Patent AR-036107-A1 (AR)
Title: Derivados de 6-fenilpirrolpirimidindiona, antagonista de los receptores a2 de la adenosina, particularmente del subtipo a2, de aplicacion en la prevencion de la degranulacion de los mastocitos; composiciones farmaceuticas formuladas con dichos compuestos y uso de los mismos en la preparacion de medi
IPC: C07D519/00
Filed: 2002-06-21
Abstract: Compuestos de 6-fenilpirrolpirimidindiona de fórmula (1), y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, donde: R1 y R2 son los mismos o diferentes y cada uno representa hidrógeno, un grupo de fórmula -(CH2)n-R7, o un grupo alquilo, el cual está no sustituido o sustituido por uno o más, por ejemplo, 1 ó 2, sustituyentes seleccionados entre grupos hidroxi, alcoxi, alquiltio, amino, mono- o dialquilamino, hidroxicarbonilo, alcoxicarbonilo, acilamino, carbamoilo, alquilcarbamoilo, dihidroxifosforiloxi y dialcoxifosforiloxi; donde n es un número del 0 al 4 y R7 representa un grupo cicloalquilo, un grupo fenilo o un grupo cíclico de 3 a 7 miembros, un anillo aromático o no aromático, que contiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de N, O y S y que está opcionalmente fusionado a un anillo aromático o heteroaromático, estando el grupo fenilo no sustituido o sustituido por uno o más, por ejemplo, 1, 2, 3 ó 4 sustituyentes seleccionados de grupos halógeno, alquilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, hidroxi, alquilendioxi, alcoxi, alquiltio, amino, mono- o dialquilamino, nitro, ciano, hidroxicarbonilo, alcoxicarbonilo, acilamino, carbamoilo, alquilcarbamoilo, dihidroxifosforiloxi, dialcoxifosforiloxi y haloalquilo y estando el grupo cíclico no sustituido o sustituido por uno o más, por ejemplo, 1, 2, 3 ó 4 sustituyentes seleccionados de los grupos halógeno, hidroxi, alcoxi, fenilo, alcoxicarbonilo, amino, monoalquilamino, dialquilamino, hidroxicarbonilo y alquilo, estando los alquilo sustituyentes no sustituidos o sustituidos por uno o más, por ejemplo, 1 ó 2 nuevos sustituyentes seleccionados de grupos halógeno, hidroxi, alcoxi, alquiltio, acilamino, carbamoilo, alquilcarbamoilo, dihidroxifosforiloxi, dialcoxifosforiloxi, hidroxialcoxi, fenilo, alcoxicarbonilo, amino, mono- y dialquilamino e hidroxicarbonilo; R3 representa hidrógeno, halógeno o un grupo nitro, alcoxicarbonilo o alquilo, estando el grupo alquilo no sustituido o sustituido por uno o más, por ejemplo, 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de grupos hidroxi, halógeno, alcoxi, alquiltio, amino, mono- o dialquilamino, hidroxicarbonilo, alcoxicarbonilo, acilamino, carbamoilo y alquilcarbamoilo; R4 y R5 son iguales o diferentes y cada uno representa hidrógeno, halógeno, alquilo, hidroxi, alcoxi, alquiltio, dialquilaminoalcoxi, amino, mono- o dialquilamino, nitro, ciano o haloalquilo, ó R4 y R5, junto con los átomos a los cuales están unidos, forman un anillo de 5 a 7 miembros, conteniendo de 0 a 4 heteroátomos seleccionados de N, O y S; L1 es directamente un enlace o es -O-, -S-, N(Z)-, -O(CH2)m-, -O(CR8R9)m-, -S(CR8R9)m-, -CH=CH-, -(CH2)m-, -(CR8R9)m-, -(CH2)mO-, -(CR8R9)mO-,-O(CH2)mO-, -O(CR8R9)mO-, -(CR8R9)mN(Z)- ó -N(Z)(CR8R9)m-, donde m es un número del 1 al 6, preferentemente un número del 1 al 4, y tanto Z, R8 y R9 son iguales o diferentes y cada uno representa un grupo seleccionado de hidrógeno, alquilo C1-6, cicloalquilo, cicloalquil-alquilo C1-6, heterociclilo, heterociclil-alquilo C1-6, arilo, aril-alquilo C1-6, heteroarilo, heteroaril-alquilo C1-6, hidroxi, alcoxi C1-6, halógeno, ciano, alcoxi C1-6-carbonilo, carbamoilo, y haloalquilo, estando los alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo y radicales heteroarilo no sustituidos o sustituidos con uno a cuatro sustituyentes independientemente seleccionados entre R1, ó Z es como se define anteriormente y R8 y R9, junto con el átomo al cual están unidos, forman un anillo de 4 a 8 miembros, y R6 representa -C(O)NR10R11, -S(O)2NR10R11, -ON=CR12R13, o un grupo heterociclilo, arilo o heteroarilo, estando los grupos heterociclilo, arilo y heteroarilo no sustituidos o sustituidos con sustituyentes R14 a R17, donde: R10 y R11 son cualquiera de los dos: (a) los mismos o diferentes, cada uno independientemente representando hidrógeno, un grupo cicloalquilo o un grupo fenilo, donde (i) el grupo alquilo está no sustituido o sustituido por uno o más, por ejemplo, 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de los grupos hidroxi, halógeno, alcoxi, alquiltio, amino y mono- y dialquilamino, (ii) el grupo cicloalquilo está opcionalmente fusionado a un anillo aromático y (iii) el grupo cicloalquilo y los grupos fenilo están no sustituidos o sustituidos por uno o más, por ejemplo, 1, 2, 3 ó 4 sustituyentes seleccionados de (1) los grupos de fórmula .-(CH2)nR7, -O-(CH2)nR7, -S-(CH2)nR7, -COR y -CONHR, donde R es alquilo ó -(CH2)nR7 y n y R7 son como se define anteriormente; (2) grupos de la fórmula -(CH2)n-S(O)2NR'R", donde n es como se ha definido anteriormente y R' y R" son iguales o diferentes y cada uno seleccionados entre hidrógeno y alquilo o formando, junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, un anillo heterocíclico de 4 a 7 miembros que contiene 1, 2 ó 3 heteroátomos seleccionados de N, O y S; (3) grupos de la fórmula -(CH2)n-CO2R''', donde n es como se ha definido anteriormente y R''' es hidrógeno, o alquilo; (4) grupos de la fórmula -N+R''''3 donde cada R'''' es el mismo o diferente y es un grupo alquilo; y (5) átomos de halógeno, y grupos alquilo, hidroxi, alquilendioxi, alcoxi, alquiltio, amino, mono- y dialquilamino, nitro, ciano, hidroxicarbonilo, alcoxicarbonilo, acilamino, carbamoilo, dihidroxifosforiloxi, dialcoxifosforiloxi o haloalquilo, estando los alquilo no sustituidos o sustituidos por uno o más, por ejemplo 1 ó 2, adicionales sustituyentes seleccionados de ciano, nitro, amino, hidroxi y halógeno; (b) junto con el átomo al cual están unidos, un anillo de 3 a 7 miembros que comprende hasta 4 heteroátomos seleccionados de N, O y S, cuyo anillo está (i) opcionalmente fusionado a un anillo aromático y está (ii) no sustituido o sustituido por uno o más, por ejemplo, 1, 2, 3 ó 4 sustituyentes independientemente seleccionados de átomos de halógeno, grupos de fórmula -X-R7 y -CO2-X-R7, donde X es directamente un enlace o un grupo alquileno C1-4 o un grupo carbonilo y R7 es como se ha definido anteriormente y grupos hidroxi ciano, nitro, oxoalquilo, carbamoilo, hidroxicarbonilo, alcoxicarbonilo, amino, mono-y dialquilamino, alquileno divalente y alquilo, siendo los alquilo sustituyentes no sustituidos o sustituidos por uno o más, por ejemplo 1 ó 2 nuevos sustituyentes seleccionados de grupos hidroxi, alcoxi, hidroxialcoxi, amino y mono- y dialquilamino, y siendo los radicales X no sustituidos o sustituidos por uno o dos nuevos sustituyentes seleccionados de grupos fenilo, alquilo, hidroxi y tio y grupos de fórmula -CO2R' y -CONR'R", donde R' y R" son los mismos o diferentes y son hidrógeno o alquilo ó (c) definido de forma que R10 representa hidrógeno o un grupo alquilo y R11 representa un grupo de fórmula -X-R7, donde X y R7 son como se ha definido anteriormente; R12 y R13 son definidos como anteriormente R10 y R11, excepto que cada uno o ambos R12 y R13 pueden ser un grupo amino, alquilamino o dialquilamino; y R14 a R17 son los mismos o diferentes y cada uno independientemente representa hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo de fórmula -(CH2)n-R7, donde n y R7 son como se ha definido anteriormente o un grupo alquilo, estando el grupo alquilo no sustituido o sustituido por uno o más, por ejemplo 1 ó 2 sustituyentes seleccionados del grupos hidroxi, alcoxi, alquiltio, amino, mono- o dialquilamino, hidroxicarbonilo, alcoxicarbonilo, acilamino, carbamoilo, alquilcarbamoilo, dihidroxifosforiloxi, dialcoxifosforiloxi y haloalquilo, ó R14 y R15 son como se ha definido anteriormente y R16 y R17, junto con los átomos a los cuales están unidos, forman un anillo de 4 a 8 miembros aromático o no aromático que contiene entre 0 a 4 heteroátomos seleccionados de N, O y S, y el cual está no sustituido o sustituido por uno o más, por ejemplo, 1, 2, 3 ó 4 sustituyentes seleccionados de átomos de halógeno y grupos alquilo, hidroxi, fenilo, alcoxicarbonilo, amino, monoalquilamino, dialquilamino, y hidroxicarbonilo, siendo los sustituyentes alquilo no sustituidos o sustituidos por uno o más, por ejemplo 1 ó 2, nuevos sustituyentes seleccionados de átomos de halógeno y grupos hidroxi, alcoxi, alquiltio, acilamino, carbamoilo, alquilcarbamoilo, dihidroxifosforiloxi, dialcoxifosforiloxi, hidroxialcoxi, fenilo, alcoxicarbonilo, amino, mono- o dialquilamino y hidroxicarbonilo. Dichos compuestos son potencialmente terapéuticos como inhibidores de los receptores A2. Particularmente, de los receptores del subtipo A2b y por consiguiente de aplicación en la degranulación de los mastocitos y consecuentemente en el tratamiento, prevención, inhibición en aquellos estados inducidos por la activación de los receptores A2b y de los mastocitos; por ej.: asma, reacciones alérgicas, entre otras.