Patent ES-2750598-T3 (ES)
Title: Quinazolinas como inhibidores de los canales iónicos de potasio
Inventor: JOHNSON JAMES A
IPC: C07D401/12
Filed: 2010-09-01
Granted: 2020-03-26
Abstract: Un compuesto de fórmulas (Ib) o (Ic)**Fórmula** o un enantiómero, un diastereómero, un tautómero o una sal de los mismos, para su uso en terapia en combinación con al menos otro agente terapéutico seleccionado de agentes antiarrítmicos; bloqueadores de los canales de calcio; inhibidores de la ciclooxigenasa; agentes antiplaquetarios; diuréticos agentes antihipertensivos; agentes antitrombóticos/trombolíticos; anticoagulantes; inhibidores de la HMG-CoA reductasa; agentes reductores de colesterol/lípidos; agentes antipoliferativos; agentes antitumorales; agentes antidiabéticos; antagonistas de los receptores de mineralocorticoides; agentes antiosteoporosis; agentes de terapia de reemplazo hormonal; antidepresivos, agentes contra la ansiedad; anticonceptivos orales; agentes antiúlcera y enfermedad por reflujo gastroesofágico; agentes antiobesidad; glucósidos cardíacos; inhibidores de fosfodiesterasa; inhibidores de la proteína tirosina quinasa; y agentes antiinflamatorios; en las que: X es H, F, Cl, Br, I, alcoxi C1-10 o haloalquilo C1-10; Y es H, F, Cl, Br, I, alcoxi C1-10 o haloalquilo C1-10; 20 Z es H, Cl, Br, I, alcoxi C1-10 o haloalquilo C1-10; R13a es independientemente H, -OH, F, Cl, Br, I, alquilo C1-10, alcoxi C2-10, haloalquilo C1-10, cicloalquilo C3-10, alquenilo C2-12, arilo C6-10, un heteroarilo de 4 a 12 miembros, un heterociclilo de 4 a 12 miembros, un heteroarilalquilo C1-10 de 4 a 12 miembros, -CN, -(CH2)m-SO2R14, -NR14SO2R14, -CONR14R14, -(CH2)m-NR14SO2R14, -(CH2)n-NR14SO2NR14R14, -CO2R14 o -NR14R14, en donde el alquilo, el cicloalquilo, el alquenilo, el alcoxi, el arilo, el heteroarilo y el heterociclilo pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más R14a y el heteroarilo y el heterociclilo consisten en átomos de carbono y 1, 2, 3 o 4 heteroátomos seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en N, S u O; R13a-2 es independientemente H, -OH, F, Br, I, alquilo C1-10, alcoxi C1-10, haloalquilo C1-10, cicloalquilo C3-10, alquenilo C2-12, arilo C6-10, un heteroarilo de 4 a 12 miembros, un heterociclilo de 4 a 12 miembros, un heteroarilalquilo C1-10 de 4 a 12 miembros, -(CH2)m-SO2R14, -NR14SO2R14, -CONR14R14, -(CH2)m-SO2NR14R14, -(CH2)m-NR14SO2R14, - (CH2)n-NR14SO2NR14R14, -NR14SO2NR14R14, -CO2R14 o -NR14R14, en donde el alquilo, el cicloalquilo, el alquenilo, el alcoxi, el arilo, el heteroarilo y el heterociclilo pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más R14a y el heteroarilo y el heterociclilo consisten en átomos de carbono y 1, 2, 3 o 4 heteroátomos seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en N, S u O; R13b es independientemente H, F, Cl, Br, I, alquilo C1-10, alcoxi C1-10, haloalquilo C1-10, cicloalquilo C3-10, alquenilo C2-12, arilo C6-10, un heteroarilo de 4 a 12 miembros, un heterociclilo de 4 a 12 miembros, un heteroarilalquilo C1-10 de 4 a 12 miembros, -CN, -(CH2)m-SO2R14, -NR14SO2R14, -CO2NR14R14, -NR14CO2NR14R14, -NR14COR14, - NR14CO2R14, -CO2R14, -NR14R14 o -NR14CONR14R14, en donde el alquilo, el cicloalquilo, el alquenilo, el alcoxi, el arilo, el heteroarilo y el heterociclilo pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más R14a y el heteroarilo y el heterociclilo consisten en átomos de carbono y 1, 2, 3 o 4 heteroátomos independientemente seleccionados del grupo que consiste en N, S u O; R13b-2 es independientemente H, -OH, F, Cl, Br, I, alquilo C1-10, alcoxi C1-10, haloalquilo C1-10, cicloalquilo C3-10, alquenilo C2-12, arilo C6-10, un heteroarilo de 4 a 12 miembros, un heterociclilo de 4 a 12 miembros, un heteroarilalquilo C1-10 de 4 a 12 miembros, -CN, -(CH2)m-SO2R14, -NR14SO2R14, -(CH2)m-SO2NR14R14, -(CH2)m- NR14SO2R14, -CO2R14 o -NR14R14, en donde el alquilo, el cicloalquilo, el alquenilo, el alcoxi, el arilo, el heteroarilo y el heterociclilo pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más R14a y el heteroarilo y el heterociclilo consisten en átomos de carbono y 1, 2, 3 o 4 heteroátomos independientemente seleccionados del grupo que consiste en N, S u O; R13c es independientemente H, -OH, Cl, Br, I, alquilo C1-10, hidroxialquilo C1-10, cianoalquilo C1-10, alcoxi C1-10, haloalquilo C1-10, cicloalquilo C3-10, alquenilo C2-12, arilo C6-10, un heteroarilo de 4 a 12 miembros, un heterociclilo de 4 a 12 miembros, -CN, -(CH2)m-SO2R14, -NR14SO2R14, -CONR14R14, -(CH2)m-SO2NR14R14, -(CH2)m-NR14SO2R14, -NR14SO2NR14R14, -NR14COR14, -NR14CO2R14, -NR14R14, -C(=NOR14)NR14R14 o -NR14CONR14R14, en donde el cicloalquilo, el alquenilo, el alcoxi, el arilo, el heteroarilo y el heterociclilo pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más R14a y el heteroarilo y el heterociclilo consisten en átomos de carbono y 1, 2, 3 o 4 heteroátomos seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en N, S u O; R13c-2 es independientemente H, -OH, F; Cl, Br, I, alquilo C1-10, alcoxi C1-10, haloalquilo C1-10, cicloalquilo C3-10, alquenilo C2-12, arilo C6-10, un heteroarilo de 4 a 12 miembros, un heterociclilo de 4 a 12 miembros, un heteroarilalquilo C1-10 de 4 a 12 miembros, -CN, -(CH2)m-SO2R14, -NR14SO2R14, -CONR14R14, -(CH2)m-SO2NR14R14, -(CH2)m-NR14SO2R14, -(CH2)n-NR14SO2NR14R14, -NR14SO2NR14R14, CO2R14 o -NR14R14, en donde el alquilo, cicloalquilo, alquenilo, alcoxi, arilo, heteroarilo y heterociclilo pueden sustituirse opcionalmente con uno o más R14a y el heteroarilo y el heterociclilo consisten en átomos de carbono y 1, 2, 3 o 4 heteroátomos seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en N, S u O; R13d es independientemente H, -OH, F, Cl, Br, I, alquilo C1-10, alcoxi C2-10, haloalquilo C1-10, cicloalquilo C3-10, alquenilo C2-12, arilo C6-10, un heteroarilo de 4 a 12 miembros, un heterociclilo de 4 a 12 miembros, un heteroarilalquilo C1-10 de 4 a 12 miembros, -CN, -(CH2)m-SO2R14, -NR14SO2R14, -CONR14R14, -(CH2)m-NR14SO2R14, -CO2R14 o -NR14R14, en donde el alquilo, el cicloalquilo, el alquenilo, el alcoxi, el arilo, el heteroarilo y el heterociclilo pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más R14a y el heteroarilo y el heterociclilo consisten en átomos de carbono y 1, 2, 3 o 4 heteroátomos independientemente seleccionados del grupo que consiste en N, S u O; R13d-2 es independientemente H, -OH, Cl, Br, I, alquilo C1-10, alcoxi C1-10, haloalquilo C1-10, cicloalquilo C1-10, alquenilo C2-12, arilo C6-10, un heteroarilo de 4 a 12 miembros, un heterociclilo de 4 a 12 miembros, un heteroarilalquilo C1-10 de 4 a 12 miembros, -CN, -(CH2)m-SO2R14, -NR14SO2R14, -CONR14R14, -(CH2)m-SO2NR14R14, -(CH2)m-NR14SO2R14, -CO2R14 o -NR14R14, en donde el alquilo, el cicloalquilo, el alquenilo, el alcoxi, el arilo, el heteroarilo y el heterociclilo pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más R14a y el heteroarilo y el heterociclilo consisten en átomos de carbono y 1, 2, 3 o 4 heteroátomos independientemente seleccionados del grupo que consiste en N, S u O; R14, se selecciona independientemente entre hidrógeno, alquilo C1-10, cicloalquilo C3-10, arilo C6-10, un heteroarilo de 4 a 12 miembros o un heterociclilo de 4 a 12 miembros, en donde el alquilo, el cicloalquilo, el arilo, el heteroarilo y el heterociclilo pueden estar opcionalmente sustituidos con 0-3 R14a y el heteroarilo y el heterociclilo consisten en átomos de carbono y 1, 2, 3 o 4 heteroátomos independientemente seleccionados del grupo que consiste en N, S u O; R14a, se selecciona independientemente entre F, Cl, Br, I, alquilo C1-10, haloalquilo C1-10, arilo C6-10, cicloalquilo C3- 10, un heteroarilo de 4 a 12 miembros, un heterociclilo de 4 a 12 miembros, F, Cl, Br, I, -CN, -CO2R26, -CO2NR24R24, -OCF3, -OR25, -SO2R24, -NR24R24 o aril C6-10-alquilo C1-10, en donde el heteroarilo y el heterociclilo consisten en átomos de carbono y 1, 2, 3 o 4 heteroátomos independientemente seleccionados del grupo que consiste en N, S u O; R24, se selecciona independientemente entre hidrógeno, alquilo C1-10, cicloalquilo C3-10, arilo C6-10, un heteroarilo de 4 a 12 miembros o un heterociclilo de 4 a 12 miembros, en donde el alquilo, el arilo, el heteroarilo y el heterociclilo pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más R24a y el heteroarilo y el heterociclilo consisten en átomos de carbono y 1, 2, 3 o 4 heteroátomos independientemente seleccionados del grupo que consiste en N, S u O; o R24a, se selecciona independientemente entre F, Cl, Br, I, alquilo C1-10, haloalquilo C1-10, arilo C6-10, cicloalquilo C3- 10, un heteroarilo de 4 a 12 miembros, un heterociclilo de 4 a 12 miembros, -CN, -CO2R25, -OCF3, -OR25, - CONR25R25, -NR25R25 o aril C6-10-alquilo C1-10, en donde el heteroarilo y el heterociclilo consisten en átomos de carbono y 1, 2, 3 o 4 heteroátomos independientemente seleccionados del grupo que consiste en N, S u O; R25, se selecciona independientemente entre hidrógeno, alquilo C1-10, cicloalquilo C3-10, arilo C6-10, un heteroarilo de 4 a 12 miembros o un heterociclilo de 4 a 12 miembros, en donde el heteroarilo y el heterociclilo consisten en átomos de carbono y 1, 2, 3 o 4 heteroátomos independientemente seleccionados del grupo que consiste en N, S u O; y R26 se selecciona independientemente entre alquilo C1-10, haloalquilo C1-10, cicloalquilo C3-10, arilo C6-10, un heteroarilo de 4 a 12 miembros o heterociclilo de 4 a 12 miembros, en donde el heteroarilo y el heterociclilo consisten en átomos de carbono y 1, 2, 3 o 4 heteroátomos seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en N, S u O; m es de 0 a 4; y n es de 1 a 4; con la condición de que X, Y, Z, R13a, R13b, R13d, R13a-2, R13b-2, R13c-2 y R13d-2 no sean todos H cuando R13c es - C(=O)N(C2H4OCH3)2, -SO2N(C2H4OH)2.