Patent ES-2655706-T3 (ES)
Title: Procedimiento de producción de 2-[4-(3- o 2-fluorobenciloxi)bencilamino]propanamidas con alto grado de pureza
Inventor: BARBANTI ELENA
IPC: C07C237/08
Filed: 2008-12-01
Granted: 2018-02-21
Abstract: Un procedimiento de producción de un compuesto de 2-[4-(3- o 2-fluorobenciloxi)bencilamino]propanamida con alto grado de pureza seleccionado de (S)-2-[4-(3-fluorobenciloxi)bencilamino]propanamida (safinamida) de fórmula (Ia), (S)-2-[4-(2-fluorobenciloxi) bencilamino]propanamida (ralfinamida) de fórmula (Ib) safinamida (Ia): 3-F ralfinamida (Ib): 2-F los respectivos enantiómeros R (I'a) y (I'b), las respectivas mezclas racémicas (Ia, I'a) y (Ib, I'b) y las sales de los mismos con ácidos farmacéuticamente aceptables en los que la safinamida (Ia), ralfinamida (Ib), el enantiómero R respectivo (I'a) o (I'b), o la respectiva mezcla racémica (Ia, I'a) y (Ib, I'b) o una sal de los mismos con un ácido farmacéuticamente aceptable tiene un contenido de la respectiva impureza, (S)-2-[3-(3-fluorobencil)-4-(3- fluorobenciloxi)-bencilamino]propanamida (IIa), (S)-2-[3-(2-fluorobencil)-4-(2-fluorobenciloxi)- bencilamino]propanamida (IIb),**Fórmula** el enantiómero R respectivo (II'a) o (II'b), o la respectiva mezcla racémica (IIa, II'a) o (IIb, II'b) o una sal de los mismos con un ácido farmacéuticamente aceptable, que es menor de 0,03 %, (en peso), caracterizado porque un intermedio de base de Schiff de fórmula (IIIa), (IIIb)**Fórmula** el enantiómero R respectivo (III'a) o (III'b) o la respectiva mezcla racémica (IIIa, III'a) o (IIIb, III'b) (i) se obtiene mediante una reacción de iminoalquilación de 4-(3- o 2-fluorobenciloxi)benzaldehído con L-alaminamida o Dalaninamida o su mezcla racémica, sin ninguna adición de tamices moleculares, en un solvente seleccionado de alcanoles inferiores (C1-C5) a una temperatura entre 20 °C y 30 °C en una cantidad de dicho solvente con respecto al aldehído que permite la formación de una suspensión de la base de Schiff en una solución saturada de la base de Schiff en el mismo solvente, y (ii), después de terminación de la reacción de iminoalquiación se somete a una reacción de reducción con un agente de reducción seleccionado de borohidruro de sodio y borohidruro de potasio en una cantidad seleccionada de un solvente orgánico escogido de alcanoles inferiores (C1-C5) o una mezcla de los mismos, opcionalmente con una pequeña cantidad de agua, en la que la relación del solvente orgánico con la base de Schiff permite la formación y la presencia durante una porción sustancial del curso de la reacción de reducción de una suspensión de la base de Schiff en la solución saturada de la base de Schiff en el mismo solvente orgánico y varía desde 0,5 l a 3,0 l por cada mol de base de Schiff, estando el proceso adicionalmente caracterizado porque el material de partida 4-(3- o 2-fluorobenciloxi)benzaldehído (IVa) o (IVb) empleado para la preparación del intermedio de base de Schiff (IIIa), (IIIb), (III'a), (III'b) o la respectiva mezcla racémica (IIIa, III'a) o (IIIb, III'b) tiene un contenido de impureza de 3-(3- o 2-fluorobencil)-4-(3- o 2-fluorobenciloxi)benzaldehído (VIa) o (VIb) menor de 0,03 %, por lo que safinamida (Ia), ralfinamida (Ib), el enantiómero R respectivo (I'a) o (I'b) o la respectiva mezcla racémica (Ia, I'a) o (Ib, I'b) se obtiene en una forma de base libre y, opcionalmente dicha forma de base libre se convierte en una sal de los mismos con un ácido farmacéuticamente aceptable.