Patent AR-087789-A1 (AR)
Title: Metodos para la sintesis de compuestos utiles para tratar trastornos neurodegenerativos y para obtener compuestos intermedios de los mismos
IPC: C07J71/00
Filed: 2012-09-06
Abstract: Reivindicación 1: Un método para preparar un compuesto de fórmula (1) o su sal farmacéuticamente aceptable, donde: R¹ es independientemente R, S(O)R, SO₂R, C(O)R, CO₂R, o C(O)N(R)₂, un grupo alifático opcionalmente sustituido, un grupo amino adecuadamente protegido, un anillo monocíclico de 3 - 8 miembros, saturado, parcialmente insaturado o de arilo opcionalmente sustituido que tiene 0 - 4 heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxígeno, o azufre, un anillo opcionalmente sustituido, de 8 - 10 miembros, saturado, parcialmente insaturado, o bicíclico de arilo que tiene 0 - 4 heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxígeno o azufre; cada R es independientemente deuterio, hidrógeno, un grupo alifático C₁₋₆ opcionalmente sustituido, un grupo heteroalifático C₁₋₆ opcionalmente sustituido, o un anillo arilo o saturado, parcialmente insaturado, de 3 - 8 miembros, opcionalmente sustituido que tiene 0 - 4 heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxígeno, o azufre, donde: dos R en el mismo átomo de nitrógeno son tomados opcionalmente junto con dicho átomo de nitrógeno para formar un anillo saturado, parcialmente insaturado o arilo, de 3 - 8 miembros, opcionalmente sustituido que tiene 1 - 4 heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxígeno o azufre; L es un enlace de valencia o una cadena alquileno C₁₋₁₀ opcionalmente sustituida donde uno, dos, o tres unidades metileno de L son opcional e independientemente reemplazadas por -O-, -N(R)-, -S-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -OC(O)O-, -S(O)-, o -S(O)₂-, -OSO₂O-, -NRC(O)-, -C(O)NR-, -N(R)C(O)O-, -OC(O)NR-, -N(R)C(O)NR-, o -Cy-, donde: cada -Cy- es independientemente un anillo monocíclico o bicíclico, bivalente, saturado, parcialmente insaturado o aromático, opcionalmente sustituido seleccionado entre un arileno de 6 - 10 miembros, un heteroarileno de 5 - 10 miembros que tiene 1 - 4 heteroátomos seleccionados independientemente entre oxígeno, nitrógeno, o azufre, un carbociclileno de 3 - 8 miembros, o un heterociclileno de 3 - 10 miembros que tiene 1 - 4 heteroátomos seleccionados independientemente entre oxígeno, nitrógeno, o azufre; y R² es halógeno o R, que comprende los pasos de: (a) extraer de biomasa un compuesto de fórmula (2); (b) tratar dicho compuesto de fórmula (2) con un ácido adecuado para formar un compuesto de fórmula (3); (c) tratar dicho compuesto de fórmula (3) con un oxidante adecuado para proporcionar un compuesto de fórmula (4); (d) tratar dicho compuesto de fórmula (4) con una amina adecuada, o su sal, en presencia de una base para proporcionar un compuesto de fórmula (5), donde: L es un enlace de valencia o una cadena alquileno C₁₋₁₀ opcionalmente sustituida donde uno, dos, o tres unidades metileno de L son opcional e independientemente reemplazadas por -O-, -N(R)-, -S-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -OC(O)O-, -S(O)-, o -S(O)₂-, -OSO₂O-, -NRC(O)-, -C(O)NR-, -N(R)C(O)O-, -OC(O)NR-, -N(R)C(O)NR-, o -Cy-, donde: cada -Cy- es independientemente un anillo monocíclico o bicíclico, bivalente, saturado, parcialmente insaturado o aromático, opcionalmente sustituido seleccionado entre un arileno de 6 - 10 miembros, un heteroarileno de 5 - 10 miembros que tiene 1 - 4 heteroátomos seleccionados independientemente entre oxígeno, nitrógeno, o azufre, un carbociclileno de 3 - 8 miembros, o un heterociclileno de 3 - 10 miembros que tiene 1 - 4 heteroátomos seleccionados independientemente entre oxígeno, nitrógeno, o azufre; y cada R es independientemente deuterio, hidrógeno, un grupo alifático C₁₋₆ opcionalmente sustituido, un grupo heteroalifático C₁₋₆ opcionalmente sustituido, o un anillo arilo o saturado, parcialmente insaturado, de 3 - 8 miembros, opcionalmente sustituido que tiene 0 - 4 heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxígeno, o azufre, donde: dos R en el mismo átomo de nitrógeno son tomados opcionalmente junto con dicho átomo de nitrógeno para formar un anillo saturado, parcialmente insaturado o arilo, de 3 - 8 miembros, opcionalmente sustituido que tiene 1 - 4 heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxígeno o azufre; y PG¹ es un grupo protector de amino adecuado; (e) reducir el componente carbonilo de dicho compuesto de fórmula (5) para formar un compuesto de fórmula (6), donde: L es un enlace de valencia o una cadena alquileno C₁₋₁₀ opcionalmente sustituida donde uno, dos, o tres unidades metileno de L son opcional e independientemente reemplazadas por -O-, -N(R)-, -S-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -OC(O)O-, -S(O)-, o -S(O)₂-, -OSO₂O-, -NRC(O)-, -C(O)NR-, -N(R)C(O)O-, -OC(O)NR-, -N(R)C(O)NR-, o -Cy-, donde: cada -Cy- es independientemente un anillo monocíclico o bicíclico, bivalente, saturado, parcialmente insaturado o aromático, opcionalmente sustituido seleccionado entre un arileno de 6 - 10 miembros, un heteroarileno de 5 - 10 miembros que tiene 1 - 4 heteroátomos seleccionados independientemente entre oxígeno, nitrógeno, o azufre, un carbociclileno de 3 - 8 miembros, o un heterociclileno de 3 - 10 miembros que tiene 1 - 4 heteroátomos seleccionados independientemente entre oxígeno, nitrógeno, o azufre; y cada R es independientemente deuterio, hidrógeno, un grupo alifático C₁₋₆ opcionalmente sustituido, un grupo heteroalifático C₁₋₆ opcionalmente sustituido, o un anillo saturado, parcialmente insaturado, o arilo de 3 - 8 miembros, opcionalmente sustituido que tiene 0 - 4 heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxígeno, o azufre, donde: dos R en el mismo átomo de nitrógeno son tomados opcionalmente junto con dicho átomo de nitrógeno para formar un anillo saturado, parcialmente insaturado o arilo, de 3 - 8 miembros, opcionalmente sustituido que tiene 1 - 4 heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxígeno o azufre; y PG¹ es un grupo protector de amino adecuado; (f) proteger dicho compuesto de fórmula (6) para formar un compuesto de fórmula (7), donde: L es un enlace de valencia o una cadena alquileno C₁₋₁₀ opcionalmente sustituida donde uno, dos, o tres unidades metileno de L son opcional e independientemente reemplazadas por -O-, -N(R)-, -S-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -OC(O)O-, -S(O)-, o -S(O)₂-, -OSO₂O-, -NRC(O)-, -C(O)NR-, -N(R)C(O)O-, -OC(O)NR-, -N(R)C(O)NR-, o -Cy-, donde: cada -Cy- es independientemente un anillo monocíclico o bicíclico, bivalente, saturado, parcialmente insaturado o aromático, opcionalmente sustituido seleccionado entre un arileno de 6 - 10 miembros, un heteroarileno de 5 - 10 miembros que tiene 1 - 4 heteroátomos seleccionados independientemente entre oxígeno, nitrógeno, o azufre, un carbociclileno de 3 - 8 miembros, o un heterociclileno de 3 - 10 miembros que tiene 1 - 4 heteroátomos seleccionados independientemente entre oxígeno, nitrógeno, o azufre; y cada R es independientemente deuterio, hidrógeno, un grupo alifático C₁₋₆ opcionalmente sustituido, un grupo heteroalifático C₁₋₆ opcionalmente sustituido, o un anillo saturado, parcialmente insaturado, o arilo de 3 - 8 miembros, opcionalmente sustituido que tiene 0 - 4 heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxígeno, o azufre, donde: dos R en el mismo átomo de nitrógeno son tomados opcionalmente junto con dicho átomo de nitrógeno para formar un anillo saturado, parcialmente insaturado o arilo, de 3 - 8 miembros, opcionalmente sustituido que tiene 1 - 4 heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxígeno o azufre; y PG¹ es un grupo protector de amino adecuado; y PG² es un grupo protector de oxígeno adecuado; (g) desacetilar dicho compuesto de fórmula (7) para formar un compuesto de fórmula (8), donde: L es un enlace de valencia o una cadena alquileno C₁₋₁₀ opcionalmente sustituida donde uno, dos, o tres unidades metileno de L son opcional e independientemente reemplazadas por -O-, -N(R)-, -S-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -OC(O)O-, -S(O)-, o -S(O)₂-, -OSO₂O-, -NRC(O)-, -C(O)NR-, -N(R)C(O)O-, -OC(O)NR-, -N(R)C(O)NR-, o -Cy-, donde: cada -Cy- es independientemente un anillo monocíclico o bicíclico, bivalente, saturado, parcialmente insaturado o aromático, opcionalmente sustituido seleccionado entre un arileno de 6 - 10 miembros, un heteroarileno de 5 - 10 miembros que tiene 1 - 4 heteroátomos seleccionados independientemente entre oxígeno, nitrógeno, o azufre, un carbociclileno de 3 - 8 miembros, o un heterociclileno de 3 - 10 miembros que tiene 1 - 4 heteroátomos seleccionados independientemente entre oxígeno, nitrógeno, o azufre; y cada R es independientemente deuterio, hidrógeno, un grupo alifático C₁₋₆ opcionalmente sustituido, un grupo heteroalifático C₁₋₆ opcionalmente sustituido, o un anillo arilo o saturado, parcialmente insaturado, de 3 - 8 miembros, opcionalmente sustituido que tiene 0 - 4 heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxígeno, o azufre, donde: dos R en el mismo átomo de nitrógeno son tomados opcionalmente junto con dicho átomo de nitrógeno para formar un anillo saturado, parcialmente insaturado o arilo, de 3 - 8 miembros, opcionalmente sustituido que tiene 1 - 4 heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxígeno o azufre; y PG¹ es un grupo protector de amino adecuado; y PG² es un grupo protector de oxígeno adecuado; (h) hacer reaccionar dicho compuesto de fórmula (8) para formar un compuesto de fórmula (9) donde: R¹ es independientemente R, S(O)R, SO₂R, C(O)R, CO₂R, o C(O)N(R)₂, un grupo alifático opcionalmente sustituido, un grupo amino adecuadamente protegid