Patent AR-078446-A1 (AR)
Title: Agonistas de npr-b. uso.
Filed: 2010-09-24
Abstract: Compuestos que tienen actividad agonista de NPR-B. Los compuestos preferidos son péptidos lineales que contienen 8-13 residuos de aminoácidos L o D convencionales o no convencionales conectados entre sí por medio de enlaces péptidos. Reivindicacion 1: Uso de una composicion que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto que consiste en la secuencia de aminoácidos de la formula (1), B-Xaa1-Xaa2-Xaa3-Xaa4-Xaa5-Xaa6-Xaa7-Xaa8-Xaa9-Xaa10-Z donde: B se selecciona del grupo que consiste en H, Rb1-, Rb2-C(O)-, Rb2-S(O)2-, Rb3-Baa-; Baa es un alfa-aminoácido convencional, un alfa-aminoácido no convencional o un beta-aminoácido; Rb1 se selecciona de alquilo C1-12 opcionalmente sustituido con NRb4Rb5, OH, ORb6, alquilo cíclico C3-8, arilo, heteroarilo, o heterociclilo; alquenilo C1-12 opcionalmente sustituido con NRb4Rb5, OH, Orb6, alquilo cíclico C3-8, arilo, heteroarilo, o heterociclilo; alquilo C1-12 arilo opcionalmente sustituido con NRb4Rb5, OH, u ORb6; alquinilo C1-12 opcionalmente sustituido con NRb4Rb5, OH, ORb6, alquilo cíclico C3-8, arilo, heteroarilo, o heterociclilo; aril alquilo C1-12 opcionalmente sustituido con NRb4Rb5, OH, ORb6, alquilo cíclico C3-C8, arilo, heteroarilo, o heterociclilo; alquilo C1-12 alquilo cíclico C3-8 opcionalmente sustituido con NRb4Rb5, OH, ORb6, arilo, heteroarilo, o heterociclilo; alquilo cíclico C3-6 alquilo C1-12 opcionalmente sustituido con NRb4Rb5, OH, ORb6, arilo, heteroarilo, o heterociclilo; alquiltio C1-9 alquilo C2-10 opcionalmente sustituido con NRb4Rb5, OH, ORb6, alquilo cíclico C3-8, arilo, heteroarilo, o heterociclilo; alquilsulfonilo C1-9 alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con NRb4Rb5, OH, ORb6, alquilo cíclico C3-8, arilo, heteroarilo, o heterociclilo; alquilsulfoxilo C1-9 alquilo C1-10 opcionalmente sustituido con NRb4Rb5, OH, ORb6, alquilo cíclico C3-8, arilo, heteroarilo, o heterociclilo; CH3-(CH2)qb-O-[CH2-(CH2)nbO]mb-CH2-(CH2)pb-, 2-tiazolo opcionalmente sustituido con alquilo C1-8; qb = 0-3; nb = 1-3; mb = 1-3; pb = 1-3; Rb2 se selecciona de alquilo C1-12 opcionalmente sustituido con NRb4Rb5, OH, ORb6, alquilo cíclico C3-8, arilo, heteroarilo o heterociclilo; alquenilo C1-12 opcionalmente sustituido con NRb4Rb5, OH, ORb6 alquilo cíclico C3-8, arilo, heteroarilo, o heterociclilo; aril alquilo C1-12 opcionalmente sustituido con NRb4Rb5, OH, ORb6, alquilo cíclico C3-8, arilo, heteroarilo, o heterociclilo; alquinilo C1-12 opcionalmente sustituido con NRb4Rb5, OH, ORb6 alquilo cíclico C3-8, arilo, heteroarilo, o heterociclilo; alquilo C1-12 arilo opcionalmente sustituido con NRb4Rb5, OH, u ORb6; alquilo C1-12 alquilo cíclico C3-8 opcionalmente sustituido con NRb4Rb5, OH, ORb6, alquilo cíclico C3-8, arilo, heteroarilo, o heterociclilo; alquilo cíclico C3-6 alquilo C1-12 opcionalmente sustituido con NRb4Rb5, OH, ORb6 alquilo cíclico C3-8, arilo, heteroarilo, o heterociclilo; alquiltio C1-9 alquilo C1-10 opcionalmente sustituido con NRb4Rb5, OH, ORb6, alquilo cíclico C3-8, arilo, heteroarilo, o heterociclilo; alquilsulfonilo C1-9 alquilo C1-10 opcionalmente sustituido con NRb4Rb5, OH, ORb6, alquilo cíclico C3-8, arilo, heteroarilo, o heterociclilo; alquilsulfoxilo C1-9 alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con NRb4Rb5, OH, ORb6, alquilo cíclico C3-8, arilo, heteroarilo, o heterociclilo, CH3-(CH2)qb-O-[-CH2-(CH2)nbO]mb-CH2(CH2)pb; qb = 0-3; nb = 1-3; mb = 1-3; pb = 0-3; Rb3 se selecciona de H, Rb1-, Rb2-C(O)-, o Rb2-S(O2)-; Rb4, Rb5 y Rb6 se seleccionan, de manera independiente, consiste en H o alquilo C1-4 y Xaa1 se selecciona del grupo que consiste en un enlace directo, un alfa-aminoácido convencional; un alfa-aminoácido no convencional; un beta-aminoácido; un gamma-aminoácido, o un residuo de la formula (2 a-y); R1a se selecciona de H, alquilo C1-6; R1b se selecciona de H, alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con OH, hidroxi alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con OH; R1c se selecciona de H, alquilo C1-C6; R1d se selecciona de H, alquilo C1-6; R1a y R1b juntos pueden formar un anillo heterocíclico; n1 es 0 a 3; Xaa2 es un residuo de aminoácido de la formula (3 a-g) donde: R2a se selecciona del grupo que consiste en H, metilo, etilo, propilo, isopropilo, alquilo C1-2 cicloalquilo C3-7 y aril alquilo C1-2; R2b y R2c se seleccionan, de manera independiente, del grupo que consiste en H, metilo, etilo, propilo e isopropilo, con la condicion de que por lo menos uno de R2b y R2c es H; R2d representa de 0 a 3 sustituyentes, donde cada sustituyente, de manera independiente, se selecciona del grupo que consiste en H, CI, F, Br, NO2, NH2, CN, CF3, OH, OR2 y alquilo C1-4; R2a y R2b o R2a y R2c juntos pueden formar un anillo heterocíclico; R2e se selecciona del grupo que consiste en metilo, etilo, propilo e isopropilo; o Xaa1 y Xaa2 juntos pueden seleccionarse de un residuo de aminoácido de la formula (4 a-b); Xaa3 se selecciona del grupo que consiste en Gly, Ala, un D-alfa-aminoácido convencional, un D-alfa-aminoácido no convencional, y un residuo de aminoácido de la formula (5a) donde R3a se selecciona del grupo que consiste en H o alquilo C1-4; R3b se selecciona del grupo que consiste en H, -(CH2)n3a-X3a; n3a es 1 a 5; X3a se selecciona del grupo que consiste en H, NR3cR3d; R3c y R3d se seleccionan de manera independiente del grupo que consiste en H, alquilo C1-8, -(C=N)-NH2 y -(CH2)n3bX3b; n3b es 1 a 4; X3b se selecciona del grupo que consiste en NR3eR3f, heteroarilo C5-6, heterociclilo C4-7, -NHC(=N)NH2; R3e y R3f se seleccionan de manera independiente del grupo que consiste en H, alquilo C1-8; donde R3e y R3f pueden formar una estructura cíclica; R3a y R3b pueden ligarse a fin de formar una estructura cíclica; o R3a y R3b pueden ligarse con un heteroátomo seleccionado del grupo que consiste en N, O y S, a fin de formar una estructura heterocíclica; o Xaa2 y Xaa3 juntos pueden seleccionarse de un residuo de aminoácido de la formula (5b) donde R3g representa de 0 a 3 sustituyentes, donde cada sustituyente se selecciona, de manera independiente, del grupo que consiste en H, CI, F, Br, NO2, NH2, CN; CF3, OH, OR3h y alquilo C1-4; R3h se selecciona del grupo que consiste en alquilo C1-4, Xaa4 es un residuo de aminoácido de la formula (6 a-h) donde R4a se selecciona del grupo que consiste en H, alquilo C1-8 que puede estar sustituido con una porcion seleccionada del grupo que consiste en OH, CO2R4c, C(=O)-NH2, un heteroarilo de 5-6 miembros, alquilo C1-10, cicloalquilo C5-8 alquilo C1-10 y cicloalquilo C5-8, -(CH2)n4a-X4a; n4a es 1 o 2; R4b se selecciona del grupo que consiste en H y metilo; R4c se selecciona del grupo que consiste en H y alquilo C1-3; y X4a es OH, CO2R4d, NR4eR4f, SR4g, 4-imidazoílo, 4-hidroxifenilo; R4d, R4e y R4f se seleccionan de manera independiente del grupo que consiste en H y alquilo C1-3; R4g se selecciona del grupo que consiste en alquilo C1-3; m4a y m4b se seleccionan de manera independiente de 0 o 1; R4h es alquilo C2-6; o Xaa3 y Xaa4 juntos pueden seleccionarse de un residuo de aminoácido de la formula (6 b-h); Xaa5 es un residuo de aminoácido de la formula (7) donde R5a es (CH2)n5a-X5a; n5a es 1 a 6; X5a se selecciona del grupo que consiste en H, NH2, y un anillo heterocíclico alifático que contiene amina C4-7; R5b se selecciona del grupo que consiste en H y metilo; R5c se selecciona del grupo que consiste en H y metilo; y donde R5c y R5a pueden combinarse para formar un anillo heterocíclico de cuatro a seis miembros, o pueden ligarse con un heteroátomo seleccionado del grupo que consiste en N, O y S, a fin de formar una estructura monocíclica o bicíclica heterocíclica; donde dicho anillo heterocíclico puede tener de 0 a 3 sustituyentes, donde cada sustituyente, de manera independiente, se selecciona del grupo que consiste en OH, OR5d, F, alquilo C1-4, -NHC(=NH)NH2, arilo y NR5eR5f; R5d se selecciona de alquilo C1-4, alquilarilo C1-4; R5e se selecciona del grupo que consiste en H, alquilo C1-4, -C(=O)(CH2)n5b-X5b, -CH2(CH2)n5c-X5b; R5f se selecciona del grupo que consiste en H, alquilo C1-4, -CH2(CH2)n5d-X5c; n5b se selecciona del grupo que consiste en 1, 2, 3 y 4; n5c y n5d se seleccionan de manera independiente del grupo que consiste en 2, 3 y 4; X5b y X5c se seleccionan de manera independiente del grupo que consiste en H, NR5gR5h; R5g y R5h se seleccionan de manera independiente del grupo que consiste en H, alquilo C1-4; Xaa6 es un residuo de aminoácido de la formula (8 a-d) donde R6a se selecciona del grupo que consiste en alquilo C1-8, aril alquilo C1-4, cicloalquilo C4-7 alquilo C1-4, alquilo C1-4 S(alquilo C1-4) y cicloalquilo C4-7, donde dichos alquilo C1-8 y cicloalquilo C4-7 pueden estar sustituidos con una porcion seleccionada del grupo que consiste en OH, O(alquilo C1-4), S(alquilo C1-4) y NR6dR6e; R6b es H; R6c se selecciona del grupo que consiste en H y alquilo C1-4; R6d y R6e se seleccionan de manera independiente del grupo que consiste en H y alquilo C1-4; donde R6a y R6c pueden formar una estructura cíclica, que puede estar sustituida con una porcion seleccionada del grupo que consiste en OH, alquilo C1-4, NH2 y F; o R6a y R6c pueden estar ligados con un heteroátomo seleccionado del grupo que consiste en N, O y S, a fin de formar una estructura heterocíclica; o Xaa5 y Xaa6 juntos pueden ser un residuo de aminoácido de la formula (8e); Xaa7 es un residuo de aminoácido de la formula (9 a-b); donde R7a se selecciona del grupo que consiste en alquilo C1-4, cicloalquilo C3-7, 2-tienilo, (CH2)n7a-X7a y alquilo C1-4 sustituido con OH; R7b es H y 2-tienilo; R7c se selecciona de un grupo que consiste en H y metilo; R7d es alquilo C1-4; n7a se selecciona del grupo que consiste en 1 y 2; X7a se selecciona del grupo que consiste en 2-tienilo, C(=O)OR7e, C(=O)NH2, S(=O)2OH, OS(=O)2OH, B(OH)2, P(=O)(OH)2 y OP(=O)(OH)2; donde R7e se selecciona del grupo que consiste en H y alquilo C1-4; Xaa8 es un residuo de aminoácido de la formula (10 a-g); donde R8a se selecciona del grupo que consiste en (CH2)m8a-X8a y un anillo het