Patent AR-038834-A1 (AR)
Title: Derivados de nicotinamida utiles como inhibidores de pde4; composiciones farmaceuticas que los contienen; proceso de preparacion del compuesto y uso del mismo para fabricar un farmaco
IPC: C07D451/10
Filed: 2003-02-10
Abstract: Derivados de nicotinamida y procedimientos para su preparación, intermedios utilizados en su preparación, composiciones que los contienen y los usos de dichos derivados. Los derivados de nicotinamida de acuerdo con la presente son útiles en numerosas enfermedades, trastornos y dolencias, en particular en enfermedades, trastornos y dolencias inflamatorios, alérgicos, respiratorios, así como en heridas. Reivindicación 1: Un compuesto de fórmula (1) en la cual R1 y R2 son cada uno un miembro independientemente seleccionado entre el grupo formado por átomo de H, halo, ciano, alquilo C1-4 y alcoxi C1-4, X es O, S, o NH, R3 es un miembro seleccionado entre los grupos formados por: (a) fenilo, naftilo, heteroarilo y cicloalquilo C3-8, cada uno opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes cada uno seleccionado independientemente entre el grupo formado por halo, ciano, trifluorometilo, trifluoroetilo, trifluorometoxi, trifluoroetoxi, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, tioalquilo C1-4, -C(=O)NH2, -C(=O)NH- (alquilo C1-4), hidroxi, -O-C-(=O))alquilo C1-4, -C(=O)-O-alquilo C1-4 e hidroxialquilo C1-4, cicloalquilo C3-8 y cicloalquiloxi C3-8, o (b) los grupos bicíclicos conforme a una de las siguientes estructuras (2), en la que el símbolo "*" indica el punto de unión de cada fórmula parcial a la porción restante de fórmula (1), Y es un miembro seleccionado entre el grupo formado por las fórmulas (3) en la que el símbolo "*" indica el punto de unión de cada fórmula (3) a las porciones -NH- restantes de fórmula (1) y "*" indica el punto de unión de cada fórmula parcial (3) a las porciones Z restantes de fórmula (1); y en que R5 es un miembro seleccionado entre los grupos formados por alquilo C1-4 y alquil C1-4-fenilo, en que dicho grupo fenilo está opcionalmente sustituido independientemente con 1 a 3 sustituyentes cada uno seleccionado entre el grupo formado por halo, ciano, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, hidroxi, hidroxialquilo C1-4, ácido carboxílico, (-COOH), -C(=O)-O-alquilo C1-4, haloalquilo C1-4 y -C(O)NH2, Z es un miembro seleccionado entre el grupo formado por las fórmulas parciales (4) en la que el símbolo "*" indica el punto de unión de cada fórmula parcial (4) a las porciones y restantes de fórmula (1) y "*" indica el punto de unión de cada fórmula (4) a las porciones R4 restantes de fórmula (1), o alternativamente Y-Z juntos representa un grupo de fórmula (5), en la que el símbolo "*" indica el punto de unión de la fórmula parcial (5) a las porciones -NH- restantes de fórmula (1) y "*" indica el punto de unión de la fórmula (5) a las porciones -R4 restantes de fórmula (1), y R4 es un miembro seleccionado entre el grupo formado por: (a) fenilo, naftilo, heteroarilo y cicloalquilo C3-8, cada uno opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes cada uno seleccionado independientemente entre el grupo formado por ácido carboxílico (-COOH), -C(=O)-O-alquilo C1-4, alquil C1-4-COOH, alquil C1-4-C(O)-O-alquiloC1-4, halo, ciano, -C(=O)NH2, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, haloalquilo C1-4, hidroxi e hidroxialquilo C1-4, o (b) alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes independientemente seleccionados entre el grupo formado por un grupo hidroxi, ácido carboxílico, -C(=O)-O-alquilo C1-4, fenilo, naftilo, heteroarilo o cicloalquilo C3-8, en que dichos grupos fenilo, naftilo, heteroarilo y cicloalquilo C3-8 están opcionalmente sustituidos con 1 a 3 sustituyentes cada uno seleccionado independientemente entre el grupo formado por ácido carboxílico (COOH), C(=O)Oalquilo C1-4, halo, ciano, C(=O)NH, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, haloalquilo C1-4, hidroxi e hidroxialquilo C1-4, o, si es apropiado, sus sales y /o isómeros, tautómeros, solvatos, polimorfos, variaciones isotópicas y metabolitos farmacéuticamente aceptables del mismo, con la condición que: 1) cuando: R1 se selecciona entre el grupo formado por átomo de H, halo y metilo R2 es un átomo de H, X es -O-, R3 es un fenilo sustituido con un tioalquilo C1-4 en la posición 3 o 4 de dicho fenilo y está también opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado entre el grupo formado por halo, alquilo C1-3 y alcoxi C1-3, Y es una fórmula parcial (3) en la que el símbolo "*" indica el punto de unión de cada fórmula a las porciones -NH- restantes de fórmula (1) y "*" indica el punto de unión de cada fórmula parcial a las porciones Z restantes de fórmula (1), y en que R5 es un miembro seleccionado entre los grupos formados por alquilo C1-4 y alquil C1-4-fenilo, en que dicho grupo fenilo está opcionalmente sustituido con halo, alquilo C1-3, alcoxi C1-3 o hidroxi, y Z es un radical -C(=O)- entonces R4 no puede ser: a) un cicloalquilo C3-8 opcionalmente sustituido con alquilo C1-3, (b) un fenilo o un anillo heterocíclico de 5 o 6 miembros que incorpora 1 a 3 heteroátomo (s) seleccionado (s) independientemente entre N, O, y S, cuyo fenilo y anillo heterocíclico están cada uno opcionalmente sustituidos con hidroxi, halo, alquilo C1-3 o alcoxi C1-3, o (c) un alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con un hidroxi, o con un fenilo o un anillo heterocíclico de 5 o 6 miembros que incorpora 1 a 3 heteroátomo (s) seleccionado (s) independientemente entre N, O, y S, cuyo fenilo y anillo heterocíclico está cada uno opcionalmente sustituido con hidroxi, halo, alquilo C1-3 o alcoxi C1-3, 2) y cuando: R1 se selecciona entre el grupo formado por un átomo de H, halo y metilo, R2 es un átomo de H, X es -O-, R3 es un fenilo sustituido con un tioalquilo C1-4 en la posición 3 o 4 de dicho fenilo y está también opcionalmente sustituido con 1 sustituyente seleccionado entre el grupo formado por halo, alquilo C1-3 y alcoxi C1-3, y Y-Z representa una fórmula parcial (5) en la que el símbolo "*" indica el punto de unión de la fórmula parcial (5) a las porciones -NH- restantes de fórmula (1) y "*" indica el punto de unión de la fórmula parcial (5) a las porciones R4 restantes de fórmula (1), entonces R4 no puede ser (a) un cicloalquilo C3-8 o (b) un alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con un fenilo o un anillo heterocíclico de 5 o 6 miembros que incorpora 1 a 3 heteroátomo (s) seleccionados independientemente entre N, O, y S, cuyo fenilo y anillo heterocíclico están cada uno opcionalmente sustituidos con hidroxi, halo, alquilo C1-3 o alcoxi C1-3, 3) y cuando; R1 se selecciona entre el grupo formado por átomo de H, halo y metilo, R2 es un átomo de H, X es -O-, R3 es un fenilo sustituido con un tioalquilo C1-4 en la posición 3 o 4 de dicho fenilo y está también opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyente (s) cada uno independientemente seleccionado entre el grupo formado por halo, alquilo C1-3 y alcoxi C1-3, y Y es una fórmula parcial (3) en la que el símbolo "*" indica el punto de unión de cada fórmula parcial a las porciones -NH- restantes de fórmula (1) y "*" indica el punto de unión de cada fórmula parcial a las porciones Z restantes de fórmula (1), y Z es un radical -C(O)- entonces R4 no puede ser alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con un hidroxi, o con un anillo heterocíclico de 5 o 6 miembros que incorpora 1 a 3 heteroátomo (s) seleccionado (s) independientemente entre N, O y S. Reivindicación 5 Un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula (1) como se describe en la reivindicación 1, en la que Z representa un grupo de fórmula parcial (4), o una sal o forma derivada farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizado porque comprende la etapa de hacer reaccionar un compuesto de fórmula (6) en la que R1, R2, X, R3, e Y son como se definen en la reivindicación 1, con el correspondiente derivado cloruro de R4-sulfonilo en que Z representa un grupo de fórmula parcial (4) o con el correspondiente derivado ácido R4-carboxílico en que Z representa un grupo de fórmula parcial (4), o con carbonildiimidazol en que Z representa un grupo de fórmula parcial (4).