Patent ES-2338151-T3 (ES)
Title: Derivados de (sulfamoil alquil) amida del acido heteroaril-carboxilico como inhibidores del factor xa.
Inventor: WAGNER MICHAEL
IPC: A61K31/4535
Filed: 2006-05-06
Granted: 2010-05-04
Abstract: Un compuesto de la fórmula I, **(Ver fórmula)** donde X es azufre, nitrógeno, oxígeno o los restos -CH=CH- o -CH=N-, V es un átomo de hidrógeno, R1 es cloro, bromo o metilo, R2 es un átomo de hidrógeno o -alquilo (C1-C4), R3 es un átomo de hidrógeno, -alquilen-(C0-C3)-C(O)-NH-R6, -alquilen-(C0-C3)-C(O)-N(R21)-R22, -alquilen-(C0-C3)-C(O)-R10, -alquilen-(C0-C3)-C(O)-O-R10, -alquilen-(C1-C3)-S(O)-R10, -alquilen-(C1-C3)-S(O)2-R10, -al- quilen-(C1-C5)-S(O)2-N(R4)-R5, -alquilen-(C1-C3)-O-alquilo (C1-C4), -alquilen-(C0-C5)-perfluoroalquilo (C1-C3), -alquilen-(C0-C5)-cicloalquil-(C3-C8)-R23, -alquilo (C1-C4), donde el alquilo no está sustituido o está sustituido una, dos o tres veces con R8, -alquilen-(C0-C4)-arilo, en el que el arilo se selecciona del grupo de fenilo, naftilo, bifenililo, antrilo o fluorenilo, en el que el arilo está mono-, di- o trisustituido independientemente entre sí con R7, o alquilen-(C0-C4)-heterociclilo, en el que el heterociclilo es como se define a continuación y no está sustituido o está mono, di o trisustituido independientemente entre sí con R8, R4 y R5 son iguales o diferentes y son independientemente entre sí un átomo de hidrógeno o alquilo (C1-C4), R6 es 1) un heterociclilo seleccionado del grupo de azabencimidazolilo, azepinilo, azetidinilo, bencimidazolilo, bencisoxazolilo, bencisotiazolilo, 1,3-benzodioxolilo, benzofuranilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo, benzotiofenilo, cinnolinilo, cromanilo, furanilo, imidazolilo, indanilo, 1H-indazolilo, indolilo, isocromanilo, isoindolilo, isoquinolinilo, isotiazolilo, isoxazolilo, cetopiperazinilo, morfolinilo, naftiridinilo, oxadiazolilo, oxazolilo, fenilpiridilo, ftalazinilo, piperazinilo, piperidinilo, pteridinilo, purinilo, pirazinilo, pirazolilo, piridazinilo, piridilo, piridoimidazolilo, piridooxazolilo, piridopirimidinilo, piridotienilo, pirimidinilo, pirrolidinilo, pirrolidinonilo, pirrolilo, quinazolinilo, quinolinilo, quinolilo, quinoxalinilo, tetrahidroisoquinolinilo, tetrahidropiranilo, 1,4,5,6-tetrahidro-piridazinilo, tetrazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, tienilo, tiomorfolinilo o triazolilo, en el que dicho heterociclilo no está sustituido o está mono, di o trisustituido independientemente entre sí con R7 o 2) un arilo de 6 a 14 miembros seleccionado del grupo de fenilo, naftilo, bifenililo, antrilo o fluorenilo, en el que el arilo está mono, di o trisustituido independientemente entre sí con R7, R7 es halógeno, carbamimidoilo, -NO2, =O, -CF3, -C(O)-O-R10, -CN, -C(O)-NH2, -OH, -NH2, -O-CF3, -C(O)-N(R10)-R20, -N(R10)-R20, cicloalquilo (C3-C8), -O-alquilo (C1-C8), en el que el alquilo no está sustituido o está mono, di o trisustituido independientemente entre sí con halógeno, NH2, -OH o un resto metoxi, o alquilo (C1-C8), en el que el alquilo no está sustituido o está mono, di o trisustituido independientemente entre sí con halógeno, NH2, -OH o un resto metoxi, o -SO2-CH3 o -SO2-CF3, R8 es halógeno, -NO2, -CN, =O, -OH, -CF3, -C(O)-O-R10, - C(O)-N(R21)-R22, -N(R21)-R22, -O-CF3, -cicloalquilo (C3-C8), -alquilen-(C0-C3)-O-R 10, -Si-(CH3)3, -N(R10)-S(O)u-R10, en el que u es 1 ó 2, -S-R10, -SOrR10, en el que r es 1 ó 2, -S(O)v-N(R10)-R20, en el que v es 1 ó 2, -C(O)-R 1 0, -alquilo (C1-C8), -alcoxi (C1-C8), fenilo, feniloxi-, -perfluoroalquilo (C1-C3), -O-R9, -NH-C(O)-NH-R10, -NH-C(O)-NH-R6, -N(R21)-C(O)-R22, -alquil-(C0-C4)-C(O)-O-C(R9, R11)-O-C(O)-R12, -alquil-(C0-C4)-C(O)-O-C(R9, R11)-O-C(O)-O-R12, -NH-C(O)-O-R10, heterociclilo, en el que el heterociclilo es como se ha definido antes y no está sustituido o está mono, di o trisustituido independientemente entre sí con R7, o un resto de la siguiente lista **(Ver fórmula)** **(Ver fórmula)** en el que Me es metilo, R10 y R20 son iguales o diferentes, y son independientemente entre sí hidrógeno, halógeno, -alquilo (C1-C6), -alquil-(C0-C4)-OH, -alquil-(C0-C4)-O-alquilo (C1-C4), -perfluoroalquilo (C1-C3), -alquil-(C0-C5)-cicloalquilo (C3-C8), -alquilen-(C0-C2)-arilo, en el que el arilo es como se ha definido antes, y el arilo no está sustituido o está sustituido una, dos o tres veces independientemente entre sí con -alquilo (C1-C6), halógeno o -cicloalquilo (C3-C8), o -alquilen-(C0-C2)-heterociclilo, en el que el heterociclilo es como se ha definido antes, y el heterociclilo no está sustituido o está sustituido una, dos o tres veces independientemente entre sí con -alquilo (C1-C6), halógeno o -cicloalquilo (C3-C8), R9 y R11 son iguales o diferentes, y son independientemente entre sí hidrógeno, -alquilo (C1-C6), o junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un anillo de ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo, que no está sustituido o está sustituido una, dos o tres veces con R10, y R12 es -alquilo (C1-C6), -alquil-(C1-C6)-OH, -alquil-(C1-C6)-O-alquilo (C1-C6), -cicloalquilo (C3-C8), -alquil-(C1-C6)-O-alquil-(C1-C8)-cicloalquilo (C3-C8), -alquil-(C1-C6)-cicloalquilo (C3-C8), en el que dicho anillo de cicloalquilo no está sustituido o está sustituido una, dos o tres veces con -OH, -O-alquilo (C1-C4) o R10, G1 es -alquileno (C2-C4) o -cicloalquilo (C3-C6), en el que -alquileno (C2-C4) o -cicloalquilo (C3-C6) no están sustituidos o están mono, di, tri o tetrasustituidos independientemente entre sí con R13, R13 es 1) un átomo de hidrógeno, 2) halógeno, 3) alquilo (C1-C4) en el que el alquilo no está sustituido o está mono, di o trisustituido independientemente entre sí con R8, 4) perfluoroalquilo (C1-C3), 5) fenilo, en el que el fenilo no está sustituido o está mono, di o trisustituido independientemente entre sí con R8, 6) alquilen-(C0-C4)-O-R19, en el que R19 es a) un átomo de hidrógeno, b) alquilo (C1-C4) en el que el alquilo no está sustituido o está mono, di o trisustituido independientemente entre sí con R8, o c) fenilo, en el que el fenilo no está sustituido o está mono, di o trisustituido independientemente entre sí con R8, d) -CF3, e) -CHF2, o f) heterociclilo, en el que el heterociclilo es como se ha definido antes y no está sustituido o está mono, di o trisustituido independientemente entre sí con R8, 7) -NO2, 8) -CN, 9) -SOs-R21, en el que s es 1 ó 2, 10) -SOt-N(R21)-R22, en el que t es 1 ó 2, 11) alquilen-(C0-C4)-C(O)-O-R21, 12) alquilen-(C0-C4)-C(O)-N(R21)-R22, 13) -alquilen-(C0-C4)-N(R2)-R22, 14) -NR21-SO2-R22, 15) -S-R10, 16) alquilen-(C0-C2)-C(O)-O-alquilen-(C2-C4)-O-C(O)-alquilo (C1-C4), 17) -C(O)-O-C(R9, R11)-O-C(O)-R12, 18) alquilen-(C0-C2)-C(O)-O-alquilen-(C2-C4)-O-C(O)-O-alquilo (C1-C6), 19) -C(O)-O-C(R9, R11)-O-C(O)-O-R12, 20) alquilen-(C0-C4)-arilo (C6-C14), en el que el arilo es como se ha definido antes y el alquileno y el arilo no están sustituidos o están mono, di o trisustituidos independientemente entre sí con R8, 21) alquilen-(C0-C4)-heterociclilo, en el que el heterociclilo es como se ha definido antes y el alquileno y el heterociclilo no están sustituidos o están mono, di o trisustituidos independientemente entre sí con R8, 22) alquilen-(C0-C4)-cicloalquilo (C3-C6), en el que el alquileno y el cicloalquilo no están sustituidos o están mono, di o trisustituidos independientemente entre sí con R8, 23) alquilen-(C1-C4)-heterociclilo, en el que el heterociclilo es como se ha definido antes y no está sustituido o está mono, di o trisustituido independientemente entre sí con R8, 24) alquilen-(C0-C4)-O-CH2-perfluoroalquilen-(C1-C3)-CH2-O-alquilo (C0-C4), 25) -SOw-N(R21)-R8, en el que w es 1 ó 2, 26) alquilen-(C0-C4)-N(R21)-C(O)-R22, 27) alquilen-(C0-C4)-N(R21)-C(O)-O-R22 o 28) un resto de la siguiente lista **(Ver fórmula)** en el que Me es metilo, o si dos restos -OR19 están unidos a átomos adyacentes pueden formar junto con los átomos a los que están unidos un anillo de 1,3-dioxolano o un anillo de 2,3-dihidro-[1,4]dioxina, el cual está sustituido una, dos, tres o cuatro veces con R8, o si dos R13 están unidos al mismo átomo de carbono pueden formar juntos un anillo carbocíclico de 3 a 8 miembros, que no está sustituido o está sustituido una, dos o tres veces con R10, o si dos R13 están unidos al mismo átomo de carbono pueden formar juntos un anillo heterocíclico de 3 a 8 miembros, que no está sustituido o está sustituido una, dos o tres veces con R10, o R13 y R3 junto con los átomos a los que están unidos forman un grupo cíclico de 5 a 7 miembros, en el que uno de los átomos de carbono de dicho grupo cíclico puede estar sustituido por nitrógeno, oxígeno o azufre, seleccionado del grupo de 1,1-dióxido de isotiazolidina; 1,1-dióxido de 2,5-dihidro-isotiazol; 1,1-dióxido de 2,3-dihidro-isotiazol; 1,1-dióxido de [1,2]tiazinano; 1,1-dióxido de 2H-[1,2]tiazina; 1,1-dióxido de 5,6-dihidro-2H-[1,2]tiazina; 1,1-dióxido de 3,4-dihidro-2H-[1,2]tiazina; 1,1-dióxido de 3,6-dihidro-2H-[1,2]tiazina; 1,1-dióxido de [1,2]tiazepán; 1,1-dióxido de 2,5,6,7-tetrahidro-[1,2]tiazepina; 1,1-dióxido de 2,7-dihidro-[1,2]tiazepina; 1,1-dióxido de 2,5-dihidro-[1,2]tiazepina; 1,1-dióxido de [1,2,4]tiadiazolidina; 1,1-dióxido de [1,2,3]tiadiazolidina; 1,1-dióxido de 2,5-dihidro-[1,2,4]tiadiazol; 3,3-dióxido de [1,3,4]oxatiazolidina; [1,3,2]oxatiazolidina; 1,1-dióxido de [1,4,2]ditiazolidina; 1,1-dióxido de [1,3,2]ditiazolidina; 1,1-dióxido de [1,2,5]tiadiazinano; 3,3-dióxido de [1,3,4]oxatiazinano; 4,4-dióxido de [1,4,3]oxatiazinano; 1,1-dióxido de [1,5,2]ditiazinano; 1,1-dióxido de [1,2,6]tiadiazepán; 3,3-dióxido de [1,3,4]oxatiazepán o 1,1-dióxido de [1,6,2]ditiazepán y en el que dicho grupo cíclico no está sustituido o está sustituido una, dos o tres veces con R7, R21 y R22 son iguales o diferentes y son independientemente entre sí 1) un átomo de hidrógeno, 2) alquilo (C1-C6), en el que el alquilo no está sustituido o está mono, di o trisustituido independientemente entre sí con R7, 3) alquilen-(C0-C6)-cicloalquilo (C3-C6), 4) -SOt-R10, en el que t es 1 ó 2, 5) alquilen-(C0-C6)-arilo (C6-C14), en el que el arilo es como se ha definido antes y el alquileno y el arilo no están sustituidos o están mono, di o trisustituidos independientemente entre sí con R7, 6) perfl