Patent AR-065495-A1 (AR)
Title: Metodos para usar derivados de bencimidazol para tratar o prevenir dolor, diabetes, complicacion diabetica composiciones.
Filed: 2008-02-27
Abstract: Reivindicacion 1: Un método para tratar una condicion patologica en un paciente, que comprende la administracion al paciente de una cantidad efectiva de uno o varios compuestos que tienen la formula (1), o una de sus sales, solvatos, ésteres oprodrogas farmacéuticamente aceptables, en donde: la línea punteada representa un enlace opcional y adicional; M1 es C(R3); X es un enlace o alquileno C1-6; Y es -C(O)-, -C(S)-, -(CH2)q-, -C(O)NR4-, -C(O)CH2-, -SO2- o -C(=N-CN)-NH-, de modo que,cuando M1 es N, Y no es -C(O)NR4- o -C(=N-CN)-NH-; Z es un enlace, alquileno C1-6, alquenileno C1-6, -C(O)-, -CH(CN)-, o -CH2C(O)NR4-; R1 como en formulas (2) Q es -N(R8)-, -S- u -O-; R es H, OH, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alcoxi C1-6, alcoxiC1-6-alquilo C1-6, alcoxi C1-6-alcoxi C1-6, alcoxi C1-6-alquil C1-6-SO0-2, R32-arilalcoxi C1-6-, R32-arilalquilo C1-6, R32-arilo, R32-ariloxi, R32-heteroarilo, cicloalquilo C3-6, cicloalquil C3-6-alquilo C1-6, cicloalquil C3-6-alcoxi C1-6,cicloalquil C3-6-oxi-, R37-hetero-cicloalquilo, N(R30)(R31)-alquilo C1-6, -N(R30)(R31), -NH-alquil C1-6-O-alquilo C1-6, -NHC(O)NH(R29); R29-S(O)0-2-, haloalquil C1-6-S(O)0-2-, N(R30)(R31)-alquil C1-6-S(O)0-2- o benzoílo; R2 es un anillo heteroarilode seis miembros que tiene 1 o 2 heteroátomos seleccionados, de modo independiente, de N o N-O, siendo los demás átomos del anillo restante carbono; un anillo heteroarilo de cinco miembros que tiene 1, 2 o 3 heteroátomos seleccionados, de modoindependiente, de N, O o S, siendo los demás átomos del anillo restante carbono; R32-quinolilo; R32-arilo; heterocicloalquilo; formulas (3) en donde dicho anillo heteroarilo de seis miembros o dicho anillo heteroarilo de cinco miembros estáopcionalmente sustituido con R6; R3 es H, halo, alquilo C1-6, -OH o alcoxi C1-6; R4 está seleccionado, de modo independiente, del grupo que consiste en hidrogeno, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-6, cicloalquil C3-6-alquilo C1-6, R33-arilo, R33-arilalquilo C1-6, y R32-heteroarilo; R5 es hidrogeno, alquilo C1-6, -C(O)R20, -C(O)2R20, -C(O)N(R20)2, alquil C1-6-SO2-, o alquil C1-6-SO2-NH-; R6 es 1 a 3 sustituyentes seleccionados, de modo independiente, del grupo que consiste en -OH, halo,alquilo C1-6, alcoxi C1-6, alquil C1-6-tio, -CF3, -NR4R5, fenilo, R33-fenilo, NO2, -CO2R4, -CON(R4)2, formulas (4), R7 es -N(R29)-, -O- o -SO0-2-; R8 es H, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alcoxi C1-6-alquilo C1-6, R32-arilalquilo C1-6, R32-arilo,R32-heteroarilo, cicloalquilo C3-6, cicloalquil C3-6-alquilo C1-6, R37-heterocicloalquilo, N(R30)(R31)-alquilo C1-6, R29-S(O)2-, haloalquil C1-6-S(O)2-, R29-S(O)0-1-alquilo C2-6, haloalquil C1-6-S(O)0-1-alquilo C2-6; R12 está seleccionado, de modoindependiente, del grupo que consiste en alquilo C1-6, hidroxilo, alcoxi C1-6, o fluoro, siempre que, cuando R12 es hidroxi o fluoro, luego R12 no esté unido a un carbono adyacente a un nitrogeno; o R12 forma un puente de alquilo C1 a C2 de unanillo carbono a otro anillo carbono; R13 está seleccionado, de modo independiente, del grupo que consiste en alquilo C1-6, hidroxilo, alcoxi C1-6, o fluoro, siempre que, cuando R13 es hidroxi o fluoro, entonces R13 no esté unido a un carbonoadyacente a un nitrogeno; o forma un puente de alquilo C1 a C2 de un anillo carbono a otro anillo carbono; o R13 es =O; R20 está seleccionado, de modo independiente, del grupo que consiste en hidrogeno, alquilo C1-6, o arilo, en donde dicho grupoarilo está opcionalmente sustituido con de 1 a 3 grupos seleccionados, de modo independiente, de halo, -CF3, -OCF3, hidroxilo, o metoxi; o cuando dos grupos R20 están presentes, dichos dos grupos R20 tomados junto con el nitrogeno al que estánunidos, forman un anillo heterocíclico de cinco o seis miembros; R22 es alquilo C1-6, R34-arilo o heterocicloalquilo; R24 es H, alquilo C1-6, -SO2R22 o R34-arilo; R25 está seleccionado, de modo independiente, del grupo que consiste en alquilo C1-6,halo, -CF3, -OH, alcoxi C1-6, alquil C1-6-C(O)-, aril-C(O)-, N(R4)(R5)-C(O)-, N(R4)(R5)-S(O)1-2-, halo-alquil C1-6- o halo-alcoxi C1-6-alquilo C1-6; R29 es H, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-6, R35-arilo o R35-arilalquilo C1-6; R30 es H, alquilo C1-6,R35-arilo o R35-arilalquilo C1-6; R31 es H, alquilo C1-6, R35-arilo, R35-arilalquilo C1-6, R35-heteroarilo, alquil C1-6-C(O)-, R35-aril-C(O)-, N(R4)(R5)-C(O)-, alquil C1-6-S(O)2- o R35-aril-S(O)2-; o R30 y R31 juntos son -(CH2)4-5-, -(CH2)2-O-(CH2)2- o -(CH2)2-N(R38)-(CH2)2- y forman un anillo con el nitrogeno al que están unidos; R32 es 1 a 3 sustituyentes seleccionados, de modo independiente, del grupo que consiste en H, -OH, halo, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, R35-aril-O-, -SR22, -CF3, -OCF3, -OCHF2, -NR4R5, fenilo, R33-fenilo, NO2, -CO2R4, -CON(R4)2, -S(O)2R22, -S(O)2N(R20)2, -N(R24)S(O)2R22, -CN, hidroxi-alquilo C1-6, - OCH2CH2OR22, y R35-arilalquil C1-6-O-, o dos grupos R32 en átomos de carbono adyacentes forman juntos un grupo -OCH2O-u -O(CH2)2O-; R33 es 1 a 3 sustituyentes seleccionados, de modo independiente, del grupo que consiste en alquilo C1-6, halo, -CN, -NO2, -CF3, -OCF3, -OCHF2 y -O- alquilo C1-6; R34 es 1 a 3 sustituyentes seleccionados, de modo independiente, delgrupo que consiste en H, halo, -CF3, -OCF3, -OH y -OCH3; R35 es 1 a 3 sustituyentes seleccionados, de modo independiente, de hidrogeno, halo, alquilo C1-6, hidroxi, alcoxi C1-6, fenoxi, -CF3, -N(R36)2, -COOR20 y -NO2; R36 está seleccionado, de modoindependiente, del grupo que consiste en H y alquilo C1-6; R37 es 1 a 3 sustituyentes seleccionados, de modo independiente, de hidrogeno, halo, alquilo C1-6, hidroxi, alcoxi C1-6, fenoxi, -CF3, -N(R36)2, -COOR20, -C(O)N(R29)2 y -NO2, o R37 es uno odos grupos =O; R38 es H, alquilo C1-6, R35-arilo, R35-arilalquilo C1-6, alquil C1-6-SO2 o haloalquil C1-6-SO2-; a es 0, 1 o 2; b es 0, 1 o 2; k es 0, 1, 2, 3 o 4; k1 es 0,1, 2 o 3; k2 es 0, 1 o 2; n es 2; p es 1, 2 o 3; q es un numero entero que vade 1 a 5; y r es un numero entero que va de 0 a 3, de modo que: (i) cuando M2 es N, p no es 1; (ii) cuando r es 0, M2 es C; y (iii) la suma de p y r es 3, en donde la condicion patologica es diabetes, una complicacion diabética, tolerancia a glucosaalterada o glucosa en ayunas alterada. Reivindicacion 26: El método de acuerdo con la reivindicacion 1, en donde uno o varios compuestos de la formula (1) están seleccionados de formulas (5), o una de sus sales, solvatos, ésteres o prodrogasfarmacéuticamente aceptables. Reivindicacion 56: Una composicion que comprende un compuesto de acuerdo con la reivindicacion 1, un agente antidiabético adicional que no es un compuesto de la formula (1), y un portador farmacéuticamente aceptable. Reivindicacion 57: La composicion de acuerdo con la reivindicacion 55, en donde el agente antidiabético adicional está seleccionado de una sulfonilurea, un sensibilizante de insulina, un inhibidor de alfa-glucosidasa, un secretagogo de insulina,un agente antiobesidad, una meglitinida, insulina o una composicion con contenido de insulina. Reivindicacion 59: La composicion de acuerdo con la reivindicacion 57, en donde el sensibilizante de insulina es un activador de PPAR. Reivindicacion61: La composicion de acuerdo con la reivindicacion 59, en donde el agente antiobesidad está seleccionado de: un antagonista de neuropéptido Y, un agonista de MCR4, un antagonista de receptor MCH, una hormona de proteína, un activador de AMPquinasa, y un inhibidor de lipasa.