Patent AR-065355-A1 (AR)
Title: Moduladores de lta4h y sus usos
Filed: 2008-02-14
Abstract: Los inhibidores de Leucotrina A4 hidrolasa (LTA4H), las composiciones que los contienen, y los métodos de uso para inhibir la actividad de a enzima LTA4H y el tratamiento, la prevencion o inhibicion de la inflamacion o las afecciones y enfermedadesasociadas a la inflamacion. Reivindicacion 1: Un método para tratar o prevenir una afeccion mediada por LTA4H en un sujeto, que comprende la administracion al sujeto de una cantidad terapéuticamente efectiva de al menos un modulador LTA4Hseleccionado de los compuestos de formula (1): en donde X se selecciona del grupo formado por NR5, O, y S, y R5 es uno de H y CH3; Y se selecciona del grupo formado por CH2, y O; Z se selecciona del grupo formado por O y el enlace; W se seleccionadel grupo formado por CH2 y CHR1 -CH2, en el que R1 es uno de H y OH, donde el componente de carbono R1 -enlazado en dicha CHR1-CH2 no se enlaza directamente al componente de nitrogeno al cual se enlaza dicho W; R4 se selecciona del grupo formadopor H, OCH3, CI, F, Br, I, OH, NH2, CN, CF3 y CH3; R6 es H o F; y R2 y R3 son seleccionados cada uno independientemente del grupo formado por: A) H, C1-7alquil, C3-7alquenilo, en el cual el carbono en ese alquenilo. que está enlazado al componentede nitrogeno solo tiene enlaces simples, C3-7alquinil, donde el carbono en ese alquinil que está enlazado al componente de nitrogeno solo tiene enlaces simples, C3-7cicloalquil opcionalmente benzofusionado, C5-7cicloalquenilo, -C3-7cicloalquilC1-7alquil, -C1-7alquilC3-7cycloalquil y fenilo, donde cada uno de los sustituyentes A) se sustituye independientemente con 0, 1, o 2 Rq, y cada uno de los Rq es un sustituyente del componente de carbono que es al menos un componente de carbonoeliminado del componente de nitrogeno; B) un sustituyente HetRa; C) -C1-7alquilC(O)Rx, opcionalmente sustituido por CH2Rar o CH2Rar'; D) -C2-5alquilC(O)Rx, donde los componentes de carbono de dos valencias permitidos en el C2-5alquil de esa -C2-5alquilC(O)Rx son parte de un C3-6carbociclo saturado; E) -C2-5alquilOH donde los componentes de carbono de dos valencias permitidos en el C2-5alquil de ese -C2-5alquilOH son parte de un C3-6carbociclo saturado; E) -C0-4alquilfenil, donde el fenilde ese -C0-4alquilfenil se fusiona en dos componentes de carbono adyacentes en ese fenil a Rf, o se benzofusiona; G) -C0-4alquilAr6, donde Ar6 es un heteroaril de 6 componentes que posee un punto de enlace en un componente de carbono y tiene uno odos -N= componentes heteroátomos, y benzofusionado; H) -C0-4alquilAr5, donde Ar5 es un heteroaril de 5 componentes con un componente heteroátomo seleccionado del grupo formado por O, S, y >NRy, y que tiene 0 o 1 -N= componente heteroátomo adicional,que opcionalmente contiene dos grupos carbonilos, y está opcionalmente benzofusionado; I) -C1-4alquilAr5', donde Ar5' es un heteroaril de 5 componentes que contiene 3 o 4 componentes de nitrogeno, opcionalmente sustituido por Ry, y con un sitio devalencia permitida como punto de enlace; J) -C0-4alquilAr6-6, donde Ar6-6 es un fenil enlazado a C0-4alquil que se fusiona en sitios de valencia permitida a un heteroaril de 6 componentes, donde el heteroaril de 6 componentes tiene uno o dos -N=componentes heteroátomos; K) -C0-4alquilAr6-5, donde Ar6-5 es un fenil enlazado a C0-4alquil que se fusiona en sitios de valencia permitida a un heteroaril de 5 componentes, dicho heteroaril de 5 componentes teniendo un componente heteroátomoseleccionado del grupo que consiste en O, S, y >NRy, y el heteroaril de 5 componentes con 0 o 1 componente heteroátomo adicional que es -N=; y L) uno de 2-(4-etil-fenoxi)-benzotiazol, 2-(4-etil-fenoxi)-benzoxazol, y 2-(4-etil-fenoxi)-1H-benzoimidazol; M) SO2C1-4alquil; alternativamente R2 y R3 se toman junto con el nitrogeno al cual se enlazan para formar un anillo heterocíclico que contiene al menos un componente heteroátomo que es el nitrogeno enlazado, el anillo heterocíclico esseleccionado del grupo que está formado por: i) un anillo heterocíclico HetRb de 4 a 7 componentes, este anillo heterocíclico HetRb de 4 a 7 componentes tiene un compuesto heteroátomo que es el nitrogeno enlazado, sustituido por 0, 1, o 2sustituyentes en los mismos o diferentes componentes de sustitucion, estos sustituyentes son seleccionados del grupo conformado por -Ry, -CN, -C(O)Ry, -C0-4alquilCO2Ry, -C0-4alquilC(O)CO2Ry, -C0-4alquilORy, -C0-4alquilC(O)NRyRz, -C0-4alquilNRyC(O)Rz, -C(O)NRzORy, -C0-4alquilNRyC(O)CH2ORy, -C0-4alquilNRyC(O)CH2C(O)Ry, -C0-4alquilNRyCO2Ry, -C0-4alquilNRyC(O)NRyRz, -C0-4alquilNRyC(S)NRyRz, -NRyC(O)CO2Ry, -NRyRz, -C0-4alquilNRwSO2Ry, 1,3-dihidro-indol-2-ona-1-il, 1,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona-1-il, tetrazol-5-iI, 1 -Ry-1H-tetrazol-5-il, Ry-triazolil, 2-Ry-2H-tetrazol-5-il, pirrolidin-2-tiona-1-il, piperidin-2-tiona-1-il, -C0-4alquilC(O)N(Ry)(SO2Ry), -C0-4alquilN(Ry)(SO2)NRyRy, -C0-4alquilN(Ry)(SO2)NRyCO2Ry, halo, o ungrupo de formulas (2); ii) un anillo heterocíclico HetRc de 5 a 7 componentes, este anillo heterocíclico HetRc de 5 a 7 componentes tiene un compuesto heteroátomo adicional separado del nitrogeno enlazado por al menos un componente de carbono, elcomponente heteroátomo adicional seleccionado del grupo que consiste en O, S(=O)0-2, y >NRm, el anillo heterociclico HetRc de 5 a 7 componentes tiene 0 o 1 componente carbonilo, y es sustituido con 0, 1 o 2 sustituyentes en el mismo o diferentescomponentes de sustitucion de carbono, estos sustituyentes se seleccionan del grupo formado por -C(O)Ry, -CO2Ry -C3-4alquilCO2Ry y Rz iii) uno de imidazolidina-1-il, 2-imidazolina-1-il, pirazol-1-il, imidazol-1-il, 2H-tetrazol-2-il, 1H-tetrazol-1-il, pirrol-1-il, 2-pirrolina-1-il, y 3-pirrolina-1-il, donde cada 2H-tetrazol-2-il y 1H-tetrazol-1-il se sustituye en el componente de carbono con 0 o 1 de C0-4aIquilRz, -C0-4alquilSRy, -C0-4alquiICO2Ry, y sustituyente HetRa; y iv) uno de 1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-1-il, 1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolina-2-iI, indol-1-il, isoindol-2-iI, indolina-1-il, benzimidazol-1-il, 2,8-diazaspiro[4.5]decan-1-ona-8-iI, 4-{[(2-terc-butoxicarbonilamino-ciclobutanocarbonilo)-amino]-metil}-piperidin-1-il, 4-{[(2-amino-cíclobutanocarbonilo)-amino]-metil}-piperidin-1-il, 3,9-diazaspiro[5.5]éster terc-butilico -9 il del acido undecano-3-carboxilico 4-oxo-1-fenilo-1,3,8-triazaspiro[4.5]dec-8-iI, y 4-oxo-1,3,8-triazaspiro[4.5]dec-8-il; en donde elsustituyente HetRa es un anillo heterocíclico de 4 a 7 componentes con un punto de enlace de componente de carbono y que contiene un componente >NRm como componente heteroátomo, y el componente heteroátomo está separado del punto de enlace delcomponente de carbono por al menos 1 componente de carbono adicional; Rk se selecciona del grupo formado por H, -C1-4aIquil, -C0-4alquilRAr siendo cada uno sustituido opcionalmente con 1, 2, o 3 sustituyentes Rn; Rl se selecciona del grupo formadopor -CO2Rs y -C(O)NRsRs' RM se selecciona del grupo formado por Rz, indol-7-il, -SO2Ry, -C3-4alquilCO2Ry, -CO2Ry, C(O)NRzORy, -C(O)Ry, -C(O)C1-4alquilORy, -C0-4alquilC(O)NRsRs, C0-4alquilC(O)CO2Ry, 1,3-dihidro-indol-2-ona-1-il, 1,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona-1 -il, tetrazol-5-il, 1-Ry-1H-tetrazol-5-il, Ry-triazoliI, 2-Ry-2H-tetrazol-5-il y -C0-4alquilC(O)N(Ry)(SO2Ry), siendo cada uno sustituido opcionalmente con 1, 2 o 3 sustituyentes Rn; Rn se selecciona del grupo formado por OCH3,CI, F, Br, I, OH, NH2, CN, CF3, CH3, OC(O)CH3, y NO2;Rp se selecciona del grupo formado por Ry, -C2-4alquilORy, RAr, -C1-2alquilCO2Ry, -C1-2aIquiICONRsRs', indol-7-il, y -SO2C1-4alquil; Rq se selecciona del grupo formado por fluoro, cloro, bromo,iodo, trifluorometilo, triclorometilo, -CN, -C1-4alquil, -C0-4alquilRar, -C0-4aIquilRar', -C0-4alquilORy, -C0-4alquilCO2Ry -C0-4alquilNRyRz, -C0-4alquilNRyCORy, -C0-4alquilNRyCONRyRz, -C0-4alquilNRySO2Ry, y -C0-4alquilSRy; Rs y Rs' se seleccionanindependientemente del grupo formado por H, -C1-4alquil, y -C0-4alquilfenil; alternativamente, Rs y Rs' se toman junto con el componente de nitrogeno al que esos Rs y Rs' se enlazan para formar un anillo heterocíclico de 4 a 7 componentes que tiene0 o 1 componente heteroátomo adicional seleccionado del grupo formado por O, S, y >NRy, siempre que ese componente heteroátomo adicional esté separado por al menos dos componentes de carbono del componente de nitrogeno al que Rs y Rs' estánenlazados, y siempre que donde Ry sea C0-4alquilRar, Rar no sea sustituido por Rl; Rw se selecciona del grupo formado por Ry y -C3-7cicloalquil; Rx se selecciona del grupo formado por -ORy, NRyRz, -C1-4alquil y -C0-4aIquilRar; Ry se selecciona delgrupo formado por H, -C1-4alquil, C0-4alquilRar y -C0-4alquilRar', cada uno se puede sustituir opcionalmente por 1, 2, o 3 sustituyentes Rn; Rz se selecciona del grupo formado por Ry, -C2-4alquilORy, -C1-2aIquilCO2Ry, -C1-2alquilC(O)NRsRs' y --C2-4alquilNRsRs'; cuando Ry y Rz están enlazados a un componente de nitrogeno, Ry y Rz se seleccionan como se establece anteriormente, o Ry y Rz se toman junto con el componente de nitrogeno enlazado con Ry- y Rz- para formar un anillo heterocíclicoHetRd de 4 a 7 componentes que tiene 0 o 1 componente heteroátomo adicional seleccionado del grupo formado por O, S, y >NRm, ese anillo heterociclico HetRd de 4 a 7 componentes tiene 0 o 1 componente carbonilo, y ese anillo heterocíclico HetRd de 4a 7 componentes tiene 0 o 1 componente de carbono de valencia permitida sustituido por al menos uno de Rm, -CO2H, y -C0-1alquilORy; Rar es una molécula con un punto de enlace en el componente de carbono y esa molécula se selecciona del grupo formadopor fenil, piridil, pirimidil y pirazinil, donde cada componente de carbono de valencia permitida en cada una de las moléculas se sustituye independientemente con al menos uno de 0,1,2 o 3 Rn, y 0 o 1 Rl; Rar es un anillo de 3 a 8 componentes, quetiene 0, 1 o 2 componentes heteroátomos seleccionados del grupo formado por O, S, N, y >NRy, con 0, 1, o 2 enlaces no saturados, 0 o 1 componente carbonilo, donde cada componente de valencia permitida e