Patent AR-068048-A1 (AR)
Title: Combinacion de agente antimitotico e inhibidor de aurora quinasa como tratamiento anticancerigeno
Filed: 2008-07-29
Abstract: Reivindicacion 1: Una composicion farmacéutica para tratar o mejorar cáncer, que comprende en combinacion (a) al menos un agente antimicotico seleccionado del grupo que consiste en un taxano, paclitaxel, docetaxel, un inhibidor de Cenp-E, abraxano, epotilona, monastrol, un inhibidor de KSP, ispinesib y un compuesto de las formulas (A) - (D) mostradas en los puntos a) - d) que figuran más abajo: a) Un compuesto representado por la formula estructural (A) o una de sus sales, solvatos o ésteres farmacéuticamente aceptables, en donde el anillo Y es un arilo de 5 o 6 miembros o un heteroarilo de 5 o 6 miembros fusionado tal como se indica en la formula (A), en donde en dichos arilo y heteroarilo cada carbono del anillo sustituible está sustituido, de modo independiente, con R2 y cada nitrogeno del anillo sustituible está sustituido, de modo independiente, con R6; W es N o C(R12); X es N o N-oxido; Z es S, S(=O) o S(=O)2; R1 es H, alquilo, alcoxi, hidroxi, halo, -CN, -S(O)m-alquilo, -C(O)NR9R10, -(CR9R10)1-6OH o -NR4(CR9R10)1-2OR9; cada R2 está seleccionado, de modo independiente, del grupo que consiste en H, halo, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, -(CR10R11)0-6-OR7, -C(O)R4, -C(S)R4, -C(O)OR7, -C(S)OR7, -OC(O)R7, -OC(S)R7, -C(O)NR4R5, -C(S)NR4R5, -C(O)NR4OR7, -C(S)NR4OR7, -C(O)NR7NR4R5, -C(S)NR7NR4R5, -C(S)NR4OR7, -C(O)SR7, -NR4R5, -NR4C(O)R5, -NR4C(S)R5, -NR4C(O)OR7, -NR4C(S)OR7, -OC(O)NR4R5, -OC(S)NR4R5, -NR4C(O)NR4R5, -NR4C(S)NR4R5, -NR4C(O)NR4OR7, -NR4C(S)NR4OR7, -(CR10R11)0-6SR7, -SO2R7, -S(O)1-2NR4R5, -N(R7)SO2R7, -S(O)1-2NR5OR7, -CN, -OCF3, -SCF3, -C(=NR7)NR4, -C(O)NR7(CH2)1-10NR4R5, -C(O)NR7(CH2)1-10OR7, -C(S)NR7(CH2)1-10NR4R5, -C(S)NR7(CH2)1-10OR7, haloalquilo y alquilsililo, en donde cada uno de dichos alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo está opcionalmente sustituido, de modo independiente, con 1-5 restos R9; cada R3 está seleccionado, de modo independiente, del grupo que consiste en H, halo, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, -(CR10R11)0-6-OR7, -C(O)R4, -C(S)R4, -C(O)OR7, -C(S)OR7, -OC(O)R7, -OC(S)R7, -C(O)NR4R5, -C(S)NR4R5, -C(O)NR4OR7, -C(S)NR4OR7, -C(O)NR7NR4R5, -C(S)NR7NR4R5, -C(S)NR4OR7, -C(O)SR7, -NR4R5, -NR4C(O)R5, -NR4C(S)R5, -NR4C(O)OR7, -NR4C(S)OR7, -OC(O)NR4R5, -OC(S)NR4R5, -NR4C(O)NR4R5, -NR4C(S)NR4R5, -NR4C(O)NR4OR7, -NR4C(S)NR4OR7, -(CR10R11)0-6SR7, SO2R7, -S(O)1-2NR4R5, -N(R7)SO2R7, -S(O)1-2NR5OR7, -CN, -OCF3, -SCF3, -C(=NR7)NR4R5, -C(O)NR7(CH2)1-10NR4R5, -C(O)NR7(CH2)1-10OR7, -C(S)NR7(CH2)1-10NR4R5, -C(S)NR7(CH2)1-10OR7, haloalquilo y alquilsililo, en donde cada uno de dichos alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo o heteroaralquilo está opcionalmente sustituido, de modo independiente, con 1-5 restos R9; cada R4 y R5 está seleccionado, de modo independiente, del grupo que consiste en H, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, -OR7, -C(O)R7 y -C(O)OR7, en donde cada uno de dichos alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo o heteroaralquilo está opcionalmente sustituido con 1-4 restos R8; o R4 y R5, cuando están unidos al mismo átomo de nitrogeno, se toman opcionalmente juntos con el átomo de nitrogeno al que están unidos para formar un anillo heterocíclico de 3-6 miembros que tiene 0-2 heteroátomos adicionales seleccionados de N, O o S; cada R6 está seleccionado, de modo independiente, del grupo que consiste en H, alquilo, arilo, aralquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, -(CH2)1-6CF3, -C(O)R7, -C(O)OR7 y -SO2R7; cada R7 está seleccionado, de modo independiente, del grupo que consiste en H, alquilo, arilo, aralquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo y heteroaralquilo, en donde cada miembro de R7 excepto H está opcionalmente sustituido con 1-4 restos R8; cada R8 está seleccionado, de modo independiente, del grupo que consiste en halo, alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, -NO2, -OR10, -(alquil C1-6)-OR10, -CN, -NR10R11, -C(O)R10, -C(O)OR10, -C(O)NR10R11, -CF3, -OCF3, -CF2CF3, -C(=NOH)R10, -N(R10)C(O)R11, -C(=NR10)NR10R11 y -NR10C(O)OR11, en donde cada uno de dichos alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo está opcionalmente sustituido, de modo independiente, con 1-3 restos seleccionados del grupo que consiste en halo, alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, -NO2, -OR10, -(alquil C1-6)-OR10, -CN, -NR10R11, -C(O)OR10, -C(O)NR10R11, -CF3, -OCF3, -NR10C(O)OR11 y -NR10(O)R40; o dos grupos R8, cuando están unidos al mismo átomo de carbono, se toman opcionalmente juntos con el átomo de carbono al que están unidos para formar un grupo C=O o un grupo C=S; cada R9 está seleccionado, de modo independiente, del grupo que consiste en H, alquilo, alcoxi, OH, CN, halo, -(CR10R11)0-4NR4R5, haloalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, -C(O)NR4R5, -C(O)OR7, -OC(O)NR4R5, -NR4C(O)R5 y -NR4C(O)NR4R5; cada R10 es, de modo independiente, H o alquilo; o R9 y R10, cuando están unidos al mismo átomo de nitrogeno, se toman opcionalmente juntos con el átomo de nitrogeno al que están unidos para formar un anillo heterocíclico de 3-6 miembros que tiene 0-2 heteroátomos adicionales seleccionados de N, O o S; cada R11 es, de modo independiente, H o alquilo; o R10 y R11 cuando están unidos al mismo átomo de nitrogeno, se toman opcionalmente juntos con el átomo de nitrogeno al que están unidos para formar un anillo heterocíclico de 3-6 miembros que tiene 0-2 heteroátomos adicionales seleccionados de N, O o S; cada R12 está seleccionado, de modo independiente, del grupo que consiste en H, halo, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, -(CR10R11)0-6-OR7, -C(O)R4, -C(S)R4, -C(O)OR7, -C(S)OR7, -OC(O)R7, -OC(S)R7, -C(O)NR4R5, -C(S)NR4R5, -C(O)NR4OR7, -C(S)NR4OR7, -C(O)NR7NR4R5, -C(S)NR7NR4R5, -C(S)NR4OR7, -C(O)SR7, -NR4R5, -NR4C(O)R5, -NR4C(S)R5, NR4C(O)OR7, -NR4C(S)OR7, -OC(O)NR4R5, -OC(S)NR4R5, -NR4C(O)NR4R5, -NR4C(S)NR4R5, -NR4C(O)NR4OR7, -NR4C(S)NR4OR7, -(CR10R11)0-6SR7, SO2R7, -S(O)1-2NR4R5, -N(R7)SO2R7, -S(O)1-2NR5OR7, -CN, -OCF3, -SCF3, -C(NR7)NR4, -C(O)NR7(CH2)1-10NR4R5, -C(O)NR7(CH2)1-10OR7, -C(S)NR7(CH2)1-10NR4R5, -C(S)NR7(CH2)1-10OR7, haloalquilo y alquilsililo, en donde cada uno de dichos alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo está opcionalmente sustituido, de modo independiente, con 1-5 restos R9; y R40 está seleccionado del grupo que consiste en cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo, en donde cada uno de dichos cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo está opcionalmente sustituidos, de modo independiente, con 1-3 restos seleccionados, de modo independiente, del grupo que consiste en -CN, -OH, halo, alquilo, haloalquilo, alcoxi y -NR10R11; b) Un compuesto representado por la formula estructural (B) o una de sus sales, solvatos o ésteres farmacéuticamente aceptables, en donde el anillo Y es un anillo de 5 a 7 miembros seleccionado del grupo que consiste en cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclilo o heterociclenilo fusionado tal como se indica en la formula (B), en donde en cada uno de dichos anillos de 5 a 7 miembros, cada carbono del anillo sustituible está sustituido, de modo independiente, con 1-2 restos R2 y cada heteroátomo del anillo sustituible está sustituido, de modo independiente, con R6; W es N o C(R12); X es N o N-oxido; Z es S, S(=O) o S(=O)2; R1 es H, alquilo, alcoxi, hidroxi, halo, -CN, -S(O)m-alquilo, -C(O)NR9R10, -(CR9R10)1-6OH o -NR4(CR9R10)1-2OR9; en donde m es 0 a 2; cada R2 está seleccionado, de modo independiente, del grupo que consiste en H, halo, alquilo, cicloalquilo, alquilsililo, cicloalquenilo, heterociclilo, heterociclenilo, arilo, heteroarilo, -(CR10R11)0-6-OR7, -C(O)R4, -C(S)R4, -C(O)OR7, -C(S)ORT, -OC(O)R7, -OC(S)R7, -C(O)NR4R5, -C(S)NR4R5, -C(O)NR4OR7, -C(S)NR4OR7, -C(O)NR7NR4R5, -C(S)NR7NR4R5, -C(S)NR4OR7, -C(O)SR7, -NR4R5, -NR4C(O)R5, -NR4C(S)R5, -NR4C(O)OR7, -NR4C(S)OR7, -OC(O)NR4R5, -OC(S)NR4R5, -NR4C(O)NR4R5, -NR4C(S)NR4R5, -NR4C(O)NR4OR7, -NR4C(S)NR4OR7, -(CR10R11)0-6SR7, SO2R7, -S(O)1-2NR4R5, -N(R7)SO2R7, -S(O)1-2NR5OR7, -CN, -OCF3, -SCF3, -C(=NR7)NR4, -C(O)NR7(CH2)1-10NR4R5, -C(O)NR7(CH2)1-10OR7, -C(S)NR7(CH2)1-10NR4R5 y -C(S)NR7(CH2)1-10OR7, en donde cada uno de dichos alquilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclilo, heterociclenilo, arilo y heteroarilo está opcionalmente sustituido, de modo independiente, con 1-5 restos R9; o dos grupos R2 en el mismo átomo de carbono se toman opcionalmente juntos con el átomo de carbono al que están unidos para formar un grupo C=O, un grupo C=S o un grupo etilendioxi; R3 está seleccionado, de modo independiente, del grupo que consiste en H, halo, alquilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclilo, heterociclenilo, arilo, heteroarilo, -(CR10R11)0-6-OR7, -C(O)R4, -C(S)R4, -C(O)OR7, -C(S)OR7, -OC(O)R7, -OC(S)R7, -C(O)NR4R5, -C(S)NR4R, -C(O)NR4OR7, -C(S)NR4OR7, -C(O)NR7NR4R5 -C(S)NR7NR4R5, -C(S)NR4OR7, -C(O)SR7, -NR4R5, -NR4C(O)R5, -NR4C(S)R5, -NR4C(O)OR7, -NR4C(S)OR7, -OC(O)NR4R5, -OC(S)NR4R5, -NR4C(O)NR4R5, -NR4C(S)NR4R5, -NR4C(O)NR4OR7, -NR4C(S)NR4OR7, -(CR10R11)0-6SR7, SO2R7, -S(O)1-2NR4R5, -N(R7)SO2R7, -S(O)1-2NR5OR7, -CN, -C(=NR7)NR4R5, -C(O)N(R7)-(CR40R41)1-5-C(=NR7)NR4R5, -C(O)N(R7)(CR40R41)1-5-NR4R5-C(O)N(R7)(CR40R41)1-5-C(O)-NR4R5, -C(O)N(R7)(CR40R41)1-5-OR7, -C(S)NR7(CH2)1-5NR4R5 y -C(S)NR7(CH2)1-5OR7, en donde cada uno de dichos alquilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heter