Patent AR-056247-A1 (AR)
Title: Derivados de pirido[3,4-d]pirimidina como inhibidores de la metaloproteinasa-13 de la matriz
IPC: C07D471/04
Filed: 2004-08-17
Abstract: Compuesto que inhibe una enzima metaloproteinasa-13 de la matriz y es por tanto util para tratar enfermedades que resultan del deterioro de los tejidos mediados por la MMP-13, tales como osteoartritis, artritis reumatoide, dano del cartílago, artritis psoriásica, espondilitis anquilosante, insuficiente cardíaca, aterosclerosis, enfermedad inflamatoria del intestino, esclerosis multiple, degeneracion macular relacionada con la edad, enfermedad pulmonar obstructiva cronica, asma, enfermedades periodontales, psoriasis, cáncer y osteoporosis. Reivindicacion 1: Un compuesto de la formula (1), o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en el que: R1 es un radical independientemente seleccionado entre fenilo, naftilo, heteroarilo de 5 y 6 miembros, heterobiarilo de 9 y 10 miembros, donde dichos radicales R1 están sin sustituir o sustituidos con 1 a 4 sustituyentes RX; L1 es un di-radical independientemente seleccionado entre CH2, CH2CH2, OCH2, N(H)CH2, S(O)2,CH2S(O)2, SCH2, S(O)CH2, y S(O)2CH2, donde dichos radicales L1 están sin sustituir o sustituidos con 1 o 2 sustituyentes RX; L2 es un di-radical independientemente seleccionado entre CH2, S(O), S(O)2, CH2CH2, CH2O, CH2N(H), CH2S, CH2S(O), S(O)CH2, CH2S(O)2, y S(O)2CH2, donde dichos di-radicales L2 están sin sustituir o sustituidos con 1 o 2 sustituyentes Rx; V es un di-radical independientemente seleccionado entre fenileno, naftileno, heteroarileno de 5 y 6 miembros, heterobiarileno de 9 y 10 miembros, cicloalquileno C3-6, heterocicloalquileno de 3 a 6 miembros, bicicloalquileno C3-6, y heterobicicloalquileno de 6 a 10 miembros, donde dichos di-radicales V están sin sustituir o sustituidos con 1 a 4 sustituyentes RX ; L3 es ausente o es un di-radical independientemente seleccionado entre CH2, CH2CH2, OCH2, N(H)CH2, SCH2, S(O)CH2, y S(O)2CH2, donde dichos radicales L3 están sin sustituir o sustituidos con 1 o 2 sustituyentes RX; cada uno de dichos sustituyentes Rx, ya sea sobre un átomo de carbono o sobre un átomos de nitrogeno, se selecciona independientemente de: alquilo C1-6; heteroalquilo de 2 a 6 miembros; cicloalquilo C3-5; heterocicloalquilo de 3 a 5 miembros, donde dichos alquilo C1-6, heteroalquilo de 2 a 6 miembros, cicloalquilo C3-5, y heterocicloalquilo de 3 a 5 miembros, están sin sustituir o sustituidos con 1 a 3 grupos independientemente seleccionado entre F, 2F, 3F, HO-, O=, F3C-, H3CO-, F3CO-, NC-, H2N-, CH3-N(H)-, (CH3)2-N-, HO2C-, H2NC(O)- , CH3N(H)C(O)-, (CH3)2NC(O)-, CH3C(O)N(H)-, CH3C(O)N(CH3)-, CH3C(O), CH3C(O)O-,CH3S(O)2, CH3S(O)-, CH3S(O)2N(H)-, y CH3S(O)2N(CH3)-; (alquil C1-6)-C(O), (alquil C1-6)-S(O)1 o 2; H2NS(O)2-(alquilo C1-6)-N(H)S(O)2-; (alquil C1-6)2-NS(O)2-; fenilo; heteroarilo de 5 miembros; y heteroarilo de 6 miembros, donde dichos fenilo, heteroarilo de 5 miembros, y heteroarilo de 6 miembros, están sin sustituir o están independientemente sustituidos sobre un átomo de carbono con 1 a 3 grupos seleccionados entre F, HO-, F3C-, H3CO-, F3CO-, NC-, H2N-, CH3-N(H)-, (CH3)2-N-,HO2C-, H2NC(O)-, CH3N(H)C(O)-, (CH3)2NC(O)-, CH3C(O)N(H)-, CH3C(O)N(CH3)-, CH3C(O)O-, CH3S(O)2, CH3S(O)-, CH3S(O)2N(H)-, CH3S(O)2N(CH3)-, y =O, donde dicho =O está sobre un átomo de carbono que es contiguo a un átomo de nitrogeno, dicho heteroarilo de 5 miembros puede estar opcionalmente sustituido sobre un átomo de nitrogeno con CH3; en el que cada sustituyente Rx sobre un átomo de carbono se puede seleccionar además independientemente entre: (alquil C1-6)-O, (alquil Cl-6)-S, H2N,(alquil C1-6)-N(H)-, (alquil C1-6)2-N-,(alquil C1-6)-C(O)O-, (alquil C1-6)-C(O)N(H)-, HO, F, Cl, Br, I, y HO2C; y en el que dos sustituyentes Rx sobre el mismo átomo de carbono se pueden tomar junto con el átomo de carbono al que están ambos unidos para formar el grupo C=O; en el que dos sustituyentes Rx adyacentes, unidos a átomos de carbono contiguos, se pueden tomar juntos para formar el grupo-O-CH2-O-; en el que cada alquilo C1-6 sin sustituir es independientemente un radical hidrocarburo acíclico que contiene C1-6 en una configuracion lineal o ramificada; en el que cada heteroalquilo de 2 a 6 miembros sin sustituir es independientemente un radical acíclico en una configuracion lineal o ramificada que contiene un heteroátomo seleccionado entre O, S, S(O), S(O)2, N, y N(H) y de 1 a 5 átomos de carbono, respectivamente; en el que cada cicloalquilo C3-5 sin sustituir es independientemente un radical hidrocarburo monocíclico C3-5; en el que cada heterocicloalquilo de 3 a 5 miembros sin sustituir es independientemente un radical monocíclico que contiene un heteroátomo seleccionado entre O, S, S(O), S(O)2, N, y N(H) y C2-4, respectivamente; en el que cada heteroarilo de 5 miembros sin sustituir es independientemente un radical monocíclico aromático que contiene átomos de carbono y de 1 a 4 heteroátomos independientemente seleccionados entre1 O, 1 S, 1 N(H), y 3 N, y no contiene ningun átomo de O contiguo a un átomo de S; en el que cada heteroarilo de 6 miembros sin sustituir es independientemente un radical monocíclico aromático que contiene átomos de carbono y 1 o 2 átomos nitrogeno; en el que cada heterobiarilo de 9 y 10miembros sin sustituir es independientemente un radical [4.3.0]bicíclico o [4.4.0]bicíclico, respectivamente, que contiene átomos de carbono y de 1 a 4 heteroátomos independientemente seleccionados entre 1 O, 1 S, 1 N(H), y 4 N, de tal modo que un anillo de 6 miembros está condensado con un anillo de 5 miembros o de 6 miembros, respectivamente, donde al menos uno de los dos anillos condensados del radical bicíclico es aromático y donde el radical bicíclico no contiene ningun átomo de O contiguo a un átomo de S; en el que un fenileno sin sustituir es un grupo de formulas (2) o (3); en el que un naftileno sin sustituir es un grupo de formulas (4) a (8); en el que un heteroarileno de 5 miembros sin sustituir es un di-radical monocíclico aromático que contiene átomos de carbono y de 1 a 4 heteroátomos independientemente seleccionados entre 1 O, 1 S, 1 N(H), y 3 N, y no contiene ningun átomo de O contiguo a un átomo de S; donde los radicales no están sobre el mismo átomo ni sobre átomos adyacentes del anillo; en el que un heteroarileno de 6 miembros sin sustituir es un di-radical monocíclico aromático que contiene átomos de carbono y 1 o 2 átomos nitrogeno; donde los radicales no están sobre el mismo átomo ni sobre átomos adyacentes del anillo; en el que un heterobiarileno de 9 o 10miembros sin sustituir es un di-radical [4.3.0]bicíclico o [4.4.0]bicíclico que contiene átomos de carbono y de 1 a 4 heteroátomos independientemente seleccionados entre 1 O, 1 S,1 N(H), y 4 N, de tal modo que un anillo de 6 miembros está condensado con un anillo de 5 miembros o de 6 miembros, respectivamente, donde al menos uno de los dos anillos condensados del di-radical bicíclico es aromático, donde el di-radical bicíclico no contiene ningun átomo de O contiguo a un átomo de S, y donde los radicales no están sobre el mismo átomo ni sobre átomos adyacentes del anillo ni sobre los átomos del anillo que son comunes a ambos anillos; en el que un cicloalquileno C3-6 sin sustituir es un di-radical C3-6 y que opcionalmente contiene 1 doble enlace, donde los radicales no están sobre el mismo átomo del anillo y cuando dicho cicloalquileno C3-6 tiene de C4-6, los radicales no están sobre átomos adyacentes del anillo; en el que un heterocicloalquileno de 3 a 6 miembros sin sustituir es un di-radical como se ha definido antes para el cicloalquileno C3-6, respectivamente, excepto que uno de los átomos de carbono de dicho cicloalquileno C3-6 está reemplazado por un heteroátomo seleccionado entre O, S, S(O), S(O)2, N, y N (H); en el que un bicicloalquileno C3-6 sin sustituir es un di-radical bicíclico condensado o puente C6-10 y que opcionalmente contiene un doble enlace, donde los radicales no están sobre el mismo átomo ni sobre átomos adyacentes del anillo; y en el que un heterobicicloalquileno de 6 a 10 miembros sin sustituir es un di-radical como se ha definido antes para el bicicloalquileno C6-10, respectivamente, excepto que uno de los átomos de carbono de dicho bicicloalquileno C6-10 está reemplazado por un heteroátomo seleccionado entre O, S, S(O), S(O)2, N, y N(H); y ôla figura zig-zagö indica un punto de union de un radical, que puede ser indicado también con un paréntesis { y las letras a y b.