Patent AR-092948-A1 (AR)
Title: Procesos en fase liquida para la elaboracion de depsipeptidos macrociclicos y de intermediarios
Inventor: FELIX KOLLMER
IPC: C07K11/02
Filed: 2013-10-09
Abstract: Reivindicación 1: Un método o proceso para la preparación de un compuesto de depsipéptido cíclico de la fórmula (1) únicamente a través de una síntesis en fase líquida, en donde A¹ es una fracción bivalente de un aminoácido con un grupo carboxilo o carbamoilo terminal, especialmente asparagina o glutamina, y se une en la fórmula (1) a través de un carbonilo al resto de la molécula, o es alcanoilo C₁₋₈ o hidroxi-alcanoilo C₁₋₈ fosforilado; X está unido a través de un N de A¹ y es acilo o está ausente si A¹ es alcanoilo C₁₋₈ o hidroxi-alcanoilo C₁₋₈ fosforilado; R² es alquilo C₁₋₈, especialmente metilo; R³ es la cadena lateral de un aminoácido, especialmente de leucina, isoleucina o valina; R⁵ es la cadena lateral de un aminoácido, especialmente de fenilalanina, leucina, isoleucina o valina; R⁶ es la cadena lateral de un aminoácido hidroxilado, especialmente de tirosina; R⁷ es la cadena lateral de un aminoácido, especialmente del aminoácido leucina, isoleucina o valina; e Y es hidrógeno o alquilo C₁₋₈; o una sal del mismo; dicho método comprende en una primera variante (A) reaccionar el grupo hidroxilo libre de un compuesto de la fórmula (2), en donde Y es como se define para un compuesto de la fórmula (1) y X*, A¹*, R²*, R³*, R⁵*, R⁶*, y R⁷* corresponden a X, A¹, R², R³, R⁵, R⁶, y R⁷ en la fórmula (1), respectivamente, pero con la condición de que los grupos funcionales reactivos en estas fracciones están presentes en la forma protegida al menos si pueden participar en reacciones secundarias indeseables, bajo condiciones de oxidación para formar un compuesto de la fórmula (3), y retirar los grupos protectores restantes para proporcionar un compuesto de la fórmula (1), o una sal del mismo, y, si se desea, convertir un compuesto libre de la fórmula (1) en una sal, una sal de un compuesto de la fórmula (1) en una sal diferente de un compuesto de la fórmula (1) o en el compuesto libre de la fórmula (1) y/o convertir un análogo deshidratado y/o análogo de cinco anillos de un compuesto de la fórmula (1) formado como sub-producto en el correspondiente compuesto de la fórmula (1); donde el compuesto de la fórmula (3) es preparado por macrolactamización de un compuesto de la fórmula (4), en donde Y, R²*, R³*, R⁷*, R⁶* y R⁵*, X* y A¹* son como se definen para un compuesto de la fórmula (2); donde, en una realización adicional, el método o proceso descritos anteriormente, comprende además, la elaboración del compuesto de la fórmula (4) en la fase de solución por eliminación simultánea o secuencial del grupo protector ProtA, el grupo protector (s) del grupo amino protegido Z y el grupo protector Prot de un compuesto de la fórmula (5), en donde ProtA es un grupo protector carboxilo, Prot es un grupo protector hidroxilo, Z es un grupo amino protegido ya sea de la fórmula NHProt** en donde Prot** es un grupo protector amino, o Z es un grupo amino protegido de la fórmula N(Prot*)₂ en donde cada Prot* es un grupo protector amino e Y, R²*, R³*, R⁷*, R⁶* y R⁵*, X* y A¹* son como se definen para un compuesto de la fórmula (2); el método o proceso mencionado anteriormente, que comprende además, preferiblemente, la elaboración del compuesto de la fórmula (5) en la fase de solución por acoplamiento de un compuesto de la fórmula (6), en el que ProtA es como se define anteriormente para un compuesto de la fórmula (5) e Y, R²*, R³*, R⁷*, R⁶* y R⁵*, X* y A¹* son como se definen anteriormente para un compuesto de la fórmula (2), con un aminoácido de la fórmula (7), en donde ProtA y Z (que es preferiblemente Prot**) son como se han definido anteriormente para un compuesto de la fórmula (5), o un derivado activado del mismo (extremo de la variante A); y/o en paralelo o, como alternativa, en una variante (B), desproteger un compuesto de la fórmula (8) en donde los grupos protectores de aldehído Rᵏ y Rˡ son independientemente el uno del otro alquilo sin sustituir o sustituido o junto con los dos átomos de O de unión y el átomo de carbono al que los dos átomos de O están unidos forman un anillo que es no sustituido o sustituido, Y es como se define para un compuesto de la fórmula (1) y X*, A¹*, R²*, R³*, R⁵*, R⁶*, y R⁷* corresponden a X, A1, R², R³, R⁵, R⁶, y R⁷ en la fórmula (1), respectivamente, pero con la condición de que los grupos funcionales reactivos en estas fracciones están presentes en forma protegida, al menos, si podían participar en reacciones secundarias no deseadas, para dar lugar a un compuesto de la fórmula (1), especialmente (1A); y, si se desea, convertir un compuesto libre de la fórmula (1), o especialmente (1A) en una sal, una sal de un compuesto de la fórmula (1) en una sal diferente de un compuesto de la fórmula (1), especialmente (1A), o en el compuesto libre de la fórmula (1), o especialmente (1A), y/o convertir un análogo deshidratado y/o análogo de cinco anillos de un compuesto de la fórmula (1) formado como sub-producto en el correspondiente compuesto de la fórmula (1), o especialmente (1A).