Patent ES-2914377-T3 (ES)
Title: Derivados novedosos de pirazolo-pirrolo-pirimidin-diona como inhibidor de P2X3
Inventor: KOPPITZ MARCUS
IPC: C07D487/04
Filed: 2018-10-18
Granted: 2022-06-10
Abstract: Un compuesto de la fórmula general (I): **(Ver fórmula)** en la que R1 representa H, alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C5, -(alquil C1-C3)-(cicloalquilo C3-C5) o halógeno, en el que dicho alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C5 y -(alquil C1-C3)-(cicloalquilo C3-C5) están sustituidos en forma opcional con uno o más átomos de flúor; R2 representa · H, · -OH, · halógeno, · -CN, · -CO2H, · -C(O)R5, · -C(O)OR5, · -C(O)NH2, · - C(O)N(R4)(R5), · NH2, · -N(R4)(R5), · -N(R4)C(O)R5, · -N(R4)-C(O)OR5, · -N(R4)C(O)N(R4)(R5), · -N(R4)SO2R5, · -SO2R8, · -SO2NH2, · -SO2N(R8)(R9), · alquilo C1-C6, opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes R2a que son iguales o diferentes, · alquenilo C2-C6, opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes R2a que son iguales o diferentes, · alquinilo C2-C6, opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes R2a que son iguales o diferentes, · cicloalquilo C3-C7, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes R2b que son iguales o diferentes, · -Oalquilo C1-C6, opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes R2a que son iguales o diferentes, · -Ocicloalquilo C3-C7, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes R2b que son iguales o diferentes, · heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros, en el que dicho heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros contiene 1 o 2 heteroátomos o grupos que contienen heteroátomos seleccionados independientemente de N, NH, N(R2c), O, S, SO y SO2, y en el que dicho heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros está opcionalmente sustituido en uno más átomos de carbono con 1 a 4 sustituyentes R2d que son iguales o diferentes, y en el que en dicho heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros un grupo -CH2- adyacente a un átomo de nitrógeno, si está presente, se reemplaza por un grupo -C(=O)-, · heterocicloalquenilo de 5 a 6 miembros, en el que dicho heterocicloalquenilo de 5 a 6 miembros contiene 1 o 2 heteroátomos o grupos que contienen heteroátomos seleccionados independientemente de N, NH, N(R2c), O, S, SO y SO2, y en el que dicho heterocicloalquenilo de 5 a 6 miembros está opcionalmente sustituido en uno más átomos de carbono con 1 a 4 sustituyentes R2d que son iguales o diferentes, y en el que en dicho heterocicloalquenilo de 5- a 6 miembros un grupo -CH2- adyacente a un átomo de nitrógeno, si está presente, se reemplaza por un grupo -C(=O)-, · heterobicicloalquilo de 6 a 9 miembros, en el que dicho heterobicicloalquilo de 6 a 9 miembros contiene 1 o 2 heteroátomos o grupos que contienen heteroátomos seleccionados independientemente de N, NH, N(R2c), O, S, SO y SO2, y en el que dicho heterobicicloalquilo de 6- a 9 miembros está opcionalmente sustituido en uno más átomos de carbono con 1 a 4 sustituyentes R2d que son iguales o diferentes, y en el que en dicho heterobicicloalquilo de 6- a 9 miembros un grupo -CH2- adyacente a un átomo de nitrógeno, si está presente, se reemplaza por un grupo -C(=O)-, · fenilo, opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes R2d que son iguales o diferentes, o · heteroarilo de 5 o 6 miembros, en el que dicho heteroarilo de 5 miembros contiene 1, 2 o 3 heteroátomos o grupos que contienen heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en S, N, NH, N(R2c) y O, y en el que dicho heteroarilo de 6 miembros contiene 1 o 2 N, y en el que dicho heteroarilo de 5 o 6 miembros está sustituido opcionalmente en uno o más átomos de carbono con 1 a 3 sustituyentes R2d que son iguales o diferentes; R2a representa · cicloalquilo C3-C5, opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes R10 que son iguales o diferentes, · F, · Cl, · OH, · O(R6), · -CN, · -C(O)NH2, · -C(O)(R5), · -N(R4)(R5), · -N(R4)C(O)R5, · heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros que contiene 1 o 2 heteroátomos o grupos que contienen heteroátomos seleccionados independientemente de N, NH, N(R7), O, S, SO y SO2, y en el que dicho heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros está opcionalmente sustituido en uno más átomos de carbono con 1 a 4 sustituyentes R10 que son iguales o diferentes, y en el que en dicho heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros un grupo -CH2- adyacente a un átomo de nitrógeno, si está presente, se reemplaza por un grupo -C(=O)-, · heterocicloalquenilo de 5 a 6 miembros que contiene 1 o 2 heteroátomos o grupos que contienen heteroátomos seleccionados independientemente de N, NH, N(R7), O, S, SO y SO2, y en el que dicho heterocicloalquenilo de 5 a 6 miembros está opcionalmente sustituido en uno más átomos de carbono con 1 a 4 sustituyentes R10 que son iguales o diferentes, y en el que en dicho heterocicloalquenilo de 5 a 6 miembros un grupo -CH2- adyacente a un átomo de nitrógeno, si está presente, se reemplaza por un grupo -C(=O)-, · heterobicicloalquilo de 6 a 9 miembros que contiene 1 o 2 heteroátomos o grupos que contienen heteroátomos seleccionados independientemente de N, NH, N(R7), O, S, SO y SO2, y en el que dicho heterobicicloalquilo de 6 a 9 miembros está opcionalmente sustituido en uno más átomos de carbono con 1 a 4 sustituyentes R10 que son iguales o diferentes, y en el que en dicho heterobicicloalquilo de 6 a 9 miembros un grupo -CH2- adyacente a un átomo de nitrógeno, si está presente, se reemplaza por un grupo -C(=O)-, o · heteroarilo de 5 o 6 miembros en el que dicho heteroarilo de 5 miembros contiene 1, 2 o 3 heteroátomos o grupos que contienen heteroátomos seleccionados de S, N, NH, N(R7) y O, y en el que dicho heteroarilo de 6 miembros contiene 1 o 2 N, y en el que dicho heteroarilo de 5 o 6 miembros está sustituido opcionalmente en uno o más átomos de carbono con 1 a 3 sustituyentes R10 que son iguales o diferentes; R2b representa alquilo C1-C4, Cl, F, OH, -C(O)N(R4)(R5), N(R4)(R5), -N(R4)C(O)R5 o heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros que contiene 1 o 2 heteroátomos o grupos que contienen heteroátomos independientemente seleccionados de NH, N, N(R7), O y SO2, y en el que dicho alquilo C1-C4 y heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros están sustituidos opcionalmente en uno o más átomos de carbono con 1 a 4 sustituyentes R10 que son iguales o diferentes; R2c representa alquilo C1-C4, cicloalquilo C3-C5, -(alquil C1-C3)-(cicloalquilo C3-C5), -C(O)R5, -C(O)OR5, -SO2R8, o heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros que contiene 1 o 2 heteroátomos o grupos que contienen heteroátomos independientemente seleccionados de N, NH, N(R7), O y SO2; y en el que dicho alquilo C1-C4, cicloalquilo C3-C5, (alquil C1-C3)-(cicloalquilo C3-C5) y heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros están sustituidos opcionalmente en uno o más átomos de carbono con 1 a 4 sustituyentes R10 que son iguales o diferentes; R2d representa F, Cl, OH, CN, -C(O)N(R4)(R5), N(R4)(R5), -N(R4)C(O)R5, alquilo C1-C4, cicloalquilo C3-C5, alquil- OC1-C4, -OC3-cicloalquilo C5 o heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros que contienen 1 o 2 heteroátomos o grupos que contienen heteroátomos seleccionados de N, NH, N(R7), O y SO2; y en el que dicho alquilo C1-C4, cicloalquilo C3-C5, -OC-alquilo C4, cicloalquilo -OC3-C5) y heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros están sustituidos opcionalmente en uno o más átomos de carbono con 1 a 4 sustituyentes R10 que son iguales o diferentes; R3 representa · alquilo C1-C6, opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes R3a que son iguales o diferentes, · cicloalquilo C3-C7, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes R3b que son iguales o diferentes, · heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros, en el que dicho heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros está ligado a través de un átomo de carbono y contiene 1 o 2 heteroátomos o grupos que contienen heteroátomos seleccionados independientemente de N, NH, N(R3c), O, S, SO y SO2, y en el que dicho heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros está opcionalmente sustituido en uno más átomos de carbono con 1 a 4 sustituyentes R3d que son iguales o diferentes, · heterobicicloalquilo de 6 a 9 miembros, en el que dicho heterobicicloalquilo de 6 a 9 miembros está ligado a través de un átomo de carbono y contiene 1 o 2 heteroátomos o grupos que contienen heteroátomos seleccionados independientemente de N, NH, N(R3c), O, S, SO y SO2, y en el que dicho heterobicicloalquilo de 6 a 9 miembros está opcionalmente sustituido en uno más átomos de carbono con 1 a 4 sustituyentes R3d que son iguales o diferentes, · fenilo, opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes R3d que son iguales o diferentes, o · heteroarilo de 5 o 6 miembros, en el que dicho heteroarilo de 5 miembros está ligado a través de un átomo de carbono y contiene 1, 2 o 3 heteroátomos o grupos que contienen heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en S, N, NH, N(R3c) y O, y en el que dicho heteroarilo de 6 miembros está ligado a través de un átomo de carbono y contiene 1 o 2 N, y en el que dicho heteroarilo de 5 o 6 miembros está sustituido opcionalmente en uno o más átomos de carbono con 1 a 3 sustituyentes R3d que son iguales o diferentes; R3a representa · cicloalquilo C3-C5, opcionalmente sustituido en uno o más átomos de carbono con 1 a 3 sustituyentes R10 que son iguales o diferentes, · F, · Cl, · OH, · O(R6), · -CN, · -C(O)NH2, · -C(O)N(R4)(R5), · -N(R4)(R5), · NH2, · -N(R4)C(O)R5, · -N(R4)-C(O)OR5, · heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros que contiene 1 o 2 heteroátomos o grupos que contienen heteroátomos seleccionados independientemente de N, NH, N(R7), O, S, SO y SO2, y en el que dicho heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros está opcionalmente sustituido en uno más átomos de carbono con 1 a 4 sustituyentes R10 que son iguales o diferentes, y en el que en dicho heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros un grupo -CH2- adyacente a un átomo de nitrógeno, si está presente, se reemplaza por un grupo -C(=O)-, · heterocicloalquenilo de 5 a 6 miembros que contiene 1 o 2 heteroátomos o grupos que contienen heteroátomos seleccionados independientemente de N, NH, N(R7), O, S, SO y SO2, y en el que dicho heterocicloalquenilo de 5 a 6 miembros está opcionalmente sustituido en uno más átomos de carbono con 1 a 4 sustituyentes R10 que son iguales o diferentes, y en el que en dicho heterocicloalquenilo de 5 a 6 miembros un grupo -CH2- adyacente a un átomo de nitrógeno, si está presente, se reemplaza por un grupo -C(=O)-, · heterobicicloalquilo de 6 a 9 miembros que contiene 1 o 2 heteroátomos o grupos que contienen heteroátomos seleccionados independientemente de N, NH, N(R7), O y SO2, y en el que dicho heterobicicloalquilo de 6 a 9 miembros está opcionalmente sustituido en uno más átomos de carbono con 1 a 4 sustituyentes R10 que son iguales o diferentes, y en el que en dicho heterobicicloalquilo de 6 a 9 miembros un grupo -CH2- adyacente a un átomo de nitrógeno, si está presente, se reemplaza por un grupo -C(=O)-, · fenilo, opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes R10 que son iguales o diferentes, o · heteroarilo de 5 o 6 miembros, en el que dicho heteroarilo de 5 miembros contiene 1, 2 o 3 heteroátomos o grupos que contienen heteroátomos seleccionados de S, N, NH, N(R7) y O, y en el que dicho heteroarilo de 6 miembros contiene 1 o 2 N, y en el que dicho heteroarilo de 5 o 6 miembros está sustituido opcionalmente en uno o más átomos de carbono con 1 a 3 sustituyentes R10 que son iguales o diferentes; R3b representa alquilo C1-C4, Cl, F, OH, -C(O)N(R4)(R5), -N(R4)C(O)(R5), -N(R4)(R5) o heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros que contiene 1 o 2 heteroátomos o grupos que contienen heteroátomos independientemente seleccionados de NH, N, N(R7), O y SO2, y en el que dicho alquilo C1-C4 y heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros están sustituidos opcionalmente con uno o más sustituyentes R10 que son iguales o diferentes; R3c representa alquilo C1-C4, cicloalquilo C3-C5, -C(O)R5, -C(O)OR5, -SO2R8, -C(O)N(R4)(R5), o heterocicloalquilo de 4 a 6 que contiene 1 o 2 heteroátomos o grupos que contienen heteroátomos seleccionados independientemente de N, NH, N(R7), O y SO2; y en el que dicho alquilo C1-C4, cicloalquilo C3-C5 y heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes R10 que son iguales o diferentes; R3d representa alquilo C1-C4, cicloalquilo C3-C5, F, Cl, OH, O(R6), CN, -C(O)N(R4)(R5), -N(R4)(R5), -N(R4)C(O)R5, o heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros que contiene 1 o 2 heteroátomos o grupos que contienen heteroátomos seleccionados de N, NH, N(R7), O y SO2; y en el que dicho alquilo C1-C4, cicloalquilo C3-C5 y heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros están opcionalmente sustituidos en uno o más átomos de carbono con 1 a 4 sustituyentes R10 que son iguales o diferentes; R4 representa H, alquilo C1-C4 o -(alquil C1-C3)n-(cicloalquilo C3-C5), en el que dicho alquilo C1-C4 y -(alquil C1- C3)n(cicloalquilo C3-C5) están opcionalmente sustituidos con OH o 1 a 5 átomos de flúor; R5 representa · alquilo C1-C6, opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes R5a que son iguales o diferentes, · cicloalquilo C3-C6, opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes R5b que son iguales o diferentes, · -(alquil C1-C3)n-(heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros), en el que dicho heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros contiene 1 o 2 heteroátomos o grupos que contienen heteroátomos independientemente seleccionados de NH, N, N(R5c), O, S, SO y SO2, y en el que opcionalmente en dicho heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros un grupo -CH2- adyacente a un átomo de nitrógeno, si está presente, está reemplazado por un grupo -C(=O)-, y en el que dicho -(alquil C1-C3)n-(heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros) está sustituido opcionalmente en uno o más átomos de carbono con 1 a 4 sustituyentes R5d que son iguales o diferentes; · heterocicloalquenilo de 5 a 6 miembros, en el que dicho heterocicloalquenilo de 5 a 6 miembros contiene 1 o 2 heteroátomos o grupos que contienen heteroátomos seleccionados independientemente de N, NH, N(R5c), O, S, SO y SO2, y en el que dicho heterocicloalquenilo de 5- a 6 miembros está opcionalmente sustituido en uno más átomos de carbono con 1 a 4 sustituyentes R5d que son iguales o diferentes, y en el que en dicho heterocicloalquenilo de 5- a 6 miembros un grupo -CH2- adyacente a un átomo de nitrógeno, si está presente, se reemplaza por un grupo -C(=O)-; · -(alquil C1-C3)n-(heterobicicloalquilo de 6 a 9 miembros), en el que dicho heterobicicloalquilo de 6 a 9 miembros contiene 1 o 2 heteroátomos o grupos que contienen heteroátomos independientemente seleccionados de NH, N, N(R5c), O, S, SO y SO2, y en el que opcionalmente en dicho heterobicicloalquilo de 6 a 9 miembros un grupo -CH2- adyacente a un átomo de nitrógeno, si está presente, está reemplazado por un grupo -C(=O)-, y en el que dicho -(alquil C1-C3)n-(heterobicicloalquilo de 6 a 9 miembros) está sustituido opcionalmente en uno o más átomos de carbono con 1 a 4 sustituyentes R5d que son iguales o diferentes; · -(alquil C1-C3)n-fenilo, opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes R5d que son iguales o diferentes, o · -(alquil C1-C3)n-(heteroarilo de 5 o 6 miembros), en el que dicho heteroarilo de 5 miembros contiene 1, 2 o 3 heteroátomos o grupos que contienen heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en S, N, NH, N(R5c) y O, y en el que dicho heteroarilo de 6 miembros contiene 1 o 2 N, y en el que dicho -(alquil C1-C3)n-(heteroarilo de 5 o 6 miembros) está sustituido opcionalmente en uno o más átomos de carbono con 1 a 3 sustituyentes R5d que son iguales o diferentes;