Patent ES-2872003-T3 (ES)
Title: Inhibidores espirobicíclicos de la interacción de menina-MLL
Inventor: ANGIBAUD PATRICK
IPC: A61P35/00
Filed: 2017-09-13
Granted: 2021-11-02
Abstract: Un compuesto de Fórmula (I) **(Ver fórmula)** o un tautómero o una forma estereoisomérica del mismo, donde R1 se selecciona del grupo que consiste en CH3, CH2F, CHF2, y CF3; R2 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno y CH3; L1 representa un sistema espiroheterobicíclico saturado de 7 a 10 miembros que contiene uno o dos átomos de N, con la condición de que esté unido a N en el heterociclo tienopirimidinilo; y --L2-R3 se selecciona de (a), (b), (c), (d), (e), (f) o (g), donde (a) L2 se selecciona del grupo que consiste en >SO2, >CR4aR4b, y -CHR4aCHR5-; donde (i) cuando L2 está unido a un átomo de carbono de L1, después R4a y Rse seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno; -OR6; -NR7aR7b; -C(=O)NR7aR7b; alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en flúor, -CN, -OR8, y -NR9aR9b; y heterociclilo no aromático unido a C de 4 a 7 miembros que contiene al menos un átomo de nitrógeno, oxígeno o azufre; (ii) cuando L2 está unido a un átomo de nitrógeno de L1, después R4a se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno; -C(=O)NR7aR7b; alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en flúor, -CN, -OR8, y -NR9aR9b; y heterociclilo no aromático unido a C de 4 a 7 miembros que contiene al menos un átomo de nitrógeno, oxígeno o azufre; Rse selecciona del grupo que consiste en hidrógeno; -OR6; -NR7aR7b; -C(=O)NR7aR7b; alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en flúor, -CN, -OR8, y -NR9aR9b; y heterociclilo no aromático unido a C de 4 a 7 miembros que contiene al menos un átomo de nitrógeno, oxígeno o azufre; R4b se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno y metilo; o R4a y R4b junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman un cicloalquilo C3-5 o un heterociclilo unido a C de 4 a 6 miembros que contiene un átomo de oxígeno; donde R6, R7a, R7b, R8, R9a y R9b se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno; alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en flúor, -CN, y - C(=O)NR10aR10b; y alquilo C2-4 sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en -OR11 y -NR10aR10b; donde R10a, R10b y R11 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno; alquilo C1-4; y heterociclilo no aromático unido a C de 4 a 7 miembros que contiene al menos un átomo de nitrógeno, oxígeno o azufre; y R3 se selecciona del grupo que consiste en Ar, Het1, Het2, y un sistema espirocarbobicíclico saturado de 7 a 10 miembros; o (b) L2 se selecciona del grupo que consiste en >CR4cR4d y -CHR4cCHR5a-, donde R4c, R4d, y R5a se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo C1-4; y R3 se selecciona del grupo que consiste en **(Ver fórmula)** y **(Ver fórmula)** ; donde R12a, R12b, y R12c se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con un sustituyente -OH o un sustituyente -NH2; y -Oalquilo C1-6; o (c) --L2-R3 es alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes flúor; o (d) L2 es O y R3 se selecciona del grupo que consiste en alquilo C3-6 opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes flúor; Ar; Het1; Het2; un sistema espirocarbobicíclico saturado de 7 a 10 miembros; -CH2-Ar; -CH2- Het1; -CH2-Het2; y -CH2-(un sistema espirocarbobicíclico saturado de 7 a 10 miembros); cuando L2 está unido a un átomo de carbono de L1; o (e) --L2-R3 es -O-CHR5-R3 cuando L2 está unido a un átomo de carbono de L1, donde Rse selecciona del grupo que consiste en -C(=O)NR13aR13b; alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en flúor, -OR14, y - NR15aR15b; y heterociclilo no aromático unido a C de 4 a 7 miembros que contiene al menos un átomo de nitrógeno, oxígeno o azufre; donde R13a, R13b, R14, R15a y R15b se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno; alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en flúor y -C(=O)NR16aR16b; y alquilo C2-4 sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en -OR17 y -NR16aR16b; donde R16a, R16b y R17 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno; alquilo C1-4; y heterociclilo no aromático unido a C de 4 a 7 miembros que contiene al menos un átomo de nitrógeno, oxígeno o azufre; y R3 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno; alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes flúor; -CN; Ar, Het1; Het2; y un sistema espirocarbobicíclico saturado de 7 a 10 miembros; o (f) --L2-R3 es **(Ver fórmula)** donde R18 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno; alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con un sustituyente flúor o un sustituyente -CN; y alquilo C2-4 sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en -OR19 y - NR20aR20b; donde R19, R20a y R20b se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno; alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en flúor, -CN, y -C(=O)NR21aR21b; alquilo C2-4 sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en -OR22 y -NR21aR21b; y heterociclilo no aromático unido a C de 4 a 7 miembros que contiene al menos un átomo de nitrógeno, oxígeno o azufre; donde R21a, R21b y R22 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo C1-4; y R18a se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, flúor y alquilo C1-4; R18b se selecciona del grupo que consiste en flúor, -Oalquilo C1-4, y alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes flúor; o R18a y R18b están unidos al mismo átomo de carbono y juntos forman un cicloalquilo C3-5 o un heterociclilo unido a C de 4 a 6 miembros que contiene un átomo de oxígeno; o (g) --L2-R3 es **(Ver fórmula)**o **(Ver fórmula)** y donde Ar es fenilo o naftilo, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados cada uno independientemente del grupo que consiste en halo, -CN, -OR24, -NR25aR25b, y alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en flúor, -CN, -OR26, - NR27aR27b, y -C(=O)NR27aR27b; Het1 es un heteroarilo monocíclico seleccionado del grupo que consiste en piridilo, 4-, 5- o 6-pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, furanilo, tienilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, 4- o 5-tiazolilo, isotiazolilo, tiadiazolilo, e isoxazolilo; o un heteroarilo bicíclico seleccionado del grupo que consiste en imidazotiazolilo, imidazoimidazolilo, benzofuranilo, benzotiofenilo, bencimidazolilo, benzoxazolilo, isobenzoxazolilo, bencisoxazolilo, benzotiazolilo, bencisotiazolilo, isobenzofuranilo, indolilo, isoindolilo, indolizinilo, indolinilo, isoindolinilo, indazolilo, pirazolopiridinilo, pirazolopirimidinilo, imidazopiridinilo, imidazopirazinilo, imidazopiridazinilo; cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados cada uno independientemente del grupo que consiste en halo, -CN, -OR24, -NR25aR25b, y alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en flúor, -CN, -OR26, -NR27aR27b, y -C(=O)NR27aR27b; y Het2 es un heterociclilo no aromático opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados cada uno independientemente del grupo que consiste en halo, -CN, -OR24, -NR25aR25b, y alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en flúor, -CN, -OR26, -NR27aR27b, y - C(=O)NR27aR27b; donde R24, R25a, R25b, R26, R27a, y R27b se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno; alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en flúor y - C(=O)NR28aR28b; y alquilo C2-4 sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en -OR29 y - NR28aR28b; donde R28a, R28b y R29 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno; alquilo C1-4; y heterociclilo no aromático unido a C de 4 a 7 miembros que contiene al menos un átomo de nitrógeno, oxígeno o 0 azufre; o una sal farmacéuticamente aceptable o un solvato del mismo. siempre que se excluyan los siguientes compuestos y sus solvatos y sales de adición farmacéuticamente aceptables: **(Tabla)** .