Patent AR-052682-A1 (AR)
Title: DERIVADOS DE 5, 6, 7, 8 - TETRAHIDROTIEN[2, 3 - B]QUINOLINA uTILES PARA INHIBIR LA ACTIVIDAD DE QUINESINA DE KSP, COMPOSICIONES FARMACEUTICAS QUE LOS CONTIENEN Y SU USO EN EL TRATAMIENTO DE ENFERMEDADES PROLIFERATIVAS.
Filed: 2006-03-07
Abstract: Composiciones que comprenden estos compuestos que son utiles para tratar enfermedades proliferativas celulares o trastornos asociados con la actividad de quinesina de KSP y para inhibir la actividad de quinesina de KSP. Reivindicacion 1: un compuesto representado por la formula estructural (1) o una de sus sales, sus solvatos o éteres aceptables desde el punto de vista farmacéutico, en los que: el anillo Y es un anillo de 5 a 7 miembros seleccionado del grupo formado por cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclilo o heterociclenilo fusionados como se muestra en la formula (1), donde, en cada uno de dichos anillos de 5 a 7 miembros, cada C sustituible del anillo está sustituido en forma independiente con 1-2 restos R2 y cada heteroátomo sustituible del anillo está sustituido en forma independiente con R6; W es N o C(R12); X es N o N-oxido; Z es S, S(=O) o S(=O)2; R1 es H, alquilo, alcoxi, hidroxi, halo, -CN, S(O)m-alquilo, -C(O)NR9R10, -(CR9R10)1-6OH, o -NR4(CR9R10)1- 2OR9; donde m es de 0 a 2; cada R2 se selecciona en forma independiente del grupo formado por H, halo, alquilo, cicloalquilo, alquilsililo, cicloalquenilo, heterociclilo, heterociclenilo, arilo, heteroarilo, -(CR10R11)0-6-OR7, -C(O)R4, -C(S)R4, - C(O)OR7, -C(S)OR7, -OC(O)R7, -OC(S)R7, -C(O)NR4R5, -C(S)NR4R5, -C(O) NR4OR7, -C(S)NR4OR7, -C(O)NR7NR4R5, -C(S)NR7NR4R5, -C(S)NR4OR7, -C(O)SR7, -NR4R5, -NR4C(O)R5, -NR4C(S) R5, -NR4C(O)OR7, -NR4C(S)OR7, -OC(O)NR4R5, -OC(S)NR4R5, -NR4C(O)NR4R5, - NR4C(S)NR4R5, -NR4C(O)NR4OR7, -NR4C(S)NR4OR7, -(CR10R11) 0-6SR7, -SO2R7, -S(O)1-2NR4R5, -N(R7)SO2R7, -S(O)1-2NR5OR7, -CN, -OCF3, -SCF3, -C(=NR7)NR4, -C(O)NR7(CH2)1-10NR4R5, -C(O) NR7(CH2)1-10OR7, -C(S)NR7(CH2)1-10NR4R5, y -C(S)NR7(CH2)1-10OR7, donde cada uno de dichos alquilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclilo, heterociclenilo, arilo y heteroarilo está sustituido en forma opcional e independiente con 1-5 restos R9; o dos R2 en el mismo átomo de C se toman opcionalmente junto con el átomo de C al cual están unidos para formar un C=O, un C=S o un grupo etilendioxi; R3 se selecciona en forma independiente del grupo formado por H, halo, alquilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclilo, heterociclenilo, arilo, heteroarilo, - (CR10R11)0-6-OR7, -C(O)R4, -C(S)R4, -C(O)OR7, -C(S)OR7, -OC(O)R7, -OC(S)R7, -C(O)NR4R5, - C(S)NR4R5, -C(O)NR4OR7, -C(S)NR4OR7, -C(O)NR7NR4R5, -C(S)NR7NR4R5, -C(S)NR4OR7, -C(O)SR7, -NR4R5, -NR4C(O)R5, -NR4C(S) R5, -NR4C(O)OR7, -NR4C(S)OR7, - OC(O)NR4R5, -OC(S)NR4R5, -NR4C(O)NR4R5, -NR4C(S)NR4R5, -NR4C(O)NR4OR7, -NR4C(S) NR4OR7, -(CR10R11)0-6SR7, -SO2R7, -S(O)1-2NR4R5, -N(R7)SO2R7, -S(O)1-2NR5OR7, -CN,-C(=NR7)NR4R5, -C(O)N(R7)-(CR40R41) 1-5-C(=NR7)NR4R5, -C(O)N(R7)(CR40R41)1-5-NR4R5, - C(O)N(R7)(CR40R41)1-5-C(O)-NR4R5, -C(O)N(R7)(CR40R41)1-5-OR7, -C(S) NR7(CH2)1-5NR4R5, y -C(S)NR7(CH2)1-5OR7, donde cada uno de dichos alquilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclilo, heterociclenilo, arilo, y heteroarilo está sustituido en forma opcional e independiente con 1-5 restos R9; cada uno de R4 y R5 se selecciona en forma independiente del grupo formado por H, alquilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclilo, heterociclenilo, arilo, heteroarilo, -OR7, -C(O) R7, y -C(O)OR7, donde cada uno de dichos alquilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclilo, heterociclenilo, arilo, y heteroarilo, está sustituido en forma opcional con 1-4 restos R8; o R4 y R5, cuando están unidos al mismo átomo de N, se toman opcionalmente junto con el átomo de N al cual están unidos para formar un anillo heterocíclico de 3-6 miembros que tiene 0-2 heteroátomos adicionales seleccionados de N, O o S; cada R6 se selecciona en forma independiente del grupo formado por H, alquilo, arilo, aralquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, -(CH2)1-6CF3, -C(O)R7, -C(O)OR7 y -SO2R7; cada R7 se selecciona en forma independiente del grupo formado por H, alquilo, arilo, aralquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo, y heteroaralquilo, donde cada miembro de R7 excepto H está sustituido en forma opcional con 1-4 restos R8; cada R8 se selecciona en forma independiente del grupo formado por halo, alquilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclilo, heterociclenilo, arilo, heteroarilo, -NO2, -OR10, -(alquil C1-6)-OR10, -CN, -NR10R11, -C(O)R10, -C(O)OR10, -C(O)NR10R11, -CF3, - OCF3, -CF2CF3, -C(=NOH)R10, -N(R10)C(O)R11, - C(=NR10)NR10R11, y -NR10C(O)OR11; donde dicho cada uno de dichos alquilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclilo, heterociclenilo, arilo y heteroarilo esta sustituido en forma opcional e independiente con 1-4 restos R42; donde cuando cada uno de dichos cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclilo, heterociclenilo, arilo y heteroarilo contiene dos radicales en átomos de C adyacentes en cualquier parte dentro de dicho cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclilo, heterociclenilo, arilo, y heteroarilo, dichos radicales pueden, en forma opcional e independiente en cada caso, tomarse junto con el átomo de C al cual están unidos, para formar un anillo carbocíclico o heterocíclico de 5 o 6 miembros; o dos grupos R8, cuando están unidos al mismo C, se toman opcionalmente junto con el átomo de C al cual están unidos para formar un grupo C=O o C=S; cada R9 se selecciona en forma independiente del grupo formado por H, alquilo, alcoxi, OH, CN, halo, -(CR10R11)0-4NR4R5, haloalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, - C(O)NR4R5, -C(O)OR7, -OC(O)NR4R5, -NRC(O)R5 y -NR4C(O)NR4R5; cada R10 es, en forma independiente, H o alquilo; o R9 y R10, cuando están unidos al mismo átomo de N, se toman opcionalmente junto con el átomo de N al cual están unidos para formar un anillo heterocíclico de 3-6 miembros que tiene 0-2 heteroátomos adicionales seleccionados de N, O o S; cada R11 es, en forma independiente, H, alquilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo, heterociclilo, heterociclenilo o heteroarilo, o R10 y R11, cuando están unidos al mismo átomo de N, se toman opcionalmente junto con el átomo de N al cual están unidos para formar un anillo heterocíclico de 3-6 miembros que tiene 0-2 heteroátomos adicionales seleccionados de N, O o S; donde cada uno de dichos R11, alquilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo, heterociclilo, heterociclenilo y heteroarilo está sustituido en forma opcional e independiente con 1-3 restos seleccionados del grupo formado por - CN, -OH, -NH2, -N(H)alquilo, -N(alquil)2, halo, haloalquilo, CF3, alquilo, hidroxialquilo, alcoxi, arilo, ariloxi, y heteroarilo; cada R12 se selecciona en forma independiente del grupo formado por H, halo, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, -(CR10R11)0-6-OR7, -C(O)R4, -C(S)R4, -C(O)OR7, -C(S)OR7, -OC(O)R7, -OC(S)R7, -C(O)NR4R5, -C(S)NR4R5, -C(O)NR4OR7, -C(S)NR4OR7, -C(O)NR7NR4R5, -C(S)NR7NR4R5, - C(S)NR4OR7, -C(O)SR7, - NR4R5, -NR4C(O)R5, -NR4C(S) R5, -NR4C(O)OR7, -NR4C(S)OR7, -OC(O)NR4R5, -OC(S)NR4R5, -NR4C(O)NR4R5, -NR4C(S)NR4R5, - NR4C(O)NR4OR7, -NR4C(S)NR4OR7, -(CR10R11)0-6SR7, -SO2R7, -S(O)1-2NR4R5, -N(R7)SO2R7, -S(O)1-2NR5OR7, -CN, - OCF3, -SCF3, -C(=NR7)NR4, -C(O)NR7(CH2)1-10NR4R5, -C(O)NR7(CH2)1-10OR7, -C(S)NR7(CH2)1-10NR4R5, -C(S)NR7(CH2)1-10OR7,haloalquilo y alquilsililo, donde cada uno de dichos alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo o heteroaralquilo está sustituido en forma opcional e independiente con 1-5 restos R9; R40 y R41 pueden ser iguales o diferentes, cada uno seleccionado en forma independiente del grupo formado por H, alquilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, heterociclenilo, cicloalquilo y cicloalquenilo; cada R42 se selecciona en forma independiente del grupo formado por halo, alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, -NO2, -OR10, -(alquilo C1-6)-, OR10, -CN, -NR10R11, -C(O)R10, -C(O)OR10, -C(O)NR10R11, -CF3, -OCF3, -N(R10)C(O)R11 y -NR10C(O)OR11; con la salvedad de que cuando W es C(R12), R12 y R3 se toman juntos en forma opcional, con los dos átomos de C del anillo al cual están unidos para formar un anillo de 6 miembros seleccionado del grupo formado por cicloalquenilo, arilo, heteroarilo, heterociclil y heterociclenilo, donde dicho anillo de 6 miembros está sustituido en forma opcional con 1-3 restos seleccionados en forma independiente de oxo, tioxo, -OR11, -NR10R11, -C(O)R11, -C(O)OR11, -C(O)N(R10)(R11), o -N(R10)C(O)R11; con la salvedad adicional de que el compuesto de formula (1) es distinto de cualquiera de los siguientes: formulas (2) y (3), en los que R19 es -NHOH, -OMe, -OEt, - O-n-propilo, o -O-i-propilo; formula (4) a (6) donde R20 es -CN, -C(O)C6H5, -CO2C2H5, -CO2H, o -C(O)NH2; formula (7) en los que R21 es 4-ClC6H4C(O)- o 4-PhC6H4C(O)-; formula (8) en los que R22 es -CN, -C(O)CH3 o -CO2C2H5; formula (9), en los que R23 es - C(O)NH2, -C(O)NHPh, o benzoilo y R24 es H o metilo; formulas (10) a (12).