Patent AR-087822-A1 (AR)
Title: 2-(croman-6-iloxi)-tiazoles sustituidos y su uso como productos farmaceuticos
IPC: A61K31/427
Filed: 2012-09-10
Abstract: Los compuestos de fórmula son inhibidores del intercambiador de sodio y calcio (NCX), especialmente del intercambiador de sodio y calcio del subtipo 1 (NCX1), y son adecuados para el tratamiento de diversos trastornos tales como arritmias, insuficiencia cardiaca e ictus, en los que la homeostasis del calcio intracelular está alterada. La presente se refiere además a procedimientos para la preparación de los compuestos de la fórmula (1), a su uso como productos farmacéuticos y a composiciones farmacéuticas que los comprenden. Reivindicación 1: Un compuesto de la fórmula (1), en cualquiera de sus formas esteroisoméricas o una mezcla de formas estereoisoméricas en cualquier proporción, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que Ar se selecciona entre la serie que consiste en fenilo y un heterociclo aromático monocíclico de 5 miembros o de 6 miembros, estando todos no sustituidos o sustituidos con uno o más sustituyentes R¹ iguales o diferentes, en los que el heterociclo comprende 1 ó 2 heteroátomos de anillo iguales o diferentes seleccionados entre la serie que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre y están enlazados mediante un átomo de carbono del anillo; R¹ se selecciona entre la serie que consiste en halógeno, alquilo C₁₋₆, cicloalquilo C₃₋₇, cicloalquil C₃₋₇-alquilo C₁₋₄-, fenilo, Het¹, HO-, -alquil C₁₋₆-O-cicloalquil C₃₋₇-O-, -cicloalquilo C₃₋₇-alquil C₁₋₄-O-, fenil-O-, Het¹-O- y alquil C₁₋₆-S(O)ₙ-, y dos grupos R¹ enlazados a átomos de carbono del anillo adyacentes en Ar, junto con los átomos de carbono que los portan, pueden formar un anillo monoinsaturado de 5 miembros o de 7 miembros que comprende 0, 1 ó 2 heteroátomos de anillo iguales o diferentes seleccionados entre la serie que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre, y que están sin sustituir o sustituido con uno o más sustituyentes iguales o diferentes seleccionados entre la serie que consiste en flúor y alquilo C₁₋₄; R² se selecciona entre la serie que consiste en R⁵-N(R⁶)-C(O)-, R⁵-N(R⁶)-CH₂-, R⁷-C(O)-NH-CH₂- y R⁷-S(O)₂-NH-CH₂-; R³ se selecciona entre la serie que consiste en hidrógeno, halógeno, alquilo C₁₋₄ y alquil C₁₋₄-O-; R⁴ es hidrógeno o uno o más sustituyentes iguales o diferentes seleccionados entre la serie que consiste en halógeno, alquilo C₁₋₄ y alquil C₁₋₄-O-; R⁵ y R⁶ se seleccionan independientemente el uno del otro entre la serie que consiste en hidrógeno, alquilo C₁₋₆, cicloalquilo C₃₋₇, bicicloalquilo C₆₋₁₀, fenilo, Het¹ y Het², en la que alquilo C₁₋₆ está sin sustituir o sustituido con uno o más sustituyentes R¹⁰ iguales o diferentes y cicloalquilo C₃₋₇, bicicloalquilo C₆₋₁₀ y Het² están todos sin sustituir o sustituidos con uno o más sustituyentes R¹¹ iguales o diferentes, o los grupos R⁵ y R⁶, junto con el átomo de nitrógeno que los porta, forman un heterociclo saturado o parcialmente insaturado, monocíclico o bicíclico, de 4 miembros a 10 miembros que, además del átomo de nitrógeno que porta R⁵ y R⁶, comprende 0 ó 1 heteroátomos de anillo adicionales seleccionados entre la serie que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre, y que está sin sustituir o sustituido con uno o más sustituyentes R¹² iguales o diferentes; R⁷ se selecciona entre la serie que consiste en alquilo C₁₋₆, cicloalquilo C₃₋₇, fenilo, Het² y Het³, en la que alquilo C₁₋₆, cicloalquilo C₃₋₇- y Het² están todos sin sustituir o sustituidos con uno o más sustituyentes R¹⁰ iguales o diferentes, y fenilo y Het³ están todos sin sustituir o sustituidos con uno o más sustituyentes R¹³ iguales o diferentes; R¹⁰ se selecciona entre la serie que consiste en R¹⁴, flúor, HO-, oxo, -alquil C₁₋₆-O-, R¹⁵-C(O)-O-, R¹⁵-NH-C(O)-O-, HO-S(O)₂-O-, (HO)₂P(O)-O-, (HO)₂P(O)-O-CH₂-O-C(O)-O-, alquil-C₁₋₆-S(O)ₙ-, R¹⁶-N(R¹⁷)-, R¹⁸-C(O)-N(R¹⁷)-, R¹⁶-N(R¹⁷)-C(O)-, R¹⁹-O-C(O)- y R¹⁶-N(R¹⁷)-S(O)₂-; R¹¹ y R¹² se seleccionan independientemente el uno del otro entre la serie que consiste en alquilo C₁₋₄, HO-alquilo C₁₋₄, R¹⁶-N(R¹⁷)-alquilo C₁₋₄, R¹⁹-O-C(O)-alquilo C₁₋₄, R¹⁴, flúor, HO-, oxo, alquil C₁₋₆-O-, R¹⁵-C(O)-O-, R¹⁵-NH-C(O)-O-, HO-S(O)₂-O-, (HO)₂P(O)-O-, (HO)₂P(O)-O-CH₂-O-C(O)-O-, alquil C₁₋₆-S(O)ₙ-, R¹⁶-N(R¹⁷)-, R¹⁸-C(O)-N(R¹⁷)-, R¹⁶-N(R¹⁷)-C(O)-, R¹⁹-O-C(O)- y R¹⁶-N(R¹⁷)-S(O)₂-; R¹³ se selecciona entre la serie que consiste en halógeno, alquilo C₁₋₄, HO-, alquil C₁₋₄-O- y R¹⁶-N(R¹⁷)-, y dos sustituyentes R¹³ enlazados a átomos de carbono del anillo adyacentes en R⁷, junto con los átomos de carbono que los portan, pueden formar un anillo monoinsaturado de 5 miembros a 7 miembros que comprende 0, 1 ó 2 heteroátomos de anillo iguales o diferentes seleccionados entre la serie que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre, y que están sin sustituir o sustituido con uno o más sustituyentes iguales o diferentes seleccionados entre la serie que consiste en flúor y alquilo C₁₋₄; R¹⁴ es un anillo monocíclico o bicíclico de 3 miembros a 10 miembros que está saturado, parcialmente insaturado o es aromático y comprende 0, 1, 2, 3 ó 4 heteroátomos de anillo iguales o diferentes seleccionados entre la serie que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre, y que están sin sustituir o sustituidos con uno o más sustituyentes R²⁰ iguales o diferentes; R¹⁵ y R¹⁸ se seleccionan independientemente el uno del otro entre la serie que consiste en alquilo C₁₋₆, cicloalquilo C₃₋₇, cicloalquil C₃₋₇-alquilo C₁₋₄, fenil-alquilo C₁₋₄ y Het¹-alquilo C₁₋₄; R¹⁶ y R¹⁷ se seleccionan independientemente el uno del otro entre la serie que consiste en hidrógeno, alquilo C₁₋₆, cicloalquilo C₃₋₇, cicloalquil C₃₋₇-alquilo C₁₋₄, fenil-alquilo C₁₋₄- y Het¹-alquilo C₁₋₄, o los grupos R¹⁶ y R¹⁷, junto con el átomo de nitrógeno que los porta, forman un heterociclo saturado monocíclico de 4 miembros a 7 miembros que, además del átomo de nitrógeno que porta R¹⁶ y R¹⁷, comprende 0 ó 1 heteroátomos de anillo adicionales seleccionados entre la serie que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre, y que está sin sustituir o sustituido con uno o más sustituyentes iguales o diferentes seleccionados entre la serie que consiste en flúor y alquilo C₁₋₄; R¹⁹ se selecciona entre la serie que consiste en hidrógeno, alquilo C₁₋₆, cicloalquilo C₃₋₇, cicloalquil C₃₋₇-alquilo C₁₋₄-, fenil-alquilo C₁₋₄ y Het¹-alquilo C₁₋₄; R²⁰ se selecciona entre la serie que consiste en halógeno, alquilo C₁₋₄, HO-alquilo C₁₋₄, cicloalquilo C₃₋₇, HO-, oxo, -alquil C₁₋₆-O-, R¹⁵-C(O)-O-, R¹⁵-NH-C(O)-O-, HO-S(O)₂-O-, (HO)₂P(O)-O-, (HO)₂P(O)-O-CH₂-O-C(O)-O-, alquil C₁₋₆-S(O)-, R¹⁶-N(R¹⁷)-, R¹⁸-C(O)-N(R¹⁷)-, R¹⁸-O-C(O)-N(R¹⁷)-, NC-, R¹⁸-C(O)-, R¹⁶-N(R¹⁷)-C(O)-, R¹⁹-O-C(O)- y R¹⁶-N(R¹⁷)-S(O)₂-; Het¹ es un heterociclo aromático monocíclico de 5 miembros o 6 miembros que comprende 1 ó 2 heteroátomos de anillo iguales o diferentes seleccionados entre la serie que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre, que está sin sustituir o sustituido con uno o más sustituyentes iguales o diferentes seleccionados entre la serie que consiste en halógeno, alquilo C₁₋₄ y alquil C₁₋₄-O-; Het² es un heterociclo saturado o parcialmente insaturado, monocíclico o bicíclico, de 4 miembros a 10 miembros que comprende 1 ó 2 heteroátomos de anillo iguales o diferentes seleccionados entre la serie que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre; Het³ es un heterociclo aromático, monocíclico o bicíclico de 5 miembros a 10 miembros que comprende 1 ó 2 heteroátomos de anillo iguales o diferentes seleccionados entre la serie que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre; n se selecciona entre la serie que consiste en 0, 1 y 2, en la que todos los números n son independientes entre sí; en la que todos los grupos fenilo, a menos que se especifique otra cosa, están sin sustituir o sustituidos con uno o más sustituyentes iguales o diferentes seleccionados entre la serie que consiste en halógeno, alquilo C₁₋₄ y -O-alquilo C₁₋₄; en la que todos los grupos cicloalquilo y bicicloalquilo, independientemente de otros sustituyentes cualesquiera que puedan estar presentes en un grupo cicloalquilo o bicicloalquilo, pueden estar sustituidos con uno o más