Patent AR-046166-A1 (AR)
Title: Inhibidores macrociclicos de la serina proteasa ns3 del virus de la hepatitis c
IPC: A61K38/12
Filed: 2004-09-23
Abstract: Se revelan compuestos que poseen actividad inhibidora de la proteasa del VHC al igual que composiciones farmacéuticas que comprenden dichos compuestos y métodos para usarlos para tratar trastornos asociados con la proteasa del VHC. Reivindicación 1: Un compuesto que posee la estructura general que se muestra en la fórmula (1), o sales, solvatos o ésteres aceptables para uso farmacéutico de dicho compuesto en el cual (1) R' es -C(O)R5 o -B(OR)2; (2) R5 es H, -OH, -OR8, -NR9R10, -C(O)OR8, - C(O)NR9R10, -CF3, -C2F5, -C3F7, -CF2R6, -R6, -C(O)R7 o NR7SO2R8; (3) R7 es H, -OH, -OR8, o -CHR9R10; (4) R6, R8, R9 y R10 pueden ser iguales o diferentes, seleccionándose cada uno independientemente del grupo que consiste en H, alquilo, alquenilo, arilo, heteroalquilo, heteroarilo, cicloalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, R14, -CH(R1')CH(R1')C(O)OR11, -[CH(R1')]pC(O)OR11, -[CH(R1')]pC(O)NR12R13, -[CH(R1')]pS(O2)R11, -[CH(R1')]pC(O)R11, -[CH(R1')]pS(O2)NR12R13, - CH(R1')C(O)N(H)CH(R2')(R'), -CH(R1')CH(R1')C(O)NR12R13, -CH(R1')CH(R1')S(O2)R11, -CH(R1')CH(R1')S(O2)NR12R13, -CH(R1')CH(R1')C(O)R11, -[CH(R1')]pCH(OH)R11, -CH(R1')C(O)N(H)CH(R2')C(O)OR11, -C(O)N(H)CH(R2')C(O)OR11, -C(O)N(H)CH(R2')C(O)R11, - CH(R1')C(O)N(H)CH(R2')C(O)NR12R13, -CH(R1')C(O)N(H)CH(R2')R', -CH(R1')C(O)N(H)CH(R2')C(O)N(H)CH(R3')C(O)OR11, -CH(R1')C(O)N(H)CH(R2')C(O)CH(R3')NR12R13, -CH(R1')C(O)N(H)CH(R2')C(O)N(H)CH(R3')C(O)NR12R13, - CH(R1')C(O)N(H)CH(R2')C(O)N(H)CH(R3')C(O)N(H)CH(R4')C(O)OR11, -CH(R1')C(O)N(H)CH(R2')C(O)N(H)CH(R3')C(O)N(H)CH(R4')C(O)NR12R13, -CH(R1')C(O)N(H)CH(R2')C(O)N(H)CH(R3')C(O)N(H)CH(R4')C(O)N(H)CH(R5')C(O)OR11, y - CH(R1')C(O)N(H)CH(R2')C(O)N(H)CH(R3')C(O)N(H)CH(R4')C(O)N(H)CH(R5')C(O)NR12R13; en los cuales R1', R2', R3', R4', R5', R11, R12 y R13 pueden ser iguales o diferentes, seleccionándose cada uno independientemente del grupo que consiste en H, halógeno, alquilo, arilo, heteroalquilo, heteroarilo, cicloalquilo, alcoxi, ariloxi, alquenilo, alquinilo, alquil-arilo, alquil-heteroarilo, heterocicloalquilo, aril-alquilo y heteroaralquilo; o R12 y R13 se juntan de forma tal que la combinación es cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo; R14 se encuentra presente o no y si se encuentra presente se selecciona del grupo conformado por H, alquilo, arilo, heteroalquilo, heteroarilo, cicloalquilo, alquil-arilo, alilo, alquil- heteroarilo, alcoxi, aril-alquilo, alquenilo, alquinilo y heteroaralquilo; (5) R y R' se encuentran presentes o no y si se encuentran presentes pueden ser iguales o diferentes, seleccionándose cada uno independientemente del grupo conformado por H, OH, alquilo C1-10, alquenilo C2-10, cicloalquilo C3-8, heterocicloalquilo C3-8, alcoxi, ariloxi, alquiltio, ariltio, alquilamino, arilamino, amino, amido, ariltioamino, arilcarbonilamino, arilaminocarboxi, alquilaminocarboxi, heteroalquilo, alquenilo, alquinilo, (aril)alquilo, heteroarilalquilo, éster, ácido carboxílico, carbamato, urea, cetone, aldehido, ciano, nitro, halógeno, (cicloalquil)alquilo, arilo, heteroarilo, (alquil)arilo, alquilheteroarilo, alquil-heterociclilo y (heterocicloalquil)alquilo, donde dicho cicloalquilo está compuesto por tres a ocho átomos de carbono, y cero a seis átomos de oxígeno, nitrógeno, azufre, o fósforo, y dicho alquilo es de uno a seis átomos de carbono; (6) L' es H, OH, alquilo, heteroalquilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, o heterociclilo; (7) M' es H, alquilo, heteroalquilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, arilalquilo, heterociclilo o una cadena lateral de aminoácido; o L' y M' se unen para formar una estructura anular tal que la porción de la fórmula estructural (1) representada por la fórmula (2) (habiéndose agregado los números 1 y 2 para mostrar la ubicación de un cierto átomo de carbono y de cierto átomo de nitrógeno respectivamente) se representa mediante la fórmula estructural (3), donde E está presente o ausente y si se encuentra presente es C, CH, N o C(R); J está presente o ausente y cuando J se encuentra presente, J es (CH2)p, (CHR-CHR')p, (CHR)p, (CRR')p, S(O2), N(H), N(R) u O; cuando J está ausente y G se encuentra presente, L está unido directamente al átomo de nitrógeno marcado como posición 2; p es un número de 0 a 6; L está presente o ausente, y cuando L se encuentra presente, L es C(H) o C(R); cuando L está ausente, M está presente o ausente; si M se encuentra presente estando L ausente, entonces M está directa e independientemente unido a E, y J está directa e independientemente unido a E; G está presente o ausente y cuando G se encuentra presente, G es (CH2)p, (CHR)p, (CHR-CHR')p o (CRR')p; cuando G está ausente, J se encuentra presente y E está conectado directamente al átomo de carbono marcado como posición 1; Q está presente o ausente y cuando Q se encuentra presente, Q es NR, PR, (CR=CR), (CH2)p, (CHR)p, (CRR')p, (CHR-CHR')p, O, NR, S, SO, o SO2; cuando Q se encuentra ausente, M está (i) ya sea directamente unido a A o (ii) un substituyente independiente sobre L, seleccionándose dicho substituyente independiente de -OR, -CH(R)(R'), S(O)0-2R o -NRR' o (iii) ausente; cuando ambos Q y M están ausentes, A está ya sea directamente unido a L, o A es un substituyente independiente sobre E, seleccionándose dicho substituyente independiente de -OR, -CH(R)(R'), S(O)0-2R o -NRR' o A se encuentra ausente; A está presente o ausente y si se encuentra presente A es O, O(R), (CH2)p, (CHR)p, (CHR-CHR')p, (CRR')p, N(R), NRR', S, S(O2), -OR, CH(R)(R') o NRR'; o A está unido a M para formar un puente cicloalquilo, alifático o heterocíclico; M está presente o ausente y cuando M se encuentra presente, M es halógeno, O, OR, N(R), S, S(O2), (CH2)p, (CHR)p, (CHR-CHR')p, o (CRR')p; o M está unido a A para formar un puente cicloalquilo, alifático o heterocicloalquilo; (8) Z' está representado por cualquiera de (i), (ii), (iii), (iv) o (v) que se muestran a continuación, (i) un compuesto de fórmula (4) en la cual R44 se selecciona del grupo de fórmulas (5) y R77 se selecciona del grupo de fórmulas (6), en los cuales R78 se selecciona de metilo, etilo, isopropilo, tert-butilo y fenilo; (ii) un compuesto de fórmula (7), donde R79 se selecciona del grupo de fórmulas (8), (iii) un compuesto de fórmula (9) en la cual el anillo sulfona está substituido opcionalmente con alquilo y cicloalquilo; (iv) un resto del grupo de fórmulas (10); y (v) el resto de fórmula (11), en el cual W es -C(=O)- o -S(O2)-; Z es O ó N; e Y se selecciona del grupo de fórmulas (12), donde Y11 se selecciona del grupo que consiste en H, -C(O)OH, - C(O)OEt, -OMe, -Ph, -OPh, -NHMe, -NHAc, -NHF, -CH(Me)2, 1-triazolilo, 1-imidazolilo y -NHCH2COOH; Y12 se selecciona del grupo que consiste en H, -C(O)OH, -C(O)OMe, -OMe, F, Cl y Br; Y13 se selecciona de los restos del grupo de fórmulas (13); Y14 es MeS(O2)-, -Ac, -Boc, -iBoc, -Cbz, o -Alloc; Y15 e Y16 pueden ser iguales o diferentes y se seleccionan independientemente del grupo que consiste en alquilo, arilo, heteroalquilo y heteroarilo; Y17 es -CF3, -NO2, -C(O)NH2, -OH, -C(O)OCH3, -OCH3, - OC6H5, -C6H5, -C(O)C6H5, -NH2, o -C(O)OH; e Y18 es -C(O)OCH3, -NO2, -N(CH3)2, F, -OCH3, -C(H2)C(O)OH, -C(O)OH, -S(O2)NH2, o -N(H)C(O)CH3; (9) X se representa por la fórmula estructural (14) donde en la fórmula (14), a es 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 ó 9; b, c, d, e y f pueden ser iguales o diferentes, siendo cada uno independientemente 0, 1, 2, 3, 4 ó 5; A es C, N, S u O; R29 y R29' se encuentran presentes o ausentes y si se encuentran presentes pueden ser iguales o diferentes, siendo cada uno independientemente uno o dos substituyentes seleccionados del grupo conformado por H, halo, alquilo, arilo, cicloalquilo, cicloalquilamino, cicloalquilaminocarbonilo, ciano, hidroxi, alcoxi, alquiltio, amino, -NH(alquilo), -NH(cicloalquilo), - N(alquilo)2, carboxilo, -C(O)O-alquilo, heteroarilo, aralquilo, alquilarilo, aralquenilo, heteroaralquilo, alquilheteroarilo, heteroaralquenilo, hidroxialquilo, ariloxi, aralcoxi, acilo, aroilo, nitro, ariloxicarbonilo, aralcoxicarbonilo, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, heteroarilsulfonilo, alquilsulfinilo, arilsulfinilo, heteroarilsulfinilo, ariltio, heteroariltio, aralquiltio, heteroaralquiltio, cicloalquenilo, heterociclilo, heterociclenilo, Y1Y2N-alquil-,Y1Y2NC(O)- y Y1Y2NSO2-, en los cuales Y1 e Y2 pueden ser iguales o diferentes y se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, arilo, y aralquilo; o R29 y R29' están unidos de manera que la combinación es una cadena alifática o heteroalifática de 0 a 6 carbonos; R30 está presente o ausente y si se encuentra presente es uno o dos substituyentes seleccionados independientemente del grupo conformado por H, alquilo, arilo, heteroarilo y cicloalquilo; (10) D en la fórmula (1) se representa por la fórmula estructural (15) donde en la fórmula (15), R32, R33 y R34 se encuentran presentes o ausentes y si se encuentran presentes son independientemente uno o dos substituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en H, halo, alquilo, arilo, cicloalquilo, cicloalquilamino, espiroalquilo, cicloalquilaminocarbonilo, ciano, hidroxi, alcoxi, alquiltio, amino, -NH(alquilo), -NH(cicloalquilo), -N(alquilo)2, carboxilo, -C(O)O-alquilo, heteroarilo, aralquilo, alquilarilo, aralquenilo, heteroaralquilo, alquilheteroarilo, heteroaralquenilo, hidroxialquilo, ariloxi, aralcoxi, acilo, aroilo, nitro, ariloxicarbonilo, aralcoxicarbonilo, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, heteroarilsulfonilo, alquilsulfinilo, arilsulfinilo, heteroarilsulfinilo, ariltio, heteroariltio, aralquiltio, heteroaralquiltio, cicloalquenilo, heterociclilo, heterociclenilo, Y1Y2N-alquil-, Y1Y2NC(O)- y Y1Y2NSO2-, en los cuales Y1 e Y2 pueden ser iguales o diferentes, y se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, arilo, y aralquilo; o R32 y R34 están unidos de manera que la combinación forma una porción de un grupo cicloalquilo; g es 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 ó 9; h, i, j, k, I y m pueden ser iguales o diferentes, siendo