Patent AR-038052-A1 (AR)
Title: Derivados de quinazolina como inhibidores de auroraquinasas
IPC: A61P43/00
Filed: 2002-12-23
Abstract: Uso de un compuesto de fórmula (1) o de una sal, un éster o una amida del mismo; en donde : X es O o S, S(O) o S(O)2, o NR6 donde R6 es H o alquilo C1-6; R5 es un grupo de fórmula (2) 0 (3): donde * indica el punto de enlace al grupo X en fórmula (1);R1, R2, R3, R4 se seleccionan en forma independiente de H, halo, ciano, nitro, trifluormetilo, alquilo C1-3, -NR7R8 o X1R9;R7 y R8 son independientemente H o alquilo C1-3; X1 es un enlace directo, -O-, -CH2-, -OCO-, carbonilo, -S-; -SO-, -SO2-, -NR10CO-,-CONR11-, -SO2NR12-, -NR13SO2- o -NR14-; R10, R11, R12, R13 y R14 son independientemente H, alquilo C1-3 o alcoxiC1-3-alquiloC2-3; R9 se selecciona de uno de los siguientes grupos: 1) H o alquilo C1-5 que puede no estar sustituido o puede estar sustituido con uno o más grupos seleccionados de hidroxi, flúor o amino; 2) alquiloC1-5X2COR15 (donde X2 representa -O- o -NR16-(en el que R15 representa H, alquilo C1-3 o alcoxiC1-3-alquiloC2-3) y R16 representa alquilo C1-3, -NR17R18 o -OR19 (donde R17, R18, y R19 que pueden ser iguales o diferentes y cada uno representa H, alquilo C1-3 o alcoxiC1-3-alquiloC2-3)); 3) alquilo C1-5X3R20 (donde X3 representa -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -OCO-, -NR21CO-,-CONR22-, -SO2NR23-, -NR24SO2-, o -NR25- ( donde R21, R22, R23, R24 y R25 cada uno representa independientemente H, alquilo C1-3 o alcoxiC1-3-alquiloC2-3) y R20 representa H, alquilo C1-3, ciclopentilo, ciclohexilo o un grupo heterocíclico saturado con 5 o 6 miembros con 1 o 2 heteroátomos seleccionados independientemente de O, S, y N, donde el grupo alquiloC1-3 puede contener 1 o 2 sustituyentes seleccionados de oxo, hidroxi, halo, y alcoxi C1-4 y el grupo cíclico puede contener 1 o 2 sustituyentes seleccionados de oxo, hidroxi, halo, alquilo C1-4, hidroxialquilo C1-4 y alcoxiC1-4); 4) alquilo C1-5X4alquiloC1-5X5R26 (donde X4 y X5 que pueden ser iguales o diferentes son cada uno -O-, -S-, -SO,-SO2-, -NR27CO-, -CONR28-, -SO2NR29-, -NR30SO2- o -NR31- (donde R27, R28, R29, R30 y R31 cada uno representa independientemente H, alquilo C1-3 o alcoxiC1-3-alquiloC2-3) y R26 representa H o alquilo C1-3); 5) R32( donde R32 es un grupo heterocíclico saturado de 5 o 6 miembros (unido a través de carbono o N) con 1 o 2 heteroátomos seleccionados independientemente de O, S, y N, donde el grupo heterocíclico puede contener 1 o 2 sustituyentes seleccionados de oxo, hidroxi, halo, alquilo C1-4, hidroxialquilo C1-4, alcoxi C1-4, alcoxiC1-4alquiloC1-4 y alquilsulfonilC1-4alquiloC1-4); 6) alquilo C1-5R32 (donde R32 es como se definió anteriormente); 7) alqueniloC2-5R32 (donde R32 es como se definió anteriormente); 8) alquiniloC2-5R32 (donde R32 es como se definió anteriormente); 9) R33 (donde R33 representa un grupo piridona, un grupo fenilo o un grupo heterocíclico aromático de 5 o 6 miembros (unido a través de C o N) con 1, 2 o 3 heteroátomos seleccionados de O, N y S, donde el grupo piridona, fenilo o heterocíclico aromático puede contener hasta 5 sustituyentes sobre átomos de C disponibles seleccionados de hidroxi, halo, amino, alquiloC1-4, alcoxiC1-4, hidroxialquiloC1-4, aminoalquiloC1-4, alquilamino C1-4, hidroxialcoxi C1-4, carboxi, trifluormetilo, ciano, -CONR34R35 y NR36COR37 (donde R34, R35, R36 y R37, que pueden ser iguales o diferentes, cada uno representa H, alquiloC1-4 o alcoxiC1-3-alquiloC2-3)); 10) alquiloC1-5R33 (donde R33 es como se definió anteriormente): 11) alqueniloC2-5R33 (donde R33 es como se definió anteriormente); 12) alquiniloC2-5R33 (donde R33 es como se definió anteriormente); 13) alquiloC1-5X6R33 (donde X6 representa -O-, -S-, -SO-; -SO2-, -NR38CO-CONR39-, -SO2NR40, -NR41SO2- o NR42- ( donde R38, R39, R40 , R41 y R42 cada uno representa independientemente H, alquiloC1-3 o alcoxiC1-3-alquiloC2-3) y R33 es como se definió anteriormente): 14) alqueniloC2-5X7R33 (donde X7 representa -O-;-S-, -SO-, -SO2-, -NR43CO-, -CONR44-, -SO2NR45-, -NR46SO2- o -NR47-, (donde R43, R44, R45, R46 y R47 cada uno representa independientemente H, alquiloC1-3 o alcoxiC1-3alquiloC2-3) y R33 es como se definió anteriormente), 15) alquiniloC2-5X8R33 (donde X8 representa -O-,-S-,-SO-, -SO2-, -NR48CO-, -CONR49-, -SO2NR50-, -NR51SO2- o -NR52- (donde R48, R49, R50, R51 y R52 cada uno representa independientemente H, alquiloC1-3 o alcoxiC1-3-alquiloC2-3) y R33 es como se definió anteriormente); 16) alquiloC1-3X9alquiloC1-3R33 (donde X9 representa -O-; -S-, -SO.-SO2-,NR53CO-, CONR54-, SO2NR55, -NR56SO2- o NR57 (donde R53, R54. R55. R56 y R57 cada uno representa independientemente H, alquiloC1-3 o alcoxiC1-3alquiloC2-3) y R33 es como se definió anteriormente); 17)alquilo C1-3X9alquilo C1-3R32 (donde X9 y R32 son como se definió anteriormente); 18) alquilo C1-3 opcionalmente sustituido con 1, 2, o 3 halo; 19) alquilo C1-5X10alquilo C1-5X11R90 (donde X10 y X11, que pueden ser iguales o diferentes son cada uno, -O-;-S-;-SO-; -SO2-, NR91CO, CONR92, SO2NR93, NR94SO2 o NR95 (donde R91, R92, R93, R94 y R95 cada uno representa independientemente alquilo C1-5, alquilo C1-3 (sustituido con 1, 2, o 3 halo, alquilo C1-4 o alcoxi C1-3 (y en donde hay 2 grupos alcoxi C1-4, los grupos alquilo C1-4 de alcoxi pueden formar juntos un grupo heterocíclico saturado con 5 o 6 miembros, con 2 átomos de oxígeno)), alquenilo C2-5, alquinilo C2-5, cicloalquilo C3-6 opcionalmente sustituido con halo, hidroxi, alquilo C1-3 o hidroxialquilo C1-4), cicloalquilo C3-6alquiloC1-3 (opcionalmente sustituido con halo, hidroxi, alquilo C1-3 o hidroxialquilo C1-4) o alcoxiC1-3alquiloC2-3) y R90 representa hidrógeno o alquilo C1-3; 20) cicloalquilo C3-6; 21) R96 (donde R96 es un grupo heterocíclico de 5 o 6 miembros que puede estar saturado o no saturado (unido a través de C o N ) con 1 o 2 heteroátomos seleccionados en forma independiente de O, S y N, donde el grupo heterocíclico puede contener 1 o 2 sustituyentes seleccionados de hidroxialquilo C1-4, alquilo C1-4, hidroxi y alcoxiC1-4alquiloC1-4; 22) alquiloC1-5R96 (donde R96 es como se definió anteriormente); y en donde: R60, R61 y R62 son independientemente H, nitro, ciano, halo, oxo, amino, trifluormetilo, alcoximetilo C1-4, di(alcoxi C1-4)metilo o alcanoilo C1-6 o un grupo seleccionado de alquilo C1-10, alquenilo C2-10, alquinilo C2-10, heterociclilo, heterociclilo-alquilo C1-10, alcoxi C1-10, aril-alquilo C1-10, arilo, cicloalquilo C3-10, cicloalquenilo C3-10 y cicloalquinilo C3-10 ( donde ese grupo está opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes independientemente seleccionados de halo, alquiloC1-4 (opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 halo), mercapto, hidroxi, carboxi, alcoxi C1-10, nitro, ciano, arilo, heteroarilo, heteroariloxi, alqueniloxi C2-10,alquiniloxi C2-10, alcoxiC1-4alcoxiC1-4, ariloxi ( donde el grupo arilo puede estar sustituido con halo, nitro, o hidroxi), amino, ciano, nitro, mono o di(alquiloC1-6)amino, oximino o S(O)y donde y es 0, 1, 2 o 3), o un grupo seleccionado de =CR78R79, C(O)xR77, OR77, S(O)yR77, NR78R79, C(O)NR78R79, OC(O)NR78R79, NOR77, -NR77C(O)xR78, -NR77CONR78R79, -N=CR78R79, S(O)yNR78R79 o NR77S(O)yR78 o un grupo seleccionado de fenilo, bencilo o grupo heterocíclico de 5 a 6 miembros con 1, 2 o 3 heteroátomos seleccionados independientemente de O, S, y N, donde el grupo heterocíclico puede ser aromático o no aromático y puede estar saturado (unido a través de un átomo de anillo de C o N) o no saturado (unido a través de un átomo de anillo de C), donde el fenilo, bencilo o el grupo heterocíclico puede contener en uno o más átomos de C de anillo hasta 5 sustituyentes seleccionados de hidroxi, halo, alquilo C1-3, alcoxi C1-3, alcanoiloxi C1-3, trifluormetilo, ciano, amino, nitro, alcanoilo C2-4, alcoxicarbonilo C1-4, alquilsulfonilo C1-14, alquilsulfinilo C1-4, alquilsulfonilo C1-4, carbamoilo, N-alquilcarbamoilo C1-4, N,N-di(alquil C1-4)carbamoilo, aminosulfonilo, N-alquilaminosulfonilo C1-4, N,N-di(alquil C1-4)aminosulfonilo, alquilsulfonilamino C1-4 y un grupo heterocíclico saturado seleccionado de morfolino, tiomorfolino, pirrolidinilo, piperazinilo, piperidinilo, imidazolidinilo y pirazolidinilo, donde el grupo heterocíclico saturado puede contener 1 o 2 sustituyentes seleccionados de oxo, hidroxi, halo, alquilo C1-3, alcoxi C1-3, alcanoiloxi C1-3, trifluormetilo, ciano, amino, nitro, y alcoxicarbonilo C1-4, o un grupo de la sub-fórmula (4) o un grupo de la sub-fórmula (5), o un grupo de la sub-fórmula (6): donde: p y q son independientemente 0 o 1; r es 0, 1, 2, 3 o 4; R1´ y R1´´ son independientemente H, hidroxi, halo, ciano, alquilo C1-10, cicloalquilo C3-10, alquenilo C2-10 o alquinilo C2-10 (donde alquilo C1-10, cicloalquilo C3-10, alquenilo C2-10 o alquinilo C2-10 están opcionalmente sustituidos con halo, nitro, ciano, hidroxi, trifluormetilo, amino, carboxi, carbamoilo, mercapto, sulfamoilo, alquilo C1-4, alquenilo C2-4, alquinilo C2-4, cicloalquilo C3-6,cicloalquenilo C3-6, alcoxi C1-4, alcanoilo C1-4, alcanoiloxi C1-4, alcanoilamino C1-4, N,N-di(alcanoil C1-4)amino, N-(alquil C1-4)carbamoilo, N,N-di(alquil C1-4)carbamoilo, alquil C1-4S, alquil C1-4S(O), alquil C1-4S(O)2, alcoxicarbonilo C1-4, N-(alquilC1-4)sulfamoilo, N,N-di(alquil C1-4)sulfamoilo, alquilsulfonilamino C1-4 o heterociclilo); o R1´y R1´´ pueden conjuntamente formar un anillo de 3 a 6 miembros que puede estar saturado o no saturado; T es C=O, SOn (donde n es 0, 1 o 2), C(=NOR)CO, C(O)C(O), C=NCN o CV=NO; V es independientemente R63 o N(R63)R64; R63 y R64 se seleccionan en forma independiente de H, (CH2)q´R70 (q´es 0 o 1), arilo (opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 alquilo C1-6 (opcionalmente sustituidos con 1, 2 o 3 grupos hidroxi)), alquilo C1-10 (opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 grupos independientemente seleccionados de arilo o un grupo heterocíclico, donde el arilo y el grupo heterocíclico están opcionalmente sustituidos con 1, 2 o 3 grupos independientemente seleccionados de alquilo C1-6, nitro, ciano, halo, oxo, =CR78R79, C(O)xR77, OR77, S(O)yR77, NR78R79, C(O)NR78R79, OC(O)NR78R79, =NOR77, NR77C(O)xR78, NR77