Patent AR-037591-A1 (AR)
Title: Procedimientos para la preparacion de derivados biciclicos sustituidos para el tratamiento del crecimiento celular anormal y compuestos utiles en dichos procedimientos
IPC: A61K31/517
Filed: 2002-11-28
Abstract: Procedimientos para preparar compuestos de fórmula (1) y a sales, profármacos y solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos, donde m es un número entero de 0 a 3; p es un número entero de 0 a 4; cada R1 y R2 se selecciona independientemente entre H y alquilo C1-6; R3 es -(CR1R2)t (radical heterocíclico de 4 a 10 miembros), siendo t un número entero de 0 a 5, estando dicho grupo heterocíclico opcionalmente condensado a un anillo de benceno o a un grupo cicloalquilo C5-8; el resto -(CR1R2)t- del grupo R3 anterior opcionalmente incluye un doble o triple enlace carbono-carbono, siendo t un número entero de 2 a 5 y los grupos R3 anteriores, que incluyen cualquier anillo condensado opcional mencionado anteriormente, están opcionalmente sustituidos con 1 a 5 grupos R8; R4 es -CsC-(CR16R17)tR9, -C=C-(CR16R17)tR9, -CsC-(CR16R17)kR13 o -C=C-(CR16R17)kR13, en las que el punto de unión a R9 es a través de un átomo de carbono del grupo R9, siendo cada k un número entero de 1 a 3, siendo cada t un número entero de 0 a 5 y siendo cada m un número entero de 0 a 3; cada R5 se selecciona independientemente entre halo, hidróxido, -NR1R2, alquilo C1-6, trifluorometilo, alcoxi C1-6, trifluorometoxi, -NR6C(O)R1, -C(O)NR6R7, -SO2NR6R7, -NR6C(O)NR7R1 y -NR6C(O)OR7; cada uno de R6, R6a y R7 se selecciona independientemente entre H, alquilo C1-6, -(CR1R2)t(arilo C6-10), y -(CR1R2)t (radical heterocíclicoheterociclilo de 4 a 10 miembros), siendo t un número entero de 0 a 5, estando opcionalmente sustituidos 1 ó 2 átomos de carbono del anillo del grupo heterocíclico con un resto oxo (=O), estando opcionalmente sustituidos los restos alquilo, arilo, y heterocíclico de los anteriores grupos R6 y R7 con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre halo, ciano, nitro, -NR1R2, trifluorometilo, trifluorometoxi, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, hidroxi y alcoxi C1-6; o R6 y R7, o R6a y R7, cuando están unidos a un átomo de nitrógeno (que incluye el mismo átomo de nitrógeno o dos átomos de nitrógeno separados en proximidad entre sí a través de una interconexión de, por ejemplo, -C(O) o -SO2-), pueden unirse para formar un anillo heterocíclico de 4 a 10 miembros que puede incluir 1 a 3 restos hetero adicionales, además del nitrógeno al que dichos R6, R6a y R7 están unidos, seleccionándose entre N, N(R1), O y S, con la condición de que dos átomos de O, dos átomos de S o un átomo de O y S no estén unidos directamente entre sí. Cada R8 se selecciona independientemente entre oxo (=O), halo, ciano, nitro, trifluorometoxi, trifluorometilo, azido, hidroxi, alcoxi C1-6, alquilo C1-10, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, -C(O)R6, -C(O)OR6, -OC(O)R6, -NR6C(O)R7, -NR6SO2NR7R1, -NR6C(O)NR1R7, -NR6C(O)OR7, -C(O)NR6R7, -NR6R7, -NR6OR7, -SO2NR6R7, -S(O)j(alquilo C1-6), siendo j un número entero de 0 a 2, -(CR1R2)t(arilo C6-10), -(CR1R2)t (radical heterocíclico de 4 a 10 miembros), -(CR1R2)qC(O)(CR1R2)t(arilo C6-10), -(CR1R2)qC(O)(CR1R2)t (radical heterocíclico de 4 a 10 miembros), -(CR1R2)tO(CR1R2)q(arilo C6-10), -(CR1R2)tO(CR1R2)q (radical heterocíclico de 4 a 10 miembros), -(CR1R2)qS(O)j(CR1R2)t(arilo C6-10) y -(CR1R2)qS(O)j-(CR1R2)t (radical heterocíclico de 4 a 10 miembros), siendo j 0, 1 ó 2, siendo cada uno de q y t independientemente un número entero de 0 a 5, estando opcionalmente sustituidos 1 o 2 átomos de carbono del anillo de los restos heterocíclicos de los anteriores grupos R8 con un resto oxo (=O) y estando opcionalmente sustituidos los restos alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo y heterocíclico de los anteriores grupos R8 con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre halo, ciano, nitro, trifluorometilo, trifluorometoxi, azido, -OR6, -C(O)R6, -C(O)OR6, -OC(O)R6, -NR6C(O)R7, -C(O)NR6R7, -NR6R7, -NR6OR7, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, -(CR1R2)t(arilo C6-10) y -(CR1R2)t (radical heterocíclico de 4 a 10 miembros), siendo t un número entero de 0 a 5; R9 es un anillo monocíclico no aromático, un anillo bicíclico condensado o enlazado o un anillo espirocíclico, conteniendo dicho anillo de 3 a 12 átomos de carbono de los que de 0 a 3 átomos de carbono están reemplazados opcionalmente con un resto hetero seleccionado independientemente entre, N, O, S(O)j, siendo j un número entero de 0 a 2, y -NR1-, con la condición de que dos átomos de O, dos restos S(O)j, un átomo de O y un resto S(O)j, un átomo de N y un átomo de S, o un átomo de N y un átomo de O no estén unidos directamente entre sí dentro de dicho anillo, y estando opcionalmente sustituidos los átomos de carbono de dicho anillo con 1 o 2 grupos R8; cada R11 se selecciona independientemente entre los sustituyentes proporcionados en la definición de R8, con la excepción de que R11 no es oxo (=O); R12 es R6, -OR6, -OC(O)R6, -OC(O)NR6R7, -OCO2R6, -S(O)jR6, -S(O)jNR6R7, -NR6R7, -NR6C(O)R7, -NR6SO2R7, -NR6C(O)NR6aR7, -NR6SO2NR6aR7, -NR6CO2R7, CN, -C(O)R6 o halo, y siendo j un número entero de 0 a 2; R13 es -NR1R14 o -OR14; R14 es H, R15 -C(O)R15, -SO2R15, -C(O)NR15R7, -SO2NR15R7, o CO2R15; R15 es R18, -(CR1R2)t(arilo C6-10), -(CR1R2)t (radical heterocíclico de 4 a 10 miembros), siendo t un número entero de 0 a 5, estando opcionalmente sustituidos 1 ó 2 átomos de carbono del anillo con un resto oxo (=O) y estando opcionalmente sustituidos los restos arilo y heterocíclicos de los anteriores grupos R15 con 1 a 3 sustituyentes R8; cada R16 y R17 se selecciona independientemente entre H alquilo C1-6, y -CH2OH, o R16 y R17 se toman conjuntamente como -CH2CH2- o -CH2CH2CH2-; R18 es alquilo C1-6 estando opcionalmente sustituido con R12 cada carbono que no está enlazado a un átomo de N o O, o a S(O)j, siendo j un número entero de 0 a 2; y estando opcionalmente sustituido cualquier sustituyente mencionado anteriormente que comprende un grupo CH3 (metilo), CH2 (metileno) o CH (metino), que no está unido a un halógeno, grupo SO o SO2 o a un átomo N, O, ó S, con un grupo seleccionado entre hidroxi, halo, alquilo C1-4, alcoxi C1-4 y -NR1R2, que comprende la reacción de un compuesto de la fórmula (2), en la que X es haluro y R1, R3, R5, R11, m y p son como se han definido para la fórmula (1) con un compuesto de fórmula H-CsC-(-CR16R17)tR9, M-C=C-(CR16R17)t-R9, H-CsC-(CR16R17)kR13 o M-C=C-(CR16R17)kR13, en los que el punto de unión a R9 es a través de un átomo de carbono del grupo R9, siendo cada k un número entero de 1 a 3, siendo cada t un número entero de 0 a 5 y siendo cada m un número entero de 0 a 3, estando seleccionado M entre el grupo compuesto por H, B(R19)2, Al(R20)2, Sn(R21)3, MgW, o ZnW, estando seleccionado R19 entre el grupo compuesto por 9-BBN, alquilo C1-10, alcoxi C1-10, cicloalquilo C3-10 y halo, estando seleccionado R20 entre el grupo compuesto por alquilo C1-10, alcoxi C1-10, cicloalquilo C3-10 y halo, siendo R21 alquilo C1-10, y donde W es Cl, Br o I, realizándose dicha reacción en presencia de un catalizador de paladio, un ligando, una base y un aditivo opcional. Los compuestos de fórmula (1) son útiles en el tratamiento del crecimiento celular anormal en mamíferos por la administración de composiciones farmacéuticas. También se describen compuestos que son útiles en los procedimientos antes mencionados.