Patent AR-053901-A1 (AR)
Title: Formas fisicas de oxabispidinas n,n'- disustituidas
Filed: 2006-06-12
Abstract: Reivindicacion 1: Un material cristalino que consiste esencialmente en un compuesto de formula 1 o un solvato y/o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde D representa alquileno C2-6 opcionalmente ramificado, R1 representa alquilo C1-6( opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre -OH, halo, ciano, nitro y arilo) o arilo, R2 representa H, halo, alquilo C1-6, -OR5, -E-N(R6)R7 o junto con R3, representa = O; R3 representa H, alquilo C1-6 o junto con R2, representa = O; R5 representa H, alquilo C1-6, -E-arilo, -E-Het1, -C(O)R8a, -C(O)IR8b o -C(O)N(R9a)R9b; R6 representa H, alquilo C1-6, -E-arilo, -E-Het1, -C(O)R8a, -C(O)OR8b, -S(O)2R8c, -[C(O)]Pn(R9a) R9b o -C(NH)NH2; R7 representa H, alquilo C1-6, - E-arilo o -C(O)R8d; R8a a R8d representan independientemente, en cada caso, cuando se los utiliza en la presente, alquilo C1-6 (opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre halo, arilo y Het2), arilo, Het3, o R8a y R8d representan independientemente H; R9a y R9b representan independientemente, en cada caso, cuando se los utiliza en la presente, H o alquilo C1-6 (opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre halo, arilo y Het4), arilo, Het5 o juntos, representan alquileno C3-6, opcionalmente interrumpido por un átomo de O; E representa, en cada caso utilizado en la presente, un enlace directo o alquileno C1-4, p representa 1 o 2, AS representa un enlace directo, -J-, -J-N(R10a)-, - J-S(O)2N(R10b)-, -J-N(R10c)S(O)2- o -J-O-( donde, en estos cuatro ultimos grupos, J está unido al nitrogeno de la oxabispidina), B representa -Z-{[C(O)]aC(H)(R11ab-, -Z-[C(O)]cN( R11b)-, -Z-N(R11c)S(O)2-, -Z-S(O)2N(R11d)-, -Z-S(O)n-, -Z-O-(donde, en estos ultimos seis grupos, Z está unido al átomo de carbono que acarrea R2 y R3), -N(R11e)-Z-, -N(R11f)S(O)2-Z-, -S(O)2N(R11g)-Z- o N(R11h)C(O)O-Z- (donde, en estos cuatro ultimos grupos, Z está unido al grupo R4), J representa alquileno C1-6 opcionalmente interrumpido por -S(O)2N(R10d)- o -N(R10e)S(O)2- y/o opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre -OH, halo y amino, Z representa un enlace directo o alquileno C1-4, opcionalmente interrumpido por - N(R11i)S(O)2- o -S(O)2N(R11J)-, a, b y c representan independientemente 0 o 1, n representa 0, 1 o 2, R10a a R10e representan independientemente, en cada caso en que se utilizan en la presente, H o alquilo C1-6, R11a representa H o junto con un solo sustituyente en posicion orto del grupo R4 ( orto con respecto a la posicion en la cual el grupo B está unido), R11a representa alquileno C2-4 opcionalmente interrumpido o terminado por O, S, N(H) o N(alquilo C1-6), R11b representa H, alquilo C1-6, o junto con un solo sustituyente en posicion orto del grupo R4( orto con respecto a la posicion en la cual el grupo B está unido), R11b representa alquileno C2-4, R11c a R11j representan independientemente, en cada caso en que se utilizan en la presente, H o alquilo C1-6, R4 representa fenilo o piridilo, ambos grupos estos que están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados entre -OH, ciano, halo, nitro, alquilo C1-6 ( opcionalmente terminado en -N(H)C(O)OR12a), alcoxi C1-6, -N(R13a)R13b, -C(O)R13c, -C(O)OR13d, -C(O)N(R13e)R13f, -N(R13g)C(O)R13h, -N(R13i)C(O)N(R13j)R13k, -N(R13M)S(O)2R12b, -S(O)2N(R13n)R13o, -S(O)2R12c, -OS(O)2R12d, y/o arilo, y un sustituyente en posicion orto (orto con respecto a la union de B) puede (i) junto con R11a, representar alquileno C2-4 opcionalmente interrumpido o terminado por O, S, N(H) o N(alquilo C1-6) o (ii) junto con R11b, representar alquileno C2-4, R12a a R12d representar independientemente alquilo C1-6, R13a y R13b representar independientemente H, alquilo C1-6 o juntos representan alquileno C3-6, dado lugar a un anillo de cuatro a siete miembros con contenido de nitrogeno, R13c a R13o representar independientemente H o alquilo C1-6 y Het1 a Het5 representar independientemente, en cada caso en que se utiliza en la presente, grupos heterocíclicos de cinco a doce miembros que contienen uno o más heteroátomos seleccionados entre oxígeno, nitrogeno y/o azufre, donde los grupos heterocíclicos que están opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre =O, -OH, ciano, halo, nitro, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, arilo, ariloxi, -N(R14a)R14b, -C(O)R14c, -C(O)OR14d, - C(O)N(R14e)R14f, -N(R14g)C(O)R14h, -S(O)2N(R14i)(R14J) y/o -N(R14k)S(O)2R14l; R14a a R14l representan independientemente alquilo C1-6, arilo o R14a a R14k representan independientemente H, siempre que (a) D no represente 1,1-alquileno C2-6, (b) cuando R3 representa H o alquilo C1-6 y A representa -J- N(R10a)- o -J-O-, luego (i) J no represente alquileno C1 o 1,1-alquileno C2-6 y (ii) B no represente -N(R11b)-, -N(R11c)S(O)2-, -S(O)n-, -O-, -N(R11e)-Z-, -N(R11f)S(O)2-Z- o -N(R11h)C(O)O-Z-; y (c) cuando R2 representa -OR5 o -E-N(R6)R7 en los cuales E representa un enlace directo, luego, (i) A no represente un enlace directo -J-N(R10a)-, -J-S(O)2N(R12b)- o -J-O-; y (ii) B no representa -N(R11b)-, -N(R11c)S(O)2, -S(O)n-, -O-, -N(R11e)-Z, -N(R11f)S(O2)-Z- o -N(R11h)C(O)O-Z y (d) cuando A representa -J-N(R10c)S(O)2, luego J no represente alquileno C1 o 1,1-alquileno C2-6 y (e) cuando R3 representa H o alquilo C1-6 y A representa -J-S(O)2N(R10b), luego B no represente -N(R11b)-, -n(R11c)S(O)2-, -S(O)n-, -O-, -N(R11e)-Z-, - N(R11f)S(O)2-Z- o -N(R11h)C(O)-Z-, y donde cada grupo arilo y ariloxi, a menos que se indique expresamente lo contrario, está opcionalmente sustituido, donde el metal cristalino se caracteriza por tener un área superficial de menos de 0,7 m2g-1. También se presentan procesos para la preparacion de dichos materiales cristalinos.