Patent WO-2014140862-A2 (WO)
Title: Pyrrolobenzodiazépines et leurs conjugués
Inventor: HOWARD PHILIP WILSON
Filed: 2014-03-13
Abstract: La présente invention concerne un conjugué de formule A dans laquelle : D représente soit un groupe D1 soit un groupe D2, la ligne en pointillés indiquant la présence facultative d'une liaison double entre C2 et C3 ; lorsqu'une liaison double est présente entre C2 et C3, R 2  est choisi dans le groupe constitué de : (ia) groupe aryle en C 5-10 , facultativement remplacé par un ou plusieurs substituants choisis dans le groupe comprenant : halogéno, nitro, cyano, éther, carboxy, ester, alkyle en C 1-7 , hétérocyclyle en C 3-7  et bis-oxy-C 1-3  alkylène ; (ib) groupe alkyle aliphatique saturé en C 1-5  ; (ic) groupe cycloalkyle saturé en C 3-6  ; (id) R 31 , R 32  et R 33  sont chacun indépendamment choisis parmi H, alkyle saturé en C 1-3 , alcényle en C 2-3 , alcynyle en C 2-3  et cyclopropyle, le nombre total d'atomes de carbone dans le groupe R 2  n'étant pas supérieur à 5 ; (ie) l'un ou l'autre de R 35a  et R 35b  étant H et l'autre étant choisi parmi : phényle, ledit phényle étant facultativement remplacé par un groupe choisi parmi halogéno, méthyle, méthoxy, pyridyle et thiophényle ; et (if) R 34  est choisi parmi : H, alkyle saturé en C 1-3 , alcényle en C 2-3 , alcynyle en C 2-3 , cyclopropyle, phényle, ledit phényle étant facultativement remplacé par un groupe choisi parmi halogéno, méthyle, méthoxy, pyridyle et thiophényle ; (ig) halogéno ; lorsqu'une liaison simple est présente entre C2 et C3, R 36a  et R 36b  étant indépendamment choisis parmi H, F, alkyle saturé en C 1-4 , alcényle en C 2-3 , lesdits groupes alkyle et alcényle étant facultativement remplacés par un groupe choisi parmi amido d'alkyle en C 1-4  et ester d'alkyle en C 1-4  ; ou, lorsque R 16a  ou R 16b  est H, l'autre est choisi parmi nitrile et ester d'alkyle en C 1-4  ; D' représente soit un groupe D'1 soit un groupe D2 : la ligne en pointillés indiquant la présence facultative d'une liaison double entre C2' et C3' ; R 6  et R 9  étant indépendamment choisi parmi H, R, OH, OR, SH, SR, NH 2 , NHR, NRR', NO 2 , Me 3 Sn et halogéno ; R 7  étant indépendamment choisi parmi H, R, OH, OR, SH, SR, NH 2 , NHR, NRR', NO 2 , Me 3 Sn et halogéno ; Y étant choisi parmi les formules A1, A2, A3, A4, A5 et A6. L est un liant connecté à un agent de liaison à une cellule ; CBA est l'agent de liaison à une cellule ; n est un nombre entier choisi dans la plage allant de 0 à 48 ; R A4  est un groupe alkylène en C 1-6  ; soit (a) R 10  est H, et R 11  est OH, OR A , R A  étant alkyle en C 1-4  ; soit (b) R 10  et R 11  forment une liaison double azote-carbone entre les atomes d'azote et de carbone auxquels ils sont liés ; soit (c) R 10  est H et R 11  est OSO z M, z valant 2 ou 3 et M étant un cation monovalent pharmaceutiquement acceptable ; R et R' sont chacun indépendamment choisis parmi des groupes alkyle en C 1-12  facultativement substitué, hétérocyclyle en C 3-20  et aryle en C 5-20 , et facultativement en relation avec le groupe NRR', R et R' conjointement avec l'atome d'azote auquel ils sont fixés forment un cycle hétérocyclique à 4-, 5, 6 ou 7 chaînons facultativement substitué ; R 16 , R 17 , R 19 , R 20 , R 21  et R 22  étant tels que définis pour R 6 , R 7 , R 9 , R 10 , R 11  et R 2  respectivement ; Z étant CH ou N ; T et T' étant indépendamment choisi parmi une liaison simple ou un alkylène en C 1-9 , ladite chaîne pouvant être interrompue par un ou plusieurs hétéroatomes, par ex. O, S, N(H), NMe, à condition que le nombre d'atomes présents dans la chaîne d'atomes la plus courte entre X et X' varie de 3 à 12 ; et X et X' sont indépendamment choisis parmi O, S et N(H) ; sauf qu'il ne peut pas exister de liaisons doubles entre à la fois C2 et C3 et C2' et C3'.