Patent AR-057990-A1 (AR)
Title: Imidazolinas 4,4,5,5 tetrasustituidas y un proceso para su sintesis
Filed: 2006-11-29
Abstract: Los compuestos descriptos muestran actividad como agentes antitumorales. Estas imidazolinas son inhibidores de la interaccion entre P53 y MDM2 (proteínas). Reivindicacion 1: Un compuesto de formula (1), en la que X1 y X2 son halogeno, acetileno, ciano, trifluorometilo o nitro; R1 y R2 se seleccionan de entre el grupo que consiste en -H, -CH3, - CH2CH3, -CH2OH y -CH2OCH3 con la condicion de que y no sean ambos hidrogeno; R3 es -H o -C(=O)-R7; y cuando R6 es hidrogeno entonces, R4 es -OCH3, - OCH2CH3, -OCH2CH2F, -OCH2CH2OCH3, u -OCH(CH3)2; R5 es -H, -halogeno, -CH3, -CF3, -OCH3, -C(CH3)2, -ciclopropilo, ciano, -C(CH3)3, -C(CH3)2OR (en la que R es -H, -CH3, -CH2-CH3, -C(CH3)2CH-OR (en la que R es -H, -CH3, -CH(CH3)2, -CH2CH2OH o - CH2CH2OCH3), -C(CH3)2CN, -C(CH3)2COR (en la que R es -CH3), -C(CH3)2COOR (en la que R es -H, -CH3, -CH2CH3 o -CH-(CH3)2), -C(CH3)2CONRaRb (en la que Ra es -H, -CH3, y Rb es -H o -CH3), -SR (en la que R es -CH3 o -CH2CH3),o -SO2R (en la que R es - CH3, -CH2CH3, 1-pirrolidina, -NH-terc-butilo o -N(CH3)2); y cuando R6 no es hidrogeno entonces R4 es -OCH3, -OCH2CH3, -OCH2CH2F, -OCH2CH2OCH3, o -OCH(CH3)2; R5 es hidrogeno, -CI, -OCH3, terc-butiIo o -N(CH3)2; R6 es -CI, ciclopropilo, -SO2R (en la que R es -CH3, -CH2CH3, 1-pirrolidina, -NH-terc-butilo, -NH2, o -N(CH3)2); y R7 se selecciona del grupo que consiste en i) -CH3, -CH(CH3)2, -CH2CH(CH3)2, ciclopropilo, ciclobutilo, -CH2CH2Ph, 2-furanilo, fenilo o fenilo sustituido por cloro, -OCH3 o ciano, ii) 4-morfolinilo, 1-piperidinilo, 4-tiomorfolinilo o 4-tiomorfolinil-1,1-dioxido, iii) -NRc2 (en la que Rc es hidrogeno, -CH3, -CH2CH3. -CH2CH2OH, -CH2CH2OCH3 o -CH2CH(OH)CH2OH), iv) una piperazina sustituida de la formula (2), en la que R se selecciona del grupo que consiste en a) hidrogeno, b) alquilo inferior, c) -CH(CH3)2, d) -CH(CH2CH3)2, e) ciclopentilo, f) -CH2CH(OH)CH3, g) -CH2CF3, h) -CH2CH(OH)CF3, i) -CH2C(CH3)2OH, j) -CH2-[4-N-metilpiperidinilo], k) -CH2CH2Rd (en la que Rd es -OH, -OCH3, -OCH2CH2OH, -OCH2CH2OCH3, -CN, -CF3, -SO2CH3, -SO2NH2, -SO2N(CH3)2, -CONH2, -CON(CH3)2, -NH2, -NHCOCH3, -NHSO2CH3, -N(CH3)2, -N(CH2CH3)2, -N(CH2CH2CH3)2, 1-pirrolidinilo, 1-piperidinilo, 4-morfolinilo, 2-isotiazolidinil-1 1-dioxido, o 2-tetrahidrofuranilo), l) -CH2CH2CH2Re (en la que Re es -OH, -OCH3, -SO2CH3, -SO2CH2CH3, -SO2N(CH3)2, -CN, -N(CH3)2, -N(CH2CH2CH3)2, 1-imidazolilo, 1-pirrolidinilo, 1-piperidinilo, 4-morfolinilo, -COOCH3, -COOCH2CH3, -COOC(CH3)3, -CON(CH3)2, -CO-Rf (en la que Rf es -CH3, -CH2CH3, ciclopropilo, fenilo, 2-tienilo, 3-tienilo, 2-furanilo, 3-furanilo), -COCH2-Rg (en la que Rg es 1-1, -NHCH2CH2OH, -NHCH2CH2OCH3, -NHCH2CH2N(CH3)2, 1-piperidinilo, 1-(piperidinil-4-metanol), 4-morfolinilo, o -N(CH3)-(3- (1-metilpirrolidinilo)), m) CH2CORh (en la que Rh es -OCH3, -OCH2CH3, -NH2, - NHCH2CH(CH3)2, -NHCH2CF3, -NH-ciclopropilo, -NH-terc-butilo, -NHCH2CH2CH2OH, -N(CH3)2, -N(CH2CH3)2, -N(CH2CH2OH)2, -N(CH2CH2OCH3)2, -N(CH3)CH2CH2OH, -N(CH3)CH2CH2OCH3, - NHCH2CH2OCH3, 1-pirrolidinilo, 1-piperidinilo, 1-(piperidinil-4-metanol), 1-(piperidinil-3-carboxamida), 4-morfolinilo, 4-tiomorfolinilo, 4-tiomorfolinil-1,1-dioxido, 1-piperazinilo, 1-(4-acetilpiperazinilo), 1-(3-oxopiperazinilo), n) -SO2Ri (en la que Ri es -CH3, -CH2CH3, -CH(CH3)2, fenilo, 4-metilfenilo, 4-propilfenilo, -CF3, 2-tienilo, 3-tienilo, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, -NHCH2CH2OCH3, -N(CH2CH2OCH3)2, 1-pirrolidinilo, 1-piperidinilo, 4-morfolinilo, 1-piperazil-4-etanol, 1-(4- acetilpiperazinilo), 1-(3-oxopiperazinilo)), o) -CORj (en la que Rj es -CH3, -CH2CH3, -CH(CH3)2, 2-tetrahidrofuranilo, 2-tienilo, 3-tienilo, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, 1-pirrolidinilo, 1-piperidinilo, 4-morfolinilo, 1-piperazinil-4-etanol, 1-(4- acetilpiperazinilo), o 1-(3-oxopiperazinilo)), p) 4-tetrahidro-2H-tiopiranil-1,1-dioxido, q) 4-piperidinil-1-acetilo, r) 4-piperidinil-1-dimetilcarboxamida, y s) 3-tetrahidro-tiofenil-1,1-dioxido; v) una oxopiperazina sustituida de la formula (3), en la que R es -H, -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CH2CH2OH o - CH2CH2OCH3; y vi) una piperidina sustituida de la formula (4), en la que R es -H, -COOCH3, -COOCH2CH3, -CONH2, -OH, -CH2OH, -CH2CH2OH, -CH2N(CH2CH3)2, -CH2-(1-piperazinilo), -CH2-(1-(3- oxopiperazinilo)),-NH2, -NHCOCH3, -NHCOCH2NH2, -NHCOCH2NHCH3, -NHCOCH2N(CH3)2, -NHCOCH2N(CH2CH2OH)2, -NHCOCH2N(CH2CH2OCH3)2, -NHCOCH2NHCH2CH2OH, -NHCOCH2-(1-(4-acetilpiperazinilo)), -NHCOCH2-(1-(3-oxopiperazinilo)), -NHCOCH2-(1- piperidinacarboxamida), -NHCOCH2-(N,N-dietil-1-piperidinilcarboxamida), -NHCOCH2-(1-(3-hidroxipiperidinilo)), -NHCOCH2-(1-(piperidinil-4-metanol)), -NHCON(CH3)2, -NHCSNHCH3, -NHCSNHPh, -NHCH2CONH2, 1 -pirrolidinilo, 1-piperidinilo, 1-(4- metilpiperazinilo), o 4-morfolinilo; y las sales y ésteres farmacéuticamente aceptables de los mismos.