Patent ES-2345437-T3 (ES)
Title: Antagonistas de nk1.
Inventor: WROBLESKI MICHELLE LACI
IPC: A61K31/4015
Filed: 2003-03-12
Granted: 2010-09-23
Abstract: Un compuesto que tiene la fórmula (I): **(Ver fórmula)** o sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables, donde: Ar1 y Ar2 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en: (a) heteroarilo, (b) heteroarilo sustituido con (R21)r, y (c) **(Ver fórmula)** X1 se selecciona del grupo que consiste en -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -NR20-, -N(COR20)- y -N(SO2R17)-; y cuando X1 se selecciona del grupo que consiste en -SO-, -SO2-, -N(COR20)- y -N(SO2R17)-, R1 y R2 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en H, alquilo C1-C6, hidroxi(alquilo C1-C3)-, cicloalquilo C3-C8, -CH2F, -CHF2 y -CF3; o R1 y R2, junto con el átomo de carbono al que están unidos ambos, forman un anillo de cicloalquilo C3-C6; y cuando X1 se selecciona del grupo que consiste en -O-, -S- y -NR20-, R1 y R2 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en H, alquilo C1-C6, hidroxi(alquilo C1-C3)-, cicloalquilo C3-C8, -CH2F, -CHF2 y -CF3; o R1 y R2, junto con el átomo de carbono al que están unidos ambos, forman un grupo cicloalquilo C3-C6; o R1 y R2, junto con el átomo de carbono al que están unidos ambos, forman un grupo -C(=O); R3 se selecciona del grupo que consiste en H, alquilo C1-C6, hidroxi(alquilo C1-C3)-, cicloalquilo C3-C8, -CH2F, -CHF2 y -CF3; R4 y R5 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en H, alquilo C1-C6, -halógeno, -OR20, -O-C(O)NR15R16, -NR15R16, -NR15SO2R17, -NR15C(O)R14, -NR20C(O)NR15R16 y -SR20; o R4 y R5, junto con el átomo de carbono al que están unidos ambos, forman un grupo -C(=O)- o -C(=NR13)-; R6 es -(CH2)n1-G donde n1 es de 0 a 5, donde G se selecciona del grupo que consiste en: H, -OH, -O-(alquilo C1-C6), -O-cicloalquilo C3-C8, -O-C(O)NR15R16, -NR15R16, -NR15SO2R17, -NR15C(O)R14, -NR20C(O)NR15R16, -C(O)NR15R16, -C(O)OR20, -cicloalquilo C3-C8, **(Ver fórmula)** y **(Ver fórmula)** X4 se selecciona del grupo que consiste en -O-, -S-, y **(Ver fórmula)** R7 es -(CR40R41)n6-J donde R40 y R41 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en H y -alquilo C1-C2 y n6 es de 0 a 5, y J se selecciona del grupo que consiste en -H, -CF3, -CHF2, -CH2F, -OH, -O-(alquilo C1-C6), -SO2R15, -O-cicloalquilo C3-C8, -O-C(O)NR15R16, -NR15R16, -SO2NR15R16, -NR15SO2R17, -NR15C(O)R14, -NR20C(O)NR15R16, -C(O)NR15R16, -C(O)OR20, cicloalquilo C3-C8, **(Ver fórmula)** siempre que: (a) cuando R6 es -(CH2)n1-G, donde n1 es 0, G se selecciona del grupo que consiste en: -OH, -O-(alquilo C1-C6), -O-cicloalquilo C3-C8, -O-C(O)NR15R16, -NR15R16, -NR15SO2R17, -NR15C(O)R14, -NR20C(O)NR15R16, **(Ver fórmula)** y **(Ver fórmula)** y (b) R7 es -(CR40R41)n6-J, donde n6 es 0, J se selecciona del grupo que consiste en -H, -CF3, -CHF2, -CH2F, -C(O)NR15R16, -C(O)OR20, y **(Ver fórmula)** y (c) cuando n1 para R6 es 0, y n6 para R7 es 0, y uno de R6 y R7 está unido a través de un heteroátomo al carbono anular del anillo de ciclobutano el otro de R6 y R7 está unido a través de un átomo de carbono al carbono anular del anillo de ciclobutano; o R6 y R7, junto con el átomo de carbono al que están unidos ambos, forman un grupo -C(=O)-, -C(=CH2), o -C(=NR13)-; o R6 y R7, tomados junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman: (a) un anillo carbonado de 4 a 7 miembros; (b) un anillo heterocicloalquílico de 4 a 7 miembros; o (c) un anillo heterocicloalquenílico de 4 a 7 miembros; donde dicho heterocicloalquilo o dicho heterocicloalquenilo comprenden de 1 a 4 heteroátomos seleccionados independientemente del grupo que consiste en: -O-, -S-, -S(O)-, -SO2-, -N=, y -NR20- (donde R20 se define más abajo), siempre que no estén unidos un -S- anular en los anillos de dicho heterocicloalquilo y dicho heterocicloalquenilo a otro -S- anular o -S(O)- anular u -O- anular, y siempre que no esté unido un -O- anular en los anillos de dicho heterocicloalquilo y dicho heterocicloalquenilo a otro -O- anular; estando dichos anillos de 4 a 7 miembros sustituidos opcionalmente con 1 a 4 sustituyentes R45 donde cada sustituyente R45 se selecciona independientemente; R8 y R9 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en H, alquilo C1-C6, halógeno, -OR20, -O-C(O)NR15R16, -NR15R16, -NR15SO2R17, -NR15C(O)R14, -NR20C(O)NR15R16 y -SR20; o R8 y R9, tomados junto con el átomo de carbono al que están unidos ambos, forman un grupo -C(=O)-; R10, R11 y R12 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en H, alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C8, -OR20, halógeno, -CN, -NO2, -CF3, -CHF2, -CH2F, -CH2CF3, -OCF3, -OCHF2, -OCH2F, -OCH2CF3, -C(O)OR20, -C(O)NR23R24, -NR23C(O)R20, -NR23CO2R17, -NR23C(O)NR23R24, -NR23SO2R17, -NR23 R24, -SO2NR23R24, -S(O)n5R17, arilo, arilo sustituido con (R21)r donde cada sustituyente R21 se selecciona independientemente, heteroarilo, y heteroarilo sustituido con (R21)r donde cada R21 sustituyente se selecciona independientemente; cada R13 se selecciona independientemente del grupo que consiste en -OH y -O-alquilo C1-C6; cada R14 se selecciona independientemente del grupo que consiste en H, alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C8, -(alquil C1-C6)NH2 y -(alquil C1-C6)NHC(O)O-alquilo C1-C6; R15 y R16 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en H, bencilo, alquilo C1-C6, y cicloalquilo C3-C8; o R15 y R16, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos ambos, forman un anillo de 4 a 7 miembros que está sustituido opcionalmente con -OR20, y donde uno de los átomos de carbono en dicho anillo de 4 a 7 miembros se remplaza opcionalmente por un heteroátomo seleccionado del grupo que consiste en -O-, -S- y -NR20-; cada R17 se selecciona independientemente del grupo que consiste en alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C8 y -CF3; cada R20 se selecciona independientemente del grupo que consiste en H, alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C8, -(alquil C1-C6)NH2, alcoxi(C1-C6)alquilo C2-C6, e hidroxialquilo C2-C6; cada R21 es un sustituyente en el anillo de arilo o heteroarilo al que está unido y se selecciona independientemente del grupo que consiste en alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C8, -OH, -halógeno, -CN, -NO2, -CF3, -CHF2, -CH2F, -OCF3, -OCHF2, -OCH2F, -O-alquilo C1-C6, -O-cicloalquilo C3-C8, -C(O)OR20, -C(O)NR23R24, -NR23R24, -NR23C(O)R20, -NR23CO2R20, -NR23C(O)NR23R24, -NR23SO2R17 y -S(O)n5R17; R22 se selecciona del grupo que consiste en H, alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C8 y -(CH2)n4-heterocicloalquilo; R23 y R24 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en H, alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C8 y bencilo; o R23 y R24, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos ambos, forman un anillo de 4 a 7 miembros que está sustituido opcionalmente con -OR20, donde uno de los átomos de carbono en el anillo se remplaza opcionalmente por un heteroátomo seleccionado del grupo que consiste en -O-, -S- y -NR20-; R25 y R26 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en H y alquilo C1-C6; o R25 y R26, junto con el átomo de carbono al que están unidos ambos, forman un grupo -C(=O)- o ciclopropilo; R27 y R28 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en H y alquilo C1-C6; o R27 y R28, junto con el átomo de carbono al que están unidos ambos, forman un grupo -C(=O)- o ciclopropilo; cada R29 se selecciona independientemente del grupo que consiste en H, alquilo C1-C6 y cicloalquilo C3-C8; R30 y R31 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en H, alquilo C1-C6 (por ejemplo, alquilo C1-C2), -CH2F, -CHF2, -CF3, -OH, y -O-alquilo C1 a C3; o R30 y R31, junto con el átomo de carbono al que están unidos ambos, forman un grupo -C(=O)-; R38 y R39 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en H y alquilo C1-C6; o R38 y R39, junto con el átomo de carbono al que están unidos ambos, forman un grupo ciclopropilo; cada R45 se selecciona independientemente del grupo que consiste en: alquilo C1-C6 (por ejemplo, alquilo C1-C2), -CH2F, -CHF2, -CF3, -OH, y -O-alquilo C1 a C3; o dos sustituyentes R45, junto con el átomo de carbono al que están unidos ambos, forman un grupo -C(=O)-; X2 se selecciona del grupo que consiste en -CH2-, -NR22-, -N(C(O)NR15R16)-, -N(CO2R15)-, -N(SO2R17), -N(C(O)R20)-, -N(SO2NHR20)-, -O-, -S-, -S(O)-, -SO2-, -CF2- y -CR20F-; r es de 1 a 3; n2 es de 1 a 4; n3 es de 0 a 2; n4 es de 0 a 3; n5 es de 0 a 2; n8 es de 0 a 4; y n9 es de 0 a 3 siempre que, cuando n3 es 0, y R27 y R28 son cada uno H, X2 se selecciona del grupo que consiste en -CH2-, -S(O)-, -SO2-, -CF2- y -CR20F-.