Patent AR-074540-A1 (AR)
Title: Compuestos de morfolinona como inhibidores del factor ixa
Filed: 2009-12-04
Abstract: La presente también provee composiciones farmacéuticas que comprenden uno o varios de dichos compuestos y métodos para usar dichos compuestos para tratar o prevenir trombosis, embolias, hipercoagulabilidad o cambios fibróticos. Reivindicación 1: Un compuesto de la fórmula [1] o una de sus sales farmacéuticamente aceptables o uno de sus solvatos; en donde: R1 está seleccionado del grupo que consiste en: 1) -arilo C6-14, que no está sustituido o que está sustituido, de modo independiente, con uno a cuatro Y; 2) -(anillo heterocíclico de tres a quince miembros), que no está sustituido o que está sustituido, de modo independiente, con uno a cuatro Y; 3) -aril C6-14-U-arilo C6-14, en donde cada uno de dicho -arilo C6-14- no está sustituido, de modo independiente, o está sustituido, de modo independiente, con uno a cuatro Y; 4) -aril C6-14-U-cicloalquilo C3-12, en donde dichos -arilo C6-14 y -cicloalquilo C3-12 no están sustituidos, de modo independiente, o están sustituidos, de modo independiente, con uno a cuatro Y; 5) -aril C6-14-U-(anillo heterocíclico de tres a quince miembros), en donde dicho -arilo C6-14 y dicho (anillo heterocíclico de tres a quince miembros) no están sustituidos, de modo independiente, o están sustituidos, de modo independiente, con uno a cuatro Y; 6) -(anillo heterocíclico de tres a quince miembros)-U-arilo C6-14, en donde dicho -arilo C6-14 y dicho (anillo heterocíclico de tres a quince miembros) no están sustituidos, de modo independiente, o están sustituidos, de modo independiente, con uno a cuatro Y; 7) -(anillo heterocíclico de tres a quince miembros)-U-(anillo heterocíclico de tres a quince miembros), en donde cada uno de dicho -(anillo heterocíclico de tres a quince miembros)- no está sustituido, de modo independiente, o está sustituido, de modo independiente, con uno a cuatro Y; 8) -(anillo heterocíclico de tres a quince miembros)-U-cicloalquilo C3-12, en donde dicho -cicloalquilo C3-12 y dicho -(anillo heterocíclico de tres a quince miembros)- no están sustituidos, de modo independiente, o están sustituidos, de modo independiente, con uno a cuatro Y; 9) -V-arilo C6-14, que no está sustituido o que está sustituido, de modo independiente, con uno a cuatro Y; y 10) -V-(anillo heterocíclico de tres a quince miembros), que no está sustituido o que está sustituido, de modo independiente, con uno a cuatro Y; R2 está seleccionado del grupo que consiste en átomo de hidrógeno, -C(O)-R6, -C(O)-O-R6, -C(O)-NH-R6, -C(O)-N(R6)2, -P(O)(OR6)2 y -alquilo C1-6, en donde cada R6 está seleccionado, de modo independiente, del grupo que consiste en átomo de hidrógeno, -alquilo C1-6, -cicloalquilo C3-8, -arilo C6-14 y un anillo heterocíclico de tres a quince miembros; R3 está ausente o está seleccionado del grupo que consiste en átomo de hidrógeno y -alquilo C1-4; R4 está seleccionado del grupo que consiste en: 1) -aril C6-14-Z, en donde dicho Z es un grupo básico que contiene nitrógeno y en donde dicho -arilo C6-14 no está sustituido o está sustituido, de modo independiente, con uno a cuatro Y; 2) -cicloalquil C3-12-Z, en donde dicho Z es un grupo básico que contiene nitrógeno y en donde dicho -cicloalquilo C3-12 no está sustituido o está sustituido, de modo independiente, con uno a cuatro Y; 3) -(anillo heterocíclico de tres a quince miembros)-Z, en donde dicho Z es un grupo básico que contiene nitrógeno y en donde dicho (anillo heterocíclico de tres a quince miembros) no está sustituido o está sustituido adicionalmente, de modo independiente, con uno a cuatro Y; 4) -(anillo heterocíclico de tres a quince miembros)-U-(anillo heterocíclico de tres a quince miembros)-Z, en donde dicho Z es un grupo básico que contiene nitrógeno y en donde cada uno de dicho (anillo heterocíclico de tres a quince miembros) no está sustituido, de modo independiente, o está sustituido adicionalmente, de modo independiente, con uno a cuatro Y; 5) -arilo C6-14, que no está sustituido o que está sustituido, de modo independiente, con uno a cuatro Y; 6) -cicloalquilo C3-12, que no está sustituido o que está sustituido, de modo independiente, con uno a cuatro Y; 7) -(anillo heterocíclico de tres a quince miembros), que no está sustituido o que está sustituido, de modo independiente, con uno a cuatro Y; 8) -(anillo heterocíclico de tres a quince miembros)-U-(anillo heterocíclico de tres a quince miembros), en donde cada uno de dicho (anillo heterocíclico de tres a quince miembros) no está sustituido, de modo independiente, o está sustituido, de modo independiente, con uno a cuatro Y; cada R5 está seleccionado, de modo independiente, del grupo que consiste en: 1) halógeno; 2) -alquilo C1-6, que no está sustituido o que está sustituido, de modo independiente, con uno a cuatro -haloalquilo C1-3, -N-C(O)-OH, -N-C(O)-alquilo (C1-4) o -C(O)OR7; 3) -haloalquilo C1-3; 4) -cicloalquilo C3-8; 5) -OH; 6) -O-alquilo C1-4; 7) -O-haloalquilo C1-3; 8) -NO2; 9) -CN; 10) -N(R7)(R8); 11) -C(O)-N(R7)(R8); 12) -N(R8)-C(O)-R7; 13) -N(R8)-SO2-R7; 14) -SO2-alquilo C1-4; 15) -SO2-N(R7)(R8); 16) -SO2-haloalquilo C1-3; 17) -S-alquilo C1-4; 18) -S-haloalquilo C1-3; 19) =O (oxo); 20) -C(O)OR7; y 21) C(O)R7, en donde cada uno de R7 y R8 está seleccionado, de modo independiente, del grupo que consiste en átomo de hidrógeno, -arilo C6-14, -cicloalquilo C3-8 y alquilo C1-6, en donde dicho -alquilo C1-6 no está sustituido o está sustituido con al menos un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en OH, -O-alquilo C1-4, -fluoroalquilo C1-3, -O-haloalquilo C1-3, C(O)OH y C(O)O-alquilo C1-6; cada U está seleccionado, de modo independiente, del grupo que consiste en un enlace covalente, -alquileno C1-4, -NH-, -N(alquilo C1-4)-, -O-, -SO2- o -S-, en donde dicho -alquileno C1-4 o -alquilo C1-4 no está sustituido o está sustituido, de modo independiente, con uno a cuatro T, o en donde hidrógenos germinales en dicho -alquileno C1-4 o -alquilo C1-4 pueden estar reemplazados con un cicloalquilo C3-8 para formar un anillo espirocíclico; cada V está seleccionado, de modo independiente, del grupo que consiste en -alquileno C1-4, -SO2-, -C(O)-, -C(O)-NH- y -SO2-NH-, en donde el átomo de carbono de dicho -C(O)-NH- o el átomo de azufre de dicho -SO2-NH- está conectado con un átomo de nitrógeno del anillo morfolinona, y en donde dicho -alquileno C1-4 no está sustituido o está sustituido, de modo independiente, con uno a cuatro T, o en donde hidrógenos germinales en dicho -alquileno C1-4 pueden estar reemplazados con un cicloalquilo C3-8 para formar un anillo espirocíclico; cada T está seleccionado, de modo independiente, del grupo que consiste en: 1) halógeno; 2) -alquilo C1-6, que no está sustituido o que está sustituido, de modo independiente, con uno a cuatro sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en OH, -O-alquilo C1-4, -haloalquilo C1-3, -O-haloalquilo C1-3, -N-C(O)-OH y -N-C(O)-alquilo C1-4; 3) -haloalquilo C1-3; 4) -cicloalquilo C3-8; 5) -OH; 6) -O-alquilo C1-4, que no está sustituido o que está monosustituido con OH, -O-alquilo C1-4, -haloalquilo C1-3, -O-haloalquilo C1-3, -N-C(O)-OH o -N-C(O)-alquilo C1-4; 7) -O-haloalquilo C1-3; 8) -NO2; 9) -CN; 10) -N(R7)(R8); 11) -C(O)-N(R7)(R8); 12) -N(R8)-C(O)-R7; 13) -N(R8)-SO2-R7; 14) -SO2-alquilo C1-4; 15) -SO2-N(R7)(R8); 16) -SO2-haloalquilo (C1-3); 17) -S-alquilo C1-4; 18) -S-haloalquilo C1-3; 19) -alquil C1-6-N(R7)(R8); 20) -NH-C(O)-N(R7)(R8); 21) =O (oxo); y 22) -C(O)OR7; 23) -C(O)OR7; 24) -N-C(O)-OR7, en donde cada uno de R7 y R8 está seleccionado, de modo independiente, del grupo que consiste en un átomo de hidrógeno, -cicloalquilo C3-8, halógeno y -alquilo C1-6, en donde dicho -alquilo C1-6 está opcionalmente sustituido con al menos un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en OH, -O-alquilo C1-4, -fluoroalquilo C1-3 y -O-haloalquilo C1-3; G está seleccionado del grupo que consiste en átomo de oxígeno, imino, átomo de azufre, sulfóxido, sulfona y metileno; W está seleccionado del grupo que consiste en átomo de oxígeno, átomo de nitrógeno y átomo de carbono; X está seleccionado del grupo que consiste en átomo de nitrógeno, átomo de carbono y átomo de oxígeno; Y está seleccionado del grupo que consiste en: 1) halógeno; 2) -alquilo C1-6; 3) -haloalquilo C1-3; 4) -cicloalquilo C3-8; 5) -OH; 6) -O-alquilo C1-6; 7) -O-haloalquilo C1-3; 8) -NO2; 9) -CN; 10) -N(R7)(R8); 11) -C(O)-N(R7)(R8); 12) -N(R8)-C(O)-R7; 13) -N(R8)-SO2-R7; 14) -SO2-alquilo C1-4; 15) -SO2-N(R7)(R8); 16) -SO2-haloalquilo C1-3; 17) -S-alquilo C1-4; 18) -S-haloalquilo C1-3; 19) -alquil C1-6-N(R7)(R8); 20) -N(R8)-C(O)-N(R7)(R8); 21) =O (oxo); 22) -SF5; 23) -C(O)OR7; 24) -N-C(O)-OR7; 25) -N(R8)-C(O)-alquilo C1-4-O-alquil C1-4-arilo C6-14, en donde dicho -arilo C6-14 no está sustituido o está sustituido, de modo independiente, con uno a cuatro Y seleccionados de (1) a (24) tal como se estableció con anterioridad; 26) -N(R8)-C(O)-alquil C1-4-O-alquil C1-4-anillo heterocíclico de tres a quince miembros) en donde dicho -(anillo heterocíclico de tres a quince miembros) no está sustituido o está sustituido, de modo independiente, con uno a cuatro Y seleccionados de (1) a (24) tal como se estableció con anterioridad; en donde dicha parte de -alquilo C1-4 o parte de -alquilo C1-6 de 2); 6), 14), 17), 19), 25), ó 26) de dicho Y no está sustituido o está sustituido, de modo independiente, con uno a cuatro T; en donde cada uno de R7 y R8 de 10), 11), 12), 13), 15), 19), 20), 23), 24), 25) ó 26) de dicho Y está seleccionado, de modo independiente, del grupo que consiste en átomo de hidrógeno, -cicloalquilo C3-8 y -alquilo C1-6, en donde dicho -alquilo C1-6 está opcionalmente sustituido con OH, -O-alquilo C1-4, -fluoroalquilo C1-3, -O-haloalquilo C1-3, -C(O)OH o C(O)O-alquilo C1-6; m es 0 ó 1; n es 0, 1, 2, 3 ó 4; la ligación entre átomo G y átomo de nitrógeno de subestructura [2] en la fórmula [1] comprende uno a cuatro átomos de carbono para formar cadena de alquileno, en donde dicha cadena de alquileno o G (imino o metileno) no está sustituid