Patent AR-030301-A1 (AR)
Title: Compuestos ligandos para receptores de melanocortina, su uso en la preparacion de medicamentos y composiciones farmaceuticas
IPC: A61K31/5025
Filed: 2001-06-26
Abstract: Un compuesto que es de formula (1) o una mezcla de sus estereoisomeros, o un isomero del mismo diastereomeramente enriquecido, diastereomeramente puro, enantiomeramente enriquecido o enantiomeramente puro, o un profármaco de dicho compuesto, mezcla o isomero del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto, mezcla, isomero o profármaco, donde m es 0, 1 o 2; HET es un resto heterocíclico seleccionado del grupo formado por formula (2), (3), (4), (5) y (6); d es 0, 1 o 2; e es 1 o 2; f es 0 o 1; n y w son 0, 1 o 2, con la condicion de que n y w no pueden ser ambos 0 al mismo tiempo; Y2 es oxígeno o azufre; A es un radical, en el que el lado izquierdo del radical tal como se representa a continuacion está conectado a C'' y el lado derecho del radical tal como se representa a continuacion está conectado a C', seleccionado del grupo formado por -NR2-C(O)-NR2-, -NR2-S(O)2-NR2-, -O-C(O)-NR2-, -NR2-C(O)-O-, -C(O)-NR2-C(O)-, -C(O)-NR2-C(R9R10)-, -C(R9R10)-NR2-C(O)-, -C(R9R10)-C(R9R10)-C(R9R10)-, -S(O)2-C(R9R10)-C(R9R10)-, -C(R9R10)-O-C(O)-, -C(R9R10)-O-C(R9R10)-, -NR2-C(O)-C(R9R10)-, -O-C(O)-C(R9R10), -C(R9R10)-C(O)-NR2-, -C(O)-NR2-C(O)-, -C(R9R10)-C(O)-O-, -C(O)-NR2-C(R9R10)C(R9R10)-, -C(O)-O-C(R9R10)-, -C(R9R10)-C(R9R10)-C(R9R10)-C(R9R10)-, -S(O)2-NR2-C(R9R10)-C(R9R10)-, -C(R9R10)-C(R9R10)-NR2-C(O)-, -C(R9R10)-C(R9R10)-O-C(O)-, -NR2-C(O)-C(R9R10)-C(R9R10)-, -NR2-S(O)2-C(R9R10)-C(R9R10)-, -O-C(O)-C(R9R10)-C(R9R10)-, -C(R9R10)-C(R9R10)-C(O)-NR2-, -C(R9R10)-C(R9R10)-C(O)-, -C(R9R10)-NR2-C(O)-O-, -C(R9R10)-O-C(O)-NR2-, -C(R9R10)-NR2-C(O)-NR2-, -NR2-C(O)-O-C(R9R10)-, -NR2-C(O)-NR2-C(R9R10)-, -NR2-S(O)2-NR2-C(R9R10)-, -O-C(O)-NR2-C(R9R10)-, -C(O)-N=C(R11)-NR2-, -C(O)-NR2-C(R11)=N-, -C(R9R10)-NR12-C(R9R10)-, -NR12-C(R9R10)-, -NR12-C(R9R10)-C(R9R10)-, -C(O)-O-C(R9R10)-C(R9R10)-, -NR2-C(R11)=N-C(O)-, -C(R9R10)-C(R9R10)-N(R12)-, -C(R9R10)-NR12-, N=C(R11)-NR2-C(O)-, -C(R9R10)-C(R9R10)-NR2-S(O)2-, -C(R9R10)-C(R9R10)-S(O)2-NR2-, -C(R9R10)-C(R9R10)-C(O)-O-, -C(R9R10)-S(O)2C(R9R10)-, -C(R9R10)-C(R9R10)-S(O)2-, -O-C(R9R10)-C(R9R10)-, -C(R9R10)-C(R9R10)-O-, -C(R9R10)-C(O)-C(R9R10)-, -C(O)-C(R9R10)-C(R9R10)- y -C(R9R10)-NR2-S(O)2-NR2-; Q es un enlace covalente o CH2; W es CH o N; X es CR9R10, C=CH2 o C=O; Y es CR9R10, O o NR2; Z es C=O, C=S o S(O)2; G1 es hidrogeno, halo, hidroxi, nitro, amino, ciano, fenilo, carboxilo, -CONH2, -alquilo (C1-4) opcionalmente sustituido independientemente con uno o más grupos fenilo, uno o más halogenos o uno o más grupos hidroxi, -alcoxi(C1-4) opcionalmente sustituido independientemente con uno o más grupos fenilo, uno o más halogenos o uno o más grupos hidroxi, -alquil(C1-4)-tio, fenoxi, -COO-alquilo(C1-4), N,N-di-alquil(C1-4)-amino, -alquenilo (C2-6) opcionalmente sustituido independientemente con uno o más grupo fenilo, uno o más halogenos o uno o más grupos hidroxi, -alquinilo(C2-6) opcionalmente sustituido independientemente con uno o más grupos fenilo, uno o más halogenos o uno o más grupos hidroxi, -cicloalquilo (C3-6) opcionalmente sustituido independientemente con uno o más grupos alquilo (C1-4), uno o más halogenos o uno o más grupos hidroxi, -alquil(C1-4)-aminocarbonilo o di-alquil(C1-4)-aminocarbonilo; G2 y G3 se seleccionan cada uno independientemente del grupo formado por hidrogeno, halo, hidroxi, -alquilo(C1-4) opcionalmente sustituido independientemente con uno a tres halogenos y -alcoxi(C1-4) opcionalmente sustituido indpendientemente con uno a tres halogenos; R1 es hidrogeno, -CN, -(CH2)qN(X6)C(O)X6, -(CH2)qN(X6)C(O)(CH2)t-A1, -(CH2)qN(X6)S(O)2(CH2)t-A1, -(CH2)qN(X6)S(O)2X6, (CH2)qN(X6)C(O)N(X6)(CH2)t-A1, -(CH2)qN(X6)C(O)N(X6)(X6), -(CH2)qC(O)N(X6)(X6), -(CH2)qC(O)N(X6)(CH2)tA1, -(CH2)qC(O)OX6, -(CH2)qC(O)O(CH2)t-A1, -(CH2)qOX6, -(CH2)qOC(O)X6, -(CH2)qOC(O)-(CH2)t-A1, -(CH2)qOC(O)N(X6)(CH2)t-A1, -(CH2)qOC(O)N(X6)(X6), -(CH2)qC(O)X6, -(CH2)qC(O)(CH2)t-A1, -(CH2)qN(X6)C(O)OX6, -(CH2)qN(X6)S(O)2N(X6)(X6), -(CH2)qS(O)mX6, -(CH2)qS(O)m(CH2)t-A1, -alquilo (C1-10), -(CH2)tA1, -(CH2)q-cicloalquilo (C3-7), -(CH2)qY1-,alquilo (C1-6), -(CH2)q-Y1-(CH2)t-A1 o -(CH2)q-Y1-(CH2)t-cicloalquilo (C3-7); donde los grupos alquilo y cicloalquilo en la definicion de R1 están opcionalmente sustituidos con alquilo (C1-4), hidroxi, alcoxi (C1-4), carboxilo, -CONH2, -S(O)m-alquilo(C1-6), éster CO2-alquilo (C1-4), 1H-tetrazol-5-ilo o 1, 2, o 3 grupos fluoro; Y1 es O, S(O)m, -C(O)NX6-, -CH=CH-, -CsC-, -N(X6)C(O)-, -C(O)NX6-, -C(O)O-, -OC(O)N(X6)-u -OC(O)-; q es 0, 1, 2, 3 o 4; t es 0, 1, 2 o 3; estando dicho grupo (CH2)q y dicho grupo (CH2)t en la definicion de R1 opcionalmente sustituidos independientemente con hidroxi, alcoxi (C1-4), carboxilo, -CONH2, -S(O)m-alquilo (C1-6), éster CO2-alquilo (C1-4), 1H-tetrazol-5-ilo, o 1, 2 o 3 grupos fluoro o 1 o 2 grupos alquilo (C1-4); R1A se selecciona del grupo formado por hidrogeno, F, Cl, Br, I, alquilo (C1-6), fenil-alquilo (C1-3), piridil-alquilo (C1-3), tiazolil-alquilo (C1-3) y tienil-alquilo (C1-3), con la condicion de que R1A no sea F, Cl, Br o I cuando hay un heteroátomo vecinal a C''; R2, independientemente cada vez que aparece, es hidrogeno, alquilo (C1-8)-alquilo(C0-3)-cicloalquilo(C3-8), -alquilo (C1-4)-A1 o A1; donde los grupos alquilo y los grupos cicloalquilo en la definicion de R2 están opcionalmente sustituidos con hidroxi, -C(O)OX6, -C(O)N(X6)(X6), -N(X6)(X6), -S(O)m- alquilo(C1-6), -C(O)A1, -C(O)(X6), CF3, CH o 1, 2 o 3 halogenos independientemente seleccionados; cada uno de R3 y R4 se selecciona independientemente del grupo formado por hidrogeno, alquilo (C1-8), -CH(R8)-arilo, -CH(R8)-heteroarilo, -alquil(C0-3)-cicloalquilo(C3-8), en donde los grupos arilo o heteroarilo están opcionalmente sustituidos con uno o dos grupos Rb; Rb, independientemente cada vez que aparece, es Rc, halo, -ORc, -NHSO2Rc, -N(Rc)2, -CN, -NO2, -SO2N(Rc)2, -SO2Rc, -CF3, OCF3, -OCF2H o dos grupos Rb unidos a átomos de carbono adyacentes tomados juntos forman metilendioxi; Rc, independientemente cada vez que aparece, es hidrogeno, -alquiloC1-8), -alquil (C0-3)-arilo, -alquil(C0-3)-heteroarilo, cicloalquilo(C3-6); o 2 Rb tomados junto con es átomo de nitrogeno al que están unidos forman un anillo de 5 o 6 miembros que contiene opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado entre O, S o NR3; cada uno de R6 y R7 se selecciona independientemente entre hidrogeno, alquilo (C1-6), -alquil (C0-3)-arilo, -alquil(C0-3)-heteroarilo, -alquilo(C0-3)-cicloalquilo(C3-8); o R6 y R7 junto con el átomo de nitrogeno al que están unidos forman un anillo de 5 o 6 miembros que contiene opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado entre O, S, NR3; D es -alquil(C0-6)-amino-C(=NR7)-NR15R16, -alquil(C0-6)-aminopiridilo, -alquil(C0-6)-aminoimidazolilo, -alquil(C0-6)-aminotiazolilo, -alquil(C0-6)-aminopirimidinilo, -alquil(C0-6)-aminopiperazinil-R15, -alquil (C0-6)-morfolinilo, en donde R15 y R16 son independientemente hidrogeno, -alquilo (C1-6), -alquil (C0-3)-arilo, -alquil (C0-3)- heteroarilo, -alquil(C0-3)-cicloalquilo(C3-8), en donde los grupo alquilo y arilo están opcionalmente sustituidos con uno o dos grupos Rb, o D es un grupo de formula (7), en las que las líneas de trazos discontinuos representan dobles enlaces opcionales; u es 0 o 1; cada uno de x e y es independientemente 0, 1 o 2; cada uno de J, K, L y M se selecciona independientemente entre C(Rb)r, N, S u O, en donde Rb y Rc son como se han definido anteriormente y r es 1 o 2; X4 es hidrogeno o alquilo (C1-6) o X4 se toma junto con R4 y el átomo de nitrogeno al cual está unido X4 y el átomo de carbono al cual está unido R4 para formar un anillo de cinco a siete miembros; R8 es hidrogeno, -alquilo (C1-8), -alquil(C0-3)-arilo, -alquil(C0-3)-heteroarilo, -cicloalquilo(C3-6); o 2 Rb tomados junto con el átomo de nitrogeno al que están unidos forman un anillo de 5 o 6 miembros que contiene opcionalmente un heteroarilo adicional seleccionado entre O, S o NR3; cada uno de R9 y R10, independientemente cada vez que aparecen, se selecciona independientemente del grupo formado por hidrogeno, fluor, hidroxi y alquilo(C1-5) opcionalmente sustituido independientemente con 1 a 5 halogenos; R11 se selecciona del grupo formado por alquilo(C1-5) y fenilo opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados cada uno de ellos independientemente del grupo formado por alquilo (C1-5), halo y alcoxi (C1-5); R12 se selecciona del grupo formado por alquil(C1-5)-sulfonilo, alcanoílo(C1-5) y alquilo(C1-5), donde el resto alquilo está opcionalmente sustituido independientemente con 1 a 5 halogenos; A1, independientemente cada vez que aparece, se selecciona del grupo formado por cicloalquenilo(C5-7), fenilo, un anillo de 4 a 8 miembros parcialmente saturado, totalmente saturado o totalmente insaturado que tiene opcionalmente 1 a 4 heteroátomos seleccionado independientemente del grupo formado por oxígeno, azufre y nitrogeno y un sistema de anillos bicíclico que consiste en un anillo de 5 o 6 miembros parcialmente saturado, totalmente insaturado o totalmente saturado que tiene opcionalmente 1 a 4 heteroátomos seleccionados independientemente del grupo formado por nitrogeno, azufre y oxígeno, condensado con un anillo de 5 o 6 miembros parcialmente saturado, totalmente saturado o totalmente insaturado, que tiene opcionalmente 1 a 4 heteroátomos seleccionados independientemente del grupo formado por nitrogeno, azufre y oxígeno; A1, cada vez que aparece, está opcionalmente sustituido independientemente, en uno u opcionalmente ambos anillos si A1 es un sistema de anillos bicíclico, con hasta tres sustituyentes, estando cada sustituyente seleccionado independientemente del grupo formado por F, Cl, Br, I, -OCF3, -OCF2H, -CF3, -CH3, -OCH3, -OX6, -C(O)N(X6)(X6), -C(O)OX6, oxo, alquilo(C1-6), nitro, ciano, bencilo, -S(O)m-alquilo(C1-6), 1H-tetrazol-5-ilo, fenilo, fenoxi, fenilalquiloxi, halofenilo, metilendioxi, -N(X6)(X6), -N(X6)C(O)(X6), -S(O2)N(X6)(X6), -N(X6)S(O)2-fenilo, -N(X6)S(O)2X6, -CONX11X12, -S(O)2NX11X12, -NX6S(O2)X12, -NX6CONX11X12,