Patent AR-056211-A1 (AR)
Title: Derivados de [1,4,6]oxadiazepinas, composiciones farmaceuticas que los contienen en combinacion con otros agentes terapeuticos y su uso en la preparacion de un medicamento para el tratamiento de enfermedades mediadas por la inhibicion de aspartil-proteasas
Filed: 2006-10-30
Abstract: Composiciones farmacéuticas que comprenden los compuestos de formula (1), también se divulga la capacidad que posee de inhibir la aspartil proteasa y en particular, la preparacion de medicamentos que los comprenden, para tratar enfermedades cardiovasculares, enfermedades cognitivas y neurodegenerativas, y la inhibicion del virus de la inmunodeficiencia humana, plasmepsinas, capsina D y enzimas de protozoos. También se utilizan en el tratamiento de enfermedades cognitivas o neurodegenerativas usando los compuestos de formula (1) en conjunto con un inhibidor de la colinesterasa o un antagonista muscarínico. Reivindicacion 1: Un compuesto que tiene la formula estructural (1), o un isomero, sal, solvato o éster de dicho compuesto aceptable para uso farmacéutico o dicho isomero, donde W es -S(O)-, -S(O)2-, -P(O)(OR15) o -C(=O)-; R1, R2 y R5 se seleccionan, en forma independiente, del grupo que consiste en H, alquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilcicloalquilalquilo, heteroarilcicloalquilalquilo, arilheterocicloalquilalquilo, heteroarilheterocicloalquilalquilo, cicloalquilo, arilcicloalquilo, heteroarilcicloalquilo, heterocicloaIquilo, arilheterocicloalquilo, heteroarilheterocicloalquilo, alquenilo, arilalquenilo, cicloalquenilo, arilcicloalquenilo, heteroarilcicloalquenilo, heterocicloalquenilo, arilheterocicloalquenilo, heteroarilheterocicloalquenilo, alquinilo, arilalquinilo, arilo, cicloalquilarilo, heterocicloalquilarilo, heterocicloalquenilarilo, heteroarilo, cicloalquilheteroarilo, heterocicloalquilheteroarilo, cicloalquenilarilo, heterocicloalquenilarilo -OR15, -CN, -C(O)R8, C(O)OR9 -S(O)R10, -S(O)2R10, - C(O)N(R11)(R12), -S(O)N(R11)(R12), -S(O)2N(R11)(R12), -NO2, -N=C(R8)2 y -N(R8)2; R3, R4, R6 y R7 se seleccionan, en forma independiente del grupo que consiste en H, alquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cilcloalquilalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilcicloalquilalquilo, heteroarilcicloalquilalquilo, heteroarilheterocicloalquilalquilo, cicloalquilo, arilcicloalquilo, heteroarilcicloalquilo, heterocicloalquilo, arilheterocicloalquilo, heteroarilheterocicloalquilo, alquenilo, arilalquenilo, cicloalquenilo, arilcicloalquenilo, heteroarilcicloalquenilo, heterocicloalquenilo, arilheterocicloalquenilo, heteroarilheterocicloalquenilo, alquinilo, arilalquinilo, arilo, cicloalquilarilo, heterocicloalquilarilo, heterocicloalquenilarilo, heteroarilo, cicloalquilheteroarilo, heterocicloalquilheteroarilo, cicloalquenilarilo, heterocicloalquenilarilo, -CH2-O-Si-(R9)(R10)(R19), -CN, -C(O)R8, -C(O)OR9, -C(O)N(R11)(R12), -SR19, -S(O)N(R11)(R12), - S(O)2N(R11)(R12), -N(R11)(R12), -N(R11)C(O)R8, -N(R11)S(O)R10, -N(R11)S(O)2R10, N(R11)C(O)N(R12)(R13), -N(R11)C(O)OR9 y -C(=NOH)R8; u opcionalmente dos de R3, R4, R6 y R7 en conjunto con los átomos de carbono a los que están unidos forman: a) un anillo cicloalquilo de 3 a 8 miembros substituido opcionalmente con 1 a 5 restos R23 y b) 1 a 4 de los átomos del anillo cicloalquilo mencionado de 3 a 8 miembros, se pueden reemplazar con -O-, -S-, -N(R11)-, -C(O)-, -S(O)- o S(O)2; R8 se selecciona, de manera independiente del grupo que consiste en H, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, - OR15, -N(R15)(R16), -N(R15)C(O)R16, -N(R15)S(O)R16, -N(R15)S(O)2R16, -N(R15)S(O)N(R16)(R17), -N(R15)C(O)N(R16)(R17) y -N(R15)C(O)OR16; y R9 se selecciona de manera independiente del grupo que consiste en H, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo y heteroarilalquilo; R10 se selecciona de manera independiente del grupo que consiste en H, alquilo, alquenilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo y -N(R15)(R16); R11, R12 y R13 se seleccionan de manera independiente del grupo que consiste en H, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, -C(O)R8, -C(O)OR9, -S(O)R10, -S(O)2R10, -C(O)N(R15)(R16), -S(O)N(R15)(R16), -S(O)2N(R15)(R16); R14 es 1-5 sustituyentes seleccionados de manera independiente del grupo que consiste en alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, halo, -CN, -OR15, -C(O)R15, - C(O)OR15, -C(O)N(R15)(R16), -SR15, -S(O)N(R15)(R16), -S(O)2N(R15)(R16), -C(=NOR15)R16, -P(O)(OR15)(OR16), -N(R15)(R16), -N(R15)C(O)R16, -N(R15)S(O)R16, -N(R15)S(O)2R16, -N(R15)S(O)N(R16)(R17), -N(R15)C(O)N(R16)(R17) y -N(R15)C(O)OR16; R15, R16 y R17 se seleccionan de manera independiente del grupo que consiste en H, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, arilcicloalquilo, arilheterocicloalquilo, R18-alquilo R18-cicloalquilo, R18-cicloalquilalquilo, R18-heterocicloalquilo, R18-heterocicloalquilalquilo, R18-arilo, R18-arilalquilo, R18-heteroarilo y R18-heteroarilalquilo; R15, R16 y R17 son radicales del grupo de formulas (2), donde R23 tiene de 0 a 5 sustituyentes, m es 0 a 6 y n es 1 a 5; R18 es 1-5 sustituyentes seleccionados de manera independiente del grupo que consiste en alquilo, alquenilo, arilo, arilalquilo, arilalquenilo, arilalquinilo, halo, heteroarilo, HO-alcoxialquilo, -CF3, -CN, alquil-CN, -C(O)R19, -C(O)OH, -C(O)OR19, -C(O)NHR20, -C(O)NH2, -C(O)N(alquilo)2, -C(O)N(alquilo)(arilo), -C(O)N(alquil)(heteroarilo), -SR19, -S(O)2R20, -S(O)2NH2, -S(O)NH(alquilo), -S(O)NH(alquil)(alquilo), - S(O)NH(aril), -S(O)2NH2, -S(O)2NHR19, -S(O)2NH(heterocicloalquilo), -S(O)2N(alquilo)2, -S(O)2N(alquil)(arilo), OCF3, -OH, -OR20, -O-heterocicloalquilo, -O-heterocicloalquilalquilo, -O-cicloalquilalquilo, -O-heterocicloalquilalquilo, -NH2, -NHR20, - N(alquilo)2, -N(arilalquilo)2, -N(arilalquil)-(heteroarilalquilo), -NHC(O)R20, -NHC(O)NH2, NHC(O)NH(alquilo), -NHC(O)N(alquil)(alquilo), -N(alquil)C(O)NH(alquilo), -N(alquil)C(O)N(alquil)(alquilo), -NHS(O)2R20, -NHS(O)2NH(alquilo) y - N(alquil)S(O)2N(alquil)(alquilo); o dos restos R18 adyacentes pueden unirse para formar una de las estructuras del grupo de formulas (3); R19 es alquilo, cicloalquilo, arilo, arilalquilo o heteroarilalquilo; R20 es alquilo, cicloalquilo, arilo, arilo sustituido con halo, arilalquilo o heteroarilalquilo; y donde cada grupo arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilcicloalquilalquilo, heteroarilcicloalquilalquilo, arilheterocicloalquilalquilo, heteroarilheterocicloalquilalquilo, cicloalquilo, arilcicloalquilo, heteroarilcicloalquilo, heterocicloalquilo, arilheterocicloalquilo, heteroarilheterocicloalquilo, alquenilo, arilalquenilo, cicloalquenilo, arilcicloalquenilo, heteroarilcicloalquenilo heterocicloalquenilo, arilheterocicloalquenilo, heteroariIheterocicIoalquenilo, alquinilo, arilalquinilo, arilo, cicloalquilarilo, heterocicloalquilarilo, heterocicloalquenilarilo, heteroarilo, cicloalquilheteroarilo, heterocicloalquilheteroarilo, cicloalquenilarilo, heterocicloalquenilarilo en R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13 y R14 en forma independiente, no está sustituido o está sustituido con 1 a 5 grupos R21 seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, halo, -CN, -OR15, - C(O)R15, -C(O)OR15, -C(O)N(R15)(R16), -SR15, -S(O)N(R15)(R16), -CH(R15)(R16), -S(O)2N(R15)(R16), -C(=NOR15)R16, -P(O)(OR15)(OR16), -N(R15)(R16), -alquilo-N(R15)(R16), -N(R15)C(O)R16, -CH2-N(R15)C(O)R16, -CH2-R15, -N(R15)S(O)R16, -N(R15)S(O)2R16, - CH2-N(R15)S(O)2R16, -N(R15)S(O)2N(R16)(R17), -N(R15)S(O)N(R16)(R17), -N(R15)C(O)N(R16)(R17), -CH2-N(R15)C(O)N(R15)(R16), -N(R15)C(O)OR16, -CH2-N(R15)C(O)OR16, -S(O)R15, =NOR15, -N3, -NO2 y-S(O)2R15 y donde cada grupo alquilo, cicloalquenilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, alquenilo y alquinilo en R21 está, en forma independiente, no sustituido o sustituido con 1 a 5 grupos R22 seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo, halo, -CF3, -CN, -OR15, -C(O)R15, -C(O)OR15, -alquil-C(O)OR15, -C(O)N(R15)(R16), -SR15, -S(O)N(R15)(R16), - S(O)2N(R15)(R16), -C(=NOR15)R16, -P(O)(OR15)(OR16), -N(R15)(R16), -alquil-N(R15)(R16), -N(R15)C(O)R16, -CH2-N(R15)C(O)R16, -N(R15)S(O)R16, -N(R15)S(O)2R16, -CH2-N(R15)S(O)2R16, N(R15)S(O)2N(R16)(R17), -N(R15)S(O)N(R16)(R17), -N(R15)C(O)N(R16)(R17), - CH2N(R15)C(O)N(R16)(R17), -N(R15)C(O)OR16, -CH2-N(R15)C(O)OR16, -N3, =NOR15, -NO2, -S(O)R15 y -S(O)2R15; o dos restos R21 o dos restos R22 sobre carbonos adyacentes puede unirse para formar una estructura del grupo de formulas (3), y cuando R21 y R22 se seleccionan del grupo que consiste en -C(=NOR15)R16, -N(R15)C(O)R16, -CH2-N(R15)C(O)R16, -N(R15)S(O)R16, -N(R15)S(O)2R16, -CH2-N(R15)S(O)2R16, N(R15)S(O)2N(R16)(R17), -N(R15)S(O)N(R16)(R17), -N(R15)C(O)N(R16)(R17), -CH2N(R15)C(O)N(R16)(R17), - N(R15)C(O)OR16 y -CH2-N(R15)C(O)OR16, en conjunto pueden ser una cadena C2 a C4 donde, opcionalmente, uno, dos o tres carbonos anulares se pueden reemplazar con -C(O)- o -N(H)- y R15 y R16, junto con los átomos a los que están unidos, forman un anillo de 5 a 7 miembros, substituido opcionalmente con R23; R23 es de 1 a 5 grupos seleccionados en forma independiente del grupo que consiste en alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilo, arila