Patent AR-125189-A1 (AR)
Title: Métodos para la expansión de linfocitos infiltrantes de tumor (til) relacionados con la selección por cd39 / cd69 e inactivación génica en tils
Inventor: SIMPSON-ABELSON MICHELLE
IPC: A61K35/17
Filed: 2022-03-21
Abstract: En la presente descripción se proporcionan los TIL que son (i) CD39LO / CD69LO y/o CD39 / CD69 doble negativos, (ii) CD39 / CD69 doble knock-out o (iii) la combinación de (i) y (ii). En algunas modalidades, los TIL en cuestión se producen al manipular genéticamente una población de TIL que se han seleccionado para la expresión de (i) CD39LO / CD69LO y/o CD39 / CD69 doble negativo, (ii) CD39 / CD69 doble knock-out o (iii) la combinación de (i) y (ii) (por ejemplo, una población de TIL (i) CD39LO / CD69LO y/o CD39 / CD69 doble negativos, (ii) CD39 / CD69 doble knock-out o (iii) la combinación de (i) y (ii) enriquecidos). También se proporcionan en la presente descripción métodos de expansión para producir dichos TIL modificados genéticamente y métodos de tratamiento que usan dichos TIL.  Reivindicación 1: Un método para tratar un cáncer en un paciente o sujeto que lo necesite, que comprende administrar una población de linfocitos infiltrantes del tumor (TIL) modificados, el método que comprende las etapas de: (a) obtener y/o recibir una primera población de TIL de un tumor extirpado del sujeto o paciente al procesar una muestra de tumor obtenida del sujeto en múltiples fragmentos de tumor o al procesar una muestra de tumor obtenida del sujeto en un tumor digerido; (b) seleccionar los TIL CD39LO / CD69LO y/o CD39 / CD69 doble negativos de la primera población de TIL en (a) para obtener una población de TIL CD39 / CD69 doble negativos enriquecidos; (c) opcionalmente adicionar la población de TIL CD39 / CD69 doble negativos enriquecidos en un sistema cerrado; (d) realizar una primera expansión al cultivar la primera población de TIL CD39 / CD69 doble negativos enriquecidos en un medio de cultivo celular que comprende IL-2 para producir una segunda población de TIL, en donde la primera expansión se realiza opcionalmente en un recipiente cerrado que proporciona una primera área de superficie permeable a gases, en donde la primera expansión se realiza durante alrededor de 3 - 14 días para obtener la segunda población de TIL, y en donde la transición de la etapa (c) a la etapa (d) se produce opcionalmente sin abrir el sistema; (e) realizar una segunda expansión al complementar el medio de cultivo celular de la segunda población de TIL con IL-2, OKT-3 y células presentadoras de antígeno (APC) adicionales, para producir una tercera población de TIL, en donde la segunda expansión se realiza durante alrededor de 7 - 14 días para obtener la tercera población de TIL, en donde la tercera población de TIL es una población terapéutica de TIL, en donde la segunda expansión se realiza en un recipiente cerrado que proporciona una segunda área de superficie permeable a gases, y en donde la transición de la etapa (d) a la etapa (e) se produce opcionalmente sin abrir el sistema; (f) recolectar la tercera población de TIL obtenida de la etapa (e), en donde la transición de la etapa (e) a la etapa (f) se produce opcionalmente sin abrir el sistema; (g) transferir la tercera población de TIL recolectada de la etapa (f) a una bolsa de infusión, en donde la transferencia de la etapa (f) a la (g) se produce opcionalmente sin abrir el sistema; (h) criopreservar la bolsa de infusión que comprende la población de TIL recolectada de la etapa (g) mediante el uso de un proceso de criopreservación; (i) administrar una dosis terapéuticamente efectiva de la tercera población de TIL de la bolsa de infusión de la etapa (h) al sujeto; y (j) opcionalmente modificar genéticamente la población de TIL CD39LO / CD69LO y/o CD39 / CD69 doble negativos enriquecidos y/o la segunda población de TIL y/o la tercera población de TIL en cualquier momento antes de la etapa de administración (i) de modo que la tercera población de TIL administrada comprende los TIL genéticamente modificados que comprenden una modificación genética que reduce la expresión de CD39 y CD69.