Patent AR-061882-A1 (AR)
Title: Sulfoximinas sustituidas como inhibidores de tie2 y sus sales, composiciones farmaceuticas que comprenden las mismas, metodos para prepararlas y sus usos
Inventor: LUCKING ULRICH
Filed: 2007-07-11
Abstract: Sulfoximinas y sales de las mismas; composiciones farmacéuticas que comprenden dichas sulfoximinas sustituidas; métodos de preparacion de dichas sulfoximinas sustituidas, así como su uso en la elaboracion de una composicion farmacéutica para el tratamiento de enfermedades que presentan un crecimiento vascular desregulado o de enfermedades acompanadas de un crecimiento vascular desregulado, en donde los compuestos interfieren eficazmente con la senalizacion de Tie2. Reivindicacion 1: Un compuesto de la formula general (1) en el cual A y E son iguales o diferentes y se seleccionan, en forma independiente entre sí, entre el grupo que consiste de fenileno y un heteroarileno de cinco o seis miembros; G se selecciona entre el grupo que comprende, y que preferentemente consiste en -C(O)NR9-, -S(O)2-, y -C(O)-Y-; X se selecciona entre el grupo que comprende, y que preferentemente consiste en -O-, -S-, y -NR10-; Y se selecciona entre el grupo que comprende, y que preferentemente consiste en alquileno C1-6 y cicloalquileno C3-8; R1 se selecciona entre el grupo que comprende, y que preferentemente consiste en hidrogeno, halogeno, nitro, ciano, alquilo C1-6, (CH2)nOR11, -(CH2)nNR11R12, -(CH2)nC(O)R13, -(CH2)nNHC(O)R13, - (CH2)nNHC(O)NR11R12, -(CH2)NHS(O)2R14, y - (CH2)nC(O)NR11R12; R2 representa hidrogeno, -C(O)R13a, S(O)2R14a, o -S(O)2-(CH2)r-Si(R15R16R17), o se selecciona entre un grupo que comprende, y que preferentemente consiste en alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-10, heterocicloalquilo C3-10, -(CH2)s-arilo y -(CH2)s-heteroarilo, en donde dichos residuos no están sustituidos o están sustituidos una o más veces en forma independiente en cada caso con halogeno, nitro, ciano, alquilo C1-6, -OR11a, -NR11aR12a, haloalquilo C1-6, -C(O)R13a, o -S(O)2R14a; R3 se selecciona entre un grupo que comprende, y que preferentemente consiste en alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-10, -(CH2)t-arilo y -(CH2)t- heteroarilo, en donde dichos residuos no están sustituidos o están sustituidos una o más veces en forma independiente en cada caso con halogeno, nitro, ciano, alquilo C1-6, -OR11b, -NR11bR12b, haloalquilo C1-6, C(O)R13b, o -S(O)2R14b; R4 se selecciona entre un grupo que comprende, y que preferentemente consiste en alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-10, heterocicloalquilo C3-10, -(CH2)u-arilo y -(CH2)u-heteroarilo, en donde dichos residuos no están sustituidos o están sustituidos una o más veces en forma independiente en cada caso con halogeno, nitro, ciano, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-10, heterocicloalquilo C3-10, -OR11c, -NR11cR12c, haloalquilo C1-6, -C(O)R13c, o -S(O)2R14c; R5 se selecciona entre el grupo que comprende, y que preferentemente consiste en hidrogeno, halogeno, nitro, ciano, alquilo C1-6, -OR11d, -NR11dR12d, haloalquilo C1-6, alquiltio C1-6 y alquilcarbonilo C1-6; R6 es hidrogeno o alquilo C1-6; R7 y R8 son iguales o diferentes, seleccionados en forma independiente entre sí, entre el grupo que comprende, y que preferentemente consiste en hidrogeno, halogeno, nitro, ciano, -(CH2)vOR11e, -(CH2)vOR11e, -(CH2)vNR11eR12e, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-10, heterocicloalquilo C3- 10, haloalquilo C1-6, alquiltio C1-6, -(CH2)vC(O)R13e, -(CH2)vC(O)NR11eR12e y -(CH2)vS(O)2NR11eR12e; R9 y R10 son iguales o diferentes, seleccionados en forma independiente entre sí, entre el grupo que comprende, y que preferentemente consiste en hidrogeno y alquilo C1-6; R11, R11a, R11b, R11c, R11d, R11e, R11f, R11g, R12, R12a, R12b, R12c, R12d, R12e, R12f en forma independiente en cada caso representan hidrogeno, -C(O)R13f, o -S(O)2R14f, o se seleccionan entre el grupo que comprende, y que preferentemente consiste en alquilo C1-6, alcoxi C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-10, heterocicloalquilo C3-10, -(CH2)x- arilo y -(CH2)x-heteroarilo, en donde dichos residuos de R11, R11a, R11b, R11c, R11d, R11e, R11g, R12, R12a, R12b, R12c, R12d, R12e, no están sustituidos o están sustituidos una o más veces en forma independiente en cada caso con halogeno, nitro, ciano, alquilo C1-6, -OR11f, -NR11fR12f, haloalquilo C1-6, haloalcoxi C1-6, alquiltio C1-6, -C(O)OR18, - C(O)NR18R18a, o -S(O)2NR18R18a; y en donde dichos residuos de R11f, R12f no están sustituidos o están sustituidos una o más veces en forma independiente en cada caso con halogeno, nitro, ciano, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, haloalcoxi C1-6, alquiltio C1-6, -C(O)OR18, -C(O)NR18R18a, o -S(O)2NR18R18a, o sustituidos una vez con -OR11f o -NR11fR12f; o R11 y R12, R11a y R12a, R11b y R12b, R11c y R12c, R11d y R12d, R11e y R12e, y R11f y R12f en forma independiente entre sí, junto con el átomo de nitrogeno al cual están unidos en los grupos -NR11R12, -NR11aR12a, -NR11bR12b, -NR11cR12c, -NR11dR12d, -NR11eR12e, y NR11fR12f, forman un anillo heterocicloalquilo de 3 a 10 miembros, en donde la estructura de carbonos de este anillo heterocicloalquilo está opcionalmente interrumpida una o más veces, en la misma forma o en forma diferente, por un miembro del grupo que comprende, y que preferentemente consiste en -NR11g-, -O-, -S-, -C(O)-, -S(O)- y -S(O)2-, y opcionalmente contiene uno o más enlaces dobles; R13, R13a, R13b, R13c, R13e, y R13f en forma independiente en cada caso representan hidrogeno, hidroxi o -NR19R20, o se seleccionan en forma independiente entre sí entre un grupo que comprende, y que preferentemente consiste de alquilo C1-6, alcoxi C1-6, cicloalquilo C3-10 y heterocicloalquilo C3-10, en donde dichos residuos no están sustituidos o están sustituidos una o más veces en forma independiente en cada caso con halogeno, nitro, ciano, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, arilo, o heteroarilo, en donde arilo o heteroarilo no están sustituidos o están sustituidos una o más veces con halogeno, nitro, ciano, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, haloalquilo C1-6, o haloalcoxi C1-6; R14, R14a, R14b, R14c, y R14f en forma independiente en cada caso representan hidrogeno o -NR19aR20a, o se seleccionan en forma independiente entre sí entre un grupo que comprende, y que preferentemente consiste de alquilo C1-6, cicloalquilo C3-10, y heterocicloalquilo C3-10, en donde dichos residuos no están sustituidos o están sustituidos una o más veces en forma independiente en cada caso con halogeno, nitro, ciano, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, arilo, o heteroarilo, en donde arilo o heteroarilo no están sustituidos o están sustituidos una o más veces con halogeno, nitro, ciano, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, haloalquilo C1-6 o haloalcoxi C1-6; R15, R16, y R17 en forma independiente en cada caso representan alquilo C1-6 o fenilo; R18 y R18a, en forma independiente en cada caso representan hidrogeno, o se seleccionan entre el grupo que comprende, y que preferentemente consiste en alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-10, heterocicloalquilo C3-10, - (CH2)y-arilo y -(CH2)y-heteroarilo, en donde dichos residuos no están sustituidos o están sustituidos una o más veces en forma independiente en cada caso con halogeno, nitro, ciano, alquilo C1-6, o haloalquilo C1-6; o R18 y R18a, junto con el átomo de nitrogeno al cual están unidos forman un anillo heterocicloalquilo de 3 a 10 miembros, en donde la estructura de carbono de este anillo heterocicloalquilo está opcionalmente interrumpida una o más veces, en la misma forma o en forma diferente, por un miembro del grupo que comprende, y que preferentemente consiste en -NR11g-, -O-, -S-, -C(O)-, -S(O)-, y -S(O)2-, y opcionalmente contiene uno o más enlaces dobles; R19, R19a, R20 y R20aen forma independiente en cada caso representan hidrogeno, alquilo C1-6 o -(CH2)z-fenilo; m y r en forma independiente en cada caso representan un entero seleccionado entre 1 y 2; n, p, q, r, s, t, u, v, x, y y z en forma independiente en cada caso representan un entero entre 0, 1, 2, 3 o 4, en donde cuando m representa un entero entre 2, dichos sustituyentes R1 son independientes entre Sí; o una sal, N-oxido, solvato, o un éster hidrolizable in vivo del mismo.