Patent AR-103598-A1 (AR)
Title: Ácidos bicíclicos[4,6,0]hidroxámicos como inhibidores de hdac
Inventor: DAVID LANCIA JR
IPC: C07D413/06
Filed: 2016-02-02
Abstract: Inhibidores dependientes de zinc histona desacetilasas (HDAC) útiles en el tratamiento de enfermedades o trastornos asociados con HDAC6. Reivindicación 1: Un compuesto de fórmula (1), o su sal farmacéuticamente aceptable, profármaco, solvato, hidrato, tautómero o isómero, en donde: X¹ y X² son cada uno independientemente CR¹R², NR³, O, C=O, SO₂, S(O) o S; X³, X⁴ y X⁵ son cada uno independientemente CR¹R², C=O, S(O) o SO₂; Y¹ y Y⁴ son cada uno independientemente N o CR; Y² y Y³ son cada uno independientemente N o CR¹ cuando no se unen a -C(O)NHOH y Y² y Y³ son C cuando se unen a -C(O)NHOH; L es un enlace, -(CR¹R²)ₙ-, -C(O)-, -C(O)O-, -C(O)NR³-, -S(O)₂-, -S(O)₂NR³-, -S(O)-, -S(O)NR³-, -C(O)(CR¹R²)ₙO-, o -C(O)(CR¹R²)ₙ-; R es independiente en cada ocurrencia, -H, -alquilo C₁₋₆, -alquenilo C₂₋₆, -cicloalquenilo C₄₋₈, -alquinilo C₂₋₆, -cicloalquilo C₃₋₈, -espirociclo C₅₋₁₂, heterociclilo, espiroheterociclilo, aril o heteroarilo que contiene 1 - 5 heteroátomos seleccionados del grupo que consistente de N, S, P y O, en donde cada alquilo, alquenilo, cicloalquenilo, alquinilo, cicloalquilo, espirociclo, heterociclilo, espiroheterociclilo, arilo, o heteroarilo es opcionalmente sustituido con uno o más de -OH, halógeno, oxo, -NO₂, -CN, -R¹, -R², -OR³, -NHR³, -NR³R⁴, -S(O)₂NR³R⁴, -S(O)₂R¹, -C(O)R¹, o -CO₂R¹, -NR³S(O)₂R¹, -S(O)R¹, -S(O)NR³R⁴, -NR³S(O)R¹, heterociclo, arilo, o heteroarilo siempre que cuando L sea -C(O)- el espiroheterociclilo no se una a L vía un átomo de nitrógeno; R¹ y R² son independientemente y en cada ocurrencia, -H, -R³, -R⁴, alquilo -C₁₋₆, -alquenilo C₂₋₆, -cicloalquenilo C₄₋₈, -alquinilo C₂₋₆, -cicloalquilo C₃₋₈, heterociclilo, arilo, heteroarilo que contiene 1 - 5 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de N, S, P, u O, -OH, halógeno, -NO₂, -CN, -NH-alquilo C₁₋₆, -N(alquilo C₁₋₆)₂, -S(O)₂N(alquilo C₁₋₆)₂, -N(alquilo C₁₋₆)S(O)₂R⁵, -S(O)₂-(alquilo C₁₋₆), -(alquilo C₁₋₆)S(O)₂R⁵, -C(O)alquilo C₁₋₆, -CO₂-alquilo C₁₋₆, -N(alquilo C₁₋₆)S(O)₂alquilo C₁₋₆, o -(CHR⁵)ₙNR³R⁴, en donde cada alquilo, alquenilo, cicloalquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, o heteroarilo es opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de -OH, halógeno, -NO₂, oxo, -CN, -R⁵, -OR³, -NHR³, NR³R⁴, -S(O)₂N(R³)₂-, -S(O)₂R⁵, -C(O)R⁵, -CO₂R⁵, -NR³S(O)₂R⁵, -S(O)R⁵, -S(O)NR³R⁴, -NR³S(O)R⁵, heterociclo, arilo, o heteroarilo que contiene 1 - 5 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de N, S, P, y O; o R¹ y R² se pueden combinar con el átomo de carbono al que ambos se unen para formar un espirociclo, espiroheterociclo o un espirocicloalquenilo; o R¹ y R², cuando están en átomos adyacentes, pueden combinar para formar un heterociclo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo que contiene 1 - 5 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de N, S, P y O ó cicloalquenilo; o R¹ y R², cuando están en átomos no adyacentes, pueden combinarse para formar un puente de cicloalquilo o heterocicloalquilo; en donde el puente entre X¹ y X⁴ no puede contener exactamente un carbono; R³ y R⁴ son independientemente, y en cada ocurrencia, -H, alquilo -C₁₋₆, -alquenilo C₂₋₆, -cicloalquenilo C₄₋₈, -alquinilo C₂₋₆, -cicloalquilo C₃₋₈, heterociclilo, arilo, heteroarilo que contiene 1 - 5 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de N, S, P u O, -S(O)₂N(alquilo C₁₋₆)₂, S(O)₂(alquilo C₁₋₆), -(alquilo C₁₋₆)S(O)₂R⁵, -C(O)alquilo C₁₋₆, -CO₂-alquilo C₁₋₆, o -(CHR⁵)ₙN(alquilo C₁₋₆), en donde cada alquilo, alquenilo, cicloalquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo es opcionalmente sustituido con uno lo más sustituyentes seleccionados de -OH, halógeno, -NO₂, oxo, -CN, -R⁵, -O-alquilo C₁₋₆, -NH-alquilo C₁₋₆, N(alquilo C₁₋₆)₂, -S(O)₂N(alquilo C₁₋₆)₂, -S(O)₂NH-alquilo C₁₋₆, -C(O)alquilo C₁₋₆, -CO₂-alquilo C₁₋₆, -N(alquilo C₁₋₆)S(O)₂alquilo C₁₋₆, -S(O)R⁵, -S(O)N(alquilo C₁₋₆)₂, -N(alquilo C₁₋₆)S(O)R⁵, heterocíclico, arilo, o heteroarilo que contiene 1 - 5 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de N, S, P u O; R⁵ es independientemente, y en cada ocurrencia, -H, alquilo -C₁₋₆, -alquenilo C₂₋₆, -cicloalquenilo C₃₋₈, -alquinilo C₂₋₆, -cicloalquilo C₃₋₈, heterocíclico, arilo, heteroarilo, OH, halógeno, -NO₂, -CN, -NH-alquilo C₁₋₆, -N(alquilo C₁₋₆)₂, -S(O)₂N(alquilo C₁₋₆), -S(O)₂(alquilo C₁₋₆)₂, -S(O)₂-alquilo C₁₋₆, -C(O)alquilo C₁₋₆, -CO₂-alquilo C₁₋₆, -N(alquilo C₁₋₆)SO₂-alquilo C₁₋₆, -S(O)(alquilo C₁₋₆), -S(O)N(alquilo C₁₋₆)₂, -N(alquilo C₁₋₆)S(O)(alquilo C₁₋₆) o (CH₂)ₙN(alquilo C₁₋₆)₂; n es independientemente, y en cada ocurrencia, un número entero de 0 a 6; y siempre que X¹, X², X³, X⁴ y X⁵ no sean todos CR¹R² al mismo tiempo.