Patent ES-2891320-T3 (ES)
Title: Análogos de nucleósidos sustituidos para su uso como inhibidores de PRMT5
Inventor: BERTHELOT DIDIER JEAN-CLAUDE
IPC: C07H19/167
Filed: 2017-02-24
Granted: 2022-01-27
Abstract: Un compuesto de Fórmula (I) **(Ver fórmula)** en la que R1 representa hidrógeno o CH3; R2 representa hidrógeno; Ra representa hidrógeno o -C(=O)-alquilo C1-4; Rb representa hidrógeno o -C(=O)-alquilo C1-4; Y representa -O-, -CH2- o -CF2-; R7a representa hidrógeno; R7b representa hidrógeno, o alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con uno o más átomos halo; X1 representa un enlace covalente o -O-; X2 representa un enlace covalente, -CH2-, -CF2-, -CH2CH2-, -CF2CH2-, o -CH2CF2-; con la condición de que X2 represente un enlace covalente, -CH2- o -CF2-, cuando X1 representa -O-; X3 representa N o CH; o en caso de que una de las líneas de puntos represente un enlace adicional, X3 representa C; cada uno de R8 y Rse selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno; halo; y alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con uno o más átomos halo; cada uno de R9 y R11 se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno; halo; -NH2; y alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con un -NR9aR9b; o R8 y R9 están unidos entre sí para formar junto con el átomo de carbono común al que están unidos un heterociclilo saturado de 4, 5, 6 o 7 miembros, que contiene uno o dos átomos de N y opcionalmente un átomo de oxígeno, en la que dicho heterociclilo saturado de 4, 5, 6 o 7 miembros está opcionalmente sustituido en uno o más átomos de carbono del anillo con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en halo, y alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con uno o más átomos halo; y en la que dicho heterociclilo saturado de 4, 5, 6 o 7 miembros está opcionalmente sustituido en uno o dos átomos N del anillo con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en alquilo C1-6; Het1a; cicloalquilo C3-6; -alquil C1-4-C(=O)-NR5aR5b; alquilo C1-4 sustituido con uno o más átomos de halo; y alquilo C1-4 sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en -Oalquilo C1-4, ciano, cicloalquilo C3-6, Ar1a, -O-Ar1a, Het2a y -O-Het2c; o Ry R11 están unidos entre sí para formar junto con el átomo de carbono común al que están unidos un heterociclilo saturado de 4, 5, 6 o 7 miembros, que contiene uno o dos átomos de N y opcionalmente un átomo de oxígeno, en la que dicho heterociclilo saturado de 4, 5, 6 o 7 miembros está opcionalmente sustituido en uno o más átomos de carbono del anillo con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en halo, y alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con uno o más átomos halo; y en la que dicho heterociclilo saturado de 4, 5, 6 o 7 miembros está opcionalmente sustituido en uno o dos átomos N del anillo con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en alquilo C1-6; Het1b; cicloalquilo C3-6; -alquil C1-4-C(=O)-NR6aR6b; alquilo C1-4 sustituido con uno o más átomos de halo; y alquilo C1-4 sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en -Oalquilo C1-4, ciano, cicloalquilo C3-6, Ar1b, -O-Ar1b, Het2b y -O-Het2d; Z representa -CH2-, -C(=O)-, o -CH(alquil C1-4)-; y en caso de que X3 represente C, Z también puede representar =CH-; las líneas de puntos unidas a X3 son enlaces opcionales que pueden estar presentes cuando X3 representa un átomo de carbono, con la condición de que un máximo de una de las líneas de puntos represente un enlace opcional; en caso de que una de las líneas de puntos unidas a X3 represente un enlace adicional, X3 representa C, y (i) R7a está ausente o (ii) R8 está ausente o (iii) Z representa =CH-; cada uno de R9a y R9b se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo C1-4; o R9a y R9b están unidos entre sí para formar junto con el átomo de nitrógeno común al que están unidos un heterociclilo saturado de 4, 5, 6 o 7 miembros que contiene opcionalmente un átomo de oxígeno; cada uno de R5a y R5b se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo C1-4; Het1a y Het1b están unidos al resto de la molécula de Fórmula (I) a través de cualquier átomo de carbono del anillo disponible; cada Het1a y Het1b representa independientemente un heterociclilo saturado de 4, 5, 6 o 7 miembros, que contiene uno o dos heteroátomos cada uno independientemente seleccionado de O, S, S(=O)p y N; cada Ar1a y Ar1b representa independientemente fenilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes, cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en halo; ciano; y alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con uno o más átomos halo; cada Het2a y Het2b representa independientemente un heterociclilo monocíclico aromático o no aromático de 4, 5, 6 o 7 miembros que contiene al menos un heteroátomo, cada uno seleccionado independientemente de O, S, S(=O)p y N; o un heterociclilo bicíclico aromático o no aromático condensado de 8, 9, 10 o 11 miembros que contiene al menos un heteroátomo, cada uno seleccionado independientemente de O, S, S(=O)p y N; estando dicho heterociclilo monocíclico o dicho heterociclilo bicíclico condensado opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes, cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en halo, ciano, y alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con uno o más átomos halo; Het2c y Het2d están unidos al resto de la molécula de Fórmula (I) a través de cualquier átomo de carbono del anillo disponible; cada Het2c y Het2d representa independientemente un heterociclilo monocíclico aromático o no aromático de 4, 5, 6 o 7 miembros que contiene al menos un heteroátomo, cada uno seleccionado independientemente de O, S, S(=O)p y N; o un heterociclilo bicíclico aromático o no aromático condensado de 8, 9, 10 o 11 miembros que contiene al menos un heteroátomo, cada uno seleccionado independientemente de O, S, S(=O)p y N; estando dicho heterociclilo monocíclico o 0 dicho heterociclilo bicíclico condensado opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes, cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en halo, ciano, y alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con uno o más átomos halo; cada R6a y R6b se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo C1-4; p representa 1 o 2; Het representa un sistema anular heterocíclico aromático bicíclico seleccionado del grupo que consiste en (a-1), (a-2), (a- 3) y (a-4): ...