Patent AR-114585-A1 (AR)
Title: Proceso para preparar compuestos antagonistas de canales potenciales transitorios del receptor de 1-arilsulfonil-pirrolidin-2-carboxamida y formas cristalinas de los mismos
Inventor: SAVAGE SCOTT
IPC: C07D401/14
Filed: 2019-02-18
Abstract: Métodos para preparar compuestos antagonistas de canales de potencial transitorio del receptor de 1-arilsulfonil-pirrolidin-2-carboxamida; polimorfos de solvato y cocristales de los mismos. También, se proveen métodos de preparación para las mencionadas formas cristalinas. Reivindicación 1: Un proceso para preparar el compuesto de fórmula (3), caracterizado porque comprende: (i) hacer reaccionar compuesto de fórmula (1) con un reactivo de sulfonación en un solvente para formar el compuesto de fórmula (2) de acuerdo con el paso 1, donde Y es un grupo arilsulfonilo o alquilsulfonilo; y (ii) hacer reaccionar compuesto de fórmula (2) con una fuente de nitrógeno en un solvente para formar el compuesto de fórmula (3) de acuerdo con el paso 2, donde: el compuesto de fórmula (3) es una base libre; el rendimiento del compuesto de fórmula (3) en base al compuesto de fórmula (1) es al menos 30%; R¹ se selecciona entre halo, halo-C₁₋₄ alquilo-, halo-C₁₋₄ alcoxi-, y -CN; y R² se selecciona entre H y ciclopropilo. Reivindicación 16: El proceso de la reivindicación cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15 caracterizado porque comprende además formar el compuesto de fórmula (6) a partir del compuesto de fórmula (3) mediante un proceso que comprende: (i) hacer reaccionar el compuesto de fórmula (3), el compuesto de fórmula (4), y un reactivo de acoplamiento en un solvente para formar el compuesto de fórmula (5) de acuerdo con el paso 3, donde cada asterisco denota un centro quiral, y PG denota un grupo protector de amina; y (ii) hacer reaccionar compuesto de fórmula (5) y un reactivo de desprotección ácido en un solvente para formar el compuesto de fórmula (6) de acuerdo con el paso 4, donde R³ es C₁₋₄ alquilo- y R⁴ se selecciona entre H y -F, o R³ y R⁴ junto con los átomos del anillo a los cuales están unidos forman un anillo carbocíclico de tres miembros. Reivindicación 27: El proceso de cualquiera de las reivindicaciones 16 a 26 caracterizado porque comprende formar el compuesto de fórmula (8) cristalino, o un solvato o cocristal del mismo, a partir del compuesto de fórmula (6), mediante un proceso que comprende: (i) hacer reaccionar el compuesto de fórmula (6), el compuesto de fórmula (7), y una base en un sistema de solventes para formar el compuesto de fórmula (8) de acuerdo con el paso 5, donde: R⁵ es halo; X¹ y X² son en cada caso C, o uno de X¹ y X² es N y el otro es C; y n es 1 ó 2. Reivindicación 37: El proceso de cualquiera de las reivindicaciones 27 a 36 caracterizado porque el compuesto de fórmula (8) es de la estructura de fórmula (9). Reivindicación 38: Un proceso para preparar un compuesto de fórmula (8) cristalino, o un solvato o cocristal del mismo, el proceso caracterizado porque comprende: (i) hacer reaccionar sal de ácido del compuesto de fórmula (6), el compuesto de fórmula (7), y una base en un sistema de solventes para formar el compuesto de fórmula (8), donde, R¹ se selecciona entre halo, halo-C₁₋₄ alquilo-, halo-C₁₋₄ alcoxi-, y -CN, R² se selecciona entre H y -ciclopropilo, R³ es C₁₋₄ alquilo- y R⁴ se selecciona entre H y -F, o R³ y R⁴ junto con los átomos del anillo a los cuales están unidos forman un anillo carbocíclico de tres miembros, R⁵ es halo, X¹ y X² son en cada caso C, o uno de X¹ y X² es N y el otro es C, n es 1 ó 2, y cada asterisco representa un centro quiral; (ii) formar una solución del compuesto de fórmula (8) por transferencia por intercambio de solventes del compuesto de fórmula (8) desde el sistema de solventes del paso de reacción (i) a un solvente orgánico seleccionado entre (a) un solvente no polar que tiene una constante dieléctrica de más de 2, (b) un solvente aprótico polar, o (c) un solvente prótico polar; y (iii) poner en contacto la solución del compuesto de fórmula (8) con un antisolvente para formar una suspensión del compuesto cristalino de fórmula (8). Reivindicación 76: Un compuesto cristalino caracterizado porque es (2S,4R,5S)-4-fluoro-1-(4-fluorofenilsulfonil)-5-metil-N-((5-(trifluorometil)-2-(2-(trifluorometil)pirimidin-5-il)piridin-4-il)metil)pirrolidin-2-carboxamida. Reivindicación 77: El compuesto de la reivindicación 76, caracterizado porque el compuesto es polimorfo de base libre de anhidrato Tipo E que presenta un patrón de XRPD que tiene al menos tres, al menos cuatro o al menos cinco, picos característicos expresados en grados 2-q a ángulos de 7,5º ± 0,2º, 8,2º ± 0,2º, 12,6º ± 0,2º, 13,1º ± 0,2º, 13,4º ± 0,2º, 14,7º ± 0,2º, 15,1º ± 0,2º, 15,5º ± 0,2º, 16,1º ± 0,2º, 16,6º ± 0,2º, 18,2º ± 0,2º, 18,9º ± 0,2º, 19,9º ± 0,2º, 20,4º ± 0,2º, 21,0º ± 0,2º, 21,5º ± 0,2º, 21,8º ± 0,2º, 22,4º ± 0,2º, 22,7º ± 0,2º, 24,3º ± 0,2º, 25,0º ± 0,2º, 25,4º ± 0,2º, y 28,4º ± 0,2º.