Patent ES-2774066-T3 (ES)
Title: Tricíclicos sustituidos y métodos de uso
Inventor: ALTENBACH ROBERT J
IPC: A61K31/433
Filed: 2016-07-14
Granted: 2020-07-16
Abstract: Un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, **(Ver fórmula)** en donde R1 es H o alquilo C1-C3; X es la fórmula (a) o la fórmula (b) **(Ver fórmula)** en donde cada uno de R2A, R2B, R2C y R2D es independientemente hidrógeno o halógeno; cada uno de R3, R4, R6 y R7 es independientemente hidrógeno, alquilo C1-C3 o halógeno; R5, cada vez que aparece, es independientemente hidrógeno, alquilo C1-C3, alquenilo C2-C4 o haloalquilo C1- C3; X1A es O o CH2; X1B es O o CH2; Y es -G1 o Y es la fórmula (c), (d), (e), (f) o (g) o **(Ver fórmula)** en donde G1 es fenilo o heteroarilo monocíclico, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 grupos Rp seleccionados independientemente; en donde cada Rp es independientemente alquilo C1-C6, halógeno, haloalquilo C1-C6, G2, alcoxi C1-C3, haloalcoxi C1-C3, -C(O)-GA, -C(O)NRARB o -NRARB; en donde RA, cada vez que aparece, es independientemente hidrógeno, alquilo C1-C6 o haloalquilo C1-C6; RB, cada vez que aparece, es independientemente hidrógeno, haloalquilo C1-C6 o alquilo C1-C6 que está opcionalmente sustituido con 1 o 2 -OH; GA es un cicloalquilo C3-C6 o un heterociclo monocíclico de 4-6 miembros; cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados 5 independientemente entre el grupo que consiste en halógeno, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, -OH, alcoxi C1-C3 y haloalcoxi C1-C3 y G2 es fenilo, heterociclo o heteroarilo monocíclico; cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 grupos Rq seleccionados independientemente; X2 es O o N(R2x) en donde R2x es hidrógeno, alquilo C1-C3 o haloalquilo C1-C3; X3 es N o CH; X4-X5 es N=C, C(R4x)=C o C(R4x)2-C(R5x), en donde R4x y R5x, cada vez que aparece, es cada uno independientemente hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C3 o haloalquilo C1-C3; los grupos R8 son sustituyentes opcionales en el anillo benzo y cada uno, es independientemente, halógeno, alquilo C1-C3, haloalquilo C1-C3, alcoxi C1-C3 o haloalcoxi C1-C3; m es 0, 1, 2, 3 o 4; G3 es -(alquilenil C1-C3)-ORg, -(alquilenil C1-C3)-GB, fenilo, cicloalquilo, heterociclo monocíclico de 4-6 miembros o heteroarilo monocíclico; en el que el fenilo, el cicloalquilo, cada uno del heterociclo monocíclico de 4-6 miembros y el heteroarilo monocíclico está opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 grupos Rs seleccionados independientemente; GB es fenilo, cicloalquilo, heterociclo monocíclico de 4-6 miembros o heteroarilo monocíclico; cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 grupos Rs seleccionados independientemente; R9 es alquilo C1-C3, cicloalquilo C3-C6 o fenilo; en donde cada uno del cicloalquilo C3-C6 y el fenilo está opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halógeno, -OH, alquilo C1-C3, haloalquilo C1-C3, alcoxi C1-C3 y haloalcoxi C1-C3; n es 0, 1, 2 o 3; R10 es alquilo C1-C6 sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halógeno, OH, alcoxi C1-C3, haloalcoxi C1-C3 y 2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-ilo o R10 es fenilo, cicloalquilo C3-C6 o heteroarilo monocíclico, en el que el fenilo, cada uno de cicloalquilo C3-C6 y heteroarilo monocíclico está opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 grupos Rv seleccionados independientemente; R11 es halógeno, alquilo C1-C3 o G4 en donde G4 es cicloalquilo C3-C6, heterociclo monocíclico de 4-6 miembros, heteroarilo monocíclico o fenilo; cada G4 está opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 grupos Rw seleccionados independientemente; R12 son sustituyentes opcionales del anillo benzo y cada uno es, independientemente, halógeno, alquilo C1- C3 o haloalquilo C1-C3; p es 0, 1, 2 o 3; R13 es hidrógeno o alquilo C1-C6 que está sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en -CN, 2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-ilo, -OR13a, -O-bencilo, -N(R13a)2, -N(R13a)S(O)2R13b y -N(R13a)C(O)R13b, en donde R13a, cada vez que aparece, es independientemente hidrógeno, alquilo C1-C6 o haloalquilo C1-C6 y R13b, cada vez que aparece, es independientemente alquilo C1-C6 o haloalquilo C1-C6; cada uno de R14 y R15 es independientemente alquilo C1-C3 o R14 y R15, junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman un cicloalquilo C3-C6 o un heterociclo monocíclico de 4-6 miembros que contiene un heteroátomo seleccionado entre el grupo que consiste en oxígeno y nitrógeno; en donde cada uno del cicloalquilo C3-C6 y el heterociclo monocíclico de 4-6 miembros está opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en alquilo C1-C3, halógeno, haloalquilo C1-C3, -OH, alcoxi C1-C3 y haloalcoxi C1-C3; R16 es -OH o alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en -CN, -ORj, -O-bencilo, -OC(O)Rk, -OC(O)N(Rj)2, -SRj, - S(O)2Rj, -S(O)2N(Rj)2, -C(O)Rj, -C(O)ORj, -C(O)N(Rj)2, -C(O)N(Rj)S(O)2Rk, -N(Rj)2, -N(Rj)C(O)Rk, - N(Rj)S(O)2Rk, -N(Rj)C(O)O(Rk) y -N(Rj)C(O)N(Rj)2; Rq es alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, halógeno, haloalquilo C1-C6, -CN, oxo, -NO2, -ORx, -OC(O)Ry, - OC(O)N(Rx)2, -SRx, -S(O)2Rx, -S(O)2N(Rx)2, -C(O)Rx, -C(O)ORx, -C(O)N(Rx)2, -C(O)N(Rx)S(O)2Ry, -N(Rx)2, - N(Rx)C(O)Ry, -N(Rx)S(O)2Ry, -N(Rx)C(O)O(Ry), -N(Rx)C(O)N(Rx)2, G2A o alquilo C1-C6 que está opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en -CN, -NO2, -ORx, -OC(O)Ry, -OC(O)N(Rx)2, -SRx, -S(O)2Rx, -S(O)2N(Rx)2, -C(O)Rx, -C(O)ORx, - C(O)N(Rx)2, -C(O)N(Rx)S(O)2Ry, -N(Rx)2, -N(Rx)C(O)Ry, -N(Rx)S(O)2Ry, -N(Rx)C(O)O(Ry), -N(Rx)C(O)N(Rx)2 y G2A; Rx, cada vez que aparece, es independientemente hidrógeno, alquilo C1-C6, G2A, haloalquilo C1-C6 o (alquilenil C1-C6) G2A; Ry, cada vez que aparece, es independientemente alquilo C1-C6, G2A, haloalquilo C1-C6 o -(alquilenil C1-C6)- G2A; G2A, cada vez que aparece, es independientemente fenilo o cicloalquilo C3-C6; cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 grupos Rz; Rs, cada vez que aparece, es independientemente alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, halógeno, haloalquilo C1-C6, -CN, oxo, -NO2, -ORj, -ORh, -OC(O)Rk, -OC(O)N(Rj)2, -SRj, -S(O)2Rj, -S(O)2N(Rj)2, -C(O)Rj, -C(O)ORj, -C(O)O(bencilo), -C(O)N(Rj)2, -C(O)N(Rm)(Rn), -C(O)N(Rj)S(O)2Rk, -N(Rj)2, -N(Rj)C(O)Rk, -N(Rj)S(O)2Rk, - N(Rj)C(O)O(Rk), G3A, -N(Rj)C(O)N(Rj)2 o alquilo C1-C6 que está opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en -CN, -NO2, -ORj, -Obencilo, -OC(O)Rk, -OC(O)N(Rj)2, -SRj, -S(O)2Rj, -S(O)2N(Rj)2, -C(O)Rj, -C(O)ORj, -C(O)N(Rj)2, - C(O)N(Rj)S(O)2Rk, -N(Rj)2, -N(Rj)C(O)Rk, -N(Rj)S(O)2Rk, -(Rj)C(O)O(Rk), -N(Rj)C(O)N(Rj)2 y G3A; G3A, cada vez que aparece, es independientemente fenilo o heterociclo monocíclico de 4-6 miembros; cada G3A está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 o 4 grupos Rc; Rg es hidrógeno o bencilo o Rg es alquilo C2-C6 que está sustituido con 1 o 2 -ORj; Rh es bencilo o Rh es alquilo C2-C6 que está sustituido con 1 o 2 -ORj; Rm es G3B o alquilo C1-C6 que está sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en -ORj, -S(O)2Rj, -C(O)N(Rj)2 y G3B; Rn es hidrógeno, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, bencilo o -(alquilenil C2-C6) ORj o Rm y Rn, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un heterociclo monocíclico de 4-7 miembros, en donde el heterociclo monocíclico de 4-7 miembros está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 o 4 grupos Rc seleccionados independientemente; G3B, cada vez que aparece, es independientemente un fenilo, un heterociclo monocíclico de 4-7 miembros o un cicloalquilo de 3-10 miembros, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 o 4 grupos Rc seleccionados independientemente; Rc, Ru, Rv, Rw y Rz, cada vez que aparece, es cada uno independientemente alquenilo C2-C6, alquinilo C2- C6, halógeno, haloalquilo C1-C6, -CN, oxo, -NO2, -ORj, -OC(O)Rk, -OC(O)N(Rj)2, -SRj, -S(O)2Rj, -S(O)2N(Rj)2, -C(O)Rj, -C(O)ORj, -C(O)N(Rj)2, -C(O)N(Rj)S(O)2Rk, -N(Rj)2, -N(Rj)C(O)Rk, -N(Rj)S(O)2Rk, -N(Rj)C(O)O(Rk), -N(Rj)C(O)N(Rj)2 o alquilo C1-C6 que está opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en -CN, -NO2, -ORj, -OC(O)Rk, -OC(O)N(Rj)2, -SRj, - S(O)2Rj, -S(O)2N(Rj)2, -C(O)Rj, -C(O)ORj, -C(O)N(Rj)2, -C(O)N(Rj)S(O)2Rk, -N(Rj)2, -N(Rj)C(O)Rk, - N(Rj)S(O)2Rk, -N(Rj)C(O)O(Rk) y -N(Rj)C(O)N(Rj)2; Rj, cada vez que aparece, es independientemente hidrógeno, alquilo C1-C6 o haloalquilo C1-C6 y Rk, cada vez que aparece, es independientemente alquilo C1-C6 o haloalquilo C1-C6.