Patent AR-061052-A1 (AR)
Title: Proceso industrial para la sintesis de 17(alfa)-acetoxi-11(beta)-[-4-n,n-dimetil-amino)- fenil]-19-norpregna-4,9-dieno- 3,20-diona y productos intermedios del proceso
Filed: 2007-05-21
Abstract: Reivindicacion 1: Un proceso industrial para la síntesis de 17alfa-acetoxi-11beta-[-4-N,N-dimetil-amino)-fenil]-19-norpregna-4,9-dieno-3,20-diona libre de solvato de la formula (1) vía formacion de cetal a partir de 3-(etileno-dioxi)-17alfa--hidroxi- 19-norpregna-5(10),9(11)-dieno-20-ona de la formula (6), formacion de epoxidos en posicion 5,10 del 3,3,20,20-bis(etiIeno-dioxi)-17alfa-hidroxi-19-norpregna-5(10),9 (11)-dieno de la formula (5), reaccion del 3,3,20,20-bis8etileno-dioxi)-17alfa- hidroxi-5,10-epoxi-9-norpregna-9(11)-eno de la formula (4) con el reactivo de Grignard obtenido de bromo-N,N-dimetil-anilina, desproteccion del así formado 3,3,20,20-bis(etileno-dioxi)-5alfa,17alfa-dihidroxi-11beta-[4-(N,N-dimetilamino)-fenil]-19- norpregna-9(11)-eno de la formula (3), acetilacion del 11beta-[4-(N,N- dimetilamino)-fenil]-17alfa-hidroxi-19-norpregna-4,9-dieno-3,20-diona obtenido de la formula (2) y la liberacion final del producto deseado, caracterizado porque, (i) 3-(etileno- dioxi)-estra-5(10),9(11)-dieno-17-ona de la formula (10) se hace reaccionar con acetilida potásica in situ en tetrahidrofurano seco por un método conocido; ii) 3-(etileno-dioxi)-17alfa-etinil-17beta-hidroxi-estra-5(10),9(11 )-dieno de la formula (9) obtenido se hace reaccionar con cloruro de fenilsulfenilo en diclorometano en la presencia de trietilamina y ácido acético; iii) la mezcla isomérica obtenida de 3-(etileno-dioxi)-21(fenil-sulfinil)-19-norpregna-5(10),9(11),17(20),20-tetraeno de la formula (8) se hace reaccionar primero con metoxido de sodio en metanol, luego con fosfito de trimetilo, iv) 3-(etileno-dioxi)-17alfa-hidroxi-20-metoxi-19-norpregna-5(1 0),(11),20-trieno obtenido la formula (7) se hace reaccionar con cloruro de hidrogeno en metanol, luego v) 3-(etileno-.dioxi)-17alfa-hidroxi-19-norpregna-5(10),9(11)-dieno-20-ona de la formula (6) obtenido se hace reaccionar con etilenglicol en diclorometano en la presencia de ortoformato de trimetilo y ácido p- toluenosulfonico por un método conocido; vi) 3,3,20,20-bis(etileno-dioxi)-17alfa-hidroxi-19-norpregna-5(10),9(11)-dieno de la formula (5) obtenido se hizo reaccionar con peroxido de hidrogeno en una mezcla de piridina y diclorometano en la presencia de hexacloroacetona por un método conocido; vii) 3,3,20,20-bis(etileno-dioxi)-17alfa-hidroxi-5,10-epoxi-19-norpregna-9(11)-eno de la formula (4) obtenido que contiene aproximadamente una mezcla 1:1 de 5alfa, 10alfa- y 5beta,10beta-epoxidos con un reactivo de Grignard obtenido a partir de 4-bromo-N,N-dimetil-anilina en tetrahidrofurano en la presencia de catalizador cloruro de cobre (1) sin la separacion de isomeros por un método conocido; viii) 3,3,20,20-bis(etileno-dioxi)-5alfa,17alfa- dihidroxi-11b-[4-(N,N-dimetilamino)-fenil]-9-norpregna-9(11)-eno obtenido de la formula (3) se reacciona con sulfato de hidrogeno potásico en agua por un método conocido; ix) acetilacion de 11beta-[4-(N,N-dimetilamino)-fenil]-17alfa-hidroxi-19- norpregna-4,9-dieno-3,10-diona de la formula (2) obtenido con anhídrido acético en la presencia de ácido perclorico por un método conocido, y, finalmente, x) liberacion del compuesto libre de solvato de la formula (1) a partir del solvato obtenido que contiene el compuesto de la formula (1) en una mezcla 1:1 de etanol y agua a 70°C.