Patent AR-054321-A1 (AR)
Title: Derivados en fenilglicinamida utiles como anticoagulantes
Inventor: ZHANG XIAOJUN
Filed: 2006-01-09
Abstract: Reivindicacion 1: Un compuesto caracterizado porque tiene la formula (1), o una estereoisomero, tautomero, sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde: Y se selecciona del grupo de formulas (2) a (6), R1 es independientemente cada vez que se presenta, H F, Cl, Br, I, alquilo C1-5 sustituido con 0-1 OH, haloalquilo C1-5, alquenilo C2-5, alquinilo C2-5, -O-alquiloC1-5, -O-haloalquiloC1-5, -S-alquiloC1-5, o cicloalquilo C3-6; R2 y R3 son, independientemente cada vez que se presentan, H, F, Cl, Br, I, ORa, SRa, OCF3, CN, NO2, -NRbRc, -C(O)Ra, -CO2Ra, -NRdC(O)Ra, -C(O)NRcRd, -NRcC(O)ORa, -NRcC(O)NRcRd, -SO2NRcRd, -NRcSO2NRcRd, -NRcSO2Ri, -NRcSO2CF3, -SO2CF3, -S(O)pRi, -(CF2)rCF3, alquilo C1-6 sustituido con 0-2 Re, alquenilo de C2-6 sustituido con 0-2 Re, alquinilo C2-6 sustituido con 0.-2 Re, carbociclo de C3-10 sustituido con 0-3 Rf, o un heterociclo de 5 a 10 miembros que comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, NRc, O, y S(O)p, en donde el heterociclo es sustituido con 0-3 Rf; R4 es, independientemente cada vez que se presenta, H, F, Cl, Br, I, ORa, SRa, OCF3, CN, NO2, -NRbRc, -C(O)Ra, -CO2Ra, -NRdC(O)Ra, -C(O)NRcRd, -NRcC(O)ORa, -NRcC(O)NRcRd, -SO2NRcRd, -NRcSO2NRcRd, - NRcSO2Ri, -NRcSO2CF3, -SO2CF3, -S(O)pRi, -(CF2)r-CF3, alquilo C1-6 sustituido con 0-2 Re, alquenilo C2-6 sustituido con 0-2 Re, alquinilo C2-6 sustituido con 0-2 Re, carbociclo C3-10 sustituido con 0-3 Rf, o un heterociclo de 5 a 10 miembros que comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, NRc, O, y S(O)p, en donde el heterociclo es sustituido con 0-3 Rf; como alternativamente, R2 y R3 pueden combinarse para formar un carbociclo o heterociclo de 5 a7 miembros que comprenda: átomos de carbono y 0-4 heteroátomos seleccionados de N, NRc, O, y S(O)p, en donde el carbociclo y heterociclo son sustituidos con 0-3 Rf; como alternativamente, R3 y R4pueden combinarse para formar un carbociclo de 5 a 7 miembros que comprenda: átomos de carbono y 0-4 heteroátomos seleccionados de N, NRc, O, y S(O)p, en donde el carbociclo y heterociclo son sustituidos con 0-3 Rf; W es NH u O; Z es sustituido con 0-2 R6 y se selecciona del grupo de formula (7) a (19), R6 es, independientemente cada vez que se presenta F, Cl, Br, I, CN, OCF3, alquilo C1-4, haloalquilo C1-4, o alcoxi C1-4; X1 y X2 son, independientemente cada vez que se presentan, H o NH2; el anillo A es un heterociclo de 4 a 8 miembros que comprende: el átomo de nitrogeno mostrado en el anillo, ácido nucleico y 0-1 heteroátomo adicional seleccionado de N, NRc, O, y S(O)p, 0-1 carbonilo, y 0-2 dobles enlaces, en donde el heterociclo es sustituido con 0-2 R7; R7 es, independientemente cada vez que se presenta, ORa, F, Cl, Br, I, CN, NO2, OCF3, -NRbRc, -C(O)Ra, -CO2Ra, -NRdC(O)Ra, -C(O)NRcRd, -SO2NRcRd, -NRcSO2Ri, -SO2NHC(O)Ra, -C(O)NHSO2Ra, -NRcSO2CF3, -SO2CF3, -S(O)pRi, -(CF2)rCF3, tetrazol, -(CH2)r-fenilo sustituido con 0-3 Rf o a -(CH2)r- heterociclo de 5 a 6 miembros que comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, NRc, O, y S(O)p, en donde el heterociclo es sustituido con 0-3 Rf; R8 es H, CN, -CO2Ra, -C(O)NRcRd, tetrazolilo, o alquilo C1-4 sustituido con 0-2 R8a; R8a es, independientemente cada vez que se presenta, =O, ORa, F, Cl, Br, I, CN, NO2, -OCF3, -NRbRc, -C(O)Ra, -CO2Ra, -OC(O)Ra, -OC(O)NRcRd, -NRdC(O)Ra, -C(O)NRcRd, -NRcC(O)NRcRd, NRcC(O)ORa, -SO2NRcRd, -NRcSO2Ri, -NRcSO2NRcRd, -SO2NHC(O)Ra, - C(O)NHSO2Ra, -NRcSO2CF3, -SO2CF3, -S(O)pRi, -(CF2)rCF3, tetrazol, cicloalquilo C3-6 sustituido con 0-3 Rf, fenilo sustituido con 0-3 Rf, o un heterociclo de 5 a 6 miembros que comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, NRc, O, y S(O)p, en donde el heterociclo es sustituido con 0-3 Rf; R9 es fenilo sustituido con 0-3 R10, naftilo sustituido con 0-3 R10, o un heterociclo de 5 a 10 miembros que comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, NRc, O, y S(O)p, en donde el heterociclo es sustituido con 0-3 R11; R10 es, independientemente cada vez que se presenta, F, Cl, Br, I, -(CH2)r-ORa, SRa, OCF3, SCF3, CN, NO2, -B(OH)2, -(CH2)r-NRbRc, -C(O)Ra, -(CH2)r-CO2Ra, -(CH2)r-NRcCO2Ra, -NRdC(O)Ra, -(CH2)r- C(O)NRcRd, -NRcC(O)NRcRd, -SO2NRcRd, -OSO2NRcRd, -NRcSO2NRcRd, -NRcSO2Ri, -NRcSO2CF3, -SO2CF3, -S(O)pRi, -(CF2)rCF3, alquilo C1-6 sustituido con 0-2 Re, alquenilo C2-6 sustituido con 0-2 Re, alquinilo C2-6 sustituido con 0-2 Re, -(CH2)r- carbocicloC3- 10 sustituido con 0-3 Rf o -(CH2)r-heterociclo de 5 a 10 miembros que comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, NRc, O, y S(O)p, en donde el heterociclo es sustituido con 0-3 Rf; R11 es, independientemente cada vez que se presenta, =O, F, Cl, Br, I, -(CH2)r-ORa, SRa, OCF3, SCF3, CN, NO2, -B(OH)2, -(CH2)r-NRbRc, -C(O)Ra, -(CH2)r-CO2Ra, -(CH2)r-NRcCO2Ra, -NRdC(O)Ra, -(CH2)rC(O)NRcRd, -NRcC(O)NRcRd, -SO2NRcRd, -OSO2NRcRd, -NRcSO2NRcRd, -NRcSO2Ri, - NRcSO2CF3, -SO2CF3, - S(O)pRi, -(CF2)rCF3, alquilo C1-6 sustituido con 0-2 Re, alquenilo C2-6 sustituido con 0-2 Re o alquinilo C2-6 sustituido con 0-2 Re, -(CH2)r-carbocicloC3-10 sustituido con 0-3 Rf, -(CH2)r-heterociclo de 5 a 10 miembros que comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, NRc, O, y S(O)p, en donde el heterociclo es sustituido con 0-3 Rf; Ra es, independientemente cada vez que se presenta, H, alquilo C1-6 sustituido con 0-4 Rh, -(CH2)r-carbocicloC3-10 sustituido con 0-4 Rf, o -(CH2)r-heterociclo de 5 a 10 miembros que comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, NRg, O, y S(O)p, en donde el heteroarilo es sustituido con 0-4 Rf; Rb es, independientemente cada vez que se presenta, H, alquilo C1- 6, -(CH2)n-fenilo, alquiloC1-6C(O)-, cicloalquiloC3-6-alquiloC0-4-C(O)-, ariloC6-10-alquiloC0-4-C(O)-, (heteroarilo de 5 a 10 miembros)-alquiloC0-4-C(O)-, alquiloC1-6-NHC(O)-, (alquiloC1-6)2-NHC(O)-, ariloC6-10-alquilo-CO- 4NHC(O)-, (heteroarilo de 5 a 10 miembros)-alquiloC0-4-NHC(O)-, alquiloC1-6-SO2-, ariloC6-10-alquiloC0-4-SO2- o (heteroarilo de 5 a 10 miembros)-alquiloC0-4-SO2, en donde el fenilo, arilo y heteroarilo son sustituido con Rf; Rc es, independientemente cada vez que se presenta, H, alquilo C1-6 sustituido con 0-3 Rh, -(CH2)n-cicloalquiloC3-7 sustituido con 0-3 Rh o -(CH2)n-fenilo sustituido con 0-3 Rh; como alternativa, Rb y Rc, cuando están unidos al mismo átomo de nitrogeno pueden tomarse juntos con el átomo de nitrogeno para formar heterociclo de 4 a 10 miembros que comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, NRg, O y S(O)p, en donde el heterociclo es sustituido con 0-3 Rf; Rd es, independientemente cada vez que se presenta, H, alquilo C1-6, -(CH2)r-carbocicloC3-10 sustituido con 0-3 Rf, o un -(CH2)r-heterociclo de 5 a 12 miembros que comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, NRg, O, y S(O)p, en donde el heterociclo es sustituido con 0-3 Rf; como alternativa, Rb y Rc, cuando están unidos al mismo átomo de nitrogeno pueden tomarse juntos con el átomo de nitrogeno para formar un heterociclo de 4 a 10 miembros que comprenda: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, NRg, O y S(O)p, en donde el heterociclo es sustituido con 0-3 Rf; Re es, independientemente cada vez que se presenta, =O, ORa, F, Cl, Br, I, CN, NO2, -SRa, -OCF3, -NRbRc, -C(O)Ra, -CO2Ra, -NRdC(O)Ra, - C(O)NRcRd, -OC(O)Ra, -NRdC(O)ORa, -NRdC(O)NRcRd, -OC(O)NRcRd, -SO2NRcRd, - NC(O)ORa, -NRcSO2NRcRd, -NRcSO2Ri, -NRcSO2CF3, -SO2CF3, -S(O)pRi, -(CF2)rCF3, carbociclo C3-10 sustituidos con 0-2 Rf, o un heterociclo de 5 a 12 miembros que comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, NRg, O, y S(O)p, en donde el heterociclo es sustituido con 0-3 Rf; Rf es, independientemente cada vez que se presenta, =O, ORg, F, Cl, Br, I, CN, NO2, -SRg, OCF3, -NRcRc, -C(O)Rg, -CO2Rg, - NRcC(O)Rg, -C(O)NRcRc, -OC(O)Rg, -NRcC(O)ORg, -NRcC(O)NRcRc, -OC(O)NRcRc,- SO2NRcRc, -NRcSO2NRcRc, -NRcSO2Ri, -NRcSO2CF3, -SO2CF3, -S(O)pRi, -(CF2)rCF3, alquilo C1-6, alquenilo C1-6, alquinilo C2-6, carbociclo C3-10 sustituido con 0-3 Rh, o un heterociclo de 5 a 12 miembros que comprenden: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, NRg, O, y S(O)p, y sustituido con 0-3 Rh; Rg es, independientemente cada vez que se presenta, H, alquilo C1-6 o -(CH2)n-fenilo; Rh es, independientemente cada vez que se presenta, =O, -(CH2)rORg, F, Cl, Br, I, CN, NO2, OCF3, -NRgRg, -C(O)Rg, -CO2Rg, -NRgC(O)Rg, -C(O)NRgRg, -SO2NRgRg, -NRgSO2NRgRg, -NRgSO2-alquiloC1-4, -NRgSO2CF3-NRgSO2-fenilo, -SO2CF3, -S(O)p-alquiloC1-4, -S(O)p- fenilo, -(CF2)rCF3, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, alquiloC1-6C(O)- , cicloalquiloC3-6-alquiloC0-4-C(O)-, ariloC6-10-alquiloC0-4-C(O)-, (heteroarilo de 5 a 10 miembros)-alquiloC0-4-C(O)-, (alquiloC1-6)2-NHC(O)-, ariloC6-10-alquiloC0-4- NHC(O)-, (heteroarilo de 5 a 10 miembros)-alquiloC0-4-NHC(O)-, alquiloC1-6-SO2-, ariloC6-10-alquiloC0-4-SO2-, (heteroarilo de 5 a 10 miembros)-alquiloC0-4-SO2, -(CH2)r-carbocicloC3-10 o un -(CH2)r-heterociclo de 5 a 12 miembros que comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, NRg, O, y S(O)p, Ri es, independientemente cada vez que se presenta, alquilo C1-6 sustituido con 0-3 Rh, cicloalquilo C3-6 sustituido con 0-3 Rh, -(CH2)n-fenilo sustituido con 0-3 Rh, -(CH2)n- heterociclo de 5 a 10 miembros que comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, NRg, O, y S(O)p, en donde el heterociclo es sustituido con 0-3 Rh; n, cada vez que se presenta, se selecciona de 0, 1, 2, 3 y 4; p, cada vez se presenta, se selecciona de 0, 1, y 2; y r, cada vez que se presenta, se selecciona de 0, 1, 2, 3 y 4.