Patent AR-106279-A1 (AR)
Title: Compuestos, composiciones y métodos para modular el regulador de la conductancia transmembrana de la fibrosis quística (cftr)
Inventor: DAVID KOMBO
IPC: C07D493/08
Filed: 2016-10-06
Abstract: Reivindicación 1: Un compuesto caracterizado porque es representado por la fórmula (1), o una sal aceptable farmacéuticamente, profármaco, o esteroisómero del mismo, donde: A es un heteroarilo bicíclico de 8 a 10 miembros con 1, 2, ó 3 heteroátomos cada uno seleccionado del grupo formado por O, N, y S; donde el heteroarilo bicíclico puede estar opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes cada uno seleccionado en forma independiente entre RA¹; X¹ se selecciona del grupo que consiste en N y C(RX¹); X² se selecciona del grupo que consiste en N y C(RX²); X³ se selecciona del grupo que consiste en N y C(RX³); donde solamente uno de X¹, X² o X³ puede ser N; R¹ se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno; -C(O)OH, -C(O)OC₁₋₆alquilo, -C(O)-C(O)OH, -P(O)(OH)₂, C₁₋₆alquilo, y un heteroarilo monocíclico de 5 - 6 miembros con uno, dos, tres, o cuatro heteroátomos cada uno seleccionado del grupo que consiste en O, N, y S; donde C₁₋₆alquilo puede estar opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes cada uso seleccionado en forma independiente del grupo que consiste en halógeno, hidroxilo, C(O)OH, -P(O)(OH)₂, y -C(O)OC₁₋₆alquilo; y donde dicho heteroarilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes cada uno seleccionado en forma independiente del grupo que consiste en halógeno, hidroxilo, y C₁₋₄alquilo; R² se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, ciano, C₁₋₆alquilo, C₁₋₆alcoxi, y C₃₋₆cicloalquilo; donde C₁₋₆alquilo, C₁₋₆alcoxi, y C₃₋₆cicloalquilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado en forma independiente del grupo que consiste en halógeno, hidroxilo, y fenilo; y donde fenilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado en forma independiente entre Rᵖ; R³ se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, hidroxilo, C₁₋₆alquilo, C₁₋₆alcoxi, -S(O)ʷ-C₁₋₆alquilo (donde w es 0, 1, ó 2), -NRᵃ-C₁₋₆alquilo, C₃₋₆cicloalcoxi, -S(O)ʷ-C₃₋₆cicloalquilo (donde w es 0, 1, ó 2), -NRᵃ-C₃₋₆cicloalquilo, -O-fenilo, -S(O)ʷ-fenilo (donde w es 0, 1, ó 2), -NRᵃ-fenilo, C₈₋₁₂benzocicloalcoxi, -NRᵃRᵇ, -OC(O)NRᵃ-fenilo, -NRᵃ-C(O)-O-fenilo, -NRᵃ-C(O)-C₁₋₆alquil-fenilo, -C₁₋₆alquil-NRᵃ-fenilo, -NRᵃ-C₁₋₆alquil-fenilo, y una porción monocíclica, bicíclica con puente, o espirocíciclica heterocicliloxi, heterociclil-NRᵃ-, o heterociclil-S(O)ʷ- de 4 a 10 miembros (donde w es 0, 1, ó 2) con uno o dos heteroátomos cada uno seleccionado en forma independiente del grupo que consiste en O, N, y S; donde si dicho anillo heterocicliloxi, heterociclil-NRᵃ-, o heterociclil-S(O)ʷ- contiene una porción -NH, dicho nitrógeno puede estar opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en C₁₋₆alquilo, -C(O)-C₁₋₆alquilo, -C(O)-O-C₁₋₆alquilo, y -S(O)ʷ-C₁₋₃alquilo (donde w es 0, 1, ó 2); y donde dicho heterocicliloxi, heterociclil-NRᵃ-, y heterociclil-S(O)ʷ puede estar opcionalmente sustituido con uno, dos, tres o cuatro sustituyentes cada uno seleccionado en forma independiente entre Rᶠᶠ; y donde dicha porción fenilo de -O-fenilo, -S(O)ʷ-fenilo, -NRᵃ-fenilo, -OC(O)NRᵃ-fenilo, -NRᵃ-C(O)-O-fenilo, -NRᵃ-C(O)-C₁₋₆alquil-fenilo, -C₁₋₆alquil-NRᵃ-fenilo y -NRᵃ-C₁₋₆alquil-fenilo puede estar opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes cada uno seleccionado en forma independiente entre Rᵖ; y donde C₁₋₆alcoxi, -S(O)ʷ-C₁₋₆alquilo (donde w es 0, 1, ó 2), -NRᵃ-C₁₋₆alquilo, C₃₋₆cicloalcoxi, -S(O)ʷ-C₃₋₆cicloalquilo (donde w es 0, 1, ó 2), y -NRᵃ-C₃₋₆cicloalquilo puede estar opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes cada uno seleccionado en forma independiente entre Rᵍᵍ; Rᶠᶠ se selecciona en forma independiente en cada caso del grupo que consiste en halógeno, hidroxilo, -NRᵃRᵇ, oxo, C₁₋₆alquilo y C₁₋₆alcoxi; Rᵍᵍ se selecciona en forma independiente en cada caso del grupo que consiste en halógeno, hidroxilo, -NRᵃRᵇ, C₁₋₆alquilo, C₁₋₆alcoxi, C₃₋₆cicloalquilo (opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados en forma independiente del grupo que consiste en halógeno, hidroxilo, C₁₋₃alquilo y C₁₋₃alcoxi (opcionalmente sustituido con uno, dos o tres átomos de flúor)), fenilo, un heteroarilo monocíclico de 5 - 6 miembros o bicíclico de 8 - 10 miembros con uno, dos o tres heteroátomos cada uno seleccionado en forma independiente del grupo que consiste en O; N, y S, y un anillo heterocíclico monocíclico, bicíclico con puente, espirocíclico de 4 - 10 miembros con uno o dos heteroátomos cada uno seleccionado en forma independiente del grupo que consiste en O, N, y S; donde si dicho anillo heterocíclico contiene una porción -NH, dicho nitrógeno puede estar opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en C₁₋₆alquilo, -C(O)-C₁₋₆alquilo, -C(O)-O-C₁₋₆alquilo, y -S(O)ʷ-C₁₋₃alquilo (donde w es 0, 1, ó 2); y donde fenilo puede estar opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes cada uno seleccionado en forma independiente entre Rʰʰ; y donde dicho anillo heterocíclico monocíclico, bicíclico con puente o espirocíclico puede estar opcionalmente sustituido con uno, dos, tres o cuatro sustituyentes cada uno seleccionado en forma independiente entre Rⁱⁱ; Rʰʰ se selecciona en forma independiente en cada caso del grupo que consiste en halógeno, ciano, C₁₋₆alquilo, C₁₋₆alcoxi, S(O)ʷ-C₁₋₃alquilo, -S(O)ʷ-NRᵃRᵇ, -NRᵃ-S(O)ʷ-C₁₋₃alquilo (donde w es 0, 1, ó 2), un heteroarilo monocíclico de 5 - 6 miembros con uno, dos o tres heteroátomos cada uno seleccionado en forma independiente del grupo que consiste en O, N, y S, y un anillo heterocíclico de 4 - 7 miembros con uno o dos heteroátomos cada uno seleccionado en forma independiente del grupo que consiste en O, N, y S; donde C₁₋₆alcoxi y S(O)ʷ-C₁₋₃alquilo puede estar opcionalmente sustituido con uno, dos o tres halógenos; Rⁱⁱ se selecciona en forma independiente en cada caso del grupo que consiste en halógeno, hidroxilo, -NRᵃRᵇ, oxo, C₁₋₆alquilo y C₁₋₆alcoxi; RA¹ se selecciona en forma independiente en cada caso del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, C₁₋₆alquilo, C₂₋₆alquenilo, C₂₋₆alquinilo, C₁₋₆alcoxi, C₃₋₆cicloalquilo, fenilo, -NRᵃRᵇ, -O-C(O)-NRᵃ-fenilo, -NRᵃ-C(O)-fenilo, y -NRᵃ-C₁₋₄alquil-fenilo; donde C₁₋₆alquilo, C₂₋₆alquenilo, C₂₋₆alquinilo, C₁₋₆alcoxi C₃₋₆cicloalquilo, y fenilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, hidroxilo, fenilo, y -NRᵃRᵇ; RX¹ se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, -C(O)OH, y C₁₋₆alquilo; donde C₁₋₆alquilo puede estar opcionalmente sustituido con uno, dos o tres halógenos; RX² se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, C₁₋₆alquilo, C₁₋₆alcoxi, y -C₁₋₆alcoxi-fenilo; donde fenilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre Rᵖ; RX³ se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, ciano, C₁₋₆alquilo, C₁₋₆alcoxi, -C₁₋₆alcoxi-fenilo, C₃₋₆cicloalquilo, C₃₋₆cicloalcoxi, y fenilo; donde C₁₋₆alquilo y C₁₋₆alcoxi puede estar opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en hidroxilo y halógeno; y donde fenilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre Rᵖ; Rᵃ y Rᵇ se seleccionan en forma independiente entre sí del grupo que consiste en hidrógeno, C₁₋₆ alquilo, fenilo, -C(O)-fenilo, y -C(O)-C₁₋₆alquilo; o Rᵃ y Rᵇ tomados junto con el nitrógeno al cual están unidos forman un anillo heterocíclico; y Rᵖ se selecciona en forma independiente en cada caso del grupo que consiste en halógeno, hidroxilo, ciano, C₁₋₆alquilo, C₃₋₆cicloalquilo, C₁₋₆alcoxi, fenilo, C₃₋₆cicloalcoxi, -S(O)ʷ-C₁₋₃alquilo (donde w es 0, 1, ó 2), -S(O)ʷ-NRᵃRᵇ, y -NRᵃRᵇ.