Patent ES-2358047-T3 (ES)
Title: Óxidos de 1,2,4-triazina tricíclicos y composiciones de los mismos para uso terapéutico en tratamientos del cáncer.
Inventor: HAY MICHAEL
IPC: A61K31/53
Filed: 2006-03-31
Granted: 2011-05-05
Abstract: Un compuesto de Fórmula I o una sal farmacológicamente aceptable del mismo, en donde n = 0 ó 1; y Fórmula I cada X en uno o más de los carbonos 5-8 disponibles en el anillo benzo se selecciona inde- pendientemente de los grupos siguientes, H, halo, R, OH, OR, OC(O)H, OC(O)R, OC(O)NH2, OC(O)NHR, OC(O)NRR, OP(O)(OH)2, OP(O)(OR)2, NO2, NH2, NHR, NRR, NHC(O)H, NHC(O)R, NRC(O)R, NHC(O)NH2, NHC(O)NRR, NRC(O)NHR, SH, SR, S(O)H, S(O)R, SO2R, SO2NH2, SO2NHR, SO2NRR, CF3, CN, CO2H, CO2R, CHO, C(O)R, C(O)NH2, C(O)NHR, C(O)NRR, CONHSO2H, CONHSO2R, CONRSO2R, C3-C7alquilamino cíclico, imidazolilo, C1-C6 -alquilpiperazinilo y morfolinilo; en donde cada R se selecciona independientemente de un grupo C1-6 alquilo, un grupo C2-4 alquenilo, o un grupo C3-7 alquilo cíclico en donde W representa NH, NMe, CH2, SO, SO2, u O; y A representa H o un grupo C1-6 alquilo opcionalmente sustituido o un grupo C2-6 alquenilo opcionalmente sustituido o un grupo C3-7 alquilo cíclico opcionalmente sustituido en donde los uno o más sustituyentes opcionales se seleccionan cada uno independientemente de halo, OH, OR 3 , OC(O)R 3 , OC(O)NH2, OC(O)NHR 3 , OC(O)NR 3 R 3 , OP(O)(OH)2, OP(O)(OR 3 )2, NO2, NH2, NHR 3 , NR 3 R 3 , N + (-O - )R 3 R 3 , NHC(O)H, NHC(O)R 3 , NR 2 C(O)R 3 , NHC(O)NH2, NHC(O)NR 3 R 3 , NR 2 C(O)NHR 3 , SH, SR 3 , S(O)H, S(O)R 3 , SO2R 3 , SO2NH2, SO2NHR 3 , SO2NR 3 R 3 , CF3, CN, CO2H, CO2R, CHO, C(O)R 3 , C(O)NH2, C(O)NHR 3 , C(O)NR 3 R 3 , CONHSO2H, C(O)NHSO2R 3 , C(O)NR 2 SO2R 3 , C3-C7-alquilamino cíclico, imida- zolilo, piperazinilo, morfolinilo, piperidinilo, azepanilo, pirrolidinilo y azetidinilo; en donde cada uno de los grupos imidazolilo, piperazinilo, morfolinilo, piperidinilo, azepanilo, pirrolidi- nilo y azetidinilo están sustituidos opcionalmente con uno o más grupos R 3 , halo, OH, OR 3 , OC(O)R 3 , OC(O)NH2, OC(O)NHR 3 , OC(O)NR 3 R 3 , OP(O)(OH)2, OP(O)(OR 3 )2, NO2, NH2, NHR 3 , NR 3 R 3 , N + (-O - )R 3 R3, NHC(O)H, NHC(O)R 3 , NR 3 C(O)R 3 , NHC(O)NH2, NHC(O)NR 3 R 3 , NR 3 C(O)NHR 3 , SH, SR 3 , S(O)H, S(O)R 3 , SO2R 3 , SO2NH2, SO2NHR 3 , SO2NR 3 R 3 , CF3, CN, CO2H, CO2R 3 , CHO, C(O)R 3 , C(O)NH2, C(O)NHR 3 , C(O)NR 3 R 3 , CONHSO2H, C(O)NHSO2R 3 , y C(O)NR 3 SO2R 3 ; o A representa un grupo C4-C8 arilo opcionalmente sustituido o un grupo heteroarilo opcional- mente sustituido que tiene hasta 12 átomos de carbono, y en donde los uno o más sustitu- yentes opcionales se seleccionan cada uno independientemente de; halo, OH, OR 3 , OC(O)R 3 , OC(O)NH2, OC(O)NHR 3 , OC(O)NR 3 R 3 , OP(O)(OH)2, OP(O)(OR 3 )2, NO2, NH2, NHR 3 , NR 3 R 3 , N + (-O - )R 3 R 3 , NHC(O)H, NHC(O)R 3 , NR 2 C(O)R 3 , NHC(O)NH2, NHC(O)NR 3 R 3 , NR 2 C(O)NHR 3 , SH, SR 3 , S(O)H, S(O)R 3 , SO2R 3 , SO2NH2, SO2NHR 3 , SO2NR 3 R 3 , CF3, CN, CO2H, CO2R, CHO, C(O)R 3 , C(O)NH2, C(O)NHR 3 , C(O)NR 3 R 3 , CONHSO2H, C(O)NHSO2R 3 , C(O)NR 3 SO2R 3 , C3-C7 alquilamino cíclico, imidazolilo, piperazinilo, morfolinilo, piperidinilo, azepanilo, pirrolidinilo y azetidinilo; en donde cada uno de los grupos imidazolilo, piperazini- lo, morfolinilo, piperidinilo, azepanilo, pirrolidinilo y azetidinilo están sustituidos opcionalmen- te con uno o más grupos R 3 , halo, OH, OR 3 , OC(O)R 3 , OC(O)NH2, OC(O)NHR 3 , OC(O)NR 3 R 3 , OP(O)(OH)2, OP(O)(OR 3 )2, NO2, NH2, NHR 3 , NR 3 R 3 , N + (-O - )R 3 R 3 , NHC(O)H, NHC(O)R 3 , NR 3 C(O)R 3 , NHC(O)NH2, NHC(O)NR 3 R 3 , NR 3 C(O)NHR 3 , SH, SR 3 , S(O)H, S(O)R 3 , SO2R 3 , SO2NH2, SO2NHR 3 , SO2NR 3 R 3 , CF3, CN, CO2H, CO2R 3 , CHO, C(O)R 3 , C(O)NH2, C(O)NHR 3 , C(O)NR 3 R 3 , CONHSO2H, C(O)NHSO2R 3 y C(O)NR 3 SO2R 3 ; y cada grupo heteroarilo incluye uno o más heteroátomos en su sistema de anillos que se seleccio- nan cada uno independientemente de O, N o S; en donde cada R 3 se selecciona independientemente de un grupo C1-6 alquilo opcionalmen- te sustituido o un grupo C2-6 alquenilo opcionalmente sustituido, y en donde los uno o más sustituyentes opcionales se seleccionan cada uno independientemente de: halo, OH, OR 4 , OC(O)R 4 , OC(O)NH2, OC(O)NHR 4 , OC(O)NR 4 R 4 , OP(O)(OH)2, OP(O)(OR 4 )2, NO2, NH2, NHR 4 , NR 4 R 4 , N + (-O - )R 4 R 4 , NHC(O)H, NHC(O)R 4 , NR 4 C(O)R 4 , NHC(O)NH2, NHC(O)NR 4 R 4 , NR 4 C(O)NHR 4 , SH, SR 4 , S(O)H, S(O)R 4 , SO2R 4 , SO2NH2, SO2NHR 4 , SO2NR 4 R 4 , CF3, CN, CO2H, CO2R, CHO, C(O)R 4 , C(O)NH2, C(O)NHR 4 , C(O)NR 4 R 4 , CONHSO2H, C(O)NHSO2R 4 ,C(O)NR 4 SO2R 4 , C3-C7 alquilamino cíclico, imidazolilo, piperazinilo, morfolinilo, piperidinilo, azepanilo, pirrolidinilo y azetidinilo; en donde cada uno de los grupos imidazolilo, piperazini- lo, morfolinilo, piperidinilo, azepanilo, pirrolidinilo y azetidinilo están sustituidos opcionalmen- te con uno o más grupos R 4 , halo, OH, OR 4 , OC(O)R 4 , OC(O)NH2, OC(O)NHR 4 , OC(O)NR 4 R 4 , OP(O)(OH)2, OP(O)(OR 4 )2, NO2, NH2, NHR 4 , NR 4 R 4 , N + (-O - ) R 4 R 4 , NHC(O)H, NHC(O)R 4 , NR 4 C(O)R 4 , NHC(O)NH2, NHC(O)NR 4 R 4 , NR 4 C(O)NHR 4 , SH, SR 4 , S(O)H, S(O)R 4 , SO2R 4 , SO2NH2, SO2NHR 4 , SO2NR 4 R 4 , CF3, CN, CO2H, CO2R, CHO, C(O)R 4 , C(O)NH2, C(O)NHR 4 , C(O)NR 4 R 4 , CONHSO2H, C(O)NHSO2R 4 y C(O)NR 4 SO2R 4 ; en donde cada R 4 se selecciona independientemente de C1-4 alquilo, C2-4 alquenilo, halo, OH, OC1-C4, NO2, NH2, NH2, CF3, CN, CO2H, COCN o SH; o en donde W y A representan juntos H o halo; Z representa un sistema de anillos saturado de 4-8 miembros opcionalmente sustituido, condensado con el anillo benzo en las posiciones 6, 7 o las posiciones 7, 8; en donde los uno o más sustituyentes opcionales del sistema de anillos se seleccionan cada uno independientemente de halo, R 5 , OH, OR 5 , OC(O)R 5 , OC(O)NH2 OC(O)NHR 5 , OC(O)NR 5 R 5 , OP(O)(OH)2, OP(O)(OR 5 )2, NO2, NH2, NHR 5 , NR 5 R 5 , N + (-O - )R 5 R 5 , NHC(O)H, NHC(O)R 5 , NR 5 C(O)R 5 , NHC(O)NH2, NHC(O)NR 5 R 5 , NR 5 C(O)NHR 5 , SH, SR 5 , S(O)H, S(O)R 5 , SO2R 5 , SO2NH2, SO2NHR 5 , SO2NR 5 R 5 , CF3, CN, CO2H, CO2R, CHO, C(O)R 5 , C(O)NH2, C(O)NHR 5 , C(O)NR 5 R 5 , C(O)NHSO2H, C(O)NHSO2R 5 , C(O)NR 5 SO2R 5 , C3-C7 alquilamino cíclico, imidazolilo, piperazinilo, morfolinilo, piperidinilo, azepanilo, pirrolidinilo y azetidinilo; en donde cada uno de los grupos imidazolilo, piperazinilo, morfolinilo, piperidini- lo, azepanilo, pirrolidinilo y azetidinilo están sustituidos opcionalmente con uno o más gru- pos R 5 , halo, R 6 , OH, OR 5 , OC(O)R 5 , OC(O)NH2OC(O)NHR 5 , OC(O)NR 5 R 5 , OP(O)(OH)2, OP(O)(OR 5 )2, NO2, NH2, NHR 5 , NR 5 R 5 , N + (-O - )R 5 R 5 , NHC(O)H, NHC(O)R 5 , NR 5 C(O)R 5 , NHC(O)NH2, NHC(O)NR 5 R, NR 5 C(O)NHR 5 , SH, SR 5 , S(O)H, S(O)R 5 , SO2R 5 , SO2NH2, SO2NHR 5 , SO2NR 5 R 5 , CF3, CN, CO2H, CO2R, CHO, C(O)R 5 , C(O)NH2, C(O)NHR 5 , C(O)NR 5 R 5 , C(O)NHSO2H, C(O)NHSO2R 5 y C(O)NR 5 SO2R 5 , en donde cada R 5 se seleccio- na independientemente de un grupo C1-6 alquilo opcionalmente sustituido o un grupo C2-6 alquenilo opcionalmente sustituido o un grupo C3-7 alquilo cíclico opcionalmente sustituido y en donde los uno o más sustituyentes opcionales se seleccionan cada uno independiente- mente de: halo, R 6 , OH, OR 6 , OC(O)R 6 , OC(O)NHR 6 , OC(O)NR 6 R 6 , OP(O)(OH)2, OP(O)(OR 6 )2, NO2, NH2, NHR 6 , NR 6 R 6 , N + (-O - )R 6 R 6 , NHC(O)R 6 , NR 6 C(O)R 6 , NHC(O)NR 6 R 6 , NR 6 C(O)NHR 6 , SH, SR 6 , S(O)R 6 , SO2R 6 , SO2NHR 6 , SO2NR 6 R 6 , CF3, CN, CO2H, CO2R, CHO, C(O)R 6 , C(O)NH2, C(O)NHR 6 , C(O)NR 6 R 6 , C(O)NHSO2R 6 , C(O)NR 6 SO2R 6 , C3-C7 alquilamino cíclico, imidazolilo, piperazinilo, morfolinilo, piperidinilo, azepanilo, pirrolidinilo y azetidinilo; en donde cada uno de los grupos imidazolilo, piperazinilo, morfolinilo, piperidini- lo, azepanilo, pirrolidinilo y azetidinilo están sustituidos opcionalmente con uno o más gru- pos R 6 , halo, OH, OR 6 , OC(O)R 6 , OC(O)NH2, OC(O)NHR 6 , OC(O)NR 6 R 6 , OP(O)(OH)2, OP(O)(OR 6 )2, NO2, NH2, NHR 6 , NR 6 R 6 , N + (-O - )R 6 R 6 , NHC(O)H, NHC(O)R 6 , NR 6 C(O)R 6 , NHC(O)NH2, NHC(O)NR 6 R 6 , NR 6 C(O)NHR 6 , SH, SR 6 , S(O)H, S(O)R 6 , SO2R 6 , SO2NH2, SO2NHR 6 , SO2NR 6 R 6 , CF3, CN, CO2H, CO2R 6 , CHO, C(O)R 6 , C(O)NH2, C(O)NHR 6 , C(O)NR 6 R 6 , C(O)NHSO2H, C(O)NHSO2R 6 y C(O)NR 6 SO2R 6 , en donde cada R 6 se seleccio- na independientemente de C1-6 alquilo, C2-6 alquenilo, halo, OH, OMe, NO2, NH2, CF3, CN, CO2H o SH; y en donde el sistema de anillos de 4-8 miembros opcionalmente sustituido incluye uno o más átomos de carbono y/o uno o más restos del sistema de anillos seleccionados de O, NH, NR 7 , CONH, CONR 7 , NHCO, NR 7 CO, en donde cada R 7 se selecciona independiente- mente de un grupo C1-6 alquilo opcionalmente sustituido, un grupo C2-6 alquenilo opcional- mente sustituido o un grupo C3-7 alquilo cíclico opcionalmente sustituido, y en donde los uno o más sustituyentes opcionales se seleccionan cada uno independientemente de halo, R 8 , OH, OR 8 , OC(O)R 8 , OC(O)NH2, OC(O)NHR 8 , OC(O)NR 8 R 8 , OP(O)(OH)2, OP(O)(OR 5 )2, NO2, NH2, NHR 8 , NR 8 R 8 , N + (-O - )R 8 R 8 , NHC(O)H, NHC(O)R 8 , NR 8 C(O)R 8 , NHC(O)NH2, NHC(O)NR 8 R 8 , NR 8 C(O)NHR 8 , SH, SR 8 , S(O)H, S(O)R 8 , SO2R 8 , SO2NH2, SO2NHR 8 , SO2NR 8 R 8 , CF3, CN, CO2H, CO2R, CHO, C(O)R 8 , C(O)NH2, C(O)NHR 8 , C(O)NR 8 R 8 , C(O)NHSO2H, C(O)NHSO2R 8 , C(O)NR 8 SO2R 8 , C3-C7 alquilamino cíclico, imidazolilo, pipe- razinilo, morfolinilo, piperidinilo, azepanilo, pirrolidinilo y azetidinilo; en donde cada uno de los grupos imidazolilo, piperazinilo, morfolinilo, piperidinilo, azepanilo, pirrolidinilo y azetidini- lo están sustituidos opcionalmente con uno o más grupos R 8 , halo, R 8 , OH, OR 8 , OC(O)R 8 , OC(O)NH2, OC(O)NHR 8 , OC(O)NR 8 R 8 , OP(O)(OH)2, OP(O)(OR 5 )2, NO2, NH2, NHR 8 , NR 8 R 8 , N + (-O - )R 8 R 8 , NHC(O)H, NHC(O)R 8 , NR 8 C(O)R 8 , NHC(O)NH2, NHC(O)NR 8 R 8 , NR 8 C(O)NHR 8 , SH, SR 8 , S(O)H, S(O)R 8 , SO2R 8 , SO2NH2, SO2NHR 8 , SO2NR 8 R 8 , CF3, CN, CO2H, CO2R, CHO, C(O)R 8 , C(O)NH2, C(O)NHR 8 , C(O)NR 8 R 8 , C(O)NHSO2H, C(O)NHSO2R 8 y C(O)NR 8 SO2R 8 ; en donde cada R 8 se selecciona independientemente de un grupo C1-6 alquilo opc