Patent AR-107426-A1 (AR)
Title: DERIVADOS DE N-INDEN-AMIDA COMO MODULADORES DEL mGluR7
Inventor: WHITE KATY
IPC: C07D309/04
Filed: 2017-01-25
Abstract: Procesos para su preparación, composiciones farmacéuticas que los contienen y su uso en la terapia de trastornos auditivos y del SNC. Reivindicación 1: Un compuesto de fórmula (1) donde R¹ representa hidroxilo, -CH₂OH, ciano, -SO₂R¹ᵃ, -(CH₂)ₘ-(O)ₙ-R⁵ o (CH₂)ₚNR⁶R⁷; m es 0 ó 1; n es 0 ó 1; p es 0 ó 1; R¹ᵃ representa alquilo C₁₋₆, cicloalquilo C₃₋₆ o cicloalquilmetilo C₃₋₆; cada uno de R² y R³ representa independientemente hidrógeno, halógeno, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, metoxi, fluorometoxi, difluorometoxi o trifluorometoxi; cualquier R⁴ᵃ representa (X)ₜ-(CH₂)ᵛ-R¹⁶ o -CH₂O-R¹⁷ y R⁴ᵇ representa hidrógeno, metilo o flúor, o R⁴ᵃ y R⁴ᵇ, junto con el átomo de carbono al cual se acoplan, forman un anillo heterocíclico o carbocíclico saturado de 3 a 6 miembros, donde el anillo heterocíclico comprende al menos un heteroátomo anular que se selecciona de átomos de nitrógeno y oxígeno, donde el anillo carbocíclico o heterocíclico no está sustituido o está sustituido con al menos un sustituyente que se selecciona de halógeno, oxo, alquilo C₁₋₃, alcoxi C₁₋₃, amino, metilamino, dimetilamino y haloalquilo C₁₋₃; R⁵ representa un grupo cicloalquilo C₃₋₆, un anillo heterocíclico de 4 a 6 miembros que contiene un heteroátomo anular individual que es un átomo de nitrógeno donde el anillo heterocíclico no está sustituido o está sustituido con al menos un sustituyente seleccionado de halógeno, alquilo C₁₋₃ y haloalquilo C₁₋₃ o un grupo alquilo C₁₋₆ que no está sustituido o está sustituido con al menos un sustituyente seleccionado de cicloalquilo C₃₋₆, NR²²R²³ y un anillo heterocíclico saturado de 4 a 6 miembros que comprende al menos un heteroátomo anular que se selecciona de átomos de nitrógeno y oxígeno, donde dicho anillo heterocíclico no está sustituido o está sustituido con halógeno; cada uno de R⁶ y R⁷ representa independientemente hidrógeno, -(CH₂)q-R⁸, -SO₂R⁹, alquilo C₁₋₆, alquilcarbonilo C₁₋₆, cicloalquilcarbonilo C₃₋₆ o alcoxicarbonilo C₁₋₆, donde cada uno de los restos alquilo, cicloalquilo o alcoxi en los últimos cuatro sustituyentes no está sustituido o está sustituido con al menos un sustituyente que se selecciona de halógeno, alcoxi C₁₋₄ y -NR¹⁰R¹¹, o R⁶ y R⁷, junto con el átomo de nitrógeno al cual se acoplan, forman un anillo heterocíclico saturado o no saturado de 4 a 7 miembros que comprende opcionalmente un heteroátomo anular adicional que se selecciona de nitrógeno, oxígeno y azufre, donde el anillo heterocíclico no está sustituido o está sustituido con al menos un sustituyente que se selecciona de halógeno, ciano, alquilo C₁₋₆, cicloalquilo C₃₋₆, cicloalquilmetilo C₃₋₆, haloalquilo C₁₋₆, alcoxi C₁₋₆, cicloalquiloxi C₃₋₆, cicloalquilmetiloxi C₃₋₆ y -NR¹²R¹³; q es 0, 1 ó 2; R⁸ representa un anillo carbocíclico o heterocíclico saturado o no saturado de 3 a 6 miembros donde el anillo heterocíclico comprende de 1 a 4 heteroátomos anulares que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno y azufre, donde el anillo carbocíclico o heterocíclico no está sustituido o está sustituido con al menos un sustituyente que se selecciona de halógeno, ciano, alquilo C₁₋₆, cicloalquilo C₃₋₆, cicloalquilmetilo C₃₋₆, haloalquilo C₁₋₆, alcoxi C₁₋₆, cicloalquiloxi C₃₋₆, cicloalquilmetiloxi C₃₋₆ y -NR¹⁴R¹⁵; R⁹ representa alquilo C₁₋₆, cicloalquilo C₃₋₆ o cicloalquilmetilo C₃₋₆, cada uno de los cuales no está sustituido o está sustituido con al menos un átomo de halógeno; cada uno de R¹⁰ y R¹¹ representa independientemente hidrógeno, alquilo C₁₋₆, cicloalquilo C₃₋₆ o cicloalquilmetilo C₃₋₆, o R¹⁰ y R¹¹, junto con el átomo de nitrógeno al cual se acoplan, forman un anillo heterocíclico saturado de 4 a 6 miembros que comprende opcionalmente un heteroátomo anular adicional que se selecciona de átomos de nitrógeno y oxígeno, donde el anillo heterocíclico no está sustituido o está sustituido con al menos un sustituyente que se selecciona de halógeno y alquilo C₁₋₃; cada uno de R¹² y R¹³ representa independientemente hidrógeno, alquilo C₁₋₆, cicloalquilo C₃₋₆ o cicloalquilmetilo C₃₋₆, o R¹² y R¹³, junto con el átomo de nitrógeno al cual se acoplan, forman un anillo heterocíclico saturado de 4 a 6 miembros que comprende opcionalmente un heteroátomo anular adicional que se selecciona de átomos de nitrógeno y oxígeno, donde el anillo heterocíclico no está sustituido o está sustituido con al menos un sustituyente que se selecciona de halógeno y alquilo C₁₋₃; cada uno de R¹⁴ y R¹⁵ representa independientemente hidrógeno, alquilo C₁₋₆, cicloalquilo C₃₋₆ o cicloalquilmetilo C₃₋₆, o R¹⁴ y R¹⁵, junto con el átomo de nitrógeno al cual se acoplan, forman un anillo heterocíclico saturado de 4 a 6 miembros que comprende opcionalmente un heteroátomo anular adicional que se selecciona de átomos de nitrógeno y oxígeno, donde el anillo heterocíclico no está sustituido o está sustituido con al menos un sustituyente que se selecciona de halógeno y alquilo C₁₋₃; t es 0 ó 1; v es 0, 1 ó 2; R¹⁶ representa -R¹⁷, -NR¹⁸R¹⁹ o un anillo heterocíclico saturado o no saturado de 4 a 6 miembros que comprende de 1 a 4 heteroátomos anulares que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno y azufre, donde el anillo heterocíclico no está sustituido o está sustituido con al menos un sustituyente seleccionado de oxo, halógeno, ciano, fluorometoxi, difluorometoxi, trifluorometoxi, alquilo C₁₋₆, alcoxi C₁₋₆ y haloalquilo C₁₋₆; X es O, NH, -NHC(O)-, -NHC(O)O-, -C(O)NH-, -NHSO₂- o -SO₂NH-, siempre que cuando X sea O, NH, -C(O)NH- o -SO₂NH- y R¹⁶ represente -NR¹⁸R¹⁹, v sea 2; R¹⁷ representa alquilo C₁₋₆, cicloalquilo C₃₋₆ o cicloalquilmetilo C₃₋₆, cada uno de los cuales no está sustituido o está sustituido con al menos un sustituyente que se selecciona de hidroxilo, halógeno y -NR²⁰R²¹; cada uno de R¹⁸ y R¹⁹ representa independientemente hidrógeno, alquilo C₁₋₆, alquilcarbonilo C₁₋₆, cicloalquilcarbonilo C₃₋₆, alquilsulfonilo C₁₋₆ o cicloalquilsulfonilo C₃₋₆, donde cada uno de los restos alquilo o cicloalquilo en los últimos cinco sustituyentes no está sustituido o está sustituido con al menos un sustituyente que se selecciona de halógeno y alcoxi C₁₋₄, o R¹⁸ y R¹⁹, junto con el átomo de nitrógeno al cual se acoplan, forman un anillo heterocíclico saturado de 4 a 6 miembros que comprende opcionalmente un heteroátomo anular adicional que se selecciona de átomos de nitrógeno y oxígeno, donde el anillo heterocíclico no está sustituido o está sustituido con al menos un sustituyente que se selecciona de halógeno y alquilo C₁₋₃; cada uno de R²⁰ y R²¹ representa independientemente hidrógeno, alquilo C₁₋₆, cicloalquilo C₃₋₆ o cicloalquilmetilo C₃₋₆, o R²⁰ y R²¹, junto con el átomo de nitrógeno al cual se acoplan, forman un anillo heterocíclico saturado de 4 a 6 miembros que comprende opcionalmente un heteroátomo anular adicional que se selecciona de átomos de nitrógeno y oxígeno, donde el anillo heterocíclico no está sustituido o está sustituido con al menos un sustituyente que se selecciona de halógeno y alquilo C₁₋₃; y cada uno de R²² y R²³ representa independientemente hidrógeno, alquilo C₁₋₆, cicloalquilo C₃₋₆ o cicloalquilmetilo C₃₋₆, o R²² y R²³, junto con el átomo de nitrógeno al cual se acoplan, forman un anillo heterocíclico saturado de 4 a 6 miembros que comprende opcionalmente un heteroátomo anular adicional que se selecciona de átomos de nitrógeno y oxígeno, donde el anillo heterocíclico no está sustituido o está sustituido con al menos un sustituyente que se selecciona de halógeno y alquilo C₁₋₃; siempre que el compuesto de fórmula (1) no sea N-[(1S,2S)-1-amino-2,3-dihidro-1H-inden-2-il]-1-(4-fluorofenil)ciclopropano-1-carboxamida; o una sal farmacéuticamente aceptable de este.