Patent AR-043061-A1 (AR)
Title: Acidos y amidas heteroarilsulfonilmetil hidroxamicos y su uso como inhibidores de proteasas
Inventor: BECKER DANIEL P
IPC: C07D405/12
Filed: 2003-11-25
Abstract: Acidos y amidas heteroarilsulfonilmetilo hidroxámicos que, entre otras propiedades, tienden a inhibir la actividad de proteasas, particularmente la actividad de metaloproteinasas de la matriz (también conocidas como "metaloproteasas de la matriz" o "MMP") y/o agrecanasas. Composiciones de dichos compuestos; intermediarios para la síntesis de dichos compuestos; métodos para preparar dichos compuestos; y métodos para tratar condiciones asociadas con la actividad de MMP, factor de necrosis tumoral (o "INF"), y/o agrecanasa, particularmente condiciones patológicas Reivindicación 1: Un compuesto o una sal del mismo, caracterizado porque el compuesto corresponde en estructura a la fórmula (1), donde A1 se selecciona del grupo formado por hidrógeno, hidroxilo, carbocicliloxi, y heterocicliloxi; y con respecto a A2 y A3: A2 y A3, junto con el carbono con el cual ambos están unidos, forman heterociclilo o carbociclilo, en donde: el heterociclilo o carbociclilo opcionalmente está substituido con hasta 3 substituyentes Rx seleccionados en forma independiente, y el heterociclilo o carbociclilo opcionalmente está substituido con dos substituyentes tales que los dos substituyentes, junto con el o los átomos de carbono a los cuales están unidos, formen un carbociclilo o heterociclilo, en donde: el heterociclilo o carbociclilo optativo está, a su vez, opcionalmente substituido con hasta 3 substituyentes Rx seleccionados en forma independiente, o A2 y A3 se seleccionan en forma independiente del grupo formado por hidrógeno, alcoxialquilo, alquiltioalquilo, alquenilo, alquinilo, carbociclilo, carbociclilalquilo, carbociclilalquenilo, carbociclilalquinilo, carbocicliloxialquilo, carbociclilalcoxialquilo, carbociclilalquiltio, carbocicliltioalquilo, carbociclilalquiltioalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heterociclilalquenilo, heterociclilalquinilo, heterocicliloxialquilo, heterociclilalcoxialquilo, heterociclilalquiltio, heterocicliltioalquilo, y heterociclilalquiltioalquilo, en donde: cualquier miembro de dicho grupo opcionalmente está substituido con hasta 3 substituyentes Rx seleccionados en forma independiente, y cualquier miembro de dicho grupo opcionalmente está substituido con dos substituyentes tales que los dos substituyentes, junto con el o los átomos de carbono a los cuales están unidos, formen un carbociclilo o heterociclilo, en donde: el heterociclilo y carbociclilo opcionalmente están substituidos con hasta 3 substituyentes Rx seleccionados en forma independiente; y E1 es heteroarilo, en donde el heteroarilo opcionalmente está substituido con uno o más substituyentes Rx seleccionados en forma independiente; y E2 es carbociclilo, en donde el carbociclilo opcionalmente está substituido con uno o más substituyentes Rx seleccionados en forma independiente; y E3 se selecciona del grupo formado por -O-, -C(O)-, -C(O)-O-, -O-C(O)-, -N(Rb)-, -C(O)-N(Rb)-, -N(Rb)-C(O)-, -C(O)-N(Rb)-N(Rb)-C(O)-, -N(Rb)-C(O)-N(Rb)-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -N(Rb)-S(O)2-, -S(O)2-N(Rb)-, -O-S(O)2-, -S(O)2-O-, -C(NH)-, -C(NOH)-, -N(Rb)-C(NH)-, -N(Rb)-C(NOH)-, -C(NH)-N(Rb)-, -C(NOH)-N(Rb)-, alquilo, alquenilo, carbonilalquilo, alquilcarbonilo, y un enlace, en donde: cualquier porción alquilo o alquenilo de un substituyente en dicho grupo opcionalmente está substituido con uno o más substituyentes Rc seleccionados en forma independiente; y E4 se selecciona del grupo formado por hidrógeno, halógeno, ciano, alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxialquilo, alcoxialcoxialquilo, alquiltioalquilo, alquiltioalquiltioalquilo, alquiltioalcoxialquilo, alcoxialquiltioalquilo, aminoalquilo, carbociclilo, carbociclilalquilo, carbociclilalcoxialquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, y heterociclilalcoxialquilo, en donde: cualquier miembro de dicho grupo opcionalmente está substituido con uno o más substituyentes Rd seleccionados en forma independiente; y cada Rx se selecciona en forma independiente del grupo formado por halógeno, ciano, hidroxi, nitro, nitroso, oxo, alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, alcoxialcoxi, Rb-oxialquilo, alqueniloxi, alquiniloxi, alquiltio, RbRb-amino, RbRb-aminoalquilo, RbRb-aminoalcoxi, RbRb-aminoalquil(Rb)amino, carbociclilo, carbociclilalquilo, carbocicliloxi, carbocicliloxialcoxi, carbocicliltio, heterociclilo, heterociclilalquilo, heterocicliloxi, heterocicliloxialcoxi, heterocicliltio, alquiliminocarbonilo, alquiltioalquilo, alquilsulfonilalquilo, alquilsulfóxidoalquilo, alquiltioalquenilo, alquilsulfóxidoalquenilo, alquilsulfonilalquenilo, carbociclilalcoxialquilo, carbocicliliminocarbonilo, carbocicliltioalquilo, carbociclilsulfóxidoalquilo, carbociclilsulfonilalquilo, carbocicliltioalquenilo, carbociclilsulfóxidoalquenilo, carbociclilsulfonilalquenilo, heterociclilalcoxialquilo, heterocicliltioalquilo, heterociclilsulfóxidoalquilo, heterociclilsulfonilalquilo, heterocicliltioalquenilo, heterociclilsulfóxidoalquenilo, heterociclilsulfonilalquenilo, heterocicliliminocarbonilo, aminosulfonilalquilo, y -Rx1-Rx2, en donde: cualquier miembro de dicho grupo opcionalmente está substituido con uno o más substituyentes seleccionados en forma independiente del grupo formado por halógeno, hidroxi, ciano, amino, carboxi, tiol, sulfo, nitro, nitroso, oxo, tioxo, imino, alquilo, alcoxi, alcoxialquilo, y alcoxialcoxi, en donde: cualquier miembro de dicho grupo opcionalmente está substituido con uno o más substituyentes seleccionados en forma independiente del grupo formado por halógeno, hidroxi, y alquilo; y cada Rx1 se selecciona del grupo formado por -C(O)-, -C(S)-, -C(NRy)-, -S(O)-, y -S(O)2-; y cada Ry se selecciona del grupo formado por hidrógeno e hidroxi; y cada Rx2 se selecciona del grupo formado por hidrógeno, hidroxi, alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, alcoxialquilo, alcoxialcoxi, Rb-oxialquilo, alqueniloxi, alquiniloxi, RbRb-amino, RbRb-aminoalquilo, RbRb-aminoalcoxi, RbRb-aminoalquil(Rb)amino, carbociclilo, carbociclilalquilo, carbocicliloxi, carbocicliloxialcoxi, heterociclilo, heterociclilalquilo, heterocicliloxi, y heterocicliloxialcoxi, en donde: cualquier miembro de dicho grupo opcionalmente está substituido con uno o más substituyentes seleccionados en forma independiente del grupo formado por halógeno, hidroxi, ciano, carboxi, tiol, sulfo, nitro, nitroso, oxo, tioxo, imino, alquilo, alcoxi, alcoxialquilo, y alcoxialcoxi, en donde: cualquier miembro de dicho grupo opcionalmente está substituido con uno o más substituyentes seleccionados en forma independiente del grupo formado por halógeno e hidroxi; y cada Rb se selecciona en forma independiente del grupo formado por hidrógeno, hidroxi, alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, alcoxialquilo, bisalcoxialquilo, alquiltioalquilo, alquiltioalquenilo, alquilsulfóxidoalquilo, alquilsulfonilo, alquilsulfonilalquilo, carbociclilo, carbociclilalquilo, carbocicliloxialquilo, carbociclilalcoxialquilo, carbocicliltioalquilo, carbocicliltioalquenilo, carbociclilsulfóxidoalquilo, carbociclilsulfonilo, carbociclilsulfonilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heterocicliloxialquilo, heterociclilalcoxialquilo, heterocicliltioalquilo, heterociclilsulfóxidoalquilo, heterociclilsulfonilo, heterociclilsulfonilalquilo, aminoalquilo, aminosulfonilo, aminoalquilsulfonilo, y alcoxialquilaminoalquilo, en donde: cualquier miembro de dicho grupo opcionalmente está substituido con uno o más substituyentes seleccionados en forma independiente del grupo formado por halógeno, hidroxi, ciano, carboxi, tiol, sulfo, nitro, nitroso, oxo, tioxo, imino, alquilo, alquilcarbonilo, carbociclilo, y carbociclilalquilo; y cada Rc se selecciona en forma independiente del grupo formado por halógeno, hidroxi, ciano, carboxi, -C(H)(NH), -C(H)(NOH), tiol, sulfo, nitro, nitroso, oxo, tioxo, imino, amino, alquilo, alcoxi, alquenilo, alquinilo, alcoxialquilo, mono-alquilamino, di-alquilamino, alquiltio, carbociclilo, carbociclilalquilo, carbocicliloxi, heterociclilo, y heterociclilalquilo, en donde: cualquier miembro de dicho grupo opcionalmente está substituido con uno o más substituyentes seleccionados en forma independiente del grupo formado por halógeno, hidroxi, ciano, carboxi, tiol, sulfo, nitro, nitroso, oxo, tioxo, imino, aminocarbonilo, amino, alquilo, y carbociclilalquilo; y cada Rd se selecciona en forma independiente del grupo formado por halógeno, hidroxi, ciano, sulfo, nitro, nitroso, oxo, tioxo, imino, alquilo, alcoxi, alcoxialquilo, -N(Re)2, -C(O)(Rf), -S-Re, -S(O)2-Re, carbociclilo, alquilcarbociclilo, alcoxicarbociclilo, carbociclilalquilo, heterociclilo, alquilheterociclilo, alcoxiheterociclilo, y heterociclilalquilo, en donde: cualquier miembro de dicho grupo opcionalmente está substituido con uno o más substituyentes seleccionados en forma independiente del grupo formado por halógeno, hidroxi, ciano, carboxi, tiol, sulfo, nitro, nitroso, oxo, tioxo, imino, aminocarbonilo, y amino; y cada Re se selecciona en forma independiente del grupo formado por hidrógeno, alquilo, carbociclilo, carbociclilalquilo, heterociclilo, y heterociclilalquilo, en donde: cualquier miembro de dicho grupo opcionalmente está substituido con uno o más substituyentes seleccionados en forma independiente del grupo formado por halógeno, hidroxi, ciano, carboxi, tiol, sulfo, nitro, nitroso, oxo, tioxo, imino, aminocarbonilo, y amino; y cada Rf se selecciona en forma independiente del grupo formado por hidrógeno, alquilo, -O-Re, -N(Re)2, carbociclilalquilo, y heterociclilalquilo, en donde: cualquier miembro de dicho grupo opcionalmente está substituido con uno o más substituyentes seleccionados en forma independiente del grupo formado por halógeno, hidroxi, ciano, carboxi, tiol, sulfo, nitro, nitroso, oxo, tioxo, imino, aminocarbonilo, y amino.