Patent AR-067754-A1 (AR)
Title: Derivados de n-heteroaril-carboxamidas triciclicas, su preparacion y su aplicacion en la terapeutica
Inventor: DUBOIS LAURENT
Filed: 2008-07-31
Abstract: Procedimiento de preparacion y aplicacion en terapéutica, en particular para el tratamiento del dolor. Reivindicacion 1: Compuesto que responde a la formula (1) en la que: A representa, con el enlace Z2-Z3 del biciclo al que está unido, un grupo cicloalquilo C4-7, un heteroarilo monocíclico o un heterociclo monociclico de 4 a 7 eslabones que comprende de uno a tres heteroátomos elegidos entre O, S o N, incluidos los átomos Z2 y Z3; Z1, Z5, Z6, Z7 y Z8 representan, independientemente uno de otro, un átomo de nitrogeno, un átomo de carbono o un grupo C-R2; Z2, Z3, Z4 y Z9 representan, independientemente uno de otro, un átomo de nitrogeno o un átomo de carbono y Z1, Z2, Z3, Z4, Z5, Z6, Z7, Z8 y Z9 forman juntos un heteroarilo bicíclico unido al átomo de nitrogeno de la amida o la tioamida de formula (1) por las posiciones Z5, Z6, Z7 o Z8 cuando estas posiciones corresponden a un átomo de carbono, correspondiendo uno al menos de Z4, Z5, Z6, Z7, Z8 y Z9 a un átomo de nitrogeno; W representa un átomo de oxigeno o de azufre; P representa un grupo: indolilo, pirrolo(2,3-c]piridinilo, pirrolo[2,3-b]piridinilo, pirrolo[3,2-b]piridinilo o pirrolo[3,2-c]piridinilo tal como se representa a continuacion, unido en posicion C-2 al carbonilo de la amida o al tiocarbonilo de la tioamida de formula (1); P igual a formulas (2), X1, X2, X3, X4 representan, independientemente uno de otro, un átomo de nitrogeno o un grupo C-R1; cuando uno de X1, X2, X3 o X4 representa un átomo de nitrogeno, entonces los otros tres representan un grupo C-R1; R1 se elige entre un átomo de hidrogeno, un átomo de halogeno, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, cicloalquil C3-7-alquileno C1-3, fluoroalquilo C1-6, ariloxi-alquilo C1-6, heteroariloxi-alquilo C1-6, aril-alquilen C1-3oxi-alquilo C1-6, heteroaril-alquilen C1-3oxi-alquilo C1-6, ariltio-alquilo C1-6, heteroariltio-alquilo C1-6, aril-alquilen C1-tio-alquilo C1-6, heteroaril-alquilen C1-3-tio-alquilo C1-6, alcoxi C1-6, cicloalquil C3-7oxi, cicloalquil C3-7-alquilen C1-3oxi, fluoroalcoxi C1-6, ciano, C(O)NR4R5, nitro, NR4R5, tioalquilo C1-6, cicloalquil C3-7tio, cicloalquil C3-7-alquilen C1-3-tio, -S(O)-alquilo C1-6, -S(O)-cicloalquilo C3-7, -S(O)-alquilen C1-3-cicloalquilo C3-7, alquil C1-6-S(O)2-, fluoroalquil C1-6-S(O)2-, cicloalquil C3-7-S(O)2-, cicloalquil C3-7-alquilen C1-3-S(O)2, SO2NR4R5, SF5, NR6C(O)R7, NR6SO2R8, C(O)NR4R5, OC(O)NR4R5, arilo, heteroarilo, aril-alquileno C1-5, heteroaril-alquileno C1-5, ariloxi, ariltio, heteroariloxi o heteroariltio, estando los grupos heteroarilo o arilo eventualmente sustituidos por uno o varios sustituyentes R9, idénticos o diferentes entre sí; n es igual a 0,1, 2 o 3; Y representa un arilo o un heteroarilo eventualmente sustituido por uno o varios grupos elegido entre un átomo de halogeno, un grupo un grupo alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, cicloalquil C3-7-alquileno C1-3, fluoroalquilo C1-6, hidroxi, alcoxi C1-6, cicloalquil C3-7oxi, cicloalquil C3-7-alquilen C1-6-O-, fluoroalcoxi C1-6, ciano, C(O)NR4R5, nitro, NR4R5, tioalquilo C1-6, tiol, -S(O)-alquilo C1-6, S(O)2-alquilo C1-6, SO2NR4R5, NR6C(O)R7, NR6SO2R8, C(O)NR4R5, OC(O)NR4R5, aril-alquileno C1-5 o arilo, heteroaril-alquileno C1-5 o heteroarilo, estando los grupos arilo y heteroarilo eventualmente sustituidos por uno o varios sustituyentes elegidos entre un átomo de halogeno, un grupo alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, cicloalquil C3-7-alquileno C1-3, fluoroalquilo C1-6, alcoxi C1-6, cicloalquil C3-7oxi, cicloalquil C3-7-alquilen C1-3oxi, fluoroalcoxi C1-6, nitro o ciano; R2 representa un átomo de hidrogeno, un átomo de halogeno, un grupo alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, cicloalquil C3-7-alquileno C1-3, fluoroalquilo C1-6, alcoxi C1-6, cicloalquil C3-7oxi, cicloalquil C3-7-alquilen C1-3oxi, tiol, -S(O)-alquilo C1-6, -S(O)2-alquilo C1-6, hidroxi, fluoroalcoxi C1-6; R3 y R3' representan tos sustituyentes de A con exclusion de los sustituyentes de los átomos Z2 y Z3; R3 y R3', representan, independientemente uno de otro, cuando los lleva un átomo de carbono, un átomo de hidrogeno, un átomo de halogeno, un grupo alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, cicloalquilo C3-7-alquileno C1-3, fluoroalquilo C1-6-, hidroxilo, tiol, alcoxi C1-6, cicloalquilo C3-7oxi, cicloalquilo C3-7-alquileno C1-3oxi, aril-C(O)-O-, alquil C1-6-C(O)-O-, cicloalquil C3-7-C(O)-O-, cicloalquil C3-7-alquilen C1-3-C(O)-O, fluoroalquil C1-6-C(O)-O-, oxo, tio, NR4R5, NR6C(O)R7, heteroarilo o arilo estando los grupos heteroarilo y arilo eventualmente sustituidos por uno o varios sustituyentes elegidos entre un átomo de halogeno, un grupo: alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, cicloalquil C3-7-alquileno C1-3, fluoroalquilo C1-6, alcoxi C1-6, cicloalquil C3-7oxi, cicloalquil C3-7-alquilen C1-3oxi, fluoroalcoxi C1-6, nitro o ciano o bien R3 y R3' forman juntos, con el átomo de carbono que los soporta, un grupo cicloalq C3-7-1,1-diílo; o R3 y R3', representan independientemente uno de otro, cuando son soportados por un átomo de nitrogeno, un átomo de hidrogeno, un grupo alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, cicloalquil C3-7-alquileno C1-3, fluoroalquilo C1-6, aril-C(O)-, alquil C1-6-C(O)-, cicloalquil C3-7-C(O)-, cicloalquil C3-7-alquilen C1-3-C(O)-, fluoroalquil C1-6-C(O)-, aril-S(O)-, alquil C1-6-S(O)-, fluoroalquil C1-6-S(O)-, cicloalquil C3-7-S(O)-, cicloalquil C3-7-alquilen C1-3-S(O)-, aril-S(O)2, alquil C1-6-S(O)2-, fluoroalquil C1-6-S(O)2-, cicloalquil C3-7-S(O)2, cicloalquil C3-7-alquilen C1-3-S(O)2, alquil C1-6-O-C(O)-, aril-alquil C1-3-O-C(O)-, cicloalquil C3-7-O-C(O)-, cicloalquil C3-7-alquilen C1-3-O-C(O)-, fluoroalquil C1-6-O-C(O)-, aril-O-C(O)-, heteroaril-O-C(O)-, heteroarilo o arilo; estando los grupos heteroarilo y arilo eventualmente sustituidos por uno o varios sustituyentes elegidos entre un átomo de halogeno, un grupo: alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, cicloalquil C3-7-alquileno C1-3, fluoroalquilo C1-6, alcoxi C1-6, cicloalquil C3-7oxi, cicloalquil C3-7-alquilen C1-3oxi, fluoroalcoxi C1-6, nitro o ciano; R4 y R5, representan independientemente uno de otro, un átomo de hidrogeno o un grupo: alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, cicloalquil C3-7-alquileno C1-3, aril-alquileno C1-5 o arilo o R4 y R5 forman juntos, con el átomo de nitrogeno que los soporta, un grupo: azetidina, pirrolidina, piperidina, azepina, morfolina, tiomorfolina, piperazina, homopiperazina, estando el grupo NR4R5 eventualmente sustituido por un grupo: alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, cicloalquil C3-7-alquileno C1-3, aril-alquileno C1-6, arilo, heteroarilo, aril-S(O)2, alquil C1-6-S(O)2-, fluoroalquil C1-6-S(O)2, cicloalquil C3-7-S(O)2, cicloalquil C3-7-alquilen C1-3-S(O)2, aril-C(O)-, alquil C1-6-C(O)-, cicloalquil C3-7-C(O)-, cicloalquil C3-7-alquilen C1-3-C(O)-, fluoroalquil C1-6-C(O)-, hidroxi, alquil C1-6oxi, cicloalquil C3-7oxi, cicloalquil C3-7-alquilen C1-3oxi, fluoroalquilo C1-6, ariloxi-alquileno C1-6, ariloxi, heteroariloxi-alquileno C1-6, heteroariloxi; R6 y R7 representan, independientemente uno de otro, un átomo de hidrogeno, un grupo alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, cicloalquil C3-7-alquileno C1-6, aril-alquileno C1-6 o arilo; estando el grupo arilo eventualmente sustituido por uno o varios sustituyentes elegidos entre: un átomo de halogeno, un grupo: alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, cicloalquil C3-7-alquileno C1-3, fluoroalquilo C1-6, alcoxi C1-6, cicloalquil C3-7oxi, cicloalquil C3-7-alquilen C1-3oxi, fluoroalcoxi C1-6, nitro o ciano o R6 y R7 forman juntos una lactama de 4 a 7 eslabones que comprende el átomo de nitrogeno y el grupo C(O) que los soporta; R8 representa un grupo: alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, cicloalquil C3-7-alquileno C1-3, aril-alquileno C1-6 o arilo; estando el grupo arilo eventualmente sustituido por uno o vados sustituyentes elegidos entre un átomo de halogeno, un grupo alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, cicloalquil C3-7-alquileno C1-3, fluoroalquilo C1-6, alcoxi C1-6, cicloalquil C3-7oxi, cicloalquil C3-7-alquilen C1-3oxi, fluoroalcoxi C1-6, nitro o ciano o R6 y R8 forman juntos una sultama de 4 a 7 eslabones que comprende el átomo de nitrogeno y el grupo S(O)2 que los soporta; R9 representa un átomo de halogeno, un grupo alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, cicloalquil C3-7-alquileno C1-3, fluoroalquilo C1-6, alcoxi C1-6, cicloalquil C3-7oxi, cicloalquil C3-7-alquilen C1-3oxi, fluoroalcoxi C1-6, nitro, ciano, NR4R5, R4R5N-alquileno C1-3 pudiendo estar el átomo o los átomos de azufre en forma oxidada (S(O) o S(O)2); pudiendo estar eventualmente el átomo o los átomos de nitrogeno en forma oxidada (N-oxido). en el estado de base o de sal de adicion de ácido, así como en el estado de hidrato o de solvato.