Patent AR-121181-A1 (AR)
Title: Inhibidores de ras
Inventor: KOLTUN ELENA S
IPC: C07K5/02
Filed: 2020-11-04
Abstract: La descripción presenta compuestos macrocíclicos y composiciones farmacéuticas y complejos proteicos de los mismos, capaces de inhibir las proteínas Ras, y sus usos en el tratamiento de cánceres.  Reivindicación 1: Un compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que tiene la estructura de fórmula (1) en donde las líneas de puntos representan cero, uno, dos, tres o cuatro dobles enlaces no adyacentes; A es -N(H o CH₃)C(O)-(CH₂)- donde el nitrógeno amino está unido al átomo de carbono de -CH(R¹⁰)-, cicloalquileno de 3 a 6 miembros opcionalmente sustituido, heterocicloalquileno de 3 a 6 miembros opcionalmente sustituido, arileno de 6 miembros opcionalmente sustituido o heteroarileno de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituido; B está ausente, -CH(R⁹)-, >C=CR⁹R⁹ o >CR⁹R⁹ donde el carbono está unido al carbono carbonilo de -N(R¹¹)C(O)-, cicloalquileno de 3 a 6 miembros opcionalmente sustituido, heterocicloalquileno de 3 a 6 miembros opcionalmente sustituido, arileno de 6 miembros opcionalmente sustituido, o heteroarileno de 5 a 6 miembros; G es alquileno C₁₋₄ opcionalmente sustituido, alquenileno C₁₋₄ opcionalmente sustituido, heteroalquileno C₁₋₄ opcionalmente sustituido, -C(O)O-CH(R⁶)- donde C está unido a -C(R⁷R⁸)-, -C(O)NH-CH(R⁶)- donde C está unido a -C(R⁷R⁸)-, heteroalquileno C₁₋₄ opcionalmente sustituido o heteroarileno de 3 a 8 miembros; L está ausente o es un enlazador; W es un grupo de reticulación que comprende una vinilcetona, una vinil sulfona, una inona, un haloacetal o una alquinilsulfona; X¹ es alquileno C₁₋₂ opcionalmente sustituido, NR, O ó S(O)ₙ; X² es O ó NH; X³ es N o CH; n es 0, 1 ó 2; R es hidrógeno, ciano, alquilo C₁₋₄ opcionalmente sustituido, alquenilo C₂₋₄ opcionalmente sustituido, alquinilo C₂₋₄ opcionalmente sustituido, C(O)R, C(O)OR, C(O)N(R)₂, S(O)R, S(O)₂R, o S(O)₂N(R)₂; cada R es, independientemente, H o alquilo C₁₋₄ opcionalmente sustituido; Y¹ es C, CH o N; Y², Y³, Y⁴ e Y⁷ son, independientemente, C o N; Y⁵ es CH, CH₂ o N; Y⁶ es C(O), CH, CH₂ o N; R¹ es ciano, alquilo C₁₋₆ opcionalmente sustituido, heteroalquilo C₁₋₆ opcionalmente sustituido, cicloalquilo de 3 a 6 miembros opcionalmente sustituido, cicloalquenilo de 3 a 6 miembros opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros opcionalmente sustituido, arilo de 6 a 10 miembros opcionalmente sustituido, o heteroarilo de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituido, o R¹ y R² se combinan con los átomos a los que están unidos para formar un heterocicloalquilo de 3 a 14 miembros opcionalmente sustituido; R² está ausente, hidrógeno, alquilo C₁₋₆ opcionalmente sustituido, alquenilo C₂₋₆ opcionalmente sustituido, alquinilo C₂₋₆ opcionalmente sustituido, cicloalquilo de 3 a 6 miembros opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros opcionalmente sustituido, arilo de 6 miembros opcionalmente sustituido, heteroarilo de 5 ó 6 miembros opcionalmente sustituido; R³ está ausente, o R² y R³ se combinan con el átomo al que están unidos para formar un cicloalquilo de 3 a 8 miembros opcionalmente sustituido o un heterocicloalquilo de 3 a 14 miembros opcionalmente sustituido; R⁴ está ausente, hidrógeno, halógeno, ciano o metilo opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos; R⁵ es hidrógeno, alquilo C₁₋₄ opcionalmente sustituido con halógeno, ciano, hidroxi o alcoxi C₁₋₄, ciclopropilo o ciclobutilo; R⁶ es hidrógeno o metilo; R⁷ es hidrógeno, halógeno o alquilo C₁₋₃ opcionalmente sustituido, o R⁶ y R⁷ se combinan con los átomos de carbono a los que están unidos para formar un cicloalquilo de 3 a 6 miembros opcionalmente sustituido o un heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros opcionalmente sustituido; R⁸ es hidrógeno, halógeno, hidroxi, ciano, alcoxi C₁₋₃ opcionalmente sustituido, alquilo C₁₋₃ opcionalmente sustituido, alquenilo C₂₋₆ opcionalmente sustituido, alquinilo C₂₋₆ opcionalmente sustituido, cicloalquilo de 3 a 8 miembros opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo de 3 a 14 miembros opcionalmente sustituido, heteroarilo de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituido o arilo de 6 a 10 miembros opcionalmente sustituido, o R⁷ y R⁸ se combinan con el átomo de carbono al que están unidos para formar C=CR⁷R⁸; C=N(OH), C=N(O-alquilo C₁₋₃), C=O, C=S, C=NH, cicloalquilo de 3 a 6 miembros opcionalmente sustituido o heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros opcionalmente sustituido; R⁷ᵃ y R⁸ᵃ son, independientemente, hidrógeno, halo, alquilo C₁₋₃ opcionalmente sustituido, o se combinan con el carbono al que están unidos para formar un carbonilo; R⁷ es hidrógeno, halógeno o alquilo C₁₋₃ opcionalmente sustituido; R⁸ es hidrógeno, halógeno, hidroxi, ciano, alcoxi C₁₋₃ opcionalmente sustituido, alquilo C₁₋₃ opcionalmente sustituido, alquenilo C₂₋₆ opcionalmente sustituido, alquinilo C₂₋₆ opcionalmente sustituido, cicloalquilo de 3 a 8 miembros opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo de 3 a 14 miembros opcionalmente sustituido, heteroarilo de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituido o arilo de 6 a 10 miembros opcionalmente sustituido, o R⁷ y R⁸ se combinan con el átomo de carbono al que están unidos para formar cicloalquilo de 3 a 6 miembros opcionalmente sustituido o heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros opcionalmente sustituido; R⁹ es H, F, alquilo C₁₋₆ opcionalmente sustituido, heteroalquilo C₁₋₆ opcionalmente sustituido, cicloalquilo de 3 a 6 miembros opcionalmente sustituido o heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros opcionalmente sustituido, o R⁹ y L se combinan con los átomos a los que están unidos para formar un heterocicloalquilo de 3 a 14 miembros opcionalmente sustituido; R⁹ es hidrógeno o alquilo C₁₋₆ opcionalmente sustituido; o R⁹ y R⁹, combinados con los átomos a los que están unidos, forman un cicloalquilo de 3 a 6 miembros o un heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros; R¹⁰ es hidrógeno, halo, hidroxi, alcoxi C₁₋₃ o alquilo C₁₋₃; R¹⁰ᵃ es hidrógeno o halo; R¹¹ es hidrógeno o alquilo C₁₋₃; y R²¹ es hidrógeno o alquilo C₁₋₃. Reivindicación 32: Un conjugado, o una sal del mismo, que comprende la estructura de fórmula (2): M-L-P (2) en donde L es un enlazador; P es un radical orgánico monovalente; y M tiene la estructura de la fórmula (3) en donde las líneas de puntos representan cero, uno, dos, tres o cuatro dobles enlaces no adyacentes; A es -N(H o CH₃)C(O)-(CH₂)- donde el nitrógeno amínico está unido al átomo de carbono de -CH(R¹⁰)-, cicloalquileno de 3 a 6 miembros opcionalmente sustituido, heterocicloalquileno de 3 a 6 miembros opcionalmente sustituido, arileno de 6 miembros opcionalmente sustituido, o heteroarileno de 5 a 6 miembros opcionalmente sustituido; B está ausente, -CH(R⁹)-, >C=CR⁹R⁹ o >CR⁹R⁹ donde el carbono está unido al carbono carbonilo de -N(R¹¹)C(O)-, cicloalquileno de 3 a 6 miembros opcionalmente sustituido, heterocicloalquileno de 3 a 6 miembros opcionalmente sustituido, arileno de 6 miembros opcionalmente sustituido o heteroarileno de 5 a 6 miembros; G es alquileno C₁₋₄ opcionalmente sustituido, alquenileno C₁₋₄ opcionalmente sustituido, heteroalquileno C₁₋₄ opcionalmente sustituido, -C(O)O-CH(R⁶)- donde C está unido a -C(R⁷R⁸)-, -C(O)NH-CH(R⁶)- donde C está unido a -C(R⁷R⁸)-, heteroalquileno C₁₋₄ opcionalmente sustituido o heteroarileno de 3 a 8 miembros; X¹ es alquileno C₁₋₂ opcionalmente sustituido, NR, O ó S(O)ₙ; X² es O ó NH; X³ es N o CH; n es 0, 1 ó 2; R es hidrógeno, ciano, alquilo C₁₋₄ opcionalmente sustituido, alquenilo C₂₋₄ opcionalmente sustituido, alquinilo C₂₋₄ opcionalmente sustituido, C(O)R, C(O)OR, C(O)N(R)₂, S(O)R, S(O)₂R, o S(O)₂N(R)₂; cada R es, independientemente, H o alquilo C₁₋₄ opcionalmente sustituido; Y¹ es C, CH o N; Y², Y³, Y⁴ e Y⁷ son, independientemente, C o N; Y⁵ es CH, CH₂ o N; Y⁶ es C(O), CH, CH₂ o N; R¹ es ciano, alquilo C₁₋₆ opcionalmente sustituido, heteroalquilo C₁₋₆ opcionalmente sustituido, cicloalquilo de 3 a 6 miembros opcionalmente sustituido, cicloalquenilo de 3 a 6 miembros opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros opcionalmente sustituido, arilo de 6 a 10 miembros opcionalmente sustituido, o heteroarilo de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituido, o R¹ y R² se combinan con los átomos a los que están unidos para formar un heterocicloalquilo de 3 a 14 miembros opcionalmente sustituido; R² está ausente, hidrógeno, alquilo C₁₋₆ opcionalmente sustituido, alquenilo C₂₋₆ opcionalmente sustituido, alquinilo C₂₋₆ opcionalmente sustituido, cicloalquilo de 3 a 6 miembros opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros opcionalmente sustituido, arilo de 6 miembros opcionalmente sustituido, heteroarilo de 5 ó 6 miembros opcionalmente sustituido; R³ está ausente, o R² y R³ se combinan con el átomo al que están unidos para formar un cicloalquilo de 3 a 8 miembros opcionalmente sustituido o un heterocicloalquilo de 3 a 14 miembros opcionalmente sustituido; R⁴ está ausente, hidrógeno, halógeno, ciano o metilo opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos; R⁵ es hidrógeno, alquilo C₁₋₄ opcionalmente sustituido con halógeno, ciano, hidroxi o alcoxi C₁₋₄, ciclopropilo o ciclobutilo; R⁶ es hidrógeno o metilo; R⁷ es hidrógeno, halógeno o alquilo C₁₋₃ opcionalmente sustituido, o R⁶ y R⁷ se combinan con los átomos de carbono a los que están unidos para formar un cicloalquilo de 3 a 6 miembros opcionalmente sustituido o un heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros opcionalmente sustituido; R⁸ es hidrógeno, halógeno, hidroxi, ciano, alcoxi C₁₋₃ opcionalmente sustituido, alquilo C₁₋₃ opcionalmente sustituido, alquenilo C₂₋₆ opcionalmente sustituido, alquinilo C₂₋₆ opcionalmente sustituido, cicloalquilo de 3 a 8 miembros opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo de 3 a 14 miembros opcionalmente sustituido, heteroarilo de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituido, o arilo de 6 a 10 miembros opcionalmente sustituido, o R⁷ y R⁸ se combinan con el átomo de carbono al que están unidos para formar C=CR⁷R⁸; C=N(OH), C=N(O-alquilo C₁₋₃), C=O, C=S, C=NH, cicloalquilo de 3 a 6 miembros opcionalmente sustituido o heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros opcionalmente sustituido; R⁷ᵃ y R⁸ᵃ son, independientemente, hidrógeno, halo, alquilo C₁₋₃ opcionalmente sustituido, o se combinan con el carbono al que están unidos para formar un carbonilo; R⁷ es hidrógeno, halógeno o alquilo C₁₋₃ opcionalmente sustituido; R⁸ es hidrógeno, halógeno, hidroxi, ciano, alcoxi C₁₋₃ opcionalmente sustituido, alquilo C₁₋₃ opcionalmente sustituido, alquenilo C₂₋₆ opcionalmente sustituido, alquinilo C₂₋₆ opcionalmente sustituido, cicloalquilo de 3 a 8 miembros opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo de 3 a 14 miembros opcionalmente sustituido, heteroarilo de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituido, o arilo de 6 a 10 miembros opcionalmente sustituido, o R⁷ y R⁸ se combinan con el átomo de carbono al que están unidos para formar cicloalquilo de 3 a 6 miembros opcionalmente sustituido o heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros opcionalmente sustituido; R⁹ es H, F, alquilo C₁₋₆ opcionalmente sustituido, heteroalquilo C₁₋₆ opcionalmente sustituido, cicloalquilo de 3 a 6 miembros opcionalmente sustituido o heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros opcionalmente sustituido, o R⁹ y L se combinan con los átomos a los que están unidos para formar un heterocicloalquilo de 3 a 14 miembros opcionalmente sustituido; R⁹ es hidrógeno o alquilo C₁₋₆ opcionalmente sustituido; R⁹ y R⁹, combinados con los átomos a los que están unidos, forman un cicloalquilo de 3 a 6 miembros o un heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros; R¹⁰ es hidrógeno, halo, hidroxi, alcoxi C₁₋₃ o alquilo C₁₋₃; R¹⁰ᵃ es hidrógeno o halo; R¹¹ es hidrógeno o alquilo C₁₋₃, y R²¹ es hidrógeno o alquilo C₁₋₃.