Patent AR-092876-A1 (AR)
Title: Inhibidores no nucleosidos de la transcriptasa inversa
IPC: C07D471/04
Filed: 2013-10-02
Abstract: Los compuestos de fórmula [1] y sus sales farmacéuticamente aceptables son útiles en la inhibición de la transcriptasa inversa del VIH, la profilaxis y el tratamiento de infección por VIH y e la profilaxis, retraso de aparición o el desarrollo, y tratamiento del SIDA. Los compuestos y sus sales se pueden emplear como ingredientes en composiciones farmacéuticas, opcionalmente en combinación con otros antivirales, inmunomoduladores, antibióticos o vacunas. Reivindicación 1: Un compuesto de la fórmula [1] o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en la que: M es CH₂, CH₂CH₂, CH₂CH₂CH₂, CH(CH₃), C(CH₃)₂ o C(O)N(RA); Z se selecciona entre el grupo que consiste en: piridazina, piridazinona, pirimidina, pirimidinona, pirazina, pirazinona, triazina y triazinona, cada una opcionalmente sustituida con uno o más sustituyentes hasta el número máximo permitido por la valencia seleccionados entre R⁴ y R⁵; cada R¹ se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en: halógeno, CN, NO₂, alquilo C₁₋₄, haloalquilo C₁₋₄, alquenilo C₂₋₄, OH, O-alquilo C₁₋₄, O-haloalquilo C₁₋₄, N(RA)RB, C(O)N(RA)RB, C(O)RA, CO₂RA, SRA, S(O)RA, SO₂RA, SO₂N(RA)RB, SO₂N(RA)C(O)RB o alquenilo C₂₋₄ sustituido con CN; R² se selecciona entre el grupo que consiste en: (1) H, (2) alquilo C₁₋₆, (3) haloalquilo C₁₋₆, (4) alquilo C₁₋₆ sustituido con 1 a 3 sustituyentes cada uno de los cuales es independientemente OH, O-alquilo C₁₋₆, O-haloalquilo C₁₋₆, CN, NO₂, N(RA)RB, C(O)N(RA)RB, C(O)RA, CO₂RA, SRA, S(O)RA, S(O)₂RA, S(O)₂N(RA)RB, N(RA)C(O)RB, N(RA)CO₂RB, N(RA)S(O)₂RB, N(RA)S(O)₂N(RA)RB, OC(O)N(RA)RB, N(RA)C(O)N(RA)RB, o N(RA)C(O)C(O)N(RA)RB, (5) O-alquilo C₁₋₆ en el que el alquilo está opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre OH, O-alquilo C₁₋₆, O-haloalquilo C₁₋₆, CN, N(RA)RB, C(O)N(RA)RB, C(O)RA, CO₂RA, SRA, S(O)RA, S(O)₂RA, o S(O)₂N(RA)RB, (6) O-haloalquilo C₁₋₆,(7) halógeno, (8) CN, (9) NO₂, (10) N(RA)RB, (11) C(O)N(RA)RB, (12) C(O)RA, (13) C(O)-haloalquilo C₁₋₆, (14) C(O)ORA, (15) OC(O)RA, (16) OC(O)N(RA)RB, (17) SRA, (18) S(O)RA, (19) S(O)₂RA, (20) S(O)₂N(RA)RB, (21) N(RA)S(O)₂RB, (22) N(RA)S(O)₂N(RA)RB, (23) N(RA)C(O)RB, (24) N(RA)C(O)N(RA)RB, (25) N(RA)C(O)-C(O)N(RA)RB, (26) N(RA)CO₂RB, (27) N(RC)RD, (28) C(O)N(RC)RD, (29) OC(O)N(RC)RD, (30) S(O)₂N(RC)RD, (31) N(RA)S(O)₂N(RC)RD, (32) N(RA)C(O)N(RC)RD, (33) N(RA)C(O)-C(O)N(RC)RD, (34) CicA, (35) -O-CicA, (36) ArilA, o (37) HetA; R³ es H, alquilo C₁₋₆, halógeno, CN, fluoroalquilo C₁₋₆, OH, O-alquilo C₁₋₆ u O-haloalquilo C₁₋₆; R⁴ y R⁵ se seleccionan cada uno independientemente entre: (1) H, (2) alquilo C₁₋₆, alquenilo C₂₋₆ o alquinilo C₂₋₆, cada uno opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes hasta el número máximo permitido por la valencia seleccionados entre OH, O-alquilo C₁₋₆, O-haloalquilo C₁₋₆, CN, NO₂, N(RA)RB, C(O)N(RA)RB, C(O)RA, CO₂RA, SRA, S(O)RA, S(O)₂RA, S(O)₂N(RA)RB, N(RA)C(O)RB, N(RA)CO₂RB, N(RA)S(O)₂RB, N(RA)S(O)₂N(RA)RB, OC(O)N(RA)RB, N(RA)C(O)N(RA)RB, N(RA)C(O)C(O)N(RA)RB, CicB, ArilB y HetB, (3) haloalquilo C₁₋₆ opcionalmente sustituido adicionalmente con uno o más sustituyentes hasta el número máximo permitido por la valencia seleccionados entre OH, O-alquilo C₁₋₆, O-haloalquilo C₁₋₆, CN, NO₂, N(RA)RB, C(O)N(RA)RB, C(O)RA, CO₂RA, SRA, S(O)RA, S(O)₂RA, S(O)₂N(RA)RB, N(RA)C(O)RB, N(RA)CO₂RB, N(RA)S(O)₂RB, N(RA)S(O)₂N(RA)RB, OC(O)N(RA)RB, N(RA)C(O)N(RA)RB, N(RA)C(O)C(O)N(RA)RB, CicB, ArilB y HetB, (4) O-alquilo C₁₋₆ en el que la parte alquilo está opcionalmente sustituida con uno o más sustituyentes hasta el número máximo permitido por la valencia seleccionados entre OH, O-alquilo C₁₋₆, O-haloalquilo C₁₋₆, CN, NO₂, N(RA)RB, C(O)N(RA)RB, C(O)RA, CO₂RA, SRA, S(O)RA, S(O)₂RA, S(O)₂N(RA)RB, N(RA)C(O)RB, N(RA)CO₂RB, N(RA)S(O)₂RB, N(RA)S(O)₂N(RA)RB, OC(O)N(RA)RB, N(RA)C(O)N(RA)RB, N(RA)C(O)C(O)N(RA)RB, CicB, ArilB y HetB, (5) O-haloalquilo C₁₋₆, opcionalmente sustituido adicionalmente con uno o más sustituyentes hasta el número máximo permitido por la valencia seleccionados entre OH, O-alquilo C₁₋₆, O-haloalquilo C₁₋₆, CN, NO₂, N(RA)RB, C(O)N(RA)RB, C(O)RA, CO₂RA, SRA, S(O)RA, S(O)₂RA, S(O)₂N(RA)RB, N(RA)C(O)RB, N(RA)CO₂RB, N(RA)S(O)₂RB, N(RA)S(O)₂N(RA)RB, OC(O)N(RA)RB, N(RA)C(O)N(RA)RB, N(RA)C(O)C(O)N(RA)RB, CicB, ArilB y HetB, (6) halógeno, (7) CN, (8) NO₂, (9) N(RA)RB, (10) C(O)N(RA)RB, (11) C(O)RA, (12) C(O)-haloalquilo C₁₋₆, (13) C(O)ORA, (14) OC(O)RA, (15) OC(O)N(RA)RB, (16) SRA, (17) S(O)RA, (18) S(O)₂RA, (19) S(O)₂N(RA)RB, (20) N(RA)S(O)₂RB, (21) N(RA)S(O)₂N(RA)RB, (22) N(RA)C(O)RB, (23) N(RA)C(O)N(RA)RB, (24) N(RA)C(O)-C(O)N(RA)RB, (25) N(RA)CO₂RB, (26) N(RC)RD, (27) C(O)N(RC)RD, (28) OC(O)N(RC)RD, (29) S(O)₂N(RC)RD, (30) N(RA)S(O)₂N(RC)RD, (31) N(RA)C(O)N(RC)RD, (32) N(RA)C(O)-C(O)N(RC)RD, (33) OH,(34) CicB, (35) ArilB, (36) HetB, (37) -J-CicB, (38) -J-ArilB, y (39) -J-HetB, o R⁴ y R⁵ en átomos adyacentes se pueden unir junto con los átomos a los que están unidos para formar un CicC, ArilC o HetC condensado; CicA, CicB y CicC son independientemente un carbociclilo que es un cicloalquilo C₃₋₈, un cicloalquenilo C₅₋₈, o un sistema de anillos no aromático, saturado o insaturado, bicíclico C₇₋₁₂ en el que un anillo está condensado o forma un puente con el otro anillo; en los que el carbociclilo está opcionalmente sustituido con un total de 1 a 6 sustituyentes, en los que: (i) de cero a 6 sustituyentes son cada uno independientemente: (1) halógeno, (2) CN, (3) alquilo C₁₋₆, (4) OH, (5) O-alquilo C₁₋₆, (6) haloalquilo C₁₋₆, (7) O-haloalquilo C₁₋₆, (8) alquenilo C₁₋₆, o (9) alquenilo C₁₋₆ sustituido con CN, y (ii) de cero a 2 sustituyentes son cada uno independientemente: (1) CicQ, (2) AriQ, (3) HetQ, (4) HetR, (5) J-CicQ, (6) J-AriQ, (7) J-HetQ, (8) J-HetR, (9) alquilo C₁₋₆ sustituido con CicQ, AriQ, HetQ, HetR, J-CicQ, J-AriQ, J-HetQ, o J-HetR, (10) alquenilo C₂₋₆ sustituido con CicQ, AriQ, HetQ, HetR, J-CicQ, J-AriQ, J-HetQ, o J-HetR, o (11) alquinilo C₂₋₆ sustituido con CicQ, AriQ, HetQ, HetR, J-CicQ, J-AriQ, J-HetQ, o J-HetR; ArilA, ArilB y ArilC son independientemente arilo que está opcionalmente sustituido con un total de 1 a 8 sustituyentes, en el que: (i) de cero a 8 sustituyentes son cada uno independientemente: (1) alquilo C₁₋₆, (2) haloalquilo C₁₋₆, que está opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes adicionales cada uno de los cuales se selecciona independientemente entre OH, O-alquilo C₁₋₆, O-haloalquilo C₁₋₆, CN, NO₂, N(RA)RB, C(O)N(RA)RB, C(O)RA, CO₂RA, SRA, S(O)RA, S(O)₂RA, S(O)₂N(RA)RB, N(RA)C(O)RB, N(RA)CO₂RB, N(RA)S(O)₂RB, N(RA)S(O)₂N(RA)RB, OC(O)N(RA)RB, N(RA)C(O)N(RA)RB, o N(RA)C(O)C(O)N(RA)RB, (3) alquilo C₁₋₆ sustituido con 1 a 3 sustituyentes cada uno de los cuales se selecciona independientemente entre OH, O-alquilo C₁₋₆, O-haloalquilo C₁₋₆, CN, NO₂, N(RA)RB, C(O)N(RA)RB, C(O)RA, CO₂RA, SRA, S(O)RA, S(O)₂RA, S(O)₂N(RA)RB, N(RA)C(O)RB, N(RA)CO₂RB, N(RA)S(O)₂RB, N(RA)S(O)₂N(RA)RB, OC(O)N(RA)RB, N(RA)C(O)N(RA)RB, o N(RA)C(O)C(O)N(RA)RB, (4) alquenilo C₂₋₆, (5) alquenilo C₂₋₆ sustituido con 1 a 3 sustituyentes cada uno de los cuales es independientemente OH, O-alquilo C₁₋₆, O-haloalquilo C₁₋₆, CN, NO₂, N(RA)RB, C(O)N(RA)RB, C(O)RA, CO₂RA, SRA, S(O)RA, S(O)₂RA, S(O)₂N(RA)RB, N(RA)C(O)RB, N(RA)CO₂RB, N(RA)S(O)₂RB, N(RA)S(O)₂N(RA)RB, OC(O)N(RA)RB, N(RA)C(O)N(RA)RB, o N(RA)C(O)C(O)N(RA)RB, (6) alquinilo C₂₋₆, (7) alquinilo C₂₋₆ sustituido con 1 a 3 sustituyentes cada uno de los cuales es independientemente OH, O-alquilo C₁₋₆, O-haloalquilo C₁₋₆, CN, NO₂, N(RA)RB, C(O)N(RA)RB, C(O)RA, CO₂RA, SRA, S(O)RA, S(O)₂RA, S(O)₂N(RA)RB, N(RA)C(O)RB, N(RA)CO₂RB, N(RA)S(O)₂RB, N(RA)S(O)₂N(RA)RB, OC(O)N(RA)RB, N(RA)C(O)N(RA)RB, o N(RA)C(O)C(O)N(RA)RB, (8) O-alquilo C₁₋₆, (9) O-haloalquilo C₁₋₆, (10) OH, (11) halógeno, (12) CN, (13) NO₂, (14) N(RA)RB, (15) C(O)N(RA)RB, (16) C(O)RA, (17) C(O)-haloalquilo C₁₋₆, (18) C(O)ORA, (19) OC(O)N(RA)RB, (20) SRA, (21