Patent ES-2757948-T3 (ES)
Title: Compuestos heterocíclicos como inhibidores LSD1
Inventor: HE CHUNHONG
IPC: C07D519/00
Filed: 2016-04-01
Granted: 2020-04-30
Abstract: Un compuesto de Fórmula IIIa**Fórmula** o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que: el anillo A es C6-10 arilo, C3-10 cicloalquilo, heteroarilo de 5 a 10 miembros o heterocicloalquilo de 4 a 10 miembros, en donde el heteroarilo de 5 a 10 miembros o el heterocicloalquilo de 4 a 10 miembros del anillo A tienen cada uno al menos un átomo de carbono formador de anillo y 1, 2, 3 o 4 anillos que forman heteroátomos seleccionados de N, O y S, en donde N o S está opcionalmente oxidado; y en el que un átomo de carbono formando un anillo de C3-10 cicloalquilo o heterocicloalquilo de 4-10 miembros está opcionalmente sustituido con oxo para formar un grupo carbonilo; Y es CR4; Z es CR5; R1 es H, halo, C1-6 alquilo, C2-6 alquenilo, C2-6 alquinilo, C1-6 haloalquilo, C1-6 haloalcoxi, NHOH, NHOC1-6 alquilo, Cy1, CN, Oa1, SRa1, C(O)Rb1, C(O)NRc1Rd1, C(O)ORa1, OC(O)Rb1, OC(O)NRc1Rd1, NRc1Rd1, NRc1C(O)Rb1, NRc1C(O)ORa1, NRc1C(O)Rc1Rd1, C(=NRe1)Rb1, C(=NRe1)NRc1Rd1, NRc1C(=NRe1)NRc1Rd1, NRc1S(O)Rb1, NRc1S(O)2Rb1, NRc1S(O)2 NRc1Rd1, S(O)Rb1, S(O)NRc1Rd1, S(O)2Rb1, S(O)2NRc1Rd1, -L1-R6 o - L2-NR7R8; en el que dichos C1-6 alquilo, C2-6 alquenilo y C2-6 alquinilo están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de Cy1, halo, CN, OH, ORa1, SRa1, C(O)Rb1, C(O)NRc1Rd1, C(O)ORa1, OC(O)Rb1, OC(O)NRc1Rd1, NRc1Rd1, NRc1C(O)Rb1, NRc1C(O)ORa1, NRc1C(O)NRc1Rd1, C(=NRe1)Rb1, C(=NRe1)NRc1Rd1, NRc1C(=NRe1)NRc1Rd1, NRc1S(O)Rb1, NRc1S(O)2Rb1, NRc1S(O)2NRc1Rd1, S(O)Rb1, S(O)NRc1Rd1, S(O)2Rb1 y S(O)2NRc1Rd1; L1 es un enlace, -O-, -NR9-, -C(O)NH-, -NHC(O)-, C1-4 alquileno; en donde R9 es H, alquilo C1-6, -C(O)alquilo C1-6 o -C(O)OC 1-6 alquilo; L2 es un enlace, -C(O)-, C1-4 alquileno, -OC 1-4 alquileno-, -C 1-4 alquileno-O-, -C 1-4 alquileno-NR9-, o - NR9- alquileno C1-4; R2, en cada aparición, se selecciona independientemente entre H, OH, CN, halo, NH2, C1-4 alquilo, C1-4 alcoxi, C1-4 haloalquilo, C1-4 haloalcoxi, NHC1-4 alquilo, N(C1-4 alquilo)2 y C1-4 alquiltio; R3, en cada aparición, se selecciona independientemente entre H, Cy2, halo, C1-6 alquilo, C2-6 alquenilo, C2-6 alquinilo, C1-6 haloalquilo, CN, ORa2, SRa2, C(O)Rb2, C(O)NRc2Rd2, C(O)ORa2, OC(O)Rb2, OC(O)NRc2Rd2, NRc2Rd2, NRc2C(O)Rb2, NRc2C(O)ORa2, NRc2C(O)NRc2Rd2, C(=NRe2)Rb2, C(=NRe2)NRc2Rd2, NRc2C(=NRe2)NRc2Rd2, NRc2S(O)Rb2, NRc2S(O)2Rb2, NRc2S(O)2NRc2Rd2, S(O)Rb2, S(O)NRc2Rd2, S(O)2Rb2 y S(O)2NRc2Rd2; en el que dicho C1-6 alquilo, C2-6 alquenilo y C2-6 alquinilo están cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2, o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de Cy2, halo, CN, ORa2, SRa2, C(O)Rb2, C(O)NRc2Rd2, C(O)ORa2, OC(O)Rb2, OC(O)NRc2Rd2, NRc2Rd2, NRc2C(O)Rb2, NRc2C(O)ORa2, NRc2C(O)NRc2Rd2, C(=NRe2) 50 Rb2, C(=NRe2)NRc2Rd2, NRc2C(=NRe2)NRc2Rd2, NRc2S(O)Rb2, NRc2S(O)2Rb2, NRc2S(O)2NRc2Rd2, S(O)Rb2, S(O)NRc2Rd2, S(O)2Rb2 y S(O)2NRc2Rd2; o dos sustituyentes R3 adyacentes en el anillo A tomados junto con los átomos a los que están unidos forman un anillo heterocicloalquilo fusionado de 5 o 6 miembros, un anillo cicloalquilo C3-6 fusionado o un heteroarilo fusionado de 5 o 6 miembros anillo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes RA seleccionados independientemente, en el que un anillo de carbono del anillo heterocicloalquilo fusionado de 5 o 6 miembros o anillo de cicloalquilo fusionado C3-6 está opcionalmente reemplazado por un grupo carbonilo; alternativamente, dos sustituyentes RA unidos al mismo carbono del anillo heterocicloalquilo fusionado de 5 o 6 miembros o anillo cicloalquilo C3-6 fusionado tomados juntos forman un anillo cicloalquilo C3-6 o un anillo heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros; R4 y R5 se seleccionan cada uno independientemente de H, Cy3, halo, C1-6 alquilo, C2-6 alquenilo, C2-6 alquinilo, C1-6 haloalquilo, CN, ORa3, SRa3, C(O)Rb3, C(O)NRc3Rd3, C(O)ORa3, OC(O)Rb3, OC(O)NRc3Rd3, NRc3Rd3, NRc3C(O)Rb3, NRc3C(O)ORa3, NRc3C(O)NRc3Rd3, C(=NRe3)Rb3, C(=NRe3)NRc3Rd3, NRc3C(=NRe3)NRc3Rd3, NRc3S(O)Rb3, NRc3S(O)2Rb3, NRc3S(O)2NRc3Rd3, S(O)Rb3, S(O)NRc3Rd3, S(O)2Rb3 y S(O)2NRc3Rd3; en el que dicho C1-6 alquilo, C2-6 alquenilo y C2-6 alquinilo están cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2, o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de Cy3, halo, CN, ORa3, SRa3, C(O)Rb3, C(O)NRc3Rd3, C(O)ORa3, OC(O)Rb3, OC(O)NRc3Rd3, NRc3Rd3, NRc3C(O)Rb3, NRc3C(O)ORa3, NRc3C(O)NRc3Rd3, C(=NRe3)Rb3, C(=NRe3)NRc3Rd3, NRc3C(=NRe3)NRc3Rd3, NRc3S(O)Rb3, NRc3S(O)2Rb3, NRc3S(O)2NRc3Rd3, S(O)Rb3, S(O)NRc3Rd3, S(O)2Rb3 y S(O)2NRc3Rd3; R6 es heteroarilo de 5 a 10 miembros, heteroarilo de 5 a 10 miembros-C1-4 alquilo, heterocicloalquilo 5 de 4 a miembros o heterocicloalquilo-C1-4 alquilo de 4 a 10 miembros, cada uno que está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes RA seleccionados independientemente; R7 y R8 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterocicloalquilo de 4 a 10 miembros que tiene 0, 1 o 2 heteroátomos seleccionados de N y S además del átomo de nitrógeno conectado a R7 y R8, en el que un átomo de carbono formando un anillo del grupo heterocicloalquilo está opcionalmente sustituido con un grupo oxo, y en el que el heterocicloalquilo está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes RB independientemente seleccionados; cada RA se selecciona independientemente de H, halo, C1-6 alquilo, C2-6 alquenilo, C2-6 alquinilo, C1-6 haloalquilo, C1-6 haloalcoxi, Cy2, C3-10 cicloalquilo-C1-4 alquilo, heteroarilo de 5-10 miembros-C1-4 alquilo, heterocicloalquilo de 4-10 miembros-C1-4 alquilo, CN, NO2, ORa4, SRa4, C(O)Rb4, C(O)NRc4Rd4, C(O)ORa4, OC(O)Rb4, OC(O)NRc4Rd4, NRc4Rd4, NRc4C(O)Rb4, NRc4C(O) Oa4, NRc4C(O)NRc4Rd4, C(=NR e4)Rb4, C(=NRe4)NRc4Rd4, NRc4C(=NRe4)NRc4Rd4, NRc4S(O)Rb4, NRc4S(O)2Rb4, NRc4S(O)2NRc4Rd4, S(O)Rb4, S(O)NRc4Rd4, S(O)2Rb4, y S(O)2NRc4Rd4, en donde dicho C1-6 alquilo, C2-6 alquenilo, C2-6 alquinilo, Cy3, C3-10 cicloalquilo-C1-4 alquilo, heteroarilo de 5-10 miembros-C1-4 alquilo, y heterocicloalquilo de 4-10 miembros-C1- 4 alquilo están cada uno opcionalmente sustituido por 1, 2, o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de halo, C1-6 haloalquilo, C1-6 haloalcoxi, CN, NO2, Oa4, SRa4, C(O)Rb4, C(O)NRc4Rd4, C(O)ORa4, OC(O)Rb4, OC(O)NRc4Rd4, NRc4Rd4, NRc4C(O)Rb4, NRc4C(O)ORa4, NRc4C(O)NRc4Rd4, C(=NRe4)Rb4, C(=NRe4)NRc4Rd4, NRc4C(=NRe4)NRc4Rd4, NRc4S(O)Rb4, NRc4S(O)2Rb4, NRc4S(O)2NRc4Rd4, S(O)Rb4, S(O)NRc4Rd4, S(O)2Rb4 y S(O)2NRc4Rd4; cada RB se selecciona independientemente entre H, halo, C1-6 alquilo, C2-6 alquenilo, C2-6 alquinilo, C1-6 haloalquilo, C1-6 haloalcoxi, Cy3, C3-10 cicloalquilo-C1-4 alquilo, heteroarilo de 5-10 miembros-C1-4 alquilo, heterocicloalquilo de 4-10 miembros-C1-4 alquilo, CN, NO2, ORa5, SRa5, C(O)Rb5, C(O)NRc5Rd5, C(O)ORa5, OC(O)Rb5, OC(O)NRc5Rd5, NRc5Rd5, NRc5C(O)Rb5, NRc5C(O)Oa5, NRc5C(O)NRc5Rd5, C(=NRe5)Rb5, C(=NRe5)NRc5Rd5, NRc5C(=NRe5)NRc5Rd5, NRc5S(O)Rb5, NRc5S(O)2Rb5, NRc5S(O)2NRc5Rd5, S(O)Rb5, S(O)NRc5Rd5, S(O)2Rb5, y S(O)2NRc5Rd5, en el que dicho C1-6 alquilo, C2-6 alquenilo, C2-6 alquinilo, Cy4, C3-10 cicloalquilo-C1-4 alquilo, heteroarilo de 5-10 miembros-C1-4 alquilo y heterocicloalquilo de 4-10 miembros-C1-4 alquilo están cada uno opcionalmente sustituido por 1, 2, o 3 sustituyentes independientemente seleccionados de halo, C1-6 haloalquilo, CN, NO2, ORa5, SRa5, C(O)Rb5, C(O)NRc5Rd5, C(O)ORa5, OC(O)Rb5, OC(O)NRc5Rd5, NRc5Rd5, NRc5C(O)Rb5, NRc5C(O)ORa5, NRc5C(O)NRc5Rd5, C(=NRe5)Rb5, C(=NRe5)NRc5Rd5, NRc5C(=NRe5)NRc5Rd5, NRc5S(O)Rb5, NRc5S(O)2Rb5, NRc5S(O)2NRc5Rd5, S(O)Rb5, S(O)NRc5Rd5, S(O)2Rb5 y S(O)2NRc5Rd5; cada Cy1, Cy2, Cy3 y Cy4 se selecciona independientemente de C6-10 arilo, C3-10 cicloalquilo, heteroarilo de 5- 10 miembros y heterocicloalquilo de 4-10 miembros, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados independientemente de RCy; 40 cada RCy se selecciona independientemente de H, halo, C1-4 alquilo, C1-4 haloalquilo, C1-4 cianoalquilo, C2-6 alquenilo, C2-6 alquinilo, fenilo, C3-7 cicloalquilo, heteroarilo de 5-6 miembros, heterocicloalquilo de 4-7 miembros, fenilo-C1-4 alquilo, C3-7 cicloalquilo-C1-4 alquilo-, (heteroarilo de 5-6 miembros)-C1-4 alquilo, y (heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros)-C1-4 alquilo-, oxo, CN, NO2, ORa4, SRa4, C(O)Rb4, C(O)NRc4Rd4, C(O)ORa4, OC(O)Rb4, OC(O)NRc4Rd4, C(=NRe4)NRc4Rd4, NRc4C(=NRe4)NRc4Rd4, NRc4Rd4, NRc4C(O)Rb4, NRc4C(O)ORa4, NRc4C(O)NRc4Rd4, NRc4S(O)Rb4, NRc4S(O)2Rb4, NRc4S(O)2NRc4R14, S(O)Rb4, S(O)NRc4Rd4, S(O)2Rb4 y S(O)2NRc4Rd4, en donde dicho C1-4 alquilo, C2-6 alquenilo, alquinilo C2-6, fenilo, cicloalquilo C3-7, heteroarilo de 5-6 miembros, heterocicloalquilo de 4-7 miembros, fenilo-C1-4 alquilo, cicloalquilo C3-7, C1-4 alquilo, (5-6 miembros heteroarilo)-C1-4 alquilo, y (heterocicloalquilo de 4-7 miembros)-C1-4 alquilo son cada uno opcionalmente sustituido por 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de C1-6 alquilo, haloC1-4 alquilo, C1-6 cianoalquilo, halo, CN, NO2, ORa4, SRa4, C(O)Rb4, C(O)NRc4Rd4, C(O)ORa4, OC(O)Rb4, OC(O)NRc4Rd4, C(=NRe4)NRc4Rd4, NRc4C(=NRe4)NRc4Rd4, NRc4Rd4, NRc4C(O)Rb4, NRc4C(O)ORa4, NRc4C(O)NRc4Rd4, NRc4S(O)Rb4, NRc4S(O)2Rb4, NRc4S(O)2NRc4Rd4, S(O)Rb4, S(O)NRc4Rd4, S(O)2Rb4 y S(O)2NRc4Rd4; cada Ra1, Rb1, Rc1, y Rd1 se selecciona independientemente de H, C1-6 alquilo, C1-4 haloalquilo, C2-6 alquenilo, C2-6 alquinilo, C6-10 arilo, C3-10 cicloalquilo, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo 4-10 miembros, C6-10 arilo-C1-4 alquilo, C3-10 cicloalquilo-C1-4 alquilo, (heteroarilo de 5-10 miembros)-C1-4 alquilo, y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-C1-4 alquilo-, en el que dicho C1-6 alquilo, C2-6 alquenilo, alquinilo C2-6, C6-10 arilo, C3-10 cicloalquilo, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, C6-10 ariloalquilo C1-4, C3-10 cicloalquilo-C1-4 alquilo-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-C1-4 alquilo, y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-C1-4 alquilo-están cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4, o 5 sustituyentes seleccionados independientemente de C1-4 alquilo, C1-4 haloalquilo, C1-4 cianoalquilo, halo, CN, ORa5, SRa5, C(O)Rb5, C(O)NRc5Rd5, C(O)ORa5, OC(O)Rb5, OC(O)NRc5Rd5, NRc5Rd5, NRc5C(O)Rb5, NRc5C(O)ORa5, NRc5C(O)NRc5Rd5, C(=NRe5)Rb5, C(=NRe5)NRc5Rd5, NRc5C(=NRe5)NRc5Rd5, NRc5S(O)Rb5, NRc5S(O)2Rb5, NRc5S(O)2NRc5Rd5, S(O)Rb5, S(O)NRc5Rd5, S(O)2Rb5, y S(O)2NRc5Rd5; o cualquier Rc1y Rd1 junto con el átomo de N al que están unidos forman un grupo heterocicloalquilo de 4, 5, 6 o 7 miembros opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de C1-6 alquilo, C3-7 cicloalquilo, heterocicloalquilo de 4-7 miembros, C6-10 arilo, heteroarilo de 5-6 miembros, haloC1-6 alquilo, halo CN, ORa5, SRa5, C(O)Rb5, C(O)NRc5Rd5, C(O)ORa5, OC(O)Rb5, OC(O)NRc5Rd5, NRc5Rd5, NRc5C(O)Rb5, NRc5C(O)Oa5, NRc5C(O)NRc5Rd5, C(=NRe5)Rb5, C(=NRe5)NRc5Rd5, NRc5C(=NRe5)NRc5Rd5, NRc5S(O)Rb5, NRc5S(O)2Rb5, NRc5S(O)2NRc5Rd5, S(O)Rb5, S(O)NRc5Rd5, S(O)2Rb5 y S(O)2NRc5Rd5, en donde dicho C1-6 alquilo, C3-7 cicloalquilo, heterocicloalquilo de 4-7 miembros, C6-10 arilo y 5 heteroarilo de 5-6 miembros están cada uno opcionalmente sustituido por 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de halo, C1-4 alquilo, C1-4 haloalquilo, C1-4 cianoalquilo, CN, ORa5, SRa5, C(O)Rb5, C(O)NRc5Rd5, C(O) O Ra5, OC(O)Rb5, OC(O)NRc5Rd5, NRc5Rd5, NRc5C(O)Rb5, NRc5C(O)ORa5, NRc5C(O)NRc5Rd5, C(=NRe5)Rb5, C(=NRe5)NRc5Rd5, NRc5C(=NRe5)NRc5Rd5, NRc5S(O)Rb5, NRc5S(O)2Rb5, NRc5S(O)2NRc5Rd5, S(O)Rb5, S(O)NRc5Rd5, S(O)2Rb5 y S(O)2NRc5Rd5; cada Ra2, Rb2, R c2, y Rd2 se selecciona independientemente de H, C1-6 alquilo, C1-4 haloalquilo, C2-6 alquenilo, C2-6 alquinilo, C6-10 arilo, C3-10 cicloalquilo, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, C6-10 arilo-C1-4 alquilo, C3-10 cicloalquilo-C1-4 alquilo, (heteroarilo de 5-10 miembros)-C1-4 alquilo, y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-C1-4 alquilo-, en el que dicho C1-6 alquilo, C2-6 alquenilo, C2-6 alquinilo, C6-10 arilo, C3-10 cicloalquilo, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, C6-10 arilo- C1-4 alquilo, C3-10 cicloalquilo-C1-4 alquilo, (heteroarilo de 5-10 miembros)-C1-4 alquilo, y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-C1-4 alquilo-están cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4, o 5 sustituyentes seleccionados independientemente de C1-4 alquilo, C1-4 haloalquilo, C1-4 cianoalquilo, halo, CN, ORa5, SRa5, C(O)Rb5, C(O)NRc5Rd5, C(O)ORa5, OC(O)Rb5, OC(O)NRc5Rd5, NRc5Rd5, NRc5C(O)Rb5, NRc5C(O)ORa5, NRc5C(O)NRc5Rd5, C(=NRe5)Rb5, C(=NRe5)NRc5Rd5, NRc5C(=NRe5)NRc5Rd5, NRc5S(O)Rb5, NRc5S(O)2Rb5, NRc5S(O)2NRc5Rd5, S(O)Rb5, S(O)NRc5Rd5, S(O)2Rb5 y S(O)2NRc5Rd5;