Patent AR-105546-A1 (AR)
Title: Derivados de 1,1,1-trifluoro-3-hidroxipropan-2-il carbamato y derivados de 1,1,1-trifluoro-4-hidroxibutan-2-il carbamato como inhibidores de magl
Inventor: DAMIEN WEBB
IPC: C07D519/00
Filed: 2016-07-29
Abstract: La presente solicitud se refiere a compuestos, sales farmacéuticamente aceptables; procesos para su preparación; intermediarios usados en su preparación; y composiciones que contienen tales compuestos o sales y sus usos para tratar enfermedades y trastornos mediados por MAGL que incluye, por ejemplo, dolor, un trastorno inflamatorio, lesión cerebral traumática, depresión, ansiedad, enfermedad de Alzheimer, un trastorno metabólico, ACV o cáncer. Reivindicación 1: Un compuesto caracterizado por la fórmula (1), o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en donde: cada uno de R¹ y R² es, de modo independiente, alquilo C₁₋₆ que está opcionalmente sustituido con uno o varios sustituyentes seleccionados, cada uno de modo independiente, del grupo que consiste en OH, halógeno, alcoxi C₁₋₄, haloalcoxi C₁₋₄ y cicloalquilo C₃₋₇, en donde el cicloalquilo C₃₋₇ está opcionalmente sustituido con uno o varios sustituyentes seleccionados, cada uno de modo independiente, del grupo que consiste en OH, halógeno, alquilo C₁₋₄, haloalquilo C₁₋₄, alcoxi C₁₋₄ y haloalcoxi C₁₋₄; o R¹ y R², junto con el átomo de N al que están unidos, forman heterocicloalquilo de 4 a 14 miembros que está opcionalmente sustituido con R⁸ y opcionalmente sustituido con uno o varios seleccionados de modo independiente R⁹ o R³⁰; cada uno de R³ y R⁴ es, de modo independiente, H, halógeno, OH, alquilo C₁₋₆ o cicloalquilo C₃₋₇, en donde el alquilo C₁₋₆ de R³ y R⁴ está opcionalmente sustituido con uno o varios sustituyentes seleccionados, cada uno de modo independiente, del grupo que consiste en OH, halógeno, alcoxi C₁₋₄, haloalcoxi C₁₋₄ y cicloalquilo C₃₋₆ y, en donde el cicloalquilo C₃₋₇ de R³ y R⁴ está opcionalmente sustituido con uno o varios sustituyentes seleccionados, cada uno de modo independiente, del grupo que consiste en OH, halógeno, alquilo C₁₋₄, haloalquilo C₁₋₄, alcoxi C₁₋₄ y haloalcoxi C₁₋₄; o R³ y R⁴, junto con el átomo de C al que están unidos, forman un cicloalquilo C₃₋₇ que está opcionalmente sustituido con uno o varios sustituyentes seleccionados, cada uno de modo independiente, del grupo que consiste en OH, halógeno, alquilo C₁₋₄, haloalquilo C₁₋₄, alcoxi C₁₋₄ y haloalcoxi C₁₋₄; cada uno de R⁵ y R⁶ es, de modo independiente, H, alquilo C₁₋₆ o cicloalquilo C₃₋₇, en donde el alquilo C₁₋₆ de R⁵ y R⁶ está opcionalmente sustituido con uno o varios sustituyentes seleccionados, cada uno de modo independiente, del grupo que consiste en OH, halógeno, alcoxi C₁₋₄, haloalcoxi C₁₋₄ y cicloalquilo C₃₋₆ y, en donde el cicloalquilo C₃₋₇ de R⁵ y R⁶ está opcionalmente sustituido con uno o varios sustituyentes seleccionados, cada uno de modo independiente, del grupo que consiste en OH, halógeno, alquilo C₁₋₄, haloalquilo C₁₋₄, alcoxi C₁₋₄ y haloalcoxi C₁₋₄; o R⁵ y R⁶, junto con el átomo de C al que están unidos, forman cicloalquilo C₃₋₇ que está opcionalmente sustituido con uno o varios sustituyentes seleccionados, cada uno de modo independiente, del grupo que consiste en OH, halógeno, alquilo C₁₋₄, haloalquilo C₁₋₄, alcoxi C₁₋₄ y haloalcoxi C₁₋₄; R⁷ es H, alquilo C₁₋₆, cicloalquilo C₃₋₇ o R¹⁰, en donde el alquilo C₁₋₆ de R⁷ está opcionalmente sustituido con uno o varios sustituyentes seleccionados, cada uno de modo independiente, del grupo que consiste en OH, halógeno, alcoxi C₁₋₄, haloalcoxi C₁₋₄ y cicloalquilo C₃₋₆ y, en donde el cicloalquilo C₃₋₇ de R⁷ está opcionalmente sustituido con uno o varios sustituyentes seleccionados, cada uno de modo independiente, del grupo que consiste en OH, halógeno, alquilo C₁₋₄, haloalquilo C₁₋₄, alcoxi C₁₋₄ y haloalcoxi C₁₋₄; o R⁷ y R⁶, junto con el resto interviniente de C(R⁵)-O al que están unidos, forman heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros o heteroarilo de 5 a 10 miembros que está opcionalmente sustituido con uno o varios sustituyentes seleccionados, cada uno de modo independiente, del grupo que consiste en OH, oxo, halógeno, alquilo C₁₋₄, haloalquilo C₁₋₄, alcoxi C₁₋₄ y haloalcoxi C₁₋₄ y, en donde cada uno de los átomos formadores de anillo del heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros es, de modo independiente, C, N, O, S o P y, en donde cada uno de los átomos formadores de anillo del heteroarilo de 5 a 10 miembros es C, N, O ó S; o R⁷ y R³, junto con el resto interviniente de C(R⁴)-C(R⁵R⁶)-O al que están unidos, forman heterocicloalquilo de 5 a 7 miembros o heteroarilo de 5 a 10 miembros que está opcionalmente sustituido con uno o varios sustituyentes seleccionados, cada uno de modo independiente, del grupo que consiste en OH, oxo, halógeno, alquilo C₁₋₄, haloalquilo C₁₋₄, alcoxi C₁₋₄ y haloalcoxi C₁₋₄ y, en donde cada uno de los átomos formadores de anillo del heterocicloalquilo de 5 a 7 miembros es, de modo independiente, C, N, O, S o P y, en donde cada uno de los átomos formadores de anillo del heteroarilo de 5 a 10 miembros es C, N, O ó S; R⁸ es -L¹-R¹¹, -L²-R¹², -L³-R¹³, -L⁴-R¹⁴, -C(R¹⁵)(Cy¹)(Cy²), -C(R¹⁵)(Cy¹)[-NR²³-S(=O)₂-Cy²] o -L⁵-N(-L⁶-Cy³)(-L⁷-Cy⁴); cada R⁹ es, de modo independiente, OH, oxo, halógeno, alquilo C₁₋₄ opcionalmente sustituido, alcoxi C₁₋₄ opcionalmente sustituido o cicloalquilo C₃₋₆ opcionalmente sustituido; R¹⁰ es -P(=O)(OR⁸¹)(OR⁸²) o -S(=O)₂OR⁹⁰; cada uno de L¹, L², L³ y L⁴ está, de modo independiente, ausente, es -(CR²¹R²²)ₘ-, -NR²³-, -O-, -C(=O)-, -S(=O)₂-, -S(=O)₂-(CR²¹R²²)ₙ-, -C(=O)-(CR²¹R²²)ₙ-, -S(=O)₂-NR²³-, -C(=O)-NR²³-, -(CR²¹R²²)ᶠ₁-NR²³-(CR²¹R²²)ᶠ₂-, -(CR²¹R²²)ᶠ₁-O-(CR²¹R²²)ᶠ₂-, -C(=O)-NR²³-(CR²¹R²²)ₚ- o -S(=O)₂-NR²³-(CR²¹R²²)ₚ-; L⁵ está ausente o -(CR²¹R²²)-; L⁶ está ausente o -(CR²¹R²²)-; L⁷ está ausente, -(CR²¹R²²)- o -S(=O)₂-; R¹¹ es heteroarilo de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituido con uno o varios seleccionados de modo independiente R³¹; R¹² es heterocicloalquilo de 4 a 14 miembros opcionalmente sustituido con uno o varios seleccionados de modo independiente R³²; R¹³ es arilo C₆₋₁₀ opcionalmente sustituido con uno o varios seleccionados de modo independiente R³³; R¹⁴ es cicloalquilo C₃₋₁₄ opcionalmente sustituido con uno o varios seleccionados de modo independiente R³⁴; R¹⁵ es H, OH, halógeno, alcoxi C₁₋₄, alquilo C₁₋₄ o ciclopropilo; cada uno de R²¹ y R²² es, de modo independiente, H, OH, halógeno, alquilo C₁₋₃ o ciclopropilo, en donde el alquilo C₁₋₃ está opcionalmente sustituido con uno o varios sustituyentes seleccionados, cada uno de modo independiente, del grupo que consiste en OH, halógeno, alcoxi C₁₋₃, haloalcoxi C₁₋₃ y ciclopropilo; R²³ es H, alquilo C₁₋₄ o ciclopropilo; cada uno de R³⁰, R³¹, R³², R³³ y R³⁴ está seleccionado, de modo independiente, del grupo que consiste en halógeno, -N(Rᵃ)(Rᵇ), -N(Rᶜ)(C(=O)Rᵈ), -N(Rᶜ)(S(=O)₂Rᵈ), -C(=O)-N(Rᵃ)(Rᵇ), -C(=O)-Rᵈ, -C(=O)-ORᵈ, -OC(=O)-Rᵈ, -N(Rᶜ)(S(=O)₂Rᵈ), -S(=O)₂-N(Rᵃ)(Rᵇ), -SRᵈ, -S(=O)₂Rᵈ, -ORᵈ, -OR³⁵, -CN, alquilo C₁₋₆, alquenilo C₂₋₆, alquinilo C₂₋₆, cicloalquilo C₃₋₁₀, heterocicloalquilo de 4 a 10 miembros, arilo C₆₋₁₀, heteroarilo de 5 a 10 miembros, (cicloalquil C₃₋₁₀)-alquilo C₁₋₄, (heterocicloalquil de 4 a 10 miembros)-alquilo C₁₋₄, (aril C₆₋₁₀)-alquilo C₁₋₄ y (heteroaril de 5 a 10 miembros)-alquilo C₁₋₄, en donde cada uno del alquilo C₁₋₆, alquenilo C₂₋₆, alquinilo C₂₋₆, cicloalquilo C₃₋₁₀, heterocicloalquilo de 4 a 10 miembros, arilo C₆₋₁₀, heteroarilo de 5 a 10 miembros, (cicloalquil C₃₋₁₀)-alquilo C₁₋₄, (heterocicloalquil de 4 a 10 miembros)-alquilo C₁₋₄, (aril C₆₋₁₀)-alquilo C₁₋₄ y (heteroaril de 5 a 10 miembros)-alquilo C₁₋₄ está opcionalmente sustituido con uno o varios seleccionados de modo independiente R³⁶; y, en donde cada uno del alquilo C₁₋₆, cicloalquilo C₃₋₁₀, heterocicloalquilo de 4 a 10 miembros, (cicloalquil C₃₋₁₀)-alquilo C₁₋₄, (heterocicloalquil de 4 a 10 miembros)-alquilo C₁₋₄, (aril C₆₋₁₀)-alquilo C₁₋₄ y (heteroaril de 5 a 10 miembros)-alquilo C₁₋₄ son uno o varios oxo opcionalmente sustituidos; cada R³⁵ está seleccionado, de modo independiente, del grupo que consiste en H, alquilo C₁₋₆, cicloalquilo C₃₋₁₀, heterocicloalquilo de 4 a 10 miembros, arilo C₆₋₁₀, heteroarilo de 5 a 10 miembros, (cicloalquil C₃₋₁₀)-alquilo C₁₋₄, (heterocicloalquil de 4 a 10 miembros)-alquilo C₁₋₄, (aril C₆₋₁₀)-alquilo C₁₋₄ y (heteroaril de 5 a 10 miembros)-alquilo C₁₋₄, en donde cada uno del alquilo C₁₋₆, cicloalquilo C₃₋₁₀, heterocicloalquilo de 4 a 10 miembros, arilo C₆₋₁₀, heteroarilo de 5 a 10 miembros, (cicloalquil C₃₋₁₀)-alquilo C₁₋₄, (heterocicloalquil de 4 a 10 miembros)-alquilo C₁₋₄, (aril C₆₋₁₀)-alquilo C₁₋₄ y (heteroaril de 5 a 10 miembros)-alquilo C₁₋₄ está opcionalmente sustituido con uno o varios sustituyentes seleccionados, de modo independiente, del grupo que consiste en halógeno, -CN, -C(=O)alquilo C₁₋₄, -C(=O)OH, -C(=O)O-alquilo C₁₋₄, -C(=O)NH-alquilo C₁₋₄, -C(=O)N(alquilo C₁₋₄)₂, oxo, -OH, -OC(=O)-alquilo C₁₋₄, -OC(=O)O-alquilo C₁₋₄, -NH₂, -NH(alquilo C₁₋₄), -N(alquilo C₁₋₄)₂, -NHC(=O)alquilo C₁₋₄, -NHC(=O)O-alquilo C₁₋₄, -NHC(=O)NH-alquilo C₁₋₄ y alcoxi C₁₋₄; cada R³⁶ está seleccionado, de modo independiente, del grupo que consiste en halógeno, -OH, -NO₂, -CN, -SF₅, alquilo C₁₋₆, haloalquilo C₁₋₆, haloalcoxi C₁₋₆, alquenilo C₂₋₆, alquinilo C₂₋₆, cicloalquilo C₃₋₇, un heterocicloalquilo de 4 a 10 miembros, -N(Rᵃ)(Rᵇ), -N(Rᶜ)(C(=O)Rᵈ), -C(=O)-N(Rᵃ)(Rᵇ), -C(=O)-Rᵈ, -C(=O)-ORᵈ, -OC(=O)-Rᵈ, -N(Rᶜ)(S(=O)₂Rᵈ), -S(=O)₂-N(Rᵃ)(Rᵇ), -SRᵈ, -S(=O)₂Rᵈ y -ORᵈ, en donde cada uno del alquilo C₁₋₆, cicloalquilo C₃₋₇ y heterocicloalquilo está opcionalmente sustituido con uno o varios sustituyentes seleccionados, cada uno de modo independiente, del grupo que consiste en halógeno, -CN, -OH, alquilo C₁₋₄, alcoxi C₁₋₄, haloalquilo C₁₋₄, haloalcoxi C₁₋₄, cicloalquilo C₃₋₆, -N(Rᵃ)(Rᵇ), -N(Rᶜ)(C(=O)Rᵈ), -C(=O)-ORᵈ, -C(=O)H, -C(=O)Rᵈ, -C(=O)N(Rᵃ)(Rᵇ), -N(Rᶜ)(S(=O)₂Rᵈ), -S(=O)₂-N(Rᵃ)(Rᵇ), -SRᵈ, -S(=O)₂Rᵈ y -ORᵈ; cada uno de R⁸¹, R⁸² y R⁹⁰ está seleccionado, de modo independiente, del grupo que consiste en H, alquilo C₁₋₆, cicloalquilo C₃₋₇ y (cicloalquil C₃₋₇)-alquilo C₁₋₄, en donde cada uno del alquilo C₁₋₆, cicloalquilo C₃₋₇ y (cicloalquil C₃₋₇)-alquilo C₁₋₄ está opcionalmente sustituido con uno o varios sustituyentes seleccionados, cada uno de modo independiente, del grupo que consiste en halógeno, -CN, -OH, oxo, -NH₂, -NH(alquilo C₁₋₄), -N(alquilo C₁₋₄)₂, alquilo C₁₋₄, alcoxi C₁₋₄, haloalquilo C₁₋₄, haloalcoxi C₁₋₄, cicloalquilo C₃₋₆; u OR⁸¹ y OR⁸², junto con el P(=O) al que están unidos, forman heterocicloalquilo de 4 a 10 miembros que también está opcionalmente sustituido con uno o varios sustituyentes seleccionados, cada uno de modo independiente, del grupo que consiste en halógeno, -CN, -OH, oxo, -NH₂, -NH(alquilo C₁₋₄), -N(alquilo C₁₋₄)₂, alquilo C₁₋₄, alcoxi C₁₋₄, haloalquilo C₁₋₄, haloalcoxi C₁₋₄ y cicloalquilo C₃₋₆; cada uno de Cy¹, Cy², Cy³ y Cy⁴ está seleccionado, de modo independiente, del grupo que consiste en R¹¹, R¹², R¹³ y R¹⁴; cada Rᵃ es, de modo independiente, H, alquilo C₁₋₄, haloalquilo C₁₋₄, cicloalquilo C₃₋₇ o (cicloalquil C₃₋₇)-alquilo C₁₋₄; cada Rᵇ es, de modo independiente, H o está seleccionado del grupo que consiste en alquilo C₁₋₄, haloalquilo C₁₋₄, cicloalquilo C₃₋₇, un heterocicloalquilo de 4 a 10 miembros, arilo C₆₋₁₀, un heteroarilo de 5 a 10 miembros, (cicloalquil C₃₋₇)-alquilo C₁₋₄, (heterocicloalquil de 4 a 10 miembros)-alquilo C₁₋₄, (aril C₆₋₁₀)-alquilo C₁₋₄ y (heteroaril de 5 a 10 miembros)-alquilo C₁₋₄, en donde cada una de las selecciones del grupo está opcionalmente sustituida con uno o varios sustituyentes seleccionados, cada uno de modo independiente, del grupo que consiste en -OH, -CN, alquilo C₁₋₄, cicloalquilo C₃₋₇, hidroxilalquilo C₁₋₄, -S-alquilo C₁₋₄, -C(=O)H, -C(=O)-alquilo C₁₋₄, -C(=O)-O-alquilo C₁₋₄, -C(=O)-NH₂, -C(=O)-N(alquilo C₁₋₄)₂, haloalquilo C₁₋₄, alcoxi C₁₋₄ y haloalcoxi C₁₋₄; o Rᵃ y Rᵇ, junto con el átomo de N al que están unidos, forman un heterocicloalquilo de 4 a 10 miembros o un heteroarilo de 5 a 10 miembros, cada uno opcionalmente sustituido con uno o varios sustituyentes seleccionados, cada uno de modo independiente, del grupo que consiste en halógeno, -OH, oxo, -C(=O)H, -C(=O)OH, -C(=O)-alquilo C₁₋₄, -C(=O)-NH₂, -C(=O)-N(alquilo C₁₋₄)₂, -CN, alquilo C₁₋₄, cicloalquilo C₃₋₆, (cicloalquil C₃₋₆)-alquilo C₁₋₂, alcoxi C₁₋₄, hidroxilalquilo C₁₋₄, haloalquilo C₁₋₄ y haloalcoxi C₁₋₄; cada Rᶜ está seleccionado, de modo independiente, del grupo que consiste en H, alquilo C₁₋₄, cicloalquilo C₃₋₇ y (cicloalquil C₃₋₇)-alquilo C₁₋₄; cada Rᵈ está seleccionado, de modo independiente, del grupo que consiste en alquilo C₁₋₆, cicloalquilo C₃₋₇, un heterocicloalquilo de 4 a 14 miembros, arilo C₆₋₁₀, un heteroarilo de 5 a 10 miembros, (cicloalquil C₃₋₇)-alquilo C₁₋₄, (heterocicloalquil de 4 a 10 miembros)-alquilo C₁₋₄, (aril C₆₋₁₀)-alquilo C₁₋₄ y (heteroaril de 5 a 10 miembros)-alquilo C₁₋₄, en donde cada una de las selecciones del grupo está opcionalmente sustituida con uno o varios sustituyentes seleccionados, cada uno de modo independiente, del grupo que consiste en halógeno, -CF₃, -CN, -OH, oxo, -S-alquilo C₁₋₄, alquilo C₁₋₄, haloalquilo C₁₋₄, alquenilo C₂₋₆, alquinilo C₂₋₆, cicloalquilo C₃₋₇, alcoxi C₁₋₄ y haloalcoxi C₁₋₄; cada uno de f1 y f2 es, de modo independiente, 0, 1 ó 2, siempre que la suma de f1 y f2 sea 1, 2 ó 3; m es 1, 2 ó 3; n es 1, 2 ó 3; p es 1 ó 2; y r es 0 ó 1, siempre que, cuando r es 1 y cada uno de R³, R⁴, R⁵ y R⁶ es H, entonces el resto de -N(R¹)(R²) sea distinto de 4-oxo-3H-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-7-ilo opcionalmente sustituido.