Patent ES-2372148-T3 (ES)
Title: Asociación entre una sal de bis-tiazolio o uno de sus precursores y artemisinina o uno de sus derivados para el tratamiento del paludismo severo.
Inventor: FRAISSE LAURENT
IPC: A61K31/357
Filed: 2009-02-05
Granted: 2012-01-16
Abstract: Asociación, que comprende como principios activos - una sal de bis-tiazolio, compuesto de fórmula (VI) : en la que . Rb representa : - un grupo R1 que representa él mismo un átomo de hidrógeno, un radical alquilo de C1 a C5, opcionalmente sustituido con un radical arilo (particularmente un radical fenilo), un hidroxi, un alcoxi, en el que el radical alquilo comprende de 1 a 5 átomos de carbono, o ariloxi (particularmente fenoxi) ; - o bien un grupo T, representando T el grupo de fórmula : en la que: - R2 representa un átomo de hidrógeno, un radical alquilo de C1 a C5, o un grupo -CH2-COO-alquilo(C1 a C5); - R3 representa un átomo de hidrógeno, un radical alquilo o alquenilo de C1 a C5, en su caso sustituido con -OH, un grupo fosfato, un radical alcoxi, en el que el radical alquilo es de C1 a C3, o ariloxi; o un grupo alquil (o aril)carboniloxi ; - o también R2 y R3 forman juntos un ciclo de 5 o 6 átomos de carbono ; R2 y R3 pueden estar unidos para formar un ciclo o un heterociclo de 5 a 7 eslabones que comprende opcionalmente uno o varios heteroátomos O y/o S. - Z representa un radical alquilo de C6 a C21, particularmente de C12 o C13 a C21 en su caso con inserción de uno o de carios enlaces múltiples, y/o de uno o varios heteroátomos O y/o S, y/o de uno o de varios ciclos aromáticos, y las sales farmacéuticamente aceptables de estos compuestos, con la condición de que Z no represente un radical alquilo de C6 a C8, cuando Rc, Rd, R2 y R3 representan un radical metilo, o cuando Rc y Rd por una parte, y R2 y R3 por otra parte, forman juntos ciclos aromáticos de 6 átomos de carbono, . Rd representa R2 tal como se ha definido anteriormente o P, representando P el grupo de fórmula : . Rc representa R3 tal como se ha definido anteriormente o U, representando U el grupo de fórmula : entendiéndose que Rb = T, si Rc = R3 y Rd = R2 ; Rd = P, si Rc = R3 y Rb = R1 ; y Rc = U, si Rb = R1, y Rd = R2, en forma de base libre, de sal, de hidrato o de solvato, - o uno de sus precursores elegido entre los compuestos de fórmula (I) a (V), - el compuesto (I) que responde a la fórmula : en la que * A y A' son idénticos o diferentes entre sí y representan : . bien, respectivamente, un grupo A1 y A'1 de fórmula : donde n es un número entero de 2 a 4 ; R'1 representa un átomo de hidrógeno, un radical alquilo de C1 a C5, opcionalmente sustituido con un radical arilo (particularmente un radical fenilo), un hidroxi, un alcoxi, en el que el radical alquilo comprende de 1 a 5 átomos de carbono, o ariloxi (particularmente fenoxi) ; y W representa un átomo de halógeno elegido entre cloro, bromo o iodo, o un grupo nucleófugo como el radical tosilo CH3-C6H4-SO3, mesitilo CH3-SO3, CF3-SO3,NO2-C6H4-SO3, . bien un grupo A2 que representa un radical formilo -CHO, o acetilo -CO-CH3, - B y B' son idénticos o diferentes entre sí y representan : . bien respectivamente los grupos B1 y B'1, si A y A' representan respectivamente A1 y A'1, representando B1 y B'1 un grupo R1 que presenta la misma definición que R'1 anterior, pero no puede ser un átomo de hidrógeno. . bien respectivamente los grupos B2 y B'2, si A y A' representan A2, B2 o B'2 siendo el grupo R1 tal como se define anteriormente, o un grupo de fórmula : en el que -Ra representa un grupo RS- o RCO-, donde R es un radical alquilo de C1 a C6, particularmente de C1 a C5, lineal, ramificado o cíclico, en su caso sustituido con uno o varios grupos hidroxi, alcoxi o ariloxi, o un grupo amino y/o un grupo - COOH o COOM, donde M es un alquilo de C1 a C3 ; un radical fenilo o bencilo, en el que el radical fenilo está en su caso sustituido con al menos un radical alquilo o alcoxi de C1 a C5, estando éstos opcionalmente sustituidos con un grupo amino, o con un heterociclo nitrogenado u oxigenado, un grupo -COOH o - COOM ; o un grupo -CH2-heterociclo, de 5 o 6 elementos, nitrogenado y/o oxigenado ; R2 representa un átomo de hidrógeno, un radical alquilo de C1 a C5, o un grupo -CH2-COO-alquilo(C1 a C5); y R3 representa un átomo de hidrógeno, un radical alquilo o alquenilo de C1 a C5, en su caso sustituido con -OH, un grupo fosfato, un radical alcoxi, en el que el radical alquilo es de C1 a C3, o ariloxi; o un grupo alquil (o aril)carboniloxi ; o también R2 y R3 forma juntos un ciclo de 5 o 6 átomos de carbono ; R y R3 pueden estar unidos para formar un ciclo de 5 a 7 átomos (carbono, oxígeno, azufre) - o representa ; . bien un enlace sencillo, cuando A y A' representan A1 y A'1 ;o cuando A y A' representan A2, es decir un grupo - CHO o -COCH3, y B2 y B'2 representan : . bien, cuando A y A' representan A2 y B2 y B'2 representan R1, un grupo de fórmula : o un grupo de fórmula : en los que (a) representa un enlace hacia Z y (b) un enlace hacia el átomo de nitrógeno, - Z representa un radical alquilo de C6 a C21, particularmente de C12 o C13 a C21, en su caso con inserción de uno o de varios enlaces múltiples, y/o de uno o varios heteroátomos O y/o S, y/o de uno o de varios ciclos aromáticos, y las sales farmacéuticamente aceptables de estos compuestos, con la condición de que R'1 no represente H o un radical alquilo de C1 o C2, cuando n = 3 o 4, R1 representa un radical alquilo de C1 a C4 y Z representa un radical alquilo de C6 a C10. - el compuesto (II) que responde a la fórmula: - el compuesto (III) que responde a la fórmula : - el compuesto (IV) que responde a la fórmula: - el compuesto (V) que responde a la fórmula : en las que Ra, R1, R'1, R2, R3, W, n y Z son tal como se definen anteriormente, y - artemisinina o uno de sus derivados elegidos entre artesunato, artemeter, arteeter, hidroartemisinina o dihidroartemisinina, para la utilización en el tratamiento y/o la prevención del paludismo severo.