Patent ES-2908412-T3 (ES)
Title: Derivados de piperidin-4-IL azetidina como inhibidores de JAK1
Inventor: HUANG TAISHENG
IPC: A61P35/00
Filed: 2011-03-09
Granted: 2022-04-29
Abstract: Un compuesto de Fórmula (I) **(Ver fórmula)** o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en combinación con un inhibidor de EGFR para su uso en el tratamiento del cáncer; en donde: X es N o CR2; Y es N o CR3; Z es H, ciano, halo, C1-3 alquilo o C1-3 haloalquilo; L es C(R4)2, C(=O), C(=O)N(R4a),C(=O)C(R4b)2, S(=O)2, C(=O)O, C(=O)OC(R4b)2 O C(=O)N(R4a)C(R4b)2); A es C1-6 alquilo, C3-14 cicloalquilo, C2-13 heterocicloalquilo, C6-14 arilo o C1-14 heteroarilo; en donde dicho C1-6 alquilo, C3-14 cicloalquilo, C2-13 heterocicloalquilo, C6-14 arilo y C1-14 heteroarilo están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3, 4, 5 o 6 grupos R5 independientemente seleccionados, Cada R1 es, independientemente C1-4 alquilo, hidroxilo, C1-4 alcoxi, fluoro, hidroxil-C1-4 alquilo o C1-4 alcoxi-C1-4 alquilo; o dos grupos R1 juntos forman un puente de 2 o 3 carbonos o un puente de fórmula -CH2-O-CH2; R2 es H, halo, hidroxilo, ciano, C1-4 alquilo, C1-4 haloalcoxi o C1-4 alcoxi; R3 es H, ciano, nitro, halo, hidroxilo, C1-6 alquilo, C2-6 alquenilo, C2-6 alquinilo, C3-7 cicloalquilo, C1-6 haloalquilo, C1-6 alcoxi, C1-6 haloalcoxi, amino, C1-6 alquilamino, di-C1-6-alquilamino, C1-6 alquilsulfonilo, carbamilo, C1-6 alquilcarbamilo, di-C1-6 alquilcarbamilo, caboxi, C1-6 alquilcabonilo o C1-6 alcoxicarbonilo; cada R4 es independientemente H o C1-4 alquilo; o dos grupos R4 junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un anillo cicloaqluilo con 3, 4, 5 o 6 miembros; R4a es H o C1-4 alquilo; cada R4b es, independientemente, H o C1-4 alquilo; o dos grupos R4b, junto con el átomo de carbono al que están unidos, forma un anillo cicloaquilo con 3, 4, 5 o 6 miembros; cada R5 es, independientemente, halo, ciano, nitro, C1-6 alquilo, C2-6 alquenilo, C2-6 alquinilo, C1-6 haloalquilo, halosulfanilo, C3-10 cicloalquilo, C3-10 cicloalquil-C1-3 alquilo, C2-10 heterocicloalquilo, C2-10 heterocicloalquilo-C1-3 alquilo, C6-10 arilo, C6-10 aril-C1-3 alquilo, C1-10 heteroarilo, C1-10 heteroaril-C1-3 alquilo, ORa, SRa, C(O)Rb, C(O)NRcRd, C(O)ORa, OC(O)Rb, OC(O)NRcRd, NRcRd, NRcC(O)Rb, NRcC(O)ORa, NRcC(O)NRcRd, C(=NRe)Rb, C(=NRe)NRcRd, NRcC(=NRe)NRcRd, NRcS(O)Rb, NRcS(O)2Rb, NRcS(O)2NRcRd, S(O)Rb, S(O)NRcRd, S(O)2Rd, S(O)2Rd, S(O)2Rb o S(O)2NRcRd; en donde el C1-6 alquilo, C2-6 alquenilo, C2-6 alquinilo, C1-6 haloalquilo, C3-10 ciclooalquilo, C3-10 cicloalquil-C1-3 alquilo, C2-10 heterocicloalquilo, C2-10 heterocicloalquil-C1-3 alquilo, C6-10 arilo, C6- 10 aril-C1-3 alquilo, C1-10 heteroarilo, y C1-10 heteroaril-C1-3 alquilo están cada uno opcionalmente sustituidos por 1, 2, 3, 4 ó 5 grupos R6 independientemente seleccionados; cada R6 es, independientemente, halo, ciano, nitro, C1-6 alquilo, C2-6 alquenilo, C2-6 alquinilo, C1-6 haloalquilo, halosulfanilo, C3-10 cicloalquilo, C3-10 cicloalquil-C1-3 alquilo, C2-10 heterocicloalquilo, C2-10 heterocicloalquil-C1-3 alquilo, C6-10 arilo, C6-10 aril-C1-3 alquilo, C1-10 heteroarilo, C1-10 heteroaril-C1-3 alquilo, ORa1, SRa1, C(O)Rb1, C(O)NRc1Rd1, C(O)ORa1, OC(O)Rb1, OC(O)NRc1Rd1, C(=NRe1)NRe1Rd1, NRc1C(=NRe1)NRc1Rd1, NRc1Rd1, NRc1C(O)Rb1, NRc1C(O)ORa1, NRc1C(O)NRc1Rd1, NRc1S(O)Rb1, NRc1S(O)2Rb1, NRc1S(O)2NRc1Rd1, S(O)Rb1, S(O)NRc1Rd1, S(O)2Rb1, o S(O)2NRc1Rd1; en donde dicho C1-6 alquilo, C2-6 alquenilo, C2-6 alquinilo, C1-6 haloalquilo, C3-10 cicloalquilo, C3-10 cicloalquilo-C1-3 alquilo, C2-10 heterocicloalquilo, C2-10 heterocicloalquilo-C1-3 alquilo, C6-10 arilo, C6-10 arilo-C1-3 alquilo, C1-10 heteroarilo y C1-10 heteroarilo-C1-3 alquilo están cada uno opcionalmente sustituidos por 1, 2, 3, 4 ó 5 grupos Rh independientemente seleccionados; cada Ra, Rb, Rc y Rd es, independientemente, H, C1-6 alquilo, C2-6 alquenilo, C2-6 alquinilo, C1-6 haloalquilo, C3-10 cicloalquilo, C3-10 cicloalquil-C1-3 alquilo, C2-10 heterocicloalquilo, C2-10 heterocicloalquil-C1-3 alquilo, C6-10 arilo, C6-10 aril-C1-3 alquilo, C1-10 heteroarilo, o C1-10 heteroaril-C1-3 alquilo; en donde dicho C1-6 alquilo, C2-6 alquenilo, C2-6 alquinilo, C1-6 haloalquilo, C3-10 cicloalquilo, C3-10 cicloalquil-C1-3 alquilo, C2-10 heterocicloalquilo, C2-10 heterocicloalquil-C1-3 alquilo, C6-10 arilo, C6-10 aril-C1-3 alquilo, C1-10 heteroarilo, y C1-10 heteroaril-C1-3 alquilo están cada uno opcionalmente sustituidos por 1, 2, 3, 4 ó 5 grupos Rg independientemente seleccionados; o cualquier Rc y Rd junto con el átomo N al que están unidos forman un grupo heterocicloalquilo o un grupo heteroarilo de 3, 4, 5, 6 o 7 miembros, cada uno opcionalmente sustituido por 1, 2, 3 ó 4 sustituyentes independientemente seleccionados de halo, ciano, nitro, hidroxilo, C1-6 alquilo, C2-6 alquenilo, C2-6 alquinilo, C3-7 cicloalquilo, C1-6 haloalquilo, C1-6 alcoxi, C1-6 haloalcoxi, amino, C1-6 alquiloamino, di-C1-6 alquiloamino, tio, C1-6 alquilotio, C1-6 alquilosulfinilo, C1-6 alquilosulfonilo, carbamilo, C1-6 alquilocarbamilo, di-C1-6 alquilocarbamilo, carboxi, C1-6 alquilocarbonilo, y C1-6 alcoxicarbonilo; cada Re es, independientemente, H, C1-6 alquilo, CN, hidroxilo, C1-6 alcoxi, C1-6 alquilosulfonilo, carboxi, C1-6 alquilocarbonilo, aminosulfonilo, C1-6 alquiloaminosulfonilo, di-C1-6 alquiloaminosulfonilo, carbamilo, C1-6 alquilocarbamilo, o di-C1-6 alquilocarbamilo; cada Ra1, Rb1, Rc1, y Rd1 es, independientemente, H, C1-6 alquilo, C2-6 alquenilo, C2-6 alquinilo, C1-6 haloalquilo, C3- 10 cicloalquilo, C3-10 cicloalquil-C1-3 alquilo, C2-10 heterocicloalquilo, C2-10 heterocicloalquil-C1-3 alquilo, C6-10 arilo, C6- 10 aril-C1-3 alquilo, C1-10 heteroarilo, o C1-10 heteroaril-C1-3 alquilo; en donde dicho C1-6 alquilo, C2-6 alquenilo, C2-6 alquinilo, C1-6 haloalquilo, C3-10 cicloalquilo, C3-10 cicloalquilo-C1-3 alquilo, C2-10 heterocicloalquilo, C2-10 heterocicloalquilo-C1-3 alquilo, C6-10 arilo, C6-10 arilo-C1-3 alquilo, C1-10 heteroarilo, y C1-10 heteroarilo-C1-3 alquilo están cada uno opcionalmente sustituidos por 1, 2, 3, 4 o 5 grupos Rg' independientemente seleccionados; o cualquier Rc1 y Rd1 junto con el átomo de N al que están unidos forman un grupo heterocicloalquilo o un grupo heteroarilo de 3, 4, 5, 6 o 7 miembros, cada uno opcionalmente sustituido por 1, 2, 3 o 4 sustituyentes independientemente seleccionados de halo, ciano, nitro, hidroxilo, C1-6 alquilo, C2-6 alquenilo, C2-6 alquinilo, C3-7 cicloalquilo, C1-6 haloalquilo, C1-6 alcoxi, C1-6 haloalcoxi, amino, C1-6 alquiloamino, di-C1-6 alquiloamino, tio, C1-6 alquilotio, C1-6 alquilosulfinilo, C1-6 alquilosulfonilo, carbamilo, C1-6 alquilocarbamilo, di-C1-6 alquilocarbamilo, carboxi, C1-6 alquilocarbonilo, C1-6 alcoxicarbonilo, y C1-6 alquilocarboniloamino; cada Re1 es, independientemente, H, C1-6 alquilo, CN, hidroxilo, C1-6 alcoxi, C1-6 alquilosulfonilo, carboxi, C1-6 alquilocarbonilo, aminosulfonilo, C1-6 alquiloaminosulfonilo, di-C1-6 alquiloaminosulfonilo, carbamilo, C1-6 alquilocarbamilo, o di-C1-6 alquilocarbamilo; cada Rg, Rg', y Rh es, independientemente, halo, ciano, nitro, hidroxilo, C1-6 alquilo, C2-6 alquenilo, C2-6 alquinilo, C3-7 cicloalquilo, C1-6 haloalquilo, C1-6 alcoxi, C1-6 haloalcoxi, amino, C1-6 alquiloamino, di-C1-6 alquiloamino, tio, C1-6 alquilotio, C1-6 alquilosulfinilo, C1-6 alquilosulfonilo, carbamilo, C1-6 alquilocarbamilo, di-C1-6 alquilocarbamilo, carboxi, C1-6 alquilocarbonilo, C1-6 alcoxicarbonilo, o C1-6 alquilocarboniloamino; y n es 0, 1, 2, 3 o 4.