Patent AR-118084-A1 (AR)
Title: Inhibidores de enzimas
Inventor: YANG XUEZHENG
IPC: C07D495/04
Filed: 2020-02-13
Abstract: La presente proporciona compuestos de fórmula (1), composiciones que comprenden dichos compuestos; el uso de dichos compuestos en terapia; y métodos para tratar pacientes con dichos compuestos; en donde A, B y n son como se definen en el presente documento. Reivindicación 1: Un compuesto de fórmula (1), donde: n es 0, 1 ó 2; A es un heteroarilo de 6 miembros de formula (2), en donde X e Y se seleccionan independientemente de C y N, e donde al menos uno de X o Y es N; en la que R⁵ se selecciona de -NR¹²(CH₂)₀₋₃(heterociclilo), -NR¹²(CH₂)₀₋₃(heteroarilo), -NR¹²(CH₂)₀₋₃(arilo), -NR¹³R¹⁴, -O(CH₂)₀₋₃(arilo), -O(CH₂)₀₋₃(heterociclilo), -O-(CH₂)₁₋₄NR¹³R¹⁴ y -NR¹²(CH₂)₀₋₃O(arilo); en donde R² y R³ se seleccionan independientemente de H, halo, alcoxi, alquilo, cicloalquilo, arilo y heteroarilo; en donde R¹ y R⁴ están independientemente ausentes, o se seleccionan independientemente de H, halo, alcoxi, alquilo, cicloalquilo, arilo y heteroarilo; o en donde X e Y se seleccionan independientemente de C y N, en donde al menos uno de X o Y es N; en donde R¹, R⁴ y R⁵ están independientemente ausentes o seleccionados independientemente de H, halo y alquilo; en donde uno de R² o R³ es un resto de fórmula (3) y el otro de R² o R³ se selecciona de H, halo o alquilo; en donde R⁶ es H, alquilo o heteroariloᵇ; o en donde X e Y se seleccionan independientemente de C y N, en donde al menos uno de X o Y es N; en donde R¹ y R⁴ están independientemente ausentes o independientemente seleccionados de H, halo y alquilo; en donde R³ es halo; en donde R² es -NR¹³R¹⁴, -NR¹²(CH₂)₀₋₃(arilo), -NR¹²(CH₂)₀₋₃NR¹³R¹⁴, -(CH₂)NR¹²(CH₂)₀₋₃(heterociclilo), -O-(CH₂)₁₋₄NR¹³R¹⁴, -(CH₂)₀₋₃NR¹²(CH₂)₀₋₃(heteroarilo), -(CH₂)₀₋₃O(CH₂)₀₋₃(arilo), -O-(CH₂)₀₋₃(heterociclilo) y -O-(CH₂)₀₋₃(heteroarilo) y en donde R⁵ es H, alquilo y halo; o en donde X e Y son C; en donde R⁴ es H, halo, alquilo; en donde R⁵ es H o alquilo; en donde R³ es H o halo; en donde uno de R¹ y R² es -(CH₂)(heterociclilo) o -N(R¹²)CO(CH₂)₀₋₃(heterociclilo) y el otro de R¹ y R² se selecciona de H y alquilo; en donde X es C o N, e Y es C; R¹ está ausente, H o alquilo; R⁴ es H o alquilo; R⁵ es H o alquilo; en donde o bien: (a) R² y R³ junto con los átomos de carbono a los que están unidos forman fenilo o heteroarilo de 5 ó 6 miembros que contiene nitrógeno, en el que fenilo puede estar opcionalmente sustituido en cuanto al ariloᵇ y en el que el heteroarilo de 5 ó 6 miembros que contiene nitrógeno puede estar opcionalmente sustituido en cuanto al heteroariloᵇ o (b) R² y R³ se seleccionan independientemente de H y halo, en el que al menos uno de R² o R³ es halo, o (c) R² y R³ se seleccionan independientemente de H, ariloᵇ y heteroariloᵇ, en el que al menos uno de R² o R³ es ariloᵇ, o heteroariloᵇ; B es uno de: (i) un anillo bicíclico heteroaromático 6,5 ó 6,6 fusionado, que contiene N y, opcionalmente, uno o dos heteroátomos adicionales seleccionados independientemente de N, O y S; en donde el anillo bicíclico heteroaromático 6,5 ó 6,6 fusionado puede estar opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados de alquilo, alcoxi, OH, halo, CN, -COOR¹³, -CONR¹³R¹⁴, CF₃ y -NR¹³R¹⁴; en donde el anillo bicíclico heteroaromático 6,5 puede unirse mediante el anillo de 6 ó 5 miembros; (ii) fenilo, que puede estar opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo, heteroarilo, alcoxi, heterociclilo, OH, halo, CN, CF₃ y un anillo heterocíclico de 4, 5, 6 ó 7 miembros que contiene carbono que contiene 1, 2 ó 3 heteroátomos seleccionados independientemente de N y NR¹², que pueden estar saturados o insaturados con 1 ó 2 dobles enlaces y que pueden ser opcionalmente mono o disustituidos con sustituyentes seleccionados independientemente de oxo, alquilo, alcoxi, OH, halo y CF₃; o (iii) fenilo, en el que dos átomos de carbono adyacentes en el fenilo están unidos entre sí por -N=CN(R⁸)-C(=O)- para formar una quinazolinona o unidos por -CH₂-N(R⁸)-C(=O)- para formar una isoindolinona; o (iv) heteroarilo; o (v) un anillo bicíclico 6,5 ó 6,6 fusionado que contiene un anillo aromático fusionado a un anillo no aromático y que contiene N y, opcionalmente, uno o dos heteroátomos adicionales seleccionados independientemente de N, O y S; en el que el anillo bicíclico 6,5 ó 6,6 fusionado puede estar opcionalmente sustituido con 1, 2, ó 3 sustituyentes seleccionados de alquilo, alcoxi, OH, halo, CN, -COOR¹³, -CONR¹³R¹⁴, CF₃ y -NR¹³R¹⁴; en donde el anillo bicíclico 6,5 puede unirse mediante el anillo de 6 ó 5 miembros; alcoxi es un hidrocarburo lineal vinculado a O de entre 1 y 6 átomos de carbono (C₁₋₆) o un O ramificado - ligado hidrocarburo de entre 3 y 6 átomos de carbono (C₃₋₆); alcoxi pueden estar opcionalmente sustituidos con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados independientemente de OH, CN, CF₃, -N(R¹²)₂ y fluoro; alquilo es un hidrocarburo saturado lineal que tiene hasta 10 átomos de carbono (C₁₋₁₀) o un hidrocarburo saturado ramificado de entre 3 y 10 átomos de carbono (C₃₋₁₀); el alquilo puede estar opcionalmente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados independientemente de alcoxi C₁₋₆, OH, -NR¹³R¹⁴, -NHCOCH₃, -CO(heterocicliloᵇ), -COOR¹³, -CONR¹³R¹⁴, CN, CF₃, halo, oxo y heterocicliloᵇ, alquiloᵇ es un hidrocarburo saturado lineal que tiene hasta 10 átomos de carbono (C₁₋₁₀) o un hidrocarburo saturado ramificado de entre 3 y 10 átomos de carbono (C₃₋₁₀); alquilo puede estar opcionalmente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre C₁₋₆alcoxi, OH, -N(R¹²)₂, -NHCOCH₃, CF₃, halo, oxo, heterocicliloᵇ y ciclopropano; alquileno es un hidrocarburo saturado lineal bivalente que tiene de 1 a 5 átomos de carbono (C₁₋₅); alquileno puede estar opcionalmente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo, C₁₋₆alcoxi, OH, CN, CF₃ y halo; arilo es fenilo, bifenilo o naftilo; arilo puede estar opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo, alcoxi, OH, -SO₂CH₃, halo, CN, -(CH₂)₀₋₃-O-heteroariloᵇ, ariloᵇ, -O-ariloᵇ, -(CH₂)₀₋₃-heterocicliloᵇ, -(CH₂)₁₋₃-ariloᵇ, -(CH₂)₀₋₃-heteroariloᵇ, -COOR¹³, -CONR¹³R¹⁴, -(CH₂)₀₋₃-NR¹³R¹⁴, OCF₃ y CF₃, o dos átomos de carbono adyacentes en el anillo en el arilo pueden estar opcionalmente unidos por un heteroalquileno para formar un anillo no aromático que contiene 5, 6 ó 7 miembros; u opcionalmente en el que dos átomos de anillo adyacentes en arilo están unidos para formar un anillo aromático de 5 ó 6 miembros que contiene 1 ó 2 heteroátomos que se seleccionan de N, NR⁸, S y O, que pueden estar opcionalmente sustituidos en cuanto al heteroariloᵇ; ariloᵇ es fenilo, bifenilo o naftilo, que puede estar opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente de metilo, etilo, propilo, isopropilo, alcoxi, OH, -SO₂CH₃, N(R¹²)₂, halo, CN y CF₃, o dos átomos del anillo de carbono adyacentes en el arilo pueden estar opcionalmente unidos por un heteroalquileno para formar un anillo no aromático que contiene 5, 6, ó 7 miembros de anillo; cicloalquilo es un anillo hidrocarburo monocíclico saturado de entre 3 y 6 átomos de carbono (C₃₋₆); cicloalquilo puede estar opcionalmente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados independientemente de alquiloᵇ, C₁₋₆alcoxi, OH, CN, CF₃ y halo; halo es F, Cl, Br o I; heteroalquileno es un hidrocarburo saturado lineal bivalente que tiene de 2 a 5 átomos de carbono (C₂₋₅), en el que 1 ó 2 de los 2 a 5 átomos de carbono están reemplazados con NR⁸, S u O; heteroalquileno pueden estar opcionalmente sustituidos con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo C₁₋₆alcoxi, OH, CN, CF₃ y halo; heteroarilo es un anillo aromático de 5 ó 6 miembros que contiene carbono que contiene 1, 2, 3 ó 4 miembros de anillo que se seleccionan de N, NR⁸, S y O; heteroarilo puede estar opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo, alcoxi, ariloᵇ, OH, OCF₃, halo, heterocicliloᵇ, CN y CF₃; heteroariloᵇ es un anillo aromático de 5 ó 6 miembros que contiene carbono que contiene uno, dos o tres miembros de anillo que se seleccionan de N, NR⁸, S y O; heteroariloᵇ puede estar opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente de metilo, etilo, propilo, isopropilo, alcoxi, CH₂, ariloᵇ, OH, OCF₃, halo, CN y CF₃; heterociclilo es un anillo no aromático de 4, 5, 6 ó 7 miembros que contiene carbono que contiene uno, dos o tres miembros en el anillo que se seleccionan de N, NR⁸, S, SO, SO₂ y O; el heterociclilo puede estar opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 ó 4 sustituyentes seleccionados independientemente de alquiloᵇ, alcoxi, OH, OCF₃, halo, oxo, CN, -NR¹³R¹⁴, -O(ariloᵇ)-O(heteroariloᵇ) y CF₃; u opcionalmente en el que dos átomos en el anillo en heterociclilo están vinculados con un alquileno para formar un anillo no aromático que contiene 5, 6, ó 7 miembros; u opcionalmente en el que dos átomos de anillo adyacentes en heterociclilo están unidos para formar un anillo aromático de 5 ó 6 miembros que contiene 1 ó 2 heteroátomos que se seleccionan de N, NR⁸, S y O; u opcionalmente en donde un átomo de anillo de carbono en heterociclilo está sustituido con un heteroalquileno de tal manera que el átomo de anillo de carbono en heterociclilo junto con el heteroalquileno forma un heterocicliloᵇ que es espiro a anillo heterociclilo; heterocicliloᵇ es un anillo no aromático de 4, 5, 6 ó 7 miembros que contiene carbono que contiene uno, dos o tres miembros en el anillo que se seleccionan entre N, NR¹², S, SO, SO₂ y O; el heterocicliloᵇ puede estar opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 ó 4 sustituyentes seleccionados independientemente de metilo, etilo, propilo, isopropilo, alcoxi, OH, OCF₃, halo, oxo, CN y CF₃; R¹³ y R¹⁴ se seleccionan independientemente de H, -SO₂CH₃, alquiloᵇ, heteroariloᵇ y cicloalquilo; o R¹³ y R¹⁴ junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterocíclico de 4, 5, 6 ó 7 miembros que contiene carbono, que opcionalmente contiene un heteroátomo adicional seleccionado de N, NR⁸, S, SO, SO₂ y O, que pueden estar saturados o insaturados con 1 ó 2 dobles enlaces y que pueden estar mono o disustituidos opcionalmente con sustituyentes seleccionados independientemente entre oxo, alquiloᵇ, alcoxi, OH, halo, -SO₂CH₃ y CF₃, o R¹³ y R¹⁴ junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros que contiene carbono, que se fusiona a un ariloᵇ o un heteroariloᵇ; R⁸ se selecciona independientemente de H, -SO₂CH₃, alquiloᵇ, -(CH₂)₀₋₃ariloᵇ, -(CH₂)₀₋₃heteroariloᵇ, -(CH₂)₀₋₃cicloalquilo y -(CH₂)₀₋₃heterocicliloᵇ; o R⁸ es un anillo heterocíclico de 4, 5, 6 ó 7 miembros que contiene carbono que contiene 1, 2 ó 3 heteroátomos seleccionados independientemente de N, NR¹², S, SO, SO₂ y O, que pueden estar saturados o insaturados con 1 ó 2 dobles enlaces y que pueden estar opcionalmente mono o disustituidos con sustituyentes seleccionados independientemente de oxo, alquiloᵇ, alcoxi, OH, halo, -SO₂CH₃ y CF₃; R¹² se selecciona independientemente de H, -SO₂CH₃, metilo, etilo, propilo, isopropilo y cicloalquilo; y tautómeros, isómeros, estereoisómeros (incluidos enantiómeros, diastereoisómeros y mezclas racémicas y no racémicas de los mismos), isótopos deuterados y sus sales y/o solvatos farmacéuticamente aceptables.