Patent AR-109658-A1 (AR)
Title: Inhibidores de la interacción de menina-mll
Inventor: ZHUANG LINGHANG
IPC: C07D487/04
Filed: 2017-09-15
Abstract: Reivindicación 1: Un compuesto de fórmula (1), o una sal farmacéuticamente aceptable de este, donde: el anillo A es un grupo arilo C₆₋₁₀, un grupo heteroarilo de 5 - 14 miembros, un grupo cicloalquilo C₃₋₁₄ o un grupo heterocicloalquilo de 4 - 14 miembros; U es N o CRU, donde RU es H, halo, CN, OH, alquilo C₁₋₄, alcoxi C₁₋₄, amino, alquilamino C₁₋₄ o dialquilamino C₂₋₈; el resto de fórmula (2) se selecciona de: los compuestos del grupo de fórmulas (3), donde RY es H, halo, CN, OH, alquilo C₁₋₄, alcoxi C₁₋₄, amino, alquilamino C₁₋₄ o dialquilamino C₂₋₈; X es F o Cl; L se selecciona de alquileno-C₁₋₆- y -(alquileno C₁₋₄)ₐ-Q-(alquileno C₁₋₄)ᵇ-, donde el grupo alquileno C₁₋₆ y cualquier grupo alquileno C₁₋₄ del grupo -(alquileno C₁₋₄)ₐ-Q-(alquileno C₁₋₄)ᵇ- se sustituye opcionalmente con 1, 2 ó 3 sustituyentes que se seleccionan independientemente de halo, CN, OH, alquilo C₁₋₃, alcoxi C₁₋₃, hidroxialquilo C₁₋₃, haloalquilo C₁₋₃, haloalcoxi C₁₋₃, amino, alquilamino C₁₋₃ y di(alquil C₁₋₃)amino; Q es -O-, -S-, -S(=O)-, -S(=O)₂-, -C(=O)-, -C(=O)NRq¹-, -C(=O)O-, -OC(=O)NRq¹-, -NRq¹-, -NRq¹C(=O)O-, -NRq¹C(=O)NRq¹-, -S(=O)₂NRq¹-, -C(=NRq²)- o -C(=NRq²)-NRq¹-, donde cada Rq¹ se selecciona independientemente de H, alquilo C₁₋₆ e hidroxialquilo C₁₋₃ y donde cada Rq² se selecciona independientemente de H, alquilo C₁₋₆ y CN; Cy es un grupo arilo C₆₋₁₄ de enlace, cicloalquilo C₃₋₁₈ de enlace, heteroarilo de 5 - 16 miembros de enlace o heterocicloalquilo de 4 - 18 miembros de enlace, cada uno de los cuales se sustituye opcionalmente con 1, 2, 3 ó 4 sustituyentes que se seleccionan independientemente de RCʸ; cada RCʸ se selecciona independientemente de halo, alquilo C₁₋₆, haloalquilo C₁₋₄, cianoalquilo C₁₋₄, alquenilo C₂₋₆, alquinilo C₂₋₆, arilo C₆₋₁₀, cicloalquilo C₃₋₁₀, heteroarilo de 5 - 10 miembros, heterocicloalquilo de 4 - 10 miembros, CN, NO₂, ORᵃ¹, SRᵃ¹, C(O)Rᵇ¹, C(O)NRᶜ¹Rᵈ¹, C(O)ORᵃ¹, OC(O)Rᵇ¹, OC(O)NRᶜ¹Rᵈ¹, C(=NRᵉ¹)NRᶜ¹Rᵈ¹, NRᶜ¹C(=NRᵉ¹)NRᶜ¹Rᵈ¹, NRᶜ¹Rᵈ¹, NRᶜ¹C(O)Rᵇ¹, NRᶜ¹C(O)ORᵃ¹, NRᶜ¹C(O)NRᶜ¹Rᵈ¹, NRᶜ¹S(O)Rᵇ¹, NRᶜ¹S(O)₂Rᵇ¹, NRᶜ¹S(O)₂NRᶜ¹Rᵈ¹, S(O)Rᵇ¹, S(O)NRᶜ¹Rᵈ¹, S(O)₂Rᵇ¹ y S(O)₂NRᶜ¹Rᵈ¹, donde dicho alquilo C₁₋₆, alquenilo C₂₋₆, alquinilo C₂₋₆, arilo C₆₋₁₀, cicloalquilo C₃₋₁₀, heteroarilo de 5 - 10 miembros y heterocicloalquilo de 4 - 10 miembros se sustituyen opcionalmente con 1, 2, 3 ó 4 sustituyentes que se seleccionan independientemente de CN, NO₂, ORᵃ¹, SRᵃ¹, C(O)Rᵇ¹, C(O)NRᶜ¹Rᵈ¹, C(O)ORᵃ¹, OC(O)Rᵇ¹, OC(O)NRᶜ¹Rᵈ¹, C(=NRᵉ¹)NRᶜ¹Rᵈ¹, NRᶜ¹C(=NRᵉ¹)NRᶜ¹Rᵈ¹, NRᶜ¹Rᵈ¹, NRᶜ¹C(O)Rᵇ¹, NRᶜ¹C(O)ORᵃ¹, NRᶜ¹C(O)NRᶜ¹Rᵈ¹, NRᶜ¹S(O)Rᵇ¹, NRᶜ¹S(O)₂Rᵇ¹, NRᶜ¹S(O)₂NRᶜ¹Rᵈ¹, S(O)Rᵇ¹, S(O)NRᶜ¹Rᵈ¹, S(O)₂Rᵇ¹ y S(O)₂NRᶜ¹Rᵈ¹; R¹ es H, Cy¹, halo, alquilo C₁₋₆, haloalquilo C₁₋₄, cianoalquilo C₁₋₄, alquenilo C₂₋₆, alquinilo C₂₋₆, CN, NO₂, ORᵃ², SRᵃ², C(O)Rᵇ², C(O)NRᶜ²Rᵈ², C(O)ORᵃ², OC(O)Rᵇ², OC(O)NRᶜ²Rᵈ², C(=NRᵉ²)NRᶜ²Rᵈ², NRᶜ²C(=NRᵉ²)NRᶜ²Rᵈ², NRᶜ²Rᵈ², NRᶜ²C(O)Rᵇ², NRᶜ²C(O)ORᵃ², NRᶜ²C(O)NRᶜ²Rᵈ², NRᶜ²S(O)Rᵇ², NRᶜ²S(O)₂Rᵇ², NRᶜ²S(O)₂NRᶜ²Rᵈ², S(O)Rᵇ², S(O)NRᶜ²Rᵈ², S(O)₂Rᵇ² y S(O)₂NRᶜ²Rᵈ², donde dicho alquilo C₁₋₆, alquenilo C₂₋₆ y alquinilo C₂₋₆ se sustituyen opcionalmente con 1, 2, 3 ó 4 sustituyentes que se seleccionan independientemente de halo, CN, NO₂, ORᵃ², SRᵃ², C(O)Rᵇ², C(O)NRᶜ²Rᵈ², C(O)ORᵃ², OC(O)Rᵇ², OC(O)NRᶜ²Rᵈ², C(=NRᵉ²)NRᶜ²Rᵈ², NRᶜ²C(=NRᵉ²)NRᶜ²Rᵈ², NRᶜ²Rᵈ², NRᶜ²C(O)Rᵇ², NRᶜ²C(O)ORᵃ², NRᶜ²C(O)NRᶜ²Rᵈ², NRᶜ²S(O)Rᵇ², NRᶜ²S(O)₂Rᵇ², NRᶜ²S(O)₂NRᶜ²Rᵈ², S(O)Rᵇ², S(O)NRᶜ²Rᵈ², S(O)₂Rᵇ² y S(O)₂NRᶜ²Rᵈ²; Z es Cy², halo, alquilo C₁₋₆, haloalquilo C₁₋₄, cianoalquilo C₁₋₄, alquenilo C₂₋₆, alquinilo C₂₋₆, CN, NO₂, ORᵃ³, SRᵃ³, C(O)Rᵇ³, C(O)NRᶜ³Rᵈ³, C(S)NRᶜ³Rᵈ³, C(O)ORᵃ³, OC(O)Rᵇ³, OC(O)NRᶜ³Rᵈ³, C(=NRᵉ³)NRᶜ³Rᵈ³, NRᶜ³C(=NRᵉ³)NRᶜ³Rᵈ³, NRᶜ³Rᵈ³, NRᶜ³C(O)Rᵇ³, NRᶜ³C(O)ORᵃ³, NRᶜ³C(O)NRᶜ³Rᵈ³, NRᶜ³S(O)Rᵇ³, NRᶜ³S(O)₂Rᵇ³, NRᶜ³S(O)₂NRᶜ³Rᵈ³, S(O)Rᵇ³, S(O)NRᶜ³Rᵈ³, S(O)₂Rᵇ³, S(O)₂NRᶜ³Rᵈ³ y P(O)Rᶜ³Rᵈ³, donde dicho alquilo C₁₋₆, alquenilo C₂₋₆ y alquinilo C₂₋₆ se sustituyen opcionalmente con 1, 2, 3 ó 4 sustituyentes que se seleccionan independientemente de Cy², halo, CN, NO₂, CN, NO₂, ORᵃ³, SRᵃ³, C(O)Rᵇ³, C(O)NRᶜ³Rᵈ³, C(O)ORᵃ³, OC(O)Rᵇ³, OC(O)NRᶜ³Rᵈ³, C(=NRᵉ³)NRᶜ³Rᵈ³, NRᶜ³C(=NRᵉ³)NRᶜ³Rᵈ³, NRᶜ³Rᵈ³, NRᶜ³C(O)Rᵇ³, NRᶜ³C(O)ORᵃ³, NRᶜ³C(O)NRᶜ³Rᵈ³, NRᶜ³S(O)Rᵇ³, NRᶜ³S(O)₂Rᵇ³, NRᶜ³S(O)₂NRᶜ³Rᵈ³, S(O)Rᵇ³, S(O)NRᶜ³Rᵈ³, S(O)₂Rᵇ³ y S(O)₂NRᶜ³Rᵈ³; cada R², R³, R⁴ y R⁵ se selecciona independientemente de H, halo, alquilo C₁₋₆, haloalquilo C₁₋₄, cianoalquilo C₁₋₄, alquenilo C₂₋₆, alquinilo C₂₋₆, CN, NO₂, ORᵃ⁴, SRᵃ⁴, C(O)Rᵇ⁴, C(O)NRᶜ⁴Rᵈ⁴, C(O)ORᵃ⁴, OC(O)Rᵇ⁴, OC(O)NRᶜ⁴Rᵈ⁴, C(=NRᵉ⁴)NRᶜ⁴Rᵈ⁴, NRᶜ⁴C(=NRᵉ⁴)NRᶜ⁴Rᵈ⁴, NRᶜ⁴Rᵈ⁴, NRᶜ⁴C(O)Rᵇ⁴, NRᶜ⁴C(O)ORᵃ⁴, NRᶜ⁴C(O)NRᶜ⁴Rᵈ⁴, NRᶜ⁴S(O)Rᵇ⁴, NRᶜ⁴S(O)₂Rᵇ⁴, NRᶜ⁴S(O)₂NRᶜ⁴Rᵈ⁴, S(O)Rᵇ⁴, S(O)NRᶜ⁴Rᵈ⁴, S(O)₂Rᵇ⁴ y S(O)₂NRᶜ⁴Rᵈ⁴, donde dicho alquilo C₁₋₆, alquenilo C₂₋₆ y alquinilo C₂₋₆ se sustituyen opcionalmente con 1, 2, 3 ó 4 sustituyentes que se seleccionan independientemente de halo, CN, NO₂, ORᵃ⁴, SRᵃ⁴, C(O)Rᵇ⁴, C(O)NRᶜ⁴Rᵈ⁴, C(O)ORᵃ⁴, OC(O)Rᵇ⁴, OC(O)NRᶜ⁴Rᵈ⁴, C(=NRᵉ⁴)NRᶜ⁴Rᵈ⁴, NRᶜ⁴C(=NRᵉ⁴)NRᶜ⁴Rᵈ⁴, NRᶜ⁴Rᵈ⁴, NRᶜ⁴C(O)Rᵇ⁴, NRᶜ⁴C(O)ORᵃ⁴, NRᶜ⁴C(O)NRᶜ⁴Rᵈ⁴, NRᶜ⁴S(O)Rᵇ⁴, NRᶜ⁴S(O)₂Rᵇ⁴, NRᶜ⁴S(O)₂NRᶜ⁴Rᵈ⁴, S(O)Rᵇ⁴, S(O)NRᶜ⁴Rᵈ⁴, S(O)₂Rᵇ⁴ y S(O)₂NRᶜ⁴Rᵈ⁴; cada Cy¹ se selecciona independientemente de arilo C₆₋₁₄, cicloalquilo C₃₋₁₈, heteroarilo de 5 - 16 miembros y heterocicloalquilo de 4 - 18 miembros, cada uno de los cuales se sustituye opcionalmente con 1, 2, 3 ó 4 sustituyentes que se seleccionan independientemente de RCʸ¹; cada Cy² se selecciona independientemente de arilo C₆₋₁₄, cicloalquilo C₃₋₁₈, heteroarilo de 5 - 16 miembros y heterocicloalquilo de 4 - 18 miembros, cada uno de los cuales se sustituye opcionalmente con 1, 2, 3 ó 4 sustituyentes que se seleccionan independientemente de RCʸ²; cada RCʸ¹ y RCʸ² se selecciona independientemente de halo, alquilo C₁₋₆, haloalquilo C₁₋₄, cianoalquilo C₁₋₄, alquenilo C₂₋₆, alquinilo C₂₋₆, fenilo, cicloalquilo C₃₋₇, heteroarilo de 5 - 6 miembros, y heterocicloalquilo de 4 - 7 miembros, CN, NO₂, ORᵃ⁵, SRᵃ⁵, C(O)Rᵇ⁵, C(O)NRᶜ⁵Rᵈ⁵, C(O)ORᵃ⁵, OC(O)Rᵇ⁵, OC(O)NRᶜ⁵Rᵈ⁵, C(=NRᵉ⁵)NRᶜ⁵Rᵈ⁵, NRᶜ⁵C(=NRᵉ⁵)NRᶜ⁵Rᵈ⁵, NRᶜ⁵Rᵈ⁵, NRᶜ⁵C(O)Rᵇ⁵, NRᶜ⁵C(O)ORᵃ⁵, NRᶜ⁵C(O)NRᶜ⁵Rᵈ⁵, NRᶜ⁵S(O)Rᵇ⁵, NRᶜ⁵S(O)₂Rᵇ⁵, NRᶜ⁵S(O)₂NRᶜ⁵Rᵈ⁵, S(O)Rᵇ⁵, S(O)NRᶜ⁵Rᵈ⁵, S(O)₂Rᵇ⁵ y S(O)₂NRᶜ⁵Rᵈ⁵, donde dicho alquilo C₁₋₆, alquenilo C₂₋₆, alquinilo C₂₋₆, fenilo, cicloalquilo C₃₋₇, heteroarilo de 5 - 6 miembros y heterocicloalquilo de 4 - 7 miembros se sustituyen opcionalmente con 1, 2, 3 ó 4 sustituyentes que se seleccionan independientemente de CN, NO₂, ORᵃ⁵, SRᵃ⁵, C(O)Rᵇ⁵, C(O)NRᶜ⁵Rᵈ⁵, C(O)ORᵃ⁵, OC(O)Rᵇ⁵, OC(O)NRᶜ⁵Rᵈ⁵, C(=NRᵉ⁵)NRᶜ⁵Rᵈ⁵, NRᶜ⁵C(=NRᵉ⁵)NRᶜ⁵Rᵈ⁵, NRᶜ⁵Rᵈ⁵, NRᶜ⁵C(O)Rᵇ⁵, NRᶜ⁵C(O)ORᵃ⁵, NRᶜ⁵C(O) NRᶜ⁵Rᵈ⁵, NRᶜ⁵S(O)Rᵇ⁵, NRᶜ⁵S(O)₂Rᵇ⁵, NRᶜ⁵S(O)₂NRᶜ⁵Rᵈ⁵, S(O)Rᵇ⁵, S(O)NRᶜ⁵Rᵈ⁵, S(O)₂Rᵇ⁵ y S(O)₂NRᶜ⁵Rᵈ⁵; cada Rᵃ¹, Rᵇ¹, Rᶜ¹, Rᵈ¹, Rᵃ², Rᵇ², Rᶜ², Rᵈ², Rᵃ³, Rᵇ³, Rᶜ³, Rᵈ³, Rᵃ⁴, Rᵇ⁴, Rᶜ⁴, Rᵈ⁴, Rᵃ⁵, Rᵇ⁵, Rᶜ⁵ y Rᵈ⁵ se selecciona independientemente de H, alquilo C₁₋₆, haloalquilo C₁₋₄, alquenilo C₂₋₆, alquinilo C₂₋₆, arilo C₆₋₁₀, cicloalquilo C₃₋₁₀, heteroarilo de 5 - 10 miembros, heterocicloalquilo de 4 - 10 miembros, arilo C₆₋₁₀ -alquilo C₁₋₆, cicloalquilo C₃₋₁₀-alquilo C₁₋₆, (heteroarilo de 5 - 10 miembros)-alquilo C₁₋₆ y (heterocicloalquilo de 4 - 10 miembros)-alquilo C₁₋₆, donde dicho alquilo C₁₋₆, alquenilo C₂₋₆, alquinilo C₂₋₆, arilo C₆₋₁₀, cicloalquilo C₃₋₁₀, heteroarilo de 5 - 10 miembros, heterocicloalquilo de 4 - 10 miembros, arilo C₆₋₁₀-alquilo C₁₋₆, cicloalquilo C₃₋₁₀-alquilo C₁₋₆, (heteroarilo de 5 - 10 miembros)-alquilo C₁₋₆ y (heterocicloalquilo de 4 - 10 miembros)-alquilo C₁₋₆ se sustituyen opcionalmente con 1, 2, 3, 4 ó 5 sustituyentes que se seleccionan independientemente de Rᵍ; cada Rᵉ¹, Rᵉ², Rᵉ³, Rᵉ⁴ y Rᵉ⁵ se selecciona independientemente de H, alquilo C₁₋₄ y CN; cada Rᵍ se selecciona independientemente del grupo que consiste en OH, NO₂, CN, halo, alquilo C₁₋₂₀, alquenilo C₂₋₆, alquinilo C₂₋₆, haloalquilo C₁₋₄, alcoxi C₁₋₆, haloalcoxi C₁₋₆, ciano-alquilo C₁₋₄, HO-alquilo C₁₋₄, amino, alquilamino C₁₋₆, di(alquil C₁₋₆)amino, tiol, alquiltio C₁₋₆, alquilsulfinilo C₁₋₆, alquilsulfonilo C₁₋₆, carboxi, alquilcarbonilo C₁₋₆ y alcoxicarbonilo C₁₋₆; n es 0 ó 1; m es 0 ó 1; p es 0, 1, 2 ó 3; r es 0, 1 ó 2; a es 0 ó 1; y b es 0 ó 1, donde cualquier grupo cicloalquilo o heterocicloalquilo se sustituye además opcionalmente con 1 ó 2 grupos oxo, y donde el compuesto no es un compuesto seleccionado del grupo de fórmulas (4).