Patent AR-037644-A1 (AR)
Title: Aminometilos sustituidos como inhibidores del factor xa
Inventor: QUAN MIMI L
IPC: C07D413/14
Filed: 2002-12-04
Abstract: Compuestos sustituidos con aminometilo sustituido y derivados de los mismos, o sus formas de sal aceptables, que son útiles como inhibidores del factor Xa y agente anticoagulante para trastornos tromboembólicos. Reivindicación 1: Un compuesto caracterizado porque tiene la fórmula P4-P-M-M4 o un estereoisómero o sal aceptable para uso farmacéutico del mismo, donde: M es un carbociclo de 3-10 miembros o un heterociclo de 4-10 miembros, que consiste de: átomos de carbono y 1-3 heteroátomos seleccionados entre O, S(O)p, N, y NZ2; el anillo M está sustituido con 0-3 R1a y 0-2 grupos carbonilo, y hay 0-3 uniones dobles en el anillo; P está fusionado al anillo M y es un carbociclo de 5, 6, ó 7 miembros o un heterociclo de 5, 6 ó 7 miembros, que consiste de: átomos de carbono y 1-3 heteroátomos seleccionados entre O, S(O)p, y N; el anillo P está sustituido con 0-3 R1a y 0-2 grupos carbonilo, y hay 0-3 uniones dobles en el anillo; como alternativa, el anillo P está ausente y P4 está unido directamente al anillo M; uno de P4 y M4 es -Z-A-B y el otro -G1-G, con la condición de que P4 y M4 se unan a anillos diferentes cuando está presente el anillo P; G es un grupo de la fórmula (1) o (2) el anillo D, incluyendo los dos átomos del anillo E a los cuales está unido, es un anillo de 5-6 miembros que consiste de: átomos de carbono y 0-2 heteroátomos seleccionados del grupo formado por N, O y S(O)p; el anillo D está sustituido con 0-2 R y hay 0-3 uniones dobles en el anillo; E se selecciona entre fenilo, piridilo, pirimidilo, pirazinilo, y piridazinilo, y está sustituido con 1-2 R; como alternativa, el anillo D está ausente y el anillo E se selecciona entre fenilo, piridilo, pirimidilo, pirazinilo, piridazinilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, isoxazolilo, oxazolilo, triazolilo, tienilo, y tiazolilo, y el anillo E está sustituido con 1-2 R; como alternativa, el anillo D está ausente y el anillo E se selecciona entre fenilo, piridilo, pirimidilo, pirazinilo, piridazinilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, isoxazolilo, oxazolilo, triazolilo, tienilo, y tiazolilo, y el anillo E está sustituido con 1 R y con un heterociclo de 5-6 miembros que consiste de: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados del grupo formado por N, O, y S(O)p, donde el heterociclo de 5-6 miembros está sustituido con 0-1 carbonilos y 1-2 R y tiene 0-3 uniones dobles en el anillo; R se selecciona entre H, alquilo C1-4, F, Cl, Br, I, OH, OCH3, OCH2CH3, OCH(CH3)2, OCH2CH2CH3, CN, C(=NR8)NR7R9, NHC(=NR8)NR7R9, ONHC(=NR8)NR7R9, NR8CH(=NR7), NH2, NH(alquilo C1-3), N(alquil C1-3)2, C(=NH)NH2, CH2NH2, CH2NH(alquilo C1-3), CH2N(alquil C1-3)2, CH2CH2NH2, CH2CH2NH(alquilo C1-3), CH2CH2N(alquil C1-3)2, (CR8R9)tC(O)H, (CR8R9)tC(O)R2c, (CR8R9)tNR7R8, (CR8R9)tC(O)NR7R8, (CR8R9)tNR7C(O)R7, (CR8R9)tOR3, (CR8R9)tS(O)pNR7R8, (CR8R9)tNR7S(O)pR7, (CR8R9)tSR3, (CR8R9)tS(O)R3, (CR8R9)tS(O)2R3, y OCF3; como alternativa, cuando 2 grupos R están unidos a átomos adyacentes, se combinan para formar metilendioxi o etilendioxi; A se selecciona entre: carbociclo C3-10 sustituido con 0-2 R4, y heterociclo de 5-12 miembros que consiste de: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados del grupo formado por N, O, y S(O)p y sustituidos con 0-2 R4; B es Y o X-Y, con la condición de que Z y B se unan a diferentes átomos en A; X se selecciona entre -(CR2R2a)1-4-, -CR2(CR2R2b)(CH2)t-, -C(O)-, -C(=NR1b)-, -CR2(NR1bR2)-, -CR2(OR2)-, -CR2(SR2)-, -C(O)CR2R2a-, -CR2R2aC(O), -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -SCR2R2a-, -S(O)CR2R2a-, -S(O)2CR2R2a-, -CR2R2aS-, -CR2R2aS(O)-, -CR2R2aS(O)2-, -S(O)2NR2-, -NR2S(O)2-, -NR2S(O)2CR2R2a-, -CR2R2aS(O)2NR2-, -NR2S(O)2NR2-, -C(O)NR2-, -NR2c(O)-, -C(O)NR2cR2R2a-, -NR2c(O)CR2R2a-, -CR2R2aC(O)NR2-, -CR2R2aNR2c(O)-, -NR2c(O)O-, -OC(O)NR2-, -NR2c(O)NR2-, -NR2-, -NR2cR2R2a-, -CR2R2aNR2-, O, -CR2R2aO-, y -OCR2R2a-; Y se selecciona entre: carbociclo C3-10 sustituido con 1 R4a y 0-2 R4, y, heterociclo de 5-10 miembros que consiste de: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados del grupo formado por N, O, y S(O)p y sustituidos con 1 R4a y 0-2 R4; G1 está ausente o se selecciona entre (CR3R3a)1-5, (CR3R3a)0-2CR3=CR3(CR3R3a)0-2, (CR3R3a)0-2CsC(CR3R3a)0-2, (CR3R3a)uC(O)(CR3R3a)w, (CR3R3a)uC(O)O(CR3R3a)w, (CR3R3a)uOC(O)(CR3R3a)w, (CR3R3a)uO(CR3R3a)w, (CR3R3a)uN3b(CR3R3a)w, (CR3R3a)uC(O)N3b(CR3R3a)w, (CR3R3a)uN3bC(O)(CR3R3a)w, (CR3R3a)uOC(O)N3b(CR3R3a)w, (CR3R3a)uN3bC(O)O(CR3R3a)w, (CR3R3a)uN3bC(O)N3b(CR3R3a)w, (CR3R3a)uN3bC(S)N3b(CR3R3a)w, (CR3R3a)uS(CR3R3a)w, (CR3R3a)uS(O)(CR3R3a)w, (CR3R3a)uS(O)2(CR3R3a)w, (CR3R3a)uS(O)N3b(CR3R3a)w, (CR3R3a)uN3bS(O)2(CR3R3a)w, (CR3R3a)uS(O)2N3b(CR3R3a)w, (CR3R3a)uN3bS(O)2N3b(CR3R3a)w, (CR3R3a)uNR3e(CR3R3a)w, (CR3R3a)uC(O)(CR3R3a)uC(O)(CR3R3a)w, (CR3R3a)uNR3b(CR3R3a)uC(O)NR3b(CR3R3a)w, (CR3R3a)uNR3bC(O)(CR3R3a)uC(O)(CR3R3a)w, (CR3R3a)uC(O)(CR3R3a)uC(O)NR3b(CR3R3a)w, (CR3R3a)uNR3bC(O)(CR3R3a)uC(O)NR3b(CR3R3a)w, (CR3R3a)uS(O)NR3bC(O)(CR3R3a)w, (CR3R3a)uC(O)NR3bS(O)2(CR3R3a)w, y (CR3R3a)uS(O)2NR3bC(O)NR3bCR3R3a)w, donde u + w totalizan 0,1, 2, 3, ó 4, con la condición de que G1 no forme un enlace NS, NCH2N, NCH2O, o NCH2S con ninguno de los grupos a los cuales está unido; Z se selecciona entre un enlace, -(CR3R3e)1-4-, (CR3R3e)qO(CR3R3e)q1, (CR3R3e)qNR3b(CR3R3e)q1, (CR3R3e)qC(O)(CR3R3e)q1, (CR3R3e)qC(O)O(CR3R3e)q1, (CR3R3e)qOC(O)(CR3R3e)q1, (CR3R3e)qC(O)NR3b(CR3R3e)q1, (CR3R3e)qNR3bC(O)(CR3R3e)q1, (CR3R3e)qOC(O)O(CR3R3e)q1, (CR3R3e)qOC(O)NR3b(CR3R3e)q1, (CR3R3e)qNR3bC(O)O(CR3R3e)q1, (CR3R3e)qNR3bC(O)NR3b(CR3R3e)q1, (CR3R3e)qC(O)(CR3R3e)qC(O)(CR3R3e)q1, (CR3R3e)qNR3b(CR3R3e)qC(O)NR3b(CR3R3e)q1, (CR3R3e)qNR3bC(O)(CR3R3e)qC(O)(CR3R3e)q1, (CR3R3e)qC(O)(CR3R3e)qC(O)NR3b(CR3R3e)q1, (CR3R3e)qNR3bC(O)(CR3R3e)qC(O)NR3b(CR3R3e)q1, (CR3R3e)qS(CR3R3e)q1, (CR3R3e)qS(O)(CR3R3e)q1, (CR3R3e)qS(O)2(CR3R3e)q1, (CR3R3e)qSO2NR3b(CR3R3e)q1, C(R3R3e)qNR3bSO2(CR3R3e)q1, (CR3R3e)qS(O)NR3bC(O)(CR3R3e)q1, (CR3R3e)qC(O)NR3bS(O)2(CR3R3e)q1, y (CR3R3e)qNR3bSO2NR3b(CR3R3e)q1, donde q + q1 totalizan 0, 1, 2, 3, ó 4, con la condición de que Z no forme un enlace N-S, NCH2N, NCH2O, o NCH2S con ninguno de los grupo a los cuales está unido; Z2 se selecciona entre H, S(O)2NHR3b, C(O)R3b, C(O)NHR3b, C(O)OR3f, S(O)R3f, S(O)2R3f, alquilo C1-6 sustituido con 0-2 R1a, alquenilo C2-6 sustituido con 0-2 R1a, alquinilo C2-6 sustituido con 0-2 R1a, -(alquil C0-4)-cicloalquilo sustituido con 0-3 R1a, -(alquil C0-4)- heterociclo sustituido con 0-3 R1a, -(alquil C0-4)- arilo sustituido con 0-3 R1a, y, -(alquil C0-4)-heteroarilo sustituido con 0-3 R1a; R1a, en cada caso, se selecciona entre H, -(CR3R3a)r-R1b, -(CR3R3a)r-CR3R1bR1b, -(CR3R3a)r-O-(CR3R3a)r-R1b, -(CR3R3a)r-NR2-(CR3R3a)r-R1b, -(CR3R3a)r-S(O)p-(CR3R3a)r-R1b, -(CR3R3a)r-CO2-(CR3R3a)r-R1b, -(CR3R3a)r-C(O)NR2-(CR3R3a)r-R1b, -(CR3R3a)r-C(O)-(CR3R3a)r-R1b, -alquenilenC2-6-R1b, -alquinilenC2-6-R1b, y -(CR3R3a)r-C(=NR1b)NR3R1b, con la condición de que R1a forme un enlace que no sea N-halo, N-S, O-O, o N-CN; como alternativa, cuando dos grupos R1a están unidos a átomos adyacentes o al mismo átomo de carbono, junto con los átomos a los cuales están unidos, forman un anillo de 5-7 miembros que consiste de: átomos de carbono y 0-2 heteroátomos seleccionados del grupo formado por N, O, y S(O)p, y este anillo está sustituido con 0-2 R4b y comprende: 0-3 uniones dobles; R1b se selecciona entre H, alquilo C1-3, F, Cl, Br, I, -CN, -NO2, -CHO, (CF2)rCF3, (CR3R3a)rOR2, NR2R2a, C(O)R2b, CO2R2b, OC(O)R2, CH(CH2OR2)2, (CF2)rCO2R2a, S(O)pR2b, NR2(CH2)rOR2, C(=NR2c)NR2R2a, NR2c(O)R2b, NR2c(O)NR2R2a, NR2c(O)2R2a, OC(O)NR2R2a, C(O)NR2R2a, C(O)NR2(CH2)rOR2, SO2NR2R2a, NR2SO2R2, C(O)NR2SO2R2, carbociclo C3-6 sustituido con 0-2 R4b, y heterociclo de 5-10 miembros sustituido con 0-2 R4b y que consiste de átomos de carbono y entre 1 y 4 heteroátomos seleccionados entre el grupo que consiste de N, O, y S(O)p, con la condición de que R1b forme un enlace que no sea O-O, N-halo, N-S, o N-CN y con la condición de que S(O)pR2 forme algo distinto de S(O)2H o S(O)H; R2, en cada caso, se selecciona entre H, CF3, alquilo C1-6, bencilo, -(CH2)r-carbocicloC3-10 sustituido con 0-2 R4b, y -(CH2)r-heterociclo de 5-10 miembros que consiste de: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados del grupo formado por N, O, y S(O)p y sustituido con 0-2 R4b; R2a, en cada caso, se selecciona entre H, CF3, alquilo C1-6, bencilo, -(CH2)r-carbocicloC3-10 sustituido con 0-2 R4b, y -(CH2)r-heterociclo de 5-10 miembros que consiste de: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados del grupo formado por N, O, y S(O)p y sustituidos con 0-2 R4b; como alternativa, R2 y R2a, junto con el átomo al cual están unidos, se combinan para formar un anillo saturado, parcialmente saturado o insaturado de 5 ó 6 miembros sustituido con 0-2 R4b y que consiste de: 0-1 heteroátomos adicionales seleccionados del grupo formado por N, O, y S(O)p; R2b, en cada caso, se selecciona entre CF3, alcoxi C1-4, alquilo C1-6 sustituido con 0-2 R4b, -(CH2)r-C3-10 carbociclo sustituido con 0-2 R4b, y -(CH2)r-heterociclo de 5 miembros que consiste de: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados del grupo formado por N, O, y S(O)p y sustituidos con 0-2 R4b; R2c, en cada caso, se selecciona entre CF3, OH, alcoxi C1-4, alquilo C1-6, -(CH2)r-carbociclo C3-10 sustituido con 0-2 R4b, y -(CH2)r-heterociclo de 5-10 miembros que contiene entre 1 y 4 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de N, O, y S(O)p y sustituido con 0-2 R4b; R2d, en cada caso, se selecciona entre H, R4c, alquilo C1-6 sustituido con 0-2 R4c, -(CR3R3a)r-carbocicloC3-10 sustituido con 0-2 R4c, y -(CR3R3a)r-heterociclo de 5-10 miembros que consiste de: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados del grupo formado por N, O, y S(O)p y sustituidos con 0-2 R4c, con la condición de que R2d forme un porción distinta de N-halo, N-C-halo, S(O)p-halo, O-halo, N-S, S-N, S(O)p-S(O)p, S-O, O-N, O-S, o O-O; R2e, en cada caso, se selecciona entre H, R4c, alquilo C1-6 sustituido con 0-2 R4c, -(CR3R3a)r-carbocicloC3-10 sustituido con 0-2