Patent AR-041719-A1 (AR)
Title: Derivados de metilenurea como inhibidores de la raf-quinasa
Inventor: DR BUCHSTALLER HANS-PETER
IPC: C07D213/68
Filed: 2003-10-24
Abstract: La presente se refiere a derivados de metilenurea de fórmula (1), al uso de los compuestos de fórmula (1) como inhibidores de la raf-quinasa, al uso de los compuestos de fórmula (1) para preparar una composición farmacéutica y a un método de tratamiento que comprende la administración de dicha composición farmacéutica a un paciente. Reivindicación 1: Derivados de metilenurea de fórmula (1) A-D-B donde: D es un resto de metilenurea bivalente, o uno de sus derivados; A es un resto insustituido o sustituido de hasta 40 átomos de C de fórmula: -L-(M-L´)alfa, donde L es una estructura cíclica de 5, 6 o 7 miembros seleccionada, con preferencia, del grupo integrado por arilo, heteroarilo, arileno y heteroarileno, unida directamente con D; L´ comprende un resto cíclico opcionalmente sustituido que tiene al menos 5 miembros seleccionados, con preferencia, del grupo integrado por arilo, heteroarilo, aralquilo, cicloalquilo y heterociclilo; M es un enlace o un grupo puente que tiene al menos hasta un átomo, alfa es un número entero de 1-4; y cada estructura cíclica de L y L´ contiene 0-4 miembros del grupo integrado por N, O, y S, donde L´ está sustituido, con preferencia, por al menos un sustituyente seleccionado del grupo integrado por SObetaRx, -C(O)Rx y -C(NRy)Rz. B es un resto de arilo o heteroarilo sustituido o insustituido hasta tricíclico de hasta 30 átomos de C, con preferencia, de hasta 20 átomos de C, que comprende al menos una estructura cíclica de 5, 6 o 7 miembros, con preferencia, una estructura cíclica de 5 o 6 miembros, unida directamente con D que contiene 0-4 miembros del grupo integrado por N, O, y S, donde dicha estructura cíclica directamente unida a D está seleccionada, con preferencia, del grupo integrado por arilo, heteroarilo y heterociclilo; Ry es H o un resto carbonado de hasta 24 átomos de C que opcionalmente contiene heteroátomos seleccionados entre N, S y O y que está opcionalmente halo- sustituido, hasta perhalo; Rz es H o un resto carbonado de hasta 30 átomos de C que opcionalmente contiene heteroátomos seleccionados entre N, S y O y que está opcionalmente sustituido por halógeno, hidroxi y sustituyentes carbonados de hasta 24 átomos de C, que opcionalmente contienen heteroátomos seleccionados entre N, S y O y que están opcionalmente sustituidos por halógeno; Rx es Rz o NRaRb, donde Ra y Rb son a) en forma independiente, H, un resto carbonado de hasta 30 átomos de C que opcionalmente contiene heteroátomos seleccionados entre N, S y O y que está opcionalmente sustituido por halógeno, hidroxi y sustituyentes carbonados de hasta 24 átomos de C, que opcionalmente contienen heteroátomos seleccionados entre N, S y O y que están opcionalmente sustituidos por halógeno, u -OSi(Rf)3, donde Rf es H o un resto carbonado de hasta 24 átomos de C que opcionalmente contiene heteroátomos seleccionados entre N, S y O y que está opcionalmente sustituido por halógeno, hidroxi y sustituyentes carbonados de hasta 24 átomos de C que opcionalmente contienen heteroátomos seleccionados entre N, S y O y que están opcionalmente sustituidos por halógeno o b) Ra y Rb forman juntos una estructura heterocíclica de 5-7 miembros de 1-3 heteroátomos seleccionados entre N, S y O, o una estructura heterocíclica sustituida de 5-7 miembros de 1-3 heteroátomos seleccionados entre N, S y O sustituida por halógeno, hidroxi, o sustituyentes carbonados de hasta 24 átomos de C, que opcionalmente contienen heteroátomos seleccionados entre N, S y O y que están opcionalmente sustituidos por halógeno; o c) uno de Ra o Rb es -C(O)-, un grupo alquileno divalente C1-5 o un grupo alquileno divalente C1-5 sustituido unido con el resto L para formar una estructura cíclica con al menos 5 miembros, donde los sustituyentes del grupo alquileno divalente C1-5 sustituido están seleccionados del grupo integrado por halógeno, hidroxi y sustituyentes carbonados de hasta 24 átomos de C, que opcionalmente contienen heteroátomos seleccionados entre N, S y O y que están opcionalmente sustituidos por halógeno; donde B está sustituido, L está sustituido o L´ está adicionalmente sustituido, los sustituyentes están seleccionados del grupo integrado por halógeno, hasta perhalo, y Wy, donde y es 0-3; donde cada W está seleccionado, en forma independiente, del grupo integrado por -CN, -CO2R, -C(O)NR5R5, -C(O)-R5, -NO2, -OR5, -SR5, -NR5R5, -NR5C(O)OR5, -NR5C(O)R5, -Q-Ar, y restos carbonados de hasta 24 átomos de C, que opcionalmente contienen heteroátomos seleccionados entre N, S y O y que están opcionalmente sustituidos por uno o varios sustituyentes seleccionados, en forma independiente, entre grupos integrados por -CN, -CO2R, -C(O)NR5R5, -C(O)-R5, -NO2, -OR5, -SR5, -NR5R5, -NR5C(O)OR5, -NR5C(O)R5 y halógenos hasta perhalo; con cada R5 seleccionado, en forma independiente, entre H o un resto carbonado de hasta 24 átomos de C, que opcionalmente contiene heteroátomos seleccionados entre N, S y O y que opcionalmente está sustituido por halógeno, donde Q es -O-, -S-, -N(R5)-, -(CH2)beta, -C(O)-, -CH(OH)-, -(CH2)beta-, (CH2)betaS-, -(CH2)betaN(R5), -O(CH2)beta-CHHal-, -CHal2-, -S-(CH2)- y -N(R5)(CH2)beta-, donde beta = 1-3, y Hal es halógeno; y Ar es una estructura aromática de 5 o 6 miembros que contiene 0-2 miembros seleccionados del grupo integrado por N, O y S, que está opcionalmente sustituida por halógeno, hasta perhalo, y opcionalmente sustituida por Zdelta1, donde delta1 es 0 a 3 y cada Z está seleccionado, en forma independiente, del grupo integrado por -CN, -CO2R5, -C(O)NR5R5, -C(O)-R5, -NO2, -OR5, -SR5, -SO2R5, SO3H, -NR5R5, -NR5C(O)OR5, -NR5C(O)R5, y un resto carbonado de hasta 24 átomos de C, que opcionalmente contiene heteroátomos seleccionados entre N, S y O y que está opcionalmente sustituido por uno o varios sustituyentes seleccionados del grupo integrado por -CN, -CO2R5, -C(O)NR5R5, -C(O)-R5, -NO2, -OR5, -SR5, -SO2R5, -SO3H, -NR5R5, -NR5C(O)OR5, -NR5C(O)R5, y sus derivados, sales y solvatos farmacéuticamente aceptables.