Patent AR-041185-A1 (AR)
Title: Compuestos difenilazetidinona para tratar desordenes en el metabolismo de lipidos
Inventor: STARKE INGEMAR
IPC: A61P9/10
Filed: 2003-07-04
Abstract: Difenilazetidinona, sales, solvatos, solvatos de las sales y prodrogas aceptables para uso farmacéutico de los mismos y su uso como inhibidores de la absorción del colesterol para el tratamiento de la hiperlipidemia. También se describen los procesos para su fabricación y las composiciones farmacéuticas que los contienen. Reivindicación 1: Un compuesto caracterizado porque responde a la fórmula (1) donde, el anillo A se selecciona entre fenilo o tienilo; X se selecciona entre -CR2R3-, -O-, -NRx- y -S(O)a-; donde Rx es hidrógeno o alquilo C1-6, y a es 0-2; Y se selecciona entre -CR4R5-, -O-, -NRz- y -S(O)a-; donde Rz es hidrógeno o alquilo C1-6, y a es 0-2; donde existe por lo menos un grupo -CR2R3- o -CR4R5-; R1 se selecciona en forma independiente entre halo, hidroxi, alquilo C1-6, alcoxi C1-6 y alquil C1-6S(O)a donde a es 0 a 2; donde R1 es optativamente substituido en forma independiente sobre el carbono por uno o más halo, alcoxi C1-6 y hidroxi; b es 0-3; donde los valores de R1 pueden ser los mismos o diferentes; R2 y R3 se selecciona en forma independiente entre hidrógeno, hidroxi, alquilo C1-6, alcoxi C1-6 y alcanoiloxi C1-6; donde R2 y R3 pueden ser optativamente substituidos en forma independiente sobre el carbono por uno o más halo o hidroxi; o R2 y R3 juntos forman un grupo oxo; R4 y R5 se selecciona en forma independiente entre hidrógeno, hidroxi, alquilo C1-6, alcoxi C1-6 y alcanoiloxi C1-6; o R4 y R5 juntos forman un grupo oxo; R6 se selecciona en forma independiente entre halo, nitro, ciano, hidroxi, amino, carboxi, formilo, carbamoilo, carbamoiloxi, mercapto, sulfamoilo, alquilo C1-6, alquenilo C2-6,alqueniloxi C2-6, alquinilo C2-6, alcoxi C1-6, alcanoilo C1-6, alcanoiloxi C1-6, N- (alquil C1-6)amino, N,N(alquil C1-6)2amino, alcanoilamino C1-6, alcanoil C1-6-N-(alquil C1-6)amino, alquil C1-6sulfonilamino, alquil C1-6sulfonil-N-(alquil C1-6)amino, N(alquil C1-6)carbamoilo, N,N-(alquil C1-6)2carbamoilo, N-(alquil C1-6)carbamoiloxi, N,N-(alquil C1-6)2carbamoiloxi, alquil C1-6S(O)a donde a es 0 a 2, alcoxi C1-6carbonilo, alcoxi C1-6carbonilamino, alcoxi C1-6carbonil-N-(alquil C1-6)amino, alcoxi C1-6carboniloxi, alcoxi C1-6carbonilamino, ureido, N'(alquil C1-6) ureido, N(alquil C1-6)ureido, N,N'(alquil C1-6)2ureido, N'-(alquil C1-6)-N(alquil C1-6)ureido, N',N'-(alquil C1-6)2-N-(alquil C1-6)ureido, N-(alquil C1-6)sulfamoilo, N,N-(alquil C1-6)2sulfamoilo y fenilo; donde R7 es optativamente substituido en forma independiente sobre el carbono por uno o más halo, alcoxi C1-6, hidroxi, amino, carboxi, alcoxicarbonilo C1-6, carbamoilo, N-(alquil C1-6)carbamoilo, N,N-(alquil C1-6)2carbamoilo, alcanoil C1-6-N-(alquil C1-6)amino, alcanoilamino C1-6, fenilo, fenoxi, benzoilo, fenilalquilo C1-6 y fenilalcoxi C1-6; c es 0-5; donde los valores de R6 pueden ser los mismos o diferentes; R7 se selecciona en forma independiente entre halo, hidroxi, ciano, carbamoilo, ureído, amino, nitro, carboxi, mercapto, sulfamoilo, trifluorometilo, trifluorometoxi, metilo, etilo, metoxi, etoxi, vinilo, alilo, etinilo, metoxicarbonilo, formilo, acetilo, formamido, acetilamino, acetoxi, metilamino, dimetilamino, N-metilcarbamoilo, N,N-dimetilcarbamoilo, metiltio, metilsulfinilo, mesilo, N-metilsulfamoilo y N,N-dimetilsulfamoilo; d es 0-4: donde los valores de R7 pueden ser los mismos o diferentes; R9 es hidrógeno, alquilo C1-4, carbociclilo o heterociclilo; donde R9 puede ser optativamente substituido sobre carbono por uno o más substituyentes seleccionados entre R23; y donde si dicho heterociclo contiene un grupo -NH-, dicho nitrógeno puede ser optativamente substituido por un grupo seleccionado entre R24; R10 es hidrógeno o alquilo C1-4; R11 y R12 se seleccionan en forma independiente entre hidrógeno, alquilo C1-4, carbociclilo o heterociclilo; o R11 y R12 juntos forman alquileno C2-6; donde R11 y R12 o R11 y R12 juntos pueden ser optativamente substituidos en forma independiente sobre el carbono por uno o más substituyentes seleccionados entre R25; y donde si dicho heterociclo contiene un grupo -NH-, dicho nitrógeno puede ser optativamente substituido por un grupo seleccionado entre R26; R13 es hidrógeno, C1-4alquilo, carbociclilo o heterociclilo; donde R13 puede ser optativamente substituido sobre carbono por uno o más substituyentes seleccionados entre R27; y donde si dicho heterociclo contiene un grupo -NH-, dicho nitrógeno puede ser optativamente substituido por un grupo seleccionado entre R28; R14 es hidrógeno, halo, nitro, ciano, hidroxi, amino, carbamoilo, mercapto, sulfamoilo, hidroxiaminocarbonilo, alquilo C1-10, alquenilo C2-10, alquinilo C2-10, alcoxi C1-10, alcoxicarbonilo C1-10, alcanoilo C1-10, alcanoiloxi C1-10, N-(alquil C1-10)amino, N,N-(alquil C1-10)2amino, N,N,N-(alquil C1-10)3amonio, alcanoilamino C1-10, N-(alquil C1-10)carbamoilo, N,N-(alquil C1-10)2carbamoilo, alquil C1-10S(O)a donde a es 0 a 2, N-(alquil C1-10)sulfamoilo, N,N-(alquil C1-10)2sulfamoilo, N-(alquil C1-10)sulfamoilamino, N,N-(alquil C1-10)2sulfamoilamino, alcoxicarbonilamino C1-10, carbociclilo, carbociclilalquilo C1-10, heterociclilo, heterociclilalquilo C1-10, carbociclil-(alquileno C1-10)e-R29-(alquileno C1-10)f-, heterociclil(alquileno C1-10)g-R30-(alquileno C1-10)h-, carboxi, sulfo, sulfino, fosfono, -P(O)(OR31)(OR32), -O(O)(OH)(OR31), -P(O)(OH)(R31) o -P(O)(OR31)(R32) donde R31 y R32 se selecciona en forma independiente entre alquilo C1-6; donde R14 puede ser optativamente substituido sobre carbono por uno o más substituyentes seleccionados entre R33; y donde si dicho heterociclo contiene un grupo -NH-, dicho nitrógeno puede ser optativamente substituido por un grupo seleccionado entre R34; o R14 es un grupo de fórmula (2), donde Z es -N(R35)-, -N(R35)C(O)-, -O-, y -S(O)a-, donde a es 0-2 y R35 es hidrógeno o alquilo C1-4; R15 es hidrógeno o alquilo C1-4; R16 y R17 se seleccionan en forma independiente entre hidrógeno, halo, nitro, ciano, hidroxi, amino, carboxi, carbamoilo, mercapto, sulfamoilo, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, alcoxi C1-6, alcanoilo C1-6, alcanoiloxi C1-6, N-(alquil C1-6)amino, N,N-(alquil C1-6)2amino, alcanoilamino C1-6, N-(alquil C1-6)carbamoilo, N,N-(alquil C1-6)2carbamoilo, alquil C1-6S(O)a donde a es 0 a 2, alcoxi C1-6carbonilo, N-(alquil C1-6)sulfamoilo, N,N-alquil C1-6)2sulfamoilo, carbociclilo, heterociclilo, sulfo, sulfino, amidino, fosfono, -P(O)(OR36)(OR37), -P(O)(OH)(OR36), -P(O)(OH)(R36) o -P(O)(OR36)(R37), donde R36 y R37 se selecciona en forma independiente entre alquilo C1-6; donde R16 y R17 pueden ser optativamente substituidos en forma independiente sobre el carbono por uno o más substituyentes seleccionados entre R38; y donde si dicho heterociclo contiene un grupo -NH-, dicho nitrógeno puede ser optativamente substituido por un grupo seleccionado entre R39; R18 se selecciona entre hidrógeno, halo, nitro, ciano, hidroxi, amino, carbamoilo, mercapto, sulfamoilo, hidroxiaminocarbonilo, alquilo C1-10, alquenilo C2-10, alquinilo C2-10, alcoxi C1-10, alcanoilo C1-10, alcanoiloxi C1-10, N(alquil C1-10)amino, N,N-(alquil C1-10)2amino, alcanoilamino C1-10, N-(alquil C1-10)carbamoilo, alcoxicarbonilo C1-10, N,N-(alquil C1-10)2carbamoilo, alquil C1-10S(O)a donde a es 0 a 2, N-(alquil C1-10)sulfamoilo, N,N(alquil C1-10)2sulfamoilo, N-(alquil C1-10)sulfamoilamino, N,N-(alquil C1-10)2sulfamoilamino, carbociclilo, carbociclilalquilo C1-10, heterociclilo, heterociclilalquilo C1-10, carbociclil-(alquileno C1-10)e-R40-(alquileno C1-10)f- o heterociclil-(alquileno C1-10)g-R41-(alquileno C1-10)h-, carboxi, sulfo, sulfino, fosfono, -P(O)(OR42)(OR43), -P(O)(OH)(OR42), -P(O)(OH)(R42) o -P(O)(OR42)(R43) donde R42 y R43 se selecciona en forma independiente entre alquilo C1-6; donde R18 puede ser optativamente substituido sobre el carbono por uno o más substituyentes seleccionados entre R44; y donde si dicho heterociclo contiene un grupo -NH-, dicho nitrógeno puede ser optativamente substituido por un grupo seleccionado entre R45; o R18 es un grupo de fórmula (3), donde R19 se selecciona entre hidrógeno o alquilo C1-4; R20 se selecciona entre hidrógeno, halo, nitro, ciano, hidroxi, amino, carboxi, carbamoilo, mercapto, sulfamoilo, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, alcoxi C1-6, alcanoilo C1-6, alcanoiloxi C1-6, N-(alquil C1-6)amino, N,N-(alquil C1-6)2amino, alcanoilamino C1-6, N-(alquil C1-6)carbamoilo, N,N-(alquil C1-6)2carbamoilo, alquil C1-6S(O)a donde a es 0 a 2, alcoxi C1-6carbonilo, N-(alquil C1-6)sulfamoilo, N,N-(alquil C1-6)2sulfamoilo, carbociclilo, heterociclilo, sulfo, sulfino, amidino, fosfono, -P(O)(OR46)(OR47), -P(O)(OH)(OR46), -P(O)(OH)(R46) o -P(O)(OR46)(R47), donde R46 y R47 se seleccionan en forma independiente entre alquilo C1-6; donde R20 puede ser optativamente substituido en forma independiente sobre el carbono por uno o más substituyentes seleccionados entre R48; y donde si dicho heterociclo contiene un grupo -NH-, dicho nitrógeno puede ser optativamente substituido por un grupo seleccionado entre R49; R21 se selecciona entre halo, nitro, ciano, hidroxi, amino, carbamoilo, mercapto, sulfamoilo, hidroxiaminocarbonilo, alquilo C1-10, alquenilo C2-10, alquinilo C2-10, alcoxi C1-10, alcoxicarbonilo C1-10, alcanoilo C1-10, alcanoiloxi C1-10, N-(alquil C1-10)amino, N,N-(alquil C1-10)2amino, N,N,N(alquil C1-10)3amonio, alcanoilamino C1-10, N-(alquil C1-10)carbamoilo, N,N-(alquil C1-10)2carbamoilo, alquil C1-10S(O)a donde a es 0 a 2, N-(alquil C1-10)sulfamoilo, N,N-(alquil C1-10)2sulfamoilo, N-(alquil C1-10)sulfamoilamino, N,N-(alquil C1-10)2sulfamoilamino, alcoxicarbonilamino C1-10, carbociclilo, carbociclilalquilo C1-10, heterociclilo, heterociclilalquilo C1-10, carbociclil(alquileno C1-10)e-R50-(alquileno C1-10)f-, heterociclil-(alquileno C1-10)g-R51-(alquileno C1-10)h-, carboxi, sulfo, sulfino, fosfono, -P(O)(OR52)(OR53), -P(O)(OH)(OR52, -P-(O)(OH)(R52) o -P(O)(OR53)(R53) donde R52 y R53 se seleccionan en forma independiente entre alquilo C1-6; donde R21 puede ser optativamente subs