Patent AR-103440-A1 (AR)
Title: COMPUESTOS NITROGENADOS PARA MEJORAR LA ESCISIÓN DE mARN
IPC: C07D487/04
Filed: 2016-01-18
Abstract: Se proporcionan en la presente compuestos útiles para mejorar la escisión de mARN en una célula. Los compuestos de ejemplo proporcionados en la presente son útiles para mejorar la escisión de mARN en genes que comprenden al menos un exón que termina en la secuencia de nucleótidos CAA. También se proporcionan métodos para preparar los compuestos y métodos de tratamiento de enfermedades del sistema nervioso central. Reivindicación 1: Un compuesto de la fórmula (1), o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en donde: X¹ es N o C; X² se selecciona del grupo que consiste en S, N, NR², CR² y CHR²; X⁴ se selecciona del grupo que consiste en S, N, NR⁴, CR⁴ y CHR⁴; X⁷ es N o CR⁷; X⁸ es N o CR⁸; L está ausente o se selecciona del grupo que consiste en alquileno C₁₋₆, alquenileno C₂₋₆ y alquinileno C₂₋₆, en donde el alquileno C₁₋₆, alquenileno C₂₋₆ y alquinileno C₂₋₆ están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3 ó 4 grupos R²⁰ seleccionados de modo independiente; R¹ se selecciona del grupo que consiste en un arilo C₆₋₁₀, cicloalquilo C₃₋₁₀, heteroarilo de 5 - 10 miembros y un heterocicloalquilo de 4 - 10 miembros, cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 ó 4 grupos R¹A seleccionados de modo independiente; cada R¹A se selecciona, de modo independiente, de halo, CN, NO₂, alquilo C₁₋₆, alquenilo C₂₋₆, alquinilo C₂₋₆, haloalquilo C₁₋₆, alcoxi C₁₋₆, -C(=O)OH, -C(=O)alquilo C₁₋₆, -C(=O)haloalquilo C₁₋₆ y -C(=O)alcoxi C₁₋₆; R² se selecciona del grupo que consiste en H, oxo, azido, halo, CN, NO₂, alquilo C₁₋₆, alquenilo C₂₋₆, alquinilo C₂₋₆, cicloalquilo C₃₋₁₀, arilo C₆₋₁₀, heteroarilo de 5 - 10 miembros, heterocicloalquilo de 4 - 10 miembros, ORᵃ², C(=O)Rᵇ², C(=O)ORᵇ², NRᶜ²Rᵈ², C(=O)NRᶜ²Rᵈ², -OC(=O)NRᶜ²Rᵈ², NRᶜ²C(=O)Rᵇ², NRᶜ²C(=O)ORᵇ², NRᶜ²C(=O)NRᶜ²Rᵈ², NRᶜ²S(=O)₂Rᵇ², NRᶜ²S(=O)₂NRᶜ²Rᵈ², S(O)NRᶜ²Rᵈ² y S(O)₂NRᶜ²Rᵈ², en donde el alquilo C₁₋₆, cicloalquilo C₃₋₁₀, arilo C₆₋₁₀, heteroarilo de 5 - 10 miembros y heterocicloalquilo de 4 - 10 miembros están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3 ó 4 grupos R²⁰ seleccionados de modo independiente; R⁴ se selecciona del grupo que consiste en H, oxo, azido, halo, CN, NO₂, alquilo C₁₋₆, alquenilo C₂₋₆, alquinilo C₂₋₆, cicloalquilo C₃₋₁₀, arilo C₆₋₁₀, heteroarilo de 5 - 10 miembros, heterocicloalquilo de 4 - 10 miembros, ORᵃ⁴, C(=O)Rᵇ⁴, C(=O)ORᵇ⁴, NRᶜ⁴Rᵈ⁴, C(=O)NRᶜ⁴Rᵈ⁴, -OC(=O)NRᶜ⁴Rᵈ⁴, NRᶜ⁴C(=O)Rᵈ⁴, NRᶜ⁴C(=O)ORᵇ⁴, NRᶜ⁴C(=O)NRᶜ⁴Rᵈ⁴, NRᶜ⁴S(=O)₂Rᵇ⁴, NRᶜ⁴S(=O)₂NRᶜ⁴Rᵈ⁴, S(O)NRᶜ⁴Rᵈ⁴ y S(O)₂NRᶜ⁴Rᵈ⁴, en donde el alquilo C₁₋₆, cicloalquilo C₃₋₁₀, arilo C₆₋₁₀, heteroarilo de 5 - 10 miembros y heterocicloalquilo de 4 - 10 miembros están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3 ó 4 grupos R²⁰ seleccionados de modo independiente; R⁵ se selecciona del grupo que consiste en H, oxo, azido, halo, CN, NO₂, alquilo C₁₋₆, alquenilo C₂₋₆, alquinilo C₂₋₆, cicloalquilo C₃₋₁₀, arilo C₆₋₁₀, heteroarilo de 5 - 10 miembros, heterocicloalquilo de 4 - 10 miembros, ORᵃ⁵, SRᵃ⁵, C(=O)Rᵇ⁵, C(=O)ORᵇ⁵, NRᶜ⁵Rᵈ⁵, C(=O)NRᶜ⁵Rᵈ⁵, -OC(=O)NRᶜ⁵Rᵈ⁵, NRᶜ⁵C(=O)Rᵇ⁵, NRᶜ⁵C(=O)ORᵇ⁵, NRᶜ⁵C(=O)NRᶜ⁵Rᵈ⁵, NRᶜ⁵S(=O)₂Rᵇ⁵, NRᶜ⁵S(=O)₂NRᶜ⁵Rᵈ⁵, S(O)NRᶜ⁵Rᵈ⁵ y S(O)₂NRᶜ⁵Rᵈ⁵, en donde el alquilo C₁₋₆, cicloalquilo C₃₋₁₀, arilo C₆₋₁₀, heteroarilo de 5 - 10 miembros y heterocicloalquilo de 4 - 10 miembros están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3 ó 4 grupos R²⁰ seleccionados de modo independiente; R⁶ se selecciona del grupo que consiste en H, alquilo C₁₋₆, haloalquilo C₁₋₆, hidroxialquilo C₁₋₆ y alcoxi C₁₋₆, en donde el alquilo C₁₋₆ esta opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 ó 4 grupos R²⁰ seleccionados de modo independiente; R⁷ se selecciona del grupo que consiste en H, alquilo C₁₋₆, CN, NO₂, ORᵃ⁷, C(=O)Rᵇ⁷, C(=O)ORᵇ⁷, NRᶜ⁷Rᵈ⁷, C(=O)NRᶜ⁷Rᵈ⁷, -OC(=O)NRᶜ⁷Rᵈ⁷, NRᶜ⁷C(=O)Rᵇ⁷, NRᶜ⁷C(=O)ORᵇ⁷, NRᶜ⁷C(=O)NRᶜ⁷Rᵈ⁷, NRᶜ⁷S(=O)₂Rᵇ⁷ y NRᶜ⁷S(=O)₂NRᶜ⁷Rᵈ⁷; R⁸ se selecciona del grupo que consiste en H, alquilo C₁₋₆, CN, NO₂, ORᵃ⁸, C(=O)Rᵇ⁸, C(=O)ORᵇ⁸, NRᶜ⁸Rᵈ⁸, C(=O)NRᶜ⁸Rᵈ⁸, -OC(=O)NRᶜ⁸Rᵈ⁸, NRᶜ⁸C(=O)Rᵇ⁸, NRᶜ⁸C(=O)ORᵇ⁸, NRᶜ⁸C(=O)NRᶜ⁸Rᵈ⁸, NRᶜ⁸S(=O)₂Rᵇ⁸ y NRᶜ⁸S(=O)₂NRᶜ⁸Rᵈ⁸; Rᵃ³ se selecciona del grupo que consiste en H, alquilo C₁₋₆, haloalquilo C₁₋₆, hidroxialquilo C₁₋₆, (alquilen C₁₋₆)-alcoxi C₁₋₆, -(alquilen C₁₋₆)-aril C₆₋₁₀-oxi, arilo C₆₋₁₀, -(alquilen C₁₋₆)-arilo C₆₋₁₀, cicloalquilo C₃₋₁₀, -(alquilen C₁₋₆)-cicloalquilo C₃₋₁₀, heteroarilo de 5 - 10 miembros, -(alquilen C₁₋₆)-(heteroarilo de 5 - 10 miembros), heterocicloalquilo de 4 - 10 miembros, -(heterocicloalquil de 4 - 10 miembros)-C(=O)OR³ᶠ, -(alquilen C₁₋₆)-(heterocicloalquilo de 4 - 10 miembros), -NR³ᵉR³ᶠ, -(alquil C₁₋₆)-NR³ᵉR³ᶠ y -(alquilen C₁₋₆)-NR³ᵉC(=O)R⁴ᵉ, en donde dicho alquilo C₁₋₆, arilo C₆₋₁₀, -(alquilen C₁₋₆)-arilo C₆₋₁₀, cicloalquilo C₃₋₁₀, -(alquilen C₁₋₆)-cicloalquilo C₃₋₁₀, heteroarilo de 5 - 10 miembros, -(alquilen C₁₋₆)-(heteroarilo de 5 - 10 miembros), heterocicloalquilo de 4 - 10 miembros y -(alquilen C₁₋₆)-(heterocicloalquilo de 4 - 10 miembros) están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3 ó 4 grupos R²⁰; cada Rᵃ², Rᵇ², Rᶜ², Rᵈ², Rᵃ⁴, Rᵇ⁴, Rᶜ⁴, Rᵈ⁴, Rᵃ⁵, Rᵇ⁵, Rᶜ⁵, Rᵈ⁵, Rᵃ⁷, Rᵇ⁷, Rᶜ⁷, Rᵈ⁷, Rᵃ⁸, Rᵇ⁸, Rᶜ⁸ y Rᵈ⁸ se selecciona, de modo independiente, del grupo que consiste en H, alquilo C₁₋₆, alquenilo C₂₋₆, alquinilo C₂₋₆, hidroxialquilo C₁₋₆, haloalquilo C₁₋₆, alcoxi C₁₋₆, -(alquilen C₁₋₆)-alcoxi C₁₋₆, cicloalquilo C₃₋₁₀, -(alquilen C₁₋₆)-cicloalquilo C₃₋₁₀, arilo C₆₋₁₀, heteroarilo de 5 - 10 miembros, heterocicloalquilo de 4 - 10 miembros, en donde el alquilo C₁₋₆, alquenilo C₂₋₆, alquinilo C₂₋₆, cicloalquilo C₃₋₁₀, -(alquilen C₁₋₆)-cicloalquilo C₃₋₁₀, arilo C₆₋₁₀, heteroarilo de 5 - 10 miembros y heterocicloalquilo de 4 - 10 miembros están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3 ó 4 grupos R²⁰ seleccionados de modo independiente; o Rᶜ² y Rᵈ², junto con el átomo de N con los que están conectados, se reúnen para formar un anillo heteroarilo de 5 - 10 miembros o heterocicloalquilo de 4 - 10 miembros, cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 ó 4 grupos R²⁰ seleccionados de modo independiente; o Rᶜ⁴ y Rᵈ⁴, junto con el átomo de N con los que están conectados, se reúnen para formar un anillo heteroarilo de 5 - 10, miembros o heterocicloalquilo de 4 - 10 miembros, cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 ó 4 grupos R²⁰ seleccionados de modo independiente; cada R³ᵉ y R³ᶠ se selecciona, de modo independiente, del grupo que consiste en H y alquilo C₁₋₆; cada R²⁰ se selecciona, de modo independiente, del grupo que consiste en OH, SH, CN, NO₂, halo, oxo, alquilo C₁₋₄, alquenilo C₂₋₄, alquinilo C₂₋₄, haloalquilo C₁₋₄, cianoalquilo C₁₋₄, hidroxialquilo C₁₋₄, alcoxi C₁₋₄, -(alquil C₁₋₄)-(alcoxi C₁₋₄), -(alcoxi C₁₋₄)-(alcoxi C₁₋₄), haloalcoxi C₁₋₄, cicloalquilo C₃₋₆, fenilo, heteroarilo de 5 - 6 miembros, heterocicloalquilo de 5 - 6 miembros, amino, alquil C₁₋₄-amino, di(alquil C₁₋₄)amino, carbamilo, alquil C₁₋₄-carbamilo, di(alquil C₁₋₄)carbamilo, carbamoílo, alquil C₁₋₄-carbamoílo, di(alquil C₁₋₄)carbamoílo, alquil C₁₋₄-carbonilo, alcoxi C₁₋₄-carbonilo, alquil C₁₋₄-carbonilamino, alquil C₁₋₄-sulfonilamino, aminosulfonilo, alquil C₁₋₄-aminosulfonilo, di(alquil C₁₋₄)aminosulfonilo, aminosulfonilamino, alquil C₁₋₄-aminosulfonilamino, di(alquil C₁₋₄)aminosulfonilamino, aminocarbonilamino, alquil C₁₋₄-aminocarbonilamino y di(alquil C₁₋₄)aminocarbonilamino; en donde el anillo que comprende X¹, X² y X⁴ forma un anillo cicloalquilo, heteroarilo o heterocicloalquilo.