Patent AR-051473-A1 (AR)
Title: Derivados de dicarboxamida, metodos para su preparacion, composiciones farmaceuticas que los contienen y su uso en la elaboracion de medicamentos para el tratamiento de enfermedades asociadas al factor de coagulacion xa.
Filed: 2005-11-01
Abstract: Estos compuestos inhiben el factor de coagulacion Xa y pueden utilizarse como medicamentos. Composiciones farmacéuticas que los contienen. Reivindicacion 1: Compuestos de la formula (1) D-NH-C(O)-E-A-B-Rc en la que A es -CONH o -NHCO-; B es fenilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido o heterociclilo opcionalmente sustituido; Rc es arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido o heterociclilo opcionalmente sustituido, uno o dos átomos de C de dicho anillo arilo, heteroarilo o heterociclilo pueden estar opcionalmente sustituidos con un grupo carbonilo; D es arilo opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 átomos de halogeno elegidos con independencia entre Cl, F, y Br o heteroarilo opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 átomos de halogeno elegidos con independencia entre Cl, F y Br; E es E-1, E-2 o E-3 como se muestra en los restos de formulas que los representan. R1 y R2 con independencia entre sí son H, halogeno, alquilo C1- 6, cicloalquilo C3-7 (cicloalquil C3-7)-alquilo C1-6, amino, amino monosustituido, amino disustituido, hidroxi, alcoxi C1-6, (amino monosustituido)-alquilo C1-6, (amino disustituido)-alquilo C1-6, hidroxil-alquilo C1-6 o R1 y R2 juntos forman =O o =C(R11)(R12), o R1 y R2 están unidos entre sí para formar heterociclilo opcionalmente sustituido, junto con el átomo de C al que R1 y R2 están unidos; R3 y R4 con independencia entre sí son H, alquilo C1-6, carboxilo, (alcoxi C1-6)-carbonilo, carbamoílo, (amino mono- o disustituido)-carbonilo, (heterociclilo opcionalmente sustituido)-carbonilo, (heteroarilo opcionalmente sustituido)-carbonilo, (arilo opcionalmente sustituido)-carbonilo, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, hidroxil-alquilo C1-6, halo-alquilo C1-6, ciano-alquilo C1-6, (alcoxi C1-6)-alquilo C1-6, amino-alquilo C1-6, (amino mono- o disustituido)-alquilo C1-6, (arilo opcionalmente sustituido)-alquilo C1-6, (heterociclilo opcionalmente sustituido)-alquilo C1-6, (heteroarilo opcionalmente sustituido)-alquilo C1-6, (arilo opcionalmente sustituido)-(alcoxi C1-6)-alquilo C1-6, (heterociclilo opcionalmente sustituido)-(alcoxi C1-6)- alquilo C1-6, (heteroarilo opcionalmente sustituido)-(alcoxi C1-6)-alquilo C1-6, o R3 y R4 están unidos entre sí para formar cicloalquilo C3-7, junto con el átomo de C al que R3 y R4 están unidos; R5 y R6 con independencia entre sí son H, alquilo C1- 6, ciano, (alcoxi C1-6)-carbonilo, (alqueniloxi C2-6)-carbonilo, (alquiniloxi C2-6)-carbonilo, hidroxil-alquilo C1-6, (alcoxi C1-6)-carbonilo, carboxilo, (amino mono- o disustituido con alquilo C1-6)-carbonilo, aminocarbonilo, (heterociclilo opcionalmente sustituido)-carbonilo, (heteroarilo opcionalmente sustituido)-carbonilo o (arilo opcionalmente sustituido)-carbonilo; R7, R8, R9 y R10 con independencia entre sí son H, alquilo C1-6 o hidroxi; R11 y R12 con independencia entre sí son H, alquilo C1-6 o alquenilo C2-6; y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos; en los que el término ôfenilo opcionalmente sustituidoö significa un grupo fenilo opcionalmente sustituido de 1 a 5 veces por sustituyentes elegidos con independencia entre sí entre el grupo formado por halogeno, hidroxi, alquilo C1-6, halo-alquilo C1-6, alcoxi C1-6, alquilsulfonilo C1-6, alquilsulfinilo C1-6, alquiltio C1-6, amino, amino-alquilo C1-6, (amino mono- o disustituido)-alquilo C1-6, nitro, ciano, acilo, carbamoílo, amino mono o disustituido, aminocarbonilo, (amino mono- o disustituido)-carbonil-alcoxi C1-6, hidroxi-alquilo C1-6, carboxilo, (alcoxi C16)-carbonilo, aril-alcoxi C1-6, heteroaril-alcoxi C1-6, heterociclil-alcoxi C1- 6, (alcoxi C1-6)-carbonil-alcoxi C1-6, carbamoil-alcoxi C1-6 y carboxil-alcoxi C1-6; el término ôariloö significa fenilo o naftilo; el término ôarilo opcionalmente sustituidoö significa un grupo arilo opcionalmente sustituido e 1 a 5 veces por sustituyentes elegidos con independencia entre sí entre el grupo formado por halogeno, hidroxi, alquilo C1-6, halo-alquilo C1-6, alcoxi C1-6, alquilsulfonilo C1-6, alquilsulfinilo C1-6, alquiltio C1-6, amino, amino-alquilo C1-6, (amino mono- o disustituido)-alquilo C1-6, nitro, ciano, acilo, carbamoílo, amino mono- o disustituido, aminocarbonilo, (amino mono- o disustituido)-carbonilo, aminocarbonil-alcoxi C1-6, (amino mono- o disustituido)-carbonil-alcoxi C1-6, hidroxi-alquilo C1-6, carboxilo, (alcoxi C1-6)-carbonilo, aril-alcoxi C1-6, heteroaril-alcoxi C1-6, heterociclil-alcoxi C1-6, (alcoxi C1-6)-carbonil-alcoxi C1-6, carbamoil-alcoxi C1-6 y carboxil-alcoxi C1-6; el término ôheterocicliloö significa radicales monocíclicos no aromáticos de tres a ocho átomos en el anillo en los que uno o dos átomos del anillo son heteroátomos elegidos entre N, O o S(O)n (en el que n es un numero entero de 0 a 2), los demás átomos del anillo son C, y 1 o 2 átomos de C del anillo pueden reemplazarse por un grupo carbonilo; el término ôheterociclilo opcionalmente sustituidoö significa un grupo heterociclilo, que está opcionalmente sustituido con independencia entre sí con 1, 2 o 3 sustituyentes elegidos entre el grupo formado por halogeno, hidroxi, alquilo C1-6, halo-alquilo C1-6, alcoxi C1-6, alquilsulfonilo C1-6, alquilsulfinilo C1-6, alquiltio C1-6, amino, amino-alquilo C1-6, (amino mono- o disustituido)-alquilo C1-6, nitro, ciano, acilo, carbamoílo, amino mono- o disustituido, aminocarbonilo, (amino mono- o disustituido)-carbonilo, aminocarbonil-alcoxi C1-6, (amino mono- o disustituido)-carbonil-alcoxi C1-6, hidroxi-alquilo C1-6, carboxilo, (alcoxi C1-6)-carbonilo, aril-alcoxi C1-6, heteroaril-alcoxi C1-6, heterociclil-alcoxi C1-6, (alcoxi C1-6)-carbonil-alcoxi C1-6, carbamoil-alcoxi C1-6 y carboxil-alcoxi C1-6; el término ôheteroariloö significa un radical monocíclico o bicíclico de 5 a 12 átomos en el anillo que tiene por lo menos un anillo aromático que contiene 1, 2 o 3 heteroátomos en el anillo elegidos entre N, O y S, lo demás átomos del anillo son C, dando por supuesto que el punto de union del radical heteroarilo estará situado en un anillo aromático, y 1 o 2 átomos de C del anillo pueden reemplazarse por un grupo carbonilo; el término ôheteroarilo opcionalmente sustituidoö significa un grupo heteroarilo, que está opcionalmente sustituido con independencia entre sí por 1, 2 o 3 sustituyentes elegidos entre el grupo formado por halogeno, hidroxi, alquilo C1-6, halo-alquilo C1-6, alcoxi C1-6, alquilsulfonilo C1-6, alquilsulfinilo C1-6, alquiltio C1-6, amino, amino-alquilo C1-6, (amino mono- o disustituido)-alquilo C1-6, nitro, ciano, acilo, carbamoílo, amino mono- o disustituido, aminocarbonilo, (amino mono- o disustituido)-carbonilo, aminocarbonil-alcoxi C1-6, (amino mono- o disustituido)-carbonil-alcoxi C1-6, hidroxi-alquilo C1-6, carboxilo, (alcoxi C1-6)-carbonilo, aril-alcoxi C1-6, heteroaril-alcoxi C1-6, heterociclil-alcoxi C1-6, (alcoxi C1-6)-carbonil-alcoxi C1-6, carbamoil-alcoxi C1-6 y carboxil-alcoxi C1-6; el término ôamino monosustituidoö y ôamino disustituidoö significan -NHR y -NRR' respectivamente, en los que R y R' se eligen con independencia entre sí entre el grupo formado por hidroxi, alquilo C1-6, hidroxi-alquilo C1-6, (alcoxi C1-6)-alquilo C1-6, carbamoil alquilo C1-6, halo-alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, (cicloalquil C3-7)-alquilo C1-6, alcoxi C1-6, alquilsulfonilo C1- 6, alquilsulfinilo C1-6, alquiltio C1-6, (amino mono- o disustituido con alquilo C1-6)-sulfonilo, (amino mono- o disustituido con alquilo C1-6)-sulfinilo, (amino mono- o disustituido con alquilo C1-6)-tio o (amino mono- o disustituido con alquilo C1- 6)-alquilo C1-6 o (amino mono- o disustituido con alquilo C1-6)-carbonil-alquilo C1-6, acilo, (haloalquil C1-6)-carbonilo y (alcoxi C1-6)-carbonilo; el término ôaciloö significa -C(=O)R, en el que R es H o alquilo C1-6; el término ôhaloalquilo C1-6ö significa alquilo C1-6 sustituido con uno o varios átomos de halogeno iguales o diferentes elegidos con independencia entre sí entre el grupo formado por Cl, F, y Br. Reivindicacion 60: Compuestos de la formula (2) que son enantioméricamente puros. Reivindicacion 61: Compuestos de la formula (3). Reivindicacion 62: Compuestos de la formula (4) en la que tiene el significado definido en una cualquiera de las reivindicaciones 1-3. Reivindicacion 63: Compuestos de la formula (5) en la que D tiene el significado definido en una cualquiera de las reivindicaciones 1-3. Reivindicacion 64: Compuestos de la formula (6) en la que B, Rc y D tienen los significados definidos en una cualquiera de las reivindicaciones 1-3. Reivindicacion 65: Compuestos de la formula (7) en la que B, Rc y D tienen los significados definidos en una cualquiera de las reivindicaciones 1-3.