Patent RU-2320664-C2 (RU)
Title: Новые трициклические спиропиперидины или спиропирролидины
Inventor: KHOSSAIN NAFIZAL
IPC: A61P43/00
Filed: 2003-07-07
Granted: 2008-03-27
Abstract: Изобретение относится к соединениям формулы (I), к их применению (варианты) для изготовления лекарственного средства для лечения заболеваний, при которых полезна модуляция активности хемокиновых рецепторов, к фармацевтической композиции, модулирующей хемокиновые рецепторы и включающей упомянутое соединение, в котором m равно 0 или 1; R 1  является галогеном; X, Y и Z независимо представляют собой связь, -СН 2 - или -О-, либо X и Y вместе образуют -СН=С(СН 3 )- или -С(СН 3 )=СН- при условии, что в любой момент только один из X, Y и Z может представлять собой связь, и при условии, что X и Y оба одновременно не представляют собой -О-; n равно 0, 1 или 2; R 2  представляет собой галоген или С 1 -С 6 алкил; q равно 0 или 1; R 3  представляет собой -NHC(O)R 10 , -C(O)NR 11 R 12  или -COOR 12a ; R 4 , R 5 , R 6 , R 7  и R 8 , каждый независимо, представляют собой Н или С 1 -С 6 алкил; t равно 0, 1 или 2; R 9  представляет собой галоген, ОН, СООН, С 1 -С 6 алкокси, C 1 -С 6 алкоксикарбонил; R 10  представляет собой группу С 1 -С 6 алкил, С 3 -С 6 циклоалкил, или R 10  представляет собой -NR 14 R 15 ; R 11  и R 12 , каждый независимо, представляют собой (1) Н, (2) 3-6-членный насыщенный циклоалкил или фенил или 5-членный ненасыщенный гетероциклил, содержащий от 1 до 4 гетероатомов N, где указанный циклоалкил, фенил и гетероциклил возможно замещены одним или двумя заместителями, выбранными из ОН, С 1 -С 6 алкила, С 1 -С 6 гидроксиалкила, (3) С 1 -С 6 алкил, возможно замещенный по меньшей мере одним заместителем, выбранным из галогена, ОН, СООН, С 1 -С 6 алкилкарбониламино, фенила, 5-членного ненасыщенного гетероциклила, содержащего атом О или от 1 до 2 атомов N, бициклогептила, причем этот фенил, гетероциклил или бициклогептил возможно замещен по меньшей мере одним заместителем, выбранным из галогена, ОН, =O, или (4) С 1 -С 6 алкилсульфонил, или R 11  и R 12  вместе с атомом N, к которому они присоединены, образуют 5-членный ненасыщенный гетероциклил, содержащий один атом N, или 5-6-членный насыщенный гетероциклил, содержащий от 1 до 2 гетероатомов, таких как S, О и N, или 5-6-членный насыщенный гетероциклил, орто-конденсированный с бензольным кольцом и содержащий один атом N, причем указанные гетероциклические системы возможно замещены одним или двумя заместителями, выбранными из галогена, C 1 -С 6 алкила, C 1 -С 6 гидроксиалкила, C 1 -С 6 галогеноалкила, С 1 -С 6 алкиламино, ди-С 1 -С 6 алкиламино, фенила, галогенофенила и гидроксидифенилметила; R 12a  представляет собой Н или C 1 -С 6 алкил; R 14  и R 15 , каждый независимо, представляет собой Н или C 1 -С 6 алкилсульфонил, или R 14  и R 15  вместе с атомом N, к которому они присоединены, образуют 5-членный насыщенный гетероциклил, содержащий один атом N и возможно замещенный одним ОН; или его фармацевтически приемлемая соль или сольват. Изобретение также относится к способу (варианты) получения соединения формулы (I), согласно одному из способов соединение (II) подвергают взаимодействию с соединением формулы (III), согласно еще одному варианту соединение (IV) подвергают взаимодействию с соединением формулы (V), согласно еще одному варианту соединение (VI), в котором R 3  представляет собой -NHC(O)R 10 , а где L 1  представляет собой уходящую группу, подвергают взаимодействию с L 1 C(O)R 10 , согласно еще одному варианту соединение (VIII), в котором R 3  представляет собой -C(O)NR 11 R 12 , a L 2  представляет собой уходящую группу, подвергают взаимодействию с соединением (IX). Изобретение также относится к промежуточному соединению формулы (IIA) (в котором R 1a  выбран из F, Cl, СН 3  и CF 3 ; s равно 1 или 2; q равно 0 или 1; w равно 0 или 1; и R 2a  представляет собой F; при этом когда q и s равны 1, a w равно 0, R 1a  не может быть хлором) и к способу получения соединения (IIA) (в котором s равно 1), согласно которому соединение (XX) подвергают взаимодействию с соединением (XXII) (в котором R 20  представляет собой защитную группу) до образования соединения (XXIV), после чего проводят реакцию циклизации и удаляют защитную группу R 20 . 17 н. и 8 з.п. ф-лы.