Patent AR-105325-A1 (AR)
Title: Moduladores cot y métodos de uso de los mismos
Inventor: William j watkins
IPC: C07D495/04
Filed: 2016-07-06
Abstract: La presente divulgación se refiere en general a moduladores de Cot (cáncer de tiroides Osaka) y métodos de uso y producción de los mismos. Reivindicación 1: Un compuesto de formula (1), en donde R¹ de hidrógeno, -O-R⁷, -N(R⁸)(R⁹), -C(O)-R⁷, -S(O)₂-R⁷, alquilo -C₁₋₉, alquenilo C₂₋₆, alquinilo C₂₋₆, cicloalquilo C₃₋₁₅, heterociclilo, arilo, o heteroarilo; en donde cada alquilo C₁₋₉, alquenilo C₂₋₆, alquinilo C₂₋₆, cicloalquilo C₃₋₁₅, heterociclilo, arilo, y heteroarilo puede estar opcionalmente sustituido con uno a cuatro Z¹; R² es hidrógeno, -C(O)-R⁷, -C(O)O-R⁷, -C(O)N(R⁷)₂, alquilo C₁₋₉, alquenilo C₂₋₆, alquinilo C₂₋₆, haloalquilo C₁₋₆, cicloalquilo C₃₋₁₅, arilo, heterociclilo, o heteroarilo; en donde cada alquilo C₁₋₉, alquenilo C₂₋₆, alquinilo C₂₋₆, haloalquilo C₁₋₆, cicloalquilo C₃₋₁₅, arilo, heterociclilo, y heteroarilo puede estar opcionalmente sustituido con uno a cuatro Z²; o R¹ y R² junto con el nitrógeno al que están unidos forman un heterociclilo o heteroarilo, en donde cada heterociclilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno a cuatro Z²; R³ es heterociclilo o heteroarilo, en donde cada heterociclilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno a cuatro Z³; R⁴ es heterociclilo o heteroarilo, en donde cada heterociclilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno a cuatro Z⁴; R⁵ es hidrógeno, halo, -CN, -NO₂, -O-R⁷, -N(R⁸)(R⁹), -S(O)-R⁷, -S(O)₂R⁷, -S(O)₂N(R⁷)₂, -C(O)R⁷, -OC(O)-R⁷, -C(O)O-R⁷, -OC(O)O-R⁷, -OC(O)N(R¹⁰)(R¹¹), -C(O)N(R⁷)₂, -N(R⁷)C(O)(R⁷), alquilo C₁₋₉, alquenilo C₂₋₆, alquinilo C₂₋₆, alquiltio C₁₋₉, haloalquilo C₁₋₆, cicloalquilo C₃₋₁₅, arilo, heterociclilo, o heteroarilo; en donde cada alquilo C₁₋₉, alquenilo C₂₋₆, alquinilo C₂₋₆, alquiltio C₁₋₉, haloalquilo C₁₋₆, cicloalquilo C₃₋₁₅, arilo, heterociclilo, y heteroarilo puede estar opcionalmente sustituido con uno a cuatro Z⁵; R⁶ es hidrógeno, -C(O)-R⁷, -C(O)O-R⁷, -C(O)N(R⁷)₂, alquilo C₁₋₉, alquenilo C₂₋₆, alquinilo C₂₋₆, haloalquilo C₁₋₆, cicloalquilo C₃₋₁₅, arilo, heterociclilo, o heteroarilo; en donde cada alquilo C₁₋₉, alquenilo C₂₋₆, alquinilo C₂₋₆, haloalquilo C₁₋₆, cicloalquilo C₃₋₁₅, arilo, heterociclilo, y heteroarilo puede estar opcionalmente sustituido con uno a cuatro Z⁶; cada R⁷ es independientemente hidrógeno, alquilo C₁₋₉, alquenilo C₂₋₆, alquinilo C₂₋₆, haloalquilo C₁₋₆, cicloalquilo C₃₋₁₅, arilo, heterociclilo, o heteroarilo; en donde cada alquilo C₁₋₉, alquenilo C₂₋₆, alquinilo C₂₋₆, haloalquilo C₁₋₆, cicloalquilo C₃₋₁₅, arilo, heterociclilo, y heteroarilo puede estar opcionalmente sustituido con uno a cuatro Z⁷; R⁸ y R⁹ en cada aparición son independientemente hidrógeno, -S(O)₂R¹⁰, -C(O)-R¹⁰, -C(O)O-R¹⁰, -C(O)N(R¹⁰)(R¹¹), alquilo C₁₋₉, alquenilo C₂₋₆, alquinilo C₂₋₆, haloalquilo C₁₋₆, cicloalquilo C₃₋₁₅, arilo, heterociclilo, o heteroarilo; en donde cada alquilo C₁₋₉, alquenilo C₂₋₆, alquinilo C₂₋₆, haloalquilo C₁₋₆, cicloalquilo C₃₋₁₅, arilo, heterociclilo, o heteroarilo puede estar opcionalmente sustituido con uno a cuatro Z⁸; R¹⁰ y R¹¹ en cada aparición son independientemente hidrógeno, alquilo C₁₋₉, alquenilo C₂₋₆, alquinilo C₂₋₆, haloalquilo C₁₋₆, cicloalquilo C₃₋₁₅, arilo, heterociclilo, o heteroarilo, en donde cada alquilo C₁₋₉, alquenilo C₂₋₆, alquinilo C₂₋₆, haloalquilo C₁₋₆, cicloalquilo C₃₋₁₅, arilo, heterociclilo, y heteroarilo opcionalmente está sustituido con uno a cuatro Z¹ᵇ; cada Z¹, Z², Z³, Z⁴, Z⁵, Z⁶, Z⁷, y Z⁸ es independientemente hidrógeno, oxo, halo, -NO₂, -N₃, -CN, tioxo, alquilo C₁₋₉, alquenilo C₂₋₆, alquinilo C₂₋₆, cicloalquilo C₃₋₁₅, haloalquilo C₁₋₈, arilo, heteroarilo, heterociclilo, -O-R¹², -C(O)-R¹², -C(O)O-R¹², -C(O)-N(R¹³)(R¹⁴), -N(R¹³)(R¹⁴), -N(R¹³)₂(R¹⁴)⁺, -N(R¹²)C(O)-R¹², -N(R¹²)C(O)O-R¹², -N(R¹²)C(O)N(R¹³)(R¹⁴), -N(R¹²)S(O)₂(R¹²), -NR¹²S(O)₂N(R¹³)(R¹⁴), -NR¹²S(O)₂O(R¹²), -OC(O)R¹², -OC(O)-N(R¹³)(R¹⁴), -P(O)(OR¹²)₂, -OP(O)(OR¹²)₂, -CH₂P(O)(OR¹²)₂, -OCH₂P(O)(OR¹²)₂, -C(O)OCH₂P(O)(OR¹²)₂, -P(O)(R¹²)(OR¹²), -OP(O)(R¹²)(OR¹²), -CH₂P(O)(R¹²)(OR¹²), -OCH₂P(O)(R¹²)(OR¹²), -C(O)OCH₂P(O)(R¹²)(OR¹²), -P(O)(N(R¹²)₂)₂, -OP(O)(N(R¹²)₂)₂, -CH₂P(O)(N(R¹²)₂)₂, -OCH₂P(O)(N(R¹²)₂)₂, -C(O)OCH₂P(O)(N(R¹²)₂)₂, -P(O)(N(R¹²)₂)(OR¹²), -OP(O)(N(R¹²)₂)(OR¹²), -CH₂P(O)(N(R¹²)₂)(OR¹²), -OCH₂P(O)(N(R¹²)₂)(OR¹²), -C(O)OCH₂P(O)(N(R¹²)₂)(OR¹²), -P(O)(R¹²)(N(R¹²)₂), -OP(O)(R¹²)(N(R¹²)₂), -CH₂P(O)(R¹²)(N(R¹²)₂), -OCH₂P(O)(R¹²)(N(R¹²)₂), -C(O)OCH₂P(O)(R¹²)(N(R¹²)₂), -SI(R¹²)₃, -S-R¹², -S(O)R¹², -S(O)(NH)R¹², -S(O)₂R¹² o -S(O)₂N(R¹³)(R¹⁴); en donde cualquier alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, haloalquilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo está opcionalmente sustituido con uno a cuatro grupos Z¹ᵃ; cada Z¹ᵃ es independientemente oxo, halo, tioxo, -NO₂, -CN, -N₃, alquilo C₁₋₉, alquenilo C₂₋₆, alquinilo C₂₋₆, cicloalquilo C₃₋₁₅, haloalquilo C₁₋₈, arilo, heteroarilo, heterociclilo, -O-R¹², -C(O)R¹², -C(O)O-R¹², -C(O)N(R¹³)(R¹⁴), -N(R¹³)(R¹⁴), -N(R¹³)₂(R¹⁴)⁺, -N(R¹²)-C(O)R¹², -N(R¹²)C(O)O(R¹²), -N(R¹²)C(O)N(R¹³)(R¹⁴), -N(R¹²)S(O)₂(R¹²), -N(R¹²)S(O)₂-N(R¹³)(R¹⁴), -N(R¹²)S(O)₂O(R¹²), -OC(O)R¹², -OC(O)OR¹², -OC(O)-N(R¹³)(R¹⁴), -Si(R¹²)₃, -S-R¹², -S(O)R¹², -S(O)(NH)R¹², -S(O)₂R¹² o -S(O)₂N(R¹³)(R¹⁴); en donde cualquier alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo está opcionalmente sustituido con uno a cuatro grupos Z¹ᵇ; cada R¹² es independientemente hidrógeno, alquilo C₁₋₉, alquenilo C₂₋₆, alquinilo C₂₋₆, cicloalquilo C₃₋₁₅, arilo, heteroarilo o heterociclilo, en donde cualquier alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo está opcionalmente sustituido con uno a cuatro grupos Z¹ᵇ; R¹³ y R¹⁴ en cada aparición son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo C₁₋₃, alquenilo C₂₋₆, alquinilo C₂₋₆, cicloalquilo C₃₋₁₅, arilo, heteroarilo o heterociclilo; en donde cualquier alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo está opcionalmente sustituido con uno a cuatro grupos Z¹ᵇ, o R¹³ y R¹⁴ junto con el nitrógeno al que están unidos forman un heterociclilo, en donde dicho heterociclilo está opcionalmente sustituido con uno a cuatro grupos Z¹ᵇ; cada R¹⁵ es independientemente halo, -CN, -NO₂, -O-R⁷, -N(R⁸)(R⁹), -S(O)-R⁷, -S(O)₂R⁷, -S(O)₂N(R⁷)₂, -C(O)R⁷, -OC(O)-R⁷, -C(O)O-R⁷, -OC(O)O-R⁷, -OC(O)N(R¹⁰)(R¹¹), -C(O)N(R⁷)₂, -N(R⁷)C(O)(R⁷), alquilo C₁₋₉, alquenilo C₂₋₆, alquinilo C₂₋₆, alquiltio C₁₋₉, haloalquilo C₁₋₆, cicloalquilo C₃₋₁₅, arilo, heterociclilo, o heteroarilo; y cada Z¹ᵇ es independientemente oxo, tioxo, hidroxi, halo, -NO₂, -N₃, -CN, alquilo C₁₋₉, alquenilo C₂₋₆, alquinilo C₂₋₆, cicloalquilo C₃₋₁₅, haloalquilo C₁₋₈, arilo, heteroarilo, heterociclilo, -O(alquilo C₁₋₉), -O(alquenilo C₂₋₆), -O(alquinilo C₂₋₆), -O(cicloalquilo C₃₋₁₅), -O-(haloalquilo C₁₋₈), -O(arilo), -O(heteroarilo), -O(heterociclilo), -NH₂, -NH(alquilo C₁₋₉), -NH(alquenilo C₂₋₆), -NH(alquinilo C₂₋₆), -NH(cicloalquilo C₃₋₁₅), -NH(haloalquilo C₁₋₈), -NH(arilo), -NH(heteroarilo), -NH(heterociclilo), -N(alquilo C₁₋₉)₂, -N(cicloalquilo C₃₋₁₅)₂, -N(alquenilo C₂₋₆)₂, -N(alquinilo C₂₋₆)₂, -N(cicloalquilo C₃₋₁₅)₂, -N(haloalquilo C₁₋₈)₂, -N(arilo)₂, -N(heteroarilo)₂, -N(heterociclilo)₂, -N(alquilo C₁₋₉)(cicloalquilo C₃₋₁₅), -N(alquilo C₁₋₉)(alquenilo C₂₋₆), -N(alquilo C₁₋₉)(alquinilo C₂₋₆), -N(alquilo C₁₋₉)(cicloalquilo C₃₋₁₅), -N(alquilo C₁₋₉)(haloalquilo C₁₋₈), -N(alquilo C₁₋₉)(arilo), -N(alquilo C₁₋₉)(heteroarilo), -N(alquilo C₁₋₉)(heterociclilo), -C(O)(alquilo C₁₋₉), -C(O)(alquenilo C₂₋₆), -C(O)(alquinilo C₂₋₆), -C(O)(cicloalquilo C₃₋₁₅), -C(O)(haloalquilo C₁₋₈), -C(O)(arilo), -C(O)(heteroarilo), -C(O)(heterociclilo), -C(O)O(alquilo C₁₋₉), -C(O)O(alquenilo C₂₋₆), -C(O)O(alquinilo C₂₋₆), -C(O)O(cicloalquilo C₃₋₁₅), -C(O)O(haloalquilo C₁₋₈), -C(O)O(arilo), -C(O)O(heteroarilo), -C(O)O(heterociclilo), -C(O)NH₂, -C(O)NH(alquilo C₁₋₉), -C(O)NH(alquenilo C₂₋₆), -C(O)NH(alquinilo C₂₋₆), -C(O)NH(cicloalquilo C₃₋₁₅), -C(O)NH(haloalquilo C₁₋₈), -C(O)NH(arilo), -C(O)NH(heteroarilo), -C(O)NH(heterociclilo), -C(O)N(alquilo C₁₋₉)₂, -C(O)N(cicloalquilo C₃₋₁₅)₂, -C(O)N(alquenilo C₂₋₆)₂, -C(O)N(alquinilo C₂₋₆)₂, -C(O)N(cicloalquilo C₃₋₁₅)₂, -C(O)N(haloalquilo C₁₋₈)₂, -C(O)N(arilo)₂, -C(O)N(heteroarilo)₂, -C(O)N(heterociclilo)₂, -NHC(O)(alquilo C₁₋₉), -NHC(O)(alquenilo C₂₋₆), -NHC(O)(alquinilo C₂₋₆), -NHC(O)(cicloalquilo C₃₋₁₅), -NHC(O)(haloalquilo C₁₋₈), -NHC(O)(arilo), -NHC(O)(heteroarilo), -NHC(O)(heterociclilo), -NHC(O)O(alquilo C₁₋₉), -NHC(O)O(alquenilo C₂₋₆), -NHC(O)O(alquinilo C₂₋₆), -NHC(O)O(cicloalquilo C₃₋₁₅), -NHC(O)O(haloalquilo C₁₋₈), -NHC(O)O(arilo), -NHC(O)O(heteroarilo), -NHC(O)O(heterociclilo), -NHC(O)NH(alquilo C₁₋₉), -NHC(O)NH(alquenilo C₂₋₆), -NHC(O)NH(alquinilo C₂₋₆), -NHC(O)NH(cicloalquilo C₃₋₁₅), -NHC(O)NH(haloalquilo C₁₋₈), -NHC(O)NH(arilo), -NHC(O)NH(heteroarilo), -NHC(O)NH(heterociclilo), -SH, -S(alquilo C₁₋₉), -S(alquenilo C₂₋₆), -S(alquinilo C₂₋₆), -S(cicloalquilo C₃₋₁₅), -S(haloalquilo C₁₋₈), -S(arilo), -S(heteroarilo), -S(heterociclilo), -NHS(O)(alquilo C₁₋₉), -N(alquilo C₁₋₉)S(O)(alquilo C₁₋₉), -S(O)N(alquilo C₁₋₉)₂, -S(O)(alquilo C₁₋₉), -S(O)(NH)(alquilo C₁₋₉), -S(O)(alquenilo C₂₋₆), -S(O)(alquinilo C₂₋₆), -S(O)(cicloalquilo C₃₋₁₅), -S(O)(haloalquilo C₁₋₈), -S(O)(arilo), -S(O)(heteroarilo), -S(O)(heterociclilo), -S(O)₂(alquilo C₁₋₉), -S(O)₂(alquenilo C₂₋₆), -S(O)₂(C₂₋₆ alquinilo), -S(O)₂(cicloalquilo C₃₋₁₅), -S(O)₂(haloalquilo C₁₋₈), -S(O)₂(arilo), -S(O)₂(heteroarilo), -S(O)₂(heterociclilo), -S(O)₂NH(alquilo C₁₋₉), o -S(O)₂N(alquilo C₁₋₉)₂; en donde cualquier alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, o heterociclilo está opcionalmente sustituido con uno a cuatro halo, alquilo C₁₋₉, haloalquilo C₁₋₈, -OH, -NH₂, -NH(alquilo C₁₋₉), -NH(cicloalquilo C₃₋₁₅), -NH(haloalquilo C₁₋₈), -NH(arilo), -NH(heteroarilo), -NH(heterociclilo), -N(alquilo C₁₋₉)₂, -N(cicloalquilo C₃₋₁₅)₂, -NHC(O)(cicloalquilo C₃₋₁₅), -NHC(O)(haloalquilo C₁₋₈), -NHC(O)(arilo), -NHC(O)(heteroarilo), -NHC(O)(heterociclilo), -NHC(O)O(alquilo C₁₋₉), -NHC(O)O(alquinilo C₂₋₆), -NHC(O)O(cicloalquilo C₃₋₁₅), -NHC(O)O(haloalquilo C₁₋₈), -NHC(O)O(arilo), -NHC(O)O(heteroarilo), -NHC(O)O(heterociclilo), -NHC(O)NH(alquilo C₁₋₉), -S(O)(NH)(alquilo C₁₋₉), S(O)₂(alquilo C₁₋₉), -S(O)₂(cicloalquilo C₃₋₁₅), -S(O)₂(haloalquilo C₁₋₈), -S(O)₂(arilo), -S(O)₂(heteroarilo), -S(O)₂(heterociclilo), -S(O)₂NH(alquilo C₁₋₉), -S(O)₂N(alquilo C₁₋₉)₂, -O(cicloalquilo C₃₋₁₅), -O(haloalquilo C₁₋₈), -O(arilo), -O(heteroarilo), -O(heterociclilo), o -O(alquilo C₁₋₉); m es 0, 1 ó 2; o una sal, estereoisómero, mezcla de estereoisómeros, o análogo deuterado farmacéuticamente aceptable del mismo.