Patent AR-036875-A1 (AR)
Title: Acidos hidroxamicos ciclicos como inhibidores de las metaloproteinasas de matriz y/o de la enzima de conversion del factor de necrosis de tumor alfa
Inventor: OTT GREGORY
IPC: C07D413/12
Filed: 2002-09-17
Abstract: Compuestos que son útiles como inhibidores de las metaloproteinasas de matriz (MMP), enzima que convierte el TNF-a TACE, agrecanasa o una combinación de los mismos, composiciones farmacéuticas que contienen el mismo y métodos para usar el mismo. Reivindicación 1: Un compuesto de la fórmula (1) o un estereoisómero o una forma de sal farmacéuticamente aceptable del mismo; en donde el anillo B es un anillo heterocíclico o carbocíclico no aromático de 4-7 miembros que comprende: átomos de carbono, 0-3 grupos carbonilo, 0-3 enlaces dobles, y 0-2 heteroátomos de anillo seleccionados de O, N, NR1, y S(O)p, con la condición de que el anillo B contiene otros enlaces diferentes a S-S, O-O, ó S-O; R1 se selecciona de Q, alquileno C1-6-Q, alquenileno C2-6-Q, alquinileno C2-6-Q, (CRaRa1)qO(CRaRa1)s-Q, (CRaRa1)qNRa(CRaRa1)s-Q, (CRaRa1)rC(O)(CRaRa1)s-Q, (CRaRa1)rC(O)-alquenileno C2-6-Q, (CRaRa1)rC(O)O(CRaRa1)s-Q, (CRaRa1)rOC(O)O(CRaRa1)s-Q, (CRaRa1)rOC(O)NRa(CRaRa1)s-Q, (CRaRa1)rC(O)NRaRa1, (CRaRa1)rC(O)NRa(CRaRa1)s-Q, (CRaRa1)qNRaC(O)(CRaRa1)s-Q, (CRaRa1)qNRaC(O)O(CRaRa1)s-Q, (CRaRa1)qNRaC(O)NRa(CRaRa1)s-Q, (CRaRa1)rS(O)p(CRaRa1)s-Q, (CRaRa1)rNRaSO2(CRaRa1)s-Q, y (CRaRa1)rSO2NRa(CRaRa1)s-Q; R2 se selecciona de Q, alquileno C1-6-Q, alquenileno C2-6-Q, alquinileno C2-6-Q, (CRaRa1)rO (CRaRa1)s-Q, (CRaRa1)rNRa(CRaRa1)s-Q, (CRaRa1)rC(O)(CRaRa1)s-Q, (CRaRa1)rC(O)-alquenileno C2-6-Q, (CRaRa1)rC(O)O(CRaRa1)s-Q, (CRaRa1)rC(O)NRaRa1, (CRaRa1)rC(O)NRa(CRaRa1)s-Q, (CRaRa1)rNRaC(O)(CRaRa1)s-Q, (CRaRa1)rNRaC(O)O(CRaRa1)s-Q, (CRaRa1)rNRaC(O)NRa(CRaRa1)s-Q, (CRaRa1)rS(O)p(CRaRa1)s-Q, y (CRaRa1)rSO2NRa(CRaRa1)s-Q; Q se selecciona de H, un carbociclo C3-6 sustituido con 0-3 Rd, y un heterociclo de 5-10 miembros que comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de N, O, y S(O)p, y sustituidos con 0-3 Rd; R3 se selecciona de Q1, Cl, F, alquileno C1-6-Q1, alquenileno C2-6-Q1, alquinileno C2-6-Q1, (CRaRa1)rO(CRaRa1)s-Q1, (CRaRa1)rNRa(CRaRa1)s-Q1, (CRaRa1)rNRaC(O)(CRaRa1)s-Q1, (CRaRa1)rC(O)NRa(CRaRa1)s-Q1, (CRaRa1)rC(O)(CRaRa1)s-Q1, (CRaRa1)rC(O)O(CRaRa1)s-Q1, (CRaRa12)rS(O)p(CRaRa1)s-Q1, y (CRaRa1)rSO2NRa(CRaRa1)s-Q1; Q1 se selecciona de H, fenilo sustituido con 0-3 Rd, naftilo sustituido con 0-3 Rd y un heterociclo de 5-10 miembros que comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de N, O, y S(O)p, y sustituido con 0-3 Rd; Za se selecciona de del grupo de fórmulas (2); X es S, SO, SO2, O, ó NR14; Y es N ó CR17; R11 y R12, cada vez que se presentan, se seleccionan independientemente de H, Rc, alquilo C1-6 sustituido con 0-3 Rc1, carbociclo C3-10 sustituido con 0-3 Rc1, y heterociclo de 5-14 miembros que comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O, y S(O)p, y sustituido con 0-3 Rc1 ; R13 y R13a cada vez que se presentan, se seleccionan independientemente de H, Rc, alquilo C1-6 sustituido con 0-3 Rc1, carbociclo C3-10 sustituido con 0-3 Rc1, y un heterociclo de 5-14 miembros que comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de N, O, y S(O)p, y sustituido con 0-3 Rc1; alternativamente, cuando R13 y R13a se enlazan a átomos de carbono adyacentes, junto con los átomos de carbono a los cuales se enlazan, forman un anillo de 5-7 miembros que consiste de: átomos de carbono, 0-2 grupos carbonilo, 0-3 dobles enlaces, y 0-2 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de N, O, y S(O)p, y sustituido con 0-2 Rc1; R14, cada vez que se presenta, se selecciona independientemente de H, alquilo C1-4, fenilo, y bencilo; R15 y R16, cada vez que se presentan, se seleccionan independientemente de H, Rc1, alquilo C1-6 sustituido con 0-3 Rc1, carbociclo C3-10 sustituido con 0-3 Rc1, y un heterociclo de 5-14 miembros que comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de N, O, y S(O)p, y sustituido con 0-3 Rc1; alternativamente, cuando R15 y R16 se enlazan a los átomos de carbono adyacentes, junto con los átomos de carbono a los cuales se enlazan, forman un anillo de 5-7 miembros, que consiste de: átomos de carbono, 0-2 grupos carbonilo, 0-3 dobles enlaces, 0-2 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de N, O, y S(O)p; este anillo está sustituido con 0-2 Rc1; alternativamente, cuando R15 y R16 se enlazan al mismo átomo de carbono, junto con el átomo de carbono al cual están enlazados, forman un anillo de 3-7 miembros que consiste de: átomos de carbono, 0-2 grupos carbonilo, 0-3 dobles enlaces, y 0-2 heteroátomos seleccionados de N, O, y S(O)p; este anillo está sustituido con 0-2 Rc1; R17 se selecciona de H, Cl, F, y alquilo C1-4; Ra, cada vez que se presenta, se selecciona independientemente de H, alquilo C1-4, fenilo, y bencilo; Ra1, cada vez que se presenta, se selecciona independientemente de H y alquilo C1-4; Ra2, cada vez que se presenta, se selecciona independientemente de alquilo C1-4, fenilo, y bencilo; Rc, cada vez que se presenta, se selecciona independientemente de alquilo C1-6, ORa, Cl, F, Br, I, -CN, NO2, NRaRa1, C(O)Ra, C(O)ORa, C(O)NRaRa1, RaNC(O)NRaRa1, OC(O)NRaRa1, RaNC(O)ORa, S(O)2NRaRa1, NRaS(O)2Ra2, NRaS(O)2NRaRa1, OS(O)2NRaRa1, NRaS(O)2Ra2, S(O)pRa2, CF3, OCF3, CF2CF3, CH2F, y CHF2; Rc1, cada vez que se presenta, se selecciona independientemente de alquilo C1-6, ORa, Cl, F, Br, I, =O, -CN, NO2, NRaRa1, C(O)Ra, C(O)ORa, C(O)NRaRa1, RaNC(O)NRaRa1, OC(O)NRaRa1, RaNC(O)ORa, S(O)2NRaRa1, NRaS(O)2Ra2, NRaS(O)2NRaRa1, OS(O)2NRaRa1, NRaS(O)2Ra2, S(O)pRa2, CF3, OCF3, CF2CF3, CH2F, y CHF2; Rd, cada vez que se presenta, se selecciona independientemente de alquilo C1-6, ORa, Cl, F, Br, I, =O, -CN, NO2, NRaRa1, C(O)Ra, C(O)ORa, C(O)NRaRa1, RaNC(O)NRaRa1, OC(O)NRaRa1, RaNC(O)O, S(O)2NRaRa1, NRaS(O)2Ra2, NRaS(O)2NRaRa1, OS(O)2NRaRa1, NRaS(O)2Ra2, S(O)pRa2, CF3, OCF3, CF2CF3, carbociclo C3-10, y un heterociclo de 5-14 miembros que comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de N, O, y S(O)p; p, cada vez que se presenta, se selecciona de 0, 1, y 2; q, cada vez que se presenta, se selecciona de 1, 2, 3, y 4; r, cada vez que se presenta, se selecciona de 0, 1, 2, 3, y 4; y, s, cada vez que se presenta, se selecciona de 0, 1, 2, 3, y 4.