Patent AR-073354-A1 (AR)
Title: Compuestos de pirimidina, composiciones farmaceuticas y su uso en el tratamiento del cancer.
Filed: 2009-07-31
Abstract: Se describen compuestos de la formula (1), incluso sus estereoisomeros, isomeros geométricos, tautomeros, solvatos, metabolitos y sales farmacéuticamente aceptables, que son de utilidad en la modulacion de la senalizacion de las quinasas relacionadas con PIKK, por ejemplo, mTOR y para el tratamiento de enfermedades (por ejemplo, cáncer) que son mediadas al menos en parte por la desregulacion de la vía de senalizacion de PIKK (por ejemplo, mTOR). Reivindicacion 1: Un compuesto de la formula (1) o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en donde en la formula (1), A es un anillo heterocíclico de 5 a 8 miembros que tiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados, de modo independiente, de N, O y S como vértices del anillo y que tiene de 0 a 2 enlaces dobles; opcionalmente fusionado con el anillo heterocíclico de A es un anillo arilo de 6 miembros o un anillo heteroarilo de 5 a 6 miembros que tiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de N, O y S; y en donde el anillo A y, de estar presente, el anillo arilo de 6 miembros o el anillo heteroarilo de 5 o 6 miembros fusionado está también sustituido con 0 a 5 sustituyentes RA seleccionados del grupo que consiste en -C(O)ORa, -C(O)NRaRb, -NRaRb, -OC(O)Rc, -ORa, -SRa, -S(O)2Rc, -S(O)Rc, -Rc, -(CH2)1-4-NRaRb, -(CH2)1-4-NRaC(O)Rc, -(CH2)1-4-ORa, -(CH2)1-4-SRa, -(CH2)1-4-S(O)2Rc, -(CH2)1-4-S(O)Rc, halogeno, F, CI, Br, I, -NO2, -CN y -N3, en donde Ra y Rb están seleccionados cada uno, de modo independiente, de hidrogeno, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, heteroalquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-6, fenilo y -(CH2)1-4(fenilo) y opcionalmente Ra y Rb, junto con el átomo de nitrogeno al que cada uno está unido, se combinan para formar un anillo heterocíclico de 3 a 7 miembros que comprende 1 a 2 heteroátomos seleccionados de N, O y S; Rc está seleccionado de alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-6, fenilo y -(CH2)1-4(fenilo) y dos sustituyentes cualesquiera unidos al mismo átomo en el anillo heterocíclico de 5 a 8 miembros se combinan opcionalmente para formar un anillo carbocíclico de 3 a 5 miembros o un anillo heterocíclico de 3 a 5 miembros sustituido con 0-3 sustituyentes RA; R1 y R2 se combinan con los átomos a los que están unidos para formar un anillo heterocíclico saturado de 5 a 8 miembros que comprende -N(W)- como uno de los vértices del anillo, en donde W está representado por la formula E-(F)m-(G)p-, en donde E es un miembro seleccionado del grupo que consiste en hidrogeno, arilo C6-10, heteroarilo C5-10, cicloalquilo C3-10, heterocicloalquilo C3-10, alquilo C1-6 y heteroalquilo C1-6; y en donde E está sustituido, de modo independiente, con 0 a 5 sustituyentes RE seleccionados del grupo que consiste en halogeno, F, CI, Br, I, -NRdRe, -SRd, -ORd, -C(O)ORd, -C(O)NRdRe, -C(O)Rd, -NRdC(O)Re, -OC(O)Rf, -NRdC(O)NRdRe, -OC(O)NRdRe, -C(=NORd)NRdRe, -NRdC(=N-CN)NRdRe, -NRdS(O)2NRdRe, -S(O)2Rd, -S(O)2NRdRe, -Rf, -NO2, -N3, =O, -CN, -(CH2)1-4-NRdRe, -(CH2)1-4-SRd, -(CH2)1-4-ORd, -(CH2)1-4-C(O)ORd, -(CH2)1-4-C(O)NRdRe, -(CH2)1-4-C(O)Rd, -(CH2)1-4-NRdC(O)Re, -(CH2)1-4-OC(O)Rf, -(CH2)1-4-NRdC(O)NRdRe, -(CH2)1-4-OC(O)NRdRe, -(CH2)1-4-C(=NORd)NRdRe, -(CH2)1-4-NRdC(=N-CN)NRdRe, -(CH2)1-4-NRdS(O)2NRdRe, -(CH2)1-4-S(O)2Rd, -(CH2)1-4-S(O)2NRdRe, -(CH2)1-4-NO2, -(CH2)1-4-N3 y -(CH2)1-4-CN; en donde Rd y Re están seleccionados cada uno, de modo independiente, de hidrogeno, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, heteroalquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-7, heterocicloalquilo C3-7, fenilo y -(CH2)1-4-fenilo y opcionalmente Rd y Re, cuando se unen al mismo átomo de nitrogeno se combinan para formar un anillo heterocíclico de 3 a 6 miembros que comprende 1 a 2 heteroátomos seleccionados de N, O y S; Rf está seleccionado de alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-7, heterocicloalquilo C3-7, fenilo y -(CH2)1-4-fenilo; y en donde dos sustituyentes cualesquiera ubicados en átomos adyacentes o ubicados en el mismo átomo de E se combinan opcionalmente para formar un anillo carbocíclico o heterocíclico de 5 a 6 miembros; F es un miembro seleccionado del grupo que consiste en alquileno C1-6, alquenileno C2-6, alquinileno C2-6 y heteroalquileno C1-6, en donde F está sustituido, de modo independiente, con 0 a 3 sustituyentes RF seleccionados del grupo que consiste en halogeno, F, CI, Br, I, -NRgRh, -SRg, -ORg, -C(O)ORg, -C(O)NRgRh, -NRgC(O)Ri, -OC(O)Ri, -NRgC(O)NRgRh, -OC(O)NRgRh, -NRgS(O)2NRgRh, -S(O)2Rg, -S(O)2NRgRh, -Ri, -NO2, -N3, =O, -CN, -(CH2)1-4-NRgRh, -(CH2)1-4-SRg, -(CH2)1-4-ORg, -(CH2)1-4-C(O)ORg, -(CH2)1-4-C(O)NRgRh, -(CH2)1-4-C(O)Rg, -(CH2)1-4-NRgC(O)Rh, -(CH2)1-4-OC(O)Ri, -(CH2)1-4-NRgC(O)NRgRh, -(CH2)1-4-OC(O)NRgRh, -(CH2)1-4-NRgS(O)2NRgRh, -(CH2)1-4-S(O)2Rg, -(CH2)1-4-S(O)2NRgRh, -(CH2)1-4-NO2, -(CH2)1-4-N3 y -(CH2)1-4-CN; en donde Rg y Rh están seleccionados cada uno, de modo independiente, de hidrogeno, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, heteroalquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, heterocicloalquilo C3-7, fenilo y -(CH2)1-4-fenilo y opcionalmente Rg y Rh, cuando se unen al mismo átomo de nitrogeno se combinan para formar un anillo heterocíclico de 3 a 6 miembros que comprende 1 a 2 heteroátomos seleccionados de N, O y S; Ri está seleccionado de alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, heterocicloalquilo C3-7, fenilo y -(CH2)1-4-fenilo; G es un miembro seleccionado del grupo que consiste en -C(O)-, -OC(O)-, -NHC(O)-, -NHC(=NOH)-, -S(O)0-2- y -NHS(O)2-; los subíndices m y p son cada uno, de modo independiente, un numero entero de 0 a 1; en donde el anillo heterocíclico de 5 a 8 miembros formado por combinacion de R1 y R2 también comprende opcionalmente 1 heteroátomo adicional seleccionado del grupo que consiste en N, O y S y está sustituido con 0 a 5 sustituyentes RR seleccionados del grupo que consiste en halogeno, F, CI, Br, I, -NRjRk, -SRj, -ORj, -C(O)ORj, -C(O)NRjRk, -NHC(O)Rj, -OC(O)Rj, -Rm, -CN, -(CH2)1-4-CN, -(CH2)1-4ORj, -(CH2)1-4NRjRk, -(CH2)1-4-CO2Rj, -(CH2)1-4C(O)NRjRk, alquenilen C2-4-CO2Rj, alquenilen C2-4-C(O)NRjRk, =O =S y =N-CN, en donde Rj y Rk están seleccionados cada uno, de modo independiente, de hidrogeno, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-7, heterocicloalquilo C3-7, fenilo y -(CH2)1-4-(Ph) y Rj y Rk, cuando se une al mismo átomo de nitrogeno, se combinan opcionalmente para formar un anillo heterocíclico de 3 a 6 miembros que comprende 1 a 2 heteroátomos seleccionados de N, O y S; y Rm está seleccionado de alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-7, heterocicloalquilo C3-7 y -(CH2)1-4-(Ph) y en donde cuando R1 y R2 se combinan para formar un anillo heterocíclico monocíclico de 5 a 8 miembros, entonces dos sustituyentes cualesquiera unidos al mismo átomo o a átomos adyacentes en el anillo heterocíclico monocíclico de 5 a 8 miembros se combinan opcionalmente para formar un anillo cicloalquilo de 3 a 7 miembros, un anillo heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros o un anillo heteroarilo de 5 a 6 miembros que comprende 1 a 2 heteroátomos seleccionados de N, O y S y está sustituido con 0 a 3 sustituyentes RR; B es un miembro seleccionado del grupo que consiste en fenileno y heteroarileno de 5 a 6 miembros y está sustituido con 0 a 4 sustituyentes RB seleccionados de halogeno, F, CI, Br, I, -CN, -N3, -NO2, -C(O)ORn, -C(O)NRnRo, -NRnC(O)Ro, -NRnC(O)NRnRo, -ORn, -NRnRo, -(CH2)1-4-C(O)ORn, -(CH2)1-4-C(O)NRnRo, -(CH2)1-4-ORn, -(CH2)1-4-NRnRo, -(CH2)1-4-SRp y Rp; en donde Rn y Ro están seleccionados, de modo independiente, de hidrogeno y alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, heteroalquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-7, heterocicloalquilo C3-7, fenilo y -(CH2)1-4-(fenilo) o cuando se une al mismo átomo de nitrogeno, Rn y Ro opcionalmente se combinan para formar un anillo heterocíclico de 3 a 6 miembros que comprende 1 a 2 heteroátomos seleccionados de N, O y S; Rp es alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-7, heterocicloalquilo C3-7, fenilo y -(CH2)1-4-(fenilo), en donde dos sustituyentes cualesquiera, sin incluir el grupo D, ubicados en átomos adyacentes de B se combinan opcionalmente para formar un anillo carbocíclico, heterocíclico, arilo o heteroarilo de 5 a 6 miembros sustituido con 0-2 sustituyentes RB; D es un miembro seleccionado del grupo que consiste en -NR3C(O)NR4R5, -NR4R5, -C(O)NR4R5, -OC(O)OR4, -OC(O)NR4R5, -NR3C(=N-CN)NR4R5, -NR3C(=N-OR4)NR4R5, -NR3C(=N-NR4)NR4R5, -NR3C(O)R4, -NR3C(O)OR4, -NR3S(O)2NR4R5 y -NR3S(O)2R4, en donde R3 está seleccionado de grupo que consiste en hidrogeno, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6 y alquenilo C2-6; R4 y R5 están seleccionados cada uno, de modo independiente, del grupo que consiste en hidrogeno, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-10, heterocicloalquilo C3-10, arilo C6-10 y heteroarilo C5-10 y R4 y R5, cuando se une al mismo átomo de nitrogeno, se combinan opcionalmente para formar un anillo heterocíclico o heteroarilo de 5 a 7 miembros que comprende 1 a 3 heteroátomos seleccionados de N, O y S como vértices del anillo y está sustituido con 0-3 sustituyentes RD; y en donde R3, R4 y R5 también están sustituidos con 0 a 3 sustituyentes RD seleccionados, de modo independiente, del grupo que consiste en halogeno, F, CI, Br, I, -NO2, -CN, -NRqRr, -ORq, SRq, -C(O)ORq, -C(O)NRqRr, -NRqC(O)Rr, -NRqC(O)ORs, -(CH2)1-4-NRqRr, -(CH2)1-4-ORq, -(CH2)1-4-SRq, -(CH2)1-4-C(O)ORq, -(CH2)1-4-C(O)NRqRr, -(CH2)1-4-NRqC(O)Rr, -(CH2)1-4-NRqC(O)ORr, -(CH2)1-4-CN, -(CH2)1-4-NO2, -S(O)Rr, -S(O)2Rr, =O, y Rs; en donde Rq y Rr está seleccionado de hidrogeno, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6 , heteroalquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, heterocicloalquilo C3-7, arilo C6-10, heteroarilo C5-10; y Rs, en cada aparicion, está seleccionado, de modo independiente, de alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, heterocicloalqui