Patent AR-112804-A1 (AR)
Title: Compuestos de bisamida que activan el sarcómero y sus usos
Inventor: GONZALEZ LOPEZ DE TURISO FELIX
IPC: C07D417/14
Filed: 2018-09-13
Abstract: La presente provee un compuesto de fórmula (1) o una sal farmacéuticamente aceptable de este, composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de la presente, un método para fabricar compuestos de la presente y usos terapéuticos de estos. Reivindicación 1: Un compuesto o sal farmacéuticamente aceptable de este de acuerdo con la fórmula (1), en donde Q es un compuesto de fórmula (2) ó (3) o un heteroarilo de 5 miembros con 1 ó 2 heteroátomos anulares seleccionados independientemente de N, O y S opcionalmente sustituidos con 1 ó 2 grupos seleccionados de alquilo C₁₋₆ y haloalquilo C₁₋₆; A se encuentra ausente, es oxígeno, N(H), N(alquilo C₁₋₆) o CR¹¹R¹¹ᵃ; X¹ es N o CR²; cada uno de X², X³, X⁴ y X⁵ se selecciona independientemente de N y CR³ siempre que 0, 1 ó 2 de X¹, X², X³, X⁴ y X⁵ sean N y el resto sean CR² o CR³; R¹ᵃ se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C₁₋₆ y halógeno; R¹ se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C₁₋₆, haloalquilo C₁₋₆, hidroxialquilo C₁₋₆, alquenilo C₂₋₆, alquinilo C₂₋₆, cicloalquilo C₃₋₇ opcionalmente sustituido con 1 ó 2 grupos seleccionados de hidrógeno, halógeno y alquilo C₁₋₄, hidroxicicloalquilo C₃₋₇, cicloalquil C₃₋₇-alquilo C₁₋₄, hidroxicicloalquil C₃₋₇-alquilo C₁₋₄ y un heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros con 1 ó 2 heteroátomos anulares seleccionados independientemente de N, O y S, y dicho heterocicloalquilo se sustituye opcionalmente con 1 ó 2 grupos seleccionados de oxo, hidroxi, halógeno y alquilo C₁₋₄; R² se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, alquilo C₁₋₆, haloalquilo C₁₋₆, alquenilo C₂₋₆, alquinilo C₂₋₆, cicloalquilo C₃₋₇, cicloalquil C₃₋₇-alquilo C₁₋₄, alcoxi C₁₋₆, haloalcoxi C₁₋₆ y SF₅; o R¹ y R², en combinación, forman un grupo divalente seleccionado de -CH₂-, -CH₂CH₂-, CH₂CH₂CH₂-, -OCH₂-, -CH₂OCH₂-, -OCH₂CH₂, -CH₂N(H)CH₂- y -CH₂N(alquilo C₁₋₄)CH₂-, cada uno de los cuales se sustituye opcionalmente con alquilo C₁₋₄ o hidroxialquilo C₁₋₄ y en donde el oxígeno de -OCH₂CH₂- o -OCH₂- se une al carbono de CR²; R³ se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, alquilo C₁₋₆, haloalquilo C₁₋₆, alquenilo C₂₋₆, alquinilo C₂₋₆, cicloalquilo C₃₋₇, cicloalquil C₃₋₇-alquilo C₁₋₄, alcoxi C₁₋₆, haloalcoxi C₁₋₆ y SF₅; Z¹ es N o CR⁵; Z² es N o CR⁶; Z³ es N o CR⁷, en donde 0, 1 ó 2 de Z¹, Z² y Z³ pueden ser N; R⁴ es hidrógeno, halógeno, alquilo C₁₋₆, alcoxi C₁₋₆, haloalquilo C₁₋₆, cicloalquilo C₃₋₇, ciano, benzoílo, SO₂-R⁸ o un heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros con un heteroátomo anular seleccionado de N, O y S, y dicho heterocicloalquilo se sustituye con 0, 1 ó 2 grupos independientemente seleccionados del grupo que consiste en halógeno, oxo, alquilo C₁₋₆, C₍O₎ₐₗqᵘⁱₗₒ C₁₋₆ y SO₂-R⁸, y en donde, cuando R⁴ es alquilo C₁₋₆, haloalquilo C₁₋₆ o cicloalquilo C₃₋₇, se sustituyente opcionalmente con uno o dos grupos independientemente seleccionados de hidroxi, ciano, CO₂H, CO₂-alquilo C₁₋₆ y C(O)NH₂; R⁵ es hidrógeno, alquilo C₁₋₆, alcoxi C₁₋₆, alcoxi C₁₋₆, amino, mono o dialquilamino C₁₋₆, cicloalquilamino C₃₋₇ o -N(H)C(O)alquilo C₁₋₄, donde cada alquilo o cicloalquilo se encuentra opcionalmente sustituido con hidroxi; R⁶ es hidrógeno, alquilo C₁₋₆, haloalquilo C₁₋₆ o halógeno; o R⁵ y R⁶, en combinación con los átomos interpuestos, forman un grupo heteroarilo de 5 ó 6 miembros con 1 ó 2 heteroátomos anulares seleccionados de N, O y S; R⁷ y R⁸ en combinación forman un grupo divalente seleccionado de -CH₂CH₂- y -CH₂CH₂CH₂-; o R⁷ es hidrógeno, alquilo C₁₋₆ o SO₂-alquilo C₁₋₆; R⁸ es alquilo C₁₋₆, NR⁸ᵈR⁸ᵉ, cicloalquilo C₃₋₇, haloalquilo C₁₋₆ o bencilo, en donde cada alquilo, cicloalquilo o haloalquilo se sustituye opcionalmente con hidroxi, CO₂H, CO₂-alquilo C₁₋₆ o C(O)NH₂; o R⁸ es un grupo de fórmula (4) en donde p es 1 ó 2; R⁸ᵃ es hidrógeno, alquilo C₁₋₆, bencilo o fenilo opcionalmente sustituido con alquilo C₁₋₆ o halógeno; R⁸ᵇ es hidrógeno, halógeno, alquilo C₁₋₆, alquenilo C₂₋₆, alquinilo C₂₋₆, haloalquilo C₁₋₆, alcoxi C₁₋₆, alcoxi C₁₋₆alquilo C₁₋₄, cicloalquilo C₃₋₇, ciano, amino, N(H)C(O)alquilo C₁₋₆, N(H)C(O)cicloalquilo C₃₋₇, N(H)C(O)haloalquilo C₁₋₆, CO₂H, C(O)NH₂, C(O)NH(alquilo C₁₋₆), C(O)N(alquilo C₁₋₆)₂, C(O)alquilo C₁₋₆, C₍O₎ₕₐₗₒₐₗqᵘⁱₗₒ C₁₋₆, SO₂-alquilo C₁₋₆, fenilo opcionalmente sustituido con halógeno, alquilo C₁₋₄ o haloalquilo C₁₋₄, bencilo opcionalmente sustituido con halógeno, fenoxi opcionalmente sustituido con halógeno, heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros con 1 ó 2 heteroátomos anulares seleccionados de N, O y S, o heteroarilo de 5 ó 6 miembros con 1 heteroátomo anular seleccionado de N, O ó S y 0, 1 ó 2 átomos de nitrógeno anulares adicionales, dicho heteroarilo se sustituye opcionalmente con 1 ó 2 alquilo C₁₋₆, y donde el alcoxi se sustituye opcionalmente con halógeno, fenilo o fenilo sustituido con halógeno; R⁸ᶜ es hidrógeno, halógeno, hidroxi o alquilo C₁₋₆; o CR⁸ᵇR⁸ᶜ, en combinación, forma un carbociclo espirocíclico de 3 a 6 miembros o un heterociclo de 4 a 6 miembros con un heteroátomo anular seleccionado de N, O y S, en cuyo caso el espirociclo se sustituye opcionalmente con hidroxi, alquilo C₁₋₄, haloalquilo C₁₋₄ o alcoxi C₁₋₄; R⁸ᵈ es hidrógeno, alquilo C₁₋₆, haloalquilo C₁₋₆, cicloalquilo C₃₋₇ o heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros con 1 heteroátomo anular seleccionado de N, O y S y 0 ó 1 átomo de nitrógeno anular adicional, en cuyo caso el heterocicloalquilo se sustituye opcionalmente con 1 ó 2 sustituyentes independientemente seleccionados de hidroxi, halógeno, oxo, alquilo C₁₋₆ y alcoxi C₁₋₆; R⁸ᵉ es hidrógeno o alquilo C₁₋₆; o NR⁸ᵈR⁸ᵉ, en combinación, forma un heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros que opcionalmente comprende un heteroátomo anular adicional seleccionado de N, O y S, en cuyo caso el heterocicloalquilo se sustituye opcionalmente con 1 ó 2 sustituyentes independientemente seleccionados de hidrógeno, halógeno, oxo, alquilo C₁₋₆, alcoxi C₁₋₆ y heteroarilo, y dicho heteroarilo tiene 5 ó 6 átomos anulares y un heteroátomo anular seleccionado de N, O y S y 0 ó 1 átomo de nitrógeno anular adicional, o NR⁸ᵈR⁸ᵉ, en combinación, forma un heteroarilo de 5 ó 6 miembros que opcionalmente comprende 1 heteroátomo anular adicional seleccionado de N, O y S; R⁹ es hidrógeno o alquilo C₁₋₆; cada uno de R¹⁰ y R¹⁰ᵃ se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno y alquilo C₁₋₆; o R⁹ y R¹⁰ en combinación forman un puente divalente seleccionado de O, CH₂ y CH₂CH₂, y R¹⁰ᵃ es hidrógeno; R¹¹ᵃ es hidrógeno o halógeno; R¹² es hidrógeno o halógeno; R¹¹ se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, alquilo C₁₋₆, N(H)alquilo C₁₋₆ y N(H)cicloalquilo C₃₋₇; o R¹¹ y R¹², en combinación, forman un doble enlace; R¹³ᵃ es hidrógeno o alquilo C₁₋₆; R¹³ es alquilo C₁₋₆, cicloalquilo C₃₋₇ o cicloalquil C₃₋₇-alquilo C₁₋₆; R¹⁴ es alquilo C₁₋₆, cicloalquilo C₃₋₇ o cicloalquil C₃₋₇-alquilo C₁₋₆; o R¹³ y R¹⁴, en combinación con los átomos de C y N interpuestos, forman un heterociclo de 4 a 7 miembros saturado o parcialmente insaturado que también comprende 0 ó 1 heteroátomos anulares adicionales seleccionados de N, O y S, y dicho heterociclo se fusiona opcionalmente a un anillo benzo o a un carbociclo saturado con 3 a 7 átomos anulares, o el heterociclo se toma opcionalmente en conjunto con un carbociclo saturado de 3 a 7 átomos anulares para formar un anillo espirocíclico, y en donde el heterociclo se sustituye opcionalmente con 0, 1, 2 ó 3 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en halógeno, hidroxi, oxo, alquilo C₁₋₆, alquenilo C₂₋₆, alquinilo C₂₋₆, haloalquilo C₁₋₆, alcoxi C₁₋₆, cicloalquilo C₃₋₇, O-C(O)piridina sustituida con alquilo C₁₋₄ y haloalquilo C₁₋₄; y R¹⁵ es hidrógeno o halógeno; con la condición de que (i) cuando R⁴ es SO₂CH₃, al menos una aparición de R¹, R² o R³ no es hidrogeno, (ii) cuando R⁴ es halógeno, trifluorometilo o ciano y R⁶ es hidrógeno o halógeno, al menos una aparición de R¹ o R² no es hidrógeno o R¹ no es metilo, (iii) cuando R⁵ es alcoxi C₁₋₆, R⁴ no es hidrógeno o halógeno, y (iv) cuando R⁴ es alcoxi C₁₋₆ o alquilo C₁₋₆, R² no es hidrógeno.