Patent AR-047060-A1 (AR)
Title: Derivados de 3-ciano-quinolina con actividad anti-proliferativa
IPC: C07D498/08
Filed: 2004-12-17
Abstract: Reivindicacion 1: Un compuesto que tiene la formula (1) a las formas de N-oxido, a las sales de adicion farmacéuticamente aceptables y a las formas estereoquímicamente isoméricas de los mismos en los cuales: Z representa O, NH o S; Y representa - alquilo C3-9-, -alquenilo C3-9-, -alquilo C1-5-oxi-alquilo C1-5-, -alquilo C1-5-NR12-alquilo C1-5-, -alquilo C1-5-NR13-CO-alquilo C1-5-, -alquilo C1-5-CO-NR14-alquilo C1-5-, -alquilo C1-6-CO-NH-, -alquilo C1-6-NH-CO-, -CO-NH-alquilo C1-6-, -NH-CO- alquilo C1-6-, -CO-alquilo C1-7-, -alquilo C1-7-CO-, -alquilo C1-6-CO-alquilo C1-6-, -alquilo C1-2-NH-CO-CH2R15-NH-; X1 representa un enlace directo, O, -O-alquilo C1-2-, CO, -CO-alquilo C1-2-, NR10, -NR10-alquilo C1-2-, NR16-CO-, NR16-CO-alquilo C1- 2, -O-N=CH- o alquilo C1-2; X2 representa un enlace directo, O, -O-alquilo C1-2-, CO, -CO-alquilo C1-2-, NR11, -NR11-alquilo C1-2-, NR17-CO-, NR17-CO-alquilo C1-2-, Het20-alquilo C1-2-, -O-N=CH- o alquilo C1-2; R1 representa H, ciano, halo, hidroxi, formilo, alcoxi C1-6-, alquilo C1-6-, alcoxi C1-6 sustituido con halo, alquilo C1-4 sustituido con uno o cuando es posible con dos o más sustituyentes seleccionados de hidroxi o halo; R2 representa H, ciano, halo, hidroxi, hidroxicarbonilo-, Het16- carbonilo-, alquiloxicarbonilo C1-4-, alquilcarbonilo C1-4-, aminocarbonilo-, mono- o di(alquilo C1-4)aminocarbonilo-, Het1, formilo, alquilo C1-4-, alquinilo C2-6-, cicloalquilo C3-6-, cicloalquiloxi C3-6-, alcoxi C1-6-, Ar5, Ar1-oxi-, dihidroxiborano, alcoxi C1-6 sustituido con halo, alquilo C1-4 sustituido con uno o cuando es posible con dos o más sustituyentes seleccionados de halo, hidroxi o NR4R5; alquilcarbonilo C1-4- donde dicho alquilo C1-4 está opcionalmente sustituido con uno o cuando es posible con dos o más sustituyentes seleccionados de hidroxi o alquilo C1-4-oxi; R3 representa H, hidroxi, Ar3-oxi, Ar4-alquiloxi C1-4-, alquiloxi C1-4-, alqueniloxi C2-4- opcionalmente sustituido con Het12 o R3 representa alquiloxi C1-4 sustituido con uno o cuando es posible con dos o más sustituyentes seleccionados de alquiloxi C1-4-, hidroxi, halo, Het2-, -NR6R7, -carbonilo-NR8R9 o Het3-carbonilo-; R4 y R5 están cada uno independientemente seleccionados de H, alquilo C1-4; R6 y R7 están cada uno independientemente seleccionados de H, alquilo C1-4, Het8, aminosulfonilo-, mono- o di(alquilo C1-4)-aminosulfonilo, hidroxialquilo C1-4-, alquilo C1-4-oxi-alquilo C1-4-, hidroxicarbonil-alquilo C1-4-, cicloalquilo C3-6, Het9-carbonil-alquilo C1-4-, Het10-carbonil-, polihidroxi-alquilo C1-4-, Het11-alquilo C1-4- o Ar2-alquilo C1-4-; R8 y R9 están cada uno independientemente seleccionados de H, alquilo C1-4, cicloalquilo C3-6, Het4, hidroxi-alquilo C1-4, alquiloxi C1-4-alquilo C1-4- o polihidroxi-alquilo C1-4-; R10 representa H, alquilo C1-4, Het5, Het6-alquilo C1-4-, alquenilcarbonilo C2-4- opcionalmente sustituido con Het7-alquilaminocarbonilo C1-4-, alquenilsulfonilo C2-4-, alquiloxi C1-4- alquilo C1-4- o fenilo opcionalmente sustituido con uno o cuando es posible con dos o más sustituyentes seleccionados de H, hidroxi, amino o alquiloxi C1-4-; R11 representa H, alquilo C1-4, alquilo C1-4-oxi-carbonilo-, Het17, Het18-alquilo C1-4-, alquenilcarbonilo C2-4- opcionalmente sustituido con Het19-alquilaminocarbonilo C1-4-, alquenilsulfonilo C2-4, alquiloxi C1-4-alquilo C1-4- o fenilo opcionalmente sustituido con uno o cuando es posible con dos o más sustituyentes seleccionados de H, hidroxi, amino o alquiloxi C1-4-; R12 representa H, alquilo C1-4, Het13, Het14-alquilo C1-4- o fenilo opcionalmente sustituido con uno o cuando es posible con dos o más sustituyentes seleccionados de H, hidroxi, amino o alquiloxi C1-4-; R13 y R14 están cada uno independientemente seleccionados de H, alquilo C1-4, Het15-alquilo C1-4- o alquiloxi C1-4-alquilo C1-4-; R15 representa H o alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con fenilo, indolilo, sulfuro de metilo, hidroxi, tiol, hidroxifenil, aminocarbonilo, hidroxicarbonilo, amina, imidazolilo o guanidino; R16 y R17 están cada uno independientemente seleccionados de H, alquilo C1-4, Het21-alquilo C1-4- o alquiloxi C1-4-alquilo C1-4-; Het1 representa un heterociclo seleccionado de piperidinilo, morfolinilo, piperazinilo, furanilo, pirazolilo, dioxolanilo, tiazolilo, oxazolilo, imidazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, piridinilo o pirrolidinilo donde dicho Het1 es amino opcionalmente sustituido, alquilo C1-4-, hidroxi-alquilo C1-4-, fenilo, fenil-alquilo C1-4-, alquilo C1-4-oxi-alquilo C1-4-, mono- o di(alquilo C1-4)amino- o amino-carbonilo-; Het2 representa un heterociclo seleccionado de morfolinilo, piperazinilo, piperidinilo, pirrolidinilo, tiomorfolinilo o ditianilo donde dicho Het2 está opcionalmente sustituido con uno o cuando es posible con dos o más sustituyentes seleccionados de hidroxi, halo, amino, alquilo C1-4-, hidroxi-alquilo C1-4-, alquilo C1-4-oxi-alquilo C1-4-, hidroxi-alquilo C1-4-oxi-alquilo C1-4- , mono- o di(alquilo C1-4)amino, mono- o di(alquilo C1-4)amino-alquilo C1-4-, aminoalquilo C1-4-, mono- o di(alquilo C1-4)amino-sulfonilo-, aminosulfonilo-; Het3, Het4 y Het8 representan cada uno independientemente un heterociclo seleccionado de morfolinilo, piperazinilo, piperidinilo, furanilo, pirazolilo, dioxolanilo, tiazolilo, oxazolilo, imidazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, piridinilo o pirrolidinilo donde dicho Het3, Het4, o Het8 están opcionalmente sustituidos con uno o cuando es posible con dos o más sustituyentes seleccionados de hidroxi-, amino-, alquilo C1-4-; cicloalquilo C3-6-alquilo C1-4-, aminosulfonil-, mono- o di(alquilo C1-4)aminosulfonilo o amino-alquilo C1-4-; Het5 representa un heterociclo seleccionado de pirrolidinilo o piperidinilo, donde dicho Het5 está opcionalmente sustituido con uno o cuando es posible con dos o más sustituyentes seleccionados de alquilo C1-4, cicloalquilo C3-6, hidroxi-alquilo C1-4-, alquiloxi C1-4-alquilo C1-4 o polihidroxi- alquilo C1-4-; Het6 y Het7 cada uno independientemente, representan un heterociclo seleccionado de morfolinilo, pirrolidinilo, piperazinilo o piperidinilo, donde dichos Het6 y Het7 están opcionalmente sustituidos con uno o cuando es posible con dos o más sustituyentes seleccionados de alquilo C1-4, cicloalquilo C3-6, hidroxi-alquilo C1-4, alquiloxi C1-4-alquilo C1-4 o polihidroxi-alquilo C1-4-; Het9 y Het10 cada uno independientemente, representan un heterociclo seleccionado de furanilo, piperidinilo, morfolinilo, piperazinilo, pirazolilo, dioxolanilo, tiazolilo, oxazolilo, imidazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, piridinilo o pirrolidinilo donde dicho Het9 o Het10 es alquilo C1-4 opcionalmente sustituido, cicloalquilo C3-6-alquilo C1-4- o amino-alquilo C1-4-; Het11 representa un heterociclo seleccionado de indolilo o un resto de formula (2); Het12 representa un heterociclo seleccionado de morfolinilo, piperazinilo, piperidinilo, pirrolidinilo, tiomorfolinilo, o ditianilo, donde dicho Het12 está opcionalmente sustituido con uno o cuando es posible con dos o más sustituyentes seleccionados de hidroxi, halo, amino, alquilo C1-4-, hidroxi-alquilo C1-4-, alquilo C1-4-oxi-alquilo C1-4-, hidroxi-alquilo C1-4-oxi-alquilo C1- 4-, mono- o di(alquilo C1-4)amino- o mono- o di(alquilo C1-4)amino-alquilo C1-4-; Het13 representa un heterociclo seleccionado de pirrolidinilo o piperidinilo donde dicho Het13 está opcionalmente sustituido con uno o cuando es posible con dos o más sustituyentes seleccionados de alquilo C1-4, cicloalquilo C3-6, hidroxi-alquilo C1-4-, alquiloxi C1-4-alquilo C1-4 o polihidroxi-alquilo C1-4-; Het14 representa un heterociclo seleccionado de morfolinilo, pirrolidinilo, piperazinilo o piperidinilo donde dicho Het14 está opcionalmente sustituido con uno o cuando es posible con dos o más sustituyentes seleccionados de alquilo C1-4, cicloalquilo C3-6, hidroxi-alquilo C1-4-, alquiloxi C1-4-alquilo C1-4 o polihidroxi-alquilo C1-4-; Het15 y Het21 cada uno independientemente, representan un heterociclo seleccionado de morfolinilo, pirrolidinilo, piperazinilo o piperidinilo donde dichos heterociclos están opcionalmente sustituido con uno o cuando es posible con dos o más sustituyentes seleccionados de alquilo C1-4, cicloalquilo C3-6, hidroxi-alquilo C1-4-, alquiloxi C1-4-alquilo C1-4 o polihidroxi-alquilo C1-4-; Het16 representa un heterociclo seleccionado de morfolinilo, pirrolidinilo, piperazinilo, 1,3,2-dioxaborolano o piperidinilo donde dicho heterociclo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de alquilo C1-4; y Het17 representa un heterociclo seleccionado de pirrolidinilo, o piperidinilo donde dicho Het17 está opcionalmente sustituido con uno o cuando es posible con dos o más sustituyentes seleccionados de alquilo C1-4, cicloalquilo C3-6, hidroxi-alquilo C1-4-, alquiloxi C1-4-alquilo C1-4 o polihidroxi-alquilo C1-4-; Het18 y Het19 cada uno independientemente, representan un heterociclo seleccionado de morfolinilo, pirrolidinilo, piperazinilo o piperidinilo donde dichos Het18 y Het19 están opcionalmente sustituido con uno o cuando es posible con dos o más sustituyentes seleccionados de alquilo C1-4, cicloalquilo C3-6, hidroxi-alquilo C1-4-, alquiloxi C1-4-alquilo C1-4 o polihidroxi-alquilo C1-4-; Het20 representa un heterociclo seleccionado de pirrolidinilo, 2-pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, imidazolilo o pirazolidinilo donde dicho Het20 está opcionalmente sustituido con uno o cuando es posible con dos o más sustituyentes seleccionados de alquilo C1-4, cicloalquilo C3-6, hidroxi-alquilo C1-4-, alquiloxi C1-4-alquilo C1-4 o polihidroxi-alquilo C1-4-; y Ar1, Ar2, Ar3, Ar4, y Ar5 cada uno independientemente representan fenilo opcionalmente sustituido con ciano, alquilsulfonilo C1-4-, alquilsulfonilamino C1-4-, aminosulfonilamino-, hidroxi-alquilo C1-4, aminosulfonilo-, hidroxi-, alquiloxi C1-4- o alquilo C1- 4.