Patent AR-063720-A1 (AR)
Title: Inhidores de histona desacetilasa
Filed: 2007-10-29
Abstract: Reivindicación 1: Un compuesto representado por la fórmula (1) y N-óxidos, hidratos, solvatos, sales farmacéuticamente aceptables, profármacos y complejos del mismo, y mezclas racémicas, diaestereómeros y enantiómeros del mismo, donde Z está seleccionado del grupo formado por -N(R1)OR2 y H; L está seleccionado del grupo formado por un enlace covalente y -N(OR2)-; donde, cuando L es -N(OR2)-, Z es H; y donde, cuando Z es H, L es -N(OR2)-; J está seleccionado del grupo formado por un enlace covalente, =CH-, alquilo-C1-8-, -alquilo-C0-3-heteroalquilo-C1-8-alquilo-C0-3-, alquilo-C0-3-alquenilo-C2-8-alquilo-C0-3-, alquilo-C0-3-alquinilo-C2-8-alquilo-C0-3-, -alquilo-C0-6-aril-alquilo-C0-6-, -alquilo-C0-6-aril-heteroalquilo-C2-6-, - alquilo-C0-3-heteroalquilo-C1-6-aril-alquilo-C0-6-, -alquilo-C0-3-heteroalquilo C1-6-heteroaril-alquiloC0-6-, alquiloC0-6-cicloalquil-alquiloC0-6-, alquiloC0-6-heterociclil-alquiloC0-6-, heterocicliloC4-6-aril-alquilo C0-6-, heterocicliloC4-6-aril- heteroalquiloC0-6-, alquiloC0-6-heterocicliloC4-6-alquiloC0-6-, alquiloC0-6-heteroarilo-aIquiloC0-6-, alquiloC0-6-heteroaril-heteroalquiloC0-6-, heterocicliloC4-6-heteroaril-alquiloC0-6-, alquiloC0-6aril-alquiniloC2-6-, alquilocC0-6-heteroaril- alquiniloC2-6-, alquiloC0-6-aril-alquiniloC2-6-alquenilo C2-6-, alquiloC0-6-aril-alquenilo C2-6-, alquilo C0-6-heteroaril-alqueniloC2-6-, alquiloC0-3-alqueniloC2-6-aril-alquiloC0-6-, alquiloC0-3-alqueniloC2-6-heteroaril-alquiloC0-6-, alquiloC0-3- alquiniloC2-6-aril-alquiloC0-6-, alquiloC0-3-alquiniloC2-6-heteroaril-alquiloC0-6-, alquilariloC0-6aril-alquilo C0-6-, alquilarilo C0-6-heteroaril-alquiloC0-6-, alquilo C0-3-heteroaril-heteroaril-alquilo C0-3-, alquiloC0-3-heteroaril-aril-alquilo C0- 3-, alquiloC0-3-aril-heteroaril-alquilo C0-3-, alquilo C0-3-aril-aril-alquiloC0-3- y alquilo C0-6-cicloalquilo C3-6-alquiloC0-6- donde cada fragmento alquilo, alquenilo, alquinilo, heteroalquilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo y cicloalquilo está opcionalmente sustituido y donde cuando J es =CH-, Q es un enlace covalente y B está unido a través de un carbono sp2 a J; Q está seleccionado del grupo formado por uno opcionalmente sustituido: (2) o cuando es posible un enantiómero (R,R) o (S,S) o una mezcla de enantiómeros de éstos, donde G y G1 están independientemente seleccionados entre carbono y N; las variables l, m, n, o y p denotan números que están cada uno seleccionados independientemente, entre 0, 1, 2 o 3 con la condición de que la suma total de l, m, n, o y p sea 4, 5, 6 o 7, de manera que el grupo representado por Q comprenda un heterociclilo de 6, 7, 8 o 9 miembros, puenteado o fusionado respectivamente, y además con la condición de que cuando G y G1 son ambos N la suma total de l y o no sea cero, y que la suma total de m y p no sea cero y donde n es un número entero comprendido entre 0 a 3; (preferiblemente, Q comprende un anillo de 7 u 8 miembros; en una realización particular, n es cero, de manera que Q comprende un anillo bicíclico fusionado); U está seleccionado del grupo formado por -alquilo C0-8-C(O)-alquilo C0-3-, alquilo C1-8-, -alquilo C0-8-N(R3)-C(O)alquilo C0-3-, -alquilo C0-8-O-C(O)alquilo C0-3-, -alquilo C0-8-N(R3)-C(S)-C0-3-, -alquilo C0-8-O-C(S)alquilo C0-3-, -alquilo C0-8-N(R3)-S(O)2-alquilo C0-3, -alquilo C0-8-heterociclilalquilo C0-3-, un enlace covalente y -O-alquilo C2-4-; y U1 está seleccionado del grupo formado por H, -C(R1)(R2)-, -alquilo C0-8-C(O)alquilo C0-3-, - alquiloC1-8-, alquilo C0-8-N(R3)-C(O)alquiloC0-3-, -C(R1)(R2)-N(R3)-C(O)alquilo C0-3-, -C(R1)(R2)-C(O)alquilo C0-3-, alquilo C0-8-O-C(O)alquilo C0-3-, -C(R1)(R2)-O-C(O)-alquilo C0-3-, alquiloC0-8-N(R3)-C(S)alquiloC0-3-, alquilo C0-8-O-C(S)alquiloC0- 3-, alquilo C0-8-N(R3)-S(O)2alquilo C0-3-, alquilo C0-8-heterociclilalquilo C0-3-, un enlace covalente, (R3)(R3a)N-alquilo C2-4-, -O-alquilo C2-4- y R3-O-alquilo C2-4-, o Q está seleccionado del grupo que consiste en un enlace covalente, alquilo C1- 8-, alquilo C1-8-, -heterociclilo C1-8-, =N-O-, alquilo C0-6-N(R3)alquilo C0-3-, -alquilo C0-6-O-alquilo C0-3-, -alquilo C0-6-S(O)0-2-alquilo C0-3-, alquilo C0-6- heterociclil-alquilo C0-3, alquilo C0-6-C(O)-alquilo C0-3-, -alquilo C0-6-O-alquilo C0- 3-, -alquilo C0-6-cicloalquilo alquilo C0-3-, -alquilo C0-6-N(R3)-C(O)-cicloaquil-alquilo C0-3-, -alquilo C0-6-N(R3)-cicloalquil-alquilo C0-3-, -alquilo C0-6-S(O)0-2-N(R3)-cicloaquil-alquilo C0-3-, alquilo C0-6-N(R3)-C(O)-N(R3)- cicloalquilo-alquilo C0-3-, -alquilo C0-6-O-C(O)-O-cicloalquil-alquilo C0-3-, -alquilo C0-6-N(R3)-C(O)-O-cicloalquil-alquilo C0-3-, -alquilo C0-6-(CR3:::CR3)1-2-alquilo C0-6-, -alquilo C0-6-(C:::C)1-2-alquilo C0-6-, -alquilo C0-6-N(R3)-C(O)-alquilo C0-3-, -alquilo C0-6- N(R3)-C(O)-alquenil-alquilo C0-4-, -alquilo C0-6-C(O)-N(R3)- alquilo C0-4-, alquilo C0-6-SO2-N(R3) alquilo C0-3-, -alquilo C0-6-N(R3)-SO2- alquilo C0-3-, alquilo C0-3-N(R3)-S(O)2-N(R3)alquilo C0-3-, alquilo C0-6-S- alquiloC0-3-, alquilo C0-6- S(O)alquiloC0-3-, -alquilo C0-6-S(O)2alquiloC0-3-, alquiloC0-6-N(R3)-C(O)-N(R3)-alquiloC0-3-, =N-O-alquilo C0-3-, heterocicliloalquilo C0-3-heterociclil-alquilo C0-3-, -SO2-alquilo C0-6-heterociclil-alquilo C0-3-, -C(O)-alquilo C0-6-heterociclilo puenteado-alquilo C0-3-, N(R3)-C(O)-alquilo C0-3-, N(R3)-C(O)-alquilo C0-6-heterociclilalquilo C0-3-, O-C(O)-alquilo C0-6-heterociclil-alquilo C0-3-, -N(R3)-C(S)-alquilo C0-6-heterociclil-alquilo C0-3-, -O-C(S)-alquilo C0-6-heterociclil-alquilo C0-3- , N(R3)-S(O)2-alquilo C0-6-heterociclil-alquilo C0-3-, -alquilo C0-6-heterociclil-alquilo C0-3-SO2-N(R3)-, -alquilo C0-6-heterociclil-alquilo C0-3-C(O)-N(R3)- y -alquilo C0-6-heterociclil-alquilo C0-3-C(O)-O-, donde cada fragmento alquilo, alquenilo, alquinilo, heteroalquilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo están opcionalmente sustituidos; donde el anillo B está seleccionado del grupo formado por b-1a a b-1k y b-1 a b125, y cuando Q está unido a través el anillo B vía =N-O- o =N-O alquilo C0-3- está unido a través de carbono Sola-Penna et aI.2 en anillo B, y donde cada fragmento alquilo, heteroalquilo, cicloalquilo, heterociclilo y alquenilo está opcionalmente sustituido; y donde cuando Q es un enlace covalente y J está unido a anillo B a través de =CH, entonces esta unido a través de carbono sp2 en anillo B; o cuando anillo B está seleccionado del grupo formado por b-1 a b-121 y está unido a Q a través de N en anillo B, entonces Q está seleccionado del grupo formado por un enlace covalente, -C(O)alquilo C1-3-O-, -alquilo C1-8-, alquilo C2-6-N(R3)-alquilo C0-3-, -alquilo C0-6-heterociclilo- alquilo C0-3-, -alquilo C0-6- C(O) alquilo C0-3-, -alquilo C0-6-O-alquilo C0-3-, -alquilo C1-6-(CR3=CR3)1-2- alquilo C0-6-, -alquilo C1-6-(C:::C)1-2-alquilo C0-6-, -alquilo C2-6-N(R3)-C(O)-alquilo C0-3-, -alquilo C2-6-N(R3)-C(O)-alquenilo-alquilo C0-3-, -alquilo C0-6-C(O)-N(R3)-alquilo C0-4, -C(O)-O-alquilo C0-4-, -alquilo C0-6-S(O)2-N(R3)-alquilo C0-3-, - alquilo C2-6-N(R3)-S(O)2-alquilo C0-3, alquilo C2-3-N(R3)-S(O)2-N(R3) alquilo C0-3-, -alquilo C2-6-S-alquilo C0-3-, -alquilo C2-6-S(O)-alquilo C0-3-, -alquilo C0-6-S(O)2-alquilo C0-3-, -alquilo C2-6-N(R3)-C(O)-N(R3)- alquilo C0-3-, alquilo C2-3-C=N- O-alquilo C0-3-, -SO2-alquilo C0-6-heterociclil-alquilo C0-3-, -C(O)- alquilo C0-6-heterociclil-alquilo C0-3-, -alquilo C2-4-N(R3)-C(O)-alquilo C0-6-heterociclil-alquilo C0-3-, alquilo C2-4-O-C(O)-alquilo C2-6-heterociclilalquilo C0-3, alquilo C2-4- (R3)-C(S)-alquilo C0-6-heterociclil-alquilo C0-3-, -alquilo C2-4-O-C(S)-alquilo C0-6-heterociclil-alquilo C0-3, -alquilo C2-4-N(R3)-S(O)2-alquilo C0-6-heterociclil-alquilo C0-3-, -alquilo C0-6-heterociclil-alquilo C0-3-S(O2)- N(R3)-, -alquilo C0-6- heterociclil-alquilo C0-3-C(O)-N(R3)- y -alquilo C0-6-heterociclil-alquilo C0-3-C(O)-O-, donde cada fragmento alquilo, heterociclilo y alquenilo está opcionalmente sustituido, y donde el fragmento heterociclilo está opcionalmente puenteado con - (CH2)0-3; R1 y R2 están seleccionados independientemente del grupo formado por -H, alquilo C1-6-, arilo, heteroarilo, heterociclilo, cicloalquilo y un grupo protector; cada R3 está seleccionado independientemente del grupo formado por -H, alquilo, alquilo C0-3-heterociclilo, alquilo C1-3-alquenilo C2-6, alquilo C1-3-alquinilo C2-3, -alquilo C2-4-OR1, -alquilo C2-4NR3bR3c, alquilo C2-4-NR1R2, heteroalquilo, alquilheteroarilo C0-6- C(O)CF3, -C(O)-NH2, -C(O)-NR3bR3c, -C(O)-NR1R2, -C(O)OR1, - S(O)2-NR1R2, -S(O)2-R1, -C(O)-R1, -cicloalquilo C3-6-, alquilo C0-3- cicloalquilo C3-7-, alquilarilo C1-6-, arilo, alquilo C0-3-heteroarilo y heteroarilo, donde fragmento alquilo, alquenilo, alquinilo, heteroalquilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo está opcionalmente sustituido con desde uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente; cada R3a está independientemente seleccionado del grupo formado por -H, alquilo, heterociclilo, alquenilo C2-6, alquinilo C2-3, alquilo C2-4-OR1, heteroalquilo, heteroarilo, alquilheteroarilo C0-6-, C(O)CF3, -C(O)-NH2, -cicloalquilo C3-6-, -alquilo C3-6-cicloalquilo, -alquilarilo C1-6, arilo, alquilheteroarilo y heteroarilo, enlace covalente, donde cada fragmento alquilo, alquenilo, alquinilo, heteroalquilo, cicloalquilo, heterocicilo, arilo y heteroarilo está opcionalmente sustituido; donde R3 y R3, conjuntamente con el átomo al cual están unidos, forman opcionalmente un anillo heterociclico donde la porción heterociclilo está opcionalmente sustituida; donde R3b y R3c, conjuntamente con el átomo al cual están unidos, forman opcionalmente un anillo heterocíclico, donde la porción heterociclilo está opcionalmente sustituida; con la condición de que anillo B esté ausente cuando Q es la estructura (a-1), (a2), (a-3), (a-20) o cuando U1 es H1, N(R3)(R3a)- alquilo C2-4- o R3 -O- alquilo C2-4-; anillo B está seleccionado del grupo formado por hidrógeno, arilo, aril-alquilo-, heteroarilo, heteroaril-alquil- , heterociclilo, cicloalquilo, heterociclil-alquilo, cicloalquil-alquilo, alquilo C1-10-, (aril