Patent AR-111364-A1 (AR)
Title: Moduladores del receptor x del hígado (lxr)
Inventor: KREMOSER CLAUS
IPC: C07D409/12
Filed: 2018-04-06
Abstract: Reivindicación 1: Un compuesto representado por la fórmula (1), un enantiómero, diastereómero, tautómero, N-óxido, solvato, prodroga y sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, en donde R¹, R² están independientemente seleccionados de H y C₁₋₄-alquilo, en donde alquilo está insustituido o sustituido con 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados de halógeno, CN, OH, oxo, C₁₋₄-alquilo, halo-C₁₋₄-alquilo, O-C₁₋₄-alquilo y O-halo-C₁₋₄-alquilo; o R¹ y R² juntos son oxo, un cicloalquilo de 3 a 6 miembros o un heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros que contiene 1 a 4 heteroátomos independientemente seleccionados de N, O y S, en donde cicloalquilo y heterocicloalquilo está insustituido o sustituido con 1 a 4 sustituyentes independientemente seleccionados de halógeno, CN, OH, oxo, C₁₋₄-alquilo, halo-C₁₋₄-alquilo, O-C₁₋₄-alquilo y O-halo-C₁₋₄-alquilo; o R¹ y un residuo adyacente del anillo C forman un cicloalquilo de 5 a 8 miembros saturado o parcialmente saturado o un heterocicloalquilo de 5 a 8 miembros que contiene 1 a 4 heteroátomos independientemente seleccionados de N, O y S, en donde el cicloalquilo o el heterocicloalquilo está insustituido o sustituido con 1 a 4 sustituyentes independientemente seleccionados de halógeno, CN, OH, oxo, C₁₋₄-alquilo, halo-C₁₋₄-alquilo, O-C₁₋₄-alquilo y O-halo-C₁₋₄-alquilo; R³, R⁴ están independientemente seleccionados de H, C₁₋₄-alquilo y halo-C₁₋₄-alquilo; en donde alquilo está insustituido o sustituido con 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados de halógeno, CN, OH, oxo, C₁₋₄-alquilo, halo-C₁₋₄-alquilo, O-C₁₋₄-alquilo, O-halo-C₁₋₄-alquilo; o R³ y R⁴ juntos son oxo, un cicloalquilo de 3 a 6 miembros o un heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros que contiene 1 a 4 heteroátomos independientemente seleccionados de N, O y S, en donde cicloalquilo y heterocicloalquilo está insustituido o sustituido con 1 a 4 sustituyentes independientemente seleccionados de halógeno, CN, OH, oxo, C₁₋₄-alquilo, halo-C₁₋₄-alquilo, O-C₁₋₄-alquilo y O-halo-C₁₋₄-alquilo; o R³ y un residuo adyacente del anillo B forman un cicloalquilo de 5 a 8 miembros parcialmente saturado o un heterocicloalquilo de 5 a 8 miembros que contiene 1 a 4 heteroátomos independientemente seleccionados de N, O y S, en donde el cicloalquilo y heterocicloalquilo está insustituido o sustituido con 1 a 4 sustituyentes independientemente seleccionados de halógeno, CN, OH, oxo, C₁₋₄-alquilo, halo-C₁₋₄-alquilo, O-C₁₋₄-alquilo y O-halo-C₁₋₄-alquilo; el anillo A está seleccionado del grupo que consiste en cicloalquilo de 3 a 10 miembros, heterocicloalquilo de 3 a 10 miembros que contiene 1 a 4 heteroátomos independientemente seleccionados de N, O y S, arilo de 6 a 10 miembros y heteroarilo de 5 a 10 miembros que contiene 1 a 4 heteroátomos independientemente seleccionados de N, O y S, en donde cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo están insustituidos o sustituidos con 1 a 6 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en halógeno, CN, NO₂, oxo, C₁₋₄-alquilo, C₀₋₆-alquilen-OR⁵¹, C₀₋₆-alquilen-(cicloalquilo de 3 a 6 miembros), C₀₋₆-alquilen-(heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros), C₀₋₆-alquilen-S(O)ₙR⁵¹, C₀₋₆-alquilen-NR⁵¹S(O)₂R⁵¹, C₀₋₆-alquilen-S(O)₂NR⁵¹R⁵², C₀₋₆-alquilen-NR⁵¹S(O)₂NR⁵¹R⁵², C₀₋₆-alquilen-CO₂R⁵¹, C₀₋₆-alquilen-O-COR⁵¹, C₀₋₆-alquilen-CONR⁵¹R⁵², C₀₋₆-alquilen-NR⁵¹-COR⁵¹, C₀₋₆-alquilen-NR⁵¹-CONR⁵¹R⁵², C₀₋₆-alquilen-O-CONR⁵¹R⁵², C₀₋₆-alquilen-NR⁵¹-CO₂R⁵¹ y C₀₋₆-alquilen-NR⁵¹R⁵², en donde alquilo, alquileno, cicloalquilo y heterocicloalquilo está insustituido o sustituido con 1 a 6 sustituyentes independientemente seleccionados de halógeno, CN, oxo, hidroxi, C₁₋₄-alquilo, halo-C₁₋₄-alquilo, O-C₁₋₄-alquilo y O-halo-C₁₋₄-alquilo; y en donde opcionalmente dos sustituyentes adyacentes en el grupo arilo o heteroarilo forman un ciclo de 5 a 8 miembros parcialmente saturado que contiene opcionalmente 1 a 3 heteroátomos independientemente seleccionados de O, S o N, en donde este ciclo adicional está insustituido o sustituido con 1 a 4 sustituyentes independientemente seleccionados de halógeno, CN, oxo, OH, C₁₋₄-alquilo, halo-C₁₋₄-alquilo, O-C₁₋₄-alquilo y O-halo-C₁₋₄-alquilo; el anillo B está seleccionado del grupo que consiste en arilo de 6 a 10 miembros y heteroarilo de 5 a 10 miembros que contiene 1 a 4 heteroátomos independientemente seleccionados de N, O y S, en donde arilo y heteroarilo están sustituidos con 1 a 4 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en halógeno, CN, NO₂, oxo, C₁₋₄-alquilo, C₀₋₆-alquilen-OR⁶¹, C₀₋₆-alquilen-(cicloalquilo de 3 a 6 miembros), C₀₋₆-alquilen-(heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros), C₀₋₆-alquilen-S(O)ₙR⁶¹, C₀₋₆-alquilen-NR⁶¹S(O)₂R⁶¹, C₀₋₆-alquilen-S(O)₂NR⁶¹R⁶², C₀₋₆-alquilen-NR⁶¹S(O)₂NR⁶¹R⁶², C₀₋₆-alquilen-CO₂R⁶¹, C₀₋₆-alquilen-O-COR⁶¹, C₀₋₆-alquilen-CONR⁶¹R⁶², C₀₋₆-alquilen-NR⁶¹-COR⁶¹, C₀₋₆-alquilen-NR⁶¹-CONR⁶¹R⁶², C₀₋₆-alquilen-O-CONR⁶¹R⁶², C₀₋₆-alquilen-NR⁶¹-CO₂R⁶¹ y C₀₋₆-alquilen-NR⁶¹R⁶², en donde alquilo, alquileno, cicloalquilo y heterocicloalquilo está insustituido o sustituido con 1 a 6 sustituyentes independientemente seleccionados de halógeno, CN, oxo, hidroxi, C₁₋₄-alquilo, halo-C₁₋₄-alquilo, O-C₁₋₄-alquilo y O-halo-C₁₋₄-alquilo; y en donde opcionalmente dos sustituyentes adyacentes en el grupo arilo o heteroarilo forman un ciclo de 5 a 8 miembros parcialmente saturado que contiene opcionalmente 1 a 3 heteroátomos independientemente seleccionados de O, S o N, en donde este ciclo adicional está insustituido o sustituido con 1 a 4 sustituyentes independientemente seleccionados de halógeno, CN, oxo, OH, C₁₋₄-alquilo, halo-C₁₋₄-alquilo, O-C₁₋₄-alquilo y O-halo-C₁₋₄-alquilo; el anillo C está seleccionado del grupo que consiste en cicloalquilo de 3 a 10 miembros, heterocicloalquilo de 3 a 10 miembros que contiene 1 a 4 heteroátomos independientemente seleccionados de N, O y S, arilo de 6 a 10 miembros y heteroarilo de 5 a 10 miembros que contiene 1 a 4 heteroátomos independientemente seleccionados de N, O y S, en donde cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo están insustituidos o sustituidos con 1 a 4 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en halógeno, CN, NO₂, oxo, C₁₋₄-alquilo, C₀₋₆-alquilen-OR⁷¹, C₀₋₆-alquilen-(cicloalquilo de 3 a 6 miembros), C₀₋₆-alquilen-(heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros), C₀₋₆-alquilen-S(O)ₙR⁷¹, C₀₋₆-alquilen-NR⁷¹S(O)₂R⁷¹, C₀₋₆-alquilen-S(O)₂NR⁷¹R⁷², C₀₋₆-alquilen-NR⁷¹S(O)₂NR⁷¹R⁷², C₀₋₆-alquilen-CO₂R⁷¹, C₀₋₆-alquilen-O-COR⁷¹, C₀₋₆-alquilen-CONR⁷¹R⁷², C₀₋₆-alquilen-NR⁷¹-COR⁷¹, C₀₋₆-alquilen-NR⁷¹-CONR⁷¹R⁷², C₀₋₆-alquilen-O-CONR⁷¹R⁷², C₀₋₆-alquilen-NR⁷¹-CO₂R⁷¹, C₀₋₆-alquilen-NR⁷¹R⁷², en donde alquilo, alquileno, cicloalquilo y heterocicloalquilo está insustituido o sustituido con 1 a 6 sustituyentes independientemente seleccionados de halógeno, CN, oxo, hidroxi, C₁₋₄-alquilo, halo-C₁₋₄-alquilo, O-C₁₋₄-alquilo y O-halo-C₁₋₄-alquilo; y en donde opcionalmente dos sustituyentes adyacentes en el grupo arilo o heteroarilo forman un ciclo de 5 a 8 miembros parcialmente saturado que contiene opcionalmente 1 a 3 heteroátomos independientemente seleccionados de O, S o N, en donde este ciclo adicional está insustituido o sustituido con 1 a 4 sustituyentes independientemente seleccionados de halógeno, CN, oxo, OH, C₁₋₄-alquilo, halo-C₁₋₄-alquilo, O-C₁₋₄-alquilo y O-halo-C₁₋₄-alquilo; el anillo D está seleccionado del grupo que consiste en cicloalquilo de 3 a 10 miembros, heterocicloalquilo de 3 a 10 miembros que contiene 1 a 4 heteroátomos independientemente seleccionados de N, O y S, arilo de 6 a 10 miembros y heteroarilo de 5 a 10 miembros que contiene 1 a 4 heteroátomos independientemente seleccionados de N, O y S, en donde cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo están insustituidos o sustituidos con 1 a 4 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en halógeno, CN, NO₂, oxo, C₁₋₄-alquilo, C₀₋₆-alquilen-OR⁸¹, C₀₋₆-alquilen-(cicloalquilo de 3 a 6 miembros), C₀₋₆-alquilen-(heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros), C₀₋₆-alquilen-S(O)ₙR⁸¹, C₀₋₆-alquilen-NR⁸¹S(O)₂R⁸¹, C₀₋₆-alquilen-S(O)₂NR⁸¹R⁸², C₀₋₆-alquilen-NR⁸¹S(O)₂NR⁸¹R⁸², C₀₋₆-alquilen-CO₂R⁸¹, C₀₋₆-alquilen-O-COR⁸¹, C₀₋₆-alquilen-CONR⁸¹R⁸², C₀₋₆-alquilen-NR⁸¹-COR⁸¹, C₀₋₆-alquilen-NR⁸¹-CONR⁸¹R⁸², C₀₋₆-alquilen-O-CONR⁸¹R⁸², C₀₋₆-alquilen-NR⁸¹-CO₂R⁸¹ y C₀₋₆-alquilen-NR⁸¹R⁸², en donde alquilo, alquileno, cicloalquilo y heterocicloalquilo está insustituido o sustituido con 1 a 6 sustituyentes independientemente seleccionados de halógeno, CN, oxo, hidroxi, C₁₋₄-alquilo, halo-C₁₋₄-alquilo, O-C₁₋₄-alquilo y O-halo-C₁₋₄-alquilo; y en donde opcionalmente dos sustituyentes adyacentes en el grupo arilo o heteroarilo forman un ciclo de 5 a 8 miembros parcialmente saturado que contiene opcionalmente 1 a 3 heteroátomos independientemente seleccionados de O, S o N, en donde este ciclo adicional está insustituido o sustituido con 1 a 4 sustituyentes independientemente seleccionados de halógeno, CN, oxo, OH, C₁₋₄-alquilo, halo-C₁₋₄-alquilo, O-C₁₋₄-alquilo y O-halo-C₁₋₄-alquilo; W está seleccionado de O, NR¹¹ o está ausente; el residuo X-Y-Z en el anillo D está unido en orientación 1,3 respecto a la conexión hacia el anillo C; X está seleccionado de un enlace, C₀₋₆-alquilen-S(=O)ₙ-, C₀₋₆-alquilen-S(=NR¹¹)(=O)-, C₀₋₆-alquilen-S(=NR¹¹)-, C₀₋₆-alquilen-O-, C₀₋₆-alquilen-NR⁹¹-, C₀₋₆-alquilen-S(=O)₂NR⁹¹-, C₀₋₆-alquilen-S(=NR¹¹)(=O)-NR⁹¹- y C₀₋₆-alquilen-S(=NR¹¹)-NR⁹¹-; Y está seleccionado de C₁₋₆-alquileno, C₂₋₆-alquenileno, C₂₋₆-alquinileno, cicloalquileno de 3 a 8 miembros, heterocicloalquileno de 3 a 8 miembros que contiene 1 a 4 heteroátomos independientemente seleccionados de N, O y S, en donde alquileno, alquenileno, alquinileno, cicloalquileno o heterocicloalquileno está insustituido o sustituido con 1 a 6 sustituyentes independientemente seleccionados de halógeno, CN, C₁₋₄-alquilo, halo-C₁₋₄-alquilo, cicloalquilo de 3 a 6 miembros, halo-(cicloalquilo de 3 a 6 miembros), heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros, halo-(heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros), OH, oxo, O-C₁₋₄-alquilo y O-halo-C₁₋₄-alquilo; Z está seleccionado de -CO₂H, -CONH-CN, -CONHOH, -CONHOR⁹⁰, -CONR⁹⁰OH, -CONHS(=O)₂R⁹⁰, -NR⁹¹CONHS(=O)₂R⁹⁰, -CONHS(=O)₂NR⁹¹R⁹², -SO₃H, -S(=O)₂NHCOR⁹⁰, -NHS(=O)₂R⁹⁰, -NR⁹¹S(=O)₂NHCOR⁹⁰, -S(=O)₂NHR⁹⁰, -P(=O)(OH)₂, -P(=O)(NR⁹¹R⁹²)OH, -P(=O)H(OH), -B(OH)₂, o un resto del grupo de fórmulas (2); o X-Y-Z está seleccionado de -SO₃H y -SO₂NHCOR⁹⁰; o cuando X no es un enlace entonces Z además puede estar seleccionado de -CONR⁹¹R⁹², -S(=O)₂NR⁹¹R⁹², o un resto seleccionado del grupo de fórmulas (3); R¹¹ está seleccionado de H, CN, NO₂, C₁₋₄-alquilo, C(=O)-C₁₋₄-alquilo, C(=O)-O-C₁₋₄-alquilo, halo-C₁₋₄-alquilo, C(=O)-halo-C₁₋₄-alquilo y C(=O)-O-halo-C₁₋₄-alquilo; R⁵¹, R⁵², R⁶¹, R⁶², R⁷¹, R⁷², R⁸¹, R⁸² están independientemente seleccionados de H y C₁₋₄-alquilo, en donde alquilo está insustituido o sustituido con 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados de halógeno, CN, C₁₋₄-alquilo, halo-C₁₋₄-alquilo, cicloalquilo de 3 a 6 miembros, halo-(cicloalquilo de 3 a 6 miembros), heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros, halo-(heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros), OH, oxo, O-C₁₋₄-alquilo y O-halo-C₁₋₄-alquilo; o R⁵¹ y R⁵², R⁶¹ y R⁶², R⁷¹ y R⁷², R⁸¹ y R⁸², respectivamente, cuando se toman en conjunto con el nitrógeno al cual están unidos completan un anillo de 3 a 6 miembros que contiene átomos de carbono y que contiene opcionalmente 1 ó 2 heteroátomos independientemente seleccionados de O, S o N; y en donde el nuevo ciclo formado está insustituido ó sustituido con 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados de halógeno, CN, C₁₋₄-alquilo, halo-C₁₋₄-alquilo, cicloalquilo de 3 a 6 miembros, halo-(cicloalquilo de 3 a 6 miembros), heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros, halo-(heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros), OH, oxo, O-C₁₋₄-alquilo y O-halo-C₁₋₄-alquilo; R⁹⁰ está independientemente seleccionado de C₁₋₄-alquilo, en donde alquilo está insustituido o sustituido con 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados de halógeno, CN, C₁₋₄-alquilo, halo-C₁₋₄-alquilo, cicloalquilo de 3 a 6 miembros, halo-(cicloalquilo de 3 a 6 miembros), heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros, halo-(heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros), OH, oxo, SO₃H, O-C₁₋₄-alquilo y O-halo-C₁₋₄-alquilo; R⁹¹, R⁹² están independientemente seleccionados de H y C₁₋₄-alquilo, en donde alquilo está insustituido o sustituido con 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados de halógeno, CN, C₁₋₄-alquilo, halo-C₁₋₄-alquilo, cicloalquilo de 3 a 6 miembros, halo-(cicloalquilo de 3 a 6 miembros), heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros, halo-(heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros), OH, oxo, SO₃H, O-C₁₋₄-alquilo y O-halo-C₁₋₄-alquilo; o R⁹¹ y R⁹² cuando se toman en conjunto con el nitrógeno al cual están unidos completan un anillo de 3 a 6 miembros que contiene átomos de carbono y que contiene opcionalmente 1 ó 2 heteroátomos seleccionado de O, S o N; y en donde el nuevo ciclo formado está insustituido o sustituido con 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados de halógeno, CN, C₁₋₄-alquilo, halo-C₁₋₄-alquilo, cicloalquilo de 3 a 6 miembros, halo-(cicloalquilo de 3 a 6 miembros), heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros, halo-(heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros), OH, oxo, O-C₁₋₄-alquilo y O-halo-C₁₋₄-alquilo; n y m están independientemente seleccionados de 0 a 2.