Patent AR-037092-A1 (AR)
Title: Compuestos que contienen lactama y derivados de los mismos como inhibidores del factor xa
Inventor: PINTO DONALD
IPC: A61K31/517
Filed: 2002-09-20
Abstract: Los compuestos son útiles como inhibidores de las serina-proteasas tipo tripsina, específicamente del factor Xa. Reivindicación 1: Un compuesto de la fórmula: P4-P-M-M4 o un estereoisómero o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde: M es un carbociclo de 5, 6 ó 7 miembros ó un heterociclo de 5, 6 ó 7 miembros, que consiste de: átomos de carbono y 1-3 heteroátomos seleccionados de O, S(O)p, N, y NZ2; el anillo M está sustituido con 0-3 R1a y 0-2 grupos carbonilo, y son 0-3 enlaces dobles del anillo; P está fusionado con el anillo M y es un carbociclo de 5, 6, ó 7 miembros ó un heterociclo de 5, 6, ó 7 miembros, que consiste de: átomos de carbono y 1-3 heteroátomos seleccionados de O, S(O)p, y N; el anillo P está sustituido con 0-3 R1a y 0-2 grupos carbonilo, y hay 0-3 enlaces dobles del anillo; alternativamente, el anillo P está ausente y P4 se une directamente al anillo M, con la condición de que cuando el anillo P está ausente, P4 y M4 se enlazan a las posiciones 1,2, 1,3, ó 1,4 del anillo M; uno de P4 y M4 es -Z-A-B- y el otro -G1-G; G es un radical del grupo de fórmulas (1), el anillo D, que incluye dos átomos del anillo E a los cuales se enlaza, es un anillo de 5-6 miembros que consiste de átomos de carbono y 0-2 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de N, O, y S(O)p; el anillo D está sustituido con 0-2 R y son 0-3 enlaces dobles al anillo; E se selecciona de fenilo, piridilo, pirimidilo, pirazinilo, y piridazinilo, y está sustituido con 1-2 R; alternativamente, el anillo D está ausente y el anillo E se selecciona de fenilo, piridilo, pirimidilo, pirazinilo, piridazinilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, isoxazolilo, oxazolilo, triazolilo, tienilo, y tiazolilo, y el anillo E está sustituido con 1-2 R; alternativamente, el anillo D está ausente y el anillo E se selecciona de fenilo, piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, isoxazolilo, oxazolilo, triazolilo, tienilo, y tiazolilo, y el anillo E está sustituido con 1 R y un heterociclo de 5-6 miembros que consiste de: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de N, O, y S(O)p, en donde el heterociclo de 5-6 miembros está sustituido con 0-1 carbonilo y 1-2 R y que tiene 0-3 enlaces dobles al anillo; R se selecciona de H, alquilo C1-4, F, Cl, Br, I, OH, OCH3, OCH2CH3, OCH(CH3)2, OCH2CH2CH3, CN, C(=NR8)NR7R9, NHC(=NR8)NR7R9, ONHC(=NR8)NR7R9, NR8CH(=NR7), NH2, NH(alquilo C1-3), N(alquilo C1-3)2, C(=NH)NH2, CH2NH2, CH2NH(alquilo C1-3), CH2N(alquilo C1-3)2, CH2CH2NH2, CH2CH2NH(alquilo C1-3), CH2CH2N(alquil C1-3)2, (CR8R9)tC(O)H, (CR8R9)tC(O)R2c, (CR8R9)tNR7R8, (CR8R9)tC(O)NR7R8, (CR8R9)tNR7C(O)R7, (CR8R9)tOR3, (CR8R9)tS(O)pNR7R8, (CR8R9)tNR7S(O)pR7, (CR8R9)tSR3, (CR8R9)tS(O)R3, (CR8R9)tS(O)2R3, y OCF3; alternativamente, cuando 2 grupos R se unen a los átomos adyacentes, se combinan para formar metilendioxi ó etilendioxi; A se selecciona de: carbociclo C3-10 sustituido con 0-2 R4, y heterociclo de 5-12 miembros que consiste de: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de N, O, y S(O)p, y sustituido con 0-2 R4; con la condición de que A sea diferente a dihidro-benzopirano; B es un grupo de fórmula (2); con tal de que Z y B se enlacen a los átomos diferentes sobre A y que el radical A-X-N forme un grupo diferente a N-N-N; con la condición de que B sea diferente a una triazolona, quinolona, ó isoquinolona, en donde los grupos triazolona, quinolona, e isoquinolona están sustituidos ó no sustituidos; Q1 se selecciona de C=O y SO2; el anillo Q es un anillo de 4-7 miembros que consiste de, además del grupo N-Q1 mostrado, átomos de carbono y 0-2 heteroátomos seleccionados de NR4c, O, S, S(O), y S(O)2, en donde: 0-2 dobles enlaces están presentes dentro del anillo y el anillo está sustituido con 0-2 R4a; alternativamente, el anillo Q es un anillo de 4-7 miembros al cual se fusiona otro anillo, en donde: el anillo de 4-7 miembros consiste de, además del grupo amida mostrado, átomos de carbono y 0-2 heteroátomos seleccionados de NR4c, O, S, S(O), y S(O)2, y 0-2 enlaces dobles están presentes dentro del anillo; el anillo de fusión es fenilo ó un heteroaromático de 5-6 miembros que consiste de átomos de carbono y 1-2 heteroátomos seleccionados de NR4c, O, S, S(O), y S(O)2; el anillo Q, que incluye el anillo de 4-7 miembros y el anillo de fusión, se sustituye con 0-3 R4a; X está ausente ó se selecciona de -(CR2R2a)1-4-, -CR2(CR2R2b)(CH2)t-, -C(O)-, -C(=NR1c)-, -CR2(NR1cR2)-, -CR2(OR2)-, -CR2(SR2)-, -C(O)CR2R2a-, -CR2R2aC(O), -S(O)-, -S(O)2-, -SCR2R2a-, -S(O)CR2R2a-, -S(O)2CR2R2a-, -CR2R2aS(O)-, -CR2R2aS(O)2-,-S(O)2NR2CR2R2a-, -NR2S(O)2-, -CR2R2aNR2S(O)2-, -NR2S(O)2CR2R2a-, -NR2C(O)-, -C(O)NR2CR2R2a-, -NR2C(O)CR2R2a-, -CR2R2aNR2C(O)-, -NR2CR2R2a-, y -OCR2R2a-; G1 está ausente ó es seleccionado de (CR3R3a)1-5, (CR3R3a)0-2CR3=CR3(CR3R3a)0-2, (CR3R3a)0-2CsC(CR3R3a)0-2, (CR3R3a)uC(O)(CR3R3a)w, (CR3R3a)uC(O)O(CR3R3a)w, (CR3R3a)uOC(O)(CR3R3a)w, (CR3R3a)uO(CR3R3a)w, (CR3R3a)uN3b(CR3R3a)w, (CR3R3a)uC(O)R3b(CR3R3a)w, (CR3R3a)uN3bC(O)(CR3R3a)w, (CR3R3a)uOC(O)N3b(CR3R3a)w, (CR3R3a)uN3bC(O)O(CR3R3a)w, (CR3R3a)uN3bC(O)N3b(CR3R3a)w, (CR3R3a)uN3bC(S)N3b(CR3R3a)w, (CR3R3a)uS(CR3R3a)w, (CR3R3a)uS(O)(CR3R3a)w, (CR3R3a)uS(O)2(CR3R3a)w, (CR3R3a)uS(O)N3b(CR3R3a)w, (CR3R3a)uN3bS(O)2(CR3R3a)w, (CR3R3a)uS(O)2N3b(CR3R3a)w, (CR3R3a)uN3bS(O)2N3b(CR3R3a)w, (CR3R3a)uNR3e(CR3R3a)w, (CR3R3a)uC(O)(CR3R3a)uC(O)(CR3R3a)w, (CR3R3a)uNR3b(CR3R3a)uC(O)NR3b(CR3R3a)w, (CR3R3a)uNR3bC(O)(CR3R3a)uC(O)(CR3R3a)w, (CR3R3a)uC(O)(CR3R3a)uC(O)NR3b(CR3R3a)w, (CR3R3a)uNR3bC(O)(CR3R3a)uC(O)NR3b(CR3R3a)w, (CR3R3a)uS(O)NR3bC(O)(CR3R3a)w, (CR3R3a)uC(O)NR3bS(O)2(CR3R3a)w, y (CR3R3a)uS(O)2NR3bC(O)NR3bCR3R3a)w, en donde u + w totalizan 0, 1, 2, 3, ó 4, con tal de que G1 no forme un enlace N-S, NCH2N, NCH2O, ó NCH2S con ningún grupo al cual esté enlazado; Z es seleccionado de un enlace, -(CR3R3e)1-4-, (CR3R3e)qO(CR3R3e)q1, (CR3R3e)qNR3b(CR3R3e)q1, (CR3R3e)qC(O)(CR3R3e)q1, (CR3R3e)qC(O)O(CR3R3e)q1, (CR3R3e)qOC(O)(CR3R3e)q1, (CR3R3e)qC(O)NR3b(CR3R3e)q1, (CR3R3e)qNR3bC(O)(CR3R3e)q1, (CR3R3e)qOC(O)O(CR3R3e)q1, (CR3R3e)qOC(O)NR3b(CR3R3e)q1, (CR3R3e)qNR3bC(O)O(CR3R3e)q1, (CR3R3e)qNR3bC(O)NR3b(CR3R3e)q1, (CR3R3e)qC(O)(CR3R3e)qC(O)(CR3R3e)q1, (CR3R3e)qNR3b(CR3R3e)qC(O)NR3b(CR3R3e)q1, (CR3R3e)qNR3bC(O)(CR3R3e)qC(O)(CR3R3e)q1, (CR3R3e)qC(O)(CR3R3e)qC(O)NR3b(CR3R3e)q1, (CR3R3e)qNR3bC(O)(CR3R3e)qC(O)NR3b(CR3R3e)q1, (CR3R3e)qS(CR3R3e)q1, (CR3R3e)qS(O)(CR3R3e)q1, (CR3R3e)qS(O)2(CR3R3e)q1, (CR3R3e)qSO2NR3b(CR3R3e)q1, (CR3R3e)qNR3bSO2(CR3R3e)q1, (CR3R3e)qS(O)NR3bC(O)(CR3R3e)q1, (CR3R3e)qC(O)NR3bS(O)2(CR3R3e)q1, y (CR3R3e)qNR3SO2NR3b(CR3R3e)q1, en donde q + q1 totalizan 0, 1, 2, 3, ó 4, con tal de que Z no forme un enlace N-S, NCH2N, NCH2O, ó NCH2S con ningún grupo al cual se enlaza; con tal de que B-A-Z formen un enlace diferente a piridona-fenilo-CH2, piridona-pirimidilo-CH2, ó piridona-pirimidil-CH2, en donde los grupos piridona, fenilo, piridilo, y pirimidilo están sustituidos ó no sustituidos; Z2 es seleccionado de H, S(O)2NHR3b, C(O)R3b, C(O)NHR3b, C(O)OR3f, S(O)R3f, S(O)2R3f, alquilo C1-6 sustituido con 0-2 R1a, alquenilo C2-6 sustituido con 0-2 R1a, alquinilo C2-6 sustituido con 0-2 R1a, -(alquilo C0-4)-carbociclo C3-10 sustituido con 0-3 R1a, y -(alquilo C0-4)-heterociclo de 5-10 miembros sustituido con 0-3 R1a y que consiste de: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de N, O, y S(O)p; R1a, cada vez que se presenta, se selecciona de H, -(CR3R3a)r-R1b, -(CR3R3a)r-O-(CR3R3a)r-R1b, -alquenileno C2-6-R1b, -alquinileno C2-6-R1b, -(CR3R3a)r-C(=NR1b)NR3R1b, NR3CR3R3aR1c, OCR3R3aR1c, SCR3R3aR1c, NR3(CR3R3a)2(CR3R3a)tR1b, C(O)NR2(CR3R3a)2(CR3R3a)tR1b, CO2(CR3R3a)2(CR3R3a)tR1b, O(CR3R3a)2(CR3R3a)tR1b, S(CR3R3a)2(CR3R3a)tR1b, S(O)p(CR3R3a)rR1d, O(CR3R3a)rR1d, NR3(CR3R3a)rR1d, OC(O)NR3(CR3R3a)rR1d, NR3C(O)NR3(CR3R3a)rR1d, NR3C(O)O(CR3R3a)rR1d, y NR3C(O)(CR3R3a)rR1d, con la condición de que R1a forme un enlace diferente a N-halo, N-S, O-O, ó N-CN; alternativamente, cuando dos grupos R1a se enlazan a átomos adyacentes, junto con los átomos a los cuales se enlazan, forman un anillo de 5-7 miembros que consiste de: átomos de carbono y 0-2 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de N, O, y S(O)p, este anillo se sustituye con 0-2 R4b y comprende: 0-3 enlaces dobles; R1b se selecciona de H, alquilo C1-3, F, Cl, Br, I, -CN, -NO2, -CHO, (CF2)rCF3, (CR3R3a)rOR2, NR2R2a, C(O)R2b, CO2R2b, OC(O)R2, (CF2)rCO2R2a, S(O)pR2b, NR2(CH2)rOR2, C(=NR2c)NR2R2a, NR2C(O)R2b, NR2C(O)NHR2, NR2C(O)2R2a, OC(O)NR2R2a, C(O)NR2R2a, C(O)NR2(CH2)rOR2, SO2NR2R2a, NR2SO2R2, C(O)NR2SO2R2, carbociclo C3-6 sustituido con 0-2 de R4b, y un heterociclo de 5-10 miembros que consiste de átomos de carbono y desde 1-4 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de N, O, y S(O)p, y sustituido con 0-2 de R4b, con tal de que R1b forme un enlace diferente a O-O, N-halo, N-S, ó N-CN; R1c se selecciona de H, CH(CH2OR2)2, C(O)R2c, C(O)NR2R2a, S(O)R2, S(O)2R2, y SO2NR2R2a; R1d se selecciona de carbociclo C3-6 sustituido con 0-2 de R4b y un heterociclo de 5-10 miembros que consiste de átomos de carbono y desde 1-4 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de N, O, y S(O)p, y sustituido con 0-2 R4b, con tal de que R1d forme un enlace diferente a N-S; R2, cada vez que se presenta, se selecciona de H, CF3, alquilo C1-6, bencilo, -(CH2)r-carbociclo C3-10 sustituido con 0-2 de R4b, y -(CH2)r-heterociclo de 5-10 miembros que consiste de: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de N, O, y S(O)p, y sustituido con 0-2 R4b; R2a, cada vez que se presenta, se selecciona de H, CF3, alquilo C1-6, bencilo, -(CH2)r-carbociclo C3-10 sustituido con 0-2 de R4b, y -(CH2)r-heterociclo de 5-10 miembros que consiste de: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de N, O, y S(O)p, y sustituido con 0-2 de R4b; alternativamente, R2 y R2a, junto con el átomo al cual se enlazan, se c