Patent CO-4870779-A1 (CO)
Title: Nuevas sulfonamidas que inhiben la proteasa aspartilo
Inventor: TUNG ROGER D
IPC: C07D409/14
Filed: 1993-09-07
Abstract: Un compuesto de la fórmula I: en donde: A es seleccionado del grupo consistente de H; Het; -R1 -Het; alquilo -R1 -C1 -C6 ; el cual puede ser substituido opcionalmente con uno o más grupos seleccionados del grupo consistente de hidroxilo, alcoxilo C1 -C4 . Het, -O- Het, -NR2 -CO-N(R2 ) (R2 ) y CO-N-(R2 ) (R2 ); y alquenilo R1 -C2 -C6 , el cual puede ser substituido opcionalmente con uno o más grupos seleccionados del grupo consistente de hidroxilo, alcoxi C1 -C4 , Het, -O-Het, -NR2 -CO-N(R2 ) (R2 ) y -CO-N(R2 ) (R2 ); cada R1 es seleccionado independientemente del grupo consistente de -C(O), -S(O)2 -, C(O)-C(O)-, -O-C(O)-, -O-S(O)2 , -NR2 -C(O)- y NR2 -C(O)-C(O)-; cada Het es independientemente seleccionado del grupo consistente de cicloalquilo C3 -C7 ; cicloalquilo C5 -C7 ; arilo C6 -C10 ; y heterociclo saturado o insaturado de 5 a 7 miembros, que contiene uno o más heteroátomos seleccionados de N, N(R2 ), O, y S(O)n , en donde dicho heterociclo puede ser benzo fusionado; y en donde cualquier miembro de dicho heterociclo puede ser substituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo consistente de oxo, -OR2 , -N(R2 ) (R2 ), -R2 - )H, -CN, -CO2 R´ -C(O)-N(R2 ), -S(O)2 -(R2 ), -N(R2 )-C(O)-R2 , OCF3 , metilenodioxilo S(O)n Ar, -NCR2 )- S(O)2 (R2 ), halo, CF3, -NO2 , Ar y -o-AR;cada R2 es independientemente seleccionado del grupo consistente de H y alquilo C1 -C3 , opcionalmente substituido con Ar; B, cuando está presente, es -N(R2 )-C(R3 ) (R3 )-C(O)-; x es 0 ó 1; cada R3 es independientemente seleccionado del grupo consistente de H, alquilo C1 -C6 , alquenilo C2 -C6 , cicloalquilo C3 -C6 ; cicloalquenilo C5 -C6 , en donde cualquier miembro de dicho R3 , excepto H, puede ser substituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo consistente de -OR2 , -C(O)-HN-R2 , -S(O)n -N(R2 )(R2 ), Het, -CN, -SR2 , -CO2 R2 , NR2 -C(O)-R2 ; cada n es independientemente 1 ó 2; - 2 -D y D´ son independientemente seleccionados del grupo consistente de Ar; alquilo C1 -C4 , el cual puede ser substituido opcionalmente como uno o más sustituyentes seleccionados del grupo consiste de cicloalquilo C3 -C6 ; -OR2 , -R3 , -O-Ar y Ar; alquenilo C2 -C4 , el cual puede ser substituido opcionalmente con uno o más grupos seleccionados del grupo consistente de cicloalquilo C3 -C6 ; -OR2 , -R3 , -o-Ar y Ar; cicloalquilo C3 -C6 , el cual puede ser substituido opcionalmente con o fusionado con Ar; y cicloalquilo C5 -C6 , el cual puede ser substituido opcionalmente con o fusionado con Ar;cada Ar es independientemente seleccionado del grupo consistente de fenilo, anillo carbociclico de 3 a 6 miembros y anillo heterociclico de 5 a 6 miembros que contiene uno o más heteroátomos de O, N, S, S(O)n y N(R)2 ), en donde dicho anillo carbociclico o heterociclico puede ser saturado o insaturado y substituido opcionalmente con uno o más grupos seleccionados del grupo consistente de oxo, AND#8209;OR2 , AND#8209;R2 , AND#8209;N(R2 ) (R2 ), AND#8209;NR2 )AND#8209;C(O)AND#8209;R2 , AND#8209;R2 AND#8209;OH, AND#8209;CN, AND#8209;CO2 R2 , AND#8209;C(O)AND#8209;N(R2 ), halo y CF3 ; E es seleccionado del grupo consistente de Het, OAND#8209;Het; HetAND#8209;Het; AND#8209;OAND#8209;R3 ; AND#8209;NR2 R3 , alquilo C1 AND#8209;C6 , el cual puede ser substituido opcionalmente con uno o más grupos seleccionados del grupo consistente de R4 y Het; alquenilo C2 AND#8209;C6 ; el cual puede ser substituido opcionalmente con uno o más grupos consistentes de R4 y Het; carbociclo C3 AND#8209;C6 saturado, el cual puede ser substituido opcionalmente con uno o más grupos consistente de R4 y Het; y carbociclo C5 AND#8209;C6 insaturado, el cual puede ser substituido con uno o más grupos seleccionados del grupo consistente de R4 y Het; ycada R4 es independientemente seleccionado del grupo consistente de AND#8209;OR2 , AND#8209;C(O)AND#8209;NRH2 , AND#8209;S(O)2 AND#8209;BHR2 , halo AND#8209;NR2 AND#8209;C(O)AND#8209;R2 y AND#8209;CN. 1Un compuesto que tiene las siguientes características estructurales y fisicoquímicas (1) Una primera y una segunda porción receptora del enlace de hidrógeno, siendo por lo menos una de dichas porciones más altamente polarizable que un carbonilo, siendo dichas porciones iguales o diferentes, y siendo capaces de enlazar el hidrógeno con los átomos de hidrógeno de la molécula de agua de la solapa de una proteasa aspartilo VIH, cuando el compuesto es enlazado a las mismas; (2) porciones substancialmente hidrofóbicas, las cuales se asocian con las bolsas de enlace P1 y P de dichas proteasa aspartilo VIH, cuando el compuesto es enlazado a las mismas; (3) una tercera porción de enlace de hidrógeno, puede ser un enlace de hidrógeno, ya sea donado o receptor, con capacidad para enlazar el hidrógeno simultáneamente al Asp25 y Asp25 de dicha proteasa aspartilo VIH, cuando el compuesto es enlazado a las mismas.(4) un volumen de espacio adicional ocupado, de por lo menos 100 A3 , cuando el compuesto es enlazado al sitio activo de dicha proteasa aspartilo VIH, estando dicho espacio traslapado con el volumen de espacio que sería llenado por un substrato nativo de dicha proteasa aspartilo VIH o por un isostero no hidrolizable de la misma.(5) una energía de deformación de enlance del compuesto a dicha proteasa aspartilo VIH, no mayor de 10 kcal/mole; y (6) una contribución entálpica neutral o favorable, de la suma de todas las interacciones electrostáticas entre el compuesto y la proteasa cuando el compuesto es enlazado a dicha proteasa aspartilo VIH. 16.- Una composición farmacéutica efectiva contra la infección viral que comprende una cantidad farmacéuticamente de un compuesto de acuerdo a cualquiera de los descritos en las Reivindicaciones de 1AND#8209;4 y 13AND#8209;14, conteniendo dicho compuesto un transportador, adyuvante o vehículo farmacéuticamente aceptable. 25.- Un método para la identificación, diseño o predicción de un inhibidor de la proteasa VIH, que comprende los pasos de: (a) seleccionar un compuesto candidato de estructura química definida que contenga una primera y una segunda porción receptora del enlace de hidrógeno, siendo una de dichas porciones más altamente polarizable que el carbonilo, siendo dichas porciones iguales o diferentes; una tercera porción de enlace de hidrógeno, ya sea donadora o receptora; y por lo menos, dos porciones substancialmente hidrofóbicas; (b) determinar una conformación de energía baja para el enlace de dicho compuesto, al lado activo de la proteasa aspartilo VIH; (c) evaluar la capacidad de dichas primera y segunda porciones receptoras de enlace de hidrógeno, para formar enlances de hidrógeno a la molécula de agua de la solapa de dicha proteasa aspartilo VIH, cuando dicho compuesto es enlazado a la misma en dicha conformación; (d) evaluar la capacidad de dichas porciones substancialmente hidrofóbicas, para asociarse con las bolsas de enlace p1 y p1 de dicha proteasa aspartilo VIH, cuando dicho compuesto es enlazado a las mismas en dicha conformación; (e) evaluar la capacidad de dicha tercera porción de enlace de hidrógeno, para formar enlace de hidrógeno con el Asp25 y Asp25 de dicha proteasa aspartilo VIH, cuando dicho compuesto es enlazado a la misma en dicha conformación; (f) evaluar el traslape de volumen ocupado de dicho compuesto, cuando dicho compuesto es enlazado a dicha proteasa aspartilo VIH en dicha conformación y el volumen ocupado por un substrato nativo de la proteasa aspartilo VIH o un isóstero no hidrolizable de la misma, cuando dicho polipéptido es enlazado a dicha proteasa aspartilo VIH, (g) evaluar la energía de deformación del enlace de dicho compuesto a dicha proteasa aspartilo VIH; (h) evaluar la contribución entálpica de la suma de todas las interacciones electrostáticas entre dicho compuesto y dicha proteasa aspartilo VIH cuando dicho compuesto es enlazado a la misma en dicha conformación; y (i) aceptar o rechazar dicho compuesto candidato como un inhibidor de proteasa VIH, basados en las determinaciones y evaluaciones llevadas a cabo en los pasos del (b) al (h).