Patent AR-109021-A1 (AR)
Title: 3-metilpirazinas 2,5-disustituidas y 3-metilpirazinas 2,5,6-trisustituidas como inhibidores alostéricos de shp2
Inventor: WON WALTER
IPC: C07D491/107
Filed: 2017-07-11
Abstract: Inhibidores de SHP2 y su uso en el tratamiento de enfermedades. También se divulgan composiciones farmacéuticas que los comprenden. Reivindicación 1: Un compuesto caracterizado porque es de fórmula (1), o una sal aceptable farmacéuticamente, profármaco, solvato, hidrato, tautómero, y isómero del mismo, donde: A es cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, o heteroarilo, donde cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, y heteroarilo son monocíclicos de 5 a 12 miembros o policíclicos de 5 a 12 miembros; Y¹ es -S-, un enlace directo, -NH-, -S(O)₂-, -S(O)₂-NH-, -C(=CH₂)-, -CH-, o -S(O)-; Y² es -NRᵃ-, -(CRᵃ₂)ₘ-, -C(O)-, -C(Rᵃ)₂NH-, -(CRᵃ₂)ₘO-, -C(O)N(Rᵃ)-, -N(Rᵃ)C(O)-, -S(O)₂N(Rᵃ)-, -N(Rᵃ)S(O)₂-, -N(Rᵃ)C(O)N(Rᵃ)-, -N(Rᵃ)C(S)N(Rᵃ)-, -C(O)O-, -OC(O)-, -OC(O)N(Rᵃ)-, -N(Rᵃ)C(O)O-, -C(O)N(Rᵃ)O-, -N(Rᵃ)C(S)-, -C(S)N(Rᵃ)-, o -OC(O)O-; donde el enlace en el lado izquierdo de Y², tal como se lo representa, está unido al anillo pirazina y el enlace en el lado derecho de la porción Y², tal como se lo representa, está unido a R³; R¹ es en forma independiente, en cada caso, -H, -D, -C₁₋₆alquilo, -C₂₋₆alquenilo, -C₄₋₈cicloalquenilo, -C₂₋₆alquinilo, -C₃₋₈cicloalquilo, -OH, -OR⁶, halógeno, -NO₂, -CN, -NR⁵R⁶, -SR⁵, -S(O)₂NR⁵R⁶, -S(O)₂R⁵, -NR⁵S(O)₂NR⁵R⁶, -NR⁵S(O)₂R⁶, -S(O)NR⁵R⁶, -S(O)R⁵, -NR⁵S(O)NR⁵R⁶, -NR⁵S(O)R⁶, -C(O)R⁵,-CO₂R⁵, -C(O)NR⁵R⁶, -NR⁵C(O)R⁶, heterociclilo, espiroheterociclilo, heteroarilo monocíclico o policíclico, u oxo, donde cada alquilo, alquenilo, cicloalquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterociclilo, espiroheterociclilo, o heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno o más -OH, halógeno, -NO₂, oxo, =O, -CN, -R⁵, -OR⁵, -NR⁵R⁶, -SR⁵, -S(O)₂NR⁵R⁶, -S(O)₂R⁵, -NR⁵S(O)₂NR⁵R⁶, -NR⁵S(O)₂R⁶, -S(O)NR⁵R⁶, -S(O)R⁵, -NR⁵S(O)NR⁵R⁶, -NR⁵S(O)R⁶, heterociclo, arilo, o heteroarilo; R² es en forma independiente -ORᵇ, -CN, -C₁₋₆alquilo, -C₂₋₆alquenilo, -C₄₋₈cicloalquenilo, -C₂₋₆alquinilo, halógeno, -C(O)ORᵇ, -C₃₋₈cicloalquilo, arilo, heterociclilo con 1 - 5 heteroátomos seleccionados entre el grupo que consiste en N, S, P, y O, o heteroarilo con 1 - 5 heteroátomos seleccionados entre el grupo que consiste en N, S, P, y O; donde cada alquilo, alquenilo, cicloalquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, o heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno o más -OH, halógeno, -NO₂, oxo, -CN, -R⁵, -OR⁵, -NR⁵R⁶, -SR⁵, -S(O)₂NR⁵R⁶, -S(O)₂R⁵, -NR⁵S(O)₂NR⁵R⁶, -NR⁵S(O)₂R⁶, -S(O)NR⁵R⁶, -S(O)R⁵, -NR⁵S(O)NR⁵R⁶, -NR⁵S(O)R⁶, heterociclo, arilo, o heteroarilo; y donde el heterociclilo o heteroarilo no se une a través de un átomo de nitrógeno; Rᵃ es en forma independiente, en cada caso, -H, -D, -OH, -C₃₋₈cicloalquilo, -C₁₋₆alquilo, heterociclilo de 3 a 12 miembros, o -(CH₂)ₙ-arilo, donde cada alquilo o cicloalquilo está opcionalmente sustituido con uno o más -NH₂, o donde 2 Rᵃ, junto con el átomo de carbono al cual ambos están unidos, se pueden combinar para formar un cicloalquilo de 3 a 8 miembros; Rᵇ es en forma independiente, en cada caso, -H, -D, -OH, -C₁₋₆alquilo, -C₃₋₈cicloalquilo, -C₂₋₆alquenilo, -(CH₂)ₙ-arilo, heterociclilo con 1 - 5 heteroátomos seleccionados entre el grupo que consiste en N, S, P, y O, o heteroarilo con 1 - 5 heteroátomos seleccionados entre el grupo que consiste en N, S, P, y O; donde cada alquilo, cicloalquilo, alquenilo, heterociclo, heteroarilo, o -(CH₂)ₙ-arilo está opcionalmente sustituido con uno o más -OH, halógeno, -NO₂, oxo, -CN, -R⁵, -OR⁵, -NR⁵R⁶, -SR⁵, -S(O)₂NR⁵R⁶, -S(O)₂R⁵, -NR⁵S(O)₂NR⁵R⁶, -NR⁵S(O)₂R⁶, -S(O)NR⁵R⁶, -S(O)R⁵, -NR⁵S(O)NR⁵R⁶, -NR⁵S(O)R⁶, -C(O)NR⁵R⁶, -NR⁵C(O)R⁶, heterociclo, arilo, heteroarilo, -(CH₂)ₙOH, -C₁₋₆alquilo, -CF₃, -CHF₂, o -CH₂F; R³ es en forma independiente -H, -C₁₋₆alquilo, un heterociclo monocíclico o policíclico de 3 a 12 miembros, un espiroheterociclo de 5 a 12 miembros , C₃₋₈cicloalquilo, o -(CH₂)ₙ-Rᵇ, donde cada alquilo, espiroheterociclo, heterociclo, o cicloalquilo está opcionalmente sustituido con uno o más -C₁₋₆alquilo, -OH, -NH₂, -ORᵇ, -NHRᵇ, -(CH₂)ₙOH, heterociclilo, o espiroheterociclilo; o R³ se puede combinar con Rᵃ para formar un heterociclo monocíclico o policíclico de 3 a 12 miembros o un espiroheterociclo de 5 a 12 miembros, donde cada heterociclo o espiroheterociclo está opcionalmente sustituido con uno o más -C₁₋₆alquilo, halógeno, -OH, -ORᵇ, -NH₂, -NHRᵇ, heteroarilo, heterociclilo, -(CH₂)ₙNH₂, -(CH₂)ₙOH, -COORᵇ, -CONHRᵇ, -CONH(CH₂)ₙCOORᵇ, -NHCOORᵇ, -CF₃, -CHF₂, -CH₂F, o =O; R⁴ es en forma independiente -H, -D, -C₁₋₆alquilo, -C₁₋₆haloalquilo, -C₁₋₆hidroxialquilo, -CF₂OH, -CHFOH, -NH-NHR⁵, -NH-OR⁵, -O-NR⁵R⁶, -NHR⁵, -OR⁵, -NHC(O)R⁵, -NHC(O)NHR⁵, -NHS(O)₂R⁵, -NHS(O)₂NHR⁵, -S(O)₂OH, -C(O)OR⁵, -NH(CH₂)ₙOH, -C(O)NH(CH₂)ₙOH, -C(O)NH(CH₂)ₙRᵇ, -C(O)Rᵇ, -NH₂, -OH, -CN, -C(O)NR⁵R⁶, -S(O)₂NR⁵R⁶, C₃₋₈cicloalquilo, arilo, heterociclilo con 1 - 5 heteroátomos seleccionados entre el grupo que consiste en N, S, P, y O, o heteroarilo con 1 - 5 heteroátomos seleccionados entre el grupo que consiste en N, S, P, y O, donde cada alquilo, cicloalquilo, o heterociclilo está opcionalmente sustituido con uno o más -OH, -NH₂, -ORᵇ, halógeno, u oxo; donde cada arilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno o más -OH, -NH₂, o halógeno; o Rᵃ y R⁴, junto con el átomo o átomos a los cuales están unidos, se pueden combinar para formar un C₃₋₁₂cicloalquilo monocíclico o policíclico o un heterociclo monocíclico o policíclico de 3 a 12 miembros, donde el cicloalquilo o heterociclo está opcionalmente sustituido con oxo; donde el heterociclo opcionalmente comprende -S(O)₂- en el heterociclo; R⁵ y R⁶ son en forma independiente, en cada caso, -H, -D, -C₁₋₆alquilo, -C₂₋₆alquenilo, -C₄₋₈cicloalquenilo, -C₂₋₆alquinilo, -C₃₋₈cicloalquilo, un heterociclo monocíclico o policíclico de 3 a 12 miembros, -OR⁷, -SR⁷, halógeno, -NR⁷R⁸, -NO₂, -CF₃, o -CN; R⁷ y R⁸ son en forma independiente, en cada caso, -H, -D, -C₁₋₆alquilo, -C₂₋₆alquenilo, -C₄₋₈cicloalquenilo, -C₂₋₆alquinilo, -C₃₋₈cicloalquilo, -ORᵇ, o un heterociclo monocíclico o policíclico de 3 a 12 miembros, donde cada alquilo, alquenilo, cicloalquenilo, alquinilo, cicloalquilo, o heterociclo está opcionalmente sustituido con uno o más -OH, -SH, -NH₂, -NO₂, o -CN; m es en forma independiente, en cada caso, 1, 2, 3, 4, 5 ó 6; y n es en forma independiente, en cada caso, 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, ó 10.