Patent AR-059883-A1 (AR)
Title: Antagonistas del receptor (dara), y su uso para la preparacion de un medicamento
Filed: 2007-03-05
Abstract: Antagonistas del receptor (DARA) y su uso para la preparacion de un medicamento. También se refiere a un método para su preparacion, como así también a combinaciones de los compuestos con agentes anteriormente conocidos. También se refiere al uso de los compuestos y combinaciones antes mencionados para la preparacion de un medicamento para tratar la hipertension de diferentes clases, aliviar deterioro de organos de diferentes clases, aliviar deterioro de organos de diferentes clases, tratar o prevenir la neuropatía diabética, tratar trastornos mediados por endotelina y angiotensina, y tratar el cáncer de prostata. Reivindicacion 1: Un compuesto de formula (1) en el cual R3 tiene cualquiera de las formulas (2) donde R1 se selecciona de (3) donde R2 es cada uno en forma independiente hidrogeno, halogeno, alquilo C1-8, haloalquilo C1-8, cicloalquilo C3-8, alquenilo C2-8, alquinilo C2-8, alcoxi C1-8-alquilo C1-8, alcoxi C1-8, ariloxi, alcoxi C1-8-alcoxi C1-8, ciano, hidroxilo, hidroxi-alquilo C1-8, nitro, -(CH2)wNR18R19, donde w es 0, 1, 2, o 3 y R18 y R19 son en forma independiente hidrogeno, alquilo C1-8, arilo, aril-alquilo C1-8, heteroarilo, heteroaril-alquilo C1-8 o pueden formar juntos una estructura anular saturada o insaturada de cinco o seis miembros que contiene en forma opcional uno a dos heteroátomos, seleccionados de oxígeno, azufre o nitrogeno y pueden estar sustituidos en forma opcional con alquilo C1-8, hidroxilo u oxo; R4 es un sistema anular mono- o bicíclico de cinco o seis miembros que tiene uno a tres heteroátomos, seleccionados de O, N y S tales como piridilo, pirimidilo, pirazinilo, piridazinilo, triazinilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo, imidazolilo, triazolilo, tetrazolilo y piridotiazolilo, cada uno de los cuales puede estar sustituido en forma opcional, donde corresponda con uno o más de los siguientes: hidrogeno, halogeno, ciano, alquilo C1-8, alcoxi C1-8, trifluorometilo y - COR32; R5 y R6 son en forma independiente hidrogeno, halogeno, alquilo C1-8, -COOR13, -CO-NR18R19, ciano y -NR18R19, o R5 y R6 pueden formar juntos un cicloalquilo de cinco o seis miembros, estructura anular arilo o anillo heteroarilo que tiene uno a dos heteroátomos, seleccionados de O, N y S, que pueden estar sustituidos en forma adicional con alquilo C1-8, alcoxi C1-8 o hidroxi; donde R18 y R19 se seleccionan en forma independiente de hidrogeno, alquilo C1-8, aril-alquilo C1-8, heteroaril- alquilo C1-8, (cicloalquil C3-8)-alquilo C1-8 o pueden formar juntos una estructura anular saturada de cinco o seis miembros que contiene en forma opcional uno a dos heteroátomos seleccionados de O, N y S; R7 y R8 son cada uno en forma independiente alquilo C1-8, hidroxi-alquilo C1-8, cicloalquilo C3-8, cicloalquilo C3-8 hidroxi sustituido, alcoxi C1-8-alquilo C1-8, alcoxi C1-8-alquilo C1-8 hidroxi sustituido, o R7 y R8 juntos forman un anillo ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, tetrahidrofuranilo o tetrahidropiranilo, que puede estar sustituido en forma opcional con uno o más grupos hidroxilo; R9 es en forma independientemente alquilo C1-8, hidroxi-alquilo C1-8, haloalquilo C1-8 hidroxi sustituido, cicloalquilo C3-8, (cicloalquil C3-8)-alquilo C1-8, aril-alquilo C1-8, alcoxi C1-8, alcoxi C1-8 hidroxi sustituido, alcoxi C1-8-alquilo C1-8, alcoxi C1-8-alquilo C1-8 hidroxi sustituido, alquilcarbonilo C1-8, arilcarbonilo, carbonil, alcoxi C1-8carbonilo, y heteroarilalquilo C1-8; R9a es en forma independiente alquilo C1-8, alcoxi C1-8-alquilo C1-8, alquilcarbonilo C1-8, arilcarbonilo, heteroarilcarbonilo, carboxi, alcoxi C1-8 y -COOR13; R10 es hidrogeno, alquilo C1-8, (cicloalquil C3-8)-alquilo C1-8, o arilalquilo C1-8; R11 es en forma independiente alquilo C1-8, alcoxi C1-8, aril-alquilo C1-8, heteroaril-alquilo C1-8 y (cicloalquil C3-8)-alquilo C1-8; R12 es hidrogeno, halogeno, alquilo C1-8, -COOR17, alquil C1-8-tioalquilo C1-8, alcoxi C1-8 o alcoxi C1-8-alquilo C1-8, nitro, NHR24; R13 de manera independiente es hidrogeno, alquilo C1-8, arilo y heteroarilo; R14 es en forma independiente hidrogeno, alquilo c1-8, arilo, NHCOR13 y NR18R19, donde R18, R19 se seleccionan en forma independiente de hidrogeno, alquilo C1-8, aril-alquilo C1-8, o pueden formar, juntos, en forma opcional una estructura anular saturada de cinco o seis miembros que contiene en forma opcional uno a dos heteroátomos seleccionados de O, N y S; E es un enlace simple, -(CH2)- o -S-; R17 es hidrogeno, alquilo C1-4 sustituido en forma opcional con un arilo; R21 es (e) alquilo C-8, haloalquilo C1-8, aril-alquilo C1-8, o heteroaril-alquilo C1-8, (f) -(CH2)NR18R19, donde R18 y R19 son en forma independiente hidrogeno, alquilo C1-8, arilo, heteroarilo o pueden formar juntos una estructura anular saturada o insaturada de cinco o seis miembros que contiene en forma opcional que tiene uno a dos heteroátomos, seleccionados de O, N y S, (g) arilo o (h) heteroarilo; R22 es (a) -CO2R13, -CO2-alquilo C1-8, -CO-NR18R19, o (b) -(CH2)NR18R19, donde R18 y R19 son en dorma independiente hidrogeno, alquilo C1-8, arilo, heteroarilo o pueden formar juntos una estructura anular saturada o insaturada de cinco o seis miembros que contiene en forma opcional que tiene uno a dos heteroátomos, seleccionados de O, N y S; R23 es (a) hidrogeno, alquilo C1-8, arilo, alquilo C1-8, halogeno, heteroarilo, heteroaril-alquilo C1-8, cicloalquilo C3- 6, (cicloalquil C3-8)-alquilo C1-8, -CH2COOr13, -CH2CONHR13, o trifluorometilo, donde cualesquiera residuos arilo y heteroarilo están sustituidos en forma opcional con hidrogeno, halogeno, alquilo C1-8, alcoxi C1-8, ciano, trifluorometilo, nitro, amino, -NHSO2-R13, -SO2NHR13, -COOR13, -CONHR13, o (b) -(CH2)NR18R19, donde R18 y R19 son de forma independiente hidrogeno, alquilo C1-8, arilo, heteroarilo o pueden formar juntos una estructura anular saturada o insaturada de cinco o seis miembros que contiene en forma opcional uno a dos heteroátomos, seleccionados de oxígeno, azufre y nitrogeno, arilo y heteroarilo sustituidos en forma opcional con hidrogeno, halogeno, alquilo C1-8, alcoxi C1-8, ciano, trifluorometilo, nitro, amino, -NHSO2- R14, -SO2NHR24, COOH, -COOR17 o -CONHR14; R24 es alquilo C1-8, alcoxi C1-8, arilo, heteroarilo, aril-alquilo C1-8, heteroaril-alquilo C1-8, (cicloalquil C3-8)-alquilo C1-8, y trifluorometilo, donde cualesquiera residuos arilo y heteroarilo están mono- o disustituidos en forma opcional con halogeno, alquilo C1-8, alcoxi C1-8, ciano, trifluorometilo, nitro, amino, -NHSO2-R13, -SO2NHR13, COOR13, -CONHR13, -(CH2)NR18R19, donde R18 y R19 son en forma independiente hidrogeno, alquilo C1-8, o pueden formar juntos una estructura anular saturada o insaturada de cinco o seis miembros que tiene en forma opcional uno a dos heteroátomos, seleccionados de O, N y S; R25 es en forma independiente alquilo C1-6, (cicloalquilo C3-6)-alquilo C1-8; R27 es H, arilo, heteroarilo, alquilo C1-8, O-arilo, O-heteroarilo, S-arilo, S-heteroarilo o NR18R19, donde R18 y R19 se seleccionan en forma independiente de H, alquilo C1-8, heteroaril-alquilo C1-8, (cicloalquil C3-8)-alquilo C1-8, o pueden formar juntos una estructura anular saturada de cinco o seis miembros que contiene en forma opcional uno a dos heteroátomos seleccionados de O, N y S, donde los residuos arilo y heteroarilo están mono- o disustituidos en forma opcional con halogeno, alquilo C1-8, alcoxi C1-8, trifluorometilo; R28 y R28a son cada uno en forma independiente hidrogeno, halogeno, alquilo C1-8, hidroxi-alquilo C1-8, cicloalquilo C3-8, (cicloalquil C3-8)-alquilo C1-8, arilo, heteroarilo, aril-alquilo C1-8, alquil C1- 8-tioalquilo C1-8, alcoxi C1-8, alcoxi C1-8-alquilo C1-8 o R28 y R28a junto con el átomo de carbono al cual están unidos forman un anillo cicloalquilo C3-8; R29 es (d) -(CH2)w-COOR17, (e) -(CH2)w-(C=O)NR18R19, donde R18 y R19 se seleccionan en forma independiente de H, alquilo C1-8, arilo, heteroarilo, o R18 y R19 pueden formar juntos una estructura anular saturada de cinco o seis miembros que contienen uno o dos heteroátomos seleccionados de O, N y S, donde los residuos arilo o heteroarilo pueden ser mono- o disustituidos por halogeno, alquilo C1-8, alcoxi C1-8, y trifluorometilo, o (f) -(CH2)w-CH2-OH, donde w es 0, 1 o 2; R30 y R30a son cada uno en forma independiente hidrogeno, alcoxi C1-8 o juntos forman un carbonilo; R31 es cada uno en forma independiente hidrogeno, halogeno, alquilo C1-8, alcoxi C1-8-alquilo C1-8, ciano, hidroxi, hidroxi-alquilo C1-8, alquinilo C2-8 y haloalquilo C1-8; R32 es alquilo C1-6, cicloalquilo C3-6, arilo y heteroarilo; y R33 es alcoxicarbonilo C1- 8; incluyendo sus sales, hidratos, solvatos, atropisomeros, enantiomeros, diastereomeros, tautomeros, polimorfos y profármacos aceptables desde el punto de vista farmacéutico.