Patent AR-120846-A1 (AR)
Title: Degradadores de la proteína tirosina fosfatasa y métodos de uso de estos
Inventor: KORT MICHAEL E
IPC: C07D471/10
Filed: 2020-12-21
Abstract: Se proporcionan en el presente documento compuestos, composiciones y métodos útiles para degradar la proteína tirosina fosfatasa, p. ej., proteína tirosina fosfatasa no receptora tipo 2 (PTPN2) y/o proteína tirosina fosfatasa no receptora tipo 1 (PTPN1), y para tratar enfermedades relacionadas que respondan favorablemente al tratamiento con inhibidores de la PTPN1 o la PTPN2, p. ej., un cáncer o una enfermedad metabólica.  Reivindicación 1: Un compuesto de fórmula (1) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde: R¹ es hidrógeno o halógeno; R² es hidrógeno, halógeno, alcoxi C₁₋₃, cicloalcoxi C₃₋₆, haloalcoxi C₁₋₃, halocicloalcoxi C₃₋₅, alquilo C₁₋₃, haloalquilo C₁₋₃, cicloalquilo C₃₋₆ o -L-Z; R³ es hidrógeno, halógeno, alcoxi C₁₋₃, cicloalcoxi C₃₋₅, haloalcoxi C₁₋₃, halocicloalcoxi C₃₋₅, alquilo C₁₋₃, haloalquilo C₁₋₃, cicloalquilo C₃₋₅ o -L-Z; en donde uno de R² y R³ es -L-Z y el otro de R² y R³ no es -L-Z; Rˣ es hidrógeno o halógeno; L es -U-V-W-X-Y-; U es un enlace, -(NR⁴)-, -O-, alquileno C₁₋₃, alquenileno C₂₋₃, alquinileno C₂₋₃, cicloalquileno C₃₋₆, heterociclileno de 4 - 10 miembros, heteroarileno de 5 - 10 miembros, -(C=O)NR⁴-, -NR⁴(C=O)-, -OR⁵-, -R⁵O-, -NR⁴R⁵-, -R⁵NR⁴-, o -(NR⁴)(C=O)(NR⁴)-; cada R⁴ es independientemente un hidrógeno, alquilo C₁₋₆ o cicloalquilo C₃₋₅; R⁵ es alquileno C₁₋₃, cicloalquileno C₃₋₇ o heterociclileno de 4 - 12 miembros; V es un enlace, -(NR⁴)-, -O-, alquileno C₁₋₆, alquenileno C₂₋₆, -(C=O)NR⁴-, -(NR⁴)R⁵-, -(NR⁴)(C=O)-, -NH(C=O)NH-, -OR⁵-, -R⁵O-, heterociclileno de 4 - 10 miembros, heteroarileno de 5 - 10 miembros, arileno C₆₋₁₀ o cicloalquileno C₃₋₆; W es un enlace, alquileno C₁₋₃ opcionalmente sustituido con hidroxilo, cicloalquileno C₃₋₆, heterociclileno de 4 - 12 miembros, -O-, -(NR⁴)-, -R⁵(NR⁴)-, -(NR⁴)R⁵-, -(NR⁴)(C=O)-, -R⁵(NR⁴)(C=O)-, -(C=O)(NR⁴)R⁵-, -R⁵(C=O)(NR⁴)-, -(C=O)(NR⁴)-, -R⁵(C=O)-, -(C=O)R⁵-, -(C=O)-, -(S=O)-, o -S(O₂)-; X es un enlace, alquileno C₁₋₃, cicloalquileno C₃₋₆, heterociclileno de 4 - 12 miembros, arileno C₆₋₁₀, heteroarileno de 5 - 10 miembros, -R⁵(NR⁴)(C=O)-, -(C=O)R⁵(NR⁴)-, -R⁵(C=O)(NR⁴)-, -(NR⁴)(C=O)R⁵-, -R⁵(C=O)(NR⁴)-, -(C=O)(NR⁴)R⁵-, -(NR⁴)R⁵(C=O)-, -R⁵(C=O)(NR⁴)R⁵-, -R⁵(NR⁴)(C=O)R⁵-, -(C=O)R⁵-, o -R⁵(C=O)-; Y es R⁶, R⁶(CRARB)ₚ-Q-, o -Q-(CRARB)ₚR⁶-; Q es -(NR⁴)-, -O- o -(CRARB)ₚ-; p es 0, 1, 2 ó 3; R⁶ es alquileno C₁₋₃, cicloalquileno C₃₋₇, heterociclileno de 4 - 12 miembros, arileno C₆₋₁₀ o heteroarileno de 5 - 10 miembros; en donde los grupos heterociclileno, heteroarileno, arileno y cicloalquileno de U, V, W, X y R⁶ están cada uno opcionalmente sustituido con 1 - 3 sustituyentes seleccionados independientemente de fluoro, hidroxilo, alcoxi C₁₋₆ y alquilo C₁₋₆; cada RA y RB es independientemente hidrógeno, fluoro o alquilo C₁₋₆; o RA y RB, junto con el átomo de carbono al que están unidos, se unen para formar un cicloalquilo C₃₋₄; o RA y RB se combinan para formar oxo; Z se selecciona del grupo que consiste de los compuestos del grupo de fórmulas (2); R⁷ es hidrógeno, alquilo C₁₋₆ opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado de hidroxilo, ciano y alcoxi C₁₋₆, haloalquilo C₁₋₆, cicloalquilo C₃₋₆, heterociclilo de 4 - 6 miembros, -(CRARB)(heterociclilo de 4 - 12 miembros), o -(CRARB)(cicloalquilo C₃₋₆); R⁸ es hidrógeno o alquilo C₁₋₆; cada R⁹ es hidrógeno, halógeno, ciano, alquilo C₁₋₆, haloalquilo C₁₋₆, alcoxi C₁₋₆, cicloalcoxi C₁₋₅, heteroariloxi de 5 - 10 miembros o fenoxi; q es 0, 1 ó 2; y cada R¹⁰ es independientemente hidrógeno, halógeno, ciano, alquilo C₁₋₆, cicloalquilo C₃₋₆ o haloalquilo C₁₋₆.