Patent AR-056206-A1 (AR)
Title: Pirazolpirimidinas como inhibidores de protein quinasas
Filed: 2006-10-04
Abstract: La presente provee una nueva clase de compuestos pirazolo[1,5-a]pirimidina amino-substituidos como inhibidores de las proteínas y/o quinasas checkpoint, métodos para preparar dichos compuestos, composiciones farmacéuticas que incluyen uno o más de dichos compuestos, métodos para la preparacion de las formulaciones farmacéuticas que incluyen uno o más de dichos compuestos, y métodos de tratamiento, prevencion, inhibicion o mejoramiento de una o más enfermedades asociadas con las proteínas o checkpoint quinasas usando dichos compuestos o composiciones farmacéuticas. Utiles para tratar cáncer, inflamacion, artritis, enfermedades virales, neurodegenerativas, cardiovasculares y fungicas. Reivindicacion 1: Un compuesto representado por la formula estructural (1), o una sal, solvato, éster o profármaco farmacéuticamente aceptable del compuesto de formula (1), donde, R2 está seleccionado del grupo que consiste en halo; -CF3; -CN; -SR6; -NO2; NR5R6a; -C(O)R6; -S(O2)R7; -S(O2)NR5R10; - N(R5)S(O2)R7; -N(R5)C(O)NR5R10; alquilo; alquenilo; alquinilo; heterociclilo; heterociclilalquilo; halo; haloalquilo; cicloalquilo; arilo; arilalquilo; arilalquenilo; arilalquinilo; heteroarilalquilo; alquinilalquilo; arilo fusionado con un grupo arilo o heteroarilo; heteroarilo; heteroarilo fusionado con un grupo arilo o heteroarilo; o los radicales del grupo de formulas (2), donde cada uno de los grupos alquilo, alquenilo, alquinilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, haloalquilo, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, arilalquenilo, arilalquinilo, heteroarilalquilo, y alquinilalquilo y las porciones heterocíclicas que se muestran inmediatamente en lo que antecede para R2 pueden estar no substituidas u opcionalmente independientemente substituidas con una o más porciones que pueden ser iguales o diferentes, donde cada porcion está independientemente seleccionada del grupo que consiste en halo, alquilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, -CF3, -CN, -OCF3, - (CR11R11)pOR5, -OR5, -NR5R6, -(CR5R11)pNR5R6, -C(O2)R5; -C(O)R5, -C(O)NR5R6, -SR6, -S(O2)R6, -S(O2)NR5R6, -N(R5)S(O2)R7, -C(=N-OH), -N(R5)C(O)R7 y -N(R5)C(O)NR5R6, con la condicion de que ningun carbono adyacente a un átomo de nitrogeno en un anillo heterociclilo sea portador de una porcion -OR5; R3 está seleccionado del grupo que consiste en H; -NR5R6a; -OR6b; -SR6; CF3; -C(O)N(R5R6); alquilo; alquenilo, alquinilo; cicloalquilo; arilo; arilalquilo; heterociclilo; heterociclilalquilo; heteroarilo; heteroarilalquilo; y radicales del grupo de formulas (3), donde cada uno de los alquilo, alquinilo; cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, y las porciones heterocíclicas cuyas estructuras se muestran inmediatamente en lo que antecede para R3 pueden estar no substituidas u opcionalmente independientemente substituidas con una o más porciones que pueden ser iguales o diferentes, donde cada porcion está independientemente seleccionada del grupo que consiste en halo, alquilo, arilo, cicloalquilo, -CF3, -CN, -OCF3, -(CR11R11)pOR5, -OR5, -NR5R6, -(CR5R11)pNR5R6, -C(O2)R5, -C(O)R5, -C(O)NR5R6, -C(=N-OH), -SR6, -S(O2)R6, -S(O2)NR5R6, -N(R5)S(O2)R7, - N(R5)C(O)R7 y -N(R5)C(O)NR5R6, con la condicion de que ningun carbono adyacente a un átomo de nitrogeno en un anillo heterociclilo sea portador de una porcion -OR5; R4 está seleccionado del grupo que consiste en -CF3; -CN; -NR5R6a; - (CR5R11)pC(O2)R6; -(CR5R11)pC(O)NR5R10; -C(O)-N(R5R10); -OR6b; -SR6; -S(O2)R7; -S(O2)NR5R10; -C(O)R6; -N(R5)S(O2)R7; -N(R5)C(O)R7; -N(R5)C(O)NR5R10; alquenilo; alquenilo (substituido con alcoxi); hidroxialquilo; alquinilo; heterociclilo; heterociclilalquilo; arilo; aril fusionado con un grupo arilo o heteroarilo; heteroarilo; heteroarilo fusionado con un grupo arilo o heteroarilo; alquilo substituido; cicloalquilo; y los radicales del grupo de formulas (4), donde cada uno de los grupos alquilo, cicloalquilo; heterociclilo, heterociclilalquilo, arilo, arilo fusionado, heteroarilo y heteroarilo fusionado de R4 pueden estar no substituidos u opcionalmente independientemente substituidos con una o más porciones que pueden ser iguales o diferentes, donde cada porcion está independientemente seleccionada del grupo que consiste en halo, alquilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, -CF3, -CN, -OCF3, -(CR11R11)pOR5, -OR5, -NR5R6, -(CR5R11)pNR5R6, -C(O2)R5, -C(O)R5, -C(R5)(=N- OR5), -C(O)NR5R6, -SR6, -S(O2)R6, -S(O2)NR5R6, -N(R5)S(O2)R7, -N(R5)C(O)R7 y -N(R5)C(O)NR5R6, con la condicion de que ningun carbono adyacente a un átomo de nitrogeno en un anillo heterociclilo sea portador de una porcion -OR5, y donde el grupo alquilo substituido de R4 está independientemente substituido con una o más de las porciones anteriores; R5 es H, alquilo, arilo o cicloalquilo; R6 está seleccionado del grupo que consiste en H, alquilo, alquenilo, arilo, arilalquilo, arilalquenilo, cicloalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo, y heteroarilalquilo, donde cada uno de los grupos alquilo, alquenilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo, y heteroarilalquilo pueden estar no substituidos u opcionalmente substituidos con una o más porciones que pueden ser iguales o diferentes, donde cada porcion está independientemente seleccionada del grupo que consiste en halo, alquilo, arilo, cicloalquilo, heterociclilalquilo, CF3, OCF3, CN, -OR5, -NR5R10, -C(R5R11)p-R9, -N(R5)Boc, -(CR5R11)pOR5, -C(O2)R5, -C(O)R5, -C(=N-OH), -C(O)NR5R10, -SO3H, -SR10, -S(O2)R7, -S(O2)NR5R10, -N(R5)S(O2)R7, -N(R5)C(O)R7 y -N(R5)C(O)NR5R10; R6a está seleccionado del grupo que consiste en alquilo, alquenilo, arilo, arilalquilo, arilalquenilo, cicloalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo, y heteroarilalquilo, donde cada uno de los grupos alquilo, alquenilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo, y heteroarilalquilo pueden estar no substituido u opcionalmente substituido con una o más porciones que pueden ser iguales o diferentes, donde cada porcion está independientemente seleccionada del grupo que consiste en halo, alquilo, arilo, cicloalquilo, heterociclilalquilo, CF3, OCF3, CN, -OR5, -NR5R10, -C(R5R11)p-R9, -N(R5)Boc, -(CR5R11)pOR5, -C(O2)R5, -C(O)R5, -C(=N-OH), -C(O)NR5R10, -SO3H, -SR10, -S(O2)R7, -S(O2)NR5R10, -N(R5)S(O2)R7, -N(R5)C(O)R7 y - N(R5)C(O)NR5R10; R6b está seleccionado del grupo que consiste en alquenilo, arilo, arilalquilo, arilalquenilo, cicloalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo, y heteroarilalquilo, donde cada uno de los grupos alquenilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo, y heteroarilalquilo pueden estar no substituido u opcionalmente substituido con una o más porciones que pueden ser iguales o diferentes, donde cada porcion está independientemente seleccionada del grupo que consiste en halo, alquilo, arilo, cicloalquilo, heterociclilalquilo, -CF3, -OCF3, -CN, -OR5, -NR5R10, -C(R5R11)p-R9, -N(R5)Boc, -(CR5R11)pOR5, -C(O2)R5, -C(O)R5, -C(O)NR5R10, -SO3H, -SR10, -S(O2)R7, - S(O2)NR5R10, -N(R5)S(O2)R7, -N(R5)C(O)R7, -C(=N-OH), y -N(R5)C(O)NR5R10; R7 está seleccionado del grupo que consiste en alquilo, cicloalquilo, arilo, arilalquenilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heteroarilalquenilo, y heterociclilo, donde cada uno de los alquilo, cicloalquilo, heteroarilalquilo, arilo, arilalquenilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heteroarilalquenilo, y heterociclilo pueden estar no substituidos u opcionalmente substituidos con una o más porciones que pueden ser iguales o diferentes, donde cada porcion está independientemente seleccionada del grupo que consiste en halo, alquilo, arilo, cicloalquilo, CF3, OCF3, CN, -OR5, -NR5R10, -CH2OR5, -C(O2)R5, -C(O)NR5R10, -C(=N-OH), -C(O)R5, -SR10, - S(O2)R10, -S(O2)NR5R10, -N(R5)S(O2)R10, -N(R5)C(O)R10 y -N(R5)C(O)NR5R10; R8 está seleccionado del grupo que consiste en R6, -OR6, -NR5R6, -C(O)NR5R10, -S(O2)NR5R10, -C(O)R7, -C(=N-CN)-NH2, -C(=NH)-NHR5, heterociclilo, -S(O2)R7, y el radical de formula (5); R9 está seleccionado del grupo que consiste en halo, -CN, -NR5R10, -C(O2)R6, -C(O)NR5R10, -C(=N-OH), -OR6, -SR6, -S(O2)R7, -S(O2)NR5R10, -N(R5)S(O2)R7, -N(R5)C(O)R7 y -N(R5)C(O)NR5R10; y R10 está seleccionado del grupo que consiste en H, alquilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo, y heteroarilalquilo, donde cada uno de los grupos alquilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo, y heteroarilalquilo pueden estar no substituidos u opcionalmente substituidos con una o más porciones que pueden ser iguales o diferentes, donde cada porcion está independientemente seleccionada del grupo que consiste en halo, alquilo, arilo, cicloalquilo, heterociclilalquilo, CF3, OCF3, CN, -OR5, -NR5R11, -C(R5R11)p-R9, -N(R5)Boc, -(CR5R11)pOR5, -C(O2)R5, -C(O)NR5R11, -C(O)R5, -C(=N-OH), -SO3H, -SR5, -S(O2)R7, -S(O2)NR5R11, -N(R5)S(O2)R7, -N(R5)C(O)R7 y -N(R5)C(O)NR5R11; o opcionalmente (i) R5 y R10 en la porcion -NR5R10, o (ii) R5 y R6 en le porcion -NR5R6, pueden estar unidos conjuntamente para formar una porcion cicloalquilo o heterociclilo, donde cada una de las porciones cicloalquilo o heterociclilo están no substituidas o están opcionalmente independientemente substituidas con uno o más grupos R9; R11 es H, halo o alquilo; m es 0 a 4; n es 1 a 4; y p es 1 a 4; con las condiciones de que (A) cuando R2 es alquilo, carboxilo, fenilo o cicloalquilo, entonces R3 está seleccionado del grupo que consiste en -NR5R6a; -C(O)N(R5R6); alquinilo; arilalquilo; heterociclilo; heterociclilalquilo; heteroarilo; heteroarilalquilo; y radicales del grupo de formulas (3), donde cada uno de los alquinilo, arilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, y las porciones heterocíclicas cuyas estructuras se muestran inmediatamente en lo que antecede para R3, está no substituido o independientemente substi