Patent ES-2903286-T3 (ES)
Title: Proceso de preparación de compuestos de isoxazolina enriquecidos enantioméricamente y de solvato de tolueno cristalino de (S)-afoxolaner
Inventor: YANG CHUNHUA
IPC: A61K31/42
Filed: 2017-04-05
Granted: 2022-03-31
Abstract: Proceso para la preparación de un compuesto de isoxazolina de la fórmula (I) a continuación, que está enriquecido en un enantiómero: **(Ver fórmula)** en la que: B1, B2, B3, son cada uno independientemente C-R o N; cada R es independientemente H, halógeno, ciano, -NO2, alquilo, haloalquilo, alcoxi, haloalcoxi, alquiltio, haloalquiltio, alquilsulfinilo, haloalquilsulfinilo, alquilsulfonilo, haloalquilsulfonilo, alquilamino, dialquilamino o alcoxicarbonilo; R1 es alquilo C1-C3 o haloalquilo C1-C3; Y es un fenileno, naftileno, indanileno, un heteroarileno de 5 o 6 miembros o un heterobiciclileno fusionado de 8-10 miembros opcionalmente sustituidos, en la que los sustituyentes opcionales se seleccionan del grupo que consiste en halógeno, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, halocicloalquilo, alcoxi, haloalcoxi, alquiltio, haloalquiltio, alquilsulfinilo, haloalquilsulfinilo, alquilsulfonilo, haloalquilsulfonilo, alquilamino, dialquilamino, -CN, -NO2 y NH2-C(=S)-; Q es T-NR2R3, OH, alcoxi, haloalcoxi, haloalquilamino, halodialquilamino, tiol, alquiltio, haloalquiltio, alquilsulfinilo, haloalquilsulfinilo, alquilsulfonilo, haloalquilsulfonilo o un anillo de carbociclilo, heterociclilo o heteroarilo de 5 o 6 miembros opcionalmente sustituidos; T es (CH2)n, CH(CH3), CH(CN), C(=O) o C(=S); R2 es H, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, alquilcicloalquilo, cicloalquilalquilo, alquilcarbonilo o alcoxicarbonilo; R3 es H, OR7, NR8R9 o Q1; o alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, alquilcarbonilo, alcoxicarbonilo o aminocarbonilo, cada uno opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de R4; o R2 y R3 se toman juntos con el nitrógeno al que se unen para formar un anillo que contiene de 2 a 6 átomos de carbono y opcionalmente un átomo adicional seleccionado del grupo que consiste en N, S y O, dicho anillo opcionalmente sustituido con de 1 a 4 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquilo, halógeno, -CN, -NO2 y alcoxi; cada R4 es independientemente halógeno, alquilo, cicloalquilo, alcoxi, alquiltio, haloalquiltio, alquilsulfinilo, haloalquilsulfinilo, alquilsulfonilo, haloalquilsulfonilo, alquilamino, haloalquilamino, dialquilamino, dihaloalquilamino, cicloalquilamino, alquilcarbonilo, alcoxicarbonilo, alquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo, haloalquilcarbonilo, haloalcoxicarbonilo, haloalquilaminocarbonilo, dihaloalquilaminocarbonilo, hidroxi, -NH2, -CN o -NO2; o Q2; cada R5 es independientemente halógeno, alcoxi, haloalcoxi, alquiltio, haloalquiltio, alquilsulfinilo, haloalquilsulfinilo, alquilsulfonilo, haloalquilsulfonilo, alquilamino, dialquilamino, alcoxicarbonilo, -CN o -NO2; cada R6 es independientemente halógeno, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, halocicloalquilo, alcoxi, haloalcoxi, alquiltio, haloalquiltio, alquilsulfinilo, haloalquilsulfinilo, alquilsulfonilo, haloalquilsulfonilo, alquilamino, dialquilamino, -CN, -NO2, 0 fenilo o piridinilo; R7 es H; o alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, alquilcicloalquilo o cicloalquilalquilo, cada uno opcionalmente sustituido con uno o más halógenos; R8 es H, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, alquilcicloalquilo, cicloalquilalquilo, alquilcarbonilo o alcoxicarbonilo; R9 es H; Q3, o alquilo, alquenilo, alquinilo o cicloalquilo, cada uno opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes 5 seleccionados independientemente de R4; o R8 y R9 se toman juntos con el nitrógeno al que se unen para formar un anillo que contiene de 2 a 6 átomos de carbono y opcionalmente un átomo adicional seleccionado del grupo que consiste en N, S y O, dicho anillo opcionalmente sustituido con de 1 a 4 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquilo, halógeno, -CN, -NO2 y alcoxi; Q1 es un anillo de fenilo, un anillo heterocíclico de 5 o 6 miembros, un sistema de anillos bicíclicos fusionados de 8, 9 o 10 miembros que contienen opcionalmente de uno a tres heteroátomos seleccionados desde hasta 1 O, hasta 1 S y hasta 3 N, cada anillo o sistema de anillos opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de R5; Q2 es independientemente un anillo de fenilo o un anillo heterocíclico de 5 o 6 miembros, cada anillo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de R6; Q3 es un anillo de fenilo o un anillo heterocíclico de 5 o 6 miembros, cada anillo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de R6; y n es 1, 2 o 3; en la que el asterisco representa que el átomo de carbono es un átomo de carbono cuaternario quiral; que comprende la reacción de un compuesto de fórmula (II): **(Ver fórmula)** en la que B1, B2, B3, R1, Y y Q son como se definen en la fórmula (I), con hidroxilamina en presencia de agua, una base y un catalizador de transferencia de fase quiral de fórmula (IIIa) o (IIIb): **(Ver fórmula)** en la que R es 3,4,5-tris(benziloxi)fenilo, R' es hidrógeno o alcoxi C1-C3, W es etilo o vinilo y X- es un anión; y aislar el compuesto.