Patent AR-123848-A1 (AR)
Title: Compuestos espiro heterocíclicos y métodos de uso
Inventor: LANMAN BRIAN ALAN
IPC: C07D487/10
Filed: 2021-10-19
Abstract: La presente divulgación proporciona compuestos de fórmula (1) que tienen actividad como inhibidores de la proteína mutante KRAS G12C. Esta divulgación también proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden los compuestos, usos y métodos para tratar determinados trastornos, tales como el cáncer, que incluyen, pero sin limitación, cáncer de pulmón, cáncer de páncreas y cáncer colorrectal.  Reivindicación 1: Un compuesto de fórmula (1) o una sal farmacéuticamente del mismo, en donde R¹ es en cada aparición independientemente H, ²H, haloalquilo C₁₋₄, alcoxi C₁₋₄, -CH₂OH, -(CH₂)O(alquilo C₁₋₄), -(CH₂)O(haloalquilo C₁₋₄), -(CH₂)-dialquilamino C₁₋₄, aziridin-1-il-metilo, azetidin-1-il-metilo, pirrolidin-1-il-metilo, piperidin-1-il-metilo o morfolin-1-il-metilo; R² es H, ²H, halógeno, -CN, alquilo C₁₋₄, haloalquilo C₁₋₄, -CH₂CN, -CH₂OH, alcoxi C₁₋₄ o haloalcoxi C₁₋₄; en donde, opcionalmente, un R¹ y R², junto con los átomos de carbono a los que están unidos, forman un grupo de fórmula (2); R³ es en cada aparición independientemente H, halógeno, CN, OH, alquilo C₁₋₄, haloalquilo C₁₋₄, -CH₂CN, -CH₂OH, alcoxi C₁₋₄ o haloalcoxi C₁₋₄, en donde dos sustituyentes R³ unidos al mismo átomo de carbono forman opcionalmente, junto con dicho átomo de carbono, un cicloalquilo C₃₋₆ o un grupo carbonilo; A es en cada aparición independientemente CR³R³ o está ausente; R⁴ es 1,2,3,4-tetrahidro-8-quinolinilo, arilo de 6 ó 10 miembros o heteroarilo de 5 a 10 miembros, en donde el arilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido con 1 a 5 sustituyentes seleccionados independientemente entre OH, halógeno, -CN, NH₂, alquilo C₁₋₄, deuteroalquilo C₁₋₄, haloalquilo C₁₋₄, alcoxi C₁₋₄, haloalcoxi C₁₋₄, -SO₂NH₂, -NHSO₂CH₃, en donde el alquilo C₁₋₄ está opcionalmente sustituido con OH; X¹ es CR⁵ o N; X² es CH, CF o N; X³ es C o N; X⁴ es C o N; R⁵ es H, halógeno, CN, -COO(alquilo C₁₋₄), alquilo C₁₋₄, alquenilo C₂₋₄, haloalquilo C₁₋₄, -(CH₂)ₘ(alcoxi C₁₋₄), -(CH₂)ₘ(haloalcoxi C₁₋₄), cicloalquilo C₃₋₅, ciclohaloalquilo C₃₋₅ o heterocicloalquilo C₃₋₅; B, junto con los átomos a los que está unido, forma un sistema de anillos carbocíclico o heterocíclico completamente saturado, completamente insaturado o parcialmente insaturado de 4 a 7 miembros, en donde el sistema de anillos heterocíclico comprende de 1 a 5 heteroátomos seleccionados independientemente entre N, O y S, en donde el sistema de anillos está opcionalmente sustituido con 1 a 5 sustituyentes R⁶; R⁶ es en cada aparición independientemente halógeno, OH, -CN, -NH₂, alquilo C₁₋₆, haloalquilo C₁₋₆, alcoxi C₁₋₄, haloalcoxi C₁₋₄, -C(=O)alquilo C₁₋₆, -R⁷-(cicloalquilo C₃₋₅), -R⁷-(ciclohaloalquilo C₃₋₅), -R⁷-(heterocicloalquilo C₃₋₅), -R⁷-(fenilo) o -R⁷-(heteroarilo de 5 a 6 miembros), en donde el alquilo C₁₋₆ está opcionalmente sustituido con alcoxi C₁₋₄, alquilamino C₁₋₄, dialquilamino C₁₋₄, -CO(alquilamino C₁₋₄) o -CO(dialquilamino C₁₋₄), en donde el haloalquilo C₁₋₆ está opcionalmente sustituido con un OH, en donde el heterocicloalquilo C₃₋₅ está sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre (=O) y alquilo C₁₋₆, en donde el fenilo está opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno y alcoxi C₁₋₄, en donde el heteroarilo está opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno, -(CH₂)₁₋₃OH, (CH₂)₁₋₃O(alquilo C₁₋₄), -(CH₂)₁₋₃O(haloalquilo C₁₋₄), alquilo C₁₋₄ y haloalquilo C₁₋₄, en donde dos sustituyentes R⁶ forman juntos opcionalmente un grupo -(CH₂)ₙ- creando un anillo junto con el átomo del anillo o átomos del anillo a los que están unidos los dos sustituyentes R⁶, en donde el grupo -(CH₂)ₙ- tiene opcionalmente un grupo -CH₂- sustituido con un heteroátomo seleccionado entre N, O y S, y en donde el grupo -(CH₂)ₙ- está opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno y alquilo C₁₋₆; R⁷ es (CH₂)ₘ o CO; n es 1, 2, 3, 4, 5 ó 6; y m es 0 ó 1.