Patent AR-110227-A2 (AR)
Title: Derivados de pirazol con acción sobre fgf
Inventor: THEOCLITOU MARIA
IPC: C07D487/04
Filed: 2017-11-23
Abstract: Se provee un compuesto de fórmula (1) o una sal del mismo aceptable para su uso farmacéutico. También se proveen procesos para la fabricación de un compuesto de fórmula (1), y el uso de un compuesto de fórmula (1) como medicamento y en el tratamiento de cáncer. Reivindicación 1: Un compuesto caracterizado porque tiene la fórmula (1), o una sal aceptable para uso farmacéutico del mismo en donde el Anillo A representa un grupo aromático de 5 ó 6 miembros que comprende opcionalmente al menos un heteroátomo en el anillo seleccionado entre nitrógeno, oxígeno y azufre; el anillo B representa un grupo aromático de 5 ó 6 miembros que comprende opcionalmente al menos un heteroátomo en el anillo seleccionado entre nitrógeno, oxígeno y azufre; cada R¹ en forma independiente representa un halógeno, un grupo hidroxilo, un grupo ciano, un grupo C₁₋₃alquilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre C₁₋₃alcoxi, C₃-cicloalquilo, C₁₋₃alquiltio, -NR⁴R⁵ (cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, C₁₋₃alquilo, C₁₋₃alcoxi, C₁₋₃alquiltio, amino (-NH₂), mono- y di-C₁₋₃alquilamino, hidroxilo y trifluorometilo), halógeno e hidroxilo, un grupo C₃₋₅cicloalquilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre C₁₋₃alquilo, C₁₋₃alcoxi, C₃-cicloalquilo, C₁₋₃alquiltio, -NR⁶R⁷ (cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, C₁₋₃alquilo, C₁₋₃alcoxi, C₁₋₃alquiltio, amino (-NH₂), mono-y di-C₁₋₃alquilamino, hidroxilo y trifluorometilo), halógeno e hidroxilo, un grupo C₂₋₃alquenilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre C₁₋₃alcoxi, C₃-cicloalquilo, C₁₋₃alquiltio, -NR⁸R⁹ (cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, C₁₋₃alquilo, C₁₋₃alcoxi, C₁₋₃alquiltio, amino (-NH₂), mono- y di-C₁₋₃alquilamino, hidroxilo y trifluorometilo), halógeno e hidroxilo, un grupo fenilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre C₁₋₃alcoxi, C₃-cicloalquilo, C₁₋₃alquiltio, -NR¹⁰R¹¹ (cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, C₁₋₃alquilo, C₁₋₃alcoxi, C₁₋₃alquiltio, amino (-NH₂), mono- y di-C₁₋₃alquilamino, hidroxilo y trifluorometilo), halógeno e hidroxilo, un grupo heterociclilo de 4 a 6 miembros opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre C₁₋₃alquilo, C₁₋₃alcoxi, C₃-cicloalquilo, C₁₋₃alquiltio, -NR¹²R¹³ (cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, C₁₋₃alquilo, C₁₋₃alcoxi, C₁₋₃alquiltio, amino (-NH₂), mono- y di-C₁₋₃alquilamino, hidroxilo y trifluorometilo), halógeno e hidroxilo, un grupo C₁₋₃alcoxi opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre C₁₋₃alcoxi, C₃-cicloalquilo, -NR¹⁴R¹⁵, (cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, C₁₋₃alquilo, C₁₋₃alcoxi, amino (-NH₂), mono- y di-C₁₋₃alquilamino, hidroxilo y trifluorometilo), halógeno e hidroxilo, un grupo -NR¹⁶R¹⁷, un grupo -OCOR¹⁸, un grupo -CO₂R¹⁹, un grupo -CONR²⁰R²¹, un grupo -NR²²COR²³, un grupo -NR²⁴CO₂R²⁵, un grupo -OSO₂R²⁶, o dos grupos R¹ contiguos junto con los átomos a los cuales están unidos forman un anillo carbociclilo o heterociclilo de 4 a 7 miembros opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre C₁₋₃alquilo, C₁₋₃alcoxi, C₃-cicloalquilo, C₁₋₃alquiltio, NR²⁷R²⁸ (cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, C₁₋₃alquilo, C₁₋₃alcoxi, C₁₋₃alquiltio, amino (-NH₂), mono- y di-C₁₋₃alquilamino, hidroxilo y trifluorometilo), halógeno e hidroxilo; R² cada uno en forma independiente representa un grupo hidroxilo, un halógeno, un grupo ciano, un grupo -CO₂R²⁹, un grupo -CONR³⁰R³¹, un grupo -NR³²COR³³, un grupo -NR³⁴CO₂R³⁵, un grupo -NR³⁶R³⁷, un grupo -SO₂R³⁸, un grupo -SO₂NR³⁹R⁴⁰, un grupo -NR⁴¹SO₂R⁴², un grupo C₁₋₆alquilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre C₁₋₆alcoxi, C₃₋₆cicloalquilo, C₁₋₆alquiltio, -NR⁴³R⁴⁴, (cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, C₁₋₃alquilo, C₁₋₃alcoxi, C₁₋₃alquiltio, C₃₋₆cicloalquilo, amino (-NH₂), mono- y di-C₁₋₃alquilamino, ciano, hidroxilo, trifluorometilo y un grupo heterociclilo de 4 a 7 miembros opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, C₁₋₃alquilo, C₁₋₃alcoxi, C₁₋₃alquiltio, C₃₋₆cicloalquilo, amino (-NH₂), mono- y di-C₁₋₃alquilamino, ciano, hidroxilo, trifluorometilo), halógeno, hidroxilo, y un grupo heterociclilo de 4 a 7 miembros fusionado opcionalmente con un grupo carbociclilo o heterociclilo de 4 a 7 miembros opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre C₁₋₆alquilo, C₁₋₆alcoxi, C₃₋₆cicloalquilo, C₁₋₆alquiltio, -NR⁴⁵R⁴⁶, -CO₂R⁴⁷ (cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, C₁₋₃alquilo, C₁₋₃alcoxi, C₁₋₃alquiltio, amino (-NH₂), mono- y di-C₁₋₃alquilamino, hidroxilo y trifluorometilo), ciano, halógeno e hidroxilo, un grupo C₃₋₆cicloalquilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre C₁₋₆alquilo, C₁₋₆alcoxi, C₃₋₆cicloalquilo, C₁₋₆alquiltio, -NR⁴⁸R⁴⁹ (cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, C₁₋₃alquilo, C₁₋₃alcoxi, C₁₋₃alquiltio, amino (-NH₂), mono- y di-C₁₋₃alquilamino, hidroxilo y trifluorometilo), halógeno, hidroxilo, y un grupo heterociclilo de 4 a 7 miembros opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre C₁₋₆alquilo, C₁₋₆alcoxi, C₃₋₆cicloalquilo, C₁₋₆alquiltio, -NR⁵⁰R⁵¹ (cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, C₁₋₃alquilo, C₁₋₃alcoxi, C₁₋₃alquiltio, amino (-NH₂), mono- y di-C₁₋₃alquilamino, hidroxilo y trifluorometilo), halógeno e hidroxilo, un grupo C₂₋₆alquenilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre C₁₋₆alcoxi, C₃₋₆cicloalquilo, C₁₋₆alquiltio, -NR⁵²R⁵³, (cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, C₁₋₃alquilo, C₁₋₃alcoxi, C₁₋₃alquiltio, amino (-NH₂), mono- y di-C₁₋₃alquilamino, hidroxilo y trifluorometilo), halógeno, hidroxilo, y un grupo heterociclilo de 4 a 7 miembros opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre C₁₋₆alquilo, C₁₋₆alcoxi, C₃₋₆cicloalquilo, C₁₋₆alquiltio, -NR⁵⁴R⁵⁵ (cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, C₁₋₃alquilo, C₁₋₃alcoxi, C₁₋₃alquiltio, amino (-NH₂), mono- y di-C₁₋₃alquilamino, hidroxilo y trifluorometilo), halógeno e hidroxilo, un grupo heterociclilo de 4 a 7 miembros fusionado opcionalmente con un grupo carbociclilo o heterociclilo de 4 a 7 miembros y opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre C₁₋₆alquilo, C₂₋₆alquenilo, C₂₋₆alquinilo, C₁₋₆alcoxi, C₁₋₆alquilcarbonilo, C₃₋₆cicloalquilo, C₁₋₆alquiltio, -NR⁵⁶R⁵⁷, SO₂R⁵⁸ (cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, ciano, C₁₋₃alquilo, C₁₋₃alcoxi, C₁₋₃alquiltio, amino (-NH₂), mono- y di-C₁₋₃alquilamino, hidroxilo y trifluorometilo), halógeno, oxo, hidroxilo y un grupo heterociclilo de 4 a 7 miembros opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre C₁₋₆alquilo, C₁₋₆alcoxi, C₃₋₆cicloalquilo, C₁₋₆alquiltio, -NR⁵⁹R⁶⁰, -SO₂R⁶¹ (cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, C₁₋₃alquilo, C₁₋₃alcoxi, C₁₋₃alquiltio, amino (-NH₂), mono- y di-C₁₋₃alquilamino, hidroxilo y trifluorometilo), halógeno e hidroxilo, un grupo C₁₋₆alcoxi opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre C₁₋₆alcoxi, C₃₋₆cicloalquilo, -NR⁶²R⁶³ (cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, C₁₋₃alquilo, C₁₋₃alcoxi, amino (-NH₂), mono- y di-C₁₋₃alquilamino, hidroxilo y trifluorometilo), halógeno, hidroxilo y un grupo heterociclilo de 4 a 7 miembros opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre C₁₋₆alquilo, C₁₋₆alcoxi, C₃₋₆cicloalquilo, C₁₋₆alquiltio, -NR⁶⁴R⁶⁵ (cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, C₁₋₃alquilo, C₁₋₃alcoxi, C₁₋₃alquiltio, amino (-NH₂), mono- y di-C₁₋₃alquilamino, hidroxilo y trifluorometilo), halógeno e hidroxilo, o dos grupos R² contiguos junto con los átomos a los cuales están unidos forman un anillo carbociclilo o heterociclilo de 4 a 7 miembros opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre C₁₋₃alquilo, C₁₋₃alcoxi, C₃-cicloalquilo, C₁₋₃alquiltio, -NR⁶⁶R⁶⁷ (cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, C₁₋₃alquilo, C₁₋₃alcoxi, C₁₋₃alquiltio, amino (-NH₂), mono- y di-C₁₋₃alquilamino, hidroxilo y trifluorometilo), halógeno e hidroxilo; R³ representa hidrógeno, un grupo C₁₋₃alquilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre C₁₋₃alcoxi, C₃-cicloalquilo, C₁₋₃alquiltio, -NR⁶⁸R⁶⁹ (cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, C₁₋₃alquilo, C₁₋₃alcoxi, C₁₋₃alquiltio, amino (-NH₂), mono- y di-C₁₋₃alquilamino, hidroxilo y trifluorometilo), halógeno e hidroxilo; a es 0, 1, 2, 3 ó 4; b es 0, 1, 2, 3 ó 4; R⁴ y R⁵ cada uno en forma independiente representan hidrógeno, C₁₋₄alquilo o C₃₋₆cicloalquilo, o R⁴ y R⁵ junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman un heterociclo saturado de 4 a 6 miembros; R⁶ y R⁷ cada uno en forma independiente representan hidrógeno, C₁₋₄alquilo o C₃₋₆cicloalquilo, o R⁶ y R⁷ junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman un heterociclo saturado de 4 a 6 miembros; R⁸ y R⁹ cada uno en forma independiente representan hidrógeno, C₁₋₄alquilo o C₃₋₆cicloalquilo, o R⁸ y R⁹ junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman un heterociclo saturado de 4 a 6 miembros; R¹⁰ y R¹¹ cada uno en forma independiente representan hidrógeno, C₁₋₄alquilo o C₃₋₆cicloalquilo, o R¹⁰ y R¹¹ junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman un heterociclo saturado de 4 a 6 miembros; R¹² y R¹³ cada uno en forma independiente representan hidrógeno, C₁₋₄alquilo o C₃₋₆cicloalquilo, o R¹² y R¹³ junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman un heterociclo saturado de 4 a 6 miembros; R¹⁴ y R¹⁵ cada uno en forma independiente representan hidrógeno, C₁₋₄alquilo o C₃₋₆cicloalquilo, o R¹⁴ y R¹⁵ junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman un heterociclo saturado de 4 a 6 miembros; R¹⁶ y R¹⁷ cada uno en forma independiente representan hidrógeno, C₁₋₄alquilo o C₃₋₆cicloalquilo, o R¹⁶ y R¹⁷ junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman un heterociclo saturado de 4 a 6 miembros (cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, C₁₋₃alquilo, C₁₋₃alcoxi, C₁₋₃alquiltio, amino (-NH₂), mono- y di-C₁₋₃alquilamino, hidroxilo y trifluorometilo); R¹⁸ representa C₁₋₄alquilo, o C₃₋₆cicloalquilo (cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, C₁₋₃alquilo, C₁₋₃alcoxi, C₁₋₃alquiltio, amino (-NH₂), mono- y di-C₁₋₃alquilamino, hidroxilo y trifluorometilo); R¹⁹ representa hidrógeno, C₁₋₄alquilo, C₂₋₄alquenilo o C₃₋₆cicloalquilo (cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, C₁₋₃alquilo, C₁₋₃alcoxi, C₁₋₃alquiltio, amino (-NH₂), mono- y di-C₁₋₃alquilamino, hidroxilo y trifluorometilo); R²⁰ y R²¹ cada uno en forma independiente representan hidrógeno, C₁₋₄alquilo o C₃₋₆cicloalquilo, o R²⁰ y R²¹ junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman un heterociclo saturado de 4 a 6 miembros (cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, C₁₋₃alquilo, C₁₋₃alcoxi, C₁₋₃alquiltio, amino (-NH₂), mono- y di-C₁₋₃alquilamino, hidroxilo y trifluorometilo); R²² representa hidrógeno, C₁₋₄alquilo o C₃₋₆cicloalquilo (cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, C₁₋₃alquilo, C₁₋₃alcoxi, C₁₋₃alquiltio, amino (-NH₂), mono- y di-C₁₋₃alquilamino, hidroxilo y trifluorometilo); R²³ representa C₁₋₄alquilo o C₃₋₆cicloalquilo (cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, C₁₋₃alquilo, C₁₋₃alcoxi, C₁₋₃alquiltio, amino (-NH₂), mono- y di-C₁₋₃alquilamino, hidroxilo y trifluorometilo); R²⁴ representa hidrógeno, C₁₋₄alquilo o C₃₋₆cicloalquilo (cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, C₁₋₃alquilo, C₁₋₃alcoxi, C₁₋₃alquiltio, amino (-NH₂), mono- y di-C₁₋₃alquilamino, hidroxilo y trifluorometilo); R²⁵ representa C₁₋₄alquilo o C₃₋₆cicloalquilo (cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, C₁₋₃alquilo, C₁₋₃alcoxi, C₁₋₃alquiltio, amino (-NH₂), mono- y di-C₁₋₃alquilamino, hidroxilo y trifluorometilo); R²⁶ representa C₁₋₄alquilo o C₃₋₆cicloalquilo (cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, C₁₋₃alquilo, C₁₋₃alcoxi, C₁₋₃alquiltio, amino (-NH₂), mono- y di-C₁₋₃alquilamino, hidroxilo y trifluorometilo); R²⁷ y R²⁸ cada uno en forma independiente representan hidrógeno, C₁₋₄alquilo o C₃₋₆cicloalquilo, o R²⁷ y R²⁸ junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman un heterociclo saturado de 4 a 6 miembros; R²⁹ representa hidrógeno, C₁₋₄alquilo, C₂₋₄alquenilo o C₃₋₆cicloalquilo (cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, C₁₋₃alquilo, C₁₋₃alcoxi, C₁₋₃alquiltio, amino (-NH₂), mono- y di-C₁₋₃alquilamino, hidroxilo y trifluorometilo); R³⁰ y R³¹ cada uno en forma independiente representan hidrógeno, C₁₋₄alquilo o C₃₋₆cicloalquilo, o R³⁰ y R³¹ junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman un heterociclo saturado de 4 a 6 miembros (cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, C₁₋₃alquilo, C₁₋₃alcoxi, C₁₋₃alquiltio, amino (-NH₂), mono- y di-C₁₋₃alquilamino, hidroxilo y trifluorometilo); R³² representa hidrógeno, C₁₋₄alquilo, C₂₋₄alquenilo o C₃₋₆cicloalquilo (cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, C₁₋₃alquilo, C₁₋₃alcoxi, C₁₋₃alquiltio, amino (-NH₂), mono- y di-C₁₋₃alquilamino, hidroxilo y trifluorometilo); R³³ representa hidrógeno, C₁₋₄alquilo, C₃₋₆cicloalquilo o un grupo aromático de 5 ó 6 miembros que comprende opcionalmente al menos un heteroátomo en el anillo seleccionado entre nitrógeno, oxígeno y azufre (cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, C₁₋₃alquilo, C₁₋₃alcoxi, C₁₋₃alquiltio, amino (-NH₂), mono- y di-C₁₋₃alquilamino, hidroxilo y trifluorometilo); R³⁴ representa hidrógeno, C₁₋₄alquilo o C₃₋₆cicloalquilo (cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, C₁₋₃alquilo, C₁₋₃alcoxi, C₁₋₃alquiltio, amino (-NH₂), mono- y di-C₁₋₃alquilamino, hidroxilo y trifluorometilo); R³⁵ representa hidrógeno, C₁₋₄alquilo, C₂₋₄alquenilo o C₃₋₆cicloalquilo (cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, C₁₋₃alquilo, C₁₋₃alcoxi, C₁₋₃alquiltio, amino (-NH₂), mono- y di-C₁₋₃alquilamino, hidroxilo y trifluorometilo); R³⁶ y R³⁷ cada uno en forma independiente representan hidrógeno, C₁₋₄alquilo, C₂₋₄alquinilo, C₃₋₆cicloalquilo o un grupo aromático de 5 ó 6 miembros que comprende opcionalmente al menos un heteroátomo en el anillo seleccionado entre nitrógeno, oxígeno y azufre, o R³⁶ y R³⁷ junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman un heterociclo saturado de 4 a 6 miembros (cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, C₁₋₃alquilo, C₁₋₃alcoxi, C₁₋₃alquiltio, amino (-NH₂), mono- y di-C₁₋₃alquilamino, hidroxilo, trifluorometilo y grupo carbociclilo o heterociclilo de 4 a 7 miembros que puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, C₁₋₃alquilo, C₁₋₃alcoxi, C₁₋₃alquiltio, amino (-NH₂), mono- y di-C₁₋₃alquilamino, hidroxilo, trifluorometilo); R³⁸ representa C₁₋₄alquilo o C₃₋₆cicloalquilo (cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, C₁₋₃alquilo, C₁₋₃alcoxi, C₁₋₃alquiltio, amino (-NH₂), mono- y di-C₁₋₃alquilamino, hidroxilo y trifluorometilo); R³⁹ y R⁴⁰ cada uno en forma independiente representan hidrógeno, C₁₋₄alquilo o C₃₋₆cicloalquilo, o R³⁹ y R⁴⁰ junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman un heterociclo saturado de 4 a 6 miembros (cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, C₁₋₃alquilo, C₁₋₃alcoxi, C₁₋₃alquiltio, amino (-NH₂), mono- y di-C₁₋₃alquilamino, hidroxilo y trifluorometilo); R⁴¹ representa hidrógeno, C₁₋₄alquilo o C₃₋₆cicloalquilo (cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, C₁₋₃alquilo, C₁₋₃alcoxi, C₁₋₃alquiltio, amino (-NH₂), mono- y di-C₁₋₃alquilamino, hidroxilo y trifluorometilo); R⁴² representa hidrógeno, C₁₋₄alquilo o C₃₋₆cicloalquilo (cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, C₁₋₃alquilo, C₁₋₃alcoxi, C₁₋₃alquiltio, amino (-NH₂), mono- y di-C₁₋₃alquilamino, hidroxilo y trifluorometilo); R⁴³ y R⁴⁴ cada uno en forma independiente representan hidrógeno, C₁₋₄alquilo o C₃₋₆cicloalquilo, o R⁴³ y R⁴⁴ junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman un heterociclo saturado de 4 a 6 miembros; R⁴⁵ y R⁴⁶ cada uno en forma independiente representan hidrógeno, C₁₋₄alquilo o C₃₋₆cicloalquilo, o R⁴⁵ y R⁴⁶ junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman un heterociclo saturado de 4 a 6 miembros; R⁴⁷ representa hidrógeno, C₁₋₄alquilo o C₃₋₆cicloalquilo; R⁴⁸ y R⁴⁹ cada uno en forma independiente representan hidrógeno, C₁₋₄alquilo o C₃₋₆cicloalquilo, o R⁴⁸ y R⁴⁹ junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman un heterociclo saturado de 4 a 6 miembros; R⁵⁰ y R⁵¹ cada uno en forma independiente representan hidrógeno, C₁₋₄alquilo o C₃₋₆cicloalquilo, o R⁵⁰ y R⁵¹ junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman un heterociclo saturado de 4 a 6 miembros; R⁵² y R⁵³ cada uno en forma independiente representan hidrógeno, C₁₋₄alquilo o C₃₋₆cicloalquilo, o R⁵² y R⁵³ junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman un heterociclo saturado de 4 a 6 miembros; R⁵⁴ y R⁵⁵ cada uno en forma independiente representan hidrógeno, C₁₋₄alquilo o C₃₋₆cicloalquilo, o R⁵⁴ y R⁵⁵ junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman un heterociclo saturado de 4 a 6 miembros; R⁵⁶ y R⁵⁷ cada uno en forma independiente representan hidrógeno, C₁₋₄alquilo o C₃₋₆cicloalquilo, o R⁵⁶ y R⁵⁷ junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman un heterociclo saturado de 4 a 6 miembros; R⁵⁸ representa C₁₋₄alquilo o C₃₋₆cicloalquilo; R⁵⁹ y R⁶⁰ cada uno en forma independiente representan hidrógeno, C₁₋₄alquilo o C₃₋₆cicloalquilo, o R⁵⁹ y R⁶⁰ junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman un heterociclo saturado de 4 a 6 miembros; R⁶¹ representa C₁₋₄alquilo o C₃₋₆cicloalquilo; R⁶² y R⁶³ cada uno en forma independiente representan hidrógeno, C₁₋₄alquilo o C₃₋₆cicloalquilo, o R⁶² y R⁶³ junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman un heterociclo saturado de 4 a 6 miembros;