Patent BR-112016002182-A2 (BR)
Title: formulação vesicular, método para fazer dita formulação e método de administração de um aoi através da pele de um paciente
Inventor: RICHARD WOLF GARRAWAY
IPC: A61K9/00
Filed: 2014-07-31
Abstract: formulação vesicular, método para fazer dita formulação e método de administração de um aoi através da pele de um paciente a presente invenção refere-se a formulações vesiculares para utilização na administração tópica de um agente de interesse ("aoi") terapêutico, metabólico, cosmético ou estrutural e métodos de administração de um aoi. a patente us nº 6.165.500 descreve uma preparação para a aplicação de agentes que são fornecidos com estruturas de tipo membranar que consistem de uma ou várias camadas de moléculas anfifílicas, ou uma substância de suporte anfifílico, em particular para o transporte do agente para dentro e através de barreiras naturais, tais como pele e materiais similares. estes transfersomes(tm) consistem de um ou vários componentes, mais vulgarmente uma mistura de substâncias de base, uma ou várias substâncias de borda ativa, e agentes. publicação do pedido de patente us nº us 2004/0071767 descreve formulações de fármacos anti-inflamatórios não esteroidais (nsaids) baseados em agregados de complexos com pelo menos três componentes anfipáticos em suspensão num meio farmaceuticamente aceitável. publicação do pedido de patente us nº us 2004/0105881 descreve agregados superficiais estendidos, em suspensão num meio líquido adequado e compreendendo pelo menos três componentes (compostos anfifílicos) e sendo capazes de melhorar o transporte de ativos através das barreiras semi-permeáveis, tais como a pele, especialmente para a aplicação de drogas não invasivas in vivo por meio de penetração da barreira por tais agregados. o documento wo 2010/140061 descreve o uso de formulações vesiculares "vazias" para o tratamento da dor de tecidos profundos. o documento wo 2011/022707 descreve o uso de outras formulações de vesículas "vazias" para distúrbios relacionados com a deficiência de ácidos graxos e tratamento inter alia distúrbios relacionados com a inflamação. formulações vesiculares a que entidades terapêuticas podem ser anexadas são descritas em wo2011/022707 e wo2010/140061. estes documentos não divulgam nem ensinam formulações vesiculares para a utilização na administração tópica de um aoi, que nem um aoi pode ser covalentemente ligada a um componente da vesícula de tal modo que a maioria dos aoi é externa à vesícula. a citação de qualquer referência nesta seção do pedido não é uma admissão de que a referência é a técnica anterior à invenção. as publicações acima notadas são aqui incorporadas por referência na sua totalidade. vesículas lipossômicas têm sido utilizadas no passado em tentativas de entrega de compostos ativos (aois) para dentro do corpo. formas flexíveis de lipossomas ("transfersomes(r)") são vesículas feitas de uma combinação de uma gordura (por exemplo, fosfatidilcolina de soja) e um ácido graxo ou agente surfactante (por exemplo, tween) que pode passar através da superfície da pele. o polietilenoglicol ("peg") no surfactante destas vesículas é higroscópico e penetra poros da pele ao longo de um gradiente de água. estas vesículas foram testadas como veículos para o transporte de outros aois para dentro do corpo através da via transdérmica, quer através da colocação do aoi para ser transportada para dentro do lúmen da vesícula ou incorporando o aoi na membrana da vesícula, como um dos componentes da membrana. qualquer um desses métodos deve contar com alguma forma de perturbação da vesícula, a fim de liberar o aoi. além disso, existem produtos que se possa desejar para o transporte através da pele, que são demasiado grandes para serem incorporados no transfersome desta maneira, ou que possuem uma química que é incompatível com a química normal dessas vesículas. além disso, onde alguns dos componentes surfactantes contendo peg são substituídos com o aoi, esta afeta a flexibilidade da vesícula e remove alguma da energia motriz. a presente invenção contorna os problemas ligando fisicamente um aoi para a vesícula, de modo que a vesícula atua meramente como um dispositivo mecânico, puxando o aoi desejado abaixo da superfície da pele. estas vesículas da presente invenção podem ser utilizadas para o transporte de outros fragmentos/aoi para dentro do corpo através da via transdérmica, por anexar tais frações ou o aoi a um componente da vesícula, de tal modo que o aoi se encontra fora da vesícula. por conseguinte, a presente invenção proporciona, num primeiro aspecto, uma formulação vesicular que compreende um lipídio, um surfactante e um aoi, em que o aoi é ligado a um componente da vesícula de tal modo que pelo menos uma porção do aoi está na superfície exterior da vesícula, e é externo à membrana da vesícula. de preferência, o componente ao qual se encontra ligado o aoi é um lipídio e/ou um componente surfactante. pelo menos uma porção significa que do total aoi que é externo à vesícula pelo menos, 5%, 10% ou 20%, adequadamente 40%, ou mais de 50% de cada molécula (em termos de tamanho ou volume da molécula) é externo à membrana do transfersome. de preferência, a maioria dos aoi, mais preferencialmente, a molécula inteira do aoi é externo à vesícula. o aoi pode ser ligado covalentemente a um componente de tal modo que apresenta na superfície exterior da vesícula. pelo aoi que é externo à vesícula, que se destina àqueles que estão aoi 'virado para fora". durante a fabricação das vesículas, em que o componente surfactante ou lipídio que se encontra ligado ao aoi é misturado com os componentes não modificados, a orientação da molécula modificada não pode ser controlada. assim, aproximadamente 50% das moléculas às quais o aoi está ligado será na orientação "incorreta", o que significa que uma porção do aoi estará presente no lúmen da vesícula. das moléculas modificadas que estão na orientação "correta" de tal modo que o aoi é externo à vesícula, pelo menos 50% a própria molécula do aoi, em termos de tamanho físico/volume, é externo à membrana vesicular. o processo de fabricação pode resultar em uma proporção menor do aoi sendo externo à vesícula, ou seja, a concentração externa do aoi pode situar-se entre 1% a 10% (incluindo 2%, 3%, 4%, 5%, 6%, 7 %, 8% ou 9%) 10% a 50%, 15% a 45%, 20% a 40% ou 25% a 30% (p/v) do total aoi na formulação. por concentração externa entende-se a concentração de aoi, que está disponível para a libertação e/ou a exercer a sua atividade terapêutica uma vez que as vesículas têm penetrado na pele. o benefício da formulação vesicular da invenção relaciona-se com a velocidade, a profundidade e a quantidade de aoi e do tamanho e natureza de que aoi que penetra na pele, quando o aoi é ligado à vesícula e topicamente aplicado. a formulação pode ser um creme, loção, pomada, gel, solução, pulverização, lacas, mousse ou película de solução de formação. a formulação vesicular pode ou não pode conter qualquer agente terapêutico conhecido, diferente do aoi ligado às vesículas. a formulação vesicular compreendendo um aoi pode ou não pode estar livre de qualquer produto ativo mais biologicamente ativo ou farmaceuticamente. um agente ativo biologicamente ou farmaceuticamente ativo é aqui definido como um agente que tem atividade farmacológica, imunológica ou metabólica. a invenção abrange formulações vesiculares que compreendem um ou mais fosfo ou sulfolipídios e um ou mais agentes surfactantes que são eficazes para a entrega de um aoi. o surfactante pode ser não iônico. a formulação vesicular da invenção é capaz (sem se pretender ficar limitado pela teoria) para realizar a sua função através das propriedades únicas de vesículas, que são vesículas de bicamada compostas do surfactante e lipídio, tais como fosfatidilcolina de soja. a singularidade das vesículas deriva da inclusão na formulação de uma quantidade específica de agente surfactante não iônico, o qual modifica a membrana de fosfolipídio, de tal forma que as vesículas resultantes estão num estado permanente cristalino líquido e, uma vez que o surfactante também confere membrana estabilidade, as vesículas são ultra deformável e estável (tendo reduzido a rigidez sem quebrar). a formulação vesicular compreende/formas em vesículas suspensa em, por exemplo, um tampão aquoso que é aplicado topicamente. as vesículas da formulação vesicular compreendem uma bicamada ou membrana unilamelar, em torno de um núcleo vazio. variam em tamanho de 60 nm de diâmetro de 200 nm de diâmetro, e pode variar entre 100 nm e 150 nm de diâmetro. as vesículas são altamente hidrofílicas e esta propriedade, juntamente com a sua ultra deformabilidade, é a chave para a sua capacidade para ser transportado através da pele. quando a formulação da invenção é aplicada à pele e deixou-se secar, a força de re-hidratação de condução das vesículas combinadas com a sua capacidade de deformação dá origem a movimento das vesículas a áreas de elevado teor em água e abaixo da barreira de permeabilidade da pele. isso leva o seu movimento através de poros da pele e lacunas intracelulares. a proporção específica de agente surfactante para surfactante não iônico facilita a entrega transdérmica de vesículas. o movimento das vesículas através dos poros e lacunas intracelulares puxa ou transportam com elas o aoi. uma vez que eles passam através da pele, as vesículas da presente invenção, eventualmente, como vesículas intactas. remoção eficiente de vesículas não ocorre através da microvasculatura de sangue cutâneo (capilares), devido ao seu tamanho relativamente grande, mas a hipótese de que eles estão sendo transportados com o fluido intersticial para outras e/ou mais profundas dos tecidos abaixo do local de aplicação dérmica. um estudo pré-clínico realizado com vesículas da invenção marcada com uma molécula de marcador (cetoprofeno) mostrou que as vesículas não entraram na vasculatura por causa da aplicação tópica após altas concentrações de molécula do marcador serem observadas localmente com baixa absorção sistêmica. o aoi pode estar ligado a um componente surfactante ou a um componente lipídico de uma vesícula. alternativamente, tanto um componente de lipídio e um componente surfactante de uma vesícula pode ter um aoi a eles ligado. uma vesícula da formulação pode ter um único ou uma pluralidade de aois ligados à sua superfície externa. em que uma pluralidade de aois está ligada, os aois podem ser todos do mesmo, isto é, homogêneo, ou os aois podem ser diferentes, ou seja, heterogêneo. o aoi pode ser um elemento, um íon, uma molécula pequena, um carboidrato, um lipídio, um aminoácido, um peptídeo, uma proteína, uma macromolécula ou uma molécula macrocíclico. o aoi pode ser um micronutriente. o aoi pode ser uma proteína estrutural da pele (tais como o colágeno ou a elastina), uma proteína terapêutica, ou cromóforo de porfirina contendo macromolécula, uma vitamina, dióxido de titânio, óxido de zinco, de melanina ou de um análogo de melanina. o aoi pode ser um peptídeo ou um fármaco anti-inflamatório, tal como um nsaid. especificamente, o aoi pode ser tetrapeptídeo-7, tripeptídeo 1, ácido ascórbico, naproxeno ou diclofenaco. o aoi para ser ligado pode ser ligado covalentemente ou de outra forma ligada diretamente, quer o componente fosfolipídio ou surfactante da vesícula ou o componente lipídio da vesícula. pode ser desejável utilizar uma ligação ou ponte que está covalentemente ligada a ou de outra forma, tanto o ácido graxo, surfactante ou componente lipídico e o aoi. em um exemplo, se um aoi inorgânico devesse ser adicionado (por exemplo, um sal de metal ou óxido), um ligante adicional, por exemplo, um agente quelante de metais tal como edta possam ser primeiramente conjugados com o componente da vesícula. num outro exemplo, pode ser desejável para utilizar uma molécula maior, por exemplo, um polímero (tal como polietileno-glicol; peg), a fim de facilitar a eficácia do processo de colagem e/ou a eficácia do aoi ligado. essas moléculas ligantes/em ponte mais longa será particularmente benéfica quando é desejável manter um aoi a uma distância tal a partir das vesículas de modo a evitar que interfiram com a própria membrana. isto pode ocorrer se o aoi é particularmente hidrofóbico. as grandes moléculas ou macromoléculas podem ser ligadas de forma covalente ao componente (s) da vesícula. exemplos incluem proteínas estruturais da pele, como colágeno e elastina; proteínas terapêuticas; e enzimas. uma pluralidade de aois pode ser ligada a um componente lipídio ou agente surfactante para apresentar na superfície exterior da vesícula de modo que, uma vez feita através da pele, eles continuam a apresentar na superfície da vesícula. exemplos incluem antioxidantes; vitaminas; compostos inorgânicos, tais como tio2 e zno; moléculas de porfirina para utilização na terapia fotodinâmica. transportar vitaminas no corpo através da pele pode substituir a falta de capacidade da geração de vitamina (por exemplo, a vitamina d), aprimorar a capacidade de proteger e reparar-se (por exemplo, as vitaminas c e e), melhorar a pele (de qualquer outro órgão), ou tratamento dérmico ou outras condições, tais como a dermatite seborreica (por exemplo, vitamina b7). a referência à pele inclui a pele geral do corpo e qualquer outro tegumento externo, tal como o epitélio do ouvido, nariz, garganta e do olho, incluindo a esclerótica do olho, e outras membranas mucosas, tais como a vagina e ânus/reto. a vitamina d é, na verdade, um grupo de compostos solúveis em gordura responsável por aumentar a absorção intestinal de cálcio e fosfato. o mais importante deste grupo são d3 (colecalciferol) e d2 (ergocalciferol). a deficiência de vitamina d provoca osteomalácia (raquitismo em crianças) e baixos níveis foram associados à baixa densidade mineral óssea. pele de mamífero produz vitamina d3 através da ação de radiação uv sobre o seu precursor, 7-desidrocolesterol, e fornece cerca de 90 por cento da nossavitamina d. a proteção solar absorve luz ultravioleta e impede-o de atingir a pele. tem sido relatado que o filtro solar com um fator de proteção solar (fps) de 8 com base no espectro de uvb pode diminuir a capacidade sintética de vitamina d por 95 por cento, enquanto que a proteção solar com um spf de 15 pode reduzir a capacidade sintética por 98 por cento. mais recentemente, tem havido uma tendência de aumento do uso de protetores solares fps maior (entre 25 spf e 50 spf) e produtos de protetor solar completos como a sensibilização do público para os perigos do bronzeamento tem crescido. além disso, tanto para produtos cosméticos da pele e cosméticos da cor tiveram protetores solares de 15, 20 e 25 spf adicionado à sua formulação para fornecer um grau de proteção solar. quando a formulação compreende a vitamina d3 (que não é para dizer que também não compreende a vitamina c e/ou e e/ou b7) a formulação pode ser incorporada num produto de filtro solar, um produto de bloqueador solar, um produto depois do sol ou outros produtos para a pele ou produto cosmético para completar os níveis baixos de vitamina d. os baixos níveis de vitamina d podem ser causados por condições de baixa luminosidade, ou o uso de filtro solar, o que pode impedir a produção de vitamina d no corpo. assim, a presente invenção pode associar-se a vitamina d3/colecalciferol transdérmico com uma vesícula flexível, ou seja, uma formulação que compreende um lipídio e o agente surfactante, a vitamina amarrada a sua superfície externa. a formulação resultante pode então ser incluída em protetores solares, formulações pós-sol e produtos cosméticos que incluem protetor solar. esta "combinação vesícula/vitamina d" vai penetrar na pele e entregar sua carga útil para as camadas de estrato basal e estrato espinhoso na epiderme. no corpo, o colecalciferol (vitamina d3) é convertido em primeiro lugar para calcidiol no fígado. a circulação do calcidiol é então covertida em calcitriol, a forma biologicamente ativa da vitamina d, nos rins. calcidiol arterial baixa (25-hidroxi-vitamina d) pode resultar de evitar o sol. a invenção inclui, portanto, a associação quer calcidiol ou calcitriol com uma vesícula transdérmica, por meio de colagem ou amarração para um componente das vesículas. certas vitaminas, por exemplo, vitamina c e vitamina e, têm importantes propriedades antioxidantes e por isso foram incorporados em produtos para a pele para reduzir os sinais de envelhecimento e os danos da pele. a forma mais biologicamente ativa da vitamina e é a a-tocoferol solúvel em gordura e uma modalidade da presente invenção antecipa a associação de a-tocoferol com um componente das vesículas para incorporação em preparações para a pele, incluindo protetores solares e produtos pós-sol para amenizar os danos do sol. a vitamina c (ácido ascórbico solúvel em água) é um cofator em muitas reações enzimáticas, incluindo reações de síntese de vários colágenos. estas reações são importantes na cicatrização de feridas e na prevenção de sangramento dos capilares. portanto, a presente invenção inclui associar com um componente de ascorbato de vesícula, tanto para incorporação em preparações para a pele e do cuidado solar para melhorar danos de colágeno, e para incorporação em produtos de cuidados de feridas. assim, quando o micronutriente compreende vitamina c e/ou vitamina e, a formulação pode ser incorporada num produto de filtro solar, um produto de bloqueador solar, um produto pós-sol ou outros produtos para a pele ou um produto cosmético para complementar a vitamina c e/ou vitamina e epidérmica e dérmica e prevenir ou auxiliar na reparação da pele danificada pelo sol ou envelhecimento. vitamina b7 (solúvel em água biotina) é uma coenzima de enzimas carboxilase. a deficiência em biotina pode causar uma dermatite sob a forma de um precipitado. em pacientes de adição com fenilcetonúria (uma incapacidade para quebrar fenilalanina) apresentam formas de eczema e dermatite seborreica, que pode ser melhorada pelo aumento de biotina dietética. assim, quando o micronutriente compreende vitamina b7, a formulação pode ser incorporada num produto filtro solar, um produto bloqueador solar, um produto pós-solar ou outro produto para cuidados da pele ou produto cosmético para complementar a vitamina b7 epidérmica e dérmica e melhorar as dermatoses associadas a uma deficiência de vitamina presente. peptídeos, tais como o tetrapeptídeo-7 ou tripeptídeo-1, podem ser ligado a um componente de ácido graxo ou surfactante da membrana da vesícula. tetrapeptídeo-7 pode ser útil no combate a inflamação e atua para estimular a regeneração da pele por meio da produção de colágeno. isto significa que é particularmente útil em cuidados da pele e produtos antienvelhecimento. tripeptídeo-1 tem uma ação similar. entrega eficiente através da camada externa da pele pode proporcionar efeitos elevados em mais baixos níveis/concentrações minimizando assim possíveis efeitos colaterais resultantes da supressão de interleucinas. medicamentos anti-inflamatórios não esteroides (nsaids) são agentes analgésicos geralmente usados para aliviar os sintomas da osteoartrite, esportes associados a dor nas articulações, dor nas costas, dores de cabeça e dor de dente. exemplos de nsaids são a aspirina, ibuprofeno, diclofenaco e naproxeno. mais uma vez, a entrega eficaz e eficiente de tais drogas diretamente no local de dor e inflamação pode resultar na utilização de dosagens mais baixas e/ou específicas e, assim, a redução ou eliminação de efeitos colaterais, tais como problemas gastrointestinais, problemas renais e problemas cardíacos. a invenção pode incluir a ligação de um número maior de pequenas, aois inativas para a superfície da vesícula, de modo que uma vez sob a pele se torna ancorada e a longevidade das vantagens da presença da própria vesícula, por exemplo, de retenção de água, estrutura de suporte, pode ser prorrogado. o aoi pode ser ligado (ou ligadas ou amarradas) para o componente surfactante da vesícula. a ligação para o surfactante pode ser diretamente sobre o surfactante por ligação de éster, se a molécula tem um grupo hidroxil. um método alternativo de ligação é para substituir um átomo ou grupo funcional do surfactante (por exemplo, no caso de tween, um polímero de polietileno-glicol) com o aoi. um terceiro método de ligação é diretamente a um ácido graxo, opcionalmente através de uma ligação éster. se o aoi é uma molécula inorgânica, em seguida, uma molécula de ligação pode ainda ser primeiramente conjugada com o componente de vesículas, por exemplo, um agente quelante de metais tal como edta, no caso de um sal de metal. se é desejoso que o aoi seja realizado a uma certa distância a partir da vesícula de forma a maximizar a sua eficácia (por exemplo, para expor um local ativo de um aoi, que é uma enzima), em seguida, uma molécula de ligação, por exemplo, uma cadeia de polímero (por exemplo polietileno glicol) pode ser ligado a um componente da vesícula e do aoi. o aoi pode ser ligado (ligada ou conectada) para o componente lipídio da vesícula. a ligação para o lipídio pode ser alcançada através de qualquer um dos grupos hidroxil de glicerol através de uma ligação éster, por exemplo, por eliminação de um ácido graxo e substituindo com o aoi. alternativamente, o método de fixação pode ser por substituição da fração de fosfatidil de tal modo que a molécula final tem duas cadeias de ácido graxo em conjunto com o aoi preso. as inserções de lipídios modificados na região alifática como normal e com a rotação livre disponível no modelo de glicerol, o aoi amarrado seria localizada do lado de fora da vesícula. uma ligação de amida pode ser utilizada para uma alternativa mais estável caso seja exigido que o aoi seja amarrado à vesícula para uma maior duração. isto pode ser desejável, por exemplo, se o alvo para o aoi é profundo do tecido, tais como juntas, em vez de as camadas superiores da derme. uma combinação de ligações menos estáveis e mais estáveis pode ser utilizada (por exemplo, éster e de amida, respectivamente) para alcançar uma libertação escalonada do aoi. o método de ligação de qualquer componente pode ser hidrolisável ou não hidrolisável. se for desejável que o aoi deve ser destacado uma vez, dentro ou sob a pele, a ligação deve ser hidrolisável. se for desejável que o aoi ligado deve permanecer ligado à vesícula de uma vez, dentro ou sob a pele, a ligação deve ser não hidrolisável. o aoi pode ser ligado covalentemente ou conjugada com um componente da membrana; a ligação pode ser hidrofílica ou hidrofóbica ou hidrostática; a ligação pode ser uma ligação de hidrogênio, uma ligação iônica. os termos "ligação", "fixação" e "amarração" são aqui usados permutavelmente para abranger todas as ligações acima referidas. a presente invenção pode ser utilizada para administrar um aoi à pele de um mamífero. qualquer mamífero pode ser incluído, incluindo os seres humanos, cães, gatos, cavalos, animais de produção de alimentos e animais de estimação. o aoi pode ser uma entidade terapêutica ou uma entidade cosmética ou de uma entidade não terapêutica ou não cosmética, em alternativa ou além disso, o aoi pode ser metabólica e/ou estrutural. por conseguinte, um segundo aspecto da invenção proporciona uma formulação vesicular que compreende um lipídio, um surfactante e um aoi, em que o aoi é ligado ou acoplado a um componente da vesícula de tal modo que a maioria do aoi, que é externo à vesícula. para uso na entrega do aoi através da pele de um sujeito, em que a formulação é aplicada topicamente. um terceiro aspecto da invenção proporciona um método de entregar um aoi através da pele de um sujeito, o método que compreende a aplicação tópica na pele do paciente da formulação vesicular da invenção numa quantidade suficiente para penetrar na pele para entregar o aoi. a invenção também proporciona um método de entrega de mais de um aoi através da pele do paciente, o método compreendendo a aplicação tópica, quer a formulação vesicular da invenção, em que as vesículas têm uma pluralidade heterogênea de aois a eles ligado e/ou a aplicação da formulação vesicular da invenção em que a formulação é uma mistura de vesículas, cada formulação com vesículas que têm diferentes pluralidades únicas ou homogêneas de aois a eles ligado. o lipídio nas formulações vesiculares pode ser um fosfolipídio. um segundo lipídio pode estar presente, o qual pode ser um lisofosfolipídio. o lipídio pode ser um sulfolipídio. o surfactante pode ser um surfactante não iônico. as formulações da invenção formam vesículas ou outros agregados superficiais estendidos (esas), em que as preparações vesiculares têm uma melhor capacidade de permeação através das barreiras semi-permeáveis, tal como a pele. o tamanho da vesícula impede a penetração na vasculatura e, como resultado impede a libertação sistêmica. apesar de não estar limitado a qualquer mecanismo de ação, as formulações da invenção são capazes de formar vesículas caracterizadas pela sua capacidade de deformação e/ou a adaptabilidade. a composição específica da formulação vesicular vai determinar que a camada de pele do aoi pode ser entregue. certas formulações penetrarão apenas as camadas superiores da pele, enquanto outras formulações viajarão para camadas mais profundas. a formulação vesicular será escolhida dependendo do aoi a ser entregue. por exemplo, se o colágeno é o aoi a ser entregue em profundidade na pele, ele vai ser ligado à formulação vesicular que é capaz de penetrar nas camadas mais profundas da pele. como um quarto aspecto, a invenção proporciona um método de fabricação de uma formulação vesicular de acordo com o primeiro ao terceiro aspectos da invenção. o método compreende a ligação de um aoi a um componente vesicular, a mistura do aoi/componente com um fosfolipídio não modificado e surfactante para formar as formulações vesiculares da invenção. um quinto aspecto da invenção relaciona-se com a formulação vesicular do primeiro aspecto para ser utilizado no tratamento da doença. a doença a ser tratada dependerá do aoi, que fica preso às vesículas. a invenção proporciona uma formulação vesicular de acordo com o primeiro aspecto, em que o aoi é uma vitamina, tais como vitamina c, vitamina e, vitamina d, ou vitamina a, para utilização num produto para cuidados da pele, para utilização num produto antienvelhecimento ou para utilização em produtos de proteção solar (proteção uv). também é fornecida uma formulação vesicular de acordo com a invenção, em que o aoi é um peptídeo, tal como tetra-peptídeo 7 ou tri-peptídeo 1, para utilização em produtos anti-envelhecimento, para utilização no estímulo ou aumentar a produção de colágeno, ou para usar nos cosméticos. também é fornecida uma formulação vesicular de acordo com a invenção, em que o aoi é um nsaid, tal como naproxeno ou diclofenaco, para utilização no tratamento de osteoartrite, para uso no tratamento de dor articular artrítica, para utilização no tratamento de dores musculares, para utilização no tratamento da tensão muscular ou para uso no tratamento de inflamação. como será apreciado, outros aois podem ser amarrados com as vesículas da presente invenção, a fim de tratar uma grande variedade de doenças. todas as características do primeiro aspecto da invenção aplicam-se ao segundo a quinto aspectos, mutatis mutandis. durante a fabricação das vesículas, a proporção de componentes modificados (ou seja, com aois anexas) para os componentes não modificados (ou seja, sem aois ligado) é ajustada para controlar tanto o grau com que múltiplos componentes modificados (e, portanto, aois) são incorporados nas vesículas e também o número de vesículas que contêm pelo menos um aoi. quando uma proporção de vesículas permanece não modificada na preparação final, estes irão complementar a ação "puxar" das formas modificadas, seguindo estes para dentro dos poros da pele e "empurrar" a partir de trás. a porcentagem de vesículas modificadas (como uma proporção do total de vesículas) na preparação final pode variar de 0,1% a 100%, ou de 1% a 100%, de 10% a 90%, de 25% a 75% ou 50%. para garantir que uma proporção elevada de vesículas tem o aoi desejado ligada, ou tem múltiplos aois anexados, 100% de surfactante modificado pode ser usado para misturar com o lipídio (ou vice-versa). no outro extremo da escala, para um efeito mais diluído, em que apenas algumas vesículas têm um aoi ligado ou apenas um único aoi é ligado às vesículas, por exemplo, uma mistura de 5% modificada a 95% de surfactante não modificado é utilizada. geralmente, no entanto, entre 80% e 10% do lipídio ou surfactante é substituído com um lipídio modificado ou componente surfactante. entre 75% e 15% do componente lipídio ou componente surfactante pode ser substituído. de um modo adequado, entre cerca de 70%, 65%, 60%, 50%, 40%, 35%, 30%, 25%, 20%, 15% ou 10%, ou qualquer intervalo entre estes valores, quer do componente lipídio ou o componente surfactante pode ser substituído com um lipídio modificado ou componente surfactante modificado, ligado à aoi, respectivamente, uma proporção de ambos os lipídios e os componentes de surfactantes podem ser substituídos. refinamento adicional pode ser realizado pela extração das vesícu