Patent AR-061975-A1 (AR)
Title: Compuestos de piperazina 1,4-sustituida con actividad antagonista de cxcr3, una composicion farmaceutica que los comprende y su uso en el tratamiento de enfermedades mediadas por el receptor de quimioquina cxcr3
IPC: C07D401/14
Filed: 2007-07-12
Abstract: La presente solicitud describe un compuesto, o enantiómeros, estereoisómeros, rotámeros, tautómeros, racematos o profármacos de dicho compuesto, o las sales, solvatos o ésteres farmacéuticamente aceptables de dicho compuesto, o de dicho profármaco, teniendo dicho compuesto la estructura general mostrada en la fórmula (1) o una sal, solvato o éster aceptable para uso farmacéutico del mismo. También se describe su uso para tratar enfermedades mediadas por quimioquinas, tales como, terapia paliativa, terapia curativa, terapia profiláctica de ciertas enfermedades y afecciones tales como enfermedades inflamatorias (ejemplo(s) no limitativo(s) incluye(n), soriasis), enfermedades autoinmunes (ejemplo(s) no limitativo(s) incluye(n), artritis reumatoide, esclerosis múltiple), rechazo de injerto (ejemplo(s) no limitativo(s) incluye(n), rechazo de aloinjerto, rechazo de zenoinjerto), enfermedades infecciosas (por ej., lepra tuberculoide), erupciones fijas por fármacos, respuestas de hipersensibilidad cutánea del tipo retardada, inflamación oftálmica, diabetes tipo I, meningitis viral y tumores utilizando un compuesto de Fórmula (1). Reivindicación 1: Un compuesto que tiene la estructura general mostrada en la fórmula (1) o una sal, solvato o éster aceptable para uso farmacéutico del mismo, donde: G es -CºN o un compuesto de fórmula (2); X es N, O, alquilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterociclilo o heterociclenilo; Z es N o NO; R¹ y R² están en forma independiente ausentes o presentes, y en caso de estar presentes, cada uno se selecciona en forma independiente, del grupo formado por H, alquilo, alcoxi, alquenilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, alquilarilo, arilalquilo, arilo, amino, -alquilamino, amidinilo, carboxamido, ciano, hidroxilo, urea, -NºCH, =NCN, -(CH₂)qOH, -(CH₂)qOR³¹, -(CH₂)qNH₂, -(CH₂)qNHR³¹, (CH₂)qN(R³¹)₂, -(CH₂)qC(=O)NHR³¹, -(CH₂)qSO₂R³¹, -(CH₂)qNHSO₂R³¹, -(CH₂)qSO₂NHR³¹, -C(=S)N(H)alquilo, -N(H)-S(O)₂-alquilo, -N(H)C(=O)N(H)-alquilo, -S(O)₂-alquilo, -S(O)₂N(H)alquilo, -S(O)₂N(alquilo)₂, -S(O)₂-arilo, -C(=S)N(H)cicloalquilo, -C(=O)N(H)NH₂, -C(=O)alquilo, -C(=O)arilo, -C(=O)heteroalquilo, heteroarilo, heterociclilo, y heterociclenilo; o alternativamente cuando X es N, el N tomado junto con el R¹ y R² forma un cicloalquilo, heterociclilo, heteroarilo o -N=C(NH₂)₂; las porciones de R³, R⁵ y R⁶ pueden ser iguales o diferentes, seleccionándose cada una en forma independiente del grupo formado por H, alquilo, alquilarilo, aralquilo, -C(=O)alquilo, -CN, CF₃, OCF₃, haloalquilo, cicloalquilo, halógeno, hidroxialquilo, -N=CH-(R³¹), -C(=O)N(R³⁰)₂, -N(R³⁰)₂, -NSO₂R³¹, -OR³⁰, -SO₂(R³¹), -SO₂NHR³⁰, -N(R³⁰)C(=O)N(R³⁰)₂ y -N(R³⁰)C(=O)R³¹; R⁷ y R⁸ son iguales o diferentes, seleccionándose cada uno en forma independiente del grupo formado por H, alquilo, alquilarilo, heteroarilo, hidroxilo, -CN, alcoxi, -N(R³⁰)₂, -N(H)S(O)₂-alquilo, -N(H)C(=O)N(H)alquilo, -(CH₂)qOH, -(CH₂)qO-alquilo, -(CH₂)qN(H)-alquilo, -(CH₂)qN(H)-S(O)₂-alquilo, y -(CH₂)qN(H)-CO-N(H)alquilo; o en forma alternativa R⁷ y R⁸ tomados en conjunto con el átomo de carbono al cual se muestran unidos son =O, =S, =NH, =N(alquilo), =N(O-alquilo), -N(OH) o cicloalquilo; las porciones de R¹⁰ pueden ser iguales o diferentes, seleccionándose cada una en forma independiente del grupo formado por H, alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, heterociclenilo, heterociclilo, alquilarilo, arilalquilo, CO₂H, hidroxilo, alcoxi, hidroxialquilo, -N(R³⁰)₂, -C(=O)N(R³⁰)₂, -(CH₂)qOH, -(CH₂)qOR³¹, -(CH₂)qNHR³¹, -(CH₂)qN(R³¹)₂, -OR³⁰, halógeno, y -C(=O)R³¹; o donde dos porciones R¹⁰ en forma conjunta en el mismo átomo forman =O; las porciones R¹¹ pueden ser iguales o diferentes, seleccionándose cada una en forma independiente del grupo formado por H, alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, heterociclenilo, alquilarilo, arilalquilo, hidroxialquilo, hidroxilo, alcoxi, carboxamida, -N(R³⁰)₂, CO₂H, -(CH₂)qOH, -(CH₂)qOR³¹, -(CH₂)qNHR³¹, -(CH₂)qN(R³¹)₂, -OR³⁰, halógeno, y -C(=O)R³¹; o donde dos porciones R¹¹ en forma conjunta en el mismo átomo de carbono forman =O; R¹² se selecciona del grupo formado por H, alquilo, haloalquilo -CN, CF₂H, CF₃, -C(=O)N(R³⁰)₂, -(CH₂)qOH, -(CH₂)qOR³¹, -(CH₂)qNHR³¹, -(CH₂)qN(R³¹)₂, y -S(O₂)R³¹; D es un anillo cicloalquilo de tres a nueve miembros, un anillo cicloalquenilo de tres a nueve miembros, o un anillo arilo, heteroarilo, heterociclenilo o heterociclilo de cinco a ocho miembros que tiene 0-4 heteroátomos o porciones seleccionados independientemente del grupo formado por N, O, S y SO₂, donde el anillo D está sin sustituir u opcionalmente sustituido con 1-5 porciones R²⁰ seleccionadas en forma independiente; las porciones R²⁰ pueden ser iguales o diferentes, seleccionándose cada una en forma independiente del grupo formado por H, alquilo, alquenilo, alquilarilo, alquinilo, -alquilamino, -alquiltiocarboxi, alquilheteroarilo, alquiltio, alquilsulfinil-, -C(=O)-O-alquilo, amidinilo, aralquilo, aralquenilo, aralcoxi, aralcoxicarbonilo, aralquiltio, arilo, ciano, cicloalquilo, cicloalquenilo, guanidinilo, halógeno, haloalquilo, haloalcoxi, heteroalquilo, heteroarilo, heterociclilo, heterociclenilo, hidroxialquilo, hidroxamato, nitro, trifluorometoxi, -(CH₂)qOH, -(CH₂)qOR³¹, -(CH₂)qNH₂, -(CH₂)qNHR³¹, -(CH₂)qN(R³¹)₂, -(CH₂)qC(=O)NHR³¹, -(CH₂)qSO₂R³¹, -(CH₂)qNHSO₂R³¹, -(CH₂)qSO₂NHR³¹, -(CH₂)qSO₂NHR³¹, -alquinil C(R³¹)₂OR³¹, -C(=O)R³⁰, -C(=O)N(R³⁰)₂, -C(=NR³⁰)NHR³⁰, -C(=NOH)N(R³⁰)₂, -C(=NOR³¹)N(R³⁰)₂, -C(=O)OR³⁰, -N(R³⁰)₂, -N(R³⁰)C(=O)R³¹, -NHC(=O)N(R³⁰)₂, -N(R³⁰)C(=O)OR³¹, -N(R³⁰)C(=NCN)N(R³⁰)₂, -N(R³⁰)C(=O)N(R³⁰)SO₂(R³¹), -N(R³⁰)C(=O)N(R³⁰)₂, -N(R³⁰)SO₂(R³¹), -N(R³⁰)S(O)₂N(R³⁰)₂, -OR³⁰, -OC(=O)N(R³⁰)₂, -SR³⁰, -SO₂N(R³⁰)₂, -SO₂(R³¹), OSO₂(R³¹), y -OSi(R³⁰)₃; o en forma alternativa dos porciones R²⁰ están ligadas entre sí para formar un anillo arilo, cicloalquilo, heterociclilo, heterociclenilo, o heteroarilo de cinco o seis miembros donde dicho anillo arilo, cicloalquilo, heterociclilo, heterociclenilo, o heteroarilo de cinco o seis miembros se fusiona al anillo D y el anillo fusionado es opcionalmente sustituido con 0-4 porciones R²¹; las pociones R²¹ pueden ser iguales o diferentes, seleccionándose cada una en forma independiente del grupo formado por H, alquilo, alquenilo, alquilarilo, alquinilo, -alquilamino, alquiltiocarboxi, alquilheteroarilo, alquiltio, alquilsulfinil, -C(=O)-O-alquilo, amidinilo, aralquilo, aralquenilo, aralcoxi, aralcoxicarbonilo, aralquiltio, arilo, ciano, cicloalquilo, cicloalquenilo, guanidinilo, halógeno, haloalquilo, heteroalquilo, heteroarilo, heterociclilo, heterociclenilo, hidroxialquilo, hidroxamato, nitro, trifluorometoxi, -(CH₂)qOH, -(CH₂)qOR³¹, -(CH₂)qNH₂, -(CH₂)qNHR³¹, -(CH₂)qN(R³¹)₂, -(CH₂)qC(O)NHR³¹, -(CH₂)qSO₂R³¹, -(CH₂)qNHSO₂R³¹, -(CH₂)qSO₂NHR³¹, -alquinil C(R³¹)₂OR³¹, -C(=O)R³⁰, -C(=O)N(R³⁰)₂, -C(=NR³⁰)NHR³⁰, -C(=NOH)N(R³⁰)₂, -C(=NOR³¹)N(R³⁰)₂, -C(=O)OR³⁰, -N(R³⁰)₂, -N(R³⁰)C(=O)R³¹, -NHC(=O)N(R³⁰)₂, -N(R³⁰)C(=O)OR³¹, -N(R³⁰)C(=NCN)N(R³⁰)₂, -N(R³⁰)C(=O)N(R³⁰)SO₂(R³¹), -N(R³⁰)C(=O)N(R³⁰)₂, -N(R³⁰)SO₂(R³¹), -N(R³⁰)S(O)₂N(R³⁰)₂, -OR³⁰, -OC(=O)N(R³⁰)₂, -SR³⁰, -SO₂N(R³⁰)₂, -SO₂(R³¹), -OSO₂(R³¹), y -OSi(R³⁰)₃; Y se selecciona del grupo formado por -(CR¹³R¹³)ʳ-, -CHR¹³C(=O)-, -(CHR¹³)ʳO-, -(CHR¹³)ʳN(R³⁰)-, -C(=O)-, -C(=NR³⁰)-, -C(=N-OR³⁰)-, -CH(C(=O)NHR³⁰)-, CH-heteroaril-, -C(R¹³R¹³)ʳC(R¹³)=C(R¹³)-, -(CHR¹³)ʳC(=O)- y -(CHR¹³)ʳN(H)C(=O)-; o en forma alternativa Y es cicloalquilo, heterociclenilo, o heterociclilo donde el cicloalquilo, heterociclenilo, o heterociclilo está fusionado con el anillo D; las porciones R¹³ pueden ser iguales o diferentes, seleccionándose cada una en forma independiente del grupo formado por H, alquilo, alquilarilo, cicloalquilo, alcoxi, arilo, heteroarilo, heterociclenilo, heterociclilo, espiroalquilo, -CN, -CO₂H, -C(=O)R³⁰, -C(=O)N(R³⁰)₂, -(CHR³⁰)qOH, -(CHR³⁰)qOR³¹, -(CHR³⁰)qNH₂, -(CHR³⁰)qNHR³¹, -(CH₂)qC(=O)NHR³¹, -(CH₂)qSO₂R³¹, -(CH₂)qNSO₂R³¹, -(CH₂)qSO₂NHR³¹, -NH₂, -N(R³⁰)₂, -N(R³⁰)C(=O)N(R³⁰)₂, -N(R³⁰)SO₂(R³¹),-OH, OR³⁰, -SO₂N(R³⁰)₂, y -SO₂(R³¹); las porciones R³⁰ pueden ser iguales o diferentes, seleccionándose cada una en forma independiente del grupo formado por H, alquilo, alquilarilo, arilo, aralquilo, cicloalquilo, CN, -(CH₂)qOH, -(CH₂)qO-alquilo, -(CH₂)qO-alquilarilo, -(CH