Patent AR-122576-A1 (AR)
Title: Inhibidores de cisteína proteasas y métodos de uso de los mismos
Inventor: ARNOLD LEE D
IPC: C07D213/90
Filed: 2021-06-09
Abstract: Reivindicación 1: Un compuesto inhibidor de proteasas caracterizado porque es representado por: la fórmula (1), o una sal aceptable farmacéuticamente, un estereoisómero, éster o profármaco del mismo, donde: R³ᵃ se selecciona entre un resto de fórmula (2) y heterociclo de 4 a 10 miembros, donde el heterociclo puede estar opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados, cada uno en forma independiente, del grupo que consiste en hidroxilo, C₁-C₈alcoxi, oxo y una carga activa A; R³ᵇ se selecciona entre hidrógeno y C₁-C₈alquilo; donde R³ᵃ y R³ᵇ pueden unirse para conformar, junto con el carbono al cual están unidos, un heterociclo de 4 a 10 miembros, donde el heterociclo puede estar opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados, cada uno en forma independiente, entre C₆-C₁₄arilo y una carga activa A; R¹ᵃ se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, C₁-C₈alquilo, C₁-C₈heteroalquilo, -(C₁-C₈alquil)-R¹, -(C₁-C₈alquil)-CN, C₃-C₁₀cicloalquilo, C₆-C₁₄arilo, heterociclo de 4 a 10 miembros y heteroarilo de 5 a 10 miembros; R¹ᵇ se selecciona entre hidrógeno y C₁-C₈alquilo; o R¹ᵃ y R¹ᵇ pueden unirse para conformar, junto con el carbono al cual están unidos, un heterociclo de 4 a 10 miembros con un nitrógeno en el anillo NRG, o un C₃-C₁₀cicloalquilo; R¹ se selecciona del grupo que consiste en C₁-C₈alquilo, C₂-C₁₀alquenilo, C₂-C₁₀alquinilo, C₃-C₁₀cicloalquilo, C₆-C₁₄arilo, heteroarilo de 5 a 10 miembros y heterociclo de 4 a 10 miembros, donde R¹ puede estar opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes, cada uno seleccionado entre RA; RA se selecciona en forma independiente en cada instancia, del grupo que consiste en halógeno, ciano, hidroxilo, oxo, SF₅, -CH₂CF₃, -CF₃, -O-CF₃, -O-CHF₂, -S-CH₃, -S(O)₂-CH₃, -NH₂, -O-fenilo, -O-(C₁-C₈alquil)-fenilo, -NHC(O)RB, -NHC(O)ORB, -NHC(O)O-(C₁-C₈alquil)-RB, -N(Rʸ)₂, -N(Rʸ)(C₁-C₈alquil)C(O)O-fenilo, -N(Rʸ)(C₁-C₈alquil)C(O)N(Rʸ)₂, -C(O)-OC(CH₃)₃, C₁-C₈alquilo, C₂-C₁₀alquenilo, C₂-C₁₀alquinilo, C₁-C₈heteroalquilo, C₁-C₈alcoxi, C₃-C₁₀cicloalquilo, -(C₁-C₈alquil)-(C₃-C₁₀cicloalquilo), -(C₁-C₈alquil)-(C₆-C₁₄arilo), -(C₁-C₈alquil)-(heteroarilo de 5 a 10 miembros), C₆-C₁₄arilo, heteroarilo de 5 a 10 miembros y heterociclilo de 4 a 10 miembros, donde el RB, alquilo, heterociclilo, heteroarilo, o arilo puede estar opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados, cada uno en forma independiente, del grupo que consiste en halógeno, C₁-C₈alquilo, C₁-C₈alcoxi, SF₅, -NH₂, hidroxilo y oxo; R² se selecciona del grupo que consiste en -NHC(O)RB, -NHC(O)ORB, -NHC(O)N(RB)₂, -NHC(O)C(RC)₂RB, -NHS(O)₂RB, -O-(C₁-C₈alquil)-(C₃-C₁₀cicloalquilo), heterociclo de 4 a 10 miembros, C₆-C₁₄arilo y heteroarilo de 5 a 10 miembros unido a través del átomo de carbono o hidrógeno, donde RB o R² puede estar opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes, cada uno seleccionado entre Rˣ; o R¹ᵃ y R² pueden unirse para conformar, junto con el carbono al cual están unidos, un heterociclo monocíclico o bicíclico de 4 a 10 miembros con un nitrógeno en el anillo NRG, o un C₃-C₁₀cicloalquilo, donde el cicloalquilo o heterociclo puede estar opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes en un carbono libre, cada uno seleccionado entre RA; R³ se selecciona entre heteroarilo de 5 a 10 miembros y heterociclo de 4 a 10 miembros, donde R³ puede estar opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes, cada uno seleccionado entre RA; RB se selecciona en forma independiente, en cada instancia, del grupo que consiste en C₁-C₈alquilo, C₂-C₁₀alquenilo, C₂-C₁₀alquinilo, C₃-C₆cicloalquilo, fluorenilmetiloxi, C₆-C₁₄arilo, heteroarilo de 5 a 10 miembros y heterociclo de 4 a 10 miembros; RC se selecciona en forma independiente, en cada instancia, entre hidrógeno, halógeno y C₁-C₈alquilo; Rˣ se selecciona en forma independiente, en cada instancia, del grupo que consiste en halógeno, hidroxilo, oxo, CF₃, SF₅, ciano, -O-(Rˣˣ)-OCH₃, -OCHF₂, -OCF₃, -O-(C₁-C₈alquilo), -C(O)O(CH₃), -N(Rʸ)₂, -N(Rʸ)C(O)Rʸ, -N(Rʸ)(C₁-C₈alquil)C(O)N(Rʸ)₂, -N(Rʸ)(C₁-C₈alquil)C(O)OH, -(C₁-C₈alquil)-(C₃-C₁₀cicloalquilo), C₁-C₈alquilo, C₁-C₈alcoxi, C₃-C₁₀cicloalquilo, C₆-C₁₄arilo, -O-C₆-C₁₄arilo, heteroarilo de 5 a 10 miembros y heterociclo de 4 a 10 miembros; donde dos grupos geminales C₁-C₈alquilo, junto con el carbono al cual están unidos, pueden unirse para formar un C₃-C₆cicloalquilo opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados, cada uno en forma independiente, entre halógeno, hidroxilo y oxo; y donde el alquilo, arilo, heterociclo o heteroarilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados, cada uno en forma independiente, entre oxo, halógeno y C₁-C₈alquilo; RG se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, C₁₋₆alquilo opcionalmente sustituido con uno, dos o tres Rᵍᵍ, -C(=O)-C₁₋₆alquilo opcionalmente sustituido con uno, dos o tres Rʰʰ, -C(=O)-C₃₋₆cicloalquilo, -C(O)-(C₂-C₁₀alquenil)-(C₆-C₁₄arilo), -C(O)-(C₁-C₆alquil)-O-(C₆-C₁₄arilo), -C(O)-(heteroarilo de 5 a 10 miembros), -C(O)-(heterociclilo de 4 a 10 miembros), y -C(O)-(heterocicliloxi de 4 a 10 miembros); donde el arilo, heterociclilo, o heteroarilo puede estar opcionalmente sustituido con uno, dos o tres Rʲʲ; Rᵍᵍ se selecciona en forma independiente en cada instancia, del grupo que consiste en -C(=O), halo, ciano, -NRᵐRᵐ, y -NH(C=O)Rᵐ; Rʰʰ se selecciona en forma independiente en cada instancia, del grupo que consiste en halo, ciano, -NRᵐRᵐ, -NRᵐ(C=O)Rᵐ, fenilo, cicloalquilo, heterociclilo y C₁-C₆alcoxi; Rʲʲ se selecciona en forma independiente en cada instancia, del grupo que consiste en halo, oxo, hidroxilo, ciano, C₁-C₆alquilo, C₁₋₆haloalquilo, C₁-C₆alcoxi, C₁-C₆haloalcoxi, C₃₋₆cicloalquilo, SF₅, y NH₂; Rᵐ se selecciona en forma independiente en cada instancia, del grupo que consiste en hidrógeno, C₁₋₃alquilo, fenilo, -S(O)₂-CH₃, C₃₋₆cicloalquilo, y heteroarilo de 5 ó 6 miembros; donde C₁₋₃alquilo, fenilo, y C₃₋₆cicloalquilo pueden estar opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres halo; Rˣˣ es -(OCH₂CH₂)ₙₙ-, donde nn se selecciona entre 1, 2, 3, 4, 5 y 6; Rʸ se selecciona en forma independiente, en cada instancia, del grupo que consiste en hidrógeno, C₁-C₈alquilo, C₁-C₈heteroalquilo, -CF₃, -CH₂CF₃, C₁-C₈alcoxi, -(C₁-C₈alcoxi)-(arilo de 5 a 10 miembros), C₃-C₆cicloalquilo y -(C₁-C₈alquil)COOH; A es una carga activa; y X se selecciona del grupo que consiste en C(Rˣʸ) y N, donde Rˣʸ se selecciona del grupo que consiste en H, D, -OH, -NH₂, halógeno, C₁-C₈alquilo, C₁-C₈haloalquilo, y C₁-C₈alcoxi.