Patent AR-049300-A1 (AR)
Title: Compuestos triciclicos antagonistas de mglur1 como agentes terapeuticos
Filed: 2005-06-13
Abstract: En sus muchas realizaciones, la presente provee compuestos tricíclicos de formula (1) (donde J1-J4-, X, y R1-R5 son segun se define en la presente) utiles como antagonistas del receptor metabotropico del glutamato (mGluR), en especial como antagonistas metabotropicos selectivos del receptor 1 del glutamato, composiciones farmacéuticas que contienen los compuestos, y métodos de tratamiento que utilizan los compuestos y composiciones para tratar enfermedades asociadas con el receptor metabotropico del glutamato (por ej., mGluR1) tales como, por ejemplo, dolor, migrana, ansiedad, incontinencia urinaria y enfermedades neurodegenerativas tales como la enfermedad de Alzheimer. Reivindicacion 1: Un compuesto de formula (1), o una sal aceptable para uso farmacéutico o solvato del mismo, donde: J1, J2, J3 y J4 son independientemente N, N->O, o C(R), siempre que 0-2 de J1, J2, J3 y J4 sean N o N->O; La línea y punto es un enlace simple o doble; R se selecciona del grupo que consiste en H, halo, -NR6R7, -OR6, -SR6, -CF3, -OCF3, -OCHF2, -OCH2F, -CN, -C(O)R6, -C(O2)R6, -OC(O)R6, -C(O)NR6R7, -N(R6)C(O)R6, -OS(O2)R6, -S(O2)R6, -S(O2)NR6R7, -N(R6)S(O2)R6, -N(R6)C(O)NR6R7, alquilo, arilo, heteroarilo, aralquilo, heteroaralquilo, cicloalquilo opcionalmente sustituido con uno o mas (=O) o (=S), heterociclilo opcionalmente sustituido con uno o más (=O) o (=S), cicloalquilalquilo opcionalmente sustituido con uno o más (=O) o (=S), y heterociclilalquilo opcionalmente sustituido con uno o más (=O) o (=S); donde dichos alquilo, arilo, heteroarilo, aralquilo, heteroaralquilo, cicloalquilo, heterociclilo, cicloalquilalquilo, y heterociclilalquilo están sustituidos opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halo, alquilo opcionalmente sustituido con uno o más R11, arilo opcionalmente sustituido con uno o más R11, cicloalquilo opcionalmente sustituido con uno o más R11, heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o más R11, heterociclilo opcionalmente sustituido con uno o más R11, -CF3, -OCF3, -OCHF2, -OCH2F, -CN, -NO2, -OR6, -SR6, -NR6R7, -C(O)R6, -C(O2)R6, -OC(O)R6, -C(O)NR6R7, -N(R6)C(O)R6, -OS(O2)R6, -S(O2)R6, -S(O2)NR6R7, - N(R6)S(O2)R6, o -N(R6)C(O)NR6R7, o dos sustituyentes adyacentes se unen para formar un metilendioxi o etilendioxi; X es O, S, N(R8), C(O) o C(RaRb); R1 se selecciona del grupo que consiste en H, -OR6, -SR6, -NR6R7, halo, alquilo, arilo, heteroarilo, aralquilo, heteroaralquilo, cicloalquilo opcionalmente sustituido con uno o mas (=O) o (=S), heterociclilo opcionalmente sustituido con uno o más (=O) o (=S), cicloalquilalquilo opcionalmente sustituido con uno o más (=O) o (=S), y heterociclilalquilo opcionalmente sustituido con uno o más (=O) o (=S); donde dichos alquilo, arilo, heteroarilo, aralquilo, heteroaralquilo, cicloalquilo, heterociclilo, cicloalquilalquilo, y heterociclilalquilo están sustituidos opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halo, alquilo opcionalmente sustituido con uno o más R11, arilo opcionalmente sustituido con uno o más R11, cicloalquilo opcionalmente sustituido con uno o más R11, heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o más R11, heterociclilo opcionalmente sustituido con uno o más R11, -CF3, -OCF3, -OCHF2, -OCH2F, -CN, -NO2, -OR6, -SR6, -NR6R7, -C(O)R6, -C(O2)R6, -OC(O)R6, -C(O)NR6R7, -N(R6)C(O)R6, -OS(O2)R6, -S(O2)R6, - S(O2)NR6R7, -N(R6)S(O2)R6, o -N(R6)C(O)NR6R7, o dos sustituyentes adyacentes se unen para formar un metilendioxi o etilendioxi; R2 se selecciona del grupo que consiste en H, halo, alquilo, -N(R12)2, -OR12 y -SR12, donde dicho alquilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del halo, hidroxi o alcoxi; o R1 y R2 tomado opcionalmente en forma conjunta forman (=O) o (=S); R3 se selecciona del grupo que consiste en H, -NR6R7, alquilo, arilo, heteroarilo, aralquilo, heteroaralquilo, cicloalquilo opcionalmente sustituido con uno o más (=O) o (=S), heterociclilo opcionalmente sustituido con uno o más (=O) o (=S), cicloalquilalquilo opcionalmente sustituido con uno o más (=O) o (=S), y heterociclilalquilo opcionalmente sustituido con uno o más (=O) o (=S); donde dichos alquilo, arilo, heteroarilo, aralquilo, heteroaralquilo, cicloalquilo, heterociclilo, cicloalquilalquilo, y heterociclilalquilo están sustituidos opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halo, alquilo opcionalmente sustituido con uno o más R11, arilo opcionalmente sustituido con uno o más R11, cicloalquilo opcionalmente sustituido con uno o más R11, heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o más R11, heterociclilo opcionalmente sustituido con uno o más R11, -CF3, -OCF3, -OCHF2, -OCH2F, -CN, -NO2, -OR6, -SR6, -NR6R7, -C(O)R6, -C(O2)R6, -OC(O)R6, -C(O)NR6R7, -N(R6)C(O)R6, -OS(O2)R6, -S(O2)R6, - S(O2)NR6R7, -N(R6)S(O2)R6, o -N(R6)C(O)NR6R7, o dos sustituyentes adyacentes se unen para formar un metilendioxi o etilendioxi; R4 se selecciona del grupo que consiste en H, -OR6, (=O), (=S), -SR6, -NR6R7, halo, alquilo, arilo, heteroarilo, aralquilo, heteroaralquilo, cicloalquilo opcionalmente sustituido con uno o mas (=O) o (=S), heterociclilo opcionalmente sustituido con uno o más (=O) o (=S), cicloalquilalquilo opcionalmente sustituido con uno o más (=O) o (=S), y heterociclilalquilo opcionalmente sustituido con uno o más (=O) o (=S); donde dichos alquilo, arilo, heteroarilo, aralquilo, heteroaralquilo, cicloalquilo, heterociclilo, cicloalquilalquilo, y heterociclilalquilo están sustituidos opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halo, alquilo opcionalmente sustituido con uno o más R11, arilo opcionalmente sustituido con uno o más R11, cicloalquilo opcionalmente sustituido con uno o más R11, heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o más R11, heterociclilo opcionalmente sustituido con uno o más R11, -CF3, -OCF3, -OCHF2, -OCH2F, -CN, -NO2, -OR6, -SR6, -NR6R7, -C(O)R6, -C(O2)R6, -OC(O)R6, -C(O)NR6R7, -N(R6)C(O)R6, -OS(O2)R6, -S(O2)R6, - S(O2)NR6R7, -N(R6)S(O2)R6, o -N(R6)C(O)NR6R7, o dos sustituyentes adyacentes se unen para formar un metilendioxi o etilendioxi; o R3 y R4 tomados opcionalmente junto con átomos intervinientes forman un anillo heterocíclico de 5-8 miembros que posee 0-3 heteroátomos seleccionados independientemente de O, N o S además del nitrogeno interviniente; R5 es R3 cuando La línea y punto es un enlace simple y R5 se encuentra ausente cuando La línea y punto es un doble enlace; R6 y R7 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en H, alquilo, alcoxialquilo, ariloxialquilo, arilo, heteroarilo, aralquilo, heteroaralquilo, cicloalquilo opcionalmente sustituido con uno o más (=O) o (=S), heterociclilo opcionalmente sustituido con uno o más (=O) o (=S), cicloalquilalquilo opcionalmente sustituido con uno o más (=O) o (=S), y heterociclilalquilo opcionalmente sustituido con uno o más (=O) o (=S); donde cada miembro de R6 y R7 con la salvedad que H se sustituye opcionalmente con uno o mas sustituyentes seleccionados independientemente de halo, alquilo opcionalmente sustituido con uno o más R11, arilo opcionalmente sustituido con uno o más R11, cicloalquilo opcionalmente sustituido con uno o más R11, heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o más R11, heterociclilo opcionalmente sustituido con uno o más R11, -CF3, -OCF3, -OCHF2, -OCH2F, -CN, -NO2, -OR10, -SR10, -NR9R10, -C(O)R10, -C(O2)R10, -OC(O)R10, -C(O)NR9R10, -N(R9)C(O)R10, -OS(O2)R10, -S(O2)R10, -S(O2)NR9R10, - N(R9)S(O2)R10, o -N(R9)C(O)NR9R10, o dos sustituyentes adyacentes se unen para formar un metilendioxi o etilendioxi; o R6 y R7, cuando se encuentran unidos al mismo átomo de nitrogeno, tomados opcionalmente con el átomo de nitrogeno forman un anillo heterocíclico de 3-7 miembros que contiene 0-3 heteroátomos seleccionados independientemente de O, N o S además de dicho átomo de nitrogeno; Ra se selecciona del grupo que consiste en H, halo, alquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo y N(R12)2; Rb se selecciona del grupo que consiste en H, halo, alquilo, hidroxialquilo y alcoxialquilo; R8 se selecciona del grupo que consiste en H, alquilo, arilo, heteroarilo, aralquilo, heteroaralquilo, cicloalquilo opcionalmente sustituido con uno o más (=O) o (=S), heterociclilo opcionalmente sustituido con uno o más (=O) o (=S), cicloalquilalquilo opcionalmente sustituido con uno o más (=O) o (=S), y heterociclilalquilo opcionalmente sustituido con uno o más (=O) o (=S); donde cada miembro de R8, excepto H, está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halo, alquilo opcionalmente sustituido con uno o más R11, arilo opcionalmente sustituido con uno o más R11, cicloalquilo opcionalmente sustituido con uno o más R11, heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o más R11, heterociclilo opcionalmente sustituido con uno o más R11, -CF3, -OCF3, -OCHF2, -OCH2F, -CN, -NO2, -OR10, -SR10, -NR10R10, -C(O)R10, -C(O2)R10, -OC(O)R10, - C(O)NR9R10, -N(R9)C(O)R10, -OS(O2)R10, -S(O2)R10, -S(O2)NR9R10, -N(R9)S(O2)R10, o -N(R9)C(O)NR9R10, o dos sustituyentes adyacentes se unen para formar un metilendioxi o etilendioxi; R9 es H o alquilo; R10 se selecciona de H, alquilo, arilo, heteroarilo, aralquilo, heteroaralquilo, cicloalquilo opcionalmente sustituido con uno o más (=O) o (=S), heterociclilo opcionalmente sustituido con uno o más (=O) o (=S), cicloalquilalquilo opcionalmente sustituido con uno o más (=O) o (=S), y heterociclilalquilo opcionalmente sustituido con uno o más (=O) o (=S); donde cada miembro de R11 excepto H, está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halo, alquilo opcionalmente sustituido con uno o más R11, arilo opcionalmente sustituido con uno o más R11, cicloalquilo opcionalmente sustituido con uno o más R11, heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o más R11, heterociclilo opcionalmente sustituido con uno o más R11, -CF3, -OCHF2, - OCH2F, -O