Patent AR-086585-A1 (AR)
Title: Antibioticos de amplio espectro
Inventor: HIGUCHI ROBERT I
IPC: A61K31/16
Filed: 2012-05-28
Abstract: Compuestos antibacterianos que en algunas formas de realización tienen un amplio espectro de bioactividad. En otras formas de realización pueden vencer la resistencia conferida por mutaciones de un solo aminoácido en posiciones determinadas de Peptidasas Señal (SPasas) bacterianas y en otras formas de realización proveen una actividad antibiótica de mayor amplitud de espectro en comparación con el producto natural. También se proveen composiciones farmacéuticas y métodos de tratamiento en los que se usan los compuestos.Reivindicación 1: Un compuesto de fórmula (1) donde: E1 y E2 son en forma independiente entre sí alquilo C1-6, alquenilo C2-7, alquinilo C2-7, cicloalquilo C3-7, heterociclilo, heteroarilo, o arilo; L1 es una unión, -O-, -S-, -NR4-, -C(O)-, -CH2O-, -OCH2-, -CH2S-, -SCH2-, -CH2NR4-, -NR4CH2-, -NR4C(O)-, -C(O)NR4-, -NR4S(O)2-, -S(O)2NR4-, -NR4C(O)NR4-, -NR4C(O)O-, -OC(O)NR4-, o alquileno C1-4 opcionalmente sustituido con OH, CN, NO2, halógeno, alquilo C1-6; L2 es una unión, o alquileno C1-6 opcionalmente sustituido; X es C(O)R20, S(O)2R20, o C(O)NR21aC(R22a)(R23a)B(OR24)2 donde R21a, R22a, R23a son en forma independiente en cada caso hidrógeno, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, heteroarilo de entre 5 y 7 miembros, heterociclilo de entre 5 y 7 miembros, o arilo C6-10, donde al menos uno de R21a, R22a, R23a no es hidrógeno, donde cualquier alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido con entre 1 y 3 J; R24 es H o alquilo C1-6; y R20 es alquilo opcionalmente sustituido, alcoxi opcionalmente sustituido, o NR20aR20b, donde R20a es H, alquilo opcionalmente sustituido, heteroalquilo, o SO2-alquilo C1-6; y R20b es H o alquilo opcionalmente sustituido; o X es un grupo de fórmula (2) ó (3), donde n4, n5, y n6 son en forma independiente entre sí 1, 2 ó 3; n7 es 0, 1 ó 2; R21b y R22b son en forma independiente en cada caso hidrógeno, hidroxi, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, heteroarilo de entre 5 y 7 miembros, heterociclilo de entre 5 y 7 miembros, o arilo C6-10, donde cualquier alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido con entre 1 y 3 J; R25 es H, OH, ORC, un resto del grupo de formulas (4), o NR25aR25b donde R25a y R25b son en forma independiente entre sí H, SO2-alquilo C1-6, o alquilo opcionalmente sustituido; RB1 y RB2 son en forma independiente entre sí H, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-6, ORC, C(=O)N(RC)2, OC(=O)N(RC)2, C(=O)ORC, OC(=O)ORC, nitro, trifluorometilo, trifluorometoxi, alcoxi C1-6, tioalcoxi C1-6, N(RC)2, heterociclilo de entre 5 y 7 miembros o heteroarilo de entre 5 y 7 miembros, o arilo C6-10; RC es en forma independiente en cada caso H o alquilo C1-6, y una línea ondulada indica el punto de unión de X a un carbono de la fórmula (1) que se une a X; o X se selecciona entre el grupo de formulas (5); R1 comprende un grupo de fórmula (6), (7), (8), (9), (10), o (11) donde cada n1 es en forma independiente en cada caso 0, 1, ó 2; Y es (CH2)0-2H, (CH2)0-2OH, o (CH2)0-2OC(=O)alquilo C1-6; RA6 es hidrógeno, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, heteroarilo de entre 5 y 7 miembros, heterociclilo de entre 5 y 7 miembros, o arilo C6-10, donde cualquier alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido con entre 1 y 3 sustituyentes, donde cada sustituyente se selecciona en forma independiente entre el grupo que consiste en halógeno, amino, hidroxilo, aminocarbonilo, hidroxicarbonilo, nitro, ciano, trifluorometilo, trifluorometoxi, heterociclilo de entre 5 y 7 miembros, alcoxi C1-6, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, mono- o di-alquilamino C1-6, alcoxicarbonilo C1-6, alquil C1-6hidroxicarbonilo, alquil C1-6aminocarbonilo, alquil C1-6sulfonilamino, y aril C6-10sulfonilamino; y una línea ondulada indica el punto de unión de R1 a un átomo de la fórmula (1) que se une a R1; R5 es arilo, heteroarilo, o una cadena alquilo lineal o ramificada de aproximadamente 1 - 22 átomos de carbono, donde R5 se une al carbono de carbonilo al cual se une directamente o a través de un O ó NR4, para dar un enlace amida, carbamato o urea, respectivamente; que comprende opcionalmente dentro de la cadena o en el extremo de la cadena arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, o un resto de formula (12) opcionalmente sustituido donde Z es una unión, O, S, NH, CH2 o CºC; R2 y R3 son en forma independiente entre sí nitro, halo, ciano, hidroxi, glicosiloxi, amino, alcoxi C1-4, aciloxi C1-4, alquilo C1-4, o un grupo separable bajo condiciones fisiológicas para dar un compuesto de fórmula (1) donde R2 o R3 respectivamente es hidroxi, donde cualquier átomo de carbono está opcionalmente sustituido con J; o donde dos grupos R$2 tomados juntos, y/o dos grupos R$3 tomados juntos, opcionalmente comprenden uno o más anillos cicloalquilo, arilo, heterociclilo, o heteroarilo fusionados, cualquiera de los cuales está opcionalmente sustituido con entre 1 y 3 J; n2 y n3 son en forma independiente 0, 1, 2, 3 ó 4; cada m es en forma independiente 0, 1, ó 2; R4, R4’, R4’’ y R6 son en forma independiente entre sí en cada instancia hidrógeno, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, heteroarilo de entre 5 y 7 miembros, heterociclilo de entre 5 y 7 miembros, o arilo C6-10, donde cualquier alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido con entre 1 y 3 J; RA1, RA1’, RA2, RA3, RA3’, RA4, RA4’, RA5, RA5’, RA7, RA7’, RA8, RA8’, RA9, RA9’, RA10, RA10’ son en forma independiente en cada caso hidrógeno, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, heteroarilo de entre 5 y 7 miembros, heterociclilo de entre 5 y 7 miembros, o arilo C6-10, donde cualquier alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido con entre 1 y 3 J; J es halógeno, R’, O’, CN, CF3, OCF3, C(O), S(O), metilendioxi, etilendioxi, (CH2)0-pN(R’)2, (CH2)0-pSR’, (CH2)0-pS(O)R’, (CH2)0-pS(O)2R’, (CH2)0-pS(O)2N(R’)2, (CH2)0-pSO3R’, (CH2)0-pC(O)R’, (CH2)0-pC(O)CH2C(O)R’, (CH2)0-pC(S)R’, (CH2)0-pC(O)O’, (CH2)0-pOC(O)R’, (CH2)0-pC(O)N(R’)2, (CH2)0-pOC(O)N(R’)2, (CH2)0-pC(S)N(R’)2, (CH2)0-pNH-C(O)R’, (CH2)0-pN(R’)N(R’)C(O)R’, (CH2)0-pN(R’)N(R’)C(O)O’, (CH2)0-pN(R’)N(R’)CON(R’)2, (CH2)0-pN(R’)SO2R’, (CH2)0-pN(R’)SO2N(R’)2, (CH2)0-pN(R’)C(O)O’, (CH2)0-pN(R’)C(O)R’, (CH2)0-pN(R’)C(S)R’, (CH2)0-pN(R’)C(O)N(R’)2, (CH2)0-pN(R’)C(S)N(R’)2, (CH2)0-pN(COR’)COR’, (CH2)0-pN(O’)R’, (CH2)0-pC(=NH)N(R’)2, (CH2)0-pC(O)N(O’)R’, o (CH2)0-pC(=NOR’)R’; donde p es 4, cada R’ es en forma independiente en cada caso hidrógeno, alquilo C1-6, alquenilo C2-7, alquinilo C2-7, cicloalquilo C3-10, cicloalquenilo C3-10, arilo, o heteroarilo donde cualquier alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido con F, Cl, Br, I, -CN, -NO2, -OH, -CF3, -OCF3, -OCH3, -NH2,-N(alquil C1-4)2-, -NH-alquilo C1-4, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-8, o heteroalquilo C1-6; o, cuando dos R’ están unidos a un átomo de nitrógeno o a dos átomos de nitrógeno adyacentes, los dos grupos R’ junto con el átomo o los átomos de nitrógeno a los cuales están unidos forman un anillo heterocíclico monocíclico de entre 3 y 8 miembros, o un sistema de anillos heterocíclico bicíclico o tricíclico de entre 8 y 20 miembros, donde cualquier anillo o sistema de anillos además contiene 1 - 3 heteroátomos adicionales seleccionados entre el grupo que consiste en N, NR’, O, S, S(O) y S(O)2, donde cada anillo está sustituido con 0 - 3 sustituyentes seleccionados en forma independiente entre F, Cl, Br, I, -CN, -NO2, -OH, -CF3, -OCF3, -OCH3, -NH2,-N(alquil C1-4)2-, -NH-alquilo C1-4, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-8, o heteroalquilo C1-6; donde, en cualquier sistema de anillos bicíclico o tricíclico, cada anillo está fusionado linealmente, en puente o en forma espirocíclica, donde cada anillo es aromático o no aromático, donde cada anillo está opcionalmente fusionado a un arilo o heteroarilo, cicloalquilo C3-10 o heterociclilo monocíclico o bicíclico de entre 3 y 10 miembros; o una sal aceptable farmacéuticamente, solvato, o prodroga del mismo.