Patent AR-090252-A1 (AR)
Title: Derivados biciclicos de himbacina como antagonistas del receptor par
IPC: C07D417/14
Filed: 2013-03-05
Abstract: Los compuestos de la presente son inhibidores eficaces del receptor PAR-1. Los compuestos de la presente se pueden usar para el tratamiento o la profilaxis de estados de enfermedad tales como ASC, prevención secundaria del infarto de miocardio o apoplejía, o PAD. Reivindicación 1: Un compuesto de fórmula (1), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que: X es -O-, -N(R), -C(R⁸)(R⁹) o -C(O)-; Y es -O-, -N(R), -C(R⁸)(R⁹) o -C(O)-; R es H, alquilo o -S(O)₂-R⁹; R¹ es H, alquilo o haloalquilo; R² es H, alquilo o haloalquilo; R³ es H, -N₃, -CN; halógeno, -OR¹², -N(R²⁵)(R²⁶), -C(O)OR¹², -C(O)N(R²⁵)(R²⁶), -SO₂(R¹²), R¹⁷-alquilo, R¹⁷-cicloalquilo, R¹⁷-arilo, R¹⁷-heterocicloalquilo o R¹⁷-heteroarilo; R⁴ es H, alquilo o haloalquilo; R⁵ es H, alquilo o haloalquilo; R⁶ es H o alquilo; R⁷ es H o alquilo; R⁸ es independientemente H o alquilo; R⁹ es independientemente H o alquilo; R¹⁰ es halógeno o -CN; R¹¹ es H, halógeno o alquilo; R¹² es independientemente H, R¹⁶-alquilo, R¹⁶-alquenilo, R¹⁷-cicloalquilo, R¹⁷-arilalquilo, R¹⁷-arilalquenilo, R¹⁷-arilo, R¹⁷-heteroarilo, R¹⁷-heteroarilalquilo o R¹⁷-heteroarilalquenilo; R¹³ es independientemente H, R¹⁶-alquilo, R¹⁶-alquenilo, R¹⁷-cicloalquilo, R¹⁷-arilalquilo, R¹⁷-arilalquenilo, R¹⁷-arilo, R¹⁷-heteroarilo, R¹⁷-heteroarilalquilo o R¹⁷-heteroarilalquenilo; R¹⁴ es independientemente H, R¹⁶-alquilo, R¹⁶-alquenilo, R¹⁷-cicloalquilo, R¹⁷-arilalquilo, R¹⁷-arilalquenilo, R¹⁷-arilo, -C(O)R¹², -S(O)₂-R¹², R¹⁷-heteroarilo, R¹⁷-heteroarilalquilo o R¹⁷-heteroarilalquenilo; o R¹³ y R¹⁴ tomados en conjunto con el átomo de nitrógeno al que están unidos son -(CH₂)₄-, -(CH₂)₅- o -(CH₂)₂-N(R⁸)-(CH₂)₂-; Het es un anillo heterocicloalquilo, heterociclenilo o heteroarilo de 5 ó 6 miembros que contiene de 3 a 5 átomos de carbono y 1 ó 2 heteroátomos seleccionados entre el grupo que consiste en N, O ó S, con la condición de que no haya átomos de oxígeno o de azufre adyacentes presentes en dichos grupos, y cuando Het es un grupo heteroaromático que contiene N con un heteroátomo presente, entonces el anillo de nitrógeno puede formar un N-óxido o un grupo cuaternario con un grupo alquilo; en el que: i) Het está unido al doble enlace por un miembro del anillo de átomo de carbono de Het; y ii) Het está sustituido con 1 a 4 restos, W, en el que cada W es independientemente hidrógeno, alquilo, haloalquilo, R¹⁷-cicloalquilo, R¹⁷-heterocicloalquilo, R¹⁶-alquenilo, R¹⁷-arilo, R¹⁷-heteroarilo, R¹⁷-arilalquilo, R¹⁷-arilalquenilo, R¹⁷-heteroarilalquilo, R¹⁷-heteroarilalquenilo, hidroxialquilo, dihidroxialquilo, aminoalquilo, alquilaminoalquilo, di-(alquil)-aminoalquilo, alcoxi, -alquil-SH, -S-alquilo, alqueniloxi, halógeno, -NR¹³R¹⁴, -CN, -OH, -C(O)OR¹², -COR¹², -OS(O₂)CF₃, -CH₂OCH₂CF₃, -C(O)NR¹³NR¹⁴, -OCHR¹⁵-fenilo, fenoxialquilo, -NR⁸COR¹², -NR⁸SO₂R¹², -C(O)NR¹³R¹⁴, -OC(R¹⁵)₂COOR¹², -OC(R¹⁵)₂C(O)NR¹³R¹⁴, alcoxi opcionalmente sustituido con alquilo, amino o -NR⁸C(O)OR¹², o alquilo opcionalmente sustituido con -NR¹³R¹⁴, -NR¹³COR¹², -NR⁸CONR¹³R¹⁴, -NR⁸C(O)OR¹², -NR⁸S(O)₂R¹², -NR⁸S(O)₂NR¹³R¹⁴, -C(O)OR¹², -CONR¹³R¹⁴ o -OH; R¹⁵ es independientemente H, alquilo, cicloalquilo, alcoxialquilo, hidroxialquilo, aminoalquilo o fenilo; R¹⁶ es de 1 a 3 restos y cada R¹⁶ es independientemente hidrógeno, halógeno, -OH, alcoxi, -alquil-SH, -S-alquilo, R²⁴-arilo, R²⁴-heteroarilo, R²⁴-heterocicloalquilo, R²⁴-cicloalquilo, R²⁴-cicloalquenilo, R²⁴-heterociclenilo, -OC(O)R²⁰, -C(O)OR²⁰, -C(O)R²⁰, -C(O)NR²¹R²², -NR²¹R²², -NR⁸C(O)R²⁰, -NR⁸C(O)NR²¹R²², -NR⁸SO₂R²⁰, -OC(O)NR²¹R²², R²³-alqueniloxi, R²³-alquiniloxi, R²³-heterocicloalquiloxi, R²⁴-cicloalquiloxi, R²⁴-cicloalqueniloxi, R²⁴-ariloxi, R²⁴-heteroariloxi, R²⁴-cicloalquil-NH-, -NR⁸SO₂NHR²¹ o -C(NOR¹⁸)R¹⁹; R¹⁷ es de 1 a 3 restos y cada R¹⁷ es independientemente hidrógeno, R²³-alquilo, halógeno, -CN, -NO₂, -OH, R²³-alcoxi, -OC(O)R²⁰, -C(O)OR²⁰, -C(O)R²⁰, -C(O)NR²¹R²², -NR²¹R²², -NR⁸C(O)R²⁰, -NR⁸C(O)NR²¹R²², -NR⁸SO₂R²⁰, -OC(O)NR²¹R²², -S(O)R²⁰, -S(O)₂R²⁰, -SR²⁰, -SO₂NR²¹R²², -NHCOR²⁰, -C(NH)NH₂, -C(O)NR²¹R²², R²³-alqueniloxi, R²³-alquiniloxi, R²⁴-cicloalquilo, R²⁴-cicloalquenilo, R²⁴-heterocicloalquilo, R²⁴-arilo, R²⁴-heteroarilo, R²⁴-heterocicloalquiloxi, R²⁴-cicloalquiloxi, R²⁴-cicloalqueniloxi, R²⁴-ariloxi, R²⁴-heteroariloxi, R²⁴-cicloalquil-NH-, -NR⁸SO₂NHR²¹ o –C(=NOR¹⁸)R¹⁹; R¹⁸ es H, alquilo, fenilo o bencilo; R¹⁹ es H, alquilo, fenilo o bencilo; R²⁰, R²¹ y R²² son independientemente hidrógeno, alquilo, haloalquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, aralquilo, cicloalquilo, halocicloalquilo o alcoxialquilo; R²³ es de 1 a 3 restos y cada R²³ es independientemente hidrógeno, halógeno, -OH, alquilo, haloalquilo, alcoxi, -CN, amino, alquilamino, dialquilamino, di(alquil)amino, haloalcoxi, hidroxialquilo, -CHO, -C(O)alquilamino, -C(O)alquilamino, -NHC(O)alquilo o -N(alquil)C(O)alquilo; R²⁴ es de 1 a 3 restos y cada R²⁴ e6s independientemente hidrógeno, halógeno, -OH, alquilo, haloalquilo, alcoxi, -CN, amino, alquilamino, dialquilamino, di(alquil)amino, haloalcoxi, hidroxialquilo, -CHO, -C(O)alquilamino, C(O)alquilamino, NHC(O)alquilo o -N(alquil)C(O)alquilo; R²⁵ es H, R¹⁷-alquilo, R¹⁷-cicloalquilo, R¹⁷-arilo, R¹⁷-heterocicloalquilo, R¹⁷-arilo, o R¹⁷-heteroarilo; y R²⁶ es H, OH, -C(O)N(R²¹)(R²²), -C(S)N(R²¹)(R²²), -C(O)R¹², -S(O)₂R¹², R¹⁷-alquilo, R¹⁷-cicloalquilo, R¹⁷-arilo, R¹⁷-heterocicloalquilo, o R¹⁷-heteroarilo.