Стволовые клетки

Стволовые клетки (англ. "Stem Cells " ) — цитофарш из нерождённых детей для мечтающих о вечной жизни. Претендует на роль «Грааля» или «философского камня XXI века».
Именно. Только «дети» тут сами клетки, которые ещё не получили «профессию» и профессиональную деформацию своего маленького организма.
Что характерно, стволовые клетки эмбриона (плюрипотентные СК) и просто стволовые клетки (полипотентные СК) это два разных типа клеток: первые обнаруживаются только у эмбриона и могут вырасти практически во что угодно, а вторые — и в организме взрослого человека, но уже не столь универсальны.
И вообще, «стволовая клетка» — неточный термин, под маской которого объединяют несколько разных, хотя и связанных/перекрывающихся терминов. Учёный-теоретик скажет — «стволовая плюрипотентная клетка» или «унипотентная стволовая клетка», практикующий врач — «стволовая клетка лимфоцитарного ростка», иммуноцитохимик — «колониеобразующая единица», и только фрики и дураки будут орать «стволовая клетка» без каких-либо уточнений. 
Причём врачи имеют в виду одно, учёные-цитологи — другое, производители препаратов — третье. В результате общество из-за этого находится в состоянии перманентного срача непонятно о чём, СМИ подогревают интерес, а умные люди сидят и хихикают.
История началась достаточно давно. Вообще-то, ещё в Средневековье разные дуры дворянского происхождения пытались получить вечную молодость, купаясь в крови невинных младенцев и употребляя оную кровь перорально. Использование тупыми пёздами сабжа — это попытка № 2 того же самого, но с использованием современных научных достижений. С них мы и начнем.
Итак, микроскопы к концу XX века стали мощными, а методы цитологических исследований — точными. Учёные исследовали процессы формирования тканей, онкогенеза и прочие сугубо научно-прикладные вещи. Параллельно запускался проект «Геном», и все уже ждали, что вот-вот ДНК будет расшифрована и человечество наконец-то узнает всё о своих организмах — то есть, вообще всё. И наступит мир и счастье, а медицина накроется медным тазом, потому что нужно будет не лечить уже проявившиеся заболевания, а заниматься генной профилактикой, предотвращая недуги на корню. Но мечты так мечтами и остались — и, походу, останутся ещё надолго.
Оказалось, что ДНК хоть и раскрутили да расшифровали, но нихуя из неё не поняли. Вернее поняли одно: многое из того, что мы «знали» о генетике вообще и ДНК в частности, оказалось… ну, не совсем так, прямо скажем. 95% человеческой ДНК оказалось «молчащими», не дающими белкового продукта участками, их даже, с перепугу, назвали «генетическим мусором». Это в наши дни известно, что существуют три группы некодирующих последовательностей по длине и частоте повторов, а «генетического мусора» не существует. Но тогда ситуация была и впрямь аховая. «Как же так?» — возопили учёные, — «ведь на базе ДНК строится вся жизнь! Разве может она на 95% состоять из фигни?». Но даже после перепроверок результатов исследований новых результатов получено не было. При проверке ДНК других видов эукариот содержание повторов колебалось вокруг той же величины. Были найдены и классифицированы все гены человеческой ДНК, но ответа на вопрос «как же из яйцеклетки вырастает целый организм?» всё равно не получили. И вообще, если у человека тридцать тысяч генов, то почему белков — полмиллиона?!
Нет, конечно, были выявлены механизмы активации-деактивации генов или ускорения-торможения считывания информации с них. Открыт альтернативный сплайсинг и ещё куча всего — но эти замечательные вещи так и не дали ответа на вопрос, "как именно" всё происходит. Вот после этого-то и запустили программу «Протеом».
Вот тут-то мы и подходим к теме стволовых клеток. Вообще, термин придумали ещё в 1908 году и развивали весь XX век, но общественность с этим как-то не была ознакомлена — главным образом, потому что долгое время СКАНДАЛОВ ИНТРИГ и НЕМИНУЕМОГО БЕССМЕРТИЯ не было. Где-то после пятидесятых годов начался серьёзный прогресс, открылись перспективы к практическому использованию, и вот тогда-то обществу открылись тайны.

Оказывается, что яйцеклетка делится далеко не поровну, и от того, какие её части и в каком объёме достанутся дочерним клеткам, зависит, какие гены будут в них активироваться! Более того, по мере деления, клетки зиготы (а далее — и эмбриона, и взрослого человека) становятся чувствительны к ближайшему окружению — посредством всевозможных рецепторов и паракринной регуляции. И если вокруг некой клетки уже находятся 100500 каких-то клеток, то и данная клетка быстренько станет такой же, как все (хотя и не абсолютно всегда). Помимо микроокружения, на клетку ранних стадий развития влияет состав цитоплазмы и количество органелл, да и отдалённые механизмы продолжают играть свою роль. Короче, всё почти как в обществе, не правда ли? Не все клетки превращаются в специализированные — какая-то малая часть остаётся в зачаточной, низкодифференцированной форме на случай, если придётся резко залатывать дыры в организме. Так вот, такие клетки сохраняются всю жизнь; их-то и называют стволовыми. Далее сработал сломанный телефон, в СМИ, как и в этой статье, потерялись важные «но» и «если» и СК стали живым воплощением мгновенной и нереальной регенерации какого-нибудь росомахи из комиксов. Общество ответило «ну теперь заебись» и принялось ждать когда ему можно будет невозбранно отрывать друг другу конечности и отращивать запасные органы.
Но дело в том, что для получения, например, обкладочных клеток желудка стволовую клетку нужно поместить в стенку желудка — желательно, здорового и не поражённого гастритом. Но ведь здоровый человек не пойдёт лечиться от атрофического гастрита? А поражённая циррозом печень теряет свои родные клетки (гепатоциты) и остаётся от неё одна соединительная ткань (что и обуславливает клинику), а для получения гепатоцита из стволовой клетки требуется нормальное микроокружение (то есть гепатоциты, которые у циррозника — вот-вот и всё). При этом новая ткань (и, тем более, новый орган) у человека растёт годами, а пациенты зачастую ждать не могут и нескольких месяцев. Журналистов эти мелочи не волнуют, как не волнует и следующий интересный момент.
Когда развивают фундаментальную науку, получают ответы и на те вопросы, которых не собирались задавать. Так, в ходе иммунотипирования и проектов «Геном» были выявлены способы и пути онкогенеза. Оказалось, что раковая клетка в ряде случаев — вполне обычная клетка, утратившая способность измениться в специализированную (дифференцировку). Говоря луркоспиком и продолжая социальную аналогию, эта клетка скатывается сначала в планктонины, затем в хиккиморство и дальше, пока не станет бесполезной и уже даже вредной для родного организма. Любому сведущему человеку очевидно, что вживлённая стволовая клетка (или плюрипотентная клетка-предшественник) может не только начать развиваться в нужную ткань, а выдать, например, промиелоцитарный лейкоз. Или рак печени с последующими метастазами.
Механизмы этих процессов достаточно сложны и находятся в процессе изучения. Так, нормальные программы дифференциации клеток оркестрируются каскадами генов-регуляторов, часть из которых прямо регулирует работу генов попроще, а другая часть архивирует/разархивирует участки генома, регулируя доступ регуляторов к группам структурных генов и другим регуляторам более низких порядков. Часто весь механизм может запуститься одним геном, который активирует всю последующую цепь событий.
Что происходит далее, в процессе жизни в ДНК накапливаются мутации. Часть из них исправляется защитными механизмами клетки, а часть остаётся. Весь песец начинается, когда мутация затрагивает один из ключевых регуляторных генов. Некоторыее из мутаций безвредны, некоторые не имеют значительного эфекта, а вот некоторые существенным образом меняют структуру или функции белка-регулятора, продуцируемого этим геном. Такой белок может запустить случайно одну из программ дифференциации, для этого типа клеток уже давно как не подходящую. Данная программа изначально должна работать в определённом контексте состояния клетки, например, при участии других сопутствующих программ, принимая регуляторные сигналы от других клеток окружения и т. д. Теперь же получается, что программа работает в среде совершенно для неё не приспособленной, с которой она реагирует абсолютно другим образом. Иногда куски разных программ начинают активироваться почти что случайным образом, внося раздрай и хаос. При этом происходит нарушение нормальных функций данного типа клеток. Более того, аномальная активация некоторых генов может приводить к процессам, повреждающим ДНК или нарущающим, например, нормальный процессинг РНК, что приводит к цепной реакции возникновения последующих мутаций. Кульминацией всего является состояние, когда такие изменения затрагивают собственно нормальные стволовые клетки, как раз специализированные для роста и развития почти во что угодно. Далее они дают начало целому букету клонов гибридных клеток, сочетающих свойства специализированных и стволовых, активно растущих и слабо поддающихся внешнему контролю, у каждой из которых крышу сносит на свой, особенный, манер.
Кстати, сравнительно недавно, в начале десятых, стала набирать обороты так называемая теория стволовых опухолевых клеток. Суть ее заключается в том, что для опухолей (рак, лейкоз, меланома и т. п.), так же, как и для здоровых клеток, имеются свои собственные стволовые клетки, из которых они растут. Также в этой теории рассмотрены основные способы возникновения этих клеток: 1) дедифференцировка зрелой опухолевой в стволовую опухолевую (что вполне логично, если учитывать, что опухолевые клетки делятся чаще и, соответственно, мутации возникают в них пропорционально чаще); 2) превращение нормальной стволовой клетки в стволовую опухолевую клетку (стволовые клетки, пусть и очень медленно, но делятся, и мутации не исключены, особенно, если полно мутагенов: курение, выхлопы, химзавод через дорогу); 3) слияние нормальной стволовой и дифференцированной (то есть, развившейся до такой же, как и все другие, стадии) опухолевой клетки либо мутировавшей стволовой клетки и нормальной дифференцированной клетки.
Немного и о свойствах этих волшебных клеток. Как и все стволовые клетки, делятся они ооооооочень медленно и редко (в отличие от их более высокодифференцированных потомков) и вообще большую часть жизни находятся в состоянии спячки, что позволяет им игнорировать любые химиопрепараты, которые нарушают клеточное деление. Плюс еще у них есть туева хуча внутриклеточных мембранных транспортеров (типа АВС или Р-гликопротеина), которые выкидывают всякие противоопухолевые лекарства на мороз, тем самым не давая им нормально действовать. Все это дает им огромную-преогромную живучесть, которая на порядки выше, чем у обычных клеток (тут по аналогии с ульем: выживаемость матки, естественно, выше, чем обычной рабочей пчелы). Кроме того, опухолевые СК определяют такие неприятные особенности опухолей, как рецидивирование и метастазирование. Для формирования метастаза достаточно, чтобы опухолевая СК инвазировала в сосуд и осела в другом месте — подходящей нише стволовых клеток, размножилась и дала метастатический клон.
С рецидивами все интереснее. Опухоль по своей сути представляет собой несколько сожительствующих клонов. Так вот, после проведенной химио- или лучевой терапии могут быть следующие варианты развития событий. Первый, самый благоприятный: терапия полностью убьёт все клоны, опухоль ликвидирована, всем спасибо, все свободны. Второй: предположим, что в опухоли 10 клонов, терапия полностью убила 9. Что будет? Оставшийся клон займёт собой все место, которым располагала первичная опухоль, а с учётом того, что от старой опухоли остались несколько более-менее живых сосудов, то есть, питание, то новый клон будет расти бодро и весело, и вскоре опухоль восстановит свой объём. И еще один нюанс: поскольку после предыдущего курса химиотерапии клон кое-как выжил, то он, естественно, будет адаптирован к данной химиотерапии, поэтому в отношении «дочерней» опухоли эта терапия, скорее всего, будет малоэффективна. Наконец, третий: терапия убила все клоны, но оставила в живых стволовые клетки. Конец немного предсказуем.
Итак, скорость развития опухолевого процесса тем быстрее, чем ниже уровень дифференцировки раковой клетки. То есть, хронический лимфолейкоз (высокая степень дифференцировки) даст прожить около десятка лет, острый лимфолейкоз (низкая степень дифференцировки) даст прожить месяцы… а что, если процесс онкогенеза запустят ещё более молодые клетки — например, плюрипотентные? Механизмы их работы и контроля популяции неизвестны вообще! И лечить такие состояния (а они появятся) будет нереально. Дай Б-г, успеть поставить диагноз до последующей обработки получившегося нечто напалмом.
Но журналистам тонкости иммунологии, биохимии и прочих дисциплин побоку. Поэтому в начале нулевых бодро рапортовали об открытии «чудо-клеток», в середине — об «экспериментах, которые перевернут мир», да и в наши дни не думают тормозить. Хотя уже сто раз показано, что 95% переноса стволовых клеток (у более зрелых плюрипотентных клеток — 85% или около того) вырождается в бешеные, молниеносные онкопатологии. Прибавьте к этому, что теория единого взаимодействия нервной, эндокринной и иммунной систем остаётся уделом избранных — и вы поймёте, что в практическом здравоохранении использование стволовых клеток является делом ну очень далёкого будущего (лет этак через сорок). И точно не в этой стране, поскольку почти все терапевты элементарно смотрят на диагностику как на вторичное звено, а московские и питерские школы стремятся отмежеваться друг от друга и при описании зрелости клеток какого-либо ростка используют разную терминологию. Что? Стандартизация здравоохранения? В России — не, не слышали.
Нет, стволовые клетки существуют и они действительно чудо. Другое дело, что здесь далеко не всё так просто.
Возьмём в качестве примера гематопоэз. Итак, клетки в ходе дифференциации проходят через путь от мультиипотентности (способности становиться специализированными клетками условно какого угодно типа данной ткани) до специализации в конкретные типы зрелых клеток. Мультипотентные клетки обладают потенциалом развится в широкий спектр клеток другого типа. В ходе дифференциации они проходят через ряд промежуточных состояний. Как правило, каждое из этих состояний обратимо на один шаг (иногда более) назад, это называется редифференциацией. Так же клетки способны переходить в слегка другие параллелные типы, оставаясь примерно на том же уровне, это называют пластичностью и трансдифференциацией.
Но в общем, двигаясь по пути развития и последующей специализации, клетка постепенно теряет способность возвращаться назад и переходить на другой путь древа специализации. В том же гемопоезе стволовые клетки переходят в стадию прогениторов-предшественников, уже загоняющую их в некие рамки определённого класса будущих специализированных клеток, потом прекурсоров, ещё больше ограничивающую дальнейший спектр развития в пределах конкретных субклассов, и, наконец, специализированных клеток.
Аналогом этому является древо развития персонажа в РПГ, где можно было бы отменять последний выбор распределения очков опыта.
Эта вся кухня сложна даже для специалистов, так как эти состояния во многом являются динамическими и грани между ними могут быть весьма расплывчатыми, так что чётко сказать чем именно является и станет конкретная клетка, весьма непросто. Далее, для определения этих состояний используют комбинации маркеров, это может быть синтез определённых матричных или регуляторных РНК, разлоченость и открытость определённых участка хроматина или присутствие неких белков внутри или на поверхности клетки, да и цитологические признаки разного рода, хоть безнадёжно устарели, всё ещё широко применяются. Маркеры эти, к сожалению, не только присутствуют в других комбинациях на соседних клетках, но и могут варъировать от одной ткани к другой, и даже в пределах одной ткани меняться в зависимости от некоторых внешних воздействий и состояний организма.
Далее, например, гематопоэтические стволовые клетки, хоть и являются широко мультипотентными в пределах системы гемопоэза, но нормальным путём стать клетками, например, желудочного эпителия, уже не могут. То есть они, хоть и являясь стволовыми, уже специализированы в определённом направлении. А есть ещё плюрипотентные стволовые клетки, находящиеся на более «низкой» стадии развития, способные развиться в какие угодно клетки взрослого организма, в том числе гематопоэтические стволовые. А ещё имеются тотипотентные эмбриональные стволовые клетки, ещё более «древние», способные становитсья ну совсем какими угодно взрослыми или эмбриональными клетками…
Но для СМИ и подавляющего большинства населения это слишком сложно, поэтому о СК говорят всё что угодно.
Имеются реальные достижения, касательно "практического" использования СК. Начиная с 2008, подтверждён терапевтический эффект при лечении артрозов; с 2009 — возможность трансформировать клетки эпителия кожи в стволовые или стволовоподобные; с 2011 — выделение СК животных вымирающих видов. Так как некоторое время нацад иппонскими учёными был определён коктейль генов, направленная активация которых может откатить ЛЮБУЮ взрослую специализированную клетку до состояния плюрипотентной стволовой, исследования как академические так и клинические, в настоящее время приобрели поистине космические масштабы. Так как тепер можно выращивать множество типов тканей из клеточного материала пациента, которые не бутут отторгаться его иммунной системой! Можно выращивать редкие виды клеток, для которых ранее нужно было перелопатить метериал десятков доноров, клетки на определённых стадиях развития, что угодно. Тысяча чертей, можно сделать банк плацентарного материала (уже, в Японии), где после рождения замораживаются стволовые клетки поциентов в первичном, нетронутом мутациями, алкоголизмом и прочими излишествами взрослой жизни вида. И если под шестидесятник у человека будет лейкемия, пересаживать ему можно не донорский костный мозг, вызывающий тяжёлые иммунные осложнения, а свой собственный, сгенерированный из личного бэкапа.
Принято считать, что единственный способ достать стволовую клетку — раскромсать зиготу/эмбрион. А для этого нужен абортивный материал — причём высшего качества, а не от девахи-давалки-алкоголички в третьем поколении, которая в свои двадцать выглядит на все сто. Это непреложный факт. И что-то очередей добровольцев пока маловато — то есть, вовсе нет. Именно поэтому так обильно финансируют проекты по перерождению соматической клетки в половую, не у нас — в США). Фактически, чтобы получить стволовые клетки, нужно разобрать зародыш/эмбрион, а его ещё надо вырастить. С 2008 года, кажется, возможно вырастить их и самому, без разрушения эмбриона — например, клонировав бластоцисту или зиготу — но в массовую практику это пойдёт ещё ох как нескоро.
В реальности же наше время уже есть целый ряд альтернативных способов получения стволовых клеток. Самый простой — использование плацентарного материала. В куче больниц загнивающего Запада роженицам предлагают пожертвовать плацентарный материал после родов на нужны клиники или академических исследований. Помимо этого, на удивление большое количество стволовых клеток можно получить из жировой тканиТак же семимильными шагами движутся технологии редифференциации соматических клеток, выращенную кожу и фрагменты сердечной ткани уже вполне успешно пересаживают.
В статье совмещены история развития термина (а это несколько различных научных теорий, развивавшихся без малого полвека), попытки описания сабжа (да, способов описания и подходов тоже несколько, и ни один из них не идеален), да ещё и голая теория вырождения СК в лейкозы при попытке их пересадки. Непонимание читателя неизбежно, поскольку единой позиции на тему СК в науке на сегодняшний день нет. Правда, есть и обратная сторона медали — чиновники тоже ничего не понимают и не спешат вкладывать деньги в реализацию идей.
Впрочем, хватит о грустном. Перейдём к практике троллинга. Стволовые клетки используются как бренд во всяких масках для лица (восстановить кожу методом аппликации СКК на неё, ага), теледебатах и прочая, прочая, прочая. В РФ реальными исследованиями стволовых клеток занимается три института (читай — 30 человек) на общую сумму бюджетных денег "на все фундаментальные исследования" 0,3—0,5% ВВП (данные на 2012—2015); в сравнении с заклятыми друзьями СШП — 20 институтов, 3% ВВП (а у СШП и небюджетное финансирование получше). Что-то там говорят про Сколково, но точных данных не имеется — да и откуда им взяться, если деньги пилятся, а основная масса работников — вчерашние выпускники. Клинических испытаний на эту тему в России не проводится — потому что испытывать нечего. Аналогично, в практическом здравоохранении всё глухо.
Но расстраиваться не стоит — ведь всё ещё можно троллить фриков и просто дураков, ведущихся на их сказки. Достаточно почитать хотя бы базовые теории, найти фундаментальные различия между ними — и если фрик исходит из одной теории, прикидываться адептом другой, указывая на несостоятельность фрика, нестыковки его точки зрения с другими теориями, ограниченность применения в практике. Апелляции к здравому смыслу безотказно действуют на зарвавшихся умников: «Стволовые клетки — это живые клетки, они не смогут сохранить жизнеспособность в тюбике с кремом, стоявшем на полке месяц!», «Как вы собираетесь стимулировать развитие стволовой клетки, если по вашей же теории она развивается автономно, то есть нечувствительна ко внешним стимулам дифференцировки?»). И пусть оппонент выкручивается — если не выйдет, то он реально фрик. Полезно также ссылаться на бюджетные средства, направленные на развитие науки в разных странах — «О каких достижениях отечественных учёных может идти речь?». Для обывателя сабж — тайна за семью печатями, что и используется всякими петриками и ведущими ток-шоу.