context: Los hantavirus en las Américas y su papel como patógenos emergenteshttps://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3185593/SHA: efe13a8d42b60ef9f7387ea539a1b2eeb5f80101Autores: Hjelle, Brian; Torres-Pérez, FernandoFecha: 2010-11-25DOI: 10.3390/v2125559Licencia: cc-byAbstract: La continua aparición y reaparición de patógenos representan una amenaza continua, a veces mayor, para las poblaciones. Los hantavirus (familia Bunyaviridae) y sus enfermedades humanas asociadas se consideraron confinados a Eurasia, pero la aparición de un brote en el suroeste de Estados Unidos llevó a un gran aumento en su estudio entre los virólogos de todo el mundo. Se han descrito más de 40 genotipos hantavirales, la gran mayoría desde 1993, y casi la mitad de ellos patógenos para los seres humanos. Los hantavirus causan infecciones persistentes en sus reservorios, y en las Américas, la enfermedad humana se manifiesta como compromiso cardiopulmonar, síndrome cardiopulmonar del hantavirus (HCPS), con proporciones de casos-fatalidad, para los serotipos virales más comunes, entre el 30% y el 40%. Alteración del hábitat y trastornos ecológicos a mayor escala, tal vez incluyendo el cambio climático, son algunos de los factores que pueden haber aumentado la carga de casos humanos de HCPS entre 1993 y el presente. Consideramos aquí las características que influyen en la estructura de la dinámica de la población huésped que pueden conducir a brotes virales, así como los determinantes macromoleculares de los hantavirus que han sido considerados como potenciales contribuciones a la patogenicidad. Texto: Los patógenos emergentes causan enfermedades nuevas o no reconocidas anteriormente, y entre ellas, las zoonóticas emergentes son una preocupación importante entre los científicos que estudian enfermedades infecciosas a diferentes escalas espaciales y temporales [1, 2]. Los cambios en las condiciones bióticas y abióticas pueden alterar la dinámica de las enfermedades de la población y conducir a la aparición de infecciones zoonóticas [3] [5] [6]. Durante las últimas décadas, se han producido varios brotes de patógenos virales emergentes y reemergentes, que afectan tanto a la implicación puramente local como a nivel mundial/pandémica de las poblaciones humanas. Entre los ejemplos visibles están la gripe A, el virus del Ébola, el virus de la hepatitis C, el trastorno respiratorio grave para adultos (SARS), el coronavirus y el virus de la inmunodeficiencia humana, que desafían las medidas de prevención y control de los sistemas de salud pública [7]. En las Américas, el reciente brote de gripe pandémica A subtipo H1N1 se convirtió en un objetivo importante de control debido a su rápida propagación, y las incertidumbres en cuanto a virulencia y transmisibilidad, sin embargo, la disponibilidad de vacunas fue limitada cuando se produjo una actividad significativa antes de la temporada tradicional de gripe [8]. Sin embargo, en el último siglo han surgido o resurgido brotes de varias enfermedades virales relacionadas con el virus arenavirus y el virus del dengue, y más recientemente, hantavirus y la expansión del rango geográfico del virus del Nilo Occidental. Entre las enfermedades zoonóticas, los mamíferos pequeños son anfitriones de varios virus ARN patógenos, especialmente Arenaviridae y Bunyaviridae: Hantavirus [9] [10] [11]. Las infecciones por hantavirus se convirtieron en una preocupación en las Américas después de la descripción de un brote de distrés respiratorio agudo ocurrido en La enfermedad recientemente reconocida, el síndrome cardiopulmonar del hantavirus, el HCPS (o síndrome pulmonar del hantavirus), se relacionó con la infección por el virus del Sin Nombre (SNV) recién descubierto, y el roedor Peromyscus maniculatus (ratón venado) fue identificado como el reservorio [13]. Sin embargo, las infecciones por hantavirus tienen una historia mucho más larga. Una revisión de los escritos chinos antiguos, que datan de aproximadamente 960 dC, reveló descripciones muy parecidas a la fiebre hemorrágica con síndrome renal (HFRS), el síndrome causado por los hantavirus del Viejo Mundo [14]. Durante el siglo XX, los casos de enfermedad febril aguda con compromiso renal fueron descritos de varios países eurasiáticos y Japón, a menudo en asociación con compromisos militares [15]. El HFRS como síndrome distinto, sin embargo, fue llamado por primera vez a la atención de la medicina occidental en asociación con un brote que ocurrió entre las tropas de las Naciones Unidas durante el conflicto coreano entre 1951 y 1954, donde más de 3.200 soldados fueron afectados [16]. Tomó más de dos décadas hasta que el agente etiológico, el virus Hantaan (HTNV), fue aislado del ratón de campo rayado Apodemus agrarius, detectado en parte por la unión de anticuerpos de muestras de suero de paciente a los tejidos pulmonares de ratones de campo sanos y salvajes [17, 18]. El virus se encontró más tarde para representar la especie tipo de un nuevo género Hantavirus de la familia Bunyaviridae, aunque fue más tarde evidente que el primer hantavirus a aislarse fue el virus Thottapalayam de shrew-borne [19]. La categorización de los hantavirus como pertenecientes a la familia Bunyaviridae se debe en parte a la presencia consistente de tres genomas de ARN que son circularizados in vivo como resultado de la presencia de nucleótidos terminales complementarios que ayudan a doblar el genoma en una morfología -hairpin-, descrita por primera vez para el flebovirus Uukuniemi [19, 20]. La Tabla 1 es una lista de los hantavirus patógenos predominantemente distintos serológicamente. Se describen muchos otros genotipos llamados, pero tales otras formas patogénicas están generalmente estrechamente relacionadas con los Andes o, en algunos casos, el virus Sin Nombre. Durante la maduración del virus, el precursor forma GPC se procesa utilizando una proteasa unida a la membrana en Gn y Gc, una escisión que ocurre, y parece ser señalada, después de la señal péptida conservada WAASA en la C-terminal de Gn [24]. Aunque las dos proteínas se pueden expresar de forma independiente a través de la transfección, pueden ser retenidas en el compartimento celular incorrecto (ER o aggrosome); por lo tanto, deben ser co-expresadas para permitirles estabilidad para que las dos se puedan ensamblar correctamente en el Golgi [25, [27] [28]. Se han identificado varias actividades y propiedades para las glicoproteínas envolventes del hantavirus, incluyendo algunas características que se sospecha que están involucradas en la patogenicidad de los serotipos causantes de la enfermedad, una posibilidad que ha generado atención experimental. Las glucoproteínas son los ligandos conocidos o presuntos para al menos dos receptores celulares distintos, la cadena de integrina y el factor acelerador de la descomposición, o DAF [30, 31] ; con gC1qR/p32 también identificado como otro receptor de entrada potencial [32]. Comparaciones con la proteína E del virus de la encefalitis transmitida por garrapatas, llevaron a Tischler et al. a considerar la glicoproteína Gc como una proteína potencial de fusión de clase II, tal vez impartiendo actividad de fusión al virión, y esta hipótesis ha ganado apoyo en otros estudios [33, 34]. Se han identificado actividades adicionales con, o se afirma que están relacionadas con, Gn. Para muchos de estos estudios, una premisa subyacente ha sostenido que hay diferencias entre las glicoproteínas de hantavirus -patógenos en relación con virus en el género que se denominan Si bien es cierto que aún no ha sido posible vincular el virus de Prospect Hill (PHV) con la enfermedad humana, la ausencia de evidencia de su patogenicidad tal vez no debería equipararse con la evidencia de su ausencia. Sólo se podría considerar que el nivel de enfermedad (por ejemplo, letargo, fiebre, proteinuria y azotemia) asociado con la infección de primates no humanos por PHV no es significativamente diferente del registrado para los modelos de primates no humanos utilizando el virus conocido del patógeno Puumala (PUUV) [35, 36]. Para el propósito de esta discusión, presumiremos que los hantavirus apatogénicos son efectivamente apatogénicos. Mientras que algunos estudios han sugerido que las glicoproteínas Gn se dirigen más rápidamente a la vía ubiquitina-proteosoma que a las formas apatogénicas, otros han interpretado las diferencias en el manejo de las glicoproteínas Gn a través de especies de hantavirus por el sistema ubiquitina-proteosomal como independientes de la patogenicidad [37] [38] [39]. Algunos investigadores han dirigido sus esfuerzos hacia la identificación de una capacidad diferencial, ya sea cinética o de magnitud absoluta, en la capacidad de los hantavirus patógenos y apatogénicos para provocar una respuesta de interferón en las células. Una premisa que surge es que las formas apatogénicas tenderían a inducir una respuesta innata anterior que haría más probable que el virus se limpiara rápidamente o se volviera menos competente en su replicación, a fin de evitar cualquier respuesta patológica en el huésped [42] La respuesta innata anti-hantavirus puede en algunos casos ser atribuida a la interacción viral como ligando de TLR-3, pero no en otros, y en las células endoteliales, no parece requerir más que la partícula viral misma, incluso cuando se introduce en forma replicativa incompetente [43, 44]. Las proteínas y los ARNm inducidos prominentemente por los hantavirus incluyen MxA e IFIT-1 (ISG-56) y otros incluyendo algunos con actividad antiviral conocida o sospechada. Esos hantavirus, a menudo cepas altamente patógenas, que no inducen una respuesta antiviral potente, se sospechan o se presume que tienen un (más) potente mecanismo de antagonismo interferón-vía en relación con otros virus, un mecanismo que actúa positivamente para prevenir que se forme una respuesta innata efectiva, al menos temprano en la infección [4 Sin embargo, se reportan algunos casos en los que los hantavirus altamente patógenos, tales como NVS, también son capaces de inducir la expresión de los ARNm del gen estimulado por interferón, incluso muy temprano en la infección, con proteínas ISG, como se esperaba, tardando más tiempo en aparecer en la célula [44]. Las actividades anti-interferón también se han atribuido a la proteína NSs que se puede elaborar en células infectadas por serotipos que codifican esta proteína [46]. Otros investigadores han examinado las actividades de las glucoproteínas del hantavirus y otras proteínas que podrían afectar directamente a algunos aspectos de la progresión patogénica asociada a la infección por hantavirus en humanos, tales como cambios de permeabilidad vascular. Mientras que los primeros intentos de causar directamente aumentos en la permeabilidad de las monocapas endoteliales con partículas virales o infección viral fueron en gran medida decepcionantes, los hantavirus se han identificado como que afectan adversamente la migración endotelial sobre los sustratos y en la potenciación de la permeabilidad endotelial inducida por VEG-F [47, 48]. La proteína nucleocápsida o N más corta (+50 kD) es un componente estructural del nucleocápsido viral, junto con los segmentos de ARN viral genómico. Como proteína de unión al ARN que afecta a la horquilla del cabello de los segmentos genómicos con alta afinidad [49, 50], limita el acceso del ARN para alojar nucleasasas y ayuda a hacer que la replicación viral sea un proceso cerrado dentro del citoplasma. También actúa como una proteína de membrana periférica, al igual que la proteína L [51], una actividad que podría jugar un papel en su supuesta, pero aún no demostrada función como matriz [52]. Hasta hace poco, no se había apreciado que N tuviera una amplia variedad de otras actividades, algunas de las cuales pueden estar vinculadas, no sólo a los requisitos fundamentales de replicación, sino también a la interferencia con una serie de procesos intracelulares de la célula normal. Así, se ha propuesto una interacción entre el aminoterminal de la proteína N del hantavirus y la proteína celular Daxx, con la sugerencia de posibles consecuencias pro-apoptóticas [51]. N también se reporta que interactúa con microfilamentos actínicos, y la proteína SUMO-1 [53, 54]. Utilizando ensayos basados en el gen reportero, Connie Schmaljohn y sus colegas han informado que la proteína nucleocapsid del virus Hantaan tiene un papel inhibidor en las respuestas inflamatorias mediadas por NF kappa B (NF- â € € TM B). Los efectos sobre la expresión NF- € B parecen estar limitados a la prevención de su translocación nuclear después de su intento de activación con lipopolisacárido, LPS [55]. En el citoplasma de las células infectadas, la proteína N se puede encontrar en los cuerpos celulares P donde secuestra y protege los capuchones de 5'. Puede localizar los capuchones a través de su interacción con DCP1, un componente clave de los cuerpos P. Durante la infección por hantavirus, los ARN virales se concentran en los cuerpos P, a través de su interacción con N y DCP1. La proteína N demuestra la protección preferencial de los ARNm diseñados para terminar prematuramente su proteína codificada en comparación con los ARNm nativos [56]. La proteína N se ha vinculado cada vez más a la replicación y traducción virales, a veces de maneras no previstas anteriormente. Se encuentra entre una familia creciente de diversas proteínas virales que pueden servir como un inespecífico - ARN chaperone ®, una actividad que debe facilitar el acceso de la L polimerasa al ARNv para la transcripción y replicación, en que puede disociar transitoriamente estructuras de ARN mal dobladas [57]. Algunos de los efectos de la proteína N en la traducción no pueden ser inmediatamente reconocidos como adaptables en la naturaleza. Puede reemplazar todo el complejo de iniciación traslacional EIF4F, presentando simultáneamente el ribosoma con un reemplazo de la actividad de unión de la tapa de eIF 4E, uniéndose al complejo de pre-iniciación 43S, al igual que eIF 4G, al tiempo que reemplaza la actividad helicoidal de eIF 4A, que se presume que es necesaria para disociar la estructura de ARN de orden superior [56, 58]. Estos tres factores normalmente trabajan juntos para lograr la iniciación traslacional. En los cuerpos P, la capacidad de la proteína N de unirse a una alta afinidad a los oligoribonucleótidos celulares nativos tapados, junto con su actividad en la protección de ARNs tapados de la degradación, probablemente facilita el acceso de oligonucleótidos encapsulados para su uso en la iniciación transcripcional por L polimerasa (-cap ra Tráfico de N para el ensamblaje viral: Clásicamente, la proteína N en las células infectadas parece estar agrupada o partículas en la naturaleza, con una concentración pesada en una única ubicación perinuclear, ampliamente considerada como la Golgi [27]. Las proteínas N de los hantavirus se encuentran en asociación con fracciones de partículas, y los estudios confocales microscopía y bioquímico-inhibidores han demostrado que las trazas N a lo largo de microtúbulos pero no con filamentos de actina [52]. El destino final de N, para su ensamblaje en partículas virales es la Golgi, y que circula allí a través del complejo intermedio retículo-Golgi endoplasmático (ERGIC), también conocido como cúmulo vesicular-tubular [52]. Un inhibidor negativo dominante, la dinamitina, asociado con el transporte mediado por Los estudios posteriores sugieren que la dependencia específica del transporte microtubular es específica de los hantavirus del Viejo Mundo como el NVH, pero que el Hantavirus del Nuevo Mundo ANDV está asociado con filamentos de actina [59]. Sin embargo, los datos recientes indican que el transporte microtubular es efectivamente utilizado para el NVH del Nuevo Mundo [60]. Las enfermedades del Hantavirus del hombre desde hace mucho tiempo han sido sospechosas de tener una base inmunopatógena en parte debido a su período de incubación relativamente largo de 2-3 semanas y la asociación temporal observada entre los trastornos inmunológicos y la primera aparición de signos y síntomas de la enfermedad del hantavirus. HFRS y HCPS comparten muchas características clínicas, llevando a muchos investigadores a considerar que son, en esencia, diferentes manifestaciones de un proceso patógeno similar, que difieren principalmente en los órganos objetivo primarios de expresión de la enfermedad (Tabla La patogénesis de las infecciones por hantavirus es el tema de una revisión continuamente actualizada en la serie UpToDate [61]. Para el momento en que aparecen los síntomas en el HCPS, ambas respuestas antivirales fuertes, y, para los genotipos virales más virulentos, el ARN viral puede ser detectado en plasma sanguíneo o células sanguíneas nucleadas respectivamente [63, 64]. Al menos tres estudios han correlacionado el ARN viral plasmático con la gravedad de la enfermedad para el HCPS y el HFRS, sugiriendo que la replicación del virus juega un papel continuo y en tiempo real en la patogénesis viral [65] [66] [67]. Se han identificado varios cambios patológicos distintivos que ocurren tanto en el HFRS como en el HCPS. Una característica crítica de ambos es una fuga capilar transitoria (~ 1-5 días) que involucra el La fuga resultante es de carácter exudativo, con una composición química alta en proteínas y similar al plasma. La experiencia continua que indica el fuerte tropismo tisular para las células endoteliales, específicamente, es uno de los varios factores que hacen de la integra β3 un candidato especialmente atractivo como un importante receptor in vivo para los hantavirus. Es probable que los hantavirus lleguen a sus tejidos objetivo a través de la captación por los ganglios linfáticos regionales, tal vez con o dentro de un histiocito pulmonar escoltante. Las semillas del virus endotelio local, donde las primeras células infectadas dan lugar, en última instancia, a una viremia primaria, un proceso que parece tomar mucho tiempo para las infecciones por hantavirus [62, 63]. En el momento en que emerge la viremia secundaria, los agentes de las formas más severas de HFRS y HCPS han comenzado a alcanzar una masa suficiente para inducir, a través de las interacciones PAMP-PRR y otros medios, la expresión de citoquinas proinflamatorias [64]. Para HCPS, esa expresión favorece el lecho pulmonar y los órganos linfoides, pero, por razones desconocidas, ahorra el retroperitoneo y, en general, el riñón. En HFRS la situación se invierte, y sin embargo no se aprecia a menudo que el esperado tropismos tisulares preferentes de virus asociados a HFRS y sus contrapartes asociadas a HCPS para los lechos renal y pulmonar, respectivamente, no sea como se predeciría a través de las manifestaciones de las dos enfermedades. La elaboración local de mediadores inflamatorios y quimiotácticos se considera un requisito para el desarrollo Sin embargo, no es la hipoxemia, debido al edema pulmonar prominente, lo que conduce a la muerte en la mayoría de los casos fatales de HCPS, sino más bien la intoxicación del corazón por mediadores como aún no definidos, lo que conduce al estado de bajo gasto cardíaco y al síndrome de shock asociado [64, 65]. Es tentador especular que los mediadores producidos en el pulmón en conexión con el infiltrado inflamatorio pueden infiltrarse a través de la circulación coronaria con dilución mínima en HCPS, consecuencia desventajosa de la estrecha yuxtaposición anatómica de los dos órganos. Así, al menos tres clases de mecanismos potenciales, algunos superpuestos y todos ciertamente no exclusivos de los otros, podrían presumirse que subyacen a la patogénesis del HCPS. Estos incluyen:(1) Mecanismos inmunes innatos. La naturaleza de las interacciones entre los patrones moleculares asociados al patógeno del hantavirus (PAMP) y los receptores de reconocimiento del patrón (PRR) de las células endoteliales susceptibles comienzan a ser aclaradas. El HTNV prototípico parece ser reconocido por TLR-3 [43]. Tal infección tiene consecuencias tales como una mayor expresión del HLA-DR en las células dendríticas [66] y la diferenciación de los monocitos hacia las células dendríticas [67]. (2) Efectos virales directos. La correlación observada entre la carga viral y la gravedad de la enfermedad deja abierta la posibilidad de que las partículas del hantavirus o el ARN puedan tener efectos tóxicos sobre las células o sobre la señalización. Algunos investigadores han favorecido la toxicidad viral directa, actuando a través de la inhibición de la función de barrera celular endotelial, como una explicación de gran parte de la fuga capilar, aunque existe Una pista potencialmente importante hacia el mecanismo por el cual las infecciones por hantavirus agotan las plaquetas sanguíneas y, en algunos casos, causan manifestaciones hemorrágicas, fue avanzada por el reciente descubrimiento de que los hantavirus patógenos son capaces de reclutar plaquetas para adherirse a las superficies celulares endoteliales, con β3 integrina utilizada como elemento de unión crítica [69]. (3) Efectos patógenos causados por las actividades de macromoléculas virales específicas. Hemos revisado algunas de las actividades asociadas con los Gn, Gc y N, polipéptidos codificados viralmente en secciones anteriores. Modelos de prueba de patogénesis se pueden hacer más eficazmente cuando hay un modelo animal que imita aspectos clave de la enfermedad. No existe un modelo similar al HFRS, pero existen modelos animales para el transporte asintomático de PUUV y SNV por sus roedores portadores nativos, el banco vole Myodes glareolus y el ratón venado P. maniculatus; así como un modelo hámster sirio utilizando ANDV o el virus Aporal relacionado de Venezuela, para el cual se observa una enfermedad mimética HCPS [70] [71] [72] [73]. El modelo hámster ANDV-Sirio tiene una serie de características en común con la enfermedad humana, así como algunas diferencias. A diferencia de las enfermedades neurológicas que han sido posibles de provocar con HTNV, el modelo hámster para HCPS parece ser causado por fugas capilares que resultan en edema pulmonar y la producción de un derrame pleural con características exudativas. Típicamente los hámsteres mueren entre 11 y 14-d post-inoculación, reflejando un período de incubación ligeramente acelerado en comparación con las infecciones humanas. Al igual que con el HCPS humano, el examen microscópico del pulmón revela abundante deposición de fibrina, septo alveolar engrosado y antígeno viral expresado abundantemente en el endotelio microvascular. Los hámsteres infectados por ANDV equipados con dispositivos de monitoreo fisiológico mostraron disminución de las presiones de pulso, taquicardia e hipotensión que parecen imitar de cerca el shock que se cree que es la causa próxima de la muerte en pacientes que sucumben al HCPS [65, 74]. En comparación con la enfermedad humana, los hámsteres infectados por ANDV exhiben títulos excepcionalmente altos de ANDV vivo en sus tejidos, con gran parte de la replicación viral que se produce Los títulos de ANDV vivo en algunos casos superan los 10 8 /g, mientras que los aislados de hantavirus de los tejidos humanos han sido notoriamente difíciles de obtener. A pesar de la aparición universal de enzimas hepáticas levemente elevadas en pacientes con HCPS, las enzimas hepáticas no parecen estar presentes en niveles elevados en la sangre de hámsters enfermos incluso inmediatamente antes de la muerte [75]. El período prolongado de incubación asociado con la enfermedad por hantavirus da al huésped un tiempo considerable para montar una respuesta inmune madura contra el virus. Así, en contradición a infecciones de gravedad comparable y sintomatología relacionada asociada con arenavirus y filovirus, las infecciones por hantavirus en humanos se asocian con respuestas anticuerpos de título significativo por el momento en que comienzan los síntomas. A pesar de esta observación, parece ser posible que la variación natural en las respuestas individuales de anticuerpos neutralizantes entre los pacientes con infecciones por NVS pueda estar relacionada con la gravedad de la enfermedad, lo que sugiere que la administración de anticuerpos antivirales podría resultar efectiva terapéuticamente [76]. En el caso de la infección por ANDV, han surgido nuevas evidencias que indican que el aparente aclaramiento del virus de la sangre no resulta en la eliminación completa del estímulo antigénico por el virus, sugiriendo que el virus puede persistir, tal vez en algún sitio inmunológicamente privilegiado aún indeterminado [77]. Un papel para las respuestas patológicas mediadas por células T en el HFRS y el HCPS ha sido la fuente de especulación por una variedad de razones. La gravedad del SNS asociado a la NVS puede haber hecho más evidente que el inicio del edema pulmonar, la taquicardia y la hipertensión parecía estar todo, pero universalmente asociado temporalmente, con la aparición de un espectro de células altamente activadas del linaje linfoide en la sangre periférica. Se detectaron células con similitudes morfológicas cercanas a estos -inmunoblastos- en los pulmones congestionados y pesados de los pacientes que llegaron a la autopsia, así como en órganos linfoides y en las tríadas portal [63, [78] [79] [80]. Estas observaciones llevaron a especular que algún componente de la patogénesis por hantavirus podría estar vinculado a la aparición de células T antivirales que podrían estimular o contribuir a la aparición de una -tormenta de mediadores y el fenotipo de fuga capilar asociado. Estudios posteriores han confirmado la expectativa de que una fracción significativa de la población de inmunoblastos en pacientes con HCPS son células T con especificidad para epitopes específicos de antígenos virales de clase I presentados por el HLA, incluyendo Gn, Gc y N [77, [81] [82] [83]. Presumiblemente, las actividades antivirales de estas células, manifestadas en parte por su elaboración de mediadores en el intersticio afectado, pueden contribuir a la fuga endotelial/capilar que se encuentra en el corazón de la patogénesis del hantavirus. Debido a que los primeros casos de HCPS a menudo llegaron a la autopsia, se hizo posible examinar tejidos necropsiados para la expresión de citocinas. El estudio de Mori et al. (1999) revelaron una alta expresión relativa de citocinas proinflamatorias incluyendo TNF-, IL-1-, IL-6, proporcionando evidencia a favor de un modelo de tormenta de citoquinas para la patogénesis [64]. Los autores creían, basándose en la morfología de las células secretadoras de citoquinas, que tanto monocitos como linfocitos estaban contribuyendo a la producción de citocinas. Que los mediadores proinflamatorios se encuentran en niveles elevados en el plasma, así como el intersticio renal de pacientes con enfermedad hantaviral aguda se ha reconocido desde hace algún tiempo también [84, 85]. Si bien el diagnóstico de HCPS y HFRS se realiza mejor con serología IgM, en la etapa aguda de la infección por NVS, también se puede utilizar RT-PCR si se utilizan células sanguíneas o coágulos de sangre en lugar de plasma o suero, donde la sensibilidad incluso utilizando imprimaciones PCR anidadas disminuye a cerca del 70% [86] [87] [88]. En una instalación en la que se tratan muchos casos de HCPS, el centro médico de la Universidad de Nuevo México en Albuquerque, se ha ofrecido un servicio de diagnóstico en el que se analizan los hallazgos hematológicos del paciente para establecer la probabilidad de que un paciente tenga HCPS. La combinación de trombocitopenia, abundancia elevada de linfocitos -inmunoblasto-, población de células polimorfonucleares con desplazamiento izquierdo sin evidencia morfológica fuerte para su activación, y valores elevados de hemoglobina o hematocrito es altamente específica para el HCPS y permite a los clínicos la capacidad de poner pacientes presuntivos-HCPS en oxigenación de membrana extracorpórea (ECMO), que se cree que ha salvado a muchos pacientes de un resultado letal [89]. Se cree que la infección humana por hantavirus sigue el contacto con secreciones o excreciones producidas por roedores infectados. En los Estados Unidos, 538 infecciones humanas por hantavirus fueron reportadas hasta finales de diciembre de 2009 [90], con Nuevo México, Arizona y Colorado mostrando los casos más altos. Mientras que el prototípico hantavirus centroamericano en América Central fue el virus Rio Segundo de Reithrodontomys mexicanus de Costa Rica, la primera enfermedad humana apareció algunos años más tarde en Panamá, donde el virus Choclo (CHOV) surgió como el agente etiológico y se cree que es responsable de todos los casos conocidos de HCPS. La rata de arroz pigmeo fulvo Oligoryzomys fulvescens ha sido identificada como el reservorio de roedores [91]. En Panamá, los primeros casos de HCPS, aunque con poca o ninguna implicación cardiaca evidente, fueron reportados en 1999, y desde entonces, 106 infecciones humanas han ocurrido con una tasa de mortalidad del 26% [92]. Seroencuestas de mamíferos en México y Costa Rica han encontrado anticuerpos antihantavirus [93] [94] [95] [96], y se han notificado seroprevalencias que oscilan entre 0,6 y 1,6% en poblaciones humanas a pesar de la ausencia de casos conocidos de HCPS [97]. En América del Sur, los casos de HCPS se han identificado en Argentina, Bolivia, Brasil, Chile, Paraguay y Uruguay, y también se han notificado evidencias de exposición humana a hantavirus en Venezuela [98] y Perú [99]. En América del Sur, ANDV es el principal agente etiológico con casos en Chile y Argentina notificados desde 1995. En Chile, se han producido 671 casos de HCPS debido a ANDV durante el período 2001-2009 [100]. Desde 1995 se han reportado más de 1.000 casos de HCPS en Argentina [101] ; en el Brasil se han identificado aproximadamente 1.100 casos de HCPS entre 1993 y 2008 [102]. Las tasas de mortalidad por casos en esos tres países han sido similares, oscilando entre el 30% (Argentina), el 36% (Chile) y el 39% (Brasil). Las infecciones por Hantavirus ocurren con más frecuencia en hombres que en mujeres, aunque la proporción entre hombres y mujeres es muy variable. Por ejemplo, las comunidades panameñas mostraron una proporción de 55 hombres por 45 mujeres [103], mientras que en Chile la proporción es más sesgada por hombres (71%) [104]. En el Chaco paraguayo la proporción entre hombres y mujeres se aproxima al 50% [105]. En América del Norte, en diciembre de 2009 el 63% de los pacientes eran varones [90]. Todos los grupos étnicos y raciales parecen ser susceptibles a infecciones por el hantavirus, y las diferencias entre ciertos grupos (como indígenas y no indígenas) están más probablemente correlacionadas con el tipo de hábitat en el que reside la población (por ejemplo, zonas rurales frente a zonas urbanas). De hecho, las comunidades rurales representan la mayor incidencia global del hantavirus y, por lo tanto, están en mayor riesgo [92, [105] [106] [107] [108] [109] [109] [119], aunque también se ha destacado la importancia de los entornos peridomésticos como una importante zona de exposición [112, 113]. El principal mecanismo por el que los seres humanos adquieren la infección por el hantavirus es la exposición a aerosoles de heces contaminadas de roedores, orina y saliva [114, 115]. Esto puede ocurrir cuando los seres humanos residen en áreas cercanas a las que habitan los roedores, viven en áreas infestadas de roedores, o cuando los roedores invaden entornos humanos, que son más frecuentes en hábitats rurales.Existe una larga historia de coexistencia humana con roedores, lo que plantea dudas sobre el aparente aumento reciente de las enfermedades relacionadas con el hantavirus, especialmente el HCPS. Aparte de una aparente asociación con eventos de oscilación sureña de El Niño (ENSO) en algunas regiones [116, 117], los recientes incrementos en la incidencia del HCPS no parecen seguir un patrón temporal o espacial fácilmente definido. Sin embargo, algunas características del paisaje, como la fragmentación del hábitat o las áreas perturbadas por el ser humano, pueden influir en la dinámica de la población de roedores e impactar en la incidencia viral [118] [112] [112] [121]. A pesar de la estocástica asociada a la contracción de la infección Las actividades humanas en edificios mal ventilados que pulverizan partículas que luego se inhalan (es decir, limpieza, agitación de alfombras, polvo) se identifican con frecuencia entre los pacientes admitidos para el SHCPS [11, 122]. Se cree que las actividades al aire libre transmiten un menor riesgo debido a la labilidad de los hantavirus a la radiación UV y a la supuesta tendencia a dispersarse en el viento, aunque ciertas condiciones ambientales parecen mantener el virus durante períodos más largos fuera de su huésped natural, lo que permite la transmisión indirecta [123]. Una vía alternativa pero poco común de transmisión del virus es la mordedura de roedores [124] [125] [126]. Los trabajadores sobre el terreno que manipulan mamíferos corren un riesgo potencialmente mayor de exposición a infecciones por hantavirus, aunque cuando se cuantifica a través de serosurveys el riesgo absoluto parece bastante leve [127]. Un nuevo estudio en Colorado sugiere la posibilidad de que una picadura de roedor haya sido el vehículo próximo para la transmisión al aire libre de NVS [128], lo que vuelve a enfatizar el uso de equipo de protección personal durante las actividades de trabajo de campo [129]. Como caso particular dentro de los hantavirus, la transmisión de persona a persona ha sido documentada exclusivamente para el virus de los Andes sudamericanos [130] [133] [133] [135]. La identificación de esta vía de transmisión se ha hecho utilizando tanto herramientas moleculares como encuestas epidemiológicas, pero el mecanismo de transmisión interpersonal no está bien establecido. Curiosamente, ANDV también puede ser derramado por los humanos a través de otros fluidos biológicos como la orina [136], ilustrando las propiedades particulares que diferencian este virus de otros hantavirus. Aunque la transmisión interpersonal parece ser única para ANDV, el ARN viral de PUUV se ha detectado en la saliva de pacientes con HFRS, y algunos pacientes con SNV-HCPS tienen ARN viral en las secreciones traqueales [88, 137]. Los Hantavirus en las Américas son alojados naturalmente por roedores (Muridae y Cricetidae) así como las musarañas (Soricidae) y los lunares (Talpidae) (Figura 1). Tres especies de musgo y un mole han sido reportados para albergar hantavirus y su patogenicidad para los humanos permanece desconocida [22, 138, 139]. Se han identificado al menos 15 especies de roedores como portadores de diferentes hantavirus patógenos, con algunos genotipos sudamericanos como Castelo do Sonhos (CDSV) o Hu39694 sólo identificados después de infecciones humanas (Figura 1 ). Los hantavirus suelen mostrar una alta especificidad de especie y ningún huésped intermedio [140]. Sin embargo, se han descrito algunos genotipos de hantavirus en la misma especie de roedores. Tal es el caso de Playa de Oro (OROV) y Catacamas (CATV) identificados en Oryzomys couesi [141, 142], o Maporal (MAPV) y Choclo (CHOV) hospedados por O. fulvescens [91, 143]. En América del Norte se han detectado virus de muleshoe y Black Creek Canal hanta en sigmodon hispidus [ Además, un genotipo de hantavirus (por ejemplo, el virus similar a Juquitiba) puede ser transportado por más de una especie de roedores (O. nigripes, Oxymycterus judex, Akodon montesis). Otro ejemplo es el virus Laguna Negra (LANV) que después de ser identificado en Calomys laucha [146] también ha sido reportado en C. callosus [147]. El rápido aumento en el descubrimiento de nuevos hantavirus y la identificación de sus anfitriones no parece probable que termine tan pronto como se examinen nuevas especies pequeñas de mamíferos [95]. Este tema se complica por la continua controversia en los criterios para la clasificación de distintos hantavirus [148, 149], que también está vinculado a la clasificación taxonómica y los reordenamientos taxonómicos. La transmisión de especies cruzadas es un proceso importante durante la propagación, aparición y evolución Particularmente dentro de los hantavirus, los derrames a los huéspedes secundarios se identifican cada vez más a medida que se realizan estudios más extensos [151] [152] [153] [155] [156]. Por ejemplo, ANDV es el agente etiológico predominante del HCPS en América del Sur, y O. longicaudatus el principal reservorio de roedores. Derrama en al menos otras cuatro especies de roedores que coocurren con el reservorio se han identificado, con Abrothrix longipilis mostrando la segunda mayor prevalencia de anticuerpos de ANDV, y actualmente no hay duda de que el virus es extremadamente similar genéticamente entre los dos roedores del huésped [157, 158]. En América del Norte, el derrame del virus Bayou (BAYV) puede haber ocurrido desde el reservorio principal de O. palustris a S. hispidus, R. fulvescens, P. leucopus y B. taylori [159] [160] [161]. Es más probable que el derrame del virus Hanta se produzca con poblaciones de acogida que habitan regiones simpatricas o sintópicas [151, 162], y la transmisión de especies cruzadas tendría probablemente mayores posibilidades de éxito si las especies anfitrionas están estrechamente relacionadas [163]. Se encuentra una excepción interesante entre el virus Oxbow (OXBV) y el virus Asama (ASAV) en el que un proceso de cambio de huésped parecía haber ocurrido entre mamíferos pertenecientes a dos familias (Talpidae y Soricidae), probablemente como resultado de la codivergencia alterna y recurrente de ciertos tax Los hantavirus son transmitidos horizontalmente entre roedores y no son transmitidos por artrópodos (a diferencia de otros virus de la familia Bunyaviridae). La infección por derrapadores a mamíferos no humanos generalmente no produce ninguna transmisión hacia adelante (o a fin de morir), pero si los seres humanos están infectados pueden resultar en una alta morbilidad y mortalidad [122, 164]. Durante la primavera de 1993, un brote de pacientes con HCPS debido a SNV ocurrió en los estados de Four Corners, resultando en más del 60% de casos de mortalidad entre los casos iniciales, muchos de los cuales involucran a miembros de la tribu Navajo [12, 121]. En Panamá, se notificó un brote durante 1999-2000 en Los Santos, y 12 casos donde se identificaron con tres muertes [165, 166]. Esto representó el primer informe de infecciones por hantavirus humanos en América Central. En América del Sur, Diecisiete individuos fueron identificados con anticuerpo NVS (ELISA) o fueron antígenos (HCI) positivos de 52 casos sospechosos [167]. En 1996 ocurrieron brotes mayores debidos a ANDV en el sur de Argentina [131, 134] ; en el sur de Chile se presentaron grupos de pacientes con enfermedad por hantavirus en 1997 [158]. En Brasil, el primer brote fue identificado en la Amazonía Brasileña (Estado de Maranhão) en el año 2000, e involucró pequeños pueblos que resultaron en una prevalencia del 13,3% de los evaluados (398 residentes totales) [168]. Los factores que desencadenan los brotes de hantavirus todavía son mal entendidos, probablemente porque resultan de varias características bióticas y abióticas interactuantes cuyos parámetros clave son difíciles de modelar. Sin embargo, el uso de nuevos enfoques de modelado que involucran características geográficas y ambientales parece ser prometedor a la hora de predecir posibles brotes de hantavirus y/o áreas de mayor riesgo [169] [170] [171] [172]. Debido a que se sabe que los hantavirus se transmiten directamente de los huéspedes infectados a los susceptibles, el primer enfoque natural es relacionar los brotes con la ecología de los huéspedes virales. La transmisión y persistencia del hantavirus en las poblaciones de roedores depende de varios factores que interactúan para afectar la dinámica ecológica del huésped, que a su vez está fuertemente influenciada por las características de comportamiento de las especies de roedores individuales, a la estructura paisajística y a las características ambientales [173, 174]. La transmisión viral depende de las tasas de contacto entre los huéspedes sensibles, y a pesar de la noción prevaleciente de que un aumento de la densidad se encuentra y, por lo tanto, de Además, se ha demostrado que la transmisión de NVS sigue un patrón de heterogeneidad de contacto, donde los individuos de la población tienen diferentes probabilidades de transmitir la infección [176]. La comprensión de la transmisión viral resulta ser mucho más compleja cuando especies distintas del principal huésped del reservorio se incorporan en el modelo. De hecho, estudios recientes han demostrado que la mayor diversidad de especies hospedantes está correlacionada con una menor prevalencia de infección en América del Norte para P. maniculatus [177], en América Central para O. fulvescens (reservorio del virus Choclo) y Zygodontomys brevicauda (reservorio del virus Calabazo) [178], y en América del Sur para Akodon montensis (reservorio del virus Jabora) [162]. Las tasas de contacto varían según la distribución espacial de las poblaciones y parecen estar Por ejemplo, la prevalencia de SNV en P. maniculatus fue mayor en paisajes con mayor grado de fragmentación del hábitat preferido [179]. Además, ciertas propiedades del paisaje como elevación, pendiente y cubierta terrestre parecen ser útiles para detectar áreas con infecciones persistentes de SNV, y por lo tanto se consideran áreas refugiales donde el virus puede mantenerse durante años [169]. Los cambios en el entorno natural de las especies de reservorios, como la fragmentación forestal y la pérdida de hábitat, pueden alterar la abundancia y distribución de la población y provocar brotes de hantavirus, como se observa en la Península de Azurero de Panamá [118, 119]. Además, las diferencias en el microhábitat, incluida la cubierta superficial, pueden conducir a diferencias en la dinámica ecológica dentro de las poblaciones y afectar a la tasa de exposición al virus [180]. Se han encontrado diferencias en las infecciones por hantavirus a través de paisajes contrastantes en el intervalo latitudinal en poblaciones de roedores de O. longicaudatus en Chile, lo que sugiere que los seres humanos están expuestos de manera diferencial al virus [107, 181]. La dinámica poblacional de roedores se ve afectada por cambios estacionales de clima y clima [182, 183]. En el caso de los brotes asociados a ENSO, se ha postulado una compleja cascada de eventos desencadenados por lluvias altamente inusuales en el año precedente para dar lugar a un aumento de la producción primaria y densidades de roedores, aumentando también la probabilidad de transmisión del virus a los seres humanos, pero ha resultado difícil demostrar con precisión los eventos intermedios sugeridos, como el aumento de las densidades de roedores en el aumento de la carga de casos [116, 121, 184]. En América del Sur, los efectos del cambio climático y los brotes de hantavirus no han sido bien estudiados, a pesar del conocimiento de que varias especies de roedores que son reservorios de enfermedades emergentes se han visto dramáticamente afectadas por eventos como El Niño [185]. Los cambios en la dinámica de la población de acogida también se ven afectados por la estacionalidad, lo que puede conducir a brotes de enfermedades cuando se interrumpen los procesos que equilibran las poblaciones de roedores de temporada en temporada [186]. La emergencia viral puede seguir promoviéndose a medida que los cambios introducidos por el ser humano continúan aumentando en el medio ambiente a diferentes escalas geográficas. Estos cambios también pueden alterar la estructura y dinámica de la población de roedores e interacciones interespecies creando condiciones que pueden conducir a brotes virales, establecimiento viral en nuevos hospederos, y la aparición de HCPS [102, 162], incluso con aparentemente leve perturbación ecológica al sistema virus-hospedero [188]. Ciertas características fisiopatológicas, incluyendo trombocitopenia y shock, de enfermedades por hantavirus de los seres humanos, tienen similitud sustancial con las fiebres hemorrágicas inducidas por otros virus tales arenavirus, filovirus y flavivirus, a pesar de compartir esencialmente ninguna secuencia similitud con ellos. Tales observaciones plantean preguntas acerca de si tales similitudes en la patogénesis son probables similitudes de fenotipo, o en cambio reportan la presencia de mecanismos moleculares comunes entre los virus. En esta revisión se discuten las propiedades generales, descubrimientos y epidemiología/ecología de las formas de hantavirus patógenos del Nuevo Mundo, y también se busca identificar algunas de las características de las macromoléculas virales y mecanismos inmunológicos que se han propuesto como potenciales mediadores directos de los eventos patógenos que caracterizan la enfermedad humana HCPS. Si bien es poco probable que la expresión de una proteína viral particular o ARNs en aislamiento se pueda confiar en replicar fenotipos clave de infección por el virus completo, algunos de los hallazgos han sido suficientemente consistentes con lo que se conoce de la patogénesis in vivo que ofrecen plomos plausibles de primer paso en la búsqueda de objetivos terapéuticos. Esperamos con interés las revelaciones mecanísticas que seguirán el uso inevitablemente ampliado de métodos poderosos como la secuenciación profunda, imágenes cada vez más avanzadas, y métodos microscópicos, y modelos animales que por fin se pueden decir
question: ¿Qué mecanismo potencial, podría presumirse que subyace a la patogénesis del HCPS?
answers.text: Mecanismos inmunes innatos.