context: Las fronteras de la terapia antiviral y la inmunoterapiahttps://doi.org/10.1002/cti2.1115SHA: facbfdfa7189ca9ff83dc30e5d241ab22e962dbfAutores: Heaton, Steven MDate: 2020DOI: 10.1002/cti2.1115Licenciado: cc-byAbstract: nanTexto: Globalmente, las últimas décadas han sido testigos de una creciente disyunción, un 'Valle de la Muerte' 1,2 no menos, entre la ampliación de los pasos en la investigación biomédica fundamental y su alcance inconmensurable en la clínica. Reflejando este cambio, el número de publicaciones de investigación biomédica dirigidas a los conceptos 'translacionales' ha aumentado exponencialmente, un aumento del 1800% entre 2003 y 20143 y continúa aumentando rápidamente hasta el día de hoy. Impulsadas por la disponibilidad de nuevas tecnologías de investigación, así como la evolución de enfermedades, costos y otros problemas urgentes de nuestro tiempo, sin duda continuará el crecimiento de este emocionante espacio. A pesar de los recientes avances en el control terapéutico de la función inmune y la infección viral, las terapias actuales son a menudo difíciles de desarrollar, costosas de implementar y fácilmente seleccionar para mutantes que conferen resistencia. En esta Especialidad de Inmunología Clínica y Translacional, ilustro una visión estratégica que integra estos temas para crear terapias antivirales e inmunoterapias nuevas, eficaces, económicas y robustas, con las realidades y las oportunidades que se ofrecen a los investigadores que trabajan en nuestro mundo cambiante en plena mente. Al abrir esta Especialidad de CTI, describo maneras en que estos problemas pueden resolverse aprovechando creativamente las llamadas 'fuerzas' de los virus. La polimerización del ARN viral y la transcripción inversa permiten la resistencia al tratamiento al conferir una diversidad genética extraordinaria. Sin embargo, estos procesos exactos limitan en última instancia la infectividad viral al limitar fuertemente el tamaño del genoma del virus y su incorporación de nueva información. He acuñado este dilema evolutivo la 'paradoja de la economía de la información'. Muchos virus intentan resolver esto manipulando proteínas de células hospedantes multifuncionales o multitareas, maximizando así la 4 Argumento que esto expone un 'talón de Aquiles' que puede ser dirigido de forma segura a través de terapias orientadas al huésped para imponer barreras de información y fitness devastadoras en la selección de mutantes de escape. Además, dado que los MMHP a menudo son objetivos conservados dentro y entre familias de virus, las terapias dirigidas al MMHP pueden presentar una eficacia antiviral robusta y de amplio espectro. Lograr esto a través de la repurposición de fármacos romperá el círculo vicioso de costos crecientes de desarrollo terapéutico y selección de mutantes de escape trivial, tanto rápidamente como en múltiples lugares. También discuto enfoques antivirales alternativos posttranslacionales y basados en ARN, vacunas de diseño, inmunoterapia y el campo emergente de la neovirología. 4 Anticipo esfuerzos internacionales en estas áreas durante la próxima década permitirá la toma de nuevas funciones y procesos biológicos útiles, métodos para controlar la infección, y el despliegue de virus si Sobre la infección, los patógenos estimulan la expresión de numerosos factores inflamatorios del huésped que apoyan el reclutamiento y la activación de las células inmunes. Por otro lado, este mismo proceso también causa inmunopatología cuando se prolonga o desregula. 5 En su contribución a esta característica especial, Yoshinaga y Takeuchi revisan las proteínas endógenas de unión al ARN (ARNs) que controlan después de la transcriptionalmente la expresión de factores inflamatorios cruciales en varios tejidos y sus posibles aplicaciones terapéuticas. 6 Estas BPRs incluyen tristetraprolina y AUF1, que promueven la degradación del elemento rico en AU (ARE) que contiene ARNm; miembros de las familias Roquin y Regnase, que respectivamente promueven o producen la degradación de los ARNm que albergan estructuras de tallo-loop; y el papel cada vez más evidente de la maquinaria de metilación del De esta manera, las RBP mRN-desestabilizantes constituyen un 'freno' en el sistema inmune, que en última instancia puede ser bloqueado terapéuticamente. Preveo que los esfuerzos continuos en esta área conducirán a nuevos métodos de recuperar el control sobre la inflamación en la autoinmunidad, mejorando selectivamente la inmunidad en la inmunoterapia, y modulando la síntesis de ARN y la replicación de virus durante la infección. Otro mRNA bajo regulación post-transcripción por Regnase-1 y Roquin es Furina, que codifica una proproteína convertida conservada crucial en la salud humana y la enfermedad. Furina, junto con otros miembros de la familia PCSK, está ampliamente implicada en la regulación inmune, cáncer y la entrada, maduración o liberación de una amplia gama de virus evolutivamente diversos, incluyendo el papilomavirus (VPH), influenza (IAV), Ébola (Ebo Aquí, Braun y Sauter revisan los roles de la furina en estos procesos, así como la historia y el futuro de las terapias dirigidas a las furinas. 7 También discuten su trabajo reciente revelando cómo dos factores cinducibles de IFN exhiben inhibición de amplio espectro del VAI, sarampión (MV), zika (ZikV) y VIH al suprimir la actividad de las furinas. 8 En la próxima década, espero ver una resolución espacial cada vez más fina de terapias orientadas al huésped para lograr terapias seguras, eficaces y de amplio espectro pero rentables para uso clínico. La creciente abundancia de tecnologías de secuenciación del genoma asequibles, sensibles y de alto rendimiento ha llevado a un auge reciente en la metagenómica y la catalogación del microbioma de nuestro mundo. El secuenciador de nanoporos Minion es una de las últimas innovaciones en este espacio, permitiendo la secuenciación directa en un factor de forma miniatura con una preparación de muestra mínima y un ordenador portátil de calidad para el consumidor. Nakagawa y colegas aquí reportan sus últimos experimentos usando este sistema, mejorando aún más su rendimiento para su uso en contextos de escasos recursos para diagnósticos de meningitis. 9 Aunque la secuenciación directa del ARN genómico viral es un reto, este sistema se utilizó recientemente para secuenciar directamente un genoma del virus ARN (IAV) por primera vez. 10 Anticipo que mejoras adicionales en el rendimiento de estos dispositivos durante la próxima década transformarán los esfuerzos de vigilancia del virus, cuya importancia fue subrayada por los recientes brotes de EboV y coronavirus (nCoV / COVID-19), permitiendo un rápido despliegue de tratamientos antivirales que tienen en cuenta mutaciones que conferen resistencia. Décadas de investigación básica en inmunología han proporcionado un panorama casi completo de los principales armamentos en el arsenal antiviral humano. Sin embargo, este enfoque en defensas y patologías de mamíferos ha dejado de lado el examen de los tipos y roles de virus y defensas antivirales que existen en toda nuestra biosfera. Un caso es el sistema inmunológico antiviral CRISPR/Cas de procariotos, que ahora se reutiliza como una biotecnología revolucionaria que edita genes en plantas y animales. 11 Otro es el linaje antiguo de los grandes virus nucleocitosólicos del ADN (NCLDV), que son patógenos humanos emergentes que poseen genomas enormes de hasta varias megabases de tamaño codificando cientos de proteínas con funciones únicas y desconocidas. 12 Por otra parte, se conocen cientos de virus infecciosos humanos y aviares, como la cepa H5N1 del IAV, pero los esfuerzos recientes indican que el número real puede ser de millones y muchos de los potenciales zoonóticos de los puertos. 13 Cada vez es más evidente que las interacciones entre el huésped y el virus han generado una biodiversidad verdaderamente vasta pero poco comprendida e inexplorada.Cerrando esta característica especial, Watanabe y Kawaoka elaboraron sobre la neovirología, un campo emergente dedicado a catalogar y caracterizar esta biodiversidad a través de un consorcio mundial. 14 Predigo que estos esfuerzos desbloquearán una vasta riqueza de biodiversidad actualmente inexplorada, lo que conducirá a biotecnologías y tratamientos que aprovecharán las interacciones entre el huésped y el virus desarrolladas a lo largo de la evolución. El apoyo a la colaboración entre la industria y la academia y el fomento del talento y las aptitudes en la región de Indo-Pacífico son dos de los cuatro pilares de la Agenda Nacional de Innovación y Ciencia. 2 Estas prioridades de Australia en materia de investigación médica e innovación, que incluyen la resistencia antimicrobiana, la salud mundial y la seguridad de la salud, la repurposición de drogas y la infraestructura de investigación traslacional, 15 que capturan muchos de los elementos clave de esta característica especial de la CTI. El establecimiento de relaciones internacionales duraderas que integren diversos conocimientos especializados es esencial para lograr estos resultados. Con este fin, la NHMRC ha adoptado recientemente medidas en el marco de la Estrategia de compromiso internacional 16 para aumentar la cooperación con sus homólogos en el extranjero, entre ellas la Agencia Japonesa para la Investigación y el Desarrollo Médicos (AMED), encargada de traducir los resultados de la investigación biomédica de ese país. Dados los esfuerzos recíprocos para acelerar el compromiso bilateral en curso, 17 las perspectivas de nuevas áreas de cooperación y movilidad internacionales nunca han sido más emocionantes ni urgentes. Teniendo en cuenta lo anterior, todas las contribuciones a esta Característica Especial de CTI que he seleccionado entre las investigaciones presentadas por otros invitados al Foro Internacional de Awaji sobre Infección e Inmunidad (AIFII) 2018 y las conferencias del Consorcio de Ciencias Biológicas (ConBio) 2017 en Japón. Tanto Australia como Japón tienen fuertes tradiciones en inmunología y disciplinas relacionadas, y predigo que la cantidad, calidad e importancia de nuestra cooperación bilateral se acelerará rápidamente a corto y mediano plazo.
question: ¿Qué es otro ARNm bajo regulación post-transcripción por Regnase-1 y Roquin?
answers.text: Furin