context: Infecciones respiratorias virales en la exacerbación de las enfermedades inflamatorias crónicas de las vías aéreas: nuevos mecanismos e ideas de la vía aérea superior Epiteliohttps://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7052386/SHA: 45a566c71056ba4faab425b4f7e9edee6320e4a4Autores: Tan, Kai Sen; Lim, Rachel Liyu; Liu, Jing; Ong, Hsiao Hui; Tan, Vivian Jiayi; Lim, Hui Fang; Chung, Kian Fan; Adcock, Ian M.; Chow, Vincent T.; Wang, De YunFecha: 2020-02-25DOI: 10.3389/fcell.2020.00099Licencia: cc-byAbstract: La infección por virus Estas exacerbaciones se asocian a una alta morbilidad e incluso mortalidad en todo el mundo, entendiendo que la infección viral aumenta la inflamación de las vías respiratorias, lo que agrava los síntomas de la enfermedad.Los recientes avances en la interfaz aire-líquido in vitro cultivos 3D, cultivos organoideos y el uso de nuevos modelos de desafío humanos y animales han evocado nuevos entendimientos en cuanto a los mecanismos de exacerbaciones virales.En esta revisión, nos centraremos en los hallazgos recientes que elucidan cómo las infecciones virales respiratorias alteran la barrera epitelial en las vías aéreas, el entorno microbiano de las vías aéreas superiores, modificaciones epigenéticas incluyendo modulación del miRNA y otros cambios en las respuestas inmunes a través de las vías aéreas superiores e inferiores. Primero, revisamos la prevalencia de diferentes infecciones respiratorias virales en causar exacerbaciones en enfermedades inflamatorias de las vías respiratorias crónicas. Además, destacamos la importancia del viroma dentro del entorno del microbioma de la vía aérea y su impacto en la infección bacteriana posterior, lo que consolida la comprensión de la exacerbación inducida por virus en enfermedades inflamatorias crónicas de las vías respiratorias e indica vías que pueden estar dirigidas a un manejo más eficaz de las enfermedades inflamatorias crónicas. Texto: La prevalencia de la enfermedad inflamatoria crónica de las vías respiratorias está aumentando en todo el mundo, especialmente en los países desarrollados (GBD 2015 Chronic Respiratory Disease Colaborators, 2017 Guan et al., 2018). Esta enfermedad se caracteriza por inflamación de las vías respiratorias que provoca complicaciones como tos, sibilancia y falta de aliento. La enfermedad puede manifestarse tanto en las vías respiratorias superiores (como rinosinusitis crónica, CRS) como en las vías respiratorias inferiores (como asma y enfermedad pulmonar obstructiva crónica, EPOC) que afectan en gran medida El tratamiento y el manejo varían mucho en eficacia debido a la complejidad y heterogeneidad de la enfermedad. Esto se complica aún más por el efecto de las exacerbaciones episódicas de la enfermedad, definidas como el empeoramiento de los síntomas de la enfermedad, incluyendo sibilancia, tos, falta de aliento y opresión torácica (Xepapadaki y Papadopoulos, 2010). Estas exacerbaciones se deben al efecto de inflamación aguda aumentada de las vías respiratorias que afecta y empeora los síntomas de la enfermedad existente (Hashimoto et al., 2008; Viniol y Vogelmeier, 2018). Estas exacerbaciones agudas son la principal causa de morbilidad y a veces mortalidad en los pacientes, así como resultando en grandes cargas económicas en todo el mundo. Sin embargo, debido a las interacciones complejas entre el huésped y los agentes de exacerbación, los mecanismos de exacerbación pueden variar considerablemente en diferentes individuos bajo Las exacerbaciones agudas suelen deberse a la presencia de factores ambientales como alérgenos, contaminantes, humo, aire frío o seco y microbios patógenos en las vías respiratorias (Gautier y Charpin, 2017; Viniol y Vogelmeier, 2018). Estos agentes provocan una respuesta inmune que conduce a la infiltración de células inmunitarias activadas que liberan además mediadores inflamatorios que causan síntomas agudos como aumento de la producción de mucosidad, tos, sibilancias y falta de aliento. Entre estos agentes, la infección viral es uno de los principales motores de exacerbaciones del asma que representan hasta el 80-90% y el 45-80% de exacerbaciones en niños y adultos, respectivamente (Grissell et al., 2005; Xepapadaki y Papadopoulos, 2010; Jartti y Gern, 2017; Adeli et al., 2019). La participación viral en la exacerbación de la EPOC también es igualmente alta, habiendo sido detectada en el 30-80% de las exacerbaciones agudas de la EPOC (Kherad et al., 2010; Jafarinejad et al., 2017; Stolz et al., 2019). Aunque la prevalencia de exacerbaciones virales en la ERC todavía no está clara, es probable que su prevalencia sea alta debido a la naturaleza inflamatoria similar de estas enfermedades (Rowan et al., 2015; Tan et al., 2017). Una de las razones de la afectación de virus respiratorios en exacerbaciones es su facilidad de transmisión e infección (Kutter et al., 2018). Además, la alta diversidad de virus respiratorios también puede contribuir a exacerbaciones de diferente naturaleza y gravedad (Busse et al., 2010; Costa et al., 2014; Jartti y Gern, 2017) Por lo tanto, es importante identificar los mecanismos exactos que sustentan las exacerbaciones virales en sujetos susceptibles para manejar adecuadamente las exacerbaciones a través de tratamientos complementarios que puedan aliviar los síntomas de exacerbación o prevenir exacerbaciones graves.Si bien la vía aérea inferior es el sitio de inflamación disregulada en la mayoría de las enfermedades inflamatorias crónicas de la vía aérea, la vía aérea superior sigue siendo el primer punto de contacto con fuentes de exacerbación, por lo que su interacción con los agentes de exacerbación puede contribuir directamente a las respuestas posteriores en la vía aérea inferior, en línea con la hipótesis de "United Airway".Para dilucidar la interacción de la vía aérea huésped con virus que conducen a exacerbaciones, enfocamos nuestra revisión en los hallazgos recientes de interacción viral con la vía aérea superior. A pesar de ser una causa importante de exacerbación, los informes que vinculan virus respiratorios a exacerbaciones agudas sólo comienzan a surgir a finales de la década de 1950 (Pattemore et al., 1992) ; con infecciones bacterianas previamente consideradas como el culpable probable de exacerbación aguda (Stevens, 1953; Message y Johnston, 2002). Sin embargo, con el advenimiento de la tecnología PCR, se recuperaron más virus durante exacerbaciones agudas eventos e informes que implicaron su papel emergieron a finales de la década de 1980 (Mensaje y Johnston, 2002). Rhinovirus (RV) y virus respiratorio sincitial (RSV) son los virus predominantes vinculados al desarrollo y exacerbación de enfermedades inflamatorias crónicas de las vías respiratorias (Jarti y Gern, 2017). Otros virus como el virus de la parainfluenza (PIV), el virus de la gripe (IFV) y el adenovirus (AdV) también han sido implicados en exacerbaciones agudas, pero en un grado mucho menor (Johnston et al., 2005; Oliver et al., 2014; Ko et al., 2019). Más recientemente, se han notificado otros virus como el bocavirus (BoV), el metapneumovirus humano (HMPV), ciertas cepas del coronavirus (CoV), una cepa específica del enterovirus (EV-D68), el citomegalovirus humano (hCMV) y el virus del herpes simplex (HSV) que contribuyen a exacerbaciones agudas. La característica común de estos virus es que pueden infectar tanto la vía aérea superior como la inferior, aumentando aún más las condiciones inflamatorias en la vía aérea enferma (Mallia y Johnston, 2006; Los virus respiratorios infectan y replican principalmente dentro de las células epiteliales de la vía aérea. Durante el proceso de replicación, las células liberan factores antivirales y citocinas que alteran la inflamación de la vía aérea local y el nicho de la vía aérea (Busse et al., 2010). En una vía aérea sana, la inflamación normalmente conduce a respuestas inflamatorias tipo 1 consistentes en la activación de un estado antiviral y la infiltración de células efectoras antivirales, lo que eventualmente resulta en la resolución de la respuesta inflamatoria y el aclaramiento de la infección viral (Vareille et al., 2011; Brace et al., 2012). Sin embargo, en una vía aérea crónicamente inflamada, las respuestas contra el virus pueden estar deterioradas o aberrantes, causando inflamación sostenida e infiltración errónea, lo que resulta en la exacerbación de sus síntomas (Mallia y Johnston, 2006; Dougherty y Fahy, 2009; Busse et al., 2010; Britto et al., 2017; Linden et al., 2019). Esto suele agravarse por el aumento de la susceptibilidad de los pacientes con enfermedad inflamatoria crónica de las vías respiratorias hacia infecciones respiratorias virales, aumentando así la frecuencia de exacerbación en su conjunto (Dougherty y Fahy, 2009; Busse et al., 2010; Linden et al., 2019). Además, debido a los diferentes ciclos de replicación y respuesta contra la miríada de virus respiratorios, cada virus respiratorio también puede contribuir a exacerbaciones a través de diferentes mecanismos que pueden alterar su Por lo tanto, esta revisión se centrará en compilar y cotejar los actuales mecanismos conocidos de exacerbación viral inducida por enfermedades inflamatorias crónicas de las vías respiratorias, así como en vincular la patogénesis de diferentes infecciones virales para dilucidar otras formas potenciales de exacerbación de la enfermedad. La revisión servirá para proporcionar una mayor comprensión de la exacerbación inducida por virus para identificar posibles vías y mecanismos patogénicos que pueden ser dirigidos como cuidados complementarios para el manejo y prevención de la exacerbación. Este enfoque puede ser clínicamente significativo debido a la actual escasez de fármacos antivirales para el manejo de exacerbaciones inducidas por virus, lo que mejorará la calidad de vida de los pacientes con enfermedades inflamatorias crónicas de las vías respiratorias. Una vez establecida la relación entre la infección viral y las exacerbaciones agudas de la enfermedad inflamatoria crónica de las vías respiratorias, se han reportado muchos informes sobre los mecanismos subyacentes a la exacerbación inducida por la infección viral respiratoria. Al infectar En general, las células epiteliales de las vías respiratorias infectadas liberan interferones, citoquinas y quimioquinas tipo IL-6, IL-8, IL-12, RANTES, proteína inflamatoria de los macrófagos 1α (MIP-1α) y proteína quimiotáctica de los monocitos 1 (MCP-1) (Wark y Gibson, 2006; Matsukura y otros, 2013) y, a su vez, permiten la infiltración de células innatas inmunes y de células profesionales que presentan antígenos (APCs) que a su vez liberan mediadores específicos para facilitar la focalización y el aclaramiento virales, incluyendo interferón tipo II (IFNγ), IL-2, IL-4, IL-5, IL-9 e IL-12 (Wark y Gibson, 2006; Singh et al., 2010; Brazale Estos factores aumentan la inflamación local y la infiltración de granulocitos, células T y células B (Wark y Gibson, 2006; Brazale et al., 2012). El aumento de la inflamación, a su vez, empeora los síntomas de las enfermedades de las vías respiratorias. Además, en pacientes con asma y pacientes con SCR con pólipo nasal (CRSwNP), las infecciones virales como RV y VRS promueven una respuesta inmune de tipo 2-sesesada (Becker, 2006; Jackson et al., 2014; Jurak et al., 2018). Esto amplifica la inflamación basal tipo 2 resultando en una mayor liberación de IL-4, IL-5, IL-13, RANTES y eotaxina y un aumento adicional de la eosinofilia, un motor patológico clave del asma y CRSwNP (Wark y Gibson, 2006; Singh et al., 2010; Chung et al., 2015; Dunican y Fahy, 2015). El aumento de la eosinofilia, a su vez, empeora los síntomas clásicos de la enfermedad y puede conducir a condiciones potencialmente mortales debido a dificultades respiratorias. Por otro lado, los pacientes con EPOC y los pacientes con SCR sin pólipo nasal (CRSsNP) son más neutrófilos debido a la expresión de quimioattractantes neutrófilos como CXCL9, CXCL10 y CXCL11 (Cukic et al., 2012; Brightling and Greening, 2019). La patología de estas enfermedades de las vías respiratorias se caracteriza por la remodelación de las vías aéreas debido a la presencia de factores de remodelación como las metaloproteinasas de matriz (MMPs) liberadas de neutrófilos infiltrantes (Linden et al., 2019). Las infecciones virales en tales condiciones causarán entonces un aumento de la activación neutrófica; el empeoramiento de los síntomas y la remodelación de las vías respiratorias exacerbando la EPOC, CRSsNP e incluso CRSwNP en ciertos casos (Wang et al., 2009; Tacon et al., 2010; Linden et al., 2019). También se ha identificado recientemente una vía epitelial-céntrica alarmin alrededor de IL-25, IL-33 y linfopoyetina estromal timica (TSLP), y su interacción con las células linfoides innatas del grupo 2 (ILC2) (Nagarkar et al., 2012; Hong et al., 2018; Allinne et al., 2019). IL-25, IL-33 y TSLP son citoquinas inflamatorias de tipo 2 expresadas por las células epiteliales tras la lesión de la barrera epitelial (Gabryelska et al., 2019; Roan et al., 2019). Las ILC2 son un grupo de células linfoides que carecen de receptores de células B y T, pero desempeñan un papel crucial en la secretación de citocinas de tipo 2 para perpetuar la inflamación de tipo 2 cuando se activan (Scanlon y McKenzie, 2012; Li y Hendriks, 2013). En caso de infección viral, la muerte celular y la lesión de la barrera epitelial también inducirán la expresión de IL-25, IL-33 y TSLP, con mayor expresión en una vía aérea inflamada (Alakhverdi et al., 2007; Goldsmith et al., 2012; Byers et al., 2013; Shaw et al., 2013; Beale et al., 2014; Jackson et al., 2014; Uller y Persson, 2018; Ravanetti et al., 2019). Estas 3 citoquinas luego trabajan en concierto para activar ILC2s para segregar más citoquinas tipo 2 IL-4, IL-5 e IL-13 que agravan aún más la inflamación tipo 2 en la vía aérea causando exacerbación aguda (Camelo et al., 2017). En el caso de la EPOC, el aumento de la activación de la ILC2, que retiene la capacidad de diferenciar a la ILC1, también puede aumentar aún más la respuesta neutrófica y agravar aún más la exacerbación (Silver et al., 2016). Curiosamente, estos factores no se liberan en gran medida y no activan una respuesta de la ILC2 durante la infección viral en individuos sanos (Yan et al., 2016; Tan et al., 2018a) ; a pesar de aumentar una exacerbación de tipo 2 en las vías respiratorias crónicamente inflamadas (Jurak et al., 2018). Estos mecanismos clásicos de exacerbaciones agudas inducidas virales se resumen en la Figura 1. A medida que la integración de la virología, microbiología e inmunología de la infección viral se vuelve más interconectada, factores adicionales y FIGURA 1 Tras la infección por virus en la vía aérea, el estado antiviral se activará para eliminar el patógeno invasor de la vía aérea. La respuesta inmunitaria y los factores de lesión liberados del epitelio infectado normalmente inducirían una inmunidad rápida de tipo 1 que facilita el aclaramiento viral. Sin embargo, en la vía aérea inflamada, las citoquinas y quimioquinas liberadas en su lugar aumentaron la inflamación presente en la vía aérea crónicamente inflamada, fortaleciendo la infiltración neutrófila en la vía aérea COPD, e infiltración eosinofílica en la vía aérea asmática. El efecto también se ve agravado por la participación de células Th1 e ILC1 en la vía aérea COPD; y células Th2 e ILC2 en la vía aérea asmática. (2006) ha subrayado el efecto sinérgico de la infección viral con otros agentes sensibilizantes para causar exacerbaciones agudas más graves en las vías respiratorias, especialmente cuando no todos los eventos de exacerbación ocurrieron durante la infección viral, pero también pueden ocurrir mucho después del aclaramiento viral (Kim et al., 2008; Stolz et al., 2019), en particular el inicio tardío de una infección bacteriana (Singanayagam et al., 2018 (Singanayagam et al., 2019a). Además, los virus no necesitan infectar directamente la vía aérea inferior para causar una exacerbación aguda, ya que el epitelio nasal sigue siendo el lugar principal de la mayoría de las infecciones. Además, no todas las infecciones virales de la vía aérea darán lugar a exacerbaciones agudas, sugiriendo una interacción más compleja entre el virus y el epitelio de la vía aérea superior que sinergizan con el entorno de la vía aérea local en línea con la hipótesis de la "vía aérea unida" (Kurai et al., 2013). Por otro lado, las infecciones virales o sus componentes persisten en pacientes con enfermedad inflamatoria crónica de la vía aérea (Kling et al., 2005; Wood et al., 2011; Ravi et al., 2019). Por lo tanto, su presencia puede alterar aún más el entorno local y contribuir a exacerbaciones actuales y futuras. Los pacientes con enfermedades inflamatorias crónicas de las vías respiratorias han disminuido o reducido la capacidad de aclaramiento viral (Hammond et al., 2015; McKendry et al., 2016; Akbarshahi et al., 2018; Gill et al., 2018; Wang et al., 2018; Singanayagam et al., 2019b). Su deterioro se debe a una respuesta inflamatoria de tipo 2 que priva a la vía aérea de importantes células CD8 receptivas de tipo 1 que son responsables del aclaramiento completo de las células infectadas por el virus (Becker, 2006; McKendry et al., 2016). Esto es especialmente evidente en virus débiles que inducen la inflamación tipo 1 como RV y RSV (Kling et al., 2005; Wood et al., 2011; Ravi et al., 2019). Además, también hay evidencia de reducción de la producción de interferón tipo I (IFNβ) y III (IFN/23370/) debido a la inflamación de tipo 2-secado, que contribuye al aclaramiento imperfecto del virus, lo que resulta en la persistencia de componentes virales, o el virus vivo en el epitelio de las vías respiratorias (Contoli et al., 2006; Hwang et al., 2019; Wark, 2019). Debido a los componentes virales que permanecen en las vías respiratorias, genes antivirales como los interferones de tipo I, factores de activación de la inflamación y citoquinas permanecieron activados dando lugar a inflamación prolongada de las vías respiratorias (Wood et al., 2011; Essaidi-Laziosi et al., 2018). Estos factores aumentan la infiltración de granulocitos prolongando así los síntomas de exacerbación. Esta inflamación persistente también puede encontrarse dentro de virus del ADN como AdV, hCMV y HSV, cuyas infecciones generalmente persisten más tiempo (Imperial y Jiang, 2015), contribuyendo aún más a la activación crónica de la inflamación cuando infectan la vía aérea (Yang et al., 2008; Morimoto et al., 2009; Imperiale y Jiang, 2015; Lan et al., 2016; Tan et al., 2016; Kowalski et al., 2017). Con esa nota, el virus del papiloma humano (VPH), un virus del ADN muy asociado con cánceres de cabeza y cuello y papilomatosis respiratoria, también está relacionado con la inflamación crónica que precede a las neoplasias malignas (de Visser et al., 2005; Gillison et al., 2012; Bonomi et al., 2014; Fernandes et al., 2015). Por lo tanto, el papel de la infección por VPH en causar inflamación crónica en las vías respiratorias y su asociación a exacerbaciones de las enfermedades inflamatorias de las vías respiratorias crónicas, que apenas se explora, debe ser investigado en el futuro. Además, la persistencia viral que conduce a la expresión continua de genes antivirales también puede conducir al desarrollo de resistencia a los esteroides, que se observa con la infección por RV, VRS y PIV (Chi et al., 2011; Ford et al., 2013; Papi et al., 2013). El uso de esteroides para suprimir la inflamación también puede causar que el virus persista más tiempo en las vías respiratorias debido a la falta de aclaramiento antiviral (Kim et al., 2008; Hammond et al., 2015; Hewitt et al., 2016; McKendry et al., 2016; Singanayagam et al., 2019b). El desarrollo concomitante de resistencia a los esteroides, junto con la repetición o prolongación de la infección viral, añadió una carga considerable al manejo de la exacerbación aguda, que debería ser el foco futuro de la investigación para resolver las complicaciones duales derivadas de la infección viral. En el otro extremo del espectro, los virus que inducen una fuerte inflamación tipo 1 y la muerte celular como IFV (Yan et al., 2016; Guibas et al., 2018) y ciertos CoV (incluyendo el virus COVID-19 recientemente surgido) (Tao et al., 2013; Yue et al., 2018; Zhu et al., 2020), pueden no causar inflamación prolongada debido a la fuerte inducción del aclaramiento antiviral. Sin embargo, estas infecciones causan daño masivo y muerte celular a la barrera epitelial, tanto que las áreas del epitelio pueden estar completamente ausentes después de la infección (Yan et al., 2016; Tan et Factores como el RANTES y el CXCL10, que reclutan células inmunitarias para inducir apoptosis, son fuertemente inducidos por el epitelio infectado por IFV (Ampomah et al., 2018; Tan et al., 2019). Además, factores necroptóticos como el RIP3 agravan aún más las muertes celulares en el epitelio infectado por IFV. La muerte celular masiva inducida puede provocar un empeoramiento de la exacerbación aguda debido a la liberación de su contenido celular en las vías respiratorias, evocando una respuesta inflamatoria en las vías respiratorias (Guibas et al., 2018). Además, la destrucción de la barrera epitelial puede causar un mayor contacto con otros patógenos y alérgenos en las vías respiratorias que pueden prolongar las exacerbaciones o provocar nuevas exacerbaciones. La destrucción epitelial también puede promover una mayor remodelación epitelial durante su regeneración, ya que la infección viral induce la expresión de genes remodeladores como MMPs y factores de crecimiento. Infecciones que causan destrucción masiva del epitelio, como IFV, generalmente resultan en exacerbaciones agudas graves con síntomas no clásicos de enfermedades inflamatorias de las vías respiratorias crónicas. Afortunadamente, hay vacunas anuales disponibles para prevenir infecciones por IFV (Vasileiou et al., 2017; Zheng et al., 2018) ; y se recomienda que los pacientes con enfermedad inflamatoria crónica de las vías respiratorias reciban su vacunación anual contra la gripe como el mejor medio para prevenir la exacerbación inducida por IFV grave. Otro mecanismo que las infecciones virales pueden utilizar para provocar exacerbaciones agudas es la inducción de factores de vasodilación o apertura de la unión estrecha que pueden aumentar la tasa de infiltración. Infección con una multitud de virus respiratorios Esto también aumenta las posibilidades de que los alérgenos entren en contacto con las células inmunitarias de las vías respiratorias. Por ejemplo, se encontró que la infección por IFV induce oncostatina M (OSM) lo que causa una apertura estrecha de la unión (Pothoven et al., 2015; Tian et al., 2018). De manera similar, las infecciones por RV y VRS suelen causar una apertura estrecha de la unión que también puede aumentar la tasa de infiltración de eosinófilos y, por lo tanto, empeorar los síntomas clásicos de las enfermedades inflamatorias crónicas de las vías respiratorias (Sajjan et al., 2008; Kast et al., 2017; Kim et al., 2018). Además, la expresión de factores vasodilatadores y factores homeostáticos fluidos como angiopoietin-like 4 (ANGPTL4) y bactericida/permeabilidad en aumento que contienen pliegues familiares A1 (BPIFA1) también están asociados con infecciones virales y desarrollo de neumonía, que pueden empeorar la inflamación en la vía aérea baja Akram et al., 2018). Estos factores pueden servir como objetivos para prevenir exacerbaciones inducidas por virus durante el manejo de la exacerbación aguda de enfermedades inflamatorias crónicas de las vías respiratorias. Otro área de interés reciente es la relación entre asma y exacerbaciones de la EPOC y su asociación con el microbioma de las vías respiratorias. El desarrollo de enfermedades inflamatorias crónicas de las vías respiratorias suele estar relacionado con especies bacterianas específicas en el microbioma que pueden prosperar en el entorno de las vías respiratorias inflamadas (Diver et al., 2019) En el caso de una infección viral como la infección por RV, el efecto inducido por el virus puede desestabilizar el equilibrio del microbioma presente (Molyneaux et al., 2013; Kloepfer et al., 2014; Kloepfer et al., 2017; Jubinville et al., 2018; van Rijn et al., 2019). Además, la infección viral puede alterar colonias de biofilm en la vía aérea superior (por ejemplo, Streptococcus pneumoniae) microbioma para liberarse en la vía aérea inferior y empeorar la inflamación (Marks et al., 2013; Chao et al., 2014). Además, una infección viral también puede alterar el perfil de nutrientes en la vía aérea a través de la liberación de nutrientes previamente inaccesibles que alterarán el crecimiento bacteriano (Siegel et al., 2014; Mallia et al., 2018 Además, la desestabilización se ve agravada por una respuesta inmune bacteriana alterada, ya sea por influencias virales directas, o por el uso de corticosteroides para suprimir los síntomas de exacerbación (Singanayagam et al., 2018 (Singanayagam et al., 2019a Wang et al., 2018; Finney et al., 2019). Todos estos cambios pueden llevar gradualmente a un efecto de mayor alcance cuando la flora normal es reemplazada por patógenos oportunistas, alterando los perfiles inflamatorios (Teo et al., 2018). Estos cambios a su vez pueden resultar en exacerbaciones agudas más graves y frecuentes debido a la interacción entre el virus y las bacterias patógenas en exacerbar las enfermedades inflamatorias de las vías respiratorias crónicas (Wark et al., 2013; Singanayagam et al., 2018). Para contrarrestar estos efectos, las terapias basadas en microbiomas están en su infancia, pero han demostrado eficacia en los tratamientos del síndrome del intestino irritable restaurando el microbioma intestinal (Bakken et al., 2011). Más investigaciones pueden ser hechas de manera similar para que el microbioma de las vías respiratorias pueda restaurar el microbioma después de la interrupción por una infección viral. Las infecciones virales pueden causar la interrupción de la función mucociliar, un componente importante de la barrera epitelial. Proteínas ciliares FIGURA 2  Cambios en el epitelio de las vías respiratorias superiores que contribuyen a la exacerbación viral en enfermedades inflamatorias de las vías respiratorias crónicas. El epitelio de las vías respiratorias superiores es el sitio principal de contacto/infección de la mayoría de los virus respiratorios. Por lo tanto, su infección por virus respiratorios puede tener consecuencias de gran alcance en el aumento y La destrucción de la barrera epitelial, la función mucociliar y la muerte celular de las células epitelial sirven para aumentar el contacto entre los desencadenantes ambientales con la vía aérea inferior y las células inmunes residentes. La apertura de la unión estrecha aumentando la fuga aumenta aún más la inflamación y exacerbaciones. Además, las infecciones virales se acompañan generalmente con estrés oxidativo que aumentará aún más la inflamación local en las vías respiratorias. La disregulación de la inflamación puede ser agravada por la modulación de los miRNAs y la modificación epigenética como la metilación del ADN y las modificaciones histonas que promueven la disregulación en la inflamación. Finalmente, el cambio en el ambiente de las vías respiratorias locales y la inflamación promueve el crecimiento de bacterias patógenas que pueden reemplazar al microbioma de las vías respiratorias. Además, el ambiente inflamatorio también puede dispersar los comans de las vías aéreas superiores en la vía aérea Rasgo específico viral que contribuye al mecanismo de exacerbación (con evidencia en la literatura) Estrés oxidativo Producción de ROS (RV, RSV, IFV, HSV)Como RV, RSV e IFV fueron los virus más frecuentemente estudiados en enfermedades inflamatorias crónicas de las vías respiratorias, la mayoría de los virus enumerados son predominantemente estos virus. Sin embargo, los mecanismos aquí descritos también pueden ser aplicables a otros virus, pero no pueden ser listados ya que no estuvieron implicados en el contexto de exacerbación de enfermedades inflamatorias crónicas de las vías respiratorias (ver texto para abreviaciones). que ayudan en la función adecuada de los cilios móviles en las vías respiratorias se expresan aberrantemente en células epiteliales de las vías respiratorias ciliadas que son el principal objetivo para la infección por RV (Griggs et al., 2017). Tal forma de cilia discinesia secundaria parece estar presente con inflamaciones crónicas en la vía aérea, pero los mecanismos exactos todavía son desconocidos (Peng et al.,, 2019 Qiu et al., 2018). Sin embargo, se encontró que en la infección viral como IFV, puede haber un cambio en el metabolismo de las células, así como una alteración en la expresión del gen ciliar, principalmente en la forma de regulación descendente de los genes como la cadena pesada dynein axonemal 5 (DNAH5) y diferenciación multiciliada y síntesis de ADN asociada a la proteína del ciclo celular (MCIDAS) (Tan et al., 2018b. El recientemente surgido Wuhan CoV también se encontró para reducir la paliza ciliar en el modelo epitelial de la vía aérea infectado (Zhu et al., 2020). Además, se demostró que las infecciones virales como el VRS destruyen directamente los cilios de las células ciliadas y casi todos los virus respiratorios infectan las células ciliadas (Jumat et al., 2015; Yan et al., 2016; Tan et al., 2018a). Además, la sobreproducción de mucosidad también puede alterar el equilibrio de la función mucociliar después de la infección viral, dando lugar a síntomas de exacerbación aguda (Zhu et al., 2009). Por lo tanto, la interrupción del movimiento ciliar durante la infección viral puede causar más material extraño y alérgeno para entrar en la vía aérea, agravando los síntomas de exacerbación aguda y haciendo más difícil de manejar. Los microRNAs (miRNAs) son ARNs cortos no codificantes involucrados en la modulación post-transcripción de los procesos biológicos, e implicados en una serie de enfermedades (Tan et al., 2014). Los miRNAs se encuentran inducidos por infecciones virales y pueden jugar un papel en la modulación de las respuestas antivirales y la inflamación (Gutierrez et al., 2016; Deng et al., 2017; Feng et al., 2018). En el caso de enfermedades inflamatorias crónicas de las vías respiratorias, se encontró que los cambios circulantes de miRNAs están relacionados con la exacerbación de las enfermedades (Wardzynska et al., 2020). Por lo tanto, es probable que tales cambios de miRNAs se originan desde el epitelio infectado y las células inmunes que responden, que pueden servir para disregular aún más la inflamación de las vías Tanto las infecciones por IFV como las por VRS han demostrado aumentar miR-21 y aumentar la inflamación en los modelos experimentales de asma murina, lo que se invierte con un tratamiento combinado de antimiR-21 y corticosteroides (Kim et al., 2017). La infección por IFV también se muestra aumentando miR-125a y b, y miR-132 en el epitelio de EPOC que inhibe A20 y MAVS; y p300 e IRF3, respectivamente, lo que resulta en una mayor susceptibilidad a las infecciones virales (Hsu et al., 2016 (Hsu et al., 2017). Por el contrario, se demostró que miR-22 se suprimió en el epitelio asmático en la infección por IFV, lo que da lugar a una respuesta epitelial aberranta, contribuyendo a exacerbaciones (Moheimani et al., 2018). Aparte de estas evidencias directas de cambios en el miRNA en contribuir a exacerbaciones, un aumento del número de miRNAs y otros ARNs no codificantes responsables de la modulación inmune se encuentran alterados después de infecciones virales (Globinska et al., 2014; Feng et al., 2018; Hasegawa et al., 2018). Por lo tanto, los ARNs no codificantes también se presentan como objetivos para modular los cambios virales inducidos en las vías respiratorias como un medio para controlar la exacerbación de enfermedades inflamatorias de las vías respiratorias crónicas. Aparte de la modulación de miRNA, otras modificaciones epigenéticas como la metilación del ADN también pueden desempeñar un papel en la exacerbación de enfermedades inflamatorias de las vías respiratorias crónicas. Al mismo tiempo, también se demostró que las infecciones virales como RV y VRS alteran la metilación del ADN y las modificaciones histonas en el epitelio de las vías respiratorias que pueden alterar las respuestas inflamatorias, provocando enfermedades inflamatorias crónicas de las vías respiratorias y exacerbaciones (McErlean et al., 2014; Pech et al., 2018; Caixia et al., 2019). Además, Spalluto et al. (2017) también mostraron que factores antivirales como IFNγ epigenéticamente modifican la resistencia viral de las células epiteliales. Por lo tanto, esto puede indicar que infecciones como RV y VRS que débilmente inducen respuestas antivirales pueden resultar en un estado inflamatorio alterado que contribuye a una mayor persistencia viral y exacerbación de las enfermedades inflamatorias crónicas de las vías respiratorias (Spalluto et al., 2017). Finalmente, la infección viral puede resultar en una mayor producción de especies reactivas de oxígeno (ROS), estrés oxidativo y disfunción mitocondrial en el epitelio de las vías respiratorias (Kim et al., 2018; Mishra et al., 2018; Wang et al., 2018). El epitelio de las vías respiratorias de los pacientes con enfermedades inflamatorias crónicas de las vías respiratorias suelen estar bajo un estado de estrés oxidativo constante que sostiene la inflamación de las vías respiratorias (Barnes, 2017; van der Vliet et al., 2018). Las infecciones virales del epitelio respiratorio por virus como IFV, RV, RSV y HSV pueden desencadenar la producción adicional de ROS como mecanismo antiviral Aizawa et al., 2018; Wang et al., 2018). Además, la infiltración de células en respuesta a la infección, como los neutrófilos, también desencadenará una ruptura respiratoria como medio para aumentar la ROS en la región infectada. El aumento de la ROS y el estrés oxidativo en el ambiente local pueden servir como un desencadenante para promover la inflamación, agravando así la inflamación en las vías respiratorias (Tiwari et al., 2002). En la Figura 2 y la Tabla 1 se muestra un resumen de los posibles mecanismos de exacerbación y los virus asociados. Mientras que los mecanismos subyacentes al desarrollo y exacerbación aguda de la enfermedad inflamatoria crónica de las vías respiratorias son ampliamente estudiados para controlar y controlar la enfermedad, una infección viral hace más que sólo causar una exacerbación aguda en estos pacientes. Una exacerbación aguda inducida por virus no sólo induce y empeora los síntomas de la enfermedad, sino que también puede alterar el manejo de la enfermedad o conferir resistencia a tratamientos que funcionaban antes. Por lo tanto, la apreciación de los mecanismos de exacerbaciones agudas inducidas por virus es de importancia clínica para diseñar estrategias para corregir los cambios virales que pueden empeorar los síntomas de la enfermedad inflamatoria de las vías respiratorias crónicas. Otros estudios en exacerbaciones naturales y en modelos de desafíos virales utilizando secuenciación de ARN (ARN-seq) o ARN-seq de una sola célula en un rango de tiempos pueden proporcionar información importante sobre patogénesis viral y cambios inducidos dentro de las vías respiratorias de pacientes con enfermedad inflamatoria de las vías respiratorias crónicas para identificar nuevos objetivos y vías para mejorar el manejo de la enfermedad. El análisis posterior de funciones puede utilizar modelos de células epiteliales como la interfaz aire-líquido, modelo epitelial de vía aérea in vitro que ha sido adaptado para estudiar la infección viral y los cambios inducidos en la vía aérea (Yan et al., 2016; Boda et al., 2018; También se han desarrollado modelos de enfermedades de origen animal para identificar mecanismos sistémicos de exacerbación aguda (Shin, 2016; Gubernatorova et al., 2019; Tanner and Single, 2019). Además, el modelo de ratón humanizado que posee células inmunitarias humanas también puede servir para desentrañar el perfil inmune de una infección viral en estado sano y enfermo (Ito et al., 2019; Li y Di Santo, 2019). Para virus más leves, las infecciones humanas in vivo controladas se pueden realizar para el mejor modo de verificación de la asociación del virus con el mecanismo propuesto de exacerbaciones agudas inducidas virales. Con el advenimiento de modelos enfermos adecuados, la verificación de los mecanismos proporcionará la continuación necesaria para mejorar el tratamiento de las exacerbaciones agudas inducidas virales. En vista de la escasez de medidas preventivas antivirales disponibles sólo para unos pocos virus y vacunas que sólo están disponibles para las infecciones por IFV, se deben explorar más medidas alternativas para mejorar el manejo de la enfermedad. Medidas alternativas dirigidas a nuevos mecanismos de exacerbación aguda inducidos por virus, especialmente en la vía aérea superior, pueden servir como tratamientos complementarios de las estrategias de manejo actualmente disponibles para aumentar su eficacia. Nuevos modelos incluyendo cultivos primarios de células epiteliales bronquiales o nasales humanas, organoides o cortes pulmonares de precisión de pacientes con enfermedad de las vías aéreas en lugar de sujetos sanos pueden ser utilizados para definir mecanismos de exacerbación. Estos mecanismos pueden ser validados en pequeños ensayos clínicos en pacientes con asma o EPOC. Tener múltiples medios de tratamiento también puede reducir los problemas que surgen del desarrollo de resistencia hacia un tratamiento específico.
question: ¿Qué se puede utilizar para desentrañar el perfil inmunológico de una infección viral en condiciones sanas y enfermas?
answers.text: el modelo de ratón humanizado que posee células inmunitarias humanas