context: No se puede RIDD de virushttps://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4061530/SHA: ef58c6e2790539f30df14acc260ae2af4b5f3d1fAutores: Bhattacharyya, SankarFecha: 2014-06-18DOI: 10.3389/fmicb.2014.00292Licencia: cc-byAbstract: El genoma mamífero ha evolucionado para codificar una batería de mecanismos, para mitigar una progresión en el ciclo de vida de un patógeno viral invasivo. Aunque aparentemente desfavorecidos por su dependencia de los procesos biosintéticos del huésped, una tasa de evolución inmensamente más rápida proporciona a los virus una ventaja en este conflicto. En esta revisión, he discutido la actividad antivirus potencial de la enzima requiriente de inositol 1 (IRE1), un efector bien caracterizado de la respuesta homeostática celular a una sobrecarga de la capacidad de plegado de proteínas del retículo endoplasmático (ER). IRE1, una ribonucleasa residente de membrana ER (RNase), tras la activación catalizas escisión regulada de ARN de huésped selectos codificantes de proteínas y no codificantes, utilizando un dominio de RNase que es homólogo al del conocido efector antiviral RNaseL. Este último opera como parte del sistema de mecanismo de defensa antiviral OAS/RNaseL Oligoadenylate sintetasa. Los sustratos de ARN codificante de proteínas son tratados diferencialmente por la RNASa IRE1 para aumentar, a través del empalme citoplasmático de un intron en la transcripción Xbp1, o suprimir la expresión génica. Esta referida supresión de la expresión génica es mediada a través de escisión degradativa de una cohorte selecta de transcripciones de ARN celular, iniciando la vía regulada de decaimiento dependiente de IRE1 (RIDD). La revisión primero discute el mecanismo antiviral del sistema OEA/RNaseL y las tácticas de evasión empleadas por diferentes virus. Esto es seguido por una revisión de la vía RIDD y su efecto potencial sobre la estabilidad de los ARN virales. Concluyo con una comparación de la actividad enzimática de las dos RNases seguida de deliberaciones sobre las consecuencias fisiológicas de su activación. Texto: Establecimiento de la infección por un virus, incluso en las células huésped permisivas, se asedia con una plétora de desafíos de las vías innata-antiviral y celular-muerte. Por lo tanto, la respuesta del huésped a una infección por el virus podría resultar inhibitoria para el ciclo de vida viral de una manera directa o indirecta. El mecanismo directo implica la expresión de múltiples genes antivirales que han evolucionado para reconocer, reaccionar, y así librar al huésped infectado del ácido nucleico viral (Zhou et al., 1997; Thompson et al., 2011). Por otro lado, las vías, por ejemplo, los que culminan en iniciar una muerte apoptótica para la célula huésped, sirven indirectamente para limitar la propagación del virus (Roulston et al., 1999). Una diferencia importante entre estos dos mecanismos es que mientras que la primera respuesta es transmisible a células vecinas no infectadas a través de la señalización del interferón (IFN), esta última se observa principalmente en cis. Sin embargo, informes recientes han demostrado la transmisión de una señal apoptótica entre células que están en contacto a través de uniones de brecha, aunque tal señalización de una célula huésped infectada por virus a una no infectada no se conoce todavía (Cusato et al., 2003; Udawatte y Ripps, 2005; Kameritsch et al., 2013). Patógenos virales exitosos, a través de un proceso de selección activa, han evolucionado para replicarse y simultáneamente evadir o bloquear cualquiera de estas respuestas del huésped. Los ácidos nucleicos virales que podrían ser el genoma (virus de ARN monostrando de sentido positivo) o ARN derivado de la transcripción del genoma [ARN de sentido negativo o ARN de doble sentido (ARN de sentido positivo) o virus de ADN], ofrecen objetivos críticos para la detección y la erradicación.El ácido nucleico viral dirigido a los armamentos en el arsenal del huésped incluyen aquellos que reconocen los patrones moleculares asociados como receptores de peaje (TLR), DDX58 (o RIG-1), IFIH1 (o MDA5), proteínas IFIT [ genes estimulados por IFN (ISG)56 e ISF54], etc. (Aoshi et al., 2011; Bowzard et al., 2011; Jensen y Thomsen, 2012). A esto le sigue la señalización de IFN y la expresión o activación de factores que apuntan al inductor para la degradación o modificación como el sistema OAS/ribonucleasa L (RNaseL), APOBEC3, MCPIP1, el sistema ZC3HAV1/exosome y las vías RNAi (Gao et al., 2002; Sheehy et al., 2002; Guo et al., 2007; Daffis et al., 2010; Sidahmed and Wilkie, 2010; Schmidt et al., 2012; Cho et al., 2013a; Lin et al., 2013). En esta revisión nos centramos en dos proteínas que contienen dominios homólogos de la RNASA, RNASAL con una función antiviral directa conocida y enzima Inositolrequiriendo 1 (IRE1 o ERN1) que tiene un dominio similar a RNASAL con un papel conocido en la respuesta homeostática a las proteínas desplegadas en el retículo endoplasmático (ER) y un potencial para funcionar como antiviral (Figura 1 ; Tirasophon et al., 2000). En las células de mamíferos se detectan los signos de la infección por el virus del ARN, como la presencia de ARN citosólico con 5-ppp o extensos (>30 bp) dsRNA por receptores de patrones moleculares asociados a patógenos (PAMPs) o receptores de reconocimiento de patrones (PRRs) en la célula huésped, como RIG-1, MDA5, y la familia IFIT de proteínas (Aoshi et al., 2011; Bowzard et al., 2011; Vabret y Blander, 2013). La transducción de una señal de este reconocimiento resulta en la expresión de los genes IFN los productos www.fronterizosin.org FIGURE 1  Representación esquemática de la actividad ribonucleasa de IRE1 y RNaseL que muestran conversaciones cruzadas entre las vías catalizadas por las enzimas. La figura muestra la activación de la actividad de la RNASA después de la dimerización desencadenada por la acumulación de proteínas desplegadas en el ER-lumen o síntesis de 2-5A por la enzima OEA, respectivamente, para IRE1 y RNASAL. El escote de Xbp1u por IRE1 libera un intron generando Xbp1s. Los objetivos de IRE1 en la vía RIDD o todos los sustratos de RNASAL se muestran sometidos a escote degradativo. Los productos de escote generados por la degradación del sustrato respectivo se muestran potencialmente interaccionar con RIG-I, lo que conduce a la secreción de Interferón y transactivación de genes de Oas a través de la señalización de Interferón. Abreviaturas: RIG-I = ácido retinoico gen-I inducible, Ifnb = interferón beta gen loci, IFN = interferones, ISG = genes sensibles al interferón, 2-5A = 2 -5 oligoadenilatos. de los cuales al momento de la secreción fuera de la célula se unen a los receptores del cognato, iniciando la señalización posterior (Figura 1 ; Randall y Goodbourn, 2008). Los genes regulados como resultado de la señalización de IFN se denominan genes estimulados o regulados por IFN (ISGs o IRGs; Sen y Sarkar, 2007; Schoggins y Rice, 2011). Oligoadenylato sintetasa o genes de la OEA son ISG canónicos que convierten ATP en 2-5 oligoadenylatos vinculados (2-5A) por un mecanismo enzimático único (Figura 1 ; Hartmann et al., 2003). Además, son proteínas de unión al ARN que funcionan como PRRs, de tal manera que la actividad sintetizadora 2-5A necesita ser inducida a través de una interacción con dsRNA (Minks et al., 1979; Hartmann et al., 2003). En una célula huésped infectada por un virus de ARN, tal dsRNA está presente en forma de mediates de replicación (RI), que son sintetizados por las polimerasas ARN dependientes del virus codificadas por ARN (RdRp) y posteriormente utilizados por la misma enzima para sintetizar más ARN genómico, a través de la transcripción asimétrica (Weber et al., 2006). Sin embargo, los complejos de replicaciones (RCs) que albergan estas moléculas de RI se encuentran aislados dentro de las vesículas derivadas de la membrana huésped, al menos en virus de ARN de cadena positiva, un grupo que contiene muchos patógenos humanos (Uchil y Satchidanandam, 2003; Denison, 2008). Informes de diferentes grupos sugieren que las proteínas de la OEA se distribuyan tanto en el citoplasma como en fracciones asociadas a la membrana, indicando tal vez una evolución de las metodologías antivirales del huésped hacia la detección de los dsRNA virales asociados a la membrana (Marie et al., 1990; Lin et al., 2009). Los virus del ADN, por otro lado, producen dsRNA mediante la recocido de ARN derivado de la transcripción de ambos hilos en los mismos loci genómicos virales, que probablemente son detectados por el pool citoplasmático de proteínas de la OEA (Jacobs y Langland, 1996; Weber et al., 2006). Después de la activación, las enzimas de la OEA sintetizan moléculas de 2-5A en una reacción no procesadora que produce oligómeros que, aunque potencialmente varían en tamaño desde dimérico a multimérico, son funcionalmente activas sólo en una forma trimérica o tetramérica (Dong et al., 1994; Sarkar et al., 1999; Silverman, 2007). Estos pequeños ligandos, que llevan grupos de fosfato (1-3) en los 5 extremos y grupos de hidroxilo en las 2 y 3 posiciones, sirven como cofactor que puede interactuar específicamente con moléculas de Rnasel existentes (Knight et al., 1980; Zhou et al., 1997 Zhou et al., 2005 Sarkar et al., 1999). Como parte de un sistema de control fisiológico, estos oligómeros 2-5A son bastante inestables, ya que son muy susceptibles a la degradación celular por 5 -fosfatasas y PDE12 (2 -fosfodiesterasa; Silverman et al., 1981; Johnston and Hearl, 1987; Kubota et al., 2004; Schmidt et al., 2012). Las estrategias virales para evadir o superar este mecanismo de defensa del huésped varían de prevenir la señalización de IFN que obstaculizaría la inducción de la expresión de la OEA o frustraría la activación de las proteínas expresadas de la OEA, ya sea protegiendo al dsRNA viral de interactuar con él o modulando la vía del huésped para sintetizar derivados inactivos 2-5A (Cayley et al., 1984; Hersh et al., 1984; Rice et al., 1985; Maitra et al., 1994; Beattie et al., 1995; Rivas et al., 1998; Child et al., 2004; Min and Krug, 2006; Sanchez and Mohr, 2007; Sorgeloos et al., 2013). Es posible proteger el ARN viral de la interacción con la OEA a través del recinto de intermedios de replicación de dsRNA en compartimentos cerrados de membranas, como se observa en muchos flavivirus (Ahlquist, 2006; Miller y Krijnse-Locker, 2008; Miorin et al., 2013). Rnasel es una proteína de 741 aminoácidos que contiene tres regiones predominantemente estructuradas, un dominio de repetición de anquirina N-terminal (ARD), una pseudo-quinasa catalíticamente inactiva (PK) y un dominio de Rnasa C-terminal (Figura 2A; Hassel et al., 1993; Zhou et al., 1993). La actividad del dominio RNase está regulada negativamente por el ARD, que se alivia al unirse de moléculas de 2-5A a anquirina repite 2 y 4 seguido de una alteración conformacional (Figura 1 ; Hassel et al., 1993; Tanaka et al., 2004; Nakanishi et al., 2005). En apoyo de esta afirmación, se ha demostrado que la eliminación del ARD produce RNaseL constitutivamente activo, aunque con una actividad de RNase dramáticamente menor (Dong y Silverman, 1997). Sin embargo, informes recientes sugieren que mientras que 2-5A vincula las repeticiones de anquirina de moléculas adyacentes que conducen a la formación de estructuras de orden dímero y superior, a concentraciones suficientemente altas in vitro, el RNaseL podría oligomerizar incluso en ausencia de 2-5A. Sin embargo, in vivo la actividad de la nucleasa RNASAL parece estar todavía bajo la única regulación de 2-5A (Al-Saif y Khabar, 2012). Para explotar esta dependencia, múltiples virus como el virus de la hepatitis del ratón (MHV) y el grupo de rotavirus A (RVA) han evolucionado para codificar fosfodiesterasis capaces de hidrolizar los enlaces 2-5 en 2-5A y así atenuar la actividad de división de RNASAL (Zhao et al., 2012; Zhang et al., 2013). Además de 5 -fosfatasas y 2 -fosfodiesterasas para reducir la alineación ClustalW de la secuencia primaria de un segmento del dominio PK que indica residuos de aminoácidos que son importantes para la interacción con cofactores de nucleótidos. Se subrayan los residuos de lisina conservados, críticos para esta interacción (K599 para IRE1 y K392 en RNASAL). (C) Alineación de los dominios KEN en RNASAL e IRE1. Los aminoácidos resaltados y numerados en IRE1 son críticos para la actividad de RNASA IRE1 (Tirasophon et al., 2000). los niveles endógenos 2-5A, genomas mamíferos codifican inhibidores posttranscritos y post-traducción de la actividad de RNASAL en forma de microRNA-29 y la proteína ABCE1 (inhibidor de RNASAL o RLI), respectivamente (Bisbal et al., 1995; Lee et al., 2013). La inhibición directa de la función RNASAL también se observa tras la infección por Picornavirus a través de, ya sea la inducción de la expresión de ABCE1 o el ejercicio de una propiedad inhibidora única de un segmento del ARN viral (Martinand et al., 1998 (Martinand et al.,, 1999 Townsend et al., 2008; Sorgeloos et al., 2013). Una vez activada por 2-5A, RNASAL puede degradar el ARN de una sola cadena independientemente de su origen (virus o huésped), aunque parece existir un sesgo hacia la división del ARN viral (Wreschner et al., 1981a; Silverman et al., 1983; Li et al., 1998). Las secuencias de ARN que son predominantemente escindidos por RNASAL son U-rich con los puntos de escote siendo típicamente en el 3 extremo de UA o UG o UU di-nucleótidos, dejando un 5 -OH y un 3 -monofosfato en el producto de escote (Floyd-Smith et al., 1981; Wreschner et al., 1981b). Un informe reciente muestra un consenso más general de 5 -UNN-3 con el punto de escote entre el segundo y el tercer nucleótido (Han et al., 2014). Los objetivos celulares de RNASAL incluyen tanto el ARN ribosomal (ARNr) como los mRNAs, que representan predominantemente genes involucrados en la biosíntesis proteica (Wreschner et al., 1981a; Al-Ahmadi et al., 2009; Andersen et al., 2009). Además, la actividad de RNASAL también puede degradar las transcripciones específicas del ARNmSG y, por lo tanto, atenuar el efecto de la señalización de IFN (Li et al., 2000). Probablemente se observa una evolución hacia la expresión génica aislante de la actividad de RNASA en la región de codificación de genes mamíferos donde la frecuencia de dinucleótidos de UU/UA es más rara (Bisbal et al., 2000; Khabar et al., 2003; Al-Saif y Khabar, 2012). Tal vez no sorprendentemente, con una tasa de evolución mucho más rápida, se han hecho observaciones similares con respecto a la evasión de RNASAL mediada por ARNs virales también (Han y Barton, 2002; Washenberger et al., 2007). Además, las modificaciones nucleósidas en los ARNm del huésped, raramente observadas en ARNs virales, también se han demostrado que confieren protección de RNASAL (Anderson et al., 2011). Además de dirigir directamente el ARN viral, la reducción de ribosomas funcionales y el ARNm de proteína ribosomal afecta a la síntesis y replicación de proteínas virales de manera indirecta. Probablemente, como reflejo de estos efectos sobre los ARNs celulares, RNASAL está implicado como uno de los factores que determinan el efecto antiproliferativo de la actividad IFN. La actividad antiviral de RNASAL se extiende más allá de la escisión directa del ARN viral, a través de la estimulación de RIG-I por el producto de escisión (Malathi et al., 2007 (Malathi et al., 2010. Un efecto global de RNASAL se observa en forma de autofagia inducida por la c-jun N-terminal cinasa (JNK) y la apoptosis, probablemente como consecuencia de la escisión del ARN (Li et al., 2004; Chakrabarti et al., 2012; Siddiqui y Malathi, 2012). También se ha demostrado que la RnasaL desempeña un papel en la muerte celular apoptótica iniciada por agentes farmacológicos que extienden el papel fisiológico de esta vía más allá del límite de ser sólo un mecanismo antiviral (Castelli et al., 1997 (Castelli et al., 1998 ). La ER sirve como conducto para la maduración de proteínas celulares que están secretadas o destinadas a estar asociadas con una membrana para su función. Un microambiente exclusivo (hijo de calcio alto y proporción única de glutatión reducida a oxidadada) junto con una batería de enzimas residentes en el ER-lumen (foldasas, chaperonas y lectinas) catalizan/median las reacciones necesarias de plegado, desulfuro y glucosilación (Schroder y Kaufman, 2005). Una perturbación de la capacidad de plegado, ya sea por trastornos fisiológicos o infección por virus, puede conducir a una acumulación de proteínas desplegadas en el lúmen ER, que señala una respuesta proteica desplegada (UPR). UPR abarca un programa de transcripción en red y expresión génica traslacional, iniciado por tres sensores residentes de membrana ER, a saber, IRE1 o ERN1, PKR-como ER Kinase (PERK o EIF2AK3) y activando el factor de transcripción 6 (ATF6; Hetz, 2012). IRE1 es una proteína transmembrana de paso único tipo I en la que, al igual que se observa con RNaseL, el N-terminal residente en la lumen ER sirve como sensor y el C-terminal citosólico como efector (Figura 1 ; Chen y Brandizzi, El gen codificador IRE1 está presente en genomas que van desde la levadura hasta los mamíferos y en este último se expresa ubicuamente en todos los tejidos (Tirasophon et al., 1998). La transducción de señales por IRE1 estimulado inicia múltiples vías de regulación genética con consecuencias pro-supervivientes o pro-apoptóticas (Kaufman, 1999). Durante la homeostasis o condiciones no estresadas las moléculas del sensor son monoméricas, un estado mantenido de forma cooperativa por la "ausencia" de proteínas desplegadas y la "presencia" de HSPA5 (GRP78 o Bip, una chaperona residente de ER) moléculas unidas a un segmento de membrana-proximal desordenado de la proteína en el ER-lumen-residente Nterminus (Credle et al., 2005). Proteínas desdobladas acumuladas en el lumen desencadenan el acoplamiento de este dominio desde moléculas de sensores adyacentes a través de una combinación de (a) titulación de las moléculas de chaperona HSPA5 ligadas y (b) unión directa por moléculas de proteínas mal plegadas (Shamu y Walter, 1996; Credle et al., 2005; Aragon et al., 2009; Korennykh et al., 2009). Atadura de los dominios luminales yuxtapone los segmentos citosólicos C-terminales, llevando a una agregación de las moléculas IRE1 en distintos focos ER-membrana (Kimata et al., 2007; Li et al., 2010). El segmento C-terminal tiene un dominio de serina/treonina quinasa y un dominio de RNase homólogo al de RNaseL (Figura 1 ; Tirasophon et al., 1998 Tirasophon et al.,, 2000. Una sobre-autofosforilación por el dominio de cinasa activa alostéricamente el dominio de RNase (Tirasophon et al., 2000; Lee et al., 2008; Korennykh et al., 2009). De hecho, la sobre-expresión exógena de IRE1 en células de mamíferos lleva a la activación sugiriendo que, bajo condiciones homeostáticas, la no-juxtaposición de dominios citosólicos mantiene una IR1 inactiva (Tirasophon et al., 1998). Una vez activada, IRE1 realiza escisión de una variedad de sustratos de ARN mediados por su dominio RNASA, además de fosforilar y así activar JNK (Cox y Walter, 1996; Urano et al., 2000). Dependiendo del sustrato de ARN, la escisión catalizada por IRE1 RNASA produce consecuencia diferencial. Aunque la escisión de la transcripción de Xbp1 mRNA en dos posiciones internas es seguida por empalme del segmento interno a través de ligadura de los productos de escisión terminal, que en todos los otros ARN objetivo IRE1 conocidos es seguido por degradación (Figura 1 ; Sidrauski y Walter, 1997; Calfon et al., 2002). Este último modo de regulación negativa de la expresión génica se denomina la vía regulada de desintegración dependiente de IRE1 (RIDD) (Hollien and Weissman, 2006; Oikawa et al., 2007; Iqbal et al., 2008; Lipson et al., 2008). Las transcripciones de genes reguladas por la vía RIDD incluyen la de IRE1 (es decir, autotranscritos), probablemente en un mecanismo de bucle de retroalimentación negativa (Tirasophon et al., 2000). Además de la codificación de proteínas ARN, la vía RIDD regula el nivel de un huésped de precursores de microRNA (pre-miRNAs) y puede cortarse potencialmente en el bucle de anticodón de TRNA Phe (Korennykh et al., 2011; Upton et al., 2012). El dominio IRE1 RNase corta la transcripción del ARNm Xbp1u (u para un spliced) en dos posiciones internas precisas dentro del marco de lectura abierto (ORF) generando tres segmentos, el terminal dos de los cuales son ligados por una ligasa tRNA en levadura y por una ligasa desconocida en células de mamíferos, para producir la transcripción del ARNm Xbp1s (s para un spliced) (Figura 1 ; Yoshida et al., 2001). Los Xbp1s así generados tienen un ORF más largo, que es creado por un cambio de marco en la secuencia de codificación abajo del sitio del empalme (Cox y Walter, 1996; Calfon et al., 2002). También se observa una escisión endonucleolítica dual similar para iniciar la degradación dependiente de XRN1 y Ski2-3-8 de las transcripciones en la vía de degradación RIDD (Hollien y Weissman, 2006). Los genes de transcripción objetivo RIDD son predominantemente aquellos que codifican proteínas secretas o asociadas a membranas y que no son necesarios para las reacciones de plegado de proteínas ER (Hollien y Weissman, 2006). El escote de Xbp1 y las transcripciones diana RIDD constituyen respuesta homeostática o pro-superviviente por IRE1 ya que XBP1S activa genes que codifican múltiples chaperonas (para plegar proteínas desdobladas) y los genes de la vía ERAD (para degradar proteínas mal dobladas terminalmente) mientras que RIDD reduce el flujo de polipéptidos que entran en el lumen de ER (Lee et al., 2003; Hollien y Weissman, 2006). Por otro lado, el escote de transcripciones pre-miRNA que se procesan en la célula para generar CASPASE-2 mRNA (Casp2) controlando miRNAs, constituye la función pro-apoptótica de IRE1 (Upton et al., 2012). Otra señal pro-apoptótica de IRE1 emana de la señalización a través de la fosforilación de JNK1 (Urano et al., 2000). Aunque en la fase inicial la actividad RIDD no corta los ARNm codificando proteínas esenciales de ER, en etapas posteriores de la EPU crónica tales transcripciones se vuelven susceptibles a la degradación promoviendo la inducción de la apoptosis (Han et al., 2009; Bhattacharyya et al., 2014). La infección de células mamíferas por una multitud de virus induce un EPU que a veces se caracteriza por la supresión de la señalización por uno o más de los tres sensores; Su et al., 2002; Tardif et al., 2002; He, 2006; Yu et al., 2006 Yu et al.,, 2013 Medigeshi et al., 2007; Zhang et al., 2010; Merqui Entre estos al menos dos virus de diversas familias, HCMV (un virus de ADN) y virus de hepatitis C (un hepacivirus), interfieren con la señalización IRE1 por diferentes mecanismos (Tardif et al., 2004; Stahl et al., 2013 ). Una inhibición observada de cualquier función celular por una infección viral podría sugerir una función antivirus potencial para ella, que el virus ha evolucionado para evadir mediante el bloqueo de algunos pasos críticos. En ambos casos mencionados anteriormente, la estabilidad de las proteínas virales parece estar afectada por la degradación mediada por ERAD, aunque otros efectos antivirales potenciales de la activación IRE1 no están claros todavía (Isler et al., 2005; Saeed et al., 2011). Curiosamente, fragmentos de mRNA de huésped producidos después de la activación IRE1 durante la infección bacteriana, se ha demostrado que activan la señalización RIG-I (Fi Teóricamente, otras funciones de IRE1 también pueden tener un efecto antiviral que requiere su inhibición para la replicación viral desinhibida. Sin embargo, todavía no está claro si IRE1 es capaz de cortar cualquier ARN viral (o ARNm) de una manera similar a la de otros objetivos RIDD (Figura 1). Las posibilidades de tal función antiviral directa son alentadas por el hecho de que todos estos virus codifican al menos una proteína que, como parte de su proceso de maduración, requiere glucosilación y formación de unión de disulfuros. Tal necesidad implicaría la traducción de la codificación de ARNm tal proteína, que en caso de virus de ARN monotirado de sentido positivo significaría el genoma, en asociación con la ER-membrana (Figura 1 ; Lerner et al., 2003). Además para muchos virus de ARN, los complejos de replicación se alojan en estructuras vesiculares derivadas de ER (Denison, 2008; den Boon et al., 2010). Considerando la proximidad de IRE1 y estos ARN derivados de virus, es tentador especular que probablemente en algún momento del ciclo de vida viral uno o más ARN asociados al virus serían susceptibles a la escisión por IRE1. Sin embargo, estudios con al menos dos virus han demostrado que en lugar de aumentar el título viral, la inhibición de la actividad de la RNASA de IRE1 activada tiene un efecto opuesto (Hassan et al., 2012; Bhattacharyya et al., 2014). Esto implica beneficios potenciales de la activación de IRE1 a través de una o más de las siguientes, a) expresión de chaperonas u otras moléculas provirales aguas abajo de XBP1Supregulación o activación de JNK, b) escisión de potenciales transcripciones del gen antiviral mRNA por la actividad RIDD. Sin embargo, el modo de protección del ARN viral de la actividad RIDD todavía no está claro. Es posible que las proteínas virales creen un subdominio dentro de la membrana ER, que a través de algún mecanismo excluye IRE1 de diseminar cerca del ARN genómico, protegiendo así los complejos de replicación (Denison, 2008). Por lo tanto, probablemente no es sorprendente que los virus de ARN monotirado más sentido codifican una poliproteína, que produce complejos de replicación en cis, promoviendo la formación de tales subdominios (Egger y El hecho de que IRE1 forme oligómeros voluminosos de mayor orden probablemente agrava tal exclusión de las moléculas del sensor activado de las proximidades de los complejos de replicación viral. La señalización UPR eventualmente atenua durante el estrés crónico de RE y ya que es lo que imita un EPR inducido por virus, probablemente el ARN viral necesita protección sólo durante la fase inicial de activación de EPR (Lin et al., 2007). Dado que la elección del objetivo RIDD parece estar muy dirigida hacia los ARNm que codifican ER-transitory pero no son proteínas esenciales de ER, también es posible que una o más proteínas virales hayan evolucionado para imitar una proteína huésped cuya transcripción es resistente a RIDD (Hollien y Weissman, 2006). Se observa que la mayor parte del ARNm objetivo RIDD está asociado a la membrana ER, la proximidad a la asociación facilitadora y escote IRE1 (Figura 1 ; Hollien y Weissman, 2006). Aunque la asociación ER para un ARNm es posible sin la mediación de ribosomas, Gaddam y compañeros de trabajo informaron que la asociación continua con polisomas para un ARNm unido a la membrana puede conferir protección contra la escote IRE1 (Cui et al., 2012; Gaddam et al., 2013). Esto sugeriría implicaciones importantes para la naturaleza refractaria observada del virus de la encefalitis japonesa (JEV) y el ARN del virus de la gripe a la escote RIDD (Hassan et al., 2012; Bhattacharyya et al., 2014). A diferencia del virus de la gripe, los flavivirus (que incluyen JEV) no suprimen la síntesis de proteínas del huésped, lo que implica la ausencia de una inhibición global de la traducción como se esperaría durante la EPU (Clyde et al., 2006; Edgil et al., 2006). Por lo tanto, una traducción continua del ARN viral a pesar de la activación de la EPU puede, en principio, conferir protección del patrón de escisión del ARN observado en la vía RIDD. IRE1 y RNaseL, además de similitudes bioquímicas en el dominio de la proteína quinasa y similitudes estructurales en su dominio RNase, comparten las consecuencias funcionales de su activación al iniciar la apoptosis celular a través de la señalización JNK (Tabla 1 y Figura 2 ; Liu y Lin, 2005; Dhanasekaran y Reddy, 2008). Aunque los descubrimientos iniciales se hicieron en el contexto del papel homeostático y antiviral para el primero y el segundo, las diferencias entre las vías se reducen por nuevos avances en la investigación. En la misma vena, mientras que la inhibición de la señalización IRE1 en las células infectadas por el virus indica un papel antiviral potencial, www.bordersin.org (Tirasophon et al., 1998; Dong and Silverman, 1999; Papa et al., 2003; Lin et al., 2007) Naturaleza de los sustratos de la RNASa Tanto el ARNr 28S como los mRNAs IRE1β pueden cortar tanto el ARNrn 28S y el mRNA, mientras que los sustratos de la IRE1α incluyen solamente los mRNAs (Iwawaki et al., 2001) DisecuenciasSustratos de la Cleavage Beside 28S rRNA, predominantemente separa los mRNAs codificando proteínas ribosomal (Andersen et al., 2009) Xbp1u y otros mRNA Bioquímicamente, la similitud en sus dominios RNASA no se extiende a la elección de sustratos o punto de escote, que son aguas abajo de UU o UA en RNASAL y aguas abajo de G (predominantemente) para IRE1 (Figura 2C; Yoshida et al., 2001; Hollien y Weissman, 2006; Upton et al., 2012). Además, mientras que RNASAL se corta predominantemente en región de una sola cadena, IRE1 parece cortar igualmente bien en región de una sola y doble cadena (Upton et al., 2012). Sin embargo, un informe reciente sugiere un sitio de escote consensuado con la secuencia ONU/N, en objetivos de RNASAL y en aquellos ARNm que son cortados por IRE1 como parte de la vía RIDD (Han et al., 2014). El acceso a sustrato de escote potencial para RNASAL se conjetura para ser facilitado a través de su asociación con poliribosomas, mientras que no se conoce tal asociación para IRE1 (Salehzada et al., 1991). Existen posibilidades de que IRE1 tenga distribución preferencial en la ER áspera que, al activarse, le daría acceso listo a mRNAs para iniciar la vía RIDD. En el contexto de una infección por virus, la vía que conduce a ambas proteínas tiene el potencial de conducir a la muerte celular. A pesar de que esta podría ser una manera eficiente de eliminar el virus, también augura resultados patológicos para el organismo infectado. La investigación futura probablemente conduciría al diseño de fármacos dirigidos a estas proteínas a partir de la homología estructural de sus dominios efectores, regulando el desenlace patológico de su activación sin comprometer sus funciones antivirales o antivirales potenciales.
question: ¿Qué se reporta en esta publicación?
answers.text: comparación de la actividad enzimática de las dos RNases seguida de deliberaciones sobre las consecuencias fisiológicas de su activación.