context: La resiliencia de los huéspedes a los coronavirus emergenteshttps://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7079962/SHA: f7cfc37ea164f16393d7f4f3f2b32214dea1ded4Autores: Jamieson, Amanda MDate: 2016-07-01DOI: 10.2217/fvl-2016-0060Licencia: cc-byAbstract: Recientemente, dos coronavirus, el coronavirus del síndrome respiratorio agudo severo y el coronavirus del síndrome respiratorio de Oriente Medio, han surgido para causar enfermedades respiratorias inusualmente graves en los seres humanos. Actualmente, hay una falta de opciones eficaces de tratamiento antiviral o vacunas disponibles. Dada la gravedad de estos brotes, y la posibilidad de que surjan coronavirus zoonóticos adicionales en el futuro cercano, es necesario explorar La resiliencia de la enfermedad es la capacidad de un huésped determinado para tolerar una infección y volver a un estado de salud. Esta revisión se centra en explorar varios mecanismos de resiliencia del huésped que podrían ser explotados para el tratamiento del coronavirus del síndrome respiratorio agudo grave, el coronavirus del síndrome respiratorio de Oriente Medio y otros virus respiratorios que causan lesiones pulmonares agudas y síndrome de dificultad respiratoria aguda. Texto: El siglo XXI fue anunciado con la aparición de dos nuevos coronavirus (CoV) que tienen una patogenicidad y mortalidad inusualmente altas [1] [2] [3] [5] [5]. El coronavirus del síndrome respiratorio agudo grave (SARS-Cov) fue identificado por primera vez en 2003 [6] [7] [8] [9]. Aunque inicialmente hubo gran preocupación por el SARS-CoV, una vez que no surgieron nuevos casos, la financiación y la investigación disminuyeron. Sin embargo, una década más tarde el síndrome respiratorio del Oriente Medio coronavirus (MERS-CoV), también conocido Si bien el SARS-CoV no está tan extendido como el SARS-CoV, parece tener una tasa de mortalidad aún más alta, con un 35-50% de las infecciones diagnosticadas resultando en la muerte [3, [12] [13]. Estos virus letales del betacoravirus existían en depósitos de animales [4] [5] 9, [14] [15]. Recientemente, se han detectado otros virus de la CoV en poblaciones animales, lo que aumenta la posibilidad de que veamos una repetición de estos tipos de brotes en un futuro próximo [11, [16] [17] [18] [20]. Ambos virus zoonóticos causan una enfermedad mucho más grave que la que se ve típicamente para los CoVs, convirtiéndolas en un problema de salud mundial. Muchos pacientes infectados presentan lesión pulmonar aguda (AI), condición que se diagnostica en base a la presencia de edema pulmonar e insuficiencia respiratoria sin causa cardiaca. En algunos pacientes hay una progresión a la forma más grave de ALI, síndrome de distrés respiratorio agudo (ARDS) [21] [22] [23]. Para sobrevivir a una infección dada, un huésped exitoso no sólo debe ser capaz de limpiar el patógeno, sino tolerar el daño causado por el propio patógeno y también por la respuesta inmune del huésped [24] [26]. Nos referimos a la resiliencia como la capacidad de un huésped para tolerar los efectos de los patógenos y la respuesta inmune a los patógenos. Un huésped resistente es capaz de volver a un estado de salud después de responder a una infección [24, [27] [28]. La mayoría de las opciones de tratamiento disponibles actualmente para las enfermedades infecciosas son los antimicrobianos, Para pedidos de reimpresión, por favor contacte: reprints@futuremedicine.com REVIEW Jamieson futuro grupo científico y así dirigir el patógeno mismo. Dado el daño que los patógenos pueden causar este enfoque en el aclaramiento rápido de patógenos es comprensible. Sin embargo, una intervención médica igualmente importante es aumentar la capacidad del huésped para tolerar los efectos directos e indirectos del patógeno, y este es un área que está empezando a explorarse [29]. Daño al epitelio pulmonar por patógenos respiratorios es una causa común de disminución de la resiliencia [30] [31] [32]. Esta revisión explora algunas de las probables vías de resiliencia del huésped a las infecciones virales, con un enfoque especial en los coronavirus emergentes. También examinaremos los factores que hacen que algunos pacientes tolerantes a la enfermedad y otros pacientes menos tolerantes Estos factores pueden servir de guía para nuevas terapias potenciales para mejorar el cuidado del paciente. Tanto el SARS-CoV como el MERS-CoV se caracterizan por una rápida progresión a la SDRA, sin embargo, hay algunas diferencias diferenciadas en la infectividad y patogenicidad. Los dos virus tienen diferentes receptores que conducen a diferentes tropismo celular, y el SARS-CoV es más ubicuo en el tipo de célula y especie que puede infectar. El SARS-CoV utiliza el receptor ACE2 para obtener entrada a las células, mientras que el MERS-CoV utiliza la ectopeptidasa DPP4 [33] [34] [35]. A diferencia de la infección por SARS-CoV, que causa principalmente un síndrome respiratorio grave, la infección por MERS-CoV también puede conducir a insuficiencia renal [37, 38]. El SARS-CoV también se disemina más rápidamente entre los huéspedes, mientras que el MERS-CoV se ha contenido más fácilmente, pero no está claro si esto se debe a las poblaciones y regiones de pacientes afectados [3] [4] 39 ]. Dado que el MERS-CoV es un virus descubierto muy recientemente, [40, 41] se ha realizado más investigación sobre el SARS-CoV. Sin embargo, dadas las similitudes se espera que algunos de estos hallazgos también puedan aplicarse a los CORRS-CoV, y otros potenciales coronavirus zoonóticos emergentes. Ambas infecciones virales provocan una respuesta inflamatoria muy fuerte, y también son capaces de eludir la respuesta inmunitaria. Parece haber varias maneras en que estos virus evaden y redirijan de otro modo la respuesta inmune [1, [42] [43] [44] [45]. Las vías que conducen a la inducción de la respuesta al interferón antiviral tipo I (IFN) son El SARS-CoV y el MERS-CoV están contenidos en vesículas de doble membrana (VMD), que impiden la detección de su genoma [1, 46]. Al igual que la mayoría de los coronavirus, varias proteínas virales suprimen la respuesta IFN de tipo I, y otros aspectos de la inmunidad antiviral innata [47]. Estas alteraciones de la respuesta IFN de tipo I parecen desempeñar un papel en la inmunopatología de más de una manera. En pacientes con títulos virales iniciales altos hay un pronóstico pobre [39, 48]. Esto indica que la reducción de la respuesta antiviral puede conducir a una patología inducida directa por virus. También hay evidencia de que la respuesta IFN de tipo I retardadada puede conducir a una mala regulación de la respuesta inmune que puede causar inmunopatología. El retraso de esta potente respuesta antiviral conduce a una disminución del aclaramiento viral, al mismo tiempo que se produce un aumento de las células inflamatorias del sistema inmunitario que causan una inmunopatología excesiva [49]. En este caso, la respuesta antiviral retardada no sólo causa inmunopatología, sino que también no controla adecuadamente la replicación viral. Si bien se necesita más investigación, parece que el MERS tiene un efecto similar en la respuesta inmune innata [5, 50]. Las opciones actuales de tratamiento y prevención para el SARS-CoV y el MERS-CoV son limitadas. Hasta ahora no hay vacunas autorizadas para el SAR-CoV o el MERS-CoV, aunque se han probado varias estrategias en modelos animales [51, 52]. Tampoco existen estrategias antivirales que sean claramente eficaces en ensayos controlados. Durante los brotes se han probado empíricamente varias estrategias antivirales, pero estos estudios no Los principales antivirales utilizados fueron ribavirina, lopinavir y ritonavir [38, 53], que a menudo se utilizaron en combinación con el tratamiento con IFN [54]. Sin embargo, el análisis retrospectivo de estos datos no ha llevado a conclusiones claras de la eficacia de estas opciones de tratamiento. La investigación en esta área todavía está en curso y se espera que pronto tengamos estrategias eficaces para tratar la nueva CoV [3,36,38,40, [55] [57] [58] [60] [61] [62] [63] [64]. La falta de antivirales eficaces hace necesario examinar otros tratamientos potenciales para el SARS-CoV y el MERS-CoV. Incluso si hubiera estrategias eficaces para disminuir la carga viral, para estos virus, el potencial de nuevas COV zoonóticas emergentes presenta complicaciones adicionales. Las vacunas no pueden producirse a tiempo para detener la propagación de un virus emergente. Además, como se demostró durante los brotes de SARS-CoV y MERS-CoV, siempre hay un desafío durante una situación de crisis para saber qué resistencia del huésped a los coronavirus emergentes REVIEW futuro grupo científico www.futuremedicine.com antiviral trabajará en un virus determinado. Un método para abordar esto es desarrollar antivirales de amplio espectro que se dirigen a características conservadas de una clase determinada de virus [65]. Sin embargo, dadas las rápidas tasas de mutación de virus hay varios desafíos a esta estrategia. Otro método es aumentar la capacidad de un paciente determinado para tolerar la enfermedad, es decir, los mecanismos de resistencia del huésped objetivo. Hasta ahora esto ha sido en gran medida en forma de atención de apoyo, que se basa en la ventilación mecánica y la oxigenación [29, 39, 66]. Sin embargo, muchos otros virus causan ALI y ARDS, incluyendo el virus influenza A (IAV). Al observar los datos de otros virus de alta patología, podemos extrapolar varias vías que podrían ser dirigidas durante la infección con estas COV emergentes. Esto puede aumentar nuestra comprensión de los mecanismos de resiliencia a las enfermedades que hemos aprendido de estudios directos de SARS-CoV y MERS-CoV. Una mayor comprensión de los mecanismos de resiliencia del huésped puede conducir a futuras terapias basadas en el huésped que podrían aumentar la supervivencia del paciente [29]. Un tema común que surge en muchos virus respiratorios, incluyendo SARS-CoV y MERS-CoV es que gran parte de la patología se debe a una respuesta inflamatoria excesiva. Un estudio de Josset et al. examina la respuesta del huésped celular a MERS-CoV y SARS-CoV, y descubrió que MERS-CoV disregula el transcriptoma del huésped en Se demuestra que los glucocorticoides pueden ser una forma potencial de alterar los cambios en el transcriptoma del huésped en momentos tardíos después de la infección. Si se mantienen las respuestas génicas del huésped esto puede aumentar la resiliencia de la enfermedad. Dada la enfermedad severa que se manifestó durante el brote del SARS-CoV, se probaron empíricamente muchas opciones de tratamiento diferentes en pacientes humanos. Un tratamiento inmunomodulador que se probó durante el brote del SARS-CoV fue corticosteroides sistémicos. Esto se probó con y sin el uso de IFN de tipo I y otras terapias que podrían dirigirse directamente al virus [68]. El análisis retrospectivo reveló que, cuando se administró en el momento correcto y a los pacientes apropiados, el uso de corticosteroides podría disminuir la mortalidad y también la duración de las estancias hospitalarias [68]. Aunque estos tratamientos no están sin complicaciones, y ha habido una falta de un ensayo controlado aleatorizado [5, 39]. Los corticosteroides son ampliamente inmunosupresores y tienen muchos efectos fisiológicos [5, 39]. Varios estudios recientes han sugerido que otros compuestos podrían ser útiles para aumentar la resistencia del huésped a las infecciones pulmonares virales. Un artículo reciente demuestra que la topoisomerasa I puede proteger contra la muerte inducida por la inflamación de una variedad de infecciones virales incluyendo IAV [70]. Bloqueo de C5a señalización complementaria también se ha sugerido como una posible opción para disminuir la inflamación durante la infección por VAI [71]. Otros inmunomoduladores incluyen celecoxib, mesalazina y eritorán [72, 73]. Otra clase de medicamentos que se han sugerido son las estatinas. Actúan para estabilizar la activación de aspectos de la respuesta inmune innata y prevenir la inflamación excesiva Sin embargo, la disminución de la inmunopatología por inmunomodulación es problemática porque puede conducir a un aumento de la carga de patógenos, aumentando así la patología inducida por virus [75, 76]. Otra opción potencial de tratamiento es el aumento de las vías de reparación tisular para aumentar la resiliencia del huésped a la enfermedad. Esto ha sido demostrado por la bioinformática [77], así como en varios modelos animales [30-31,78-79]. Estas terapias se han demostrado en sistemas de modelos de cultivo celular o modelos animales para ser eficaces, pero no se han demostrado en pacientes humanos. El momento correcto de los tratamientos es esencial. Se ha demostrado que la intervención temprana es la más eficaz en algunos casos, pero otras terapias funcionan mejor cuando se administran un poco más tarde durante el curso de la infección. Además de los efectos virales, y la patología causada por la respuesta inmunitaria, hay varias comorbilidades asociadas con el SARS-CoV y el MERS-CoV que conducen a resultados adversos. Curiosamente, estos factores de riesgo adicionales que conducen a una enfermedad más grave son diferentes entre los dos virus. No está claro si estas diferencias se deben a poblaciones distintas afectadas por los virus, debido a las propiedades del virus en sí, o ambos. Entender estos factores podría ser una clave para aumentar la resiliencia del huésped a las infecciones. Los pacientes con MERS-CoV tuvieron un aumento de morbilidad y mortalidad si eran obesos, inmunocomprometidos, diabéticos o tenían enfermedad cardíaca [4, 12]. REVIEW Jamieson futuro grupo científico Los factores de riesgo para los pacientes con SARS-CoV incluyeron una edad mayor y varones [39]. Los factores inmunológicos que aumentaron la mortalidad por SRAS-CoV fueron un recuento de neutrófilos más alto y un recuento de células T bajo [5, 39, 77]. Un factor que aumentó la enfermedad para los pacientes infectados con SRAS-CoV y MERS-CoV fue la infección por otros virus o bacterias [5, 39]. Esto es similar a lo que se ve con muchas otras infecciones respiratorias. Un estudio reciente que examinó las infecciones por malaria en modelos animales y pacientes humanos demostró que los huéspedes resistentes pueden predecirse [28]. Estudios clínicos han comenzado a correlacionar biomarcadores específicos con los resultados de enfermedades en pacientes con SDAA [80]. Al comprender los factores de riesgo de gravedad de la enfermedad, tal vez podamos predecir si un huésped puede ser no resistente y adaptar las opciones de tratamiento adecuadamente. Una ventaja clara de dirigir las vías de resiliencia del huésped es que estas terapias pueden utilizarse para tratar una variedad Además, no hay necesidad de desarrollar una vacuna o entender la susceptibilidad antiviral de un nuevo virus. Con este fin, es esencial entender por qué algunos pacientes o poblaciones de pacientes tienen una mayor susceptibilidad. Además, es esencial la necesidad de contar con buenos sistemas modelo para estudiar las respuestas a estos nuevos coronavirus emergentes. La investigación en ambos temas nos llevará a mejorar el tratamiento de los virus emergentes que causan ALI, como el SRAS-CoV y el MERS-CoV. El autor no tiene ninguna afiliación relevante ni participación financiera con ninguna organización o entidad con intereses financieros o conflicto financiero con el tema o materiales discutidos en el manuscrito. Esto incluye empleo, consultorías, honorarios, propiedad o opciones, testimonio de expertos, subvenciones o patentes recibidas o pendientes, o regalías. No se utilizó asistencia por escrito en la producción de este manuscrito. • El coronavirus del síndrome respiratorio agudo grave y el coronavirus del síndrome respiratorio de Oriente Medio son coronavirus zoonóticos que causan lesión pulmonar aguda y síndrome de dificultad respiratoria aguda. • Los antivirales tienen efectos limitados en el curso de la infección con estos coronavirus. • Actualmente no existe ninguna vacuna para el coronavirus del síndrome respiratorio agudo grave ni para el coronavirus del síndrome respiratorio de Oriente Medio. • La resiliencia del huésped es la capacidad de un huésped para tolerar los efectos de una infección y volver a un estado de salud. • Varias vías, incluido el control de la inflamación, el metabolismo y la reparación de tejidos, pueden estar dirigidas a aumentar la resiliencia del huésped. • El desafío futuro es dirigirse a las vías de resiliencia del huésped de tal manera que haya efectos limitados en las vías de aclaramiento de patógenos.
question: ¿Cuándo se identificó por primera vez el SARS-CoV?
answers.text: 2003