context: Visión general de la 3a Conferencia del Grupo Isirov-Antiviral – avances en la gestión clínicahttps://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4280814/SHA: f7bb1f005066cb4930f83cde4cdc1ff3fe411defAutores: Hurt, Aeron C; Hui, David S; Hay, Alan; Hayden, Frederick GDate: 2014-11-15DOI: 10.11111/irv.12293Licencia: cc-byAbstract: Esta revisión destaca los principales puntos surgidos de las presentaciones y discusiones en la 3a Conferencia del Grupo Isirov-Antiviral - avances en la gestión clínica. Los datos actuales sobre los tratamientos aprobados y novedosos para los virus respiratorios no-influenza como el MERS-CoV, el virus sincitial respiratorio (RSV) y los rinovirus y los desafíos del tratamiento de pacientes inmunocomprometidos con infecciones respiratorias. Texto: Las infecciones recurrentes por gripe y otros virus respiratorios contribuyen enormemente a la carga de enfermedades humanas y (emergentes) infecciones zoonóticas esporádicas, como la gripe H7N9 y H5N1 y el síndrome respiratorio de Oriente Medio (MERS) coronavirus, plantean una amenaza constante de una nueva epidemia mundial. A pesar de los amplios conocimientos de los virus y su interacción con el huésped, hay poco en nuestro arsenal de vacunas y terapias para combatir esta embestida perpetua. La tercera conferencia del Grupo Isirov Antiviral sobre Influenza y Otras Infecciones Respiratorias: Avances en el Manejo Clínico, celebrada en Tokio (Japón) del 4 al 6 de junio de 2014, atrajo a 188 médicos clínicos, especialistas en salud pública y científicos médicos de 34 países para presentar sus investigaciones recientes y discutir diversos aspectos del impacto de los virus respiratorios en diferentes grupos de pacientes y en diferentes regiones del mundo. El programa 1 se centró en los últimos avances en la mitigación y el manejo clínico de la gripe y otras enfermedades del virus respiratorio, y el uso exitoso de antivirales (y vacunas) contra la gripe estacional y pandémica, particularmente en Japón, así como en el desarrollo/evaluación de nuevos agentes antivirales. Esta visión general destaca algunos de los principales puntos que surgieron de las presentaciones (tanto orales como de carteles) y la discusión asociada. Entre ellos figuran los subtipos múltiples del virus de la gripe aviar A, en particular el H5N1 y el H7N9, y el H3N2v de origen porcino. Muchas autoridades de todo el mundo han desarrollado instrumentos de evaluación de riesgos (por ejemplo, los CDC europeos, los CDC estadounidenses, la USAID y la OMS) para ayudar a predecir la probabilidad de que aparezca un virus en particular y su impacto asociado, así como para dar prioridad al desarrollo de virus de la vacuna humana candidata. 2 Estos instrumentos permiten una reevaluación continua a medida que se dispone de nuevos datos y proporcionan un proceso objetivo y transparente con el que se pueden adoptar decisiones de asignación de recursos y planificación de pandemias. En febrero de 2013, China detectó los primeros casos humanos de infección por H7N9 en pacientes gravemente enfermos con neumonía. 3 Hasta el 22 de mayo de 2014, se han confirmado 446 casos de H7N9 en China que resultaron en 163 muertes. 4 Los casos se han producido principalmente durante dos olas (semanas [8] [9] [10] [11] [11] [14] [15] [16] [17] 2013 y semana 40, 2013semana 20, 2014], 4 de las cuales el 85% tenían exposición previa a los mercados de aves de corral o aves de corral vivas contaminadas. La mediana de tiempo desde el inicio de la enfermedad fue de 5 días, mientras que la mediana de tiempo desde el inicio de la enfermedad hasta el ingreso hospitalario, el desarrollo de ARDS, la terapia antiviral y la muerte fue de 5, 6Á8, 7 y 14 días, respectivamente. 5 El cierre de los mercados de aves de corral vivas ha reducido notablemente el riesgo de infección por H7N9. En nueve zonas de las dos provincias más afectadas de China, el análisis 6 Un estudio serológico retrospectivo de muestras de sangre tomadas en enero-mayo y octubre-noviembre en 2012 de 1544 sujetos que trabajaban en mercados de aves de corral vivas, granjas, mataderos o aves de corral de patio trasero no reveló evidencia de infección por H7N9, 7 lo que indica una susceptibilidad generalizada de la población y la falta de circulación previa de virus relacionados con antígenos. Se han notificado múltiples grupos familiares, pero no se ha mantenido la transmisión de seres humanos a seres humanos, con estudios que demuestran una muy baja detección de virus o anticuerpos específicos en contacto estrecho (0-34% y 0-2 % en la primera y segunda onda, respectivamente) y trabajadores sanitarios de casos positivos. 8 Tanto en la primera como en la segunda onda, la mayoría de los pacientes hospitalizados con infección por H7N9 eran hombres mayores (mediana, 62 y 58 años, respectivamente, con una relación global hombre/mujer de 2Á2:1) y la Las condiciones médicas preexistentes ocurrieron en > 60% de estos casos. Las características clínicas prominentes en el ingreso fueron las de un síndrome de gripe grave con fiebre, tos, fatiga y disnea, mientras que los hallazgos de laboratorio más llamativos fueron la linfopenia y trombocitopenia marcadas. Se han observado niveles elevados de citocinas en los pacientes y estas respuestas excesivas de citocinas pueden contribuir a la gravedad clínica de la infección por H7N9. 9 Partiendo de eventos de reasignación que involucran al menos tres virus de la gripe aviar, los virus H7N9 con múltiples genotipos continúan surgiendo con mayor frecuencia en 2014. Muchos virus aislados de los seres humanos contienen la sustitución de aminoácidos E627K en el componente PB2 de la polimerasa, asociado con la adaptación de los mamíferos, y las sustituciones G186V y Q226L en la hemaglutinina (HA) que están asociadas con la unión de dos receptores a2,3 y a2,6 receptores de ácido siálico vinculados. 10 Todos los virus H7N9 desde el brote hasta la fecha son antígenos similares a la cepa vacuna (original) candidata. El tratamiento de pacientes infectados por H7N9 con inhibidores de la neuraminidasa (INA), incluyendo peramivir intravenoso (IV) o zanamivir, parece haber sido beneficioso incluso cuando el tratamiento se inició tardíamente, aunque la aparición de resistencia a oseltamivir se ha asociado con resultados clínicos deficientes. 12 Todos los virus H7N9 son resistentes a la amantadina debido a la sustitución S31N en la proteína canal de iones M2, mientras que los virus que contienen la sustitución R292K en neuraminidasa (NA), que confiere resistencia tanto a oseltamivir como a peramivir (> 1000 veces mayor en IC 50 ) y reduce la susceptibilidad a zanamivir y laninamivir (50 y 25 veces más en IC 50, respectivamente), se han notificado en seis casos. Dos de estos pacientes con infección severa por H7N9 que requieren oxigenación de membrana extracorpórea (ECMO) también recibieron tratamiento sistémico con corticosteroides que llevó al fracaso del tratamiento y a un pobre resultado clínico. 12 La replicación y transmisión de virus H7N9 que contienen la mutación R292K NA han demostrado ser comparables a los de virus de tipo salvaje H7N9 en cobayas, 13 y hurones después de la exposición tanto de contacto como de no contacto. Sin embargo, el virus de tipo salvaje superó a la cepa resistente a R292K en algunos hurones durante el curso de la infección. 14 Curiosamente, la variante R292K parecía ser el virus dominante en lóbulos de pulmón de hurón, mientras que en los turbinatos nasales, el virus de tipo salvaje fue predominante. Por lo tanto, parece que la mutación R292K causa menos pérdida de aptitud 13Un nuevo genotipo reafirmante de H5N1 que contiene los genes HA y NA del clado 1.1.2 y los genes internos del clado 2.3.2.1 surgió durante 2013 y se asoció con el mayor número de casos (n = 26) y muertes (n = 14) en Camboya. 15 En todo el mundo desde 2003 se han confirmado 650 casos de H5N1 y 386 muertes en humanos, 16 de las cuales la mayoría de las infecciones en los últimos 2 años se han producido en niños. La transmisión de seres humanos a humanos sigue siendo extremadamente rara a partir de datos virológicos y serológicos procedentes del análisis de estrechos contactos de casos confirmados en Camboya, Tailandia y Vietnam. 17 Un estudio de los patrones de transmisión de hogares en Indonesia ha demostrado que la tasa global de ataques domésticos fue de 18Á3% y la tasa de ataques secundarios fue de 5Á5%, independiente del tamaño de los hogares. 18 La terapia con Oseltamivir parece reducir la mortalidad cuando se administra en los 8 días de inicio de la enfermedad H5N1, aunque el tratamiento más temprano es más eficaz, lo que pone de manifiesto la necesidad de un diagnóstico precoz del paciente. 19 El inicio temprano de oseltamivir fue particularmente eficaz para reducir la mortalidad en pacientes con H5N1 sin insuficiencia respiratoria (proporción de frecuencias, 0Á17; P = 0Á04), mientras que aquellos que necesitaban apoyo ventilatorio en el momento del inicio de oseltamivir tenían más probabilidades de morir. 20 Un estudio de los factores de riesgo de mortalidad relacionados con H5N1 identificó la edad, el país, el gasto sanitario del gobierno per cápita y el retraso desde el inicio de los síntomas hasta la hospitalización como parámetros clave, destacando la importancia del diagnóstico precoz, el tratamiento y la atención de apoyo. 21 Los corticosteroides sistémicos de alta dosis (SC 22 Recientemente se detectó en China un caso humano de H5N6 aviar; el virus fue un reafirmante que contenía siete genes de H5N1 y el gen NA de un virus H6N6 que circulaba en patos. 23 China también ha informado de la detección de tres infecciones humanas, dos mortales, con virus H10N8 aviar que contienen los genes internos de H9N2, al igual que H7N9. 24 Al igual que el virus H7N9, el virus H10N8 tiene baja patogenicidad en aves de corral y, por lo tanto, es difícil de detectar en aves. La carga en poblaciones objetivo Las mujeres embarazadas y los lactantes tienen un mayor riesgo de complicaciones tras la infección por gripe. A nivel mundial, un número significativo de mujeres embarazadas murieron durante la pandemia de 2009-2010, pero no se produjo mortalidad materna en el Japón. 25 Por medio de campañas educativas dirigidas a mujeres embarazadas y profesionales de la salud, el 67% de las mujeres embarazadas fueron vacunadas contra la H1N1pdm09, lo que dio lugar a una tasa de infección entre las mujeres embarazadas en Japón del 35% en comparación con la tasa global de infección en la población del 12%. 26 De las mujeres embarazadas infectadas con H1N1pdm09 en Japón, el 95% fueron tratadas con antivirales y, lo que es más importante, el 88% de ellas fueron tratadas en los 2 días siguientes al inicio de los síntomas. 25 En Mongolia, un estudio prospectivo de cohorte durante 2013-2014 encontró que se detectó una enfermedad similar a la gripe (ILI) en 17Á9% de las mujeres embarazadas, de las cuales la mayoría dieron positivo para la gripe A, con una infección sustancialmente inferior por el virus B de la gripe y sincitial respiratorio (RSV). 27 Durante el mismo período 27 Se constató que la carga de gripe en los niños de una comunidad rural india era considerable, ya que el 11-6% de los casos de ILI eran causados por virus de la gripe A o B. 28 Estos resultados ponen de relieve la importancia de la inmunización materna. 29 Patrones de transmisión El análisis de secuencias de virus de la gripe aislados de los estudiantes de un campus universitario de Singapur proporcionó información sobre la cadena de transmisión, mostrando que el 62% de los 32 virus eran muy similares, demostrando que la mayoría de la transmisión se producía en el campus universitario y no en infecciones externas. 30 La eficacia de las máscaras quirúrgicas, la higiene de las manos y la educación en materia de salud investigadas en los hogares de Hong Kong y Bangkok no detectó diferencias significativas en la tasa de ataques en cohortes utilizando una de esas intervenciones. 31 Un análisis más detallado de los datos permitió conocer la importancia relativa de los aerosoles, las grandes gotas y la transmisión de contacto 31 Uso y eficacia Los inhibidores de la neuraminidasa se utilizan comúnmente para el tratamiento de la gripe en Japón, generalmente después de un resultado positivo de una prueba de punto de atención (POC). Durante la pandemia de 2009-2010, se enviaron más de 20 millones de kits de pruebas de POC a hospitales y clínicas de Japón para permitir un diagnóstico rápido, y el 89% de los casos tratados se administraron IAN en las 48 horas siguientes a la aparición de los síntomas. 32 En Japón, durante 2013, oseltamivir y laninamivir representaron el 40% de las IAN utilizadas, mientras que el uso de zanamivir (15%) y peramivir (5%) fue considerablemente menor. La eficacia de la IAN se ha evaluado en numerosos estudios observacionales en Japón. La eficacia de oseltamivir se reduce significativamente en pacientes con retraso en el tratamiento, y la duración de la fiebre y el derrame viral es más 33, 34 La reducción de la eficacia frente a los virus influenza B también se observó en los ensayos de zanamivir 33, 35 y laninamivir 35. Para determinar si las IAN redujeron la mortalidad durante la pandemia de 2009-2010, se compilaron datos sobre 29 234 pacientes hospitalizados con infección confirmada por A(H1N1)pdm09. 36 En comparación con ningún tratamiento, el tratamiento con IAN se asoció con una reducción significativa de la mortalidad, con un tratamiento precoz que también mostró una reducción del riesgo de mortalidad en comparación con el tratamiento tardío. Aunque no hubo ningún efecto clínico significativo al comparar el tratamiento tardío con ningún tratamiento en pacientes hospitalizados, hubo un beneficio significativo en el tratamiento de pacientes que llegaron tarde a unidades de cuidados intensivos. 36 En un estudio de profilaxis domiciliaria, el laninamivir inhalado administrado durante 2 ó 3 días redujo la tasa de enfermedad en los hogares a 3Á9% 37 Un modelo de hurón de profilaxis oseltamivir ha demostrado que, si bien la morbilidad se redujo significativamente, los regímenes de profilaxis no previnieron la infección ni redujeron significativamente la carga viral. 38 Resistencia Aunque los cuatro IAN son análogos de ácido siálico, tienen diferencias sutiles en la estructura química y las propiedades de unión. Por lo tanto, los patrones de resistencia varían entre los IAN. La sustitución de IAN detectados con mayor frecuencia que causa resistencia a IAN en virus de gripe que contienen N1 es H275Y, lo que confiere resistencia a oseltamivir y peramivir, pero no a zanamivir y laninamivir. Esta mutación de resistencia se fijó en los virus H1N1 estacionales que circulan en 2008-2009. 39 A finales de 2013 se detectó un grupo de virus H1N1pdm09 que contenían la sustitución H275Y en 38 (39%) de 97 virus H1N1pdm09 de pacientes comunitarios que no recibían IAN en Sapporo, Japón, 40 que recuerdan un grupo similar de virus resistentes a oseltamivir H1N1pdm09 en pacientes comunitarios de Australia en 2011. 41, 42 Es importante destacar que ambos conjuntos de virus contenían mutaciones de NA permisivas (V241I y N369K) que se han demostrado en estudios de hurones para compensar el efecto desestabilizador y negativo de la mutación de H275Y NA. 43 En pacientes con gripe hospitalizada tratados con zanamivir intravenoso, la secuenciación de próxima generación se ha utilizado para identificar poblaciones de virus resistentes menores. Un total de cinco sustituciones de NA fueron identificadas en diferentes virus, incluyendo E119K y E119D; sin embargo, todos excepto E119D estuvieron presentes en proporciones tan bajas que no pudieron ser detectadas por métodos de secuenciación de "población" de Sanger. 44 Los efectos de varias mutaciones en residuos catalíticos y de marco de influenza B NA fueron investigados usando genética inversa y un rango de ensayos funcionales. Cuatro sustituciones (D198E, I222T, H274Y y N294S) confirieron una susceptibilidad reducida a oseltamivir, mientras que tres sustituciones (E119A, D198Y y R371K) causaron una inhibición altamente reducida por oseltamivir, zanamivir y peramivir. 45 Dos de estas variantes (H274Y, E119A) tenían aptitud para replicación in vitro Hasta la fecha, estas sustituciones sólo se han detectado en raras ocasiones en los virus de la gripe circulante. Una formulación intravenosa de zanamivir mostró eficacia virológica y clínica sin preocupaciones de seguridad en pacientes hospitalizados con gripe en Japón. 46 Una gama de nuevos derivados de adamantano tienen una buena actividad antiviral in vitro y en modelos animales contra los virus H1N1pdm09 y H3N2 que contienen la sustitución del canal de iones S31N M2 que confiere resistencia a la amantadina. 47 Favipiravir es una molécula nueva de pirazinamida que inhibe la replicación de varios virus de ARN, incluidos los tipos de gripe A, B y C (incluyendo cepas resistentes a oseltamivir), y recientemente ha sido autorizada en Japón para el control de virus de la gripe nuevos o reemergentes. Su metabolito trifosfato es un inhibidor de la ARN polimerasa que interrumpe la replicación del genoma del virus; se ha demostrado la sinergia con oseltamivir en modelos preclínicos. 48 Un estudio de fase II en los EE.UU. ha demostrado que un régimen dos veces al día disminuyó el título y el tiempo hasta el cese del desprendimiento del virus, y tuvo un beneficio significativo en la reducción de los síntomas clínicos (NCT01068912; www.clinicaltrials.gov). Actualmente se están llevando a cabo estudios de fase III posteriores (NCT02008344 y NCT02026349). Un anticuerpo monoclonal neutralizante (MHAA4549A) que se une al tallo de HA de los virus influenza A en los subtipos del grupo 1 y del grupo 2 HA ha sido eficaz cuando se administra hasta 72 horas después de la infección en ratones y 49 Los ensayos en fase I y IIa en humanos mostraron que el anticuerpo era bien tolerado, tenía una semivida media de 21Á9 días y era eficaz como terapia a dosis altas en voluntarios infectados experimentalmente (NCT01877785). Los próximos ensayos en fase IIb controlados con placebo se dirigirán a pacientes con gripe hospitalizada que requieran oxígeno y compararán la combinación del anticuerpo monoclonal con oseltamivir con oseltamivir en monoterapia (NCT0180966). Otros anticuerpos ampliamente neutralizantes contra múltiples clados de H5N1 han sido generados por enmascaramiento de glucanos de residuos antigénicos clave de HA con respuestas directas a anticuerpos a la región madre más conservada de la HA. 50 FluPep, un nuevo péptido que impide la entrada del virus en las células, ha demostrado en estudios con ratones que es eficaz para reducir los títulos de virus en pulmones, citocinas inflamatoria 51 La fludasa (DAS-181) es un agente terapéutico dirigido al huésped que elimina el ácido siálico de los receptores celulares en las vías respiratorias, previniendo así la unión al virus de la gripe. Se administra tópicamente, es eficaz en modelos animales de infección letal por H5N1 y H7N9, incluyendo una variante resistente al NAI R292K H7N9. 52 En una fase 2 del TCA, el DAS181 inhalado redujo la replicación viral faríngea en la gripe no complicada pero no redujo las cargas del virus nasal ni mejoró los resultados clínicos. 53 Otro enfoque dirigido al receptor es el desarrollo de proteínas de unión al ácido siálico multivalente; 54 una administración única 7 días antes de la infección resultó en la protección del 80-100% de ratones frente al desafío letal por H7N9. 55 Aparte de bloquear el ácido siálico, el compuesto parece estimular la expresión de mediadores proinflamatorios, "preparando" el sistema inmunitario para la infección de gripe posterior. Sin embargo, cuando se administró 24 horas después de la infección, la protección fue de sólo 20-40%. 55 Aunque la resistencia a los fármacos se considera menos probable que ocurra con terapias dirigidas por el huésped, los mutantes de escape se han desarrollado rápidamente después de la exposición a un medicamento inhibidor de la ATPase vacuolar dirigido por el huésped. 56 Además, tras el paso en serie de diferentes virus en presencia de bafilomicina A1, se seleccionaron dos mutaciones de HA (A19T y S210N), lo que resultó en una menor susceptibilidad a los medicamentos y un aumento de la virulencia en ratones. 56 Los estudios de eficacia de la vacuna contra la gripe múltiple (IVE) han utilizado el método de diseño negativo En Japón, en 2013/14, la EVI para la gripe A en niños de 1 a 5 años de edad promedió un 72% (IC 95% 64 a 79), bajó al 48% (IC 95% 31 a 61) en niños de 6 a 12 años y no fue evidente contra la gripe B en ningún grupo de edad (À1%, IC 95% 19 a 14). Se sabe que la eficacia de la vacuna contra la gripe es menor en adultos mayores de 65 años, un grupo que representa > 60% de las hospitalizaciones estacionales relacionadas con la gripe y > 90% de las muertes relacionadas con la gripe. En un esfuerzo por mejorar la EVI en los ancianos, los ECA recientes han investigado el uso de adyuvantes, inyección intradérmica y dosis superiores de antígeno. Si bien el uso de la vacuna contra la gripe adyuvada con AS03 fue moderadamente superior a la vacuna no adyuvada en las personas de edad avanzada, 59 el uso de una vacuna de dosis altas que contiene cuatro veces el nivel estándar de HA (60 lg por virus) dio lugar a una mejora de la eficacia en comparación con la vacuna de dosis estándar. 60 Para los fabricantes de vacunas, la generación de reasociantes de alto crecimiento de ciertos virus circulantes puede ser difícil. Un estudio reciente utilizó mutagenesis aleatoria de PR8 y la selección de clones de alto crecimiento en células MDCK y Vero para obtener una versión de alto crecimiento de PR8. 61 El reasociamiento del virus PR8 de alto crecimiento con la HA/NA de virus de gripe H5N1, H7N9 o estacional mostró que los rendimientos superaban significativamente los reasociantes equivalentes que contenían los genes internos del virus PR8 61 En julio de 2014, el número de casos confirmados de MERS-CoV ha superado los 830, con al menos 288 muertes asociadas. 62 La mayoría de los casos han afectado a pacientes con comorbilidades (76%) y son predominantemente varones (63%) con una edad media de 47 años. 63, 64 Menos del 25% de los pacientes han notificado contacto con animales, incluidos camellos dromedarios, que han demostrado ser un reservorio animal probable basado en la seropositividad y la detección de MERS-CoV. 65 Más del 25% de las infecciones se han producido en trabajadores sanitarios, y el gran número de infecciones nosocomiales es probable que se deba a un control inadecuado de las infecciones en los hospitales, además de una vigilancia reforzada que ha detectado un número sustancial de infecciones leves o asintomáticas. 63 Fuera del hospital, es probable que la carga de la enfermedad sea mayor de lo que se ha notificado. 66 El análisis serológico de varios pacientes del Reino Unido encontró un rápido aumento de anticuerpos desde el día 10, y que los títulos se mantuvieron durante al menos 300 días después de la infección. Los anticuerpos anti-S (glucoproteína spike) son responsables de la neutralización del virus. Importantemente para los análisis serológicos, los pacientes que experimentan sólo enfermedad leve pueden montar sólo una modesta respuesta serológica. 67 Muestras secuenciales de tres casos involucrados en una cadena de transmisión fueron ampliamente analizadas utilizando secuenciación de próxima generación. 68 Se detectaron varias variantes minoritarias, algunas de las cuales fueron transitorias mientras que otras fueron transmitidas, y hubo evidencia de variación en la frecuencia de algunas variantes en diferentes compartimentos del cuerpo. Se han investigado varias opciones terapéuticas para el tratamiento del MERS-CoV, pero no existe actualmente terapia de valor probado. El uso del SC se asoció con resultados adversos en el SARS 69 y no se recomienda para el M Muchos agentes han mostrado efectos inhibidores frente al MERS-CoV en cultivos celulares, incluyendo interferón +/À ribavirina, ciclosporina A, ácido micofenolico, cloroquina y lopinavir. 70 Interferones, lopinavir, micofenolato, posiblemente alisporivir y combinaciones son opciones razonables para las pruebas en ensayos clínicos controlados. El metaanálisis exploratorio post hoc de estudios relacionados con el SARS y la gripe grave ha mostrado una reducción significativa de la mortalidad tras el tratamiento plasmático convaleciente en comparación con placebo o sin tratamiento (odds ratio 0Á25; 95% CI 0Á14-0Á45). 71 Así, el uso temprano de anticuerpos neutralizantes específicos del virus en forma de plasma convaleciente y anticuerpos neutralizantes monoclonales o policlonales para el tratamiento del MERS-CoV tiene la mayor probabilidad de beneficio clínico. Entre las modalidades con riesgos que pueden superar los beneficios se encuentran SC, ribavirina en monoterapia y IVIG. 72Virus sincitial respiratorio (RSV) El virus sincitial respiratorio afecta desproporcionadamente a los niños en países de bajos ingresos. 73 Casi todos los niños habrán sido infectados con VRS en su segundo cumpleaños, y es la causa número uno de hospitalización de los lactantes en los Estados Unidos, causando 10 veces más muertes infantiles que la gripe. 74 Además, el VRS infecta al 3-10% de los adultos al año y representa el 5-15% de la neumonía adquirida en la comunidad (CAP) y el 9-10% de las hospitalizaciones, 75 una carga de enfermedad que se aproxima a la causada por la gripe. En un estudio realizado en Hong Kong, de 607 adultos hospitalizados con VRS, el 40% tenía neumonía y el 70% necesitaba oxígeno suplementario; las tasas de mortalidad y la duración de la hospitalización fueron similares a las observada Aunque los corticosteroides se utilizaron para tratar al 38% de los pacientes, el tratamiento no tuvo ningún beneficio en el resultado clínico y, en cambio, aumentó las infecciones bacterianas secundarias y causó una mayor duración de la enfermedad. La replicación de 75 VRS aparece prolongada en pacientes con comorbilidades y complicaciones de la TRT. La profilaxis de palivizumab en lactantes prematuros de < 6 meses de edad ha demostrado que reduce la hospitalización debido a la VRS en un 55%. 76 La prevención de la VRS durante la infancia se ha asociado con la reducción de los sibilancias más tarde en la vida. 77 Ensayos de otros anticuerpos monoclonales han demostrado típicamente que no alcanzan superioridad en comparación con el palivizumab y, por lo tanto, logran licensura. Además, el tratamiento con anticuerpos monoclonales neutralizantes no parece reducir la carga del virus ni la gravedad de la enfermedad en lactantes Los rinovirus humanos (VDH) suelen causar infecciones respiratorias agudas leves, pero en ocasiones también pueden causar infecciones respiratorias más graves, incluyendo exacerbaciones del asma y de la EPOC. De 115 niños japoneses con asma, se detectó un virus respiratorio en el 86%, de los cuales la VHR (n = 36) o VRS (n = 47) eran más comunes. 79 células epiteliales bronquiales ex vivo de personas con asma son más susceptibles a la infección por VHR, debido a la inducción deficiente de IFN-b e IFN-lambda. En un estudio de 147 asmáticos en terapia con corticosteroides inhalados, con antecedentes de exacerbaciones asociadas al virus, los pacientes fueron aleatorizados al tratamiento de 14 días con IFN-b inhalado o placebo en las 24 horas siguientes al desarrollo de síntomas de resfriado. En un análisis exploratorio de un subconjunto de asma más difícil de tratar (n = 27 IFN-b; n = 31 placebo), el empeoramiento de los síntomas aumentó significativamente en el grupo placebo, pero fue evitado por IFN-b (P = 0Á004). 80 Se encontró que un antiviral específico del picornavirus, vapendavir, redujo la puntuación sintomática, el menor uso de un hinchador broncodilatador y redujo la carga viral en pacientes asmáticos con una URTI debido a la VFC. 81 Pruebas diagnósticas de punto de cuidado que pueden producir un resultado en 15 minutos han estado disponibles en muchos países durante la última década, pero aunque con una buena especificidad, la sensibilidad ha sido típicamente pobre, desde el 10% hasta el 80% en comparación con PCR o cultivo. Su uso en los departamentos de emergencia de los hospitales puede resultar en un menor uso innecesario de antibióticos y una mayor probabilidad de alta. Se están desarrollando nuevas pruebas de POC basadas en inmunofluorescencia con una mejor sensibilidad. Además, la prueba de POC Quidel Sofia puede ser conectada a través de Internet de tal manera que los resultados pueden ser reportados en tiempo real a bases de datos centrales. Otras pruebas de POC están utilizando tecnología de inmunocromatografía de amplificación de plata fotográfica para aumentar la sensibilidad. 82 PCR sigue siendo el estándar oro para diagnósticos de virus con una capacidad de ser rápidos, sensibles, específicos e identificar una amplia gama de patógenos a través de diferentes ensayos. La capacidad de multiplexar múltiples objetivos patógenos permite reducir los costos en un entorno diagnóstico. Nuevas tecnologías de sistema cerrado que implican sólo un mínimo de tiempo práctico (unos pocos minutos) y que realizan tanto extracción automática de ácido nucleico y PCR para múltiples patógeno 83 Las tecnologías de secuenciación de próxima generación y los análisis basados en PCR con sensibilidad creciente ofrecen un alcance considerable en el diagnóstico, aunque nuestra comprensión actual del impacto clínico de los patógenos a niveles bajos o la presencia de variantes como poblaciones de virus menores es limitada. Proporcionar análisis sensibles de bajo costo para diagnosticar infecciones por virus respiratorios en países de ingresos bajos/medios es difícil, pero tiene el potencial de mejorar el tratamiento y evitar el uso de antibióticos innecesarios en estas regiones. Medicamentos reutilizados para infecciones virales respiratorias Nitazoxanida (NTX) es un agente antiparasitario aprobado para infecciones por Giardia y Cryptosporidium que también inhibe la replicación in vitro de la gripe y otros virus respiratorios. 84 El tratamiento con NTX 600 mg dos veces al día durante 5 días se asoció con una reducción en la duración de los síntomas en participantes con gripe aguda no complicada. 85 En un análisis subconjunto de 238 pacientes sin infección por virus confirmada, el tratamiento con NTX 600 mg también llevó a un menor tiempo de alivio de los síntomas en comparación con placebo (88Á4 frente a 105Á7 horas, P = 0Á02). 86 Corticosteroides sistémicos para infecciones por virus respiratorios Una revisión de los estudios observacionales prospectivos ha demostrado que la SC aumentó los riesgos de mortalidad y morbilidad (por ejemplo, infecciones secundarias, neumonía adquirida en el hospital) en infecciones graves debidas a la gripe A(H1N1)pdm09, especialmente con terapia antiviral retardada. 87 Durante las infecciones por SARS, se observó un mayor riesgo de necrosis avascular y eliminación prolongada del virus en pacientes que habían recibido terapia SC de dosis altas. 88 Por lo tanto, es importante evitar el uso de la SC de dosis altas en infecciones virales respiratorias graves fuera del contexto de los ensayos clínicos. La SC de dosis bajas está indicada para el manejo del shock séptico refractario, 89 y un corto curso de SC está indicado para exacerbaciones agudas de enfermedades obstructivas de las vías respiratorias (asma, EPOC) 90 La evidencia actual no apoya un efecto clínicamente relevante de los glucocorticoides sistémicos o inhalados en el ingreso o la duración de la hospitalización de la bronquiolitis viral aguda en lactantes y niños pequeños. 91 Virus respiratorio sincitial, virus de la gripe, virus de la parainfluenza (PIV) y adenovirus (AdVs) causan la enfermedad más grave en los huéspedes inmunocomprometidos, pero otros virus respiratorios se aprecian cada vez más como causa de la enfermedad del tracto respiratorio superior e inferior. El potencial de estos virus para causar infecciones del tracto respiratorio inferior (LRTI) después del trasplante varía. Las infecciones por metapneumovirus humano tienen resultados similares a la infección por VRS en receptores de trasplante de células madre hematopoyéticas, incluyendo neumonía potencialmente grave y mortal. Las infecciones por VFC y por coronavirus son muy frecuentes en los receptores de trasplantes, pero la enfermedad del tracto respiratorio inferior grave es poco frecuente. En un estudio prospectivo de 112 receptores de trasplante de pulmón, las tasas de infección por virus en las visitas de detección, rutinarias y de emergencia fueron del 14%, 15% y 34%, respectivamente. Los picornavirus se identificaron con mayor frecuencia en muestras nasofaríngeas (85/140; 61%) y BAL (20/34; 59%). El transporte asintomático del virus, principalmente de picornavirus, se encontró en el 10% de las visitas de detección. Las infecciones se asociaron con pérdida transitoria de la función pulmonar y altos niveles de inhibidor de calcineurina. La tasa de 92 Entre los factores de riesgo de IRGL grave entre los receptores de trasplantes se incluyen los pacientes post-trasplante de inicio temprano (< 3 m), bolos esteroideos, niños pequeños (< 1 año), EICH crónica, linfopenia/linfodepleción y HSTC alogénico. 92 pacientes inmunocomprometidos con gripe presentan más complicaciones, mayor desprendimiento de virus y más resistencia antiviral, y a menudo muestran síntomas y signos clínicos más leves en la evaluación clínica inicial. 93 virus de la gripe A (H1N1)pdm09 tienen el potencial de aparición rápida de resistencia a oseltamivir y causan morbilidad grave, especialmente en pacientes inmunocomprometidos con linfopenia y terapia antiviral retarda. 94 La viremia de la gripe puede servir como marcador de un resultado global pobre con un mayor riesgo de progresión a IRGL, hipoxemia, insuficiencia Se detectó ARN de gripe en sangre (viremia) en nueve de los 79 receptores de HSCT (11A4%) con gripe. Entre los pacientes con ITRL, la viremia se asoció con un aumento de los riesgos de muerte global y asociada a la gripe (hazard ratio 3Á5, 1Á1-12).95 En 143 receptores de HSCT con infección estacional de gripe, el tratamiento con dosis altas de corticosteroides se asoció con una tendencia a la eliminación prolongada del virus [(OR), 3Á3; IC 95% 1Á0-11; P = 0Á05], mientras que la terapia antiviral iniciada para tratar la infección del tracto respiratorio superior (URTI) se asoció con menos casos de ITRL (OR, 0Á04; IC 95%, 0-0Á2; P < 0Á01) y menos episodios de hipoxemia (OR, 0 96 En vista de los riesgos de replicación prolongada y de aparición de resistencia al fármaco, 97 de duración más larga y una dosis más alta de IAN pueden ser beneficiosos. Se demostró consistentemente que la terapia temprana ha mejorado los resultados. [98] [99] [100] [101] Otras opciones de tratamiento en estudio son el uso de terapia de combinación triple con amantadina, oseltamivir y ribavirina, 102 o peramivir intravenoso 103 o zanamivir. 104 El tratamiento de la gripe en los receptores de trasplante pulmonar se asocia con un riesgo reducido de desarrollar síndrome de bronquiolitis obliterana. 105 Parainfluenza DAS181 es inhibitoria para la IVP y los virus de la gripe, incluidos los resistentes a la amantadina y a las NAIs 106 y puede ser eficaz en el tratamiento de pacientes inmunocomprometidos con enfermedad pulmonar grave de la IVP. 107 En un estudio realizado en cuatro niños gravemente inmunocomprometidos con tratamiento de la enfermedad PIV con DAS181 durante 5-10 días, por inhalación de polvo seco o nebulización, se observó un aumento transitorio de las pruebas séricas de fosfatasa alcalina, función hepática y coagulación, pero se redujo la carga del virus de lavado nasal en todos los pacientes en el plazo de 1 semana con mejoría de las características clínicas. 108 En un ECA de receptores de trasplante pulmonar con infección por VRS, la incidencia de síndrome de bronquiolitis obliterana nuevo o progresivo en el día 90 se redujo significativamente en 16 pacientes que recibieron un ARN interferente pequeño frente al Ngene RSV (ALN-RSV01) en comparación con placebo (n = 8) (6Á3% frente a 50%, P = 0Á027). 109 En un estudio multicéntrico de seguimiento más amplio en fase IIb, el tratamiento con ALN-RSV01 mostró un riesgo mayor de ocho veces menor en el desarrollo del síndrome de bronquiolitis obliterante al día 180. 110El adenovirus es una infección grave, a menudo mortal, en pacientes inmunocomprometidos, especialmente en receptores de HST. El control del AdV está principalmente mediado por células T, y por lo tanto, los pacientes que han recibido regímenes supresores de células T tienen un mayor riesgo de infección por AdV. La incidencia anual de infecciones por AdV en receptores de HST oscila entre el 5% y el 50%, y está aumentando, probablemente debido al aumento del uso de aloinjertos de células T y sangre del cordón como fuente. La tasa de mortalidad es de hasta el 80%. 111 Brincidofovir (BCV; anteriormente CMX-001) es un conjugador de lípidos biodisponible por vía oral de cidofovir (CDV) que proporciona concentraciones intracelulares altas de difosfato de CDV con una larga semivida intracelular (hasta 4-6Á5 días). El BCV es 65 veces más potente frente a AdV que el CDV in vitro con un bajo riesgo de nefrotoxicidad mieloidar, pero los efectos secundarios gastrointestinales son más frecuentes. 112 En un estudio retrospectivo de 13 pacientes inmunocomprometidos a los que se administró BCV para la enfermedad de AdV después de fallar o intolerancia a i.v. cidofovire nueve pacientes (69Á2%) demostraron una respuesta virológica (VR), que se definió como una caída del 99% desde el valor basal o ADN indetectable de AdV en suero para la semana 8. Los pacientes con VR tuvieron una supervivencia más larga que aquellos sin RV (mediana de 196 días frente a 54Á5 días; P = 0Á04). 113
question: ¿Cuántas muertes se asociaron con el MERS-CoV en julio de 2014?
answers.text: 288