context: Estimación de la sensibilidad de las pruebas de laboratorio para la gripe en Canadá mediante el modeladohttps://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2722738/SHA: f3a5b128f4800dbbb0f49ee409acb2c0216e24dcAutores: Schanzer, Dena L.; Garner, Michael J.; Hatchette, Todd F.; Langley, Joanne M.; Aziz, Samina; Tam, Theresa W. S.Fecha: 2009-08-18DOI: 10.1371/journal.pone.0006681Licencia: cc-byResumen: ANTEGRADO: La proporción semanal de pruebas de laboratorio que son positivas para la gripe se utiliza en los sistemas de vigilancia de la salud pública para identificar períodos de actividad El objetivo fue estimar la sensibilidad de las pruebas de influenza en Canadá a partir de los resultados de un sistema nacional de vigilancia del virus respiratorio.MÉTODOS Y CONCLUSIONES: El número semanal de pruebas de influenza negativas de 1999 a 2006 se modeló en función de las pruebas positivas confirmadas por laboratorio para la gripe, el virus sincitial respiratorio (RSV), el adenovirus y los virus de la parainfluenza, la estacionalidad y la tendencia utilizando la regresión de Poisson. La sensibilidad se calculó como el número de pruebas positivas de gripe divididas por el número de pruebas positivas de gripe más el número estimado por modelo de pruebas negativas falsas. La sensibilidad de las pruebas de gripe se estimó en el 33% (IC95% 32-34%), variando entre el 30-40% dependiendo de la temporada y la región. CONCLUSIONES: La sensibilidad estimada de las pruebas de gripe reportadas a este sistema nacional de vigilancia de laboratorio es considerablemente Una serie de factores pueden explicar esta diferencia, incluyendo la calidad de la muestra y los problemas de obtención de muestras, así como las características de las pruebas. Un mejor diagnóstico permitiría una mejor estimación de la carga de la gripe. Texto: Aunque la infección por el virus de la gripe está asociada con una morbilidad y mortalidad considerables [1] [2] [3], la confirmación de laboratorio de la enfermedad clínica es la excepción más que la regla. Los médicos no buscan rutinariamente la confirmación de laboratorio por varias razones: el diagnóstico a menudo no alterará el manejo del paciente, una escasez de métodos de prueba en tiempo real, precisos y baratos [4] y porque la gripe no se reconoce como la etiología de la presentación clínica [5]. Sin embargo, el diagnóstico exacto de la enfermedad similar a la gripe podría mejorar la atención clínica mediante un uso reducido de antibióticos y pruebas auxiliares, y un uso más apropiado de la terapia antiviral [6]. Nuevas tecnologías con una sensibilidad mejorada, como la reacción en cadena de la polimerasa de la transcriptasa inversa (RT-PCR) [8], así como el uso de sistemas de recogida más eficaces, como el hisopo nasofaríngeo voluminoso en comparación con los hisopos de las heridas de rayón tradicionales, y la recomendación de recoger muestras más ideales, como los hisopos nasofaríngeos en lugar de los hisopos de garganta, es probable que mejoren la sensibilidad diagnóstica [9] [10] [11] [12]. Las características de rendimiento de las pruebas de influenza actualmente disponibles varían considerablemente y las sensibilidades generales de estas pruebas cuando se utilizan en la práctica rutinaria también dependen del tipo de muestra recogida, la edad del paciente y el punto de su enfermedad en la que se toman muestras [4, 9, [13] [14] [15]. Se obtuvieron identificaciones semanales del virus respiratorio de septiembre de 1999 a agosto de 2006 del Sistema de Vigilancia de la Detección de Virus Respiratorios (RVDSS), Agencia de Salud Pública del Canadá [19, 20]. El RVDSS recopila, coteja e informa semanalmente de los datos de los laboratorios participantes sobre el número de pruebas realizadas y el número de especímenes confirmados positivos para la gripe, el virus respiratorio sincitial (RSV), el virus para-influenza (PIV) y el adenovirus. Generalmente, los pacientes son presentados a los laboratorios por médicos en el curso de la atención clínica, y por clínicos que participan en uno de nuestros programas nacionales de vigilancia de la gripe (FluWatch [20] ). Los indicadores de la actividad gripal se informan semanalmente al programa FluWatch. El RVDSS se complementa con informes de casos positivos para la gripe [19, 21] De los informes de casos, se confirmó la influenza A en todos los grupos de edad y se confirmaron casos esporádicos en los meses fuera de temporada de junio a septiembre. Los lactantes y niños menores de 5 años representaron el 25% de las pruebas positivas de gripe A, y las personas mayores de 65 años el 35%. Desafortunadamente, los datos de vigilancia de FluWatch no proporcionan el número total de pruebas por edad. Se sabe que las prácticas de prueba son variadas [22, 23]. Los métodos de prueba predominantes utilizados para la detección de la gripe variaron considerablemente según la provincia o el laboratorio y con el tiempo. Para la temporada 2005/06, un estudio de las técnicas de laboratorio en uso actual indicó que el cultivo representaba el 44% de las pruebas diagnósticas con RT-PCR, pruebas de antígeno rápido y análisis directo de anticuerpos fluorescentes (DFA) que representaban el 21%, el 19% y el Se modeló el número semanal de pruebas negativas para influenza, utilizando la regresión de Poisson, en función de las identificaciones virales para influenza, VRS, adenovirus y IVP, así como una base de referencia consistente en variables de estacionalidad, tendencia y vacaciones.La base estimada explica implícitamente las pruebas de influenza en especímenes tomados de pacientes con infecciones respiratorias debido a patógenos respiratorios distintos de los cuatro virus capturados en el RVDSS, siempre y cuando tanto el comportamiento de prueba de clínicos como las enfermedades respiratorias causadas por otros patógenos respiratorios sigan un patrón estacional consistente según lo prescrito por el modelo (ver más adelante,El modelo de regresión de Poisson con función de enlace lineal se estimó utilizando SAS [24] PROC GENMOD: Coeficientes b 5 a b 9 son multiplicadores. El número semanal de pruebas negativas de gripe estimadas como falsas negativas es dado por b 5 InflA w + b 6 InflB w. El número semanal de pruebas negativas de gripe atribuidas a RSV es dado por b 7 RSVp w, y de manera similar para adenovirus y PIV. Para cada prueba positiva de influenza A, se realizaron otras 5 pruebas por encima del valor basal y se encontraron negativas. Al especificar un enlace lineal, un valor de 0,33, digamos, para el coeficiente b 5, significa que para cada prueba para la que se confirmó la influenza A, se realizaron 0,33 pruebas adicionales, en promedio, con muestras verdaderamente positivas de gripe A y se encontró negativo, lo que corresponde a una sensibilidad del 75%. Se calculó la sensibilidad como el número de pruebas positivas de gripe divididas por el número de pruebas positivas de gripe más el número estimado en el modelo de pruebas negativas falsas, o equivalentemente, las estimaciones de sensibilidad para la gripe A y B se dan por 1/ (1+b 5 ) y 1/(1+b 6 ) respectivamente. La tasa negativa falsa es 1 menos sensibilidad. Mientras que el valor nulo para b 5 es cero, lo que indica que no hay asociación estadística entre el número de pruebas positivas de gripe y el número de pruebas negativas de gripe, el valor nulo correspondiente para la sensibilidad es 1. Para cada prueba confirmada positiva para el VRS, en promedio b 7 se realizaron pruebas para la gripe y se encontraron negativas para la gripe. Estas pruebas b 7 se atribuyen a una infección por VRS, sin embargo se desconoce el número de pruebas negativas de gripe que realmente dieron positivo para el VRS. Si todos los especímenes hubieran sido probados para los mismos virus (pruebas de panel), 1/b 7 correspondería a la sensibilidad para las pruebas de VRS, y la sensibilidad para el adenovirus y la IVP dada por 1/b 8 y 1/b 9 respectivamente. Algunos laboratorios son conocidos por probar virus secuencialmente [22], por lo que 1/b 7 -1/b 9 no se interpretaron como estimaciones de la sensibilidad para otros virus. Las pruebas secuenciales pueden ocurrir si una prueba rápida de influenza es negativa y el laboratorio realiza pruebas de PCR o cultivo. Del mismo modo, en los niños pequeños con una enfermedad respiratoria en invierno, las pruebas rápidas de infección por VRS pueden realizarse primero, y sólo los especímenes con resultados negativos presentados para las pruebas posteriores de gripe u otros virus respiratorios [25]. Por el contrario, muchos laboratorios realizan pruebas de panel para múltiples virus para facilitar el manejo, disminuir el muestreo de pacientes y reconocer que puede Cualquier prueba secuencial no sesgaría la estimación de sensibilidad aplicable a los resultados de la prueba reportados al RVDSS, aunque el uso significativo de pruebas de antígeno rápido en los laboratorios que reportan al RVDSS reduciría la sensibilidad global. Como un solo espécimen puede ser sometido a múltiples pruebas, se espera que la tasa de falsos negativos aplicable a un espécimen que ha sido sometido a múltiples pruebas sea muy inferior a la media del sistema para las pruebas individuales. Los parámetros b 1. a b 4 explican las tendencias y la estacionalidad de los especímenes verdaderamente negativos (pacientes que presentan otras infecciones respiratorias agudas). Se notificaron más de 50.000 pruebas de gripe al RVDSS cada año, alcanzando en 2004/05 a 101.000. En general, el 10% de las pruebas de gripe fueron positivas para la gripe, que oscilaban entre el 4% y el 13% dependiendo de la temporada. Como se observa en la Figura 1, no se identificó ningún virus en el 75% de los especímenes sometidos a pruebas (área blanca bajo la curva), ni siquiera en los meses de invierno de diciembre a abril se identificó uno de estos 4 virus en promedio en no más del 30% de los especímenes. La sincronización fuerte y consistente de las pruebas negativas con las pruebas positivas contra la gripe, como se observa en la Figura 1, sugiere que los falsos resultados negativos contribuyeron al gran número de pruebas negativas durante los períodos de actividad de la gripe. La sensibilidad para la prueba contra la gripe A promedió un 33,7% (con intervalos de confianza del 95% estimados en el modelo de 33,3-34.1) para el período 1999/2000-2005/06. Las pruebas contra la gripe B tuvieron una sensibilidad similar estimada en 34,7 (IC del 95% 33,4-36.1). La estratificación por provincia o estación produjo estimaciones similares para la sensibilidad de la prueba de influenza A: 32% (IC del 95% 30-34) y 36% (IC del 95% 33-41), respectivamente. Las estimaciones de sensibilidad basadas en los resultados de las pruebas comunicadas al RVDSS para laboratorios individuales con datos suficientes para adaptarse al modelo mostraron variaciones significativas, con estimaciones de sensibilidad que oscilaban entre el 25 y el 65 %. Como era de esperar, los laboratorios que utilizaban principalmente pruebas de antígeno rápido tenían sensibilidades estimadas menores, y los laboratorios que utilizaban métodos de PCR tenían estimaciones de sensibilidad más altas. Sin embargo, la información sobre los procedimientos de prueba se limita principalmente a la encuesta de 2005/06. También se observaron irregularidades adicionales en los datos de laboratorio y no todos los laboratorios proporcionaron datos suficientes para ajustarse al modelo. La figura 2 ilustra un buen ajuste del modelo donde el número semanal de pruebas negativas de gripe se explica bien por el modelo covariable, con En primer lugar, es evidente que se probaron especímenes adicionales durante el período del SARS, como lo indica el período en el que el número de pruebas negativas semanales de gripe superó el número esperado, o equivalentemente, un período de residuos positivos sucesivos. Los residuos normalmente capturan variaciones aleatorias; por lo tanto, representan pruebas que no pueden asignarse con arreglo al modelo especificado. Además del período del SARS, las pruebas parecen haber sido elevadas durante varias semanas en enero de 2000 durante el máximo de la temporada 1999/2000 A/ Sydney/05/97 (H3N2) en la que las admisiones respiratorias fueron inusualmente elevadas [26, 27], y en diciembre de 2003, cuando se identificó en los Estados Unidos un riesgo elevado de muertes pediátricas asociadas con la cepa A/Fugian/411/02 (H3N2) [28]. Como esos períodos correspondían a un período de mayor conciencia pública debido a brotes graves de gripe, se re La exclusión de estos puntos de datos no alteró la estimación de sensibilidad para la gripe. La atribución de resultados negativos de la prueba de influenza a la gripe y otros virus se ilustra en la Figura 3. La curva de referencia es la estimación del modelo del número de pruebas que probablemente fueron realmente negativas para los cuatro virus probados. Una reducción en la recolección de muestras y pruebas, principalmente para virus distintos de la gripe, también es evidente durante el período de Navidad (Figura 3). La proporción semanal de pruebas confirmadas positivas para la gripe alcanzó un máximo de cada estación del 15 al 30%. La contabilidad para el modelo estimada tasa negativa falsa sugiere que durante los períodos de actividad máxima de la gripe, 40-90% de las pruebas se realizaron en especímenes tomados de personas recientemente infectadas con gripe. La gripe se confirmó en sólo el 14% de los especímenes enviados para pruebas durante el período de invierno, mientras que la estimación de sensibilidad implicaría que hasta 40% de las pruebas Las cifras correspondientes a todo el año indican que el 10% de los especímenes fueron confirmados positivos para la gripe y el 30% de las pruebas de influenza podrían ser modelos atribuidos a una infección de gripe anualmente. A pesar de un número relativamente grande de pruebas en la temporada baja, el número de pruebas positivas para la gripe fue casi insignificante; sugiriendo que la tasa falsa positiva aplicable a las pruebas de gripe RVDSS es mínima. El modelo estimado de sensibilidad basado en los resultados de las pruebas de gripe reportados al RVDSS del 30-40% es muy inferior a las sensibilidades de ensayo estándar documentadas en la literatura. Las sensibilidades estándar para los procedimientos de diagnóstico utilizados por los laboratorios participantes oscilaron entre el 64% para las pruebas de antígeno rápido y el 95% para las pruebas RT-PCR, con un promedio del 75% para el período de estudio [23]. Como las características de rendimiento de las pruebas específicas se basan generalmente en muestras de alta calidad, A diferencia de los estudios de validación, nuestras muestras se toman de una variedad de entornos clínicos y se procesan con una variedad de procedimientos en todo el país. Además, la variación en las indicaciones para las pruebas diagnósticas puede variar en todo el país. Como hay muchos otros patógenos respiratorios que no se prueban de forma rutinaria o no se reportan al RVDSS, incluyendo metapneumovirus humano (hMPV), coronavirus y rinovirus para los cuales los pacientes pueden buscar atención médica y presentar enfermedad similar a la gripe [29] [30] [31], se esperaba una gran proporción de resultados negativos de las pruebas. El ajuste general del modelo, y la coherencia general de las estimaciones de sensibilidad, sugieren que estos muchos virus respiratorios fueron razonablemente contabilizados por la base estacional y que la fuerte asociación entre el número de pruebas positivas y negativas de gripe sobre una base semanal es indicativa de un número significativo de Sin embargo, para sesgar significativa y consistentemente la estimación, el grado de sincronización tendría que ser bastante fuerte, persistir durante todo el período de estudio, y ocurrir en todas las provincias. No se observó sincronización entre los virus RVDSS (influenza A, influenza B, VRS, adenovirus y IVP), y otros virus como rinovirus, coronavirus y HMPV, que sólo representaron una pequeña proporción de las identificaciones virales y no se encontró sincronizada con influenza [33]. Asimismo, los pacientes pueden presentarse para el cuidado debido a una infección bacteriana secundaria. Si bien cualquier espécimen probablemente probaría negativo ya que el virus, en este punto, es probable que no sea detectable, el modelo atribuiría estadísticamente una prueba negativa en este caso a la infección primaria; uno de los cuatro virus RVDSS o a la base estacional que representa otras infecciones respiratorias, dependiendo del nivel de actividad viral en el momento de la prueba, lo que no se considera una fuente de sesgo. La gran variación en las tasas falsas negativas estimadas para los laboratorios que informan al RVDSS sugiere que la estandarización de la obtención de muestras, pruebas y procedimientos de notificación probablemente reduciría la tasa global falsa negativa. Se sabe que la exactitud de las pruebas diagnósticas se ve afectada por la calidad del espécimen [10, 11], su manejo, el tiempo de recolección después del inicio de los síntomas, y la edad del paciente [14, 15]. Incluso con las metodologías moleculares más sensibles, el rendimiento se mostró fuertemente relacionado con el tiempo transcurrido desde el inicio de los síntomas [9, 14], con una disminución de 3 veces en proporción positiva dentro de los 3 a 5 días posteriores al inicio de los síntomas tanto para RT-PCR como para los procedimientos de cultivo. Para la mayoría de las pruebas de laboratorio, se recomienda la obtención de muestras dentro de las 72 horas desde el inicio de los síntomas [6], aunque los pacientes a menudo se presentan mucho más tarde en el curso de la enfermedad. Las estimaciones del tiempo medio desde el inicio de los síntomas sugieren un retraso de 3 y 5 días para pacientes ambulatorios e internos respectivamente [15], sin embargo estas estimaciones se limitan a los pacientes con gripe confirmada en laboratorio. Además, hay diferencias inherentes en las características de rendimiento de las pruebas diagnósticas actualmente utilizadas [4, 6, 8, [34] [36] [37] [38]. El uso rutinario de las pruebas RT-PCR sólo se ha hecho disponible recientemente en Canadá (sólo el 20% de las pruebas utilizaron métodos RT-PCR a partir de 2005/2006 [23] ), pero se espera que el mayor uso de esta modalidad mejore la precisión. Las estimaciones de sensibilidad a nivel de población o sistema que incluyen los efectos de la calidad de la muestra son limitadas. Grijalva y colegas [39] estimaron la sensibilidad diagnóstica en un estudio de captura de niños hospitalizados por complicaciones respiratorias en un 69% para un sistema basado en RT-PCR y en un 39% para un sistema basado en laboratorio clínico (vigilancia pasiva de las pruebas realizadas durante la práctica clínica y utilizando una variedad de pruebas disponibles comercialmente). Cooper y sus colegas [33] atribuyeron el 22% de las llamadas telefónicas de salud para el resfriado/gripe a la gripe durante dos años relativamente leves, y en otros lugares el 20% de las admisiones para infecciones respiratorias agudas (incluida la gripe) en adultos de 20 a 64 años se atribuyeron a la gripe, y el 42% para personas mayores [1]. Si bien hay limitaciones con este enfoque, no hay otras alternativas simples para ayudar en la interpretación de los datos del RVDSS. Habría sido útil analizar los datos basados en cada espécimen enviado a pruebas. Con sólo el número de pruebas semanales y el número de resultados positivos, no pudimos calcular el número de especímenes que realmente se encontraron negativos para los cuatro virus, o estimar el alcance de la coinfección. La coinfección, que no fue contabilizada en nuestro modelo, podría resultar en una subestimación del número de pruebas falsamente negativas, ya que la atribución de una prueba negativa de gripe que en realidad fue coinfectada con gripe y otro virus respiratorio tendría que ser dividida entre los virus. Con información auxiliar asociada a cada espécimen, estimaciones modelo de tasas negativas falsas basadas, por ejemplo, en el tipo de prueba, el tiempo desde el inicio de los síntomas, la edad del paciente o la presentación clínica nos habrían permitido explorar las razones de las altas tasas negativas falsas. Como la tasa negativa falsa parece depender del laboratorio (datos no mostrados), este rango estimado es aplicable sólo al RVDSS para el período de estudio. Se prevé una reducción significativa de la tasa negativa falsa a medida que los métodos se estandarizan y con la absorción de los nuevos métodos RT-PCR. Como los resultados positivos, particularmente para cultivo, se obtienen a menudo una semana o más después de la recepción del espécimen, algunos resultados positivos pueden haber sido reportados en una semana diferente a la prueba. Múltiples resultados de pruebas para un solo espécimen también pueden haber contribuido a reportar irregularidades. Estas irregularidades tenderían a sesgar el parámetro estimado hacia cero, y por lo tanto la sensibilidad estimada hacia 1. Considerando el ajuste general del modelo y la gravedad relativa de la gripe [1], concluimos que nuestra estimación de sensibilidad puede ser ligeramente sobreestimada (número de falsos negativos infraestimados). La baja sensibilidad de las pruebas contribuye a la subestimación crónica de la carga de la gripe en la población general. Aunque nuestra estimación de sensibilidad sólo es aplicable a la interpretación de los datos del RVDSS durante el período de estudio, estimaciones similares para cohortes específicas o procedimientos de laboratorio pueden ayudar a orientar la investigación sobre las razones del gran número de falsos resultados negativos de las pruebas.La capacidad para mejorar la precisión diagnóstica mejorará en última instancia nuestra comprensión de la epidemiología de la gripe.
question: ¿Qué utiliza el Sistema Canadiense de Salud Pública para identificar los períodos de actividad de la gripe?
answers.text: proporción semanal de pruebas de laboratorio que son positivas para la gripe