context: Predicción de interacciones lncRNA-proteína utilizando puntuaciones HeteSim basadas en redes heterogéneashttps://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5473862/SHA: f4f9ea9e0aeb74d3601ee316b84292638c59cc53Autores: Xiao, Yun; Zhang, Jingpu; Deng, LeiFecha: 2017-06-16DOI: 10.1038/s41598-017-03986-1Licencia: cc-byAbstract: Estudios masivos han indicado que los ARNs largos no codificantes (lncRNAs) son críticos para la regulación de procesos biológicos celulares mediante la unión con proteínas relacionadas con el ARN. Sin embargo, sólo se han reportado algunas asociaciones de proteína lncRNA apoyadas experimentalmente. Los métodos basados en la red existentes se centran típicamente en las características intrínsecas del lncRNA y la proteína, pero ignoran la información implícita en las topologías de las redes biológicas asociadas con lncRNAs. Considerando las limitaciones en métodos anteriores, proponemos PLPIHS, un método computacional efectivo para predecir las interacciones lncRNAs-proteína utilizando las puntuaciones HeteSim. PLPIHS utiliza la medida HeteSim para calcular la puntuación de la relación para cada par de proteínas lncRNAs en la red heterogénea, que consiste en red de similitud lncRNAs-lncRNAs, red de asociación lncRNAs-proteína y red de interacción proteína-proteína. Se construye un clasificador SVM para predecir las interacciones lncRNAs-proteína con las puntuaciones HeteSim. Los resultados muestran que PLPIHS funciona significativamente mejor que También comparamos los resultados de las redes con diferentes densidades de conectividad y encontramos que PLPIHS funciona bien en todas las redes. Además, utilizamos el método propuesto para identificar las proteínas relacionadas con el lncRNA MALAT1. Las proteínas altamente clasificadas son verificadas por los estudios biológicos y demuestran la efectividad de nuestro método. Texto: el enfoque más utilizado es la culpa por asociación (GBA) 19, que proporciona el principio central de arriba abajo para analizar las redes genéticas en términos funcionales o evaluar su calidad en la codificación de la información funcional. Nuevos métodos surgidos, incluyendo el método Katz 20, Combinando dATa A través de especies utilizando técnicas de aprendizaje positivas sin etiqueta (CATAPULT) 19, Caminada aleatoria con reinicio (RWR) 21, y LncRNA-protein Interacción predicción basada en el modelo de red heterogénea (LPIHN) 22, han extendido la asociación de interacciones de proteínas sólo directas a conexiones más distantes de varias maneras. La medida KATZ 20 es una suma ponderada del número de rutas en la red que mide la similitud de dos nodos. CATAPULT 19 es un método de aprendizaje de máquina supervisado que utiliza una máquina vectorial de soporte parcial donde las características se derivan de caminatas en una red heterogénea de rastro genético. RWR 21 es un método para priorizar genes candidatos mediante el uso de una medida de distancia de red global, análisis de caminatas aleatorias, para definir similitudes en las redes de interacción proteína-proteína y añade peso a la suposición de que enfermedades fenotípicamente similares están asociadas con alteraciones de subredes dentro del interactoma proteico más grande que se extienden más allá de las propias proteínas de la enfermedad. LPIHN 22 es un método basado en la red mediante la implementación de una caminata aleatoria en una red heterogénea. PRINCE es un método global basado en la formulación de limitaciones en la función de priorización que se relacionan con su suavidad sobre la red y el uso de información previa. Sin embargo, muchos métodos basados en redes existentes simplemente ven los objetos en redes heterogéneas como el mismo tipo y no consideran los sutiles significados semánticos de diferentes rutas. En este artículo, adoptamos un método llamado HeteSim, que es una medida basada en rutas para calcular la relevancia entre los objetos en redes heterogéneas 25. La idea básica es que objetos similares son más propensos a estar relacionados con otros objetos. Teniendo en cuenta la relación de los objetos heterogéneos es la ruta restringida, HeteSim da una medida uniforme y simétrica para las rutas arbitrarias para evaluar la relación de pares de objetos heterogéneos (mismo o diferentes tipos) con una sola puntuación. Debido a la ruta de relevancia no sólo captura la información de la semántica sino que también limita la ruta de caminata, la puntuación es también una medida de similitud basada en rutas. Un ejemplo de puntuación HeteSim se ilustra El conteo de caminatas entre A y C es mayor que B y C, lo que podría indicar que A está más cerca de C que B. Pero la conectividad entre B y C es más intensa que A y C a la vista de la puntuación de HeteSim, ya que la mayoría de los bordes a partir de B están conectados con C, cuando A sólo tiene una pequeña parte de los bordes conectados con C. Aquí, proponemos un método llamado PLPIHS (Fig. 2) para predecir interacciones de lncRNA-Proteína usando las puntuaciones de HeteSim. Primero construimos una red heterogénea que consiste en una red de similitud lncRNA-lncRNA, una red de asociación de proteína lncRNA y una red de interacción proteína-proteína. Luego, utilizamos la medida HeteSim para calcular la puntuación de cada par de proteína lncRNA en la red. Comparamos nuestro PLPIHS con PRINCE, RWR y LPIHN y encontramos que PLPIHS supera a los otros métodos en muchas medidas de rendimiento. Medidas de validación. LOOCV(Validación cruzada de una sola salida) 26 se implementa en las asociaciones de proteínas lncR-NA verificadas para evaluar el rendimiento de LPIHN 22. Dejamos un conocido par de proteínas lncRNA a su vez como muestra de prueba y todos los otros pares conocidos de proteínas lncRNA se consideran muestras de entrenamiento. Con el fin de mejorar la precisión de PLPIHS, eliminamos todos los lncRNAs y proteínas conectados mientras que en cada ronda de validación. Receiver Operating Characteristic(ROC) curva 27 se utiliza para evaluar el rendimiento de predicción, que traza tasa de verdadero positivo (TPR, sensibilidad o recordar) versus tasa de falso positivo (FPR Al variar los cortes de rango de la predicción exitosa, podemos obtener la correspondiente TPR y FPR. De esta manera, se dibuja la curva ROC y se calcula el área bajo la curva (AUC) también. Para un umbral de rango, sensibilidad (SEN) 28 y especificidad (SPE) 29 Estas mediciones también se utilizan para evaluar la capacidad de PLPIHS durante el procedimiento de preprocesamiento. Afección de las características de preprocesamiento de la red. En este artículo, sólo tenemos dos tipos de objetos, lncRNA y proteína. Así, las rutas de un lncRNA a una proteína en nuestra red heterogénea con menos de seis longitudes se enumeran en la Tabla 1. Con el fin de seleccionar las rutas más eficientes, comparamos las actuaciones de estos 14 caminos bajo diferentes combinaciones (Fig. 3). Podemos ver que todos los caminos alcanzan un estatus favorable excepto la ruta 12′. La trayectoria 114′ obtiene el mejor rendimiento en todas las medidas, lo que significa que la trayectoria con longitud superior a tres contiene significados más significativos. El factor constante β se utiliza para controlar la influencia de rutas más largas. Cuanto más larga es la longitud de la trayectoria, menor es el factor inhibidor. La longitud de la trayectoria es igual a 3 coincidencias con la constante β, longitud de la trayectoria es igual a 4 coincidencias con la constante β*β y longitud de la trayectoria es igual a 5 coincidencias con la constante β*β*β. La tabla 2 muestra que β tiene un pequeño impacto en los resultados finales y β = 0,2, 0.4 y 0.7 logró la mejor puntuación AUC y los otros no están muy atrasados todavía. Para verificar aún más la dependencia de nuestro método, comparamos las tres redes de densidad de conectividad diferente bajo diferentes valores de corte 0.3, 0.5 y 0.9 (ver asociaciones lnc La puntuación AUC de la red 0.5 es más alta que la de otras, mientras que la red 0.9 supera a otras en ACC, SEN, MCC y F1-Score. Esto sugiere que PLPIHS funciona bien a través de redes con diferentes densidades. Tabla 1. Las rutas de un lncRNA a una proteína en nuestra red heterogénea con una longitud inferior a seis. El método RWR, sólo hay una probabilidad de reinicio r y sus efectos son muy leves, lo que se demuestra por experimentos. El parámetro r se establece como 0,5 en esta comparación. Para calcular el rendimiento de los diferentes métodos, utilizamos un procedimiento de validación cruzada omitiendo una sola salida. Extraemos 2000 asociaciones de proteínas lncRNA de la red 0,9 como muestras positivas, el mismo número de muestras negativas se seleccionan al azar de la red 0.3 también, evitando el error causado por el conjunto de datos de desequilibrio. El conjunto de oro que contiene 185 interacciones lncRNA-proteína descargada de la base de datos NPinter también se ha incluido en pares positivos. En la priorización de proteínas lncRNA, cada interacción lncRNA-proteína se utiliza como el conjunto de pruebas a su vez y las asociaciones restantes se utilizan como datos de entrenamiento. El experimento completo se repetirá 4000 veces para probar cada pares lncRNA-proteína en el conjunto de datos. La curva ROC se dibuja basado en la tasa real positiva (TPR) y tasa falsa positiva (FPR) en diferentes umbrales. La puntuación AUC se utiliza para medir el rendimiento. AUC = 1 demuestra el rendimiento perfecto y AUC = 0.5 demuestra el rendimiento aleatorio.La curva ROC de PLPIHS, LPIHS, PRINCE y RWR se trazan en la Fig. 5. Los resultados muestran que la puntuación AUC de PLPIHS en la red 0.3 es 96,8%, superior a la de PRINCE, LPIHN y RWR, alcanzando un valor AUC de 81,3%, 88,4% y 79,2%, respectivamente. Del mismo modo, PLPIHS supera a otros métodos en la red 0,5 y también a la red 0,9. Evaluación de rendimiento por prueba independiente. Para mayor validación, también seleccionamos al azar 2000 asociaciones de proteínas de lncRNA del resto de muestras positivas en la red 0,9 y el mismo número de interacciones negativas se extraen de las muestras negativas restantes de la red 0,3 para generar el conjunto de datos de prueba independiente. Dado que los métodos basados en la red existentes no son adecuados para la prueba independiente, sólo evaluamos el rendimiento para el PLPIHS propuesto. Los resultados de la prueba independiente se muestran en la figura 6, una puntuación AUC de 0,879 se obtiene mediante PLPIHS Mediante la aplicación del método propuesto PLPIHS, se predicen proteínas nuevas relacionadas con el lncRNA candidatas utilizando LOOCV. Aplicamos PLPIHS sobre las asociaciones conocidas de proteínas de 2000 lncRNA, que incluye 1511 lncRNA y 344 proteínas para inferir interacciones nuevas de proteínas de lncRNA. Como resultado, un área bajo la curva ROC de 0.9669, 0.9705 y 0.9703 (Fig. 5) se logra utilizando las tres redes de densidad de conectividad diferente, que demuestran que nuestro método propuesto es eficaz en la recuperación de proteínas relacionadas con lncRNA conocidas. Para ilustrar aún más la aplicación de nuestro enfoque, se examina un estudio de caso de lncRNA MALAT1 (ID de ensamble: ENSG00000251562). MALAT1 es un ARN largo no codificante que se sobreexpresa en muchos MALAT1 ha sido identificado en múltiples tipos de procesos fisiológicos, tales como empalme alternativo, organización nuclear, modulación epigenética de la expresión génica. Una gran cantidad de evidencia indica que MALAT1 también se relaciona estrechamente con varios procesos patológicos, incluyendo complicaciones de la diabetes, cánceres y así sucesivamente 32, 33. MALAT1 está asociado con 68 proteínas en NPInter 3.0 34. Construimos las redes de interacción de lncRNA MALAT1 utilizando los resultados de predicción de estos cuatro métodos (Fig. 7). De las 68 interacciones conocidas de lncRNA-proteína, PLPIHS predice erróneamente 6 interacciones, mientras que 13 asociaciones son predichas erróneamente por el método PRINCE y RWR y 15 pares de lncRNA-proteína son falsamente predicho por el método LPIHN. Controlamos manualmente las 10 proteínas principales en la lista clasificada bajo la red 0.5 (Tabla 3).Tres de las 10 proteínas principales predichas tienen interacciones con MALAT1, y la mayoría de ellas tenían rangos altos en las listas de proteínas predichas. Por ejemplo, en la investigación del cáncer colorrectal (CRC), MALAT1 podría unirse a SFPQ, liberando así PTBP2 del complejo SFPQ/PTBP2 y la interacción entre MALAT1 y SFPQ podría ser un nuevo objetivo terapéutico para CRC 35. MALAT1 interactúa con proteínas SR (SRSF1, SRSF2, SRSF3 y SRSF5) y regula los niveles celulares de las formas fosforiladas de proteínas SR 36. Y también es como objetivo de TARDBP para jugar el rendimiento biológico y se encontró que TDP-43 unido a largos ncRNAs de manera altamente secuencia-específica en el tejido de los sujetos con o sin FTLD-TDP, el MALAT1 ncRNA recluta factores de empalme a espectros nucleares y afecta la fosforilación de proteínas de factores de empalme ricos en serina/arginina 37, 38. Todos estos resultados indican que nuestro método propuesto es eficaz y confiable en la identificación de proteínas nuevas relacionadas con lncRNA. Los LncRNAs están involucrados en una amplia gama de funciones biológicas a través de diversos mecanismos moleculares a menudo incluyendo la interacción con uno o más socios proteicos 12, 13. Sólo un pequeño número de interacciones lncRNA-proteína han sido bien caracterizados. Los métodos computacionales pueden ser útiles para sugerir interacciones potenciales para En este estudio, utilizamos la medida HeteSim para calcular la relevancia entre el lncRNA y la proteína en una red heterogénea. Se ha verificado la importancia de inferir interacciones novedosas de lncRNA-proteína considerando los sutiles significados semánticos de diferentes rutas en la red heterogénea 39. Primero construimos una red heterogénea que consiste en una red de similitud lncRNA-lncRNA, una red de asociación lncRNA-proteína y una red de interacción proteína-proteína. Luego, utilizamos la medida HeteSim para calcular una puntuación para cada pareja lncRNA-proteína en cada ruta. Finalmente, se utiliza un clasificador SVM para combinar los puntajes de diferentes rutas y hacer predicciones. Comparamos el PLPIHS propuesto con PRINCE, RWR y LPIHN y encontramos que el PLPIHS obtiene una puntuación AUC de 0,9679 en la red 0,3, que es significativamente mayor que el PRINCE, RWR y LPIHN (0,813, 0,884 y 0,7918, respectivamente). También comparamos el desempeño de estos cuatro métodos en redes de densidad de conectividad diferente. Como resultado, PLPIHS supera al otro método en todas las redes. Además, al analizar las proteínas predichas interactuadas con lncRNA MALAT1, PLPIHS predice con éxito 63 de 68 asociaciones, mientras que PRINCE, RWR y LPIHN recuperan interacciones mucho más bajas de 57, 57 y 53, respectivamente. Los resultados destacan las ventajas de nuestro método propuesto en la predicción de posibles interacciones lncRNA-proteína. Métodos de asociación lncRNA-Proteína. Todos los genes lncRNA humanos y genes codificadores de proteínas se descargan de la versión 24 9 de GENCODE. Se extraen 15941 genes lncRNA y 20284 genes codificadores de proteínas. Para obtener asociaciones de genes codificadores de proteínas y lncRNA del genoma, combinamos tres fuentes de datos:• datos de coexpresión de COXPRESdb 40. Se recogieron tres conjuntos de datos de coexpresión preprocesados (Hsa.c4-1, Hsa2.c2-0 y Hsa3.c1-0) incluyendo los coeficientes de correlación de pares precalculados de Pearson para humanos de COXPRESdb. Las correlaciones se calculan de la siguiente manera: donde C(l, p) es la correlación global entre el gen l (lncRNA) y el gen codificante de proteínas p, C d (l, p) es la puntuación de correlación entre l y p en dataset d, D es el número de pares de genes (l y p) con puntuaciones de correlación positivas. Se eliminan los pares de genes con puntuaciones de correlación negativas. • Los datos de coexpresión de ArrayExpress 41 y GEO 42. Obtuvimos los datos de coexpresión del trabajo de Jiang et al. 43. Los datos en bruto de ARN-Seq de 19 tejidos normales humanos se obtienen de ArrayExpress (E-MTAB-513) y GEO (GSE30554). TopHat y Cufflinks con los parámetros por defecto se utilizan para calcular los valores de expresión. Los coeficientes • Datos de interacción proteína-lncRNA. Descargamos datos de interacción proteína-lncRNA conocidos de interacciones proteína-proteína. Obtenemos los datos de interacción proteína-proteína (PPI) de la base de datos STRING V10.0 45, que contiene interacciones proteicas ponderadas derivadas de métodos de predicción computacional, experimentos de alto rendimiento y extracción de texto. Los puntajes de confianza se calculan combinando las probabilidades de los diferentes canales de evidencia, corrigiendo la probabilidad de observar aleatoriamente una interacción. La medida HeteSim. La medida HeteSim es una medida de relevancia uniforme y simétrica. Se puede utilizar para calcular la relación de objetos con los mismos o diferentes tipos en un marco uniforme, y también es una medida limitada para estimar la relación de pares de objetos basada en la ruta de búsqueda que conecta dos objetos a través de una secuencia de tipos de nodos 39. Además, el score de HeteSim tiene algunas buenas propiedades (es decir, automáximo y simétrico), que han logrado un rendimiento positivo en muchos estudios 25. En este estudio, utilizamos scores de HeteSim para medir las similitudes entre lncRNAs y proteínas. Definición 1 La matriz de probabilidad de transición 39 L y P son dos tipos de objeto en la red heterogénea, (I LP ) n*m es una matriz adyacente entre L y P, luego la matriz normalizada de I LP a lo largo del vector de fila se define comoLP LP k m LP 1 Definición 2 Matriz de probabilidad alcanzable 39 En una red heterogénea, la matriz de probabilidad alcanzable R  para ruta = + • PP P ( ) n 1 2 1  de longitud n, donde P i pertenece a cualquier objeto en la red heterogénea, puede expresarse como P P P P n n 1 2 2 3 1  Basado en las definiciones anteriores, los pasos para calcular los puntajes de HeteSim entre dos tipos de objetos (lncRNA y proteína) pueden presentarse de la siguiente manera:• Dividir el camino en dos partes. Cuando la longitud n de la ruta  es par, podemos dividirla en  = P P ( ) De lo contrario, si n es impar, la ruta no se puede dividir en dos rutas de longitud igual. Para hacer frente a tal problema, necesitamos dividir la ruta dos veces, respectivamente. Entonces, podemos obtener una puntuación HeteSim para cada valor medio, la puntuación final será el promedio de las dos puntuaciones. • Lograr la matriz de probabilidad de transición y matriz de probabilidad alcanzable bajo la trayectoria L  y R . • Calcular la puntuación HeteSim: donde  − R 1 es la ruta reversa de R . Un ejemplo de calcular la puntuación HeteSim se indica en la Fig. 8. Podemos ver que hay tres tipos de objetos L, T y P en la red. Los pasos simplificados de calcular la puntuación de HeteSim entre l3 y p2 bajo la trayectoria  = (LTP) son los siguientes:• Dividir la trayectoria  en dos componentes  = LT ( )• Dada la matriz adyacente I LT y I TP a continuación, lo que significa las interacciones entre lncRNAs y proteínas, podemos obtener la matriz de probabilidad de transición T LT y T TP normalizando la matriz a lo largo del vector de fila. El método PLPIHS. Entre una red heterogénea, diferentes caminos pueden expresar significados semánticos diferentes. Por ejemplo, un lncRNAs y una proteína se conectan a través de la ruta 'lncRNAs-lncRNAs-proteína' o 'lncRNAs-proteína' ruta que representa significados totalmente diferentes. Esta última muestra que si una proteína asociada con un lncRNA, entonces otra proteína interactuada con la proteína será probablemente asociada con el lncRNA. Por lo tanto, la información potencial oculta en cada camino es extraordinariamente esencial para ser tenido en cuenta durante la predicción. El marco PLPIHS se ilustra en la Fig. 2. Primero, construimos una red heterogénea que consiste en una red de similitud lncRNA-lncRNA, una red de asociación lncRNA-proteína y una red de interacción proteína-proteína. Tres tipos de redes escasas se obtienen de la red heterogénea bajo diferentes valores de corte 0.3, 0.5 y 0.9 (ver asociaciones lncRNA-Proteína). El corte más grande es, la red es más escasa. Un total de 15941 genes lncRNA y 20284 genes codificantes de proteína se extraen como se presenta en la Sección 2.3. La construcción de las redes heterogéneas más pequeñas bajo diferentes valores de corte se muestran en la Tabla 4, donde 'lnc2lnc' denota la red lncRNA-lncRNA, 'lnc2code' denota la red lncRNA y 'code2code' denota la red proteico-lncRNA. Tabla 1. Utilizamos el id para indicar la combinación de ruta, es decir, 12′ representa la ruta 'LLP' y la ruta 'LPP'. A continuación, calculamos la puntuación heteSim para cada par proteína-lncRNA bajo cada ruta. Los resultados de diferentes rutas se utilizan como características diferentes. Y combinamos un factor β constante para inhibir la influencia de rutas más largas.Cuanto más larga sea la longitud del camino, más pequeño es el factor inhibidor. Finalmente, un clasificador SVM se construye con estas puntuaciones para predecir las asociaciones potenciales de lncRNA-proteína. En la cuenta de la medida HeteSim se basa en el marco de relevancia basado en la trayectoria 39, que puede efectivamente desenterrar la semántica sutil de cada ruta.
question: ¿Qué tipo de datos se incluyen en la base de datos STRING?
answers.text: interacciones proteicas ponderadas