context: Inmunidad preexistente contra vectores de vacunas – ¿amigo o enemigo? https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3542731/SHA: f5bdf18567bb3760e1ce0550808135f0270badbd5cAutores: Saxena, Manvendra; Van, Thi Thu Hao; Baird, Fiona J.; Coloe, Peter J.; Smooker, Peter M.Fecha: 2013-01-27DOI: 10.1099/mic.0.049601-0Licencia: cc-byAbstract: En el último siglo, la atenuación exitosa de múltiples patógenos bacteriales y virales ha llevado a una forma efectiva, robusta y segura de vacunación. Recientemente, estas vacunas han sido evaluadas como vectores de parto de antígenos heterólogos, como un medio de vacunación simultánea contra dos patógenos. El consenso general de los estudios publicados es que estos vectores de vacunas tienen el potencial de ser seguros y eficaces. Sin embargo, algunos de los vectores comúnmente empleados, por ejemplo Salmonella y adenovirus, a menudo tienen respuestas inmunes preexistentes en el huésped y esto tiene el potencial de modificar la respuesta inmune posterior a un antígeno vectorizado. Esta revisión examina la literatura sobre este tema, y concluye que para vectores bacterianos puede de hecho, en algunos casos, ser un aumento en la inmunogenicidad, típicamente humoral, mientras que para vectores virales la inmunidad preexistente es un obstáculo para la inducción posterior de respuestas celulares. Texto: En los campos de la medicina y la medicina veterinaria, hay numerosas vacunas bacterianas y virales vivas, atenuadas en uso hoy en todo el mundo. La seguridad y eficacia de estas vacunas está bien establecida y permite un mayor desarrollo como sistemas vectores para liberar antígenos procedentes de otros patógenos. Varias bacterias atenuadas, incluyendo Escherichia coli, Vibrio cholerae, bacterias de ácido láctico (LAB), específicamente Lactococcus lactis, Mycobacterium, Listeria, Shigella y Salmonella, han sido probadas para la entrega dirigida de antígenos heterólogos de origen bacteriano, viral y parasitario en una variedad de huéspedes animales (Bahey-El-Din et al., 2010; Innocentin et al., 2009; Johnson et al., 2011; Tobias et al., 2008 Tobias et al.,, 2010 Tobias & Svennerholm, 2012). Las bacterias como E. coli y las bacterias del ácido láctico han ganado recientemente el favor, ya que E. coli son una bacteria del ácido comensal y láctico están presentes en la mayoría de los alimentos fermentados y por lo tanto están naturalmente presentes en el huésped. También son una opción mucho más segura que las vacunas atenuadas tradicionales en los niños y las personas inmunocomprometidas. Como esta revisión discute los efectos de las respuestas inmunes preexistentes a las vacunas atenuadas, discusión adicional de LAB y E. coli como vectores potenciales no se realizará; sin embargo, el lector se dirige a varias revisiones interesantes (Bermú dez-Humarán et al., 2011; Wells & Mercenier, 2008). Las bacterias intracelulares de los géneros Mycobacterium (Guleria et al., 1996), Listeria (Gentschev et al., 2001), Shigella (Levine et al., 1997) y Salmonella (Dougan et al., 1987) se consideran candidatas adecuadas para el suministro de antígenos vacunales debido a su capacidad para inducir respuestas inmunitarias robustas de células T (Alderton et al., 1991; Lo et al., 1999; Mastroeni et al., 2001; Mittrücker & Kaufmann, 2000; Nauciel, 1990). La Salmonella es un género que ha sido bien examinado como vector, basándose en la extensa investigación disponible sobre la fisiología y patogénesis del microorganismo (Basso et al., 2000; Killeen & DiRita, 2000; Sirard et al., 1999; Ward et al., 1999). Existen varias vacunas comerciales que se utilizan como vacunas contra la Salmonella en humanos y animales (por ejemplo, Ty21a para la fiebre tifoidea en humanos, varios serovares de Salmonella contra la salmonelosis en pollos y otros animales). La estrategia general para la vectorización del antígeno heterológico se describe en la Fig. 1. El primer ensayo clínico de un recombinante, que se realizó hace más de 20 años utilizando una Salmonella atenuada como vector de entrega, llevó a la realización de pruebas generalizadas de esta bacteria como sistema de administración de mucosas para antígenos de patógenos no Salmonella (Dougan et al., 1987). Estos estudios han demostrado la utilidad de las bacterias vivas para suministrar antígenos y vacunas de ADN expresados al sistema inmunitario del huésped (Atkins et al., 2006; Husseiny & Hensel, 2008; Jiang et al., 2004; Kirby et al., 2004). Desde entonces, varios otros vectores bacterianos intracelulares han sido probados con éxito para su capacidad de entregar una variedad de antígenos de diversos patógenos, así como la vacunación contra el cáncer. Un género que ha sido ampliamente probado como vector es Listeria. Las ventajas de Listeria son que puede invadir una variedad de células, incluyendo las células que presentan antígenos (APCs). Después de invadir la célula huésped, Listeria reside dentro del fagosoma; sin embargo, puede escapar del fagosoma con la ayuda de listeriolisina O (LLO; Hly) y residir en el citoplasma de las células, presentando así eficientemente antígeno a las células CD8 y CD4 T (Cossart & Mengaud, 1989; Kaufmann, 1993; Pamer et al., 1997). Varios estudios han demostrado la eficacia y facilidad de usar Listeria monocytogenes para administrar antígenos de vacuna heterólogos y vacunas de ADN Jensen et al., 1997; Johnson et al., 2011; Peters et al., 2003; Shen et al., 1995; Yin et al., 2011). Del mismo modo, varios vectores virales han sido probados con éxito por su capacidad para entregar antígenos de vacunas heterólogas, y esto generalmente resulta en la inducción de fuertes respuestas inmunitarias CTL. En el campo veterinario, hay numerosas vacunas de vectores virales que actualmente están autorizadas para su uso en animales de ganado y animales domesticados. Estas vacunas recombinantes se basan tanto en virus ADN (como las vacunas basadas en el virus de la viruela de aves de corral y el virus de la viruela de aves de corral, o vectores basados en el virus de la vacuna contra el virus de la rabia en la fauna silvestre) y virus ARN [como las vacunas basadas en el virus de la enfermedad de Newcastle para ser utilizadas en las aves de corral o en vacunas basadas en el virus de la fiebre amarilla (YFV) para ser utilizadas en caballos contra el virus del Nilo Occidental] (Draper & Heeney Sobre la base del registro de seguridad en el campo veterinario, muchos virus han sido estudiados para uso humano como vector en el desarrollo de vacunas (Beukema et al., 2006; Esteban, 2009; Schirrmacher & Fournier, 2009; Stoyanov et al., 2010; Weli & Tryland, 2011). Entre ellos, YFV (deformación YF-17D) fue el primero en ser autorizado para su uso en humanos, donde los cDNAs codificando las proteínas de envoltorio de YFV fueron reemplazados con los genes correspondientes de una cepa atenuada del virus de la encefalitis japonesa, SA14-14-2 (Appaiahgari & Vrati, 2010; Rollier et al., 2011). Los poxvirus también se estudian ampliamente como vectores candidatos para el uso humano, entre los cuales los derivados atenuados del virus de la vaccinia [como el virus de la vaccinia modificada Ankara (MVA) y las cepas NYVAC del virus de la vaccinia atenuada de Nueva York] son los vectores más prometedores (Esteban, 2009; Gó mez et al., 2008; Rimmelzwaan & Sutter, 2009 ). Son vectores candidatos ideales debido a su gran capacidad de envasado de ADN y su estabilidad térmica y genética (Minke et al., 2004). Se ha demostrado que el vector NYVAC induce respuestas CD4 + T dominantes, y el MVA induce respuestas de células CD4 + y CD8 + T (Mooij et al., 2008). El vector de adenovirus (Ad) es otro de los vectores más ampliamente evaluados hasta la fecha para expresar antígenos heterólogos, debido a la facilidad de producción, perfil de seguridad, estabilidad genética, la facilidad de manipulación del genoma del ADN, y la capacidad de estimular tanto respuestas inmunes innatas y adaptativas e inducir respuestas de células T y B (Alexander et al., 2012; Fitzgerald et al., 2003; Gabitzsch & Jones, 2011; Lasaro & Ertl, 2009; Vemula & Mittal, 2010; Weyer et al., 2009). En varios estudios preclínicos y clínicos sobre enfermedades infecciosas como el ántrax, la hepatitis B, el virus de inmunodeficiencia humana (VIH)-1, la gripe, el sarampión, el síndrome respiratorio agudo grave (SARS), la malaria y la tuberculosis M. Saxena y otros (Chengalvala et al., 1994; Gao et al., 2006; Hashimoto et al., 2005; Hsu et al., 1992; Limbach & Richie, 2009; Radosevic et al., 2007; Shiver et al., 2002). Sin embargo, antes de que las vacunas vectorizadas puedan utilizarse en la población humana necesitan satisfacer varios criterios importantes. La seguridad es una preocupación importante, ya que incluso un nivel bajo de toxicidad es inaceptable (por supuesto, la molestia menor que acompaña a muchas vacunas es normal). En segundo lugar, una vacuna debe ser barata, para que pueda administrarse a una gran población a un costo mínimo, y esto es particularmente importante en los países pobres en recursos (Killeen & DiRita, 2000). Restricciones similares se aplican a las vacunas veterinarias, con un costo a menudo aún más importante. Por último, las respuestas inmunes celulares de larga duración y (cuando proceda) humorales al antígeno vectorizado deben ser inducidas después de la administración de estas vacunas, preferiblemente con una sola dosis (Atkins et al., 2006). Como algunos de los vectores en uso habrán sido vistos por el sistema inmune del huésped antes de la vacunación, si la presencia de respuestas inmunes preexistentes es perjudicial para el desarrollo ulterior de un esquema de vacunación basado en vectores, o puede aumentar las respuestas al antígeno vectorizado, debe considerarse en detalle. Este es el tema de esta revisión. Al discutir los posibles efectos sobre la inmunidad preexistente, la inmunidad natural al vector Por lo tanto, teniendo en cuenta un vector como Salmonella, si un huésped ha sido infectado previamente existirán respuestas robustas de memoria B y T, y como tal, cuando se administre una vacunación, se inducirá una respuesta anamnésica a los antígenos Salmonella (mientras que la respuesta al antígeno vectorizado será una respuesta primaria), lo que teóricamente reducirá la exposición del antígeno heterólogo al sistema inmunitario, ya que el vector se elimina rápidamente. Sorprendentemente, como se verá en algunos de los ejemplos que se dan a continuación, esto puede tener resultados que difieren en función de la magnitud de la respuesta al antígeno vectorizado. Del mismo modo, para los antígenos viralmente vectorizados, la existencia de inmunidad preexistente al vector (particularmente el anticuerpo neutralizante) restringirá la entrega del virus a las células, reduciendo así efectivamente la dosis del antígeno vectorizado. En el caso de los vectores bacterianos, el efecto de las respuestas inmunológicas preexistentes sólo se ha probado utilizando Salmonella serovars y Listeria spp. Preocupación de que la experiencia inmunológica previa del huésped con la cepa vectorial de Salmonella homóloga o una cepa relacionada podría comprometer su capacidad de entregar antígenos de vacuna heteróloga se planteó por primera vez en 1987 (Dougan et al., 1987). Bao y Clements notificaron posteriormente evidencia experimental de las consecuencias de la exposición previa de animales a la cepa vectorial (Bao & Clements, 1991). Este trabajo mostró que tanto las respuestas séricas como de anticuerpos mucosas contra el antígeno extranjero estaban de hecho reguladas en animales con exposición previa a la cepa vectorial. Whittle & Verma (1997) notificaron hallazgos similares. Los ratones inmunizados a través de la vía intraperitoneal con mutante Salmonella dublin aroA que expresa el antígeno heterólogo después de haber sido expuestos al mismo vector mostraron una mayor respuesta inmune al antígeno vectorizado en comparación con ratones sin memoria inmunológica contra el vector. Posteriormente, se han realizado varios estudios para examinar el efecto de la inmunidad preexistente en el huésped contra Salmonella. Estos resultados se resumen en la Tabla 1. Los diversos informes son contradictorios en sus hallazgos y parecen pintar un cuadro bastante confuso. Algunos estudios concluyeron que la inmunidad preexistente contra el vector Salmonella conduce a respuestas inmunes más fuertes contra el antígeno liberado (Bao & Clements, 1991; Jespersgaard et al., 2001; Kohler et al., 2000a, b; Metzger et al., 2004; Saxena et al., 2009; Sevil Domènech et al., 2008; Whittle & Verma, 1997), con otros considerando que la inmunidad preexistente es un factor limitante en el uso a largo plazo de Salmonella como vector eficiente para la entrega de antígenos (Attridge et al., 1997; Gahan et al., 2008; Roberts et al., 1999; Sevil Domènech et al., 2007; Vindurampulle & Attridge, 2003a, b). Una ligera mayoría de los estudios enumerados en la Tabla 1 (10 versus ocho) indican la regulación ascendente de las respuestas inmunitarias después de que los animales hayan estado expuestos a cepas homólogas o relacionadas antes de la entrega del antígeno heterólogo utilizando un vector Salmonella. Un estudio realizado por Metzger y colaboradores en voluntarios humanos utilizando Salmonella Typhi como vector sugiere que no hubo cambios en la respuesta inmune de las células T contra el antígeno heterólogo en voluntarios humanos que estuvieron expuestos a vectores vacíos en comparación con voluntarios inmunológicamente ingenuos de la cepa vectorial (Metzger et al., 2004). En estos sujetos, las respuestas humorales fueron moderadamente elevadas en individuos preexpuestos. Del mismo modo, Saxena et al. (2009) indicaron una mayor respuesta humoral y celular T en ratones preexpuestos a cepas de Salmonella homólogas o heterólogas. La respuesta a la interleucina 4 (IL4) fue significativamente mayor cuando el huésped animal fue expuesto a la cepa homóloga, mientras que la preexposición a una especie relacionada no tuvo tal impacto en las respuestas a la IL4. Por el contrario, las respuestas al interferón (IFN)-c fueron más altas, independientemente de la cepa a la que los ratones estaban preexpuestos. Este estudio también indicó que la presencia de anticuerpos opsonizantes homólogos o heterologosos conduce a una mayor absorción de Salmonella por macrófagos in vitro, lo que puede explicar las respuestas inmunes más altas en ratones expuestos. Como es de esperarse, la absorción fue mayor cuando se utilizó la sura homóloga como la opsonina en lugar de la sura heterologosa. Esto se muestra en la figura 2. Por el contrario, hay informes que indican que la inmunidad preexistente contra el vector bacterial de Atridge y compañeros de trabajo reportaron que la presencia de inmunidad contra el vector bacteriano antes de la entrega de microbiología antigénica vectorizada 159 proteína puede reducir las respuestas inmunes en ratones contra el antígeno liberado (Attridge et al., 1997). Resultados similares fueron reportados por Roberts et al. (1999) y Vindurampulle & Attridge (2003a, b). Sin embargo, estos últimos autores encontraron que la hipo-respuesta podría ser eliminada en gran medida exponiendo a los animales al antígeno extranjero antes del vectorpriming (Vindurampulle & Attridge, 2003b). Desafortunadamente, esto parecería ser poco práctico para un régimen de inmunización! Un estudio presentado por Gahan et al. (2008) ratones inmunizados con S. Typhimurium expresando C fragmento de antígeno de toxina tetánica de una expresión plasmido o como vacuna del ADN. Los ratones vacunados desarrollaron respuestas humorales a LPS y tetC (para las vacunas portadoras de plásmidos). Los animales de todos los grupos (incluyendo un grupo previamente no vacunado) fueron vacunados el día 182 con Salmonella expresando tetC. En este momento, los títulos anti-LPS y tetC comenzaron a disminuir. Catorce días después de la segunda inmunización, se evaluó la colonización de varios órganos de ratón. Se encontró que la capacidad de colonizar se redujo significativamente en grupos que habían sido vacunados previamente con Salmonella. En vista de este hallazgo, tal vez no fue sorprendente que en el día 210 los títulos de LPS no fueran significativamente diferentes entre los grupos que recibieron una o dos vacunas. Lo más interesante es que ratones que habían sido preparados con Salmonella sola, y luego impulsados con Salmonella expresando tetC, indujeron respuestas anti-tetC mucho más bajas Esto argumenta fuertemente que la inmunidad inmunológica previa al vector puede amortiguar seriamente las respuestas humorales posteriores específicas del antígeno.No se evaluó si lo mismo es cierto para las respuestas celulares.Otros estudios han evaluado las respuestas celulares.Un estudio de Sevil Domènech y colegas reportó que la inmunidad antivectora preexistente compromete seriamente las respuestas CD8 + en ratones cuando se exponen a una cepa similar utilizada como vector (Sevil Domènech et al., 2007).En contraste, otro estudio de los mismos autores reportó que los animales expuestos a vectores relacionados inducen respuestas CD8 + mucho más altas cuando se comparan con animales que no tienen ninguna inmunidad de Salmonella preexistente (Sevil Domènech et al., 2008).La diferencia entre estos dos estudios fue que en el primero, la prima y el impulso fueron con serovares idénticos, mientras que en el segundo estudio se utilizaron diferentes serovares. Esto puede apuntar a una manera de evitar la regulación de las respuestas CD8 por la inmunidad preexistente. Esto es importante, ya que una de las ventajas del uso de Salmonella (un patógeno intracelular) es que se pueden inducir fuertes respuestas inmunes celulares. Cabe señalar que en el caso de las vacunas Salmonella, se deben considerar efectos distintos de las respuestas estrictamente inmunológicas (especialmente respuestas adaptativas). En el contexto de la inmunidad innata, se demostró que la administración de Salmonella no virulenta a los cerdos gnobióticos eliminó la enfermedad después de un desafío con una cepa virulenta (Foster et al., 2003). Curiosamente, la protección no fue por exclusión competitiva, ya que la cepa virulenta fue en gran número en el intestino pero no se distribuyó sistémicamente. La protección fue propuesta para ser mediada por la infiltración de un gran número de leucocitos polimorfonucleares en el intestino, y aunque tal vez poco práctico como profiláctico general (como el tiempo entre la vacunación y la infección es corto), esto puede ser una opción para la vacunación a corto plazo o tal vez terapéutica (como revisado por Foster et al., 2012). Pollos (Gallus gallus) son un reservorio natural de animales para Salmonella, lo que los convierte en una fuente importante de gastroenteritis asociada a Salmonella en los seres humanos. La capacidad de utilizar vacunas orales de Salmonella para inmunizar contra patógenos heterólogos sería de enorme beneficio para la toma de STM-1 por J774 macrófagos, en relación con el porcentaje de absorción más alto. X, opsonizada con suero ingenuo; m, opsonizada con suero de ratones expuestos a la enteriditis de Salmonella; &, opsonizada con suero de ratones expuestos a STM-1. Inmunidad preexistente contra vectores de vacunas en la industria avícola tanto en manadas de pollos de engorde como en bandadas de capas. Tanto la transmisión vertical como horizontal está asociada con Salmonella en pollos (Liljebjelke et al., 2005). La transmisión vertical a través de la transmisión en ovo es particularmente importante, ya que si hay exposición previa a la cepa de la vacuna, la vacunación posterior mediante un vector de Salmonella oral podría verse gravemente comprometida. Un número considerable de estudios sobre inmunidad cruzada y exclusión competitiva se han realizado en pollos. Además, un estudio reciente informó que el tratamiento previo de pollos recién nacidos con diferentes cepas de Salmonella podría producir un efecto inhibitorio de invasión completa en cualquier posterior exposición a cepas homólogas y heterólogas (Methner et al., 2010). La preexposición con una forma altamente invasiva de Salmonella Enteritidis causó una gran afluencia de heterófilos a la mucosa cecal en pollitos de 1 día de edad, y la posterior colonización cecal heteróloga fue inhibida durante un período de 48 h (Methner et al., 2010). Las implicaciones de este tipo de estudios de colonización-inhibición sobre el estado inmunológico de los pollos afectados todavía no se han elucidado completamente. Cabe señalar que los estudios enumerados en los cuadros 1 y 2 son estudios de laboratorio controlados, con la posibilidad de un componente de exclusión competitiva a la inmunidad no discutido Estudios similares de L. monocytogenes y los efectos de las respuestas inmunes preexistentes indican resultados contradictorios.Un estudio de Bouwer et al. (1999) indica que las respuestas inmunes preexistentes contra el vector Listeria no disminuyen las respuestas inmunes contra el antígeno heterólogo liberado, y un estudio similar de Starks et al. (2004) también concluyó que la exposición previa de ratones al vector Listeria vacío no influyó en las respuestas inmunes anticancerosas cuando se utilizó un mutante similar como portador de un antígeno de cáncer de melanoma. (2005) en el que se utilizó L. monocytogens para administrar la proteína gag del virus de la inmunodeficiencia felina (FIV) y como portadora de vacunas de ADN para vacunar a los gatos contra la proteína de envoltorio FIV indicó respuestas inmunes más bajas contra el antígeno liberado en gatos expuestos al vector de Listeria vacío en comparación con animales ingenuos (Stevens et al., 2005). Tvinnereim et al. (2002) y Leong et al. (2009) han reportado hallazgos similares. Sin embargo, tomados en conjunto, estos estudios concluyen que la exposición previa de los animales de acogida al vector vacío no abroga las respuestas inmunes al antígeno vectorizado, sino que sólo las reduce un poco. Sólo el estudio de Vijh et al. (1999) indicó que la exposición al vector vacío puede abrogar completamente las respuestas inmunes contra los antígenos suministrados (Vijh et al. Leong et al. (2009) también demostraron que el impacto negativo de las respuestas inmunitarias específicas de los vectores también puede contrarrestarse mediante la inmunización repetida con la misma vacuna y dosis; esto en efecto conduce a una mayor primovacunación de células T ingenuas contra el antígeno liberado. Por supuesto, esta vacunación repetida puede no ser factible en situaciones del mundo real. A pesar de las muchas ventajas que la vectorización viral puede ofrecer, la inmunidad preexistente es un obstáculo importante de muchas vacunas virales con vectores, como el Ad serotipo 5 o el virus herpes simple tipo 1 (HSV-1), donde la tasa de seroprevalencia a estos virus es muy alta [40-45 % y 70% (o más) de la población estadounidense, respectivamente] (Hocknell et al., 2002; Pichla-Gollon et al., 2009). Los anticuerpos vectoriales pueden impedir la inducción de respuestas inmunitarias a los antígenos codificados por la vacuna, ya que pueden reducir la dosis y el tiempo de exposición de las células diana a los antígenos vacunados (Pichla-Gollon et al., 2009; Pine et al., 2011). En un ensayo clínico a gran escala (STEP) de una vacuna contra el VIH-1 basada en Ad serotipo 5 (AdHu5), las vacunas mostraron una falta de eficacia y tendieron a aumentar el riesgo de infección por el VIH-1 en los receptores de vacunas que tenían anticuerpos neutralizantes preexistentes contra AdHu5 (Buchbinder et al., 2008). Para una vacuna vectorial basada en el HSV-1, se ha demostrado que la inmunidad anti-HSV-1 preexistente disminuyó, pero no suprimió, las respuestas inmunes humorales y celulares contra el antígeno codificado por la vacuna ( Sin embargo, Brockman y Knipe encontraron que la inducción de respuestas duraderas de anticuerpos y respuestas celulares proliferativas al antígeno HSVencoded no se vieron afectadas por la inmunidad previa del VHS (Brockman & Knipe, 2002). Del mismo modo, la inmunidad preexistente al poliovirus tiene poco efecto sobre la eficacia de la vacuna contra el poliovirus (Mandl et al., 2001). Diferentes efectos de la inmunidad preexistente sobre la eficacia de los vectores de vacunas virales recombinantes se resumen en la Tabla 2. Existen varios enfoques para evitar la inmunidad vectorial preexistente, como el uso de vectores derivados de fuentes no humanas, utilizando virus humanos de serotipos raros (Kahl et al., 2010; Lasaro & Ertl, 2009), enfoques heterólogos de primer impulso (Liu et al., 2008), reinmunización homóloga (Steffensen et al., 2012) y la eliminación de epítopos neutralizantes clave en la superficie de las proteínas capsídicas virales (Gabitzsch & Jones, 2011; Roberts et al., 2006). El efecto inhibidor de la inmunidad preexistente también puede evitarse enmascarando el vector Ad dentro de las células dendríticas (DCs) (Steffensen et al., 2012). Además, la vacunación de mucosas o la administración de dosis más altas de vacunas pueden superar problemas de inmunidad preexistentes (Alexander et al., 2012; Belyakov et al., 1999; Priddy et al., 2008; Xiang et al., 2003). Mientras buscamos nuevos enfoques de vacunas para la variedad de patógenos para los que todavía no se dispone, la revisión de vacunas probadas y el desarrollo de estas más ha ganado impulso M. Saxena y otros. Por lo tanto, bacterias y virus atenuados que tienen un largo historial de eficacia y seguridad están siendo puestos en uso. Aunque muy atractivo, un tema común en estos enfoques experimentales ha sido las limitaciones que la inmunidad preexistente al vector puede plantear. Sin embargo, como muestra este examen de la literatura pertinente, hay un cuadro bastante confuso, con algunos estudios que indican que la inmunidad preexistente puede ser un amigo, en lugar de enemigo. Pocos estudios con vectores virales han informado sobre la influencia de la inmunidad preexistente en las respuestas humorales. En términos generales, para los antígenos bacterianos, las respuestas humorales fueron influenciadas por la inmunidad preexistente, con un poco más de estudios encontrando aumento en lugar de disminución. ¿Por qué hay variación? Esto puede deberse a varios factores, incluyendo el tipo de Salmonella utilizado y su invasividad. Dunstan y sus colegas probaron la capacidad de seis cepas isogénicas Salmonella serovar Typhimurium que albergan diferentes mutaciones por su capacidad de inducir respuestas inmunes contra el fragmento C de la toxina tetánica y concluyeron que la cepa que tuvo la menor capacidad de colonizar los parches de Peyer indujo las respuestas inmunes más bajas (Dunstan et al., 1998). De manera similar, el tiempo y la naturaleza de impulso del antígeno utilizado podrían ser importantes. Atridge y sus colegas indicaron la En un experimento, el impulso de ratones a las 10 semanas llevó a la inhibición completa de las respuestas de anticuerpos contra el antígeno heterólogo dado; sin embargo, cuando los ratones fueron aumentados a las 4 semanas, la regulación de las respuestas de anticuerpos no fue tan prominente (Attridge et al., 1997). Un estudio similar realizado por Kohlers y colegas muestra que el impulso a las 7 semanas después de la exposición previa a los animales al vector vacío conduce a respuestas IgG y IgA secretas más bajas específicas de antígenos; sin embargo, el aumento a las 14 semanas conduce a respuestas IgG y IgA secretas más altas (Kohler et al., 2000b). Esto está en conflicto con el resultado anterior, aunque hay que mencionar que utilizaron diferentes especies de Salmonella. Vindurampulle y Attridge también examinaron el impacto de la cepa Salmonella y la naturaleza de los antígeno En su estudio, utilizaron mutantes S. Dublin y Salmonella Stanley aroA para administrar antígenos E. coli K88 y LT-B, y concluyeron que el efecto de la inmunidad preexistente depende tanto de la cepa utilizada como del tipo de antígeno suministrado (Vindurampulle & Attridge, 2003b). Todos estos estudios sobre el efecto de la inmunidad preexistente discuten el impacto en las respuestas humorales. Sevil Domenech y colegas informaron que la exposición de animales al vector de Salmonella homólogo conduce a una reducción significativa en las respuestas CD8 +; sin embargo, la exposición de animales a una cepa heteróloga conduce a respuestas CD8 + significativamente mayores (Sevil Domènech et al., 2007, 2008. Saxena y sus colegas también reportaron que las respuestas de células T específicas de antígenos fueron similares o significativamente más altas, sin una regulación descendente en las respuestas de células T observadas después de la preexposición de ratones a cepas homólogas o heterólogas (Saxena et al., 2009). Para los vectores virales, el impacto de la inmunidad mediada por células fue más pronunciado, y como se muestra en la Tabla 2, casi siempre resultó en una reducción de la respuesta inmune posterior. Presumiblemente esto se debe a que los virus inducirán anticuerpos neutralizantes en la primera dosis, y en dosis posteriores este anticuerpo limitará el número de células transducidas, limitando así las respuestas. Esto es particularmente un problema con un vector viral común como Ad, donde una gran proporción de la población tendrá memoria inmunológica contra los serotipos comunes (Lasaro & Ertl, 2009) Como concluyen estos autores, será posible utilizar estos vectores sólo mediante el desarrollo de vacunas a partir de serotipos alternativos. Puede ser que un vector como la inmunidad preexistente contra los vectores de la vacuna virus de la gripe atenuada, con la capacidad de desarrollar fácilmente reasociantes, será útil en este contexto. Además, la memoria inmunológica en forma de anticuerpos opsonizantes sin duda juega un papel importante en la absorción temprana de Salmonella por macrófagos y DC. Esto puede ser beneficioso, ya que el vector bacteriano vivo utilizado para los propósitos del parto alberga mutaciones en proteínas codificantes de genes responsables de su supervivencia en el huésped animal. Esto no sólo afecta su capacidad de causar enfermedades, haciéndolos vectores vivos seguros, sino que también limita el número de replicaciones. La presencia de anticuerpos opsonizantes debe significar un mayor nivel de absorción bacteriana, lo que conduce a una mayor presentación al sistema inmunológico y, por lo tanto, una Anteriormente hemos demostrado que este es el caso (Saxena et al., 2009 ) (indicado en la figura 2). Sería de gran beneficio abordar estos problemas no sólo en ratones, sino también en otros organismos como los pollos, que son el huésped más probable para el uso de vectores vivos de Salmonella, específicamente donde las vacunas se desarrollan para su uso en ganado y aves de corral. Para resumir, vectores bacterianos como Salmonella y vectores virales como Ad muestran una gran promesa como vehículos de entrega de antígenos heterólogos; sin embargo, debe considerarse la exposición previa al vector. Mediante una selección juiciosa de la cepa/serotipo será posible evitar los efectos negativos y puede ser posible influir positivamente en la respuesta, especialmente para la inmunidad humoral.
question: ¿Por qué algunos poxvirus son ideales como vectores de suministro de vacunas?
answers.text: Son vectores candidatos ideales debido a su gran capacidad de envasado de ADN y su estabilidad térmica y genética