context: 1918 Influenza: la madre de todas las pandemiasJeffery K. Taubenberger" y David M. Morens1-La pandemia de gripe “española” de 1918-1919, que causó 50 millones de muertes en todo el mundo, sigue siendo una advertencia anominativa para la salud pública. Muchas preguntas sobre sus orígenes, sus características epidemiológicas inusuales y la base de su patogenicidad permanecen sin respuesta. Por lo tanto, las consecuencias de la pandemia para la salud pública permanecen en duda, incluso cuando ahora nos enfrentamos al temido surgimiento de la apandemia causada por el virus H5N1 u otro. Sin embargo, está surgiendo nueva información sobre el virus 1918, por ejemplo, la secuenciación de todo el genoma a partir de la autopsia de archivos tis-sues. “Curioso y curioso/” clamóAliceLewis Carroll, Alice’s Adventures in Wonderland, 1865Se estima que un tercio de la población mundial (orz500 millones de personas) estaba infectada y tenía enfermedades clínicas aparentes (1,2) durante la pandemia de influenza de 191871919. La enfermedad era excepcionalmente grave. Las tasas de mortalidad por casos eran > 2,5%, en comparación con < 0,1% en otras pandemias de gripe (3,4). Se estima que el total de muertes fue de 50 millones de atz (577) y fueron posiblemente tan altas como 100 millones de leones (7). El impacto de esta pandemia no se limitó a191871919. Todas las pandemias de gripe A desde entonces, y de hecho casi todos los casos de gripe A en todo el mundo (excepto las infecciones humanas por virus aviares como H5N1 y H7N7), han sido causadas por descendientes del virus 1918, incluidos virus H1N1 “derruidos” y virus H2N2 y H3N2 reasurados. Estos últimos están compuestos por keygenes del virus 1918, actualizados por genes de gripe aviar posteriormente incorporados que codifican la superficie novedosa *Armed Forces Institute of Pathology, Rockville, Maryland, EE.UU.; y TNational Institutes of Health, Bethesda, Maryland, EE.UU. proteinas, que hacen del virus 1918 la “madre” de todas las pandemias. En 1918, se desconocía la causa de la gripe humana y sus vínculos con la gripe aviar y porcina. A pesar de las similitudes clínicas y epidemiológicas con las pandemias de gripe de 1889, 1847, e incluso antes, muchos cuestionaron si tal enfermedad explosivamente fatal podría ser la gripe en absoluto. Esa cuestión no comenzó a resolverse hasta la década de 1930, cuando los virus de la gripe estrechamente relacionados (ahora conocidos como virus H1N1) fueron aislados, primero de cerdos y poco después de los humanos. Estudios seroepidemiológicos pronto vincularon ambos virus a la pandemia de 1918 (8). Investigaciones posteriores indican que los descendientes del virus 1918 aún persisten enzoóticamente en cerdos. Probablemente también circularon continuamente en humanos, experimentando deriva antigénica gradual y causando epidemias anuales, hasta la década de 1950. Con la aparición de una nueva cepa pandémica de H2N2 en 1957 (“gripe asiática”), los descendientes directos de H1N1 Viral 0f la cepa pandémica de 1918 desaparecieron completamente de la circulación humana, aunque el linaje relacionado persistió en forma enérgica en cerdos. Pero en 1977, los virus humanos H1N1 “resurgieron repentinamente” de un congelador de laboratorio (9).Continúan circulando de forma endémica y epidémica. Así, en 2006, 2 linajes descendientes principales del virus H1N1 de 1918, así como 2 linajes reasurantes adicionales, persist naturalmente: una epidemia humana / linaje H1N1 endémico, un linaje enzoótico porcino H1N1 (llamada gripe porcina clásica), y el linaje del virus H3N2 humano reasurado, que como el virus H1N1 humano, ha llevado a un linaje porcinoH3N2. Ninguno de estos descendientes virales, sin embargo, se aproxima a la patogenicidad del virus padre de 1918. Aparentemente, los linajes porcino H1N1 y H3N2 infectan a los seres humanos de manera poco common-monly, y los linajes humanos H1N1 y H3N2 se han asociado con tasas de enfermedad y muerte sustancialmente menores que el virus de 1918. De hecho, las tasas de mortalidad actuales de H1N1 son incluso inferiores a las de las cepas de linaje H3N2 (prevalentes desde 1968 hasta la actualidad).Los virus H1N1 descendientes de la cepa 1918, así como los virus H3N2, han estado cocirculando en todo el mundo durante29 años y muestran poca evidencia de una extinción inminente.Tratando de entender lo que sucedióA principios de los años noventa, 75 años de investigación no habían respondido a una pregunta más básica sobre la pandemia de 1918:¿por qué fue tan mortal?Ningún virus de 1918 había sido aislado, pero todos sus descendientes aparentes causaron enfermedades humanas sustancialmente más leves. Además, el examen de los datos de mortalidad de los años veinte sugiere que, en pocos años después de1918, las epidemias de gripe se habían establecido en un patrón de epidemia anual asociado con la deriva de cepas y tasas de mortalidad sub-stantially bajas. En 1995, un equipo científico identificó los materiales de la influenza autopsica de archivo recogidos en el otoño de 1918 y comenzó el lento proceso de secuenciación de pequeños ARNfragmentos virales para determinar la estructura genómica del Virus de la influenza causativa (10). Estos esfuerzos han determinado ahora la secuencia genómica completa de 1 Virus y secuencias parciales de otros 4. Los datos primarios de los estudios anteriores (11717) y una serie de revisiones que cubrendistintos aspectos de la pandemia de 1918 se han publicado recientemente ([8720) y confirman que el Virus de 1918 es el probable antepasado de todos los 4 linajes H1N1 y H3N2 humanos y cerdos, así como el linaje "extinto" H2N2. En el genoma de 1918 se han encontrado mutaciones no conocidas relacionadas con la alta patogenicidad de otros virus de la gripe humana o animal, pero estudios en curso para mapear los factores de la virulencia están dando resultados interesantes.Los datos de secuencia de 1918, sin embargo, dejan preguntas sin respuesta sobre la origin del virus (19) y sobre la epidemiología de la pandemia. ¿Cuándo y dónde surgió la gripe pandémica de 1918? Antes y después de 1918, la mayoría de las pandemias de gripe se desarrollaron en Asia y se diseminaron desde allí al resto del mundo. Confundiendo la asignación definitiva de un punto geográfico de origen, la pandemia de 1918 se difundió más o menos simultáneamente en 3 ondas distintas durante un período de z12 meses en 1918719, en Europa, Asia y América del Norte (la primera ola se describió mejor en los Estados Unidos en marzo de 1918). Los datos históricos y epidemiológicos son insuficientes para identificar el origen geográfico del virus (21), y los recientes análisis filogenéticos del genoma viral de 1918 no sitúan al virus en ningún contexto geográfico ([9]. Aunque en 1918 la gripe no era una enfermedad reportable a nivel nacional y los criterios de diagnóstico para la gripe y la neumonía eran vagos, las tasas de mortalidad por gripe y neumonía en los Estados Unidos habían aumentado bruscamente en 1915 y 1916 debido a una epidemia de enfermedades respiratorias importante que comenzó en diciembre de 1915 (22). Las tasas de mortalidad se redujeron ligeramente en 1917. La primera ola de gripe pandémica apareció en la primavera de 1918, seguida de un rápido éxito por muchas más olas fatales segunda y tercera en el otoño e invierno de 191871919, respectivamente (Figura 1). ¿Es posible que un virus H1N1 mal adaptado ya comenzara a propagarse en 1915, causando algunas enfermedades graves pero aún no lo suficientemente aptas para iniciar una pandemia? Los datos consis-tentes con esta posibilidad fueron reportados en el momento de los campos militares europeos (23), pero un argumento contrario es que si una tensión con una nueva hemaglutinina (HA) estaba causando una enfermedad suficiente para afectar las tasas de mortalidad nacional de EE.UU. de neumonía e influenza, debería haber causado apandemia antes, y cuando finalmente lo hizo, en 1918, muchas personas deberían haber sido inmunes o al menos parcialmente inmunoprotegidos. La pandemia de influenza de 1918 tuvo otra fea-tura única, la infección simultánea (o casi simultánea) de los seres humanos y los cerdos. El virus de la pandemia de 1918 similar-mente expresó un subtipo antignóstico novedoso al que la mayoría de los seres humanos y los cerdos eran inmunológicamente ingenuos en 1918 (12,20). La secuencia publicada recientemente y los análisis filogenéticos sugieren que los genes que codifican las proteínas superficiales HA y neu-raminidasa (NA) del virus de 1918 fueron derivados de un virus de gripe aviar poco antes del inicio de la pandemia y que el virus precursor no había circulado ampliamente en humanos o cerdos en las pocas décadas anteriores (12,15, 24). Los análisis más recientes de los otros segmentos genéticos del virus también apoyan esta conlu-sión. Análisis de regresión de las influenzas humanas y porcinas obtenidas desde 1930 hasta el presente lugar la circulación ini-tial del virus precursor Por lo tanto, el precursor probablemente no circulaba ampliamente en los seres humanos hasta poco antes de 1918, ni parecía haber saltado directamente de ninguna especie de ave estudiada hasta la fecha (19). En resumen, su origen permanece desconcertante. ¿Fueron las 3 Olas en 1918-1.919 causadas por el mismo virus? Si es así, ¿cómo y por qué? Los registros históricos desde el siglo XVI sugieren que las nuevas pandemias de gripe pueden aparecer en cualquier época del año, no necesariamente en los patrones de invierno anuales familiares de los años interpandémicos, presumiblemente porque los virus de la gripe recién cambiados se comportan de manera diferente cuando encuentran una población humana universal o altamente susceptible. Tres oleadas pandémicas: mortalidad combinada semanal por influenza y neumonía, Reino Unido, 1918-1919 (21). En la pandemia de 1918-1919, una primera o una ola primaveral comenzó en marzo de 1918 y se difundió de manera desigual a través de los Estados Unidos, Europa y posiblemente Asia durante los próximos 6 meses (Figura 1). Las tasas de enfermedades eran altas, pero las tasas de mortalidad en la mayoría de los lugares no estaban notablemente por encima de lo normal. Una ola secundaria o de otoño se difundió globalmente de septiembre a noviembre de 1918 y fue altamente mortal. En muchas naciones, una tercera ola ocurrió a principios de 1919 (21). En retrospectiva, incluso las progresiones terápidas de las infec-ciones de gripe no complicadas a la neumonía fatal, un sello distintivo de las olas de otoño y de invierno de 1918719, se habían observado en los relativamente pocos casos de olas primaverales graves. Las diferencias entre las olas parecían ser principalmente en la fre-quencia mucho más alta de los casos complicados, graves y mortales en las últimas 2 olas. Pero 3 extensas ondas pandémicas de gripe en 1 año, que ocurren en sucesión rápida, con sólo el intervalo más breve de quiescencia entre ellas, era sin precedentes. La ocurrencia, y en cierta medida la gravedad, de brotes anuales recurrentes, son impulsados por deriva antigénica viral, con una variante antigénica Virus que emerge para convertirse en dom-nant aproximadamente cada 2 a 3 años. Sin esta deriva, los virus de la gripe humana que circulan presumiblemente desaparecerían una vez que la inmunidad de los rebaños hubiera alcanzado un umbral crítico en el que la propagación del virus era suficientemente limitada.El tiempo y el espaciamiento de las epidemias de gripe en los años interpandémicos han sido objeto de especulaciones paradecadas.Los factores que se cree que son responsables incluyen la propagación parcial de la inmunidad de los pastores que limita la propagación del virus en todas, excepto en las circunstancias más favorables, que incluyen temperaturas ambientales más bajas y temperaturas nasales humanas (virus beneficiosos para los termolábiles, como la gripe), la humedad óptima, el aumento de la aglomeración en interiores y la ventilación imperfecta debido a ventanas cerradas y a un flujo de aire subóptimo.Sin embargo, estos factores no pueden explicar las tres ondas pandémicas de 1918-1919, que ocurrieron en la primavera- La segunda ola causó brotes simultáneos en el hemisferio norte y sur de septiembre a noviembre. Además, los peri-ods de las interondas fueron tan breves que fueron casi indetectables en algunos lugares. Reconciliando epidemiológicamente la fuerte caída en casos en la primera y la segunda onda con los agudos aumentos en casos de la segunda y la tercera onda es difícil. Asumiendo incluso la inmunidad transitoria posterior a la infección, ¿cómo podrían las personas susceptibles ser demasiado pocas para sostener la transmisión en 1 punto, y sin embargo suficiente para iniciar una nueva onda pandémica explosiva pocas semanas después? ¿Podría el virus haber mutado profundamente y casi simultáneamente en todo el mundo, en los períodos cortos entre las ondas sucesivas? Adquiriendo Viraldrift suficiente para producir nuevas cepas de gripe capaces de aumentar la inmunidad de la población se cree que toman años de circulación global, no semanas de circulación local. La pandemia de 1889, por ejemplo, comenzó a finales de la primavera de 1889 y tomó varios meses para extenderse por todo el mundo, alcanzando su punto máximo en el norte de Europa y los Estados Unidos a finales de 1889 o principios de 1890. La segunda repetición alcanzó su punto máximo a finales de la primavera de 1891 (más de un año después de la primera aparición pandémica) y el tercero a principios de 1892 (21 ). Como sucedió con la pandemia de 1918, la segunda recurrencia de 1891 produjo la mayor parte de las muertes. Lo que dio al virus de 1918 la capacidad sin precedentes de generar rápidamente ondas pandémicas sucesivas no está claro. Porque las únicas muestras de virus pandémicas de 1918 que hemos identificado aún son de pacientes de segunda onda ([6], todavía no se puede decir nada acerca de si la primera onda (primavera), o para esa materia, la tercera onda, representa la circulación del mismo virus o variantes de la misma. Datos de 1918 sugieren que las personas infectadas en la segunda onda pueden haber sido protegidas de la gripe en la tercera onda. Pero los pocos datos que contienen sobre la protección durante la segunda y tercera onda después de la infección en la primera onda son inconclusos y hacen livianas para resolver la cuestión de si la primera onda fue causada por el mismo virus o si los principales eventos evolutivos genéticos ocurrieron incluso cuando la pandemia explotó y progresó. Los datos de la secuencia viral sugieren ahora que todo el virus 1918 fue novedoso para los humanos en 1918, o poco antes de 1918, y que por lo tanto no fue un virus reasurante producido a partir de cepas antiguas que adquirieron 1 o más genes nuevos, como los que causaron las pandemias de 1957 y 1968. En el contexto, el virus 1918 parece ser una gripe aviar similar a la de 1918Virus derivado en toto de una fuente desconocida (17,19), ya que sus 8 segmentos genomas son sustancialmente diferentes de los genes de gripe aviar temporales. Por ejemplo, la secuencia genética de la nucleoproteína (NP) de 1918 es similar a la de los virus que se encuentran en las aves silvestres a nivel de aminoácidos, pero muy divergente en el nivel de nucleótidos, lo que sugiere una considerable distancia evolutiva entre las fuentes del NP de 1918 y de los genes de NP actualmente secuenciados en las cepas de aves silvestres (13,19).Una forma de observar la distancia evolutiva de los genes es comparar las proporciones de sinónimos con las sustituciones de nucleótidos no sinónimos. Una sustitución sinónima representa un cambio asilento, un cambio nucleótido en un codón que no da lugar a un reemplazo de aminoácidos. Por lo general, un gen viral sometido a presión de deriva inmunológica o que se adapta a un nuevo huésped presenta un mayor porcentaje de mutaciones no sinónimos, mientras que un virus bajo poca presión selectiva acumula principalmente cambios sinónimos. Dado que se ejerce poca o ninguna presión de selección sobre cambios sinónimos, se cree que reflejan la distancia evolutiva. Debido a que los segmentos genéticos de 1918 tienen cambios más sinónicos-mosos de las secuencias conocidas de cepas de aves silvestres de lo esperado, es poco probable que hayan emergido directamente de un virus de la gripe aviar similar a los que se han secuenciado hasta ahora. Esto es especialmente evidente cuando se examinan las diferencias en los codones degenerales de 4 veces, el subconjunto de cambios sinónimos en el que, en la posición de tercer codón, cualquiera de los 4 nucleótidos posibles puede ser substituido sin cambiar el aminoácido resultante. Al mismo tiempo, las secuencias de 1918 tienen muy pocas aminoácidos de las cepas de aves silvestres para haber pasado muchos años adaptándose sólo en un huésped humano o porcino intermedio. Una posible explicación es que estos segmentos de genes inusuales se adquirieron de un reservorio de influenzaVirus que aún no ha sido identificado o muestreado. Todos estos hallazgos plantean la pregunta: ¿de dónde vino el virus de 1918? A diferencia de la composición genética del virus pandem-ic de 1918, los nuevos segmentos genéticos de los virus de la pandemia reasurada de 1957 y 1968, todos ellos originados en virus aviares eurasiáticos (26); ambos virus humanos surgieron por el mismo mech-anismireasortment de una cepa de aves acuáticas silvestres eurasiáticas con la cepa H1N1 humana previamente circulante. Demostrar la hipótesis de que el virus responsable de la pandemia de 1918 tenía un origen marcadamente diferente requiere muestras de cepas de gripe humana que circulaban antes de 1818 y muestras de cepas de gripe en la naturaleza que se asemejan más estrechamente a las secuencias de 1918. ¿Cuál fue la base biológica para la patogenicidad del virus pandémico de 1818? El análisis de secuencias por sí solo no da más pistas sobre la patogenicidad del virus de 1918. Se están realizando una serie de experimentos para modelar la virulencia en Vitro y en modelos animales mediante el uso de construcciones virales que contienen genes de 1918 producidos por genética inversa. La infección por el virus de la gripe requiere la unión de la HAproteína a los receptores de ácido siálico en la superficie celular del huésped. Las cepas del Virus de la Influenza adaptadas a los receptores de ácidos siálicos se unen de forma preferencial con 01 (273) linkedsugars (27729).Los virus de la gripe adaptados al ser humano tienen este cambio, lo que sugiere que podría ser un paso crítico en la adaptación de los receptores humanos.Un segundo cambio que aumenta en gran medida la unión de Virus al receptor humano también puede ocurrir, pero sólo 3 de5 secuencias de 1918 HA lo tienen (16). Esto significa que al menos 2 H1N1 receptores-vari-ants de unión cocircularon en 1918: 1 con alta-afinidad que se une al receptor humano y 1 con una afinidad mixta que se une a ambos receptores. No hay indicaciones geográficas o cronológicas eXists que sugieran que una de estas variantes era el precursor de la otra, ni hay diferencias consistentes entre las historias de los casos o las fea-turas histopatológicas de los 5 pacientes infectados con ellos. Si los virus fueron igualmente transmisibles en 1918, si tenían patrones idénticos de replicación en el árbol respiratorio, y si una o ambas también circulaban en las ondas pandémicas primera y tercera, son desconocidas. En una serie de experimentos de Vivo, se han producido virus del influenza-za recombinante que contienen entre 1 y 5 segmentos genéticos del virus de 1918. Estos constructos que contienen la HA de 1918 y NA son todos inmices altamente patógenos (31). Además, el análisis de microarray de expresión realizado en todo el tejido pulmonar de los ratones infectados con la HA/NA recombinante (1918) mostró un aumento de la regulación de los genes implicados en la apoptosis, lesión tisular y daño oxidativo (32).Estos hallazgos son inesperados porque los virus con los genes de 1918 no se habían adaptado a los ratones; los experimentos de control en los que los ratones estaban infectados con virus humanos modernos mostraron poca enfermedad y limitada replicación viral.Los pulmones de los animales infectados con el constructo de HA/NA (1918) mostraron necrosis bronquial y alveolarepitelial y un infiltrado inflamatorio marcado, lo que sugiere que la HA de 1918 (y posiblemente la NA) contienen factores de virulencia para los ratones. También se desconoce el papel potencial de los otros pro-teínas de 1918, singularmente y en combinación. Experimentos para mapear aún más la base genética de la virulencia del virus de 1918 en varios modelos animales. Estos experimentos pueden ayudar a definir el componente Viral a la patogenicidad inusual del virus de 1918, pero no pueden abordar si factores específicos del huésped en 1918 representaron patrones únicos de mortalidad por gripe. ¿Por qué el virus de 1918 mató a tantos jóvenes sanos Adults? La curva de muertes por gripe por edad a la muerte ha sido historicamente, durante al menos 150 años, en forma de U (Figura 2), exhibiendo los picos de mortalidad en los más jóvenes y los más viejos, con una frecuencia comparativamente baja de muertes en los allages intermedios. En cambio, las tasas de mortalidad específicas por edad en la pandemia de 1918 exhibieron un patrón distinto que no se había documentado antes o desde entonces: una curva en forma de " W ", similar a la curva en forma de U familiar, pero con la adición de un tercer pico (medio) distinto de muertes en adultos jóvenes z20410 años de edad. Las tasas de mortalidad por gripe y neumonía para aquellos1534 años de edad en 191871919, por ejemplo, fueron 20 veces superiores a las de años anteriores (35). En general, casi la mitad de las muertes relacionadas con la gripe en la pandemónica de 1918 fueron en adultos jóvenes 20410 años de edad, fenómeno único para ese año pandémico. La pandemia de 1918 también es única entre las pandemias de gripe, ya que el riesgo absoluto de muerte porinfluenza fue mayor en los <65 años de edad que en los >65 años; las personas <65 años de edad representaron >99% del exceso de muertes porinfluenza en 191871919. En comparación, el grupo de edad <65 años de edad representó el 36% de las muertes porinfluenza en el pandem-ic H2N2 de 1957 y el 48% en la pandemia de H3N2 de 1968 (33). Una perspectiva más clara surge cuando las tasas de morbilidad porinfluenza específicas por edades de 1918 (21) se utilizan para adjudir la curva de mortalidad en forma de W (figura 3, paneles, A, B y C[35,37]). Las personas de 65 años de edad en 1918 tuvieron una incidencia desproporcionadamente alta de gripe (figura 3, panel A Pero incluso después de ajustar las muertes específicas por edad según las tasas de ataque clínico específico por edad (figura 3, panel B), una curva en forma de W con un pico de mortalidad en adultos jóvenes permanece y es significativamente diferente de las curvas de mortalidad por edad en forma de U que se observan típicamente en otros años de gripe, por ejemplo,192871929 (figura 3, panel C). Además, en 1918, esos 5 a 14 años de edad representaron un número desproporcionado de casos de gripe, pero tuvieron una tasa de mortalidad por gripe y neumonía muy inferior a la de otros grupos de edad. Para explicar este patrón, debemos mirar más allá de las propiedades del virus a los factores de huésped y ambientales, posiblemente incluyendo la inmunopatología (por ejemplo, la infección dependiente de anticuerpos asociada a exposiciones previas al virus [38]) y la exposición a cofactores de riesgo como los cofactores coinfectantes, las medicaciones y los agentes ambientales. Una teoría que puede explicar parcialmente estos hallazgos es que el Virus de 1918 tenía una virulencia intrínsecamente alta, tem-perada sólo en aquellos pacientes que habían nacido antes de 1889, por ejemplo, debido a la exposición a un Virus de entonces circulante capaz de proporcionar inmunoprotección parcial contra la cepa del Virus de 1818 sólo en personas con edad suficiente (>35 años) para haber sido infectados durante esa era anterior (35). Pero esta teoría presentaría una paradoja adicional: un virus pre-cursor oscuro que no dejó ningún rastro detectable hoy en día tendría que haber aparecido y desaparecido antes de 1889 y luego reapareció más de 3 décadas después. Datos epidemiológicos sobre las tasas de byage clínico de la gripe, recogidos entre 1900 y 1918, proporcionan una buena evi-dencia para la aparición de un virus de influen-za antignéticamente novedoso en 1918 (21). Jordania mostró que de 1900 a 1917, el grupo de edad de 5 a 15 años representaba el 11% del total de casos de gripe, mientras que el grupo de edad de más de 65 años representaba el 6% de los casos de gripe, pero en 1918, los casos de la figura 2. Mortalidad combinada en forma de “U” y “W” por gripe y neumo-nia, por edad a la muerte, por 100.000 personas en cada grupo de edad, Estados Unidos, 1911-1918. Las tasas de mortalidad específicas por gripe y neumonía se presentan para los años interpandémicos1911-1917 (línea de dashed) y para el año de pandemia 1918 (línea sólida) (33,34). Influenza plus pneumonia (P&l) (combinada) tasas de incidencia específicas por edad por 1.000 personas por grupo de edad (panel A), tasas de mortalidad por 1.000 personas, enfermedades y bien combinadas (panel B), y tasas de mortalidad por caso (panel C, línea sólida), encuestas entre los servicios de salud pública de los Estados Unidos, 8 estados, 1918 (36).Una curva más típica de mortalidad por gripe específica por edad (panel C, línea punteada) se toma de encuestas entre los servicios de salud pública de los Estados Unidos durante 1928-1929(37). El grupo de 5 a 15 años de edad saltó al 25% de los casos de gripe (compatibles con la exposición a una cepa de virus antigénicamente novedosa), mientras que el grupo de edad de >65 años sólo representó el 0,6% de los casos de gripe, hallazgos consistentes con la inmunidad protectora adquirida anteriormente causada por proteínas virales anímicas o estrechamente relacionadas a las cuales se habían expuesto antes los hijos mayores. Los datos de mortalidad están de acuerdo. En 1918, las personas >75 años tenían tasas de mortalidad por caso de gripe y neumonía más bajas que las que tenían durante el período prepandémico de 191171917. En el otro extremo del espectro de la edad (Figura 2), una alta proporción de muertes por infancia infantil e infantil en 1918 imita el patrón de edad, si no la tasa de mortalidad, de otras pandemias de gripe. ¿Podría reaparecer una pandemia pandémica similar a 1918 En su curso de enfermedad y características patológicas, la pandemia de 1918 fue diferente en grado, pero no en especie, de las pandemias anteriores y posteriores. A pesar del número extraordinario de muertes globales, la mayoría de los casos de gripe en1918 (> 95% en la mayoría de los países industrializados) fueron leves y esencialmente indistinguibles de los casos de gripe hoy en día. Además, experimentos de laboratorio con virus de la gripe recombi-nant que contienen genes de 1918Virus sugieren que los virus de 1918 y 1918 serían tan sensibles como otras cepas típicas de virus a los medicamentos contra la gripe riman-tadina y oseltamivir aprobados por Food y Drugi Administration. Sin embargo, algunas características de la pandemia de 1918 parecen únicas: las tasas de mortalidad fueron 5 7 20 veces más altas de lo esperado. Clínica y patológicamente, estas altas tasas de mortalidad parecen ser el resultado de varios factores, incluyendo una mayor proporción de infecciones graves y complicadas del tracto respiratorio, en lugar de la implicación de los sistemasorgánicos fuera del rango normal de la gripeVirus. Además, las muertes se concentraron en un grupo de edad inusualmente joven. Finalmente, en 1918, 3 recurrencias separadas de la gripe se siguieron con una rapidez inusual, resultando en 3 ondas pandémicas explosivas dentro de un año (Figura 1). Cada una de estas características únicas puede reflejar características genéticas del virus 1918, pero entenderlas también requerirá examen de los factores huésped y ambiental-ronmentales. Hasta que podamos determinar cuáles de estos factores dieron lugar a los patrones de mortalidad observados y aprender más sobre laformación de la pandemia, las predicciones son sólo conjeturas educadas. Al igual que el virus de 1918, el H5N1 es un virus aviar (39), aunque distantemente relacionado.El camino evolutivo que condujo a la aparición de pandemias en 1918 es completamente desconocido, pero parece ser diferente en muchos aspectos de la situación actual con el H5N1. No hay datos históricos, ni en 1918 ni en ninguna otra pandemia, para establecer que un virus “precursor” pandémico causó un brote altamente patogénico en aves de corral domésticas, y no se ha conocido que ningún virus de la gripe aviar altamente patogénica (HPAI), incluyendo el H5N1 y un número de otros, haya causado una epidemia humana importante, y mucho menos una pandemia. Si bien la adaptación de las células humanas del virus de la influenza (por ejemplo, la unión a los receptores) comienza a entenderse a nivel molecular, la base para la adaptación viral a la difusión humana eficiente, el principal requisito previo para la emergencia pandémica, es desconocida para cualquier virus de la gripe. El virus de 1918 adquirió este rasgo, pero no sabemos cómo, y actualmente no tenemos forma de saber si los virus H5N1 están ahora en un proceso paralelo de adquisición de la transmisibilidad humana a humana. A pesar de una explosión de datos sobre el virus de 1918 durante la última década, no estamos mucho más cerca de comprender la aparición de pandemia en 2006 de lo que estábamos entendiendo el riesgo de aparición de la gripe porcina H1N1 en 1976. Incluso con fármacos antivirales y antibacterianos modernos, vacunas y conocimientos de prevención, el retorno de un virus pandémico equivalente en patogenicidad al virus de1918 probablemente mataría a más de 100 millones de personas en todo el mundo. Virus apandémico con el potencial patógeno (supuestamente) de algunos brotes recientes de H5N1 podría causar una muerte sustancialmente mayor. Ya sea por causa de los factores virales, de huésped o ambientales, el virus de 1918 que causa la primera o la onda de primavera no se asoció con la patogenicidad excepcional de las ondas segunda (caída) y tercera (invierno). La identificación de un caso positivo de ARN aninfluenza desde la primera ola podría apuntar a una base genética para la virulencia al permitir que se destacaran las diferencias en secuencias virales. La vigilancia y la secuenciación genómica de un gran número de virus de la gripe animal nos ayudará a entender la base génica de la adaptación del huésped y la extensión del depósito natural de virus de la gripe. Entender la pandemia de gripe en general requiere comprender la pandémica de 1918 en todos sus aspectos históricos, epidemiológicos y biológicos. El Dr. Taubenberger es presidente del Departamento de Patología Molecular del Instituto de Patología de las Fuerzas Armadas de Rockville, Maryland. Sus intereses de investigación incluyen la patofisiología molecular y la evolución de los virus de la gripe. El Dr. Morens es un epidemiólogo con un interest de larga data en enfermedades infecciosas emergentes, virología, medicina tropical e historia médica. Desde 1999, ha trabajado en el Instituto Nacional de Alergia y Enfermedades Infecciosas. Referencias1. Frost WH. Estadísticas de morbilidad por gripe. Public Health Rep.1920355849 Bumet F, Clark E. Influenza: una encuesta de los últimos 50 años a la luz del trabajo moderno sobre el virus de la gripe epidémica. Melbourne:MacMillan; 1942. 3. Marks G, Beatty WK. Epidemics. Nueva York: Scribners, 1976. 4. Rosenau MJ, Last JM. Maxcy-Rosenau preventive medicine andpublic health. New York: Appleton-Century-Crofts; 1980. 5. Crosby A. America’s olvided pandemedia. Cambridge (UK):Cambridge University Press;1989. 6. Patterson KD, Pyle GF. La geografía y mortalidad de la pandemia de 1918influenza. Bull Hist Med. 1991;65:4-21. 7. Johnson NPAS, Mueller J. Actualizando las cuentas: Bull Hist Med2002;76:105–15. 8. Shope RE. La incidencia de anticuerpos neutralizantes para el virus de la gripe porcina en los sueros de seres humanos de diferentes edades. J ExpMed. 1936;63:669–84. 9. Kendal AP, Noble GR, Skehel JJ, Dowdle WR. Similitud antigénica de los virus de la gripe A (H1N1) de epidemias en 1977–1978 a cepas “escandinavas” aisladas en epidemias de 1950–1951. Virología. 1978;89:632–6. 10. Taubenberger JK, Reid AH, Krafft AE, Bijwaard KE, Fanning TG. Caracterización genética inicial del virus de la gripe español de 1918. Ciencia. 1997;275:1793–6. 11. Basler CF, Reid AH, Dybing JK, Janczewski TA, Fanning TG, ZhengH, et al. Secuencia del segmento del virus pandémico de la gripe de 1918 no estructural (NS) y caracterización de virus recombinantes que contienen los genes NS de 1918. Proc Natl Acad Sci U A2001;98:2746–51. 12. Reid AH, Fanning TG, Hultin JV, Taubenberger JK. Origen y evolución del gen hemaglutinina del virus de la gripe “español” de 1918. Proc Natl Acad Sci U S A 1999;96:1651–6. 13. Reid AH, Fanning TG, Janczewski TA, Lourens RM, y Taubenberger JK. Novel origen del segmento de virus pandémico de la gripe 2004;78:12462–70. 14. Reid AH, Fanning TG, Janczewski TA, McCall S, Taubenberger JK. Caracterización del genegmento de la matriz del virus de la gripe español de 1918. J Virol. 2002;76:10717-23. 15. Reid AH, Fanning TG, Janczewski TA, Taubenberger JK. Caracterización del gen neuraminidasa del virus de la gripe español de 1918. Proc Natl Acad Sci U S A 2000;97:6785–90. 16. Reid AH, Janczewski TA, Lourens RM, Elliot AJ, Daniels RS, BerryCL, et al. 1918 pandemia de gripe causada por virus altamente conservados con dos variantes de unión de receptores. Emerg Infect Dis. 2003;9:1249 Taubenberger JK, Reid AH, Lourens RM, Wang R, Jin G, FanningTG. Caracterización de los genes de polimerasa del virus de la gripe de 1918. Nature. 2005;437:889–93. 18. Reid AH, Taubenberger JK. La gripe de 1918 y otras pandemias: “allá” y de nuevo. Lab Invest. 1999;79:95–101. 19. Reid AH, Taubenberger JK, Fanning TG. Evidencia de una ausencia: los orígenes genéticos del virus de la gripe pandémica de 1918. Nat RevMicrobiol. 2004;2:909–14. 20. Taubenberger JK, Reid AH, Fanning TG. El virus de la gripe de 1918: el asesino entra en vista. Virología. 2000;27441 22 Capps J, Moody A. La reciente epidemia de agarre. JAMA. 1916;67:1349–50. 33. Oxford JS, Sefton A, Jackson R, Innes W, Daniels RS, Johnson NP. La Primera Guerra Mundial puede haber permitido la aparición de la gripe “española”. Lancet Infect Dis. 2002;2:111-4. 24. Fanning TG, Slemons RD, Reid AH, Janczewski TA, Dean J,Taubenberger JK. 1917 secuencias del virus de la gripe aviar sugieren que el virus de la pandemia de 1918 no adquirió su hemaglutinina directamente de las aves. J Virol. 2002;76:7860–2. 25. Reid AH, Fanning TG, Slemons RD, Janczewski TA, Dean J,Taubenberger JK. Relación de las secuencias pre-1918 de gripe aviar HA y NP con cepas posteriores de gripe aviar. Avian Dis. 2003;47:921–5. 26. Bean W, Schell M, Katz J, Kawaoka Y, Naeve C, Gorman O, et al. Evolución del virus de la gripe H3 hemaglutinina de los huéspedes humanos y no humanos. J Virol. 1992;66:1129–38. 27. Weis W, Brown JH, Cusack S, Paulson JC, Skehel JJ, Wiley DC. Estructura del virus de la gripe hemaglutinina compleja con su receptor, ácido siálico. Naturaleza. 1988;333:426–31. 28. Gambaryan AS, Tuzikov AB, Piskarev VE, Yamnikova SS, Lvov DK,Robertson JS, et al. La especificación de los fenotipos de unión al receptor de los aislados del virus de la gripe procedentes de diferentes hospedadores utilizando sialilglucopolímeros sintéticos: virus humanos H1 y H3 de gripe A y influenza B no adaptados al huevo comparten una afinidad común alta de unión para 6′-sialyl(N-acetillactosamina). Virología. 1997;232: 345–50. 29. Matrosovich M, Gambaryan A, Teneberg S, Piskarev VE, YamnikovaSS, Lvov DK, et al. influenza aviar Los virus A difieren de los virus humanos mediante el reconocimiento de sialiloigosacáridos y gangliosidas y por una mayor conservación del sitio de unión al receptor HA. Virología. 1997;233:224–34. 30. Glaser L, Stevens J, Zamarin D, Wilson IA, Garcia-Sastre A, TumpeyTM, et al. Una única sustitución de aminoácidos en el virus de la gripe de 1918, la hemaglutinina cambia la especificidad de unión al receptor. J Virol. 2005;79:11533-6. 31. Kobasa D, Takada A, Shinya K, Hatta M, Halfmann P, Theriault S, etal. Virulencia aumentada de virus de la gripe A con la hemaglutinina del virus pandémico de 1918. Naturaleza. 2004;431:703-7. 32. Kash JC, Basler CF, Garcia-Sastre A, Carter V, Billharz R, SwayneDE, et al. Respuesta inmune del huésped global: patogénesis y perfil de transcripción de virus de la gripe tipo A J Virol. 2004;78:9499–511. 33. Grove RD, Hetzel AM. Tasas de estadísticas vitales en los Estados Unidos:1940–1960. Washington: U.S. Government Printing Office, 1968. 34. Linder FE, Grove RD. Tasas de estadísticas vitales en los Estados Unidos:1900–1940. Washington: U.S. Government Printing Office, 1943. 35. Simonsen L, Clarke MJ, Schonberger LB, Arden NH, Cox NJ,Fukuda K. Pandemic versus epidemic influenza Mortality: a patternof changing age distribution. J Infect Dis 1998;178:53–60. 36. Frost WH. The epidemiology of influenza. Public Health Rep.1919;34:1823–61. 37. Collins SD 38. Majde JA. Influenza: Aprenda del pasado. ASM News. 1996;62:514. 39. Peiris JS, Yu WC, Leung CW, Cheung CY, Ng WF, Nicholls JM, et al. Re-emergencia de la gripe humana mortal subtipo H5N1 enfermedad. Lancet. 2004;363:617–9. Dirección para correspondencia: Jeffery K. Taubenberger, Departamento de Patología Molecular, Instituto de Patología de las Fuerzas Armadas, 1413Investigation Blvd, Bldg 101, Rm 1057, Rockville, MD 20850-3125, USA;fax. 301-295-9507; correo electrónico: taubenberger@afip.osd.milLas opiniones expresadas por los autores que contribuyen a esta revista no reflejan necesariamente las opiniones de los Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades o de las instituciones a las que están afiliados los autores.
question: ¿Cuál fue el número de muertos en la epidemia de gripe española de 1918-1919?
answers.text: 50 millones de muertes en todo el mundo