નિર્દેશક તરીકે તેમની પ્રથમ ફિલ્મ ૧૯૫૭ની ‘મુસાફિર’ હતી. ત્રણ જુદી જુદી વાર્તાને જોડતી કડીરૂપે લગ્ન, જન્મ અને મરણનાં પ્રતીકો હતા.જ્યારે જ્યારે ઘરમાં કોઈ નવો ભાડૂઆત આવતો હતો, ઘટનાઓ આકાર લેતી હતી. જોકે, ઋષિકેશ મુખરજીને વ્યવસાયિક સફળતા ૧૯૫૯માં રાજ કપૂર અને નૂતનને ચમકાવતી ફિલ્મ ‘અનાડી’ થી મળી. ૧૯૬૦ની ‘અનુરાધા’ એ તેમને રાષ્ટ્રપતિનો મૅડલ અપાવ્યો હતો. ‘અનુરાધા’ એક એવી આનંદી અને જીવનરસથી ભરપૂર સ્ત્રીની કહાણી હતી કે, જે એક આદર્શવાદી અને કામમાં રચ્યા-પચ્યાં રહેતા પતિની ઉપેક્ષાથી નિરાશ હતી. ‘અનુરાધા’થી ‘સત્યકામ’ (૧૯૬૯) સુધીના સમય દરમિયાન તેઓ નિયમીત રીતે ફિલ્મો બનાવતા રહ્યા હોવા છતાં, ‘અસલી નકલી’ (૧૯૬૨), ‘અનુપમા’ (૧૯૬૬), ‘આશીર્વાદ’ (૧૯૬૮) અને ‘સત્યકામ’ (૧૯૬૯)ને બાદ કરતાં ખાસ કશું નોંધપાત્ર નથી. આ પછી આવેલી ‘આનંદ’ (૧૯૭૦)ને એક ઉત્કૃષ્ટ કલાકૃતિ કહી શકાય. કરૂણા તથા આશા-ભય, જીવન-મૃત્યુ વચ્ચે એક સૂક્ષ્મ સંતુલન ઋષિકેશ મુખરજીએ ‘આનંદ’માં સાધ્યું હતું. કદાચ, રાજેશ ખન્નાનો ‘આનંદ’નો અભિનય સર્વોત્કૃષ્ટ કહી શકાય. ૭૦થી ૮૦નાં દાયકામાં ઋષિકેશ મુખરજીએ તેમની શ્રેષ્ઠ ફિલ્મો આપી. જેમાં ‘ગુડ્ડી’ (૧૯૭૧), ‘બાવરચી’ (૧૯૭૨), ‘અભિમાન’ (૧૯૭૩), ‘નમક હરામ’ (૧૯૭૩), ‘ચૂપકે ચૂપકે’(૧૯૭૫), ‘મિલી’(૧૯૭૫), ‘ગોલમાલ’(૧૯૭૯) અને ‘ખૂબસૂરત’(૧૯૮૦)નો સમાવેશ થાય છે.