વાર્તા : વન્સ અપૉન ઍ ટાઇમ ઇન મુંબઈ દોબારા ફિલ્મની વાર્તા ત્યાંથી જ શરૂ થાય છે કે જ્યાં વન્સ અપૉન ઍ ટાઇમ ઇન મુંબઈ ફિલ્મ પૂરી થઈ હતી. સુલ્તાન મિર્ઝાના મોત બાદ તેનો ચેલો શોએબ ખાન એટલે કે અક્ષય કુમાર ડૉન બની પાછો ફરે છે અને લોકો પણ તેને સુલ્તાન મિર્ઝાની જેમ ઘણું સન્માન અને પ્રેમ આપે છે. શોએબની એક પ્રેમિકા છે મુમતાઝ ખાન (સોનાલી બેન્દ્રે) કે જે વર્ષોથી તેની પ્રેમિકા છે. સાથે જ અસલમ એટલે કે ઇમરાન ખાન પણ શોએબ માટે કામ કરે છે. અસલમને શોએબ ત્યાંથી લઈને આવે છે કે જ્યાં તે અગાઉ રહેતો હતો. મુંબઈમાં શોએબના રાજને ખતમ કરવા માટે વાર્ધા, અર્જુન તથા શ્રીનૂ મળી તેની વિરુદ્ધ ષડયંત્ર રચે છે. આ દરમિયાન શોએબની મુલાકાત એક નવી અભિનેત્રી જૅસમીન એટલે કે સોનાક્ષી સિન્હા સાથે થાય છે અને શોએબને જૅસમીન ગમી જાય છે, પણ બીજી બાજુ અસલમ પણ જૅસમીન સાથે પ્રેમ કરતો હોય છે. આ જ મુદ્દે શોએબ અને અસલમ વચ્ચે દુશ્મનાવટ શરૂ થાય છે.