2000માં અમિતાભ બચ્ચને યશ ચોપરા (Yash Chopra)ની બોક્સ ઓફિસ પર સફળ રહેલી ફિલ્મ મહોબ્બતે (Mohabbatein)માં અભિનય કર્યો હતો, જેનું દિગ્દર્શન આદિત્ય ચોપરા (Aditya Chopra)એ કર્યું હતું.આ ફિલ્મમાં તેમણે શાહરૂખ ખાન (Shahrukh Khan) સામે કડક અને શિસ્તના આગ્રહી આચાર્યની ભૂમિકા ભજવી હતી. આ ફિલ્મ હિટ થયા પછી બચ્ચન (2001) Ek Rishtaa: The Bond of Loveપછીની ફિલ્મોમાં કુટુંબના વડા તરીકેની ભૂમિકામાં આવવા લાગ્યો, તેમાં કભી ખુશી કભી ગમ (Kabhi Khushi Kabhie Gham) (2001) અને બંધન (Baghban) (2003) હતી.અભિનેતા તરીકે તેમણે વૈવિધ્યસભર ભૂમિકા નીભાવવાનું ચાલુ રાખ્યું. તેમને અક્સ (Aks) (2001), આંખે (Aankhen) (2002), ખાકી (Khakee) (2004), દેવ (Dev) (2004) અને બ્લેક (Black) (2005)ની ભૂમિકા બદલ વિવેચકોની પ્રશંસા પણ મળી.પોતાના આ નવા ક્લેવરનો ફાયદો ઉઠાવી અમિતાભે જુદી-જુદી પ્રોડક્ટ્સ અને સર્વિસિસના એન્ડોર્સમેન્ટ લેવા લાગ્યા અને ઘણી ટીવી અને બિલબોર્ડ એડર્વટાઇઝમેન્ટમાં તે દેખાવવા લાગ્યા. 2005 અને 2006માં તેમને અને તેમના પુત્ર અભિષેકને ચમકાવતી ફિલ્મ બંટી ઓર બબલી (Bunty Aur Babli) (2005) અને ગોડફાધર (Godfather)ને શ્રદ્ધાંજલિ આપતી ફિલ્મ સરકાર (Sarkar) (2005)ને અને કભી અલવિદા ના કહેના (Kabhi Alvida Na Kehna) (2006)ને સફળતા મળી હતી.બધી બોક્સઓફિસ પર સફળ રહી હતી[૨૫][૨૬]2006 અને 2007માં પ્રદર્શિત થયેલી બીજી ફિલ્મો બાબુલ (Baabul) (2006),[૨૭] એકલવ્ય (Eklavya) અને નિશબ્દ (Nishabd) (2007)ને બોક્સઓફિસ પર નિષ્ફળ ગઇ હતી, પરંતુ તેમના અભિનયના વિવેચકોએ વખાણ કર્યા હતા.[૨૮]તેમણે નાગથિહાલી ચંદ્રશેખર (Nagathihalli Chandrashekhar) દ્વારા નિર્દેશિત ફિલ્મ અમૃથાડારેમાં મહેમાન ભૂમિકા ભજવી હતી.