ન્યૂટનના ગાણિતિક કાર્યો વિશે કહેવાય છે કે તે ગણિતશાસ્ત્રની તમામ શાખાઓના અભ્યાસ કરતાં વિશિષ્ટ અને સમય કરતાં આગળ હતા.[૧૫] તેમનું શરૂઆતનું કાર્ય સામાન્ય રીતે કલન તરીકે જાણીતા વિષય પર હતું, જે ઓક્ટોબર, 1966માં હસ્તલિખિત પ્રત સ્વરૂપે હતું અને અત્યારે ન્યૂટનના ગાણિતિક પેપરોમાં પ્રકાશિત થાય છે.[૧૬] તેમના ગાણિતિક કાર્ય સાથે સંબંધિત વિષય અનંત શ્રેણીનો હતો. ન્યૂટનની હસ્તપ્રત "ડી એનાલિસી પર એક્વેશન્સ ન્યુમેરો ટર્મિનોરમ ઇન્ફિનિટાસ" (સંખ્યાની દ્રષ્ટિમાં અનંત સમીકરણો દ્વારા વિશ્લેષણ પર) ને જૂન, 1669માં આઇઝેક બેરોએ જોહન કોલિન્સને મોકલી હતી. ઓગસ્ટ 1969માં બેરોએ કોલિન્સને તેના લેખકની ઓળખાણ આપતાં કહ્યું હતું કે "શ્રીમાન ન્યૂટન, અમારી કોલેજના યુવા ફેલો છે...પણ અસાધારણ રીતે પ્રતિભાશાળી છે અને આ બાબતોમાં કૌશલ્ય ધરાવે છે".[૧૭] પાછળથી ન્યૂટન અને લીબનીઝ વચ્ચે સૂક્ષ્મ કલનના સિદ્ધાંતના વિકાસ પર વિવાદ થયો હતો. મોટા ભાગના આધુનિક ઇતિહાસકારોનું માનવું છે કે ન્યૂટન અને લીબનીઝે સૂક્ષ્મ કલનનો વિકાસ પોતપોતાની રીતે સ્વતંત્રપણે કર્યો હતો. અવારનવાર એવા સૂચનો થયા છે કે ન્યૂટને 1693 સુધી કોઈ સિદ્ધાંત પ્રકાશિત કર્યો નહોતો અને 1704 સુધી સંપૂર્ણ માહિતી આપી નહોતી જ્યારે લીબનિઝે તેની પદ્ધતિઓનો સંપૂર્ણ ચિતાર 1684માં પ્રસિદ્ધ કરવાની શરૂઆત કરી હતી. (લીબનિઝની માન્યતા અને વિભેદક પદ્ધતિને ખંડીય યુરોપીન ગણિતશાસ્ત્રીઓએ અપનાવી હતી અને 1820 પછી કે બ્રિટિનના ગણિતશાસ્ત્રીઓએ પણ. અત્યારે આ પદ્ધતિને વધુ અનુકૂળ માન્યતાઓ ગણવામાં આવે છે.) જોકે આ પ્રકારના સૂચનમાં કલનના વિષયની ઉપેક્ષા કરવામાં આવી હતી, જેની ન્યૂટનની પોતાના પ્રથમ પુસ્તક પ્રિન્સિપયા માં (1687માં પ્રકાશિત) અને 1684માં લેખાયેલી ડી મોટુ કોર્પોરમ ઇન જીરમ (ભ્રમણકક્ષામાં પદાર્થોની ગતિ પર) જેવી પુર્વગામી હસ્તપ્રતોમાં ન્યૂટનના સમય અને આધુનિક સમયની ટીકા કરવામાં આવી હતી. ધ પ્રિન્સિપિયા કલનશાસ્ત્રની ભાષામાં લખાઈ નથી, જેને આપણે જાણીએ છીએ અથવા ન્યૂટનની 'ડોટ' માન્યતામાં લખ્યું હતું. પણ ન્યૂટનને તેના કાર્યમાં ભૌમિતિક સ્વરૂપે સૂક્ષ્મ કલનનો વ્યાપક ઉપયોગ કર્યો છે, જેનો આધાર નાના સમાંતર કદના પ્રમાણના મર્યાદિત મૂલ્યો પર આધારિત છે. પ્રિન્સિપિયા માં ન્યૂટને પોતે પહેલા અને છેલ્લાં પ્રમાણ શીર્ષક હેઠળ આ બાબત દેખાડી છે[૧૮] અને આ સ્વરૂપે શા માટે દર્શાવવામાં આવ્યું તેનું કારણ પણ રજૂ કર્યું છે.[૧૯] પ્રિન્સિપિયા માં આ બધી માહિતીઓ હોવાથી તેને આધુનિક સમયમાં સૂક્ષ્મ કલનની કામગીરી અને પદ્ધતિ સાથેનું ગહન પુસ્તક કહેવાય છે[૨૦] અને ન્યૂટનના સમયમાં તેની નજીકનું લગભગ બધુ આ કલન સાથે સંબંધિત હોવાનું જણાય છે.[૨૧] ન્યૂટનની પદ્ધતિઓના ઉપયોગમાં એકથી વધારે અતિ સૂક્ષ્મ ઓર્ડર્સ સંકળાયેલા છે, જે 1684ના ન્યૂટનની ડી મોટુ કોર્પોરમ ઇન જીરમ માં[૨૨] અને 1684ની અગ્રેસર બે દાયકા દરમિયાન ગતિ પરના પેપરોમાં રજૂ થયા છે.[૨૩]