મેજર ડિપ્રેસન ઘણી વાર માનસિક બીમારીની સમસ્યા સાથે પેદા થાય છે. 1990-92ના નેશનલ કોમોર્બિડિટી સરવે (યુએસ)ના અહેવાલ પ્રમાણે મેજર ડિપ્રેસનનો ભોગ બનેલા 51 ટકા લોકો આજીવન અસ્વસ્થતાથી પીડાતા હોય છે.[૨૬૬] અસ્વસ્થતા ચિહ્નોથી ડિપ્રેસિવ બીમારી પર મોટી અસર પડી શકે છે જેમાં સાજા થવામાં વિલંબ થવો, ફરીથી ડિપ્રેસનમાં સરી જવાનો ખતરો, વધુ વિકલાંગતા અને આપઘાતના પ્રયાસમાં વધારો થવો વગેરે સામેલ છે.[૨૬૭] અમેરિકન ન્યુરોએન્ડોક્રિનોલોજિસ્ટ રોબર્ટ સેપોલ્સ્કીએ તેવી જ રીતે દલીલ કરી છે કે સ્ટ્રેસ, અસ્વસ્થતા અને ડિપ્રેસન વચ્ચેનો સંબંધ માપી શકાય છે અને જીવવૈજ્ઞાનિક રીતે પ્રદર્શિત કરી શકાય છે.[૨૬૮] દારૂના સેવન અને કેફી પદાર્થોના ઉપયોગનું પ્રમાણ અને ખાસ કરીને અવલંબન વધારે છે[૨૬૯] અને એડીએચડી (ADHD)નું નિદાન થયા હોય તેવા લગભગ ત્રીજા ભાગના લોકો કોમોર્બિડ ડિપ્રેસન ધરાવે છે.[૨૭૦] પોસ્ટ ટ્રોમેટિક સ્ટ્રેસ ડિસઓર્ડર અને ડિપ્રેસન પણ ઘણી વાર સાથે જોવા મળે છે.[૧]