આગળ આપણે જોયું કે હુમાયુના રાજકાજમાં આવેલા વાવાઝોડાનો લાભ લઇ ઉત્તર અને પૂર્વ ભારતના ઘણાં રાજ્યો સ્વતંત્ર થયાં કે મુઘલ સત્તા ને પડકારી રહ્યાં હતાં. તેમાં સૌથી શીર્ષ સ્થાન પર અફઘાન સરદાર શેરશાહ હતો. શેરશાહે હુમાયુની સ્વભાવગત નબળાઈઓનો ભરપુર ફાયદો ઉઠાવ્યો. આ એટલા માટે કે હુમાયુ ગૌડ પ્રદેશ જીતી ત્યાં છ મહિના સુધી રંગરેલિયાં મનાવતો રહ્યો હતો. તે ગાળામાં શેરશાહે જોનપુર અને બનારસ પર કબજો જમાવ્યો. કનૌજ સુધીના પ્રદેશોમાં લૂંટફાટ કરી ગૌડથી આગ્રા અને દિલ્હી સુધીનો હુમાયુનો માર્ગ કાપી નાખ્યો.