સેરોટોનિન અન્ય ચેતાપ્રેષક પ્રણાલીઓનું નિયમન કરતી હોવાની પૂર્વધારણા છે. સેરોટોનિની ઘટેલી પ્રવૃત્તિ આ પ્રણાલીઓને અસામાન્ય અને અનિયમિત રીતે કાર્ય કરવા દે છે.[૨૨] આ "માન્યતાશીલ પૂર્વધારણા" મુજબ, ડિપ્રેસન ત્યારે પેદા થાય છે જ્યારે સેરોટોનિનનું નીચું સ્તર અન્ય મોનોએમાઇન ચેતાપ્રેષક દ્રવ્ય નોરેપાઇનફ્રાઇનના નીચા સ્તરને પ્રોત્સાહન આપે છે.[૨૩] કેટલીક ડિપ્રેસન વિરોધી દવાઓ નોરેપાઇનફ્રાઇનનું સ્તર સીધું વધારે છે જ્યારે અન્ય દવાઓ ત્રીજા મોનોએમાઇન ચેતાપ્રેષક દ્રવ્ય ડોપામાઇનનું સ્તર વધારે છે. આ નિરીક્ષણો ડિપ્રેસનની મોનોએમાઇન પૂર્વધારણાનો ઉદભવ કરે છે. મોનોએમાઇન પૂર્વધારણા તેની સમકાલિન રચનામાં જણાવે છે કે ચોક્કસ ચેતાપ્રેષક દ્રવ્યોની ઉણપ ડિપ્રેસનના સંબંધિત ગુણધર્મો માટે જવાબદાર છે: "નોરેપાઇનફ્રાઇનનો બદલાવ અને ઊર્જા તેમજ અસ્વસ્થતા, એકાગ્રતા, અને જીવનમાં રસ સાથે સંબંધ હોઇ શકે છે; સેરોટોનિન[ના અભાવ]નો અસ્વસ્થતા, મનોગ્રસ્તિ અને અનિવાર્ય આવેગો સાથે સંબંધ હોઇ શકે છે અને ડોપામાઇનનો એકાગ્રતા, પ્રેરણા, ખુશી અને બક્ષિસ તેમજ જીવનમાં રસ સાથે સંબંધ હોઇ શકે છે."[૨૪] આ સિદ્ધાંતના સમર્થકો સૌથી અગ્રણી ચિહ્નોને અસર કરતી હોય તેવી કાર્યની પ્રણાલી સાથે ડિપ્રેસન વિરોધી દવાની પસંદગીની ભલામણ કરે છે. ચિંતાતુર અને શીઘ્રકોપી દર્દીઓને એસએસઆરઆઇ (SSRI) અથવા નોરેપાઇનફ્રાઇન રિઅપટેક ઇનહિબિટર્સની સારવાર આપવી જોઇએ અને જે લોકો જીવનની ઊર્જા અને ખુશી ગુમાવી ચૂક્યા છે તે લોકોને નોરેપાઇનફ્રાઇન- અને ડોપામાઇન-વધારતી દવાઓ દ્વારા સારવાર આપવી જોઇએ.[૨૪]