સમય જતાં, સારવાર નિષ્ફળતા થાય છે અને એક વ્યક્તિ વધુ અને વધુ દવાઓ માટે ખુલ્લા હોય છે, વધારાના પરિવર્તનનો વિકાસ કરી શકે છે, તે પછીના એકને એક બનાવી શકે છે.