મેથોટર્ેક્સેટ પણ રોગપ્રતિકારક તંત્રને દબાવી દે છે, એટલે તે સ્વયંપ્રતિરક્ષા પરિસ્થિતિઓ જેમ કે રયુમેટોઇડ સંધિવા અને બળતરા આંતરડા રોગ (આઈબીડી) માટે સૂચવવામાં આવે છે.