ઇ.સ. ૧૫૪૦માં કનોજના યુદ્ધમાં શેરશાહ સુરી સામે હુમાયુનો પરાજય થયો અને આ સાથે જ હુમાયુના ૧૫ વર્ષ સુધીના રખડપટ્ટી અને કઠણાઈભર્યા જીવનની શરુઆત થઇ. આ દરમ્યાન ૧૫૪૧માં સિંધના અમરકોટ ગામ પાસે તે તેની બેગમ હમીદાબાનુ ને મળ્યો અને ઇ.સ.૧૫૪૧માં તેણે હમીદાબાનુ સાથે લગ્ન કર્યા.