ДЕЙСТВИЕ РЕСВЕРАТРОЛА НА ПРОЦЕССЫ, ПРОТЕКАЮЩИЕ В МИТОХОНДРИЯХ В НОРМЕ И ПРИ ПАТОЛОГИЯХ

Аннотация: Изучены механизмы действия ресвератрола на различные процессы в организме человека. Разработаны схемы индукции митохондриогенеза и антиоксидантного эффекта ресвератрола, а также пути его применения в практической медицине.

Ключевые слова: ресвератрол, митохондриогенез, антиоксидант, кардиопротективный, онкопротекция

Ресвератрол (3,5,4 '-тригидрокси-транс-стильбена) – стильбеноид, вид природного фенола и фитоалексина (вещества, отвечающего за иммунитет растений), вырабатываемый некоторыми растениями как реакция на патогенную атаку бактерий или грибов. Высокое содержание ресвератрола в винограде сорта Бордо объясняет так называемый “французский парадокс” - большое число долгожителей во Франции, среди лиц, регулярно употребляющих красное вино.

1.Индукция митохондриогенеза. Считается, что ресвератрол может воздействовать на SIRT1 путем воздействия на АМФ-зависимую киназу в разных тканях, так как АМФ-зависимая киназа увеличивает уровень НАД+ в клетке, что является кофактором SIRT1(НАД-зависимый белок, обладающий деацетилазной активностью). (Рис.1) Ингибирование активности SIRT1 препятствует воздействию ресвератрола на АМФ-зависимую киназу (АМФК), а SIRT1 может деацитилировать АМФК посредством вышестоящей LKB1 киназы, что увеличивает активность АМФК, что, в свою очередь, говорит о том, что для действия ресвератрола на АМФ-зависимую киназу необходим SIRT1. 

Существует возможный путь активации АМФК путем ингибирования фосфодиэстеразы (PDE), так как ресвератрол ингибирует PDE4 и PDE3, что вызывает повышение уровня цАМФ в клетке. Повышение уровня цАМФ активирует процесс транспорта ионов кальция в саркоплазматический ретикулум, а ионы кальция в свою очередь повышают активность АМФК.  Помимо вышеописанных свойств, АМФК и SITR1 благоприятно воздействуют на биогенез митохондрий, так как и SIRT1, и АМФК повышают содержание белка – фактора транскрипции PGC1α. Данный процесс происходит преимущественно благодаря АМФК, но зависит от SITR1, что говорит о позитивной роли модулятора. Существует лишь один общий результат активации SITR1 и АМФК в клетке (повышение биогенеза митохондрий посредством активации PGC1α), но вовлечено в это два различных процесса.

2.Антиокисдантное действие. Действие основано главным образом на четырнадцатикратном увеличении действия MnSOD (SOD2). MnSOD снижает уровень супероксида в перекиси водорода (H2O2), но H2O2 не увеличивается в связи с другой клеточной активностью. Супероксид О2 является побочным продуктом дыхания в комплексах 1 и 3 электрон-транспортной цепи. MnSOD снижает супероксид анион радикал, и таким образом, придает устойчивость митохондриальной дисфункции, проницаемости перехода и апоптозу при различных заболеваниях. Предполагают, что MnSOD увеличивается через RESV → SIRT1 / NAD + → FOXO3a → MnSOD. (Рис.2) Ресвератрол является причиной того, что SIRT1 вызывает миграцию факторов транскрипции FOXO к ядру, что стимулирует транскрипционную активность FOXO3a, повышает сиртуин катализируемое деацетилирование FOXO3a и гистоновых белков ядра. 

3.Кардиопротективный эффект. Уменьшение риска развития сердечно-сосудистых заболеваний-один из самых известных эффектов ресвератрола. Ресвератрол предупреждает развитие атеросклероза и артериальной гипертензии и ИБС. Помимо этого, ресвератрол действует на сердечно-сосудистую систему через улучшение эндотелиальной функции. Одним из механизмов этого влияния является увеличение синтеза оксида азота (NO) и ингибирование его деградации. NO обеспечивает вазодилатацию, снижает адгезию лейкоцитов, уменьшает агрегацию тромбоцитов, ингибирует пролиферацию гладкомышечных клеток. 

4.Онкопротекция. Ресвератрол препятствует всем трем стадиям канцерогенеза – инициации, промоции и прогрессии. Были проведены эксперименты на клеточных культурах различных типов и изолированных субклеточных системах в лабораторных условиях, что предполагает множество механизмов фармакологической активности ресвератрола. Эти механизмы включают модуляцию фактора транскрипции NF-kB (универсальный транскрипционный фактор, контролирующий экспрессию генов, отвечающих за клеточное старение, иммунный ответ) .

Ингибирование изофермента CYP1A1 цитохрома Р450. Цитохром 1A1 (CYP1A1) является одним из ферментов системы детоксикации организма от ксенобиотиков. Переводит полициклические ароматические углеводороды в канцерогенные полупродукты. Ресвератрол является ингибитором реакции CYP1A1-опосредованной биоактивации прокарцерогена бенз(а)пирена .

В клетках ресвератрол индуцирует апоптоз опухотевых клеток через Fas/Fas лиганд -трансмембранный белок, принадлежащий к семейству факторов некроза опухоли TNF.