НЕЙРОПЕПТИДЫ: СТРУКТУРНО-ФУНКЦИОНАЛЬНАЯ КЛАССИФИКАЦИЯ

Аннотация: Большинство известных классификаций регуляторных пептидов основано на структурно-функциональном подходе, несмотря на отсутствие строгих закономерностей в строении и выраженную полифункциональность действия. В данной статье представлен ряд групп пептидов, не описанный в единых классификациях ранее, а также пересмотрено место ряда нейропептидов. Для большинства коротких пептидов приведена аминокислотная последовательность.

Ключевые слова: классификация нейропептидов, регуляторные пептиды, структурно-функциональная классификация.

Биологически активные пептиды обнаружены у различных биологических видов в широком эволюционном ряду – от кишечнополостных и моллюсков до человека . Несмотря на отсутствие единой классификации регуляторных пептидов, для всех этих молекул характерна совокупность следующих свойств: относительно короткая химическая структура, характерная для олигопептидов , включающая от 5 до 52 аминокислотных остатков, образование в результате многоступенчатого гидролиза пептидов-предшественников , широкий спектр физиологического действия .  Большинство известных классификаций регуляторных пептидов основано на структурно-функциональном подходе , несмотря на отсутствие строгих закономерностей в строении и выраженную полифункциональность действия. В соответствии с описанными принципами можно выделить следующие группы пептидов: >опиоидные пептиды; пептиды мозга и кишечника; >пептиды нервной системы; пептидные гормоны; >вазоактивные пептиды; тахикинины; иммуномодулирующие пептиды.

Сравнительный анализ показывает, что функция большинства регуляторных пептидов реализована с участием ЦНС . Отмечается преимущественное участие в регуляции центральных процессов опиоидных пептидов (орфанинов, энкефалинов, динорфинов), нейропептида Y, мозгового натрий- уретического пептида, вещества Р и сравнительно новых пептидов - орексинов А и В.

Большинство опиоидных пептидов образуется из общих белковых предшественников (проопиомеланокортин, продинорфины и др.), из которых в результате последовательного протеолитического процессинга образуются физиологически активные молекулы . Выделяется роль опиоидных пептидов в физиологических процессах, связанных с высшей нервной деятельностью - регуляция многообразных поведенческих реакций: агрессивное поведение, мотивации удовлетворения, половое влечение, пищевое насыщение, стрессорные адаптивные процессы, лекарственная зависимость, модуляция болевой чувствительности и др . Значительно участие опиоидных пептидов в нейродегенеративных процессах, а также с ишемическими и травматическими повреждениями мозга . Существенна роль эндогенных опиоидов в регуляции кардиоваскулярной и респираторной активности . Контроль центральных и периферических функций организма осуществляется, как правило, при соучастии опиоидных пептидов с другими пептидами и/или низкомолекулярными медиаторами.

В группу опиоидных пептидов, входят энкефалины, эндорфины, динорфины, геморфины, дельторфины, дерморфины, орфанин FQ (ноцицептин), ноцистатин, эндоморфины, а также сравнительно малоизученные нейропептиды FF, AF и SF. Взаимодействуя с четырьмя типами опиоидных рецепторов, пептиды обнаруживают налоксон-ингибируемое морфиноподобное аналгезирующее и седативное воздействие .

1. Энкефалины. Семейство, включающее в себя сравнительно короткие пептиды, представители которой обладают мощнейшим физиологическим эффектом – от локальной регуляции соматических функций до контроля поведенческих реакций и участия в большом списке нейродегенеративных патологий . К семейству относятся: лейцин-энкефалин (Tyr-Gly-Gly-Phe-Leu), метионин-энкефалин (Tyr-Gly-Gly-Phe-Met), DTLET (Tyr-Thr-Gly-Phe-Leu-Thr), DAMGO (Tyr-D-Ala-Gly-N-Me-Phe-Gly) [Duvauchelle 1997].

2. Эндорфины α (Tyr-Gly-Gly-Phe-Met-Thr-Ser-Glu-Lys-Ser-Gln-Thr-Pro-Leu-Val-Thr) и β (Tyr-Gly-Gly-Phe-Met-Thr-Ser-Glu-Lys-Ser-Gln-Thr-Pro-Leu-Val-Thr-Leu-Phe-Lys-Asn-Ala-Ile-Ile-Lys-Asn-Ala-His-Lys-Lys-Gly-Glu). Образуются как продукты гидролиза проопиомеланокортина . Спектр действия эндорфинов, как правило, менее представителен, нежели для энкефалинов, тем не менее, отмечается роль эндорфинов в мотивации алкогольного поведения, ноцицептивных реакциях, при стрессе и в регуляции циркадных ритмов .

3. Динорфины - подгруппа эндогенных опиоидов, содержащих последовательность Leu-энкефалина. Образуются в результате протеолитического процессинга продинорфина. Функциональный спектр действия динорфина включает центральные и периферические ноницептивные процессы . В состав подгруппы входят динорфин А (Tyr-Gly-Gly-Phe-Leu-Arg-Arg-Ile-Arg-Pro-Lys-Leu-Lys-Trp-Asp-Asn-Gln) и динорфин B – риморфин (Tyr-Gly-Gly-Phe-Leu-Arg-Arg-Gln-Phe-Lys-Val-Val-Thr).

4. Дерморфин (Tyr-D-Ala-Phe-Gly-Tyr-Pro-Ser) и дельторфин (Tyr-D-Met-Phe-His-Leu-Met-Asp) - специфичные агонисты µ- (дерморфин) и δ- (дельторфин) опиоидных рецепторов, впервые выделенные из кожи бразильской лягушки Phyllomedusa sauvagei. Инъекции пептидов крысам снижают порог эпилептического приступа, оказывают выраженный анальгезирующий эффект, стимулируют выброс β-эндорфина. .

5. Геморфины - продукты протеолитического распада гемоглобина, обладающие сробством к µ-опиоидным рецепторам. Для пептидов этой группы предполагается значительная роль в анальгезивной реакции и развитии состояния эйфории после физической работы . Наиболее изученный представитель этой группы – геморфин-7 (Tyr-Pro-Trp-Thr-Gln-Arg-Phe).

6. Эндоморфины – относительно новая группа опиоидных пептидов, впервые обнаруженные в мозге быка. В экспериментах проявляют наивысшую специфичность к µ-опиатных рецепторов из всей группы опиоидных пептидов. Вызывают сильную и пролонгированную аналгезивную реакцию. К группе относятся тетрапептиды эндоморфин-1 (Tyr-Pro-Trp-Phe) и эндоморфин-2 (Tyr-Pro-Phe-Phe) .

7. β-казаморфин (Tyr-Pro-Phe-Val-Glu-Pro-Ile) является продуктом гидролиза казеина. В экспериментах показывает высокое сродство к µ-опиоидным рецепторам, обладает выраженной иммуностимулирующей активностью, стимулирует потребление пищи и животными . По своей структуре и свойствам к казаморфину близок цитохрофин – продукту распада цитохрома с .

8. Группа пептидов с антиопиоидной активностью. Вещества этой группы усиливают болевой ответ, увеличивают состояние беспокойства, стимулируя выброс АКТГ и кортикостерона, ингибируют морфин-индуцируемые эффекты - препятствуют проявлению антиноцицептивных свойств морфина, развитию толерантности и зависимости от морфина и алкоголя; влияют на синдром отмены у морфин-зависимых животных . К группе относятся: нейропептид FF (Phe-Leu-Phe-Gln-Pro-Gln-Arg-Phe), оказывающий своё действие через рецепторы, локализованные в спинальной и супраспинальной зонах мозга, обогащенных эндогенными опиоидами , ноцицептин – орфанин FQ (Phe-Gly-Gly-Phe-Thr-Gly-Ala-Arg-Lys-Ser-Ala-Arg-Lys-Leu-Ala-Asn-Gln), экспрессирующийся в дорзальных рогах спинного мозга и воздействующий на орфано-опиоидные рецепторы , нейропептиды AF (Ala-Gly-Gly-Gly-Leu-Asn-Ser-Gln-Phe-Trp-Ser-Leu-Ala-Ala-Pro-Gln-Arg-Phe) и SF (Ser-Gln-Ala-Phe-Leu-Phe-Gln-Pro-Gln-Arg-Phe) .

Недавно обнаружен пептид ноцистатин (Thr-Glu-Pro-Gly-Leu-Glu-Glu-Val-Gly-Glu-Ile-Glu-Gln-Lys-Gln-Leu-Gln), снижающий болевую реакцию, воздействуя на орфановые рецепторы . Ноцистатин является перспективным пептидом для разработки новых анальгезирующих средств, для которых не характерны привыкание и морфин-подобная зависимость.

Большая группа пептидов, распространенных как в структурах мозга и надпочечниках, так и тканях желудочно-кишечного тракта. Обладают широким профилем физиологической активности, взаимодействуя с серотонин-, норадреналин- и холинергическими системами.

1. Подгруппа галанина. Галанин (Gly-Trp-Thr-Leu-Asn-Ser-Ala-Gly-Tyr-Leu-Leu-Gly-Pro-His-Ala-Ile-Asp-Asn-His-Arg-Ser-Phe-Ser-Asp-Lys-His-Gly-Leu-Thr) и его рецепторы широко представлены в ЦНС и особенно в гипоталамусе, преоптической зоне, супраоптическом и аркуатном ядрах. Галанин тормозит секрецию желудочного сока и инсулина. Нейрональная активность этого пептида, колокализованного с ацетилхолином, вовлечена в процессы фиксации памяти и развития болезни Альцгеймера . Пептид, образующийся в клетках гипоталамуса, стимулирует секрецию ЛГ из гипофиза и играет важную роль в регуляции обратной связи гипофизарно-гонадной системы. Галанин, колокализованный с норадреналином в нейронах мозга, играет существенную роль в хроническом социальном стрессе у крыс . Обращает на себя внимание тот факт, что в супраоптическом и паравентрикулярном ядрах присутствуют также вазопрессин и окситоцин, с взаимодействуя с которыми галанин участвует в осмотической регуляции . Ингибиторная активность галанина в отношении глутамат-секреторной и электрической активности аркуратного ядра составляет важную часть его регуляторной функции в структурах гипоталамуса. Выделение и характеристика кДНК, кодирующей синтез предшественника галанина у крыс, позволили установить, что препрогаланин состоит из 124 аминокислотных остатков и включает в себя сигнальный пептид, галанин и ассоциированный с мРНК галанина пептид, содержащий 60 аминокислотных остатков. Продукт ограниченного протеолиза галанина - галанин1-16 (Gly-Trp-Thr-Leu-Asn-Ser-Ala-Gly-Tyr-Leu-Leu-Gly- Pro-His-Ala-Ile) и структурный аналог D-Trp2-галанин1-29 (Gly-D-Trp-Thr-Leu-Asn-Ser-Ala-Gly-Tyr-Leu-Leu-Gly-Pro-His-Ala-Val-Gly-Asn-His-Arg-Ser-Phe-Ser-Asp-Lys-Asn-Gly-Leu-Thr) локализованы, как правило, совместно с галанином и оказывают аналогичный эффект .

Полусинтетические антагонисты галанина используются как терапевтические препараты в эндокринологии, нейрологии и психиатрии. Галанин1-13- брадикинин2-9 (Gly-Trp-Thr-Leu-Asn-Ser-Ala-Gly-Tyr-Leu-Leu-Gly-Pro-Pro-Pro-Gly-Phe-Ser-Pro-Phe-Arg-NH2) антагонист галанина; проявляет повышенную избирательность и сродство по отношению к сайтам связывания с галанином. Используется для исследования функциональных последствий блокады галаниновых рецепторов в процессах пространственного обучения. Галанин1-13- нейропептид Y25-36 и Галанин1-13- вещество Р5-11 являются высокоэффективными антагонистами для галаниновых рецепторов и обратимо ингибируют ингибирует нейрональную активность галанина .

2. Холецистокинин (Lys-Ala-Pro-Ser-Gly-Arg-Val-Ser-Met-Ile-Lys-Asn-Leu-Gln-Ser-Leu-Asp-Pro-Ser-His-Arg-Ile-Ser-Asp-Arg-Asp-Tyr-Met-Gly-Trp-Met-Asp-Phe) – пептид, принимающий широкое участие в регуляции функций желудочно-кишечного тракта, стимулирующий секрецию поджелудочной железы, сокращение стенок желчного пузыря, моторику кишечника, является также важнейшим регулятором функций ЦНС – регулирует эмоциональное состояние, обладает антидепрессантным действием, регулирует пищедобывательное поведение, принимает участие в патогенезе шизофрении . Сульфатированный октапептид холецистокинин-8 (Asp-Tyr(SO3H)-Met-Gly-Trp-Met-Asp-Phe) обнаруживается преимущественно в структурах мозга и в крови, в клетках иммунной системы. В экспериментах показано снижение антиноцицептивных спинальных эффектов морфина и энкефалина, а также агонистов α2-адренорецепторов. Сходным образом действует фрагмент холецистокинин-4 (Asp-Tyr-Met-Gly).

3. ВИП (His-Ser-Asp-Ala-Val-Phe-Thr-Asp-Asn-Tyr-Thr-Arg-Leu-Arg-Lys-Gln-Met-Ala-Val-Lys-Lys-Tyr-Leu-Asn-Ser-Ile-Leu-Asn) впервые выделен из тонкой кишки свиньи, позже был обнаружен в большинстве отделов нервной системы. Участвует в вазо- и бронходилатации, является сопутствующим медиатором в серотонинергической и холинергической системах. Участвует в регуляции поведенческих реакций, стимулирует процессы обучения и памяти . Структурный гибрид нейротензина6-11 и VIP7-28 (Lys-Pro-Arg-Arg-Pro-Tyr-Thr-Asp-Asn-Tyr-Thr-Arg-Leu-Arg-Lys-Gln-Met-Ala-Val-Lys-Lys-Tyr-Leu-Asn-Ser-Ile-Leu-Asn) является антагонистом ВИП для большинства физиологических эффектов.

4. Жрелин (Gly-Ser-Ser(O-n-octanoyl)-Phe-Leu-Ser-Pro-Glu-His-Gln-Lys-Ala-Gln-Gln-Arg-Lys-Glu-Ser-Lys-Lys-Pro-Pro-Ala-Lys-Leu-Gln-Pro-Arg) – относительно недавно открытый представитель данной группы. Впервые выделен из клеток пищевода. Синтезируется в эндокринных клетках желудочно-кишечного тракта, в гипоталамусе, усиливает действие СТГ, а также участвует в центральной регуляции пищевого поведения, играет важную роль в патофизиологических процессах, связанных с ожирением. Повышенный уровень пептида в крови свидетельствует о начале патологических изменений и коррелирует с массой тела, уровнем инсулина и лептина в сыворотке. Жрелин подавляет активность нейронов симпатической нервной системы, способствуя снижению артериального давления .

5. Гастролиберин (Val-Pro-Leu-Pro-Ala-Gly-Gly-Gly-Thr-Val-Leu-Thr-Lys-Met-Tyr-Pro-Arg-Gly-Asn-His-Trp-Ala-Val-Gly-His-Leu-Met) - пептид, выделенный из мозга и желудочно-кишечного тракта млекопитающих, продуцируется также некоторыми линиями опухолевых клеток, для которых обладает митогенной активностью. Является участником центрального компенсаторного механизма ограничения пищевой мотивации и стимуляции синтеза инсулина. Способствует консолидации процессов памяти, участвует в протекании стресс-реакции .

6. GLP - образуются как продукты ограниченного протеолиза препроглюкагона субтилизин-подобными конвертазами, в результате чего образуются глюкагон или GLP (His-Asp-Glu-Phe-Glu-Arg-His-Ala-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Val-Ser-Ser-Tyr-Leu-Glu-Gly-Gln-Ala-Ala-Lys-Glu-Phe-Ile-Ala-Trp-Leu-Val-Lys-Gly-Arg-Gly) и GLP-2 (His-Ala-Asp-Gly-Ser-Phe-Ser-Asp-Glu-Met-Asn-Trh-Ile-Leu-Asp-Asn-Leu-Ala-Ala-Arg-Asp-Phe-Ile-Asn-Trp-Leu-Ile-Gln-Thr-Lys-Ile-Thr-Asp). Секретируются из энтероэндокринных клеток кишечника, установлена экспрессия в нейронах аркуатного ядра мозга и в ядре солитарного тракта. Пептиды участвуют в центральной регуляции энергетического гомеостаза и потребления пищи, стимулируют пролиферацию клеток панкреатических островков и глюкозозависимую секрецию инсулина. Изучена роль GLP-1 и GLP-2 в регуляции нейрональной пластичности при нейродегенеративных патологиях, стрессе, предполагается участие в процессах обучения и памяти . Описана значительная роль продуктов протеолитического распада GLP-1 и GLP-2 в регуляции функций высшей нервной системы, контроле сердечно-сосудистой деятельности и уровня артериального давления .

7. Нейротензин (Leu-Tyr-Glu-Asn-Lys-Pro-Arg-Arg-Pro-Tyr-Ile-Leu). Пептид локализован совместно с допамином в нейронах мезокортиколимбической и нигростриатной зон, выявлен ретроградный аксональный транспорт нейротензина в допаминергических нейронах, описана колокализация нейротензина и прогестерона в ядрах вентролатерального гипоталамуса, имеющая отношение к регуляции полового поведения. Нейротензин играет важную роль в центральной регуляции поведенческих и соматических реакций организма, регулирует ноницептивные процессы, принимает участие в развитии стресс-реакции .

8. Нейропептид Y (Tyr-Pro-Ser-Lys-Pro-Asp-Asn-Pro-Gly-Gly-Asp-Ala-Pro-Ala-Glu-Asp-Met-Ala-Arg-Tyr-Tyr-Ser-Ala-Leu-Arg-His-Tyr-Ile-Asn-Leu-Ile-Thr-Arg-Gln-Arg-Tyr) описан в 1982 г как представитель семейства панкреатических пептидов. Обнаружен в гипоталамической и кортикальной областях мозга, колокализован с другими химическими регуляторами и выступает как нейротрансмиттер и сопутствующий медиатор. В надпочечниках обнаружен совместно с VIP и норадреналином. Описано распределение пептида в нейронах префронтальной коры и изменения его уровня в нейронных популяциях в онтогенезе и при возникновением патологических изменений в организме. Влияет на высвобождение гипофизарных гормонов, участвует в модуляции центральных кардиоваскулярных ответов. Играет важную роль в регуляции циркадных ритмов, болевого ответа, мотивационного поведения . Фрагменты нейропептида Y могут также являться агонистами и антагонистами его рецепторов. Пептид YY человека, полученный из экстракта прямой кишки имеет структурное сходство с нейропептидом Y конкурирует с ним за связывание с рецепторами .

9. Секретин (His-Ser-Asp-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Glu-Leu-Ser-Arg-Leu-Arg-Glu-Gly-Ala-Arg-Leu-Gln-Arg-Leu-Leu-Gln-Gly-Leu-Val) - пептид, секретирующийся в мозге, надпочечниках, кишечнике. Основную биологическую роль проявляет в желудочно-кишечном тракте, расслабляя гладкую мускулатуру, стимулируя секрецию гормонов поджелудочной железы. Предполагается участие в регуляции функций центральной нервной системы .

Группа пептидов, которая синтезируется в центральной и периферической нервной системе, имеющие частичную структурную гомологию с пептидами предыдущей группы. Выполняют функции нейромодуляторов и нейротрансмиттеров, оказывают влияние практически на все процессы нервной системы. Отмечено участие в регуляции сердечнососудистой деятельности и артериального давления.

1. Орексины – сравнительно недавно описанная группа гипоталамических пептидов, образующихся из высокомолекулярного предшественника. К группе принадлежат орексин А (Pyr-Pro-Leu-Pro-Asp-Cys-Cys-Arg-Gln-Lys-Thr-Cys-Ser-Cys-Arg-Leu-Tyr-Glu-Leu-Leu-His-Gly-Ala-Gly-Asn-His-Ala-Ala-Gly-Ile-Leu-Thr-Leu) и орексин В (Arg-Ser-Gly-Pro-Pro-Gly-Leu-Gln-Gly-Arg-Leu-Gln-Arg-Leu-Leu-Gln-Ala-Ser-Gly-Asn-His-Ala-Ala-Gly-Ile-Leu-Thr-Met), взаимодействующие с двумя типами рецепторов (ОХR1 и ОХR2). Электронная микроскопия показывает локализацию орексинов в структурах дорзального и переднего гипоталамуса; высокая иммунореактивность обнаруживается в волокнах супрахиазматического и других ядер . Пептиды контролируют потребление пищи, принимают участие в регуляции сна и стресс-реакции.

2. DBI (Gln-Ala-Thr-Val-Gly-Asp-Ile-Asn-Thr-Glu-Arg-Pro-Gly-Met-Leu-Asp-Phe-Thr) и октадеканейропептид (Gln-Ala-Thr-Val-Gly-Asp-Val-Asn-Thr-Asp-Arg-Pro-Gly-Leu-Leu-Asp-Leu-Lys) являются высокоэффективными антагонистами ГАМК-рецепторов. Пептиды широко представлены в нервной системе, все их эффекты опосредованы блокадой действия тормозного медиатора ГАМК. Пептиды играют важную роль при стрессе, участвуют в патогенезе тревожных состояний .

3. Кортистатин (Pro-Cys-Lys-Asn-Phe-Phe-Trp-Lys-Thr-Phe-Ser-Ser-Cys-Lys) структурно сходен с пептидным гормоном соматостатином, но экспрессируется другим геном. Кортистатин тормозит нейрональную электрическую активность, но вызывает медленные волны в коре больших полушарий; является антагонистом эффектов ацетилхолина в процессах возбуждения в коре и гиппокампе. Участвует в регуляции циклов сон-бодрствование .

4. Нейротрофический пептид поврежденного мозга (Glu-Ala-Leu-Glu-Leu-Ala-Arg-Gly-Ala-Ile-Phe-Gln-Ala) выделен из мозга крысы с экспериментальной травмой. Способствует выживанию холинергических нейронов перегородки и дофаминергических нейронов мезэнцефалона в первичной культуре неонатального мозга. Защищает клетки от экзайтотоксичности глутамата .

5. Секретонейрин (Thr-Asn-Glu-Ile-Val-Glu-Glu-Gln-Tyr-Thr-Pro-Gln-Ser-Leu-Ala-Thr-Leu-Glu-Ser-Val-Phe-Gln-Glu-Leu-Gly-Lys-Leu-Thr-Gly-Pro-Asn-Ser-Gln) – пептид, образующийся при протеолизе нейроспецифического белка секретогранина, накапливающегося в значительных количествах в нейронах. Секретонейрин, накапливающийся в значительных количествах в амилоидных бляшках, снижая при этом свою концентрацию в других структурах мозга, может рассматриваться как нейрональный маркер болезни Альцгеймера. Однако другие повреждения нервной системы также сопровождаются уменьшением содержания пептида 45].

6. Пептид, активизирующий аденилатциклазу гипофиза (His-Ser-Asp-Gly-Ile-Phe-Thr-Asp-Ser-Tyr-Ser-Arg-Tyr-Arg-Lys-Gln-Met-Ala-Val-Lys-Lys-Tyr-Leu-Ala-Ala-Val-Leu-Gly-Lys-Arg-Tyr-Lys-Gln-Arg-Val-Lys-Asn-Lys) впервые выделен из гипоталамуса овцы, обнаруживающий структурную и функциональную гомологию с ВИП. Пептид модулирует функции вазопрессина и окситоцина в регуляции уровня артериального давления и осмоса клеток, вовлекается в модуляцию функций мозжечка при физической акативности .

7. Ген-кальцитониновый пептид (Ala-Cys-Asp-Thr-Ala-Thr-Cys-Val-Thr-His-Arg-Leu-Ala-Gly-Leu-Leu-Ser-Arg-Ser-Gly-Gly-Val-Val-Lys-Asn-Asn-Phe-Val-Pro-Thr-Asn-Val-Gly-Ser-Lys-Ala-Phe) впервые выделен из опухли тиреоидной ткани человека, в настоящее время изучена экспрессия во многих тканях и органах. Образуется из того же гена, что и кальцитонин, при альтернативном сплайсинге мРНК. Является мощным вазодилататором, влияет на пищевое поведение, является важным участником поддержания тонуса коронарных сосудов, участвует в модуляции болевой чувствительности .

8. Кисспептины – группа пептидов, первоначально выделенная из меланомных клеток, к настоящему времени известная, как система, контролирующая секрецию люлиберина и гонадотропных гормонов гипофиза. Данные исследований последних лет показывают, что кисспептины являются частью звена обратной связи между половыми стероидами и люлиберин-продуцирующими нейронами гипоталамуса. Пептиды опосредуют своё действие через специфический рецептор GPR54, участвующий также в супрессии метастазной активности ряда опухолей. Кисспептины принимают участие в контроле полового поведения, пищевой мотивации, играют важную роль в метаболитной регуляции гонадотропной оси .

9. DSIP (Trp-Ala-Gly-Gly-Asp-Ala-Ser-Gly-Glu) – пептид, выделенный и охарактеризованный из ядер таламической области кроликов. Спектр физиологической активности DSIP очень велик – пептид участвует в регуляции циклов сон-бодрствование, влияет на циркадные ритмы, обусловливает налоксон-зависимую анальгезию, обладает стресс-протективным действием , снижает порог судорожной активности, изменяет содержание медиаторов и нейропептидов в мозге . Введенный в мозг, пептид уменьшает активность моноаминооксидазы и связанный с этим порог кататонической реактивности. DSIP подавляет синтез кортиколиберина, стимулирует секрецию СТГ из гипофиза, а также соматостатина и люлиберина из гипоталамуса .

Полипептиды длиной до 50 аминокислотных остатков, продуцируемые железами внутренней секреции и выполняющие гормональную функцию широкого спектра. Регулируют преимущественно системные физиологические процессы организма, однако описано их участие в контроле локальных функций в структурах нервной системы.

1. АКТГ (Ser-Tyr-Ser-Met-Glu-His-Phe-Arg-Trp-Gly-Lis-Pro-Val-Gly-Lys-Lys-Arg-Arg-Pro-Val-Lys-Val-Tyr-Pro-Asn-Gly-Ala-Glu-Asp-Glu-Ser-Ala-Glu-Ala-Phe-Pro-Leu-Glu-Phe) - один из главных компонентов гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы. Синтезируется из предшественника, ПОМК, преимущественно в средней и передней доле гипофиза, откуда может попадать в кровоток при стимулирующем влиянии кортиколиберина . Помимо основной функции – стимуляции выброса гормонов из надпочечников, оказывает широкий спектр воздействия на функционирование центральной нервной системы. АКТГ и его фрагменты влияют на поведенческие реакции: мотивацию, память, процессы обучения. Нарушение функционального баланса системы АКТГ является причиной ряда нейропатологий, таких как болезнь Альцгеймера, алкоголизм, депрессивные расстройства. Фрагменты АКТГ обладают также обладают комплексом физиологических свойств, на основе последовательности АКТГ4 7 создан и клинически апробирован пептид семакс, обладающий комплексом терапевтических эффектов. Препарат широко используется в клинике острого нарушения мозгового кровообращения и в восстановительный период реанимационных мероприятий .

2. Кортиколиберин (Ser-Glu-Glu-Pro-Pro-Ile-Ser-Leu-Asp-Leu-Thr-Phe-His-Leu-Leu-Arg-Glu-Val-Leu-Glu-Met-Ala-Arg-Ala-Glu-Gln-Leu-Ala-Gln-Gln-Ala-His-Ser-Asn-Arg-Lys-Leu-Met-Glu-Ile-Ile) синтезируется в передней доле гипофиза и в гипоталамусе. Кортиколиберин-секретирующие клетки обнаружены в надпочечниках, поджелудочной железе, гастроинтестинальной системе, в печени, в легких, в плаценте, в клетках эндокринных опухолей. Пептид регулирует секрецию АКТГ и β-эндорфина; проявляет широкий спектр физиологического действия в нервной, эндокринной, репродуктивной, иммунной, кардиоваскулярной системах, участвует в регуляции поведенческих и иммунопротекторных реакций при стрессе, играет важную роль в формировании депрессивных состояний и фобий, формировании алкогольной зависимости . Фрагменты кортиколиберина и пептида-предшественника кортиколиберина могут выполнять функцию активаторов или блокаторов рецепторов кортиколиберина.

3. Люлиберин (Pyr-His-Trp-Ser-Tyr-Gly-Leu-Arg-Pro-Gly) - гормон; синтезирующийся в гипоталамусе, мозге, гонадах и плаценте. Стимулирует высвобождение ЛГ и ФСГ из передней доли гипофиза. Играет важную роль в центральной регуляции репродуктивного поведения. Метаболит люлиберина LHRH (N-Acetyl-3,4-dehydro-Pro1,p-fluoro-D-Phe2,D-Trp3,8) блокирует его эффекты .

4. Соматостатин впервые выделен гипоталамуса как ингибитор секреции СТГ, позже изучено распределение пептида в коре больших полушарий и гастроинтестинальной системе. В основной структуре пептида цистеиновые аминокислотные остатки образуют циклическую форму. Важнейшими физиологически активными формами пептида являются соматостатин-14 (Ser-Ala-Asn-Ser-Asn-Pro-Ala-Met-Ala-Pro-Arg-Glu-Arg-Lys--Ala-Gly-Cys-Lys-Asn-Phe-Phe-Trp-Lys-Thr-Phe-Thr-Ser-Cys) и соматостатин-28 (Ala-Gly-Cys-Lys-Asn-Phe-Phe-Trp-Lys-Thr-Phe-Thr-Ser-Cys). Соматостатин тормозит высвобождение тиротропина и кортикотропина из гипофиза, а также секрецию глюкагона и инсулина из поджелудочной железы. Функционально коррелирует с веществом Р как в мозговых структурах, так и на периферии. Синтезирующие соматостатин нейроны гиппокампа оцениваются как важный компонент развития эпилептогенных судорог у крыс. Соматостатину принадлежит важная роль в патогенезе болезни Альцгеймера и в ноницептивных реакциях .

5. Группа МСГ образуется в средней доле гипофиза и в других отделах мозга из проопиомеланокортина. Одна из форм, α-МСГ (Acetyl-Ser-Tyr-Ser-Met-Glu-His-Phe-Arg-Trp-Gly-Lys-Pro-Val), стимулирующая пигментацию в коже, обладает также психотропной активностью, участвует в процессах памяти и обучения, потенцирует агрессивное поведение. Другая форма – γ-МСГ (Tyr-Val-Met-Gly-His-Phe-Arg-Trp-Asp-Arg-Phe) – обладает слабой меланотропной активностью и потенцирует стероидогенную функцию АКТГ . Пептиды этой группы могут участвовать в регуляции гемодинамики, функций желудочно-кишечного тракта, поведенческих и иммунных реакций, клеточного роста, митогенеза, участвуют в регуляции пищевой мотивации. α-MSH модулирует воспалительные реакции в мозге; блокирует продукцию клетками глии фактора некроза опухоли  и NO. Выявлены антагонисты рецепторов, влияющие на торможение активности MSH.

6. Окситоцин (Cys-Tyr-Ile-Gln-Asn-Cys-Pro-Leu-Gly-NH2) - циклический пептид, где Cys1-Cys6 соединены дисульфидным мостиком. Биосинтез окситоцина также как, и вазопрессина, происходит в гипоталамусе. Гормоны транспортируются по гипоталамо-гипофизарному пути в заднюю долю гипофиза, откуда высвобождаются в кровоток. Окситоцин выполняет функции, связанные с беременностью, родами и лактацией: стимулирует секрецию пролактина, вызывает сокращение миометрия матки и миоэпителиальных клеток грудной железы. Синтезируемый и локализованный в мозге окситоцин имеет отношение к центральной регуляции беременности, участвует в процессах обучения и памяти, формирования фармакологической зависимости. Эффекты окситоцина сопряжены с активностью других регуляторных систем: ГАМКергической, адренергической, системой эндогенных опиоидов, а также опосредуется действием нейротрофических и ростовых факторов мозга .

7. Вазопрессин (Cys-Tyr-Phe-Gln-Asn-Cys-Pro-Arg-Gly – остатки Cys1-Cys6 соединены дисульфидной связью) – пептид, имеющий структурное и функциональное сходство с окситоцином, однако отличается спектром физиологического действия. Гормон контролирует водно-электролитный обмен, обладает сильным вазоконстрикторным действием. Эффекты вазопрессина в ЦНС включают в себя участие в регуляции гемодинамики, терморегуляции, алкогольной мотивации, агрессивного ведения, процессах обучения и памяти .

8. Тиролиберин (pGlu-His-Pro-NH2) присутствует в гипоталамусе и в низких концентрациях в гастроинтестинальной системе. Основная функция гормона заключается в стимулировании секреции тиротропина из передней доли гипофиза. Пептид также может участвовать в рилизинге пролактина, вазопрессина, ростового гормона, кортикотропина и соматостатина. Не взаимодействуя с опиоидными рецепторами может блокировать активность опиоидной системы, принимает участие в процессах обучения и памяти .

9. Лептин (Val-Pro-Ile-Gln-Lys-Val-Gln-Asp-Asp-Thr-Lys-Thr-Leu-Ile-Lys-Thr-Ile-Val-Thr-Arg-Ile-Asn-Asp-Ile-Ser-His-Thr-Gln-Ser-Val-Ser-Ser-Lys-Gln-Lys) – недавно открытый пептидный гормон, секретируемый адипоцитами. Показана его значительная роль наряду с инсулином и глюкагоном в потреблении пищи, пищевой мотивации и энергетическом обмене . Синтез лептина выявлен в коре, гиппокампе, мозжечке, базальных ганглиях и стволе мозга, в которых пептид проявляет нейромодулирующий и протективный эффект. Уровень циркулирующего в крови лептина осуществляет обратную связь с мозгом, поддерживая энергетический баланс и регулируя вес тела. Действие лептина опосредуется участием гипоталамического нейропептида Y, снижающего уровень лептина. Лептин участвует в регуляции артериального давления и сосудистого тонуса .

10. Урокортин (Asp-Asn-Pro-Ser-Leu-Ser-Ile-Asp-Leu-Thr-Phe-His-Leu-Leu-Arg-Thr-Leu-Leu-Glu-Leu-Ala-Arg-Thr-Gln-Ser-Gln-Arg-Glu-Arg-Ala-Glu-Gln-Asn-Arg-Ile-Ile-Phe-Asp-Ser-Val) – пептид, сходный по структуре с кортиколиберином, с рецепторами которого урокортин и его франменты способны взаимодействовать в ЦНС. Нейропептид участвует в формировании пищевого поведения, стресс-реакции, регулирует деятельность сердечно-сосудистой системы и желудочно-кишечного тракта .

Экспрессируются в тканях организма и отделах нервной системы. Основной эффект пептидов этой группы – регуляция функционального состояния сердечнососудистой системы, водно-минерального обмена и артериального давления. Тем не менее, число публикаций, посвященных эффектам в центральной нервной системе, стремительно растет.

1. Ангиотензины являются важнейшим представителем пептидов этой группы. Обнаружены практически во всех тканях организма, включая структуры центральной нервной системы. Основной эффекторный пептид - ангиотензин II (Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe) образуется из предшественников под влиянием ренина и ПДА. Достаточно подробно описана роль ангиотензина II в генезе артериальной гипертензии и взаимодействии с другими вазоактивными системами – адренергической, системой тахикининов . Большое количество публикаций свидетельствует об участии ангиотензинов в процессах обучения, памяти, мотивационных поведений, реакций внутреннего подкрепления, болевой чувствительности, контроле эмоционального состояния.

2. Адреномедуллин (Tyr-Arg-Gln-Ser-Met-Asn-Asn-Phe-Gln-Gly-Leu-Arg-Ser-Phe-Gly-Cys-Arg-Phe-Gly-Thr-Cys-Thr-Val-Gln-Lys-Leu-Ala-His-Gln-Ile-Tyr-Gln-Phe-Thr-Asp-Lys-Asp-Lys-Asp-Asn-Val-Ala-Pro-Arg-Ser-Lys-Ile-Ser-Pro-Gln-Gly-Tyr) пептид, выделенный впервые в 1993 году из клеток феохромоцитомы человека. Обнаружен также в крови, сердце, кровеносных сосудах, легких, почках, эндокринных железах, спинномозговой жидкости. Вызывает выраженный гипотензивный эффект, блокирует базальную секрецию АКТГ в культуре клеток гипофиза в эксперименты, является аутокринным регулятором функции гематоэнцефалического барьера, играет важную роль при патогенезе сердечнососудистых заболеваний, при ишемической и травматической патологиях мозга .

3. Кинины – группа пептидов с большим спектром физиологической активности. Экспрессируются в большинстве тканей и органов, в том числе в центральной нервной системе. Кинины образуются в результате действия калликреинов и оказываются связующим звеном между системами регуляции сосудистого тонуса, свертывания крови и фибринолиза. Основной физиологически активный пептид, брадикинин (Lys-Arg-Pro-Pro-Gly-Phe-Ser-Pro-Phe-Arg) вызывает эффективное расслабление гладкой мускулатуры стенок кровеносных сосудов, бронхов, матки, кишечника. Брадикинин играет важную роль в регуляции гемостаза, водного и электролитического баланса, вазодилятации, капиллярной проницаемости, местных воспалительных реакций, ноцицепции .

4. Группа натрийуретических пептидов, обнаруженная в клетках мозга и сыворотке крови, оказывает влияние на секрецию многих вазоактивных пептидов, в том числе ангиотензинов, вазопрессина, АКТГ, контролирует высвобождение катехоламинов из надпочечников. Обнаруженные в нервной системе натрийуретические пептиды играют важную роль в центральной регуляции диуреза, уровня артериального давления, а также в развитии некоторых психосоматических патологий. Основные представители группы – атриальный натрийуретический пептид (Ser-Leu-Arg-Arg-Ser-Ser-Cys-Phe-Gly-Gly-Arg-Met-Asp-Arg-Ile-Gly-Ala-Gln-Ser-Gly-Leu-Gly-Cys-Asn-Ser-Phe-Arg-Tyr, Cys7-Cys23 соединены дисульфидной связью), натрийуретический пептид мозга (Ser-Pro-Lys-Met-Val-Gln-Gly-Ser-Gly-Cys-Phe-Gly-Arg-Lys-Met-Asp-Arg-Ile-Ser-Ser-Ser-Ser-Gly-Leu-Gly-Cys-Lys-Val-Leu-Arg-Arg-His, Cys10-Cys26 соединены дисульфидной связью) и натрийуретический пептид С (Gly-Leu-Ser-Lys-Gly-Cys-Phe-Gly-Leu-Lys-Leu-Asp-Arg-Ile-Gly-Ser-Met-Ser-Gly-Leu-Gly-Cys) выделенные из тканей и органов различных животных, образуются, по-видимому, из разных предшественников .

5. Эндотелины – группа пептидов, открытая в 1988 г и интенсивно исследуемая в последнее время. Эндотелины образуются преимущественно в эндотелиальных клетках сосудов и обладают сильным вазоконстрикторным действием, экспрессия пептидов этой группы показана в нервной ткани . Обнаруживается тесная функциональная связь эндотелинов с дофаминергической системой, другими пептидными регуляторами (вазопрессином, атриальным натрийуретическим пептидом, ангиотензином II, кининами, простациклином) и их непосредственное участие в регуляции функционального состояния эндотелия сосудистой системы, развитии почечной ишемии, гипертонической болезни, бронхиальной астмы, сердечной недостаточности и церебровазальных патологиях. Действие эндотелинов осуществляется через 4 типа рецепторов, специфически локализованных преимущественно в эндотелии, гладкой мускулатуре и нервной ткани. Основной физиологически активный пептид эндотелин-1 (Cys-Ser-Cys-Ser-Ser-Leu-Met-Asp-Lys-Glu-Cys-Val-Tyr-Phe-Cys-His-Leu-Asp-Ile-Ile-Trp, дисульфидные связи Cys1-Cys15 и Cys3-Cys11) и его гомологи эндотелин-2 (Cys-Ser-Cys-Ser-Ser-Trp-Leu-Asp-Lys-Glu-Cys-Val-Tyr-Phe-Cys-His-Leu-Asp-Ile-Ile-Trp) и эндотелин-3 (Cys-Thr-Cys-Phe-Thr-Tyr-Lys-Asp-Lys-Glu-Cys-Val-Tyr-Tyr-Cys-His-Leu-Asp-Ile-Ile-Trp) образуются из различных предшественников, являющихся продуктами экспрессии трех различных генов .

В эту группу входят пептиды, имеющие сходную C-концевую последовательность (-Gly-Leu-Met) и общего предшественника β-препротахикинина, чрезвычайно широко встречающиеся в тканях организма и обладающие широким спектром биологической активности. Основные физиологические эффекты – регуляция тонуса гладкой мускулатуры кишечника, бронхов, участие в контроле поведенческих реакций и ноницептивных процессов, осуществляются при функциональном взаимодействии с другими регуляторными молекулами – β-эндорфином, нейропептидом Y, дофамином, интерлейкином . К настоящему времени известно 3 типа рецепторов (NK1, NK2, NK3) и множество подтипов.

1. Вещество Р (Arg-Pro-Lys-Pro-Gln-Gln-Phe-Phe-Gly-Leu-Met) – один из наиболее известных регуляторных пептидов, открытый в 1931 году. К настоящему времени исследована экспрессия трех предшественников пептида – α-, β- и γ-препротахикининов, показана преимущественная локализация синтеза в отделах центральной нервной системы. Вещество Р обладает широким спектром физиологической активности: регулирует артериальное давление крови, капиллярную проницаемость, сокращение гладкой мускулатуры, обладает секретогенным действием, регулирует высвобождение пролактина и пищеварительных гормонов . Отмечена важная роль в регуляции функций нервной системы – участие в передаче сенсорной информации, модуляции болевой чувствительности, в процессах запоминания и воспроизведения информации, регуляции циклов сон-бодрствование. Имеется много данных об участии вещества Р в развитии стресс-реакции, ответе на физическую работу. К настоящему времени разработано множество синтетических аналогов вещества Р, действующих как агонисты и антагонисты NK1-рецепторов .

2. Бомбезин (Pyr-Gln-Arg-Leu-Gly-Asn-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His-Leu-Met) – представитель тахикининов, впервые выделенный из кожи лягушки. К настоящему времени известен как мощный активатор гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой оси, влияет на протекание стресс-реакции, регулирует потребление этанола, принимает участие в процессах запоминания. Проявляет выраженные соматические эффекты – вызывает вазоконстрикцию, участвует в терморегуляции, влияет на секреторные процессы в желудочно-кишечном тракте. Участвует в аутокринной стимуляции пролиферации клеток и роста малых раковых клеток легких .

3. Нейромедины/нейрокинины – большая группа пептидов, впервые выделенная из спинного мозга свиньи, широко экспрессируемая во многих тканях и органах , имеющая много сходных черт в строении и свойствах с веществом Р, но отличающаяся от него по распределению в структурах ЦНС и специфичности взаимодействия с рецепторами . Нейромедины влияют на сокращение гладкой мускулатуры, регулируют уровень артериального давления, проницаемость сосудов, а также участвуют в передаче нервных импульсов как нейромодуляторы. Наиболее известные представители: Нейромедин N (Lys-Ile-Pro-Tyr-Ile-Leu), Нейрокинин А (His-Lys-Thr-Asp-Ser-Phe-Val-Gly-Leu-Met) и Нейрокинин В (-Asp-Met-His-Asp-Phe-Phe-Val-Gly-Leu-Met).

7. Иммуномодулирующие пептиды