ОЦЕНКА ФАКТОРОВ РИСКА ВЕНОЗНОЙ ТРОМБОЭМБОЛИИ СРЕДИ ПАЦИЕНТОК СО ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫМИ НОВООБРАЗОВАНИЯМИ ЖЕНСКОЙ РЕПРОДУКТИВНОЙ СИСТЕМЫ ПОЛУЧАЮЩИХ ЛЕКАРСТВЕННОЕ ЛЕЧЕНИЕ

Аннотация: Тромбоэмболические осложнения к сожалению, остаются частыми, сложными и дорогостоящими осложнениями в группе онкобольных. Несмотря на изменения в ведении таких пациентов, основными препаратами остаются антикоагулянты. Низкомолекулярные гепарины остаются препаратами выбора в профилактике и лечении ТЭЛА, хотя ограничения в их использовании делает предпочтительными использования пероральных средств. В литературе встречается ряд нерешенных вопросов, в частности в проблеме определения пациентов высокого риска по тромбоэмболических осложнениям и целесообразность проведения в этой группе профилактической антикоагулянтной терапии и ее влиянии на общую выживаемость. Нерешенным остается вопрос о лечении повторных тромбозов у онкологических больных. Определение групп риска тромбоэмболических осложнения, таргетная профилактика этих осложнений, индивидуальный подбор дозы антикоагулянтов совместно с исследованиями по активации свертывающей системы крови у онкологических больных, может существенно улучшить результаты лечения данной категории пациентов.

Ключевые слова: венозная тромбоэмболия, злокачественные опухоли, факторы высокого риска, химиотерапия.

Злокачественные новообразования представляют собой проблему высокой социальной значимости, так как они являются одной из основных причин смертности и инвалидизации населения, ведут к значительной утрате трудоспособности части общества. Лечение онкологических заболеваний часто осложняется тромбозами различных локализаций. В литературе описаны факторы, увеличивающие риск развития тромбоэмболических осложнений: первичная локализация опухоли , наличие метастазов , проведение химиотерапии и/или гормонотерапии , использование эритропоэтинов, обширные хирургические вмешательства . Противоопухолевое лечение в несколько раз увеличивает вероятность тромбоэмболических осложнений (ТЭО). Онкологический процесс увеличивает вероятность ТЭО в 4,1 раза, в то время как проведение химиотерапии в 6,5 раз . У женщин с раком молочной железы stII получающих химиотерапию риск ТЭО заметно снижался с окончанием терапии и приближался к среднепопуляционному . ТЭО у онкологических больных оказывает влияние на проведение противоопухолевого лечения – нарушая график проведения химиотерапии, вынуждая применять антикоагулянты в постоянном режиме, провоцируют высокий риск кровотечения на фоне антикоагулянтной терапии, снижение качество жизни пациента и расход ресурсов здравоохранения . Риск смерти среди пациентов с ТЭО в два раза выше чем у онкобольных без ТЭО . Таким образом ТЭО в частности тромбоэмболия легочной артерии (ТЭЛА) остается ведущей причиной смерти онкологических пациентов .

Профилактическое назначение антикоагулянтов в группе онкологических больных с высоким риском ТЭО, а также в послеоперационном периоде достоверно снижают риск развития тромбоза глубоких вен голени и ТЭЛА [14-17]. Выделение подобных групп риска и назначение адресной профилактики позволяет не только снизить смертность, улучшить качество жизни больных, но и сберечь ресурсы системы здравоохранения. Клинические исследования по проведению тромбопрофилактики у амбулаторных онкологических больных в группах с факторами риска такими как распространенный рак молочной железы, рак легких, и наличие интравенозного катетера [18-20] не показали преимуществ. Современные алгоритмы по ведению амбулаторных онкологических больных ASCO и NCCN не рекомендуют проводить профилактическую антикоагулянтную терапию у этой группы пациентов. Учитывая вышеизложенное крайне важным становится выделение контингента онкологических больных получающих специализированной лечение, проведение антикоагулянтной терапии которым приведет к улучшению исходов болезни и снижению вероятности развития ТЭО. В ряде исследований доказана клиническая эффективность проведения профилактики ТЭО при риске развития клинически значимых ТЭО в послеоперационном периоде у онкологических больных около 5-7% [23–25].

Целью настоящей работы является разработка прогностической модели развития тромбоэмболических осложнений у онкологических пациентов получающих химиотерапевтическое лечение, основанной на определении факторов риска.

Материалы и методы:

Ретроспективное исследование выполнялось на материалах химиотерапевтического отделения московского научно-исследовательского онкологического института им. П.А.Герцена.

Объектом настоящего исследования послужили отдаленные результаты лечения у больных с онкогинекологической патологией. Все пациенты имели гистологическую и/или цитологическую верификацию злокачественного процесса, получили в анамнезе не менее трех курсов химиотерапии.

Пациенты исключались из работы если у них имелись первично-множественные опухоли, им проводилась гормоно и/или иммунотерапия. Диагноз ТЭО устанавливался, основываясь на общепринятых методиках УЗИ исследования, клинических проявлениях, СКТ грудной полости с болюсным контрастированием.

В ретроспективный анализ включено 760 больных, получивших химиотерапию в 2009 – 2013 годах. У 17 из которых развились ТЭО (2,2%).

При выборе метода сравнения данных учитывалась нормальность распределения признака в подгруппах с учетом критерия Шапиро-Уилкса. В случае отклонения распределения от нормального при описании использовались медиана, а также 25% и 75% процентили, а при нормальном распределении – среднее значение и ошибка среднего. Нулевая гипотеза при сравнении групп отклонялась при уровне значимости &lt;0,05. Проверка гипотез о различиях между группами проводилась с использованием критерия X2 для категориальных переменных и Краскелла-Уоллиса для количественных и порядковых, с последующим применением точного критерия Фишера.

Из первичных статистических методов обработки информации применяли однофакторный дисперсионный анализ для изучения влияния выделенных параметров на клинические показатели, а также для определения параметров, оказывающих наибольшее влияние на выявленные зависимости.

При работе над дизайном исследования были сформированы основные требования к разрабатываемой системе формирования групп риска развития ТЭО следующие: 1. В качестве факторов риска должны использоваться общепринятые и однозначно трактуемы термины, например, стадия заболевания по системе TNM, глубина инвазии опухоли, степень дифференцировки G. 2. При включении в прогностическую модель методов лабораторной диагностики, они должны быть общедоступными и широкораспространенными в стационарах РФ. 3. При создании автоматизированной информационной аналитической системы (АИАС), позволяющей выполнять оценку факторов риска и подбирать адекватную дозу антикоагулянтной терапии в данной группе пациентов, желательно использовать кроссплатформенное приложение с эргономичным web интерфейсом пользователя на основе C-подобного языка программирования и базы данных семейства SQL.

Результаты и обсуждение:

Для определения факторов прогноза развития ТЭО проведен ретроспективный анализ за период с 2009 по 2013 годы. Оценены курсы полихимиотерапии у 760 пациентов со злокачественными опухолями различных локализаций и в возрасте от 23 до 80 лет (средний возраст пациентов 51,9 ± 12,2 года). Подробная характеристика исследуемой группы приведена в таблице 1.

Метод научного анализа основан на сплошной выборке. Группа больных с ТЭО составила 17 женщин, средний возраст пациентов 62,71 ± 3,97 лет. Среди них больных РТМ — 3, РШМ — 2, РЯ - 12. Пациенты с распространенными формами заболевания составили 70,5% (с III стадией – 47,0%, с IV стадией - 23, 5%). Наиболее часто встречались метастатическое поражение костей - у 2 пациентов, печени - у 2, метастаз в пупок - у 1, метастазы в лимфатические узлы - у 1.

В таблице 2 представлены данные частотного анализа анализируемых признаков. Как следует из данных, представленных в таблице, у лиц с ТЭО указанные клинические и лабораторные симптомы встречались достоверно чаще.

Таким образом наступление ТЭО достоверно чаще встречалась в группе лиц с тромбоцитами &gt;350*109/л, гемоглобином &lt;100 г/л, лейкоцитами &gt;11*109/л, ожирением с ИМТ &gt;35. Возраст старше 60 лет также является независимым прогностическим фактором ТЭО. Локализация гинекологического рака в нашем исследовании не являлась фактором риска тромбоза. Также нами не было установлено влияния препаратов эритропоэтинового ряда на рост количества ТЭО, на что указывает ряд исследователей . Последнее возможно обусловлено дизайном исследования, в которое включались лишь больные получающие до трех курсов химиотерапии.

С целью упрощения разрабатываемой модели рисков мы ввели бальную систему оценки и выделили три группы пациентов в зависимости от риска ТЭО: низкий 0 баллов, промежуточный 1-2 балла и высокий 3 и более баллов.

Учитывая предложенную систему был разработан программный комплекс стратификации рисков ТЭО и пути коррекции их у группы высокого риска (таблица 3).

Таким образом в результаты проведенного исследования:

1) Была создана модель оценки риска ТЭО в которую вошли следующие факторы: содержание тромбоцитов в крови до начала химиотерапии ≥350×109/л, гемоглобин &lt;100 г/л, содержание лейкоцитов в крови &gt;11×109/л, выраженное ожирение (индекс массы тела выше ≥35 кг/м2). Оценка каждого из приведенных критериев была принята за 1 балл.

2) Обосновано выделение группы высокого риска развития венозных тромбоэмболий среди пациентов, получающих химиотерапевтическое лечение.

3) С учетом наличия факторов риска разработан индивидуальный подход к использованию механических и фармакологических методов профилактики ВТЭО, что реализовано в подборе антикоагулянтной терапии в программной системе у лиц с высоким риском ТЭО.

4) Впервые создан программный комплекс, позволяющий оценивать факторы риска развития ТЭО в группе пациентов химиотерапевтического профиля и составлять индивидуальный план профилактической антикоагулянтной терапии.

Сильной стороной данной прогностической модели является простота клинического применения, общедоступность выполняемых лабораторных анализов, большое количество обработанных данных. В то же время, учитывая дату проведения анализа данных (больные получали лечение в 2008-2013гг.), в приведенных рекомендациях отсутствуют новые режимы химиотерапии (в частности с применением антиангиогенных факторов – бевацизумаба). А также отсутствуют данные о влиянии первично-множественных локализаций рака на риск ТЭО. Из-за малого количества включенных в исследование случаев рака шейки матки данная модель не может быть рекомендована к применению у пациентов с опухолями данной локализации. Также в отличие от предыдущих публикаций в ходе проведения данного исследования не была установлена взаимосвязь между повышенным риском ТЭО и приемом эритропоэтинов, что возможно обусловлено малым количеством курсов химиотерапии, и как следствие редкой встречаемостью анемии и назначением данных препаратов.

Считаем данные вопросы перспективными для дальнейшего исследования.