Judul: Potential Active Compounds of Fresh Young Cashew Leaf Against RNA-Dependent RNA-Polymerase (RdRp) of SARS-CoV-2: In silico Perspective
Abstrak: Coronavirus diseases-19 (COVID-19) disebabkan oleh virus SARS-CoV-2 masih menjadi wabah di seluruh dunia hingga saat ini. Penelitian terkait penanganan yang tepat untuk menghambat virus seperti obat-obatan dan vaksin juga masih terus dilakukan. Tumbuhan alam telah banyak terbukti efektif dalam menghambat virus dan bakteri, serta penyakit termasuk juga daun jambu mete. Daun jambu mete yang sering dikonsumsi dan dimanfaatkan dalam bentuk segar adalah daun yang masih muda. Daun muda jambu mete memiliki kandungan senyawa-senyawa aktif yang terbukti menghambat berbagai macam virus sehingga diduga berpotensi dalam menghambat virus SARS-CoV-2. Penelitian ini bertujuan untuk mendapatkan senyawa terbaik yang terkandung dalam daun jambu mete berdasarkan nilai energi pengikatan (∆G) dan konstanta inhibisi terendah, profil drug-likeness dan ADMET (Adsorption, Distribution, Metabolism, Excretion, Toxicity), serta simulasi dinamika molekul setelah ditambatkan pada RNA-dependent RNA polymerase (RdRp) dari virus SARS-CoV-2 secara in silico. RdRp memliki peran inti dalam proses replikasi dan transkripsi untuk siklus hidup virus. Penelitian ini menggunakan struktur kristal kompleks protein RdRp yang berasal dari protein data bank (PDB) dengan PDB ID adalah 7BV2 dan resolusi 2,5 Å, serta struktur senyawa aktif diambil dari Pubchem ID. Selanjutnya dilakukan simulasi molecular docking untuk mendapatkan energi ikat dan interaksi-interaksi senyawa ketika telah berada di daerah pusat aktif protein RdRp. Struktur kristal dipisahkan menjadi reseptor RdRp dan ligan ko-kristal remdesivir triposfat (RTP) sebagai kontrol. Re-docking dilakukan untuk validasi pada struktur kristal dan ligan ko-kristal menggunakan Autodock Vina (Vina) dengan nilai ∆G sebesar -7,4 kkal/mol. Simulasi molecular docking berbasis virtual screening dilakukan menggunakan Vina terhadap tiga puluh senyawa yang terkandung dalam daun jambu mete berdasarkan hasil dari kajian pustaka pada tahap pertama dengan nilai ∆G berkisar antara -3,7 hingga -10,5 kkal/mol. Selain itu, nilai konstanta inhibisi terprediksi (pKi) yang mengambarkan prediksi dosis senyawa yang diperlukan dalam menghambat RdRp berkisar antara 2170 hingga -0,032 M. Sepuluh senyawa dengan nilai ∆G dan pKi terendah di validasi menggunakan Autodock 4.2.6 (AD4) dengan nilai ∆G berkisar antara -4,37 hingga -7,43 kkal/mol. Lima senyawa aktif dengan prediksi penghambatan RdRp terbaik berdasarkan virtual screening adalah agathisflavone, amentoflavone, quercetin-3-xyloside, epicatechin-3-gallate, dan peonidin. Tahap kedua adalah analisis drug-likeness, bioaktivitas, dan sifat ADMET dilakukan pada lima senyawa terbaik berdasarkan hasil virtual screening. Hasil analisis drug-likeness berdasarkan Aturan Lima Lipinski dan Veber terhadap lima senyawa terbaik adalah peonidin merupakan senyawa yang diprediksi dapat dikembangkan sebagai obat oral. Pengujian sifat enzim inhibitor (EI) dilakukan untuk menggambarkan sifat bioaktivitas senyawa terbaik dimana empat senyawa selain peonidin memiliki sifat sebagai EI aktif (EI >0), sedangkan peonidin bersifat cukup aktif karena nilai EI sebesar -0,04 (moderately active = EI -5,0 – 0). Selanjutnya, sifat ADMET diprediksi dengan menganalisis Blood-Brain Barrier (BBB), Human Intestinal Absorption (HIA), AMES toxicity, dan LD50. Kelima senyawa inhibitor terbaik memiliki nilai penetrasi ke BBB yang baik dan berada dalam batas normal untuk LD50. Namun, quercetin-3-xyloside terprediksi kurang baik untuk terserap oleh usus manusia karena memiliki nilai HIA yang kurang dari batas minimum (HIA >0,30). Berdasarkan kriteria AMES toxicity, epicatechin-3-gallate bersifat positif toksik karena termasuk dalam kategori 0 (kategori 0 = positif, kategori 1 = negatif) sehingga tidak direkomendasikan sebagai senyawa yang berpotensi sebagai inhibitor RdRp. Simulasi dinamika molekuler (MD) dilakukan untuk melihat
Keyword: SARS-CoV-2, daun jambu mete, molecular docking, drug-likenss, simulasi dinamika molekul