Ացիկլովիր

Ացիկլովիր (ACV), հակավիրուսային դեղամիջոց։ Ի սկզբանե ացիկլովիրն օգտագործվել է հերպեսի հասարակ վիրուսի, ջրծաղիկի և գոտևորող որքինի վարակների բուժման համար։ Այլ կիրառումներից են տրանսպլանտացիայից հետո ցիտոմեգալովիրուսի և Էպշտեյն-Բարրի վիրուսի վարակներիի կանխարգելումը։ Դեղի ընդունման եղանակներն են՝ բերանացի, որպես քսուկ կամ ներարկման միջոցով։
Սովորաբար հանդիպող կողմնակի ազդեցություններն են սրտխառնոցը և լուծը։ Լուրջ կողմնակի ազդեցություններն են երիկամների խնդիրները և թրոմբոցիտոպենիան։ Այն հիվանդները, որոնք ունեն լյարդի կամ երիկամների ֆունկցիաների խանգարումներ, ավելի ինտենսիվ խնամքի կարիք ունեն։ Դեղը կարելի է օգտագործել հղիության ժամանակ՝ առանց որևէ վնասների։ Այն անվտանգ է նաև կրծքով կերակրողների համար։ Ացիկլովիրը նուկլեինաթթուների անալոգ է՝ պատրաստված գուանոզինից։ Այն ազդում է վիրուսային ԴՆԹ-ի վրա՝ նվազեցնելով դրա արտադրությունը։
Ացիկլովիրը հայտնագործվել է 1977 թվականին։ Այն ԱՀԿ հիմնական դեղերի ցանկում ներկայացվում է, որպես առողջապահական համակարգին անհրաժեշտ ամենաարդյունավետ և ամենաանվտանգ դեղամիջոց։ Ացիկլովիրը հասանելի է որպես ջեներիկ (վերարտադրված) դեղամիջոց և ամբողջ աշխարհում հանդես է գալիս տարբեր առևտրային անվանումների տակ։ 2014-2016 թվականների տվյալներով դեղի մեծածախ գինը բերանացի ընդունման մեկ չափաբաժնի համար տատանվում է 0․03-0․12 ԱՄՆ դոլարի սահմաններում։ Բուժման կուրսի արժեքն ԱՄՆ-ում կազմում է 25 ԱՄՆ դոլարից պակաս գումար։


== Բժշկական օգտագործում ==

Ացիկլովիրն օգտագործվում է հերպեսի հասարակ վիրուսի և varicella zoster վիրուսի վարակների բուժման համար։ Այդ վարակներն են․

Սեռական օրգանների հերպես (բուժում և կանխարգելում),
Նեոնատալ հերպես,
Շրթունքի հերպես,
Գոտևորող որքին,
Սուր ջրծաղիկ՝ թուլացած իմունիտետով պացիենտների դեպքում,
Էնցեֆալիտի հերպես,
Սուր լորձամաշկային HSV ինֆեկցիաներ՝ թուլացած իմունիտետով պացիենտների դեպքում,
Աչքի հերպես և կոպի հերպես (քրոնիկ, երկար ընթացքով աչքի ինֆեկցիա),
Հերպես վիրուսների կանխարգելումը՝ թուլացած իմունիտետով պացիենտների դեպքում։Դեղի էֆեկտիվության աստիճանը Էպշտեյն-Բարրի վիրուսի դեմ (EBV), այնքան էլ պարզ չէ։ Հետազոտությունները ցույց են տվել, որ ացիկլովիրը էֆեկտիվ չէ EBV-ի առաջացրած ինֆեկցիոն մոնոնուկլեոզի դեմ։
Բերանացի ընդունված ացիկլովիրը չի նվազեցնում ցավի առաջացման ռիսկը գոտևորող որքինի ժամանակ։ Աչքի հերպեսի դեպքում ացիկլովիրն ավելի արդյունավետ ու անվտանգ է, քան իդոքսուրիդինը։ Հայտնի չէ ացիկլովիրի աչքի կաթիլները ավելի էֆեկտիվ են, քան բրիվուդինը, թե՝ ոչ։
Ներերակային ացիկլովիրը մեծ էֆեկտիվություն ունի հերպես վիրուսի ընտանիքի տարբեր տեսակների կողմից առաջացրած ծանր հիվանդությունների բուժման մեջ։ Այդ հիվանդություններից են լոկալիզացված հերպեսի ծանր ինֆեկցիաները, սեռական օրգանների ծանր հերպեսը, ջրծաղիկը և հերպետիկ էնցեֆալիտը։ Ացիկլովիրն Էֆեկտիվ է նաև սիստեմատիկ կամ տրավմատիկ հերպես ինֆեկցիաների ժամանակ՝ էկզեմա, հերպետիկում և մենինգիտի հասարակ հերպես։ 1980-ականներին կատարված հետազոտությունները ցույց են տվել, որ վարակումների քանակը և տևողությունը կարելի է նվազեցնել, եթե ացիկլովիրը օգտագործվի վարակման սկզբնական շրջանում, ինչպես նաև, ացիկլովիրը բարձր ակտիվութուն է ցուցաբերում վարակի բռնկման և՛ սկզբնական, և՛ ուշ շրջաններում։ Ացիկլովիրի փորձարկումները ցույց են տվել, որ այն չի ազդում ՄԻԱՎ-ի տարածման վրա, սակայն հակառետրովիրուսային թերապիա (ART) անցնող հիվանդների մոտ այն կարող է դանդաղեցնել ՄԻԱՎ հիվանդության զարգացումը։ Այս հայտնագործությունը ցույց տվեց, որ կարևոր է իրականացնել պարզ և մատչելի non-ART դեղամիջոցների՝ իչպիսիք են ացիկլովիրը և կոտրիմոքսազոլը, թեստավորումը ՄԻԱՎ-ով հիվանդների մոտ։


=== Հղիություն ===
Ացիկլովիրը դասակարգվում է դեղերի B կատեգորիայի մեջ։ CDC-ն և այլ կազմակերպություններ հաստատում են, որ սեռական օրգանների ծանր հերպեսային վարակի ժամանակ կարելի է օգտագործել ացիկլովիր։ Ծանր հերպեսային հիվանդությունների ժամանակ (հատկապես տարածուն հերպես վիրուսի ժամանակ) կարելի է օգտագործել IV ացիկլովիր։ Մկների, ճագարների և առնետների վրա կատարված փորձերը ցույց են տվել, որ ացիկլովիրի մարդկանց համար նախատեսված դոզայի նույնիսկ տասնապատիկը չի առաջացնում օրգանոգենեզի խանգարումներ։ Առնետների վրա կատարված փորձերում կիրառվել է նորմալ դոզային 63 անգամ գերազանցող չափաբաժին, որի արդյունքում հղիության 10-րդ օրը նկատվեցին պտղի պոչի և գլխի զարգացման անոմալիաներ։
CDC-ից կողմից ացիկլովիրը խորհուրդ է տրվում հղիության ժամանակ վարիցելայի բուժման համար՝ հատկապես երկրորդ և երրորդ եռամսյակների ընթացքում։
Ացիկլովիրը հայտնաբերվել է մայրական կաթի մեջ, այդ պատճառով պետք է առաձնակի ուշադրություն դարձնել կրծքով կերակրող մայրերին։ Սահմանափակ քանակով արված հետազոտությունները ցույց են տվել, որ նորածինը ենթարկվում է մետավորապես 0.3 մգ/կգ/օր մոր ացիկլովիրի բերանային ընդունման։ Այն մայրերը, ովքեր ունեն հերպետիկ վարակումներ կրծքին մոտ շրջանում, պետք է դադարեցնեն կրծքով կերակրումը։


== Կողմնակի ազդեցություններ ==


=== Համակարգային բուժում ===
Դեղի սովորաբար հանդիպող կողմնակի ռեակցիաները (≥1% պացիենտների մոտ) կապված են ացիկլովիրի համակարգային թերապիայի հետ (բերանային կամ IV)։ Դրանք են՝ սրտխառնոց, փսխում, լուծ, էնցեֆալոպաթիա (միայն IV դեպքում), ներարկման տեղում ռեակցիաներ (միայն IV դեպքում), գլխացավ։ Մեծ չափաբաժինների դեպքում կարեղ են դիտվել հալյուցինացիաներ։ Ոչ հաճախ հանդիպող կողմնակի ազդեցություններն են (0.1–1% պացիենտների մոտ) ագիտացիան, վերտիգոն, շփոթվածությունը, գլխապտույտը, այտուցը, հոդացավը, կոկորդի ցավը, փորկապությունը, որովայնի ցավերը, մազաթափությունը, ցանը և թուլությունը։ Հազվադեպ հանդիպող կողմնակի ազդեցություններն են (<0.1% պացիենտների մոտ) կոման, ցնցումները, նեյտրոպենիան, լեյկոպենիան, կրիստալուրիան, անորեքսիան, հոգնածությունը, հեպատիտը, Սթիվենս-Ջոնսոնի սինդրոմը, տոքսիկ վերնամաշկային նեկրոլիզը, թրոմբոտիկ թրոմբոցիտոպենիկ պուրպուրան և անաֆիլաքսիան։
Ացիկլովիրի ներերակային ընդունումը կարող է առաջացնել հետադարձ նեֆրոտոքսիկություն պացիենտների 5-10%-ի մոտ՝ ացիկլովիրի բյուրեղների երիկամներում պրեցիպիտացիայի (կուտակման) ենթարկվելու արդյունքում։ Ացիկլովիրի բյուրեղային նեֆրոպաթիան սովորաբար հայտնաբերվում է այն դեպքում, երբ երիկամային անբավարարություն կամ դեհիդրատացիա ունեցող հիվանդները ընդունում են ացիկլովիրն որպես ինֆուզիա։ Ադեկվատ հիդրատացիան, ինֆուզիայի դանդաղ ընթացքը և երիկամային ֆունկցիային համապատասխանող դոզան, կարող են նվազեցնել նեֆրոպատիայի առաջացման ռիսկը։


=== Տեղային բուժում ===
Ացիկլովիրի քսուկային տարբերակը (≥1%պացիենտների դեպքում) կարեղ է առաջացնել մաշկի չորացում և թեփուկավորում, այրոցի զգացում։ հազվադեպ կարող են հանդիպել էրիթեմա կամ քոր։ Աչքի շրջանում օգտագործելու դեպքում (≥1%պացիենտների դեպքում) կարող են զգացվել թեթև ծակոցներ։ Օֆթալմիկ ացիկլովիրը հազվադեպ կարող է առաջացնել (0.1–1% պացիենտների դեպքում) մակերեսային կետային կերատիտ կամ ալերգիկ ռեակցիաներ։


== Դեղորայքային փոխազդեցություններ ==
Կետոցոնազոլ․ In-vitro հետազոտությունները ցույց են տվել, որ այս նյութն ունի սիներգիկ դոզակախյալ հակավիրուսային ակտիվություն HSV-1-ի և HSV-2-ի դեմ, եթե օգտագործվում է ացիկլովիրի հետ միասին։ Այնուամենայնիվ անհրաժեշտ են ավելի շատ հետազոտություններ՝ այս դիտակումը ապացուցելու համար։
Պրոբենեցիդ․ այս նյութը, ացիկլովիրի հետ ընդունման դպքում, մեծացնում է ացիկլովիրի կիսատրոհման պարբերության ժամանակը, ինչպես նաև իջեցնում է մեզի հետ մաքրվելու արագությունը։
Ինտերֆերոն․ ացիկլովիրի հետ օգտագործելու դեպքում դիտվում են սիներգիկ էֆեկտներ։ Պետք է զգուշությամբ նշանակել ացիկլովիր այն հիվանդներին, ովքեր ընդունում են IV ինտերֆերոն։
Զիդովուդին․ չնայած այս դեղանյութը ացիկլովիրի հետ հաճախ նշանակում են ՄԻԱՎ վարակի ժամանակ, IV ացիկլովիր ընդունելուց 30-60 օր անց քնկոտության և լետարգիայով հիվանդներից գոնե մեկի մոտ հայտնաբերվել է նեյրոտաքսիկություն։ Սիմպտոմները վերանում են, եթե ացիկլովիրը այլևս չի ընդունվում։


== Հայտնաբերում կենսաբանական հեղուկներում ==
Պլազմայում կամ շիճուկում ացիկլովիրի քանակի որոշումը կարևոր դեր ունի երիկամային դիսֆունկցիա ունեցող հիվանդների մոտ դեղի կուտակման աստիճանը որոշելու կամ դեղանյութի դոզայի գերազանցման ժամանակ թունավորում ախտորոշման հաստատման համար։


== Գործողության մեխանիզմ ==
Վիրուսային թիմիդին կինազայի միջոցով ացիկլովիրը վերածվում է ացիկլովիր մոնոֆոսֆատի, որը հետագայում ձևափոխվում է ացիկլովիր եռֆոսֆատի (ACV-TP)՝ տեր բջջի կինազների միջոցով։ Ացիկլովիր եռֆոսֆատը (ACV-TP) հանդիսանում է մրցակցային ինհիբիտոր HSV սպեցիֆիկ ԴՆԹ-պոլիմերազի համար։ ACV-TP արգելակում է HSV ԴՆԹ պոլիմերազին և արգելակում վիրուսային ԴՆԹ-ի սինթեզը՝ առանց տեր բջջի ֆիզիոլոգիական պրոցեսները վնասելու։


=== Դիմոդրողականություն ===
Ացիկլովիրի նկատմամբ դիմադրողականություն առողջ իմուն համակարգով մարդկանց մոտ շատ հազվադեպ է նկատվում։ Դիմադրողականություն առաջանում է մեծապես (մինչև 10%) իմունոդեֆիցիտով մարդկանց դեպքում,քրոնիկ հակավիրուսային պրֆիլակտիկայի դեպքում (տրանսպլանտանտի ռեցիպիենտներ, ՄԻԱՎ/ՁԻԱՀ-ով հիվանդներ)։ HSV-ի դիմադրողականության մեխանիզմն ընդգրկում է վիրուսային կինազների պակաս և վիրուսային թիմիդին կինազայի և ԴՆԹ-պոլիմերազայի մուտացիա՝ փոփոխելով սուբստրատի զգայունությունը։


=== Միկրոբիոլոգիա ===

Ացիկլովրը ակտիվ է հերպես վիրուսի ընտանիքի մի շարք տեսակների նկատմամբ։ Ակտիվության նվազման կարգով՝

Հերպեսի հասարակ վիրուսի I տեսակ (HSV-1),
Հերպեսի հասարակ վիրուսի II տեսակ (HSV-1),
Վարիցելլա զոստերի վիրուս (VZV)
Էպշտեյն-Բարրի վիրուս (EBV)
Ցիտոմեգալովիրուս (CMV) - նվազագույն ակտիվություն։


== Ֆարմակոկինետիկա ==
Ացիկլովիրը վատ է լուծվում ջրում և բերանում ունի ցածր կենսամատչելիություն (15-30%), հետևաբար բարձր կոնցենտրացիաների դեպքում կատարվում է ներերակային ներարկում։ Բերանային ընդունման ժամանակ պլազմայում կոնցենտրացիայի ամենաբարձր կետը դիտվում է 1-2 ժամ անց։ Դեղն օժտված է տարածման մեծ արագությամբ, սպիտակուց կապելու ունակությունը տատանվում է 9-33%-ի սահմաններում։ Ացիկլովիրի կիսատրոհման պարբերությունը (t1/2) կախված է տարիքային խմբից, օրինակ՝ նորածինների դեպքում t1/2-ը կազմում է 4 ժամ, 1–12 տարեկան երեխաների մոտ՝ 2–3 ժամ, իսկ չափահասների մոտ՝ 3 ժամ։


== Պատմություն ==
Ացիկլովիրը համարվում է որպես հակավիրուսային թերապիայի նոր դարաշրջանի սկիզբ, քանի որ օժտված է բարձր ընտրողականությամբ և շատ ցածր ցիտոտոքսիկությամբ։ Սկսած 1970թ․-ից՝ դեղն օգտագործվում էր այնպիսի վիրուսային հիվանդությունների բուժման համար, ինչպիսիք են հերպես ընտանիքի վիրուսները՝ ներառյալ Herpes zoster և Varicella zoster վրուները։ Կարիբյան սպունգներից առանձնացված նուկլեոզիդները, օրինակ՝ Cryptotethya crypta, հիմք հանդիսացան ացիկլովիրի սինթեզի համար։ Ացիկլովիրը հայտնագործվել է Հովարդ Շաֆերի կողմից՝ Ռոբերտ Վինսի, Ս․ Բիտների, և Ս․ Գուրվարայի հետ աշխատանքի արդյունքում։ Նրանք աշխատել են ացիկլոադենոզինի ադենոզիդային ածանցյալի վրա, որը ցույց է տվել խոստումնալից հակավիրուսային ակտիվությունը։ Հետագայում Շաֆերը սկսեց համագործակցել Burroughs Wellcome ընկերության հետ և շարունակեց ացիկլովիրին նվիրված հետազոտությունները դեղագետ Գերտրուդ Էլայոնի հետ։ Միացյալ նահանգների կողմից Շաֆերին, որպես ացիկլովիրի հայտնագործիչ, արտոնագիր տրվեց 1979 թվականին։
Վինսը հետագայում հայտնագործեց աբակավիրը՝ nRTI (հետադարձ տրանսկրիպտազայի ինհիբիտոր), որն օգտագործվում է ՄԻԱՎ-ով հիվանդների բուժման համար։ 1988 թվականին Էլայոն պարգևատրվեց բժշկության ոլորտի Նոբելյան մրցանակով, մասամբ նաև ացիկլովիրի հայտնագործության համար։ Ռիչարդ Ուիթլին՝ Բիրմինգհեմի Ալաբամայի Համալսարանի հետազոտող և հակավիրուսային թերապիայի պիոներ, առաջինն էր, ով բարեհաջող օգտագործեց դեղը մարդկանց մոտ։


== Հասարակություն և մշակույթ ==


=== Անուններ ===
Aciclovir գրելաձևն ընդունված է Միջազգային չարտոնագրված անվանակարգի և Բրիտանիայի կողմից հաստատված անվանակարգի կողմից, մինչդեռ acyclovir գրելաձևն ընդունված է Միացյալ նահանգների կողմից հաստատված անվանակարգի և Բրիտանիայի կողմից հաստատված անվանակարգի կողմից։
Ի սկզբանե այն անվանվել է Զովիրաքս։ Արտոնագրման ժամկետը լրացել է 1990 թվականին և այդ ժամանակից սկսած ամբողջ աշխարհում դեղը հանդես է գալիս տարբեր առևտրային անվանումների ներքո։


=== Արժեք ===
2016 թվականի մարտի դրությամբ մեծածախ արժեքը 400 մգ դեղահաբի համար տատանվում էր 0․03-0․12 ԱՄՆ դոլարի սահմաններում։


== Ծանոթագրություններ ==


== Գրականություն ==
Hazra S, Konrad M, Lavie A (2010)։ «The sugar ring of the nucleoside is required for productive substrate positioning in the active site of human deoxycytidine kinase (dCK): Implications for the development of dCK-activated acyclic guanine analogues»։ Journal of Medicinal Chemistry 53 (15): 5792–800։ PMC 2936711։ PMID 20684612։ doi:10.1021/jm1005379 
Harvey Stewart C. in Remington’s Pharmaceutical Sciences 18th edition: (ed. Gennard, Alfonso R.) Mack Publishing Company, 1990. 0-912734-04-3.
Huovinen P., Valtonen V. in Kliininen Farmakologia (ed. Neuvonen et al.). Kandidaattikustannus Oy, 1994. 951-8951-09-8.
Périgaud C., Gosselin G., Imbach  J.-L. (1992)։ «Nucleoside analogues as chemotherapeutic agents: a review»։ Nucleosides and nucleotides 11 (2–4) 
Rang H.P., Dale M.M., Ritter J.M.: Pharmacology, 3rd edition. Pearson Professional Ltd, 1995. 2003 (5th) edition 0-443-07145-4; 2001 (4th) edition 0-443-06574-8; 1990 edition 0-443-03407-9.


== Արտաքին հղումներ ==
U.S. National Library of Medicine: Drug Information Portal–Aciclovir