Մոնոկլոնալ հակամարմինային թերապիա

Մոնոկլոնալ հակամարմինային թերապիա՝ իմունոթերապիայի տեսակ, որն օգտագործվում է մոնոկլոնալ հակամարմինները որոշակի բջիջների կամ սպիտակուցների հետ կապելու նպատակով։ Թերապիայի իմաստը կայանում է նրանում, որ հիվանդի իմունիտետը ակտիվանա և ինքը սկսի ակտիվ պայքարել տվյալ բջիջների դեմ։ Բոլորովին վերջերս մոնոկլոնալ հակամարմինները սկսել են օգտագործել T-ռեգուլյացիային մասնակցող յուրահատուկ մոլեկուլների հետ կապման համար։ Սա հնարավորություն է տալիս վերացնել որոշ հիվանդությունների կողմից ակտիվացող T-բջջային պատասխանի արգելակումը։ Այս պրոցեսը իմուն չեքփոինթ թերապիան է։
Հնարավոր է ստեղծել mAb գրեթե բոլոր արտաբջջային կամ բջջի մակերեսին էքսպրեսվող սպեցիֆիկ թիրախի համար։ Ներկայումս կատարվում են մի շարք փորձեր, որոնք հնարավորություն կտան ստանալ հակամարմիններ այնպիսի հիվանդությունների համար, ինչպիսիք են ռևմատոիդ արթրիտը, ցրված սկլերոզը, Ալցհայմերի հիվանդությունը, Էբոլան, քաղցկեղի տարբեր տեսակներ։


== Հակամարմնի կառուցվածք և ֆունկցիա ==

Իմունոգլոբուլին G (IgG) հակամարմինները հետերոդիմետրիկ մոլեկուլներ են (մոտավորապես 150կԴա)՝ կազմված ծանր և թեթև պոլիպեպտիդային շղթաներից։ Թեթև շղթաների երկու տեսակներն են կապպան (κ) և լյամբդան (λ)։ Պապաին ֆերմենտով ճեղքման արդյունքում հնարավոր է լինում հակամարմնի մոլեկուլի Fab (fragment-antigen binding) հատվածն անջատել Fc (fragment constant) հատվածից։ Fab հատվածները պարունակում են վարիաբել դոմեններ, որոնք  կազմված են հակամարմնի երեք հիպերվարիաբել ամինաթթվային դոմեններից։ IgG-ի չորս հայտնի ենթատեսակները ներառված են հակամարմին կախյալ բջջային ցիտոտոքսիկության մեջ։
Հակամարմինները հանդիսանում են ձեռքբերովի իմուն պատասխանի գլխավոր կոմպոնենտները, քանի որ դրանք պատասխանատու են և՛ օտար անտիգենի ճանաչման, և՛ իմուն պատասխանի ստիմուլացման համար։ Մոնոկլոնալ հակամարմինային թերապիան հնարավորություն է տալիս սինթեզել հակամարմիններ տարբեր ուռուցքային բջիջների կողմից էքսպրեսվող անտիգենների դեմ։ Մոնոկլոնալ հակամարմինները կարող են անցնել իմուն համակարգ պասիվ կամ ակտիվ իմունիտետի միջոցով։
Ակտիվ մոնոկլոնալ հակամարմինային թերապիայի առավելությունը նրանում է, որ թերապիայի արդյունքում իմուն համակարգը սկսում է երկար ժամանակ արտադրել հակամարմիններ։ Բուժման ընթացքում իմուն պատասխանը որոշակի անտիգենների հանդեպ ոչ միանշանակ կարող է լինել՝ հատկապես տարեցների մոտ։ Ակտիվ մոնոկլոնալ հակամարմինային թերապիայի կողմնակի էֆֆեկտները պայմանավորված են անտիգենի դեմ երկարաժամկետ պատասխանով։
Պասիվ մոնոկլոնալ հակամարմինային թերապիան հնարավորթյուն է տալիս օրգանիզմում պահպանել հակամարմինների հաստատուն կոնցենտրացիա, իսկ կողմնակի ազդեցությունների զարգացման դեպքում պետք է ուղղակի դադարեցնել բուժումը։ Այնուամենայնիվ թերապիայի կրկնումները և բարձր արժեքը հանդիսանում են մեծ թերություններ։
Մոնոկլոնալ հակամարմինային թերապիան բավականին լավ արդյունք է տալիս քաղցկեղի, աուտոիմուն հիվանդությունների և նյարդային համակարգի հիվանդությունների, օրինակ Ալցհայմերի հիվանդությունը, բուժման գործում։ Քաղցկեղային բջիջները շատ արագ են պրոլիֆերացվում և ունեն յուրահատուկ մեխանիզմներ, որոնց միջոցով խուսափում են իմուն պատասխանից։ Այս դեպքում մոնոկլոնալ հակամարմինները կարող են օգնել բնածին իմունիտետին ավելի լավ ճանաչել օտար անտիգենները, քանի որ այդ հակամարմինները հաջողությամբ կապվում են քաղցկեղային բջիջների թիրախ անտիգենների հետ և ակտիվացնում իմուն համակարգը։


== Պատմություն ==

Իմունոթերապիան զարգացել է  հակամարմինների կառուցվածքի բացահայտումից և հիբրիդոմա տեխնոլոգիայի զարգացումից անմիջապես հետո՝ 1970-ականներին։ Հիբրիդոմա տեխնոլոգիան համարվում է մոնոկլոնալ հակամարմինների ստացման առաջին աղբյուրը։ Այս զարգացումները հնարավորություն տվեցին թիրախավորել ուռուցքները և՛ in-vivo, և՛ in-vitro։ Չարորոակ նորագոյացություններին վերաբերող առաջին փորձերը ցույց տվեցին, որ մոնոկլոնալ հակամարմինային թերապիան հաջողում է սահմանափակ կամ կարճաժամկետ, եթե խոսքը վերաբերում է արյան չարորակացումներին։ Թերապիան պետք է հարմարեցվեր նաև յուրաքանչյուր առանձին պացիենտի, ինչն անիրագործելի էր կլինիկական փորձարկումների պարամետրերում։
Ստեղծված հակամարմինների խմբերն էին՝ մուրինային, խիմերիկ, մարդատիպ և լիովին մարդու։ Յոորաքանչյուր խմբի հակամարմիններ ստացան յուրահատուկ տարբերակիչ վերջավորություններ։


=== Մուրին ===
Առաջին թերապևտիկ հակամարմինները մուրինի անալոգներ էին (վերջավորությունը -omab)։ Այս հակամարմինները ունեն in vivo կարճ կյանք՝ պայմանավորված իմուն կոմպլեքսների ձևավորմամբ, ուռուցքի մեջ թափանցելու սահմանափակ հնարավորություններ և բնութագրվում են տիրոջ օրգանիզմի իմուն էֆֆեկտոր ֆունկցիաների ոչ ադեկվատ ակտիվացմամբ։ Հետագայում խիմերիկ և մարդատիպ հակամարմինները փոխարինեցին մուրինային հակամարմիններին։
Մուրինային հակամարմինները սկզբում ստանում էին հիբրիդոմա տեխնոլոգիայով, սակայն մուրինի և մարդու իմուն համակարգի անհամապատասխանությունները բերեցին այս հակամարմինների կլինիկական ձախողման։ Մուրինային հակամարմինների մեծ թերությունն այն էր, որ դրանք նվազեցնում էին ցիտոտոքսիկության ստիմուլյացիան և կոմպլեքսների ձևավորումը, որն էլ բերում էր ալերգիկ ռեակցիաների զարգացման՝ նույնիսկ անաֆիլակտիկ շոկի։ Ժամանակի ընթացքում հիբրիդոմա տեխնոլոգիան փոխարինվեց ԴՆԹ կլոնավորման տեխնոլոգիայով, տրանսգենային մկներով և ֆագային դիսփլեյով։


=== Խիմերիկ և մարդատիպ ===
Որպեսզի իջեցվեր մուրինի իմունոգենությունը (իմուն համակարգի պայքարը հակամարմնի դեմ), մուրինի մոլկուլից հանվեցին իմունոգեն պարունակությունը և բարձրացվեց իմունոլոգիական արդյունավետությունը։ Այսպես ստեղծվեցին խիմերիկ (վերջավորությունը -ximab) և մարդատիպ (վերջավորությունը -zumab) հակամարմինները։ Խիմերիկ հակամարմինները կազմված ենն մուրինի մոլեկուլի վարիաբել հատվածներից, որոնք միացված են մարդու հակամարմնի կոնստանտ հատվածներին։ Այս հակամարմինները մոտ 65%-ով մարու են, քանի որ կազմված են մարդու գենի կապպա թեթև շղթայից և IgG1 ծանր շղթայից։ Այսպիսով նվազում է իմունոգենությունը և բեարձրանում է շիճուկի կյանքի ժամանակը։
Մարդատիպ հակամարմինները ստանում են մուրինի հիպերվարիաբել հատվածները մարդու հակամարմնի ամինաթթվային դոմեններին միացնելու արդյունքում։ Այսպիսով ստացված մոլեկուլը 95%-ով մարդկային ծագում ունի։ Մարդատիպ հակամարմիններն ավելի թույլ են կապվում թիրախին քան մուրինային հակամարմինները, ինչը բերում է հարյուրավոր անգամներ աֆինության նվազման։ Հակամարմին-անտիգեն կապի ուժեղացումը հնարավոր դարձավ կոմպլիմենտարությունը որոշող տեղեմասերում մուտացացիաների առաջացումով։ Մուտացիաներն առաջացնելու համար օգտագործվեցին շղթաների տեղափոխում, կոմպլիմենտարությունը որոշող տեղեմասերի ռանդոմիզացիա, ՊՇՌ, E. coli մոտատոր շտամներ և սայտ-սփեցիֆիկ մուտագենեզ մեխանիզմները։


=== Մարդու մոնոկլոնալ հակամարմիններ ===
Մարդու մոնոկլոնալ հակամարմինները (վերջավորությունը -umab) սինթեզվում են տրանսգենային մկներից կամ ֆագային դիսփլեյից՝ մարդու իմոնոգլոբուլինային գեները մուրինի գենոմի մեջ անցկացնելով և տրանսգենային մկանը ցանկալի անտիգենի դեմ պատվաստելու միջոցով։ Պատվաստումից հետո մկան իմուն համակարգը սկսում է արտադրել մոնոկլոնալ հակամարմինները։ Այսպիսով մկան հակամարմինները in-vitro տրանսֆորմացվում են մարդու հակամարմինների։
Մարդու IgG հակամարմնի ծանր և թեթև շղթաները էքսպրեսվում են կառուցվածքային պոլիմորֆ (ալոտիպ) ձևով։ Մարդու IgG ալոտիպը հնարավոր է բերի իմունոգենության։


== Թիրախ հիվանդություններ ==


=== Քաղցկեղ ===
Մոնոկլոնալ հակամարմինային թերապիան հնարավորթյուն է տալիս տարբեր մեխանիզմներով թիրախավորել քաղցկեղային բջիջները։ Ռամուցիրումաբը ռեկոմբինանտ մարդու մոնոկլոնալ հակամարմին է, որն օգտագործվում է չարորակ նորագոյացությունների բուժման համար։ Փորձերը ցույց են տվել, որ հակամարմնիային թերապիան բավականին լավ արդյունք է տալիս մանկական լիմֆոմայի բուժման գործում։


=== Աուտոիմուն հիվանդություններ ===
Ինֆլիքսիմաբը և ադալիմումաբը մեծապես օգտագործվում են ռևմատոիդ արթրիտի, Կրոնի հիվանդության և ոչ սպեցիֆիկ խոցային կոլիտի բուժման համար։ Այս թերապևտիկ մոնոկլոնալ հակամարմինները ազդում են աուտոիմուն հիվանդությունների զարգացման վրա, քանի որ կապվում են TNF-α-ի հետ։ Բազիլիքսիմաբը և դացիլիզումաբը արգելակում են ակտիվ T-բջիջների կողմից էքսպերսվող IL-2-ը՝ խոչընդոտելով երիկամային տրանսպլանտանտի մերժումը։ Օմալիզումաբը օգտակար է չափավոր կամ ծանր ալերգիկ ասթմայի դեպքում, քանի որ արգելակում է մարդու իմունոգլոբուլին E-ն (IgE)։


=== Ալցհայմերի հիվանդություն ===
Ալցհայմերի հիվանդությունը բազմակողմանի, տարիքից կախված, պրոգրեսիվող նեյրոդեգեներատիվ հիվանդություն է։ Հանդիսանում է դեմենցիայի զարգացման գլխավոր պատճառներից մեկը։ Համաձայն ամիլոիդային տեսության տեղի է ունենում արտաբջջային բետա ամիլոիդի կուտակում, որը բերում է սինապտիկ դիսֆունկցիայի և նեյրոդեգեներացիայի։ Մոնոկլոնակ հակամարմիններով բուժումը դրոնկան արդյունք է ցուցաբերում հիվանդության բուժման գործում, քանի որ արգելակում է Aβ-օլիգոմերիզացիան և կանխում նեյրոտոքսիկությունը։ Հետաքրքիր է այն փաստը, որ mAb-երը բավականին մեծ են և չեն կարող անցնել արյուն-ուղեղային պատնեշի պասիվ պրոտեինային անցուղիներով։ Սակայն համաձայն ծայրամասային հոսքի վարկածի mAb-երը կարիք չունեն անցելու արյուն-ուղեղային պատնեշը։ Այնուամենայնիվ մի շարք Ալցհայմերի հիվանդության բուժման փորձեր ձախողվել են։
Հակա-Aβ վակցինաները կարող են ակտիվացնել APP (amyloid precursor proteins) ունեցող տրանսգենային մկների մոտ հակամարմին կախյալ Aβ ագրեգատների մաքրումը և նվազեցնել կոգնիտիվ խանգարումների զարգացման ռիսկը։ Վակցինաները ստիմուլացնում են իմուն համակարգը և այն սկսում է արտադրել իր սեփական հակամարմինները։ Այսպես տրանսգենային մկների մոտ աշխատում է ակտիվ իմունիզացիան։ Հնարավոր է նաև կենդանու օրգանիզմ ներմուծել պատրաստի հակամարմիններ, այսինքն կատարել պասիվ իմունիզացիա։ APP ունեցող մկների դեպքում և՛ պասիվ, և՛ ակտիվ իմունիզացիան տվել են դրական արդյունքներ Aβ ագրեգատների մաքրման և կոնգնիտիվ ֆունկցիայի վերականգնման հարցում։ Ներկայումս կատարվում են փորձեր Ալցհայմերը բուժելու և՛ պասիվ, և՛ ակտիվ իմունիզացիայի միջոցով։ Այս փորձերը հաստատված են ՍԴՎ-ի կողմից, և հավանաբար մոտակա ժամանակներում կհրապարակվեն արդյունքները։ Փորձարկումների փուլում են նաև բապինեյզումաբ, սոլանեզումաբ և գաուտեներումաբ դեղերը։


==== Բապինեյզումաբ ====
Բապինեյզումաբը մարդատիպ հակա-Aβ մոնոկլոնալ հակամարմին է՝ ուղղված Aβ-ի N- վերջավորության դեմ։ Երկրորդ ֆազայի փորձերը ցույց են տվել, որ հակամարմինը իջեցնում է Aβ ագրեգատների քանակությունը չափավոր կամ թեթև ընթացով Ալցհայմերի հիվանդություն ունեցող պացիենտների մոտ։ Սակայն մեծ քանակներով ապոլիպոպրոտեին (APOE) e4 ունեցող պացիենտների մոտ բապինեյզումաբը բերում է ցիտոտոքսիկ վիճակի՝ վազոգենային այտուցի։ Այտուցն առաջանում է, քանի որ վնասվում է արյուն ուղեղային պատնեշը և տեղի է ունենում մազանոթներից հեղուկի անցում ուղեղի ներբջջային և արտաբջջային տարածություններ։ Երրորդ ֆազայի փորձերի արդյունքում պարզ է դարձել, որ  APOE e4 բաձր և  APOE e4 ցածր մակարդակով պացիենտների մոտ բապինեյզումաբը էական կերպով չի ազդել Aβ ագրեգատների քանակի վրա։ Այդ է պատճառը, որ բապինեյզումաբին վերաբերող փորձերը դադարեցվել են։


==== Սոլանեզումաբ ====
Սոլանեզումաբը հակա-Aβ մոնոկլոնալ հակամարմին է՝ ուղղված Aβ-ի N- վերջավորության դեմ։ Առաջին և երկրորդ ֆազայի փորձերի ընթացքում սոլանեզումաբով բուժումը բերել է ուղեղ-ողնուղեղային հեղուկում Aβ-ի մակարդակի բարձրացման, հետևաբար գլխուղեղում նվազել են Aβ ագրեգատները։ Բացի այդ, չեն հայտնաբերվել կողմնակի էֆֆեկտներ։ Երրորդ ֆազայի փորձերում սոլանեզումաբով բուժումը թեթև ընթացքով պացիենտների մոտ հանգեցրել է կոգնիտիվ վնասումների վերացման, իսկ ծանր ընթացքով հիվանդենրի մոտ էական փոփոխություններ չեն հայտնաբերվել։ Այնուամենայնիվ, Aβ կոնցենտրացիան էապես չի փոխվել ՝ AD այլ բիոմարկերների հետ միասին, ներառյալ ֆոսֆո-տաու էքսպրեսիան և հիպոկամպի ծավալը։ III ֆազայի փորձարկումները ներկայումս շարունակվում են։


==== Կանխարգելիչ փորձեր ====
Երրորդ ֆազայի փորձերում մի շարք դեղերի ձախողումը հանգեցրեց Ալցհայմների հիվանդությունը կանխարգելոլու միջոցների որոնման։ Պասիվ հակա-Aβ թերապաին հնարավոր է օգտագործել հիվանդության զարգացումը կանխելու և ծանր բարդություններից խուսափելու համար։ Ներկայումս կատարվում են փորձեր տարեցների և գենետիկ նախատրամադրվածություն ունեցող հիվանդների մոտ հիվանդության կանխարգելման ուղղությամբ։ Այդ փորձերն են՝ Alzheimer's Disease (A4), the Alzheimer's Prevention Initiative (API), and DIAN-TU։ DIAN-TU-ն մեկնարկել է 2012-ին։ Այն կենտրոնանում է Ալցհյմերի հիվանդության գենային նախատրամադրվածություն ունեցող երիտասարդ անձանց վրա։ A4 փորձերը կենտրոնանում են այն տարեց անձանց վրա, ովքեր չունեն գենետիկ նախատրամադրվածություն։


== Թերապիայի տեսակներ ==


=== Ռադիոիմունոթերապիա ===
Ռադիոիմունոթերապիան օգտագործում է ռադիոակտիվորեն կոնյուգացված մուրինային հակամարմիններ, որոնք ակտիվ են բջջային անտիգենների դեմ։ Փորձերը հիմնականում կատարվում լիմֆոմաների ուղղությամբ, քանի որ դրանք զգայուն են ճառագայթման հանդեպ։ Չափից դուրս ճառագայթումից խուսափելու համար ընտրվել են մուրինային հակամարմինները, քանի որ դրանք ունեն բարձր իմունոգենություն և արագ են վերացնում քաղցկեղային բջիջները։ Ոչ հոջկինյան լիմֆոմայի բուժման համար օգտագործվում է տոզիտումոմաբը։


=== Հակամարմին ուղղված նախադեղային թերապիա ===
Հակամարմին ուղղված նախադեղային թերապիան օգտագործում է քաղցկեղի դեմ ազդող մոնոկլոնալ հակամարմիններ՝ կապված դեղին ակտիվացնող ֆերմենտի հետ։ Ոչ թունավոր հակամարմնի կանոնավոր ներմուծումը բերում է օրգանիզմում թոքսիկի փոխակերպման՝ հանգեցնելով ցիտոտոքսիկ էֆֆեկտի զարգացման և քաղցկեղային բջջի ոչնչացման։ Այս թերապիայի կլինիկական հաջողությունները սահմանափակ են։


=== Հակամարմին-դեղ կոնյուգատներ ===
Հակամարմին-դեղ կոնյուգատները հակամարմիններ են, որոնք կապված են մեկ կամ մի քանի դեղի մոլեկուլի հետ։ Աշխատանքի մեխանիզմը հետևյալն է․ հակամարմինի միջոցով կոնյուգատը հասնում է թիրախին, տեղի է ունենում դեղի առանձնացում հակամարմինից և դեղի միջոցով թիրախի ոչնչացում։ Ներկայումս հակամարմին-դեղ կոնյուգատները փորձարկումների փուլում են։ 2016-ին դրանցից որոշները հաստատվել են։


==== Իմունոլիպոսոմային թերապիա ====
Իմունոլիպոսոմները իրենցից ներկայացնում են հակամարմնին միացված լիպոսոմներ։ Լիպոսոմները կարող են տեղափոխել դեղեր կամ թերապևտիկ նուկլեոտիդներ և մոնոկլոնալ հակամարմինների հետ կապելու դեպքում կարող են օգտագործվել չարորակ բջիջների դեմ։ Իմունոլիպոսոմները հաջողության են հասել in-vivo։ Օգտագործվել են մարդու տրանսֆերին ընկալիչի դեմ սինթեզված հակամարմիններ։ Իմունոլիպոսոմը, հասնելով քաղցկեղին, բջիջների մեջ ներդնում է քաղցկեղ ճնշող գեներ, որոնք ակտիվանալով բերում են բջջի ոչնչացման։ Կրծքագեղձի քաղցկեղի և գլխուղեղի քաղցկեղի բուժման նպատակով կիրառվել են իմունոլիպոսոմներ, որոնք ներդնում են բջիջների մեջ հյուսվածք-սպեցիֆիկ գեներ։


==== Չեքփոինթ թերապիա ====
Չեքփոինթ թերապիան օգտագործում է հակամարմիններ և այլ միջոցներ, որոնց միջոցով արգելակում է քաղցկեղային բջիջների կողմից իմուն համակարգի սուպրեսիան։ Քաղցկեղային բջջի յուրաքանչյուր պաշտպանական կետ անվանում են չեքփոինթ։ Համակցված թերապիան կարող է ճնշել միանգամից մի քանի պաշտպանական կետ։ Հայտնի են CTLA-4 ուղղված իպիլիմումաբը, PD-1 ուղղված նիվոլումաբը, պեմբրոլիզումաբը։
Ուռուցքային միկրոշրջապատը կանխում է T-բջիջների անցոմը ուռուցքի մեջ։ Օգտագորվող մեխանիղմներից է CCL2 քեմոկինի նիտրացումը և T-բջիջների ստրոմայում թակարդումը։ Մետամիելոցիտային և քաղցկեղային բջիջները կորղ են up-regulation-ի ենթարկել PD-L1 էքսպրեսիան, որը պայմանավորված է հիպօքսիկ վիճակով կամ յուրահատուկ ցիտոկինների արտադրությամբ (IFNβ)։


== ՍԴՎ հաստատված թերապևտիկ հակամարմիններ ==
Սննդի և դեղերի վարչության կողմից առաջին հատատված մոնոկլոնալ հակամարմինը մուրին IgG2a CD3 սպեցիֆիկ տրանսպլանտատի մերժման դեմ կիրառվող OKT3-ն էր (այլ կերպ Մուրոմոնաբ)։ Այս մոնոկլոնալ հակամարմինը օգտագործվում էր այն պացիենտների շրջանում, ովքեր ստերոիդ ռեզիստենտ էին։

Բիսպեցիֆիկ հակամարմինները, որոնք թերապևտիկ հակամարմինների ավելի նոր տարրատեսակն են, ցույց են տվել բավականին խոստումնալից արդյունքներ։


== Էկոնոմիկա ==
Սկսած 2000 թ․-ից, մոնոկլոնալ հակամարմինների պահանջարկը աճ է գրանցել։ 2006թ․-ի մոնոկլոնալ հակամարմինների մեծ հնգյակը կազմում էին բևացիզումաբը, տրաստուզումաբը, ադալիմումաբը, ինֆլիքսիմաբը և ռիտուքսիմաբը։ Այս մոնոկլոնալ հակամարմիններն օգտագործվում էին աուտոիմուն և բորբոքային հիվանդությունների, ինչպես նաև քաղցկեղի բուժման նպատակով։ 2007թ․-ին ԱՄՆ-ում ամենաշատ վաճառված 20 բեսթ-սելլեր բիոտեխնոլոգիական դեղերից 8-ը թերապևտիկ մոնոկլոնալ հակամարմիններ էին։ Մոնոկլոնալ հակամարմինների արտադրության պահանջարկի այս արագ աճը լավ ազդեցություն թողեց mAb արտադրության ինդուստրիայի վրա։


== Տես նաև ==
Անտիգեն 5T4
Իմունոթերապիա
Մոնոկլոնալ հակամարմինների նոմենկլատուրա
Մոնոկլոնալ հակամարմինների ցուցակ


== Ծանոթագրություններ ==


== Արտաքին հղումներ ==
Cancer Management Handbook: Principles of Oncologic Pharmacotherapy Archived 2009-05-15 at the Wayback Machine. Կաղապար:Registration required