Ռանիտիդին

Ռանիտիդին, որը բաց է թողնվում Զանտակ առևտրային անվանումով, նվազեցնում է ստամոքսահյութի արտազատումը։ Այն լայնորեն կիրառվում է խոցային հիվանդության, գաստրոէզոֆագիալ ռեֆլյուքսի և Զոլլինգեր-Էլլիսոնի համախտանիշի բուժման ժամանակ։ Կան նախնական տվյալներ եղնջացանի ժամանակ դրա արդյունավետության վերաբերյալ։ Այն կիրառվում է բերանի միջոցով, միջմկանային և ներերակային։
Ռանիտիդինի կիրառման հետևանքով առաջացած ընդհանուր կողմնակի ազդեցություններին են պատկանում գլխացավը և ցավը կամ այրոցը, որոնք դրսևորվում են ներմուծման ժամանակ։ Ավելի լուրջ կողմնակի ազդեցություններին են պատկանում լյարդի գործունեության խանգարումը, հազվասրտությունը, թոքաբորբը և ստամոքսի քաղցկեղը։ Այն կարող է բերել նաև Clostridium difficile կոլիտի բարձր վտանգի։ Սովորաբար այն անվտանգ է հղիության ժամանակ կիրառելիս։ Ռանիտիդինը համարվում է H2-հիստամինային ընկալիչների պաշարիչ, որը արգելակում է հիստամինը, այսպիսով նվազեցնելով ստամոքսի բջիջներից արտազատվող թթվի քանակությունը։
Ռանիտիդինը հայտնաբերվել է 1976 թվականին և շուկայահանվել է 1981 թվականին։ Այն ներառված է Առողջապահության համաշխարհային կազմակերպության հիմնական դեղերի ցուցակում, որպես առողջապահության համակարգին անհրաժեշտ առավել արդյունավետ և անվտանգ դեղամիջոց։ Այն հասանելի է որպես ջեներիկ (վերարտադրված) դեղ։ 2015 թվականին զարգացող երկրներում դեղի մեծածախ գինը կազմել է մոտ 0,01-0,05 ԱՄՆ$ 1 դեղահատի համար։ Միացյալ Նահանգներում այն կազմում է մոտ 0,05$ դեղաչափի համար։ 2016 թվականին Միացյալ Նահանգներում ավելի քան 15մլն նշանակված դեղատոմսերից այն զբաղեցրել է 50-րդ տեղը։


== Ցուցումներ ==
Այրոցի մեղմացում
Ստամոքսի և 12-մատնյա աղու խոցի կարճաժամկետ և պահպանողական բուժում։
Ռանիտիդինը կարելի է նաև նշանակել ՈՍՀԲԴ-ների հետ զուգակցված խոցի կանխարգելման համար։ Պրոտոնային պոմպի արգելակիչները ավելի արդյունավետ են ՈՍՀԲԴ-ների հետևանքով առաջացած խոցերի կանխարգելման համար։
Ախտաբանական ստամոքսաղիքային գերարտազատական վիճակներ, ինչպիսիք են Զոլլինգեր-Էլլիսոնի համախտանիշը
Գաստրոէզոֆագիալ ռեֆլյուքս
Էրոզիվ էզոֆագիտ (կերակրափողի բորբոքում)
Մի քանի դեղերով զուգակցված Helicobacter pylori-ի ոչնչացման բուժման մի մասն է, որը կիրառվում է 12-մատնյա աղու խոցի կրկնման վտանգի նվազեցման համար
Կրկնվող հետվիրահատական խոց
Ստամոքսաղիքային արյունահոսություններ
Թթվա-ասպիրացիոն թոքաբորբի կանխարգելում վիրահատության ժամանակ․ ռանիտիդինը կարելի է ներմուծել վիրահատությունից առաջ, որպեսզի նվազեցնել ասպիրացիոն թոքաբորբի զարգացման վտանգը։ Դեղը բարձրացնում է ստամոքսի pH-ը, բայց որպես կանոն, չի ազդում ստամոքսի տարողունակության վրա։ 2009թ․ գերվերլուծության մեջ, որտեղ համեմատվում է պրոտոնային պոմպի պաշարիչների և ռանիտիդինի արդյունավետությունը նախքան անզգայացումը ասպիրացիայի ռիսկի նվազեցման համար, ռանիտիդինը ստամոքսի տարողունակության նվազման հարցում ավելի արդյունավետ է եղել, քան պրոտոնային պոմպի պաշարիչները։ Նախավիրահատական շրջանում ներմուծման դեպքում ռանիտիդինը կարող է ցուցաբերել հակափսխեցուցիչ ազդեցություն։
Ծայրահեղ հիվանդ պացիենտների մոտ սթրեսի հետևանքով առաջացած խոցերի կանխարգելում
Դիմեդրոլի հետ զուգակցված այն կիրառվում է երկրորդային անաֆիլաքսիայի բուժման համար՝ էպինեֆրինից հետո։


=== Դեղամիջոցներ ===
Ռանիտիդինի որոշ պատրաստուկներ բաց են թողնվում առանց դեղատոմսի տարբեր երկրներում։ Միացյալ Նահանգներում 75-150 մգ դեղահատերը բաց են թողնվում առանց դեղատոմսի։ Առանց դեղատոմսի բաղ թողնվող Զանտակը արտադրվում է Sanofi Consumer Healthcare ընկերության կողմից (նախկինում արտադրված Boehringer Ingleheim ընկերության կողմից)։ Ավստրալիայում և Մեծ Բրիտանիայում սուպերմարկետներում կան 150մգ դեղահատերի 7 կամ 14 դեղաչափեր, իսկ 150 մգ և 300 մգ դեղահատերի փոքր փաթեթները մտնում են 2 դեղամիջոցների ցուցակի (դեղերի և թույների միանվագ դուրս գրման ստանդարտ) մեջ։ Բարձր դեղաչափերը և մեծ փաթեթները դեռևս բաց են թողնվում դեղատոմսով։


=== Դեղաչափում ===
Խոցի բուժման համար հատկապես կարևոր է գիշերային դեղաչափը, քանի որ ստամոքսի/12-մատնյա աղու pH-ի բարձրացումը նպաստում է ապաքինմանը գիշերվա ընթացքում, երբ ստամոքսը և 12-մատնյա աղին դատարկ են։ Ու ընդհակառակը, ռեֆլյուքսի բուժման համար ավելի արդյունավետ են ցածր և ավելի հաճախակի դեղաչափերը։
Ռանիտիդինը կիրառվել է ռեֆլյուքսի երկարաժամկետ բուժման համար, երբեմն նույնիսկ մշտական։ Այնուամենայնիվ, պրոտոնային պոմպի պաշարիչները իրականացնում են տվյալ ֆունկցիան։ Բացի դրանից բավականին արագ տախիֆիլաքսիան կարող է զարգանալ բուժման սկզբից 6 շաբաթների ընթացքում, ինչը ավելի շատ է սահմանապակում դրա կիրառումը երկարատև բուժման համար։
Զոլլինգեր-Էլլիսոնի համախտանիշով մարդկանց նշանակվել են ռանիտիդինի բարձր դեղաչափեր, առանց որևէ վնասի։


== Հակացուցումներ ==
Ռանիտիդինը հակացուցված է դեղամիջոցի նկատմամբ բարձր զգայունությամբ մարդկանց։


== Կողմնակի ազդեցություններ ==
Հետևյալ կողմնակի ազդեցությունները գրանցված են որպես կլինիկական փորձարկումների ելքեր՝


=== Կենտրոնական նյարդային համակարգ ===
Հազվադեպ դրսևորվել են տկարություն, գլխապտույտ, քնկոտություն և անքնություն։ Տարեց ծանր հիվանդ պացիենտների մոտ նշվել են դարձելի հոգեկան ախտահարումներ, գրգռված վիճակ, ընկճվածություն և պատրանքներ։ Համեմատած ցիմետիդինի հետ՝ ռանիտիդինը ԿՆՀ-ի և դեղորայքային փոխազդեցության տեսանկյունից ավելի քիչ կողմնակի ազդեցություններ է առաջացնում։


=== Սիրտանոթային ===
Ինչպես նաև տեղեկացվել է առիթմիաների մասին, ինչպիսիք են հաճախասրտությունը, հազվասրտությունը, նախասիրտ փորոքային պաշարումը և վաղաժամ փորոքային զարկերը։


=== Աղեստամոքսային համակարգ ===
Այս խմբի բոլոր դեղերը կարող են առաջացնել վիտամին B12- ի անբավարարություն՝ վիտամին B12 ներծծման նվազեցման պատճառով։ H2-հիստամինային ընկալիչների պաշարիչներ ընդունող տարեց հիվանդները ամենայն հավանականությամբ ավելի շատ են օգտագործում վիտամին B12, քան այդ դեղերը չընդունողները։ H2-հիստամինային ընկալիչների պաշարիչները նաև կարող են նվազեցնել դեղերի ներծծումը (հակասնկային ազոլներ, կալցիումի կարբոնատ), որոնք պետք է ազդեն ստամոքսի թթվային միջավայրում։ Բացի դրանից բազմաթիվ հետազոտություններ ցույց են տվել, որ H2-ընկալիչների արգելակիչները, ինչպիսիք են ռանիտիդինը, կարող են բարձրացնել ինֆեկցիոն դիարեայի (լուծ) վտանգը, ներառյալ՝ ճանապարհորդների դիարեան և սալմոնելոզը։ Վերջապես ճնշելով թթուներով միջնորդավորված ապիտակուցների ճեղքումը, ռանիտիդինը կարող է բերել սննդային կամ դեղորայքային ալերգիայի զարգացման բարձր վտանգի՝ չմարսված սպիտակուցների պատճառով, որոնք այնուհետև անցնում են աղեստամոքսային տրակտ, որտեղ առկա է սենսիբիլիզացիա (զգայունություն)։ Տվյալ դեղերն ընդունող պացիենտների օրգանիզմում սննդի ընդունման ժամանակ արտադրվում է ավելի բարձր մակարդակի իմունոգլոբուլին Е, անկախ նրանից, առկա էին նախկինում հակամարմիններ, թե ոչ։ Նույնիսկ դեղի կիրառումը դադարեցնելուց ամիսներ անց, հետազոտություններում պացիենտների 6%-ի մոտ դեռ հայտնաբերվում էր իմունոգլոբուլին Е-ի բարձր մակարդակ։


=== Լյարդ ===
Նշվել են նաև լեղականգային հեպատիտի, լյարդային անբավարարության, հեպատիտի և դեղնախտի դեպքեր, որոնք պահանջում են դեղի ընդունման անհապաղ դադարեցում։ Արյան անալիզները կարող են հայտնաբերել լյարդի ֆերմենտների բարձր մակարդակը և էոզինոֆիլիան, չնայած հեպատոտոքսիկության հազվագյուտ դեպքերում պահանջում են իրականացնել լյարդի բիոպսիա։


=== Թոքեր ===
Ռանիտիդինը և մնացած H2-հիստամինային ընկալիչների արգելակիչները կարող են բարձրացնել թոքաբորբի զարգացման վտանգը հոսպիտալացված պացիենտների մոտ։ Դրանք նաև կարող են բարձրացնել մեծահասակների և երեխաների մոտ ներհիվանդանոցային թոքաբորբի վտանգը։


=== Արյուն ===
Թրոմբոցիտոպենիան հանդիսանում է հազվագյուտ, բայց հայտնի կողմնակի ազդեցություն։ Դեղամիջոցներով դրդված թրոմբոցիտոպենիան սովորաբար տևում է շաբաթներ կամ ամիսներ, բայց զգայուն մարդու մոտ կարող է ի հայտ գալ դեղի ընդունումից 12 ժամվա ընթացքում։ Որպես կանոն, թրոմբոցիտների քանակությունը նորմայից նվազում է մինչև 80%, և թրոմբոցիտոպենիան կարող է կապված լինել նեյրոպենիայի և անեմիայի հետ։


=== Մաշկ ===
Նկատվել են ցան, հազվադեպ էրիթեմայի, մազաթափության և անոթաբորբի դեպքեր։


== Նախազգուշական միջոցներ ==


=== Հիվանդություններով պայմանավորված խնդիրներ ===
Ստամոքսի չարորակ նորագոյացությունների դեպքում ախտանշանների նվազումը, կապված ռանիտիդինի կիրառման հետ, չի բացառում ստամոքսում չարորակ նորագոյացությունների առկայությունը։ Բացի դրանից, լյարդի կամ երիկամների ախտահարման դեպքում ռանիտիդինը անհրաժեշտ է զգուշությամբ կիրառել։ Վերջապես պետք է խուսափել ռանիտիդինի կիրառումից պորֆիրիայի ժամանակ, քանի որ այն կարող է նպաստել նոպայի զարգացմանը։


=== Հղիություն ===
Միացյալ Նահանգներում այս դեղամիջոցը դասվում է հղիության B դասին։


=== Լակտացիա ===
Ռանիտիդինը ներթափանցում է կրծքի կաթի մեջ, ընդ որում առավելագույն կոնցենտրացիաները նկատվում են կրծքի կաթի մեջ ներթափանցելուց 5,5 ժամ անց։ Անհրաժեշտ է զգուշություն ցուցաբերել կրծքով կերակրող կանանց դեղի նշանակման ժամանակ։


=== Երեխաներ ===
Ստամոքսաթթվի արգելակիչների կիրառումը երեխաների կողմից կապված է եղել սուր գաստրոէնտերիտի և ներհիվանդանոցային թոքաբորբի զարգացման բարձր վտանգի հետ։ Ավելի քան 11000 նորածինների կոհորտային անալիզը հայտնաբերեց H2-հիստամինային ընկալիչների արգելակիչների կիրառման ու նեկրոտիկ էնտերոկոլիտի բարձր հաճախականության միջև կապը՝ մարմնի շատ ցածր զանգվածով նորածինների մոտ։ Բացի դրանից մահացության, նեկրոտիկ էնտերոկոլիտի և ինֆեկցիաների (ինչպիսիք են սեպսիսը, թոքաբորբը, միզուղիների ինֆեկցիաները) հաճախականությունը բարձրացել է ռանիտիդին ընդունած պացիենտների, ցածր մարմնի զանգվածով 274 նորածինների կոհորտային անալիզի արդյունքում։


=== Դեղի փորձարկում ===
Ռանիտիդինը կարող է կեղծ դրական արդյունքներ ցուցաբերել դեղի փորձարկման որոշ առևտրային հավաքագրերում։


== Դեղաբանություն ==


=== Ազդեցության մեխանիզմը ===
Ռանիտիդինը համարվում է հիստամինային H2-ընկալիչների հիստամինի ազդեցության դարձելի մրցակցային արգելակիչ, որոնք հայտնաբերվել են ստամոքսի առպատային բջիջներում։ Սա նպաստում է ստամոքսաթթվի սեկրեցիայի և ստամոքսի տարողունակության փոքրացմանը, ինչպես նաև ջրածնի իոնների կոնցենտրացիայի նվազմանը։


=== Ֆարմակոկինետիկա ===
Ներծծում․ օռալ՝ 50%
Կապը սպիտակուցների հետ․ 15%
Նյութափոխանակություն․ N-օքսիդը համարվում է հիմնական մետաբոլիտը
Կիսատրոհման պարբերություն․ լյարդի նորմալ գործունեության ժամանակ պերօրալ ընդունվող ռանիտիդինի կիսատրոհման պարբերությունը կազմում է 2,5-3,0 ժամ։ Ներքին ներմուծման դեպքում կիսատրոհման պարբերությունը սովորաբար կազմում է 2,0-2,5 ժամ՝ կրեատինինի նորմալ կլիրենսով պացիենտի մոտ։
Արտազատում․ այն հիմնականում արտազատվում է մեզի միջոցով։ Բացի դրանից պերօրալ (բերանի միջոցով) ներմուծված դեղաչափի 30%-ը 24 ժամվա ընթացքում կուտակվում է մեզում չաբսորբված դեղամիջոցի տեսքով։


==== Տարեցներ ====
Տարեցների մոտ ռանիտիդինի կիսատրոհման պարբերությունը պլազմայում բարձրանում է 3-4 ժամով՝ երիկամների գործունեության խանգարման պատճառով, ինչն էլ բերում է կլիրենսի նվազման։


==== Երեխաներ ====
Ընդհանուր առմամբ մանկական պացիենտների (1 ամսականից-16 տարեկան) մոտ ֆարմակոկինետիկ չափանիշների արժեքներում չեն հայտնաբերվել էական տարբերություններ առողջ մեծահասակների հետ համեմատած, երբ իրականացվում է մարմնի զանգվածի շտկում։


== Պատմություն ==

Ռանիտիդինը առաջին անգամ արտադրվել է որպես AH19065 Ջոհն Բրեդշոուի կողմից 1977 թվականին Ware-ում Allen & Hanburys հետազոտական լաբորատորիաներում, որոնք համարվում են Glaxo կազմակերպության մի մասը։ Դրա վերամշակման արդյունքում սինթեզվեց H2-հիստամինային ընկալիչների առաջին ներկայացուցիչը՝ ցիմետիդինը, որը մշակվել է Սեր Ջեյմս Բլեկի կողմից Smith, Kline and French կազմակերպությունում, որը շուկայահանվել է Մեծ Բրիտանիայում Տագամետ անվան տակ 1976 թվականի նոյեմբերին։ Երկու կազմակերպություններն էլ, ի վերջո միավորվում են GlaxoSmithKline անվան տակ, միաձուլման և ձեռքբերումների հերթականության հետևանքով, սկսած Allen & Hanbury's Ltd և Glaxo-ի միավորումից, որպեսզի իրականացնել 1979 թվականի Glaxo Group Research-ի միավորումը Glaxo Wellcome և SmithKline Beecham-ի հետ 2000 թվականին։ Ռանիտիդինը համարվում է դեղամիջոցի ռացիոնալ դիզայնի արդյունք, կիրառելով այդ ժամանակահատվածում արդեն բավարար մշակված հիստամինային H2 ընկալիչների մոդելը և կառուցվածք-ակտիվություն քանակական հարաբերակցությունները։
Glaxo-ն կատարելագործեծ մոդելը, փոխարինելով ցիմետիդինի իմիդազոլային օղակը ֆուրանային օղակով ազոտ պարունակող տեղակալիչով, և այդպիսով մշակեց ռանիտիդինը։ Հայտնաբերեց, որ ռանիտիդինը ունի կայունության զգալի բարելավված ուրվագիծ (այսինքն առաջացնում է ավելի քիչ կողմնակի ազդեցություններ), ունի ավելի երկարատև ազդեցություն և 10 անգամ գերազանցում է ցիմետիդինի ակտիվությանը։ Ռանիտիդինը ունի CYP450-ի նկատմամբ ցիմետիդինի խնամակցության 10%, այդ պատճառով այն ավելի քիչ կողմնակի ազդեցություններ է առաջացնում, բայց H2-հիստամինային ընկալիչների այլ արգելակիչները՝ ֆամոտիդինը և նիզատիդինը CYP450-ի հետ չեն փոխազդում։
Ռանիտիդինը առաջին անգամ կիրառվել է 1981 թվականին և 1987 թվականին եղել է ամենաշատ վաճառվող դեղամիջոցը ամբողջ աշխարհում։ Ներկայումս դրան զգալիորեն դուրս են մղել ավելի արդյունավետ պրոտոնային պոմպի արգելակիչները, իսկ օմեպրազոլը դարձել է ամենաշատ վաճառվող դեղը երկար տարիների ընթացքում։ Օմեպրազոլի և ռանիտիդինի հետազոտման ժամանակ կերակրափողի խոցերով կամ էրոզիաներով և ծանր բորբոքային պրոցեսներով օմեպրազոլ ստացած 144 մարդկանցից 85%-ը բուժվել են 8 շաբաթների ընթացքում, համեմատած 50%-ի հետ, ովքեր ստացել են ռանիտիդին։ Բացի դրանից, օմեպրազոլ կիրառող խմբում նկատվել են այրոցի ախտանշանների ավելի վաղ թեթևացում։


== Ծանոթագրություններ ==


== Արտաքին հղումներ ==
U.S. National Library of Medicine: Drug Information Portal – Ranitidine