Ցիմետիդին

Ցիմետիդին, դեղաբանական միջոց, H2-հիստամինային ընկալիչների ներհակորդ։


== Հայտնաբերման պատմություն ==
H2-ներհակորդների ստեղծման աշխատանքները սկսվել են 60-ականների վերջին Smith, Kline & French-ի (այժմ ՝ GlaxoSmithKline ընկերության մի մաս) լաբորատորիայում՝ Ջեյմս Բլեքի ղեկավարությամբ։ Այստեղ 1976 թվականին սինթեզվեց ցիմետիդինը, որը ստացավ Tagamet ապրանքային անվանումը։ Իր հետազոտությունների համար 1988 թվականին Ջեյմս Բլեքը բժշկության ոլորտում արժանացել է Նոբելյան մրցանակի ։


== Ֆարմակոլոգիական ազդեցություն ==
H2-հստամինային ընկալիչների արգելակիչ։ Այն տասներկումատնյա աղիքի խոցով հիվանդների մոտ արգելակում է հիստամին միջնորդավորված և բազալ թթվարտադրությունը 95%-ով 5 ժամվա ընթացքում և գիշերային թթվարտադրությունը ՝ 80%-ով։ Կարբախոլինային հիպերսեկրեցիայի վրա ունի նվազ ազդեցություն։ Նվազեցնում է H+ իոնների կոնցենտրացիան, ինչպես նաև ստամոքսային արտազատման ծավալը, այսինքն արգելակում է պեպսինի արտազատումը` չազդելով դրա կոնցենտրացիայի վրա։ Ուժեղացնում է ստամոքսի լորձաթաղանթի պաշտպանիչ մեխանիզմները և նպաստում է ստամոքսի վնասված հատվածների ապաքինմանը՝ կապված HCl-ի ազդեցության հետ (ներառյալ ստամոքս-աղիքային արյունահոսության դադարեցումը և սթրեսածին խոցերի սպիացումը), մեծացնելով ստամոքսային լորձի ձևավորումը, դրանում գլիկոպրոտեինների կոնցենտրացիան և խթանելով ստամոքսի լորձաթաղանթի կողմից հիդրոկարբոնատի արտազատումը, դրանում Pg-ի (պրոստագլանդինների) էնդոգեն սինթեզը և վերականգնման (ռեգեներացիայի) արագությունը։ Նվազեցնում է վերականգնված ցիտոքրոմ P-450-ի կոնցենտրացիան և զգալիորեն արգելակում լյարդի մոնօքսիգենազի անիլինհիդրօքսիլազային ակտիվությունը։ Չունի ազդեցություն ադրենոընկալիչների վրա, չի ցուցաբերում տեղային անզգայացնող ազդեցություն։ Եղնջացանի ժամանակ այն պաշարում է H2-հիստամինային ընկալիչները մաշկի արյունատար անոթներում, որոնք պատասխանատու են բորբոքային պատասխանի զարգացման համար։ Այն ունի հակաանդրոգեն ազդեցություն (արգելակում է դիհիդրոտեստոստերոնին)։ Բերում է պրոլակտինի կոնցենտրացիայի անցողիկ (կլինիկական նշանակություն չունեցող) բարձրացման (միայն ներերակային արագացված ներմուծման դեպքում)։ 300 մգ ներընդունումից հետո թերապևտիկ ազդեցությունը սկսվում է 1 ժամ հետո և տևում է 4-5 ժամ։


== Ֆարմակոկինետիկա ==
Լավ է ներծծվում ստամոքս-աղիքային ուղուց։ TCmax -ը հավասար է 1-2 ժամի։ Պլազմային սպիտակուցների հետ կապումը՝ 20%։ Ներընդունման և պարէնտերալ ներմուծման ձևերը ապահովում են թերապևտիկ կոնցենտրացիայի անհրաժեշտ մակարդակ և համեմատելի են իրենց ազդեցության տևողությամբ։ Երկարատև ինֆուզիայի դեպքում դեղի կոնցենտրացիան պլազմայում կախված է ինֆուզիայի արագությունից և տվյալ անհատի մոտ դեղի մաքրման (քլիրենսի) մակարդակից։ Թափանցում է արյուն-ուղեղային պատնեշով (ԱՈՒՊ), ընկերքով և կրծքի կաթ։ Կենսաձևափոխվում է լյարդում՝ հիմնական մետաբոլիտի՝ սուլֆօքսիդի առաջացմամբ։ Այն լյարդի իզոֆերմենտներ՝ CYP1A2-ի, CYP2D6-ի և CYP3A4-ի, CYP3A5-ի և CYP3A7-ի արգելակիչ է։ T1/2-ը (կիսատրոհման պարբերություն)՝ 2 ժամ։ Արտազատվում է երիկամներով։ Մեկանգամյա դեղաչափով ներս ընդունման դեպքում 24 ժամվա ընթացքում դեղի 48%-ը արտազատվում է անփոփոխ, իսկ պարէնտերալ ընդունումից հետո՝ 75%-ը։


== Ցուցումներ ==
Ստամոքսի և տասներկումատնյա աղիքի խոցային հիվանդություն,
կրկնվող (ռեցիդիվ) հետվիրահատական ​​խոցեր,
ստամոքսաղիքային ուղու լորձաթաղանթի խոցային վնասումների բուժում և կանխարգելում (ներառյալ սթրեսային և դեղորայքային տեսակները),
ռեֆլյուքսային էզոֆագիտ,
այրոց (կապված հիպերքլորհիդրիայի հետ),
Զոլինգեր-Էլիսոնի համախտանիշ,
համակարգային մաստոցիտոզ,
պոլիէնդոկրին ադենոմատոզ,
էրոզիվ գաստրիտ,
ստամոքսաղիքային ուղու վերին բաժինների արյունահոսություն (ներառյալ հետվիրահատականը),
ասպիրացիոն թոքաբորբ (կանխարգելում),
որպես օժանդակ թերապիա՝ ենթաստամոքսային գեղձի ֆերմենտային անբավարարություն,
եղնջացան (սուր ձևում),
ռևմատոիդ արթրիտ.


== Հակացուցումներ ==
Գերզգայունություն դեղի նկատմամբ։


=== Զգուշությամբ կիրառել հետևյալ դեպքերում՝ ===
սրտի քրոնիկական անբավարարություն,
արյունաստեղծ օրգանների հիվանդություններ,
լյարդային և/կամ երիկամային անբավարարություն,
լյարդի ցիռոզ՝ պորտոսիստեմիկ էնցեֆալոպաթիայի անամնեզով,
իմունիտետի անկում,
հղիություն,
լակտացիա,
մանկական հասակ (մինչև 16 տարեկան)։


== Դեղաչափման ռեժիմ ==
Ներս ընդունում (ուտելուց առաջ կամ ուտելու ընթացքում), ներմկանային, ներերակային։ Ստամոքսի և տասներկումատնյա աղիքի խոցային հվանդության սրման դեպքում մեծահասակներին՝ ներս, օրական 800 մգ մեկ ընդունմամբ (քնելուց առաջ)։ Հնարավոր է նաև 400 մգ-ի ընդունումը օրական 2 անգամ (նախաճաշին և գիշերը) կամ 200 մգ օրական 3 անգամ՝ ուտելու ընթացքում և 400 մգ գիշերը (1 գ/օր)։ Առավելագույն դեղաչափը՝ 2,4 գ / օր (պաթոլոգիական հիպերսեկրեցիայով ուղեկցվող դեպքերի բուժման համար օգտագործվել է մինչև 12 գ / օր դեղաչափ)։ Բուժման սկզբնական կուրսը պետք է կազմի առնվազն 4 շաբաթ։ Ստամոքսի խոցային հիվանդության բուժման կուրսը կազմում է միջինում 6 շաբաթ։ Ստամոքսի և տասներկումատնյա աղիքի խոցի սրացման կանխարգելման համար ընդունել ներս 400 մգ դեղաչափ՝ գիշերը։ Այրոցի բուժման համար՝ բերանացի 200 մգ՝ ընդունել ջրով։ Կարելի է կրկնել 24 ժամ հետո, իսկ կանխարգելման նպատակով 200 մգ բերանացի՝ ջրի հետ, նման ախտանիշ առաջացնող սննդամթերքի կամ խմիչքի ընդունումից մեկ ժամ առաջ։ Ռեֆլյուքսային էզոֆագիտի ժամանակ՝ բերանացի, օրական 4 անգամ 400 մգ դեղաչափով՝ ուտելու ընթացքում և գիշերը։ Բուժման կուրսը 8-12 շաբաթ է։ Ստամոքսաղիքային ուղու վերին բաժինների լորձաթաղանթի սթրեսային բնույթի վնասման բուժման և արյունահոսությունների կանխարգելման նպատակով՝ դանդաղ կամ ինֆուզիոն ներերակային, օրական 200մգ, 5-10 անգամ (ինֆուզայի առավելագույն արագությունը՝ 150մգ/ժ) կամ ներընդունում՝ 200-400 մգ 4-6 ժամը մեկ։ Ստամոքսաղիքային ուղու վերին բաժինների արյունահոսությամբ ուղեկցվող դեպքերում՝ ներերակային, 200 մգ դեղաչափով՝ օրական 8-10 անգամ (օրական դեղաչափը կազմում է 1,6-2 գ)։ Ներընդունում 300 մգ դեղաչափով յուրաքանչյուր 6 ժամը մեկ կամ 600 մգ դեղաչափով օրական 2 անգամ՝ առավոտյան և քնելուց առաջ։ Զոլինգեր-Էլիսոնի համախտանիշի և այլ հիպերսեկրեցիայով ուղեկցվող վիճակներում ընդունել 1,6-2 գ (օրական դեղաչափը) ուտելու ընթացքում և քնելուց առաջ՝ օրական մի քանի անգամ։ Բուժումը շարունակվում է այնքան երկար, որքան անհրաժեշտ է (համախտանիշի ծանր ձևերի դեպքում՝ մինչև 160 մգ յուրաքանչյուր 6 ժամը մեկ)։ Ասպիրացիոն թոքաբորբի կանխարգելման նպատակով ներմկանային 300 մգ, նախնական ընդհանուր անզգայացումից 1 ժամ առաջ և 300 մգ ներմկանային կամ ներերակային յուրաքանչյուր 4 ժամը մեկ՝ մինչև ընդհանուր անզգայացումից դուրս գալը։ Եղնջացանի ժամանակ (որպես օժանդակ բուժում) - ներերակային, 300 մգ 15-20 րոպեների ընթացքում։ Երիկամների ֆունկցիոնալ խանգարման դեպքում՝ ներս ընդունում, իսկ դեղաչափը կախված է ԿՄ-ից (կրեատինինի մաքրում)՝ ԿՄ-ն՝ 0-15 մլ/րոպե՝ 400 մգ/օր, 15-30 մլ/րոպե՝ 600 մգ/օր, 30-50 մլ/րոպե՝ 800 մգ/ օր.։ Ներերակային 300 մգ, յուրաքանչյուր 12 ժամը մեկ անգամ, անհրաժեշտության դեպքում դեղաչափը ավելացվում է մինչև 300 մգ, յուրաքանչյուր 8 ժամը մեկ կամ ավելի հաճախ։ Միաժամանակ լյարդի ֆունկցիոնալ խանգաման առկայության դեպքում հնարավոր է դեղաչափի հետագա ճշգրտման պահանջ լինի։
Երեխաների դեղաչափման կարգը։ Ներընդունումը՝ ստամոքսի կամ տասներկումատնյա աղիքի խոցի առկայության դեպքում ՝ 20-40 մգ / կգ / օր 4 բաժանված չափաբաժիններով, ուտելու ընթացքում և քնելուց առաջ։ Գաստրոէզոֆագյալ ռեֆլյուքսի առկայության դեպքում՝ 40-80 մգ / կգ / օր 4 ընդունումներով։ Երիկամների ֆունկցիոնալ խանգարման դեպքում դեղաչափը կրճատվում է մինչև 10-15 մգ / կգ / օր, իսկ ընդունումների միջակայքը մեծանում է մինչև 8 ժամ։ Ներմկանային, ներերակային, 5-10 մգ/կգ յուրաքանչյուր 6-8 ժամը մեկ (ներերակային ներմուծման ժամանակ դեղը նոսրացվում է մինչև անհրաժեշտ ծավալը համատեղ լուծույթով և ներմուծվում է առնվազն 2 րոպե ներարկման դեպքում և 15-20 րոպե ինֆուզիոն եղանակով)։ Երիկամների ֆունկցիոնալ խանգարման դեպքում դեղաչափը կրճատվում է, իսկ ընդունումների միջակայքը մեծանում է։


== Կողմնակի ազդեցություններ ==
Ստամոքսաղքային համակարգի կողմիցՍրտխառնոց, փսխում, փորլուծություն, պանկրեատիտ, հեպատիտ, դեղնախտ, մեթեորիզմ (փորափքանք), լյարդի տրանսամինազների ակտիվության բարձրացում, վիտամին B12-ի ներծծման նվազում,դեղի ընդոընման կտրուկ դադարեցման դեպքում՝ խոցային հիվանդության կրկնություն (ռեցիդիվ)։
Նյարդային համակարգի կողմից
Հոգնածություն, քնկոտություն, գլխապտույտ, դեպրեսիա, հալյուցինացիաներ, հուզական անկայունություն, անհանգստություն, գրգռվածություն, գլխացավ, նյարդայնություն, փսիխոզ, շփոթություն (ավելի հաճախ լյարդի և/կամ երիկամների ֆունկցիայի խանգարմամբ տարեց հիվանդների մոտ), լիբիդոյի նվազում, հիպերթերմիա։
Սիրտ-անոթային համակարգի կողմից
Հազվասրտություն, հաճախասրտություն, AV պաշարում, արագ ներերակային ներմուծման դեպքում՝ առիթմիա (բացառիկ դեպքերում՝ ասիստոլիա), զարկերակային ճնշման իջեցում, անոթաբորբ (վասկուլիտ)։
Արյունաստեղծ օրգանների կողմից
Լեյկոպենիա, նեյտրոպենիա, թրոմբոցիտոպենիա, ագրանուլոցիտոզ, պանցիտոպենիա, էոզինոֆիլիա, ապլաստիկ և հեմոլիտիկ անեմիա։
Միզասեռական համակարգի կողմից
Ինտերստիցիալ երիկամաբորբ (հիպերկրեատինինեմիա, միզանյութի կոնցենտրացիայի մեծացում), միզարձակման ուշացում, պոտենցիայի նվազում։
Ալերգիկ ռեակցիաներ
Մաշկային ցան, քոր, գերարյունություն, անգիոնևրոտիկ այտուց, բազմակի էրիթեմա, էքսֆոլիատիվ դերմատիտ, Սթիվենս-Ջոնսոնի համախտանիշ, թունավոր էպիդերմալ նեկրոլիզ։
Այլ
Մազաթափություն (ալոպեցիա), գինեկոմաստիա, պոլիմիոզիտ, միալգիա, արթրալգիա։
Գերդեղաչափում
Գերդեղաչափումը առաջացնում է շնչառական կենտրոնի ընկճում, անհանգստություն, հազվասրտություն, երբեմն՝ հաճախասրտություն, բերանի չորություն։
Բուժում
Ներս ընդունման դեպքում, առաջին 4 ժամերի ընթացքում ցուցված է փսխման ռեֆլեքսի դրդումը և/կամ կատարել ստամոքսի լվացում։ Անհրաժեշտության դեպքում կատարվում է հեմոդիալիզ, հսկվում է հիվանդի վիճակը և իրականացվում սիմպտոմատիկ (ախտանշանային) բուժում։ Ցնցումների դեպքում՝ ներերակային դիազեպամի ներարկում, հազվասրտության դեպքում՝ ատրոպին, փորոքային առիթմիայի դեպքում՝ լիդոկաին։


== Հատուկ ցուցումներ ==
Տասներկումատնյա աղիքի խոցային հիվանդության ախտանշանները կարող են անհետանալ 1-2 շաբաթվա ընթացքում, բուժումը պետք է շարունակել այնքան ժամանակ, մինչև սպիացումը հաստատվի էնդոսկոպիկ կամ ռենտգենյան հետազոտության տվյալների միջոցով։ Տարեց հիվանդների համար դեղաչափման ռեժիմը որոշելիս պետք է հաշվի առնել երիկամների և սիրտ-անոթային համակարգի ֆունկցիոնալ վիճակը։ Բուժումը կարող է քողարկել ախտանիշները և բերել ստամոքսի քաղցկեղով հիվանդների վիճակի ժամանակավոր բարելավման։ Թոքերի արհետական շնչառությամբ հիվանդների մոտ կիրառումը կարող է հանգեցնել ստամոքսում պարունակվող որոշ միկրոօրգանիզմների աճին, որոնք էլ իրենց հերթին կարող են բերել թոքաբորբի կամ շնչուղիների այլ վարակների զարգացման։ H2-հիստամինային ընկալիչների արգելակիչները խորհուրդ է տրվում ընդունել իտրակոնազոլ կամ կետոկոնազոլ ընդունելուց 2 ժամ հետո՝ դրանց ներծծման նվազումից խուսափելու համար։ Գինեկոմաստիան գրեթե միշտ դարձել է բուժումը դադարեցնելուց հետո։ Դեղի ընդունման դադարեցումը իրականացվում է աստիճանաբար (հիվանդության ռեցիդիվների զարգացման հնարավորությունը բացառելու նպատակով)։ Երկարատև բուժման դեպքում անհրաժեշտ է վերահսկել լյարդի, երիկամների և ծայրամասային արյան ֆունկցիոնալ ցուցանիշները։ H2-հիստամինային ընկալիչների արգելակիչները կարող են հակազդել պենտագաստրինի և հիստամինի ազդեցությանը ստամոքսի թթվարտադրական ֆունկցիայի վրա, ուստի խորհուրդ չի տրվում դրանք կիրառել թթվայնության թեստից 24 ժամ առաջ։ Բացի այդ, դրանք ճնշում են հիստամինի նկատմամբ մաշկի պատասխան ռեակցիան ՝ այդպիսով հանգեցնելով կեղծ բացասական արդյունքների (մաշկային անհապաղ տիպի ալերգիկ ռեակցիան հայտնաբերելու նպատակով նախքան մաշկային ախտորոշիչ փորձ կատարելը՝ խորհուրդ է տրվում դադարեցնել H2-հիստամինային ընկալիչների արգելակիչների ընդունումը )։ Բուժման ընթացքում պետք է խուսափել ստամոքսի լորձաթաղանթը գրգռող սննդի, խմիչքի և դեղերի ընդունումից։ Ներերակային ներմուծման համար ցիմետիդինի ներարկման լուծույթը օգտագործելուց առաջ պետք է նոսրացնել 0,9% NaCl-ի լուծույթով, իսկ ներերակային ինֆուզիայի դեպքում՝ 5% դեքստրոզի լուծույթով։ Գիշերային ժամերին ստամոքսում թթվի ձերբազատման գործընթացը արգելակելու դեղի արդյունավետությունը կարող է նվազել ծխելու հետևանքով։ Այրվածքներով հիվանդների դեպքում հնարավոր է դեղի դեղաչափի մեծացման անհրաժեշտության առաջացում՝ պայմանավորված դեղի մաքրման գործընթացի արագացմամբ։ Հիվանդության վիճակի բարելավման բացակայության դեպքում անհրաժեշտ է դիմել բժշկին։ Եթե դեղի ​հերթական ընդունումը բաց է թողնվել, պետք է ընդունել այն որքան հնարավոր է շուտ, բացառությամբ այն դեպքի, երբ արդեն հաջորդ դեղաչափի ընդունման ժամանակը մոտ է։ Չկրկնապատկե՛լ դեղաչափերը։


== Փոխազդեցություններ ==
Բարձրացնում է M-խոլինոպաշարիչների, կալցիումական անցուղիների պաշարիչների ազդեցության արդյունավետությունը և օփիոիդային ցավազրկողների կողմնակի ազդեցությունների արտահայտվածությունը։ Նվազեցնում է անդրոգենների, կետոկոնազոլի, բարբիտուրատների ազդեցությունը (փոխադարձաբար) և քլորպրոմազինի ներծծումը։ Նվազեցնում է լիդոկաինի լյարդային մաքրման գործընթացը (կարող է առաջանալ դեղաչափի ճշգրտման անհրաժեշտություն)։ Բարձրացնում է պրոկաինամիդի կոնցենտրացիան պլազմայում՝ ակտիվ խողովակային սեկրեցիայի համար մրցակցության պատճառով։ Նվազեցնում է քինինի մաքրման գործընթացը։ Մի փոքր մեծացնում է էթանոլի կոնցենտրացիան պլազմայում (կլինիկական նշանակություն չունի)։ Ցիմետիդինի և լյարդում միկրոսոմալ օքսիդացման ենթարկվող դեղերի միաժամանակյա ընդունումը (օրինակ՝ անուղղակի հակամակարդիչներ, ֆենիտոին, պրոպրանոլոլ, քլորդիազեպօքսիդ, դիազեպամ, որոշ եռիցիկլիկ հակադեպրեսանտներ, լիդոկաին, բետա-ադրենոպաշարիչներ, թեոֆիլին,մետրոնիդազոլ, էուֆիլին, կոֆեին), բերում է T1 / 2-ի (կիսատրոհման պարբերություն) մեծացման և դրանց ազդեցության ուժեղացման։ Խորհուրդ չի տրվում միաժամանակ կիրառել նեյտրոպենիա առաջացնող դեղեր (օրինակ՝ ցիտոստատիկներ)։ Դեղաբանական առումով անհամատեղելի է հիմնային լուծույթների հետ (8-ից բարձր pH-ով )։ Այդ պատճառով չեն խառնում ամինոֆիլինի, դիպիրիդամոլի, ֆենոբարբիտալի, պոլիմիքսին B-ի, պենիցիլինների, ցեֆալոսպորինների, ամֆոտերիցին B-ի, պենտոբարբիտալի, գենտամիցինի հետ։ Թթվամարիչները, սուկրալֆատը և մետոկլոպրամիդը նվազեցնում են դեղի ներծծումը։ Թթվամարիչների հետ զուգակցումը ցուցված է ցավը թեթևացնելու նպատակով (դեղաչափերի միջակայքը առնվազն 0,5-1 ժամ է)։


== Ծանոթագրություններ ==