Ֆլուկոնազոլ

Ֆլուկոնազոլ՝ հակասնկային դեղորայք, կիրառվում է տարբեր սնկային վարակների ժամանակ։ Դրանք են՝ կանդիդաները, բլաստոմիկոզները, կոկցիդոմիկոզները, կրիպտոկոկերը, հիստոպլազմոզը, դերմատոֆիտոզը և գունափոխող որքինը։ Բարձր ռիսկ ունեցողների մոտ այն կիրառվում է նաև կանդիդոզը կանխելու նպատակով։ Այդ խմբում ներառված են ցածր քաշով ծնված նորածինները, նեյտրոֆիլների քիչ քանակով  և օրգանի փոխպատվաստումով հիվանդները։ Ֆլուկոնազոլը  տրվում է և՛ բերանացի, և՛ ներերակային եղանակով։
Հաճախակի կողմնակի ազդեցություններից են փսխումը, փորլուծությունը, ցանավորումը և լյարդի ֆերմենտների քանակի բարձրացումը արյան մեջ։ Ծանր կողմնակի ազդեցություններից է QT երկարումը, ցնցումները և լյարդի ախտահարումը։ Հղիության ժամանակ բարձրացնում է վիժումների ռիսկը, իսկ բարձր դեղաչափերի դեպքում կարող է առաջացնել բնածին արատներ։ Ֆլուկոնազոլը պատկանում է հակասնկային դեղերի ազոլների ընտանիքին։ Համարվում է, որ այն ազդում է սնկի բջջային թաղանթի վրա։
Ֆլուկոնազոլը հայտնաբերվել է 1981 թվականին և վաճառքի է հանվել 1988 թվականից։ Այն ներառված է Առողջապահության համաշխարհային կազմակերպության անփոխարինելի դեղերի ցանկում։ Ֆլուկոնազոլը առկա է նաև ջեներիկ տարբերակով։ Զարգացող երկրներում արժեքը կազմում է օրական մոտ 0.05–0.10 ԱՄՆ դոլլար։ Ամերիկայի Միացյալ Նահանգներում  2016 թվականին կազմել է օրական 1,14-1,75 ԱՄՆ դոլլար։


== Բժշկական կիրառություն ==
Ֆլուկոնազոլը  առաջին սերնդի հակասնկային տրիազոլների խմբին է պատկանում։ Այն ազոլային (օրինակ`կետոկոնազոլ) հակասնկային դեղերից տարբերվում է իր կառուցվածքով`իմիդազոլային օղակի փոխարեն պարունակում է տրիազոլային օղակ։ Իմիդազոլային հակասնկային դեղերը կիրառվում են տեղային, իսկ ֆլուկոնազոլը և մի քանի տրիազոլային հակասնկային դեղեր ունեն համակարգային ազդեցություն, քանի որ բավականին անվտանգ են և լավ են ներծծվում բերանացի կիրառման ժամանակ։
Ֆլուկոնազոլի ազդեցության ոլորտում ներառված են Կանդիդաների մեծ մասը (բացի Candida krusei -ն և Candida glabrata-ն), Cryptococcus neoformans-ը, որոշ երկմորֆ սնկերը, դերմատոֆիտները և այլ սնկեր։ Հիմնականում կիրառվում է՝

Հեշտոցի ("խմորասնկային" վարակ), կոկորդի կամ բերանի խոռոչի ոչ համակարգային կանդիդոզների ժամանակ։
Նորմալ իմուն համակարգ ունեցող առողջ մարդկանց մոտ համակարգային կանդիդոզի դեպքում`արյան, երիկամային կամ հոդերի ներգրավվածությամբ։ Այլ հակասնկային դեղերը նախընտրելի են, եթե վարակը տեղակայված է սրտում, նյարդային համակարգում կամ ընկճված իմունային համակարգ ունեցող հիվանդների մոտ ակտիվ վարակների առկայության  դեպքում։
Քաղցկեղի բուժումից հետո նեյտրոպենիայով հիվանդների , ՄԻԱՎ վարակակիրների, փոխպատվաստում ստացած հիվադների  և անհաս նորածինների մոտ կանդիդոզը կանխելու համար։
Կրիպտոկոկային մենինգոէնցեֆալիտի և կենտրոնական նյարդային համակարգի սնկային վարակների դեպքում, որպես երկրորդ գծի դեղորայք։


=== Կայունություն ===
Ազոլային հակասնկային դեղերի նկատմամբ կայունությունը առաջանում է աստիճանաբար, երկարատև բուժման կուրսից հետո և բերում է կլինիկական նշանների վատացման իմուն համակարգի հետ կապված խնդիրներ ունեցող հիվանդների մոտ, օրինակ է՝ ՄԻԱՎ վարակ ունեցողների մոտ բերանի խոռոչի կամ կերակրափողի կանդիդոզի բուժման ժամանակ։ C. albicans-ի բուժման ժամանակ կայունությունը առաջանում է ERG11 գենի մուտացիայի պատճառով, որը կոդավորում է 14-ալֆա-դեմեթիլազա ֆերմենտը։ Այս մուտացիաները կանխում են ազոլային խմբի կապումը, բայց դեռևս թույլ են տալիս ֆերմենտի բնական նյութին`լանոստերոլին կապումը։ Այս պատճառով մեկ ազոլային խմբի նկատմամբ կայունության դեպքում առկա է նաև մյուս ազոլների նկատմամբ կայունություն։ Կայունության մեկ այլ մեխանիզմ առաջանում է C. albicans -ի և C. glabrata-ի միջոցով ազոլային դեղին բջջից դուրս հանելը։ Այլ գենային մուտացիաներ ևս կան կայունության առաջացման համար։ C. glabrata-ը կայունություն ձեռք է բերում CDR գեների վեր կարգավորման միջոցով, իսկ C. krusei -ի կայունությունը առաջանում է թիրախ ֆերմենտի զգայունության նվազումով։
ԱՄՆ-ի Հիվանդությունների վերահսկման կենտրոնում ֆլուկոնազոլի կայունությունը կանդիդաների նկատմամբ կազմում է մոտ 7%։


== Հակացուցումներ ==
Ֆլուկոնազոլը հակացուցված է հետևյալ դեպքերում՝

Եթե հիվանդները ունեն գերզգայունություն այլ ազոլային հակասնկային դեղերից՝ կետոկոնազոլից
Տերֆենադինի և ֆլուկոնազոլի՝ 400 մգ/օր դեղաչափի կիրառման դեպքում
Ֆլուկոնազոլի և խինիդնի միասին ընդունելու ժամանակ, հատկապես ֆլուկոնազոլի բարձր դեղաչափերի դեպքում
Սերոտոնինի հետզավթման ընտրողական արգելակիչների կիրառման դեպքում՝ ֆլուոքսետին կամ սերտալին


== Կողմնակի ազդեցություններ ==
Կողմնակի ազդեցություններն են՝

Հաճախ հանդիպող (հիվանդների ≥1% մոտ)՝ ցան, գլխացավ, գլխապտույտ, սրտխառնոց, փսխում, որովայնային ցավ և/կամ լյարդի ֆերմենտների քանակի բարձրացում
Ոչ հաճախ հանդիպող (հիվանդների 0.1–1% մոտ)՝ անորեքսիա, հոգնածություն, փորկապություն
Հազվադեպ հանդիպող (հիվանդների <0.1% մոտ)՝ օլիգուրիա, հիպոկալեմիա, պարէսթեզիա, ցնցումներ, մազաթափություն, Ստիվենս-Ջոնսի համախտանիշ, թրոմբոցիտոպենիա, արյան ցուցանիշների այլ շեղումներ, ծանր հեպատոտոքսիկություն, լյարդային անբավարարություն, անաֆիլակտիկ/անաֆիլակտոիդ ռեակցիա
Շատ հազվադեպ` երկար QT համախտանիշ (torsades de pointes)
Սննդի և դեղերի վարչակազմը այժմ նշում է, որ ֆլուկոնազոլով քրոնիկական բարձր դեղաչափերով բուժումը հղիության առաջին եռամսյակում շատ հազվադեպ կարող է բերել բնածին արատների նորածիինների մոտ։Հղիության ժամանակ դեղի կիրառումը կարող է վտանգավոր լինել։ Այնուամենայնիվ այս վտանգը առկա է հղիության առաջին եռամսյակում բարձր դեղաչափերի և երկարատև կիրառման ժամանակ։ Այս ազդեցությունը լինում է տրիազոլների խմբին պատկանող դեղերից։
Ֆլուկոնազոլը արտազատվում է կրծքի կաթով պլազմայում առկա հավասար խտությամբ։ Ուստի կերակրող մայրերին խորհուրդ չի տրվում կիրառել։
Ֆլուկոնազոլով բուժումը առաջացնում է QT ինտերվալի երկարում, որը կարող է բերել լուրջ սրտային առիթմիաների։ Այս պատճառով այն կիրառվում է զգուշորեն առիթմիաների ռիսկ ունեցող հիվադների մոտ, մասնավորապես, էլեկտրոլիտային դիսբալանս ունեցողների կամ QT  ինտերվալի երկարում առաջացնեղ դեղեր ընդունող հիվանդների մոտ`մասնակիորեն ցիսապրիդ և պիմազիդ։
Ֆլուկոնազոլը հազվադեպ կարող է բերել լյարդի ծանր կամ մահացու տոքսիկ ախտահարման, դրա համար երկարատև կիրառման դեպքում անհրաժեշտ է պարբերաբար ստուգել լյարդի ֆերմենտներրը։ Այս է պատճառը, որ լյարդի ախտահարում ունեցող հիվանդների մոտ այն կիրառվում է զգուշորեն։
Որոշ մարդիկ ունենում են ալերգիկ դրսևորումներ ազոլների նկատմամբ, հետևաբար ալերգիան կարող է դրսևորվել նաև ֆլուկոնազոլի նկատմամբ։ Ազոլների խմբին պատկանող որոշ դեղեր խաթարում են էստրոգենների սինթեզը հղիության ժամանակ և բերում խնդիրների։
Ֆլուկոնազոլը ցածր դեղաչափերով ներառված է Սննդի և Դեղերի վարչակազմի հղիության C խմբում։ Այնուամենայնիվ, բարձր դեղաչափերով հազվադեպ առաջացնում է բնածին արատներ։ Այս դեղաչափերով կիրառելու դեպքում այն տեղափոխվում է հղիության D խումբ։ Հղիության D խումբը նշանակում է, որ այս դեղերի ֆետալ ռիսկը բարձր է։ Կյանքին սպառնացող իրավիճակներում այս դեղերը հնարավոր է կիրառել հղիության ժամանակ անկախ ռիսկերից։ Ֆլուկոնազոլը չպետք է կիրառվի հղիության ժամանակ։ Բերանացի ֆլուկոնազոլը սրտի արատների առաջացման բարձր ռիսկի հետ կապված չէ, բացարձակ ռիսկը ցածր է։ Հղիության ընթացքում ֆլուկոնազոլի կիրառումը 50% բարձրացնում է ինքնաբուխ վիժման ռիսկը։
Ֆլուկոնազոլը չպետք է կիրառվի ցիսապրիդի՝ (Պրոպոիլսիդ) հետ, քանի որ կարող է առաջացնել լուրջ, նույնիսկ մահացու սրտային խնդիրներ։ Հազվադեպ հնարավոր է ծանր ալերգիկ ռեակցիաներ, ընդհուպ մինչև անաֆիլաքսիա։
Բերանացի սուսպենզիայի փոշին պարունակում է սուկրոզա և ժառանգական ֆրուկտոզայի, գլյուկոզայի/գալակտոզայի թերներծծմամբ և սուկրոզա-իզոմերազա ֆերմենտի անբավարարություն ունեցող հիվադներին խորհուրդ չի տրվում կիրառել։ Պարկուճները պարունակում են լակտոզա և չպետք է տրվեն գալակտոզի անտանեիություն, լակտազայի անբավարարություն կամ գլյուկոզ-գալակտոզ թերներծծում ունեցող հիվանդներին։


=== Դեղերի փոխազդեցություններ ===
Ֆլուկոնազոլը ցիտոքրոմ P450 համակարգի ընկճող է, մասնավորապես CYP2C19  ֆերմենտի (CYP3A4 ևCYP2C9 ավելի քիչ) ։ Տեսականորեն այն նվազեցնում է այն դեղերի նյութափոխանակությունը, որոնք փոխանակվում են այս ֆերմենտներով և բերում է նրանց խտության բարձրացմանը արյան մեջ։ Բացի այդ QT ինտերվալի երկարում առաջացնող դեղերի հետ կիրառելիս մեծացնում է սրտային ռիթմաշեղումների առաջացման ռիսկը։ Բերբերինը և ֆլուկոնազոլը համարվում են սիներգիստներ։ Ֆլուկոնազոլը կարող է մեծացնել էրիթրոմիցինի մակարդակը արյան մեջ, դրա համար պետք է խուսափել համակցումից։


== Ազդեցության մեխանիզմ ==
Ինչպես իմիդազոլային և տրիազոլային հակասնկային դեղերը, ֆլուկոնազոլը նույնպես ընկճում է ցիտոքրոմ P450  համակարգի 14 ալֆա-դեմեթիլազա ֆերմենտը։ Կաթնասունների դեմեթիլազան ավելի քիչ զգայուն է ֆլուկոնազոլի նկատմամբ, քան սնկային դեմեթիլազան։ Այս ընկճումը կանխում է լանոստերոլի փոխակերպումը էրգոստերոլի, որը համարվում է սնկային ցիտոպլազմատիկ թաղանթի բաղադրամաս, ինչպես նաև բերում է 14-ալֆա-մեթիլ ստերոլի կուտակման։ Ֆլուկոնազոլը ի սզբանե ֆունգիստատիկ  է, այնուամենայնիվ, կարող է լինել նաև սնկասպան որոշ սնկերի նկատմամբ, հատկապես կրիպտոկոկերի նկատմամբ։


== Ֆարմակոկինետիկա ==
Բերանացի կիրառման դեպքում ֆլուկոնազոլը գրեթե ամբողջությամբ ներծծվում է երկու ժամվա ընթացքում։ Ստամոքսի թթվայնությունը նշանակալի ազդեցություն չունի կենսամատչելիության վրա։ Մեզում, արցունքում և մաշկում դեղի խտությունը 10 անգամ ավելի քիչ է պլազմայի խտությունից, մինչդեռ թքում, խորխում և հեշտոցային արտադրության մեջ գրեթե հավասար է պլազմայի խտությանը օրական 100-400 մգ կիրառման դեպքում։ Ֆլուկոնազոլի կիսադուրսբերման ժամանակը ենթարկվում է զրոյական կարգի կինետիկայի օրենքներին միայն 10%-ն է հեռացվում մետաբոլիզմի արդյունքում, մնացածը սեկրեցիայի է ենթարկվում մեզով և քրտնագեղձերով։ Երիկամների ախտահարում ունեցող հիվանդները գերդոզավորման վտանգ ունեն։
Ֆլուկոնազոլի փոշին սպիտակ բյուրեղների տեսք ունի և շատ դժվար է լուծվում ջրում, բայց լավ է լուծվում ալկոհոլի մեջ։


== Պատմություն ==
Ֆլուկոնազոլը հայտնաբերվել է Պֆայզերի կողմից 1981 թվականին Մեծ Բրիտանիայում և վաճառքի է հանվել 1988 թվականին։


== Տես նաև ==
Ֆոսֆլուկոնազոլ
Իտրակոնազոլ
Կետոկոնազոլ
Օքսիկոնազոլ


== Ծանոթագրություններ ==


== Արտաքին հղումներ ==
Ֆլուկոնազոլ - Մեդեքս