Ատորվաստատին

Ատորվաստատին, ստատինների 3-րդ սերնդին պատկանող հիպոլիպիդեմիկ դեղորայքային միջոց։ Խորհուրդ է տրվում կիրառել այն դեպքում, երբ այլ միջոցառումներ, ինչպիսիք են սննդակարգը, ֆիզիկական ակտիվությունը և մարմնի քաշի իջեցումը բավարար չափով չեն իջեցրել խոլեսթերինի մակարդակը։


== Ֆարմակոլոգիական ազդեցություն ==
Հանդիսանում է ՀՄԳ–ԿոԱ ռեդուկտազի ընտրողական ընկճող։ Վերջինս ֆերմենտ է, որը վերածում է 3–հիդրոքսի–3–մեթիլգլուտարիլ կոֆերմենտ Ա–ն մեվալոնաթթվի, որը հանդիսանում է ստերոլների, այդ թվում խոլեսթերինի նախորդը։ Տրիգլիցերիդները և խոլեսթերինը լյարդում ցածր խտության լիպոպրոտեիդների կազմում մտնում են արյան պլազմա և տեղափոխվում են ծայրամասային հյուսավածքներ։ Ցածր խտության լիպոպրոտեիդները (ՑԽԼՊ) ձևավորվում են շատ ցածր խտության լիպոպրոտեիդներից (ՇՑԽԼՊ) ՑԽԼՊ–ի ընյկալիչների հետ փոխազդեցության հետևանքով։
Արյան մեջ իջեցնում է լիպոպրոտեիդների և խոլեսթերինի մակարդակը ՀՄԳ–կոԱ ռեդուկտազի, լյարդում խոլեսթերինի սինթեզի ընկճման և բջջի մակերեսին «լյարդային» ՑԽԼՊ–ի ընկալիչների քանակի ավելացման հետևանքով, ինչը հանգեցնում է ՑԽԼՊ–ի զավթման և կատաբոլիզմի արագացման։ Նվազեցնում է ՑԽԼՊ–ի առաջացումը, ակնհայտորեն մեծացնում է ՑԽԼՊ–ի ընկալիչների ակտիվությունը։ Նվազեցնում է ՑԽԼՊ–ի մակարդակը հոմոզիգոտ ընտանեկան հիպերխոլեսթերինեմիա ունեցող հիվանդերի մոտ, ինչը սովորաբար այլ հիպոլիպիդեմիկ դեղորայքային միջոցներին բավարար չափով չի պատասխանում։ Իջեցնում է ընդհանուր խոլեսթերինի մակարդակը 30–46 %–ով, ՑԽԼՊ–ը 41–61%–ով, ապոլիպոպրոտեին B–ի մակարդակը 34–50%–ով և տրիգլիցերիդների մակարդակը 14–33%–ով։ Բարձրացնում է ԲԽԼՊ–ի և ապոլիպոպրոտեին A–ի մակարդակը։
Դեղաչափ–կախյալ ձևով իջեցնում է ՑԽԼՊ–ի մակարդակը հոմոզիգոտ ընտանեկան հիպերխոլեսթերինեմիա ունեցող հիվանդերի մոտ, ինչը ցուցաբերում է կայունություն այլ հիպոլիպիդեմիկ դեղորայքային միջոցների նկատմամբ։ Հավաստիորեն իջեցնում է իշեմիկ բարդությունների առաջացման ռիսկը (այդ թվում՝ սրտամկանի ինֆարկտից մահացությունը) 16%–ով, ստենոկարդիայով պայմանավորված կրկնակի հոսպիտալացման ռիսկը 26%–ով։ Չի ցուցաբերում քաղցկեղածին և մուտագեն ազդեցություն։ Թերապևտիկ ազդեցությունը լիարժեք դրսևորվում է բուժման սկզբից երկու շաբաթ անց, առավելագույնի հասնում չորս շաբաթ հետո և պահպանվում է ամբողջ բուժման ընթացքում։


== Ֆարմակոդինամիկա ==
Ներծծումը բարձր է։ TCmax՝ 1–2 ժամ, Cmax–ը կանանց մոտ 20%–ով ավելի է, AUC ՝ ցածր 10%–ով։ Լյարդի ալկոհոլային ցիռոզ ունեցող հիվանդների մոտ Cmax–ը 16 անգամ, իսկ AUC–ն 11 անգամ բարձր է։ Սնունդը փոքր ինչ նվազեցնում է դեղի ներծծման արագությունը և տևողությունը 25% և 9 % համապատասխանաբար, սակայն, ՑԽԼՊ–ի մակարդակի իջեցումը նույնն է, ինչ ատորվաստատինի կիրառումն առանց սննդի։ Ատորվաստատինի կոնցենտրացիան երեկոյան ժամերին կիրառելիս մոտ 30%–ով քիչ է, քան առավոտյան ժամերին։
Հայտնաբերված է դեղորքայի դեղաչափի և ներծծման միջև գծային կախվածություն։ Կենսամատչելիությունը 14% է, ՀՄԳ–ԿոԱ ռեդուկտազի նկատմամբ ընկճող ակտիվության համակարգային կենսամատչելիությունը 30%։ Ցածր համակարգային կենսամատչելիությունը պայմանավորված է ստամոքս–աղիքային համակարգի լորձաթաղանթում նախահամակարգային նյութափոխանակությամբ և լյարդով «առաջին անցման» ազդեցությամբ։ Տեղաբաշխման միջին ծավալը 381լ է, արյան պլազմայի սպիտակուցների հետ կապը՝ 98%–ից ավելի։ Նյութափոխանակության է ենթարկվում առավելապես լյարդում ցիտոքրոմ CYP3A4, CYP3A5 и CYP3A7 մասնակցությամբ՝ ֆարմակոլոգիական ակտիվ մետաբոլիտների ձևավորմամբ (օրթո– և պարահիդրօքսիլացված ածանցյալներ, բետա–օքսիդացման արգասիքներ)
In vitro օրթո– և պարահիդրօքսիլացված մետաբոլիտները ցուցաբերում են ՀՄԳ–ԿոԱ ռեդուկտազի նկատմամբ ընկճող ազդեցություն, համարժեք ատորվաստատինի հետ։ Դեղորայքի ընկճող ազդեցությունը ՀՄԳ–ԿոԱ ռեդուկտազի նկատմամբ մոտ 70%–ով պայմանավորված է շրջանառող մետաբոլիտներով և պահպանվում է մոտավորապես 20—30 ժամ՝ շնորհիվ վերջինների առկայության։ T 1/2՝ 14 ժամ։ Դուրս է բերվում լեղու միջոցով լյարդային և/կամ արտալյարդային նյութափոխանակությունից հետո (չի ենթարկվում արտահայտված հետներծծման ստամոքս աղիքային համակարգից)։ Ներքին ընդունումից հետո ընդունած դեղաչափի 2%–ից քիչ քանակ հայտնաբերվում է մեզում։
Դուրս չի բերվում հեմոդիալիզի արդյունքում՝ կապված արյան պլազմայի սպիտակուցների հետ ամուր կապի։ Լյարդային անբավարարության ժամանակ ալկոհոլային ցիռոզ ունեցող անձանց մոտ Cmax–ը և AUC–ն էականորոն բարձրացած են (16 և 11 անգամ համապատասխանաբար)։ Տարեցների մոտ (65 տարեկանից բարձր) Cmax–ը և AUC–ն 40%–ով и 30%–ով բարձր է։ Cmax–ը կանանց մոտ 20%–ով բարձր է, իսկ AUC–ն 10%–ով ցածր ի համեմատ տղամարդկանց (կլինիկական նշանակություն չունի)։ Երիկամային անբավարարությունը չի ազդում արյան պլազմայում դեղի կոնցենտրացիայի վրա։


== Ցուցումներ ==
Առաջնային հիպերխոլեսթերինեմիա (հետերոզիգոտ ընտանեկան և ոչ ընտանեկան հիպերխոլեսթերինեմիա, IIa տիպ ), կոմբինացված (խառը) հիպերլիպիդեմիա (IIb և III տիպ), դիսբետալոպրոտեինեմիա (III տիպ, որպես սննդակարգի հետ հավելում), ընտանեկան էնդոգեն հիպերտրիգլիցերիդեմիա (IV տիպ), որը ռեզիստենտ է սննդակարգի նկատմամբ։ Հոմոզիգոտ ժառանգական հիպերխոլեսթերինեմիա (հիպոլիպիդեմիկ թերապիայի հետ զուգակցում, այդ թվում աուտոհեմոտրանսֆուզիայով արյունից մաքրված ՑԽԼՊ)։
Սիրտ–անոթային համակարգի հիվանդություններ (այդ թվում այն անձանց մոտ, ովքեր չունեն սրտի իշեմիկ հիվանդության կլինիկական նշաններ, բայց ունեն վերջինիս առաջացման բարձր ռիսկ, օրիանակ՝ 55 տարեկանից բարձր, նիկոտինային կախվածություն, զարկերակային հիպերտենզիա, գենետեիկ նախատրամադրվածություն ունեցող անձինք), արդեն իսկ առկա դիսլիպիդեմիա ունեցող անձանց մոտ, որպես որկրորդային կանխարգելում՝ սրտամկանի ինֆարկտի, ուղեղի կաթվածի, կրկնակի հոսպիտալիզացիայի, ստենոկարդիայի և հետագա ռեվասկուլյարիզացիայի գումարային ռիսկի նվազեցման նպատակով։


== Հակացուցումներ ==
Գերզգայունություն, լյարդի ակտիվ հիվանդություններ, «լյարդային» տրանսամինազների մակարդակի բարձրացում (ավելի քան 3 անգամ), որի ծագումը հայտնի չէ, հղիություն, կրծքի կաթով կերակրման ջրջան, միչև 18 տաերկան հասակ (արդյունավետությունը և անվտանգությունը հստակեցված չեն)։


=== Զգուշորեն ===
Ալկոհոլիզմ, անամնեզում լյարդի հիվանդություններ։


== Դեղաչափի որոշում ==
Կիրառվում է ներքին ընդունման ձևով, օրվա ցանկացած ժամին, անկախ սննդի ընդունումից։ Սրտի իշեմիկ հիվանդության կանխարգելման նախնական դեղաչափը մեծահասակների համար 10մգ է օրը 1 անգամ։ Դեղաչափի փոփոխությունը խորհուրդ է տրվում փոփոխել 2–4 շաբաթից ոչ շուտ, արյան պլազմայի լիպիդային ցուցանիշների վերահսկողությամբ։ Օրվա առավելագույն դեղաչափը կազմում է 80 մգ օրը 1 անգամ։ Առաջնային հիպերխոլեսթերինեմիայի և կոմբինացված (խառը) հիպերլիպիդեմիային դեպքում նշանակվում է 10մգ օրը 1 անգամ։
Ազդեցությունը դրսևորվում է 2 շաբաթվա ընթացքում, առավելագույն ազդեցությունը զարգանում է 4 շաբաթվա ընթացքում։ Հոմոզիգոտ ընտանեկան հիպեխոլեսթերինեմիայի դեպքում նշանակվում է 80 մգ օրը 1 անգամ (ՑԽԼՊ մակարդակի իջեցում 18–45%–ով)։ Բուժումից առաջ հիվանդին անհրաժեշտ է նշանակել ընդունված, խոլեսթերինի ցածր մակարդակով սննդակարգ, որին անհրածեշտ է հետևել բուժման ընթացքում։ Լյարդային անբավարարության ժամանակ անհրաժեշտ է դեղաչափը իջեցնել։ 10–17 տարեկան երեխաներին (ներառված են տղաները և դաշտանային ցիկլ ունեցող աղջիկները), որքեր ունեն հետերոզիգոտ ընտանեկան հիպերխոլեսթերինեմիա, նախնական դեղաչափը կազմում է 10մգ օրը 1 անգամ։ 4 շաբաթից շուտ դեղաչափը պետք չէ բարձրացնել։ Օրվա առավելագույն դեղաչափ՝ 20մգ (20մգ–ից ավել դեղաչափի կիրառումն ուսունասիրված չէ)։


== Կողմնակի ազդեցություններ ==
Առավել հաճախ (1% և ավելի)։ անքնություն, գլխացավ, ասթենիկ համախտանիշ, սրտխառնոց, լուծ, որովայնաին ցավ, դիսպեպսիա, մետեորիզմ, փորկապություն, մկանացավ։ Առավել քիչ (1–ցի քիչ)։

Նյարդային համակարգի կողմից։ գլխապտույտ, ամնեզիա, պարէսթեզիա, ծայրամասային նեյրոպաթիա, հիպէսթեզիա
Ստամոքա աղիքային համակարգի կողմից։ փսխում, անորեքսիա, հեպատիտ, պանկրեատիտ, խոլեստատիկ դեղնուկ
Հենաշարժից համակարգի կողմից։ մեջքի ցավ, մկանային ցնցումներ, միոզիտ, միոպաթիա, հոդացավ, ռաբդոմիոլիզ
Ալերգիկ ռեակցիաներ։ եղնջացան, քոր, մաշկային ցանավորում, անաֆիլաքսիա, բուլյոզ ցան, պոլիմորֆ էքսուդատիվ էրիթեմա (այդ թվում՝ Ստիվեն–Ջոնսոնի և Լայելի համախտանիշ)
Արյունաստեղծ համակարգի կողմից։ թրոմբոցիտոպենիա
Նյութափոխանակային խանգարումներ։ հիպոկալեմիա, հիպերկալեմիա, շիճուկային կրեատինկինազի ակտիվության բարձրացում
Այլ։ իմպոտենցիա, ծայրամաային այտուցներ, մարմնի քաշի ավելացում, կրծքավանդակում ցավ, երկրորդային երիկամանյին անբավարարություն, ալոպեցիա, աղկում ականջներում, հոգնածություն։Ատորվաստատինը կարող է հյուծել սրտամկանը։


== FDA ==
2012 թվականի մարտին, FDA–ը թարմացրել է իր ուղեցույցները ստատինների կիրառման համար, նշելով ստատիններից առաջացած հիշողության կորստի, լյարդի վնասման, արյան մեջ գլյուկոզի մակարդակի բարձրացման, տիպ 2 շաքարային դիաբետի զարգացման և մկանների վնասման մասին։ Նոր ուղեցույցում ասվում է՝

FDA–ի կողմից հաստատվել է, որ ստատինների կիրառման հետ կապված լյարդի վնասումը հազվադեպ է, բայց կարող է հանդիպել
Հիշողության կորստի, մոռացկոտության դեպքեր գրանցվել են ստատիններ կիրառող բոլոր անձանց մոտ, անկախ տարիքային խմբից։ Գանգատները հազվադեպ են, սակայն նշվում է «ոչ պարզ» մտածողություն։
Ստատինների կիրառումից գրանցվել են արյան մեր գլյուկոզի մակարդակի ոչ արտահայտված աճ և տիպ 2 շաքարային դիաբետի զարգացում։
Որոշ դեղամիջոցներ կարող են փոխազդել ստատինների հետ այնպես, որ մեծացնում են մկանների վնասման (միոպաթիա) ռիսկը, որն արտահայտվում է անբացատրելի մկանային թուլությամբ և ցավով։


== Գերդոզավորում ==
Բուժում։ թիրախային հակաթույն չկա, նշանակվում է սիմպտոմատիկ թերապիա։ Հեմոդիալիզն արդյունավետ չէ։


== Հատուկ ցուցումներ ==
Ատորվաստատիը կարող է բարձրացնել շիճուկային ԿՖԿ–ի մակարդակը, ինչին հարկ է ուշադրություն դարձնել կրծքավանդակի ցավի տարբերակիչ ախտորոշման ժամանակ։ Պետք է նկատի ունենալ, որ ԿՖԿ–ի նախնական ցուցանիշի համեմատ վերջինիս մակարդակի բարձրացումը 10 անգամ, որը զուգակցվում է մկանացավի, և մկանային թուլության հետ, կարող է կապված լինել միոպաթիայի հետ և այս դեպքում անհրաժեշտ է ընդհատել բուժումը։ Պետք է պարբերաբար հսկել լյարդային ցուցանիշները, ինչպես բուժումից առաջ, բուժումը սկսելուց 6 և 12 շաբաթ հետո, ինչպես նաև դեղաչափի բարձրացման դեպքում, իսկ հետագայում պարբերաբար, յուրաքանչյուր 6 ամիսը մեկ բուժման ամբողջ ընթացքում (մինչև ցուցանիշների լրիվ նորմալացում այն անձանց մոտ, որոնց արյան մեջ տրանսամինազների մակարդակը գերազանում է նորման)։
«Լյարդային» տրանսամինազների մակարդակի բարձրացումը դիտվում է ատորվաստատինով բուժումը սկսելուց առաջին 3 ամիսների ընթացքում։ Խորհուրդ է տրվում ընդհանտել դեղը կամ իջեցնել դեղաչափը ԱԼԱՏ–ի, ԱՍԱՏ–ի մակարդակի ավելի քան 3 անգամ բարձրանալու դեպքում։ Հարկ է ժամանակավոր ընդհատել ատորվաստատի կիրառումը այնպիսի կլինիկական նշանների զարգացման դեպքում, որոնք ենթադրում են սուր միոպաթիա կամ այնպիսի գործոների առկայություն դեպքում, որոնք ռաբդոմիոլիզի առկայության պայմաններում նպաստում են սուր երիկամային անբավարարության զարգացմանը (ծանր ինֆեկցիաներ, զարկերակային ճնշման իջեցում, տարածուն վիրահատական միջամտություն, վնասվածք, նյութափոխանակային, հորմոնալ կամ էլեկտրոլիտային արտահայտված խանգարում)։
Հիվանդներին անհրաժեշտ է զգուշացնել այն մասին, որ նրանք անհապաղ պետք է դիմեն բժշկի անհասկանալի մկանային ցավերի կամ մկանային թուլության առաջացման դեպքում, հատկապես, եթե այն ուղեկցվում է ընդհանուր ինքնազգացողության վատացմամբ կամ տենդով։ Նկարագրված են ատորվաստատինի կիրառման ժամանակ առաջացած ատոնիկ ֆասցիտի դեպքեր, սակայն դրա կապը պրեպարատի հետ և առաջացման պատճառը ներկայիս հայտնի չեն։ Մանկածնման տարիքում գտնվող կանանց հարկ է կիրառել հակաբեղմնավորման վստահելի միջոցներ։ Քանի որ խոլեսթերինը և այն նյութերը, որոնք սինթեզվում են խոլեսթերինից կարևոր են պտղի զարգացման համար, հղիության ժամանակ ՀՄԳ–ԿոԱ ռեդուտկազի ընկճման պոտենցիալ ռիսկը գերազանցում է դեղորայքի թերապևտիկ ազդեցությունը։
Հայտնի են հղիության I եռամսյակում գտվող կանանց մոտ լովաստատինի (ՀՄԳ–ԿոԱ ռեդուտկազի ընկճող) և դեքստրոամֆետամինի զուգակցված կիրառման հետևանքով ոսկրային դեֆետկով, շնչափող–կերակրափողային խուղակով, հետանցքի աթրեզիայով ծնված երեխաների դեպքեր։ Թերապիայի ընթացքում, երբ հաստատվում է հղիություն, դեղորայքի կիրառումն անհրաժեշտ է անհապաղ դադարեցնել, իսկ պացիենտը պետք է տեղեկացվի պտղի վնասման պոտենցիալ ռիսկի մասին։ Կրծքի կաթ դեղորայքի թափանցման մասին տվյալներ չկան, սակայն, առնետների վրա փորձը ցույց է տվել, որ ատորվաստատինը կերակրող կենդանիների մոտ թափանցում է կրծքի կաթ (կրծքի կաթում կոնցենտրացիան հասնում է մինչև 50% արյան պլազմայում եղած կոնցենտրացիայից)։
Վերահսկվող կլինիկական հետազոտությունները 6 ամսվա ընթացքում 10–17 տարեկան երեխաների մոտ (ներառված են տղաները և դաշտանային ցիկլ ունեցող աղջիկները), որոնք ունեն ընտանեկան հոմոզիգոտ հիպերխոլեսթերինեմիա, ցույց է տվել տղաների մոտ աճման արագության, սեռական հասունացման և աղջիկների մոտ դաշտանային ցիկլի տևողության վրա ազդեցության բացակայություն։ Չվերահսկվող հետազոտություններում 9 տարեկանից բարձր 8 երեխաների մոտ, ովքեր ունեն ընտանեկան հոմոզիգոտ հիպերխոլեսթերինեմիա, 80մգ/օր դեղաչափի կիրառումը 1 տարվա ընթացքում անբարենպաստ ազդեցություն չի հայտնաբերել։ Երեխաների մոտ լավ վերահսկվող հետազոտություններ (այդ թվում՝ մինչև 10 տարեկան երեխաներ) չեն կատարվել, 20մգ–ից ավել դեղաչափի անվտանգությունը և էֆեկտիվությունը հստակեցված չեն։


== Փոխազդեցություն ==
Ցիկլոսպորինի, ֆիբրատների, էրիթրոմիցինի, կլարիթրոմիցինի, իմունոճնշիչների, հակասնկային դեղամիջոցների (ազոլեների խմբին պատկանող) և նիկոտինամիդի միաժամանակյա նշանակման դեպքում դիտվում է արյան պլազմայում ատորվաստինի մակարդակի աճ, ինչը մեծացնում է միոպաթիայի առաջացման ռիսկը։ Անտացիդներն իջեցնում են կոնցենտրացիան 35%–ով (ազդեցությունը ՑԽԿՊ–ի վրա չի փոխվել)։ Ատորվաստատինի միաժամանակյա կիրառումը պրոտեազների ընկճողների հետ, որոնք հայտնի են ինչպես ցիտոքրոմ CYP3A4 ընկճողներ, ուղկցվում է արյան պլազմայում ատորվաստատնի կոնցենտրացիայի աճով (էրիթոմիցինի միաժամանակյա կիրառման դեպքում ատորվաստատինի Cmax–ն աճում է 40%–ով)։
Դիգոքսինի և ատորվաստատինի գուգակցված կիրառումը 80մգ/օր դեղաչափով մեծացնում է դիգոքսինի կոնցենտրացիան 20%–ով։ Մեծանում է ներքին ընդունման հակաբեղմանվորիչների կոնցենտրացիան արյան պլազմայում (80մգ/օր ատորվաստատինի կիրառման դեպքում), որոնք իրենց կազմում պարունակում են նորէթիստերոն 30%–ով և էթինիլէստրադիոլ 20%–ով համապատսխանաբար։ Կոլեստիպոլի հետ զուգակցման դեպքում հիպոլիպիդեմիկ ազդեցությունը գերազանցում է դեղամիջոցներից յուրաքանչյուրի առանձին կիրառման ժամանակ դիտվող ազդեցությունը, չնայած նրան, որ դիտվում է ատորվաստատինի 25%–ով կոնցենտրացիայի իջեցում կոլեստիպոլի միաժամանակյա կիրռաման դեպքում։ Այնպիսի դեղամիջոցների հետ միաժամանակյա օգտագործումը, որոնք իջեցնում են էնդոգեն ստերոիդ հորմոնների մակարդակը (այդ թվում՝ ցիմետիդին, կետոկոնազոլ, սպիրոնոլակտոն), մեծանում է էնդոգեն ստերոիդ հորմոնների իջեցման ռիսկը (հարկ է կիրառել զգուշությամբ)։


== Ծանոթագրություններ ==


== Գրականություն ==
Реестровая запись ФС-001940 : Аторвастатин кальция тригидрат // Государственный реестр лекарственных средств. — Минздрав РФ, 2019. — 29 августа.
Регистрационное удостоверение ЛП-004789 : Аторвастатин // Государственный реестр лекарственных средств. — Минздрав РФ, 2018. — 11 апреля.
Мишина, Е. А. Инструкция по медицинскому применению лекарственного препарата Аторвастатин : ЛП-004789-110418 / ООО «Пранафарм». — Министерство здравоохранения Российской Федерации, 2018. — 11 Ապրիլի. — 32 с.


== Արտաքին հղումներ ==
Ատորվաստատին - Մեդեքս