Դեղերի դիզայն

Դեղերի դիզայն, դեղերի կառուցման ժամանակակից կոմպյուտերային եղանակը։


== Պատմական ակնարկ ==
Մինչև 20-րդ դարի վերջը նոր դեղերի ստացումը կրում էր պատահական բնույթ։ Պաուլ Էռլիխի 606-րդ միացության՝ հակասիֆիլիսային ակտիվությամբ օժտված սալվարսանի (As–ի օրգանական միացություն) սինթեզը (1909) համարվում էր մեծ հաջողություն, չնայած ներկայումս այդ շարքի պատրաստուկները (նովարսենոլ, օսարսոլ) հանված են կիրառումից՝ բարձր թունավորության պատճառով։ Պատահական սինթեզի արդյունքում ստացված միացությունների հիման վրա հետագայում հնարավոր դարձավ ակտիվ նյութերի նպատակադրված սինթեզը, հիմնված մոլեկուլի ակտիվության և կառուցվածքի փոխկապակցվածության վրա։ Մինչև արտադրության թույլտվություն ստանալը նոր ակտիվ նյութն անցնում է երկար ճանապարհ (մտահղացում, ստացում, նախակլինիկական և կլինիկական փորձարկումներ, տեխնիկական փաստաթղթերի կազմում), որի վճռորոշ փուլը սկրինինգն է։ Պրոցեսը բավականին թանկ է և տևում է ~ 8-10 տարի։
Հաշվարկային մեթոդների և քվանտային քիմիայի զարգացումը, ինչպես նաև 20-րդ դարի վերջում համակարգչային ռեսուրսների առաջընթացը անդրադարձավ նաև դեղերի հայտնագործման մեթոդների վրա, որոնք փորձնական կառուցվածք-ակտիվություն մակարդակից անցան սկզբունքորեն նոր հարթություն։ Եթե մինչ այդ կառուցվածք անվան տակ նկատի ունեին միայն նյութի երկչափ ինֆորմացիան (կառուցվածքային բանաձևը), ապա այժմ դեղերի կառուցման տրամաբանության մեջ ներառվում է նաև դրա եռաչափ 3D (3-Dimensional) կառույցը և էլեկտրոնային ամպերի բաշխվածությունը մոլեկուլային տարածության մեջ։ Եթե նախկինում դեղերի ստացումը պատահականություն էր և արդյունք բազմաթիվ ու բազմազան օրգ. մոլեկուլների էմպիրիկ սկրինինգի (անգլ.՝ screening՝ մաղում), ապա այժմ դեղերի ստացումը նպատակաուղղված պրոցես է, որի դեպքում նախքան սինթեզը և կենսաբանական փորձարկումը, շատ բարձր հավանականությամբ տեսականորեն կանխագուշակվում է ցանկալի դեղաբանական ակտիվությամբ օժտված մոլեկուլի անհրաժեշտ կառուցվածքը։ Այսպիսով, նոր դեղերի կառուցման հիմնախնդրի լուծումը կատարվում է հակառակ ծայրից՝ համապատասխան կառուցվածքների տեսական կանխագուշակումներից հետո միայն իրականացվում է դրանց սինթեզն ու փորձարկումը (Rational Drug Design)։ Եթե նախկինում հզոր դեղ արտադրող ֆիրմաները 1 տարվա ընթացքում կարող էին ստուգել մոտ 10 հազար միատիպ կենսաազդեցությամբ միացություններ, ապա ներկայումս օրական ստուգվում են ~100 հազար միացություններ, ինչը դեռ սահման չէ։
Եթե բացառենք այն դեղանյութերը, որոնց ազդեցությունը պայմանավորված է պարզ քիմիական կամ որոշակի ֆիզքիմ. հատկություններով, ապա ցանկացած դեղանյութ իր ազդեցությունն իրականացնում է կենսամակրոմոլեկուլային թիրախի հետ փոխազդեցության արդյունքում։ Վերջինիս դերում կարող են հանդես գալ բջջի թաղանթում տեղակայված ռեցեպտորային սպիտակուցները կամ իոնային անցուղիները, ցիտոպլազմայում թափառող ֆերմենտները, կորիզում պարփակված ԴՆԹ-ի կարգավորիչ հատվածները։ Փոխազդեցությունը տեղի է ունենում մակրոմոլեկուլի խիստ որոշակի կապող «գրպանիկներում» և պայմանավորված է ոչ կովալենտ կապերով (դիպոլ-դիպոլային, էլեկտրաստատիկ ուժեր, ջրածնական կապեր), որից կախված է դեղերի ազդման տևողությունն ու դարձելիությունը։ Կապն իրագործվում է շնորհիվ դեղանյութի և սպիտակուցի կապող հատվածի եռաչափ կառուցվածքների, ինչպես նաև մակերևույթների հատկությունների բաշխման խիստ կոմպլեմենտարության (բանալի - կողպեք)։
Դեղանյութը, կապվելով թիրախին, նրանում խթանում է տարածական կառույցի որոշակի ձևափոխություններ, հանդիսանալով ագոնիստ (կապվելով թիրախին՝ հավասարակշռությունը շեղում է ակտիվ կոնֆորմացիայի կողմը), շրջուն (inverse) ագոնիստ (շեղում դեպի ոչ ակտիվ կոնֆորմացիան) կամ անտագոնիստ, որը կապվելով կենսամակրոմոլեկուլի ակտիվ հատվածում հավասարակշռության խախտում չի առաջացնում, սակայն խցանում է կապող գրպանիկը՝ խոչընդոտելով սեփական ֆիզիոլոգիական կարգավորիչների ազդեցությունը։
Դեղանյութի կապվածությունը թիրախին պետք է լինի ընտրողական, որպեսզի բացառվեն կողմնակի երևույթները, և դեղը պետք է օժտված լինի այնպիսի հատկություններով, որ տեղափոխվի դեպի թիրախ և բարենպաստ արագությամբ արտաքսվի օրգանիզմից։ Այն պետք է լինի բավականաչափ հիդրոֆոբ, որ կարողանա անցնել կենսաթաղանթներով, բայց ոչ այնքան, որ մնա գերված վիճակում։ Վերջին երևույթը բնորոշ է ընդհանուր անզգայացնող բուժամիջոցներին (եթեր, ֆտորոտան), որոնք չկարողանալով ազատվել նյարդային բջիջների կենսաթաղանթներից՝ երկար ժամանակով արգելակում են նյարդային գրգռափոխանցումը։
Մոլեկուլների տարածական կառուցվածքի բացահայտման համար կիրառվում են հզոր եղանակներ՝ ռենտգենակառուցվածքային վերլուծությունը (ՌԿՎ) և միջուկա-մագնիսական ռեզոնանսը (ՄՄՌ)։ Բոլոր եղանակներով ստացված կառուցվածքային ինֆորմացիան պահվում է հատուկ տեղեկատվական բանկերում, որոնք հասանելի են համացանցով (Protein Data Bank – PDB, Nucleic Acid Databaze – NDB, Cambridge Crystallographic Data Center – CCDC)։ 2005 թվականի տվյալներով որոշված են 31535 մակրոմոլեկուլների կառուցվածքները, ինչը առկա սպիտակուցների չնչին մասն է, որից մի քանի տոկոսն է օգտագործվում ստեղծվող դեղերի համար որպես թիրախ։ Մնացած ահռելի քանակությամբ սպիտակուցները պոտենցիալ թիրախներ են նոր դեղերի համար։ Դեղերի դիզայնի համատեքստում անհրաժեշտ է պոտենցիալ թիրախ հանդիսացող մակրոմոլեկուլների և դրանց հետ փոխազդող փոքրիկ մոլեկուլների տարածական ինֆորմացիան։


== Ֆարմակաֆորի մոդելավորում ==

Ֆարմակաֆոր են անվանում տվյալ կենսաակտիվ մոլեկուլի կառուցածքի հավաքի համար անհրաժեշտ յուրահատկություններով օժտված և փոխադարձ դասավորվածությամբ կառուցվածքային տարրերը։ Ջրածնական կապի դոնորներն ու ակցեպտորները, դրական կամ բացասական լիցքավորված հիդրոֆոբ խմբերը, տարածության մեջ դրանց փոխդասավորվածությունը կազմում են տվյալ մոլեկուլի ֆարմակաֆորը, իսկ ֆունկցիոնալ տարրերը կոչվում են ֆարմակաֆոր կամ կենսաիզոստերային խմբեր։ Եռաչափ ֆարմակաֆորը (3D-pharmacophore) բնորոշում է կենսաբանական ակտիվությամբ օժտված մոլեկուլներում առկա ֆարմակաֆոր խմբերի փոխդասավորվածությունը, դրանց կազմած անկյունները, հեռավորությունները։ Հակահիստամինային դեղանյութերի համար ֆարմակաֆոր մոդելը պատկերացվում է 2 արոմատիկ խմբերի և երրորդային ազոտի ատոմի որոշակի փոխդասավորվածությամբ (I)։ Այսինքն, եթե միացությունը բավարարում է նշված մոդելին, ապա մեծ հավանականությամբ այն օժտված է հակահիստամինային ակտիվությամբ։
Կողմնորոշման խնդիրները լուծման մոտեցումների մեծ մասի հիմքում ընկած է մոլեկուլի ֆարմակաֆորային հատվածի և ընկալիչի խոռոչի երկրաչափական համապատասխանությունը, ինչը ընկալիչի խոռոչում մոլեկուլի տեղավորման կարևոր, սակայն ոչ միակ բնութագիրն է։


== Մոլեկուլային դոկինգ ==
ՄԴ-ը (անգլ.՝ docking՝ միակցում) կիրառելի է, երբ հայտնի է թիրախ սպիտակուցի կամ դրա «կապող գրպանիկի» ճշգրիտ կառուցվածքը, ինչի միջոցով կարելի է վերարտադրել մոլեկուլի կապումն իր թիրախ ընկալիչին և ստանալ այդ կապվածության քանակական բնութագիրը՝ կիրառելով համապատասխան գնահատման ֆունկցիաներ։ ՄԴ-ի միջոցով կարելի է տվյալ թիրախի վրա տեսականորեն փորձարկել հազարավոր մոլեկուլներ, ընտրել առավել ակտիվները և նոր միայն իրականացնել դրանց սինթեզն ու փորձարկումները։ Մեթոդի կիրառումով կարելի է նաև հայտնի դեղերը դարձնել առավել արդյունավետ։


== Լիգանդների de novo դիզայն ==

Եթե հայտնի է թիրախի կապող հատվածի կառուցվածքը, ապա կարելի է կանխագուշակել այդ հատվածի հետ արդյունավետ կապվող միացության կառուցվածքը։ Եթե դոկինգի դեպքում կողպեքի համար ընտրում էին ճիշտ բանալին՝ փորձելով բազմաթիվ բանալիներ, ապա այս դեպքում կողպեքի մեջ են «ձուլում» համապատասխան բանալին։ Տարբերում են de novo ալգորիթմերի 2 տեսակ՝ «արտաքինից-ներքին», որի դեպքում նախ ուսումնասիրում են սպիտակուցի կապող տեղամասի ներքին մակերեսը, որոշում այդ տեղամասի այն հատվածները, որտեղ կարող են կապվել յուրահատուկ ֆունկցիոնալ խմբեր (այսինքն՝ բացահայտվում է հնարավոր դեղանյութի արտաքին կառուցվածքը), որոնք միմյանց կապում են դրանց անհրաժեշտ փոխկապակցվածությունը ապահովող կմախքով և հաջորդ փուլում այդ կմախքը փոխարինվում է իրական, սինթեզի համար հասանելի կառուցվածքով (II)։ 2-րդ դեպքում («ներքինից-արտաքին») լիգանդը աճեցվում է հենց կապող գրպանիկում՝ համապատասխան գնահատող ֆունկցիաների ուղղորդմամբ (III)։ Ի տարբերություն դոկինգի, որոնումը չի սահմանափակվում միայն նախապես վերցված կառուցվածքներով և արդյունքում կարող են ստացվել նույնիսկ անսպասելի կառուցվածքով միացություններ։

Կենսաակտիվ միացությունների տեսական ուսումնասիրությունը բարդ խնդիր է, քանի որ կենսաբանական ակտիվության մեխանիզմը ընդգրկում է մի շարք փուլեր՝ ադսորբում, բաշխում, կենսաձևափոխություն (մետաբոլիզմ), արտաքսում։ Կենսաբանական ազդեցության պրոցեսը կարող է կախված լինել մեկ կամ մի քանի նշված փուլերից։ Այս տեսակետից կենս. ազդեցության ընթացքը մակրոկինետիկական է, որն ընդգրկում է զուգահեռ կամ հաջորդական ընթացող պրոցեսներ, որոնց ուսումնասիրումը աշխատատար է, նույնիսկ եթե դրանք ոչ բարդ դասական քիմիական ռեակցիաներ են։ Այդ պատճառով տվյալ ակտիվության բացահայտման համար ընտրում են կարևորագույն փուլերը, հաշվի առնելով դրանց զուգահեռ կամ հաջորդական ընթացքը։
Դեղանյութի կենսաակտիվության ցուցաբերման կարևոր փուլերից մեկը՝ «ընկալիչ-լիգանդի» առաջացումը, որակական և քանակական տեսակետից կարելի է բնութագրել բազմաթիվ մեթոդներով (կլաստեր-անալիզ, նեյրոնային ցանցեր), որոնցից առավել ժամանակակից են 3D-QSAR-ը և մոլեկուլային դոկինգը։


== QSAR անալիզ ==
QSAR անալիզը (quantitative structure –activity relationship – քանակական կառուցվածք-ակտիվություն փոխհարաբերություն) թույլ է տալիս գտնել մաթեմատիկական կապ մոլեկուլի քանակական, թվային հատկությունների և կենսաբանական ակտիվության միջև։ Մինչև այժմ նշված մեթոդները վերաբերում էին մոլեկուլների ակտիվությանը անմիջականորեն թիրախի վրա, իսկ QSAR–ում պետք է ներմուծել պարամետրեր, որոնք հաշվի կառնեն նաև կենսամատչելիությունը, որի անհրաժեշտ պայմաններից մեկը դեղանյութի մոլեկուլը ֆերմենտին հասցնելն է։ QSAR-ի մաթեմատիկական արտահայտությունն է՝ A = f(p), որտեղ՝ A -ն փորձարկվող մոլեկուլի ակտիվությունն է տվյալ թիրախի վրա, p-ն՝ դրա կառուցվածքից ածանցված ինչ-որ հատկության քանակական բնութագիրն է և կարող է ունենալ բազմաթիվ բաղադրիչներ (հիդրոֆոբությունը, մոլեկուլի որևէ հատվածում էլեկտրոնային խտությունը, դրական լիցքի բաշխումը)։ Բանաձևը հատուկ է միայն որոշակի դասի միացություններին և վերաբերում է դրանց ակտիվությանը միայն որոշակի թիրախի նկատմամբ։ Ունենալով տվյալ թիրախի վրա ազդող և հայտնի կենսաակտիվությամբ մի քանի մոլեկուլներ և հաշվարկելով դրանց զանազան մոլեկուլային հատկությունները, կարելի է այդ տվյալները ենթարկել մաթեմատիկական մշակման և ստանալ համապատասխան QSAR կապ։
Նշված մեթոդները դեղերի դիզայնի ալգոռիթմային շտեմարանի միայն չնչին մասն են՝ այսբերգի գագաթը, ուստի հաշվի առնելով դրանց շեշտակի մուտքը դեղագիտական քիմիա, շարունակելու են մնալ այս գիտության հիմնական շարժիչ ուժը, տալով ֆիզիկական իմաստ` առաջին հայացքից պատահական թվացող կախվածություններին։


== Գրականություն ==
Քիմիայի և դեղագիտության համառոտ հանրագիտարան, Ռ. Հ. Հակոբյան, Եր., 2016,  Dex.am,
История и перспективы комп. конструирования лек., Глушко А. А., Пят., 2010,
Դեղագիտական քիմիա, դասագիրք, Ռ. Հ. Հակոբյան, Եր., 2011,
Комбинированная вычислительная 3d-qsar технология bis, В.А.Потемкин...,2004,
Medicinal Chemistry, Методологические основы создания лек. птепаратов, О. Н. Зефирова, Н. С. Зефиров, Вестн.Моск.Ун-та, сер.2, Химия. 2000, Т.41.N 2.Դեղագործություն