Ալֆա-1-հակատրիպսինի դեֆիցիտ

Ալֆա-1-հակատրիպսինի դեֆիցիտ (Ա1ՀԴ), ժառանգական խանգարում, որը կարող է հանգեցնել թոքերի կամ լյարդի հիվանդության։ Թոքերի ախտահարումը հիմնականում սկսվում է 20-50 տարեկանից ու դրսևորվում է սուլող շնչառությամբ, հևոցով, շունչը չհերիքելու զգացումով և թոքային վարակների նկատմամբ բարձր հակումով։ Բարդույթներից կարող են լինել թոքերի խրոնիկ օբստրուկտիվ հիվանդությունները, լյարդի ցիռոզը, նորածնային դեղնուկը և պաննիկուլիտը։
Ալֆա-1-հակատրիպսինի դեֆիցիտը SERPINA1 գենի մուտացիայի արդյունք է, ինչի հետևանքով ալֆա-1 հակատրիպսինը չի սինթեզվում բավարար քանակով։ Ռիսկի գործոններից են ծխելը և շրջակա միջավայրի վնասակար գործոնները։ Հիմքում ընկած է նեյտրոֆիլային էլաստազի ձերբազատումը և լյարդում ոչ նորմալ Ա1ՀՏ սպիտակուցի առաջացումը։ Ժառանգվում է կոդոմինանտության սկզբունքով, այսինքն, եթե կա մեկ արատավոր ալել, հիվանդությունը ավելի թեթև է ընթանում, քան եթե ախտահարված լինեն երկու ալելները։ Հավանական ախտորոշումը դրվում է ախտանիշների հիման վրա և հաստատվում է արյան հետազոտմամբ և գենետիկ թեստավորմամբ։
Թոքերի հիվանդությունների բուժումը ներառում է բրոնխալայնիչներ, ինհալյացիոն ստերոիդներ և վարակի առկայության դեպքում նաև հակաբիոտիկներ։ Ծանր դեպքերում խորհուրդ է տրվում ալֆա-1 հակատրիպսին սպիտակուցի ներերակային ներարկումները կամ թոքերի փոխպատվաստումը։ Շատ կարևոր է նաև ծխելը դադարեցնելը։ Հեմոֆիլիայի, պնևմոկոկի և հեպատիտի դեմ պատվաստումը ևս խորհուրդ է տրվում իրականցնել։ Կյանքի սպասվելիք միջին տևողությունը ծխողների մոտ 50 տարի է, իսկ չծխողների մոտ գրեթե հավասար է պոպուլյացիայի միջին ցուցանիշին։
Այս հիվանդությունը Եվրոպայում հանդիպում է 2500-ից մեկի մոտ։ Ծանր ախտահարում դիտվում է 5000-ից մեկի մոտ։ Ասիացիների շրջանում ավելի հազվադեպ է հանդիպում։ Թոքերի քրոնիկ օբստրուկտիվ հիվանդություններ ունեցողների մոտ 3%-ի մոտ համարում են, որ կա ալֆա-1 հակատրիպսինի դեֆիցիտ։ Առաջին անգամ այս հիվանդությունը նկարագրվել է 1960ական թվականներին։


== Նշաններ և ախտանիշներ ==
Ալֆա-1 հակատրիպսինի դեֆիցիտի դեպքում դիտվող ախտանշաններից են հևոցը, սուլող շնչառությունը և խզզոցները։ Կլինիկաան պատկերում կարող են դիտվել նաև կրկնվող շնչառական վարակներ և ասթմա, որոնք կայուն են ավանդական բուժման հանդեպ։ Ալֆա-1 հակատրիպսինի դեֆիցիտ ունեցող անձանց մոտ էմֆիզեման զարգանում է 30-40 տարեկանում, անգամ եթե ծխող չեն, իսկ ծխելու դեպքում էլ ավելի շուտ կզարգանա։ Ալֆա-1-հակատրիպսինի դեֆիցիտը առաջացնում է լյարդի ֆունկցիայի խանգարում և կարող է հանգեցնել ցիռոզի ու լյարդային անբավարարության 15% դեպքերում։ 
Այս խնդրով ծնված նորածինների մոտ նորածնային դեղնուկը ավելի երկար է տևում։ Նորածինների լյարդի փոխպատվաստման ամենահաճախ հանդիպող ցուցումն է։


=== Կապակցված վիճակներ ===

Ալֆա-1-հակատրիպսինի դեֆիցիտը կապված է մի շարք այլ ախտաբանական վիճակների հետ․

Լյարդի ցիռոզ
Թոքերի խրոնիկ օբստրուկտիվ հիվանդություններ
Պնևմոթորաքս
Ասթմա
Գրանուլեմատոզ
Պանկրեատիտ
Լեղաքարային հիվանդություն
Բրոնխէկտազներ
Կոնքի օրգանների պրոլապս
Առաջնային սկլեռոզացնող խոլանգիտ
Աուտոիմուն հեպատիտ
Էմֆիզեմա
Երկրորդային մեմբրանոպրոլիֆերատիվ գլոմերուլոնեֆրիտ
Քաղցկեղ
Հեպատոցելուլյար կարցինոմա (լյարդ)
Միզապարկի քաղցկեղ
Լեղապարկի քաղցկեղ
Լիմֆոմա
Թոքի քաղցկեղ


== Ժառանգականություն ==
Ալֆա-1 հակատրիպսինը կոդավորվում է SERPINA1 (սերինային պեպտիդազի արգելակիչ) գենով, որը տեղակայված է 14q32 հատվածում։ Հայտնի են SERPINA1 գենի ավելի քան 75 մուտացիաներ, մեծ մասը արտահայտված կլինիկական դրսևորումներով։ Ամենահայտնի ծանր կլինիկա առաջացնող մուտացիան մեկ զույգ ազոտային հիմքերի փոխարինումն է, որի արդյունքում գլուտամատը դառնում է լիզին, կամ մեկ այլ դեպքում գլուտամատը դառնում է վալին։ Նկարագրված են նաև այլ հազվադեպ հանդիպող տարբերակներ(տես OMIM)։


== Ախտաֆիզիոլոգիա ==
Ալֆա-1 հակատրիպսինը սինթեզվում է լյարդում և իր կարևորագույն գործառույթներից մեկը թոքերը նեյտրոֆիլային էլաստազայից՝ շարակցական հյուսվածքը քայքայող ֆերմենտից, պաշտպանելն է։ Արյան մեջ Ա1ՀՏ-ի նորմալ մակարդակը մոտավորապես 1.0-2.7 գ/լ է։ Այն անձանց մոտ, որոնք ունեն PiSS, PiMZ և PiSZ գենոտիպեր, արյան մեջ Ա1ՀՏ-ի քանակ լինում է նվազած, կազմելով նորմայի մոտավորապես 40-60%-ը։ Այս մակարդակը չծխողներին հիմնականում բավարում է թոքերը էլաստազի քայքայիչ ազդեցությունից պաշտպանելուն։ Բայց եթե ունի PiZZ գենոտիպ, երբ Ա1ՀՏ-ի մակարդակը 15%-ից ցածր է ամենայն հավանականությամբ այդ անհատի մոտ կզարգանա պանացինար էմֆիզեմա երիտասարդ տարիքում իսկ նրանցից 10-15%-ի մոտ կզարգանա լյարդի ֆիբրոզ կամ ցիռոզ, քանի որ ալֆա-1 հակատրիպսինը բնականոն սեկրեցիայի չի ենթարկվում և կուտակվում է լյարդում։ Լյարդի բիոպսիայով հայտնաբերում ենք PAS-դրական, դիաստազ-կայուն գրանուլներ։ Ի տարբերություն գլիկոգեն և մուցին պարունակող գրանուլների որոնք դիաստազ զգայուն են(այսինքն՝ դիաստազով բուժում անցկացնելիս դառնում են PAS-բացասական), ալֆա-1 հակատրիպսին կուտակած հեպատոցիտները դիաստազ կայուն են ու շարունակում են մնալ PAS դրական։
Ծխախոտի օգտագործումը հատկապես վնասակար է ալֆա-1 հակատրիպսինի դեֆիցիտ ունեցող մարդկանց համար։ Բացի նրանից, որ ծխախոտը հարուցում և ակտիվացնում է շնչուղիների բորբոքումը, այն նաև անմիջականորեն ինակտիվանցում է ալֆա-1 հակատրիպսինին, օքսիդացնելով մեթիոնինի ածանցյալները, վերջինս նվազեցնում է Ա1ՀՏ-ի ակտիվությունը մոտ 2000 անգամ։


== Ախտորոշում ==

Ա1ՀՏ դեֆիցիտը մնում է չախտորոշված շատ հիվանդների մոտ։ Այդ հիվանդներին հիմնականում ախտորոշած են լինում թոքերի քրոնիկ օբստրուկտիվ հիվանդություն անհայտ էթիոլոգիայի։ Եվ համարվում է որ ԹԽՕՀ ախտորոշում ունեցողների մոտ 1 %-ը իրականում ունի Ալֆա-1 հակատրիպսինի դեֆիցիտ, հենց այս պատճառով էլ խորհուրդ է տրվում բոլոր ԹԽՕՀ, անդարձելի բաղադրիչի գերակշռմամբ ասթմա, անհայտ լյարդի հիվանդություն և նեկռոզացնող պանիկուլիտ ունեցող բոլոր անձանց մանրամասն հետազոտել։ Առաջնային կատարվում է շիճուկում Ա1ՀՏ-ի մակարդակի որոշում, եթե նվազած է, անհրաժեշտ է այս սպիտակուցի ֆենոտիպավորում և գենոտիպավորում՝ ախտորոշումը հաստատելու համար։ Ալֆա-1 հիմնադրամը հնարավորություն է տալիս այս թեստը անցկացնել անանուն և անվճար [1]։
Քանի որ էլէկտրոֆորեզի միջոցով դժվար է տարբերակել Ա1ՀՏ-ը և այլ ալֆա-1 դիրքի մինոր սպիտակուցներից, օգտվում են ավելի սպեցիֆիկ մեթոդներից՝ նեֆելոմետրիկ և իմունտուրբիդոմետրիկ։ Բայց սկրինինգային նպատակով էլեկտրաֆորեզի կիրառումը համարվում է նպատակահարմար։ Ալֆա-1 հակատրիպսինի դեֆիցիտը հետազոտվում է նաև իզոէլեկտրիկ ֆոկուսավորման եղանակով(ԻԷՖ) 4,5-5,5 pH-ի պայմաններում, որտեղ հել միջավայրում սպիտակուցը շարժվում է կախված իր իզոէլեկտրիկ կետից։ Նորմալ Ա1ՀՏ անվանենք M տառով, քանի որ այն գաղթում է դեպի կենտրոն այդ հել միջավայրում։ Մյուս աբնորմալ տարբերակների ժամանակ Ա1ՀՏ-ին տալիս ենք A-L կամ N-Z տառանշանները, կախված նրանից, թե սպիտակուցը շարժվում է M-ից պրոքսիմալ, թե դիստալ։ Շեղվող տարբերակների առկայությունը իզոէլեկտրիկ ֆոկուսավորման եղանակով հետազոտելիս խոսում է ալֆա-1 հակատրիպսինի դեֆիցիտի մասին։ Քանի որ հայտնաբերվող մուտացիաները գերազանցում են այբուբենում տառերի քանակին, ավելացվել են նաև այլ ենթանշաններ, ինչպես դա արվել է Պիտսբուրգյան մուտացիան բնութագրելու համար։ Ինչպես հայտնի է յուրաքանչյուն անհատ ունի Ա1ՀՏ սպիտակուցը կոդավորող գեն՝ երկու հոմոլոգ քրոմոսոմներում։ Հետերոզիգոտները կարող են ունենալ Ա1ՀՏ սպիտակուցի երկու տարբերակ և հետևաբար իզոէլեկտրիկ ֆոկուսավորման ժամանակ երկու տարբեր սպիտակուցները կշարժվեն տարբեր ուղղությամբ, իսկ եթե հետերոզիգոտի մոտ տեղի է ունեցել զրոյական մուտացիա՝ մեկ գենը դադարել է այդ սպիտակուցը կոդավորել, իսկ մյուս ալելը շարունակում է, ապա կունենանք մեկ սպիտակուց, որը կշարժվի մեկ ուղղությամբ։ Ախտորոշման մեջ արդյունքները նկարագրելիս կարող է գրված լինել օրինակ PiMM, որտեղ Pi-ն նշանակում է պրոտեազի ինհիբիտոր(սպիտակուց քայքայող ֆերմենտի արգելակիչ), իսկ MM-ը սպիտակուցային շղթաների շարժման նկարագիրն է հել միջավայրում, ինչպես նկարագրվեց վերը նշվածում։
Այլ ախտորոշիչ մեթոդներից են ELISA-ն(ֆերմենտասոցացված իմունսորբենտ անալիզ) և ռադիալ իմունոդիֆուզիան։ Ալֆա-1 հակատրիպսինի մակարդակը արյան մեջ կախված է գենոտիպից։ Որոշ մուտանտ ձևեր բնականոն չֆոլդավորվելով ենթարկվում են քայքայման պրոտեոսոմներում մինչդեռ մյուս մասը հակում ունի դեպի պոլիմերացումը և կուտակվում է էնդոպլազմատիկ ցանցում։ Արյան շիճուկում ավելի հայտնի տեսակների մակարդակները նշված են ստորև։

PiMM: 100% (նորմալ)
PiMS: 80% ալֆա-1 հակատրիպսինի նորմալ քանակի
PiSS: 60% ալֆա-1 հակատրիպսինի նորմալ քանակի
PiMZ: 60% ալֆա-1 հակատրիպսինի նորմալ քանակի
PiSZ: 40% ալֆա-1 հակատրիպսինի նորմալ քանակի
PiZZ: 10-15% (ալֆա-1 հակատրիպսինի ծանր անբավարարություն)


== Բուժում ==
Ալֆա-1-հակատրիպսինի դեֆիցիտի բուժման համար կիրառում են բրոնխալայնիչներ, ինհալյացիոն ստերոիդներ և վարակի առկայության դեպքում հակաբիոտիկներ։ Ծանր դեպքերում խորհուրդ է տրվում ալֆա-1 հակատրիպսին սպիտակուցի ներերակային ներարկումները կամ թոքերի փոխպատվաստումը։ Լյարդի ծանր ախտահարումների դեպքում խորհուրդ է տրվում նաև լյարդի փոխպատվաստում։ Ծխելը դադարեցնելը, հեմոֆիլիայի, պնևմոկոկի և հեպատիտի դեմ պատվաստվելը ևս համարվում են կարևոր միջոցառումներ։


=== Ալֆա-1 հակատրիպսին սպիտակուց ===
Այն անձինք, որենք ունեն ալֆա-1-հակատրիպսինի դեֆիցիտ ստանում են ալֆա-1 հակատրիպսին սպիտակուցը, որը անջատվել է մարդու արյան պլազմայից։ Այս բուժումը համարվում է, որ կարող է կանգնեցնել հիվանդության հետագա վնասող ազդեցությունը թոքերի վրա։ Ա1ՀՏ սպիտակուցով փոխարինիչ բուժման արդյունավետությունը ապացուցող երկարաժամկետ հետազոտությունների տվյալներ դեռ չկան ։ Այժմ ընդունված է այն մոտեցումը, որ Ա1ՀՏ սպիտակուցով բուժումը պետք է սկսել միայն էմֆիզեմայի ախտանիշների ի հայտ գալուց հետո։
2015 թվականի տվյալներով միայն չորս դեղագործական կազմակերպություններ ԱՄՆ-ում, Կանադայում և որոշ եվրոպական երկներում արտադրում են Ա1ՀՏ՝ աուգմենտացիոն թերապիայի նպատակով։ Աուգմենտացիոն թերապիան, որպես օրենք իրականցվում է Ա1ՀՏ-ի ներերակային ներմուծմամբ։ Գիտնականները փորձում են գտնել բերանացի ներմուծման տարբերակներ։ Տարբեր դեղագործական ընկերությունների արտադրանքը ապացուցված է, որ ունի միանման արդյունավետություն։ 
Աուգմենտացիոն թերապիան իմաստ չունի կիրառել լյարդի ախտահարման դեպքում։ Եթե արդեն կա լյարդի հիվանդություն՝ բուժումը կազմակերպվում է ախտանշանային։ Ծանր դեպքերում կարող է անհրաժեշտ լինել լյարդի փոխպատվաստում։


== Համաճարակաբանություն ==

Ալֆա-1 հակատրիպսինի դեֆիցիտի ամենաբարձր ռիսկի խմբում են Եվրոպայի հյուսիսում և Պիրենեյան թերակղզում ապրող մարդիկ, վերջիններիս 4%-ը հանդիսանում են PiZ ալելի կրող։ Յուրաքանչյուր 625-ից մեկը կամ 2000-ից մեկը հոմոզիգոտ են։
Մեկ այլ հետազոտություն հայտնաբերել է հիվանդության 1:1550 հանդիպման հաճախականություն, իսկ գենի հանդիպման հաճախականությունը պոպուլյացիայում 0.026 է։ Ալֆա-1 հակատրիպսինի դեֆիցիտի PiZZ գենոտիպի ամենաշատ դեպքեր նկարագրվել են Եվրոպայի հյուսիսային և արևմտյան հատվածներում, որտեղ գենի հանդիպման միջին ցուցանիշը 0.0140 է։


== Պատմական ակնարկ ==
Ալֆա-1-հակատրիպսինի դեֆիցիտը հայտնաբերվել է 1963 թվականին Կարլ-Բերտիլ Լաուրելի(1919-2001) կողմից Շվեդիայում՝ Լունդի համալսարանում։ Լաուրելը իր օգնական Սթեն Էրիքսոնի հետ նկատեց, որ 1500 նմուշների էլեկտրաֆորեզի ժամանակ 5 նմուշում բացակայում է ալֆա-1 հակատրիպսին սպիտակուցը, իսկ այդ հինգից երեքի մոտ զարգացել է թոքերի էմֆիզեմա վաղ տարիքումում։
Լյարդի հիվանդության հետ կապը հայտնաբերվել է 6 տարի ավելի ուշ, երբ Հարվի Շարփը նկարագրեց ալֆա-1 հակատրիպսինի դեֆիցիտը լյարդային հիվանդության կոնտեքստում։


== Հետազոտություններ ==
Ռեկոմբինանտ ալֆա-1 հակատրիպսինի տեսակներն են հետազոտվում։ Այլ փորձարարական բուժումների նպատակն է լյարդում պոլիմերների առաջացման կանխարգելումը։


== Ծանոթագրություններ ==


== Արտաքին հղումներ ==
Alpha 1-antitrypsin deficiency on Orphanet
Alpha 1-antitrypsin