Ժիլբերտի համախտանիշ

Ժիլբերտի համախտանիշ, լյարդի թեթև խանգարում, որի ժամանակ լյարդը չի յուրացնում բավարար բիլիռուբին։ Շատ մարդիկ երբեք գանգատներ չեն ունենում։ Հազվադեպ հանդիպում է մաշկի և աչքի եղջերաթաղանթի թեթև դեղնություն։ Այլ հնարավոր գանգատներն են հոգնածությունը, թուլությունը և որովայնի ցավը։
Ժիլբերտի համախտանիշի հիմքում ընկած է UGT1A1 գենի մուտացիան, որի ժամանակ ընկճվում է բիլիռուբին ուրիդին դիֆոսֆատ գլյուկուրոնոզիլտրանսֆերազա ֆերմենտի ակտիվությունը։ Այն սովորաբար ժառանգվում է աուտոսոմ ռեցեսիվ, երբեմն հնարավոր է աուտոսոմ դոմինանտ տեսակներ, կախված մուտացիայի տեսակից։ Դեղնուկի նոպաները կարող են հրահրվել սթրեսից, օրինակ վարժություններից, դաշտանային ցիկլից, կամ սովից։ Դիագնոզը հիմնված է արյան մեջ չկոնյուգացված բիլիռուբինի բարձր մակարդակի վրա անկախ լյարդի ախտահարման այլ նշանների և էրիթրոցիտների հեմոլիզի։
Սովորաբար բուժման կարիք չունի։ Եթե դեղնուկն արտահայտված է կարող է օգտագործվել ֆենոբարբիտալ։ Ժիլբերտի համախտանիշը հանդիպում է Միացյալ Նահանգների բնակչության 5%-ի մոտ։ Տղամարդկանց մոտ հանդիպում է ավելի հաճախ քան կանանց մոտ։ Այն հաճախ չի նկատվում մինչև ուշ մանկությունից վաղ չափահասություն ընկած ժամանակահատվածում։ Այս համախտանիշն առաջին անգամ նկարագրվել է Աուգուստին Ժիլբերտի կողմից 1901 թվականին։


== Ախտանիշեր և գանգատներ ==


=== Դեղնուկ ===
Ժիլբերտի համախտանիշի ժամանակ արյան մեջ բարձրանում է չկոնյուգացված բիլիռուբինը, բայց սովորաբար չի ունենում լուրջ հետևանքներ։ Թեթև դեղնություն հնարավոր է առաջանա լարման, սթրեսի, սովի և ինֆեկցիաների ժամանակ, բայց հիմնականում հիվանդությունն առանց գանգատների է ընթանում։ Ծանր դեպքերում տեսանելի է մաշկի և աչքի եղջերաթաղանթի դեղնություն։
Ժիլբերտի համախտանիշի հանդիպման հաճախականությունը, հնարավոր է, կապված է նորածնային դեղնուկի հանդիպման հաճախականության մեծացման հետ, հատկապես էրիթրոցիտների հեմոլիզից կապված այնպիսի հիվանդությունների հետ ինչպիսին է Գ6ՖԴ պակասը։ Այս վիճակը կարող է վտանգավոր լինել հատկապես այն ժամանակ, երբ արագ չի բուժվում, քանի որ բիլիռուբինի բարձր մակարդակը բերում է նյարդաբանական անդարձելի խանգարումների՝ կորիզային դեղնուկի։


=== Որոշակի դեղերի թունազերծում ===
Այն ֆերմենտները, որոնք ախտահարված են Ժիլբերտի համախտանիշի ժամանակ - բիլիռուբին ուրիդին դիֆոսֆատ գլյուկուրոնոզիլտրանսֆերազա ֆերմենտը (UGT1A1), պատասխանատու են նաև լյարդում որոշակի դեղերի թունազերծման համար։ Օրինակ Ժիլբերտի համախտանիշը կապված է ուժեղ լուծի և նեյտրոպենիայի հետ, այն հիվանդների մոտ, ովքեր բուժվել են իրինոտեկանով, որի նյութափոխանակությունը կատարվում է UGT1A1-ով։
Չնայած պարացետամոլի (ացետամինոֆենի) նյութափոխանակությունը չի կատարվում UGT1A1-ով, այլ մեկ այլ ֆերմենտով, որի ակտիվությունը նույնպես ընկճված է որոշ հիվանդների մոտ, որոնք ունեն Ժիլբերտի համախտնիշ։ Ժիլբերտի համախտանիշով հիվանդների մի մասն ունեն պարացետամոլի թունահարման բարձր ռիսկ։


=== Ազդեցությունը սիրտանոթային համակարգի վրա ===
Մի քանի հետազոտություններ հայտնաբերել են պսակային զարկերակների հիվանդությունների ռիսկի զգալի իջեցում Ժիլբերտի համախտանիշով հիվանդների մոտ։
Հատկապես, այն մարդիք, որոնց բիլիռուբինը քիչ քանակով է բարձր (1.1 մգ/դլ-ից 2.7 մգ/դլ), ունեն կորոնար անոթնորի հիվանդությունների և հետագայում սրտի հիվանդությունների ցածր ռիսկ։ Այս հետազոտությունները կատարվել են մինչև 2002 թվականի տվյալներով մետա-անալիզ՝ Ժիլբերտի համախտանիշով հիվանդների մոտ և հաստատել են աթերոսկլերոտիկ հիվանդությունների (զարկերակների կարծրացում) հանդիպման հաճախականության հակադարձ համեմատական կապը արյան մեջ բիլիռուբինի քանակի հետ։ Այս օգտակար ազդեցությունը վերագրվում է բիլիռուբին IXα-ին, որը համարվում է ուժող հակաօքսիդանտ, քան թե կապակցող գործոններին, օրինակ բարձր խտության լիպոպրոտեինների քանակին։
Այս կապը հայտնաբերվել է նաև երկարաժամկետ տվյալներով Ֆրեմինգհամի սրտի հետազոտությունից։ Ժիլբերտի համախտանիշով այն հիվանդների մոտ, որոնց բիլիռուբինը միջին չափով է բարձրացած և ունեն (TA)7/(TA)7 գենոտիպ, պայմանավորված է պսակային սրտի հիվանդությունների և սիրտանոթային հիվանդությունների ռիսկի մեկ-երրորդի հետ համեմատած (TA)6/(TA)6 գենոտիպով հիվանդների հետ (նորմալ, ոչ մուտացված գենի լոկուս)։
Թրոմբոցիտների քանակը և միջին թրոմբոցիտների ծավալը նվազած են Ժիլբերտի համախտանիշի ժամանակ։ Ժիլբերտի համախտանիշով հիվանդների բիլիռուբինի բարձրացած մակարդակը և միջին թրոմբոցիտների ծավալի ու C-ռեակտիվ սպիտակուցի ցածրացած մակարդակները կարեղ են դանդաղեցնել ատերոսկլերոտիկ փոփոխությունները։


=== Այլ ===
Հիվանդների մի մասը ունեն մի շարք գանգատներ, որոնք կարող են կապված լինել Ժիլբերտի համախտանիշի հետ. անընդհատ հոգնածության զգացողություն, ուշադրության կենտրոնացման դժվարացում, արտասովոր հուզականության նոպաներ, ախորժակի կորուստ, սրտխառնոց, որովայնի ցավ, քաշի կորուստ, քոր (առանց ցանի) և այլն 18, սակայն ոչ մի գիտական հետազոտություն չի հայտնաբերել հստակ կապ հետևյալ գանգատների և չկոնյուգացված բիլիռուբինի բարձր մակարդակի միջև չափահասների մոտ։ Այնուամենայնիվ, այլ նյութերը, որոնք գլյուկուրոնիդիզացվում են Ժիլբերտի համախտանիշի ժամանակ ախտահարված ֆերմենտներով, տեսականորեն կարող են լինել տվյալ գանգատների պատճառ[19][20]։ Հետևաբար, առայժմ քննարկվում է, թե Ժիլբերտի համախտանիշը պետք է դասակարգել որպես հիվանդություն [19][20]։ Այնուամենայնիվ, Ժիլբերտի համախտանիշը կապված է լեղաքարերի բարձր ռիսկի հետ[18][22]։


== Գենետիկա ==
Ժիլբերտի համախտանիշը ֆենոտիպիկ ազդեցություն է, որը բնութագրվում է թեթև դեղնությամբ պայմանավորված չկոնյուգացված բիլիռուբինի մակարդակի բարձրացմամբ, որն առաջանում է բիլիռուբինը կոնյուգացված ձևի բերելու ֆերմենտը կոդավորող գենի՝ մի քանի տարբեր գենոտիպային տարբերակների առկայության դեպքում։
Ժիլբերտի համախտանիշին բնորոշ է ֆերմենտի գլյուկուրոնիդացնող ակտիվության 70-80% անկումը, (UGT1A1)։ UGT1A1 գենը տեղակայված է մարդու 2-րդ քրոմոսոմում։
Հայտնի է UGT1A1 գենի ավելի քան 100 տարբերակ, որոնք նշվում են UGT1A1*n (որտեղ n-ը գենի կամ գենի պրոմոտոր շրջանի հերթական համարն է)։ UGT1A1-ը կապված է ТАТА box-ի պրոմոտոր շրջանի հետ, այս շրջանն ամենից հաճախ պարունակում է A(TA)6TAA գենետիկ հաջորդականությունը, այս տեսակը հանդիպում է շատ պոպուլացիաների մոտավորապես 50% ալելների մոտ։ Այնուամենայնիվ, հանդիպում են որոշ ալելների պոլիմորֆիկ տարբերակներ այս շրջանում, սակայն ամենատարածվածը, որն առաջանում է պրոմոտոր շրջանում հավելյալ TA երկնուկլեոտիդ ավելանալիս՝ առաջացնելով A(TA)7TAA, կոչվում է UGT1A1*28, այս տարածված տարբերակը հանդիպում է որոշ պոպուլյացիաների մոտավորապես 40% ալելների մոտ, բայց ավելի քիչ հանդիպում է մոտ 3% ալելների՝ հյուսիսարևելյան և արևելյան Ասիայի և Խաղաղ օվկիանեսի կղզիների բնակիչների մոտ։
Շատ պոպուլյացիաներում Ժիլբերտի համախտանիշը կապված է հոմոզիգոտ A(TA)7TAA ալելների հետ։ Ժիլբերտի համախտանիշի ժամանակ 94% դեպքերում երկու այլ գլյուկուրոնոզիլտրանսֆերազա ֆերմենտներ նուjնպես տուժում են, UGT1A6 (50% ինակտիվացում) և UGT1A7 (83% ինակտիվացում)։
Այնուամենայնիվ, Ժիլբերտի համախտանիշը կարող է առաջանալ առանց TATA box-ի պրոմոտոր պոլիմորֆիկ մուտացիայի, որոշ պոպուլյացիաներում, հատկապես առողջ հյուսիսարևելյան և արևելյան ասիացիների մոտ, Ժիլբերտի համախտանիշն ավելի հաճախ հետերոզիգոտ միսենս մուտացիայի հետևանք է (օրինակ Gly71Arg  այլ կերպ UGT1A1*6, Tyr486Asp այլ կերպ UGT1A1*7, Pro364Leu այլ կերպ UGT1A1*73) գենի իրական կոդավորման շրջանում, որը հնարավոր է կապված է չափազանց բարձր բիլիռուբինի մակարդակի հետ։
Հաշվի առնելով Ժիլբերտի համախտանիշի ազդեցությունը դեղորայքի ու բիլիռուբինի փոխանակության վրա և գենետիկական ժառանգականությունը, այն կարելի է դասել որպես թեթև նորածնային նյութափոխանակության խանգարում։


== Ախտորոշում ==
Ժիլբերտի համախտանիշով հիվանդերը հիմնականում ունենում են չկոնյուգացված բիլիռուբինի բարձր մակարդակ, իսկ կոնյուգացված բիլիռուբինը սովորաբար նորմայի սահմաններում է և ցածր է ընդհանուր բիլիռուբինի քանակի 20%-ից։ Ժիլբերտի համախտանիշով հիվանդերի մոտ բիլիռուբինը լինում է 20 μM-ից 90 μM (1.2-ից 5.3 մգ/դլ), նորմայում < 20 μM։ Չկոնյուգացված/կոնյուգացված (անուղղակի/ուղղակի) բիլիռուբինի հարաբերությունը համապատասխանաբար բարձր է Ժիլբերտի համախտանիշով հիվանդերի մոտ քան այն մարդկանց մոտ, ովքեր չունեն Ժիլբերտի համախտանիշ։
Ընդհանուր բիլիռուբինի մակարդակը հաճախ ավելի է բարձրանում, եթե արյան նմուշը վերցվում է երկու օրվա քաղցից հետո, հետևաբար քաղցը կարող է օգտագործվել ախտորոշման համար։ Ախտորոշման հաջորդ քայլը, որի կարիքը հազվադեպ է լինում և այդքան էլ տեղին չէ, հիվանդին տալիս են ցածր դեղաչափով ֆենոբարբիտալ, որից հետո բիլիռուբինը զգալիորեն նվազում է։
Հնարավոր է նաև հայտնբերել UGT1A1-ի ԴՆԹ մուտացիաները պոլիմերազային շղթայական ռեակցիայի միջոցով կամ ԴՆԹ-ի հատվածի հաջորդականության հետազոտմամբ։


=== Տարբերակիչ ախտորոշում ===
Չնայած Ժիլբերտի համախտանշը համարվում է անվտանգ, այն կլինիկորեն կարևոր է, որովհետև կարող է առաջացնել արյան և լյարդի հետ կապված խնդիրներ, որոնք կարող են վտանգավոր լինել։ Այնուամենայնիվ, դրանք ունեն լրացուցիչ ախտանիշեր․

Հեմոլիզը կարող է բացառվել արյան ընդհանուր հետազոտությամբ, հապտոգլոբինով, լակտատ դեհիդրոգենազայի մակարդակով, ռետիկուլոցիտոզի բացակայությամբ (ռետիկուլոցիտների բարձր քանակը սովորաբար դիտվում է հեմոլիտիկ անեմիայի ժամանակ)։
Վիրուսային հեպատիտը կարող է բացառվել արյան մեջ հեպատիտի տարբեր վիրուսների նկատմամբ հակամարմինների բացակայությամբ։
Խոլեստազը (լեղականգը) կարող է ժխտվել արյան մեջ լեղու նորմալ մակարդակով, լակտատ դեհիդրոգենազայի բացակայությամբ, կոնյուգացված բիլիռուբինի ցածր մակարդակով և լեղուղիների ուլտրաձայնային հետազոտությամբ։
Գլյուկուրոնիլ տրանսֆերազայի ախտահարման ավելի ծանր ձևերից է Կրիգլեր-Նայարի համախտանիշը (տիպ I և II), որի ժամանակ UGT1A1-ն ունի 0–10% ակտիվություն, նորածինների (տիպ I) և դեռահասների (տիպ II) մոտ ունի ուղեղի վնասման մեծ ռիսկ։
Դուբլին-Ջոնսոնի համախտանիշը և Ռոտորի համախտանիշը ավելի հազվադեպ հանդիպող աուտոսոմ ռեցեսիվ խանգարումներ են, որոնց բնորոշ են կոնյուգացված բիլիռուբինի բարձր մակարդակ։
Ժիլբերտի համախտանիշի ժամանակ, եթե լյարդի այլ ախտահարում չկա, լյարդի ֆերմենտները (ԱսԱՏ/ԱլԱՏ) և ալբումինը նորմայի սահմաններում են։


== Բուժում ==
Սովորաբար բուժման կարիք չկա։ Եթե դեղնությունն արտահայտված է կարելի է օգտագործել ֆենոբարբիտալ։


== Պատմական ակնարկ ==
Ժիլբերտի համախտանիշը առաջին անգամ նկարագրվել է ֆրանսիացի գաստրոէնտերոլոգ Աուգուստին Ժիլբերտի և գործընկերների կողմից 1901 թվականին։ Գերմանական գրականության մեջ, այն սովորաբար կապվում է Ջենս Էյներ Մեուլենգրախտի հետ։
Հիվանդությունը հանդիպում է նաև հետրյալ անուններով․

Ընտանեկան բարորակ չկոնյուգացված հիպերբիլիռուբինեմիա
Կենստիտուցիոնալ լյարդային դիսֆունկցիա
Ընտանեկան ոչ-հեմոլիտիկ, ոչ-օբստրուկտիվ դեղնուկ
Յուվենիլ ընդմիջվող դեղնություն
Ցածր աստիճանի քրենիկ հիպերբիլիռուբինեմիա
Չկոնյուգացված բարորակ բիլիռուբինեմիա


== Հիշարժան դեպքեր ==
Նապոլեոն I, Ֆրանսիա
Արթուր Քորնբերգ, Նոբելյան մրցանակակիր ֆիզիոլոգիայի կամ բժշկության ոլորտում, 1959
Նիքի Վայր, Manic Street Preacher-ի բասիստ
Ալեքսանդր Դոլգոպոլով (թենիսիստ)
Ջոնաս Ֆոլջեր, մոտոցիկլավար


== Ծանոթագրություններ ==


== Արտաքին հղումներ ==
Ժիլբերտի համախտանիշ