Կլոպիդոգրել

Կլոպիդոգրել, վաճառքային անունը՝ պլավիքս, հակաագրեգանտ դեղամիջոց, որը կիրառվում է նվազեցնելու սրտային պատահարների և ինսուլտի վտանգը բարձր ռիսկի խմբի անձանց մոտ։ Այն կիրառվում է նաև  ասպիրինի հետ զուգակցված՝ սրտամկանի ինֆարկտների ժամանակ, ինչպես նաև հաջորդող պսակային զարկերակների ստենտավորումից առաջ (դուալ հակաագրեգանտային բուժում)։ Կիրառվում է ներքին ընդունման ձևով։ Ազդեցությունը վրա է հասնում ընդունելուց 2 ժամ հետո և տևում է մոտ 5 օր։
Հիմնական կողմնակի էֆեկտներից են՝ գլխացավը, սրտխառնոցը, հեշտությամբ առաջացող կապտուկները, քորը և այրոցի զգացումը։ Առավել ծանր բարդություններից են արյունահոսությունը և թրոմբոտիկ թրոմբոցիտոպենիկ պուրպուրան։ Չնայած, որ ապացուցված չէ նրա վտանգավոր լինելը հղիության ժամանակ, այնումանենայնիվ չկան բավարար հետազոտություններ հղիության ժամանակ դեղամիջոցի կիրառման վերաբերյալ։ Կլոպիդոգրելը թիենոպիրիդինային շարքի հակաագրեգանտ է։ Այն աշխատում է անդարձելի կերպով՝ արգելակելով թրոմբոցիտների վրա գտնվող P2Y12 ընկալիչները։
Կլոպիդոգրելն արտոնագրվել է 1982 թվականին, իսկ 1998 թվականին արդեն հաստատվել է նրա կիրառությունը բժշկության մեջ։ Այն Առողջապահության համաշխարհային կազմակերպության հիմնական դեղերի ցանկում է, որպես առողջապահական համակարգի ամենաարդյունավետ և անվտանգ դեղամիջոցներից։ Զարգացող աշխարհում ամսական մեծածախ վաճառքը ներքին ընդունման դեղաչափի համար կազմել է 0.77-31.59 ԱՄՆ դոլար։ Ամերիկայի Միացյալ Նահանգներում կլոպիդոգրելով բուժման ամսական ծախսը չի գերազանցում 25 ԱՄՆ դոլարը։ 2016 թվականին Ամերիկայի Միացյալ Նահանգներում կլոպիդոգրելը 34-րդ  ամենաշատ նշանակված դեղամիջոցն էր՝ ավելի քան 21 միլիոն դեղատոմսով։


== Բժշկական կիրառություն ==
Կլոպիդոգրելը կիրառվում է կանխարգելելու սրտի կաթվածը և ինսուլտը բարձր ռիսկի խմբի անձնանց մոտ, ներառյալ այն անձանց, ովքեր նախկինում ունեցել են սրտամկանի ինֆարկտ կամ սուր պսակային համախտանիշի այլ ձևեր, ինսուլտ և նրանց մոտ, ովքեր ունեն ծայրամասային զարկերակային հիվանդություն։
Ամերիկյան սրտային ասոցիացիան (American Heart Association)  և Ամերիկյան սրտաբանության քոլեջը  (American College of Cardiology)  խորհուրդ են տալիս կլոպիդոգրելով կամ նմանատիպ այլ դեղամիջոցներով այն անձանց բուժում , ովքեր.

ընդունվել են ST-էլևացիայով սրտամկանի ինֆարկտի (STEMI) բուժման համար, ներառյալ՝ծանրաբեռնման դեղաչափ (loading dose) մինչև միջմաշկային պսակային միջամտությունը (PCI), հաջորդող լրիվ բուժման կուրս նրանց համար, ովքեր ունեն անոթային ստենտ
ծանրաբեռնման դեղաչափ (loading dose) մինչև ֆիբրինոլիտիկ բուժումը՝ նվազագույնը 14 օր տևողությամբընդունվել են ոչ ST-էլևացիայով սրտամկանի ինֆարկտի (non-STEMI)  կամ անկայուն կրծքահեղձուկի բուժման համար.ներառյալ ծանրաբեռնման դեղաչափ (loading dose) և պահպանողական բուժում այն անձանց մոտ, ովքեր անցել են միջմաշկային պսակային միջամտություն (PCI)  և ունեն ասպիրինային բուժման հանդեպ անտանելիություն,
մինչև 12-ամսյա պահպանողական բուժում միջինից բարձր ռիսկի խմբի այն անձանց մոտ, որոնց համար ընտրվել է ոչ ինվազիվ բուժման մարտավարություն։կայուն սրտի իշեմիկ հիվանդությամբ, բարձր ռիսկի խմբի այն անձանց մոտ, որոնց դեպքում կլոպիդոգրելի նշանակումն արդարացված է որպես մոնոթերապիա, քանի որ առկա է ապիրինային, ինչպես նաև կլոպիդոգրել-ասպիրին զուգակցված դեղամիջոցների նկատմամբ անտանելիություն։Այն կիրառվում է նաև ացետիլսալիցիլաթթվի (ասպիրին) հետ զուգակցված՝ պսակային ստենտ տեղադրելուց հետո  թրոմբագոյացումը կանխարգելելու նպատակով, կամ որպես այլընտրանքային հակաագրեգանտ դեղամիջոց այն անձանց մոտ, ովքեր ունեն ասպիրինային անտանելիություն։
Կլոպիդոգրելն առավելություն ունի առաջին հերթին այն անձանց մոտ, ովքեր ծխում են (25% առավելություն) և աննշան առավելություն (8%) այն անձանց մոտ, ովքեր չեն ծխում։
Համընդհանուր համաձայնեցված թերապևտիկ ուղեցույցները խորհուրդ են տալիս նաև հակաագրեգանտային բուժման համար ասպիրինի փոխարեն կիրառել կլոպիդոգրել այն անձանց մոտ, ովքեր ունեն ստամոքսի խոցային հիվանդության պատմություն, քանի որ ասպիրինի կողմից պրոստագլանդինների սինթեզի ընկճումը կարող է սրել հիվանդության ընթացքը։ Այնումենայնիվ, այն մարդկանց մոտ, ովքեր ունեն բուժված ասպիրին-մակածված խոցեր, ասպիրինի և պրոտոնային պոմպի ընկճող էզոմեպրազոլի ընդունումը շատ ավելի հազվադեպ է բերում խոցային արյունահոսության կրկնությանը, քան այն անձանց մոտ, ովքեր ստանում են կլոպիդոգրել։ Բայցևայնպես, սուր կորոնար համախտանիշից հետո կլոպիդոգրելի զուգակցումը պրոտոնային պոմպի ընկճողների հետ պրոֆիլակտիկ նպատակներով կարող է ավելացնել սրտային անբարեհաջող պատահարների քանակը, ամենայն հավանականությամբ, պայմանավորված CYP2C19-ի ընկճմամբ, որն անհրաժեշտ է կլոպիդոգրելից նրա ակտիվ ձևի փոխակերպման համար։ Եվրոպական դեղագիտական գործակալությունը (European Medicines Agency)  հրապարակել է տեղեկատվություն կլոպիդոգրելի և պրոտոնային պոմպի ընկճողների հնարավոր փոխազդեցության վերաբերյալ։ Այնումենայնիվ,ա որոշ սրտաբաններ հայտնել են իրենց մտահոգությունը, քանի որ հրատարակված տեղեկատվությունն ունի բավականաչափ սահմանափակումներ,և չկան հավաստի տվյալներ կլոպիդոգրելի և պրոտոնային պոմպի ընկճողների փոխազդեցության վերաբերյալ։


== Կողմնակի ազդեցություններ ==
Կլոպիդոգրելով բուժման հետ կապված լուրջ կողմնակի ազդեցություններից են.

Թրոմբոտիկ թրոմբոցիտոպենիկ պուրպուրա (հանդիպման հաճախականությունը՝ 4:1000000 բուժված անձանց հաշվարկով),
Արյունահոսություն - տարեկան արյունահոսության դեպքերի քանակը կարող է ավելացած լինել՝ պայմանավորված ասպիրինի միաժամանակյա կիրառման հետ։CURE  հետազոտությունում, մարդիկ՝  առանց ST-էլևացիայի սուր պսակային համախտանիշով, բուժվել են ասպիրինի և կլոպիդոգրելի զուգակցված դեղամիջոցով կամ պլացեբոյով և դիտարկվել մեկ տարվա ընթացքում։ Դիտարկումներն արձանագրել են զանգվածային արյունահոսությունների հետևյալ հաճախականություններ.

ցանկացած զանգվածային արյունահոսություն. կլոպիդոգրել 3.7%, պլացեբո 2.7%
կյանքի համար վտանգավոր արյունահոսություն. կլոպիդոգրել 2.2% պլացեբո 1.8%
հեմոռագիկ ինսուլտ. կլոպիդոգրել 0.1%, պլացեբո 0.1%CAPRIE հետազոտությունը 1.6 տարվա ընթացքում համեմատել է կլոպիդոգրելով մոնոթերապիան ասպիրինային մոնոթերապիայի հետ այն անձանց մոտ, ովքեր մոտ ժամանակներում ունեցել էին ինսուլտ կամ սրտի կաթված։

Ստամոքսաղիքային արյունահոսություն. կլոպիդոգրել 2.0%, ասպիրին 2.7%
Ներգանգային արյունահոսություն. կլոպիդոգրել 0.4%, ասպիրին 0.5%CAPRIE  հետազոտությամբ միակ կողմնակի ազդեցությունը, որն ավելի հաճախ հանդիպում էր կլոպիդոգրելի դեպքում, քան ասպիրի՝ քորն էր։ CURE  հետազոտությամբ ոչ-արյունահոսական կողմնակի ազդեցությունների հաճախականության միջև տարբերություն չկար։
Հետազոտություններում ցանավորումները և քորը բնորոշ չէին (0.1-ից 1% մարդկանց մոտ), լուրջ գերզգայունության ռեակցիաները հազվադեպ են։


== Փոխազդեցություններ ==
Կլոպիդոգրելը, ընհանուր առմամբ, այլ դեղամիջոցների հետ փոխազդելու համար ցածր ներուժ ունի։ Զուգակցումն այլ դեղամիջոցների հետ, որոնք ազդում են արյան մակարդելիության վրա, ինչպես օրինակ ասպիրինն է, հեպարինը և թրոմբոլիտիկները, ցույց չեն տվել համապատասխան փոխազդեցություն։ Նապրոքսենը, իրոք, մեծացնում է ստամոքսաղիքային համակարգիրց թաքնված արյունահոսության դեպքերը, ինչպես դա կարող է լինել այլ ոչ ստերոիդ հակաբորբոքային դեղերի դեպքում։ Քանի որ կլոպիդոգրելը բջջային մակարդակով  ընկճում է լյարդային CYP2C19 ֆերմենտը, կա վարկած, որ այն կարող է ավելացնել այն դեղերի մակարդակը պլազմայում, որոնք կատալիզվում են այս ֆերմենտով, ինչպես օրինակ ֆենիտոինը և տոլբուտամիդը։ Կլինիկական հետազուտությունները ցույց են տվել, որ այս մեխանիզմը գործնական նպատակների համար նշանակություն չունի։
2009 թվականի նոյեմբերին Սննդի և դեղորայքային վերահսկողության վարչությունը (Food and Drug Administration, FDA)  հայտարարեց, որ կլոպիդոգրելը պետք է զգուշությամբ կիրառվի այն անձանց մոտ, ովքեր ընդունում են պրոտոնային պոմպի ընկճողներ օմեպրազոլ կամ էզոմեպրազոլ, բայց պանտոպրազոլը, կարծես թե, ավելի անվտանգ է։ Նորագույն հակաագրեգանտ պրազուգրելը օմեպրազոլի և էզոմեպրազոլի հետ ունի նվազագույն փոխազդեցություն, հետևաբար կարող է լինել ավելի լավ հակաագրեգանտ դեղամիջոց (եթե չկան այլ հակացուցումներ) այն անձանց համար, որոնք ընդունում են այս պրոտոնային պոմպի ընկճողներ։


== Ֆարմակոլոգիա ==


=== Ազդման մեխանիզմ ===
Կլոպիդոգրելը նախադեղ է, որի ակտիվացումն իրականանում է 2 փուլով՝ սկզբում CYP2C19, CYP1A2 և CYP2B6 ֆերմենտներով, այնուհետև՝ CYP2C19, CYP2C9, CYP2B6 և CYP3A ֆերմենտներով։ Ակտիվ մետաբոլիտն, այնուհետև, սպեցիֆիկ և անդարձելի կերպով ընկճում է ADP ընկալիչների ենթատիպ P2Y12-ը, որը կարևոր դեր ունի թրոմբոցիտների ակտիվացման և ֆիբրինի հետ ցանցի առաջացման մեջ։ Թրոմբոցիտների ընկճումը կարող է ցուցադրվել մեկ դեղաչափ ներքին ընդունման կլոպիդոգրել ընդունելուց երկու ժամ անց, սակայն գործողության սկզբը դանդաղ է, ուստի 600 կամ 300 մգ ծանրաբեռնման դեղաչափը (loading dose)  կկիրառվի, եթե արագ ազդեցություն է հարկավոր։


=== Ֆարմակոկինետիկա և նյութափոխանակություն ===

Կլոպիդոգրելի 75 մգ ներքին ընդունման (հիմային) կրկնակի դեղաչափից հետո, պլազմայում ելքային միացության մակարդակը, որը չունի թրոմբոցիտնեիր ընկճման ազդեցություն, շատ ցածր է, և , ընդհանուր առմամբ, դեղաչափումից 2 ժամ հետո ցածր է քանակական սահմանից (0.258 µg/l):
Կլոպիդոգրելն ակտիվանում է լյարդում ցիտոքրոմ P450 ֆերմենտներով, ներառյալ CYP2C19-ով։ Թիոֆենային օղակի բացման արդյունքում ակտիվ մետաբոլիտն ունի քիմիական այնպիսի կառուցվածք, որն ունի երեք ստերեոքիմիական համապատասխան կառուցվածք, ինչն  ընդհանուր առմամբ, ութ իզոմերների հնարավորություն է տալիս։ Դրանք են. ստերեոկենտրոն C4-ի մոտ (կցված է թիոլային —SH խմբին), կրկնակի կապ C3—C16-ի մոտ և օրիգինալ ստերեոկենտրոն C7-ի մոտ։ Ութ կառուցվածքներից միայն մեկն է ակտիվ հակաագրեգանտ դեղամիջոց։ Վերջինն ունի հետևյալ կոնֆիգուրացիան. Z  կոնֆիգուրացիա C3—C16-ի կրկնակի կապի մոտ, օրիգինալ S կոնֆիգուրացիա C7-ի մոտ, և չնայած, C4-ի մոտի ստերեոկենտրոնը հնարավոր չէ ուղղակիորեն որոշել՝ թիոլային խմբի չափից ավելի ակտիվ լինելու պատճառով, փոխկապակցված դեղամիջոց պրազուգրելի հետ աշխատանքները ցույց են տալիս C4-ի R  կոնֆիգուրացիան կրիտիկական P2Y12-ի համար և  թրոմբոցիտների ընկճման ակտիվություն։
Ակտիվ մետաբոլիտի էլիմինացիոն կիսադուրսբերման ժամանակամիջոցը մոտավորապես կազմում է 0.5-ից 1.0 ժամ։ Ակտիվ մետաբոլիտը  գործում է թրոմբոցիտների ADP ընկալիչների հետ դիսուլֆիդային կամրջակ կազմելով։ Հիվանդները CYP2C19-ի վարիացիոն ալելով 1.5-3.5 անգամ ավելի հակված են մահվան կամ բարդությունների, քան այն հիվանդները, ում ալելը գործում է ամբողջական ներուժով։
14C-ի նշակիր իզոտոպով կլոպիդոգրելի ներքին ընդունման դեղաչափ ստացած մարդկանց դիտարկումը արձանագրեց մոտավորապես 50% արտազատում մեզի միջոցով և 46% արտաթորանքի միջոցով՝ դեղաչափն ընդունելուց հինգ օր անց։
Սննդի ազդեցությունը. կլոպիդոգրելի բիսուլֆատի ներմուծումը սննդի հետ չի բերել կլոպիդոգրելի կենսամատչելիության նշանակալի փոփոխության, ինչպես գնահատվել էր  հիմնական շրջանառող մետաբոլիտի ֆարմակոկինետիկայով։

Ներծծում և տարածում օրգանիզմում. կլոպիդոգրելը շատ արագ ներծծվում է 75 մգ ներքին ընդունման (հիմային) կրկնակի դեղաչափից հետո, պլազմայում՝ հիմնական շրջանառող մետաբոլիտի պիկային մակարդակին (մոտավորապես 3 մգ/լ) հասնելով դեղաչափումից մոտ մեկ ժամ հետո։ Հիմնական շրջանառվող մետաբոլիտի ֆարմակոկինետիկան սահմանային է (պլազմայում կոնցենտրացիան համամասնորեն ավելանում է դեղաչափից կախված) 50-ից 150 մգ կլոպիդոգրելի դեղաչափի միջակայքում։ Ներծծումը նվազագույնը 50%-ով կախված է կլոպիդոգրել-կապված մետաբոլիտների մեզով արտազատմամբ։Կլոպիդոգրելը և հիմնական շրջանառվող մետաբոլիտը in vitro դարձելի կերպով կապվում են մարդկային սպիտակուցների հետ (98% և 94% համապատասխանաբար)։ In vitro կապումը հագեցված չի դառնում մինչև 110 μg/ml կոնցենտրացիայի դեպքում։

Նյութափոխանակություն և արտազատում. in vitro և in vivo կլոպիդոգրելն արագ հիդրոլիզվում է իր կարբօքսիլաթթվի ածանցյալի։ Պլազմայում և մեզում կարբօքսիլաթթվի ածանցյալ գլյուկուրոնիդ ևս նկատվել է։2010 թվականի մարտին ամերիկյան Սննդի և դեղորայքային վերահսկողության վարչությունը (FDA)  հրապարակեց տեղեկատվություն, համաձայն որի պլավիքսը կարող է ավելի քիչ արդյունավետ լինել այն մարդկանց մոտ, ովքեր ի վիճակի չեն փոխակերպելու դեղամիջոցն իր ակտիվ ձևի։


=== Ֆարմակոգենետիկա ===
CYP2C19-ը կարևոր ֆերմենտ է, որը կատալիզում է կլինիկորեն կարևոր շատ դեղորայքների կենսատրանսֆորմացիան։ Այդ դեղորայքից են հակադեպրեսանտները, բարբիտուրատները, պրոտոնային պոմպի ընկճողները, հակամալարիային և հակաուռուցքային դեղերը։ Կլոպիդոգրելը մեկն է այն դեղերից, որոնք կատալիզվում են այս ֆերմենտով։
Վերջին մի քանի նշանակալի հետազոտությունները հաստատել են 2C19 գենոտիպի նշանակությունը կլոպիդոգրելով բուժման մեջ։ 2010 թվականի մարտին ամերիկյան Սննդի և դեղորայքային վերահսկողության վարչությունը խստագույն զգուշացում դրեց (FDA's black box warning)  պլավիքսի վրա, հիվանդների և առողջապահության ներկայացուցիչների ուշադրությանը ներկայացնելու այն հանգամանքը, որ CYP2C19-ի վատ նյութափոխանակությամբ անձինք, ովքեր կազմում են բոլոր հիվանդների 14%-ը, բուժման տապալման բարձր ռիսկի խմբում են և որի փորձարկումը հասանելի է։ Ցիտոքրոմ P-450 2C19-ի (CYP2C19) տարբերակներով հիվանդները կլոպիդոգրելի ակտիվ մետաբոլիտի ավելի ցածր մակարդակ ունեն, հետևաբար ավելի քիչ են ընկճում թրոմբոցիտները և 3.58 անգամ ավելի մեծ ռիսկի խմբում են սրտանոթային անցանկալի այնպիսի պատահարների  առումով, ինչպիսիք են մահ, սրտի կաթված և ինսուլտ, ռիսկն ամենաբարձրն է CYP2C19 վատ նյութափոխանակությամբ անձանց մոտ։


== Մարկետինգ և լեգիտիմացում ==

Պլավիքսը լայնորեն վաճառում է աշխարհի մոտ 110 երկրում, 2009 թվականին ընդհանուր շրջանառային վաճառքը կազմել է 6.6 մլրդ ԱՄՆ դոլար։ Այն ամենաշատ վաճառվող դեղերի ցանկում երկրորդն էր մի քանի տարի շարունակ՝ սկսած 2007 թվականից և 2007 թվականից  շարունակում է աճել մոտ 20%-ով։ 2008 թվականին ԱՄՆ-ում վաճառքը կազմել է 3.8 մլրդ ԱՄՆ դոլար։
Մինչև արտոնագրի ժամկետի լրանալը կլոպիդոգրելը երկրորդ ամենավաճառվող դեղն էր աշխարհում։ 2010 թվականին համաշխարհային վաճառքը գերազանցել է 9 մլրդ ԱՄՆ դոլարը։
2006 թվականին կլոպիդոգրելը վաճառվել է Ապոտեքս (Apotex)  կանադական դեղագործական ընկերությանը, մինչև դատական որոշումը՝ կասեցնել հետագա արտադրությունը, քանի դեռ չի լուծվել արտոնագրման խնդիրը՝ հարուցված Բրիստոլ-Մայերս Սքուիբի կողմից (Bristol-Myers Squibb): Դատարանը որոշեց, որ Բրիստոլ-Մայերս Սքուիբի արտոնագիրը վավեր է և ուժի մեջ է մինչև 2011 թվականի նոյեմբերը։ Սննդի և դեղորայքային վերահսկողության վարչությունը երկարաձգեց կլոպիդոգրելի արտոնագրումը 6 ամսով, ընձեռելով բացառիկություն մինչև 2012 թվականի մայիսի 17-ը։ Պլավիքսի ջեներիկ տարբերակն ընդունվեց Սննդի և դեղորայքային վերահսկողության վարչության կողմից 2012 թվականի մայիսի 17-ին։

Ջեներիկ  կլոպիդոգրելը վաճառվում է ամբողջ աշխարհում տարբեր ընկերությունների կողմից տարբեր վաճառքային անուններով, ներառյալ որպես զուգակցված դեղորայք ացետիլսալիցիլաթթվի (ասպիրին) հետ:


== Հետազոտություններ ==


=== Կիրառումը կատուների բուժման մեջ ===
Հետազոտությունները ցույց են տվել կլոպիդոգրելի արդյունավետությունը կատուների մոտ թրոմբոցիտների ագրեգացիայի իջեցման առումով, ուստի այն կարելի է կիրառել  կատուների աորտալ թրոմբոէմբոլիզմը կանխարգելելու համար։


== Ծանոթագրություններ ==


== Արտաքին հղումներ ==
Bristol-Myers Squibb  official website Bristol-Myers Squibb/Sanofi
Plavix prescribing information Bristol-Myers Squibb/Sanofi
Plavix, Aspirin and Stents : Patients' Forum : Angioplasty.Org
Drug promises end to migraine misery
U.S. National Library of Medicine: Drug Information Portal – Clopidogrel
U.S. National Center for Biotechnology Information: Medical Genetics Summaries - Clopidogrel Therapy and CYP2C19 Genotype