Ազաթիոպրին

Ազաթիոպրին (AZA), վաճառքային անունը Իմուրան, իմունոսուպրեսիվ դեղ : Դեղը օգտագործվում է ռևմատոիդ արթրիտի, գրանուլեմատոզ պոլիանգիտի, Կրոնի հիվանդության, ոչ սպեցիֆիկ խոցային կոլիտի, համակարգային կարմիր գայլախտի և երիկամի տրանսպլանտատի մերժումը կանխելու նպատակով։ Կիրառվում է հաբերի ձևով կամ ներերակային ճանապարհով։
Կողմնակի բարդություններից է ոսկրածուծի ճնշումը և փսխումը։ Ոսկրածուծի ճնշումը հանդիպում է այն մարդկանց մոտ, ովքեր ունեն թիոպուրին S-մեթիլտրանֆերազ ֆերմենտի գենետիկ դեֆեկտ։ Հնարավոր այլ բարդություն է լիմֆոմայի զարգացումը։ Կիրառումը հղիության ժամանակ կարող է հանգեցնել պտղի վնասման։ Ազաթիոպրինը պուրինների անալոգն է և հակամետաբոլիտների ընտանիքին պատկանող դեղորայք է։ Այն աշխատում է 6-թիոգուանինի միջոցով, խաթարում է բջջում ՌՆԹ-ի և ԴՆԹ-ի սինթեզը։
Ազաթիոպրինը ստեղծվել է 1957 թվականին։ Այն գտնվում է Առողջապահության համաշխարհային կազմակերպության առաջին անհրաժեշտության դեղերի ցանկում։


== Բժշկական կիրառում ==
Ազաթիոպրինը կիրառվում է միայնակ կամ կոմբինացված այլ իմունոսուպրեսիվ դեղերի հետ կանխելու տրանսպլանտատի մերժումը, և բուժելու տարբեր աուտոիմուն հիվանդություններ, ներառյալ ռևմատոիդ արթրիտ, պեմֆիգուս, համակարգային կարմիր գայլախտ, Բեխչետի հիվանդություն, վասկուլիտներ, աուտոիմուն հեպատիտ, ատոպիկ դերմատիտ, միասթենիա գրավիս, Դեվիկի հիվանդություն, թոքի ռեստրիկտիվ հիվանդություն և այլ դեպքերում։ Այն նաև կարևոր և ստերոիդ խնայող միջոց է աղիների բորբոքային հիվանդությունների (օրինակ Կրոնի հիվանդություն և ոչ սպեցիֆիկ խոցային կոլիտ) և ցրված սկլերոզի համար։
Միացյալ Նահանգներում այն հաստատվում է Սննդի և դեղերի վարչության (FDA) կողմից ՝ երիկամների փոխպատվաստման գործընթացում օգտագործելու և ռևմատոիդ արթրիտի համար։


== Փոխպատվաստում ==
Ազաթիոպրինը օգտագործվում է երիկամների կամ լյարդի տրանսպլանտատի մերժումը կանխելու համար, սովորաբար այլ բուժման հետ միասին `ներառյալ կորտիկոստերոիդներ, այլ իմունազերծողներ և տեղային ճառագայթային թերապիա։
Ռևմատոիդ արթրիտ
Լինելով  հակառևմատիկ դեղամիջոց (DMARD), ազաթիոպրինն օգտագործվել է մեծահասակների ռևմատոիդ արթրիտի նշանների և ախտանիշների կառավարման համար։ Ոչ ստերոիդային հակաբորբոքային դեղերը (NSAIDs) և կորտիկոստերոիդները կարող են համատեղվել կամ շարունակվել (եթե դրանք արդեն գործածության մեջ են եղել) ազաթիոպրինի հետ, բայց այլ DMARD- ների հետ համադրումը խորհուրդ չի տրվում։


== Աղիների բորբոքային հիվանդություն ==
Ազաթիոպրինը  օգտագործվել է միջին և ծանր քրոնիկ ակտիվ Կրոնի  հիվանդության կառավարման մեջ։ Արդյունքը դանդաղ է զարգանում և կարող է պահանջվել մի քանի ամիս` կլինիկական պատասխանին հասնելու համար։
Ազաթիոպրինով բուժումը կարող է բերել լիմֆոմայի զարգացման, բայց դեռ պարզ չէ `դա կապված է դեղամիջոցի թե Կրոնի հիվանդության ժամանակ առկա գենետիկական նախատրամադրվածության հետ։ Ազաթիոպրինի  փոքր չափաբաժինները օգտագործվում են որպես բուժում կորտիկոստերոիդային կախվածությամբ Կրոնի հիվանդությամբ երեխաների մոտ ՝ առանց պատճառելու բազմաթիվ կողմնակի բարդություններ։
Այն կարող է օգտագործվել նաև խոցային կոլիտ ունեցող անձանց մոտ բռնկումները կանխելու համար։


== Այլ ==
Ազաթիոպրինը երբեմն օգտագործվում է համակարգային կարմիր գայլախտի դեպքում, որը պահանջում է պահպանել պրեդնիզոնի 15 մգ և ավելի բարձր դեղաչափը, այն մարդկանց մոտ, ովքեր ունենում են հիվանդության ռեցիդիվներ։
Այն օգտագործվում է որպես թերապիայի հավելում, երբ ստերոիդային բուժումը հաբերով տրվում է պեմֆիգուսի և միաստենիայի գրավիսի համար՝ որպես «ստերոիդ խնայող» միջոց։ Ազաթիոպրինը օգտագործվում է նաև գրանուլեմատոզ պոլիանգիտ ունեցող հիվանդների դեպքում։
Այն ցույց է տվել, որ շատ արդյունավետ է էկզեմայի և ատոպիկ դերմատիտի հետազոտություններում, չնայած այն սովորաբար չի օգտագործվում։ Այն համարվում է երրորդ կարգի բուժում մաշկային հիվանդությունների ծանր և չափավոր դեպքերի համար։
Այն լայնորեն օգտագործվում էր ցրված սկլերոզի բուժման համար՝ մինչև 1990-ականների առաջին կեսը։ Չարորակության ռիսկի բարձրացման հետ կապված մտահոգությունները հանգեցրել են օգտագործման նվազմանը, բայց այն շարունակում է օգտագործվել բուժման ընթացքում այն ​​մարդկանց համար, ում մոտ հաճախակի է կրկնվում հիվանդությունը։ 2007 թվականի Կոխրեյնիի ուսումնասիրության արդյունքում պարզվեց, որ Ազաթիոպրինը առաջին երկու-երեք տարվա ընթացքում նվազեցրել է ռեցիդիվների քանակը բուժման և հիվանդության առաջընթացի առաջին տարում և քաղցկեղի աճ չի հայտնաբերել, և նշել է` Ազաթիոպրինի և ինտերֆերոն բետա-ի ուղղակի համեմատության անհրաժեշտությունը։
Իդիոպաթիկ թոքային ֆիբրոզի համար լայնորեն կիրառվող թերապիան ազաթիոպրինն էր՝ Պրեդնիզոնի և Ն-ացետիլցիստեինինի հետ միասին։ 2012 թ.-ի ուսումնասիրությունը ցույց տվեց, որ այս համադրության ավելի վատ արդյունքներ կան, քան պլացեբո։


== Կողմնակի Էֆֆեկտներ ==
Սրտխառնոցը և փսխումը ընդհանուր կողմնակի ազդեցություններն են, հատկապես բուժման սկզբում։ Նման դեպքերը հանդիպում են ազաթիոպրինի հետ սնունդ ընդունելուց կամ ներերակային կիրառումից հետո։ Կողմնակի ազդեցությունները, որոնք, հավանաբար, գերզգայունության ռեակցիաներ են ՝ գլխապտույտ, լուծ, հոգնածություն և մաշկի ցան։ Մազերի կորուստը հաճախ նկատվում է դեղը ստացող փոխպատվաստված հիվանդների մոտ, բայց հազվադեպ է հանդիպում այլ ցուցումների դեպքում։ Քանի որ Ազաթիոպրինը ճնշում է ոսկրածուծը, հիվանդների մոտ կարող է զարգանալ սակավարյունություն։ Բուժման ընթացքում առաջարկվում է արյան հաշվարկի կանոնավոր մոնիտորինգ։ Սուր պանկրեատիտը նույնպես կարող է առաջանալ, հատկապես Կրոնի հիվանդությամբ հիվանդների մոտ։
Համաձայն FDA- ի կանոնների, ինչպես շատ իմունային ճնշող միջոցներ, այս դեղամիջոցի կիրառող անձինք չեն կարող հանդիսանալ արյան դոնոր։
Այն թվարկված է քաղցկեղի դեմ պայքարի միջազգային գործակալության կողմից՝ որպես առաջին խմբի քաղցկեղածին (մարդկանց համար քաղցկեղածին)։


== Ֆարմակոգենետիկա ==
Ֆերմենտ թիոպուրին S-մեթիլտրանֆերազը (TPMT) պատասխանատու է ազաթիոպրինի ազդեցության մեխանիզմի ակտիվացման և անջատման փուլերի համար։ Սկզբում Ազաթիոպրինը վերափոխվում է 6-մերկապտոպուրինի, որն ինքնին իմունոսուպրեսիվ պրոդուկտ է։ Որոշ գենետիկական խանգարումներ TPMT գենի շրջանակներում կարող են հանգեցնել TPMT ֆերմենտային ակտիվության նվազման կամ բացակայության, և գենետիկական խանգարման նկատմամբ հոմոզիգոտ կամ հետերոզիգոտ անձանց մոտ կարող է աճել TGN մետաբոլիտների քանակը, և բերել ոսկրածուծի ճնշման, Ազաթիոպրին կիրառելու դեպքում։ Բազմաթիվ էթնիկ խմբերում, TPMT պոլիմորֆիզմները, որոնք հանգեցնում են TPMT գործունեության նվազման կամ բացակայության, տեղի են ունենում մոտավորապես 5% հաճախականությամբ, ինչը նշանակում է, որ հիվանդների մոտ 0.25% -ը հոմոզիգոտ է այս գենի նկատմամբ։ Այնուամենայնիվ, կարմիր արյան բջիջներում TPMT- ի գործունեության փորձարկումը կամ TPMT գենետիկական թեստը կարող են նույնականացնել կրճատված TPMT գործունեության հիվանդներին՝ թույլ տալով ճշգրտել Ազաթիոպրինի դոզան կամ ամբողջությամբ խուսափել դեղամիջոցից։


== Քաղցկեղ ==
Ազաթիոպրինը ԱՄՆ առողջապահության և մարդկային ծառայությունների վարչության թունաբանության ազգային ծրագրի կողմից քաղցկեղածին հիվանդությունների վերաբերյալ 12-րդ զեկույցում նշվում է որպես քաղցկեղածին դեղամիջոց։ 2009 թ. օգոստոսից ԱՄՆ Սննդամթերքի և դեղերի վարչությունը պահանջում է նախազգուշացումներ դնել փաթեթավորման վրա՝ կապված որոշ քաղցկեղների ռիսկերի ավելացման հետ։
Ռիսկերը կապված են ինչպես տևողության, այնպես էլ օգտագործված դեղաչափի հետ։ Մարդիկ, ովքեր նախկինում բուժվել են ալկիլացնող նյութով, կարող են ունենալ քաղցկեղի առաջացման չափազանց մեծ ռիսկ, եթե բուժվում են ազաթիոպրինով։ Քաղցկեղի դեմ պայքարի միջազգային գործակալության (IARC) համաճարակաբանական ուսումնասիրությունները ցույց են տվել մարդկանց մոտ Ազաթիոպրինի քաղցկեղածնության «բավարար» ապացույցներ, չնայած կասկածի տակ են դրվում անցած ուսումնասիրությունների մեթոդաբանությունը և հիմքում ընկած հնարավոր մեխանիզմները։
Փոխպատվաստում պահանջող տարաբնույթ հիվանդությունները կարող են ինքնին մեծացնել ոչ Հոջկինյան լիմֆոմայի, մաշկի քերծվածքային բջջային քաղցկեղի, հեպատոբիլարիարային քաղցկեղի և մեզենխիմալ ուռուցքների ռիսկերը, որոնց վրա ազաթիոպրինը կարող է ավելացնել լրացուցիչ ռիսկեր։ Նրանք, ովքեր ստանում են ազաթիոպրին ռևմատոիդ արթրիտի համար, կարող են ավելի ցածր ռիսկ ունենալ, քան փոխպատվաստման ենթարկված անձինք։
Հայտնի է հեպատոսպլենիկ T- բջջային լիմֆոմայի դեպքեր Ազաթիոպրինով բուժվող հիվանդների մոտ։ Մեծամասնությունը հանդիպում է աղիների բորբոքային հիվանդություն ունեցող հիվանդների մոտ։ Հիվանդությունը հիմնականում զարգանում է երիտասարդ տղամարդկանց մոտ։ FDA- ն պիտակավորման մեջ պահանջել է փոփոխություններ կատարել` խնդրին օգտագործողներին և կլինիցիստներին տեղեկացնելու համար։


== Մաշկի քաղցկեղ ==
Փոխպատվաստված հիվանդների մոտ մաշկի քաղցկեղը 50-ից 250 անգամ ավելի տարածված է, քան ընդհանուր բնակչության շրջանում։ Իմունոսուպրեսիվ դեղամիջոցների օգտագործումը, ներառյալ ազաթիոպրինինը, օրգանների փոխպատվաստման գործընթացում, կապված է մաշկի քաղցկեղի զարգացման տեմպերի բարձրացման հետ։ Ազաթիոպրինը առաջացնում է 6-թիոգուանինի (6-TG) կուտակում հիվանդների ԴՆԹ-ում, ինչը կարող է քաղցկեղ առաջացնել, երբ հիվանդը հետագայում ենթարկվի ուլտրամանուշակագույն ճառագայթների ազդեցությանը։ Ազաթիոպրին ընդունող հիվանդների մոտ հայտնաբերվել է զգայնության մեծացում ուլտրամանուշակագույն ճառագայթների նկատմամբ։


== Գերդեղաչափում ==
Մեծ միանգամյա դեղաչափերը, ընդհանուր առմամբ, լավ են հանդուրժվում, դիտվում է փսխում, լեյկոցիտների քանակի նվազեցում, լյարդի փոփոխություններ։ Երկարաժամկետ գերդեղաչափման հիմնական ախտանիշներն են`անորոշ ծագման վարակները, բերանի խոցերը և ինքնաբուխ արյունահոսությունը, և դրանք բոլորը ոսկրածուծի ճնշման հետևանքներ են։


== Փոխազդեցություններ ==
Պուրինների այլ անալոգներ, ինչպիսիք են ալլոպուրինոլը, ընկճում է քսանթին օքսիդազին, որը քայքայում է ազաթիոպրինը, դրանով իսկ մեծացնելով ազաթիոպրինի թունավորությունը։ Մյուս կողմից, ցույց է տրվել, որ ալոպուրինոլի ցածր չափաբաժինները ապահով կերպով բարձրացնում են ազաթիոպրինի արդյունավետությունը, հատկապես աղիքային բորբոքային հիվանդության դեպքում։ Սա կարող է հանգեցնել լիմֆոցիտների ցածր ցուցանիշների և վարակի զարգացման ավելի բարձր տեմպերի, ուստի համադրությունը պահանջում է հսկողություն։
Ազաթիոպրինը նվազեցնում է հակամակարդիչ Վարֆարինի և չբևեռացված մկանաապալարիչների ազդեցությունը, բայց մեծացնում է բևեռացված մկանաապալարիչների ազդեցությունը։ Այն կարող է նաև ընկճել Նիացինինը (վիտամին B3), որի արդյունքում կարող է զարգանալ պելլագրա և ֆետալ մեդուլար ապլազիա։


== Հղիություն և կրծքով կերակրում ==
Ազաթիոպրինը կարող է առաջացնել նորածինների թերություններ։ 2003 թվականին Դանիայում բնակչության վրա հիմնված ուսումնասիրությունը ցույց տվեց, որ ազաթիոպրինի և դրա հետ կապված մերկապոստուրինի օգտագործումը հանգեցնում է պտղի անոմալիաների յոթնապատիկ ավելացման, ինչպես նաև 20-անգամ նվազեցնում է աճը։ Հայտնաբերվում է նաև երեխայի ծննդյան արատներ, որի հայրը ազաթիոպրին է կիրառել։ Չնայած մարդկանց մոտ պատշաճ և լավ վերահսկվող ուսումնասիրություններ չեն կատարվել, կենդանիներին տրվել են մարդու չափաբաժիններին համապատասխանող չափաբաժիններ, այնուամենայնիվ, նկատվել է տերատոգենեզ։ Այս դեղամիջոցը օգտագործող մարդիկ չպետք է դադարեցնեն հղիությունը։ Սա հակադրվում է հետագայում զարգացած դեղամիջոցներին ՝ տակրոլիմուսին և միկոֆենոլատին, որոնք հակացուցված են հղիության ընթացքում։
Ավանդաբար, ինչպես բոլոր ցիտոտոքսիկ դեղամիջոցները, արտադրողը խորհուրդ է տալիս չդադարեցնել կրծքով կերակրելը՝ Ազաթիոպրին օգտագործելիս։ Այնուամենայնիվ, Թոմաս Հեյլի կողմից «Թմրամիջոցների և մայրերի կաթը» գրքում լույս տեսած «Լակտացիայի ռիսկի կատեգորիա» գրքում Ազաթիոպրինը նշված է որպես «L3», որը նշանակում է «չափավոր անվտանգ»։


== Ֆարմակալոգիա ==


=== Ֆարմակոկինետիկա ===

Ազաթիոպրինը ներծծվում է աղիքից մոտ 88%։ Կենսամատչելիությունը մեծապես տարբերվում է առանձին հիվանդների մոտ ՝ 30%-ից 90% -ի սահմաններում, քանի որ դեղը մասամբ պահեստավորվում է լյարդում։ Արյան պլազմայի ամենաբարձր կոնցենտրացիան, հաշվելով ոչ միայն դեղը, այլև նրա մետաբոլիտները, դիտվում է մեկից երկու ժամ հետո իսկ պլազմային կյանքի միջին տևողությունը կազմում է 26-ից 80 րոպե ազաթիոպրինի համար և երեքից հինգ ժամ թմրամիջոցների հետ կիրառման դեպքում։ 20-%ից 30% -ը կապված է պլազմային սպիտակուցների հետ, երբ շրջանառվում է արյան մեջ։
Ազաթիոպրինը նախադեղ է, որը ակտիվանում է օրգանիզմում։ Դա տեղի է ունենում մի քանի քայլով. Սկզբում այն ​​դանդաղ և համարյա ամբողջությամբ վերածվում է 6-մերկապտոպուրինի (6-MP), որը վերափոխվում է անալոգայինորեն բնական պուրինի՝ տալով թիոգուանոզին տրիֆոսֆատ (TGTP) և թիո-դեօքսիգուանազին տրիֆոսֆատ (TdGTP) ՝ թիոինոզինի մոնոֆոսֆատի (TIMP) և մի շարք այլ միջնորդների միջոցով։ Երկրորդ փուլում 6-MP և TIMP ծծմբի ատոմը մեթիլացվում է։ Ազաթիոպրին նյութափոխանակության վերջնական արտադրանքներն են ՝ թիուրաթթուն (38%) և տարբեր մեթիլացված և հիդրոքսիլացված պուրիններ, որոնք արտազատվում են մեզի միջոցով։


=== Ազդեցության մեխանիզմ ===
Ազաթիոպրինը խանգարում է պուրինների սինթեզը։ Պուրիններըը անհրաժեշտ են ԴՆԹ և ՌՆԹ սինթեզելու համար։ Պուրինի սինթեզը խանգարելով ՝ արյան սպիտակ բջիջների սինթեզի համար արտադրվում են ավելի քիչ ԴՆԹ և ՌՆԹ, դրանով իսկ առաջացնելով իմունային ճնշում։
Ազաթիոպրինը հյուսվածքների մեջ վերածվում է 6-մերկապտոպուրինի։ Որոշ 6-MPեր իրենց հերթին փոխարկվում են 6-թիոգուանինի `ամինո խմբի հավելումով։ Թե 6-MP և 6-թիոգուանինը համատեղվում են ռիբոզով, այնուհետև ֆոսֆորիլացվում են ՝ համապատասխանաբար նուկլեոտիդների թիոինոզինաթթու և թիոգուանիկ թթու կազմելու համար։

Նուկլեոտիդները ներառվում են նոր սինթեզված (բայց ոչ ֆունկցիոնալ) ԴՆԹ-ում ՝ դադարեցնելով վերարտադրությունը։
Նուկլեոտիդները արգելակում են գլուտամին-ֆոսֆոռիբոզիլ պիրոֆոսֆատ ամիդոտրրանսֆերազը (GPAT), որը մաքուր բիոսինթեզում ներգրավված ֆերմենտներից մեկն է։ Նրանք բերում են GPAT- ի արգելակմանը `բացասական հետադարձ կապի սկզբունքով։ Քանի որ ակտիվորեն վերարտադրվող բջիջները (օրինակ ՝ քաղցկեղի բջիջները և իմունային համակարգի T բջիջները և B բջիջները) առավել ակտիվ են նոր ԴՆԹ սինթեզելու մեջ, այդ բջիջների վրա դեղը առավել  ուժեղ է ազդում։
Նուկլեոտիդների մի մասը լրացուցիչ ֆոսֆորիլացվում է տրիֆոսֆատի ձևերի։ Դրանք կապվում են GTP- ի հետ կապող սպիտակուցի Rac1- ի հետ, արգելափակում են սպիտակուցային Bcl-xL- ի սինթեզը և դրանով իսկ ակտիվացված T բջիջները և մոնոնուկլեար բջիջները ենթարկվում են ապոպտոզի (ծրագրավորված բջջային մահ)։ Մոնոնուկլեար բջիջների ապոպրտոզի ուժգնացում դիտվում է աղիների բորբոքային հիվանդությամբ հիվանդների մոտ, ովքեր բուժվում են ազաթիոպրինով։


== Քիմիա ==
Ազաթիոպրինը թիոպրին է, որը կապված է երկրորդ հետերոցիկլի  (imidazole- ի ածանցյալի) հետ թիոեթերի միջոցով։ Այն գունատ է, դեղին, պինդ, թեթևակի դառը համով և հալման ջերմաստիճանը՝ 238–245 °C : Այն գործնականում անլուծելի է ջրի մեջ և միայն թեթևակի լուծելի է լիպոֆիլային լուծույթներում, ինչպիսիք են քլորոֆորմը, էթանոլը և դիէթիլեթերը։ Այն լուծվում է հիմնային ջրային լուծույթներում, որտեղ այն հիդրոլիզացվում է մինչև 6-մերկապոստուրին։
Ազաթիոպրինը սինթեզվում է 5-քլոր-1-մեթիլ-4-նիտրո-1 Հ-իմիդազոլից և 6-մերկապոստուրինից `դիիմեթիլ սուլօքսիդում (DMSO):  Սինթեզը սկսում է ամիդը`մեթիլամինից և դիէթիլ օքսալատից, որն այնուհետև ցիկլիզացվում և քլորացվում է ֆոսֆորի պենտախլորիդով. ազոտային խումբը ներմուծվում է ազոտային և ծծմբաթթվով։


== Պատմություն ==
Ազաթիոպրինը սինթեզվել է Ջորջ Հերբերտ Հիթինգսի  և  Գերտրուդ Էլիոնի կողմից 1957 թ.-ին (անվանվել է BW 57-322)` 6-մերկապտոպուրինը (6-MP) արտադրելու համար նյութափոխանակորեն ակտիվ, բայց դիմակավորված ձևով, և սկզբում օգտագործվել է որպես քիմիաթերապիա։
Ռոբերտ Շվարցը 1958 թ.-ին ուսումնասիրել է 6-MP- ի ազդեցությունը իմունային պատասխանի վրա և պարզել, որ այն խորապես ճնշում է հակամարմինների ձևավորումը։ Փոխպատվաստված հյուսվածքների և օրգանների մերժման իմունոլոգիական հիմքի բացահայտման գործում սըր Փիթեր Մեդովարի և Գերտրուդ Էլիոնի կատարած աշխատանքներից և Շվարցի 6-մերկապտոպուրինի վերաբերյալ կատարված ուսումնասիրություններից հետո, փոխպատվաստման ոլորտում բրիտանացի ռահվիրա Սըր Ռոյ Կալնեն, ներկայացրեց 6-մերկապտոպուրինը որպես փորձարարական իմունոսուպրեսիվ դեղամիջոց երիկամների և սրտի փոխպատվաստման համար։ 1962 թվականի ապրիլի 5-ին, Ազաթիոպրինից և Պրեդնիզոնից բաղկացած ռեժիմներով, առաջին անգամ երիկամների փոխպատվաստումը հաջողությամբ իրականացվեց։ Երկար տարիներ, այսպիսի երկակի թերապիան ազաթիոպրինով և գլյուկոկորտիկոիդներով, հանդիսանում էր տրանսպլանտատի մերժումը կանխող ստանդարտ բուժում, մինչև ցիկլոսպորինը ներդրվեց կլինիկական պրակտիկայում։
Ցիկլոսպորինը այժմ փոխարինել է ազաթիոպրինին `գոյատևման ավելի երկար ժամանակի պատճառով, հատկապես սրտի հետ կապված փոխպատվաստումների ժամանակ։ Ավելին, չնայած զգալիորեն թանկ է, միկոֆենոլատ մոֆետիլը նույնպես օգտագործվում է Ազաթիոպրինի փոխարեն, օրգանների փոխպատվաստման գործընթացում, քանի որ ոսկրածուծը ավելի քիչ է ճնշվում, ավելի քիչ են զարգանում օպորտունիստական ​​վարակներ և սուր մերժման դեպքերը քիչ են հանդիպում։


== Ծանոթագրություններ ==