Թերապևտիկ ինդեքս

Թերապևտիկ ինդեքս (ԹԻ) հայտնի է նաև որպես թերապևտիկ հարաբերություն, դեղերի հարաբերական անվտանգության քանակական արտահայտումն է։ Դա նյութի թերապևտիկ ազդեցություն ունեցող քանակի հարբերությունն է թունավորում առաջացնող քանակին։ Առնչվող թերապևտիկ պատուհան կամ անվտանգության պատուհան տերմինները վերաբերում են արդյունավետության և թունավորության միջև օպտիմիզացված չափաբաժինների՝ հասնելով առավելագույն թերապևտիկ օգուտի՝ նվազագույն կողմնակի ազդեցություններով կամ թունավորությամբ։
Դասականորեն, դեղի հաստատված կլինիկական ցուցումների պարամետրերում ԹԻ-ն վերաբերում է դեղի այն չափաբաժնի հարաբերությանը, որն առաջացնում է անբարենպաստ ազդեցություն թիրախային ցուցումների հետ անհամատեղելի հաճախականության/սրության դեպքում (օրինակ՝ թունավոր դեղաչափը 50%-ի մոտ, TD50) ցանկալի դեղաբանական ազդեցություն առաջացնող դեղաչափին (օրինակ՝ արդյունավետ դեղաչափը փորձարկվողների 50%-ի մոտ, ED50): Ի հակադրություն, դեղերի մշակման պարամետրում ԹԻ-ն հաշվարկվում է՝ ելնելով պլազմայի ազդեցության մակարդակից։
Դեղագործական թունաբանության սկզբնական շրջանում կենդանիների մոտ ԹԻ-ն հաճախ որոշվում էր փորձարկվող տեսակների 50%-ի մոտ մահացու ազդեցություն թողած չափաբաժնի (LD50) և նվազագույն արդյունավետ չափաբաժնի հարաբերությամբ (ED50): Ժամանակակից մոտեցման համաձայն օգտագործվում են ավելի լայն ընգրկման և նշանակալի թունավորության վերջնական կետեր։

  
    
      
        
          Թերապևտիկ ինդեքս
        
        =
        
          
            
              L
              
                D
                
                  50
                
              
            
            
              E
              
                D
                
                  50
                
              
            
          
        
      
    
    {\displaystyle {\text{Թերապևտիկ ինդեքս}}=\mathrm {\frac {LD_{50}}{ED_{50}}} }
   կենդանիների համար, իսկ մարդկանց համար 
  
    
      
        
          Թերապևտիկ ինդեքս
        
        =
        
          
            
              T
              
                D
                
                  50
                
              
            
            
              E
              
                D
                
                  50
                
              
            
          
        
      
    
    {\displaystyle {\text{Թերապևտիկ ինդեքս}}=\mathrm {\frac {TD_{50}}{ED_{50}}} }
  
Բազմաթիվ դեղերի կիրառուման ժամանակ մարդկանց մոտ ծանր թունավորումներն առաջանում են ենթամահացու չափաբաժիններից, ինչը սահմանափակում է դրանց առավելագույն դեղաչափը։ Բարձր թերապևտիկ ինդեքսը նախընտրելի է ցածրից, քանի որ հիվանդի մոտ թունավոր շեմին հասնելու համար տվյալ դեղի շատ ավելի մեծ քանակ է պահանջվում, քան թերապևտիկ ազդեցություն առաջացնելու համար։
Ընդհանրապես, նեղ թերապևտիկ միջակայք ունեցող դեղերի կամ այլ բժշկական նշանակություն ունեցող միջոցների (այսինքն, թունավոր և բուժական չափաբաժինների միջև փոքր տարբերություն ունեցող) դեղաչափը կարող է ճշգրտվել՝ համաձայն այն ընդունող անձի արյան մեջ նրանց մակարդակի չափումների։ Դրան կարելի է հասնել դեղերի թերապևտիկ մոնիտորինգի (TDM) արձանագրությունների միջոցով։ TDM-ն խորհուրդ է տրվում օգտագործել լիթիումով հոգեբուժական խանգարումների բուժման համար՝ իր նեղ թերապևտիկ տիրույթի պատճառով։


== Դեղի մշակում ==
Դեղի անվտանգության և արդյունավետության կարևորագույն բնութագրիչներից է բարձր թերապևտիկ ինդեքսը։ Դեղի վաղ մշակման փուլերում դեղի կլինիկական ԹԻ-ն դեռևս անհայտ է։ Այնուամենայնիվ, ապագա հավանական դեղի նախնական ԹԻ-ի որոշումը ցանկալի է որքան հնարավոր է շուտ, քանի որ ԹԻ-ն դեղի հետագա զարգացման հաջողության հավանականության կարևոր ցուցանիշ է։ Պոտենցիալ ենթաօպտիմալ ԹԻ-ով դեղերի թեկնածուների որոշումը հնարավորինս վաղ փուլում օգնում է նախաձեռնել հնարավոր ռեսուրսների վերաբաշխում։
ԹԻ-ն արդյունավետության (դեղաբանություն) և անվտանգության (թունաբանություն) միջև քանակական կապն է՝ առանց հաշվի առնելու բուն դեղաբանական կամ թունաբանական վերջնական կետերը։ Այնուամենայնիվ, հաշվարկված ԹԻ-ն կիրառումն ավելի օգտակար դարձնելու համար պետք է հաշվի առնել դեղաբանական և/կամ թունաբանական վերջնական կետերի բնույթն ու սահմանափակումները։ Կախված նախատեսված կլինիկական ցուցումներից, կապված չբավարարված բժշկական կարիքներից և/կամ մրցակցային իրավիճակից, քիչ թե շատ կշիռ կարող է տրվել դեղամիջոցի թեկնածուի անվտանգությանը կամ արդյունավետությանը, որպեսզի ստեղծվի լավ հավասարակշռված ցուցումներին հատուկ անվտանգություն ընդդեմ արդյունավետության պրոֆիլ։
Ընդհանուր առմամբ, ոչ թե դեղի դեղաչափն, այլ հյուսվածքի ազդեցությունն է դեղի նկատմամբ (դեղի կոնցետրացիան ժամանակի ընթացքում ) առաջացնում դեղաբանական և թունաբանական ազդեցություն։ Օրինակ, միևնույն դեղաչափի դեպքում տարբեր անձանց մոտ կարող են նկատվել տարբեր ազդեցություններ՝ պայմանավորված նյութափոխանակության պոլիմորֆիզմով, DDI-ի, մարմնի քաշի կամ շրջակա միջավայրի գործոնների տարբերությամբ։ Այս նկատառումները ընդգծում են ԹԻ-ի հաշվարկման համար դեղաչափի փոխարեն ազդեցության աստիճանի օգտագործման կարևորությունը։ Ազդեցության և թունավորության միջև ուշացումները հաշվի առնելու համար, ԹԻ-ն թունավորությունների համար, որոնք առաջանում են բազմակի դոզան ընդունելուց հետո, պետք է հաշվարկվի՝ օգտագործելով դեղամիջոցի ազդեցությունը կայուն վիճակում, այլ ոչ թե մեկ դոզայի ընդունումից հետո։
Մյուլլերի և Միլթոնի կողմից Nature Reviews Drug Discovery ամսագրում հրապարակված ակնարկը, քննադատորեն է վերաբերում ԹԻ-ի որոշմանը և մեկնաբանությանը թարգմանական դեղամիջոցների մշակման մեթոդներ՝ ինչպես փոքր մոլեկուլների, այնպես էլ կենսաթերապևտիկ միջոցների համար։


== Թերապևտիկ ցուցանիշներ ==
Թերապևտիկ ինդեքսը լայնորեն տարբերվում է նյութերի միջև, նույնիսկ հարակից խմբերում։
Օրինակ, օփիոիդային ցավազրկող ռեմիֆենտանիլը ունի լայն թերապևտիկ ինդեքս՝ 33000:1, մինչդեռ դիազեպամը՝ բենզոդիազեպինային հանգստացնող-քնաբեր և կմախքային միոռելաքսանտ միջոց, ունի ավելի նեղ թերապևտիկ ինդեքս՝ 100:1: Մորֆինը ունի էլ ավելի փոքր թերապևտիկ ինդեքս՝ 70։
Ավելի քիչ անվտանգ են կոկաինը (խթանիչ և տեղային անզգայացնող միջոց) և էթանոլը (խոսակցական՝ «ալկոհոլը» ալկոհոլային խմիչքների մեջ, լայնորեն տարածված հանգստացնող միջոց, որն օգտագործվում է ամբողջ աշխարհում)։ Այս միջոցների թերապևտիկ ինդեքսը համապատասխանաբար 15:1 և 10:1 է։ Պարացետամոլի, առևտրային անունը Թիլենոլ, թերապևտիկ ինդեքսը նույնպես հավասար է 10 ։
Էլ ավելի նվազ անվտանգ են դիգոքսինը, սրտային գլիկոզիդները, որոնց թերապևտիկ ինդեքսը հավասար է մոտ 2:1։
Նեղ թերապևտիկ տիրույթ ունեցող, թե՛ բուժական մակարդակների հասնելու և թե՛ թունավորությունը նվազագույնի հասցնելու համար դեղերի մոնիտորինգ պահանջող դեղերի այլ օրինակներ են դիմերկապրոլը, թեոֆիլինը, վարֆարինը և լիթիումի կարբոնատը։
Որոշ հակաբիոտիկներ և հակասնկային պրեպարատներ պահանջում են մոնիտորինգ արդյունավետությունը կարգավորելու համար անցանկալի ազդեցությունների նվազման հետ միաժամանակ։ Դրանք են գենտամիցինը, վանկոմիցինը, ամֆոտերիցին B-ն (մականունը «ամֆո սարսափելի» հենց այս պատճառով) և պոլիմիքսին B-ն։


=== Քաղցկեղի ճառագայթային բուժում ===
ճառագայթային բուժումը նպատակ ունի կրճատել ուռուցքների քանակը և սպանել քաղցկեղի բջիջները՝ օգտագործելով բարձր էներգիա։ Էներգիան առաջանում է ռենտգենյան ճառագայթներից, գամմա ճառագայթներից կամ լիցքավորված և ծանր մասնիկներից։ Քաղցկեղի բուժման համար ռադիոթերապիայի թերապևտիկ հարաբերությունը որոշվում է քաղցկեղի բջիջները սպանելու համար ճառագայթման առավելագույն չափաբաժնով և նորմալ հյուսվածքների բջիջներում սուր կամ ուշ վնասում առաջացնող ճառագայթման նվազագույն չափաբաժնով։ Այս երկու պարամետրերն էլ ունեն սիգմոիդային դեղաչափ-ազդեցություն կորեր։ Այսպիսով, ուռուցքային հյուսվածքի վրա դեղաչափ-ազդեցության բարենպաստ արդյունքը ավելի մեծ է, քան նորմալ հյուսվածքի վրա նույն դեղաչափի ազդեցությունը, ինչը նշանակում է, որ բուժումն արդյունավետ է ուռուցքների համար և չի առաջացնում նորմալ հյուսվածքի լուրջ ախտահարումներ։ Ընդհակառակը, երկու հյուսվածքների համընկնող արձագանքը մեծ հավանականություն ունի նորմալ հյուսվածքի լուրջ ախտահարման և ուռուցքի անարդյունավետ բուժման պատճառ դառնալու համար։ Ճառագայթային բուժման մեխանիզմների տարատեսակներն են ուղղակի կամ անուղղակի ճառագայթումը։ Երկու մեխանիզմներն էլ առաջացնում են ԴՆԹ-ի մուտացիա կամ քրոմոսոմային վերադասավորում իրենց վերանորոգման փուլում։ Ուղիղ ճառագայթները ճառագայթման էներգիայի արդյուքնում առաջացնում են ԴՆԹ-ի ազատ ռադիկալներ, որոնք վնասում են ԴՆԹ-ն։ Անուղղակի ճառագայթները առաջանում են ջրի ճառագայթային քայքայման արդյունքում՝ առաջացնելով ազատ հիմնային հատվածը։
Քաղցկեղային բջիջները բջջային ցիկլում ազդանշանների անհավասարակշռություն են առաջացնում։ Պարզվել է, որ G1-ը և G2/M փուլերի արգելակումը մարդկային բջիջների ճառագայթման համար հիմնական հսկիչ կետեր են։ G1-ի արգելակումը հետաձգում է վերականգնման պրոցեսը նախքան ԴՆԹ-ի սինթեզը S փուլում և միտոզը՝ M փուլում, ինչը ենթադրում է, որ այն բջիջների գոյատևման առանցքային անցակետ է։ G2/M արգելակումը տեղի է ունենում, երբ բջիջները պետք է վերականգնվեն S փուլից հետո, նախքան միտոտիկ փուլ մտնելը։ Հայտնի է, որ S փուլը ճառագայթման նկատմամբ ամենադիմակայունն է, իսկ M փուլը՝ ամենազգայունը։ p53-ը՝ ուռուցքը ճնշող սպիտակուցը, որը դեր է խաղում G1 և G2/M զավթման մեջ, հնարավորություն տվեց ճառագայթման միջոցով հասկանալու բջջային ցիկլը։ Օրինակ, միելոիդ լեյկոզի բջիջների ճառագայթումը հանգեցնում է p53-ի քանակի ավելացմանը և ԴՆԹ-ի սինթեզի նվազմանը։ Ուշացած ատաքսիա տելանգիէկտազիայով համախտանիշով տառապող հիվանդների մոտ բարձրանում է գերզգայունությունը ճառագայթման նկատմամբ՝ պայմանավորված p53-ի կուտակման ուշացումով։ Այս դեպքում բջիջները կարող են բազմանալ առանց իրենց ԴՆԹ-ի վերականգնման՝ մեծացնելով նրանց հակումը քաղցկեղի առաջացման նկատմամբ։ Բջիջների մեծ մասը գտնվում են G1 և S փուլերում։ Ճառագայթումը G2 փուլում ցույց տվեց ռադիոզգայունության բարձրացում, և, հետևաբար, որպես բուժման հիմնական թիրախ դիտարկվում է G1 փուլի կանգ։ Հյուսվածքի ճառագայթումը ազդեցություն է թողնու ինչպես ճառագայթված, այնպես էլ չճառագայթված բջիջներում։ Պարզվել է, որ նույնիսկ ճառագայթված բջիջներից մինչև 50-75 տրամագծով բջիջները ճառագայթման արդյունքում ցուցադրում են ուժեղացված գենետիկական անկայունության ֆենոտիպ, ինչպիսին է միկրոմիջուկացումը։ Սա ենթադրում է բջջային փոխազդեցությունների վրա ազդեցություն, ինչպիսիք են պարակրին և շփում-կախյալ ազդակները։ Ճառագայթման արդյունքում նորմալ բջիջնրը չեն կորցնում իրենց ԴՆԹ-ի վերականգման հատկությունը, մինչդեռ քաղծկեղային բջիջները հաճախ կորցնում են այն։ Այնուամենայնիվ, բարձր էներգիայով ճառագայթումը կարող է գերազանցել նորմալ բջիջների վերականգնման կարողությունը՝ հանգեցնելով քաղցկեղագոյացման վտանգի բարձրացմանը։ Սա վկայում է ճառագայթային թերապիայի մեծ վտանգի մասին։ Այպիսով, ցանկալի է բարելավել թերապևտիկ հարաբերություն ճառագայթային թերապիայի ժամանակ։ IG-IMRT-ի կիրառմամբ, պրոտոնները և ծանր իոնները, հավանաբար, նվազագույնի կհասցնեն նորմալ հյուսվածքների ախտահարման համար անհրաժեշտ դեղաչափը՝ փոփոխված ֆրակցիոնացման միջոցով։ ԴՆԹ-ի վերականգնման ուղու մոլեկուլային թիրախավորումը կարող է հանգեցնել ռադիոզգայունության կամ ռադիոպաշտպանության։ Օրինակներ են՝ ուղղակի և անուղղակի ԴՆԹ-ի կրկնակի շղթայի ընդհատումների արգելակիչները։ Ուղղակի արգելակիչների թիրախներ ԴՆԹ-ի վերականգնման մեջ ներգրավված սպիտակուցներն են (PARP ընտանիք) ու կինազները (ATM, DNA-PKCs)։ Անուղղակի արգելակիչների թիրախն են սպիտակուցային ուռուցքային բջիջների ազդանշանային սպիտակուցները, ինչպիսիք են EGFR-ը և ինսուլինանման աճի գործոնը։
Արդյունավետ թերապևտիկ ինդեքսը կարելի է ստանալ թիրախավորվմամբ, այիսնքն նյութի քանակի կուտակումը անհրաժեշտ տեղամասում։ Օրինակ, քաղցկեղային ուռուցքների ճառագայթային թերապիայի ժամանակ ճիշտ ուղղելով ճառագայթները ուռուցքային բջջի վրա «ճառագայթային աչքի տեսադաշտում» կարող է մեծացնել առաքվող դեղաչափը՝ առանց թունավոր ազդեցությունների ավելացման, թեև այս երևույթը կարող է չփոխել թերապևտիկ ինդեքսը։ Նմանապես, քիմիոթերապիան կամ ճառագայթային թերապիան ներմուծված կամ ներարկված միջոցներով կարող է ավելի արդյունավետ դառնալ՝ նյութի օնկոֆիլ հատվածին միացման շնորհիվ, ինչպես պեպտիդային ընկալիչների ռադիոնուկլիդային թերապիան նեյրոէնդոկրին ուռուցքների և քիմիոէմբոլիզացիայի կամ ռադիոակտիվ միկրոսֆերաներով լյարդի ուռուցքների և մետաստազների դեպքում։ Սա նպաստում է նյութի կուտակման թիրախային հյուսվածքում և նվազեցնում այլ հյուսվածքներում՝ բարձրացնելով արդյունավետությունը և նվազեցնելով թունայնությունը։


== Հհարաբերական անվտանգություն ==
Երբեմն կիրառվում է հարաբերական անվտանգություն տերմինը, մասնավորապես հոգեխթանիչ դեղերի ոչ բուժական նպատակներով օգտագործման ժամանակ, օրինակ. ժամանցի ժամանակ։ Նման դեպքերում արդյունավետ դեղաչափը այն քանակությունն ու հաճախականությունն է, որն առաջացնում է ցանկալի ազդեցություն, որը կարող է տարբերվել՝ լինել ավելի կամ պակաս, քան թերապևտիկ արդյունավետ դեղաչափը։
Անվտանգության որոշակի գործոնը, որը նաև կոչվում է անվտանգության սահման (MOS), բնակչության 1%-ի համար մահացու չափաբաժնի հարաբերությունն է բնակչության 99%-ի համար արդյունավետ դեղաչափի նկատմամբ (LD1/ED99): Սա անվտանգության ավելի լավ ցուցանիշ է, քան LD50-ը այն նյութերի համար, որոնք ունեն և՛ ցանկալի, և՛ անցանկալի ազդեցություններ, քանի որ այն ազդում է սպեկտրի ծայրերում, որտեղ դեղաչափերը կարող են անհրաժեշտ լինել մեկ անձի մոտ ազդեցություն առաջացնելու համար, բայց միևնույն ժամանակ ուրիշի համար մահացու լինել։

  
    
      
        
          Անվտանգության որոշակի գործոն
        
        =
        
          
            
              L
              
                D
                
                  1
                
              
            
            
              E
              
                D
                
                  99
                
              
            
          
        
      
    
    {\displaystyle {\text{Անվտանգության որոշակի գործոն}}=\mathrm {\frac {LD_{1}}{ED_{99}}} }
  


== Ծանոթագրություններ ==