Ռիտուքսիմաբ

Ռիտուքսիմաբ, բրենդային վաճառքային անուն Ռիտուքսան և այլն, դեղ, որը կիրառվում է որոշակի աուտոիմուն հիվանդությունների և քաղցկեղի որոշ տեսակների բուժման համար։ Այն կիրառվում է ոչ-Հոջկինի լիմֆոմայի, քրոնիկական լիմֆոցիտային լեյկեմիայի, ռևմատոիդ արթրիտի, բազմանոթաբորբով գրանուլոմատոզի, իդիոպաթիկ թրոմբոցիտպակասորդային վարդացանի, հասարակ բշտախտի, միասթենիա գրավիսի և Էպշտեյն-Բար դրական լորձամաշկային խոցերի ժամանակ։ Այն կիրառվում է դանդաղ ներերակային ներարկման ձևով։
Հաճախ հանդիպող կողմնակի երևութներ, որոնք հիմնականում դիտվում են ներարկումից հետո առաջին 2 ժամվա ընթացքում ներառում են՝ ցան, քոր, ցածր ԶՃ և շնչարգելություն։ Այլ ավելի ծանր կողմնակի երևույթներից են հեպատիտ Բ վարակակիրների մոտ վարակի վերակտիվացում, հարաճուն բազմաօջախային լեյկոէնցեֆալոպաթիա և տոքսիկ էպիդերմալ նեկրոլիզ։ Հայտնի չէ հղիության ընթացքում դեղի ընդունման դեպքում երեխայի վրա ազդեցությունը։
Ռիտուքսիմաբը քիմերային մոնոկլոնալ հակամարմին է CD20 սպիտակուցի նկատմամբ, որը հայտնաբերվում է իմուն համակարգի B բջիջների մակերեսին։ Այն կապվելով սպիտակուցի հետ, բերում է բջջի մահվան։ 
Ռիտուքսիմաբի օգտագործումը բուժման նպատակով հաստատվել է 1997թ-ին։ Այն ներառված է Առողջապահական համաշխարհային կազմակերպության անփոխարինելի դեղերի ցուցակում, որոնք ամենաարդյունավետ ու անվտանգ դեղերն են համարվում։ 2014թ․ դրությամբ զարգացող երկրներում դեղի 100 մգ արժեքը կազմում էր $148–496։ 2015թ-ին Միացյալ թագավորությունում նույն քանակությամբ դեղի արժեքը NHS-ի համար արժեր £182։ ԱՄՆ-ում ռևմատոիդ արթրիտի ստանդարտ բուժման (1,000 մգ ներերակային ներարկմում, 2 շաբաթվա ընթացքում) միջին արժեքը 2014թ-ին կազմում էր ամսական $14,100 ($705 յուրաքանչյուր 100 մգ-ի համար), բայց 2016-ին արտոնագրի վերջնաժամկետն ավարտվեց։ Այժմ առկա են դեղի բազմաթիվ կենսանմանակներ։


== Բժշկական ցուցումներ ==
Ռիտուքսիմաբը ոչնչացնում է և՛ նորմալ, և՛ չարորակ B բջիջներին, որոնք իրենց մակերեսին ունեն CD20 մարկերը, հետևաբար օգտագործվում են այնպիսի հիվանդությունների բուժման համար, որոնց ժամանակ առկա են շատ մեծ քանակությամբ, գերակտիվ կամ դիսֆունկցիոնալ B բջիջներ։


=== Արյունաբանական քաղցկեղներ ===
Ռիտուքսիմաբը օգտագործվում է արյան սպիտակ բջիջների քաղցկեղների բուժման համար, ինչպիսիք են լեյկեմիաները և լիմֆոմաները, ներառյալ ոչ-Հոջկինի լիմֆոման և Հոջկինի լիմֆոմայի լիմֆոցիտ գերակշռող ենթատիպը


=== Աուտոիմուն հիվանդություններ ===
Երեք ռանդոմիզացված հսկիչ հետազոտությունների արդյունքում ռիտուքիմաբը համարվեց արդյունավետ դեղամիջոց ռևմատոիդ արթրիտի բուժման համար և, այժմ, հաջողությամբ կիրառվում է ռևմատոիդ արթրիտի դեղորայքակայուն ձևի բուժման մեջ։ ԱՄՆ-ում այն հաստատվել է սննդի և դեղերի վերահսկման կազմակերպության կողմից մեթոտրեքսատի հետ համակցված բուժման ձևով միջին կամ բարձր ակտիվության ռևմատոիդ արթրիտի նշանների և ախտանշանների նվազեցման համար մեծահասակների մոտ, ովքեր չեն ունեցել բավարար արդյունք մեկ կամ ավելի հակա-ՈւՆԳ-ալֆա դեղերով բուժման ժամանակ։ Եվրոպայում արտոնագրումը ավելի խստացված է․ այն արտոնագրված է մեթոտրեքսատի հետ համակցված ձևով բարձր ակտիվության ռևմատոիդ արթրիտի բուժման համար, եթե մեկ կամ ավելի հակա-ՈւՆԳ-ալֆա դեղերով բուժումը անարդյունավետ է եղել։
Կան տվյալներ վերջինիս արդյունավետության, բայց ոչ անվտանգության մասին, տարբեր աուտոիմուն հիվանդությունների բուժման համար, և այն լայնորեն օգտագործվում է այնպիսի հիվանդությունների բուժման համար, ինչպիսիք են՝ ցրված սկլերոզի բարդ ձևերը, համակարգային կարմիր գայլախտը, քրոնիկական բորբոքային դեմիելինիզացնող պոլինեյրոպաթիան և աուտոիմուն սակավարյունությունները։ Ամենավտանգավոր, սակայն ամենահազվադեպ կողմնակի երևույթը հարաճուն բազմաօջախային լեյկոէնցեֆալոպաթիան է, որը հաճախ մահացու է․ համենայն դեպս շատ քիչ դեպքեր են նկարագրված աուտոիմուն հիվանդությունների ժամանակ վերջինիս առաջացման։
Այլ աուտոիմուն հիվանդություններից ռիտուքսիմաբով բուժվում են աուտոիմուն հեմոլիտիկ սակավարյունությունը, մաքուր կարմիր բջջային ապլազիան, թրոմբոտիկ թրոմբոցիտպակասորդային վարդացանը, իդիոպաթիկ թրոմբոցիտպակասորդային վարդացանը, Էվանսի համախտանիշը, անոթաբորբերը (օրինակ՝ բազմանոթաբորբով գրանուլոմատոզը), մաշկի բշտային հիվանդությունները (օրինակ՝ բշտախտը, պեմֆիգոիդը․ բշտախտի 85% դեպքերում արագ վերականգնումով, 2006թ-ի հետազոտության համաձայն), շաքարային դիաբետ տիպ 1, Շյոգրենի համախտանիշը, հակա-NMDA-ընկալչային էնցեֆալիտը, Դեվիկի հիվանդությունը, Գրեյվսի օֆթալմոպաթիան, աուտոիմուն պանկրեատիտը, օպսոկլոնուս միոկլոնուս համախտանիշը և IgG4-կախյալ հիվանդությունը։ Կան որոշ փաստեր այս դեղի անարդյունավետության մասին IgA-կախյալ աուտոիմուն հիվանդությունների բուժման հարցում։


=== Օրգանների փոխպատվաստում ===
Ռիտուքսիմաբը լայնորեն օգտագործվում է երիկամի փոխպատվաստումով հիվանդների կողմից։ Այս դեղամիջոցը կարող է ունենալ որոշակի արդյունավետություն անհամատեղելի արյան փոխներարկում ստացող հիվանդների մոտ։ Այն կիրառվում է նաև որպես խթանիչ բուժում խիստ սենսիբիլիզացված հիվանդների մոտ, ովքեր պատրաստվում են երիկամի փոխպատվաստման։


== Կողմնակի երևույթներ ==
Ծանր կողմնակի երևույթներ, որոնք կարող են բերել մահվան և հաշմանդամության, ներառում են․

Ծանր ներարկումային ռեակցիա.
Սրտի կաng
Ցիտոկինների արտազատման համախտանիշ
Ուռուցքի քայքայման համախտանիշ, որը բերում է սուր երիկամային անբավարարությանTumor lysis syndrome, causing acute renal failure
Վարակներ
Հեպատիտ Բ վարակի վերակտիվացում
Այլ վիրուսային վարակներ
Հարաճուն բազմաօջախային լեյկոէնցեֆալոպաթիա (ՀԲԼ), որը առաջանում է JC վիրուսի վերակտիվացումից
Իմուն տոքսիկություն B բջիջների նվազումով լիմֆոմայով հիվանդների 70-80%
Թոքային տոքսիկություն
Աղիների խցանում և պատռումՀամակարգային կարմիր գայլախտով 2 հիվանդներ ռիտուքսիմաբով բուժումից հետո մահացել են հարաճուն բազմաօջախային լեյկոէնցեֆալոպաթիայի պատճառով։ Վերջինս առաջանում է JC վիրուսի ակտիվացումից, որը գլխուղեղի հաճախ հանդիպող, բայց սովորաբար գաղտնի վարակ է։ JC վիրուսի վերակտիվացումը հիմնականում բերում է մահվան կամ գլխուղեղի ծանր վնասման։
Առնվազն մեկ ռևմատոիդ արթրիտով հիվանդի մոտ ռիտուքսիմաբով բուժման արդյունքում առաջացել է ՀԲԼ։
Ռիտուքսիմաբը կարող է լինել կոֆակտոր քրոնիկական հեպատիտ Ե վարակի դեպքում՝ լիմֆոմայով հիվանդի մոտ։ Հեպատիտ Ե-ն սովորաբար սուր վարակ է, իսկ եթե այն ուղեկցվում է լիմֆոմայով և հիվանդը միաժամանակ ստանում է ռիտուքսիմաբ, հիվանդի իմուն պատասխանը վիրուսի նկատմամբ կարող է թուլանալ։


== Ազդեցության մեխանիզմ ==

Հակամարմինը կապվում է բջջի մակերեսային սպիտակուց CD20-ին։ CD20 լայնորեն էքսպրեսվում է B բջիջների մակերեսին, սկսած վաղ նախա-B բջիջներից մինչև նրանց տարբերակման վերջին փուլերը, բացառությամբ ամենավերջին ձև պլազմատիկ բջիջները։ CD20 չի կորում, կարգավորվում կամ անցնում բջջի մեջ։ Չնայած վերջինիս ֆունկցիան անհայտ է, այն կարող է դեր ունենալ թաղանթով Ca2+-ի ներթափանցման մեջ, ապահովելով ներբջջային Ca2+-ի մակարդակը և թողարկելով B բջիջների ակտիվացումը։
Ռիտուքսիմաբը հակում ունի կապվելու B բջիջների կոնկրետ հատվածի, որտեղ CD20-ներն են, նմանվելով գլխարկի և ծածկելով բջջի մակերեսը։ Այդ «գլխարկի» առկայությունը փոխում է NK բջիջների արդյունավետությունը B բջիջներին վերացման գործում։ Երբ NK բջիջը ամրանում է գլխարկին, նրա արդյունավետությունը B բջիջների ոչնչացման գործում աճում է 80%-ով։ Դրան հակառակ, երբ B բջիջը ունի այդ ասիմետրիկ սպիտակուցի պակաս, այն ոչնչացվում է 40% դեպքերում։
Հայտնաբերված են հետևյալ էֆեկտները․

Ռիտուքսիմաբի Fc հատվածը նպաստում է հակամարմին կախյալ բջջային տոքսիկությանը և կոմպլեմենտ կախյալ բջջատոքսիկությանը
Ռիտուքսիմաբը ունի ընդհանուր կարգավորիչ ազդեցություն բջջային ցիկլի վրա
Այն բարձրացնում է MHC II և ադհեզիայի մոլեկուլներ LFA-1 և LFA-3 մակարդակը (լիմֆոցիտի ֆունկցիա-ասոցացված հակածին)
Խթանում է CD23-ի անհետացումը
Նվազեցնում է B բջջային ընկալչի քանակը
Առաջացնում է CD20+ բջիջների ապոպտոզըԱյս ազդեցությունների արդյունքում ունենում են B բջիջների վերացում (ներառյալ նրանց քաղցկեղային ձևերը) բերելով առողջ B բջիջների նոր պոպուլյացիայի ձևավորման լիմֆոիդ ցողունային բջիջներից։
Ռիտուքսիմաբը կապվում է CD20 սպիտակուցի 170-173 և 182-185 ամինաթթուներին, որոնք ֆիզիկապես մոտ են իրար 167 և 183 ամինաթթուների միջև առկա երկսուլֆիդային կապերի շնորհիվ։


== Պատմություն ==
Ռիտուքսիմաբը հայտնաբերվել է գիտնական Նաբիլ Հաննայի և նրա աշխատակիցների կողմից IDEC դեղագործական կազմակերպությունում IDEC-C2B8 անվան տակ։ Դեղի արտոնագիրը տրամադրվել է 1998-ին և վերջացել 2015թ-ին։
Կլինիկական հետազոտություններում իր արդյունավետության և անվտանգության շնորհիվ, ռիտուքսիմաբը 1997թ-ին հաստատվեց սննդի և դեղերի վերահսկման կազմակերպության կողմից B բջջային ոչ-Հոջկինյան լիմֆոմաների՝ այլ քիմիոթերապիաների նկատմամբ կայուն ձևերի բուժման համար։ Ռիտուքսիմաբը CHOP սխեմայի հետ միասին ավելի արդյունավետ է, քան CHOP սխեման առանձին տարածուն մեծ B բջջային լիմֆոմայի և շատ այլ B բջջային լիմֆոմաների բուժման մեջ։ 2010թ-ին Եվրոպական կոմիսիան հաստատեց դեղի օգտագործումը, որպես օժանդակ բուժում ֆոլիկուլյար լիմֆոմայի սկզբնական թերապիայի հետ միասին։
Ներկայումս ռիտուքսիմաբը վաճառվում է ԱՄՆ-ում Բիոգենի և Գենենթեքի, Կանադայում և եվրոպայում՝ Հոֆֆման-Լա Ռոշ-ի, Չուգաի կազմակերպության, Ճապոնիայում՝ Զենյակու Կոգյոի և Իրանում՝ ԱրյոԳենի կողմից։
Այն ներառված է ԱՀԿ-ի անփոխարինելի դեղերի ցանկում, ամենակարևոր դեղերի ցանկը, որոնք առողջապահական համակարգի հիմքն են։
2014թ-ին Գենենթեքը վերադասակարգեց ռիտուքսանը, որպես հատուկ խմբի դեղ, խումբ, որտեղ դեղերը հասանելի են միայն ԱՄՆ-ի հատուկ կազմակերպություններին։ Այս պարագայում զանգվածային վաճառքի ընկերությունների կողմից զեղչերը և զիջումները այլևս հնարավոր չէին և հիվանդանոցներն ավելի թանկ էին վճարելու։
Սկզբում այն հասանելի էր միայն ներերակային ներարկման համար (մոտ 2,5 ժամվա ընթացքում), բայց 2016թ-ին եվրոպայում ստեղծեցին հնարավորություն նաև ենթամաշկային ներարկման համար, ՔԼԼ բուժման պարագայում։
Դեղի արտոնագրերի վերջնաժամկետը Եվրոպայում լրացավ 2013թ-ի փետրվարին, իսկ ԱՄՆ-ում՝ 2016թ-ի սեպտեմբերին։ 2018թ-ի նոյեմբերին Հնդկաստանում, Եվրոմիությունում, Շվեյցարիայում, Ճապոնիայում և Ավստրալիայում հաստատվեցին դեղի մի քանի կենսանմանակներ։


== Հետազոտություններ ==


=== Քրոնիկական հոգնածության համախտանիշ ===
Ռիտուքսիմաբի այս ազդեցությունը հայտնաբերվել է երկու նորվեգացի բժիշկների կողմից, ովքեր ռիտուքսիմաբով բուժում էին քաղցկեղով հիվանդների, ովքեր լրացուցիչ ունեին նաև քրոնիկական հոգնածության համախտանիշ, և արդյունքում այն նույնպես բարելավվեց։ 2017թ-ին այս ազդեցությունը հայտնաբերվեց նաև որոշ փոքր և մեծ հետազոտություններում․ 2017թ-ի դրությամբ հայտնի չէր, արդյոք այսպիսի բուժումը այնքան օգտակար է, որ հաշվի չառնվեն ռիտուքսիմաբի կողմնակի երևույթները քրոնիկական հոգնածության համախտանիշի բուժման հարցում։


=== Ինտրատեկալ ===
ԿՆՀ-ի հիվանդությունների համար, ռիտուքսիմաբը կարող է կիրառվել ինտրատեկալ (գոտկային պունկցիայի միջոցով դեղի ներարկում ողնուղեղային խողովակ կամ ենթաոստայնենային տարածություն) ներարկման ձևով, և այս մեթոդը հետազոտությունների փուլում է։


=== Այլ հակա-CD20 մոնոկլոնալ հակամարմիններ ===
Ռիտուքսիմաբի կիրառման արդյունավետությունը և անվտանգությունը պատճառ հանդիսացավ այլ, նոր հակա-CD20 հակամարմինների արտադրությանը․

Օկրելիզումաբ, մարդկայնացված (90%-95% մարդկային) B բջիջ վերացնող միջոց
Օֆատումումաբ (ՀուՄաքս-CD20) լրիվ մարդկային B բջիջ վերացնող միջոց
Երրորդ սերնդի հակա-CD20 դեղեր, ինչպես օրինակ՝ օբինուտուզումաբը, որոնք ունեն գլիկոզիլացված Fc հատված, որով կապվում են Fc գամմա ընկալիչներին, ինչը ուժեղացնում է հակամարմին կախյալ բջջային տոքսիկությունը։ Մոնոկլոնալ հակամարմնի ՀԿԲՏ առաջացնելու հատկությունը առավելություն է ստանում այն փաստի նկատմամբ, որ Fc գլիկանը կարգավորում է հակամարմնի խնամակցությունը Fc ընկալիչների նկատմամբ։


== Ծանոթագրություններ ==


== Արտաքին հղումներ ==
Ռիտուքսիմաբ Տեղեկություն Սննդի և դեղերի վերահսկման կազմակերպության կողմից
ԱՄՆ-ի Ազգային բժշկական գրադարան․ Դեղերի մասին տեղեկությունների բաժին - Ռիտուքսիմաբ