Նիտրոգլիցերին (դեղորայքային միջոց)

Նիտրոգլիցերին, հայտնի նաև գլիցերինի եռնիտրատ անվամբ, դեղամիջոց, որը կիրառվում է սրտային անբավարարության, զարկերակային գերճնշման ժամանակ, ինչպես նաև բուժելու և կանխարգելելու կրծքավանդակի ցավերը՝ պայմանավորված արյան անբավարար մատակարարմամբ (կրծքային հեղձուկ) կամ կոկաինով։ Այն ներառում է նաև կրծքավանդակի ցավերը՝ պայմանավորված սրտամկանի ինֆարկտով։ Դեղամիջոցը ներ է մուծվում օրգանիզմ ներքին ընդունման ձևով, ենթալեզվային դեղահաբի տեսքով, սպեղանիների տեսքով, ինչպես նաև ներերակային եղանակով։
Հիմնական կողմնակի ազդեցություններն են գլախացավը և զարկերակային թերճնշումը։ Զարկերակային թերճնշումը կարող է ունենալ ծանր ընթացք։ Դեռևս պարզ չէ՝ արդյո՞ք հղիության ընթացքում դեղամիջոցի կիրառումն անվտանգ է երեխայի համար, թե՞ ոչ։ Դեղամիջոցը չպետք է զուգակցել սիլդենաֆիլի (PDE5 inhibitor) ընտանիքի դեղամիջողների հետ՝ պայմանավորված զարկերակային թերճնշման վտանգով։ Նիտրոգլիցերինը նիտրատների ընտանիքի դեղամիջոց է։ Թեև դեռևս վերջնականապես պարզ չէ, թե ինչպես է նիտրոգլիցերինն աշխատում, ենթադրվում է, որ այն անոթալայնիչ գործառույթ է իրականացնում։
Նիտրոգլիցերինի մասին առաջին անգամ հիշատակվել է դեռևս 1846 թվականին, բժշկության մեջ սկսել է կիրառվել 1878 թվականից։ Այն Առողջապահության համաշխարհային կազմակերպության հիմնական դեղերի ցանկում է, որպես առողջապահական համակարգի ամենաարդյունավետ և անվտանգ դեղամիջոցներից։ 2014 թվականի տվյալներով զարգացող աշխարհում ամսական մեծածախ վաճառքը ներքին ընդունման դեղաչափի համար կազմել է 0.06-0.22 ԱՄՆ դոլար։ Նիտրոգլիցերին դեղամիջոցը նույն քիմիական բաղադրությամբ պայթուցիկ նիտրոգլիցերինի նոսրացված տարբերակն է։ Նոսրացումը դարձնում է այն ոչ պայթուցիկ։ 2016 թվականին Ամերիկայի Միացյալ Նահանգներում նիտրոգլիցերինը 180 ամենաշատ նշանակված դեղամիջոցներից էր՝ ավելի քան 3 միլիոն դեղատոմսով։


== Բժշկական կիրառություն ==

Նիտրոգլիցերինն օգտագործվում է կրծքային հեղձուկը, սրտամկանի սուր ինֆարկտը, ծանր գերճնշումը և պսակային զարկերակների սուր սպազմը բուժելու նպատակով։


=== Կրծքահեղձուկ ===
Գլիցերինի եռնիտրատն արդյունավետ է կրծքահեղձուկի գրոհների նվազեցման առումով, գուցե ավելի արդյունավետ, քան նախկինում կիրառվող պրակտիկան՝ կրծքահեղձուկի գրոհների կասեցումը NO-ով արյան հարստացման ճանապարհով, որը կոչվում է նաև էնդոթելիում-լայնացնող գործոն (endothelium-derived relaxing factor), մինչև NO-ի կառուցվածքը հայտնի կդառնար որպես պատասխանատու գործոն։ Սա հանգեցրեց գլիցերինի եռնիտրատի տրանսդերմալ սպեղանիների զարգացմանը, որոնք ապահովում են 24-ժամյա ազդեցություն։ Այնուամենայնիվ, գլիցերինի եռնիտրատի արդյունավետությունը սահմանափակ է՝ պայմանավորված 2-3 շաբաթ անընդմեջ կիրառման պարագայում զարգացող տոլերանտությամբ/տախիֆիլաքսիայով։ Շարունակական ներմուծումն օրգանիզմ (օրինակ՝ ամենօրյա դեղահաբերի կամ հատկապես մաշկային սպեղանիների տեսքով) արագացնում են տոլերանտության զարգացումը և նվազեցնում դեղի արդյունավետությունը։ Այսպիսով, գլիցերինի եռնիտրատն ավելի լավ է ազդում, երբ կիրառվում է կարճ ժամանակով և պուլս-դեղաչափով։ Գլիցերինի եռնիտրատն օգտակար է սրտամկանի սուր ինֆարկտի և թոքի այտուցի ժամանակ, և նորից, առավել արդյունավետ է ազդում, եթե կիրառվում է անմիջապես ախտանիշներն ի հայտ գալուց հետո՝ կարճ ժամանակահատվածում, պուլս-դեղաչափով։ Այն կարող է նաև կիրառվել ենթալեզվային կամ այտային (buccal) դեղաչափով լեզվի տակ դեղահաբը դնելով կամ սփրեյի տեսքով կրծքահեղձուկի գրոհը բուժելու համար։


=== Այլ կիրառություններ ===
Նախնական տվյալներով գլիցերինի եռնիտրատն արդյունավետ է տարբեր տենդոպաթիաների բուժման համար, ինչպես ցավը հանելու, այնպես էլ փափուկ հյուսվածքների վերականգնումն արագացնելու առումով։
Գլիցերինի եռնիտրատն օգտագործվում է նաև անալ ճաքերի բուժման համար և կիրառվում է շատ ավելի ցածր դեղաչափերով, քան ցուցված է կրծքահեղձուկի բուժման ժամանակ։


=== Տոլերանտություն ===
Գլիցերինի եռնիտրատի տևական կիրառումը քրոնիկական ախտահարումների ժամանակ կարող է առաջացնել է նիտրատային տոլերանտություն, որը բերում է դեղամիջոցի արդյունավետության իջեցման։ Տոլերանտությունը սահմանվում է որպես գլիցերինի եռնիտրատի ախտանշանային և հեմոդինամիկ էֆեկտների իջեցում և/կամ նույն էֆեկտին հասնելու համար դեղի ավելի մեծ դեղաչափերի կիրառման անհրաժեշտություն։ Այս երևույթն առաջին անգամ նկարագրվել է նիտրոգլիցերինը սիրտ-անոթային հիվանդությունների բուժման մեջ ներդնելուց անմիջապես հետո։ Հետազոտությունները ցույց են տվել, որ նիտրատային տոլերանտությունը կապված է անոթային խանգարումների հետ, որը կարող է վատացնել հիվանդի կանխատեսումը։ Անոթային խանգարումներից են էնդոթելիալ և ինքնավար (ավտոնոմ) խանգարումները։
Վերջին 30 տարում հետազոտվել են նիտրատային տոլերանտության մեխանիզմները և առաջարկվել են մի քանի հիպոթեզներ, որոնցից են.

պլազմայի ծավալի մեծացում
գլիցերինի եռնիտրատից NO-ի կամ նրա մոտ տեսակների փոխակերպման խանգարում
գլիցերինի եռնիտրատի անոթալայնիչ հատկության հակազդեցություն նեյրոհումորալ համակարգի ակտիվացմամբ
օքսիդատիվ սթրեսՎերջին հետազոտությունները փաստում են, որ գլիցերինի եռնիտրատով հարուցված թթվածնի ազատ ռադիկալները կարող են առաջացնել մի շարք խանգարումներ , այդ թվում վերոնշյալը, ուստի օքսիդատիվ սթրեսի հիպոթեզն ունի միավորող բնույթ։


== Անցանկալի պատահարներ ==
Գլիցերինի եռնիտրատը կարող է առաջացնել ծանր թերճնշում, ռեֆլեկտոր տախիկարդիա և ծանր գլխացավեր, որոնք պահանջում են ցավազրկողների կիրառում՝ ցավը մեղմելու համար։ Նիտրոգլիցերինի ցավային բնույթը կարող է բացասաբար անդրադառնալ հիվանդի տրամադրվածության վրա, որպեսզի շարունակի դեղամիջոցն ընդունել ըստ նշանակման։
Գլիցերինի եռնիտրատը կարող է առաջացնել ծանր թերճնշում, շրջանառային կոլապս և մահ, եթե կիրառվի անոթալայնիչ դեղամիջոցների հետ զուգակցված, որոնք կիրառվում են էրեկտիլ դիսֆունկցիայի բուժման ժամանակ։ Այդ դեղամիջոցներից են սիլդենաֆիլը, տադալաֆիլը և վարդենաֆիլը։
Նիտրոգլիցերինի տրանսդերմալ սպեղանիները պետք է հեռացվեն մինչև դեֆիբրիլյացիան պայթյունի և/կամ այրվածքների վտանգից խուսափելու համար, բայց հետազոտությունները փաստում են, որ դեֆիբրիլյացիայի ժամանակ առաջացած նիտրոգլիցերինային սպեղանիների պայթյունը կապված է լարման անկմամբ որոշ սպեղանիների մետաղական ցանցի վրա։


== Ազդեցության մեխանիզմ ==
Գլիցերինի եռնիտրատը նախադեղ է, որը պետք է դենիտրատացվի  նիտրիտի անիոնի, վերջինը կամ նրա մոտ տեսակները լրացուցիչ վերականգնվում են ակտիվ մետաբոլիտ ազոտի օքսիդ (NO) առաջացնելու համար։ Օրգանական նիտրատները, որոնք օրգանիզմում անցնում են այս երկու փուլը, կոչվում են նիտրոանոթալայնիչներ, և դենիտրացիան ու վերականգնումն իրականանում են տարբեր մեխանիզմներով։ Մեխանիզմը, որով նիտրատներն առաջացնում են NO, լայնորեն քննարկվում է։ Ոմանք կարծում են, որ օրգանական նիտրատներն առաջացնում են NO սուլֆհիդրիլ խմբի հետ փոխազդելով, իսկ ոմանք գտնում են, որ գլիցերինի եռնիտրատի կենսաակտիվատորներն են հանդիսանում այնպիսի ֆերմենտներ, ինչպիսիք են գլյուտաթիոն S-տրանսֆերազները (glutathione S-transferases), ցիտոքրոմ P450-ը (CYP) և քսանտին օքսիդոռեդուկտազը (xanthine oxidoreductase): Վերջին տարիներին ի հայտ են եկել ապացույցներ, որոնք փաստում են գլիցերինի եռնիտրատի կլինիկորեն նշանակալի դենիտրացիան և վերականգնումը 1,2-գլիցերիլ դինիտրատի(GDN) և NO-ի, և որ այս ռեակցիայի կատալիզատոր է հանդիսանում միտոքոնդրիալ ալդեհիդ դեհիդրոգենազը (ALDH2 or mtALDH):
Այս եղանակով առաջացող NO-ն հանդիասնում է գուանիլիլ ցիկլազի (GC) հզոր ակտիվատոր հեմ-կախյալ մեխանիզմներով։ Ակտիվացման արդյունքում գուանոզին եռֆոսֆատից (GTP) առաջանում է ցիկլիկ գուանոզին մոնոֆոսֆատ (cGMP): Բացի այլ նշանակություններից, ցիկլիկ գուանոզին մոնոֆոսֆատը (ցԳՄՖ) հանդիսանում է հումք ցԳՄՖ-կախյալ պրոտեին կինազի համար, որն ակտիվացնում է միոզինի թեթև շղթայի ֆոսֆատազին։ Այսպիսով, NO-ի արտադրությունն էկզոգեն այնպիսի աղբյուրներից, ինչպիսին գլիցերինի եռնիտրատն է, բերում է ցԳՄՖ-ի քանակի ավելացմանը բջջում և միոզինի դեֆոսֆորիլացմանը, վերջինն էլ հանգեցնում է անոթի պատի հարթ մկանների թուլացմանը։


== Ֆարմակոլոգիական ազդեցություն ==
Անոթալայնիչ միջոց նիտրատների խմբից։ Նիտրատներն ընդունակ են իրենց մոլեկուլից դուրս բերել ազոտի օքսիդ(II), որը հանդիսանում է էնդոթելը թուլացնող բնական գործոն, գուանիլատ ցիկլազի ուղակի ակտիվացման միջնորդանյութ։ ցԱՄՖ–ի կոնցենտրացիայի բարձրացումը բերում է հարթ կանային թելիկների թուլացման (գերազանցապես երակիկների և երակների )։ Ցուցաբերում է հակաիշեմիկ և սպազմոլիտիկ ազդեցություն, թուլացնում է անոթային պատի, բրոնխների, ստամոքս–աղիքային ուղու, լեղուղիների, միզուղիների հարթ մկանները։ Ներքին ներմուծման ժամանակ առաջացնում է սրտի վրա նախաբեռվածության արագ իջեցման՝ ի հաշիվ ծայրամասային երակների լայմացման։ Նվազեցնում է դեպքի աջ նախասիրտ երակային հետհոսքը, նպաստում է արյան փոքր շրջանառությունում ճնշման իջեցմանը և թոքի այտուցի ժամանակ առկա նշանների հետ զարգացմանը, իջեցնում է հետբեռնվածությունը, թթվածնի մկատմամբ սրտամկանի պահանջը(նախաբեռնվածության, հետբեռնվածության և սրտի ծավալի փոքրացման հետ կապված փորոքների պատի լարվածության իջեցման հաշվին)։ Նպաստում է նվազած արյան հոքսի հատվածում պսակաձև արյունահոսքի վերաբաշխմանը։ Ցուցաբերում է անոթների վրա սիմպաթիկ տոնուսի կենտրոնական արգելակող ազդեցություն՝ ճնշելով ցավային համախտանիշի անոթային կոմպոնենտի ձևավորումը։ Առաջացնում է ցերեբրալ անոթների լայնացում, որով բացատրվում է նրա կիրառման ժամանակ առաջացող գլխացավը։ Երկարացված ազդեցությամբ նիտրատների երկարատը կամ հաճախակի կիրառման ժամանակ դիտվում է դեղորայքի նկատմամբ տոլերանտության զարգացում (թերապևտիկ էֆեկտի թուլացում)։ Ընդմիջումից հետո զգայունությունը վերականգնվում է։ Տոլերանտության առաջացման կանխարգելման նպատակով խորհուրդ է տրվում հետևել ամենօրյա, 8-12 ժամյա, գերադասելի է երեկոյան «առանց նիտրատների ինտերվալը»։ Հիվանդների մեծամասնության մոտ այդպիսի բուժումը հանդիսանում է ավելի էֆեկտիվ, քան առանց ընդմիջումներով բուժումը։ Ենթալեզվային և բուկկալ (այտային) տեսքով կիրառման ժամանակ ստենոկարդիայի նոպան վերացվում է 1,5 րոպեում, իսկ հեմոդինամիկ և հակաիշեմիկ ազդեցությունը պահպանվում է մինչև 30 րոպե և 5 ժամ համապատասխանաբար։ Քսուքի տեսքով կիրառման ժամանակ հակաիշեմիկ ազդեցություն դիտվում է 15-60 րոպե հետո և շարունակվում է 3-4 ժամ։
Ռետարդ դեղահաբերը կարող են կանխել նոպան։ Ներքին ընդունումից հետո նիտրոգլիցերինը բարակ աղիքում աստիճանաբար դուրս է բերվում պատիճից և ներծծվում է։ Ազդեցությունը զարգանում է կիրառումից 30-60 րոպե հետո և շարունակվում է 4-6 ժամ(այդ ընթացքում լյարդում տեղի է ունենում նրա ոչ ակտիվ մետաբոլիտների վերածումը)։ Տրանսդերմալ թերապևտիկ համակարգը (ՏԹՀ) իրենից ներկայացնում է տափակ բազմաշերտ համակարգ, որը, ամրացումից հետո ապահովում է նիտրոգլիցերինի շարունակական դուրս բերումը թափանցող թաղանթից, որը կարգավորում է դեղամիջոցի պաշարներից նրա դուրս բերման արագությունը։
Ակտիվ նյութն աստիճանաբար թափանցում է մաշկի արյունատար անոթներ, ինչն ապահովում է արյան մեջ նրա համեմատաբար մշտական կոնցենտրացիաներով շրջանառությանը։ 12 ժամ անց ՏԹՀ–ն դուրս է բերում նիտրոգլւցերինի առաջանային դեղաչափի 10%–ը։ Քանի որ ՏԹՀ–ից յուրաքանչյուր սմ² մակերես անընդհատ դուրս է բերվում նիտրոգլիցերինի միևնույն քանակություն, հիվանդին ստացվող դեղաչափև բացառապես կախված է շփման համակարգի մակերեսից։ ՏԹՀ–ով անընդմեջ թերապիան կարելի է անցկացնել այն հիվանդներին, որոնց մոտ կլինիկական ազդեցությունը դեղամիջոցի երկարատև կիրաման դեպքում գործնականորեն չի փոխվում։ ՏԹՀ–ի կիրառման ժամանակ ազդեցությունը զարգանում է 0,5-3 ժամ անց և պահպանվում է մինչև 8-10 ժամ։


== Ֆարմակոկինետիկա ==
Արագ և լրիվ աբսորբցիա է ենթարկվում լորձաթաղանթների մակերեսից և մաշկից։ Նեքին ընդունման ժամանակ կենսամատչելիոթւոյւնը կազմում է 10 %–ից ոչ ավելի համեմատած ենթալեզվային ներմուծման նիտրոգլիցերինի հետ (լյարդով «առաջին անցման» էֆեկտ)։ Թնթալեզվային, բուկկալ և ներերակային ներմուծման ժամանակ բացառվում է «առաջնային» լյարդային դեգրադացիան, նիտրոգլիցերինը միանգամից անցնում է համակարգային արյունահոսք։ 0,5 մգ դեղաչափով ենթալեզվային կիրառման ժամանակ կենսամատչելիությունը կազմում է 100 %, TCmax– 5 րոպե։ Ունի տեղաբաշխման մեծ ծավալ։ Արյան պլազմայի սպիտակուցների հետ կապվածությունը կազմում է 60 %։ Արագ նյութափոխանակության է ենթարկվում նիտրատռեդուկտազի մասնակցությամբ՝ մոնո– և դինիտրատների ձևավորմամբ (ակտիվ է միայն իզոսորբիդ-5-դինիտրատը), վերջնական մետաբոլիտ– գլիցերին։ Դուրս է բերվում երիկամներով մետաբոլիտների տեսքով։ Ընդհանուր քլիրենսը կազմում է 25-30 լ/րոպ, իսկ T1/2– 4-5 րոպե։ Ներերակային ներմուծման ժամանակ T1/2– 1-3 կազմում է րոպե, ընդհանուր քլիրենսը– 30-78 լ/րոպե։ Մեկ սպեղանու ապլիկացիայից 2 ժամ անց ՏԹՀ–ն հասնում է նիտրոգլիցերինի այն մակարդակի, որը պահպանվում է խորհուրդ տրված ժամանակահատվածի ընթացքում։ Պլազմայում կոնցենտրացիան գտնվում է ուղիղ կախվածության մեջ ՏԹՀ–ի շփման մակերեսից և պրակտիկորեն կախված չէ սպեղանու ապլիկացիայի հատվածից (կրծքավանդակի, ուսի կամ որովայնի մաշկ)։ ՏԹՀ կրկնակի ապլիկացիաներըօրգանիզմում նիտրոգլիցերինի կումուլյացիա (կուտակում) չեն առաջացնում։ Ակտիվ նյութն արագ նյութափոխանակության է ենթարկվում լյարդում գլուտաթիոն ռեդուկտազով, օրգանական նիտրատների վրա ազդող։ Բացի դրանից, ֆերմենտատիվ ռեակցիաների շնորհիվ, սուլֆհիդրիլ ռադիկալների մասնակցությամբ և վերականգնված Hb–ի փոխազդեցությամբ էրիթրոցիտներում տեղի է ունենում նիտրոգլիցերինի մետաբոլիզմ։ Շնորհիվ կարճ T1/2–ի, առաջին մեկ ժամվա ընթացքում ՏԹՀ–ի հեռացումից հետո պլազմայում նիտրոգլիցերինի կոնցենտրացիան իջնում է հայտնաբերման մակարդակից քիչ։


== Դեղաչափեր ==
Ներքին ընդունում, ենթալեզվային, բուկկալ, ներերակային, տրանսդերմալ, վերմաշկային։


=== Ստենոկարդիայի վերացում ===
Ենթալեզվային (հաբը, պատիճը պահում են լեզվի տակ մինչև լրիվ ներծծվելը, առանց կուլ տալու), ցավի առաջացումից անմիջապես հետո 0,5-1 մգ դեղաչափով մեկ ընդունման համար։ Անհրաժեշտության դեպքում ավելի արագ ազդեցության համար, պատիճը պետք է ատամներով մանրացնել, իսկ պատիճը ընդունումը կարելի է կրկնել 30-40 րոպե անց։ Ստաբիլ ստենոկարդիայով հիվանդների մեծամասնության մոտ ազդեցությունը զարգանում է և քիչ դեղաչափից (հաբի 1/2-1/3), այդ պատճառով, եթե ցավն արագ է անցնում, դեղի մնացորդը, որը դեռ չի ներծծվել, խորհուրդ է տրվում թքել։ Սովորաբար հակաիշեմիկ ազդեցությունը դրսևորվում է արդեն 0,5-2 րոպե անց։ Հիվանդների 75%–ի մոտ նկատվում է վիճակի լավացում առաջին 3 րոպեների ընթացքում, իսկ 15%–ի մոտ՝ 4-5 րոպեի ընթացքում։ Հակաիշենիկ ազդեցության բացակայության դեպքում, առաջին 5 րոպեների ընթացքում պետք է ընդունել ևս 0,5 մգ նիտրոգլիցերին։ Եթե 2-3 հաբ ընդունլեուց հետո թերապևտիկ ազդեցություն չի նկատվում, պետք է անհապաղ բժիշկ կանչել։ Ազդեցության երկարությունը ենթալեզվային դեղաձևի ընդունումից հետո կազմում է մոտ 45 րոպե։
Ստենոկարդիայի հաճախակի նոպաների ժամանակ նպատակահարմար է նշանակել նիտրատների երկարացված տեսակները։ Եթե ստենոկարդիայի նոպան զարգանում է երկարացված նիտրատների ֆոնին, սուր նոպայի վերացման համար անհրաժեշտ է ընդունալ ենթալեզվային նիտրոգլիցերին։ Նիտրոգլիցերինի ենթալեզվային տեսակների նկատմամբ տոլերանտությունը հազվադեպ է զարգանում, այնուամենայնիվ նրա առաջացման դեպքում որոշ հիվանդների մոտ հարկ է լինում դեղաչափն աստիճանաբար մեծացնել, հասցնելով այն մինչև 2-3 հաբ։


=== Ստենոկարդիայի կանխարգելում ===
Ներքին ընդունման ձևով, ուտելուց առաջ, ջրով։ Թեթև դեպքորում 2,9 մգ 1-2 հաբ, օրը 2-3 անգամ։ Ավելի ծանր դեպքերում՝ 5,2 մգ 1-2 հաբ, օրը 2-3 անգամ։ Օրակամ առավելագույն դեղաչափը կազմում է 34,8 մգ։ Կապված նրա հետ, որ նիտրոգլիցերինի ռետարդ հաբի կենսամատչելիությունը ցածր է, լավ տանելիության դեպքում խորհուրդ է տրվում ընդունել միանգամից 1-3 հաբ օրը 3-4 անգամ, կամ սպասվող ֆիզիկական ծանրաբեռնվածությունից 30-40 րոպե առաջ։ Անբավարար թերապևտիկ ազդեցության դեպքում դեղաչափը կարելի է աստիճանաբար մեծացնել (բայց միանգամյա ընդունման դեպքում 2 հաբից ոչ ավելի), իսկ թերապևտիկ ազդեցության զարգացումից հետո՝ նվազեցնել։
1% լուծույթ ենթալեզվային ընդունման համար․ նոպայի վերացում– 1-2 կաթիլ ենթալեզվային կամ 2-3 կաթիլ դրվում է փոքր կտոր շաքարի վրա և պահում են բերանում, առանց կուլ տալու, մինչև լրիվ ներծծվելը։
Բուկկալ․ նիտրոգլիցերինի ընտրված դեղաչափով ժապավենը ամրացնում են բերանի խոռոչի լորձաթաղանթի վրա, սովորաբար ժանիքների կամ փոքր սեղանատամների վերին հատվածի լնդի վրա։ Դրա համար անհրաժեշտ է ընդամենը մի քանի վայրկյանով մատով սեղմել բերանի խոռոչի լորձաթաղանթի ժապավենի վրա։ Ազդեցությունը պրակտիկորեն զարգանում է միանգամից և տևում է 3-4 ժամ և ավելի։ Ստենոկարդիայի նոպաների կանխարգելման համար 1-1.5 ժամվա ընթացքում օգտագործում են 1 մգ ժապավեն, 2-3 ժամվա ընթացքում՝ 2 մգ։ Արյան մեջ նիտրոգլիցերինի մուտքի ավելացման անհրաժեշտության դեպքում (այդ թվում՝ ինտենսիվ քալելու կամ մի քանի հարկ բարձրանալու դեպքում) հարկ է 2-3 անգամ լեզվով լիզել ժապավենը, առանց անյ տեղաշարժելու։ Եթե ֆիզիկական ծանրաբեռնվածությունը գերազանցում է ժապավենի ներծծման փուլը, ահնրաժեշտ է ամրացնել նոր ժապավեն՝ հակառակ կողմի լնդի վրա։


=== Տրանսդերմալ ===
Բուժումը սկսում են մեկ ժապավենի ապլիկացիայից ՏԹՀ 5 (0,2 մգ/ժամ) օրական։ Աջակցող թերապիայի համար արական դեղաչափը կարելի է մեծացնել, ինչի համար ամրացվում է հավելյալ ժապավեն (0,2 մգ/ժամ) և/կամ ՏԹՀ 10 (0,4 մգ/ժամ)։ Առավելագույն օրական դեղաչաը կազմում է 2 ժապավեն ՏԹՀ 10 (0,8 մգ/ժամ)։ ՔՍԱ–յան դեպքում, միչև հիվանդի համար աջակցող դեղաչափի հասնելը, խորհորդ է տրվում բուժումը սկսել և շարունակել ստացիոնար բուժման պայմաններում։ Հարկ է որոշել օպտիմալ դեղաչափը (հաշվի առնելով կլինիկական պատասխանը և կողմնակի ազդեցությունները)։ Ընդ որում պետք է խստորեն հսկել գերդեղափաչման նշանների առաջացմանը (զարկերակային ճնշման իջեցում և հաճախասրտություն)


=== Արտաքին կիրառում (քսուք) ===
Սկզբնական դեղաչափը կազմում է օրական 2,5 սմ սյունիկ։ Անբավարար ազդեցության դեպքում դեղաչափն աստիճանաբար մեծացնում են մինչը 5-10 սմ։ Մեկանգամյա առավելագույն դեղաչափը կազմում է 15 սմ։ Քսուքը կիրառում են օրական 2-3 անգամ։ Դեղաչափման թղթի սանդղակի վրա սեղմում են անհրաժեշտ քանակով քսուք և թուղթն ամուր ամրացնում են մազազուրկ հատվածով մաշկի վրա (կրծքավանդակի վերին հատված, որովայնի, ազդրերի արտաքին մակերեսի վրա)


=== Աէրոզոլ, սփրեյ ենթալեզվային օգտագործման համար ===
Ստենոկարդիանի նոպայի վերացման համար՝ 0,4-0,8 մգ (1-2 դեղաչափ), սեղմելով դոզավորող փականի վրա, ցանկալի է նստած դիրքում, 30 վայրկյանը մեկ շնչառության դադարով։ Դրանից հետո անհրաժեշտ է մի քանի վայրկյանով բացել բերանը։ Անհրաժեշտության դեպքում կարելի է կրկնակի ներմուծում, բայց 15 րոպեի ընթացքում 1,2 մգ–ից (3 դեղաչափ) ոչ ավելի։ Նոպայի կանխարգելման համար՝ 0,4 մգ (1 դեղաչափ) ծանրաբեռնվածությունից 5-10 րոպե առաջ։ Սուր ձախփորոքային անբավարարության, զարգացող թոքի այտուցի դեպքում՝ 1,6 մգ (4 դեղաչափ) և ավելի՝ ավելի կարճ ժամանակում (բժշկական խիստ հսկողության ներքո)։ Նիտրոգլիցերինի ներերակային ներմուշումը պետք է անցկացվի դեղամիջոցի ներմուծման արագության անհատական ընտրությամբ։ Լուծույթը ներմուծում են ավտոմատ դոզատորի օգնութամբ կամ սովորական ներերակային ներմուծման համար նախատեսված համակարգով։ Ավտոմատ դոզատորը թույլ է տալիս ներմուծել նույնիսկ չնոսրացված 0,1% լուծույթ՝ ներմուծման ռիթմի ճիշտ դեղաչափմամբ։ Սովորական ներերակային ներմուծման համար նախատեսված համակարգն ապահովում է ճիշտ դեղաչափում՝ կաթիլների քանակի ճիշտ հաշվարկով։ Պոլիվիլիլքլորիդի խողովակային համակարգի օգտագորման ժամանակ ակտիվ նյութն աբսորբցիա է ենթարկվում և խողովակի պատերի վրա կորուստը կազմում է մինչև 60% (նպատակահարմար է կիրառել պոլիէթիլենային և ապակյա խողովակներ)։ Լուծույթն արագ փչանում է լույսի տակ, այդ պատճառով սրվակը և փոխներարկման համակրգը պետք է էկրանավորել անլուսաթափանց նյութով։ Սովորաբար կիրառում են 100 մկգ/մլ կոնցենտրացիայով ինֆուզիոն լուծույթ։ Կոնցենտրացված լուծույթը նոսրացնում են 0,9%-ոց NaCl–ի լուծույթով կամ 5%–ոց դեքստրոզի լուծույթով (այլ լուծիչնեչ պետք չէ կիրառել)։ Լուծույթը ներմուծում են ներերակային, կաթիլային ձևով, 5 մկգ/րոպե սկզբնական արագությամբ։ Ներմուծման արագությունը կարելի է մեծացնել յուրաքանչյուր 3-5 րոպեն մեկ 5 մկգ/րոպե–ով(կախված ազդեցությունից և սրտային կծկումների հաճախությունից, կենտրոնական երակային ճնշումից և սիստոլիկ զարկերակային ճնշումից, որը կարող իջնել սկզբնական մակարդակից 10-25 %–ով, բայց չպետք է լինի ի 90 մմ ս․ս–ից ցածր)։ Եթե 20 մկգ/րոպե արագությամբ չի հաջողվում հասնել թերապևտիկ ազդեցության, ներմուծման հետագա աճը պետք է կազմի 10-20 մկգ/րոպե։ Պատասխան ռեակցիայի առաջացման ժամանակ (մասնավորապես՝ զարկերակային ճնշման իջեցում) , ինֆուզիայի հետագա մեծացում չի կատարվում կամ կատարվում է ավելի տևական ընդմիջումից հետո։ Լավ ազդեցության հասնելու համար նիտրոգլիցերինի 0,01%–ոց լուծույթի ներմուծման արագությունը սովորաբար չի գերազանցում 100 մկգ/րոպե(1 մլ/րոպե)։ Նվազ դեղաչափի և զարկերակային ճնշման թույլատրելի մակարդակի ժամանակ, ազդեցության բացակայության դեպքում ներմուծման արագությունը կարող է հասնել 300 մկգ/րոպե (3 մլ/րոպե)։ Արագության հետագա մեծացումն աննպատակահարմար է։ Երկարատը բուժումը որոշվում է՝ ելնելով կլինիկական ցուցումներից և կարող է կազմել 2-3 օր։ Ներերակային ներմուծման համար նախատեսված նիտրոգլիցերինը, անհրաժեշտության դեպքում, կարող է ներմուծվել կրկնակի, ցանկացած ժամանակային ընդմիջմամբ։


== Փոխազդեցություն ==
Անոթալայնիչների, հիպոտենզիվ դեղամիջոցների, ԱՓՖ–ի ինհիբիտորների, բետա ադրոնոպաշարիչների, դանդաղ կալցիումական մղանցքների պաշարիչների, պրոկաինամիդի, եռցիկլիկ հակադեպրեսանտների, ՄԱՕ–ի ինհիբիտորների, միզամուղների, ինչպես նաև էթանոլի միաժամանակյա կիրառման դեպքում հիպոտենզիվ ազդեցությունն ուժեղանում է։ Սիլդենաֆիլի, ինչպես նաև ֆոսֆոդիէսթերազի ինհիբիտորների միաժամանակյա կրառման դեպքում հնարավոր է զարկերակային ճնշման կտրուկ իջեցում։ Խինիդինի և նովոկաինամիդի օգտագործման ֆոնին հնարավոր է օրթոստատիկ կոլապսի զարգացում։ Դիհիդրոէրգոտամինի հետ նշանակումը կարող է հանգեցնել արյան մեջ նրա կոնցենտրացիայի և զարկերակային ժնշման բարձրացման (դիհիդրոէրգոտամինի կենսամատչելիության բարձրացում)։ Նիտրոգլիցերինի և հեպարինի միաժամանակյա նշանակումը իջեցնում է վերջինիս էֆեկտիվությունը, ինչը կարող է պահանջել բարձրացնել դեղաչափը (դեղի կիրառումը դադարեցնելուց հետո կարող է պահանջվել հեպարինի դեղաչափի իջեցում)։


== Գերդոզավորում ==
ՆշաններԶարկերակային ճնշման իջեցում (90 մմ ս․ս–ից ցածր) օրթոստատիկ կարգավորման խանգարմամբ, ռեֆլոկտոր հաճախասրտություն, գլխացավ, կարող է զարգանալ աստենիա, գլխապտույտ, բարձրացած քնկոտություն, տապի զգացում, սրտխառնոց, փսխում, ավելի բարձր դեղաչափի դեպքում (20 մկգ/կգ–ից ավելի)՝ կոլապս, ցիանոզ, մեթհեմոգլոբինեմիա, դիսպնոէ և տախիպնոէ։

ԲուժումՆերերակային ներմուծման դեպքում հետագա ներմուծումը դադարեցվում է, տրանսդերմալ ներմուծման դեպքում՝ հեռացնում են քսուքի կամ ժապավենի մնացորդները։ Հարկ է իջեցնել մահճակալի գլխատեղը և բարձրացնել հիվանդի ոտքերը։ Որպես կանոն, զարկերակային ճնշումը նիտրոգլիցերինի ներմուծման դադարեցման ժամանակ 15-20 րոպեի ընթացքում կարգավորվում է, հետա կարելի է շարունակել ներմուծումը, ինֆուզիայի արագության կրկնակի ընտրությունից հետո։ Զարկերակային ճնշման կարգավորման համար հնարավոր է ֆենիլէֆրինի և այլ անոթասեղմիչների կիրառումը։ Մեթհեմոգլոբինեմիայի դեպքում, կախված ծանրության աստիճանից, ներերակային նշանակվում է նատրիումի աղի տեսքով ասկորբինաթթու (ավելի վաղ կիրառվում էր մեթիլթիոնինի քլորիդ (մեթիլեն կապույտ) 0,1-0,15 մլ/կգ 1%-ոց լուծույթ մինչև 50 մլ), օքսիգենոթերապիա, հեմոդիալիզ, արյան փոխանակային փոխներարկում։


== Հատուկ ցուցումներ ==
Սրտամկանի սուր ինֆարկտի կամ սուր սրտային անբավարարության ժամանակ հարկ է կիրառել միայն հիվանդի մանրակրիտ հսկողության պայմանով։ Ստենոկարդիա նոպաների հաճախության կանխարգելաման համար հարկմէ խուսափել դեղամիջոցը միանգամից հանելուց։ Կարդիովերսիա կամ դեֆիբրիլյացիա անցկացնելուց առաջ անհրաժեշտ է հեռացնել ՏԹՀ–ը։ ՏԹՀ–ի օգտագործման դեպքում, առաջացած ստենոկարդիայի նոպան վերացնելու համար հարկ է կիրառել արագ ազդող նիտրատներ։ Ժապավանեը չի կարելի ամրացնել մաշկի մազածածկ մակերեսի վրա։ Նոպաների կանխարգելաման համար նախատեսված լնդին ամրացվող ժապավենը խորհուրդ է տրվում օգտագործել դադարումներով, այինքն՝ սպասվող ֆիզիկական ծանրաբեռնվածությունից առաջ։ Նոպայի վերացման և ֆիզիկական ծանրաբեռնվածության վերացումից հետո, եթե ժապավենը դեռ լրիվ չի հալվել, հարկ է հեռացնել այն բերանի խոռոչից։ Եթե ժապավենը բերանի խոռոչում փքվում է, բայց չի ներծծվում, դա կարող է խոսել դեղամիջոցի ժամկետի սպառման մասին։ Ժապավենի ամրացաման ժամանակ խորհուրդ չի տրվում էթանոլի միաժամանակյան ընդունում։ Զարկերակային ճնշման անցանկալի իջեցման կանխարգելման համար հարկ է անհատապես և մեթոդաբանորեն ընտրել դեղամիջոցի ներմուծման արագությունը։ Զարկերակային ճնշման ինջեցում կարող է դիտվել ոչ միայն նիտրոգլիցերինի ներմուծման ժամանակ, այլ նաև հետո, առաջնայնորեն կարգավորված զարկերակային ճնշման ֆոնին։ Այդ պատճառով զարկերակային ճնշման կարգավորման հսկողությունը պետք է անցկացնել նիտրոգլիցերինի ներմուծման ամբողջ ընթացքում, մեկ ժամում 3-4 անգամից ոչ պակաս։ Այն հիվանդներին, որոնք անցյալում ստացել են օրգանական նիտրատներով բուժում, (իզոսորբիդ դինիտրատ , իզոսորբիդ-5-մոնոնիտրատ), ցանկալի հեմոդինամիկ էֆեկտին հասնելու համար հնարավոր է պահանջվի ավելի մեծ դեղաչափ։ Նիտրոգլիցերինի ընդունման ֆոնին հնարավոր է զարկերակային ճնշման զգալի իջեցում և ուժեղ գլխացավի առաջացում՝ պառկած կամ նստած վիճակից ուղղահայց դիրքին անցնելու, էթանոլի կիրառման, ֆիզիկական ծանրաբեռվածության ժամանակ, շոգ եղանակին, ինչպես նաև հնարավոր է զարկերակային ճնշման կտրուկ իջեցման ֆոնին ստենոկարդիայի խորացում, իշեմիա՝ ընդհուպ մինչև սրտամկանի ինֆարկտ և հանկարծակի մահ (նիտրատային պարադոքսալ պատասխան)։ Հաճախակի կիրառման դեպքում հնարավոր է դեղամիջոցի նկատմամբ ընտելացում, ինչը պահանջում է դեղաչափի բարձրացում։ Օրգանական նիտրատներ (իզոսորբիդ դինիտրատ, իզոսորբիդ մոնոնիտրատ) ստացող հիվանդներին կարող են պահանջվել ավելի բարձր դեղաչափեր։ Նիտրոգլիցերինի ֆոնին առաջացող գլխացավը կարելի է մեղմել վերջինիս դեղաչափի նվազեցմամբ և/կամ մենթոլ պարունակող դեղամիջոցների կիրառմամբ։ Եթե տեսողության անհստակությունը և բերանում չորությունը պահպանվում են կամ շատ արտահայտված են, բուժումը պետք է դադարեցվի։ Ներերակային ներմուծմանա համար նախատեսված որոշ լուծույթներ պարունակում են դեքստրոզ, ինչը պետք է հաշվի առնել շաքարային դիաբետ ունեցող հիվանդերի մոտ օգտագործելիս։ Բուժման ընթացքում մեքենա վարելիս և այլ, պոտենցիալ վտանգավոր տեսակի գործունեությամբ զբաղվելիս, որոնք պահանջում են լարված ուշադրություն և արագ պսիխոմոտոր ռեակցիա, պահանջվում է պահպանել զգուշություն։


== Կլինիկական հետազոտություն ==
2000 թվականին, Մեծ Բրիտանիայում անցկացվել է տեղային օգտագործման 0,5 %–ոց նիտրոգլիցերինի քսուքի էֆեկտիվությունը հետանցքի քրոնիկ ճաքի բուժման համար (K60.1)։ Հետազոտության տվյալներից հաստատվեց, որ 6 շաբաթյա բուժման կուրսը հանգեցնում է հետանցքի ճաքերի վերացմանը՝ 73% հաջողության ելքով։ Ընդ որում, հետագա 6 ամսվա հետազոտվողների հսկողությունը չի հայտնաբերել հիվանդության ռեցիդիվ։ Դրա հետ մեկտեղ, բուժումն ուղեկցվել է գլխացավի տեսքով կողմանկի ազդեցության առաջացմամբ (84 %) և, որպես դրա հետևանք՝ հիվանդների կողմից դեղամիջոցի կիրառման ոչ հստակություն։


== Պատմություն ==

Նիտրոգլիցերինը բացահայտվել է 1847 թվականին Ասկանյո Սոբրերոյի կողմից, ով Թուրինում շարունակեց իր ուսուցչի՝ Թեոֆիլ Ժուլյե Պելուզի աշխատանքը։ Սոբրերոն նույնպես առաջինն ուշադրություն դարձրեց ուժեղ գլխացավին, որն առաջանում էր լեզվի վրա քիչ քանակով նիտրոգլիցերինային թեստի ժամանակ։
1849 թվականին Կոնստանտին Հերինգը, կամավորների վրա փորձելով նիտրոգլիցերինի ֆարմակոլոգիական ազդեցությունը՝ հաստատեց, որ նրա կիրառումը բավականին օրինաչափորեն առաջացնում է գլխացավ։ Հերինգը մտադրվեց նիտրոգլիցերինը կիրառել գլխացավի դեմ՝ որպես հոմեոպաթիկ դեղորայքային միջոց, համապատասխանաբար հիմնվելով իր ուսմունի վրա՝ «բուժել նմանը նմանով»։ Հերինգի կողմից նիտրոգլիցերինին տրվեց «գլոնոին» անվանումը, որը հոմեոպաթիայի մեջ պահպանվել է մինչ օրս։
1851 թվականին Պելուզի հետազոտություններին միացավ Ալֆրեդ Նոբելը, ով կարողացավ գնահատել նիտրոգլիցերինի՝ որպես պայթուցիկ միջոց կիրառման պոտենցիալը։ Հաղթահարելով չափազանց պայթյունավտանգ նիտրոգլիցերինի շփման հետ խնդիրը՝ նա սկսեց նրա արդյունաբերական արտադրությունը Շվեդիայում։ Ճակատագրի հեգնանքով Նոբելը հերքեց նիտրոգլիցերինի կիրառումը որպես դեղորքայքային միջոց, չնայած հենց ինքը տառապում էր ստենոկարդիայի սուր նոպաներից։
Բացի նիտրոգլիցերինից, XIX դարի կեսերին Բրիտանացի գիտնականները հետաքրքրվեցին վերջերս բացահայտված ամիլնիտրիտով, այն համարելով ուժեղագույն անոթալայնիչ միջոց։ Թոմաս Լոդեր Բրենտոնը, ժամանականից ֆարմակոլոգիայի հիմադիրներից մեկը, առաջինն օգտագործեց տվյալ նյութը ստենոկարդիայի նոպաները վերացնելու համար 1867 թվականին, սակայն, նշեց դեղորայքի հաճախակի կիրառման դեպքում օրգանիզմում զարգացող ռեզիստենտության (կայունության) մասին։ Տարիների հետ պարզվեց նաև, որ ամիլնիտրիտի ազդեցությունն ավելի կարճատև է, քան նիտրոգլիցերինինը, իսկ որպես կոմնակի ազդեցություն առաջացող գլխացավն ավելի ուժեղ է, ինչպես նաև հայտնաբերվեցին բազմաթիվ այլ անցակալի երևույթներ։
Ուիլյամ Մյուրել (William Murrell) առաջին անգամ կիրառեց նիտրոգլիցերինը ստենոկարդիայի ժամանակ 1876 թվականին, չնայած այդ ժամանակ նիտրոգլիցերինը ավելացվել էր բրիտանական ֆարմակոպեայի մեջ՝ զուտ որպես բարձրացած ճնշման ժամանակ կիրառվող դեղորայք։ Մերելը, ով միաժամանակ լոնդոնյան երկու հոսպիտալներում աշխատող պրակտիկ բժիշկ էր, էքսպերիմենտալ որոշեց օպտիմալ դեղափափը՝ ելնելով էֆեկտիվության և անվտանգության հարաբերությունից․ նիտրոգլիցերինի 1%–ոց սպիրտային լուծույթի 3 կաթիլ կես ունցիա ջրով օրական երեք անգամ։ Այդպիսի տեսքով դեղամիջոցն ազդում էր ավելի երկար և ավելի մեղմ, քան ամիլնիտրիտը։ Մերելի հրապարակումը՝ սկզբից իր, հետո հիվանդների վրա փորձարկված, մտավ բժշկության ոսկե ֆոնդի մեջ։
Մեկ տարի անց, դեղագործ Ուիլյամ Մարտինդեյլի (William Martindale) կողմից ստեղծվեց դեղամիջոցի պինդ տեսակը․ 1/100 գրան նիտրոգլիցերին շոկոլադում, որը, բացի կիրառման հարմարությունից, ուներ լավագույն յուրացումը։ 1882 թվականին ԱՄՆ–ում հայտնի ապրանքանիշ Parke, Davis & Co․–ն սկսեց արտադրել արդեն հինգ տարբեր դեղաչափերով նիտրոգլիցերին ։
Նիտրոգլիցերինի արդյունաբերությունը ծաղկունք ապրեց 1900 թվականին, ընդ որում աշխատողները ենթարկվում էին օրգանական նիտրատների գոլորշիների զգալի ազդեցությանը։ Դրա ազդեցության հետևանքները նկատվեցին նիտրատների նկատմամբ ընտելացման (ինչի մասին վկայում է«երկուշաբթի օրվա հիվանդություն» համախտանիշը, «Monday disease», շաբաթվա վերջում վերացող) և հանման համախտանիշի (կիրակնօրյա սրտային նոպաներ, «Sunday Heart Attacks») տեսքով։ Այս ամենը բժիշկ–գիտնականներին դրդում էր այդ նյութերի հետագա հետազոտությանը։
XX դարի սկզբում գիտնականները փորձում էին գտնել նիտրատ պարունակող միջոցների ազդեցության սկզբունքը in vitro, սական, չնայած ջանքերին, տվյալ միջոցների ֆարմակոկինետիկ տվյալների մասին էական փոփոխություններ չեղան։
Միայն 1977 թվականին Ֆերիդ Մուրադը հաստատեց նիտրոգլիցերինից ազոտի օքսիդի (NO) դուրս բերումը և նրա ազդեցությունը անոթների հարթ մկանների վրա։ 1980 թվականին Ռոբերտ Ֆերչգոտը և Ջոն Զավադսկին բացահայտեցին էնդոթելի նշանակությունը ացետիլխոլինով միջնորդավորված անոթի պատի թուլացումը, իսկ 1987 թվականին Լուիս Իգնարոն և Սալվադոր Մոնկադը հաստատեցին, որ հենց ազոտի օքսիդն է հանդիսանում էնդոթելի պատը թուլացնող գործոնը (endothelial-derived relaxing factor, EDRF)։
Անոթային տոնուսի վրա ազզոտի օքսիդի կարգավորիչ դերի հայտնագործության մասին Ռոբերտ Ֆերչգոտը, Լուիս Իգնարոն և Ֆերիդ Մուրադը 1998 թվականին ստացան Նոբելյան մրցանակ ֆիզիոլոգիայի և բժշկության բնագավառում։
Ներկայումս նիտրոգլիցերինը հանդիսանում է ընտրության դեղամիջոց ստենոկարդիայի նշանների վերացման համար։ Այդ դեպքում կարող են օգտագործվել այլ բարդ եթերներ և ոչ օրգանական նիտրատներ, սակայն չափազանց արագ ազդեցությունը և հայտնի էֆեկտիվությունը նիտրոգլիցերինին դարձնում են ստենոկարդիայի նոպայի վերացման հիմնական միջոց։


== Հետաքրքիր փաստեր ==
Նիտրոգլիցերինը, ոչ մեծ դեղաչափերով մտնում է «Zanifil» գելի կազմում, որը կիրառվում է «Durex CSD500» պահպանակների մեջ՝ սեռական հարաբերության ժամանակ էռեկցիայի խթանման նպատակով։


== Ծանոթագրություններ ==


== Լրացուցիչ գրականություն ==
Ferreira, Julio C.B. & Mochly-Rosen, Daria (2012)։ «Nitroglycerin Use in Myocardial Infarction Patients: Risks and Benefits»։ Circulation Journal 76 (1): 15–21։ PMC 3527093։ PMID 22040938։ doi:10.1253/circj.cj-11-1133 
Lundberg, Jon O.; Weitzberg, Eddie & Gladwin, Mark T. (2008)։ «The Nitrate-Nitrite-Nitric Oxide Pathway in Physiology and Therapeutics»։ Nature Reviews Drug Discovery 7 (2): 156–167։ ISSN 1474-1776։ PMID 18167491։ doi:10.1038/nrd2466 
Marsh N, Marsh A. (2000)։ «A short history of nitroglycerine and nitric oxide in pharmacology and physiology»։ Clin Exp Pharmacol Physiol 27 (4): 313–9։ PMID 10779131։ doi:10.1046/j.1440-1681.2000.03240.x