Գրանուլեմատոզ պոլիանգիիտով

Գրանուլեմատոզը պոլիանգիիտով (ԳՊԱ, առավել տարածված որպես Վեգեների գրանուլեմատոզ),  երկարատև ընթացքով համակարգային հիվանդություն, որը բնութագրվում է գրանուլեմաների առաջացմամբ և արյունատար անոթների բորբոքումով (վասկուլիտ)։ Այս վասկուլիտի ժամանակ ախտահարվում են բազմաթիվ օրգանների մանր և միջին տրամաչափի անոթները, սակայն առավել հաճախ այն ընգրկում է վերին շնչուղիները, թոքերը և երիկամները։ ԳՊԱ-ի նշաններն ու ախտանշանները բազմազան են և կախված են նրանից, թե որ օրգանների անոթներն են ախտահարված։ Տիպիկ նշաններ են քթային արյունահոսությունները, քթի փակվածության զգացումը և կեղեևիկների առաջացումը քթում, ինչպես նաև աչքի անոթաթաղանթի բորբոքումը (ուվեիտ)։ Սրտամկանի, թոքերի և երիկամների ախտահարումը կարող է մահացու լինել։
ԳՊԱ-ի առաջացման պատճառն անհայտ է։ Ենթադրվում է, որ գենետիկան դեր ունի հիվանդության զարգացման մեջ, չնայած որ ժառանգելիությունը բավականին ցածր է թվում։
ԳՊԱ-ի բուժումը կախված է հիվանդության ծանրությունից։ Ծանր դեպքերը, սովորաբար, բուժվում են իմունոսուպրեսիվ դեղորայքի, ինչպես օրինակ, Ռիտուքսիմաբ կամ Ցիկլոֆոսֆամիդ, և կորտիկոստերոիդների բարձր դեղաչափերի զուգակցումով՝ հիվանդության ախտանշանները վերացնելու, և ազաթիոպրին, մետոտրեքսատ կամ ռիտուքսիմաբ՝ հիվանդությունը վերահսկելու համար։ Պլազմայի փոխներարկումը ևս օգտագործվում է ծանր դեպքերում, երբ ախտահարված են թոքերը, երիկամները կամ աղիները։
Եվրոպայում նոր դեպքերի թիվը գնահատվում է 2,1-14,4՝ 1,000,000 բնակչության հաշվով։ Ճապոնացիների և աֆրոամերիկացիներ շրջանում ԳՊԱ-ն ավելի հազվադեպ է հանդիպում, իսկ ավելի հաճախ այն նկարագրվում է հյուսիսեվրոպական ծագում ունեցող մարդկանց մոտ։ ԱՄՆ-ում նկարագրվում է ԳՊԱ-ի 3 դեպք՝ 100,000 բնակչության հաշվով և այն կանանց և տղամարդկանց հավասարապես է ախտահարում։


== Նշաններ և ախտանշաններ ==

Սկզբնական նշանները բավականին բազմազան են, և ախտորոշումը կարող է հերքվել ախտանշանների ոչ սպեցիֆիկ բնույթի պատճառով։ Ընդհանուր առմամբ, քթի խոռոչի գրգռումն ու բորբոքումը շատ մարդկանց դեպքում առաջին նշանն է լինում։ Գրեթե բոլոր ԳՊԱ-ով հիվանդների մոտ նկատվում է վերին շնչուղիների, հատկապես, քթի և հարակից խոռոչների ներգրավվածություն պրոցեսի մեջ։ Տիպիկ նշաններն ու ախտանշանները, որոնք վերաբերում են քթի և հարևան խոռոչներին, ներառում են կեղևների ձևավորումը քթի շուրջ, քթի փակվածության զգացումը, քթային արյունահոսությունները, քթահոսությունը և քթի թամբաձև դեֆորմացիան՝ միջնապատում առաջացած անցքի պատճառով։ Աչքի արտաքին շերտերի բորբոքումը (սկլերիտ) և շաղկապենաբորբը (կոնյուկտիվիտ) ԳՊԱ-ի ամենատարածված ակնային դրսևորումներն են։ Աչքի ընգրկվածությունը բավականին հաճախ հանդիպող երևույթ է և լինում է հիվանդների կեսից ավելիի մոտ։

Երիկամներ․ արագ զարգացող գլոմերուլոնեֆրիտ (75%), որի արդյունքում՝ քրոնիկ երիկամային անբավարարություն
Վերին շնչուղիների, ականջի և ակնային հիվանդություններ՝
ականջ․ լսողական փողի գործառույթի խանգարման արդյունքում հաղորդչական լսողության կորուստ, նեյրոսենսոր խլություն (անհայտ մեխանիզմով)
բերանի խոռոչ․ մորենման գինգիվիտ (լնդերի բորբոքում), ստորադիր ոսկրերի քայքայում՝ ատամների կորուստով, ոչ սպեցիֆիկ խոցեր ամբողջ բերանի խոռոչում։
Շնչափող․ ենթալեզվային ստենոզ։
Թոքեր․ թոքային հանգույցներ (հայտնի է որպես «մետաղադրամանման» ախտահարում), ներսփռանքներ (մեկնաբանվում է որպես թոքաբորբ), խոռոչային ախտահարումներ, արյունահոսություն թոքերի մեջ, որը հիվանդի մոտ հանգեցնում է արյունոտ հազի և ավելի հազվադեպ բրոնխային ստենոզ։ Ցավը կամ այտուցը (60%), հաճախ սկզբից ախտորոշվում է որպես ռևմատոիդ արթրիտ։
Մաշկ․ ենթամաշկային հանգույցներ (գրանուլեմատոզ) արմունկներին, պուրպուրա և շատ այլ նշաններ (տես մաշկային վասկուլիտ)
Նյարդային համակարգ․ երբեմն սենսոր նեյրոպաթիա (10%) և հազվադեպ մուլտիպլեքսային մոնոնևրիտ։
Հազվադեպ ախտահարվում են նաև սիրտը, ստամոքս-աղիքային համակարգը, գլխուղեղը և այլ օրգաններ։


== Պատճառներ ==
ԳՊԱ-ի առաջացման պատճառները հայտնի չեն, չնայած որ, միկրոօրգանիզմները, ինչպես օրինակ բակտերիաներն ու վիրուսները, այնպես ինչպես գենետիկան, դեր ունեն հիվանդության ախտածագման մեջ։


== Ախտաֆիզիոլոգիա ==
ԳՊԱ-ի դասական մանրադիտակային պատկերը ներառում է արյունատար անոթների բորբոքում՝ զուգակցված թույլ ձևավորված գրանուլեմաների, մեռուկի և բազմաթիվ հսկա բջիջների հետ։ Կա վարկած, որ Staphylococcus aureus -ի բակտերիալ գաղութացումը նպաստող գործոն է աուտոիմունիտետի զարգացման համար։ Որոշ իմուն համակարգի հետ կապված գեներ, ինչպես օրինակ PTPN22, CTLA4 և հյուսվածքային համատեղելիության անտիգեն (ՀՀԱ), կարող են ազդեցություն ունենալ ԳՊԱ-ի զարգացման գործում։
Ներկայումս լայն տարածում է գտել այն գաղափարը, որ հականեյտրոֆիլային ցիտոպլազմատիկ հակամարմինները (ANCAs)  պատասխանատու են ԳՊԱ-ի ժամանակ բորբոքման համար։ ԳՊԱ-ի դեպքում ամենատիպիկ ANCAs-ը նրանք են, որոնք փոխազդում են պրոտեինազ 3-ի հետ, որն արտադրվում է նեյտրոֆիլային գրանուլոցիտներում։ In vitro  հետազոտություններից հայտնի է դարձել, որ ANCAs-ը կարող են ակտիվացնել նեյտրոֆիլներին, բարձրացնել նրանց ադհեզիան էնդոթելին և խթանել հատիկազերծումը, որը կարող է վնասել էնդոթելի բջիջները։ ՏԵսականորեն այս երևույթը կարող է հանգեցնել արյունատար անոթների, մասնավորապես արտերիոլների տարածուն վնասմանը։


== Ախտորոշում ==

Գրանուլեմատոզ պոլիանգիիտով սովորաբար կասկածվում է միայն այն դեպքերում, երբ մարդը երկար ժամանակ անհասկանալի ախտանիշներ ունի։   ANCAs-ի որոշումը կարող է օգնել ախտորոշելուն, սակայն դրական պատասխանը միանշանակ չէ, իսկ բացասականը դեռ չի բացառում հիվանդության առկայությունը։ ԳՊԱ-ով հիվանդների ավելի քան 90%-ի մոտ ANCAs թեսթը դրական է։ Ցիտոպլազան ներկվող ANCAs-ը, որոնք փոխազդում են նեյտրոֆիլների (արյան սպիտակ բջիջներ) պրոտեինազ 3-ի հետ ևս կապված են ԳՊԱ-ի հետ։ Ականջների, քթի և կոկորդի ներգրավումը առավել բնորոշ է գրանուլեմատոզին պոլիանգիիտով, քան նման ընթացքով մանրադիտակային պոլիանգիիտին։
Եթե հիվանդի մոտ առկա են երիկամների ախտահարման կամ մաշկային վասկուլիտի նշաններ, ապա իրականացվում է երիկամների կենսազննում։ Ավելի հազվադեպ կարիք է լինում թորակոսկոպիկ թոքերի կենսազննում կատարել։ Հյուսվածաբանական հետազոտությունը ցույց է տալիս լեյկոցիտոկլաստիկ վասկուլիտ`  մեռուկային փոփոխություններով, և գրանուլեմատոզ բորբոքում (տիպիկ լեյկոցիտների կուտակում)։ Այս գրանուլեմաների պատճառով է, որ հիվանդությունը կոչվում է գրանուլեմտոզ պոլիանգիիտով, չնայած որ դա սպեցիֆիկ նշան չէ։ Սակայն մեռուկային գրանուլեմաները համարվում են տարբերակիչ նշան այս հիվանդության համար։ Այնուամենայնիվ, կենսազննման պատասխանները 50% դեպքերում կարող են ոչ սպեցիֆիկ լինել ԳՊԱ-ի ախտորոշման համար։


=== Դասակարգում ===
ԳՊԱ-ն պատկանում է վասկուլիտային հիվանդությունների խմբին, որոնք կոչվում են համակարգային վասկուլիտներ կամ նեկրոզացնող վասկուլոպաթիաներ, որոնցից յուրաքանչյուրը բնութագրվում է արյան մեջ շրջանառող ոչ նորմալ տիպի հակամարմինների՝  ANCAs-ի (հականեյտրոֆիլային ցիտոպլազմատիկ հակամարմինների) աուտոիմուն գրոհով՝ ընդդեմ միջին տրամաչափի անոթների։ Բացի ԳՊԱ-ից այս խմբում ներառված են նաև էոզինոֆիլ գրանուլեմատոզ պոլիանգիիտը, և միկրոսկոպիկ պոլիանգիիտը։ Չնայած որ ԳՊԱ-ն ախտահարում է մանր և միջին տրամաչափի անոթներ, այն ներառված է մանր անոթների վասկուլիտների խմբում ըստ  Չափել Հիլլի համակարգի։


=== Չափանիշներ ===
ԳՊԱ-ի դասակարգումը ընդունվել է 1990 թվականին Ամերիկյան Ռևմատոլոգիայի Քոլեջի կողմից։ Այս չափորոշիչները ոչ թե ախտորոշելու, այլ ռանդոմիզացված հետազոտություններում ներառելու համար են։ 2 և ավելի դրական չափորոշիչներն ունեն 88,2% զգայունություն և 92% յուրահատկությաուն ԳՊԱ-ի բնութագրման համար։

Քթի և բերանի խոռոչների բորբոքում․
ցավոտ կամ անցավ խոցեր բերանի խոռոչում կամ
թարախային կամ արյունային արտադրություն քթից
Թոքեր․ նորմայից շեղված կրծքավանդակի ռենտգեն նկար՝
հանգուցիկներով,
ներսփռանքներով կամ
խոռոչներով
Երիկամներ․ միզային նստվածք՝
միկրոհեմատուրիայով կամ
էրիթրոցիտներով
Կենսազննում․ գրանուլեմատոզ բորբոքում
զարկերակի պատի մեջ կամ
շուրջանոթային տարածությունումԸստ Չափել Հիլլի Համաձայնության Համաժողովի համակարգային վասկուլիտների անվանակարգման (1992) համաձայն, ԳՊԱ-ի ախտորոշման համար անհրաժեշտ է․

գրանուլեմատոզ բորբոքում, ներառյալ նաև շնչառական ուղին և
մանրից մինչև միջին տրամաչափի արյունատար անոթների վասկուլիտՄի շարք հետազոտողներ համեմատել են Ամերիկյան Ռևմատոլոգների Քոլեջի և Չափել Հիլլի չափանիշները։


== Բուժում ==
ԳՊԱ-ի բուժումը կախված է ծանրության աստիճանից և ախտահարված օրգաններից։


=== Հիվանդության ծանր ձև ===
ԳՊԱ-ի բուժման ստանդարտ մեթոդը ախտադադարի հասնելն է իմունոսուպրեսիվ դեղորայքով, ինչպես օրինակ, ռիտուքսիմաբով կամ ցիկլոֆոսֆամիդով՝ զուգակցված կորտիկոստերոիդների հետ։ Պլազմաֆերեզը երբեմն ցուցված է ԳՊԱ-ի շատ ծանր դրսևորումների դեպքում, ինչպիսիք են օրինակ տարածուն ալվեոլյար արյունազեղումները և արագ զարգացող գլոմերուլոնեֆրիտը (հայտնի է որպես թոք-երիկամային համախտանիշ)։ Պլազմաֆերեզի կիրառումը սուր երիկամային անբավարարություն (երիկամային վասկուլիտ) ունեցող հիվանդների մոտ կարող է նվազեցնել երիկամային անբավարարության վերջին աստիճանի զարգացման տեմպը երեք ամսվա ընթացքում։
ԳՊԱ-ի ախտադադարին հասնելու համար արդյունավետ են ներքին ընդունման (per os) և ներերակային ընդունված ցիկլոֆոսֆամիդը։ Ցիկլոֆոսֆամիդի 2մգ/կգ/օր դեղաչափով ներքին ընդունումը երկար տարիներ բուժման դասական եղանակն է․ այս եղանակը ավելի քան 75% հիվանդների մոտ բերեց ախտադադարի առաջացմանը, սակայն ունի նշանակալի տոքսիկություն, ներառյալ անպտղություն, միզապարկի բորբոքում և արյունահոսություն, ինչպես նաև միզապարկի քաղցկեղ։ Այնուամենայնիվ, ցիկլոֆոսֆամիդի հարվածային դեղաչափի ներերակային ներմուծումը համարվում է հավասարաչափ արդյունավետ ախտադադարի հասնելու համար և իջեցնում է արյան  ոչ նորմալ լեյկոցիտների քանակությունը 1/3-ով։ Սակայն հիվանդության նոր գրոհները ցիկլոֆոսֆամիդի ներերակային ներմուծման դեպքում ավելի շատ են, քան ներքին ընդունման պարագայում։ Լեյկոցիտների հաճախակի կտրուկ նվազող քանակների պատճառով Pneumocystis jirovecii-ի հարուցած թոքաբորբը համարվում է տարածված բարդություն և խորհուրդ է տրվում կանխարգելել այս հարուցչի ներթափանցումը։
Ախտադադարի հասնելու համար ցիկլոֆոսֆամիդը կարող է փոխարինվել ռիտուքսիմաբով, քանի որ ունի նույնանման արդյունավետություն և նմանատիպ կողմնակի ազդեցություններ։ Կորտիկոստերոիդների դեղաչափը շատ դանդաղ է նվազում՝ ամիսների ընթացքում, իջեցնելով հիվանդության նոր գրոհների առաջացման հավանականությունը։ Երբ հիվանդը բարելավել է վիճակը և հասել ախտադադարի փուլին, բուժման նպատակը դառնում է ախտադադարի տևողության երկարացումը և նոր գրոհների կանխումը։ Օգտագործվում են ավելի քիչ տոքսիկ դեղանյութեր, ինչպես օրինակ, ռիտուքսիմաբ, մետոտրեքսատ, ազաթիոպրին, լեֆլունոմիդ կամ միկոֆենոլատ մոֆետիլ։ Ուռուցքի մեռուկացման գործոնի (ՈՒՄԳ) արգելակիչները, ինչպես օրինակ, Էտաներսեպտը, արդյունավետ չեն և խորհուրդ չի տրվում կանոնավոր օգտագործման համար։


=== Հիվանդության չափավոր ձև ===
Առանց օրգանների վնասման վտանգի հիվանդության տարածուն ձևերի ժամանակ ախտադադարի կարելի է հասնել մետոտրեքսատի և կորտիկոստերոիդների կիրառումով, որտեղ ստերոիդի դեղաչափը նվազեցվում է ախտադադարի հասնելուց հետո, իսկ մետոտրեքսատը կիրառվում է որպես պահպանողական թերապիա։ Հիվանդության լոկալիզացված՝ քթի և հարակից խոռոչների ախտահարումով դեպքերի ժամանակ կատարվում է քթի խոռոչի լվացում,կիրառվում են քթային կորտիկոստերոիդներ և հակաբիոտիկներ, եթե առկա է վարակ։ Եթե կա քթի միջնապատի պերֆորացիա, ապա ցուցված է վիրահատական միջամտություն։
Տրիմետոպրիմ/սուլֆամետաքսազոլ զուգակցումը առաջարկված է օգտագործել գրոհները կանխելու համար, չնայած որ 2015 թվականի Քոքրանի անդրադարձը չի հաստատել, որ այս զույգը ավելի արդյունավետ է։


== Կանխատեսում ==
Մինչ բուժման ժամանակակից մեթոդների ի հայտ գալը 2 տարվա ապրելիությունը ոչ ավելին էր քան 10%, իսկ միջին ապրելիությունը 5 ամիս։ Մահը սովորաբար վրա է հասնում ուրեմիայից կամ շնչառական անբավարությունից։ Վերանայված 5 գործոնային համակարգը կապված է 5 տարվա մահացությունից ԳՊԱ-ից և հիմնված է հետևյալ չափանիշների վրա․ 65-ից բարձր տարիք, սրտային ախտանշաններ, ստամոքսաղիքային համակարգի ներգրավվածություն, քրոնիկ երիկամային անբավարարություն և ականջի, քթի, կոկորդի ախտանիշների բացակայություն։
Կորտիկոստերոիդներով և ցիկլոֆոսֆամիդով 5 տարվա ապրելությունը ավելի քան 80% է։ Տարածված են երկարաժամկետ բարդությունները, ինչպես օրինակ, քրոնիկ երիկամային անբավարարություն, լսողության կորուստ և խլություն։ Հիվանդության նոր գրոհի հավանականությունը բարձր է այն հիվանդների մոտ, որոնց հակա-պրոտեինազ 3 ANCA հակամարմինները դրական են եղել, ինչպես նաև ավելի բարձր է, քան միկրոսկոպիկ պոլիանգիիտի դեպքում։
Ներկայումս դեղորայքի տոքսիկությունը ավելի մանրակրկիտ է հսկվում և երկարատև ախտադադարները ավելի հավանական են։ Որոշ հիվանդներ կարող են ապրել հարաբերականորեն նորմալ կյանքով և ունենալ ավելի քան 20 տարի տևող ախտադադարի փուլ։


== Համաճարակաբանություն ==
Հիվանդացությունը կազմում է տարեկան 10-20 դեպք՝ 1,000,000 բնակչության հաշվով։ Այն բավականին ցածր է Ճապոնիայում և աֆրո-ամերիկացիների մոտ։


== Պատմություն ==
Հիվանդությունը առաջին անգամ նկարագրել է շոտլանդացի քիթ-կոկորդ-ականջաբան Փիթեր ՄքԲրայդը (1854–1946) 1897թվականին BMJ հոդվածում, որն անվանվել էր «Քթի և դեմքի արագ քայքայվող դեպքի լուսանկարներ»։  Հայնց Կառլ Էռնստ Քլինգերը (born 1907) ավելացրեց հիվանդության ախտաբանական կառուցվածքի հետ կապված տեղեկություններ։ Հիվանդությունը սկզբում կոչվում էր պաթերգիկ գրանուլեմատոզ։ Հիվանդությունը մինչ օրս, երբեմն, շփոթում են  միջին գծի մահացու գրանուլեմայի և լիմֆատոիդ գրանուլեմատոզի՝ չարորակ լիմֆոմաների հետ։
Ամբողջական կլինիկական պատկերը առաջին անգամ նկարագրել է Ֆրիդրիխ Վեգեները (1907–1990), գերմանացի ախտաբան, իր 1936 ը 1939 թվականների զեկույցներում, որի պատճառով էլ հիվանդությունն անվանվեց Վեգեների գրանուլեմատոզ։
2006 թվականին Ալեքսանդր Վոյվոդը (Պրեստոն, Միացյալ Թագավորություն) և Էրիկ Մաթեսոն (Մեյո հիվանդանոց, ԱՄՆ) հետաքննել են Վեգեների անցյալը և հայտնաբերել, որ նա իր կարիերայի ինչ-որ շրջանում եղել է նացիստական ռեժիմի հետևորդ։ Նա հարձակողական ջոկատի անդամ էր և աշխատում էր գրասենյակում, որտեղ հրեաների վրա փորձեր էին արվում։ Նրանց հետաքննությունից պարզ էր դարձել նաև, որ Վեգեները հետախուզման մեջ է եղել լեհական իշխանությունների կողմից, և, որ նրա փաստաթղթերը փոխանցվել է ՄԱԿ-ի ռազմական հանցագործությունների հանձնաժողովին։ Բացի այդ Վեգեները աշխատել է նաև Լոդս ցեղասպանությանը անուղղակիորեն մոտ։ Նրանց հետազոտության արդյունքում կասկածի տակ դրվեց Վեգեների մասնագիտական գործունեությունը։ Նրանք առաջարկեցին հրաժարվել հիվանդությունը նրա անունով կոչելուց և, որպես այլընտրանքային տարբերակ առաջարկեցին «ANCA-ասոցացված գրանուլեմատոզ վասկուլիտ» անվանումը։ Այդ պահից ի վեր հեղինակները որոշեցին հրաժարվել էպոնիմների կիրառումից։ 2011 թվականին, Ռևմատոլոգների Ամերիակյան Քոլեջը, Նեֆրոլոգների Ամերիկյան Ասոցիացիան և Եվրոպական Միությունն Ընդդեմ Ռևմատիզմի որոշեցին հիվանդությունը վերանվանել գրանուլեմատոզ պոլիանգիիտով։ Սակայն նախկին անվանումը շարունակում է լայնորեն կիրառվել, չնայած փոփոխության վերաբերյալ համաձայնության։


== Ծանոթագրություններ ==