Հեպարին

Հեպարին  հայտնի է որպես ոչ ֆրակցիոն հեպարին, հակամակարդիչների դասի դեղամիջոց է, կիրառվում է արյան մակարդելիությունը նվազեցնելու նպատակով։ Մասնավոր դեպքերում այն կիրառվում է խորանիստ երակների թրոմբոզը, թոքային էմբոլիան և թոքային զարկերակի թրոմբոէմբոլիզմը կանխարգելելու և բուժելու նպատակով։ Այն նաև կիրառվում է անկայուն ստենոկարդիայի  բուժման նպատակով։ Հեպարինը տրվում է ներերակային կամ ենթամաշկային ներարկման ձևով։ Հեպարինը կիրառվում է նաև դիալիզի մեքենաների մեջ։
Հաճախ հանդիպող կողմնակի ազդեցություններին են պատկանում արյունահոսությունը, ցավը ներարկման հատվածում, թրոմբոցիտոպենիան։ Վերջինս համարվում է վտանգավոր կողմնակի ազդեցություն։ Հատկապես պետք է զգույշ լինել երիկամային անբավարարությամբ հիվանդների շրջանում։ Համարվում է, որ հեպարինը համեմատաբար անվտանգ է հղիության և կրծքով կերակրման ժամանակ կիրառելու դեպքում։ Հեպարինը գլիկոզամինոգլիկան է։
Հեպարինը հայտնաբերվել է 1976 թվականին։ Այն ընդգրկված է Առողջապահության Համաշխարհային կազմակերպության էսենցիալ դեղերի շարքում։ Միջինում ամսական արժեքը կազմում է 9.63-37.95 ԱՄՆ դոլար։ Հեպարինի ֆրակցիոն տարբերակը` ցածր մոլեկուլյար քաշով հեպարինը նույնպես հասանելի է։


== Բժշկական կիրառում ==

Հեպարինը արտադրվում է բազոֆիլների և մաստոցիտների կողմից։ Թերապևտիկ դեղաչափերով այն գործում է որպես հակամակարդիչ, արգելակելով թրոմբների ձևավորումը և առկա թրոմբների մեծացումը։ Ի տարբերություն հյուսվածքային պլազմինոգենի ակտիվատորների, Հեպարինը չի քայքայում արդեն առկա թրոմբները։ Հեպարինը կիրառվում է ներքոնշյալ իրավիճակներում.

Սուր կորոնար սինդրոմ, օրինակ` առանց ST էլևացիայի ինֆարկտ
նախասրտերի ֆիբրիլյացիա
խորանիստ երակների թրոմբոզ և թոքային զարկերակի թրոմբոէմբոլիզմ
սիրտ-թոքային շունտ սրտային վիրահատությունների ժամանակ
արտամարմնային շրջանառության սարք
հեմոֆիլտրացիա
կենտրոնական և ծայրամասային կաթետրի տեղադրումՀեպարինը և ցածր-մոլեկուլյար տարբերակներ էնոքսապարինը, դալտեպարինը, տինզապարինը արդյունավետ են խորանիստ երակների թրոմբոզը և թոքային զարկերակի էմբոլիզմը կանխարգելելու հարցում, սակայն մահացության մակարդակի իջեցումից բացի այլ ազդեցությունների մասին ապացույցներ չկան։


== Կողմնակի ազդեցություններ ==
Հեպարին խթանված թրոմբոցիտոպենիան  առաջանում է թրոմբոցիտների նկատմամբ իմունոլոգիական պատասխանի արդյունքում, բերելով վերջինների քայքայման։ Այս կողմնակի ազդեցությունը սովորաբար վերանում է դեղի դադարեցման հետ։ Դրանից կարելի է խուսափել սինթետիկ հեպարիններ կիրառելու միջոցով։
Հայտնի են հեպարինի երկու ոչ հեմոռագիկ կողմնակի ազդեցություններ։ Դրանցից առաջինը պլազմայի ամինոտրանսֆերազայի մակարդակի բարձրացումն է, որը դիտվում է հեպարին ստացող հիվանդների 80% -ի շրջանում։ Սա կապված չէ լյարդային դիսֆունկցիայի հետ և անցնում է դեղի դադարեցման ժամանակ։ Մյուս կողմնակի ազդեցությունը հիպերկալեմիան է, որը հանդիպում է հեպարին ստացողների 5 - 10% -ի շրջանում, և արդյունք է հեպարին մակացված ալդոստերոնի ընկճման։ Հիպերկալեմիան առաջանում է հեպարինային թերապիան սկսելուց մի քանի օրվա ընթացքում։ Քրոնիկ կիրառումը հազվադեպ բերում է մազաթափության և օստեոպորոզի։
Հեպարինի գերդոզավորումը կարող է մահացու լինել։ 2006 թվականի սեպտեմբերին Ինդիանապոլիսի հիվանդանոցում վաղաժամ ծնված նորածինները մահացան հեպարինի գերդոզավորման հետևանքով։


=== Հակացուցումներ ===
Հեպարինը հակացուցված է  արյունահոսության բարձր ռիսկ, ծանր լյարդային հիվանդություն կամ ծանր գերճնշում ունեցող անձանց։


=== Հեպարինի հակաթույն ===
Պրոտամինի սուլֆատը հակազդում է հեպարինի հակամակարդիչ ազդեցությունին (1 մգ վերջին 4 ժամում տրված ամեն 100 Մ հեպարինի համար)։ Այն կիրառվում է հեպարինի գերդոզավորման ժամանակ և դրա ազդեցությունը դադարեցնելու նպատակով։


== Ֆիզիոլոգիական ֆունկցիա ==
Հեպարինի ֆիզիոլոգիական ազդեցությունն օրգանիզմում անհայտ է։ Հեպարինը սովորաբար կուտակվում է մաստոցիտների սեկրետոր հատիկներում և արտազատվում է արյան մեջ միայն հյուսվածքի վնասման դեպքում։ Ենթադրվում է, որ հեպարինը մասնակցում է նաև բակտերիաների և օտար նյութերի դեմ պայքարին։


=== Էվոլյուցիոն կոնսերվացիա ===
Հեպարինը ստացվում է կովերի և խոզերի հյուսվածքներից, ինչպես նաև ներքոնշյալ կենդանիներից`


== Դեղաբանություն ==
Բնության մեջ հեպարինը պոլիմեր է, որ տարբերվում է շղթայի չափսերով։ Ոչ ֆրակցիոն հեպարինը ունի բարձր մոլեկուլյար զանգված։ Ի տարբերություն դրա` ֆրակցիոն տարբերակը ցածր մոլեկուլյար զանգված ունի և ավելի կանխատեսելի ազդեցություն։ Որոշ իրավիճակներում նախընտրելի է առաջին տարբերակը, որոշներում` երկրորդը։


=== Գործողության մեխանիզմ ===
Հեպարինը կապվում է անտիթրոմբին III-ին, բերելով կառուցվածքային փոփոխությունների և ակտիվացնելով այն ռեակտիվ մասի կանթի ճկունությունը։ Ակտիվացված անտիթրոմբինը ինակտիվացնում է թրոմբինը, Xa գործոնը և այլ պրոտեազներ։ Այս պրոտեազների ինակտիվացումը հեպարինի շնորհիվ կարող է 1000 անգամ արագանալ։ Հեպարինը կապվում է անտիթրոմբինին հատուկ պենտասախարիդի սուլֆացման հատվածով`

GlcNAc/NS(6S)-GlcA-GlcNS(3S,6S)-IdoA(2S)-GlcNS(6S)Անտիթրոմբինի կառուցվածքային փոփոխությունը միջնորդում է Xa գործոնի արգելակմանը. թրոմբինի արգելակման համար թրոմբինը նույնպես պետք է կապվի հեպարինի պոլիմերին։ Հեպարինի բացասական լիցքը բերում է շատ ուժեղ էլեկտրոստատիկ կապի թրոմբինի հետ։ Անտիթրոմբինի, թրոմբինի և հեպարինի միջև կապի առաջացումը բերում է թրոմբինի ինակտիվացմանը։ Հեպարինի ակտիվությունը թրոմբինի նկատմամբ չափ-կախյալ է և պահանջում է 18 սախարիդային կապ էֆեկտիվ կապվելու համար։
Չափսերի տարբերությունը բերել է ցածր մոլեկուլյար հեպարինների ստեղծման և ֆոնդապարինուքսի ստեղծման։ Ցածր մոլեկուլյար հեպարինները և ֆոնդապարինուքսը թիրախավորում են հակագործոն Xa ակտիվությունը, դրանով իսկ մակարդելիությունը ենթարկելով ավելի նուրբ կարգավորման և լավացնում է թերապևտիկ ինդեքսը։ Այն սինթետիկ պենտասախարիդ է, որի քիմիական կառուցվածքը նույնանման է անտիթրոմբինի պենտասախարիդային հատվածին, որը կարող է հայտնաբերվել պոլիմերային հեպարինի և հեպարան սուլֆատի հետ։
Ցածր մոլեկուլյար հեպարինների և ֆոնդապարինուքսի կիրառման ժամանակ օստեոպորոզի և հեպարին-խթանված թրոմբոցիտոպենիայի ռիսկը իջնում է։ Ակտիվացված թրոմբոպլաստինային մասնակի ժամանակի մոնիտորինգը կարևոր չէ և չի արտացոլում հակամակարդիչ ազդեցությունը։
Դանապարոիդը հեպարան սուլֆատի, դերմատան սուլֆատի և խոնդրոիտին սուլֆատի խառնուրդ է, որը կիրառվում է հեպարին-խթանված թրոմբոցիտոպենիայով հիվանդների մոտ որպես հակակոագուլյանտ։ Դանապարոիդը չի պարունակում հեպարին, իսկ դանապարոիդի և հեպարին-խթանված հակամարմինների խաչաձև ռեակտիվության դեպքերը չեն գերազանցում 10%-ը ։
Հեպարինի ազդեցությունները չափվում են մասնակի թրոմբոպլաստինային ժամանակի միջոցով, որը չափում է թրոմբի ձևավորման համար անհրաժեշտ ժամանակը։ Այն չի կարելի շփոթել պրոթրոմբինային ժամանակի հետ, որը մակարդման կասկադի այլ ուղի է նկարագրում։


=== Կիրառում ===
Հեպարինը տրվում է պարենտերալ կերպով, քանի որ շնորհիվ բացասական լիցքավորման և մեծ չափսերի չի ներծծվում աղիներից։ Այն ներարկվում է ներերակային և ենթամաշկային ձևով, միջմկանային ներարկումներից պետք է խուսափել, հեմատոմաների զարգացման պատճառով։ Քանի որ հեպարինը կարճ կիսատրոհման ժամանակ ունի` մոտավորապես 1 ժամ, ապա այն պետք է տրվի հաճախակի ներարկումների կամ ինֆուզիայի ձևով։ Ոչ ֆրակցիոն հեպարինի կիսատրոհման ժամանակը 1-2 ժամ է , իսկ ցածր մոլեկուլյար հեպարինի կիսատրոհման ժամանակը` 4-5 ժամ։ Այդ իսկ պատճառով վերջինները կարելի է նշանակել օրական մեկ անգամ։ Եթե անհրաժեշտ է երկարաժամկետ հակամակարդում, ապա հեպարինը հաճախ կիրառվում է նախքան վարֆարինը կսկսի ազդել։
Կրծքային բժշկության ամերիկյան քոլեջը հրատարակել է հեպարինի դեղաչափավորման կլինիկական ուղեցույցները։


=== Բնական քայքայումը և հեռացումն օրգանիզմից ===
Մակրոֆագերի հետ կապված հեպարինը դեպոլիմերիզացվում է մակրոֆագների կողմից։ Այն նաև կապվում է էնդոթելիալ բջիջներին, ինչը ներառում է կապվելը անտիթրոմբինին։ Հեպարինի բարձր դեղաչափերի դեպքում էնդոթելիալ բջիջների կապումը կհագենա, իսկ երիկամներով հեպարինի հեռացումը կդանդաղի։


== Քիմիա ==


=== Հեպարինի կառուցվածք ===

Բնական հեպարինը պոլիմեր է, որի մոլեկուլյար զանգվածը 3-30 կԴա է, իսկ վաճառքային հեպարինի մոլեկուլյար քաշը 12 - 15 կԴա է։ Հեպարինը գլիկոզամինոգլիկանների ընտանիքի կարբոհիդրատ է և կազմված է սուլֆացված տարբեր դիսախարիդային միավորներից։ Հիմնական դիսախարիդային միավորը ներկայացված է նկարում։ Այն կազմված է 2-O-սուլֆացված իդուրոնաթթվից և 6-O-սուլֆացված, N-սուլֆացված գլյուկոզամինից, IdoA(2S)-GlcNS(6S). Օրինակ կովի թոքից ստացվող հեպարինի դեպքում սրանք կազմում են 85%, իսկ խոզի աղիքային լորձաթաղանթից ստացվածի դեպքում 75%։

Ստորև ներկայացված են հազվադեպ դիսախարիդներ, որոնք պարունակում են 3-O-սուլֆացված գլյուկոզամին (GlcNS(3S,6S)) կամ ազատ ամինո խումբ (GlcNH3+): Ֆիզիոլոգիական պայմաններումէսթեր և ամիդ սուլֆատային խմբերը դեպրոտոնացվում են և ձգում են դրական լիցքավորված հակաանիոններին։ Հեպարինը սովորաբար հենց այս ձևով է օգտագործվում որպես հակամակարդիչ։
		
		
		
		
		
GlcA = β-D-գլյուկուրոնաթթու, IdoA = α-L-իդուրոնաթթու, IdoA(2S) = 2-O-sulfo-α-L-իդուրոնաթթու, GlcNAc = 2-deoxy-2-ացետամիդո-α-D-գլյուկոպիրանոզիլ, GlcNS = 2-դեօքսի-2-սուլֆամիդո-α-D-գլյուկոպիրանոզիլ, GlcNS(6S) = 2-դեօքսի-2-սուլֆամիդո-α-D-գլյուկոպիրանոզիլ-6-O-սուլֆատ
Հեպարինի մի միավորը մոտավորապես հավասար է 0.002 մգ մաքուր հեպարինին, որը կատվի 1 մլ արյունը 24 ժամ 0 °C-ում պահելու անհրաժեշտ քանակն է։


==== Եռաչափ կառուցվածք ====
Հեպարինի եռաչափ կառուցվածքը բարդ է իդուրոնաթթվի` օլիգոսախարիդի ներսում երկու ցածր-էներգիայով կառուցվածքների առկայության պատճառով։ Կառուցվածքային հավասարակշռության վրա ազդում է գլյուկոզամինային շաքարների սուլֆացման վիճակը։ Բացի այդ հեպարինի դոդեկասախարիդային լուծույթը կազմված է միայն 6 GlcNS(6S)-IdoA(2S) միավորներից, որոնք հայտնաբերվում են NMR սպեկտրոսկոպիայի և մոլեկուլյար մոդելավորման տեխնիկայով։ Երկու մոդելներից մեկում բոլոր IdoA(2S) կառուցվածքներում կային 2S0 կոնֆորմացիա և դրանցից մեկում նրանք 1C4 կոնֆորմացիայի են։ Ինչևէ, չկա ապացույց որ ենթադրի, թե այս կոնֆորմացիաները պատահում են կանխորոշված տարբերակով։ Այս մոդելները վերաբերվում են 1HPN կոդի սպիտակուցներին։

Վերևի նկարում․

A = 1HPN (բոլոր IdoA(2S) մնացորդները 2S0 կոնֆորմացիայում) Jmol viewer
B = van der Waals ռադիուս տարածությունը լցնող մոդել A
C = 1HPN (բոլոր IdoA(2S) մնացորդները 1C4 կոնֆորմացիայում) Jmol viewer
D = van der Waals ռադիուս տարածությունը լցնող մոդել CԱյս մոդելնելում հեպարինը հելիկոիդ կոնֆորմացիա է ընդունում։


=== Դեպոլիմերիզացիոն տեխնիկաներ ===
Հեպարինի և հեպարան սուլֆատի կառուցվածքը պարզելու համար կիրառվում են կամ քիմիական, կամ ֆերմենտային դեպոլիմերիզացիոն տեխնիկաներ։


==== Ֆերմենտային ====
Պեդոբակտեր հեպարինուսի կողմից արտադրվում են ֆերմենտներ, որոնք քայքայում են հեպարինը։ Այս բակտերիան ունակ է օգտագործել հեպարինը և հեպարան սուլֆատը, քանի որ դրանք ածխաթթվի և ազոտի աղբյուր են։ Այն արտադրումէ լիազներ, գլյուկուրոնիդազաներ, սուլֆոէսթերազներ, սուլֆամիդազներ։ Լիազները լայնորեն կիրառվում են հեպարինի վերաբերյալ հետազոտություններում։ Բակտերիան արտադրում է երեք տեսակի լիազ` հեպարինազ I (Կաղապար:EC number), II (no EC number assigned) և III (Կաղապար:EC number) յուրաքանչյուրի առանձին հատկությունները նկարագրված են ներքևում։

Լիազները հեպարինն ու հեպարան սուլֆատը քայքայում են բետա էլիմինացման մեխանիզմով։ Առաջանում է չհագեցած կրկնակի կամ ուրոնատի մնացորդի C4 և C5 միջև։ C4-C5 չսատուրացված ուրոնատը նշանակվում է ΔUA կամ UA: Այն ուլտրաճառագայթների նկատմամբ զգայուն քրոմոֆոր է (առավելագույն ներծծումը  232 նմ) և թույլ է տալիս, որ ֆերմենտի կողմից քայքայման արագությունը ծառայի որպես ֆրագմենտները հայտնաբերելու մեթոդ։


==== Քիմիական ====
Ազոտական թթուն կարող է օգտագործվել հեպարինը և հեպարան սուլֆատը քիմիականորեն դեպոլիմերիզացման համար։ Ազոտական թթուն կարող է օգտագործվել pH 1.5 կամ pH of 4 սահմաններում։ Երկու դեպքում էլ դեամինացում է կատարվում։

Երկու դեպքում էլ դեամինացումը կատարվում է GlcNS-GlcA և GlcNS-IdoA-ի միջև, սակայն բարձր pH-ի դեպքում այն ավելի դանդաղ է իրականանում։
Ցածր pH-ի դեպքում, դեամինացման արդյունքում անօրգանական SO4 է արտադրվում և GlcNS փոխակերպվում է անհիդրոմաննոզի։ Ցածր-pH ազոտական թթվով փորձը գերազանց մեթոդ է հեպարինը խոնդրոիտին սուլֆատից և դերմատան սուլֆատից տարբերակելու համար։


=== Հայտնաբերումը հեղուկներում ===
Վերջին կլինիկական լաբորատոր փորձերում հեպարինի ազդեցությունը անուղղակիորեն է չափվում։ Դրա համար օգտագործվում են որոշակի պարամետրեր ակտիվացված թրոմբոպլաստինային մասմակի ժամանակը և հակագործոն Xa ակտիվությունը։ Ուսումնասիրման սուբստրատը սովորաբար թարմ, չհեմոլիզված պլազման է, որին ավելացվում է ցիտրատ, ֆլուորիդ։


== Պատմություն ==
Հեպարինը հայտնաբերվել է Ջեյ ՄքԼինի և Ուիլիամ Հենրի Հոուելի կողմից 1916 թվականին, սակայն նախքան 1935 թվականը չի փորձարկվել կլինիկական հետազոտություններում։ Այն ի սկզբանե առանձնացվել է շան լյարդի բջիջներից։
ՄքԼինը Հոփքինսի համալսարանի երկրորդ տարվա ուսանող էր և աշխատում էր նախամակարդիչ պրեպարատների վրա, երբ շան լյարդի հյուսվածքից առանձնացրեց ճարպալույծ ֆոսֆատիդը, որը հակամակարդիչ ազդեցություն ուներ։ 1918 թվականին, Հոուելը այդ ֆոսֆատիդը կոչեց հեպարին անունով։ Վաղ 1920-ականներին Հոուելը առանձնացրեց ջրալույծ պոլիսախարիդ հակամակարդիչը, որը տարբերվում էր նախորդ ճարպալույծ տարբերակից։
1930 -ականներին որոշ հետազոտողներ ներմուծեցին հեպարինը։ Էրիկ Ջորպեսը Կարոլինկայի համալսարանում կատարած իր հետազոտությունների արդյունքում շվեդական Vitrum AB ընկերությունը վաճառքի հանեց առաջին հեպարինը։ 1933 - 1936 թվականներին, Կոննոթի բժշկական հետազոտությունների լաբորատորիաները հեպարինի արտադրման տեխնիկան։ 1935 թվականի մայիսից մինչև 1937 թվականի էքպերիմենտները մարդկանց վրա ցույց տվեցին, որ Կոննոթի հեպարինը անվտանգ է, հեշտ կիրառելի և ազդեցությունիվ հակամակարդման հարցում։ Նախքան 1933 թվականը հեպարինը հասանելի էր միայն փոքր քանակով, շատ թանկ էր և թունավոր։ Հետևաբար չուներ բժշկական արժեք։


== Այլ գործառույթներ ==
Կաթետերներում որպես հակամակարդիչ երբեմն կիրառվում է հեպարինի լիթիումական աղ։ Հեպարինը առավելություն ունի EDTA-ի նկատմամբ, որովհետւ չի ազդում իոնների մակարդակի վրա։ Եթե հեպարինի մակարդակը շատ բարձրանա արյան մեջ, իոնիզացված կալցիումը կքչանա։ Հեպարինը կարող է համազդել որոշ իմունոռեակտիվների հետ։
Հեպարինով պատված արյան օքսիգենատորները կիրառվում են սիրտ-թոքային մեքենաներում։ Մասնագիտացված այս օքսիգենատորները նախատեսված են կենսահամատեղելիությունը և հոմեոստազը լավացնելու համար։
ՌՆԹ պոլիմերազի վրա ԴՆԹ կապող հատվածները կարող են օկուպացվել հեպարինի կողմից։
ԴՆԹ ՊՇՌ ամպլիֆիկացիայի համար ԴՆԹ-ն հեշտորեն ստացվում է հեպարինով մշակված արյան բջիջների կողմից։ Սա պոտենցիալ խնդիր է, եթե հեպարինը առանձնացվել է ԴՆԹ-ի հետ միասին, հետևաբար կարող է փոխազդել ՊՇՌ ռեակցիայի հետ 0.002 U հեպարին 50 μL լուծույթում։
Հեպարինը կարող է կիրառվել որպես քրոմատոգրաֆիկ խեժ, ծառայելով և որպես կապող լիգանդ, և իոն տեղափոխող։ Հեպարինի սպեցիֆիկ աֆինությունը  վիրուսային գլիկոպրոտեինը VSV-G նկատմամբ, որը հաճախ կիրառվում է գենային թերապիայի ժամանակ ռետրովիրալ  և լենտիվիրալ վեկտորներում։


== Հասարակություն և մշակույթ ==
Կենդանական ծագում ունեցող հեպարինը ի տարբերություն սինթետիկ տարբերակի ավելի շատ կողմնակի ազդեցություններ ունի։ Կենդանական ծագում ունեցող հեպարինը կոնտամինացվում է վիրուսների, բակտերիալ էնդոտոքսինների, լիպիդների, պրոտեինների և ԴՆԹ-ի հետ։ Այն հնարավոր է, որ շփում ունեցած լինի ծանր մետաղների և սոլվենտների հետ։
Հեպարինը աղտոտող հիմնական նյութը դերմատան սուլֆատն է, որը հայտնի է որպես խոնդրոիտին սուլֆատ B: Իդուրոնաթթվի առկայությունը տարբերակում է այն խոնդրոիտին սուլֆատ A և C -ից և նմանեցնում է նրան հեպարինին և հեպարան սուլֆատին։ Այն ավելի բացասական լիցքավորում ունի ի տարբերություն հեպարինի։
2007 թվականի դեկտեմբերին ԱՄՆ Սննդի և դեղերի ընդունման ընկերությունը ստիպեց հետ հավաքել հեպարինը փակ ներարկիչներում պրոդուկտի մեջ բակտերիալ աճի պատճառով։
2008 թվականի մարտին Չինաստանից ներմուծված մեծաքանակ հեպարինը հետ է կանչվել։ Ելնելով FDA հայտարարությունից, հեպարինի այդ տարբերակի պատճառով ԱՄՆ-ում 80 մարդ է մահացել։ Այն բնորոշվել է որպես խոնդրոիտին սուլֆատի գերսուլֆացված ածանցյալ, որը կիրառվում է արթրիտի և հեպարինի հզորությունը ստուգող թեստերի ժամանակ ։
Նյու-Յորք Թայմզը նշում է, որ 'Հեպարինի հետ կապված կողմնակի ազդեցություններին են պատկանում դժվարաշնչությունը, սրտխառնոցը, փսխումը, քրտնարտադրությունը, արյան ճնշման իջեցումը, որը որոշ դեպքերում կարող է բերել կյանքին վտանգ սպառնացող շոկը։
2006 թվականին, չեխ բուժքույր Պետր Զելենկան դիտավորյալ կերպով սպանել է 7 հիվանդի` ներարկելով հեպարինի մեծ դեղաչափեր և փորձել է սպանել նաև այլ 10 հիվանդի։


=== Գերդոզավորում ===
2007 թվականին, Սեդար-Սինաի բժշկական կենտրոնի բուժքույրը սխալմամբ Դենիս Քուեյդի 12 ամյա զույգ երեխաներին տվել է նորմալ դեղաչափը 1000 անգամ գերազանցող դեղաչափ։ Սխալմունքը իրականացել էր այն պատճառով, որ երեխաների ու չափահասների համար նախատեսված սրվակների փաթեթավորումը նույնն էր։ Քուեյդի ընտանիքը դատական գործ հարուցեց դեղը արտադրող դեղաբանական ընկերության`Baxter Healthcare Corp. և հիվանդանոցի նկատմամբ ։ Այս դեպքից առաջ Ինդիանապոլիսի Մեթոդիստ հիվանդանոցում 6 նորածին երեխաներից երեքը բժշկական սխալմունքի պատճառով մահացել էին հեպարինային գերդոզավորումից։
2008 թվականի հուլիսին Տեխասում նույնպես գրանցվեց նմանատիպ դեպք զույգ երեխաների հետ կապված և 2 ամյա հիվանդի մոտ։ Երկու դեպքերն էլ հետաքննվում են։


=== Ստացում ===
Բժշկական պրակտիկայում կիրառվող հեպարինը ստացվում է խոզերի աղիքների կամ կովերի թոքերի լորձաթաղանթից։ 2003 թվականից մինչև 2008 թվականը ընկած հատվածում հեպարինը սկսել է ստացվել սինթետիկ ճանապարհով։ 2011 թվականին ցածր մոլեկուլյար հեպարինը ստացվել է հասարակ դիսախարիդներից։


=== Հետազոտություններ ===
Ինչպես ներկայացված է աղյուսակում, հեպարինանման նյութերը բացի հակամակարդիչ ազդեցություն ունենալուց կարող են կիրառվել բազմաթիվ հիվանդությունների դեպքում։

Ելնելով հեպարինի` այսպիսի բազմազան հիվանդությունների վրա ունեցած ազդեցություններից սկսել են մշակվել դեղեր, որոնց մոլեկուլյար կառուցվածքը նման է կամ կրկնում է հեպարինի պոլիմերային շղթայի որոշ մասերի կառոռւցվածքը։


== Ծանոթագրություններ ==


== Գրականություն ==
Marcum JA (January 2000)։ «The origin of the dispute over the discovery of heparin»։ Journal of the History of Medicine and Allied Sciences 55 (1): 37–66։ PMID 10734720։ doi:10.1093/jhmas/55.1.37 
«Pharmacology of Heparin and Related Drugs»։ Pharmacological Reviews 68 (1): 76–141։ January 2016։ PMID 26672027։ doi:10.1124/pr.115.011247  


== Արտաքին հղումներ ==
History of heparin