موضوع مقاله: بیماری ادرار شربت افرا | مخاطب: عمومی | لحن: دانشنامه‌ای | ساختار: عنوان، مقدمه، 3 بخش، جمع‌بندی | مقاله: | # بیماری ادرار شربت افرا | مقدمه: در نتیجه این آمینو اسیدها (والین، لوسین، ایزولوسین) به همراه متابولیت‌هایشان (آلفاکتو و هیدروکسی اسیدها) در مایعات بدن تجمع می‌یابند. | ## بخش 1: بیماری ادرار شربت افرا | این دانشمندان متوجه بوی خاص ادرار چهار نوزادی که در هفته‌های اول زندگی خود به دلیل آنسفالوپاتی درگذشته بودند، شدند؛ لذا دلیل نامگذاری این بیماری، بوی ادرار این نوزادان بود که بویی شبیه به شیره درخت افرا داشت. در جمعیت‌های پنسیلوانیا، نیویورک، میشیگان و ایندیانا، نرخ شیوع افراد حامل ۱ به ۱۰ می‌باشد. علائم بیماری ادرار شربت افرا از لحاظ علائم بالینی و بیوشیمیایی به چهار دسته تقسیم می‌شود: نوع کلاسیک رایج‌ترین نوع بیماری، ظهور علائم در بدو تولد، میزان فعالیت آنزیم ۰–۲٪ علائم بالینی بوی ادرار شبیه شیره درخت افرا، تغذیه ضعیف، تحریک‌پذیری، بی حالی، دیستونی موضعی، انحراف بینایی، کما، نارسایی تنفسی، کاهش ضریب IQ، مسمومیت حاد لوسین یا Leucinosis، هیپوتونی علائم بیوشیمیایی افزایش BCAAs در پلاسما، افزایش آلوایزولوسین در پلاسما، افزایش BCKAs در ادرار، مثبت شدن تست DNPH ادرار، کتواوری نوع بینابینی سن بروز علائم متغیر است، میزان فعالیت آنزیم ۳۰–۳٪ علائم بالینی بوی ادرار شبیه شیره درخت افرا، کاهش نرخ رشد، تغذیه ضعیف، تحریک‌پذیری، آنسفالوپاتی همزمان با بروز علائم بیماری، اضطراب و افسردگی، اختلالات حرکتی، بروز علائم ADHD علائم بیوشیمیایی مشابه نوع کلاسیک اما کمی خفیف‌تر نوع متناوب سن بروز علائم متغیر است، میزان فعالیت آنزیم ۲۰–۵٪، علائم به صورت متناوب در پی استرس و گرسنگی‌های طولانی یا جراحی بروز می‌کند علائم بالینی مشابه نوع کلاسیک به همرا آتاکسی علائم بیوشیمیایی میزان BCAAs پلاسما نرمال است، اما در زمان بروز بیماری افزایش میابد. نوع پاسخ دهنده به تیامین سن بروز علائم متغیر است، میزان فعالیت آنزیم ۴۰–۲٪ علائم بالینی شبیه نوع بینابینی علائم بیوشیمیایی با مصرف تیامین علائم بیوشیمیایی مانند افزایش لوسین کاهش می‌یابد. دومین مرحله شکسته شدن سه آمینواسید شاخه‌دار توسط کمپلکس آلفاکتو اسیددهیدروژناز آمینواسیدهای شاخه‌دار انجام می‌شود. جهش در این ژن‌ها موجب اختلال در شکسته شدن لوسین، ایزولوسین، و والین شده که در نتیجهٔ آن غلظت این آمینواسیدها و متابولیت‌هایشان در خون بالا می‌رود. بیشتر جهش‌هایی که در ژن BCKDHA رخ می‌دهد، باعث تغییر یک آمینواسید در زیر واحد آلفا کمپلکس آنزیمی BCKD می‌شوند (جابجایی آمینو اسید تیروزین با آسپارژین در موقعیت پروتئین ۴۳۸). بیشتر جهش‌هایی که در ژن BCKDHB رخ می‌دهد، باعث تغییر یک آمینواسید در زیر واحد بتا کمپلکس آنزیمی BCKD می‌شوند (جابجایی آمینواسید آرژنین با پرولین در موقعیت پروتئین ۱۸۳). دی هیدرولیپوآمید دهیدروژناز در کمپلکس‌های آنزیمی مختلفی که در تولید انرژی نقش دارند، وجود دارد: دی هیدرولیپوآمید دهیدروژناز که با نام ترکیب E3 نیز شناخته می‌شود، یکی از زیر واحدهای کمپلکس آنزیمی BCKD می‌باشد. دی هیدرولیپوآمید دهیدروژناز در ساختارکمپلکس آنزیمی پیروات دهیدروژناز یا PDH که واکنش تبدیل پیروات به استیل کوآ را کاتالیز می‌کند، نقش دارد. دی هیدرولیپوآمید دهیدروژناز همچنین یکی از زیرواحدهای کمپلکس آنزیمی آلفاکتوگلوتارات دهیدروژناز یا αKGDH که تبدیل آلفاکتوگلوتارات به سوکسینیل کوآ را کاتالیز می‌کند، می‌باشد. اختلال در عملکرد زیر واحد دی هیدرولیپوآمید دهیدروژناز موجب تجمع ترکیبات سمی به‌خصوص اسیدلاکتیک و کاهش تولید انرژی شده و علائم بالینی آن بسیار متفاوت تر از علائم بالینی بیماری شربت افرا است. | ## بخش 2: بیماری ادرار شربت افرا | مشاوره ژنتیک مشاوره ژنتیک فرایندی است که در آن افراد و خانواده‌ها از اطلاعات لازم و مرتبط با بیماری‌های مختلف اعم از توارث، تشخیص، درمان، نحوه مواجهه و جلوگیری از انتقال به نسل بعد مطلع می‌شوند و به آنها یاری رسانده می‌شود تا بتوانند تصمیم مناسبی را برای مواجهه با بیماری اتخاذ نمایند. پدر و مادر فرد مبتلا والدین کودک مبتلا هتروزیگوت و ناقل بیماری هستند اما علائمی نشان نمی‌دهند. خواهر و برادر فرد مبتلا هر کدام از خواهر یا برادر فرد مبتلا، به احتمال ۲۵٪ بیمار (هموزیگوت بیمار)، به احتمال ۵۰٪ ناقل (هتروزیگوت) و به احتمال ۲۵٪ سالم (هموزیگوت سالم) است. بقیه اعضای خانواده فرد مبتلا هر کدام از خواهر برادرهای والدین فرد بیمار، به احتمال ۵۰٪ حامل ژن جهش یافته هستند. ازدواج و تشکیل خانواده در صورتی که فرد مبتلا به این بیماری وراثتی تصمیم به بچه دار شدن بگیرد، بهترین زمان برای مشاوره ژنتیک و تعیین افراد ناقل بیماری؛ پیش از بارداری و زایمان است. زوج‌هایی که با یک یا چند مورد از عوامل خطر زای زیر روبه‌رو هستند، باید مشاوره ژنتیک را در نظر بگیرند: وجود بیماری ارثی در اعضای خانواده داشتن فرزندی مبتلا به نقص مادرزادی یا ناهنجاری ژنتیکی سن بالای ۳۵ سال مادر نتایج غیرطبیعی از آزمایش‌های رایج پیش از تولد نوزاد فرزندان فرد مبتلا فرزندان فرد مبتلا به بیماری ادرار شربت افرا، هتروزیگوت و ناقل بیماری هستند. تست و تشخیص تست‌های مرتبط با بیماری ادرار شربت افرا؛ قبل از بارداری، حین بارداری و بعد از تولد انجام می‌شوند. تست و تشخیص قبل از ازدواج و قبل از بارداری اگر یکی از زوج‌ها سابقه فامیلی ابتلا به بیماری ادرار شربت افرا را دارد یا ناقل ژن معیوب است، همسر وی می‌تواند برای پی بردن به اینکه ناقل بیماری هست یا خیر، آزمایش ژنتیک انجام دهد. زوج‌های در معرض خطر داشتن فرزند بیمار، باید برای بررسی شرایطشان و گزینه‌های پیش رو، به مشاوره ژنتیک رجوع کنند. تشخیص ژنتیکی پیش از لانه گزینی (PGD) نیز یکی از روش‌های تشخیص قبل از بارداری است که با استفاده از روش‌های باروری آزمایشگاهی مانندIVF سلامت جنین لقاح یافته را قبل از انتقال به رحم ارزیابی می‌کند. تست و تشخیص در دوران بارداری این نوع تست‌ها شامل نمونه برداری از پرزهای کوریونی جنینی و آمنیوسنتز می‌باشد. اگر این تست‌ها، بیماری را در جنین نشان دهند، می‌توان تصمیم به ادامه بارداری یا سقط گرفت. | ## بخش 3: بیماری ادرار شربت افرا | در ضمن باید اشاره نمود که دو روش نمونه‌برداری از پرزهای کوریونی جنینی و آمنیوسنتز همواره با درصدی از خطر سقط جنین همراه هستند، از این رو روش‌های تشخیصی به آن سمت رفته‌است که با بررسی DNA آزاد جنین در خون مادر و انجام روش‌های توالی یابی نسل جدید و تحلیل اطلاعات آن‌ها خطر سقط جنین را به صفر کاهش داد و هم‌چنین بتوان با بهره‌گیری از نسل جدید توالی یابی تشخیص‌های ژنتیکی با دقت بسیار بالاتر انجام داد. همچنین در دوره بارداری باید میزان آمینواسیدهای شاخه دار آزاد در پلاسمای خون مادر چک شود و اقدام‌های لازم جهت پایین آوردن سطح این آمینواسیدها و متابولیت‌های وابسته به آن صورت گیرد. تست و تشخیص بعد از تولد غربالگری نوزادان که امروزه بعد از به دنیا آمدنشان در بیمارستان انجام می‌شود، فرایندی است که وجود هرگونه بیماری ژنتیکی، هورمونی، متابولیکی و خونی قابل درمان را در نوزاد بررسی می‌کند. دقت، کارایی و خروجی بالا، این فناوری تشخیصی را برای تشخیص‌های بالینی و برنامه‌های غربالگری نوزادان در سطح وسیع تبدیل به بهترین گزینه کرده‌است. تشخیص MSUD نیز جهت غربالگری نوزادان با کمک طیف‌سنجی جرمی و اندازه‌گیری غلظت لوسین و ایزولوسین خون نسبت به آمینواسیدهای آلانین و فنیل آلانین صورت می‌گیرد. تست بیوشیمیایی آزمایش خون و بررسی سطح آمینواسیدهای شاخه دار(BCAA) و مقایسه آن با سطح سایر آمینواسیدهایی مانند آلانین، فنیل آلانین، گلوتامین، گلوتامات، تریپتوفان، متیونین و هیستیدین در پلاسما (در افراد مبتلا میزان آن بالا است). در نوزادان در ۲۴ تا ۴۸ ساعت اول زندگی با کمک تکنیک MS/MS جهت بررسی غلظت لوسین و ایزولوسین نسبت به آلانین و فنیل آلانین. بررسی میزان هیدروکسی اسید و کتواسید مربوط به آمینواسیدهای شاخه دار(BCKAs) در ادرار (در افراد مبتلا میزان آن بالا است) بررسی میزان سطح آلوایزولوسین در پلاسما. (میزان آلوایزولوسین در همهٔ انواع بیماری شربت افرا افزایش می‌یابد) بررسی فعالیت آنزیم در فیبروبلاست تست مولکولی به‌طور کلی برای تشخیص مولکولی ناهنجاری‌هایی که ژنی برای آن‌ها شناسایی نشده یا چندین ژن را در بر می‌گیرند یا ژن‌هایی که اندازه‌های بزرگی دارند، می‌توان از پنل‌های نسل جدید توالی یابی (NGS) استفاده نمود که تمام این موارد تشخیصی را هم‌زمان انجام می‌دهد و زمان بررسی ژن را کاهش می‌دهد. استفاده از توالی یابی نسل جدید باعث می‌شود تا کل ژنوم به سرعت توالی یابی شود و امکان توالی یابی دقیق تر نواحی هدف را فراهم می‌کند. پیشگیری از آنجایی که این بیماری وراثتی است، مشاوره ژنتیک برای پی بردن به سابقه خانوادگی پیشنهاد می‌شود. درصورتی که فرد ناقل ژن معیوب باشد بدون آنکه علائمی بروز دهد آن را به فرزندان خود منتقل می‌کند؛ بنابراین افراد باید نسبت به این قضیه آگاه باشند و از فرایندهای مشاوره ژنتیک و تست‌های تشخیصی مختص شناسایی افراد ناقل در هر مرحله از زندگی، به خصوص قبل از ازدواج بهره جویند. | ## جمع‌بندی | از سویی دیگر با توجه به سن متفاوت بروز بیماری، شناسایی افراد در معرض خطر از طریق مشاوره و تست‌های ژنتیک نیز بسیار حائز اهمیت است.