موضوع مقاله: فنوتیپ ترشحی وابسته به پیری | مخاطب: عمومی | لحن: دانشنامه‌ای | ساختار: عنوان، مقدمه، 3 بخش، جمع‌بندی | مقاله: | # فنوتیپ ترشحی وابسته به پیری | مقدمه: فنوتیپ ترشحی وابسته به پیری یا به اختصار سَسْپ (SASP) فنوتیپی مرتبط با سلول‌های پیر است که در آن، این سلول‌ها سطوح بالایی از سیتوکین‌های التهابی، تعدیل‌کننده‌های ایمنی، فاکتورهای رشد و پروتئازها را ترشح می‌کنند. | ## بخش 1: فنوتیپ ترشحی وابسته به پیری | همچنین فنوتیپ ترشحی وابسته به پیری ممکن است شامل اگزوزوم‌ها و اکتوزوم‌های حاوی آنزیم‌ها، میکرو آران‌اِی، قطعات دی‌ان‌اِی، کموکین و سایر فاکتورهای زیست‌فعال باشد. گیرنده سطحی فعال‌کننده پلاسمینوژن اوروکیناز محلول، بخشی از فنوتیپ ترشحی وابسته به پیری است و برای شناسایی سلول‌های پیر جهت درمان سنولیتیک (تخریب سلول‌های پیر) استفاده شده است. در ابتدا، این فنوتیپ سرکوب‌کننده سیستم ایمنی (که با تی‌جی‌اف-بتا۱ و تی‌جی‌اف-بتا۳ مشخص می‌شود) و پیش‌فیبروتیک است، اما در ادامه به سمت پیش‌التهابی شدن (که با اینترلوکین ۱ بتا، اینترلوکین ۶ و اینترلوکین ۸ مشخص می‌شود) و فیبرولیتیک (تجزیه‌کننده فیبروز) پیش می‌رود. فنوتیپ ترشحی وابسته به پیری ناهمگن است و ترکیب دقیق آن به عامل القاکننده پیری و نوع سلول بستگی دارد. اینترلوکین ۱۲ و اینترلوکین ۱۰ در پیری ناشی از تکثیر (تکرار شونده)، بیش از ۲۰۰ برابر افزایش می‌یابند؛ در حالی که در پیری ناشی از استرس یا پیری ناشی از مهار پروتئازوم، این افزایش حدود ۳۰ برابر یا کمتر است. فاکتور نکروزدهنده تومور در پیری ناشی از استرس ۳۲ برابر، در پیری ناشی از تکثیر ۸ برابر و در پیری ناشی از مهار پروتئازوم تنها به مقدار کمی افزایش می‌یابد. اینترلوکین ۶ و اینترلوکین ۸ پایدارترین و قوی‌ترین ویژگی‌های این نوع فنوتیپ هستند. پیری و فنوتیپ ترشحی آن همچنین می‌توانند در سلول‌های پسا-میتوزی، به‌ویژه نورون‌ها رخ دهند. فنوتیپ ترشحی وابسته به پیری در نورون‌های پیر بسته به نوع سلول، عامل شروع‌کننده پیری و مرحله پیری می‌تواند متفاوت باشد. یک اطلس آنلاین «فنوتیپ ترشحی وابسته به پیری» به عنوان راهنمایی برای انواع مختلف «سَسْپ» عمل می‌کند. فنوتیپ ترشحی وابسته به پیری یکی از سه ویژگی اصلی سلول‌های پیر است؛ دو ویژگی دیگر عبارتند از توقف تکثیر سلولی و مقاومت در برابر آپوپتوز (مرگ برنامه‌ریزی شده سلول). فاکتورهای این فنوتیپ می‌توانند شامل پروتئین ضد آپوپتوز Bcl-xL باشند، اما توقف رشد و تولید فنوتیپ ترشحی وابسته به پیری به صورت مستقل تنظیم می‌شوند. اگرچه این فنوتیپ برخاسته از سلول‌های پیر می‌تواند سلول‌های طبیعی مجاور را بکشد، اما مقاومتِ خودِ سلول‌های پیر در برابر آپوپتوز، از این سلول‌ها در برابر فنوتیپ ترشحی وابسته به پیری محافظت می‌کند. وست بعدها از طریق همکاری با شرکت گرون، بودجهٔ تحقیقاتی را در آزمایشگاه جودیت کامپیسی تأمین کرد تا یک غربالگری سلولی برای داروهای مهارکننده این فنوتیپ ایجاد کند. فاکتور NF-κB در نتیجهٔ مهارِ تخریبِ فاکتور رونویسی گاتا-۴ (تخریبی که توسط خودخواری میانجی‌گری می‌شود) بیان می‌گردد. فاکتور رونویسی گاتا-۴ توسط فاکتورهای پاسخ به آسیب دی‌ان‌اِی فعال می‌شود که پیری سلولی را القا می‌کنند. فاکتور سَسْپ هم ترویج‌دهندهٔ پاسخ به آسیب دی‌ان‌اِی و هم پیامدِ پاسخ به آسیب دی‌ان‌اِی است که به شیوه‌های اتوکرین (خودتحریکی) و پاراکرین (تحریک سلول‌های مجاور) عمل می‌کند. انکوژن‌های نابهنجار، آسیب دی‌ان‌اِی و استرس اکسیداتیو باعث القای پروتئین‌کینازهای فعال‌شده توسط میتوژن می‌شوند که تنظیم‌کننده‌های بالادستی NF-κB هستند. دی‌متیلاسیونِ پروتئینِ بسته‌بندی‌کنندهٔ دی‌ان‌اِی یعنی هیستون اچ۳ (اچ۳کی۲۷ام‌ئی۳) می‌تواند منجر به افزایش بیان ژن‌های کنترل‌کنندهٔ سَسْپ شود. پروتئین mTOR (هدف پستانداران برای راپامایسین) نیز یکی از آغازگرهای کلیدی فنوتیپ ترشحی وابسته به پیری (سَسْپ) است. اینترلوکین ۱ آلفا در سطح سلول‌های پیر یافت می‌شود و در آنجا به دلیل یک حلقه بازخورد مثبت با NF-κB، در تولید فاکتورهای سَسْپ مشارکت می‌کند. مهار ZFP36L1 توسط mTOR مانع از آن می‌شود که این پروتئین، رونوشت‌های اجزای متعدد فاکتورهای سَسْپ را تخریب کند. | ## بخش 2: فنوتیپ ترشحی وابسته به پیری | دی‌ان‌ای ریبوزومی (rDNA) نسبت به دی‌ان‌اِی در سایر نقاط ژنوم در برابر آسیب دی‌ان‌اِی آسیب‌پذیرتر است، به طوری که ناپایداری دی‌ان‌ای ریبوزومی می‌تواند منجر به پیری سلولی و در نتیجه فنوتیپ ترشحی وابسته به پیری شود. فعال شدن رتروترانسپوزون لاین-۱ می‌تواند منجر به ایجاد دی‌ان‌اِی سیتوزولی شود که مسیر شناسایی دی‌ان‌ای سیتوزولی سی‌گس–استینگ را فعال کرده و با القای اینترفرون نوع ۱، سَسْپ را افزایش می‌دهد. علاوه بر این، سلول‌های پیر به دلیل کاهش سطوح PNPT1 و اِی‌دار۱، نسبت به التهاب ناشی از آران‌اِی دو رشته‌ای میتوکندریایی بیش از حد حساس هستند. آسیب‌شناسی ترکیب و میزان تخریب‌گری سَسْپ به نوع سلول پیر، محیط پیرامونی (ریزمحیط) و نوع محرک القاکننده پیری بستگی دارد. سلول‌های پیر از نظر متابولیکی بسیار فعال هستند و مقادیر زیادی سَسْپ تولید می‌کنند؛ به همین دلیل است که وجود تنها ۲ یا ۳ درصد سلول پیر در بافت می‌تواند عامل اصلی بیماری‌های مرتبط با سالمندی باشد. سَسْپ با ایجاد التهاب مزمن، القای فیبروز و مهار سلول‌های بنیادی، عملکرد طبیعی بافت را مختل می‌کند. اعضای خانوادهٔ «فاکتور رشد تغییردهنده بتا» که توسط سلول‌های پیر ترشح می‌شوند، مانع از تمایز سلول‌های چربی (آدیپوسیت‌ها) شده و منجر به مقاومت انسولینی می‌گردند. فنوتیپ ترشحی وابسته به پیری شامل اینترلوکین ۶ و فاکتور نکروزدهنده تومور باعث افزایش آپوپتوز لنفوسیت‌های تی می‌شوند و از این طریق، ظرفیت سیستم ایمنی تطبیقی را کاهش می‌دهند. فاکتورهای سَسْپ برخاسته از سلول‌های پیر، سطح نیکوتین‌آمید آدنین دی‌نوکلئوتید را در سلول‌های غیرپیر کاهش می‌دهند و در نتیجه، ظرفیت بازسازی دی‌ان‌ای و فعالیت سیرتوین را در این سلول‌ها تضعیف می‌کنند. القای آنزیم تخریب‌کننده نیکوتین‌آمید آدنین دی‌نوکلئوتید یعنی CD38 بر روی سلول‌های غیرپیر (ماکروفاژها) توسط سَسْپ ممکن است مسئول بخش عمده‌ای از این اثر باشد. در مقابل، نیکوتین‌آمید آدنین دی‌نوکلئوتید در تظاهرات ثانویه (پیش‌التهابی) سَسْپ نقش دارد. فاکتور سَسْپ به دلیل تجمع پروتئین‌های تاشده‌نشده، باعث ایجاد «پاسخ پروتئین تاشده‌نشده» در شبکه آندوپلاسمی می‌شود که منجر به اختلال پروتئوتوکسیک (سمیّت پروتئینی) در عملکرد سلول می‌گردد. سیتوکین‌های سَسْپ می‌توانند منجر به ملتهب شدن جایگاه (نیچ) سلول‌های بنیادی شوند که نتیجهٔ آن تحلیل رفتن و اختلال در عملکرد سلول‌های بنیادی است. محیط پیش‌التهابی ایجاد شده توسط فاکتورهای سَسْپ، تجزیه ماتریکس خارج‌سلولی را تسریع کرده و در نتیجه باعث وخیم‌تر شدن تخریب دیسک بین‌مهره‌ای (IVDD) می‌شود. پیریِ ناشی از مسیر AMPK/پی۵۳، نوعی از سَسْپ تولید می‌کند که کاملاً با پیری ناشی از اینترلوکین ۱ (پی۱۶آی‌ان‌کی۴ای) متفاوت است؛ دومی عامل اصلی بروز تخریب دیسک بین‌مهره‌ای محسوب می‌شود. در تخریب دیسک بین‌مهره‌ای، فاکتور سَسْپ توسط سلول‌های هسته پالپوزوس و آنولوس فیبروزوس ترشح می‌شود که منجر به تخریب ماتریکس خارج‌سلولی و التهاب خارج‌سلولی می‌گردد. یافته‌ها نشان داده‌اند که «سنومورفیک‌ها» (تعدیل‌کننده‌های پیری) و نه «سنولیتیک‌ها»، بدون حذف سلول‌های پیر، علائم را تسکین می‌دهند. فاکتور سَسْپ بسته به ترکیباتش و به‌ویژه وضعیت پروتئین پی۵۳، می‌تواند هم باعث ترویج سرطان شود و هم آن را مهار کند. با وجود اینکه پیرشدگی سلول احتمالاً به عنوان ابزاری برای محافظت در برابر سرطان در دوران جوانی تکامل یافته است، سَسْپ باعث ترویج سرطان‌های دوران کهولت می‌شود. تهاجمی شدن سرطان عمدتاً از طریق عملکرد فاکتورهای سَسْپ شامل متالوپروتئیناز، کموکین، اینترلوکین ۶ و اینترلوکین ۸ تقویت می‌شود. در واقع، سَسْپ برخاسته از سلول‌های پیر با بسیاری از بیماری‌های مرتبط با سالمندی، نه تنها سرطان، بلکه تصلب شرایین و آرتروز نیز در ارتباط است. به همین دلیل، درمان سنولیتیک به عنوان یک درمان عمومی برای این بیماری‌ها و بسیاری از بیماری‌های دیگر پیشنهاد شده است. | ## بخش 3: فنوتیپ ترشحی وابسته به پیری | فواید فنوتیپ ترشحی وابسته به پیری می‌تواند در پیام‌رسانی به سلول‌های ایمنی برای پاکسازی سلول‌های پیر کمک کند، به طوری که فاکتورهای خاص سَسْپ ترشح‌شده از سلول‌های پیر، اجزای مختلف سیستم ایمنی ذاتی و تطبیقی را جذب و فعال می‌کنند. سیتوکین سی‌سی‌ال۲ در فنوتیپ ترشحی وابسته به پیری، ماکروفاژها را برای حذف سلول‌های سرطانی فراخوانی می‌کند. اگرچه بیان گذرا و موقت سَسْپ می‌تواند سلول‌های سیستم ایمنی را برای از بین بردن سلول‌های سرطانی و همچنین سلول‌های پیر فرابخواند، اما سَسْپ مزمن باعث ترویج سرطان می‌شود. سلول‌های بنیادی خونسازِ پیر، فنوتیپ ترشحی وابسته به پیری تولید می‌کنند که منجر به القای قطبی‌شدن ام۱ در ماکروفاژها می‌شود؛ این ماکروفاژها در یک فرایند وابسته به پی۵۳، سلول‌های پیر را از بین می‌برند. فاکتورهای سَسْپ می‌توانند سلول‌های پیر را در وضعیت توقف رشدِ پیریِ خود حفظ کنند و از این طریق مانع از تغییرات سرطانی شوند. علاوه بر این، سَسْپ ترشح‌شده از سلول‌هایی که به دلیل استرس‌ها پیر شده‌اند، می‌تواند در سلول‌های مجاوری که تحت همان استرس‌ها هستند پیری القا کند و به این ترتیب خطر سرطان را کاهش دهد. همچنین سَسْپ ممکن است با ارسال پیام برای پاکسازی سلول‌های پیر توسط سلول‌های ایمنی، در بازسازی بافت نقش داشته باشد و به سلول‌های پیش‌ساز اجازه دهد تا بافت را دوباره بازسازی کنند. در دوران رشد و نمو، سَسْپ ممکن است برای پیام‌رسانی جهت پاکسازی سلول‌های پیر به منظور کمک به بازسازی بافت مورد استفاده قرار گیرد. توانایی سَسْپ برای پاکسازی سلول‌های پیر و بازسازی بافت‌های آسیب‌دیده با افزایش سن کاهش می‌یابد. برخلاف ماهیت مداوم سَسْپ در التهاب مزمنِ بسیاری از بیماری‌های مرتبط با سن، سَسْپ سودمند در بهبود زخم، گذرا و موقتی است. فنوتیپ ترشحی وابسته به پیری موقت در کبد یا کلیه می‌تواند فیبروز را کاهش دهد، اما سَسْپ مزمن می‌تواند منجر به اختلال در عملکرد اندام شود. اصلاح و تغییر سلول‌های پیر، دارای mTORC1 «دائماً فعال» هستند که مستقل از مواد مغذی یا فاکتورهای رشد عمل می‌کند و منجر به ترشح مداوم سَسْپ می‌شود.راپامایسین با مهار mTORC1، تولید سَسْپ توسط سلول‌های پیر را کاهش می‌دهد. تنظیم توسط کریسپرآی غربالگری‌های اخیر تداخل کریسپرآی در سطح کل ژنوم، ژن‌هایی را شناسایی کرده‌اند که مهار انتخابی آن‌ها، اجزای خاصی از سَسْپ را در طول پیریِ ناشی از التهاب (مانند پیری تحریک‌شده توسط اینترلوکین-۶) تعدیل می‌کند. این رویکردها به تمایز تنظیم‌کننده‌های مولکولیِ پیریِ ناشی از تکثیر از تنظیم‌کننده‌های دخیل در پیریِ التهابی کمک کرده و اهداف جدیدی را برای مطالعه مسیرهای مرتبط با پیری فراهم آورده‌اند.Wu L et al., 2025. فنوتیپ ترشحی وابسته به پیری از طریق مهار پروتئین‌کینازهای فعال‌شده توسط میتوژن پی۳۸ و جانوس کیناز کاهش یافته است. پروتئین hnRNP A1 (ریبونوکلئوپروتئین هسته‌ای ناهمگن اِی-۱) با پایدار کردن آران‌اِی‌های پیام‌رسان اوکت-۴ و سیرتوئین ۱، با پیری سلولی و القای سَسْپ مقابله می‌کند. شاخص فنوتیپ ترشحی وابسته به پیری یک شاخص سَسْپ متشکل از ۲۲ فاکتور سَسْپ برای ارزیابی نتایج درمان افسردگی در اواخر عمر مورد استفاده قرار گرفته است. نمرات بالاتر در شاخص سَسْپ با افزایش میزان شکست درمان مطابقت داشت، در حالی که هیچ‌یک از فاکتورهای سَسْپ به تنهایی با شکست درمان مرتبط نبودند. پیر-التهابی التهاب مزمن مرتبط با افزایش سن، «پیر-التهابی» نامیده شده است، هرچند سَسْپ ممکن است تنها یکی از علل احتمالی این وضعیت باشد. داروهای سنولیتیک (ضد پیری سلولی) برای مقابله با برخی از این اثرات توصیه شده‌اند. | ## جمع‌بندی | التهاب مزمن ناشی از سَسْپ می‌تواند عملکرد سیستم ایمنی را سرکوب کند، که یکی از دلایل آسیب‌پذیری بیشتر افراد مسن در برابر کووید ۱۹ است.