موضوع مقاله: کاشت مزمن الکترودی | مخاطب: عمومی | لحن: دانشنامه‌ای | ساختار: عنوان، مقدمه، 3 بخش، جمع‌بندی | مقاله: | # کاشت مزمن الکترودی | مقدمه: یک کاشت مزمن الکترودی وسیله‌ای الکترونیکی است که برای مدتی طولانی درون مغز یا دیگر بافت‌های تحریک‌پذیر الکتریکی کار گذاشته می‌شود. | ## بخش 1: کاشت مزمن الکترودی | این کاشت می‌تواند پیام‌های الکتریکی مغز را ثبت کند یا با دریافت پالس‌های الکتریکی از یک منبع خارجی، نورون‌ها را تحریک نماید. کاربردهای بالینی و جهت‌گیری کاربردهای بالینی در رابط‌های مغز و رایانه (BCI) امکان استفاده از فناوری‌های رابط عصبی برای بازگرداندن کارکردهای حسی یا حرکتیِ از دست‌رفته بسیار چشمگیر است؛ افرادی که بر اثر آسیب عصبی در دستگاه پیرامونی دچار فلج شده‌اند، می‌توانند با ثبت مستقیم خروجی قشر حرکتی بهبودی کامل بیابند. در متون علمی نمونه‌های متعددی از ثبت درون‌قشری با الکترودها گزارش شده است که برای اهداف گوناگون به‌کار رفته‌اند، ولی اغلب پس از چند هفته و در بهترین حالت چند ماه ناکام مانده‌اند. این نوشتار به بررسی وضعیت کنونی پژوهش‌ها دربارهٔ نارسایی الکترودها می‌پردازد، با تمرکز بر الکترودهای ثبت‌کننده در برابر الکترودهای تحریک‌کننده. جهت‌گیری برای توسعهٔ BCI مزمن رابط‌های مغز و رایانهٔ مزمن به دو گونهٔ اصلی تقسیم می‌شوند: تحریک‌کننده و ثبت‌کننده. کاربردهای رابط‌های تحریک‌کننده شامل پروتز‌های حسی (مانند کاشت حلزون گوش که موفق‌ترین نوع پروتزهای حسی به‌شمار می‌رود) و روش‌های تحریک عمقی مغز است؛ در حالی‌که رابط‌های ثبت‌کننده می‌توانند برای اهداف پژوهشی و نیز ثبت مستقیم فعالیت‌های مراکز گفتاری یا حرکتی مغز به‌کار روند. از نظر اصولی، این سامانه‌ها به همان واکنش بافتی دچار می‌شوند که موجب نارسایی الکترودهای کاشته‌شده می‌گردد؛ با این تفاوت که رابط‌های تحریک‌کننده می‌توانند با افزایش قدرت سیگنال بر این مشکل غلبه کنند. اما الکترودهای ثبت‌کننده ناگزیرند تنها به سیگنال‌های موجود در محل کاشت تکیه کنند و امکان افزایش حساسیت آن‌ها به‌سادگی فراهم نیست. میکروالکترودهای کاشتنی کنونی قادر به ثبت پایدار فعالیت تک‌واحدی یا چند واحدی در مقیاس مزمن نیستند. لبدف و نیکولیس در مرور سال ۲۰۰۶ خود به نیازهای مشخص پژوهشی در این حوزه پرداخته‌اند تا فناوری را واقعاً به سطح کاربرد بالینی ارتقا دهند. آن‌ها چهار مسیر برای بهبود پیشنهاد کرده‌اند: ثبت پایدار و درازمدت (در طول سال‌ها) از جمعیت‌های گستردهٔ نورونی در چندین ناحیهٔ مغز پردازش محاسباتی کارآمد داده‌های ثبت‌شده گنجاندن بازخورد در تصویر بدنیِ کاربر با بهره‌گیری از انعطاف‌پذیری عصبی طبیعی پیشرفت در فناوری پروتزی برای ساخت اندام‌های مصنوعی که توان بازتولید کامل دامنهٔ حرکات را داشته باشند این مرور بر روش‌هایی تمرکز دارد که در متون علمی برای دستیابی به هدف ثبت‌های پایدار و درازمدت مطرح شده‌اند. پژوهش در این مسیر را می‌توان به دو دستهٔ اصلی تقسیم کرد: شناسایی علل دقیق نارسایی در ثبت و نیز روش‌های پیشگیری یا به‌تعویق‌انداختن نارسایی الکترود. برهم‌کنش میان الکترود و بافت همان‌طور که پیش‌تر اشاره شد، برای پیشرفت چشمگیر در زمینهٔ الکترودهای کاشتنیِ درازمدت، گامی مهم مستندسازی واکنش بافت زنده به کاشت الکترود در بازه‌های زمانی حاد و مزمن است. در نهایت همین واکنش بافتی باعث نارسایی الکترود می‌شود؛ زیرا الکترود درون لایه‌ای محافظ به نام "اسکار گلیال" محصور می‌گردد (بخش ۲٫۲ را ببینید). یکی از موانع جدی در درک واکنش بافت، نبودِ استانداردسازی واقعی در روش کاشت یا در جنس مواد الکترود است. مواد رایج برای ساخت الکترود یا پروب شامل سیلیکون، پلاتین، ایریدیوم، پلی‌ایمید، سرامیک، طلا و دیگر مواد هستند. افزون بر تنوع مواد، الکترودها در اشکال مختلفی ساخته می‌شوند، از جمله شفت‌های تخت، میکروسیم‌های یکنواخت ساده، و پروب‌هایی که از پایهٔ پهن به نوک باریک ختم می‌شوند. در پژوهش‌های مربوط به الکترودهای کاشتنی، شیوه‌های جراحی گوناگونی نیز برای کاشت به‌کار می‌رود؛ تفاوت‌های اصلی شامل مهار شدن یا نشدنِ کاشت از روی جمجمه و نیز سرعت ورود الکترود است. واکنش کلی مشاهده‌شدهٔ بافت، ترکیبی از آسیب تروماتیک ناشی از ورود الکترود و حضور مداوم یک جسم بیگانه در بافت عصبی است. تعریف و کاهش اثرات کوتاه‌مدت ورود الکترود آسیب‌های کوتاه‌مدت ناشی از الکترود، حاصل ورود آن به بافت است. بنابراین، پژوهش‌های مربوط به کاهش این آسیب‌ها بر هندسهٔ الکترود و فنون مناسب ورود تمرکز دارند. این اثرات شامل مرگ سلولی (هم نورونی و هم گلیال), قطع‌شدن زوائد نورونی و رگ‌های خونی، فشردگی مکانیکی بافت و تجمع بقایای ناشی از مرگ سلولی است. در مطالعهٔ بیورن‌سون و همکاران (۲۰۰۶)، دستگاهی برون‌تنی برای بررسی مستقیم تغییر شکل و آسیب بافت عصبی هنگام ورود الکترود طراحی شد. الکترودها از ویفرهای سیلیکونی ساخته شدند و سه درجهٔ تیزی داشتند (زاویهٔ داخلی ۵ درجه برای تیز، ۹۰ درجه برای متوسط و ۱۵۰ درجه برای کُند). سرعت ورود نیز در سه سطح ۲ میلی‌متر بر ثانیه، ۰٫۵ میلی‌متر بر ثانیه و ۰٫۱۲۵ میلی‌متر بر ثانیه بررسی شد. | ## بخش 2: کاشت مزمن الکترودی | ارزیابی کیفی آسیب‌های عروقی با تصویربرداری زنده از ورود الکترود به برش‌های ۵۰۰ میکرونی تاجی از مغز انجام گرفت. برای تسهیل مشاهدهٔ مستقیم تغییر شکل رگ‌ها، بافت پیش از تصویربرداری با دکستران فلورسنت و میکرو ذرات نشان‌دار شد. دکستران فلورسنت رگ‌ها را پر می‌کرد و امکان مشاهدهٔ شکل اولیه و نیز هرگونه تغییر یا پارگی را فراهم می‌نمود. میکرو ذرات فلورسنت نیز در سراسر بافت جای گرفتند و مختصات گسسته‌ای ایجاد کردند که در محاسبات رایانه‌ای برای اندازه‌گیری کرنش و تغییر شکل مفید بودند. تحلیل تصاویر آسیب بافت را به چهار دسته تقسیم کرد: ۱) جابه‌جایی مایع، ۲) پارگی رگ، ۳) بریدگی رگ، و ۴) کشیده‌شدن رگ. بریدگی و کشیدگی همواره در مسیر ورود مشاهده شدند، اما با هندسهٔ نوک الکترود همبستگی نداشتند. این پدیده‌ها بیشتر با سرعت ورود مرتبط بودند و در سرعت‌های متوسط و پایین شایع‌تر رخ می‌دادند. پاسخ بافت به کاشت مزمن الکترود وقتی میکروالکترودها برای مدت طولانی در بافت عصبی کاشته می‌شوند، واکنشی شبیه به پاسخ به جسم بیگانه ایجاد می‌کنند که عمدتاً به‌وسیلهٔ آستروسیت‌ها و میکروگلیا انجام می‌گیرد. هر یک از این یاخته‌ها در حالت طبیعی وظایف گوناگونی در پشتیبانی از بافت عصبی سالم و بدون آسیب بر عهده دارند، اما در اثر مکانیسم‌های مرتبط با آسیب فعال می‌شوند و تغییراتی در شکل، الگوی بیان ژنی و کارکردشان پدید می‌آید. همچنین نشان داده شده است که واکنش بافتی در مواردی که الکترود از طریق جمجمه به‌طور ثابت مهار شده باشد، شدیدتر است؛ زیرا نیروهای کششی ناشی از مهار شدگی، آسیبی را که در اثر ورود الکترود ایجاد شده تشدید کرده و واکنش بافتی را پایدار می‌سازند. یکی از کارکردهای میکروگلیا در حالت فعال این است که پیرامون اجسام بیگانه تجمع یافته و آن‌ها را به‌طور آنزیمی تجزیه کنند. پیشنهاد شده است که وقتی جسم بیگانه قابلیت تجزیه‌شدن ندارد ــ همانند الکترودهای کاشته‌شده که جنس آن‌ها در برابر حل‌شدن آنزیمی مقاوم است ــ این «فاگوسیتوز ناکام» به نارسایی در ثبت سیگنال‌ها دامن می‌زند؛ به‌طوری‌که مواد نکروتیک در پیرامون آزاد شده و باعث مرگ سلولی در اطراف الکترود می‌شود. آستروسیت‌های فعال‌شده بخش عمدهٔ بافت محصورکننده‌ای را می‌سازند که اطراف الکترودهای کاشته‌شده تشکیل می‌شود. «نظریه‌های کنونی بر این باورند که کپسوله‌شدن گلیال یا همان گلیوز، الکترود را از نورون‌های مجاور جدا می‌سازد و در نتیجه انتشار مواد را مختل کرده و امپدانس را افزایش می‌دهد، فاصلهٔ میان الکترود و نزدیک‌ترین نورون‌های هدف را بیشتر می‌کند، یا محیطی بازدارنده برای رشد نوریت‌ها فراهم می‌آورد و به این ترتیب فرایندهای عصبیِ در حال بازسازی را از نواحی ثبت دور می‌کند». چه بر اثر تجمع آستروسیت‌های فعال و چه به‌علت تجمع بقایای سلولیِ ناشی از مرگ سلول‌ها در اطراف الکترود، نتیجه آن است که محل ثبت از نورون‌های فعال دیگر جدا می‌شود. حتی افزایش بسیار اندکی در فاصلهٔ میان الکترود و جمعیت نورونی محلی می‌تواند الکترود را کاملاً ایزوله کند، زیرا الکترودها باید در فاصلهٔ کمتر از ۱۰۰ میکرون از نورون‌ها باشند تا بتوانند سیگنال دریافت کنند. در این پژوهش، الکترودهای نوع میشیگان (ابعاد دقیق در مقالهٔ مربوط آمده است) به‌صورت جراحی در مغز موش‌های نر بالغ نژاد فیشر ۳۴۴ کاشته شدند؛ در گروه کنترل همان روش‌های جراحی به‌کار رفت اما الکترود بلافاصله پس از کاشت خارج شد تا مقایسه‌ای میان واکنش بافت به آسیب حاد و حضور مزمن انجام گیرد. نمونه‌های حیوانی در ۲ و ۴ هفته پس از کاشت قربانی شدند تا واکنش بافتی با روش‌های بافت‌شناسی و رنگ‌آمیزی ایمنی بررسی شود. وجود ED1+ نشان‌دهندهٔ حضور ماکروفاژها بود و در ناحیه‌ای متراکم در حدود ۵۰ میکرون از سطح الکترود مشاهده شد. سلول‌های ED1+ در هر دو بازهٔ ۲ و ۴ هفته وجود داشتند و تفاوت معناداری میان این دو زمان دیده نشد. حضور GFAP نشانهٔ وجود آستروسیت‌های واکنشی بود و در ۲ و ۴ هفته پس از کاشت مشاهده شد که تا بیش از ۵۰۰ میکرون از سطح الکترود گسترش داشت. گروه کنترلِ ناشی از «ضربه» نیز نشانه‌هایی از التهاب و گلیوز واکنشی نشان دادند، اما شدت آن‌ها به‌طور معناداری کمتر از گروه‌های کاشت مزمن بود و از هفتهٔ دوم تا چهارم به‌وضوح کاهش یافت. این شواهد نیرومندی است که نشان می‌دهد ایجاد اسکار گلیال و محصور شدن و در نهایت جداشدن میکروالکترودهای کاشته‌شده عمدتاً ناشی از کاشت مزمن است، نه صرفاً آسیب حاد. یک پژوهش تازهٔ دیگر دربارهٔ اثر الکترودهای مزمن نشان داده است که الکترودهای پوشیده‌شده با تنگستن به‌خوبی توسط بافت عصبی تحمل می‌شوند و تنها واکنش التهابی خفیف و محدود در اطراف محل کاشت ایجاد می‌کنند که با مرگ سلولی اندک همراه است. توسعهٔ روش‌ها برای کاهش اثرات مزمن فنون مقابله با نارسایی درازمدت الکترودها عمدتاً بر مهار واکنش به جسم بیگانه متمرکز است. | ## بخش 3: کاشت مزمن الکترودی | بدیهی‌ترین راه این است که زیست‌سازگاری الکترود بهبود یابد تا بافت، الکترود را کمتر به‌عنوان ماده‌ای بیگانه تشخیص دهد. از این رو بخش بزرگی از پژوهش‌ها برای کاهش واکنش بافتی بر بهبود زیست‌سازگاری تمرکز دارد. ارزیابی پیشرفت در زمینهٔ بهبود زیست‌سازگاری الکترودها دشوار است، چرا که تنوع گسترده‌ای در پژوهش‌های این حوزه وجود دارد. بهبود زیست‌سازگاری الکترودهای ثبت‌کننده این بخش به‌طور کلی رویکردهای مختلف برای بهبود زیست‌سازگاری را دسته‌بندی می‌کند. توضیحات تنها خلاصه‌ای از نظریه و روش‌ها را ارائه می‌دهند، نه نتایج، زیرا نتایج به‌تفصیل در مقالات اصلی منتشر شده‌اند. تاکنون هیچ روش به اندازه‌ای گسترده و قاطع نبوده است که بتواند واقعیت واکنش کپسوله‌شدن را تغییر دهد. پوشش زیستی پژوهش‌هایی که بر پوشش‌های زیست‌فعال برای کاهش واکنش بافتی متمرکزند، بیشتر بر الکترودهای مبتنی بر سیلیکون انجام شده‌اند. برخی از این روش‌ها عبارت‌اند از: ذخیره‌سازی نوروپپتید ضدالتهابی α-MSH در زیر لایه‌ای از نیتروسلولز یا درون ماتریکس نیتروسلولزی برای آزادسازی تدریجی پس از کاشت در بافت موضعی؛ پوشش‌دادن الکترودها با لایه‌های متناوب از پلی‌اتیل‌ایمین (PEI) و لامینین (LN) با این هدف که لایهٔ بیرونی لامینین واکنش بافتی را کاهش دهد و الکترود را به‌عنوان ماده‌ای بومی‌تر جلوه دهد؛ پوشاندن الکترودها با فیلمی از پلیمر هادی برای بهبود ویژگی‌های الکتریکی و غلبه بر مانع کپسوله‌شدن از طریق افزایش حساسیت الکترود. عملکرددهی پروتئینی گروه دیگری از پژوهش‌ها به بهبود زیست‌سازگاری الکترودها از راه عملکرددهی سطح آن‌ها با توالی‌های پروتئینی اختصاص یافته است. مطالعات نشان داده‌اند که سطوح عملکرددهی‌شده با توالی‌های گرفته‌شده از پپتیدهای چسبنده، تحرک سلولی را کاهش می‌دهند و از جمعیت‌های بیشتر نورونی پشتیبانی می‌کنند. همچنین نشان داده شده است که می‌توان پپتیدهایی را برگزید که به‌طور اختصاصی رشد نورونی یا گلیالی را تقویت کنند و پپتیدها را به‌صورت الگوهایی رسوب داد تا رشد سلولی را هدایت کنند. اگر بتوان جمعیت‌هایی از نورون‌ها را به رشد بر روی الکترودهای کاشته‌شده واداشت، احتمال نارسایی الکترود به حداقل خواهد رسید. طراحی الکترود پژوهش کندی استفاده از الکترود مخروطی شیشه‌ای را شرح می‌دهد که یک میکروسیم درون آن تعبیه شده است. این میکروسیم برای ثبت سیگنال به‌کار می‌رود و مخروط با مواد نوروتروفیک یا بافت عصبی پر می‌شود تا رشد نورون‌های محلی به‌سوی الکترود تشویق شود و امکان ثبت فراهم گردد. این رویکرد با ترغیب نورون‌ها به رشد در نزدیکی سطح ثبت، بر واکنش بافتی غلبه می‌کند. رسانش میکروسیالی پیشرفت‌های چشمگیری نیز در توسعهٔ سازوکارهای رسانش میکروسیالی حاصل شده است که می‌توانند به‌طور هدفمند عوامل دارویی را به محل کاشت الکترود برسانند تا واکنش بافتی کاهش یابد. ابزارهای پژوهشی در حال توسعه همانند دیگر حوزه‌ها، در این زمینه نیز بخشی از تلاش‌ها به‌طور ویژه صرف توسعهٔ ابزارهای پژوهشی استاندارد شده است. هدف از این ابزارها فراهم‌آوردن روشی نیرومند و عینی برای تحلیل نارسایی الکترودهای عصبی مزمن است تا قابلیت اعتماد این فناوری افزایش یابد. یکی از این تلاش‌ها به توسعهٔ یک مدل درون‌کشتگاهی برای بررسی پدیدهٔ واکنش بافتی می‌پردازد. در این روش، مغز میانی از موش‌های نژاد فیشر ۳۴۴ در روز چهاردهم برداشته می‌شود و در شرایط کشت پرورش می‌یابد تا لایه‌ای همگن از نورون‌ها، میکروگلیا و آستروسیت‌ها ایجاد شود. این لایهٔ همگن می‌تواند برای مطالعهٔ واکنش به جسم بیگانه از طریق آسیبِ خراش یا قرار دادن میکروسیم‌های الکترودی بر روی لایهٔ یکنواخت استفاده شود؛ سپس کشت در زمان‌های مشخص پس از ورود/آسیب تثبیت شده و واکنش بافتی با روش‌های بافت‌شناسی بررسی می‌گردد. هدف این مدل، بررسی ویژگی‌های الکتریکی یا شیمیایی واسط نیست، بلکه ویژگی‌های مکانیکی ناشی از چسبندگی الکترود-بافت، نیروهای کششی و ناهماهنگی کرنش است. این مدل می‌تواند برای پیش‌بینی نیروهای ایجادشده در واسط به‌وسیلهٔ الکترودهایی با جنس یا هندسه‌های متفاوت به‌کار رود. برای مطالعاتی که به تعداد زیادی الکترود یکسان نیاز دارند، در متون علمی روشی رومیزی ارائه شده است که در آن از یک قالب سیلیکونی به‌عنوان الگوی اصلی استفاده می‌شود و با واسطهٔ PDMS، نسخه‌های متعدد از مواد پلیمری تولید می‌گردند. | ## جمع‌بندی | این روش برای پژوهش‌های مواد و برای آزمایشگاه‌هایی که به حجم بالایی از الکترود نیاز دارند اما توانایی خرید آن‌ها را ندارند، بسیار سودمند است.