موضوع مقاله: پروتئینوپاتی | مخاطب: عمومی | لحن: دانشنامه‌ای | ساختار: عنوان، مقدمه، 3 بخش، جمع‌بندی | مقاله: | # پروتئینوپاتی | مقدمه: پروتئینوپاتی (برگرفته از واژه پروتئین و پسوند -پاتی به معنای بیماری) یا پروتئوپاتی، اختلال ساختاری پروتئین یا بیماری تاشدگی پروتئین، دسته‌ای از بیماری‌ها هستند که در آن‌ها برخی پروتئین‌ها دچار بدتاشدگی می‌شوند. | ## بخش 1: پروتئینوپاتی | این پروتئین‌های دارای ساختار غیرطبیعی، عملکرد سلول‌ها را در بافت‌ها و اندام‌ها مختل می‌کنند. اغلب این پروتئین‌ها در تا خوردن به شکل و پیکربندی طبیعی خود بازمی‌مانند؛ در این حالتِ بدتاخورده، پروتئین‌ها ممکن است به نوعی سمی شوند (یک کسب عملکرد سمی) یا عملکرد طبیعی خود را از دست بدهند. پروتئینوپاتی‌ها شامل بیماری‌هایی مانند بیماری کروتزفلد جاکوب (و گونه‌ای از آن که با جنون گاوی مرتبط است) و سایر بیماری‌های پریونی، آلزایمر، بیماری پارکینسون، آمیلوئیدوز، آتروفی سیستم چندگانه و طیف گسترده‌ای از اختلالات دیگر هستند. مفهوم پروتئوپاتی ریشه در میانه‌های سده نوزدهم دارد، زمانی که در سال ۱۸۵۴، رودلف ویرشو واژه آمیلوئید ("نشاسته‌مانند") را برای توصیف ماده‌ای در اجسام نشاسته‌ای مغزی (کورپورا آمیلاسئا) ابداع کرد که واکنشی شیمیایی شبیه به سلولز از خود نشان می‌داد. در سال ۱۸۵۹، نیکلاس فریدرایش و آوگوست ککوله نشان دادند که "آمیلوئید" به جای سلولز، در واقع سرشار از پروتئین است. تحقیقات بعدی نشان داد که پروتئین‌های بسیار متفاوتی می‌توانند آمیلوئید تشکیل دهند و تمام آمیلوئیدها پس از رنگ‌آمیزی با رنگ سرخ کنگو، در نور قطبیده متقاطع خاصیت دوشکستی نشان می‌دهند، و همچنین هنگامی که با میکروسکوپ الکترونی مشاهده می‌شوند، دارای یک فراساختار رشته‌ای هستند. با این حال، برخی از ضایعات پروتئینی فاقد خاصیت دوشکستی هستند و حاوی رشته‌های آمیلوئیدی کلاسیک اندک یا فاقد آن‌ها هستند، مانند رسوبات پراکنده پروتئین آمیلوئید بتا (Aβ) در مغز افراد مبتلا به آلزایمر. علاوه بر این، شواهدی به دست آمده است که تجمع‌های پروتئینی کوچک و غیررشته‌ای که با نام الیگومرها شناخته می‌شوند، برای سلول‌های یک اندامِ آسیب‌دیده سمی هستند و پروتئین‌های آمیلوئیدوژنیک در شکل رشته‌ای خود ممکن است نسبتاً بی‌خطر باشند. در اکثر پروتئینوپاتی‌ها، تغییر در پیکربندی تاشدگی سه‌بعدی تمایل یک پروتئین خاص را برای اتصال به خودش افزایش می‌دهد. در این شکل تجمع‌یافته، پروتئین در برابر پاکسازی مقاوم است و می‌تواند در ظرفیت طبیعی اندام‌های آسیب‌دیده اختلال ایجاد کند. برای مثال، بیماری فیبروز سیستیک ناشی از پروتئین تنظیم‌کننده هدایت ورای غشایی فیبروز سیستیک (CFTR) معیوب است، و در اسکلروز جانبی آمیوتروفیک / دژنراسیون لوب فرونتوتمپورال (FTLD)، برخی پروتئین‌های تنظیم‌کننده ژن به‌طور نامناسبی در سیتوپلاسم تجمع می‌یابند و بنابراین قادر به انجام وظایف طبیعی خود در هسته نیستند. از آنجا که پروتئین‌ها دارای یک ویژگی ساختاری مشترک به نام اسکلت پلی‌پپتیدی هستند، همه پروتئین‌ها پتانسیل این را دارند که در برخی شرایط دچار بدتاشدگی شوند. با این حال، تنها تعداد نسبتاً کمی از پروتئین‌ها با اختلالات پروتئوپاتیک مرتبط هستند که احتمالاً به دلیل ویژگی‌های ساختاری خاص پروتئین‌های آسیب‌پذیر است. | ## بخش 2: پروتئینوپاتی | به عنوان مثال، پروتئین‌هایی که در حالت مونومر (یعنی به عنوان مولکول‌های پروتئینی منفرد و غیرمتصل) معمولاً تانخورده یا نسبتاً ناپایدار هستند، بیشتر احتمال دارد که به یک پیکربندی غیرطبیعی بدتاخورده تبدیل شوند. تقریباً در تمام موارد، پیکربندی مولکولی بیماری‌زا شامل افزایشی در ساختار دوم صفحه بتا در پروتئین است. نشان داده شده است که پروتئین‌های غیرطبیعی در برخی پروتئوپاتی‌ها به چندین شکل سه‌بعدی تا می‌خورند؛ این ساختارهای پروتئینی متغیر بر اساس ویژگی‌های متفاوت بیماری‌زایی، بیوشیمیایی و پیکربندی آن‌ها تعریف می‌شوند. این ساختارها به‌طور کامل در رابطه با بیماری‌های پریونی مورد مطالعه قرار گرفته‌اند و از آن‌ها به عنوان سویه‌های پروتئینی یاد می‌شود. احتمال بروز پروتئینوپاتی توسط برخی عوامل خطر که خودجمعیِ یک پروتئین را تقویت می‌کنند، افزایش می‌یابد. این عوامل شامل تغییرات ناپایدارکننده در توالی اولیه اسیدهای آمینه پروتئین، اصلاحات پساترجمه‌ای (مانند هایپرفسفوریلاسیون)، تغییرات دما یا pH، افزایش تولید یک پروتئین یا کاهش پاکسازی آن است. به عنوان مثال، علاوه بر تائوپاتی و آمیلوئیدوز Aβ (که به عنوان ویژگی‌های پاتولوژیک کلیدی بیماری آلزایمر با هم همزیستی دارند)، بسیاری از بیماران آلزایمری دارای سینوکلئینوپاتی همزمان (اجسام لویی) در مغز هستند. فرضیه‌ای وجود دارد که بر اساس آن شپرون‌ها و هم‌شپرون‌ها (پروتئین‌هایی که به تاشدگی پروتئین کمک می‌کنند) ممکن است در طول پیری و در بیماری‌های بدتاشدگی پروتئین با سمیت پروتئینی مقابله کنند تا پروتئوستاز حفظ شود. القای هسته‌گذاری شده برخی پروتئین‌ها را می‌توان با قرار گرفتن در معرض همان پروتئین (یا پروتئین مشابه) که به شکل یک پیکربندی بیماری‌زا تا خورده است، به تشکیل مجموعه‌های غیرطبیعی وادار کرد؛ فرایندی که «هسته‌گذاری» یا «الگوبرداری مجاز» نامیده می‌شود. به این ترتیب، حالت بیماری می‌تواند در یک میزبان مستعد با وارد کردن عصاره بافت بیمار از یک اهداکننده مبتلا ایجاد شود. شناخته‌شده‌ترین اشکال پروتئینوپاتی القایی، بیماری‌های پریونی هستند، که می‌توانند از طریق قرار دادن یک موجود میزبان در معرض پروتئین پریون خالص با پیکربندی بیماری‌زا منتقل شوند. اکنون شواهدی وجود دارد که نشان می‌دهد سایر پروتئینوپاتی‌ها نیز می‌توانند با سازوکار مشابهی القا شوند، از جمله آمیلوئیدوز Aβ، آمیلوئیدوز آمیلوئید A (AA) و آمیلوئیدوز آپولیپوپروتئین AII, تائوپاتی، سینوکلئینوپاتی، و تجمع سوپراکسید دیسموتاز-۱ (SOD1)، پلی‌گلوتامین، و پروتئین ۴۳ جفت‌شونده به تار دی‌ان‌ای (TDP-43). در تمام این موارد، به نظر می‌رسد شکلی نابهنجار از خودِ پروتئین، عامل بیماری‌زا باشد. | ## بخش 3: پروتئینوپاتی | در برخی موارد، رسوب یک نوع پروتئین را می‌توان به‌طور تجربی توسط مجموعه‌های تجمع‌یافته سایر پروتئین‌ها که غنی از ساختار صفحه β هستند، القا کرد؛ که این امر احتمالاً به دلیل مکمل بودن ساختاری مولکول‌های پروتئین است. برای مثال، آمیلوئیدوز AA را می‌توان در موش‌ها توسط درشت‌مولکول‌های متنوعی مانند ابریشم، آمیلوئید Sup35 مخمر و فیبریل‌های کورلی از باکتری اشریشیا کلی تحریک کرد. آمیلوئید AII را می‌توان در موش‌ها توسط انواع فیبریل‌های آمیلوئیدی غنی از صفحه β القا کرد، و تائوپاتی مغزی را می‌توان توسط عصاره‌های مغزی که غنی از Aβ تجمع‌یافته هستند القا نمود. به‌طور کلی، چنین هسته‌گذاری هترولوگی نسبت به هسته‌گذاری توسط شکل فاسد همان پروتئین، کارایی کمتری دارد. فهرست پروتئینوپاتی‌ها پروتئینوپاتی پروتئین تجمع‌یافته اصلی آلزایمر پپتید آمیلوئید بتا (Aβ)؛ پروتئین تاو (ببینید: تائوپاتی‌ها) آنژیوپاتی آمیلوئید بتای مغزی پپتید آمیلوئید بتا (Aβ) دژنراسیون سلول‌های گانگلیونی شبکیه در آب‌سیاه پپتید آمیلوئید بتا (Aβ) بیماری‌های پریونی (متعدد) PRNP بیماری پارکینسون و سایر سینوکلئینوپاتی‌ها (متعدد) آلفا-سینوکلئین تائوپاتی‌ها (متعدد) پروتئین تاو مرتبط با ریزلوله (پروتئین تاو) دژنراسیون لوب فرونتوتمپورال (FTLD) (Ubi+, Tau-) TDP-43 FTLD–FUS پروتئین FUS (فیوزد در سارکوما) اسکلروز جانبی آمیوتروفیک (ALS) سوپراکسید دیسموتاز-۱، TDP-43، FUS, C9orf72، یوبیکویلین-۲ (UBQLN2) بیماری هانتینگتون و سایر اختلالات تکرار سه‌تایی (متعدد) پروتئین‌هایی با گسترش پشت‌سرهم گلوتامین زوال عقل فامیلی بریتانیایی ABri زوال عقل فامیلی دانمارکی ADan خونریزی درون‌جمجمه‌ای ارثی همراه با آمیلوئیدوز (نوع ایسلندی) (HCHWA-I) سیستاتین سی کاداسیل ناچ۳ بیماری الکساندر پروتئین اسیدی فیبریلاری گلیال (GFAP) بیماری پیلیتسئوس-مرتسباخر پروتئین پروتئولیپید ۱ (PLP) سیپینوپاتی‌ها سیپین پلی‌نوروپاتی آمیلوئیدوتیک فامیلی، آمیلوئیدوز سیستمیک پیری ترانس‌تیرتین سرپینوپاتی‌ها (متعدد) سرپین آمیلوئیدوز AL (زنجیره سبک) (آمیلوئیدوز سیستمیک اولیه) زنجیره‌های سبک پادتن مونوکلونال آمیلوئیدوز AH (زنجیره سنگین) زنجیره‌های سنگین ایمونوگلوبولین آمیلوئیدوز AA (ثانویه) پروتئین آمیلوئید A دیابت نوع ۲ آمیلین (IAPP) آمیلوئیدوز مدیال آئورت مدین (لاکتادهترین) آمیلوئیدوز ApoAI آپولیپوپروتئین آ-۱ آمیلوئیدوز ApoAII آپولیپوپروتئین AII آمیلوئیدوز ApoAIV آپولیپوپروتئین AIV آمیلوئیدوز فامیلی نوع فنلاندی (FAF) ژلسولین آمیلوئیدوز لیزوزیم لیزوزیم آمیلوئیدوز فیبرینوژن فیبرینوژن آمیلوئیدوز دیالیز بتا دو میکروگلوبولین میوزیت/میوپاتی اجسام گنجایشی پپتید آمیلوئید بتا (Aβ) آب‌مروارید کریستالین رتینیت پیگمنتوزا همراه با جهش‌های رودوپسین رودوپسین کارسینوم مدولاری غده تیروئید کلسی‌تونین آمیلوئیدوز دهلیزی قلب فاکتور ناتریورتیک دهلیزی پرولاکتینومای هیپوفیز پرولاکتین دیستروفی قرنیه مشبک ارثی کراتواپیتلین (TGFBI) آمیلوئیدوز لیکن پوستی کراتین اجسام مالوری پروتئین‌های رشته‌های میانی کراتین آمیلوئیدوز لاکتوفرین قرنیه لاکتوفرین پروتئینوز آلوئولار ریوی پروتئین سورفاکتانت C (SP-C) تومور پیندبورگ پروتئین مرتبط با آملوبلاست ادنتوژنیک آمیلوئید کیسه منی سمنوژلین ۱ آمیلوئیدوز آپولیپوپروتئین C2 آپولیپوپروتئین C2 (ApoC2) آمیلوئیدوز آپولیپوپروتئین C3 آپولیپوپروتئین C3 (ApoC3) آمیلوئیدوز Lect2 فاکتور شیمی‌جذب لکوسیتی-۲ (Lect2) آمیلوئیدوز انسولین انسولین آمیلوئیدوز گالکتین-۷ (آمیلوئیدوز پوستی موضعی اولیه) گالکتین-۷ (Gal7) آمیلوئیدوز کورنئودسموزین کورنئودسموزین آمیلوئیدوز انفوویرتید انفوویرتید فیبروز سیستیک پروتئین CFTR کم‌خونی داسی‌شکل هموگلوبین دیسکرازی‌های سلول پلاسما (گاموپاتی‌های مونوکلونال) گاما گلوبولین سندرم لایه‌برداری (سندرم شبه‌لایه‌برداری) مواد فیبریلاری تجمع‌یافته، به ویژه LOXL1 مدیریت و درمان توسعه درمان‌های مؤثر برای بسیاری از پروتئینوپاتی‌ها چالش‌برانگیز بوده است. برای مثال، در بیماری آلزایمر، محققان در جستجوی راه‌هایی برای کاهش تولید پروتئین Aβ مرتبط با بیماری از طریق مهار آنزیم‌هایی هستند که آن را از پروتئین مادرش آزاد می‌کنند. استراتژی دیگر استفاده از پادتن‌ها برای خنثی‌سازی پروتئین‌های خاص از طریق ایمنی‌سازی فعال یا غیرفعال است. برای مثال، آمیلوئیدوز آمیلوئید A (AA) را می‌توان با درمان وضعیت التهابی که مقدار پروتئین را در خون افزایش می‌دهد (معروف به سرم آمیلوئید A یا SAA) کاهش داد. در آمیلوئیدوز زنجیره سبک ایمونوگلوبولین (آمیلوئیدوز AL)، می‌توان از شیمی‌درمانی برای کاهش تعداد سلول‌های خونی که پروتئین زنجیره سبک را می‌سازند و در اندام‌های مختلف بدن آمیلوئید تشکیل می‌دهند، استفاده کرد. از آنجا که TTR عمدتاً در کبد تولید می‌شود، آمیلوئیدوز TTR را می‌توان در برخی موارد وراثتی با پیوند کبد کند کرد. آمیلوئیدوز TTR همچنین می‌تواند با تثبیت مجموعه‌های طبیعی پروتئین (که تترامر نامیده می‌شوند زیرا از چهار مولکول TTR متصل به هم تشکیل شده‌اند) درمان شود. تثبیت از فرار مولکول‌های تکی TTR، بدتاشدگی و تجمع آن‌ها به شکل آمیلوئید جلوگیری می‌کند. | ## جمع‌بندی | چندین استراتژی درمانی دیگر برای پروتئینوپاتی‌ها در حال بررسی است، از جمله مولکول‌های کوچک و زیست‌داروهایی مانند آران‌ای‌های کوچک مداخله‌گر، اولیگونوکلئوتیدهای آنتی‌سنس، پپتیدها و سلول‌های ایمنی مهندسی‌شده.