موضوع مقاله: پروتئین سیگنال‌دهنده ضدویروسی میتوکندریایی | مخاطب: عمومی | لحن: دانشنامه‌ای | ساختار: عنوان، مقدمه، 3 بخش، جمع‌بندی | مقاله: | # پروتئین سیگنال‌دهنده ضدویروسی میتوکندریایی | مقدمه: پروتئین سیگنال‌دهنده ضدویروسی میتوکندریایی با نام اختصاری MAVS پروتئینی است که برای ایمنی ذاتی ضدویروسی ضروری است. | ## بخش 1: پروتئین سیگنال‌دهنده ضدویروسی میتوکندریایی | این پروتئین در غشای خارجی میتوکندری‌ها، پراکسی‌زوم‌ها و غشای شبکه آندوپلاسمی مرتبط با میتوکندری (MAM) قرار دارد. پس از عفونت ویروسی، گروهی از پروتئین‌های سیتوزولی حضور ویروس را تشخیص داده و به این پروتئین متصل می‌شوند و از این طریق آن را فعال می‌کنند. این امر پاسخی ایمنی را القا می‌کند که سلول‌های آلوده به ویروسِ میزبان را از بین برده و منجر به پاک‌سازی ویروس می‌شود. جایگاه‌های شناسایی ریبوزوم برای ترجمه در موقعیت ۱ و موقعیت ۱۴۲ روی ژن MAVS قرار دارند که با نوار زرد مشخص شده‌اند. این پروتئین همچنین با نام‌های تحریک‌کننده پیش‌برنده (پروموتر) آی‌اف‌اِن-بتا ۱ (آی‌پی‌اس-۱)، آداپتورِ فراخوانیِ فعال‌سازیِ کاسپاز القاکننده آی‌اف‌اِن-بتا (کاردیف)، یا آداپتورِ سیگنال‌دهیِ القا شده توسط ویروس (ویزا) شناخته می‌شود. پروتئین سیگنال‌دهنده ضدویروسی میتوکندریایی که توسط ژن MAVS کدگذاری می‌شود، یک پروتئین ۵۴۰ اسید آمینه‌ای است که از سه بخش تشکیل شده است: یک دومِین فراخوانی فعال‌سازی کاسپاز (کارد) در پایانه نیتروژنی (N)، یک دومِین غنی از پرولین، و یک دومِین گذرنده از غشا در پایانه کربوکسیلی (C) یا (تی‌اِم). پس از اینکه ژن MAVS به آران‌ای رونویسی شد، ریبوزوم‌ها می‌توانند «پروتئین سیگنال‌دهنده ضدویروسی میتوکندریایی» را از دو جایگاه مختلف ترجمه کنند. جایگاه ترجمه جایگزین، پروتئین کوتاه‌تری تولید می‌کند که «مینی‌ماوز» یا ماوزِ کوتاه (اس‌ماوز) نامیده می‌شود. اس‌ماوز (sMAVS) یک پروتئین سیگنال‌دهنده ضدویروسی میتوکندریایی با ۳۹۸ اسید آمینه است که فاقد دومِین کارد می‌باشد. این موضوع از آن جهت حائز اهمیت است که دامنه کارد محلی است که دو پروتئین سیتوزولی برای فعال کردن این پروتئین به آن متصل می‌شوند و سیگنال می‌دهند که ویروسی در سلول حضور دارد. | ## بخش 2: پروتئین سیگنال‌دهنده ضدویروسی میتوکندریایی | ریگ-آی و MDA5 در نوع آران‌ای ویروسی که شناسایی می‌کنند با هم متفاوت هستند، اما در بسیاری از ویژگی‌های ساختاری، از جمله دامنه کارد در پایانه نیتروژنی که به آن‌ها اجازه می‌دهد به این پروتئین متصل شوند، با یکدیگر مشترک هستند.. فعال شدن پروتئین سیگنال‌دهنده ضدویروسی میتوکندریایی از طریق فعال‌سازی فاکتورهای رونویسی شامل فاکتور هسته‌ای کاپا-بی، فاکتور تنظیم‌کننده اینترفرون ۱ و فاکتور تنظیم‌کننده اینترفرون ۳، منجر به افزایش سطوح سیتوکین‌های پیش‌التهابی می‌شود.. ان‌اف-کاپابی، آی‌آراف۱ و آی‌آراف۳ فاکتورهای رونویسی هستند و نقش‌های حیاتی در تولید سیتوکین‌ها ایفا می‌کنند. در حالت استراحت سلول، مشخص شده است که پروتئینی به نام مایتوفیوزین ۲ با ماوز تعامل دارد و مانع از اتصال ماوز به پروتئین‌های سیتوزولی مانند ریگ-آی و ام‌دی‌اِی۵ می‌شود. به محض شناسایی ویروس در سیتوزول، غشاهای شبکه آندوپلاسمی مرتبط با میتوکندری (MAM) و میتوکندری‌ها توسط میتوفوزین ۲ به صورت فیزیکی به هم متصل می‌شوند و ریگ-آی به پروتئین ریگ-آی دوم متصل می‌شود تا یک مجتمع پروتئینی تشکیل دهد. این مجتمع به تریم۲۵ (TRIM25) و شپرون مولکولی ۳-۳-۱۴ای متصل می‌شود تا مجتمعی به نام «ترنسلوکون» را تشکیل دهد. ترنسلوکون به میتوکندری سفر می‌کند و در آنجا به ناحیه کارد روی ماوز متصل می‌شود که منجر به فعال شدن ماوز می‌گردد. در ادامه، پروتئین‌های ماوز از طریق دامنه کارد و تی‌اِم به یکدیگر متصل می‌شوند تا چندین فاکتور سیگنال‌دهی پایین‌دست را برای تشکیل مجتمع سیگنال‌دهی ماوز فراخوانی کنند. تشکیل این مجتمع سیگنال‌دهی ماوز، مستقل از سنجش آران‌ای، توسط سطوح افزایش‌یافته گونه‌های اکسیژن فعال میتوکندریایی (mROS) تقویت می‌شود. مجتمع سیگنال‌دهی ماوز با تانک بایندینگ کیناز ۱ و/یا پروتئین کینازهای آی‌کی‌کی‌اِی (CHUK) و آی‌کی‌کی‌بی (IKBKB) تعامل می‌کند که منجر به فسفوریلاسیون و انتقال هسته‌ای آی‌آراف۳ می‌شود. | ## بخش 3: پروتئین سیگنال‌دهنده ضدویروسی میتوکندریایی | اگرچه انتقال سیگنال و تنظیم ماوز به‌طور کامل شناخته نشده است، اما پروتئین‌های MAVS فعال‌شده در میتوکندری، شبکه آندوپلاسمی و پراکسی‌زوم برای به حداکثر رساندن پاسخ ایمنی ذاتی ضدویروسی مورد نیاز هستند. پروتئین سیگنال‌دهنده ضدویروسی میتوکندریایی با تعامل با پروتئازی به نام کاسپاز ۸، باعث ایجاد آپوپتوز در سلول‌های میزبان آلوده به ویروس می‌شود. فعال‌سازی آپوپتوز توسط کاسپاز ۸ مستقل از مسیر آپوپتوز باکس/باک، یعنی مسیر اصلی آپوپتوز در سلول‌ها، عمل می‌کند. فرار ویروسی برخی ویروس‌ها، مانند سیتومگالوویروس انسانی و هپاتیت سی، برای سرکوب عملکرد MAVS در پاسخ ایمنی ذاتی ضدویروسی تکامل یافته‌اند که این امر به تکثیر ویروس کمک می‌کند. سیتومگالوویروس انسانی، از طریق پروتئین ویروسیِ مهارکننده آپوپتوزِ مستقر در میتوکندری، MAVS را مختل کرده و بدین ترتیب پاسخ سیتوکین‌های پیش‌التهابی را کاهش می‌دهد. پروتئین ویروسیِ مهارکننده آپوپتوزِ مستقر در میتوکندری همچنین در پراکسی‌زوم مستقر می‌شود و در آنجا با پروتئین شپرون سیتوپلاسمیِ پِکس۱۹ تعامل کرده و دستگاه انتقال پروتئین‌های غشای پراکسی‌زومی را غیرفعال می‌کند. سویه اِناِس۳-اِناِس۴اِی در ویروس هپاتیت سی، با شکافتن پروتئین ماوز دقیقاً در بالادستِ دامنه هدف‌گیری غشاییِ ماوز در مَم (MAM) و پراکسی‌زوم، سیگنال‌دهی ماوز را غیرفعال کرده و از سیگنال‌دهی پایین‌دست آن جلوگیری می‌کند. در سطح رونویسی، گونه‌های اکسیژن فعال (ROS) تولید شده در طول پاسخ ضدویروسی به عنوان یک تنظیم‌کننده منفی عمل می‌کنند. علاوه بر این، MAVS تعدادی از واریانت‌های پیرایشی (اسپلایس) را کدگذاری می‌کند که پیشنهاد شده است وظیفه تنظیم MAVS را بر عهده دارند. جایگاه ترجمه جایگزین در بالادست قرار دارد که منجر به بیان اس‌ماوز (sMAVS) می‌شود. | ## جمع‌بندی | در سطح ترجمه، پروتئین‌هایی مانند خانواده‌ای از یوبیکوئیتین ای۳ لیگاز فعالیت MAVS را تنظیم می‌کنند.