موضوع مقاله: KMT2A | مخاطب: عمومی | لحن: دانشنامه‌ای | ساختار: عنوان، مقدمه، 3 بخش، جمع‌بندی | مقاله: | # KMT2A | مقدمه: هیستون-لیزین اِن-متیل‌ترانسفراز ۲اِی، که همچنین با نام‌های لوسمی لنفوبلاستیک حاد ۱، لوسمی میلوئیدی/لنفوئیدی یا با تبار مختلط ۱ (MLL1)، یا پروتئین انگشت رویِ اِچ‌آراِکس شناخته می‌شود، آنزیمی است که در انسان توسط ژن کی‌ام‌تی۲اِی (KMT2A) کدگذاری می‌شود. | ## بخش 1: KMT2A | اِم‌اِل‌اِل۱ (MLL1) یک هیستون متیل‌ترانسفراز است که یک تنظیم‌کننده مثبتِ سرتاسری برای رونویسی ژن به‌شمار می‌رود. این پروتئین به گروهی از آنزیم‌های اصلاح‌کننده هیستون تعلق دارد که شامل دامنه فرافعال‌ساز ۹آآتی‌اِی‌دی (9aaTAD) هستند; ; و در نگهداری اپی‌ژنتیکِ حافظه رونویسی نقش دارد. نقش آن به عنوان یک تنظیم‌کننده اپی‌ژنتیک در عملکرد عصبی، یک حوزه تحقیقاتی در حال جریان است. عملکرد تنظیم رونویسی ژن کی‌ام‌تی۲اِی (KMT2A) یک هم‌فعال‌ساز رونویسی را کدگذاری می‌کند که نقشی اساسی در تنظیم بیان ژن طی مراحل اولیه رشد و خون‌سازی ایفا می‌کند. یکی از این دامنه‌ها، دامنه اس‌ئی‌تی (SET)، مسئول فعالیت هیستون اچ۳ لیزین ۴ متیل‌ترانسفرازی آن است که میانجی اصلاحات کروماتینی مرتبط با فعال‌سازی اپی‌ژنتیک رونویسی می‌باشد. این پروتئین توسط آنزیم تاسپاز ۱ به دو قطعه، اِم‌اِل‌اِل-سی (تقریباً ۱۸۰ کیلودالتون) و اِم‌اِل‌اِل-اِن (تقریباً ۳۲۰ کیلودالتون) پردازش می‌شود. سپس این قطعات در مجتمع‌های چندپروتئینی مختلفی گرد هم می‌آیند که رونویسی ژن‌های هدف خاص، از جمله بسیاری از ژن‌های هاکس را تنظیم می‌کنند. | ## بخش 2: KMT2A | پروفایل‌برداری از ترانسکریپتوم پس از حذف اِم‌اِل‌اِل۱ در نورون‌های قشر مغز، کاهش قله‌های H3K4me3 متصل به پروموتر را در ۳۱۸ ژن نشان داد که از این میان، ۳۱ ژن دارای کاهش قابل‌توجهی در بیان و اتصال به پروموتر بودند. در میان آن‌ها Meis2، یک فاکتور رونویسی هومئوباکس که برای رشد نورون‌های مغز قدامی حیاتی است و Satb2، پروتئینی که در تمایز نورونی نقش دارد، دیده می‌شدند. جابه‌جایی‌های کروموزومی متعددی که این ژن را درگیر می‌کنند، علت برخی از لوسمی‌های لنفوئیدی حاد و لوسمی‌های میلوئیدی حاد هستند. شناخت و هیجان نشان داده شده است که اِم‌اِل‌اِل۱ یک تنظیم‌کننده اپی‌ژنتیک مهم برای رفتارهای پیچیده است. مدل‌های جوندگانِ مبتلا به اختلال عملکرد اِم‌اِل‌اِل۱ در نورون‌های مغز قدامی نشان دادند که حذف مشروط منجر به افزایش اضطراب و نقص در شناخت می‌شود. ناک‌اوت اِم‌اِل‌اِل۱ در قشر پیش‌پیشانی نیز منجر به فنوتیپ‌های مشابه و همچنین نقص در حافظه کاری می‌گردد. سلول‌های بنیادی مشخص شده است که اِم‌اِل‌اِل۱ یک تنظیم‌کننده مهم برای سلول‌های بنیادی مشتق از اپی‌بلاست است؛ سلول‌های بنیادی مشتق از اپی‌بلاستِ پس از لانه‌گزینی که توانمندی چندگانه (پلوری‌پوتنس) نشان می‌دهند، اما تفاوت‌های قابل‌تشخیص بسیاری با سلول‌های بنیادی جنینی سنتی که پیش از لانه‌گزینی از توده سلولی داخلی مشتق می‌شوند، دارند. | ## بخش 3: KMT2A | نشان داده شد که سرکوب بیان اِم‌اِل‌اِل۱ برای القای مورفولوژی و رفتار مشابه سلول‌های بنیادی جنینی (ESC) ظرف ۷۲ ساعت پس از درمان کافی است. پیشنهاد شده است که مهارکننده مولکول کوچک ام‌ام-۴۰۱ که برای مهار اِم‌اِل‌اِل۱ استفاده شد، توزیع H3K4me1 (متیلاسیون تکی هیستون اچ۳ لیزین ۴) را تغییر می‌دهد تا در اهداف اِم‌اِل‌اِل۱ به میزان قابل‌توجهی کاهش یابد و بدین ترتیب به جای تنظیم مستقیم نشانگرهای اصلی توانمندی چندگانه، منجر به کاهش بیان اهداف اِم‌اِل‌اِل۱ شود. ساختار ژن ژن کی‌ام‌تی۲اِی (KMT2A) دارای ۳۷ اگزون است و روی کروموزوم ۱۱ در موقعیت q23 قرار دارد. پروتئین اِم‌اِل‌اِل۱ (KMT2A) بیش از ده شریک اتصالی دارد و به دو قطعه شکافته می‌شود: یک قطعه بزرگتر در پایانه نیتروژنی که در سرکوب ژن نقش دارد، و یک قطعه کوچک‌تر در پایانه کربوکسیلی که یک فعال‌کننده رونویسی است. شکافته شدن و به دنبال آن پیوستن این دو قطعه به یکدیگر، برای فعالیت کامل کی‌ام‌تی۲اِی ضروری است. | ## جمع‌بندی | مانند بسیاری از متیل‌ترانسفرازهای دیگر، اعضای خانواده کی‌ام‌تی۲ در مجتمع‌های هسته‌ای چندزیرواحدی (کمپس انسانی) حضور دارند، جایی که زیرواحدهای دیگر نیز در فعالیت آنزیمی میانجی‌گری می‌کنند.