موضوع مقاله: کلوتو (پروتئین) | مخاطب: عمومی | لحن: دانشنامه‌ای | ساختار: عنوان، مقدمه، 3 بخش، جمع‌بندی | مقاله: | # کلوتو (پروتئین) | مقدمه: آلفا-کلوتو فاکتور ۲۳ رشد فیبروبلاست را فعال می‌کند و بتا-کلوتو فاکتور ۱۹ رشد فیبروبلاست و فاکتور ۲۱ رشد فیبروبلاست را فعال می‌کند. | ## بخش 1: کلوتو (پروتئین) | هنگامی که زیرگروه‌ها هنوز مشخص نشده است، واژهٔ «کلوتو» معمولاً تنها به زیر گروه آلفا-کلوتو اشاره داشت، زیرا آلفا-کلوتو پیش از سایر انواع این پروتئین کشف شد. ژن «KL» یک پروتئین تراغشایی تک‌گذر نوع ۱ را کدگذاری می‌کند که با بتا-گلوکورونیدازها مرتبط است. کاهش تولید این پروتئین در بیماران مبتلا به نارسایی مزمن کلیه (CKF) مشاهده شده است و این ممکن است یکی از عوامل زمینه‌ساز فرآیندهای دژنراتیو (مانند تصلب شرایین، پوکی استخوان و نازک شدن و آتروفی پوست) باشد که در نارسایی مزمن کلیه مشاهده می‌شود. موش‌های تراریخته آزمایشگاهی که پروتئین کلوتو را بیش از حد بیان می‌کنند بیشتر از موش‌های طبیعی عمر می‌کنند. ساختار ژن آلفا-کلوتو روی بازوی بلند کروموزوم ۱۳ قرار دارد و یک پروتئین تراغشایی تک‌گذر کدگذاری می‌کند. بخش درون سلولی پروتئین آلفا-کلوتو کوتاه است (۱۱ اسید آمینه)، در حالی که بخش خارج سلولی بلند است (۹۸۰ اسید آمینه). بخش خارج سلولی شامل دو توالی تکراری است که به نام‌های KL1 (حدود ۴۵۰ اسید آمینه) و KL2 (حدود ۴۳۰ اسید آمینه) نامیده می‌شوند. در کلیه و شبکه کوروئید مغز، پروتئین تراغشایی را می‌توان به صورت پروتئولیتیکی جدا کرد تا یک شکل محلول ۱۳۰ کیلو–دالتونی از پروتئین آلفا-کلوتو تولید کند که به ترتیب در گردش خون و مایع مغزی نخاعی آزاد می‌شود. این را نباید با برش آلفا و برش بتای مولکول آلفا-کلوتو، که به ترتیب دومِـین‌های KL1+KL2 و KL2 را آزاد می‌کند، اشتباه گرفت. عملکرد کلوتو یک پروتئین تراغشایی است که علاوه بر وظایف گوناگون، در کنترل حساسیت جاندار به انسولین دخالت دارد و به نظر می‌رسد در فرایند سالخوردگی هم نقش دارد. نام این ژن از کلوتو یکی از چند مویرای یا الهه‌های سرنوشت در اساطیر یونانی می‌آید که ریسمانی زندگی انسان را می‌بافد. پروتئین کلوتو یک بتا-گلوکورونیدازها نوین (عدد گروه آنزیمی ۳.۲.۱.۳۱) است که قادر به هیدرولیز بتا-گلوکورونیدهای استروئیدی است. تغییرات ژنتیکی در کلوتو با فرایند پیری انسان مرتبط است و ثابت شده که پروتئین کلوتو یکی از عوامل بیولوژیکی قابل تشخیص در گردش خون است که با افزایش سن کاهش می‌یابد. اتصال فاکتورهای رشد فیبروبلاست درون‌ریز (به‌عنوان مثال، FGF19 و FGF21) به گیرنده‌های مربوط، از طریق تعامل آنها به عنوان گیرنده‌های مشترک با بتا-کلوتو انجام می‌شود. آلفا-کلوتو که به FGF23 درون‌ریز متصل می‌شود، هموستاز کلسیم سلولی را با افزایش بیان و فعالیت پروتئین کانال کلسیمی TRPV5 (کاهش بازجذب فسفات در کلیه) و کاهش جذب پروتئین TRPC6 (کاهش جذب فسفات از روده) تغییر می‌دهد. | ## بخش 2: کلوتو (پروتئین) | حدود ۹۵٪ تا ۹۸٪ از یون کلسیم فیلتر شده از خون توسط کلیه، به‌طور معمول توسط لوله کلیوی کلیه بازجذب می‌شود که این کار با واسطه TRPV5 صورت می‌پذیرد. اهمیت بالینی آلفا-کلوتو قادر به از بین بردن استرس اکسیداتیو و التهاب است و در نتیجه اختلال عملکرد لایهٔ درون‌رگی و تصلب شرایین را کاهش دهد. سطح پلاسمایی آلفا-کلوتو با ورزش‌های هوازی افزایش می‌یابد و در نتیجه اختلال عملکرد در لایهٔ درون‌رگی هم کم می‌شود. چاقی با مقاومت به FGF21 مشخص می‌شود و اعتقاد بر این است که ناشی از مهار بتا-کلوتو توسط فاکتور نکروز توموری آلفا است که نوعی پروتئین سیگنال‌دهنده سلول‌های التهابی (سیتوکین) محسوب می‌شود، اما شواهدی بر ضد این فرضیه به‌دست آمده است. کلوتو برای بلوغ اُلیگودندروسیت و حفظ یکپارچگی میلین مورد نیاز است و می تواند نورون ها را از اثرات سمی مواد محافظت کند. موش‌های فاقد کلوتو تعداد کاهش‌یافتۀ سیناپس‌ها و همچنین نقص‌های شناختی دارند، در حالی که موش‌هایی که کلوتوی زیادی دارند، یادگیری و حافظه بهتری دارند. پژوهش‌های انجام‌گرفته با تزریق کلوتو به پستانداران، تأثیر مثبتی بر حافظه را نشان می‌دهد که تا دو هفته طول می‌کشد. جالب توجه است که اثرات شناختی در میمون‌های رزوس حتی با تزریق زیرجلدی مشاهده شد، حتی با آنکه نتایج پژوهش‌های قبلی که نشان داده بود پروتئین کلوتو از سد خونی مغزی عبور نمی‌کند. یک شکل غیرطبیعی خودخواری مرتبط با کاهش بیان کلوتو با پاتوژنز بیماری مزمن انسدادی ریه مرتبط است. (اگرچه خودخواری طبیعی به حفظ ماهیچه کمک می‌کند، اما خودخواری بیش از حد، باعث کاهش توده عضلانی می‌شود). مشخص شده است که کاهش بیان کلوتو ممکن است به دلیل هیپرمتیلاسیون دی‌ان‌ای باشد که ممکن است در اثر بیان مفرط آنزیم DNMT3a القا شده باشد. کلوتو ممکن است یک ژن قابل اعتماد برای تشخیص زودهنگام تغییرات متیلاسیون در بافت‌های دهان باشد و می‌تواند به عنوان هدفی برای اصلاح درمانی در سرطان دهان در مراحل اولیهٔ تشخیص استفاده شود. موش‌های دارای کمبود کلوتو سندرمی شبیه پیری تسریع‌شده در انسان دارند و در آنها تصلب شرایین گسترده و تسریع‌شده دیده می‌شود. علاوه بر این، این موش‌ها دچار اختلال در گشادشدن رگ‌ها وابسته به لایه درون‌رگی و اختلال در گشادشدن رگ‌ها هستند، که نشان می‌دهد پروتئین کلوتو ممکن است دستگاه قلبی-عروقی را از طریق تولید نیتریک اکسید مشتق شده از لایه درون‌رگی محافظت کند. تأثیر بر پیری کاهش آلفا-کلوتو یا فاکتور ۲۳ رشد فیبروبلاست ممکن است منجر به اختلال در دفع فسفات از کلیه شود که به هیپرفسفاتمی (بالا رفتن سطح فسفات خون) می‌انجامد. | ## بخش 3: کلوتو (پروتئین) | در موش‌ها، این واقعه منجر به ویژگی‌های فنوتیپی پیری زودرس می‌شود که می‌توان آن را با تغذیه موش‌ها با رژیم غذایی کم فسفات کاهش داد. شکل پلاسمایی (محلول) آلفا-کلوتو به آسانی قابل اندازه‌گیری است و ثابت شده است که بعد از ۴۰ سالگی در انسان کاهش می‌یابد. سطوح پایین‌تر پلاسمایی آلفا-کلوتو در افراد مسن با افزایش ضعف و میزان مرگ‌ومیر ناشی از همهٔ علل مرتبط است. پژوهشگران همچنین نشان داده‌اند که فعالیت بدنی و ورزش باعث افزایش آلفا-کلوتو در پلاسما می‌شود. موش‌هایی که فاقد فاکتور ۲۳ رشد فیبروبلاست یا آنزیم α-کلوتو هستند، به دلیل هیپرفسفاتمی دچار پیری زودرس می‌شوند. اگرچه بیشتر پژوهش‌ها متمرکز بر اثرات کمبود یا فقدان کلوتو بوده است، اما نشان داده شده که بیان بیش از حد کلوتو در موش باعث افزایش طول عمر متوسط آنها در مقایسه با موش‌های معمولی (بین ۱۹٪ تا ۳۱٪ بیشتر) شده است. علاوه بر این، تغییرات در ژن کلوتو (چندریختی تک‌نوکلئوتید Rs9536314) هم با افزایش طول عمر و هم افزایش عملکرد شناختی مغز در جمعیت‌های انسانی و موش مرتبط است، اما تنها در صورتی که بیان ژن هتروزیگوت باشد، نه هموزیگوت. کلوتو بیان غشایی کانال پتاسیمی ROMK وابسته به آدنوزین تری‌فسفات را افزایش می‌دهد. موش‌های دارای کمبود کلوتو افزایش تولید ویتامین دی در موش‌های دارای کمبود کلوتو دیده شده است و هموستاز تغییریافتۀ املاح معدنی باعث ایجاد فنوتیپ‌های پیری زودرس می‌شود، چرا که کاهش فعالیت ویتامین دی ناشی از فقر یا محدودیت‌های غذایی، فنوتیپ‌های پیری زودرس را معکوس می‌کند و طول عمر این موش‌های جهش‌یافته را طولانی‌تر می‌کند. این نتایج نشان می‌دهد که فنوتیپ‌های شبه پیری ناشی از ناهنجاری‌های متابولیکی ویتامین دی مرتبط با کلوتو (هیپرویتامینوز) است. کلوتو آنتاگونیست «مسیر سیگنال‌دهی سلولی Wnt» است و تحریک Wnt در دراز مدت ممکن است منجر به کاهش سلول‌های بنیادی و پیری شود. اثرات ضد پیری کلوتو نیز نتیجه افزایش مقاومت در برابر التهاب و استرس اکسیداتیو است. وزیکول‌های خارج سلولی (EV) در موش‌های جوان، نسخه‌های بیشتری از mRNA تولیدکننده کلوتو را نسبت به موش‌های مسن حمل می‌کردند. انتقال این وزیکول‌های خارج سلولی جوان به موش‌های مسن تر به بازسازی ماهیچه‌های آنها کمک کرد. | ## جمع‌بندی | داروهای ضدپیری سطح این سلول‌ها را کاهش می‌دهند و موجب افزایش سطوح آلفا-کلوتو می‌گردند.