موضوع مقاله: ای‌دار | مخاطب: عمومی | لحن: دانشنامه‌ای | ساختار: عنوان، مقدمه، 3 بخش، جمع‌بندی | مقاله: | # ای‌دار | مقدمه: خانواده آنزیم‌های آدنوزین دآمیناز اختصاصی برای آران‌ای دورشته‌ای ، توسط ژن‌های خانواده اِی‌دار کدگذاری می‌شوند. | ## بخش 1: ای‌دار | این نوشتار بر پروتئین‌های اِی‌دار تمرکز دارد و جزئیات تاریخچه تکاملی، ساختار، عملکرد، مکانیسم‌ها و اهمیت تمامی پروتئین‌های این خانواده را شرح می‌دهد. آنزیم‌های اِی‌دار به آران‌ای دورشته‌ای (dsRNA) متصل شده و از طریق دِآمیناسیون، آدنوزین را به اینوزین (هیپوگزانتین) تبدیل می‌کنند. پروتئین‌های اِی‌دار پس از رونویسی عمل کرده و محتوای نوکلئوتیدی آران‌ای را تغییر می‌دهند. تبدیل آدنوزین به اینوزین (A به I) در آران‌ای، جفت‌شدن طبیعی A:U را مختل کرده و باعث ناپایداری آران‌ای می‌شود. اینوزین از نظر ساختاری شبیه به گوانین (G) است که منجر به پیوند اینوزین با سیتوزین (I:C) می‌گردد. اینوزین معمولاً در طول ترجمه، ادای گوانوزین را درمی‌آورد اما می‌تواند به اوراسیل، سیتوزین و آدنوزین نیز متصل شود، هرچند این موارد در اولویت نیستند. تغییرات کدونی ممکن است در نتیجه ویرایش آران‌ای رخ دهند و منجر به تغییر در توالی‌های کدکننده پروتئین‌ها و عملکردهای آن‌ها شوند. بیشتر جایگاه‌های ویرایش در نواحی غیرکدکننده آران‌ای مانند نواحی ترجمه نشده (UTRs)، عناصر Alu و توالی‌های هسته‌ای پراکنده بلند یافت می‌شوند. اِی‌دار از راه‌های مستقل از ویرایش، احتمالاً با تداخل در کار سایر پروتئین‌های پیوندشونده به آران‌ای، بر ترانسکریپتوم (مجموعه رونویس‌ها) تأثیر می‌گذارد. تحقیقات اخیر از پیوند میان ویرایش آران‌ای و اختلالات سیستم عصبی مانند اسکلروز جانبی آمیوتروفیک (ALS) حمایت می‌کنند. ویرایش غیرمعمول آران‌ای مرتبط با اِی‌دار همچنین ممکن است با اختلالات روانی مانند اسکیزوفرنی، صرع و افسردگی منجر به خودکشی همبستگی داشته باشد. کشف آنزیم اِی‌دار و ژن مرتبط با آن در سال ۱۹۸۷ به‌طور تصادفی و در نتیجه تحقیقات برندا بس و هارولد ام. این محققان از مهار آران‌ای آنتی‌سنس استفاده می‌کردند تا تعیین کنند کدام ژن‌ها نقش کلیدی در تکامل رویان‌های قورباغه پنجه‌دار آفریقایی ایفا می‌کنند. تحقیقات قبلی روی تخمک‌های قورباغه پنجه‌دار موفقیت‌آمیز بود؛ با این حال، زمانی که بس و واینتراب پروتکل‌های مشابهی را روی رویان‌های قورباغه پنجه‌دار اجرا کردند، نتوانستند ژن‌های تکاملی رویان را شناسایی کنند. آن‌ها برای درک علت شکست این روش، شروع به مقایسه آران‌ای دوگانه (دوبلکس) در تخمک‌ها و رویان‌ها کردند. این امر منجر به کشف فعالیتی تنظیم‌شده در طول تکامل شد که هیبریدهای آران‌ای:آران‌ای را در رویان‌ها واسرشت (دناتوره) می‌کند. در سال ۱۹۸۸، ریچارد واگنر و همکارانش فعالیت رخ‌داده در رویان‌های قورباغه پنجه‌دار آفریقایی را بیشتر مورد مطالعه قرار دادند. آن‌ها تشخیص دادند که یک پروتئین مسئول باز شدن مارپیچ آران‌ای است، چرا که پس از تیمار با پروتئیناز، این فعالیت متوقف می‌شد. این پروتئین مختص آران‌ای دورشته‌ای (dsRNA) است و به آدنوزین تری‌فسفات نیازی ندارد. مشخص شد که فعالیت این پروتئین روی آران‌ای دورشته‌ای، آن را تا حدی تغییر می‌دهد که دیگر امکان اتصال مجدد (ری‌هیبریداسیون) وجود ندارد، اما آن را به‌طور کامل واسرشت نمی‌کند. در نهایت، محققان دریافتند که این باز شدن مارپیچ به دلیل دآمیناسیون بقایای آدنوزین به اینوزین است. این تغییر منجر به جفت‌شدن ناسازگار بازها بین اینوزین و اوریدین شده و در نتیجه باعث ناپایداری و باز شدن مارپیچ آران‌ای دورشته‌ای می‌شود. | ## بخش 2: ای‌دار | فعالیت کاتالیزوری واکنش بیوشیمیایی اِی‌دارها واکنش دآمیناسیون هیدرولیتیک آدنوزین به اینوزین را کاتالیز می‌کنند. یک مولکول آبِ فعال‌شده، در یک واکنش جانشینی هسته‌دوست با گروه آمینِ کربن-۶ آدنوزین واکنش می‌دهد. یک واسطه هیدراته برای مدت کوتاهی وجود خواهد داشت و سپس گروه آمین به عنوان یک یون آمونیاک جدا می‌شود. link=|354x354px جایگاه فعال در انسان‌ها، آنزیم‌های اِی‌دار دارای دو یا سه دامنه پیوندشونده به آران‌ای دورشته‌ای (dsRBDs) در پایانه آمینی و یک دامنه کاتالیزوری دآمیناز در پایانه کربوکسی هستند. در دامنه پیوندشونده به آران‌ای دورشته‌ای، یک پیکربندی حفاظت‌شده به صورت α−β−β−β−α وجود دارد. اِی‌دار۱ شامل دو ناحیه برای اتصال به زد-دی‌ان‌ای است که با نام‌های Zα و Zβ شناخته می‌شوند. اِی‌دار۲ و اِی‌دار۳ دارای یک دامنه پیوندشونده به آران‌ای تک‌رشته‌ای غنی از آرژنین هستند. در جایگاه فعال آنزیم، یک بقایای گلوتامیک اسید (ئی۳۹۶) وجود دارد که با یک مولکول آب پیوند هیدروژنی برقرار می‌کند. یک هیستیدین (اچ۳۹۴) و دو بقایای سیستئین (سی۴۵۱ و سی۵۱۶) با یک یون روی پیوند هماهنگ (کئوردیناسیونی) برقرار می‌کنند. در هسته کاتالیزوری، یک اینوزیتول هگزاکیس‌فسفات (IP6) وجود دارد که بقایای آرژینین و لیزین را پایدار می‌کند. جایگاه فعال اِی‌دار۱|304x304px دیمریزه شدن (دوتایی شدن) نشان داده شده است که اِی‌دار۱ و اِی‌دار۲ در پستانداران همودیمر (جفت‌های یکسان) تشکیل می‌دهند، در حالی که اِی‌دار۳ چنین نمی‌کند. مطالعات اولیه بر اساس آزمایش‌هایی روی جهش‌یافته‌های اِی‌دار که در اتصال به آران‌ای دورشته‌ای (dsRNA) ناتوان بودند اما همچنان می‌توانستند دیمر تشکیل دهند، پیشنهاد کردند که دیمریزه شدن ممکن است برای فعالیت آنزیمی ضروری باشد و می‌تواند مستقل از اتصال به آران‌ای رخ دهد؛ امری که نشان می‌داد برهم‌کنش‌های پروتئین-پروتئین کافی هستند. با این حال، تحقیقات جدیدتر روشن کرده‌اند که دیمریزه شدن برای فعالیت آنزیمی اِی‌دار۱ کاملاً ضروری نیست. مطالعه‌ای اخیر نشان داد که دیمریزه شدن اِی‌دار۱ به‌طور اختصاصی از طریق سومین دامنه پیوندشونده به آران‌ای دورشته‌ای آن (dsRBD3) رخ می‌دهد و مهم‌تر از آن، این دیمریزه شدن مستقل از آران‌ای است. این نشان می‌دهد که اِی‌دار۱ می‌تواند از طریق یک واسط (اینترفیس) تعریف‌شده پروتئین-پروتئین و بدون دخالت آران‌ای، دیمر تشکیل دهد. علاوه بر این، اختلال در دیمریزه شدن، فعالیت ویرایشی اِی‌دار۱ را به‌طور کامل از بین نمی‌برد، اما بسته به جایگاه ویرایش انتخاب‌شده، بر کارایی ویرایش تأثیر متفاوتی می‌گذارد. نقش در بیماری‌ها سندرم ایکاردی-گوتیه و نکروز/دیستونی دوطرفه استریاتال اِی‌دار۱ یکی از چندین ژنی است که جهش در آن اغلب در بروز سندرم ایکاردی-گوتیه نقش دارد. سندرم ایکاردی-گوتیه یک بیماری التهابی ژنتیکی است که عمدتاً پوست و مغز را تحت تأثیر قرار می‌دهد و با سطوح بالای اینترفرون آلفا در مایع مغزی-نخاعی شناخته می‌شود. این التهاب در اثر فعال شدن نادرست ژن‌های تحریک‌پذیر توسط اینترفرون ایجاد می‌شود؛ یعنی همان ژن‌هایی که برای مبارزه با عفونت‌های ویروسی فعال می‌گردند. جهش و از دست رفتن عملکرد اِی‌دار۱ از ناپایداری آران‌ای دورشته‌ای جلوگیری می‌کند. تجمع آران‌ای دورشته‌ای بدون وجود عفونت ویروسی، تولید اینترفرون را تحریک کرده و باعث واکنش التهابی و پاسخ خودایمنی می‌شود. فنوتیپ در موش‌های فاقد این ژن (ناک‌اوت)، توسط فرم پی۱۵۰ اِی‌دار۱ که دارای دامنه Zα است (دامنه‌ای که به‌طور اختصاصی به کنفورماسیون دورشته‌ای چپ‌گرد موجود در زد-دی‌ان‌ای و زد-آران‌ای متصل می‌شود) نجات می‌یابد، اما ایزوفرم p110 که فاقد این دامنه است، چنین توانایی‌ای ندارد. | ## بخش 3: ای‌دار | در انسان، جهش پی۱۹۳اِی در دامنه Zα عامل سندرم ایکاردی-گوتیه و فنوتیپ شدیدترِ یافت شده در نکروز/دیستونی دوطرفه استریاتال است. اسکلروز جانبی آمیوتروفیک در نورون‌های حرکتی، مستدل‌ترین نشانگر بیماری اسکلروز جانبی آمیوتروفیک، پروتئین پیوندشونده به تی‌اِی‌آر دی‌ان‌ای (TDP-43) است. هنگامی که به دلیل کاهش بیان TDP-43، اختلالی در ویرایش آران‌ای رخ می‌دهد، نورون‌های حرکتی فاقد آنزیم‌های اِی‌دار۲ به‌صورت تنظیم‌نشده بیان می‌شوند که منجر به ایجاد کانال‌های کلسیم با نفوذپذیری غیرطبیعی می‌گردد. محققان در حال حاضر در حال توسعه یک درمان هدفمند مولکولی از طریق عادی‌سازی بیان اِی‌دار۲ هستند. سرطان ویرایش آران‌ای (A به I) القا شده توسط اِی‌دار ممکن است باعث جهش‌های خطرناک اسید آمینه‌ای شود. ویرایش آران‌ای پیام‌رسان معمولاً باعث جهش‌های بدمعنی می‌شود که منجر به تغییراتی در نواحی آغازین و پایانی ترجمه می‌گردد. با این حال، تغییرات حیاتی در اسیدهای آمینه می‌تواند رخ دهد که منجر به تغییر عملکرد چندین فرایند سلولی می‌شود. تغییرات اسید آمینه‌ای می‌تواند منجر به تغییرات ساختاری پروتئین در ساختارهای دوم، سوم و چهارم شود. محققان سطوح بالایی از ویرایش سرطان‌زای A به I را در پیش‌سازهای آران‌ای حلقوی مشاهده کرده‌اند که مستقیماً رابطه اِی‌دار با سرطان را تأیید می‌کند. کارسینوم هپاتوسلولار مطالعات روی بیماران مبتلا به سرطان کبد روندی از افزایش بیان اِی‌دار۱ و کاهش بیان اِی‌دار۲ را نشان داده است. نتایج نشان می‌دهند که این تنظیم نامنظم مسئول الگوی مختل شده ویرایش A به I در کارسینوم هپاتوسلولار کبد است و اِی‌دار۱ در این بافت به عنوان یک انکوژن (ژن سرطان‌زا) عمل می‌کند، در حالی که اِی‌دار۲ دارای فعالیت‌های سرکوب‌کننده تومور است. عدم تعادل در بیان اِی‌دار می‌تواند فراوانی تبدیل‌های A به I را در ناحیه کدکننده پروتئینِ ژن‌ها تغییر داده و منجر به تولید پروتئین‌های جهش‌یافته‌ای شود که بیماری را پیش می‌برند. تنظیم نامنظم اِی‌دار۱ و اِی‌دار۲ می‌تواند به عنوان یک نشانگر احتمالی برای پیش‌بینی سیر بیماری (پروگنوستیک) استفاده شود. ملانوم مطالعات نشان داده‌اند که از دست رفتن اِی‌دار۱ به رشد و متاستاز ملانوم کمک می‌کند. آنزیم‌های اِی‌دار می‌توانند روی ریزآران‌ای اثر گذاشته و بر زیست‌ساخت، پایداری و/یا هدف پیوند آن تأثیر بگذارند. اِی‌دار۱ ممکن است توسط پروتئین متصل‌شونده به عامل واکنش‌دهنده به آدنوزین مونوفسفات حلقه‌ای کاهش یابد و توانایی آن برای اثرگذاری بر میکرو آران‌ای محدود شود. هنگامی که اِی‌دار توسط CREB کاهش می‌یابد، ریزآران‌ای-۴۵۵–۵پی ویرایش‌نشده یک پروتئین سرکوب‌کننده تومور به نام «پروتئین ۱ متصل‌شونده به عامل واکنش‌دهنده به آدنوزین مونوفسفات حلقه‌ای» را کاهش داده و در یک مدل زنده (درون‌تنی)، به پیشرفت ملانوم کمک می‌کند. دیسکروماتوز متقارن ارثی جهش «گلیسین-۱۰۰۷-آرژنین» در اِی‌دار۱ و همچنین سایر نسخه‌های کوتاه شده، به عنوان عاملی در برخی موارد دی‌اس‌اچ۱ شناخته شده‌اند. این بیماری با لکه‌های تیره پوستی (هایپرپیگمانتاسیون) در دست‌ها و پاها شناخته می‌شود و می‌تواند در خانواده‌های ژاپنی و چینی رخ دهد. اچ‌آی‌وی نشان داده شده است که سطوح بیان پروتئین اِی‌دار۱ در طول عفونت اچ‌آی‌وی افزایش می‌یابد و پیشنهاد شده است که این آنزیم مسئول جهش‌های A به G در ژنوم اچ‌آی‌وی است که باعث مهار تکثیر آن می‌شود. | ## جمع‌بندی | جهش در ژنوم اچ‌آی‌وی توسط اِی‌دار۱ ممکن است در برخی موارد منجر به جهش‌های ویروسی مفیدی شود که می‌توانند در ایجاد مقاومت دارویی نقش داشته باشند.