موضوع مقاله: لیزدگزامفتامین مزیلات | مخاطب: عمومی | لحن: دانشنامه‌ای | ساختار: عنوان، مقدمه، 3 بخش، جمع‌بندی | مقاله: | # لیزدگزامفتامین مزیلات | مقدمه: عوارض جانبی شایع لیس‌دگزامفتامین شامل کاهش اشتها، اضطراب، اسهال، بی‌خوابی، تحریک‌پذیری، درد شکمی و تهوع است. | ## بخش 1: لیزدگزامفتامین مزیلات | عوارض جانبی نادر اما جدی شامل پارانویا، شیدایی، ایست قلبی در افراد با مشکلات قلبی زمینه‌ای و روان‌پریشی می‌شود.به دلیل نحوه عملکرد کاملا متفاوت این دارو با سایر آمفتامین‌ها ( آدرال، اسپید خیابانی و دکستروآمفتامین) این دارو پتانسیل سو مصرف کمتری دارد زیرا مصرف آن فقط از طریق دهان ممکن است و مصرف آن به سایر روش ها (از طریق بینی، تزریق و غیره) هیچ تغییری در اثر آن ایجاد نمی‌کند. استفاده از آن در دوران بارداری ممکن است به جنین آسیب برساند و مصرف آن در دوران شیردهی توسط شرکت سازنده توصیه نمی‌شود. لیس‌دگزامفتامین یک پیش‌داروی غیرفعال است که از واکنش تراکمی ال-لیزین، یک اسید آمینه طبیعی، و دکستروآمفتامین تشکیل می‌شود. در بدن، فرآیندهای متابولیک این واکنش را معکوس کرده و عامل فعال، یعنی دکستروآمفتامین که یک محرک دستگاه عصبی مرکزی (CNS) است، را آزاد می‌کند. لیس‌دگزامفتامین برای استفاده پزشکی در ایالات متحده در سال ۲۰۰۷ و در اتحادیه اروپا در سال ۲۰۱۲ تأیید شد. در سال ۲۰۲۳، این دارو هفتاد و ششمین داروی رایج تجویز شده در ایالات متحده با بیش از ۹ میلیون نسخه بود. این دارو در بریتانیا یک ماده کنترل‌شده کلاس B، در استرالیا یک داروی کنترل‌شده جدول ۸ و در ایالات متحده یک ماده کنترل‌شده جدول II است. این دارو کاربردهای مشابهی با دیگر آمفتامین‌های دارویی دارد، مانند درمان حمله خواب. افراد بالای ۶۵ سال به‌طور معمول در کارآزمایی‌های بالینی لیس‌دگزامفتامین برای ADHD مورد آزمایش قرار نگرفته‌اند. بر اساس یک بررسی سیستماتیک در سال ۲۰۱۹، لیس‌دگزامفتامین مؤثرترین درمان برای ADHD در بزرگسالان بود. افزایش عملکرد اشکال دارویی موجود لیس‌دگزامفتامین به صورت نمک مسیلات و به شکل کپسول‌های خوراکی و قرص‌های جویدنی موجود است. یک دوز ۵۰ میلی‌گرمی لیس‌دگزامفتامین دی‌مسیلات از نظر مقدار دکستروآمفتامین موجود، تقریباً هم‌مولار با دوز ۲۰ میلی‌گرمی دکستروآمفتامین سولفات یا ۱۵ میلی‌گرم دکستروآمفتامین پایه آزاد است. کپسول‌های لیس‌دگزامفتامین را می‌توان به‌طور کامل بلعید، یا می‌توان آن‌ها را باز کرده و محتویات را در آب، ماست یا پوره سیب مخلوط و مصرف کرد. موارد منع مصرف مصرف دارویی لیس‌دگزامفتامین در افرادی که به محصولات آمفتامین یا هر یک از ترکیبات غیرفعال فرمولاسیون حساسیت شدید دارند، منع مصرف دارد. همچنین در بیمارانی که طی ۱۴ روز گذشته از مهارکننده مونوآمین اکسیداز (MAOI) استفاده کرده‌اند، منع مصرف دارد. محصولات آمفتامین توسط سازمان غذا و داروی آمریکا (USFDA) در افراد با سابقه سوءمصرف دارو، بیماری قلبی، یا تحریک‌پذیری یا اضطراب شدید، یا در کسانی که در حال حاضر دچار تصلب شرایین، آب‌سیاه، پرکاری تیروئید یا پرفشاری خون شدید هستند، منع مصرف دارد. با این حال، یک بیانیه اجماع پزشکی اروپایی در مورد ADHD بزرگسالان اشاره کرد که محرک‌ها سوءمصرف مواد را در بزرگسالان مبتلا به ADHD و اختلال مصرف مواد همزمان تشدید نمی‌کنند و نباید از مصرف آنها در این افراد خودداری شود. در هر صورت، این بیانیه اشاره کرد که محرک‌های سریع‌الاثر باید در افراد مبتلا به هر دو ADHD و اختلال مصرف مواد اجتناب شود و فرمولاسیون‌های محرک با رهایش کندتر مانند متیل‌فنیدات OROS (کنسرتا) و لیس‌دگزامفتامین به دلیل پتانسیل سوءمصرف پایین‌تر، باید ترجیح داده شوند. اطلاعات تجویزی تأیید شده توسط اداره کالاهای درمانی استرالیا، بی‌اشتهایی عصبی را نیز به موارد منع مصرف اضافه می‌کند. عوارض جانبی محصولات حاوی لیس‌دگزامفتامین دارای پروفایل ایمنی دارو قابل مقایسه‌ای با محصولات حاوی آمفتامین هستند. عوارض جانبی اصلی لیس‌دگزامفتامین در کارآزمایی‌های بالینی کوتاه‌مدت (با شیوع ≥۵٪) شامل کاهش اشتها، بی‌خوابی، خشکی دهان، کاهش وزن، تحریک‌پذیری، درد بالای شکم، تهوع، استفراغ، اسهال، یبوست، افزایش ضربان قلب، اضطراب، سرگیجه و احساس بی‌قراری بوده است. | ## بخش 2: لیزدگزامفتامین مزیلات | عوارض جانبی نادر اما جدی لیس‌دگزامفتامین ممکن است شامل شیدایی، مرگ ناگهانی قلبی در افراد با مشکلات قلبی زمینه‌ای، روان‌پریشی ناشی از محرک و سندرم سروتونین باشد. تداخلات دارویی عوامل اسیدی‌کننده: داروها یا غذاهایی که ادرار را اسیدی می‌کنند، مانند اسید آسکوربیک، دفع ادراری دکستروآمفتامین را افزایش می‌دهند و در نتیجه نیمه‌عمر و اثربخشی دکستروآمفتامین در بدن را کاهش می‌دهند. عوامل قلیایی‌کننده: داروها یا غذاهایی که ادرار را قلیایی می‌کنند، مانند سدیم بی‌کربنات، دفع ادراری دکستروآمفتامین را کاهش می‌دهند و در نتیجه نیمه‌عمر و اثربخشی دکستروآمفتامین در بدن را افزایش می‌دهند. مهارکننده‌های CYP2D6: هیدروکسیل‌دار کردن از طریق آنزیم سیتوکروم پی ۴۵۰ CYP2D6 مسیر اصلی متابولیسم دکستروآمفتامین است. مهارکننده‌های قوی CYP2D6، مانند پاروکستین، فلوکستین، بوپروپیون و دولوکستین، ممکن است متابولیسم دکستروآمفتامین را مهار کرده و در نتیجه میزان قرارگیری بدن در معرض آن را افزایش دهند. مصرف همزمان لیس‌دگزامفتامین با مهارکننده‌های CYP2D6 ممکن است خطر سندرم سروتونین را به دلیل افزایش قرارگیری در معرض دارو، افزایش دهد. مهارکننده‌های مونوآمین اکسیداز: مصرف همزمان MAOIها و محرک‌های سیستم عصبی مرکزی مانند لیس‌دگزامفتامین می‌تواند باعث بحران پرفشاری خون شود. مهارکننده‌های بازجذب نوراپی‌نفرین (NRIs) مانند اتوموکستین از آزادسازی نوراپی‌نفرین ناشی از آمفتامین‌ها جلوگیری کرده و مشخص شده است که اثرات محرک، سرخوشی‌آور و مقلد سمپاتیک دکستروآمفتامین را در انسان کاهش می‌دهند. فارماکولوژی سازوکار عمل لیس‌دگزامفتامین یک پیش‌داروی غیرفعال است که در بدن به دکستروآمفتامین، یک ترکیب فعال دارویی که مسئول فعالیت دارو است، تبدیل می‌شود. پس از مصرف خوراکی، لیس‌دگزامفتامین توسط آنزیم‌ها در گلبول‌های قرمز خون به ال-لیزین، یک اسید آمینه ضروری طبیعی، و دکستروآمفتامین تجزیه می‌شود. تبدیل لیس‌دگزامفتامین به دکستروآمفتامین تحت تأثیر پی‌اچ دستگاه گوارش قرار نمی‌گیرد و بعید است که تحت تأثیر تغییرات در زمان‌های طبیعی عبور گوارشی قرار گیرد. مطالعات یک رابطه خطی بین حداکثر غلظت پلاسمایی دکستروآمفتامین و دوز لیس‌دگزامفتامین تا دوزهای ۲۵۰ میلی‌گرم نشان می‌دهند. ایزومرهای نوری آمفتامین، یعنی دکستروآمفتامین و لووآمفتامین، آگونیست‌های TAAR1 و مهارکننده‌های انتقال‌دهنده وزیکولی مونوآمین ۲ هستند که می‌توانند وارد نورون‌های مونوآمین شوند؛ این امر به آنها اجازه می‌دهد انتقال‌دهنده‌های عصبی مونوآمین (دوپامین، نوراپی‌نفرین و سروتونین و غیره) را از محل‌های ذخیره‌سازی خود در نورون پیش‌سیناپسی آزاد کرده و همچنین از بازجذب این انتقال‌دهنده‌ها از شکاف سیناپسی جلوگیری کنند. لیس‌دگزامفتامین برای ایجاد یک اثر طولانی‌مدت که در طول روز پایدار باشد و پتانسیل سوءمصرف آن کاهش یابد، توسعه داده شد. اتصال اسید آمینه لیزین، میزان نسبی دکستروآمفتامین موجود در جریان خون را کاهش می‌دهد. از آنجایی که هیچ دکستروآمفتامین آزادی در کپسول‌های لیس‌دگزامفتامین وجود ندارد، دکستروآمفتامین از طریق دستکاری مکانیکی، مانند خرد کردن یا استخراج ساده، در دسترس قرار نمی‌گیرد. لیس‌دگزامفتامین یک فرمول تک-انانتیومری دکستروآمفتامین است که مشابه دکسدرین است، اما با سایر داروهای مبتنی بر آمفتامین مانند آدرال، که حاوی دکستروآمفتامین و لووآمفتامین با نسبت ۳:۱ است، یا مخلوط‌های راسمیک مانند ایوکیو (Evekeo) و بنزدرین که تولید آن متوقف شده و نمک‌های آمفتامین با نسبت انانتیومری ۱:۱ بودند، تفاوت دارد. مطالعات نشان می‌دهند که لیس‌دگزامفتامین ممکن است پتانسیل سوءمصرف کمتری نسبت به دکستروآمفتامین و پروفایل سوءمصرفی مشابه با دی‌اتیل‌پروپیون در دوزهای مورد تأیید FDA برای درمان اختلال کم‌توجهی - بیش‌فعالی داشته باشد، اما همچنان در صورت مصرف بیش از ۱۰۰٪ از این دوز، پتانسیل سوءمصرف بالایی دارد. شیمی لیس‌دگزامفتامین یک آمفتامین استخلافی با یک پیوند آمیدی است که از واکنش تراکمی دکستروآمفتامین با گروه کربوکسیلات اسید آمینه ضروری ال-لیزین تشکیل می‌شود. این واکنش با حفظ استریوشیمی رخ می‌دهد، بنابراین محصول لیس‌دگزامفتامین به صورت یک استریوایزومر منفرد وجود دارد. نام‌های ممکن بسیاری برای لیس‌دگزامفتامین بر اساس نام‌گذاری آیوپاک وجود دارد، اما معمولاً به آن یا گفته می‌شود. | ## بخش 3: لیزدگزامفتامین مزیلات | واکنش تراکمی با از دست دادن آب رخ می‌دهد: (S)- + (S)- → (S,S)- + گروه عاملی‌های آمین در معرض اکسیداسیون در هوا آسیب‌پذیر هستند و بنابراین داروهای حاوی آنها معمولاً به صورت نمک فرموله می‌شوند که در آن این بخش پروتون‌دار شده است. این کار پایداری، حلالیت در آب را افزایش می‌دهد و با تبدیل یک ترکیب مولکولی به یک ترکیب یونی، نقطه ذوب را افزایش داده و در نتیجه یک محصول جامد را تضمین می‌کند. در مورد لیس‌دگزامفتامین، این امر با واکنش با دو اکی‌والان متان‌سولفونیک اسید برای تولید نمک دیمسیلات، یک پودر محلول در آب (۷۹۲ میلی‌گرم بر میلی‌لیتر) با رنگ سفید تا کرم به دست می‌آید. + 2 → مقایسه با سایر فرمولاسیون‌ها لیس‌دگزامفتامین دی‌مسیلات یک فرمولاسیون تجاری برای ارائه دکستروآمفتامین است. + مقدار آمفتامین پایه در داروهای آمفتامینی تجاری نام دارو نام رایج آمفتامین پایه آمفتامین بنزدرین، ایوکیو ۱۰۰٪ راسمیک (d- و l-آمفتامین) نمک‌های مخلوط آمفتامین آدرال، آمفیزا ۷۵٪ d- و ۲۵٪ l-آمفتامین (راسمیک) دکستروآمفتامین دکسدرین، زنزدی ۱۰۰٪ d-آمفتامین لیس‌دگزامفتامین ویوانس، الونس ۱۰۰٪ d-آمفتامین (پیش‌دارو) تاریخچه لیس‌دگزامفتامین توسط رابرت اوبرلندر در شرکت «نیو ریور فارماسیوتیکالز» با نام NRP104 توسعه دارو یافت، پیش از آنکه این شرکت توسط تاکدا فارماسوتیکال کمپانی از طریق خرید شایر پی‌ال‌سی پیش از عرضه به بازار، خریداری شود. این دارو برای ایجاد نسخه‌ای با اثر طولانی‌تر و سوءمصرف دشوارتر از دکستروآمفتامین ساخته شد، زیرا نیاز به تبدیل به دکستروآمفتامین از طریق آنزیم‌ها در گلبول‌های قرمز، شروع اثر آن را بدون توجه به راه مصرف دارو به تأخیر می‌اندازد. در فوریه ۲۰۰۷، سازمان غذا و داروی آمریکا (FDA) لیس‌دگزامفتامین را برای درمان ADHD تأیید کرد. در اوت ۲۰۰۹، بهداشت کانادا بازاریابی لیس‌دگزامفتامین را برای مصرف با نسخه تأیید کرد. در ژانویه ۲۰۱۵، لیس‌دگزامفتامین توسط FDA برای درمان اختلال پرخوری در بزرگسالان تأیید شد. پژوهش افسردگی آمفتامین از دهه ۱۹۳۰ برای درمان افسردگی استفاده می‌شد و به عنوان اولین داروی ضدافسردگی توصیف شده است. در مطالعات بالینی در دهه‌های ۱۹۷۰ و ۱۹۸۰، مشخص شد که محرک‌های روانی، از جمله آمفتامین و متیل‌فنیدات، به‌طور موقت خلق و خو را در اکثر افراد مبتلا به افسردگی بهبود می‌بخشند و فعالیت روانی-حرکتی را در تقریباً همه افراد افزایش می‌دهند. برخی از کارآزمایی‌های بالینی که از لیس‌دگزامفتامین به عنوان درمان کمکی با یک مهارکننده انتخابی بازجذب سروتونین (SSRI) یا مهارکننده بازجذب سروتونین-نوراپی‌نفرین (SNRI) برای افسردگی مقاوم به درمان استفاده کردند، نشان دادند که این روش مؤثرتر از استفاده از SSRI یا SNRI به تنهایی نیست. مطالعات دیگر نشان دادند که محرک‌های روانی، داروهای ضدافسردگی را تقویت می‌کنند و برای افسردگی مقاوم به درمان کمتر از حد نیاز تجویز می‌شوند. در این مطالعات، بیماران بهبود قابل توجهی در انرژی، خلق و خو و فعالیت روانی-حرکتی نشان دادند. دستورالعمل‌های بالینی در استفاده از محرک‌ها برای افسردگی احتیاط را توصیه می‌کنند و آنها را تنها به عنوان عوامل کمکی خط دوم درمان یا خط سوم درمان توصیه می‌کنند. در فوریه ۲۰۱۴، شرکت شایر اعلام کرد که دو کارآزمایی بالینی در مراحل پایانی نشان داده‌اند که ویوانس یک درمان مؤثر برای افسردگی نیست و توسعه برای این مورد مصرف متوقف شد. یک فراتحلیل در سال ۲۰۱۸ از کارآزمایی‌های تصادفی کنترل‌شده لیس‌دگزامفتامین برای تقویت ضدافسردگی در افراد مبتلا به اختلال افسردگی عمده—که اولین مورد انجام شده بود—نشان داد که لیس‌دگزامفتامین به‌طور قابل توجهی بهتر از دارونما در بهبود نمرات مقیاس درجه‌بندی افسردگی مونتگومری–آسبرگ، نرخ پاسخ یا نرخ بهبودی نبود. با این حال، نشانه‌هایی از یک اثر کوچک در بهبود علائم افسردگی وجود داشت که به سطح معناداری نزدیک بود. در یک فراتحلیل شبکه‌ای بعدی در سال ۲۰۲۲، لیس‌دگزامفتامین به عنوان یک تقویت‌کننده ضدافسردگی برای افسردگی مقاوم به درمان به‌طور قابل توجهی مؤثر بود. | ## جمع‌بندی | اگرچه لیس‌دگزامفتامین در درمان افسردگی در کارآزمایی‌های بالینی اثربخشی محدودی نشان داده است، یک مطالعه بالینی فاز ۲ نشان داد که افزودن لیس‌دگزامفتامین به یک داروی ضدافسردگی، کارکردهای اجرایی را در افراد مبتلا به اختلال افسردگی عمده خفیف اما با اختلال مداوم در کارکردهای اجرایی بهبود می‌بخشد.