موضوع مقاله: فاکتور شبه‌کروپل ۴ | مخاطب: عمومی | لحن: دانشنامه‌ای | ساختار: عنوان، مقدمه، 3 بخش، جمع‌بندی | مقاله: | # فاکتور شبه‌کروپل ۴ | مقدمه: فاکتور شبه‌کروپل ۴ یا فاکتور شبه‌کروپل غنی‌شده در روده عضوی از خانواده فاکتورهای شبه‌کروپ از فاکتورهای رونویسی انگشت روی است که به خانواده نسبتاً بزرگ فاکتورهای رونویسی شبهSP1 تعلق دارد. | ## بخش 1: فاکتور شبه‌کروپل ۴ | این پروتئین در تنظیم تکثیر سلولی، تمایز، آپوپتوز و برنامه‌ریزی مجدد سلول‌های سوماتیک نقش دارد. همچنین شواهد نشان می‌دهند که فاکتور شبه‌کروپل ۴ در برخی سرطان‌های خاص، از جمله سرطان روده بزرگ، یک سرکوب‌کننده تومور است. این فاکتور دارای سه انگشت روی سیستئین۲هیستیدین۲ در پایانهٔ کربوکسیل خود است که شباهت نزدیکی به فاکتور شبه‌کروپل دیگری یعنی فاکتور شبه‌کروپل ۲ دارند. فاکتور شبه‌کروپل ۴ دارای دو توالی متمرکزکننده هسته‌ای است که به آن سیگنال می‌دهند تا در هسته مستقر شود. در سلول‌های بنیادی جنینی (ESCs)، ثابت شده است که فاکتور شبه‌کروپل ۴ شاخص خوبی برای ظرفیت شبه‌بنیادی است. در انسان، این پروتئین دارای ۵۱۳ اسید آمینه با وزن مولکولی پیش‌بینی‌شده تقریباً ۵۵ کیلو دالتون است و توسط ژن KLF4 کدگذاری می‌شود. ژن KLF4 در شامپانزه، میمون رزوس، سگ، گاو، موش، خرموش، مرغ، گورخرماهی و قورباغه حفظ شده است. عملکرد این پروتئین عملکردهای متنوعی دارد و به این دلیل مورد توجه قرار گرفته است که برخی از عملکردهای آن ظاهراً متناقض هستند، اما عمدتاً به دلیل کشف نقش اساسی آن به عنوان یکی از چهار فاکتور کلیدی که برای القای سلول‌های بنیادی چندتوان ضروری هستند، اهمیت یافته است. فاکتور شبه‌کروپل ۴ در سلول‌های بدون تقسیم به میزان بالایی بیان می‌شود و بیان بیش از حد آن باعث توقف چرخه سلولی می‌گردد. فاکتور شبه‌کروپل ۴ به‌ویژه در جلوگیری از تقسیم سلولی در هنگام آسیب دیدن دی‌ان‌ای اهمیت دارد. فاکتور شبه‌کروپل ۴ همچنین در تنظیم تعداد سانتروزوم و تعداد کروموزوم (پایداری ژنتیکی) و در تقویت بقای سلولی نقش مهمی دارد. با این حال، برخی مطالعات نشان داده‌اند که تحت شرایط خاص، این پروتئین ممکن است نقش خود را از تقویت بقای سلول به تقویت مرگ سلول تغییر دهد. فاکتور شبه‌کروپل ۴ در سلول‌هایی که تقسیم نمی‌شوند و در اپیتلیوم روده به‌طور نهایی تمایز یافته‌اند بیان می‌شود؛ جایی که این مولکول در تنظیم هموستاز بافت پوششی روده (تمایز نهایی سلولی و مکان‌یابی صحیح انواع مختلف سلول‌های اپیتلیوم روده) حائز اهمیت است. | ## بخش 2: فاکتور شبه‌کروپل ۴ | در اپیتلیوم روده، این پروتئین یک تنظیم‌کننده مهم برای ژن‌های مسیر پیام‌رسانی وینت و ژن‌های تنظیم‌کننده تمایز است. فاکتور شبه‌کروپل ۴ در بافت‌ها و اندام‌های متنوعی بیان می‌شود، از جمله: قرنیه که در آن برای عملکرد سد اپیتلیال مورد نیاز است و تنظیم‌کننده ژن‌های مورد نیاز برای هموستاز قرنیه است؛ پوست که در آن برای تکوین عملکرد سد نفوذپذیری پوست مورد نیاز است؛ بافت‌های استخوان و دندان که در آن‌ها نمو طبیعی اسکلتی را تنظیم می‌کند؛ سلول‌های اپیتلیال مجرای تولیدمثل نر و ماده موش که در نرها برای اسپرماتوزنز مناسب اهمیت دارد؛ سلول‌های اندوتلیال عروقی که در آن‌ها برای جلوگیری از نشت عروقی در پاسخ به محرک‌های التهابی حیاتی است؛ گلبول‌های سفید خون که در آن‌ها واسطه پاسخ‌های التهابی، تمایز سلولی و تکثیر است؛ کلیه‌ها که در آنجا در تمایز سلول‌های بنیادی جنینی و سلول‌های بنیادی چندتوان القایی (iPS) به دودمان کلیوی در شرایط آزمایشگاهی نقش دارد و بدتنظیمی آن با برخی آسیب‌شناسی‌های کلیوی مرتبط دانسته شده است. نقش‌ها در بیماری‌ها شواهد متعددی نشان داده‌اند که نقش فاکتور شبه‌کروپل ۴ در بیماری وابسته به بافت (Context-dependent) است؛ به طوری که تحت شرایط خاص ممکن است یک نقش را ایفا کند و تحت شرایط دیگر، نقشی کاملاً متضاد را بر عهده بگیرد. این پروتئین یک فاکتور ضد تومورزایی است و بیان آن اغلب در انواع مختلف سرطان‌های انسانی، مانند سرطان روده بزرگ، سرطان معده، کارسینوم سلول سنگفرشی مری، سرطان رودهٔ کوچک، سرطان پروستات، سرطان مثانه و سرطان ریه از دست می‌رود. با این حال، در برخی انواع سرطان، فاکتور شبه‌کروپل ۴ ممکن است به عنوان یک ترویج‌دهنده تومور عمل کند که در آن‌ها افزایش بیان ژن KLF4 گزارش شده است، مانند کارسینوم سلول سنگفرشی دهان و کارسینوم مجرایی اولیه پستان. همچنین، بیان بیش از حد KLF4 در پوست منجر به هیپرپلازی و دیسپلازی شد، که به ایجاد کارسینوم سلول سنگفرشی انجامید. یافته مشابهی در اپیتلیوم مری مشاهده شد، جایی که بیان ژن بیش از حد فاکتور شبه‌کروپل ۴ منجر به افزایش التهاب شد که در نهایت منجر به ایجاد سرطان سلول سنگفرشی مری در موش‌ها گردید. نشان داده شده است که این فاکتور در برخی سیستم‌ها با ترویج/حفظ ویژگی‌های بنیادی (Stemness) سلول‌های سرطانی، باعث تحریک گذار اپیتلیال-مزانشیمی می‌شود؛ همان‌طور که در سرطان لوزالمعده، سرطان سر و گردن، سرطان آندومتر، کارسینوم نازوفارنکس، سرطان پروستات و سرطان ریه سلول غیر کوچک دیده می‌شود. در شرایط گذار اپیتلیال-مزانشیمی القا شده توسط فاکتور رشد تغییردهنده بتا، نشان داده شد که نقش فاکتور شبه‌کروپل ۴ در همان سیستم‌هایی که باعث ترویج گذار اپیتلیال-مزانشیمی می‌شد، آن را سرکوب می‌کند، مانند سرطان پروستات و سرطان پانکراس. علاوه بر این، نشان داده شد که نقش فاکتور شبه‌کروپل ۴ باعث سرکوب گذار اپیتلیال-مزانشیمی در سرطان بافت پوششی، سرطان پستان، سرطان ریه، سلول‌های کارسینوم نازوفارنکس مقاوم به سیس‌پلاتین و در سلول‌های سرطان کبد (کارسینوم هپاتوسلولار) می‌شود. نقش فاکتور شبه‌کروپل ۴ نقش مهمی در چندین بیماری عروقی ایفا می‌کند، جایی که نشان داده شده است با کنترل قطبی‌شدن ماکروفاژها و تشکیل پلاک در تصلب شرایین، التهاب عروقی را تنظیم می‌کند. این فاکتور آپولیپوپروتئین ئی را که یک فاکتور ضد آترواسکلروتیک است، افزایش می‌دهد. این فاکتور ممکن است با تنظیم فعالیت ناچ ۱ رگ‌زایی را سرکوب کند، در حالی که در سیستم عصبی مرکزی، بیان بیش از حد آن منجر به دیسپلازی عروقی می‌شود. | ## بخش 3: فاکتور شبه‌کروپل ۴ | فاکتور شبه‌کروپل ۴ ممکن است با میانجی‌گری در مسیر التهابی وابسته به NF-κB، مانند ماکروفاژها، اپیتلیوم مری و در کولیت حاد القا شده با مواد شیمیایی در موش‌ها، باعث ترویج التهاب شود. علاوه بر این، این پروتئین، بیانِ وی‌کم۱ القاشده توسط فاکتور نکروزدهنده تومور آلفا را با هدف قرار دادن و مسدود کردن محل اتصال NF-κB به پروموتر وی‌کم۱ کاهش می‌دهد. با این حال، فاکتور شبه‌کروپل ۴ ممکن است فعال‌سازی سیگنال‌دهی التهابی را نیز سرکوب کند، مانند سلول‌های اندوتلیال در پاسخ به محرک‌های پیش‌التهابی. این فاکتور برای جلوگیری از ورود چرخه سلولی به میتوز پس از آسیب دی‌ان‌ای ناشی از تابش گاما، در ترویج مکانیسم‌های ترمیم دی‌ان‌ای (۲۰) و در جلوگیری از ورود سلول تابش‌دیده به مرگ برنامه‌ریزی‌شده سلولی (آپوپتوز) (۲۳٬۲۵٬۲۶) مورد نیاز است. در یک مطالعه، اهمیت درون‌تنی فاکتور شبه‌کروپل ۴ در پاسخ به آسیب دی‌ان‌ای ناشی از تابش گاما آشکار شد؛ جایی که حذف فاکتور شبه‌کروپل ۴ به‌طور اختصاصی از اپیتلیوم روده در موش‌ها، منجر به ناتوانی اپیتلیوم روده در بازسازی و در نتیجه افزایش مرگ‌ومیر این موش‌ها گردید. اگرچه فاکتور شبه‌کروپل ۴ به اندازه اوکت-۴ و ساکس ۲ مورد مطالعه قرار نگرفته است، اما به دلیل توانایی‌های پیچیده‌اش در رابطه با سرنوشت و توانمندی سلولی، در حوزه سلول‌های بنیادی مورد توجه قرار گرفته است. به‌طور مشخص، نشان داده شده است که چگونه فاکتور شبه‌کروپل ۴ به تنهایی می‌تواند بر سطح توانمندی یک سلول تأثیر بگذارد؛ برای مثال، کاهش تنظیم سریع ژن KLF4 در هر دو شرایط تمایز «دارای سرم» و «بدون سرمِ» اجسام امبریوئید رخ می‌دهد. علاوه بر این، سلول‌های بنیادی جنینی که ژن KLF4 را بیش از حد بیان می‌کنند، تمایز کاهش‌یافته و ظرفیت بیشتری برای خودنوسازی نشان دادند. از سال ۲۰۰۶ تا به امروز، کارهای پژوهشیِ دارای اهمیت بالینی در زمینه سلول‌های بنیادی و القای سلول‌های بنیادی به‌طور چشمگیری افزایش یافته است (بیش از ۱۰٬۰۰۰ مقاله تحقیقاتی، در مقایسه با حدود ۶۰ مقاله بین سال‌های ۱۹۰۰ تا ۲۰۰۵). مطالعات عملکردی درون‌تنی دربارهٔ نقش فاکتور شبه‌کروپل ۴ در سلول‌های بنیادی نادر هستند. اخیراً گروهی نقش فاکتور شبه‌کروپل ۴ را در جمعیت خاصی از سلول‌های بنیادی روده، یعنی سلول‌های بنیادی +Bmi1 مورد بررسی قرار دادند. این جمعیت از سلول‌های بنیادی روده: به‌طور طبیعی دارای تقسیم کند هستند، به مقاوم بودن در برابر آسیب‌های ناشی از تابش شناخته می‌شوند و مسئول بازسازی اپیتلیوم روده پس از آسیب تابشی هستند. | ## جمع‌بندی | این مطالعه نشان داد که در روده، به دنبال آسیب دی‌ان‌ای ناشی از تابش گاما، فاکتور شبه‌کروپل ۴ می‌تواند بازسازی اپیتلیال را با تعدیل سرنوشت خودِ سلول‌های بنیادی +Bmi1 و متعاقباً تکوین دودمان‌های مشتق شده از سلول‌های بنیادی روده +Bmi1 تنظیم کند.