موضوع مقاله: MTOR | مخاطب: عمومی | لحن: دانشنامه‌ای | ساختار: عنوان، مقدمه، 3 بخش، جمع‌بندی | مقاله: | # MTOR | مقدمه: مولکولِ هدفِ راپامایسین در پستانداران که بیشتر با نام «اِم‌تُـر» (mTOR) شناخته می‌شود یک آنزیم کیناز است که در انسان توسط ژن «MTOR» کُدگذاری می‌شود. | ## بخش 1: MTOR | این آنزیم عضوی از کینازهای وابسته به فسفاتیدیل‌اینوزیتول ۳-کیناز در خانوادهٔ پروتئین کینازها است. به‌طور مشخص، این پروتئین عملکردی همچون پروتئین کیناز اختصاصی سرین/ترئونین دارد که در تنظیم رشد سلولی، تکثیر سلولی، حرکت سلولی، بقای سلولی، بیوسنتز پروتئین، خودخواری و رونویسی ژنی دخالت دارد. به عنوان یک جزء اصلی mTORC2، پروتئین mTOR همچنین نقشی چون یک تیروزین کیناز ایفا می‌کند که باعث فعال شدن گیرنده‌های انسولین و گیرنده فاکتور رشد ۱ شبه‌انسولین می‌گردد. کشف راپا نوئی (جزیرهٔ ایستر - شیلی) تاریخچهٔ پژوهش‌های مرتبط با این پروتئین در دهه ۱۹۶۰ با یک سفر اکتشافی به جزیره ایستر (که ساکنان بومی‌اش آنرا «راپا نوئی» می‌خوانند) آغاز شد که هدفش شناسایی محصولات طبیعی در گیاهان و خاک، با امکانِ بالقوۀ درمانی بود. در سال ۱۹۷۲، «سورن سیگال» مولکول کوچکی در باکتری «استرپتومایسس هیگروسکوپیکوس» خاک را شناسایی و تلخیص کرد که خواص قوی ضد قارچی داشت. او نام این ماده را «راپامایسین» نهاد که اشاره ای به محل کشف و فعالیت اصلی آن بود. با این حال، آزمایش‌های اولیه نشان داد که راپامایسین همچنین دارای فعالیت ضد سرطانی قوی و سرکوب‌کننده دستگاه ایمنی و خواص کشندگی یاخته‌ای است. راپامایسین در ابتدا مورد توجه صنعت داروسازی قرار نگرفت تا اینکه در دهه ۱۹۸۰، شرکت داروسازی آمریکایی وایت-آیرست از تلاش‌های سیگال برای بررسی بیشتر تأثیر راپامایسین بر سیستم ایمنی استقبال کرد. این موضوع در نهایت منجر به تأیید این دارو توسط سازمان غذا و داروی آمریکا به عنوان یک سرکوب‌کننده سیستم ایمنی پس از انجام پیوند کلیه شد. تاریخچه بعدی کشف این مولکول مهم حاصلِ پژوهش‌های مستقل و جداگانه‌ای بر روی محصول طبیعی راپامایسین توسط جوزف هایتمن، رائو مووا و مایکل ان. هال و همکاران به‌طور مستقل ژن‌هایی را که واسطه سمیت راپامایسین بر روی قارچ‌ها هستند، شبیه‌سازی کردند که به عنوان کلی ژن‌های TOR/DRR شناخته می‌شوند. با این حال، هدفِ مولکولیِ کمپلکس ترکیبی اف‌کی‌بی‌پی۱۲-راپامایسین در پستانداران شناخته نشده باقی ماند. آبراهام کار می‌کردند، به‌طور جداگانه، پروتئینی را کشف کردند که مستقیماً با کمپلکس اف‌کی‌بی‌پی۱۲-راپامایسین تعامل داشت که به دلیل همسانی آن با TOR/DRR مخمر، به mTOR معروف شد. در پستانداران، با متوقف کردن گذار چرخۀ سلولی از فاز G1 به فاز S در لنفوسیت‌های تی، سیستم ایمنی را سرکوب می‌شود؛ بنابراین، از آن به عنوان یک داروی سرکوب‌کننده سیستم ایمنی پس از پیوند عضو استفاده می‌شود. علاقه به راپامایسین در سال ۱۹۸۷ به‌دنبالِ کشف یک محصول طبیعی سرکوبگر سیستم ایمنی به نام تاکرولیموس دوباره شدت گرفت. در سال‌های ۱۹۸۹ و ۱۹۹۰، مشخص شد که تاکرولیموس و راپامایسین به ترتیب موجب مهار گیرنده لنفوسیت تی (TCR) و مسیرهای سیگنالینگ گیرنده اینترلوکین ۲ می‌شوند. این دو محصول طبیعی برای کشف پروتئین‌های اتصال‌دهنده تاکرولیموس و راپامایسین، از جمله اف‌کی‌بی‌پی۱۲، و همچنین ارائه شواهدی برای بروز «جهش‌های کارکردزا» به کار رفت که نشان می‌داد ترکیبات اف‌کی‌بی‌پی۱۲-تاکرولیموس و اف‌کی‌بی‌پی۱۲-راپامایسین ممکن است از طریق مکانیسم‌های «کارکردزا» که عملکردهای سلولی مشخصی را هدف قرار می‌دهند، عمل کنند. این پژوهش‌ها شامل مطالعات بسیار مهمی توسط فرانسیس دومون و نولان سیگال در مِـرک بود که نشان داد تاکرولیموس و راپامایسین به‌عنوان آنتاگونیست متقابل رفتار می‌کنند. این مطالعات اف‌کی‌بی‌پی۱۲ را به عنوان یک هدف احتمالی راپامایسین مطرح کردند، اما در ضمن پیش‌بینی کردند که این کمپلکس ترکیبی ممکن است با عنصر دیگری از یک آبشار مکانیکی تعامل داشته باشد. در سال ۱۹۹۱ مشخص شد که احتمالا کلسی‌نورین، مولکول هدفِ «اف‌کی‌بی‌پی۱۲-اف‌کی۵۰۶» است. مولکول هدفِ اف‌کی‌بی‌پی۱۲-راپامایسین همچنان نامعلوم بود تا اینکه مطالعات ژنتیکی و مولکولی در مخمر نشان داد اف‌کی‌بی‌پی۱۲ مولکول هدف راپامایسین است. در سال‌های ۱۹۹۱ و ۱۹۹۳ مشخص شد پروتئین‌های TOR1 و TOR2، اهداف کمپلکس اف‌کی‌بی‌پی۱۲-راپامایسین هستند، و پس از آن در سال ۱۹۹۴ چندین گروه از دانشمندان به‌طور مستقل کشف کردند، «mTOR کیناز» هدف مستقیم اف‌کی‌بی‌پی۱۲-راپامایسین در بافت‌های پستانداران است. تجزیه و تحلیل توالی mTOR نشان داد که این مولکول، اُرتولوگ مستقیم پروتئین‌های کدگذاری شده توسط ژن‌های TOR1 و TOR2 در مخمرهاست که جوزف هایتمن، رائو مووا و مایکل ان. جورج لیوی و همکارانش نیز بعدها و به‌طور مستقل در مقاله‌هایی که در اکتبر ۱۹۹۳ منتشر شد، همان ژن‌ها را گزارش کردند که آنها را ژن‌های مقاومت غالب راپامایسین ۱ و ۲ (DRR1 و DRR2) نامیدند. به دلیل گیج‌کننده بودن این نام گذاری‌های متعدد، عنوانِ mTOR، که نخستین بار توسط «رابرت تی. آبراهام» استفاده شده بود، به‌طور فزاینده‌ای توسط جامعه دانشمندانی که بر روی مسیرهای پیام رسانی mTOR در سلول‌ها کار می‌کردند، برای نامیدن این پروتئین به کار گرفته شد تا ادای احترامی هم به مولکول اولیهٔ TOR مخمر باشد که توسط هایتمن، مووا و هال کشف شده بود. این مولکول در بازل سوئیس کشف شد و واژه TOR در آلمانی به معنای «دروازه» است و شهر بازل زمانی توسط دیوارهای بلندی با ۴ دروازه ورودی به داخل شهر احاطه شده بود. در سال ۲۰۰۹ میلادی، کمیته نام‌گذاری ژن هوگو به‌طور رسمی نام اف‌کی‌بی‌پی۱۲ را به mTOR (به معنای «هدف مکانیکی راپامایسین») تغییر دارد. کشف TOR و شناسایی mTOR پس از آن، دری را به روی مطالعه مولکولی و فیزیولوژیکی سلولی باز کرد که امروزه «مسیر mTOR» نامیده می‌شود و تأثیر فراوانی بر رشد سریع حوزه زیست‌شناسی شیمیایی داشته است، جایی که مولکول‌های کوچک به عنوان کاوشگر زیستی استفاده می‌شوند. عملکرد مولکول mTOR پیام‌های دریافتیِ بالادست را تجمیع و ادغام می‌کند؛ از جمله سیگنال‌های مربوط به انسولین، فاکتورهای رشد، فاکتور رشد شبه انسولین ۱، فاکتور رشد شبه انسولین ۲ و آمینو اسیدها. مسیر mTOR یکی از تنظیم‌کننده اصلی سوخت‌وساز و فیزیولوژی پستانداران است و نقش مهمی در عملکرد بافت‌ها از جمله کبد، ماهیچه، بافت چربی سفید و قهوه‌ای و مغز دارد و در جریان برخی بیماری‌های انسان همچون دیابت، چاقی، افسردگی، و برخی انواع سرطان دچار بی‌نظمی است. این دو کمپلکس در بخش‌های مختلف درون سلولی قرار می‌گیرند، بنابراین بر فعال‌سازی و عملکرد آنها اثر می‌گذارند. این کمپلکس به‌عنوان یک حسگر مواد مغذی/انرژی/اکسایش-کاهش عمل کرده و ساخت پروتئین را کنترل می‌کند. فعالیت mTORC1 توسط راپامایسین، انسولین، فاکتورهای رشد، اسید فسفاتیدیک، برخی آمینو اسیدها و مشتقات‌شان (مثلا لوسین و بتا-هیدروکسی بتا-متیل‌بوتیریک اسید)، محرک‌های مکانیکی و استرس اکسیداتیو تنظیم می‌شود. این کمپلکس نقش مهمی در تنظیم ریزرشته‌های اکتین از طریق تحریک رشته‌های اف-اکتین، پاکسیلین، پروتئین مبدل RhoA و همچنین RAC1، سی‌دی‌سی۴۲ و پروتئین کیناز سی آلفا (PKCα) دارد. کمپلکس 2 mTOR همچنین موجب فسفریلاسیون پروتئین کیناز بی (نوعی پروتئین کیناز اختصاصی سرین/ترئونین) در ریشهٔ سرینی شمارهٔ ۴۷۳ شده و بدین ترتیب سوخت‌وساز سلول و بقای آنرا تحت تأثیر قرار می‌دهد. عمل اخیر سبب می‌شود پروتئین کیناز بی بر روی ریشهٔ ترئونین شمارهٔ ۳۰۸ هم توسط آنزیم کیناز ۱ وابسته به فسفواینوزیتید فسفریله و کاملاً فعال شود. علاوه بر تمام اینها، این کمپلکس مولکولی خواصی شبیه به تیروزین کیناز از خود نشان می‌دهد و گیرنده فاکتور رشد ۱ شبه‌انسولین را بر روی تیروزین ۱۱۳۱/۱۱۳۶ و گیرنده انسولین را روی ۱۱۴۶/۱۱۵۱ فسفریله کرده و هردوی این گیرنده‌ها را فعال می‌کند. مهار توسط راپامایسین راپامایسین کمپلکس 1 mTOR را مهار می‌کند و به نظر می‌رسد که بیشتر اثرات مفید دارو (از جمله افزایش طول عمر در مطالعات حیوانی) ناشی از این عمل است. راپامایسین اثر پیچیده تری بر mTORC2 دارد و تنها در انواع خاصی از سلول‌ها و در صورت مواجهه طولانی‌مدت، آن را مهار می‌کند. اختلال در کمپلکس 2 mTOR باعث ایجاد علائم شبه دیابتی همانند کاهش تحمل گلوکز و عدم حساسیت به انسولین می‌گردد. عملکرد اجزای کمپلکس‌های mTORC با استفاده از القای کاهش بیان ژن یا سرکوب ژن مورد مطالعه قرار گرفته‌است و مشخص شد که فنوتیپ‌های زیر را ایجاد می‌کند: NIP7: کاهش بیان این ژن، فعالیت mTORC2 را کاهش داد که با کاهش فسفوریلاسیون سوبستراهای آن تظاهر می‌یابد. RICTOR: بیان بیش از حد این ژن، منجر به متاستاز می‌شود و کاهش بیان آن سبب مهار ساخت «فاکتور رشد القاشونده با فسفریلاسیون پروتئین کیناز سی» می‌گردد. | ## بخش 2: MTOR | حذف ساختاری این ژن در موش‌ها منجر به مرگ آنها در دوران جنینی می‌شود، در حالی که حذف آن در یک بافت خاص منجر به بروز فنوتیپ‌های گوناگون می‌گردد. یک فنوتیپ رایجِ حذف این ژن در کبد، بافت چربی سفید و سلول‌های بتای پانکراس، عدم تحمل گلوکز و مقاومت به انسولین در یک یا چند بافت است. کاهش بیان این ژن همچنین در موش‌های مذکر (و نه موش‌های مؤنث) باعث کاهش طول عمر می‌شود. مهار کمپلکس mTORC2 به تنهایی توسط همین مولکول، از فسفریلاسیون جایگاه سرین-۴۷۳ در پروتئین کیناز بی جلوگیری کرده و چرخه سلول را در فاز G1 متوقف می‌کند. آلل های هایپومورفیک موجب کوچک ماندن اندازه اعضاء بدن و اندازۀ جاندار می شود، اما فعال‌سازی پروتئین کیناز بی طبیعی باقی می‌ماند. TOR1: که ارتولوگ کمپلکس mTORC1 در ساکارومایسس سرویزیه است، تنظیم‌کننده سوخت‌وساز کربن و نیتروژن است. گونه‌های TOR1 KO هم پاسخ به نیتروژن و همچنین در دسترس بودن کربن را تنظیم می‌کنند که یکی از ترارسان‌های بسیار مهم مخمرها محسوب می‌شوند. ثابت شده داروهای بازدارنده mTOR همچون راپامایسین موجب افزایش طول عمر موش‌ها می‌شوند. گمان می‌رود که برخی رژیم‌های غذایی، مانند محدودیت کالری و محدودیت متیونین، با کاهش فعالیت mTOR ، سبب افزایش طول عمر ‌شوند. برخی از پژوهش‌ها نشان داده‌اند که سیگنال دهی mTOR ممکن است دست‌کم در بافت‌های خاص مانند بافت چربی در دوران پیری افزایش یابد و راپامایسین می‌تواند تا حدی جلوی آنرا بگیرد. یک نظریه جایگزین این است که سیگنال‌دهی mTOR نمونه‌ای از چندنمودی آنتاگونیستی است و در حالی که سیگنال‌دهی زیادِ mTOR در اوایل زندگی مطلوب است، سطح آن در سنین بالا به‌طور نامطلوبی بالا می‌ماند. کاهش دادن کالری غذایی و محدودیت دریافت متیونین ممکن است تا حدی با محدود کردن سطوح اسیدهای آمینه ضروری از جمله لوسین و متیونین که فعال‌کننده‌های قوی mTOR هستند، عمل کنند. ثابت شده که تجویز لوسین به درون مغز موش، سبب کاهش مصرف غذا و وزن بدن از طریق فعال شدنِ مسیر mTOR در هیپوتالاموس می‌شود. طبق نظریه رادیکال‌های آزاد پیری، گونه‌های فعال اکسیژن باعث آسیب به پروتئین‌های میتوکندری و کاهش تولید ATP می‌شوند. این بازخوردهای مثبت در روند پیری با مکانیسم‌های محافظتی خنثی می‌شوند: کاهش فعالیت mTOR ،(در کنار عوامل دیگر) ، حذف اجزای سلولی ناکارآمد از طریق خودخواری را افزایش می‌دهد. اینترلوکین ۱ آلفا در سطح سلول‌های پیر یافت می‌شود که در آنجا به سبب دریافتِ یک بازخورد مثبت به همراه NF-κB، به تولید فاکتورهای SASP کمک می‌کند. فرایند ترجمه آران‌ای پیام‌رسان برای اینترلوکین ۱ آلفا به شدت به فعالیت mTOR وابسته است. سرطان بیش‌فعالی پیام‌رسانی mTOR به میزان قابل توجهی به شروع و توسعه تومورها کمک می‌کند و مشخص شده که فعالیت mTOR در بسیاری از انواع سرطان از جمله سرطان پستان، پروستات، ریه، ملانوم، مثانه، مغز و کارسینوم کلیه از تنظیم خارج می‌شود. علاوه بر این، فعالیت mTOR در بسیاری از سرطان‌ها در نتیجه افزایش فعالیت فسفواینوزیتید ۳-کیناز یا پروتئین کیناز بی از تنظیم خارج می‌شود. همچنین، جهش در پروتئین‌های توبروس اسکلروزیس که فعالیت mTOR را مهار می‌کند، ممکن است منجر به شرایطی به نام کمپلکس توبروس اسکلروزیس شود که به صورت ضایعات خوش‌خیم تظاهر می‌یابد و خطر بروز سرطان سلول‌های کلیوی را افزایش می‌دهد. افزایش فعالیت mTOR به دلیل تأثیر آن بر ساخت پروتئین، باعث پیشرفت چرخه تقسیم سلولی و افزایش تکثیر آنها می‌شود. علاوه بر این، mTOR فعال، به‌طور غیرمستقیم با مهار خودخواری، سبب افزایش رشد تومور می‌گردد. mTOR فعال‌شده با افزایش ترجمه HIF1A و کمک به رگ‌زایی به‌طور مؤثری به تأمین اکسیژن و مواد مغذی سلول‌های سرطانی کمک می‌کند. mTOR همچنین به سازگاری متابولیکی دیگری تحت عنوانِ «فعال کردن متابولیسم گلیکولیتیک در سلول‌های سرطانی» در افزایش سرعت رشد آنها نقش دارد. اختلالات سیستم عصبی مرکزی / عملکرد مغز نقش mTOR در آسیب طناب نخاعی مطالعات اخیر نشان داده‌اند که مسیر سیگنال‌دهی mTOR علاوه بر نقش‌های شناخته‌شده خود در رشد، متابولیسم و بقاء سلولی، در پاسخ‌های التهابی سیستم عصبی مرکزی به‌ویژه پس از آسیب طناب نخاعی نیز نقش مهمی ایفا می‌کند. آسیب طناب نخاعی با مجموعه‌ای از فرآیندهای پیچیده همراه است که شامل التهاب شدید، مرگ سلولی ثانویه، و تغییر در فعالیت سلول‌های ایمنی مقیم مانند میکروگلیا و آستروسیت‌ها می‌شود. در این میان، mTOR به‌عنوان یکی از تنظیم‌کننده‌های اصلی این فرآیندها عمل می‌کند و تعامل نزدیکی با دو مسیر التهابی کلیدی یعنی NF-κB و NLRP3 دارد. فعال‌سازی NF-κB منجر به ترشح سیتوکین‌های پیش‌التهابی مانند IL-1β و TNF-α می‌شود که می‌توانند محیط میکرو را پس از آسیب تشدید کنند. مطالعات نشان داده‌اند که mTOR می‌تواند فعالیت هر دو مسیر را تعدیل کند و از این طریق بر شدت و مدت زمان التهاب اثر بگذارد. فعال‌سازی mTOR می‌تواند تکثیر و تمایز سلول‌های پیش‌ساز عصبی را تسهیل کرده و در بازسازی آکسون‌ها و ترمیم بافتی نقش داشته باشد. با این حال، بیش‌فعالی این مسیر ممکن است با افزایش التهاب و مهار خودخواری (autophagy) همراه شود که در برخی موارد به تشدید آسیب ثانویه منجر می‌شود. بر این اساس، mTOR به‌عنوان یک هدف درمانی بالقوه در درمان ضایعات طناب نخاعی مطرح شده است. راهبردهایی که فعالیت mTOR را به‌طور انتخابی مهار یا تعدیل می‌کنند (مانند استفاده از راپامایسین یا مهارکننده‌های اختصاصی mTORC1) می‌توانند تعادل میان پاسخ‌های التهابی و ترمیمی را بهبود بخشند و پیامدهای عملکردی بهتری را پس از آسیب فراهم آورند.Darabniya A. اوتیسم mTOR در ناکامی مکانیسم «هَـرَس سیناپسی» (حذف زوائد) سیناپس‌های تحریکی در اختلالات طیف اوتیسم نقش دارد. بیماری آلزایمر سیگنال دهی mTOR از جنبه‌های مختلف با آسیب‌شناسی بیماری آلزایمر (AD) در ارتباط است و نقش بالقوه آن را به عنوان عاملی مؤثر در پیشرفت بیماری نشان می‌دهد. به‌طور کلی، یافته‌های موجود کنونی، بیش‌فعالی پیام‌دهی mTOR را در مغزهای افراد مبتلا به بیماری آلزایمر نشان می‌دهد. برای مثال، مطالعات پس از مرگ بر روی مغزهای گرفتار آلزایمری در انسان، اختلال در تنظیم مولکول‌های پی‌تی‌ئی‌ان، پروتئین کیناز بی، اس۶کی، و mTOR رانشان می‌دهد. به نظر می‌رسد که سیگنال‌دهی mTOR ارتباط نزدیکی با حضور پروتئین‌های آمیلوئید بتا (Aβ) و پروتئین تاو محلول دارد که به ترتیب دو نشانۀ بیماری، یعنی «پلاک‌های آمیلوئیدی» و «گره‌های عصبی فیبریلاری» را تشکیل می‌دهند. علاوه بر این، افزودن پروتئین‌های آمیلوئید بتا به سلول‌های N2K، بیان پی۷۰اس۶کی را افزایش می‌دهد، که یک مولکول پایین‌دستی mTOR است که در نورون‌ها بیشتر بیان می‌شود و در نهایت «گره‌های نوروفیبریلاری» ایجاد می‌کنند. فعالیت mTOR در سلول‌های تخمدان همستر چینی ترافرست شده با جهش «۷پی‌ای۲» آلزایمر ارثی، در مقایسه با گروه شاهد بیشتر است و بیش‌فعالی را می‌توان با استفاده از یک مهارکننده گاما سکرتاز مسدود کرد. این مطالعات آزمایشگاهی در محیط کشت نشان می‌دهد که افزایش غلظت پلاک‌های آمیلوئیدی بتا باعث افزایش سیگنال دهی mTOR می‌شود. با این حال به نظر می‌رسد غلظت‌های سیتوتوکسیک و بسیار بالای آمیلوئید بتا سبب کاهش پیام‌دهی mTOR می‌گردد. مطابق با داده‌های به‌دست آمده در شرایط آزمایشگاهی، فعالیت mTOR و «ـپی۷۰-اس۶کی فعال‌شده» به‌طور قابل توجهی در قشر و هیپوکامپ مدل‌های حیوانی مبتلا به آلزایمر، در مقایسه با گروه کنترل ، افزایش یافته‌است. | ## بخش 3: MTOR | حذف فارماکولوژیک یا ژنتیکی آمیلوئید بتا در مدل‌های حیوانی مبتلا به آلزایمر اختلال در فعالیت طبیعی mTOR را برطرف می‌کند که دخالت مستقیم آمیلوئید بتا در سیگنال‌دهی mTOR را ثابت می‌کند. علاوه بر این، با تزریق الیگومرهای آمیلوئید بتا به هیپوکامپ موش‌های طبیعی، بیش فعالی mTOR مشاهده می‌شود. به نظر می‌رسد که اختلالات شناختی مشخصهٔ آلزایمر توسط فسفوریلاسیون مولکول پی‌آراِی‌اس-۴۰ ایجاد می‌شود که از mTOR جدا می‌شود و به بیش فعالی آن منجر می‌گردد. مهار فسفوریلاسیون پی‌آراِی‌اس-۴۰ از بیش فعالی mTOR ناشی از پروتئین آمیلوئید بتا جلوگیری می‌کند. با توجه به این یافته‌ها، به نظر می‌رسد مسیر سیگنالینگ mTOR یکی از مکانیسم‌های سمیت ناشی از پروتئین آمیلوئید بتا در بیماری آلزایمر باشد. هیپرفسفوریلاسیون پروتئین‌های تاو و تبدیل به رگه‌های نوروفیبریلاری یکی از مشخصه‌های بیماری آلزایمر است. نشان داده شده‌است که فعال‌سازی پی۷۰اس۶کی از طریق افزایش فسفوریلاسیون و کاهش دِفسفوریلاسیون، باعث ایجاد گره‌خوردگی و همچنین بیش فعالی mTOR می‌شود. همچنین پیشنهاد شده‌است که mTOR با افزایش ترجمه تاو و سایر پروتئین‌ها به آسیب‌خوردگی پروتئین‌های تاو کمک می‌کند. شکل‌پذیری سیناپسی یک عامل کلیدی در «یادگیری» و «حافظه» است، دو فرآیندی که در بیماران مبتلا به آلزایمر به‌شدت مختل می‌شوند. کنترل ترجمه، یا حفظ هموستاز پروتئین، برای انعطاف و شکل‌پذیری عصبی ضروری است و این کار توسط mTOR تنظیم می‌شود. به نظر می‌رسد، هم تولید بیش از حد پروتئین و هم تولید کم آن از طریق فعالیت mTOR سبب بروز اختلال در یادگیری و حافظه می‌شود. علاوه بر این، با توجه به اینکه کمبودهای ناشی از بیش‌فعالی mTOR را می‌توان از طریق درمان با راپامایسین کاهش داد، این امکان وجود دارد که mTOR از طریق شکل‌پذیری سیناپسی نقش مهمی بر عملکرد شناختی ایفا کند. شواهد بیشتر برای فعالیت mTOR در تخریب عصبی، برگرفته از یافته‌های اخیر است که نشان می‌دهد eIF2α-پی که یک مولکول بالادستی مسیر mTOR است، از طریق مهار پایدار ترجمه، یکی از عوامل مرگ سلولی در بیماری‌های پریون است. برخی شواهد به نقش mTOR در کاهش پاک‌سازی مولکول‌های آمیلوئید بتا نیز اشاره دارند. mTOR یک تنظیم‌کننده منفی خودخواری است؛ بنابراین، بیش‌فعالی در پیام‌رسانی mTOR باید پاکسازی آمیلوئید بتا را در مغز بیماران مبتلا به آلزایمر کاهش دهد. اختلالات در خودخواری ممکن است یک دلیل بالقوه بیماری‌زایی در اختلالات «تاشدگی نادرست پروتئین» از جمله آلزایمر باشد. پژوهش با استفاده از موش‌های مبتلا به بیماری هانتینگتون نشان می‌دهد که درمان با راپامایسین، پاک‌سازی رسوبات هانتینگتونی را تسهیل می‌کند و شاید همین درمان، در پاک‌سازی رسوبات آمیلوئید بتا نیز مفید باشد. ساخت پروتئین و رشد سلولی فعال شدن mTORC1 برای ساخت پروتئین ماهیچه‌های میوفیبریلار و هیپرتروفی ماهیچه‌های اسکلتی در انسان در پاسخ به تمرین بدنی و مصرف اسیدهای آمینه خاص یا مشتقات اسیدهای آمینه ضروری است. غیرفعال شدن مداوم پیام‌رسانی mTORC1 در عضله اسکلتی، موجب از دست رفتن تودۀ عضلانی و قدرت عضلات در جریان آتروفی عضلانی بر اثر افزایش سن، کاشکسی سرطان و آتروفی عضلانی ناشی از بی تحرکی و عدم فعالیت بدنی می‌شود. به نظر می‌رسد فعال‌سازی mTORC2 باعث رشد بیش از حد پی‌شاخه در سلول‌های ان۲ای تمایزیافتهٔ موش می‌شود. فعال‌سازی متناوب mTOR در نورون‌های قشر پیش‌پیشانی توسط بتا-هیدروکسی بتا-متیل‌بوتیریک اسید، افتِ مهارت‌های شناختی وابسته به سن را که با «هَـرَس دندریتیک» در حیوانات مرتبط است، مهار می‌کند، که این پدیده در انسان نیز مشاهده می‌شود. اما هنگامی که غشای لیزوزومی توسط عوامل برون‌زا یا درون‌زا، مانند باکتری‌های مهاجم یا مواد شیمیایی نفوذپذیر به غشا که محصولات اسمزی فعال ایجاد می‌کنند، (این نوع آسیب را می‌توان با استفاده از پیش‌سازهای دی‌پپتیدی که در لیزوزوم پلیمریزه می‌شوند، مدل‌سازی کرد). انباشته‌های پروتئین آمیلوئید (به بخش بالا در مورد بیماری آلزایمر مراجعه کنید) و اجسام درون‌بندشدهٔ سیتوپلاسمی آلی یا معدنی شامل کریستال‌های اورات و کریستال‌های سیلیس آسیب می‌بیند، mTORC1 مهار می‌شود. در مرکز مولکول «گالتور»، مولکول گالکتین-۸ وجود دارد، عضوی از لکتین‌های سیتوزولی متصل‌شونده به بتا-گالاکتوزید که گالکتین نامیده می‌شوند، و از طریق اتصال به گلیکان‌های داخلی غشای درونی لیزوزوم، آسیب غشایی آنها را تشخیص می‌دهد. به‌طور کلی mTOR یک تنظیم‌کننده منفی خودخواری است که در هنگام پاسخ به گرسنگی، که نوعی پاسخ متابولیک است، بهتر می‌توان آنرا مشاهده و بررسی کرد. با این حال، هنگام آسیب لیزوزومی، مهار mTOR، فرایند خودخواری را طی مراحلی فعال می‌کند، که منجر به فرآیندی دیگر به نام «لیزوفاژی» می‌شود که لیزوزوم‌های آسیب دیده را حذف می‌کند. در این مرحله یک گالکتین دیگر یعنی گالکتین-۳، با پروتئین TRIM16 تعامل می‌کند تا اتوفاژی انتخابی لیزوزوم‌های آسیب‌دیده را هدایت کند. بنابراین، غیرفعال سازی mTOR، که از طریق «گالتور» پس از آسیب لیزوزومی آغاز می‌شود، به علاوهٔ یک فعال‌شدگی همزمان AMPK از طریق گالاکتین-۹ (که آسیب غشای لیزوزومی را نیز تشخیص می‌دهد) و مستقیماً اجزای کلیدی خودخواری فهرست شده در بالا (ULK1، بکلین ۱) را فسفریله و فعال می‌کند و همچنین سبب غیرفعال شدن mTORC1 می‌شود، همگی دست در دست هم، امکان القای خودخواری شدید و حذف اتوفاژیک لیزوزوم‌های آسیب‌دیده را فراهم می‌آوردند. علاوه بر اینها، چندین نوع رویداد یوبیکوتینی‌شدن نیز همسو و تکمیل‌کننده فرآیندهای گالکتین‌محور هستند: یوبیکوتینی‌شدن TRIM16-ULK1-بکلین ۱، موجب پایداری این ترکیبات پیچیده شیمیایی می‌شود تا بتوانند سبب تحریک فعال‌سازی فرایند خودخواری (همانطور که در بالا توضیح داده شد) شوند. در حالی که یوبیکوتینی‌شدن توسط «یوبیکوتین لیگاز اختصاصی FBXO27 مختص به گلیکوپروتئین» در چندین پروتئین غشایی آسیب‌دیده و گلیکوزیله‌شده لیزوزومی همچون LAMP1، LAMP2، GNS، تتراسپانین-۶، پروساپوسین، «پروتئین تراغشایی ۱۹۲» ممکن است از طریق گیرنده‌های خودخواری همچون پی۶۲/SQSTM1 که در جریان لیزوفاژی به‌خدمت گرفته می‌شوند، سبب آغاز لیزوفاژی شوند. اسکلرودرمی اسکلرودرمی که با نام «اسکلروز سیستمیک» هم شناخته می‌شود، یک بیماری خودایمنی منتشر و مزمن است که با سخت شدن (اسکلرو) پوست (درما) مشخص می‌شود و در اشکال شدیدتر خود، اعضای داخلی بدن را هم تحت تأثیر قرار می‌دهد. mTOR در بیماری‌های فیبروزی و خودایمنی نقش دارد و مسدود کردن مسیر پیام‌رسانی mTORC به عنوان روشی درمانی برای اسکلرودرمی در دست پژوهش و بررسی است. مهارکننده‌های mTOR جهت مصارف درمانی پیوند عضو در حال حاضر، مهارکننده‌های mTOR، همچون راپامایسین، برای جلوگیری از رد پیوند استفاده می‌شود. بیماری‌های ذخیره گلیکوژن برخی از مقالات گزارش کردند که راپامایسین می‌تواند mTORC1 را مهار کند؛ به‌طوری که فسفوریلاسیون آنزیم «گلیکوژن سنتاز» را می‌توان از این طریق در ماهیچه‌های اسکلتی افزایش داد. این کشف، نویدبخش یک رویکرد درمانی جدید بالقوه برای بیماری‌های ذخیره گلیکوژن است که منجر به تجمع گلیکوژن در ماهیچه‌ها می‌شوند. ضد سرطان دو داروی مهارکنندۀ اصلی mTOR وجود دارد که در درمان سرطان‌های انسانی استفاده می‌شود، تمسیرولیموس و تمسیرولیموس. مهارکننده‌های mTOR در درمان انواع بدخیمی‌ها، از جمله کارسینوم سلول کلیوی (تمسیرولیموس و اورولیموس) و سرطان لوزالمعده و سرطان پستان (اورولیموس) استفاده شده‌اند. مکانیسم دقیق اثر این داروها مشخص نیست، اما تصور می‌شود که با اختلال در رگ‌زایی تومور و ایجاد اختلال در انتقال چرخهٔ تقسیم سلولی از فاز G1 به فاز S عمل می‌کنند. ضد پیری مهارکننده‌های mTOR ممکن است برای درمان/پیشگیری از چندین بیماری مرتبط با افزایش سن، از جمله بیماری‌های تخریب‌کننده اعصاب مرکزی همچون آلزایمر و پارکینسون مفید باشند. در یک پژوهش، افراد مسن (۶۵ و بالاتر) پس از درمان کوتاه‌مدت با داکتولیسیب و اورولیمس تعداد عفونت‌های کمتری در طول یک سال داشتند. گزارش شده که چندین مادهٔ طبیعی، از جمله اپی‌گالوکتشین گالات (EGCG)، کافئین، کورکومین، بربرین، کوئرستین، رسوراترول و تروستیلبن، وقتی روی سلول‌های منفرد در محیط کشت اعمال شوند، mTOR را مهار می‌کنند. | ## جمع‌بندی | با وجود نتایج دلگرم‌کننده در حیواناتی مانند مگس سرکه و موش، هنوز هیچگونه شواهدی علمی باکیفیتی وجود ندارد که نشان دهد این مواد، سیگنال‌دهی mTOR را مهار می‌کنند یا در صورت مصرف به عنوان مکمل غذایی توسط انسان، طول عمر را افزایش می‌دهند.