موضوع مقاله: سندرم های رسوپاتی | مخاطب: عمومی | لحن: دانشنامه‌ای | ساختار: عنوان، مقدمه، 3 بخش، جمع‌بندی | مقاله: | # سندرم های رسوپاتی | مقدمه: این مسیر حیاتی در تنظیم رشد، تقسیم، تمایز و بقای سلولی نقش دارد و نقص در تنظیم آن منجر به ویژگی‌های بالینی مشترکی مانند ناهنجاری‌های چهره، نقایص مادرزادی قلب، کوتاهی قد، تأخیرهای رشدی-عصبی، مشکلات لنفاوی و افزایش خطر تومورهای خوش‌خیم و بدخیم می‌شود. | ## بخش 1: سندرم های رسوپاتی | انواع سندرم های رسوپاتی نوروفیبروماتوز نوع ۱ (NF1) سندرم نونان (NS) سندرم کاستلو (CS) سندرم قلبی چهره ای پوستی(کاردیو-فیسیو-کیوتینیئس) (CFCS) سندرم نونان با لنتیجین‌های متعدد (NSML، سابقاً سندرم لئوپارد نامیده می‌شد.) سندرم نونان با نقص موهای آناژن (NS-LAH یا سندرم ماتسانتی) سندرم لجیوس (LS، شبه NF1) سندرم CBL ناهنجاری لنفاوی هدایتی مرکزی (CCLA) سندرم SYNGAP1 و ناهنجاری مویرگی-شریانی‌وریدی (CM-AVM) انواع موزاییکی هم با نشانه‌های موضعی مثل نووس اپیدرمال یا لیپوماتوز انسفالوکرانیوکوتانئوس و اختلالات نادر مثل RALD (مرتبط با سلول‌های خونی) و هیستیوسیتوز دیده می‌شوند. علل سندرم‌های رسوپاتی به دلیل جهش‌هایی در بیش از ۳۰ ژن مرتبط با مسیر RAS-MAPK ایجاد می‌شوند. این جهش‌ها می‌توانند از نوع ژرم‌لاین (ارثی از والدین) یا موزاییکی (محدود به برخی سلول‌ها) باشند و منجر به فعالیت بیش از حد این مسیر می‌گردند. این مسیر معمولاً توسط تنظیم‌کننده‌های مثبت (مانند PTPN11، RAF1) تقویت و توسط تنظیم‌کننده‌های منفی (مانند NF1، SPRED1) کنترل می‌شود.[1 5] جهش‌های سوماتیک نیز می‌توانند به انواع نادر مانند RALD (مرتبط با سلول‌های خونی) یا هیستیوسیتوز (در مونوسیت‌ها/هیستیوسیت‌ها) منجر شوند. هم‌چنین، برخی جهش‌ها اثرات اختصاصیِ بافتی دارند (مثلاً برخی موتاسیون‌های RAF1 بسیار مرتبط با هایپرتروفی قلبی (HCM) هستند). علائم بالینی سندرم‌های رسوپاتی با مجموعه‌ای از علائم مشخص می‌شوند که شدت و نوع آن‌ها از فردی به فرد دیگر متفاوت است. این بیماری‌ها معمولاً چندین سیستم بدنی از جمله قلب، مغز، پوست و سیستم لنفاوی را تحت تأثیر قرار می‌دهند. ناهنجاری‌های چهره: صورت ممکن است ویژگی‌هایی نظیر فاصله زیاد بین چشم‌ها (هیپرتلوریسم)، پلک‌های افتاده (پتوز)، بینی کوچک، خط بالای لب برجسته (فیلتروم بلند)، فک پایین عقب‌مانده، یا گوش‌هایی با موقعیت پایین و خمیده به عقب داشته باشد. در برخی انواع مانند CS و CFCS، این ویژگی‌ها با افزایش سن نمای خشن‌تری پیدا می‌کنند. نقایص قلبی‌عروقی: حدود ۵۰ تا ۸۰ درصد افراد با نقص قلبی متولد می‌شوند، از جمله تنگ شدن دریچه ریوی (شایع در NS، NSML، CFCS)، بزرگ شدن غیرطبیعی دیواره قلب (کاردیومیوپاتی هیپرتروفیک یا HCM) که خطر مرگ ناگهانی را به دنبال دارد، وجود سوراخ در دیواره قلب، یا ضربان نامنظم (آریتمی). ناهنجاری‌های لنفاوی: ورم دست‌ها و پاها (لنف‌ادم)، تجمع مایع در قفسه سینه (کیلوتوراکس) یا شکم (آسیت)، و تشکیل کیسه‌های پر از مایع (هیگرومای کیستیک) ممکن است رخ دهد. تظاهرات پوستی: جوش‌های ریز روی پوست (کراتوز پیلاریس) در ۸۰–۱۰۰٪ موارد CFCS، لکه‌های تیره (لنتیگو) در نزدیک ۱۰۰٪ NSML، لکه‌های قهوه‌ای (کافه‌او‌له) در ۵–۱۴٪ NS/LS و مشخصه NF1، پوست شل یا مخملی، و زگیل‌های ریز (پاپیلوما) در CS دیده می‌شود. اختلالات تغذیه‌ای و گوارشی: مشکلات بلعیدن یا مکیدن، استفراغ مکرر، بازگشت اسید معده به مری (ریفلاکس معده به مری یا GERD)، یبوست، و تجمع مایع اضافی در کیسه آب جنین (پولی‌هیدرآمنیوس) در دوران بارداری از علائم شایع است. سایر موارد: ناهنجاری‌های اسکلتی مانند قفسه سینه فرو رفته یا برجسته (پکتوس اکسکاواتوم/کاریناتوم)، کجی ستون فقرات (اسکولیوز)، تنبلی چشم (استرابیسم)، یا تمایل به خونریزی آسان در NS ممکن است مشاهده شود. | ## بخش 2: سندرم های رسوپاتی | علائم دوران جنینی نظیر افزایش شفافیت نوکال، هیگرومای کیستیک، و هیدروپس فتالیس این سندرم‌ها را به یکی از علل شایع هیدروپس غیرایمن تبدیل کرده است. مطالعات روی موش‌ها (مانند مدل Ptpn11^D61Y) نشان داده است که مشکلات ذهنی ممکن است به دلیل ارتباط نادرست سلول‌های مغزی و اختلال در انتقال سیگنال‌های عصبی باشد. مدل‌های سلول‌های بنیادی پرتوان القایی (iPSC) از RAF1^S257L نشان‌دهنده کوتاه شدن سارکومر (کاهش نوار I در امتداد دیسک‌های Z) و تغییر ایزوفرم تیتین (از N2BA به N2B) هستند که به کاهش نیروی انقباضی و تنش‌های قلبی منجر شده و HCM را توضیح می‌دهد بسیاری از این جهش‌ها مشابه جهش‌های سرطانی هستند، اما اثرات ملایم‌تری دارند که با تکامل جنینی سازگار است. تشخیص تشخیص با ارزیابی بالینی بر اساس معیارهای خاص هر سندرم و آزمایش ژنتیکی از طریق پنل‌های ژنی هدفمند، توالی‌یابی کامل اگزوم (WES) یا MLPA انجام می‌شود. سونوگرافی دوران جنینی می‌تواند ناهنجاری‌هایی مانند افزایش شفافیت نوکال، هیگرومای کیستیک یا نقایص قلبی را شناسایی کند. تشخیص افتراقی شامل سندرم‌هایی مانند ترنر، ویلیامز و سایر اختلالات کروموزومی است. مشاوره ژنتیکی و غربالگری اعضای خانواده به دلیل نرخ بالای جهش‌های جدید (۵۰٪) و بیان‌پذیری متغیر ضروری است. درمان درمان قطعی برای سندرم‌های رسوپاتی وجود ندارد، اما می توان علائم را هدف قرار داده تا مدیریت شوند: رشد: تجویز هورمون رشد برای رفع کوتاهی قد در NS و NS-LAH. قلبی: پایش منظم وضعیت قلبی، جراحی اصلاحی برای نقایص ساختاری (مانند میوکتومی برای HCM) و مدیریت دارویی (مانند بتابلوکرها). رشدی-عصبی: مداخله زودهنگام با کاردرمانی، گفتاردرمانی و درمان‌های رفتاری برای رفع نقایص شناختی و رفتاری. پوستی: استفاده از نرم‌کننده‌ها، داروهای کراتولیتیک (مانند اوره، اسید لاکتیک)، و رتینوئیدهای موضعی یا خوراکی برای کراتوز پیلاریس و کراتوز کف دست و پا؛ درموسکوپی سالانه و برداشتن نووس‌های غیرطبیعی؛ استفاده از پوشاک مناسب برای لنف ادم یا جراحی آن. تغذیه‌ای و گوارشی: پایش زودهنگام با نمودارهای رشد اختصاصی و ثبت اطلاعات غذایی؛ مصرف غذاهای پرکالری و مکمل‌های غذایی؛ استفاده موقت از لوله نازوگاستریک (NG) یا گاستروستومی (PEG/G-tube) در موارد طولانی‌مدت؛ تمرینات بلع و مکیدن، تحریک حسی-دهانی و اصلاح وضعیت بدن؛ درمان GERD با مهارکننده‌های پمپ پروتون (PPI) یا فوندوپلیکاسیون در موارد شدید؛ درمان استفراغ چرخه‌ای با اوندانسترون و یبوست با پلی‌اتیلن گلیکول (PEG)؛ پایش BMI برای پیشگیری از پرخوری. در مدل‌های حیوانی، مهارکننده‌های MEK هایپرتروفی قلبی (HCM) و اختلالات عملکردی را بهبود داده‌اند. سایر موارد: آنالوگ‌های راپامایسین برای HCM در مدل‌های NSML، استاتین‌ها (مانند لواستاتین) و مهارکننده‌های تیروزین‌کیناز (مانند dasatinib) در موش‌های جهش‌یافته نتایج مثبتی نشان داده‌اند، اما استاتین‌ها برای نقایص شناختی اثربخشی محدودی داشته‌اند. | ## بخش 3: سندرم های رسوپاتی | کارآزمایی‌های در حال انجام، مهارکننده‌های MEK را برای نقایص شناختی بررسی می‌کنند. رویکرد چندرشته‌ای با همکاری متخصصان گوارش، تغذیه، ژنتیک، گفتاردرمانی، کاردرمانی و روان‌شناسی کودک توصیه می‌شود. غربالگری سرطان در دوران کودکی برای مبتلایان سندرم‌های رسوپاتی سندرم‌های رسوپاتی مانند نوروفیبروماتوز نوع ۱، سندرم نونان، سندرم CBL، و سندرم کاستلو با ریسک بالای ابتلا به برخی تومورهای خاص در دوران کودکی همراه هستند. برای تشخیص زودهنگام و کاهش عوارض، دستورالعمل‌های غربالگری سرطان بر اساس اجماع متخصصان (AACR 2024) طراحی شده‌اند. این دستورالعمل‌ها شامل سه جدول است که هر یک به‌طور خاص به غربالگری تومورهای مرتبط با یک سندرم یا گروهی از سندرم‌ها می‌پردازد: نوروفیبروماتوز نوع ۱ (NF1): تمرکز بر گلیوم مسیر اپتیک، نوروفیبروم پلکسی‌فرم، و تومورهای بدخیم. این جداول با استفاده از روش‌های غیرتهاجمی مانند سونوگرافی و معاینه فیزیکی، برنامه‌های منظم غربالگری را از بدو تولد یا تشخیص تا بزرگسالی پیشنهاد می‌کنند تا ریسک‌ها را به حداقل رسانده و مداخلات زودهنگام را ممکن سازند. جدول 1: غربالگری سرطان کودکی برای نوروفیبروماتوز نوع ۱ (NF1) نوع تومورریسک تجمعیروش غربالگری/مدیریتسن شروعفرکانستوضیحاتگلیوم مسیر اپتیک (OPG)15–20٪ارزیابی بینایی تولد/تشخیصسالانه تا ۸ سالگی، هر دو سال تا ۲۵ سالگیMRI در صورت علائم یا اختلال بینایی؛ استفاده از توموگرافی اپتیکال اگر ممکن باشد.نوروفیبروم پلکسی‌فرم (PN)20–30٪ مادام‌العمرMRI کل بدن۱۶–۲۰ سالگییک‌بار (پایگاه)پایش برای تبدیل بدخیم؛ تکرار در صورت علائم.تومور بدخیم غلاف عصبی محیطی (MPNST)۸–۱۳٪ مادام‌العمرمبتنی بر علائم (درد، رشد سریع) - -PET/MRI برای موارد پرخطر؛ تمرکز بر تومورهای غیرطبیعی نوروفیبروماتوئوس (ANNUBP).لوسمی (JMML)~۱٪معاینه فیزیکی سالانه/CBC اگر علامت‌دار بودتولدسالانهریسک بالاتر در جهش‌های PTPN11؛ ارجاع به هماتولوژیست اگر غیرطبیعی باشد.سرطان پستان (زنان)متوسطماموگرافی ± MRI۳۰ سالگیسالانهزودهنگام‌تر اگر سابقه خانوادگی وجود داشته باشد. جدول 2: غربالگری سرطان کودکی برای سندرم نونان (NS)، سندرم CBL، سندرم CFC و NSML نوع تومورریسک تجمعیروش غربالگری/مدیریتسن شروعفرکانستوضیحاتJMML/اختلالات میلوپرولیفراتیو۲–۱۰٪ (بیشتر در PTPN11)معاینه فیزیکی (طحال بزرگ)، CBC اگر علامت‌دار بودتولدهر ۳–۶ ماه تا ۵ سالگیارجاع به هماتولوژیست؛ بدون آزمایش روتین خون اگر بدون علامت.نوروبلاستوماکمسونوگرافی شکمیتولدهر ۳–۶ ماه تا ۵–۷ سالگیکاتکولامین‌های ادراری اختیاری.تومورهای مغزیکممبتنی بر علائم - -MRI در صورت تغییرات عصبی.لنتیجین‌ها (NSML)بالامعاینه پوست‌شناسیتولدسالانهریسک ملانوما کم اما پایش شود. جدول 3: غربالگری سرطان کودکی برای سندرم کاستلو (CS) نوع تومورریسکروشسن شروعفرکانستوضیحاترابدومیوسارکوما~۱۵٪سونوگرافی شکم/لگنتولدهر ۳ ماه تا ۸–۱۰ سالگیMRI اگر غیرطبیعی؛ ادامه در صورت ژنوتیپ پرخطر.نوروبلاستوما~۵٪کاتکولامین‌های ادراری، سونوگرافیتولدهر ۳–۶ ماه تا ۵ سالگی -کارسینوم مثانه~۲٪آنالیز ادرار/سیتولوژی۱۰ سالگیسالانهسیستوسکوپی در صورت هماتوری؛ تشویق به تحقیق روی سیتولوژی. جهت‌گیری‌های پژوهشی تحقیقات کنونی بر شناسایی ژن‌های جدید (مانند SPRED2، MAPK1)، روشن‌سازی ارتباطات ژنوتیپ-فنوتیپ و توسعه درمان‌های هدفمند متمرکز است. کارآزمایی‌های بالینی، مهارکننده‌های MEK را برای نقایص شناختی و ناهنجاری‌های لنفاوی بررسی می‌کنند. وراثت چندژنی و اختلالات سوماتیک مانند RALD و هیستیوسیتوز نیز از حوزه‌های در حال مطالعه هستند. | ## جمع‌بندی | مروری جامع بر سندرم‌های رسوپاتی سندرمعلائم شایعژن‌های مرتبطروش تشخیصدرمان/مداخلهپیش‌آگهی (چشم‌انداز درمانی)نوروفیبروماتوز نوع ۱ (NF1)لکه‌های قهوه‌ای، نوروفیبروم، گلیوم مسیر اپتیک، نقص قلبیNF1معاینه بالینی، توالی‌یابی NF1برداشت نوروفیبروم، سلومنتینیب، پایش سرطانریسک ۸–۱۳٪ تومور بدخیم؛ با پایش زودهنگام قابل مدیریت.سندرم نونان (NS)تنگی دریچه ریوی، HCM، کوتاهی قد، لنتیجینPTPN11 (~50٪)، SOS1، RAF1معیارهای وان در بورگت، پنل ژنیهورمون رشد، بتابلوکرها، مهارکننده‌های MEKریسک ۸ برابر سرطان کودکی؛ HCM عامل اصلی مرگ.سندرم کاستلو (CS)HCM، پاپیلوما، ناکامی در افزایش وزن، رابدومیوسارکوماHRASارزیابی بالینی، توالی‌یابی HRASتغذیه لوله‌ای، جراحی HCM، سونوگرافیریسک ۱۵٪ تومور؛ با پایش منظم بهبود می‌یابد.سندرم کاردیوفاسیوکوتانئوس (CFC)نقص قلبی، تأخیر رشد، کراتوز پیلاریسBRAF (~75٪)، MAP2K1/2معاینه بالینی، پنل ژنیکاردرمانی، جراحی قلبی، نرم‌کننده‌هاپیش‌آگهی متغیر؛ تأخیر عصبی قابل توجه.سندرم نونان با لنتیجین‌های متعدد (NSML)لنتیجین، HCM، ناشنوایی حسی-عصبیPTPN11 (~90٪)، RAF1معیارهای لئوپارد، پنل ژنیپایش پوستی، مهارکننده‌های MEKریسک HCM بالا؛ با مداخله قلبی قابل کنترل.سندرم نونان‌مانند با موهای لوز آناژن (NS-LAH)موهای نازک، کوتاهی قد، ناهنجاری‌های قلبیSHOC2، PPP1CBارزیابی بالینی، توالی‌یابیهورمون رشد، پایش قلبیپیش‌آگهی متوسط؛ کمبود هورمون رشد قابل درمان است.سندرم لجیوس (LS)لکه‌های قهوه‌ای، بدون نوروفیبروم، نقص رشدSPRED1معاینه بالینی، توالی‌یابی SPRED1پایش رشد، مشاوره ژنتیکیریسک تومور پایین؛ پیش‌آگهی خوب با پایش.سندرم CBLشبیه NS خفیف، خطر لوسمیCBLپنل ژنی، CBCپایش خون، درمان لوسمیریسک لوسمی قابل مدیریت با تشخیص زودهنگام.ناهنجاری لنفاوی هدایتی مرکزی (CCLA)لنف‌ادم، هیگرومای کیستیکPTPN11، KRAS، SOS1سونوگرافی، پنل ژنیجراحی لنفاوی، پایشپیش‌آگهی متغیر؛ وابسته به شدت لنف‌ادم.سندرم SYNGAP1تأخیر عصبی شدید، تشنجSYNGAP1توالی‌یابی ژن، EEGکاردرمانی، داروهای ضدتشنجپیش‌آگهی چالش‌برانگیز؛ وابسته به شدت تشنج.ناهنجاری مویرگی-شریانی-وریدی (CM-AVM)ناهنجاری‌های عروقی، لکه‌های پوستیRASA1تصویربرداری عروقی، پنل ژنیجراحی یا لیزر عروقیپیش‌آگهی خوب با مداخله زودهنگام.