موضوع مقاله: نقش عوامل اپی ژنتیکی در بیماری های قلبی و عروقی | مخاطب: عمومی | لحن: دانشنامه‌ای | ساختار: عنوان، مقدمه، 3 بخش، جمع‌بندی | مقاله: | # نقش عوامل اپی ژنتیکی در بیماری های قلبی و عروقی | مقدمه: با توسعه سریع جامعه مدرن، شیوع بیماری‌های قلبی-عروقی سال به سال در حال افزایش است و سن بروز آن به تدریج کمتر می‌شود. | ## بخش 1: نقش عوامل اپی ژنتیکی در بیماری های قلبی و عروقی | عواملی چون بیماری عروق کرونری و فشار خون بالا به‌طور مستقیم با عوامل محیطی و ژنتیکی مرتبط می‌باشند. مطالعات اخیر نشان داده‌اند که تغییرات اپی‌ژنتیک نقش مهمی در وقوع و توسعه بیماری‌های قلبی-عروقی دارند. اپی‌ژنتیک مکانیسم تنظیمی است که می‌تواند عملکرد ژن‌ها را بدون تغییر محتوای DNA تغییر دهد که به عنوان اصلی‌ترین مکانیسم تنظیمی پاسخ برای تغییرات محیطی سلول محسوب می‌شود. اپی‌ژنتیک به‌طور اصلی کارکرد و سطح بیان ژن‌های مرتبط با بیماری قلبی-عروقی را از طریق متیلاسیون DNA، تغییرات هیستونو تنظیم RNAهای غیرکدکننده تنظیم می‌نماید و بر پیشرفت بیماری‌های قلبی-عروقی تأثیر می‌گذارد. نشانگرهای اپی‌ژنتیک نشانگرهای مولکولی مهمی از بیماری قلبی-عروقی هستند چرا که به طور زودرس در بیماری ظاهر می‌شوند و مسیرهای مرتبط به جنبه های پاتولوژیک قلبی-عروقی را درگیر می‌کنند. می‌توان از آنها به‌عنوان نشانگرهای بیماری قلبی-عروقی برای تشخیص، پیش‌بینی و ارزیابی فرایند درمان بیماری قلبی-عروقی استفاده نمود. به دلیل قابل برگشت بودن تغییرات اپی‌ژنتیک، ژن‌ها و پروتئین‌های کنترل‌کننده این تغییرات به عنوان اهداف جدیدی برای درمان بیماری قلبی-عروقی که یک نیاز بالینی است شیوع یافته‌اند. بنابرین، استراتژی‌های درمانی جدید بر پایه تغییرات اپی‌ژنتیک علاقه‌ی بسیاری را برانگیخته‌اند. مکانیسم های تنظیمی اپی ژنتیکی مهم عبارتند از: ۱) تغییرات هیستون شامل متیلاسیون و استیلاسیون که بر روی لیزین ها رخ میدهد و فرایند هایی نظیر یوبی کوئیتیناسیون و فسفریلاسیون رخ می‌دهد. ۲) RNA های غیر کد کننده : این RNA ها دارای ویژگی مشترکی هستند که می توانند از ژنوم رونویسی شوند اما به پروتئین ترجمه نمی شوند و عملکردهای بیولوژیکی مربوطه خود را در سطح RNA انجام می دهند به عنوان مثال miRNA ها که جزو این دسته قرار می‌گیرند در هایپرتروفی و فیبروزسلول‌های دیواره قلب نقش دارند یا lncRNA ها هم در تنظیم بیماری های قلبی و عروقی نقش دارند.نقش CiRNA ها هم در بیماری های قلبی مشخص شده است. نقش تغییرات هیستون در بیماری‌های قلبی-عروقی متیلاسیون DNA نقش‌های مهمی در بیماری‌های قلبی-عروقی ایفا می‌کند. در سال‌های اخیر مشخص شده است که بیان ژن‌های کاندید مرتبط با بیماری عروق کرونر، نارسایی قلبی، فشارخون بالا و سایر بیماری‌های قلبی-عروقی با متیلاسیون DNA همراه است. وضعیت نامنظم متیلاسیون ژن‌های کاندید در مکانیسم و توسعه بیماری قلبی-عروقی می‌تواند به عنوان یک نشانگر برای ارزیابی پیشرفت بیماری قلبی-عروقی استفاده شود. مهار بیان SLC1A5 در میوکارد، جذب گلوتامین را کاهش داد و تعادل گلوتامین میوکارد را در بیماران کاهش داد. حذف DNMT3a نه تنها باعث تغییرات در بیان ژن پروتئین‌های قراردار کاردیومیوسیت‌ها شد، بلکه منجر به آسیب میتوکندریایی کاردیومیوسیت‌ها و اختلال در متابولیسم گلوکزی هم شد. مولکول‌های مرتبط با متیلاسیون DNA قابلیت استفاده به‌عنوان نشانگرهای تشخیصی برای کلسیفیکاسیونعروقی دارند. نشان دادند که بیان و فعالیت اس-آدنوزیل‌هوموسیستئین هیدراز (SAHH) در عروق تاجی بیماران دچار عروق کلسیفه کاهش یافته است. کمبود SAHH منجر به افزایش سطوح داخل‌سلولی اس-آدنوزیل‌هوموسیستئین (SAH) شده و باعث افزایش بیان پرموتور ژن H19 از طریق مهار رقابتی DNMT3b شده، بدین ترتیب افزایش داده است. اما به طور کلی متیلاسیون ژنها از طریق دو مکانیسم سبب بروز بیماری میشود.متیلاسیون سبب غیر فعال شدن ژن ها میشود،برهی ژنها با نقش تنظیمی خود سبب مهار و عدم بروز موارد منفی می‌شوند و برای مکانیسم سلول ضروری اند از طرفی وجود برخی ژنها و ادامه حیات آنها برای سلپل ضروریست.متیلاسیون با غیر فعال کردن ژن ها سبب فعال شدن عوامل مضربرای سلول و عدم دسترسی به موارد ضروری میشود. ژنهای cg22304262 ، cg04988978 و ژن mpo که نقش مهاری دارد به خاطر متیله شدن غیرفعال شده و باسطه افزایش فعالیت پروکسیدازی خود بر اثر متیلاسیون در بیماری عروق کرونر موثرند. متیلاسیون لیزین شماره 9 هیستون اچ۳ در ژن EZH2 یا عملکرد مهاری خود در ایجاد بیماری هایپرتروفی میوکارد قلب دخیل است. یک مطالعه درباره ارتباط متیلاسیون کلی DNA خون با فنوتیپ فشار خون 24 ساعته و فشار خون بالینی نشان داد که مناطق متیلاسیون DNA به طور معناداری با فنوتیپ فشار خون 24 ساعته از بین 1،549،368 جایگاه CPGارتباط داشتند. نتایج نشان داد که مادرانی که سوابق خانوادگی فشار خون دارند، فشار خون میانی متوسط بیشتری دارند و متیلاسیون کلی DNA جدار رحم آن‌ها در نمونه‌های پلاسنتا نسبت به مادرانی که سوابق خانوادگی فشار خون ندارند، کمتر است. با این حال، تنها در مادران بدون سوابق خانوادگی فشار خون، متیلاسیون کلی DNA جدار رحم به طور مستقل با فشار خون متوسط مادری به صورت منفی ارتباط داشت. نتیجه‌ی مطالعه نشان داد که هیپومتیلاسیون ژن اینترفرون گاما می‌تواند کموتاکسی سلولهای اندوتلیال رگ‌های خونی را در وضعیت التهابی بلندمدت بیماران فشار خون ایجاد کند. به همین‌زمان، در بافت عروقی، هیپومتیلاسیون ژن اینترفرون گاما باعث افزایش انقباض سلول‌های عضلانی ولرزشی و رسوب چربی می‌شود. بنابراین، این منجر به تحول عروق خونی از فنوتیپ عادی به فیبروز عروقی می‌شود، و منجر به افزایش فشار خون می‌شود. به عبارت دیگر، این مطالعات نشان می‌دهند که متیلاسیون DNA به طور نزدیک با وقوع بیماری‌های قلبی-عروقی ارتباط دارد. دریافت که هیستون متیل ترانسفراز G9a اثر هم افزایی با زیرواحد کاتالیزوری EZH2 PRC2در خاموش کردن ژن دارد. G9a از طریق دی متیلاسیون لیزینشماره 9 روی هیستون H3و برهمکنش با EZH2، عملکرد ژنی انواع مختلف کاردیومیوسیت ها را مهار کرد. بنابراین، G9a برای حفظ بیان صحیح ژن در کاردیومیوسیت‌های طبیعی و ایجاد تغییرات در بیان ژن‌های مرتبط با هیپرتروفی قلبی ضروری بود. نتایج مطالعه نشان می دهد که اختلال در عملکرد G9a می تواند منجر به اختلال عملکرد قلب شود. به طور کلی استیلایون فرایندیست که متناسب حال سلول و نقطه مقابل متیلاسیون است پس طبیعیست که مناسب حال سلول ها جهت تکثیر و تنظیم باشد. اما در صورت استیلاسیون ژنهای مهار کننده و فعالیت بیش از حد آنها شاهد تخریب عملکرد سلول و افزایش بیش از حد فعالیت ژنها هستیم. در مورد استیلاسیون ژنهای eNOS که هم نقش فعال کننده و هم مهاری دارد ، ژن P300 و P65 و NFKB با نقش مهاری خود در بیماری آترو اسکلروز قلب دخیل هستند. استیلاسیون ژنهای FOXO3A بواسطه نقش مهاری و پروکسیردوکسین 1 به خاطر نقش پروموتری خود در آنفارکتوس میوکارد نقش دارند. استیلاسیون ژنهای آنژیوتانسین 2 و ژنهای فعال کننده مسیر های سیگنالینگ نظیر GSK3 و NTCH1 و P53 که نقش مهاری دارند در بروز نارسایی های قلبی دخیل اند. نقش فرآیندهای اپی ژنتیکی با واسطه HAT و HDAC در هموستاز عروقی و بیماری های قلبی عروقی توجه گسترده ای را به خود جلب کرده است. تحقیقات نشان داده است که SIRT1 با تنظیم فعال‌سازی اکسید نیتریک سنتاز اندوتلیال (eNOS) از تشکیل پلاک‌های آترواسکلروزدر موش‌های ApoEکه منفی هستند جلوگیری می‌کند. سطح نیتریک اکسید سنتاز قابل القاء (iNOS) نیز در ضایعات آترواسکلروتیک افزایش می یابد. .96 گزارش شده است که استیلاسیون لیزین می تواند ایسکمی میوکارد – آسیب خونرسانی مجدد و انفارکتوس میوکارد را تنظیم کند. بیان بیش از حد SIRT1 می تواند آسیب ایسکمی- پرفیوژن مجدد را در میوکار موش صحرایی کاهش دهد. | ## بخش 2: نقش عوامل اپی ژنتیکی در بیماری های قلبی و عروقی | آسیب با استیلاسیون سیکلوفیلین D و جلوگیری از باز شدن منافذ انتقال نفوذپذیری میتوکندری که منجر به مرگ سلولی می شود. در نهایت منجر به افزایش تولید گونه‌های اکسیژن فعال و تشدید آسیب اکسیداتیو کاردیومیوسیت‌ها می‌شود. نارسایی قلبی با دیساپوپتوز سلول های میوکارد، افزایش بافت اسکار فیبروتیک و هیپرتروفی پاتولوژیک میوکارد مشخص می شود. شن و همکاران 105 دریافتند که سطح SIRT6 به طرز قابلتوجهی در کاردیومیوسیتهای نوزادی موشها کاهش یافته است که به افزایش سطح p300 استیل ترانسفراز و هیپرتروفی کاردیومیوسیتی منجر شده است. بیان بیشازحد SIRT6 هیپرتروفی قلبی ناشی از فنیلافرین را با تجزیه P300 کاهش میدهد. با این حال، کاهش HDAC6 در فیبروبلاستهای قلب موشها، انقباض سلولها را بلوکه میکند. این یافته‌ها نشان میدهند که استیلاسیون هیستون تنظیم کننده فیبروز شدن سلولهای عضلانی قلبی در دوران نارسایی قلبی است. با این حال، افزایش بیش ازحد SIRT2 هیپرتروفی کاردیومیوسیتی را بیشتر کرده، اما از آپوپتوز کاردیومیوسیتها تحت گرسنگی سرم در مطالعات in vitro، محافظت نمود. این نتایج نشان میدهند که استیلاسیون هیستون ممکن است در تکثیر و آپوپتوز کاردیومیوسیتها نقش داشته باشد. با این حال، دی استیلاسیون نیتریک اکسید سنتاز (eNOS) توسط HDAC3 ترویج کننده آترواسکلروز را تقویت می‌کند. همچنین سطح نیتریک اکسید سنتاز (iNOS) نیز در لسیون‌های آتروسکلروز افزایش می‌یابد. در سلول‌های اندوتلیال، عامل هسته‌ای-کپاB (NF-κB) با فعال‌سازی اکسپرسیون Nos2 (کُدکننده iNOS) و ژن‌های پروالفین‌آلودگی، آترواسکلروز را ترویج می‌دهد. تحقیقات نشان داده است که دی‌استیله لیزین می‌تواند زخمیگی ایسکمی-رپرفیوژی قلب و حمله قلبی را تنظیم کند. بیان ژن SIRT1 می‌تواندایسکمی یا خونریزی مجدد را در عضله قلب موش‌های دارای منفذ کاهش دهد. SIRT3 با د‌استیله­ کردن سیکلوفیلین D، زخمیگی رپرفیوژی را مهار کرده و باعث جلوگیری از باز شدن منافذ تردپویی پویشی میتوکندری، منجر به مرگ سلول می‌شود. علاوه بر این، در مدل‌های موش صحرایی زخمیگی ایسکمی رپرفیوژی قلب، HDAC6 با داستیله کردن سایت K197 پروکسی‌ردوکسین 1 ، فعالیت آن را کاهش می‌دهد. در نهایت، منجر به افزایش تولید گونه های اکسایش ناشی از اکسیژن و تشدید آسیب اکسایشی سلول‌های قلب می‌شود. نارسایی قلبی به دلیل آپوپتوز (مرگ سلولی ناشی از خارج شدن سلول از پروتکل و آغاز فرآیند مرگ سلول) سلول‌های عضلانی قلب، افزایش بافت فیبروتیک و هیپرتروفی پاتولوژیک قلب مشخص می‌شود. پیدا شد که سطح SIRT6 به طور قابل توجهی در سلول‌های ماهیچه‌ای نوزادان موش‌های نر پدید آمده توسط فنیل ‌افرین، که با افزایش سطح p300 ، اسیل ترانسفراز و هیپرتروفی کاردیومیوسیت‌ها همراه بود، کاهش یافت. SIRT6 افزایش یافته، هیپرتروفی قلبی ناشی از فنیل‌ افرین را با تخریبp300 برطرف می‌کند. در آزمایشگاهی، کاهش HDAC4 در فیبروبلاست‌های ریه انسان، تمایز میوفیبروبلاست را مهار می‌کند. با این حال، کاهش HDAC6 در فیبروبلاست‌های قلب موش منجر به مسدود شدن از انبساط سلولی می‌شود. این یافته‌ها نشان می‌دهند که آسیتیلاسیون هیستون نقش مهمی در فیبروز سلول‌های عضلانی قلب در دوران نارسایی قلبی دارد. افزایش SIRT1 آپوپتوز میوکاردیوسیت‌های موش‌ها را در آزمایشگاهی با واکنش اسیدی دیمر ایزودیمر ریسپتور NOTCH1 را کاهش داد و انبساط سلول‌های کاردیومیوسیتی را مهار کرد. با این حال، افزایش SIRT2 به طور قابل ملاحظه‌ای هیپرتروفی کاردیومیوسیت‌ها را افزایش داد. SIRT7 با دی‌استیلاسیون p53 و افزایش مقاومت استرسی، آپوپتوز میوکارد را در آزمایشگاهی مهار کرد. این نتایج نشان می‌دهد که آستیلاسیون هیستون ممکن است در انبساط سلولی و آپوپتوز کاردیومیوسیت‌ها دخالت داشته باشد." نقش RNA های غیر کد کننده در بیماری‌های قلبی-عروقی در سال های اخیر، تعدادی از مطالعات تایید کرده اند که miRNA ها می توانند روند پاتوفیزیولوژیک بیماری های قلبی عروقی را تنظیم کنند. در حال حاضر، نقش miRNA در توسعه بیماری قلبی عروقی و سندرم قلبی حاد مشخص شده است. از طرفی گزارش شده که مهار mir-1 نه تنها پاسخ التهابی سلول‌های اندوتلیال را در شرایط in vitro کاهش داد، بلکه وقوع آترواسکلروز را هم تسکین داد. این موضوع بیان می‌کند که ممکن است درمان به واسطه هدف قرار دادن miRNA-590-3p و miRNA-199a-3p بتواند پس از انفارکتوس میوکارد، عملکرد سلول‌های عضله قلبی را بازیابی کند. به طور کلی انتظار میرود که miRNA های اگزوزومی های به عنوان ابزار جدیدی برای تشخیص و درمان نارسایی قلبی مورد استفاده قرار گیرند. این miRNA ها به شدت با وقوع و توسعه کلسیفیکاسیون عروقی مرتبط است.طی بررسی هایی که بر روی مدل های حیوانی انجام شد دریافتند که miRNA-30b یک عامل تنظیمی بالقوه داخلی برای کلسیفیکاسیون عروق است که تأثیر محافظتی بر روی کلسیفیکاسیون دارد. مطالعه‌ی بالینی نشان داد که سطح‌های پلاسمایی miRNA-204 در بیماران مبتلا به کلسیفیکاسیون شریان‌های تاجی به طور قابل توجهی پایین‌تر از کنترل‌ها بودند. سطح پلاسمایی miRNA-204 به صورت مستقل و معنی‌داری با کلسیفیکاسیون شریان‌های تاجی مرتبط بود. بنابراین، سطح پلاسمایی miRNA-204 می‌تواند به عنوان یک پیش‌بین برای ارزیابی شدت کلسیفیکاسیون شریان‌های تاجی استفاده شود. LncRNA در پیشروی بیماریهای قلبی عروقی، به عنوان یک شمشیر دو لبه تنظیم‌کننده که هم فعال کننده مثبت و هم منفی است عمل می کنند. در مقایسه با بیماران بدون عارضه های واضح، LncRNA-SRA حجم های پلاسما در بیماران دارای بیماری قلبی عروقی دیابت نوع دو نتیجه چشمگیری را نشان داد. این مکانیسم ممکن است به¬این دلیل باشد که LncRNA-SRA در تنظیم تکثیر واحد های عضلانی صفاق خروجی، به عنوان اینکه تنظیم کننده در مشارکت در تولید و توسعه بیماری¬های قلبی عروقی مشارکت دارد. همچنین، مقدار بیان رونویسی های غیر پروتین کد کننده در مدلهای موشهای هیپوکسی مزمن دوره های متقارن چرخشی را از طریق آزمایش میکرو چیپ LncRNA و تجزیه و تحلیل بیوانفورماتیکی رونویسی ها در مسیریابی بیماریهای قلبی عروقی باعث ارائه یک ایده جدید برای بررسی مکانیسمهای ایجاد شده بیماری های قلبی عروقی مزمن شد. در سالهای اخیر توجه بیشتری به تنظیم cirRNAها در بیماری قلبی عروقی و انفارکتوس میوکارد اختصاص یافته است. مهارکننده‌های DNA متیل ترانسفراز یا داروهای مرتبط با تنظیم وضعیت متیلاسیون و سطح بیان ژن‌های هدف در درمان بیماری‌های قلبی عروقی مانند بیماری‌های قلبی عروقی و نارسایی قلبی نقش دارند. اگرچه در حال حاضر، تحقیقات در مورد متیلاسیون DNA به عنوان یک درمان برای بیماری‌های قلبی عروقی است. | ## بخش 3: نقش عوامل اپی ژنتیکی در بیماری های قلبی و عروقی | با این حال، زیرا تغییرات متیلاسیون DNA برگشت پذیر است، که چشم انداز خوش بینانه ای را برای درمان بیماری آترواسکلروز و بیماری عروق کرونر قلب ارائه می دهد. مطالعات نشان داده است که درمان 5-Aza-dC (دسیتابین) موش های Ldlr-/- می تواند مهاجرت و چسبندگی ماکروفاژ ها به سلول های اپیتلیال را مهار کرده، نفوذ ماکروفاژها به پلاک های آترواسکلروتیک و بیان ژن های التهابی را در ماکروفاژها کاهش می دهد. یک مطالعه اخیر گزارش داد که عصاره کاکائو با مهار سطح بیان ژن DNMTs و متیلن تتراهیدروفولات ردوکتاز (MTHFR) آترواسکلروز و بیماری عروق کرونر قلب را در شرایط آزمایشگاهی بهبود بخشید. دارویی به نام رسور-آترول می تواند اختلالات متابولیک، تصلب شرایین و بیماری عروق کرونر قلب را با تنظیم مثبت SIRT1 در سلول های اندوتلیال بهبود بخشد. علاوه بر این، تریکوستاتین A، یک مهارکننده HDAC، تنظیم مثبت محیط اورمی را مسدود می کند - نشانگرهای ناشی از اختلال عملکرد اندوتلیال (مولکول چسبندگی بین سلولی- 1، گیرنده Toll مانند سطح 4، فاکتور فون‌ویلبراند) و گونه های اکسیژن فعال. بدین ترتیب تریکوستاتین A می تواند تصلب شرایین و بیماری عروق کرونر قلب را درمان کند. 238 تا سکته قلبی و آسیب ایسکمی خونرسانی مجدد مهارکننده‌های هیستون داستیلاز به‌عنوان داروها و استراتژی‌های زمینه‌ای برای درمان انفارکتوس میوکارد و آسیب ایسکمی-پرفیوژن مجدد در نظر گرفته می‌شوند. مطالعه نشان داد که انتیوستات (MS-275)، یک مهارکننده HDAC ویژه کلاس I، بیان SOD2 و کاتالاز را در میتوکندری میوکارد پس از ایسکمی-پرفیوژن مجدد از طریق فاکتور رونویسی FOXO3A هسته ای افزایش داد. بنابراین، MS -275 به طور قابل توجهی اندازه انفارکتوس میوکارد را کاهش داد و عملکرد بطن چپ و شادابی بافت را بهبود بخشید. در سال های اخیر، شواهد فزاینده ای برای عملکرد RNA های غیر کدکننده در تنظیم ژن و پاتوژنز بیماری های قلبی عروقی جمع آوری شده است. در حال حاضر، زمینه ژن درمانی نوکلئوتیدی، از جمله الیگونوکلئوتید آنتی سنس (ASO) و siRNA، به سرعت در حال توسعه است. آنالوگ‌ها یا مهارکننده‌های RNA غیرکدکننده به راحتی سنتز می‌شوند و هنگامی که به داخل بدن منتقل می‌شوند سمیت سلولی پایینی دارند. بنابراین، به دنبال این است که داروهای بالقوه درمانی برای بیماری قلبی انسان باشد. با کاوش مکانیسم RNA غیرکدکننده در بیماری‌های قلبی عروقی، ما معتقدیم که درمان RNA غیرکدکننده در بیماری‌های قلبی عروقی، پیشرفت جدیدی را به همراه خواهد داشت. mRNA 3 (ANGPTL3) که سطح بیان لیپو پروتئین های آترواسکلروزی را در موش و انسان کاهش داد و پیشرفت آترواسکلروز را به تاخیر انداخت. نقش RNA غیر کدکننده و داروهای مرتبط در درمان سکته قلبی به تدریج توجه را به خود جلب کرده است. در میان بیماران مبتلا به سندرم کرونری حاد تحت درمان با استاتین‌های با شدت بالا، بیمارانی که با آلیروکوماب تحت درمان قرار گرفتند، نسبت به بیمارانی که با دارو نما درمان می‌شدند، خطر بروز حوادث قلبی عروقی ایسکمیک مکرر کمتری داشتند. کاهش مطلق حوادث قلبی عروقی در بیماران مبتلا به دیابت تحت درمان با آلیروکوماب تقریباً دو برابر بیشتر از بیماران بدون دیابت بود. نارسایی قلبی برخی از داروها با تنظیم RNA غیرکدکننده، نقش مهمی در درمان نارسایی قلبی دارند. با توجه به cirRNA به عنوان یک هدف درمانی هدفمند برای بیماری های قلبی عروقی، cirRNA (HRCR) می تواند از پیشرفت هیپرتروفی قلبی و نارسایی قلبی جلوگیری کند و منتظر تبدیل شدن به یک ژن کنترل کننده برای درمان بیماری های قلبی است. علاوه بر این، مطالعه نشان داد که بیان نابجای circ-FOXO3 با اتصال به CDK2 و مهارکننده کیناز وابسته به سیکلین 1 (یا P21) از پیشرفت چرخه سلولی جلوگیری می‌کند و در همان زمان، بیان آن را کاهش می‌دهد. در نهایت، یک استراتژی درمانی جدید برای به تاخیر انداختن پیری قلب و محافظت از قلب ارائه کرد. .به طور کلی تاریخچه ای که مبنی بر وقوع رخداد های مهم عوامل اپی ژنتیکی در بیناری های قلبی دارد عبارت است از: سال 2005 : وو و همکاران دریافتند غیرفعال کردن متیلاسیون MCT3 سبب تنظیم توسعه بیماری آترواسکلروز میشود. سال 2006: مهار کننده های کلاس یک و دو HADC ( هیستون د استیلاز) به نام تریکوستاتین A که هایپر تروفی قلبی را کاهش می دهد. سال 2011: مهار mir-33a و mir-33b سبب افزایش تخریب لیپیدهای مرتبط با بیماری قلبی و عروقی شده و ریسک ابتلا به آنرا کاهش میدهد. سال 2018: تاثیر داروی الیروکومب بس از درمان به واسطه دوز های شدید استاتین سال 2019: لوکوس ژن HDAC9 به عنوان اولین لوکوس دارای ریسک مرتبط با بروز کلسیفیکاسیون عروق شناخته شد. سال 2020: بیماری فشار خون شریان کرونریبه طور بالقوه با پتانسیل جهش های پروتئین TET2 مرتبط است. سال 2022: استفاده از آنزیم اپی ژنتیکی DOT1L برای اولین بار که با استفاده از مسیر سیگنالینگ NFKB از بروز آترواسکلروز جلوگیری می‌کند. نتیجه گیری مشخص شده است که متیلاسیون DNA و استیلاسیون هیستون به طور گسترده و عمیق در زمینه های بیماری عروق کرونر قلب، نارسایی قلبی، و کلسیفیکاسیون عروقی مورد مطالعه قرار گرفته است. با این حال، نقش متیلاسیون هیستون در مکانیسم‌های مختلف بیماری‌های قلبی عروقی کم‌کاوش است. علاوه بر این، در سال‌های اخیر، مطالعات بیشتر و بیشتری نقش داروهای اپی ژنتیک بالقوه مختلف را در درمان بیماری‌های قلبی عروقی تایید کرده‌اند. در حال حاضر، در زمینه بیماری‌های قلبی عروقی، کاربرد مهارکننده‌های HDAC در درمان آترواسکلروز، انفارکتوس میوکارد و نارسایی قلبی نسبتاً بیشتر مورد مطالعه قرار گرفته است. توسعه مهارکننده های HDAC رویکردهای جدیدی را برای درمان بیماری های قلبی عروقی باز کرده است. بنابراین، با خلاصه کردن کارآزمایی‌های بالینی بر روی درمان اپی ژنتیک برای بیماری‌های قلبی عروقی، دریافتیم که مهارکننده‌های متیلاسیون DNA و استیلاسیون هیستون به طور گسترده در بیماری عروق کرونر قلب، انفارکتوس میوکارد و فشار خون بالا مورد مطالعه قرار گرفته‌اند که در حال حاضر در فاز 1 الی 3 کارآزمایی بالینی هستند. به دلیل فقدان شواهد قابل اعتماد از مطالعات پایه و بالینی در مقیاس بزرگ، هنوز مشکلات زیادی (مانند اثرات خارج از هدف) وجود دارد که باید در توسعه RNA غیر کدکننده مبتنی بر RNA مورد توجه قرار گیرند. درمان ها اجرای موثر و ایمنی درمان RNA های غیرکدکننده در عمل بالینی یک چالش بزرگ باقی مانده است. مطالعات بالینی در مقیاس بزرگ هنوز برای توسعه داروهای مولکولی کوچک مبتنی بر متیلاسیون هیستون و بیان RNA غیر کد کننده به عنوان اهداف درمانی مورد نیاز است. به طور خلاصه، اپی ژنتیک یک زمینه امیدوارکننده در تشخیص و مداخله بیماری های قلبی عروقی است. توسعه سریع اپی ژنتیک و ژنومیک ممکن است به عنوان یک جهت جدید برای درمان دقیق بیماری های قلبی عروقی عمل کند. توسعه داروهای مرتبط با اپی ژنتیک بیشتر با ویژگی بالاتر، عوارض جانبی کمتر و مقاومت دارویی کمتر برای انواع مختلف بیماری‌های قلبی عروقی، هدف توسعه آینده خواهد بود. ترکیبی از داروهای تنظیم کننده اپی ژنتیک و داروهای هدفمند که ژن های تنظیم کننده بیماری های قلبی عروقی را هدایت می کنند ممکن است یک هدف موثر برای غلبه بر مقاومت دارویی باشد که امید جدیدی را برای غلبه بر مشکلات مقاومت دارویی ایجاد می کند. اعتقاد بر این است که در آینده نزدیک، اکتشاف و تحقیق مداوم و توسعه داروهای تنظیم کننده اپی ژنتیک برای بیماری های قلبی عروقی چشم انداز کاربرد گسترده تری خواهد داشت و به نفع بیماران بیشتری با بیماری های قلبی عروقی است. | ## جمع‌بندی | در آینده، ما امیدواریم که مکانیسم مولکولی اپی ژنتیک تنظیم کننده بیماری های قلبی عروقی را بیشتر بررسی کنیم و راهبردهای بیشتری برای پیشگیری و درمان بیماری های قلبی عروقی پیدا کنیم تا بتوانیم درمان بالینی را بهتر هدایت کنیم.