موضوع مقاله: پروتئوستاز | مخاطب: عمومی | لحن: دانشنامه‌ای | ساختار: عنوان، مقدمه، 3 بخش، جمع‌بندی | مقاله: | # پروتئوستاز | مقدمه: پروتئوستاز ، یا هم‌ایستایی پروتئین، به معنای حفظ تعادل و نظم در پروتئین‌های بدن است. | ## بخش 1: پروتئوستاز | بدن به‌صورت مداوم در حال تولید، تاخوردگی (شکل‌گیری درست)، و تجزیهٔ پروتئین‌هاست. پروتئوستاز به وضعیتی گفته می‌شود که این فرایندها به‌درستی و در زمان مناسب انجام شوند تا پروتئین‌ها سالم و کارآمد باقی بمانند. به‌عنوان نمونه، می‌توان آن را به یک کارگاه منظم تشبیه کرد که در آن وسایل ساخته، تعمیر، و در صورت خرابی کنار گذاشته می‌شوند. در صورتی که این نظم برهم بخورد، تجمع پروتئین‌های معیوب می‌تواند به بروز بیماری‌هایی مانند آلزایمر یا پارکینسون منجر شود. شبکه پروتئوستاز شامل مسیرهای زیست‌شناختیِ یکپارچه و در حال رقابت در درون یاخته‌ها است که بیوژنز، تاخوردگی، انتقال، و تجزیه پروتئین‌های موجود در درون و بیرون یاخته را کنترل می‌کنند. از بین رفتن پروتئوستاز برای درک علت بیماری‌های مرتبط با بدتاشدگی بیش از حد پروتئین و تجزیه آن که منجر به فنوتیپ‌های از دست دادن عملکرد می‌شود، و همچنین اختلالات انحطاطی مرتبط با تجمع، نقش مرکزی دارد. بازیابی درمانی پروتئوستاز ممکن است این آسیب‌شناسی‌ها را درمان کرده یا برطرف سازد. پروتئوستاز سلولی کلیدی برای تضمین رشد موفق، سالخوردگی سالم، مقاومت در برابر استرس، و به حداقل رساندن اختلالات هم‌ایستایی ناشی از عوامل بیماری‌زا مانند ویروس‌ها است. مکانیسم‌های سلولی برای حفظ پروتئوستاز شامل ترجمه تنظیم‌شده پروتئین، تاشدگی پروتئین با کمک شپرون، و مسیرهای تجزیه پروتئین است. تنظیم هر یک از این سازوکارها بر اساس نیاز به پروتئین‌های خاص، برای حفظ تمامی عملکردهای سلولی که بر یک پروتئومِ به‌درستی‌تاخورده متکی هستند، ضروری است. این تنظیم از طریق ساختار ریبوزوم، که کمپلکسی مرکزی برای ترجمه است، انجام می‌شود. ویژگی‌های آن، نحوه تاخوردن پروتئین را شکل می‌دهد و بر تعاملات آینده پروتئین تأثیر می‌گذارد. سنتز یک زنجیره پپتیدی جدید با استفاده از ریبوزوم بسیار کند است؛ ریبوزوم حتی زمانی که با یک کدون نادر (کدونی که با غلظت کم در سلول یافت می‌شود) مواجه می‌گردد، می‌تواند متوقف شود. سرعت کُند سنتز و هرگونه مکث از این دست، زمان لازم را برای یک دومین پروتئینی مجزا فراهم می‌کند تا قبل از تولید دومین‌های بعدی تا بخورد. زنجیره پپتیدیِ تازه سنتز شده، از طریق کانال خروج باریک ریبوزوم (عرض: ۱۰ تا ۲۰ آنگستروم، طول: ۸۰ آنگستروم) ریبوزوم را ترک کرده و وارد محیط سلولی می‌شود. ویژگی‌های کانال خروج، تشکیل ساختار دوم پروتئین و ساختارهای سومِ محدود در زنجیره تازه‌ساخت را کنترل می‌کنند. به عنوان مثال، یک مارپیچ آلفا یک ویژگی ساختاری است که معمولاً در این کانال خروجی القا می‌شود. در عین حال، کانال خروج با جلوگیری از تعاملات در مقیاس بزرگ درون زنجیره پپتیدی که به فضای بیشتری نیاز دارند، از تاخوردگی زودرس ممانعت می‌کند. شپرون‌های مولکولی و نگهداری پس از ترجمه در پروتئوستاز سلول به منظور حفظ هم‌ایستایی پروتئین پس از ترجمه، از شپرون‌ها (که گاهی شامل شپرونین‌ها می‌شوند) استفاده می‌کند که به مونتاژ یا دمونتاژ پروتئین‌ها کمک می‌کنند. آن‌ها بخش‌های در معرض قرار گرفته از آمینو اسیدها را در زنجیره پپتیدیِ تازه‌ساخت تشخیص می‌دهند و سپس برای ترویج تشکیل مناسب تعاملات غیرکووالانسی که منجر به وضعیت تاخورده مطلوب می‌شود، عمل می‌کنند. شپرون‌ها به محض اینکه یک زنجیره تازه‌ساختِ بلندتر از ۶۰ اسید آمینه از کانال خروج ریبوزوم پدیدار می‌شود، شروع به کمک به تاخوردن پروتئین می‌کنند. TF برای تثبیت پپتید عمل می‌کند، تاخوردن آن را تقویت می‌کند، از تجمع جلوگیری می‌کند، و بازتاخوردگی سوبستراهای مدل واسرشت‌شده را ترویج می‌دهد. آزمایش‌های پروفایل‌سازی ریبوزوم نشان داده‌اند که TF عمدتاً ریبوزوم‌هایی را که پروتئین‌های غشای خارجی را درون‌تنی (in vivo) ترجمه می‌کنند، هدف قرار می‌دهد، و علاوه بر این، در ریبوزوم‌هایی که پروتئین‌های غشای داخلی را ترجمه می‌کنند، کمتر از حد معمول حضور دارد. TF نه‌تنها مستقیماً برای تاخوردگی مناسب پروتئین کار می‌کند، بلکه شپرون‌های دیگر مانند Hsp70 را نیز در ریبوزوم به کار می‌گیرد. Hsp70 یک زنجیره پپتیدیِ تانخورده را احاطه می‌کند و در نتیجه از تجمع جلوگیری کرده و تاخوردگی را تقویت می‌کند. شپرونین‌های گروه ۱ معمولاً در باکتری‌ها، کلروپلاست‌ها و میتوکندری‌ها یافت می‌شوند. شپرونین‌های گروه ۲ در سیتوزول سلول‌های یوکاریوتی و همچنین در آرکیاها یافت می‌شوند. شپرونین‌های گروه ۲ برخلاف گروه ۱ که در عوض به یک هم‌شپرون اضافی برای عمل به‌عنوان درب وابسته است، حاوی یک جزء مارپیچی اضافی نیز هستند که به عنوان دربی برای محفظه پروتئینیِ استوانه‌ای عمل می‌کند. | ## بخش 2: پروتئوستاز | همه شپرونین‌ها دو حالت (باز و بسته) از خود نشان می‌دهند که می‌توانند بین آن‌ها چرخه داشته باشند. تنظیم پروتئوستاز توسط تجزیه پروتئین سومین جزء شبکه پروتئوستاز، ماشین‌آلات تجزیه پروتئین است. تجزیه پروتئین در پروتئوستاز زمانی اتفاق می‌افتد که سیگنال‌های سلولی نیاز به کاهش سطح کلی پروتئین سلولی را نشان دهند. اثرات تجزیه پروتئین می‌تواند موضعی باشد، به این صورت که سلول فقط اثرات ناشی از فقدان خودِ پروتئین تجزیه‌شده را تجربه می‌کند، یا می‌تواند گسترده باشد، به طوری که کل چشم‌انداز پروتئینی به دلیل از بین رفتن تعاملات سایر پروتئین‌ها با پروتئین تجزیه‌شده تغییر می‌کند. این سوبستراهای قابل‌تجزیه شامل قطعات پروتئینی غیرعملکردی تولیدشده از توقف ریبوزومی در طول ترجمه، پروتئین‌های بدتاخورده یا تانخورده، پروتئین‌های تجمع‌یافته، و پروتئین‌هایی هستند که دیگر برای انجام عملکرد سلولی مورد نیاز نیستند. هنگامی که مشخص می‌شود پروتئین‌ها تانخورده یا بدتاخورده هستند، معمولاً از طریق پاسخ پروتئین تانخورده (UPR) یا تجزیه پروتئین مرتبط با شبکه آندوپلاسمی (ERAD) تجزیه می‌شوند. سوبستراهایی که تانخورده، بدتاخورده هستند، یا دیگر برای عملکرد سلولی مورد نیاز نیستند نیز می‌توانند توسط یوبیکویتین برای تجزیه توسط پروتئازهای وابسته به ATP، مانند پروتئازوم در یوکاریوت‌ها یا ClpXP در پروکاریوت‌ها، برچسب‌گذاری شوند. خودخواری یا خودبلعیدن، هدف‌گیری لیزوزومی، و بیگانه‌خواری (بلعیدن مواد زائد توسط سلول‌های دیگر) نیز می‌توانند به عنوان سازوکارهای تجزیه پروتئوستاتیک مورد استفاده قرار گیرند. رویدادهای سیگنال‌دهی در پروتئوستاز بدتاشدگی پروتئین توسط مکانیسم‌هایی شناسایی می‌شود که برای بخش‌بندی سلولی که در آن رخ می‌دهند، اختصاصی هستند. مکانیسم‌های نظارتی مجزایی که به پروتئین تانخورده پاسخ می‌دهند در سیتوپلاسم، شبکه آندوپلاسمی (ER) و میتوکندری مشخص شده‌اند. این پاسخ به صورت موضعی و به شیوهٔ خودمختار سلولی (cell autonomous) عمل می‌کند، اما می‌تواند به سیگنال‌دهی بین‌سلولی نیز گسترش یابد تا ارگانیسم را در برابر استرس پروتئوتوکسیک پیش‌بینی‌شده محافظت کند. پاسخ‌های استرس خودمختار سلولی مسیرهای پاسخ به استرس سلولی، استرس پروتئوتوکسیک را که در اثر عدم تعادل در پروتئوستاز ایجاد می‌شود، شناسایی و تعدیل می‌کنند. تنظیم خودمختار سلولی از طریق شناسایی مستقیم پروتئین‌های بدتاخورده یا مهار فعال‌سازی مسیر با جداسازی اجزای فعال‌کننده در پاسخ به شوک حرارتی رخ می‌دهد. پاسخ‌های سلولی به این سیگنال‌دهی استرس شامل فعال‌سازی رونویسیِ بیان شپرون‌ها، افزایش کارایی در انتقال پروتئین و تجزیه پروتئین و کاهش ترجمه است. در مواجهه با یک محرک پروتئوتوکسیک، Hsp90 از HSF جدا شده و به نقاط دیگر فراخوانده می‌شود؛ سپس HSF می‌تواند به عناصر پاسخ حرارتی در DNA متصل شده و بیان ژن پروتئین‌های دخیل در حفظ پروتئوستاز را افزایش دهد. پاسخ پروتئین تانخورده در شبکه آندوپلاسمی پاسخ پروتئین تانخورده (UPR) در شبکه آندوپلاسمی در اثر عدم تعادل بین پروتئین‌های تانخورده در داخل شبکه آندوپلاسمی و پروتئین‌های میانجی هم‌ایستایی پروتئین فعال می‌شود. «شناساگرهای» مختلف - مانند IRE1، ATF6 و PERK - می‌توانند پروتئین‌های بدتاخورده را در شبکه آندوپلاسمی تشخیص داده و پاسخ‌های رونویسی را میانجی‌گری کنند که به کاهش اثرات استرس شبکه آندوپلاسمی کمک می‌کنند. پاسخ پروتئین تانخورده میتوکندریایی پاسخ پروتئین تانخورده میتوکندریایی عدم تعادل در استوکیومتری پروتئین‌های میتوکندریایی و پروتئین‌های بدتاخورده را شناسایی می‌کند. سیگنال‌دهی استرس سیستمیک پاسخ‌های استرس همچنین می‌توانند به شیوه‌ای غیر-خودمختار سلولی و از طریق ارتباطات بین‌سلولی تحریک شوند. استرسی که در یک بافت احساس می‌شود می‌تواند به بافت‌های دیگر منتقل شود تا از پروتئوم ارگانیسم محافظت کرده یا پروتئوستاز را به صورت سیستمیک تنظیم کند. الگانس نشان داده است که نورون‌ها در این ارتباط بین‌سلولیِ HSR سیتوزولی نقش دارند. استرس القا شده در نورون‌های این کرم می‌تواند در درازمدت از سایر بافت‌ها مانند سلول‌های عضلانی و روده در برابر پروتئوتوکسیسیته مزمن محافظت کند. به‌طور مشابه، UPR شبکه آندوپلاسمی و میتوکندری در نورون‌ها به سلول‌های روده مخابره می‌شود. این پاسخ‌های سیستمیک در میانجی‌گری پروتئوستاز سیستمیک نقش دارند؛ آن‌ها همچنین بر پیری موجود زنده تأثیر می‌گذارند. بیماری‌های پروتئوستاز پروتئوستاز و بیماری‌های تاخوردگی پروتئین اختلال در پروتئوستاز می‌تواند ناشی از خطاها یا تنظیم نادرست در تاخوردگی پروتئین باشد. نمونه‌های کلاسیک آن جهش‌های بدمعنی و حذف‌هایی هستند که پارامترهای ترمودینامیکی و سینتیکی فرایند تاخوردگی پروتئین را تغییر می‌دهند. این جهش‌ها اغلب موروثی هستند و شدت فنوتیپی آن‌ها از بدون اثر قابل توجه تا کشندگی جنینی متغیر است. بیماری زمانی ایجاد می‌شود که این جهش‌ها یک پروتئین را به میزان قابل توجهی مستعد بدتاشدگی، تجمع و تجزیه کنند. | ## بخش 3: پروتئوستاز | اگر این اثرات فقط پروتئین جهش‌یافته را تغییر دهند، پیامدهای منفی تنها به صورت از دست دادن موضعی عملکرد خواهد بود. با این حال، اگر این جهش‌ها در یک شپرون یا پروتئینی رخ دهند که با بسیاری از پروتئین‌های دیگر در تعامل است، تغییرات جهانی و چشمگیری در مرزهای پروتئوستاز رخ خواهد داد. نمونه‌هایی از بیماری‌های ناشی از تغییرات پروتئوستاتیک در اثر خطاهای تاخوردگی پروتئین عبارتند از فیبروز سیستیک، بیماری هانتینگتون، آلزایمر، بیماری‌های ذخیره‌ای لیزوزومی و موارد دیگر. نقش سامانه‌های مدل در روشن شدن بیماری‌های بدتاشدگی پروتئین سامانه‌های مدل جانوری کوچک در شناسایی سازوکارهای عملکردی که از پروتئوستاز محافظت می‌کنند، ابزاری اساسی بوده و همچنان هستند. سیستم‌های مدلِ پروتئین‌های مختلفِ مستعد بدتاشدگی تاکنون تعدیل‌کننده‌های شپرونی و هم‌شپرونی متعددی را برای پروتئوتوکسیسیته شناسایی کرده‌اند. پروتئوستاز و سرطان تقسیم سلولی کنترل‌نشده که مشخصهٔ توسعه سرطان است، برای عملکرد و بقای سلول سرطانی به افزایش سنتز پروتئین نیاز دارد. این افزایش سنتز پروتئین معمولاً در پروتئین‌هایی دیده می‌شود که متابولیسم سلولی و فرایندهای رشد را تنظیم می‌کنند. سلول‌های سرطانی گاهی به داروهایی که شپرون‌ها را مهار کرده و پروتئوستاز را مختل می‌کنند، مانند مهارکننده‌های Hsp90 یا بازدارنده‌های پروتئازوم، حساس هستند. علاوه بر این، سلول‌های سرطانی تمایل به تولید پروتئین‌های بدتاخورده دارند که عمدتاً توسط پروتئین‌کافت حذف می‌شوند. مهارکننده‌های پروتئولیز اجازه می‌دهند هم تجمع پروتئین‌های بدتاخورده و هم پروتئین‌های سیگنال‌دهنده آپوپتوز در سلول‌های سرطانی انباشته شوند. این امر می‌تواند حساسیت سلول‌های سرطانی به داروهای ضد نئوپلاسم را تغییر دهد؛ بسته به نوع پروتئین‌های تجمع‌یافته و عملکرد آن‌ها، سلول‌های سرطانی یا در غلظت دارویی پایین‌تر می‌میرند یا زنده می‌مانند. مهارکننده پروتئازوم به نام بورتزومبی، اولین داروی از این نوع بود که برای درمان مولتیپل میلوما تأییدیه دریافت کرد. پروتئوستاز و چاقی یکی از ویژگی‌های بارز شبکه‌های پروتئوستاتیک سلولی، توانایی آن‌ها در سازگاری با استرس از طریق تنظیم پروتئین است. بیماری‌های متابولیک، مانند بیماری‌های مرتبط با چاقی، توانایی شبکه‌های پروتئوستاز سلولی را برای سازگاری با استرس تغییر می‌دهند که اغلب با اثرات مخرب بر سلامت همراه است. به عنوان مثال، هنگامی که تولید انسولین از ظرفیت ترشح انسولین سلول فراتر می‌رود، فروپاشی پروتئوستاتیک رخ می‌دهد و تولید شپرون به شدت مختل می‌شود. پروتئوستاز و پیری با گذشت زمان، شبکه پروتئوستاز با پروتئین‌های اصلاح‌شده توسط گونه‌های اکسیژن فعال و متابولیت‌هایی که باعث آسیب اکسیداتیو می‌شوند، سنگین می‌شود. این محصولات جانبی می‌توانند با پروتئین‌های سلولی واکنش داده و باعث بدتاشدگی و تجمع آن‌ها شوند (به ویژه در سلول‌های بدون تقسیم مانند نورون‌ها). نشان داده شده است که مسیر گیرنده فاکتور رشد شبه‌انسولین ۱ (IGF-1R) در کرم الگانس در برابر این تجمع‌های مضر محافظت می‌کند، و برخی کارهای آزمایشی پیشنهاد کرده‌اند که افزایش تنظیم IGF-1R ممکن است شبکه پروتئوستاتیک را تثبیت کرده و از اثرات مخرب پیری جلوگیری کند. بیان شپروم (مجموعه‌ای از شپرون‌ها و هم‌شپرون‌ها که در یک شبکه پیچیده از ماشین‌های تاشدگی مولکولی برای تنظیم عملکرد پروتئوم با هم تعامل دارند)، در مغزهای پیر انسان و مغز بیماران مبتلا به بیماری‌های تخریب‌کننده عصب به شدت سرکوب می‌شود. سنجش‌های عملکردی در کرم الگانس و سلول‌های انسانی، یک زیرشبکه شپروم محافظت‌شده شامل ۱۶ ژن شپرون (مطابق با ۲۸ ارتولوگ انسانی) را به عنوان محافظ پروتئوستاز در پیری و بیماری‌های تخریب‌کننده عصبِ مرتبط با سن شناسایی کرده‌اند. مداخلات دارویی در پروتئوستاز دو رویکرد اصلی برای توسعه درمانی با هدف قرار دادن شبکه پروتئوستاتیک استفاده شده است: شپرون‌های دارویی و تنظیم‌کننده‌های پروتئوستاز. اصل طراحی شپرون‌های دارویی برای مداخله در بیماری‌های پروتئوستاز، طراحی مولکول‌های کوچکی است که پروتئین‌های دارای پایداری مرزی را تثبیت می‌کنند. پیش از این، از این رویکرد برای هدف قرار دادن و تثبیت گیرنده‌های جفت‌شونده با پروتئین جی، گیرنده‌های انتقال‌دهنده عصبی، گلیکوزیدازها، پروتئین‌های ذخیره‌ای لیزوزومی و پروتئین جهش‌یافته CFTR (که باعث فیبروز سیستیک می‌شود) و ترانستیریتین (که می‌تواند بدتاخورده و تجمع یابد و منجر به آمیلوئیدوز شود) استفاده شده است. شرکت‌های ورتکس و فایزر شپرون‌های دارویی تأییدشده توسط مراجع نظارتی را به ترتیب برای بهبود فیبروز سیستیک و آمیلوئیدوز ترانستیریتین به فروش می‌رسانند. شرکت آمیکوس نیز یک شپرون دارویی تأییدشده را برای بیماری فابری (یک بیماری ذخیره‌ای لیزوزومی) می‌فروشد. این مولکول‌ها با تغییر استوکیومتریِ اجزای شبکه پروتئوستاز در یک بخش زیرسلولی معین، بیولوژیِ تاشدگی و/یا تجزیه پروتئین را تغییر می‌دهند. به عنوان مثال، برخی از تنظیم‌کننده‌های پروتئوستاز سیگنال‌دهی پاسخ به استرس را آغاز می‌کنند، مانند پاسخ پروتئین تانخورده، که شبکه پروتئوستاز شبکه آندوپلاسمی را از طریق رونویسی بازبرنامه‌ریزی می‌کند. پیشنهاد شده است که این رویکرد حتی می‌تواند به صورت پیشگیرانه اعمال شود، مانند افزایش تنظیمِ برخی مسیرهای محافظتی قبل از تجربه یک استرس سلولی شدیدِ پیش‌بینی‌شده. | ## جمع‌بندی | یکی از مکانیسم‌های تئوری برای این رویکرد شامل افزایش تنظیم پاسخ شوک حرارتی برای نجات پروتئین‌ها از تجزیه در طول استرس سلولی است.