موضوع مقاله: طراحی پروتئین | مخاطب: عمومی | لحن: دانشنامه‌ای | ساختار: عنوان، مقدمه، 3 بخش، جمع‌بندی | مقاله: | # طراحی پروتئین | مقدمه: پروتئین‌ها می‌توانند از ابتدا طراحی شوند (de novo design) یا با ساختن مدل‌های محاسبه شده از یک ساختار پروتئینی شناخته شده و توالی آن طراحی شوند (طراحی مجدد پروتئین). | ## بخش 1: طراحی پروتئین | روش‌های طراحی منطقی پروتئین، توالی پروتئینی را پیش‌بینی می‌کند که به ساختارهای اختصاصی تبدیل می‌شود. طراحی منطقی پروتئین به اواسط دهه ۱۹۷۰ بازمی‌گردد، هرچند روش‌های اولیه طراحی پروتئین بیشتر بر پایه ترکیب توالی قرار می‌گرفتند و برهمکنش‌های اختصاصی بین زنجیره‌های جانبی در سطح اتمی حساب نمی‌شد. این ابزار محاسباتی می‌تواند محاسبات پیچیده‌ای را در مورد انرژی و انعطاف‌پذیری پروتئین انجام دهد و جستجوها را در فضاهای پیکربندی وسیعی انجام دهد، که انجام آن به صورت دستی غیرممکن است. با توجه به پیشرفت برنامه‌های محاسباتی طراحی پروتئین و موفقیت‌های مهم در این زمینه، طراحی منطقی پروتئین یکی از مهم‌ترین ابزارهای مهندسی پروتئین شده‌است. تاریخچه هدف در طراحی منطقی پروتئین، پیش‌بینی توالی‌های اسید آمینه است که به یک ساختار پروتئینی خاص تبدیل می‌شود. حالت بومی یک پروتئین، کمترین انرژی آزاد ترکیبی برای زنجیره است؛ بنابراین، طراحی پروتئین جستجو برای توالی‌هایی است که ساختاری را با حداقل انرژی آزاد انتخاب می‌کند. در طراحی، یک ساختار ثانویه تعیین می‌شود و توالی ای که به آن فولد خواهد شد شناسایی می‌شود. طراحی پروتئین یک مسئله بهینه‌سازی است با استفاده از معیارهای امتیاز دهی، توالی بهینه‌سازی شده که به ساختار مورد نظر فولد خواهد شد، انتخاب می‌شود. | ## بخش 2: طراحی پروتئین | هنگامی که اولین پروتئین در طول دهه ۱۹۷۰ و ۱۹۸۰ به‌طور منطقی طراحی شد، توالی آن به صورت دستی بر اساس تجزیه و تحلیل پروتئین‌های شناخته شده، ترکیب توالی، بار اسید آمینه و هندسه ساختار مورد نظر بهینه شد. Urry و همکارانش بعداً پپتیدهای فیبری الاستین مشابه را بر اساس قوانین ترکیب توالی طراحی کردند. در دهه ۱۹۹۰، ظهور رایانه‌های قدرتمند، کتابخانه ایی از کانفورماسیون‌های اسید آمینه و میدان‌های نیرویی که عمدتاً برای شبیه‌سازی‌های دینامیکی مولکولی توسعه یافته بود، توسعه ابزارهای محاسباتی طراحی پروتئین مبتنی بر ساختار را امکان‌پذیر ساخت. پس از توسعه این ابزار محاسباتی، موفقیت‌های بزرگ در طراحی پروتئین در ۳۰ سال گذشته به دست آمده‌است. با توجه به این موفقیت‌ها طراحی پروتئین یکی از مهمترین ابزارهای موجود برای مهندسی پروتئین است.. مدل‌های پایه‌ای ساختار و عملکرد پروتئین اگرچه برنامه‌های طراحی پروتئین بسیار متفاوت هستند، اما چهار سؤال اصلی مدل سازی باید مطرح می‌شود: ساختار هدف (target structure) این طراحی چیست، چه انعطاف‌پذیری در ساختار هدف مجاز است، کدام توالی‌ها در جستجو وجود دارد، کدام میدان نیروی مورد استفاده قرار می‌گیرد تا توالی و ساختارثبت شود. ساختار هدف عملکرد پروتئین به شدت وابسته به ساختار پروتئین است و طراحی منطقی پروتئین از این رابطه استفاده می‌کند تا از طریق طراحی پروتئینی که یک ساختار یا فولد هدف دارد، عملکرد را طراحی کند؛ بنابراین، در تعریف، در طراحی منطقی پروتئین، ساختار هدف یا مجموعه ساختارها بایداز قبل شناخته شود. فضای توالی در طراحی منطقی پروتئین، پروتئین‌ها می‌توانند از توالی و ساختار یک پروتئین شناخته شده مجدد طراحی شوند یا پروتئین کاملاً از ابتدا (de novo) طراحی شوند. | ## بخش 3: طراحی پروتئین | در طراحی مجدد پروتئین، بسیاری از زیرواحدها در توالی به عنوان اسیدآمینه وحشی باقی می‌مانند، درحالیکه تعداد کمی از آن‌ها مجاز به جهش هستند. در ساده‌ترین مدل‌ها، ستون پروتئین، سفت و محکم نگه داشته می‌شود، در حالی که بعضی از زنجیره‌های جانبی پروتئینی مجاز به تغییرکانفورماسیون (conformation) هستند. با این حال، زنجیرهای جانبی می‌توانند در طول‌های پیوند، زاویه پیوند و زاویه دو بعدی، از درجه آزادی برخوردار باشند. برای ساده‌سازی این فضا، روش‌های طراحی پروتئین از کتابخانه‌های روتامر(Rotamer) استفاده می‌کنند که مقادیر ایدئال برای طول پیوند و زاویه پیوند را در نظر می‌گیرند. عملکرد انرژی تکنیک‌های طراحی پروتئین هوشمندانه باید قادر باشد توالی‌هایی که در فولد هدف پایدار باقی می‌مانند از آن‌هایی که حالت‌های رقابتی کم انرژی دیگر را ترجیح می‌دهند، تشخیص دهد. کاربردها و نمونه‌هایی از پروتئین طراحی شده طراحی آنزیم به‌طور کلی، طراحی ساختار پروتئین می‌تواند متفاوت از طراحی آنزیم باشد، زیرا در طراحی آنزیم‌ها باید بسیاری از حالت‌های درگیر در مکانیسم کاتالیزوری را در نظر گرفته شود.8- Baker, D (October 2010). بسیاری از بیماری‌ها مانند آلزایمر، بسیاری از اشکال سرطان (مثلاً TP53) و عفونت ویروس اچ آی وی (HIV) شامل برهمکنش پروتئین و پروتئین است؛ بنابراین، برای درمان چنین بیماری‌ها، با طراحی داروهای پروتئینی یا شبهه پروتئینی که به یکی از عوامل شرکت‌کننده در برهمکنش متصل شود و در نتیجه باعث اختلال در برهمکنش ایجادکننده بیماری می‌شود. | ## جمع‌بندی | طراحی پروتئین‌های غشایی پروتئین‌های غشایی به‌طور ذاتی سخت طراحی می‌شوند، بیشتر به علت اینکه تأیید طراحی‌ها به صورت آزمایشی سخت است.