موضوع مقاله: گاه‌شمار بیماری زخم گوارشی و هلیکوباکتر پیلوری | مخاطب: عمومی | لحن: دانشنامه‌ای | ساختار: عنوان، مقدمه، 3 بخش، جمع‌بندی | مقاله: | # گاه‌شمار بیماری زخم گوارشی و هلیکوباکتر پیلوری | مقدمه: در سال ۲۰۰۵ بری مارشال و رابین وارن برندهٔ جایزه نوبل فیزیولوژی یا پزشکی شدند، چرا که طی پژوهش‌هایشان ثابت کردند که علت اصلی زخم گوارشی، باکتری هلیکوباکتر پیلوری است که میل طبیعی به محیط‌های اسیدی همچون معده دارد. | ## بخش 1: گاه‌شمار بیماری زخم گوارشی و هلیکوباکتر پیلوری | در نتیجهٔ زخم‌های گوارشی را که بر اثر این باکتری ایجاد می‌شوند، با آنتی‌بیوتیک درمان می‌کنند تا این عفونت را در معده ریشه‌کن کنند. تا چند دهه پیش از این اکتشاف، عقیده بر آن بود که زخم‌های گوارشی بر اثرِ ازدیاد اسید معده ایجاد می‌شود و به همین سبب، بیشتر درمان‌ها متمرکز بر کنترل اسیدیته معده بود که موفقیت نسبی داشت. اینک مشخص شده‌است که کاهش اسید معده، با تغییر محیط آن، شرایط را برای عفونت هلیکوباکتر نامساعد می‌کند. پیشینه پیش از دههٔ ۱۹۵۰ میلادی، تعاریف میکروب‌شناسی فراوانی از باکتری‌های معده و ترشح اسید معده موجود بود که به هر دو نظریهٔ عفونی و پُراسیدی معده را در ایجاد زخم‌های گوارشی اعتبار می‌بخشید. در یک پژوهش منفرد در ۱۹۵۴ میلادی، شواهدی از حضور باکتری در بیوپسی بافت معده که با روش‌های سنتی رنگ‌آمیزی می‌شدند، یافت نشد و همین موضوع، سبب جزم‌اندیشی دربارهٔ نظریهٔ اسیدِ اضافی معده شد. طی تعدادی آزمون تجربی در دههٔ ۱۹۸۰ میلادی، این تفکر با اثبات انگاره کخ دربارهٔ نقش هلیکوباکتر پیلوری در ایجاد زخم‌های گوارشی توسط بری مارشال و رابین وارن دگرگون شد. با این حال تلاش فراوانی لازم بود تا جامعهٔ پزشکی را متقاعد نمود که این آزمون‌ها و پژوهش‌ها، اهمیت بالینی دارند. اینک تمامی جوامع علمی بزرگ متخصص در دستگاه گوارش در سرتاسر جهان متفق‌القولند که هلیکوباکتر پیلوری علت اصلیِ غیرداروییِ بروز زخم‌های گوارشی است و ریشه‌کنی این باکتری را گامی ضروری در درمان زخم معده و زخم دوازدهه می‌دانند و از آن طرفداری می‌کنند. علاوه بر این، هلیکوباکتر پیلوری با بروز لنفوم معده و آدنوکارسینوم معده در ارتباط است و سازمان جهانی بهداشت آن را جزء مواد سرطان‌زا طبقه‌بندی نموده‌است. با پیشرفت در علم زیست‌شناسی مولکولی در انتهای قرن بیستم، ژنوم این باکتری نیز تعیین توالی شد و بدین ترتیب درک بهتری از عوامل ویرولانس مؤثر در لانه‌گزینی و رشد باکتری و عفونت با آن در سطح مولکول دی‌ان‌ای حاصل شد. ۱۶۸۸ زخم دوازدهه مورد توجه یوهانس فون مورالت، کالبدشکاف و جراح سوئیسی، قرار گرفت. ۱۷۲۸ اشتال فرضیه‌ای مطرح کرد که رابطه‌ای میان برخی انواع تب با التهاب معده و زخم آن وجود دارد. ۱۸۲۲ ویلیام بومانت برای نخستین بار اسیدی بودن محیط معده را اثبات کرد و رابطهٔ میان سطح اسید و خُـلق را بیان نمود. ۱۸۶۸ آدولف کوسمال ترکیبات بیسموت (یک مادهٔ ضد باکتری) را جهت درمان زخم گوارشی پیشنهاد نمود. (از آن هنگام، بیسموت ساب‌سالیسیلات در بسیاری از ترکیبات دارویی تجاری همچون «پپتو بیسمول» به عنوان درمان ضد باکتری هلیکوباکتر پیلوری به‌کار رفته‌است). ۱۸۸۰ یولیوس فریدریش کونهایم عنوان داشت که زخم‌ها احتمالاً در اثر عوامل شیمیایی ایجاد می‌شوند. «فنتون بندیکت تِـرک» با خوراندن اِشریشیا کُلی به سگ‌ها در آنها زخم گوارشی ایجاد کرد. ۱۹۱۰ شوارتس فرضیهٔ «نقش اسید زیاد در ایجاد زخم» را منتشر کرد و عبارت مشهور «اسید نباشد، زخم نیست» را مطرح ساخت. جیبلی» اعلام کرد که قادر به ایجاد و تکرار مجدد آزمون تجربی «فنتون بندیکت تِـرک» نیست که با خوراندن باکتری به سگ‌ها، در آنها زخم گوارشی به‌وجود آورده بود. باکتری‌ها را با بروز زخم مرتبط دانستند، اما تصور بر آن بود که محل زندگی این باکتری‌ها، دهان انسان است. ۱۹۱۹ «کاتاسویا کاسائی» و «روکوزو کوبایاشی»، اسپیروکت را از گربه جدا کرده و توانستند با وارد کردن آن به بدن خرگوش، ایجاد زخم کنند. ۱۹۲۴ «جیمز موری لوک» و «تریلوک نات سث» اوره‌آز را در معدهٔ انسان کشف کردند و معتقد بودند که حضورش طبیعی و عادی است. هوفمن» تکه‌ای از معدهٔ دارای زخم را در انسان، به یک خوکچه هندی تزریق کرد و در آن زخم گوارشی ایجاد کرد. استون فریبرگ» در بیمارستان «مانت ساینای بث اسرائیل» نیویورک، پژوهشی برای یافتن باکتری در معدهٔ انسان آغاز کرد. شایع بود که پژوهش‌گران دیگر نتوانستند نتایج مشابهی به‌دست آورند، اما هیچ‌گونه نتایج علمی نفض‌کننده نیز منتشر نشد.Freedberg, A. فریبرگ پژوهش خود را نیمه‌تمام رها کرد، چرا که مدیرش به او توصیه کرد این موضوع را رها کند و به چیز دیگری بپردازد. مارشال معتقد بود که اگر فریبرگ به پژوهش‌های خود ادامه داده بود، می‌توانست در سال ۱۹۵۱ برندهٔ جایزه نوبل فیزیولوژی یا پزشکی شود. ۱۹۵۳ «رنه دینتزیس» و «برد هیستینگز» توانستند به استفاده از آنتی‌بیوتیک، جلوی تولید اوره‌آز در معدهٔ موش‌ها را بگیرند و مدعی شدند که میان اوره‌از و عفونت باکتریایی، رابطه‌ای موجود است. پالمر» مقاله‌ای منتشر کرد و در آن بیان نمود که هیچ‌گونه باکتری در معده انسان موجود نیست. متأسفانه او در پژوهش خود از رنگ‌آمیزی نقره استفاده نکرده بود که بعدها بری مارشال و رابین وارن توسط آن، وجودِ هلیکوباکتر پیلوری را اثبات کردند. موتیه و کورنه آنتی‌بیوتیک‌ها را به‌عنوان درمانی برای التهاب معده پیشنهاد نمودند. | ## بخش 2: گاه‌شمار بیماری زخم گوارشی و هلیکوباکتر پیلوری | کورنبرگ و دیویس دریافتند که آنتی‌بیوتیک‌ها میزان زخم گوارشی در گربه‌ها را کاهش می‌دهند. ۱۹۵۸ گوردون متوجه شد که پنی‌سیلین برخی انواع زخم‌های گوارشی را به‌طور کامل درمان می‌کند. لیبه و لوفِـوْر نتایج مطالعات خود را در «کنگره جهانی بیماری‌های دستگاه گوارش» در واشینگتن، دی.سی. مطالعه آنها با استقبال چندانی مواجه نشد، چرا که همگان با عنایت به پژوهش «اِدی دی. ۱۹۵۹ لیبه و لوفِـوْر یک مطالعهٔ تکمیلی منتشر کردند که در آن اثبات نموده بودند آنتی‌بیوتیک‌ها از تبدیل اوره به آمونیاک در معدهٔ انسان جلوگیری می‌کند. کانوی و همکاران در اعتراض به فرضیهٔ نقش باکتری در ایجاد زخم‌های گوارشی، میزان اوره‌آزی را که توسط باکتری در معدهٔ موش تولید می‌شود، مورد پرسش و تردید قرار دادند. بیال» و «اِکتور اورِگو»، موجوداتی شبیه به کامپیلوباکتر در معدهٔ گربه‌ها و سگ‌ها ملاحظه نمودند. لیکودیس در یونان یک حق امتیاز انحصاری با شمارهٔ ۲۲٬۴۵۳ جهت درمان آنتی‌بیوتیکی زخم‌های گوارشی دریافت داشت. ۱۹۶۲ مروین زوسر و زینا استاین در مقاله‌ای، یک اثر نسلی در زخم‌های گوارشی در انگلستان یافتند. ۱۹۶۷ «ایتو سوسومو» موجوداتی شبیه به کامپیلوباکتر یافت که به بافت پوششی معده متصل بود. ۱۹۶۸ لیکودیس بابت درمان بیماران مبتلا به زخم گوارشی با آنتی‌بیوتیک، ۴٬۰۰۰ دراخمای یونان جریمه شد. ۱۹۷۰ تا قرن بیست و یکم ۱۹۷۱ «هاوارد اِستیر»، هلیکوباکتر پیلوری را در بافت‌برداری‌های انجام شده در یک بیمار مبتلا به زخم گوارشی مشاهده نمود. ۱۹۷۲ نخستین گزارش از درمان موفقیت‌آمیز زخم گوارشی در چین با استفاده از فورازولیدون (نوعی داروی ضد باکتری) ۱۹۷۴ موروزوف هلیکوباکتر پیلوری را مشاهده کرد، اما کشف خود را با بروز بیماری زخم گوارشی مرتبط ندانست. یک مقالهٔ معتبر پزشکی دربارهٔ زخم گوارشی منتشر شد که در آن اشاره‌ای به باکتری نشده بود. آنها به این نتیجه رسیدند که این باکتری نوعی سودوموناس است و در اثر آلودگی نمونهٔ آزمایشگاهی پدید می‌آید و ربطی به زخم گوارشی ندارد. ۱۹۷۸ در گردهمایی علمی «انجمن متخصصان گوارش آمریکا» در لاس وگاس، چندین مقاله ارائه شد که در آنها عنوان شده بود کنترل اسید معده توسط داروهای آنتاگونیست گیرنده اچ۲ هیستامین در درمان قطعی زخم‌های گوارشی ناکارامد هستند. رمزی» در پژوهشی آشکار ساخت که تجویز بیسموت در ریشه‌کنی زخم‌های گوارشی کمک‌کننده است. جان رابین وارن برای نخستین بار هلیکوباکتر پیلوری را در بیوپسی بافت معده مشاهده نمود. فونگ، پاپادیمیتریو و ماتس هلیکوباکتر پیلوری را مورد توجه و مداقه علمی قرار دادند. ۱۹۸۱ «یائو شی» باکتری‌ها را در معده مشاهده نمود، اما معتقد بود که اینها گذار هستند و در معده لانه‌گزینی و تکثیر نمی‌یابند. در ماه ژوئیه بری مارشال به بخش گوارش «بیمارستان سلطنتی پرت» (در شهر پرت) پیوست و در آنجا با رابین وارن آشنا شد. در ماه اکتبر وارن و مارشال با موفقیت، نخستین بیمار مبتلا به زخم گوارشی را درمان کردند. ۱۹۸۲ «هیروشی ساتوه» و همکاران شواهدی دال بر علل عفونی زخم‌های گوارشی در موش‌ها پیدا کردند. وارن و مارشال نخستین پژوهش مشترک خود را جهت یافتن رابطهٔ میان هلیکوباکتر پیلوری و زخم‌های گوارشی آغاز کردند. در ماه اکتبر مارشال با مشاهدهٔ تصاویر عکاسی ریزنگاری، کشف کرد که باکتری مورد مطالعه‌اش، کامپیلوباکتر نیست. در دوم اکتبر، مارشال نتایج یافته‌های خود و وارن را در یک گردهمایی محلی مجمع پزشکان ارائه کرد. او با انتقادهایی مواجه شد که بعدها تصدیق نمود دست‌کم تا حدودی، به‌جا و مستدل بودند. در فوریه، «انجمن متخصصان بیماری‌های گوارش استرالیا» خلاصهٔ مقالهٔ مارشال را که جهت ارائه نتایج پژوهش‌هایش در کنفرانس سالیانه این انجمن ارسال شده بود، رد کرد و آن را در شمار ۱۰٪ پائینی مقالات ارسالی قلمداد نمود. در ماه آوریل مارشال و یان هیسلوپ پژوهشی مشترک برای مقایسه اثر بیسموت و سایمتیدین شروع کردند. پس از چاپ نامه وارن و مارشال در لنست، پژوهشگران در نقاط دیگر جهان نیز موفق به جداسازی هلیکوباکتر پیلوری شدند. ۱۹۸۴ «انجمن متخصصان بیماری‌های گوارش استرالیا» مقاله‌ای را که شرحِ یافته‌های وارن و مارشال بود، جهت ارائه پذیرفت. | ## بخش 3: گاه‌شمار بیماری زخم گوارشی و هلیکوباکتر پیلوری | مارشال و گودوین تلاش کردند تا خوک‌ها را با هلیکوباکتر پیلوری آلوده کنند و ثابت کنند که این باکتری قادر به زخم گوارشی است. مک‌نالتی و واتسون موفق به بازتولید و تکرار نتایج به‌دست آمده توسط وارن و مارشال شدند. «شورای ملی پزشکی و سلامت» هزینهٔ کامل پژوهش مارشال برای هلیکوباکتر پیلوری را تأمین کرد. مقاله‌ای در چین در مورد اثربخشی یک داروی آنتی‌بیوتیک در درمان زخم‌های گوارشی منتشر شد. آلتمن» دربارهٔ رابطهٔ احتمالی میان زخم‌های گوارشی و هلیکوباکتر پیلوری منتشر کرد. آلتمن در سال ۲۰۰۲ عنوان نود: از هنگام پیوستن به جمع خبرنگاران نیویورک تایمز در سال ۱۹۶۹ میلادی تا کنون، «هرگز برای مقاله‌ای، جامعه پزشکی را چنین تدافعی و نکوهش‌گرانه ندیده بودم». توماس بورودی درمان سه‌دارویی مبتنی بر بیسموت را ابداع کرد که ترکیبی از بیسموت با دو آنتی‌بیوتیک بود. این درمان، نخستین درمانِ کاملاً موفق برای هلیکوباکتر پیلوری محسوب می‌شود که میزان ریشه‌کنی‌اش بیش از ۹۰٪ بود. ۱۹۸۵ مارشال نتایج آلوده کردن خودش به هلیکوباکتر پیلوری را طی مقاله‌ای منتشر کرد. ۱۹۸۷ درام و همکاران به‌دنبال پژوهشی بر روی کودکان، مقاله‌ای در ژورنال پزشکی نیوانگلند چاپ کردند و در آن عنوان کردند که هلیکوباکتر پیلوری مخصوصاً با «زخم دوازده»، «التهاب اولیهٔ معده» یا «التهاب معده با دلیل نامشخص» در ارتباط است اما ربطی به التهاب ثانویه معده و زخم‌های ناشی از بیماری کرون یا یک بیماری حیاتی نگران‌کننده ندارد. از آنجایی که زخم دوازده و التهاب معده در کودکان نادر است، این مقاله صلاحیت و توانایی اثبات ادعاهای وارن و مارشال را داشت که می‌گفتند هلیکوباکتر پیلوری آنگونه که برخی گمان داشتند، یک عفونت فرصت‌طلب رشدکننده بر روی زخم و التهاب قبلی معده نیست، بلکه عامل اصلی ایجاد آن است. این نخستین باری بود که ژورنال پزشکی نیوانگلند که برترین مجلهٔ پزشکی جهان محسوب می‌شود، مقاله‌ای دربارهٔ هلیکوباکتر پیلوری منتشر کرد. او هم همچون مارشال، بیمار شد، اما برخلاف مارشال با مصرف آنتی‌بیوتیک به‌طور کامل بهبود نیافت. دابلین طی پژوهشی گسترده ثابت کرد که ریشه‌کن کردن هلیکوباکتر پیلوری به‌طرز قابل توجهی، از عود زخم‌ها جلوگیری می‌کند. ۱۹۹۰ درمان سه‌دارویی بورودی با نام هلی‌داک در ایالات متحده آمریکا به صورت تجاری درآمد. پژوهشگران هلندی رائوس و تایتگات، درمان قطعی زخم دوازدهه را با استفاده از درمان ترکیبی سه‌دارویی بورودی شرح دادند. درمان سه‌دارویی که به‌صورت ترکیبی از یک مهارکنندگان پمپ پروتونی و دو آنتی‌بیوتیک روزآمد و نوین شد، خیلی زود به درمانِ خطِ اول زخم‌های گوارشی مبدل شد. کنگرهٔ جهانی بیماری‌های گوارش توصیه نمود که جهت درمان زخم‌های دوازده، باید هلیکوباکتر پیلوری را در معده ریشه‌کن کرد. این مقاومت دارویی سبب شد که آنتی‌بیوتیک‌ها و مهارکنندگان پمپ پروتونی گوناگون و فراوانی برای ریشه‌کنی این باکتری ساخته شود. ۱۹۹۲ «یوشیهیرو فوکودا» و همکارانش ثابت کردند که خوردن هلیکوباکتر پیلوری سبب بروز التهاب معده در میمون رزوس می‌گردد. «آنتونلو کوواچی» و همکاران توالی ژن CagA را مشخص کردند که سبب ساخته‌شدن نوعی پروتئین سطحی و دارای سمیت سلولی می‌گردد و همبستگی زیادی با برخی گونه‌های هلیکوباکتر پیلوریِ ایجادکنندهٔ زخم دوازدهه دارد. این نخستین توصیف علمی از عامل ویرولانس برای عفونت هلیکوباکتر با استفاده از روش‌های زیست‌شناسی مولکولی بود. مدت زمان حق انحصاری تولید داروهای کاهش‌دهنده اسید معده به اتمام رسید و در نتیجهٔ انگیزه‌های مالی و سودجویانه برای مخالفت با آنتی‌بیوتیک‌ها در درمان زخم گوارش برطرف شد. در کنفرانسی که توسط مؤسسه ملی سلامت برگزار گردید، معلوم شد که یک اتفاق نظر و پذیرش همگانی در ایالات متحده آمریکا دربارهٔ هلیکوباکتر پیلوری به عنوان عامل ایجادکننده زخم گوارشی به‌وجود آمده‌است. آژانس بین‌المللی پژوهش سرطان سازمان جهانی بهداشت اعلام کرد که باکتری هلیکوباکتر پیلوری یک ماده سرطان‌زای گروه ۱ است. «جولی پارسونِـی» و همکاران رابطهٔ میان هلیکوباکتر پیلوری و لنفوم دستگاه گوارش را شرح دادند. ۱۹۹۷ توم و همکاران، توالی کامل ژنوم هلیکوباکتر پیلوری را با ۱٬۶۶۷٬۸۶۷ جفت‌باز مشخص کردند. این موضوع سبب مشخص شدنِ یک عامل ویرولانس جدید برای عفونت‌زایی هلیکوباکتر پیلوری در سطح مولکولی شد. ۲۰۰۱ چان و همکاران در یک کارآزمایی تصادفی کنترل‌شده ثابت کردند که ریشه‌کنی هلیکوباکتر پیلوری در معده، حتی از بروز خونریزی در زخم‌های ناشی از آسپرین و داروهای ضدالتهاب غیراستروئیدی جلوگیری می‌کند. ۲۰۰۲ کارگروه هلیکوباکتر پیلوری اروپا، «گزارش اجماع ماستریخت ۲–۲۰۰۰» را منتشر و پیشنهاد نمود که یک راهبرد «آزمون و درمان» در بیماران جوانی که علائم غیرعادی ندارند، اجرا شود. این راهبرد، حامی استفاده از روش‌های غیرتهاجمی برای تشخیص هلیکوباکتر پیلوری و درمان آن بود حتی اگر بیماری زخم گوارشی در آندوسکوپی یافت نمی‌شد. | ## جمع‌بندی | ۲۰۰۵ وارن و مارشال بابت فعالیت‌های علمی‌شان در زمینه هلیکوباکتر پیلوری و بیماری زخم گوارشی، برندهٔ جایزه نوبل فیزیولوژی یا پزشکی شدند.