موضوع مقاله: گاه‌شمار توبروز اسکلروزیس | مخاطب: عمومی | لحن: دانشنامه‌ای | ساختار: عنوان، مقدمه، 3 بخش، جمع‌بندی | مقاله: | # گاه‌شمار توبروز اسکلروزیس | مقدمه: گاه‌شمار توبروز اسکلروزیس گاه‌شمار وقایع مرتبط با بیماری توبروز اسکلروزیس (TSC) است که تاریخچهٔ پژوهش‌های مرتبط به آن کمتر از ۲۰۰ سال عمر دارد. | ## بخش 1: گاه‌شمار توبروز اسکلروزیس | این بیماری، یک اختلال ژنتیکی نادر و چند سیستمی است که می‌تواند سبب ایجاد تومورهای خوش‌خیم در مغز و سایر اعضای حیاتی بدن همچون کلیه، قلب، چشم، ریه‌ها و پوست شود. مجموعه‌ای از علائم، از جمله حمله صرع، کم‌توانی ذهنی، مشکلات رفتاری، ناهنجاری‌های پوستی و بیماری‌های کلیه و ریه در این بیماری دیده می‌شوند. توبروز اسکلروزیس در اثر جهش در یکی از دو ژن TSC1 یا TSC2 ایجاد می‌شود که به‌ترتیب پروتئین‌های هامارتین و توبرین را کدگذاری می‌کنند. این پروتئین‌ها سرکوب‌گر تومور هستند و تکثیر و تمایز سلولی را تنظیم و کنترل می‌کنند. این ژن‌ها و پروتئین‌ها در آغاز، شگرفه‌های نادر آسیب‌شناسی بودند، اما امروزه کانون تمرکز پژوهشی در زمینه چگونگی تشکیل و سرکوب تومور هستند. در اواخر سده نوزدهم میلادی، پزشکان برجستهٔ شاغل در بیمارستان‌های آموزشی اروپا، ابتدا علامات و نشانه‌های مغزی و پوستی جداگانه‌ای را شرح دادند. برخی از نشانه‌های بیماری به افتخار این پزشکان نام‌گذاری شده‌اند، مثل «بیماری بورنویل» و «آدنوم پرینگل». در آغاز سده بیستم میلادی، پژوهش‌گران دریافتند که این علائم و نشانه‌ها، همگی مربوط به یک بیماری واحد هستند. همچنین درگیری اعضا و احشای دیگر نیز مشخص شد و پزشکان فهمیدند که شدت و حدت بیماری و علائمش بسیار متفاوت است. در اواخر سده بیستم میلادی، پیشرفت‌های شگرفی در روش‌های تصویربرداری عصبی حاصل شد و دو ژن ایجادکنندهٔ بیماری نیز کشف شدند. سرانجام با آغاز سده بیست و یکم میلادی، پژوهشگران درک بهتری از بیماری در سطح مولکولی یافتند و درمان‌های غیرجراحی بالقوه‌ای برای این بیماری مطرح شد. ۱۸۳۵ متخصص پوست فرانسوی پی‌یر فرانسوا اولیو رِیه کتاب مصوری از بیماری‌های پوستی منتشر کرد. عنوان این عکس «رویش‌های عروقی» بود و مؤلف کتاب دربارهٔ آنها نوشته بود «عروق کوچک به شکل سفت‌دانه، با رشد گسترده بر روی بینی و اطراف دهان». ۱۸۵۰ دو متخصص پوست انگلیسی با نام‌های توماس آدیسون و ویلیام گال در بیمارستان گایز بیماری یک دختر ۴ ساله را که دارای «جوش‌های پوستی عجیب بر روی بینی و تا حدی گونه‌ها» بود شرح دادند و نامش را «ویتیلیگویدا توبروزا» نهادند. ۱۸۶۲ فیزیولوژیست آلمانی فریدریش دانیل فون رکلینگ‌هاوزن که دستیار رودلف ویرشو در «مؤسسهٔ آسیب‌شناسی تشریحی برلین» بود، به معرفی یک نمونه بیماری در «انجمن زنان و زایمان» شهر پرداخت.(As cited in Curatolo (2003 قلب نوزادی که بلافاصله پس از چندین نفس اولِ زندگی، فوت نمود، دارای چندین تومور بود. این یافته به احتمال قریب به یقین رابدومیوم قلبی و تصلب‌های تکمه‌ای قشر مغز بودند که در توبروز اسکلروزیس دیده می‌شود. البته او نفهمید که این یافته‌ها مربوط به یک بیماری خاص است و آن را یک یافتهٔ عجیب تشریحی-آسیب‌شناسی دانست. در عوض، بعدها نام فون رکلینگ‌هاوزن به دنبال نگارش مقاله‌ای در سال ۱۸۸۱ میلادی با بیماری نوروفیبروماتوز گره خورد. ۱۸۶۴آسیب‌شناس آلمانی رودلف ویرشو یک اثر سه جلدی دربارهٔ تومورها منتشر کرد که در آن کودکی را شرح داد که دچار تصلب‌های تکمه‌ای مغز و رابدومیوم قلب بود. این توصیف، در برگیرندهٔ نخستین ظن پزشکی به این موضوع بود که ممکن است این عارضه مربوط به یک بیماری ارثی باشد. در آن هنگام، او به عنوان دستیار غیررسمی ژان-مارتن شارکو در بیمارستان پیتی-سالپتری‌یر کار می‌کرد. یک روز که به‌جای استادش لویی دولاسیووْ کشیک می‌داد، بر بالین دختری ۱۵ ساله به نام ماری حاضر شد که دچار عقب‌ماندگی حرکتی-روانی، صرع و «جوش‌های عروقی، برجسته و به‌هم ملحق‌شونده بر روی بینی، گونه‌ها و پیشانی» بود. این دختر از نوزادی سابقه تشنج داشت و در سن ۱۳ سالگی به بیمارستان کودکان برده شد و در آنجا گفته بودند که امیدی به درمانش نیست. هنگامی که ماری تحت مراقبت و درمان بورنِـویل بود، تعداد تشنج‌هایش به‌شدت افزایش یافت و به‌صورت انبوه رخ می‌داد. ماری را با شراب کینکینا، برومید کافور، آمیل نیتریت و قراردادن زالو در پشت گوش‌هایش، تحت درمان قرار دادند. پس از کالبدگشایی، معلوم شد تکمه‌های سفت و سختی در مغز وجود دارد که بورنِـویل نامشان را «تصلب‌های تکمه‌ای چین‌های مغز» نهاد. علاوه بر اینها، توده‌های سفید و سختی «به اندازه یک گردو» در هر دو کلیهٔ او مشاهده شد. | ## بخش 2: گاه‌شمار توبروز اسکلروزیس | ۱۸۸۱پزشک آلمانی هارتدیگن یک نوزاد ۲ روزه را شرح داد که در اثر بحران صرعی درگذشته بود. آزمایش‌های پس از کالبدشکافی مشخص کرد که تومورهای کوچکی در بطن‌های طرفی مغز و همچنین نواحی دچار تصلب (اسکلروز) در مغز موجود بود که نامش را «گلیوم مادرزادی سلول‌های گانگلیونی مغز» نهاد. او سوفل قلب هم داشت و به‌دنبال کالبدشکافی پس از مرگ، معلوم شد که تومورهای کوچک و سختی در دیوارهٔ دستگاه بطنی قلب و تومورهای کوچکی نیز در کلیه‌ها داشته‌است (آنژیومیولیپوما).(As cited in Curatolo (2003 ۱۸۸۵ پزشکان فرانسوی فلیکس بالزر و پی‌یر اوژن منتریه نمونه‌ای از یک «آدنوم غدد چربی پوست صورت و سر» را توصیف کردند.(As cited in Curatolo (2003 امروزه می‌دانیم که این نام‌گذاری صحیح نیست چرا که نه آدنوم است و نه از غدد چربی پوست برمی‌خیزد. ۱۸۸۵ متخصصان پوست فرانسوی فرانسوا آنری آلوپو و امیل لِـرِد موردی از یک آدنوم غدد چربی را منتشر کردند که ماهیتی سفت و فیبروزی داشت. آنها این پلاک‌های پوستی چرمی را شرح دادند و بعدها متوجه شدند رابطه‌ای میان آنها و صرع موجود است.(As cited in Curatolo (2003 ۱۸۹۰ متخصص پوست اسکاتلندی جان جیمز پرینگل که در لندن کار می‌کرد شرح خالی از یک زن ۲۵ ساله با بهرهٔ هوشی پائین‌تر از طبیعی و ضایعات پوستی سفت دست‌ها و پاها و راش‌های صورت ارائه نمود. این موضوع سبب شد تا دوباره کانون توجه‌ها به سوی پنج گزارش قبلی جلب شود که البته دو تای آنها منتشر نشده بود. ۱۹۰۱پزشک ایتالیایی «جووانی باتیستا پلیتسی» دربارهٔ آسیب‌شناسی ضایعات مغزی تحقیق کرد. پلیتسی این تکمه‌های تصلبی را به دو گروه ۱ (با سطح صاف) و ۲ (با فرورفتگی مرکزی) تقسیم‌بندی کرد.(As cited in Curatolo (2003 ۱۹۰۳ پزشک آلمانی «ریشارد کوته» فیبروم‌های اطراف ناخن را شرح داد که البته بعدها در سال ۱۹۳۲ میلادی، توسط پزشک هلندی «یوهانس کونن» بازکشف و تشریح شد و امروزه آن را با نام «تومورهای کونن» می‌شناسیم.(As cited in Rott (2005 ۱۹۰۶ متخصص اعصاب استرالیایی آلفرد والتر کمبل که در انگلستان طبابت می‌کرد، گمان برد که ضایعات مغز، پوست، قلب و کلیه این بیماران همگی ناشی از یک بیماری واحد است. کمبل با بررسی ۲۰ گزارش قبلی از این بیماری، سه علامت تشخیصی برای این بیماری پیشنهاد نمود که امروزه ابداع آن را، به هاینریش فوگت نسبت می‌دهند. ۱۹۱۰ «یوزف کیرپیتسنیک» نخستین کسی بود که متوجه شد توبروز اسکلروزیس یک بیماری ژنتیکی است. او نمونه‌هایی از دوقلوهای همسان و غیرهمسان مبتلا و همچنین یک خانواده را که در سه نسل متوالی گرفتار این بیماری بودند، شرح داد.(As cited in Curatolo (2003 ۱۹۱۱ «ادوارد شِـرلاک»، وکیل دعاوی و مدرس زیست‌شناسی، ۹ مورد از «سست‌ذهنی» را در کتابش شرح داد. او واژه «اپیلولا» را ابداع نمود که یک تکواژ چندوجهی برای اپی‌لپسی (صرع) و آنویا (فقدان عقل) است.(As cited in Jay (2004 این واژه امروزه دیگر برای توبروز اسکلروزیس به‌کار نمی‌رود. متخصص ژنتیک «رابرت جیمز گورلین» در سال ۱۹۸۱ پیشنهاد کرد که از این واژه به‌عنوان معادلی برای مجموعهٔ «صرع، کم‌توانی ذهنی و آدنوم سباسئوم» استفاده شود. شوستر» آلمانی یک نمونه از بیماری را گزارش کرد که صرع و آدنوم سباسئوم داشت، اما مشکل ذهنی-هوشی نداشت. لوتمباشر فکر می‌کرد که این کیست‌ها و ندول‌ها ناشی از متاستاز تومور فیبروسارکوم کلیه است. آنها رفتارهایی همچون حرکات غیرعادی دست‌ها، نگرش‌های نامأنوس و غریب و حرکات تکرارشونده را شرح دادند که امروزه به آنها علائم اوتیسمی می گویند. ۱۹۳۴ برکویتس و ریگلر ثابت کردند که می‌توان از روش «پرتونگاری مغز بعد از تزریق هوا یا گاز بداخل بطن‌های آن» (پنوموآنسفالوگرافی) برای تشخیص ندول‌های غیرکلسیفیه تحت‌اپاندیمی استفاده کرد و توبروز اسکلروزیس را تشخیص داد. این شبیه به «اشک موم بر روی یک شمع روشن» است که در بطن‌های جانبی مغز قابل مشاهده است.(As cited in Gómez (1995 ۱۹۴۲ «سیلوان ئی مولتن» عنوان «کمپلکس توبروز اسکلروزیس» را پیشنهاد داد که امروزه نام ترجیحی بیماری است و ماهیت چندعضوی این بیماری را نشان می‌دهد. مولتن برای توصیف آسیب‌شناسی آن سه واژه ابداع کرد: ضایعهٔ اصلی «هامارتیال» است که یا تبدیل به ضایعه‌ای شبه تومور (هامارتوم) می‌شود یا آنکه به یک ضایعهٔ سرطانی حقیقی (هامارتوبلاستوما) مبدل می‌شود. ۱۹۵۴ آسیب‌شناس نروژی «ریدار ایکر» نژادی از موش صحرایی قهوه‌ای را پرورش داد که مستعد ابتلا به آدنوم کلیه بود. این گونه موش تبدیل به نمونهٔ مهمی از وراثت اتوزومال غالب سرطان‌ها شد.(As cited in Yeung (1994 ۱۹۶۶ دو جراح مغز و اعصاب با نام‌های «فانور پرو» و «برایس ویر» یک روش جراحی برای درمان صرعِ ناشی از توبروز اسکلروزیس ابداع کردند. از هفت بیماری که با این روش جراحی شدند (برداشتن تکمه‌های قسر مغز)، ۲ نفر به‌کلی از صرع رهایی یافتند. نادسون فرضیه دو ضربه‌ای خود را برای توضیح علت تشکیل تومور شبکیه در کودکان و بزرگسالان تکوین نمود. کودکان مبتلا، یک جهش مادرزادی در سلول‌های زایا داشتند که با اضافه شدن یک جهش سوماتیک در اوایل زندگی، دچار این تومور می‌شدند. این مدل به بسیاری از بیماری‌های دیگر که ژن سرکوب‌گر تومور را در برمی‌گیرند (همچون توبروز اسکلروزیس) قابل تعمیم است.(As cited in Rott (2005 در دههٔ ۱۹۸۰ میلادی، پژوهش‌های نادسون بر روی «موش‌های ایکر» صحت این فرضیه را قوت بخشید. ۱۹۷۵ «جوزپه پامپیلیونه» و «ادوارد پیو» در نامه‌ای به مجلهٔ لنست اعلام کردند که ۶۹٪ نوزادان مبتلا به توبروز اسکلروزیس دچار «اسپاسم‌های صرعی نوزادی» هستند. ۱۹۷۶ معلوم شد که سی‌تی اسکن مغزی (که در سال ۱۹۷۲ ابداع شده بود) یک وسیلهٔ تشخیصی عالی برای یافتن تومورهای مغزی کودکان است، از جمله آنهایی که در بیماری توبروز اسکلروزیس دیده می‌شود. | ## بخش 3: گاه‌شمار توبروز اسکلروزیس | ۱۹۷۷ اَن مرسی هانت و همکارانش «انجمن توبروز اسکلروزیس» را در بریتانیا پایه‌گذاری کردند که خودیاری و بودجه برای پژوهش فراهم می‌نمود. ۱۹۷۹مانوئل گومس یک تک‌نگاشت تحت عنوان «توبروز اسکلروزیس» منتشر کرد که به‌مدت ۲ دهه و طی ۳ ویرایش، کتاب جامع استاندارد این بیماری شد. این کتاب برای نخستین بار، توصیف جامعی از علائم بالینی بیماری ارائه می‌کرد و معیارهای تشخیصی جدیدی بنا نهاد که جایگزین علائم سه‌گانه فوگت شد.(As cited in Özgür (2005 ۱۹۸۲ متخصص پوست آمریکایی «کنث آلفرد آرنت» با موفقیت آنژیوفیرومای صورت را با استفاده از لیزر آرگون درمان نمود.(As cited in Rott (2005 ۱۹۸۳ برش‌نگاری با گسیل پوزیترون (که در سال ۱۹۸۱ اختراع شده بود) با نوار مغزی و سی‌تی اسکن مقایسه شد و مشخص گردید که قادر است تا محل تکمه‌های تصلبی صرع‌زا را در قشر مغز هویدا سازد که قابل تشخیص با روش‌های دیگر نبود.(As cited in Rott (2005 ۱۹۸۴ کشف شد که پیش از آغاز «اسپاسم‌های صرعی نوزادی»، تغییرات نوار مغزی به‌وجود می‌آید.(As cited in Curatolo (2003 ۱۹۸۵ ام‌آرآی (که در سال ۱۹۸۰ اختراع شده بود) برای نخستین بار در تشخیص نواحی مغزی مبتلا به توبروز اسکلروزیس در یک دختر مبتلا به این بیماری استفاده شد.(As cited in Rott (2005 ۱۹۸۷ معلوم شد که ام‌آرآی حساسیت و اختصاصیت بیشتری نسبت به سی‌تی‌اسکن دارد. در یک مطالعه بر روی ۱۵ بیمار، ام‌آرآی توانست در ۱۲ بیمار، ندول‌های تحت‌اپاندیمی را که به درون بطن‌های جانبی رشد کرده بود، تغییر ساختاری قشر مخ در ۱۰ بیمار (که با تکمه‌های تصلبی مطابقت داشت) و گشادشدگی بطن‌های مغزی را در ۵ بیمار تشخیص دهد و یک تومور آستروسیتوم اثبات‌شدهٔ قبلی را از ندول‌های تحت‌اپاندیمی در یک بیمار تمیز دهد. ۱۹۸۷ مشخص شد که ام‌آرآی قادر است شدت بیماری را پیش‌بینی کند (صرع و تأخیر تکاملی). در یک پژوهش بر روی ۲۵ بیمار، ثابت شد که رابطه‌ای میان تعداد تکمه‌های قشر مغز و شدت بیماری وجود دارد. در مقابل، سی‌تی‌اسکن پیش‌بینی‌کنندهٔ مفیدی نیست، اما نسبت به ام‌آرآی در تشخیص ندول‌های کلسیفیه برتری دارد.(As cited in Curatolo (2003 ۱۹۸۷ تحلیل پیوستگی ژنتیکی در ۱۹ خانوادهٔ مبتلا به توبروز اسکلروزیس، مکان احتمالی یک ژن بیماری را بر روی کروموزوم ۹ نشان داد. ۱۹۸۸ در مطالعه‌ای بر روی ۶ کودک مبتلا به این بیماری، مشخص شد تکمه‌های قشری که در ام‌آرآی یافت می‌شود، دقیقاً همان کانون‌های پُربسامد نوار مغزی هستند. به‌ویژه تکمه‌های لوب پیشانی، با بروز تشنج‌های سخت و دیردرمان مرتبط هستند.(As cited in Curatolo (2003 ۱۹۹۰معلوم گردید که ویگاباترین، یک داروی بسیار مؤثر ضد صرع در درمان «اسپاسم‌های صرعی نوزادی» در کودکان مبتلا به توبروز اسکلروزیس است. پس از کشف عارضهٔ جانبی «محدودیت میدان بینایی» ناشی از این دارو در سال ۱۹۹۷ میلادی، درمان تک‌دارویی ویگاباترین امروزه تنها محدود به این بیماران خاص است. ۱۹۹۲تحلیل پیوستگی ژنتیکی، یک ژن دیگر را در بازوی کوتاه کروموزوم ۱۶ نشان داد که احتمالاً در نزدیکی ژن پلی‌سیستین ۱ (عامل ایجاد «بیماری کلیه پلی‌کیستیک نوع ۱») قرار داشت. ۱۹۹۳ «کنسرسیوم اروپایی کروموزم ۱۶ توبروز اسکلروزیس» اعلام کرد که موفق به نسخه‌برداری و تعیین ژن TSC2 شده‌اند که پروتئین «توبرین» را می‌سازد.(As cited in Rott (2005 ۱۹۹۴ معلوم شد که موش ایکر، مدل حیوانی مناسبی برای توبروز اسکلروزیس است چرا که دارای جهشی است که معادل ژن TSC2 است. ۱۹۹۵ ثابت شد که برای تشخیص تکمه‌های کوچک تصلبی مغز، به‌ویژه آنهایی که تحت قشری هستند، روش تصویربرداری فِـلِـیر در ام‌آرآی، به مراتب بهتر از روش استاندارد تی ۲ است. ۱۹۹۷پژوهش‌گران کشف کردند که ژن پلی‌سیستین ۱ که سبب بروز بیماری کلیه پلی‌کیستیک نوع ۱ می‌شود و ژن TSC2 در مجاورت هم بر روی بازوی کوتاه کروموزوم ۱۶ هستند. تیمی مستقر در «مؤسسهٔ ژنتیک پزشکی» در ولز ۲۷ بیمار غیر خویشاوند مبتلا به توبروز اسکلروزیس و بیماری کیستی کلیه را بررسی کردند. آنها متوجه شدند که بیماری شدید کلیوی در کسانی که مبتلا به توبروز اسکلروزیس هستند در اثر حذف مجاورتی این دو ژن روی می‌دهد. آنها همچنین دریافتند که بیماری اینها شدیدتر و زودهنگام‌تر از بیماری کلیه پلی‌کیستیک نوع ۱ رخ می‌دهد و بیمارانی که دارای ژن TSC1 هستند، اصلاً دچار بیماری کیستی شدید نمی‌شوند. ۱۹۹۷ «پاتریک بولتون» و «پال گریفیث» ۱۸ بیمار مبتلا به توبروز اسکلروزیس را بررسی کردند که نیمی‌شان اوتیسم داشتند. ۱۹۹۸ کنفرانس اجماع برای توبروز اسکلروزیس، معیارهای تشخیصی بازنگری‌شده‌ای برای توبروز اسکلروزیس را منتشر کردند. ۱۹۹۸ یک تیم ایتالیایی از مگنتوانسفالوگرافی برای بررسی سه بیمار مبتلا به توبروز اسکلروزیس و صرع پارشیال استفاده کردند. در ترکیب با ام‌آرآی، آنها توانستند رابطهٔ میان نواحی تکمه‌ای مغز، اختلالات کارکردی عصبی و نواحی صرع‌زا را پیدا کنند. پژوهش‌های بعدی ثابت کرد که مگنتوانسفالوگرافی نسبت به نوار مغزی، در تشخیص تکمه‌های تشنج‌زا (که می‌توانند نامزد جراحی و برش باشند) بهتر است. ۲۰۰۲ چند گروه پژوهشی تحقیق نمودند که چگونه محصولات ژن‌های TSC1 و TSC2 (توبرین و هامارتین) به کمک یکدیگر، مسیر پیام‌رسانی سلولی mTOR را مهار می‌کنند. ۲۰۰۲ معلوم گشت که درمان با راپامایسین سیرولیموس، اندازهٔ تومور در موش‌های ایکر (ژن TSC2) و موش‌های مبتلا به توبروز اسکلروزیس (TSC1) را کاهش می‌دهد. ۲۰۰۶ نتایج کارآزمایی‌های بالینی محدود نشان داد که راپامایسین قادر به کوچک کردن تومور آنژیومیولیپوما و آستروسیتوم است. چندین کارآزمایی بالینی بزرگ شروع شد که در آنها، لنفانژیولیومیوماتوز (LAM) و آنژیومیولیپوم کلیه (AML) با راپامایسین و همچنین آستروسیتوم سلول غول‌آسا با یکی از مشتقات راپامایسین به نام اورولیمس درمان شد. | ## جمع‌بندی | ۲۰۱۲ یک کنفراس برای اجماع‌یابی برگزار و معیارهای جدید تشخیص و مدیریت توبروز اسکلروزیس تعیین و منتشر شد.