موضوع مقاله: پیرشدگی سلول | مخاطب: عمومی | لحن: دانشنامه‌ای | ساختار: عنوان، مقدمه، 3 بخش، جمع‌بندی | مقاله: | # پیرشدگی سلول | مقدمه: هنگامی که تقسیم سلولی در حال رخدادن است، تلومرهای انتهای کروموزوم خطی کوتاه‌تر می‌شوند در نتیجه به مرور زمان پس از چند دوره تقسیم سلولی سرانجام هیچ تلومری در انتهای کروموزوم وجود نخواهد داشت. | ## بخش 1: پیرشدگی سلول | همان‌طور که در تصویر نمایش داده شده است، این سلول‌ها دراز و باریک (دوکی‌شکل) هستند.تصویر پایین: سلول‌های ام‌ای‌اف پس از رسیدن به حد هِیفلیک (پیرشدگی سلول). همان‌طور که در تصویر نمایش داده شده است، سلول‌ها به مراتب بیشتر رشد کرده‌اند و بزرگتر و پهن‌تر به نظر می‌رسند. لئونارد هیفلیک و پل مورهِد در آزمایش‌های خود در اوایل دهه ۱۹۶۰ دریافتند که فیبروبلاست‌های جنینیِ طبیعیِ انسان در کشت سلولی، پیش از رسیدن به مرحله پیرشدگی، حداکثر به حدود ۵۰ بار دوبرابر شدنِ جمعیت سلولی می‌رسند. این فرایند که حد هِیفلیک نامیده می‌شود، به عنوان «پیرشدگی تکرارشونده» نیز شناخته می‌شود، زیرا از طریق تکثیر ایجاد می‌گردد. کشف سلول‌های فانی توسط هِیفلیک، مسیر را برای کشف و درک مسیرهای مولکولی پیرشدگی سلولی هموار کرد. این عوامل استرس‌زا شامل رویدادهای آسیب‌رسان محیطی و داخلی، رشد غیرطبیعی سلولی، استرس اکسیداتیو و عوامل اتوفاژی، در میان بسیاری موارد دیگر هستند. اهمیت فیزیولوژیک پیرشدگی سلولی به پیشگیری از سرطان‌زایی و اخیراً به پیری، رشد و ترمیم بافت نسبت داده شده است. سلول‌های پیرشده در بروز فنوتیپ پیری، از جمله سندرم ضعف، سارکوپنی و بیماری‌های مرتبط با سالمندی نقش دارند. مکانیسم‌های سلولی پاسخ به استرس و آسیب دی‌ان‌ای از نظر مکانیکی، پیرشدگی تکرارشونده می‌تواند توسط یک پاسخ آسیب دی‌ان‌ای ناشی از کوتاه شدن تلومرها تحریک شود. سلول‌ها همچنین می‌توانند در پاسخ به افزایش گونه‌های فعال اکسیژن (ROS)، فعال شدن |آنکوژن‌ها و همجوشی سلول-سلول به پیرشدگی القا شوند. به‌طور معمول، پیرشدگی سلول از طریق ترکیبی از عوامل مختلف (یعنی هم کوتاه شدن تلومر و هم استرس اکسیداتیو) حاصل می‌شود. «پاسخ به آسیب دی‌ان‌ای» (DDR)، پیشرفت چرخه سلولی را تا زمان ترمیم آسیب‌های دی‌ان‌ای، مانند شکست‌های دو رشته‌ای (DSBs)، متوقف می‌کند. سلول‌های پیرشده، پاسخ به آسیب دی‌ان‌ای پایداری را نشان می‌دهند که به نظر می‌رسد در برابر فعالیت‌های ترمیم دی‌ان‌ایِ درون‌زا مقاوم است. پاسخ به آسیب دی‌ان‌ای طولانی‌مدت، هر دو کینازِ آسیب دی‌ان‌ای یعنی آی‌تی‌ام و ای‌تی‌آر را فعال می‌کند. آبشار فسفوریلاسیون که توسط این دو کیناز آغاز می‌شود، در نهایت باعث توقف چرخه سلولی می‌گردد. بسته به شدت آسیب دی‌ان‌ای، سلول‌ها ممکن است دیگر قادر به انجام ترمیم نباشند یا وارد آپوپتوز (مرگ برنامه‌ریزی شده سلول) شوند یا دچار پیرشدگی سلولی گردند. چنین سلول‌های پیرشده‌ای در کشت و بافت‌های پستانداران، شکست‌های دو رشته‌ای و نشانگرهای پاسخ به آسیب دی‌ان‌ای را در خود نگه می‌دارند. پیشنهاد شده است که شکست‌های دو رشته‌ای باقی‌مانده، محرک‌های اصلی فرایند سالخوردگی هستند. جهش در ژن‌های مرتبط با نگهداری ژنوم با بیماری‌های پیری زودرس مرتبط دانسته شده است که نقش پیرشدگی سلول در پیری را تأیید می‌کند. کاهش ذخایر نیکوتین‌آمید آدنین دی‌نوکلئوتید می‌تواند منجر به آسیب دی‌ان‌ای و پیرشدگی سلولی در سلول‌های ماهیچه صاف عروق شود. اگرچه سلول‌های پیر دیگر نمی‌توانند تکثیر شوند، اما از نظر متابولیکی فعال باقی می‌مانند و معمولاً یک فنوتیپ ایمنی‌زا اتخاذ می‌کنند که به سیستم ایمنی اجازه می‌دهد آن‌ها را حذف کند. این فنوتیپ شامل یک ترشح‌ساز پیش‌التهابی، تنظیم افزایشی لیگاندهای ایمنی، یک پاسخ بقا-محور، بیان ژنی درهم‌ریخته (pGE) و مثبت شدن تست فعالیت بتا-گالاکتوزیداز وابسته به پیری است. دو پروتئین بتا-گالاکتوزیداز وابسته به پیری و p16Ink4A به عنوان زیست‌نشانگر پیری سلولی در نظر گرفته می‌شوند. با این حال، این موضوع در مورد سلول‌هایی که به‌طور طبیعی این دو پروتئین را دارند (مانند ماکروفاژهای بافتی در حال بلوغ با بتا-گالاکتوزیداز و لنفوسیت‌های تی با p16Ink4A) منجر به نتیجه مثبت کاذب می‌شود. هسته سلول‌های پیر با کانون‌های هتروکروماتین وابسته به پیری و قطعات دی‌ان‌ای با تغییرات کروماتینی تقویت‌کننده پیری مشخص می‌شود. سلول‌های پیر بر سرکوب تومور، بهبود زخم و احتمالاً رشد جنینی/جفتی تأثیر می‌گذارند و نقش پاتولوژیک (آسیب‌شناختی) در بیماری‌های مرتبط با سن دارند. رشد و اندازه سلولی رشد سلولی نقش حیاتی در تکثیر سلول ایفا کرده و از طریق تغییرات پویا در اندازه سلول، هموستاز سلولی و پیشرفت چرخه سلولی را تنظیم می‌کند. رشد سلولی نیز مانند آسیب دی‌ان‌ای، می‌تواند با تحریک توقف طولانی‌مدت چرخه سلولی، موجب پیرشدگی شود. در حالی که افزایش معمول در اندازه سلول، غلظت فعال‌کننده‌های چرخه سلولی را کنترل می‌کند، رشد بیش از حد می‌تواند در نتیجه تعاملات مکانیکی مختلف با مسیرهای سیگنال‌دهی چرخه سلولی و آستانه‌های موجود، منجر به توقف دائمی تکثیر سلول شود. با افزایش اندازه سلول بدون تکثیر کافی، دستیابی به هموستاز سلولی دشوارتر و دشوارتر می‌شود؛ سلول دچار رقیق‌شدگی سیتوپلاسمی شده و تسلیمِ توقف دائمی چرخه سلولی می‌گردد. به‌طور دقیق‌تر، استرس اسمزی ناشی از این رشد بیش از حد، با تجمع پی۲۱ در طول توقف فاز جی‌صفر/جی۱ مرتبط است که در نتیجه مانع از ورود مجدد به فاز S می‌شود. علاوه بر این، رشد مداوم سلول در طول این توقف که توسط سیگنال‌دهی MTOR هدایت می‌شود، باعث ایجاد فنوتیپ‌های مشخصه سلول‌های پیرشده مانند هایپرتروفی سلولی (بزرگ‌شدگی بیش از حد)، فنوتیپ ترشحی وابسته به پیری و بیش‌فعالی لیزوزومی می‌شود. سلول‌های بزرگ‌شده‌ای که قادر به ورود مجدد به چرخه سلولی هستند، مستعد آسیب دی‌ان‌ای بوده و در سیگنال‌دهی برای ترمیم (مسیر بازسازی پیوند انتهای غیرهمولوگ) دچار ناهنجاری می‌شوند که در نهایت منجر به شکست در تکرار (همانندسازی) و خروج دائمی از چرخه سلولی می‌گردد. درک این رابطه مکانیکی برای پرداختن به حساسیت‌های درمانیِ مختلف در زمینه‌های بالینی مفید است. برای تومورهایی که دارای جهش‌های سیگنال رشد هستند، مهارکننده‌های چرخه سلولی (مهارکننده‌های سی‌دی‌کی۴/۶ و سی‌دی‌کی۷) با توجه به این وابستگیِ پیرشدگی سلولی به اندازه سلول، پتانسیل تبدیل شدن به یک درمان مفیدتر را دارند. نقش تلومرها تلومرها، تکرارهای پشت‌سرهم دی‌ان‌ای در انتهای کروموزوم‌ها هستند که در طی هر چرخه از تقسیم سلولی کوتاه می‌شوند. اخیراً نقش تلومرها در پیرشدگی سلولی، به‌ویژه با نگاهی به اثرات سوء ژنتیکیِ احتمالی در همسانه‌سازی، مورد توجه عمومی قرار گرفته است. اعتقاد بر این است که کوتاه‌شدن متوالی تلومرهای کروموزومی با هر چرخه سلولی، تعداد تقسیمات سلول را محدود کرده و به پیری کمک می‌کند. پس از کوتاه‌شدنِ کافی، پروتئین‌های مسئولِ نگهداری ساختار تلومر، مانند TRF2، جابه‌جا می‌شوند که منجر به شناسایی تلومر به عنوان محل شکستِ دو رشته‌ای می‌گردد. از نظر تئوری، با کشف مکانیسم دقیق جاودانگی بیولوژیک، امکان مهندسی ژنتیکی سلول‌ها با همان توانایی وجود دارد. طول رشته تلومر دارای اثرات پیرکنندگی است؛ کوتاه‌شدن تلومر، تغییرات گسترده‌ای را در پیرایش جایگزینِ آران‌ای فعال می‌کند که منجر به تولید سمومِ پیرکننده مانند «پروجرین» می‌شود؛ ماده‌ای که بافت را تخریب کرده و آن را بیشتر مستعد نارسایی می‌کند. Ras آبشار ام‌ای‌پی‌کی را فعال می‌کند که منجر به افزایش فعال‌سازی پی۵۳ و افزایش بیان p16Ink4A می‌گردد. انتقال به وضعیت پیرشدگی به دلیل جهش‌های آنکوژنی برگشت‌ناپذیر است و «پیرشدگی القا شده توسط آنکوژن» (OIS) نامیده شده است. جالب اینجاست که حتی پس از فعال شدن آنکوژنیِ یک بافت، چندین محقق فنوتیپ پیرشده را شناسایی کرده‌اند. محققان فنوتیپ پیرشده را در ضایعات خوش‌خیم پوستیِ دارای جهش‌های آنکوژنی در بیماران مبتلا به نوروفیبروما (با نقصی که به‌طور خاص باعث افزایش Ras می‌شود) شناسایی کرده‌اند. این یافته در ضایعات خوش‌خیم پروستات، در ضایعات ملانوسیتی موش‌های تراریخته اچ‌جی‌اف/اس‌اف تحت تابش اشعهٔ ماوراءبنفش، در لنفوسیت‌ها و غدد پستانی موش‌های تراریخته اِن-راس و در هایپرپلازی غده هیپوفیزِ موش‌های دارای فعالیت تنظیم‌نشده‌ای۲اف بسیار تکرارپذیر بوده است. نکته کلیدی این یافته‌ها این است که دستکاری‌های ژنتیکی که پاسخ پیرشدگی را لغو کردند، منجر به بدخیمی کامل در آن کارسینوماها شدند. به این ترتیب، شواهد نشان می‌دهند که سلول‌های پیرشده می‌توانند با مراحل پیش‌سرطانی تومور مرتبط باشند. | ## بخش 2: پیرشدگی سلول | علاوه بر این، گمان می‌رود که فنوتیپ پیرشده ممکن است به عنوان نشانگری امیدوارکننده برای تعیین مرحله بیماری عمل کند. دو نوع پیرشدگی در شرایط آزمایشگاهی وجود دارد: پیرشدگی برگشت‌ناپذیر که توسط مسیرهای INK4a/Rb و پی۵۳ میانجی‌گری می‌شود، و فنوتیپ پیرشده برگشت‌پذیر که توسط پی۵۳ میانجی‌گری می‌گردد. این امر نشان می‌دهد که مسیر پی۵۳ می‌تواند به‌طور مؤثری به عنوان یک مداخله درمانی برای تحریک پیرشدگی و در نهایت کاهش تومورزایی مورد بهره‌برداری قرار گیرد. در مقاله سال ۲۰۰۷ نیچر توسط شوئه و همکاران، از RNAi برای تنظیم پی۵۳ درون‌زا در مدل کارسینوم کبد استفاده شد. شوئه و همکاران از مدل موش کایمریک سرطان کبد استفاده کرده و این مدل را با آنکوژن ras ترانسدیوس کردند. آن‌ها سلول‌های پیش‌ساز جنینی را گرفته و این سلول‌ها را همراه با پروتئین ترانس‌اکتیواتور تتراسایکلین با ras آنکوژنیک ترانسدیوس کردند تا بیان پی۵۳ را با استفاده از داکسی‌سایکلین (مشابه تتراسایکلین) و آران‌ای سنجاق‌سری کوتاه (shRNA) پاسخ‌گو به تتراسایکلین کنترل کنند. در غیاب داکسی‌سایکلین، پی۵۳ با افزایش سطح میکرو آران‌ای به‌طور فعال سرکوب می‌شد، بنابراین با تجویز داکسی‌سایکلین، میکرو آران‌ای مربوط به پی۵۳ خاموش می‌شد تا بیان پی۵۳ تسهیل گردد. سرطان‌های کبدی که Ras را بیان می‌کردند، پس از فعال‌سازی مجدد پی۵۳، علائم پیرشدگی از جمله افزایش پروتئین بتا-گالاکتوزیداز وابسته به پیرشدگی را نشان دادند. حتی اگر بیان پی۵۳ به‌طور گذرا فعال یا غیرفعال می‌شد، پیرشدگی از طریق SA β-gal مشاهده می‌گردید. شوئه و همکاران نشان می‌دهند که با فعال‌سازی مجدد و کوتاه پی۵۳ در تومورهای فاقد فعالیت عملکردی پی۵۳، پس‌رفت تومور مشاهده می‌شود. القای پیرشدگی سلولی با افزایش سیتوکین‌های التهابی همراه بود، همان‌طور که بر اساس SASP انتظار می‌رود. حضور هم‌زمان پیرشدگی و افزایش فعالیت ایمنی می‌تواند رشد کارسینوم کبد را در این مدل موش پس‌رانی کرده و محدود کند. مسیرهای سیگنال‌دهی چندین مسیر سیگنال‌دهی گزارش شده است که منجر به پیرشدگی سلولی می‌شوند، از جمله مسیرهای پی۵۳ و p16Ink4A. هر دوی این مسیرها در پاسخ به استرس‌زاهای سلولی فعال شده و منجر به مهار چرخه سلولی می‌گردند. پی۵۳ پروتئین پی۲۱ را فعال می‌کند که باعث غیرفعال شدن کیناز وابسته به سایکلین ۲ می‌شود. بدون سایکلین ۲، پروتئین رتینوبلاستوما در شکل فعال و هایپوفسفوریله خود باقی می‌ماند و به فاکتور رونویسی E2F1، که یک تنظیم‌کننده مهم چرخه سلولی است، متصل می‌شود. این امر اهداف رونویسی E2F1 را سرکوب کرده و منجر به توقف چرخه سلولی پس از فاز G1 می‌شود. p16Ink4A نیز pRB را فعال می‌کند، اما این کار را از طریق غیرفعال کردن کیناز وابسته به سایکلین ۴ و کیناز وابسته به سایکلین ۶ انجام می‌دهد. این فرایند برگشت‌ناپذیر نیست؛ خاموش کردن p16Ink4A از طریق متیلاسیون پروموتر یا حذف لوکوس p16Ink4A به سلول اجازه می‌دهد تا در صورتی که پیرشدگی توسط فعال‌سازی p16Ink4A آغاز شده باشد، چرخه سلولی را از سر بگیرد. بیان ژن فنوتیپ ترشحی وابسته به پیری توسط چندین فاکتور رونویسی از جمله سی‌ئی‌بی‌پی‌بی القا می‌شود که مهم‌ترین آن‌ها NF-κB است. آنکوژن‌های نابجا، آسیب دی‌ان‌ای و استرس اکسیداتیو باعث القای پروتئین کینازهای فعال‌شده توسط میتوژن می‌شوند که تنظیم‌کننده‌های بالادستی NF-κB هستند. مهارِ هدف مکانیکی راپامایسین (MTOR) پیرشدگی سلولی را سرکوب می‌کند، از این رو پیرشدگی سلولی توسط راپامایسین مهار می‌شود. مطالعات اخیر همچنین تنظیمات متابولیک و اپی‌ژنتیک پیرشدگی را مورد بررسی قرار داده‌اند. یک مطالعه در سال ۲۰۲۵ در مجله آی‌ساینس گزارش داد که تعدیل محور آلفا-کتوگلوتارات–تِـت در سلول‌های انسانیِ کشت‌شده، بر فنوتیپ‌های مرتبط با پیرشدگی، از جمله استرس اکسیداتیو، سیگنال‌دهی التهابی و ظرفیت تکثیر تأثیر می‌گذارد. ویژگی‌های سلول‌های پیرشده سلول‌های پیرشده بسیار ناهمگن هستند، که باعث شده اکثر صاحب‌نظران این حوزه بر این باور باشند که یک نشانگر جهانی برای سلول‌های پیرشده یافت نخواهد شد و برای شناسایی این سلول‌ها به یک رویکرد چند-نشانگری نیاز است. به همین دلیل، «شبکه برنامه پیرشدگی سلولی» برای شناسایی و تعیین ویژگی‌های سلول‌های پیرشده در بافت‌های مختلف بدن ایجاد شد. تبدیل یک سلول در حال تقسیم به یک سلول پیرشده غیرتقسیمی، فرآیندی کند است که می‌تواند تا شش هفته طول بکشد. سلول‌های پیرشده بر سرکوب تومور، بهبود زخم و احتمالاً رشد جنینی/جفتی تأثیر می‌گذارند و نقش پاتولوژیک در بیماری‌های مرتبط با پیری ایفا می‌کنند. اکثر سلول‌های سرطانی دارای p53 و p16Ink4A-pRb جهش‌یافته هستند که به آن‌ها اجازه می‌دهد از سرنوشت پیرشدگی فرار کنند. پروتئین پی۱۶ یک مهارکننده کیناز وابسته به سایکلین (CDK) است و سرکوب‌کننده تومور Rb را فعال می‌کند. پی۱۶ به سی‌دی‌کی ۴/۶ متصل می‌شود تا فعالیت کینازی را مهار کرده و از طریق فسفوریلاسیون، سرکوب‌کننده تومور Rb را مهار کند. نشان داده شده است که سرکوب‌کننده تومور Rb در شکل مونوفسفوریله خود با E2F1 (پروتئین لازم برای رونویسی) همراه می‌شود که رونویسی ژن‌های هدفِ پایین‌دستی درگیر در انتقال جی۱/اس را مهار می‌کند. به عنوان بخشی از یک حلقه بازخورد، افزایش فسفوریلاسیون Rb باعث افزایش بیان پی۱۶ می‌شود که سی‌دی‌کی۴/۶ را مهار می‌کند. کاهش فعالیت کینازی سی‌دی‌کی۴/۶ منجر به سطوح بالاتری از شکل هایپوفسفوریله (مونوفسفوریله) Rb می‌گردد که متعاقباً منجر به کاهش سطوح بیان پی۱۶ می‌شود. حذف سلول‌های پیرشدهٔ تجمع‌یافته که دارای p16Ink4A مثبت هستند، می‌تواند اختلال عملکرد بافت را به تأخیر انداخته و در نهایت طول عمر را افزایش دهد. در مقاله سال ۲۰۱۱ نیچر توسط بیکر و همکاران، از یک تراریخته جدید به نام اینک-اَتَک برای حذف القایی سلول‌های پیرشدهٔ p16Ink4A مثبت، از طریق فعال‌سازی کاسپاز ۸ توسط یک مولکول کوچک استفاده شد که منجر به آپوپتوز گردید. یک مدل موش BubR1 H/H، که دارای ویژگی‌های بالینی-پاتولوژیک پیری از جمله ناباروری، انحنای غیرطبیعی ستون فقرات، سارکوپنی، آب‌مروارید، کاهش چربی، نازک شدن پوست، آریتمی و غیره است، برای آزمایش پیامدهای حذف p16Ink4A مورد استفاده قرار گرفت. در این موش‌ها، p16Ink4A در بافت‌های پیر از جمله ماهیچه‌های اسکلتی و چشم و بافت‌های چربی تجمع می‌یابد. بیکر و همکاران دریافتند که اگر سلول‌های پیرشده حذف شوند، امکان به تأخیر انداختن اختلالات مرتبط با پیری وجود دارد. پی۱۶ نه تنها در پیری نقش مهمی ایفا می‌کند، بلکه در بیماری‌های خودایمنی مانند آرتریت روماتوئید نیز که به‌تدریج منجر به اختلال در تحرک در مراحل پیشرفته بیماری می‌شوند، نقش دارد. در سیستم عصبی، پیرشدگی در آستروسیت‌ها و میکروگلیاها شرح داده شده است، اما در نورون‌ها کمتر شناخته شده است. از آنجا که پیرشدگی تقسیم سلولی را متوقف می‌کند، مطالعات پیرشدگی در مغز عمدتاً بر روی سلول‌های گلیال متمرکز بود و مطالعات کمتری بر روی نورون‌های غیرتقسیمی انجام شده است. تحلیل داده‌های آران‌ای-سکانس تک‌هسته‌ای از مغز انسان، پی۱۹ را به عنوان نشانگری برای نورون‌های پیرشده پیشنهاد کرده است که به‌طور قوی با نورون‌های حاوی کلافه‌های نوروفیبریلاری مرتبط هستند. این محصولات عمدتاً با التهاب، تکثیر و تغییرات در ماتریکس خارج سلولی مرتبط هستند. فنوتیپ ترشحی وابسته به پیری که شامل سیتوکین‌های التهابی، فاکتورهای رشد و پروتئازها است، یکی دیگر از ویژگی‌های بارز سلول‌های پیرشده محسوب می‌شود. مکانیسم‌های اثرگذار بسیاری در فنوتیپ ترشحی وابسته به پیری وجود دارند که از پیام‌رسانی اتوکراین (خود-ترشحی) یا پیام‌رسانی پاراکراین (دگر-ترشحی) استفاده می‌کنند. فنوتیپ ترشحی وابسته به پیری به دلیل تجمع پروتئین‌های تانخورده، باعث ایجاد «پاسخ پروتئین تانخورده» در شبکه اندوپلاسمی می‌شود که نتیجه آن اختلال پروتئوتوکسیک (سمیّت پروتئینی) در عملکرد سلول است.، در این حالت، اتوفاژی برای تقویت بقا افزایش می‌یابد در حالی که به‌طور هم‌زمان «پیری-التهابی» القا می‌شود. در رابطه با سیتوکین‌ها، مولکول‌های فنوتیپ ترشحی وابسته به پیری مانند اینترلوکین ۶ و اینترلوکین ۸ احتمالاً بدون تأثیر بر سلول‌های سالمِ مجاور، باعث پیرشدگی می‌شوند. | ## بخش 3: پیرشدگی سلول | برخلاف اینترلوکین ۶ یا اینترلوکین ۸، مولکول اینترلوکین ۱ بتا قادر است با سیگنال‌دهی پاراکرین در سلول‌های نرمال پیرشدگی القا کند. اینترلوکین ۱ بتا همچنین به برش اینترلوکین-۱ توسط کاسپاز ۱ وابسته است که باعث ایجاد یک پاسخ پیش‌التهابی می‌شود. فاکتور محرک کلونی گرانولوسیت-ماکروفاژو فاکتور رشد اندوتلیال عروقی نیز به عنوان مولکول‌های فنوتیپ ترشحی وابسته به پیری عمل می‌کنند. از دیدگاه سلولی، همکاری فاکتورهای رونویسی NF-κB و C/EBPβ سطح بیان فنوتیپ ترشحی وابسته به پیری را افزایش می‌دهد. تنظیم فنوتیپ ترشحی وابسته به پیری از طریق یک حلقه بازخورد اتوکرین در سطح رونویسی مدیریت می‌شود، اما مهم‌تر از آن، توسط یک پاسخ به آسیب دی‌ان‌ای مداوم کنترل می‌گردد. پروتئین‌های پی۵۳، پی۲۱، p16Ink4A و Bmi-1 به عنوان عوامل اصلی سیگنال‌دهی پیرشدگی نامیده شده‌اند که به آن‌ها اجازه می‌دهد به عنوان نشانگر عمل کنند. سایر نشانگرها تغییرات مورفولوژی (ریخت‌شناسی)، سازمان‌دهی مجدد کروماتین، مقاومت در برابر آپوپتوز، متابولیت‌های تغییریافته، سیتوپلاسم بزرگ‌شده یا شکل غیرطبیعی هسته را ثبت می‌کنند. فنوتیپ ترشحی وابسته به پیری بسته به بافت سلولی، اثرات متفاوتی از جمله اثرات التهابی یا ضدالتهابی و توموری یا ضدتوموری دارند. اگرچه آن‌ها دارای اثرات «پیش-توموری» در نظر گرفته می‌شوند، اما احتمالاً به جای تبدیل سلول‌های سالم به سلول‌های تغییریافته، از سلول‌هایی حمایت می‌کنند که پیش از این مستعد تومور شده‌اند. به همین ترتیب، آن‌ها با تسهیل حذف سلول‌های آسیب‌دیده توسط بیگانه‌خوارها (فاگوسیت‌ها)، به عنوان محافظ‌های ضدتومور عمل می‌کنند. فنوتیپ ترشحی وابسته به پیری با بسیاری از بیماری‌های مرتبط با پیری، از جمله دیابت نوع ۲ و تصلب شرایین (آترواسکلروز) در ارتباط است. این امر محققان را ترغیب کرده است تا داروهای سنولیتیک را برای کشتن و حذف سلول‌های پیرشده به منظور بهبود سلامت در سالمندان توسعه دهند. هسته سلول‌های پیرشده با کانون‌های هتروکروماتین وابسته به پیرشدگی و قطعات دی‌ان‌ای با تغییرات کروماتینی تقویت‌کننده پیرشدگی مشخص می‌شود. پاکسازی سلول‌های پیرشده توسط سیستم ایمنی به دلیل ماهیت ناهمگون سلول‌های پیرشده، سلول‌های مختلف سیستم ایمنی، سلول‌های پیرشدهٔ متفاوتی را حذف می‌کنند. اجزای خاصی از فاکتورهای فنوتیپ ترشحی وابسته به پیری که توسط سلول‌های پیرشده ترشح می‌شوند، اجزای مختلف هر دو دستگاه ایمنی ذاتی و تطبیقی را جذب و فعال می‌کنند. سلول‌های کشنده طبیعی و ماکروفاژها نقش مهمی در پاکسازی سلول‌های پیرشده ایفا می‌کنند. سلول‌های کشنده طبیعی به‌طور مستقیم سلول‌های پیرشده را می‌کشند و سیتوکین‌هایی تولید می‌کنند که ماکروفاژها را برای حذف سلول‌های پیرشده فعال می‌کنند. داروهای سنولیتیک که باعث القای آپوپتوز در سلول‌های پیرشده می‌شوند، برای حذف سلول‌های آپوپتوز شده به سلول‌های بیگانه‌خواری سیستم ایمنی متکی هستند. سلول‌های کشنده طبیعی می‌توانند از گیرنده‌های فعال‌کننده کشنده NKG2D برای شناسایی لیگاندهای MICA و ULBP2 که بیان آن‌ها در سلول‌های پیرشده افزایش یافته است، استفاده کنند. لنفوسیت‌های تی کشنده +CD8 نیز از گیرنده‌های NKG2D برای شناسایی سلول‌های پیرشده استفاده کرده و مشابه سلول‌های NK، فرایند کشتن را تقویت می‌کنند. التهاب مزمن ناشی از فنوتیپ ترشحی وابسته به پیری در سلول‌های پیرشده نیز می‌تواند توانایی سیستم ایمنی را در حذف این سلول‌ها کاهش دهد. گزارش شده است که لنفوسیت‌های تی، لنفوسیت‌های بی و سلول‌های کشنده طبیعی خودشان نیز دچار پیرشدگی می‌شوند. لنفوسیت‌های تی سیتوتوکسیک +CD8 که دچار پیری مشابه پیرشدگی شده‌اند، از نظر ساختار و عملکرد به سیستم ایمنی ذاتی متمایل شده و شبیه سلول‌های کشنده طبیعی می‌شوند. سلول‌های سیستم ایمنی می‌توانند توسط SASP به سمت سلول‌های پیرشده فراخوانده شوند و پس از آن، فنوتیپ ترشحی وابسته به پیری ترشح شده از سلول‌های پیرشده می‌تواند باعث پیرشدگیِ خودِ سلول‌های سیستم ایمنی شود. سلول‌های تی مجهز به گیرنده آنتی‌ژن کایمریک به عنوان ابزاری جایگزین برای داروهای سنولیتیک جهت حذف سلول‌های پیرشده پیشنهاد شده‌اند. مشخص شده است که گیرنده‌های اوروکیناز در سطح سلول‌های پیرشده بیان بالایی دارند، که این امر محققان را به استفاده از سلول‌های تی کایمریک گیرنده آنتی‌ژن برای حذف سلول‌های پیرشده در موش‌ها سوق داده است. همچنین، سلول‌های کشنده طبیعیِ مجهز به گیرنده آنتی‌ژن کایمریک (CAR-NK cells) به عنوان یک روش آلوژنیک برای حذف سلول‌های پیرشده پیشنهاد شده‌اند. پیرشدگی گذرا بسیار مهم است که تشخیص دهیم پیرشدگی سلولی ذاتاً یک پدیده منفی نیست. در طول رویان‌زایی پستانداران، پیرشدگی سلولیِ برنامه‌ریزی‌شده از طریق نفوذ ماکروفاژها و متعاقب آن پاکسازی سلول‌های پیرشده، نقشی در بازسازی بافت ایفا می‌کند. مطالعه‌ای بر روی مزونفروس و کیسه اندولنفاتیک در موش‌ها، اهمیت پیرشدگی سلولی را به ترتیب برای مورفوژنز (شکل‌گیری) نهاییِ کلیه جنینی و گوش داخلی برجسته کرد. پیرشدگی سلولی با القای توقف چرخه سلولی در میوفیبروبلاست‌ها (زمانی که وظیفه خود را انجام داده‌اند)، فیبروز را در طول بسته شدن زخم محدود می‌کند. هنگامی که این سلول‌ها وظایف مذکور را به پایان رساندند، سیستم ایمنی آن‌ها را پاکسازی می‌کند. پیرشدگی سلول‌های ستاره‌ای کبدی می‌تواند از پیشرفت فیبروز کبد جلوگیری کند، اگرچه این مورد به عنوان یک روش درمانی اجرا نشده است و خطر اختلال عملکرد کبد را به همراه خواهد داشت.. پیامدهای منفی پیرشدگی سلولی در زمان انتقال از پیرشدگی حاد به پیرشدگی مزمن ظاهر می‌شوند. هنگامی که سیستم ایمنی نتواند سلول‌های پیرشده را با همان سرعتی که تولید می‌شوند پاکسازی کند (که احتمالاً ناشی از کاهش عملکرد ایمنی با افزایش سن است)، تجمع این سلول‌ها منجر به اختلال در هموستاز بافت می‌گردد. پیرشدگی سلولی در بیماری‌های پستانداران نشان داده شده است که پیوند تنها تعداد اندکی سلول پیرشده (۱ عدد در هر ۱۰٬۰۰۰ سلول) به موش‌های میانسالِ لاغر، برای القای ناتوانی (سندرم ضعف)، شروع زودهنگام بیماری‌های مرتبط با سالمندی و مرگ زودرس کافی است. نشان داده شده است که نشانگرهای زیستیِ پیرشدگی سلولی در بافت‌های افراد مسن تجمع می‌یابند. تصور می‌شود که تجمع سلول‌های پیرشده در بافت‌های مهره‌داران با افزایش سن، در ایجاد بیماری‌های مرتبط با سالمندی از جمله بیماری آلزایمر، اسکلروز جانبی آمیوتروفیک، اختلالات غدد درون‌ریز شامل دیابت نوع ۲ و انواع سرطان‌ها نقش دارد. پیری زودرس نمونه دیگری از بیماری‌هایی است که ممکن است با پیرشدگی سلول مرتبط باشد. تصور می‌شود این بیماری در اثر جهش در پاسخ به آسیب دی‌ان‌ای، کوتاه شدن تلومر یا ترکیبی از این دو ایجاد می‌شود. سندرم‌های پروژروئید (شبه پیری) همگی نمونه‌هایی از بیماری‌های پیری هستند که به نظر می‌رسد پیرشدگی سلولی در آن‌ها دخیل است. فهرست سندرم‌های پروژروئید سندرم پیری زودرس هاچینسون-گیلفورد سندرم روتموند-تامسون سندرم ورنر سندرم بلوم سندرم کوکاین گزرودرما پیگمنتوزوم تریکوتیودیستروفی سندرم گزرودرما پیگمنتوزوم-کوکاین درموپاتی محدودکننده دیسپلازی مندیبولوآکرال آنمی فانکونی سندرم سکل آتاکسی تلانژکتازی دیسکراتوز مادرزادی سندرم هویرال-هریدارسون سندرم پیری زودرس نستور-گیلرمو داروهای سنولیتیک هدف قرار دادن سلول‌های پیرشده، راهبردی نویدبخش برای غلبه بر بیماری‌های مرتبط با پیری، تسکین هم‌زمان چندین بیماری همراه و کاهش اثرات ناتوانی (سندرم ضعف) است. حذف سلول‌های پیرشده از طریق القای آپوپتوز، مستقیم‌ترین گزینه است و عوامل متعددی نشان داده شده‌اند که این کار را انجام می‌دهند. برخی از این داروهای سنولیتیک از «مسیرهای ضد-آپوپتوزیِ سلول پیرشده» بهره می‌برند؛ از کار انداختن بیان پروتئین‌های دخیل در این مسیرها می‌تواند منجر به مرگ سلول‌های پیرشده شود، در حالی که سلول‌های سالم باقی می‌مانند. جانداران فاقد پیرشدگی پیرشدگی سلولی در برخی جانداران از جمله گیاهان چندساله، اسفنج‌ها، مرجان‌ها و شاه‌میگو مشاهده نمی‌شود. در سایر جانداران که پیرشدگی سلولی در آن‌ها دیده می‌شود، سلول‌ها در نهایت به مرحله پس‌میتوزی می‌رسند: آن‌ها دیگر نمی‌توانند خود را از طریق فرایند میتوز سلولی تکثیر کنند (یعنی سلول‌ها دچار پیرشدگی تکرارشونده می‌شوند). چگونگی و چرایی پس‌میتوزی شدن سلول‌ها در برخی گونه‌ها موضوع تحقیقات و گمانه‌زنی‌های بسیاری بوده است، اما پیشنهاد شده که پیرشدگی سلولی به عنوان راهی برای جلوگیری از شروع و گسترش سرطان تکامل یافته است. سلول‌های سوماتیک (پیکری) که بارها تقسیم شده‌اند، جهش‌های دی‌ان‌ای را انباشته کرده‌اند و در صورت ادامه تقسیم سلولی، مستعد سرطانی شدن خواهند بود. | ## جمع‌بندی | به این ترتیب، مشخص شده است که سلول‌های پیرشده تحت تغییر به یک فنوتیپ ایمنی‌شناختی قرار می‌گیرند که آن‌ها را قادر می‌سازد توسط سیستم ایمنی حذف شوند.