موضوع مقاله: فاز S | مخاطب: عمومی | لحن: دانشنامه‌ای | ساختار: عنوان، مقدمه، 3 بخش، جمع‌بندی | مقاله: | # فاز S | مقدمه: همانندسازی دقیق و بدون خطای ژنوم برای تقسیم سلول صحیح ضروری است بنابراین سازوکارهایی که در مرحلهٔ S رخ می‌دهند، بسیار دقیق واپایش شده و حفظ می‌شوند. | ## بخش 1: فاز S | مرحلهٔ سنتز چرخهٔ سلول برای بازتولید دقیق اطلاعات ژنتیکی ذخیره شده، ازجمله فنوتیپ‌ها و الل‌ها در هستهٔ سلول بسیار مهم است. تنظیم پیش از فاز S، فاز G1 اینترفاز قرار دارد که بیشترین مدت زمان عمر یک سلول در آن می‌گذرد. نقطهٔ وارسی G1 (R) ورود به فاز S را کنترل می‌کند و در صورت وجود مواد مغذی کافی و وجود سیگنال‌های رشد، اجازهٔ ورود سلول به مرحلهٔ بعد را می‌دهد. اما این عبور، برگشت‌ناپذیر است و هنگامی که سلول از این نقطهٔ وارسی عبور کرد، دیگر نمی‌تواند دوباره به فاز G1 بازگردد، حتی اگر شرایط محیطی تغییر کرده و نامطلوب شود. بر این اساس، ورود به فاز S توسط مسیرهای مولکولی کنترل می‌شود که یک تغییر سریع و یک جهته در وضعیت سلول را تسهیل می‌کند. به عنوان مثال، در مخمر، رشد سلولی باعث تجمع سیکلین CLN3 می‌شود که با کیناز CDK2 وابسته به سیکلین کمپلکس می‌شود. از آنجایی که تنظیم مثبت ژن‌های فاز S باعث سرکوب بیشتر Whi5 می‌شود، این مسیر یک حلقهٔ بازخورد مثبت ایجاد می‌کند که سلول‌ها را به‌طور کامل به بیان ژن فاز S متعهد می‌کند. سیگنال‌های میتوژنیک دریافتی در سراسر فاز G1 باعث تجمع تدریجی سیکلین D می‌شود که با CDK4/6 کمپلکس می‌شود. چندین ژن هدف E2F از قبیل Cyclin E، باعث آزادسازی بیشتر E2F از طریق هایپرفسفوریلاسیون پروتئین RB، می‌شوند و یک حلقهٔ بازخورد مثبت مشابه آنچه در مخمر یافت می‌شود، ایجاد می‌کنند. همانندسازی دی‌ان‌ای در سراسر فاز M و فاز G1، سلول‌ها مجتمع‌های غیرفعال پیش‌تکثیر (پیش-RC) را بر روی مبدأ همانندسازی که در سرتاسر ژنوم توزیع شده است، جمع‌آوری می‌کنند. | ## بخش 2: فاز S | طی فاز S، سلول پیش-RCها را به چنگال‌های همانندسازی فعال تبدیل می‌کند تا همانندسازی DNA را آغاز کند. این فرایند به فعالیت کیناز Cdc7 و CDKهای مختلف فاز S بستگی دارد که هر دو با ورود به فاز S تنظیم مثبت می‌شوند. پس از این‌که CDKهای فاز S و Cdc7 سوبستراهای مربوط به خود را فسفریله کردند، مجموعهٔ دومی از عوامل همانندسازی با پیش-RC مرتبط می‌شوند. RPA چنگال همانندسازی را برای بارگذاری دی‌ان‌ای پلیمرازهای همانندسازی‌کننده و گیره‌های لغزشی PCNA آغاز می‌کند. بارگذاری این فاکتورها چنگال همانندسازی فعال را تکمیل می‌کند و سنتز دی‌ان‌ای جدید را آغاز می‌کند. همهٔ یوکاریوت‌ها دارای منشأ همانندسازی بسیار بیشتری نسبت به آنچه در طول یک چرخهٔ همانندسازی دی‌ان‌ای نیاز است هستند. منشأ اضافی ممکن است انعطاف‌پذیری همانندسازی دی‌ان‌ای را افزایش دهد و به سلول‌ها اجازه دهد تا سرعت سنتز دی‌ان‌ای را کنترل کنند و به استرس همانندسازی پاسخ دهند. سنتز هیستون از آنجایی که دی‌ان‌ای جدید برای عملکرد مناسب باید در نوکلئوزوم‌ها بسته‌بندی شود، سنتز پروتئین‌های هیستونی متعارف (غیر متغیر) در کنار همانندسازی دی‌ان‌ای رخ می‌دهد. NPAT با فسفریلاسیون فعال می‌شود و کمپلکس بازسازی کروماتین Tip60 را برای پروموترهای ژن‌های هیستون به کار می‌گیرد. فعالیت Tip60 ساختارهای کروماتین بازدارنده را حذف می‌کند و باعث افزایش سه تا ده برابری در نرخ رونویسی می‌شود. | ## بخش 3: فاز S | ورود به فاز S علاوه بر افزایش رونویسی ژن‌های هیستون، تولید هیستون را در سطح آران‌ای نیز تنظیم می‌کند. به جای دم‌های پلی‌آدنیله، رونوشت‌های هیستون متعارف دارای یک موتیف حلقه ساقه ۳` حفاظت‌شده هستند که به‌صورت انتخابی به پروتئین اتصال حلقه ساقه (SLBP) متصل می‌شود. اتصال SLBP برای پردازش کارآمد، صادرات و ترجمه mRNA‌های هیستون مورد نیاز است و به آن اجازه می‌دهد تا به عنوان یک «سوئیچ» بیوشیمیایی بسیار حساس عمل کند. این بلافاصله تولید هیستون را متوقف می‌کند و از تجمع سمی هیستون‌های آزاد جلوگیری می‌کند. همانندسازی نوکلئوزوم هیستون‌های آزاد تولید شده توسط سلول در طول فاز S به سرعت در نوکلئوزوم‌های جدید گنجانده می‌شوند. این فرایند به شدت به چنگال همانندسازی گره خورده است و بلافاصله در «جلو» و «پشت» مجتمع تکرار اتفاق می‌افتد. جابه‌جایی هلیکاز MCM در امتداد رشتهٔ پیشرو، اکتامرهای نوکلئوزوم والدین را مختل می‌کند و در نتیجه زیرواحدهای H3-H4 و H2A-H2B را آزاد می‌کند. بازسازی مجدد نوکلئوزوم‌ها در پشت چنگال همانندسازی توسط فاکتورهای بازسازی کروماتین (CAFs) که ارتباط ضعیفی با پروتئین‌های همانندسازی دارند، انجام می‌شود. آزمایش‌های برچسب‌گذاری نشان می‌دهد که همانندسازی نوکلئوزوم عمدتاً به صورت حفاظتی است. نوکلئوزوم هستهٔ مادری H3-H4 کاملاً از H3-H4 تازه سنتز شده جدا می‌ماند، که منجر به تشکیل نوکلئوزوم‌هایی می‌شود که منحصراً یا حاوی H3-H4 قدیمی یا منحصراً H3-H4 جدید هستند. | ## جمع‌بندی | هیستون‌های «قدیمی» و «جدید» به‌صورت نیمه‌تصادفی به هر رشتهٔ دختری اختصاص داده می‌شوند که منجر به تقسیم مساوی تغییرات تنظیمی می‌شود.