موضوع مقاله: نوروفارماکولوژی | مخاطب: عمومی | لحن: دانشنامه‌ای | ساختار: عنوان، مقدمه، 3 بخش، جمع‌بندی | مقاله: | # نوروفارماکولوژی | مقدمه: داروشناسی عصبی یا نوروفارماکولوژی علم مطالعهٔ اثرات داروها بر روی سلول‌های عصبی می‌باشد و به دو شاخهٔ کلی رفتاری و مولکولی تقسیم‌بندی می‌شود. | ## بخش 1: نوروفارماکولوژی | نوروفارماکولوژی رفتاری بر مطالعه چگونگی تأثیر داروها بر رفتار انسان (نورو سایکو فارماکولوژی) متمرکز است، از جمله مطالعه چگونگی تأثیر وابستگی و اعتیاد به مواد مخدر بر مغز انسان. نوروفارماکولوژی مولکولی شامل مطالعه سلولهای عصبی و فعل و انفعالات عصبی شیمیایی آنها با هدف کلی تولید داروهایی است که اثرات مفیدی بر عملکرد عصبی دارند. هر دوی این زمینه‌ها ارتباط تنگاتنگی با هم دارند، زیرا هر دو مربوط به فعل و انفعالات ناقل‌های عصبی، نوروپپتیدها، هورمون‌های عصبی، تعدیل کننده‌های عصبی، آنزیم‌ها، پیام رسان‌های دوم، حمل و نقل‌های مشترک، کانال‌های یونی و پروتئین‌های گیرنده در سیستم عصبی مرکزی و محیطی هستند. با مطالعه این فعل و انفعالات، محققان در حال تولید داروهایی برای درمان بسیاری از اختلالات عصبی از جمله درد، بیماری‌های تخریب کننده اعصاب مانند بیماری پارکینسون و بیماری آلزایمر، اختلالات روانشناختی، اعتیاد و … هستند. تاریخچه علم نوروفارماکولوژی وجود نداشت تا اینکه، در اوایل قرن ۲۰، دانشمندان توانستند درک اساسی از سیستم عصبی و نحوه ارتباط اعصاب بین یکدیگر را درک کنند. قبل از این کشف، داروهایی یافت شده بودند که نوعی تأثیر را بر روی سیستم عصبی نشان می‌دادند. در دهه ۱۹۳۰، دانشمندان فرانسوی شروع به کار با ترکیبی به نام فنوتیازین کردند به امید سنتز دارویی که بتواند با مالاریا مقابله کند. اگرچه این دارو امید بسیار کمی به استفاده از افراد آلوده به مالاریا نشان داد، اما مشخص شد که این داروها دارای اثرات آرام بخشی همراه با اثرات مفیدی برای بیماران مبتلا به بیماری پارکینسون هستند. این روش، روش جعبه سیاه است، که در آن یک محقق یک دارو را تجویز می‌کند و پاسخ را بدون دانستن چگونگی ارتباط عملکرد دارو با پاسخ بیمار بررسی می‌کند. رویکرد اصلی در این زمینه بود، تا اینکه در اواخر دهه ۱۹۴۰ و اوایل دهه ۱۹۵۰ دانشمندان توانستند شناسایی کنند ناقل‌های عصبی خاص، مانند نوراپی‌نفرین (در انقباض رگ‌های خونی و افزایش ضربان قلب و فشار خون نقش دارد)، دوپامین (ماده شیمیایی که کمبود آن در بیماری پارکینسون نقش دارد) و سروتونین. در دهه ۱۹۵۰ دانشمندان همچنین قادر به اندازه‌گیری میزان مواد شیمیایی عصبی خاص در بدن و در نتیجه ارتباط این سطوح با رفتار شدند. اختراع گیره ولتاژ در سال ۱۹۴۹ امکان مطالعه کانال‌های یونی و پتانسیل عمل عصب را فراهم کرد. این دو رویداد مهم تاریخی در نوروفارماکولوژی به دانشمندان این امکان را می‌دهد که نه تنها نحوه انتقال اطلاعات از یک نورون به نورون دیگر را بررسی کنند بلکه همچنین بررسی کنند که چگونه یک نورون این اطلاعات را در درون خود پردازش می‌کند. نگاه کلی نوروفارماکولوژی یک منطقه بسیار وسیع از علوم است که بسیاری از جنبه‌های سیستم عصبی را از دستکاری تک نورون گرفته تا کل مناطق مغز، نخاع و اعصاب محیطی در بر می‌گیرد. برای درک بهتر اساس تولید دارو، ابتدا باید درک کرد که چگونه نورون‌ها با یکدیگر ارتباط برقرار می‌کنند. سلولهای عصبی به عنوان سلولهای تحریک پذیر شناخته می‌شوند زیرا در غشای سطح آن پروتئینهای فراوانی وجود دارد که به کانالهای یونی معروف هستند و به ذرات باردار کوچک اجازه ورود و خروج از سلول را می‌دهند. ساختار نورون اجازه می‌دهد تا اطلاعات شیمیایی توسط دندریت‌های آن دریافت شود، از طریق جسم سلولی (پریکاریون یا سوما) و پایین آکسون آن منتشر شود و در نهایت از طریق ترمینال آکسون خود به سلول‌های عصبی دیگر منتقل شود. این مجرای یونی وابسته به ولتاژ امکان دیپولاریزاسیون سریع را در کل سلول فراهم می‌کنند. سپس یون‌های کلسیم باعث می‌شوند که وزیکول‌ها (بسته‌های کوچک پر شده از ناقل‌های عصبی) به غشای سلول متصل شده و محتوای آن را در سیناپس آزاد کنند. این سلول به عنوان نورون پیش سیناپسی شناخته می‌شود و سلول تعامل کننده با ناقل‌های عصبی آزاد شده به عنوان نورون پس سیناپسی شناخته می‌شود. هنگامی که ناقل عصبی در سیناپس آزاد شد، می‌تواند به گیرنده‌های سلول پس سیناپسی متصل شود، سلول پیش سیناپسی می‌تواند دوباره آن را جذب کرده و برای انتقال بعدی ذخیره کند، یا می‌تواند توسط آنزیم‌های موجود در سیناپس تجزیه شود. این سه عمل مختلف زمینه‌های عمده ای است که در آن اثر دارویی می‌تواند بر ارتباط بین سلول‌های عصبی تأثیر بگذارد. دو نوع گیرنده وجود دارد که ناقل‌های عصبی در یک نورون پس سیناپسی با یکدیگر ارتباط برقرار می‌کنند. گیرنده‌های LGIC سریع‌ترین نوع انتقال از سیگنال شیمیایی به سیگنال الکتریکی هستند. هنگامی که ناقل عصبی به گیرنده متصل شد، باعث ایجاد تغییر شکل می‌شود که به یون‌ها اجازه می‌دهد مستقیم به داخل سلول سرازیر شوند. اینها به دلیل افزایش میزان واکنشهای بیوشیمیایی که باید از طریق سلول انجام شود، بسیار کندتر از LGIC هستند. | ## بخش 2: نوروفارماکولوژی | هنگامی که ناقل عصبی به پروتئین GPCR متصل شد، باعث ایجاد انبوهی از فعل و انفعالات درون سلولی می‌شود که می‌تواند منجر به انواع مختلفی از تغییرات در بیوشیمی سلولی، فیزیولوژی و بیان ژن شود. فعل و انفعالات ناقل عصبی / گیرنده در زمینه نوروفارماکولوژی بسیار مهم است زیرا بسیاری از داروهایی که امروزه تولید می‌شوند ارتباطی با برهم زدن این فرایند اتصال دارند. نوروفارماکولوژی مولکولی نوروفارماکولوژی مولکولی شامل مطالعه سلولهای عصبی و فعل و انفعالات عصبی شیمیایی آنها و گیرنده‌های روی سلولهای عصبی است، با هدف تولید داروهای جدید که اختلالات عصبی مانند درد، بیماری‌های نورودژنراتیو و اختلالات روانشناختی را درمان خواهند کرد (که در این مورد به عنوان نوروسیکوپارماکولوژی نیز شناخته می‌شود). چند کلمه فنی وجود دارد که باید هنگام ارتباط انتقال عصبی به عملکرد گیرنده تعریف شود: آگونیست - مولکولی که به پروتئین گیرنده متصل شده و آن گیرنده را فعال می‌کند آنتاگونیست رقابتی - مولکولی که به همان محل پروتئین گیرنده آگونیست متصل می‌شود و از فعال شدن گیرنده جلوگیری می‌کند آنتاگونیست غیررقابتی - مولکولی که در محلی متفاوت از آگونیست به پروتئین گیرنده متصل می‌شود، اما باعث ایجاد تغییر شکل پروتئین می‌شود که اجازه فعال سازی نمی‌دهد. فعل و انفعالات ناقل عصبی / گیرنده زیر می‌تواند تحت تأثیر ترکیبات مصنوعی قرار گیرد که به عنوان یکی از سه مورد فوق عمل می‌کنند. کانال‌های یونی سدیم / پتاسیم را نیز می‌توان در سراسر یک نورون دستکاری کرد تا اثرات مهاری پتانسیل عمل را ایجاد کند. گاما آمینوبوتیریک اسید گاما آمینوبوتیریک اسید یا گابا واسطه مهار سریع سیناپسی در سیستم عصبی مرکزی است. هنگامی که گابا از سلول پیش سیناپسی خود آزاد شود، به گیرنده ای متصل می‌شود (به احتمال زیاد گیرنده GABAA) که باعث قطبی شدن بیش از حد سلول پس سیناپسی می‌شود (در زیر آستانه پتانسیل عمل خود باقی می‌ماند). این اثر هرگونه دستکاری تحریکی از دیگر فعل و انفعالات ناقل عصبی / گیرنده را خنثی می‌کند. این گیرنده GABAA حاوی بسیاری از جایگاه‌های اتصال است که تغییرات ساختاری را امکان‌پذیر می‌کند و هدف اصلی برای توسعه دارو است. رایج‌ترین این جایگاه‌های اتصال، بنزودیازپین، اجازه می‌دهد تا هم آگونیست و آنتاگونیست بر روی گیرنده اثر بگذارد. یک داروی رایج، دیازپام، به عنوان تقویت کننده آلوستریک در این محل اتصال عمل می‌کند. گیرنده دیگری برای گابا معروف به GABAB، می‌تواند توسط مولکولی به نام باکلوفن تقویت شود. این مولکول به عنوان یک آگونیست عمل می‌کند، بنابراین گیرنده را فعال می‌کند و شناخته شده‌است که به کنترل و کاهش حرکت اسپاست کمک می‌کند. دوپامین ناقل عصبی دوپامین با اتصال به پنج GPCR خاص، انتقال سیناپسی را واسطه می‌کند. این پنج پروتئین گیرنده به دلیل اینکه پاسخ تحریکی یا مهاری را بر سلول پس سیناپسی ایجاد می‌کند، به دو کلاس جدا می‌شوند. انواع مختلفی از داروها، قانونی و غیرقانونی وجود دارد که بر دوپامین و فعل و انفعالات آن در مغز تأثیر می‌گذارد. بیماری پارکینسون، بیماری است که میزان دوپامین را در مغز کاهش می‌دهد، لوودوپا پیش ماده دوپامین به بیمار داده می‌شود به این دلیل که دوپامین نمی‌تواند از سد خونی-مغزی عبور کند ولی لوودوپا می‌تواند. برخی از آگونیست‌های دوپامین به بیماران پارکینسون که دارای اختلالی هستند معروف به سندرم پای بی‌قرار یا RLS نیز داده می‌شود. اختلالات روانشناختی مانند اختلال کم‌توجهی - بیش‌فعالی (ADHD) را می‌توان با داروهایی مانند متیل‌فنیدات (به عنوان ریتالین هم شناخته می‌شود)، که مانع جذب مجدد دوپامین توسط سلول پیش سیناپسی می‌شود، درمان کرد که در نتیجه باعث افزایش دوپامین باقی مانده در سلول می‌شود. این افزایش دوپامین سیناپسی باعث افزایش اتصال به گیرنده‌های سلول پس سیناپسی می‌شود. این مکانیسم مشابه توسط سایر داروهای غیرقانونی و محرک قوی تر مانند کوکائین نیز استفاده می‌شود. سروتونین ناقل عصبی سروتونین توانایی میانجیگری در انتقال سیناپسی از طریق گیرنده‌های GPCR یا LGIC را دارد. اثرات تحریکی یا مهاری پس سیناپسی سروتونین با توجه به نوع گیرنده بیان شده در یک منطقه مغزی مشخص می‌شود. معروف‌ترین و پرمصرف‌ترین داروها برای تنظیم سروتونین در دوران افسردگی به عنوان SSRI یا بازدارنده بازجذب سروتونین شناخته می‌شوند. این داروها از انتقال سروتونین به نورون پیش سیناپسی جلوگیری می‌کنند و باعث می‌شود سروتونین بیشتری در شکاف سیناپسی باقی بماند. | ## بخش 3: نوروفارماکولوژی | قبل از کشف SSRIها، داروهایی نیز وجود داشتند که آنزیمی که باعث تجزیه سروتونین می‌شود را مهار می‌کنند. MAOIها یا بازدارنده مونوآمین اکسیداز میزان سروتونین را در سیناپس افزایش می‌دهند، اما عوارض جانبی زیادی از جمله میگرن شدید و فشار خون بالا دارند. در نهایت این امر به داروهایی که با یک ماده شیمیایی رایج معروف به تیرامین (در بسیاری از انواع مواد غذایی یافت می‌شود) تداخل دارند مرتبط شد. مجرای یونی مجراهای یونی واقع در غشای سطح نورون امکان هجوم یونهای سدیم و حرکت خارجی یونهای پتاسیم را در طی یک پتانسیل عمل فراهم می‌کند. به شکل انتخابی مسدود کردن این کانالهای یونی احتمال وقوع پتانسیل عمل را کاهش می‌دهد. داروی ریلوزول یک داروی محافظت کننده عصبی است که کانالهای یونی سدیم را مسدود می‌کند. از آنجا که این کانالها نمی‌توانند فعال شوند، هیچ پتانسیل عملی وجود ندارد و نورون هیچگونه انتقال سیگنالهای شیمیایی را به سیگنالهای الکتریکی انجام نمی‌دهد و سیگنال حرکت نمی‌کند. بیشتر تحقیقات نشان داده‌است که قسمت عمده ای از مغز که اعتیاد را از طریق پاداش نوروشیمیایی تقویت می‌کند، هسته اکومبنس است. اتانول خواص پاداش دهنده و تقویت کننده الکل (به عنوان مثال اعتیاد آور) از طریق اثرات آن بر نورون‌های دوپامین در مسیر پاداش مزولیمبیک میانجی گری می‌شوند که منطقه تگمنتال بطنی را به هسته اکومبنس (NAcc) متصل می‌کند. در دوزهای بالا، اتانول بیشتر کانال یونی وابسته به لیگاند و کانال یونی وابسته به ولتاژ را در نورون‌ها نیز مهار می‌کند. الکل، پمپ‌های سدیم-پتاسیم را در مخچه مهار می‌کند و به احتمال زیاد این امر باعث اختلال در محاسبه مخچه و هماهنگی بدن می‌شود. با مصرف حاد الکل، دوپامین در سیناپس‌های مسیر مزولیمبیک آزاد می‌شود و به نوبه خود باعث افزایش فعال شدن گیرنده‌های D1 پس سیناپسی می‌شود. فعال شدن این گیرنده‌ها باعث ایجاد رویدادهای سیگنالینگ داخلی پس سیناپسی از طریق پروتئین کیناز آ می‌شود که در نهایت CREB را فسفریلاسیون می‌کند و باعث ایجاد تغییرات واسطه CREB در بیان ژن می‌شود. با مصرف مزمن الکل، مصرف اتانول به‌طور مشابه باعث فسفوریلاسیون CREB از طریق مسیر گیرنده D1 می‌شود، اما همچنین عملکرد گیرنده NMDA را از طریق مکانیسم‌های فسفوریلاسیون تغییر می‌دهد. این تغییرات در عملکرد CREB در مسیر مزولیمبیک باعث القای بیان (یعنی افزایش بیان ژن) ΔFosB در NAcc می‌شود؛ جایی که ΔFosB \"پروتئین کنترل کننده اصلی\" است که، اگر بیش از حد در NAcc بیان شود، برای ایجاد اعتیاد و تداوم آن لازم و کافی است (به عنوان مثال، بیان بیش از حد آن در هسته اکومبنس، تولید الکل اجباری را ایجاد می‌کند و سپس مستقیماً آن را تعدیل می‌کند) تحقیق بیماری پارکینسون بیماری پارکینسون یک زوال عصبی است که با از دست دادن انتخابی نورونهای دوپامینرژیک واقع در توده سیاه (بخشی از میان‌مغز و دارای نورون‌هایی است که در ارتباط با عقده‌های قاعده‌ای در تنظیم حرکات نقش دارند) توصیف شده‌است. امروزه بیشترین دارویی که برای مقابله با این بیماری استفاده می‌شود لوودوپا یا L DOPA است. این پیش ماده دوپامین می‌تواند از طریق سد خونی مغزی نفوذ کند، در حالی که ناقل عصبی دوپامین نمی‌تواند. تحقیقات گسترده‌ای برای تعیین اینکه آیا L-dopa به جای سایر آگونیست‌های دوپامین، درمانی بهتر برای بیماری پارکینسون است، انجام شده‌است. برخی معتقدند که استفاده طولانی مدت از L-dopa باعث محافظت در برابر نورون می‌شود و بنابراین، در نهایت منجر به مرگ سلول دوپامینرژیک می‌شود. اگرچه هیچ مدرکی، درون‌جانداری یا درون‌کشتگاهی وجود ندارد، اما برخی هنوز معتقدند که استفاده طولانی مدت از آگونیست‌های دوپامین برای بیمار بهتر است. بیماری آلزایمر در حالی که فرضیه‌های متنوعی برای علت بیماری آلزایمر مطرح شده‌است، توضیح این بیماری کامل نیست، و توسعه روش‌های درمانی را دشوار می‌کند. در مغز بیماران مبتلا به آلزایمر، گیرنده‌های استیل کولین (nACh) نیکوتینیک عصبی و گیرنده‌های NMDA شناخته شده به پایین تنظیم شده‌اند؛ بنابراین، چهار آنتی کولین استراز توسط سازمان غذا و داروی ایالات متحده (FDA) برای درمان در ایالات متحده تولید و تأیید شده‌است. با این حال، این داروها با توجه به عوارض جانبی و اثربخشی محدود آنها ایده‌آل نیستند. آینده با پیشرفت تکنولوژی و درک ما از سیستم عصبی، تولید داروها با افزایش حساسیت و ویژگی دارویی ادامه خواهد یافت. | ## جمع‌بندی | تلاشی برای اصلاح کردن اثر یا قدرت (یعنی فعالیت) ترکیبات شیمیایی زیست فعال با اصلاح ساختارهای شیمیایی آنها.