موضوع مقاله: توبولین | مخاطب: عمومی | لحن: دانشنامه‌ای | ساختار: عنوان، مقدمه، 3 بخش، جمع‌بندی | مقاله: | # توبولین | مقدمه: ریزلوله ها لوله هایی توخالی هستند که قطری به ضخامت ۲۵ نانومتر و طولی متغیر از ۲۰۰ الی ۲۵ نانومتر دارند. | ## بخش 1: توبولین | به طور کلی میکروتوبول‌ها (ریزلوله‌ها) در سیتوزول نقش اسکلت سلولی (سیتواسکلتین) را ایفا می‌کنند. توبولین در زیست‌شناسی مولکولی می‌تواند به ابرخانواده توبولین از پروتئین‌های کروی یا یکی از پروتئین‌های عضو این ابرخانواده اشاره داشته باشد. آلفا-توبولین و بتا-توبولین برای تشکیل ریزلوله‌ها پلیمریزه می‌شوند که یکی از اجزای اصلی اسکلت سلولی یوکاریوتی است. داروهای متصل‌شونده به توبولین با مهار پویایی ریزلوله‌ها، که برای تفکیک دی‌ان‌ای و در نتیجه تقسیم سلولی مورد نیاز است، سلول‌های سرطانی را از بین می‌برند. هر دو توبولین آلفا و بتا جرمی در حدود ۵۰ کیلودالتون دارند و بنابراین در مقایسه با اکتین (با جرم حدود ۴۲ کیلودالتون) در محدوده مشابهی قرار می‌گیرند. در مقابل، پلیمرهای توبولین (ریزلوله‌ها) به دلیل ماهیت استوانه‌ای خود، بسیار بزرگتر از رشته‌های اکتین هستند. با این حال، اخیراً نشان داده شده است که چندین پروتئین پروکاریوتی با توبولین مرتبط هستند. این دامنه پروتئینی جی‌تی‌پی‌آز در تمام زنجیره‌های توبولین یوکاریوتی، و همچنین پروتئین باکتریایی TubZ، پروتئین آرکی CetZ، و خانواده پروتئینی FtsZ که در باکتری‌ها و آرکی‌ها گسترده است، یافت می‌شود. در یوکاریوت‌ها، ریزلوله‌ها اجزای اصلی اسکلت سلولی هستند و در بسیاری از فرآیندها از جمله پشتیبانی ساختاری، ترابری درون‌سلولی و تفکیک دی‌ان‌ای نقش دارند. برای تشکیل ریزلوله‌ها، دایمرهای آلفا و بتا-توبولین به GTP متصل شده و در حالی که در حالت متصل به GTP هستند، در انتهای (+) ریزلوله‌ها تجمع می‌یابند. زیرواحد بتا-توبولین در انتهای مثبت ریزلوله و زیرواحد آلفا-توبولین در انتهای منفی قرار می‌گیرد. پس از اینکه دایمر وارد ساختار ریزلوله شد، مولکول GTP متصل به زیرواحد بتا-توبولین در نهایت از طریق تماس‌های بین دایمری در طول پروتوفیلامان ریزلوله، به GDP هیدرولیز می‌شود. متصل بودن عضو بتا-توبولین به GTP یا GDP بر پایداری دایمر در ریزلوله تأثیر می‌گذارد. دایمرهای متصل به GTP تمایل به تجمع در ریزلوله‌ها دارند، در حالی که دایمرهای متصل به GDP تمایل به جدا شدن دارند؛ بنابراین، این چرخه GTP برای ناپایداری پویا ریزلوله ضروری است. ریزلوله‌های باکتریایی هم‌ساخت‌های آلفا و بتا-توبولین در جنس باکتریایی پروتکوباکتر شناسایی شده‌اند. در حالی که از نظر ساختاری بسیار شبیه به توبولین‌های یوکاریوتی هستند، ویژگی‌های منحصر به فردی از جمله تا خوردن بدون نیاز به چپرون و دایمرزاسیون ضعیف دارند. میکروسکوپ الکترونی کرایو نشان داد که BtubA/B در شرایط در جاندار (in vivo) ریزلوله‌هایی را تشکیل می‌دهد و پیشنهاد کرد که این ریزلوله‌ها برخلاف ریزلوله‌های یوکاریوتی که معمولاً شامل ۱۳ پروتوفیلامان هستند، تنها از پنج پروتوفیلامان تشکیل شده‌اند. تفکیک دی‌ان‌ای تقسیم سلولی تقسیم پروکاریوتی FtsZ در تقریباً تمام باکتری‌ها و آرکی‌ها یافت می‌شود و در آنجا در تقسیم سلولی نقش دارد. این پروتئین در حلقه‌ای در وسط سلول در حال تقسیم مستقر شده و سایر اجزای دیویزوم (گروه پروتئین‌هایی که با هم پاکت سلولی را منقبض می‌کنند تا دو سلول دختر ایجاد شود) را فراخوانی می‌کند. | ## بخش 2: توبولین | FtsZ می‌تواند در شرایط در آزمایشگاه به لوله‌ها، صفحات و حلقه‌ها تبدیل شود و در شرایط در جاندار فیلامان‌های پویا تشکیل دهد. این پروتئین ساختاری غیرمعمول برای یک هم‌ساخت توبولین تشکیل می‌دهد؛ دو فیلامان مارپیچی به دور یکدیگر می‌پیچند. این ممکن است بازتاب‌دهنده ساختاری بهینه برای این نقش باشد، زیرا پروتئین نامرتبط تقسیم پلاسمید ParM نیز ساختار مشابهی را نشان می‌دهد. در هالوفراکس ولکانی، CetZ ساختارهای اسکلت سلولی پویایی را تشکیل می‌دهد که برای تمایز از شکل سلولی صفحه‌ای به شکل میله‌ای (که قابلیت شنا کردن دارد) مورد نیاز است. این داروها شامل پاکلی‌تاکسل، کلشی‌سین و آلکالوئیدهای «وینکا» هستند که هر کدام جایگاه اتصال متمایزی روی بتا-توبولین دارند. علاوه بر این، چندین داروی ضد کرم ترجیحاً جایگاه کلشی‌سین بتا-توبولین را در کرم‌ها هدف قرار می‌دهند تا در یوکاریوت‌های عالی. در حالی که مبندازول هنوز مقداری تمایل اتصال به بتا-توبولین انسانی و دروزوفیلا دارد، آلبندازول تقریباً به طور انحصاری به بتا-توبولین کرم‌ها و سایر یوکاریوت‌های پست متصل می‌شود. بتا-توبولین کلاس III یک عنصر ریزلوله است که منحصراً در نورون‌ها بیان می‌شود و یک شناسگر محبوب و اختصاصی برای نورون‌ها در بافت عصبی است. این توبولین نسبت به سایر ایزوتیپ‌های بتا-توبولین، کلشی‌سین را بسیار کندتر جذب می‌کند. بتا۱-توبولین که گاهی توبولین بتا کلاس VI نامیده می‌شود، بیشترین تفاوت را در سطح توالی اسید آمینه دارد. این توبولین در انسان منحصراً در مگاکاریوسیت‌ها و پلاکت‌ها بیان می‌شود و به نظر می‌رسد نقش مهمی در تشکیل پلاکت‌ها ایفا می‌کند. زمانی که توبولین بتا کلاس VI در سلول‌های پستانداران بیان شد، باعث اختلال در شبکه ریزلوله‌ها و تشکیل قطعات ریزلوله شد و در نهایت می‌تواند ساختارهای شبیه به باند حاشیه‌ای موجود در مگاکاریوسیت‌ها و پلاکت‌ها را ایجاد کند. کاتانین یک کمپلکس پروتئینی است که ریزلوله‌ها را در زیرواحدهای بتا-توبولین قطع می‌کند و برای انتقال سریع ریزلوله‌ها در نورون‌ها و گیاهان عالی ضروری است. این توبولین عمدتاً در سانتروزوم‌ها و جسم قطبی دوک یافت می‌شود، زیرا این مناطق دارای بیشترین میزان هسته‌زایی ریزلوله هستند. در این اندامک‌ها، چندین مولکول گاما-توبولین و سایر پروتئین‌ها در کمپلکس‌هایی به نام کمپلکس‌های حلقوی گاما-توبولین (γ-TuRCs) یافت می‌شوند که از نظر شیمیایی انتهای (+) یک ریزلوله را تقلید کرده و بدین ترتیب اجازه اتصال ریزلوله‌ها را می‌دهند. گاما-توبولین همچنین به صورت دایمر و به عنوان بخشی از کمپلکس کوچک گاما-توبولین (γTuSC) با اندازه‌ای بین دایمر و γTuRC جداسازی شده است. گاما-توبولین شناخته‌شده‌ترین مکانیسم هسته‌زایی ریزلوله است، اما برخی مطالعات نشان داده‌اند که برخی سلول‌ها ممکن است قادر به سازگاری با نبود آن باشند. علاوه بر تشکیل γ-TuRC برای هسته‌زایی و سازماندهی ریزلوله‌ها، گاما-توبولین می‌تواند به صورت فیلامان‌هایی پلیمریزه شود که در دسته‌ها و شبکه‌ها تجمع می‌یابند. ژن‌های توبولین دلتا و اپسیلون انسانی عبارتند از: توبولین دلتا: TUBD1 توبولین اپسیلون: TUBE1 زتا-توبولین زتا-توبولین در بسیاری از یوکاریوت‌ها وجود دارد، اما در برخی دیگر از جمله پستانداران جفت‌دار وجود ندارد. | ## بخش 3: توبولین | نشان داده شده است که این توبولین با ساختار پایه‌ای (basal foot) سانتریول‌ها در سلول‌های اپیتلیال چندمژکی مرتبط است. رابطه تکاملی آن‌ها با توبولین‌های یوکاریوتی نامشخص است، اگرچه ممکن است از طریق انتقال افقی ژن از یک دودمان یوکاریوتی مشتق شده باشند. در مقایسه با سایر هم‌ساخت‌های باکتریایی، آن‌ها به توبولین‌های یوکاریوتی بسیار شبیه‌تر هستند. FtsZ بسیاری از سلول‌های باکتریایی و اوریاکیوتا برای تقسیم از طریق تقسیم دوتایی از FtsZ استفاده می‌کنند. تمام کلروپلاست‌ها و برخی از میتوکندری‌ها که هر دو اندامک‌هایی مشتق شده از درون‌هم‌زیستی باکتری‌ها هستند نیز از FtsZ استفاده می‌کنند. این پروتئین به یک پروتئین متصل‌شونده به دی‌ان‌ای به نام TubR متصل می‌شود تا پلاسمید را به حرکت درآورد. CetZ CetZ در شاخه‌های آرکی‌های اوریاکیوتا از جمله متانومیکروبیا و هالوباکتریا یافت می‌شود که در تمایز شکل سلولی نقش دارد. توبولین‌های فاژ فاژهای سرده فیکز لایک ویروس و همچنین یک فاژ سراتیا به نام PCH45، از یک پروتئین پوسته برای ساخت ساختاری شبیه به هسته سلول به نام هسته فاژ استفاده می‌کنند. این ساختار دی‌ان‌ای و همچنین دستگاه همانندسازی و رونویسی را در بر می‌گیرد و از دی‌ان‌ای فاژ در برابر دفاع‌های میزبان مانند آنزیم‌های محدودکننده و سیستم‌های کریسپر-Cas نوع I محافظت می‌کند. یک توبولین تشکیل‌دهنده دوک که با نام‌های PhuZ و gp187 شناخته می‌شود، هسته را در مرکز سلول قرار می‌دهد. داروشناسی توبولین‌ها اهدافی برای داروهای ضد سرطان مانند وین‌بلاستین، وین‌کریستین و پاکلی‌تاکسل هستند. داروهای ضد کرم مانند مبندازول و آلبندازول و همچنین داروی ضد نقرس کلشی‌سین به توبولین متصل شده و از تشکیل ریزلوله‌ها جلوگیری می‌کنند. در حالی که داروهای قبلی در نهایت منجر به مرگ سلولی در کرم‌ها می‌شوند، داروی اخیر حرکت نوتروفیل‌ها را متوقف کرده و التهاب را در انسان کاهش می‌دهد. داروی ضد قارچ گریزئوفولوین نیز تشکیل ریزلوله‌ها را هدف قرار می‌دهد و کاربردهایی در درمان سرطان دارد. تغییرات پس از ترجمه هنگامی که توبولین وارد ساختار ریزلوله‌ها می‌شود، تعدادی تغییرات پس از ترجمه در آن انباشته می‌شود که بسیاری از آن‌ها منحصر به این پروتئین‌ها هستند. این تغییرات شامل دیتیروزیناسیون، استیلاسیون، پلی‌گلوتاماسیون، پلی‌گلیسیلاسیون، فسفوریلاسیون، یوبیکوئیتیناسیون، سومیلاسیون و پالمیتوئیلاسیون است. توبولین همچنین در طول آسیب‌های حاد سلولی مستعد تغییرات اکسایشی و تجمع پروتئینی است. تحقیقات علمی در مورد فرآیند استیلاسیون در برخی ریزلوله‌ها در سال‌های اخیر، به ویژه در مورد استیلاسیون توسط آلفا-توبولین N-استیل‌تراسفراز (ATAT1) انجام شده است. | ## جمع‌بندی | ثابت شده است که ATAT1 نقش مهمی در بسیاری از عملکردهای بیولوژیکی و مولکولی ایفا می‌کند و بنابراین با بسیاری از بیماری‌های انسانی از جمله بیماری‌های عصبی مرتبط است.