موضوع مقاله: داروهای ضدالتهاب غیراستروئیدی | مخاطب: عمومی | لحن: دانشنامه‌ای | ساختار: عنوان، مقدمه، 3 بخش، جمع‌بندی | مقاله: | # داروهای ضدالتهاب غیراستروئیدی | مقدمه: عوارض جانبی به نوع دارو، دوز و مدت زمان مصرف آن بستگی دارد، اما تا حد زیادی شامل افزایش خطر زخم‌ها و خون‌ریزی‌های دستگاه گوارش، حمله قلبی و بیماری کلیوی است. | ## بخش 1: داروهای ضدالتهاب غیراستروئیدی | برجسته‌ترین NSAIDها عبارتند از آسپرین، ایبوپروفن، دیکلوفناک و ناپروکسن که همگی در اکثر کشورها بدون نسخه در دسترس هستند. (پاراستامول (استامینوفن) عموماً یک NSAID محسوب نمی‌شود زیرا فعالیت ضدالتهابی خفیفی دارد.) اصطلاح غیراستروئیدی که از حدود سال ۱۹۶۰ شایع شد، این داروها را از کورتیکواستروئیدها متمایز می‌کند، کورتیکواستروئیدها دسته دیگری از داروهای ضدالتهابی هستند، و پس‌از اینکه در سال ۱۹۴۸ معرفی شدند، در دهه ۱۹۵۰ به دلیل مصرف بیش از حد و مشکلات ناشی از عوارض جانبی، شهرت بدی کسب کردند. در سلول‌ها، این آنزیم‌ها در سنتز واسطه‌های بیولوژیکی کلیدی، یعنی پروستاگلاندین‌ها، که در التهاب نقش دارند، و ترومبوکسان‌ها که در لخته شدن خون نقش دارند، دخیل هستند. این NSAIDها همچنین، ضمن کاهش التهاب، تجمع پلاکت‌ها را مهار می‌کنند و خطر زخم‌ها و خون‌ریزی‌های دستگاه گوارش را افزایش می‌دهند. مهارکننده‌های انتخابی COX-2 عوارض جانبی گوارشی کمتری دارند، اما باعث افزایش احتمال ترومبوز می‌شوند و برخی از این عوامل خطر سکته قلبی را به میزان قابل توجهی افزایش می‌دهند. در نتیجه، برخی از مهارکننده‌های انتخابی COX-2 - مانند روفکوکسیب - به دلیل خطر بالای بیماری‌های عروقی تشخیص‌داده‌نشده، دیگر استفاده نمی‌شوند. NSAIDها با مهار فعالیت فیزیولوژیکی آنزیم COX، ممکن است تأثیرات زیان‌باری بر عملکرد کلیه داشته باشند، و شاید در نتیجه احتباس آب و سدیم و کاهش جریان خون کلیوی، منجر به مشکلات قلبی شوند. علاوه‌بر این، NSAIDها می‌توانند تولید اریتروپویتین را کُند کرده و منجر به کم‌خونی شوند، زیرا هموگلوبین برای تولید این هورمون به آن نیاز دارد. کاربردهای پزشکی NSAIDها اغلب برای درمان بیماری‌های حاد یا مزمن که در آنها درد و التهاب وجود دارد، پیشنهاد می‌شوند. NSAIDها معمولاً برای تسکین علامتی بیماری‌های زیر استفاده می‌شوند: استئوآرتریت آرتریت روماتوئید درد خفیف تا متوسط به دلیل التهاب و آسیب بافتی کمردرد آرتروپاتی‌های التهابی (برای مثال اسپوندیلیت آنکیلوزان، آرتریت پسوریاتیک، آرتریت واکنشی) آرنج تنیس‌بازان سردرد میگرن نقرس حاد درد قاعدگی درد متاستاتیک استخوان درد پس‌از جراحی سفتی و درد عضلات ناشی از بیماری پارکینسون تب انسداد روده کولیک کلیوی ادم ماکولار آسیب تروماتیک درد مزمن و درد مرتبط با سرطان اثربخشی NSAIDها برای درمان درد مزمن غیرسرطانی و درد مرتبط با سرطان در کودکان و نوجوانان مشخص نیست. تعداد کافی از کارآزمایی‌های تصادفی‌سازی و کنترل‌شده با کیفیت بالا انجام نشده است. التهاب تفاوت در فعالیت ضدالتهابی میان NSAIDهای مختلف اندک است، اما از نظر پاسخ درمانی و تحمل این داروها، تنوع قابل توجهی بین بیماران مختلف وجود دارد. حدود ۶۰٪ از بیماران به هر نوع NSAID پاسخ خواهند داد؛ از دیگر بیماران، کسانی که به یک نوع پاسخ نمی‌دهند، ممکن است به نوع دیگر این داروها به‌خوبی پاسخ دهند. تسکین درد بلافاصله پس‌از مصرف اولین دوز آغاز می‌شود و تأثیر کامل ضددرد معمولاً باید طی یک هفته حاصل شود، در حالی که تأثیر ضدالتهابی ممکن است تا سه هفته مشخص نشود (یا از نظر بالینی قابل ارزیابی نباشد). اگر پاسخ‌های مناسب درون این بازه‌های زمانی حاصل نشود، باید نوع دیگری از NSAID امتحان شود. درد جراحی درد پس‌از جراحی می‌تواند قابل توجه باشد و بسیاری از افراد به داروهای مسکّن قوی مانند اوپیوئیدها نیاز دارند. شواهدی با قطعیت پائین نشان می‌دهد که شروع زودهنگام داروهای مسکّن NSAID در بزرگسالان، پیش‌از جراحی، ممکن است به کاهش درد پس‌از جراحی، و همچنین کاهش دوز یا مقدار مصرف داروهای اوپیوئیدی مورد نیاز پس‌از جراحی کمک کند. هرگونه افزایش خطر خون‌ریزی ناشی از جراحی، خون‌ریزی دستگاه گوارش، انفارکتوس میوکارد یا آسیب به کلیه‌ها به خوبی مورد مطالعه قرار نگرفته است. هنگامی که این داروها در ترکیب با پاراستامول استفاده شوند، تأثیر ضددرد بر درد پس‌از جراحی ممکن است بهبود یابد. آسپرین آسپرین، تنها نوع NSAIDها است که قادر به مهار غیرقابل برگشت آنزیم COX-1 بوده، همچنین از طریق مهار تجمع پلاکتی به‌عنوان آنتی‌ترومبوز نیز تجویز می‌شود. این موضوع برای مدیریت ترومبوز شریانی و پیشگیری از عوارض جانبی قلبی‌عروقی مانند حملات قلبی مفید است. دندان‌پزشکی NSAIDها در مدیریت درد دندان پس‌از پروسیجرهای تهاجمی دندان‌پزشکی مانند کشیدن دندان مفید هستند. در صورت عدم منع مصرف، به دلیل تأثیر ضدالتهابی که ارائه می‌دهند، نسبت به استفاده از پاراستامول به‌تنهایی ارجحیت دارند. شواهد ضعیفی وجود دارد که نشان می‌دهد مصرف داروهای ضددرد پیش‌از جراحی می‌تواند مدت زمان درد پس‌از اقدامات مرتبط با جاگذاری اسپیسرهای ارتودنسی تحت بی‌حسی موضعی را کاهش دهد. بیماری آلزایمر بر اساس مطالعات مشاهده‌ای و کارآزمایی‌های تصادفی‌سازی و کنترل‌شده، استفاده از NSAIDها به منظور درمان یا پیشگیری از بیماری آلزایمر مؤثر نیست. موارد منع مصرف افرادی که دارای شرایط زیر هستند، ممکن است با احتیاط از NSAIDها استفاده کنند: افراد بالای ۵۰ سال، و افرادی که سابقه خانوادگی مشکلات گوارشی دارند افرادی که سابقه مشکلات گوارشی ناشی از مصرف NSAIDها را داشته‌اند NSAIDها معمولاً باید در افراد دارای شرایط زیر اجتناب شوند: زخم پپتیک یا خون‌ریزی معده هیپرتانسیون کنترل‌نشده بیماری‌های کلیه افراد مبتلا به بیماری التهابی روده سابقه حمله ایسکمیک گذرا (به استثنای آسپرین) سابقه سکته مغزی (به استثنای آسپرین) سابقه انفارکتوس میوکارد (به استثنای آسپرین) بیماری عروق کرونر قلب (به استثنای آسپرین) در حال انجام جراحی بای‌پس عروق کرونر قلب نارسایی قلب احتقانی (به استثنای آسپرین با دوز پائین) در سه‌ماههٔ سوم بارداری افرادی که تحت جراحی بای‌پس معده قرار گرفته‌اند افرادی که سابقه واکنش‌های حساسیت بیش‌ازحد آلرژیک یا شبه‌آلرژیک به NSAIDها دارند، مانند بیماری تنفسی تشدیدشده با آسپرین عوارض جانبی استفادهٔ گسترده از NSAIDها به این معنی است که عوارض جانبی این داروها به‌طور فزاینده‌ای شایع شده‌اند. مصرف NSAIDها خطر بروز طیف وسیعی از مشکلات گوارشی، بیماری‌های کلیه و عوارض قلبی‌عروقی را افزایش می‌دهد. از آن‌جایی که این داروها معمولاً برای تسکین درد پس‌از جراحی استفاده می‌شوند، شواهدی دال بر افزایش خطر عوارض کلیوی وجود دارد. استفاده از آن‌ها پس از جراحی دستگاه گوارش، با توجه به شواهد متناقض دربارهٔ افزایش خطر نشت از هرگونه آناستوموز روده‌ای، همچنان موضوعی بحث‌برانگیز است. تخمین زده می‌شود که ۱۰ تا ۲۰ درصد از افرادی که NSAID مصرف می‌کنند، دچار سوءهاضمه می‌شوند. در دههٔ ۱۹۹۰، دوزهای بالای NSAIDهای تجویزی با عوارض جدی دستگاه گوارش فوقانی، از جمله خون‌ریزی، همراه بود. برای مثال، مصرف هم‌زمان NSAIDها و آنتی‌بیوتیک‌های کینولون ممکن است خطر عوارض دستگاه عصبی مرکزی ناشی از کینولون‌ها، از جمله تشنج را افزایش دهد. در مورد مزایا و خطرات NSAIDها برای درمان درد مزمن عضلانی‌اسکلتی اختلاف‌نظر وجود دارد. هر دارو دارای یک پروفایل مزیت–خطر است و باید تعادل میان خطر عدم درمان و خطرات بالقوهٔ رقابتی درمان‌های مختلف در نظر گرفته شود. برای افراد بالای ۶۵ سال، تعادل میان مزایای داروهای تسکین‌دهندهٔ درد مانند NSAIDها و احتمال عوارض جانبی آن‌ها هنوز به‌خوبی تعیین نشده است. شواهدی وجود دارد که نشان می‌دهد برای برخی افراد، مصرف NSAIDها (یا دیگر داروهای ضدالتهابی) ممکن است در آغاز درد مزمن نقش داشته باشد. عوارض جانبی وابسته به دوز هستند و در بسیاری از موارد به اندازه‌ای شدیدند که خطر پرفوراسیون زخم، خون‌ریزی دستگاه گوارش فوقانی و مرگ‌ومیر را ایجاد می‌کنند و استفاده از درمان با NSAID را محدود می‌سازند. تخمین زده می‌شود که ۱۰ تا ۲۰ درصد از بیماران مصرف‌کنندهٔ NSAIDها دچار سوءهاضمه شوند، و عوارض دستگاه گوارش فوقانی مرتبط با NSAIDها سالانه منجر به ۱۰۳٬۰۰۰ مورد بستری در بیمارستان و ۱۶٬۵۰۰ مورد مرگ‌ومیر در ایالات متحده می‌شود و ۴۳ درصد از مراجعات اورژانسی مرتبط با دارو را تشکیل می‌دهد. بسیاری از این رویدادها قابل پیشگیری هستند؛ بر اساس بازبینی ویزیت‌ها و نسخه‌های پزشکان تخمین زده می‌شود که در ۴۲ درصد از ویزیت‌ها، تجویزهای غیرضروری برای NSAIDها انجام شده است. افرادی که عدم تحمل سالیسیلات دارند یا یک عدم تحمل دارویی عمومی‌تر نسبت به NSAIDها دارند، نباید آسپرین مصرف کنند و در افراد مبتلا به آسم یا برونکواسپاسم ناشی از NSAID باید با احتیاط به کار رود. با توجه به تأثیر آسپرین بر پوشش داخلی معده، تولیدکنندگان توصیه می‌کنند که افراد مبتلا به زخم پپتیک، دیابت خفیف یا گاستریت، پیش از مصرف آسپرین با پزشک مشورت کنند. افراد مبتلا به بیماری‌های کلیه، هیپراوریسمی یا نقرس نباید آسپرین مصرف کنند، زیرا این دارو توانایی کلیه‌ها برای دفع اسید اوریک را مهار کرده و ممکن است این شرایط را تشدید کند. خطر ترکیبی در صورت مصرف یک مهارکننده COX-2، نباید هم‌زمان با آن یک NSAID سنتی (با نسخه یا بدون نسخه) نیز مصرف شود. نشان داده شده که روفکوکسیب در مقایسه با ناپروکسن، عوارض جانبی گوارشی ناشی از دارو (ADR) بسیار کمتری ایجاد می‌کند. این مطالعه، یعنی کارآزمایی VIGOR، مسئلهٔ ایمنی قلبی‌عروقی کوکسیبها (مهارکننده‌های COX-2) را مطرح کرد. افزایش معنی‌دار وقوع انفارکتوس میوکارد در بیماران دریافت‌کنندهٔ روفکوکسیب مشاهده شد. داده‌های بیشتر حاصل از کارآزمایی APPROVe نشان دادند که نسبت خطر رویدادهای قلبی‌عروقی معادل ۱٫۹۷ در مقایسه با دارونما است که از نظر آماری معنی‌دار بود ــ که منجر به جمع‌آوری جهانی روفکوکسیب در اکتبر ۲۰۰۴ شد. استفاده از متوترکسات همراه با NSAIDها در آرتریت روماتوئید در صورت پایش کافی بی‌خطر تلقی می‌شود. قلبی‌عروقی NSAIDها، به جز آسپرین، خطر انفارکتوس میوکارد و سکته مغزی را افزایش می‌دهند. این داروها برای افرادی که سابقهٔ حملهٔ قلبی داشته‌اند توصیه نمی‌شوند، چون خطر مرگ‌ومیر یا MI راجعه را افزایش می‌دهند. شواهد نشان می‌دهد که ناپروکسن ممکن است کم‌خطرترین گزینه در میان این داروها باشد. NSAIDها، به جز آسپرین با دوز پایین، با دو برابر شدن خطر نارسایی قلبی در افرادی که سابقهٔ بیماری قلبی ندارند مرتبط‌اند. در افرادی که سابقهٔ بیماری قلبی دارند، مصرف NSAIDها (به جز آسپرین با دوز پایین) با بیش از ۱۰ برابر افزایش خطر نارسایی قلبی همراه بوده است. اگر این ارتباط علّی ثابت شود، پژوهشگران تخمین می‌زنند که NSAIDها مسئول تا ۲۰٪ از موارد بستری بیمارستانی به‌علت نارسایی قلبی احتقانی باشند. در افراد مبتلا به نارسایی قلبی، NSAIDها خطر هازار ریشیو مرگ‌ومیر را تقریباً ۱٫۲ تا ۱٫۳ برای ناپروکسن و ایبوپروفن، ۱٫۷ برای روفکوکسیب و سلکوکسیب و ۲٫۱ برای دیکلوفناک افزایش می‌دهند. در ۹ ژوئیهٔ ۲۰۱۵، سازمان غذا و دارو آمریکا (FDA) هشدارهای مربوط به افزایش خطر حمله قلبی و سکته مغزی مرتبط با داروهای ضدالتهابی غیراستروئیدی، به جز آسپرین، را تشدید کرد. خطر احتمالی اختلال نعوظ یک مطالعهٔ پیمایشی فنلاندی در سال ۲۰۰۵، ارتباطی میان مصرف طولانی‌مدت (بیش از سه ماه) NSAIDها و اختلال نعوظ نشان داد. انتشار مقاله‌ای در سال ۲۰۱۱ در مجلهٔ د جورنال آف نورولوژی بازتاب گسترده‌ای یافت. | ## بخش 2: داروهای ضدالتهاب غیراستروئیدی | بر اساس این مطالعه، مردانی که به‌طور منظم از NSAIDها استفاده می‌کردند، در معرض خطر قابل توجهی برای اختلال نعوظ قرار داشتند. ارتباط میان مصرف NSAIDها و اختلال نعوظ، پس از کنترل چندین بیماری همچنان وجود داشت. بااین‌حال، این یک مطالعهٔ مشاهده‌ای و غیرتصادفی با نرخ مشارکت اولیهٔ پایین، سوگیری احتمالی در مشارکت و سایر عوامل کنترل‌نشده بود؛ بنابراین نویسندگان نسبت به هرگونه نتیجه‌گیری علّی هشدار دادند. دستگاه گوارش عوارض ناخواسته دارویی اصلی مرتبط با مصرف NSAID مربوط به تحریک مستقیم و غیرمستقیم دستگاه گوارش است. NSAIDها باعث حملهٔ دوگانه به دستگاه گوارش می‌شوند: مولکول‌های اسیدی مستقیماً مخاط گاستریک را تحریک می‌کنند و مهار آنزیم‌های COX-1 و COX-2 سطح پروستاگلاندین‌های محافظ را کاهش می‌دهد. مهار سنتز پروستاگلاندین در دستگاه گوارش باعث افزایش ترشح اسید معده، کاهش ترشح بی‌کربنات، کاهش ترشح مخاط و کاهش تأثیرات تغذیه‌ای بر مخاط اپی‌تلیال می‌شود. عوارض جانبی شایع گوارشی عبارتند از: تهوع یا استفراغ سوءهاضمه زخم یا خون‌ریزی معده اسهال زخم‌های بالینی ناشی از NSAIDها با تأثیرات سیستمیک تجویز NSAIDها مرتبط هستند. برای به حداقل رساندن عوارض جانبی گوارشی، عاقلانه است که از پایین‌ترین دوز مؤثر و برای کوتاه‌ترین دوره استفاده شود – روشی که مطالعات نشان می‌دهد اغلب رعایت نمی‌شود. بیش از ۵۰٪ از بیمارانی که NSAID مصرف می‌کنند، دچار آسیب مخاطی پایدار در روده باریک شده‌اند. خطر و میزان عوارض جانبی معده بسته به نوع داروی NSAID که فرد مصرف می‌کند، متفاوت است. ایندومتاسین، کتوپروفن و پیروکسیکام ظاهراً منجر به بالاترین میزان عوارض جانبی معده می‌شوند، در حالی که ایبوپروفن (در دوزهای پایین‌تر) و دیکلوفناک کمترین میزان عوارض جانبی را دارند. برخی از NSAIDها، مانند آسپرین، در فرمولاسیون‌هایی با پوشش روده‌ای به بازار عرضه شده‌اند که تولیدکنندگان ادعا می‌کنند بروز ADRهای گوارشی را کاهش می‌دهند. به همین ترتیب، برخی معتقدند که فرمولاسیون‌های رکتال ممکن است ADRهای گوارشی را کاهش دهند. بااین‌حال، هم‌سو با مکانیسم سیستمیک این ADRها و همچنین در عمل بالینی، این فرمولاسیون‌ها کاهش خطر زخم‌های دستگاه گوارش را نشان نداده‌اند. داروهای «محافظ معده» متعددی برای پیشگیری از سمیّت گوارشی در افرادی که نیاز به مصرف منظم NSAIDها دارند، توسعه داده شده‌اند. عوارض جانبی معده را می‌توان با مصرف داروهایی که تولید اسید را سرکوب می‌کنند، مانند مهارکننده پمپ پروتون (از جمله امپرازول و ازومپرازول)، یا با درمان توسط دارویی که از پروستاگلاندین تقلید می‌کند تا پوشش داخلی دستگاه گوارش را ترمیم کند (برای مثال: یک آنالوگ پروستاگلاندین مانند میزوپروستول) کاهش داد. اسهال، عارضه جانبی شایع میزوپروستول است؛ بااین‌حال، نشان داده شده است که دوزهای بالاتر میزوپروستول خطر عوارض مرتبط با زخم معده را هنگام مصرف NSAIDها کاهش می‌دهد. سولفید هیدروژن به داشتن تأثیر محافظتی بر سیستم قلبی‌عروقی و دستگاه گوارش معروف است. بیماری التهابی روده NSAIDها باید در افراد مبتلا به بیماری التهابی روده (مانند بیماری کرون یا کولیت اولسراتیو) با احتیاط مصرف شوند، زیرا این داروها تمایل به ایجاد خون‌ریزی معده و ایجاد زخم در پوشش داخلی معده دارند. عوارض کلیوی NSAIDها همچنین با بروز نسبتاً بالای عوارض جانبی دارویی بر کلیه همراه هستند و با گذشت زمان می‌توانند منجر به بیماری مزمن کلیه شوند. این عمل به حفظ پرفیوژن گلومرولی طبیعی و نرخ فیلتراسیون گلومرولی، که شاخصی از عملکرد کلیه است، کمک می‌کند. این امر به‌ویژه در نارسایی کلیه مهم است؛ وضعیتی که در آن کلیه تلاش می‌کند با افزایش سطح آنژیوتانسین II، فشار پرفیوژن کلیوی را حفظ کند. همچنین در این سطوح بالا، آنژیوتانسین II علاوه بر شریانچه وابران که به‌طور معمول آن را منقبض می‌کند، شریانچهٔ آوران ورودی به گلومرول را نیز منقبض می‌کند. از آنجایی که NSAIDها این تأثیر دیلاتاسیون شریان آوران با واسطهٔ پروستاگلاندین را، به‌ویژه در نارسایی کلیه، مسدود می‌کنند، باعث انقباض بدون مهار شریان آوران و کاهش RPF (جریان پرفیوژن کلیوی) و نرخ فیلتراسیون گلومرولی می‌شوند. ADRهای شایع مرتبط با تغییر عملکرد کلیه عبارتند از: احتباس سدیم و مایعات پرفشاری خون (فشار خون بالا) این عوامل همچنین ممکن است باعث اختلال در عملکرد کلیه شوند، به‌خصوص در ترکیب با دیگر عوامل نفروتوکسیک. همچنین نارسایی کلیه به‌ویژه در صورتی یک خطر محسوب می‌شود که بیمار هم‌زمان یک مهارکننده ACE (که انقباض عروق شریانی وابران ناشی از آنژیوتانسین II را از بین می‌برد) و یک ادرارآور (که حجم پلاسما و در نتیجه جریان پرفیوژن کلیوی را کاهش می‌دهد) مصرف کند – که به این حالت، اثر «ضربه سه‌گانه» گفته می‌شود. در موارد نادرتر، NSAIDها همچنین ممکن است باعث بیماری‌های کلیوی شدیدتری شوند: نفریت بینابینی سندرم نفروتیک نارسایی حاد کلیه نکروز حاد توبولار نکروز پاپیلاری کلیه NSAIDها در ترکیب با مصرف بیش از حد فناستین یا پاراستامول (استامینوفن) ممکن است منجر به نفروپاتی ناشی از داروهای ضددرد شوند. حساسیت به نور حساسیت به نور یکی از عوارض جانبی شایع بسیاری از NSAIDها است که اغلب نادیده گرفته می‌شود. اسیدهای ۲-آریل‌پروپیونیک بیشترین احتمال را برای ایجاد واکنش‌های حساسیت به نور دارند، اما دیگر NSAIDها از جمله پیروکسیکام، دیکلوفناک و بنزیدامین نیز در این زمینه دخیل بوده‌اند. بنوکساپروفن، که به‌دلیل سمیّت کبدی متعاقباً از بازار جمع‌آوری شد، فعال‌ترین NSAID مشاهده‌شده در برابر نور بود. مکانیسم حساسیت به نور، که مسئول فعالیت نوری بالای اسیدهای ۲-آریل‌پروپیونیک است، در واقع دکربوکسیلاسیون آمادهٔ بخش اسید کربوکسیلیک است. ویژگی‌های جذب نوری ویژهٔ جانشین‌های کروموفوریک ۲-آریل مختلف، بر مکانیسم دکربوکسیلاسیون تأثیر می‌گذارد. در دوران بارداری اگرچه NSAIDها به‌عنوان یک دسته دارویی، تراتوژنهای مستقیم نیستند، استفاده از آنها در اواخر دوران بارداری می‌تواند باعث بسته شدن زودرس مجرای شریانی جنین و ADRهای کلیوی در جنین شود. بنابراین، مصرف NSAIDها در طول سه‌ماههٔ سوم بارداری، به‌دلیل افزایش خطر انقباض زودرس مجرای شریانی توصیه نمی‌شود. بااین‌حال، آسپرین به همراه هپارین در زنان باردار مبتلا به سندرم آنتی‌فسفولیپید استفاده می‌شود. علاوه‌بر این، ایندومتاسین می‌تواند در دوران بارداری برای درمان پلی‌هیدرآمنیوس با کاهش تولید ادرار جنین از طریق مهار جریان خون کلیوی جنین مورد استفاده قرار گیرد. در مقابل، پاراستامول (استامینوفن) در دوران بارداری بی‌خطر و قابل تحمل تلقی می‌شود، اما لفرز و همکارانش در سال ۲۰۱۰ مطالعه‌ای منتشر کردند که نشان می‌دهد ممکن است این دارو با ناباروری مردانه در جنین متولد نشده مرتبط باشد. دوزها باید طبق دستور مصرف شوند، زیرا خطر سمیت کبدی در صورت مصرف بیش از حد وجود دارد. در فرانسه، سازمان سلامت این کشور مصرف NSAIDها، از جمله آسپرین، را پس‌از ماه ششم بارداری منع می‌کند. در اکتبر ۲۰۲۰، سازمان غذا و دارو ایالات متحده (FDA) به‌روزرسانی اطلاعات تجویزی برای تمام داروهای ضدالتهابی غیراستروئیدی را الزامی کرد تا خطر مشکلات کلیوی در نوزادان متولد نشده که می‌تواند منجر به کاهش سطح مایع آمنیوتیک شود، در نتیجهٔ استفاده از NSAIDها شرح داده شود. آنها توصیه می‌کنند که زنان باردار از هفتهٔ ۲۰ بارداری یا بعد از آن، از مصرف NSAIDها خودداری کنند. واکنش‌های حساسیتی بیش از حد آلرژیک و شبه‌آلرژیک انواع واکنش‌های حساسیت بیش از حد آلرژیک یا شبه‌آلرژیک به NSAIDها، پس‌از مصرف این داروها رخ می‌دهد. این واکنش‌های حساسیت بیش از حد با دیگر عوارض جانبی ذکرشده در این‌جا متفاوت هستند؛ آن‌ها واکنش‌های سمیّت هستند، یعنی واکنش‌های ناخواسته‌ای که از عملکرد دارویی یک دارو ناشی می‌شوند، وابسته به دوز هستند و می‌توانند در هر فرد تحت درمان رخ دهند؛ در حالی که واکنش‌های حساسیت بیش از حد، واکنش‌های ایدیوسنکراتیک به یک دارو هستند. برخی از واکنش‌های حساسیت بیش از حد به NSAIDها واقعاً منشأ آلرژیک دارند: ۱) بروز مکرر بثورات پوستی کهیری با واسطهٔ IgE، آنژیوادم و آنافیلاکسی که بلافاصله تا چند ساعت پس از مصرف یک نوع NSAID با ساختار خاص رخ می‌دهند، اما پس از مصرف NSAIDهایی با ساختار غیرمرتبط ایجاد نمی‌شوند؛ و ۲) واکنش‌های پوستی با شروع تأخیری (معمولاً بیش از ۲۴ ساعت) با واسطهٔ سلول T، که نسبتاً خفیف تا نسبتاً شدید هستند، مانند بثورات ماکولوپاپولار، بثورات دارویی ثابت، واکنش حساسیت به نور، کهیر تأخیری و درماتیت تماسی؛ یا ۳) واکنش‌های سیستمیک تأخیری با واسطهٔ سلول T که بسیار شدیدتر و بالقوه تهدیدکنندهٔ زندگی هستند، مانند سندرم DRESS، پوستولوز اگزانتماتوز حاد جنرالیزه، سندرم استیونز–جانسون و نکرولیز اپیدرمی سمی. دیگر واکنش‌های حساسیت بیش از حد به NSAIDها نشانه‌هایی شبیه آلرژی هستند اما مکانیسم‌های آلرژیک واقعی را شامل نمی‌شوند؛ بلکه به نظر می‌رسد این واکنش‌ها به‌دلیل توانایی NSAIDها در تغییر متابولیسم اسید آراشیدونیک به نفع تشکیل متابولیت‌هایی که نشانه‌های آلرژیک را تشدید می‌کنند رخ می‌دهند. افراد مبتلا ممکن است به‌طور غیرطبیعی به این متابولیت‌های محرک حساس باشند یا آن‌ها را بیش از حد تولید کنند و معمولاً به طیف وسیعی از NSAIDها با ساختار متفاوت، به‌ویژه آن‌هایی که COX-1 را مهار می‌کنند، حساس هستند. نشانه‌هایی که بلافاصله تا چند ساعت پس‌از مصرف هر یک از NSAIDهای مختلف که COX-1 را مهار می‌کنند ایجاد می‌شوند عبارتند از: ۱) تشدید نشانه‌های آسم و رینیت (به بخش بیماری‌های تنفسی تشدیدشده با آسپرین مراجعه کنید) در افرادی که سابقهٔ آسم یا رینیت دارند، و ۲) تشدید یا اولین بروز کهیر یا آنژیوادم در افرادی با یا بدون سابقهٔ ضایعات کهیری مزمن یا آنژیوادم. تأثیرات احتمالی بر بهبود استخوان و بافت نرم این فرضیه مطرح شده است که NSAIDها ممکن است با مهار التهاب، بهبود آسیب‌های استخوانی و بافت نرم را به تأخیر بیندازند. از سوی دیگر، همچنین این فرضیه مطرح شده است که NSAIDها ممکن است با پیشگیری از آسیب رساندن فرایندهای التهابی به عضلات مجاور و سالمِ آسیب‌ندیده، روند بهبود آسیب‌های بافت نرم را تسریع کنند. شواهدی با کیفیت متوسط نشان می‌دهند که آنها بهبود استخوان را به تأخیر می‌اندازند. سمیّت‌زایی برای گوش استفاده طولانی‌مدت از ضددردهای NSAID و پاراستامول با افزایش خطر از دست دادن شنوایی همراه است. دیگر موارد با توجه به شواهد ضد و نقیضی که از افزایش خطر نشت از هرگونه آناستوموز روده‌ای ایجاد شده حکایت دارد، استفاده از NSAIDها به‌عنوان داروی ضددرد پس‌از جراحی دستگاه گوارش همچنان بحث‌برانگیز است. عوارض جانبی دارویی (ADR) شایع، به غیر از موارد ذکر شده در بالا، عبارتند از: افزایش آنزیم‌های کبدی، سردرد، سرگیجه. عوارض جانبی دارویی غیرمعمول شامل سطح غیرطبیعی بالای پتاسیم در خون، گیجی، اسپاسم راه‌های هوایی و بثورات پوستی است. بااین‌حال، آنزیم‌های COX در برخی از نواحی CNS به‌طور دائمی بیان می‌شوند و حتی نفوذ محدود ممکن است باعث عوارضی مانند خواب‌آلودگی و سرگیجه شود. حداکثر ۱ نفر از هر ۵ نفر ممکن است واکنش‌های آلرژیک متقاطع غیرقابل پیش‌بینی نسبت به NSAIDهای دیگر نیز داشته باشد. پاسخ ایمنی اگرچه دوزهای پائین، معمولاً تأثیری اندک تا بدون تأثیر بر سیستم ایمنی دارند، دوزهای بالای NSAIDها تولید سلول‌های ایمنی را به‌طور قابل توجهی سرکوب می‌کنند. NSAIDها با تأثیر بر پروستاگلاندین‌ها، تولید اکثر سلول‌های با رشد سریع را نیز کاهش می‌دهند. | ## بخش 3: داروهای ضدالتهاب غیراستروئیدی | برخلاف کورتیکواستروئیدها، آنها مستقیماً سیستم ایمنی را سرکوب نمی‌کنند و تاثیرشان تدریجی است. دوزهای بالاتر باعث کاهش شدید تعداد سلول‌های ایمنی می‌شوند: دو برابر شدن دوز: کاهش تقریباً چهار برابری سلول‌ها پنج برابر شدن دوز: کاهش سلول‌ها به چند درصد سطح طبیعی این تأثیر در کارآزمایی‌های با دوز پایین دیده نشده بود زیرا در دوزهای بالا آشکار می‌شود. اثرات متقابل NSAIDها جریان خون کلیه را کاهش داده، اثربخشی دیورتیک‌ها را کاهش می‌دهند و دفع لیتیوم و متوتروکسات را مهار می‌کنند. NSAIDها توانایی تشکیل لخته خون را کاهش می‌دهند و در ترکیب با داروهای ضدانعقاد مانند وارفارین، خطر خون‌ریزی را افزایش می‌دهند. NSAIDها ممکن است هیپرتانسیون را تشدید کرده و اثر داروهای آنتی‌هیپرتانسیو مانند بازدارنده‌های آنزیم مبدل آنژیوتانسین را خنثی کنند. NSAIDها ممکن است اثربخشی داروهای ضدافسردگی مهارکننده انتخابی بازجذب سروتونین را از طریق مهار فاکتور نکروزدهنده تومور و اینترفرون گاما کاهش دهند. یک مطالعه آزمایشگاهی نشان داد افزودن NSAIDها اثربخشی آنتی‌بیوتیک‌ها را حدود ۲۰٪ کاهش می‌دهد. مصرف همزمان NSAIDها با الکل و/یا دخانیات به‌طور قابل توجهی خطر زخم معده را افزایش می‌دهد. مکانیسم عمل بیشتر NSAIDها به‌عنوان مهارکننده‌های غیرانتخابی آنزیم‌های سیکلواکسیژناز عمل می‌کنند و هر دو ایزوآنزیم سیکلواکسیژناز-1 (COX-۱) و سیکلواکسیژناز-2 (COX-۲) را مهار می‌کنند. این مهار، برخلاف مکانیسم آسپرین که مهار غیرقابل برگشت است، به‌صورت مهار رقابتی برگشت‌پذیر می‌باشد (با درجات مختلفی از برگشت‌پذیری). COX تشکیل پروستاگلاندین‌ها و ترومبوکسان را از اسید آراشیدونیک (که خود از دولایه فسفولیپید سلولی توسط فسفولیپاز A2 مشتق شده است) کاتالیز می‌کند. پروستاگلاندین‌ها (در کنار موارد دیگر) به‌عنوان مولکول‌های پیام‌رسان در فرایند التهاب عمل می‌کنند. این مکانیسم عمل در سال ۱۹۷۰ توسط جان وین (۱۹۲۷–۲۰۰۴)، که به خاطر این کار جایزه نوبل دریافت کرد، روشن شد (به مکانیسم عمل آسپرین مراجعه کنید). COX-1 یک آنزیم با بیان دائمی است که نقش «نگهدارنده» در تنظیم بسیاری از فرایندهای فیزیولوژیک طبیعی دارد. یکی از این موارد در پوشش داخلی معده است، جایی که پروستاگلاندین‌ها نقش محافظتی دارند و از فرسایش غشای مخاطی معده توسط اسید خود معده پیشگیری می‌کنند. هنگامی که مهارکننده‌های غیرانتخابی COX-1/COX-2 (مانند آسپرین، ایبوپروفن و ناپروکسن) سطح پروستاگلاندین معده را کاهش می‌دهند، این امر می‌تواند منجر به بروز زخم‌های معده یا دوازدهه و خون‌ریزی داخلی شود. NSAIDها در آزمایش‌های مختلف مورد بررسی قرار گرفته‌اند تا مشخص شود چگونه بر هر یک از این آنزیم‌ها تأثیر می‌گذارند. اگرچه این آزمایش‌ها تفاوت‌هایی را نشان می‌دهند، متأسفانه آزمایش‌های مختلف نسبت‌های متفاوتی را گزارش می‌کنند. پاراستامول (استامینوفن) به‌عنوان یک NSAID در نظر گرفته نمی‌شود زیرا فعالیت ضدالتهابی کمی دارد و درد را عمدتاً با مسدود کردن COX-2، عمدتاً در سیستم عصبی مرکزی و نه چندان زیاد در سایر بخش‌های بدن، درمان می‌کند. بااین‌حال، بسیاری از جنبه‌های مکانیسم اثر NSAIDها ناشناخته باقی مانده‌اند و به همین دلیل، مسیرهای COX بیشتری فرض شده‌اند. اعتقاد بر این بود که مسیر COX-3 بخشی از این شکاف را پُر می‌کند، اما یافته‌های اخیر نشان می‌دهد که بعید است این مسیر نقش قابل توجهی در انسان داشته باشد و مدل‌های توضیحی جایگزین پیشنهاد شده‌اند. NSAIDها با سیستم اندوکانابینوئیدی و اندوکانابینوئیدهای آن تعامل دارند، زیرا نشان داده شده است که COX-2 از اندوکانابینوئیدها به‌عنوان سوبسترا استفاده می‌کند و ممکن است نقش کلیدی در تاثیرات درمانی و عوارض جانبی NSAIDها و همچنین در پاسخ‌های دارونما ناشی از NSAIDها داشته باشد. NSAIDها همچنین برای تسکین درد حاد ناشی از نقرس تجویز می‌شوند، زیرا علاوه بر مهار پروستاگلاندین سنتاز، فاگوسیتوز کریستال اورات را نیز مهار می‌کنند. تب در اثر افزایش سطح پروستاگلاندین E2 (PGE2) ایجاد می‌شود که میزان شلیک نورون‌ها را درون هیپوتالاموس که تنظیم دمای بدن را کنترل می‌کنند، تغییر می‌دهد. داروهای ضد تب با مهار آنزیم COX عمل می‌کنند و این امر باعث مهار کلی بیوسنتز پروستانوئید (PGE2) درون هیپوتالاموس می‌شود. نشان داده شده است که ایبوپروفن به‌عنوان یک داروی تب‌بر، موثرتر از پاراستامول (استامینوفن) است. اسید آراشیدونیک پیش‌ساز سوبسترای سیکلواکسیژناز است که منجر به تولید پروستاگلاندین‌های F و D و E می‌شود. NSAIDهای قدیمی‌تر مدت‌ها پیش‌از اینکه مکانیسم اثرشان مشخص شود، شناخته شده بودند و به همین دلیل بر اساس ساختار شیمیایی یا منشأ طبقه‌بندی می‌شدند. سالیسیلات‌ها آسپرین (استیل‌سالیسیلیک اسید) دیفلونیسال اتنزامید سالیسیل‌آمید اسید سالیسیلیک و نمک‌های آن سالسالات کولین سالیسیلات متیل سالیسیلات سدیم سالیسیلات مشتقات اسید پروپیونیک ایبوپروفن دکسی‌بوپروفن ناپروکسن فنوپروفن کتوپروفن دکس‌کتوپروفن فلوربیپروفن اکساپروزین لوکسوپروفن پلوبیپروفن زالتوپروفن فنبوفن تیاپروفنیک اسید کارپروفن مشتقات اسید استیک ایندومتاسین اسمتاسین تولمتین سولینداک اتودولاک کتورولاک دیکلوفناک فنکلوفناک آسکلوفناک برومفناک فنتیازاک نابومتون (خود یک داروی غیراسیدی است، اما متابولیت فعال و اصلی آن دارای یک گروه کربوکسیلیک اسید است) مشتقات اسید انولیک (اکسیکام‌ها) پیروکسیکام آمپیروکسیکام ملوکسیکام تنوکسیکام دروکسیکام لورنوکسیکام ایزوکسیکام (در سال ۱۹۸۵ از بازار خارج شد) فنیل‌بوتازون مشتقات اسید آنترانیلیک (فنامات‌ها) NSAIDهای زیر از فنامیک اسید مشتق شده‌اند که خود مشتقی از آنترانیلیک اسید است،Sriram D, Yogeeswari P. کایرالیته بیشتر NSAIDها مولکول‌های کایرال هستند؛ دیکلوفناک و اکسیکام‌ها از این قاعده مستثنی هستند. برای برخی داروها (معمولا پروفن‌ها)، یک آنزیم ایزومراز در داخل بدن، انانتیومر غیرفعال را به شکل فعال تبدیل می‌کند، اگرچه فعالیت آن در افراد بسیار متفاوت است. این پدیده احتمالاً مسئول همبستگی ضعیف میان اثربخشی NSAID و غلظت پلاسما است که در مطالعات قدیمی‌تر مشاهده شده است، زمانی که آنالیز خاصی از انانتیومر فعال انجام نمی‌شد. ایبوپروفن و کتوپروفن اکنون به‌صورت تک‌انانتیومر (دکسی‌بوپروفن و دکس‌کتوپروفن) در دسترس هستند که ادعا می‌شود شروع اثر سریع‌تری دارند و پروفایل عوارض جانبی بهبودیافته‌ای را ارائه می‌دهند. تفاوت‌های عملی اصلی NSAIDهایی که درون یک گروه قرار می‌گیرند، معمولاً ویژگی‌ها و تحمل‌پذیری مشابهی دارند. تفاوت کمی در اثربخشی بالینی بین NSAIDها، هنگام استفاده در دوزهای معادل وجود دارد. در عوض، تفاوت بین ترکیبات معمولاً مربوط به رژیم‌های دوزدهی (مربوط به نیمه‌عمر حذف ترکیب)، نحوه مصرف و پروفایل تحمل‌پذیری است. در مورد عوارض جانبی، مهارکننده‌های انتخابی COX-2 خطر کمتری برای خون‌ریزی دستگاه گوارش دارند. برخی داده‌ها همچنین تأیید می‌کنند که نابومتون نیمه‌انتخابی، احتمال کمتری برای ایجاد عوارض گوارشی دارد. آنها به میزان زیادی در پلاسما به پروتئین متصل می‌شوند (معمولا بیش از ۹۵٪)، اغلب به آلبومین، به‌طوری که حجم توزیع آنها معمولاً به حجم پلاسما نزدیک است. بیشتر NSAIDها در کبد و از طریق اکسیداسیون و کونژوگاسیون به متابولیت‌های غیرفعال متابولیزه می‌شوند که معمولاً از طریق ادرار دفع می‌شوند، اگرچه برخی از داروها تا حدی از طریق صفرا نیز دفع می‌شوند. متابولیسم ممکن است در برخی از حالات بیماری، غیرطبیعی باشد و حتی با دوز طبیعی نیز تجمع رخ دهد. NSAIDها همچنین می‌توانند به انواع کوتاه‌اثر (نیمه‌عمر پلاسمایی کمتر از ۶ ساعت) مانند آسپرین، دیکلوفناک و ایبوپروفن و طولانی‌اثر (نیمه‌عمر تقریباً بیش از ۱۰ ساعت) مانند ناپروکسن، سلکوکسیب تقسیم شوند. کتاب د ماتریا مدیکا، اثر دیوسکوریدس مسلماً تاثیرگذارترین کتاب گیاه‌شناسی از دوران روم تا قرون وسطی بود، اما اگر او اصلاً به بید اشاره‌ای کرده باشد (در مورد هویت «ایتیا» تردید وجود دارد)، سپس از خاکستر آن که در سرکه خیسانده شده بود، به عنوان درمانی برای میخچه استفاده کرده است، که به خوبی با کاربردهای مدرن اسید سالیسیلیک مطابقت دارد. پوست درخت بید (از درختان جنس سالیکس) به‌طور گسترده‌ای میان جوامع متعدد ملل اولیه، به‌عنوان دارو شناخته شده و مورد استفاده قرار می‌گرفت. پوست این درخت جویده می‌شد یا برای بهره‌مندی از تأثیرات تسکین‌دهنده درد و تب‌بُر آن در آب دم می‌شد. اسپیره کوهی، گیاه دیگری که حاوی سالیسین است، ریشه‌های قوی در طب سنتی بریتانیا برای درمان همین بیماری‌ها دارد. بر اساس دکترین شبه‌علمی امضای طبیعت، پوست درخت بید برای اولین‌بار در علم غرب توسط ادوارد استون در سال ۱۷۶۳ به‌عنوان درمانی برای تب نوبه (تب‌ولرز) گزارش شد. در بدن، سالیسین به اسید سالیسیلیک تبدیل می‌شود که تأثیرات تب‌بُر و ضددردی را که این گیاهان به خاطر آن شناخته شده‌اند، ایجاد می‌کند. تا سال ۱۸۲۹، شیمیدان فرانسوی، هنری لروکس ، فرایند استخراج را بهبود بخشید تا حدود ۳۰ گرم سالیسین خالص از ۱٫۵ کیلوگرم پوست بید به‌دست‌آورد. سالیسین از طریق هیدرولیز، گلوکز و سالیسیل الکل آزاد می‌کند که هر دو می‌توانند به اسید سالیسیلیک تبدیل شوند، چه در داخل بدن و چه از طریق روش‌های شیمیایی.John McMurry. در سال ۱۸۶۹، هرمان کولب اسید سالیسیلیک را سنتز کرد، اگرچه برای مخاط معده بیش از حد اسیدی بود. واکنشی که برای سنتز اسید آروماتیک از یک فنول در حضور استفاده می‌شود، به نام واکنش کولب-اشمیت شناخته می‌شود. (Review) 700px|center|سازوکار واکنش کولب-اشمیت تا سال ۱۸۹۷، شیمیدان آلمانی فلیکس هافمن و شرکت بایر با تبدیل اسید سالیسیلیک به استیل‌سالیسیلیک اسید – که توسط هاینریش درزر «آسپرین» نامیده شد – عصر جدیدی از داروسازی را آغاز کردند. NSAIDها در سال ۲۰۰۱، شامل ۷۰٬۰۰۰٬۰۰۰ نسخه تجویزی و ۳۰ میلیارد دوز بدون نسخه بودند که سالانه در ایالات متحده به فروش می‌رسید. استفاده دامپزشکی پژوهش‌های انجام‌شده، استفاده از NSAIDها را برای کنترل درد مرتبط با پروسیجرهای دامپزشکی مانند شاخ‌بری و اخته کردن گوساله‌ها تأیید می‌کند. بهترین تأثیر با ترکیب یک داروی بی‌حس‌کننده موضعی کوتاه‌مدت مانند لیدوکائین با یک NSAID که به‌عنوان یک داروی ضددرد طولانی‌مدت عمل می‌کند، حاصل می‌شود. بااین‌حال، از آنجایی که گونه‌های مختلف واکنش‌های متفاوتی به داروهای مختلف در خانواده NSAID نشان می‌دهند، بخش کمی از داده‌های پژوهشی موجود را می‌توان به گونه‌های جانوری غیر از آنهایی که به‌طور خاص مورد مطالعه قرار گرفته‌اند، تعمیم داد و سازمان دولتی مربوط در یک منطقه گاهی کاربردهایی را که در دیگر حوزه‌های قضایی تأیید شده‌اند، ممنوع می‌کند. | ## جمع‌بندی | در کشورهای دیگر، برای مثال اتحادیه اروپا (EU)، ادعایی در خصوص مجوز استفاده در گربه‌ها وجود دارد.