Kinaza mTOR

Kinaza mTOR, tzw. ssaczy cel rapamycyny (ang. mammalian target of rapamycin kinase; inne nazwy: FKBP12-rapamycin complex associated protein 1; FRAP1) – kinaza białkowa treoninowo-serynowa, której funkcją jest regulacja wzrostu, proliferacji i ruchu komórki, a także procesów translacji i transkrypcji.
Kinaza mTOR integruje także wiele szlaków sygnalizacyjnych komórki, w tym szlak insulinowy i czynników wzrostu, jak insulinopodobny czynnik wzrostu 1 i 2, oraz szlak mitogenów. mTOR funkcjonuje również jako sensor komórkowego poziomu związków energetycznych, poziomu ATP i stanu redoks. Dysregulacja szlaku kinazy mTOR może być czynnikiem patogenezy różnych chorób człowieka, zwłaszcza nowotworów. Sirolimus (rapamycyna) jest otrzymanym z bakterii białkiem, które hamuje kinazę mTOR przez związanie się z wewnątrzkomórkowym receptorem FKBP12. Kompleks FKBP12-sirolimus wiąże się bezpośrednio do domeny wiążącej cząsteczki kinazy mTOR, zwanej domeną FRB (FKBP12-rapamycin binding) .
Kinaza mTOR funkcjonuje jako katalityczna podjednostka w dwóch różnych kompleksach białkowych, mTORC1 i mTORC2.
Inhibitory kinazy mTOR używane są w transplantologii jako leki immunosupresyjne, zapobiegające odrzuceniu przeszczepu. Prowadzone są również badania kliniczne nad ich wykorzystaniem w terapii nowotworów i stwardnienia guzowatego.

context: mTORC1 fosforyluje przynajmniej cztery reszty aminokwasowe białka 4E-BP1 w hierarchicznym porządku. Niefosforylowane białko 4E-BP1 wiąże się silnie z czynnikiem inicjacji transkrypcji eIF4E, zapobiegając jego związaniu do kapu przy 5'-końcu mRNA i rekrutacji do rybosomalnego kompleksu inicjacyjnego. Wskutek fosforylacji przez mTORC1 4E-BP1 uwalnia białko eIF4E, które może wtedy pełnić swoje funkcje w komórce, co prowadzi do inicjacji translacji. Wydaje się, że aktywność mTORC1 jest regulowana przez dynamiczne interakcje między kinazą mTOR i białkiem raptor, w których pośredniczy białko GβL. Raptor i kinaza mTOR są związane silnym oddziaływaniem blisko N-końca i słabszym bliżej C-końca, w pobliżu domeny o aktywności enzymatycznej białka mTOR. Kiedy przekazany jest sygnał stymulujący kinazę mTOR, taki jak wysoki poziom ATP w komórce, wiązanie bliżej C-końca ulega osłabieniu i, prawdopodobnie, całkiem zanika, co uwalnia domenę o aktywności kinazy i pozwala białku mTOR na jego enzymatyczne działania. W przypadku negatywnego sygnału, takiego jak niski poziom składników odżywczych w komórce, wiązanie mTOR-raptor bliżej C-końca staje się silniejsze, wyłączając aktywność kinazową białka mTOR.

context: Kompleks mTORC2 składa się z kinazy mTOR, białka rictor (ang. rapamycin-insenstivie companion of mTOR), białka GβL, i białka związanego z aktywowaną stresem kinazą białkową ssaków 1 (mammalian stress-activated protein kinase interacting protein 1, mSIN1). Wykazano, że mTORC2 funkcjonuje jako istotny czynnik regulujący funkcje cytoszkieletu komórki, przez interakcje z białkami F-aktyną, paksyliną, RhoA, Rac1, Cdc42 i kinazą białkową Cα (PKCα). Wykazano także, że mTORC2 działa jak 'kinaza białkowa D' (PDK2), fosforylując resztę serynową S473 kinazy białkowej serynowo-treoninowej Akt/PKB. Reakcja ta stymuluje fosforylację Akt przez PDK1 na reszcie treoninowej T308 i prowadzi do pełnego uaktywnienia kinazy Akt.
qas: question: Z jakich elementów złożony jest mTORC2?
answers: text: kinazy mTOR, białka rictor (ang. rapamycin-insenstivie companion of mTOR), białka GβL, i białka związanego z aktywowaną stresem kinazą białkową ssaków 1 (mammalian stress-activated protein kinase interacting protein 1, mSIN1)
answer_end: 254
generative_answer: kinazy mTOR, białka rictor (ang. rapamycin-insenstivie companion of mTOR), białka GβL, i białka związanego z aktywowaną stresem kinazą białkową ssaków 1 (mammalian stress-activated protein kinase interacting protein 1, mSIN1)
is_impossible: no

question: W jaki sposób kompleks ten reguluje funkcje cytoszkieletu komórki?
answers: text: przez interakcje z białkami F-aktyną, paksyliną, RhoA, Rac1, Cdc42 i kinazą białkową Cα (PKCα)
answer_end: 445
generative_answer: przez interakcje z białkami F-aktyną, paksyliną, RhoA, Rac1, Cdc42 i kinazą białkową Cα (PKCα)
is_impossible: no

question: W jaki sposób kompleks ten funkcjonuje jako kinaza białkowa D?
answers: text: fosforylując resztę serynową S473 kinazy białkowej serynowo-treoninowej Akt/PKB
answer_end: 591
generative_answer: fosforylując resztę serynową S473 kinazy białkowej serynowo-treoninowej Akt/PKB
is_impossible: no

question: Jakie funkcje pełni reakcja fosforylowanie reszty serynowej S473 kinazy białkowej serynowo-treoninowej Akt/PKB?
answers: text: stymuluje fosforylację Akt przez PDK1 na reszcie treoninowej T308 i prowadzi do pełnego uaktywnienia kinazy Akt
answer_end: 715
generative_answer: stymuluje fosforylację Akt przez PDK1 na reszcie treoninowej T308 i prowadzi do pełnego uaktywnienia kinazy Akt
is_impossible: no

question: Funkcje jakiej struktury regulowane są wyłącznie przez kompleks mTORC2?
is_impossible: yes