पाब्लो के भाई, रॉबर्टो एस्कोबार द्वारा रिलीज की गयी एक पुस्तक, "द अकाउंटंट्स स्टोरी" में यह चर्चा की गयी है कि किस प्रकार पाब्लो गरीबी और गुमनामी की स्थिति से उठकर दुनिया के सबसे अमीर व्यक्तियों में से एक बन गया। तार्किक दृष्टिकोण से विश्व इतिहास में सबसे बड़ा और सबसे सफल आपराधिक संस्थान, मेडेलिन ड्रग कार्टेल कई बार एक दिन में 15 टन कोकीन की तस्करी करता था, जिसकी कीमत संयुक्त राज्य अमेरिका के अंदर आधे बिलियन डॉलर से अधिक थी। पाब्लो के लेखाकार, रॉबर्टो के अनुसार, उसके और उसके भाई के कारोबार में सिर्फ नगदी की गड्डियों को बांधने के लिए खरीदे जानेवाले रबर बैंड पर प्रति सप्ताह 1,000डॉलर खर्च होता था—और चूंकि उनके पास इतना अधिक काला धन था कि वे इसे बैंक में भी जमा नहीं कर सकते थे, फिर उन्होंने नगदी की गड्डियों को अपने भंडारगृहों में जमा कर दिया, जिनमें से प्रतिवर्ष 10% "रद्दी" के रूप में नष्ट होता रहा, जब रात को चूहों ने घुसकर सौ-सौ डॉलर के बिलों को कुतरना शुरू कर दिया.1975 में, एस्कोबार ने अपने कोकीन के कारोबार को बढ़ाना शुरू कर दिया. यहाँ तक कि उसने संयुक्त राज्य अमेरिका में तस्करी के एक सौदे के लिए स्वयं एक विमान उड़ाया. फिर उसने इस विमान को तोड़ दिया और इसे हैसियेंदा नैपोलेस में अपने एक पशु-फ़ार्म के दरवाजे के ऊपर लटका दिया. उसकी प्रतिष्ठा तब और बढ़ गयी जब 1975 में एक जाने माने मेडेलिन डीलर, फैबियो रेस्ट्रेपो की ह्त्या जाहिरा तौर पर, एस्कोबार द्वारा कर दी गयी, जिससे उसने 14 किलो खरीदा था। बाद में, रेस्ट्रेपो के सभी आदमियों को सूचित किया गया कि वे अब पाब्लो एस्कोबार के लिए काम करते हैं। मई 1976 में एस्कोबार और उसके कई आदमियों को गिरफ्तार कर लिया गया और इक्वाडोर से एक भारी बोझ के साथ मेडेलिन लौटने के बाद उनके पास से उनतालीस पाउंड सफ़ेद पेस्ट पाया गया। आरंभ में, पाब्लो ने मेडेलिन के उन न्यायाधीशों को रिश्वत देने की असफल कोशिश की, जो उसके विरुद्ध मामला बना रहे थे। इसके बजाय, कई महीनों के कानूनी तकरार के बाद पाब्लो ने गिरफ्तारी करनेवाले दो अधिकारियों को मार डाला और तब इस मामले को बंद कर दिया गया। यही वह समय था जब उसने अधिकारियों के साथ निबटने का अपना तरीका, या तो उन्हें रिश्वत देना या उनकी हत्या कर देना, ईजाद किया। रॉबर्टो एस्कोबार का कहना है की पाब्लो इस व्यापार में केवल इसलिए उतरा क्योंकि प्रतिबंध इतना खतरनाक हो गया था कि यातायात के लिए मुश्किल खड़ी हो गयी थी। वह कोकीन से भरे एक ट्रक से, शराब और सिगरेट के 40 पेटियों के बनिस्पत कहीं अधिक पैसे कमा सकता था। उस समय कोइ भी ड्रग कार्टेल नहीं था और सिर्फ कुछ ड्रग बैरन थे, इसीलिये वहाँ हर किसी के लिए काफी मात्रा में व्यापार था। पेरू में उन्होंने कोकीन पेस्ट खरीदा, जिसे उन्होंने मेडेलिन में एक दोमंजिला मकान में बनी एक प्रयोगशाला में परिष्कृत किया। अपनी पहली यात्रा के दौरान, पाब्लो ने £30 की एक मामूली कीमत का पेस्ट खरीदा, जो उसके द्वारा अपने साम्राज्य निर्माण की दिशा में पहला कदम बन गया। सबसे पहले, उसने विमान के पुराने टायरों में कोकीन की तस्करी की और तब एक पायलट प्रति उड़ान अधिक से अधिक 500,000 पाउंड कमा सकता था जो इस बात पर निर्भर करता था कि वह कितने किलो की तस्करी कर सकता है।जल्दी ही संयुक्त राज्य अमेरिका में कोकीन की मांग आसमान छूने लगी और पाब्लो ने दक्षिण फ्लोरिडा, कैलिफोर्निया और यूएसए (USA) के अन्य हिस्सों में तस्करी के अधिक से अधिक शिपमेंटों, रास्तों और वितरण प्रणाली की व्यवस्था कर ली. उसने और कार्लोस लेडर ने साथ मिलकर बहामास में एक नया द्वीपीय पारगमन-शिपमेंट प्वाइंट विकसित किया जिसे नौरमेंस केय कहते हैं। कार्लोस और रॉबर्ट वेस्को ने द्वीप की अधिकाँश जमीन खरीद ली, जिसमें 3,300 फुट की एक हवाई पट्टी, एक बंदरगाह, होटल, मकानें, नौकाएं, विमान और यहाँ तक कि कोकीन को जमा रखने के लिए बनाया गया एक शीतालीकृत भंडारगृह शामिल था। 1978-1982 तक, इसे मेडेलिन कार्टेल के लिए तस्करी के केंद्रीय मार्ग के रूप में इस्तेमाल किया गया था। (उसके भाई के खाते के अनुसार, पाब्लो ने नौरमेंस केय को नहीं खरीदा था। इसके बजाय, यह, कार्लोस लेडर का एकमात्र उपक्रम था।) एस्कोबार कई मिलियन डॉलर खर्च कर 7.7 वर्ग मील की जमीन खरीदने में सफल रहा, जिसमें हैसियेंदा नैपोलेस शामिल था। उसने अपने परिवार और संस्थान के लिए एक चिड़ियाघर, एक झील और अन्य उपमार्ग तैयार किये. एक समय यह अनुमान लगाया गया था कि हर महीने जहाज पर 70 से 80 टन कोकीन कोलम्बिया से अमेरिका भेजा जाता था। 1980 के दशक के मध्य में, अपनी शक्ति के शिखर पर, वह जेटलाइनर्स में प्रति उड़ान 11 टन की तस्करी संयुक्त राज्य अमेरिका के लिए करता था (पाब्लो द्वारा भेजा गया सबसे बड़ा लोड 23,000 किलो था जिसे मछली के पेस्ट के साथ मिलाया गया और नाव द्वारा भेजा गया था, इस बात की पुष्टि उनके भाई द्वारा एस्कोबार नामक पुस्तक में की गयी। पाब्लो के भाई, रॉबर्टो एस्कोबार ने कहा कि विमानों का उपयोग करने के अलावा, उसने भारी मात्रा के लोड को भेजने के लिए दो छोटे रिमोट-नियंत्रित पनडुब्बियों का भी इस्तेमाल किया (वास्तव में इन पनडुब्बियों में आदमी होते थे और यह भी रौबर्टोस की पुस्तक में दर्ज है।)1982 में, एस्कोबार को कोलंबियाई लिबरल पार्टी के एक अंग, कोलंबियाई कांग्रेस में प्रतिनिधि मंडल के उप/वैकल्पिक प्रतिनिधि के रूप में चुना गया। 1980 के दशक के दौरान, एस्कोबार अंतरराष्ट्रीय स्तर पर एक जाना-पहचाना नाम बन गया क्योंकि उसका नशीली दवाओं का नेटवर्क कुख्यात हो गया; संयुक्त राज्य अमेरिका, मैक्सिको, पोर्टो रिको और डोमिनिक गणराज्य में प्रवेश करने वाले नशीली दवाओं का एक बड़ा हिस्सा मेडेलिन कार्टेल द्वारा नियंत्रित होता था, जिनमें से अधिकाँश कोकीन पेरू और बोलिविया से आता था, क्योंकि शुरुआती दौर में कोलंबियाई कोका की गुणवत्ता घटिया स्तर की थी। एस्कोबार के उत्पाद कई अन्य देशों, ज्यादातर अमेरिका के आसपास तक पहुँच गए, हालांकि यह कहा जाता है कि उसका नेटवर्क यहाँ से काफी दूर एशिया तक पहुँच गया था।