Năm 1941, khi ấy chiến tranh thế giới lần thứ hai đang lan rộng khắp châu Âu nhưng Hoa Kỳ vẫn đứng ngoài cuộc chiến, Feynman đã giành thời gian mùa hè để nghiên cứu về bài toán đường đạn tại nhà máy sản xuất pháo Frankford ở Pennsylvania. Sau vụ tấn công Trân Châu cảng đã buộc Hoa Kỳ nhảy vào tham chiến, Feynman được nhà vật lý Robert R. Wilson mời vào tham gia nhóm của ông, mà họ đang nghiên cứu cách làm giàu urani để sử dụng trong bom nguyên tử, thuộc chương trình bí mật sau này được biết đến là Dự án Manhattan. Đội của Wilson ở Princeton đang làm việc trên thiết bị tách đồng vị (isotron), sử dụng lực điện từ để tách urani-235 từ urani-238. Phương pháp của đội khá khác lạ so với phương pháp sử dụng dạng khối phổ kế (calutron) mà đang được đội của người thầy hướng dẫn trước đây của Wilson, Ernest O. Lawrence, nghiêu cứu tại phòng thí nghiệm Bức xạ thuộc đại học California. Trên lý thuyết, máy isotron hoạt động hiệu quả nhiều lần hơn máy calutron, nhưng Feynman và Paul Olum gặp phải thách thức khi xác định cỗ máy có thực tế hay không. Cuối cùng, theo lời khuyên của Lawrence, dự án máy tách đồng vị đã phải chấm dứt.Ở thời điểm này, vào đầu 1943, Robert Oppenheimer đã thành lập phòng thí nghiệm Los Alamos, một phòng thí nghiệm bí mật nằm trên một đỉnh núi phẳng (mesa) trong New Mexico nơi bom nguyên tử được thiết kế và chế tạo. Đã có một lời đề nghị gửi đến nhóm Princeton với mong muốn họ tái triển khai tại đây. "Giống như một đội những người lính chuyên nghiệp," Wilson nhớ lại, "chúng tôi ký tên, và cả tập thể tiến đến Los Alamos." Như nhiều nhà vật lý trẻ khác, Feynman sớm bị lôi cuốn vào sức ảnh hưởng mạnh mẽ và đầy thuyết phục từ Oppenheimer, người từ nơi xa ở Chicago đã thực hiện cuộc gọi đến Feynman để thông báo rằng ông đã tìm thấy một trung tâm điều dưỡng ở Albuquerque, New Mexico, dành cho Arline. Họ là một trong những người đầu tiên đi đến New Mexico, rời đi trên chuyến tàu ngày 28 tháng 3 năm 1943. Công ty đường sắt đã hỗ trợ Arline một chiếc ghế xe lăn, và Feynman trả thêm phí thuê thêm một phòng riêng cho cô trên tàu.Tại Los Alamos, Feynman được phân về Đơn vị lý thuyết (T) của Hans Bethe, và gây ấn tượng trước Bethe đủ để họ chọn ông làm một trong các trưởng nhóm. Ông và Bethe phát triển công thức Bethe–Feynman nhằm tính toán năng lượng tỏa ra từ một quả bom phân hạch, mà dựa trên nghiên cứu trước đó của Robert Serber. Là một nhà vật lý cấp nhỏ, ông không là trung tâm của dự án. Ông quản lý nhóm tính toán gồm những chuyên viên thực hiện phép tính (human computer) trong Đơn vị lý thuyết. Cùng với Stanley Frankel và Nicholas Metropolis, ông hỗ trợ thành lập lên một hệ thống sử dụng thẻ bấm lỗ của IBM dành cho việc tính toán. Ông phát minh ra một phương pháp mới tính lôgarit mà về sau ông sử dụng trên các máy tính song song (Connection Machine). Các công việc khác tại Los Alamos bao gồm tính các phương trình neutron cho lò "Water Boiler", một lò phản ửng hạt nhân loại nhỏ dùng để đo mức độ vật liệu phân hạch đã đạt tới giá trị tới hạn đến đâu.Khi hoàn thành công việc, Feynman được cử đến các Hạng mục kỹ thuật Clinton (Clinton Engineer Works) ở Oak Ridge, Tennessee, nơi Dự án Manhattan đặt các cơ sở làm giàu urani. Ông giúp các kỹ sư tại đây hiệu chỉnh các thủ tục đảm bảo an toàn cho lưu trữ vật liệu giúp tránh khỏi tai nạn vật liệu vượt tới hạn, đặc biệt khi vật liệu đã làm giàu được tiếp xúc với nước, mà hoạt động như là chất làm chậm neutron. Ông thúc đẩy phân loại và xếp hạng bài giảng vật lý hạt nhân cho phép phát hiện ra các nguy hiểm. Ông giải thích rằng trong khi bất kỳ lượng urani chưa được làm giàu có thể lưu giữ một cách an toàn, thì vật liệu đã làm giàu urani phải được để một cách cẩn thận. Ông phát triển một loạt các khuyến nghị an toàn đối với nhiều vật liệu được làm giàu ở các cấp khác nhau. Ông từng nói rằng nếu mọi người ở Oak Ridge gây ra bất kỳ một khó khăn nào cho các đề xuất của ông, ông liền thông báo với họ rằng Los Alamos "sẽ không chịu trách nhiệm cho sự an toàn của họ".