Adele phát hành album phòng thu thứ hai, 21, vào ngày 24 tháng 1 năm 2011 tại Anh và vào ngày 22 tháng 2 tại Hoa Kỳ. Adele tiết lộ rằng album lấy cảm hứng từ cuộc tình đã lỡ với người bạn trai cũ. Âm điệu của album được miêu tả là nhạc đồng quê cổ điển và đương đại cùng folk. Sự thay đổi này so với album đầu tiên đến từ lần Adele tình cờ nghe thấy người lái xe buýt bật nhạc đương đại từ Nashville khi đang lưu diễn tại miền Nam nước Mỹ. Tên của album cũng chỉ ra sự chuyển mình mà cô trải qua đã diễn ra hai năm trước khi album phát hành. Adele nói trên tạp chí Spin: "Tôi thấy điều đó thật thú vị vì tôi chưa bao giờ lớn lên cùng [thứ âm nhạc ấy]." 21 đạt vị trí số một tại 26 quốc gia, trong đó có Anh và Hoa Kỳ.Màn trình diễn đầy cảm xúc bài hát "Someone Like You" tại BRIT Awards 2011 vào ngày 15 tháng 2 năm 2011 góp phần đưa bài hát vươn lên vị trí số một tại Vương quốc Anh. Album đầu tay 19 trở lại trên UK Albums Chart cùng 21 trong khi hai đĩa đơn "Rolling in the Deep" và "Someone Like You" có mặt trong top 5 UK Singles Chart, đưa Adele trở thành nghệ sĩ còn sống đầu tiên có hai bản thu trong top năm Official Singles Chart và Official Albums Chart cùng một lúc kể từ thời của The Beatles năm 1964. Cả hai bài hát đều dẫn đầu tại nhiều thị trường và phá vỡ nhiều kỉ lục về doanh thu. Sau màn biểu diễn "Someone Like You" tại MTV Video Music Awards 2011, bài hát trở thành đĩa đơn quán quân thứ hai của Adele trên Billboard Hot 100. Cho tới tháng 12 năm 2011, 21 đã bán ra 3,4 triệu bản tại Anh Quốc, trở thành album bán chạy nhất thế kỷ XXI, vượt qua Back to Black của Amy Winehouse, còn Adele trở thành nghệ sĩ đầu tiên bán được ba triệu album tại Anh Quốc trong một năm. "Set Fire to the Rain" trở thành đĩa đơn quán quân thứ ba của Adele trên bảng xếp hạng Billboard Hot 100, giúp Adele trở thành nghệ sĩ đầu tiên có album vừa giữ vị trí quán quân trên Billboard 200 cùng lúc với ba đĩa đơn quán quân.Để quảng bá album, Adele khởi động chuyến lưu diễn "Adele Live" với đợt diễn tại Bắc Mỹ cháy vé hoàn toàn. Vào tháng 10 năm 2011, Adele buộc phải hủy hai chuyến lưu diễn vì lý do xuất huyết dây thanh quản. Cô thông báo rằng mình cần phải nghỉ ngơi một thời gian dài để tránh tổn thương dài hạn tới giọng hát của cô. Trong tuần đầu tiên của tháng 11 năm 2011, Steven M. Zeitels, giám đốc Trung tâm Phẫu thuật Thanh quản và Phục hồi giọng nói của Bệnh viện Tổng hợp Massachusetts, Boston đã thực hiện ca phẫu thuật hiển vi laser cắt bỏ một khối u lành khỏi dây thanh quản của Adele.Một bản thu cho chuyến lưu diễn của cô mang tên Live at the Royal Albert Hall được phát hành vào tháng 11 năm 2011, ra mắt ở Hoa Kỳ tại vị trí số một với 96.000 bản được tiêu thụ. Đây là lượng doanh thu cao nhất cho một DVD trong vòng bốn năm trở lại đây, và trở thành DVD âm nhạc bán chạy nhất năm 2011. Adele là nghệ sĩ đầu tiên trong lịch sử Nielsen SoundScan có album quán quân của năm (21), đĩa đơn quán quân của năm ("Rolling in the Deep") và video âm nhạc số một của năm. Tại American Music Awards 2011 vào ngày 20 tháng 11, Adele chiến thắng ba giải bao gồm Nghệ sĩ Nữ Pop/Rock Yêu thích, Nghệ sĩ Adult Contemporary Yêu thích, và Album Pop/Rock Yêu thích cho 21. Vào ngày 9 tháng 12, Billboard chọn Adele là Nghệ sĩ của năm, Album Billboard 200 của năm (21) và Bài hát Billboard Hot 100 của năm ("Rolling in the Deep"), trở thành người phụ nữ đầu tiên đứng đầu cả ba hạng mục.Sau cuộc phẫu thuật thanh quản, Adele trở lại trên sân khấu vào tháng 2 năm 2012 tại Giải Grammy lần thứ 54. Cô giành chiến thắng ở cả sáu hạng mục được đề cử, trở thành nghệ sĩ nữ thứ hai trong lịch sử giải Grammy sau Beyoncé giành chiến thắng lớn đến vậy trong một đêm. Sau thành công này, 21 đạt lượng tăng doanh số bán ra hàng tuần cao nhất sau chiến thắng tại giải Grammy kể từ khi Nielsen SoundScan bắt đầu lưu trữ dữ liệu vào năm 1991.Adele nhận Giải Brit cho hạng mục Nghệ sĩ Solo Nữ Anh Xuất sắc nhất và Album Anh của năm được trao bởi George Michael. Sau Giải Brit, 21 lần thứ 21 không lien tiếp đạt vị trí thứ nhất tại Anh Quốc. Album đã bán ra trên 4,5 triệu bản tại Anh và là album bán chạy thứ bốn mọi thời đại. Vào tháng 11 album vượt qua cột mốc 10 triệu bản tại Hoa Kỳ. Adele là nghệ sĩ duy nhất trong mười năm nhận được chứng nhận kim cương từ Hiệp hội Công nghiệp Ghi âm Hoa Kỳ cho một album một đĩa trong khoảng thời gian chưa tới hai năm kể từ khi phát hành album đó.Vào tháng 10 năm 2012, Adele xác nhận rằng cô đang viết lời, sáng tác nhạc và thu âm bài hát chủ đề của Skyfall, bộ phim thứ hai mươi ba về James Bond. Bài hát "Skyfall" được sáng tác cùng nhà sản xuất Paul Epworth, thu âm tại Abbey Road Studios và được phối nhạc giao hưởng bởi J. A. C. Redford. Adele nói rằng được thu âm "Skyfall" là "một trong những kỉ niềm tự hào nhất đời tôi." Vào ngày 14 tháng 10, "Skyfall" vươn lên vị trí thứ 2 trên UK Singles Chart nhờ lượng bán ra 92.000 bản đưa tổng doanh thu lên con số 176.000. Điều này giúp "Skyfall" san bằng thành tích bài hát chủ đề phim James Bond xếp hạng cao nhất trên UK Singles Chart với "A View to a Kill" của Duran Duran. Bài hát đứng thứ 8 trên Billboard Hot 100, tiêu thụ 261.000 trong ba ngày đầu tại Hoa Kỳ. "Skyfall" đã bán ra hơn hai triệu bản trên toàn cầu và mang về cho Adele Giải Quả cầu vàng cho Ca khúc nhạc phim hay nhất và Giải Oscar cho Ca khúc nhạc phim hay nhất. Vào tháng 12 năm 2012, Adele được Billboard chọn là Nghệ sĩ của năm, còn 21 là Album của năm, giúp cô trở thành nghệ sĩ đầu tiên nhận cả hai danh hiệu trong hai năm liên tiếp. Associated Press chọn Adele là Nghệ sĩ giải trí của năm 2012. Tại Giải Grammy lần thứ 55 phần thể hiện trực tiếp bài hát "Set Fire to the Rain" của Adele giành Giải Grammy cho Trình diễn đơn ca pop xuất sắc nhất, đưa tổng số giải Grammy của cô lên con số 9.