الصغيرة بأحد مسلسلاتها المفضلة فريندز بدور أخت رايتشل غرين. استطاعت عام 2000، الظهور بدور مساند في فيلم مختل أمريكي بجانب كريستيان بيل، والظهور بدور صغير في فيلم آدم ساندلر (بالإنجليزية: Little Nicky).في العام التالي، قامت بالتمثيل في الفيلم الكوميدي شقراء قانونيا (2001)، يعتبر الفيلم نقطة تحول في مسيرة ريس الفنية، حيث حقق نجاحاً كبيراً في شباك التذاكر مما أكسب الممثلة شهرة عالمية. هذا الفيلم الذي تم إنتاجه بميزانية ضئيلة تقدر ب18 مليون دولار، قد تمكن من تحقيق ايرادات بلغت 100 مليون دولار في أمريكا الشمالية وحدها. تلعب ويذرسبون دور إيل وودز وهي طالبة في المرحلة الثانوية، تشعر بصدمة عاطفية كبيرة، حينما انفصل عنها حبيبها الذي يدرس في كلية هارفارد للحقوق، وأخبرها بأنها لا تتمتع بالقدر الكافي من الذكاء وقوة الشخصية، هذا الأمر دفع ايل لأخذ دراستها الثانوية بقدر كبير من الاجتهاد، بحيث تتمكن من دخول جامعة هارفارد ودراسة الحقوق أيضا.دورها في الفيلم حقق لها سمعة جيدة بين النقاد، وسمتها الصحافة "ميغ رايان الجديدة"، الناقد روجر إيبرت كتب «حركت ريس هذا العمل بدون عناء وضخت فيه أشعة الشمس وسرعة الطرافة». أدائها أثمر عن ترشيحها لجائزة الغولدن غلوب للمرة الثانية، وفازت بجائزة إم تي في للأفلام لأفضل أداء كوميدي. بعد نجاح شقراء قانونيا اختارت ريس الاستمرار بالعمل في أفلام كوميدية أخرى، حيث رتبت حقائب السفر للندن، وبدأت بتصوير الفيلم المقتبس من مسرحية أوسكار وايلد، (بالإنجليزية: The Importance of Being Earnest)، ورُشحت لجائزة اختيار المراهقين عن دورها في الفيلم.بين أحداث 11 ديسمبر قامت ريس بتصوير فيلم ما أحلى الرجوع إلى ألاباما، وشاركت فيه البطولة بجانب جوش لوكاس وباتريك ديمبسي وأندي تننت. تقع أحداث الفيلم في نيويورك وتلعب ريس دور مصممة موضة ترغب بالزواج من سياسي في المدينة، لكن عليها الرجوع إلى ألاباما لطلاق زوجها بعد إنفصالها عنه لمدة سبع سنوات. اعتبرت ريس الفيلم تجربة شخصية لها ومشابه لتجربة إنتقالها من مسقط رأسها ناشفيل إلى لوس أنجلس. الفيلم أصبح أنجح أعمال ريس في شباك التذاكر عند عرضه عام 2002، حيث كسب أكثر  من 35 مليون في أسبوعه الأول وحقق أكثر من 127 مليون دولار في الولايات المتحدة. برغم نجاح الفيلم تجاريا، أعطى النقاد سويت هوم ألاباما مراجعات سلبية، وعابت صحيفة ميامي هيرالد موضوع الفيلم الممل كاتبة: «الفيلم كوميدي رومنسي روتيني، ممل ويمكن التنبؤ به»،واتفقت الصحافة على أن ريس هي من جذبت مثل هذا الجمهور الكبير، وذهبت صحيفة كريسشان ساينس مونيتور للقول أن نجاح الفيلم كان سببه الرئيسي وجود ريس في الفيلم.قـامت ريس بإعادة دورها كإيل ووديز في جزء ثاني من فيلم شقراء قانونيا عام 2003، حيث لعبت دور البطولة في شقراء قانونيا 2: أحمر وأبيض وأشقر. لم يحصل الفيلم على نجاحات تجارية مثل الجزء الأول، يو إس إيه توداي اعتبرت الفيلم «ثقيل وغير مضحك»، لكنها أشارت إلى أن «ريس لا زالت تقوم بعمل جيد، لكن أدائها وتوقيتها الكوميدي الممتاز تم إهداره على حوار يفتقر إلى روح الدعابة». رغم قسوة النقاد على الفيلم، إلا أنه حقق 39 مليون دولار في أول خمس أيام من عرضه، ووصلت أرباحه إلى 90 مليون دولار في شباك التذاكر. تلقت ريس شيك بقيمة 15 مليون دولار عن عملها في الفيلم، نقطة إنطلاق جعلتها واحدة من الممثلات الأعلى أجرا في هوليوود ما بين 2002 وحتى 2010. في تلك السنة، أعلنت ريس على برنامج عرض الليلة مع جاي لينو أنها حامل بطفلها الثاني، ووقعت للعمل مع المخرجة ميرا ناير في فيلمها فانتي فير المقتبس من الرواية الكلاسيكية سوق الأضاليل. أعيدت تصميم أزياء الفيلم لتتناسب مع نمو بطن ريس وتخفي اثاره، وعُرض فانتي فير في 1 سبتمبر 2004. بعد عرض الفيلم، بدأت ريس بتصوير الفيلم الكوميدي تماما مثل الجنة بجانب مارك رافالو وصدر في 16 سبتمبر 2005.