Theo sau Die Another Day, Madonna hợp tác cùng nhiếp ảnh gia thời trang Steven Klein vào năm 2003 trong triển lãm mang tên X-STaTIC Pro=CeSS. Chương trình bao gồm những bức ảnh được chụp cho tạp chí W và 7 tiết mục video, diễn ra từ tháng 3 đến tháng 5 tại phòng triển lãm Deitch Projects đặt tại New York. Cùng năm đó, Madonna phát hành album phòng thu thứ 9 American Life, dựa trên quan điểm của bà về xã hội Hoa Kỳ; mang về những phản hồi trái chiều. Bà chia sẻ, "[American Life] giống như một chuyến đi trở về kỷ niệm, nhìn lại tất cả mọi thứ tôi đã hoàn thành và những điều tôi từng quý trọng và những thứ quan trọng với tôi." Larry Flick từ The Advocate gọi "American Life là một trong những album liều lĩnh và mang ca từ khôn ngoan nhất của bà" trong khi đánh giá đây là "một sản phẩm lười nhác, nửa vời để nhìn nhận bà và âm nhạc một cách nghiêm túc." Bài hát chủ đề của album vươn đến vị trí thứ 37 trên Hot 100. Video âm nhạc gốc của bài hát đã bị Madonna hủy bỏ do có nội dung liên quan đến bạo lực và chiến tranh, cùng lúc với thời điểm nước Mỹ đang có xung đột với Iraq. Với 4 triệu bản tiêu thụ trên toàn cầu, American Life từng là album có doanh số thấp nhất trong sự nghiệp của bà.Không lâu sau, Madonna tham gia một màn trình diễn khêu gợi khác tại Giải Video âm nhạc của MTV 2003, trong khi trình bày "Hollywood" cùng Britney Spears, Christina Aguilera và Missy Elliott. Bà gây nên nhiều tranh cãi bằng một nụ hôn giữa Spears và Aguilera trên sân khấu. Vào tháng 10 năm 2003, Madonna tham gia làm khách mời trong đĩa đơn "Me Against the Music" của Spears. Sau đó, bà phát hành EP Remixed & Revisited, bao gồm phiên bản phối lại các bài hát trích từ American Life và "Your Honesty", một bài hát chưa ra mắt từ thời gian thu âm Bedtime Stories. Madonna còn ký một hợp đồng cùng Callaway Arts & Entertainment để trở thành tác giả cho 5 quyển sách dành cho trẻ em. Tác phẩm đầu tiên trong loạt sách này, mang tựa đề The English Roses, ra mắt vào tháng 9 năm 2003, kể về lòng đố kỵ diễn ra giữa 4 nữ sinh người Anh. Kate Kellway từ The Guardian nhận xét "[Madonna] là một diễn viên đang lấn sân sang một lĩnh vực không phải là lợi thế—một JK Rowling, một đóa hồng người Anh." Quyển sách dẫn đầu trong danh sách bán chạy nhất của New York Times và trở thành tập sách ảnh dành cho trẻ em bán chạy nhất mọi thời đại.Năm kế đến, Madonna và Maverick khởi kiện Warner Music Group và công ty mẹ Time Warner, khẳng định chính sự quản lý tài nguyên lỏng lẻo và giấy tờ eo hẹp đã làm công ty thất thoát hàng triệu đô-la. Cuộc tranh chấp được dàn xếp khi cổ phần của Maverick, do Madonna và Ronnie Dashev sở hữu, được Warner mua lại. Công ty của Madonna và Dashev trở thành chi nhánh thuộc quyền sở hữu hoàn toàn của Warner Music, nhưng Madonna vẫn ký kết cùng Warner dưới một hợp đồng thu âm riêng biệt. Vào giữa năm 2004, Madonna mở màn lưu diễn Re-Invention World Tour tại Hoa Kỳ, Canada và châu Âu, trở thành chuyến lưu diễn thành công nhất năm 2004, thu về 120 triệu đô-la Mỹ và là chủ đề cho bộ phim tư liệu của bà, I'm Going to Tell You a Secret. Vào tháng 11 năm 2004, bà được bổ nhiệm vào Đại sảnh Danh vọng Âm nhạc Liên hiệp Anh như là một trong 5 thành viên sáng lập, cùng với The Beatles, Elvis Presley, Bob Marley và U2. Vào tháng 1 năm 2005, Madonna trình bày bài hát "Imagine" của John Lennon tại đêm nhạc Tsunami Aid: A Concert of Hope. Bà còn trình diễn tại đêm hòa nhạc từ thiện Live 8 ở Luân Đôn.