Jennifer Aniston trong vai Rachel Green, người đam mê thời trang và là bạn thân thuở ấu thơ của Monica Geller. Rachel chuyển đến ở cùng Monica sau khi suýt cưới người mà cô không yêu, Barry Farber. Rachel và Ross Geller sau đó có mối tình chìm nổi cùng nhau suốt loạt phim. Rachel hẹn hò nhiều người đàn ông khác trong loạt phim, bao gồm gã hàng xóm người Ý, Paolo trong mùa 1; khách hàng Joshua Bergin trong mùa 4; trợ lý Tag trong mùa 7; và Joey Tribbiani trong mùa 10. Công việc đầu tiên của Rachel là bồi bàn ở quán cà phê Central Perk nhưng sau đó trở thành trợ lý mua hàng tại Bloomingdale's trong mùa 3 và là nhà tư vấn mua hàng tại Ralph Lauren trong mùa 5. Rachel và Ross có một đứa con gái tên là Emma trong tập "The One Where Rachel Has a Baby, Part Two". Trong tập cuối của loạt phim, Ross và Rachel thổ lộ tình cảm cùng nhau, khi Rachel từ bỏ công việc ở Paris để trở về bên Ross. Aniston từng xuất hiện trong một số loạt phim hài kịch tình huống không thành công trước khi đến với vai diễn Rachel trong "Những người bạn".Courteney Cox trong vai Monica Geller, được xem là "người mẹ" của nhóm và là một đầu bếp, cô được biết đến bởi tính cầu toàn, hách dịch, cạnh tranh và bị ám ảnh cưỡng chế. Monica thường xuyên bị bạn bè châm chọc vì thân hình quá khổ lúc còn nhỏ, đặc biệt là bởi anh trai Ross. Monica làm việc như một đầu bếp trong nhiều nhà hàng xuyên suốt loạt phim. Mối quan hệ nghiêm túc đầu tiên của Monica là với người bạn lâu năm của gia đình Richard Burke, người hơn cô 21 tuổi. Cả hai giữ vững mối quan hệ cho đến khi Richard thổ lộ mình không có nguyện vọng có con như hy vọng của Monica. Monica và Chandler Bing bắt đầu hẹn hò sau khi cùng nhau qua đêm tại Luân Đôn trong tập cuối mùa 4, với đám cưới diễn ra ở mùa 7 và nhận nuôi một cặp song sinh vào cuối chương trình. Cox được biết đến từ Ace Ventura: Pet Detective (1994) hay Family Ties (1982-89) trước khi tham gia Những người bạn.Lisa Kudrow trong vai Phoebe Buffay, một nhân viên massage kiêm nhạc công tự học. Phoebe sống ở vùng ven New York cùng mẹ cho đến khi bà tự tử và Phoebe phải sống lang thang. Phoebe tuy ngớ ngẩn nhưng rất thạo đời, thường mang theo chiếc đàn guitar bên mình, đồng thời sáng tác và hát những bài hát kỳ quặc. Cô có một người em sinh đôi "xấu xa" tên là Ursula, người cũng có tính cách ngớ ngẩn như Phoebe nhưng lại có vẻ ích kỷ và vô tâm. Phoebe có ba mối quan hệ nghiêm túc: tay cảnh sát Gary trong mùa 5, David trong mùa 1 cho đến khi anh chuyển đến Minsk cho một chương trình nghiên cứu và cùng Mike Hannigan trong một mối quan hệ chìm nổi trong mùa 9 và 10. Tuy David và Phoebe có tái hợp khi anh quay về, cô sau cùng từ chối anh ta và đính hôn với Mike trong mùa 9, với đám cưới diễn ra trong mùa 10. Vai diễn này lấy cảm hứng từ nhân vật bồi bàn Ursula Buffay cũng do Kudrow thủ vai trong loạt phim Mad About You của NBC.Matt LeBlanc trong vai Joey Tribbiani, một người yêu thức ăn và là một diễn viên sống chật vật, nổi tiếng với vai diễn bác sĩ Drake Ramoray trong loạt phim truyền hình dài tập Days of Our Lives. Mặc dù bị cho là một tay lăng nhăng với nhiều mối quan hệ ngắn hạn, Joey lại là người hồn nhiên, ngây thơ, chu đáo và có thiện chí. Joey thường dùng câu chào cửa miệng "How you doin'?" để chinh phục phụ nữ, trong đó có cô em gái Jill của Rachel. Joey ở cùng người bạn thân Chandler trong nhiều năm và vài tháng sau đó cùng với Rachel. Anh phải lòng Rachel trong mùa 8, nhưng Rachel tế nhị từ chối. Sau cùng cả hai hẹn hò với nhau một cách ngắn ngủi trong mùa 10 và sau đó quyết định làm bạn. Trước khi gia nhập Những người bạn, LeBlanc từng tham gia một vai nhỏ trong Married... with Children và là nhân vật chính trong các phần hậu truyện Top of the Heap và Vinnie & Bobby.Matthew Perry trong vai Chandler Bing, một nhân viên trong ngành khoa học thống kê và cấu trúc tái dữ liệu trong một hãng công ty đa quốc gia. Chandler sau đó bỏ việc và trở thành một copywriter nghiệp dư tại một công ty quảng cáo trong mùa 9. Chandler có một quá khứ gia đình dị biệt, khi là con trai của một nữ tiểu thuyết gia ngôn tình và một người đồng tính nam kiêm ngôi sao hóa trang thành nữ tại Las Vegas. Chandler biết đến bởi nét hài hước mỉa mai và vận rủi trong các mối quan hệ. Chandler hẹn hò cùng Janice Hosenstein trong mùa 1 và sau đó chia tay với cô nhiều lần. Anh cưới Monica trong mùa 7 và nhận nuôi một cặp song sinh vào cuối chương trình. Giống như Aniston, Perry từng tham gia một vài loạt phim truyền hình hài kịch tình huống không thành công trước khi bén duyên với Những người bạn.David Schwimmer trong vai Ross Geller, anh trai của Monica Geller, một nhà cổ sinh vật học làm việc tại Bảo tàng Lịch sử Tự nhiên Hoa Kỳ và sau đó là giáo sư tại Đại học New York. Ross là một người đàn ông dịu dàng và hóm hỉnh, mặc cho đôi lúc trở nên lúng túng và vụng về trong giao tiếp. Ross có mối quan hệ chìm nổi cùng Rachel trong suốt loạt phim. Anh từng có 3 cuộc hôn nhân đổ vỡ trong chương trình: Rachel, Emily và Carol, một người đồng tính nữ và là mẹ của Ben, con trai anh. Các cuộc hôn nhân thất bại chủ yếu vì tính hoang tưởng và ghen tuông của anh, trong khi các cuộc ly hôn trở thành một điểm hài hước trong loạt phim. Anh và Rachel có một đứa con gái tên là Emma vào cuối mùa 8 và thổ lộ tình cảm cùng nhau trong tập phim cuối cùng. Trước khi được tuyển vai trong Những người bạn, Schwimmer đã sắm một vai nhỏ trong The Wonder Years và NYPD Blue.