Madonna Louise Veronica Ciccone sinh ngày 16 tháng 8 năm 1958 tại thành phố Bay, tiểu bang Michigan, Hoa Kỳ; là con thứ ba trong số sáu người con của gia đình theo đạo Thiên Chúa giáo Silvio Anthony "Tony" Ciccone và Madonna Louise Fortin, (k. 1933 – 1 tháng 12 năm 1963). Ông bà nội của bà có gốc gác từ Pacentro, Ý, trong khi mẹ bà mang dòng máu Pháp-Canada. Tony là một kỹ sư thiết kế cho hãng Chrysler và General Motors. Vì trùng tên với mẹ, các thành viên trong gia đình thường gọi bà bằng cái tên "Little Nonni". Bà có hai người anh trai, Anthony (sinh năm 1956) và Martin (sinh năm 1957), cùng 3 người em: Paula (sinh năm 1959), Christopher (sinh năm 1960) và Melanie (sinh năm 1962).Từ khi được ban Bí tích vào năm 1966, bà lấy Veronica làm tên Thêm Sức của mình. Bà lớn lên ở ngoại ô thành phố Detroit, thuộc Pontiac và Avon Township (nay là Rochester Hills). Nhiều tháng trước khi mẹ bà qua đời vì bệnh ung thư vú, Madonna nhận thấy nhiều thay đổi trong hành vi và tính cách của bà, cho dù không biết nguyên nhân. Madonna tìm đến sự an ủi từ bà nội mình, trong khi các anh chị em nhà Ciccone trở nên nổi loạn trước bất kỳ ai tỏ vẻ thay thế mẹ mình trong nhà. Trên Vanity Fair, Madonna chia sẻ tuổi trẻ của mình là một "cô gái đơn độc đang tìm kiếm một điều gì đó. Tôi không hề phiến loạn theo một cách nhất định. Tôi nỗ lực để trở nên xuất sắc về một điều gì đó. Tôi không tẩy nách và trang điểm như những cô gái khác. Nhưng tôi vẫn học và có điểm tốt.... Tôi muốn trở thành một người thành công". Năm 1966, Tony kết hôn với quản gia của gia đình, Joan Gustafson; họ có hai người con, Jennifer (sinh năm 1967) và Mario (sinh năm 1968). Vào thời điểm này, Madonna bắt đầu oán giận ông trong suốt nhiều năm và có thái độ bất trị.Madonna theo học tại Trường Tiểu học Công giáo St. Frederick's và St. Andrew's trước khi gia nhập tại trường West Middle School. Bà nổi tiếng vì số điểm trung bình cao và thường xuyên có những hành vi bất thường. Bà nhào lộn và thực hiện tư thế trồng cây chuối trong hành lang lớp, đu người trên thanh xà bằng đầu gối trong giờ giải lao và tốc váy trong lớp để các bạn nam nhìn thấy nội y. Madonna sau đó đến học tại trường Trung học Rochester Adams, nơi bà trở thành một học sinh loại A và là một thành viên của đội hoạt náo viên. Sau khi tốt nghiệp, bà giành một học bổng khiêu vũ của đại học Âm nhạc, Kịch nghệ và Khiêu vũ Michigan và tham dự Ngày hội Khiêu vũ Hoa Kỳ suốt mùa hè. Bà nài nỉ bố mình cho phép tham gia khóa học ba-lê, và được giáo viên ba-lê Christopher Flynn thuyết phục theo đuổi sự nghiệp khiêu vũ.Vào năm 1978, bà dừng việc học và dời đến Thành phố New York. Vì gặp khó khăn về tài chính, bà làm công việc của một bồi bàn tại Dunkin' Donuts trong khi cùng vũ đoàn tham gia khóa học nhảy tại Alvin Ailey American Dance Theater. Bà chia sẻ, "Khi tôi tới New York, đó là lần đầu tiên tôi đi máy bay, lần đầu tiên tôi gọi một chiếc taxi, lần đầu tiên với tất cả mọi thứ. Và trong ví của tôi chỉ vẻn vẹn có 35 đô-la. Không nghề ngỗng, không bạn bè, không nhà cửa. Đó là việc dũng cảm nhất mà tôi từng làm trong đời". Trong một đêm trở về sau khi luyện tập, bà bị hai người đàn ông dùng dao khống chế và buộc phải quan hệ tình dục bằng miệng. Madonna sau đó cho rằng "câu chuyện ấy thể hiện sự yếu đuối của tôi, cho thấy tôi vẫn không thể tự bảo vệ mình dù khoác lên vẻ ngoài mạnh mẽ. Tôi không thể nào quên đi điều ấy."Trong khi đang làm vũ công và hát bè cho nghệ sĩ disco người Pháp Patrick Hernandez trong chuyến lưu diễn năm 1979, Madonna có mối quan hệ tình cảm với tay guitar Dan Gilroy. Cả hai cùng nhau thành lập ban nhạc rock đầu tiên, Breakfast Club, nơi bà hát, chơi trống và ghi-ta. Vào năm 1980 hoặc 1981, bà rời khỏi nhóm và thành lập nên Emmy, một ban nhạc khác với tay trống là người tình cũ Stephen Bray. Cả hai bắt đầu sáng tác và Madonna sau đó quyết định đưa tên tuổi mình trở thành một nghệ sĩ đơn ca. Âm nhạc của họ khiến DJ và nhà sản xuất thu âm Mark Kamins bị thuyết phục, người sau đó sắp xếp một cuộc gặp gỡ giữa Madonna và nhà sáng lập hãng thu âm Sire Records, Seymour Stein.