كانت كلينتون تعد من أجل حملة ترشيح رئاسية محتملة منذ بدايات 2003 على الأقل. في العشرين من يناير 2007 أعلنت عبر موقعها الإليكتروني عن تشكيل لجنة استكشافية رئاسية من أجل انتخابات الولايات المتحدة الرئاسية لعام 2008, وتصرح "سأشارك لأفوز". لم يحدث أبدا أن رشح حزبا أساسيا امرأة لتولي الرئاسية. حينما صار بيل كلينتون رئيسا عام 1993 تأسس نظام الثقة العمياء. في إبريل 2007 حل آل كلينتون نظام الثقة العمياء لتجنب احتمالية ظهور صراعات أخلاقية أو مواقف سياسية محرجة أثناء السباق الرئاسي لهيلاري كلينتون. أظهرت بعض الإقرارات لاحقا أن ثروة الزوجين زادت بنسبة خمسين مليون دولار، وأنهما جنيا ما يربو على المائة مليون دولار منذ عام 2000 معظمهم من كتب كلينتون وتصريحاتها ونشاطاتها الأخرى.خلال النصف الأول من عام 2007 تقدمت كلينتون على المرشحين المتنافسين على الترشيح الرئاسي الديمقراطي في استطلاع الآراء حول الانتخابات. كان أقوى خصومها هما سيناتور مقاطعة إلينوي باراك أوباما والسيناتور السابق لمقاطعة شمال كارولينا جون إدواردز. أما أخطر ما هدد حملتها هو دعمها السابق لحرب العراق التي عارضها أوباما منذ البداية. سجل أوباما وكلينتون رقما قياسيا في جمع التمويل مبكرا.بحلول سبتمبر 2007 جرى استطلاع رأي في أول ست ولايات تعقد منافسات ديمقراطية وأظهرت النتائج انتصار كلينتون فيها كلها، مع تقارب النتائج في أيوا وجنوب كارولينا. وبحلول الشهر التالي أظهرت الاستطلاعات الوطنية ان كلينتون متقدمة على منافسيها الوطنيين بكثير. في نهاية شهر أكتوبر عانت كلينتون من الأداء الخطابي أمام أوباما وإدواردز ومنافسيها الاخرين. وجدت رسالة أوباما للتغيير صدى عاليا بين جمهور الناخبين أكثر مما فعلت رسالة الخبرة لكلينتون. بدأ السباق يضيق تدريجيا في ولايات أيوا ونيو هامبشاير وجنوب كارولينا، وخسرت كلينتون تقدمها ف بعض الاستطلاعات بحلول ديسمبر.في التصويت الأول في 2008 حلت كلينتون في المركز الثالث في المؤتمر الحزبي الديمقراطي لولاية أيوا في الثالث من يناير ويسبقها أوباما وإدواردز. ثبت أوباما اقدامه في الاستطلاعات الوطنية في الايام اللاحقة، وتوقعت كل الاستطلاعات بولاية نيو هامبشاير فوزه. ثم فجأة فاوت كلينتون في الثامن من يناير وهزمت أوباما بفارق بسيط. كانت تلك المرة الأولى التي تمثل فيها امرأة حزبا أمريكيا كبيرا في الانتخابات الرئاسية التمهيدية. تعددت التفسيرات لعودة شعبية كلينتون في هامبشاير لكنها تركزت حول التعاطف معها خاصة من قبل النساء بعد رؤية عينيها مليئة بالدموع واهتزاز صوتها وهي ترد على سؤال أحد الناخبين قبل الانتخابات بيوم واحد.تغيرت طبيعة المنافسة في الايام التالية. العديد من تصريحات بيل كلينتون ونائبين أخرين، وتصريح لهيلاري كلينتون عن مارتن لوثر كينج الابن ولين دون ب جونسون  رآها العديد من الناس أنها سواء بطريقة مقصودة أو غير مقصودة أنها تظهر أوباما مرشحا عنصريا أو تنكر إنجازات حملته وأهمية تخطي حاجز العنصرية. رغم محاولات هيلاري كلينتون وأوباما لتخطي الأزمة، انقسم التصويت الديمقراطي أكثر، فخسرت كلينتون العديد من دعم الأمريكيين ذوي الأصول الإفريقية. وانهزمت أمام أوباما بفارق إثنين إلى واحد في السادس والعشرين من يناير في انتخابات جنوب كارولينا التمهيدية  ويخرج إدواردز من المنافسة مما يجعلها منافسة ثنائية مشتعلة في الخامس من فبراير في إثنين وعشرين ولاية يوم الثلاثاء العظيم Super Tuesday كما يسمونه. قام كلينتون بالمزيد من التصريحات التي لاقت انتقادات بسبب إيحاءاتها العنصرية في أواخر الحملة في جنوب كارولينا، وبدا أنه يؤثر سلبا في صورتها حتى أن كثيرا من مسانديها من داخل وخارج حملتها طالبوا أن يتوقف الرئيس السابق. أساءت حملة جنوب كارولينا كثيرا إلى هيلاري كلينتون وتراجع دعمها بين الديمقراطيين مما أدى إلى تأييد تام لأوباما من قبل تيد كينيدي.في يوم الثلاثاء العظيم فازت كلينتون بأكبر الولايات مثل كاليفورنيا ونيويورك ونيوجيرسي وماساتشوستس أوباما بأكثر الولايات. وكادا أن يتعادلا  لولا أن أوباما جنى المزيد من النواب المتعهدين بالأحزاب لصالحه من التصويت الشعبي مستغلا بذلك قواعد التوزيع النسبي الديمقراطي بشكل أفضل.اعتمدت حملة كلينتون على الفوز بترشيح يوم الثلاثاء العظيم ولم تكن مستعدة ماليا ولوجستيا لجهود مطولة وعانت لجمع التمويل من الإنترنت لذلك بدأت كلينتون لاقتراض النقود لأجل حملتها. كان هناك اضطرابا مستمرا بين أفراد حملتها، وقامت كلينتون بعدة تغييرات عالية المستوى في طاقم عملها. ربح أوباما المنافسة التالية التي عقدت في الحادي عشر من فبراير على مستوى البلاد بفارق كبير، وحاز شعبية كبيرة بين النواب المتعهدين متقدما بذلك على كلينتون. في الرابع من مارس حطمت كلينتون سلسلة الهزائم بأن فازت في انتخابات أوهايو التمهيدية، بينما أدى نقضها لاتفاقية التجارة الحرة بشمال أمريكا، التي تعد أعظم إنجاز في فترة رئاسة زوجها، في مساعدة إحدى الولايات التي لم تكن الاتفاقية معروفة بها. خلال الحملة سيطر أوباما على المؤتمرات الحزبية التي أهملت لجنة كلينتون التحضير لها تماما. أبلى أوباما حسنا في الانتخابات التمهيدية التي مثلها الأمريكيون الأفارقة والشباب الجامعي والأثرياء من الناخبين، أما كلينتون فقد أبلت جيدا في الانتخابات التمهيدية التي مثلها متحدثو الإسبانية وكبار السن ومن لم يحصلوا على تعليم جامعي والطبقات العاملة من الناخبين البيض. كان أمل كلينتون في الفوز بالترشيح يكمن في استمالة النواب المستقلين في الأحزاب (عضو له الحرية في اختيار مرشح معين بغض النظر عن اختيار الحزب).اعترفت كلينتون في أواخر مارس أن التصريحات التي كررتها في حملتها بخصوص قناصين استهدفوها أثناء زيارتها القوات الأمريكية في قاعدة توزلا الجوية  في البوسنة خلال مارس 1996 لم تكن صحيحة، وجذب اعترافها انتباه وسائل الإعلام. في الثاني والعشرين من إبريل فازت في انتخابات ترانسلفانيا التمهيدية وأبقت على حيوية حملتها. في السادس من مايو فازت بنسبة أقل من المتوقع في انتخابات إنديانا التمهيدية وخسرت خسارة فادحة في شمال كارولينا، مما أنهى أي فرصة حقيقية في الفوز بالترشيح. أصرت على البقاء في باقي الانتخابات التمهيدية لكنها توقفت عن مهاجمة أوباما، وكما قال أحد المستشارين أنها "قد تتقبل الخسارة لكنها لن تتقبل الانسحاب". ربحت بعض المنافسات المتبقية وبالطبع استمالت المزيد من النواب والولايات والأصوات إلى صفها في الثلاثة أشهر الأخيرة من الحملة أكثر من أوباما، لكنها فشلت في التقدم عليه.عقب الانتخابات التمهيدية في الثالث من يونيو 2008 استمال أوباما ما يكفي من النواب لاعتباره المرشح المنتظر. أدلت كلينتون خطابا أمام مسانديها في السابع من يونيو لتنهي فيه حملتها وتصدق على أوباما. في نهاية حملتها حصلت كلينتون على 1,640 نائب متعهد مقابل 1.763 لأوباما، ووقت الحسم حصلت كلينتون على 286 نائب مستقل مقابل 395, ثم وصلت النسبة إلى 256 مقابل 438 لصالح أوباما بمجرد إعلان فوزه. حصل كلا من كلينتون وأوباما على حدى على ما يفوق 17 مليون صوت خلال عملية الترشيح  محطمين بذلك الرقم القياسي السابق. كانت كلينتون أول امرأة تشترك في الانتخابات التمهيدية أو المؤتمرات الحزبية لكل ولاية، وتخطت بفارق كبير عدد الأصوات والنواب التي حصلت عليهم عضوة الكونغرس شيرلي تشيشولم عام 1972 لتحقق أعلى نسبة تحصل عليها امرأة. ألت كلينتون خطابا حماسيا لدعم أوباما في المؤتمر الوطني الديمقراطي في 2008 وقامت بالعديد من الحملات من أجله في خريف العام نفسه، والتي انتهت بفوزه على ماكاين في الانتخابات العامة في الرابع من نوفمبر. انتهت حملة كلينتون بدين كبير، فقد استدانت ملايين الدولارات من رجال الأعمال وألغت ال 13 مليونا التي أقرضتهم لنفسها. تم دفع الدين نهائيا بحلول بداية 2013.