HeartGold và SoulSilver diễn ra ở vùng Johto và Kanto trong vũ trụ giả tưởng Pokémon, nơi có những sinh vật đặc biệt được gọi là Pokémon. Mục tiêu cơ bản của trò chơi là trở thành huấn luyện viên Pokémon (Pokémon trainer) xuất sắc nhất ở cả khu vực Johto và Kanto, được thực hiện bằng cách nuôi dạy và phân loại các Pokémon trong hệ thống Pokédex và đánh bại các huấn luyện viên khác.