Ngày 30 tháng 5 năm 2010, Cavani đã có tên trong danh sách 23 cầu thủ tham dự World Cup 2010 tại Nam Phi của huấn luyện viên Oscar Washington Tabarez. Tại giải đấu này, đội tuyển Uruguay giành được hạng tư chung cuộc và Cavani cũng có được một bàn thắng trong trận tranh huy đồng với đội tuyển Đức.