Vào tháng 6 năm 2020, Tổng thống Nigeria Muhammadu Buhari đã đề cử Okonjo-Iweala vào vị trí Tổng giám đốc của Tổ chức Thương mại Thế giới (WTO). Bà tiến vào vòng cuối cùng của cuộc bầu cử, cạnh tranh với Yoo Myung-hee. Trước cuộc bỏ phiếu, bà đã nhận được sự ủng hộ của Liên minh Châu Âu cho việc ứng cử của mình. Vào tháng 10 năm 2020, chính phủ Hoa Kỳ cho biết họ sẽ không ủng hộ việc ứng cử của Okonjo-Iweala. WTO ghi trong báo cáo chính thức của họ, cho biết Okonjo-Iweala "rõ ràng đã nhận được sự ủng hộ lớn nhất của các Thành viên trong vòng chung kết; và nhận được sự ủng hộ rộng rãi của các Thành viên từ mọi cấp phát triển, từ mọi vùng địa lý và đã nhận được như thế trong suốt quá trình ứng cử". Vào ngày 5 tháng 2 năm 2021, Yoo Myung-hee tuyên bố rút khỏi cuộc tranh cử, trong "sự tham vấn chặt chẽ với Hoa Kỳ". Theo một tuyên bố từ Đại diện Thương mại Hoa Kỳ, cho biết “Hoa Kỳ ghi nhận quyết định hôm nay của Bộ trưởng Thương mại Hàn Quốc Yoo Myung-hee rút lại ứng cử Tổng giám đốc Tổ chức Thương mại Thế giới (WTO). Chính quyền Biden-Harris vô cùng vui mừng bày tỏ sự ủng hộ mạnh mẽ của họ đối với Tiến sĩ Ngozi Okonjo-Iweala trở thành Tổng giám đốc tiếp theo của WTO". Okonjo-Iweala được nhất trí bổ nhiệm làm tổng giám đốc tiếp theo vào ngày 15 tháng 2.