Các số có 3 chữ số được đặt cho các con lộ nhánh của các quốc lộ mang hai chữ số. Thí dụ, Quốc lộ Hoa Kỳ 201 là con lộ tách ra từ Quốc lộ Hoa Kỳ 1 tại Brunswick, Maine và chạy về hướng bắc đến tận Canada. Không phải tất cả các con lộ nhánh đều di chuyển cùng hướng với quốc lộ "mẹ"; một số chỉ nối liền với quốc lộ "mẹ" qua các quốc lộ nhánh khác hay chẳng nối liền gì cả mà thay vào đó chúng chỉ chạy qua gần bên cạnh quốc lộ "mẹ". Như được ấn định ban đầu, chữ số đầu tiên của các quốc lộ nhánh tăng dần từ bắc lên nam và đông sang tây dọc theo quốc lộ "mẹ"; thí dụ, Quốc lộ Hoa Kỳ 60 có các quốc lộ nhánh như sau từ đông sang tây: Quốc lộ Hoa Kỳ 160 tại tiểu bang Missouri, Quốc lộ Hoa Kỳ 260 tại tiểu bang Oklahoma, Quốc lộ Hoa Kỳ 360 tại tiểu bang Texas, và Quốc lộ Hoa Kỳ 460 và Quốc lộ Hoa Kỳ 560 tại tiểu bang New Mexico. Giống như các quốc lộ 2 chữ số, các quốc lộ 3 chữ số được đưa vào sử dụng, rồi bị loại bỏ, được mở rộng hay rút ngắn lại nên quan hệ "mẹ con" không phải lúc nào cũng tồn tại. Thí dụ, một số quốc lộ nhánh của Quốc lộ Hoa Kỳ 66 (không còn sử dụng) vẫn tồn tại hay Quốc lộ Hoa Kỳ 191 chạy từ biên giới Canada đến bên giới Mexico trong khi đó Quốc lộ Hoa Kỳ 91 phần lớn bị thay thế bởi Xa lộ Liên tiểu bang 15.