Sau khi phát hành, "Mr. Brightside" nhận được những phản ứng tích cực từ các nhà phê bình âm nhạc, trong đó họ đánh giá cao giai điệu hấp dẫn, chất giọng của Flowers và quá trình sản xuất nó. Ngoài ra, bài hát còn gặt hái nhiều giải thưởng và đề cử tại những lễ trao giải lớn, bao gồm một đề cử giải Grammy cho Trình diễn song tấu hoặc nhóm nhạc giọng pop xuất sắc nhất tại lễ trao giải thường niên lần thứ 48. Ban đầu chỉ gặt hái những thành công nhỏ khi được phát hành lần đầu tiên, "Mr. Brightside" bắt đầu trở nên phổ biến hơn khi phát hành lại vào năm 2004, và là một trong những tác phẩm xuất hiện nhiều tuần nhất trong lịch sử bảng xếp hạng Anh quốc. Tại Hoa Kỳ, nó đạt vị trí thứ 10 trên bảng xếp hạng Billboard Hot 100, trở thành đĩa đơn đầu tiên trong sự nghiệp của The Killers vươn đến top 10 tại đây. Tính đến nay, nó đã bán được hơn 7 triệu bản trên toàn cầu, trở thành một trong những đĩa đơn bán chạy nhất mọi thời đại.