Ngày 6 tháng 2 năm 2008, Cavani có trận đấu đầu tiên cho đội tuyển Uruguay trong trận giao hữu với Colombia và ngay lập tức đã ghi bàn. Ngày 3 tháng 3 năm 2010, anh có bàn thắng thứ hai cho đội tuyển trong trận giao hữu thắng Thuỵ Sĩ 3-1.