Quốc lộ Hoa Kỳ (tiếng Anh: U.S. Routes hay U.S. Highways) hay Hệ thống Quốc lộ số Hoa Kỳ (United States Numbered Highways system) là một hệ thống hợp nhất các xa lộ tại Hoa Kỳ được đánh số theo một hệ thống mã số trên phạm vi toàn Hoa Kỳ. Khi các xa lộ này được điều hợp giữa các tiểu bang thì chúng thường được gọi là các xa lộ liên bang, nhưng chúng luôn được chính quyền địa phương hay chính quyền tiểu bang bảo trì từ khi chúng được đặt ra lần đầu tiên vào năm 1926. Số và vị trí của từng xa lộ này được Hiệp hội Quan chức Giao thông và Xa lộ Tiểu bang Mỹ (AASHTO) điều phối. Chính phủ liên bang Hoa Kỳ chỉ tham dự trong hiệp hội này với tư cách là một thành viên không bỏ phiếu mà cơ quan đại diện là Bộ Giao thông Hoa Kỳ. Các xa lộ chạy theo hướng bắc-nam được đánh số lẻ với số nhỏ nhất bắt đầu ở phía đông đến số lớn nhất ở phía tây Hoa Kỳ (xin đừng nhầm lẫn cách đặt số này với cách đặt số cho Hệ thống Xa lộ Liên tiểu bang). Tương tự các xa lộ chạy theo hướng tây-đông được đặt số chẵn với số nhỏ nhất từ phía bắc và số lớn nhất từ phía nam Hoa Kỳ. Các trục lộ bắc-nam chính có số tận cùng là "1" trong khi các trục lộ đông-tây chính yếu có số tận cùng bằng "0". Các xa lộ mang ba chữ số là các xa lộ nhánh (spur route) của mỗi xa lộ mẹ nhưng không nhất thiết là phải nối liền với xa lộ mẹ. Những xa lộ tách hai (cùng tên nhưng chia thành hai nhánh, thí dụ một nhánh đi ngang phía đông và một nhánh đi ngang phía tây thành phố) vẫn còn tồn tại mặc dù nhiều xa lộ như vậy đã bị loại bỏ trong khi đó các xa lộ đặc biệt, thường được gắn biển chỉ dẫn, có thể đảm trách vai trò là đường phụ hay đường tránh thành phố cho một quốc lộ Hoa Kỳ. Hệ thống Xa lộ Liên tiểu bang phần lớn đã thay thế các quốc lộ Hoa Kỳ ở những đoạn đường cao tốc mặc dù nhiều giao lộ vùng quan trọng vẫn còn do quốc lộ Hoa Kỳ đảm trách và nhiều xa lộ mới khác vẫn đang được thêm vào.