Trong khi người Parthia lấy lại được các lãnh thổ bị mất ở phía tây, một mối đe dọa lớn khác xuất hiện ở phía đông. Năm 177-176 trước Công nguyên, người du mục Hung Nô đã đánh đuổi người du mục Nguyệt Chi khỏi quê hương của họ mà bây giờ là tỉnh Cam Túc ở tây bắc Trung Quốc; người Nguyệt Chi sau đó di chuyển về phía tây vào Bactria và xua đuổi các bộ bộ lạc Saka (người Scythia). Người Saka đã bị buộc phải di chuyển xa hơn về phía tây, và nơi mà họ xâm chiếm chính là biên giới phía đông bắc của Đế chế Parthia. Và vì thế Mithridates đã buộc phải rút trở về Hyrcania sau cuộc chinh phục Lưỡng Hà của mình