Để đáp lại sự sỉ nhục này, Minh Thành Tổ đã sai Trương Phụ, Mộc Thạnh đem 21 vạn quân (nói phao lên thành 80 vạn) xâm lược Đại Ngu. Quân Minh liên tiếp thắng trận, bắt được vua Hồ Hán Thương và thượng hoàng Hồ Quý Ly. Nhà Hồ hoàn toàn sụp đổ vào năm 1407 và nhà Minh chính thức giành quyền đô hộ nước Việt, mở ra thời kỳ Bắc thuộc lần 4. Trung Quốc đã bắt đầu âm mưu đồng hóa một cách lâu dài. Vĩnh Lạc cho người đốt hết những sách vở, phá hủy những bia đá có khắc văn tự của người Việt, bắt những thợ thủ công có tay nghề cao người Việt thiến đi rồi đưa về Trung Quốc để phục dịch, lại đàn áp, tăng sưu thuế bắt người Việt phải phục dịch quân Minh. Nhưng những nỗ lực đó vấp phải sự kháng cự mạnh mẽ của người Việt. Nhiều cuộc nổi dậy nổ ra chống lại các bộ máy cai trị của nhà Minh. Minh Thành Tổ đã điều các tướng Mộc Thạnh, Trương Phụ sang dẹp các cuộc cuộc khởi nghĩa mà lớn nhất ban đầu là phong trào của các quý tộc nhà Trần cũ là Trần Ngỗi và Trần Quý Khoáng. Sau khi họ Trần thất bại, vào đầu năm 1418 một cuộc nổi dậy lớn do Lê Lợi khởi xướng. Do thời gian Minh Thành Tổ qua đời đúng vào năm 1424, các lực lượng người Việt dưới sự lãnh đạo của Lê Lợi đã chiếm lại gần như toàn bộ vương quốc. Năm 1427, Minh Tuyên Tông, cháu nội Minh Thành Tổ đã từ bỏ những nỗ lực bắt đầu bởi ông nội mình và chính thức thừa nhận nền độc lập của Đại Việt với điều kiện nước Đại Việt phải chấp nhận tình trạng chư hầu và phải cống nạp người vàng tượng trưng cho tướng Liễu Thăng bị giết ở ải Chi Lăng mỗi lần đi sứ. Tuy nhiên, vai trò và thanh thế của nhà Minh trong khu vực cũng từ đó mà đi xuống, bởi sự lớn mạnh của nước Việt mới ở phương Nam đã cắt đứt ảnh hưởng của nhà Minh xuống vùng Đông Nam Á.