Cuối năm 1974, ông được điều trở lại chức Phó Tư lệnh Quân Giải phóng miền Nam, trực tiếp chỉ huy đơn vị ở hướng Tây Nam. Cũng trong năm này, ông và Đồng Sĩ Nguyên được phong vượt cấp từ Đại tá lên Trung tướng. Trong 11 năm tham gia đánh Mỹ, ông đã trực tiếp chỉ huy 4 trận đánh lớn:
Mùa khô năm 1966 – 1967, tướng Lê Đức Anh trực tiếp chỉ đạo đánh bại Chiến dịch Junction City của quân đội Mỹ và các nước đồng minh.
Năm 1973, ông chỉ huy việc phá âm mưu bình định, tràn ngập lãnh thổ sau khi có Hiệp định Paris của quân lực Việt Nam Cộng Hòa ở địa bàn quân khu 9.
Năm 1974, ông chỉ huy Chiến dịch Đường 14 – Phước Long, giải phóng tỉnh Phước Long và thăm dò khả năng phản công của quân đội VNCH.
Năm 1975, ông được cử giữ chức Phó Tư lệnh Chiến dịch Hồ Chí Minh, kiêm Tư lệnh cánh quân Tây Nam đánh vào Sài Gòn. Từ tháng 5 năm 1976, ông tiếp tục giữ chức Tư lệnh Quân khu 9. Năm 1980, ông được thăng quân hàm Thượng tướng. Đến tháng 6 năm 1978, là Tư lệnh kiêm Chính ủy Quân khu 7, chỉ huy trưởng cơ quan tiền phương Bộ Quốc phòng ở mặt trận Tây – Nam cho đến năm 1981.