Tại World Cup 2018 tổ chức tại Nga, ở lượt trận cuối bảng A gặp chủ nhà , Cavani ghi bàn thắng cuối cùng giúp Uruguay thắng chủ nhà với tỉ số 3-0 và lọt vào vòng 16 đội. Ở vòng đấu 16 đội, Cavani lập cú đúp trong chiến thắng 2-1 trước và lọt vào tứ kết. Tuy nhiên anh không góp mặt ở vòng tứ kết do bị chấn thương, cũng chính sự vắng mặt của anh khiến cho Uruguay thất bại trước (đội sau đó đăng quang) với tỉ số 0-2 và đành ngậm ngùi chia tay giải đấu.