Dù Singer ban đầu định quay phần bốn ngay sau phần ba, ông quyết định rời khỏi chiếc ghế đạo diễn vào năm 2004 để làm Superman Returns. Một tháng sau Zak Penn và Simon Kinberg đảm nhận vai trò tác giả kịch bản. Phần truyện mang tên "Gifted" trong bộ truyện Astonishing X-Men của Whedon, nói về phương thuốc chữa đột biến được cân nhắc làm cốt truyện phim. Matthew Vaughn trở thành đạo diễn vào tháng 2 năm 2005, nhưng cũng ra đi đi do lịch trình sản xuất gấp gáp. Vào tháng 6 Brett Ratner cuối cùng cũng được chọn làm đạo diễn. Các cảnh quay chính bắt đầu từ tháng 8 năm 2005 ở Vancouver, Canada và kết thúc vào tháng 1 năm 2006. Phim công chiếu lần đầu vào ngày 26 tháng 5 năm 2006.