Hai video ca nhạc khác nhau đã được thực hiện cho "Mr. Brightside", trong đó phiên bản đầu tiên được thực hiện dưới phông nền đen trắng và bao gồm những cảnh The Killers hát trong một căn phòng trống. Video thứ hai được đạo diễn bởi Sophie Muller và tập trung khai thác câu chuyện về một mối quan hệ tay ba giữa Flowers và hai cô gái (do Izabella Miko và Eric Roberts thủ vai) với bối cảnh được lấy cảm hứng từ bộ phim năm 2001 Moulin Rouge!, đã chiến thắng một hạng mục tại giải Video âm nhạc của MTV năm 2005 cho Video của nghệ sĩ mới xuất sắc nhất. Để quảng bá bài hát, nhóm đã trình diễn "Mr. Brightside" trên nhiều chương trình truyền hình và lễ trao giải lớn, bao gồm CD:UK, Late Night with Conan O'Brien, Top of the Pops và giải Video âm nhạc của MTV năm 2005, cũng như trong nhiều chuyến lưu diễn của họ. Kể từ khi phát hành, bài hát đã được hát lại và sử dụng làm nhạc mẫu bởi nhiều nghệ sĩ, như Paul Anka, Fall Out Boy, Amy Macdonald, The Wanted và Boyce Avenue.