Sau khi Amauri chuyển đến thi đấu cho Juventus vào tháng 6 năm 2008, Cavani đã có một vị trí thường xuyên trong đội hình chính thức, đá cặp với Miccoli và ghi được 14 bàn trong mùa giải 2008–09. Ở mùa giải 2009–10, anh tiếp tục được huấn luyện viên Walter Zenga và sau đó là Delio Rossi trọng dụng. Cuối tháng 3 năm 2010, anh đã gia hạn hợp đồng với câu lạc bộ đến năm 2015 kèm điều khoản tự giải phóng vào khoảng 25 triệu euro. Trong trận đấu cuối cùng của mùa giải với Atalanta, Cavani đã lập cú đúp giúp đội nhà giành chiến thắng 2-1, qua đó giành quyền dự Europa League mùa giải năm sau.