Sau khi hoàn thành quá trình học tập, Michelle Lujan Grisham bắt đầu làm việc trong tổ chức địa phương. Bà từng là Giám đốc Sở Dịch vụ Dài hạn và Lão hóa New Mexico dưới thời các Thống đốc Bruce King, Gary Johnson và Bill Richardson. Trong nhiệm kỳ của Bill Richardson, vị trí này đã được nâng lên cấp nội các tiểu bang. Năm 2004, ông bổ nhiệm Michelle Lujan Grisham làm Bộ trưởng Y tế New Mexico, và bà giữ chức vụ này cho đến năm 2007. Sau đó bà được bầu vào Ủy ban quận Bernalillo, phục vụ từ năm 2010 đến năm 2012.