Dưới thời Việt Nam Cộng Hòa, ngày 17 tháng 5 năm 1958 chính quyền Sài Gòn cho lập quận Cam Lộ. Trong Chiến tranh Việt Nam, huyện Cam Lộ là một đơn vị hành chính có tổ chức Đảng, các đoàn thể và chính quyền cách mạng. Trụ sở của Chính phủ Cách mạng Lâm thời Cộng hòa miền Nam Việt Nam đặt tại Cam Lộ từ năm 1972 đến năm 1975.