Imidazo[1,2-a]quinoline derivatives, their preparation and therapeutical use thereof

Abstract: 1. Claims for the Contracting States : BE, CH, DE, FR, GB, IT, LI, LU, NL, SE Imidazo[1,2-_a]quinoline derivatives corresponding to the formula (I) see diagramm : EP0233800,P14,F1 in which X denotes hydrogen, a halogen or a (C1-4 )alkyl, (C1-4 )-alkoxy, (C1-4 )alkylthio, methylsulphonyl, amino, (C1-4 )-alkylamino, di(C1-4 )alkylamino, nitro or trifluoroalkyl group, Y denotes hydrogen, a halogen or a methyl group at position 6, 7 or 8, and R1 and R2, taken separately, each denote hydrogen or a (C1-6 )alkyl group, or alternatively R1 and R2 together form a tetramethylene, pentamethylene, 3-methyl-3-azapentamethylene or 3-oxapentamethylene chain, as well as their addition salts which are acceptable in pharmacology. 1. Claims for the Contracting States : AT, ES, GR Process for the preparation of imidazo[1,2-_a]quinoline derivatives corresponding to the formula (I) see diagramm : EP0233800,P16,F1 in which X denotes hydrogen, a halogen or a (C1-4 )alkyl, (C1-4 )-alkoxy, (C1-4 )alkylthio, methylsulphonyl, amino, (C1-4 )-alkylamino, di(C1-4 )alkylamino, nitro or trifluoroalkyl group, Y denotes hydrogen, a halogen or a methyl group at position 6, 7 or 8, and R1 and R2, taken separately, each denote hydrogen or a (C1-6 )alkyl group, or alternatively R1 and R2 together form a tetramethylene, pentamethylene, 3-methyl-3-azapentamethylene or 3-oxapentamethylene chain, which process is characterized in that the quinoline of formula (II) see diagramm : EP0233800,P16,F2 is first subjected to the action of an alpha-bromoacetophenone bearing the substituent X defined above, in the heated state in a solvent such as methylene chloride or 1,2-dichloroethane ; an ionic compound of formula (III) see diagramm : EP0233800,P16,F3 is obtained, which is cyclized in the presence of ammonium acetate, in an acidic organic solvent such as acetic or propionic acid, at a temperature of 90 degrees C, to obtain the compound of formula (IV) see diagramm : EP0233800,P16,F4 the compound obtained (IV) is reacted with glyoxylic acid in a solvent such as acetic acid at 80 degrees C ; the alpha-hydroxy acid obtained (V) see diagramm : EP0233800,P17,F1 is acetylated using acetic anhydride in the presence of pyridine, and then converted to the alpha-acetoxyacetamide see diagramm : EP0233800,P17,F2 via the imidazolide, which is prepared in situ ; the compound (VI) is deacetylated to the alpha-hydroxyacetamide (VII) see diagramm : EP0233800,P17,F3 by treatment with potassium carbonate in ethanol ; the compound (VII) is reacted with sulphonyl chloride SOCl2 in a chlorinated solvent such as dichloromethane, to obtain the chlorinated compound (VIII) see diagramm : EP0233800,P17,F4 which is reduced using Rongalite**(r) in methylene chloride to the compound (I).

Description: La présente invention a pour objet des dérivés dlimidazo [1,2-ag quinoldines de formule générale (I), figurant dans le schéma de la page suivante, formule dans laquelle X représente l'hydrogbne, un halogène ou un groupe (C14) allyle, (C1-4)alcoxy, (C1 4)alkylthio, méthylsulfonyle, amino, (C1 4)alkylamino, di-(C1-4)alkylamino, nitro ou trifluoroalkyle, Y représente l'hydrogène, un halogène ou un groupe méthyle en position 6, 7 ou 8 et R1 et R2 pris séparément, représentent chacun l'hydrogène ou un groupe (Cl¯6)alkyle, ou bien Ri et R2 forment ensemble une channe tétraméthylène, pentaméthylène, méthyl-3 aza-3 pentaméthylène ou oxa-3 pentaméthylène. Les sels d'addition que peuvent former ces composés avec des acides font également partie de l'invention. Les composés préférés de l'invention sont ceux pour lesquels X représente un atome de chlore, le groupe méthyle ou le groupe méthylthio, en position 4, Y représente un atome d'hydrogène, R1 et R2 représentent chacun, indépendamment l'un et l'autre, un atome d'hydrogène ou le groupe méthyle. Les composés de l'invention peuvent être préparés selon le schéma de la page suivante. On soumet d'abord la quinoléine de formule (II) è l'action d'une dAbromo-acétophénone portant le substituant X défini ci-dessus. La réaction a lieu Åa chaud dans un solvant tel que le chlorure de méthylène ou le dichloro-1,2 éthane. On obtient un composé ionique de formule (III) que l'on cyclise en présence d'acétate d'ammonium dans un solvant organique acide tel que l'acide acétique ou propionique, à la tempé EMI2.1 rature de 90 C, pour obtenir le composé de formule (IV). On fait réagir. le composé obtenu (IV) avec de l'acide glyoxylique dans un solvant tel que l'acide acétique à 80 C. On acétyle l'hydroxy-acide obtenu (V) à l'aide d'anhydride acétique en présence de pyridine puis on le transforme en oWacétoxy-acétamide (VI) via l'imidazolide préparé in situ. On désacétyle le composé (VI) en -hydroxy-acétamide (VII) par traitement avec du carbonate de potassium dans de 1 'éthanol. On fait réagir le composé (VII) avec du chlorure de sulfonyle SOCl2 dans un solvant chloré tel que le dichlorométhane pour obtenir le composé chloré (VIII) que l'on réduit à l'aide de Rongalite# dans du chlorure de méthylène en composé (I). Les exemples suivants illustrent l'invention. Les microanalyses et les spectres IR et RMN confirment la structure des composés (I). Exemple 1 N-méthyl (méthyl-4 phényl)-2 dihydro-4,5 imidazotl,2-a] quinoléine-l-acétamide. 1.1. Bromure de [(méthyl-4 phényl)-2 oxo-2 éthyl -1 quinoléinium. On dissout 110 g (0,516 mole) dld-bromo-para-méthyl- acétophénone et 61 ml (0,516 mole) de quinoléine dans 500 ml de chlorure de méthylène. On chauffe la solution à la température du reflux pen dant 1 heure puis on la dilue avec 300 ml d'éther et on la refroidit. On obtient, après filtration et séchage du précipité, un solide jaune. F = 220-2210C. 1.2. (méthyl-4 phényl)-2 dihydro-4,5 imidazo[1,2a] quinoléine. On mélange, dans 50 ml d'acide acétique, 17,1 g (0,05 mole) de sel quaternaire obtenu en 1.1 et 25 g d'acé tate diammonium. On chauffe cette suspension pendant 3 heures h 90 C, puis la refroidit et la dilue au moyen de 200 ml d'eau. On filtre le précipité brun formé et le reprend entre l'eau et le chlorure de méthylène. On traite ce mélange biphasique avec un excès de NaOH 1N Jusqu'à pH > 8 ; on décante la phase organique, la sèche sur Na2SO4, la filtre et concentre le filtrat sous pression réduite. On fait recristalliser le résidu d'évaporation dans du pentane. On obtient ainsi la (méthyl-4 phényl)-2 dihydro-4,5 imidazo [1,2-a3 quinoléine (IV). F = 91-92 C (décomposition). 1.3. Acide i-hydroxy (méthyl-4 phdnyl)-2 dihydro-4,5 imidazo [1,2-a]quinoléine-1-acétique On chauffe, 6. heures à 80aC, un mélange de 29 g (0,112 mole) de dihydro-4,5 imidazoI,2a]quinoléine obtenue en 1.2., de 16,3 g (0,225 mole) d'acide glyoxylique et de 550 ml d'acide acétique. On concentre la solution sous pression réduite et reprend le résidu d'évaporation par de l'eau. L'acide cristallise, on le filtre, le lave à l'eau puis au THF et à l'éther. On le sèche sous vide. On obtient l'&alpha;-hydroxy-acide (V). F = 178-181DC (decomposition). 1.4. A-hydroxy N-méthyl (méthyl-4 phényl)-2 dihydro-4,5 imidazo [1,2-a]quinoléine-1-acétamide 1.4.1. On dissout 16,5 g (0,049 mole) d'&alpha;-hydroxy-acide dans 300 ml d'un mélange 50/50 de pyridine et d'anhy dride acétique. On agite ce mélange une nuit à la température ambiante puis on le concentre sous pres sion réduite. Le résidu d'évaporation cristallise par traitement à l'éther. On obtient un produit que l'on utilise directement pour l'étape suivante. 1.4.2. On fait réagir 16,5 g (0,045 mole) d'&alpha;-acétytoxi- acide ainsi obtenu et 9,5 g (0,058 mole) de carbonyl diimidazole dans 200 ml de THF sec. En fin de déga gement gazeux, on porte la solution 1 heure à 500C puis la refroidit et la traite par un excès de méthylamine gazeuse sèche. On concentre le mélange réactionnel sous pression réduite, reprend le résidu entre l'eau et le chlorure de méthylène et le traite au K2CO3. On agite ce mélange 3 heures à la tempé rature ambiante puis le décante. On sèche la phase organique au Na2S04, la filtre et évapore le filtrat sous pression réduite. On purifie le mélange obtenu par chromatographie sur silice et le fait cristal liser dans de l'éther. On obtient l' > -acétyloxy- acétamide (VI) que l'on désacétyle directement sans autre purification. 1.4.3. On traite l' > -acétyloxy-acétamide (VI) par 25 g de K2C03 dans 100 ml de méthanol aqueux à 50 %. On maintient l'agitation toute la nuit. On concentre la solution, reprend le résidu solide à l'eau, le filtre et le lave à l'eau jusqu'à pH neutre des eaux de lavage, puis le lave à l'éther et le sèche. On obtient l'S-hydroxy-acétamide (VII). F = 209-2110C. 1.5. N-méthyl (méthyl-4 phényl)-2 dihydro-4,5 imidazo[1,2-az quinoléine-l-acétamide On traite 4,0 g (0,0115 mole) d'.)(-hydroxy-acétamide (VII) par 25 ml de SOC12 dans 125 ml de chlorure de méthylène à la température ambiante pendant une nuit. On évapore les résidus volatiles. On obtient le chlorhy drate de l'ok-chloro-acétamide (VIII). On dissout 100 g (0,0115 mole) de ce composé dans 150 ml de CH2C12. On traite cette solution par 5,3 g (0,0345 mole) de Rongalit à la température ambiante pendant 24 heures. En fin de réaction, on filtre le mélange, concentre le filtrat sous pression réduite et traite le résidu d'éva- poration avec NaHC03 aqueux. Après plusieurs lavages h l'eau, on filtre le résidu solide et le sèche. On puri fie le mélange brut par chromatographie puis le fait recristalliser dans de l'acétonitrile. On obtient l'amide (I). F = 226-B0C. Exemple 2 N,N-diméthyl (méthyl-4 phényl)-2 dihydro-4,5 imidazo [1,2-a] quinoléine-l-acétamide. 2.1. i-hydroxy N,N-diméthyl (méthyl-4 phényl)-2 dihydro-4,5 imidazo 1,2-alquinoléine-l-acétamide 2.1.1. On fait réagir 16,5 g (0,049 mole) d'3(-acétyloxy- acide obtenu sous 1.4.1. avec 9,5 g (0,0585 mole) de carbonyldilmidazole dans 200 ml de THF sec. En fin de dégagement gazeux, on porte la solution à 500C pendant 1 heure puis la refroidit et la traite par un excès de diméthylamine gazeuse sèche. On agite le mélange plusieurs heures puis le concentre sous pression réduite. On traite le résidu d'évaporation par NaHC03 aqueux et extrait l'd-acétyloxy-amide au CH2C 12 On le purifie par chromatographie sur silice. On obtient une huile. 2.1.2. On traite l'huile obtenue précédemment par 45 g de K2C03 dissous dans 100 ml de CH3OH à la température ambiante pendant 40 heures. Après évaporation de l'eau et du méthanol, on reprend le résidu entre l'eau et le chlorure de méthylène. On décante la phase organique, la sèche au Na2504 et la filtre. On concentre le filtrat sous pression réduite. On fait cristalliser l'huile résiduelle dans de l'éther. On obtient l' & hydroxy-amide (VII). F = 169-700C. 2.2. N,N-diméthyl (méthyl-4 phényl)-2 dihydro-4,5 imidazo E,2-a] quinoléine-l-acétamide On traite 4 g (0,0115 mole) d'd-hydroxy-acétamide (VII) par 25 ml de SOC12 dans 125 ml de CH2C12 à la température ambiante pendant une nuit. Après évaporation du solvant et de l'excès de SOC12, on obtient le chlorydrate de l'd-chloro-acétamide brut que l'on dissout dans 150 ml de CH2C12. On traite cette solution par 5,3 g (0,0345 mole) de Rongalite à la température ambiante pendant 24 heures. En fin de réaction, on filtre la suspension, concentre le filtra t sous pression réduite et traite le résidu d'évaporation au NaHCO3 aqueux. On extrait le solide insoluble par CH2C12 et le purifie par chromatographie (silice). On le fait recristalliser dans de l'acétate d'éthyle. On obtient l'acétamide (I). F = 206-2070C. rableau EMI8.1 EMI8.2 <tb> Composé <SEP> Y <SEP> X <SEP> R1 <SEP> R2 <SEP> F( C) <SEP> <tb> <SEP> 1 <SEP> H <SEP> 4-CH3 <SEP> H <SEP> CH3 <SEP> 226-8 <tb> <SEP> 2 <SEP> H <SEP> 4-CH3 <SEP> CH3 <SEP> CH3 <SEP> 206-7 <tb> <SEP> 3 <SEP> H <SEP> 4-C1 <SEP> H <SEP> CH3 <SEP> 236-7 <tb> <SEP> 4 <SEP> H <SEP> 4-Cl <SEP> CH3 <SEP> CH3 <SEP> 193-4 <tb> <SEP> 5 <SEP> H <SEP> 4-SCH3 <SEP> H <SEP> CH3 <SEP> 245-7 <tb> Les composés de l'invention ont fait l'objet d'essa1s phUaYgaV cologiques qui ont mis. en évidence leur intérêt comme substances à activités thérapeutiques. Antagonisme vis-à-vis des convulsions cloniques induites par le Cardiazole chez la souris. L'essai est inspiré du protocole décrit par Goodman et al., J. Pharm. Exp. Ther., 108, 168-176. Les souris reçoivent les produits à tester, ou le solvant seul, 30 minutes (voie i.p.) avant l'injection de 35 mg/kg de Cardiazole par voie intraveineuse. Les animaux sont ensuite observés pendant une heure et, pour chaque lot, le pourcentage de souris présentant des convulsions cloniques est noté (100 % de convulsions cloniques et 10 à 20 % de convulsions toniques chez les animaux de contrôle). Pour chaque dose, on calcule le pourcentage de protection par rapport aux animaux de centrale, ce qui permet de déterminer graphiquement la DA50, dose qui protège 50 S des animaux vis-à-vis des effets convulsivants du Cardiazol. Les DA50 des composés de l'invention se situent entre 0,1 et 30 mg/kg pour la voie intrapéritonéale et entre 0,1 et 30 mg/kg pour la voie orale. Test "d'enfouissement" chez la souris ("Burying test"). Ce test est inspiré de la méthode décrite par Pinel J.P.J., Treit D., Ladak F. et MacLennan A.J. dans Animal learning and behavior, 8,447-451, (1980). La présence de corps étrangers dans l'environnement habituel d'un animal constitue une situation aversive à laquelle l'animal réagit en enfouissant l'objet de l'agression (billes de verre) dans la sciure de sa cage. Les anxiolytiques ont pour effet de diminuer l'appréhension causée par la présence étrangère : les animaux enfouissent moins. On compte alors le nombre de billes restées non enfouies. Les produits à étudier sont administrés à des souris mâles de souche CD1 (Charles River) 30 minutes (voie intrapérito orale) ou 60 minutes (voie orale) avant que ces dernières soient placées dans des cages contenant 25 billes de verre. Au bout de 30 minutes on compte le nombre de billes restées non enfouies. Un pourcentage est calculé entre les animaux traités et les animaux témoins. On détermine ainsi la DA50, dose active 50%, qui est la dose de composé (en mg/kg) diminuant de moitié le nombre de billes enfouies, en comparaison avec les animaux témoins. Les DA50 des composés de l'invention se situent entre 0,3 et 30 mg/kg par voie intrapéritonéale. Test de conflit de la boisson chez le rat Ce test est décrit par Vogel J.R., Beer B. et Clody D.E. dans Psychopharmacologia, 21, 1-7, (1971) Des rats mâles Wistar (IFFA Credo) sont utilisés. L'eau de boisson leur est retirée 24 h avant le test. Le jour du test, 30 minutes après traitement par voie intrapéritonéale avec les composés de l'invention, chaque rat est placé dans une cage en matière plastique transparente (24 x 20 x 21 cm) à plancher grillagé électrifiable. De l'eau de boisson est distribuée par l'intermédiaire d'une pipette sortant de 2 cm d'une paroi de la cage et placée à 3 cm au dessus du plancher de la cage. Après une exploration de 10 à 90 secondes, l'animal trouve la pipette et commence à boire. Après avoir donné 20 coups de langue (enregistrés par un anxiomètre OMNITECH), le rat reçoit, au niveau de la langue un choc électrique de 0,07 mA (délivré par l'anxiomètre) qui s'arrête lorsque le rat quitte la pipette. Une session de 3 minutes commence après un premier choc, ltanimal continuant de recevoir un choc tous les 20 coups de langue jusqu'à ce qu'il s'arrête ou jusqu'à la fin de la session. Dans ces conditions expérimentales, les animaux de contrôle acceptent, en moyenne, 3 à 6 chocs. Le nombre de chocs obtenus avec les animaux traités est noté, et on compare ce nombre avec celui des animaux témoins par un test de Dunett. On détermine ainsi la DEM, dose efficace minimale, qui est la première dose augmentant de façon significative le nombre de chocs acceptés par un animal, par rapport aux animaux témoins. Les DEM se situent entre 3 et 100 mg/kg par voie intrapéritonéale. Action sur l'électrocorticogramme du rat curarisé ventilé. L'activité sédative ou hypnotique des composés a été déterminée par l'observation de leur action sur l'électrocorticogramme du rat selon la méthode décrite par H. Depoortere, Rev. E.E.C. Neurophysiol.,10, 3, 207-214 (1980) et par H. Depoortere et H. Decobert, J. Pharmacol. (Paris), 14, 2, 195-265 (1983). Les produits à étudier ont été administrés par voie intrapéritonéale aux doses croissantes de 1 à 30 mg/kg. ils induisent des tracés de sommeil à partir de doses allant de 3 à 100 mg/kg. Test de Koster. L'activié analgésique a été montrée dans le test de Koster et al ("writhing test" à l'acide acétique chez la souris), Fed. Proc., 18, 412, 1959. On administre par voie orale, aux souris à jeun, le composé à tester en solution dans du Tween 80 à 1 Z, à raison de 0,2 ml par 20 g de poids corporel ; au bout de 30 mn on administre l'acide acétique (en solution à 0,6 % dans un mélange carboxyméthyl-cellulose et tween 80, à raison de 10 ml par kg de poids corporel) par voie intrapéritonéale. On note le nombre total de contorsions pendant 15 mn. On détermine le pourcentage de protection par rapport à un lot témoin et on calcule la DA 50 par voie graphique (dose qui protège 50Z des animaux). La DA 50 des composés de l'invention va de 5 à 50 mg/kg p.o. Test anti-ulcère de stress La technique utilisée est celle de Senay et Levine, Proc. Soc. Exp. Biol. 1967, 124, 1221-1223, Peptic Ulcers, sur des rats Wistar femelles pesant 180-210 g, tenus à Jeun depuis 20 heures, répartis en blocs randomisés. Les animaux sont mis en contention dans des bottes cylindriques de 20 cm x 5 cm et placés dans une chambre froide dont la température est maintenue entre 2 et 40C. Les composés à étudier sont administrés par voie orale raison de 10, 30 et 100 mg/kg immédiatement avant la mise en contention, les rats témoins recevant seulement le placébo. 2 heures plus tard, les animaux sont sacrifiés par inhalation de chloroforme. Les estomacs sont prélevés et le degré d'ulcération est noté. Les composés de l'invention diminuent significativement les ulcères de stress. Les résultats de ces différents tests montrent que les composés de l'invention possèdent des propriétés anxiolytiques, inductrices de sommeil, hypnotiques, anticonvulsivantes, analgésiques et sntiulcères ; les composés de l'invention sont utiles pour le traitement des états d'anxiété, des troubles du sommeil et autres affections neurologiques et psychiatriques, pour le traitement des troubles de la vigilance, en particulier pour lutter contre les troubles du comportement imputables à des dommages vasculaires cérébraux et à la sclérose cérébrale en gériatrie, pour le traitement des absences dues à des traumatismes crâniens et pour le traitement des encéphalopathies métaboliques ainsi que pour le traitement des algies, de la douleur et des ulcères. Les composés de l'invention peuvent être présentés sous toute forme appropriée pour l'administration par voie orale ou parentérale, par exemple sous forme de comprimés, de dragées, de gélules, de solutions buvables ou injectables etc, en association avec tout excipient approprié. La posologie quotidienne peut aller de 1 à 100 mg.

Claims: Revendications pour les états contractants : BE, CH, DE, FR, GB, IT, LI, LU, NL, SE I. Dérivés d'imidazotl,2-aZquinoléines répondant à la formule (I) EMI13.1 dans laquelle X représente l'hydrogène, un halogène ou un groupe (C1, 4)alkyle, (Cl,qlalcoxy (Ci-4)alkylthio, méthylsulfonyle, amino, (C1-4)alkylamino, di-(C1-4)alkylamino nitro ou trifluoroalkyle, Y représente l'hydrogène, un halogène ou un groupe méthyle en position 6, 7 ou 8 et R1 et R2 pris séparément, représentent chacun l'hydrogène ou un groupe (C16ialkyle, ou bien R1 et R2 forment ensemble une chaîne tétraméthylène, pentamé méthylène, méthyl-3 -aza-3 pentaméthylène ou oxa--3 pentaméthy lène, ainsi que leurs sels d'addition acceptables en pharmacologie. 2. Dérivés selon la revendication 1, caractérisés par le fait que X représente un atome de chlore1 le groupe méthyle ou le groupe méthylthio, en position 4, Y représente un atome d'hydrogène, et R1 et R2 représentent chacun, indépendamment l'un et l'autre, un atome d'hydrogène ou le groupe méthyle. 3. Procédé de préparation de composés selon la revendication i, procédé caractérisé en ce que l'on soumet d'abord la quinoléine de formule (Il) EMI14.1 a l'action d'une a-bromo-acétophénone portant le substituant X défini ci-dessus, à chaud dans un solvant tel que le chlorure de méthylène ou le dichloro-1,2 éthane on obtient un composé ionique de formule (III) EMI14.2 que l'on cyclise en présence d'acétate d'ammonium dans un solvant organique acide tel que l'acide acétique ou propionique, à la température de 90"C, pour obtenir le composé de rormule (IV) EMI14.3 on fait réagir le compose obtenu (IV) avec de l'acide glyoxy iique dans un solvant tel que l'acide acétique à 80"C on acétyle l'a-hydroxy-acide obtenu (V) EMI15.1 a l'aide d'anhydride acétique en présence de pyridine puis on le transforme en a-acétyloxy-acétamide EMI15.2 via l'imidazolide préparé in situ ; on désacétyle le composé tVI) en a-hydroxy-acétamide (VII) EMI15.3 par traitement avec du carbonate de potassium dans de l'éthanol ; on fait réagir le composé (VII) avec du chlorure de sulfonyle SOC12 dans un solvant chloré tel que le dichlorométhane pour obtenir le composé chloré (VIII) EMI16.1 que l'on réduit a l'aide de RongaliteR dans du chlorure de méthylène en composé (I). 4. Médicament, caractérisé en ce qu'il est constitué par un composé selon l'une quelconque revendications 1 et 2. 5. Composition pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle contient un composé selon l'une quelconque revendications 1 et 2, en association avec un excipient approprié. Revendications pour les états contractants : AT, ES, GR 1. Procédé de préparation de dérivés d'imidazo[1,2-a]quino- léines répondant à la formule (I) EMI17.1 dans laquelle X représente l'hydrogène, un halogène ou un groupe (C1 4)alkyle, (C1-4)alcoxy (C1-4)alkylthio, méthylsulfonyle, amino, (Cl¯4)alkylamino, di-(C7-4)alkylamino, nitro ou trifluoroalkyle, Y représente l'hydrogène, un halogène ou un groupe méthyle en position 6, 7 ou 8 et R1 et R2 pris séparément, représentent chacun l'hydrogène ou un groupe (C16)alkyle, ou bien Rl et R2 forment ensemble une chaîne tétraméthylène, pentaméthylène, méthyl-3 aza-3 pentaméthylène ou oxa-3 pentaméthylène, procédé caractérisé en ce que l'on soumet d'abord la quinoléine de formule (II) EMI17.2 a l'action d'une a-bromo-acétophénone portant le substituant X défini ci-dessus, à chaud dans un solvant tel que le chlorure de méthylène ou le dichloro-1,2 éthane on obtient un composé ionique de formule (III) EMI18.1 que l'on cyclise en présence d'acétate d'ammonium dans un solvant organique acide tel que l'acide acétique ou propionique, à la température de 90 C, pour obtenir le composé de rormule (IV) EMI18.2 on fait réagir le composé obtenu (IV) avec de l'acide glyoxylique dans un solvant tel que l'acide acétique à 800C on acétyle l'a-hydroxy-acide obtenu (V) EMI18.3 à l'aide d'anhydride acétique en présence de pyridine puis on le transforme en a-acétyloxy-acétamide EMI19.1 via l'imidazolide préparé in situ ; on désacétyle le composé (VI) en a-hydroxy-acétamide (VII) EMI19.2 par traitement avec du carbonate de potassium dans de méthanol ; on fait réagir le composé (VII) avec du chlorure de sulfonyle SOC 12 dans un solvant chloré tel que le dichlorométhane pour obtenir le composé chloré (VIII) EMI19.3 que l'on réduit à l'aide de Rongalit dans du chlorure de méthylène en composé (I). 2. Procédé selon la revendication 1, caractérisés par le fait que X représente un atome de chlore, le groupe méthyle ou le groupe méthylthio, en position 4, Y représente un atome d'hydrogène, et R1 et R2 représentent chacun, indépendamment l'un et l'autre, un atome d'hydrogène ou le groupe méthyle.

Inventors: DE PERETTI, DANIELE, GEORGE, PASCAL, de Peretti, Danièle
Applicants: SYNTHELABO
Application year: 1987
Main classification: C07D471
IPC codes: C07D471, A61P25, A61P1, A61K31