PROCESS FOR THE PREPARATION OF CARBOXYLIC-ACID AMIDES

Abstract: Amines (I) are acylated with carboxylic acid 2-benzothiazolylthio esters (A) by using (I) in the form of an acid addition salt. Pref. (I) is a 7-aminocephalosporin or 6-aminopenicillin deriv. (I) and (A) are of formulae: R1 = H or standard blocking gp.; R2 = H or usual 3-substd. for cephalosporins; R3 = lower alkyl, alkanyl or alkanoyl, or -A'-COOR'; A' = lower alkylene; R' = conventional protecting gp.; Q = C-bonded heteroaromatic gp. Pref. (I) is methylene (6R, 7R)-7-amino-3- ((5-methyl-2H-tetrazol-2-yl)methyl -8-oxo-5-thia-1-azobicyclo(4,2,0) oct-2-ene-2-carboxylate -pivalate (Ia) and (A) is (Z)-2-(2-amino -4-thiazolyl-2-(methoxy amino)acetic acid 2-benzothiazolylthio ester (A'). (Ia) is pref. used as its salts with p-toluenesulphonic acid of HCl. Reaction is at 0-60, pref. 15-30 deg. C using as solvent lower alcohol, halogenated lower hydrocarbons or lower N,N-dialkyl-fatty amides, esp. dichloromethane (DCM).

Description: <U>Verfahren zur Herstellung von</U> Carbonsäureamiden Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Carbonsäureamiden durch Acylierung von Aminen mit 2-Benzothiazolylthioestern von Carbonsäuren, das dadurch gekennzeichnet ist, dass man das Amin in Form eines Säureadditionssalzes zur Umsetzung bringt. Die Acylierung von Aminen mit 2-Benzothiazolylthioestern ist eine an sich bekannte Methode .zur Zerstellung von Carbonsäureamiden. Bei dieser Methode wird das Amin in Form der freien Base zur Umsetzung gebracht, wobei man häufig noch eine zusätzliche organische Base, in der Regel ein tertiäres Amin, zum Reaktionsgemisch gibt, um den Reaktions ablauf zu beschleunigen. In Fällen in denen man ein Säure additionssalz eines Amins als Ausgangsstoff verwendet hat, war man bisher der Meinung, dass man mindestens ein Aequiva- lent einer organischen Base, in der Regel eines tertiären Amins, dem Reaktionsgemisch beifügen müsse, um das Säure additionssalz in die reaktive Form, d.h. in die freie Base überzuführen. Es wurde nun überraschenderweise gefunden, dass Säure additionssalze von Aminen direkt mit 2-Benzothiazolylthio- estern von Carbonsäuren umgesetzt werden können, d.h. dass es nicht notwendig ist, das Säureadditionssalz des Amins vorgängig mit einer organischen Base zu neutralisieren, um die reaktive Form, nämlich das freie Amin, freizusetzen. Wie die weiter unten folgenden Beispiele belegen, ist das erfin- dungsgemässe Verfahren nicht auf bestimmte 2-Benzothiazolyl- thioester oder auf bestimmte Säureadditionssalze von Aminen beschränkt. Es ist vielmehr allgemein anwendbar. Das erfindungsgemässe Verfahren .ist insbesondere dann von grossem Vorteil, wenn das Amin in Form der freien Base nicht besonders stabil ist, was insbesondere bei 7-Amino- -cephalosporinderivaten häufig der Fall ist. Mit<B>dem</B> erfin- dungsgemässen Verfahren können 7-Acylamino-cephalosperin- derivate in guter Ausbeute und in grosser Reinheit herge stellt werden. Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind demnach ein Verfahren zur Acylierung von Aminen mit 2-Benzothiazolyl- thioestern von Carbonsäuren, das dadurch gekennzeichnet ist, dass man das Amin in Form eines Säureadditionssalzes zur Umsetzung bringt, sowie die Anwendung dieses Verfahrens zur Herstellung von Carbonsäureamiden, insbesondere von anti mikrobiell wirksamen 7-Acylamino-cephalosporinderivaten. Wie bereits erwähnt, ist das erfindungsgemässe Verfahren Jedoch nicht auf bestimmte Amine beschränkt. Es können bei spielsweise auch 6-Amino-penicillinderivate oder auch ein fache aliphatische, alicyclische oder aromatische Amine, wie Anilin. erfolgreich acyliert werden. Das erfindungsgemässe Verfahren kann in jedem ineriten organischen Lösungsmittel durchgeführt werden, in welchem die Ausgangsstoffe mindestens teilweise löslich sind. Als Lösungsmittel kommen beispielsweise die nachfolgend aufge- führten in Frage: Halogenierte niedere Kohlenwasserstoffe, wie Methylenchlorid, Chloroform und Tetrachlorkohlenstoff, niedere N,N-Dialkylfettsäureamide, wie N,N-Dimethylacetamid und N,N-Dimethylformamid, niedere Alkohole, wie Methanol und Aethanol, niedere Dialkyläther, wie Diäthyläther, Dimethyl- äther und t-Butylmethyläther, niedere cyclische Aether, wie Tetrahydrofuran und Dioxan, niedere Mono- und Dialkyläther von Alkandiolen, wie Aethylenglykoldiäthyläther und Aethy- lenglykolmonomethyläther, niedere Dialkylketone, wie Aceton und Methyläthylketon, Dimethylsulfoxid, Mischungen der vorerwähnten Lösungsmittel und dergleichen. Bevorzugte Lösungsmittel sind die halogenierten niederen Kohlenwasserstoffe, insbesondere die chlorierten niederen Kohlenwasserstoffe, die niederen Alkohole und die niederen N,N-Dialkylfettsäureamide. Ein ganz besonders bevorzugtes Lösungsmittel ist Methylenchlorid. Das erfindungsgemässe Verfahren kann in einem weiten Temperaturbereich durchgeführt werden. Es kann beispiels weise in einem Bereich von etwa 0 C bis etwa 60 C durchge führt werden. Die Umsetzung wird vorzugsweise in einem Temperaturbereich von etwa 15 C bis etwa 30 C durchgeführt, wobei man in einer ganz besonders bevorzugten Ausführungs form bei Raumtemperatur arbeitet. Als Säureadditionssalze kommen sowohl Salze mit anorga nischen als auch Salze mit organischen Säuren in Betracht. Vorzugsweise verwendet man Säureadditionssalze mit aromati schen oder aliphatischen Sulfonsäuren oder Mineralsäuren. In einer besonders bevorzugten Ausführungsform verwendet man Säureadditionssalze mit p-Toluolsulfonsäure oder Salzsäure. Als Amine verwendet man vorzugsweise eine Verbindung der allgemeinen Formel EMI0004.0001 worin R1 Wasserstoff oder eine für die Blockierung der 4-Carboxygruppe von Cephalosporinen übliche Gruppe und R2 Wasserstoff oder eine für die 3-Stellung von Cephalosporinen übliche Gruppe bedeuten. In einer besonders bevorzugten Ausführungsform verwendet man Amine der obigen Formel I, worin R1 Wasserstoff oder die Gruppe -A-OCOR. A niederes Alkyliden. R niederes Alkyl oder niederes Alkoxy, R2 Wasserstoff, Halogen, niederes Alkyl. niederes Alkenyl, niederes Alkanoyloxyalkyl. niederes Azidoalkyl, niederes Carbamoyloxyalkyl oder die Gruppe <B>-CH</B> 2-S-Q, -CH=CH-S-Q oder<B>-CH</B> 2-Q, . Q eine über ein Kohlenstoffatom gebundene heterocyclische Gruppe und QI eine über ein Stickstoffatom gebundene. N-haltige heterocyclische Gruppe bedeuten, wobei es sich bei den heterocyclischen Gruppen um bei Cephalosporinen übliche Gruppen handelt. Als 2-Benzothiazolylthioester von Carbonsäuren verwendet man vorzugsweise eine Verbindung der allgemeinen Formel EMI0004.0028 worin R3 niederes Alkyl, niederes Alkenyl, niederes Alkanoyl oder die Gruppe -A'-COOR', A' niederes Alkylen, R' eine in der Cephalosporinchemie übliche Carboxy- schutzgruppe und Q" eine über ein Kohlenstoffatom gebundene heteroaromatische Gruppe bedeuten, wobei es sich bei den heteroaromatischen Gruppen um bei 7-Oxy- iminoacetylamino-Cephalosporinen übliche Gruppen handelt. In einer besonders bevorzugten Ausführungsform verwendet man eine Verbindung der obigen Formel 1I, worin R3 Methyl oder die Gruppe -A'-COOR', A' Methylen oder 2,2-Propylen, R' t-Butyl und Q" 2-Amino-4-thiazolyl oder 2-Furanyl bedeuten. Bei der Umsetzung eines säureadditionssalzes eines Amins der Formel I mit einer Verbindung der Formel II erhält man zunächst eine Verbindung der allgemeinen Formel EMI0005.0024 worin Rl, R2, R3 und Q" obige Bedeutung besitzen, oder, sofern eine zur Salzbildung befähigte Aminogruppe vorhanden ist, das entsprechende Säureadditionssalz davon. Bei diesen Verbindungen handelt es sich um bekannte Verbin dungen, welche antimikrobielle Eigenschaften besitzen oder welche nach bekannten Methoden in antimikrobiell wirksame Verbindungen übergeführt werden können. Bei den antimikrobiell wirksamen 7-Acylamino-cephalo- sporinderivaten, welche in einer bevorzugten Ausführungsform erfindungsgemäss hergestellt werden können, handelt es sich um die Verbindungen der allgemeinen Formel EMI0006.0001 worin R4 Wasserstoff, niederes Alkyl, niederes Alkenyl oder die Gruppe -A'-COOH bedeutet, und R1, R2, Ag und Q" obige Bedeutung besitzen, und die pharmazeutisch annehmbaren Salze davon. In einer ganz besonders bevorzugten Ausführungsform verwendet man als Amin Methylen (6R,7R)-7-amino-3-[(5- -methyl-2H-tetrazol-2-yl)methyl]-8-oxo -5-thia-i-azabicyclo- [4.2.0]oct-2-en-carboxylat-pivalat und als Benzthiazolyl- thioester den (Z)-2-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-(methoxyimino)- essigsäure -2-benzthiazolylthioester, wobei man ein Säure additionssalz von Methylen (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-Amino-4-thia- zolyl) -2-(methoxyimino)acetamido]-3-[(5-methyl-2H-tetrazol -2-yl)methyl]-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo[4.2.0]oct-2 -en-car- boxylat-pivalat erhält. Im Rahmen der vorliegenden Erfindung bezeichnet der Ausdruck "nieder" Reste und Verbindungen mit bis zu 7, vorzugsweise bis zu 4 Kohlenstoffatomen. Der Ausdruck "Alkyl" für sich allein genommen oder in Kombinationen, wie Alkoxy, Alkylen, Alkyliden und Azidoalkyl. bezeichnet gerad- kettige oder verzweigte, gesättigte Kohlenwasserstoffreste, wie Methyl, Aethyl, Isopropyl und s-Butyl. Der Ausdruck "Alkenyl" bezeichnet geradkettige und verzweigte, unge sättigte Kohlenwasserstoffreste, wie Allyl. Der Ausdruck "Alkanoyl" bezeichnet geradkettige oder verzweigte Fett säurereste, wie Acetyl. Der Ausdruck "heteroaromatische Gruppe" bezeichnet vorzugsweise monocyclische heteroaromatische Gruppen, welche als Heteroatome vorzugsweise ein Sauerstoff- oder Schwefel atom und/oder 1-4 Stickstoffatome enthalten. Sie sind vor zugsweise 5- oder 6-gliedrig. Sie können gegebenenfalls substituiert sein, wobei als Substituenten beispielsweise Amino- und niedere Alkylgruppen in Frage kommen. 2-Furanyl, 2-Amino-4-thiazolyl und 5-Methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl sind Beispiele für heteroaromatische Gruppen. Der Ausdruck "heterocyclische Gruppe" bezeichnet vorzugsweise monocyclische, insbesondere 5- und 6-glie- drige, partiell ungesättigte oder aromatische heterocycli- sche Gruppen, welche als Heteroatome vorzugsweise ein Sauerstoff- oder Schwefelatom und/oder 1-4 Stickstoffatome enthalten, oder bicyclische, insbesondere 8- bis 10-glie- drige, partiell ungesättigte oder aromatische heterocycli- sche Gruppen, welche als Heteroatome vorzugsweise ein Sauerstoff- oder Schwefelatom und/oder 1-5 Stickstoffatome enthalten. Diese Gruppen sind vorzugsweise unsubstituiert oder durch Hydroxy, Oxo, niederes Alkyl und/oder niederes Oxoalkyl substituiert. Der Ausdruck "N-haltige heterocyclische Gruppe" bezeich net vorzugsweise gesättigte, partiell ungesättigte und aro matische heterocyclische Gruppen, welche bis zu 4 Stick stoffatome als Heteroatome enthalten. Sie sind vorzugsweise 5- oder 6-gliedrig und können noch durch einen 5- oder 6-gliedrigen Cycloalkan- oder Benzolring anneliert sein. Sie sind vorzugsweise unsubstituiert oder durch niederes Alkyl oder Carbamoyl substituiert. Das Stickstoffatom, über welches die N-haltige heterocyclische Gruppe gebunden ist, kann auch quaternär substituiert sein. 5-Methyl-2-tetrazolyl und Pyridinium-1-yl sind Beispiele für N-haltige het6rocy- clische Gruppen. Die nachfolgenden Beispiele dienen der näheren Erläute rung der vorliegenden Erfindung, ohne diese jedoch einzu schränken. <U>Beispiel 1</U> a) Man suspendiert 8,77 g (6R,7R)-7-Amino-3-methyl-8-oxo-5- -thia-l-azabicyclo[4.2.0]oct -2-en-2-carbonsäure in 60 ml Aceton, versetzt innerhalb von 15 Minuten bei 20-25 unter Rühren mit 6,3 g 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en (DBU), gibt zur entstandenen Lösung bei 15 10,6 g Pivaloyloxy- methyljodid und rührt 15 Minuten ohne Kühlung. Dann werden 250 ml n-Butylacetat dazugegeben, worauf man vom auskristal lisierten DBU-Hydrojodid abnutscht und mit 50 ml n-Butylace- tat nachwäscht. Das gelbe Filtrat wird zweimal mit 125 ml ges. Kochsalzlösung gewaschen und durch ein Faltenfilter filtriert. Am Wasserstrahlvakuum werden bei 35 100 ml Lösungsmittel abdestilliert. Die Lösung wird nochmals fil triert und unter Rühren mit 8,4 g p-Toluolsulfon- säure#H20 versetzt, wobei das Produkt auskristallisiert. Nach Rühren während 30 Minuten wird abgenutscht, mit n-Butylacetat und n-Hexan gewaschen und über Nacht im Wasserstrahlvakuum bei 35 getrocknet. Man erhält 18,5 g (92.36$) Methylen-(6R,7R)-7-amino-3-methyl-8-oxo-5-thia -1-azabicyclo[4.2.Ojoct-2-en-2-carboxylat-pivalat p-Toluol- sulfonat als weisse Kristalle (C 14 H 20 N 2 O 5 S# C7 H8 S03: MG: 500, 581). EMI0008.0029 Mikroanalyse: <SEP> Ber. <SEP> Gef. <tb> C <SEP> 50,39 <SEP> 50,45 <tb> H <SEP> 5,64 <SEP> 5,78 <tb> N <SEP> 5,60 <SEP> 5,44 b) 10,02 g Methylen (6R,7R)-7-amino-3-methyl-8-oxo-5-thia -1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carboxylat-pivalat p-Toluol- sulfonat werden in<B>100</B> ml Methylenchlorid gelöst, worauf man mit 7,0 g S-(2-Benzothiazolyl)-2-amino-4-thiazol-thio- glyoxylat (Z)-O-methyloxim versetzt, während 1,5 Stunden bei 20-25 rührt, die entstandene Lösung zweimal mit je 50 ml 5-proz. Natriumacetatlösung und einmal mit 50 ml Wasser wäscht, durch ein Faltenfilter filtriert und im Wasser strahlvakuum bei 30 eindampft. Der Rückstand wird in 100 ml Isopropanol unter Zusatz von 4,5 ml 5,2N-Salzsäure in Iso- propanol gelöst. Man rührt während 15 Minuten bei 20-25 , wobei massive Kristallisation eintritt. Man tropft innerhalb von 30 Minuten<B>100</B> ml n-Hexan unter Rühren dazu, filtriert vom auskristallisierten Material ab, wäscht mit Isopropanol/ n-Hexan (1:1) und n-Hexan und trocknet über Nacht im Wasser strahlvakuum bei 40 . Man erhält 10,25 g (93,5%) Methylen- -(6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-4-thiazolyl) -2-(methoxyimino)- acetamido]-3-methyl-8-oxo-5-thia -1-azabicyclo[4.2.0]oct-2- -en-2-carboxylat-pivalat Hydrochlorid als farblose Kri stalle. Dieses Material wird in 50 ml Aethanol bei 40 gelöst. Man tropft dann 30 ml n-Hexan dazu und lässt während 15 Minuten unter Rühren kristallisieren. Nach Zutropfen von weiteren 20 ml n-Hexan wird abgenutscht, mit Aethanol/ n-Hexan (1:1) und n-Hexan gewaschen und im Wasserstrahl vakuum bei 40 getrocknet. Man erhält 8,9 g (86,8%) des gewünschten Produktes. (C20 H25 N507 S2#HC1; MG: 548, 029). EMI0009.0030 Mikroanalyse: <SEP> Ber. <SEP> Gef. <tb> C <SEP> 43,83 <SEP> 43,85 <tb> H <SEP> 4,78 <SEP> 4,86 <tb> N <SEP> 12,78 <SEP> 12,83 <U>Beispiel 2</U> a) 22,3 g (6R,7R)-7-Amino-3-acetoxymethyl-8-oxo-5-thia -1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure werden in 120 ml Aceton suspendiert, worauf man innerhalb von 15 Minuten unter Rühren bei 20-25 mit 12,6 g 1,8-Diazabi.cyclo[5.4.0]- undec-7-en (DBU) versetzt. Zur entstandenen Lösung werden bei 15 21,2 g Pivaloyloxymethyljodid gegeben, und es wird während 15 Minuten ohne Kühlung gerührt. Nun werden 500 ml n-Butylacetat zugegeben, worauf man vom auskristallisierten DBU-Hydrojodid abnutscht und mit 100 ml n-Butylacetat wäscht. Das gelbe Filtrat wird zweimal mit je 250 ml ges. Kochsalzlösung gewaschen und durch ein Faltenfilter fil triert. Im Wasserstrahlvakuum werden bei 35 200 ml Lösungs mittel abdestilliert. Die erhaltene Lösung wird nochmals filtriert und unter Rühren mit 16,8 g p-Toluolsulfon- säure#H20 versetzt, wobei das Produkt auskristallisiert. Nach 30 Minuten Rühren wird abgenutscht, mit n-Butylacetat und n-Hexan gewaschen und über Nacht im Wasserstrahlvakuum bei 35 getrocknet. Man erhält 38,7 g (86,6%) Methylen- -(6R,7R)-3-(acetoxymethyl)-7-amino-8-oxo-5-thia -i-azabicy- clo[4.2.0]oct-2-en-2-carboxylat-pivalat p-Toluolsulfonat als farblose Kristalle (C16 H22 N207S#C7H8S03; MG: 558, 617). EMI0010.0021 Mikroanalyse: <SEP> Ber. <SEP> Gef. <tb> C <SEP> 49,45 <SEP> 49,52 <tb> H <SEP> 5,41 <SEP> 5,55 <tb> N <SEP> 5,01 <SEP> 4,95 b) 5,58 g Methylen-(6R,7R)-3-(acetoxymethyl)-7-amino-8-oxo- -5-thia -1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carboxylat-pivalat p-Toluolsulfonat werden in 60 ml Methylenchlorid zusammen mit 3.5 g S-(2-Benzothiazolyl)-2-amino-4-thiazol-thioglyoxy- lat (Z)-O-methyloxim während 2 Stunden bei 20-25 gerührt. Die entstandene Lösung wird zweimal mit 30 ml 5-proz. Natriumacetatlösung und einmal mit 30 ml Wasser gewaschen, durch ein Faltenfilter filtriert und im Wasserstrahlvakuum bei 40 eingedampft. Der Rückstand wird in 50 ml Essigester unter Zusatz von 2,5 ml 5,2N-Salzsäure in Isopropanol gelöst. Es wird 100 ml Aether dazugegeben, wobei ein harzi ges Material ausfällt. Die überstehende Flüssigkeit wlird abdekantiert, und das Harz wird in 50 ml Essigester gelöst und durch langsame Zugabe von Aether kristallisiert. Es wird abgenutscht, mit Aether und Petroläther gewaschen und über Nacht im Wasserstrahlvakuum bei 30 getrocknet. Man erhält 3,7 g (61%) Methylen 3-(acetoxymethyl)-(6R,7R)-7-[(Z)-2-(2- -amino-4-thiazolyl) -2-(methoxyimino)acetamido]-8-oxo-5-thia -1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carboxylat Hydrochlorid als beige Kristalle (C22 H27 N509 S2#HC1; MG; 606., 065). EMI0011.0009 Mikroanalyse: <SEP> Ber. <SEP> Gef. <SEP> (H20-frei) <tb> C <SEP> 43,60 <SEP> 43,81 <tb> H <SEP> 4,66 <SEP> 4,72 <tb> N <SEP> 11,56 <SEP> 11,58 <U>Beispiel 3</U> a) 11,5 g (6R,7R)-7-Amino-3-azidomethyl-8-oxo-5-thia -1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure werden in 250 ml Methylenchlorid suspendiert. Man versetzt bei 20-25 unter Rühren mit 6,5 g 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en (DBU). Nach 15 Minuten Rühren gibt man zur dunklen Suspension 10,9 g Pivaloyloxymethyljodid und rührt während 20 Minuten bei 20-25 . Nun werden 200 ml Wasser zugegeben, und die Emulsion wird durch ein Filtrierhilfsmittel filtriert. Die organische Phase wird abgetrennt, zweimal mit je 100 ml Wasser gewaschen und mit 250 ml n-Butylacetat versetzt, worauf man am Wasserstrahlvakuum bei 25 250 ml Lösungs mittel abdestilliert. Die Lösung wird durch ein Faltenfilter filtriert, und das Filtrat wird unter Rühren mit 7,6 g p-Toluolsulfonsäure#H20 versetzt. Nach 30 Minuten Rühren wird vom auskristallisierten Material abgenutscht, mit n-Butylacetat und tiefs. Petroläther gewaschen und über Nacht am Wasserstrahlvakuum bei 35 getrocknet. Man erhält 11,5 g (53,10%) Methylen-(6R,7R)-7-amino-3-(azidomethyl)-8- -oxo-5-thia -1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carboxylat- -pivalat p-Toluolsulfonat als beige Kristalle (C14 H19 N505S#C7H8s03; MG: 541, 594). EMI0012.0001 Mikroanalyse: <SEP> Ber. <SEP> Gef. <tb> C <SEP> 46,57 <SEP> 47,02 <tb> H <SEP> 5,03 <SEP> 5,18 <tb> N <SEP> 12,93 <SEP> 12,49 b) 5,42 g Methylen-(6R,7R)-7-amino-3-(azidomethyl)-8-oxo-5- -thia -i-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carboxylat-pivalat p-Toluolsulfonat werden in 50 ml Methylenchlorid suspen diert, worauf man mit 3,5 g S-(2-Benzothiazolyl)-2-amino-4- -thiazol-thioglyoxylat (Z)-O-methyloxim versetzt und 2 Stun den bei 20-25 rührt. Die entstandene Lösung wird zweimal mit je 50 ml 5-proz. Natriumacetatlösung und einmal mit 50 ml Wasser gewaschen, durch ein Faltenfilter filtriert und im Wasserstrahlvakuum bei 30 eingedampft. Der Rückstand wird in 50 ml Essigester unter Zusatz von 2,5 ml 5,2N-Salz- säure in isopropanol gelöst. Unter Rühren werden 150 ml Aether zugegeben, worauf man vom amorph ausgefallenen Material abnutscht. Eine Lösung des erhaltenen Materials in 50 ml Essigester wird unter Rühren auf<B>150</B> ml Aether gegos sen. Das amorph ausgefallene Material wird abgenutscht, mit Aether und tiefs. Petroläther gewaschen und über Nacht im Hochvakuum bei 30 getrocknet. Man erhält 5,0 g (84,75%) Methylen (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-4-thiazolyl) -2-(methoxy- imino)acetamido]-3-(azidomethyl)-8-oxo-5-thia -1-azabicyclo- [4.2.0]oct-2-en-2-carboxylat-pivalat Hydrochlorid als beigen amorphen Festkörper (C20 H24 N807 S2#HC1; MG: 589,042). EMI0012.0032 Mikroanalyse: <SEP> Ber. <SEP> Gef. <tb> C <SEP> 40,78 <SEP> 40,84 <tb> H <SEP> 4,28 <SEP> 4,35 <tb> N <SEP> 19,02 <SEP> 18,74 <U>Beispiel 4</U> a) 15,6 g 7-Amino-3-[[(5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)- thio]methyl] -8-oxo-5-thia-l-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2- -carbonsäure werden in 250 ml Methylenchlorid suspendiert, worauf man unter Rühren bei 20-25 mit 6,5 g 1,8-Diazabicy- clo[5.4.0]undec-7-en (DBU) versetzt. Nach 15 Minuten Rühren werden 10,9 g Pivaloyloxymethyljodid dazugegeben. Man rührt 20 Minuten bei 20-25 , gibt 250 ml Wasser dazu und filtriert die Emulsion durch ein Filtrierhilfsmittel. Die organische Phase wird abgetrennt, mit 250 ml Wasser gewaschen und mit 500 ml n-Butylacetat versetzt, worauf man im Wasserstrahl vakuum bei 35 auf ein Volumen von 400 ml einengt, filtriert und das Filtrat mit 7,6 g p-Toluolsulfonsäure#H20 unter Rühren versetzt. Nach 30 Minuten Rühren wird das auskristal lisierte Material abgenutscht, mit n-Butylacetat und tiefs. Petroläther gewaschen und über Nacht im Wasserstrahlvakuum bei 35 getrocknet. Das erhaltene Material (12,0 g beige Kristalle) wird in 100 ml Methylenchlorid gelöst. Man ver setzt mit 250 ml Essigester und engt die Lösung im Wasser strahlvakuum bei 30 auf ein Volumen von 150 ml ein. Das auskristallisierte Material wird abgenutscht, mit Essigester und tiefs. Petroläther gewaschen und über Nacht im Wasser strahlvakuum bei 30 getrocknet. Man erhält 8.2 g (32,5%) Methylen (6R,7R)-7-amino-3-[[(5-methyl-1,3,4-thiadiazol -2-yl)thio]methyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en -2-carboxylat p-Toluolsulfonat als weisse Kristalle (C17 H22 N405 S3 #C7 H8 S03; MG: 630,764). EMI0013.0027 Mikroanalyse: <SEP> Ber. <SEP> Gef. <tb> C <SEP> 45,70 <SEP> 45,79 <tb> H <SEP> 4,79 <SEP> 4,83 <tb> N <SEP> 8,88 <SEP> 8,74 b) 6,3 g Methylen (6R,7R)-7-amino-3-[[(5-methyl-1,3,4-thia- diazol -2-yl)thio]methyl]-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo[4.2.0]- oct -2-en-2-carboxylat-pivalat p-Toluolsulfonat werden in 60 ml Methylenchlorid gelöst. Man versetzt mit 3,5 g S-(2-Benzothiazolyl)-2-amino-4-thiazol-thioglyoxylat (Z)-O-methyloxim, rührt während 2 Stunden bei 20-25 , wäscht die Lösung zweimal mit je 50 ml 5-proz. Natriumacetatlösung und einmal mit 50 ml Wasser, filtriert durch ein Falten filter und dampft im Wasserstrahlvakuum bei 30 ein. Der Rückstand wird in 100 ml Essigester gelöst. Unter Rühren gibt man 2,5 ml 5,2N-Salzsäure in Isopropanol dazu, putscht das ausgefallene Hydrochlorid ab, wäscht mit Essigester und tief s. Petroläther und trocknet über Nacht im Wasserstrahl vakuum bei 30 . Das erhaltene Material (6,2 g) wird in 30 ml Aceton gelöst. Unter Rühren giesst man auf 150 ml Aether, putscht das amorph ausgefallene Material ab, wäscht mit Aether und Petroläther und trocknet über Nacht im Hochvakuum bei 40 . Man erhält 5,0 g (73,7%) Methylen (6R,7R)-7-[(Z)-2- -(2-amino-4-thiazolyl) -2-(methoxyimino)acetamido]-3-[[(5- -methyl-1,3,4-thiadiazol -2-yl)thio]methyl]-8-oxo-5-thia-l- -azabicyclo[4.2.0]oct -2-en-2-carboxylat-pivalat Hydrochlo- rid als beige-amorphen Festkörper (C23 H27 N707 S4# HCl; MG: 678,212). EMI0014.0024 Mikroanalyse: <SEP> Ber. <SEP> Gef. <tb> C <SEP> 40,73 <SEP> 40,48 <tb> H <SEP> 4,16 <SEP> 4,15 <tb> N <SEP> 14,46 <SEP> 14.10 <U>Beispiel 5</U> a) 12,15 g (6R,7R)-7-Amino-3-(5-methyl-2H-tetrazol-2-yl)-8- -oxo-5-thia -1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure werden in 60 ml Aceton suspendiert. Man versetzt innerhalb von 15 Minuten bei 20-25 unter Rühren mit 6,3 g 1,8-Diaza- bicyclo[5.4.0]undec-7-en (DBU), gibt zur entstandenen Lösung bei 15 10,6 g Pivaloyloxymethyljodid und rührt 15 Minuten ohne Kühlung. Nun werden 250 ml n-Butylacetat dazugegeben. Es wird vom auskristallisierten DBU-Hydrojodid abgenutscht und mit 50 ml n-Butylacetat gewaschen. Das gelbe Filtrat wird zweimal mit je 125 ml ges. Kochsalzlösung gewaschen und durch ein Faltenfilter filtriert. Im Wasserstrahlvakuum werden bei 35 100 ml Lösungsmittel abdestilliert. Die Lösung wird nochmals filtriert und unter Rühren mit 8,4 g p-Toluolsulfonsäure#H20 versetzt. Das auskristallisierte Material wird nach 30 Minuten Rühren abgenutscht, mit n-Butylacetat gewaschen. Man suspendiert das erhaltene Material in 200 ml n-Butylacetat und versetzt unte Rühren mit 20 ml 5,2N-Salzsäure in Isopropanol, wobei eine Lösung entsteht. Diese Lösung wird während 1 Stunde gerührt, wobei Kristallisation eintritt. Man putscht das auskristallisierte Hydrochlorid ab, wäscht mit n-Butylacetat und n-Hexan und trocknet über Nacht im Wasserstrahlvakuum bei 35 . Man erhält 13,9 g (77,7y) Methylen (6R,7R)-7-amino-3-[5-methyl- -2H-tetrazol-2-yl)methyl]-8-oxo -5-thia-l-azabicyclo[4.2.0]- oct-2-en-2-carboxylat-pivalat Hydrochlorid als weisse Kristalle (C16 H22 N605S*HC1; MG: 446,91). EMI0015.0018 Mikroanalyse: <SEP> Ber. <SEP> Gef. <tb> C <SEP> 43,00 <SEP> 43,05 <tb> H <SEP> 5,19 <SEP> 5,20 <tb> N <SEP> 18,81 <SEP> 18,62 <tb> S <SEP> 7,17 <SEP> 7,43 <tb> C1 <SEP> 7,93 <SEP> 7,66 b) 4,46 g Methylen (6R,7R)-7-amino-3-[(5-methyl-2H-tetra- zol-2-yl)methyl]-8-oxo -5-thia-l-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en- -2-carboxylat-pivalat Hydrochlorid werden in 50 ml Methylen- chlorid gelöst. Man versetzt mit 4,79 g S-(2-Benzothiazolyl) 2-amino-a-[(Z)-[1-(t-butoxycarbonyl-l-methyläthoxy)imino] -4-thiazol-thioacetat, rührt während 3 Stunden bei 20-25 , dampft die Lösung im Wasserstrahlvakuum bei 30 ein und löst den Rückstand in 50 ml Essigester. Unter Rühren versetzt man mit 200 ml Aether, wobei ein Harz ausfällt. Die überstehende flüssige Phase wird abdekantiert. Das Harz wird in 50 ml Essigester gelöst, worauf man unter Rühren auf 300 ml Aether giesst. Das amorph ausgefallene Material wird abgenutscht, mit Aether und tiefs. Petroläther gewaschen und über Nacht im Wasserstrahlvakuum bei 35 getrocknet. Man erhält 6,55 g (86,4%) Methylen (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-4-thiazolyl) -2-[[1-(t-butoxycarbonyl)-1-methyläthoxy]imino]acetamido] -3-[(5-methyl-2H-tetrazol-2-yl)methyl]-8-oxo-5-thia -1-aza- bicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carboxylat-pivalat Hydrochlorid als beigen, amorphen Festkörper (C29 H39 N909 S2#HCl; MG: 758.266). EMI0016.0007 Mikroanalyse: <SEP> Ber. <SEP> Gef. <tb> C <SEP> 45,94 <SEP> 45,73 <tb> H <SEP> 5,32 <SEP> 5,56 <tb> N <SEP> 16,63 <SEP> 16,37 <U>Beispiel 6</U> 4,46 g Methylen (6R,7R)-7-amino-3-[(5-methyl-2H-tetra- zol-2-yl)methyl]-8-oxo -5-thia-l-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en- -2-carboxylat-pivalat Hydrochlorid werden in 60 ml Methylen- chlorid gelöst. Man versetzt mit 4,5 g S-(2-Benzothiazolyl)- -2-amino-4-thiazol-thioglyoxylat (Z)-O-[(t-butoxycarbonyl)- methyl]oxim und rührt 3 Stunden bei 20-25 . Die Lösung wird im Wasserstrahlvakuum bei 30 eingedampft. Der Rückstand wird in 50 ml Essigester gelöst. Es wird unter Rühren mit 200 ml Aether versetzt, vom amorph ausgefallenen Material abgenutscht und mit Aether gewaschen. Das erhaltene Material wird in 30 ml Essigester gelöst. Unter Rühren wird auf 300 ml Aether gegossen. Das amorph ausgefallene Material wird abgenutscht, mit Aether und tiefs. Petroläther gewa schen und über Nacht im Wasserstrahlvakuum bei 40 getrock net. Man erhält 6,2 g (84,9%) Methylen (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2- -amino-4-thiazolyl) -2-[[t-butoxycarbonyl)methoxy]imino]- acetamido]-3-[5-methyl -2H-tetrazol-2-yl)methyl]-8-oxo-5- -thia-l-azabicyclo[4.2.0]oct -2-en-2-carboxylat-pivalat Hydrochlorid als beigen, amorphen Festkörper (C27 H35 N909 S2#HC1; MG: 730,212). EMI0016.0040 Mikroanalyse: <SEP> Ber. <SEP> Gef. <tb> C <SEP> 44,41 <SEP> 44,32 <tb> H <SEP> 4,97 <SEP> 5,18 <tb> N <SEP> 17,26 <SEP> 17,00 <U>Beispiel 7</U> 26,1 g Methylen (6R,7R)-7-amino-3-[(5-methyl-2H-tetra- zol-2-yl)methyl]-8-oxo -5-thia-i-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en- -2-carboxylat-pivalat Hydrochlorid werden in 260 ml Methy- lenchlorid gelöst. Man versetzt mit 20,44 g S-(2-Benzothia- zolyl)-2-amino-4-thiazol-thioglyoxylat (Z)-O-methyloxim, rührt die Lösung 2 Stunden bei 20-25 und dampft anschlies- send im Wasserstrahlvakuum bei 30 ein. der Rückstand wird in 350 ml Aceton gelöst. Man lässt 1,5 Stunden unter Rühren kristallisieren, nutscht ab, wäscht mit Aceton und n-Hexan und trocknet über Nacht im Wasserstrahlvakuum bei 35 . Das erhaltene Material (33,15 g farblose Kristalle) werden in 100 ml Methanol gelöst, worauf man mit 100 ml Aethanol und anschliessend mit 130 ml n-Hexan versetzt, 30 Minuten bei 20-25 kristallisieren lässt, weitere 70 ml n-Hexan unter Rühren innerhalb von etwa 30 Minuten dazutropft, abnutscht und das erhaltene Material mit Aethanol/n-Hexan (1:1) und n-Hexan wäscht und über Nacht im Wasserstrahlvakuum bei 35 trocknet. Man erhält 29,5 g (80,16$) Methylen (6R,7R)-7- -[(Z)-2-(2-Amino-4-thiazolyl) -2-(methoxyimino)acetamido]-3- -[(5-methyl-2H-tetrazol -2-yl)methyl]-8-oxo-5-thia-l-azabi- cyclo[4.2.0]oct-2-en -2-carboxylat-pivalat Hydrochlorid als weisse Kristalle (C22 H27 N907 S2#HC1: MG: 630,095). EMI0017.0036 Mikroanalyse: <SEP> Ber. <SEP> Gef. <tb> C <SEP> 41,94 <SEP> 42,02 <tb> H <SEP> 4,48 <SEP> 4,40 <tb> N <SEP> 20,01 <SEP> 20,14 <U>Beispiel 8</U> 3,25 g Methylen (2S,5R,6R)-6-amino-3,3-dimethyl-7-oxo-4- -thia -i-azabicyclo[3.2.0]heptan-2-carboxylat-pivalat Hydro- chlorid werden in 30 ml Methylenchlorid gelöst, worauf man mit 3,1 g S-(2-Benzothiazolyl)-2-amino-4-thiazol-thioglyoxy- lat (Z)-O-methyloxim versetzt, 2 Stunden bei 2O-25 rührt und die erhaltene Lösung durch ein Faltenfilter filtriert. Das Filtrat wird unter Rühren auf 200 ml Isopropyläther gegossen. Das amorph ausgefallene Material wird abgenutscht, mit Isopropyläther gewaschen und in 250 ml n-Butylacetat gelöst. Im Wasserstrahlvakuum bei 30 wird dann auf ein Volumen von 100 ml eingeengt. Unter Rühren versetzt man mit <B>100</B> ml Aether, nutscht das ausgefallene Material ab, wäscht mit Aether und tiefs. Petroläther und trocknet über Nacht im Hochvakuum bei 40 . Man erhält 3,7 g (76$) Methylen (2S,5R.6R)-6-[(Z)-2-(2-amino-4-thiazolyl) -2-(methoxyimino)- acetamido]-3,3-dimethyl-7-oxo-5-thia -i-azabicyclo[3.2.0]- heptan-2-carboxylat-pivalat Hydrochlorid als gelblich -amorphen Festkörper. EMI0018.0020 Mikroanalyse: <SEP> Ber. <SEP> Gef. <SEP> (H20-frei) <tb> C <SEP> 43,67 <SEP> 43,39 <tb> H <SEP> 5,13 <SEP> 5,13 <tb> N <SEP> 12,79 <SEP> 12,91 <U>Beispiel 9</U> 1,3 g Anilin-Hydrochlorid werden in 50 ml Methylenchlo- rid suspendiert. Man versetzt mit 3,5 g S-(2-Benzothia- zolyl)-2-amino-4-thiazol-thioglyoxylat (Z)-O-methyloxim und rührt 1,5 Stunden bei 20-25 . wobei man eine Lösung erhält, aus welcher das gewünschte Produkt auskristallisiert. Man nutscht ab, wäscht mit Methylenchlorid und trocknet im Wasserstrahlvakuum bei 30 . Das erhaltene Material (3,1 g beige Kristalle) wird in 31 ml Methanol in der Wärme gelöst. Man kühlt auf 20 ab, versetzt mit 30 ml Aether, nutscht das auskristallisierte Material ab, wäscht mit Methanol/Aether (1:1) und Aether und trocknet über Nacht im Hochvakuum bei 40 . Man erhält 2,35 g (75,1$) 2-Amino-4-thiazolglyoxyl- anilid (Z)-O-methyloxim Hydrochlorid als beige Kristalle (C12 H12 N402S\HCl; MG: 312,775). EMI0019.0001 Mikroanalyse: <SEP> Ber. <SEP> Gef. <tb> <B>C <SEP> 46,08 <SEP> 46,20</B> <tb> <B>H <SEP> 4,19 <SEP> 4,20</B> <tb> N <SEP> 17,91 <SEP> 17,98 B<U>eispiel 10</U> <B>3,64 g</B> 1-[[(6R,7R)-7-Amino-2-carboxy-8-oxo-5-thia -1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en -3-yl]methyl]pyridinium- hydroxid-inneres Salz Dihydrochlorid werden in 250 ml Methanol gelöst. Nun gibt man 5,74 g S-(2-Benzothiazolyl) 2-amino-a-[(Z)-[1-(t-butoxycarbonyl)-1-methyläthoxy]imino] -4-thiazol-thioacetat und 150 ml Methylenchlorid dazu und rührt 2 Stunden bei 20-25 . Die erhaltene gelbe Lösung wird im Wasserstrahlvakuum bei 30 eingedampft, und der Rückstand wird mit 100 ml Aceton verrührt. Der Festkörper wird abge- nutscht, mit Aceton gewaschen und im Vakuum bei 25 getrock net. Das erhaltene Material (5,6 g beige-amorpher Fest körper) wird zwischen 50 ml Wasser und 50 ml Methylenchlorid verteilt. Die wässrige Phase wird abgetrennt, zweimal mit Methylenchlorid gewaschen und über Nacht im Hochvakuum lyo- philisiert. Man erhält 4,2 g (62,2$) 1-[[(6R,7R)-7-[(Z)-(2- -Amino-4-thiazolyl)-2-[[1 -(t-butoxycarbonyl) -1-methyl- äthoxy]imino]acetamido] -2-carboxy-8-oxo-5-thia-l-azabicy- clo[4.2.0]oct-2-en -3-yl]methyl]pyridiniumhydroxyd-inneres Salz Dihydrochlorid als beiges Lyophilisat (C26 H30 N607 S2*2HC1; MG: 675,603). EMI0019.0032 Mikroanalyse: <SEP> Ber. <SEP> Gef. <SEP> (H20-frei) <tb> C <SEP> 46,22 <SEP> 46,29 <tb> H <SEP> 4,77 <SEP> 4,68 <tb> N <SEP> 12,44 <SEP> 12,51 <tb> S <SEP> 9,49 <SEP> 9,43 <tb> C1 <SEP> 10,50 <SEP> 10,48 <U>Beispiel 11</U> 3,09 g (6R,7R)-7-Amino-3-acetoxymethyl-8-oxo-5-thia -1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure Hydrochlorid werden in 50 ml N,N'-Dimethylacetamid gelöst. Man versetzt mit 4,2 g S-(2-Benzothiazolyl)-2-amino-4-thiazol-thioglyoxy- lat (Z)-O-methyloxim, rührt die Lösung 30 Minuten bei 20-25 und dampft anschliessend im Hochvakuum bei 35 ein. Der Rückstand wird in 25 ml Aceton gelöst. Unter Rühren giesst man auf 200 ml Aether, filtriert das ausgefallene Material ab, wäscht es mit Aether und trocknet im Wasserstrahlvakuum bei 30 . Das erhaltene Material (6,5 g gelblich-amorpher Festkflrper)-wird in 100 ml Isopropanol unter Zusatz von 2 ml 5N-Salzsäure in Isopropanol 1 Stunde bei 25 gerührt, wobei Kristallisation eintritt. Die Kristalle werden abgenutscht, mit Isopropanol und tiefs. Petroläther gewaschen und über Nacht im Hochvakuum bei 30 getrocknet. Man erhält 3,55 g (72,150 (6R,7R)-3-(Acetoxymethyl)-7-[2-(2-amino-4-thia- zolyl) -2-(methoxyimino)acetamido]-8-oxo-5-thia -1-azabicy- clo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure Hydrochlorid als beige Kristalle<B>(C16</B> H17 <B>N507</B> S2#HCl#0,3 Isopropanol; MG: 509,95). EMI0020.0027 Mikroanalyse: <SEP> Ber. <SEP> Gef. <tb> C <SEP> 39,81 <SEP> 40,18 <tb> H <SEP> 4,03 <SEP> 4,20 <tb> N <SEP> 13,73 <SEP> 13,77 <U>Beispiel 12</U> 3,75 g (6R,7R)-7-Amino-3-methyl-8-oxo-5-thia-l-azabicy- clo[4.2.0]oct -2-en-2-carbonsäure Hydrochlorid werden in 75 ml N.N'-Dimethylacetamid gelöst, worauf man mit 6,3 g S-(2-Benzothiazolyl)-2-amino-4-thiazol-thioglyoxylat (Z)-O-methyloxim versetzt, 30 Minuten bei 20-25 rührt und anschliessend im Hochvakuum bei 35 eindampft. Der Rückstand wird mit 500 ml Methylenchlorid verrührt. Das ausgefallene Material wird abgenutscht, mit Methylenchlorid und Aether gewaschen und im Wasserstrahlvakuum bei 25 getrocknet. Das erhaltene Material (6,3 g nahezu farbloser amorpher Fest körper) wird in 100 ml Isopropanol unter Zusatz von 3 ml 5N-Salzsäure in Isopropanol 2 Stunden bei 20-25 gerührt, wobei Kristallisation eintritt. Die Kristalle werden abge- nutscht, mit Isopropanol und Aether gewaschen und in 40 ml Aethanol suspendiert. Die Suspension wird 30 Minuten bei 50 gerührt. Dann wird auf 20 abgekühlt, und der Festkörper wird abgenutscht, mit Aethanol und n-Hexan gewaschen und über Nacht im Hochvakuum bei 30 getrocknet. Man erhält 2,4 g (37%) (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-Amino-4-thiazolyl) -2-(methoxyimino)acetamido]-3-methyl-8-oxo-5-thia -1-azabi- cyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure Hydrochlorid als farblose Kristalle (C14 H15 N505 S2#HCl; MG: 433,885). EMI0021.0023 Mikroanalyse: <SEP> Ber. <SEP> Gef. <SEP> (H20-frei) <tb> C <SEP> 38,76 <SEP> 39,16 <tb> H <SEP> 3,72 <SEP> 3,71 <tb> N <SEP> 16,14 <SEP> 16,22 <U>Beispiel 13</U> 2,23 g Methylen (6R,7R)-7-amino-3-[(5-methyl-2H-tetra- zol-2-yl)methyl]-8-oxo -5-thia-i-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en- -2-carboxylat-pivalat Hydrochlorid werden in 50 ml Methylen- chlorid gelöst, worauf man mit 2,71 g (S)-(2-Benzothia- zolyl)-thiobenzoat versetzt, 24 Stunden bei 20-25 rührt und die Lösung im Wasserstrahlvakuum bei 30 eindampft. Der Rückstand wird mit 25 ml Aether 1 Stunde verrührt. Man nutscht ab und wäscht mit Aether. Man löst das Material in 40 ml Methylenchlorid, gibt 80 ml Isopropyläther dazu und destilliert im Wasserstrahlvakuum bei 30 das Lösungsmittel ab, wobei das Produkt kristallisiert. Die Kristalle werden abgenutscht, mit Isopropyläther gewaschen und über Nacht im Hochvakuum bei 30 getrocknet. Man erhält 1,2 g (46.7%) Methylen (6R,7R)-7-benzamido-3-[(5-methyl-2H-tetrazol-2-yl)- methyl] -8-oxo-5-thia-l-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carboxy- lat-pivalat als weisse Kristalle (C23 H26 N606S; MG: 514,557<B>)</B>. EMI0022.0005 Mikroanalyse: <SEP> Ber. <SEP> Gef. <tb> c <SEP> 53,69 <SEP> 53,40 <tb> H <SEP> 5,09 <SEP> 5,26 <tb> N <SEP> 16,33 <SEP> 16,24

Claims: A process for the acylation of amines with 2-benzothiazolyl thioesters of carboxylic acids, characterized by reacting the amine in the form of an acid addition salt. A process according to claim 1, characterized in that the amine is a 7-aminocephalosporin derivative or a 6-aminopencillin derivative. A process according to claim 2, characterized in that the amine is a compound of the general formula wherein R¹ signifies hydrogen or a group which is usual for the blocking of the 4-carboxy group of cephalosporins and R² signifies hydrogen or a group which is usual for the 3-position of cephalosporins. A process according to claim 3, characterized in that R¹ signifies hydrogen or the group -A-OCOR, A signifies lower alkylidene, R signifies lower alkyl or lower alkoxy, R² signifies hydrogen, halogen, lower alkyl, lower alkenyl, lower alkanoyloxyalkyl, lower azidoalkyl, lower carbamoyloxyalkyl or the group -CH₂-S-Q, -CH=CH-S-Q or -CH₂-Q', Q signifies a monocyclic 5- or 6-membered, partially unsaturated or aromatic heterocyclic group bonded via a carbon atom and Q' signifies a saturated, partially unsaturated or aromatic heterocyclic group which contains up to 4 nitrogen atoms as the hetero atom(s) and which is bonded via a nitrogen atom, and the term "lower" denotes residues with up to 7 carbon atoms. A process according to any one of claims 2-4, characterized in that the benzothiazolyl thioester is a compound of the general formula wherein R³ signifies lower alkyl, lower alkenyl, lower alkanoyl or the group -A'-COOR', A' signifies lower alkylene, R' signifies a carboxy group which is usual in cephalosporin chemistry and Q'' signifies a monocyclic 5- or 6-membered heteroaromatic group bonded via a carbon atom, and the term "lower" denotes residues with up to 7 carbon atoms. A process according to claim 5, characterized in that R³ signifies methyl or the group -A'-COOR', A' signifies methylene or 2,2-propylene, R' signifies t-butyl and Q'' signifies 2-amino-4-thiazolyl or 2-furanyl. A process according to claim 2, characterized in that methylene (6R,7R)-7-amino-3-[(5-methyl-2H-tetrazol-2-yl)methyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylate pivalate is used as the amine and (Z)-2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-(methoxyimino)acetic acid 2-benzothiazolyl thioester is used as the benzothiazolyl thioester. A process according to any one of claims 2-7, characterized in that an acid addition salt with an aromatic aliphatic or sulphonic acid or a mineral acid is used. A process according to claim 8, characterized in that an acid addition salt with p-toluenesulphonic acid or hydrochloric acid is used. A process according to any one of claims 1-9, characterized in that a C₁-C₇ alcohol, a halogenated C₁-C₇ hydrocarbon or a C₁-C₇ N,N-dialkyl fatty acid amide is used as the solvent. A process according to any one of claims 1-10, characterized in that the reaction is carried out in a temperature range of 15°-30°C. The use of the process according to any one of claims 1-11 for the manufacture of antimicrobially-active 7-acylamino-cephalosporin derivatives. The use of the process according to any one of claims 1-11 for the manufacture of compounds of the general formula wherein R⁴ signifies hydrogen, lower alkyl, lower alkenyl or the group -A'-COOH, R¹ and R² have the significance given in claim 3 or 4 and A' and Q'' have the significance given in claim 5 or 6, and the term "lower" denotes residues with up to 7 carbon atoms. The use of the process according to any one of claims 1-11 for the manufacture of methylene (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-(methoxyimino)acetamido]-3-[(5-methyl-2H-tetrazol-2-yl)-methyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylate pivalate.

Inventors: FURLENMEIER, ANDRE, DR., WEISS, URS, Furlenmeier, André, Dr.
Applicants: F. HOFFMANN-LA ROCHE AG
Application year: 1987
Main classification: C07D501
IPC codes: C07D501, A61K31, C07D499, C07C231, C07D277, C07B43