3,5-DISUBSTITUTED PYROCATECHOL DERIVATIVES

Abstract: The use of substd. catechol derivs. of formula (Ia), their physiologically hydrolysable esters and ethers, and pharmaceutically acceptable salts as therapeutic agents is new. Ra = NO2 or CN; Rb = H or halo; Rc = halo, NO2, CN, -(A)n-(Q)m-R1 or -(A)n-Q-R2; A = vinylene, opt. substd. by lower alkyl; n and m = zero or 1; R1 = COR3, aromatic carbocyclic gp. or, bonded via a C atom, an aromatic or partially unsatd. heterocycle; R2 = H or lower hydrocarbyl, opt. substd., satd. or partially unsatd.; R3 = OH; NH2; lower hydrocarbyl (opt. substd., satd. or partially unsatd.) bonded via O, imino or lower alkylimino; or an N-bound, satd. N-contg. heterocyclyl; Q = CO or C=N-(Z)p-R4; Z = O or imino; P = zero or 1; R4 = H or a satd. or partially unsatd. lower hydrocarbyl, opt. substd. and opt. bound via carbonyl gp. (Ia) are new cpds. when R = NO2, CN, -(A)n-(Q)m-R1 or -(A)n-Q-R21; R21 is as R2, excluding H; provisos: Ra = CN if Rc = CN or NO2; R3 is other than OH when m = zero.

Description: 3,5-Disubstituierte Pyrocatecholderivate Die Chatecholderivate der allgemeinen Formel EMI0001.0004 worin Ra Nitro oder Cyano, Rb Wasserstoff oder Halogen, Rc Halogen, Nitro. Cyano oder die Gruppe _ (A)n (Q)m R1 oder -(A)n-Q-R2, A gegebenen falls durch niederes Alkyl substituiertes Vinylen, n die Zahl 0 oder 1, m die Zahl 0 oder 1. R1 die Gruppe -COR3. eine carbocyclische, aromatische Gruppe oder eine über ein Kohlenstoffatom gebundene. aromatische oder partiell ungesättigte, heterocyclische Gruppe, R2 Wasserstoff oder einen gegebenenfalls substituierten, gesättigten oder partiell ungesättigten, niederen Kohlenwasserstoffrest, R3 Hydroxy, Amino, einen über ein Sauerstoffatom oder eine Imino- oder niedere Alkyl- iminogruppe gebundenen, gegebenenfalls substituierten, gesättigten oder partiell ungesättigten, niederen Kohlenwasserstoffrest oder eine über ein Ringstickstoff atom gebundene. gesättigte, N-haltige heterocyclische Gruppe, Q die Gruppe -CO- oder >C=N-(Z) p-R4. Z ein Sauerstoffatom oder eine Iminogruppe. p die Zahl 0 oder 1 und R4 Wasserstoff oder einen gegebenenfalls substi tuierten und gegebenenfalls über eine Carbonylgruppe gebundenen, gesättigten oder partiell ungesättigten. niederen Kohlenwasserstoffrest bedeuten, die unter physiologischen Bedingungen hydrolysierbaren Ester- und Aetherderivate und die pharmazeutisch annehmbaren Salze davon besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaf ten. Diese Verbindungen hemmen insbesondere das Enzym Catechol-O-Methyl-Transferase (COMT), ein lösliches. Magne- sium-abhängiges Enzym, das die Uebertragung der Methylgruppe von S-Adenosylmethionin auf ein Catecholsubstrat kataly- siert, wobei die entsprechenden Methyläther gebildet werden. Geeignete Substrate, welche durch COMT O-methyliert und damit desaktiviert werden, sind beispielsweise extraneuro- nale Catecholamine und exogen verabreichte therapeutische Wirkstoffe mit Catecholstruktur. Die obigen Verbindungen der Formel Ia können demnach bei der Verhütung oder Bekämpfung von Krankheiten verwendet werden, bei welchen eine Desaktivierung von extraneuronalen Catecholaminen durch COMT eine Rolle spielt, beispielsweise bei der Verhütung oder Bekämpfung von Depressionen. In diesem Fall können die Verbindungen der obigen Formel Ia als Einzelverbindungen oder in Kombination mit anderen therapeu tischen Wirkstoffen, welche den Krankheitsverlauf günstig beeinflussen, verwendet werden. Die Verbindungen der Formel Ia können aber auch als Comedikation zu anderen therapeuti schen Wirkstoffen verwendet werden. Die Verbindungen der Formel Ia können aber auch--verwen- det werden, um die Verhütung oder Bekämpfung von Krankheiten mit therapeutischen Wirkstoffen, welche eine Catecholstruk- tur aufweisen, zu verbessern. Als Beispiel sei die Behand lung der Parkinson-Krankheit und von Parkinsonismus mit L-Dopa, einem therapeutischen Wirkstoff mit Catecholstruk- tur, erwähnt. In solchen Fällen können die Verbindungen der Formel Ia in Form einer Comedikation oder als Kombinations präparate verwendet werden. Eine weitere Möglichkeit der Verwendung der obigen Ver bindungen der Formel Ia bietet sich auf dem Gebiet der Diagnostik. Nach Verabreichung von [18F]-6-Fluor-L-Dopa kann [18F]-Dopamin im Hirn mit Hilfe der Positronen- emissionstomographie sichtbar gemacht werden. Durch Zusatz einer Verbindung der obigen Formel Ia wird die COMT gehemmt und damit die Bildung von [18F]-3-0-Methyldopa verhindert. In Abwesenheit eines COMT-Hemmers, würde das gebildete [18F]-3-O-Methyldopa ins Hirn penetrieren und zu einem stark erhöhten Background führen, was die Diagnostik stark erschweren würde. Die obige Formel Ia umfasst sowohl bekannte als auch neue Verbindungen. Die an sich bekannten Verbindungen der Formel Ia fallen unter die allgemeine Formel EMI0003.0022 worin Ra Nitro oder Cyano, Rb Wasserstoff oder Halogen, Rc" Nitro, Cyano oder die Gruppe -(A) n-COOH oder -(A) n-Q-H, A gegebenenfalls durch niederes Alkyl sub stituiertes Vinylen, n die Zahl 0 oder 1, Q die Gruppe -CO- oder >C=N-(Z) p-R4, Z ein Sauerstoffatom oder eine Iminogruppe, p die Zahl 0 oder 1 und R4 Wasser- Stoff oder einen gegebenenfalls substituierten und gegebenenfalls über eine Carbonylgruppe gebundenen, gesättigten oder partiell ungesättigten, niederen Kohlenwasserstoffrest bedeuten, wobei Ra Nitro bedeutet, wenn Rc Cyano oder Nitro bedeutet, unter physiologischen Bedingungen hydrolysierbare Ester- und Aetherderivate und pharmazeutisch annehmbare Salze davon. Bei den neuen Verbindungen der Formel Ia handelt es sich um die Verbindungen der allgemeinen Formel EMI0004.0009 worin Ra Nitro oder Cyano, Rb Wasserstoff oder Halogen, Rcl Nitro, Cyano oder die Gruppe -(A)n-(Q)m-R11 oder -(A)n-Q-R21, A gegebenenfalls durch niederes Alkyl substituiertes Vinylen, n die Zahl 0 oder 1, m die Zahl 0 oder 1, R11 die Gruppe -COR31, eine carbocy- clische, aromatische Gruppe oder eine über ein Kohlen stoffatom gebundene, aromatische oder partiell unge sättigte, heterocyclische Gruppe, R21 einen gegebenen falls substituierten, gesättigten oder partiell unge sättigten, niederen Kohlenwasserstoffrest, R31 Hydroxy, Amino, einen über ein Sauerstoffatom oder eine Imino- oder niedere Alkyliminogruppe gebundenen, gegebe nenfalls substituierten, gesättigten oder partiell unge sättigten, niederen Kohlenwasserstoffrest oder eine über ein Ringstickstoffatom gebundene, gesättigte. N-haltige heterocyclische Gruppe, Q die Gruppe -CO- oder >C=N-(Z) p-R4, Z ein Sauerstoffatom oder eine Imino- gruppe, p die Zahl 0 oder 1 und R4 Wasserstoff oder einen gegebenenfalls substituierten und gegebenenfalls über eine Carbonylgruppe gebundenen, gesättigten oder und C 8-10-Bicycloalkylgruppen, wie Cyclopropyl, Cyclo- pentyl, 2-Methylcyclopentyl, Cyclohexyl und 3-Methylcyclo- hexyl; gegebenenfalls durch niedere Alkylgruppen substi tuierte niedere Cycloalkenylgruppen, wie 3-Cyclopentenyl, 1-Methyl-3-cyclopentenyl und 3-Cyclohexenyl; durch niedere Cycloalkyl- oder Cycloalkenylgruppen substituierte niedere Alkyl- oder Alkenylgruppen. wie cyclopropylmethyl, Cyclo- propyläthyl, Cyclopentylmethyl, Cyclohexylmethyl, 2-Cyclo- hexenylmethyl und 3-Cyclopropyl-2-propenyl. Die niederen Alkenylgruppen enthalten vorzugsweise 2-4 Kohlenstoffatome; die Cycloalkyl- und Cycloalkenylgruppen enthalten vorzugs weise 3-6 Kohlenstoffatome. Als Substituenten für die obigen niederen Kohlenwasser stoffreste kommen die folgenden in Frage: Hydroxy._ Cyano, Nitro, Halogen, Amino, niederes Alkylamino, di(niederes Alkyl)amino, niederes Alkoxy, niederes Alkoxycarbonyl, Aryl, Arylaminocarbonyl, Arylcarbonyl, Arylcarbonylamino, niederes Alkanoyloxy, niederes Alkanoyl, Carbamoyl, mono- oder di(niederes Alkyl)carbamoyl, niederes Alkylendioxy, Tri- fluormethyl, Carboxy, niederes Alkanoylamino, niederes Alkoxycarbonylamino und niederes Alkylthio. Die gesättigten oder partiell ungesättigten, niederen Kohlenwasserstoffreste sind vorzugsweise unsubstituiert oder mono- oder disub- stituiert. Der Ausdruck "Aryl" bezeichnet carbocyclische aromati sche Gruppen, und zwar vorzugsweise mono- oder bicyclische Gruppen. Besonders bevorzugte carbocyclische aromatische Gruppen sind Phenyl- und Naphthylgruppen, insbesondere Phenylgruppen. Diese Gruppen sind gegebenenfalls substi tuiert durch: Halogen, Trifluormethyl, Nitro, Amino, mono- oder di(niederes Alkyl)amino, niederes Alkyl, niederes Alkoxy, niederes Alkylthio, niederes Alkanoyl, niederes Alkoxycarbonyl, Carboxy, Hydroxy, Cyano, niederes Alkanoyl- oxy, Carbamoyl, mono- oder di(niederes Alkyl)carbamoyl, niederes Alkylendioxy, niederes Alkanoylamino oder niederes partiell ungesättigten, niederen Kohlenwasserstoffrest bedeuten. wobei Ra Cyano bedeutet, wenn RCI Cyano oder Nitro bedeutet, und R31 eine von Hydroxy verschiedene Bedeutung hat, wenn m die Zahl 0 bedeutet, und um die unter physiologischen Bedingungen hydrolysier- baren Ester- und Aetherderivate und um die pharmazeutisch annehmbaren Salze davon. Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind: Die obigen Verbindungen der Formel Ia und die erwähnten Derivate davon zur Verwendung als therapeutische Wirkstoffe; Arzneimittel auf der Basis dieser Verbindungen und Derivate; die Herstel lung derartiger Arzneimittel; die Verwendung der fraglichen Verbindungen und Derivate bei der Verhütung oder Bekämpfung von Krankheiten; die Verwendung der fraglichen Verbindungen und Derivate zur Herstellung von Arzneimitteln, welche gegebenenfalls im Sinne einer erwünschten Nebenwirkung das Enzym COMT hemmen; die Verbindungen der obigen Formel Ib und die erwähnten Derivate davon als solche; die Herstellung dieser Verbindungen und Derivate; sowie Zwischenprodukte für deren Herstellung. Der Ausdruck "nieder" bezeichnet Reste und Verbindungen mit höchstens 7, vorzugsweise höchstens 4 Kohlenstoffatomen. Der Ausdruck "Alkyl" für sich allein genommen oder in Zusammensetzungen, wie "Alkylgruppe" , "Alkoxy", "Alkylthio" und "Alkylimino", bezeichnet geradkettige oder verzweigte, gesättigte Kohlenwasserstoffreste, wie Methyl, Aethyl, Propyl, Isopropyl, n-Butyl, s-Butyl, i-Butyl und t-Butyl. Der Ausdruck "gesättigter oder partiell ungesättigter, niederer Kohlenwasserstoffrest" bezeichnet offenkettige und cyclische Gruppen und Kombinationen davon. Beispiele für gesättigte und partiell ungesättigte niedere Kohlenwasser stoffreste sind: Niedere Alkylgruppen wie sie oben definiert sind; niedere Alkenylgruppen, wie 2-Propenyl. 2-Butenyl, 3-Butenyl und 2-Methyl-2-propenyl; gegebenenfalls durch niedere Alkylgruppen substituierte C3-7-Cylcoalkyl- Tetrazolyl, Imidazolyl, Thienyl. Chinolinyl, Isochinolinyl, Dihydroisochinolinyl, Benzoxazinyl, Chinoxalinyl, Benzo- pyranyl, Benzimidazolyl, Indolyl, Imidazothiazolyl, Imidazothiadiazolyl, Imidazopyridyl, Benzothiazinyl. Benzochinoxalinyl und Imidazobenzothiazolyl. Der Ausdruck "Heteroaryl" bezeichnet aromatische, heterocyclische Gruppen wie sie oben definiert sind. Der Ausdruck "eine über eine Ringstickstoffatom gebun dene, gesättigte, N-haltige heterocyclische Gruppe" bezeich net vorzugsweise einen 3- bis 7-gliedrigen, vorzugsweise 4- bis 6-gliedrigen, gesättigten N-Heterocyclus, der neben dem besagten Stickstoffatom noch ein Sauerstoff-, Schwefel- oder Stickstoffatom als zweites Heteroatom enthalten kann. Diese gesättigten N-Heterocyclen können noch mono- oder disubstituiert sein durch: niederes Alkyl, Hydroxy, niederes Alkoxy, niederes Alkanoyloxy. niederes Hydroxyalkyl, niede res Alkoxyalkyl, niederes Alkanoyloxyalkyl, niederes Alkoxy- carbonyl, niederes Alkanoyl. Carbamoyl, mono- oder di(niede- res Alkyl)carbamoyl, Oxo und/oder niederes Alkylendioxy. Als Beispiele für derartige N-haltige heterocyclische Gruppen seien die folgenden erwähnt: 4-Morpholinyl, 1-Pyrro- lidinyl und 1-Azetidinyl. Bei den unter physiologischen Bedingungen hydrolysier- baren Ester- und Aetherderivaten handelt es sich vorzugs weise um Verbindungen der Formel la, worin mindestens eines der beiden phenolischen Hydroxygruppen durch eine niedere Fettsäure acyliert oder durch eine niedere 1-Alkoxycar- bonyloxy-l-alkyl-, niedere 1-Alkanoyloxy-l-alkyl- oder durch eine niedere 2-Oxo-l-alkylgruppe veräthert ist. Der Substituent Ra bedeutet vorzugsweise Nitro. Der Substituent Rb befindet sich vorzugsweise in der p-Stellung zum Substituenten Ra und bedeutet vorzugsweise Wasserstoff, Alkoxycarbonylamino. Die carbocyclischen aromatischen Gruppen sind vorzugsweise unsubstituiert oder mono- oder disubstituiert. Der Ausdruck "aromatische oder partiell ungesättigte, heterocyclische Gruppe" bezeichnet vorzugsweise eine mono-, di- oder tricyclische, aromatische oder partiell ungesät tigte, heterocyclische Gruppe mit bis zu 5 Heteroatomen aus der Gruppe, bestehend aus Stickstoff, Schwefel und Sauer stoff. Diese heterocyclischen Gruppen enthalten vorzugsweise 1-4 Stickstoffatome und/oder ein Sauerstoff- oder Schwefel atom. Sie sind vorzugsweise mono- oder bicyclisch. Die Heteroatome sind vorzugsweise auf einen oder zwei Ringe verteilt, wobei Stickstoffatome gleichzeitig auch Bestand teil von 2 Ringen sein können. Die heterocyclischen Gruppen sind vorzugsweise aromatisch. Sie können substituiert sein, wobei sie in diesem Fall vorzugsweise mono-, di- oder trisubstituiert sind. Als Substituenten kommen in Frage: Halogen, Trifluormethyl, Nitro, Carboxy, Amino, Arylamino, niederes Alkyl, niederes Alkoxy, Hydroxy, niederes Alkoxy- carbonyl, niederes Alkanoyl, niederes Alkanoyloxy, Oxo, niederes Alkylendioxy, Mercapto, niederes Alkylthio, niede res Alkylamino, di(niederes Alkyl)amino, C3-7-Cyclo- alkylamino, C8-10-Bicycloalkylamino, niederes Alkanoyl- amino, niederes Alkoxycarbonylamino, Carbamoyl, mono- oder di(niederes Alkyl)carbamoyl, Cyano, Aryl, Aryl-niederes Alkyl, Aryl-niederes Alkylamino, Heteroaryl, Heteroaryl- -niederes Alkyl, Heteroarylamino und C3-7-Cycloalkyl. Die monocyclischen heterocyclischen Gruppen sind vorzugsweise 5- oder 6-gliedrig und enthalten höchstens vier Heteroatome. Die bicyclischen heterocyclischen Gruppen sind vorzugsweise 8- bis 10-gliedrig, wobei die einzelnen Ringe vorzugsweise 5- oder 6-gliedrig sind. Als Beispiele für derartige heterocyclischen Gruppen seien die folgenden erwähnt: Pyridyl, Pyrazinyl, Triazinyl, Thiadiazinyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Oxadiazolyl, Pyrazolyl, EMI0009.0001 worin X eine Abgangsgruppe bedeutet, und Ra. Rb. A und n obige Bedeutung besitzen, mit einem Thioamid, Thioharnstoff, Thiocarbonsäurehydrazid. Thiosemicarbazid, Amidin, Guanidin, Amidrazon, Aminoguani- din, cyclischen Amidin, 1,2-Diamin, 1,2-Aminothiol oder einem 1, 2-Aminoalkohol umsetzt und das erhaltene Cyclokon- densationsprodukt erwünschtenfalls dehydriert, oder c) eine Verbindung der allgemeinen Formel EMI0009.0020 worin R" niederes Alkyl bedeutet, und Ra, Rb, A und n obige Bedeutung besitzen. mit einem 1.2-Diamin, 1,2-Aminothiol, 1,2-Aminoalkohol, Semicarbazid, Thiosemicarbazid, Amidrazon oder einem Amino- guanidin umsetzt und das erhaltene Cyclokondensationsprodukt erwünschtenfalls dehydriert, oder d) eine Verbindung der obigen Formel Ib1 mit einer ss-Aminocarbonylverbindung umsetzt, oder e) in einer Verbindung der allgemeinen Formel Chlor oder Fluor, wobei die Bedeutungsmöglichkeit Wasser stoff besonders bevorzugt ist. Der Substituent Rc' bedeutet vorzugsweise die Gruppe -CO-R , wobei R eine aroma tische, einkernige, carbocyclische Gruppe oder eine übet ein Kohlenstoffatom gebundene, aromatische, einkernige hete- rocyclische Gruppe mit 1-3 Stickstoffatomen als Heteroring- glieder bedeutet. In einer besonders bevorzugten Ausfüh rungsform bedeutet R11 eine gegebenenfalls durch Halogen, Trifluormethyl. Cyano, Hydroxy oder niederes Alkyl mono- oder disubstituierte Phenylgruppe oder eine Pyridylgruppe. Im Rahmen der vorliegenden Erfindung ganz besonders bevorzugte Verbindungen sind: 3,4-Dihydroxy-5-nitrobenzophenon, 2'-Fluor-3,4-dihydroxy-5-nitrobenzophenon und 3,4-Dihydroxy-5-nitrophenyl-4-pyridylketon. Die Verbindungen der Formel Ib, die unter physiologi schen Bedingungen hydrolysierbaren Ester- und Aetherderivate und die pharmazeutisch annehmbaren Salze davon können erfin- dungsgemäss dadurch hergestellt werden, dass man a) in einer Verbindung der allgemeinen Formel EMI0010.0029 worin eines der Symbole R und R' niederes Alkyl und das andere Wasserstoff oder niederes Alkyl bedeuten, und Ra. Rb und Rcl obige Bedeutung besitzen, die niedere(n) Alkyläthergruppe(n) spaltet, oder b) eine Verbindung der allgemeinen Formel Alkyl und R7 Wasserstoff oder einen gegebenenfalls substituierten, gesättigten oder partiell ungesättigten, niederen Kohlenwasserstoffrest oder R6 und R@ zusammen mit dem Stickstoffatom eine gesättigte N-haltige heterocyclische Gruppe bedeuten, umsetzt, oder g) eine Verbindung der obigen Formel ib2 oder der allge meinen Formel EMI0011.0007 worin Re niederes Alkanoyl bedeutet, und Ra, Rb und Rc' obige Bedeutung besitzen, hydrolysiert, oder h) eine Verbindung der allgemeinen Formel worin Ra und Rb obige Bedeutung besitzen, und Ri', Wasserstoff oder niederes Alkyl bedeutet, oder ein Di-O-niederes Alkanoylderivat davon in Gegenwart eines sekundären Amins mit einer Verbindung der allgemeinen Formel 23 CH 3C0-R VII worin R23 einen gegebenenfalls substituierten, gesättigten oder partiell ungesättigten, niederen EMI0011.0020 EMI0012.0001 worin Rc'" Nitro, Cyano oder die Gruppe -(A)n-R12 und R12 die Gruppe -COR31, eine carbocyclische, aromatische Gruppe oder eine über ein Kohlenstoffatom gebundene, aromatische oder partiell ungesättigte, heterocyclische Gruppe bedeuten, und Ra, Rb, A, n und R31 obige Bedeutung besitzen, oder in einem Di-O-niederen Alkanoylderivat davon die Carboxaldehydgruppe(n) in die Cyanogruppe(n) überführt, oder f) ein Di-O-niederes Alkanoylderivat einer Carbonsäure der allgemeinen Formel EMI0012.0018 worin Ra, Rb, A und n obige Bedeutung besitzen, in Gegenwart eines Kondensationsmittels oder ein reaktives Derivat eines Di-O-niederen Alkanoylderivates einer Carbon- säure der Formel Ia3 oder Ib3 mit einer Verbindung der allgemeinen Formel HO-R5 V oder HNR6R7 VI worin R5 einen gegebenenfalls substituierten, gesättigten oder partiell ungesättigten, niederen Kohlenwasserstoffrest, R6 Wasserstoff oder niederes bereich von etwa 100 L bis zur ciiedetompf-ratur dcs Reak tionsgemisches. Vorzugsweise vnrweridet man 48--praz. liromwas- serst of f säure oder Misch;:ngeri ("@ivori mit 1;:; siaa: iur e. DiA hetherspaltung kann auch durch @eharidel:@ Mit Bortri- bromid in einem geeigneten Löcungsmittel bei Temperaturen von etwa --60 C bis etwa Raumtemperatur bewerkstelligt werden. Geeignete Lösungsmittel sind insbesondere haloge- nierte niedere Kotilenwarser@-raffe, wie t-Retiiyltynchlorid, Chlorof orr; und derglei rhj-n. Weitere geeignete Methoden sind Beharidein n; it Pyridinianihydrochlorid bei Temper2turen von etwa 150 C biv etwa 250 C und Behandeln rvit tJatriumiodid/ r'@ili ciurnte*.tachl or id in einem inerten organischen Lösungs- r.it tei bei er:i;.; titer Temperatur, beispielsweise bei der Rück- fiusstemperatur der Reaktionsmischung. Für das letzte Ver- fahren geeignete Lösungsmittel sind beispielsweise Acetoni- trl, aroir,atische Kohlenwasserstoffe wie Benzol oder Toluol, Mischungen davon und dergleichen. Gemäss Verfahrensvariante b) können Verbindungen der allgemeinen Formel EMI0013.0065 hergestellt werden, worin Ra, Rb, A und n obige Bedeu tung besitzen, und Q1 eine Gruppe der Formel EMI0013.0068 Kohlenwasserstoffrest bedeutet, umsetzt, oder i) eine Verbindung der allgemeinen Formel EMI0014.0002 worin Ra, Rb, A, n und R" obige Bedeutung besitzet, mit einem Ilydraiin oder einem Amidin umsetzt, oder j) eine Verbindung der obigen Formel Ib, worin m die Zahl 1 und Q die Gruppe -CO- bedeuten, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel HZN-(Z)p-R4 VIII 4 worin Z, p und R obige Bedeutung besitzen, umsetzt, und erwünschtenfalls k) eine Verbindung der obigen Formel Ib in ein unter physiologischen Bedingungen hydrolysierbares Ester- oder Aetherderivat oder in ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon überführt. Gemäss Verfahrensvariante a) können die Verbindungen der Formel ib dadurch hergestellt werden, dass man in einer Verbindung der Formel II die Aethergruppe(n) spaltet. Diese Aetherspaltung kann nach an sich bekannten und jedem Fach mann geläufigen Methoden durchgeführt werden. Die Aether- spaltung kann beispielsweise durch Behandeln mit Bromwasser stoff in einem geeigneten Lösungsmittel bewerkstelligt werden. Geeignete Lösungsmittel sind beispielsweise Wasser, Essigsäure und Mischungen davon. Man arbeitet vorzugsweise bei erhöhter Temperatur, beispielsweise in einem Temperatur- werden. Die F?eaktion wird vorzugsweise bei erhöhter Tempera tur, beispielsweise in einem Bereich von etwa 50\C bis 2r0 C, durchgeführt, wobei man vorzugsweise bei der Siede.- teruperatur des Lösungt < < ittels arbeitet, sofern man in Gegen- wrt eines Lösungsmittels arbeitet und der Siedepunkt im vorerwähnten Bereich liegt. Gemäss Verfahrensvariante c) können Verbindungen der la?gemeinen Formel EMI0015.0015 hergestellt werden, worin Ra. Rb, A und n obige Bedeu tung besitzen und Q2 eine Gruppe der Formel EMI0015.0018 bedeutet, wobei Re, Rf, Rg, Rh und die gestrichelte Linie obige Bedeutung besitzen. Die Umsetzung gemäss Verfahrensvariante c) kann-unter den gleichen Reaktionsbedingungen durchgeführt werden wie EMI0016.0001 Re Wasserstoff, niederes Alkyl, C3-7-Cycloalkyl, Aryl, Heteroaryl, Aryl-niederes Alkyl oder Heteroaryl-niederes Alkyl, Rf Wasserstoff, Aryl, Aryl-niederes Alkyl, niederes Alkyl, niederes Alkoxycarbonyl, Heteroaryl, Heteroaryl-niederes Alkyl, C8-10-Bicycloalkyl oder C 3-7-Cycloalkyl, Rg und Rh je Wasserstoff, Cyano, niederes Alkyl, C3-7-Cycloalkyl, Aryl, Aryl-niederes Alkyl, Heteroaryl oder Heteroaryl-niederes Alkyl, oder Rg und Rh zusammen mit den beiden Kohlenstoffatomen, an welche sie gebunden sind, eine carboxyclische aromati sche Gruppe oder eine aromatische oder partiell ungesät tigte, heterocyclische Gruppe, die gestrichelte Linie eine fakultative Bindung und Q zusammen mit dem Kohlenstoff- und dem Stickstoffatom eine aromatische oder partiell ungesättigte, heterocyclische Gruppe, welche mindestens ein Stickstoffatom als Heteroringglied enthaltet, bedeuten. Geeignete Lösungsmittel für diesen Verfahrensaspekt sind niedere Alkohole, wie Aethanol, n-Butanol, n-Hexanol und Aethylenglykol, offenkettige und cyclische Aether, welche noch freie Hydroxygruppen enthalten können, wie Tetrahydro- furan, Dioxan, t-Butylmethyläther, Aethylenglykoldimethyl- äther, Diäthylenglykoldimethyläther, Aethylenglykolmono- methyläther und Diäthylenglykolmonomethyläther, Acetonitril, Dimethylformamid, Dimethylacetamid und Dimethylsulfoxid. Die gewünschte Reaktion kann auch ohne Lösungsmittel durch trockenes Erwärmen der Reaktionspartner bewerkstelligt als Lösungsmittel verwendet. Die Reaktion kann in einem Temperaturbereich von etwa 50 C bis etwa 100 C durchgeführt werden. Gemäss Verfahrensvariante f) können Di-O-niedere Alka- noylderivate von Verbindungen der Formel Ib hergestellt werden, worin Rcl die Gruppe -(A)n-(CO)m-COR32 und R32 Amino, einen über ein Sauerstoffatom oder eine Imino- oder niedere Alkyliminogruppe gebundenen, gegebenenfalls substituierten, gesättigten oder partiell ungesättigten. niederen Kohlenwasserstoffrest oder eine über ein Ringstick- stoffatom gebundene, gesättigte, N-haltige heterocyclische Gruppe bedeuten, und A. n und m obige Bedeutung besitzen. Auch diese Reaktion kann nach an sich bekannten und jedem Fachmann geläufigen Methoden durchgeführt werden. Niedere Alkylester können beispielsweise hergestellt werden, indem man die Carbonsäure in Gegenwart einer Säure mit dem ent sprechenden niederen Alkohol behandelt. wobei man als Lösungsmittel vorzugsweise den entsprechenden niederen Alko hol verwendet. Geeignete Säuren sind beispielsweise Mineral säuren, wie Chlorwasserstoff, und organische Sulfonsäuren. wie p-Toluolsulfonsäure. Die Reaktionstemperatur liegt vor zugsweise in einem Bereich von Raumtemperatur bis zur Siede temperatur des gewählten Lösungsmittels. Die übrigen Ester und die Amide werden vorzugsweise ausgehend von reaktiven Carbonsäurederivaten hergestellt. Geeignete reaktive Carbonsäurederivate sind beispielsweise die entsprechenden Carbonsäurehalogenide, insbesondere die Carbonsäurechloride, entsprechende Carbonsäureanhydride und gemischte Anhydride (z.8. mit Trifluoressigsäure und organi schen Sulfonsäuren. wie Mesitylensulfonsäure und p-Toluol- sulfonsäure), entsprechende Carbonsäureimidazolide und dergleichen. Man arbeitet zweckmässigerweise in Gegenwart eines säurebindenden Mittels und in einem inerten organi schen Lösungsmittel. Geeignete säurebindende Mittel sind beispielsweise tertiäre Amine, wie Triäthylamin und Pyridin. die Verfahrensvariante b). Gemäss Verfahrensvariante d) können Verbindungen der allgemeinen Formei EMI0018.0002 hergestellt werden, worin Q3 die Gruppe der Formel EMI0018.0003 bedeutet, und Ra. Rb. Re. Rf. Rg. Rh, A, n und die gestrichelte Linie obige Bedeutung besitzen. Auch die Verfahrensvariante d) kann unter den gleichen Reaktionsbedingungen durchgeführt werden wie die Verfahrens variante b). Gemäss Verfahrensvariante e) können Verbindungen der Formel Ib hergestellt werden, worin Ra Cyano, Rc' Nitro, Cyano oder die Gruppe -(A)n-R12 und R12 die Gruppe -COR31, eine carbocyclische, aromatische Gruppe oder eine über ein Kohlenstoffatom gebundene. aromatische oder partiell ungesättigte, heterocyclische Gruppe bedeuten, und Rb. A, n und R31 obige Bedeutung besitzen. Die Ueberfüh- rung der Carboxaldehydgruppe(n) in die Cyanogruppe(n) kann nach an sich bekannten und jedem Fachmann geläufigen Metho den erfolgen. Man kann beispielsweise eine Verbindung der Formel Ia2, III oder IV mit Hydroxylamin-O-sulfonsäure bei erhöhter Temperatur behandeln, wobei man vorzugsweise Wasser methyläther, Dioxan, Aethylenglykol und Dimethyläther, halo- genierte Kohlenwasserstoffe. wie Methylenchlorid, Chloroform und 1.2-Dichloräthan, Acetonitril und Dimethylformamid. Die Reaktionstemperatur liegt zweckmässigerweise in einem Bereich von etwa 0 C bis zur Siedetemperatur des gewählten Lösungsmittels. wobei man vorzugsweise bei Raumtemperatur arbeitet. in einer besonders bevorzugten Ausführungsform wird die Reaktion in Gegenwart einer Säure, vorzugsweise einer Carbonsäure, wie Essigsäure, durchgeführt. Gemäss Verfahrensvariante i) können Verbindungen der allgemeinen-Formel EMI0019.0015 hergestellt werden, worin Q5 die Gruppe EMI0019.0016 bedeutet, und Ra, Rb. Re. Rf, A und n obige Bedeutung besitzen. Geeignete Lösungsmittel für dieses Verfahren sind beispiels weise niedere Alkohole, wie Methanol und Aethanol, offen- kettige und cyclische Aether, wie Tetrahydrofuran, Diäthyl- äther, t-Butylmethyläther, Dioxan, Aethylenglykol und Dimethyläther, Acetonitril und Dimethylformamid. Man arbeitet vorzugsweise bei erhöhter Temperatur, beispiels weise in einem Bereich von etwa 50 C bis zur Siedetemperatur des gewählten Lösungsmittels, wobei man vorzugsweise bei der Siedetemperatur des gewählten Lösungsmittels arbeitet. Bei der Herstellung von Amiden kann als säurebindendes Mittel auch überschüssiges Amin der Formel VI verwendet werden. Geeignete Lösungsmittel sind beispielsweise offen- kettige und cyclische Aether, wie Tetrahydrofuran, Diäthyl- äther, t-Butylmethyläther, Dioxan, Aethylenglykol, Dimethyl- äther oder dergleichen, halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Methylenchlorid, Chloroform und 1,2-Dichloräthan, Acetoni- tril und Dimethylformamid. Auch die Hydrolyse von Verbindungen der Formel Ib4 zu den entsprechenden Catecholderivaten gemäss Verfahrens variante g) kann nach an sich bekannten und jedem Fachmann geläufigen Methoden durchgeführt werden. Die Hydrolyse kann beispielsweise durch Behandeln mit einem Alkalimetallhy- droxid, wie Natrium- oder Kaliumhydroxid, in einem geeigne ten Lösungsmittel durchgeführt werden. Geeignete Lösungsmit tel sind beispielsweise niedere Alkohole, wie Methanol, und Wasser oder Mischungen davon. Die Hydrolyse kann beispiels weise in einem Temperaturbereich von etwa O C bis zur Siede temperatur des Lösungsmittels durchgeführt werden, wobei man jedoch vorzugsweise bei Raumtemperatur arbeitet. Gemäss Verfahrensvarianate h) können Verbindungen der allgemeinen Formel EMI0020.0029 worin Ra, Rb, R'I' und R 23 obige Bedeutung besitzen, und die entsprechenden Di-O-niederen Alkanoylderivate davon hergestellt werden. Als sekundäres Amin verwendet man vorzugsweise cyclische Amine. wie Pyrrolidin, Piperidin. Morpholin und Thiomorpholin. Geeignete Lösungsmittel für dieses Verfahren sind beispielsweise offenkettige und cycli- sche Aether, wie Tetrahydrofuran, Diäthyläther, t-Butyl- organische Sulfonsäuren, wie p-.Toluolsulfonsäure. Geeignete unter physiologischen Bedingungen hydrolysier- bare Aetherderivate sind beispielsweise Verbindungen der Formel Ib, worin mindestens eines der beiden phenolischen Hydroxygruppen durch eine niedere 1-Alkoxycarbonyloxy-l- -alkyl-, niedere 1-Alkanoyloxy-l-alkyl- oder durch eine niedere 2-Oxo-l-alkylgruppe veräthert ist. Die Verätherung kann nach an sich bekannten und jedem Fachmann geläufigen Methoden durchgeführt werden. Man kann beispielsweise eine Verbindung der Formel ib mit einem niederen 1-Alkoxycar- bonyloxy-l-alkyl-, einem niederen 1-Alkanoyloxy-l-alkyl- oder einem niederen 2-Oxo-l-alkylhalogenid umsetzen, wobei diese Verätherung zweckmässigerweise in Gegenwart einer Base durchgeführt wird. Als Halogenide kommen insbesondere die Jodide in Frage. Geeignete Basen sind beispielsweise Alkali- metallhydroxide und Alkalimetallcarbonate. wie Natriumhy- droxid und Natriumcarbonat. Gemäss Verfahrensvariante k) können Verbindungen der obigen Formel Ib auch in pharmazeutisch annehmbare Salze übergeführt werden. Als Salze kommen insbesondere Salze mit pharmazeutisch annehmbaren Basen in Betracht. Als Beispiele solcher Salze seien die Alkalimetallsalze, wie die Natrium- und Kaliumsalze erwähnt. Diese Salze können nach an sich bekannten und jedem Fachmann geläufigen Methoden hergestellt werden. Die verschiedenen als Ausgangsstoffe verwendeten Verbin dungen sind bekannt oder können nach an sich bekannten Methoden hergestellt werden. Die nachfolgenden Beispiele enthalten detaillierte Angaben betreffend die Herstellung dieser Ausgangsstoffe. Wie bereits eingangs erwähnt, hemmen die Verbindungen der Formel la das Enzym COMT. Diese Wirkung kann wie folgt quantitativ erfasst werden: Man inkubiert Rattenleber-Homo- Gemäss Verfahrensvariante j) können Verbindungen der allgemeinen Formel EMI0022.0001 hergestellt werden, worin Ri die Gruppe -COR31, eine carbocyclische, aromatische Gruppe oder eine über ein Kohlenstoffatom gebundene, aromatische oder partiell ungesättigte, heterocyclische Gruppe oder einen gegebe nenfalls substituierten. gesättigten oder partiell unge sättigten, niederen Kohlenwasserstoffrest bedeutet, und Ra. Rb. R31, R4. A. Z, n und p obige Bedeutung besitzen. Auch dieses Verfahren kann nach an sich bekannten und jedem Fachmann geläufigen Methoden durchgeführt werden. Geeignete Lösungsmittel sind beispielsweise niedere Alkohole. wie Methanol und Aethanol, Dimethylformamid und Wasser. Die Reaktion wird zweckmässigerweise bei Raumtemperatur durchge führt. Gemäss Verfahrensvariante k) können die Verbindungen der Formel Ib in unter physiologischen Bedingungen hydrolysier- bare Ester- oder Aetherderivate übergeführt werden. Geeig nete, unter physiologischen Bedingungen hydrolysierbare Esterderivate sind insbesondere die Verbindungen der Formel Ib. worin mindestens eines der beiden phenolischen Hydroxy- gruppen durch eine niedere Fettsäure acyliert ist. Diese können nach an sich bekannten und jedem Fachmann geläufigen Methoden hergestellt werden. In einer bevorzugten Ausfüh rungsform wird die Acylierung mit dem entsprechenden niede ren Fettsäureanhydrid in Gegenwart einer katalytischen Menge einer starken Säure durchgeführt, wobei man als Lösungsmit tel vorzugsweise überschüssiges Fettsäureanhydrid verwendet. Geeignete Säuren sind beispielsweise Schwefelsäure und kapseln, Lösungen, Emulsionen oder Guspensionen, rektal, z.B. in Form von Suppositorien, oder parenteral, z.B. in Form von Injektionslösungen, verabreicht werden. Die Herstellung der pharmazeutischen Präparate kann in jedem Fachmann geläufiger Weise dadurch erfolgen, dass man die Verbindungen der Formel Ia, gegebenenfalls in Kombina tion mit anderen therapeutisch wertvollen Stoffen, zusammen mit geeigneten, nichttoxischen, inerten, therapeutisch ver träglichen festen oder flüssigen Trägermaterialien und gegebenenfalls den üblichen pharmazeutischen Hilfsstoffen in eine galenische Darreichungsform bringt. Als Trägermaterialien eignen sich sowohl anorganische als auch organische Trägermaterialien.-So kann man für Tabletten, Lacktabletten, Dragees und Hartgelatinekapseln beispielsweise Lactose, Maisstärke oder Derivate davon, Talk, Stearinsäure oder deren Salze als Trägermaterialien verwenden. Für Weichgelatinekapseln eignen sich als Träger beispielsweise pflanzliche Oele, Wachse, Fette und halbfeste und flüssige Polyole (je nach Beschaffenheit des Wirkstoffes sind jedoch bei Weichgelatinekapseln keine Träger erforder lich). Zur Herstellung von Lösungen und Sirupen eignen sich als Trägermaterialien beispielsweise Wasser, Polyole, Saccharose, Invertzucker und Glukose. Für Injektionslösungen eignen sich als Trägermaterialien beispielsweise Wasser, Alkohole, Polyole, Glyzerin und pflanzliche oele. Für Suppositorien eignen sich als Trägermaterialien beispiels weise natürliche oder gehärtete Oele, Wachse, Fette und halbflüssige oder flüssige Polyole. Als pharmazeutische Hilfsstoffe kommen die üblichen Konservierungsmittel, Lösungsvermittler, Stabilisierungsmit tel, Netzmittel, Emulgiermittel, Mittel zur geschmacklichen Verbesserung, wie Süssmittel und Aromatisierungsmittel, Färbemittel, Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes, genate in Gegenwart eines geeigneten Substrates wie in J. Neurochem. 38, 191-195 (1982) beschrieben und misst die COMT-Aktivität. In einer zweiten Versuchsreihe wird die Inkubation in Gegenwart einer Verbindung der Formel Ia durchgeführt. Aus der Differenz der ermittelten COMT-Aktiv- täten lässt sich dann die<B>IC 50</B> berechnen. Die IC<B>50</B> wird in nMol/1 angegeben und ist diejenige Konzentration in der Inkubationsmischung, welche notwendig ist, um die COMT-Akti- vität um 50% herabzusetzen. In der nachfolgenden Tabelle sind die<B>IC</B> ..-Werte für einige Verbindungen der Formel Ia angegeben. Diese Tabelle enthält zudem Angaben über die akute Toxizität dieser Verbindungen (DL<B>50</B> in mg/kg bei einmaliger oraler Verabreichung an Mäusen). EMI0024.0013 Verbindung <SEP> der <SEP> Formel <SEP> la <SEP> <B>IC <SEP> 50</B> <SEP> in <SEP> nMol/1 <SEP> DL <SEP> <B>50</B> <SEP> in <SEP> mg/kg <tb> <U>u. <SEP> o.</U> <tb> 3,4-Dihydroxy-5-nitrophenyl 2-pyridylketon <SEP> 53,4 <SEP> 1250-2500 <tb> 3,4-Dihydroxy-5-nitrophenyl 3-pyridylketon <SEP> 47,0 <SEP> 1000-2000 <tb> 3,4-Dihydroxy-5-nitrophenyl 4-pyridylketon <SEP> 67,0 <SEP> 1000-2000 <tb> 3,4-Dihydroxy-5-nitrobenzoe säure-n-butylester <SEP> 20,0 <SEP> 312- <SEP> 625 <tb> 3,4-Dihydroxy-5-nitrozimt säure-n-butylester <SEP> 25,9 <SEP> 2500-5000 <tb> 3,4-Dihydroxy-5-nitrophenyl glyoxylsäureäthylester <SEP> 48,1 <SEP> 1250-2500 <tb> 3,4-Dihydroxy-5-nitrobenzophenon <SEP> 48,0 <SEP> 500-1000 <tb> 3,5-Dinitropyrocatechol <SEP> 36,9 <SEP> 500-1000 <tb> 2'-Fluor-3,4-dihydroxy-5-nitro benzophenon <SEP> 42, 0 <SEP> 312- <SEP> 625 Die beschriebenen Stoffe können als Heilmittel, z.B. in Form pharmazeutischer Präparate zur enteralen oder parente- ralen Applikation, Verwendung finden. Die Verbindungen der Formel Ia können beispielsweise peroral, z.B. in Form von Tabletten, Lacktabletten, Dragees, Hart- und Weichgelatine- worauf man über der zehnfachen Menge Kieselgel filtriert. Das erhaltene Material wird aus Essigester/Isopropylether kristallisiert. Man erhält 3,4-Dihydroxy-5-nitrobenzaldehyd in Form gelber Kristalle vom Smp. 142-143 . b) Man gibt zu einer Lösung von 1.83 g (10 mMoi) 3.4-Dihy- droxy-5-nitrobenzaldehyd in 25 ml Wasser eine Lösung von 1,7 g (15 mMol) Hydroxylamin-O-Sulfonsäure in 6 ml Wasser, rührt anschliessend während 3.5 Stunden bei 65 , kühlt ab, saugt den ausgefallene Niederschlag ab und nimmt diesen in Essigester auf. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet. und im Wasserstrahlvakuum eingedampft. Die erhaltenen Kristalle werden aus Essigester/n-Hexan umkri stallisiert. Man erhält 3,4-Dihydroxy-5-nitrobenzonitril in Form gelber Kristalle vom Smp. 194-195 . <U>Beispiel 2</U> aa) zu 4,1 g 4-(Benzyloxy)-3-methoxy-brombenzol, gelöst in 40 ml Tetrahydrofuran, werden bei -70 innert 10 Min. 10 ml tert. Butyllithiumlösung (1,4 M in Hexan) zugetropft. Nach 2 Std. Rühren bei -70 wird 1 ml Pyridin-3-carbaldehyd innert 5 Min. zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird 1 Std. bei -70 und 2 Std. bei 0 gerührt und auf 100 ml 1N-Salzsäure gegossen. Es wird dreimal mit je 50 ml Aether extrahiert. Die vereinigten Aetherphasen werden mit 100 ml 1 N-Salzsäure und 20 ml Wasser gewaschen. Die vereinigten Wasserphasen werden mit wässriger Ammoniaklösung alkalisch gestellt und dreimal mit je 100 ml Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten Methylenchloridphasen werden über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Man erhält alpha-[4-(Benzyloxy)- -3-methoxyphenyl]-3-pyridinmethanol als 0e1. ab) In analoger Weise erhält man bei Verwendung von Pyridin. -4-carbaldehyd das alpha-[4-(Benzyloxy)-3-methoxyphenyl]-4- -pyridinmethanol als 0e1. Puffer, Ueberzugsmittel und Antioxidantien in Frage. Die Dosierung der beschriebenen Stoffe kann, abhängig von der zu behandelnden Krankheit, dem Alter und dem indivi duellen Zustand des Patienten und von der Applikationsweise, innerhalb weiter Grenzen variieren und ist natürlich in jedem einzelnen Fall den individuellen Gegebenheiten anzu passen. Bei der Verbesserung der Behandlung der Parkinson -Krankheit und von Parkinsonismus mit L-Dopa kommt für den erwachsenen Patienten eine tägliche Dosis von etwa 25 mg bis etwa 1000 mg, insbesondere etwa 100 mg bis etwa 300 mg in Betracht. Je nach Dosierung ist es dabei zweckmässig, die Tagesdosis in mehreren Dosierungseinheiten zu verabreichen. Die erfindungsgemässen pharmazeutischen Präparate ent halten zweckmässigerweise etwa 25 mg bis etwa 300 mg, vor zugsweise etwa 50 mg bis etwa 150 mg einer Verbindung der Formel Ia oder eines unter physiologischen Bedingungen hydrolysierbaren Ester- oder Aetherderivates oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon. Die nachfolgenden Beispiele sollen die vorliegende Erfindung näher erläutern, ihren Umfang jedoch in keiner Weise beschränken. Sämtliche Temperaturen sind in Celsius graden angegeben. <U>Beispiel 1</U> a) 17,1 g (86,7 mMol) 4-Hydroxy-3-methoxy-5-nitrobenzal- dehyd werden mit 170 ml konstantsiedender Bromwasserstoff säure versetzt und während 3,5 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen wird der ausgefallene Nieder schlag abgesaugt, zweimal mit Eiswasser gewaschen und in Essigester aufgenommen. Die organische Phase wird zweimal mit je 50 ml Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Wasserstrahlvakuum eingedampft. Die erhaltenen Kristalle werden in Methylenchlorid aufgenommen da) Zu 1,15 g 4-Hydroxy-3-methoxyphenyl 3-pyridylketon, gelöst in 15 ml Essigsäure, werden 0,38 ml 65-proz. Sal petersäure bei Raumtemperatur zugetropft. Nach 2 Std. Rühren wird das Reaktionsgemisch auf 120 ml Eiswasser gegossen, worauf man mit konz. Ammoniak auf pIi 5 stellt und den gebil deten Niederschlag abfiltriert. Der so erhaltene Rückstand wird in 20 ml Acetonitril unter Rückfluss erwärmt, worauf man erneut abfiltriert. Man erhält 4-Hydroxy-3-methoxy-5- -nitrophenyl-3-pyridylketon als braune Kristalle vom smp. 193 . db) In analoger Weise erhält man aus 4-Hydroxy-3-methoxy- phenyl-4-pyridylketon das 4-Hydroxy-3-methoxy-5-nitrophenyl- -4-pyridylketon vom Smp. 240 . e) 3,5 g 4-Hydroxy-3-methoxy-5-nitrophenyl-3-pyridylketon, gelöst in 70 ml 48-proz. wässriger Bromwasserstoffsäure, werden während 18 Std. bei 100 gerührt. Anschliessend wird 'das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird aus Wasser umkristallisiert. Man erhält 3,4-Dihydroxy-5-nitrophenyl-3-pyridylketon-Hydrobromid vom Smp. 265 . f) In analoger Weise erhält man aus 4-Hydroxy-3-methoxy-5- -nitrophenyl-4-pyridylketon das 3,4-Dihydroxy-5-nitrophenyl- -4-pyridylketon vom Smp. 246 (aus Wasser). g) 13,2 g 3,4-Dihydroxy-5-nitrophenyl-4-pyridylketon werden in 500 ml Methanol suspendiert und unter Rühren mit 4,88 g Methansulfonsäure versetzt. Die Suspension wird 60 Minuten unter Rückfluss erhitzt. Anschliessend wird auf 10 abge kühlt, die Kristalle werden abgenutscht und zweimal mit je 30 ml Methanol gewaschen. Man erhält 3,4-Dihydroxy-5-nitro- phenyl-4-pyridylketon-methansulfonat vom Smp. 260-261 (Zens.). ba) 3.2 g alpha-[4-(Benzyloxy)-5-methoxyphenyll-3-pyridin- methanol. suspendiert in 50 ml Wasser. werden mit 2.5 g Kaliumpermanganat versetzt, worauf man während 30 Min. be. 90 rührt. Nach Zusatz von weiteren 1,0 g Kaliumpermanganat und Rühren während weiteren 30 Min. bei 90 wird auf Raum temperatur abgekühlt und zweimal mit je 150 ml Essigester extrahiert. Die vereinigten Essigesterphasen werden mit Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der so erhaltene Rückstand wird an 50 g Kiesel gel mit Essigester chromatographiert. Man erhält nach Umkristallisieren aus Methylenchlorid/Hexan 4-(Benzyloxy)-3- -methoxyphenyl 3-pyridylketon vom Smp. 76 . bb) in analoger Weise erhält man aus alpha-[4-(Benzyloxy)-3- -methoxyphenyl)-4-pyridinmethanol das 4-(Benzyloxy)-3- -methoxyphenyl 4-pyridylketon vom Smp. 85-87 (Methylen- chlorid/Hexan). ca) Zu 20 g 4-(Benzyloxy) -3-methoxyphenyl 3-pyridylketon. gelöst in 200 ml Methylenchlorid. werden bei 10 50 ml 33-proz. Bromwasserstoffsäure in Essigsäure innert 15 Min. zugetropft. Nach 3 Std. Rühren bei 20 wird das Reaktionsge misch auf ein Gemisch von 100 ml konz. wässrigem Ammoniak und Eis gegossen. Das pH wird durch Zugabe von Essigsäure auf 6 eingestellt. Die Methylenchloridphase wird abgetrennt; die wässrige Phase wird noch zweimal mit je 100 ml Methylen- chlorid extrahiert. Die vereinigten Methylenchloridphasen werden über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird aus Methylenchlorid/Hexan umkristallisiert. Man erhält 4-Hydroxy-3-methoxyphenyl 3-pyridylketon vom Smp. 150-151 . cb) In analoger Weise erhält man aus 4-(Benzyloxy)-3- -methoxyphenyl 4-pyridylketon das 4-Hydroxy-3-methoxyphenyl 4-pyridylketon vom Smp. 215-218 (Acetonitril). und das Reaktionsgemisch wird 1 Std. bei 0 und 2 Std. bei 20 gerührt. Anschliessend wird mit 150 ml 2 N-Schwefelsäure versetzt und dreimal mit 150 ml Aether extrahiert. Die vereinigten Aetherphasen werden mit Kochsalzlösung gewa schen. über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der so erhaltene Rückstand wird an 180 g Kieselgel mit Methylen- chlorid chromatographiert. Man erhält 3,4-Dimethoxy-5-nitro- benzohydrol als amorphen Festkörper. b) 2,5 g 3,4-Dimethoxy-5-nitrobenzohydrol, gelöst in 50 ml Methylenchlorid, werden mit 2,2 g Pyridiniumchlorochromat versetzt, worauf man während 2 Std. bei Raumtemperatur rührt. Anschliessend werden die unlöslichen Bestandteile abfiltriert. Das Filtrat wird eingedampft. und der Rückstand wird an 50 g Kieselgel mit Methylenchlorid chromatogra- phiert. Dabei erhält man nach Kristallisieren aus Methylen- chlorid/Hexan 3,4-Dimethoxy-5-nitrobenzophenon vom Smp. 78-80 . c) 0,5 g 3,4-Dimethoxy-5-nitrobenzophenon werden in einem Gemisch von 4 ml Essigsäure und 4 ml 48-proz. wässriger Bromwasserstoffsäure während 30 Std. bei 110 gerührt. Anschliessend wird das Reaktionsgemisch zur Trockne einge dampft. Der Rückstand wird in Methylenchlorid aufgenommen. Es wird mit Wasser gewaschen. über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Nach Umkristalisieren aus Methlyenchlorid/ Hexan erhält man 3,4-Dihydroxy-5-nitrobenzophenon vom Smp. 132 . <U>Beispiel 5</U> a) Man suspendiert 4,9 g (0,2 Mol) Magnesium in 15 ml absolutem Ethanol und erwärmt nach Zugabe von 1 ml Tetra chlorkohlenstoff bis die Reaktion anläuft. Dann wird eine Lösung von 31,8 g (0,2 Mol) Malonsäurediethylesten in 19.9 ml absolutem Ethanol und 80 ml absolutem Toluol unter Rühren so zugetropft, dass die Temperatur zwischen 50 und <U>Beispiel 3</U> a) Eine Lösung von 2,6 g (12,2 mMol) 4-Hydroxy-3-methoxy-5- -nitrobenzoesäure in 26 ml konstantsiedender Bromwasser stoffsäure wird 2 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Nach deut Abkühlen wird das Lösungsmittel im Wasserstrahlvakuum abdestilliert. Der kristalline Rückstand wird aus 50 ml Wasser in der Siedehitze umkristallisiert. Man erhält 3,4-Dihydroxy-5-nitrobenzoesäure in Form gelber Kristalle vom Smp. 224-226 . b) Man vesetzt 1,0 g (5 mMol) 3,4-Dihydroxy-5-nitrobenzoe- säure mit 20 ml methanolischer Salzsäurelösung, rührt während 3 Stunden bei 45 und nimmt den Rückstand nach Entfernen des Lösungsmittels in Methylenchlorid auf. Die organische Phase wird mit Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Das erhaltene kristalline Produkt wird in Methylenchlorid aufgenommen und über der zehnfachen Menge Kieselgel filtriert. Das erhaltene Material wird aus Essigester/n-Hexan umkristallisiert. Man erhält 3,4-Dihydroxy-5-nitrobenzoesäuremethylester in Form gelber Kristalle vom Smp. 144-145 . In analoger Weise erhält man ausgehend von der 3,4-Dihy- droxy-5-nitrobenzoesäure die folgenden Ester: c) 3,4-Dihydroxy-5-nitrobenzoesäure-ethylester vom Smp. 106-107 (aus Essigester/n-Hexan), d) 3,4-Dihydroxy-5-nitrobenzoesäure-n-butylester vom Smp. 73-74 (aus Methylenchlorid) und e) 3,4-Dihydroxy-5-nitrobenzoesäure-n-hexylester vom Smp. 44-45 (aus Isopropylether). <U>Beispiel 4</U> a) Zu 10,0 g 3,4-Dimethoxy-5-nitrobenzaldehyd, gelöst in 150 ml Tetrahydrofuran, werden bei -20 innert 15 Min. 25 ml 2 M-Phenyllithiumlösung (in Benzol/Aether (7:3)) zugetropft, 60 liegt. Anschliessend wird 1 Stunde bei dieser Temperatur weitergerührt, worauf das Reaktionsgemisch auf -5 abgekühlt und eine Lösung von 49,3 g (0,2 Mol) 3,4-Dimethoxy-5-nitro- benzoylchlorid (Smp. 82-85 ) in 300 ml absolutem Toluol und 50 ml absolutem Tetrahydrofuran so zugetropft wird, dass aie Temperatur -5 nicht übersteigt. Anschliessend wird über Nacht bei Raumtemperatur weitergerührt. Nach Abdestillieren des Lösungsmittels wird der Rückstand in 500 ml Essigester gelöst. Unter Rühren und Eiskühlung wird mit einer eiskalten Lösung von 12 ml konzentrierter Schwefelsäure in 80 ml Wasser versetzt. Die organische Phase wird mit Kochsalzlö sung gewaschen, über Magnesiumsulf at getrocknet und einge dampft. Das erhaltene Oel wird an der zehnfachen Menge Kieselgel mit Methylenchlorid chromatographiert. Das erhal tene kristalline Material wird aus Isopropylether umkristal lisiert. Man erhält 3,4-Dimethoxy-5-nitrobenzoylmalonsäure- diethylester in Form hellbeiger Kristalle vom Smp. 7o . b) Man löst 19,0 g (51,4 mMol) 3,4-Dimethoxy-5-nitro- benzoylmalonsäurediethylester in 100 ml Eisessig, gibt 5 Tropfen konzentrierter Schwefelsäure dazu und erhitzt während 16 Stunden unter Rückfluss. Die Essigsäure wird im Wasserstrahlvakuum bei 60 abdestilliert, und der Rückstand wird dreimal mit je 250 ml Toluol versetzt, wobei jeweils eingedampft wird. Der kristalline Rückstand wird mit Essig ester extrahiert. Die organische Phase wird mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Die erhaltenen Kristalle werden an der 30-fachen Menge Kieselgel mit Toluol chromatographiert. Das erhaltene kristalline Material wird aus Isopropylether umkristalli siert. Man erhält 3',4'-Dimethoxy-5'-nitroacetophenon in Form gelblcher Kristalle vom Smp. 86-87 . c) Man ve-:setzt 2 g (8.9 mMol) 3',41-Dimethoxy-51-nitro- acetophencri mit 30 ml konstantsiedender Bromwasserstoffsäure und rührt crährend 2,5 Stunden bei 140 . Nach dem Abkühlen wird auf 200 ml Eiswasser gegossen und dreimal mit je 1o0 ml Essigester extrahiert. Die organische Phase wird zweimal mit je 25 ml Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Das erhaltene Produkt wird mit Essigester über der 20-fachen Menge Kieselgel filtriert. Durch Umkristallisieren des erhaltenen Materials aus Wasser erhält man 3',4'-Dihydroxy-5'-nitroacetophenon in Form gelber Kristalle vom Smp. 159-160 . Die gleiche Verbindung erhält man ausgehend von 4'-Hydroxy-31-methoxy-51-nitroacetophenon durch Behandeln mit Bromwasserstoffsäure in der Siedehitze. <U>Beispiel 6</U> a) Man löst 100 g (0,8 Mol) Guajacol in 136,4 g (0,86 Mol) Isobuttersäureanhydrid, versetzt mit 120 g (0,88 Mol) wasserfreiem Zinkchlorid (wobei alles in Lösung geht). erhitzt das Reaktionsgemisch auf 155 und kühlt nach drei Minuten ab. Der Rückstand wird zunächst einer Wasser dampfdestillation unterzogen, um die leicht flüchtigen Anteile zu entfernen, und dann dreimal mit je 500 ml Ether extrahiert. Die organische Phase wird zweimal mit je 250 ml Wasser,*einmal mit 150 ml gesättigter Bicarbonatlösung und nochmals mit 250 ml Wasser gewaschen. über Natriumsulfat getrocknet und im Wasserstrahlvakuum eingedampft. Das erhaltene braune Harz wird im Hochvakuum destilliert. Das Destillat vom Sdp. 105-120 (6,67 Pa) wird in Ether gelöst, worauf man bis zur beginnenden Kristallisation mit n-Hexan versetzt. Die erhaltenen Kristalle werden aus Ether/Hexan umkristallisiert. Man erhält 4"-Hydroxy-31-methoxy-2-methyl- -propiophenon in Form farbloser Kristalle vom smp. 86-87 . b) Man löst 15,0 g (77,2 mMol) 4'-Hydroxy-31-methoxy-2- -methyl-propiophenon in 300 ml Eisessig und tropft unter Rühren innert 15 Minuten 7,65 ml 50,5-proz. Salpetersäure (11,2 N) in 40 ml Eisessig dazu. Nach 15 Minuten wird das Reaktionsgemisch auf Eiswasser gegossen, und die ausgefalle- nen Kristalle werden abgenutscht, mit Wasser gewaschen und in Methylenchlorid gelöst. Die Lösung wird über Natriumsul fat getrocknet und eingedampft. Das erhaltene Rohprodukt wird in Methylenchlorid aufgenommen und über 100 g Kieselgel filtriert. Die so erhaltenen Kristalle werden aus Methyleri- chlorid/n-Hexan umkristallisiert. Man erhält 4'-Hydroxy-31- -methoxy-2-methyl-5'-nitropropiophenon in Form gelber Kri stalle vom Smp. 85-87 . c) Man versetzt 8,0 g (33,4 mMol) 4'-Hydroxy-3'-methoxy-2- -methyl-51-nitropropiophenon mit 64 g Pyridinhydrochlorid und rührt während 45 Minuten bei 180 . Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch auf 500 ml Eiswasser gegossen, worauf man mit 20 ml 3N-Salzsäure sauer stellt und mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische Phase wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Wasserstrahlvakuum eingedampft. Nach Kristallisieren aus Methylenchlorid/n-Hexan erhält man 3',4'-Dihydroxy-2-methyl- -5'-nitropropiophenon in Form gelber Kristalle vom Smp. 98-99 . <U>Beispiel 7</U> a) Man löst 100 g (805,5 mMol) Guajacol in 136,4 g (86,2 mMol) Buttersäureanhydrid, versetzt mit 120 g (880 mMol) Zinkchlorid, erhitzt wie in Beispiel 6.a angegeben während 3 Minuten und arbeitet dann wie dort beschrieben auf. Das nach Hochvakuumdestillation erhaltene Rohprodukt wird mit Toluol an 600 g Kieselgel chromatographiert. Nach Umkristal- lisieren aus Ether/n-Hexan erhält man 4'-Hydroxy-3'-methoxy- -butyrophenon in Form farbloser Kristalle vom Smp. 40-41 . b) Zu einer Lösung von 12,7 g (65,4 mMol) 4'-Hydroxy-3'- -methoxybutyrophenon in 250 ml Eisessig werden unter Rühren innerhalb von<B>10</B> Minuten 6,5 ml 11,2 N-Salpetersäure zuge- tropft. Man rührt anschliessend während 15 Minuten, giesst das Reaktionsgemisch auf Eiswasser, saugt den ausgefallenen Niederschlag ab, wäscht diesen mit Eiswasser und nimmt in Methylenchlorid auf. Die Methylenchloridlösung wird über 50 g Kieselgel filtriert. Das erhaltene Material wird aus Methylenchlorid/n-Hexan umkristallisiert. Man erhält 41-Hydroxy-31-methoxy-51-nitrobutyrophenon in Form gelber Kristalle vom Smp. 92-93 . c) Man versetzt 10,2 g (42,6 mMol) 41-Hydroxy-31-methoxy- -51-nitrobutyrophenon mit 80 g Pyridinhydrochlorid und rührt während 40 Minuten bei 200 . Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch auf 500 ml Eiswasser gegossen. Man versetzt mit 30 ml 3 N-Salzsäure und extrahiert mit Methylenchlorid. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Das erhaltene Rohprodukt wird mit Methylen- chlorid an 150 g Kieselgel chromatographiert. Das erhaltene Material wird aus Methylenchlorid/n-Hexan umkristallisiert. Man erhält 31,41-Dihydroxy-51-nitrobutyrophenon in Form gelber Kristalle vom Smp. 88-90 . <U>Beispiel 8</U> a) Man löst 2,25 g (10 mMol) 3,4-Dihydroxy-5-nitrozimtsäure in 50 ml Methanol und leitet in diese Lösung während 10 Minuten Salzsäuregas ein. Nach 1 Stunde werden 50 ml isopropylether dazugegeben, und der ausgefallene Nieder schlag wird abgesaugt und mit Isopropylether gewaschen. Nach Umkristallisieren aus Methanol/Ether erhält man 3,4-Dihy- droxy-5-nitrozimtsäuremethylester in Form gelber Kristalle vom Smp. 186-187 . b) In analoger Weise erhält man aus 3,4-Dihydroxy-5-nitro- zimtsäure und butanolischer Salzsäurelösung den 3,4-Dihy- droxy-5-nitrozimtsäure-n-butylester in Form gelblicher Kri stalle vom Smp. 129-130 . <U>Beispiel 9</U> Man löst 5,0 g (13.5 mMol) 3,4-Dimethoxy-5-nitrobenzoyl- malonsäurediethylester in 50 ml absolutem Methylenchlorid. Nach Abkühlen auf -20 wird unter Rühren eine Lösung von 16,9 g (67,5 mMol) Bortribromid in 30 ml Methylenchlorid so zugetropft, dass die Temperatur -20 nicht übersteigt. Anschliessend wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Nach Zugabe von 80 ml Ethanol wird während 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt, und anschliessend wird das Lösungs mittel im Wasserstrahlvakuum abdestilliert. Der Rückstand wird mit Wasser versetzt und mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische Phase wird mit Wasser gewaschen. über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Das erhaltene Rohprodukt wird mit Essigester über 50 g Kieselgel fil triert. Der erhaltene kristalline Rückstand wird aus Methy- lenchlorid/n-Hexan umkristallisiert. Man erhält 3,4-Dihy- droxy-5-nitro-benzoylessigsäureethylester in Form gelber Kristalle vom Smp. 141-142 . <U>Beispiel 10</U> a) Eine Lösung von 1,49 g (12,3 mMol) 2-Phenyl.ethylamin in 100 ml Methylenchlorid wird mit 1,26 g Triethylamin ver setzt. Unter Rühren wird eine Lösung von 3,0 g 3,4-Dime- thoxy-5-nitrobenzoylchlorid in 100 ml Methylenchlorid zuge- tropft. worauf man während 15 Minuten weiterrührt. Die organische Phase wird dann zweimal mit je 50 ml Eiswasser extrahiert, über Natriumsulfat getrocknet und im Wasser strahlvakuum eingedampft. Nach Umkristallisieren aus Methy- lenchlorid/n-Hexan erhält man 3,4-Dimethoxy-5-nitro-N-phen- ethylbenzamid in Form hellbeiger Nadeln vom Smp. 121-122 . b) 3,6 g (10,9 mMol) 3,4-Dimethoxy-5-nitro-N-phenethyl- benzamid werden mit 36 ml Phosphoroxychlorid unter Stick stoffatmosphäre während 96 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Nach Abdestillieren des überschüssigen Phosphoroxychlorids im Wasserstrahlvakuum bei 60 wird dreimal mit je 100 ml Toluol versetzt, wobei das Lösungsmittel jeweils abdestil- liert wird. Der Rückstand wird in Methylenchlorid aufge nommen. Die organische Phase wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Wasserstrahlvakuum einge dampft. Das erhaltene rote Harz wird mit Methylenchlorid/ Essigester (1:1) an 120 g Kieselgel chromatographiert. Man erhält 1-(3,4-Dimethoxy-5-nitrophenyl)-3,4-dihydroisochino- lin <B>in Form eines gelben Harzes.</B> c) Man vesetzt 1,4 g (4,5 mMol) 1-(3,4-Dimethoxy-5-nitro- phenyl)-3,4-dihydroisochinolin mit 15 ml konstantsiedender Bromwasserstoff säure und erhitzt unter Stickstoffatmosphäre während 1,5 Stunden unter Rückfluss zum Sieden. Nach Ab destillieren der Bromwasserstoffsäure im Wasserstrahlvakuum wird der kristalline Rückstand aus Aceton umkristallisiert. Man erhält 5-(3,4-Dihydro-l-isochinolinyl)-3-nitropyrocate- chol Hydrobromid in Form gelber Kristalle vom Smp. >250 (Zersetzung). <U>Beispiel 11</U> a) Man versetzt 5,0 g (27,7 mMol) 4-Hydroxy-5-methoxy-iso- phthalaldehyd mit 50 ml konstantsiedender Bromwasserstoff säure und erhitzt unter Argonatmosphäre während 3 Stunden unter Rückfluss und Rühren zum Sieden. Nach dem Abkühlen werden 50 ml Eiswasser zugegeben, und der ausgefallene Niederschlag wird abgesaugt und mit Wasser gewaschen. Das Rohprodukt wird in Essigester aufgenommen und über 50 g Aluminiumoxid (Aktivitätsstufe II), filtriert. Das erhaltene kristalline Material wird aus Essigester/n-Hexan umkristal lisiert. Man erhält 4,5-Dihydroxyisophthalaldehyd in Form von schwach orangen Kristallen vom Smp. 201-202 . b) Zu einer Lösung von 2,0 g (12,0 mMol) 4,5-Dihydroxyiso- phthalaldehyd in 20 ml Wasser wird unter Rühren hei 30 eine Lösung von 3,27 g (28,9 mMol) Hydroxylamin-O-sulfonsäure in 12 ml Wasser zugetropft, worauf man während 10 Stunden bei 65 hält. Nach dem Abkühlen wird der ausgefallene Nieder schlag abgesaugt, mit Wasser gewaschen und in Essigester aufgenommen. Die organische Phase wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Wasserstrahlvakuum eingedampft. Nach Umkristallisieren aus Essigester erhält man 4,5-Dihydroxyisophthalonitril in Form gelber Kristalle, welche sich oberhalb 300 zersetzen. <U>Beispiel 12</U> a) Zu einer Lösung von 112.5 g 2-Brom-4'-hydroxy-3'- -methoxyacetophenon in 560 ml Eisessig tropft man unter Rühren und innerhalb von 30 Minuten bei 20-25 eine Lösung von 38 g rauchender Salpetersäure (96 %) in 50 ml Eisessig dazu. Dabei scheiden sich gelbbraune Kristalle ab. Nach 90 Minuten wird das Reaktionsgemisch auf 300 g Eis gegossen. Die Kristalle werden abgenutscht, mit 1000 ml Wasser gewa schen und in 1000 ml Methylenchlorid gelöst. Man wäscht die organische Phase mit gesättigter Kochsalzlösung, trocknet über Natriumsulfat, filtriert und dampft das Filtrat bei 50 im Wasserstrahlvakuum bis zur beginnenden Kristallisation ein. Das auf Raumtemperatur abgekühlte Kristallisat wird abgenutscht und mit wenig Methylenchlorid gewaschen. Man erhält 2-Bromo-4'-hydroxy-3'-methoxy-51-nitroacetophenon vom Smp. 147-1490 b)<U>Methode A:</U> ba) Man versetzt eine Suspension von 580,1 mg 2-Bromo-49- -hydroxy-3'-methoxy-5'-nitroacetophenon in 10 ml Aethanol mit 443,8 mg Selendioxid und erhitzt während 71 Stunden unter Rückfluss. Nachher wird das Reaktionsgemisch vom Selen abfiltriert und eingedampft. Man löst den Rückstand in Methylenchlorid, wäscht mit gesättigter Natriumchloridlö- sung. trocknet über Natriumsulfat, filtriert und dampft ein. Man erhält 4-Hydroxy-3-methoxy-5-nitrophenylglyoxylsäure- ethylester vom Smp. 165-167 (aus Aethanol). In analoger Weise erhält man: bb) Aus 2-Brom-41-hydroxy-31-methoxy-5#-nitroacetophenon und n-Butanol den 4-Hydroxy-3-methoxy-5-nitrophenylglyoxylsäure- -n-butylester vom Smp. 105-107 (aus Aethanol) und bc) aus 2-Brom-41-hydroxy-31-methoxy-51-nitroacetophenon und n-Hexanol den 4-Hydroxy-3-methoxy-5-nitrophenylglyoxylsäure- hexylester vom Smp. 103-105 (aus n-Hexanol/Petroläther) . c)<U>Methode B:</U> ca) Man versetzt eine Suspension von 29.01 g 2-Bromo-41- -hydroxy-31-methoxy-5I-nitroacetophenon in 300 ml tert. Butanol mit 27,74 g Selendioxid und erhitzt während 1e Stun den unter Rückfluss zum Sieden. Das heisse Reaktionsgemisch wird unter Nachwaschen mit Methylenchlorid durch ein Fil- trierhilfsmittel aus Diatomenerde genutscht. Man dampft das Filtrat ein und schlemmt den Rückstand in 150 ml heissem Methylenchlorid auf. Der kristalline Niederschlag wird abgesaugt und mit wenig Methylenchlorid gewaschen. Man erhält 4-Hydroxy-3-methoxy-5-nitrophenylglyoxylsäure vom Smp. 169-1710. Man löst 2,42 g 4-Hydroxy-3-methoxy-5-nitrophenylgly- oxylsäure in 25 ml trockenem N,N-Dimethylformamid, versetzt bei zimmertemperatur mit 50 mg 4-Dimethylaminopyridin und 920 mg trockenem Methanol, kühlt anschliessend mit einem Eisbad auf 0 ab und gibt 2,27 g N,N-Dicyclohexylcarbodiimid dazu. Nach 10 Minuten wird das Eisbad entfernt, und das Reaktionsgemisch wird noch eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Anschliessend wird eingedampft. Der Rückstand wird in Essigester gelöst, worauf man von ungelöstem Harnstoff abfiltriert, das Filtrat viermal mit Wasser wäscht, über Natriumsulfat trocknet, filtriert und eindampft. Man erhält pylester als gelbes Destillat bei 155-160 und 12,0 Pa, g) aus 4-Hydroxy-3-methoxy-5-nitrophenylglyoxylsäure-n- -butylester den 3,4-Dihydroxy-5-nitrophenylglyoxylsäure-n- -butylester als gelbes Destillat bei 160-165 und 10,67 Pa und h) aus 4-Hydroxy-3-methoxy-5-nitrophenylglyoxylsäure-n- -hexylester den 3,4-Dihydroxy-5-nitrophenylglyoxylsäure- hexylester als gelbes Destillat bei 165-170 und 12,0 Pa. <U>Beispiel 13</U> Man löst 236, 1 mg 3,4-Dihydroxy-nitrophenylglyoxylsäure- -n-hexylester in 15 ml Aethanol und versetzt mit 7,59 ml 0,1 N-Natriumhydroxydlösung. Nach einer Stunde wird die rötlich gelbe Lösung eingedampft. Das erhaltene Natriumsalz des 3,4-Dihydroxy-5-nitrophenylglyoxylsäure-n-hexylesters wird aus Wasser kristallisiert und hat einen Smp. von - 300 . <U>Beispiel 14</U> Eine Lösung von 3,18 g 3.4-Dihydroxy-5-nitrophenylglyoxyl- säure-n-hexylester in 47,5 ml Aethanol wird mit 1,11 g O-Methylhydroxylamin-hydrochlorid, 1,95 g Natriumacetat und 2,5 ml Wasser versetzt und 5 Stunden unter Rückfluss zum Sieden erhitzt. Nachher wird das Reaktionsgemisch einge dampft, und der Rückstand wird mit Aether und Wasser ver setzt. Die organische Phase wird mit gesättigter Natrium chloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wird an Kieselgel mit Methylenchlorid chromatographiert. Man erhält ein 7:3-Gemisch von E- und Z-3,4-Dihydroxy-5-nitrophenylglyoxyl- säure-n-hexylester O-methyloxim als ein rötliches 0e1; 80 MHz-NMR-Spektrum (CDC13): Signal für O-Methyl bei 3,96 und 4,05 ppm. 4-Hydroxy-3-methoxy-5-nitrophenylglyoxylsäu.remethylester vom Smp. 155-157 (aus Methylenchlorid/Aether). In analoger Weise erhält man: cb) Aus 4-Hydroxy-3-methoxy-5-nitrophenylglyoxylsäure und Aethanol den 4-Hydroxy-3-methoxy-5-nitrophenylglyoxylsäure- äthylester vom Smp. 165-167 (aus Aethanol) und cc) aus 4-Hydroxy-3-methoxy-5-nitrophenylglyoxylsäure und Isopropanol den 4-Hydroxy-3-methoxy-5-nitrophenylglyoxyl- säure-i-propylester vom Smp. 99-1O1 (aus Isopropanol). d) Man versetzt eine Suspension von 17,2 g 4-Hydroxy-3- -methoxy-5-nitrophenylglyoxylsäureäthylester in 100 ml trockenem Acetonitril und 100 ml trockenem Toluol mit <B>10.53</B> g Natriumjodid und 11, 9 g Siliciumtetrachlorid und erhitzt während 47 Stunden unter Rückfluss. Dann dampft man das Reaktionsgemisch ein und destilliert den Rückstand sechsmal mit je 200 ml Toluol ab. Man verteilt den erhalte nen Rückstand zwischen Wasser und Aether und filtriert durch ein Filtrierhilfsmittel aus Diatomenerde. Man wäscht die ätherische Phase viermal mit gesättigter Kochsalzlösung, trocknet über Natriumsulfat, filtriert und dampft ein. Der ölige Rückstand wird dreimal mit Aether und Aktivkohle behandelt. Man erhält 3,4-Dihydroxy-5-nitrophenylglyoxyl- säureäthylester vom Smp. 77-79 (aus Aether/n Hexan). In analoger Weise erhält man: e) Aus 4-Hydroxy-3-methoxy-5-nitrophenylglyoxylsäuremethyl- ester den 3,4-Dihydroxy-5-nitrophenylglyoxylsäuremethylester als gelbes Destillat bei 145-150 und 10,67 Pa, f) aus 4-Hydroxy-3-methoxy-5-nitrophenylglyoxylsäureisopro- pylester den 3,4-Dihydroxy-5-nitrophenylglyoxylsäureisopro- c) aus 3,4-Dihydroxy-5-nitrophenylglyoxylsäure-n-hexylester und 2-Amino-4-propylphenol das 3-(3,4-Dihydroxy-5-nitro- phenyl)-6-propyl-2H-1, 4-benzoxazin-2-on vom Smp. 200-202 (aus Methanol), d) aus 3,4-Dihydroxy-5-nitrophenylglyoxylsäure-n-hexylester und 3-Amino-4-hydroxybenzoesäure das 3-(3,4-Dihydroxy-5- -nitrophenyl)-2-oxo-2H-1,4-benzoxazin-6-carbonsäure vom Smp. 286-287 (aus Aceton/Petroläther), e) aus 3,4-Dihydroxy-5-nitrophenylglyoxylsäure-n-hexylester und 2-Amino-4=chlorphenol das 6-Chlor-3-(3,4-dihydroxy-5- -nitrophenyl)-2H-1, 4-benzoxazin-2-on vom Smp. 241-243 (aus Methanol), f) aus 3,4-Dihydroxy-5-nitrophenylglyoxylsäure-n-hexylester und 2-Amino-4,6-dichlorphenol das 6,8-Dichlor-3-(3,4-dihy- droxy-5-nitrophenyl)-2H-1,4-benzoxazin-2-on vom Smp. 237-239 (aus Aethanol/Aether) und g) aus 3,4-Dihydroxy-5-nitrophenylglyoxylsäure-n-hexylester und 2-Amino-5-nitrophenol das 3-(3,4-Dihydroxy-5-nitro- phenyl) -7-nitro-2H-1.4-benzoxazin-2-on vom Smp. 253-255 (aus Acetonitril/Aethanol). <U>Beispiel 17</U> a) Man erwärmt ein Gemisch aus 396,0 mg 3,4-Dihydroxy-5- -nitrophenylglyoxylsäure-n-hexylester und 137,6 mg 1,2-Phenylendiamin während 60 Minuten auf 120 . Nachher wird in Methanol aufgeschlämmt, abgenutscht und aus N,N-Dimethyl- formamid/Wasser umkristallisiert. Man erhält 3-(3,4-Dihy- droxy-5-nitrophenyl)-2(1H)-chinoxalinon vom Smp. >300 . In analoger Weise erhält man: <U>Beispiel 15</U> Man versetzt eine Lösung von 5,1 g 3,4-Dihydroxy-5-nitro- phenylglyoxylsäureäthylester in trockenem Methylenchlorid bei -10 innerhalb von 15 Minuten tropfenweise mit 25 g Bortribromid. Man rührt dann eine Stunde bei -10 und anschliessend 17 Stunden bei Raumtemperatur. Nachher dampft man das Reaktionsgemisch ein, versetzt den Rückstand vor sichtig mit Wasser und rührt noch 30 Minuten bei 50 . Nach dem Abkühlen auf Zimmertemperatur nutscht man den flockigen Niederschlag ab. Man säuert die wässrige Phase mit 10 ml 1N-Salzsäure an, extrahiert viermal mit Aether, wäscht die vereinigten organischen Auszüge viermal mit gesättigter Natriumchloridlösung, trocknet über Natriumsulfat, filtriert und dampft ein. Das Rohprodukt wird dreimal nacheinander in Aether durch ein Filtrierhilfsmittel aus Diatomenerde filtriert. Man erhält 3,4-Dihydroxy-5-nitrophenylglyoxyl- säure vom Smp. 172-174 (aus Isopropyläther). <U>Beispiel 16</U> a) Ein Gemisch aus 3,93 g 3,4-Dihydroxy-5-nitrophenylgly- oxylsäure-n-hexylester und 1,38 g 2-Aminophenol werden bei 120 unter Rühren zum Schmelzen gebracht. Die Schmelze kristallisiert nach 5 Minuten. Nach 2 Stunden wird abgekühlt und aus Methanol umkristallisiert. Man erhält 3-(3,4-Dihy- droxy-5-nitrophenyl)-2H-1,4-benzoxazin-2-on vom Smp. 202-204 . In analoger Weise erhält man: b) Aus 3,4-Dihydroxy-5-nitrophenylglyoxylsäure-n-hexylester und 2-Amino-p-kresol das 3-(3,4-Dihydroxy-5-nitrophenyl)-6- -methyl-2H-1.4 -benzoxazin-2-on vom Smp. 233-235 (aus Methanol%Methylenchlorid), i) aus 3,4-Dihydroxy-5-nitrophenylglyoxylsäure-n-hexylester und N-Hexyl-1,2-phenylendiamin das 1-Hexyl-3-(3,4-dihydroxy- -5-nitrophenyl)-2H-chinoxalinon vom Smp. 152-154 (aus Methanol). <U>Beispiel 18</U> Eine Lösung von 1,07 g 3,4-Dihydroxy-5-nitrophenylgly- oxylsäure-n-hexylester und 696,3 mg 2,3-Diaminonaphthalin in 3 ml 1-Hexanol wird 3 Stunden unter Rückfluss zum Sieden erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird dann abgekühlt und mit Methanol verdünnt. Das rohe Produkt wird abgenutscht und aus N.N-Dimethylformamid/Wasser umkristallisiert. Man erhält 3-(3,4-Dihydroxy-5-nitrophenyl)benzo[gjchinoxalin-2(1H)-on vom Smp. >300 . <U>Beispiel 19</U> Eine Suspension von 2.05 g 3.4-Dihydroxy-5-nitrophenyl- glyoxylsäure-n-hexylester und 600.8 mg Thiosemicarbazid wird 30 Minuten bei 90 intensiv gerührt. Dann wird auf 40 abge kühlt und mit einer Lösung von 870,1 mg Natriumhydroxyd in 15 ml Wasser versetzt. Anschliessend erwärmt man die Lösung während 30 Minuten auf 90 , kühlt das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur ab und versetzt tropfenweise mit 2 ml konz. Salzsäure. Das auskristallisierte Produkt wird abgenutscht und dann in Essigester gelöst. Man wäscht mit gesättigter Kochsalzlösung, trocknet über Natriumsulfat, filtriert und dampft ein. Man erhält 6-(3.4-Dihydroxy-5-nitrophenyl)-3- -mercapto-1.2.4-triazin -5(4H)-on vom Smp. 282-284 (aus Aethanol). <U>Beispiel 20</U> aaa) Man versetzt eine Suspension von 2,9 g 2-Brom-41- -hydroxy-3'-methoxy-5'-nitroacetophenon und 761,2 mg Thio- harnstoff in 170 ml Aethanol bei 60 mit 82<B>0</B>,3 mg Natrium- b) Aus 3,4-Dihydroxy-5-nitrophenylglyoxylsäure-n-hexylester und N-Methyl-1.2-phenylendiamin das 1-Methyl-3-(3,4-dihy- droxy-5-nitrophenyl)-2(1H)-chinoxalinon vom Smp. 271-273- (aus Methanol), c) aus 3,4-Dihydroxy-5-nitrophenylglyoxylsäure-n-hexylester und N-Propyl-1,2-phenylendiamin das 1-Propyl-3-(3,4-dihy- droxy-5-nitrophenyl)-2(1H)-chinoxalinon vom Smp. 183-185- (aus Methanol). d) aus 3,4-Dihydroxy-5-nitrophenylglyoxylsäure-n-hexylester und 4,5-Dimethyl-1,2-phenylendiamin das 3-(3,4-Dihydroxy-5- -nitrophenyl)-6,7-dimethyl-2(1H)-chinoxalinon vom Smp. >300 (aus N,N-Dimethylformamid/Wasser), e) aus 3,4-Dihydroxy-5-nitrophenylglyoxylsäure-n-hexylester und 4,5-Dichlor-1,2-phenylendiamin das 6.7-Dichlor-3-(3,4- -dihydroxy-5-nitrophenyl)-2(1H)-chinoxalinon vom Smp. >300 (aus N,N-Dimethylformamid/Wasser), f) aus 3,4-Dihydroxy-5-nitrophenylglyoxylsäure-n-hexylester und 3-Chlor-5-trifluoromethyl-1,2-phenylendiamin ein 1:1-Gemisch von 8(und 5)-Chlor-3-(3,4-dihydroxy-5-nitro- phenyl)-6-(und 7)-trifluormethyl-2(1H)-chinoxalinon vom Smp. >300 (aus N,N-Dimethylformamid/Wasser), g) aus 3,4-Dihydroxy-5-nitrophenylglyoxylsäure-n-hexylester und 4-Methoxy-1,2-phenylendiamin ein 1: 1-Gemisch von 3-(3,4- -Dihydroxy-5-nitrophenyl)-6(und 7)-methoxy-2(1H)-chinoxa- linon vom Smp. >300 (aus Aethanol/Aether), h) aus 3,4-Dihydroxy-5-nitrophenylglyoxylsäure-n-hexylester und 4-Nitro-1,2-phenylendiamin ein 1: 1-Gemisch von 3-(3,4- -Dihydroxy-5-nitrophenyl)-6(und 7)-nitro-2(1H)-chinoxalinon vom Smp. >300 (aus N,N-Dimethylformamid/Wasser) und acetat und rührt während 6 Stunden. Dann dampft man das Reaktionsgemisch ein, versetzt den Rückstand mit 170 ml Wasser und erwärmt während 30 Minuten auf 60 . Nach dem Abk::hlen putscht man das Produkt ab und wäscht es mit Wasser. Man erhält 4-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-methoxy-6- -nitrophenol vom Smp. 248-250 (aus Aethanol). in analoger Weise erhält man: aab) Aus 2-Brom-4'-hydroxy-3'-methoxy-5'-nitroaceto- phenon und N-Phenylthioharnstoff das 4-(2-Anilino-4-thia- zolyl)-2-methoxy-6-nitrophenol vom Smp. 185-187 (aus Aether). aba) Zu einer Lösung von 4,B8 g 6-Amino-4'-(trifluor- methyl)-hexananilid-hydrochlorid in 70 ml Wasser gibt man 50 ml 1,2-Dichloräthan und 3,56 g Calciumcarbonat. Die Suspension versetzt man innerhalb von 60 Minuten unter Rühren bei Raumtemperatur mit einer Lösung von 2,6 g Thio- phosgen in 1,7 ml Toluol. Nach 16 Stunden putscht man den Niederschlag ab und wäscht die organische Phase mit ZN-Salz- säure und Wasser. Nach Trocknen über Natriumsulfat und Filtrieren dampft man ein. Man erhält rohes 4'-(Trifluor- methyl)hexananilid-6-isothiocyanat. abb) Man versetzt eine Lösung von 5,2 g rohem 4'-(Tri- fluormethyl)hexananilid-6-isothiocyanat in 60 ml Aethanol mit 100 ml konz. Ammoniaklösung. Nach 30 Minuten dampft man das Reaktionsgemisch ein. Man löst den Rückstand in Essig ester, wäscht mit Wasser, trocknet über Natriumsulfat, filtriert und dampft ein. Man erhält 1-[5-[(a,a,a-Tri- fluor-p-tolyl)carbamoyl]pentyl] -2-thioharnstoff vom Smp. 140-142 (aus Aethanol). abc) Man versetzt eine Suspension von 666,7 mg 1-[5-[a,a,a-Trifluor-p-tolyl)carbamoyl]pentyl] -2-thioharnstoff und 580,2 mg 2-Brom-4'-hydroxy-3'-methoxy- -5'-nitroacetophenon in 50 ml Aethanol bei 60 mit 164,2 mg Natriumacetat. Dabei entsteht eine rötlichgelbe Lösung. Nach 90 Minuten dampft man das Reaktionsgemisch ein, versetzt den Rückstand mit Wasser, nutscht den Niederschlag ab und wäscht viermal mit je 10 ml Wasser. Man erhält 6-[[4-(4-Hydroxy-3- -methoxy-5-nitrophenyl)-2-thiazolyljaminoj -4'-(trifluor- methyl)hexananilid vom Smp. 160-162 (aus Aethanol). ac) Eine Lösung von 29.0 g 2-Brom-4'-hydroxy-3'-methoxy-5'- -nitroacetophenon und 13.5 g 2-Aminoacetophenon in 250 ml trockenem N,N-Dimethylformamid wird bei 90 16 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wird dann zu ca. zwei Drittel eingedampft und auf Eis gegossen. Die abgeschiedenen Kristalle werden abgenutscht und in Methylenchlorid gelöst. Man wäscht mit gesättigter Kochsalzlösung, trocknet über Natriumsulfat, filtriert und dampft ein. Man erhält 2-(4-Hydroxy-3-methoxy-5-nitrobenzoyl)-3-methylindol vom Smp. 195-197 (aus Methylenchlorid/Methanol). ada) Man versetzt eine Suspension von 14,5 g 2-Brom-4'- -hydroxy-3'-methoxy-5'-nitroacetophenon und 5,41 g 1,2-Phenylendiamin in 350 ml Methanol mit 4.92 g Natrium acetat und erhitzt das Gemisch unter Rückfluss während 22 Stunden zum Sieden. Dann dampft man das Reaktionsgemisch ein, löst den Rückstand in Methylenchlorid, wäscht diese Lösung viermal mit Wasser, trocknet sie über Natriumsulfat, filtriert und dampft ein. Man erhält 2-(4-Hydroxy-3-methoxy- -5-nitrophenyl)chinoxalin vom Smp. 195-197 (aus Methylen- chlorid/Methanol). In analoger Weise erhält man: adb) Aus 2-Brom-41-hydroxy-3'-methoxy-5'-nitroaceto- phenon und 4,5-Dimethyl-1,2-phenylendiamin das 6,7-Dimethyl- -2-(4-hydroxy-3-methoxy-5-nitrophenyl)chinoxalin vom*Smp. 207-209 (aus Methylenchlorid/Methanol). b) Man versetzt eine Suspension von 267,3 mg 4-(2-Amino-4- -thiazolyl)-2-methoxy-6-nitrophenol in 10 ml trockenem Methylenchlorid bei -20 mit 1, 25 g Bortribromid. Man rührt nach der Zugabe noch eine Stunde bei -20 und ohne Kühlung bei Raumtemperatur während 18 Stunden. Dann dampft man das Reaktionsgemisch ein, versetzt den Rückstand vorsichtig mit Wasser und rührt während 30 Minuten bei 50 . Nach dem Abkühlen auf Zimmertemperatur nutscht man das rohe Produkt ab und wäscht es mit wenig Wasser. Man erhält 5-(2-Amino-4- -thiazolyl)-3-nitropyrocatechol-hydrobromid vom Smp. 244-246 (aus Methanol). In analoger Weise erhält man: c) Aus 4-(2-Anilino-4-thiazolyl)-2-methoxy-6-nitrophenol das 5-(2-Anilino-4-thiazolyl)-3-nitropyrocatechol vom Smp. 202-204 (aus Methanol), d) aus 6-[4-(4-Hydroxy-3-methoxy-5-nitrophenyl)-2-thia- zolyl)amino] -4'-(trifluormethyl)hexananilid das 6-[[4-(3,4- -Dihydroxy-5-nitrophenyl)-2-thiazolyl]amino] -41-(trifluor- methyl)hexananilid vom Smp. 214-216 (aus Methanol), e) aus 2-(4-Hydroxy-3-methoxy-5-nitrobenzoyl) -3-methylindol das 5-Brom-2-(3,4-dihydroxy-5-nitrobenzoyl)-3-methylindol vom Smp. 265-267 (aus Methanol). f) aus 2-(4-Hydroxy-3-methoxy-5-nitrophenyl)chinoxalin das 2-(3,4-Dihydroxy-5-nitrophenyl)chinoxalin vom Smp. 241-243 (aus Methanol) und g) aus 6,7-Dimethyl-2-(4-hydroxy-3-methoxy-5-nitrophenyl)- -chinoxalin das 6,7-Dimethyl-2-(3,4-dihydroxy-5-nitro- phenyl)chinoxalin vom Smp. 274-276 (aus Methanol). <U>Beispiel 21</U> Man erhitzt eine Mischung aus 3.12 g 2-Brom-3'.4'-dihy- droxy-51-nitroacetophenon und 849.3 mg Thioacetamid werden in 40 ml Aethanol während 18 Stunden unter Rückfluss zum Sieden. Nach dem Abkühlen werden die Kristalle abgenutscht und aus Methanol/Isopropanol umkristallisiert. Man erhält 5-(2-Methyl-4-thiazolyl)-3-nitropyrocatechol-hydrobromid vom Smp. 280-2820. <U>Beispiel 22</U> Eine Lösung von 1,38 g 2-Brom-3'.41-dihydroxy-51-nitro- acetophenon und 461 mg Thiosemicarbazid in 20 ml n-Butanol wird während 60 Minuten unter Rückfluss zum Sieden erhitzt. Nach dem Abkühlen auf Zimmertemperatur putscht man die Kristalle ab und kristallisiert sie aus n-Butanol um. Man erhält 5-(2-Amino-6H-1.3.4-thiadiazin-5-yl)-3 -nitropyro- catechol-hydrobromid vom Smp. 265-267 . <U>Beispiel 23</U> Eine Lösung von 1,38 g 2-Brom-31,41-dihydroxy-51-nitro- acetophenon und 505.7 mg 2-Amino-1.3.4-thiadiazol in 25 ml n-Butanol wird während 7 Stunden unter Rückfluss zum Sieden erhitzt. Dann kühlt man das Reaktionsgemisch auf Zimmertem peratur ab und putscht die abgeschiedenen Kristalle ab. Man erhält 5-(Imidazo[2.1-b]-1.3.4-thiadiazol-6-yl)-3-nitropyro- catechol vom Smp. 278-280 (aus Methanol). <U>Beispiel 24</U> Eine Mischung aus 2,78 g 2-Brom-31.41-dihydroxy-51- -nitroacetophenon, 1,01 g 2-Aminothiazol und 40 ml Aethanol wird während 23 Stunden unter Rückfluss zum Sieden erhitzt. Dann kühlt man das Reaktionsgemisch auf Zimmertemperatur ab und putscht die Kristalle ab. Man erhält 5-(Imidazo[2.1-b]- benzoesäure in 500 ml trockenem Tetrahydrofuran gibt man 8.9 g 1.1'-Carbonyldiimidazol und erwärmt anschliessend das Reaktionsgemisch während 5 Stunden auf 65-70 . Dann kühlt man es auf Zimmertemperatur ab und tropft innert 15 Minuten eine Lösung von 21,6 g 6-Aminohexyl-t-butylcarbamat in 50 ml trockenem Tetrahydrofuran dazu. Man erwärmt dann das Reak tionsgemisch während 18 Stunden auf 65-70 , dampft ein, schlemmt den Rückstand in Essigester auf, nutscht ab und chromatographiert das abgenutschte Material mit Aceton/ Methylenchlorid (3:1) an Kieselgel. Man erhält [6-(4 -Hydroxy-5-nitro-m-anisamido)hexyl]-t-butylcarbamat vom Smp. 145-147 _(aus isopropanol). b) Zu einer Lösung von 4,1 g [6-(4-Hydroxy-5-nitro-m- -anisamido)hexyl]-t-butylcarbamat in 80 ml Eisessig gibt man bei Zimmertemperatur 5,8 ml Bromwasserstoffsäure in Eisessig (¯33-proz.). Man rührt während 2 Stunden, nutscht die ausgefallenen Kristalle ab und wäscht sie mit Aether. Man erhält N-(6-Aminohexyl) -4-hydroxy-5-nitro-m-anisamid-hydro- bromid vom Smp. 207-209 (aus Isopropanol). c) Zu einer Suspension von 392,3 mg N-(6-Aminohexyl)-4-hy- droxy-5-nitro-m-anisamid hydrobromid in 25 ml trockenem Methylenchlorid gibt man bei -20 1,25 g Bortribromid dazu. Nach der Zugabe rührt man während einer Stunde bei -20 und anschliessend während 17 Stunden bei Raumtemperatur. Dann dampft man das Reaktionsgemisch ein, versetzt den Rückstand mit 10 ml Wasser und rührt während einer Stunde bei Raum temperatur. Nach Abdampfen des Wassers chromatographiert man den Rückstand mit Toluol/Aethanol (1:1) an Sephadex LH 20. Man erhält N-6-Aminohexyl-3,4-dihydroxy-5-nitrobenzamid- -hydrobromid vom Smp. 205-207 (aus Aethanol). <U>Beispiel 29</U> aa) Eine Lösung von 4,93 g 5-Nitrovanillin und 2,7 g 1,2-Phenylendiamin in 45 ml Methanol und 15 ml Nitrobenzol thiazol-6-yl) -3 -nitropyrocatechol-hydrobromid vom Smp. <B>286-288 (aus Methanol).</B> <U>Beispiel 25</U> Eine Mischung aus 1,95 g 2-Brom-31,4'-dihydroxy-5t- -nitroacetophenon, 1,06 g 2-Aminobenzothiazol und 50 ml Aethanol wird während 17 Stunden unter Rückfluss zum Sieden erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird dann auf Zimmertemperatur abgekühlt, worauf man die Kristalle abnutscht. Man erhGlt 5-(Imidazo[2,1-b]benzothiazol-2-yl)-3-nitropyrocatechol vom Smp. 303-305 (aus N,N-Dimethylformamid/Methanol). <U>Beispiel 26</U> Eine Mischung aus 2,78 g 2-Brom-31,4'-dihydroxy-5'- -nitroacetophenon, 1,51 g 2-Aminothiophenol und<B>50</B> ml Aethanol wird während einer Stunde unter Rückfluss zum Sieden erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird dann auf Zimmer temperatur abgekühlt, worauf man die Kristalle abnutscht. Man erhält 5-(2H-1,4-Benzothiazin-3-yl)-3-nitropyrocatechol vom Smp. 302-304 (aus N,N-Dimethylformamid/Methanol). <U>Beispiel 27</U> Eine Mischung aus 987,5 mg 2-Brom-31,4'-dihydroxy-51- -nitroacetophenon und 1,01 g 2-Aminopyridin wird bei 110 zum Schmelzen gebracht. Nach 30 Minuten versetzt man mit 15 ml Aethanol und erhitzt während 3 Stunden unter Rückfluss zum Sieden. Dann wird das Reaktionsgemisch auf Raumtempera- - tur abgekühlt, und die Kristalle werden abgenutscht. Man erhält 5-(Imidazo[1,2-a)pyridin-3-yl)-3-nitropyrocatechol vom Smp. 250-252 (aus N,N-Dimethylformamid/Methanol). <U>Beispiel 28</U> a) Zu einer Lösung von 10,7<B>9</B> 4-Hydroxy-3-methoxy-5-nitro- Wasser und rührt während 30 Minuten bei 50 . Nach dem Abkühlen extrahiert man mit Aether, wäscht die ätherische Phase mit Wasser, trocknet über Natriumsulfat, filtriert und dampft ein. Man erhält 2-Brom-3',4'-dihydroxy-5'-nitroaceto- phenon vom Smp. 138-140 (aus Methylenchlorid). <U>Beispiel 31</U> a) Man erwärmt eine Lösung von 3,6 g 3,4-Dihydroxy-5-nitro- phenylglyoxylsäureäthylester in 30 ml Essigsäureanhydrid in Gegenwart einer katalytischen Menge an konz. Schwefelsäure während 30 Minuten bei 110 , kühlt auf Raumtemperatur ab, giesst das Reaktionsgemisch auf 150 ml Wasser und rührt während 60 Minuten. Man extrahiert mit Aether, wäscht mit gesättigter Natriumchloridlösung, trocknet die vereinigten organischen Auszüge über Natriumsulfat, filtriert und dampft ein. Man erhält 3,4-Diacetoxy-5-nitrophenylglyoxylsäure- äthylester vom Smp. 87-89 (aus Aether/Petroläther). In analoger Weise erhält man: b) Aus 3=(3,4-Dihydroxy-5-nitrophenyl)-2H-1,4-benzoxazin-2- -on das 3-(3,4-Diacetoxy-5-nitrophenyl)-2H-1,4-benzoxazin-2- -on vom Smp. 186-188 (aus Methylenchlorid/Methanol), c) aus 3-(3,4-Dihydroxy-5-nitrophenyl)-2(1H)-chinoxalinon das 3-(3,4-Diacetoxy-5-nitrophenyl)-2(1H)-chinoxalinon vom Smp. 241-243 (aus Methylenchlorid/Methanol), d) aus 3,4-Dihydroxy-5-nitrobenzophenoii das 3, 4-Diacetoxy- -5-nitrobenzophenon vom Smp. 141-143 (aus Methylenchlorid/ Aether), e) aus 21-Fluor-3,4-dihydroxy-5-nitrobenzophenon das 3,4- -Diacetoxy-2'-fluor-5-nitrobenzophenon vom Smp..122-124 (aus Aether) und wird unter Rückfluss zum Sieden erhitzt. Nach 15 Minuten beginnen aus der roten Lösung Kristalle auszufallen. Nach 18 Stunden wird das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur abgekühlt und mit 60 ml Methanol verdünnt. Die Kristalle werden abgenutscht und mit Methanol gewaschen. Man erhält 4-(2-Benzimidazolyl)-2-methoxy-6-nitrophenol vom Smp. 198-200 (aus N,N-Dimethylformamid/Methanol). In analoger Weise erhält man: ab) Aus 5-Nitrovanilin und 4,5-Dichlor-1,2-phenylendiamin das 4-(5,6-Dichlor-2-benzimidazolyl)-2-methoxy-6-nitrophenol vom Smp. 258-260 (aus N,N-Dimethylf ormamid/Aether). b) Eine Suspension von 860,1 mg 4-(2-Benzimidazolyl)-2- -methoxy-6-nitrophenol in 10 ml Eisessig und 10 ml 48-proz. Bromwasserstoffsäure wird während 72 Stunden unter Rückfluss zum Sieden erhitzt. Dann wird eingedampft, und der Rückstand wird viermal mit je 50 ml Toluol versetzt, das man jeweils wieder abdestilliert. Man erhält 5-(2-Benzimidazolyl)-3- -nitropyrocatechol vom Smp. >3O0 (aus Aceton/Wasser). In analoger Weise erhält man: c) Aus 4-(5,6-Dichlor-2-Benzimidazolyl)-2-methoxy-6-nitro- phenol das 5-(5,6-Dichlor-2-benzimidazolyl)-3-nitropyrocate- chol vom Smp. 282-284 (aus Aceton/Wasser). <U>Beispiel 30</U> Man versetzt eine Suspension von 29,0 g 2-Brom-41-hy- droxy-3'-methoxy-5'-nitroacetophenon in 700 ml trockenem Methylenchlorid bei -20 innerhalb von 30 Minuten mit einer Lösung von 125,3 g Bortribromid in 300 ml trockenem Methy- lenchlorid. Man rührt nach der Zugabe noch eine Stunde bei -20 und 16 Stunden bei Raumtemperatur, dampft dann ein, versetzt den Rückstand unter Eiskühlung vorsichtig mit f) aus 3,4-Dihydroxy-5-nitrophenyl-4-pyridylketon das 3, 4- -Diacetoxy-5-nitrophenyl-4-pyridylketon vom Smp. 148-150 (aus Methylenchlorid/Aether). <U>Beispiel 32</U> a) Man erwärmt eine Lösung von 2,0 g 3.5-Dinitropyrocate- chol in 25 ml Propionsäureanhydrid in Gegenwart einer kata lytischen Menge an konz. Schwefelsäure während 18 Stunden bei 110 , destilliert das überschüssige Anhydrid bei 70 im Hochvakuum (1,33 Pa) ab, löst den Rückstand in Methylenchlo- rid, wäscht mit Wasser, trocknet über Natriumsulfat, fil triert und dampft ein. Man erhält 1,2-Dipropionyloxy-3,5- -dinitrobenzol vom Smp. 74-76 (aus Methylenchlorid/Petrol- äther). In analoger Weise erhält man: b) Aus 3-(3,4-Dihydroxy-5-nitrophenyl)-6-methyl-2H-1,4- -benzoxazin -2-on das 3-(3,4-Dipropionyloxy-5-nitrophenyl)- -6-methyl -2H-1.4-benzoxazin-2-on vom Smp. 158-160 (aus Methylenchlorid), c) aus 6-Chlor-3-(3,4-dihydroxy-5-nitrophenyl)-2H-1,4- -benzoxazin-2-on das 5-(6-Chlor-2-oxo-2H-1,4-benzoxazin-3- -yl) -3-nitro-o-phenylen -dipropionat vom Smp. 148-150 (aus Methylenchlorid/Aether), d) aus 3-(3,4-Dihydroxy-5-nitrophenyl)-7-nitro-2H-1,4 -benzoxazin-2-on das 3-Nitro-5-(7-nitro-2-oxo-2H-1,4- -benzoxazin-3-yl) -o-phenylen-dipropionat vom Smp. 177-179 (aus Methanol), e) aus 3-(3,4-Dihydroxy-5-nitrophenyl)-2-oxo-2H-1,4- -benzoxazin -6-carbonsäure die 3-[3,4-Bis(propionyloxy) -5- -nitrophenyl]-2-oxo-2H-1,4 -benzoxazin-6-carbonsäure vom Smp. 192-194 (aus Methylenchlorid), f) aus 3-Nitro-5-(2-chinoxalinyl)pyrocatechol das 3-Nitro- -5-(2-chinoxalinyl)-o-phenylen-dipropionat vom Smp. 152-154 (aus Methylenchlorid/Aether), <B>g) aus</B> 5-(2-Benzimidazolyl)-3-nitropyrocatechol <B>das</B> 5-(2-Benzimidazolyl)-3-nitro-o-phenylen-dipropionat vom Smp. 179-181 (aus Aether), h) aus 6,7-Dichlor-3-(3,4-dihydroxy-5-nitrophenyl)-2(1H) -chinoxalinon das 5-(6,7-Dichlor-3,4-dihydro-3-oxo-2-chino- xalinyl)-3-nitro -o-phenylen-dipropionat vom Smp. 260-262 (aus Methylenchlorid), i) aus 5-Brom-2-(3,4-dihydroxy-5-nitrobenzoyl)-3-methyl- indol das 5-Brom-2-(3,4-dipropionyloxy-5-nitrobenzoyl)-3- -methylindol vom Smp. 196-198 (aus Aether) und j) aus 6-(3,4-Dihydroxy-5-nitrophenyl) -3=mercapto-1,2,4- -triazin -5(4H)-on das 3-Nitro-5-(2,3,4,5-tetrahydro-5-oxo- -3-thioxo-as-triazin -6-yl)-o-phenylen-dipropionat vom Smp. 237-239 (aus Aether). Beispiel <U>33</U> a) Man erwärmt eine Lösung von 1,09 g 3.4-Dihydroxy-5- -nitrophenylglyoxylsäureäthylester in 6 ml Isobuttersäurean- hydrid in Gegenwart einer katalytischen Menge an konz. Schwefelsäure während 17 Stunden bei 110 . Dann wird das Reaktionsgemisch zehnmal mit je 10 ml Toluol versetzt, wobei man jeweils bei 80 und 18,7 mbar eindampft. Der ölige Rück stand wird im Kugelrohr bei 175-180 und 8,0 Pa destilliert. Man erhält 3,4-Diisobutyryloxy-5-nitrophenylglyoxylsäure- äthylester. j) aus 3-(3,4-Dihydroxy-5-nitrophenyl)-6-propyl -2H-1,4- -benzoxazin-2-on das 3-Nitro-5-(2-oxo-6-propyl-2H-1,4- -benzoxazin -3-yl)-o-phenylen-diisobutyrat vom Smp. 131-133 (aus Methanol), k) aus 5-(Imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl)-3-nitropyrocatechol das 5-(Imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl) -3-nitro-o-phenylen-diiso- butyratvom Smp. 137-139 (aus Aether). *1) aus 5-(Imidazo[2.1-b]benzothiazol-2-yl)-3-nitropyrocate- chol das 5-(Imidazo[2.1-b]benzothiazol-2-yl)-3-nitro -o-phenylen-diisobutyrat vom Smp. 197-199 (aus Methylen- chlorid/Aether) und m) aus 3,4-Dihydroxy-5-nitrophenyl-2-pyridylketon-hydro- bromid das 3-Nitro-5-(2-pyridylcarbonyl)-o-phenylen-diiso- butyrat vom Smp. 83-85 (aus Aether/Hexan). <U>Beispiel 34</U> a) Man erwärmt eine Lösung von 613.0 mg 3,4-Dihydroxy-5- -nitrophenylglyoxylsäureäthylester in 4 ml Pivaloylsäurean- hydrid in Gegenwart einer katalytischen Menge an konz. Schwefelsäure während 17 Stunden auf 100 , verdünnt die abgekühlte Lösung mit Aether, wäscht mit gesättigter Natriumchloridlösung, trocknet über Natriumsulfat, filtriert und dampft ein. Der Rückstand wird zehnmal mit je 10 ml Toluol versetzt, wobei man jeweils wieder eindampft. Man erhält nach Kugelrohrdestillation (Luftbad) bei 175-180 und 4,0 Pa 3,4-Dipivaloyloxy-5-nitrophenylglyoxylsäureäthylester In analoger Weise erhält man: b) Aus 3-(3,4-Dihydroxy-5-nitrophenyl)-6-methyl-2,H-1,4 -benzoxazin-2-on das 3-(3,4-Dipivaloyloxy-5-nitrophenyl)-6- In analoger Weise erhält man: b) Aus 3,5-Dinitropyrocatechol das 1,2-Diisobutyryloxy-3,5- -dinitrobenzol vom Smp. 78-80 (aus Aether), c) aus 3-(3,4-Dihydroxy-5-nitrophenyl)-6-methyl-2H-1,4- -benzoxazin -2-on das 3-(3,4-Diisobutyryloxy-5-nitrophenyl)- -6-methyl-2H -1,4-benzoxazin-2-on vom Smp. 142-144 (aus Aether), d) aus 2-(3,4-Dihydroxy-5-nitrophenyl) chinoxalin das 2-(3,4-Diisobutyryloxy-5-nitrophenyl)chinoxalin vom Smp. 155-157- (aus Aether), e) aus 1-Methyl-3-(3,4-dihydroxy-5-nitrophenyl)-2(1H) -chinoxalinon das 1-Methyl-3-(3,4-diisobutyryloxy-5-nitro- phenyl)-2(1H)-chinoxalinon vom Smp. 138-140 (aus Aether), f) aus 5-(Imidazo[2,1-b]-1.3,4-thiadiazol-6-yl)-3-nitro- pyrocatechol das 5-(Imidazo[2,1-b]-1,3,4-thiadiazol-6-yl) -3- -nitro -o-phenylen-diisobutyrat vom Smp. 169-171 (aus Methylenchlorid), g) aus 2-Brom-3',4'-dihydroxy-5'-nitroacetophenon das 5-(Bromoacetyl)-3-nitro-o-phenylen-diisobutyrat vom Smp. 56-58 (aus Methylenchlorid/Hexan), h) aus 5-(2-Amino-4-thiazolyl)-3-nitropyrocatechol-hydro- bromid das 3-Nitro-5-(2-isobutyramido-4-thiazolyl) -o-pheny- len-diisobutyrat vom Smp. 157-159 (aus Methylenchlorid/ Aether), i) aus 5-(2-Amino-6H-1,3,4-thiadiazin-5-yl)-3-nitropyro- catechol-hydrobromid das 3-Nitro-5-(2-isobutyramido-4-iso- butyryl-1,3,4-thiadiazin -5-yl)-o-phenylen-diisobutyrat vom Smp. 177-179 (aus Aether), -methyl-2H-1,4-benzoxazin-2-on vom Smp. 180-182 (aus Aether), c) aus 3,4-Dihydroxy-5-nitrobenzophenon das 3.4-Dipiva- loyloxy-5-nitrobenzophenon vom Smp. 101-103 (aus t-Butyl- methyläther) und d) aus 2'-Fluor-3,4-dihydroxy-5-nitrobenzophenon das 3,4- -Dipivaloyloxy-2'-fluorbenzophenon vom Smp. 74-76 (aus Petroläther ts.). <U>Beispiel 35</U> Man erwärmt eine Lösung von 1.7 g 3-(3,4-Dihydroxy-5- -nitrophenyl)-2(1H)-chinoxalinon In 17 ml Oenantsäureanhy- drid in Gegenwart einer katalytischen Menge an konz. Schwe felsäure während 17 Stunden auf 110 . destilliert dann das überschüssige Anhydrid im Hochvakuum ab, löst den Rückstand in Methylenchlorid, wäscht die organische Lösung mit Wasser, trocknet über Natriumsulfat. filtriert und dampft ein. Man erhält 5-(1,2-Dihydro-2-oxo-3-chinoxalinyl)-3-nitro -o-phenylen-diheptanoat vom Smp.. 186-188 (aus Methylen- chlorid/Aether). <U>Beispiel 36</U> a) Zu einer Lösung von 1,35 g 2-Bromo-3',41-dihydroxy-51- -nitroacetophenon in 25 ml Alkohol gibt man 1,26 g Natrium acetat und erhitzt unter Rückfluss zum Sieden. Nach 6 Stun den wird das Reaktionsgemisch vom abgeschiedenen Natriumbro- mid abfiltriert und eingedampft. Der Rückstand wird in Essigester gelöst. Man wäscht mit gesättigter Kochsalzlö sung, trocknet über Natriumsulfat, filtriert und dampft bei 50 ein. Man erhält (3,4-Dihydroxy-5-nitrobenzoyl)methylace- tat vom Smp. 166-168 (aus Essigester/Aether). In analoger Weise erhält man: b) Aus 2-Brom-31,41-dihydroxy-5I-nitroacetophenon und Natriumisobutyrat das (3,4-Dihydroxy-5-nitrobenzoyl)methyl- isobutyrat vom Smp. 120-122 (aus Essigester/Aether) und c) aus 2-Brom-3',4'-dihydroxy-51-nitroacetophenon und 3,4- -Dihydroxy-5-nitrophenylglyoxylsäure-natriumsalz das 3,4 -Dihydroxy-5-nitrophenacyl(3,4-dihydroxy-5-nitrobenzoyl)- format vom Smp. 224-226 (aus Methanol/Essigester) . <U>Beispiel 37</U> Man versetzt eine Suspension von 2,91 g 2-Brom-3',4'- -dihydroxy-51-nitroacetophenon mit 1,31 g Thionicotinamid in 50 ml Alkohol und erhitzt während 2 Stunden unter Rückfluss zum Sieden. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur nutscht man die Kristalle ab und kristallisiert sie aus N,N-Dimethyl- formamid/Alkohol um. Man erhält 3-Nitro-5-[2-(3-pyridyl)-4- -thiazolyl]pyrocatechol vom Smp. 279-281 . <U>Beispiel 38</U> Eine Lösung von 5,52 g 2-Brom-3',4'-dihydroxy-5'-nitro- acetophenon und 2,7 g 2-Aminoacetophenon in 100 ml trockenem N,N-Dimethylformamid wird bei 90 während 24 Stunden ge rührt. Man dampft das Reaktionsgemisch ein, löst den Rück stand in Essigester, wäscht mit Wasser, trocknet über Natriumsulfat, filtriert und dampft ein. Man erhält 2-(3,4- -Dihydroxy-5-nitrobenzoyl)-3-methylindol vom Smp. 212-214 (aus n-Butanol). <U>Beispiel 39</U> Man versetzt eine Suspension von 7,32 g 2-Brom-3',4'- -dihydroxy-51-nitroacetophenon mit 4,06 g 1-(3-Pyridinyl)-2- -thioharnstoff in 100 ml n-Butanol und erhitzt während 3 Stunden unter Rückfluss zum Sieden. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur nutscht man die Kristalle ab und kristalli- siert sie aus n-Butanol um. Man erhält 3-Nitro-5-[2-(3-pyri- dylamino)-4 -thiazolyl]pyrocatechol-hydrobromid vom Smp. >300 . <U>Beispiel 40</U> Man versetzt eine Suspension von 6,35 g 2-Brom-31,41- -dihydroxy-5'-nitroacetophenon mit 4.68 g 1-(3-Chinolinyl)- -2-thioharnstoff in 150 ml n-Butanol und erhitzt während 3 Stunden unter Rückfluss zum Sieden. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur nutscht man die Kristalle ab und krista lli- siert sie aus n-Butanol um. Man erhält 3-Nitro-5-[2-(3- -chinolinylamino)-4 -thiazolyl]pyrocatechol-hydrobromid vom Smp. >300 . <U>Beispiel 41</U> Man versetzt eine Suspension von 8.28 g 2-Brom-31,41- -dihydroxy-51-nitroacetophenon mit 6.37 g rac-1-(2-exo- -Bornyl)-2-thioharnstoff in 100 ml n-Butanol und erhitzt während 3 Stunden unter Rückfluss zum Sieden. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur nutscht man die Kristalle ab und kristallisiert sie aus n-Butanol um. Man erhält rac-3-Nitro- -5-[2-(2-exo-bornylamino)-4-thiazolyl] -pyrocatechol-hydro- bromid vom Smp. 262-264 . <U>Beispiel 42</U> Man versetzt 0,875 ml Pyrrolidin in 35 ml Tetrahydro- furan bei 5 mit 0.605 ml Essigsäure und anschliessend mit 1.73 g 3,4-Dihydroxy-5-nitrobenzaldehyd und 2,87 g 6-oxo-4-- -(trifluoromethyl)heptananilid und rührt während 56 Stunden unter Argon bei 23 . Der nach dem Eindampfen des Reaktions gemisches erhaltene Rückstand wird zwischen Aethylacetat und 1N-Natronlauge verteilt. Man stellt die vereihigten Natron laugeauszüge mit konz. Salzsäure sauer, extrahiert mit Aethylacetat, wäscht die vereinigten Aethylacetatauszüge mit gesättigter Kochsalzlösung, trocknet über Natriumsulfat, dampft ein und chromatographiert den Rückstand an 120 g Kieselgel mit Methylenchlorid/Methanol (91:9). Nach Umkri- stallisieren aus Aethylacetat/Petroläther erhält man (E)-8 -(3,4-Dihydroxy-5-nitrophenyl)-6-oxo-4' -(trifluoromethyl)- -7-octenanilid vom Smp. 194-197 . <U>Beispiel 43</U> a) 26,0 g 2-Chlor-3-hydroxy-p-anisaldehyd werden in 400 ml Essigsäureanhydrid und 5 ml Pyridin gelöst.<B>Man rührt</B> 8 Stunden bei 80 , dampft anschliessend das Reaktionsgemisch ein, verteilt den Rückstand zwischen Eiswasser und Methylen- chlorid, trocknet die organische Phase über Natriumsulfat. dampft ein und kristalisiert den Rückstand aus Methylenchlo- rid/Petroläther um. Man erhält 2-Chlor-3-formyl-6-methoxy- phenyl-acetat vom Smp. 48-50 . b) 38 g 2-Chlor-3-formyl-6-methoxyphenyl-acetat werden bei -5 bis -10 innert 15 Minuten portionenweise in 150 ml 98-proz. Salpetersäure eingetragen. Nach 30 Minuten Rühren bei -5 wird das Reaktionsgemisch auf 1,5 1 Eiswasser gegossen und dreimal mit 500 ml Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Eiswasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird aus Aether kristallisiert. Man erhält 2-Chlor-3-f ormyl-6-methoxy-5-nitrophenyl-acetat vom Smp. 84-85 . c) 35,8 g 2-Chlor-3-formyl-6-methoxy-5-nitrophenyl-acetat werden in 300 ml Methanol gelöst. Nach Zugeben von 145 ml 1N-Natronlauge wird 1 Stunde bei 23 gerührt. Nach Abdampfen des Methanols verdünnt man den Rückstand mit Eiswasser, stellt mit ZN-Salzsäure sauer und extrahiert zweimal mit je 400 ml Aethylacetat. Die organischen Phasen werden mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen. über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird aus Methylen- droxy-5-nitro-p-anisonitril vom Smp. 157-159 (Methylenchlo- rid/Hexan). d) in Analogie zu Beispiel 43d erhält man aus 2-Chlor-3- -hydroxy-5-nitro-p-anisonitril 2-Chlor-3,4-dihydroxy-5- -nitro-benzonitril vom Smp. 180 (Acetonitril). <U>Beispiel 45</U> a) 5,5 g a-Chlor-2-fluor-3,4-dimethoxytoluol und 4,05 g Kaliumacetat werden in 50 ml Dimethylformamid während 25 Stunden bei 80 gerührt. Anschliessend wird das Reak tionsgemisch auf 150 ml Eiswasser gegossen und mit Aether extrahiert. Die Aetherphasen werden mit Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Man erhält 2-Fluor-3,4-dimethoxybenzyl-acetat als 0e1. b) 5,4 g 2-Fluor-3,4-dimethoxybenzyl-acetat werden zusammen mit 50 ml Methanol und 50 ml 1 N-Natronlauge während 1,5 Stunden auf 80 erwärmt. Nach Abdampfen des Methanols wird der Rückstand mit Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Man chromatogra- phiert den Rückstand an 80 g Kieselgel mit Methylenchlorid/ Methanol (95:5). Man erhält 2-Fluor-3,4-dimethoxybenzyl- alkohol als 0e1. c) 3,0 g 2-Fluor-3,4-dimethoxybenzylalkohol und 5,0 g Mangandioxid werden zusammen mit 50 ml Benzol während 1 Stunde unter Rückfluss erwärmt. Anschliessend werden die unlöslichen Anteile unter Waschen mit Methylenchlorid abfil- triert. Das Filtrat wird eingedampft, und der Rückstand wird aus Methylenchlorid/Hexan umkristallisiert. Man erhält 2-Fluor-3,4-dimethoxybenzaldehyd vom smp. 52-54 . d) 4,4 g 2-Fluor-3,4-dimethoxybenzaldehyd und 1,83 g Hydroxylaminhydrochlorid werden zusammen mit 30 ml Aethanol chorid/Petroläther umkristallisiert. Man erhält 2-Chlor-3- -hydroxy-5-nitro-p-anisaldehyd vom Smp. 130 . d) Man löst 1,3 g 2-Chlor-3-hydroxy-5-nitro-p-anisaldehyd in 80 ml Methylenchlorid, versetzt mit 0,82 ml Bortribromid, rührt während 18 Stunden bei 23 , versetzt das Reaktionsge misch unter Eiskühlung mit 5 ml Methanol, dampft ein, trocknet den Rückstand im Hochvakuum, digeriert in Wasser, filtriert und kristallisiert aus Acetonitril um. Man erhält 2-Chlor-3.4-dihydroxy-5-nitrobenzaldehyd vom Smp. 193-195 . <U>Beispiel 44</U> a) Man rührt eine Mischung aus .30 g 2-Chlor-3-hydroxy-p- -anisaldehyd und 230 ml Aethanol in Gegenwart von 12,3 g Hydroxylaminhydrochlorid während 4 Stunden bei 70 , dampft anschliessend das Reaktionsgemisch ein, trocknet den Rück stand im Hochvakuum und kristallisiert aus Methanol/Wasser um. Man erhält 2-Chlor-3-hydroxy-p-anisaldehyd-oxim vom Smp. 174-176 . b) 21 g 2-Chlor-3-hydroxy-p-anisaldehyd-oxim werden zusammen mit 400 ml Essigsäureanhydrid während 20 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Hierauf dampft man das Reaktionsge misch ein, versetzt den Rückstand mit 300 m1 Eiswasser, rührt 1 Stunde, dekantiert, verteilt den so erkalteten Rück stand zwischen Methylenchlorid und Wasser, trocknet die organische Phase über Natriumsulfat, dampft ein, trocknet den Rückstand im Hochvakuum, chromatographiert diesen an 200 g Kieselgel mit Methylenchlorid und kristallisiert aus Methylenchlorid/Petroläther um. Man erhält 2-Chlor-3-cyano- -6-methoxyphenyl-acetat vom Smp. 97-99 . c) In Analogie zu den Beispielen 43b und 43c erhält man aus 2-Chlor-3-cyano-6-methoxyphenyl-acetat das 2-Chlor-3-hy- 5 Stunden unter Rückfluss erwärmt. Anschliessend wird das Reaktionsgemisch eingedampft, und der im Hochvakuum bei 23 getrocknete Rückstand wird in 40 ml Phosphoroxychlorid eingetragen. Nach 2,5 Stunden Rühren bei 23 dampft man das Reaktionsgemisch ein, behandelt den Rückstand mit Eiswasser, filtriert den dabei gebildeten Niederschlag ab, wäscht mit Wasser. nimmt in Methylenchlorid auf, trocknet die Methylen- chloridlösung über Natriumsulfat und dampft ein. Durch Umkristallisieren des Rückstandes aus Methylenchlorid/Hexan erhält man 2-Fluor-3,4-dimethoxybenzonitril vom Smp. 64-65 . e) Man löst 2.0 g 2-Fluor-3.4-dimethoxybenzonitril in 60 ml Methyienchlorid, versetzt mit 1,1 ml Bortribromid, rührt 1 Stunde bei 23 , versetzt anschliessend mit weiteren 1,0 ml Bortribromid und rührt weitere 80 Minuten bei 23 . Hierauf wird das Reaktionsgemisch auf 100 ml eiskalte gesättigte Natriumhydrogencarbonatlösung gegossen, worauf man zweimal mit 300 ml Aether extrahiert, die vereinigten Aetherphasen zweimal mit Kochsalzlösung wäscht, über Natriumsulfat trocknet, eindampft und den Rückstand an 50 g Kieselgel mit Methylenchlorid und Methylenchlorid/Methanol (97:3) chroma- tographiert. Man erhält 2-Fluor-3-hydroxy-p-anisonitril vom Smp. 198-200<B>0</B>. f) 0,9 g 2-Fluor-3-hydroxy-p-anisonitril werden in 10 ml Essigsäureanhydrid und 0,5 ml Pyridin gelöst, worauf man 2 Stunden bei 120 gerührt. Anschliessend wird das Reak tionsgemisch eingedampft, und der Rückstand wird zwischen Eiswasser und Methylenchlorid verteilt. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft, und der Rückstand wird aus Methylenchlorid/Hexan umkristallisiert. Man erhält 3-Cyano-2-fluor-6-methoxyphenyl-acetat vom Smp. 90-910- g) 0.8 g 3-Cyano-.2-fluor-6-methoxyphenyl-acetat werden in drei Portionen bei -15 in 5 ml 96-proz. Salpetersäure eingetragen, worauf man 1 Stunde bei -10 rührt. Hierauf wird das Reaktionsgemisch auf 50 g Eis gegossen. Man extra hiert zweimal mit je 70 ml Aethylacetat. Die vereinigten organischen Phasen werden mit gesättigter Natriumchloridlö- sung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und einge dampft. Der so erhaltene Rückstand wird in 50 ml 1 N-Na- triumcarbonatlösung und 50 ml Methanol gelöst, worauf man 1 Stunde bei 23 rührt. und das Methanol abdestilliert. Die zurückbleibende wässrige Phase wird bei 0 mit konz. Salz säure auf pH 2 gestellt und zweimal mit 100 ml Aethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen,<I>über</I> Natriumsul fat getrocknet und eingedampft, und der Rückstand wird an 45 g Kieselgel mit Methylenchlorid/Methanol (97:3) chromato- graphiert. Man erhält nach Umkristallisieren aus Aether/ Hexan 2-Fluor-3-hydroxy-5-nitro-p-anisonitril vom smp. 112-113 . h)<B>550</B> mg 2-Fluor-3-hydroxy-5-nitro-p-anisonitril werden in 30 ml Methylenchlorid gelöst, worauf man mit 0,44 ml Bortri- bromid versetzt. Nach 6 Stunden Rühren bei 23 werden weitere 0,1 ml Bortribromid dazugegeben. worauf man noch 1,5 Stunden bei 23 rührt. Hierauf werden bei -15 3 ml Aethanol dazugegeben. Das Reaktionsgemisch wird eingedampft, und der Rückstand wird bei 23 im Hochvakuum getrocknet. Durch Umkristallisieren aus Aether/Hexan erhält man 2-Fluor- -3,4-dihydroxy-5-nitrobenzonitril vom Smp. 154 . <U>Beispiel 46</U> a) 9,5 g 3,4-Dimethoxy-5-nitrobenzoesäure werden in 95 ml Thionylchlorid suspendiert. Man rührt 1 Stunde bei 80 . Durch zweimaliges Eindampfen unter Zusatz von absolutem Toluol erhält man 10 g 3,4-Dimethoxy-5-nitrobenzoesäure- chlorid. welches in 100 ml Tetrahydrofuran gelöst wird. Diese Lösung wird zu<B>300</B> ml 28-proz. wässrigem-,Ammoniak zugetropft. Anschliessend wird 2 Stunden bei 40 gerührt und auf 5 abgekühlt. Der kristalline Niederschlag wird abfil- 23 gerührt. Der dabei gebildete Niederschlag wird abfil- triert und aus Methanol/Aether umkristallisiert. Man erhält 3-Nitro-5-(2-pyridyl)pyrocatechol-Hydrobromid vom Smp. 239-240 . <U>Beispiel 47</U> a) 2,76 ml 2-Brompyridin, gelöst in 30 ml absolutem Tetra- hydrofuran, werden bei -60 innert 30 Minuten mit 19,2 ml 1,6 M n-Butyllithium-Lösung (in Hexan) versetzt, worauf man 30 Minuten bei -60 rührt. Dann werden 6,0 g 3,4-Dimethoxy- -5-nitrobenzaldehyd, gelöst in 50 ml Tetrahydrofuran, innert 30 Minuten bei -40 dazugetropft. Das Reaktionsgemisch wird innert 2 Stunden auf 0 erwärmt, auf Eiswasser gegossen und mit Aethylacetat extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft, und der Rück stand wird an 200 g Kieselgel mit Aethylacetat chromatogra- phiert. Man erhält a-(3,4-Dimethoxy-5-nitrophenyl)-2-pyri- dinmethanol als braunes 0e1. b) Zu 4,0 g a-(3,4-Dimethoxy-5-nitrophenyl)-2-pyridin- methanol, gelöst in 100 ml Aceton, werden unter stetigem Erhitzen unter Rückfluss über einen Zeitraum von 2,5 Stunden 7 g Mangandioxid portionenweise dazugegeben. Hierauf wird weitere 2 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Anschliessend werden die Mangansalze abfiltriert, und der nach dem Ein dampfen erhaltene Rückstand wird aus Aether/Hexan umkristal lisiert. Man erhält 3,4-Dimethoxy-5-nitrophenyl-2-pyridyl- keton vom Smp. 113 . c) 1,5 g 3,4-Dimethoxy-5-nitrophenyl-2-pyridylketon, gelöst in 30 ml 48 proz. Bromwasserstoffsäure, werden 18 Stunden bei 100 gerührt. Hierauf wird das Reaktionsgemisch einge dampft, und der Rückstand wird aus Acetonitril/Methanol umkristallisiert. Man erhält 3,4-Dihydroxy-5-nitrophenyl-2- -pyridylketon-Hydrobromid vom Smp. 213 . triert. Man erhält 3,4-Dimethoxy-5-nitrobenzamid vom Smp. 182-185 . b) Unter Eiskühlung werden 2,46 g Chlor in ein Gemisch aus 8,0 g Natriumhydroxid, 50 ml Wasser und 30 g Eis eingelei tet. Hierauf werden 6,5 g 3,4-Dimethoxy-5-nitrobenzamid, suspendiert in 5 ml Tetrahydrofuran, langsam dazugegeben. Man erwärmt das Reaktionsgemisch innert 30 Minuten auf 70 . rührt 1 Stunde bei 701, kühlt auf 51 ab und filtriert die ausgefallenen Kristalle ab. Man erhält 3,4-Dimethoxy-5- -nitroanilin vom Smp. 129-131 . Durch Extraktion des Fil trates mit Aethylacetat, Trocknen des Auszuges über Natrium sulfat, Einengen und Kristallisieren des Rückstandes unter Zusatz von Aether kann eine weitere Portion 3,4-Dimethoxy-5- -nitroanilin erhalten werden. c) 10 g fein pulverisiertes 3,4-Dimethoxy-5-nitroanilin werden in 15 ml 12 N-Salzsäure und 40 ml Wasser suspendiert, worauf man 1 Stunde bei 301 rührt. Hierauf werden bei -51 3,8 g Natriumnitrit, gelöst in 20 ml Wasser, innert 15 Minu ten dazugetropft. Man rührt 30 Minuten bei -51 und tropft die kalte Diazoniumsalzlösung innert 45 Minuten zu 100 ml Pyridin von 401. Anschliessend wird 1 Stunde bei 701 ge rührt. Das Reaktionsgemisch wird eingedampft, und der Rück stand wird in 300 ml Aethylacetat aufgenommen. Es wird drei mal mit je 200 ml 2 N-Salzsäure ausgezogen. Die saure Was serphase wird mit konz. Ammoniak auf pH 9 gestellt und mit Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten Methylenchlorid- extrakte werden über Natriumsulfat getrocknet und einge dampft, und der Rückstand wird an 250 g Kieselgel mit Aethylacetat chromatographiert. Man erhält nach Kristalli sieren aus Methylenchlorid/Hexan 2-(3,4-Dimethoxy-5-nitro- phenyl)pyridin vom Smp. 89-90 . d) 1,5 g 2-(3,4-Dimethoxy-5-nitrophenyl)pyridin werden in 30 ml 48 proz. wässriger Bromwasserstoffsäure gelöst. Das Reaktionsgemisch wird 16 Stunden bei 1001 und 18 Stunden bei fat getrocknet und eingedampft. Der dabei erhaltene Rück stand wird in 20 ml Essigsäureanhydrid und 0,5 ml Pyridin gelöst und 6 Stunden bei 120 gerührt. Anschliessend wird das Gemisch eingedampft, und der Rückstand wird zwischen Methylenchlorid und Eiswasser verteilt. Die Methylenchlorid- phase wird über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft, und der Rückstand wird an 100 g Kieselgel mit Methylenchlo- rid chromatographiert. Man erhält nach Umkristallisieren aus Aether 5'-Cyano-3',4'-diacetoxyacetophenon vom Smp. 76-79 . <U>Beispiel 49</U> 0,33 g 5'-Cyano-3',4'-diacetoxyacetophenon, gelöst in 3,3 ml Methanol, werden mit 2,7 ml 1,0 N Natronlauge ver setzt. und -as Reaktionsgemisch wird 45 Minuten bei 23 gerührt. Anschliessend wird mit ZN-Salzsäure angesäuert, mit 5 ml gesättigter Kochsalzlösung verdünnt und zweimal mit je 30 ml Aethylacetat extrahiert. Die vereinigten Aethylacetat- phasen werden über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird aus Toluol/Acetonitril umkristallisiert. Man erhält 5'-Cyano-3',4'-dihydroxyacetophenon als bräun liche Kristalle, die sich oberhalb von 215 zersetzen. <U>Beispiel 50</U> a) Zu 1,9 g 5'-Cyano-3',4'-dimethoxyacetophenon, gelöst in 30 ml Tetrahydrofuran, werden bei Raumtemperatur innert 45 Minuten 3,48 g Phenyltrimethylammoniumbromid-dibromid, gelöst in 30 ml Tetrahydrofuran, zugetropft, worauf man 30 Minuten rührt. Hierauf wird das Reaktionsgemisch auf 120 ml Eiswasser gegossen und dreimal mit 70 ml Methylen- chlorid extrahiert. Die vereinigten Methylenchloridphasen werden mit ZN-Schwefelsäure gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird an 20 g Kieselgel mit Methylenchlorid chromatographiert.--Man erhält nach Umkristallisieren aus Methylenchlorid/Hexan 5-(Bromo- Beispiel-48 a) Zu 2,25 g 31,41-Dimethoxy-51-nitroacetophenon, gelöst in 50 ml Aethanol, werden 11,3 g Zinndichlorid-Dihydrat dazuge- fügt, worauf man 30 Minuten bei 75 rührt. Hierauf wird das Reaktionsgemisch auf 100 g Eis gegossen, mit ca. 300 ml gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung neutralisiert und mit 150 ml Methylenchlorid versetzt. Man filtriert und trennt die Methylenchloridphase ab. Diese wird über Natrium sulfat getrocknet und eingedampft, und der Rückstand wird aus Aether/Petroläther umkristallisiert. Man erhält 51-Amino-31,41-dimethoxyacetophenon vom Smp. 63-65 . b) Zu 14,0 g 51-Amino-31,41-dimethoxyacetophenon, gelöst in 155 ml 1 N-Salzsäure, wird bei 0 innert 20 Minuten eine Lösung von 5,2 g Natriumnitrit in 20 ml nasser dazugetropft. Nach 30 Minuten Rühren bei -2 wird die kalte Diazoniumsalz- lösung innert 30 Minuten bei 5-10 zu einer Lösung von 8,7 g Kupfer(I)cyanid und 5,45 g Kaliumcyanid in 60 ml Wasser dazugetropft. Nach beendeter Zugabe werden 200 ml Methylen- chlorid zugesetzt, und das Reaktionsgemisch wird 3 Stunden bei 23 gerührt und dann filtriert. Die organische Phase wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird aus Methylen- chlorid/Petroläther umkristallisiert. Man erhält 51-Cyano- -3',4'-dimethoxyacetophenon vom Smp. 125-126 . c) 3,75 g Aluminiumpulver und 28,5 g Jod werden in 160 ml absolutem Benzol 2 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Bei 20 werden dann 3,0 g 5'-Cyano-3',41-dimethoxyacetophenon und 0,5 g Tetra-n-butylammoniumjodid zugesetzt, worauf man 1 Stunde unter Rückfluss erhitzt. Hierauf wird bei 20 mit 50 g Eis versetzt und filtriert. Der Rückstand wird mit Aethylacetat gewaschen. Die Phasen werden getrennt, und die wässrige Phase wird noch zweimal mit Aethylacetat ausge zogen. Die vereinigten organischen Phasen werden mit 20-proz. Natriumthiosulfatlösung gewaschen, über Natriumsul- <U>Beispiel 52</U> a) Eine Lösung von 2,5 g (10,2 mMol) 3,4-Dimethoxy-5-nitro- benzoylchlorid in 10 ml absolutem Tetrahydrofuran wird mit 1,1 ml Isocyanessigsäureäthylester und anschliessend mit einer Lösung von 3,0 ml Triäthylamin in 10 ml Tetrahydro- furan versetzt und während 48 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach Abdestillieren des Lösungsmittels wird mit Essigester/Wasser extrahiert. Das nach Eindampfen erhaltene Rohprodukt wird an der 20-fachen Menge Kieselgel mit Essig ester chromatographiert. Nach Umkristallisieren aus Essig- ester/Hexan erhält man Aethyl-5-(3.4-dimethoxy-5-nitro- phenyl)-4-oxazolcarboxylat in Form gelber Kristalle vom Smp. l09-110 . b) 1,0 g (3,1 mMol) Aethyl-5-(3,4-dimethoxy-5-nitrophenyl)- -4-oxazolcarboxylat werden mit 10 ml konstant siedender Bromwasserstoffsäure versetzt und während 2 Stunden bei 140 gerührt. Nach Abdestillieren der überschüssigen Bromwasser stoffsäure wird der gelbe Rückstand aus Aethanol/Aceton umgelöst. Man erhält 2-Amino-3'.4'-dihydroxy-51-nitroaceto- phenon-Hydrobromid in Form gelber Kristalle vom Smp. >250 (Zens.). <U>Beispiel</U> 53 a) 10 g (34 mMol) Aethyl-(3,4-dimethoxy-5-nitrobenzoyl)- acetat werden in 100 ml Aethanol suspendiert, mit 1,7 g (37 mMol) Methylhydrazin versetzt und während 16 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Nach Abdestillieren von ca. 50 ml Aethanol wird auf 0 abgekühlt, und der ausgefallene Nieder schlag wird abgesaugt. Nach Umkristallisieren aus Aethanol erhält man 3-(3,4-Dimethoxy-5-nitrophenyl)-1-methylpyrazol- -5-ol in Form gelber Kristalle vom Smp. 200-202 . b) 2,0 g (7,2 mMol) 3-(3,4-Dimethoxy-5-nitrophenyl)-1- -methylpyrazol-5-ol werden in 100 ml Methylenchlorid suspen- acetyl)-2,3-dimethoxybenzonitril vom Smp. 138-141 . b) 1,45 g 5-(Bromoacetyl)-2,3-dimethoxybenzonitril und 1,12 g Selendioxid werden in 10 ml n-Hexanol während 18 Stunden bei 120 gerührt. Nach Abkühlen auf Raumtempera tur wird mit 20 ml Methylenchlorid verdünnt und filtriert. Das Filtrat wird mit Wasser gewaschen. über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird an 70 g Kieselgel mit Hexan/Aether (2:1) chromatographiert. Man erhält Hexyl-(3-cyano-4.5-dimethoxyphenyl)glyoxylat als 0e1. c) Zu 4,0 g Hexyl-(3-cyano-4,5-dimethoxyphenyl)glyoxylat, gelöst in 100 ml Methylenchlorid. werden unter Eiskühlung innert 20 Minuten 4,8 ml Bortribromid gelöst in 20 ml Methy- lenchlorid zugetropft, und das Reaktionsgemisch wird während 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Anschliessend werden bei -60 40 m1 Methanol zugetropf t, 1 Stunde bei Raumtempe ratur gerührt und eingedampft. Der Rückstand wird in Metha nol aufgenommen. Es wird 10 Minuten unter Rückfluss erhitzt. zur Trockene eingedampft und im Hochvakuum getrocknet. Das so erhaltene Rohprodukt wird aus Acetonitril umkristalli siert. Man erhält Methyl-(3-cyano-4,5-dihydroxyphenyl)- glyoxylat vom Smp. 252 . <U>Beispiel 51</U> 1.075 g Methyl-(3-cyano-4,5-dihydroxyphenyl)glyoxylat und 0,60 g 2-Amino-p-kresol werden in 2 ml Dimethylformamid während 70 Minuten bei 120 gerührt. Anschliessend wird auf Raumtemperatur abgekühlt und mit 15 ml Wasser verdünnt. Der Niederschlag wird abfiltriert und 6 Stunden bei 80 im Wasserstrahlvakuum getrocknet. Nach Umkristallisieren aus Acetonitril erhält man 2,3-Dihydroxy-5-(6-methyl-2-oxo-2H- -1,4-benzoxazin -3-yl)benzonitril vom Smp. 278-280 . -dimethoxy-5-nitrobenzoyl)malonat und Aethyl-(3.4-dimethoxy- -5-nitrobenzoyl)acetat. wird in 600 ml Methylenchlorid gelöst und unter Rühren innert ca. 30 Minuten mit 193 ml Trifluoressigsäure versetzt. Anschliessend wird während 2 Stunden bei 40 gerührt und dann bei 40 im Wasserstrahl vakuum eingedampft. Das erhaltene Oel wird mit Aether/Wasser extrahiert. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Nach Lösen in Diisopropyläther/ Hexan und Kühlen werden die ausgefallenen Kristalle abge saugt und aus Diisopropyläther umkristallisiert. Man erhält Aethyl-(3,4-dimethoxy-5-nitrobenzoyl)acetat in Form schwach gelblicher Kristalle vom Smp. 67-68 . b) 10,0 g (33,6 mMol) Aethyl-(3,4-dimethoxy-5-nitro- benzoyl)acetat werden in Analogie zu Beispiel 53a mit 4,0 g (37 mMol) Phenylhydrazin umgesetzt. Nach Umkristallisieren aus Methylenchlorid/Aethanol erhält man 3-(3,4-Dimethoxy-5- -nitrophenyl)-1-phenyl-2-pyrazolin-5-on in Form gelber Kristalle vom Smp. 190-192 . c) in Analogie zu Beispiel 53b erhält man daraus mit Bor- tribromid das 5-(5-Hydroxy-l-phenylpyrazol-3-yl) -3-nitro- pyrocatechol-Hydrobromid in Form gelber Kristalle vom Smp. >220 (Zers.). <U>Beispiel 55</U> 20,1 g Diäthyl-(3,4-dimethoxy-5-nitrobenzoyl)malonat werden in 200 ml Methylenchlorid gelöst, worauf man auf -20 abkühlt und bei dieser Temperatur unter Rühren innert 15 Minuten eine Lösung von<B>68,1</B> g Bortribromid in 120 ml Methylenchlorid zutropft. Anschliessend wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Nach Abkühlen auf -20 wird mit 300 ml Aethanol versetzt und während 30 Minuten bei Raum temperatur gerührt. Das Lösungsmittel wird im-wasserstrahl- vakuum bei 40 abdestilliert. Der Rückstand wird mit 300 ml Eiswasser und Methylenchlorid versetzt. Die organische Phase diert. Nach Abkühlen auf -40 wird eine Lösung von 4,9 ml Bortribromid in 60 ml Methylenchlorid innert einer Stunde zugetropft. Anschliessend wird während 16 Stunden bei Raum temperatur gerührt, auf -20 abgekühlt und innert 30 Minuten mit 100 ml Aethanol versetzt. Nach Rühren bei Raumtemperatur während einer Stunde wird das Lösungsmittel im Wasserstrahl vakuum bei 40 abdestilliert. Der Rückstand wird dreimal mit einem Gemisch von je 100 ml AethanollToluol versetzt, wobei man das Lösungsmittel jeweils abdestilliert. Der Rückstand wird aus Aethanol umkristallisiert. Man erhält 5-(5-Hydroxy- -1-methylpyrazol-3-yl) -3-nitropyrocatechol-Hydrobromid in Form gelber Kristalle vom Smp. >250 . <U>Beispiel 54</U> a) 16,8 g (0,7 g-Atom) Magnesium werden mit 15 ml Aethanol versetzt, und nach Zugabe von 2 ml Tetrachlorkohlenstoff wird die Reaktion durch Erwärmen gestartet. Unter Rühren tropft man innert ca. 30 Minuten eine Lösung von 130.3 g tert.Butyläthylmalonat in 70 ml Aethanol und 600 ml absolu tem Aether so zu, dass die Reaktion bei der Rückflusstempe- ratur abläuft. Anschliessend wird während 3 Stunden bei 50 weitergerührt, und das Lösungsmittel wird bei 40 im Wasser strahlvakuum abdestilliert. Der Rückstand wird in 900 ml Tetrahydrofuran gelöst. Zu dieser Lösung tropft man unter Rühren bei 50 eine Lösung von 170 g (0,7 Mol) 3, 4-Dime- thoxy-5-nitrobenzoylchlorid in 700 ml absolutem Tetrahydro- furan zu und rührt während einer Stunde bei der Rückfluss- temperatur. Das Lösungsmittel wird bei 40 im Wasserstrahl vakuum abdestilliert. Der Rückstand wird mit 1 1 Aether versetzt. Unter Kühlen und Rühren gibt man 260 ml 3N-Schwe- felsäure dazu und rührt während 30 Minuten. Die wässrige Phase wird zweimal mit je 600 ml Aether extrahiert. Die organische Phase wird mit Wasser neutral gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Das erhaltene braune Oel wird mit Toluol über 1 kg Kieselgel filtriert. Das erhaltene Gemisch, bestehend aus Aethyl-tert.butyl-(3,4- werden mit 12,5 ml Thionylchlorid versetzt, worauf man während 1,5 Stunden bei 100 rührt. Nach Abdestillieren des überschüssigen Thionylchlorids wird das 5-(Chlorcarbonyl)-2- -nitro-o-phenylendiacetat destilliert, Sdp. 160 (26,7 Pa). b) 3,2 g (10,6 mMol) 5-(Chlorcarbonyl)-2-nitro-o-phenylen- diacetat werden in 50 ml Dimethylformamid gelöst. Die eis kalte Lösung wird unter Rühren mit einer Lösung von 2,2 ml Diäthylamin in 20 ml Dimethylformamid versetzt..Anschlies- send wird während einer Stunde bei Raumtemperatur gerührt, worauf man das Lösungsmittel im Wasserstrahlvakuum bei 50 abdestilliert. Der erhaltene Rückstand wird mit Wasser und Methylenchlorid versetzt. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Das erhaltene gelbe Harz wird aus Methylenchlorid/Aether kristallisiert. Man erhält N,N-Diäthyl-3,4-dihydroxy-5-nitrobenzamid in Form gelber Kristalle vom Smp. 145-146 . <U>Beispiel 59</U> 3,2 g (10,6 mMol) 5-(Chlorcarbonyl)-2-nitro-o-phenylen- diacetat werden in 50 ml Dimethylformamid gelöst, worauf man be0-5 unter Rühren und innert 40 Minuten mit einer Lösung von 3,02 ml 2.2-Diäthylaminoäthylamin in 20 ml Dimethyl- formamid versetzt. Anschliessend wird während 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wird im Wasser strahivakuum bei 60 abdestilliert. Der Rückstand wird zweimal mit je 20 ml Aethanol extrahiert, in heissem Aethanol gelöst und mit einem Ueberschuss an äthanolischer Salzsäure versetzt, worauf man eindampft. Nach Umkristalli- sieren aus Aethanol/Essigester erhält man N-[2-(Diäthyl- amino)äthyl]-3,4-dihydroxy -5-nitrobenzamid-Hydrochlorid in Form gelber Kristalle vom Smp. 139 (Zens.). <U>Beispiel 60</U> a) 10,0 g (47,4 mMol) 2,3-Dimethoxy-5-nitrobenzaldehyd wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Das erhaltene Rohprodukt wird an der 10-fachen Menge Kieselgel mit Toluol chromatographiert. Nach Kristal lisieren aus Methylenchlorid/Hexan erhält man Aethyl-(3,4- -dihydroxy-5-nitrobenzoyl)acetat in Form gelber Kristalle vom Smp. l36-137 . <U>Beispiel 56</U> 2,0 g (7,4 mMol) Aethyl-(3,4-dihydroxy-5-nitrobenzoyl)- acetat werden in 50 ml Aethanol suspendiert. Nach Versetzen mit 0,4 g Hydrazinhydrat wird während 16 Stunden bei der Rückflusstemperatur gehalten. Nach Abdestillieren des Lösungsmittels wird der Rückstand zusammen mit 50 ml Essig ester während 5 Minuten in der Siedehitze gehalten. Der ausgefallene Niederschlag wird abgesaugt, und das Filtrat wird auf 10 ml eingeengt. Die in der Kälte ausgefallenen Kristalle werden abgesaugt. Man erhält 5-(5-Hydroxypyrazol- -3-yl)-3-nitropyrocatechol in Form oranger Kristalle vom Smp. 228 (Zers.). <U>Beispiel 57</U> 7.3 g (36,66 mMol) 3,4-Dihydroxy-5-nitrobenzoesäure werden mit 30 ml Essigsäureanhydrid versetzt, worauf man während 8 Stunden bei der Rückflusstemperatur hält. Das Reaktionsgemisch wird auf Eis gegossen. Der ausgefallene Niederschlag wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und in Methylenchlorid aufgenommen. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der erhaltene Rückstand wird aus Methylenchlorid/n-Hexan in der Kälte umkristallisiert. Man erhält 3,4-Diacetoxy-5-nitrobenzoe- säure in Form farbloser Kristalle vom Smp. 126-127 . <U>Beispiel 58</U> a) 9,7 g (32,2 mMol) 3.4-Diacetoxy-5-nitrobenzoesäure stoffsäure versetzt, worauf man unter Stickstoffatmosphäre während e Stunden bei 140 rührt. Nach dem Abkühlen wird auf Eis gegossen. Der ausgefallene Niederschlag wird abgesaugt und aus Aether umkristallisiert. Man erhält 3-Nitro-5-(1H- -tetrazol-5-yl)pyrocatechol in Form organger Kristalle vom Smp. >240 (Zens.). <U>Beispiel 62</U> Zu 130 ml konz. Schwefelsäure werden unter Rühren portionenweise innert 10 Minuten insgesamgt 7,2 g (40 mMol) 3.4-Dihydroxy-5-nitrobenzonitril eingetragen, worauf man während 4 Stunden bei 50 rührt. Das Reaktionsgemisch wird auf 800 ml Eiswasser gegossen.'Der ausgefallene Niederschlag wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und in Essigester aufgenommen. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Nach Umkristallisieren aus Aceton/Essigester erhält man 3,4-Dihydroxy-5-nitrobenzamid in Form oranger Kristalle vom Smp. 235-236 . <U>Beispiel 63</U> a) Zu einer Suspension von 3,6 g (82,5 mMol) einer 55-proz. Natriumhydrid-Dispersion in 50 ml absolutem Dimethylformamid tropft man unter Argonatmosphäre innert 15 Minuten eine Lösung von 11,25 g (82,6 mMol) 2-Hydroxyacetophenon in 100 ml absolutem Dimethylformamid und rührt eine Stunde bei Raumtemperatur. Nach Abkühlen auf 0 tropft man innert 20 Minuten eine Lösung von 20,3 g (82,6 mMol) 3,4-Dimethoxy- -5-nitrobenzoylchlorid in 100 ml absolutem Dimethylformamid dazu und rührt bei Raumtemperatur über Nacht. Das Reaktions gemisch wird auf Eiswasser gegossen, worauf man zweimal mit je 250 ml Essigester extrahiert. Die organische Phase wird zweimal mit je 100 ml Kochsalzlösung extrahiert, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Das erhaltene braune oel wird in 100 ml Toluol erwärmt. Der ausgefallene Niederschlag wird abgesaugt, und das Filtrat wird an der werden mit 50 ml Eisessig und 50 ml konstant siedender Bromwasserstoffsäure versetzt und während 7 Stunden bei der Rückflusstemperatur gehalten. Nach Versetzen mit Eis wird der ausgefallene Niederschlag abgesaugt, mit Wasser gewa schen und in Essigester aufgenommen. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Das erhaltene Rohprodukt wird mit Essigester über Kieselgel filtriert. Nach Kristallisieren aus Essigester/Hexan erhält man 2.3-Dihydroxy-5-nitrobenzaldehyd in Form bräunlicher Kristalle vom Smp. 226-228 . b) 4,5 g 2,3-Dihydroxy-5-nitrobenzaldehyd werden in 75 ml Wasser suspendiert. Nach Versetzen mit 4,2 g Hydroxylamin-o- -sulfonsäure wird während 16 Stunden bei 65 gerührt. Nach Abkühlen werden die ausgefallenen Kristalle abgesaugt und mit Wasser gewaschen. Das Filtrat wird mit Essigester extra hiert. Die Kristalle und die getrocknete organische Phase werden vereinigt, worauf man eindampft und den Rückstand aus Diisopropyläther umkristallisiert. Man erhält 2,3-Dihydroxy- -5-nitrobenzonitril in Form gelber Kristalle vom Smp. 186-188 . <U>Beispiel 61</U> a) 4,0 g (19,2 mMol) 3,4-Dimethoxy-5-nitro-benzonitril werden in 50 ml Dimethylformamid gelöst, worauf man mit 1,66 g Ammoniumchlorid und 2,02 g Natriumazid versetzt und während 31 Stunden bei 125 rührt. Nach jeweils 8 und 15 Stunden wird noch einmal dieselbe Menge Ammoniumchlorid und Natriumazid dazugegeben. Nach dem Abkühlen wird auf Eis gegossen. Der ausgefallene Niederschlag wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Man erhält 2-Methoxy-6- -nitro-4-(1H-tetrazol-5-yl)phenol in Form oranger Kristalle vom Smp. >240 (Zerr.). b) 4,0 g (16,9 mMol) 2-Methoxy-6-nitro-4-(1H-tetrazol-5- -yl)phenol werden mit 40 ml konstant siedender Bromwasser- -4-on in Form farbloser Kristalle vom Smp. 216-217 . b) Zu einer Lösung von 1,0 g (2.9 mMol) 2-(3.4-Dimethoxy-5- -nitrophenyl)-4H-1-benzopyran-4-on in 100 m1 Methylenchlorid werden bei -10 unter Argonatmosphäre eine Lösung von 10 ml Bortribromid in 50 ml Methylenchlorid innert 30 Minuten zugetropft, worauf man über Nacht bei Raumtemperatur rührt. Nach Abkühlen auf -20 werden 20 ml Aethanol dazugetropft. Dann wird bei 40 im Wasserstrahlvakuum eingedampft. Der erhaltene gelbe Rückstand wird mit Wasser/Essigester extra- hiert.-Die organische Phase wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Nach Umkristalli- sieren aus r thanol/Essigestes erhält man 2-(3,4-Dihydroxy- -5-nitr@@ henvl)-4H-1-benzopyran-4-on in Form gelber Kri stalle vom Smp. >240 (Zers.). <U>Beispiel 65</U> a) Zu 33,0 g 4-Brombenzotrifluorid (gelöst in 150 ml Tetra- hydrofuran) werden bei -70 innert 20 Minuten 92 ml n-Butyl- lithiumlösung (1,6 M in Hexan) zugetropft. Nach 45 Minuten Rühren bei -70 werden 36 g 3-Methoxy-4-benzyloxybenzaldehyd (gelöst in 100 ml Tetrahydrofuran) zwischen -70 und -60 zugetropft. Das Reaktionsgemisch wird 2 Stunden bei -70 und 1 Stunde bei 0 gerührt, auf ein Gemisch von Eis und 100 ml ZN-Schwefelsäure gegossen und zweimal mit 500 ml Aether extrahiert. Die vereinigten Aetherphasen werden mit gesät tigter Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrock net und eingedampft. Man erhält 4-(Benzyloxy)-3-methoxy-4'- -(trifluoromethyl)benzhydrol, das direkt in die anschlies- sende Reaktionsstufe eingesetzt werden kann. b) 52,6 g 4-(Benzyloxy)-3-methoxy-4'-(trifluoromethyl)benz- hydrol (gelöst in 500 ml Methylenchlorid) werden innert 10 Minuten bei 20 mit 30,6 g Pyridiniumchlorochromat versetzt und während 2 Stunden bei 20 gerührt. Anschlies- send wird der gebildete Niederschlag abfiltriert und mit 30-fachen Menge Kieselgel mit Toluol/Essigester (4: 1) chromatographiert. Nach Umkristallisieren aus Essigester/ Hexan erhält man o-Acetylphenyl-3,4-dimethoxy-5-nitrobenzoat in Form gelblicher Kristalle vom Smp. 1O8-109 . b) 10,0 g (29 mMol) o-Acetylphenyl-3,4-dimethoxy-5-nitro- benzoat werden in 50 ml Pyridin gelöst. Nach Versetzen mit 8,12 g (144 mMol) pulverisiertem und getrocknetem Kaliumhy- droxid wird während 5 Minuten bei 80 gerührt. Nach dem Abkühlen wird auf Eis gegossen. Die wässrige Lösung wird durch Versetzen mit 3N-Salzsäure sauer gestellt. Der ausge fallene Niederschlag wird abgesaugt. Nach Umkristallisieren aus Essigester/Hexan erhält man 1-(o-Hydroxyphenyl)-3-(3,4- -dimethoxy-5-nitrophenyl) -1,3-propandion in Form gelblicher Kristalle vom Smp. 188-189 . c) Zu einer Lösung von 500 mg (1,45 mMol) 1-(o-Hydroxy- phenyl)-3-(3,4-dimethoxy-5-nitrophenyl) -1.3-propandion in 50 ml Methylenchlorid wird unter Rühren und Argonatmosphäre bei -20 eine Lösung von 1,82 g (0,7 ml) Bortribromid in 20 ml Methylenchlorid innert ca. 20 Minuten dazugetropft, worauf man über Nacht bei Raumtemperatur rührt. Nach Abkühlen auf -20 wird tropfenweise mit 25 ml Aethanol versetzt und bei 40 im Wasserstrahlvakuum eingedampft. Nach Umlösen aus Aethanol erhält man 1-(3,4-Dihydroxy-5-nitro- phenyl)-3-(o-hydroxyphenyl) -1,3-propandion in Form gelber Kristalle vom Smp. 251-252 . <U>Beispiel 64</U> a) Eine Lösung von 2,0 g (5,79 mMol) o-Acetylphenyl-3,4- -dimethoxy-5-nitrobenzoat in 12,5 ml Eisessig wird mit 0,94 g Natriumacetat versetzt und während 4 Stunden bei der Rückflusstemperatur gehalten. Nach dem Abkühlen wird auf Eiswasser gegossen. Die ausgefallenen Kristalle werden abgesaugt. Nach Umkristallisieren aus Essigester/Hexan erhält man 2-(3,4-Dimethoxy-5-nitrophenyl)-4H-1-benzopyran- Anschliessend wird das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck eingedampft, und der Rückstand wird aus Wasser kristallisiert. Man erhält 3,4-Dihydroxy-5-nitro-41-(tri- fluoromethyl)benzophenon vom Schmelzpunkt 116-118 . <U>Beispiel 66</U> a) 18,7 g 4-Hydroxy-3-methoxy-5-nitro-41-(trifluoromethyl)- benzophenon (gelöst in 250 ml Tetrahydrofuran) werden bei Raumtemperatur mit 27,5 ml 2N-Kaliumhydroxidlösung versetzt, worauf man eindampft. Der Rückstand wird mit 200 ml Toluol versetzt, worauf man erneut eindampft. Hierauf wird mit 400 ml Toluol 4 Stunden unter Wasserabscheidung und unter Rückfluss erwärmt. 100 ml Toluol werden abdestilliert und 10 ml Dimethylformamid und 20 ml Dimethylsulfat (frisch destilliert) werden zugesetzt, worauf man 5 Stunden unter Rückfluss erwärmt. Anschliessend werden bei 20 300 ml 1N-Natronlauge zugefügt. Das Reaktionsgemisch wird 30 Minu ten gerührt und mit 200 ml Aether versetzt. Die organische Phase wird abgetrennt; die wässrige Phase wird noch zweimal mit 100 ml Aether extrahiert; die vereinigten Aetherphasen werden über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft, und der Rückstand wird an 70 g Kieselgel mit Methylenchlorid chromatographiert. Man erhält nach Umkristallisieren aus Methylenchlorid/Hexan 3,4-Dimethoxy-5-nitro-4'-(trifluoro- methyl)benzophenon vom Schmelzpunkt 115 . b) Zu 16,0 g 3,4-Dimethoxy-5-nitro-41-(trifluoromethyl)- benzophenon (gelöst in 300 ml Aethanol) werden 49,5 g Zinn- dichlorid-Dihydrat zugefügt, worauf man 30 Minuten bei 75 rührt. Hierauf wird das Reaktionsgemisch auf 800 ml Eiswas ser gegossen. Es wird mit 28-proz. Natriumhydroxidlösung neutralisiert und dreimal mit 600 ml Methylenchlorid extra hiert. Die vereinigten Methylenchloridphasen werden mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und einge dampft. Man erhält nach Umkristallisieren aus Methylenchlo- rid/Hexan 5-Amino-3,4-dimethoxy-4'-(trifluoromethyl)benzo- Methylenchlorid gewaschen. Das Filtrat wird eingedampft. und der Rückstand wird an 150 g Kieselgel mit Methylenchlorid chromatographiert. Man erhält nach Umkristallisieren aus Methylenchlorid/Hexan 4-(Benzyloxy)-3-methoxy-4'-(trifluoro- methyl)benzophenon vom Schmelzpunkt 101 . c) Zu 20 g 4-(Benzyloxy)-3-methoxy-41-(trifluoromethyl)- benzophenon (gelöst in 150 ml Methylenchlorid) werden bei 10 70 ml 33-proz. Bromwasserstoffsäure in Essigsäure innert 15 Minuten zugegeben. Nach 1.5 Stunden Rühren bei 20 wird das Reaktionsgemisch auf 600 ml Eiswasser gegossen; die Methylenchloridphase wird abgetrennt und die wässrige Phase wird noch zweimal mit 100 ml Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten Methylenchloridphasen werden mit<B>600</B> ml Wasser gewaschen. über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird an 150 g Kieselgel mit Methylenchlorid chromatographiert. Man erhält nach Umkristallisieren aus Methylenchlorid/Hexan 4-Hydroxy-3-methoxy-41-(trifluoro- methyl)benzophenon vom Schmelzpunkt 97 . d) Zu 12,8 g 4-Hydroxy-3-methoxy-4'-(trifluoromethyl)benzo- phenon (gelöst in 160 ml Essigsäure) werden innert 10 Minu ten bei 20 3.2 ml 65-proz. Salzpetersäure zugetropft. Nach 1,5 Stunden Rühren wird das Reaktionsgemisch auf 600 ml Eiswasser gegossen, und der gebildete Niederschlag wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und in Methylenchlorid gelöst. Die Methylenchloridlösung wird über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft, und der Rückstand wird aus Methylenchlorid/Hexan umkristallisiert. Man erhält 4-Hydroxy-3-methoxy-5-nitro-41-(trifluoromethyl)benzophenon vom Schmelzpunkt 172 . e) 2,0 g 4-Hydroxy-3-methoxy-5-nitro-41-(trifluoromethyl)- benzophenon (gelöst in 20 ml 33-proz. Bromwasserstoffsäure in Essigsäure) werden während 18 Stunden bei 90 gerührt. Hierauf werden 20 ml 48-proz. wässrige Bromwasserstoffsäure zugesetzt. worauf man weitere 18 Stunden bei 110 rührt. Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft, und der Rückstand wird an 30 g Kieselgel mit Methylenchlorid chromatographiert. Das so erhaltene Diacetat wird in 10 ml Methanol gelöst. Es wird mit 4,2 ml 1N-Natronlauge versetzt, 1 Stunde bei 0 gerührt, mit Essigsäure neutralisiert, eingedampft und zwischen Aethylacetat und gesättigter Koch salzlösung verteilt. Die Aethylacetatphasen werden über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft, und der Rückstand wird aus Methylenchlorid umkristallisiert. Man erhält 5-Cyano-3,4-dihydroxy-41-(trifluoromethyl)benzophenon vom Schmelzpunkt 204-206 . In analoger Weise erhält man: a1) Aus 2'-Fluor-4-hydroxy-3-methoxy-5-nitrobenzophenon das 3,4-Dimett:oxy-2'-fluor-5-nitrobenzophenon vom Smp. 86-88 (aus Aether/Petroläther, ts.), bi) aus 3.4-Dimethoxy-2'-fluor-5-nitrobenzophenon das 5-Amino-3,4-dimethoxy-2'-fluorbenzophenon vom Smp. 93-95 (aus Aether/Petroläther, ts.), cl) aus 5-Amino-3,4-dimethoxy-21-fluorbenzophenon das 5-Benzoyl-2, 3-dimethoxy-2'-fluorbenzonitril vom Smp. 132-134 (aus Methylenchlorid/Petroläther, ts) und dl) aus 5-Benzoyl-2,3-dimethoxy-21-fluorbenzonitril das 5-Benzoyl-2,3-dihydroxy-21-fluorbenzonitril vom Smp. 228-230 (aus Aether/Petroläther, ts.). in analoger Weise erhält man: b2) Aus 3,4-Dimethoxy-5-nitrobenzophenon das 5-Amino-3,4- -dimethoxybenzophenon als amorphen Festkörper, phenon vom Schmelzpunkt 95-96 . c) 3.25 g 5-Amino-3,4-dimethoxy-41-(trifluoromethyl)benzo- phenon (gelöst in 50 ml Aceton) werden nach Zugabe von 15 ml ZN-Schwefelsäure unter reduziertem Druck eingedampft. Der so erhaltene Rückstand wird in 20 ml Essigsäure suspendiert, mit 100 ml Wasser verdünnt und bei 5 mit einer Lösung von 700 mg Natriumnitrit in 10 ml Wasser versetzt. Es wird eine Stunde bei 5 gerührt. Hierauf wird die Diazoniumsalzlösung filtriert, bei 5 zu einer Lösung von 2,0 g Natriumcyanid und 1,0 g Kupfer(I)cyanid in 20 ml Wasser zugegeben und 1 Stunde bei 5 gerührt. Hierauf werden 200 ml Methylenchlo- rid hinzugefügt. Unlösliche Anteile werden abf iltriert. Die Phasen werden getrennt: die wässrige Phase wird noch zweimal mit 100 ml Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten Methylenchloridphasen werden mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird an 30 g Kieselgel mit Methylenchlorid chromatographiert. Man erhält nach Umkristallisieren aus Methylenchlorid/Hexan 5-Cyano-3,4-dimethoxy-4'-(trifluoromethyl)benzophenon vom Schmelzpunkt 130 . d) 1,5 g 5-Cyano-3,4-dimethoxy-41-(trifluoromethyl)benzo- phenon (gelöst in 75 ml Methylenchlorid) werden bei 5 mit 2,18 ml Bortribromid versetzt, worauf man 18 Stunden bei Raumtemperatur rührt. Anschliessend wird das Reaktionsge misch mit 50 ml Methylenchlorid verdünnt. Man erhitzt weitere 4 Stunden unter Rückfluss, versetzt bei -70 mit 15 ml Methanol, rührt 2 Stunden bei Raumtemperatur. dampft ein, trocknet den Rückstand im Vakuum und verteilt zwischen Aethylacetat und Eiswasser. Die wässrige Phase wird noch zweimal mit Aethylacetat ausgezogen. Die vereinigten Aethyl- acetatphasen werden über Natriumsulfat getrocknet und einge dampft. Das so erhaltene Material wird mit 10 ml Essigsäure anhydrid und 1 ml Pyridin während 6 Stunden bei 130 ge rührt. Es wird eingedampft und der Rückstand wird zwischen Eiswasser und Methylenchlorid verteilt. Die Methylenchlorid- imidazol-2-yl (3,4-dimethoxy-5-nitrophenyl)keton in Form farbloser Kristalle vom Smp. 134-135 (aus Methylenchlorid/ Hexan) und daraus mit Bromwasserstoffsäure das 1-Benzyl- imidazol-2-yl (3,4-dihydroxy-5-nitrophenyl)keton-Hydro- bromid als gelbe Kristalle vom Smp. 218-219 (Zers.). <U>Beis</U> iel <U>69</U> a) Zu einer Lösung von 13,0 g (53,13 mMol) 3,4-Dimethoxy- -5-nitrobenzoylchlorid und 5,4 g (53,13 mMol) Triäthylamin in 80 ml Acetonitril wird innert 10 Minuten eine Lösung von 10,0 g (5_3,13 mMol) 1-[(Benzyloxy)methyl]imidazol in 50 ml Acetonitril unter Eiskühlen so zugetropft, dass die Temperatur 25 nicht übersteigt. Anschliessend wird 3 Stun den weitergerührt, worauf man das Lösungsmittel abdestil- liert. Hach Versetzen mit Wasser wird mit Essigester extrahiert. Nach zweimaligem Waschen mit Wasser wird die organische Phase über Natriumsulfat getrocknet und einge dampft. Das erhaltene Oel wird an 600 g Kieselgel mit Toluol/Essigester (95:5) chromatographiert. Man erhält 1-[(Benzyloxy)methyl]imidazol-2-yl (3,4-dimethoxy-5-nitro- phenyl)keton als gelbliches 0e1. b) In Analogie zu Beispiel 67b) erhält man nach Behandeln mit Bromwasserstoffsäure das 3,4-Dihydroxy-5-nitrophenyl (imidazol-2-yl)keton-Hydrobromid als gelbe Kristalle vom Smp. 247-2480. <U>Beispiel 70</U> a) Eine Lösung von 25,0 g (120,16 mMol) 3-Bromchinolin werden in 200 ml trockenem Aether gelöst und auf -60 abgekühlt. Bei dieser Temperatur werden innert 15 Minuten 75,1 ml (120,16 mMol) einer 1,6-molaren Lösung von n-Butyl- lithium zugetropft, worauf man während 10 Minuten rührt. Dazu tropft man bei -60 eine Lösung von 26,5 g (109,2 mMol) Vanillinbenzyläther in 250 ml trockenem Aether, rührt an- c2) aus 5-Amino-3,4-dimethoxybenzophenon das 5-Benzoyl- -2,3-dimethoxybenzonitril vom Smp. 98-100 (aus Aether/ Hexan) und d2) aus 5-Benzoyl-2,3-dimethoxybenzonitril das 5-Benzoyl -2,3-dihydroxybenzonitril vom Smp. 212-214 (aus Essigester/ Aether). <U>Beispiel 67</U> a) Zu einer Lösung von 2.68 g (32,64 mMol) 1-Methylimidazol und 6,6 g_(65,14 mMol) Triäthylamin in 80 ml Pyridin wird eine Lösung von 16,0 g (65,14 mMol) 3,4-Dimethoxy-5-nitro- benzoylchlorid in 80 ml Pyridin zugetropft, worauf man während 3 Stunden bei 60 rührt. Nach Versetzen mit 1,70 ml 3N-Natronlauge wird während 1 Stunde weitergerührt und an- schliessend auf Eiswasser gegossen. Die ausgefallenen grauen Kristalle werden abgesaugt und in Essigester aufgenommen. worauf man die organische Phase über Magnesiumsulfat trocknet und das Lösungsmittel abdestilliert. Nach Umkri- stallisieren aus Essigester/Hexan erhält man 3,4-Dimethoxy- -5-nitrophenyl (1-methylimidazol-2-yl)keton in Form farb loser Kristalle vom Smp. 144-145 . b) 5,0 g (17,17 mMol) 3,4-Dimethoxy-5-nitrophenyl (1-methylimidazol-2-yl)keton werden mit 50 ml Bromwasser stoffsäure (48$) versetzt, worauf man während 2 Stunden unter Rückflusstemperatur rührt. Nach dem Abkühlen wird der ausgefallene Niederschlag abgesaugt, mit Eiswasser gewaschen und aus Aethanol umkristallisiert. Man erhält 3,4-Dihydroxy- -5-nitrophenyl (1-methylimidazol-2-yl)keton-Hydrobromid in Form gelber Kristalle vom Zersetzungspunkt >240 . <U>Beispiel 68</U> In Analogie zu Beispiel 67 erhält man aus 3,4-Dimethoxy- -5-nitrobenzoylchlorid und 1-Benzylimidazol das 1-Benzyl- gegossen und dreimal mit je 300 ml Essigester extrahiert. Die organische Phase wird fünfmal mit je 100 ml Wasser ge waschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Nach Versetzen des Rückstandes mit Essigester erhält man 4-Hydroxy-3-methoy-5-nitrophenyl (3-chinolinyl)keton in Form gelber Kristalle vom Smp. 220-221 (Zers.). e) 820 mg (2,53 mMol) 4-Hydroxy-3-methoxy-5-nitrophenyl (3-chinolinyl)keton werden mit 50 ml 48-proz. Bromwasser stoffsäure versetzt und während 3 Stunden bei der Rück- flusstemperatur gehalten. Nach Abdestillieren der Brom wasserstoffsäure bei 50 wird der Rückstand mit 70 ml heissem Wasser versetzt, und der unlösliche Teil wird abgesaugt. Man erhält 3,4-Dihydroxy-5-nitrophenyl (3-chinolinyl)keton-Hydrobromid in Form gelber Kristalle vom Smp. 270 (Zerr.). <U>Beispiel 71</U> in Analogie zu Beispiel 70 erhält man a-[4-(Benzyl- oxy)-3-methoxyphenyl]-4-chinolinmethanol als farblose Kristalle vom Smp. 117-118 (Essigester), daraus mit Mangan dioxyd das 4-(Benzyloxy)-3-methoxyphenyl (4-isochinolinyl)- keton als farblose Kristalle vom Smp. 126,5-127,5 , daraus mit Trifluoressigsäure das 4-Hydroxy-3-methoxyphenyl (4-iso- chinolinyl)keton als gelbe Kristalle vom Smp. 197,5-198, 5 und daraus durch Nitrieren mit Salpetersäure in Eisessig und anschliessendem Behandeln mit Bromwasserstoffsäure das 3,4-Dihydroxy-5-nitrophenyl (4-isochinolinyl)keton-Hydro- bromid als gelbe Kristalle vom Smp. 256 (Zers.). <U>Beispiel 72</U> In Analogie zu Beispiel 70 erhält man a-[4-(Benzyl- oxy)-3-methoxyphenyl]-2-naphthalinmethanol als farblose Kristalle (Essigester/Hexan) vom Smp. 113-114 , daraus mit Mangandioxyd das 4-(Benzyloxy)-3-methoxyphenyl (2-naphthyl)- schliessend während 3 Stunden bei Raumtemperatur, giesst auf ca. 1.5 1 Eiswasser und extrahiert dreimal mit je<B>600</B> ml Essigester. Die organische Phase wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Das erhaltene Oel wird an 1 kg Kieselgel mit Methylenchlorid/Essigester (1:1) chromatographiert. Das erhaltene kristalline Rohpro dukt wird aus Essigester umgelöst. Man erhält a-[4- -(Benzyloxy)-3-methoxyphenyl]-3-chinolinmethanol in Form farbloser Kristalle vom Smp. 124-125 . b) Eine Lösung von 6,2 g (16,7 mMol) a-[4-(Benzyloxy)- -3-methoxyphenyl]-3-chinolinmethanol in 200 ml Methylenchlo- rid wird nach Versetzen mit 62 g Mangandioxyd während 2 Stunden bei der Rückflusstemperatur gerührt. Nach dem Abkühlen wird der Niederschlag abgesaugt und mit Methylen- chlorid gewaschen. Das Filtrat wird eingedampft und das erhaltene Oel wird in heissem Aether gelöst. worauf man mit wenig Pentan versetzt. Die ausgefallenen Kristalle werden abgesaugt. Man erhält 4-(Benzyloxy)-3-methoxyphenyl (3-chinolin)keton in-Form farbloser Kristalle vom Smp. <B>110-111 .</B> c) 11.0 g (29,78 mMol) 4-(Benzyloxy)-3-methoxyphenyl (3-chinolin)keton werden mit 50 ml Trifluoressigsäure versetzt, worauf man während 2 Stunden bei Raumtemperatur rührt. Nach Abdestillieren der Trifluoressigsäure wird zwei mal mit je 50 ml Aethanol versetzt und das Lösungsmittel jeweils abdestilliert. Das erhaltene Oel kristallisiert beim Versetzen mit Aethanol. Nach Umkristallisieren aus Aethanol erhält man 4-Hydroxy-3-methoxyphenyl (3-chinolinyl)keton in Form gelblicher Kristalle vom Smp. 196-197 . d) zu einer Lösung von 5,5 g (19,69 mMol) 4-Hydroxy-3- -methoxyphenyl (3-chinolinyl)keton in 300 ml Eisessig tropft man bei 15 eine Lösung von 1,91 ml 65-proz. Salpetersäure in 20 ml Eisessig und rührt dann während 2 Stunden bei dieser Temperatur weiter. Das Ganze wird dann auf Eiswasser c) Eine Lösung von 7,0 g (19,42 mMol) 4'-(Benzyloxy)-31- -methoxy-4-phenylbutyrophenon in 40 ml 33-proz. Bromwasser stoffsäure in Eisessig wird während 5 Stunden bei Raumtempe ratur gerührt und anschliessend auf 500 ml Eiswasser gegossen. Durch Zugabe von konz. Ammoniak wird die Lösung auf pH 6,0 gestellt und dreimal mit je 250 ml Essigester extrahiert. Die organische Phase wird dreimal mit je 50 ml Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und einge dampft. Das erhaltene Oel wird in 20 ml Aether gelöst, worauf man bis zur Trübung mit Hexan versetzt und aus kristallisieren lässt. Man erhält farbloses 41-Hydroxy-3'- -methoxy-4-phenylbutyrophenon vom Smp. 91-92 . d) Zu eine Lösung von 2.2 g (8,14 mMo1) 4'-Hydroxy-3'- -methoxy-4-phenylbutyrophenon in 25 ml Eisessig tropft man eine Lösung von 0,79 ml 65-proz. Salpetersäure in 25 ml Eisessig zu und rührt während 2 Stunden bei Raumtemperatur weiter. Das Ganze wird auf 150 ml Eiswasser gegossen und nach Versetzen mit 20 ml 3N-Salzsäure dreimal mit je 75 ml Essigester extrahiert. Die organische Phase wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Das erhaltene Rohprodukt wird in Essigester aufgenommen und ürz-- 75 g Kieselgel filtriert. Nach Umkristallisieren aus Acetonitril erhält man 4'-Hydroxy-31-methoxy-5'-nitro-4- -phenylbutyrophenon in Form gelber Kristalle vom Smp. 120-121 . e) 1,0 g (3,2 mMol) 4'-Hydroxy-3'-methoxy-5'-nitro-4- -phenylbutyrophenon werden mit 8 g Pyridin-Hydrochlorid während 1 Stunde bei 200 gehalten. Das Reaktionsgemisch wird noch warm auf Eiswasser gegossen und mit Essigester extrahiert. Die organische Phase wird mit 1N-Salzsäure und anschliessend mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der erhaltene dunkle Rückstand wird an der 30-fachen Menge Kieselgel mit Essigester chromatographiert. Aus Methylenchlorid/Hexan erhält man 3'.4'-Dihydroxy-5'-nitro-4-phenylbutyrophenon in Form gelber keton als farblose Kristalle (Essigester/Hexan) vom Smp. 104-105 , daraus durch Behandeln mit Trifluoressigsäure und Nitrierung mit Salpetersäure in Eisessig das 4-Hydroxy-3- -methoxy-5-nitrophenyl (2-naphthyl) keton als gelbe Kristalle vom Smp. 187-188 und daraus durch Behandeln mit Bromwasser stoffsäure das 3,4-Dihydroxy-5-nitrophenyl (2-naphthyl)keton als gelbe Kristalle vom Smp. 184-185 . <U>Beispiel 73</U> a) Eine Lösung von 20,0 g (100,5 mMol) 3-Phenylpropylbromid in 300 ml Aether wird bei -60 unter Rühren innert 15 Minu ten mit einer Lösung von 71,8 ml (100,5 mMol) tert.-Butyl- lithium (1,4 molar) in Pentan versetzt. Nach 10 Minuten wird bei dieser Temperatur eine Lösung von 22,14 g (91,36 mMol) Vanillinbenzyläther in 200 ml Aether innert 15 Minuten zuge- tropft, worauf man 2 Stunden weiterrührt. Der Ansatz wird auf 1 1 Eiswasser gegossen und dreimal mit je<B>500</B> ml Essig ester extrahiert. Die organische Phase wird zweimal mit je 200 ml Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Das erhaltene Oel wird an 1 kg Kieselgel mit Methylenchlorid.chromatographiert. Die erhaltenen Kristalle werden aus Aether/Pentan umgelöst. Man erhält 4-(Benzyloxy)- -3-methoxy-a-(3-phenylpropyl)benzylalkohol in Form farb loser Kristalle vom Smp. 71-73 . b) Eine Lösung von 9,0 g (24,83 mMol) 4-(Benzyloxy)-3- -methoxy-a-(3-phenylpropyl)benzylalkohol in 250 ml Methy- lenchlorid wird mit 90 g Mangandioxyd versetzt und während 2 Stunden bei der Rückflusstemperatur gehalten. Nach dem Abkühlen wird der Niederschlag abgesaugt und mit Methylen- chlorid gewaschen. Das Filtrat wird eingedampft, und der Rückstand wird aus Essigester/Aether umkristallisiert. Man erhält 41-(Benzyloxy)-31-methoxy-4-phenylbutyrophenon in Form farbloser Kristalle vom Smp. 81-82 . c) 13,2 g (40,1 mMol) a-(3,4-Dimethoxy-5-nitrophenyl)-2- -benzimidazolmethanol werden in 200 ml Methylenchlorid gelöst, worauf man nach Versetzen mit 130 g Mangandioxyd während 2 Stunden bei der Rückflusstemperatur rührt. Nach Filtration wird das Lösungsmittel abdestilliert. Man erhält 2-Benzimidazolyl (3,4-dimethoxy-5-nitrophenyl)keton in Form gelblicher Kristalle vom Smp. 212-213 . d) 1,0 g (3,05 mMol) 2-Benzimidazolyl (3,4-dimethoxy-5- -nitrophenyl)keton und 8.0 g Pyridin-Hydrochlorid werden während 60 Minuten bei 200 gehalten. Die dunkle Lösung wird noch warm auf Eiswasser gegossen und dreimal mit je 100 ml Essigester extrahiert. Die organische Phase wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Nach Umkristallisieren aus Essigester/Hexan erhält man 2-Benzimidazolyl (3,4-dihydroxy-5-nitrophenyl)keton in Form .gelber Kristalle vom Smp. 249-25O . <U>Beispiel 75</U> a) 30,0 g (132 mMol) 3,4-Dimethoxy-5-nitrobenzoesäure werden in 250 ml Tetrahydrofuran gelöst, worauf man nach Zucabe von 21,85 g (135 mMol) 1,1'-Carbonyldiimidazol während 2 Stunden bei der Rückflusstemperatur rührt. Das Ganze wird auf 300 ml Eiswasser gegossen, und die ausge fallenen Kristalle werden nach 30-minütigem Rühren abge saugt. Letztere werden in Methylenchlorid aufgenommen, worauf die organische Phase mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft wird. Nach Kristallisieren aus Methylenchlorid/Hexan erhält man 1-(3,4-Dimethoxy-5-nitrobenzoyl)imidazol in Form farbloser Kristalle vom Smp. 136-137 . b) 10,0 g (36,1 mMol) 1-(3,4-Dimethoxy-5-nitrobenzoyl)- imidazol in 50 ml Dimethylformamid werden mit 6,95 g (93,8 mMol) Acetamidoxim versetzt, worauf man während 1 Stunde bei 70 rührt. Das Ganze wird nach dem Abkühlen auf 500 ml Kristalle vom Smp. 118-119 . <U>Beispiel 74</U> a) Zu einer Lösung von<B>10.0</B> g (47,4 mMol) 3,4-Dimethoxy-5- -nitrobenzaldehyd in 100 ml Dioxan wird eine Lösung von 14,68 g (225,4 mMol) Kaliumcyanid in 20 ml Wasser zugegeben. Nun tropft man innert 30 Minuten 18,81 ml (190,76 mMol) 37-proz. Salzsäure unter kräftigem Rühren dazu. Nach Zugabe von 120 ml Aether wird das überschüssige Blausäuregas durch Ueberleiten von Argon ausgetrieben. Das Reaktionsgemisch wird über ein Filtrierhilfsmittel aus Kieselgur filtriert, und die organische Phase wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Das gebildete a-Hydroxy-3,4-dimethoxyphenylacetonitril (gelbliches 0e1) wird in 200 ml Aether gelöst, worauf man mit 20 ml Aethanol versetzt, auf 0 abkühlt und während 30 Minuten Salzsäuregas einleitet. Nach 3 Stunden wird der ausgefallene farblose Niederschlag abgesaugt und aus Aethanol/Aether umgelöst. Man erhält Aethyl (3,4-dimethoxy-5-nitrophenyl)hydroxyacet- imidat-Hydrochlorid. b) 19,7 g (61,46 mMol) Aethyl (3,4-dimethoxy-5-nitro- phenyl)hydroxyacetimidat-Hydrochlorid werden in 500 ml Aethanol gelöst, worauf man nach Zugabe von 6,73 g (61,46 mMol) o-Phenylendiamin während 2 Stunden bei Raumtempera tur rührt und anschliessend über Nacht bei der Rückfluss- temperatur hält. Nach Abdestillieren des Lösungsmittels wird mit 50 ml Wasser versetzt, mit Sodalösung alkalisch gestellt und zweimal mit je 250 ml Methylenchlorid extrahiert. Die organische Phase wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsul fat getrocknet und eingedampft. Der erhaltene orange Rück stand wird an 400 g Kieselgel mit Methylenchlorid/Essigester (1:1) chromatographiert. Aus Aether/Hexan erhält man a-(3,4-Dimethoxy-5-nitrophenyl)-2-benzimidazolmethanol in Form gelblicher Kristalle vom Smp. 50 (Zers.). bei -70 - und 30 Minuten bei 0 gerührt, auf ein Gemisch von Eis und 150 ml 2N-Schwefelsäure gegossen und dreimal mit 500 ml Aether extrahiert. Die vereinigten Aetherphasen werden mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Man erhält 4-(Benzyloxy)-21-fluor-3-methoxybenzhydrol, als gelbliches 0e3, das direkt in die anschliessende Reaktionsstufe einge setzt werden kann. In analoger Weise erhält man: a1) Aus-3-Methoxy-4-benzyloxybenzaldehyd und 1-Brom-3-fluor- benzol das 4-(Benzyloxy)-3'-fluor-3-methoxybenzhydrol als 0e1: a2) aus 3-Methoxy-4-benzyloxybenzaldehyd und 1-Brom-4-fluor- benzol das 4-(Benzyloxy)-41-fluor-3-methoxybenzhydrol als 0e1; a3) aus 3-Methoxy-4-benzyloxybenzaldehyd und 1-Brom-2,6- -difluorbenzol das 4-(Benzyloxy)-21,61-difluor-3-methoxy- benzhydrol als Oel; a4) aus 3-Methoxy-4-benzyloxybenzaldehyd und 1-Brom-2- -chlorbenzol das 4-(Benzyloxy)-2'-chlor-3-methoxybenz- hydrol als 0e1: a5) aus 3-Methoxy-4-benzyloxybenzaldehyd und 1-Brom-3- -chlorbenzol das 4-(Benzyloxy)-3'-chlor-3-methoxybenz- hydrol als 0e1; :>6) aus 3-Methoxy-t-benzyloxybenzaldehyd und 1-Brom-4- -chlorbenzol das 4-(Benzyloxy)-4'-chlor-3-methoxybenz- hydrol als C.,31; Eiswasser gegossen und während 30 Minuten gerührt. Die ausgefallene Kristalle werden abgesaugt und mit Yjasser gewaschen. Nach Kristallisieren aus Essigester erhält man NI-[(3,4-Dimethoxy-5-nitrobenzoyl)oxy)acetamidin in Fcrm farbloser Kristalle vom Smp. 165-166 . c) 2,0 g (7,2 mMol) N'-[(3,4-Dimethoxy-5-nitrobenzoyl)- oxy]acetamidin werden in 20 ml Eisessig während 1 Stunde bei der Rückflusstemperatur gehalten. Nach Abdestillieren des Eisessigs wird der kristalline Rückstand aus Aether/Hexan umgelöst. Man erhält 5-(3,4-Dimethoxy-5-nitrophenyl)-3- -methyl-1,2,4-oxadiazol in Form farbloser Kristalle vom Smp. <B>1110.-</B> <B>d)</B> 2,5 g (9,43 mMol) 5-(3,4-Dimethoxy-5-nitrophenyl)-5- -methyl-1.2,4-oxadiazol werden in 70 ml Methylenchlorid gelöst. Nach Abkühlen auf -60 wird innert 20 Minuten unter Rühren eine Lösung von 23,62 g (94,3 mMol) Bortribromid in 50 ml Methylenchlorid dazugetropft, worauf man während 48 Stunden bei der Rückflusstemeratur hält. Nach Abkühlen auf -60 wird mit 60 ml Aethanol versetzt und anschliessend während 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Die gelbe Lösung wird zur Trockene eingedampft. worauf der Rückstand dreimal mit je 100 ml Toluol/Aethanol (1:1) versetzt und das Lösungsmittel jeweils abdestilliert wird. Nach Kristalli sieren aus Aethanol erhält man 5-(3-Methyl-1,2,4-oxadiazol- -5-yl)-3-nitropyrocatechol in Form gelber Kristalle vom Smp. 201-202 . <U>Beispiel 76</U> a) Zu 35,0 g 1-Brom-2-fluorbenzol (gelöst in 600 ml Tetra- hydrofuran) werden bei -70 innert 30 Minuten 143,8 ml n-Butyllithiumlösung (1,53M in Hexan) zugetropft. Nach 60 Minuten Rühren bei -70 werden 48,5 g 3-Methoxy-4-benzyl- oxybenzaldehyd (gelöst in 450 ml Tetrahydrofuran) während 30 Minuten zugetropft. Das Reaktionsgemisch wird 2 Stunden 139-141 (aus Methylenchlorid/Aether): b4) aus 4-(Benzyloxy)-2'-chlor-3-methoxybenzhydrol das 4-(Benzyloxy)-28-chlor-3-methoxybenzophenon vom Smp. 128-130 (aus Aether): b5) aus 4-(Benzyloxy)-3'-chlor-3-methoxybenzhydrol das 4-(Benzyloxy)-31-chlor-3-methoxybenzophenon als amorphen Festkörper; b6) aus 4-(Benzyloxy)-41-chlor-3-methoxybenzhydrol das 4-(Benzyloxy)-41-chlor-3-methoxybenzophenon vom Smp. 106-108 (aus Methylenchlorid/Hexan): b7) aus 4-(Benzyloxy)-3-methoxy-2'-methylbenzhydrol das 4-(Benzyloxy)-3-methoxy-2'-methylbenzophenon vom Smp. 86-88 (aus Zsoprcpyläther): b8) aus 4-(Benzyloxy)-3-methoxy-4'-methylbenzhydrol das 4-(Benzyloxy)-3-methoxy-4'-methylbenzophenon vom Smp. 79-81 (aus Aether(Hexan): bl#) aus 4-(Benzyloxy)-2'-cyano-3-methoxybenzhydrol das 4-(Benzyloxy)-21-cyano-3-methoxybenzophenon als amorphen Festkörper und b10) aus 4-(Benzyloxy)-3-methoxy-21-(trifluormethyl)benz- hydrol das 4-(Benzyloxy)-3-methoxy-2'-(trifluormethyl)- benzophenon vom Smp. 103-105 (aus Aether). c) Zu 42,4 g 4-(Benzyloxy)-2'-fluor-3-methoxybenzophenon (gelöst in 450 ml Methylenchlorid) werden bei 20-25 170 ml 33-proz. Bromwasserstoffsäure in Eisessig innert 20 Minuten zugegeben. Nach 1,5 Stunden Rühren bei 20 wird das Reak tionsgemisch auf 750 ml Eiswasser gegossen: die Methylen- chloridphase wird abgetrennt, und die wässrige Phase wird noch zweimal mit 200 ml Methylenchlorid extrahiert. Die a7) aus 4-Benzyloxy-3-methoxybenzaldehyd und 2-Bromtoluol das 4-(Benzyloxy)-3-methoxy-21-methylbenzhydrol als 0e1; a8) aus 3-Methoxy-4-benzyloxybenzaldehyd und 4-Bromtoluol das 4-(Benzyloxy)-3-methoxy-4'-methylbenzhydrol als 0e1; a9) aus 3-Methoxy-4-benzyloxybenzaldehyd und 1-Brombenzo- nitril das 4-(Benzyloxy)-21-cyano-3-methoxybenzhydrol als Oel und a10) aus 3-Methoxy-4-benzyloxybenzaldehyd und 1-Brom-2- -trifluormethylbenzol das 4-(Benzyloxy)-3-methoxy-21-(tri- fluormethyl)benzhydrol als 0e1. b) 69.8 g 4-(Benzyloxy)-21-fluot-3-methoxybenzhydrol (gelöst in 600 ml Methylenchlorid) werden innert 30 Minuten bei 20 mit 45.3 g Pyridiniumchlorochromat versetzt und 3 stunden bei 20 gerührt. Anschliessend wird der gebildete Niederschlag abfiltriert und mit Methylenchlorid gewaschen. Das Filtrat wird eingedampf, und der Rückstand wird an 100 g Kieselgel mit Aether filtriert. Man erhält nach Umkristalli sieren aus Aether 4-(Benzyloxy)-21-fluor-3-methoxybenzo- phenon vom Smp. 118-120 . In analoger Weise erhält man: b1) Aus 4-(Benzyloxy)-3'-fluor-3-methoxybenzhydrol das 4-(Benzyloxy)-3'-fluor-3-methoxybenzophenon als amorphen Festkörper; b2) aus 4-(Benzyloxy)-4'-fluor-3-methoxybenzhydrol das 4-(Benzyloxy)-4'-fluor-3-methoxybenzophenon vom Smp. 99-101 (aus Aether/Hexan); b3) aus 4-(Benzyloxy)-21,6'-difluor-3-methoxybenzhydrol das 4-(Benzyloxy)-21,61-difluor-3-methoxybenzophenon vom Smp. (aus Isopropyläther); c8) aus 4-(Benzyloxy)-3-methoxy-4'-methylbenzophenon das 4-Hydroxy-3-methoxy-4'-methylbenzophenon vom Smp. 103-105 (aus Aether/Petroläther ts); c9) aus 4-(Benzyloxy)-2'-cyano-3-methoxybenzophenon das 2'-Cyano-4-hydroxy-3-methoxybenzophenon von Smp. 124-126 (aus Aether/n-Hexan) und c10) aus 4-(Benzyloxy)-3-methoxy-2'-(trifluormethyl)benzo- phenon_das 4-Hydroxy-3-methoxy-2'-(trifluormethyl)benzo- phenon vom Smp. 115-117 (aus Aether). d) Zu 29,4 g 2'-Fluor-4-hydroxy-3-methoxybenzophenon (gelöst in 450 ml Essigsäure) werden innert 20 Minuten bei 20 7,8 ml 65-proz. Salpetersäure zugetropft. Nach 1,5 Stunden Rühren wird das Reaktionsgemisch auf 2 1 Eiswasser gegossen, und der gebildete Niederschlag wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und in Methylenchlorid gelöst. Die Methylenchloridlösung wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird aus Methanol umkristallisiert. Man erhält 2'-Fluor-4- -hydroxy-3-methoxy-5-nitrobenzophenon vom Smp. 127-129 . In analoger Weise erhält man: dl) Aus 3'-Fluor-4-hydroxy-3-methoxybenzophenon das 3'-Fluor-4-hydroxy-3-methoxy-5-nitrobenzophenon vom Smp. 168-170 (aus Methanol); d2) aus 4'-Fluor-4-hydroxy-3-methoxybenzophenon das 4'-Fluor-4-hydroxy--3-methoxy-5-nitrobenzophenon vom Smp. 126-128 (aus Aether); vereinigten Methylenchloridphasen werden mit 1200 ml Wasser gewaschen. über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Um das entstandene Benzylbromid zu entfernen, wird der ölige Rückstand mit Hexan versetzt und abdekantiert. Man erhält 2'-Fluor-4-hydroxy-3-methoxybenzophenon, als gelbliches 0e1, das direkt in die anschliessende Reaktionsstufe eingesetzt werden kann. In analoger Weise erhält man: cl) Aus 4-(Benzyloxy)-31-fluor-3-methoxybenzophenon das 31-Fluor-4-hydroxy-3-methoxybenzophenon vom Smp. 133-135 (aus Methylenchlorid/Petroläther ts.); c2) aus 4-(Benzyloxy)-41-fluor-3-methoxybenzophenon das 4'-Fluor-4-hydroxy-3-methoxybenzophenon vom Smp. 139-141 (aus Aether); c3) aus 4-(Benzyloxy)-2',6'-difluor-3-methoxybenzophenon das 2'.6'-Difluor-4-hydroxy-3-methoxybenzophenon vom Smp. 130-132 (aus Methylenchlorid/Petroläther ts.); c4) aus 4-(Benzyloxy)-21-chlor-3-methoxybenzophenon das 21-Chlor-4-hydroxy-3-methoxybenzophenon als amorphen Fest körper: c5) aus 4-(Benzyloxy)-31-chlor-3-methoxybenzophenon das 31-Chlor-4-hydroxy-3-methoxybenzophenon vom Smp. 136-138 (aus Methylenchlorid): c6) aus 4-(Benzyloxy)-4'-chlor-3-methoxybenzophenon das 4'-Chlor-4-hydroxy-3-methoxybenzophenon vom Smp. 114-116- (aus Methylenchlorid/Petroläther ts.); c7) aus 4-(Benzyloxy)-3-methoxy-21-methylbenzophenon das 4-Hydroxy-3-methoxy-2'-methylbenzophenon vom Smp. 103-105 d12) aus 4-Hydroxy-3,3',4'-trimethoxybenzophenon das 4-Hydroxy-5-nitro-3,31,4'-trimethoxybenzophenon vom Smp. 178-180 (aus Methanol). e) 24,8 g 21-Fluor-4-hydroxy-3-methoxy-5-nitrobenzophenon (gelöst in 120 ml Eisessig, 100 ml 33-proz. Bromwasserstoff säure in Eisessig und 68 ml 48-proz. wässriger Bromwasser stoffsäure) werden 4 Stunden unter Rückfluss gekocht. An- schliessend wird das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck eingedampft, und mit Toluol abdestilliert. Der Rück stand wird in Methylenchlorid gelöst, mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Das Produkt wird aus MethylenchloridlPetroläther ts. kristallisiert. Man erhält 2'-Fluor-3,4-dihydroxy-5-nitro- benzophenon vom Smp. 169-171 . in analoger Weise erhält man: e1) Aus 31-Fluor-4-hydroxy-3-methoxy-5-nitrobenzophenon das 31-Fluor-3,4-dihydroxy-5-nitrobenzophenon vom Smp. 124-126- (aus Methylenchlorid): e2) aus 4'-Fluor-4-hydroxy-3-methoxy-5-nitrobenzophenon das 41-Fluor-3,4-dihydroxy-5-nitrobenzophenon vom Smp. 171-173 (aus methylenchlorid); e3) aus 2',6'-Difluor-4-hydroxy-3-methoxy-5-nitrobenzophenon das 2',6'-Difluor-3,4-dihydroxy-5-nitrobenzophenon vom Smp. 194-196 (aus Methanol); e4) aus 2'-Chlor-4-hydroxy-3-methoxy-5-nitrobenzophenon das 2'-Chlor-3,4-dihydroxy-5-nitrobenzophenon vom Smp. 129-131 (aus MethylenchloridlPetroläther ts); e5) aus 31-Chlor-4-hydroxy-3-methoxy-5-nitrobenzophenon das 3'-Chlor-3,4-dihydroxy-5-nitrobenzophenon vom Smp. 143-145 d3) aus 2'.6'-Difluor-4-hydroxy-3-methoxybenzophenon das 2'.61-Difluor-4-hydroxy-3-methoxy-5-nitrobenzophenon vom Smp. 147-149 (aus Methanol): d4) aus 21-Chlor-4-hydroxy-3-methoxybenzophenon das 21-Chlor-4-hydroxy-3-methoxy-5-nitrobenzophenon vom Smp. 123-125 (aus Aether); d5) aus 3'-Chlor-4-hydroxy-3-methoxybenzophenon das 3'-Chlor-4-hydroxy-3-methoxy-5-nitrobenzophenon vom Smp. 152-154 (aus Methanol); d6) aus 41-Chlor-4-hydroxy-3-methoxybenzophenon das 4'-Chlor-4-hydroxy-3-methoxy-5-nitrobenzophenon vom Smp. 129-131 (aus Methylenchlorid/Petroläther ts); d7) aus 4-Hydroxy-3-methoxy-2'-methylbenzophenon das 4-Hydroxy-3-methoxy-2'-methyl-5-nitrobenzophenon vom Smp. 125-127 (aus Aethanol); d8) aus 4-Hydroxy-3-methoxy-4'-methylbenzophenon das 4-Hydroxy-3-methoxy-41-methyl-5-nitrobenzophenon vom Smp. 137-139 (aus Methylenchlorid/Aether); d9) aus 2'-Cyano-4-hydroxy-3-methoxybenzophenon das 21-Cyano-4-hydroxy-3-methoxy-5-nitrobenzophenon vom Smp. 163-164 (aus Methanol); d10) aus 4-Hydroxy-3-methoxy-21-(trifluormethyl)benzophenon das 4-Hydroxy-3-methoxy-5-nitro-21-(trifluormethyl)benzo- phenon vom Smp. 138-140 (aus Methylenchlorid/Petroläther ts); d11) aus 4-Hydroxy-3.41-dimethoxybenzophenon das 4-Hydroxy- -3,41-dimethoxy-5-nitrobenzophenon vom Smp. 134-136 (aus Methanol) und sie aus n-Butanol um. Man erhält 3-Nitro-5-[2-(phenäthyl- amino)-4-thiazolyl]pyrocatechol-hydrobromid vom Smp. 249-251 . <U>Beispiel 78</U> In Analogie zu Beispiel 38 erhält man aus 2-Brom-3',41- -dihydroxy-51-nitroacetophenon und 2-Aminobenzophenon das 2-(3,4-Dihydroxy-5-nitrobenzoyl)-3-phenylindol vom Smp. 196-198 (aus lsopropanol). <U>Beispiel 79</U> Man versetzt eine Suspension von 8,3 g 2-Brom-3'.4'- -dihydroxy-51-nitroacetophenon mit 1-(1-Adamantyl)-2-thio- harnstoff in<B>90</B> ml n-Butanol und erhitzt während 4 Stunden unter Rückfluss zum Sieden. Nach dem Abkühlen auf Raum temperatur nutscht man die Kristalle ab und kristallisiert sie aus n-Butanol um. Man erhält 5-[2-(1-Adamantylamino)-5- -thiazolyl]-3-nitropyrocatechol-hydrobromid vom Smp. 245-247 . <U>Beispiel 80</U> Eine Suspension von 2,6 g (3,4-Dihydroxy-5-nitro- benzoyl)methylacetat in 20 ml Aethanol und 20 ml 1N-Salz- säure wird während 5 Stunden unter Rückfluss zum Sieden erhitzt. Dann dampft man das Reaktionsgemisch ein, destil liert noch mit Toluol ab und kristallisiert den Rückstand aus Aethanol um. Man erhält 2,3',4'-Trihydroxy-51-nitro- acetophenon vom Smp. 208-2100- Beispiel <U>81</U> Eine Lösung von 4.0 g 3,4-Dihydroxy-5-nitrophenyl- glyoxylsäure-n-hexylester und 1,5 g Diaminomaleonitril i. 35 ml Aethanol wird 24 Stunden unter Rückfluss zum Sieden (aus Methylenchlorid/Petroläther ts); e6) aus 4'-Chlor-4-hydroxy-3-methoxybenzophenon das 41-Chlor-3,4-dihydroxybenzophenon vom Smp. 174-176 (aus Methylenchlorid); e7) aus 4-Hydroxy-3-methoxy-21-methyl-5-nitrobenzophenon das 3,4-Dihydroxy-2'-methyl-5-nitrobenzophenon vom smp. 164-166- (aus Methylenchlorid); e8) aus 4-Hydroxy-3-methoxy-41-methyl-5-nitrobenzophenon das 3,4-Dihydroxy-41-methyl-5-nitrobenzophenon vom smp. 146-148- (aus Methylenchlorid); e9) aus 21-Cyano-4-hydroxy-3-methoxy-5-nitrobenzophenon das 21-Cyano-3.4-dihydroxy-5-nitrobenzophenon vom Smp. 159-161 (aus Methanol); e10) aus 4-Hydroxy-3-methoxy-5-nitro-2'-(trifluormethyl)- benzophenon das 3.4-Dihydroxy-5-nitro-21-(trifluormethyl)- benzophenon vom Smp. 146-148 (aus Methanol); e11) aus 4-Hydroxy-3.4'-dimethoxy-5-nitrobenzophenon das 5-Nitro-3,4.4'-trihydroxybenzophenon vom Smp. 212-214 (aus Methanol/Methylenchlorid) und e12) aus 4-Hydroxy-5-nitro-3.31,4'-trimethoxybenzophenon das 5-Nitro-3.3'.4.4'-tetrahydroxybenzophenon vom Smp. 222-224 (aus Aether). <U>Beispiel 77</U> Man versetzt eine Suspension von 13,8 g 2-Brom-3',4'- -dihydroxy-51-nitroacetophenon mit 9,0 g 1-(Phenäthyl)-2- -thioharnstoff in 150 ml n-Butanol und erhitzt 3.-Stunden unter Rückfluss zum Sieden. Nach dem Abkühlen auf Raum temperatur nutscht man die Kristalle ab und kristallisiert ml tert.-Butyllithiumlösung (1,4M in Hexan) zugetropft. Nach 1 Stunde Rühren bei -70 werden 5 g Chinolin-4-carbaldehyd, gelöst in 50 ml Tetrahydrofuran, innert 30 Minuten zuge- tropft. Das Reaktionsgemisch wird 1 Stunde bei -40 und 1 Stunde bei -5 gerührt, auf 200 ml Wasser gegossen und mit Eisessig auf pH 4 gestellt. Es wird dreimal mit je 50 ml Aether extrahiert. Die vereinigten Aetherphasen werden mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und einge dampft. Man erhält a-[4-(Benzyloxy)-3-methoxyphenyl]-4- -chinolinmethanol als amorphen Festkörper. b) 9.4 g a-[4-(Benzyloxy)-3-methoxyphenyl]-4-chinolin- methanol, gelöst in 200 ml Methylenchlorid, werden mit 6,5 g Pyridiniumchlorochromat versetzt,.worauf man während 3 Stunden bei Raumtemperatur rührt. Anschliessend werden die unlöslichen Bestandteile abfiltriert. Das Filtrat wird eingedampft, und der Rückstand wird an 150 g Kieselgel mit Essigester chromatographiert. Dabei erhält man 4-(Benzyl- oxy)-3-methoxyphenyl-4-chinolylketon als amorphen Festkörper. c) Zu 7,5 g 4-(Benzylox)-3-methoxyphenyl-4-chinolylketon, gelöst in 150 ml Methylenchlorid, werden bei Raumtemperatur 15 ml 33-proz. Bromwasserstoffsäure in Eisessig innert 5 Minuten zugetropft. Nach 4,5 Stunden Rühren bei 20 wird das Reaktionsgemisch portionenweise auf 250 ml gesättigter Natriumbicarbonatlösung gegossen., Die Methylenchloridphase wird abgetrennt; die wässrige Phase wird noch zweimal mit je 100 ml Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten Methylen- chloridphasen werden über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird aus Methylenchlorid/Hexan umkristallisiert. Man erhält 4-Hydroxy-3-methoxyphenyl-4- -chinolylketon vom Smp. 190-192 . d) Zu 1,3 g 4-Hydroxy-3-methoxyphenyl-4-chinolylketon, gelöst in 25 ml Eisessig, werden 0,37 ml 65-proz. Salpeter säure bei Raumtemperatur zugetropft. Nach 3 Stunden Rühren wird das Reaktionsgemisch auf Eiswasser gegossen, worauf man erhitzt. Dann wird der Alkohol abdestilliert, der Rückstand in Aether gelöst, mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Man erhält 6-Hydroxy- -5-(3,4-dihydroxy-5-nitrophenyl)-2.3-pyrazindicarbonitril vom Smp. >300 (aus AetherlMethylenchlorid). <U>Beispiel 82</U> a) Zu 4,2 g 5-(Bromacetyl)-2,3-dimethoxybenzonitril, gelöst in 150 ml Methylenchlorid, werden mit 8,9 ml Bortribromid versetzt. Das Reaktionsgemisch wird während 18 Stunden bei 20 gerührt. Anschliessend wird es auf 220 ml gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung und 100 g Eis gegossen, mit Eisessig auf pH 6 gestellt und mit Essigester extrahiert. Die organische Phase wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Man erhält 5-(Bromacetyl)-2,3-dihydroxybenzonitril als amorphen Festkörper. b) 3,8 g 5-(Bromacetyl)-2,3-dihydroxybenzonitril, gelöst in 25 ml N,N-Dimethylformamid, werden mit N-Phenylthioharnstoff versetzt und 5 Stunden bei 100 gerührt. Nachher wird das Lösungsmittel abgedampft. Der Rückstand wird mit 200 ml 1N-Natriumcarbonatlösung versetzt und dreimal mit je l00 ml Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird an 30 g Kieselgel mit Essigester chromatographiert. Das so erhaltene Rohprodukt wird mit 40 ml ZN-Salzsäure versetzt. eingedampft und aus Aceton kristallisiert. Man erhält 5-(2-Anilino-4- -thiazolyl)-2,3-dihydroxybenzonitril-Hydrochlorid vom Smp. 245-247 . <U>Beispiel 83</U> a) Zu 10 g 4-(Benzyloxy)-3-methoxy-brombenzol, gelöst in 100 ml Tetrahydrofuran, werden bei -70 innert 10 Minuten 25 c) 2 g 3,4-Dimethoxy-5-nitrophenyl-2-thienylketon werden in einem Gemisch von 20 ml 30--33-proz. Bromwasserstoffsäure in Eisessig und 20 ml 48-proz. wässriger Bromwasserstoffsäure während 8 Stunden bei 100 gerührt. Anschliessend wird das Reaktionsgemisch zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird in Essigester aufgenommen, mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und filtriert, und das Filtrat wird eingedampft. Nach Umkristallisieren aus Essigester/Hexan erhält man 3.4-Dihydroxy-5-nitrophenyl-2-thienylketon vom Smp. 155-1570. -<U>Beispiel A</U> Die Gelatine-Steckkapseln nachfolgender Zusammensetzung können in an sich bekannter Weise hergestellt werden: EMI0103.0014 <U>Bestandteile <SEP> Menge <SEP> in <SEP> mg/Kapsel</U> <tb> L-Dopa <SEP> 100 <tb> Benserazid-Hydrochlorid <SEP> 29,3 <tb> 3,4-Dihydroxy-5-nitrophenyl-4 pyridylketon <SEP> 25 <tb> Gelatine <SEP> 1 <tb> @; c-stearat <SEP> 1 <tb> Avicel <SEP> 93,7 <tb> Mannit <SEP> <U>100</U> <tb> Kapselfüllgewicht <SEP> <B>350</B> <SEP> mg mit konz. Ammoniak auf pH 6 stellt und den gebildeten Niederschlag abfiltriert. Der so erhaltene Rückstand wird in 20 ml Acetonitril unter Rückfluss erwärmt, worauf man bei 0 die Kristalle abfiltriert. Man erhält 4-Hydroxy-3-methoxy-5- -nitrophenyl-4-chinolylketon vom Smp. 246-248 . e) 1 g 4-Hydroxy-3-methoxy-5-nitrophenyl-4-chinolylketon, gelöst in 30 ml 48-pro.. wässriger Bromwasserstoffsäure, wird während 18 Stunden bei 100 gerührt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wird das Reaktionsgut mit 30 ml Wasser ver dünnt, und der Niederschlag wird abgenutscht. Man erhält 3,4-Dihydroxy-5-nitrophenyl-4-chinolylketon-Hydrobromid vom Smp. 273-275 (aus Acetonitril). <U>Beispiel 84</U> a) Zu 4,03 g Thiophen, gelöst in 40 ml Tetrahydrofuran, werden bei -50 innert 10 Minuten 18,8 ml n-Butyllithium- lösung (1.6M in Hexan) zugetropft. Nach 30 Minuten Rühren bei -50 werden 6,3 g 3,4-Dimethoxy-5-nitrobenzaldehyd, in 100 m1 Tetrahydrofuran gelöst. innert 30 Minuten zugetropft. Das Reaktionsgemisch wird 1 Stunde bei -50 und 30 Minuten bei 0 gerührt und auf 100 ml ZN-Schwefelsäure gegossen. Es wird dreimal mit je 100 ml Aether extrahiert; die vereinig ten Aetherphasen werden mit Kochsalzlösung gewaschen. über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Man erhält a-(3.4-Dimethoxy-5-nitrophenyl)-2-thiophenmethanol vom Smp. 79-81 (aus Methylenchlorid/Hexan). b) 9,9 g a-(3,4-Dimethoxy-5-nitrophenyl)-2-thiophenmetha- nol. gelöst in 300 ml Aceton, werden mit 90 g Braunstein versetzt und während 4 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Nachher wird vom Braunstein abgenutscht, und das Filtrat wird eingedampft. Man erhält 3,4-Dimethoxy-5-nitrophenyl-2- -thienylketon vom Smp. 102-104 (aus Methylenc_hlorid/Hexan). 2. Verbindungen der allgemeinen Formel EMI0105.0001 worin Ra Nitro oder Cyano, Rb Wasserstoff oder Halogen, Rc' Nitro, Cyano oder die Gruppe -(A)n-(Q)m-R11 oder -(A)n-Q-R21. A gegebenenfalls durch niederes Alkyl substituiertes Vinylen, n die Zahl 0 oder 1, m die Zahl 0 oder 1, R11 die Gruppe -COR31. eine carbocy- clische, aromatische Gruppe oder eine über ein Kohlen stoffatom gebundene, aromatische oder partiell ungesät tigte, heterocyclische Gruppe, R 21 einen gegebenen falls substituierten, gesättigten oder partiell ungesät- 31 tigten, niederen Kohlenwasserstoffrest, R Hydroxy, Amino, einen über ein Sauerstoffatom oder eine Imino- oder niedere Alkyliminogruppe gebundenen, gegebenenfalls substituierten, gesättigten oder partiell ungesättigten, niederen Kohlenwasserstoffrest oder eine über ein Ring stickstoffatom gebundene. gesättigte, N-haltige hetero- cyclische Gruppe, Q die Gruppe -CO- oder >C=N-(Z)p-R4, Z ein Sauerstoffatom oder eine Imino- gruppe, p die Zahl 0 oder 1 und R4 Wasserstoff oder einen gegebenenfalls substituierten und gegebenenfalls über eine Carbonylgruppe gebundenen, gesättigten oder partiell ungesättigten, niederen Kohlenwasserstoffrest bedeuten, wobei Ra Cyano bedeutet, wenn Rc' Cyano oder Nitro bedeutet. und R 31 eine von Hydroxy verschiedene Bedeutung hat, wenn m die Zahl O bedeutet. *unter physiologischen Bedingungen hydrolysierbare Ester- und Aetherderivate und pharmazeutisch annehmbare Salze davon.

Claims: Claims for the following Contracting States : BE, CH, DE, FR, GB, IT, LI, LU, NL, SE Compounds of the general formula wherein Ra signifies nitro or cyano, Rb signifies hydrogen or halogen, Rc signifies halogen, nitro, cyano or the group -(A) n -(Q) m -R¹ or -(A) n -Q-R², A signifies vinylene optionally substituted by lower alkyl, n signifies the number O or 1, m signifies the number O or 1, R¹ signifies the group -COR³, aryl or heteroaryl, R² signifies hydrogen or a saturated or partially unsaturated, lower hydrocarbon residue which is unsubstituted or mono- or disubstituted by hydroxy, cyano, nitro, halogen, amino, lower alkylamino, di(lower alkyl)amino, lower alkoxy, lower alkoxycarbonyl, aryl, arylaminocarbonyl, arylcarbonyl, arylcarbonylamino, lower alkanoyloxy, lower alkanoyl, carbamoyl, mono- or di(lower alkyl)carbamoyl, lower alkylenedioxy, trifluoromethyl, carboxy, lower alkanoylamino, lower alkoxycarbonylamino or lower alkylthio, R³ signifies hydroxy, amino, a saturated or partially unsaturated, lower hydrocarbon residue which is unsubstituted or mono- or disubstituted by hydroxy, cyano, nitro, halogen, amino, lower alkylamino, di(lower alkyl)amino, lower alkoxy, lower alkoxycarbonyl, aryl, arylaminocarbonyl, arylcarbonyl, arylcarbonylamino, lower alkanoyloxy, lower alkanoyl, carbamoyl, mono- or di(lower alkyl)carbamoyl, lower alkylenedioxy, trifluoromethyl, carboxy, lower alkanoylamino, lower alkoxycarbonylamino or lower alkylthio and which is attached via an oxygen atom or an imino or lower alkylimino group, or a 4-morpholinyl, 1-pyrrolidinyl or 1-azetidinyl group which is unsubstituted or mono- or disubstituted by lower alkyl, hydroxy, lower alkoxy, lower alkanoyloxy, lower hydroxyalkyl, lower alkoxyalkyl, lower alkanoyloxyalkyl, lower alkoxycarbonyl, lower alkanoyl, carbamoyl, mono- or di(lower alkyl)carbamoyl, oxo and/or lower alkylenedioxy, Q signifies the group -CO- or >C=N-(Z) p -R⁴, Z signifies an oxygen atom or an imino group, p signifies the number O or 1 and R⁴ signifies hydrogen or a saturated or partially unsaturated, lower hydrocarbon residue which is unsubstituted or mono- or disubstituted by hydroxy, cyano, nitro, halogen, amino, lower alkylamino, di(lower alkyl)amino, lower alkoxy, lower alkoxycarbonyl, aryl, arylaminocarbonyl, arylcarbonyl, arylcarbonylamino, lower alkanoyloxy, lower alkanoyl, carbamoyl, mono- or di(lower alkyl)carbamoyl, lower alkylenedioxy, trifluoromethyl, carboxy, lower alkanoylamino, lower alkoxycarbonylamino or lower alkylthio and which is optionally attached via a carbonyl group, whereby aryl denotes a phenyl or naphthyl group which is unsubstituted or mono- or disubstituted by halogen, trifluoromethyl, nitro, amino, mono- or di(lower alkyl)amino, lower alkyl, lower alkoxy, lower alkylthio, lower alkanoyl, lower alkoxycarbonyl, carboxy, hydroxy, cyano, lower alkanoyloxy, carbamoyl, mono- or di(lower alkyl)carbamoyl, lower alkylenedioxy, lower alkanoylamino or lower alkoxycarbonylamino, heteroaryl denotes a heterocyclic group selected from the group consisting of pyridyl, pyrazinyl, triazinyl, thiadiazinyl, thiazolyl, oxazolyl, oxadiazolyl, pyrazolyl, tetrazolyl, imidazolyl, thienyl, quinolinyl, isoquinolinyl, dihydroisoquinolinyl, benzoxazinyl, quinoxalinyl, benzopyranyl, benzimidazolyl, indolyl, imidazothiazolyl, imidazothiadiazolyl, imidiazopyridyl, benzothiazinyl, benzoquinoxalinyl and imidazobenzothiazolyl which is attached via a carbon atom and which is unsubstituted or mono-, di- or trisubstituted by halogen, trifluoromethyl, nitro, carboxy, amino, arylamino, lower alkyl, lower alkoxy, hydroxy, lower alkoxycarbonyl, lower alkanoyl, lower alkanoyloxy, oxo, lower alkylenedioxy, mercapto, lower alkylthio, lower alkylamino, di(lower alkyl)amino, C₃₋₇-cycloalkylamino, C₈₋₁₀-bicycloalkylamino, lower alkanoylamino, lower alkoxycarbonylamino, carbamoyl, mono- or di(lower alkyl)carbamoyl, cyano, aryl, aryl-lower alkyl, aryl-lower alkylamino, heteroaryl, heteroaryl-lower alkyl, heteroarylamino or C₃₋₇-cycloalkyl, and lower denotes residues with up to 7 carbon atoms, ester and ether derivatives which are hydrolyzable under physiological conditions and pharmaceutically acceptable salts thereof for use as therapeutically active substances. Compounds of the general formula wherein Ra signifies nitro or cyano, Rb signifies hydrogen or halogen, Rc' signifies nitro, cyano or the group -(A) n -(Q) m -R¹¹ or -(A) n -Q-R²¹, A signifies vinylene optionally substituted by lower alkyl, n signifies the number O or 1, m signifies the number O or 1, R¹¹ signifies the group -COR³¹, aryl or heteroaryl, R²¹ signifies a saturated or partially unsaturated, lower hydrocarbon residue which is unsubstituted or mono- or disubstituted by hydroxy, cyano, nitro, halogen, amino, lower alkylamino, di(lower alkyl)amino, lower alkoxy, lower alkoxycarbonyl, aryl, arylaminocarbonyl, arylcarbonyl, arylcarbonylamino, lower alkanoyloxy, lower alkanoyl, carbamoyl, mono- or di(lower alkyl)carbamoyl, lower alkylenedioxy, trifluoromethyl, carboxy, lower alkanoylamino, lower alkoxycarbonylamino or lower alkylthio, R³¹ signifies hydroxy, amino, a saturated or partially unsaturated, lower hydrocarbon residue which is unsubstituted or mono- or disubstituted by hydroxy, cyano, nitro, halogen, amino, lower alkylamino, di(lower alkyl)amino, lower alkoxy, lower alkoxycarbonyl, aryl, arylaminocarbonyl, arylcarbonyl, arylcarbonylamino, lower alkanoyloxy, lower alkanoyl, carbamoyl, mono- or di(lower alkyl)carbamoyl, lower alkylenedioxy, trifluoromethyl, carboxy, lower alkanoylamino, lower alkoxycarbonylamino or lower alkylthio and which is attached via an oxygen atom or an imino or lower alkylimino group, or a 4-morpholinyl, 1-pyrrolidinyl or 1-azetidinyl group which is unsubstituted or mono- or disubstituted by lower alkyl, hydroxy, lower alkoxy, lower alkanoyloxy, lower hydroxyalkyl, lower alkoxyalkyl, lower alkanoyloxyalkyl, lower alkoxycarbonyl, lower alkanoyl, carbamoyl, mono- or di(lower alkyl)carbamoyl, oxo and/or lower alkylenedioxy, Q signifies the group -CO- or >C=N-(Z) p -R⁴, Z signifies an oxygen atom or an imino group, p signifies the number O or 1 and R⁴ signifies hydrogen or a saturated or partially unsaturated, lower hydrocarbon residue which is unsubstituted or mono- or disubstituted by hydroxy, cyano, nitro, halogen, amino, lower alkylamino, di(lower alkyl)amino, lower alkoxy, lower alkoxycarbonyl aryl, arylaminocarbonyl, arylcarbonyl, arylcarbonylamino, lower alkanoyloxy, lower alkanoyl, carbamoyl, mono- or di(lower alkyl)carbamoyl, lower alkylenedioxy, trifluoromethyl, carboxy, lower alkanoylamino, lower alkoxycarbonylamino or lower alkylthio and which is optionally attached via a carbonyl group, whereby Ra signifies cyano when Rc' signifies cyano or nitro and R³¹ has a significance different from hydroxy when m signifies the number O, and whereby aryl denotes a phenyl or naphthyl group which is unsubstituted or mono- or disubstituted by halogen, trifluoromethyl, nitro, amino, mono- or di(lower alkyl)amino, lower alkyl, lower alkoxy, lower alkylthio, lower alkanoyl, lower alkoxycarbonyl, carboxy, hydroxy, cyano, lower alkanoyloxy, carbamoyl, mono- or di(lower alkyl)carbamoyl, lower alkylenedioxy, lower alkanoylamino or lower alkoxycarbonylamino, heteroaryl denotes a heterocyclic group selected from the group consisting of pyridyl, pyrazinyl, triazinyl, thiadiazinyl, thiazolyl, oxazolyl, oxadiazolyl, pyrazolyl, tetrazolyl, imidazolyl, thienyl, quinolinyl, isoquinolinyl, dihydroisoquinolinyl, benzoxazinyl, quinoxalinyl, benzopyranyl, benzimidazolyl, indolyl, imidazothiazolyl, imidazothiadiazolyl, imidiazopyridyl, benzothiazinyl, benzoquinoxalinyl and imidazobenzothiazolyl which is attached via a carbon atom and which is unsubstituted or mono-, di- or trisubstituted by halogen, trifluoromethyl, nitro, carboxy, amino, arylamino, lower alkyl, lower alkoxy, hydroxy, lower alkoxycarbonyl, lower alkanoyl, lower alkanoyloxy, oxo, lower alkylenedioxy, mercapto, lower alkylthio, lower alkylamino, di(lower alkyl)amino, C₃₋₇-cycloalkylamino, C₈₋₁₀-bicycloalkylamino, lower alkanoylamino, lower alkoxycarbonylamino, carbamoyl, mono- or di(lower alkyl)carbamoyl, cyano, aryl, aryl-lower alkyl, aryl-lower alkylamino, heteroaryl, heteroaryl-lower alkyl, heteroarylamino or C₃₋₇-cycloalkyl, and lower denotes residues with up to 7 carbon atoms, and ester and ether derivatives which are hydrolyzable under physiological conditions and pharmaceutically acceptable salts thereof. Compounds according to claim 2, wherein Rb is situated in the p-position to Ra. Compounds according to claim 2 or 3, wherein Ra signifies nitro. Compounds according to any one of claims 2-4, wherein Rb signifies hydrogen, chlorine or fluorine. Compounds according to claim 5, wherein Rb signifies hydrogen. Compounds according to any one of claims 2-6, wherein Rc' signifies the group -CO-R¹¹ and R¹¹ signifies a phenyl group which is unsubstituted or mono- or disubstituted by halogen, trifluoromethyl, nitro, amino, mono- or di(lower alkyl)amino, lower alkyl, lower alkoxy, lower alkylthio, lower alkynoyl, lower alkoxy, lower alkylthio, lower alkanoyl, lower alkoxycarbonyl, carboxy, hydroxy, cyano, lower alkanoyloxy, carbamoyl, mono- or di(lower alkyl)carbamoyl, lower alkylenedioxy, lower alkanoylamino or lower alkoxycarbonylamino or a heterocyclic group selected from the group consiting of pyridyl, pyrazinyl, triazinyl, pyrazolyl and imidazolyl which is unsubstituted or mono-, di- or trisubstituted by halogen, trifluoromethyl, nitro, carboxy, amino, arylamino, lower alkyl, lower alkoxy, hydroxy, lower alkoxycarbonyl, lower alkanoyl, lower alkanoyloxy, oxo, lower alkylenedioxy, mercapto, lower alkylthio, lower alkylamino, di(lower alkyl)amino, C₃₋₇-cycloalkylamino, C₈₋₁₀-bicycloalkylamino, lower alkanoylamino, lower alkoxycarbonylamino, carbamoyl, mono- or di(lower alkyl)carbamoyl, cyano, aryl, aryl-lower alkyl, aryl-lower alkylamino, heteroaryl, heteroaryl-lower alkyl, heteroarylamino or C₃₋₇-cycloalkyl and which is attached via a carbon atom. Compounds according to claim 7, wherein R¹¹ signifies a phenyl group optionally mono- or disubstituted by halogen, trifluoromethyl, cyano, hydroxy or lower alkyl or a pyridyl group. 3,4-Dihydroxy-4'-methyl-5-nitrobenzophenone. 2'-Fluoro-3,4-dihydroxy-5-nitrobenzophenone. 3,4-Dihydroxy-5-nitrophenyl 4-pyridyl ketone. Compounds according to any one of claims 2-11 for use as therapeutically active substances. Compounds according to any one of claims 1-11 for use as active substances which inhibit catechol-O-methyl-transferase. A process for the manufacture of compounds according to any one of claims 2-11, of ester and ether derivatives which are hydrolyzable under physiological conditions and of pharmaceutically acceptable salts thereof, characterized by a) cleaving off the lower alkyl ether group(s) in a compound of the general formula wherein one of the symbols R and R' signifies lower alkyl and the other signifies hydrogen or lower alkyl and Ra, Rb and Rc' have the significance given in claim 2, or b) reacting a compound of the general formula wherein X signifies a leaving group and Ra, Rb, A and n have the significance given in claim 2, with a thioamide, thiourea, thiocarboxylic acid hydrazide, thiosemicarbazide, amidine, quanidine, amidrazone, aminoguanidine, cyclic amidine, 1,2-diamine, 1,2-aminothiol or a 1,2-aminoalcohol and, if desired, dehydrogenating the cyclocondensation product obtained, or c) reacting a compound of the general formula wherein R'' signifies lower alkyl and Ra, Rb, A and n have the significance given in claim 2, with a 1,2-diamine, 1,2-aminothiol, 1,2-aminoalcohol, semicarbazide, thiosemicarbazide, amidrazone or an aminoguanidine and, if desired, dehydrogenating the cyclocondensation product obtained, or d) reacting a compound of formula Ib¹ above with a β-aminocarbonyl compound, or e) converting the carboxaldehyde group(s) in a compound of the general formula wherein Rc''' signifies nitro, cyano or the group -(A) n -R¹² and R¹² signifies the group -COR³¹, aryl or heteroaryl and Ra, Rb, A, n and R³¹ have the significance given in claim 2, or in a di-O-lower alkanoyl derivative thereof into the cyano group(s), or f) reacting a di-O-lower alkanoyl derivative of a carboxylic acid of the general formula wherein Ra, Rb, A and n have the significance given in claim 2, in the presence of a condensation agent, or a reactive derivative or a di-O-lower alkanoyl derivative of a carboxylic acid of formula Ia³ or Ib³, with a compound of the general formula HO-R⁵ V or HNR⁶R⁷ VI wherein R⁵ signifies a saturated or partially unsaturated, lower hydrocarbon residue which is unsubstituted or mono- or disubstituted by hydroxy, cyano, nitro, halogen, amino, lower alkylamino, di(lower alkyl)amino, lower alkoxy, lower alkoxycarbonyl, aryl, arylaminocarbonyl, arylcarbonyl, arylcarbonylamino, lower alkanoyloxy, lower alkanoyl, carbamoyl, mono- or di(lower alkyl)carbamoyl, lower alkylenedioxy, trifluoromethyl, carboxy, lower alkanoylamino, lower alkoxycarbonylamino or lower alkylthio, R⁶ signifies hydrogen or lower alkyl and R⁷ signifies hydrogen or a saturated or partially unsaturated, lower hydrocarbon residue which is unsubstituted or mono- or disubstituted by hydroxy, cyano, nitro, halogen, amino, lower alkylamino, di(lower alkyl)amino, lower alkoxy, lower alkoxycarbonyl, aryl, arylaminocarbonyl, arylcarbonyl, arylcarbonylamino, lower alkanoyloxy, lower alkanoyl, carbamoyl, mono- or di(lower alkyl)carbamoyl, lower alkylenedioxy, trifluoromethyl, carboxy, lower alkanoylamino, lower alkoxycarbonylamino or lower alkylthio or R⁶ and R⁷ together with the nitrogen atom signify a 4-morpholinyl, 1-pyrrolidinyl or 1-azetidinyl group which is unsubstituted or mono- or disubstituted by lower alkyl, hydroxy, lower alkoxy, lower alkanoyloxy, lower hydroxyalkyl, lower alkoxyalkyl, lower alkanoyloxyalkyl, lower alkoxycarbonyl, lower alkanoyl, carbamoyl, mono- or di(lower alkyl)carbamoyl, oxo and/or lower alkylenedioxy, or g) hydrolyzing a compound of formula Ib² above or a compound of the general formula wherein R⁸ signifies lower alkanoyl and Ra, Rb and Rc' have the significance given in claim 2, or h) reacting a compound of the general formula wherein Ra and Rb have the significance given in claim 2 and R''' signifies hydrogen or lower alkyl, or a di-O-lower alkanoyl derivative thereof in the presence of a secondary amine with a compound of the general formula CH₃CO-R²³ VII wherein R²³ signifies a saturated or partially unsaturated, lower hydrocarbon residue which is unsubstituted or mono- or disubstituted by hydroxy, cyano, nitro, halogen, amino, lower alkylamino, di(lower alkyl)amino, lower alkoxy, lower alkoxycarbonyl, aryl, arylaminocarbonyl, arylcarbonyl, arylcarbonylamino, lower alkanoyloxy, lower alkanoyl, carbamoyl, mono- or di(lower alkyl)carbamoyl, lower alkylenedioxy, trifluoromethyl, carboxy, lower alkanoylamino, lower alkoxycarbonylamino or lower alkylthio, or i) reacting a compound of the general formula wherein Ra, Rb, A and n have the significance given in claim 2 and R'' has the above significance, with a hydrazine or an amidine, or j) reacting a compound of formula Ib above in which m signifies the number 1 and Q signifies the group -CO- with a compound of the general formula H₂N-(Z) p -R⁴ VIII wherein Z, p and R⁴ have the significance give in claim 2, and, if desired, k) converting a compound of formula Ib above into an ester or ether derivative which is hydrolyzable under physiological conditions or into a pharmaceutically acceptable salt thereof. A medicament containing a compound according to any one of claims 1-11 and a therapeutically inert carrier material. A medicament for inhibiting catechol-O-methyl-transferase, containing a compound according to any one of claims 1-11 and a therapeutically inert carrier material. A medicament for the treatment of Parkinson's disease and of parkinsonism, containing L-dopa, a peripheral decarboxylase inhibitor, a compound according to any one of claims 1-11 and a therapeutically inert carrier material. A medicament pack for the treatment of Parkinson's disease and of parkinsonism, consisting of a medicament according to claim 16 and a medicament containing L-dopa, a peripheral decarboxylase inhibitor and a therapeutically inert carrier material. The use of compounds according to any one of claims 1-11 for the manufacture of medicaments which inhibit catechol-O-methyltransferase. The use of compounds according to any one of claims 1-11 for the manufacture of medicament for the treatment of Parkinson's disease and of parkinsonism in combination with L-dopa and a peripheral decarboxylase inhibitor. The use of compounds according to any one of claims 1-11 for the manufacture of medicament packs according to claim 18. Claims for the following Contracting States: AT, ES, GR A process for the manufacture of compounds of the general formula wherein Ra signifies nitro or cyano, Rb signifies hydrogen or halogen, Rc' signifies nitro, cyano or the group -(A) n -(Q) m -R¹¹ or -(A) n -Q-R²¹, A signifies vinylene optionally substituted by lower alkyl, n signifies the number O or 1, m signifies the number O or 1, R¹¹ signifies the group -COR³¹, aryl or heteroaryl, R²¹ signifies a saturated or partially unsaturated, lower hydrocarbon residue which is unsubstituted or mono- or disubstituted by hydroxy, cyano, nitro, halogen, amino, lower alkylamino, di(lower alkyl)amino, lower alkoxy, lower alkoxycarbonyl, aryl, arylaminocarbonyl, arylcarbonyl, arylcarbonylamino, lower alkanoyloxy, lower alkanoyl, carbamoyl, mono- or di(lower alkyl)carbamoyl, lower alkylenedioxy, trifluoromethyl, carboxy, lower alkanoylamino, lower alkoxycarbonylamino or lower alkylthio, R³¹ signifies hydroxy, amino, a saturated or partially unsaturated, lower hydrocarbon residue which is unsubstituted or mono- or disubstituted by hydroxy, cyano, nitro, halogen, amino, lower alkylamino, di(lower alkyl)amino, lower alkoxy, lower alkoxycarbonyl, aryl, arylaminocarbonyl, arylcarbonyl, arylcarbonylamino, lower alkanoyloxy, lower alkanoyl, carbamoyl, mono- or di(lower alkyl)carbamoyl lower alkylenedioxy, trifluoromethyl, carboxy, lower alkanoylamino, lower alkoxycarbonylamino or lower alkylthio, and which is attached via an oxygen atom or an imino or lower alkylimino group, or a 4-morpholinyl, 1-pyrrolidinyl or 1-azetidinyl group which is unsubstituted or mono- or disubstituted by lower alkyl, hydroxy, lower alkoxy, lower alkanoyloxy, lower hydroxyalkyl, lower alkoxyalkyl, lower alkanoyloxyalkyl, lower alkoxycarbonyl, lower alkanoyl, carbamoyl, mono- or di(lower alkyl)carbamoyl, oxo and/or lower alkylenedioxy, Q signifies the group -CO- or >C=N-(Z) p -R⁴, Z signifies an oxygen atom or an imino group, p signifies the number O or 1 and R⁴ signifies hydrogen or a saturated or partially unsaturated, lower hydrocarbon residue which is unsubstituted or mono- or disubstituted by hydroxy, cyano, nitro, halogen, amino, lower alkylamino, di(lower alkyl)amino, lower alkoxy, lower alkoxycarbonyl, aryl, arylaminocarbonyl, arylcarbonyl, arylcarbonylamino, lower alkanoyloxy, lower alkanoyl, carbamoyl, mono- or di(lower alkyl)carbamoyl, lower alkylenedioxy, trifluoromethyl, carboxy, lower alkanoylamino, lower alkoxycarbonylamino or lower alkylthio and which is optionally attached via a carbonyl group, whereby Ra signifies cyano when Rc' signifies cyano or nitro and R³¹ has a significance different from hydroxy when m signifies the number O, and whereby aryl denotes a phenyl or naphthyl group which is unsubstituted or mono- or disubstituted by halogen, trifluoromethyl, nitro, amino, mono- or di(lower alkyl)amino, lower alkyl, lower alkoxy, lower alkylthio, lower alkanoyl, lower alkoxycarbonyl, carboxy, hydroxy, cyano, lower alkanoyloxy, carbamoyl, mono- or di(lower alkyl)carbamoyl, lower alkylenedioxy, lower alkanoylamino or lower alkoxycarbonylamino, heteroaryl denotes a heterocyclic group selected from the group consisting of pyridyl, pyrazinyl, triazinyl, thiadiazinyl, thiazolyl, oxazolyl, oxadiazolyl, pyrazolyl, tetrazolyl, imidazolyl, thienyl, quinolinyl, isoquinolinyl, dihydroisoquinolinyl, benzoxazinyl, quinoxalinyl, benzopyranyl, benzimidazolyl, indolyl, imidazothiazolyl, imidazothiadiazolyl, imidiazopyridyl, benzothiazinyl, benzoquinoxalinyl and imidazobenzothiazolyl which is attached via a carbon atom and which is unsubstituted or mono-, di- or trisubstituted by halogen, trifluoromethyl, nitro, carboxy, amino, arylamino, lower alkyl, lower alkoxy, hydroxy, lower alkoxycarbonyl, lower alkanoyl, lower alkanoyloxy, oxo, lower alkylenedioxy, mercapto, lower alkylthio, lower alkylamino, di(lower alkyl)amino, C₃₋₇-cycloalkylamino, C₈₋₁₀-bicycloalkylamino, lower alkanoylamino, lower alkoxycarbonylamino, carbamoyl, mono- or di(lower alkyl)carbamoyl, cyano, aryl, aryl-lower alkyl, aryl-lower alkylamino, heteroaryl, heteroaryl-lower alkyl, heteroarylamino or C₃₋₇-cycloalkyl, and lower denotes residues with up to 7 carbon atoms, of ester and ether derivatives which are hydrolyzable under physiological conditions and of pharmaceutically acceptable salts thereof, characterized by a) cleaving off the lower alkyl ether group(s) in a compound of the general formula wherein one of the symbols R and R' signifies lower alkyl and the other signifies hydrogen or lower alkyl and Ra, Rb and Rc' have the above significance, or b) reacting a compound of the general formula wherein X signifies a leaving group and Ra, Rb, A and n have the above significance, with a thioamide, thiourea, thiocarboxylic acid hydrazide, thiosemicarbazide, amidine, guanidine, amidrazone, aminoguanidine, cyclic amidine, 1,2-diamine, 1,2-aminothiol or a 1,2-aminoalcohol and, if desired, dehydrogenating the cyclocondensation product obtained, or c) reacting a compound of the general formula wherein R'' signifies lower alkyl and Ra, Rb, A and n have the above significance, with a 1,2-diamine, 1,2-aminothiol, 1,2-aminoalcohol, semicarbazide, thiosemicarbazide, amidrazone or an aminoguanidine and, if desired, dehydrogenating the cyclocondensation product obtained, or d) reacting a compound of formula Ib¹ above with a β-aminocarbonyl compound, or e) converting the carboxaldehyde group(s) in a compound of the general formula wherein Rc''' signifies nitro, cyano or the group -(A) n -R¹² and R¹² signifies the group -COR³¹, aryl or heteroaryl and Ra, Rb, A, n and R³¹ have the above significance, or in a di-O-lower alkanoyl derivative thereof into the cyano group(s), or f) reacting a di-O-lower alkanoyl derivative of a carboxylic acid of the general formula wherein Ra, Rb, A and n have the above significance, in the presence of a condensation agent, or a reactive derivative or a di-O-lower alkanoyl derivative of a carboxylic acid of formula Ia³ or Ib³, with a compound of the general formula HO-R⁵ V or HNR⁶R⁷ VI wherein R⁵ signifies a saturated or partially unsaturated, lower hydrocarbon residue which is unsubstituted or mono- or disubstituted by hydroxy, cyano, nitro, halogen, amino, lower alkylamino, di(lower alkyl)amino, lower alkoxy, lower alkoxycarbonyl, aryl, arylaminocarbonyl, arylcarbonyl, arylcarbonylamino, lower alkanoyloxy, lower alkanoyl, carbamoyl, mono- or di(lower alkyl)carbamoyl, lower alkylenedioxy, trifluoromethyl, carboxy, lower alkanoylamino, lower alkoxycarbonylamino or lower alkylthio, R⁶ signifies hydrogen or lower alkyl and R⁷ signifies hydrogen or a saturated or partially unsaturated, lower hydrocarbon residue which is unsubstituted or mono- or disubstituted by hydroxy, cyano, nitro, halogen, amino, lower alkylamino, di(lower alkyl)amino, lower alkoxy, lower alkoxycarbonyl, aryl, arylaminocarbonyl, arylcarbonyl, arylcarbonylamino, lower alkanoyloxy, lower alkanoyl, carbamoyl, mono- or di(lower alkyl)carbamoyl, lower alkylenedioxy, trifluoromethyl, carboxy, lower alkanoylamino, lower alkoxycarbonylamino or lower alkylthio or R⁶ and R⁷ together with the nitrogen atom signify a 4-morpholinyl, 1-pyrrolidinyl or 1-azetidinyl group which is unsubstituted or mono- or disubstituted by lower alkyl, hydroxy, lower alkoxy, lower alkanoyloxy, lower hydroxyalkyl, lower alkoxyalkyl, lower alkanoyloxyalkyl, lower alkoxycarbonyl, lower alkanoyl, carbamoyl, mono- or di(lower alkyl)carbamoyl, oxo and/or lower alkylenedioxy, or g) hydrolyzing a compound of formula Ib² above or a compound of the general formula wherein R⁸ signifies lower alkanoyl and Ra, Rb and Rc' have the above significance, or h) reacting a compound of the general formula wherein Ra and Rb have the above significance and R''' signifies hydrogen or lower alkyl, or a di-O-lower alkanoyl derivative thereof in the presence of a secondary amine with a compound of the general formula CH₃CO-R²³ VII wherein R²³ signifies a saturated or partially unsaturated, lower hydrocarbon residue which is unsubstituted or mono- or disubstituted by hydroxy, cyano, nitro, halogen, amino, lower alkylamino, di(lower alkyl)amino, lower alkoxy, lower alkoxycarbonyl, aryl, arylaminocarbonyl, arylcarbonyl, arylcarbonylamino, lower alkanoyloxy, lower alkanoyl, carbamoyl, mono- or di(lower alkyl)carbamoyl, lower alkylenedioxy, trifluoromethyl, carboxy, lower alkanoylamino, lower alkoxycarbonylamino or lower alkylthio, or i) reacting a compound of the general formula wherein Ra, Rb, A, n and R'' have the above significance, with a hydrazine or an amidine, or j) reacting a compound of formula Ib above in which m signifies the number 1 and Q signifies the group -CO- with a compound of the general formula H₂N-(Z) p -R⁴ VIII wherein Z, p and R⁴ have the above significance, and, if desired, k) converting a compound of formula Ib above into an ester or ether derivative which is hydrolyzable under physiological conditions or into a pharmaceutically acceptable salt thereof. A process according to claim 1, wherein Rb is situated in the p-position to Ra. A process according to claim 1 or 2, wherein Ra signifies nitro. A process according to any one of claims 1-3, wherein Rb signifies hydrogen, chlorine or fluorine. A process according to claim 4, wherein Rb signifies hydrogen. A process according to any one of claims 1-5, wherein Rc' signifies the group -CO-R¹¹ and R¹¹ signifies a phenyl group which is unsubstituted or mono- or disubstituted by halogen, trifluoromethyl, nitro, amino, mono- or di(lower alkyl)amino, lower alkyl, lower alkoxy, lower alkylthio, lower alkynoyl, lower alkoxy, lower alkylthio, lower alkanoyl, lower alkoxycarbonyl, carboxy, hydroxy, cyano, lower alkanoyloxy, carbamoyl, mono- or di(lower alkyl)carbamoyl, lower alkylenedioxy, lower alkanoylamino or lower alkoxycarbonylamino or a heterocyclic group selected from the group consiting of pyridyl, pyrazinyl, triazinyl, pyrazolyl and imidazolyl which is unsubstituted or mono- or di- or trisubstituted by halogen, trifluoromethyl, nitro, carboxy, amino, arylamino, lower alkyl, lower alkoxy, hydroxy, lower alkoxycarbonyl, lower alkanoyl, lower alkanoyloxy, oxo, lower alkylenedioxy, mercapto, lower alkthythio, lower alkylamino, di(lower alkyl)amino, C₃₋₇-cycloalkylamino, C₈₋₁₀-bicycloalkylamino, lower alkanoylamino, lower alkoxycarbonylamino, carbamoyl, mono- or di(lower alkyl)carbamoyl, cyano, aryl, aryl-lower alkyl, aryl-lower alkylamino, heteroaryl, heteroaryl-lower alkyl, heteroarylamino or C₃₋₇-cycloalkyl. A process according to claim 6, wherein R¹¹ signifies a phenyl group optionally mono- or disubstituted by halogen, trifluoromethyl, cyano, hydroxy or lower alkyl or a pyridyl group. A process according to claim 1, characterized in that 3,4-dihydroxy-4'-methyl-5-nitrobenzophenone is manufactured. A process according to claim 1, characterized in that 2'-fluoro-3,4-dihydroxy-5-nitrobenzophenone is manufactured. A process according to claim 1, characterized in that 3,4-dihydroxy-5-nitrophenyl 4-pyridyl ketone is manufactured. The use of compounds of the general formula wherein Ra signifies nitro or cyano, Rb signifies hydrogen or halogen, Rc signifies halogen, nitro, cyano or the group -(A) n -(Q) m -R¹ or -(A) n -Q-R². A signifies vinylene optionally substituted by lower alkyl, n signifies the number O or 1, m signifies the number O or 1, R¹ signifies the group -COR³, aryl or heteroaryl, R² signifies hydrogen or a saturated or partially unsaturated, lower hydrocarbon residue which is unsubstituted or mono- or disubstituted by hydroxy, cyano, nitro, halogen, amino, lower alkylamino, di(lower alkyl)amino, lower alkoxy, lower alkoxycarbonyl, aryl, arylaminocarbonyl, arylcarbonyl, arylcarbonylamino, lower alkanoyloxy, lower alkanoyl, carbamoyl, mono- or di(lower alkyl)carbamoyl, lower alkylenedioxy, trifluoromethyl, carboxy, lower alkanoylamino, lower alkoxycarbonylamino or lower alkylthio, R³ signifies hydroxy, amino, a saturated or partially unsaturated, lower hydrocarbon residue which is unsubstituted or mono- or disubstituted by hydroxy, cyano, nitro, halogen, amino, lower alkylamino, di(lower alkyl)amino, lower alkoxy, lower alkoxycarbonyl, aryl, arylaminocarbonyl, arylcarbonyl, arylcarbonylamino, lower alkanoyloxy, lower alkanoyl, carbamoyl, mono- or di(lower alkyl)carbamoyl, lower alkylenedioxy, trifluoromethyl, carboxy, lower alkanoylamino, lower alkoxycarbonylamino or lower alkylthio and which is attached via an oxygen atom or an imino or lower alkylimino group, or a 4-morpholinyl, 1-pyrrolidinyl or 1-azetidinyl group which is unsubstituted or mono- or disubstituted by lower alkyl, hydroxy, lower alkoxy, lower alkanoyloxy, lower hydroxyalkyl, lower alkoxyalkyl, lower alkanoyloxyalkyl, lower alkoxycarbonyl, lower alkanoyl, carbamoyl, mono- or di(lower alkyl)carbamoyl, oxo and/or lower alkylenedioxy, Q signifies the group -CO- or >C=N-(Z) p -R⁴, Z signifies an oxygen atom or an imino group, p signifies the number O or 1 and R⁴ signifies hydrogen or a saturated or partially unsaturated, lower hydrocarbon residue which is unsubstituted or mono- or disubstituted by hydroxy, cyano, nitro, halogen, amino, lower alkylamino, di(lower alkyl)amino, lower alkoxy, lower alkoxycarbonyl, aryl, arylaminocarbonyl, arylcarbonyl, arylcarbonylamino, lower alkanoyloxy, lower alkanoyl, carbamoyl, mono- or di(lower alkyl)carbamoyl, lower alkylenedioxy, trifluoromethyl, carboxy, lower alkanoylamino, lower alkoxycarbonylamino or lower alkylthio and which is optionally attached via a carbonyl group, whereby aryl denotes a phenyl or naphthyl group which is unsubstituted or mono- or disubstituted by halogen, trifluoromethyl, nitro, amino, mono- or di(lower alkyl)amino, lower alkyl, lower alkoxy, lower alkylthio, lower alkanoyl, lower alkoxycarbonyl, carboxy, hydroxy, cyano, lower alkanoyloxy, carbamoyl, mono- or di(lower alkyl)carbamoyl, lower alkylenedioxy, lower alkanoylamino or lower alkoxycarbonylamino, heteroaryl denotes a heterocyclic group selected from the group consisting of pyridyl, pyrazinyl, triazinyl, thiadiazinyl, thiazolyl, oxazolyl, oxadiazolyl, pyrazolyl, tetrazolyl, imidazolyl, thienyl, quinolinyl, isoquinolinyl, dihydroisoquinolinyl, benzoxazinyl, quinoxalinyl, benzopyranyl, benzimidazolyl, indolyl, imidazothiazolyl, imidazothiadiazolyl, imidiazopyridyl, benzothiazinyl, benzoquinoxalinyl and imidazobenzothiazolyl which is attached via a carbon atom and which is unsubstituted or mono-, di- or trisubstituted by halogen, trifluoromethyl, nitro, carboxy, amino, arylamino, lower alkyl, lower alkoxy, hydroxy, lower alkoxycarbonyl, lower alkanoyl, lower alkanoyloxy, oxo, lower alkylenedioxy, mercapto, lower alkylthio, lower alkylamino, di(lower alkyl)amino, C₃₋₇-cycloalkylamino, C₈₋₁₀-bicycloalkylamino, lower alkanoylamino, lower alkoxycarbonylamino, carbamoyl, mono- or di(lower alkyl)carbamoyl, cyano, aryl, aryl-lower alkyl, aryl-lower alkylamino, heteroaryl, heteroaryl-lower alkyl, heteroarylamino or C₃₋₇-cycloalkyl, and lower denotes residues with up to 7 carbon atoms, and ester and ether derivatives which are hydrolyzable under physiological conditions and pharmaceutically acceptable salts thereof for the manufacture of medicaments which inhibit catechol-O-methyltransferase. The use of compounds of formula Ia defined in claim 11 for the manufacture of medicaments for the treatment of Parkinson's disease and of parkinsonism in combination with L-dopa and a peripheral decarboxylase inhibitor. The use of compounds of formula Ia defined in claim 11 for the manufacture of medicament packs consisting of a medicament containing a compound of formula Ia defined in claim 11 and a therapeutically inert carrier material and a medicament containing L-dopa, a peripheral decarboxylase inhibitor and a therapeutically inert carrier material.

Inventors: BERNAUER, KARL PROF. DR., BORGULYA, JANOS, DR., BRUDERER, HANS, DR., DA PRADA. MOSE, PROF. DR., ZUERCHER, GERHARD, Da Prada. Mosé, Prof. Dr., Zürcher, Gerhard
Applicants: F. HOFFMANN-LA ROCHE AG
Application year: 1987
Main classification: C07C205
IPC codes: C07C201, C07D217, C07D409, C07D295, C07D241, A61K31, C07D513, C07C205, C07C251, C07C49, C07D277, C07D285, C07D279, C07D209, C07D417, C07D253, C07D231, C07D471, C07C239, C07C45, C07C253, C07D233, A61P25, C07C255, C07C67, C07C69, C07D265, A61P43, C07D235, C07D521, C07C47, C12N9