THERAPEUTICAL COMPOSITIONS BASED ON 3-ALKOXYFLAVONE DERIVATIVES AND DERIVATIVES OF 3-ALKOXYFLAVONES

Abstract: The compositions have, in particular, antiviral activity.

Description: La présente invention concerne des compositions thérapeutiques à base de dérivés de 3-alkoxy wlavones, ayant notamment une activité antivirale. Les dérivés de 3-alkoxyflavones sont des composés présentant la structure de base suivante EMI1.1 dans laquelle Ro est un groupe alkyle. Dans EP 0 019 081 on a décrit des dérivés de 3-alkoxyflavones présentant une activité antivirale. Les dérivés possèdent en position 5 un groupe hydroxy ou un groupe dérivé et en position 7 un groupe hydroxy ou alkoxya les positions 6 et 8 étant non substituées. Ces composés sont décrits comme inhibant la reproduction de rhinovirus, d'entérovirus, de coxsackie-virus et de polio-virus. Cependant certaines de ces 3-alkoxyflavones présentent des rapports dose cytotoxiqueldose active relativement faibles interdisant en pratique toute application thérapeutique. D'autres se sont mêmes averées inactives. On a maintenant trouvé que certaines classes particulières de 3-alkoxyflavones présentent une activité antivirale importante et avec des rapports dose cytotoxique/dose active permettant une application thérapeutique. La présente invention a. ainsi pour objet une composition thérapeutique comprenant à titre de principe actif un composé de formule EMI2.1 dans laquelle R est un groupe alkyle en C1-C4 et 1) R1,R2,R3,R4 sont choisis parmi un atome d'hydrogène, un atome d halogène, un groupe nitro, cyano, trifluorométhyle, alkyle en C1-C;, alkoxy en C1 CI, benzyloxy, méthylènedioxy, alcanoyle en C1-C4, (alkoxy C1-C4) carbonyloxy, amino, (alkyl C1-C4) amino, di(alkyl C1-C4) amino, (alkanoyl C1-C4) amino, hydroxy, (alkanoyl C1-C4)oxy. glycosyloxy, carboxy. (alkoxy C1-C4)carbonyle, R5,R6,R8,R9 sont choisis parmi un atome d'hydrogène. un atome d halogène, un groupe hydroxy1 alkoxy, en C1-C4, benzyloxy. alkyle en C1-C; au moins l'un des groupes R1,R2,R3,R4,R5,R6,R8 et Rg étant autre qu'un atome d'hydrogène. un groupe hydroxy ou un groupe alcoxy en C1-C4, par exemple un atome d'halogène ou un groupe alkyle en C1-C4, et R7 est un groupe hydroxy ou glycosyloxy; ou bien 2) R1,R2,R3 et R4 sont choisis parmi un groupe hydroxy et un groupe alkoxy en C1-C4, R5 I R6 R8 et R9 sont choisis parmi un atome d'hydr- gène, un groupe alkoxy en C1-C4, et R7 est un groupe hydroxy, alkoxy en C1-C4 ou glycosyloxy, à ltexclusion de la 3,3',4',5,6,7,8 heptaméthoxy flavone; ou bien 3) R1 R2,R3,R4 sont choisis parmi un atome d'hydro- gène, un groupe hydroxy et un groupe alkoxy en C1-C4, trois de ces groupes étant autres que l hydrogène, R5 et Rg sont choisis parmi un atome d'hydrogène, un groupe hydroxy et un groupe alkoxy en C1-C4, R6 et R8 sont des atomes d'hydrogène, et R7 est un groupe hydroxy1 alcoxy en C1-C4 ou glycosyloxy; ou bien 4) R3 et R4 sont des atomes d'hydrogène, R1 et R2 sont choisis parmi un groupe hydroxy et un groupe alkoxy en C1 -C4 R5,R6,R8 et Rg sont choisis parmi un atome d'hydrogène, un groupe hydroxy et un groupe alkoxy en C1-C4 et R7 est un groupe hydroxy1 alkoxy en C1-C4 ou un groupe glycosyloxy; ou bien 5) R et R4 sont des atomes d'hydrogène, R2 et R3 sont choisis parmi un groupe hydroxy ou alkoxy en C1 -C4, R5 ,R6,R8 et R9 sont choisis parmi un atome d'hydrogène, un groupe hydroxy ou alkoxy en C1-C4 et R7 est un groupe hydroxy alkoxy en C1-C4 ou glycosyloxy; ou bien 6) R3 est un atome d'hydrogène R1,R2, et R4 sont choisis parmi un atome d hydrogène, un groupe hydroxy et un groupe alkoxy en C1-C4, deux de ces groupes étant autres que l'hydrogène, R5,R6,R8 et Rg sont choisis parmi un atome d'hydrogène, un groupe hydroxy et un groupe alkoxy en C1-Cs R7 est un groupe hydroxy1 alkoxy en C1-C4 ou glycosyloxy; ou bien 7) R1,R2,R3,R4 sont choisis parmi un atome d'hydro- gène. un groupe hydroxy. et un groupe alkoxy en C1-C;, au moins trois de ces groupes étant un atome d'hydrogène. R51R61R8 et Rg sont choisis parmi un atome d'hydrogène, un groupe hydroxy et un groupe alkoxy en C1-C 4C R7 est un groupe hydroxy. alkoxy en C1-C4 ou glycosyloxy, et un de leurs sels pharmaceutiquement acceptables. Dans la définition ci-dessus l'expression "un atome d'halogène" désigne un atome de chlore, de brome, d'iode ou de fluor. Les sels pharmaceutiquement acceptables sont les sels d'addition que forment les composés avec des acides pharmaceutiquement acceptables, ainsi que les sels que forment les composés à groupe acide (COOH) avec des bases pharmaceutiquement acceptables. Les "sels d'addition avec des acides pharmaceutiquement acceptables" désignent les sels qui donnent les propriétés biologiques des bases libres, sans avoir d'effet indésirable. Ces sels peuvent être notamment ceux formés avec des acides minéraux, tels que l'acide chlorhydrique, l acide bromhydrique, l'a- cide sulfurique, l'acide nitrique, l'acide phosphorique; des sels métalliques acides1 tels que l'orthophosphate disodique et le sulfate monopotassique, et des acides organiques, tels que l'acide formique, l'acide acétique, l'acide propionique, l'acide glyco lique, l'acide oxalique, l'acide fumarique, l'acide lactique, l'acide succinique, l'acide tartrique et l'acide pamoique. De même, "les sels avec des bases pharmaceutiquement acceptables" désignent les sels qui ne modifient pas les propriétés biologiques des acides libres. Ces sels peuvent être notamment ceux formés avec des bases minérales, telles que l'hydroxyde de sodium, l'hydroxyde de potassium, l'hydroxyde de lithium, l hydroxyde de calcium, l hydroxyde de magnésium, ou des bases organiques telles que la glucamine, la N-méthyl-glucamine, la N,N-diméthylglucamine, l'éthanolamine, la diéthanolamine, la morpholine, la N-méthylmorpholine et la tris-(hydroxyméthyl)-méthylamine. A la connaissance de la Demanderesse les composés de formule I appartenant à la classe définie sous 1) sont des composés nouveaux. Les composés appartenant aux classes définies sous 2) à 7) sont des produits d'origine naturelle ou dérivant de produits d'origine naturelle. La Demanderesse a également trouvé que la 3,3,4' ,5,6,7,8 heptaméthoxyflavone a une activité antivirale. Le composé a été décrit dans US-A-3 867 541 comme ayant une activité antiagrégante, sans qu'une activité virale soit suggérée. L'invention a également pour objet l'utilisation de ce composé pour la fabrication d'une composition pharmaceutique pour le traitement de maladies virales. D'une manière générale les 3-alkoxyflavones utilisées dans la présente invention peuvent être obtenues par l'un des procédés suivants 1) Alkylation de 3-hydroxyflavones selon le schéma suivant EMI6.1 dans lequel Z est un groupe nucléofuge. Comme exemple d'agent de méthylation on peut citer par exemple le sulfate de méthyle, l'iodure de méthyle ou le diazométhane. 2) Synthèse par la méthode de Allan Robinson (J. Chem. Soc. 125, 2192, 1924) par condensation de o-hydroxyarylcétones avec des anhydrides d'acide-s aromatiques selon le schéma suivant EMI6.2 Dans cette méthode les groupes hydroxy éventuels peuvent ètre protégés Si nécessaire et déprotéges après réaction. En variante selon le me-me type de réaction on peut préparer une 3-hydroxyflavone et effectuer ensuite une alkylation comme décrit en 1. 3) Méthode d'oxydation de Algar-Flynn-Oyamada (J. Algar. J.P. Flynn. Proc. Roy Irish Acad. 423, 1, 1934, 6. Oyamada J. Chem. Soc. Japan 55, 1256, 1934) consistant en l'oxydation de chalcones par du peroxyde d'hydrogène en milieu alcalin, suivie d'une réaction d'alkylation comme décrit en 1 selon le schéma suivant EMI7.1 Dans cette méthode les groupes hydroxy éventuels peuvent être protégés et déprotégés à la fin. 4) Réduction nucléaire d'un ester, par exemple selon le schéma réactionnel suivant EMI8.1 Y étant par exemple un reste p.toluénesulfonyle. 5) Oxydation nucléaire, par exemple par du persulfate selon le schéma suivant EMI9.1 Un certain nombre de 3-alkoxyflavones utilisables dans la présente invention sont présentes dans des plantes et peuvent être obtenues par extraction. La méthode d'extraction est la suivante On fait macérer les feuilles des plantes avec de l'ê- thanol à 807. sous agitation à température ambiante pendant 2 heures. On sépare les feuilles après macération par filtration et on percole le résidu de filtration avec le même solvant. On réunit le filtrat et le liquide de percolation et on concentre sous vide (Åa une température inférieure à 40'C) pour obtenir un extrait épais. L'extrait est soumis à un partage entre du méthanol à 90 et de l'hexane (ou un éther de pétrole 40-60-). On sépare la phase méthanolique et on l'amène à siccité. Le résidu obtenu est soumis à un partage entre l'eau (pH5) et l'acétate d'éthyle. On sépare la phase acétate d'éthyle et on l'amène à siccité. Le résidu obtenu est soumis à une chromatogra @ie a contre courant, goutte à goutte, en utilisant comme éluant un mélange chloroforme/eau/méthanol (7: 8:13) en mode descendant. On contrôle l'éffluent à 355 nm et par chromatographie en couche mince ou par chromatographie liquide haute pression et on teste l'acti- vité antivirale des fractions. Les fractions à activité antivirale sont soumises après évaporation à une chromatographie sur Sephadex LH 20 en utilisant le méthanol comme éluant, et l'on contrôle l'éluat comme précédemment. On soumet les fractions actives a une chromatographie sur une colonne de gel de silice im prégné avec 5Z d'eau et l'on développe en utilisant comme solvant un mélange hexane/acétate d'éthyle/acide acetique (5:3:1) selon la technique de la -colonne seche". On obtient ainsi les 3-alkoxyflavones actives pures, Les exemples suivants illustrent la préparation des composés de formule I. Exemple : Préparation de 4'-hydroxy-3-méthoxyflavone (Méthode d Algar-Flynn-Oyamada) a) Préparation de 2'-hydroxy-4-benzyloxy- chalcone. Une solution de 2-hydroxyacétophénone (25 mmole) et le benzyloxybenzaldéhyde (25 mmole) dans 25 ml d méthanol est refroidie à la glace. On ajoute len tement une solution d'hydroxyde de potassium à 50% (25 ml) et on maintient le mélange sous agitation pendant 4 jours à température ambiante. On refroidit à nouveau à la glace la solution, et acidifie avec de l'acide chlorhydrique dilué. On sépare le précipité par fil tration, lave à l'eau et recristallise dans l'éthanol (rendement 59X), F = 112-113 C. On prépare de meme d'autres chalcones Tableau I Rendement F (C-) x 2'-hydroxy-4-benzyloxy-6'-méthoxy- chalcone 50 111-112 2'-hydroxy-4-benzyloxy-5'-méthoxychalcone 50 142-143 2' -hydroxy-4-benzyloxy-4 '-méthoxy- chalcone 35 123-124 2'-hydroxy-3'-méthoxy-4-benzyloxychalcone 45 152-153 2'-hydroxy-4,5'-dibenzyloxychalcone 59 121-122 2'-hydroxy-4,4'-dibenzyloxychalcone 55 134-136 2'-hydroxy-4-benzyloxy-5'-chlorochalcone 88 100-102 2' -hydroxy-4-benzyloxy-4 '-chloro- chalcone 40 140-141 2'-hydroxy-4,6'-diméthoxychalcone 58 98-100 2'-hydroxy-4,5'-diméthoxychalcone 78 63-64 2'-hydroxy-3',4-diméthoxychalcone 74 118 2'-hydroxy-4-méthoxy-6'-benzyloxychalcone 55 75-76 2'-hydroxy-4-méthoxy-5'-benzyloxychalcone 72 89-92 2'-hydroxy-4-méthoxy-5'-chlorochalcone 40 191-192 2'-hydroxy-4-méthoxy-4'-chloro- chalcone 68 128-129 2'-hydroxy-4-chloro-6 -méthoxy- chalcone 50 116-117 2'-hydroxy-4,5'-dichlorochalcone 60 188-189 2'-hydroxy-4,4'-dichlorochalcone 80 150-151 2'-hydroxy-4-benzyloxy-5'-méthylchalcone 53 139 2'-hydroxy-4-benzyloxy-4'-méthylchalcone 52 144-145 2'-hydroxy-4-benzyloxy-4 -fluoro- chalcone 75 119-120 2'-hydroxy-3-méthyl-4'-benzyloxy 5' -chlorochalcone 85 153-154 2'-hydroxy-4-chloro-4'-méthylchalcone 55 145 b) Préparation de la 3-hydroxy-i'-benzyloxy- flavone. On ajoute une solution à 10Z d'hydroxyde de potassium dans de l'eau (15 ml) et une solution de péroxyde d hydrogène (100 vol. 2 ml) à une solution à l'ébullition de la chalcone décrite en a (3 mmole) dans de l'éthanol (15 ml). Au bout de 15 minutes on verse la solution dans un mélange de glace et d'acide chlorhydrique et on sépare le précipité formé par filtration. On le lave à l'eau et le recristallise dans un mélange éthanol-acétone (rendement 42Z ) F = 176-C. On prépare de méme d'autres 3-hydroxyflavones. Tableau Il Rendement F(C-) x 3-hydroxy-4'-benzyloxy-5-méthoxy- flavone 30 165-166 3-hydroxy-4 -benzyloxy-6-méthoxy- flavone 60 180-181 3-hydroxy-4 -benzyloxy-7-méthoxy- flavone 34 169 3-hydroxy-4 '-benzyloxy-8-méthoxyflavone 38 203 3-hydroxy-4-benzyloxy-6-chloroflavone 72 203-204 3-hydroxy-4 -benzyloxy-7-chloroflavone 62 > 250 3-nydroxy-4 ,6-diméthoxyflavone 65 182-183 3-hydroxy-4' 8-diméthoxyflavone 34 212-214 3-hydroxy-4'-méthoxy-6-benzyloxyflavone 70 162-164 3-hydroxy-4-méthoxy-7-chloroflavone 55 190-191 3-hydroxy-4',6-dichloroflavone 58 216-217 3-hydroxy-4' ,7-dichloroflavone 50 199-200 3-hydroxy-4'-benzyloxy-6-méthylflavone 62 213 3-hydroxy-4'-benzyloxy-7-méthylflavone 50 157-158 3-hydroxy-4'-benzyloxy-7-fluoroflavone 44 178-179 3-hydroxy-4 benzyloxy-6-chloro-8méthylflavone 50 218-219 3-hydroxy-4'-chloro-7-méthylflavone 61 197-198 c) Préparation de la 3-méthoxy-4'-benzyloxy- flavone. On ajoute du carbonate de potassium (3 mmoles) et du sulfate de diméthyle (2 mmoles) à une solution de la 3-hydroxyflavone obtenue en b (1 mmole) dans de- l'acétone. On chauffe le mélange au reflux pendant 12 heures. On évapore le solvant. On ajoute de l'eau jusqu'à dissolution du précipité. On filtre le précipité et on recristallise dans l'éthanol (rendement 63X). On prépare de meme d'autres 3-méthoxy-4'- benzyloxyflavones Tableau III Rendement Solvant F(C-) z 3-méthoxy-4'-benzyloxyfla- 63 EtOH 112 vone 3, 5-diméthoxy-4 '-benzyloxyflavone 72 MeOH 120-122 3,6-diméthoxy-4'-benzyloxy- flavone 60 MeOH 135-136 3,7-diméthoxy-4'-benzyloxy- flavone 72 MeOH 149-151 3,8-diméthoxy-i'-benzyloxy- flavone 60 MeOH/ 170-171 acétone 3-méthoxy-4 -benzyloxy-6chloroflavone 92 MeOH 142-143 3-méthoxy-4'-benzyloxy-7chloroflavone 70 MeOH/ 131-132 acétone 3-méthoxy-4 '-benzyloxy-6- méthylflavone 85 MeOH 133-134 3-méthoxy-4 -benzyloxy-7méthylflavone 78 MeOH/HzO 123-124 3-méthoxy-4'-benzyloxy-7- fluoroflavone 87 MeOH 132-133 3-méthoxy-4 -benzyloxy-6- 92 MeOH/ 126-127 chloro-8-méthoxyflavone acétone 3,4'-diméthoxy-6-benzyloxy- 72 MeOH/ 117-118 flavone acétone 3-méthoxy-4 ,6-dichloro- 88 MeOH/ 168-169 flavone acétone 3-méthoxy-4' ,7-dichloro- 78 MeOH/ 171-172 flavone acétone 3-méthoxy-4'-chloro-7- 72 acétone 144-145 méthylflavone /MeOH 3,4',6-triméthoxyflavone 60 MeOH 137-138 3,4',8-triméthoxyflavone 58 EtOH 131-133 3,4'-diméthoxy-6-chloro- 76 MeOH/ 135-136 flavone acétone 3,C'-diméthoxy-7-chloro- 80 MeOH/ 171-172 flavone acétone d) Préparation de la 4 -hydroxy-3-méthoxy- flavone On chauffe au reflux la 3-méthoxy-4-benzyloxyflavone (1 mmole) dans un mélange d'acide chlorhydrique concentré (2 ml) et d'acide acétique concentré (2 ml) pendant 3 heures. Après dilution avec de l'eau on sépare le précipité formé par filtration et on recristallise dans l'éthanol (rendement 72z) F C = 232-233 C. On prépare de même d'autres 3-méthoxyflavones Tableau IV Rendement Solvant F (C) z 3,5-diméthoxy-4'hydroxyflavone 81 EtOH/H2 O 206-208 3,6-diméthoxy-4'hydroxyflavone 82 EtOH 229-230 3,7-dimethoxy-4 -hydroxy- flavone 68 MeOH 224-226 3,8-diméthoxy-4'-hydroxyflavone 72 MeOH 226-227 3-méthoxy-4'hydroxy-6chloroflavone 80 EtOH 254-255 3-méthoxy-4 -hydroxy-7- 85 EtOH/ 266-267 chloroflavone acétone 3-méthoxy-4 -hydroxy-6- méthylflavone 75 MeOH 228-230 3-méthoxy-4 '-hydroxy-7'- méthylflavone 70 MeOH 219-220 3-méthoxy-4'hydroxy-7fluoroflavone 69 MeOH 228-229 3-méthoxy-4'-hydroxy-6- 60 MeOH/ 292-293 chloro-8-méthylflavone acétone Les composés qui sont utilisés dans la <RTI ID=16.9> pré- sente invention inhibent la reproduction des picorna virus, y compris le virus de l'hépatite A, les rhabdovirus et d'autres virus provoquant des maladies humaines ou animales On donnera ci-après dans le tableau V des résultats de l'étude in vitro de l'activité antivirale des composés utilisés dans la présente invention visà-vis de certains picorna virus. L'activité antivirale a été exprimée par le facteur de réduction du titre viral par la méthode dite EPTT tend point titration technique) (cf. Vanden Berghe et coll. Lloydia, 1978, 41, 463). Tableau V Virus Composés Concen- Polio Coxsackie Rhino tration virus (ug/ml) 4',5,7-Trihydroxy-3,6diméthoxyflavone 1 106 10-5 4',5-Dihydroxy-3,6,7triméthoxyflavone (penduletin) 1 106 106 S 5,7-Dihydroxy-3,4',6triméthoxyflavone (santin) 20 104 103 101 4'-Hydroxy-3-méthoxyflavone 5 105 On a par ailleurs déterminé la dose léthale SOX 10L50) la dose efficace 90X et 997' (DE90 et DE99) et l'indice thérapeutique 90 et 99 (IT90 et IT99) en utilisant les méthodes suivantes a) Préparation des composés Les composés ont été préparés à la dose 1 mg/ml dans unvolume maximal de 0,1 ml de diméthylsulfoxyde et addition jusqu'à 12 ml d'un milieu de maintenance M-2. Les dilutions ont été effectuées avec le milieu de maintenance M-2. b) Détermination de l'activité antivirale par la méthode dite "end point titration technique" Des monocouches de cellules VERO dans des microplaques ont été infectées avec des dilutions par 10 du virus (Polio type I). Après fixation du virus aux cellules (60 minutes, 37-C) on ajoute les composés dans le milieu M-2 aux cultures infectées. Les plaques ont été incubées à 37-C pendant un, temps permettant l'apparition de l'effet cytopathogène (CPE). On a déterminé l'activité antivirale à partir de cet effet. Le facteur de réduction du titre du virus est calculé pour chaque dilution par le rapport de la dilution du virus sans effet cytopathogène/dilution du virus + composé sans effet cytopathogène. La dose efficace DE90 est la dose à laquelle 90X des virus sont inhibés. La dose efficace DE99 est la dose à laquelle 99X des virus sont inhibés. c > Détermination de la dose léthale La DL50 est la concentration à laquelle 50Z de la croissance des cellules normales est inhibée. Pour cette détermination on a utilisé 5.105 cellules VERO en suspension dans 10 ml de milieu E199 additionné de 6Z de sérum de veau (CS) et de gentamycine(20 microgrammes/ml). Les composés ont été ajoutés pour obtenir des concentrations finales de 200;100; 75;50;25;10;5;3;2;1;0,1 et 0,01 microgrammes/ml. d) Calcul de l'indice thérapeutique IT90 et IT99 sont respectivement la valeur de la DL50 divisée par DE90 et DE99. Les résultats sont donnés dans le tableau VI. Tableau VI EMI19.1 <tb> <SEP> Composé <SEP> DL50 <SEP> DE90 <SEP> IT90 <SEP> IE99 <SEP> IT99 <tb> 3-méthoxy-4'-hydroxyflavone <SEP> 10 <SEP> 3 <SEP> 3,3 <SEP> 6 <SEP> 1,55 <tb> 3,6-diméthoxy-4'-hydroxyflavone <SEP> 200 <SEP> 7 <SEP> 29 <SEP> 25 <SEP> 8 <tb> 3-méthoxy-4'-hydroxy-6-chloroflavone <SEP> 100 <SEP> 2 <SEP> 50 <SEP> 6 <SEP> 17 <tb> 3-méthoxy-4'-hydroxy-6-methylflavone <SEP> 75 <SEP> 1 <SEP> 75 <SEP> 5 <SEP> 15 <tb> 3-méthoxy-4',6-hydroxyflavone <SEP> 3 <SEP> 0,5 <SEP> 6 <SEP> 2 <SEP> 1,5 <tb> 3,4'-diméthoxy-4'-hydroxyflavone <SEP> 200 <SEP> 100 <SEP> 2 <SEP> 200 <SEP> 1 <tb> 3,4',6-triméthoxyflavone <SEP> 100 <SEP> 2 <SEP> 50 <SEP> 50 <SEP> 2 <tb> 3-méthoxy-4'-hydroxyf-7-chlorolavone <SEP> 100 <SEP> 5 <SEP> 20 <SEP> 7 <SEP> 14,3 <tb> 3-méthoxy-4'-hydroxy-7-méthylflavone <SEP> 25 <SEP> 0,5 <SEP> 50 <SEP> 2 <SEP> 12,5 <tb> 3-méthoxy-4'-hydroxy-7-fluoroflavone <SEP> 20 <SEP> 1 <SEP> 20 <SEP> 6 <SEP> 3,2 <tb> 3,7-diméthoxy-4'-hydroxyflavone <SEP> 25 <SEP> 1 <SEP> 25 <SEP> 5 <SEP> 5 <tb> 3-méthoxy-4'-chloro-7-méthylflavone <SEP> 10 <SEP> 10 <SEP> 1 <SEP> 20 <SEP> 0,5 <tb> 3,5-diméthoxy-4'-hydroxyflavone <SEP> 150 <SEP> 5 <SEP> 30 <SEP> 10 <SEP> 15 <tb> 3,8-diméthoxy-4'-hydroxyflavone <SEP> 25 <SEP> 10 <SEP> 2,5 <SEP> 20 <SEP> 1,2 <tb> 3,4',6-triméthoxy-5,7-dihydroxyflavone <SEP> 50 <SEP> 1 <SEP> 50 <SEP> 10 <SEP> 5 <tb> 3,6-diméthoxy-4',5,7-trihydroxyflavone <SEP> 20 <SEP> 0,5 <SEP> 40 <SEP> 1 <SEP> 20 <tb> 3,6,7-triméthoxy-4',5'-dihydroxyflavone <SEP> 100 <SEP> 0,5 <SEP> 200 <SEP> 5 <SEP> 20 <tb> 3,3'4'6,7,8-hexaméthoxy-5-hydroxyflavone <SEP> 200 <SEP> 20 <SEP> 10 <SEP> 25 <SEP> 8 <tb> 3,3',4',5,6,7,8-heptaméthoxyflavone <SEP> 200 <SEP> 20 <SEP> 10 <SEP> 25 <SEP> 8 <tb> 3,3',4',5,6,7-hexaméthoxyflavone <SEP> 200 <SEP> 100 <SEP> 2 <SEP> 200 <SEP> 1 <tb> 3-méthoxy-4'-benzyloxyflavone <SEP> 100 <SEP> 30 <SEP> 3,3 <SEP> 100 <SEP> 1 <tb> Les compositions thérapeutiques selon l'invention peuvent donc etre utilisées a la fois à titre curatif et à titre préventif. Les compositions thérapeutiques selon 1 in- vention peuvent être administrées à l'homme ou aux animaux par voie topique, orale ou parentérale. Elles peuvent être sous la forme de préparations solides, semi-solides ou liquides. Comme exemples, on peut citer les comprimés, les gélules, -les suppositoires, les solutions ou suspensions injec tables, les pommades, les collyres huiléux ou aqueux, les collutoires, les solutions nasales et otologiques, ainsi que les formes retard. Dans ces compositions le principe actif est généralement mélangé avec un ou plusieurs excipients pharmaceutiquement acceptables habituels bien connus de l'homme de 1 art. Les compositions thérapeutiques administra les par voie topique peuvent contenir notamment de 0,1 à 5Z en poids du principe actif. Les compositions thérapeutiques administra bles par voie orale ou parentérale peuvent contenir notamment de IX à 60X en poids de principe actif. La quantité de principe actif administré dépend évidemment du patient qui est traité, de la voie d'administration et de la sévérité de la maladie. Cependant. pour l'administration par la voie orale ou larentérale, on peut administrer environ de 100 à 1000 mg 3 à 6 fois/jour. Pour l'administration par la voie topique, on peut administrer de 0,1 a 100 microgrammes/cm2 3 à 6 fois par jour.

Claims: REVENDICATIONS 1. Composition thérapeutique comprenant à titre de principe actif un composé de formule EMI21.1 dans laquelle R est un groupe alkyle en C 1-C4 et 1) R1,R2,R3,R4 sont choisis parmi un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un groupe nitro, cyano, trifluorométhyle, alkyle en C1-C4, alkoxy en C1-C4, benzyloxy, méthylènedioxy, alcanoyle en C1-C4, (alkoxy C1-C4) carbonyloxy, amino, (alkyl C1-C4) amino, di(al- kyl C1-C4) amino, (alkanoyl C1-C4) amino, hydroxy, (alkanoyl C1-C4)oxy, glycosyloxy, carboxy, (alkoxy C1-C4)carbonyle, R5,R6,R8,R9 sont choisis parmi un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un groupe hydroxy, alkoxy, en C1-C4, benzyloxy, alkyle en C1-C4 au moins l'un des groupes R1,R2,R3,R4,R5,R6,R8 et Rg étant autre qu'un atome d'hydrogène, un groupe hydroxy ou un groupe alkoxy en C1 -C4, et R7 est un groupe hydroxy ou glycosyloxy; ou bien 2) R1,R2,R3 et R4 sont choisis parmi un groupe hydroxy et un groupe alkoxy en C1 -C4, R51R61R8 et Rg sont choisis parmi un atome d'hydro- gène, un groupe hydroxy ou un groupe alkoxy en C1-C4, et R7 est un groupe hydroxy, alkoxy en C1- C4 ou glycosyloxy, à l'exclusion de la 3,3',4'5,6,7,8 heptaméthoxy flavone. ou bien 3) R1,R2,R3,R4 sont choisis parmi un atome d'hydrogène, un groupe hydroxy et un groupe alkoxy en C1 -C4, trois ce ces groupes étant autres que l'hydrogène, R5 et R9 sont choisis parmi un atome d'hydrogène, un groupe hydroxy et un groupe alkoxy en C1-C4, R6 et R8 sont des atomes d'hydrogène, et R7 est un groupe hydroxy, alkoxy en C1-C4 ou glycosyloxy; ou bien 4) R3 et R4 sont des atomes d'hydrogène, R1 et R2 sont choisis parmi un groupe hydroxy et un groupe alkoxy en C1-C4 R5,R6,R8 et Rg sont choisis parmi un atome d'hydrogène, un groupe hydroxy et un groupe alkoxy en C1-C4 et R7 est un groupe hydroxy, alkoxy en C1-C4 ou un groupe glycosyloxy; ou bien 5) R et R4 sont des atomes d'hydrogène, R2 et R3 sont choisis parmi un groupe hydroxy ou alkoxy en C1 -C4, R5,R61R8 et Rg sont choisis parmi atome d'hydro- gène, un groupe hydroxy ou alkoxy en C1-C4 et R7 est un groupe hydroxy, alkoxy en C1-C4 ou glycosyloxy; ou bien 6) R3 est un atome d'hydrogène R1,R2 et R4 sont choisis parmi un atome d'hydrogène, un groupe hydroxy et un groupe alkoxy en C1-C4, deux de ces groupes étant autres que l'hydrogène, R5,R6 etn R9 sont choisi parmi un atome d'hydro-gène, un groupe hydroxy et un groupe alkoxy en C1-C4 R7 est un groupe hydroxy, alkoxy en C1-C4 ou glycosyloxy; ou bien 7 > R1,R2,R3,R4 sont choisis parmi un atome d'hydro- gène, un groupe hydroxy et un groupe alkoxy en C1-C4, au moins trois de ces groupes étant un atome d'hydrogène, R5,R6,R8 et Rg sont choisis parmi un atome d'hydro gène, un groupe hydroxy et un groupe alkoxy en C1 -C4, R7 est un groupe hydroxy, alkoxy en C1-C4 ou glycosyloxy, ou un de leurs sels pharmaceutiquement acceptables. 2. Composition selon la revendication 1, caractérisée en ce qu'elle comprend à titre de principe actif un composé de formule EMI23.1 R est un groupe alkyle en C1 -C4 et R1,R2,R3,R4 sont choisis parmi un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un groupe nitro, cyano, trifluorométhyle, alkyle en C1-C4, alkoxy en C1 -C4, benzyloxy, méthylènedioxy, alcanoyle en C1- C4, (alkoxy C1-C4) carbonyloxy, amino, (alkyl C1-C4) amino, di(alkly C1-C4) mino, (alkanoyl C1-C4) amino, hydroxy, (alkanoyl C1-C4)oxy, glycosyloxy, carboxy, (alkoxy C1-C4)carbonyle, R5,R6,R8,Rg sont choisis parmi un atome d'hydrogène1 un atome d halogène, un groupe hydroxy, alkoxy, en C1 -C4, benzyloxy, alkyle en C1 -C4 au moins l'un des groupes R1,R2,R3,R4,R5,R6,R8 et R9 étant autre qu un atome d'hydrogène, un groupe hydroxy ou un groupe alkoxy en C1-C4, et R7 est un groupe hydroxy ou glycosyloxy. 3. Composition selon la revendication Il caractérisée en ce qu'elle comprend à titre de principe actif un composé de formule EMI24.1 dans laquelle R est un groupe alkyle en C1-C4 et R1,R2,R3 et R4 sont choisis parmi un groupe hydroxy et un groupe alkoxy en C1-C4, R5, R6, R8 et Rg sont choisis parmi un atome d'hydrogène, un groupe hydroxy et un groupe alkoxy en C1-C4, et R7 est un groupe hydroxy, alkoxy en C1-C4 ou glycosyloxy, à l'exclusion de la 3,3',4',5,6,7,8 heptaméthoxyflavone. 4. Composition selon la revendication 1, caractérisée en ce qu elle comprend à titre de principe actif un composé de formule EMI25.1 dans laquelle R est un groupe alkyle en C1-C4, R1,R2,R3,R4 sont choisis parmi un atome d hydrogène, un groupe hydroxy et un groupe alkoxy en C1-C4, trois de ces groupes étant autres que l'hydrogène, R5 et Rg sont choisis parmi un atome d'hydrogène, un groupe hydroxy et un groupe alkoxy en C1 -C4, R6 et R8 sont des atomes d'hydrogène, et R7 est un groupe hydroxy, alkoxy en C 1-C4 ou glycosyloxy. 5. Composition selon la revendication 1, caractérisée en ce qu'elle comprend à titre de principe actif un composé de formule EMI25.2 dans laquelle R est un groupe alkyle en C1 -C4, R3 et R4 sont des atomes d'hydrogène, R1 et R2 sont choisis parmi un groupe hydroxy et un groupe alkoxy en C1 -C4 R5,R6,R8 et Rg sont choisis parmi un atome d hydrogène, un groupe hydroxy et un groupe alkoxy en C1 -C4 et R7 est un groupe hydroxy, alkoxy en C1-C4 ou un groupe glycosyloxy. 6. Composition selon la revendication 1, caractérisée en ce qu'elle comprend à titre de principe actif un composé de formule EMI26.1 dans laquelle R est un groupe alkyle en C1-C4, R1 et R4 sont des atomes d hydrogène, R2 et R3 sont choisis parmi un groupe hydroxy ou alkoxy en C1-C4, R51R61R8 et R9 sont choisis parmi un atome d'hydrogène, un groupe hydroxy ou alkoxy en C1-C; et R7 est un groupe hydroxy, alkoxy en C1-C; ou glycosyloxy. 7. Composition selon la revendication t, caractérisée en ce qu'elle comprend à titre de principe actif un composé de formule EMI27.1 dans laquelle R3 est un atome d'hydrogène R1,R2, et R4 sont choisis parmi un atome d hydrogène, un groupe hydroxy et un groupe alkoxy en C1-C4, deux de ces groupes étant autres que l'hydrogène, R5,R6,R8 et R9 sont choisis parmi un atome d'hydrogène, un groupe hydroxy et un groupe alkoxy en C1-C4 R7 est un groupe hydroxy, alkoxy en C1-C4 ou glycosyloxy. 8. Composition selon la revendication 1, caractérisée en ce qu'elle comprend à titre de principe actif un composé de formule EMI27.2 dans laquelle R1,R2,R3,R4 sont choisis parmi un atome d'hydrogène, un groupe hydroxy et un groupe alkoxy en C1-Cs, au moins trois de ces groupes étant un atome d'hydrogène, R5,R6,R8 et Rg sont choisis parmi un atome d'hydrogène, un groupe hydroxy et un groupe alkoxy en C1-C4, R7 est un groupe hydroxy, alkoxy en C1-C4 ou glycosyloxy. 9. Utilisation de la 3,3',4',5,6,7,8 heptaméthoxyflavone pour la fabrication dune composition pharmaceutique pour le traitement des maladies virales. 10. Composés de formule EMI28.1 dans laquelle R est un groupe alkyle en C1-C4 et R1,R2,R3,R4 sont choisis parmi un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un groupe nitro, cyano, trifluorométhyle, alkyle en C1-C4, alkoxy en C1-C4, benzyloxy, méthylènedioxy, alcanoyle en C1-C4, (alkoxy C1 -C4) carbonyloxy, amino, (alkyl C1-C4) amino, di(alkyl C1 -C4) amino, (alkanoyl C1-C4) amino, hydroxy, (alkanoyl C1-C4)oxy, glycosyloxy, carboxy, (alkoxy C1-C4)carbonyle, R5,R6,R8,R9 sont choisis parmi un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un groupe hydroxy, alkoxy, en C1 -C4, benzyloxy, alkyle en C1-C4 au moins l'un des groupes R1,R2,R3,R4,R5,R6,R8 et Rg étant autre qu'un atome d'hydrogène, un groupe hydroxy ou un groupe alkoxy en C1-Cs, et R7 est un groupe hydroxy ou glycosyloxy, et leurs sels pharmaceutiquement acceptables. REVENDICATIONS 1. Procédé de préparation d'une composition thérapeutique, caractérisée en ce qu'il consiste à mettre sous forme pharmaceutiquement acceptable un composé de formule EMI29.1 dans laquelle R est un groupe alkyle en C1-C4 et 1) R1,R2,R3,R4 sont choisis parmi un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un groupe nitro, cyano, trifluorométhyle, alkyle en C 1-C4, alkoxy en C1-C4, benzyloxy, méthylènedioxy, alcanoyle en C1-C4, (alkoxy C1 -C4) carbonyloxy, amino, (alkyl C1-C4) amino, di(alkyl C1 -C4) amino, (alkanoyl C 1.-C 4) amino, hydroxy, (alkanoyl C1-C4)oxy, glycosyloxy, carboxy, (alkoxy C1-C4)carbonyle, R5,R6,R8,Rg sont choisis parmi un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un groupe hydroxy, alkoxy, en C1-C4, benzyloxy, alkyle en C1-C4 au moins l'un des groupes R1,R2,R3,R4,R5,R6,R8 et R9 étant autre qu'un atome d'hydrogène, un groupe hydroxy ou un groupe alkoxy en C1-C4, et R7 est un groupe hydroxy ou glycosyloxy; ou bien 2) R1,R2,R3 et R4 sont choisis parmi un groupe hydroxy et un groupe alkoxy en C1-C4, R5 R6 R8 et Rg sont choisis parmi un atome d'hydrogène, un groupe hydroxy et un groupe alkoxy en C1-C4, et R7 est un groupe hydroxy, alkoxy en C1-C4 ou glycosyloxy, à l'exclusion de la 3,3',4',5,6,7,8 heptaméthoxy flavone. ou bien 3) R1,R2,R3,R4 sont choisis parmi un atome d'hydro- gène, un groupe hydroxy et un groupe alkoxy en C1-C4, trois ce ces groupes étant autres que l'hydrogène, R5 et R9 sont choisis parmi un atome d'hydrogène, un groupe hydroxy et un groupe alkoxy en C1-C4, R6 et R8 sont des atomes d'hydrogène, et R7 est un groupe hydroxy, alkoxy en C1-C4 ou glycosyloxy; ou bien 4) R3 et R4 sont des atomes d hydrogène, R1 et R2 sont choisis parmi un groupe hydroxy et un groupe alkoxy en C1 -C4 R5, R6, R8 et Rg sont choisis parmi un atome d'hydro- gène, un groupe hydroxy et un groupe alkoxy en C1-C4, et R7 est un groupe hydroxy, alkoxy en C1-C4 ou un groupe glycosyloxy; ou bien 5) R et R4 sont des atomes d hydrogène, R2 et R3 sont choisis parmi un groupe hydroxy ou alkoxy en C1-C4, R5,R6,R8 et Rg sont choisis parmi un atome d'hydro- gène, un groupe hydroxy ou alkoxy en C1-C4 et R7 est un groupe hydroxy, alkoxy en C1 -C4 ou glycosyloxy; ou bien 8) R3 est un atome d'hydrogène R1, R2 et R4 sont choisis parmi un atome d'hydrogène, un groupe hydroxy et un groupe alkoxy en C1-C4, deux de ces groupes étant autres que 1 hydrogène, R5,R6,R8 et Rg sont choisis parmi un atome d'hydrogène, un groupe hydroxy et un groupe alkoxy en C1-C4 R7 est un groupe hydroxy, alkoxy en C 1-C4 ou glycosyloxy; ou bien 7) R1,R2,R3,R4 sont choisis parmi un atome d'hydrogène, un groupe hydroxy et un groupe alkoxy en C1-C4, au moins trois de ces groupes étant un atome d'hydrogène, R5,R6,R8 et R9 sont choisis parmi un atome d'hydrogène, un groupe hydroxy et un groupe alkoxy en C1-C4, R7 est un groupe hydroxy, alkoxy en C1-C4 ou glycosyloxy, ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables. 2. Procédé de préparation de composés de formule EMI31.1 dans laquelle R est un groupe alkyle en C1 -C4 et R1,R2,R3,R4 sont choisis parmi un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un groupe nitro, cyano, trifluorométhyle, alkyle en C1-C4, alkoxy en C1-C4, benzyloxy, méthylènedioxy, alcanoyle en C1-C4, (alkoxy C1 -C4) carbonyloxy, amino, (alkyl C1-C4) amino, di(al kyl C1-C4) amino. (alkanoyl C1-C4) amino, hydroxy, (alkanoyl C1 -C4 )oxy, glycosyloxy, carboxy, (alkoxy C1-C4)carbonyle, R5,R6,R8,R9 sont choisis parmi un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un groupe hydroxy, alkoxy en C1 -C4, benzyloxy, alkyle en C1-C4 au moins l'un des groupes R1,R2,R3,R4,R5,R6,R8 et R9 étant autre qu'un atome d'hydrogène, un groupe hydroxy ou un groupe alkoxy en C1 -C4, et R7 est un groupe hydroxy ou glycosyloxy, et de leurs sels pharmaceutiquement acceptables, caractérisé en ce que l'on effectue une alkylation d'une 3-hydroxyflavone de formule EMI32.1 -dans laquelle R1, R2, R3, R4, R5, R6-, R7, R ont la signification donnée ci-dessus, avec un réactif d'alkylation RZ dans laquelle R a la signification donnée ci-dessus et Z est un groupe nucléofuge. 3. Procédé selon la revendication 2, caractérisé en ce que l'on prépare les composés de formule III par oxydation d'une chacone de formule EMI32.2 4. Procédé selon la revendication 3, caractérisé en ce que l'on protège les groupes hydroxy présents comme substituants dans le composé de formule II et on les déprotège après la réaction d'alkylation. REVENDICATIONS 1. Procédé de préparation d'une composition thérapeutique, caractérisé en ce qu'il consiste à mettre sous une forme pharmaceutiquement acceptable un composé de formule EMI34.1 dans laquelle R est un groupe alkyle en C1-C4 et 1) R1,R2,R3,R4 sont choisis parmi un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un groupe nitro, cyano, trifluorométhyle, alkyle en C1-C4, alkoxy en C1-C4, benzyloxy, méthylenedioxy, alcanoyle en C1-C4, (alkoxy C1 -C4) carbonyloxy, amino, (alkyl C1-C4) amino, di(alkyl C1 -C4) amino, (alkanoyl C1-C4) amino, hydroxy, (alkanoyl C1 -C4 )oxy. glycosyloxy, carboxy, (alkoxy C1 -C4 )carbonyle, R5,R6,R8,R9 sont choisis parmi un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un groupe hydroxy, alkoxy, en C1-C4, benzyloxy, alkyle en C1-C4 au moins l'un des groupes R1,R2,R3,R4,R5,R6,R8 et R9 etant autre qu'un atome d'hydrogène. un groupe hydroxy ou un groupe alkoxy en C1-C4, et R7 est un groupe hydroxy ou glycosyloxy; ou bien 2) R1,R2,R3 et R4 sont choisis parmi un groupe hydroxy et un groupe alkoxy en C1-C4, R5,R6,R8 et Rg sont choisis parmi un atome d'hydrogène. un groupe hydroxy et un groupe alkoxy en C1-C4, et R7 est un groupe hydroxy1 alkoxy en C 1-C4 ou glycosyloxy, à l exclusion de la 3,3',4',5,6,7,8 heptaméthoxy flavone. ou bien 3) Rt,R2,R3,R4 sont choisis parmi un atome d'hydrogène, un groupe hydroxy et un groupe alkoxy en C1-C4, trois ce ces groupes étant autres que 1 hydrogène, R5 et R9. sont choisis parmi un atome d'hydrogène, un groupe hydroxy et un groupe alkoxy en C1-C4, R6 et R8 sont des atomes d'hydrogène, et R7 est un groupe hydroxy, alkoxy en C 1-C4 ou glycosyloxy; ou bien 4) R3 et R4 sont des atomes d'hydrogène. R1 et R2 sont choisis parmi un groupe hyroxy et un groupe alkoxy en C1-C4 R5,R6,R8, et R9 sont choisis parmi un atome d'hydrogène. un groupe hydroxy et un groupe alkoxy en C1 -C4 et R7 est un groupe hydroxy, alkoxy en C 1-C4 ou un groupe glycosyloxy; ou bien 5) R et R4 sont des atomes d'hydrogène, R2 et R3 sont choisis parmi un groupe hydroxy ou alkoxy en C1-C4, R5,R6,R8 et Rg sont choisis parmi un atome d'hydrogène. un groupe hydroxy ou alkoxy en C 1-C et R7 est un groupe hydroxy, alkoxy en C1-C4 ou glycosyloxy; ou bien 6) R3 est un atome d'hydrogène R1 ,R2 et R4 sont choisis parmi un atome d'hydrogène, un groupe hydroxy et un groupe alkoxy en C1-C4, deux de ces groupes étant autres que l'hydrogène, R5,R6,R8 et Rg sont choisis parmi un atome d'hydrogène, un groupe hydroxy et un groupe alkoxy en C C1-C4 R7 est un groupe hydroxy, alkoxy en C1-C4 ou glycosyloxy; ou bien 7) R1,R2,R3,R4 sont choisis parmi un atome d'hydrogène, un groupe hydroxy et un groupe alkoxy en C1-C4, au moins trois de ces groupes étant un atome d'hydrogène, R51 R6, R8 et Rg sont choisis parmi un atome d'hydro- gène, un groupe hydroxy et un groupe alkoxy en C1-C4, R7 est un groupe hydroxy, alkoxy en C1-C4 ou glycosyloxy, ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables. 2. Composés de formule EMI36.1 dans laquelle R est un groupe alkyle en C1-C4 et R2,R3,R4 sont choisis parmi un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un groupe nitro, cyano, trifluorométhyle, alkyle en C1-C4, alkoxy en C1-C4, benzyloxy, méthylènedioxy, alcanoyle en C1-C4, (alkoxy C1-C4) carbonyloxy, amino, (alkyl C1-C4) amino, di(a kyl C1 -C4) amino, (alkanoyl Ct-C4l amino, hydroxy, (alkanoyl C1-C4)oxy, glycosyloxy, carboxy, (alkoxy C1-C4)carbonyle, R5,R6,R8,R9 sont choisis parmi un atome d hydrogène, un atome d halogène, un groupe hydroxy alkoxy, en CI C , benzyloxy, alkyle en C1-C4 au moins l'un des groupes R1,R2,R3,R4,R5,R6,R8 et R9 étant autre qu'un atome d'hydrogène, un groupe hydroxy ou un groupe alkoxy en C1-C4, et R7 est un groupe hydroxy ou glycosyloxy, et leurs sels pharmaceutiquement acceptables. 3.Procédé de préparation de composés selon la revendication 2, caractérisé en ce que l'on effectue une alkylation d'une 3-hydroxyflavone de formule EMI37.1 dans laquelle R1,R2,R3,R4,R5,R6,R7,R8 et R9 ont la signification donnée ci-dessus, avec un réactif d'alkylation RZ dans laquelle R a la signification donnée ci-dessus et Z est un groupe nucléofuge. 4. Procédé selon la revendication 3, caractérisé en ce que l'on prépare les composés de formule III par oxydation d'une chalcone de formule EMI38.1 5 - Procédé selon la revendication 4, caractérisé en ce que l'on protège les groupes hydroxy présents comme substituants dans le composé de formule II et on les déprotege après la réaction d'alkylation.

Inventors: HAEMERS, ACHIEL, VANDEN BERGHE, DIRK A.R., VLIETINCK, ARNOLD J.
Applicants: INSTITUT PASTEUR
Application year: 1987
Main classification: A61K31
IPC codes: C07H15, C07H17, A61P31, A61K31, C07D311