PHARMACEUTICAL PREPARATIONS CONTAINING CIPROFLOXACIN

Abstract: The preparations contain 1-cyclopropyl-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo- 7-(1-piperazinyl)quinoline-3-carboxylic acid and are contained in capsules and tablets.

Description: Pharmazeutische Zubereitungen von Ciprofloxacin Die Erfindung betrifft pharmazeutische Zubereitungen der 1-Cyclopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-7-(1-piperazinyl)-chinolin-3-carbonsaure, im folgenden auch Cipro flcxacin genannt. Verfahren zu ihrer Herstellung sowie Kapseln und Tabletten, die solche Zubereitungen ent- halten. Die Verwendung von 1-Cyclopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4 oxo-7-(1-piperazinyl)-chinolin-3-carbonsaure und ihre physiologisch vertraglichen Derivate ist aus der europaischen Patentanmeldung 49 355 und der deutschen Patentanmeldung 3 142 854 bekannt. Zur Injektion und Infusion geeignete milchsaure Losungen des Ciprofloxacins werden in der deutschen Patentanmeldung 3 333 719 beschrieben. Die Erfindung betrifft oral applizierbare pharmazeutische Zubereitungen, enthaltend 30,0 bis 95,0 Gew.-% 1-Cyclo propyl-6-fluor-l ,4-dihydro-4-oxo-7- (1-piperazinyl )- chinolin-3-carbonsaure; 4,5 bis 25,0 Gew,-X eines Trockenbindemittels auf der Basis von Cellulose; 0,0 bis 30,0 Gew.-% eines Zerfallhilfsmittels auf der Basis von Starke; 0,5 bis 10,0 Gew.-X eines Zerfallhilfsmittels auf der Basis von Cellulosederivaten undloder quervernetzten Polyvinylpyrrolidonen, 0,0 bis 2,0 Gew.-% eines Fliessverbessers; und 0,0 bis 3,0 Gew -X eines Schmiermittels. Die erfindungsgemässen pharmazeutischen Zubereitungen vereinen hohe biologische Verfugbarkeit mit ausge zeichneten Haltbarkeit. Bevorzugt enthalten die erfindungsgemassen Zubereitungen 60,0 bis 90,0 Gew -X 1-Cyclopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4oxo-7-(1-piperazinyl)-chinolin-3-carbonsäure als HCl-Salz Monohydrat, Weiterhin bevorzugt sind pharmazeutische Zubereitungen, enthaltend 60 bis 90 Gew.-X 1-Chlorpropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo- 7-(1-piperazinyl)-chinolin-3-carbonsaure als HCl-Salz Monohydrat. 3,0 bis 15,0 Gew.-X eines Trockenbindemittels auf der Basis von Cellulose; 5,0 bis 16,0 Gew,-X eines Zerfallhilfsmittels auf der Basis von Starke; 1,0 bis 7,0 Gew.-X eines Zerfallhilfsmittels auf der Basis von Cellulosederivaten und/oder quervernetztem Polyvinyl pyrrolidon; 0,5 bis 1,0 Gew.-X eines Fliessverbessers; und 0,5 bis 1,0 Gew.-% eines Schmiermittels und solche, die 72,4 bis 78,8 Gew.-% (1-Cyclopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4 oxo-7-(1-piperazinyl)-chinolin-3-carbonsaure als HCl-Salz Monohydrat. 7,0 bis 9,0 Gew,- eines Trockenbindemittels auf der Basis von Cellulose; 9,0 bis 12,0 Gew.-X eines Zerfallhilfsmittels auf der Basis von Starke; 4,0 bis 5,0 Gew,- eines Zerfallhilfsmittels auf der Basis von Cellulosederivaten und/oder quervernetztem Polyvinylpyrrolidon; 0,6 bis 0,8 Gew.-X eines Fliessverbessers; und 0,6 bis 0,8 Gew.-X eines Schmiermittels enthalten. Ganz besonders bevorzugt sind jedoch pharmazeutische Zubereitungen, die 72,4 bis 78,8 Gew.-% 1-Cyclopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4oxo-7-(1-piperazinyl)-chinolin-3-carbonsäure als HCl-Salz Monohydrat 7,0 bis 9,0 Gew.-% mikrokristalline Cellulose; 9,0 bis 12,0 Gew.-% Maisst rke; 4,0 bis 5,0 Gew.-% quervernetztes Polyvinylpyrrolidon; 0,6 bis Q,8 Gew.-% kolloidales Siliciumdioxid; und 0,6 bis 0,8 Gew -X Magnesiumstearat enthalten. Als Trockeabindemittel wird bevorzugt eine hochgereinigte, mikrokristalline Cellulose vom Molgewicht 30 000 bis 50 000 mit einer Teilchengrosse von 10 bis 50 LL und einem Wassergehalt von 4 bis 6 Gew.-% verwendet. Als Zerfallhilfsmittel kommen einmal gebrauchliche Starkearten, insbesondere jedoch Maisstärke zur Anwendung, zum anderen aber auch Cellulosederivate undloder quervernetzte Polyvinylpyrrolidone. Für diesen Zweck gebrauchliche Cellulosederivate sind z.B. Natriumcarboxymethylcellulose. Quervernetztes PVP ist im Handel erhältlich z.B. unter den Handelsnahmen Kollidon R Cl (BASF AG, Ludwingshafen (D) oder PlasdoneR XL (General Aniline & Film Corp., New York (USA)). Als Fliessmittel kommen pulverformige, oft auch als Pudergrundstoffe oder als Pudergrundlagen verwendete Stoffe in Betracht, welche die Eigenschaften besitzen, anderen pulverförmigen Stoffen, die eine gewisse Adhärenz aufweisen, ein besseres Fliess- und Schüttverm8gen zu vermitteln. Es eignen sich beispielsweise Aerosil #, ein hochreines röntgenamorphes Siliciumdioxid () 99,8 X SiO2), Aerosil # 972, ein reines Siliciumdioxid, das durch chemisch veränderte Methylgruppen hydrophobe Eigenschaften aufweist, und NAL#, NAL RS, ein aus Reisstärke hergestelltes pulverformiges Produkt (5. auch H.P.Fiedler, Lexikon der Hilfsstoffe für Pharmazie. Kosmetik und angrenzende Gebiete, Editio Captor KG, Aulendorf i. Württ, (D)). Schmiermittel sind beispielsweise Talkum, Calcium- und Magnesiumstearat sowie feste Polyethylenglykole. Bevorzugt ist Magnesiumstearat. Weiterer Gegenstand der Erfindung sind Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemässen Wirkstoffzubereitungen. Dazu wird der Wirkstoff Ciprofloxacin in einer Menge von 30,0 bis 95,0 Gew.-%, bezogen auf der Gesamtmenge der Zubereitung mit 4,5 bis 25,0 Gew.-X eines Trockenbindemittels auf der Basis von Cellulose, gegebenenfalls mit bis zu 30,0 Gew.-X eines Zerfallhilfsmittels auf der Basis von Starke, mit 0,5 bis 10,0 Gew.-% eines Zerfallhilfsmittels -auf der Basis von Cellulosederivaten undloder quervernetzten Polyvinylpyrrolidonen und gegebenenfalls mit bis zu 2,0 Gew,-X eines lieverbessers sowie gegebenenfalls mit bis zu 3,0 Gew.-X eines Schmiermittels vermischt, die Mischung trocken komprimiert, zerkleinert, gesiebt und gegebenenfalls zu Tabletten verpresst oder in Kapseln abgefüllt. Eine Variante des oben geschilderten Verfahrens besteht darin, dag man die Wirkstoffmischung in einem Wirbel schichtgranulator durch kontinuierliches Sprühen von Wasser oder wässrigen Bindemittel lösungen und gleichzeitige Zufuhr von Warmluft granuliert, das erhaltene Granulat siebt und gegebenenfalls zu Tabletten verpresst. In einer weiteren Variante wird der Wirkstoff Ciprofloxacin mit dem Trockenbindemittel auf der Basis von Cellulose, gegebenenfalls in Gegenwart eines Zerfallhilfsmittels auf der Basis von Starke und mit dem weiteren Zerfallhilfsmittel auf der Basis von Cellulosederivaten und/oder quervernetztem Polyvinylpyrrolidon granuliert und das Granulat zersiebt und gegebenenfalls mit den restlichen Zuschlagstoffen vermischt und in Tabletten verpresst oder in Kapseln abgefüllt Zweckmassigerweise werden durch das Aussieben Granulate mit einem Querschnitt von 0,8 bis 2 mm für die weitere Verarbeitung zu Tabletten oder Kapseln bereit gestellt. Bevorzugt kann man auch so verfahren, dass die Wirkstoffe mit Maisstarke, Avicel e und Aerosil e vermischt werden und diese Mischungen nach dem Granulieren mit quervernetztem Polyvinylpyrrolidon und Magnesiumstearat vereinigt und anschliessend zu Tabletten verpresst werden. Die erfindungsgemaBen Zubereitungen zeigen bei geringer Toxizität ein breites antibakterielles Spektrum gegen gram-positive und gram-negative Keime, insbesondere gegen Enterobakteriaceen vor allem auch gegen solche, die resistent sind gegen verschiedene Antibiotika, wie z.B. Penicilline, Cephalosphorine, Aminoglykoside, Sulfonamide, Tetracycline Diese wertvollen Eigenschaften ermoglichen ihre Verwendung als chemotherapeutische Wirkstoffe in der Medizin. Die erfindungsgemassen Zubereitungen sind gegen ein sehr breites Spektrum von Mikroorganismen wirksam, Mit ihrer Hilfe kennen gram-negative und gram-positive Bakterien und bakterienahnliche Mikroorganismen bekämpft sowie die durch diese Erreger hervorgerufenen Erkrankungen verhindert, gebessert undloder geheilt werden Besonders wirksam sind die erfindungsgemässen Zubereitungen gegen Bakterien und bakterieahnliche Mikroorganismen. Sie sind daher besonders gut zur Prophylaxe und Chemotherapie von lokalen und systemischen Infektionen in der Human- und Tiermedizin geeignet, die durch diese Erreger hervorgeru- fen werden. Beispielsweise konnen lokale undloder systemische Erkrankungen behandelt undloder verhindert werden, die durch die folgenden Erreger oder durch Mischungen der folgenden Erreger verursacht werden: Micrococcaceae, wie Staphylokokken, z. B. Staph. aureus, Staph. Epidermidis, (Staph. = Staphyloccoccus); Lactobacteriaceae, wie Streptokokken, z. B. Streptococcues pyogenes, &alpha;- bzw. ss-hämoylsierende Streptokokken, nicht v-hämolysierende StrepLokokken, Enterokokken und Diplocuccus pneumoniae (pneumokokken) Enferobacteriaceae, wie Escherichiae-Bakterien der Escheridrion-Gruppe, z.B. Escherichia coli, Enterobacter-Bakterien, z.B E. aerogenes, E. Cloacae (E. = Enterobacter), Klebsiella-Bakterien, z B. K. pneumoniae (K. = Klebsiella), Serratia, z. B. Serratia marcescens, Proteae-Bakterien der Proteus-Gruppe; Proteus, z. B: Pr, vulgaris, Pr, morganii, Pr. retgeri, Pr. mirabilis (Pr. = Proteus); Pseudomonadaceae, wie Pseudomonas-Bakterien, z. B. Pr. aeruginosa ((ps. = Pseudomonas); Bacetriodaceae, wie Bacteriodae-Bakterien, z. B. Bacetroides fragilis; Mykoplasmen, z.B. Mykoplasma pneumonia, au sserdem Mykobakterien, z.B. Mykobacterium tuberculosis, Mycobacterium leprae und atypische Mikrobakterine, Die obige Aufzählung von Erregern ist lediglich beispielshaft und keinesweg beschränkt aufzufassen, Als Krankheiten, die durch die erfindungsgemässen Zubereitungen verhindert, gebessert undloder geheilt werden kennen, seien beispielsweise genannt: Otitis; Pharyngitis; Pneumonie; Peritonitis; Pyelonephritis; Cystitis; Endocarditis; Systeminfektionen; Bronchitis; Arthritis; lokale Infektionen: septische Erkrankungen. Zur vorliegnden Erfindung gehören auch phermazeutische Zubereitungen in Dosierungseinheiten. Dies b-deutet, dass die Zubereitungen in Form einzelner Teile, z.B. Tabletten, Dragees, Kapseln und Pillen vorliegen, deren Wirkstoffge halt einem Bruchteil oder einem Vielfachen einer Einzel- dosis entsprechen. Die Dosierungseinheiten können z.B. 1, 2, 3 oder 4 Einzeldosen oder 112, 113 oder 114 einer Einzeldosis enthalten. Eine Einzeldosis enthalt vorzugsweise die Menge Wirkstoff, die bei einer Applikation verabreicht wird und die gewöhnlich einer ganzen, einer halben oder einem Drittel oder einem Viertel einer Trages- dosis entspricht. Die Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen und Granulate können mit den üblichen, gegebenenfalls Cpakisierungsmitteln enthaltenden, ueberzügen und Hüllen versehen sein und auch so zusammengesetzt sein, dass sie den oder die Wirkstoffe nur oder bevorzugt in einem bestimmten Teil des Intestinaltraktes gegebenenfalls verzögert abgeben, wobei als Finbettungsmassen, z.B. Polymersubstanzen und Wachse verwendet werden können. Der oder die Wirkstoffe können gegebenenfalls mit einem oder mehreren der oben angegebenen Trägerstoffe auch in mikroverkapselter Form vorliegen. Die erfindungsgemässen Formulierungsformen können auch Farbemittel, Konservierungsstoffe sowie geruchs- und ge schmacksverbesserte Zusatze, z.B. Pfefferminzöl und Eukalyptusol und Süssmittel, z.B. Saccharin, enthalten. Die folgenden Beispiele beziehen sich auf das HCl-Salz Monohydrat, andere Salze, Derivate oder die reine Base konnen ebenso eingesetzt werden. Beispiele 1, Ciprofloxacin-Monohydrat 583,0 mg (=A 500 mg Betain) mikrokristalline Cellulose 55,0 mg Maisstarke feucht 72,0 mg quervernetztes PVP 30,0 mg Siliciumdioxid 5,0 mg Magnesiumstearat 5,0 mg Tablette unlack. 750,0 mg Lackhülle: Hydroxypropylmethylcellulose 15 cp 6,2 mg PEG 4000 , 200,0 mg Titandioxid 2,0 mg Tablette lack. 760,0 mg 2. Ciprofloxacin-Monohydrat 291,5 mg (o 250 mg Betain) mikroktistalline Cellulose 27,5 mg Maisstärke feucht 36,0 mg quervernetztes PVP 15,0 mg Siliciumdioxid 2,5 mg Magnesiumstearat 2,5 mg Tablette unlack. 375,0 mg Lackhülle: Hydroxypropylmethylcellulose 15 cp 3,9 mg PEG 4000 1,3 mg Titandioxid 1,3 mg Tablette lack. 381,5 mg 3. Ciprofloxacin-Monohydrat 233,2 mg C3 200 mg Betain) mikrokristalline Cellulose 22,0 mg Maisstärke feucht 28,8 mg quervernetztes PVP 12,0 mg Siliciumdioxid 2,0 mg nagnesiumstearat 2,0 mg Tablette unlack. 300,0 mg Lackhülle: : Hydroxypropylmethylcellulose 15 cp 3,0 mg PEG 4000 1,0 mg Titandioxid 1,0 mg Tablette lack. 305,0 mg 4. Ciprofloxacin-Monohydrat 116,6 mg (# 100 mg Betain) mikrokristalline Cellulose 11,0 mg Maisstarke feucht 14,4 mg quervernetztes PVP 6,0 mg Siliciumdioxid 1,0 mg Magnesiumstearat 1,0 mg Tablette unlack. 150,0 mg LackhUlle: : Hydroxypropylmethylcellulose 15 cp 1,8 mg PEG 4000 0,6 mg Titandioxid 0,6 mg Tablette lack. 153,0 mg 5. Ciprofloxacin-Monohydrat 874,5 mg (# 750 mmg Betain) mikrokristalline Cellulose 82,5 mg Maisstarke feucht 108,0 mg quervernetztes PVP 45,0 mg Siliciumdioxid 7,5 mg Magnesiumstearat 7,5 mg Tablette unlack. 1125,0 mg Lackhülle: Hydroxypropylmethylcellulose 15 cp 9,0 mg PEG 4000 3,0 mg Titandioxid 3,0 mg Tablette lack. 1140,0 mg 6. Ciprofloxacin-Monohydrat 58,3 mg (# 50 mg Betain) mikrokristalline Cellulose 40,5 mg Maisstärke feucht 7,2 mg quervernetztes PVP 3,0 mg Siliciumdioxid 0,5 mg Magnesiumstearat 0,5 mg Kapselfüllung 110,0 mg Kapsel-Leergewicht 35,0 mg Kapsel gefüllt 145,0 mg

Claims: Claims for the Contracting States: AT, BE, CH, DE, FR, GB, IT, LI, NL, SE 1. Pharmaceutical formulations containing 72.4 to 78.8% by weight of 1-cyclopropyl-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-7-(1-piperazinyl)-quinoline-3-carboxylic acid as the HCL salt monohydrate, 7.0 to 9.0% by weight of a dry binder based on cellulose, 9.0 to 12.0% by weight of a disintegration auxiliary based on starch, 4.0 to 5.0% by weight of a disintegration auxiliary based on cellulose derivatives and/or crosslinked polyvinylpyrrolidones, 0.6 to 0.8% by weight of a flow-improving agent and 0.6 to 0.8% by weight of a lubricant. 2. Pharmaceutical formulations according to Claim 1, characterized in that they contain 72.4 to 78.8% by weight of 1-cyclopropyl-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-7-(1-piperazinyl)-quinoline-3-carboxylic acid as the HCl salt monohydrate, 7.0 to 9.0% by weight of microcrystalline cellulose, 9.0 to 12.0% by weight of maize starch, 4.0 to 5.0% by weight of crosslinked polyvinylpyrrolidone, 0.6 to 0.8% by weight of colloidal silicon dioxide and 0.6 to 0.8% by weight of magnesium stearate. 3. Process for the preparation of pharmaceutical formulations according to Claim 1, characterized in that 72.4 to 7 8.8% by weight of 1-cyclopropyl-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-7-(1-piperazinyl)-quinoline-3-carboxylic acid hydrochloride monohydrate are mixed with 7.0 to 9.0% by weight of a dry binder based on cellulose, 9.0 to 12.0% by weight of a disintegration auxiliary based on starch and 0.6 to 0.8% by weight of a flow-improving agent, water is added to the mixture until a composition which can be granulated is formed, the mixture is granulated and the granules are dried and, if appropriate, sieved the pore widths being 0.8 to 2 mm, and then mixed with 4.0 to 5.0% by weight of a disintegration auxiliary based on cellulose derivatives and/or crosslinked polyvinylpyrrolidones and 0.6 to 0.8% by weight of a lubricant. 4. Process for the preparation of capsules or tablets containing the active compound 1-cyclopropyl-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-7-(1-piperazinyl)-quinoline-3-carboxylic acid, characterized in that formulations according to Claims 1 and 2 are introduced into capsules or pressed to tablets. 5. Capsules containing pharmaceutical formulations according to Claims 1 and 2. 6. Tablets consisting of pharmaceutical formulations according to Claims 1 and 2. Claims for the Contrating States: ES, GR 1. Process for the preparation of pharmaceutical formulations containing 72.4 to 78.8% by weight of 1-cyclopropyl-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-7-(1-piperazinyl)-quinoline-3-carboxylic acid as the HCL salt monohydrate, 7.0 to 9.0% by weight of a dry binder based on cellulose, 9.0 to 12.0% by weight of a disintegration auxiliary based on starch, 4.0 to 5.0% by weight of a disintegration auxiliary based on cellulose derivatives and/or crosslinked polyvinylpyrrolidones, 0.6 to 0.8% by weight of a flow-improving agent and 0.6 to 0.8% by weight of a lubricant, characterized in that 72.4 to 78.8% by weight of 1-cyclopropyl-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-7-(1-piperazinyl)-quinoline-3-carboxylic acid hydrochloride monohydrate are mixed with 7.0 to 9.0% by weight of a dry binder based on cellulose, 9.0 to 12.0% by weight of a disintegration auxiliary based on starch and 0.6 to 0.8% by weight of a flow-improving agent, water is added to the mixture until a composition which can be granulated is formed, the mixture is granulated and the granules are dried and, if appropriate, sieved the pore widths being 0.8 to 2 mm, and then mixed with 4.0 to 5.0% by weight of a disintegration auxiliary based on cellulose derivatives and/or crosslinked polyvinylpyrrolidones and 0.6 to 0.8% by weight of a lubricant. 2. Process for the preparation of pharmaceutical formulations according to Claim 1, containing 72.4 to 78.8% by weight of 1-cyclopropyl-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-7-(1-piperazinyl)-quinoline-3-carboxylic acid as the HCl salt monohydrate, 7.0 to 9.0% by weight of microcrystalline cellulose, 9.0 to 12.0% by weight of maize starch, 4.0 to 5.0% by weight of crosslinked polyvinylpyrrolidone, 0.6 to 0.8% by weight of colloidal silicon dioxide and 0.6 to 0.8% by weight of magnesium stearate, characterized in that 72.4 to 78.8% by weight of 1-cyclopropyl-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-7-(1-piperazinyl)-quinoline-3-carboxylic acid hydrochloride monohydrate are mixed with 7.0 to 9.0% by weight of monocrystalline cellulose, 9.0 to 12% by weight of maize starch and 0.6 to 0.8% by weight of colloidal silicon dioxide, water is added to the mixture until a composition which can be granulated is formed, the mixture is granulated and the granules are dried and, if appropriate, sieved the pore widths being 0.8 to 2 mm, and then mixed with 4.0 to 5.0% by weight of a disintegration auxiliary based on crosslinked polyvinylpyrrolidone and 0.6 to 0.8% by weight of a lubricant. 3. Process for the preparation of capsules or tablets containing the active compound 1-cyclopropyl-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-7-(1-piperazinyl)-quinoline-3-carboxylic acid, characterized in that formulations obtained according to Claims 1 and 2 are introduced into capsules or pressed to tablets.

Inventors: LUCHTENBERG, HELMUT, DR., STREUFF, BERND, DR.
Applicants: BAYER AG
Application year: 1987
Main classification: A61K31
IPC codes: A61K9, A61K47, A61K31