PHENYLACETIC-ACID DERIVATIVES, PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS CONTAINING THEM AND PROCESSES FOR THEIR PRODUCTION

Abstract: 1. Phenylacetic acid derivatives of general formula see diagramm : EP0208200,P24,F1 wherein R1 represents a pyrrolidino, piperidino, 4-methylpiperidino, 3-methyl-piperidino, 3,3-dimethyl-piperidino, 3,5-dimethyl-piperidino or hexamethyleneimino group, R2 represents a hydrogen, fluorine or chlorine atom or a methyl or methoxy group, R4 represents a hydrogen atom, an alkyl group with 1 to 3 carbon atoms or an allyl group, R3 represents an alkyl group with 1 or 2 carbon atoms substituted by a tetrahydrofuranyl, tetrahydropyranyl or cycloalkyl group, in which the cycloalkyl part may contain 3 to 7 carbon atoms, an alkenyl group with 3 to 5 carbon atoms or an alkynyl group with 3 or 4 carbon atoms, and W represents methyl, hydroxymethyl, formyl, carboxy or alkoxycarbonyl group, whilst the alkoxy part may contain from 1 to 4 carbon atoms and may be substituted by a phenyl group, and the enantiomers and salts thereof.

Description: Neue Phenyless igsfurederivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind neue Phenylessigsäurederivate der allgemeinen Formel EMI1.1 deren Enantiomere und deren Salze, insbesondere deren physiologisch verträgliche Salze mit anorganischen oder organischen Säuren oder Basen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung. Die neuen Verbindungen weisen wertvolle pharmakologische Eigenschaften auf, insbesondere eine Wirkung auf den Intermediärstoffwechsel, vorzugsweise jedoch eine blutzuckersenkende Wirkung. In der obigen allgemeinen Formel I bedeuten R1 eine gegebenenfalls durch eine oder zwei Alkylgruppen mit jeweils 1 bis 3 Kohlenstoffatomen substituierte unverzweigte Alkyleniminogruppe mit 4 bis 6 Kohlenstoffatomen, R2 ein Wasserstoff- oder Halogenatom, eine Methyl- oder Methoxygruppe, R4 ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder eine Allylgruppe, R3 ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen, eine gegebenenfalls durch ein Halogenatom oder eine Methyl- oder Methoxygruppe substituierte Phenylgruppe, eine durch eine Hydroxy-, Alkoxy-, Alkanoyloxy-, Tetrahydrofuranyl-, Tetrahydropyranyl-, Cycloalkyl- oder Phenylgruppe substituierte Alkylgruppe mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen, in der der Alkoxyteil 1 bis 3 Kohlenstoffatome, der Alkanoyloxyteil 2 oder 3 Kohlenstoffatome und der Cycloalkylteil 3 bis 7 Kohlenstoffatome enthalten kann, eine Alkenylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Alkinylgruppe mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Carboxygruppe oder eine Alkoxycarbonylgruppe mit insgesamt 2 bis 5 Kohlenstoffatomen und W eine Cyanomethyl-, 2-Cyano-äthyl-, 2-Cyano-äthenyl-, Carboxymethyl-, 2-Carboxy-äthyl-, 2-Carboxy-äthenyl-, Alkoxycarbonylmethyl-, 2-Alkoxycarbonyl-äthyl- oder 2-Alkoxycarbonyl-äthenylgruppe, wobei der Alkoxyteil jeweils 1 bis 4 Kohlenstoffatomen enthalten und durch eine Phenylgruppe substituiert sein kann, oder R3 eine durch eine Hydroxy-, Alkoxy-, Alkanoyloxy-, Tetrahydrofuranyl-, Tetrahydropyranyl-, Cycloalkyl- oder Phenylgruppe substituierte Alkylgruppe mit 1 oder 2 Rohlenstoffatomen, in der der Alkoxyteil 1 bis 3 Kohlenstoffatome, der Alkanoyloxyteil 2 oder 3 Kohlenstoffatome und der Cycloalkylteil 3 bis 7 Kohlenstoffatome enthalten kann, eine Alkenylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Alkinylgruppe mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Carboxygruppe oder eine Alkoxycarbonylgruppe mit insgesamt 2 bis 5 Kohlenstoffatomen und W eine Methyl-, Hydroxymethyl-, Formyl-, Carboxy- oder Alkoxycarbonylgruppe, wobei der Alkoxyteil 1 bis 4 Kohlenstoffatomen enthalten und durch eine Phenylgruppe substituiert sein kann. Für die bei der Definition der Reste R1 bis R4 und W eingangs erwähnten Bedeutungen kommen beispielsweise für R1 die Pyrrolidino-, Piperidino-, Hexamethylenimino-' Methyl-pyrrolidino-, Dimethyl-pyrrolidino-, Äthyl-pyrrolidino-, 2-Methyl-piperidino-, 3-Methyl-piperidino-, 4-Methylpiperidino-, 3,3-Dimethyl-piperidino-, cis-3,5-Dimethylpiperidino-, trans-3,5-Dimethyl-piperidino-, Äthyl-piperidino-, Diäthyl-piperidino-, Methyl-äthyl-piperidino-, Propyl-piperidino-, Methyl-propyl-piperidino- oder Isopropylpiperidinogruppe, für R2 die des Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatoms, der Methyl- oder Methoxygruppe, für R4 die des Wasserstoffatoms, der Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, Isopropyl- oder Allylgruppe, für R3 die des Wasserstoffatoms, der Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl-, Isobutyl-, sec.Butyl-, tert.Butyl-, n-Pentyl-, 2-Methyl-n-butyl-, 3-Methyl-n-butyl-, 2,2-Dimethylpropyl-, n-Hexyl-, 4-Methyl-n-pentyl-, n-Heptyl-, l-Propenl-yl-, 2-Methyl-l-propen-l-yl-, 3-Methyl-2-buten-2-yl-, 2-Propen-l-yl-, 2-Methyl-2-propen-1-yl-, 2-Buten-l-yl-, 2-Methyl-2-buten-1-yl-, 3-Methyl-2-buten-l-yl-, 3-Buten-l-yl-, 2-Methyl-3-buten-1-yl-, 3-Methyl-3-buten l-yl-, 2-Hexen-1-yl-, l-Propin-1-yl-, 2-Propin-l-yl-, 2-Butin-l-yl-, 2-Pentin-l-yl-, Phenyl-, Fluorphenyir-- Chlorphenyl-, Bromphenyl-, Methylphenyl-, Methoxyphenyl-, Hydroxymethyl-, l-Hydroxy-äthyl-, 2-Hydroxy-äthyl-, Methoxymethyl-, Athoxymethyl-, n-Propoxymethyl-, Isopropoxymethyl-, l-Methoxy-äthyl-, 2-Methoxy-Sthyl-, l-0thoxy-äthyl-, 2-Äthoxy äthyl-, 2-n-Propoxy-Sthyl-, 2-Isopropoxy-athyl-, Acetoxymethyl-, Propionyloxymethyl-, l-Acetoxy-äthyl-, 2-Acetoxy äthyl-, l-Propionyloxy-äthyl-, 2-Propionyloxy-äthyl-, Tetrahydrofuran-2-yl-methyl-, 2- (Tetrahydrofuran-2-yl) -äthyl-, Tetrahydrofuran-3-yl-methyl-, Tetrahydropyran-2-yl-methyl-, 2-(Tetrahydropyran-2-yl)-äthyl-, Tetrahydropyran-3-ylmethyl-, Cyclopropylmethyl-, Cyclobutylmethyl-, Cyclopentylmethyl-, Cyclohexylmethyl-, Cycloheptylmethyl-, 2-Cyclopropyl-äthyl-, 2-Cyclobutyl-äthyl-, 2-Cyclopentyl-äthyl-, 2-Cyclohexyl-äthyl-, 2-Cycloheptyl-äthyl-, Benzyl-, l-Phenyl- äthyl-, 2-Phenyl-äthyl-, Carboxy-, Methoxycarbonyl-, Äthoxycarbonyl-, n-Propoxycarbonyl-, Isopropoxycarbonyl-, n-Butoxycarbonyl-, sec.Butoxycarbonyl-, Isobutoxycarbonyl- oder tert.Butoxycarbonylgruppe und für W die der Methyl-, Hydroxymethyl-, Formyl-, Carboxy-, Methoxycarbonyl-, Äthoxycarbonyl-, n-Propoxycarbonyl-, Isopropoxycarbonyl-, n-Butoxycarbonyl-, sec.Butoxycarbonyl-, Isobutoxycarbonyl-, tert.Butoxycarbonyl-, Benzyloxycarbonyl-, l-Phenyläthoxycarbonyl-, 2-Phenyläthoxycarbonyl-, 3-Phenylpropoxycarbonyl-, Cyanomethyl-, 2-Cyano-äthyl-, 2-Cyano-äthenyl-, Carboxymethyl-, Methoxycarbonylmethyl-, Äthoxycarbonylmethyl-, n-Propoxycarbonylmethyl-, n-Butoxycarbonylmethyl-, tert.Butoxycarbonylmethyl-, 2-Methoxycarbonyl-äthyl-, 2-Äthoxycarbonyl-äthyl-, 2-n-Propoxycarbonyl äthyl-, 2-Isopropoxycarbonyl-äthyl-, 2-n-Butoxycarbonyl äthyl-, 2-tert.Butoxycarbonyl-äthyl-, 2-Methoxycarbonyl äthenyl-, 2-Äthoxycarbonyl-äthenyl-, 2-n-Propoxycarbonyl äthenyl- oder 2-tert.Butoxycarbonyläthenyl-gruppe in Betracht. Bevorzugte Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I sind diejenigen, in denen R1 eine Pyrrolidino-, Piperidino-, 4-Methyl-piperidino-, 3-Methyl-piperidino-, 3,3-Di:aethyl-piperidino-, 3,5-Dimethyl-piperidino- oder Hexamethyleniminogruppe, R2 ein Wasserstoff-, Fluor- oder Chloratom, eine Methyloder Methoxygruppe, R4 ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder eine Allylgruppe, R3 ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Rohlenstoffatomen oder eine gegebenenfalls durch ein Chloratom, eine Methyl- oder Methoxygruppe substituierte Phenylgruppe, eine durch eine Hydroxy-, Alkoxy- Acetoxy-, Propionyloxy-, Tetrahydrofuranyl-, Tetrahydropyranyl-, Cycloalkyl- oder Phenylgruppe substituierte Alkylgruppe mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen, in der der Alkoxyteil 1 bis 3 Kohlenstoffatome und der Cycloalkylteil 3 bis 7 Kohlenstoffatome enthalten kann, eine Alkenylgruppe mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Alkinylgruppe mit 3 oder 4 Kohlenstoffatomen, eine Carboxygruppe oder eine Alkoxycarbonylgruppe mit insgesamt 2 bis 5 Kohlenstoffatomen und W eine Cyanomethyl-, Carboxymethyl-, 2-Carboxy-äthyl-, 2-Carboxy-äthenyl-, Alkoxycarbonylmethyl-, 2-Alkoxycarbonyl-äthyl- oder 2-Alkoxycarbonyl-äthenylgruppe, wobei der Alkoxyteil jeweils 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthalten und durch eine Phenylgruppe substituiert sein kann, oder R3 eine durch eine Hydroxy-, Alkoxy-, Acetoxy-, Propionyloxy-, Tetrahydrofuranyl-, Tetrahydropyranyl-, Cycloalkyloder Phenylgruppe substituierte Alkylgruppe mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen, in der der Alkoxyteil 1 bis 3 Kohlenstoff atome und der Cycloalkylteil 3 bis 7 Kohlenstoffatome enthalten kann, eine Alkenylgruppe mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Alkinylgruppe mit 3 oder 4 Kohlenstoffatomen, eine Carboxygruppe oder eine Alkoxycarbonylgruppe mit insgesamt 2 bis 5 Kohlenstoffatomen und W eine Methyl-, Hydroxymethyl-, Formyl--, Carboxy- oder Alkoxycarbonylgruppe, wobei der Alkoxyteil 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthalten und durch eine Phenylgruppe substituiert sein kann, darstellen. Besonders bevorzugte Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I sind jedoch diejenigen, in denen R1 eine Pyrrolidino-, Piperidino-, 4-Methyl-piperidino-, 3-Methyl-piperidino-, 3,3-Dimethyl-piperidino-, 3,5-Dimethyl-piperidino- oder Hexamethyleniminogruppe, R2 ein Wasserstoff-, Fluor- oder Chloratom, eine Methyloder Methoxygruppe, R4 ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, R3 ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Phenyl-, Hydroxymethyl-, Äthoxymethyl-, Acetoxymethyl-, Benzyl- oder Tetrahydrofuranylmethylgruppe, eine Cycloalkylmethylgruppe, in der der Cycloalkylteil 3 bis 7 Kohlenstoffatome enthalten kann, eine Alkenylgruppe mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Propargylgruppe oder eine Alkoxycarbonylgruppe mit insgesamt 2 bis 5 Kohlenstoffatomen und W eine Cyanomethyl-, Carboxymethyl-, 2-Carboxyäthyl- oder 2-Carboxy-äthenylgruppe oder R3 eine Cycloalkylmethylgruppe, in der der Cycloalkylteil 3 bis 7 Kohlenstoffatome enthalten kann, eine Alkenylgruppe mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Propargylgruppe, eine Alkoxycarbonylgruppe mit insgesamt 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Hydroxymethyl-, Äthoxymethyl-, Acetoxymethyl-, Benzyloder Tetrahydrofuranylmethylgruppe und W eine Carboxy-, Methoxycarbonyl-, Äthoxycarbonyl- oder Benzyloxycarbonylgruppe bedeuten, insbesondere jedoch diejenigen Verbindungen, in denen R1 eine Piperidinogruppe, R2 ein Wasserstoff-, Fluor- oder Chloratom, R4 eine Methyl- oder Äthylgruppe, R3 eine Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, n-Butyl-, Isobutyl- oder Phenylgruppe und W eine Cyanomethyl-, 2-Carboxy-äthenyl-, Carboxymethyl- oder 2-Carboxy-äthylgruppe oder R3 eine Cyclopropylmethyl-, Cyclobutylmethyl-, Cyclopentylmethyl-, Cyclohexylmethyl-, Tetrahydrofuran-2-ylmethyl-, Allyl-, Methallyl-, 2-Methyl-vinyl-, 2,2-Dimethylvinyl-, Propargyl-, Methoxycarbonyl-, Äthoxycarbonyl-, n-Propoxycarbonyl-, Isopropoxycarbonyl-, Hydroxymethyloder Äthoxymethylgruppe und W eine Carboxy-' Methoxycarbonyl- oder Äthoxycarbonylgruppe bedeuten, deren Enantiomere und deren Salze, insbesondere deren physiologisch verträgliche Salze mit anorganischen oder organischen Säuren oder Basen. Ganz besonders bevorzugte Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I sind diejenigen, in denen W die Carboxygruppe darstellt. Erfindungsgemäss erhält man die neuen Verbindungen nach folgenden Verfahren: a) Umsetzung eines Amins der allgemeinen Formel EMI8.1 in der R1 bis R3 wie eingangs definiert sind, mit einer Carbonsäure der allgemeinen Formel EMI8.2 in der R4 wie eingangs definiert ist und W' die für W eingangs erwähnten Bedeutungen besitzt, wobei eine gegebenenfalls im Rest W enthaltene Carboxygruppe durch einen Schutzrest geschützt sein kann, oder mit deren gegebenenfalls im Reaktionsgemisch hergestellten reaktionsfähigen Derivaten und erforderlichenfalls anschliessende Abspaltung eines verwendeten Schutzrestes. Als reaktionsfähige Derivate einer Verbindung der allgemeinen Formel III kommen beispielsweise deren Ester wie der Methyl-, Äthyl- oder Benzylester, deren Thioester wie der Methylthio- oder Äthylthioester, deren Halogenide wie das Säurechlorid, deren Anhydride oder Imidazolide in Betracht. Die Umsetzung wird zweckmäfligerweise in einem Lösungsmittel wie Methylenchlorid, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, Äther, Tetrahydrofuran, Dioxan, Benzol, Toluol, Acetonitril oder Dimethylformamid, gegebenenfalls in Gegenwart eines die Säure aktivierenden Mittels oder eines wasserentziehenden Mittels, z.B. in Gegenwart von Chlorameisensäureäthylester, Thionylchlorid, Phosphortrichlorid, Phosphorpentoxid, N,Ni- Dicyclohexylcarbodiimid, N,N"-Dicyclohexylcarbodiimid/N-Hy- droxysuccinimid, N,N'-Carbonyldiimidazol oder N,N'-Thionyl- diimidazol oder Triphenylphosphin/Tetrachlorkohlenstoff, oder eines die Aminogruppe aktivierenden Mittels, z.B. Phosphortrichlorid, und gegebenenfalls in Gegenwart einer anorganischen Base wie Natriumcarbonat oder einer tertiären organischen Base wie Triäthylamin oder Pyridin, welche gleichzeitig als Lösungsmittel dienen können, bei Temperaturen zwischen -25 und 2500C, vorzugsweise jedoch bei Temperaturen zwischen -100C und der Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittels, durchgeführt. Die Umsetzung kann auch ohne Lösungsmittel durchgeführt werden, desweiteren kann während der Umsetzung entstehendes Wasser durch azeotrope Destillation, z.B. durch Erhitzen mit Toluol am Wasserabscheider, oder durch Zugabe eines Trockenmittels wie Magnesiumsulfat oder Molekularsieb abgetrennt werden. Erforderlichenfalls wird die anschliessende Abspaltung eines Schutzrestes vorzugsweise hydrolytisch durchgeführt, zweckmässigerweise entweder in Gegenwart einer Säure wie Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure oder Trichloressigsäure oder in Gegenwart einer Base wie Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid in einem geeigneten Lösungsmittel wie Wasser, Methanol, Methanol/Wasser, Äthanol, Äthanol/Wasser, Wasser/ Isopropanol oder Wasser/Dioxan bei Temperaturen zwischen -10 und 1200C, z.B. bei Temperaturen zwischen Raumtemperatur und der Siedetemperatur des Reaktionsgemisches. Ein als Schutzrest verwendeter tert.Butylrest kann auch thermisch gegebenenfalls in einem inerten Lösungsmittel wie Methylenchlorid, Chloroform, Benzol, Toluol, Tetrahydrofuran oder Dioxan und vorzugsweise in Gegenwart einer katalytischen Menge einer Säure wie p-Toluolsulfonsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure oder Polyphosphorsäure abgespalten werden. Desweiteren kann ein als Schutzrest verwendeter Benzylrest auch hydrogenolytisch in Gegenwart eines Hydrierungskatalysators wie Palladium/Kohle in einem geeigneten Lösungsmittel wie Methanol, Äthanol, Äthanol/Wasser, Eisessig, Essigsäure äthylester, Dioxan oder Dimethylformamid abgespalten werden. b) Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R3 eine Carboxy- oder Alkoxycarbonylgruppe darstellt und W die eingangs erwähnten Bedeutungen besitzt oder W eine Carboxy-, Carboxymethyl-, 2-Carboxy-äthyl-, 2-Carboxy äthenyl-, Alkoxycarbonyl-, Alkoxycarbonylmethyl-, 2-Alkoxycarbonyl-äthyl- oder 2-Alkoxycarbonyl-äthenylgruppe darstellt und R3 die eingangs erwähnten Bedeutungen besitzt: Hydrolyse, Thermolyse, Hydrogenolyse oder Alkoholyse einer Verbindung der allgemeinen Formel EMI10.1 in der R1, R2 und R4 wie eingangs definiert sind, B eine Bindung, eine Methylen-, Äthylen- oder Äthenylengruppe, A und L jeweils eine Nitrilgruppe oder eine durch Hydrolyse, Thermolyse oder Hydrogenolyse in eine Carboxygruppe überführbare Gruppe darstellen und L zusätzlich die für R3 eingangs erwähnten Bedeutungen besitzt. Als hydrolysierbare Gruppen kommen beispielsweise funktionelle Derivate der Carboxygruppe wie deren unsubstituierte oder substituierte Amide, Ester, Thioester, Orthoester, Iminoäther, Amidine oder Anhydride, die Nitrilgruppe, die Tetrazolylgruppe, eine gegebenenfalls substituierte 1,3-Oxazol-2-yl- oder 1,3-Oxazolin-2-yl-gruppe, als thermolytisch spaltbare Gruppen beispielsweise Ester mit tertiären Alkoholen, z.B. der tert.Butylester, als hydrogenolytisch spaltbare Gruppen beispielsweise Aralkylgruppen, z.B. die Benzylgruppe, und als alkoholytisch spaltbare Gruppe die Cyanogruppe in Betracht. Die Hydrolyse wird zweckmässigerweise entweder in Gegenwart einer Säure wie Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure oder Trichloressigsäure oder in Gegenwart einer Base wie Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid in einem geeigneten Lösungsmittel wie Wasser, Wasser/Methanol, Äthanol, Wasser/ Äthanol, Wasser/Isopropanol oder Wasser/Dioxan bei Temperaturen zwischen -10 und 1200C, z.B. bei Temperaturen zwischen Raumtemperatur und der Siedetemperatur des Reaktionsgemisches, und die Alkoholyse einer Cyangruppe vorzugsweise in einem Überschuss des entsprechenden Alkohols wie Methanol, Äthanol oder Propanol und in Gegenwart einer Säure wie Chlorwasserstoff bei erhöhten Temperaturen, z.B. bei der Siedetemperatur des Reaktionsgemisches, durchgeführt. Bedeutet A und/oder L in einer Verbindung der allgemeinen Formel IV eine Nitril- oder Aminocarbonylgruppe, so können diese Gruppen mittels 100$iger Phosphorsäure bei Temperaturen zwischen 100 und 1800C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 120 und 1600C, oder auch mit einem Nitrit, z.B. Natriumnitrit, in Gegenwart einer Säure wie Schwefelsäure, wobei diese zweckmässigerweise gleichzeitig als Lösungsmittel verwendet wird, bei Temperaturen zwischen 0 und 500C in eine entsprechende Carboxyverbindung übergeführt werden. Bedeutet A und/oder L in einer Verbindung der allgemeinen Formel IV beispielsweise die tert.Butyloxycarbonylgruppe, so kann die tert.Butylgruppe auch thermisch gegebenenfalls in einem inerten Lösungmittel wie Methylenchlorid, Chloroform, Benzol, Toluol, Tetrahydrofuran oder Dioxan und vorzugsweise in Gegenwart einer katalytischen Menge einer Säure wie p-Toluolsulfonsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure oder Polyphosphorsäure vorzugsweise bei der Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittels, z.B. bei Temperaturen zwischen 40 und 1000C, abgespalten werden. Bedeutet A und/oder L in einer Verbindung der allgemeinen Formel IV beispielsweise die Benzyloxycarbonylgruppe, so kann die Benzylgruppe auch hydrogenolytisch in Gegenwart eines Hydrierungskatalysators wie Palladium/Kohle in einem geeigneten Lösungsmittel wie Methanol, Äthanol, Methanol/Wasser, Äthanol/Wasser, Eisessig, Essigsäureäthylester, Dioxan oder Dimethylformamid vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 0 und 500C, z.B. bei Raumtemperatur und einem Wasserstoffdruck von 1 bis 5 bar abgespalten werden. Bei der Hydrogenolyse kann gleichzeitig eine halogenhaltige Verbindung enthalogeniert, eine vorhandene Doppel- oder Dreifachbindung aufhydriert und eine vorhandene Benzyloxycarbonylgruppe in eine Carboxygruppe übergeführt werden. c) Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R4 ein Wasserstoffatom darstellt: Abspaltung eines Schutzrestes von einer Verbindung der allgemeinen Formel EMI13.1 in der R1 bis R3 und W wie eingangs definiert sind und R5 eine Schutzgruppe für eine Hydroxygruppe darstellt. Als Schutzgruppe für R5 kommt beispielsweise eine Alkyl-, Aralkyl- oder Trialkylsilylgruppe, z.B. die Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Allyl-, Benzyl- oder Trimethylsilylgruppe, in Betracht. Die Abspaltung der oben genannten Schutzreste erfolgt je nach dem verwendeten Schutzrest entweder mittels Hydrolyse oder mittels Hydrogenolyse gegebenenfalls in einem geeigneten Lösungsmittel bei Temperaturen zwischen -78 und 2500C. Beispielsweise erfolgt die Ätherspaltung in Gegenwart einer Säure wie Chlorwasserstoff, Bromwasserstoff, Schwefelsäure, Bortribromid, Aluminiumtrichlorid oder Pyridinhydrochlorid zweckmässigerweise in einem geeigneten Lösungsmittel wie Methylenchlorid, Eisessig oder Wasser oder in deren Gemischen bei Temperaturen zwischen -78 und 2500C. Hierbei wird die Ätherspaltung in Gegenwart einer Protonensäure zweckmässigerweise bei Temperaturen zwischen 0 und 1500C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 50 und 1500C, oder mit einer Lewis-Säure vorzugsweise in einem Lösungsmittel wie Methylenchlorid bei Temperaturen zwischen -78 und 200C, durchgeführt. Beispielsweise erfolgt die hydrogenolytische Abspaltung einer verwendeten Schutzgruppe wie der Benzylgruppe mit Wasserstoff in Gegenwart eines Hydrierungskatalysators wie Palladium/Kohle in einem geeigneten Lösungsmittel wie Methanol, Äthanol, Äthanol/Wasser, Eisessig, Essigsäureäthylester, Dioxan oder Dimethylformamid, vorzugsweise z.B. bei Raumtemperatur, und einem Wasserstoffdruck von 1 bis 5 bar. d) Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R4 eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder eine Allylgruppe darstellt: Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel EMI14.1 in der R1 bis R3 und W wie eingangs definiert sind, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel X - R6 , ,(VII) in der R6 eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder eine Allylgruppe und X eine nukleophil austauschbare Gruppe wie ein Halogenatom, eine Sulfonyloxygruppe oder auch zusammen mit dem benachbarten Wasserstoffatom eine Diazogruppe, wenn R6 eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen darstellt, bedeuten und erforderlichenfalls anschliessende Hydrolyse. Die Umsetzung wird zweckmässigerweise mit einem entsprechenden Halogenid, Sulfonsäureester, Schwefelsäurediester oder Diazoalkan, z.B. mit Methyljodid, Dimethylsulfat, Äthylbro- mid, Diäthylsulfat, Propylbromid, Isopropylbromid, Allylbromid, p-Toluolsulfonsäure-äthylester, Methansulfonsäure-isopropylester oder Diazomethan, gegebenenfalls in Gegenwart einer Base wie Natriumhydrid, Kaliumcarbonat, Natriumhydroxid, Kalium-tert.butylat oder Triäthylamin in einem geeigneten Lösungsmittel wie Aceton, Diäthyläther, Tetrahydrofuran, Dioxan oder Dimethylformamid bei Temperaturen zwischen 0 und 1000C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 20 und 500C, durchgeführt. Bedeutet in einer Verbindung der allgemeinen Formel VI R3 eine Carboxygruppe und/oder W eine Carboxy-, Carboxymethyl-, 2-Carboxy-äthyl- oder 2-Carboxy-äthenylgruppe, so kann diese Verbindung gleichzeitig in die entsprechende Esterverbindung übergeführt werden. Eine so erhaltene Verbindung wird erforderlichenfalls durch Spaltung der Estergruppe in die gewünschte Verbindung der allgemeinen Formel I übergeführt. Die Spaltung der Estergruppe erfolgt hydrolytisch zweckmässigerweise entweder in Gegenwart einer Säure wie Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure oder Trichloressigsäure oder in Gegenwart einer Base wie Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid in einem geeigneten Lösungsmittel wie Wasser, Methanol, Methanol/Wasser, Äthanol, Äthanol/Wasser, Wasser/Isopropanol oder Wasser/Dioxan bei Temperaturen zwischen -10 und 1200C, z.B. bei Temperaturen zwischen Raumtemperatur und der Siedetemperatur des Reaktionsgemisches. e) Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel 1, in der W eine Cyanomethyl- oder 2-Cyano-äthylgruppe darstellt: Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel EMI16.1 in der R1 bis R4 wie eingangs definiert sind, E eine Methylen- oder Äthylengruppe und Y eine nukleophil austauschbare Gruppe wie ein Halogenatom oder eine Sulfonyloxygruppe, z.B. ein Chlor-, Brom- oder Jodatom, eine Methansulfonyloxy- oder p-Toluolsulfonyloxygruppe, bedeuten, mit einem Alkalicyanid wie Natrium- oder Kaliumcyanid. Die Umsetzung wird zweckmässigerweise in einem geeigneten Lösungsmittel wie Dimethylsulfoxid oder Dimethylformamid bei Temperaturen zwischen 0 und 1000C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 20 und 500C, oder auch in einem Zweiphasensystem wie Methylenchlorid/Wasser in Gegenwart eines Phasentransferkatalysators wie Benzyl-tributyl-ammoniumchlorid bei Temperaturen zwischen 0 und 1000C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 20 und 500C, durchgeführt. f) Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der W die Cyanomethyl-, 2-Cyano-äthyl- oder 2-Cyano äthenylgruppe darstellt: Dehydratisierung einer Verbindung der allgemeinen Formel EMI17.1 in der R1 bis R4 wie eingangs definiert sind und G eine Methylen-, Äthylen- oder Äthenylengruppe darstellt. Die Dehydratisierung wird mit einem wasserabspaltenden Mittel wie Phosphorpentoxid, Phosphoroxichlorid, Triphenylphosphin/Tetrachlorkohlenstoff oder p-Toluolsulfonsäurechlorid gegebenenfalls in einem Lösungsmittel wie Methylenchlorid, Acetonitril oder Pyridin bei Temperaturen zwischen 0 und 100oC, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 200C und 800C, durchgeführt. g) Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel 1, in der W eine 2-Cyano-äthenyl-, 2-Carboxy-äthenyl- oder 2-Alkoxycarbonyl-äthenylgruppe darstellt: Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel EMI17.2 in der R1 bis R4 wie eingangs definiert sind, mit einem entsprechenden Essigsäurederivat der allgemeinen Formel Z - CH2 - Q ,(XI) in der Q eine Carboxy-, Alkoxycarbonyl- oder Cyanogruppe und Z ein Wasserstoffatom, eine Alkoxycarbonyl-, Dialkylphosphono- oder Triphenylphosphonium-halogenid-gruppe darstellt, und gegebenenfalls anschliessende Hydrolyse und/oder Decarboxylierung. Die Umsetzung wird zweckmässigerweise in einem Lösungsmittel wie Diäthyläther, Tetrahydrofuran, 1,2-Dimethoxyäthan, Dioxan, Dimethylformamid, Toluol oder Pyridin in Gegenwart einer Base als Kondensationsmittel wie Natriumcarbonat, Natriumhydrid, Kalium-tert.butylat oder Piperidin bei Temperaturen zwischen 0 und 1000C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 20 und 800C, durchgeführt. Die anschliessende Hydrolyse und/oder Decarboxylierung wird zweckmässigerweise entweder in Gegenwart einer Säure wie Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure oder Trichloressigsäure oder in Gegenwart einer Base wie Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid in einem geeigneten Lösungsmittel wie Wasser, Wasser/Methanol, Äthanol, Wasser/Äthanol, Wasser/Isopropanol oder Wasser/Dioxan bei Temperaturen zwischen -100C und 1200C, z.B. bei Temperaturen zwischen Raumtemperatur und der Siedetemperatur des Reaktionsgemisches, durchgeführt. h) Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der W eine 2-Carboxy-äthyl-, 2-Alkoxycarbonyl-äthyloder 2-Cyano-äthylgruppe darstellt: Reduktion einer Verbindung der allgemeinen Formel EMI18.1 in der R1 bis R4 wie eingangs definiert sind und W" eine 2-Carboxy-äthenyl-, 2-Alkoxycarbonyl-äthenyl- oder 2-Cyano-äthenylgruppe darstellt. Die Reduktion wird vorzugsweise in einem geeigneten Lösungsmittel wie Methanol, Äthanol, Isopropanol, Essigsäureäthylester, Dioxan, Tetrahydrofuran, Dimethylformamid, Benzol oder Benzol/Äthanol mit Wasserstoff in Gegenwart eines geeigneten Hydrierungskatalysators wie Palladium/Kohle, Raney Nickel oder Tris-!triphenylphosphin] -rhodium(I)chlorid bei Temperaturen zwischen 0 und 1000C, vorzugsweise jedoch bei Temperaturen zwischen 200C und 500C, und einem Wasserstoffdruck von 1 bis 5 bar oder, wenn W" eine Cyanogruppe enthält, mit nascierendem Wasserstoff, z.B. mit Magnesium/Methanol, oder mit einem Kupferhydrid-Komplex, z.B. mit dem Komplex hergestellt aus Kupferbromid, Natrium-bis(2-methoxy äthoxy)-aluminiumhydrid und sec.Butanol, bei Temperaturen zwischen -78 und 500C durchgeführt. Hierbei können andere Gruppen, z.B. eine Benzyloxygruppe zur Hydroxygruppe, eine Alkenyl- oder Alkinylgruppe zur entsprechenden Alkylgruppe oder eine Formylgruppe zur Hydroxymethylgruppe, mitreduziert oder durch Wasserstoffatome, z.B. ein Halogenatom durch ein Wasserstoffatom, ersetzt werden. i) Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R3 eine durch eine Alkoxy- oder Alkanoyloxygruppe substituierte Alkylgruppe mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen darstellt: Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel EMI19.1 in der R1, R2r R4 und W wie eingangs definiert sind und eine durch eine Hydroxygruppe substituierte Alkylgrup- pe mit 1 oder 2 Kohlenstoffatom darstellt, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel U - R7 , (XIV) in der R7 eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, die Acetyl- oder Propionylgruppe und U eine nukleophil austauschbare Gruppe wie ein Halogenatom, eine Sulfonyloxygruppe, eine Acetoxy- oder Propionyloxygruppe oder auch zusammen mit dem benachbarten Wasserstoffatom eine Diazogruppe, wenn R7 eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen darstellt, bedeuten und erforderlichenfalls anschliessende Hydrolyse. Die Umsetzung wird zweckmässigerweise mit einem entsprechenden Halogenid, Anhydrid, Sulfonsäureester, Schwefelsäurediester oder Diazoalkan, z.B. mit Methyljodid, Dimethylsulfat, Äthyljodid, Diäthylsulfat, n-Propyljodid, Isopropylbromid, Acetylchlorid, Acetanhydrid, Propionsäurechlorid, Propionsäureanhydrid, p-Toluolsulfonsäure-äthylester oder Methansulfonsäure-isopropylester, gegebenenfalls in Gegenwart einer Base wie Natriumhydrid, Kaliumcarbonat, Natriumhydroxid, Kalium-tert.butylat oder Triäthylamin, oder mit Diazomethan, gegebenenfalls in Gegenwart einer Lewis-Säure, z.B. Bortrifluorid, vorzugsweise in einem geeigneten Lösungsmittel wie Aceton, Diäthyläther, Tetrahydrofuran, Dioxan, Pyridin oder Dimethylformamid bei Temperaturen zwischen 0 und 1000C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 20 und 500C, durchgeführt, wobei ein als Acylierungsmittel verwendetes Anhydrid gleichzeitig auch als Lösungsmittel verwendet werden kann. Bedeutet in einer Verbindung der allgemeinen Formel XIIl-W > ' eine Carboxy-, Carboxymethyl-, 2-Carboxy-äthyl- oder 2-Carboxy-äthenylgruppe und/oder R4 ein Wasserstoffatom, so kann diese gleichzeitig in die entsprechende Ester- und/oder Ätherverbindung übergeführt werden. k) Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel 1, in der R3 eine Alkoxycarbonylgruppe darstellt: Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel EMI21.1 in der R1, R2, R4 und W wie eingangs definiert sind und R8 ein Wasserstoffatom oder Alkaliatom darstellt, oder deren gegebenenfalls im Reaktionsgemisch hergestellte reaktionsfähige Derivate, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel T - Rg ,(XVI) in der Rg eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und T eine Hydroxygruppe oder eine nukleophil austauschbare Gruppe, wie ein Halogenatom oder eine Sulfonyloxygruppe, oder auch zusammen mit dem benachbarten Wasserstoffatom des Restes Rg eine Diazogruppe bedeuten, und erforderlichenfalls anschliessende Hydrogenolyse, falls W eine Benzyloxycarbonylgruppe enthält. Als reaktionsfähiges Derivat einer Verbindung der allgemeinen Formel XV kommt beispielsweise deren Imidazolid in Betracht. Die Umsetzung wird zweckmässigerweise in dem entsprechenden Alkohol als Lösungsmittel oder in einem geeigneten Lösungsmittel wie Methylenchlorid, Chloroform, Äther, Tetrahydrofuran, Dioxan, Dimethylformamid, Benzol oder Toluol, gegebenenfalls in Gegenwart eines die Säure aktivierenden Mittels oder eines wasserentziehenden Mittels, z.B. in Gegenwart von Chlorwasserstoff, Schwefelsäure, Chlorameisensäureäthylester, Thionylchlorid, Tetrachlorkohlenstoff/Triphenylphosphin, Carbonyldiimidazol oder N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid oder dessen Isoharnstoffäthern, gegebenenfalls in Gegenwart eines Reaktionsbeschleunigers wie Kupfer-chlorid, und gegebenenfalls in Gegenwart einer anorganischen Base wie Kaliumkarbonat oder einer tertiären organischen Base wie Tri äthylamin, l,8-Diazabicyclo[5, 4,0]undec-7-en oder Pyridin, oder durch Umesterung, z.B. mit einem entsprechenden Kohlensäurediester, bei Temperaturen zwischen -200C und 1000C, vorzugsweise jedoch bei Temperaturen zwischen -100C und der Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittels, durchgeführt. Die gegebenenfalls anschliessende Hydrogenolyse wird in Gegenwart eines Hydrierungskatalysators wie Palladium/Kohle in einem geeigneten Lösungsmittel wie Methanol, Äthanol, Äthanol/Wasser, Eisessig, Essigsäureäthylester, Dioxan oder Dimethylformamid durchgeführt. Enthält W in einer Verbindung der allgemeinen Formel XV eine Carboxygruppe, so kann diese während der Umsetzung in die entsprechende Alkoxycarbonylgruppe übergeführt werden. 1) Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R4 ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, R3 ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen, eine gegebenenfalls durch ein Halogenatom oder eine Methyl- oder Methoxygruppe substituierte Phenylgruppe, eine durch eine Alkoxy-, Alkanoyloxy-, Tetrahydrofuranyl-, Tetrahydropyranyl-, Cycloalkyl- oder Phenylgruppe substituierte Alkylgruppe mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen, in der der Alkoxyteil 1 bis 3 Kohlenstoffatome, der Alkanoyloxyteil 2 oder 3 Kohlenstoffatome und der Cycloalkylteil 3 bis 7 Kohlenstoffatome enthalten kann, eine Alkenylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatom, eine Alkinylgruppe mit 3 bis 5 Kohlenstoff atomen, eine Carboxygruppe oder eine Alkoxycarbonylgruppe mit insgesamt 2 bis 5 Kohlenstoffatomen und W eine Carboxymethyl-, 2-Carboxy-äthyl-, Alkoxycarbonylmethyl- oder 2-Alkoxycarbonyl-äthylgruppe, wobei der Alkoxyteil jeweils 1 bis 4 Kohlenstoffatomen enthalten kann, oder R3 eine durch eine Alkoxy-, Alkanoyloxy-, Tetrahydrofuranyl-, Tetrahydropyranyl-, Cycloalkyl- oder Phenylgruppe substituierte Alkylgruppe mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen, in der der Alkoxyteil 1 bis 3 Kohlenstoffatome, der Alkanoyloxyteil 2 oder 3 Kohlenstoffatome und der Cycloalkylteil 3 bis 7 Kohlenstoffatome enthalten kann, eine Alkenylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Alkinylgruppe mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Carboxygruppe oder eine Alkoxycarbonylgruppe mit insgesamt 2 bis 5 Kohlenstoffatomen und W eine Methyl-, Formyl-, Carboxy- oder Alkoxycarbonylgruppe, wobei der Alkoxyteil 1 bis 4 Kohlenstoff atomen enthalten kann, bedeuten: : Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel EMI24.1 in der R1 und R2 wie eingangs definiert sind und R,( wenn W eine Carboxymethyl-, 2-Carboxy-äthyl-, Alkoxycarbonylmethyl- oder 2-Alkoxycarbonyl-äthylgruppe, wobei der Alkoxyteil jeweils 1 bis 4 Kohlenstoffatomen enthalten kann, darstellt) ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen, eine gegebenenfalls durch ein Halogenatom oder eine Methyl- oder Methoxygruppe substituierte Phenylgruppe, eine durch eine Alkoxy-, Alkanoyloxy-, Tetrahydrofuranyl-, Tetrahydropyranyl-, Cycloalkyl- oder Phenylgruppe substituierte Alkylgruppe mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen, in der der Alkoxyteil 1 bis 3 Kohlenstoffatome, der Alkanoyloxyteil 2 oder 3 Kohlenstoffatome und der Cycloalkylteil 3 bis 7 Kohlenstoffatome enthalten kann, eine Alkenylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Alkinylgruppe mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Carboxygruppe oder eine Alkoxycarbonylgruppe mit insgesamt 2 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeutet, oder R3" (wenn W eine Methyl-, Formyl-, Carboxy- oder Alkoxycarbonylgruppe, wobei der Alkoxyteil 1 bis 4 Kohlenstoffatomen enthalten kann, darstellt) eine durch eine Alkoxy-, Alkanoyloxy-, Tetrahydrofuranyl-, Tetrahydropyranyl-, Cycloalkyl- oder Phenylgruppe substituierte Alkylgruppe mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen, in der der Alkoxyteil 1 bis 3 Kohlenstoffatome, der Alkanoyloxyteil 2 oder 3 Kohlenstoffatome und der Cycloalkylteil 3 bis 7 Kohlenstoffatome enthalten kann, eine Alkenylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatom, eine Alkinylgruppe mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Carboxygruppe oder eine Alkoxycarbonylgruppe mit insgesamt 2 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeutet, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel EMI25.1 in der R4 wie eingangs definiert ist und W' (wenn R3" ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen, eine gegebenenfalls durch ein Halogenatom oder eine Methyl- oder Methoxygruppe substituierte Phenylgruppe, eine durch eine Alkoxy-' Alkanoyloxy-, Tetrahydrofuranyl-, Tetrahydropyranyl-, Cycloalkyl- oder Phenylgruppe substituierte Alkylgruppe mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen, in der der Alkoxyteil 1 bis 3 Kohlenstoffatome, der Alkanoyloxyteil 2 oder 3 Kohlenstoffatome und der Cycloalkylteil 3 bis 7 Kohlenstoffatome enthalten kann, eine Alkenylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatom, eine Alkinylgruppe mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Carboxygruppe oder eine Alkoxycarbonylgruppe mit insgesamt 2 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeutet) eine Carboxymethyl-, 2-Carboxy-äthyl-, Alkoxycarbonylmethyloder 2-Alkoxycarbonyl-äthylgruppe, wobei der Alkoxyteil jeweils 1 bis 4 Kohlenstoffatomen enthalten kann, oder w"' (wenn R3" eine durch eine Alkoxy-, Alkanoyloxy-, Tetrahydrofuranyl-, Tetrahydropyranyl-, Cycloalkyl- oder Phenylgruppe substituierte Alkylgruppe mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen, in der der Alkoxyteil 1 bis 3 Kohlenstoffatome, der Alkanoyloxyteil 2 oder 3 Kohlenstoffatome und der Cycloalkylteil 3 bis 7 Kohlenstoffatome enthalten kann, eine Alkenylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatom, eine Alkinylgruppe mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Carboxygruppe oder eine Alkoxycarbonylgruppe mit insgesamt 2 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeutet) eine Methyl-, Formyl-, Carboxy- oder Alkoxycarbonylgruppe, wobei der Alkoxyteil 1 bis 4 Kohlenstoffatomen enthalten kann, darstellt. Die Umsetzung wird in Gegenwart einer starken Säure, welche gleichzeitig als Lösungsmittel dienen kann, vorzugsweise in konzentrierter Schwefelsäure, bei Temperaturen zwischen 0 und 1500C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 20 und 1000C, durchgeführt. Bedeutet in einer Verbindung der allgemeinen Formel XVI II R4 eine Allylgruppe, so wird diese während der Umsetzung oder nach der Umsetzung bei Zugabe von Wasser abgespalten. m) Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R4 ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, R3 eine Alkylgruppe mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen, eine gegebenenfalls durch eine Methyl- oder Methoxygruppe substituierte Phenylgruppe, eine durch eine Alkoxy-, Tetrahydrofuranyl-, Tetrahydropyranyl-, Cycloalkyl- oder Phenylgruppe substituierte Alkylgruppe mit 1 oder 2 Kohlenstoff atomen, in der der Alkoxyteil 1 bis 3 Kohlenstoff atome und der Cycloalkylteil 5 bis 7 Kohlenstoffatome enthalten kann und W eine Cyanomethyl-, 2-Cyano-äthyl-, Carboxy-methyl-, 2-Carboxy-äthyl-, Alkoxycarbonyl-methyl- oder 2-Alkoxycarbonyl-äthylgruppe, wobei der Alkoxyteil jeweils 1 bis 4 Kohlenstoff atome enthalten kann, oder R3 eine durch eine Alkoxy-, Tetrahydrofuranyl-, Tetrahydropyranyl-, Cycloalkyl- oder Phenylgruppe substituierte Alkylgruppe mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen, in der der Alkoxyteil 1 bis 3 Kohlenstoffatome und der Cycloalkylteil 5 bis 7 Kohlenstoffatome enthalten kann, und W eine Methyl-, Hydroxymethyl-, Carboxyl- oder Alkoxycarbonylgruppe, wobei der Alkoxyteil 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthalten kann, bedeuten: : Reduktion einer Verbindung der allgemeinen Formel EMI27.1 in der R1, R2 und R4 wie eingangs definiert sind und D eine Gruppe der Formel EMI27.2 darstellt, wobei R3"' eine gegebenenfalls durch ein Halogenatom oder eine Methyl- oder Methoxygruppe substituierte Phenylgruppe, R10 und R11 zusammen mit dem dazwischenliegenden Kohlenstoffatom eine Alkylidengruppe mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen, eine durch eine Alkoxy-, Tetrahydrofuranyl-, Tetrahy dropyranyl-, Cycloalkyl- oder Phenylgruppe substituierte Alkylidengruppe mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen, in der der Alkoxyteil 1 bis 3 Kohlenstoffatome und der Cycloalkylteil 5 bis 7 Kohlenstoffatome enthalten kann, und W"" eine Cyanomethyl-, 2-Cyano-äthyl-, 2-Cyano-äthenyl-, Carboxymethyl-, 2-Carboxy-äthyl-, 2-Carboxy-äthenyl-, Alkoxycarbonylmethyl-, 2-Alkoxycarbonyl-äthyl- 9der 2-Alkoxycarbonyl-äthenylgruppe, wobei der Alkoxyteil jeweils 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthalten und durch eine Phenylgruppe substituiert sein kann, oder Rlo und R11 zusammen mit dem dazwischenliegenden Kohlenstoffatom eine durch eine Alkoxy-, Tetrahydrofuranyl-, Tetrahydropyranyl-, Cycloalkyl- oder Phenylgruppe substituierte Alkylidengruppe mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen, in der der Alkoxyteil 1 bis 3 Kohlenstoffatome und der Cycloalkylteil 5 bis 7 Kohlenstoffatome enthalten kann, und W"" eine Methyl-, Hydroxymethyl-, Formyl-, Carboxy- oder Alkoxycarbonylgruppe, wobei der Alkoxyteil 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthalten und durch eine Phenylgruppe substituiert sein kann, bedeuten. Die Reduktion wird vorzugsweise mit Wasserstoff in Gegenwart eines Hydrierungskatalysators wie Palladium/Kohle oder Raney-Nickel in einem geeigneten Lösungsmittel wie Methanol, Äthanol, Isopropanol, Essigsäureäthylester, Dioxan, Tetrahydrofuran, Dimethylformamid, Benzol oder Benzol/Äthanol bei Temperaturen zwischen 0 und 100 C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 20 und 500C, und einem Wasserstoffdruck von 1 bis 5 bar durchgeführt. Bei Verwendung eines geeigneten chiralen Hydrierungskatalysators wie einem Metalligandenkomplex, z.B. [(2S),(4S)-l-tert.Butoxycarbonyl-4-diphenylphos- phino-2-diphenylphosphinomethyl-pyrrolidin-rhodium-cycloocta dien(l,5) ] -perchlorat, erfolgt die Wasserstoffanlagerung enantioselektiv. Desweiteren können bei der katalytischeRYJ Hydrierung andere Gruppen, z.B. eine Benzyloxygruppe zur Hydroxygruppe oder eine Formylgruppe zur Hydroxymethylgruppe, mitreduziert oder durch Wasserstoffatome, z.B. ein Halogenatom durch ein Wasserstoffatom, ersetzt werden. Erhält man erfindungsgemäss eine racemische Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R3 mit Ausnahme des Wasserstoffatoms wie eingangs definiert ist, so kann diese über ihre diastereomeren Addukte, Komplexe, Salze oder Derivate in die Enantiomeren aufgetrennt werden. Die nachträgliche Racematspaltung wird vorzugsweise mittels Säulen- oder HPL-Chromatographie durch Bildung diastereomerer Addukte oder Komplexe an einer chiralen Phase durchgeführt. Die erfindungsgemäss erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I lassen sich ferner in ihre Salze und zur pharmazeutischen Anwendung in ihre physiologisch verträglichen Salze mit anorganischen oder organischen Säuren oder auch Basen überführen. Als Säuren kommen hierbei beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Milchsäure, Zitronensäure, Weinsäure, Bernsteinsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Asparaginsäure oder Giutaminsäure und als Basen Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Kalziumhydroxid, Cyclohexylamin, Äthanolamin, Diäthanolamin, Triäthanolamin, Äthylendiamin, Lysin oder Arginin in Betracht. Die als Ausgangsstoffe verwendeten Verbindungen der allgemeinen Formeln II bis XIX sind teilweise literaturbekannt bzw. erhält man nach an sich bekannten Verfahren. So erhält man beispielsweise eine Verbindung der allgemeinen Formel II durch Reduktion eines entsprechenden Nitrils mit Lithiumaluminiumhydrid oder mit katalytisch angeregtem Wasserstoff, durch Umsetzung eines entsprechenden Nitrils mit einer entsprechenden Grignard- oder Lithium-Verbindung und anschliessender Lithiumaluminiumhydrid-Reduktion oder anschliessender Hyrolyse zum Ketimin, welches anschliessend mit katalytisch angeregtem Wasserstoff, mit einem komplexen Metallhydrid oder mit nascierendem Wasserstoff reduziert wird, durch Hydrolyse bzw. durch Hydrazinolyse einer entsprechenden Phthalimidoverbindung, durch Umsetzung eines entsprechenden Ketons mit Ammoniumformiat und anschliessender Hydrolyse bzw. mit einem Ammoniumsalz in Gegenwart von Natriumcyanoborhydrid, durch Reduktion eines entsprechenden Oxims mit Lithiumaluminiumhydrid, mit katalytisch angeregtem oder nascierendem Wasserstoff, durch Reduktion einer entsprechenden N-Benzyl- oder N-l-Phenyläthyl-Schiff'schen Base, z.B. mit einem komplexen Metallhydrid in Äther oder Tetrahydrofuran bei Temperaturen zwischen -780C und der Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittels und anschliessender Abspaltung der Benzyl- oder l-Phenyläthylgruppe mittels katalytischer Hydrierung, durch Lithiierung einer entsprechenden Benzylidenimino-benzyl-Verbindung, z.B. mittels Lithium-diisopropylamid bei Temperaturen zwischen -78 und 200C, anschliessende Umsetzung mit einer entsprechenden Halogenverbindung, z.B. mit einer entsprechenden Bromalkyl-, Bromalkenyloder Bromalkinylverbindung, und anschliessende Hydrolyse, durch Ritter-Reaktion eines entsprechenden Alkohols mit Kaliumcyanid in Schwefelsäure, durch Hofmann-, Curtius-, Lossen- oder Schmidt-Abbau einer entsprechenden Verbindung oder durch Überführung eines entsprechenden Benzaldehydes in ein entsprechendes Glycin-Derivat, z.B. mittels Natriumcyanid/Ammoniumcarbonat in Äthanol/Wasser in ein entsprechendes Hydantoin-Derivat, dessen Hydrolyse sowie erforderlichenfalls anschliessende Veresterung und erforderlichenfalls anschliessende Reduktion, z.B. mit einem komplexen Metallhydrid in Äther oder Tetrahydrofuran. Ein so erhaltenes Amin der allgemeinen Formel II mit einem chiralen Zentrum kann durch Racematspaltung, z.B. mittels fraktionierter Kristallisation der diastereomeren Salze mit optisch aktiven Säuren und anschliessender Zerlegung der Salze oder durch Säulen- oder HPL-Chromatographie gegebenenfalls in Form seines Acylderivates oder durch Bildung von diastereomeren Verbindungen, deren Trennung und anschlieBen- de Spaltung in dessen Enantiomeren aufgetrennt werden. Ferner kann ein optisch aktives Amin der allgemeinen Formel II auch durch enantio-selektive Reduktion eines entsprechenden Ketimins mittels komplexer Bor- oder Aluminiumhydride, in denen ein Teil der Hydridwasserstoffatome durch optisch aktive Alkoholatreste ersetzt ist, oder mittels Wasserstoff in Gegenwart eines geeigneten chiralen Hydrierungskatalysators bzw. analog ausgehend von einem entsprechenden N-Benzyl- oder N-(l-Phenäthyl)-ketimin oder von einem entsprechenden N-Acyl-ketimin bzw. Enamid und gegebenenfalls anschliessende Abspaltung des Benzyl-, l-Phenäthyl- oder Acylrestes hergestellt werden. Ferner kann ein optisch aktives Amin der allgemeinen Formel II auch durch diastereo-selektive Reduktion eines entsprechenden am Stickstoffatom mit einem chiralen Rest substituierten Ketimins oder Hydrazons mittels komplexer oder auch nichtkomplexer Bor- oder Aluminiumhydride, in denen gegebenenfalls ein Teil der Hydridwasserstoffe durch entsprechende Alkoholat-, Phenolat- oder auch Alkyl-Reste ersetzt ist, oder mittels Wasserstoff in Gegenwart eines geeigneten Hydrierungskatalysators und gegebenenfalls anschliessende Abspaltung des chiralen Hilfsrestes durch katalytische Hydrogenolyse oder Hydrolyse hergestellt werden. Ferner kann ein optisch aktives Amin der allgemeinen Formel II auch durch diastereo-selektive Addition einer entsprechenden metallorganischen Verbindung, vorzugsweise einer Grignard- oder einer Lithiumverbindung, an ein entsprechendes am Stickstoffatom mit einem chiralen Rest substituiertes Aldimin, durch anschliessende Hydrolyse und gegebenenfalls anschliessende Abspaltung des chiralen Hilfsrestes durch katalytische Hydrogenolyse oder Hydrolyse hergestellt werden. Die als Ausgangsstoffe verwendeten Verbindungen der allgemeinen Formeln IV, V, VI, VIII, IX, X, XII, XIII und XV erhält man durch Umsetzung eines entsprechenden Amins mit einer entsprechenden Carbonsäure bzw. deren reaktiven Derivaten und gegebenenfalls anschliessende Abspaltung eines verwendeten Schutzrestes. Eine als Ausgangsstoff verwendete Verbindung der allgemeinen Formel XVII erhält man durch Reduktion einer entsprechenden Carbonylverbindung, durch Umsetzung einer entsprechenden Carbonylverbindung mit einem entsprechenden Grignard- oder Lithiumreagens oder durch Hydrolyse bzw. Alkoholyse eines entsprechenden Cyanhydrins und erforderlichenfalls anschlie ssende Veresterung. Eine als Ausgangsstoff verwendete Verbindung der allgemeinen Formel XIX erhält man durch Acylierung eines entsprechenden Ketimins oder dessen metallorganischen Komplex mit einer entsprechenden Carbonsäure oder deren reaktionsfähigen Derivaten gegebenenfalls unter Tautomerisierung. Wie bereits eingangs erwähnt, weisen die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I und deren physiologisch verträglichen Salze wertvolle pharmakologische Eigenschaften auf, nämlich eine Wirkung auf den Intermediärstoffwechsel, insbesondere jedoch eine blutzuckersenkende Wirkung. Beispielsweise wurden die Verbindungen A = [2-Äthoxy-4-[N-(l-(2-piperidino-phenyl)-l-butyl)-amino carbonylmethyl]-phenyl]-acetonitril, B = [2-Äthoxy-4-[N-(&alpha;-phenyl-2-piperidino-benzyl)-am carbonylmethyl]-phenyl]-acetonitril, C = 2-Äthoxy-4-[N-(a-cyclohexylmethyl-2-piperidino-benzyl)- aminocarbonylmethyl] -benzoesäure-äthylester, D = 2-Äthoxy-4-1N-(a-cyclohexylmethyl-2-piperidino-benzyl)- aminocarbonylmethyl]-benzoesäure, E = 2-Rthoxy-4-[N-(a-äthoxycarbonyl-2-piperidino-benzyl)- aminocarbonylmethyl] -benzoesäure-äthylester, F = 2-Rthoxy-4-[N-(a-äthoxyearbonyl-2-piperidino-benzyl)- aminocarbonylmethyl]-benzoesäure, G = 2-Äthoxy-4-[N-(&alpha; ;-methoxycarbonyl-2-piperidino-benzyl)- aminocarbonylmethyl] -benzoesäure-benzylester, H = 2-Äthoxy-4- [N- (a-methoxycarbonyl-2-piperidino-benzyl) - aminocarbonylmethyl]-benzoesäure, I - 2-0thoxy-4-lN-(a-isopropoxycarbonyl-2-piperidino-benzyl) aminocarbonylmethyl]-benzoesäure, K = 2-Äthoxy-4-[N- (a-cyclopropylmethyl-2-piperidino-benzyl) - aminocarbonylmethyl]-benzoesäure, L = 2-RthOxy-4-[N-(-(tetrahydrofuran-2-yl-methyl)-2-piperi- dino-benzyl)-aminocarbonylmethyl]-benzoesäure, M = 2-Äthoxy-4-[N-(1-(2-piperidino-phenyl)-3-buten-1-yl)- aminocarbonylmethyl]-benzoesäure, N = 2-Äthoxy-4-[N-(1-(2-piperidino-phenyl)-3-methyl-3 buten-l-yl)-aminocarbonylmethyl]-benzoesäure und 0 = 2-Äthoxy-4-[N-(1-(2-piperidino-phenyl)-3-butin-1-yi)- aminocarbonylmethyl]-benzoesäure auf ihre blutzuckersenkende Eigenschaft wie folgt untersucht: Blutzuckersenkende Wirkung Die blutzuckersenkende Wirkung der zu untersuchenden Substanzen wurde an weiblichen Ratten eigener Zucht mit dem Gewicht von 180-220 g geprüft, welche 24 Stunden vor Versuchsbeginn nüchtern gesetzt wurden. Die zu untersuchenden Substanzen wurden unmittelbar vor Versuchsbeginn in 1,5%iger Methylcellulose suspendiert und per Schlundsonde appliziert. Die Blutentnahme erfolgte unmittelbar vor Substanzapplikation sowie 1, 2, 3 und 4 Stunden danach, jeweils aus dem retroorbitalen Venenplexus. Hiervon wurden jeweils 50 p1 mit 0,5 ml 0,33 N Perchlorsäure enteiweisst und zentrifugiert. Im Überstand wurde Glukose nach der Hexokinase-Methode mit Hilfe eines Analysenphotometers bestimmt. Die statistische Auswertung erfolgte nach dem t-Test nach Student mit p = 0,05 als Signifikanzgrenze. Die nachfolgende Tabelle enthält die gefundenen Werte in Prozent gegenüber Kontrolle: EMI35.1 <tb> Sub- <SEP> 10 <SEP> mg/kg <SEP> 1 <SEP> mg/kg <SEP> 0,5 <SEP> mg/kg <tb> stanz <SEP> 1 <SEP> 2 <SEP> 3 <SEP> 4 <SEP> h <SEP> 1 <SEP> 2 <SEP> 3 <SEP> 4 <SEP> h <SEP> 1 <SEP> 2 <SEP> 3 <SEP> 4 <SEP> h <tb> <SEP> A <SEP> -50 <SEP> -52 <SEP> -43 <SEP> -41 <SEP> -29 <SEP> -37 <SEP> -35 <SEP> -34 <tb> <SEP> B <SEP> -12 <SEP> -10 <SEP> -14 <SEP> -14 <tb> <SEP> C <SEP> -16 <SEP> -14 <SEP> -17 <SEP> -16 <tb> <SEP> D <SEP> -22 <SEP> -47 <SEP> -45 <SEP> -45 <tb> <SEP> E <SEP> -40 <SEP> -42 <SEP> -32 <SEP> -19 <tb> <SEP> F <SEP> -33 <SEP> -17 <SEP> n.s. <SEP> n.s. <tb> <SEP> G <SEP> -40 <SEP> -38 <SEP> -36 <SEP> -23 <tb> <SEP> H <SEP> -42 <SEP> -35 <SEP> -28 <SEP> -18 <tb> <SEP> I <SEP> -36 <SEP> -21 <SEP> -18 <SEP> n.s. <tb> <SEP> K <SEP> -45 <SEP> -45 <SEP> -36 <SEP> -36 <tb> <SEP> L <SEP> -46 <SEP> -25 <SEP> -13 <SEP> -10 <tb> <SEP> M <SEP> -42 <SEP> -39 <SEP> -28 <SEP> -35 <tb> <SEP> N <SEP> -44 <SEP> -41 <SEP> -31 <SEP> -28 <tb> <SEP> 0 <SEP> -33 <SEP> -18 <SEP> -11 <SEP> n.s. <tb> n.s. = statistisch nicht signifikant Bei der Prüfung der Substanzen auf ihre blutzuckersenkende Wirkung konnten selbst bei einer Dosis von 10 mg/kg p.o. keine toxischen Nebenwirkungen beobachtet werden. Die neuen Verbindungen sind praktisch untoxisch; beispielsweise verstarben nach einer einmaligen Dosis von 500 mg/kg p.o. (Suspension in l%iger Methylcellulose) der Substanzen D und F an jeweils 3 männliche und 3 weibliche Mäuse keines der Tiere während der Nachbeobachtungszeit von 14 Tagen. Aufgrund ihrer pharmakologischen Eigenschaften eignen sich die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen der allgemeinen Formel I und deren physiologisch verträgliche Salze zur Behandlung des Diabetes mellitus. Hierzu lassen sie sich, gegebenenfalls in Kombination mit anderen Wirksubstanzen, in die üblichen galenischen Zubereitungsformen wie Tabletten, Dragees, Kapseln, Pulver oder Suspensionen einarbeiten. Die Einzeldosis am Erwachsenen beträgt hierbei 1-50 mg, vorzugsweise jedoch 2,5 - 20 mg, 1 oder 2 mal täglich. Die nachfolgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern: Beispiel 1 [2-Äthoxy-4-lN-(1-(2-piperidino-phenyl)-1-butyl)-aminocarbo- nylmethyl] -phenyl] -acetonitril Zu einer Lösung von 2 g (4,5 mMol) 2-Äthoxy-4-[N-(1-(2-pipe- ridino-phenyl)-l-butyl)-aminocarbonylmethyl]-benzylchlorid [hergestellt aus 2-0thoxy-4-[N-(1-(2-piperidino-phenyl)-1- butyl)-aminocarbonylmethyl]-benzylalkohol mit Thionylchlorid in Chloroform] gibt man 0,255 g (5,2 mMol) Natriumcyanid, gelöst in 2,2 ml Wasser, sowie 0,069 g (0,22 mMol) des Phasentransferkatalysators Benzyl-tributylammoniumchlorid und rührt 5 Tage bei Raumtemperatur. Dann gibt man weitere 0,069 g des Phasentransferkatalysators, einige kleine Körnchen Kaliumjodid sowie 0,2 g Natriumcyanid in 1 ml Wasser zu und rührt weitere 24 Stunden; danach gibt man nochmals die gleichen Mengen dieser drsi Komponenten zu und rührt weitere 12 Stunden. Man setzt 40 ml Methylenchlorid zu und schüttelt zweimal mit Wasser aus. Man trocknet die Methylenchlorid Phase über Natriumsulfat/Kaliumcarbonat, filtriert und dampft im Vakuum ein. Den Eindampfrückstand reinigt man durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Toluol/0thylacetat = 5/1). Ausbeute: 1,53 g (78 8 der Theorie), Schmelzpunkt: 116-1180C (Methylenchlorid/Äther) Ber.: C 74,79 H 8,14 N 9,69 Gef.: 74,86 8,19 9,42 Beispiel 2 [2-ÄthOxy-4-[N-(a-phenyl-2-piperidino-benzyl)-aminocarbonyl- methyl] -phenyll -acetonitril Zu 0,32 g (6,5 mMol) Natriumcyanid in 40 ml Dimethylsulfoxid tropft man bei 50-600C eine Lösung von 2,6 g (5,45 mMol) 2-Sthoxy-4-EN-(a-phenyl-2-piperidino-benzyl)-aminocarbonyl- methyl]-benzylchlorid in 10 ml Dimethylsulfoxid. Anschlie ssend rührt man 5 Stunden bei 600C, gibt dann auf Wasser und extrahiert mit Chloroform. Den Extrakt dampft man im Vakuum ein. Den Rückstand reinigt man durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Toluol/Äthylacetat = 5/1). Ausbeute: 1,2 g (47 % der Theorie), Schmelzpunkt: 145-1480C Ber.: C 77,05 H 7,11 N 8,99 Gef.: 76,92 7,05 8,78 Beispiel 3 [2-ÄthOxy-4-[N-(1-(2-piperidino-phenyl)-1-butyl)-aminocarbo- nylmethyl]-phenyl]-essigsäure-äthylester In die gerührte und zum Sieden erhitzte Lösung von 1,3 g (3 mMol) [2-Äthoxy-4-[N-(1-(2-piperidino-phenyl)-1-butyl)- aminocarbonylmethyl]-phenyl]-acetonitril in 30 ml absolutem Äthanol leitet man 3 Stunden lang trockenen Chlorwasserstoff ein. Dann dampft man im Vakuum ein, gibt 25 ml Wasser zum Eindampfrückstand und rührt 15 Minuten bei 500C. Dann stellt man durch Zugabe von festem Natriumhydrogencarbonat einen pH-Wert von 7 ein und extrahiert dreimal mit Äthylacetat. Die vereinigten organischen Extrakte werden einmal mit Wasser geschüttelt, dann über Natriumsulfat/Kaliumcarbonat ge ,trocknet, filtriert und im Vakuum eingedampft. Den Eindampfrückstand reinigt man durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Chloroform/Äthylacetat = 9/1). Ausbeute: 1,0 g (69 % der Theorie), Schmelzpunkt: 91-930C (Petroläther) Ber.: C 72,47 H 8,39 N 5,83 Gef.: 72,73 8,68 5,71 Beispiel 4 [2-Äthoxy-4-[N-(a-phenyl-2-piperidino-benzyl)-aminocarbonylmethyl]-phenyl]-essigsäure-methylester In die gerührte und auf Rückfluss erhitzte Lösung von 1,2 g (2,57 mMol) [2-Äthoxy-4-(N-(a-phenyl-2-piperidino-benzyl)aminocarbonylmethyl]-phenyl]-acetonitril in 20 ml Methanol leitet man 4 Stunden lang trockenen Chlorwasserstoff ein. Anschliessend wird eingeengt, auf Wasser gegeben und mit Chloroform extrahiert. Den Extrakt trocknet und filtriert man und dampft ihn im Vakuum ein. Den Eindampfrückstand reinigt man durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Toluol/Äthylacetat = 4/1). Ausbeute: 340 mg (26 % der Theorie), Schmelzpunkt: 136-1380C (Acetonitril/Wasser) Ber.: Molpeak m/e = 500 Gef.: Molpeak m/e = 500 Beispiel 5 [2-Äthoxy-4-[N-(1-(2-piperidino-phenyl)-1-butyl-aminocarbo- nylmethyl]-phenyl]-essigsäure Zu 0,67 g (1,4 mMol) [2-Äthoxy-4-[N-(3-(2-piperidino-phe- nyl)-l-butyl-aminocarbonylmethyl]-phenyl]-essigsäure-äthylester in 10 ml Äthanol gibt man 2,8 ml lN-Natronlauge und rührt 4 Stunden bei Raumtemperatur. Dann dampft man im Vakuum bei 500C ein. Zum Eindampfrückstand gibt man Wasser sowie einige Tropfen Methanol und stellt mit lN-Essigsäure auf pH 6 ein. Man kühlt in Eis ab, wobei ein Niederschlag ausfällt. Diesen filtriert man ab und kristallisiert ihn aus Äthanol um. Ausbeute: 0,47 g (74 % der Theorie), Schmelzpunkt: 158-1590C (Äthanol) Ber.: C 71,65 H 8,02 N 6,19 Gef.: 71,35 8,30 6,21 Beispiel 6 [2-Äthoxy-4-[N-(a-phenyl-2-piperidino-benzyl)-aminocarbon ylmethyl]-phenyl]-essigsäure Hergestellt analog Beispiel 5 durch alkalische Verseifung von [2-ÄthOxy-4-[N-(a-phenyl-2-piperidino-benzyl)-aminocar- bonylmethyl]-phenyl]-essigsäure-methylester. Ausbeute: 45 % der Theorie, Schmelzpunkt: 146-1480C Ber. : C 74,05 H 7,04 N 5,76 Gef. : 73,70 7,00 5,85 Beispiel 7 2-Äthoxy-4- [N- (1- (2-piperidino-phenyl) -1-butyl) -aminocarbo- nylmethyl]-zimtsäure-äthylester Zur Suspension von 0,327 g (7,5 mMol) 55%igem Natriumhydrid (in Ö1) in 4 ml absolutem Dioxan tropft man langsam unter heftigem Rühren die Lösung von 1,68 g (7,5 mMol) Diäthylphosphono-essigsäure-äthylester in 3 ml absolutem Dioxan. Nach Abklingen der Reaktion erwärmt man noch 45 Minuten auf 8O0C. Danach kühlt man auf Raumtemperatur ab, tropft dazu die Lösung von 2,11 g (5 mMol) 2-Äthoxy-4-tN-(1-(2-piperi- dino-phenyl)-l-butyl)-aminocarbonylmethyll-benzaldehyd lhergestellt aus dem entsprechenden Benzylalkohol durch Oxidation mit Pyridinium-chlorchromat in Chloroform] in 4 ml absolutem Dioxan und erwärmt 2 Stunden bei 500C. Man giesst das Reaktionsgemisch auf Eis/Wasser und extrahiert mit Chloroform. Den organischen Extrakt trocknet und filtriert man und dampft ihn im Vakuum ein. Den Eindampfrückstand reinigt man durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Chloroform/Äthyl- acetat - 19/1). Ausbeute: 1,64 g (66,7 % der Theorie), Schmelzpunkt: 130-131 C (Äther) Ber.: C 73,14 H 8,18 N 5,69 Gef.: 73,36 8,34 5,75 Beispiel 8 2-Äthoxy-4-[N-(1-(2-piperidino-phenyl)-1-butyl)-aminocarbonylmethyl]-zimtsäure-nitril Hergestellt analog Beispiel 7 aus 2-Äthoxy-4-[N-(1-(2-piperidino-phenyl)-l-butyl)-aminocarbonylmethyl]-benzaldehyd mit Diäthylphosphono-acetonitril. Ausbeute: 61 * der Theorie, Schmelzpunkt: 125-128 C (Petroläther) Ber.: C 75,47 H 7,92 N 9,43 Gef.: 75,40 7,95 9.24 Beispiel 9 2-ÄthOxy-4-[N-(a-phenyl-2-piperidino-benzyl)-aminocarbonyl- methyl]-zimtsäure-äthylester Die gerührte Lösung von 1,8 g (8 mMol) Diäthylphosphonoessigsäure-äthylester in 10 ml absolutem 1,2-Dimethoxy-äthan wird unter Stickstoffatmosphäre mit 0,19 g (8 mMol) 50%igem Natriumhydrid versetzt. Anschliessend gibt man eine Lösung von 2 g (4,4 mMol) 2-Äthoxy-4-[N- < a-phenyl-2-piperidino-ben- zyl)-aminocarbonylmethyl]-benzaldehyd in 15 ml absolutem 1,2-Dimethoxy-äthan zu und rührt 30 Minuten bei Raumtemperatur. Man dampft im Vakuum ein und verteilt den Eindampfrückstand zwischen Wasser und Chloroform. Den Chloroform-Extrakt trocknet und filtriert man und dampft ihn im Vakuum ein. Den Eindampfrückstand reinigt man durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Toluol/Äthylacetat = 5/1). Ausbeute: 0,37 g (17 % der Theorie), Schmelzpunkt: lll-1130C (Cyclohexan) Ber.: C 75,26 H 7,27 N 5,32 Gef.: 75,14 7,32 5,25 Beispiel 10 2-Äthoxy-4-[N-(1-(2-piperidino-phenyl)-1-butyl)-aminocarbonyl methyl]-zimtsäure Man rührt die Lösung von 0,49 g (1 mMol) 2-0thoxy-4-[N-(l- (2-piperidino-phenyl)-1-butyl)-aminocarbonyl-methyl]-zimtsäu- re-äthylester in 10 ml Äthanol zusammen mit 2 ml lN-Natron- lauge drei Tage bei Raumtemperatur. Anschliessend dampft man im Vakuum ein, gibt Wasser sowie einige Tropfen Methanol zum Eindampfrückstand und stellt mit lN-Essigsäure auf den pH-Wert 6 ein. Man filtriert vom Niederschlag ab, trocknet ihn und kristallisiert ihn aus Äthylacetat um. Ausbeute: 0,37 g (79,7 % der Theorie), Schmelzpunkt: 175-1770C (Zers.) Ber.: C 72,39 H 7,81 N 6,03 Gef.: 72,50 7,88 6,06 Beispiel 11 2-Äthoxy-4- [N- (a-phenyl-2-piperidino-benzyl) -aminocarbonyl- methyl]-zimtsäure 330 mg (0,62 mMol) 2-Äthoxy-4-[N-(&alpha;-phenyl-2-piperidino- benzyl)-aminocarbonylmethyl]-zimtsäure-äthylester werden in 10 ml Äthanol gelöst und nach Zugabe von 4 ml 4N-Natronlauge 3 Stunden bei 500C gerührt. Dann wird mit 4 ml 4N-Salzsäure neutralisiert, mit Wasser verdünnt und vom Niederschlag abfiltriert. Anschliessend wird aus wässrigem Äthanol umkristallisiert. Ausbeute: 210 mg (67 8 der Theorie), Schmelzpunkt: 1810C Ber.: C 74,67 B 6,87 N 5,62 Gef.: 74,72 6,76 5,42 Beispiel 12 3-[2-Äthoxy-4-[N-(1-(2-piperidino-phenyl)-1-butyl)-aminocarbonylmethyl]-phenyl]-propionsäure-äthylester Die Lösung von 0,54 g (1,1 mMol) 2-0thoxy-4-lN-(1-(2-piperi- dino-phenyl)-l-butyl)-aminocarbonylmethyl]-zimtsäure-äthyl- ester in 15 ml Äthanol hydriert man 1 Stunde lang bei Raumtemperatur und 3 bar Wasserstoff an 0,1 g Palladium/Kohle (10%ig). Man filtriert, dampft im Vakuum ein und kristallisiert den Eindampfrückstand aus Petroläther. Ausbeute: 0,30 g (55 % der Theorie), Schmelzpunkt: 71-730C Ber.: C 72,84 H 8,56 N 5,66 Gef.: 73,19 8,54 5,70 Beispiel 13 3- f2-Äthoxy-4- [N- (a-phenyl-2-piperidino-benzyl) -aminocarbo- nylmethyl]-phenyl]-propionsäure-äthylester Hergestellt analog Beispiel 12 durch katalytische Hydrierung von 2-0thOxy-4-[N-(a-phenyl-2-piperidino-benzyl)-aminocarbo- nylmethyl]-zimtsäure-äthylester und anschliessende Reinigung durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Cyclohexan/Äthylacetat/Methanol = 6/1/0,5). Ausbeute: 48 % der Theorie, Schmelzpunkt: 1300C (0thanol/Wasser) Ber.: C 74,97 H 7,63 N 5,30 Gef.: 74,65 7,61 5,15 Beispiel 14 3-[2-0thoxy-4-[N-(1-(2-piperidino-phenyl)-1-butyl)-aminocar- bonylmethyl]-phenyll-propionsäure Hergestellt analog Beispiel 12 durch katalytische Hydrierung von 2-Äthoxy-4-lN-(1-(2-piperidino-phenyl)-1-butyl)-aminocarbonylmethyl]-zimtsäure. Ausbeute: 41 % der Theorie, Schmelzpunkt: 112-114 C Ber.: C 72,07 H 8,21 N 6,00 Gef.: 72,30 8,42 6,19 Beispiel 15 3-[2-Xthoxy-4-EN-(1-(2-piperidino-phenyl)-1-butyl)-aminocar- bonylmethyl]-phenyl]-propionitril Hergestellt analog Beispiel 12 durch katalytische Hydrierung von 2-Äthoxy-4-[N-(1-(2-piperidino-phenyl)-1-butyl}-amino- carbonylmethyl]-zimtsäurenitril. Ausbeute: 34 % der Theorie, Schmelzpunkt: 102-1030C (Petroläther) Ber.: Molpeak m/e = 447 Gef.: Molpeak m/e = 447 Beispiel 16 3-[2-ÄthOxy-4-[N-(1-(2-piperidino-phenyl)-1-butyl)-aminocar- bonylmethyl]-phenyl]-propionsäure Hergestellt analog Beispiel 5 durch alkalische Verseifung von 3-[2-ÄthOxy-4-[N-(1-(2-piperidino-phenyl)-1-butyl)rami- nocarbonylmethyl]-phenyl]-propionsäure-äthylester und anschliessende säulenchromatographische Reinigung (Chloroform/ Methanol = 9/1). Ausbeute: 80 % der Theorie, Schmelzpunkt: 112-1150C (Petroläther) Ber.: C 72,07 H 8,21 N 6,00 Gef.: 72,40 8,21 6,03 Beispiel 17 3-[2-Äthoxy-4-[N-(a-phenyl-2-piperidino-benzyl)-aminocarbonylmethyl]-phenyl]-propionsäure Hergestellt analog Beispiel 5 durch alkalische Verseifung von 3-[2-Äthoxy-4-[N-(&alpha;-phenyl-2-piperidino-benzyl)-amino- carbonylmethyl]-propionsäure-äthylester. Ausbeute: 70 % der Theorie, Schmelzpunkt: 740C Ber.: C 74,37 H 7,25 N 5,60 Gef.: 74,29 7,31 5,27 Beispiel 18 3-[2-Äthoxy-4-[N-(1-(2-piperidino-phenyl)-1-butyl)-aminocar bonylmethyl] -phenyl] -propionitril Zu einem Gemisch von 56 mg (0,12 mMol) 3-[2-Äthoxy-4-[N- (1-(2-piperidino-phenyl)-1-butyl)-aminocarbonylmethyll-phe nyll-propionsäureamid vom Schmelzpunkt 153-1550C [hergestellt aus der entsprechenden Propionsäure durch Umsetzung mit Carbonyldiimidazol und anschliessend mit Ammoniak in Tetrahydrofuran] und 0,044 ml absolutem Pyridin gibt man bei Raumtemperatur 45,8 mg (0,24 mMol) p-Toluolsulfonsäurechlorid. Man rührt 45 Minuten bei 200C und 2 Stunden bei 50 bis 60 C. Nach Abkühlen versetzt man mit Wasser, stellt mit konzentriertem Ammoniak alkalisch und extrahiert 3 mal mit Chloroform. Die vereinigten Chloroformextrakte werden mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingedampft. Den Eindampfrückstand reinigt man durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Chloroform/Äthylacetat = 9/1). Ausbeute: 11 mg (20 % der Theorie), Ber.; Molpeak m/e = 447 Gef.: Molpeak m/e = 447 Beispiel 19 2-Rthoxy-4-[N-(a-cyclohexylmethyl-2-piperidino-benzyl)-amino- carbonylmethyl]-benzoesäure-äthylester Zu einer Lösung von 1,13 g (3,96 mMol) a-Cyclohexylmethyl-2-piperidino-benzylamin in 11 ml Acetonitril gibt man nacheinander 1 g (3,96 mMol) 3-Äthoxy-4-äthoxycarbonyl-phe nylessigsäure, 1,25 g (4,76 mMol) Triphenylphosphin, 1,11 ml (7,92 mMol) Triäthylamin und 0,38 ml (3,96 mMol) Tetrachlorkohlenstoff und rührt 15 Stunden bei Raumtemperatur. Anschliessend dampft man im Vakuum ein und verteilt zwischen Äthylacetat und Wasser. Den organischen Extrakt trocknet und filtriert man und dampft ihn im Vakuum ein. Den Eindampfrückstand reinigt man durch Säulenchromatographie am Kieselgel (Toluol/Aceton = 10/1). Ausbeute: 1,4 g (68 % der Theorie), Schmelzpunkt: 95-970C (Petroläther/Cyclohexan = 1/1) Ber. : C 73,81 H 8,52 N 5,38 Gef.: 73,98 8,49 5,61 Beispiel 20 2-Äthoxy-4- jN- (a-benzyl-2-piperidino-benzyl) -aminocarbonyl- methyl] -benzoesa'ure-äthylester Hergestellt analog Beispiel 19 aus a-Benzyl-2-piperidinobenzylamin und 3-Äthoxy-4-äthoxycarbonyl-phenylessigsäure. Ausbeute: 72 % der Theorie, Schmelzpunkt: 102-1050C (Petroläther) Ber.: C 74,68 H 7,44 N 5,44 Gef.: 74,73 7,68 5,39 Beispiel 21 2-Äthoxy-4-[N-(a-cyclohexylmethyl-2-piperidino-benzyl)-amino- carbonylmethyl] -benzoesäure Man rührt 1,15 g (2,21 mMol) 2-Äthoxy-4-[N-(a-cyclohexyl methyl-2-piperidino-benzyl)-aminocarbonylmethyl]-benzoesäure- Ethylester in 12 ml Äthanol zusammen mit"3,3 ml lN-Natron- lauge 2 Stunden bei 500C. Dann gibt man 3,3 ml lN-Salzsäure zu und kühlt in Eis ab. Den ausgefallenen Niederschlag filtriert man ab, wäscht ihn mit wenig eiskaltem Äthanol und trocknet ihn im Vakuum bei 100 C. Ausbeute: 0,9 g (82 % der Theorie), Schmelzpunkt: 153-1560C Ber.: C 73,14 H 8,18 N 5,69 Gef.: 73,30 8,17 5,66 Beispiel 22 2-Rthoxy-4-[N-(a-benzyl-2-piperidino-benzyl)-aminocarbonyl- methyl]-benzoesäure Hergestellt analog Beispiel 21 durch alkalische Verseifung von 2-Äthoxy-4-1N-(-benzyl-2-piperidino-benzyl)-aminocarbo- nylmethyl]-benzoesäure-äthylester. Ausbeute: 90 % der Theorie, Schmelzpunkt: 100-1050C Ber.: C 74,05 H 7,04 N 5,76 Gef.: 73,77 7,10 5,50 Beispiel 23 2-Rthoxy-4-[N-(a-äthoxycarbonyl-2-piperidino-benzyl)-amino- carbonylmethyl]-benzoesäure-äthylester Zu einem Gemisch von 2 g (5,96 mMol) (2-Piperidino-phe- nyl)-glycin-äthylester-dihydrochlorid in 12 ml Acetonitril gibt man nacheinander 1,52 g (5,96 mMol) 3-Äthoxy-4-äthoxy- carbonyl-phenylessigsäure, 1,77 g (6,75 mMol) Triphenylphosphin, 2,45 ml (17,9 mMol) Triäthylamin und 0,57 mml (5,96 mMol) Tetrachlorkohlenstoff und rührt über Nacht bei Raumtemperatur. Anschliessend dampft man im Vakuum ein und verteilt zwischen Chloroform mit Wasser. Den organischen Extrakt trocknet und filtriert man und dampft ihn im Vakuum ein. Den Eindampfrückstand reinigt man durch Säulenchromato- graphie an Kieselgel (Toluol/Aceton = 4/1). Ausbeute: 1,2 g (41 % der Theorie), Schmelzpunkt: 100-1030C (Äther) Ber.: C 67,72 H 7,31 N 5,64 Gef.: 67,87 7,46 5,61 Beispiel 24 2-Äthoxy-4-[N-(&alpha;-äthoxycarbonyl-2-piperidino-benzyl)-amino- carbonylmethyl]-benzoesäure-benzylester Hergestellt analog Beispiel 23 aus (2-Piperidino-phenyl)glycin-äthylester-dihydrochloride und 3-Äthoxy-4-benzyloxycarbonyl-phenylessigsäure. Ausbeute: 30 % der Theorie, Schmelzpunkt: 90-930C Ber.: Molpeak m/e = 558 Gef.: Molpeak m/e = 558 Beispiel 25 2-ÄthOxy-4-[N-(-methoxyzarbonyl-2-piperidino-benzyl)-amino- carbonylmethyl]-benzoesäure-benzylester Hergestellt analog Beispiel 23 aus (2-Piperidino-phenyl) glycin-methylester-dihydrochlorid und 3-Äthoxy-4-benzyloxycarbonyl-phenylessigsäure. Ausbeute: 40 | der Theorie, Schmelzpunkt: 100-102 C (äther) Ber.: C 70,57 H 6,66 N 5,14 Gef. 70,46 6,67 5,14 Beispiel 26 2-Äthoxy-4-[N-(a-propoxycarbonyl-2-piperidino-benzyl)-amino- carbonylmethyl]-benzoesäure-benzylester Hergestellt analog Beispiel 23 aus (2-Piperidino-phenyl)- glycin-n-propylester-dihydrochlorid und 3-Äthoxy-4-benzyl oxycarbonyl-phenylessigsäure. Ausbeute: 65 % der Theorie, Schmelzpunkt: 100-1020C (Petroläther) Ber.: C 71,31 H 7,04 N 4,89 Gef.: 71,62 7,01 4.97 Beispiel 27 2-Äthoxy-4- [N- (a-isopropoxycarbonyl-2-piperidino-benzyl) - aminocarbonylmethyl]-benzoesäure-benzylester Hergestellt analog Beispiel 23 aus (2-Piperidino-phenyl)glycin-isopropylestr-dihydrochlorid und 3-Äthoxy-4-benzyl oxycarbonyl-phenylessigsä.ure. Ausbeute: 52 % der Theorie, Schmelzpunkt: 85-880C (Aceton/Petroläther) Ber.: C 71,31 H 7,04 N 4,89 Gef.: 71,64 7,10 4,77 Beispiel 28 4-[Nw thOxyzarbonyl-2-piperidino-benzyl)-aminocarbonyl- methyl] -2-hydroxy-benzoesäure-äthylester Hergestellt analog Beispiel 23 aus (2-Piperidino-phenyl)glycin-äthylester-dihydrochlorid und 4-Äthoxycarbonyl-3-hydroxy-phenylessigsäure. Ausbeute: 55 % der Theorie, Schmelzpunkt: 107-1100C (Petroläther) Ber.: C 66,65 H 6,88 N 5,98 Gef.: 66,60 6,86 6,03 Beispiel 29 2-Äthoxy-4- [N- (a-hydroxymethyl-2-piperidino-benzyl) -amino- carbonylmethyl] -benzoesäure-äthylester 2,52 g (10 mMol) 3-Äthoxy-4-äthoxycarbonyl-phenylessigsäure und 1,62 g (10 mMol) N,N'-Carbonyldiimidazol werden in 15 ml absolutem Tetrahydrofuran 45 Minuten auf 700C erwärmt. Dazu gibt man dann die Lösung von 2,07 g (9,4 mMol) 2-Hydroxy 1- (2-piperidino-phenyl) -1-äthylamin [hergestellt durch Reduktion von (2-Piperidino-phenyl)-glycin-äthylester mit Lithiumaluminiumhydrid in Äther] in 7 ml absolutem Tetrahydrofuran und erhitzt 1 Stunde unter Rückfluss. Nach Stehen über Nacht verdünnt man mit 50 ml Äthylacetat und schüttelt 2 mal mit je 30 ml Wasser. Die organische Phase trocknet und filtriert man und dampft sie im Vakuum ein. Den Eindampfrückstand reinigt man durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Chloroform/Methanol = 19/1). Ausbeute: 2,4 g (56 % der Theorie), Schmelzpunkt: 127-1280C (Aceton) Ber.: C 68,70 H 7,54 N 6,16 Gef.: 68,80 7,58 6,15 Beispiel 30 2-Xthoxy-4-[N-(-hydroxymethyl-2-piperidino-benzyl)-amino- carbonylmethyl]-benzoesäure-benzylester Hergestellt analog Beispiel 29 aus 3-Äthoxy-4-benzyloxycar- bonyl-phenylessigsäure undf 2-Hydroxy-1-(2-piperidino-phenyl)-l-äthylamin. Ausbeute: 52 % der Theorie, Schmelzpunkt: 89-910C (Aceton/Äther) Ber.: C 72,07 H 7,02 N 5,42 Gef.: 72,10 7,15 5,29 Beispiel 31 2-Äthoxy-4-[N-(&alpha;-carboxy-2-piperidino-benzyl)-aminocarbonyl- methyl]-benzoesäure Man rührt 0,45 g (0,9 mMol) 2-Äthoxy-4-[N-(a-äthoxycarbonyl- 2-piperidino-benzyl)-aminocarbonylmethyl]-benzoesäure-äthylester in 5 ml Äthanol zusammen mit 2,7 ml lN-Natronlauge 2 Stunden bei 500C. Dann gibt man 2,7 ml lN-Salzsäure zu und dampft im Vakuum ein. Den Eindampfrückstand verteilt man zwischen Wasser und Chloroform. Die vereinigten Chloroformextrakte schüttelt man einmal mit Wasser, dann trocknet man die organische Phase, filtriert und dampft sie im Vakuum ein. Den Eindampfrückstand kristallisiert man mit Äther. Ausbeute: 0,27 g (69 % der Theorie), Schmelzpunkt: 222-2250C (Zers.) Ber.: C 65,44 H 6,41 N 6,36 Gef.: 65,58 6,59 6,28 Beispiel 32 4-[N-(a-Carboxy-2-piperidino-benzyl)-aminocarbonylmethyl]2-hydroxy-benzoesäure Hergestellt analog Beispiel 31 durch alkalische Verseifung von 4-[N-(a-Xthoxycarbonyl-2-piperidino-benzyl)-aminocarbo- nylmethyl]-2-hydroxy-benzoesäure-äthylester. Ausbeute: 82 % der Theorie, Schmelzpunkt: 220-2280C Ber.: C 64,07 H 5,87 N 6,79 Gef.: 63,84 5,95 7,13 Beispiel 33 2-ÄthOxy-4-[N-(-hydroxymethyl-2-piperidino-benzyl)-amino- carbonylmethyi] -benzoesäure Hergestellt analog Beispiel 31 durch alkalische Verseifung von 2-Athoxy-4-[N-(a-hydroxymethyl-2-piperidino-benzyl)-ami- nocarbonylmethyl]-benzoesäure-äthylester und säulenchromatographische Reinigung an Kieselgel (Chloroform/Äthanol = 95/5). Ausbeute: 66 % der Theorie, Schmelzpunkt: 80-810C (Zers., Sintern ab i50C) Ber.: Molpeak m/e = 426 Gef.: Molpeak m/e = 426 Beispiel 34 2-Äthoxy-4-[N-(&alpha;-carboxy-2-piperidino-benzyl)-aminocarbonyl- methyl]-benzoesäure-äthylester Man rührt 0,45 g (0,9 mMol) 2-thoxy-4-(N-(a-äthoxycarbo- nyl-2-piperidino-benzyl1-aminocarbonylmethyl]-benzoesSure- äthylester in 5 ml Äthanol zusammen mit 0,90 ml lN-Natronlauge 4 Stunden bei Raumtemperatur. Dann gibt man 0,90 ml lN-Salzsäure zu und dampft im Vakuum ein. Man verteilt zwischen Wasser und Chloroform, trocknet und filtriert die Chloroform-Lösung und dampft sie im Vakuum ein. Den Eindampfrückstand reinigt man durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Chloroform/Äthanol = 5/1). Ausbeute: 0,23 g (54 % der Theorie), Schmelzpunkt: 177-1800C (Äther) Ber.: C 66,65 H 6,88 N 5,98 Gef.: 66,65 7,11 5,79 Beispiel 35 4-[N-(a-Carboxy-2-piperidino-benzyl)-aminocarbonylmethyll2-hydroxy-benzoesäure-äthylester Hergestellt analog Beispiel 34 durch alkalische Verseifung von 4-[N-(a-Athoxycarbonyl-2-piperidino-benzyl)-aminocarbo- nylmethyl]-2-hydroxy-benzoesäure-äthylester. Ausbeute: 58 % der Theorie, Schmelzpunkt: 156-1590C (Äther) Ber.: C 65,44 H 6,41 N 6,36 Gef.: 65,66 6,38 6,33 Beispiel 36 2-AthOxy-4-[N-(a-carboxy-2-piperidino-benzyl)-aminocarbonyl- methyl] -benzoesäure-benzylester Hergestellt analog Beispiel 34 durch alkalische Verseifung von 2-ÄthOxy-4-[N-(-methoxycarbonyl-2-piperidino-benzyl)- aminocarbonylmethyl] -benzoesäure-benzylester in Dioxan. Ausbeute: 48 % der Theorie, Schmelzpunkt: 140-1420C Ber.: C 70,17 H 6,46 N 5,28 Gef.: 70,21 6,50 5,31 Beispiel 37 2-Äthoxy-4-[N-(a-acetoxymethyl-2-piperidino-benzyl)-aminocarbonylmethyl]-benzoesäure-äthylester Zu einer Lösung von 0,227 g (0,5 mMol) 2-Äthoxy-4-[N-(a-hy- droxymethyl-2-piperidino-benzyl)-aminocarbonylmethyl]-benzoe- säure-äthylester und 0,126 ml (0,9 mMol) absolutem Triäthylamin in 3 ml absolutem Chloroform tropft man die Lösung von 0,063 ml (0,9 mMol) Acetylchlorid in 1 ml absolutem Chloroform. Nach 4-tägigem Rühren bei Raumtemperatur verdünnt man mit Chloroform, wäscht mit verdünnter wässriger Natriumbi carbonat-lösung, trocknet und filtriert die Chloroform-Lösung und dampft sie im Vakuum ein. Den Eindampfrückstand reinigt man durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Chloroform/Aceton = 4/1). Ausbeute: 0,17 g (68 % der Theorie), Schmelzpunkt: 107-1090C (Äther/Petroläther) Ber.: C 67,72 H 7,31 N 5,64 Gef.: 67,70 7,48 5,74 Beispiel 38 2-Äthoxy-4-[N-(&alpha;-acetoxymethyl-2-piperidino-benzyl)-amino- carbonylmethyl)-benzoesäure-benzylester Hergestellt analog Beispiel 37 aus 2-0thoxy-4-[N-(a-hydroxy- methyl-2-piperidino-benzyl)-aminocarbonylmethyl)-benzoesäurebenzylester mit Acetylchlorid. Ausbeute: 93 % der Theorie, Ber.: Molpeak m/e = 558 Gef.: Molpeak m/e = 558 Beispiel 39 2-Athoxy-4-[N-(a-propionyloxymethyl-2-piperidino-benzyl}- aminocarbonylmethyl]-benzoesäure-benzylester Hergestellt analog Beispiel 37 aus 2-Rthoxy-4-[N-( -hydroxy- methyl-2-piperidino-benzyl)-aminocarbonylmethyl]-benzoesäurebenzylester mit Propionylchlorid. Ausbeute: 85 % der Theorie, Schmelzpunkt: 73-740C Ber.: C 71,31 H 7,04 N 4,89 Gef.: 71,20 7,10 4,61 Beispiel 40 2-Rthoxy-4-[N-(a-äthoxycarbonyl-2-piperidino-benzyl)-amino- carbonylmethyl]-benzoesäure Man hydriert die Lösung von 0,140 g (0,25 mMol) 2-Äthoxy-4 [N-(&alpha;-äthoxycarbonyl-2-piperidino-benzyl)-aminocarbonylme- thyl]-benzoesäure-benzylester in 1,4 ml Xthanol an 0,03 g Palladium/Kohle (10%ig) 4,5 Stunden bei 500C und 5 bar Was- serstoff. Man filtriert, dampft im Vakuum ein und reinigt den Eindampfrückstand durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Chloroform/Methanol 1 10/1) Ausbeute: 0.041 g (35 % der Theorie), Schmelzpunkt: 115-118 C (Petroläther) Ber.: Molpeak m/e - 468 Gef.: Molpeak m/e = 468 Beispiel 41 2-Äthoxy-4-[N-( -methoxycarbonyl-2-piperidino-benzyl)-amino- carbonylmethyl]-benzoesäure Hergestellt analog Beispiel 40 durch katalytische Hydrierung von 2-Äthoxy-4-[N-(a-methoxycarbonyl-2-piperidino-benzyl)aminocarbonylmethyl] -benzoesäure-benzylester in Methanol. Ausbeute: 69 % der Theorie, Schmelzpunkt: 147-1500C (Zers.) (Äther) Ber.: C 66,06 H 6,65 N 6,16 Gef.: 66,28 6,56 5,90 Beispiel 42 2-Äthoxy-4-[N-(&alpha;-n-propoxycarbonyl-2-piperidino-benzyl)-amino- carbonylmethyl]-benzoesäure Hergestellt analog Beispiel 40 durch katalytische Hydrierung von 2-Xthoxy-4-[N-(a-n-propoxycarbonyl-2-piperidino-ben- zyl)-aminocarbonylmethyl]-benzoesäure-benzylester in n-Propanol. Ausbeute: 74 * der Theorie, Schmelzpunkt: 122-125 C (Äther/Petroläther = 1/1) Ber.: C 67,20 H 7,10 N 5,80 Gef.: 67,39 7,24 5,78 Beispiel 43 2-{thoxy-4-[N-(a-isopropoxyearbonyl-2-pAperdino-benzyl)- aminocarbonylmethyl]-benzoesäure Hergestellt analog Beispiel 40 durch katalytische Hydrierung von 2-Äthoxy-4-[N-(&alpha;-isopropoxycarbonyl-2-piperidino-ben- zyl)-aminocarbonylmethyl]-benzoesäure-benzylester in Isopropanol. Ausbeute: 72 % der Theorie, Schmelzpunkt: 149-1510C (Aceton/Petroläther) Ber.: C 67,20 H 7,10 N 5,80 Gef.: 67,50 6,99 5,78 Beispiel 44 2-thoxy-4-[N-(a-acetoxymethyl-2-piperidino-benzyl}-amino- carbonylmethyl]-benzoesaure Hergestellt analog Beispiel 40 durch katalytische Hydrierung von 2-Äthoxy-4- [N- (a-acetoxymethyl-2-piperidino-benzyl) -ami- nocarbonylmethyl]-benzoesäure-benzylester in Äthanol. Ausbeute: 42 % der Theorie, Ber.: Molpeak m/e = 468 Gef.: Molpeak m/e = 468 Beispiel 45 2-Athoxy-4-[N-(a-propionyloxymethyl-2-piperidino-benzyl)- aminocarbonylmethyl]-benzoesäure Hergestellt analog Beispiel 40 durch katalytische Hydrierung von 2-Äthoxy-4-[N-(a-propionyloxymethyl-2-piperidino-ben- zyl) -aminocarbonylmethyl] -benzoesäure-benzylester in Äthanol. Ausbeute: 53 % der Theorie, Schmelzpunkt: 64-670C (Äthanol/Wasser) Ber.: Molpeak m/e = 482 Gef.: Molpeak m/e = 482 Beispiel 46 2-Hydroxy-4-[N-(a-isopropoxycarbonyl-2-piperidino-benzyl)aminocarbonylmethyl]-benzoesäure Zu einer gerührten Lösung von 0,20 g (0,414 mMol) 2-Äthoxy4-[N-(a-isopropoxycarbonyl-2-piperidino-benzyl)-aminocarbonylmethyl]-benzoesaure in 5 ml 1,2-Dichloräthan gibt man unter Feuchtigkeitsausschluss bei -200C 0,04 ml (0,414 mMol) Bortribromid. Man lässt auf Raumtemperatur kommen und rührt noch 2 Stunden. Dann giesst man in Isopropanol ein, engt im Vakuum ein, setzt Wasser zu und extrahiert mit Chloroform. Den organischen Extrakt trocknet und filtriert man und dampft ihn im Vakuum ein. Den Eindampfrückstand reinigt man durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Chloroform/Methanol/Eisessig = 5/1/0,01). Ausbeute: 0,14 g (74 % der Theorie), Schmelzpunkt: 190-2000C (Äther) Ber.:. Molpeak m/e = 454 Gef.: Molpeak m/e = 454 Beispiel 47 2-thoxy-4-[N-(-thoxymethyl-2-piperidino-benzyl)-amin carbonylmethyl]-benzoesäure-äthylester Zu 0,061 g (1,4 mMol) Natriumhydrid (55%ig in Öl) in 6,4 ml absolutem Tetrahydrofuran gibt man unter Rühren bei Raumtemperatur 0,64 g (1,4 mMol) 2-thoxy-4-[N-(a-hydroxymethyl-2- piperidino-benzyl)-aminocarbonylmethyl]-benzoesäure-äthylester. Man rührt 1 Stunde, gibt dann 0,113 ml (1,4 mMol) Äthyljodid zu und rührt weitere 16 Stunden bei Raumtemperatur. Dann setzt man 2 ml Äthanol zu und dampft im Vakuum ein. Den Eindampfrückstand verteilt man zwischen Chloroform und Wasser. Die organische Phase wäscht man zweimal mit Wasser, trocknet, filtriert und dampft sie im Vakuum ein. Den Eindampf rückstand reinigt man durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Chloroform/Aceton - 17/3). Ausbeute: 0,05 g (7 8 der Theorie), Schmelzpunkt: 85-870C (Petroläther) Ber.: Molpeak m/e = 482 Gef.: Molpeak m/e = 482 Beispiel 48 2-Äthoxy-4-[N-(a-äthoxymethyl-2-piperidino-benzyl)-amino carbonylmethyl]-benzoesäure Hergestellt analog Beispiel 31 durch alkalische Verseifung von 2-Äthoxy-4-[N-(&alpha;-äthoxymethyl-2-piperidino-benzyl)-ami nocarbonylmethyl]-benzoesäure-äthylester. Ausbeute: 47 % der Theorie, Ber.: Molpeak m/e = 454 Gef.: Molpeak m/e = 454 Beispiel 40 4-lN-(a-carboxy-2-piperidino"benzyL mlnocorbonylmthyl]- 2-hydroxy-benzoesäure Hergestellt analog Beispiel 46 durch Reaktion von 2-0th- oxy-4-[N-(&alpha;-isopropoxycarbonyl-2-piperidino-benzyl)-aminocar- bonylmethyl]-benzoesäure mit 2,5 Äquivalenten Bortribromid in Methylenchlorid. Ausbeute: 70 % der Theorie, Schmelzpunkt: 220-230 C (Wasser) Ber.: C 64,07 H 5,87 N 6,79 Gef.: 64,21 5,99 6,81 Beispiel 50 3-[2-ÄthOxy-4-[N-(1-(2-piperidino-phenyl)-1-butyl)-aminocar- bonylmethyl]-phenyl]-propionitril Zu 0,05 g (0,11 mMol) 2-Äthoxy-4-[N-(1-(2-piperidino-phenyl)- 1-butyl)-aminocarbonylmethyl]-zimtsäurenitril in 1,1 ml Methanol gibt man 0,11 g (4,5 mMol) Magnesiumspäne und rührt 45 Minuten bei 250C und eine Stunde bei OOC. Dann wird auf 0 C abgekühlt und mit 4,5 ml 1 N-Salzsäure versetzt. Man verdünnt mit Wasser, filtriert über Kieselgur und extrahiert mit Chloroform. Den Chloroform-Extrakt wäscht man mit wässriger Natriumbicarbonat-Lösung, trocknet und filtriert ihn und dampft ihn im Vakuum ein. Den Eindamprückstand reinigt man durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Chloroform/ Äthylacetat = 9/1). Ausbeute: 0,015 g (30 % der Theorie), Schmelzpunkt: 102-1040C (Petroläther) Ber.: Molpeak m/e = 447 Gef.: Molpeak m/e = 447 Beispiel 51 [2-Athoxy-4-[N-(1-(2-piperidino-phenyl)-3-methyl-1-butyl)- aminocarbonylmethyl]-phenyl]-acetonitril Hergestellt analog Beispiel 1 aus 2-Xthoxy-4-[N-(l-(2-piperi- dino-phenyl)-3-methyl-l-butyl)-aminocarbonylmethyl]-ben2yl- chlorid mit Natriumcyanid. Ausbeute: 58 % der Theorie, Schmelzpunkt: 135-1360C Ber.: C 75,13 H 8,33 N 9,39 Gef.: 75,12 8,18 9,18 Beispiel 52 2-0thoxy-4-[N-( -cyclopropylmethyl-2-piperidino-benzyl)- aminocarbonylmethyl] -benzoesäure-äthylester Hergestellt analog Beispiel 19 aus a-Cyclopropylmethyl2-piperidino-benzylamin und 3-Äthoxy-4-äthoxycarbonyl- phenylessigsäure. Ausbeute: 29,5 % der Theorie, Schmelzpunkt: 126-1270C Ber.: C 72,77 H 8,00 N 5,85 Gef.: 72,85 7,74 5,84 Beispiel 53 2-Äthoxy-4-[N-(&alpha;-cyclopropylmethyl-2-piperidino-benzyl)aminocarbonylmethyl] -benzoesäure-semihydrat Hergestellt analog Beispiel 21 durch alkalische Verseifung oe 2-SthOxy-4-[N-(a-cyclopropylmethyl-2-piperidino-beN3 aminocarbonylmethyl] -benzoesäure-äthylester. Ausbeute: 88 8 der Theorie, Schmelzpunkt: 103-1040C Ber.(x 0,5 H20): C 70,55 H 7,68 N 6,10 Gef. : 70,67 7,67 6,37 Beispiel 54 2-Äthoxy-4-[N-(a-cyclobutylmethyl-2-piperidino-benzyl)aminocarbonylmethyl] -benzoesäure-äthylester Hergestellt analog Beispiel 19 aus a-Cyclobutylmethyl-2-piperidino-benzylamin und 3-Äthoxy-4-äthoxycarbonyl-phenyl essigsäure. Ausbeute: 14 % der Theorie, Schmelzpunkt: 116-1180C Ber.: C 73,14 H 8,18 N 5,69 Gef.: 73,14 8,32 5,64 Beispiel 55 2-Äthoxy-4-[N-(a-cyclobutylmethyl-2-piperidino-benzyl)- aminocarbonylmethyl]-benzoesäure Hergestellt analog Beispiel 21 durch alkalische Verseifung von 2-Äthoxy-4-[N-(a-cyclobutylmethyl-2-piperidino-benzyl)aminocarbonylmethyl] -benzoesäure-äthylester. Ausbeute: 33 % der Theorie, Schmelzpunkt: l40-1420C Ber.: C 72,39 H 7,81 N 6,03 Gef.: 72,15 7,79 5,97 Beispiel 56 2-Äthoxy-4- [N- (a-cyclopentylmethyl-2-piperidino-benzyl) - aminocarbonylmethyl]-benzoesäure-äthylester Hergestellt analog Beispiel 19 aus a-Cyclopentylmethyl-2- piperidino-benzylamin und 3-Äthoxy-4-äthoxycarbonyl-phenylessigsäure. Ausbeute: 36,8 % der Theorie, Schmelzpunkt: 120-1210C Ber.: C 73,49 H 8,36 N 5,53 Gef.. 73,31 8,55 5,39 Beispiel 57 2-Äthoxy-4-[N-(a-cyclopentylmethyl-2-piperidino-benzyl)- aminocarbonylmethyl]-benzoesäure Hergestellt analog Beispiel 21 durch alkalische Verseifung von 2-ÄthOxy-4-lN-(-cyclopentylmethyl-2-piperidino-benzyl)- aminocarbonylmethyl]-benzoesäure-äthylester. Ausbeute: 75 % der Theorie, Schmelzpunkt: 85-880C Ber.: C 72,77 H 8,00 N 5,85 Gef. : 72,50 8,02 6,03 Beispiel 58 2-Äthoxy-4-[N-(2-piperidino-&alpha;-(tetrahydrofuran-2-yl-methyl)- benzyl)-aminocarbonylmethyl]-benzoesäure-äthylester Hergestellt analog Beispiel 19 aus 2-Piperidino-a-(tetrahy drofuran-2-yl-methyl)-benzylamin und 3-Äthoxy-4-äthoxy bonyl -phenylessigsäure. Ausbeute: 38 % der Theorie, Schmelzpunkt: lll-1130C Ber.: C 70,84 H 7,93 N 5,51 Gef. : 70,76 7,73 5,51 Beispiel 59 2-Äthoxy-4-[N-(2-piperidino-&alpha;-(tetrahydrofuran-2-yl-methyl)- benzyl)-aminocarbonylmethyl]-benzoesäure Hergestellt analog Beispiel 21 durch alkalische Verseifung von 2-Äthoxy-4-[N-(2-piperidino-a-(tetrahydrofuran-2-ylmethyl)-benzyl)-aminocarbonylmethyl]-benzoesäure-äthylester. Ausbeute: 75 % der Theorie, Schmelzpunkt: 121-1230C Ber.: C 69,98 H 7,55 N 5,83 Gef.: 69,90 7,78 5,71 Beispiel 60 2-ÄthOxy-4-[N-(a-cycloheptylmethyl-2-piperidino-benzyl)- aminocarbonylmethyl]-benzoesäure-äthylester Hergestellt analog Beispiel 19 aus a-Cycloheptylmethylbenzylamin und 3-Äthoxy-4-äthoxycarbonyl-phenylessigsäure. Ausbeute: 48 % der Theorie, Schmelzpunkt: 96-980C Ber.: C 74,12 H 8,67 N 5,24 Gef. : 74,40 8,87 5,39 Beispiel 61 2-Athoxy-4- [N-(a-cycloheptylmethyl-2-piperidino-benzyl) aminocarbonylmethyl]-benzoesäure Hergestellt analog Beispiel 21 durch alkalisch Verseifung von 2-Äthoxy- 4-[N-(-cycloheptylmethyl-2-piperidino-benzyl)- aminocarbonylmethyl]-benzoesäure-äthylester. Ausbeute: 83 % der Theorie, Schmelzpunkt: 127-1300C Ber.: C 73,49 H 8,36 N 5,53 Gef.: 73,54 8,62 5,47 Beispiel 62 2-Rthoxy-4-lN-(a-cyclohexylmethyl-2-piperidino-benzyl)- aminocarbonylmethyl] -benzoesäure-äthylester a) 2-Äthoxy-4-[N-(&alpha;-(cyclohexyl-methyliden)-2-piperidino- benzyl) -aminocarbonylmethyl] -benzoesäure-äthylester Hergestellt analog Beispiel 19 aus a-Cyclohexylmethyl (2-piperidino-phenyl)-ketimin und 3-Äthoxy-4-äthoxycar- bonyl-phenylessigsäure. Ausbeute: 25 % der Theorie, Schmelzpunkt: 85-880C Ber.: C 74,10 H 8,16 N 5,10 Gef.: 74,37 8,00 5,45 Laut 80 MHz-1H-NMR-Spektrum (CDC13) liegt ein Gemisch E/Z = 1/2 vor. [Olefinisches H: (E) D 6,26, (Z) 5,42 ppm]. b) 2-Äthoxy-4-[N-(&alpha;-cyclohexylmethyl-2-piperidine-benzyl)- aminocarbonylmethyl]-benzoesäure-äthylester Hergestellt analog Beispiel 12 durch katalytische Hydrierung von 2-Äthoxy-4-[N-(a-(cyclohexyl-methyliden)-2-piperidino- benzyl)-aminocarbonylmethyl]-benzoesäure-äthylester. Ausbeute: 61 % der Theorie, Schmelzpunkt: 95-970C Ber.: C 73,81 H 8,52 N 5,38 Gef. . 73,92 8,74 5,29 Beispiel 63 2-Äthoxy-4-[N-(a-cyclohexylmethyl-2-piperidino-benzyl)- aminocarbonylmethyl]-benzoesäure a) 2-Äthoxy-4-[N-(&alpha;-(cyclohexyl-methyliden)-2-piperidino- benzyl)-aminocarbonylmethyl]-benzoesäure Hergestellt analog Beispiel 21 durch alkalische Verseifung von 2-Äthoxy-4-[N-(&alpha;-(cyclohexyl-methyliden)-2-piperi- dino-benzyl)-aminocarbonylmethyl]-benzoesäure-äthylester. Ausbeute: 87 % der Theorie, Schmelzpunkt: 95-100 C Ber.: C 73,44 H 7,81 N 5,71 Gef.: 73,38 7,73 5,75 b) 2-Äthoxy-4-[N-(a-cyclohexylmethyl-2-piperidino-benzyl)- aminocarbonylmethyl]-benzoesäure Hergestellt analog Beispiel 12 durch katalytische Hydrierung von 2-Äthoxy-4-[N-(a-(cyclohexyl-methyliden)-2-piperidino benzyl) -aminocarbonylmethyl] -benzoesäure. Ausbeute: 52 % der Theorie, Schmelzpunkt: 154-1560C Ber.: C 73,14 H 8,18 N 5,69 Gef.: 73,31 8,25 5,71 Beispiel 64 2-Äthoxy-4-[N-(1-(2-piperidino-phenyl)-3-buten-1-yl)-aminocarbonylmethyl]-benzoesäure-äthylester Hergestellt analog Beispiel 19 aus l-(2-Piperidino-phenyl)- 3-buten-l-yl-amin und 3-Äthoxy-4-äthoxycarbonyl-phenylessig- saure. Ausbeute: 32,7 % der Theorie, Schmelzpunkt: 110-1120C Ber.: C 72,39 H 7,81 N 6,03 Gef.. 72,10 7,66 5,94 Beispiel 65 2-Äthoxy-4-[N-(1-(2-piperidino-phenyl)-3-buten-1-yl)-amino- carbonylmethyl] -benzoesäure Hergestellt analog Beispiel 21 durch alkalische Verseifung von 2-Ethoxy-4-[N-(1-(2-piperidino-phenyl)-3-buten-1-yl)- aminocarbonylmethyl] -benzoesäure-äthylester. Ausbeute: 68 % der Theorie, Schmelzpunkt: 92-950C Ber.: C 71,53 H 7,39 N 6,42 Gef. : 71,27 7,42 6,42 Beispiel 66 2-ÄthOxy-4-[N-(l-(2-piperidino-phenyl)-3-methyl-3-buten yl) - ami nocarbonylme thyll -benzoesäure -äthyle ste r Hergestellt analog Beispiel 19 aus 3-Methyl-1-(2-piperidino- phenyl)-3-buten-1-yl)-amin und 3-Äthoxy-4-äthoxycarbonylphenylessigsäure. Ausbeute: 33,6 % der Theorie, Schmelzpunkt: 126-1280C Ber.: C 72,77 H 8,00 N 5,85 Gef. : 72,82 8,22 5,78 Beispiel 67 2-Äthoxy-4-[N-(1-(2-piperidino-phenyl)-3-methyl-3-buten-1- yl)-aminocarbonylmethyl]-benzoesäure Hergestellt analog Beispiel 21 durch alkalische Verseifung von 2-Äthoxy-4-[N-(1-(2-piperidino-phenyl)-3-methyl-3buten-1-yl)-aminocarbonylmethyl]-benzoesäure-äthylester. Ausbeute: 74 8 der Theorie, Schmelzpunkt: 64-660C Ber.: C 71,97 H 7,61 N 6,22 Gef. : 71,70 7,50 5,98 Beispiel 68 2-Äthoxy-4-[N-(1-(2-piperidino-phenyl)-3-methyl-2-buten-1yl)-aminocarbonylmethyl]-benzoesäure-äthylester [mit einem 25%igen Anteil an 2-Äthoxy-4-[N-(l-(2-piperidino- phenyl)-3-methyl-1-butyl)-aminocarbonylmethyl]-benzoesäure- Athylester] Hergestellt analog Beispiel 19 aus 3-Methyl-l-(2-piperidinophenyl)-2-buten-l-yl-amin [mit einem 25%igen Anteil an 3 Methyl-1-(2-piperidino-phenyl)-1-butylamin] und 3-Äthoxy-4 Sthoxycarbonyl-phenylessigsäure. Ausbeute: 37 % der Theorie, Schmelzpunkt: 141-1420C Ber.: C 72,77 H 8,00 N 5,85 Gef.: 72,60 7,77 5,73 Das Mischungsverhältnis 75/25 ergibt sich aus dem entsprechenden Verhältnis der Intensitäten der besonders charakteristischen Signale im 400 MHz-1H-NMR-Spektrum (CDC13). Die Lage der Signale ist: 3-Methyl-2-buten-1-yl-Verbindung: olefinisches H: 5,25 (d), CH3: 1,64 (s) und 1,77 (s), benzylisches #CH- 6,00 (t), benzylisches -CH2-: 3,52 ppm (s). 3-Methyl-l-butyl-Verbindung: CH3: ob 90 (d), benzylisches #CH- 5,35 (m), benzylisches -CH2-: 3,54 ppm (s). Beispiel 69 2-Äthoxy-4- [N- (1- (2-piperidino-phenyl) -3-methyl-2-buten-l- yl)-aminocarbonylmethyl]-benzoesäure [mit einem 25%igen Anteil an 2-Äthoxy-4-[N-(l-(2-piperidino- phenyl) -3-methyl-l-butyl) -aminocarbonylmethyl] -benzoesäure] Hergestellt analog Beispiel 21 durch alkalische Verseifung des entsprechenden Äthylester-Gemisches aus Beispiel 6q3 Ausbeute: 91 % der Theorie, Schmelzpunkt: 154-1560C Ber.: C 71,97 H 7,61 N 6,22 Gef.: 71,80 7,57 5,98 Beispiel 70 2-Äthoxy-4-[N-(1-(2-piperidino-phenyl)-3-butin-1-yl)-amino- carbonylmethyl]-benzoesäure-äthylester Hergestellt analog Beispiel 19 aus l-(2-Piperidino-phenyl)- 3-butin-l-yl-amin und 3-Äthoxy-4-äthoxycarbonyl-phenylessigsäure. Ausbeute: 52 % der Theorie, Schmelzpunkt: 86-900C Ber.: C 72,70 H 7,41 N 6,06 Gef. : 72,60 7,40 6,04 Beispiel 71 2-Äthoxy-4-[N-(1-(2-piperidino-phenyl)-3-butin-1-yl)-amino- carbonylmethyl]-benzoesäure Hergestellt analog Beispiel 21 durch alkalische Verseifung von 2-Äthoxy-4-[N-(1-(2-piperidino-phenyl)-3-butin-1-yl)- aminocarbonylmethyl]-benzoesäure-äthylester. Ausbeute: 68 % der Theorie, Schmelzpunkt: 66-690C Ber.: C 71,87 H 6,96 N 6,45 Gef. : 71,60 6,95 6,38 Beispiel 72 2-0thoxy-4-[N-(l-(2-piperidino-phenyl)-4-penten-l-yl)-amin carbonylmethyl]-benzoesäure-äthylester Hergestellt analog Beispiel 19 aus l-(2-Piperidino-phenyl)-4- penten-l-yl-amin und 3-Äthoxy-4-äthoxycarbonyl-phenylessig- saure. Ausbeute: 58 % der Theorie, Schmelzpunkt: 117-12Q C Ber.: C 72,77 H 8,00 N 5,85 Gef.: 72,73 7,97 6,07 Beispiel 73 2-Rthoxy-4-[N-(1-(2-piperidino-phenyl)-4-penten-1-yl)-amino- carbonylmethyl] -benzoesäure Hergestellt analog Beispiel 21 durch alkalische Verseifung von 2-Äthoxy-4- [N-(l- (2-piperidino-phenyl) -4-penten-1-yl) - aminocarbonylmethyl]-benzoesäure-äthylester. Ausbeute: 61 % der Theorie, Schmelzpunkt: 82-850C Ber.: C 71,97 H 7,61 N 6,22 Gef.: 71,97 7,59 5,98 Beispiel 74 2-Rthoxy-4-[N-(l-t2-piperidino--(tetrahydropyran-2-yl- methyl) -benzyl) -aminocarbonylmethyl] -benzoesäure-äthylester Hergestellt analog Beispiel 19 aus 2-Piperidino-a-(tetra hydropyran-2-yl-methyl)-benzylamin und 3-Äthoxy-4-Sthoxycar- bonyl-phenylessigsäure. Ausbeute: 29 % der Theorie, Schmelzpunkt: 82-850C Ber.: C 71,24 H 8,10 N 5,36 Gef.: 71,28 7,96 5,29 Beispiel 75 2-Äthoxy-4-[N-(1-(2-piperidino- -(tetrahydropyran-2-yl- methyl) -benzyl) -aminocarbonylmethyl] -benzoesäure Hergestellt analog Beispiel 21 durch alkalische Verseifung von 2-Äthoxy-4-[N-(1-(2-piperidino-a-(tetrahydropyran-2-ylmethyl)-benzyl)-aminocarbonylmethyl]-benzoesäure-äthylester. Ausbeute: 85 % der Theorie, Schmelzpunkt: 140-1420C (sintern ab 700C; Teilerweichung bei 105 C) Ber.: C 70,42 H 7,74 N 5,66 Gef. : 70,15 7,88 5,40 Beispiel -76 2-Äthoxy-4-[N-(&alpha;-cyclohexylmethyl-2-piperidino-benzyl)-amino- carbonylmethyl]-benzoesäure-äthylester Zu einem Gemisch von 15 ml konzentrierter Schwefelsäure und 15 ml o-Dichlorbenzol tropft man bei 23-250C eine Lösung von 2,35 g (10 mMol) 2-Äthoxy-4-cyanomethyl-benzoesäure-äthylester und 2,88 g (10 mMol) a-Cyclohexylmethyl-2-piperidinobenzylalkohol in 15 ml o-Dichlorbenzol. Man rührt 2 Stunden bei Raumtemperatur nach. Anschliessend trennt man die o-Di chlorbenzol-Phase ab und gibt den Rückstand auf Eis. Nach Alkalisieren mit Sodalösung wird mit Chloroform extrahiert. Die Extrakte werden über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Toluol/Aceton = 10/1) gereinigt. Ausbeute: 1,1 g (21 % der Theorie), Schmelzpunkt: 95-970C Ber.: C 73,81 H 8,52 N 5,38 Gef.. 73,95 8,64 5,42 Beispiel 77 2-Rthoxy-4-[N-(a-methoxyearbonyl-2-piperidino-benzyl)-amino- carbonylmethyl]-benzoesäure-benzylester Zu einer Lösung von 1,06 g (2 mMol) 2-Äthoxy-4-[N-(a-carboxy 2-piperidino-benzyl)-aminocarbonylmethyl]-benzoesäure-benzyl- ester in 8 ml wasserfreiem Dimethylformamid gibt man 0,28 g (2 mMol) Kaliumcarbonat. Man rührt 10 Minuten bei Raumtemperatur, versetzt dann mit 0,125 ml (2 mMol) Methyljodid und rührt weiter über Nacht bei Raumtemperatur. Man filtriert und dampft das Filtrat im Vakuum zur Trockne ein. Den Eindampfrückstand verteilt man zwischen wässriger Natriumbicarbonat Lösung (pH = 9) und Methylenchlorid. Man trocknet die organische Phase über Natriumsulfat, filtriert und dampft im Vakuum ein. Den Eindampfrückstand reinigt man durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Toluol/Aceton = 4/1) und kristallisiert aus Äther/Petroläther. Ausbeute: 0,56 g (51 % der Theorie), Schmelzpunkt: 100-1020C Ber.: C 70,57 H 6,66 N 5,14 Gef.: 70,69 6,71 5,29 Analog den vorstehenden Beispielen werden folgende Verbindungen erhalten: [2-MethOxy-4-[N-(1-(2-piperidino-phenyl)-1-butyl)-aminocar- bonylmethyl]-phenyl]-acetonitril [2-PropOxy-4-[N-(1-(2-piperidino-phenyl)-1-butyl)-aminocar- bonylmethyl]-phenyl]-acetonitril [2-ÄthOxy-4-[N-(1-(4-fluor-2-piperidino-phenyl)-1-butyl)- aminocarbonylmethyl]-phenyl]-acetonitril [2-Äthoxy-4- [N- (1- < 4-methoxy-2-piperidino-phenyl) -1-butyl) - aminocarbonylmethyl]-phenyl]-acetonitril [2-Äthoxy-4-[N-(1-(3-methyl-2-piperidino-phenyl)-1-butyl)aminocarbonylmethyl]-phenyl]-acetonitril [2-Äthoxy-4-[N-(1-(4-methyl-2-piperidino-phenyl)-1-butyl) aminocarbonylmethyl] -phenyl] -acetonitril [2-ÄthOxy-4-[N-(l-(6-methyl-2-piperidino-phenyl)-1-butyl)- aminocarbonylmethyl]-phenyl]-acetonitril [2-Äthoxy-4-[N-(1-(2-piperidino-phenyl)-3-buten-1-yl)aminocarbonylmethyl]-phenyl]-acetonitril [2-ÄthOxy-4-[N-(1-(2-piperidino-phenyl)-2-buten-1-yl)- aminocarbonylmethyl] -phenyl] -acetonitril [2-ÄthOxy-4-[N-(a-cyclopropylmethyl-2-piperidino-ben2yl)- aminocarbonylmethyl]-phenyl]-acetonitril [2-Äthoxy-4-[N-(a-cyclohexylmethyl-2-piperidino-benzyl)aminocarbonylmethyl]-phenyl]-acetonitril [2-Rthoxy-4-[N-(1-(2-piperidino-phenyl)-1-thyl)-aminocarbo- nylmethyl] -phenyl] -acetonitril [2-Äthoxy-4-[N-(1-(2-piperidino-phenyl)-1-propyl)-aminocarbo nylmethyl] -phenyl] -acetonitril [2-Äthoxy-4-[N-(1-(2-pyrrolidino-phenyl)-1-butyl)-aminocarbonylmethyl]-phenyl]-acetonitril <RTI ID=77.3> [2-Rthoxy-4-[N-(1-(2-hexamethylenimino-phenyl)-1-butyl)-amino- carbonylmethyl]-phenyl]-acetonitril [2-Athoxy-4-[N-(1-(2-(4-methyl-piperidino)-phenyl)-1-butyl)- aminocarbonylmethyl] -phenyl] -acetonitril 2-Äthoxy-4-[N-(a-cyclopropylmethyl-2-pyrrolidino-benzyl)- aminocarbonylmethyl]-benzoesäure-äthylester 2-Rthoxy-4-[N-(-cyclopropylmethyl-2-pyrrolidino-benzyl)- aminocarbonylmethyl3-benzoesäure 2-Rthoxy-4-[N-( -cyclopropylmethyl-2-hexamethylenimino-ben- zyl)-aminocarbonylmethyl]-benzoesäure-äthylester 2-Äthoxy-4-[N-(a-cyclopropylmethyl-2-hexamethylenimino-benzyl)-aminocarbonylmethyl]-benzoesäure 2-Äthoxy-4- [N- (a-cyclopropylmethyl-2- (4-methyl-piperidino) - benzyl)-aminocarbonylmethyl]-benzoesäure-äthylester 2-Äthoxy-4- [N- (a-cyclopropylmethyl-2- (4-methyl-piperidino) - benzyl)-aminocarbonylmethyl]-bezoesäure 4-[N-(&alpha;-Cyclopropylmethyl-2-piperidino-benzyl)-aminocarbonyl- methyl]-2-methoxy-benzoesäure-äthylester 4-[N-(&alpha;-Cyclopropylmethyl-2-piperidino-benzyl)-aminocarbonylmethyl] -2-methoxy-benzoesäure 2-Äthoxy-4-[N-(a-cyclohexylmethyl-2-pyrrolidino-benzyl)-amino- carbonylmethyl]-benzoesäure-äthylester 2-Äthoxy-4-[N-(a-cyclohexylmethyl-2-pyrrolidino-benzyl)-amino- carbonylmethyl]-benzoesäure 2-Äthoxy-4-[N-(a-cyclohexylmethyl-2-hexamethylenimino-benzyl)- aminocarbonylmethyl] -benzoesäure-äthylester 2-Äthoxy-4-[N-(a-cyclohexylmethyl-2-hexamethylenimino-benzyl)- aminocarbonylmethyl]-benzoesäure 2-Äthoxy-4-[N-(a-cyclohexylmethyl-2-(4-methyl-piperidino)- benzyl) -aminocarbonylmethyl] -benzoesäure-äthylester 2-Äthoxy-4- [N- (a-cyclohexylmethyl-2- (4-methyl-piperidino) - benzyl)-aminocarbonylmethyl]-benzoesäure 2-ÄthOxy-4-[N-(a-cyclohexylmethyl-2-(3,5-dimethyl-piperidino)- benzyl)-aminocarbonylmethyl]-benzoesäure-äthylester 2-Äthoxy-4-[N-(a-cyclohexylmethyl-2-(3,5-dimethyl-piperidino)- benzyl)-aminocarbonylmethyl]-benzoesäure 2-ÄthOxy-4-[N-(a-cyclohexylmethyl-2-(3,3-dimethyl-piperidino)- benzyl)-aminocarbonylmethyl]-benzoesäure-äthylester 2-ÄthOxy-4-[N-(a-cyclohexylmethyl-2-(3,3-dimethyl-piperidino)- benzyl)-aminocarbonylmethyl]-benzoesäure 4-[N-(a-Cyclohexylmethyl-2-piperidino-benzyl)-aminocarbonylmethyl]-2-hydroxy-benzoesäure-äthylester 4-[N-(&alpha; ;-Cyclohexylmethyl-2-piperidino-benzyl)-aminocarbonyl- methyl] -2-hydroxy-benzoesäure 4-[N-(&alpha;-Cyclohexylmethyl-2-piperidino-benzyl)-aminocarbonyl- methyl]-2-methoxy-benzoesäure-äthylester 4-[N-(a-Cyclohexylmethyl-2-piperidino-benzyl)-aminocarbonyl methyl] -2-methoxy-benzoesäure 2-Allyloxy-4-[N-(-cyclohexylmethyl-2-piperidino-benzyl)- aminocarbonylmethyl]-benzoesäure-äthylester 2-AllylOxy-4-[N-( -cyclohexylmethyl-2-piperidino-benzyl)- aminocarbonylmethyl] -benzoesäure 4-[N-( -Cyclohexylmethyl-2-piperidino-benzyl)-aminocarbonyl- methyl]-2-n-propoxy-benzoesäure-äthylester 4-[N-(&alpha; ;-Cyclohexylmethyl-2-piperidino-benzyl)-aminocarbonylmethyl]-2-n-propoxy-benzoesäure 2-Äthoxy-4- [N- (a-cyclohexylmethyl-4-fluor-2-piperidino- benzyl)-aminocarbonylmethyl]-benzoesäure-äthylester 2-Äthoxy-4-[N-(a-cyclohexylmethl-4-fluor-2-piperidino benzyl)-aminocarbonyImethyl]-benzoesaure 2-Äthoxy-4-[N-(a-cyclohexylmethyl-3-dhlor-2-piperidino benzyl)-aminocarbonylmethyl]-benzoesäure-äthylester 2-Äthoxy-4-[N-(&alpha; ;-cyclohexylmethyl-3-chlor-2-piperidino- benzyl)-aminocarbonylmethyl]-benzoesäure 2-Äthoxy-4-[N-(a-cyclohexylmethyl-6-chlor-2-piperidinobenzyl)-aminocarbonylmethyl]-benzoesäure-äthylester 2-ÄthOxy-4-[N-(a-cyclohexylmethyl-6-chlor-2-piperidin benzyl)-aminocarbonylmethyl]-benzoesäure 2-ÄthOxy-4-[N-(a-cyclohexylmethyl-3-methyl-2-piperidino- benzyl) -aminocarbonylmethyl] -benzoesäure-äthylester 2-ÄthOxy-4-[N-(a-cyclohexylmethyl-3-methyl-2-piperidino- benzyl)-aminocarbonylmethyl]-benzoesäure 2-Äthoxy-4-[N-(a-cyclohexylmethyl-4-methyl-2-piperidinobenzyl)-aminocarbonylmethyl]-benzoesäure-äthylester 2-Äthoxy-4-[N-(a-cyclohexylmethyl-4-methyl-2-piperidino benzyl) -aminocarbonylmethyl] -benzoesäure 2-Äthoxy-4-[N-(&alpha; ;-cyclohexylmethyl-6-methyl-2-piperidino- benzyl)-aminocarbonylmethyl]-benzoesäure-äthylester 2-ÄthOxy-4-[N-(a-cyclohexylmethyl-6-methyl-2-piperidino- benzyl) -aminocarbonylmethyl] -benzoesäure 2-ÄthOxy-4-[N-(a-cyclohexylmethyl-4-methoxy-2-piperidino- benzyl)-aminocarbonylmethyl]-benzoesäure-äthylester 2-ÄthOxy-4-[N-(a-cyclohexylmethyl-4-methoxy-2-piperidino- benzyl) -aminocarbonylmethyl] -benzoesäure 2-Äthoxy-4-[N-(a-methoxymethyl-2-piperidino-benzyl)-aminocarbonylmethyl]-benzoesäure-äthylester 2-ÄthOxy-4-[N-(a-methoxymethyl-2-piperidino-benzyl)-amino- carbonylmethyl]-benzoesäure 2-ÄthOxy-4-[N-(a-n-propoxymethyl-2-piperidino-benzyl)-amino- carbonylmethyl]-benzoesäure-äthylester 2-0thoxy-4-[N n-propoxymethyl-2-piperidino-benzyl)-amlno- carbonylmethyl] -benzoesäure 2-Rthoxy-4-[N-(a-i8Opropoxymethyl-2-piperidSno-benzyl) -aW4 carbonylmethyl]-benzoesäure-äthylester 2-Äthoxy-4- [N- (-isopropoxymethyl-2-piperidino-benzyl) -amino- carbonylmethyl] -benzoesäure 2-Äthoxy-4-[N-(&alpha;-(1-methoxy-äthyl)-2-piperidino-benzyl)-amino- carbonylmethyl]-benzoesäure-äthylester 2-Äthoxy-4-[N-(&alpha;-(1-methoxy-äthyl)-2-piperidino-benzyl)-amino- carbonylmethyl]-benzoesäure 2-Äthoxy-4-[N-(&alpha;-(2-methoxy-äthyl)-2-piperidino-benzyl)-amino- carboylmethyl]-benzoesäure-äthylester 2-Äthoxy-4-[N-(&alpha;-(2-methoxy-äthyl)-2-piperidino-benzyl)-amino- carbonylmethyl]-benzoesäure 2-Äthoxy-4-[N-(&alpha; ;-(2-äthoxy-äthyl)-2-piperidino-benzyl)-amino- carbonylmethyl]-benzoesäure-äthylester 2-Äthoxy-4-[N-(&alpha;-(2-äthoxy-äthyl)-2-piperidino-benzyl)-aminocarbonylmethyli-benzoesäure 2-Äthoxy-4- [N- (a- (2-cyclohexyl-äthyl) -2-piperidino-benzyl) aminocarbonylmethyl]-benzoesäure-äthylester 2-Äthoxy-4-[N-(&alpha; ;-(2-cyclohexyl-äthyl)-2-piperidino-benzyl)- aminocarbonylmethyl]-benzoesäure 2-Äthoxy-4-[N-(a-(2-phenyl-äthyl)-2-piperidino-benzyl)-amino- carbonylmethyll-benzoesäure-äthylester 2-Äthoxy-4-tR- DNS(a-(2-phenyl-äthyl)-2-piperidino-benzyl)-amino- carbonylmethyl]-benzoesäure 2-ÄthOxy-4-[N-(1-(2-piperidino-phenyl)-2-buten-1-yl)-amino- carbonylmethyl]-benzoesäure-äthylester 2-Äthoxy-4-[N-(1-(2-piperidino-phenyl)-2-buten-1-yI)-amino- carbonylmethyl] -benzoesäure 2-ÄthOxy-4-[N-(1-(2-piperidino-phenyl)-4-methyl-3-penten- l-yl)-aminocarbonylmethyl]-benzoesäure-äthylester 2-ÄthOxy-4-[N-(1-(2-piperidino-phenyl)-4-methyl-3-penten- l-yl)-aminocarbonylmethyl]-benzoesäure 2-ÄthOxy-4-[N-(1-(2-piperidino-phenyl)-3-penten-1-yl)-amino- carbonylmethyl]-benzoesäure-äthylester 2-Äthoxy-4-[N-(1-(2-piperidino-phenyl)-3-penten-1-yl)-aminocarbonylmethyl]-benzoesäure [2-Äthoxy-4-[N-(1-(2-piperidino-phenyl)-3-buten-1-yl)-amino carbonylmethyl]-phenyl]-essigsäure-äthylester [2-Äthoxy-4- [N- (1- (2-piperidino-phenyl) -3-buten-l-yl) -amino- carbonylmethyl]-phenyl]-essigsäure [2-ÄthOxy-4-[N-(1-(2-piperidino-phenyl)-2-buten-1-yl)-amino- carbonylmethyl] -phenyl] -essigsäure-äthylester [2-ÄthOxy-4-[N-(1-(2-piperidino-phenyl)-2-buten-1-yl)-amino- carbonylmethyl]-phenyl]-essigsäure [2-ÄthOxy-4-[N-(a-cyclopropylmethyl-2-piperidino-benzyl)- aminocarbonylmethyl]-phenyl]-essigsäure-äthylester [2-Äthoxy-4-[N-(a-cyclopropylmethyl-2-piperidino-benzyl)aminocarbonylmethyl]-phenyl]-essigsäure l2-0thoxy-4-[N-(a-cyclohexylmethyl -2-piper { dino-benzyl)- aminocarbonylmethyl]-phenyl]-essigsäure-äthylester [2-0thOxy-4-lN-(a-cyclohexylmethyl-2-piperidino-benzyl) aminocarbonylmethyl]-phenyl]-essigsäure [2-Rthoxy-4-lN-(1-(2-piperidino-phenyl)-1-äthyl)-aminocarbo- nylmethyl]-phenyl]-essigsäure-äthylester 12-{thoxy-4-[N-(1-(2-piperidino-phenyl)-1-äthyl)-aminocarbo- nylmethyl]-phenyl]-essigsäure [2-Rthoxy-4-[N-(1-(2-piperidino-phenyl)-1-propyl)-aminocarbo- nylmethyl]-phenyl]-essigsäure-äthylester [2-Äthoxy-4-[N-(1-(2-piperidino-phenyl)-1-propyl)-aminocarbo nylmethyl] -phenyl] -essigsäure 2-Rthoxy-4-[N-[1-(2-piperidino-phenyl)-3-buten-1-yl]-amino- carbonylmethyl]-zimtsäure-äthylester 2-Rthoxy-4-[N-[1-(2-piperidino-phenyl)-3-buten-1-yll-amino- carbonylmethyl]-zimtsäure 2-Rthoxy-4-[N-[1-(2-piperidino-phenyl)-2-buten-1-yll-amino- carbonylmethyl]-zimtsäure-äthylester 2-Rthoxy-4-[N-[1-(2-piperidino-phenyl)-2-buten-1-yl]-amino- carbonylmethyl]-zimtsäure 2-Äthoxy-4- [N- (a-cyclopropylmethyl-2-piperidino-benzyl) - aminocarbonylmethyl]-zimtsäure-äthylester 2-Rthoxy-4-[N-(a-cyclopropylmethyl-2-piperidino-benzyl)- aminocarbonylmethyl]-zimtsäure 2-Rthoxy-4-[N-(a-cyclohexylmethyl-2-piperidino-benzyl)- aminocarbonylmethyl] -zimtsäure-äthylester 2-ÄthOxy-4-[N-(a-cyclohexylmethyl-2-piperidino-benzyl)- aminocarbonylmethyl]-zimtsäure 2-ÄthOxy-4-[N-(1-(2-piperidino-phenyl)-1-äthyl)-aminocarbo- nylmethyl]-zimtsäure-äthylester 2-Äthoxy-4-[N-(1-(2-piperidino-phenyl)-1-äthyl)-aminocarbonylmethyl]-zimtsäure 2-ÄthOxy-4-[N-(1-(2-piperidino-phenyl)-1-propyl)-aminocarbo- nylmethyl]-zimtsäure-äthylester 2-Äthoxy-4-[N-(1-(2-piperidino-phenyl)-1-propyl)-aminocarbonylmethyl]-zimtsäure 3-[2-ÄthOxy-4-[N-(-cyclohexylmethyl-2-piperidino-benzyl)- aminocarbonylmethyl] -phenyl] -propionsäure-äthylester 3-[2-ÄthOxy-4-[N-(a-cyclohexylmethyl-2-piperidino-benzyl)- aminocarbonylmethyl] -phenyl] -propionsäure 3-[2-Äthoxy-4-[N-(1-(2-piperidino-phenyl)-1-äthyl)-amino carbonylmethyl] -phenyl] -propionsäure-äthylester 3-[2-ÄthOxy-4-[N-(1-(2-piperidino-phenyl)-1-äthyl)-amino- carbonylmethyl]-phenyl]-propionsäure 3-[2-ÄthOxy-4-[N-(1-(2-piperidino-phenyl)-1-propyl)-amino- carbonylmethyl] -phenyl] -propionsäure-äthylester 3-[2-Äthoxy-4-[N-(1-(2-piperidino-phenyl)-1-propyl)-aminocarbonylmethyl]-phenyl]-propionsäure 3-ÄthOxy-4-[N-(a-cyclopropylmethyl-2-piperidino-benzyl)- aminocarbonylmethyl]-benzoesäure-äthylester 3-Äthoxy-4-[N-(a-cyclopropylmethyl-2-piperidino-benzyl)aminocarbonylmethyl]-benzoesäure 3-RthOxy-4-[N-(a-cyclohexylmethyl-2-piperidino-benzyl)- aminocarbonylmethyl]-benzoesäure-äthylester 3-Sthoxy-4-[N-(a-cyclohexylmethyl-2-piperidino-benzyl)- aminocarbonylmethyl]-benzoesäure 3-Äthoxy-4- [N- (a-methoxycarbonyl-2-piperidino-benzyl) - aminocarbonylmethyl]-benzoesäure-benzylester 3-Rthoxy-4-[N-(a-methoxycarbonyl-2-piperidino-benzyl)- aminocarbonylmethyl]-benzoesäure 2-RthOxy-4-[N-(a-methoxycarbonyl-2-pyrrolidino-benzyl)- aminocarbonylmethyl]-benzoesäure-benzylester 2-Äthoxy-4-jN- (a-methoxycarbonyl-2-pyrrolidino-benzyl) - aminocarbonylmethyl] -benzoesäure 2-Äthoxy-4- fN- (2-hexamethylenimino-a-methoxycarbonyl-benzyl) - aminocarbonylmethyl]-benzoesäure-benzylester 2-Äthoxy-4-[N-(2-hexamethylenimino-a-methoxycarbonyl-benzyl)- aminocarbonylmethyl]-benzoesäure 2-Äthoxy-4-[N- (a-methoxycarbonyl-2- (4-methyl-piperidino) - benzyl)-aminocarbonylmethyl]-benzoesäure-benzylester 2-Äthoxy-4-[N- (a-methoxycarbonyl-2- (4-methyl-piperidino) - benzyl)-aminocarbonylmethyl)-benzoesäure Beispiel A Tabletten mit 5 mg 2-0thoxy-4-[N-(a-cyclohexylmethyl-2-pipe- ridino-benzyl) -aminocarbonylmethyl] -benzoesäure Zusammensetzung: 1 Tablette enthält: Wirksubstanz (1) 5,0 mg Maisstärke (2) 62,0 mg Milchzucker (3) 48,0 mg Polyvinylpyrrolidon (4) 4,0 mg Magnesiumstearat (5) 1,0 mg 120,0 mg Herstellungsverfahren: 1, 2, 3 und 4 werden gemischt und mit Wasser befeuchtet. Die feuchte Mischung wird durch ein Sieb mit 1,5 mm Maschenweite gedrückt und bei ca. 450C getrocknet. Das trockene Granulat wird durch ein Sieb mit 1,0 mm Maschenweite geschlagen und mit 5 vermischt. Die fertige Mischung presst man auf einer Tablettenpresse mit Stempeln von 7 mm Durchmesser, die mit einer Teilkerbe versehen sind, zu Tabletten. Tablettengewicht: 120 mg Beispiel B Dragees mit 2,5 mg 2-Äthoxy-4- [N-(a-cyclohexylmethyl-2-pipe- ridino-benzyl)-aminocarbonylmethyl]-benzoesäure 1 Dragéekern enthält: Wirksubstanz (1) 2,5 mg Kartoffelstärke (2) 44,0 mg Milchzucker (3) 30,0 mg Polyvinylpyrrolidon (4) 3,0 mg Magnesiumstearat. (5) 0,5 mg 80,0 mg Herstellungsverfahren: 1, 2, 3 und 4 werden gut gemischt und mit Wasser befeuchtet. Die feuchte Masse drückt man durch ein Sieb mit 1 mm Maschenweite, trocknet bei ca. 450C und schlägt das Granulat anschliessend durch dasselbe Sieb. Nach dem Zumischen von 5 werden auf einer Tablettiermaschine gewölbte Drageekerne mit einem Durchmesser von 6 mm gepresst. Die so hergestellten Dragéekerne werden auf bekannte Weise mit einer Schicht überzogen, die im wesentlichen aus Zucker und Talkum besteht. Die fertigen Dragees werden mit Wachs poliert. Drageegewicht: 120 mg Beispiel C Tabletten mit 10 mg 2-Äthoxy-4-[N-(a-cyclohexylmethyl- piperidino-benzyl)-aminocarbonylmethyl]-benzoesäure Zusammensetzung: 1 Tablette enthält: Wirksubstanz 10,0 mg Milchzucker pulv. 70,0 mg Maisstärke 31,0 mg Polyvinylpyrrolidon 8,0 mg Magnesiumstearat 1,0 mg 120,0 mg Herstellungsverfahren: Die Mischung aus der Wirksubstanz, Milchzucker und Maisstärke wird mit einer 20 %igen Lösung von Polyvinylpyrrolidon in Wasser befeuchtet. Die feuchte Masse wird durch ein Sieb mit 1,5 mm Maschenweite granuliert und bei 450C getrocknet. Das getrocknete Granulat wird durch ein Sieb mit 1 mm Maschenweite gerieben und mit Magnesiumstearat homogen vermischt. Tablettengewicht: 120 mg Stempel: 7 mm Durchmesser mit Teilkerbe Beispiel D Dragees mit 5 mg 2-Äthoxy-4-[N-(a-cyclohexylmethyl-2-piperi dino-benzyl)-aminocarbonylmethyl]-benzoe8µure 1 Dragéekern enthält: Wirksubstanz 5,0 mg Calciumphosphat sekundär 70,0 mg Maisstärke 50,0 mg Polyvinylpyrrolidon 4,0 mg Magnesiumstearat 1,0 mg 130,0 mg Herstellungsverfahren: Die Mischung aus der Wirksubstanz, Calciumphosphat und Maisstärke wird mit einer 15 %igen Lösung von Polyvinylpyrrolidon in Wasser befeuchtet. Die feuchte Masse wird durch ein Sieb mit 1 mm Maschenweite geschlagen, bei 450C getrocknet und anschliessend durch dasselbe Sieb gerieben. Nach dem Vermischen mit der angegebenen Menge Magnesiumstearat werden daraus Dragéekerne gepresst. Kerngewicht: 130 mg Stempel: 7 mm Durchmesser Auf die so hergestellten Dragéekerne wird auf bekannte Art eine Schicht aus Zucker und Talkum aufgetragen. Die fertigen Dragees werden mit Wachs poliert. Dragéegewicht: 180 mg

Claims: Patentansprüche 1. Neue Phenylessigsäurederivate der allgemeinen Formel EMI90.1 in der R1 eine gegebenenfalls durch eine oder zwei Alkylgruppen mit jeweils 1 bis 3 Kohlenstoffatomen substituierte unverzweigte Alkyleniminogruppe mit 4 bis 6 Kohlenstoffatomen, R2 ein Wasserstoff- oder Halogenatom, eine Methyl- oder Methoxygruppe, R4 ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder eine Allylgruppe, R3 ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen, eine gegebenenfalls durch ein Halogenatom oder eine Methyl- oder Methoxygruppe substituierte Phenylgruppe, eine durch eine Hydroxy-, Alkoxy-, Alkanoyloxy-, Tetrahydrofuranyl-, Tetrahydropyranyl-, Cycloalkyl- oder Phenylgruppe substituierte Alkylgruppe mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen, in der der Alkoxyteil 1 bis 3 Kohlenstoffatome, der Alkanoyloxyteil 2 oder 3 Kohlenstoffatome und der Cycloalkylteil 3 bis 7 Kohlenstoffatome enthalten kann, eine Alkenylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Alkinylgruppe mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Carboxygruppe oder eine Alkoxycarbonylgruppe mit insgesamt 2 bis 5 Kohlenstoffatomen und W eine Cyanomethyl-, 2-Cyano-äthyl-, 2-Cyano-äthenyl-, Carboxymethyl-, 2-Carboxy-äthyl-, 2-Carboxy-äthenyl-, Alkoxycarbonylmethyl-, 2-Alkoxycarbonyl-äthyl- oder 2-Alkoxycarbonyl-äthenylgruppe, wobei der Alkoxyteil jeweils 1 bis 4 Kohlenstoffatomen enthalten und durch eine Phenylgruppe substituiert sein kann, oder R3 eine durch eine Hydroxy-, Alkoxy-, Alkanoyloxy-, Tetrahydrofuranyl-, Tetrahydropyranyl-, Cycloalkyl- oder Phenylgruppe substituierte Alkylgruppe mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen, in der der Alkoxyteil 1 bis 3 Kohlenstoffatome, der Alkanoyloxyteil 2 oder 3 Kohlenstoffatome und der Cycloalkylteil 3 bis 7 Kohlenstoffatome enthalten kann, eine Alkenylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Alkinylgruppe mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Carboxygruppe oder eine Alkoxycarbonylgruppe mit insgesamt 2 bis 5 Kohlenstoffatomen und W eine Methyl-, Hydroxymethyl-, Formyl-, Carboxy- oder Alkoxycarbonylgruppe, wobei der Alkoxyteil 1 bis 4 Kohlenstoffatomen enthalten und durch eine Phenylgruppe substituiert sein kann, bedeuten, deren Enantiomere und deren Salze. 2. Neue Phenylessigsäurederivate der allgemeinen Formel I gemäss Anspruch 1, in der R1 eine gegebenenfalls durch eine oder zwei Alkylgruppen mit jeweils 1 bis 3 Kohlenstoffatomen substituierte unverzweigte Alkyleniminogruppe mit 4 bis 6 Kohlenstoffatomen, R2 ein Wasserstoff- oder Halogenatom, eine Methyl- oder Methoxygruppe, R4 ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder eine Allylgruppe, R3 ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen, eine gegebenenfalls durch ein Halogenatom oder eine Methyl- oder Methoxygruppe substituierte Phenylgruppe, eine durch eine Hydroxy-, Alkoxy-, Alkanoyloxy-, Cycloalkyl- oder Phenylgruppe substituierte Alkylgruppe mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen, in der der Alkoxyteil 1 bis 3 Kohlenstoffatome, der Alkanoyloxyteil 2 oder 3 Kohlenstoffatome und der Cycloalkylteil 3 bis 7 Kohlenstoffatome enthalten kann, eine Carboxygruppe oder eine Alkoxycarbonylgruppe mit insgesamt 2 bis 5 Kohlenstoffatomen und W eine Cyanomethyl-, 2-Cyano-äthyl-, 2-Cyano-athenyl-, Carboxymethyl-, 2-Carboxy-äthyl-, 2-Carboxy-äthenyl-, Alkoxycarbonylmethyl-, 2-Alkoxycarbonyl -äthyl- oder 2-Alkoxycarbonyl-äthenylgruppe, wobei der Alkoxyteil jeweils 1 bis 4 Kohlenstoffatomen enthalten und durch eine Phenylgruppe substituiert sein kann, oder R3 eine durch eine Hydroxy-, Alkoxy-, Alkanoyloxy-, Cycloalkyl- oder Phenylgruppe substituierte Alkylgruppe mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen, in der der Alkoxyteil 1 bis 3 Kohlenstoffatome, der Alkanoyloxyteil 2 oder 3 Kohlenstoffatome und der Cycloalkylteil 3 bis 7 Kohlenstoffatome enthalten kann, eine Carboxygruppe oder eine Alkoxycarbonylgruppe mit insgesamt 2 bis 5 Kohlenstoffatomen und W eine Methyl-, Hydroxymethyl-, Formyl-, Carboxy- oder Alkoxycarbonylgruppe, wobei der Alkoxyteil 1 bis 4 Kohlenstoffatomen enthalten und durch eine Phenylgruppe substituiert sein kann, bedeuten, deren Enantiomere und deren Salze. 3. Neue Phenylessigsäurederivate der allgemeinen Formel I gemäss Anspruch 1, in der R1 eine Pyrrolidino-, Piperidino-, 4-Methyl-piperidino-, 3-Methyl-piperidino-, 3,3-Dimethyl-piperidino-, 3,5-Dimethyl-piperidino- oder Hexamethyleniminogruppe, R2 ein Wasserstoff-, Fluor- oder Chloratom, eine Methyloder Methoxygruppe, R4 ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bia 3 Kohlenstoffatomen oder eine Allylgruppe, R3 ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine gegebenenfalls durch ein Chloratom, eine Methyl- oder Methoxygruppe substituierte Phenylgruppe, eine durch eine Hydroxy-, Alkoxy-, Acetoxy-, Propionyloxy-, Tetrahydrofuranyl-, Tetrahydropyranyl-, Cycloalkyl- oder Phenylgruppe substituierte Alkylgruppe mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen, in der der Alkoxyteil 1 bis 3 Kohlenstoffatome und der Cycloalkylteil 3 bis 7 Kohlenstoffatome enthalten kann, eine Alkenylgruppe mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Alkinylgruppe mit 3 oder 4 Kohlenstoffatomen, eine Carboxygruppe oder eine Alkoxcarbonylgruppe mit insgesamt 2 bis 5 Kohlenstoffatomen und W eine Cyanomethyl-, Carboxymethyl-, 2-Carboxy-äthyl-, 2-Carboxy-äthenyl-, Alkoxycarbonylmethyl-, 2-Alkoxycarbonyl-äthyl- oder 2-Alkoxycarbonyl-äthenylgruppe, wobei der Alkoxyteil jeweils 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthalten und durch eine Phenylgruppe substituiert sein kann, oder R3 eine durch eine Hydroxy-, Alkoxy-, Acetoxy-, Propionyloxy-, Tetrahydrofuranyl-, Tetrahydropyranyl-, Cycloalkyloder Phenylgruppe substituierte Alkylgruppe mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen, in der der Alkoxyteil 1 bis 3 Kohlenstoffatome und der Cycloalkylteil 3 bis 7 Kohlenstoff atome enthalten kann, eine Alkenylgruppe mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Alkinylgruppe mit 3 oder 4 Kohlenstoffatomen, eine Carboxygruppe oder eine Alkoxycarbonylgruppe mit insgesamt 2 bis 5 Kohlenstoffatomen und W eine Methyl-, Hydroxymethyl-, Formyl-, Carboxy- oder Alkoxycarbonylgruppe, wobei der Alkoxyteil 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthalten und durch eine Phenylgruppe substituiert sein kann, darstellen, deren Enantiomere und deren Salze. 4. Neue Phenylessigsäurederivate der allgemeinen Formel I gemäss Anspruch 1, in der R1 eine Pyrrolidino-, Piperidino-, 4-Methyl-piperidino-, 3-Methyl-piperidino-, 3,3-Dimethyl-piperidino-, 3,5-Dimethyl-piperidino- oder Hexamethyleniminogruppe, R2 ein Wasserstoff-, Fluor- oder Chloratom, eine Methyloder Methoxygruppe, R4 ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoff atomen, R3 ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Phenyl-, Hydroxymethyl-, Äthoxymethyl-, Acetoxymethyl-, Benzyl- oder Tetrahydrofuranylmethylgruppe, eine Cycloalkylmethylgruppe, in der der Cycloalkylteil 3 bis 7 Kohlenstoffatome enthalten kann, eine Alkenylgruppe mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Propargylgruppe oder eine Alkoxycarbonylgruppe mit insgesamt 2 bis 5 Kohlenstoffatomen und W eine Cyanomethyl-, Carboxymethyl-, 2-Carboxyäthyl- oder 2-Carboxy-äthenylgruppe oder R3 eine Cycloalkylmethylgruppe, in der der Cycloalkylteil 3 bis 7 Kohlenstoffatome enthalten kann, eine Alkenylgruppe mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Propargylgruppe, eine Alkoxycarbonylgruppe mit insgesamt 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Hydroxymethyl-, Äthoxymethyl-, Acetoxymethyl-, Benzyloder Tetrahydrofuranylmethylgruppe und W eine Carboxy-, Methoxycarbonyl-, Äthoxycarbonyl- oder Benzyloxycarbonylgruppe bedeuten, deren Enantiomere und deren Salze. 5. Neue Phenylessigsäurederivate der allgemeinen Formel I gemäss Anspruch 1, in der R1 eine Piperidinogruppe, R2 ein Wasserstoff-, Fluor- oder Chloratom, R4 eine Methyl- oder Äthylgruppe, R3 eine Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, n-Butyl-, Isobutyl- oder Phenylgruppe und W eine Cyanomethyl-, 2-Carboxy-äthenyl-, Carboxymethyl- oder 2-Carboxy-äthylgruppe oder R3 eine Cyclopropylmethyl-, Cyclobutylmethyl-, Cyclopentylmethyl-, Cyclohexylmethyl-, Tetrahydrofuran-2-ylmethyl-, Allyl-, Methallyl-, 2-Methyl-vinyl-, 2,2-Dimethylvinyl-, Propargyl-, Methoxycarbonyl-, Äthoxycarbonyl-, n-Propoxycarbonyl-, Isopropoxycarbonyl-, Hydroxymethyl- oder Äthoxymethylgruppe und W eine Carboxy-, Methoxycarbonyl- oder Äthoxycarbonylgruppe bedeuten, deren Enantiomere und deren Salze. 6. Neue Phenylessigsäurederivate der allgemeinen Formel I gemäss Anspruch 1, in der R1 eine Piperidinogruppe, R2 ein Wasserstoffatom, R40 in 2-Stellung eine Äthoxygruppe, R3 eine Cyclohexylmethyl- oder Cyclopropylmethylgruppe oder auch eine n-Propylgruppe, wenn W eine Cyanomethylgruppe darstellt, und W eine Carboxy-, Äthoxycarbonyl- oder Cyanomethylgruppe bedeuten, deren Enantiomere und deren Salze. 7. Neue Phenylessigsäurederivate der allgemeinen Formel I gemäss Anspruch 1, in der R1 bis R4 wie in den Ansprüchen 1 bis 6 definiert sind und W eine Carboxygruppe darstellt, deren Enantiomere und deren Salze. 8. 2-Äthoxy-4-[N-(-cyclohexylmethyl-2-piperidino-benzyl)- aminocarbonylmethyl]-benzoesäure, deren Enantiomere und deren Salze. 9. Physiologisch verträgliche Salze der Verbindungen gemäss den Ansprüchen 1 bis 8 mit anorganischen oder organischen Säuren oder auch Basen. 10. Arzneimittel, enthaltend eine Verbindung gemäss den Ansprüchen 1 bis 8 oder ein physiologisch verträgliches Salz gemäss Anspruch 9 neben gegebenenfalls einem oder mehreren inerten Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln. 11. Verwendung einer Verbindung gemäss den Ansprüchen 1 bis 8 oder deren physiologisch verträglichen Salze gemäss Anspruch 9 zur Herstellung eines Arzneimittels, welches zur Behandlung des Diabetes mellitus geeignet ist. 12. Verfahren zur Herstellung eines Arzneimittels gemäss Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, dass auf nichtchemischem Wege eine Verbindung gemäss den Ansprüchen 1 bis 8 oder ein physiologisch verträgliches Salz gemäss Anspruch 9 in einen oder mehrere inerte Trägerstoffe und/oder Verdünnungsmittel eingearbeitet wird. 13. Verfahren zur Herstellung der neuen Phenylessigsäurederivate gemäss den Ansprüchen 1 bis 9, dadurch gekennzeichnet, dass a) ein Amin der allgemeinen Formel EMI97.1 in der R1 bis R3 wie in den Ansprüchen 1 bis 8 definiert sind, mit einer Carbonsäure der allgemeinen Formel EMI97.2 in der R4 wie in den Ansprüchen 1 bis 8 definiert ist und W' die für W in den Ansprüchen 1 bis 8 erwähnten Bedeutungen besitzt, wobei eine gegebenenfalls im Rest W enthaltene Carboxygruppe durch einen Schutzrest geschützt sein kann, oder mit deren gegebenenfalls im Reaktionsgemisch hergestellten reaktionsfähigen Derivaten umgesetzt und erforderlichenfalls anschliessend ein verwendeter Schutzrest abgespalten wird, oder b) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R3 eine Carboxy- oder Alkoxycarbonylgruppe darstellt und W die eingangs erwähnten Bedeutungen besitzt oder W eine Carboxy-, Carboxymethyl-, 2-Carboxy-äthyl-, 2-Carboxy äthenyl-, Alkoxycarbonyl-, Alkoxycarbonylmethyl-, 2-Alkoxycarbonyl-äthyl- oder 2-Alkoxycarbonyl-äthenylgruppe darstellt und R3 die eingangs erwähnten Bedeutungen besitzt, eine Verbindung der allgemeinen Formel EMI98.1 in der R1, R2 und R4 wie in den Ansprüchen 1 bis 8 definiert sind, B eine Bindung, eine Methylen-, Äthylen- oder Äthenylengrup- pe, A und L jeweils eine Nitrilgruppe oder eine durch Hydrolyse, Thermolyse oder Hydrogenolyse in eine Carboxygruppe überführbare Gruppe darstellen und L zusätzlich die für R3 in den Ansprüchen 1 bis 8 erwähnten Bedeutungen besitzt, mittels Hydrolyse, Thermolyse, Hydrogenolyse oder Alkoholyse in eine entsprechende Verbindung übergeführt wird oder c) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R4 ein Wasserstoffatom darstellt, ein Schutzrest von einer Verbindung der allgemeinen Formel EMI98.2 in der R1 bis R3 und W wie in den Ansprüchen 1 bis 8 definiert sind und R5 eine Schutzgruppe für eine Hydroxygruppe darstellt, abgespalten wird, oder d) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R4 eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder eine Allylgruppe darstellt, eine Verbindung der allgemeinen Formel EMI99.1 in der R1 bis R3 und W wie in den Ansprüchen 1 bis 8 definiert sind, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel X - R6 , (VII) in der R6 eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder eine Allylgruppe und X eine nukleophil austauschbare Gruppe wie ein Halogenatom, eine Sulfonyloxygruppe oder auch zusammen mit dem benachbarten Wasserstoffatom eine Diazogruppe, wenn R6 eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen darstellt, bedeuten, umgesetzt und erforderlichenfalls eine so erhaltene Verbindung anschliessend hydrolysiert wird, oder e) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der W eine Cyanomethyl- oder 2-Cyano-äthylgruppe darstellt, eine Verbindung der allgemeinen Formel EMI100.1 in der R1 bis R4 wie in den Ansprüchen 1 bis 8 definiert sind, E eine Methylen- oder Äthylengruppe und Y eine nukleophil austauschbare Gruppe wie ein Halogenatom oder eine Sulfonyloxygruppe bedeuten, mit einem Alkalicyanid wie Natrium- oder Kaliumcyanid umgesetzt wird, oder f) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der W die Cyanomethyl-, 2-Cyano-äthyl- oder 2-Cyano äthenylgruppe darstellt, eine Verbindung der allgemeinen Formel EMI100.2 in der R1 bis R4 wie in den Ansprüchen 1 bis 8 definiert sind und G eine Methylen-, Äthylen- oder Äthenylengruppe darstellt, dehydratisiert wird, oder g) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel 1, in der W eine 2-Cyano-äthenyl-, 2-Carboxy-äthenyl- oder 2-Alkoxycarbonyl-äthenylgruppe darstellt, eine Verbindung der allgemeinen Formel EMI101.1 in der R1 bis R4 wie in den Ansprüchen 1 bis 8 definiert sind, mit einem entsprechenden Essigsäurederivat der allgemeinen Formel Z - CH2 - Q ,(XI) in der Q eine Carboxy-, Alkoxycarbonyl- oder Cyanogruppe und Z ein Wasserstoffatom, eine Alkoxycarbonyl-, Dialkylphosphono- oder Triphenylphosphonium-halogenid-gruppe darstellt, umgesetzt und gegebenenfalls eine so erhaltene Verbindung anschliessend hydrolysiert und/oder decarboxyliert wird, oder h) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der W eine 2-Carboxy-äthyl-, 2-Alkoxycarbonyl-äthyloder 2-Cyano-äthylgruppe darstellt, eine Verbindung der allgemeinen Formel EMI102.1 in der R1 bis R4 wie in den Ansprüchen 1 bis 8 definiert sind und W" eine 2-Carboxy-äthenyl-, 2-Alkoxycarbonyl-äthenyl- oder 2-Cyano-äthenylgruppe darstellt, reduziert wird, oder i) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R3 eine durch eine Alkoxy- oder Alkanoyloxygruppe substituierte Alkylgruppe mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen darstellt, eine Verbindung der allgemeinen Formel EMI102.2 in der R1, R2, R4 und W wie in den Ansprüchen 1 bis 8 definiert sind und R31 eine durch eine Hydroxygruppe substituierte Alkylgruppe mit 1 oder 2 Kohlenstoffatom darstellt, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel U - R7 , (XIV) in der R7 eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, die Acetyl- oder Propionylgruppe und U eine nukleophil austauschbare Gruppe wie ein Halogenatom,. eine Sulfonyloxygruppe, eine Acetoxy- oder Propionyloxygruppe oder auch zusammen mit dem benachbarten Wasserstoffatom eine Diazogruppe, wenn R7 eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen darstellt, bedeuten, umgesetzt und erforderlichenfalls anschliessend eine so erhaltene Verbindung hydrolysiert wird, oder k) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R3 eine Alkoxycarbonylgruppe darstellt, eine Verbindung der allgemeinen Formel EMI103.1 in der R1, R2, R4 und W wie in den Ansprüchen 1 bis 8 definiert sind und R8 ein Wasserstoffatom oder Alkaliatom darstellt, oder deren gegebenenfalls im Reaktionsgemisch hergestellte reaktionsfähige Derivate, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel T - Rg ,(XVI) in der Rg eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und T eine Hydroxygruppe oder eine nukleophil austauschbare Gruppe, wie ein Halogenatom oder eine Sulfonyloxygruppe, oder auch zusammen mit dem benachbarten Wasserstoffatom des Restes Rg eine Diazogruppe bedeuten, umgesetzt und erforderlichenfalls anschliessend eine so erhaltene Verbindung, falls W eine Benzyloxycarbonylgruppe enthält, hydrogenolysiert wird, oder 1) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R4 ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, R3 ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen, eine gegebenenfalls durch ein Halogenatom oder eine Methyl- oder Methoxygruppe substituierte Phenylgruppe, eine durch eine Alkoxy-, Alkanoyloxy-, Tetrahydrofuranyl-, Tetrahydropyranyl-, Cycloalkyl- oder Phenylgruppe substituierte Alkylgruppe mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen, in der der Alkoxyteil 1 bis 3 Kohlenstoffatome, der Alkanoyloxyteil 2 oder 3 Kohlenstoffatome und der Cycloalkylteil 3 bis 7 Kohlenstoffatome enthalten kann, eine Alkenylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatom, eine Alkinylgruppe mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Carboxygruppe oder eine Alkoxycarbonylgruppe mit insgesamt 2 bis 5 Kohlenstoffatomen und W eine Carboxymethyl-, 2-Carboxy-äthyl-, Alkoxycarbonylmethyl- oder 2-Alkoxycarbonyl-äthylgruppe, wobei der Alkoxyteil jeweils 1 bis 4 Kohlenstoffatomen enthalten kann, oder R3 eine durch eine Alkoxy-, Alkanoyloxy-, Tetrahydrofuranyl-, Tetrahydropyranyl-, Cycloalkyl- oder Phenylgruppe substituierte Alkylgruppe mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen, in der der Alkoxyteil 1 bis 3 Kohlenstoffatome, der Alkanoyloxyteil 2 oder 3 Kohlenstoffatome und der Cycloalkylteil 3 bis 7 Kohlenstoffatome enthalten kann, eine Alkenylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Alkinylgruppe mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Carboxygruppe oder eine Alkoxycarbonylgruppe mit insgesamt 2 bis 5 Kohlenstoffatomen und W eine Methyl-, Formyl-, Carboxy- oder Alkoxycarbonylgruppe, wobei der Alkoxyteil 1 bis 4 Kohlenstoffatomen enthalten kann, bedeuten, eine Verbindung der allgemeinen Formel EMI105.1 in der R1 und R2 wie in den Ansprüche 1 bis 8 definiert sind und R3" (wenn W eine Carboxymethyl-, 2-Carboxy-äthyl-, Alkoxycarbonylmethyl- oder 2-Alkoxycarbonyl-äthylgruppe, wobei der Alkoxyteil jeweils 1 bis 4 Kohlenstoffatomen enthalten kann, darstellt) ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen, eine gegebenenfalls durch ein Halogenatom oder eine Methyl- oder Methoxygruppe substituierte Phenylgruppe, eine durch eine Alkoxy-, Alkanoyloxy-, Tetrahydrofuranyl-, Tetrahydropyranyl-, Cycloalkyl- oder Phenylgruppe substituierte Alkylgruppe mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen, in der der Alkoxyteil 1 bis 3 Kohlenstoffatome, der Alkanoyloxyteil 2 oder 3 Kohlenstoffatome und der Cycloalkylteil 3 bis 7 Kohlenstoffatome enthalten kann, eine Alkenylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatom, eine Alkinylgruppe mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Carboxygruppe oder eine Alkoxycarbonylgruppe mit insgesamt 2 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeutet, oder R3" (wenn W eine Methyl-, Formyl-, Carboxy- oder Alkoxycarbonylgruppe, wobei der Alkoxyteil 1 bis 4 Kohlenstoffatomen enthalten kann, darstellt) eine durch eine Alkoxy-, Alkanoyloxy-, Tetrahydrofuranyl-, Tetrahydropyranyl-, Cycloalkyl- oder Phenylgruppe substituierte Alkylgruppe mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen, in der der Alkoxyteil 1 bis 3 Kohlenstoffatome, der Alkanoyloxyteil 2 oder 3 Kohlenstoffatome und der Cycloalkylteil 3 bis 7 Kohlenstoffatome enthalten kann, eine Alkenylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Alkinylgruppe mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Carboxygruppe oder eine Alkoxycarbonylgruppe mit insgesamt 2 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeutet, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel EMI106.1 in der R4 wie in den Ansprüchen 1 bis 8 definiert ist und W"' (wenn R3" ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen, eine gegebenenfalls durch ein Halogenatom oder eine Methyl- oder Methoxygruppe substituierte Phenylgruppe, eine durch eine Alkoxy-, Alkanoyloxy-, Tetrahydrofuranyl-, Tetrahydropyranyl-, Cycloalkyl- oder Phenylgruppe substituierte Alkylgruppe mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen, in der der Alkoxyteil 1 bis 3 Kohlenstoffatome, der Alkanoyloxyteil 2 oder 3 Kohlenstoffatome und der Cycloalkylteil 3 bis 7 Kohlenstoff atome enthalten kann, eine Alkenylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoff atomen, eine Alkinylgruppe mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Carboxygruppe oder eine Alkoxycarbonylgruppe mit insgesamt 2 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeutet) eine Carboxymethyl-, 2-Carboxy-äthyl-, Alkoxycarbonylmethyloder 2-Alkoxycarbonyl-äthylgruppe, wobei der Alkoxyteil jeweils 1 bis 4 Kohlenstoffatomen enthalten kann, oder W"' (wenn R3" eine durch eine Alkoxy-, Alkanoyloxy-, Tetrahydrofuranyl-, Tetrahydropyranyl-, Cycloalkyl- oder Phenylgruppe substituierte Alkylgruppe mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen, in der der Alkoxyteil 1 bis 3 Kohlenstoffatome, der Alkanoyloxyteil 2 oder 3 Kohlenstoffatome und der Cycloalkylteil 3 bis 7 Kohlenstoffatome enthalten kann, eine Alkenylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Alkinylgruppe mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Carboxygruppe oder eine Alkoxycarbonylgruppe mit insgesamt 2 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeutet) eine Methyl-, Formyl-, Carboxy- oder Alkoxycarbonylgruppe, wobei der Alkoxyteil 1 bis 4 Kohlenstoffatomen enthalten kann, darstellt, umgesetzt wird, oder m) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R4 ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, R3 eine Alkylgruppe mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen, eine gegebenenfalls durch eine Methyl- oder Methoxygruppe substituierte Phenylgruppe, eine durch eine Alkoxy-, Tetrahydrofuranyl-, Tetrahydropyranyl-, Cycloalkyl- oder Phenylgruppe substituierte Alkylgruppe mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen, in der der Alkoxyteil 1 bis 3 Kohlenstoffatome und der Cycloalkylteil 5 bis 7 Kohlenstoffatome enthalten kann und W eine Cyanomethyl-, 2-Cyano-äthyl-, Carboxy-methyl-, 2-Carboxy-äthyl-, Alkoxycarbonyl-methyl- oder 2-Alkoxyearbonyl- äthylgruppe, wobei der Alkoxyteil jeweils 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthalten kann, oder R3 eine durch eine Alkoxy-, Tetrahydrofuranyl-, Tetrahydropyranyl-, Cycloalkyl- oder Phenylgruppe substituierte Alkylgruppe mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen, in der der Alkoxyteil 1 bis 3 Kohlenstoffatome und der Cycloalkylteil 5 bis 7 Kohlenstoffatome enthalten kann, und W eine Methyl-, Hydroxymethyl-, Carboxyl- oder Alkoxycarbonylgruppe, wobei der Alkoxyteil 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthalten kann, bedeuten, eine Verbindung der allgemeinen Formel EMI108.1 in der R1, R2 und R4 wie in den Ansprüchen 1 bis 8 definiert sind und D eine Gruppe der Formel EMI108.2 darstellt, wobei R3111 eine gegebenenfalls durch ein Halogenatom oder eine Methyl- oder Methoxygruppe substituierte Phenylgruppe, R10 und R11 zusammen mit dem dazwischenliegenden Kohlenstoffatom eine Alkylidengruppe mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen, eine durch eine Alkoxy-, Tetrahydrofuranyl-, Tetrahydropyranyl-, Cycloalkyl- oder Phenylgruppe substituierte Alkylidengruppe mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen, in der der Alkoxyteil 1 bis 3 Kohlenstoffatome und der Cycloalkylteil 5 bis 7 Kohlenstoffatome enthalten kann, und W"" eine Cyanomethyl-, 2-Cyano-Mthyl-, 2-Cyano-äthenyl-, Carboxymethyl-, 2-Carboxy-thyl-, 2-Carboxy-äthenyl-, Alkoxycarbonylmethyl-, 2-Alkoxycarbonyl-äthyl- oder 2-Alkoxy carbonyl-Sthenylgruppe, wobei der Alkoxyteil jeweils 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthalten und durch eine Phenylgruppe substituiert sein kann, oder R10 und R11 zusammen mit dem dazwischenliegenden Kohlenstoffatom eine durch eine Alkoxy-, Tetrahydrofuranyl-, Tetrahydropyranyl-, Cycloalkyl- oder Phenylgruppe substituierte Alkylidengruppe mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen, in der der Alkoxyteil 1 bis 3 Kohlenstoffatome und der Cycloalkylteil 5 bis 7 Kohlenstoffatome enthalten kann, und W"" eine Methyl-, Hydroxymethyl-, Formyl-, Carboxy- oder Alkoxycarbonylgruppe, wobei der Alkoxyteil 1 bis .4 Kohlenstoffatome enthalten und durch eine Phenylgruppe substituiert sein kann, bedeuten, reduziert wird, und gewünschtenfalls anschliessend eine so erhaltene racemische Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R3 mit Ausnahme des Wasserstoffatoms wie in den Ansprüchen 1 bis 8 definiert ist, durch Chromatographie an chiralen Phasen in ihre Enantiomeren aufgetrennt wird, und/oder eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I in ihre Salze, insbesondere in ihre physiologisch verträglichen Salze mit anorganischen oder organischen Säuren oder Basen übergeführt wird.

Inventors: GRELL, WOLFGANG, DR. DIPL.-CHEM., HURNAUS, RUDOLF, DR. DIPL.-CHEM., REIFFEN, MANFRED, DR. DIPL.-CHEM., RUPPRECHT, ECKHARD, DR. DIPL.-BIOLOGE, SAUTER, ROBERT, DR. DIPL.-CHEM.
Applicants: DR. KARL THOMAE GMBH
Application year: 1986
Main classification: C07D295
IPC codes: A61P3, A61K31, C07D295, C07D211, C07D307, C07D309