Combination preparations from thrombocyte aggregation inhibitors, and their use

Abstract: The combination preparation contains A) on the one hand a heteroiminoprostacyclin of the formula I <IMAGE> in which X is an oxygen or sulphur atom or an NH group, Y is a defined hydrocarbon radical, Z is a radical of the formula -CO2R<1> or -CH2OH, where R<1> is hydrogen or a defined hydrocarbon radical or a suitable pharmaceutically tolerated metal, ammonium or amine cation or a quaternary ammonium cation, R<2> is a defined aliphatic hydrocarbon radical with 4 to 6 carbon atoms, R<3> and R<4> are hydrogen or a protective group which can easily be eliminated under neutral or basic conditions and, on the other hand, B1) O-acetylsalicylic acid or the pharmaceutically tolerated salts thereof and/or B2) at least one xanthine of the formula (III) or (IIIa) <IMAGE> in which one of the radicals R<1> and R<3> is a straight-chain alkyl, ( omega -1)-oxoalkyl or ( omega -1)-hydroxyalkyl group which can contain in the omega or ( omega -2) position another hydroxyl group, with 3 to 8 C atoms and the two other radicals R<2> and R<3> or R<1> and R<2> are alkyl groups with 1 to 8 C atoms in the position of R<1> or R<3> and 1 to 4 C atoms in the position of R<2>, and R in formula (IIIa) is an alkyl radical with 1 to 4 C atoms, or a prodrug form of the oxoalkylxanthines of the formulae (III) and (IIIa) or of the hydroxyalkylxanthines of the formula (III), or a metabolite of a xanthine of the formula (III) or (IIIa) and the ratio by weight of component A) to the acetylsalicylic acid and/or xanthine component B) is between 1:8000 and 1:10, C) with or without a pharmaceutical vehicle and it is for the treatment of diseases caused or characterised by impaired blood functions or blood components, especially platelets and erythrocytes or by impaired physiological interactions between the blood components and the blood vessel wall.

Description: Kombinostionspräparate aus Hemmstoffend der Thrombozytenaggragation und deren Verwendung Es sind bereits Arzneimittel mit antithrombotischen und antiaggregatori- schen Wirkungen bekannt. So zeigt O-Acetylsalicylsäure in der vorbeugenden Behandlung gegen Thrombosen und Schlagenfälle klinisch nachweisbare Effekte Das 1-(5-Oxohexyl)-3,7-dimethylxanthin (Pentoxifyllin) wird bekannlich als pharmazeutischen Mittel zur Verbesserung der Fliessfähigkeit des Elutes eingesetzt. Es ist bereits bekannt, dass der physiologische Arachidonsäure-Metabolit Prostacyclin der Formel IV EMI1.1 eine überaus wirksame antiaggregatorsiche Substanz ist. Als Wirkungsmechanismus ist beschrieben worden, dass Prostacylin das zyklische 3',5'-Adenosinmonophosphat (cyclo AMP) in den Thrombozyten stimuliert (Nature (London) 292 (1981) 364). leider ist die medizinische Anwendung von Prostacyclin wegen seiner kur- zen Halbwertszeit bei Physiologischem pH stark eingeschränkt. Noch instabiler ist das Molekül bei saurem pE, so dass auch eine therapeutisch erfolgreiche orale Anwendung nicht möglich ist (Prostaglaglandins, 15 (1978) 943). B sind aber stabile Analoga des Prostacyclins, wie Carbacycline (J. Org. Chem. 46 (1981) 1080) und Reteroiminoprostacycline (B. EP 34778) be schrieben worden, bei denen die hydrolyseempfindliche Enoläther-Struktur im Prostacyclin-Molekül durch hydrolyseunempfindliche Strukturelemente ersetzt worden ist. ras Heteroiminoprostacyclin 2-Aza-3-(4-carboxymethyl- 1-thiabutyl)-6-ss-(3-&alpha;-hydroxy-1-octenyl)-7-&alpha;-hydroxy-bicyclo(3.3.0)octen-l 2) der Formel II (s. Anspruch 5) ist unter dem Namen Tilsuprost bekannt. Es ist bekannt, dass die Heteroiminoprostacycline biologisch sehr aktiv sind. Sie wirken unter anderem blutgefässerweiternd, antithrombotisch, in hibieren die Thrombozytenaggregation und verhindern den Bronchospasmus. Wegen dieser wertvollen medizinischen Eigenschaften können Vertreter dieser Stoffklasse u.a. als Medikamente zur Blutdrucksenkung, als antiaggregatorisch und antithrombotisch wirksame Substanzen, zur Verbesserung der Fliesseigenschaften des Blutes sowie als Bronchospasmolytika, aber auch als Cgtostatika eingesetzt werden. Durch eigene Versuche konnte bestätigt werden, dass die antiaggregatorischen Wirkstärken in vitro fiir Tilsuprost in der gleichen Grössenordnung liegen wie für Prostacyclin. In einer Reihe von eigenen biologischen Untersuchungen wurde aber auch gefunden, dass sich Prostacyclin und Hetero- iminoprostacycline vielfach höchst unterschiedlich verhalten. So hat sich z.B. überraschenderweise gezeigt, dass Tilsuprost im Gegensatz zu Prostacyclin keine signifikante stimulierende Wirkung auf den cyclo-AMP-Spiegel in Humanthrombozyten besitzt. Mit anderen Worten üben Reteroiminoprosta- cycline, wie Tilsuprost, und das natürliche Prostacyclin voneinander völlig verschiedene biochemische und pharmakologischewirkungen aus (s. Tab. 2). Das unterschiedliche biologische Verhalten von Prostacyclin und solchen Prostacyclinanaloga, die keinen Enoläther-Strukturanteil haben, wird auch durch folgende Experimente veranschaulicht: Es wurden Prostacyclin, Car- bacyclin und Heteroiminoprostacyclin, jeweils in Kombination mit O-Acetyl- salicylsäure, hinsichtlich ihrer Wirkung als Hemmstoff in der Aggregation von Humanthrombozyten untersucht. Dabei wurde überraschenderweise gefun den (Tab. 3), dass die Hemmwirkung von Heteroiminoprostacyclinen durch Zusatz von 0-Acetylsalicylskure in einem viel stärkeren und, verglichen mit den Einzelsubstanzen, stark überadditiven Ausmass zunimmt, während bei der Kombination von 0-Acetylsalicylsäure mit Prostacyclin eine viel schwächere und bei der Kombination von 0-Acetylsalicylsäure mit Carbacyclin eine nur unbedeutende und insbesondere nicht über-additive Wirkungszunahme erhalten wurde. Kombinationspräparate aus Heteroiminoprostacyclinen und gewissen Xanthinen (siehe unten) zeigen ebenfalls Uber-additive Effekte. Die Erfindung bezieht sich nun auf Heteroiminoprostacycline der Formel I (siehe Formelblatt). Hierunter sind im folgenden solche zu verstehen, bei denen bedeutet: X ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine NH-Gruppe, Y einen geradkettigen aliphatischen Kohlenwasserstoffrest mit 2 - 6 Kohlenstoffatomen oder einen cycloalipha tischen Kohlenwasserstoffrest mit 3 - 6 Kohlenstoffato- pen im Ring, die höchstens eine Mehrfachbindung enthal ten können, Z einen Rest der Formel -C02R1 oder -CH2OH, wobei R1 Wasserstoff, einen geradkettigen oder verzweigten Alkyl rest mit bis zu 8 Kohlenstoffatoien, einen geradkettigen oder verzweigten einfach olefinisch-ungesättigten ali phatischen Kohlenwasserstoffrest mit 3 - 8 Kohlenstoff atomen, einen cycloaliphatischen Kohlenwasserstoffrest, der 3 - 7 Kohlenstoffatome im Ring und höchstens eine Mehrfachbindung enthält, oder einen araliphatischen Kohlenwasserstoffrest mit 6 - 9 Kohlenstoffatomen oder ein geeignetes pharmazeutisch verträgliches Ammonium kation, R2 einen geradkettigen oder verzweigten aliphatischen Koh lenwasserstoffrest mit 4 bis 6 Kohlenstoffatomen, der höchstens eine Mehrfachbindung enthalten kann, R3 und R4 entweder Wasserstoff oder gleiche oder verschie dene, unter neutralen oder basischen Bedingungen leicht abspaltbare Schutzgruppen. Der Begriff "Mehrfachbindung" umfasst sowohl acetylenische als auch olefinische Bindungen; letztere sind bevorzugt. Die Metallkationen R1 können z.B. solche der Alkalimetalle, wie Lithium, Natrium und Kalium, und der Erdalkalimetalle, wie Magnesium und Calcium, aber auch katio nische Formen anderer Metalle, wie Aluminium, Zink und Eisen sein. Pharmakologisch verträgliche Ammoniuskationen sind solche, die sich von Ammoniak oder primären, sekundären oder tertiären Aminen ableiten, wie der Alkylamine, z.B. Mbno-, Di- und Trimethyl-, bzw. -äthyl-, -propyl-, -isopropyl-, -butyl-, -isobutyl-, -t-butyl-, sowie N-CMethylhexyl)-, N-Methyl-N-hexyl-, Benzyl-, ss-Phenyläthylamin, Äthylendiamin, Diäthylentriamin, Pyrrolidin, Piperidin, Morpholin, Piperazin, Mono-, Di- und Triäthanolamin, Äthyldiäthanolamin, N-Butyläthanolamin, Tris-(hydroxymethyl)-aminoethan und dergleichen. Geeignete Ammoniumsalze sind z.B. die basischen Aminsalze des Lysins und des Arginins. Geeignete pharmakologisch verträgliche quaternäre Ammonimkationen sind z.B. das Tetramethylammonium, Tetraäthylammonium und das Benzyl trimethylanmonium. Gegenstand der Erfindung sind Kombinationspräparate, enthaltend A) mindestens ein Heteroiminoprostacyclin der Formel (I) (s. Patentanspruch 1), vorzugsweise gemäss der Formel (V) (s. Patentanspruch 12), insbesondere aber Tilsuprost (Formel II), also einschliesslich deren wirksame Car bonsäureester und Salze, und 31) 0-Acetylsalicylsäure bzw. deren pharmazeutisch verträgliche Salze und/oder 32) wenigstens ein Xanthin der Formel (III) bzw. (IIIa) (s. Patentanspruch 1), wobei in Formel (III) einer der Reste R1 und R3 eine geradkettige Alkyl-, (w-1)-Oxoalkyl-, oder (#-1)- Hydroxyalkylgruppe - die in w- oder (t-2)-Stellung eine weitere Hydroxylgruppe enthalten kann - mit 3 bis 8 C Atomen und die beiden anderen Reste R2 und R3 oder R1 und R2 geradkettige oder verzweigte Alkylgruppen mit 1 bis 8 C-Atomen in der Position von R1 bzw. R3 und 1 bis 4 C Atomen in der Position von R2 darstellen und in Formel (IIIa) R für einen Alkylrest mit 1 bis 4 C-Atomen steht, bzw. eine Prodrug-Form eines Oxoalkylxanthins der Formeln (III) bzw. (IIIa) bzw. eines Rydroxyalkylxanthins der Formel (III), bzw. einen Metabolit eines Xanthins der Formel (III) bzw. (IIIa) und das Gewichtsverhältnis der Komponente A) zur Acetylsalicylsäure- und/oder Xanthin-Komponente B) zwischen 1:8000 und 1:10, vorzugsweise zwischen 1:2000 und 1:20 und insbesondere zwischen 1:500 und 1:50 liegt, C) mit oder ohne einen pharmazeutischen Träger zur Behandlung von Krankheiten, die durch gestörte Blutfunktionen bzw. Blutbestandteile, insbesondere Thrombozyten bzw. Erythrozyten, oder durch gestörte physiologische Wechselwirkungen zwischen den Blutbestandteilen und der Blutgefässwand verursacht bzw. gekennzeichnet sind. Gegenstand der Erfindung sind auch die Verwendung von Kom- binationen der Komponenten A) und B) zur Behandlung der genannten Krankheiten und ein Verfahren zur Herstellung von pharmazeutischen Zubereitungen. Erfindungsgemäss können also die pharmakologischen Wirkungen gerade der Heteroiminoprostacycline durch Zusatz von 0 Acetylsalicylsäure bzw. der Xanthine überadditiv stimuliert werden (s. Tabelle 3), und zwar weit über die berechnete Summe der Wirkungen der Einzelsubstanzen hinaus. Der überraschende Vorteil bei der medizinischen Anwendung von Kombinationen aus Heteroiminoprostacyclinen und O-Acetylsalicylsäure zeigte sich auch im Tierversuch: Durch orale Behandlung von Mäusen mit Kombinationen aus Heteroiminoprostacyclinenund O-Acetylsalicylsäure konnten wieder überadditive Hemmwirkungen auf die Thrombozytenaggregation erhalten werden, die weit über denen lagen, die durch Addition der Wirkungen der Einzelsubstanzen zu erwarten gewesen wären. Diese Messergebnisse waren umso überraschender, als bei entsprechender Anwendung einer Kombination aus Carbacyclin und O-Acetylsalicylsäure diese erfindungsgemäss erhältlichen überadditiven Effekte nicht zu beobachten waren (Tab. 4). Geeignete erfindungsgemässe medizinisch verträgliche Salze der Acetylsalicylsäure sind solche mit pharmakologisch verträglichen Kationen, wie sie für R1 in Formel I genannt sind. Das Lysinsalz der Acetylsalicylsäure ist als (R)Aspisol im Handel. Bevorzugt sind solche Xanthinderivate der Formel (III), bei denen die Summe der C-Atome aller Substituenten mindestens 3 und höchstens 10 beträgt. Aussergewöhnlich potente Wir kungssteigerungen werden, wie unten näher ausgeführt wird, mit solchen Xanghinderivaten erhalten, bei denen sich in der Position von R1 oder R3 eine Gruppe mit 6 C-Atomen befindet, die bis zu einer Hydroxy- bzw. Oxogruppe in ( -1) Stellung enthalten kann, also eine Hexyl-, 5-Oxohexyl- oder 5-Hydroxyhexylgruppe, d.h. insbesondere l-Hexyl-3,7-dimethylxanthin (Pentifyllin), l-(5-Hydroxyhexyl)-3,7dimethylxanthin, l-(5-Oxohexyl)-3,7-dimethyl-xanthin, l,3-Dimethyl-7-(5-hydroxyhexyl)-xanthin, l,3-Dimethyl-7-(5oxohexyl)-xanthin, l-(5-Hydroxyhexyl)-3-methyl-7-propylxanthin oder 1-(5-Oxohexyl)-3-methyl-7-propylxanthin (Propentofyllin) sind für die medizinische Anwendung besonders geeignet und somit bevorzugt. Uberraschenderweise eignen sich nun die Kombinationspräparate, die Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind, ganz besonders für die klinische Therapie der obengenannten Krankheiten, weil aufgrund der überadditiven Wirkungen die in Form der erfindungsgemässen Kombinationspräparate anzuwendenden Mengen der Kombinationsbestandteile auf solche Mengen reduziert werden können, die bei ihrer alleinigen Anwendung eine nur minimale pharmakologische Wirkung zeigen, so dass gleichzeitig Nebenwirkungen, die von diesen Arzneimitteln hervorgerufen werden, nicht mehr auftreten bzw. verringert werden. Dies ist von grosser Bedeutung, weil die Prostacyclin-Analoga ohne Enolätherstrukturanteil schwerwiegende Nebenwirkungen wie arrhythmische Effekte und Tachycardie auslösen können aber auch Kopfschmerzen, Erbrechen und Flush sind beschrieben worden. Insbesondere zeigen auch die Fieteroiminoprostacycline neben vorteilhaften medizinischen Wirkungen unerwünschte Nebenwirkungen. Auch für die Xanthine sind unerwünschte klinische Symptome beschrieben worden. Bekanntlich kann auch Acetylsalicylsäure in den üblichen Dosierungen unerwünschte Nebenwirkungen, wie Asthma, allergische Urtikaria, analgetische Nephropathie, Reye Syndrom, sowie Magen- und Darmulcera hervorrufen. In der experimentellen Pharmakologie werden mit z.B. Acetylsalicylsäure gezielt Magenulcera induziert. So wird in Prostaglandins 28 (1984) auf den Seiten 444, 445 u. 449 beschrieben, dass durch intragastrale Applikation von mit 0,15 M HCl angesäuerber Acetylsalicylsäure Magenulcera in Ratten gesetzt werden können. Aus den Angaben in loc cit. auf Seite 444 off kann berechnet werden, dass bei dieser Vorgehensweise im Verlauf von 3 Stunden 186 ag angesäuerte Acetylsalicylsäure pro kg Körpergewicht angewendetwmien. Es wird berichtet, dass die solchermassen induzierten gastralen Ulcera verhindert bzw. vermindert werden können, wenn die Ratten mit bis zu 100 pg/kg Tilsuprost (Hoe 892) intragastral 30 min vor der intragastralen Anwendung der angesäuerten Acetylsalicylsäure behandelt werden. Die erfindungsgemässen Kombinationen können zur Erzielung der Uberadditiven antiaggregatorischen bzw. antithrombotischen Wirkung als Dosiseinheiten in Form von festen Arzneiformen, wie Kapseln (einschliesslich Mikrokapseln, die im allgemeinen keine pharmazeutischen Träger enthalten), Tabletten (einschliesslich Dragees und Pillen), oder Zäpfchen vorliegen, wobei bei Verwendung von Kapseln das Kapselmaterial die Funktion des Trägers wahrnehmen und der Inhalt z.B. als Pulver, Gel, Emulsion, Dispersion oder Lösung vorliegen kann. Besonders vorteilhaft und einfach ist es jedoch, orale (perorale) Formulierungen mit den beiden Wirkstoffkomponenten A) und B) herzustellen, die die berechneten Mengen der Wirkstoffe zusammmen mit jedem gewünschten pharmazeutischen Träger enthalten. Auch eine entsprechende Formulierung (Zäpfchen) für die rektale Therapie kann angewandt werden. Ebenso ist die transdermale und parenterale (intraperitoneale, intravenöse, subkutane, intramuskuläre) Injektion von Lösungen, die die erfindungsgemässen Kombinationen enthalten, möglich. Die Tabletten, Pillen oder Granulatkörper können nach üblichen Verfahren wie Press-, Tauch- oder Wirbelbettverfahren, oder Kesseldragierung hergestellt werden und enthalten Trägermittel und andere übliche Hilfsstoffe, wie Gelatine, Agarose, Stärke, z. B. Kartoffel-, Mais- oder Weizenstärke, Zellulose, wie Äthylzellulose, Siliziumdioxid, verschiedene Zucker, wie Milchzucker, Magnesiumcarbonat und/oder Kal- ziumphosphate. Die Dragierlösung besteht gewöhnlich aus Zucker und/oder Stärkesirup und enthält meistens noch Gelatine, Gummi arabicum, Polyvinylpyrrolidon, synthetische Zelluloseester, oberflächenaktive Substanzen, Weichmacher, Pigmente und ähnliche Zusätze entsprechend dem Stand der Technik. Zur Herstellung der Arzneiformen kann jedes übli- che Fliessregulierungs-, Schmier- bzw. Gleitmittel wie Magnesiumstearat und Trennmittel verwendet werden. Bevorzugt haben die Zubereitungen die Form von Mantel/ Kern-Tabletten oder Mehrschichttabletten, wobei sich 0 Acetylsalicylsäure und/oder das Xanthin im Mantel bzw. im Kern bzw. in einer Schicht befindet, während sich das Heteroiminoprostacylin im Kern bzw. im Mantel bzw. in einer anderen Schicht befindet. Die Wirkstoffkomponenten können auch in retardierter Form vorliegen, derart, dass eine gleichmässige zeitliche Freisetzung erreicht wird. So können die Wirkstoffe beispielsweise an Ionenaustauscher oder an Metallkationen (z.B. Aluminium) gebunden oder an Retardie rungsmaterial adsorbiert bzw. im Retardierungsmaterial (z.B. solcher auf Zellulose- oder Polystyrolharzbasis, z.B. Hydroxyäthylzellulose) eingeschlossen sein. Als Acetylsalicylsäure- oder Xanthin-Komponente eignen sich insbesondere im Handel erhältliche pharmazeutische Zubereitungen, die zeitlich verzögert, z.B. erst im Intestinaltrakt, freigesetzt werden. Eine verzögerte Freisetzung der Wirkstoffe kann auch erreicht werden, indem die betreffende Schicht bzw. das Kompartiment mit üblichen magensaftunlöslichen Uberzügen versehen wird. Die anzuwendende Dosierung ist selbstverständlich abhängig von verschiedenen Faktoren, wie dem zu behandelnden Lebewe sen (d.h. Mensch oder Tier , Alter, Gewicht, allgemeiner Gesundheitszustand), der Schwere der Symptome, der zu behandelnden Erkrankung, (falls vorhanden) der Art der begleitenden Behandlung mit anderen Arzneimitteln, der Häufigkeit der Behandlung usw. Die Dosierungen werden im allgemeinen bis zu fünfmal pro Tag und vorzugsweise einmal bis dreimal pro Tag verabreicht. Die Gewichte der Einzelwirkstoffe sollen innerhalb des unten angegebenen Bereiches liegen bzw. innerhalb des für das zu behandelnde Lebewesen verträglichen, wirksamen Dosierungsbereichs. Die geeignete Therapie mit den erfindungsgemässen Kombina- tionen besteht somit z.B. in der Verabreichung von einer, zwei oder mehr, vorzugsweise 3 bis 8 Einzeldosierungen der erfindungsgemässen Kombinationspräparate von A) je 0,05 bis 50, vorzugsweise 0,1 bis 25 und insbesondere bis 10 mg He- teroiminoprostacyclin und 8l) 10 bis 800, vorteilhaft 50 bis 500 mg Acetylsalicylsäure (als Wirkstoff berechnet), bzw. B2) 100 bis 1200, vorzugsweise 100 bis 400 oder 600 ag Xanthinkomponente, wobei die Menge naturgemäss von der Zahl der Einzeldosierungen und auch der zu behandelnden Krankheit abhängig ist und eine Einzeldosierung z.B auch aus mehreren, gleichzeitig verabreichten Dosiseinheiten bestehen kann. Aus diesen Angaben können auch leicht die Mengen in Dreierkombinationen aus Heteroiminoprostacycl in, O-Acetylsalicylsäure und Xanthin errechnet werden. Die Tagesdosis beträgt im allgemeinen höchstens 30 bis 50 mg der Komponente A und höchstens 2500 mg, berechnet als Acetylsalicylsäure, oder 2000 mg Xanthin, insbesondere bei oraler bzw. rektaler Verabreichung. Bei i.v.- bzw. i.p.-Verabreichung liegt die obere Tagesdosis dieser Wirkstoffe in allgemeinen um 40% bis 50% niedriger. Bei Dauerinfusionen bzw. intermittierenden Infusionen,z.B. bis zu 14 Tagen, soll eine Dosierung von 0,005 mg bis 0,01 mg Heteroiminoprostacyclin pro Minute und 0,1 - 1 mg O-Acetylsalicylsäure und/oder 0,1- 1 mg Xanthin pro Minute möglichst nicht überschritten werden, wenngleich dies bei besonders schweren Krankheitssymptomen doch vorübergehend angezeigt sein kann. Die erfindungsgemässen Mittel können in gleicher Weise wie bekannte antithrombotische und die Blutplättchenaggregation sowie die Metastasenwirkung inhibierende Mittel angewendet werden. In vivo-Anwendungen umfassen die Verabreichung an Menschen und Tieren, um die Bildung von Blutgerinnseln zu verhindern, wie zur Verhinderung von vorübergehenden ischämischen Anfällen und bei der Langzeitprophylaxe nach Herzinfarkten und Schlaganfällen, sowie bei Arteriosklerose und peripheren Durchblutungsstörungen (Claudicatio intermittens, Gangrän), aber auch bei der Operationsnachbehandlung zur Verhinderung postoperativer Thrombosen sowie bei der Nachbehandlung von Krebs zur Verhinderung bzw. Verminderung der Metastasenwirkung. Auch die Anwendung bei Patienten, die an Herz-Lungen-Maschinen sowie an die Nierendialyse angeschlossen sind, ist möglich, ebenso bei Patienten mit künstlichen Herzklappen, Gefässprothesen, usw. Natürlich ist auch die Anwendung für die Schmerzstillung und Entzündungshemmung möglich. Beispiele erfindungsgemässer pharmazeutischer Zubereitungen Beispiele solcher Zubereitungen für die Anwendung am Menschen (s. Tab. 1) enthalten x mg Acetylsalicylsäure, die auch an basische Ionenaustauscher (Dowex(R) 1 x 8, und QAE-Sephadex(R) (Serva, Heidelberg) oder an Adsorberharz (Amberlite(R) XAD 2) gebunden sein können oder in Form von im Handel erhältlichen Mikrokapseln (Colfarit(R), Bayer AG, Leverkusen (abgekürzt C)) oder Kristallen (R 95 D und M 80 D der Fa. Röhm Pharma GmbH, Weiterstadt, Deutschland) vorliegen, und/oder y ig Pentoxifyllin oder andere Xanthinderivate als Reinsubstanz und/oder als handelsübliche Fertigzubereitung (Trental(R), Fa. Albert Roussel Pharma GmbH, Wiesbaden oder auch Rentylin(R), Fa. Dr. Rentschler Arzneimittel GmbH 4 Co., Laupheim (abgekürzt T bzw. R), oder Teile dieser Fertigzubereitungen, kombiniert mit z mg Tilsuprost. Die pharmazeutischen Träger dieser Kombinationen sind durch Erhitzen verfestigte Gele: (a) 20 Gewichtsprozent Gelatine/l Gewichtsprozent Glycerin in Wasser sowie b) 1 Gewichtsprozent Agarose in Wasser sowie c) 10 Gewichtsprozent Äthylzellulose T50 (Hercules GmbH, Hamburg) in Ace ton/ Wasser (80 : 20 Gew %), jeweils mit und ohne 8 Gewichtsprozent eingeführtes Pentoxifyllin oder anderes Xanthinderivat bzw. Acetylsalicylsäure oder aber handelsübliche Gelatinekapseln (für die Anwendung am Menschen und Grosstieren Grösse O (Fa. Kapsugel, Basel . Für die Anwendung am Kleintier (Maus) werden die Bestandteile der Zubereitungen entsprechend den in Tab. 3 genannten Wirkstoffiengen reduziert bzw. kleinere Gelatinekapseln (Grösse 4) verwendet. Tab. 4 zeigt, dass mit den erfindungsgemässen Koibina- tionspräparaten überadditive medizinische Effekte erzielt werden können. Methodik Methode 1 - Induzierte Aggregat ion von Huianthroubozyten in vitro Gesund erscheinenden männlichen und weiblichen Freiwilligen, die im vorangegangenen Zeitraum von 10 Tagen keine Medikamente eingenommen haben, wird durch vorsichtige Kanü- lierung der Antekubitalvene Blut entnommen, das sofort mit Natriumzitrat (ad 0,38%) stabilisiert wird. Durch 15 minü- tiges Zentrifugieren bei 140 x g erhält man im Uberstand plättchenreiches Plasma (PRP), dessen Thrombozytengehalt im Bereich 2,5 - 3,5.10+8 /ml (Coulter Counter) liegen soll. Die Plättchenaggregation wird optisch durch Messung der Lichttransmission im Born'schen Aggregometer verfolgt. Das Gesamtvolumen des Testansatzes beträgt 0,25 ml. Die Vorinkubationszeit mit dem Prüfpräparat beträgt 10 min bei 37 C, die Aggregationsinduktion erfolgt sodann mit 2 10-4 mol/l Arachidonsäure oder 1,7 pg/ml Kollagen. Das Prüfpräparat wird an fünf verschiedenen Spendern getestet. Aus den jeweiligen maximalen Aggregationsamplituden werden Dosis Wirkungskurven erstellt und graphisch die arithmetisch ge mittelten ED50 (mol/l)-Werte bestimmt. Die Messungen erfolgen im Zeitraum von 1-6 Stunden nach Blutentnahme. Methode 2 - Induzierte:Agireation^von Thrombozyten der Maus in vivo Weibliche Mäuse (Stamm NMRI = Naval Medical Research Institute), etwa 20-25 g Gewicht, werden per os mit den Wirkstoffen bzw. Wirkstoffkombinationen behandelt. Nach 1 Stunde erfolgt die Blutentnahme aus der Aorta unter Pen tobarbitalbetäubung. Die Herstellung von PRP und die Aggre gationsinduktion mit 6,8 pg/ml Kollagen oder 3,66* 10-3 mol/l Arachidonsäure erfolgt wie oben beschrieben (vgl. auch Thromb. Haemostasis 45 (1981) 1). Methode 3 - Cyclo AMP-Bestimmung in Humanthrombozyten Die Methode folgt in allen Einzelheiten der Vorschrift in Nature (London) 292 (1981) 364: Statt Kaninchenthrombozyten wurde jedoch menschliches Thrombozytenkonzentrat mit 3H Adenin bei 200C für 90 min inkubiert. Das überschüssige Adenin wird, wie in Nature beschrieben, entfernt, die Wirkstoffe (s. Tab. 2) zugesetzt und erneut 5 min (37 C) inkubiert. Das gebildete 3H-cyclo AMP wird in der bekannten Weise abgetrennt und durch Radioaktivitätsmessung quantifiziert. Pharmazeutische Zubereitungen Tab. 1 Beispiel Pharmazeutischer Acetylsalicylsäure- Xanthin- Heterozinoprostacyclin Träger Gehalt (mg) Gehalt (mg) Gehalt (mg) 1 Kapsel 33 (M 80 D) - 1,0 (Tilsuprost) 2 Kapsel 200 (R 95 D) - 0,5 (Tilsuprost) 3 Kapsel 50 (M 80 D) 80 (Propentofyllin) 1,2 (Tilsuprost) 4 Kapsel 500 (Reinsubstanz) - 1,0 (Tilsuprost) 5 Kapsel - 300 (T, zylindrisch 0,15 (Tilsuprost) gepresst 6 Kapsel - 10 (Pentfyllin) 0,5 (Tilsuprost) Pharmazeutische Zubereitungen Tab. 1 (Forts.) Beispiel Pharmazeutischer Acetylsalylsäure- Xanthin- Heteroimoprostacylin Träger Gehalt (mg) Gehalt (mg) Gehalt (mg) 7 1. Schicht: 1 g Gelatine enthaltend M 80 D 398 (M 80 D) - 0,9 (Tilsuprost) 2. Schicht: Tilsuprost 8 1. Schicht: Agarose, ethaltend 470 mg Pentoxifyllin plus - 470 (Pentoxi- 0,8 (Tilsuprost) 0,8 mg Tilsuprost fyllin) 2. Schicht: R 9 1 ml wässrige Infusionslösung 0,02 (Aspisol) - 0,0005 (Tilsuprost) 10 1 ml wässrige - 0,015 (Pentoxi Infusionslösung fyllin) 0,0002 (Tilsuprost) 11 1. Schischit: 1 g Gelatine enthaltend 105 mg Aspisol(R) 105 (Aspisol) - 0,1 (Tilsuprost) 2 Schicht: Tilsuprost In Tab. 2 wird gezeigt, dass die erfindungsgemäss verwendete Komponente A (Tilsuprost) in ihrer pharmakologischen Wirkung mit dem Prostacyclin nicht vergleichbar ist. Tab. 2 Hemmung der Aggregat ion cyclo AMP-Spiegel ED50 (mol/l) mol/Testansatz (Methode 1) (bei ...mol/1 Wirkung) Tilsuprost 8-10-9 8,9#10-13 (bei 1-10-9) 9,8.10-13 (bei 1.10-8) Prostacyclin 8#10-9 1,71#10-12 (bei 1#10-9) 19,35.10-12 (bei 1.10-8) ohne Wirkstoff (keine Hemmung) 9,0#10-13 Die Ergebnisse zeigen, dass Tilsuprost und Prostacyclin äquipotent als Hemmstoffe der Aggregation von Humanthrombozyten sind. Das Experiment der cyclo AMP-Stimulierung in Humanthrombozyten durch Prostacyclin bestätigt die bereits aus Nature 292 (1981) 364 bekannten Befunde. Uberraschenderweise zeigt Tilsuprost in diesem Experiment keine signifikante Stimulierung. Die überadditive Wirkung der erfindungsgemässen Kombinationen in menschlichen Thrombozyten wird durch die in Tab. 3 aufgeführten Ergebnisse belegt. Die Ergebnisse zeigen, dass die Hemmwirkung von Tilsuprost in der Aggregation von Humanthrombozyten (Methode 1) durch Zusatz von löslichen Acetylsalicylsäuresalzen (Aspisol(R)) oder von Xanthinen überadditiv gesteigert werden kann, während die Kombination von Carbacyclin mit dem gleichen Acetylsalicylsäuresalz höchstens additive Effekte ergibt. Die Tabelle zeigt weiterhin, dass Kombinationen aus Xanthinen der Formel III mit R = Wasserstoff und Tilsuprost weniger ausgeprägte Wirkungen haben. Tab. 3 Monosubstanzen( Vergleich) % Hemmung (Konzentrationen der in mol/l) Aggregation I 1,9-10-9 Tilsuprost 5 II 3,8#10-9 Tilsuprost 19 III 1,6-10-6 Carbacyclin 36 IV 3,2#10-5 Aspisol(R) 13 V 2,7#10-5 Pentoxifyllin 0 VI 1,1#10-5 Pentifyllin 0 VII 2,9-10-5 Propentofyllin 0 VIII 3-10-5 Theophyllin 4 IX 1,4-10-5 l-Methyl-3- 5 isobutyl xanthin Kombinationen % Hemmung der A) Erfindungsgemäss Aggregation [ + + IV 73 II + IV 89 II + V 93 II + VI 84 II + VII 95 B) Vergleich II + VIII 45 11 + IX 58 III + IV 48 Die Tab. 4 zeigt, dass die Anwendung der Kombination Tilsuprost und Aspisol (per os) zu überadditiven Hemmwirkungen der Thrombozytenaggregation in der Maus (Methode 2) führte. Die Anwendung der Kombination aus Carbacyclin und Aspisol führte dagegen nicht einmal zu additiven Hbmmwirkungen. Tab. 4 Monosubstanzen (Vergleich) % Hemmung Kombinationen % Hemmung (Dosierung in der (Dosierung in der mg/kg) Aggregation mg/kg Aggregation ohne Substanz A) Erfindungsgemäss (Placebo) 0 I Aspisol(R) I + II 10,0 95 2,5 + 0,05 100 5,0 72 1,875 + 0,0375 62 2,5 20 1,25 + 0,025 81 1,875 0 1,25 0 Vergleich II Tilsuprost I + III 0,5 100 5 + 2,5 88 0,25 100 2,5 1 1 18 0,2 94 1,25 + 0,5 0 0,1 85 0,05 20 0,025 0 0,0375 0 III Carbacyclin 5,0 80 2,5 45 1,0 22 0,5 0

Claims: Claims for the following Contracting States : BE, CH, DE, FR, GB, IT, LI, LU, NL, SE A combination product containing A) a heteroiminoprostacyclin of the formula I in which X denotes an oxygen or sulfur atom or an NH group, Y denotes a straight-chain aliphatic hydrocarbon radical having 2-6 carbon atoms or a cycloaliphatic hydrocarbon radical having 3-6 carbon atoms in the ring, which radicals can contain not more than one multiple bond, Z denotes a radical of the formula -CO₂R¹ or -CH₂OH, R¹ denoting hydrogen, an alkyl radical having up to 8 carbon atoms, a singly olefinically unsaturated aliphatic hydrocarbon radical having 3-8 carbon atoms, a cycloaliphatic hydrocarbon radical which has 3-7 carbon atoms in the ring and not more than one multiple bond, or an araliphatic hydrocarbon radical having 6-9 carbon atoms or a pharmaceutically tolerated metal or ammonium cation, R² denotes an aliphatic hydrocarbon radical which has 4 to 6 carbon atoms and which can contain not more than one multiple bond, and R³ and R⁴ denote hydrogen or identical or different protective groups which can readily be eliminated under neutral or basic conditions, and B) at least one xanthine of the formula (III) or (IIIa) in which one of the radicals R¹ and R³ represents a straight-chain alkyl, (ω-1)-oxoalkyl or (ω-1)-hydroxyalkyl group - which can contain another hydroxyl group in the ω or (ω-2) position - having 3 to 8 carbon atoms, and the two other radicals R² and R³ or R¹ and R² represent alkyl groups having 1 to 8 carbon atoms in the position of R¹ or R³ and 1 to 4 carbon atoms in the position of R², and R in formula (IIIa) represents an alkyl radical having 1 to 4 carbon atoms, or a prodrug form of the oxoalkylxanthines of the formulae (III) or (IIIa) or of the hydroxyalkylxanthines of the formula (III), or a metabolite of a xanthine of the formula (III) or (IIIa), and the ratio by weight of the component A to the component B being between 1:8,000 and 1:10, with or without a pharmaceutical vehicle, for the treatment of diseases which are caused or characterized by defects in blood functions or blood constituents, in particular platelets and erythrocytes, or by defects in the physiological interactions between the blood constituents and the blood vessel wall. A combination product as claimed in claim 1, which contains as component A the heteroiminoprostacyclin which has formula V where X, Y, Z, R², R³ or R⁴ have the definitions specified in formula I, and as component B the xanthine derivative of the formula III, where a) the total of the carbon atoms in all the substituents is 3 to 10, b) R¹ or R³ is a radical having 6 carbon atoms, or c) R¹ or R³ is a radical which has 6 carbon atoms and is substituted by a hydroxyl or oxo group in the (ω-1) position. A combination product as claimed in claim 1 or 2, which contains as component A tilsuprost of the formula II A combination product as claimed in one or more of claims 1 to 3, which contains as component B 1-hexyl-3,7-dimethylxanthine, 1-(5-oxohexyl)-3,7-dimethylxanthine or 1-(5-oxohexyl)-3-methyl-7-propylxanthine. A combination product as claimed in one or more of claims 1 to 4, wherein the ratio by weight of component A to component B is between 1:2,000 and 1:20. A combination product as claimed in claim 5, wherein the ratio by weight is between 1:500 and 1:50. A combination product as claimed in one or more of claims 1 to 6, wherein at least one of components A and B is present in controlled-release form or in the form of a coating/core tablet or multilayer tablet. A combination product as claimed in one or more of claims 1 to 7, wherein the combination product is in the form of a dosage unit which is to be administered orally or rectally and contains 0.1 mg to 25 mg of component A or 100 mg to 1,200 mg of component B. A combination product as claimed in claim 8 containing 0.1 mg to 10 mg of component A or 100 mg to 600 mg of component B. The use of components A and B as claimed in one or more of claims 1 to 9, components A, B and C, where C represents O-acetylsalicylic acid or pharmaceutically tolerated salts of O-acetylsalicylic acid, or of components A and C, where the ratio by weight of component A to component B or A to component C or A to components B and C is between 1:8,000 and 1:10, with or without pharmaceutical vehicles, for the preparation of a pharmaceutical for the treatment of diseases which are caused or characterized by defects in blood functions or blood constituents, in particular platelets and erythrocytes, or by defects in the physiological interactions between the blood constituents and the blood vessel wall. The use as claimed in claim 10, wherein it contains a combination product as claimed in one or more of claims 1 to 9. A process for the preparation of a combination product as claimed in one or more of claims 1 to 9, which comprises processing A) a heteroiminoprostacyclin of the formula (I) as claimed in claim 1 and B) xanthines of the formula (III) or (IIIa) as claimed in claim 1 or prodrug forms of the oxoalkylxanthines of the formulae (III) or (IIIa) or of the hydroxyalkylxanthines of the formula (III), or their metabolites, with or without pharmaceutical vehicles, in a conventional way to a pharmaceutical presentation, with the proviso that the ratio by weight of component A) to component B) is between 1:8,000 and 1:10. Claims for the following Contracting State : AT A process for the preparation of a combination product, which comprises processing A) a heteroiminoprostacyclin of the formula I in which X denotes an oxygen or sulfur atom or an NH group, Y denotes a straight-chain aliphatic hydrocarbon radical having 2-6 carbon atoms or a cycloaliphatic hydrocarbon radical having 3-6 carbon atoms in the ring, which radicals can contain not more than one multiple bond, Z denotes a radical of the formula -CO₂R¹ or -CH₂OH, R¹ denoting hydrogen, an alkyl radical having up to 8 carbon atoms, a singly olefinically unsaturated aliphatic hydrocarbon radical having 3-8 carbon atoms, a cycloaliphatic hydrocarbon radical which has 3-7 carbon atoms in the ring and not more than one multiple bond, or an araliphatic hydrocarbon radical having 6-9 carbon atoms or a pharmaceutically tolerated metal or ammonium cation, R² denotes an aliphatic hydrocarbon radical which has 4 to 6 carbon atoms and which can contain not more than one multiple bond, and R³ and R⁴ denote hydrogen or identical or different protective groups which can readily be eliminated under neutral or basic conditions, and B) at least one xanthine of the formula (III) or (IIIa) in which one of the radicals R¹ and R³ represents a straight-chain alkyl, (ω-1)-oxoalkyl or (ω-1)-hydroxyalkyl group - which can contain another hydroxyl group in the ω or (ω-2) position - having 3 to 8 carbon atoms, and the two other radicals R² and R³ or R¹ and R² represent alkyl groups having 1 to 8 carbon atoms in the position of R¹ or R³ and 1 to 4 carbon atoms in the position of R², and R in formula (IIIa) represents an alkyl radical having 1 to 4 carbon atoms, or a prodrug form of the oxoalkylxanthines of the formulae (III) or (IIIa) or of the hydroxyalkylxanthines of the formula (III), or a metabolite of a xanthine of the formula (III) or (IIIa), with or without a pharmaceutical vehicle, in a conventional way to a pharmaceutical presentation, with the proviso that the ratio by weight of component A) to component B) is between 1:8,000 and 1:10. The process as claimed in claim 1, wherein the ratio by weight of component A) to component B) is between 1:2,000 and 1:20, in particular between 1:500 and 1:50. The process as claimed in claim 1 or 2, wherein the heteroiminoprostacyclin is tilsuprost of the formula II The process as claimed in one or more of claims 1 to 3, wherein a xanthine derivative of the formula (III) is present, where the total of the carbon atoms in all the substituents is at least 3 and at most 10, there preferably being present in the position of R¹ or R³ a group which has 6 carbon atoms and can contain up to one hydroxyl or oxo group in the (ω-1) position. The process as claimed in claim 4, wherein the xanthine compound is 1-hexyl-3,7-dimethylxanthine, 1-(5-oxohexyl)-3,7-dimethylxanthine or 1-(5-oxo-hexyl)-3-methyl-7-propylxanthine. The process as claimed in one or more of claims 1 to 5, wherein at least one of the components A) and B) is present in controlled-release form. The process as claimed in one or more of claims 1 to 6, wherein the combination product is in the form of a dosage unit to be administered orally or rectally, preferably one which contains A) 0.1 to 25, in particular up to 10, mg of heteroiminoprostacyclin and B) 100 to 1,200, preferably 100 to 600, mg of xanthine component. The process as claimed in one or more of claims 1 to 7, wherein the product or agent is in the form of a coating/core tablet or multilayer tablet. The process as claimed in one or more of claims 1 to 8, wherein the heteroiminoprostacyclin has the formula V where X, Y, Z, R², R³ or R⁴ have the meaning specified in formula I.

Inventors: WEITHMANN KLAUS ULRICH DR, WEITHMANN, KLAUS ULRICH, DR.
Applicants: HOECHST AG, HOECHST AKTIENGESELLSCHAFT
Application year: 1986
Main classification: A61K31
IPC codes: A61K31, A61P7