PHARMACEUTICAL GRANULATE CONTAINING AMBROXOL OR BROMOHEXINE

Abstract: 1. Pharmaceutical granulate with delayed release of active ingredient, composed of the active ingredient ambroxol or bromohexine, which are soluble in the gastric juice and difficulty soluble in the intestinal juice, and a film forming agent, characterised in that it contains a) 1 part by weight of ambroxol or bromohexine or salts thereof, b) from 0.2 to 10 parts by weight of a low melting lipid having a melting range of from 40 to 90 degrees C from the group comprising fatty alcohols containing more than 13 carbon atoms, a higher fatty acid, a glyceride, mono-, di- or triesters of glycerol with palmitic or stearic acid and pulverulent, natural or synthetic waxes, c) from 0.2 to 10 parts by weight of a film forming agent in powder form which is insoluble in the gastric juice and soluble in the intestinal juice, and d) optionally other conventional formulating auxiliaries, all the components being present as an intimate mixture and components b) and c) being present as the only binding and retarding agents.

Description: Ambroxol oder Bromhexin enthaltendes Arzneimittelgranulat Die Erfindung betrifft ein Ambroxol oder Bromhexin oder deren Salze enthaltendes Arzneimittelgranulat mit verzögerter Wirkstofffreisetzung zur oralen Anwendung, üblicherweise als Retardformen bekannt, und ein Verfahren zu seiner Herstellung. Die erfindngsgemässen Granulate werden zu pharmazeutischen Zubereitungen verarbeitet, die eine kontrollierte Wirkstoffabgabe in der Form aufweisen, dass nach Freisetzung einer Initialdosis über einen Zeitraum von 7 und mehr Stunden der Wirkstoff anhaltend gleichmässig und vollständig abgegeben wird. Zur Steuerung der Wirkstofffreisetzung aus pharmazeutischen Darreichungsformen sind zahlreiche Vorschläge gemacht worden und eine Fülle von Verfahren beschrieben. Einen Überblick gibt P. Speiser in H. Sucker, P. Fuchs und P. Speiser, Pharmazeutische Technologie, Georg Thieme Verlag Stuttgart, t978, S. 486 - 498. Für orale Anwendung sind zusammengefasst im wesentlichen zwei Verfahren in unterschiedlichsten Varianten gebräuchlich: a) die Freisetzung ist membrangesteuert, d.h. die Abgabe des Wirkstoffs aus der Darreichungsform wird durch ge zielte Auflösung oder Permeabilität eines aufgebrach ten Films gesteuert, b) die Freisetzung ist matrixgesteuert, d.h. der Wirk stoff liegt fein verteilt in einer Matrix vor und wird entweder durch gesteuerte Erosion oder durch gezielt eingestellte Porosität des sich nicht auflösenden Formlings verfügbar. Beide genannten Verfahren sind für übliche feste par- reichungsformen wie Tabletten, Kapseln, Granulate und überzogene Tabletten in Verwendung. Als Hilfsstoffe zur Herstellung der genannten verzögert freisetzenden Darreichungsformen sind einerseits natürliche synthetische oder halbsynthetische Filmbildner im Gebrauch oder aber Gerüststoffe wie Lipide, Kunststoffe oder Quellstoffe. Nach den genannten Methoden bereitet es normalerweise keine Schwierigkeiten, Retardzubereitungen herzustellen mit Wirkstoffen, die im Magen und Darmsaft gleichermassen p-unabhängig löslich sind. Es gibt allerdings eine Reihe von Wirkstoffen, deren Löslichkeit bei niedrigem pK des Magens gut, bei höherem PH des Dünndarms aber äusserst schlecht ist. In Fig. 1 ist die Freisetzung eines pH-unabhängig löslichen Wirkstoffes (a) dem eines im Magensaft löslichen, im Darmsaft schwer löslichen Wirkstoffs (b) gegenübergestellt. Während in Figur la die Abgase gleichmässig und vollständig innerhalb von 7 Stunden verläuft, wird der Wirkstoff im Beispiel lb nur in saurem PH herausge löst,im Bereich des Dünndarm-pHs erfolgt keine ausrei Hs chende Freisetzung. Ein ähnliches Beispiel für eine Matrix-Tablette mit Bromhexin ist in der DE-OS 3 126 703 beschrieben. Fig. 2 zeigt die Freisetzungskurve eines pH-abhängig löslichen Wirkstoffs in einem membrangesteuerten System. Es handelt sich um Ambroxolhydrochlorid in mit einem gebräuchlichen pH-abhängig löslichen Filmbildner überzogenen Pellets. Die Freisetzung erfolgt hier ungleichmässig und in nicht erwünschter Weise schnell. Es hat in der Literatur nicht an Versuchen gefehlt, das Problem der pg-abhängigen Löslichkeit in Retardformen zu bewältigen. In der bereits genannten DE-OS 3 126 703 werden Bromhexin-Retardformen beschrieben, welche aus einem mit einem Uberzug versehenen Teilchen bestehen, wobei der Starterkern aus dem genusssäurehaltigen Wirkstoff besteht, der von einem Hüllenanteil umgeben ist. In der europäischen Patentanmeldung 0 040 439 wird eine Arzneimittelform mit verzögerter Freigabe beschrieben, welche a) 10 bis 50 Gew.-% gesättigte Fettsäuren und/oder ihre Metallsalze und b) einen pharmakologisch aktiven Bestandteil sowie c) übliche Füllstoffe, Verdünnungsmittel, Stabilisatoren und/oder Bindemittel und andere Hilfsstoffe enthält. Gemäss Seite 5 der Beschreibung sind Beispiele für die langkettigen Fettsäuren Stearinsäure und Palmitinsäure. Beispiele für Zusatzstoffe sind gemäss Seite 7, letzter Absatz und Seite 8, erster Absatz enterische Lacke wie Schellack, Celluloseacetatphthalat (CAP), Hydroxypropylmethylcellulosephthalat (HPMCP) und Copolymere der Methacrylsäure. Diese Zusatzstoffe werden jedoch zur Beschichtung verwendet und auf die Oberfläche der Körnchen aus Wirkstoff aufgetragen. In der DE-PS 2 439 538 wird ein Verfahren zur Herstellung von oral zu verabreichenden Arzneimitteln mit verzögerter Wirkstofffreigabe beschrieben, das dadurch gekennzeichnet ist, dass man einen Wirkstoff mit einer bestimmten Korn grösse, ein Bindemittel mit einer bestimmten Korngrösse und gegebenenfalls einen Füllstoff zu Granulaten verpresst. Weiterhin ist es üblich, verschieden überzogene Granulate oder Presslinge in einer Darreichungsform, z.B. einer Kapsel, zu vereinen. Diese Verfahren haben den Nachteii, dass sie nur sehr umständlich zu realisieren sind, nicht für alle Wirkstoffe geeignet sind bzw. ungleichmässige, stufenweise Freisetzungsprofile liefern. In der DE-A-l 927 130 wird ein Depotarzneimittel in Tablettenform beschrieben, welches neben dem Wirkstoff ein hydrophobes, die Lösung verzögerndes Mittel, ein die Freisetzung bewirkendes, in Säure unlösliches Mittel und ein in Wasser lösliches oder dispergierbares Bindemittel enthält. Dieses bekannte Depotarzneimittel in Tablettenform enthält das die Freisetzung bewirkende säureunlösliche Mittel in einer Menge im Bereich von 0,1 bis 5,0 Gew.-% und es muss immer ein Bindemittel enthalten. Eine gezielte Steuerung der Freisetzung des Arzneimittels ist bei dieser Depotform nicht möglich. Stellt man beispielsweise ein Ambroxol enthaltendes Arzneimittel gemäss den Angaben der DE-A-l 927 130 her, so beträgt die Freisetzung von Ambroxol nach 8 Stunden weniger als 70%. Ein solches Arzneimittel ist für die Praxis völlig ungeeignet. In der WO-A-8 404 674 wird ein Arzneimittelgranulat mit verzögerter Wirkstofffreisetzung und ein Verfahren zu seiner Herstellung beschrieben. Dieses bekannte Arzneimittelgranulat enthält ein hydrophobes Kohlenhydrat Polymeres, welches als Bindemittel für die anderen Bestandteile dient und als Voraussetzung für eine Direktverpressung unter Umgehung von Schmelz- und Lösungsvorgängen dient. Es ist nicht löslich und dient deshalb nicht zur Steuerung der Freisetzung des Wirkstoffs, insbesondere nicht pH-abhängig löslich und kann daher zur Steuerung der Freisetzung von Wirkstoffen, deren Lös lichkeit stark pH-abhängig ist, nicht verwendet werden. Die auf Seite 5, Zeile 4 ff der genannten Literaturstelle aufgeführten Polymeren sind im Darmsaft nicht löslich. Die bekannten Granulate werden lediglich durch Kompression hergestellt. Schmelz- und Extrusionsgranulate lassen sich nicht nach diesem bekannten Verfahren wie auf 5eie 2, Zeile 14 und Seite 3, Zeile 10 angegeben wird, herstellen. Auf Seite 6 werden in dieser Literaturstelle zahlreiche Arzneimittel beschrieben, die nach dem bekannten Verfahren zu Arzneimitteln mit verzögerter Wirkstofffreisetzung verarbeitet werden können. Die in der Liste aufgeführten biologisch aktiven Substanzen haben sehr unterschiedliche Löslichkeitsprofile. Ambroxol oder Bromhexin, die im Magensaft löslich und im Darmsaft schwer löslich sind, lassen sich nach diesem Verfahren nicht zu Retardformen verarbeiten. In der europäischen Patentanmeldung 69 259 wird eine neue Bromhexin-Retardform und ein Verfahren zu seiner Herstellung beschrieben. Gemäss dem in dieser europäischen Patentschrift beschriebenen Verfahren werden die derzeit im Handel befindlichen Retardformen von Bromhexin hergestellt. Diese bekannten Retardformen bestehen aus einem mit einem Uberzug versehenen Teilchen oder Tabletten und sind umständlich und kompliziert herzustellen, da die Dicke der verschiedenen Überzüge genau kontrolliert werden muss. Es handelt sich hierbei um eine sehr aufwendige,teure und schwer reproduzierbare Verfahrensweise mit niedriger Produktausbeute. Der vorliegenden Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, ein Arzneimittelgranulat mit verzögerter Wirkstofffreisetzung auf den in Magensaft löslichen in Darmsaft schwer löslichen Wirkstoffen Ambroxol oder Bromhexin zur Verfügung zu stellen, wobei die Freisetzung gleichmässig und kontrolliert erfolgt und das Granulat auf einfache Weise hergestellt werden kann. Es wurde überraschenderweise gefunden, dass ein Arzneimittelgranulat, welches die Wirkstoffe Ambroxol oder Bromhexin, ein Lipid und einen Filmbildner in bestimmten Mengen enthält, die Forderung nach gleichmässiger pH-unabhängiger Freisetzung von an sich stark pH-abhängigen löslichen Wirkstoffen erfüllt. Gegenstand der Erfindung ist ein Arzneimittelgranulat mit verzögerter Wirkstofffreisetzung aus den in Magensaft löslichen, in Darmsaft schwer löslichen Wirkstoffen Ambroxol oder Bromhexin und einem Filmbildner, dadurch gekennzeichnet, dass es a) 1 Gew.-Teil Ambroxol oder Bromhexin oder deren Salze, b) 0,2 bis 10 Gew.-Teile eines niedrigschmelzenden Lipids mit einem Schmelzbereich von 40 bis 900C aus der Gruppe Fettalkohol mit mehr als 13 Kohlenstoffatomen, eine höhere Fettsäure, ein Glycerid, Mono-, Di- oder Triester von Glycerin mit Palmitin- oder Stearinsäure oder pulve risierte natürliche oder synthetische Wachse, c) 0,2 bis l0 Gew.-Teile eines in Magensaft unlöslichen, in Darmsaft löslichen Filmbildners in Pulverform, d) gegebenenfalls weitere übliche Formulierungshilfsmittel enthält, wobei alle Bestandteile als inniges Gemisch vorliegen. Die Erfindung betrifft weiterhin ein Verfahren zur fer- 4 stellung eines Ambroxol oder Bromhexin enthaltenden Arz- neimittelgranulats zur oralen Anwendung mit verzögerter Wirkstofffreisetzung, dass dadurch gekennzeichnet ist, dass man a) 1 Gew.-Teil Ambroxol oder Bromhexin oder deren Salze, b) 0,2 bis 10 Gew.-Teile eines niedrigschmelzenden Lipids mit einem Schmelzbereich von 40 bis 90"C aus der Gruppe Fettalkohol mit mehr als 13 Kohlenstoffatomen, eine höhere Fettsäure, ein Glycerid, Mono-, Di- oder Triester von Glycerin mit Palmitin- oder Stearinsäure oder pulve risierte natürliche oder synthetische Wachse, c) 0,2 bis 10 Gew.-Teile eines in Magensaft unlöslichen, in Darmsaft löslichen Filmbildners in Pulverform, d) gegebenenfalls weitere übliche Formulierungshilfsmittel vermischt und zu Schmelz- bzw. Extrusionsgranulaten in an sich bekannter Weise verarbeitet. Die Herstellung derartiger Retardgranulate erfolgt in an sich bekannter Weise durch z.B. Sprüherstarrung geschmolzener Suspensionen in der angegebenen Zusammensetzung, durch Agglomeration in Gegenwart von Wärme in einem geeigneten Mischer oder durch Extrusion der Pulvermischung durch Düsenplättchen oder Lochwalzen. Es ist als ausgesprochen überraschend zu bezeichnen, dass Granulate der angegebenen Zusammensetzung eine gleichmässige pH-unabhängige Freisetzung aufweisen. Zwar ist dem Fachmann bekannt, dass die Porosität einer lipophilen Matrix durch lösliche Zuschlagsstoffe wie anorganische Salze, Kohlenhydrate,höhere Alkohole oder Genusssäuren erhöht werden kann, jedoch führt dies bei stark pH-abhängig löslichen Wirkstoffen zu unerwünscht hohen Anfangsfrei setzungen, wenn gleichzeitig gewährleistet sein soll, dass die Substanz in 8 Stunden vollständig freigesetzt wird. Weiterhin ist bekannt, dass Magensaft unlösliche, Darmsaft lösliche Filmbildner als Matrixkomponenten eingesetzt werden können. Deren komplette Auflösung beim PH des Dünndarms bewirkt aber lediglich einen Zerfall der Matrix und eine zwar verzögerte, aber unerwünscht stufenweise Freisetzung. Die erfindungsgemässe Kombination in den angegebenen Mengenverhältnissen bewirkt einerseits eine für Matrixretardformen übliche und erwünschte Anfangs freisetzung bei nied rigem H' die nicht zu hoch ist, andererseits bei steigendem PH eine allmählich zunehmende Porosität, die auch die Diffusion von bei steigendem pH schwerer löslichen Wirkstoff ermöglicht (vgl. Fig. 3). Es war überraschend und nicht vorherzusehen, dass es ein Mischungsverhältnis Lipid zu darmsaftlöslichem Lackpulver gibt, bei dem im üblichen Untersuchungszeitraum von 8 Stunden bei insgesamt ausreichender Anfangs freisetzung ledig -lich die Porosität der Matrix ansteigt, diese aber nicht zerfällt. Weiterhin überraschend erwies sich, dass die er findungsgemäss zusammengesetzte Matrix eine ausserordentliche Stabilität aufweist. Einerseits ist bekannt, dass sich infolge von Kristallisationsvorgängen innerhalb einer plastifizierten oder aus einer Schmelze erstarrten Lipidphase das Freisetzungsverhalten des inkorporierten Wirkstoffs bei Lagerung verändert, in der Regel verlangsamt. Andererseits ist jedem Fachmann gegenwärtig, dass magensaftresistente Lacke, insbesondere Celluloseacetatphthalat (CAP) und Hydroxypropylmethylcellulosephthalat (HPMCP), dazu neigen, sich unter Einfluss von feuchter Wärme hydrolytisch zu spalten. Die Folge sind ebenfalls starke Veränderungen im Freigabeverhalten nach Lagerung hier im Sinne einer Beschleunigung. So ist es auch für den Fachmann als äusserst überraschend zu bezeichnen, dass Granulate in der erfindungsgemässen Zusammensetzung selbst nach Lagerung in feuchter Wärme (300C, 70 % rel. Feuchte, Fig. 4a) keine signifikante Änderung der Wirkstofffreisetzung gegenüber dem Ausgangswert (Fig. 4b) erfahren. In dem erfindungsgemässen Arzneimittelgranulat werden 0,2 bis 10 Gewichtsteile eines niedrig schmelzenden Lipides verwendet. Vorzugsweise werden 0,5 bis 5 Gewichtsteile verwendet. Das Lipid besitzt einen Schmelzbereich von 40 bis 90bs, vorzugsweise von 55 bis 750C. Die erfindungsgemäss verwendeten Lipide sind ebenfalls bekannt. Geeignet sind z.B. Fettalkohole mit mehr als 13, insbesondere 16 - 20,C-Atomen,wie Cetyl- oder Stearylalkohol, höhere Fettsäuren, wie Stearinsäure, Glyceride insbesondere hydrierte pflanzliche öle, wie hydriertes Baumwollsamen- oder Rizinusöl, ferner Mono-, Di- oder Triester von Glycerin mit Palmitin- oder Stearinsäure, pulverisierte natürliche oder synthetische Wachse, wie Bienen- oder Carnaubawachs, oder Montanwachse oder deren Mischungen. Die erfindungsgemäss verwendeten, in Magensaft unlöslichen, in Darmsaft löslichen Filmbildner in Pulverform sind gleichfalls bekannt. Geeignet sind Schellack, Celluloseacetatphthalat, Hydroxypropylmethylcellulosephthalat bzw. Polyacrylsäurederivate. Diese werden in einer Menge von 0,2 bis 10, vorzugsweise 0,5 bis 5, Gewichtsteile verwendet und im Gegensatz zu bekannten Granulaten bzw. Verfahren werden diese nicht als Filmbildner, d.h. zum Überziehen der Teilchen aus Wirkstoff und Lipid eingesetzt, sondern sie werden mit dem Wirkstoff und dem Lipid vermischt. Als weitere Formulierungshilfsmittel lassen sich Fliessregulierungsmittel, wie hochdisperse Kieselsäure, Füllstoffe,wie Lactose oder Cellulose,oder Farbstoffe,z.B. fein gemahlene Eisenoxide, verwenden. Die Herstellung der erfindungsgemässen Formulierung erfolgt in an sich bekannter Weise durch Mischen der pulverförmigen Rohstoffe und anschliessender Granulation in einem doppelwandigen erwärmten Mischer oder Friktionsmischer oder aber durch Sprüherstarrung einer geschmolzenen Suspension. Weiterhin geeignet sind Extrusionsverfahren unter Verwendung von Granulierwalzen, Zahnradgranulierwalzen, Schnekkenextrudern oder Tablettiermaschinen. Die entstehenden Granulate oder Stränge werden mittels geeigneter Mühlen oder Siebe auf die erforderliche Teilchengrösse gebracht und unter Zusatz üblicher Hilfsmittel tablettiert bzw. ohne Zusätze in Hartgelatinekapseln abgefüllt. Es zeigen Fig. 1: Freisetzung eines pH-unabhängig löslichen Wirk stoffes (a) und eines pH-abhängig löslichen Wirk stoffes (b) aus einer lipophilen Matrix. Fig. 2: Freisetzung eines in Darmsaft schwer löslichen Wirkstoffes aus Pellets mit darmsaftlöslichem Überzug. Fig. 3: Freisetzung aus einem Ambroxol HCL-Granulat, das erfindungsgemäss hergestellt wurde (a) CAP, (b) HPMCP Fig. 4: Freisetzung eines erfindungsgemässen Granulats in Abhängigkeit der Lagerbedingungen. a) 300C/70% rel. Feuchte 1 Jahr b) nach Herstellung Die folgenden Ausführungsbeispiele erläutern die Erfindung: Beispiel 1 75,0 g Ambroxolhydrochlorid, fein gepulvert, werden mit 90,0 g Celluloseacetatphthalatpulver und 70,0 g Montanwachspulver vermischt. Die Mischung wird durch Lochscheiben mit einem Lochdurchmesser von 1,0 mm gepresst. Die resultierenden Stränge werden zerkleinert, abgesiebt und in einer Dosis von 235,0 mg in Hartgelatinekapseln abgefüllt. Beispiel 2 6 kg Bromhexinhydrochlorid, 10 kg Methacrylsäure- Methacrylsäureester- Mischpolymerisatpulver, 10 kg Stearinsäure und 0,1 kg Eisenoxid gelb werden gemischt und mittels einer Lochwalzengranuliermaschine zu Granulaten verarbeitet. Diese werden in einer Dosis von 262,0 mg in Hartgelatinekapseln abgefüllt.

Claims: PATENTANSPRÜCHE 1. Arzneimittelgranulat mit verzögerter Wirkstofffreisetzung aus den in Magensaft löslichen, in Darmsaft schwer löslichen Wirkstoffen Ambroxol oder Bromhexin und einem Filmbildner, dadurch g e k e n n z e i c h n e t dass es a) 1 Gew.-Teil Ambroxol oder Bromhexin oder deren Salze, b) 0,2 bis 10 Gew.-Teile eines niedrigschmelzenden Lipids mit einem Schmelzbereich von 40 bis 900C aus der Gruppe Fettalkohol mit mehr als 13 Kohlenstoffatomen, eine höhere Fettsäure, ein Glycerid, Mono-, Di- oder Triester von Glycerin mit Palmitin- oder Stearinsäure oder pulve risierte natürliche oder synthetische Wachse, c) 0,2 bis 10 Gew.-Teile eines in Magensaft unlöslichen, in Darmsaft löslichen Filmbildners in Pulverform, d) gegebenenfalls weitere übliche Formulierungshilfsmittel enthält, wobei alle Bestandteile als inniges Gemisch vorliegen. 2. Verfahren zur Herstellung eines Ambroxol oder Bromhexin enthaltenden Arzneimittelgranulats zur oralen Anwendung mit verzögerter Wirkstofffreisetzung, dadurch g e k e n n z e i c h n e t , dass man a) 1 Gew.-Teil Ambroxol oder Bromhexin oder deren Salze, b) 0,2 bis 10 Gew.-Teile eines niedrigschmelzenden Lipids mit einem Schmelzbereich von 40 bis 900C aus der Gruppe Fettalkohol mit mehr als 13 Kohlenstoffatomen, eine höhere Fettsäure, ein Glycerid, Mono-, Di- oder Triester von Glycerin mit Palmitin- oder Stearinsäure oder pulve risierte natürliche oder synthetische Wachse, c) 0,2 bis 10 Gew.-Teile eines in Magensaft unlöslichen, in Darmsaft löslichen Filmbildners in Pulverform, d) gegebenenfalls weitere übliche Formulierungshilfsmittel vermischt und zu Schmelz- bzw. Extrusionsgranulaten in an sich bekannter Weise verarbeitet.

Inventors: GRATZEL VON GRATZ, JOCHEN, DR. DIPL.-CHEM., PROCHAZKA, JOSEF, Grätzel von Grätz, Jochen, Dr. Dipl.-Chem.
Applicants: HEUMANN PHARMA GMBH & CO
Application year: 1986
Main classification: A61K9
IPC codes: A61K31, A61K9