1-METHYL-15-ALPHA-ALKYL-ANDROSTA-1,4-DIENE-3,17-DIONES, PROCESS FOR THEIR PREPARATION AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS CONTAINING THEM

Abstract: 1. m¢ethyl-15alpha-alkylandrosta-1,4-dienes-3,17-diones of the general formula I see diagramm : EP0225272,P12,F1 in which R15 is an alkyl group of 1 to 4 carbon atoms, which may be substituted in the 1 and/or 2 position by a hydroxy or a C2 -C7 alkanoyloxy group or a 1,2-isopropylidenedioxy group.

Description: Beschreibung: Die Erfindung betrifft 1-Hethyl-15 -alkyl-androsta- 1,4-dien-3,17-dione, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Präparate. Die neuen Verbindungen sind durch die allgemeine Formel I gekennzeichnet EMI1.1 worin R15 eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellt, die gegebenenfalls in 1-und/oder 2-Stellung durch eine Hydroxy- odr C2-C7 Alkanoyloxygruppe oder eine 1,2-Isopropyliden dioxygruppe substituiert ist. Bevorzugte R15-Gruppen sind: EMI2.1 wobei R' für Wasserstoff oder eine Alkanoylgruppe mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen steht. Als Alkanoylgruppen mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen sind die Acetyl-, Propionyl-, Butyrl- und Valerylgruppe besonders geeignet. Es wurde nun gefunden, dass die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I als Aromatasehemmer die Östrogen- biosynthese hemmen Im Vergleich zu dem bekannten Aromatasehemmer 4-Hydroxy- 4-anerosten-3,17-dion wird die Serum-östradiolkonzentration mit den erfindungsgemässen Verbindungen stärker gesenkt. Infantile weibliche Ratten reagieren auf PMSG (Pregnant Marc'a Serum Gonadotropin)-Behandlung mit einheitlich erhöhter Steroidsynthese. Die Aromataseaktivität kann durch die Beeinflussung der PMSG-stimulierten Östrogenbildung gemessen werden. Im sogenannten PXlSG-Test erden 21 Tage alte weibliche Ratten alle 2 Tage insgesamt 7 mal mit je 100 I.U PNSG subkutan vorbehandelt. 1 Stunde vor und 8 Stunden nach der letzten PAlSG-Applikation (d12) erhalten die Tiere die Testsubstanz in 0,1 ml Benzylbenzoat/Rizinusöl (1+9) durch subkutane Injektion. Die Kontrolltiere erhalten nur das Vehikel. 24 Stunden nach der letzten PNSG-Appli kation werden die Tiere getötet. Im Serum wird Östradiol radioimmunologisch geprüft. Für jede Gruppe von 10 Tieren wird der Mittelwert der Östradiolkonzentration in nMol/l mit der Standardabweichung errechnet. Die Signifikanzen der Unterschiede zur Kontrollgruppe werden durch die Varianzanalyse geprüft. Zur Ermittlung der relativen Wirkungsstärke der zu testenden Substanz im Vergleich zu der Standardsubstanz wird die Regressions- und Kovarianzanalyse durchgeführt. Ferner wird die prozentuale Hemmung gegen die PNSG-Kontro)le berechnet, Am Beispiel der erfindungsgemässen Verbindung 15a(Acetoxyethyl)-1-methyl-androsta-1,4-dien-3,17-dion (B) wird gezeigt, dass die erfindungsgemässen Verbindungen die Östradiolkonzentration im Serum weit stärker senken als das bekannte 4-Hydroxy-4-androsten-3,17-dion (A). Während eine Hemmung der Östradiol-Konzentration bei den erfin dungsgemässen Verbindungen schon mit 2 x 0,1 mg beobachtet wird, tritt eine solche Hemmung bei der Vergleichssubstanz erst mit 2 x 1,0 mg ein. Tabelle Beeinflussung der Ostradiol-Konzentration im peripheren Serum bei der PMSG-vorbehandelten Ratte Dosis Östradiol mg/Tier n Konzentration Hemmung 2 x s.c. nMol/l PMSG- 10 3,42 + 0,56 Kontrolle 0,1 10 3,98 + 1,12 A 0,3 10 3,84#0,84 - 1,0 10 1,94#0,62 44 3,0 10 o,g8 + 0,19 71 0,1 10 2,11#0,39 38 B 0,3 10 0,62 + 0,13 82 1,0 10 0,54 + 0,07 84 3,0 10 0,36 + 0,06 89 n = Tierzahl pro Gruppe In einem weiteren Test wird der Einfluss von Aromatasehemmern auf den Östruszyklus der Ratte bestimmt. Dies wird am Beispiel der erfindungsgemässen Verbindung 15a-(15- Butyryloxy-ethyl)-1-methyl-androsta-1 -dien-3,17-dion (C) gezeigt: Bioloaische Grundlase Die Substanzen, die die Östrogenbiosynthese bzw. die Wirkung von östrogenen hemmen, führen zu einer Störung des Östruszyklus bei Nagern. Methode Verwendet werden weibliche Ratten (SPF-Wistar) von ca. 180 g Kör pergewich. Pro Gruppe werden 10 Tiere eingesetzt. Der Zyklus wird mittels der Allen-Doisy-Abstrichtechnik täglich untersucht. Es werden zwei aufeinanderfolgende Zyklen verfolgt. Nur Tiere mit einem regelmassigen 4-Tage-Zyklus kommen in den Versuch. Am Tage des Metöstrus werden die Tiere einmal mit der Testsubstanz (20 mg/Tier) subcutan behandelt. Die Testsubstanz wird dabei in einer 0,8%igen Kochsalzlösung mit Myrj-53(R) (0,085%) suspendiert (0,5 ml/Dosis) Die Kontrolltiere werden nicht behandelt. Der Versuch wird beendet, wenn alle behandelten Tiere wieder normale Zyklen aufweisen. Erlebnis Alle unbehandelten Tiere zeigen während des 30tägigen Versuchs einen regelmässigen 4-Tage-2yklus. Die einmalige subcutane Behandlung der Tiere mit 20 mg der erfindungsgemässen Verbindung (C)/Tier führt zu einer Störung des Zyklus. Die Wirkung tritt gleich nach der Behandlung auf: die meisten Tiere zeigen dabei einen 5-Tage-Zyklus. Diese Störung des Zyklus dauert etwa 9 bis 27 Tage (Durchschnitt: etwa 15 Tage). Danach zeigen die behandelten Tiere wieder normale 4-Tage-Zyklen. Die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I sind als Aromatasehemmer zur Hemmung der Östrogenbiosynthese und damit zur Behandlung von Krankheiten geeignet, die durch Östrogene bedingt oder von Ostrogenen abhängig sind. So sind die neuen Verbindungen geeignet zur Behandlung von östrogeninduzierten oder -stimulierten Tumoren, wie zum Beispiel Mammakarzinom oder Prostatahyperplasie. Die neuen Verbindungen sind auch wertvoll zur Beeinflussung der Fertilität. So kann eine männliche Infertilität, die aus erhöhten Östrogenspiegeln resultiert, mit den neuen Wirkstoffen behoben werden. Ferner können die Verbindungen bei Frauen im fortpflanzungsfähigen Alter als Antifertilitätsmittel verwendet werden, um Ovulation oder Implantation durch Ostrogenentzug zu hemmen. Wahrscheinlich sind Aromatasehemmer auch zur Behandlung des drohenden Herzinfarkts geeignet, da erhöhte Östrogenspiegel beim Mann einem Herzinfarkt vorangehen. Die zu verabreichende Menge der Verbindung schwankt innerhalb eines weiten Bereichs und kann jede wirksame Menge abdecken. In Abhängigkeit des zu behandelnden Zustands und der Art der Verabreichung kann die Enge der verabreichten Verbindung 0,01 -100 mg/kg Körperge- wicht, vorzugsweise 0,1 - 20 mg/kg Körpergewicht, je Tag betragen. Zur oralen Verabreichung kommen Kapseln, Pillen, Tabletten, Dragees usw. infrage. Die Dosierungseinheiten können neben dem Wirkstoff einen pharmazeutisch verträg- lichen Träger, wie zum Beispiel Stärke, Zucker, Sorbit, Gelatine, Gleitmittel, Kieselsäure, Talkum usw., enthalten. Die einzelnen Dpsierungseinheite= für die orale Applikation können beispielsweise 10 bis 100 mg des Wirkstoffs (Aroma taseinhibitors) enthalten. Zur parenteralen Verabreichung können die Wirkstoffe in einem physiologisch verträglichen Verdünnungsmittel gelöst oder suspendiert sein. Als Verdünnungsmittel werden sen häufig Ole mit oder onne Zusatz eines Lösungsvermittlers, eines oberflächenaktiven mittels, eines Suspendier- oder Emulgiermittels verwendet. Beispiele für verwendete Öle sind zum Beispiel Olivenöl, Erdnussöl, Baumwollsamenöl, Sojabohnenöl, Rizinusöl und Sesamöl. Die Verbindungen lassen sich auch in Form einer Depotinjektion oder eines Implantatpräparats anwenden, die so formuliert sein können, dass eine verzögerte Wirkstoff Freigabe ermöglicht wird. Implantate körben als inerte Materialien zum Beispiel biologisch abbaubare Polymere enthalten oder synthetische Silikone wie zum Beispiel Silikonkautschuk. Die Wirk stifte können ausserdem zur perkutanen Applikation zum Beispiel in ein Pflaster eingearbeitet werden. Die Erfindung betrifft somit auch pharmazeutische Präparate und die Verwendung der neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I zur Herstellung dieser Präparate zur Behandlung von östrogen bedingten Krankheiten. Die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I werden nach dein Verfahren gemäss Anspruch 10 hergestellt. Die Oxydation kann in an sich bekannter Weise zum Beispiel mit Chromsaurereagenzien (Jones'-Reagenz oder Cnromsäure-Pyridin) oder mit Pyridiniumdichromat oder -chlorchromat durchgeführt werden Die Abspaltung der Hydroxyschutzgruppen geschieht ebenfalls in an sich bekannter Weise. Als Schutzgruppen von Monohydroxygruppen kommen insbesondere Alkanoyl- gruppen mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen infrage. Alkanoylgruppen können mit einer anorganischen Base in alkoholischer Lösung verseift werden. Die stich gegebenenfalls anschlieSende Veresterung wird vorzugsweise mit dem entsprechenden Säureanhydrid oder -halogenid in Gegenwart von organischen Basen vorgenommen. Als Schutzgruppe von 1,2-Dihydroxygruppen ist besonders die Isopropylidengruppe zu nennen. Die Isopropyliden gruppe kann mit anorganischen Säuren in wässrigen organischen Lösungsmitteln entfernt werden. Das Ausgangsmaterial der allgemeinen Formel II wird be 17ss-Hydroxy-1&alpha;-methyl-3&alpha;-tetrahydroxypyranyloxy-5&alpha;-androstan 15a-carbaldehyd hergestellt: Die Herstellung des 15C-carbaldehyds sei anhand des folgenden Schemas erläutert: Schema EMI9.1 Herstellung des 17ss-Hydroxy-ia-methyl-3a-tetrahydro pyranyloxy-5a-androstan-15a-carbaldehyds der Formel 6 Ausgehend vom la-Methyl-17ss-hydroxy-5o-androstan-3-on (1) wird nach Acetylierung und Reduktion mit Lithiumaluminium-tri-tert.-butoxyhydrid 2 erhalten. Veretherung der 3-Hydroxygruppe, Verseifung des 17-Acetats, Oxidation mit Pyridiniumdichromat und Spaltung der Schutzgruppe ergibt 3. Nach Ketalisierung, Bromierung, Bromwasserstoffabspaltung und Hydrolyse des Ketals wird 4 gewonnen. Veretherung, Addition von Blausäure und Reduktion der Ketogruppen führt zu 5, das nach Isomerisierung und Dibah-Reduktion die Schlüsselverbindung 6 ergibt. Herstellung des 17ss-Hydroxy-1-methyl-15&alpha;-alkyl-androsta 1,4-dien-3-ons der allgemeinen Formel II Die Herstellung des 17ss-HE-droxy-Steroids der allgemeinen Formel II ist dadurch gekennzeichnet, dass man im 17ss-Hydroxy-1&alpha;-methyl-3&alpha;-tetrahydropyranyloxy-5&alpha; ; androstan-15a-carbaldehyd der Formel 6 EMI10.1 die 15-Formylgruppe - gegebenenfalls nach einer Wittigoder Corey-Reaktion - reduziert oder das nach der Witting-Reaktion entstandene 15-Olefin durch Epoxidierung und anschliessende Öffnung des Epoxids oder durch Umsetzung mit N-Morpholin-N-oxid in Gegenwart von Osmiumtetroxid hydroxyliert, die 17-Hydroxygruppe und im 15a-Alkylrest vorhandene Hydroxygruppen schützt, den 3-Tetrahydropyranylether spaltet, wobei die Schutzgruppeneinführung und die 3-Etherspaltung auch unmittelbar im Anschluss an die Wittig-Reaktion durchgeführt werden können, die 3-Hydroxygruppe oxydiert, durch Bromierung und Bromwasserstoffabspaltung Doppelbindungen in 1,2- und 4,5-Stellung einführt und die 17-O-Schutzgruppe abspaltet. Die im Falle einer Hydroxy- bzw. Alkanoyloxy-Substitution der R15-Alkyl- gruppe auftretenden R/S-Gemische können gewschtenfalls auf chromatogrs phischem Wege getrennt werden. Beispiel 1 a) Zu 4,29 g Triphenylmethylphosphoniumbromid in 40 ml Dimethylsulfoxid werden unter Argon 1,35 g Kalium tert-butylat eingetragen. In diese Ylid-Lösung werden 1,67 g 17ss-Hydroxy-1&alpha;-methyl-3&alpha;-tetrahydro- pyranyloxy-5c-ondrostan-15a-carbaldehyd zugegeben, anschliessend wird 5 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Danach wird in Eis-Natriumchlorid Lösung gefällt, mit Methylenchlorid extrahiert und an Silicagel chromato graphiert. Durch Elution mit MethylenchioridEssig ester 85:15 erden 1,53 g 15a-Ethenyl-17ss-hydroxy- 1&alpha;-methyl-3&alpha;-tetrahydropyranyloxy-5&alpha;-androstan vom Schmelzpunkt 87-93 C erhalten. b) 1,7 g 15&alpha;-Ethenyl-17ss-hydroxy-1&alpha;-methyl-3&alpha;-tetra- hydropyranyloYy-5c-androstan werden in 3 ml Pyridin mit 1,5 ml Acetanhydrid 30 Minuten auf dem Dampfbad erhitzt, in Eiswasser gefällt, abgesaugt und mit Wasser gewaschen Das rohe 17-Acetat wird in 20 ml Methanol, 5 ml Wasser und 1,0 g Oxalsäure 50 Minuten am Rückfluss erhitzt. Nach Eis-Wasser-Fällung wird das Produkt mit Methylenchlorid extrahiert und eingedampft. Durch Chromatographie an Silicagel erhält man 1,34 g amorphes 17ss-Acetoxy-15&alpha;-ethenyl-3&alpha;-hydroxy-1&alpha;-methyl 5a - androstan c) 3,65 g 17ss-Acetoxy-15&alpha;-ethenyl-3&alpha;-hydroxy-1&alpha;-methyl- 5&alpha;-androstan werden in 90 ml Methanol mit 180 mg 10 %iger Palladium-Kohle hydriert. Der Katalysator wird abfiltriert, die Lösung eingedampft und aus Methanol-Wasser kristallisiert. Man erhält 3,5 g 17ss-Acetoxy-15&alpha;-ethyl-3&alpha;-hydroxy-1&alpha;-methyl-5&alpha;- androstan vom Schmelzpunkt 65 - 73 C. d) 3,5 g 17ss-Acetoxy-15&alpha;-ethyl-3&alpha;-hydroxy-1&alpha;-methyl 5c-androstan werden in 60 ml Aceton mit 12 ml einer Chromsäure-Lösung (hergestellt aus 6,67 g Cr03, 90 ml H20 und 6 ml konz. H2S04) tropfenweise versetzt. Nach Fällung in Eis-Wasser, Absaugen, Waschen mit Wasser und Trocknen erhält man 3,38 g 17ss-Acetoxy 1Sa-ethyl-la-methyl-5a-androstan-3-on. e) 3,37 g 17ss-Acetoxy-15&alpha;-ethyl-1&alpha;-methyl-5&alpha;-androstan- 3-on werden in 34 ml Eisessig gelöst und unter Kühlung auf 15 C eine Lösung von 1,01 ml Brom in 15 ml Eis essig innerhalb von 15 Minuten zugetropft und 10 Minuten nachgerührt. Nach Fällung in Eiswasser wird abgesaugt, neutralgewaschen und im Vakuum getrocknet. 4,8 g rohe 2,4-Dibrom-Verbindung werden in 48 ml Dimethylformamid mit 4,8 g Lithiumcarbonat versetzt und 5 Stunden bei 120 OC Badtemperatur gerührt. Nach Wasserfällung, Absaugen und Waschen mit Wasser wird das rohe 1,4-Dien mit 20 ml 3 %iger Kaliumhydroxid-Lö.sung in Methanol verseift irnd aufgearbeitet. f) 2,01 g nach. e) erhaltenes 15c-Ethyl-17B-hydroxy-1- methyl-androsta-1,4-dien-3-on werden in 40 ml Aceton mit 7 ml Chromsäure-Lösung oxidiert und isoliert wie unter d) beschrieben. Durch Umkristallisation aus Aceton-Hexan erhält man 1,8 g 15a-Ethyl-1-methyl androsta-7,4-dien-3,17-dion vom Schmelzpunkt 161,5 - 162 Oc. Beispiel 2 Analog Beispiel 1 a) - f) wird mit Ethyltriphenyl phosphoniumbromid das 1Sa-Propyl-l -methyl-androsta- 7,4-dien-3,17-dion hergestellt. Schmelzpunkt 189 - 190,5 C. Beispiel 3 al 6.0 g 17ss-Hydroxy-1&alpha;-methyl-3&alpha;-tetrahydropyranyloxy-5&alpha;-androstan-15&alpha; carbaldehyd werden in 60 ml Dimethylformamid gelöst, 5,86 g Tri methylsulfoniumjodid werden hinzugefügt und es wird im Eisbad gekühlt. Danach werden 4,15 9 Kalium-tert-butylat eingetragen und bei 50C 25 Minuten unter Argon gerührt. Die Reaktionslösung wird in Eiswasser gegossen. die Fällung abgesaugt, in Methylen- chlorid gelöst, eingedampft und an Silicagel chromatographiert. Man erhält so 5,1 g 17ss-Hydroxy-1&alpha;-methyl-15&alpha;(2R-oxiranyl)-3&alpha;- -tetrahydropyranyloxy-5a-androstan (Schmezpunkt 133-1500C) und 610 mg 17ss-Hydroxy-1&alpha;-methyl-15&alpha;(2R-oxiranyl)-3&alpha;-tetrahydropy ranyloxy-5&alpha;-androstan (Schmelzpunkt 158-173 C). b) 5,1 g 1 7ss-Hydroxy-1 a-methyl-1 5&alpha;-(2S-oxiranyl)3&alpha;-tetra- hydropyranyloxy-5a-androstan werden in 100 ml Tetra hydrofuran gelöst, im Eisbad gekühlt und 1,8 g Lithium aluminiumhydrid portionsweise eingetragen. Es wird 2 Stunden bei Raumtemperatur nach gerührt und mit Ammoniumchlorid-Lösung zerlegt. Nach Extraktion mit Essigester, Waschen mit gesättigter Natriumchlorid Lösung und Eindampfen wird der Rückstand aus Aceton Hexan umkristallisiert. Man erhält 4,63 g 15 (1S-hydroxy- ethyl)-17ss-hydroxy-7&alpha;-methyl-3&alpha;-tetrahydropyranyloxy-5c androstan vom Schmelzpunkt 193 - 195 C. c) 4,6 g 15&alpha;(#-Hydroxyethyl)-17ss-hydroxy-1&alpha;-methyl-3&alpha;- tetrahydropyranyloxy-5a-androstan werden in 18 ml Pyridin und 9 ml Acetanhydrid 30 Minuten auf dem Dampfbad erhitzt. Es wird in Eis-Wasser gefällt, abgesaugt und gewaschen. Das Rohprodukt wird in 60 ml Methanol mit 2,0 g Oxalsäure in 30 ml Wasser versetzt und 10 Minuten am Rückfluss erhitzt und in Eis-Wasser gefällt und aufgearbeitet. 4,3 g Rohprodukt werden in 40 ml Aceton mit 3,15 ml Jones'-Reagenz 10 Minuten im Eisbad gerührt, anschliessend in Wasser gefällt, aufge arbeitet und an Silicagel chromatographiert. Nach Kristallisation aus Ether-Pentan erhält man 4,1 g 15&alpha;(#-Acetoxyethyl)-17ss-acetoxy-1&alpha;-methyl-5&alpha; androstan-3-on vom Schmelzpunkt 118 - 120 C. d) 4,1 g 15&alpha;(#-Acetoxyethyl)-17ss-acetoxy-1&alpha;-methyl-5&alpha;- androstan-3-on werden bromiert und Bromwasserstoff abgespalten wie im Beispiel 1 e) beschrieben. Man erhält nach Umkristallisation aus Ether-Pentan 2,3 S 15c(19Acetoxyethyl)-17ss-acetoxy-1-methyl-androsta- 1,4-dien-3-on vom Schmelzpunkt 152 - 154 C. e) 1,67 g 15c(#-Acetoxyethyl)-17ss-acetoxy-1-methyl- androsta-7,-dien-3-on werden in 30 ml 0,5 zeiger methanolischer Kaliumhydroxid-Lösung 4,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, mit Essigsäure neutralisiert, eingeengt und chromatographiert. Nach Umkristallisation aus Aceton-Hexan erhält man 1,24 g 15&alpha;(#-Acetoxyethyl)- 17ss-hydroxy-1-methyl-androsta-1 ,4-dien-3-on vom Schmelz- punkt 206,5 - 208,5 OC. f) 95o mS 15&alpha;(#-Acetoxyethyl)-17ss-hydroxy-1-methyl androsta-1 ,4-dien-3-on werden in 25 ml Aceton mit 0,75 ml Jones'-Reagenz 10 Minuten im Eisbad gerührt. Es wird in Eis Wasser gefällt, abgesaugt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und aus Aceton-Hexan umkristalli siert. Man erhält 920 mg 15&alpha;(#-Acetoxyethyl)-1-methyl- androsta-1,4-dien-3117-dion vom Schmelzpunkt 196,5 197 C. Beispiel 4 t40 mg des nach Beispiel 3 erhaltenen 15d (1S-Acetoxyethyl)-1methyl-androsta-1,4-dien-3,17-dions werden in 10 ml - %iger methanolischer Kaliumhydroxid-Lösung 3,5 Stunden unter Argon gerührt, mit Essigsäure neutralisiert, aufgearbeitet und aus Aceton-Hexan umkristallisiert. Man erhält 350 mg 15; (15 Hydroxyethyl)1-methyl-androsta-1,4-dien-3,17-dion vom Schmelzpunkt 243-244,5 C. Beispiel 5 a) 8,4 g 17ss-Hydroxy-1&alpha;-methyl-3&alpha;-tetrahydropyranyloxy 5a-androstan-15c-carbaldehyd werden in 100 ml Tetra hydrofuran mit 7,6 g Lithiumaluminium-tri-tert- butoxyhydrid 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Anschliessend wird in 500 ml Eis-Wasser - dem 40,0 g Weinsäure zugesetzt er - gefällt, das Produkt abge- saugt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Man erhält 8,5 g 15&alpha;-Hydroxymethyl-17ss-hydroxy-1&alpha;-methyl-3&alpha;- tetrahydropyranyloxy-3c-androstan, die in 30 ml Pyridin und 15 ml Acetanhydrid 2,5 Tage bei 20 C gerührt werden. Nach Eis-Wasser-Fällung, Absaugen und Waschen wird das Rohprodukt in 80 ml Methanol gelöst, mit 3,0 g Oxalsäure in 35 ml Wasser versetzt und 15 Minuten am Rückfluss erhitzt. Nach Aufarbeitung, Chromatographie an Sili cagel und Umkristallisation aus Methanol erhält man g 15&alpha;-Acetoxymethyl-17ss-acetoxy-3&alpha;-hydroxy-1&alpha; methyl-5a-androstan vom Schmelzpunkt 67 - 68 OC. b) 6,3 g 15&alpha;-Acetoxymethyl-17ss-acetoxy-3&alpha;-hydroxy-1&alpha; methyl-5a-androstan werden - wie im Beispiel 1 d) und 1 e) beschrieben - oxidiert, bromiert und Bromwasser- stoff abgespalten. Man erhält so 3,5 g 15a-Acetoxy methyl-17ss-acetoxy-1-methyl-androsta-1,4-dien-3-on vom Schmelzpunkt 204 - 205 OC, c) 3,5 g 15&alpha;-Acetoxymethyl-17ss-acetoxy-1-methyl-androsta 1,4-dien-3-on werden mit 60 ml 2,5 %iger methanolischer Kaliumhydroxid-Lösung 2,5 Stunden bei 20 C gerührt. Danach wird mit Essigsäure neutralisiert und aufge arbeitet. Man erhält nach Umkristallisation aus Aceton-Ether 2,8 g 1Sa-Hydroxymethyl-17O-hydroxy-7- methyl-androsta-1 ,4-dien-3-on vom Schmelzpunkt 183,5 - 785 Oc. d) 2,45 g 15&alpha;-Hydroxymethyl-17ss-hydroxy-1-methyl- androsta-1,4-dien-3-on werden mit 20 ml Dimethyl formamid, 650 mg Bleidiacetat und 6 ml Acetanhydrid 7,5 Stunden bei 20 OC gerührt. Es wird aufgearbeitet und aus Ether-Pentan umkristallisiert. Erhalten werden 2,17 g 15&alpha;-Acetoxymethyl-17ss-hydroxy-1-methyl-androsta 1,4-dien-3-on vom Schmelzpunkt 198 - 200 OC, e) 1,9 g 15&alpha;-Acetoxymethyl-17ss-hydroxy-1-methyl-androsta 1,4-dien-3-on werden in 60 ml Aceton mit 1,7 ml Jones' Reagenz oxidiert und aufgearbeitet. Nach Umkristalli sation aus Aceton-Hexan erhält man 1,8 g 15&alpha;-Acetoxy- methyl-1-methyl-androsta-1,4-dien-3,17-dion vom Schmelzpunkt 179 - 181 C Beispiel 6 1,56 g 15&alpha;-Acetoxymethyl-1-methyl-androsta-1,4-dien- 3,17-dion werden - wie im Beispiel 5 c) beschrieben verseift. Nach Kristallisation aus Aceton erhält man 1,2 g 15&alpha;-Hydroxymethyl-1-methyl-androsta-1,4-dien- 3,17-dion vom Schmelzpunkt 250 - 252 OC. Beispiel 7 350 g 15&alpha;-Hydroxymethyl-1-methyl-androsta-1,4-dien- 3,17-dion werden in 1,5 ml Pyridin mit 0,35 ml Valeriansäureanhydrid 15 Minuten auf dem Dampfbad erhitzt, auf Raumtemperatur abgekühlt und gefällt Nach Kristailisation aus Ether-Pentan erhält man 325 mg 1-Methyl-15a-valeryloxy methyl-androsta-1,4-dien-3,17-dion vom Schmelzpunkt 92 o Beispiel 8 a) Zu 23,12 g Propyltriphenylphosphoniumbromid in 150 mi Dimethylsulfoxid werden unter Argon-Begasung 6,74 g Kalium-tert-butylat eingetragen. Zu dieser Ylid-Lösung erden 8,38 g 17ss-Hydroxy-1&alpha;-methyl-3&alpha;-tetrahydro- pyranyloxy-5&alpha;-androstan-15&alpha;-carbaldehyd in 40 ml Dimethylsulfoxid zugetropft und 10 Minuten bei Raum temperatur nachgerührt. Nach Aufarbeitung - wie im Beispiel 1 a) beschrieben - werden 7,08 g 15a-Butenvl- 17ss-hydroxy-1&alpha;-methyl-3&alpha;-tetrahydropyranyloxy-5&alpha;- androstan erhalten. b) Nach Acetylierung und Etherspaltung - wie im Beispiel 1 b) beschrieben - erhält man 4,52 g 17ss-Acetoxy-15&alpha;-butenyl-3&alpha;-hydroxy-1&alpha;-methyl-5&alpha;- androstan vom Schmelzpunkt 133-134 C. c) Nach Hydrierung, Oxidation. Bromierung, Bromwasser stoffabspaltung, Verseifung und Oxidation analog Beispiel 1 c) - f) erhält man das 15a-Butyl-1-methyl androsta-1,4-dien-3,17-dion vom Schmelzpunkt 161 162 OC, Beispiel 9 4,4 g 17ss-Hydorxy-1&alpha;-methyl-3&alpha;-tetrahydropyranyloxy-5&alpha;- androstan-15a-carbaldehyd werden in 25 ml Diethylenglykol gelöst, 5,3 ml Hydrazinhydroxid zugetropft und anschliessend bei 130 C Badtemperatur 80 Minuten erhitzt. Danach werden 4,4 g Kaliumhydroxid zugegeben und die Badtemperatur für 90 Minuten auf 225 OC gesteigert. Nach dem Abkühlen wird die Reaktionslösung in Eis-Wasser gefällt, das Produkt abgesaugt, gewaschen und getrocknet. Man erhält so 4,5 g 17ss-Hydroxy-la,15a-dimethyl-3a-tetrahydropyranyloxy-5a- androstan, das nach Acetylierung der 17-Hydroxygruppe und Spaltung des 3-Tetrahydropyranylethers analog Beispiel 1 d) - f) umgesetzt wird. Nach Umkristallisation aus Aceton-Hexan werden 1,5 g 1,15a-Dimethyl-androsta-1,4- dien-3,17-dion vom Schmelzpunkt 153 - 155 OC erhalten. Beispiel 10 200 mg 15&alpha;(1-Hydroxyethyl)-1-methyl-androsta-1,4-dien- 3,17-dion werden mit 0,3 ml Duttersäureanhydrid in 1,5 ml Pyridin umgesetzt wie im Beispiel 7 beschrieben. Man erhält so 150 mg 15&alpha;(1-Butyryloxyethyl)-1-methyl-androsta-1,4-dien- 3,17-dion vom Schmelzpunkt 82 - 81t OC. Beispiel 11 a) 8,4 g 17ss-Acetoxy-3&alpha;-hydroxy-1&alpha;-methyl-15&alpha;-prop-1-en yl-5a-androstan werden in 50 ml Tetrahydrofuran gelöst, mit 5 g N-wiethylmorpholin-N-oxid, 15 ml Wasser und 20 ml t-Butanol versetzt und unter Rühren eine Lösung von 100 mS Osmiumtetroxid in 15 ml Tetra hydrofuran hinzugefügt. Anschliessend wird in schwefel- saures Eis/Wasser, das mit 500 mg Natriumsulfid ver setzt war, gefällt, das Produkt abgesaugt, mit Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet. Das Rohprodukt (8,6 g) wird in 100 ml Tetrahydrofuran und 100 ml Aceton mit 0,5 ml Bortrifluorid-Etherat versetzt und 30 Minuten bei 0 OC gerührt. Nach Zugabe von 1 ml Pyridin wird im Vakuum eingeengt, mit Wasser gefällt, abgesaugt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Nach Umkristallisation aus Aceton-Hexan erhält man 6,2 ; 17ss-Acetoxy-3&alpha;-hydroxy-1&alpha;-methyl-15&alpha;-(1,2-isopropyliden- dioxypropyl)-5-androstan vom Schmelzpunkt 198 - 201 çC b) 6,8 g 17ss-Acetoxy-3&alpha;-hydroxy-1&alpha;-methyl-15&alpha;(1,2-iso- propylidendioxypropyl)-5&alpha;-androstan erden in 25 ml Dimethylformamid gelöst, in die Lösung werden 11 g Pyridiniumdicnromat fest eingetragen, dabei steigt die Innentemperatur auf t35 OC an. Es wird auf +20 OC gekühlt und 3,5 Stunden gerührt. Anschliessend wird in Eiswasser gefällt, das Produkt abgesaugt, mit Wasser gewaschen und im Trockenschrank getrocknet. Das rohe 17ss-Acetoxy-1a-methyl-15a(1,2-isopropylidendioxypropyl)- 5c-androstan-3-on wird bromiert (wobei die Schutzgruppe abspaltet) und dehydrobromiert wie im Beispiel 1 e) beschrieben. Man erhält nach Kristallisation aus Aceton 4,5 ; 17ss-Acetoxy-1-methyl-15&alpha;(1,2-dihydroxy- propyl)-androsta-1,4-dien-3-on vom Schmelzpunkt 197 199 Oc. c) 4,2 g Diol werden in 50 ml Aceton und 50 ml Tetra hydrofuran mit 0,25 ml Bortrifluorid-Etherat ver setzt und 30 Minuten bei 0 C gerührt. Nach Auf arbeitung wird das rohe 17ss-Acetoxy-1-niethyl-15a- (1,2-isopropylidendioxypropyl)-androsta-1,4-dien-3-on mit 3 %iger Kaliumhydroxid-Lösung verseift und aufge arbeitet. Nach Oxidation mit Pyridiniumdichromat, wie unter Beispiel 11 b) beschrieben, wird aus Aceton-Hexan kristallisiert Man erhält 2,8 g 1-Methyl-15&alpha;(1,2-iso- propylidendioxypropyl)-androsta-1,4-dien-3,17-dion vom Schmelzpunkt 162 - 164 OC, Beispiel 12 1 g 1-Methyl-15C(1,2-isopropylidendioxypropyl)-androsta- l,4-dien-3,17-dion werden in 100 ml 10 %ig wässrigen Tetrahydrofuran mit 2 ml 0,1 m Salzsäure versetzt, 2 Stunden bei 20 OC gerührt und aufgearbeitet. Nach Unliris+allisation aus Aceton erhält man 650 mg 1-Nethyl- 15&alpha;(1,2-dihydroxypropyl)-androsta-1,4-dien-3,17-dion vom Schmelzpunkt 177 - 179 C. Beispiel 13 a) 24,5 g 17ss-Acetoxy-15&alpha;-but-1-en-yl-3&alpha;-hydroxy-1&alpha;- methyl-5&alpha;-androstan werden in 500 ml Ethylenchlorid gelöst, 23 g p-Nitroperbenzoesäure zugesetzt und 25 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Nach Verdünnen mit Methylenchlorid wird mit 1 M Natriumhydroxid Lösung und mit Wasser gewaschen und im Vakuum einge dampft b) Man erhält 22,8 g 17ss-Acetoxy-15&alpha;(1,2-epoxybutyl) 3a-hydrosy-la-methyl-5c-androstan, die in 200 ml Toluol und 20 ml Dihydropyran mit 100 mg p-Toluol sulfonsäure 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt werden. Nach Zugabe von 1 ml Pyridin wird aufge arbeitet. Man erhält so 23,8 g 17ss-Acetoxy-15a (1,2-epoxybutyl)-1&alpha;-methyl-3&alpha;-tetrahydropyranyloxy 5&alpha;-androstan. c) 23,5 g 17ss-Acetoxy-15&alpha;(1,2-epoxybutyl)-1&alpha;-methyl-3&alpha;- tetrahydropyranyloxy-5c-androstan werden in 400 ml Tetrahydrofuran mit 23,5 g Lithiumaluminiumhydrid 1 Stunde am Rückfluss erhitzt. Es wird auf -20 C gekühlt und 100 ml Essigester zugetrofpt. Anschliessend wird mit Essigester verdünnt und mit verdünnter Schwefelsäure1 Natriumhydrogencarbonat und Wasser gewaschen und die organische Phase eingedampft. Der Rückstand wird wie im Beispiel 3 c) beschrieben acetyliert und der Tetrahydropyranylether gespalten. Nach Chromatographie an Silicagel, Gradienten-Elution mit Methylenchlorid-Aceton 9:1, erhält man 5,2 g 17ss-Acetoxy-15&alpha;(1-acetoxybutyl)-3&alpha;-hydroxy-1&alpha;-methyl 5a-anarostan vom Schmelzpunkt 122 - 125 OC und 7,8 g 17ss-Acetoxy-15&alpha;(2-Acetoxybutyl)-3&alpha;-hydroxy- 1&alpha;-methyl-5&alpha;-androstan vom Schmelzpunkt 137-139 C. d) Beide 17ss-Acetozcybutyl-Verbindungen werden getrennt oxidiert, bromiert, dehydrobromiert, verseift und oxidiert wie im Beispiel 3 c) - f) beschrieben. Man erhält so: 15&alpha;(1-Acetoxybutyl)-1-methyl-androsta-1,4-dien-3,17- dion vom Schmelzpunkt 173 - 175 OC und 15c(2-Acetoxybutyl)-1-methyl-androsta-1,4-dien-3,17- dion vom Schmelzpunkt 151 - 152,5 OC, Beispiel 14 550 mg des nach Beispiel 4 erhaltenen 15a-(1S-Hydroxyethyl)-1- -methyl-androsta-1,4-dien-3,17-dions werden mit 0,55 ml Valeri ansäureanhydrid, 50 mg 4-Dimethylaminopyridin in 3 ml Pyridin 30 Minuten auf dem Dampfbad erhitzt. Nach Aufarbeitung, wie im Beispiel 7 beschrieben. erfolgt Umkristallisation aus Aceton -Hexan. Man erhält 600 mg l-Methyl-75a-(1S-valeryloxyethyL)- -androsta-1,4-dien-3,17dien vom Schmelzpunkt 174-1750C. Beispiel 15 a) Zu 102,5 c Ethyltriphenylphosphoniumbromid in 500 ml Dimethyl sulfoxid werden unter Argon-Begasung 31 g Kalium-tert-butylat eingetragen. Zu dieser Ylid-Lösung gibt man unter Rühren 38.5 g 17ss-Hydroxy-1a-methyl-3 -tetrahydropyranyloxy-5 -andro- stan-15 -carbaldehyd. Nach einer Reaktionszeit von 10 Minuten wird in Eiswasser gefällt. mit Essigsäure neutralisiert und abgesaugt. Das Produkt wird in Methylenchlorid gelöst und an Silicagel chromatographiert. Man erhält so 36,5 g 15a-Propen- yl-17ss-hydroxy-1&alpha;-methyl-3&alpha;-tetrahydropyranyloxy-5&alpha;-andro- stan, die analog Beispiel ib zum 17ss-Acetoxy-3&alpha;-hydroxy-1&alpha;- -methyl-15a-propenyl-5a-androstan umgesetzt werden. Nach Kristallisation aus AcetonHexan erhält man 30,6 g obiger Verbindung vom Schmelzpunkt 172-1730C. b) 970 mg 17ss-Acetoxy-3&alpha;-hydroxy-1&alpha;-methyl-15&alpha;-propenyl-5&alpha;- androstan werden in 80 ml Ethylenchlorid gelöst. mit 1,1 g p-Nitroperbenzoesäure versetzt und 1 Stunde bei 0-50C ge ruhrt. Nach Verdünnen mit Methylenchlorid wird mit 1 M Natri umhydroxid-ösung und mit Wasser gewaschen und im Vakuum eingedampft. Man erhalt nach Umkristallisation aus Pentan 740 mg 17ss-Acetoxy-15&alpha;-(1,2-epoxypropyl)-3&alpha;-hydroxy-1&alpha;-methyl- -5-androstan vom Schmelzpunkt 139-140 C. c) 370 mg 17ss-Acetoxy-15&alpha;-(1,2-epoxypropyl)-3&alpha;-hydroxy-1&alpha;-methyl 5o-androstan werden in 6 ml Methylenchlorid mit 650 mg Pyridi niumdichromat 5 Stunden bei 220C gerührt und uber Silicagel filtriert. Die Lösung wird eingedampft und aus Ether-Pentan umkristallisiert. Man erhält so 360 mg 17ss-Acetoxy-15&alpha;-(1,2- epoxypropyl)-1&alpha;-methyl-5&alpha;-androstan-3-on vom Schmelzpunkt 150-1 520C. d) 370 mg 176-Acetoxy-15=-11,2-epoxypropyl)-1a-methyl-5 -andro- stan-3-on werden in 6 ml Eisessig mit 740 mg Lithiumbromid versetzt und 20 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Nach Fällung in Eiswasser. Absaugen und Trocknen wird das Rohpro dukt an Silicagel chromatographiert und aus Aceton-Hexan umkristallisiert. Man erhält so 354 mg 17ss-Acetoxy-15&alpha;-(2R- -brom-15-hydroxy-propyl)-1a-methyl-5m-androstan-3-on vom Schmelzpunkt 207,5-208,50C (Zersetzung) 332 mg obiger Verbindung werden in 5 ml Toluol mit 1 ml Tributylzinnhydrid und 40 mg Azoisobutyronitril 10 Minuten bei 500C gerührt. Zur Aufarbeitung wird mit Essigester ver dunnt, mit Wasser gewaschen. das Lösungsmittel abgezogen und chromatographiert. Man erhalt so 225 mg 17ss-Acetoxy-15&alpha;-(1S- hydroxypropyl)-1&alpha;-methyl-5&alpha;-androstan-3-on vom Schmelzpunkt 153-154 C. 214 mg obiger Verbindung werden in 1 ml Pyridin mit 0,5 ml Acetanhydrid umgesetzt. Nach Aufarbeitung und Kristallisation aus Aceton-Hexan erhält man 243 mg 174-Acetoxy-15 -(1S-Acet- oxypropyl)-1&alpha;-methyl-5&alpha;-androstan-3-on vom Schmelzpunkt 130-1310C. e) 9,4 g 17ss-Acetoxy-15&alpha;-(15-acetoxypropyl)-1&alpha;-methyl-5&alpha;-andro- stan-3-on werden bromiert und Bromwasserstoff abgespalten, wie im Beispiel le beschrieben. Man erhält so 5,6 g 17R-Acet- oxy-15&alpha;-(15-acetoxypropyl)-1&alpha;-methyl-androsta-1,4-dien-3-on vom Schmelzpunkt 172-1730C. -f) 20 g 17R--Acetoxy-15a-X7S-acetoxypropyl)-l-methyl-androsta--¯ 1.4-dien-3-on werden verseift und oxidiert. wie in Beispiel 3e-f beschrieben. Nach Umkristallisation aus Aceton-Hexan erhält man 1,3 9 15&alpha;-(1S-Acetoxypropyl)-1-methyl-androsta- -1.4-dien-3.17-dion vom Schmelzpunkt 210-211 C. Beispiel 16 a) 1,12 g 17ss-Acetoxy-15&alpha;-(1,2-epoxybutyl)-3&alpha;-hydroxy-1&alpha;-me- thyl-5a-androstan werden in 5 ml Dimethylformamid mit 1,51 y Pyridiniumdichromat 1 Stunde bei Raumtemperatur oxidiert. Es wird in Eiswasser gefällt das Produkt abgesaugt, getrocknet und aus Aceton-Hexan umkristallisiert. Man erhält so 720 mg 17ss-Acetoxy-15&alpha;-(1,2-epoxybutyl)-1&alpha;-methyl-5&alpha;-androstan-3-on vom Schmelzpunkt 106-1080C. b) 630 mg obigen Epoxids werden in 10 ml Eisessig mit 1.2 9 Lithiumbromid 20 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. aufgear- beitet und an Silicagel chromatographiert. Man erhält so 535 mg 17ss-Acetoxy-15z-(2R-brom-tS-hydroxybutyl)-la-methyl-5- androstan-3-on vom Schmelzpunkt 180-lS1oC. c) 500 mg des obigen Bromhydrins werden in 10 ml Toluol nach Zugabe von 50 mg Azoisobutyrolnitril und 1,5 ml Tributylzinn hydrid 45 Minuten bei 500C Badtemperatur gerührt. Nach Aufar beitung und Chromatographie werden 400 mg 17ss-Acetoxy-15&alpha;- -(1S-hydroxybutyl)1&alpha;-methyl-5&alpha;-androstan-3-on mit Acetanny drid und Pyridin umgesetzt, aufgearbeitet und chromatogra phiert. Man erhält so nach Umkristallisation aus Pentan 380 mg 17ss-Acetoxy-15&alpha;-(1S-acetoxybutyl)-1&alpha;-methyl-5&alpha;-androstan- 3-on vom Schmelzpunkt 106-107 C. d) 3,0 9 17ss-Acetoxy-15&alpha;-(1S-acetoxybutyl)-1&alpha;-methyl-5&alpha;-andro- stan-3-on werden bromiert und Bromwasserstoff abgespalten. wie im Beispiel le beschrieben. Nach partieller Verseifung der 17ss-Acet oxygruppe mit 0,5%iger Kaliumhydroxid-Losung in Methanol-Methylenchlorid und Umkristallisation aus Aceton- Hexan erhalt man 820 mg 17ss-Hydroxy-15&alpha;-(1S-acetoxybutyl)- 1-methyl-1,4-androstadien-3-on vom Schmelzpunkt 217-2200C. e) SOO mg 17ss-Hydroxy-t5a-(lS-acetoxybutyl)-l-methyl-1.4-andro- stadien-3-on werden oxidiert, wie im Beispiel ld beschrieben. Nach Kristallisation aus Aceton-Hexan erhält man 490 mg 15&alpha;-(1S-acetoxybutyl)-1-methyl-1,4-androstadien-3,17-dion vom Schmelzpunkt 18B-1870C. Beisoiel 17 a) 1.0 g 17ss-Acetoxy-3&alpha;-hydroxy-1&alpha;-methyl-15&alpha;-(prop-1-enyl)-5&alpha; androstan werden in 20 ml Methylenchlorid in 2,0 9 Pyridini umdichromat 5,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Anschlie ssend wird mit Methylenchlorid verdünnt, über Silicagel fil triert und die Lösung eingedampft. Man erhält nach Umkri stallisation aus Aceton-Hexan 738 mg 17ss-Acetoxy-1a-methyl- 15&alpha;-(prop-1-enyl)-5&alpha;-androstan-3-on vom Schmelzpunkt 129 1300C. b) 69S mg obigen Ketons werden in 5 ml Tetrahydrofuran gelöst, mit 435 mg N-Hethylmorpholin-N-oxid, 1 ml Wasser und 1,6 ml t-Butanol versetzt und unter Rühren eine Lösung von 10 mss Osmiumtetroxid in 5 ml Tetrahydrofuran hinzugefügt. Nach einer Reaktionszeit von 18 Stunden wird aufgearbeitet, wie im Beispiel 11a beschrieben.Der Rückstand wird mit Pyridin und Acetanhydrid acetyliert. Nach Chromatographie und Umkri- stallisation aus Aceton-Hexan erhält man 730 mg 17-Acetoxy- -15 -(1R,2S-diacetoxypropyl)1a-methyl-5a-androstan-3-on vom Schmelzpunkt 166,5-167,5 C. Nach Bromierung, Dehydrobromie rung und alkalischer Hydrolyse wird, wie in den Beispielen 11c und 12 beschrieben, mit Aceton umgesetzt, oxidiert und das Acetonid gespalten, so dass man 1-Methyl-15-(1.2-dihy droxypropyl)-androsta-1,4-dien-3,17-dion vom Schmelzpunkt 177-1790C erhalt. Beispiel 18 Das nach Beispiel 3a erhaltene 17ss-Hydroxy-1&alpha;-methyl-15&alpha;-(2R- oxiranyl)-3&alpha;-tetrahydropyranyloxy-5&alpha;-androstan wird umgesetzt wie im Beispiel 3b-f beschrieben. Man erhält nach Umkristallisation aus Essigester das 15&alpha;-(1R-Acetoxyethyl)-1-methyl-androsta- 1,4-dien-3,17-dion vom Schmelzpunkt 228,5-229,5 C. Beispiel 19 200 mg des nach Beispiel 4 erhaltenen 15a-X1S-Hydroxyethyl)-1- methylandrosta-1 4-dions werden mit 0,3 ml Buttersäureanhydrid in 1,5 ml Pyridin analog Beispiel 7, umgesetzt. Man erhält 145 mg 15&alpha;-(1S-Butyryloxy-ethyl)-1-methyl-androsta-1,4-dien-3,17- dion vom Schmelzpunkt 192-1S30C.

Claims: Patent ansorüche 1.) 1-Methyl-15&alpha;-alkyl-androsta-1,4-dien-3,17-dione der allgemeinen Formel I EMI28.1 worin R15 eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellt, die gegebenenfalls in 1- und/oder 2-Stellung durch eine oder znei Hydroxy- oder C2-C7-Alkanoyloxygruppen oder eine 1,2-Iso propylidendioxygruppe substituiert ist. 2.) 15&alpha;-Ethyl-1-methyl-androsta-1,4-dien-3,17-dion, 1-Methyl-15&alpha;-propyl-androsta-1,4-dien-3,17-dion und 15&alpha;-Butyl-1-methyl-androsta-1,4-dien-3,17-dion, 3. 15&alpha;-(1-Acetoxyethyl)-1-methyl-androsta-1,4-dien-3,17-dion, 15&alpha;-(1S-Acetoxyethyl)-1-methyl-androsta-1,4-dien-3,17-dion, 15&alpha;-(1R-Acetoxyethyl)-1-methyl-androsta-1,4-dien-3,17-dion, 15&alpha;-(1-Hydroxyethyl)-1-methyl-androsta-1,4-dien-3,17-dion, 15&alpha;-(1S-Hydroxyethyl)-1-methyl-androsta-1,4-dien-3,17-dion, 15&alpha;-(1-Butyryloxyethyl)-1-methyl-androsta-1,4-dien-3,17-dion, und 15&alpha;-(1S-Butyryloxyethyl)-1-methyl-androsta-1,4-dien-3,17-dion, 4.) 15&alpha; ;-Acetoxymethyl-1-methyl-androsta-1,4-dien-3,17-dion, 15&alpha;-Hydroxymethyl-1-methyl-androsta-1,4-dien-3,17-dion, 1-Methyl-15&alpha;-valeryloxymethyl-androsta-1,4-dien- 3,17-dion und 1-Methyl-15&alpha;-(1S-valeryloxyethyl)-androsta-1,4-dien-3,17-dion. 5.) 1,15c-Dimethyl-androsta-1,4-dien-3,17-dion. 6.) 1-Methyl-15c(1, 2-isopropylidendioxypropyl )-androsta- 1,4-dien-3,17-dion und 1-Aiethyl-15c(1,2-dihodroDcypropyl)-androsta-1,4-dien- 3,17-dion. 7.) 15&alpha;(1-Acetoxybutyl)-1-methyl-androsta-1,4-dien- 3,17-dion, 15X-(2-Acetoxybutyl)-1-methyl-androsta-1,-dien-3,17-dion, 15&alpha;-(1S-Acetoxypropyl)-1-methyl-androsta-1,4-dien-3,17-dion und 15&alpha;-(1S-Acetoxybutyl)-1-methyl-androsta-1,4-dien-3,17-dion. 8.) Pharmazeutische Präparate, gekennzeichnet durch den Gehalt an einer Verbindung gemäss Anspruch 1 bis 7. 9.) Verwendung der Verbindungen gemass Anspruch 1 bis 7 zur Herstellung von Präparaten zur Behandlung von östrogen bedingten Krankheiten. 10.) Verfahren zur Herstellung von 1-Nethyl-15a-alkyl- androsta-1,4-dien-3,17-dionen der allgemeinen Formel I EMI29.1 worin R15 eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellt, die gegebenenfalls in 1- und/oder 2-Stellung durch eine oder zwei Hydroxy- oder C2-C7-Alkanoyloxygruppen oder eine 1,2-Iso- propylidendioxygruppe substituiert ist, dadurch gekennzeichnet, dass man das 17-Hydroxy- steroid der allgemeinen Formel II EMI30.1 worin R15, eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellt, die gegebenenfalls in 1- und/oder 2-Sçellung durch eine oder zwei geschützte Hydroxygruppen substituiert ist, in an sich bekannter Weise oxydiert, gegebenenfalls Schutzgruppen abspaltet und gegebenenfalls Monohydroxy- gruppen alkanoyliert oder Dihydroxygruppen mit Aceton umsetzt.

Inventors: HENDERSON, DAVID, KERB, ULRICH, NISHINO, YUKISHIGE
Applicants: SCHERING AKTIENGESELLSCHAFT BERLIN UND BERGKAMEN
Application year: 1986
Main classification: C07J1
IPC codes: A61K31, C07J17, C07J71, C07J1