PHARMACEUTICAL PREPARATION

Abstract: 1. Claims for the Contracting States : BE CH DE FR GB IT LI LU NL SE Pharmaceutical preparation containing CoQ10 of the formula see diagramm : EP0198172,P11,F2 characterized in that it contains as active substances CoQ10 and D,L-alpha-tocopherol acetate in the weight ratio 1:2 to 1:100 and possibly additionally usual carrier, dilution and/or additive substances. 1. Claims for the Contracting State : AT Method for producing a pharmaceutical preparation on the basis of a physiological and nontoxic drug combination with pronounced cardiotonic effect, characterized in that the active substances CoQ10 of the formula see diagramm : EP0198172,P12,F1 and D,L-alpha-tocopherol acetate are mixed in the weight ratio 1:2 to 1:100 in a mixer and possibly under addition of the usual carrier, dilution and/or additive substances formed to the pharmaceutical preparation.

Description: Pharmazeutische Zubereitung Die vorliegende Erfindung betrifft eine neue pharmazeutische Zubereitung gemäss dem Oberbegriff des anliegenden Patentanspruchs 1. Ubichinone sind der Oberbegriff für verschiedene, in der Natur vorkommende Antioxidantien mit teilweise unterschiedlichen Wirkungsspektren. Dabei ist das folgende Ubichinon EMI2.1 für den Menschen spezifisch. Dabei handelt es sich also um das 2.3-Dimethoxy-5-methyl-1.4-benzochinon mit einer isoprenoiden Seitenkette, mit 10 Dihydroisopren-Einheiten. Das vorstehende Ubichinon, das im folgenden mit CoQ10 abgekürzt wird, ist ein direktes Glied der mitochondrialen Atmungskette, die in jedem Muskel vorkommt. Die höchste Konzentration wurde in den Mitochrondien des Herzmuskel gefunden. Dies ist auch der Grund dafür, dass CoQ10 bereits als Therapeutikum in der Herztherapie eingesetzt wurde. Aus "Drugs Expt. Clin.Res. X(7) Seiten 503-512 (1984)" ist es bereits bekannt, CoQ10 zur Erhöhung des Herz-Zeit-Volumens einzusetzen. Die Vitamin E-Gruppe ist eine Sammelbezeichnung für fettlösliche, natürlich vorkommende Verbindungen mit einem Chromangrundgerüst und einer C16-Seitenkette. Das wichtigste Vitamin E ist das allerdings nicht in der Natur vorkommende D,L-±-Tocopherol bzw. dessen Acetat. Es ist schliesslich bekannt, das Vitamin E als Therapeutikum einzusetzen. Die Wirkungen von Vitamin E sind ausführlich in dem Standardwerk von Machlin "Vita- min E A comprehensive treatise" Verlag Marcel Dekker (1980) beschrieben. Obwohl bekannt ist, dass CoQ10 herzaktive Eigenschaften besitzt, weist es doch den grossen Nachteil auf, dass diese Wirkungen im Vergleich zu anderen bekannten Herzpräparaten (z.3. Digitalis) ausgesprochen schwach sind. Ausserdem stellt es nach wie vor ein grosses Problem dar, CoQ10 grosstechnisch in reinster Form wirtschaftlich herzustellen. Eine Aufgabe der Erfindung ist es daher, diese Nachteile zu vermeiden, insbesondere eine pharmazeutische Zubereitung zu schaffen, die auf der Basis einer physiologischen-und untoxischen Arzneimittelkombination ausgeprägte kardiotone Wirkungen besitzt. Diese Aufgabe wird erfindungsgemäss dadurch gelöst, dass die pharmazeutische Zubereitung als Wirkstoffe CoQ10 der Formel EMI3.1 und D,L-L- Tocopherol oder D,L-a- Tocopherol-acetat im Gewichtsverhältnis 1:2 bis 1:100, sowie gegebenenfalls zusätzlich übliche Träger-, Verdünnungs- und/oder Zusatzstoffe enthält. Vorzugsweise beträgt das Gewichtsverhältnis der beiden Wirkstoffe CoQ10 und D,L- 4-Tocopherol bzw. D,L- d;-Tocopherol-acetat 1:3 bis 1:40. Signifikante Ergebnisse wurden bei Gewichtsverhältnissen von 1:3 und 1:40 erzielt. Die Herstellung der erfindungsgemässen pharmazeutischen Zubereitung geschieht in an sich bekannter Weise dadurch, dass die beiden Wirkstoffe zunächst im angegebenen Verhältnis z.B. in einem Loedigeoder Diosna-Mischer gemischt werden und gegebenenfalls unter Zusatz der üblichen Träger-,Verdünnungsund/oder Zusatzstoffe zu einer festen, oralen Darreichungsform geformt werden. Insbesondere kann die pharmazeutische Zubereitung dadurch hergestellt werden, dass Weichgelatinekapseln gefertigt werden, beispielsweise folgendermassen: Die beiden Wirkstoffe werden wie vorstehend beschrieben zunächst gemischt,mit öligen, physiologisch unbedenklichen Substanzen (z.B. Sojabohnenöl) gemischt und in Weichgelatinebänder eingebettet. Bei beiden Wirkstoffen handelt es sich um physiologische, körpereigene Stoffe, die keine toxikologische Relevanz besitzen. Die mittlere Dosierung beträgt vorzugsweise unter Berucksichti- gung der vorstehenden Gewichtsverhältnisse 1 - 3mal täglich eine orale Darreichungsform. Als pharmazeutische Formen Kommen insbesondere die orale Verabreichung, aber auch die intravenöse, intramuskuläre und parenterale Verabreichung in Betracht. Für seine orale Verabreichung kann die erfindungsgemässe pharmazeutische Zubereitung in verschiedenen pharmazeutischen Formen angeboten werden, nämlich in festem oder gelöstem Zustand oder im Gemisch mit inerten Bestandteilen, mit oder ohne die üblichen Zusätze, wie färbende Mittel, Duft stoffe, Süssstoffe und andere analoge Produkte. Im folgenden werden einige nichtbeschränkende Beispiele von Rezepturen für vorzugsweise Darreichungs formen offenbart: Wenn nicht anders angegeben, sind dabei die Pro zentangaben in Gewichtsprozent und die Grad-Angaben in Grad Celsius 1. Tropfen Vitamin-E-acetat 10,0 % CoQ10 3,3 % Cremophor RH 40 (BASF) 24,0 % 1,2-. Prop.ylenglycol 4,0 % Wasser ad 100,0 % Vitamin E und CoQ10 mit Cremophor RH 40 und 1,2 Propylenglycol bei 60 mischen und das Wasser (35 ) langsam einrühren. 2. Tabletten Vitamin-E-acetat Trockenpulver 50 % coated (BASF) 20,0 kg Com10 3,3 kg Parmcompress (G. Parmentier) 13,0 kg Syloid 74 (Grace GmbH) 4,0 kg Kollidon CL 2,5 kg Alle Substanzen durch Sieb 0,5 mm geben, eine 1/2 Stunde im Kubusmischer mischen und auf einem Rundläufer zu Tabletten pressen: Tablettendurchmesser 12 mm, Tablettengewicht 475 mg. 3. Pulver Vitamin-E-acetat Trockenpulver 50 % coated (BASF) 20,0 kg CoQ10 3,3 kg Aerosil 0,5 kg Milchzucker 10,0 kg Saccharin-Na 0,2 kg Magnesium-Stearat 2,5 kg Die aufgeführten Substanzen werden miteinander gemischt und in Einzelpulver abgeteilt kon fektioniert. 4. Granulat Vitamin-E-acetat Trockenpulver 50 % coated (BASF) 20,0 kg Com10 3,3 kg Milchzucker 15,0 kg Aerosil 0,5 kg Methylcellulose 5,0 kg Saccharin-Natrium 0,2 kg Polyvinylpyr-rolidon 5 %-ige wässrige Lösung, q.s. 5,0 kg Die einzeln aufgeführten Substanzen werden miteinander gemischt, mit der Polyvenylpyrrolidon Lösung befeuchtet und durch ein Sieb der Grösse 1,5 - 2,5 mm gegeben und anschliessend zum Trocknen ausgelegt. 5. Kautabletten Vitamin-E-acetat Trockenpulver 50 % coated (BASF) 100,0 kg Com10 33,0 kg Mannit 117,0 kg Aerosil 200 (Degussa) 1,5 kg Saccharin-Natrium 0,1 kg Magnesium-Stearat 3,0 kg Alle Bestandteile im Kubusmischer 15 Minuten lang mischen und zu Tabletten mit folgenden Eigenschaften verpressen: Tablettendurchmesser 12 mm, Tablettengewicht ca. 700 mg. 6. Brausetabletten I Natriumhydrogencarbonat 100,0 kg Weinsäure 86,0 kg II Kollidon VA 64 2,0 kg Methylenchlorid 10,0 kg Isopropanol 10,0 kg III Vitamin-E-acetat Trockenpulver SD 50 % (BASF) 145,0 kg CoQ10 48,0 kg Lactose 82,0 kg Polyethylenglykol 6000 (Pulver) 20,0 kg Aerosil 200 (Degussa) 5,0 kg Mischung I mit Lösung II granulieren, durch ein Sieb mit 0,8 mm Maschenweite geben, nach dem Trocknen Mischung III zugeben, mischen und bei einer Pulverfeuchte von ca. 30 % zu Tabletten zu folgenden Eigenschaften verpressen: Tablettendurchmesser 12 mm, Tablettengewicht ca. 645 mg. 7. Kapseln (pro Kapsel): Vitamin-E-acetat 100,0 mg COQ10 0 33,0 mg Polysorbat 80 = Tween 80 3,0 mg Triglyceride, gesättigt q.s. für eine Kapselfüllmenge von 280 mg Die Stoffe werden miteinander gemischt und, wie be reits vorher beschrieben, in Weichgelatine kapseln abgefüllt. Im folgenden werden Beispiele für verschiedene Mischungsverhältnisse zwischen CoQ10 und Vitamin E im Rahmen der Erfindung anhand der Darreichungsform "Weichgelatinekapseln" offenbart: 1. Gewichtsverhältnis 1:2 CoO10 50 mg Vitamin E 100 mg Tween 80 3 mg Mittelkettige Triglyceride q.s. 2. Gewichtsverhältnis 1:25 CoQ7 O 10 mg Vitamin E 250 mg Tween 80 . 3 mg Mittelkettige Triglyceride q,s. 3. Gewichtsverhältnis 1:80 Com10 7,5 mg Vitamin E 600 mg Tween 80 5 mg Mittelkettige Triglyceride q.s. 4. Gewichtsverhältnis 1:100 CoQ10 5 mg Vitamin E 500 mg Tween 80 5 mg Mittelkettige Triglyceride q.s. Die genannten Wirk- und Hilfsstoffe werden lege artis gemischt und, wie bereits vorher beschrieben, in Weichgelatinekapseln abgefüllt. Die erfindungsgemässe pharmazeutische Zubereitung ist insbesondere bei den folgenden Indikationen angezeigt: 1. Bessere Sauerstoffverwertung und damit eine Erhöhung des Herz-Zeit-Volumens (das Herz Zeit-Volumen ist diejenige Menge Blut in Litern, die in einer Minute das Herz passiert ; CO = Cardiacoutput) und damit verbunden eine Erhöhung des Schlagvolumens (so). 2. Allgemeine Leistungssteigerung im körperlichen und geistigen Bereich. 3. Verbesserung der Mikrozirkulation im peripheren, im coronaren und im zerebralen Bereich. 4. Intakterhaltung von Zellmembranen, auf Basis spezifischer Wirkungen als Antioxidantien. 5. Schutz gegen exogene und endogene Radikale und Radlkalbildner, z.B. 02-, Singulet-Sauer stoff 10, Peroxide und Ozon. Im folgenden werden klinische Versuche am Menschen beschrieben, die die Wirkungen der erfindungsgemässen pharmazeutischen Zubereitung zeigen: Tabelle 1 zeigt in schematischer Darstellung eine Doppel-Blind-Studie mit der erfindungsgemässen pharmazeutischen Zubereitung. Dabei bedeutet "I.C."Impedanz Cardiographie. Zur Durchführung der Impedanz Cardiographie wird insbesondere verwiesen auf "Biomedical and clinical aspects for coenzyme Q, Volume 1 (1977) Volume 2 (1980), Volume 3 (1981), , Volume 4 (1984), Elsevier/North-Holland Biomedical Press, Amsterdam New York-Oxford' und auf Lee E. Baker (ebenda, Vol. 2, Seite 289) und schliesslich W.G. Kubicek, Aerospace Med. 37 (12), 7208, 1966. Tabelle 1 EMI11.1 <tb> <SEP> Ezffstart <tb> <SEP> Nontrollperiode <SEP> -| <SEP> t <tb> <SEP> 5 <SEP> 5 <SEP> I.C. <SEP> Messungen <SEP> I <SEP> Klinische <SEP> Unter <tb> <SEP> an <SEP> 5 <SEP> verschiedenen- <SEP> e <SEP> suchung <SEP> Roentgen, <tb> <SEP> Ta <SEP> en <SEP> Thorax, <SEP> EXG <tb> <SEP> jlL <tb> <SEP> Serumspiegel <tb> <SEP> der <SEP> erfindungs <tb> <SEP> gemässen <SEP> Mischung <tb> <SEP> 3 <SEP> x <SEP> 35 <SEP> mg <SEP> der <SEP> er <tb> <SEP> findungsgemässen <tb> <SEP> Mischung <SEP> pro <SEP> Tag <tb> <SEP> oder <SEP> PLACEBO <tb> <SEP> I <tb> <SEP> I <tb> <SEP> 115 <SEP> Wochen <SEP> er <tb> <SEP> 1 <SEP> findungsgemässe <tb> <SEP> Mischung <SEP> oder <tb> <SEP> PLACEBO <tb> <SEP> I <SEP> v <tb> <SEP> Serumspiegel <tb> <SEP> der <SEP> erfindungs- <SEP> |alle <SEP> 5 <SEP> Tage <tb> gemässen <SEP> Mischung <SEP> alle <SEP> + <SEP> Tage <tb> <SEP> ng <SEP> 4 <tb> <SEP> cROSSOVER <SEP> 4- <SEP> Klinische <SEP> Unter <tb> <SEP> suchung <SEP> Roentgen, <tb> <SEP> Thorax, <SEP> EKG <tb> <SEP> PLACEBO <SEP> oder <SEP> 3 <SEP> x <SEP> 35 <SEP> mg <tb> <SEP> der <SEP> erfindungsgemässen <tb> <SEP> Mischung <SEP> pro <SEP> Tag <tb> <SEP> t <tb> <SEP> i <SEP> 15 <SEP> Wochen <SEP> der <tb> <SEP> erfindungsge <tb> <SEP> massen <SEP> Mischung <tb> <SEP> oder <SEP> PLArrpn <tb> <SEP> c <tb> <SEP> Serumspiegel <SEP> 5 <SEP> I.C. <SEP> Messungen <tb> <SEP> der <SEP> erfindungs- <SEP> zualle <SEP> 14 <SEP> Tage <tb> <SEP> gemässen <SEP> Mischung <SEP> Klinische <SEP> Unter <tb> <SEP> suchung <SEP> Roentgen, <tb> <SEP> n <SEP> r <SEP> . <SEP> Tharax, <SEP> EKG <tb> <SEP> . <SEP> Ende <SEP> . <tb> Die Wirkungen der erfindungsgemässen pharmazeutischen Zubereitung auf das Herz-Schlag-Volumen (SV), das Herz-Zeit-Volumen (CO) und den Heather Index (HI) von sechs Patienten wurden ermittelt und in der folgenden Tabelle 2 zusammengestellt. Dabei wurden hochsignifikante Verbesserungen der genannten drei Einzelwerte gefunden. Den sechs Patienten wurden gemäss Tabelle II gegeben: CoQ10 : 3 x 33 mg = 99 mg täglich Placebo : Oleum arachidis Vol. (eine Kapsel 0,5 ml) CoQ1O + Vitamin E : c3 x 33 mg) + (3 x 100 mg) zusammen in 3 Kapseln täglich gelöst in Oleum arachidis Vitamin E : 3 x 100 mg täglich (= 3 Kapseln täglich). Tabelle 2 Stand. Mitterlwerte des Herzminuten (CO), des Schlagvolumens (SV) und des Haather Indexes (HI) an 6 Patienten mit Myopathia cordis, Stadium II - III (nach NYHA) Herzinsuffizienzen. Nach Gaben von CoO10, Placebo CoO10 + Vit.E und Vitamin E alleine über 30 Wochen. Doppel-Blind-Studie mit Crossover, siehe Tabelle 1. Ermittelt mit Impedanz Cardiographen, Surcom, USA (IC) EMI13.1 <SEP> 1 <SEP> 2 <SEP> 3 <SEP> 4 <SEP> 5 <SEP> 6 <tb> Parameter <SEP> Kontrollperiode <SEP> Placebo <SEP> CoO10 <SEP> allein <SEP> CoO10+Vit.E <SEP> Vit.E <SEP> allein <tb> <SEP> 5 <SEP> IC-Messungen <SEP> 15 <SEP> Wochen <SEP> 15 <SEP> Wochen <SEP> 3 <SEP> x <SEP> 33 <SEP> mg <SEP> CoO10+ <SEP> 3 <SEP> x <SEP> 100 <SEP> mg <SEP> Vit.E* <tb> <SEP> je <SEP> 25 <SEP> Werte <SEP> pro <SEP> 7 <SEP> IC-Messungen <SEP> 3 <SEP> x <SEP> 33 <SEP> mg. <SEP> tgl. <SEP> 3 <SEP> x <SEP> 100 <SEP> mg <SEP> Vit.E <tb> <SEP> Messung <SEP> je <SEP> Werte <SEP> pro <SEP> 7 <SEP> IC <SEP> Messungen <SEP> 7 <SEP> IC-Messungen <tb> <SEP> Messung <SEP> je <SEP> 25 <SEP> Werte <SEP> pro <SEP> je <SEP> 25 <SEP> Werte <SEP> pro <tb> <SEP> Messung <SEP> Messung <tb> <SEP> CO <SEP> 3,2 <SEP> L <SEP> 3,2 <SEP> L <SEP> 3,9 <SEP> L <SEP> 6,1 <SEP> L <SEP> 3,3 <SEP> L <tb> <SEP> (st.d.#0,2) <SEP> (st.d.#0,2) <SEP> (st.d.#0,2) <SEP> (st.d.#0,3) <SEP> (st.d.#0,2) <tb> <SEP> SV <SEP> 44,0 <SEP> ml <SEP> 45,0 <SEP> ml <SEP> 69 <SEP> ml <SEP> 131 <SEP> ml <SEP> 45,5 <SEP> ml <tb> <SEP> (st.d.#0,3) <SEP> (st.d.#0,2) <SEP> (st.d.#0,2) <SEP> (st.d.#0,3) <SEP> (st.d.#0,2) <tb> <SEP> HI <SEP> 10,0 <SEP> ml <SEP> 10,0 <SEP> ml <SEP> 7,8 <SEP> ml <SEP> 5,23 <SEP> ml <SEP> 10,5 <SEP> ml <tb> <SEP> (st.d.#0,1) <SEP> (st.d.#0,2) <SEP> (st.d.#0,1) <SEP> (st.d.#0,1) <SEP> (st.d.#0,2) <tb> *Optovit, Hermes, München L=Liter; st.d. = "standard deviation" = Abweichung Aus Tabelle 2 sieht man deutlich, dass CoQ10 allein (Spalte 4) eine etwa 20 %ige Steigerung des Herzminutenvolumens (CO) gegenüber den Kontrollen (2), den Placebols (3) und Vitamin E alleine (6) bewirkt. Ähnliches gilt für das Schlagvolumen (SV) und den Heather Index (HI). In Spalte 5 (CoQ10 + Vit. E) wird der synergistische - bzw. potenzierende - Effekt von Vitamin E auf CoQ10 eindeutig sichtbar. Das Herzminutenvolumen wird auf nahezu 100 % erhöht. Ähnliches gilt für das Schlagvolumen (SV) und den Heather Index (HI). Obwohl aus der Literatur bereits seit längerem bekannt ist, dass Vitamin E und die Ubichinone ganz allgemein ähnliche biophysikalische Wirkungsmechanismen im Organismus besitzen im Sinne von Elektronenüberträgereigenschaften bei biologischen Oxidationsprozessen, war nicht zu erwarten, dass eine Kombination der beiden Wirkstoffe von vornherein sinnvoll sei und zwar aus folgenden Gründen: Bei CoQ10 ist seit geraumer Zeit bekannt, dass es, in der Therapie angewandt, das Herzmuskelvolumen siehe Biomedical and Clinical Aspects of Coenzyme Q (Band 1-3), Elsevier/North Holland Biomedical Press, Amsterdam, New York, Oxford (1977, 1981, 1984)] erhöht. Diese Eigenschaften sind in der gesamten Literatur für das Vitamin E jedoch nicht beschrieben. Aus diesem Grunde wäre höchstens eine Kombination mit anderen kardialwirksamen Stoffen wie z.B. Crataegus, Digitalis oder Strophantus sinnvoll und theoretisch zu erwarten gewesen, aber auf keinen Fall eine Kombination mit Vitamin E. Obwohl also ähnlich biophysikalische Wirkungen für beide Stoffe beschrieben werden, bestehen wesentliche Unterschiede in den pharmakologischen und pharmakodynamischen Eigenschaften der beiden Stoffe. Erst in der Kombination von Vitamin E mit CoO zeigten sich erfindungsgemäss überadditive synergistische Effekte auf die Steigerung des Herzminutenvolumens. Gleichzeitig wurde ein CoQ1O-einsparender Effekt ("spring effect") erzielt. Ausserdem handelt es sich bei beiden Stoffen trotz unterschiedlichen Wirkungsmechanismen um physiologische, natürliche Stoffe, die sich nicht nur in Bezug auf Ihre biochemischen Wirkungen (diese sind bekannt) sondern auch in Bezug auf ihre pharmakologischen und pharmakodynamischen Eigenschaften in der Kombination synergistisch ergänzen, ja sogar gegenseitig potenzieren.- Die vorstehenden Wirkungen und insbesondere der synergistische Effekt (siehe z.B. Tabelle 2) waren auch in Kenntnis der Einzelwirkungen in hohem Masse überraschend und nicht zu erwarten.

Claims: Patentansprüche 1. Pharmazeutische Zubereitung, dadurch gekennzeichnet, dass sie als Wirkstoffe CoQ10 der Formel EMI17.1 und D,L- 6 Tocopherol oder D,L- -Tocopherol-acetat im Gewichtsverhältnis 1:2 bis 1:100,-sowie gegebenenfalls zusätzlich übliche Träger-, Verdünnungs- und/oder Zusatzstoffe enthält. 2. Pharmazeutische Zubereitung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die beiden Wirkstoffe im Gewichtsverhältnis 1:3 bis 1:40 vorliegen. 3. Pharmazeutische Zubereitung nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass die beiden Wirkstoffe im Gewichtsverhältnis 1:3 vorliegen. 4. Pharmazeutische Zubereitung nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass die beiden Wirkstoffe im Gewichtsverhältnis t:40 vorliegen. 5. Verwendung der pharmazeutischen Zubereitung nach einem der Ansprüche 1 bis 4 zur Erzielung einer besseren Sauerstoffverwertung und damit einer Erhöhung des Herz-Zeit-Volumens (CO) und einer Erhöhung des Schlagvolumens (SV). 6. Verwendung der pharmazeutischen Zubereitung nach einem der Ansprüche 1 bis 4 zur allgemeinen Leistungs steigerung im-körperlichen und geistigen Bereich. 7. Pharmazeutische Zubereitung nach einem der Ansprüche 1 bis 4 zur Verbesserung der Mikrozirkulation im peripheren, im coronaren und im zerebralen Bereich. 8. Verwendung der pharmazeutischen Zubereitung nach einem der Ansprüche 1 bis 4 zur Intakterhaltung von Zellmembranen. 9. Verwendung der pharmazeutischen Zubereitung nach einem der Ansprüche 1 bis 4 zum Schutz gegen exogene und endogene Radikale und Radikalbildner.

Inventors: REIMANN, JURGEN, DR., Reimann, Jürgen, Dr.
Applicants: HERMES FABRIK PHARMAZEUTISCHER PRAPARATE FRANZ GRADINGER GMBH & CO.
Application year: 1986
Main classification: A61K31
IPC codes: A61K31