PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS CONTAINING ACYLATED PHOSPHOLIPIDS

Abstract: The compositions consist of a) a phospholipid of the formula <IMAGE> in which m is two or three, R1 and R2 are, independently of one another, alkyl, alkenyl or acyl each with 10 to 20 C atoms, and X is a direct bond, C1-C4-alkylene, C2-C4-alkenylene or C1-C4-alkylene or C2-C4-alkenylene substituted by hydroxyl, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, b) a phospholipid of the formula <IMAGE> in which R3 and R4 are the acyl group of a saturated or unsaturated carboxylic acid with 10 to 20 C atoms and 1 to 2 double bonds, c) a compound or a mixture of compounds with pharmacological properties and, where appropriate, d) a lipid from the group comprising phosphatidylcholines, phosphatidylserine, phosphatidylinositol, phosphatidylglycerol, cardiolipin and cholesterol and, where appropriate, a pharmaceutically acceptable carrier solution which is buffered to pH 7.0 to 7.8 and, where appropriate, pharmaceutically acceptable auxiliaries. The compositions can be used in the form of liposomes as administration systems, for example for cancer chemotherapy.

Description: Pharmazeutische Zusammensetzungen mit acylierten Phospholipiden Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind pharmazeutische Zusammensetzungen mit acylierten Phoephatidylethanolamin-Derivaten, Phosphatidylethanolamin und Verbindungen mit pharmakologischen Eigenschaften. Die vorliegende Erfindung betrifft ebenfalls Mischungen aus acylierten Phosphatidylethanolamin-Derivaten und Phosphatidylethanolamin, Verfahren zur Herstellung der pharmazeutischen Zusammensetzungen sowie deren Verwendung. Die erfindungsgemässen pharmazeutischen Zusammensetzungen werden in Form von Liposomen angewendet. Pharmazeutische Anwendungasysteme auf Liposomenbasis sind in dem Uebersichtswerk von G. Gregoriadis, Liposome Technology, Vol. II, Incorporation of Drugs and, Proteins and Genetic Material, CRC Press 1984, beschrieben. Besondere Vorteile haben Verabreichungssysteme auf Liposomenbasis zur Einschleusung von Stoffen in endocytierende Zellen, insbesondere des Retikuloendothelial-Systems. So beobachtet man beispielsweise eine Erleichterung des Transports von Antibiotika in endocytierende Zellen und eine verbesserte Bekämpfung der in diesen Zellen befindlichen Erreger. Endocytierende Zellen sind auch bei entzündlichen Prozessen beteiligt. Man beobachtet eine schnellere Einschleusung von Liposomen-verkapselten antirbeumatischen Wlrkstoffen in solche Zellen als in das umliegende Gewebe. In Form von Liposomen verkapselte Zytostatika können in die spezifischen Organe des Retikulo elldothelial-Systems (leber, Milz, Knnchenmark) eingeschleust, oder es können in der Lunge infolge von Filtration in den Lungenkapillaren und anschliessendem Transport durch auswandernde Blutmonocyten Wirkstoffe in alveolären Makrophagen angereichert und damit eine Verbesserung der Wirkung auf Lungen- oder Lebertumore bei gleichzeitiger Verminderung der Toxizität erreicht werden. Es wurde überraschenderweise gefunden, dass die Aufnahme von Liposomen und'ihre Endocytose durch Makrophagen, insbesondere alveolären Makrophagen, verbessert wird, wenn acylierte Phosphatidylethanolamin-Derivate in die Schalenstruktur von Liposomen eingebaut werden. Die vorliegende Erfindung betrifft pharmazeutische Zusammensetzungen bestehend aus a) einem Phospholipid der Formel EMI2.1 worin m zwei oder drei, R1 und R2 unabhängig voneinander Alkyl, Alkenyl oder Acyl mit je 10 bis 20 C-Atomen und X die direkte Bindung, C1-Cs-Alkylen, C2-C4-Alkenylen oder C1-C4-Alkylen oder C2-C4-Alkenyl substituiert durch Hydroxy bedeuten, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon, b) einem Phospholipid der Formel EMI2.2 worin R3 und R4 die Acylgruppe einer gesättigten oder ungesättigten Carbonsäure mit 10-20 C-Atomen und 1-2 Doppelbindungen bedeuten, c) einer Verbindung oder einer Mischung von Verbindungen mit pharnrako loei gchun Eigenschaften und geebenenfalls d) einem Lipid aus der Gruppe der Phosphatidylcholine, Phosphatidylcholin, Phosphatidylserin, Phosphatidylinositol, Phosphatidylglyce- rin, Cardiolipin und Cholesterin und gegebenenfalls einer pharmazeutisch annehmbaren Trägerlösung, welche auf pH 7,0-7,8 gepuffert ist, und gegebenenfalls pharmazeutisch annehmbaren Hilfsstoffen. Die woiter vorn und im folgenden genannten allgemeinen Begriffe haben im Rahmen der Beschreibung der vorliegenden Erfindung vorzugs- weise die folgenden Bedeutungen: Der im Zusammenhang mit organischen Resten, z.B. Niederalkyl, Niederalkylen, Niederalkoxy, Niederalkanoyl etc., verwendete Ausdruck "Nieder" bedeutet, dass solche organischen Reste, falls nicht ausdrücklich anders definiert, bis einschliesslich 7 und bevorzugt bis einschliesslich 4 kohlenstoffatone enthalten. Die Nomenklatur der Phospholipide der Formeln I und II erfolgt anhand der in Eur. J. of Biochem. 79, 11-21 (1977) "Nomenclature of Lipids" von der IUPAC-IUB Commission on Biochemical Nomenclature (CBN) gegeben Empfehlungen (sn-Nomenklatur, stereospecific numbering). Fur die pharmazeutischen Wirkstoffe werden, wenn nicht anders angegeben, die von der Weltgesundheitsorganisation (WHO) vorgeschlagenen Freinamen (Recommended International Non-proprietary Namos) verwendet, welche dem Standardwerk "Pharmazeutische Chemie" (E. Schröder, C. Rufer und R. Schmiechen, Thieae Verlag Stuttgart, 1982), sowie dem Merck-Index (Tenth Edition), entnommen uurden. In einem Phospholipid der Formel 1 (to-ponente a)) ist r vortugsweise zwei. Alkyl R1 und/oder R2 ist vorzugsweise geradkettig mit einer geraden Anzahl von 10 bis 20 C-Atomen, z.B. n-Decyl, n-Dodecyl, n-Tetrs- decyl, n-Hexadecyl, n-Octadecyl oder n-Icosyl. Alkenyl R1 und/oder R2 ist vorzugsweise geradkettig mit einer geraden Anzahl von i2 bis 20 C-Atomen und 1 Doppelbindung, z.B. 9-cis-Dodecenyl, 9-cis-Tetradecenyl, 9-cis-Hexadecenyl 6-cis-Octadecenyl, 6-trans-Octadecenyl, 9-cis-Octadecenyl, 9-trans-Octadecenyl oder 9-cis-Icosenyl. Acyl R1 und/oder R2 ist vorzugsweise geradkettig mit einer geraden Anzahl von 10-20 C-Atomen, z.B. Clo-c2o-Alkanoyl oder C1o-c2o-Alke noyl. Alkanoyl R1 und/oder R2 ist vorzugsweise n-Decanoyl, n-Dodecanoyl, n-Tetradecanoyl, n-Hexadecanoyl, n-Octadecanoyl und n-lcosanoyl. Alkenoyl R1 undloder R2 ist vorzugsweise 9-cis-Dodecenoyl, 9-cis Tetradecenoyl, 9-cis-Hexadecenoyl, 6-cis-Octadecenoyl, 6-trans Octadecenoyl, 9-cis-Octadecenoyl, 9-trans-Octadecenoyl, ll-cis Octadecenoyl und 9-cis-Icosenoyl. X mit der Bedeutung C1-C4-Alkylen ist geradkettiges oder verzweigtes C1-C4-Alkylen, z.B. Methylen, 1,1-Ethylen, 1,1-, 1,2- oder 1,3 Propylen oder vorzugsweise 1,2-Ethylen. X mit der Bedeutung C2-C-Alkenylen ist geradkettiges oder verzweigtes Alkenylen, z.B. Vinylen, Propylen oder 1,2- oder 2,3-Butylen. X mit der Bedeutung C1-C-Alkylen oder C2-C4-Alkenylen substituiert durch Hydroxy ist vorzugsweise geradkettiges C1-C4-Alkylen substituiert durch eine oder in Abhängigkeit von der Gesamtzahl an C-Atome durch bis zu 4 Hydroxygruppen, z.B. 1-Hydroxy-l,2-ethylen, 1,2-Dihydroxy-1,2-ethylen, 1- oder 2-Hydroxy-1,3-propylen oder 1,2-Dihydroxy-l,3-propylen. Eiri pharmazeutisch annellmbares Salz des Phospholipids (J) wird vorzupsweise durch Reaktion mit einem oder zwei Aequivalonten verdünnter wässriger Aikalimetallhydroxid-Lbsung gebildet, z.B. Natrium- oder Kaliumhydroxid-Lösung und ist vorzugsweise das Natrium- oder Dinatriumsalz. Weitere pharmazeutisch annehmbare Salze werden durch Reaktion mit Aminen wie Trimethyl-, Ethyl-, Diethyl- oder Triethylamin, Piperidin, Piperazin, 2-Hydroxyethylpiperazin, Cyclohexylamin, Pyrrolidin, oder Cholin gebildet. In einem Phospholipid (I) sind R1 und R2 vorzugsweise geradkettiges Alkenoyl mit einer geraden Anzahl von 10 bis 20 C-Atomen, z.B. 9-cis-Dodecenoyl, 9-cis-Tetradecenoyl, 9-cis-Hexadecenoyl, 6-cis-, 6-trans-, 9-cis-, 9-trans-, or ll-cis-Octadecenoyl oder 9-cis-Icosenoyl, X ist C2-C4-Alkylen, z.B. 1,2-Aethylen oder 1,3-Propylen, oder C2-C4-Alkenylen, z.B. Vinylen. Besonders bevorzugt sind die Natrium- und Dinatriumsalze des N-[1,2-Di-(9-cis-octadecenoyl)-an-glycer hydroxysuccinylamins und N-[1,2-Di-(9-cis-octadecenoyl)-sn-glycero- 3-phosphoethanolJ-N-glutarylamins. In einem Phospholipid (II) - Komponente b) - stellen die Acylgruppen R3 und R4 vorzugsweise geradkettiges Clo-C20-Alkanoyl oder C10-C20- Alkenoyl mit gerader Anzahl an C-Atomen dar, z.B. 9-cis-Dodecenoyl, 9-cis-Tetradecenoyl, 9-cis-Hexadecenoyl oder 6-cis-, 6-trans-, 9-cis-, 9-trans- oder ll-cis-Octadecenoyl. Besonders bevorzugt ist 1,2-Di-(9-cis-octadecenoyl)-sn-glycero-3- phosphoethanolamin. Stoffe oder Stoffgemische mit biologischer Wirkung sind in erster Linie pharmazeutische Wirkstoffe und Stoffgemische aus der Gruppe der Antiphlogistika, Antibiotika, Antilelshmanien, Antimykotika, Antineoplastika und Immunmodulatoren. Issh.lrmazeutische Wirkstoffe aus der Gruppe der Antiphlogistica sind z.B. Glucocorticoide, z.B. Cortison, Hydrocortison, Prednison, Prednisolon, Fluocortolon, Triamcinolon, Methylprednisolon, Prednyliden, Paramethason, Dexamethason, Betamethason, Beclomethason, Fluprednyliden, Desoximethason, Fluocinolon, Flumethason, Diflucortolon, Clocortolon, Clobetasol oder Fluocortinbutylester, nicht-steroide Entzündungshemmer aus der Gruppe der substituierten Phenylessigsäuresalze oder 2-Phenylpropionsäuresalze, z.B. Alclofenac, Ibufenac, Ibuprofen, MK-830, BL-2365, Clindanac, Fenclorac, Ketoprofen, Fenoprofen, Indoprofen, Fenclofenac, Diclofenac, Flurbiprofen, Pirprofen, Naproxen, Benoxaprofen, Carprofen oder Cicloprofen, Anthranilsäure-Derivate, z.B. der Formel EMI6.1 worin R1, R2 und R3 unabhängig voneinander Wasserstoff, Methyl, Chlor oder Trifluormethyl bedeuten1 z.B. Mefenaminsäure, Flufenaminsäure, Tolfenaminsäure oder Meclofenaminsäure, Anilino-substituierte Nicotinsäure-Derivate, z.B. Mifluminsäure, Clonixin oder Flunixin, Heteroarylessigsäuren oder 2-Heteroarylessigsäuren mit einem 2-Indol-3-yl- oder Pyrrol-2-yl-Rest, z.B. Indometacin, Oxmetacin, Intrazol, Acemetazin, Cinmetacin, Zomepirac, Tolmetin, Colpirac oder Tiaprofensäure, Indenylessigsäurederivate vom Sulindac Typ, sowie analgetisch wirksame Heteroaryloxyesslgsärren, z.B. Benzadac. Pharmazeutische Wirkstoffe aus der Gruppe der Antibiotika sind z.B. Tetracyclin-Antibiotika der Formel EMI7.1 worin R1 Wasserstoff oder Pyrrolidin-l-ylmethyl, R2 Wasserstoff oder Hydroxy, R3 Wasserstoff, Hydroxy oder Methyl, Rq Wasserstoff oder Methyl und Rs Wasserstoff, Chlor oder Dimethylamino bedeuten, z.B. Chlortetracyclin, Oxytetracyclin, Tetracyclin, Demethylchlortetracyclin, Metacyclin, Doxycyclin, Minocyclin oder Rolitetracyclin, Aminoglycoside, z.B. Kanamycin, Amikacin, Gentamycin Cola1 C2, C2b oder C, Sisomicin, Netilmicin, Spectinomycin, Streptomycin, Tobramycin, Neomycin B, Dibekacin oder Kanendomycin, Hakrolide, z.B. Maridomycin oder Erythromycin, Lincomycine, z.B. Clindamycin oder Lincomycin, Penicillansäure (6-APA)- und Cephalosporansäure (7-ACA) Derivate mit 6ss- bzw. 7ss-Acylaminogruppen, welche in fermentativ, halb- oder totalsynthetisch erhältlichen 6ss-Acylaminopenicillan- säure- oder 7ss-Acylaminocephalosporansäurederivaten oder in 3-Stellung abgewandelten 7ss-Acylaminocephalosporansäurederivaten vorhanden sind, z.B. unter den Namen Penicillin G oder V, Phenethicillin, Propicillin, Nafcillin, Oxacillin, Cloxazillin, Dicloxacillin, Flucloxacillin, Cyclazillin, Epicillin, Mecillinam, Methicillin, Azlocillin, Sulbenicillin, Ticarcillin, Mezlocillin, Piperacillin, Carindacillin, Azidocillin oder Ciclazillin bekannt gewordene Penicillansäurederivate oder unter den Namen Cefaclor, Cefuroxim, Cefazlur, Cephacetril, Cefazolin, Cephalexin, Cefadroxil, Cephaloglycin, Cefoxitin, Cephaloridin, Cefsulodin, Cefotiam, Ceftazidin, Cefonicid, Cefotaxim, Cefmenoxim, Ceftizoxim, Cephalothin, Cephradin, Cefamandol, Cephanon, Cephapirin, Cefroxadin, Cefatrizin, Cefazedon, Ceftrixon oder Ceforanid bekannt gewordene Cephalosporinderivate, sowie andere ss-Lactam-Antibiotica vom Clavam-, Penem- oder Carbapenem-Typ, z.B. Moxalactam, Clavulansäure, Nocardicin A, Sulbactam, Aztreonam oder Thienamycin, sowie Anti biotika vom Bicozamycin-, Novobiocin-, Chlor- oder Thiamphenicol-, Rifampicin-, Fosfomycin-, Colistin- oder Vancomycin-Typ. Pharmazeutische Wirkstoffe aus der Gruppe der Antileishmanlen sind z.B. Antimon-Verbindungen, z.B. Brechweinsteln (Kallum-antimonyl- tartrat), Stibophen, Natriumstibocaptat sowie Natriumstibogluconat. Pharmazeutische Wirkstoffe aus der Gruppe der Antimykotika sind z.B. Thiokohlensaurederivate, z.B. Dibenzthion, Tolnaftat oder Tolciclat, Imidazol-Derivate, z.B. Clotrimazol, Miconazol, Econazol, Isoconazol oder Ketoconazol oder Polyen-Antibiotika, z.B. Nystatin, Natamycin oder Amphotericin B. Pharmazeutische Wirkstoffe aus der Gruppe der Antineoplastika sind beispielsweise Alkylanzien mit Bis-(2-chloräthyl)-amin-Gruppe, z.B. Chlormethin, Chlorambucil, Melphalan, Uramustin, Mannomustin, Estramustinphosphat, Mechlorethaminoxid, Cyclophosphamid, Ifosfamid oder Trifosfamid, Alkylanzien mit Aziridin-Struktur, z.B. Tretamin, Thiotepa, Triaziquon oder Mitomycin, alkylierende Methansulfonsäureester, z.B. Busulfan, alkylierende N-Alkyl-N-nitrosoharnstoff Derivate, z.B. Carmustin, Lomustin, Semustin oder Streptozotocin, sowie Alkylanzien vom Nitobronitol-, Dacarbazin- oder Procarbazin Typ, Antimetabolite vom Folsäure-Typ, z.B. Methotrexat, Purin Derivate, z.B. Mercaptopurin, Thioguanin, Azathioprin, Thiamiprin, Vidarabin oder Puromycin, Pyrimidin-Derivate, z.B. Fluorouracil, Floxuridin, Tegafur, Cytarabin, Idoxuridin, Flucytosin, Antibiotika, welche in der Krebschemotherapie eingesetzt werden, z.B. Dactinomycin, Daunorubicin, Doxorubicin, Mithramycin, Bleomycin A2 oder Bz oder Etoposid, sowie Vinca-Alkaloide, z.B. Vincristin, gegebenenfalls in Kombination mit Chlormethamin, Prednisolon oder Prednison und Procarbazin. Immunmodulatoren sind z.B. Muramylpeptide, z.B. Muramyldipeptide oder Muramyltripeptide, insbesondere der Formel EMI9.1 worin X die Gruppen -C("O)- oder -C(IO)-0-, R1 die L-Ala-D-isoGln-L Ala-2-(1,2-dipalmitoyl-sn-glycero-3-hydroxyphosphoryloxy)-ethyl- amid-, L-Ala-D-Glu(Cr-L-Ala-2-tl,2-dipalmitoyl-sn-glycero-3-hydroxy- phosphoryloxy)-ethylamid)-, L-Ala-D-isoGlnOH-, L-Ala-D-GlnNH2-a-n- butylester-, L-Ala-D-isoGln-L-(stearoyl)-lys-, L-Val-D-Gln-NH2-ci-n- methylester-, L-Ala-D-isoGln-L-Ala-1,2-dipalmitoyl-sn-glycerine6ter- oder die L-Ala-D-isoGln-L-Ala-cholesterinester-Gruppe, R2 Wasserstoff, Methyl oder n-Propyl, R3 Wasserstoff, n-Stearoyl, 10-(2,3-Di methoxy-1,4-dioxo-5-methyl)-2,5-cyclohexadienoyl, 2-Behenoyloxy-2methylpropanoyl oder n-Octanoyl, R4 Wasserstoff oder n-Octanoyl bedeuten, Rs C1-C4-Alkyl und R6 Wasserstoff oder C1-C4-Alkyl sowie die entsprechenden 2-Palmitoylthio-Derivate davon, Lipopeptide mit immunmodulatorischen Eigenschaften vom Typ n-Lauroyl-L-Ala-D-isoGln- (m-DAP-Gly)-NH2, n-Lauroyl-L-Ala-D-isoGln-(L-DAP-Gly)-NH2, n-Lauroyl-L-Ala-D-isoGln-(L-Lys-D-Ala)-NH2, n-Octanoyl-L-Ala-DisoGln(L-Lys-D-Ala)-NH2 oder Palmitoyl-Cys-((2R)-2,3-dilauroyloxy- propyl)-Ala-D-Glu-(Gly-taurin-Na)-NH2, oder sind Lymphokine, die von Lymphozyten, Monozyten oder Makrophagen ausgeschieden werden, wenn diese durch Antigene oder Mitogene oder dergleichen stimuliert werden. Zur Gruppe der Lymphokine gehören beispielsweise bekannte Interferon-Typen, insbesondere natürliches oder rekombiniertes, humanes Gamma-Interferon, z.B. humanes Gamma-Interferon, das gemäss den Europäischen Patentanmeldungen 63,482, 77,670, 83,777, 88,540, 89,676, 95,350, 99,084, 110,044 und 112,967 und den Internationalen Anmeldungen (PCT) WO 83/04,053 und WO 84/02,129 erhältlich ist. I!c-uorzugt ist rekombiniertes humanes Gamma-Interferon gemäss F.uro1)äischer Patentanmeldung 121,157 mit folgender Aminosäure sequenz: II 2 N-Cys-Tyr-Cys-Gln-Asp-Pro-Tyr-Val-Gln-Glu-Ala-Glu-Asn-Leu-Lys-Lys Tyr-Phe-Asn-Ala-Gly-His-Ser-Asp-Val-Ala-Asp-Asn-Gly-Thr-Leu-Phe-Leu- Gly-Ile-Leu-Lys-Asn-Trp-Lys-Glu-Glu-Ser-Asp-Arg-Lys-Ile-Met-Gln-Ser- Gln-Ile-Val-Ser-Phe-Tyr-Phe-Lys-Leu-Phe-Lys-Asn-Phe-Lys-Asp-Asp-Gln- Ser-Ile-Gln-Lys-Ser-Val-Glu-Thr-Ile-Lys-Glu-Asp-Met-Asn-Val-Lys-Phe- Phe-Asn-Ser-Asn-Lys-Lys-Lys-Arg-Asp-Asp-Phe-Glu-Lys-Leu-Thr-Asn-Tyr- Ser-Val-Thr-Asp-Leu-Asn-Val-Cln-Arg-Lys-Ala-Ile-His-Glu-Leu-Ile-Gln- Val-Met-Ala-Glu-Leu-Ser-Pro-Ala-Ala-Lys-Tbr-Glu-Lys-Arg-Lys-Arg-Ser- <RTI ID=10.8> Gln-Met-Leu-Phe-Gln-Gly-Arg-Arg-Ala-Ser-Gln-0H, und rekombiniertes humanes Gamma-Interferon gemäss Britischer Patentanmeldung 2,107,718 mit folgender Aminosäuresequenz: H2N-Cys-Tyr-Cys-Gln-Asp-Pro-Tyr-Val-Lys-Glu-Ala Glu-Asn-Leu-Lys-Lys-Tyr-Phe-Asn-Ala-Gly-His-Ser Asp-Val-Ala-Asp-Asn-Gly-Thr-Leu-Phe-Leu-Gly-I le- Leu-Lys-Asn-Trp-Lys-Glu-Glu-Ser-Asp-Arg-Lys-Ile Met-Gln-Ser-Gln-lle-Val-Ser-Phe-Tyr-Phe-Lys-Leu Phe-Lys-Asn-Phe-Lys-Asp-Asp-Gln-Ser-I le-Gin-Lys- Ser-Val-Glu-Thr-Ile-Lys-Glu-Asp-Met-Asn-Val-Lys Phe-Phe-Asn-Ser-Asn-Lys-Lys-Lys-Arg-Asp-Asp-Phe Glu-Lys-Leu-Thr-Asn-Tyr-Ser-Val-Thr-Ap-Leu-Asn- Val-Gln-Arg-Lys-Ala-Ile-His-Glu-Leu-Ile-Gln-Val Met-Ala-Glu-Leu-Ser-Pro-Ala-Ala-Lys-Thr-Gly-Lys Arg-Lys-Arg-Ser-Gln-Het-Leu-Phe-Arg-Gly-Arg-Arg- Ala-Ser-Gln-OH. Zur Gruppe der Lymphokine gehört ausserdem in gereinigter Form vorliegendes, humanes Interleukin 2, z.B. nach Aktivierung von humanen, neoplastischen Leukämie- oder Lymphom-Zellen durch T-Zellmitogen im Kulturfiltrat erhältliches und durch Umkehrphasen-HPLCgereinigtes Interleukin 2, aus Kulturen mit menschlichen T-Lymphozyten aus Milz oder peripherem Blut nach Stimulierung durch Antigene oder Mit ogene, z . B. humane T-ZL'l le;'-Leuka'mie-Lympbom-Viren < 1{TLV-I) Pilytollämagglutinin odor Concanavalin A, erhältliche Kulturfiltrate, welche Gemische mit den unter den Begriffen Makrophagen-Migration Inhibitionsfaktor (MIF), Leukozyten-Migration-Inhibitionssfaktor, Leukocyten-Migration-Verstärkungsfaktor, Makrophagen-Aktiviercnder Faktor (MAF), Rolonien-stimulierender-Faktor, Interleukin 1 und 2 sowie Gamma-Interferon bekannt gewordenen Bestandteilen enthalten, insbesondere solche Kulturfiltrate oder Isolate mit einem hohen Anteil an Makrophagen-Aktivierendem-Faktor (MAF). Bevorzugt sind N-Acetylmuramyl-L-alanyl-D-isoglutaminyl-L-alanin -2-(1 ,2-dipalmitoyl-sn-glycero-3-hydroxyphosphoryloxy)-ethylamid, Natrium-N-acetyl-D-muramyl-L-alanyl-D-isoglutamin oder Natrium-N- acetyldesmethylmuramyl-L-alanyl-D-isoglutamin der Formel V, gegebenenfalls in Kombination mit gereinigtem, natürlichem oder rekombiniertem humanem Gamma Interferon. Lipide - Komponente d) - aus der Gruppe der Phosphatidylcholine, Phosphatidylserin, Phosphatidylinositol, Phosphatidylglycerin und Cardiolipin sind synthetische Phospholipide oder natürliche Phospholipide mit verschiedenen Acylgruppen von unterschiedlichem Molgewicht und unterschiedlicher Struktur, z.B. Phosphatidylcholin aus Sojabohnen oder Hühnerei oder Phosphatidylcholin aus dem Rinderhirn, Rinderleber oder Schweineleber, Phosphatidylserin aus dem Rinderhirn, Phosphatidylinositol aus Sojabohnen oder aus Hefe, Phosphatidylglycerin aus Eigelb oder Cardiolipin aus dem Schweineherz. Cholesterinderivate sind zum Beispiel Cholestan, Coprostan, Ergosterol oder Stigmasterol. Die pharmazeutischen Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung besitzen in Form von Liposomen angewandt ausgezeichnete phagocytische Eigenschaften. Beispielsweise ist die Phagocytose von multilamellaren Liposomen bestehend aus einer 3:7-Mischung von Natrium-N-[1,2-di-(9-cis-octadecenoyl)-sn-glycero-3-phospoethanol]- N-hydroxysuccinylamin (I) und Dioleoylphosphatidylethanolamin (II) oder Natrium-N-[1,2i-(9-cis-octadenoyl)-en-glycero-3-phospho- etEIano1]-N-hydroxyglutarylamin (I) und Dioleoy1phosphatidylethallo1- amin (II) durch peritoneale Makrophagen von Mäusen hoher als die Ptiagocytose stimuliert durch multilamellare Liposomen, welche ausschliesslich aus einer 3: :7 molaren Mischung au; Phosphatidylserin und Phosphatidylcholin bestehen. Dieser Befund ist in-vitro durch Inkubierung von peritonealen Makrophagen von Mäusen mit multilamellaren Liposomen, welche Spuren von radioaktivem 1251 als Markierung enthalten, nachweisbar. Bei der experimentellen Ausführung werden in regelmässigen Abständen die Kulturen gewaschen und die Menge an Strahlung, welche von markierten Zellen ausgeht, gemessen. Ebenso zeigen multilamellare Liposomen, welche aus einer 3:7-Mischung von Phospholipiden der Formeln I und II bestehen und Immunomodulatoren wie MDP oder Gamma-Interferon enthalten, verstärkte Makro)hagen- stimulanz bis hin zu einer tumoriciden Wirkung bei niedrigeren Dosen als multilamellare Liposomen, welche aus Phosphatidylcholin und Phosphatidylserin bestehen und die gleiche Menge MDP und Gamma-Interferon enthalten. Dieser Effekt ist ebenfalls in-vitro nachweisbar, indem man peritoneale Makrophagen von Mäusen in Kulturschalen plattiert und mit multilamellaren Liposomen in Lösung enthaltend Natrium-N-[1,2-Di-(9-cis-octadecenoyl)-sn-glycero-3- phosphoethanol]-N-hydroxysuccinylamin (I) und Dioleoylphosphatidylethanolamin (11) in einem molaren 3:7 Verhältnis und MDP und Gamma-Interferon als Wirkstoffe und mit multilamellaren Liposomen enthaltend Phosphatidylcholin und Phosphatidylserin im selben Molverhältnis und dieselbe Menge MDP und Gamma-Interferon aktiviert. Die Liposomen-Zubereitungen werden bei einer Ronzentration von 100 nmol Phospholipid-Gesamtgehalt pro Schale enthaltend 6 Einheiten rekombiniertes Gamma-Interferon und 0,2 g MDP miteinander verglichen. Nach einem Waschvorgang werden 104 [125l1lododeoxyuridin- markierte BL6-Melanomazellen hinzugefügt. Die Zytotoxizität wird nach 72 Stunden Kultivierung durch Messung der Radioaktivität, welche von den adhärenten lebensfähigen Zielzellen ausgeht, bestimmt, indem man die Kulturen mindestens dreimal mit HBSS (ifank's Balanced Salt Solution) wäscht. Die prozentuale Zytotoxizität kann durch Bestimmllng der radioaktiven Impulse pro Minute verglichen mit Kontrollkulturen enthaltend nicht-aktivierte Makrophagen und Zielzellen ermittelt werden. Die pharmazeutischen Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung in Form von multilamellaren Liposomen zeichnen sich durch hervorragende Abgabeeigenschaften bei niedrigen pH-Werten aus. So werden die Abgabeeigenschaften von Liposomen bestehend aus Dinatrium-N-[l,2- di-( 9-cis-octadecenoyl)-sn-glycero-3-pbosphoethanol]-N-hydroxysucci- nylamin und 1 ,2-Di-(9-cis-octadecenoyl)-sn-glycero-3-phosphoethanol- amin in einem molaren 3:7-Verhältnis nach der Fluoreszenzmethode von Ellens et al. fliochemistry 1984, 23, 1532-1538 bestimmt, um die Abgabe von Verbindungen aus Liposomen bei niedrigen pH-Werten zu ermitteln. Zur Bestimmung der pH-Abhängigkeit der Abgabe werden Liposomen in Pufferlösungen mit pH-Werten von 4,0 bis 7,4 injiziert und der Prozentsatz von noch verkapseltem 8-Aminonaphthalin-1,3,6trisulfonsäure (ANTS) und p-Xylylen-bis-pyridiniumdibromid (DPX), welche in dieser Versuchsanordnung die verkapselten Wirkstoffe ersetzen, ermittelt. Vollständige Verkapselung der wasserlöslichen fluoreszierenden ANTS, welche in einem Komplex mit dem "Quencher" DPX vorliegt, löscht die von ANTS ausgehende Fluoreszenz fast vollständig. Die Abgabe von ANTS aus den Liposomen kann durch Zunahme der Fluoreszenz verfolgt werden. Es wurde gefunden, dass oberhalb von pH 6,0 kaum Abgabe erfolgt. Bei Abnahme des pH verstärkt sich die Abgabe von ANTS/DPX aus den Liposomen, wobei die halbe Abgabemenge bei pH 4,5 und die vollständige Abgabemenge bei pH 4,0 gemessen wird. Es ist bekannt, dass pathologisches Gewebe in ihrer unmittelbaren Umgebung eine niedrigeren pH-Wert haben als gesundes Gewebe. So haben beispielsweise primäre Tumoren, Metastasen und Entzundungs- herde in ihrer Umgebung erniedrigte pH-Werte. Die Liposomen der vorliegenden Erfindung können daher ihr verkapseltes Material, z.B. Antiinflammatorika oder Immunmodulatoren, spezifisch an den Entzündungsherd, z.B. die primären Tumoren oder an Metastasen transpor tieren und ihre Inhaltsstoffe in dieser sauren Umgebung freisetzen. Zum Beispiel können Liposomen, welche aus einer 3:7-Mischung von Dinatrjum-N-! 1 , 2-di-( 9-cis-octadecenoyl)-sn-glycero-3-phosphoetha- noll-N-hydroxysuccinylamin (l) und Dioleoylphosphatidylethanolamin bestehen, einen höheren Anteil ihrer Inhaltsstoffe, z.B. eine effektive Dosis rekombiniertes humanes Gamma Interferon, bei niedrigem pH, z.B. pH 4, abgeben als bei höheren oder neutralen pH-Werten. Dieser Befund kann in-vitro in Pufferlösungen mit einem pH von 7,4 und 4,0 nachgewiesen werden und zwar durch Bestimmung der Radioaktivität in regelmassigen Zeitabständen von markiertem 1251-Interferon, welches bei diesen pH-Werten von den Liposomen abgegeben wird. Beispielsweise werden mehr als 25 % verkapseltes Gamma-Interferon bei einem pH-Wert von ca. 4 nach 180 Minuten von Liposomen abgegeben. Daher sind die erfindungsgemässen pharmazeutischen Zusammensetzungen in Form von Liposomen ausgezeichnete Anwendungssysteme für die Abgabe von Wirkstoffen in die Umgebung von pathologischem Gewebe mit erniedrigten pH-Werten. Sie sind insbesondere in der Krebschemotherapie bei der Bekämpfung von metastasierenden Tumorzellen geeignet. Wässrige Dispersionen, worin die Phospholipide der Formeln 1 und II in Form von Liposomen vorliegen, worin die genannten Verbindungen bzw. Stoffgemische mit biologischer Wirkung eingeschlossen sind, sind pharmazeutische Verabreichungssysteme, welche sich, gegebenenfalls nach Konzentrierung oder Isolierung der Liposomen, z.B. durch Ultrazentrifugieren, zu therapeutischen Zwecken für die parenterale (bukkal, lingual, sublingual, i.c., s.c., i.v., i.m., i.p. oder topisch) Verabreichung eignen. Für die parenterale Verabreichung werden die Liposomen in einer sterilen wässrigen Lösung, welche als Trägerflüssigkeit dient, z.B. steriler, Calcium-freier, isotonischer Kochsalz- oder Glucoselösung, abgepuffert auf pH 7,0-7,8, vorzugsweise 7,2-7,4, dispergiert. FUr die topische Verahreichung wird die auf pH 7,0-7,8, vorzugswrise 7,2-7,4, abgepufferte Liposomen-haltige wässrige Dispersion mit üblichen festen Trägermaterialien, z.B. Verdickern, z.B. Hydroxy propylcellulose, sowie geeigneten Konservierungsmitteln, Antioxydanzien oder Duftstoffen vermischt und als Lotion oder Gel zur Applikation auf der Haut oder auf Schleimhäuten verwendet. Die genannten pharmazeutischen Zusammensetzungen können als Trockenpräparate in den Handel gelangen und in Form einer wässrigen Liposomendispersion in einer auf pH 7,0-7,8 abgepufferten Trägerflüssigkeit appliziert werden. Die Dosismenge für den zu applizierenden Wirkstoff ist im Allgemeinen die für den betreffenden Wirkstoff für die jeweilige Applikationsform, das Alter des Patienten und den gesundheitlichen Zustand des Patienten bekannte und z.B. im Deutschen Arzneimittelbuch (DAB), vorgeschriebene Höchst- und Mindestmenge. Wässrige Dispersionen mit erfindungsgemass herstellbaren Liposomen haben sber auch den Vorteil, dass Wirkstoffe in geringeren Dosen appliziert zu den Rezeptoren gelangen und dort einen therapeutischen Effekt bewirken können oder bei Applikation von höheren Dosen unerwünschte Nebenwirkungen vermieden werden können. Der bevorzugte Dosisbereich für Liposomen-verkapselte Immunmodulatoren des Muramylpeptid- oder Lipopeptidtyps beträgt etwa 0,001 bis 10 mg/kg Körpergewicht pro Dosis. Für humanes Gamma-Interferon oder Mischungen enthaltend MAF ist die bevorzugte Dosis ca. 0,01 ml Liposomendispersion pro Kilo Körpergewicht und 100-1000 Einheiten Gamma-Interferon oder MAF. Werden Muramylpeptide in Kombination mit Gamma-Interferon verabreicht, schätzt man die Höchstdosis für Menschen von ca. 70 kg Gewicht ca. 10 mg Liposomen pro Kilo Körpergewicht und 3 Mikrogramm Muramylpeptid und 1500 Einheiten Gamma Interferon. Die höchste und die niedrigste Dosis des Einschlussmaterials sowie die Konzentration der Phospholipide in der Lösung können aufgrund von Resultaten von klinischen Versuchen variiert werden. Die vorliegende Erfindung betrifft vorzugswfise pharmazeutische Zusammensetzungen enthaltend a) ein Phospholipid der Formel, worin m zwei bedeutet, R1 und R2 weiter vorn definiert sind und X C1-C-Alkylen, Cz-Cs-Alkenylen oder C2-C4-Alkenylen substituiert durch Hydroxy bedeutet oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon, b) ein Phospholipid der Formel II, worin R3 und Rq unabhängig voneinander geradkettiges C1o-C20-Alkenoyl bedeuten, c) eine Verbindung oder eine Kombination von Verbindungen mit pharmakologischen Eigenschaften und gegebenenfalls eine pharmazeutisch annehmbare Trägerflüssigkeit, welche auf pH 7,2-7,4 abgepuffert ist. Die vorliegende Erfindung betrifft vorzugsweise pharmazeutische Zusammensetzungen enthaltend a) ein Phospholipid der Formel I, worin m zwei bedeutet, R1 und Rz weiter vorn definiert sind und X C2-C4-Alkylen oder C2-C4-Alkenylen sind, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon, b) ein Phospholipid der Formel II, worin R3 und R4 unabhängig voneinander geradkettiges C1o-c2o-Alkanoyl bedeuten, c) eine Verbindung oder eine Kombination von Verbindungen aus der Gruppe der Antiphlogistika undloder Antiinflammatorika, Antibiotika, Antileishmaniasis-Verbindungen, Antineoplastika und Immunmodulatoren und gegebenenfalls eine pharmazeutisch annehmbare Trägerflüssigkeit, welche auf pH 7,2-7,4 abgepuffert ist. Die vorliegende Erfindung betrifft insbesondere pharmazeutische Zusammensetzungen enthaltend a) ein Phospholipid der Formel I, worin m zwei bedeutet, R1 und R2 unabhängig voneinander geradkettiges Alkanoyl oder Alkenoyl mit einer geraden Anzahl von 10 bis 20 C-Atomen und X C2-C4-Alkylen oder C2-C4-Alkenylen bedeuten, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon, b) ein Phospholipid der Formel II, worin R3 und R4 geradkettiges Cso-c2o-Alkenoyl mit einer geraden Anzahl von 10 bis 20 C-Atomen bedeuten, c) eine Verbindung oder eine Kombination von Verbindungen mit pharmakologischen Eigenschaften aus der Gruppe der Antiphlogistika und/oder Antiinflammatorika, Antibiotika, Antileishmaniasis-Verbindungen, Antineoplastika und Immunmodulatoren und gegebenenfalls eine pharmazeutisch annehmbare Trägerflüssigkeit, welche auf pH 7,2-7,4 abgepuffert ist. Die Erfindung betrifft im engeren Sinne pharmazeutische Zusammensetzungen enthaltend a) ein Phospholipid der Formel I, worin m zwei bedeutet, R1 und R2 unabhängig voneinander 9-cis-Dodecenoyl, 9-cis-Tetradecenoyl, 9-cis-Hexadecenoyl, 6-cis-, 6-trans-, 9-cis-, 9-trans- oder ll-cis- Octadecenoyl oder 9-cis-Icosenoyl und X C2-C4-Alkylen oder C2-C4- Alkenylen bedeuten, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon, b) ein Phospholipid der Formel II, worin R3 und R4 unabhängig voneinander 9-cis-Dodecenoyl, 9-cis-Tetradecenoyl, 9-cis-Hexadecenoyl, 6-cis-, 6-trans-, 9-cis-, 9-trans- oder 11-cis-Octadecenoyl oder 9-cis-Icosenoyl bedeuten, c) eine Verbindung oder eine Kombination von Verbindungen aus der Gruppe der Antiphlogistika und/oder Antiiflammatorika, Antibiotika, Antineoplastika und Immunmodulatoren und gegebenenfalls eine pharmazeutisch annehmbare Trägerlösung, welche auf pH 7,2-7,4 abgepuffert ist. Insbesondere betrifft die vorliegende Erfindung pharmazeutische Zusammensetzungen enthaltend a) Natrium- oder Dinatrium-N-[1,2-di-(9-cis-octadecenoyl)-sn-gly- cero-3-phosphoethanol ]-N-hydroxysuccinylamin oder Natrium- oder Dinatrium-N-[1,2-di-(9-cis-octadecenoyl)-sn-glycero-3-phospho- ethanol]-N-hydroxyglutarylamin, b) 1,2-Dl-(9-cis-octadecenoyl)-sn-glycero-3-phosphoethanolamin, c) eine Verbindung oder eine Kombination von Verbindungen aus der Gruppe der Antiphlogistika und/oder Antiinflammatorika, Antibiotika, Antineoplastika und Immunmodulatoren, und gegebenenfalls eine pharmazeutisch annehmbare Trägerflüssigkeit, welche auf pH 7.2-7.4 abgepuffert ist. Besonders bevorzugt sind pharmazeutische Zusammensetzungen enthaltend a) Natrium- oder Dinatrium-N-[1,2-di-(9-cis-octadecenoyl)-sn-gly- cero-3-phosphoethanol ]-N-hydroxysüccinylainin oder Natrium- oder Dinatrium-N-[ 1 ,2-di-(9-cis-octadecenoyl)-sn-glycero-3-phospho- ethanol]-N-hydroxyglutarylamin, b) 1 ,2-Di-(9-cis-octadecenoyl)-sn-glycero-3-phosphoethanolamin, c) eine Verbindung oder Kombination von Verbindungen aus der Gruppe Diclofenac, Pirprofen, Mitomycin, Cytarabin, Dactinomycin, Daunorubicin, Doxorubicin, Etoposid, N-Acetylmuramyl-L-alanyl-D-isoglu taminyl-L-alanin-2-(1,2-dipalmitoyl-sn-glycero-3-hydroxyphosphoryl- oxy)-ethylamid, N-Acetylmuramyl-L-alanyl-D-glutaminsäure-( C7-L- alanin-2-( 1 ,2-dipalmitoyl-sn-glycero-3-hydroxyphosphotyloxy)-ethyl- amid-dinatriumsalz, N-Acetyl-Dmuramyl-L-alanyl-D-isoglutamin Natriumsalz, N-Acetyldesmethyl-muramyl-L-alanyl-D-isoglutsmin- Natriumsalz, N-Acetylmuramyl-L-alanyl-D-glutsmin-a-n-butylester, N&alpha;-(N-acetylmuramyl-L-alanyl-D-isoglutaminyl)-N7-stearoyl-L-lysin, 6-0-stearoyl-N-acetylmuramyl-L-alanin-D-isoglutamin und Lymphokin, und gegebenenfalls eine pharmazeutisch annehmbare Trägerlösung, welche auf pH 7,2-7,4 abgepuffert ist. Die vorliegende Erfindung hat ebenfalls Mischungen von Phospholipiden der Formeln I und II und gegebenenfalls einem Lipid aus der Gruppe der Phosphatidylcholine, Phosphatidylserin, Phosphatidylinositol, Phosphatidylglycerin, Cardiolipin und Cholesterin und Derivaten davon zum Gegenstand, insbesondere Mischungen, worin das molare Verhältnis der Phospholipidkomponenten a) zu b) (Phospholipide der Formel I und II) ungefähr 10 zu 90 bis 50 zu 50 beträgt. Die Mischungen lassen sich zur Herstellung von Liposomen in wäss eignet Phase, welche die Komponente c) (Wirkstoff oder Wirkstoffkombination) enthält, verwenden. Die Erfindung betrifft ebenfalls ein Verfahren zur Herstellung der weiter vorn genannten pharmazeutischen Zusammensetzungen oder der genannten Mischungen, welches dadurch gekennzeichnet ist dass man a) eine homogene Mischung bestehend aus den Phospholipiden der Formeln I und II und den genannten zusätzlichen Lipiden und einem lipophilen Stoff oder Stoffgemisch mit biologischer Wirkung herstellt und zur Herstellung von Liposomen die erhältliche homogene Mischung in wässriger Phase dispergiert oder b) eine homogene Mischung bestehend aus den Phospholipiden der Formeln I und II und den genannten zusätzlichen Lipiden herstellt und zur Herstellung von Liposomen die erhältliche homogene Mischung in wässriger Phase enthaltend einen wasserlöslichen Stoff oder Stoffgemisch mit biologischer Wirkung dispergiert und, wenn notwendig, die erhältliche wässtige Dispersion auf pH 7,0-7,8 abpuffert und, wenn erwünscht, die erhältlichen Liposomen anreichert und/oder abtrennt. Die Herstellung der homogenen Mischung erfolgt beispielsweise durch Film- oder bevorzugt durch Lyophilisatbildung. Die Filmbildung erfolgt nach Verfahrensvariante a) durch Auflösen der synthetischen Phospholipide der Formeln I und II und des lipophilen und zu verkapselnden Stoffs oder Stoffgemisches oder nach Verfahrensvariante b) durch Auflösen der synthetischen Phospholipide der Formeln I und II in einem organischen Lösungsmittel mit niedrigem Schmelzpunkt und Entfernen des Lösungsmittels. Die Auswahl der geeigneten Lösungsmittel zur Herstellung eines Films ist von der Löslichkeit der Lipidkomponenten und der Einschlussverbindungen abhängig. Geeignete Lösungsmittel zur Herstellung der homogenen Mischung durch Filmbildung sind beispielsweise niedrig siedende und schmelzende (unterhalb 00), unsubstituierte oder substituierte, z.B. halogenierte, aliphatische oder cyloaliphatische Kohlenwasserstoffe, z.B. n-Hexan, Cyclohexan, Methylenchlorid oder Chloroform, Alkohole, z.B. Methanol, Niederalkancarbonsaureester, z.B. Essigsäureäthylester, oder Aether, z.B. Diäthylather, oder Mischungen dieser Lösungsmittel. Man entfernt das Lösungsmittel im Vakuum, vorzugsweise Hochvakuum, oder durch Abblasen mit Inertgas, z.B. Stickstoff. Die Lyophilisatbildung erfolgt nach Verfahrensvariante a) durch Lyophilisieren einer Lösung der synthetischen Phospholipide der Formeln I und II und des lipophilen zu verkapselnden Stoffs oder Stoffgemisches oder nach Verfahrensvariante b) durch Lyophilisieren einer Lösung der synthetischen Phospholipide der Formeln I und II in einem organischen Lösungsmittel mit hohem Schmelzpunkt auf die in der DE-A-2,818,655 beschriebene Weise. Geeignete Lösungsmittel liegen beim Gefriertrocknen, z.B. bei der Temperatur des Methanol-, Aethanol- oder Aceton-Trockeneisgemisches, zusammen mit den Lipidkomponenten und den Einschlussverbindungen in festem Zustand vor und sind z.B. organische Lösungsmittel mit einem Schmelzpunkt höher als 0 C, z.B. Eisessig, Benzol oder Dioxan, insbesondere tert-Butanol. Eine homogene Mischung lässt sich auch durch Sprühtrocknung einer Lösung der Phospholipide und der lipophilen Einschlussverbindungen in einem organischen Lösungsmittel, z.B. Chloroform, herstellen. Man erhält die homogene Mischung in Form eines Pulvers. Zur Herstellung der homogenen Mischung eignet sich ein ungefähres Mischungsverhältnis der Phospholipide der Formel I zu Phospholipiden der Formel II ca. 10 zu 90 bis ca. 50 zu 50 Molprozent, insbesondere 30 zu 70 Molprozent. Das ungefähre Mischungsverhältnis der Einschlussverbindungen zur Gesamtmenge der Lipide beträgt ca. 0,001 bis 1,0 zu 1,0, bevorzugt 0,005 bis 0,1 zu 1,0 Mol. Man dispergiert beispielsweise durch Schütteln (z.B. Vortex-Mischer) oder Rühren der wässrigen Phase, der man nach Verfahrensvariante a) die zuvor hergestellte homogene Mischung der Phospholipide (I) und (II) und der lipophilen Einschlussverbindungen zugesetzt hat, oder welche nach Verfahrensvariante b) die wasserlösliche Einschlussverbindung enthält und der man die zuvor hergestellte homogene Mischung der Phospholipide (I) und (II) zugesetzt hat. Die Bildung von Liposomen, welche gross, klein, unilamellar oder multilamellar sein können, findet spontan (spontaneous vesiculation), d.h. ohne zusätzliche Energiezufuhr von aussen und mit grosser Geschwindigkeit statt. Es können ca. 0,1 bis 50 Gewichtsprozent, vorzugsweise 2 bis 20 Gewichtsprozent (bezogen auf das Gesamtgewicht der wässrigen Dispersion), der homogenen Mischung in wäsriger Phase dispergiert werden. Man puffert sauer oder basisch reagierende wässrige Dispersionen auf pH 7,0-7,8, vorzugsweise pH 7,2-7,4, ab. Vorzugsweise dispergiert man in einer bereits auf diesen pH-Wert abgepufferten, wässrigen Phase. Die Verfahrensvariante a) eignet sich besonders, wenn lipophile und schlecht wasserlösliche Wirkstoffe in Form von Liposomen eingeschlossen werden sollen, z.B. Muramyldi- oder Muramyltripeptide. Die Verfal\:ensvariante b) bietet sich an, wenn eine Liposomenmischung aus wasser1b.slchen Wirkstoffen, z.B. Cytarabin oder Zytostatika vom Typ Trifosfamid, hergestellt werden soll. Die Herstellung der erfindungsgemässen pharmazeutischen Zusammensetzungen in Form von wässrigen Liposomen-Mischungen kann auch nach sämtlichen anderen bisher bekannt gewordenen Verfahren zur Herstellung von Liposomen erfolgen, z.B. auf herkömmliche Weise durch Beschallung mit Ultraschall der wässrigen Dispersion enthaltend die Phospholipide (I) und (II) und die Einschlussverbindungen, durch Infusionsmethoden oder durch Umkehrphasen-Verdampfung. Man dispergiert bei Temperaturen unterhalb ca. 600C, vorzugsweise bei Raumtemperatur. Falls es die Empfindlichkeit der zu verkapselnden Verbindungen verlangt, führt man das Verfahren unter Kühlen und gegebenenfalls Inertgasatmosphäre, z.B. Stickstoff- oder Argonatmosphäre, durch. Die erhältlichen Liposomen sind in wässriger Phase sehr lange (bis zu mehreren Wochen oder Monaten) beständig. Pharmazeutische Zusammensetzungen in Form von wässrigen Liposomendispersionen können gegebenenfalls nach Zusatz von Stabilisatoren, z.B. Mannit oder Lactose, durch Gefriertrocknung lagerfähig gemacht werden. Die Grösse der gebildeten unilamellaren Liposomen ist u.a. von der Struktur des Wirkstoffs und der Lipidkomponenten, dem Mischungsverhältnis der Komponenten und der Konzentration dieser Komponenten in der wässrigen Dispersion abhängig. So kann man beispielsweise durch Erhöhung oder Erniedrigung der Konzentration der Lipidkomponenten wässrige Phasen mit einem hohen Anteil an kleinen oder grossen Liposomen herstellen. In wässriger Phase befindliche Liposomen mit einem Durchmesser grösser als 6,0x10 m, z.B. grosse multilamellare Liposomen, können durch Gelfiltration, z.B. mit Sepharose oder mit Sephacryl als Träger, abgetrennt werden. Durch Extrusion durch geradporige Filter, z.B. Membranfilter des Acrodisch, Nucleoporee oder Polycarbonat-Typs mit einem Porendurchmesser von ca. 1,0x10-6 - 1,0x10-8m bei einem Druck von ca. 0,1 bis 1,5 bar und einer Filtrationsgeschwindigkeit von ca. 20 mllh können Liposomen mit einer besonders einheitlichen Grössenverteilung erhalten werden. Liposomen werden vorzugsweise abgetrennt, wenn gemäss Verfahrensvariante b) die wässrige Phase nicht verkapselte, wasserlösliche Verbindungen enthält. Insbesondere sollten wassetlösliche Antineoplastika, z.B. Alkylanzien, beispielsweise durch Filtration, Ultrafiltration, Dialyse oder Zentrifugieren abgetrennt werden, da die Verträglichkeit dieser Wirkstoffe in gelöster Form nicht besonders gut ist. Die angereicherten Liposomen können mit einer Trägerflüssigkeit, z.B. isotonischer, steriler Kochsalzlösung, vermischt werden. Wässrige Dispersionen mit kleinen Liposomen von relativ einheitlicher Crösse erhält man auch durch Behandlung mit Ultraschall. Die erfolgte Bildung von Liposomen und ihr Gehalt in wässriger Phase lässt sich in an sich bekannter Weise anhand verschiedener physikalischer Messmethoden nachweisen, z.B. mit gefriergebrochenen (freeze fracture) Proben und Dünnschnitten im Elektronenmikroskop oder durch Röntgendiffraktion, durch dynamische Lichtstreuung, durch Massenbestimmung des Filtrates in der analytischen Ultrazentrifuge und vor allem spektroskopisch, z.B. im Kernresonanzspektrum (H' 13C und 31P). Synthetische Phospholipide der Formel I sind bekannt. Die Herstellung dieser Verbindungen und ihre Verwendung als Zwischenprodukte ist in der Europäischen Patentanmeldung Nr. 56992 beschrieben. Phospholipide der Formel II sind bekannt. Einige sind kommerziell erhältlich, z.B. bei den Firmen Avanti, Fluka, Serva, Sigma. Die Herstellung von Muramylpeptiden der Formel V ist in der Britischen Patentschrift 1,570,625 und in den Europäischen Patentanmeldungen 25,495 und 21,367 beschrieben. Immunmodulatoren des Lipopeptid-Taps sind ebenfalls bekannt, siehe Europäische Patentanmeldung 11,787 und Europäische Patentschrift 330. Die Herstellung von gereinigtem, natürlichem oder rekombiniertem Gamma-Interferon ist in den Europäischen Patentanmeldungen 63,482, 77,670, 83,540, 89,676, 95,350, 99,084, 110,044, 112,976 oder 121,157, in der Britischen Patentschrift 2,107,718 und in den Internationalen Anmeldungen WO 83/04053 beschrieben. Die Herstellung von gereinigtem Interleukin 2 ist in der Europäischen Patentanmeldung 106,179 und in der US-Patentschrift 4,448,879 beschrieben. Die verwendeten Pufferlösungen vom pH 7,0-7,8 sind vorzugsweise sterile Phosphatpufferlösungen auf der Basis Dihydrogen-/ Hydrogenphosphat, welche beispielsweise nach der in Hagers Handbuch der Pharmazeutischen Praxis, Springer Verlag, Band 1 S. 357-359 gegebenen Vorschrift hergestellt werden können. Insbesondere wird sterile, isotonische Calcium-freie Pufferlösung von pH 7.2 (Dulbecco) verwendet. Die nachfolgenden Beispiele veranschaulichen die Erfindung ohne sie zu beschränken. Temperaturen sind in Graden Celsius angegeben. Beispiel 1: a) In einem Rundkolben werden 84,70 mg (0,098 mMol) Dinatrium N-[1,2-di-(9-cis-octadecenoyl)-sn-glycero-3-phosphoethanoll-N- hydroxysuccinylamin und 168,10 mg (0,226 mMol) 1,2-Di-(9-cis octadecenoyl)-sn-glycero-3-phosphoethanolamin in einer ausreichenden Menge tert-Butanol gelöst, bis sich beide Lipide vollständig lösen. Die Lösung wird unter sterilen Bedingungen über einem Acrodisc&commat; Filter (2,0x10 m) filtriert und in einer sterilen Viale abgefüllt. Diz Viale wird auf -45" eingefroren, ein Vakuum angelegt und das Lösungsmittel entfernt, bis Raumtemperatur erreicht ist. Die Viale wird unter Argon-Schutzgasatmosphäre verschlossen. Zu dieser Viale enthaltend ein Lyophilisat der genannten Lipidkomponenten werden 2,5 ml sterile, Phosphat-gepufferte (pH 7,2-7,4), Calcium-freie Natriumchloridlösung (Dulbecco) enthaltend Doxorubicin in einer Konzentration von 4 g/l mit einer sterilen Spritze gegeben. Die Viale wird anschliessend 10 Minuten lang auf einem standardisierten Labormischer (Vortex, Stufe 6) gemischt und zentrifugiert. Nach 60 Minuten langem Zentrifugieren in einem Schwerefeld von ca. 40,000 x g wird die überstehende Lösung dekantiert. Der Liposomenrückstand in disperser Form wird wiederum in 2,5 ml steriler, Phosphat-gepufferter (pH 7,2-7,4), Calcium-freier Natriumchlorid Lösung suspendiert. Zentrifugieren und nochmalige Suspendierung werden nach Bedarf wiederholt, bis sich in der überstehenden Lösung kein Doxorubicin mehr befindet. Die hergestellte Liposomendispersion lässt sich parenteral applizieren. BeisPiel 2: Analog Beispiel 1 werden wässrige Liposomendispersionen erhalten, indem man 84,70 mg (0,098 iMol) Dinatrium-N-[1,2-di-(9-cis-octa- decenoyl)-sn-glycero-3-phosphoethanol )-N-hydroxysuccinylamin und 168,10 mg (0,226 mMol) 1,2-Di-(9-cis-octadecenoyl)-sn-glycero-3- phosphoethanolamin mit 0,1 mg bis 10 mg N-Acetyl-L-muramyl-Lalanyl-D-isoglutamin-natriumsalz oder 0,1 mg bis 10 mg N-Acetyldesmethylmuramyl-L-alanyl-D-isoglutamin-natriumsalz oder 1.000 bis 100.000 Einheiten rekombiniertem, humanem Gamma-Interferon erhältlich gemäss EP-A-121,157 (Kyowa Hakko Rogyo Co.) oder mit einer Kombination von 1.000 bis 100.000 Einheiten dieses rekombinierten, humanen Gamma-Interferons mit 50-200 Mikrogramm N-Acetyl-L muramyl-L-alanyl-D-isoglutamin-natriumsal2 oder N-Acetyldesmethylmuramyl-L-alanyl-D-isoglutamin-natriumsalz dispergiert. Beispiel 3: a) In einem Rundkolben werden 84,70 mg (0,098 mMol) Dinatrium N- i,2-di-(9-cis-octadeceroyl)-sn-glycero-3-phospho±thanolj-N- hydroxysuccinylamin und 168,10 mE (0,226 mMol) l,2-Di-(9-cis- octadecenoyl)-sn-glycero-3-phosphoethanolamin in einer ausreichenden Menge tert-Butanol gelöst, bis sich beide Lipide vollständig lösen. Die Lösung wird unter sterilen Bedingungen über einem Acrodisc- Filter (2,0x10 7m) filtriert und in einer sterilen Viale abgefüllt. Die Viale wird bei 1750 rpm (rotations per minute) rotiert und das Lösungsmittel in einem Strom von gereinigtem, filtriertem (bei 1 bar), trockenem Stickstoff entfernt. Die Viale wird im Vakuum bei 6,0x10 2 mbar evakuiert und der Inhalt anschliessend unter Argon aufbewahrt. Zu dieser Viale enthaltend einen dünnten Film mit den genannten Lipidkomponenten werden 2,5 ml sterile, Phosphat-gepufferte (pH 7,2-7,4), Calcium-freie Natriumchloridlösung (Dulbecco) enthaltend Diclofenac-Natrium in einer Konzentration von 7 g/l mit einer sterilen Spritze gegeben. Die Viale wird anschliessend 10 Minuten lang auf einem standardisierten Labormischer (Vortex, Stufe 6) gemischt und zentrifugiert. Nach 60 Minuten langem Zentrifugieren in einem Schwerefeld von ca. 40,000 x g wird die überstehende Lösung dekantiert. Der Liposomenrücstand in disperser Form wird wiederum in 2,5 ml steriler, Phosphat-gepufferter (pH 7,2-7,4), Calcium-freier Natriumchlorid-Lösung suspendiert. Die hergestellte Liposomendispersion lässt sich parenteral applizieren. Beispiel 4: In einem Rundkolben werden 0,1 g N-Acetylmuramyl-L-alanyl-D-iso glutaminyl-L-alanin-2-(1,2-dipalmitoyl-sn-glycero-3-hydroxyphos- phoryloxy)-ethylamid (Herstellung siehe Europäische Patentschrift 25,495), 84,7 mg (0,098 mMol) Dinatrium-N-[1,2-di-(9-ci6- octadecenoyl)-sn-glycero-3-phosphoethanol]-N-hydroxysuccinylamin und 168,10 mg (0,226 mMol) 1,2-Di-(9-cis-octadecenoyl)-sn-glycero-3phosphoethanolamin in einer so grossen Menge tert-Butanol gelöst, bis sich beide Lipide vollständig lösen. Die Lösung wird unter sterilen Bedinunn über einem Acrodisce-Filter (2,0x10 7m) filtriert und in einer sterilen Viale abgefüllt. Die Viale wird bei 1750 rpm rotiert und das Lösungsmittel in einem Strom aus gereinigtem, filtriertem (bei 1 bar), trockenem Stickstoff entfernt. Die Viale wird im Vakuum bei 6,0x10 2 mbar evakuiert und der Inhalt anschliessend unter Argon aufbewahrt. Zu dieser Viale enthaltend einen dünnen Film mit den genannten Lipidkomponenten werden 2,5 ml sterile, Phosphat-gepufferte (pH 7,2-7,4) Calcium-freie Natriumchloridlösung (Dulbecco) mit einer sterilen Spritze hinzugegeben. Die Viale wird anschliessend zehn Minuten lang auf einem standardisierten Labormischer (Vortex, Stufe 6) gemischt und zentrifugiert. Die Liposomendispersion ist bei 40 lagerfähig und kann für die parenterale Applikation verwendet werden. Beispiel 5: In einem Rundkolben werden 0,1 g N-Acetylmuramyl-L-alanyl-D-iso glutaminyl-L-alanin-2-(1,2-dipalmitoyl-sn-glycero-3-hydroxyphos- phoryloxy)-ethylamid (Herstellung siehe Europäische Patentschrift 25,495), 84,7 mg (0,098 mMol) Dinatrium-N-I1,2-di-(9-cis- octadecenoyl)-sn-glycero-3-phosphoethanol]-N-hydroxysuccinylamin und 168,10 mg (0,226 mHol) 1,2-Di-(9-cis-octadecenoyl)-sn-glycero-3- phosphoethanolamin in einer so grossen Menge tert-Butanol gelöst, bis sich beide Lipide vollständig lösen. Die Lösung wird unter sterilen B?dingungen über einem Acrodisc0-Filter (2,0x10 7m) filtriert und in einer sterilen Viale abgefüllt. Die Viale wird auf -4S eingefroren, ein Vakuum angelegt und das Lösungsmittel entfernt, bis Raumtemperatur erreicht ist. Die Viale wird unter Argon-Schutzgasatmosphäre verschlossen. Zu dieser Viale enthaltend ein Lyophiliat mit den genannten Lipid komponenten werden 2,5 ml sterile, Phosphat-gepufferte (pH 7,2-7,4) Calcium-freie Natriumchloridlösung (Dulbecco) mit einer sterilen Spritze hinzugegeben. Die Viale wird anschliessend zelln Minuten lang auf einem standardisierten Labormischer (Vortex, Stufe 6) gemischt und zentrifugiert. Die Liposomendispersion ist bei 40 lagerfähig und kann für die parenterale Applikation verwendet werden. Beispiel 6: Analog Beispiel 4 oder 5 kann man Liposomendispersionen enthaltend 0,1 mg bis 10 mg N-Acetylmuramyl-L-alanyl-D-isoglutaminyl-L-alanin 2-( 1, 2-dipalmitoyl-sn-glycero-3hydroxyphosphoryloxy)-ethylamid, 84.70 mg (0.098 mmol) Dinatrium-N-[1,2-di-(9-cis-octadecenoyl)-sn- glycero-3-phosphoethanol]-N-hydroxysuccinylamin und 168.10 mg (0.226 mmol) 1 ,2-Di-(9-cis-octadecenoyl)-sn-glycero-3-phosphoetha- nolamin herstellen. Beispiel 7: Analog Beispiel 1 kann man Liposomendispersionen enthaltend 86,3 mg (0,098 mmol) Dinatrium-N-[1,2-di-(9-cis-octadecenoyl)-sn-glycero- 3-phosphoethanol]-N-hydroxyglutarylamin und 168,1 mg (0,026 mmol) 112-Di-(9-cis-octadecenoyl)-sn-glycero-3-phosphoethanolamin und 0,1 mg bis 10 mg N-Acetyl-L-muramyl-L-alanyl-D-isoglutamin-natriumsalz oder 0,1 mg bis 10 mg N-acetyl-desmethylmuramyl-L-alanyl-Disoglutamin-natriumsalz herstellen.

Claims: Patentansprüche (für alle benannten Vertragsstaaten ausser Oesterreich) 1. Pharmazeutische Zusammensetzungen bestehend aus a) einem Phospholipid der Formel EMI29.1 <tb> sn <SEP> 1 <tb> <SEP> 2 <tb> 3 <tb> EMI29.2 worin m zwei oder drei, R1 und R2 unabhängig voneinander Alkyl, Alkenyl oder Acyl mit je 10 bis 20 C-Atomen und X die direkte Bindung, C1-C4-Alkylen, C2-C4-Alkenylen oder C1-Cs-Alkylen oder C2-C-Alkenyl substituiert durch Hydroxy bedeuten, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon, b) einem Phospholipid der Formel EMI29.3 <tb> sn <SEP> 1 <SEP> <tb> 2 <tb> 3 <tb> EMI29.4 worin R3 und Rx die Acylgruppe einer gesättigten oder ungesättigten Carbonsäure mit 10-20 C-Atomen und 1-2 Doppelbindungen bedeuten, c) einer Verbindung oder einer Mischung von Verbindungen mit pharmakologischen Eigenschaften und gegebenenfalls d m (ITrn Lipid aus der Gruppe der Phosphatidylcholine, Phosp1atidyl- cholin, Phopphatidylserin. Phosphatidylinositol, Phosphatidylglyce- rin, Cardiolipin und Cholesterin und gegebenenfalls einer pharmazeutisch annehbaren Trägerlösung, welche auf pH 7,0-7,8 gepuffert ist, und gogebenenfalls pharnlazeutisch annehmbaren Hilfsstoffen. 2. Pharmazeutische Zusammensetzungen gemäss Anspruch 1 enthaltend a) ein Phospholipid der Formel I, worin m zwei bedeutet, R1 und Rz weiter vorn definiert sind und X C1-C4-Alkylen, C2-C4-Alkenylen oder C2-C4-Alkenylen substituiert durch Hydroxy bedeutet oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon, b) ein Phospholipid der Formel II, worin R3 und Rq unabhängig voneinander geradkettiges C10-C20-Alkenoyl bedeuten, c) eine Verbindung oder eine Kombination von Verbindungen mit pharmakologischen Eigenschaften und gegebenenfalls eine pharmazeutisch annehmbare Trägerflüssigkeit, welche auf pH 7,2-7,4 abgepuffert ist. 3. Pharmazeutische Zusammensetzungen gemäss Anspruch 1 enthaltend a) ein Phospholipid der Formel I, worin m zwei bedeutet, R1 und R2 weiter vorn definiert sind und X C2-C4-Alkylen oder C2-C4-Alkenylen sind, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon, b) ein Phospholipid der Formel II, worin R3 und Rq unabhängig voneinander geradkettiges C10-C20-Alkanoyl bedeuten, c) eine Verbindung oder eine Kombination von Verbindungen aus der Gruppe der Antiphlogistika und/oder Antiinflammatorika, Antibiotika, Antileishmaniasis-Verbindungen, Antineoplastika und Immunmodulatoren und gegebenenfalls eine pharmazeutisch annehmbare Trägerflüssigkeit, welche auf pH 7,2-7,4 abgepuffert ist. 4. Pharmazeutische Zusammensetzungen gemäss Anspruch 1 enthaltend a) ein Phospholipid der Formel I, worin m zwei bedeutet, R1 und R2 unabhängig voneinander geradkettiges Alkanoyl oder Alkenoyl mit einer geraden Anzahl von 10 bis 20 C-Atomen und X c2-c4-Alkylen oder C2-C4-Alkenylen bedeuten, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon, b) ein Phospholipid der Formel II, worin R3 und R4 geradkettiges Clo-c2o-Alkenoyl mit einer geraden Anzahl von 10 bis 20 C-Atomen bedeuten, c) eine Verbindung oder eine Kombination von Verbindungen mit pharmakologischen Eigenschaften aus der Gruppe der Antiphlogistika und/oder Antiinflammatotika, Antibiotika, Antileishaaniasis-Verbin- dungen, Antineoplastika und Immunmodulatoren und gegebenenfalls eine pharmazeutisch annehmbare Trägerflüssigkeit, welche auf pH 7,2-7,4 abgepuffert ist. 5. Pharmazeutische Zusammensetzungen gemäss Anspruch 1 enthaltend a) ein Phospholipid der Formel I, worin m zwei bedeutet, R1 und Rz unabhängig voneinander 9-cis-Dodecenoyl, 9-cis-Tetradecenoyl, 9-cis-Hexadecenoyl, 6-cis-, 6-trans-, 9-cm-, 9-trans- oder 11-ci8- Octadecenoyl oder 9-cis-Icosenoyl und X C-C-Alkylen oder C2-C- Alkenylen bedeuten, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon, b) ein Phospholipid der Formel II, worin R3 und Rs unabhängig voneinander 9-cis-Dodecenoyl, 9-cis-Tetradecenoyl, 9-cis-Hexadecenoyl, 6-cis-, 6-trans-, 9-cis-, 9-trans- oder 11-cis-Octadecenoyl oder 9-cis-Icosenoyl bedeuten, c) eine Verbindung oder eine Kombination von Verbindungen aus der Gruppe der Antiphlogistika undloder Antiiflammatorika, Antibiotika, Antineoplastika und Immunmodulatoren und gegebenenfalls eine pharmazeutisch annehmbare Tragerlösung, welche auf pH 7,2-7,4 abgepuffert ist. 6. Pharmazeutische Zusammensetzungen gemass Anspruch 1 enthaltend a) Natrium- oder Dinatrium-N-[1,2-di-(X- is-octadecenoyl)-sn-gly cero-3-phosphoethanol]-N-hydroxysuccinylamin oder Natrium- oder Dinatrium-N-[1 ,2-di-(9-cis-octadecenoyl)-sn-glycero-3-phospho- ethanol]-N-hydroxyglutarylamin, b) 1 ,2-Di-(9-cis-octadecenoyl)-sn-glycero-3-phosphoethanolamin, c) eine Verbindung oder eine Kombination von Verbindungen aus der Gruppe der Antiphlogistika und/oder Antiinflammatorika, Antibiotika, Antineoplastika und Immunmodulatoren, und gegebenenfalls eine pharmazeutisch annehmbare Trägerflüssigkeit, welche auf pH 7.2-7.4 abgepuffert ist. 7. Pharmazeutische Zusammensetzungen gemäss Anspruch 1 enthaltend a) Natrium- oder Dinatrium-N-[ 1 ,2-di-(9-cis-octadecenoyl)-sn-gly- cero-3-phosphoethanol]-N-hydroxysuccinylamin oder Natrium- oder Dinatrium-N-[1 ,2-di-(9-cis-octadecenoyl)-sn-glycero-3-phospho- ethanol]-N-hydroxyglutarylamin, b) 1 , 2-Di-(9-cis-octadecenoyl)-sn-glycero-3-phosphoethanolamin, c) eine Verbindung oder Kombination von Verbindungen aus der Gruppe Diclofenac, Pirprofen, Hitomycin, Cytarabin, Dactinomycin, Daunorubicin, Doxorubicin, Etoposid, N-Acetylmuramyl-L-alanyl-D-isoglu taminyl-L-alanin-2-( 1 , 2-dipalmitoyl-sn-glycero-3-hydroxyphosphoryl- oxy)-ethylamid, N-Acetylmuramyl-L-alanyl-D-glutaminsäure-(Cr-L- alanin-2-(1,2-dipalmitoyl-sn-glycero-3-hydroxyphosphoryloxy)-ethyl- amid-dinatriumsalz, N-Acetyl-D-muramyl-L-alanyl-D-isoglutamin- Natriumsalz, N-Acetyldesmethy)-muramyl-L-alanyl-D-isoglutamin- Natriumsalz, N-Acetylmuramyl-L-alanyl-D-glutamin-a-n-butylester, N&alpha;-(N-acetylmuramyl-L-alanyl-D-isoglutaminyl)-NT-stearoyl-L-lysin, 6-O-stearoyl-N-acetylmuramyl-L-alanin-D-isoglutamin und Lymphokin, und gegebenenfalls eine pharmazeutisch annehmbare Trägerlösung, welche auf pH 7,2-7,4 abgepuffert ist. 8. Mischungen geeignet zur Herstellung von Liposomen bestehend aus Phospholipiden der Formeln I und II gemäss Anspruch 1. 9. Verfahren zur Herstellung von pharmazeutischen Zusammensetzungen gemäss einem der Ansprüche 1-7 oder einer Mischung gemass Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass man a) eine homogene Mischung bestehend aus den Phospholipiden der Formeln I und II und den genannten zusätzlichen Lipiden und einem lipophilen Stoff oder Stoffgemisch mit biologischer Wirkung herstellt und zur Herstellung von Liposomen die erhältliche homogene Mischung in wässriger Phase dispergiert oder b) eine homogene Mischung bestehend aus den Phospholipiden der Formeln I und II und den genannten zusätzlichen Lipiden herstellt und zur Herstellung von Liposomen die erhältliche homogene Mischung in wässriger Phase enthaltend einen wasserlöslichen Stoff oder Stoffgemisch mit biologischer Wirkung dispergiert und, wenn notwendig, die erhältliche wässrige Dispersion auf pH 7,0-7,8 abpuffert und, wenn erwünscht, die erhältlichen Liposomen anreichert und/oder abtrennt. 10. Die nach dem Verfahren gemäss Anspruch 9 erhältliche wässrige Liposomen-Dispersion. 11. Verabreichungssystem auf Liposomenbasis für verkapselte Wirkstoffe, hergestellt nach dem Verfahren gemäss Anspruch 9. 12. Pharmazeutische Zusamniensetzung enthaltend ein Verabreichungssystem auf Liposomenbasis fur verkapselte Wirkstoffe gemäss Anspruch 1 vermischt mit pr.ysiologisch verträglichen Zusatzstoffen. 13. Verabreichungssystme gemäss Anspruch 11 zur Anwendung bei der Behandlung des menschlichen oder tierischen Körpers. Patentans) üche (für den Vertragsstaat Oesterreich) 1. Verfahren zur herstellung von pharmazeutischen Zusammensetzungen bestehend aus a) einem Phospholipid der Formel EMI35.1 <tb> sn <SEP> l <SEP> <tb> <SEP> 2 <tb> <SEP> 3 <tb> EMI35.2 worin m zwei oder drei, R1 und R2 unabhängig voneinander Alkyl, Alkenyl oder Acyl mit je 10 bis 20 C-Atomen und X die direkte Bindung, C1-C4-Alkylen, C2-C4-Alkenylen oder C1-C4-Alkylen oder C2-C4-Alkenyl substituiert durch Hydroxy bedeuten, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon, b) einem Phospholipid der Formel EMI35.3 <tb> sn <SEP> 1 <SEP> <tb> <SEP> 2 <SEP> 3 <tb> EMI35.4 worin R3 und R4 die Acylgruppe einer gesättigten oder ungesättigten Carbonsäure mit 10-20 C-Atomen und 1-2 Doppelbindungen bedeuten, c) einer Verbindung oder einer Mischung von Verbindungen mit pharmakologischen Eigenschaften und gegebenenfalls d) einem Lipid aus der Gruppe der Phosphatidylcholine, Phosphatidylcholin, Phosphatidylserin, Phosphatidylinositol, Phosphatidylglycerin, Cardiolipin und Cholesterin und gegebenenfalls einer pharmazeutisch annehmbaren Tragerlösung, welche auf pH 7,0-7,8 gepuffert ist, und gegebenenfalls pharmazeutisch annehmbaren Hilfsstoffen, dadurch gekennzeichnet, dass man a) eine hemogene Mischung bestehend aus den Phospholipiden der Formeln I und II und den genannten zusätzlichen Lipiden und einem lipophilen Stoff oder Stoffgemisch mit biologischer Wirkung herstellt und zur Herstellung von Liposomen die erhältliche homogene Mischung in wässriger Phase dispergiert oder b) eine homogene Mischung bestehend aus den Phospholipiden der Formeln I und II und den genannten zusätzlichen Lipiden herstellt und zur Herstellung von Liposomen die erhältliche homogene Mischung in wässriger Phase enthaltend einen wasserlöslichen Stoff oder Stoffgemisch mit biologischer Wirkung dispergiert und, wenn notwendig, die erhältliche wässrige Dispersion auf pH 7,0-7,8 abpuffert und, wenn erwünscht, die erhältlichen Liposomen anreichert und/oder abtrennt. 2. Verfahren zur Herstellung von pharmazeutischen Zusammensetzungen gemäss Anspruch 1 enthaltend a) ein Phospholipid der Formel I, worin m zwei bedeutet, R1 und R2 weiter vorn definiert sind und X C1-C4-Alkylen, C2-C4-Alkenylen oder C2-C4-Alkenylen substituiert durch Hydroxy bedeutet oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon, b) ein Phospholipid der Formel II, worin R3 und Rq unabhängig voneinander geradkettiges Clo-c2o-Alkenoyl bedeuten, c) eine Verbindung oder eine Kombination von Verbindungen mit pharmakologischen Eigenschaften und gegebenenfalls eine pharmazeutisch annehmbare Trägerflüssigkeit, welche auf pH 7,2-7,4 abgepuffert ist. 3. Verfahrrn zur i0erstcllung von pharmazeutischen Zusammensetzungen gemäss Anspruch I enthaltend a) ein Phospllolipid der Formel I, worin m zwei bedeutet, R1 und R2 weiter vorn definiert sind und X C2-C4-A1kylen oder C2-C,-Alkenylen sind, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon, b) ein Phospholipid der Formel II, worin R3 und Rs unabhängig voneinander geradkettiges C1-C20-Alkanoyl bedeuten, c) eine Verbindung oder eine Kombination von Verbindungen aus der Gruppe der Antiphlogistika und/oder Antiinflammatorika, Antibiotika, Antileishmaniasis-Verbindungen, Antineoplastika und Immunmodulatoren und gegebenenfalls eine pharmazeutisch annehmbare Trägerflüssigkeit, welche auf pH 7,2-7,4 abgepuffert ist. 4. Verfahren zur Herstellung von pharmazeutischen Zusamensetzungen gemäss Anspruch 1 enthaltend a) ein Phospholipid der Formel I, worin m zwei bedeutet, R1 und R2 unabhängig voneinander geradkettiges Alkanoyl oder Alkenoyl oit einer geraden Anzahl von 10 bis 20 C-Atomen und X C2-C4-Alkylen oder C2-C4-Alkenylen bedeuten, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon, b) ein Phospholipid der Formel II, worin R3 und R4 geradkettiges Clo-C,o-Alkenoyl mit einer geraden Anzahl von 10 bis 20 C-Atomen bedeuten, c) eine Verbindung oder eine Kombination von Verbindungen mit pharmakologischen Eigenschaften aus der Gruppe der Antiphlogistika und/oder Antiinflammatorika, Antibiotika, Antileishaaniasis-Verbin- dungen, Antineoplastika und Immunmodulatoren und gegebenenfalls eine pharmazeutisch annehmbare Trägetflüssigkeit, welche auf pH 7,2-7,4 abgepuffert ist. 5. Verfahren zur i!er'tllung ph3rmaze?utischer Zusammenetzungen gemäss Anopruch 1 enthaltend a) ein Phospholipid der Formel I, worin m zwei bedeutet, R1 und R2 unabhängig voneinander 9-cis-Dodecenoyl, 9-cis-Tetradecenoyl, 9-cis-Hexadecenoyl, 6-cis-, 6-trans-, 9-cis-, 9-trans- oder 11-cis Octadecenoyl oder 9-cis-Icosenoyl und X C2-C4-Alkylen oder C2-C4- Alkenylen bedeuten, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon, b) ein Phospholipid der Formel II, worin R3 und Rq unabhängig voneinander 9-cis-Dodecenoyl, 9-cis-Tetradecenoyl, 9-cis-Hexadecenoyl, 6-cis-, 6-trans-, 9-cis-, 9-trans- oder l1-cis-Octadecenoyl oder 9-cis-Icosenoyl bedeuten, c) eine Verbindung oder eine Kombination von Verbindungen aus der Gruppe der Antiphlogistika undloder Antiiflammatorika, Antibiotika, Antineoplastika und Immunmodulstoren und gegebenenfalls eine pharmazeutisch annehmbare Trägerlösung, welche auf pH 7,2-7,4 abgepuffert ist. 6. Verfahren zur Herstellung von pharmazeutischen Zusammensetzungen gemass Anspruch 1 enthaltend a) Natrium- oder Dinatrium-N-[1,2-di-(9-ciss-octadeceno) sn-gly- cero-3-phosphoethanol]-N-hydroxysuccinylamin oder Natrium- oder Dinatrium-N-[1,2-di-(9-cis-octadecenoyl) ethanol)-N-hydroxyglutarylamin, b) 1,2-Di-(9-cis-octadecenoyl)-sn-glycero-3-phosphoethanolamin, c) eine Verbindung oder eine Kombination von Verbindungen aus der Gruppe der Antiphlogistika und/oder Antiinflammatorika, Antibiotika, Antineoplastika und I=unmodulatoren, und gegebenenfalls eine phannazeutisch annehmbare Trägerflüssigkeit, welche auf pH 7.2-7.4 abgepuffert ist. 7. Verfahren zur Herstelltlng von pharmazeutischen Zusammensetzungen gemäss Anspruch 1 enthalti!nd a) Natrium- oder Dill;itriunl-N-l1,2-di-(9-cis-octadecenoyl)-sn-gly- cero-3-phosphothanol]-N-Hydroxysuccinylamin oder Natrium- oder Dinatrium-N-]1,2-di-(9-cis-octadecenoyl)-sn-glycero-3-phospho- ethanol]-N-hydroxyglutarylamin, b) 1 ,2-Di- < 9-cis-octadecenoyl)-sn-glycero-3-phosphoethanolamin, c) eine Verbindung oder Kombination von Verbindungen aus der Gruppe Diclofenac, Pirprofen, Mitomycin, Cytarabin, Dactinomycin, Daunorubicin, Doxorubicin, Etoposid, N-Acetylmuramyl-L-alanyl-D-isoglutaminyl-L-alanin-2-(1,2-dipalmitoyl-sn-glycero-3-hydroxyphosphoryl- oxy)-ethylamid, N-Acetylmuramyl-L-alanyl-D-glutaminsäure-(C&gamma; ;-L- alanin-2-(1,2-dipalmitoyl-sn-glycero-3-hydroxyphosphoryloxy)-ethyl- amid-dinatriumsalz, N-Acetyl-D-muramyl-L-alanyl-D-isoglutamin Natriumsalz, N-Acetyldesmethyl-muramyl-L-alanyl-D-isoglutamin- Natriumsalz, N-Acetylmuramyl-L-alanyl-D-glutamin-a-n-butylester, N&alpha;-(N-acetylmuramyl-L-alanyl-D-isoglutaminyl)-N&gamma;-stearoyl-L-lysin, 6-O-stearoyl-N-acetylmuramyl-L-alanin-D-isoglutamin und Lymphokin, und gegebenenfalls eine pharmazeutisch annehmbare Trägerlösung, welche auf pH 7,2-7,4 abgepuffert ist.

Inventors: NAYAR, RAJIV, DR., SCHROIT, ALAN J., DR.
Applicants: THE BOARD OF REGENTS   UNIVERSITY OF TEXAS SYSTEM
Application year: 1986
Main classification: A61K9
IPC codes: A61K45, A61K9, A61K47