POLYOXYGENATED LABDANE DERIVATIVES, PROCESS FOR THEIR PREPARATION AND THEIR USE AS MEDICAMENTS

Abstract: Polyoxygenated labdane derivatives which carry one or more aminoacyl groups as substituents are suitable, due to their pharmacological properties, for use in the treatment of cardiac and circulatory diseases, hypertension, glaucoma, allergies, broncho- constriction and as immunomodulators.

Description: Neue polyoxygenierte Labdan-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Anwendung als Medikamente Polyoxygenierte Labdan-Derivate sind bereits aus den folgenden Patentschriften bzw. Publikationen bekannt: Deutsche Offenlegungsschriften Nr. 25 57 784, 26 40 275 und 26 54 796; Europäische Patentanmeldungen Veröffentlichungsnummer 0 189 801, 0 191 166 und 0 193 132, Tetrahedron Letters Nr. 19, S. 1669-1672 (1977), J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, 767 (1982). Die pharmakologischen Eigenschaften der beschriebenen polyoxygenierten Labdane und ihre Derivate, machen sie für die Anwendung bei der Behandlung von Herz- und Kreislauferkrankungen, Hypertonie, Glaukom, Allergie, Bronchokonstriktion und als Immunomodulatoren geeignet. Die erfindungsgemässen polyoxygenierten Labdan-Derivate sind in der bisher bekannt gewordenen Literatur noch nicht beschrieben worden. Die Verbindungen gemäss dem genannten Stand der Technik, die strukturell mit den erfindungsgemässen Verbindungen verwandt sind, sind Labdan-Derivate, in denen eine oder mehrere Hydroxyl-Gruppen acyliert sind. Im Gegensatz dazu besitzen die erfindungsgemässen Verbindungen Aminoacyl-Gruppen. Dadurch werden die erfindungsgemässen Verbindungen wasserlöslich, eine Eigenschaft, welche den Verbindungen gemäss dem Stand der Technik fehlt. Dank dieser Wasserlöslichkeit können die erfindungsgemässen Verbindungen z.B. sehr günstig in wässrigen galenischen Zubereitungen, z.B. in Injektionslösungen verwendet werden. Ein weiterer Vorteil der Einführung von Aminoacyl-Gruppen besteht darin, dass je nach struktureller Beschaffenheit eines solchen Substituenten und seiner Stellung im Molekül das pharmakologische Profil der Verbindungen so verändert wird, dass es im Unterschied zu den bereits bekannten Ver bindungen möglich wird, Substanzen tu erhalten, die beispielsweise in einem Falle bei der Behandlung von Erkrankungen wie z.B. der konstriktiven Kardiomyophatie oder in einem anderen Fslle bei Bluthochdruck oder schliesslich bei Erkrankungen wie dem Glaukom besser wirksam sind. Die vorliegende Erfindung betrifft daher Derivate von polyoxygenierten Labdanen und Verfahren zu ihrer Herstellung. Die neuen polyoxygenierten Labdan-Derivate und deren pharmazeutisch verwendbare Salze besitzen wertvolle Eigenschaften wie beispielsweise broncho-spasmolytische, antiallergische, blutdrucksenkende, antiphlogistische und positivinotrope Wirkung. Sie bewirken ferner die Senkung des Augeninnendruckes beim Glaukom. Die neuen Derivate der polyoxygenierten Labdane besitzen die Formel I, EMI2.1 worin bedeuten: R Wasserstoff oder eine Hydroxylgruppe; entweder alle drei oder nur zwei oder einer der Substituierten R1, R2 und R3 den Rest EMI2.2 und der oder die anderen Wasserstoff, wobei R und R5, die identisch oder ver 4 schieden sein können, für Wasserstoff oder eine Alkyl- oder Arylgruppe stehen; n für eine ganze Zahl von 0 bis 10 steht; R6 Wasserstoff bedeutet, wenn R7 für Wasserstoff, Alkyl, substituiertes Alkyl, Cycloalkyl, Aralkyl, Aryl, einen heterocyclischen Kohlenwasserstoff, Amino, substituiertes Amino, Hydroxyl, Acyl, Dialkylaminoalkyl, Carbamyl, Alkoxycarbonyl oder Alkoxycarbonylalkyl steht, oder R6 und R identisch sind und für Alkyl, substi 7 tuiertes Alkyl, Aryl oder Aralkyl stehen, oder R eine 6 Alkylgruppe bedeutet, und R substituiertes Alkyl, Cyclo 7 alkyl, Aralkyl oder Dialkylaminoalkyl bedeutet, oder R6 und R7 zusammen mit dem Stickstoff-Atom, an das sie gebunden sind, einen heterocyclischen Rest darstellen, welcher ein oder mehrere Heteroatome enthalten und ein- oder mehrfach durch Alkyl-, Aralkyl-, Aryl-, Hydroxy- oder andere heterocyclische Gruppen substituiert sein kann, sowie deren pharmakologisch unbedenklichen Salze. Die vorstehende Definition der Derivate polyoxygenierter Labdane umfasst sämtliche möglichen Stereoisomere und deren Kombinationen. Bevorzugt sind Verbindungen der Formel I, worin R die Hydroxylgruppe und die Substituenten R1-R3 jeweils eine Aminoacylgruppe darstellen, wobei n 0 oder eine ganze Zahl von 1 bis 5 darstellt. Bevorzugt sind ferner Verbindungen der Formel I, worin R die Hydroxylgruppe,R Wasserstoff und R und/oder R die 1 2 3 genannte Aminoacylgruppe bedeuten, wobei n eine ganze Zahl von 1 bis 5 darstellt. Die vorstehend für die Substituenten R4 bis R genannten De 7 finitionen Alkyl, Alkoxy- und Alkanoyl schliessen Reste mit bis zu 6 C-Atomen, die Definition Cycloalkyl Reste mit 3 bis 7 C-Atomen ein. Unter heterocyclischen Kohlenwasserstoffresten sind 5- bis 6-gliedrige Ringsysteme, an die ein Benzolring oder weiterer heterocyclischer 6-gliedriger Ring ankondensiert sein können, mit ein oder mehreren, bevorzugt mit 1 bis 3 Heteroatomen aus der Gruppe Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel, zu verstehen. Geeignete Beispiele der Alkylgruppen für R1 - R7 sind gerade oder verzweigte Alkylgruppen mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise bis zu 4 Kohlenstoffatome, beispielsweise der Methyl-, Äthyl-, Isopropyl-, t-Butyloder n-Butyl-Rest. Geeignete Beispiele der substituierten Alkyl-Gruppen für R und R sind Hydroxy-Alkyl wie beispielsweise Hydroxy ..6 Athyl, Carboxy-Alkyl wie beispielsweise Carboxy-Äthyl, Carbalkoxy-Alkyl wie beispielsweise Carbäthoxy-Äthyl oder die Äthyl-Indol-Gruppe. Ein geeignetes Beispiel der Cycloalkyl-Gruppe für R6 und R7 sind Cycloalkylgruppen mit 5 - 7 C-Atomen, vorzugsweise die Cyclohexylgruppe. Ein geeignetes Beispiel der Aralkyl-Gruppe für R6 und R 7 ist die Phenylalkyl-Gruppe, z.B. die Benzylgruppe, worin die Phenylgruppe durch einen oder mehrere Substituenten wie Halogen, Alkyl, Alkoxy, Nitro oder Trifluormethyl substituiert sein kann. Ein geeignetes Beispiel der Arylgruppe für R4 bis R7 ist die Phenylgruppe, die durch einen oder mehrere Substituenten wie Halogen, Alkyl, Alkoxy, Nitro oder Trifluormethyl substituiert sein kann. Geeignete Beispiele der heterocyclischen Reste für R7 sind Chinolin und Pyridin. Als geeignetes Beispiel der Acyl gruppe lassen sich Alkanoyl, Aroyl, Aralkanoyl oder eine Heteroaroyl-Gruppe mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen und eine oder mehreren Heteroatomen aus der Gruppe Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel nennen. Beispiele für Alkanoyl-Gruppen sind Formyl, Acetyl, Propionyl, Butyryl, Isobutyryl, Valeryl, Palmityl und Bromisobutyryl. Die Alkanoyl-Gruppen können eine oder mehrere Doppelbindungen wie beispielsweise in den Acrylyl-, Steraryl- oder Oleyl-Gruppen enthalten. Die Alkanoyl-Gruppen können ebenfalls eine oder mehrere Dreifachbindungen und zusätzlich eine oder mehrere Doppelbindungen enthalten. Beispiel für eine derartige Alkynyl-Gruppe ist die Propiolyl-Gruppe. Für Aroyl-Gruppen steht die Benzoyl-Gruppe, bei der die Phenylgruppe durch einen oder mehrere Substituenten wie Alkyl, Alkoxy, Halogen, Nitro, oder Trifluormethyl substituiert sein kann. Ein Beispiel für Aralkanoyloder Heteroaroyl-Gruppen sind Phenylacetyl bzw. Pyridin3-carbonyl-Gruppen. Geeignet als Dialkylaminoalkyl-Gruppe für R und R sind 6 7 Di-C -C -alkylamino-C -C -alkyl-Gruppen, z.B. die Diäthyl 14 14 aminoäthyl- Gruppe. Geeignete Beispiele für die von R und R zusammen mit 6 7 dem Stickstoffatom, an das sie angelagert sind, gebilde- ten heterocyclischen Reste sind Piperidin, Pyrrolidin, Morpholin, Piperazin, Thiomorpholin, Imidazol und Theophyllin, die ein- oder mehrfach durch Alkyl-, Alkoxy-, Aryl-, Aralkyl-, Hydroxy-, Amino-substituierte Alkyl-, Aryl- oder Aminogruppen substituiert sein können. Geeignete Beispiele für Salze der Substanzen der Erfindung aus anorganischen und organischen Säuren sind Hydrochlorid, Hydrobromid, Sulfat, Phosphat, Acetat, Oxalat, Tartarat, Zitrat, Maleat oder Fumarat. Geeignete Beispiele für die Gruppe EMI5.1 sind die folgenden Reste: N-Äthylaminoacetyl N,N-Diäthylaminoacetyl N-Benzyl-N-Methylaminoacetyl N-Äthyl-N-Methylaminoacetyl 4o-Phenyl-Piperidinoacetyl Anilinacetyl N-Methylanilinacetyl N,N-Diphenylaminoacetyl ss-Phenylätylaminoacetyl N- Acetylaminoacetyl N-Phenylacylaminoacetyl 4' -Hydroxypiperidinoacetyl Thiomorpholinoacetyl Isopropylarninoacetyl t-Butylaminoacetyl Diäthanolaminoacetyl N(N',N'-Diäthylaminoäthyl),N-Methylaminoacetyl Hydrazinacetyl Hydroxyaminoacetyl Phenylhydrazinacetyl Aminoacetyl Benzylaminoacetyl N-Benzyl-Nss-Äthanolaminoacetyl 4-Benzoylaminopiperidinoacetyl 4-Hydroxy-4-phenylpiperidinoacetyl ss- Alaninacetyl t-Butyl-ss-Alaninacetyl Tryptaminacetyl Aminochinollinacetyl Imidazolylacetyl Thiophyllinacetyl B-(N-Atnylanino)-propionyl ss-(N,N-Diäthylamino)-propionyl ss-(N,N-Benzyl-N-methylamino)-propionyl ss- (4'-Phenylpiperidin)-propionyl ss-(Anilin)-propionyl ss-(N-Methylanilin)-propionyl B-(N,N-Diphenylasnino)-propionyl ss-(ss'-Phenyläthylamino)-propionyl ss- (N-Acetylamino)-propionyl ss-(N-Phenacylamino)-propionyl B-(4'-Hydroxypiperidin)-propionyl B-(Thiomorpholin)-propionyl ss- (Isopropylamino)-propionyl ss-(t-Butylamino)-propionyl B-(Diäthanolamino)-propionyl ss-N-(N',N'-Diäthylamino)-Äthyl,N-methylamino-propionyl ss-Hydrazinpropionyl ss-Hydroxylamino-propionyl B-Phenylhydrazin-propionyl B-Aminopropionyl B-Benzylamin-propionyl B-(N-Benzyl-N-B-äthanolamino)-propionyl ss- (N-Benzoylaminopiperidin)-propionyl ss-(4-Hydroxy-4-phenylpiperidin)-propionyl ss- (ss'-Alanin)-propionyl ss-(t-Butyl-ss'-alanin)-propionyl ss-Tryptamin-propionyl B-Aminochinolin-propionyl ss-Imidazo-propionyl ss-(Thiophyllin)-propionyl a- (N-Äthylamino)-propionyl &alpha;-(N,N-Diäthylamino)-propionyl &alpha;-(N-Benzyl-N-methylamino)-propionyl &alpha;-(N-Äthyl-N-methylamino)-propionyl a-(4'-Phenylpiperidin)-propionyl a- (Anilin)-propionyl &alpha;-(N-Methylanilin)-propionyl CL- (N,N-Diphenylamino)-propionyl &alpha;-(ss'-Phenyläthylamino)-propionyl CL- (N-Acetylamino)-propionyl &alpha;-(Phenacylamino)-propionyl a-(4'-Hydroxypiperidin)-propionyl &alpha; ;-(Thiomorpholin)-propionyl a- (Isopropylamino)-propionyl CL- (t-Butylamino)-propionyl &alpha;-(Diäthanolamino)-propionyl &alpha;-(N,N'-Diäthylamino)-Äthyl,N-Methylamino-propionyl &alpha;-(Hydrazin)-propionyl &alpha;-(Hydroxylamin)-propionyl &alpha;-(Phenylhydrazin)-propionyl &alpha;-(Amino)-propionyl &alpha;-(Benzylamin)-propionyl &alpha;-(N-Benzyl-N-ss-äthanolamin)-propionyl &alpha;-(Benzylamino-piperidin)-propionyl &alpha;-(4-Hydroxy-4-phenylpiperidin)-propionyl &alpha;-(ss-Alanin)-propionyl &alpha;-(t-Butylalanin)-propionyl &alpha;-(Tryptamin)-propionyl &alpha;-(Aminochinolin)-propionyl &alpha;-Imidazol-propionyl &alpha;-Theophyllin-propionyl &gamma;-(N-Äthylamino)-butyryl &gamma;-(N,N-Diäthylamino)-butyryl &gamma;-(N-Benzyl-N-methylamino)-butyryl &gamma;-(N-Äthyl-N-methylamino)-butyryl &gamma;-(4'-Phenylpiperidin)-butyryl &gamma; ;-Anilin-butyryl &gamma;-(N-Methylalanin)-butyryl &gamma;-(N,N-Diphenylamino)-butyryl &gamma;-(ss'-Phenyl-Äthylamino)-butyryl &gamma;-(N-Acetylamino)-butyryl &gamma;-(N-Phenacylamino)-butyryl &gamma;-(4'-Hydroxypiperidino)-butyryl &gamma;-(Thiomorpholino)-butyryl &gamma;-(Isopropylamino)-butyryl &gamma;-(t-Butylamino)-butyryl &gamma;-(Diäthanolamino)-butyryl &gamma;-(N(N',N'-Diäthylamino)-äthyl,N-methylamino)-butyryl &gamma;-Hydrazino-butyryl &gamma;-Hydroxylamino-butyryl &gamma;-Phenylhydrazino-butyryl &gamma;-(Amino)-butyryl &gamma;-(Benzylamino)-butyryl &gamma;-(N-Benzyl-N-ss-äthanolamino)-butyryl &gamma;-(4-Benzylamino-piperidino)-butyryl &gamma;-(4-Hydroxy-4-phenylpiperidino)-butyryl &gamma;-(ss'Alanino)-butyryl &gamma;-(t-Butyl-ss'-Alanino)-butyryl &gamma;-(Tryptamino)-butyryl &gamma;-(Aminochinolino)-butyryl &gamma; ;-Imidazolino-butyryl #-(Theophyllino)-butyryl #-(N-Äthylamino)-valeryl #-(N,N-DiäthylaminoL)-valeryl #-(N-Benzyl-N-methylamino)-valeryl #-(N-Äthyl-N-methylamino)-valeryl #-(4'-Phenylpiperidino)-valeryl #-(Anilino)-valeryl #-(N-Methylanilino)-valeryl #-(N,N-Diphenylamino)-valeryl #-(ss-Phenyläthylamino)-valeryl #-(N-Acetylamino)-valeryl #-(N-Phenacylamino)-valeryl #-(4'-Hydroxypiperidino)-valeryl #-(Thiomorpholino)-valeryl #-(Isopropylamino)-valeryl #-(t-Butylamino)-valeryl #-(Diäthanolamino)-valeryl #-(N(N',N'-Diäthylamino)-äthyl-N-methylamino)-valeryl #-(Hydrazino)-valeryl #-(Amino)-valeryl #-(Benzylamino)-valeryl #-(Phenylhydrazino)-valeryl #-(N-Benzyl-N-ss-äthanolamino)-valeryl #-(4-Benzylaminopiperidino)-valeryl #-(4-Hydroxy-4-phenylpiperidino)-valeryl #-(ss-Alanino)-valeryl #-(t-Butyl-ss-Alanino)-valeryl #-(Tryptamino)-valeryl 8- (Aminochinolin)-valeryl Ï-(Imidazolino)-valeryl #-Theophyllino-valeryl 12-Piperidino- lauroyl 12-Morpholino-lauroyl 12-Pyrrolidino-lauroyl 12-(4'-Methylpiperizino)-lauryl Ohne ausschliesslich auf die genannten Verbindungen beschränkt zu bleiben, sind die bevorzugten Verbindungen der Erfindung die folgenden: 8sl3-EpOxy-l-piperidinacetoxy-6sss7sss9c-trihydroxy-labd- 14-en-11-on. 8,l3-Epoxy-l-piperidinacetoxy-6sss7Bs 9a- trihydroxy-labd- 14-en-11-on-hydroxychloridhemihydrat. 8,13-Epoxy-6ss-piperidinacetoxy-1&alpha;,7ss,9&alpha;-trihydroxy-labd14-en-11-on. 8sl3-Epoxy-6ss-morpholinoacetoxy- la, 7ss, 9a- trihydroxy-labd- 14-en-11-on. 8,13-Epoxy-1-morpholinoacetoxy-1&alpha;,7ss,9&alpha;-trihydroxy-labd- 14-en-11-on-hydrochlorid. 8,13-Epoxy-6ss-(N-methylpiperazinoacetoxy-1&alpha;,7ss,9&alpha;-tri- hydroxy-labd-14-en-11-on-dihydrochlorid. 8,13-Epoxy-6ss-pyrrolidonoacetoxy-1&alpha;,7ss,9&alpha;-trihydroxy-labd 14-en-ll-on. 8,13-Epoxy-6ss-(N-methyl-N-cyclohexylaminoacetoxy-1&alpha;,7ss,9&alpha;- trihydroxy-labd-14-en-11-on. 8,13-Epoxy-6ss-(&alpha;'(N-morpholino)propionyloxy)-1&alpha;,7ss,9&alpha;-tri- hydroxy-labd-14-en-11-on-hydrochlorid. 8,13-Epoxy-6ss-(&alpha;'-(4N-methylpiperazino)propionyloxy)1&alpha;,7ss,9&alpha;-trihydroxy-labd-14-en-11-on. 8,13-Epoxy-6ss-(&alpha;'(N,piperidino)propionyloxy)-1&alpha;,7ss,9&alpha;-tri- hydroxy-labd-14-en-11-on-hydrochlorid. 8,13-Epoxy-7ss-piperidinoacetoxy-la, 6ss, 9a- trihydroxy-labd- l4-en-11-on. 8,}3-Epoxy-7ss-piperidinoacetoxy-lc,6ss,9a-trihydroxy-labd- 14-en-11-on-hydrochlorid. 8,13-Epoxy-7B-morpholinoacetoxy-1 ,6ss,9a-trihydroxy-labd- 14-en-11-on. 8,13-Epoxy-7ss-morpholinoacetoxy- la, 6ss, 9a- trihydroxy-labd- 14-en-11-on-hydrochlorid. 8,13-Epoxy-7B-(N-methyl-N-cyclohexylamin trihydroxy-labd-14-en-11-on. 8sl3-Epoxy-7ss-methylpiperazinoacetoxy-las6sss9a-trihydr labd-14-en-ll-on-hydrochlorid. 8,13-Epoxy-7ss-(pyrrolidinoacetoxy)-1&alpha;,6ss,9&alpha;-trihydroxy- labd-14-en-11-on-hydrochlorid. 8,13-EpOxy-7B-(diathylaminoacetoxy)-1 ,6ss,9a-trihydroxy- labd-14-en-11-on-hydrochlorid. 8sl3-EpOxy-7ss-[a'(N-piperidino)prOpionyloxy]-las6ss99a-tri- hydroxy-labd-14-en-11-on. 8,13-Epoxy-7ss-(&alpha;'(N-morpholino(propionyloxy)-1&alpha;,6ss,9&alpha;-tri- hydroxy-labd-14-en-11-on. 8sl3-Epoxy-7ss-(a(4N-methylpiperazino)propionyloxy)- 1&alpha;,6ss,9&alpha;-trihydroxylabd-14-en-11-on-dihydrochlorid. 8,13-Epoxy-7ss-(piperidinobutyryloxy)-1&alpha;,6ss,9&alpha;-trihydroxy labd-14-en-11-on-hydrochloridhemihydrat. la,6B-Dihydroxy-8,13-epoxy-7ss-(piperidinoacetoxy)-labd14-en-11-on-hydrochlorid. la,7B-Dihydroxy-8,13-epoxy-6ss-(piperidinoacetoxy)-labd14-en-11-on. la, 7ss-Di-(piperidinoacetoxy)-8,13-6B-hydroxy-labd-14-en- ll-on. lw6B7B-Tri-(piperidinoacetoxy)-8l3-epoxy-labd-l4-en 11-on. 8,13-Epoxy-6ss(4'-hydroxypiperidinoacetoxy)-1&alpha;,7ss,9&alpha;-trihydroxy-labd-14-en-11-on-hydrochlorid-dihydrat. 8,13-Epoxy-6ss(thiomorpholinoacetoxy)-la,76,Ça-trihydroxy- labd-14-en-11-on-hydrochlorid-sesquihydrat. 8,13-Epoxy-6ss(4'-methylpiperdinoacetoxy)-1&alpha;,7ss,9&alpha;-tri hydroxy-labd-14-en-11-on-hydrochlorid-dihydrat. 8,13-Epoxy-6ss(4'-benzoylaminopiperidinoacetoxy)-1&alpha;,7ss,9&alpha; trihydroxy-labd-14-en-11-on-hemihydrat. 8,13-poxy-6ss(homopiperidinoacetoxy)-la,7ss, 9a- trihydroxy- labd-14-en-11-on-hydrochlorid. 8,13-Epoxy-6ss(&gamma;'-piperidinobutyryloxy)-1&alpha;,7ss,9&alpha;-trihydroxy labd-14-en-11-on-hydrochlorid-hemihydrat. 8,13-Epoxy-6ss(diethylaminoacetoxy)-1&alpha;,7ss,9&alpha;-trihydroxy- labd-14-en-11-on-monohydrochlorid-dihydrat. 8,13-Epoxy-6ss(&gamma;'-morpholinobutyryloxy)-1&alpha;,7ss,9&alpha;-trihydroxy labd-14-en-ll-on-hydrochlorid-dihydrat. 8,13-Epoxy-6ss(&alpha;'-anilinopropionyloxy)-1&alpha;,7ss,9&alpha;-trihydroxylabd-14-en-11-on. 8,13-EpOxy-6ss((4'-hydroxy-4'-phenylpiperidinoacetoxy)- 1&alpha;,7ss,9&alpha;-trihydroxy-labd-14-en-11-on-hydrat. 8,13-Epoxy-6ss(theophyllinoacetoxy)-1&alpha;,7ss,9&alpha;-trihydroxy labd-14-en-11-on. 8,13-Epoxy-6ss(benzylaminoacetoxy)-1&alpha;,7ss,9&alpha;-trihydroxy- labd-14-en-11-on-hydrochlorid-monohydrat. 8,13-EpOxy-6ss(3'-methylpiperidino-acetosy)-la,7ss,9a-tri- hydroxy-labd-14-en-11-on-hydrochloridsesquihydrat. 8,13-Epoxy-7ss(theophyllinoacetoxy)-1&alpha;,6ss,9&alpha;-trihydroxy labd-14-en-11-on-monohydrat. 8,13-Epoxy-7ss((7'-morpholinobutyryloxy) ,6ss,9a-tri- hydroxy-labd-14-en-11-on-hydrochlorid-bemihydrat. 8,13-Epoxy-7ss(&alpha;'-anilinopropionyloxy)-1&alpha;,6ss,9&alpha;-trihydroxy- labd-14-en-11-on. 8,13-Epoxy-7ss((4'-hydroxy-4'-phenylpiperidinoacetoxy)- la,6ss,9a-trihydroxy-labd-14-en-11-on-hydrochlorid. 8,13-Epcxy-75(anilinoacetoxy)--lw,6g,5a-trihydroxy-labd- 14-en-11-on. 7ss(t-Butylaminoacetoxy)-8,13-epoxy-la,6ss,9-trihydroxy- labd-14-en-11-on-hydrochloridmonohydrat. 8,13-Epoxy-7ss((4'-hydroxypiperidinoacetoxy)-1&alpha;,6ss,9&alpha;-tri hydroxy-labd-14-en-11-on-hydrochlorid. 8,13-Epoxy-7ss(&gamma;'-N-methylpiperazinobutyryloxy)-1&alpha;,6ss,9&alpha;trihydroxy-labd-14-en-11-on-dihydrochlorid-monohydrat. 8,13-EpOxy-7ss((morpholinolauryloxy)-l,66,9X-trihydroxy- labd-14-en-11-on-hydrochlorid-monohydrat. 8,13-Epoxy-7ss(4'-methylpiperidinoacetoxy)-lw,6ss, 9a- tri- hydroxy-labd-14-en-11-on-hydrochlorid. 8,13-Epoxy-7ss(thiomorpholinoacetoxy)-1&alpha;,6ss,9&alpha;-trihydroxy- labd-14-en-11-on-hydrochloridsesquihydrat. 8,13-Epoxy-7ss(3'-methylpiperidinoacetoxy)-1&alpha;,6ss,9&alpha;-tri- hydroxy-labd-14-en-11-on-hydrochlorid. 8,13-Epoxy-7ss(ss-phthalimido-propionyloxy)-1&alpha;,6ss,9&alpha;-tri- hydroxy-labd-14-en-11-on-monohydrat. 8,13-Epoxy-7ss(morpholinoisobutyryloxy)-1&alpha;,6ss,9&alpha;-tri hydroxy-labd-14-en-11-on-hydrochlorid. 6ss-9&alpha;-Dihydroxy,1&alpha;,7ss-di(&alpha;'-thiomorpholinopropionyloxy)- 8,13-epoxy-labd-14-en-11-on-dihydrochlorid-trihydrat. Fp. 186-188 C. 8,13-Epoxy-6ss(#'-piperidinovaleryloxy)-1&alpha;,7ss,9&alpha;-trihydroxy- labd-14-en-11-on-monohydrochlorid-monohydrat. Fp. 148-150 C. 8,13-Epoxy-7ss(#'-piperidinovaleryloxy)-1&alpha;,6ss,9&alpha;-trihydroxy- labd-14-en-11-on-monohydrochlorid. Fp. 223-224µC. 8,13-Epoxy-6ss-(hexamethylaminoacetoxy)-1&alpha;,7ss,9&alpha;-tri- hydroxy-labd-14-en-11-on-hydrochlorid-hydrat. Fp. 192 C. 7ss-[&alpha;'-(1',2',3',6'-Tetrahydro-1',3'-dimethyl-2',6'-dioxopurin-7'-yl)propionyloxy]-8,13-epoxy-1&alpha;,6ss,9&alpha;-trihydroxy- labd-14-en-11-on. Fp. 264-265 C. 8,13-Epoxy-7ss-[&alpha;'-(benzotriazol-1-yl)acetoxy]-1&alpha;,6ss,9&alpha;- trihydroxylabd-14-en-11-on. Fp. 183-185 C. Gegenstand der Erfindung ist ferner ein Verfahren zur Rerstellung der neuen, polyoxygenierten Labdan-Derivate der Formel I. Ausgangsmaterialien für die Rerstellung dieser Derivate sind zwei Verbindungen, dargestellt durch die Formel II, EMI13.1 in der R für Wasserstoff oder die Hydroxylgruppe steht und R1 und R2 Wasserstoff sind. Die Verbindung der Formel II, bei der R OH und R1 und R2 Wasserstoff bedeuten, ist ein Inhaltsstoff der Pflanze Coleus forskohlii und wird ausserdem aus 6-Acetyl-7-Deacetylforskolin (II, R= OH, R1= Ac, R2= OH) durch Hydrolyse gewonnen. Ein weiterer Inhaltsstoff dieser Pflanze mit der Bezeichnung 9-Desoxyforskolin (II, R= H, R1= Ac) liefert bei der Hydrolyse die andere Ausgangssubstanz der Formel II, worin R und 1 für Wasserstoff stehen. Über die Gewinnung dieser Stoffe aus der Pflanze Coleus forskohlii wird-in den Ver öffentlichungen berichtet, die als Stand der Technik aufgeführt sind. Das Verfahren zur Herstellung polyoxygenierter Labdan Derivate der Formel I, in der R entweder Sur Wasserstoff oder eine Hydroxylgruppe steht und R1, R2, R3 einzeln entweder für eine Hydroxylgruppe oder die Gruppe EMI14.1 stehen und R , R5 R6 und R7 der vorstehend genannten Definition entsprechen, beinhaltet die Reaktion der Verbindungen der Formel II (R= H oder OH, R1= R2= H) mit einem Haloalkanoylhalid der Formel III, EMI14.2 in der R4, R5 und n die gleiche Bedeutung haben wie für R4, R5 und n in Formel I definiert und X und Y für ein Halogenatom stehen in Gegenwart einer Base. 3ei der verwendeten Base kann es sich um eine organische stickstoffhaltige Verbindung wie beispielsweise Pyridin oder Tri äthylamin handeln. Die Reaktion kann bei Temperaturen zwischen O-C und Zimmertemperatur und in Lösungsmitteln wie aromatischen Kohlenwasserstoffen, beispielsweise Benzol, Toluol oder Äthern wie Tetrahydrofuran oder Dioxan oder halogenierten Kohlenwasserstoffen wie Methylenchlorid oder Chloroform durchgeführt werden. Die Reaktionsdauer beträgt eine halbe bis zu sechs Stunden. Das Produkt wird durch Eindampfen des Reaktionsgemisches, anschliessende Extraktion mit einem organischen Lösungsmittel und Waschen des Extraktes nacheinander mit verdünnter Salzsäure, Wasser, Natriumbicarbonat-Lösung und Wasser, anschliessendem Trocknen über Trocknungsmitteln wie wasserfreiem Natriumsulfat und schliesslich durch Eindampfen im Vakuum isoliert. Bei dem verbliebenen Rückstand handelt es sich um eine Mi schwing von Verbindungen, die gegebenenfalls ohne Reinigung zur weiteren Reaktion mit Aminen der Formel IV EMI15.1 verwendet wird, in der R6 und R7 die gleichen Bedeutungen haben wie sie für R6 und R7 in Formel I definiert worden sind. Die Reaktion erfolgt bei Temperaturen zwischen Raumtemperatur und i5OC über einen Zeitraum von 1 bis 6 Stunden mit oder ohne Lösungsmittel. Als Lösungsmittel dienen aromatische Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol oder Äther wie Tetrahydrofuran oder Dioxan. Das Produkt wird aus dem Reaktionsgemisch mittels Konzentration des Reaktionsgemisches, anschliessender Extraktion mit einem organischen Lösungsmittel wie Äthylacetat und durch Reinigung des Extraktes mittels Chromatographie über Silikagel und Eluieren mit Äthylacetat/Petroläther isoliert. Verbindungen der Formel I, worin R Wasserstoff oder Bydroxy, R1 Wasserstoff oder den Rest EMI15.2 R2 ebenfalls diesen Rest und R3 Wasserstoff bedeutet, worin R4 bis R7 und n die zur Formel I genannten Bedeutungen haben, können durch Umsetzung einer Verbindung der Formel I, in der R und R1 die genannte Bedeutung haben, R2 Wasserstoff und R3 den Rest EMI16.1 darstellt, mit einer Base wie einem Alkoxid, z.B. Methoxid, Äthoxid oder t-Butoxid in Gegenwart von Lösungsmitteln z.B. aromatischen Kohlenwasserstoffen wie Benzol, Toluol oder Äthern wie beispielsweise Tetrahyropfuran oder Dioxan über einen Zeitraum von 2 bis 12 Stunden erhalten werden. Die Reaktion kann durch Erwärmen des Reaktionsgemisches bis zum Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels beschleunigt oder beendet werden. Das Produkt wird aus dem Reaktionagemisch durch Eindampfen im Vakuum, anschliessende Extraktion des Rückstands mit einem Lösungsmittel wie Methylenchlorid oder Äthylacetat, Waschen des Extrakts mit Wasser, Trocknen über Trocknungsmitteln wie wasserfreiem Natriumsulfat und nochmaliges Eindampfen im Vakuum isoliert. Die Reinigung erfolgt mittels Chromatographie und/oder Kristallisation. Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung und deren Salze weisen die pharmakologischen Eigenschaften auf, welche den bereits bekannten polyoxygenierten Labdanen und deren Derivaten zugeschrieben werden, insbesondere aber abhängig von der Art und Lokalisation der Substituenten eine selektive positiv-inotrope Wirkung, blutdrucksenkende Wirkung sowie die Fähigkeit, den Augeninnendruck zu senken, auf. Dies wird aus den Ergebnissen der nachfolgenden pharmakologischen Untersuchungen ersichtlich, die zur Beurteilung der Substanzen der vorliegenden Erfindung und ihrer Salze angestellt wurden. Positiv-inotrope Wirkung Es wurden die beiden nachfolgenden Methoden benutzt. 1. Isoliertes Meerschweinchenherz (Langendorff-Methode) Es wird ein Meerschweinchen männlichen oder weiblichen Geschlechts mit einem Gewicht zwischen 300 und 400 g getötet und das Herz mit einem kleinen Teil der Aorta entnommen. Das Rerz wird umgehend in einen Perfusionsapparat gebracht, in dem die Aorta auf der Glaskanüle fixiert wird. Die aus oxygenierter Ringerlösung bestehende Perfusionslösung wird bei konstantem Druck aus dem Behälter zugeführt, der durch aus dem Thermostat zirkulierendes Wasser auf 37'C angewärmt wird. Die zu untersuchenden Verbindungen der Erfindung werden zur Herstellung einer Lösung mit bekannter Konzentration unter Verwendung stöchiometrischer 0,1 n HCl bzw. deren Salze direkt in Wasser gelöst. Die erhaltene Lösung wird durch eine Polyäthylenkanüle direkt in die Aorta injiziert und die Wirkungen auf die Kontraktionskraft, Herzfrequenz und Koronardurchblutung auf einem 3-Kanal-Physioscribe-Re- korder aufgezeichnet. Die prozentuale Zu- oder Abnahme der inotropen Wirkung wird nach dem intialen Ausgangswert berechnet. 2. Elektrisch stimulierter linker Vorhof Es wird ein Meerschweinchen männlichen oder weiblichen Geschlechts mit einem Gewicht von 400 g getötet, das Herz entnommen und bei Zimmertemperatur in Ringerlösung eingebracht. Dann wird der linke Vorhof isoliert, an einem Or- ganhalter befestigt und das Präparat in ein Organbad mit Ringerlösung von Zimmertemperatur gebracht. In das Organbad wird ein lebhafter Strom eines Gemisches von Kohlendioxid und Sauerstoff (95 % 02 und 5 ffi Co2) geleitet. Dann wird der linke Vorhof elektrisch stimuliert. Anschliessend wird aus einer der erfindungsgemässen Verbindungen oder ihrem Salz gegebenenfalls unter Verwendung von stöchiometrischer wässriger 0,1 n HCl-Lösung eine wässrige Lösung bekannter Konzentrationen hergestellt. Diese Lösung wird dem Bad zugesetzt und die Kontraktionskraft des Vorhofes 7 bis 10 Minuten lang auf einem 4-Kanal Kohden-Rekorder registriert. Die Wirkung wird aus den ermittelten Daten als EC50 berechnet angegeben. 3. In vivo-Tests am narkotisierten Hund Beagle-Hunde beiderlei Geschlechts mit einem Gewicht zwischen 10 und 15 kg werden mit Na-Pentobarbitol (35 mg/kg, i.v.) narkotisiert. Nach Einführen eines Endotrachealtubus werden die Pemoralarterie und -vene mit einer Kanüle zur Messung des Blutdrucks bzw. zur Verabreichung von Medikamenten versehen. Der Druck des linken Ventrikels wird mit Hilfe eines Millar-Katheters gemessen und dp/dt max wird berechnet mit einem Hugo-Sachs-Differentiometer. Die Herzfrequenz wird mit Hilfe eines Kardiotachometers aus ECG-Signalen bestimmt. Alle kontinuierlich gemessenen Parameter werden mit einem Hellige-Sechs-Kanal- Recorder aufgezeichnet. Die zu untersuchenden erfindungsgemässen Verbindungen werden in destilliertem Wasser gelöst. In allen Experimenten werden 1sige Lösungen verwendet. Die Lösungen werden in die Femoralvene injiziert und die Dosis-Wirkung-Relation berechnet. Die für repräsentative erfindungsgemässe Verbindungen ermittelten Resultate sind in der nachfolgenden Tabelle I dargestellt: Tabelle I EMI19.1 Verbindung <SEP> Isoliertes <SEP> Meerschweinchenherz <SEP> Meerschwein- <SEP> Narkotisierte <tb> <SEP> O# <SEP> Dosis <SEP> % <SEP> Zunahme <SEP> der <SEP> chen-Vorhof <SEP> Hund <SEP> dp/dt <SEP> ma <tb> OH <SEP> #O <SEP> g <SEP> EC50 <SEP> g/ml <SEP> ED50 <SEP> (mg/kg)i <tb> #OH <SEP> Inotropen <SEP> Chrono- <SEP> Koronar <SEP> #OR3 <SEP> Wirkung <SEP> tropen <SEP> durch <SEP> OR2 <SEP> Wirkung <SEP> blutung <tb> R2 <SEP> R3 <tb> -CO-CH2-N# <SEP> H <SEP> 10 <SEP> 32 <SEP> 27 <SEP> 40 <SEP> 2,3 <SEP> 0,052 <tb> -CO-CH-N#O <SEP> H <SEP> 10 <SEP> 45 <SEP> 20 <SEP> 11 <SEP> 4,7 <SEP> <SEP> CH3 <tb> <SEP> H <SEP> -CO-CH2-N# <SEP> 10 <SEP> 18 <SEP> 1 <SEP> 31 <SEP> 22 <SEP> <SEP> H <SEP> -CO-CH-N#O <SEP> 10 <SEP> 18 <SEP> 20 <SEP> -5 <SEP> 10 <SEP> 0,04 <tb> <SEP> CH3 <tb> Tabelle I (Forts.) EMI20.1 <SEP> Isoliertes <SEP> Meerschweinchenherz <SEP> Meerschwein- <SEP> Narkotisierte <tb> <SEP> Dosis <SEP> % <SEP> Zunahme <SEP> der <SEP> chen-Vorhof <SEP> Hund <SEP> dp/dt <SEP> ma <tb> <SEP> R2 <SEP> R3 <SEP> g <SEP> EC50 <SEP> g/ml <SEP> ED50 <SEP> (mg/kg)i <tb> <SEP> Inotropen <SEP> Chrono- <SEP> Koronar <SEP> Wirkung <SEP> tropen <SEP> durch <SEP> Wirkung <SEP> blutung <tb> <SEP> H <SEP> -COCH-N#O <SEP> 30 <SEP> 20 <SEP> 32 <SEP> 44 <SEP> 0,266 <SEP> 0,04 <tb> <SEP> CH3 <tb> <SEP> HCl,H2O <tb> <SEP> H <SEP> -COCH2N#O <SEP> HCl <SEP> 10 <SEP> 37 <SEP> 35 <SEP> 100 <SEP> 0,35 <SEP> 0,035 <tb> -COCH2N#O <SEP> HCl <SEP> H <SEP> 30 <SEP> 23 <SEP> 34 <SEP> 35 <SEP> 0,5 <SEP> 0,11 <tb> -COCH2N#CH3 <SEP> H <SEP> - <SEP> - <SEP> - <SEP> - <SEP> 2,6 <SEP> 0,39 <tb> <SEP> 1 <SEP> HCl <tb> <SEP> H <SEP> -COCH2N# <SEP> 10 <SEP> 38 <SEP> 24 <SEP> 57 <SEP> 1,8 <SEP> 0,5 <tb> -COCH2N#NHCO# <SEP> H <SEP> - <SEP> - <SEP> - <SEP> - <SEP> 1,2 <SEP> -COCH2N# <SEP> H <SEP> - <SEP> - <SEP> - <SEP> - <SEP> 3 <SEP> <SEP> H <SEP> -CO(CH2)3-N#O <tb> <SEP> HCl <SEP> # <SEP> 1/2 <SEP> H2O <tb> Tabelle I (Forts.) EMI21.1 <SEP> Isoliertes <SEP> Meerschweinchenherz <SEP> Meerschwein- <SEP> Narkotisierte <tb> <SEP> Dosis <SEP> % <SEP> Zunahme <SEP> der <SEP> chen-Vorhof <SEP> Hund <SEP> dp/dt <SEP> ma <tb> <SEP> R2 <SEP> R3 <SEP> g <SEP> EC50 <SEP> g/ml <SEP> ED50 <SEP> (mg/kg)i <tb> <SEP> Inotropen <SEP> Chrono- <SEP> Koronar <SEP> Wirkung <SEP> tropen <SEP> durch <SEP> Wirkung <SEP> blutung <tb> <SEP> H <SEP> -COCH2-N#S <SEP> - <SEP> - <SEP> - <SEP> 30 <SEP> <SEP> HCl.1.5H2O <tb> -COCH2-N#S <SEP> H <SEP> - <SEP> - <SEP> - <SEP> 1,5 <SEP> > 3 <tb> HCl.1.5H2O <tb> <SEP> Me <tb> <SEP> H <SEP> COCH2-N# <SEP> - <SEP> - <SEP> - <SEP> 30 <SEP> <SEP> .HCl <tb> <SEP> O <tb> <SEP> H <SEP> COCH2CH2-N# <SEP> - <SEP> - <SEP> - <SEP> > 3 <SEP> <SEP> O# <tb> <SEP> H2O <tb> <SEP> Me <tb> COCH2-N# <SEP> H <SEP> - <SEP> - <SEP> - <SEP> 30 <SEP> <SEP> 1.5H2O <tb> Tabelle I (Forts.) EMI22.1 <SEP> Isoliertes <SEP> Meerschweinchenherz <SEP> Meerschwein- <SEP> Narkotisierte <tb> <SEP> Dosis <SEP> % <SEP> Zunahme <SEP> der <SEP> chen-Vorhof <SEP> Hund <SEP> dp/dt <SEP> ma <tb> <SEP> R2 <SEP> R3 <SEP> g <SEP> EC50 <SEP> g/ml <SEP> ED50 <SEP> (mg/kg)i <tb> <SEP> Inotropen <SEP> Chrono- <SEP> Koronar <SEP> Wirkung <SEP> tropen <SEP> durch <SEP> Wirkung <SEP> blutung <tb> COCH2N# <SEP> H <SEP> - <SEP> - <SEP> - <SEP> - <SEP> 1,9 <SEP> 1.25 <SEP> HCl <SEP> 2.5H2O <tb> <SEP> H <SEP> -CO(CH2)4-N# <SEP> - <SEP> - <SEP> - <SEP> - <SEP> 30 <SEP> <SEP> HCl <tb> -CO(CH2)4-N# <SEP> H <SEP> - <SEP> - <SEP> - <SEP> - <SEP> 30 <SEP> HCl <tb> <SEP> O <tb> <SEP> H <SEP> COCH-N##N-Me <SEP> - <SEP> - <SEP> - <SEP> 0,9 <SEP> <SEP> CH3 <SEP> N <SEP> N <SEP> O <tb> <SEP> Me <tb> <SEP> NN <tb> <SEP> H <SEP> COCH2-N## <SEP> - <SEP> - <SEP> - <SEP> > 30 <SEP> Messung des Augeninnendruckes am wachen Kaninchen Für die Untersuchung wird ein männliches oder weibliches Kaninchen mit einem Gewicht von 2 bis 3 kg ausgewählt. Der Augeninnendruck (IOP) wird nach vorheriger Bornhautanästhe- sie mit 2 ffi Novocain-Lösung mit einem Schioetz-Tonometer gemessen. Zur Herstellung einer 2 zeigen wässrigen Lösung wird eine Verbindung der Formel I unter Verwendung von stöchiometrischer wässriger 0,1 n HCl-Lösung oder ein Salz einer solchen Verbindung direkt in Wasser gelöst. Nach Ermittlung des Ausgangswertes werden 100 pl der 2 zeigen Lösung der Testsubstanz in ein Auge, das Vehikel in das andere Auge instilliert. Der IOP wird in Abständen von 0,5, 1, 2, 3, 4 und 5 Stunden gemessen. Die prozentuale Abnahme des IOP wird anhand des Ausgangswertes berechnet. Die Ergebnisse für die an diesem Modell getesteten repräsentativen Verbindungen dieser Erfindung sind in der nachfolgenden Tabelle aufgeführt: EMI23.1 EMI24.1 <tb> <SEP> IOP-senkende <SEP> Wirkung <tb> R <SEP> 1 <SEP> R2 <SEP> R3 <SEP> Dosis <SEP> Senkung <SEP> Dauer <tb> <SEP> des <SEP> IOP <SEP> (Std.) <tb> H <SEP> O0OH2-N1 <SEP> H <SEP> 2 <SEP> 27.5 <SEP> 6 <tb> <SEP> CH3 <tb> O0CH2-H <SEP> H <SEP> 2 <SEP> 18 <SEP> 2 <tb> H <SEP> H <SEP> COCH2- <SEP> zu <SEP> 2 <SEP> 0 <tb> H <SEP> CO-CH2-N <SEP> 2 <SEP> H <SEP> 2 <SEP> 0 <tb> <SEP> 0 <tb> H <SEP> E <SEP> COCH2-Ni <SEP> < > <SEP> CH3 <SEP> 2 <SEP> 21 <SEP> > 6 <tb> <SEP> L.tik, <SEP> 3 <tb> H <SEP> O0(OH2)4NH <SEP> H <SEP> 1 <SEP> 23 <SEP> 6 <tb> COCH-N¯JS <SEP> H <SEP> COCIE-N <SEP> 1 <SEP> 19 <SEP> 6 <tb> <SEP> CH3 <SEP> CH3 <tb> <SEP> - <SEP> 2HC1.3H20 <tb> Blutdrucksenkung bei wachen hypertonen Ratten Die blutdrucksenkende Wirkung wird bei wachen Ratten mit spontaner Hyperonie (SE) ermittelt. Eingesetzt werden dazu männliche SH-Ratten (250 - 300 g, 12 - 16 Wochen alt) des Wistar-Okamoto-Stammes aus eigener Züchtung. Vor der Blutdruckmessung werden die Ratten 10 Minuten bei 37'C in einer Wärmekammer aufgewärmt. Der systolische Blutdruck wird bei den wachen Ratten mittels Schwanzmanschetten-Methode gemessen, wobei ein piezoelektrischer Kristall zur Anzeige des Druckpulses, ein aneroides Manometer zur Druckmessung und ein Kardioskop (BPI > --India) zur Anzeige des Verschwindens und/oder Auftretens des Druckpulses verwendet wird. Die zu testenden erfindungsgemässen Verbindungen werden unter Verwendung von stöchiometrischer 0,1 n HCl-Lösung bzw. die Salze direkt in Wasser gelöst und in dieser Form den 511-Ratten 5 Tage lang einmal täglich in einer Dosierung von 25 mg/kg oral verabreicht. Eine Gruppe dient als Kontrolle und erhält das Vehikel. Der systolische Blutdruck wird vor der ersten Verabreichung des Medikamentes und 2 Stunden danach registriert. Eine Senkung des systolischen Blutdruckes ist die Differenz zwischen dem Blutdruck nach der Behandlung und dem Ausgangswert. Die Resultate für die repräsentativen Verbindungen der Erfindung und deren Salze sind in der nachfolgenden Tabelle aufgeführt: EMI25.1 <tb> Verbindung <SEP> Dosis <SEP> Senkung <SEP> des <tb> <SEP> O <SEP> zu <SEP> (mg/kg) <SEP> systolischen <tb> <SEP> > <SEP> O <SEP> oral <SEP> Blutdruckes <tb> <SEP> OR <tb> <SEP> 3 <tb> <SEP> OR2 <tb> <SEP> R2 <SEP> R3 <tb> -COCH2-N <SEP> U <SEP> E <SEP> 25 <SEP> 14 <tb> <SEP> 11 <SEP> COCH2-N <SEP> 25 <SEP> 35 <tb> <SEP> Am <SEP> Am <tb> CO-CR-N <SEP> O <SEP> CO-CH-N <SEP> 0 <SEP> 25 <SEP> 38 <tb> <SEP> CH) <SEP> CH3 <tb> Wirksame Dosen der erfindungsgemässen Verbindungen können z. B. oral zusammen mit pharmakologisch unbedenklichen Bilfs- und Trägerstoffen in Form von Gelatinekapseln, Tabletten, Elixieren, Suspensionen, Sirups usw. verabreicht werden. Diese Zubereitungen enthalten mindestens 0,5%, im allgemeinen jedoch zwischen etwa 4 und 70% der wirksamen Verbindung. Die Menge der wirksamen Verbindung in solchen Zubereitungen wird so bemessen, dass man eine geeignete Dosis erhält Bevorzugt enthält eine solche Dosiseinheit zur oralen Verabreichung zwischen 0,1 - 30 mg einer wirksamen Verbindung. Zum Zwecke der parenteralen oder topischen Verabreichung werden Zubereitungen wie Lösungen, Suspensionen, Tinkturen, Salben oder Cremes hergestellt, welche mindestens 0,01%, im allgemeinen jedoch zwischen etwa 0,5 und 5 (Gew.-)% der wirksamen Verbindung enthalten. Bevorzugt enthält eine Dosiseinheit für diesen Zweck zwischen 0,01 und 10 mg einer wirksamen Verbindung. Die Lösungen oder Suspensionen für die parenterale Verabreichung können die folgenden Komponenten enthalten: ein steriles Verdünnungsmittel, z. B. Wasser, Kochsalzlösung, pflanzliche Öle, Polyethylenglykole, Glycerin, Propylenglykol oder andere synthetische Lösungsmittel; antibakterielle Mittel wie Benzylalkohol; Antioxidantien wie Ascorbinsäure oder Natriumbisulfit; Cheliermittel wie EDTA und Puffer wie Acetate, Citrate oder Phosphate. Die Erfindung wird durch die nachfolgenden Beispiele illustriert. BEISPIEL 8, 13-Epoxy-1 epiperidinoacetoxy-6ss-7B-9 rtrthydroxy-labd- 1 4-en-1 1 -on Eine Lösung aus Chloracetylchlorid (0,24 ml) in Dichlormethan (2 ml) wurde in einer Mischung von 8,13-Epoxy 1&alpha;,6ss-7ss,9&alpha;-tetrahydroxy-labd-14-en-11-on (1,0 g), gelöst in Dichlormethan (10 ml) und trockenem Pyridin (0,42 ml) zugesetzt, die in einem Eis-Salzbad gekühlt wurde. Die Reatkionsmischung wurde 1 1/2 Stunden bei 0 C gerührt und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde mit Dichlormethan extrahiert. Die organische Schicht wurde abgetrennt, nacheinander mit verdünnter Salzsäure (10 ), gesättigter Natriumbicarbonat Lösung und Wasser gewaschen und abschliessend über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Der Extrakt wurde bis auf einen Rückstand (1,1 g) eingeengt. Der Rückstand wurde mit Piperidin (10 ml) behandelt und-die Mischung zwei Stunden am Rückfluss gekocht. Das Reaktionsgemisch wurde dann im Vakuum eingeeingt und der Rückstand mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Der Rückstand nach Eindampfen des Extraktes bestand aus einer Mischung von Produkten, wie durch Dünnschichtchromatographie nachgewiesen. Die Reinigung des Produktgemisches durch Chromatographie über einer Kieselgel-Säule und die Elution mit Äthylacetat : Petrolether (1 : 1) als Eluens lieferte das gewünschte 8,13-Epoxy-1 piperidinoacetoxy-6ss,7ss-9 rtri- hydroxy-labd-14-en-11-on mit einem Schmelzpunkt von 89 9100. Die übrigen Produkte der Mischung wurden ebenfalls isoliert. Die Einzelheiten werden bei den Beispielen 3 und 4 beschrieben. BEISPIEL 2 8,13-Epoxy-1&alpha;-piperdinoacetoxy-6ss,7ss,9&alpha;-trihydroxy-labd- 14-en-11-on-hydrochloridhemihydrat Diäthyläther (10 ml, bei O'C mit trockenem HC1-Gas gesättigt) wurde einer methanolischen Lösung von 8,13-Epoxy- 1&alpha;-piperidinacetoxy-6ss,7ss,9&alpha;-trihydroxy-labd-14-en-11-on (0,5 g in 5 ml Methanol) zugesetzt. Die Mischung wurde dann mit einem Überschuss von trockenem Diäthyläther verdünnt und anschliessend die ausgefallene feste Substanz mittels Filtration abgetrennt. Die Rekristallisation der festen Substanz aus Methanol-Äther ergab 8,15-Epoxy-1 - piperidino-acetoxy-6ss,7ss,9&alpha;-trihydroxy-labd-en-11-on- hydrochloridhemihydrat mit einem Schmelzpunkt von 144 146O. BEISPIEL 3 8,13-Epoxy-7ss-piperidinoacetoxy-1&alpha;,6ss-9&alpha;-trihydroxy-labd 14-en-1 1-on Das in Beispiel 1 beschriebene Verfahren wurde wiederholt. Das durch Reinigung mittels Chromatographie über eine Silikalgel-Säule unter Verwendung von Äthylacetat/Petroläther (1 : 1) als Eluenten gewonnene Produktgemisch ergab 8,13 Epoxy-1&alpha;-piperidinoacetoxy-6ss,7ss,9&alpha;-trihydroxy-labd-14-en- 11-on, nach desen Abtrennung die weitere Elution das gewünschte 8,13-Epoxy-7ss-piperidinoacetoxy-1&alpha;,6ss,9&alpha;-tri-- hydroxy-labd-14-en-11-on mit einem Schmelzpunkt von 162 164C lieferte. Unter Verwendung geeigneter Amine anstelle von Piperidin wurden die folgenden Verbindungen auf gleiche Weise hergestellt (die Hydrochloridsalee der Verbindungen wurden nach dem in Beispiel 2 beschriebenen Verfahren hergestellt): 8,13-Epoxy-7ss-piperidinoacetoxy-1&alpha;,6ss,9&alpha;-trihydroxy-labd- 14-en-11-on-hydrochlorid, Schmelzpunkt 194 - 197 C. 8,13-Epoxy-7ss-morpholinoacetoxy-1&alpha;,6ss,9&alpha;-trihydroxy-labd- 14-en-11-on-hydrochlorid, Schmelzpunkt 174 - 175 C.- 8,13-Epoxy-7ss-morpholinoacetoxy-1&alpha;,6ss,9&alpha;-trihydroxy-labd- 14-en-11-on-hydrochlorid, Schmelzpunkt 202 - 204*C. 8,13-Epoxy-7ss-(N-Cyclohexyl-N-methylaminoacetoxy)-1&alpha;,6ss,9&alpha;- trihydroxy-labd-14-en-11-on-hydrochlorid, Schmelzpunkt 198 - 200 C. 8,13-Epoxy-7ss-(N-methylpiperazinoacetoxy)-1&alpha;,6ss,9&alpha;-tri- hydroxy-labd-14-en-11-on-hydrochlorid, Schmelzpunkt 193 - 194 C. 8,13-Epoxy-7ss-pyrrolidinoacetoxy-1&alpha;,6ss,9&alpha;-trihydroxy-labd- 14-en-11-on-hydrochlorid, Schmelzpunkt 189 - 192 C. 8,13-Epoxy-7ss-diäthylaminoacetoxy-1&alpha;,6ss,9&alpha;-trihydroxy-labd 14-en-11-on-hydrochlorid, Schmelzpunkt 169 - 172µC. 8,13-Epoxy-7ss-piperidinobutyroxy-1&alpha;,6ss,9&alpha;-trihydroxy-labd- 14-3n-11-on-hydrochlorid, Schmelzpunkt 178 - 181 eO. 8,13-Epoxy-7ss-[&alpha;'(N-piperidino)propionoxy]-1&alpha;,6ss,9&alpha;-tri- hydroxy-labd-14-en-11-on, Schmelzpunkt 199 - 201C. 8,1 3-Epoxy-7ss- [&alpha;'(N-morpholino)propionoxy 3-1 a, 6ss, rtri- hydroxy-labd-14-en-11-on, Schmelzpunkt 191 - 193C. 8,13-Epoxy-7ss-[&alpha;'(N-methylpiperazino)propionoxy]-1&alpha;,6ss,9&alpha;- trihydroxy-labd-14-en-11-on-dihydrochlorid, Schmelzpunkt 258 - 268'C. 8,13-Epoxy-7ss(theophyllinoacetoxy)-1&alpha;,6ss,9&alpha;-trihydroxy- labd-14-en-11-on-monohydrat, Schmelzpunkt 198 C 8,13-Epoxy-7ss(&gamma;'-morpholinobutyryloxy))-1&alpha;,6ss,9&alpha;-tri- hydroxy-labd-14-en-11-on-hydrochlorid-hemihydrat, Schmelzpunkt 203-208 C. 8,13-Epoxy-7ss(&alpha;'-anilinopropionyloxy)-1&alpha;,6ss,9&alpha;-tri- hydroxy-labd-14-en-11-on, Schmelzpunkt 168-169'O. 8,13-Epoxy-7ss(4'-hydroxy-4-phenylpiperidinoacetoxy) 1&alpha;,6ss,9&alpha;-trihydroxy-labd-14-en-11-on-hydrochlorid, Schmelzpunkt 119-121 C. 8,13-Epoxy-7ss(anilinoacetoxy)-1&alpha;,6ss,9&alpha;-trihydroxy-labd- 14-en-11-on, Schmelzpunkt 186-190 C. 7ss(t-butylaminoacetoxy)-8,13-epoxy-1&alpha;,6ss,9&alpha;-trihydroxy- labd-14-en-11-on-hydrochloridmonohydrat, Schmelzpunkt 1950C (Zers.). 8,13-Epoxy-7ss(4'-hydroxypiperidinoacetoxy)-1&alpha;,6ss,9&alpha;-tri- hydroxy-labd-14-en-11-on-hydrochlorid, Schmelzpunkt 185-190 C (Zers.). 8,13-Epoxy-7ss(&gamma;'-N-methylpiperazinobutyryloxy)-1&alpha;,6ss,9&alpha;- trihydroxy-labd-14-en-11-on-dihydrochloridmonohydrat, Schmelzpunkt 203-207 C. 8,13-Epoxy-7ss(morpholinolauryloxy)-1&alpha;,6ss,9&alpha;-trihydroxy- labd-14-en-ll-on-hydrochlorid, Schmelzpunkt 134-140'O. 8,13-Epoxy-7ss(thiomorpholinoacetoxy)-1&alpha;,6ss,9&alpha;-trihydroxy- labd-14-en-11-on-hydrochloridsesquihydrat, Schmelzpunkt 169-171-C. 8,13-Epoxy-7ss(3'-methylpiperidinoacetoxy)-1&alpha;,6ss,9&alpha;-tri- hydroxy-labd-14-en-11-on-hydrochlorid, Schmelzpunkt 247-249 C. 8,13-Epoxy-7ss(methylpiperidinoacetoxy)-1&alpha;,6ss,9&alpha;-tri- hydroxy-labd-14-en-11-on-hydrochlorid, Schmelzpunkt 196-199'O. 8,13-Epoxy-7ss(ss-phthalimido-propionyloxy)-1&alpha;,6ss,9&alpha;-tri- hydroxy-labd-14-en-11-on-monohydrat, Schmelzpunkt 245-247 C. 8,13-Epoxy-7ss(morpholinoisobutyryloxy)-1&alpha;,6ss,9&alpha;-tri- hydroxy-labd-14-en-11-on-hydrochlorid, 274 C. 8,13-Epoxy-7ss(8'-piperidinovaleryloxy)-1&alpha;,6ss,9&alpha;-trihydroxy- labd-14-en-11-on-monohydrochlorid. Fp. 223-224 C. BEISPIELS 4 8,13-Epoxy-6ss-piperidinoactoxy-1&alpha;,7ss,9&alpha;-trihydroxy-labd 1 4-en-1 1 -on METHODE 1 Das in Beispiel 1 beschriebene Verfahren wurde wiederholt. Das erhaltene Produktgemisch wurde mittels 11flash"-Säulen- chromatographie über Silikagel unter Verwendung von Äthylacetat/Petroläther (1:1) als Eluenten gereinigt. Die erste eluierte Verbindung war 8, 13-Epoxy-1 p-piperidinoacetoxy- 6ss,7ss-9&alpha;-trihydroxy-labd-14-en-11-on, gefolgt von der zweiten Verbindung, 8, 13-Epoxy-7ss-piperidinoacetoxy 1&alpha;,6ss,9&alpha;-trihydroxy-labd-14-en-11-on, während die weitere Elution das Produkt 8,13-Epoxy-6ss-piperidinoacetoxy-1&alpha;,7ss, 9rtrihydroxy-labd-14-en-11-on mit einem Schmelzpunkt von 111 - 113-C lieferte. METHODE 2 8,13-Epoxy-6ss-piperidinoacetoxy-1&alpha;,6ss,9&alpha;-trihydroxy-labd$8,13-Epoxy-6ss-piperidinoacetoxy-1&alpha;,7ss, 14-en-11-on (0,1 M) wurde mit Natriummethoxid (0,1 M) 12 Stunden lang in trockenem Dioxan (25 ml) gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann im Vakuum bei 0C eingeengt und der Rückstand mit Dichlormethan extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen und über wasser freiem Natriumsulfat getrocknet. Durch Einengen erhielt man einen Rückstand, der nach Reinigung mittels Flüssigchromatographie bei mittlerem Druck 8,13-Epoxy-6ss-piperidinoacetoxy-1 a,7ss, 9 rtrihydroxy-labd-14-en-11-on mit einem Schmelzpunkt von 111 - 113'C ergab. METHODE 3 8,13-Epoxy-6ss-piperidinoacetoxy-1&alpha;,6ss,9&alpha;-trihydroxy-labd$8,13-Epoxy-6ss-piperidinoacetoxy-1&alpha;,7ss, 14-en-ll-on (1,0 g) wurde in trockenem Piperidin (10 ml) 12 Stunden am Rückfluss gekocht. Das Reaktionsgemisch wurde dann im Vakuum eingedampft und der Rückstand mit Essigester extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Durch Einengen erhielt man einen Rückstand, der nach Reinigen durch flash-Säulenchromatographie 8,13-Epoxy-6ss- piperidinoacetoxy-1&alpha;,7ss,9&alpha;-trihydroxy-labd-14-en-11-on (Schmelzpunkt 111-113-C) ergab. Die nachfolgenden Verbindungen wurden unter Verwendung geeigneter Amine anstelle von Piperidin auf die gleiche Weise hergestellt (die Hydrochloridsalze wurden nach dem in Beispiel 2 beschriebenen Verfahren hergestellt): 8,13-Epoxy-6ss-morpholinoacetoxy-1&alpha;,7ss,9&alpha;-trihydroxy-labd- 14-en-11-on, Schmelzpunkt 210 - 212 C. 8,13-Epoxy-6ss-morpholinoacetoxy-1&alpha;,7ss,9&alpha;-trihydroxy-labd- 14-en-11-on, Schmelzpunkt 152 - 155 C. 8,13-Epoxy-6ss-pyrrolidinoacetoxy-1&alpha;,7ss,9&alpha;-trihydroxy-labd- 14-en-11-on, Schmelzpunkt 116 - 118 C. 8,13-Epoxy-6ss-(N-methylpiperazibnoacetoxy)-1&alpha;,7ss,9&alpha;-tri- hydroxy-labd-14-en-11-on-dihydrochlorid, Schmelzpunkt 182 - 184 C. 8,13-Epoxy-6ss-(N-methyl-cyclohexylaminoacetoxy)-1&alpha;,7ss,9&alpha;- trihydroxy-labd-14-en-11-on, Schmelzpunkt 137 - 139 C. 8,13-Epoxy-6ss-[&alpha;'(N-morphlino)propionoxy]-1&alpha;,7ss,9&alpha;-tri- hydroxy-labd-14-en-11-on-dihydrochlorid, Schmelzpunkt 179 - 1800C. 8,13-Epoxy-6ss-[&alpha;'(N-piperidino)propionoxy]-1&alpha;,7ss,9&alpha;-tri- hydroxy-labd-14-en-11-on-dihydrochlorid, Schmelzpunkt 260 - 261 C. 8,13-Epoxy-6ss-[&alpha;'(N-methylpiperazino)propionoxy]-1&alpha;,7ss,9&alpha;- trihydroxy-labd-14-en-1 1-on-dihydrochlorid, Schmelzpunkt 208 - 209 C. 8,13-Epoxy-6ss(4'-hydroxy-piperidinoacetoxy)-1&alpha;,7ss,9&alpha;-tri- hydroxy-labd-14-en-11-on-hydrochlorid-dihydrat, Schmelzpunkt 187-190 C: 8,13-Epoxy-6ss((thiomorpholinoacetoxy)-1&alpha;,7ss,9&alpha;-trihydroxy- labd-14-en-11-on-hydrochloridsesquihydrat, Schmelzpunkt 173-176 C. 8,13-Epoxy-6ss(4'-benzoylaminopiperidinoacetoxy)-1&alpha;,7ss,9&alpha;-tri- hydroxy-labd-14-en-11-on-hydrochlorid-dihydrat, Schmelzpunkt 125-128 C. 8,13-Epoxy-6ss(4'-benzoylaminopiperidinoacetoxy)-1&alpha;,7ss,9&alpha;- trihydroxy-labd-14-en-11-on-hemihydrat, 122-124 C. 8,13-Epoxy-6ss(homopiperidinoacetoxy)-1&alpha;,7ss,9&alpha;-trihydroxy- labd-14-en-11-on-hydrochlorid, 192 C (Zers.). 8,13-Epoxy-6ss(&gamma;'-piperidinobutyryloxy)-1&alpha;,7ss,9&alpha;-tri- hydroxy-labd-14-en-11-on-hydrochlorid-hemihydrat, Schmelzpunkt 178-181 C. 8,13-Epoxy-6ss(diethylaminoacetoxy)-1&alpha;,7ss,9&alpha;-trihydroxy- labd-14-en-11-on-monohydrochlorid-dihydrat, Schmelzpunkt 160-163 C. 8,13-Epoxy-6ss(&gamma;'-morpholinobutyryloxy)-1&alpha;,7ss,9&alpha;-tri- hydroxy-labd-14-en-11-on-hydrochlorid-dihydrat, Schmelzpunkt 232-233 C. 8,13-Epoxy-6ss(&alpha;'-anilinopropionyloxy)-1&alpha;,7ss,9&alpha;-trihydroxy- labd-14-en-11-on, Schmelzpunkt 218-219 C. 8,13-Eponcy-6tE(4'-hydroxy-4'-phenylpiperidinOacetoxy)- 1-alpha;,7ss,9&alpha;-trihydroxy-labd-14-en-11-on-hydrat, Schmelzpunkt 123-125 C. 8,13-Epoxy-6ss(theophyllinoacetoxy)-1&alpha;,7ss,9&alpha;-trihydroxy- labd-14-en-11-on, Schmelzpunkt 149-153 C (Zers.). 8,13-Epoxy-6ss(benzylaminoacetoxy)-1&alpha;,7ss,9&alpha;-trihydroxy- labd-14-en-11-on-hydrochloridmonohydrat, Schmelzpunkt 169-172'C. 8, 13-Epoxy-6 ss(3 '-methylpiperidinoacetoxy)-1 a,7 $,9rtri- hydroxy-labd-14-en-11-on-hydrochloridsesquihydrat, Schmelzpunkt 188-190 C. 8,13-Epoxy-6ss(hexamethyleniminacetoxy)-1&alpha;,7ss,9&alpha;-tri- hydroxy-labd-14-en-11-on-hydrochlorid-hydrat. Fp. 192 C. 8,13-Epoxy-6ss(#'-piperidinovaleryloxy)-1&alpha;,7ss,9&alpha;-trihydroxy- labd-14-en-11-on-monohydrochlorid-monohydrat. Fp. 148-150 C. BEISPIEL 5 1&alpha;-6ss-Dihydroxy-7ss-(piperidinoacetoxy)-8,13-epoxy-labd- 14-en-11-on Es wurde das in in Beispiel 1 beschriebene Verfahren benutzt und 8,13-Epoxy-1&alpha;,7ss,9&alpha;-trihydroxy-labd-14-en-11-on anstelle von 8,13-Epoxy-1 &alpha;,6ss,tetrahydroxy-labd-14-en- 11-on verwendet. Das durch Dünnschichtchromatographie nach gewiesene Produktgemisch wurde mittels Chromatographie unter Verwendung der Silikagel-Säulenelution mit Äthylacetatlpetroläther (1:1) gereinigt und lieferte das gewünschte Produkt 1&alpha;,6ss-Dihydroxy-7ss-(piperidinoacetoxy) 8, 13-epoxy-labd-l 4-en-ll-on mit einem Schmelzpunkt von 197 198cC, das zuerst eluiert wurde. Die anderen Produkte der Mischung wurden ebenfalls isoliert. Einzelheiten werden in den Beispielen 6, 7 und 8 beschrieben. BEISPIEL 6 1&alpha;-7ss-Dihydroxy-6ss-(piperidinoacetoxy)-ss,13-epoxy-labd1 4-en-1 1 -on Das in Beispiel 5 beschriebene Verfahren wurde wiederholt. Das durch Dünnschichtchromatographie nachgewiesene Produktgemisch wurde mittels Chromatographie unter Verwendung einer Silikagel-Säule und Äthylacetat/Petroläther als Eluenten gereinigt. Die Verbindung 1 a,6ss-Dihydroxy-7ss-piperidino acetoxy-8,13-epoxy-labd-14-en-11-on wurde zuerst eluiert, die weitere Elution lieferte das Produkt 1 -7B-Dihydroxy-6ss- piperidino-acetoxy-labd-14-en-11-on mit einem Schmelzpunkt von 184 - 185 C. BEISPIEL 7 1o-7ss-Di(piperidinoacetoxy)-8O13-epoxy-6ss-hydroxy-labd- 1 4-en-1 1 -on Das in Beispiel 5 beschriebene Verfahren wurde wiederholt. Das durch Reinigung mittels Chromatographie über der Silikagel-Säule und Elution mit Äthylacetat/Petroläther gewonnene Produktgemisch lieferte die Verbindungen 1a,6ss- Dihydroxy-7ss-piperidinoacetoxy-8,13-epoxy-labd-14-en-11-on und 1a-7ss-Dihydroxy-6ss-piperidinoacetoxy-8S13-labd-14-en- 11-on, die nacheinander entfernt wurden, während bei weiterer Elution die Verbindung 1&alpha;,7ss-Di(piperidinoacetoxy)- 8,13-epoxy-6ss-hydroxy-labd-14-en-11-on mit einem Schmelzpunkt von 78 - 80 C gewonnen wurde. BEISPIEL 8 1&alpha;-6ss-7ss-Tri(piperidinoacetoxy)-8,13-epoxy-labd-14-en-11-on Das in Beispiel 5 beschriebene Verfahren wurde wiederholt. Das durch Reinigung mittels Chromatographie über einer Silikagel-Säule und Elution mit Äthylacetat/Petroläther gewonnene Produktgemisch lieferte die Verbindungen 1 a,6ss- Dihydroxy-75-piperidinoacetoxy-8,13-epoxy-labd-14-en-11-on und 1&alpha;-7ss-Dihydroxy-6ss-piperidinoacetoxy-labd-14-en-11-on und 1&alpha;,7ss-Di(piperidinoacetoxy)-8,13-epoxy-6ss-hydroxy- labd-14-en-11-on, die nacheinander entfernt wurden, und bei weiterer Elulution das Produkt 1a,6ss,7ss-Tri(piperidinoacetoxy)-8,13-epoxy-labd-14-en-11-on (als dickes Öl), das in sein Hydrochloridsalz umgewandelt wurde; Schmelzpunkt 121 - 123 C. BEISPIEL 9 8,13-Epoxy-7ss-theopyllinoacetoxy-1&alpha;,6ss,9&alpha;-trihydroxylabd-14-en-11-on-monohydrat theophyllin (0,198 g, 1,1 mmol) in wasserfreiem Dimethylformamid (8 ml) wurde zu einer gerührten Mischung von Kaliumcarbonat (0,152 g, 1,1 mmol) und wasserfreiem Dimethylformamid (7 ml) getropft. Die Reaktionsmischung wurde zwei weitere Stunden gerührt. Dann wurde 7 eChlor- acetoxy-8,13-epoxy-1&alpha;,6ss,9&alpha;-trihydroxy-labd-14-en-11-on (0,445 g, 1,0 mmol) in wasserfreiem Dimethylformamid (4 ml) hinzugefügt und die Mischung über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde auf Eis gegossen und mit Essigester extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Durch Einengen erhielt man einen Rückstand, der nach Reinigung durch flash-Säulenchromatographie mit Essigester/Diisopropylether Eluent 8,13-Epoxy-7ss-theophyllino-acetoxy-1&alpha;,6ss-9&alpha;-tri- hydroxy-labd-14-en-1 1-on-monohydrat vom Schmelzpunkt 198 C in 65%iger Ausbeute ergab. Die nachfolgenden Verbindungen wurden unter Verwendung geeigneter Amine anstelle von Theophyllin in ähnlicher Weise hergestellt: 7ss-[&alpha;'-(1',2',3',6'-Tetrahydro-1',3'-dimthyl-2',6'-dioxo purin-7'-yl)propionyloxy]-8,13-epoxy-1&alpha;,6ss-9&alpha;-trihydroxy- labd-14-en-11-on. Fp. 264-265 C. 8,13-Epoxy-7ss(&alpha;'-(benzotriazol-1-yl)acetoxy]-1&alpha;,7ss,9&alpha;- trihydroxy-labd-14-en-11-on. Fp. 183-185 C. BEISPIEL 10 1,&alpha;7ss-Dimorpholinopropionyloxy-6ss-9&alpha;-dihydroxy-8,13-epoxy- labd-14-en-11-on-dihydrochloridmonohydrat 2-Brompropionylchlorid (1,0 ml) wurde zu einer eisgekühl- ten Mischung von 7-Acetylforskolin (1,0 g) und Pyridin (1,0 ml) in Dichlormethan (30 ml) gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und dann nacheinander mit verdünnter Salzsäure, Wasser und Kochsalzlösung gewaschen. Die Dichlormethan-Schicht wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, im Vakuum eingeengt und der resultierende Rückstand mit Morpholin umgesetzt wie in Beispiel 1 beschrieben. Das auf diese Weise erhaltene Rohprodukt wurde durch Säulenchromatographie unter Benutzung von Essigester / Petrolether / Triethylamin (50 : 50 : 0,05) als Eluent gereinigt und das Produkt mit ätherischer HCl umgesetzt zu 1&alpha;,7ss-Dimorphlinopropionyl oxy-6ss,9&alpha;-dihydroxy-8,13-epoxy-labd-14-en-11-on-dihydro- chloridmonohydrat, Schmelzpunkt 195-198BC (80% Ausbeute). BEISPIEL 11 1&alpha;,7ss-Di-(&alpha;'-morpholinopropionyloxy)-6ss,9&alpha;-dihydroxy-8,13eDoxy-labd-14-en-11-on-dihvdrochlorid-monoh.drat. 2-Brompropionylchlorid (1,0 ml) wurde zu einer eisgekühlten Mischung von 7-Acetylforskolin (1,0 g) und Pyridin (1,0 ml) in Dichlormethan (30 ml) gegeben. Die Reaktionsmischung wurde 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und dann nacheinander mit verdünnter Salzsäure, wasser und Kccnsalzlösung gewaschen. Die Dichlormethan-Schicht wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, im Vakuum eingedampft und der Rückstand mit Morpholin umgesetzt wie in Beispiel 1 beschrieben. Das Rohyrodu wurde durch Säulenchromatogra- phie unter Verwendung von Ethylacetat/Petrolether/Triethylamin (50:50:0,05) als Eluent gereinigt. Nach Behandlung mit ätherischer HCl erhielt man die Titelverbindung vom Schmelzpunkt 195 - 198 C in 80 %iger Ausbeute. Die folgende Verbindung wurde in ähnlicher weise unter Verwendung von Thiomorpholin anstatt von Morpholin hergestellt: 6ss-9&alpha;-Dihydroxy,1&alpha;,7ss-di(&alpha;'-thiomorpholinopropionyloxy)- 8,13-epoxy-labd-14-en-one-dihydrochlorid-trihydrat. Fp. 186-188 C.

Claims: Patentansprüche 1. Verbindungen der Formel I EMI38.1 worin bedeuten: R Wasserstoff oder Hydroxyl; entweder alle drei oder nur zwei oder einer der Substituenten R11 R2 und R3 den Rest EMI38.2 und der oder die anderen Wasserstoff, wobei R4 und R5 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff1 C1-C6-Alkyl oder einen Arylrest darstellen, n für 0 oder eine ganze Zahl von 1 bis 10 steht, R6 Wasserstoff bedeutet, wenn R7 Wasserstoff, unsubstituiertes oder substituiertes C1 -C6-Alkyl, C5-C7-Cycloalkyll Aryl-C1-C2-alkyl, Aryl, einen heterocyclischen Kohlenwasserstoff, worin die Heteroatome Sauerstoff, Stickstoff oder Schwefel sein können, gegebenenfalls substituiertes Amino, Hydroxy, Acyl, Di(C1-C6)-alkylamino, Carbonyl, C1-C6-Alkoxycarbony, C1-C6-Alkoxycarbonyl-C1-C6-alkyl darstellt, oder R6 und R7 die gleiche Bedeutung haben und für gegebenenfalls substituiertes C1-C6-Alkyl, Aryl, oder Aryl C1-C2-alkyl stehen, oder R6 C1-C6-Alkyl bedeutet und R7 substituiertes C1-C6 Alkyl, C5-C7-Cycloalkyl, Aryl-C1-C6-alkyl oder Di-C1-C6 alkylamino-C1-C6-alkyl darstellt, oder R6 und R7 zusammen mit dem N-Atom, an das sie gebunden sind, einen heterocyclischen Kohlenwasserstoff dar stellt, der zusätzlich zu dem N-Atom ein oder mehrere Heteroatome aus der Gruppe Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel enthalten kann und ein- oder mehrfach substi tuiert sein kann mit C1 -C6-Alkyl, Aryl-C1-C6-alkyl, Hydroxy-C1-C-alkyl, Aryl, Hydroxy oder weiteren hetero cyclischen Kohlenwasserstoffen, sowie deren pharmakologisch unbedenklichen Salze. 2. Verbindungen gemäss Anspruch 1, worin n eine ganze Zahl von 1 bis 5 darstellt. 3. Verbindungen der Formel I gemäss Anspruch 1, worin zwei oder drei der Substituenten R1, R2 und R den Rest EMI39.1 und der andere Wasserstoff bedeutet, wobei R4 und R5 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder C 1-C4-Alkyl darstellen, n für 0 oder eine ganze Zahl von 1 bis 5 stehtl R6 Wasserstoff bedeutet und R7 Wasserstoff, unsubstituiertes oder substituiertes C1-C4-Alkyl, Cyclohexyl, Phenyl oder Phenyl-C1-C2-alkyl, wobei der Phenylrest ein- oder mehrfach mit Halogen C2-C4-Alkyl, C1-C4-Alkoxy, Nitro und/oder Trifluor methyl substituiert sein kann, Pyridin, Chinolin, gegebenenfalls substituiertes Amino, Hydroxy¯C1-C6- Alkanoyl, C-C6-Alkenoyl, Benzoyl oder Phenyl C1-C6-alkanoyl worin der Phenylrest ein- oder mehrfach mit Halogen, C1-C4-Alkyl,l C1-C4-Alkoxy, Nitro oder Trifluormethyl substituiert sein kann, Heteroaroyl mit bis zu 10 C-Atomen, welche durch ein oder mehrere 0-, N- oder S-Atome ersetzt sind, Di-C1-C 4-alkylamino, Carbamyl, C1-C4-Alkoxy carbonyl, C1-C4-Alkoxycarbonyl-C1-C4-alkyl, oder R6 und R7 die gleiche Bedeutung haben und gegebenen falls substituiertes C 1-C4-Alkyl oder Phenyl oder Phenyl-C1-C2-Alkyl darstellen, wobei die Phenylreste wie oben angegeben substituiert sein können, oder R6 Ct-C4-Alkyl bedeutet und R7 substituiertes C1-C4- Alkyl oder Cyclohexyl, Phenyl-C1-C4-alkyl, worin der Phenylrest ein- oder mehrfach mit Halogen, C1-C4 Alkyl, C 1-C4-Alkoxy, Nitro und/oder Trifluormethyl substituiert sein kann, oder Di-C 1-C4-alkylamino-C1- C4-alkyl darstellt, oder R6 und R7 zusammen mit dem N-Atom, an das sie gebunden sind, den Piperidin-, Pyrrolidin-, Morpholin-, Piper azin-, Thiomorpholin-, Imidazol- oder Theophyllin Rest darstellen, wobei die genannten Reste ein- oder mehrfach mit C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkoxy, Phenyl, Phenyl-C1-C2-alkyl, Hydroxy, Amino, Hydroxy-C1-C4 Alkyl oder substituierten Phenyl- oder Aminogruppen substituiert sein können, sowie deren pharmakolo gisch unbedenklichen Salse. 4. Verbindungen gemäss Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass R die Hydroxylgruppe und die Substituenten R1 R2 und R3 jeweils den Rest EMI40.1 bedeuten. 5. Verbindungen gemäss Anspruch 1, worin R Hydroxy ist und jeweils einer der Substituenten R1, R2 und R3 den Rest EMI41.1 bedeutet, worin R und R Wasserstoff oder R Wasser 4 5 4 stoff und R5 C1-C4-Alkyl, R6 C1-C4-Alkyl und R7 Cyclo- hexyl, oder R6 und R7 zusammen mit dem N-Atom, an das sie gebunden sind, den Piperidino-, Morpholino-, Thiomorpholino, Piperazino-, Imidazol-, Theophyllino oder Pyrrolidino-Rest darstellen, und n eine ganze Zahl von 1 bis 5 darstellt, sowie ihre pharmakologisch unbedenklichen Säureadditionssalze. 6 Arzneimittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer Verbindung der Formel I gemäss Anspruch 1 und/oder einem pharmakologisch unbedenklichen Salz. 7. Verwendung einer Verbindung der Formel I und/oder eines pharmakologisch unbedenklichen Salzes zur Herstellung von Arzneimitteln. 8. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel I, worin bedeuten: R Wasserstoff oder Hydroxyl; entweder alle drei oder nur zwei oder einer der Substituenten R1, R2 und R3 den Rest EMI41.2 und der oder die anderen Wasserstoff, wobei R4 und R5 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff C1-C6-Alkyl oder einen Arylrest darstellen, n für 0 oder eine ganze Zahl von 1 bis 10 steht, R6 dasserstoff bedeutet, wenn R7 Wasserstoff, unsubstituiertes oder substituiertes C1-C6-Alkyl. C5-C7-Cycloalkyl Aryl-C1-C2-alkyl, Aryl, einen heterocyclischen Kohlenwasserstoff, worin die Heteroatome Sauerstoff, Stickstoff und/oder Schwefel sein können, gegebenenfalls substituiertes Amino, Hydroxy, Acyl, Di(C1-C6)-alkylamino, Carbonyl, C1-C6-Alkoxycarbonyl, C1-C6-Alkoxycarbonyl- C1-C6-alkyl darstellt, oder R6 und R7 die gleiche Bedeutung haben und Sur gegebenenfalls substituiertes C1-C6-Alkyl, Aryl, oder Aryl-C1-C2-alkyl stehen, oder R6 C1-C6-Alkyl bedeutet und R7 substituiertes C 1-C6- Alkyl, c5-C7-Cycloalkyl, Aryl-C1-C6-alkyl oder Di-C1-C6- alkylamino-C1-C6-alkyl darstellt, oder R6 und R7 zusammen mit dem N-Atom, an das sie gebunden Sind, einen heterocyclischen Kohlenwasserstoff darstellt, der zusätzlich zu dem N-Atom ein oder mehrere Heteroatome aus der Gruppe Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel enthalten kann und ein- oder mehrfach substituiert sein kann mit C -C6-Alkyl, Aryl-C1-C6-alkyl, Hydroxy-C1-C6-alkyl, Aryl, Hydroxy oder weiteren heterocyclischen Kohlenwasserstoffen, sowie deren pharmazeutisch unbedenklichen Salze, dadurch gekennzeichnet, dass man a) eine Verbindung der Formel II EMI42.1 worin R Wasserstoff oder Hydroxy bedeutet, mit einer Verbindung der Formel III EMI43.1 worin X und Y Halogen bedeuten und R4, R5 und n die oben genannten Bedeutungen haben, in Gegenwart einer Base umsetzt, und b) die erhaltene Mischung von Verbindungen der Formel IV EMI43.2 worin R 1'' , R2' und R31 Wasserstoff oder den Rest EMI43.3 bedeuten, wobei mindestens einer der Substituenten R1 R3 den genannten Rest darstellt, mit einer Verbindung der Formel V EMI43.4 worin R6 und R7 die oben genannten Bedeutungen haben, umsetzt, und aus dem erhaltenen Gemisch von Verbindungen der Formel I auf übliche Weise die einzelnen Verbindungen isoliert, und c) gegebenenfalls eine Verbindung der Formel I, worin R Wassersteff oder Hydroxy bedeutet, R1 Wasserstoff oder den Rest EMI44.1 R2 Wasserstoff und R3 den Rest, EMI44.2 worin R4 bis R7 und n die oben genannten Bedeutungen haben, darstellt, mit einem Alkali-C 1-C4-Alkoxid umsetzt zu einer Verbindung der Formel I, worin R1 Wasserstoff oder den Rest EMI44.3 R2 ebenfalls den genannten Rest und R3 Wasserstoff be deutet. 9. Verfahren nach Anspruch 8 , dadurch gekennzeichnet, dass nan die Umsetzung einer Verbindung der Formel II mit einer Verbindung der Formel III in Gegenwart einer organischen Stickstoff-Base, bei Temperatur von O-C bis Raumtempera tur und in einem aromatischen Kohlenwasserstoff, einem Ather oder in einem halogenierten Kohlenwasserstoff, die Umsetzung einer Verbindung der Formel IV mit einer Ver bindung der Formel V 1-6 Stunden bei Temperaturen von Raumtemperatur bis zu 1500C mit oder ohne Lösungsmitteln, durchführt. 10. Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel I mit Natriummethoxyd, Natriumäthoxid oder Natrium-t-butoxid in Gegenwart von aromatischen Kohlenwasserstoffen oder Äthern als Lösungsmittel über einen Zeitraum von 2 bis 12 Stunden behandelt - Patentansprüche Griechenland: 1. Verbindungen der Formel I EMI46.1 worin bedeuten: R Wasserstoff oder Hydroxyl; entweder alle drei oder nur zwei oder einer der Substituenten R1, R2 und R3 den Rest EMI46.2 und der oder die anderen Wasserstoff, wobei R4 und R5 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff C -C6-Alkyl oder einen Arylrest darstellen, n für 0 oder eine ganze Zahl von 1 bis 10 steht, R6 Wasserstoff bedeutet, wenn R7 Wasserstoff, unsubstituiertes oder substituiertes C1-C6-Alkyl, C5-C7-Cycloalkyl, Aryl-C1-C2-alkyl, Aryl, einen heterocyclischen Kohlenwasserstoff, worin die Heteroatome Sauerstoff, Stickstoff oder Schwefel sein können, gegebenenfalls substituiertes Amino, Hydroxy, Acyl, Di(C1-C6)-alkylamino, Carbonyl, C1-C6-Alkoxycarbonyl, C1-C6-Alkoxycarbonyl-C1-C6-alkyl darstellt, oder R6 und R7 die gleiche Bedeutung haben und für gegebenenfalls substituiertes C1-C6-Alkyl, Aryl, oder Aryl C1-C2-alkyl stehen, oder R6 C1-C6-Alkyl bedeutet und R7 substituiertes C1-C6 Alkyl, C5-C7-Cycloalkyl, Aryl-C1-C6-algyl oder Di-C1-C6 alkylamino-C1-C 6-alkyl darstellt, oder R6 und R7 zusammen mit dem N-Atom, an das sie gebunden sind, einen heterocyclischen Kohlenwasserstoff dar stellt, der zusätzlich zu dem N-Atom ein oder mehrere Heteroatome aus der Gruppe Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel enthalten kann und ein- oder mehrfach substi tuiert sein kann mit C1-C6-Alkyl, Aryl-C1-C6-alkyl, HydroxyC1-C6-alkyl, Aryl, Hydroxy oder weiteren hetero cyclischen Kohlenwasserstoffen, sowie deren Salze. 2. Verbindungen gemäss Anspruch 1, worin n eine ganze Zahl von 1 bis 5 darstellt. 3. Verbindungen der Formel I gemäss Anspruch 1, worin zwei oder drei der Substituenten R1, R2 und R3 den Rest EMI47.1 und der andere Wasserstoff bedeutet, wobei und R5 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder C1-C4-Alkyl darstellen, n für 0 oder eine ganze Zahl von 1 bis 5 stehet R6 Wasserstoff bedeutet und R7 Wasserstoff, unsubstituiertes oder substituiertes C1-C4-Alkyl, Cyclohexyl, Phenyl oder Phenyl-C1-C2-alkyl, wobei der Phenylrest ein- oder mehrfach mit Halogen C2-C4-Alkyl, C1-C4-Alkoxy, Nitro und/oder Trifluor methyl substituiert sein kann, Pyridin, Chinolin, gegebenenfalls substituiertes Amino, Hydroxy--C1-06- Alkanoyl, C2-C6-Alkenoyl, Benzoyl oder Phenyl C1-C6-alkanoyl worin der Phenylrest ein- oder mehrfach mit Ralogen, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkoxy, Nitro oder Trifluormethyl substituiert sein kann, Reteroaroyl mit bis zu 10 C-Atomen, welche durch ein oder mehrere 0-, N- oder S-Atome ersetzt sind, Di-C1-C4-alkylamino, Carbamyl, C1-C4-Alkoxy carbonyl, C1-C4-Alkoxycarbonyl-C1-C4-alkyl, oder R6 und C die gleiche Bedeutung haben und gegebenen falls substituiertes C1-C4-Alkyl oder Phenyl oder Phenyl-C1-C2-Alkyl darstellen, wobei die Phenylreste wie oben angegeben substituiert sein können, oder R6 C1-C4-Alkyl bedeutet und R7 substituiertes C1-C4- Alkyl oder Cyclohexyl, Phenyl-C1-C4-alkyl, worin der Phenylrest ein- oder mehrfach mit Halogen, C1-C4- Alkyl, C1-C4-Alkoxy, Nitro und/oder Trifluormethyl substituiert sein kann, oder Di-C1 -C4-alkylamino-C1 - C4-alkyl darstellt, oder .R6 und R7 zusammen mit dem N-Atom, an das sie gebunden sind, den Piperidin-., Pyrrolidin-, Morpholin-, Piper azin-, Thiomorpholin-, Imidazol- oder Theophyllin- Rest darstellen, wobei- die genannten Reste ein- oder mehrfach mit C1-C4-Alkyl, C1 -C4-Alkoxy, Phenyl, Phenyl-C1-C2-alkyl, Hydroxy, Amino, Hydroxy-C1-C4 Alkyl oder substituierten Phenyl- oder Aminogruppen substituiert sein können, sowie deren Salze. 4. Verbindungen gemäss Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass -R die Rydroxylgruppe und die Substituenten R1, R2 und R3 jeweils den Rest EMI48.1 bedeuten. 5. Verbindungen gemäss Anspruch 1, worin R Hydroxy ist und jeweils einer der Substituierten R1, R2 und R3 den Rest EMI49.1 bedeutet, worin R4 und R5 Wasserstoff oder R4 Wasser stoff und R5 C1-C4-Alkyl, R6 C1-C4-Alkyl und R7 Cyclo hexyl, oder R6 und R7 zusammen mit dem N-Atom, an das sie gebunden sind, den Piperidino-, Morpholino-, Thiomorpholino, Piperazino-, Imidazol-, Theophyllino oder Pyrrolidino-Rest darstellen, und n eine ganze Zahl von 1 bis 5 darstellt, sowie ihre Säureadditionssalze. 6 . Verwendung einer Verbindung der Formel I und/oder eines pharmakologisch unbedenklichen Salzes zur Herstellung von Arzneimitteln. 7 . Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel I, worin bedeuten: R Wasserstoff oder Hydroxyl; entweder alle drei oder nur zwei oder einer der Substituenten R1, R2 und R3 den Rest EMI49.2 und der oder die anderen Wasserstoff, wobei R4 und R5 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff C1-C6-Alkyl oder einen Arylrest darstellen, n -9ir C oder eine ganze Zahl von 1 bis 10 steht, R6 Wasserstoff bedeutet, wenn R7 Wasserstoff, unsubstituiertes oder substituiertes C1-C6-Alkyl, C5-C7-Cycloalkyl Aryl-C1 C2-alkyl, Aryl, einen heterocyclischen Kohlenwasserstoff, worin die Heteroatome Sauerstoff, Stickstoff und/oder Schwefel sein können, gegebenenfalls substituiertes Amino, Hydroxy, Acyl, Di(C1 -c 6)-alkylamino, Carbonyl, C1C6-Alkoxycarbonyl, C1-C-Alkoxycarbonyl- C1-C6-alkyl darstellt, oder R6 und R7 die gleiche Bedeutung haben und für gegebenenfalls substituiertes c1-C6-Alkyl, Aryl, oder Aryl-C1-C2-alkyl stehen, oder R6 C1-C6-Alkyl bedeutet und R7 substituiertes C1-C6- Alkyl, C5-C7-Cycloalkyl, Aryl-C1-C6-alkyl oder Di-C1-C6alkylamino-C1-C6-alkyl darstellt, oder R6 und R7 zusammen mit dem N-Atom, an das sie gebunden sind, einen heterocyclischen Kohlenwasserstoff darstellt, der zusätzlich zu dem N-Atom ein oder mehrere Heteroatome aus der Gruppe Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel enthalten kann und ein- oder mehrfach substituiert sein kann mit C1-C 6-Alkyl, Aryl-C1-C6-alkyl, Hydroxy-C1-C6-alkyl, Aryl, Hydroxy oder weiteren heterocyclischen Kohlenwasserstoffen, sowie deren pharmazeutisch unbedenklichen Salze, dadurch gekennzeichnet, dass man a) eine Verbindung der Formel II EMI50.1 worin R Wasserstoff oder Hydroxy bedeutet, mit einer Verbindung der Formel III EMI51.1 worin X und Y Halogen bedeuten und R4, R5 und n die oben genannten Bedeutungen haben, in Gegenwart einer Base umsetzt, und b) die erhaltene Mischung von Verbindungen der Formel IV EMI51.2 worin R1* s R2' und R31 Wasserstoff oder den Rest EMI51.3 bedeuten, wobei mindestens einer der Substituenten R1 R den genannten Rest darstellt, mit einer Verbindung 3 der Formel V EMI51.4 worin R6 und R7 die oben genannten Bedeutungen haben, umsetzt, und aus dem erhaltenen Gemisch von Verbindungen der Formel I auf übliche Weise die einzelnen Verbindungen isoliert, und c) gegebenenfalls eine Verbindung der Formel I, worin R Wasserstoff oder Hydroxy bedeutet, R1 Wasserstoff oder den Rest EMI52.1 R2 Wasserstoff und R3 den Rest, EMI52.2 worin R4 bis R7 und n die oben genannten Bedeutungen * haben, darstellt, mit einem Alkali-C1-C4-Alkoxid umsetzt zu einer Verbindung der Formel I, worin 21 Wasserstoff oder den Rest EMI52.3 R2 ebenfalls den genannten Rest und R3 Wasserstoff be deutet. 8. Verfahren nach Anspruch8 , dadurch gekennzeichnet, dass -man die Umsetzung einer Verbindung der formel II mit einer Verbindung der Formel III in Gegenwart einer organischen Stickstoff-Base, bei Temperatur von 00C bis Raumtempera tur und in einem aromatischen Kohlenwasserstoff, einem Äther oder in einem halogenierten Kohlewasserstoff, die Umsetzung einer Verbindung der Formel IV mit einer Ver bindung der Formel V 1-6 Stunden bei Temperaturen von Raumtemperatur bis zu 150-C mit oder ohne Lösungsmitteln, durchführt. 9. Verfahren nach Anspruch B, dadurch gekennzeichnet dass man eine Verbindung der Formel I mit Natriummethoxyd, Natriumäthoxid oder Natrium-t-butoxid in Gegenwart von aromatischen Kohlenwasserstoffen oder Äthern als Lösungsmittel über einen Zeitraum von 2 bis 12 Stunden behandelt. Patentnsprüche Österreich und Spanien: 1. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel I, worin bedeuten: EMI54.1 R Wasserstoff oder Hydroxyl; entweder alle drei oder nur zwei oder einer der Substituenten R1, R2 und R3 den Rest EMI54.2 und der oder die anderen Wasserstoff, wobei R4 und R5 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff C -C -Alkyl oder einen Arylrest darstellen, 16 n für 0 oder eine ganze Zahl von l bis 10 steht, R Wasserstoff bedeutet, wenn R Wasserstoff, unsubsti 6 7 tuiertes oder substituiertes-Alkyl. C -C -Cycloalkyl 57 Aryl-C -C -alkyl, Aryl, einen heterocyclischen Kohlen- 12 wasserstoff, worin die Heteroatome Sauerstoff, Stickstoff und/oder Schwefel sein können, gegebenenfalls substituiertes Amino, Hydroxy, Acyl, Di(C -C )-alkyl 16 amino, Carbonyl, C -C -Alkoxycarbonyl, C -C -Alkoxy- 16 16 carbonyl-C -C -alkyl darstellt, oder 16 R und R7 die gleiche Bedeutung haben und für gegebe 6 nenfalls substituiertes C -C -Alkyl, Aryl, oder 16 Aryl-C -C -alkyl stehen, oder 12 R6 C1-C6-Alkyl bedeutet und R1 substutiertes C1-C6 Alkyl, C5-C7-Cycloalkyl, Aryl-C1-C6-alkyl oder Di-C1-C6 alkylamino-C -C -alkyl dargestellt, oder 16 R und R zusammen mit dem N-Atom, an das sie gebunden 6 7 sind, einen heterocyclischen Kohlenwasserstoff dar- stellt, der zusätzlich zu dem N-Atom ein oder mehrere Heteroatome aus der Gruppe Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel enthalten kann und ein- oder mehrfach substi tuiert sein kann mit C -C -Alkyl, Aryl-C -C -alkyl, 16 16 Hydroxy-C -C -alkyl, Aryl, Hydroxy oder weiteren hetero 16 cyclischen Kohlenwasserstoffen, sowie deren pharmazeutisch unbedenklichen Salze, dadurch gekennzeichnet, dass man a) eine Verbindung der Formel II EMI55.1 worin R Wasserstoff oder Hydroxy bedeutet, mit einer Verbindung der Formel III EMI55.2 worin X und Y Halogen bedeuten und R4, R und n die 5 oben genannten Bedeutungen haben, in Gegenwart einer Base umsetzt, und b) die erhaltene Mischung von Verbindungen der Formel IV EMI56.1 worin R1', R2' und R3' Wasserstoff oder den Rest EMI56.2 bedeuten, wobei mindestens einer der Substituenten R R den genannten Rest darstellt, mit einer Verbindung 3 der Formel V EMI56.3 worin R und R die oben genannten Bedeutungen haben, 6 6 umsetzt, und aus dem erhaltenen Gemisch von Verbindun gen der Formel I auf übliche Weise die einzelnen Ver bindungen isoliert, und c) gegebenenfalls eine Verbindung der Formel I, worin R Wasserstoff oder Hydroxy bedeutet, R Wasserstoff oder den Rest EMI56.4 R2 Wasserstoff und R3 den Rest, EMI57.1 worin R bis R und n die oben genannten Bedeutungen 4 7 haben, darstellt, mit einem Alkali-C -C -Alkoxid umsetzt 14 zu einer Verbindung der Formel I, worin R Wasserstoff oder den Rest EMI57.2 R ebenfalls den genannten Rest und R3 Wasserstoff be 2 deutet. 2. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass man die Umsetzung einer Verbindung der Formel II mit einer Verbindung der Formel III in Gegenwart einer organischen Stickstoff-Base, bei Temperatur von OOC bis Raumtempera tur und in einem aromatischen Kohlenwasserstoff, einem Äther oder in einem halogenierten Kohlenwasserstoff, die Umsetzung einer Verbindung der Formel IV mit einer Ver bindung der Formel V 1-6 Stunden bei Temperaturen von Raumtemperatur bis zu 1500C mit oder ohne Lösungsmitteln, durchführt. 3. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel I mit Natriummethoxyd, Natriumäthoxid oder Natrium-t-butoxid in Gegenwart von aromatischen Kohlenwasserstoffen oder Äthern als Lösungsmittel über einen Zeitraum von 2 bis 12 Stunden behandelt. 4. Verfahren gemäss Anspruch 1 - 3, dadurch gekennzeichnet, dass n eine ganze Zahl von 1 bis 5 darstellt. 5. Verfahren gemäss Anspruch 1 - 3, dadurch gekennzeichnet, dass zwei oder drei der Substituierten R1, R2 und R3 den Rest EMI58.1 und der andere Wasserstoff bedeutet, wobei R4 und R5 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder C -C -Alkyl darstellen, 14 n für 0 oder eine ganze Zahl von 1 bis 5 steht. R6 Wasserstoff bedeutet und R Wasserstoff, unsubstituiertes oder substituiertes C -C -Alkyl, Cyclohexyl, Phenyl oder Phenyl-C -C -alkyl, 14 12 wobei der Phenylrest ein- oder mehrfach mit Halogen C2-C4-Alkyl, C1-C4-Alkoxy, Nitro und/oder Trifluor methyl substituiert sein kann, Pyridin, Chinolin, gegebenenfalls substituiertes Amino, Hydroxy C -C Alkanoyl, C2-C6-Alkenoyl, Benzoyl oder Phenyl C -C -alkanoyl worin der Phenylrest ein- oder 16 mehrfach mit Halogen, C -C -Alkyl, C -C -Alkoxy, 14 14 Nitro oder Trifluormethyl substituiert sein kann, Heteroaroyl mit bis zu 10 C-Atomen, welche durch ein oder mehrere 0-, N- oder S-Atome ersetzt sind, Di-C -C -alkylamino, Carbamyl, C -C -Alkoxy carbonyl, C1-C4-Alkoxycarbonyl-C1-C4-alkyl, oder R6 und R7 die gleiche Bedeutung haben und gegebenen falls substituiertes C1-C4-Alkyl oder Phenyl oder Phenyl-C -C -Alkyl darstellen, wobei die Phenylreste 12 wie oben angegeben substituiert sein können, oder R6 C1-C4-Alkyl bedeutet und R7 substituiertes C1-C4 Alkyl oder Cyclohexyl, Phenyl-C1-C4-alkyl, worin der 14 Phenylrest ein- oder mehrfach mit Halogen, C -C Alkyl, C1-C4-Alkoxy, Nitro und/oder Trifluormethyl subtituiertes sein kann, oder Di-C1-C4-alkylamino-C1 C -alkyl darstellt, oder 4 R und R zusammen mit den N-Atomen, an das sie gebunden 6 7 sind, den Piperidin-, Pyrrolidin-, Morpholin-, Piper azin-, Thiomorpholin-, Imidazol- oder Theophyllin Rest darstellen, wobei die genannten Reste ein- oder mehrfach mit C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkoxy, Phenyl, Phenyl-C1-C2-alkyl, Hydroxy, Amino, Hydroxy-C1-C4 Alkyl oder substituierten Phenyl- oder Aminogruppen substituiert sein können. 6. Verfahren gemäss Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass R die Hydroxylgruppe und die Substituenten Rl, R und 2 R3 jeweils den Rest EMI59.1 bedeuten. 7. Verfahren gemäss Anspruch 1 - 3, dadurch gekennzeichnet, dass R die Hydroxylgruppe ist und jeweils einer der Sub substituierten R1, R2 und R3 den Rest EMI59.2 bedeuten, worin R4 und R Wasserstoff oder R4 Wasserstoff und R5 C1-C4-Alkyl, R6 C1-C4-Alkyl und R7 Cyclohexyl, oder R6 und R7 zusammen mit dem N-Atom, an das 6 sie gebunden sind, den Piperidino-, Morpholino-, Thiomorpholino, Piperazino-, Imidazol-, Theophyllin- oder Pyrrolidino-Rest darstellen, und n eine ganze Zahl von 1 bis 5 darstellt. 8. Verwendung einer Verbindung der Formel I und/oder eines pharmakologisch unbedenklichen Salzes zur Herstellung von Arzneimitteln.

Inventors: DE SOUZA, NOEL JOHN, DR., DOHADWALLA, ALIHUSSEIN NOMANBHAI, DR., KHANDELWAL, YATENDRA, DR., RAJGOPALAN, RAMANUJAM NO. 205, B WING, RUPP, RICHARD HELMUT, DR.
Applicants: HOECHST AKTIENGESELLSCHAFT
Application year: 1986
Main classification: C07D311
IPC codes: C07D521, A61P27, A61K31, A61P9, C07D311, C07D473, C07D405, A61P11, A61P29, A61P37