3-AMINO-DIHYDRO(1)BENZOPYRANE AND BENZOTHIOPYRANE

Abstract: Compounds of the formula: <IMAGE> in which Z denotes oxygen or sulphur, R denotes hydrogen or lower alkyl, R1 denotes hydrogen, lower alkyl or aryl(lower alkyl), R2 denotes hydrogen, lower alkyl or aryl(lower alkyl) or R1 and R2 together denote alkylene having 4-6 C atoms, R3 denotes hydrogen, hydroxyl, lower alkoxy, aryl(lower alkoxy), acyloxy or aryloxy in compounds having the meaning sulphur for Z, R3 denotes hydroxyl, lower alkoxy, aryl(lower alkoxy), acyloxy or aryloxy in compounds having the meaning oxygen for Z and R3 is bonded in position 5 or 8 in compounds having the meaning oxygen for Z, and R4 and R5 independently of one another denote hydrogen, lower alkyl or halogen, and pharmaceutically acceptable salts thereof, or mono- or di-S-oxides of compounds of the formula I in which Z denotes sulphur. The compounds can be used as modulators for the receptors of the central nervous system, for example as serotonin receptor antagonists in the treatment of disorders of the central nervous system.

Description: 3-Amino-dibydro-[ 1 1-benzopyrane und Benzothiopyrane Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind 3,4-Dihydro-2H-[1]- (benzopyran und benzothiopyran)-3-amine, welche als Modulatoren für die Rezeptoren des zentralen Nervensystems verwendbar sind, insbesondere als Serotoninrezeptor-Agonisten, beispielsweise für die Behandlung von Störungen des zentralen Nervensystems, insbesondere Depressionen und Angstzuständen, Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen, pharmazeutische Zusammensetzungen, welche diese Verbindungen enthalten, Methoden zur Stimulierung von Serotoninrezeptoren in Säugetieren (einschliesslich Menschen) und zur Behandlung von Syndromen, Zuständen und Krankheiten in Säugetieren durch Anwendung der genannten Verbindungen oder einer pharmazeutischen Zusammensetzung enthaltend die genannten Verbindungen. Die Erfindung betrifft insbesondere neue 3,4-Dihydro-2H-[1]-benzo- pyran-3-amin- und 3, 4-Dihydro-2H-[ 1 J-benzothiopyran-3-amin-Derivate der Formel EMI1.1 worin Z Sauerstoff oder Schwefel, R Wasserstoff oder Niederalkyl, R1 Wasserstoff, Niederalkyl oder Arylniederalkyl, Rz Wasserstoff, Niederalkyl oder Arylniederalkyl oder R1 und Rz zusammen Alkylen mit 4-6 C-Atomen, R3 Wasserstoff, Hydroxy, Niederalkoxy, Arylnieder alkoxy, Acyloxy oder Aryloxy in Verbindungen mit der Bedeutung Schwefel für Z, R3 Hydroxy, Niederalkoxy, Arylniederalkoxy, Acyloxy oder Aryloxy in Verbindungen mit der Bedeutung Sauerstoff für Z und R3 in 5- oder 8-Stellung gebunden ist in Verbindungen mit der Bedeutung Sauerstoff für Z, R4 und R5 unabhängig voneinander Wasserstoff, Niederalkyl oder Halogen bedeuten, und pharmazeutisch annehmbare Salze davon, die Mono- oder Di-S-Oxide von Verbindungen der Formel I, worin Z Schwefel bedeutet, und pharmazeutisch annehmbare Salze dieser Verbindungen. Bevorzugter Erfindungsgegenstand sind Verbindungen der Formel I sowie der Formeln I A und I B, welche im folgenden definiert werden, worin Z Schwefel bedeutet, sowie die Mono- oder Di-S-Oxide und pharmazeutisch annehmbarem Salzen dieser Verbindungen. Ein weiterer bevorzugter Erfindungsgegenstand sind Verbindungen der Formel I sowie der Formeln I A und I B, welche im folgenden definiert werden, worin Z Sauerstoff bedeutet, sowie die pharmazeutisch annehmbaren Salze dieser Verbindungen. Bevorzugt sind Verbindungen der Formel I, worin R3 sich in 5-Stellung befindet. Insbesondere hat die Erfindung Verbindungen der Formel EMI2.1 zum Gegenstand, worin Z Sauerstoff oder Schwefel, R1 Wasserstoff, Niederalkyl oder Arylniederalkyl, R2 Wasserstoff, Niederalkyl oder Arylniederalkyl oder R1 und R2 zusammengenommen Alkylen mit 4 bis 6 C-Atomen, R3 Wasserstoff, Hydroxy, Niederalkoxy oder Arylniederalkoxy oder Hydroxy verestert in Form eines pharmazeutisch annehmbaren Esters und Rq und R5 unabhängig voneinander Wasserstoff, Niederalkyl oder Halogen bedeuten, pharmazeutisch annehmbare Salze davon und Mono- oder Di-S-Oxide von Verbindungen der Formel I A und pharmazeutisch annehmbare Salze dieser Verbindungen. Bevorzugt sind Verbindungen der Formel I A, worin Z Sauerstoff oder Schwefel, R1 Wasserstoff oder Niederalkyl, R2 Niederalkyl oder Arylniederalkyl oder R1 und R2 zusammen Butylen oder Pentylen, R3 Hydroxy, Niederalkoxy oder Benzyloxy oder Hydroxy in Form eines pharmazeutisch annehmbaren Esters, R4 Wasserstoff, Halogen oder Niederalkyl und R5 Wasserstoff bedeuten, und pharmazeutisch annehmbare Salze davon. Weiterhin sind Verbindungen der Formel I A bevorzugt, worin Z Sauerstoff oder Schwefel, R1 und R2 Niederalkyl mit 1 - 4 C-Atomen, R3 Hydroxy, Niederalkoxy mit 1 - 4 C-Atomen oder Benzyloxy oder Hydroxy in Form eines pharmazeutisch annehmbaren Esters, R4 Wasser stoff oder Niederalkyl oder Halogen in 7- oder 8-Stellung und Rs Wasserstoff bedeuten, und pharmazeutisch annehmbare Salze davon. Ein besonders bevorzugter Erfindungsgegenstand betrifft solche Verbindungen der Formel I A, worin Z Sauerstoff bedeutet. Ein weiterer bevorzugter Erfindungsgegenstand betrifft die genannten Verbindungen der Formel I A, worin Z Schwefel bedeutet. Vor allem sind die Verbindungen der Formel I A bevorzugt, worin Z Schwefel darstellt. Weiterhin sind Verbindungen der Formel EMI3.1 bevorzugt, worin Z Sauerstoff oder Schwefel, R2 Niederalkyl, Benzyl oder Phenethyl und R3 Hydroxy, Niederalkoxy oder Benzyloxy oder Hydroxy verestert in Form eines phar7azeutisch annehmbaren Esters bedeuten, und pharmazeutisch annehmbare Salze davon. Weiterhin sind Verbindungen der Formel I B bevorzugt, worin Z Sauerstoff oder Schwefel, R1 und R2 Niederalkyl, R3 Hydroxy, Niederalkoxy oder Benzyloxy oder Hydroxy verestert in Form eines pharmazeutisch annehmbaren Esters bedeuten, und pharmazeutisch annehmbare Salze dieser Verbindungen. Ein besonders bevorzugter Erfindungsgegenstand betrifft solche Verbindungen der Formel I B, worin Z Sauerstoff bedeutet. Ein weiterer bevorzugter Erfindungsgegenstand betrifft die genannten Verbindungen der Formel I B, worin Z Schwefel bedeutet. Vor allem sind die Verbindungen der Formel I B bevorzugt, worin Z Schwefel darstellt. Die allgemeinen Definitionen in der Beschreibung dieser Erfindung haben die folgenden Bedeutungen: Der weiter vorn und im folgenden verwendete Ausdruck "Nieder" bedeutet, dass so bezeichnete organische Reste oder Verbindungen bis einschliesslich 7 und vorzugsweise bis einschliesslich 4 C-Atome enthalten. Niederalkyl enthält 1 - 7 C-Atome, vorzugsweise 1 - 4 C-Atome, und ist beispielsweise Methyl, Ethyl, n-Propyl oder n-Butyl. Aryl ist vorzugsweise Phenyl oder Phenyl substituiert durch 1 - 3 Niederalkyl-, Halogen- oder Niederalkoxygruppen. Aryl ist ebenfalls Heteroaryl, beispielsweise Pyridyl. Arylniederalkyl ist beispielsweise Benzyl oder 2-Phenethyl, welche am Phenyl durch die unter der Definition für Aryl genannten Substituenten substituiert sein können. Niederalkoxxy ist vorzugsweise C1-C4-Alkoxy, z.B. Methoxy oder Ethoxy. Arylniederalkoxy ist vorzugsweise Phenylniederalkoxy, welche am Phenylring durch die unter der Definition für Aryl genannten Substituenten substituiert sein können, z.B. Benzyloxy. Aryloxy ist vorzugsweise Phenoxy. Hydroxy, welches in Form eines pharmazeutisch annehmbaren Esters verestert ist, ist beispielsweise Acyloxy, z.B. Niederalkanoyloxy, z.B. Acetoxy, Aroyloxy, z.B. Benzoyloxy, Niederalkoxycarbonyloxy, z.B. tert-Butoxycarbonyl, Carbamoyloxy oder Mono- oder Diniederalkylcarbamoyloxy, z.B. Dimethylcarbamoyloxy. Niederalkanoyloxy ist vorzugsweise Acetoxy, Pivaloyloxy oder Propionyloxy. Aroyloxy ist vorzugsweise Benzoyloxy oder Benzoyloxy substituiert am Phenyl durch ein bis drei Substituenten aus der Gruppe Niederalkyl, Niederalkoxy, Halogen oder Trifluormethyl oder ist Heteroaroyloxy. Heteroaroyloxy ist vorzugsweise Thienoyloxy, Pyrroloyloxy oder 2oder 4-Pyridylcarbonyloxy, vorzugsweise Nicotinoyloxy. Niederalkoxycarbonyloxy ist vorzugsweise Methoxycarbonyloxy, Ethoxycarbonyloxy, Propoxycarbonyloxy oder tert-Butoxycarbonyloxy. Mono- oder Di-niederalkylcarbamoyloxy ist vorzugsweise Mono- oder Di-N-(Methyl, Ethyl, n-Propyl)-carbamoyloxy. Halogen ist vorzugsweise Fluor oder Chlor, kann aber auch Brom oder Jod sein. Die pharmazeutisch annehmbaren Ester von Verbindungen der Formeln I, I A und I B, worin R3 Hydroxy verestert in Form eines pharmazeutisch annehmbaren Esters darstellt, sind insbesondere Prodrug-Ester, welche durch Solvolyse unter physiologischen Bedingungen in Verbindungen der Formeln I, I A oder I B überführbar sind, worin R3 Hydroxy bedeutet. Bevorzugte Prodrug-Ester, welche pharmazeutisch annehmbar sind, sind beispielsweise geradkettige oder verzweigtkettige Niederalkanoylester, z.B. die Acetyl-, Isobutyryl- oder Pivaloylester, Aroylester, z.B. die Benzoyl- oder Nicotinoylester, Carbamoylester (Carbamate), z.B. die Mono- oder Dimethyl- oder -ethylcarbamoylester, wobei die Niederalkanoylester bevorzugt sind. Abhängig von der Definition von R und der dadurch sich ergebenden Anzahl an asymmetrischen C-Atomen können die Verbindungen der Formel I in Form von Stereoisomeren, z.B. optisch reinen Antipoden, Diastereomeren oder Racematen, vorliegen, welche sämtlich Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind. Pharmazeutisch annehmbare Salze sind therapeutisch verwendbare Säureadditionssalze, vorzugsweise Salze von anorganischen oder organischen Säuren, z.B. starken Mineralsäuren, z.B. Halogenwasser stoffsäuren, z.B. Chlorwasserstoff oder Bromwasserstoff, Schwefel-, Phosphor- oder Salpetersäure, aliphatischen oder aromatischen Carbonsäuren oder Sulfonsäuren, z.B. Ameisen-, Essig-, Propion-, Bernstein-, Glycol-, Milch-, Apfel-, Wein-, Zitronen-, Malein-, Fumar-, Brenztrauben-, Phenylessig-, Benzoe-, 4-Aminobenzoe-, Anthranil-, 4-Hydroxybenzoe-, Salicyl-, 4-Aminosalicyl-, Glucon-, Pamoa-, Nicotin-, Methansulfon-, Ethansulfon-, Hydroxyethansulfon-, Benzolsulfon-, p-Toluolsulfon-, Naphthalinsulfon-, Sulfanil-, Cyclohexylsulfamin- oder Ascorbinsäure. Die neuen Verbindungen der Formel I sind in bekannten pharmakologischen In-vitro- und In-vivo-Modellen wirksam, welche eine Wirkungsbeziehung hinsichtlich Wirksamkeit bei der Behandlung von Störungen des zentralen Nervensystems bei Säugetieren, vor allem beim Menschen herstellen. Die erfindungsgemässen Verbindungen sind als selektive Serotonin (S)-Rezeptor-Stimulatoren (Agonisten) in Säugetieren wirksam, insbesondere mit Selektivität auf den S-1 Rezeptor und vor allem den S-1A Rezeptor. Daher besitzen die Verbindungen der Formel I wertvolle pharmakologische Eigenschaften in Säugern, insbesondere Serotonin-(S)-Rezeptor stimulierende (agonistische) Eigenschaften, welche für anxiolytische und psychostimulierende Aktivität indiziert ist. Dabei sind insbesondere die Verbindungen der Formel I A und I B bevorzugt. Die genannten Eigenschaften lassen sich in in-vitro und in-vivo Versuchen, vorzugsweise bei Säugetieren, z.B. Ratten, Hunden oder Affen, aber auch an entnommenen isolierten Organen, Gewebsproben oder enzymatischen Aufbereitungen nachweisen. Die Verbindungen können in-vitro in Form von Lösungen, z.B. wässrigen Lösungen, und in-vivo entweder enteral oder parenteral, mit Vorteil oral oder intravenös, z.B. in Gelatinekapseln, als Stärkesuspensionen oder in wässrigen Lösungen, appliziert werden. Der Dosisbereich in-vitro kann zwischen 10 4 und 10 9 molaren Konzentrationen betragen. Der Dosisbereich in-vivo kann zwischen 0,05 und 30 mg/kg/Tag, vorzugsweise zwischen 0,10 und 1 mg/kg/Tag betragen. Die Serotonin-(S-lA)-Aufnahme, welche für Regulatoren mit Rezeptoreigenschaften bei Serotonin-Agonisten indiziert ist, kann in-vitro wie folgt in einem Bindungsassay nachgewiesen werden: Man stellt Suspensionen aus Membranmaterial von Rattenhirn her und inkubiert diese mit 3H-Serotonin gemäss der Vorschrift von Martin und Sanders-Bush, Naunyn-Schmiederberg Arch. Pharmacol. 321, 165 (1982) und Middlemiss und Fozard Eur. J. Pharmacol., 90, 151 (1983). In diesem Bindungsassay werden aliquote Teile von 85 ml Zellsuspensionen zu abgepufferten 311-Serotonin-Lbsungen mit und ohne Wirkstoff gegeben. Die Konzentration an 3H-Serotonin ist 2 nM und man wertet die zu testenden Wirkstoffe über einen weiten Konzentrationsbereich aus. Die ICso-Werte (Konzentrationen an Wirkstoff, welche zur Hemmung von 50 % 2 nM 3H-Serotonin nötig sind) werden graphisch bestimmt. So haben beispielsweise die erfindungsgemässen Verbindungen 5-Hydroxy-3,4-dihydro-N,N-dipropyl-2H-[1]-benzothiopyran-3-amin- hydrochlorid ICso-Werte von ca. 2,6 x 10 9 M, 5-Ethoxy-3,4-dihydro N,N-dipropyl-2H-[ 1 j-benzotiopyran-3-aminhydrochlorid von ca. 2,1 x 10'8 M und 5-Ethoxy-N,N-dipropyl-3,4-dihydro-2H-[1]-benzo- pyran-3-amin-hydrochlorid von ca. 4,0 x 10 8. Die Serotonin-Rezeptor-Eigenschaften können auch in-vivo durch Abnahme der 5-Hydroxytryptophan-Konzentration in der Hirnrinde von Ratten nach Applikation einer Testverbindung gemäss der in J. Med. Chem. 21, 864 (1978) beschriebenen Methodik bestimmt werden. So haben beispielsweise die erfindungsgemässen Verbindungen 5-Ethoxy-3,4-dihydro-N,N-dipropyl-2H-[1]-benzothiopyran-3-amin- hydrochlorid eine Abnahme der 5-Hydroxytryptophan-Konzentration in der Hirnrinde von Ratten um ca. 25 % nach Verabreichung einer Dosis von ca. 2,7 mg/kg p.o. zur Folge. Die besagten vorteilhaften Eigenschaften belegen die nützliche therapeutische Verwendbarkeit der erfindungsgemässen Verbindungen in Säugern (inkl. Menschen) als Arzneimittel mit Wirkung auf das zentrale Nervensystem. Die erfindungsgemässen Verbindungen können in erster Linie als Serotonin-Agonisten mit psychostimulierender Wirkung zur Behandlung von Depressionen, Wahrnehmungsstörungen (senile Demenz) und Kleinhirnstörungen, als Anxiolytika bei der Behandlung von Angstzuständen und als Appetitzügler verwendet werden. Als selektive Serotonin-S-1A-Agonisten sind die Verbindungen der Formeln IA und insbesondere I B bevorzugt. Bestimmte erfindungsgemässe Verbindungen, insbesondere solche, worin R3 sich in 6-, 7- oder 8-Stellung befindet, besitzen stimulierende (agonistische) Eigenschaften von präsynaptischen Dopaminrezeptoren und daher neuroleptische (antipsychotische) Wirkung. Die Bindungswirkung auf präsynaptische Dopaminrezeptoren lässt sich in-vitro im Dopamin-Bindungs-Assay nach Standardmethoden durch Ersatz des Dopaminagonisten 2-Amino-6,7-dihydroxy-1,2,3,4-tetra- hydronaphthalin (3H-ADTN) aus Membranen von Nucleus caudatus von Kälbern bestimmen. So hat 8-Hydroxy-3, 4-dihydro-N,N-dipropyl-2H-[ 1 j-benzopyran-3-amin- hydrochlorid einen ICso-Wert von ca. 2 x 10 8 im 3H-ADTN-Dopamin Rezeptor-Assay. Die in-vivo Wirkung als präsynaptischer Dopaminagonist lässt sich im Gamma-Butyrolacton (GBL)-Modell an der Ratte anhand der von Walters und Roth in Naunyn-Schmiederberg Arch. Pharmacol. 296, 6 (1976) beschriebenen Methode bestimmen. In diesem pharmazeutischen Modell inhibiert der präsynaptische Dopamin-Agonist die GBL-induzierte Anreicherung der Dopamin-Vorstufe DOPA im Gehirn nach vorheriger Behandlung mit 3-Hydroxy-benzylhydrazin (NDS-1015), einem DOPA Decarboxylase-Inhibitor. Verbindungen mit agonistischer Wirkung auf präsynaptische Dopaminrezeptoren sind bei der Behandlung von psychotischen Störungen, Parkinsonismus und Bewegungsstörungen verwendbar. Die erfindungsgemässen Verbindungen sind nach folgenden Verfahren herstellbar: a) Kondensationsreaktion einer Verbindung der Formel: EMI9.1 worin Z, R und R3 - R5 die weiter vorn genannten Bedeutungen haben, und X Sauerstoff oder reaktives, verestertes Hydroxy zusammen mit Wasserstoff bedeuten, oder ein Mono- oder Di-S-Oxid einer Verbindung der Formel II, worin Z Schwefel bedeutet, mit einer Verbindung der Formel: : EMI10.1 worin R1 und R2 die weiter vorn genannten Bedeutungen haben, oder b) Alkylierung einer Verbindung der Formel EMI10.2 worin Z, R und R3 - Rs die weiter vorn genannten Bedeutungen haben und Y -NH2, -NHR1 oder -NHR2 darstellt, mit einem reaktionsfähigen Ester eines Alkohols der Formel R1-OH oder R2-OH (V), worin R1 und R2 die genannten Bedeutungen haben, oder mit einem R1-OH und R2-OH entsprechenden Aldehyd unter Einhaltung von reduzierenden Bedingungen oder c) Spaltung einer Verbindung der Formel EMI10.3 worin Z, R1, R2, R4 und Rs die weiter vorn genannten Bedeutungen haben und R3 veräthertes Hydroxy bedeutet, zur Herstellung einer Verbindung, worin R3 Hydroxy bedeutet, und gewünschtenfalls eine Verbindung der Formel I, worin R, Hydroxy bedeutet, durch Acylierung in eine Verbindung der Formel I, worin R3 Acyloxy bedeutet, umwandelt oder eine Verbindung der Formel I, worin R3 Hydroxy bedeutet, durch Verätherung in eine Verbindung der Formel I, worin R3 Niederalkoxy oder Arylniederalkoxy bedeutet, umwandelt oder d) Reduktion einer Verbindung der Formel EMI11.1 worin Z, R und Ri - Rs die weiter vorn genannten Bedeutungen habenn, und die punktierten Bindungslinien eine Doppelbindung in einer der angezeigten Positionen darstellen oder e) Reduktion einer Verbindung der Formel EMI11.2 worin R6 die Bedeutungen von R1 oder R2 hat, und Z, R und Rl - R5 die weiter vorn genannten Bedeutungen haben und R7 C1-C6-Alkyl, Aryl-C1-C6-alkyl oder Wasserstoff bedeutet, und gewünschtenfalls reaktive funktionelle Gruppen intermediär bei der Ausführung eines der genannten Verfahren schützt und anschliessend die freie Verbindung der Formel I isoliert und/oder eine erhältliche Verbindung der Formel I in eine andere Verbindung der Formel I umwandelt und/oder eine erhältliche freie Verbindung in ein Salz oder ein Salz in die freie Verbindung oder in ein anderes Salz umwandelt und/oder ein erhältliches Gemisch von Isomeren oder Racematen in einzelne Isomere oder Racemate auftrennt und/oder ein Racemat in die optischen Antipoden aufspaltet. Eine reaktionsfähige, veresterte Hydroxygruppe in den genannten Verfahrensvarianten ist beispielsweise eine Hydroxygruppe, welche durch eine starke Säure, insbesondere eine starke anorganische Säure wie Halogenwasserstoff, z.B. Chlor-, Brom- oder Jodwasserstoff, oder Schwefelsäure, oder durch eine starke organische Säure, beispielsweise eine Sulfonsäure, wie eine aliphatische oder aromatische Sulfonsäure, z.B. Methansulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure oder 4-Bromobenzolsulfonsäure, verestert ist. Eine solche reaktionsfähige, veresterte Hydroxygruppe ist insbesondere Halogen, z.B. Chlor, Brom oder Jod, oder durch aliphatische oder aromatische Gruppen substituiertes Sulfonyloxy, z.B. Mesyloxy oder Tosyloxy. Rk mit der Bedeutung "veräthertes Hydroxy" in der Verfahrensvariante c) ist beispielsweise Niederalkoxy, z.B. Methoxy oder Ethoxy, am Phenylring gegebenenfalls durch diverse Substituenten wie Niederalkyl, z.B. Methyl, Halogen, z.B. Chlor, oder Niederalkoxy, z.B. Nethoxy, substituiertes Benzyloxy oder Pyridylniederalkoxy, z.B. Pyridylmethoxy. Die in den Ausgangsmaterialien, Zwischenstufen und in Verbindungen der Formel I vorhandenen funktionellen Gruppen, insbesondere die Carboxy-, Amino-, Hydroxy- und Sulfogruppen, sind gegebenenfalls durch solche Schutzgruppen (conventional protecting groups) geschätzt, die üblicherweise in der Penicillin-, Cephalosporin- und Peptidchemie verwendet werden. Diese Schutzgruppen sollen die betreffenden funktionellen Gruppen gegen unerwünschte Nebenreaktionen wie Acylierungen, Verätherungen, Veresterungen, Oxydationen, Solvolyse etc. schützen und unter schonenden Reaktionsbedingungen leicht abspaltbar sein, das heisst unter Vermeidung von Spaltung z.B. solvolytischer, reduktiver, photolytischer oder auch enzymatischer Spaltung, sowie anderer Nebenreaktionen. Der Schutz von funktionellen Gruppen mit solchen Schutzgruppen, die Schutzgruppen selbst, sowie ihre Abspaltungsreaktionen, sind beispielsweise in Protektive Groups in Organic Chemistry", Plenum Press, London und New York 1973, in Greene, Th.W. Protektive Groups in Organic Synthesis", Wiley, New York 1981, in "The Peptides", Vol. I, Schröder and Lubke, Academic Press, London und New York 1965, sowie in "Methoden der organischen Chemie", Houben-Weyl, 4. Auflage, Bd. 15/I Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974, beschrieben. Die Herstellung von Verbindungen der Formel I gemäss Verfahrensvariante a) kann man analog bekannten N-Alkylierungsreaktionen durchführen. Die Herstellung von Verbindungen der Formel I durch reduktive N-Alkylierung von Ausgangsmaterialien, worin X Oxo bedeutet, kann man analog bekannten Reaktionsbedingungen, z.B. mit Hydridreduktionsmitteln wie Natriumcyanborhydrid, durchführen. Die reduktive Aminierung mit Hydridreduktionsmitteln wird vorzugsweise in inertem Lösungsmittel wie Methanol oder Acetonitril, bevorzugt in Gegenwart einer Säure wie Chlorwasserstoffsäure oder Essigsäure, durchgeführt. Die Herstellung von Verbindungen der Formel I gemäss Verfahrensvariante a) aus Augsgangsmaterialien, worin X eine reaktionsfähige, veresterte Hydroxygruppe und gleichzeitig Wasserstoff darstellt, führt man gegebenenfalls in Gegenwart von Basen wie Triethylamin oder Kaliumcarbonat in einem inerten Lösungsmittel analog bekannten Reaktionsbedingungen für N-Alkylierungen durch. Die Herstellung von Verbindungen der Formel I gemäss Verfahrensvariante b) wird unter den für die Verfahrensvariante a) genannten Reaktionsbedingungen durchgeführt, beispielsweise bei N-Alkylierungen, wenn das Ausgangsmaterial ein reaktiver Ester eines Alkohols der Formel R1-OH oder R2-OH ist, oder N-Alkylierungen unter reduzierenden Bedingungen, wenn das Ausgangsmaterial ein Aldehyd, z.B. ein Niederalkanal oder ein Arylniederalkanal ist. Die Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin R3 Hydroxy ist, gemäss Verfahrensvariante c) aus Ausgangsmaterialien der Formel VI, worin R3 veräthertes Hydroxy darstellt, erfolgt in an sich bekannter Weise, z.B. in Gegenwart einer Mineralsäure wie Jodwasserstoff, und zwar bevorzugt aus solchen Ausgangsmaterialien, worin R3 Niederalkoxy, z.B. Methoxy, ist, durch Umsetzung mit Natrium- oder Lithiumdiphenylphosphid in Tetrahydrofuran unter Rückflusstemperatur oder mit Bortribromid in Methylenchlorid. Bei Verwendung von Ausgangsmaterialien der Formel VI, worin Z Sauerstoff und R3 gegebenenfalls substituiertes Benzyloxy bedeuten, führt man die Herstellung der Endstoffe gemäss Verfahrensvariante c) vorzugsweise unter den bekannten Bedingungen der katalytischen Hydrierung, beispielsweise mit Palladium als Katalysator durch. Die Herstellung von Verbindungen der Formel I gemäss Verfahrensvariante d) führt man unter solchen Reaktionsbedingungen durch, welche für Reaktionen, in denen Kohlenstoff-Stickstoff-Doppelbindungen oder Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindungen in einer Enamin-Gruppierung gesättigt werden, bekannt sind, z.B. durch Umsetzung mit Hydridreduktionsmitteln wie Lithiumaluminiumhydrid oder einem Boran, Natriumborhydrid, Natriumcyanoborhydrid oder Diboran, in inerten Lösungsmitteln wir THF oder Diethylether, vorzugsweise bei Raumtemperatur oder unter Erwärmen. Ausgangsmaterialien der Formel II sind bekannt oder können nach bekannten Verfahren hergestellt werden. Ausgangsmaterialien der Formel II, worin Z Schwefel bedeutet, d.h. die gegebenenfalls substituierten 3,4-Dihydro-2H-[1]-benzothiopyran- 3-one (Thiochroman-3-one) können nach an sich bekannten Verfahren hergestellt werden, z.B. wie in J. Org. Chem. 34, 1566 (1969) oder in den Beispielen beschrieben. Ausgangsmaterialien der Formel II, worin Z Sauerstoff bedeutet, d.h. die Chroman-3-one, können nach an sich bekannten Verfahren hergestellt werden, z.B. wie in J. Chem. Soc. 1610 (1948), J. Amer. Chem. Soc. 87, 3958 (1965) und im Bull. Soc. Chim. Belg. 82, 283 (1973) oder wie in den Bespielen beschrieben. Beispielsweise wird gemäss der in Bull. Soc. Chim. Belg. 82, 283 (1973) beschriebenen Methode ein durch Niederalkoxy oder Benzyloxy substituiertes Salicylaldehyd oder Thiosalicylaldehyd mit einem Acrylsäureniederalkylester kondensiert und das entsprechend substituierte 2H-[l]-(Benzopyran- oder Benzothiopyran)-3-carbonsäure Derivat erhalten. Curtius-Abbau zum 3-Amino-2H-[11-(benzopyran oder -benzothiopyran)-Derivat und saure Hydrolyse ergibt die entsprechend substituierten Chroman-3-on oder Thiochroman-3-on-Derivate. Ausgangsmaterialien der Formel II, insbesondere solche, worin Z Sauerstoff darstellt, können in vorteilhafter Weise gemäss folgendem neuen Verfahren wie folgt hergestellt werden: Ein durch Niederalkoxy oder Benzyloxy substituiertes 2H-[l]-benzo- pyran, z.B. eine Verbindung wie in J. Org. Chem. 38, 3832 (1973) beschrieben, wird mit einem Halogenierungsmittel, z.B. mit N-Bromosuccinimid oder mit N-Bromoacetamid, in einem Hydroxylgruppenhaltigen Lösungsmittel, z.B. in wässrigem Aceton, umgesetzt, worauf man das entsprechend substituierte 3-Halo-4-hydroxychroman erhält. Durch Umsetzung mit einer nicht-wässrigen Base, z.B. Natriumhydrid in Tetrahydrofuran, erhält man das entsprechend substituierte Chroman-3,4-epoxid. Nach Umlagerung in einem Lewis-Säure-haltigen Reagenz, z.B. Zinkjodid in Toluol, erhält man die entsprechend durch Niederalkoxy oder Benzyloxy substiutierte Zwischenstufe. Die Ausgangsmaterialien der Formel II, worin Z Schwefel bedeutet, können in die Mono- oder Di-S-Oxide durch Behandlung mit einer Peroxogruppen-haltigen Säure, z.B. Metachlorperbenzoesäure, übergeführt werden, wobei man in Abhängigkeit von der eingesetzten molaren Menge an Persäure das Mono-S-Oxid (1 Aequivalent) oder das Di-S-Oxid (2 und mehr Aequivalente) erhält. Sulfoxide lassen sich auch durch Umsetzung mit Perjodsäuresalzen, z.B. Natriumperjodat, herstellen. Die Hydroxy-substituierten Chroman-3-one und Thiochroman-3-one werden vorzugsweise durch Etherspaltung der entsprechenden Niederalkylether oder Benzylether, vorzugsweise durch Spaltung der Methylether mit für Etherspaltungen bekannten Reagenzien, insbesondere mit Lithiumdiphenylphosphid in Tetrahydrofuran unter Riickfluss- bedingungen, erhalten. Die durch Acyloxygruppen substituierten 3,4-Dihydro-2H-[1]-(benzopyran-3-one und benzothiopyran)-3-one können durch Acylierung der entsprechenden Hydroxy-substituierten 3, 4-Dihydro-2H-[ 1 ]-(benzo- pyran-3-one und benzothiopyran-3-one) analog bekannten Acylierungsverfahren hergestellt werden. Die primären und sekundären 3-Amino-3,4-dihydro-2H-{1]-(benzopyran und benzothiopyran)-Ausgangsmaterialien der Formel IV können aus Ausgangsmaterialien der Formel II mit der Bedeutung X = Oxo durch Umsetzung mit Ammoniak, einem primären Amin der Formel R1NH2 oder R2NH2 oder vorzugsweise mit einem Säureadditionssalz davon in Gegenwart eines Reduktionsmittels, vorzugsweise mit Natriumcyanbor- hydrid hergestellt werden. Primäre 3-Amino-3,4-dihydro-2H-[1]-(benzopyran und benzothiopyran) Ausgangsmaterialien der Formel IV, welche für die Verfahrensvariante b) verwendbar sind, können ebenfalls durch Umsetzung eines gegebenenfalls substituierten Phenol- oder Thiophenolderivats mit Alpha-Halomethylacrylsäure und anschliessender Zyklisierung der Alpha-Phenoxymethyl- oder -Phenylthiomethylacrylsäure bei erhöhter Temperatur zur gegebenenfalls substituierten 3,4-Dihydro-2H-[ll- (benzopyran oder benzothiopyran)-3-carbonsäure hergestellt werden. Nach Curtius-Abbau durch Umsetzung mit Diphenylphosphonylazid erhält man die entsprechend substituierten 3,4-Dihydro-3-amino-2H-[l]- (benzopyran oder benzothiopyran)-Derivate. Die Zwischenprodukte der Formel VI, welche in der Verfahrensvariante c) zur Anwendung gelangen, lassen sich beispielsweise durch reduktive Aminierung von entsprechend substituierten 3,4-Dihydro-2H [ll-(benzopyran und benzothiopyran)-3-on-Derivaten mit einem Amin der Formel III analog den weiter vorn beschriebenen Reaktionsbedingungen herstellen. Zwischenprodukte der Formel VII können durch Behandlung der entsprechend substituierten 3,4-Dihydro-2H-[ 1 ]-(benzopyran und benzothiopyran)-3-one mit einem Amin der Formel III unter Reaktionsbedingungen, welche durch Wasserentzug gekennzeichnet sind, z.B. in Gegenwart von Molekularsieb, Bortrifluoridetherat oder p-Toluolsulfonäsure, in einem inerten Lösungsmittel wie Toluol oder Methylenchlorid hergestellt werden. Zwischenprodukte der Formel VIII können durch Acylierung einer Verbindung der Formel IV, worin Y -NHR1 oder -NHR2 darstellt, mit einer Carbonsäure der Formel R7-COOH, worin R7 weiter vorn definiert ist, in Gegenwart eines gängigen Kondensationsmittels wie N,N-Dicyclohexylcarbodiimid oder durch Umsetzung mit einem reaktionsfähigen, funktionellen Säurederivat, z.B. dem Säurechlorid, oder einem gemischten Anhydrid, welches man durch Reaktion der Säure mit einem Halogenameisensäureester wie Chlorameisensäureethylester, in einem inerten, gegebenenfalls wasserfreien Lösungsmittel wie Methylenchlorid bildet, vorzugsweise in Gegenwart einer Base wie Pyridin, hergestellt werden. Erfindungsgemässe Verbindungen, die nach irgendeiner der weiter vorn beschriebenen Verfahrensvarianten erhalten werden, können analog bekannten Verfahren, wie zum Beispiel im folgenden Abschnitt erläutert wird, in andere erfindungsgemässe Verbindungen der Formel I umgewandelt werden. So kann die Umwandlung von Verbindungen der Formel I, worin R3 Hydroxy bedeutet, in Verbindungen, worin R3 Acyloxy bedeutet, z.B. in die Niederalkanoyloxy oder Aryloxyderivate, durch Umsetzung mit der entsprechenden freien Carbonsäure oder einem reaktionsfähigen, funktionellen Säurederivat analog bekannten Acylierungs- oder Veresterungsbedingungen erfolgen. Die Umwandlung von Verbindungen der Formel I, worin R3 Hydroxy bedeutet, in Verbindungen, worin R3 Niederalkoxy oder Arylniederalkoxy bedeutet, kann bevorzugt durch Kondensation mit der äquivalenten Menge des reaktionsfähigen Esters eines Niederalkanols oder Arylniederalkanols, z.B. einer Halogen-Verbindung, wie einem Niederalkyl- oder Arylniederalkyliodid, in Gegenwart von äquivalenten Mengen von starken Basen wie Natriumhydrid in einem nichtwässrigen Lösungsmittel, wie Dimethylsulfoxid oder Dimethylformamid, erfolgen. In allen obigen Reaktionen, kann es vorteilhaft sein, potentiell reaktionsfähige, z.B. die Hydroxy-, Amino- oder Carboxygruppe oder andere störende Gruppen, gemäss an sich bekannten Methoden zu schützen. Man schützt solche Gruppen vor der gewünschten Reaktion und, wenn erwünscht, spaltet nachträglich die Schutzgruppen ab, wobei man die gewünschten Verbindungen, z.B. solche der Formel 1 oder Zwischenprodukte erhält. Eine Hydroxygruppe kann in Form von Estern, z.B. als Acyloxyderivate, z.B. als Niederalkanoyl-, Benzyloxycarbonyl- oder Niederalkoxycarbonylester, oder in Form von Ethern, z.B. als Tetrahydropyranyl- oder Benzylether, geschützt werden. In einer erhaltenen geschützten Verbindung der Formel I oder in einem Zwischenprodukt, worin eine oder mehrere funktionelle Gruppen geschützt sind, können die geschützten funktionellen Gruppen, z.B. die Hydroxy-, Aminooder Carboxygruppen, nach an sich bekannten Methoden, z.B. Solvolyse, insbesondere Hydrolyse mit einer Säure, oder durch Reduktion, insbesondere Hydrogenolyse, freigesetzt werden. Die oben genannten nachträglichen Reaktionen werden nach an sich bekannten Methoden, in Gegenwart oder Abwesenheit von Verdünnungsmitteln, vorzugsweise solche, welche gegenüber den Reagenzien inert sind und diese lösen, Katalysatoren, Kondensations- oder anderen oben genannten Mitteln, und/oder in einer inerten Atmosphäre, unter Kühlung, bei Zimmertemperatur oder bei erhöhter Temperatur, vorzugsweise beim Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels, bei normalem oder erhöhtem Druck, durchgeführt. Die Erfindung betrifft ebenfalls Abänderungen des vorliegenden Verfahrens, wonach ein auf irgendeiner Stufe des Verfahrens erhaltenes Zwischenprodukt als Ausgangsmaterial verwendet wird und die verbleibenden Verfahrensschritte durchgeführt werden, oder das Verfahren auf irgendeiner Stufe abgebrochen wird, oder wonach ein Ausgangsmaterial unter den Reaktionsbedingungen gebildet, oder worin ein Ausgangsstoff in Form eines Salzes oder optisch reinen Antipoden verwendet wird. Immer wenn gewünscht, werden die oben genannten Verfahren erst durchgeführt, nachdem alle potentiell störenden, reaktionsfähigen funktionellen Gruppen in geeigneter Weise geschützt sind, z.B. wie oben und in den Beispielen illustriert. In den genannten Reaktionen werden vorteilhafterweise solche Ausgangsstoffe vewendet, welche zu den weiter vorn als besonders bevorzugt beschriebenen Verbindungen führen. Die Erfindung betrifft auch neue Ausgangsstoffe und Verfahren zu ihrer Herstellung. Abhängig von den gewählten Ausgangsstoffen und Methoden können die neuen Verbindungen in Form von Isomeren oder als Isomerengemische vorliegen, zum Beispiel als geometrische Isomeren oder Mischungen davon (cis oder trans), als optische reine Antipoden, Racemate oder Diastereomeren. Erhaltene geometrische oder diastereomere Isomerengemsiche der obigen Verbindungen oder Zwischenprodukte können nach an sich bekannten Methoden in die einzelnen racemischen oder optisch aktiven Isomeren getrennt werden, z.B. durch fraktionierte Destillation, Kristallisation und/oder Chromatographie. Racemische Produkte können gleichfalls in die optischen Antipoden gespalten werden, z.B. durch Trennung ihrer diastereomeren Salze, wie gemäss J. Org. Chem. 43, 3803 (1978), z.B. durch fraktionierte Kristallisation von d- und Tartraten, Mandelaten, Camphersulfaten oder 1-Naphthyl-1-äthylisocyanaten) von Verbindungen, die eine basische, salzbildende Gruppe haben, oder von d- und ,I-(ff-Methylbenzylamin, Cinchonidin,, Chinin, Chinidin, Ephedrin, Dehydroabietylamin, Brucin oder Strychnin)-Salzen von Verbindungen, die eine saure,salzbildende Gruppe besitzen. Bevorzugt wird jeweils das wirksamere Isomere und/oder der wirksamere Antipode der erfindungsgemässen Verbindungen isoliert. Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung werden entweder in freier oder in Form ihrer Salze erhalten. Jede erhaltene Base kann in das entsprechende Säureadditionssalz umgewandelt werden, vorzugsweise unter Verwendung einer therapeutisch annehmbaren Säure oder eines Anionenaustauschers. Erhaltene Salze können in die entsprechenden freien Basen umgewandelt werden, zum Beispiel unter Verwendung einer stärkeren Base, beispielsweise eines Metall-oder Ammoniumhydroxids oder eines basischen Salzes, z.B. eines Alkalimetallhydroxids oder -carbonats, oder eines Kationenaustauschers. Diese oder andere Salze, etwa Pikrate, können auch zur Reinigung der erhaltenen Basen verwendet werden, indem man die Basen in Salze überführt, diese abtrennt und reinigt, und aus den Salzen wiederum die Base freisetzt. Infolge der engen Beziehung zwischen den freien Verbindungen und ihren Salzen sind in diesem Zusammenhang unter freien Verbindungen sinn- und zweckmässig gegebenenfalls immer auch die entsprechenden Salze zu verstehen. Die Verbindungen und ihre Salze können auch in Form ihrer Hydrate erhalten werden, oder sie können andere zur Kristallisation verwendete Lösungsmittel einschliessen. Die vorliegende Erfindung hat ebenfalls die therapeutische Verwendung von Verbindungen der Formel I in Säugetieren (inkl. Menschen) sowie pharmazeutisch annehmbaren Salzen, insbesondere nicht-toxischen Säureadditionssalzen davon oder von pharmazeutischen Zusammensetzungen als Heilmittel, insbesondere neurotropische Heilmittel zur Behandlung von Störungen des zentralen Nervensystems als Folge von Stimulierungserscheinungen der Serotoninrezeptoren, z.B. Depressionen und Angstzuständen, zum Gegenstand. Die vorliegende Erfindung betrifft ebenfalls die Verwendung von Verbindungen der Formel I zur Herstellung von pharmazeutischen Zusammensetzungen, insbesondere pharmazeutischen Zusammensetzungen mit stimulierender Wirkung auf Serotoninrezeptoren, zum Gegenstand, welche sich beispielsweise für die Behandlung von Depression und Angstzuständen eignen. Die erfindungsgemässen pharmazeutischen Präparate eignen sich zur enteralen, wie oralen oder rektalen, transdermalen oder parenteralen Verabreichung an Säugetieren, inkl. Menschen, zur Behandlung von Krankheiten, die in Folge von Serotoninrezeptorstimulierung, z.B. Depressionen und Angstzuständen, auftreten. Diese Präparate enthalten eine wirksame Menge einer Verbindung der Formel I oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon und zwar ohne Beimengung oder in Kombination mit einem oder mehreren pharmazeutisch annehmbaren Trägermaterialien. Die pharmakologisch aktiven Verbindungen der Erfindung sind bei der Herstellung von pharmazeutischen Zusammensetzungen verwendbar, die eine wirksame Menge derselben in Verbindung oder Beimischung mit Excipienten oder Trägern, die für die enterale oder parenterale Anwendung geeignet sind, umfassen. Bevorzugt sind Tabletten und Gelatinekapseln, die den aktiven Bestandteil zusammen mit a) Verdünnungsmitteln, z.B. Lactose, Dextrose, Sucrose, Mannit, Sorbit, Cellulose und/oder Glycin, b) Gleitmitteln, z.B. Siliciumdioxid, Talk, Stearinsäure, deren Magnesium- oder Calciumsalz und/oder Polyethylenglycol, für Tabletten auch c) Bindemitteln, z.B. Magnesiumaluminiumsilicat, Stärkepaste, Gelatine, Tragant, Methylcellulose, Natriumcarboxymethylcellulose und/oder Polyvinylpyrrolidon, gewünschtenfalls d) Zerteilungs- bzw. Desintegrationsmitteln, z.B. Stärken, Agar, Alginsäure oder deren Natriumsalz, oder schäumenden Mischungen und/oder e) Absorbentien, farbgebenden Mitteln, Geschmacksstoffen und süssenden Mitteln umfassen. Injizierbare Präparate sind vorzugsweise wässrige isotonische Lösungen oder Suspensionen, und Suppositorien werden vorteilhaft aus Fettemulsionen oder -suspensionen hergestellt. Diese Zusammensetzungen können sterilisiert werden und/oder Adjuvanzien, wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netz- oder Emulgiermittel, Lösungspromotoren, Salze für die Regulierung des osmotischen Drucks und/oder Puffer, enthalten. Zusätzlich können sie auch andere therapeutisch wertvolle Substanzen enthalten. Diese Präparate werden nach herkömmlichen Misch-, Granulier- bzw. Ueberzugsmethoden hergestellt und enthalten etwa 0,1 bis 75 %, vorzugsweise etwa 1 bis 50 %, des aktiven Bestandteils. Geeignete Formulierungen für die transdermale Anwendung enthalten eine wirksame Menge einer Verbindung der Formel I zusammen mit Trägermaterial. Geeignete Trägermaterialien enthalten pharmazeutisch annehmbare Hilfsstoffe, welche den Durchgang durch die Haut ermöglichen. Insbesondere haben transdermale therapeutische Systeme die Form eines Pflasters mit einer Schutzschicht, einem Wirkstoffreservoir, gegebenenfalls mit Trägermaterialien, und einer die Abgabe bestimmenden Kontrollschicht, durch welche der Wirkstoff auf die Haupt mit kontrollierter und bestimmbarer Geschwindigkeit über einen längeren Zeitabschnitt abgegeben wird. Das System hat gegebenenfalls noch eine Klebschicht. Die vorliegende Erfindung betrifft ebenfalls ein Verfahren zur Behandlung von Störungen des zentralen Nervensystems in Säugetieren inkl. Menschen als Folge von Stimulierungserscheinungen der Serotoninrezeptoren, z.B. von Angstzuständen, indem beispielsweise eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung der Formel I oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon, insbesondere der Formeln I A oder I B, angewendet wird. Die vorliegende Erfindung betrifft ebenfalls die Verwendung von Verbindungen der Formel I mit stimulierenden Eigenschaften auf präsynaptische Dopaminrezeptoren und von pharmazeutischen Zusammensetzungen mit den erfindungsgemässen Verbindungen zur Behandlung von Säugetieren inkl. Menschen bei Störungen des zentralen Nervensystems als Folge von Stimulierungserscheinungen von präsynaptischen Dopaminrezeptoren,insbesondere von psychotischen Zuständen, z.B. Schizophrenie, Parkinsonismus und Dyskinesie. Die applizierbare Wirkstoffdosis ist speziesabhängig sowie vom Körpergewicht, dem Alter und individuellen Zustand und der Darreichungsform abhängig. Die Einheitsdosis für einen Säuger, z.B. Mensch, von ca. 50 bis 70 kg Gewicht beträgt zwischen 15 und 200 mg des Wirkstoffs. Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung erläutern und keine Einschränkungen darstellen. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben, und sämtliche Teile sind in Form von Gewichtsteilen angegeben. Wenn nicht anders erwähnt, werden sämtliche Verdampfungen unter vermindertem Druck vorzugsweise zwischen etwa 15 und 100 mg Hg durchgeführt. Beispiel 1: a) Eine Mischung bestehend aus 4,6 g 3,4-Dihydro-5-methoxy-2H-[1]benzothiopyran-3-amin, 12,9 g Natriumcarbonat und 21 ml n-Propyljodid in 40 ml Toluol und 40 ml Wasser wird unter Rückflussbedingungen und Rühren drei Tage lang erhitzt. Die organische Schicht wird getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der Rückstand wird in Aether gelöst und mit einer äthanolischen Chlorwasserstofflösung angesäuert, worauf man 3,4-Dihydro-N,N-din-propyl-5-methoxy-2H-[1]-benzothiopyran-3-amin-hydrochlorid erhält. F.p.: 219-221 . Das Ausgangsmaterial wird folgendermassen hergestellt: Eine gekühlte Mischung von 30,6 g m-Methoxythiophenol und 54,4 g 45%igem Kaliumhydroxid in 100 ml Dimethylsulfoxid wird mit 36,0 g alpha-Brommethylacrylsäure in 25 ml Dimethylsulfoxid so langsam versetzt, dass die Mischung die Reaktionstemperatur von ca. 50-55 nicht übersteigt. Nach einer Stunde Reaktionszeit wird das Reaktionsgemisch mit Wasser verdünnt und mit Aether gewaschen. Nach dem Ansäuern extrahiert man das Produkt mit Aether, trocknet die organische Schicht über Natriumsulfat und zieht das Lösungsmittel ab, worauf man alpha-3-Methoxythiophenylmethylacrylsäure erhält. Dieses Zwischenprodukt wird in 570 ml o-Dichlorbenzol und 7,2 g Triäthylamin gelöst und bis 2000 5 Stunden lang erhitzt. Nach dem Abkühlen säuert man die wässrige Schicht an und extrahiert die Produkte mit Aether. Nach dem Trocknen über Magnesiumsulfat entfernt man das Lösungsmittel und erhält ein Gemisch bestehend aus 3,4-Dihydro-5-methoxy-2H-[1]-benzothiopyran-3-carbonsäure und 3,4-Dihydro-7-methoxy-2H-[l]-benzothiopyran-3-carbonsäure. Das Gemisch dieser beiden Säuren wird in 500 ml tert-Butanol gelöst und mit 17 g Triäthylamin und 36 ml Diphenylphosphorylazid umgesetzt. Nach 5 Stunden langem Erhitzen unter Rückfluss wird das Lösungsmittel im Vakuum entfernt, und der Rückstand in Aether aufgenommen und mit 1N wässriger Natriumhydroxidlösung und 1N wässriger Chlorwasserstofflösung gewaschen. Nach dem Trocknen über Magenesiumsulfat wird das Lösungsmittel im Vakuum entfernt und der Rückstand auf Silicagel mit einem Aether-Hexan-1:4-Gemisch chromatographiert, worauf man nacheinander N-tert-butoxycarbonyl-3,4- dihydro-5-methoxy-2H-[l]-benzothiopyran-3-amin und N-tert-Butoxy carbonyl-3, 4-dihydro-7-methoxy-2H! 1 j-benzothiopyran-3-amin erhält. Eine Lösung von 10 g N-tert-Butoxycarbonyl-3'4-dihydro-5-methoxy- 2H-[l]-benzhothiopyran-3-amin in 30 ml Trifluoressigsäure lässt man bei Raumtemperatur eine Stunde lang reagieren. Das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt und der Rückstand mit 1N wässriger Natrium hydroxid-lösung behandelt. Nach Extrahieren mit Aether, Trocknen über Magnesiumsulfat und Entfernen des Lösungsmittels erhält man 3, 4-Dihydro-5-methoxy-2H-[ 1 ]-benzothiopyran-3-amin als Oel. Analog lassen sich folgende Verbindungen herstellen: b) 3,4-Dihydro-N,N-dimethyl-8-methoxy-2H-ll]-benzothiopyran-3- amin-hydrochlorid, F.p. 200-2040; c) 3,4-Dihydro-N,N-dipropyl-8-methoxy-2H-[ll-benzothiopyran-3amin-hydrochlorid, F.p. 171-174C; d) 3,4-Dihydro-N,N-dipropyl-6-fluoro-2H-[l]-benzothiopyran-3- amin-hydrochlorid, F.p. 199-201.50; e) 3,4-Dihydro-N,N-dipropyl-8-fluoro-2H-[1 i-benzothiopyran-3- amin-hydrochlorid, F.p. 208-211.50. Beispiel 2: a) Zu einer Lösung bestehend aus 2,9 ml Diphenylphosphin und 7,4 ml 2,2 M n-Butyllithium in 17 ml trockenem Tetrahydrofuran werden 2,5 g N,N-Dipropyl-5-methoxy-3,4-dihydro-2H-[l gegeben. Nach zwei Stunden langem Erhitzen unter Rückflussbedingun- gen wird das Reaktionsgemisch neutralisiert, mit Aether verdünnt und mit Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen über Magnesiumsulfat wird das Lösungsmittel im Vakuum entfernt, der Rückstand in Aether aufgelöst und mit wässriger Chlorwasserstoffsäure angesäuert, worauf man 3,4-Dihydro-N,N-dipropyl-5-hydroxy-2H-[l]-benzothiopyran-3-amin- hydrochlorid erhält. F.p.: 223-2260. Analog werden folgende Verbindungen hergestellt: b) 3, 4-Dihydro-N,N-dipropyl-6-hydroxy-2H-[ 1 j-benzothiopyran-3-amin- hydrochlorid, F.p. 145-1500; c) 3, 4-Dihydro-N,N-dipropyl-7-hydroxy-2H-[ 1 j-benzothiopyran-3-amin- hydrochlorid, F.p. 202-2050; d) 3,4-Dihydro-N,N-dipropyl-8-hydroxy-2H-[l]-benzothiopyran-3-amin- benzoat, F.p. 144-146 ; e) 3,4-Dihydro-N,N-dipropyl-7-propyl-8-hydroxy-2H-[l]-benzothio- pyran-3-amin-fumarat, F.p.: 94-96. Beispiel 3: a) Eine Mischung bestehend aus 1,0 g 3,4-Dihydro-2H-[1]-benzothio- pyran-3-on, Herstellung gem. J. Org., Chem. 34, 1566 (1969), 2 ml N,N-Di-n-propylamin, 25 ml Toluol und 0,1 ml Trifluoressigsäure wird 16 Stunden in einer Dean-Stark-Apparatur erhitzt. Das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt und der Rückstand zu einer Lösung von 1 g Natriumcyanoborhydrid in 20 ml Aethanol und 4 ml Essigsäure gegeben. Nach einer Stunde Reaktionszeit bei Raumtemperatur wird das Reaktionsgemisch mit 6N wässriger Chlorwasserstoffsäure verdünnt, mit Aether gewaschen, mit 45%iger wässriger Kaliumhydroxidlösung basisch gemacht und mit Aether wiederum extrahiert. Nach dem Trocknen über Magnesiumsulfat wird das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Nach Zugabe von äthanolischer Chlorwasserstofflösung zu dem in Aether aufgenommenen Rückstand erhält man 3,4-Dihydro-N,N- dipropyl-2H-[ 1 j-benzothiopyran-3-amin-hydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von 147-150 . Analog werden folgende Verbindungen hergestellt: b) 3,4-Dihydro-N,N-dimethyl-2H-[l]-benzothiopyran-3-amin-hydro- chlorid, F.p.: 175-180 ; c) 3,4-Dihydro-8-methoxy-N,N-dipropyl-2H-[l]-benzothiopyran-3- amin-hydrochlorid, F.p.: 171-174,5 . Herstellung des Ausgangsmaterials: Zu einer Mischung von 28 g o-Methoxythiophenol und 50 g 45%iger wässriger Kaliumhydroxid-Lösung in 70 ml Dimethylsulfoxid werden 33 g alpha-Brommethylacrylsäure in 30 ml Dimethylsulfoxid so langsam hinzugesetzt, dass die Reaktionstemperatur 50 - 600 nicht übersteigt. Nach einer Stunde Reaktionszeit wird das Reaktionsgemisch auf verdünnte Salzsäure gegossen und die Produkte mit Aether extrahiert. Die organische Phase wird mit wässriger Bicarbonatlösung extrahiert. Nach Ansäuern dieser Phase erhält man Alpha-o-methoxythiophenylmethylacrylsäure. Zu einer Lösung von 10 g 8-Methoxy-3,4-dihydro-2H-[l]-benzothio- pyran-3-carbonsäure in 200 ml Methylenchlorid werden 6,2 g N-Chlorsuccinimid portionenweise hinzugegeben. Nach 60 Minuten Reaktionszeit werden 60 g Silicagel hinzugefügt. Das Reaktionsgemisch wird 15 Minuten lang gerührt und über 40 g Silicagel mit einem Aether-Methylenchlorid-1 :1-Gemisch als Elutionsmittel filtriert. Man engt bis auf 100 ml ein und fügt 5 ml Triäthylamin und 5 g Ethylchlorformat hinzu. Nach weiterem Einengen werden 5 g Natriumazid in 60 ml Dimethylformamid hinzugefügt und das Reaktionsgemisch eine Stunde lang gerührt. Nach Verdünnen mit Wasser wird mit Aether extrahiert und bis zur Trockne eingedampft. Man fügt 150 ml 1070ige wässrige Schwefelsäurelösung hinzu und erhitzt das Reaktions gemisch zwei Stunden lang unter Rückflussbedingungen. Das Reaktionsgemisch wird mit Aether extrahiert und der Aetherextrakt mit verdünnter, wässriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung gewaschen, getrocknet und bis zur Trockne eingedampft. Nach Kristallisieren aus Methanol erhält man 8-Methoxy-3,4-dihydro-2H-[l]-benzothiopyran- 3-on. F.p.: 600. d) 3, 4-Dihydro-5-methoxy-N, N-dipropyl-2H-[ 1 j-benzothiopyran-3-amin- hydrochlorid, F.p.: 219-221 . Das Ausgangsmaterial, 3,4-Dihydro-5-methoxy-2H-[1 ]-benzothiopyran- 3-on, kann wie in Beispiel 1 beschrieben aus 3,4-Dihydro-5-methoxy2H-[l]-benzothiopyran-3-carbonsäure erhalten werden. Beispiel 4: a) Zu einer Lösung von 220 mg 3,4-Dihydro-N,N-dipropyl-5-hydroxy- 2H-[lj-benzothiopyran in 2 ml Dimethylsulfoxid werden 100 mg 50%ige Natriumhydrid-Suspension und 150 mg Ethyliodid gegeben. Nach einer Stunde Reaktionszeit bei 500 wird das Reaktionsgemisch mit Wasser verdünnt und anschliessend mit Aether extrahiert. Nach Trocknen über Magnesiumsulfat wird das Lösungsmittel im Vakuum entfernt und der Rückstand mit äthanolischer Salzsäurelösung angesäuert. Nach Verdünnen mit Aether erhält man 3,4-Dihydro-N,N-dipropyl-5-ethoxy- 2H-[ 1 ]-benzothiopyran-3-amin-hydrochlorid. F.p.: 168-174 . Analog werden folgende Verbindungen erhalten: b) 3,4-Dihydro-N,N-dipropyl-5-propyloxy-2H-[l]-benzothiopyran-3- amin-hydrochlorid, F.p. 156-161 ; c) 3, 4-Dihydro-N,N-dipropyl-5-benzyloxy-2H-[ 1 j-benzothiopyran-3- amin-hydrochlorid. Beispiel 5: a) Eine Mischung aus 500 mg 3,4-Dihydro-5-methoxy-2H-[l]-benzothio- pyran-3-amin und 361 mg Essigsäureanhydrid in 10 ml Methylenchlorid wird 15 Minuten lang bei Raumtemperatur stehengelassen. Man entfernt das Lösungsmittel im Vakuum und erhält die 3,4-Dihydro-N-acetyl-5- methoxy-2H-[l]-benzopyran-3-amin-Verbindung, welche man in 10 ml 1M Diboran-Lösung in Tetrahydrofuran auflöst. Nach 3 Stunden langem Erwärmen unter Rückflussbedingungen wird das Reaktionsgemisch auf 6N Chlorwasserstoffsäure gegossen, mit Wasser gewaschen, mit 45%iger wässriger Kaliumhydroxid-Lösung basisch gemacht und mit Aether wiederum extrahiert. Nach Trocknen über Magnesiumsulfat wird das Lösungsmittel abgezogen. Nach Ansäuern mit äthanolischer Chlorwasserstofflösung erhält man 3,4-Dihydro-N-ethyl-5-methoxy-2H-[l]- benzothiopyran-3-amin-hydrochlorid, F.p. 222-224 . b) Analog wird 3, 4-Dihydro-N-ethyl-5-methoxy-7-methyl-2H-j 1 ]-benzo- thiopyran-3-amin-hydrochlorid, F.p. 250-252 hergestellt. Beispiel 6: Zu einer Lösung von 5 g 8-Methoxy-3,4-dihydro-2H-[l]-benzothiopyran- 3-on (Herst. J. Chem. Soc. 1948, 1610) und 4 g wasserfreiem Dimethylamin in 50 ml Toluol wird Molekularsieb (120 A) gegeben und zwei Stunden lang gerührt. Nach dem Filtrieren wird das Lösungsmittel abgezogen. Der Rückstand wird zu einer Lösung von 3,3 g Natriumcyanborhydrid in 10 ml Essigsäure und 50 ml Aethanol gegeben. Nach 30 Minuten Reaktionszeit bei Raumtemperatur wird das Reaktionsgemisch auf 3N Salzsäure-Lösung gegeben und das Gemisch mit Aether gewaschen. Die wässrige Schicht wird basisch gemacht und mit Aether extrahiert. Die Aether-Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet und der Rückstand im Vakuum entfernt. Der Rückstand wird zu einer Lösung von Lithiumdiphenylphosphid gegeben, welche man aus 4,9 g Diphenylphosphin, 19,3 ml 1,3M n-Butyllithium-Lösung in Hexan und 70 ml trockenem Tetrahydrofuran herstellt. Man erhitzt eine Stunde lang unter Rückflussbedingungen. Das Reaktionsgemisch wird auf 2N Salzsäure-Lösung gegossen und mit Aether gewaschen. Nach Neutralisieren der wässrigen Schicht mit wässriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung wird mit Aether extrahiert, getrocknet und das Lösungsmittel abgezogen. Man löst den Rückstand in Ethanol. Nach Ansäuern mit 5,4N ethanolischer Salzsäure-Lösung und Abkühlen erhält man 8-Hydroxy-3,4-dihydro-N,N-dimethyl-2H-[1j- benzothiopyran-3-amin-hydrochlorid. F.p.: 172-173 . Beispiel 7: a) Eine Mischung bestehend aus 4,0 g 8-Methoxy-3,4-dihydro-2H-[1]- benzopyran-3-on, Herst. gem. J. Chem. Soc. 1948, 1610, 6 ml N,N-Di-n-propylamin, 30 ml Toluol und 0,2 ml Trifluoressigsäure wird 1,5 Stunden in einer Dean-Stark-Apparatur erhitzt. Das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt und der Rückstand zu einer Lösung von 2 g Natriumcyanoborhydrid in 25 ml Aethanol und 5 ml Essigsäure gegeben. Nach einer Stunde Reaktionszeit bei Raumtemperatur wird das Reaktionsgemisch mit 3N wässriger Chlorwasserstoffsäure verdünnt, mit Aether gewaschen, mit 45%iger wässriger Kaliumhydroxidlösung basisch gemacht und mit Aether wiederum extrahiert. Nach dem Trocknen über Magnesiumsulfat wird das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Nach Zugabe von äthanolischer Chlorwasserstofflösung zu dem in Aether aufgenommenen Rückstand erhält man aus Aether und Aethylacetat 8-Hydroxy-3,4-dihydro-N,N-dipropyl-2H-1 i-benzothio- pyran-3-amin-hydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von 172-173 . Beispiel 8: a) Zu einer Lösung bestehend aus 2,8 ml Diphenylphosphin und 10,0 ml 1,6M n-Butyllithium in 25 ml trockenem Tetrahydrofuran werden 2,5 g 8-Methoxy-N,N-dipropyl-3,4-dihydro-2H-[1 ]-benzopyran-2-amin gegeben. Nach 10 Minuten langem Erhitzen unter Rückflussbedingungen, wird das Reaktionsgemisch neutralisiert, mit Aether verdünnt und mit Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen über Magnesiumsulfat wird das Lösungsmittel im Vakuum entfernt, der Rückstand in Aether aufgelöst und mit wässriger Chlorwasserstoffsäure angesäuert, worauf man 8-Hydroxy 3,4-dihydro-N,N-dipropyl-2H-11]-benzopyran-3-amin-hydrochlorid erhält. F.p.: 174-175 . Beispiel 9: a) Eine Mischung bestehend aus 4,0 g 5-Methoxy-3,4-dihydro-2H-[1j- benzopyran-3-on, 30 ml N,N-Di-n-propylamin, 200 ml Toluol und 0,5 ml Trifluoressigsäure wird 3 Stunden in einer Dean-Stark-Apparatur erhitzt. Das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt und der Rückstand zu einer Lösung von 7 g Natriumcyanoborhydrid in 160 ml Aethanol und 40 ml Essigsäure gegeben. Nach 15 Minuten Reaktionszeit bei Raumtemperatur wird das Reaktionsgmemisch mit 6N wässriger Chlorwasserstoffsäure verdünnt, mit Aether gewaschen, mit 45%iger wässriger Kaliumhydroxidlösung basisch gemacht und mit Aether wiederum extrahiert. Nach dem Trocknen über Magnesiumsulfat wird das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Nach Zugabe von äthanolischer Chlorwasserstofflösung zu dem in Aether aufgenommenen Rückstand erhält man 5-Methoxy-3,4-dihydro-N,N-dipropyl-2H-[l]-benzothio- pyran-3-amin-hydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von 219-221 . Das Ausgangsmaterial wird folgendermassen erhalten: Zu einer gut gerührten Lösung von 36,4 g 5-Methoxy-2H-[l]-benzopyran in 300 ml Aceton und 100 ml Wasser werden 29 g N-Bromsuccinimid in Portionen über einen Zeitraum von 5 Minuten gegeben. Nach 4 Stunden Reaktionszeit wird das Reaktionsgemisch mit Wasser verdünnt und mit Aether extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Abziehen des Lösungsmittel wird der Rückstand mit Aether-Hexan verrieben, worauf man trans-3-Brom-4-hydroxy-5-methoxy-3, 4-dihydro-2H-[ 11- benzopyran erhält. Zu einer Suspension von 5,0 g Natriumhydrid in 100 ml trockenem Tetrahydrofuran wird tropfenweise unter Rühren eine Lösung von 13 g trans-3-Brom-4-hydroxy-5-methoxy-3,4-dihydro-2H-[1]-benzopyran in 150 ml Tetrahydrofuran gegeben. Nach 30 Minuten Rühren bei Raumtemperatur wird das Reaktionsgemisch filtriert und das Lösungsmittel abgezogen. Nach Lösen des Rückstands in 150 ml Toluol werden 1,0 g wasserfreies Zinkjodid hinzugefügt und 15 Minuten unter Rückflussbedingungen erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird durch 120 g Silicagel mit Methylenchlorid als Elutionsmittel filtriert. Nach Abziehen des Lösungsmittels erhält man 5-Methoxy-3,4-dihydro-2H-[l]-benzopyran- 3-on (5-Methoxychroman-3-on) als Oel. Beispiel 10: Zu einer Lösung von 8,55 ml Diphenylphosphin in 50 ml trockenem Tetrahydrofuran werden 22 ml 2,2M n-Butyllithium in Hexan bei 0 gegeben. Zu dieser Lösung gibt man etwas Tetrahydrofuran und erhitzt vier Stunden lang unter Rückflussbedingungen. Man verdünnt das Reaktionsgemisch mit Aether und extrahiert mit 3N Salzsäure. Die wässrige Phase wird mit Aether gewaschen, mit wässriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung neutralisiert und mit Methylenchlorid extrahiert. Nach Trocknen über Magnesiumsulfat zieht man das Lösungsmittel ab und löst den Rückstand in einem Acetonitril-Aether Gemisch. Nach Ansäuern mit 3N Salzsäure-Lösung erhält man 5-Hydroxy 3,4-dihydro-N,N-dipropyl-2H-[l]-benzopyran-3-amin-hydrochlorid. F.p.: 206-210 . Beispiel 11: a) Zu einer Suspension bestehend aus 55 mg Natriumhydrid in 10 ml Dimethylsulfoxid werden 290 mg 5-Hydroxy-N,N-dipropyl-3 , 4-dihydro- 2H-[1j-benzopyran-3-amin gegeben. Nach 15 Minuten Reaktionszeit werden 180 mg Aethyljodid hinzugefügt und drei Stunden lang gerührt. Man entfernt das Lösungsmittel und verdünnt mit Wasser. Man extrahiert mit Aether und trocknet die organischen Phasen über Magnesiumsulfat. Nach Abziehen des Lösungsmittels wird der Rückstand in Aether aufgenommen und mit 6N äthanolischer Chlorwasserstoff-Lösung angesäuert, worauf man 5-Aethoxy-N,N-dipropyl-3,4-dihydro-2H-11 benzopyran-3-amin-hydrochlorid erthält. F.p.: 135-1370. Analog werden folgende Verbindungen hergestellt: b) 5-Propyloxy-N,N-dipropyl-3,4-dihydro-2H-[1]-benzopyran-3-amin- hydrochlorid, F.p.: 127-128 ; c) 5-Aethoxy-N'N-diethyl-3 4-dihydro-2H-[ 1 ]-benzopyran-3-amin- hydrochlorid; d) 5-Benzyloxy-N,N-dipropyl-3,4-dihydro-2H-11]-benzopyran-3-aminhydrochlorid. Beispiel 12: a) Zu einer Lösung von 2,86 g 5-Hydroxy-3,4-dihydro-N,N-di-n-propyl- 2H-[lj-benzopyran-3-amin-hydrochlorid in 40 ml Methylenchlorid werden 3,9 g Diisopropyläthylamin und 1,6 g Pivaloylchlorid hinzugefügt. Man rührt die Mischung 16 Stunden lang. Nach Verdünnen mit Methylenchlorid wird das Reaktionsgemisch mit Wasser gewaschen und mit Natriumhydrogencarbonat-Lösung gesättigt. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel abgezogen. Nach Zugaben von Bromwasserstoff-Lösung in Isopropanol fällt 5-Trimethylacetoxy-3, 4-dihydro-N,N-dipropyl-2H-[ 1 j-benzopyran-3- hydrobromid aus. F.p. 130-139 . Analog werden folgende Verbindungen hergestellt: b) 8-Trimethylacetoxy-3,4-dihydro-N,N-dipropyl-2H-11l-benzopyran- 3-amin-hydrochlorid, F.p. 195-196 ; c) 5-Acetoxy-3,4-dihydro-N,N-dipropyl-2H-[1]-benzopyran-3-amin; d) 5-Dimethylcarbamoyloxy-3,4-dihydro-N,N-dipropyl-2H-[13-benzo- pyran-3-amin; e) 5-Benzoyloxy-3, 4-dihydro-N,N-dipropyl-2H-[ 1 1-benzopyran-3-amin; f) 8-Benzoyloxy-3,4-dihydro-N,N-dipropyl-2H-[1 j-benzothiopyran- 3-amin; g) 5-Trimethylacetoxy-3,4-dihydro-N,N-dipropyl-2H-[l]-benzothio- pyran-3-amin; h) 5-Dimethylcarbamoyloxy-3,4-dihydro-N,N-dipropyl-2H-[l]-benzo- thiopyran-3-amin. Beispiel 13: Zu einer Lösung von 100 g 5-Aethoxy-3,4-dihydro-2H-[l]-benzothio- pyran-3-on in 900 ml Toluol werden 975 g (192 ml) Di-n-propylamin und 220 mg Dichloressigsäure hinzugefügt. Man erhitzt die Lösung unter Rückflussbedingungen und entfernt das sich bildende Wasser in einer Dean-Stark Apparatur.Nach mehrstündigem Erhitzten unter Rückflussbedingungen und Entfernen des Lösungsmittels erhält man das Gemisch aus N,N-Dipropyl-5-äthoxy-2H- [1 j-benzothiopyran-3-amin und N,N-Dipropyl-5-ethoxy-4H-[l-benzothiopyran-3-amin als Oel. Zu 137 g Gemisch der beiden Enamine in 308 ml Tetrahydrofuran werden 32,6 g Natriumcyanoborhydrid in 308 ml Tetrahydrofuran gegeben. Man kühlt auf 5 und fügt 300 ml Essigsäure so hinzu, dass die Temperatur 50 nicht übersteigt. Man lässt bei Raumtemperatur über Nacht stehen, zieht das Lösungsmittel ab und löst den Rückstand in einem Gemisch aus 500 ml Aether und 500 ml Wasser. Die Mischung wird mit wässriger konzentrierter Ammoniak-Lösung basisch gemacht. Nach Waschen der wässrigen Phase werden die kombinierten Aetherphasen mit 6N Salzsäure gewaschen und anschliessend mit konzentrierter Ammoniak-Lösung wider basisch gemacht. Nach Extrahieren der wässrigen Phase mit Aether werden die organischen Phasen getrocknet und filtriert. Nach Abdampfen des Lösungsmittels erhält man ein schwarzes Oel, welches man durch Destillation (K.p. 160-165 , 0,6 mm Hg) reinigt. Das Amin wird in Aether gelöst und durch diese Lösung Chlorwasserstoffgas geblasen. Es kristallisiert das Hydrochlorid des Amins aus und man erhält nach Umkristallisieren aus Wasser 3, 4-Dihydro-N,N-dipropyl-5-ethoxy-2H-j 1 ]-benzothiopyran-3-amin hydrochlorid, F.p.:174-175 . Das Ausgangsmaterial wird folgendermassen hergestellt: 1,53 kg alpha-2,6-Dioxocyclohexylessigsäureäthylester in 7,7 1 Methylenchlorid werden unter Rückflussbedingungen erhitzt und dazu werden tropfenweise 1,75 Stunden lang 1,8 kg Thionylchlorid hinzugefügt. Die Lösung wird 3 Stunden lang unter Rückflussbedingungen erhitzt. Man zieht das Lösungsmittel ab und destilliert den öligen Rückstand, worauf man alpha-2-Chlor-6-oxocyclohex-1-enylessigsäure äthylester als gelbes Oel erhält. K.p.: 115-125 /0,2 mm. Zu der Lösung von 700 g (3,23M) alpha-2-Chlor- & oxocyclohex-1- enylessigsäureäthylester in 2,1 1 wasserfreiem Aethanol werden 410 g Mercaptoessigsäureäthylester hinzugefügt. Aschliessend fügt man bei 5" eine Lösung von 301 g Kalium-tert-butylat in 1,8 1 wasserfreiem Aethanol tropfenweise 1,5 Stunden lang hinzu. Man rührt weitere 2 Stunden bei dieser Temperatur und lässt anschliessend über Nacht stehen. Man zieht das Lösungsmittel ab und setzt 3 1 Aether und Wasser hinzu. Die organische Phase wird mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel abgedampft, worauf man alpha-(2-Aethoxycarbonylmethylthio-6-oxo-cyclohex-1-enyl)essigsäureäthylester als hellgelbes Oel erhält. Zu einer Lösung von 156 g a-(2-Aethoxycarbonylmethylthio-6-oxocyclohex-l-enyl)essigsäureäthylester werden 500 ml Essigsäure gegeben. Nach Beendigung der Gasentwicklung wird das Lösungsmittel abgedampft und ein Oel erhalten, welches man mit Aether und Wasser vermischt. Die organische Phase wird mit Wasser gewaschen, mit wässriger Natiumhydrogencarbonat-Lösung neutralisiert und über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Abdampfen des Lösungsmittels erhält man 6-Acetoxy-2-ethoxycarbonylmethylthiophenylessigsäureäthylester als Oel. 132 g 6-Acetoxy-2-äthoxycarbonylmethylthiophenylessigsäureäthylester werden bei Raumtempertur zu einer Lösung von 34 g Ammoniak in 1,5 1 wasserfreiem Aethanol gegeben. Man lässt zwei Stunden stehen, dampft ab und nimmt den Rückstand in Methylenchlorid und Salzsäure auf. Man wäscht die organische Phase, neutralisiert mit wässriger Bicarbonat Lösung, trocknet über Magnesiumsulfat und dampft ab, worauf man 6-Hydroxy-2-äthoxycarbonylthiomethylphenylessigsäureäthylester als ölige Flüssigkeit erhält. Zu einer Lösung von 20 g 6-Hydroxy-2-äthoxycarbonylthiomethylphenyl- essigsäureäthylester in 200 ml wasserfreiem Aethanol werden 10,3 g Diäthylsulfat gegeben. Anschliessend fügt man portionsweise 7,53 g Kalium-tert-butylat hinzu und hält die Temperatur unterhalb 300. Man rührt mehrere Stunden bei Raumtemperatur, dampft ab und versetzt den Rückstand mit Aether und Wasser. Die organische Phase wird mit 40 ml 0.05N eiskalter Nariumhydroxid-Lösung gewaschen, mit Wasser versetzt und getrocknet. Nach Abdampfen erhält man 6-Aethoxy-2-äthoxyearbonyl- ethylthiophenylessigsäureäthylester als ölige Flüssigkeit. Zu einer Lösung von 17,8 g 6-Aethoxy-2-äthoxycarbonylthiomethylphenylessigsäureäthylester in 112 ml Aethanol wird eine Lösung von 7,21 g Kaliumhydroxid in 28 ml Wasser gegeben. Man erhitzt die Mischung zwei Stunden lang unter Rückfluss, engt ein und verdünnt mit 200 ml Wasser. Nach Hinzufügen von 10 ml 12N Salzssäure kristallisiert das zuerst sich als Oel bildende Produkt aus, und man erhält die 6-Aethoxy-2-carboxymethylthioessigsäure mit einem Schmelzpunkt von 147-150 . Zu einer Suspension von 12,4 g der Dicarbonsäure in 115 ml Essigsäureanhydrid gibt man 10,6 g wasserfreies Natriumacetat. Nach 20 Minuten langem Erhitzen des Reaktionsgemisches unter Rückflussbedingungen (Gasentwicklung) dampt man ab und versetzt den Rückstand mit Aether und wässriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung. Nach Waschen der Aether-Phase und Trocknen über Magnesiumsulfat dampft man ein und destilliert den Rückstand, worauf man 3-Acetoxy-5 äthoxy-2H-[1]-benzothiopyran erhält. K.p. 155-163 (0,25 mm). 16,3 g des Enolacetats in 147 ml Aethanol werden zu einer Lösung von 149 ml 12N Salzsäure-Lösung gegeben. Man verdünnt mit etwas Wasser, erhitzt unter Rückfluss und dampft ein. Der Rückstand wird mit Aether extrahiert. Die Aetherphase wird mit gesättigter, wässriger Natriumbicarbonat-Lösung neutralisiert, gewaschen, mit Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft, worauf man 5-Aethoxy-3,4-dihydro 2H-[ij-benzothiopyran-3-on als Oel erhält. Beispiel 14: a) Herstellung von 10.000 Tabletten mit 10,0 mg Wirkstoff: Bestandteile 3,4-Dihydro-N,N-dipropyl-5-ethoxy-2H-11]- benzothiopyran-3-amin-hydrochlorid 200,00 g Lactose 2.400,00 g Maisstärke 125,00 g Polyethylenglycol 6,000 150,00 g Magnesiumstearat 40,00 g Wasser (steril) q.s. Das pulverige Material wird durch ein Sieb mit Oeffnungen von 0,6 mm gedrückt. Anschliessend mischt man in einem Mischer den Wirkstoff mit der Lactose, dem Magnesiumstearat und der halben Menge Stärke. Die andere halbe Menge Stärke wird in 65 ml Wasser suspendiert und diese Suspension zu einer siedenden Lösung des Polyäthylenglycols 260 ml in Wasser gegeben. Diese gebildete Paste wird mit der Pulvermischung versetzt, welche gegebenenfalls mit weiterem Wasser granuliert wird. Man trocknet das Granulat bei 350, treibt dieses durch ein Sieb mit 1,2 mm weiten Oeffnungen und komprimiert zu konkaven Tabletten mit oberer Bruchkerbe. b) Herstellung von 1.000 Kapseln mit 10,0 mg Wirkstoff: Bestandteile 3, 4-Dihydro-N,N-dipropyl-5-ethoxy-2H-[ 1J- benzothiopyran-3-amin-hydrochlorid 10,00 g Lactose 207,00 g Stärke 80,00 g Magnesiumstearat 3,00 g Das pulverige Material wird durch ein Sieb mit Oeffnungen von 0,6 mm Durchmesser gedrückt. Anschliessend mischt man in einem Mischer den Wirkstoff mit der Lactose, dem Magnesiumstearat und der Stärke bis man eine homogene Masse erhält. Man füllt Nr. 2 Hartgelatinekapseln mit 300 mg der vorbereiteten Mischung. Analog kann man Kapseln mit 5 - 100 mg eines anderen von der Formel I definierten Wirkstoffs herstellen.

Claims: A compound of the formula wherein Z represents oxygen or sulfur, R₁ represents hydrogen, C₁-C₄alkyl, benzyl or 2-phenethyl, R₂ represents hydrogen, C₁-C₄alkyl, benzyl or 2-phenethyl, or R₁ and R₂ together represent alkylene having from 4 to 6 carbon atoms, R₃ represents hydroxy, C₁-C₄alkoxy, phenyl-C₁-C₄alkoxy which may be substituted at the phenyl ring by 1-3 C₁-C₄alkyl, halogen or C₁-C₄alkoxy, C₁-C₄alkanoyloxy, benzoyloxy, C₁-C₄alkoxycarbonyloxy, carbamoyloxy or mono- or di-C₁-C₄alkylcarbamoyloxy, and R₄ and R₅ each independently represents hydrogen, C₁-C₄alkyl or halogen, a mono- or di-S-oxide of such a compound wherein Z represents sulfur, or a pharmaceutically acceptable salt thereof. A compound according to claim 1 of formula I A, wherein Z represents oxygen, or a pharmaceutically acceptable salt thereof. A compound according to claim 1 of formula I A, wherein Z represents sulfur, or a pharmaceutically acceptable salt thereof. A compound according to claim 1 of formula I A, wherein Z represents oxygen or sulfur, R₁ represents hydrogen or C₁-C₄alkyl, R₂ represents C₁-C₄alkyl, benzyl or 2-phenethyl, or R₁ and R₂ together represent butylene or pentylene, R₃ represents hydroxy, C₁-C₄alkoxy, benzyloxy, acetoxy, benzoyloxy, tert-butoxycarbonyloxy, carbamoyloxy or mono- or di-C₁-C₄alkylcarbamoyloxy, R₄ represents hydrogen, halogen or C₁-C₄alkyl and R₅ represents hydrogen, or a pharmaceutically acceptable salt thereof. A compound according to claim 1 of formula I A, wherein Z represents oxygen or sulfur, R₁ and R₂ represent C₁-C₄alkyl, R₃ represents hydroxy, C₁-C₄alkoxy, benzyloxy, acetoxy, benzoyloxy, tert-butoxycarbonyloxy, carbamoyloxy or mono- or di-C₁-C₄alkylcarbamoyloxy, R₄ represents hydrogen, C₁-C₄alkyl or halogen in the 7- or 8-position, and R₅ represents hydrogen, or a pharmaceutically acceptable salt thereof. A compound according to claim 1 of the formula wherein Z represents oxygen or sulfur, R₁ and R₂ represent C₁-C₄alkyl, benzyl or 2-phenethyl, and R₃ represents hydroxy, C₁-C₄alkoxy, benzyloxy, acetoxy, benzoyloxy, tert-butoxycarbonyloxy, carbamoyloxy or mono- or di-C₁-C₄alkylcarbamoyloxy, or a pharmaceutically acceptable salt thereof. A compound according to claim 6 of the formula I B, wherein Z represents oxygen, or a pharmaceutically acceptable salt thereof. A compound according to claim 6 of the formula I B, wherein Z represents sulfur, or a pharmaceutlcally acceptable salt thereof. A compound according to claim 6 of the formula I B, wherein Z represents oxygen or sulfur, R₁ and R₂ are identical and represent straight-chain C₁-C₄alkyl, and R₃ represents C₁-C₄alkoxy, or a pharmaceutically acceptable salt thereof. 3,4-Dihydro-N,N-dipropyl-5-hydroxy-2H-[1]-benzothiopyran-3-amine or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to claim 6. 3,4-Dihydro-N,N-dipropyl-5-methoxy-2H-[1]-benzothiopyran-3-amine or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to claim 6. 3-4-Dihydro-N,N-dipropyl-5-ethoxy-2H-[1]-benzothiopyran-3-amine or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to claim 6. 3,4-Dihydro-N,N-dipropyl-5-propyloxy-2H-[1]-benzothiopyran-3-amine or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to claim 6. 3,4-Dihydro-N,N-dipropyl-5-hydroxy-2H-[1]-benzopyran-3-amine or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to claim 6. 3,4-Dihydro-N,N-dipropyl-5-trimethylacetoxy-2H-[1]-benzopyran-3-amine or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to claim 1. 3,4-Dihydro-N,N-dipropyl-5-ethoxy-2H-[1]-benzopyran-3-amine or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to claim 6. A pharmaceutical preparation comprising a compound according to claims 1-16 or a pharmaceutically acceptable salt thereof together with a pharmaceutically acceptable carrier. The compounds defined in claims 1-16 for use as serotonin agonists in a method for the treatment of the human or animal body for depression, perceptual disorders and cerebellar disorders, and anxiety states. The use of the compounds defined in claims 1 to 16 for the manufacture of pharmaceutical preparations for the therapeutic treatment of depression, perceptual disorders and cerebellar disorders. A process for the manufacture of a compound of formula I A defined in claim 1 in which the symbols are as defined in claim 1, or a salt thereof, which comprises: a) condensing a compound of the formula wherein Z and R₃ to R₅ are as defined and X represents oxo or reactive esterified hydroxy together with hydrogen, which takes the place of the double bond, or a mono- or di-S-oxide of a compound of formula II wherein Z represents sulfur, with a compound of the formula wherein R₁ and R₂ are as defined, the condensation being carried out under reducing conditions if X represents oxo, or b) alkylating a compound of the formula wherein Z and R₃ to R₅ are as defined and Y represents -NH₂, -NHR₁ or -NHR₂, with a reactive ester of an alcohol of the formula wherein R₁ and R₂ are as defined, or with an aldehyde corresponding to the alcohol R₁-OH or R₂-OH under reducing conditions, or c) for the manufacture of a compound I A in which R₃ represents hydroxy, cleaving a compound of the formula wherein Z, R₁, R₂, R₄ and R₅ are as defined and R₃ represents etherified hydroxy, or d) reducing a compound of the formula wherein Z and R₁ to R₅ are as defined and the dotted bond lines represent the possible position of a double bond in one of the positions indicated, or e) reducing a compound of the formula wherein R₆ represents R₁ or R₂, Z and R₁ to R₅ are as defined and R₇ represents hydrogen, C₁-C₃-alkyl, phenyl or benzyl, and, if desired, protecting reactive functional groups when carrying out any of the mentioned process variants, and then isolating the free compound of formula I A, and/or converting an obtainable compound of formula I A into a different compound of formula I A in which Z and R₁ to R₅ are as defined, and/or converting an obtainable free compound into a salt or a salt into the free compound or into a different salt, and/or separating an obtainable mixture of isomers into individual isomers, and/or resolving a racemate into the optical antipodes. Claims for the following Contracting State: AT A process for the manufacture of a compound of the formula wherein Z represents oxygen or sulfur, R₁ represents hydrogen, C₁-C₄alkyl, benzyl or 2-phenethyl, R₂ represents hydrogen, C₁-C₄alkyl, benzyl or 2-phenethyl, or R₁ and R₂ together represent alkylene having from 4 to 6 carbon atoms, R₃ represents hydroxy, C₁-C₄alkoxy, phenylC₁-C₄alkoxy which may be substituted at the phenyl ring by 1-3 C₁-C₄alkyl, halogen or C₁-C₄alkoxy, C₁-C₄alkanoyloxy, benzoyloxy, C₁-C₄alkoxycarbonyloxy, carbamoyloxy or mono- or di-C₁-C₄alkylcarbamoyloxy, and R₄ and R₅ each independently represents hydrogen, C₁-C₄alkyl or halogen, a mono- or di-S-oxide of such a compound wherein Z represents sulfur, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, which comprises: a) condensing a compound of the formula wherein Z and R₃ to R₅ are as defined and X represents oxo or reactive esterified hydroxy together with hydrogen, which takes the place of the double bond, or a mono- or di-S-oxide of a compound of formula II wherein Z represents sulfur, with a compound of the formula wherein R₁ and R₂ are as defined, the condensation being carried out under reducing conditions if X represents oxo, or b) alkylating a compound of the formula wherein Z and R₃ to R₅ are as defined and Y represents -NH₂, -NHR₁ or -NHR₂, with a reactive ester of an alcohol of the formula wherein R₁ and R₂ are as defined, or with an aldehyde corresponding to the alcohol R₁-OH or R₂-OH under reducing conditions, or c) for the manufacture of a compound I A in which R₃ represents hydroxy, cleaving a compound of the formula wherein Z, R₁, R₂, R₄ and R₅ are as defined and R₃ represents etherified hydroxy, or d) reducing a compound of the formula wherein Z and R₁ to R₅ are as defined and the dotted bond lines represent the possible position of a double bond in one of the positions indicated, or e) reducing a compound of the formula wherein R₆ represents R₁ or R₂, Z and R₁ to R₅ are as defined and R₇ represents hydrogen, C₁-C₃alkyl, phenyl or benzyl, and, if desired, protecting reactive functional groups when carrying out any of the mentioned process variants, and then isolating the free compound of formula I A, and/or converting an obtainable compound of formula I A into a different compound of formula I A in which Z and R₁ to R₅ are as defined, and/or converting an obtainable free compound into a salt or a salt into the free compound or into a different salt, and/or separating an obtainable mixture of isomers into individual isomers, and/or resolving a racemate into the optical antipodes. A process according to claim 1 for the manufacture of a compound of formula I A, wherein Z represents oxygen, or a pharmaceutically acceptable salt thereof. A process according to claim 1 for the manufacture of a compound of formula I A, wherein Z represents sulfur, or a pharmaceutically acceptable salt thereof. A process according to claim 1 for the manufacture of a compound of formula I A, wherein Z represents oxygen or sulfur, R₁ represents hydrogen or C₁-C₄alkyl, R₂ represents C₁-C₄alkyl, benzyl or 2-phenethyl, or R₁ and R₂ together represent butylene or pentylene, R₃ represents hydroxy, C₁-C₄alkoxy, benzyloxy, acetoxy, benzoyloxy, tert-butoxycarbonyloxy, carbamoyloxy or mono- or di-C₁-C₄alkylcarbamoyloxy, R₄ represents hydrogen, halogen or C₁-C₄alkyl and R₅ represents hydrogen, or a pharmaceutically acceptable salt thereof. A process according to claim 1 for the manufacture of a compound of formula I A, wherein Z represents oxygen or sulfur, R₁ and R₂ represent C₁-C₄alkyl, R₃ represents hydroxy, C₁-C₄alkoxy, benzyloxy, acetoxy, benzoyloxy, tert-butoxycarbonyloxy, carbamoyloxy or mono- or di-C₁-C₄alkylcarbamoyloxy, R₄ represents hydrogen, C₁-C₄alkyl or halogen in the 7- or 8-position, and R₅ represents hydrogen, or a pharmaceutically acceptable salt thereof. A process according to claim 1 for the manufacture of a compound of the formula wherein Z represents oxygen or sulfur, R₁ and R₂ represent C₁-C₄alkyl, benzyl or 2-phenethyl, and R₃ represents hydroxy, C₁-C₄alkoxy, benzyloxy, acetoxy, benzoyloxy, tert-butoxycarbonyloxy, carbamoyloxy or mono- or diC₁-C₄alkylcarbamoyloxy, or a pharmaceutically acceptable salt thereof. A process according to claim 6 for the manufacture of a compound of the formula I B, wherein Z represents oxygen, or a pharmaceutically acceptable salt thereof. A process according to claim 6 for the manufacture of a compound of the formula I B, wherein Z represents sulfur, or a pharmaceutically acceptable salt thereof. A process according to claim 6 for the manufacture of a compound of the formula I B, wherein Z represents oxygen or sulfur, R₁ and R₂ are identical and represent straight-chain C₁-C₄alkyl, and R₃ represents C₁-C₄alkoxy, or a pharmaceutically acceptable salt thereof. A process according to claim 6 for the manufacture of 3,4-dihydro-N,N-dipropyl-5-hydroxy-2H-[1]-benzothiopyran-3-amine or a pharmaceutically acceptable salt thereof. A process according to claim 6 for the manufacture of 3,4-dihydro-N,N-dipropyl-5-methoxy-2H-[1]-benzothiopyran-3-amine or a pharmaceutically acceptable salt thereof. A process according to claim 6 for the manufacture of 3,4-dihydro-N,N-dipropyl-5-ethoxy-2H-[1]-benzothiopyran-3-amine or a pharmaceutically acceptable salt thereof. A process according to claim 6 for the manufacture of 3,4-dihydro-N,N-dipropyl-5-propyloxy-2H-[1]-benzothiopyran-3-amine or a pharmaceutically acceptable salt thereof. A process according to claim 6 for the manufacture of 3,4-dihydro-N,N-dipropyl-5-hydroxy-2H-[1]-benzopyran-3-amine or a pharmaceutically acceptable salt thereof. A process according to claim 1 for the manufacture of 3,4-dihydro-N,N-dipropyl-5-trimethylacetoxy-2H-[1]-benzopyran-3-amine or a pharmaceutically acceptable salt thereof. A process according to claim 6 for the manufacture of 3,4-dihydro-N,N-dipropyl-5-ethoxy-2H-[1]-benzopyran-3-amine or a pharmaceutically acceptable salt thereof. A process for the manufacture of a pharmaceutical preparation, characterised in that a compound prepared in accordance with any one of claims 1 to 16 or a pharmaceutically acceptable salt thereof is mixed with a suitable carrier.

Inventors: HUTCHISON, ALAN J.
Applicants: CIBA-GEIGY AG
Application year: 1986
Main classification: C07D311
IPC codes: C07D311, A61P25, C07D335, A61K31