3-CYANO-PYRIDINES, PROCESS FOR THEIR PREPARATION AND THEIR PHARMACEUTICAL USE

Abstract: 3-Cyanopyridines substituted in the 2-position by oxaalkylamino, aminoalkylamino or oxaalkoxy groups and containing pyridyl or phenyl radicals in the 5-position have cardiotonic, antiarrhythmic, vasodilatory, bronchodilatory and antiallergic effects.

Description: Neue 3-Cyan-pyridine, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre pharmazeutische Verwendung Die Erfindung betrifft neue 3-Cyan-pyridine der Formel I, in der R1 für Oxaalkylamino, Aminoalkylamino, Oxaalkyloxy, Acyloxyalkylamino, Acylaminoalkoxylamino der Acyloxyalkyloxy, Rê für Pyrid-4-yl, Phenyl sowie alkyloxyliertes Phenyl und R3 für H oder Methyl stehen können, ihre physiologisch verträglichen säureadditionsalze, Verfahren zur Herstellung der neuen Verbindungen und ibre pharmazeutische Verwendung. EMI1.1 Die neuen Verbindungen, auch in Form ihrer physiologisch verträglichen Säureadditionssalze, zeigen kardiotonische, antiarrhythmische, vasodilatatorische, bronchodilatatorische bzw. antiallergische Wirkungen. 6-unsubstituierte sowie 6-alkylsubstituierte 3-Cyan-5 (pyrid-4-yl)-1,2-dihydro-pyrid-2-one und ihre kardiotonische Wirkung sind beschrieben (s. z.B. G.Y. Bester et al., US-PS 4 0Q4 012, US-PS 4 199 586 und US-PS 4 264 609; G.Y. Lesher et al., US-PS 4313 951, B. Singh, US-PS 4: 347 363, US-PS 4 413 127. EP-PS 75 11.6; K.O. Gelotte US-PS 4 417 054). Bekannt sind auch kardiotonisch wirksame 5-Aryl-3-cyan- 6-methyl-1,2-dihydro-pyrid-2-one (G.Y. Lesher et al., US-PS 4 465 686, EP-PS 061 774, E?-PS 74 091; G. Bormann, GB-PS 2 070 606, BE-PS 896 678, DE-PS 3 106 460, DE-PS 3 317 289). Beschrieben worden sind weiter 6-unsubstituierte und 6-alkylsubstituierte 3-Cyan-2-ethylamino- bzw. 3-Cyan2-methylamino-5-pyridyl-pyridine (G.Y. Lesher et al., US-PS 4 362 734) sowie 2-Methoxy- und 2-Ethoxy-3-cyan- 5-pyridyl-pyridiny [P. Natka-Namirski et al., Pol. J. Pharmacol. Pharm 30 (1978), 707, G.Y. Lesher et a US-PS 4 463 008]. Ebenfalls bekannt ist 2-Amino-3cyan-6-methyl-5-phenyl-pyridin (J.L. Miesel, US-PS 4 405 552, EP-PS 60 071). Beschrieben sind auch 3-Amino- (bzw. 3-Nitro-' bzw. 3-Carbamido-)2-(hersteraalkylamino)-5-(pyrid-4-yl)-pyridine (G.Y. Lesher et -al., US-PS 4 297 360, US-PS 4 374 141', GB-PS 2 073 185, DE-PS 3 112 251). Bekannt sind das 6-unsubstituierte und das 6-methylsubstituierte 2-Chlor-3-cyan-5-(pyrid-4-yl)-pyridin (s. z.B. G.Y. Lesher et al., US-PS 4 264 603) sowie 2-Chlor-3cyan-6-methyl-5-phenyl-pyridin EM. Julia et al., Bull. Soc. Chim. France 76 (1966), 2387]. 3-Cyan-2-oxaalkylamino-, 3-Cyan-2-aminoalkylamino- und 3-Cyan-2-oxaalkyloxy-5-(pyrid-4-yl)-pyridine sind bisher nicht bekannt. Ebenso sind 5-Aryl-3-cyan-6-methyl-2-heteraalkylamino sowie 5-Aryl-3-cyan-6-methyl-2-oxaalkyloxy-pyridine nicht Seschrieben. Die kardiotonische Wirkung einer Reihe der aufgeführten Stoffe ist bekannt. Hinsweise über bronchodialatatorische Eigenschaften gibt es bei 2-Amino- und 2-Alkylamino-3- amino-5-(pyrid-4-yl)-pyridinen. Antiarrhythmische und vasodialatatorische Wirkungen sind bei den genannten 2 Alkylamino- bzw. 2-Alkyloxy-5-(pyrid-4-yl)-pyridinen nicht beschrieben worden. Biologisch wirksame Heterocyclen-werden häufig auch in Porm ihrer physiologisch verträglichen Säureadditionssalze, wie Hydrochloride, Sulfate, Acetate, Fumarate oder Tartrate, verabreicht (DE-OS 2 637 600). Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, neue biologisch ak'ti&num;e, 3-Cysn-pyridine und Verfahren zu ihrer Herstellung sowie zu ihrer Anwendung zur Verfügung zu stellen. Erfindungsgemäss werden Verbindungen der Formel I, in der R1 Oxaalkylamino, Aminoalkylamino, Oxaalkyloxy, Acyloxyalkylamino, Acylaminoalkylamino oder Acyloxyalkyl oxy, wie z.B. Hydroxy-ethylamino, Bis-(2-hydroxyethyl) amino, Morpholino, 2- oder 3-Hydroxy-propylamino, 1-Hy droxymethyl-propylamino , 4-Hydroxy-btylamino, 2-Meth oxyethylamino, 2,2-Dimethoxy-ethylamino, 2-(2-Hydroxy ethoxy)-ethylamino, 2-Amino-ethylamino, 3-Diethylamino propylamino, 3-Morpholino-prpylamino, 1,3-Dimethyl-3 dimethylamino-butylamino, Piperazino, 4-Methyl-piperazino, 4-(2-Hydroxy-ethyl)-piperazino, 2-Acetylamino-ethylamino, 4-Acetyl-piperazino, 4-Propionyl-piperazino, 4-Benzoyl piperazino, 4-(Furan-2-yl-carbonyl)-piperazino, 2 Nicotinoylamino-ethylamino, 2-Methoxy-ethoxy, 2-Hydroxy ethoxy, 2- oder 3-Hydroxy-propoxy, 2,3-Dihydroxy-propoxy, 2-(2-Hydroxy-ethoxy)-ethoxy, 2-Acetoxy-ethylamino, 3 Acetoxy-propylamino, 2-Acetoxy-ethoxy, 3-Acetoxy-propoxy, Bis-(2-acetoxy-ethyl)-amino, 2,3-Bisacetoxy-propoxy, 2,3-Bisbenzyloxy-propoxy, 2-Benzyloxy-propylamino, 2 Propionyloxy-ethylamino, 3-Propionyloxy-propylamino, 3 Propionyloxy-propoxy, 2-Benzyloxy-ethylamino, 3-Benzoyl oxy-propylamino, 3-Benzyloxy-propoxy, 2-(2,4-Dimethoxy benzoyloxy)-ethylamino, 3-(2,4-Dinitro-benzyloxy) propylamino, 2-Nicotinoyloxy-ethylamino, 3-Nicotinoyloxypropylamino, 3-Nicotinoyloxy-propoxy oder 2-(5-Butylpyridin-2-carbonyloxy)-ethylamino, Rê Pyrid-4-yl, Phenyl, 4-Methoxy-phenyl oder 3,4-Dimethoxy-phenyl und R3 H oder Methyl bedeuten kann, hergestellt, indem man 3-Cyan-2halogen-pyridine der Formel II, in der Rê und R3 die in Formel I angegebene Bedeutung haben, EMI4.1 a) mit Hydroxyalkylaminen, alkoxyalkylaminen, Morpholin, Aminoalkylaminen bzw. Piperazin oder substituiertem Piperazin in organischen Lösungsmitteln, wie Alkoholen, tertiären Aminen, Pyridin, Methylglykol, Dioxan, Di-. methylformamid, Dimethylsulfoxid, Acetonitril, Ge mischen dieser Lösungsmittel sowie den Heteraalkyl aminen selbst zu den 2-Oxaalkylamino- bzw. 2-Amino alkylamino-Verbindungen oder, mit Di- oder Trihydroxyalkanen bzw. Alkoxyalkanolen in Gegenwart von Basen, beispielsweise wasserfreier KOH bzw. NaOH, oder mit den entsprechenden Alkalime tallalkoholaten in dem jeweiligen Alkohol oder in inerten organischen Lösungsmitteln zu den 2-Oxaalkyl oxy-Verbindungen oder c) die Hydroxyalkylamino- bzw. 2-Aminoalkylamino-Verbin dungen aus a) und die 2-Hydroxyalkyloxy-Verbindungen aus b) mit Säureanhydriden oder Säurehalogeniden, vorzugs weise in Gegewart tertiärer Amine, zu den 2-Acyloxyalkyl amino-, 2-Acylaminoalkylamino- bzw. 2-Acyloxyalkyloxy Verbindungen umsetzt. Die Reaktion nach c) wird vorteilhaft in Pyridin oder Trialkylaminen als Lösungsmittel vorgenommen. Die neuen 3-Cyan-2-(heteraalkyl-1-hetera)-pyridine lassen sich mit rführen. Sowohl d organischen Säuren in Wasser ode rin organischen Lösungsmitteln in die entsprechenden Salze überführen. Sowohl die freien Basen als auch ihre Salze sind biologisch aktiv. Insbesondere wurden kardiotone, antiarrhytmische, vasodilatatorische, bronchodialatatorische und antiallergische Wirkungen gefunden. Kardiotonische Wirkungen wurden in der Reihe der 3-Cyan- 2-oxaalkylamino-, 2-Aminoalkylamino-3-cyan- bzw. 3-Cyan2-oxaalkyloxy-5-(pyrid-4-yl)-pyridine, der entsprechenden 6-methylsubstitutierten Verbindungen 7nd den 5-Aryl-6- methyl-2-(heteralkyl-1-hetera)-pyridinen der Formel I gefunden. So zeigen beispielsweise 3-Cyan-2-(2-hydroxy-ethylamino)-, 3-Cyan-2-(3-hydroxy-propylamino) bzw. 3-Cyan-2-morpholino5-(pyrid-4-yl)-pyridin sowie 3-Cyan-2-(2-hydroxy-ethoxy)5-(pyrid-4-yl)-pyridin sowohl am Langendorff-Herzen des Meerschweinchens als auch am isolierten, sponatnaktiven Vorhof des Meerschweinchens eine ausgeprägte und dosis- abhängige positiv inotrope Wirkung bei relativ geringer positiv chronotroper Aktivität. Eine gute positiv inotrope Wirkung bei gleichzeitig negativ chronotroper Wirkung wurde beispielsweise für 3-Cyan-2-[4-(furan-2-yl- carbonyl)-piperazino]-5-(pyrid-4-yl)-pyridin am isolierten, spontanaktiven Vorhofpräparat des Meerschweinchens gefunden. Eine gute und dosisabhängige positiv inotrope Wirkung, am isolierten, spontanaktiven .Vorhofpräparat des Keer- schweinchens wurde beispielsweise auch für 3-Cyan-2 (2-hydroxy-ethylamino)- bzw. 3-Cyan-2-(3-hydroxy-propylamino) 6-methyl-5-(pyrid-4-yl)-pyridin sowie 2-'( 2-Acet- oxy-ethylamino)- und 2-(2-Acetoxy-ethoxy)-3-cyan-5-(py rid-4-yl) -pyridin gefunden. Die ausgeprägte und dosisabhängige positiv inotrope Wirkung von Verbindungen der Formel I wurde auch durch Untersuchungen am narkotisierten Minischwein und narkoti sierten Hund nach i.v. Applikation nachgewiesen. So zeigen z.B. 3-Cyan-2-(2-hydroxy-ethylamino)- und 3-Cyan-2morpholino-5-(pyrid-4-yl) pyridin am narkotisierten Mini schwein eine beträchtliche dosisabhängige Steigerung des Kontraktilitätsparameters dp/dtmax. Zusätzlich wurde eine dosisabhängige signifikante Senkung des diastolischen Blutdruckes gefudnen. Am narkotisierten Hund zeigen nach i.v. Applikation beispielsweise 3-Cyan-6-methyl-2-morpholino-5-(pyrid-4-yl)pyridin, 3-Cyan-6-methyl-2-morpholino-5-phenyl-pyridin, 3-Cyan-5-(3,4-diemthoxy-phenyl)-6-methyl-2-morpholinopyridin, 2-(2-Acetoxy-ethylamino)-3-cyan-5-(pyrid-4-yl)pyridin, 2-(2-Acetoxy-ethoxy)-3-cyan-5-(pyrid-4-yl)-pyridin und 2-(2-Propionyloxy-ethylamino)-3-cyan-5-(pyrid-4yl)-pyridin dosisabhängige beträchtliche Steigerungen des Kontraktilitätsparameters dp/dtmax sowie teilweise deutliche Sekungen des diastolischen Blutdruckes als relevantes Mass einer Abnahme des peripheren Gesamtwiderstandes. Für beispielsweise 3-Cyan-2-(2-hydroxy-ethylamino)- und 3-Cyan-2-morpholino-5-(pyrid-4-yl)-pyridin wurde eine konzentrationsabiiän'gige Hemmung der Noradrenalinkontrak- tion des Ductes deferens des Meerschweinchens gefunden, was ebenfalls auf eine periphere vasodilatatorische Wirkkomponente - hindeutet. Die bronchodilatatorische und antiallergische Wirkqualität von z.B. den 3-Cyan-2-heteraalkylamino-5-(pyrid-4-yl)- pyridinen wird beispielsweise durch die gute und disisab hängige Schutzwirkung gegenüber der histamininduzierten Bronchokonstriktion am Meerschweinchen nach oraler Appli kation belegt. Die erfindungsgemässen Verbindungen der Formel 1 lassen. sich allein oder in Kombination untereinander oder mit wei teren kardiotonisch, antiarrhytiuflisch, vasodilatatorisch, bronchodilatatorisch und/oder antiallergisch wirksamen Verbindungen und/oder mit physiologisch verträglichen Trägern bzw. Verdünnungsmitteln verwenden. Die Erfindung wird im folgenden anhand von Ausführungsbei- spielen naher erläutert. Ausführungsbeispiele: Beispiel 1: 3-Cyan-2-(heteraalkylamino)-5-(pyrid-4-yl) pyridine Beispiel 1.1. 2-Brom-3-cyan-5-(pyrid-4-yl)-pyridin 19,7 g 3-Cyan-5-(pyrid-4-yl)-1,2-dihydro-pyrid-2-on, 120 ml PBr3 und 2 ml Dimethylformamid werden 4 Stunden unter Rühren gekocht. Anschliessend wird das überschüssi ge P3r3, im Vakuum abdestilliert. Der Rückstand wird in Eiswasser gelöst, die Lösung mit 6 N NH3-Lösung neutrali- siert, das dabei anfallende Festprodukt abfiltriert und aus Isopropanol umkristallisiert. Ausbeute: 11,5 g (44 % der Theorie). Schmp.: > 240 C (Zers.). Beispiel 1.2. bis 1.4 3-Cyan-2-(2-hydroxy-ethylamino)-5-(pyrid-4-yl)-pyridin 1,08 g 2-Chlor-3-cyan-5-(pyrid-4-yl)-pyridin werden mit Ethanolamin in geeigneten organischen Lösungsmitteln un ter Rückfluss gekocht. Es wird stehengelassen, der aus fallende Feststoff abfiltriert, mit Wasser gewaschen und aus Isopropanol umkristallisiert. Schmp.: 204-6 C. Beispiel Lösungsmittel Reak- Ethanol Ausbeute tions- amin zeit [h] [ml] [g] (%d.Th.) 1.2 50 ml Ethanol 5 2 0,84 70 1.3 5ml Pyridin 3 0,75 1,00 83,3 1.4 20 ml Acetoni- 1 2 0,78 64,9 tril Beispiel 1.5 3-Cyan-2-(2-hydroxy-ethylamino)-5-(pyrid-4-yl)-pyridin 1,3 g 2-Brom-3-cyan-5-(pyrid-4-yl)-pyridin werden mit 2 ml Aminoethanol in 50 ml Isopropanol 4 Stunden unter Rückfluss gekocht. Aufarbeitung erfolgt analog Beispiel Ausbeute: 1,0 g (83,3 % der Theorie). Schmp.: 204-6 C. Beispiel 1.6 2-[Bis-(2-hydroxy-ethyl)-amino]-3-cyan-5-(pyrid-4-yl)pyridin 6,45 g 2-Chlor-3-cyan-5-(pyrid-4-yl)-pyridin werden mit 18 ml Diethanolamin in 250 ml Ethanol/Methylglykol (4:1), 5 Stunden unter Rückfluss gekocht. Es wird über Nacht stehengeiasseni -eingeengt, mit Wasser versetzt, dder ausfallende Feststoff abfiltriert und aus sek. Butanol umkristallisiert. Ausbeute: 6,5 g (76 % der theorie). Schmp. 184-8 C (Zers.). Beispiel 1.7 3-Cyan-2-morpholino-5-(pyrid-4-yl)-pyridin 6,45 g 2-Chlor-3-cyan-5-(pyrid-4-yl)-pyridin werden mit 10 ml mo5rpholin in 210 ml Isopropanol 4,5 Stunden unter Rückfluss gekocht. Es wird eingeengt, mit Wasser versetzt, der ausfallende Feststoff abgesaugt und aus Ethanol um kri'stallisiert. Ausbeute: 6,39 g (80 % der Theorie). Scump.: 126-8 C. Beispiel 1.8 3-Cyan-2-(3-hydroxy-propylamino)-5-(pyrid-4-yl)-pyridin 6,45 g 2-Chlor-3-cyan-5-(pyrid-4-yl)-pyridin werden mit 5,5 ml 3-Amino-propanol-(1) in 40 ml Pyridin 3 Stunden unter Rückfluss gekocht. Das Lösungsmittel wird im Vaku um abdestilliert, der Rückstand mit Wasser versetzt, ab gesaugt-, aus Isopropanol und Wasser umkristallisiert und bei 1.10 C getrocknet. Ausbeute: 5,7 g (74,7 % der Theorie). Schmp.: 140-2 C. Beispiel 1.9 3-Cyan-2-(2-hydrogy-propylamino)-5-(pyrid-4-yl)-pyridizl, 2,16 g 2-Chlor-3-cyan-5-(pyrid-4-yl)-pyridin werden mit 2 ml 1-Amino-propanol-(2) in 90 ml Ethanol 5 Stunden unter Rückfluss gekocht. Es wird in der Wärme mit Aktiv kohle versetzt, heiss filtriert, etwas eingeengt und in der Kälte stehengelassen. Der ausfallende Niederschlag wird abgesaugt. Ausbeute: 1,93 g (76 % der Theorie). Schmp.: 177-9 C. Beispiel 1.10 3-Cyan-2-(1-hydroxymethyl-propylamino)-5-(pyrid-4-yl) pyridin 4,3 g 2-Chlor-3-cyan-5-(pyrid-4-yl)-pyridin werden mit 8 ml 2-Amino-butanol-(1) in 40 ml Pyridin 6 Stunden un ter Rückfluss gekocht,-Das Pyridin wird im Vakuum abro tiert, der Rückstand in 1 N HCl ge'löst, mit Aktivkohle versetzt, filtriert und mit Ammoniak gefällt. Anschlies send wird aus Ethanol/Wasser umkristallisiert. Ausbeute: 2,9-g (54,2 % der Theorie). Schmp.: 159-60 C. Beisppiel 1.11 3-Cyan-2-morpholino-5-(pyrid-4-yl)-pyridin-fumarat 266 mg 3-Cyan-2-morpholino-5-(pyrid-4-yl)-pyridin werden in der Warme in 10 ml EtOH gelöst und mit, einer, warmen Lösung von 116 mg Fumarsäure in 10 ml EtOH versetzt. Es wird stehengelassen und abgesaugt. Ausbeute: 250 mg (77,1 % der Theorie). C15H14N4O1 # 1/2C4H4O4 Schmp.: 195-9 C. Beispiel 1.12 3-Cyan-2-morpholino-5-(pyrid-4-yl)-pyridin-tartrat 266 mg 3-Cyan-2-morpholino-5-(pyrid-4-yl)-pyridin werden in der Wärme in 10 ml Ethanol gelöst und mit einer Lösung von 150 mg Weisäure in Ethanol. versetzt. Es wird einge- engt, stehengelassen und-der ausfallende Niederschlag abgesaugt. Ausbeute: 130 mg (38,1 % der Theorie). C15H14N4O1 # 1/2C4H6O6 Schmp.: 153-6 C Beispiel 1.13 3-Cyan-2-morpholino-5-(pyrid-4-yl)-pyridin-hydrochlorid monohydrat .266 mg 3-Cyan-2-morpholino-5-(pyrid-4-yl)-pyridin werden in 1 ml-1,N HCl gelöst, mit 20 ml Ethanol versetzt und an der Luft stehengelassen. Die sich bildenden gelben Eristal- le werden abgesaugt. Ausbeute: 65 mg (20 % der Theorie). C15H14N4O1 . HCl # H2O Schmp.: > 170 C. Beispiel 1.14 3-Cyan-2-(3-hydroxy-propylamino)-5-(pyrid-4-yl)-pyridin- fumarat 254 mg 3-Cyan-2-(3-hydroxy-propylamino)-5-(pyrid-4-yl)pyridin werden unter Erwärmen in 10 m l abs. Ethanol gelöst und mit 58 mg Fumarsäure in 10 ml Ethanol versetzt. Es wird beio 6-10 C stehengelassen und abgesaugt. Ausbeute: 220 mg (71 % der Theorie). Schmp.: 174-6 C. Beispiel 1.15 3-Cyan-2-(3-hydroxy-propylamino)-5-(pyrid-4-yl)-pyridin tartrat 254 mg 3-Cyan-2-(3-hydroxy-propylamino)-5-(pyrid-4-yl)pyridin werden unter Erwärmen in 10 ml abs. Ethanol gelöst und mit 75 mg Weinsäure in 5 ml Ethanol, ve'rsetzt. Es wird bei 6-1.0 00. stehengelassen und abgesaugt. Ausbeute: 180 mg (54,7 % der Theorie). Schmp.: 181-6 C. Beispiel 1.163-Cyan-2-(2-methoxy-ethylamino)-5-(pyrid-4-yl)-pyridin Analog Beispiel 1.9 aus 2,16 g 2-Chlor-3-cyan-5-(pyrid4-yl)-pyridin und 2 ml- 1-Amino-2-methoxy-ethan in Ethanol. Ausbeute: 1,53 g (62,4 % der Theorie). Schmp.: 141-2,5 C. Beispiel 1.17 3-Cyan-2-(4-hydroxy-butylamino)-5-(pyrid-4-yl)-pyridin Analog Beispiel 1.9 aus 2,16 g 2-Chlor-3-cyan-5-(pyrid-4yl)-pyridin und 2 ml 1-Amino-butanol-(4) und Umkristallisation aus Ethanol. Ausbeute: 1,9 g (70,82 % der Theorie). Schmp.: 170-1 00. Beispiel 1.18 3-Cyan-2-(2,2-dimethoxy-ethYlamino)-5-(pyrid-4-yl)- pyridin 2,16 g 2-Chlor-3-cyan-5-(pyrid-4-yl)-pyridin werden mit 3 ml 2,2-Dimethoxy-ethylamin in .?G > ml Methanol 5. unter Rückfluss gekocht. Es wird in der Wärme mit Aktivkohle versetzt, heiss filtriert und über Nacht stehengelassen.l Der ausfallende Niederschlag wird abgesaugt und aus Methanol umkristallisiert. Ausbeute: 1,5 g (52,8 % der Theorie). Schmp.: 128-9 C. Beispiel 1.19 3-Cyan-2-[2-(2-hydroxy-ethoxy)-ehtylamino]-5-(pyrid-4yl)-pyridin 4,3 g 2-Cholor-3-Cyan-5-(pyrid-4-yl)-pyridin werden mit 5 ml 2-(2-Amino-ethoxy)-ethanol-(1) in 150 ml Ethanol 5 Stunden unter Rückfluss gekocht. Es wird mit Aktivkohle versetzt, heiss filtriert, stehengelassen und abgesaugt. Durch Einengen - der Mutterlauge, absaugen und Waschen mit Ethanol und Ether wird weiteres Produkt erhalten. Ausbeute: 3,87 g (85,1 oder Theorie). ,Schmp.: 191-2 C. Beispiel 1.20 3-Cyan-2-(3-morpholino-propylamino)-5-(pyrid-4-yl)-pyridin 1,08 g 2-Chlor-3-cyan-5-(pyrid-4-yl)-pyridin werden mit 3 g 3-Morpholino-propylamin in 50 ml Ethanol 5 Stunden unter Rückfluss,gekocht. Es wird mit Wasser versetzt, abgesaugt und aus Isopropanol unter Zusatz von Aktivkohle umkristal- lisiert. Ausbeute. 1,3 g (81 0 der Theorie). Schmp.:164-6 C. Beispiel 1.21 3-Cyan-2-(3-diethylamino-propylamino)-5-(pyrid-4-yl) pyridin 4,3 g 2-Chlor-3-cyan-5-(pyrid-4-yl)-pyridin werden mit 5 g 3-Diethylamino-propylamin in 200 ml i-Propanol 3 Stun den'unter Rückfluss gekocht. Es wird mit Aktivkohle ver setzt, filtriert, eingeengt, mit Wasser versetzt, mit CHCl3 ausgeschüttelt, die CHCl3-Phase über MgSO4 getrock net, eingeengt und unter Zusatz von Hexan gefällt. Die ausgefallenen Kristalle werden abgesaugt und aus, i-Propa- nol umkristallisiert. Ausbeute: 5,4 g (87 % der Theorie). Schmp.: 95,5-6,5 C. Beispiel 1.22' 3-Cyan-2-(1,3-dimethyl-3-dimethylPmino-butylpmlno)-5- (pyrid-4-yl)-pyridin 2,16 g 2-Chlor-3-cyan-5-(pyrid-4-yl)-pyridin werden mit 2,5 g 2-Dimethylamino-4-amino-2-methyl-pentan in 100 ml Ethanol 5 Stunden, unter Rückfluss gekocht. Es wird mit Aktivkohle versetzt, filtriert, eingeengt, mit Wasser versetzt und stehengelassen. Die ausgefallenen Kristalle werden abgesaugt und aus Ethanol umkristallisiert. Ausbeute: 2,8 g (86,4-% der Theorie). Schmp.:116-9 CC. Beispiel t.23 3-Cyan-2-piperazino-5-(pyrid-4-yl)-pyridin 6,47 g 2-Chlor-3-cyan-5-(pyrid-4-yl)-pyridin werden mit 6,0 g Piperazin in 200 ml Ethanol 4 Stunden unter Rückfluss gekocht. Es wird auf ca. 40 C abgekühlt, filtriert, die Lösung mit Aktivkohle versetzt, erneut filtriert, stark eingeengt und mit etwas Wasser und 2N NH3 versetzt. Das nach Stehenlassen in der Kälte ausfallende Produkt wird abgesaugt und aus Wasser umkristallisiert. An schliessend wird das zunächst anfallende bei 44-48 C schmelzende Hydrat durch Trocknen bei 110 C im Vakuum in die wasserfreie Verbindung überführt. Ausbeute: 3,9 g (49,0 der Theorie). Schmp.:120-3 C. Beispiel 1.24 3-Cyan-2-piperazino-5-(pyrid-4-yl)-pyridin 1,3 g 2-Brom-3-cyan-5-(pyrid-4-yl)-pyridein werden mit 1,5 g Piperazin in 50 ml Ethanol 4 Stunden unter Rückfluss gekocht. Aufarbeitung erfolgtg analog Beispiel 1.23 Ausbeute: 1,52 g (57,3 % der Theorie). Schmp.:120-3 C. Beispiel 1.25 3-Cyan-2-(4-methyl-piperazSno)-5-(pyrid-4-yl)-pyridin 2,16 g 2-Chlor-3-cyan-5-(pyrid-4-yl)-pyridin werden mit 2,5 ml N-Methylpiperazin in 80 ml Ethanol 2,5 Stunedn un ter Rückfluss gekocht. Es wird mit Aktivkohle versetzt, filtriert, am Rotationsverdam,pfer stark eingeengt und mit wenig Wasser und etwas NH3-Lösung versetzt Das nach Stehenlassen in der Kälte anfallende bei 39-41 C schmel zende Hydrat wird anschliessend im Vakuum über P2O5 ge trocknet. Ausbeute: 1,67 g (59,9 % der Theorie). Schmp.:100-2 C. Beispiel 1.26 3-Cyan-2-[4-(2-hydroxy-ethyl)-piperazino]-5-(pyrid-4-yl) pyridin 3,23 g 2-Chlor-3-cyan-5-(pyrid-4-yl)-pyridin werden mit 3 ml N-(2-Hydroxy-ethyl)-pinerazin in 80 ml Ethanol 5 Stunden unter Rückfluss gekocht. Es wird mit Aktivkohle ver setzt, filtriert, am Rotationsverdampfer stark-einge engt und mit etwas 1N NH3-Lösung versetzt. Das nach Ste henlassen in der Kälte anfallende niedrigschmelzende Hy drat wird aus wenig Ethanol/Wasser unter Zusatz von Aktiv kohle umkristallisiert. Anschliessend wird über P205 im Vakuum getrocknet. -o Ausbeute: 2,21 g (47,6 % der Theorie). Schmp.:125-7 C. Beispiel 1.27 3-Cyan-2-[4-(furan-2-yl-carbonyl)-piperazino]-5-(pyrid4-yl)-pyridin 2,16 g 2-Chlor-3-cyan-5-(pyrid-4-yl)-pyridin werden mit 1,8 g N-(Furan-2-yl-carbonyl)-piperazin und 0,7 g K2CO3 in 70 ml Ethanol 2,5 Stunden unter Rückfluss gekocht. Es wird abgekühlt, mit Wasser versetzt, filtriert, der Nie derschlag in verd. HCl aufgenommen, wieder mit verd. NH3-Lösung gefällt, abgesaugt und aus Dimethylformamid unter Zusatz von Aktinkohle umkristallisiert. Ausbeute: 1,98 g (55,1 % der Theorie). Schmp.:291-3 C. Beispiel 1.28 2-(2-Amino-ethylamino)-3-cyan-5-(pyrid-4-yl)-pyridin 2,16 g 2-Chlor-3-cyan-5-(pyrid-4-yl)-pyridin werden mit 3 m1 Ethylendiamin in 80 ml,- Ethanol 3 Stunden heiss Rück fluss gekocht. Es wird mit Aktivkohle versetzt, heiss fil triert, am Rotationsverdampfer eingeengt, mit etwas Was ser und NH3-Lösung versetzt und in der Kälte stehen gelassen. Der ausfallende Niederschlag wird aus Ethanol/ Wasser umkristallisiert. Ausbeute: 1,3 g (54,4 % der Theorie). Schmp.:158-60 C. Beispiel 1.29 2-(2-Acetylamino-ethylamino)-3-cyan-5-(pyrid-4-yl) pyridin 0,48 g 2-(2-Amino-ethylamino)-3-cyan-5-(pyrid-4-yl) pyridin werden in 5 ml Pyridin unter leichtem Erwärmen gelöst, mit 0,3 ml Acetanhydrid versetzt und 0,5 Std. stehengelassen. Der ausfallende Feststoff wird abgesaugt und aus Acetonitril umkristallisiert. Ausbeute: 0,3 g (53,3 % der Theorie). Schmp.:204-5,5 C. Beispiel 1.30 2-(4-Acetyl-piperazino)-3-cyan-5-(pyrid-4-yl)-pyridin 1,06 g 3-Cyan-2-piperazino-5-(pyrid-4-yl)-pyridin werden in 10 ml Pyridin mit 0,-ml Acetanhydrid 5 Min. gerührt. Es wird abgesaugt und mit Ethanol und Ether gewaschen. Ausbeute: 0,96 g (78,2 % der Theorie). Schmp.:223-4,5 C. Beispiel 1.31 3-Cyan-2-(4-propionyl-piperazino)-5-(pyrid-4-yl)-pyridin Analog Beispiel 1.30 aus'1,'06 g 3-Cyan-2-piperazino-5- (pyrid-4-yl)-pyridin und 1,2 ml Propiopnsäureanhydrid. Ausbeute: 1,12 g (87,2 % der Theoire). Schmp.:214-6 C. Beispiel 1.32 2-(4-Benzoyl-piperazino)-3-cyen-5-(pyrid-4-yl)-pyrLdin 1,06 g 3-Cyan-2-piperazino-5-(pyrid-4-yl)-pyridin in 10 mol Pyridin werden mit 1,8 ml Benzoylchlorid 10 Min. gerührt. Es, wird mit'1'Q ml Wasser versetzt abgesaugt und mit Wasser, Ethanol und- Ether gewaschen. Ausbeute: 1,06 g (86,6 % der Theorie). Schmp.:208-9 C. Beispiel 1.33 3-Cyan-2-(2-nicotinoylamino-ethylamino)-5-(pyrid-4-yl) pyridin-monohydrat 0,7 g Nicotinsäure in 2 ml Pyridin werden mit 0,3 ml 502012 versetzt, es wird auf 100 0C erwärmt, abgekühlt mit 0,96 g 2-(2-Amino-ethylamino)-3-cyan-5-(pyrid-4-yl)- pyridin versetzt, 10 Min. bei 100 C gerührt, abgekühlt, eingeengt, mit Wasser versetzt, auf pH- 8 gebracht, abgesaugt, und aus Ethanol, unter Zusatz von Aktivkohle, umkristallisiert. Ausbeute: 0,21 g (29,0 % der Theorie). Schmp.:208,5-10 C. Beispiel 2: 3-Cyan-2-(oxaalkyloxy)-5-(pyrid-4-yl)-pyridine Beispiel 2.1 3-Cyan-2-(2-methoxy-ethoxy)-5-(pyrid-4-yl)-pyridin 0,7 g Natrium werden mit 60 ml Methylglykol versetzt und nach dem Auflösen werden 6,47 g 2-Chlor-3-cyan-5-(pyrid4-yl)-pyridin unter Rühren hinzugegeben. Es wird 0,5 Stunden unter Rückfluss gekocht, abgekühlt, mit Wasser versetzt, der ausfallende Feststoff abgesaugt und aus Ethanol unter Zusatz von Aktivkohle umkristallisiert. Ausbeute: 6,1 g (79,6 ,o der Theorie). Schmp.: 160-1 C. Beispiel 3-Cyan-2-(2-hydroxy-ethoxy-)-5-(pyrid-4-yl)-pyridin Zu einer Suspension von 2,24 g KOH in 150 ml Ethylenglykol werden 8,62 g 2-Chlor-3-cyan-5-(pyrid-4-yl)-pyridin unter Rii'hre'n gegeben. e versetzt, filtriert, abgekühlt, mit Wasser versetzt, de versetzt, -filtriert, abgekühlt, mit Wasser versetzt, Eth ausgefallene Feststoff abgesaugt und aus Methylglykol/Ethanol umkristallisiert. Ausbeute: 8,2 g (85,0 % der Theorie). schmp.: 185-9 C. Beispiel 2.-3 3-Cyan-2-(3-hydroxy-propoxy)-5-(pyrid-4-yl)-pyridin 230 mg Natrium werden mit 30 ml Propanol-(1,3) versetzt und nach dem AuSlösen werden 2,15 g nzugefügt. Es wird (pyrid-4-yl)-pyridin unter Rühren hinzugefügt. Es wird 1 Stunde bei 100 C gerührt, abgekühlt, mit Wasser ver- setzt, der ausgefallene Beststoff abgesaugt und aus Ethanol u'nkristallisiert. Ausbeute: 1,68 g (65,8 % der Theorie). Schmp.: 134-8 C. Beispiel 2.4. 3-Cyan-2-(2-hydroxy-propoxy)-5-(pyrid-4-yl)-pyridin 560 mg KOH werden unter Erwärmen in 30 ml Propandiol-(1,2) gelöst. Anschliessend werden 2,15 g 2-Chlor-3-cy'an-5- (pyrid-4-yl)-pyridin hinzugefügt, es wird 0,5 Stunden bei 140 C gerührt, das überschüssige Propandiol-(1,2) im Vakuum zur Wiedergewinnung a-bdestilliert, mit Wasser versetzt, abgesaugt und aus Methylglykol/Ethanol/Wasser unter Zusatz von Aktivkohle umkristallisiert. Ausbeute: 1,9 g (74,4 % der Theorie). Schmp.: 203-5 C. Beispiel 2.5 3-cyan-2-(23-dihydroxy-propoxy)-5-(pyrid-4-yl)-pyridin 560 mg KOH werden unter erwärmen in 30 ml Glycerin gelöst, un d anschliessend werden 2,15 g 2-Chlor-3-cyan-5 (pyrid-4-yl)-pyridin hinzugefügt. Es wird o,5 Stunden bei 80 - 90 C gerührt, die Suspension abgekühlt, mit Wasser versetzt, der Niederschlag abgesaugt, mit Acetonitril ausgezogen und aus Ethanol/Methylglykol unter Zusatz von Aktivkohle umkristallisiert. Ausbeute: 1,7 g (62,7 % der Theorie). Schmp.: 207-11 C. Beispiel 2.6 3-Cyan-2-[2-(hydroxy-ethoxy)-ethoxy]-5-(pyrid-4-yl) pyridin 56b mg KOH werden unter Erwärmen in 30 ml Diethylenglykol gelöst. Anschliessend werden 2,15 g 2-Chlo-3- cyan-5-(pyrid-4-yl)-pyridin hinzugefügt. Es wird 0,5 Sti. bei 100 OC gerührt, mit Aktivkohle versetzt, filtriert, abgekühlt abgessugt-und aus Ethanol umkristallisiert. Ausbeute: 1,3 g (45,6 % der Theorie): Schmp.: 122-4 CC. Beispiel 3: 2-substituierte-3-Cyan-6-methyl-5-(pyrid 4-yl)-pyridine Beispiel 3.1 2-Chlor-3-cyan-6-methyl-5-(pyrid-4-yl)-pyridin 4 g 3-Cyan-6-methyl-5-(pyrid-4-yl)-1,2-dihydro-pyrid-2ob werden mit 24 ml POCl3 und 0,5 ml Dimethylformamid 6 Stunden unter Rückfluss gekocht. Nach Abkühlen auf Raum- temperatur wird die Reaktionslösung vorsichtig in 100 ml Eiswasser gegossen, mit 6N NH3 neutralisiert, der ausfal lende Feststoff abgesaugt und mit Wasser gewaschen. Der Niederschlag wird wieder in verdünnter HCl gelöst, die Lösung in der Wärme mit Aktivkohle versetzt, filtriert, mit NH3 neutralisiert, der ausfallende Niederschlag-ab gesaugt, mit'Wasser gewaschen und getrockiet. Ausbeute: 3,8 g (87,5 % der Theorie). Schmp.: 155-7 C. Beispiel 3.2 3-Cyan-6-methyl-2-morpholino-5-(pyrid-4-yl)-pyridin 1 g 2-Chlor-3-cyan-6-methyl-5-(pyrid-4-yl)-pyridin werden mit 2 ml Morpholin und 1 mll Pyridin in 25 ml Acetodes An 5, Stunden unter Rückfluss' gekocht. Nach Einengen des Ansatzes auf die Hälfte und Stehen in der Kälte wird abgesaugt, das Produkt in verdünnter rt und mit die Tö- sung mit Aktivkohle versetzt, filtriert und mit NH3 neutralisiert. der ausfallende Niederschlag wird abgesaugt und aus Ethanol/Wasser umkristallisiert. Ausbeute: 0,7 g (57,2 % der Theorie). Schmp.:169-71 C. Beispiel 3.3 3-Cyan-2-(2-hydroxy-etkylamino)-6-methyl-5-(pyrid-4-yl)- pyridin 1 g 2-Chlor-3-cyan-6-methyl-5-(pyrid-4-yl)-pyridin werden mit 2 ml 1-Amino-ethanol-(2) in 25 ml Ethanol 5 Stunden am Rückfluss erhitzt. Es wird in der Wärme mit Aktivkohle versetzt, heiss filtriert, eingeengt und in der Kälte stehengeiasAen. Der ausfallende - Niederschlag wird abge saugt. Ausbeute: 0,7 g (62,9 i der Theorie). Schmp.: 192-4 C. Beispiel 3.4 3-C.yan-2-(3-hydrox,y-propylamino)-6-methyl-5-(pyrid-4- pyridin 1 g 2-Chlor-3-cyan-6-methyl-5-(pyrid-4-yl)-pyridin werden mit 2 ml 1-Amino-propanol-(3) und 1 ml Pyridin in 25 ml Ethanol 5 Stunden am Rückfluss gekocht. Der Ansatz wird im Vakuum eingeengt, der Rückfluss in 1N HCl gelöst, mit Aktivkohle versetzt, filtriert und mit NH3 gefällt. An schliessend wird aus Ethanol/Wasser umkristallisiert und das Produkt bei 110 C getrocknet. Ausbeute: 0.65 g (55,4 % der Theorie). Schmp.:.122-4 C. Beispiel 3.5 3-Cyan-2-(2-hydroxy-propylamino)-6-methyl-5-(pyrid-4-yl) pyridin 1 g 2 Chlor-3-cyan-6-methyl-5-(pyrid-4-yl)-pyridin werden mit 2 ml 1-Amino-propanol-(2) und 1 ml Pyridin in 35 ml Methylglykol 6 Stunden am Rückfl'uss gekocht. Es wird im Vakuum etwas eingeengt, mit Wasser versetzt und rn der Kälte stehengelassen. Der ausfallende Niederschlag wird abgesaugt und aus iso-Propanol umkristallisiert. Ausbeute: 0,8 g (68,2 % der Theorie). Schmp.: 178-81 C. Beispiel 3,6 2- [Bis-(2-hydroxyethyl)-amino]-3-cyan-6-methyl-5-(pyrid 4-yl)-pyridin 1 g 2-Chlor-3-cyan-6-methyl-5-(pyrid-4-yl)-pyridin werden mit 2 ml Diethanolamin und 1 ml PYridinin 25 ml iso Propanol 5 Stunden am Rückfluss gekocht. Das iso-Propanol wird im, Vakuum abrotiert, der Rückstand in 1N HCl ge löst, mit Aktivkohle versetzt, filtriert und mit gefällt. Anschliessend wird aus Ethanol/Wasser umkristal lisiert und bei 120 C getrocknet. Ausbeute: 0,85 g (65,2 % der Theorie). Schmp.:133-36 C. Beispiel 3.7 3-Cyan-6-methyl-2-morpholino-5-(pyrid-4-yl)-pyridin fumarat 280 mg 3-Cyan-6-methyl-2-morpholino-5-(pyrid-4-yl)-pyridin werden unter Erwärmen in 20 ml Ethanol gelöst und mit 116 mg Fumarsäure in 10 ml Ethanol versetzt. Es wird bei 6-10 C stehengelassen und abgesaugt. Ausbeute: 260 mg (77 % der Theorie). Schmp.: 179-80 C. Beispiel 3.8 3-Cyan-2-(2-methoxy-ethoxy)-6-methyl-5-(pyrid-4-yl) pyridin Analog Beispiel 2.1 durch Auflösen von' 0,15 g Natrium in 30 ml Methylglykol und 45 Min. Erhitzen mit 1,5 g 2-Chlor 3-cyan-6-methyl-5-(pyrid-4-yl)-pyridin bei 90-100 C. Ausbeute: 1,4 g (68,8 % der Theorie). Schmp.: 82,5-4 C. Beispiel 3.9 3-Cyan-2-(2-hydroxy-ethoxy)-6-methyl-5-(pyrid-4-yl) pyridin Analog Beispiel 2.2 aus 2,2 g KOH und 9,2 g 2-Chlor-3- cyan-6-methyl-5-(pyrid-4-yl)-pyridin durch Rühren bei 90-100 C in 100 ml Ethylenglycol und Umkristallisation aus Ethanol/Chloroform unter Zusatz von Aktivkohle. Ausbeute: 3,6 g (35,2 % der Theorie). Schmp.: 194-5 C. Beispiel 3.10 3-Cyan-2-(2,3-dihydroxy-porpoxy)-6-methyl-5-(pyrid 4-yl)-pyridin Analog Beispiel 2.2 durch 1 std. Erwärmen von 1,12 g KOH mit ss,59 g 2-Chlor-3-cyan-6-methyl-5-(pyrid-4-yl)- pyridin in 6O,ml Glycerin bei 90-100 und und.sweimaliges Umkristallisieren aus Ethanol unter Zusatz von Aktiv kohle. Ausbeute: 3,2 g (56,1 % der Theorie). Schmp.:174-5 C. Beispiel 3.11 3-Cyan-2-[2-(2-hydroxy-ethoxy)-ethoxy]-6-methyl-5 (pyrid-4-yl)-pyrirdin Analog Beispiel2.2 durch, 1,5 std. erwärmen von 1,3 g. KOH mit 4,6 g 2-Chlor-3-cyan-6-methyl-5-(pyrid-4-yl) pyridin in 50 ml Di,ethylenglycol unter Rühren bei 90-100 C und Umkristallisation aus Ethanol und Chloro- form/Hexan unter Zusatz von Aktivkohle. Ausbeute: 3,2 g (53,3 % der Theorie). Schmp.:119-20 C. Beispiel 3.12 2-(2-Acetoxy-ethylamino)-3-cyan-6-methyl-5-(pyrid-4-yl) pyridin 3,4 g 3-Cyan-2-(2-hydroxy-ethylamino) -6-m,ethyl- 5-(pyrid-4-yl)-pyridin werden 1 Std. in 50 ml einer 1:1 Mischung aus Acetanhydrid und Pyridin unter Feuchtigkeitsausschluss unter Rückfluss gekocht. Anschliessend wird eingeengt, mit wässri,gem NH3alkalisiert und stehengelassenh. Der ausfallende wird abgesaugt und aus Ethanol unter Zusatz von Aktivkohle umkristallisiert. Ausbeute: 3,07 g'(77,4 % der Theorie). Schmp.: 146-7 C. Beispiel 3.13 3-Cyan-6-methyl-2-(2-propionylo=y-ethóxy)-5-(pyrid- * 4-yl)-pyridin 4 g 3-Cyan-2-(2-hydroxy-ethoxy)-6-methyl-5-(pyrid-4-yl)pyridin werden in 40 ml Pyridin mit 4 g Propionsäurean- hydrid 0,5 Std. unter Feuchtigkeitsausschluss unter Rückfluss gekocht. Es wird eingeengt, mit Wasser versetzt und stehengelassen. Der ausfallende Feststoff wird abgesaugt und aus Ethanol unter von Aktivkohle umkristallisiert. Ausbeute: 1,6 g (32,8 % der Theorie). Schmp.;98-100 C. Beispiel 3.14 3-Cyan-2-(2,3-dibenzoyloxy-propoxy)-6-methyl-5-(pyrid 4-yl)-pyridin 2,28 g 3-Cyan-2-(2,3-dihydroxy-propoxy)-6-methyl-5 (pyrid'-4-yl)-pyridin werden in 30 ml Pyridin unter Kühlen und Rühren mit 2 ml Benzoylchlorid versetzt. Es wird 10 Min. bei Raumtemperatur und 30 Min. unter leichtem Erwarmen gerührt, mit Wasser versetzt und mit wässriger maOH alkalisiert. Die wässrige Phase wird mit Chloro form extrahiert, die Chloroformextrakte werden getrock net, eingeengt, mit Ethanol und Hexan versetzt und in der Kälte stehengelassen. Das ausfallende Produkt wird abgesaugt und getrocknet. Ausbeute: 1,1 g (26,9 % der Theorie). Schmp.: 160-2 C. Beispiel 3.15 2-(2-Benzoyloxy-propylamino)-3-cyan-6-methyl-5-(pyrid 4-yl)-pyridin-hydrQchlorid Analog Beispiel 3.14 au 2,5 g 3-Cyan-2-(2-hydroxy- propylamino)-6-methyl-5-(pyrid-4-yl)-pyridin und 2 ml Benzoylchlorid, jedoch Einengender Chlorofromextrakte zur Trockne; Versetzen mit HOI,, erneutes Einengen zur Trockne und Umkristallisation aus Ethanol/Diethylether und Trocknen über P4O10 im Vakuum und anschliessend bei 110 C. Ausbeute: 2,3 g (62 % der Theorie). Schmp.:130-2 C. Beispiel 3.16 2-(2-Amino-ethylamino)-3-cyan-6-methyl-5-(pyrid-4-yl) pyridin Analog Beispiel 1 1.28 aus 2,3 g 2-Chlor-3-cyan-6-methyl- 5-(pyrid-4-yl)-pyridin und 2,3 g Ethylenamin in 50 ml Ethanol, jedoch Einengen zur Trockne, Lösen in 1N HCl, Behandeln mit Aktivkohle, Filtrieren, Fällen mit NH3 Lösung und Umkristallisation aus Ethanol. Ausbeute: 1,2 g (47,4 % der %Theorie). Schmp.:146-9 C(Zers.). Beispiel 3.17 3-Cyan-6-methyl-2-piperazino-5-(pyrid-4-yl)-pyridin 3,6 g 2-Chlor-3-cyan-6-methyl-5-(pyrid-4-yl)-pyridin werden mit 3,6 g Piperazin-hexa'hydr'at, in 60 ml Ethanol, 1 Std. unter Rückfluss gekocht. Es wird über Nacht stehengelassen, filtriert, das Lösungsmittel abdestilliert, mit Wasser versetzt, mit Natronlauge alkalisiert, mit Chloroform extrahiert, die Chloroformextrakte mit Aktivkohle behan delt, getrocknet, das Lösungsmittel abdestilliert und der Rückfluss aus Diethylether/Hexan umkristallisiert. Ausbeute: 2,5 g (57 % der Theorie). Schmp.:129-30 C. Beispiel 3.18 2-(4-Acetyl-piperazino)-3-cyan-6-methyl-5-(pyrid-4-yl) pyridin 0,5 g 3-Cyan-6-methyl-2-piperazino-5-(pyrid-4-yl)-pyridin werden in 5 ml Pyridin mit 1 ml Acetanhydrid 0,5 Std. unter Feuchtigkeitsausschluss unter Rückfluss gekocht. Es wird eingeengt, mit Wasser versetzt und stehengelassen. Der ausfallende Feststoff wird abgesaugt, getrocknet und anschliessend aus Ethanol unter Zusatz von Aktivkohle um kristallisiert. Ausbeute: 0,4 g (69,5 % der Theorie). Schmp.: 175-80 00. Beispiel 4: 2-substituierte 5-Aryl-3-cyan-6-methyl pyridine Beispiel 4.1 2-chlor-3-cyan-5-(4-methoxy-phenyl)-6-methyl-pyridin 24 g 3-Cyan-6-methyl-5-(4-methoxyphenyl)-1,2-dihydro pyrid-2-on, 100 ml POCl3 und 2,5 ml Dimethylformamid werden 8 Stunden'unter Rühren am Rückfluss gekocht. Nach dem Abkühlen wird die schwarzbraune Lösung vorsichtig unter kräftigem Rühren in ca. 1 1 Eiswasser suspendiert, der Niederschlag abgesaugt, mehrmals mit Wasser gewa schen und aus i-Propanol umkristallisiert, Ausbeute: 21,0 g (81,5 % der Theorie). Schmp.:136,5-7 C. Beispiel 4.2 2-Chlor-3-cyan-5-(3,4-dimethoxy-phenyl)-6-methyl-pyridin Analog Beispieol 4.1 ausgehend von 27 g 3-Cyan-5-(3,4dimethoxy-phenyl)-6-methyl-1,2-dihydro-pyrid-2-on, 100 ml POCl3 und 2,5 ml Dimethylformamid. Ausbeute: 25,5 g (88,5 % der Theorie). Schmp. 161,5-2 C. Beispiel 4.3 3-Cyan-2-(2-hydroxy-ethylÅamino)-6-methyl-5-phen.yl-pyridtn -0,45 g 2-Chlor-3-cyan-6-methyl-5-phenyl-pyridin werden" - mit 1,2 ml Ethanolamin in 15 ml Ethanol 12 Stunden unter Rückfluss gekocht. Anschliessend wird im Vakuum eingeengt; mit Wasser versetzt und der Niederschlag abgesaugt. Auwsbeute: 0,42 g (83,5 % der Theorie). Schmp.: 113-5,5 C. Beispiel 4.4 3-Cyan-2-(2-hydroxy-propylamino)-6-methyl-5-phenyl-pyridin 0,45 g 2-Chlor-3-cyan-6-methyl-5-phenyl-pyridin werden mit 0,75 g 1-Amino-propanol-(2) und 0,5 ml Pyridin in 8 =1 Methylglykol 16 Stunden am Rückfluss gekocht. An schliessend wird im Vakuum eingeengt, mit Wasser versetzt und der Niederschlag abgesaugt. Ausbeute 0,43 g (80 % der Theorie). Schmp.: 134-6,5 C. Beispiel 4.5 3-Cyan-2-(3-hydroxy-propylamino)-6-methyl-5-phenyl-pyridin 0,45 g 2-Chlor-3-cyan-6-methyl-5-phenyl-pyridin werden mit 1,5 g 1-Amino-propanol-(3) und 1 mol Pyridin 16 stus- den am Rückfluss gekocht. Anschliessend wird im Vakuum eingeengt, mit Wasser versetzt und der Niederschlag, abgesaugt. Ausbeute: 0,52 g (95 % der Theorie). Schmp.:107,5-9 C. Beispiel 4.6 3-Cyan-6-methyl-2-morpholino-5-phenyl-pyridin 0,45 g 2-Chlor-3-cyan-6-methyl-5-phenyl-pyridin werden mit 1 ml Morpholin in 15 ml Ethanol 8 Stunden am Rückfluss gekocht, Es wird im Vakuum eingeengt, mit Wasser versetzt und der Niederschlag abgesaugt. Ausbeute: 0,49 g (88 % der Theorie), Schmp.:109-13 C. Beispiel 4.7 3-Cyan-5-(4-methoxy-phenyl)-6-methyl-2-morpholino-pyridin 11,4 g 2-Chlor-3-cyan-5-(4-methoxy-phenyl)-6-methylpyridin werden mit 20 ml Morpholin in 100 ml Methyl- glykol 14 Stunden am Rückfluss gekocht, mit Aktivkohle behandelt, heiss filtriert, i'm'Vakuum'eingeengt und mit Wasser versetzt. Der ausfallende Niederschlag wird abgesaugt und mit Wasser gewaschen. Ausbeute: 9,2 g (67 % der Theorie). Eine Probe wurde aus i-Propanol umkristallisiert, wodurch das Produkt mit einem Schmp. von 72-74,5 OC erhalten wurde. Beispiel 4.8 3-Cyan-5-(3,4-dimsthoxy-phenyl)-6-methyl-2-morpholino- pyridin 6,8 g 2-Chlor-3-cyan-5-(3,4-dimethzoxy-phenyl)-6-methyl pyridin werden mit 10 ml Morphlin in 60 ml Methylglykol 12 Std. am Rückfluss gekocht. Die heisse Lösung wird mit Aktivkohle vgersetzt, filtriert, eingeengt und mit Wasser versetzt. ge ausfallen, de Niederschlag wird abgesaugt und - mit, Wasser gewaschen. Ausbeute: 5,6 g (83 % der Theorie). Eine Probe wurde aus Acetonitril/Wasser umkristallisiert, wodurch das Produkt mit einem'Schmp., von 127-8,5 0C er halten wurde. Beispiel 4.9 3-Cyan-2-(2-hydroxyethoxy)-6-methyl-5-phenyl-pyridin 4,6 g 2-Chlor-3-cyan-6-methyl-5-phenyl-pyridin werden mit 1,2 g pulverisiertem Kaliumhydroxid in 100 ml Dihydroxyethan bei etwa rsetzt M r 30 Min gerührt. Anschliessend wird mit Wasser versetzt und die Lösung mit Eisessig neutralisiert. der ausfallende Niederschlag wird abgesaugt und aus Me thanol umkristallisiert. Ausbeute: 3,4 g (67 % der Theorie). Schmp.:76,5-79 C. Beispiel 4.10 2-(2-Acetoxyethoxy)-3-cyan-6-methyl-5-phenyl-pyridin 2,54 g 3-Cyan-2-(2-hydroxyethoxy)-6-methyl-5-phenyl pyridin werden mit 2 m1 Acetanhydrid in e ml Pyridin gekocht. Anschliessend wird m für 1 Stunde am Rückfluss gekocht. Anschliessend wird mit Wasser versetzt und der ausfalle7nde Niederschlag abgesaugt. Ausbeute: 2,8 g (95 % der Theorie). Eine Probe wurde aus Methanol umkristallisiert, wodurch das Produkt mit einem Schmp. von 96 - 98 C erhalten wurde Beispiel 4.l'1 3-Cyan-2-(2-methoxy-ethoxy)-6-methyl-5-phenyl-pyridin 1,37 g 2-Chlor-3-cyan-6-methyl-5-phenyl-pyridin werden in 40 ml Methlglycol gelöst und mit 0,34 g pulverisier tem Kaliumhydroxid versetzt. Es wird 2 Stunden am Rück fluss erhitzt, anschliessend mit: Wasser versetzt und der ausfallende Niederschlag abgesaugt. Ausbeute: 1,49 g (92,6 % der Theorie). Schmp.: 92,5-94,5 C. Beispiel 4.12 2-(2-Acetoxy-propylamino)-3-cyan-6-methyl-5-phenylpyridin 1,6 g 3-Cyan-2-(2-hydroxy-propylamino)-6-methyl-5-phenylpyridin werden' in 12 ml Pyridin gelöst und mit i,2 ml Acetanhydrid unter feuchtigkeitsausschluss für 1 Stunde am Rückfluss gekocht. Anschliessend wird mit Wasser ver setzt und der ausfallende Niederschlag abgesaugt. Ausbeute: 1,74 g (89,8 %-der'Theorie). Schmp. 93,5-95 C. Beispiel 4.13 3-Cyan-6-methyl-5-phenyl-2-piperazino-pyridin 5,68 g 2-Chlor-3-cyan-6-methyl-5-phenyl-pyridin werden mit 9,5 g Piperazin-hexahydrat und 5 ml Triethylamin in abgek MethylglyRol 6 Std. Aktivkohle gekocht Es wird' abgekühlt, filtriert, mit Aktivkohle behandelt und erneut filtriert. Anschliessend Methylglycol im Vakuum abdestilliert, der Rückstand mit Wasser versetzt und mit wässriger NaOH auf pH 11 gebracht. Es wird mit ChloroSorm ausgezogen, die CHCl3-Phasse über Na2SO4 getrocknet, ein geengt und abgesaugt. Ausbeute: 5,32 g (78,3 So der Theorie). Schmp. 75-78 0C. Eine Probe wurde durch Aufnehmen in HCl und Fällen mit NaOH umgefällt, wodurch das Produkt mit einem Schmp. von 76-80 C erhalten wurde. Beispiel 4.14 3-Cyan-6-methyl-5-phenyl-2-piperazino-pyridin-hydrochlorid 1 g 3-Cyan-6-methyl-5-phenyl-2-piperazino-pyridin wird in 25 ml,3N ECl gelöst und mit NaOH auf pH 5-6 gebracht. Das ausfallende Hydrochlorid wird abgesaugt und aus Ethanol umkristallisiert. Ausbeute: 0,89 g (79 % der Theorie).Schmp.:247,5-51 C (Zers. 3.' Beispiel 4.15 2-(4-Acetyl-piperazino)-3-cyan-6-methyl-5-phenyl-pyridin Analog Beispiel 4.12 aus 0,56 g 3-Cyan-6-methyl-5-phenyl 2-piperazino-pyridin und. 0,4, ml Acetanhydrid in 4 ml Pyri- din und Umkristallisation aus Methanol. Ausbeute: 0,557 g (87 % der Theorie).Schmp.: 118-20 C. Beispiel 5: 2-(Acyloxyalkyl-1-hetera)-3-cyan-5 (pyrid-4-yl)-pyridine Beispiel 5.1 2-(2-Acetoxy-ethylamino)-3-cyan-5-(pyrid-4-yl)-pyridin 4,8 g 3-Cyan-2-(2-hydroxy-ethylamino)-5-(pyrid-4-yl) pyridin werden in 40 ml Pyridin mit 3 ml Acetanhydrid 0,5 Std. unter Feuchtigkeitsausschluss unter Rückfluss gekocht. Es wird eingeengt, mit Wasser versetzt und stehen gelassen. Der ausfallende Feststoff wird abgesaugt, ge troknet und anschliessend aus Ethanol unter Zusatz von Aktivkohle umkristallisiert. Ausbeute: 4,57 g (80,1 % der Theorie). Schmp.: 141-2 C. eispiel 5.2 -(3-Acetoxy-propylamino)-3-cyan-5-(pyrid-4-yl)-pyridin Analog Beispiel 5.1 aus 2,54 g 3-Cyan-2-(3-hydroxy-propyl amino)-54pyrld-4-yl)-pyridin und - 1,5 ml Acetonhydrid in 20 ml Pyridin. Ausbeute: 2,47 g (79,7 % der Theorie). Schmp.:137-8 C. Beispiel 5.3 2-(2-Acetoxy-ethoxy)-3-cyan-5-(pyrid-4-yl)-pyridin Analog Beispiel 5.1 aus 4,8 g 3-Cyan-2-(2-hydroxy-ethoxy) 5-(pyrid-4-yl)pyridin und 3 ml Acetanhydrid in 40 ml Pyridin. Ausbeute: 4,6 g (81,1 % der Theorie), Schmp.: 111-2 C. Beispiel 5.4 2-(3-Acetoxy-propoxy)-3-cyan-5-(pyrid-4-yl)-pyridin Analog Beispiel 5.1 aus 1,28 g 3-Cyan-2-(3-hydroxy-rpopoxy)5-(pyrid-4-yl)-pyridin und 1 ml Acetanhydrid in 10 ml Pyri din. Ausbeute: 0,7 g (44,3 % der Theorie). Schmp.:94-6 C. Beispiel 5.5 3-Cyan-2-(2-propionyloxy-ethylamino)-5-(pyrid-4-yl) pyridin Analog Beispiel 5.1 durch 1,5 std, Kochen von-3,6 g 3-Cyan 2-(2-hydroxy-ethylamino)-5-(pyrid-4-yl)-pyridin mit 3 ml Propionsäureanhydrid in 30 ml Pyridin. Ausbeute: 4,18 g (94,1 % der Theorie).Schmp.:137-9 C u. 143-4 C. Beispiel 5.6 3-Cyan-2-(3-propionyloxy-propylamino)-5-(pyrid-4-yl) pyridin Analog Beispiel 5.1 durch 0,5 std. Kochen von 1,64 g 3-Cyan 2-(3-hydroxy-propylamino)-5-(pyrid-4-yl)-pyridin mit 1,5 ml Propionsäureanhydrid in 12 ml Pyridin. Ausbeute : 1,59 g (79,5 % der Theorie). Schmp.: 126-7 C. Beispiel 5.7 3-Cyan-2-(3-propionyloxy-propoxy)-5-(pyrid-4-yl)-pyridin Analog Beispiel 5.1 aus 0,241 g 3-Cyan-2-(3-hydroxy-propoxy) 5-(pyrid-4-yl)-pyridin und 0,5 ml Propionsäureanhydrid in 2 ml Pyridin. Ausbeute: 0,11 g (35,4 % der Theorie). Schmp.: 59-61 C. Beispiel 5.0 2-(2-Benzoyloxy-ethylamino)-3-cyan-5-(pyrid-4-yl)-pyridin 1,2 g 3-Cyan-2-(2-hydroxy-ethylamino)-5-(pyrid-4-yl)-pyri din werden in 10 ml Pyridin unter mit 2 ml Benzoyl chlorid versetzt. Es wird unter leichtem Erwärmen 10 Min. nachgerührt und mit 20 ml Wasser versetzt. Der ausfallende Feststoff wird abgesaugt und mit Wasser Ethanol und Ether gewaschen. Ausbeute: 1,5 g (87,2 % der Theorie). Schmp.:169-71 C. Beispiel 5.9 2-(3-Benzoyloxy-propylamino)-3-cyan-5-(pyrid-4-yl) pyridin Analog Beispiel 5.8 durch 10 min. Rühren von 1,11 g'J-Oyan-- 2-(3-hyddroxy-propylamino)-5-(pyrid-4-yl)-pyridin mit 1 Benzoylchlorid in 10 ml Pyridin. Ausbeute: 1,45 g (92,9 % der Theorie). Schmp.:152,5-3,5 C. Beispiel 5.10 2-(3-Benzoyloxy-propoxy)-3-cyan-5-(pyrid-4-yl)-pyridin Analog Beispiel 5.8 durch 10 min. Rühren von 0,48 g 3-Cyan2-(3-hydroxy-propoxy)-5-(pyrid-4-yl)-pyridin mit 1 ml Benzoylchlorid in 5 ml Pyridin. Ausbeuet: 0,28 g (38,9 % der Theorie). Schmp.: 112-4 C. Beispiel 5.11 3-Cyan-2-[2-(2,4-Dimethoxy-benzoyloxy-ethylamino]-5 (pyrid-4-yl)-pyridin Durch Versetzen einer Lösung von 0,91i g 2,4-dimethoxy- benzoesäure in 5 ml Pyridin mit 0,6 mi SOCl2, 5'min.'Stehen- lassen und HinzuSügen von 1,2 g 3-Cyan-2-(2-hydroxy- ethyl-amino)-5-(pyrid-4-yl)-pyridin. Nach 15 Min. wird mit 20 ml Wasser und 1 ml 5N NH3 versetzt. Der ausfallen- de Feststoff wird abgesaugt und aus Ethanol unter. Zu satz von Aktivkohle umkristallisiert. Ausbeute: 0,87 g (43,0 % der Theorie). Schmp.:155-8 C. (Gelbfärbung). Beispiel 5.12 3-Cyan-2-[3-(2,4-dinitro-benzoyloxy)-propylamino]-5 (pyrid-4-yl)-pyridin Durch Versetzt von 1,27 g 3-Cyan-2-(3-hydroxy-propylamino) 5-(pyrid-4-yl)-pyridin in 10 ml'Pyridin mit 1,2 g 2,4-Dinitrobenzoylchlorid, 5 min. Erwärmen, Stehenlassen bei Raum temperatur, Versetzen mit Wasser, Absaugen und Waschen mit Wasser, Ethanol und Ether. Ausbeute: 1,45 g (65,7 % der Theorie). Schmp.: 204-7 C (Zers'.). Beispiel 5.13 3-Cyan-2-(2-nicotinoyloxy-ethylamino)-5-(pyrid-4-yl)pyridin 3,5 g NicotInsäure in ,20 ml Pyridin werden mit 3,3 jal SOCl2 versetzt. Es wird 5 Min. auf 100 C erwärmt, abgekühlt, mit 4,8 g 3-Cyan-2-(2-hydroxy-ethylamino)-5-(pyrid4-yl)-pyridin versetzt, 10 Min. unter Erwärmen auf 50 C gerührt, abgekühlt und mit ca. 50 ml Wasser versetzt, Der ausfallende Feststoff wird abgesaugt, mit Wasser, Ethanol und Ether gewaschen und aus Methylglykol/Ethanol unter Zu satz von Aktivkohle umkristallisiert. Ausbeute: 1,7 g (24,6 % der Theorie). Schmp.: 174-5 C. Beispiel 5.14 3-Cyan-2-(2-nicotinoyloxy-propylamino)-5-(pyrid-4-yl) pyridin Analog Beispiel 5.13 aus 0,369 g Nicotinsäure, 0,33 ml SOCl2, 2 ml Pyridin und 0,509 g 3-Cyan-2-(3-hydroxy-pro pylamino)-5-(pyrid-4-yl)-pyridin. Ausbeute: 0,155 g (21,6 % der Theorie). Schmp.: 192-5 C. Beispiel 5.15 3-Cyan-2-(3-nicotinoyloxy-propoxy)-5-(pyrid-4-yl)-pyridin Analog Beispiel 5.13 aus 0,369 g Nicotinsäure, 0,33 ml SOG12, 2 ml Pyridin und 0,481 g 3-Cyan-2-(3-hydroxy- propoxy)-5-(pyrid-4-yl)-pyridin. Ausbeute: 0,21 g (29,2 % der Theorie). Schmp.: 160-5 C. (Zers.). Beispiel 5.16 2-[2-(5-Butyl-pyridin-2-carbonyloxy)-ethylamino]-3-cyan 5-(pyrid-4-yl)-pyridin Zu 1,79 g Fusarsäure in 10 ml Pyridin werden langsam unter Rühren bei -20 bis 0 C 1,6 ml SOCl2 gegeben. Es wird auf Raumtemperatur erwärmt und mit 1,21 g 3-Cyan-2 (2-hydroxy-ethylamino)-5-(pyrid-4-yl)-pyridin in 15 ml Pyridin versetzt. Es wird 1 Std. unter Rückfluss gekocht, abgekühlt, mit Wasser versetzt, zur Trockne eingeengt, in 1N HCl gelöst, mit Aktivkohle versetzt, filtriert und durch Neutralisieren mit 1N NH3 gefällt. Anschliessend wird zweimal aus Ethanol/Wasser umkristallisiert. Ausbeute: 107 mg (5,,3 % der Theorie). Schmp.: 165-8 00., Beispiel 5.17 2-[Bis-(2-acetoxy-ethyl)-amino]-3-cyan-5-(pyrid-4-yl)pyridin Durch 1 std. Kochen von 2,84 g 2-[Bis-(2-hydroxy-ethyl)- amino]-3-cyan-5-(pyrid-4-yl)-pyridin mit 4 ml Acetanhydrid in 20 ml Pyridin, Einengen, Versetzen mit Wasser, Bringen auf pH 7-8 , Stehenlassen, Absaugen und Umkristallisation aus Ethanol/Wasser unter Zusatz von Aktivkohle. Ausbeute: 2,2 g (59,7 % der Theorie). Schmp.: 90-2 C. Beispiel 5.18 2-(2,3-Bisacetoxy-propoxy)-3-cyan-5-(pyrid-4-yl)-pyridin Durch 0,5 std. Kochen von 5,44 g 3-Cyan-2-(2,3-Dihydroxy propoxy)-5-(pyrid-4-yl)-pyridin mit 4 ml Acetanhydrid in 40 ml Pyridin und Aufarbeiten analog 5.17. Ausbeute: 5,06 g (71,3 % der Theorie). Schmp.: 76-81 C. Beispiel 6: Testungen auf biologische Wirkungen . Beispiel 6.1 Langerdorff-Herz in vitro Eür die Versuche wurden männliche Meerschweinchen mit einer Körpermasse von 300-350 g eingesetzt. An isolierten, mit carbogenbegaster Tyrodelösung von 37 C durchatrömten, frei schlagenden Herzen wurden unter konstantem Druck die Kontraktionskraft (Inotropie), die Frequenz (Chronotropie) und der Koronardurchfluss unter dem Einfluss der 3-Cyan-2 (heteraalkyl-1-hetera)-5-(pyrid-4-yl)-pyridine der Formel I untersucht. Dazu wurden jeweils 0,1 ml der entsprechend molaren, Substanzlösungen als Bolus direkt in den Aorten stumpf appliziert. Die 3-Cyan-2-(heteraalkyl-?-betera)-5- (pyrid-4-yl)-pyridine zeigten eine teilweise starke und konzentrationsabhängige positiv inotrope und koronardila tatorische Wirkung. Die positiv chronotrope Wirkung war deutlich geringer ausgeprägt. Beispielsweise zeigen die Verbindungen der Beispiele 1.2, 1.6, 1.7 und 1.8 eine Erhöhung der Inotrope um 30 % bei Applikation von je 0,1 ml einer 3,0 # 10-3, 2,2 # 10-2, 2,0 #10-4 bzw. 1,0 # 10-3 molaren Lösung und eine Er höhung des Koronardurchflusses um 100 % bei Applikation von je 0,1 ml einer 6,0 # 10-3, 6,5 # 10-2, 1,1 # 10-2 bzw. 1,3 ' 10-2 molaren Lösung. Die, Verbindungen der Bei- spiele 2.2, 2.3 und 2.4 weisen bei Applikation von Je 0,1 ml einer 10-2 molaren Stammlösung in die Aorta eine Erhöhung der Inotropie um 51 %, 38 % und 31 % sowie eine Erhöhung des Koronardurchflusses um 59 %, 99 % bzw. 88 % auf. Beispiel 6.2 Isolierter, spontanaktiver Vorhof, des Meerschweinchens Für die Versuche wurden männliche Meerschweinchen mit einer Körpermasse von 400-500 g verwendet. Am isolierten, spontanaktiven Vorhof erfolgte nach einer 60 Min. währenden Adaptationszeit der Organpräparate in 32 C temperierter carbogen-durchperlter Tyrodelösung die Untersuchung der Beeiflussung von Inotropei und Frequenz unter Einwirkung der 3-Cyan-2-heteraalkyl-1-hetera)-pyridine der Formel I. Bine Reihe von Verbindungen zeigte eine starke und dosisabhängige ppsitiv inotrope Wirkung. Bei Verwendung einer Tyrodelösung nach A.A. Alousi et al. [Circ. Res. 45, 666 (1979)] zeigen beispielsweise die Ver bindungen von Beispiel 1.2, 1.7, 1.27, 3.37 3.4, 3.5, 5.1 bzw. 5.3 eine 30%ige Steigerung der Inotropie bei Konzentrationen von 5,6. 10, 5,4. 106, 5,o 1O,, 5,8 . 9,1 # 10-5 , 1,6 # 10-4 , 3,5 # 10-5 und 5,4 # 10-5 mol/l. Die Verbindung von Beispiel 1.27 zeigt bei einer Konzen tration von 5 # 10-5 mol/l eine Abnahme der Frequenz um 15%. Die Verbindung von Beispiel 1.8 zeigt bei Verwendung einer Tyrodelösung mit der Zusammensetzung (mmol/l): NaCl 136,9; KCl 2,7; CaCl2 1,8; MgCl2 1,0; NaHCO3 11,9; NaH2PO4 0,4; Glucose 16,5 eine 30%ige Steigerung der Inotropie bei einer Konzentration von 1,2 # 10-4 mol/l. Beispiel 6.3 Narkotisierter Hund i.v. Die Untersuchungen wurden an Bastardhunden in Chloralose- Urethan-Narkose bei Prämedikation mit Morphinhydrochlorid unter spontaner Atmung durchgeführt, Der linksventrikuläre Druck wurde mittel Tipmannometer und der arterielle Druck wurde über Herzkatheter via A.- brachialis gemessen [vgl. K. Femmer et al., Pharmazie 30 642 (1975)]. Unter dem Einfluss der 3-Cyan-2-(heteraalkyl-1hetera)-pyridine der Formel I wurden eine dosisabhängige beträchtliche Steigerung der Kontraktionskraft des Herzens sowie teilweise eine signifikante Senkung des peripheren Gesamtwiderst,andes beobachtet. So zeigen beispielsweise die Verbindungen von Beispiel 3.2, 5.1, 5.3 und 5.5 eine 50%ige Steigerung des Kontraktilitätsparameters dp/dt bei einer Dosis von 6,1 # 10-6, 1,4 # 10-6, 2,5 # 10-6 bzw. 2,0 # 10-6 mol/kg sowie eine 10%ige Senkung des diastolischen Blutdruckes als relevantes Mass einer Abnahme des peripheren Gesamtwiderstandes bei einer Dosis von 2,1 # 10-6, 1,6 # 10-6, 1,6 # 10-6 bzw. 1,2 # 10-6 mol/kg. Die Verbindungen 'von..Beispiel 2.1 und 4.6 zeigen bei einer Dosis von 5 mg'/kg eine Steigerung von dp/dtmax um 126 % bzw. 56 % und die Verbindungen von Beispiel 4.7 und 4.8 zeigen bei einer Dosis von 10 mg/kg eine Erhöhung von dp/dtmax um 72 % bzw. 84 %. Für die Verbindungen von Bei spiel 2.1, 4.4, 4.6 und 4.8 wurde bei einer Dosis von 5 mg/kg eine Senkung des diastolischen Blutdruckes um 37 %, 22 %, 19 % bzw. 14 % gefunden. Beispiel 6.4 Narkotisiertes Minischwein i.v. Die Untersuchungen wurden an 6 männlichen Zwergschweinen (Mini-LEWE) mit einem durchschnittlichen Gewicht von 50 kg durchgeführt. Die Tiere wurden unter N2O-O2-Beatmung (3:1) und, Muskelrelaxation (d-Tubocurarin). thorakotomiert. Der Blutdruck wurde in der Aorta ascendens mittels Transducer und der Druck im linken Ventrikel (LVP) mit einem Tipmano- meter gemessen. Aus dem LVP-Signal wurde über ein Differenzierglied dp/dtmax ermittelt. Aus dem EKG wurde mit einem Kardiotachometer die Herzfrequenz zusammen mit anderen Signalen registriert. Das Herz-Zeit-Volumen wurde mit ei nem elektromagnetischen Flowmeter gemessen und über einen Integrator das Herz-Schlag-Volumen ermittelt. Einige der 3-Cyan-2-(heteraalkyl-1-hetera)-pyridine der For mel I zeigen an diesem Modell eine starke und dosisabhäng ige Erhöhung der Kontraktilität des Herzens (dp/dtmax) so wie teilweise eine- signifikante Senkung des totalen peri pheren Gesamtwiderstandes. So wurden beispielsweise unter den Verbindungen von Beispiel 1.2 und 1.7 bei einer Dosis von 2,0 # 10-6 bzw. 5,5 # 10-7 eine 50%ige Steigerung des Kontraktilitätsparameters dp/dtmax sowie bei einer Dosis von 1,1 # 10-6 bzw. 1,7 # 10-6 eine 10%ige Senkung des dia stolischen Blutdruckes, der neben der beobachteten Steige rung des Herzzeitvolumens eine wesentliche Grösse zur Be stimung des totalen peripheren Gefässwiderstandes darstellt, gefunden. Beispiel 6.5 Noradrenalinantagonismus in vitro Die in Warmblüterphosphattyrode präparierten Samenleiter von Meerschweinchen (ca. 400 g Körpermasse) wurden 60 Min. im Orgnbad adaptiert. Anschliessend wurden die Kontrak tionen unter Gabe von Noradrenalin isotonisch registriert. Die 3-Cyan-2-(heteraalkyl-1-hetera)-pyridine der Formel I wurden 1 Min vor den jeweils submaximal reagierenQen,Noradrena linkonzentrationen in das Organbad appliziert. Die Verbindungen bewirkten teilweise eine konzentrationsabhängige Hemmung der Noradrenalinkontraktion in vitro, was auf eine periphere vasodilatatorische Wirkkomponente hindeutet. Für die Verbindungen von Beispiel 1.2, 1.6, 1.7 und 1.8 ergaben sich beispielsweise ED50-Werte von 2,2 1,6 # 10-4, 2,5 # 10-4 sowie 1,3 # 10-4 mol/l. Beispiel 6.6 Inahalativer Histaminbronchospasmus Eine, in einem Ultraschallverdampfer vernebelte 0,1 %ige Histaminlösung induziert an männlichen Meerschweinchen (Körpermasse 200-300 g) innerhalb von 2 bis 3 Min. typische Bronchialkonstriktionen. Durch orale Verabreichung geeigneter Dosen der 3-Cyan-2-(heteraalkyl-1-hetera)-pyridine der Formel I 60 Min. vor der inhalativen Histamingabe wurden die Tiere innerhalb einer festgelegten Expositionszeit vor den durch Histamin verusachten Bronchialkonstriktionen geschützt. Für die Derivate von Beispiel 1.2, 1.6, 1.7 und 1.8 ergeben sich z. B. aus je 10 Tieren pro Dosis ED50-Werte von 4,3 # 10-4, 6,0 # 10-4, 3,3 # 10-4 sowie 2,5 # 10-4 mol/kg, was auf deutliche bronchodilatatorische bzw. antiallergische Wirkungen hinweist.

Claims: Claims for the Contracting States : BE, CH, DE, FR, GB, IT, LI, NL, SE New 3-cyanopyridines of formula and their physiologically well-tolerated acid addition salts, characterized by the fact that R¹ represents hydroxyethylamino, bis(2-hydroxyethyl)amino, morpholino, 2- or 3-hydroxypropylamino, 1-hydroxymethylpropylamino, 4-hydroxybutylamino, 2-methoxyethylamino, 2,2-dimethoxyethylamino, 2-(2-hydroxyethoxy)ethylamino, 2-aminoethylamino, 3-diethylaminopropylamino, 3-morpholinopropylamino, piperazino, 4-methylpiperazino, 4-(2-hydroxyethyl)piperazino, 2-acetylaminoethylamino, 4-acetylpiperazino, 4-propionylpiperazino, 2-nicotinoylaminoethylamino, 2-methoxyethoxy, 2-hydroxyethoxy, 2- or 3-hydroxypropoxy, 2,3-dihydroxypropoxy, 2-(2-hydroxyethoxy)ethoxy, 2-acetoxyethylamino, 3-acetoxypropylamino, 2-acetoxyethoxy, 3-acetoxypropoxy, bis(2-acetoxyethyl)amino, 2,3-bisacetoxypropoxy, 2-propionyloxyethylamino, 3-propionyloxypropylamino, 3-propionyloxypropoxy, 2-nicotinoyloxyethylamino, 3-nicotinoyloxypropylamino or 3-nicotinoyloxypropoxy, R² represents 4-pyridyl, and R³ represents H or methyl. A process for the production of 3-cyanopyridines of Formula I, in which R¹, R² and R³ have the meaning mentioned in Claim 1, characterized by the fact that 3-cynano-2-halopyridines of Formula II, in which R² and R³ have the above meaning are reacted a) with a compound of Formula R¹ - H III if this is a hydroxyalkylamine, alkoxyalkylamine, morpholine, aminoalkylamine, piperazine or substituted piperazine, in which R¹ has the above meaning, to the 2-oxyalkylamino- or 2-aminoalkylamino compounds or b) with a compound of Formula R¹ - H III if this is a di- or trihydroxyalkane or an alkoxyalkanol, in which R¹ has the above meaning, in presence of bases, such as anhydrous KOH or NaOH, or with the corresponding alkali metal alcoholates in the corresponding alcohol or in inert organic solvents to the 2-oxaalkoxy-compounds or c) the 2-hydroxyalkylamino- or 2-aminoalkylamino-compounds of Formula I obtained according to a) are reacted with acid anhydrides or acid halides, preferably in presence of tertiary amines, to the corresponding 2-acyloxyalkylamino-, 2-acylaminoalkylamino- or 2-acyloxyalkoxy-compounds of general Formula I and the compounds of Formula I are optionally converted with inorganic or organic acids to the corresponding acid addition salts. A process according to Claim 2a characterized by the fact that the reaction takes place in organic solvents such as alcohols, tertiary amines, pyridine, methoxyethanol, dioxane, dimethylformamide, dimethyl sulphoxide, acetonitrile, mixtures of these solvents and the heteraalkylamines themselves. A pharmaceutical agent characterized by the fact that it contains at least one compound of Formula I, according to Claim 1, and a physiologically well-tolerated carrier and/or a physiologically well-tolerated diluent. Pharmaceutical preparations characterized by the fact that they contain at least one compound of Formula I, according to Claim 1, and a suitable carrier. The use of compounds of Formula I, according to Claim 1, for the production of pharmaceutical preparations with cardiotonic, antiarrhythmic, vasodilator, bronchodilator and/or antiallergic effects. The use according to Claim 6, characterized by the fact that compounds of Formula I are used alone or in combination with each other, with other compounds with cardiotonic, antiarrhythmic, vasodilator, bronchodilator and/or antiallergic effects and/or with carriers. A process for the production of pharmaceutical preparations according to Claims 6 and 7, characterized by the fact that compounds of Formula 1 are used alone or in combination with each other or with other compounds with cardiotonic, antiarrhythmic, vasodilator, bronchodilator and/or antiallergic effects and/or with carriers. Claims for the following Contracting State : AT A process for the production of new 3-cyanopyridines of formula and their physiologically well-tolerated acid addition salts, characterized by the fact that in Formula I R¹ represents hydroxyethylamino, bis(2-hydroxyethyl)amino, morpholino, 2- or 3-hydroxypropylamino, 1-hydroxymethylpropylamino, 4-hydroxybutylamino, 2-methoxyethylamino, 2,2-dimethoxyethylamino, 2-(2-hydroxyethoxy)ethylamino, 2-aminoethylamino, 3-diethylaminopropylamino, 3-morpholinopropylamino, piperazino, 4-methylpiperazino, 4-(2-hydroxyethyl)piperazino, 2-acetylaminoethylamino, 4-acetylpiperazino, 4-propionylpiperazino, 2-nicotinoylaminoethylamino, 2-methoxyethoxy, 2-hydroxyethoxy, 2- or 3-hydroxypropoxy, 2,3-dihydroxypropoxy, 2-(2-hydroxyethoxy)ethoxy, 2-acetoxyethylamino, 3-acetoxypropylamino, 2-acetoxyethoxy, 3-acetoxypropoxy, bis(2-acetoxyethyl)amino, 2,3-bisacetoxypropoxy, 2-propionyloxyethylamino, 3-propionyloxypropylamino, 3-propionyloxypropoxy, 2-nicotinoyloxyethylamino, 3-nicotinoyloxypropylamino or 3-nicotinoyloxypropoxy, R² represents 4-pyridyl, and R³ represents H or methyl. A process according to Claim 1, characterized by the fact that R¹ is set equal to oxaalkylamino for hydroxy-C₁₋₄-alkylamino, di(hydroxy-C₁₋₄-alkyl)amino, C₁₋₄-alkoxy-C₁₋₄-alkylamino, di(C₁₋₄-alkoxy-C₁₋₄-alkyl)amino, hydroxy-C₁₋₄-alkoxy-C₁₋₄-alkylamino or morpholino, that R¹ is set equal to aminoalkylamino for di(C₁₋₄-alkyl)amino-C₁₋₄-alkylamino, amino-C₁₋₄-alkylamino, morpholino-C₁₋₄-alkylamino or piperazino, which is optionally substituted by C₁₋₄-alkyl or hydroxy-C₁₋₄-alkyl, that R¹ is set equal to oxaalkoxy for hydroxy- or dihydroxy-C₁₋₄-alkoxy, C₁₋₄-alkoxy-C₁₋₄-alkoxy or hydroxy-C₁₋₄-alkoxy-C₁₋₄-alkoxy, that R¹ is set equal to acyloxyalkylamino for C₂₋₄-alkanoyloxy-C₁₋₄-alkylamino, di(C₂₋₄-alkanoyloxy-C₁₋₄-alkyl)amino or pyridylcarbonyloxy-C₁₋₄-alkylamino, that R¹ is set equal to acylaminoalkylamino for C₂₋₄-alkanoylamino-C₁₋₄-alkylamino or piperazino substituted by C₂₋₄-alkanoyl or that R¹ is set equal to acyloxyalkoxy for C₂₋₄-alkanoyloxy-C₁₋₄-alkoxy or pyridylcarbonyloxy-C₁₋₄-alkoxy. A process for the production of new 3-cyanopyridines of Formula I, in which R¹, R² and R³ have the meaning mentioned in Claims 1 or 2, characterized by the fact that 3-cyano-2-halopyridines of Formula II, in which R² and R³ have the meaning mentioned in Claims 1 or 2, are reacted a) with hydroxyalkylamines, alkoxyalkylamines, morpholine, aminoalkylamines or piperazine or substituted piperazine to the 2-oxaalkylamino- or 2-aminoalkylamino-compounds or b) with di- or trihydroxyalkanes or alkoxyalkanols in presence of bases, such as anhydrous KOH or NaOH, or with the corresponding alkali metal alcoholates in the corresponding alcohol or in inert organic solvents to the 2-oxaalkoxy-compounds or c) the 2-hydroxyalkylamino- or 2-aminoalkylamino-compounds from a) and the 2-hydroxyalkoxy compounds from b) are reacted with acid anhydrides or acid halides, preferably in presence of tertiary amines, to the 2-acyloxyalkylamino-, 2-acylaminoalkylamino-or 2-acyloxyalkoxy-compounds and the compounds of Formula I are optionally converted with inorganic or organic acids to the corresponding acid addition salts. A process according to Claim 3, characterized by the fact that the reaction of the compounds of Formula II to the 2-oxaalkylamino- or 2-aminoalkylamino-compounds is carried out in organic solvents, such as alcohols, tertiary amines, pyridine, methoxyethanol, dioxane, dimethylformamide, dimethyl sulphoxide, acetonitrile, mixtures of these solvents or the heteraalkylamines themselves. A pharmaceutical agent characterized by the fact that it contains at least one compound of Formula I, which is prepared in accordance with the process of one of Claims 1 and 2, and a physiologically well-tolerated carrier and/or a physiologically well-tolerated diluent. Pharmaceutical preparations characterized by the fact that they contain at least one compound of Formula I, which is prepared according to the process of one of Claims 1 to 3, and a suitable carrier. The use of compounds of Formula I which are prepared in accordance with the process of one of Claims 1 and 2 for the production of pharmaceutical preparations with cardiotonic, antiarrhythmic, vasodilator, bronchodilator and/or antiallergic effects. The use according to Claim 7, characterized by the fact that compounds of Formula 1 are used alone or in combination with each other or with other compounds with cardiotonic, antiarrhythmic, vasodilator, bronchodilator and/or antiallergic effects and/or with carriers. A process for the production of pharmaceutical preparations according to Claims 7 and 8, characterized by the fact that compounds of Formula 1 are used alone or in combination with each other or with other compounds with cardiotonic, antiarrhythmic, vasodilator, bronchodilator and/or antiallergic effects and/or with carriers.

Inventors: BUERGER, SABINE, FAUST, GOTTFRIED, DR., FEMMER, KLAUS, DR., HAGEN, ANGELA, DR., HAGEN, VOLKER, DR., HEER, SABINE, DIPL.-BIOL., HEIDRICH, HANS-JOACHIM, DIPL.-CHEM., HENNIG, ROSEMARIE, VET.-ING., JAENSCH, HANS-JOACHIM, DR., JUST, ELISABETH, DIPL.-BIOL., KLAUSCHENZ, ERHARD, DR., LOHMANN, DIETER, DR., MUSCHIK, PETER, DIPL.-PHARM., NIEDRICH, HARTMUT, PROF. DR., POPPE, HILDEGARD, DR., RUMLER, ANDREA, DIPL.-CHEM., Bürger, Sabine, Jänsch, Hans-Joachim, Dr.
Applicants: ARZNEIMITTELWERK DRESDEN GMBH
Application year: 1986
Main classification: C07D213
IPC codes: C07D407, C07D213