METHOD FOR REDUCING PERTECHNETATE

Abstract: 1. Claims for the Contracting States : BE CH DE FR GB LI LU NL SE Process for the reduction of sodium pertechnetate and obtaining technetium in the reduced oxydation state by contacting sodium pertechnetate with a solid reduction system based on phenol and/or maltic acid associated with a polymer or copolymer vehicle that is inert or reactive with these compounds or in a polymerized or a copolymerized form. 1. Claims for the Contracting State : AT Process for the reduction of sodium pertechnetate and obtaining technetium in the reduced oxydation state by contacting sodium pertechnetate with a solid reduction system based on phenol and/or maltic acid associated with a polymer or copolymer vehicle that is inert or reactive with these compounds or in a polymerized or a copolymerized form.

Description: PROCEDE NOUVEAU DE REDUCTION DU PERTECHNETATE La présente invention a pour objet un procFd nouveau de production de technttium réduit à partir de pertechnftate de sodium et se rapporte, en outre, au technétium réduit ainsi obtenu, aux compositions destinées a etre employées dans les techniques de marquage radio-médical les contenant ainsi qu'aux procèdes de marquage radio-médical, par exemple de scintigraphies utilisant de telles compositions. Par "technétium réduit", on entend dans la présente description et dans les revendications auxquelles elle donne lieu du technétium a l'état libre ou comblne dont l'état d'oxydation est inférieur b l'état d'oxydation du technetium dans le pertechnetate de sodium. On sait que dans les techniques de scintigraphies ou autres techniques de radio-pharmacie est fait tres largement emploi, en tant que radioisotope, de l'isotope de poids moléculaire 99 métastable (dlt 99m) du technétium, lequel se transforme en émettant un rayonnement y pur, sans autre radiation, dont l'énergie est de 140 KEV. Sa période est de six heures. L'intérêt de ce radio-isotope en médecine nucléaire est quadruple: - il est aisément détectable du fait que son rayonnement permet une penetration suffisante des tissus; - il est aisement collimatable, du fait qu'il donne une solution excellente pour les gamma-cameras; - des quantités importantes peuvent en etre administrées (de l'ordre du millicurie) du falt de l'absence de rayonnement a ou ss parasites; - sa période de désintégration est voislne de six heures. Cependant, pour obtenir la meilleure repartition du technétium dans les régions de l'organisme que l'on veut observer, il est nécessaire que le technétium soit employe sous forme de complexes stables, ce qui nécessite l'emploi de technetium sous le degré d'oxydation correspondant a la valence 7 et P tat de chdlates qui ne se forment qu'avec les drives réduits du technétium. Pour obtenir le technétium sous cette forme la plus avantageuse, diverses méthodes ont été proposées. L'une d'elles fait appel a une reduc- tion par le chlorure stanneux et l'autre o une réduction par le mflange acide ascorbique/chlorure ferrique. Ces proches de réduction connus cependant présentent de nombreux Inconvénients: - le produit de la réduction présente une très faible solubilité a pH supérieur 3 5 dans les solutions destinées µ être employées en scintigraphie; il en résulte qu'il est necessaire de vérifier avec soin le pH des solutions destinées à être injectées et de prendre des précautions diverses telles que addition de tampons et autres1 pour que ces solutions puissent satisfaire aux exigences de pH physiolo gique (de l'ordre de 6,9 8 7,4) requises en pharmacopEe; - le produit de la réduction contient des métaux lourds tels que Sn, ayant une action toxique élevée sur les humains tant en soi que par effet cumulatif avec d'autres métaux lourds. En fait, ces proportions de Sn dans les solutions obtenues dépassent, en général, les niveaux tolérables, et il convient donc de les employer sous contrôle étroit. La présente invention permet d'obvier les inconvénients des procédés de réduction connus du pertechnétate de sodium et donc d'éviter la présence de métaux lourds tels Sn dans le technétium réduit obtenu et, par conséquent, dans les solutions destinées à être employées en scintigraphie. En fait, le procédé selon l'invention permet d'obtenir un technétium réduit exempt de toute trace d'élément toxique d'une part et d'autre part actif a pH physiologique. La présente invention a pour objet un procédé de réduction du pertechnétate de sodium et d'obtention de technétium réduit par mise au contact du pertechnétate de sodium avec un système réducteur solide S base de phénol et/ou d'acide maléique associé A un support polymère ou copoly mbre inerte ou réagissant avec ces composés ou encore sous forme polyméri- sée ou copolymérisée. Selon une autre forme d'exécution de l'invention, le technétium est l'isotope 99m. La présente invention a également pour objet les composÇs à base de technétium réduit et, plus particulierement, A base d'isotope 99m du technftium obtenus A l'état réduit b l'aide du procédé précité. La présente invention a, en outre, pour objet les compositions destines r être utilisées dans les techniques de marquage rad10-medlcales, contenant comme agent de marquage du 99m-Tc réduit obtenu par rfact10n du 99m-Tc pertechnétate de sodium et d'un systbme réducteur solide consistant en un polymère de phénol ou de l'acide maléique. L'invention a également pour objet des compositions destinées h être utilisées dans les techniques de marquage radio-médicales, contenant du 99m-Tc réduit, exemptes de métaux lourds et présentant un pH de l'ordre du pH physiologique. De préférence, le 99m-Tc réduit est obtenu in situ dans lesdites compositions et est à l'état naissant. Exemple 1 Reduction en milieu neutre du TcO4 et application au marquage de 1 'éthambutol. L'addition d'une molécule d'eau au copolymère anhydrique maléique styrène lui confère des propriétés réductrices. 100 mg dudit copolymère sont hydrolysés par addition de 1 ml de soude iON jusqu'a dissolution complète du polymère et reprécipitation par la même quantité d'HCl lON puis lavés avec 5 volumes d'eau distillée, décantes et filtrés. On constate qui pH=7, ces 100 mg de copolymère réduisent Instantanément 53 millicuries de pertechnétate de sodium en des composEs dans lesquels l'état d'oxydation du 99m-Tc est réduit. Exemple 2 94 g de phenol pur et 45 g de formol en solution aqueuse # 37X sont mélangés et additionnés de soude lON jusqu't l'obtention d'un pH=14. Aprbs rêchauffage prolonge au bain de sable, est obtenue une résine phenol formol insoluble. 1 g de cette résine est mis au contact de 1 millicurie de pertechn- tate de sodium a une temperature de 250C en présence d'eau. On opère selon la méthode décrite dans l'exemple 1. Ce traitement donne lieu a la réduction du pertechnétate de sodium en des composés dans lesquels l'état d'oxydation du 99m-Tc est réduit. Exemple 3 10 g de poudre du polymbre ABS (acrylonitrile/butadiène/styrène) sont dissous dans 10 ml de méthyléthylcétone. On ajoute au mélange 0,5 g de 2,6-di-tertiobutyl-4-méthyl-phénol. Après évaporation du solvant par traitement à une température de 600C, on obtient un bloc de polymère dans lequel le phénol est inclus. Après pulvérlsation de ce bloc, on met 1 g de la poudre obtenue au contact de 1 millicurie de pertechnétate de sodium à une température de 25 C. On obtient ainsi des composés dans lesquels l'état d'oxydation du 99m-Tc est réduIt. Exemple 4 Des billes de copolymère anhydride maléique/styrène de 3 mm de diamètre sont formées à l'aide d'une presse à injection. Ces billes sont plongées cinq minutes dans une solution de soude 10N puis dans une solution d'HCl lON et, enfin, sont lavees à l'aide d'eau distillée. Une bille mise au contact de l millicurie de pertechnétate de sodium produit la réduction de ce composé en des composés dans lesquels l'état d'oxydation du 99m-Tc est réduit Exemple 5 On dissout 10g de polyamide type Nylon dans un mélange solvant contenant 20 millilitres de méthyl éthyl cetone et 30 millilitres de diméthylformamide. On ajoute ensuite à ce mélange 10g d'anhydride maléTque. Après évaporation du solvant par traitement à une température de 60 C, on obtient un bloc de polymbre dans lequel l'anhydride malique est inclus. Après pulvérisation on obtient une poudre, lg de cette poudre réduit 1 millicurie de pertechnétate de sodium. Exemple 6 On fait fondre 10g d'anhydride malique par chauffage adéquat au bain de sable. On ajoute lg de peroxyde de benzoyle et on immerge 5 billes de polystyrtne de 3 millimbtres de diambtre dont la surface a été érodé mécaniquement. On laisse en contact 5 minutes. On élimine l'excès d'anhydride malique par décantation. Aprbs sbchage 18h 3 25 C, une bille reduit instantanément l millicurie de pertechnetate de sodium. Exemple d'utilisation 1 a.- Une premibre solution classique destinée à être injectée par voie intraveineuse aux fins d'effectuer la mesure de la fixation rénale d'un patient présente la composition suivante: . acide dimercaptosuccinique ...... 1,00 mg . chlorure stanneux dihydraté 0,36 0,36 mg inositol 50,00 ........................ 50,00 mg acide ascorbique ................ 0,70 mg 99m-Tc-pertechnétate de sodium .. 4 ml (activité comprise entre 1 et 2 m Ci) Le pH de la composition est de l'ordre de 3. b.- Une deuxième solution selon l'invention destinée au même type de détermination est obtenue par addition de: acide dimercaptosuccinique ....., 1,00 mg inositol 50,00 ........................ 50,00 mg bille de copolymère acide maléique/ styrène: - poids , 0,01g - diamètre ................ 3 mm 99m-Tc-pertechnétate de sodium .. 4 ml Le pH de la composition ainsi obtenue est de 7. La bille, bien évidemment, n'est pas destinee a etre injectée. Les deux solutions ci-dessus permettent d'obtenir des scintigraphies ou des images à haute résolution du cortex rénal et d'identifier d'éventuelles lésions tumorales. En fait, la deuxième solution (b) a un pH neutre, et est donc physiologiquement acceptable, et ne contient ni Sn, ni acide ascorbique dont la presence est gênante. Les deux solutions conduisent à des résultants comparables du point de vue qualitatif. Exemple d'utilisation 2 a.- Une première utilisation classique destinée a être injectée par voie intraveineuse est employee pour la scinttgraphie osseuse par le pyrophosphate. Il s'agit d'un examen de routine indispensable pour tout cancer "osteophile". Le double avantage de cette solution est l'exploration de l'ensemble du squelette par un seul examen et sa relative simplicite. Elle permet aussi la détection scintigraphique des infarctus aigus du myocarde et la visualisation des plexus choroTdes; elle présente la composition suivante: . pyrophosphate de sodium deca hydraté ......................... 100 mg chlorure stanneux dihydrate ..... 1,6 mg . pertechnétate de sodium ......... 11,5 mg (activité comprise entre 6 à 15 m Ci) eau stérile ..................... 3 ml Le pH de la solution est de l'ordre de 6. b.- Une deuxième solution selon l'invention, destinee aux memes fins que dans le point (a) ci-dessus, est obtenue par addition de: pyrophosphate de sodium déca- hydrate ......................... 100 mg . bille de copolymère acide maléique/ styrone: - poids 0,01 g - diamètre ................ 3 mm . 99m-Tc-pertechnsstate de sodium .. 3 ml Le pH de la solution est de 7. On constate que la solution (b) a un pH neutre et ne contient pas de métal lourd. Les deux solutions conduisent à des résultats comparables du point de vue qualitatif. Exemple d'utilisation 3 L'ethambutol est employa classiquement pour la scintigraphie des poumons et la mise en évidence de tumeurs de cerveaux. a.- Une première solution est forme de: . éthambutol ...................... 15 mg . 99m-Tc-pertechnétate de sodium .. 2 mg (activité 1 à 10 m Ci) . chlorure stanneux dihydraté ..... 0,36 mg b.- Une deuxieme solution est obtenue par addition de: . éthambutol ...................... 15 mg . 99m-Tc-pertechnétate de sodium .. 2 mg . bille de copolymere acide malique/ styrène: - poids ................ 0,01 g - diamètre 3 mm 3mm On constate que le rendement de marquage avec la solution (a) est de 7%, ce qui est nettement inférieur aux 70X de marquage nécessaires pour les opérations de scintigraphies. La solution (b) permet l'obtention d'un marquage de 75%.

Claims: REVENDICATIONS 1.- Procssd de réduction du pertechnétate de sodium et d'obtention de technétium t l'état d'oxydation réduit par mise au contact du pertechnétate de sodium avec un systme réducteur solide < " base de phénol et/ou d'acide maléique associé un support polymère ou copolymère inerte ou réagissant avec ces composés ou encore sous forme polymérisée ou copolymérisée. 2.- Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que le système réducteur solide consiste en un polymère ou copolymère A base de phenol ou d'acide maléique. 3.- Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que le technetium est l'isotope 99m. 4.- Composes du 99m-Tc réduit obtenu a l'aide du procédé selon une quelconque des revendications 1 a 3. 5.- Compositions destinées a être utilisées dans les techniques de marquage radio-medicales, caractérisées en ce qu'elles contiennent comme agent de marquage des composés du 99m-Tc réduit obtenu par réaction du 99m-Tc pertechnétate de sodium et d'un système réducteur solide a base de phénol et/ou d'acide maléfique associé a un support polymere ou copolymère inerte ou réagissant avec ces composés ou encore sous forme polymérisée ou copolyméri sée. 6.- Compositions selon la revendication 5, caractérisée en ce que le système réducteur solide consiste en un polymère ou copolymère a base de phenol ou d'acide maléique. 7.- Compositions destinées être utilises dans les techniques de marquage radio-médicales, caractérisées en ce qu'elles contiennent des composts du 99m-Tc réduit, exempts de métaux lourds et présentent un pH de l'ordre du pH physiologique. 8*- Compositions selon une quelconque des revendications 5 P 7, caractérisées en ce que les composés du 99m-Tc réduit sont obtenus in situ dans lesdites compositions et sont à l'état naissant.

Inventors: CAUSSE, JEAN-ETIENNE
Applicants: CAUSSE, JEAN-ETIENNE
Application year: 1986
Main classification: A61K49
IPC codes: A61K51, G21H5