PRODUCTS CONTAINING AMITRIPTYLIN OXIDE FOR PARENTERAL DELIVERY IN THE THERAPY OF DEPRESSIONS

Abstract: The products contain an acidic solution of pH < 4.5 which contains at least 0.5 - 5.0 % by weight of amitriptyline oxide, and a second solution which contains about 0.1 to about 3 % of buffer substance in an amount such that the acid in the first solution is neutralised by addition of the second solution, and the two solutions are combined shortly before administration parenterally as combination product for the therapy of depressions.

Description: Erzeugnisse enthaltend Amitriptylinoxid zur parenteralen Verabreichung bei der Therapie von Depressionen Die vorliegende Erfindung betrifft Erzeugnisse zur parenteralen Applikation des bekannten Wirkstoffes Amitriptylinoxid und zur intravenösen und intramuskuiären Verabreichung des Wirkstoffes in der Therapie von Depressionen. Amitriptylinoxid (3-(10,11-Dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyclo- hepten-5-yliaen)-N,N-dimetnyl-1-propanamin-N-oxidj ist seit längerer Zeit zur Therapie von Depressionen im Handel. Eine parenteral applizierbare Form ist bisher nicht bekannt. Obwohl die Anwendung des Wirkstoffes normalerweise oral erfolgt, ist in gewissen Fällen die parenterale Anwendung vorzuziehen, da sie den unbestreitbaren Vorteil der schnelleren und zuverlässigeren Wirkung besitzt. Es ist bekannt, dass die Löslichkeit von Amitriptylinoxid in Wasser stark pH-abhängig ist, wie die folgenden Zahlen zeigen: Löslichkeit bei pH 7: < 0,1% Löslichkeit bei pH 6: r 0,1% Löslichkeit bei pH s ç 0,2% Löslichkeit bei pH 4: cr 1% Löslichkeit bei pH < 3,5: > 2,5%. Diese Zahlen beziehen sich auf Gew.-%. Eine brauchbare Wirkstoffkonzentration -on 2,5 Gew.-% ist demnach erst bei einem pH < 3,5 erreicht. Es ist aber weiter bekannt, dass derart starke saure Lösungen zu erheblichen lokalen Unverträglichkeiten bei intravenöser Applikation führen. Wegen der Erwünschtheit der parenteralen Applikation des bekannten Wirkstoffes Amitriptylinoxid ist es Aufgabe der vrliegenden Erfindung, Stoffgemische zu finden, die die Applikation des Wirkstoffes Amitriptylinoxid auf parenteralem Wege ermöglichen, die Wirksamkeit dieses Wirkstoffes nicht beeinflussen und selbst keine nachteiligen physiologischen Wirkungen zeigen. Überraschenderweise wurde gefunden, dass bei Kombination einer sauren, vorzugsweise einer salzsauren Lösung von Amitriptylinoxid mit einem pH von < 4,5, die eine brauchbare Wirkstoffkonzentration ergibt, mit einer etwa X,1 bis etwa 3%-igen Pufferlösung, vorzugsweise einer Lösung von Tris-(hydroxymethyl)-aminomethan, in einer solchen Menge dass die Gesamtlösung neutralisiert ist und auf pH 7 kommt, nicht bewirkt, dass der Wirkstoff Amitriptylinoxid ausfällt, obwohl eine spontane Ausfällung zu erwarten gewesen wäre, da, wie oben ausgeführt, die Löslichkeit von Amitriptylinoxid bei pH 7 kleiner als 0,1 Gew.-% ist. Die auf diese Weise erhaltenen Lösungen sind ca. 1 bis 4 Stunden klar, also metastabil, und sind zur parenteralen Applikation, insbesondere zur intravenösen oder intramuskulären Injektion geeignet. Gegenstand der Erfindung sind somit Erzeugnisse enthaltend eine erste, mindestens 0,5 - 5 Gew-% Amitriptylinoxid enthaltende saure Lösung in physiologischer Natriumchlorid¯ lösung (= o,8 Gew.- Lösung von Natriumchlorid in Wasser) mit einem pH von < 4,5 und eine zweite, eine Puffersubstanz enthaltende Lösung in physiologischer Natriumchloridlösung in solcher Menge, dass die Säure in der ersten Lösung durch die Zugabe der zweiten Lösung neutralisiert wird, als Kombinationspräparat zur gleichzeitigen parenteralen Verabreichung als neutralisiertes Produkt bei der Therapie von Depressionen. Vorzugsweise sind Gegenstand der Erfindung Erzeugnisse enthaltend eine erste, maximal 2,5 Gew.-% Amitriptylinoxid enthaltende, salzsäure Lösung in physiologischer Natriumchloridlösung (= 0.8 Gew.-% Lösung von Natriumchlorid in Wasser) mit einen pH von 3,5 und eine zweite, etwa 0,55 bis etwa 1,7% Tris-(hydromethyl)-aminomethan enthaltende Lösung in physiologischer Natriumchloridlösung in solcher Menge, dass die Salzsäure in der ersten Lösung durch die Zugabe der zweiten Lösung neutralisiert wird, als Kombinationspräparat zur gleichzeitigen parenteralen Verabreichung als neutralisiertes Produkt bei der Therapie von Depressionen. Gegenstand der Erfindung ist auch ein Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemässen Erzeugnisse, das dadurch gekennzeichnet ist, dass so viel Amitriptylinoxid in physiologischer Natriumchloridlösung suspendiert wird und soviel Säure, vorzugsweise Salzsäure, zugegeben wird, dass die resultierende Lösung einen pH von < 4,5 hat und mindestens 0,5 - 5 Gew.-% Amitriptylinoxid enthält, das erhaltene Gemisch bis zur Lösung des Amitriptylinoxid gerührt und die Lösung unter Bildung einer ersten Lösung membranfiltriert wird, eine getrennte zweite etwa 0,1 bis etwa 3%-ige Pufferlösung, vorzugsweise Lösung von Tris-(hydroxymethyl)-aminomethan, besonders bevorzugt etwa 0,55 bis etwa 1,7% Puffer enthaltende Lösung, in physiologischer Natriumchloridlösung mit soviel Pufferkapazität geschaffen wird, wie es genügt, um beim Vermischen der ersten mit der zweiten Lösung eine neutrale Erzeugnis vorgesehen werden, die es gewährleisten, dass die beiden Lösungen vor der Applikation zur Bildung der neutraien Gesamtlösung e sucht und so neutralisiert werden. Eine zur intravenösen Injektion geeignete Gesamtlösung erhält man zum Beispiel, wenn man 2 bis 4 mi einer Suspension des Wirkstoffes in physiologischer Kochsalzlösung mit zur Erzielung des pH 3,5 notwendigen Menge Salzsäure bei mindestens 0,5 - 2,5 Gew.-% Wirkstoffgehalt unter Bildung der ersten Lösung vermischt, die zweite Lösung der genügenden Menge Tris-(hyaroxymethyl)-aminomethan in 3 bis 6 ml physiologischer Kochsalzlösung bildet und die erste und die zweite Lösung vermischt. Die Lösung ist ca. 4 Stunden beständig. Eine zur intramuskulären Injektion brauchbare Gesamtlösung ernält man, wenn man 2 bis 4 ml Wirkstofflösung in physiologischer Kochsalzlösung mit der zur Erzielung von pH 3,5 notwendigen Menge Salzsäure bei mindestens 0,5 - 2,5 Gew.-% Wirkstoffgehalt vermischt und so die erste Lösung bildet, die zweite Lösung durch Lösung einer genügenden Menge Tris-(hydroxymethyl)-aminomethan in 1 bis 2 ml physiologischer Kochsalzlösung bildet und die erste und die zweite Lösung vermischt. Die Stabilität der Lösung beträgt ca. 1 Stunde. Die so erhaltenen parenteral applizierbaren Lösungen des Amitriptylinoxids dienen zur Therapie von Depressionen in denjenigen Fällen, in denen die parenterale Anwendung wegen der schnelleren und zuverlässigeren Wirkung vorteilhaft und daher erwünscht ist. Die gute Verträglichkeit der aus den erfindungsgemässen Erzeugnissen hergestellten parenteral applizierbaren Lösungen zeigt sicn in folgenden Testergebnissen: Die Prüfung erfolgte jeweils an 5 männlichen und 5 weiblichen Wistar-Ratten mit einem Anfangsgewicht von 120 140 g. Die Applikation wurde über eine Schwanzvene vorgenommen und erfolgte an 5 ifeinanderfolgenden Tagen einmal täglich, gefolgt von einer 7-tägigen Nachbeobachtungszeit. Als-Dosierung wurde die toxikologisch noch vertretbare Dosierung von 15 mg/kg Amitriptylinoxid gewählt. Die Amitriptylinoxid-Injektionslösungen wurden vor der Applikation entweder mit physiologischer Natriumchloridlösung oder mit 3 ml Tris-(hyoroxymethyi)aminomethan-Lösung und physiologischer Natriumchloridlösung verdünnt, um ein Applikationsvolumen von 6 ml/kg Körpergewicht zu erreichen. In der Versuchsreihe wurden die Veränderungen an den Schwanzgefässen fotographisch dokumentiert. Die Aufnahmen erfolgten am 5. Tag der Injektionsbehandlung und nach einer 7-tägigen Nachbeobachtungszeit. Die Applikation unverdünnter, saurer Amitriptylinoxid-Lösungen an Ratten führt zu starken, lokalen Gefässveränderungen, die nach 3 Tagen eine Applikation nicht mehr zulassen und zu Nekrosen im Applikationsgebiet führen. Ausgangslösungen mit dem pH-Wert < 4,5 führten auch nach Verdünnung mit physiologischer Natriumchloridlösung zu schlechter Gefässverträglichkeit. Demgegenüber ergab die Amitriptylinoxid-Injektionslösung von pH 7, die vor der Applikation mit Tris-(hydroxymethyl) aminomethan-Lösung und physiologischer Natriumchloridlösung versetzt und neutralisiert wurde, eine gute Gefässverträglichkeit bei intravenöser Applikation an 5 aufeinanderfolgenden Tagen. Innerhalb einer 7-tägigen Nachbeobachtungszeit werden makroskopisch keine Gefässschäden dokumentiert. Die Herstellung der erfindungsgemässen parenteral applizierbaren Produkte von Amitriptylinoxid werden durch die folgenden Beispiele näher erläutert. Beispiel 1 2,5 g Amitriptylinoxid-dShydrat werden in 80 ml physiologischer Natriumchloridlösung suspendiert. Durch Zugabe von 6,6 ml 1-N Salzsäure zu der Suspension wird eine klare Lösung (pH-Wert 3,5) erhalten, die auf das Endvolumen von 100 ml mit physiologischer Natriumchloridlösung aufgefüllt und membranfiltriert (0,2 ,u) wird. In einem getrennten Behälter wird eine 0,55%-ige Lösung von Tris (nydroxymethyl)-aminomethan-Lösung in physiologischer Natriumchloridlösung in solcher Menge vorgesehen, die genügt, beim Vermischen mit der ersten Lösung eine insgesamt neutralisierte Gesamtiösung zu erzeugen. Die Stabilität der Gesamtlösung beträgt ca. 1 bis 4 Stunden Beispiel 2 2,0 ml der nach Beispiel 1 hergestellten salzsauren 2,5%-igen Amitriptylinoxid-dihydrat-Lösung werden mit 3,0 ml der 0,55%-igen Tris-(hydroxymethyl)-aminomethan-Lösung des Beispiels 1 gemischt. Die Stabilität der Gesamtmischung beträgt ca. 4 Stunden. Beispiel 3 2,4 ml der nach Beispiel 1 hergestellten salzsauren 2,5%-igen Amitriptylinoxid-dihydrat-Lösung werden mit 3,6 ml der im Beispiel 1 beschriebenen 0,55%-igen Tris-(hydroxymethyl)-aminomethan-Lösung gemischt. Die Stabilität der Gesamtmischung beträgt ca. 4 Stunden. Beispiel 4 3,0 ml der nach Beispiel 1 hergestellten salzsauren ?O%-igen Amitriptylinoxid-dihydrat-Lösung werden mit 3,0 ml der o; 66%-igen Tris-(hydroxymethyl)-aminomethan-Lösung gemischt. Die Stabilität der Gesamtlösung beträgt ca. 4 Stunden. Beispiel 5 2,0 ml der nach Beispiel 1 hergestellten salzsauren 2,5%-igen Amitriptylinoxid-dihydrat-Lösung werden mit 1,0 ml einer 1,7%-igen Tris-6hydroxymethyl)-aminomethan-Lösung gemischt. Die Stabilität der Gesamtlösung beträgt ca. 1 Stunde.

Claims: Patentansprüche: 1. Erzeugnisse enthaltend eine erste, mindestens 0,5 - 5 Gew.-Z Amitriptylinoxid enthaltende saure Lösung in physiologischer Nätriumchloridlösung mit pH < 4,5 und eine zweite, etwa 0,1 - 3%-ige Pufferlösung in physiologischer Natriumchloridlösung in solcher Menge, dass die Säure in der ersten Lösung bei Zugabe der zweiten Lösung neutralisiert wird, in getrennt lagerfähiger Form und Mittel zur Vereinigung der getrennt gelagerten ersten und der zweiten Lösung kurz vor der Verabreichung als Kombinationspräparat zur gleichzeitigen parenteralen Verabreichung als kombiniertes, neutralisiertes Produkt bei der Therapie von Depressionen. 2. Erzeugnisse enthaltend eine erste, mindestens 0,5 2,5 Gew.-% Amitriptylinoxid enthaltende salzsaure Lösung in physiologischer Natriumchloridlösung mit pH 3,5 und eine zweite etwa 0,55 bis 1,7 % Tris-(hydroxymethyl)-aminomethan enthaltende Lösung in physiologischer Natriumchloridlösung in solcher Menge, dass die Salzsäure in der ersten Lösung durch Zugabe der zweiten Lösung neutralisiert wird. 3. Verfahren zur Herstellung der Erzeugnisse gemäss den Ansprüchen 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass Amitriptylinoxid in physiologischer Natriumchloridlösung suspendiert wird und soviel Säure zugegeben wird, dass die resultierende Lösung einen pH von zu 4,5 hat und mindestens 0,5 bis zu 5,0 Gew.-% Amitriptylinoxid enthält, die erhaltene Mischung bis zur Lösung des Amitriptylinoxids gerührt und die Lösung unter Bildung der ersten Lösung membranfiltriert wird, eine getrennte zweite Lösung der Puffersubstanz in physiologischer Natriumchloridlösung mit soviel Pufferkazapazität geschaffen wird, wie sie genügt, um beim Vermischen der ersten mit der zweiten Lösung eine neutrale Gesamtlösung zu geben, und die erste Lösung und die zweite Lösung in getrennten Behältern im Erzeugnis vorgesehen werden und das Erzeugnis mit Hilfsmitteln versehen wird, die es gestatten und gewährleisten; dass die beiden Lösungen vor der parenteralen Applikation vermischt und gemeinsam als neutrale Lösung verabreicht werden können.

Inventors: DUERR, MANFRED, DR., HARHAUSEN, EKKEHARD, DR., SEIDEL, JUERGEN, DR., WETZIG, HELMUT, DR., Dürr, Manfred, Dr., Seidel, Jürgen, Dr.
Applicants: A. NATTERMANN & CIE. GMBH
Application year: 1986
Main classification: A61K31
IPC codes: A61K47, A61K9