PHARMACOLOGICALLY ACTIVE PEPTIDES

Abstract: Unique pharmacologically active peptides of general formula (I), in which Tyr stands for the amino acid tyrosine, Pro stands for the amino acid proline, Phe stands for the amino acid phenylalanine, Thr stands for the amino acid threonine, A, B, C, D and E can be any desired amino acids of the form D or L. T represents the C-terminal acid function and its modification. The compounds are suitable for the treatment of illnesses.

Description: Beschrelbung Die Erfindung betrifft pharmakologisch aktive Peptide, Insbesondere opiatartig wirkend. Aufgabe der Erfindung Ist es, neue, bisher noch nicht beschriebene Peptide zu schaffen, die Insbesondere oplatartig wirken. Diese Aufgabe ist gemäss der Erfindung dadurch gelöst, dass die Peptide folgende Struktur aufwelsen: Tyr-Pro-Phe-Thr-T Tyr-Pro-Phe-Thr-A-T Tyr-Pro-Phe-Thr-A-B-T Tyr-Pro-Phe-Thr-A-B-C-T Tyr-Pro-Phe-Thr-A-B-C-D-T Tyr-Pro-Phe-Thr-A-B-C-D-E-T wobel Tyr gleich der Aminosäure Tyrosin, Pro glelch der Aminosäure Prolin, Phe gleich der Aminosäure Phenylalanin und Thr glelch der Aminosäure Threonin Ist. A, B, C, D und E können Jede beliebige Aminosäure der D- oder L Form sein. T steht für OH, OR, NH2, NHR, NR2 oder NHNHR', wobel R gegebenenfalls die folgende Bedeutung hat: Sub stit. lineares oder verzweigtes C1-10-Alkyl, Adamantyl, C110-Cycloalkyl oder C6 8-Aralkyls zweckmässigerweise Phenyl, Benzyl oder Phenyläthyl bedeutet und R' Wasserstoff, lineares oder verzweigtes C1-10 Alkyl, Cycloalkyl oder C6 8-Aralkyl, lineares, verzwelgtes oder cyclisches al iphat. C116-Acyl, gegebenenfalls durch OH, NH2, C14- Alkoxy oder Halogen substituiert, aromatisches -Acyl, gegebenenfalls durch OH, NH2, Halogen oder C 14-Alkoxy substituiert; ; lineares, verzweigtes oder cycl isches C3-11 aliphatisches Urethan darstellt und deren pharmazeutisch annehmbare Salze. Nach elner weiteren Ausbildung sind die Peptide dadurch gekennzeichnet, dass A= Isoleucin, Leucin, Serln oder Threonin, B= Isoleucin, Glycin, Serln oder Val in, C= Glycin, Leucin, Threonin, Asparagin oder Arginin, D= Glutamin, Lysin oder Arginin und E= Valin, Asparaginsäure, Leucin oder Arginin ist. Nach einer besonders vorteilhaften Weiterbildung der Er windung liegt das Phenylalanin In der 3. Aminosaureposi- tion des Peptids (vom linken, N-terminalen Ende des Peptids her gerechnet) in der D-Form vor. Dles hat Insbesondere den Vorteil, dass die oplatartige Wirkung erhalten blelbt (zum TeWl gestelgert wird) und eine besonders hohe Stabilität gegenüber peptidspaltenden Enzymen resultlert. Den glelchen, o.g. stabilisierenden Effekt weisen die Peptide auf, wenn das Threonin der 4. Aminosäureposition In der D-Form vorliegt. Dle Aminosäure L-Threonin In der 4. Aminosäureposition kann nach einer Weiterbildung der Erfindung durch Glutamin, Glycin oder Asparaginsäure ersetzt seln. Nach einer Weiterbildung der Erfindung sind die Peptide dadurch gekennzelchnet, dass a) das N-terminale L-Tyrosin der allgemeinen Formel: EMI2.1 vorliegt, wobei Im elnzelnen bedeuten: R3 für Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 C Atomen, R4 für Wasserstoff oder zusammen mit R3 für elne Athy lenbrücke, R5 für Wasserstoff, eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 C-Ato men oder eine R6CO-Gruppe, R6 für einen gesättigten cXer ungesättigten, geradkettl gen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 17 C-Atomen, elnen Phenylrest oder elnen Phenylakylrest mit 7 bis 12 C-Atomen, wobei die Phenylreste durch 1 oder 2 Substituenten aus der Reihe Halogen, Alkyl mit 1 bis 4 C-Atomen oder Alkoxy mit 1 bis 4 C-Atomen substitu- lert sein können, wobel die R5O-Gruppe sich in metaoder para-Stellung zum EMI3.1 Rest befindet, W für Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 5 C-Atomen, Alkenyl mit 3 bis 5 C-Atomen, Cyclopropylmethyl, Cyclobutyl methyl, R6CO-, H-Val, H-Ser, K-Arg, H-Lys, H-lle, H-Tyr, oder H-Phe. b) das Phenylalanin der allgemeinen Formel vorliegt: EMI3.2 wobei Im elnzelnen bedeuten: R7 für Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 4 C-Atomen, R8 für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Nltro, Alkyl mit 1 bis 4 C-Atomen, z für 1 oder 2 steht. c) das Prolin der allgemeinen Formel vorllegt: EMI4.1 wobel Im einzelnen bedeuten: für Wasserstoff, eine Hydroxygruppe, elne Alkyl oder Alkoxygruppe mit 1 oder 4 C-Atomen - am Stickstoff elne Alkyl- oder Alkoxygruppe mit 1 bis 4 C-Atomen gebunden Ist - eine oder mehrere Ketogruppen In den Ring eln geführt sind. Nach einer anderen Weiterbildung der Erfindung liegen die Aminosäuren Prol in, Phenylalanin als Dehydroaminosäuren vor. Besonders vorteilhaft sind insbesondere Peptide folgender Struktur: Tyr-Pro-Phe-Thr-OH Tyr-Pro-Phe-Thr-NH2 Tyr-Pro-Phe-Thr-Ile-OH Tyr-Pro-Phe-Thr-Ile-Ile-OH Tyr-Pro-Phe-Thr-Ile-Ile-Gly-OH Tyr-Pro-Phe-Thr-Ile-Ile-Gly-Gln-OH Tyr-Pro-Phe-Thr-Ile-Ile-Gly-Gln-Val-OH Tyr-Pro-D-Phe-Thr-OH Tyr-Pro-D-Phe-Thr-NH2 Tyr-Pro-D-Phe-Thr-Ile-OH Tyr-Pro-D-Phe-Thr-Thr-OH Tyr-Pro-Phe-D-Thr-Ile-OH Tyr-Pro-Phe-D-Thr-I 1 e-NH2 Tyr-Pro-Phe-D-Thr-Thr-OH Tyr-Pro-Phe-D-Thr-Thr-NH2 Tyr-Pro-Phe-Gln-OH Tyr-Pro-Phe-Gl n-NH2 Tyr-Pro-Phe-Gl y-NH2 Tyr-Pro-Phe-Asp-OH Tyr-Pro-Phe-Asp-NH2 Tyr-Pro-Phe-Thr-Thr-OH Tyr-Pro-Phe-Thr-Ser-OH Tyr-Pro-Phe-Thr-Leu-OH Dle erfindungsgemässen Peptide können Wirkungen auf das zentrale Nervensystem ausüben. Das kann zum Belspiel elne schmerzstillende (analgetlsche) Wirkung sein; die analgetische Wirkung kann ganz oder tellwelse über oplolde Rezeptoren vermittelt werden. Weiterhin können die erfindungsgemässen Peptide endokrlne Wirkungen auslösen, z.B. elne Erhöhung des Wachstumhor monspi egels. Dle erfindungsgemässen Peptide können als Immunmodulatoren Anwendung finden. Dle Verabreichung solcher Peptide führt z.8. bei einem geschwächten Organismus zu einer Stimulation des körpereigenen Immunsystems. Die Substanzen können auch zur Aktivierung des Zellstoffwechsel systems dem Säugetlerorgantsmus zugeführt werden; hierbei wird die Sauerstoffaufnahme der Gewebszellen erhöht, des kann insbesondere bel altersbedingten Krankhelten von Bedeutung sein. Die erfindungsgemässen Peptide können nach Kopplung an Thyreoglobul in oder andere makromolekulare Eiweisskörper als Antigene zur Erzeugung von Antikörpern im Säugetlerorganismus verwendet werden. Hierbei wird das Peptid in üblicher Welse mit Carbodiimid an das Makromolekül gekoppelt und Intracutan In die Rücken- und Bauchhaut von Kaninchen Injlziert. Dle Antikörper gegen die erfindungsgemässen Peptide können zur Bestimmung derselben In Körpergeweben und -Flüssigkeiten verwendet werden. Dles kann sowohl zur Bestim- mung exogen zugeführter, wte auch endogen entstandener Peptide verwendet werden (Diagnostik). Dle erfindungsgemässen Peptide und/oder deren Derivate und/oder deren Salze können in Human- und Tlerarznelmitteln enthalten sein. Diese können Insbesondere als Antitussiva, Antidiarrhoika, Modulatoren des Immunsy stems, Analgetika, Antipsychotika, Tranquilizer, Durchblutungsföderer und zur Förderung der Wundhellung Verwendung finden. Belsplel: 1) Synthese zweier erfindungsgemässer Peptide folgender Sequenz: Tyr-Pro-Phe-Thr-OMet/-OH Tyr-Pro-Phe-Thr-Ile-OMet/-OH Die verwendete Synthesemethode benützt Benzyloxycarbo nyl-geschützte Aminosäuren als gemischte Anhydrlde (Lottspeich et al., Hoppe-Seyler's Z. Physiol. Chem., 1835-1839, 1980). Hierbei wird die Aminokomponente bel -150C oder niedri- ger in Dimethylformamid (DMF) mit einem 0.5 molaren überschuss an gemischtem Anhydrld elner Z-Aminosäurelso- butylcarbonsäure (wobei Z- als Schutzgruppe dient und elnen N-Benzyloxycarbonyl-Rest darstellt) 2-4 Stunden umgesetzt. Nach der 2-4 stündigen Kupplung wird der Überschuss an Anhydrid zerstört. Bei 0 C wird dann der pH-Wert des Reaktionsproduktes mit wässriger, gesättigter KHCO3-Lösung auf 8 eingestellt und 30 Minuten bel 0 C gerührt. Dte Peptide werden mit Athylacetat extra hier. Das Athylacetat/Peptidgemisch wird, um das Z-Amlnosäure-Kaliumsalz zu entfernen, 3 mal mit NaCL/Wasser, 3 mal mit Wasser gewaschen und abgedampft. Das so erhaltene Peptid, welches noch die Schutzgruppe Z trägt, wird dann in Methanol hydrlert. Hierbei werden 100-500 mg Pd/ Aktivkohle als Katalysator pro mmol Peptid zugesetzt. Die CO2-Abspaltung wird mit Ba(OH)2-Lösung kontrolliert. Der Katalysator wird dann abfiltriert (Paplerfilter), mit Wasser ausgiebig gewaschen und das Filtrat auf elnem Rotatlonsverdampfer elngedampft. Das gewünschte deblok kierte Peptid Ist im Rückstand enthalten. 1. Herstellung des Zwischenproduktes L-Pro-L-Phe-L-Thr-OMet (I) I/Stufe la) Herstellung des gemischten Anhydrids: Z-Pro Phe- gem. Anhydrld 592,5 mg (1.5 mmol, = 50%iger überschuss) des Dipeptids Z-Pro- Phe (Bachem, Schweiz) werden in 20 ml DMF mit 200 ul (1.5 mmol) Chlorameisensäureisobutylester bel -150C nach Zusatz von 170 ul (1.5 mmol) N-Methylmorpho lin 15 Mlnuten umgesetzt. I/Stufe lb) Vorbereltung der Aminokomponente. 170 mg (1.0 mmol) Threoninmethylesterhydrochlorid (Novabiochem, Schweiz) werden In 20 ml DMF unter Zusatz von 110 ul (1.0 mmol) N-Methylmorphin bei -150C aufgelöst. I/Stufe 2) Umsetzung des gemischten Anhydrids der Stufe I/la mit der Aminokomponente der Stufe I/lb. Das Z-Pro-Phe-gem. Anhydrld wird mit dem Thr-OMet In Insgesamt 40 ml DMF bel -150C 4 Stunden zum Z-Pro-Phe Thr-OMet umgesetzt. Vor der Aufarbeltung wird der 50%ige überschuss an gemischtem Anhydrid zerstört. Bel 0 C wird der pH-Wert des Reaktionsproduktes mit wässriger, gesättigter KHCO3-Lösung auf pH 8 eingestellt und 30 Mlnuten bel 00C gerührt. Danach wird das Peptid mit 50-100 ml Xthylacetat CEtAc) extrahlert; das EtAc/Peptidgemisch wird mit gesättigter, wässriger NaCl-Lösung gewaschen. Nach einem weiteren abschliessenden Waschen mit Wasser wird die EtAc-Phase elngedampft. I/Stufe 3) Abspalten der Schutzgruppe durch Hydrlerung. Das Peptid wird in 30 ml Methanol gelöst und 100 mg Palladium auf Aktivkohle CMerck) zugegeben. Nach dem Verdrängen der Luft durch Stickstoff wird In das Reak tionsgefäss Wasserstoff eingeleitet. Dle Hydrierung wird bei 250-300C durchgeführt. Die Hydrlerung ist beendet, wenn kein CO2 mehr frelgesetzt wird, d.h. wenn nach Kontrolle in wässriger Ba(OH)2-Lösung kein Niederschlag mehr gebildet wird. Dle Lösung wird filtriert, mit Wasser gewaschen und am Rotationsverdampfer einrotiert. Das bleibende Produkt Pro-Phe-Thr-OMet (I) wird dann später als Aminokomponente elngesetzt. II. Herstellung des Zwischenproduktes L-Pro-L-Phe-L-Thr-L-Ile-OMet (11) II/Stufe la) Herstellung des gemischen Anhydrlds: Z-Thr-gem. Anhydrid. 379,5 mg (1.5 mmol) Z-L-Thr (Novabiochem, Schweiz) werden In 20 ml DMF-unter Zusatz von 170 ul (1.5 mmol) N-Methylmorpholin gelöst und mit 180 l Chlorameisensäu reisobutylester bel -150C 15 Mlnuten umgesetzt. II/Stufe 1b) Vorbereitung der Aminokomponente. 185 mg (1.0 mmol) L-Isoleucin-Methylesterhydrochlorid (Bachem, Schweiz) werden In 20 ml DMF unter Zusatz von 170 ul (1.5 mmol) N-MethylmorpholIn gelöst. II/Stufe 2) Umsetzung des gem. Anhydrlds der Stufe II/1a mit der Aminokomponente der Stufe II/lb. Das Z-Thr-gem. Anhydrld wird mit dem Ile-OMet In Insgesamt 40 ml DMF bei -15 C 4 Stunden zum Z-Thr-Ile-OMet umgesetzt. Dle weltere Aufarbeitung erfolgt analog wie berelts unter I/2 und I/3 beschrleben. Schliesslich erhält man den Dlpeptldmethyiester Thr-Ile-OMet, der nachfolgend als Aminokomponente welter umgesetzt wird. II/Stufe 3a) Herstellung des gemischten Anhydrids: Z-Pro-Phe-gem. Anhydrid Der gleiche Ansatz wird wle unter Stufe I/la) beschrie- ben hergestellt. II/Stufe 3b) Vorbereitung der Aminokomponente. Das in Stufe II/2 erhaltene Dipeptid wird in 20 ml DMF unter Zusatz von 170 ul (1.5 mmol) N-Methylmorpholln gelöst. II/Stufe 4) Umsetzung des gemischten Anhydrids der Stufe II/3a) mit der Aminokomponente der Stufe II/3b Das Z-Pro-Phe gem. Anhydrld wird mit dem Thr-I-le-OMet In 40 ml DMF bel -150C 4 Stunden zum Z-Pro-Phe-Thr-Ile-OMet umgesetzt. Dle weitere Aufarbeitung erfolgt analog wle bereits unter I/2 und 1/3 beschrieben. Das erhaltene Tetrapeptid Pro-Phe-Thr-Ile-OMet (II) wird dann später als Aminokomponente eingesetzt. 111. Welterverarbeltung der Zwischenprodukte Pro-Phe-Thr-OMet (I) Pro-Phe-Thr-Ile-OMet (II) III/Stufe la) Herstellung des gem. Anhydrlds: Z-Tyr-gem. Anh. 674 mg (1.5 mmol) N,O-dl-Z-Tyrosin (Novabiochem, Schweiz) werden In 20 ml DMF unter Zusatz von 170 (1.5 mmol) N-Methylmorpholin gelöst und mit 200 ul (1.5 mmol) Chlorameisensäureisobutylester bel -150C 15 Minuten umgesetzt. III/Stufe 1b) Die Zwlschenprodukte I und II werden in 20 ml DMF gelöst und mit Je elnem Ansatz der Stufe 111/ la bei -15 C 4 Stunden umgesetzt. III/Stufe 2) Die Aufarbeltung der jeweiligen Reaktionsprodukte der Stufe III/lb erfolgt wie unter I/2 und I/3 beschrleben. Die Syntheseendprodukte Tyr-Pro-Phe-Thr-OMet Tyr-Pro-Phe-Thr-Ile-OMet werden dann entweder direkt über Säulenchromatographie (Blogel P 2) gereinigt (bzw. nach einer in üblicher Welse durchgeführten sauren Esterhydrolyse) und nachfolgend analysiert, so wle von Lottspeich et al. (Hoppe Seyler's Z. Physiol. Chem., 361, 1835-1839, 1980) be schrieben. Die gereinigten und mittels Aminosäureanalyse analysierten Peptide Tyr-Pro-Phe-Thr-OH Tyr-Pro-Phe-Thr-Ile-OH wurden dann auf pharmakologische Wirkungen hin untersucht. (Vgl. Beispiel,2) Dle Herstellung der anderen erfindungsgemässen Peptide erfolgte auf die glelche Welse, wle des oben bereits beschrleben wurde, wobel entsprechend der gewünschten Sequenz andere Z-Aminosäurederivate eingesetzt werden, so z.B. statt Z-L-Threonin, Z-D-Threonin; statt Z-Pro Phe, Z-Pro-D-Phe; bzw. andere Aminosäuremethylester z.B. Threoninmethylester oder Serinmethylester verwendet werden. Die Synthese der anderen erfindungsgemässen Peptide erfolgt ebenfalls analog den Syntheseverfahren wle Lottspeich et al. (1980) beschrleben (siehe oben). Dle Peptidester wurden zum Zwecke der C-terminalen Amidlerung In üblicher Welse elner Ammonolyse unterworfen. 2) Pharmakologische Wirkungen zweier erfindungsgemässer Peptide (Tyr-Pro-Phe-Thr-OH und Tyr-Pro-Phe-Thr-Ile-OH). Dle belden Substanzen zeigen spezifische otplatartige Wirkungen am elektrisch stimulierten plexus myentericus/ Längsmuskel-Präparat des Meerschweinchenileums (GPI), Methode nach Schulz und Goldsteln, J. Pharmacol. Exptl. Ther. 183, 400, 1972. Dle Ergebnisse sind in Tabelle 1 aufgeführt. Substanz GPI Tyr-Pro-Phe-Thr 120,1 Tyr-Pro-Phe-Thr-Ile 290,1 Normorphin 0.1 Tabelle 1. Oplatartige Wirkungen zweier erfindungsgemässer Peptide; die Zahlen ge ben diejenige Konzentration (uM) an, die notwendig ist, die elektrlsch Induzlerte Kontraktion des Meerschweinchen-Darm-Prä parates (GPI) um 50% zu hemmen (IC50- Wert). Die Zahlen sind Mittelwerte aus 4-5 Bestimmungen; die Standardabweichung von den Mittelwerten ist klelner als 13%. Dle Hemmungen des GPI sind mit dem spezl fischen Opioid-Antagonisten Naloxon auf hebbar bzw. bei Vorbehandlung blocklerbar. Die entsprechenden D-Ala2-Verbindungen zelgen noch stärkere opiatartige Wirkungen am GPI-Präparat. Oplatartige Wirkungen können auch nach lntracerebroven- trikulärer InJektion bel Ratten beobachtet werden. Hlerbei wird so vorgegangen, wte von Brantl et al., Llfe Sclences, 28, 1903-1909, 1981 beschrleben wurde. Als wirksame analgetische Dosis erwlesen sich 400 bis 800 ug der o.g. Peptide; die analgetische Wirkung Ist mit Naloxon 10 mg pro kg Körpergewicht (intraperitoneal) aufhebbar bzw. bei Vorbehandlung mit Naloxon blockierbar.

Claims: Ansprüche 1) Pharmakologisch aktive Peptide der Formel: Tyr-P ro-Phe-Thr-T Tyr-Pro-Phe-Thr-A-T Tyr-Pro-Phe-Thr-A-B-T Tyr-Pro-Phe-Thr-A-B-C-T Tyr-Pro-Phe-Thr-A-B-C-D-T Tyr-P ro-Phe-Thr-A-B-C-D-E-T wobei Tyr gleich der Aminosäure Tyrosin, Pro gleich der Aminosäure Prolin, Phe gleich der Aminosäure Phenylalanin und Thr gleich der Aminosäure Threonin ist. A, 8, C, D, und E können Jede beliebige Amino- säure der D- oder L-Form sein. T steht für OH, OR, NH2, NHR, NR2 oder NHNHR', wobei R gegebenenfalls die folgende Bedeutung hat: Substit. lineares oder verzweigtes C1 10-Alkyl, Adamantyl, C1¯lO-Cycloal- kyl oder C6 8- Aralkyl, zweckmässigerweise Phenyl, Benzyl oder Phenyläthyl bedeutet und R' Wasser stoff, lineares oder verzweigtes C1 10 Alkyl, Cyc- loalkyl oder C6 8-Aralkyl, lineares, verzweigtes oder cycllsches allphat. C 116-Acyl, gegebenenfalls durch OH, NH2, C114-Alkoxy oder Halogen substitu- lert, aromatisches Acyl, gegebenenfalls durch OH, NH2, Halogen oder C1 4-Alkoxy substitulert; ltnea- res verzweigtes oder cyclisches CD 11 aliphatisches Urethan darstellt und deren pharmazeutische annehm bare Salze. 2) Pharmakologisch aktive Peptide nach Anspruch 1, da durch gekennzeichnet, dass A = Isoleucin, Leucin, Serin oder Threonln, B = Isoleucin, Glycin, Serin oder Valin, C = Glycin, Leuctn, Threonin, Asparagln oder Arginin, D = Glutamin, Lysin oder Arginin und E = Valin, Asparaginsäure, Leucin oder Arginin ist. 3) Pharmakologisch aktive Peptide nach Anspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass das Phenylalanin in der 3.Aminosäurepositlon des Peptids (vom linken, N-terminalen Ende des Peptids her gerechnet) in der D-Form vorliegt. 4) Pharmakologisch aktive Peptide nach Anspruch 1-3, dadurch gekennzeichnet, dass das Threonin der 4. Aminosäureposition in der D-Form vorliegt. 5) Pharmakologisch aktive Peptide nach Anspruch 1-4, dadurch gekennzeichnet, dass die Aminosäure L-Threo nin in der 4. Aminosäureposition durch Glutamin, Glycin oder Asparaginsäure ersetzt Ist. 6) Parmakologisch aktive Peptide nach Anspruch 1-5, dadurch gekennzeichnet, dass a) das N-terminale L-Tyrosin der allgemeinen For mel: EMI13.1 vorllegt, wobei Im elnzelnen bedeuten: R3 für Wasserstoff oder elne Alkylgruppe mit 1 bis 4 C-Atomen, R4 für Wasserstoff oder zusammen mit R3 für elne Athylenbrücke, R5 für Wasserstoff, elne Alkylgruppe mit 1 bis 4 C- Atomen oder etne R6CO-Gruppe, R6 für einen gesättigten oder ungesättigten, ge radkettigen oder verzwelgten Alkylrest mit 1 bis 17 C- Atomen, elnen Phenylrest oder einen Phenyl alkylrest mit 7 bis 12 C-Atomen, wobel die Phe nylreste durch 1 oder 2 Substituenten aus der Relhe Halogen, Alkyl mit 1 bis 4 C-Atomen oder Alkoxy mit 1 bis 4 C-Atomen substituiert sein können, wobei die R5O-Gruppe sich In meta- oder para-Stellung zum EMI14.1 Rest befindet, W für Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 5 C-Atomen Alkenyl mit 3 bis 5 C-Atomen, Cyclopropylme thyl, Cyclobutylmethyl, R6CO-, H-Val, H-Ser, H-Arg, H-Lys, H-Ile, H-Tyr oder H-Phe. b) Das Phenylalanin der allgemeinen Formel vorllegt: EMI14.2 wobei Im einzelnen bedeuten: R7 für Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 4 C-Ato men, R8 für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Nltro, Alkyl mit 1 bis 4 C-Atomen, z für 1 oder 2 steht. c) das Prolin der allgemeinen Formel vorllegt: EMI14.3 wobei im einzelnen bedeutet: R9 für Wasserstoff, elne Hydroxygruppe, elne Alkyl- oder Alkoxygruppe mit 1 oder 4 C-Ato men - am Stickstoff elne Alkyl- oder Alkoxygrup- pe mit 1 bis 4 C-Atomen gebunden ist - eine oder mehrere Ketogruppen in den Ring eingeführt sind. 7) Pharmakologisch aktive Peptide nach Anspruch 1-6, dadurch gekennzelchnet, dass die Aminosäuren Prolin, Phenylalanin als Dehydroaminosäuren vorllegen. 8) Pharmakologisch aktive Peptide nach Anspruch 1-7, dadurch gekennzeichnet, dass die Peptide folgende Struktur aufwelsen: Tyr-Pro-Phe-Thr-OH Tyr-Pro-Phe-Thr-NH2 Tyr-Pro-Phe-Thr-Ile-OH Tyr-Pro-Phe-Thr-Ile-Ile-OH Tyr-Pro-Phe-Thr-Ile-Ile-Gly-OH Tyr-Pro-Phe-Thr-Ile-Ile-Gly-Gln-OH Tyr-Pro-Phe-Thr-Ile-Ile-Gly-Gln-Val-OH Tyr-Pro-D-Phe-Thr-OH Tyr-Pro-D-Phe-Thr-NH2 Tyr-Pro-D-Phe-Thr-I 1 e-OH Tyr-Pro-D-Phe-Thr-Thr-OH Tyr-Pro-Phe-D-Thr-I 1 e-OH Tyr-Pro-Phe-D-Thr-I le-NH2 Tyr-Pro-Phe-D-Thr-Thr-OH Tyr-Pro-Phe-D-Thr-Thr-NH2 Tyr-Pro-Phe-Gl n-OH Tyr-Pro-Phe-Gln-NH2 Tyr-Pro-Phe-Gly-NH2 Tyr-Pro-Phe-Asp-OH Tyr-Pro-Phe-Asp-NH2 Tyr-Pro-Phe-Thr-Thr-OH Tyr-Pro-Phe-Thr-Ser-OH Tyr-Pro-Phe-Thr-Leu-OH 9) Pharmakologisch aktive Peptide nach Anspruch 1-8 dadurch gekennzeichnet, dass diese Wirkungen auf das zentrale Nervensystem ausüben. 10) Pharmakologisch aktive Peptide nach Anspruch 1-8, dadurch gekennzeichnet, dass diese endokrlne Wirkun gen auslösen. 11) Pharmakologisch aktive Peptide nach Anspruch 1-8, dadurch gekennzeichnet, dass die Peptide Immunmodu liegende Wirkungen vermitteln. 12) Pharmakologisch aktive zu ve Peptide nach Anspruch 1-8, dadurch gekennzeichnet, dass die Peptide eine Akti vlerung des Zellstoffwechsels bewirken. 13) Pharmakologisch aktive Peptide nach Anspruch 1-8, dadurch gekennzeichnet, dass diese nach Kopplung an Thyreoglobul in oder andere makromolekulare Eiweiss- körper als Antigene zur Erzeugung von Antikörpern Im Säugetierorganismus verwendet werden. 14) Pharmakologisch aktive Peptide nach Anspruch 1-8, dadurch gekennzeichnet, dass die Antikörper gegen die erfindungsgemässen Peptide zur Bestimmung der selben in Körpergeweben und -Flüssigkeiten verwen det werden. 15) Arzneimittel und Tierarzneimittel, dadurch gekenn zeichnet, dass sie die In den Ansprechen 1-12 cha rakterlsierten pharmakologisch aktiven Peptide und/ oder deren Derivate und/oder deren Säureadditions- salze und/oder deren Metallkomplexe enthalten.

Inventors: BRANTL, VICTOR, DR. MED., DIPL.-CHEM.
Applicants: BRANTL, VICTOR, DR. MED., DIPL.-CHEM.
Application year: 1986
Main classification: C07K7
IPC codes: C07K5, C07K7, C07K14, A61K38, C07K19