SUSTAINED-RELEASE PHARMACEUTICAL COMPOSITION AND PROCESS FOR ITS PREPARATION

Abstract: The pharmaceutical composition is in the form of a carrier material with a pharmaceutical agent with controlled and delayed release of agent. The release of the agent can be adjusted by varying the particle size and the glass transition temperature.

Description: Die Erfindung betrifft eine pharmazeutische Zubereitung in Form eines Trägermaterials mit einem Arzneimittelwirkstoff mit kontrollierter und verzögerter Wirkstofffreigabe und Verfahren zu deren Herstellung. Es ist bekannt, pharmazeutische Zubereitungen in Form von Kapseln, Tabletten und Filmen herzustellen, die eine gleichbleibende Wirkstofffreisetzung gewährleisten und somit eine konstante Konzentration des Wirkstoffs im Körper aufrechterhalten. Bei Kapseln und Tabletten wird üblicherweise die Freigabe des Wirkstoffs durch geeignete Überzüge, wie beispielsweise bei Filmtabletten, gesteuert. Depotformen können auch aus Granulatgemischen unterschiedlicher Trägerstoffe hergestellt werden, die den Arzneimittelwirkstoff verschieden schnell freisetzen. Eine teilbare Tablette mit verzögerter Wirkstofffreigabe ist aus der DE-OS 33 14 003 bekannt. Bei dieser aus einem emulsionspolymerisiertem Polyacrylat hergestellten Tablette wird die Freigaberate über die Korngrösse wie auch Korngrössenverteilung gesteuert. Bei Systemen zur transdermalen Applikation kann die Freigabe des Wirkstoffs durch besondere Membrane (US-PS 3 731 683) oder aber auch mit Hilfe von Adjuvantien, beispielsweise Amine, Fette oder höhere Alkohole, eingestellt werden. Die aus dem Stand der Technik bekannten pharmazeutischen Zubereitungen mit einer verzögerten Wirkstofffreigabe erwiesen sich in der Praxis nicht immer als voll befriedigend. Einerseits ändern Tabletten, die mit einem Film überzogen sind, nach der Teilung ihr Freigabeverhalten, andererseits ist der aus der DE-OS 33 14 003 bekannten Kontrollmöglichkeit der Wirkstofffreigabe durch die Einstellung der Korngrösse Grenzen gesetzt, da die Korngrösse nicht beliebig frei wählbar ist. Aufgrund technischer Probleme, wie z.B. inhomogenität, Mindestanzahl der mit Wirkstoff beladenen Teilchen, ist die Korngrösse sowohl nach oben wie auch nach unten begrenzt, so dass nicht in jedem Fall eine dem Wirkstoff entsprechende optimale Freigaberate eingestellt werden kann. Überraschenderweise wurde gefunden, dass bei einer pharmazeutischen Zubereitung aus einem emulsionspolymerisierten Trägermaterial die Freigaberate durch einfache Variation der Teilchengrösse der emulsionspolymerisierten Polymerkügelchen wie auch durch Variation der Glastemperatur des Polymeren eingestellt werden kann. Durch die Kombination der Variation der Korngrösse, der Teilchengrösse und der Glastemperatur besteht bei pulverförmigen pharmazeutischen Zubereitungen, wie z.B. Tabletten oder Kapseln die Möglichkeit, die Wirkstofffreigabe der pharmazeutischen Zubereitung in einem weiten Bereich einzustellen. Bei pharmazeutischen Zubereitungen in Form von transdermalen Filmen kann die Freigaberate durch Variation der Schichtdicke im Bereich zwischen 40 und 200 um, bevorzugt 60 bis 140 um, der Teilchengrösse und der Glastemperatur eingestellt werden. Dié Teilchengrösse bezieht sich auf den Teilchendurchmesser des polymeren Materials nach dessen Herstellung und beträgt erfindungsgemäss 50 bis 500 nm. Die Teilchengrösse (Durchmesser) kann in Abhängigkeit von den Polymerisationsbedingungen eingestellt werden. Eine Abnahme der Teilchengrösse bewirkt eine Erhöhung der Freisetzungsrate. Die Glastemperatur kann durch Änderung der Monomer zusammensetzung eingestellt werden und liegt erfindungs gemäss zwischen -200 und + 800C, bevorzugt zwischen - 200 und + 400C, besonders bevorzugt zwischen - io0 und + 300C. Ein Anstieg der Glastemperatur ist mit einer Erniedrigung der Freisetzungsrate verbunden. Die Korngrösse liegt in einem Bereich zwischen 10 und 500 um. Zur Einstellung der Korngrösse wird das emulsionspolymerisierte Polymer mit einer definierten Teilchengrösse zusammen mit dem Wirkstoff in einem geeig neten Lösungsmittel gelöst, anschliessend zu einem Film vergossen und das Lösungsmittel verdampft. Der Film wird dann, gegebenenfalls unterhalb seiner Glastemperatur, auf die gewünschte Korngrösse vermahlen und falls erforderlich gesiebt. Als Trägermaterial sind solche Polymere geeignet, die sich nach dem Emulsionspolymerisationsverfahren her stellen lassen, wie z.B. PVC, Polylactide, Polystyrol, Polyvinylacetat, Polybutadien, Polyacrylnitril, Polyvinylester, Polyvinylether und deren Copolymere. Bevorzugt sind emulsionspolymerisierte Copolymerisate von Methyl- und/oder Ethylestern der Acryl- und Methacrylsäure. Das Molekulargewicht der Emulsionspolymere sollte zwischen 104 und 107 betragen. Die Gewinnung des Trägermaterials als Feststoff kann z.B. durch Gefriertrocknung erfolgen, hierbei bleiben die Polymerisatteilchen in ihrer Forffi und Grösse erhalten. Die Herstellung der erfindungsgemässen pharmazeutischen Zubereitung kann in der Art erfolgen, dass man ein Emulsionspolymerisat mSt der gewünschten Teilchengrösse und Glastemperatur zusammen mit dem Wirkstoff in einem möglichst leichtflüchtigen Lösungsmittel löst bzw. suspendiert. Als Lösungsmittel für die Wirkstoff und Emulsionspolymerisat enthaltene Lösung bzw. Suspension kommen solche Solventien in Frage, die einen niedrigen Verdampfungspunkt aufweisen, wie z.B. niedrig siedende Alkohole, wie z.B. Methanol, Ethanol, Aceton, Methylethylketon,halognierte Kohlenwasserstoffe,wie z.B. Methylenchlorid, Essigsäuremethyl- und ethylester, Acetessqgsäuremethyl- und -ethylester, oder Ether, wie z.B. Tetrahydrofuran oder Dioxan oder Dimethylsulfoxid, niedrig siedende Frigene, bzw. auch Gemische dieser Lösungsmittel. Die Freigaberate des Wirkstoffes kann durch Adjuvantien, d.h. diffusionsbeeinflussende Stoffe zusätzlich variiert werden. Zu diesen sogenannten Adjuvantien zählen z.B. Polyvinylpyrrolidon, Celluloseester, Amine, Fette oder höhere Alkohole. Wenn es gewünscht wird, können diese Stoffe der Wirkstofflösung zugesetzt werden. Diese Lösung kann wie folgt weiterverarbeittet werden: Zur Herstellung einer wirkstoffhaltigen pharmazeutischen Zubereitung in Form eines Films zur transdermalen therapeutischen Applikation wird die erhaltene Lösung zu einem Film definierter Schichtdicke ausgegossen, die so bemessen ist, dass der Film nach Verdunsten des Lösungsmittels eine Schichtdicke zwischen 40 und 200 um, bevorzugt 60 bis 140 um, aufweist. Anschliessend kann der Film mit einer dampfundurchlässigen Rückschicht und gegebenenfalls einer Klebeschicht versehen und konfektioniert werden Zur Herstellung einer wirkstoffhaltigen pharmazeutischen Zubereitung in Pulverform wird das Lösungsmittel der oben beschriebenen Lösung, bei feuchtiqkeits- oder oxidationsempfindlichen Arzneimitteln,gegebenenfalls unter Schutzgas, abgezogen und der erhaltene Rückstand unterhalb seiner Glastemperatur auf die gewünschte Korngrösse zwischen 10 und 500 Mm vermahlen. Wenn es erforderlich ist, kann die Vermahlung auch in Gegenwart inerter Hilfsoder Trägerstoffe, wie z.B. Lactose, Magnesiumstearat, feinverteilte Kieselerde oder ähnliche feinteilige Gleitmittel erfolgen. Das Massenverhältnis von wirkstoffhaltiqen Emulsionspolymerisat zu feinteiligem Füllstoff kann innerhalb weiter Grenzen variiert werden und liegt bei etwa 10 : 1 bis 1 : 4. Die Weiterverarbeitung zur Tabletten oder Kapseln erfolgt nach bekannten Verfahren mit üblichen Hilfsstoffen, wie z.B. Bindemittel, inerte Füllstoffe, Gleitund Schmiermittel sowie Sprengmittel. Eine bevorzugte Ausführungsform ist eine teilbare Tablette, da die erfindungsgemässe Zubereitung ihre vorteilhaften Eigenschaften auch in jedem Bruckstück beibehält. Bei der Herstellung von Filmen zur transdermalen Applikation kann bei vorgegebener Filmdicke und eingearbeiteter Arzneimittelmenge die Freigaberate durch Variationen der Teilchengrösse und der Glastemperatur eingestellt werden. Es ist bekannt, dass bei einer erhöhten Beladung des Trägermaterials die Freisetzungsrate erheblich gesteigert wird, so dass eine verzögerte Freigabe des Wirkstoffs nicht mehr gewährleistet ist. Dies könnte durch eine Vergrösserung der Korngrösse kompensiert werden, hierbei bestünde jedoch die Gefahr, dass die Mindestanzahl der beladenen Teilchen in einer Tablette unter die kritische Zahl von 400 sinkt (hierbei ist eine homogene Verteilung des Arzneimittelwirkstoffs von Tablette zu Tablette nicht mehr sichergestellt). Erfindungsgemäss kann das Problem durch eine höhere Glastemperatur des emulsionspolymerisierten Trägermaterials und eine grössere Teilchengrösse gelöst werden, die Korngrösse kann dabei weitestgehend konstant gehalten werden. Dies ermöglicht bei Tabletten, Kapseln oder Filmen eine wesentlich höhere Beladung des Trägermaterials mit einem Arzneimittel. Erfindungsgemäss können auch günstigere Verhältnisse von Arzneistoff zu Trägermaterial eingestellt und damit das Depotprinzip auf höher zu dosierende Arzneistoffe ausgeweitet werden, da die Freigaberate auch bei höherer Beladung durch die beschriebenen Parameter, Teilchengrösse, Korngrösse und Glastemperatur in einem weiten Bereich eingestellt werden kann. In der Regel enthalten die erfindungsgemässen Zubereitungen zwischen 0.1 und 30 Gew.-%, bevorzugt 1 bis 10 Gew.-% Wirkstoff. Beispiele A) Filme Beispiel 1: Es werden die in Tab. I aufgeführten emulsionspolymerisierten Polyacrylate zu transdermalen Filmen verarbeitet und auf ihre Freisetzungsraten hin untersucht. grab. I: emulsionspolymerisiertes Polyacrylat Teilchendurchmesser Glastemperatur Filmcharge der Latexteilchen 50 - 100 nm - 8"C A 50 - 100 nm + 29"C B 100 - 150 nm - 8"C C Die Latexpartikel werden durch Abtrocknen des Wassers aus der jeweiligen Dispersion (Fa. Röhm GmbH, Darmstadt) gewonnen. 21,3 g des getrockneten Polyacrylates werden zusammen mit 1,6 g Clonidin in 142 g Aceton gelöst und auf einer ebenen Fläche zu Filmen ausgegossen. Die Schichtdicke betrug nach dem Abdampfen des Lösungsmittels 80 um. Die Freisetzungsrate wurde gegenüber einem wässrigen Medium von pH 7, bei 37"C, bestimmt, die Freigabeanalytik erfolgte mittels HPLC. Die für die drei unterschiedlichen Latextypen ermittelten Diffusionskoeffizienten sind in der Tabelle II aufgeführt: Tab. II: Filmcharge Diffusionskoeffizient D [cm2/Tag] 5.5 10 B 4.4 10-6 C 1.4 10 6 In der Abb. I sind die Freigaberaten für die drei physikalisch unterschiedlichen Latices aufgeführt. Wie aus den Kurvenverläufen ersichtlich, kann das Freigabeverhalten sowohl durch die Teilchengrösse wie auch die Glastemperatur der Latices beeinflusst werden. Beispiel 2: Es werden die in Tab. III aufgeführten emulsionspolymerisierten Copolymerisate aus Vinylchlorid und Acrylsäureester zu transdermalen Filmen verarbeitet und auf ihre Freisetzungsrate hin untersucht. Tabelle III VA 381A VA 381 B Feststoffgehalt an Polymeren 44,6 % 44,7 % in der Dispersion Filmbilungstemperatur ¯67 C ¯0 C Durchmesser der Latices 261 nm 262 nm (Teilchengrösse) Die beide über die Emulsionspolymerisation erhaltenen Materialien unterscheiden sich in der Glastemperatur und damit in der Weichheit des Polymeren, die Latexgrösse ist in beiden Produkten gleich. Das Polymer wird durch Abtrocknen der wässrigen Dispersion erhalten, anschliessend zusammen mit dem Arzneistoff Clonidin in Methylenchlorid gelöst und in der bekannten Weise zu Filmen von ca. 100 m Schichtdicke ausgegossen. Die Freigabe an Arzneistoff aus dem CPA-Film der Grösse 3 cm2 wird im USP-Tester ermittelt und die Gehaltsbestimmung über HPLC durchgeführt. CPA = Kontrollierte Percutane Application In TabellelVsind die zu verschiedenen Zeiten freigegebenen Mengen an Clonidin (in Prozent) aufgeführt. Die Freigaberate nimmt mit steigender Glastemperatur ab, d.h. je härter die Latices desto langsamer die Freigabe. Tabelle IV freigegebene Menge an Clonidin in % Zeit in Produkt Produkt Tagen VA 381 A VA 381 B 0,33 26,3 50,9 1 47,2 67,7 4 66,8 73,0 5 70,2 74,4 Filmdicke: 100 pm, Beladungsmenge 0,7 mg Clonidin/cm2 B) Tabletten: Es werden drei unterschiedliche Polyacrylattypen zusammen mit einem Wirkstoff zu Tabletten verarbeitet und deren Freigabeverhalten in Abb. II dargestellt. Die Polymere D (Eudragit E 30 D) und E sind emulsionspolymerisierte Polyacrylate, das Polymer F (Eudragit RS loo) ein substanzpolymerisiertes Polyacrylat der Firma Röhm GmbH, Darmstadt. Die beiden Polymertypen E und F haben ungefähr die gleiche Glastemperatur (Tg"'300C), befinden sich jedoch physikalisch in verschiedenen Formen: kugelförmiger Latex (E) bzw. als Polymerknäuel (F). Die Glastemperatur des Polyacrylats D, ebenfalls ein kugelförmiger Latex, beträgt Tg = -8 C. Die Glastemperatur kann durch Variation des Mengenverhältnisses der das Polymer aufbauenden Monomere eingestellt werden, die Form durch die Polymerisationsbedingungen. Beispiel 1 In einem geeigneten Gefäss werden 23,75 g des Polymeren E zusammen mit 400 ml Aceton gerührt, bis eine klare Lösung entsteht, anschliessend wird die Wirkstofflösung, bestehend aus 1,25 g B-HT 933 Base in 100 ml Methanol zugegeben. Von der so erhaltenen Lösung wird das Lösungsmittel unter Schutzgasatmosphäre (N2) abgedampft und der zurückbleibeide wirkstoffbeladene Film mittels Trockeneis auf etwa -40 C heruntergekühlt und zusammen mit Lactose im Mengenverhältnis 9 : 1 in einer Mühle mit rotierenden Messern unter Kühlung portionsweise gemahlen. Man erhält ein freifliessendes Pulver, in dem das wirkstoffbeladene Polyacrylat logarithmisch normal verteilt zwischen 65 und 500 pm vorliegt. Das in der oben beschriebenen Weise erhaltene Gemisch wird in einem weiteren Arbeitsschritt nach bekannten Verfahren mit üblichen Tablettierhilfsstoffen, wie z.B. Milchzucker, Maisstärke, kolloidale Kieselsäure und/oder Magnesiumstearat, zu Tabletten verpresst, die eine 5%ige Wirkstoffbeladung, bezogen auf den Polymerträger, aufweisen. Beispiel 2 In Analogie zu Beispiel 1 werden 95 g des Polymeren F, gelöst in 250 ml Dichlormethan und 5,0 g B-HT 933 Base in 40 ml Methanol zu einem Film verarbeitet, vermahlen und zu Tabletten verpresst. Beispiel 3 In Analogie zu Beispiel 1 werden 95 g des Polyacrylates E, gelöst in 500 ml Aceton und 5,0 g B-HT 933 Base in 40 ml Methanol zu einem Film verarbeitet, vermahlen und zu Tabletten verpresst. Die in vitro-Freigabe der Tabletten wurde bei 37"C in einem USP XVII-Tester durchgeführt, wobei als Rezptormedium Wasser vom pH 7 genommen wurde. Die Analytik erfolgte mittels HPLC. Wie aus der Abb. II ersichtlich, wird der Wirkstoff von dem substanzpolymerisierten Polyacrylat bereits nach 2 Stunden fast vollständig abgegeben, während bei einem emulsionspolymerisierten Polyacrylat in Abhängigkeit von der Glastemperatur ein gewünschtes Freigabeprofil, z.B. tlh 19 %r,t6h 60 % Freigabe an Arzneistoff, eingestellt werden kann.

Claims: Pharmaceutical preparation with a variable controlled and delayed release of active substance, containing a carrier material based on an emulsion polymer, obtainable by suspending an emulsion polymer, which has been polymerised to a particle size of from 50 to 500 nm, having a glass temperature of between -20°C and +80°C, together with the pharmaceutical active substance, in a solvent, whilst the pharmaceutical active substance may also be dissolved in the solvent and a) pouring out the suspension which contains the active substance to form a film and, after evaporation of the solvent, optionally providing the film which contains the active substance with a vapour-impermeable backing layer and packaging said film or b) evaporating off the solvent, grinding the solid emulsion polymer which contains the active substance to a granule size of between 10 and 500 µm at a temperature below the glass transition temperature, processing it with conventional tablet-making excipients and compressing it to form tablets or packing it into capsules, any reduction in the particle size resulting in an increase in the rate of release, and any rise in the glass transition temperature resulting in a reduction in the rate of release, excluding preparations consisting of an emulsion polyacrylate with a particle size of about 140 nm and a glass transition temperature of about 30°C. Pharmaceutical preparation as claimed in claim 1, characterized in that the emulsion polymer has a glass temperature of between -10 and +30°C. Pharmaceutical preparation in the form of a tablet or capsule as claimed in claim 1 or 2, characterised in that the carrier material containing the pharmaceutical active substance has a granule size of from 10 to 500 microns. Pharmaceutical preparation in the form of a film as claimed in claim 1 or 2, characterized in that the film has a layer thickness of between 40 and 200 microns, preferably from 60 to 140 microns. Pharmaceutical preparation as claimed in claim 4, characterised in that the polymer consists of an emulsion-polymerised copolymer of methyl and/or ethyl esters of acrylic and methacrylic acid. Pharmaceutical preparation as claimed in one of claims 1 to 5, characterized in that it contains between 0.1 and 30 wt.% of active substance. Pharmaceutical preparation according to claim 6, characterised in that the active substance is clonidine or a pharmacologically acceptable acid addition salt thereof. Pharmaceutical preparation in the form of a tablet according to claim 1, 2, 3, 4 and/or 6, characterised in that the active substance is clonidine or a pharmacologically acceptable acid addition salt thereof. Process for preparing a pharmaceutical preparation with variable controlled and delayed release of active substance, containing a carrier material based on an emulsion polymer, characterised in that an emulsion polymer, polymerised to a particle size of from 50 to 500 nm, having a glass temperature of between -20°C and +80°C, is suspended together with the pharmaceutical active substance in a solvent, whilst the pharmaceutical active substance may also be dissolved in the solvent, and a) the suspension which contains the active substance is poured out to form a film and, after evaporation of the solvent, the film containing the active substance is optionally provided with a vapour-impermeable backing layer and packaged or b) the solvent is evaporated off, the solid emulsion polymer which contains the active substance is ground to a granule size of between 10 and 500 µm at a temperature below the glass transition temperature, processed with conventional tablet-making excipients and compressed to form tablets or packed into capsules, any reduction in the particle size resulting in an increase in the rate of release, and any rise in the glass transition temperature resulting in a reduction in the rate of release, whilst preparations consisting of an emulsion polyacrylate with a particle size of about 140 nm and with a glass transition temperature of about 30°C are excluded.

Inventors: ZIERENBERG, BERND, DR.
Applicants: BOEHRINGER INGELHEIM INTERNATIONAL GMBH, BOEHRINGER INGELHEIM KG
Application year: 1986
Main classification: A61K9
IPC codes: A61K9, A61K47