12-Amino pyridazino[4',5':3,4]pyrrolo[2,1-a]isoquinolines, process for their preparation and use

Abstract: 1. Claims for the Contracting States : BE, CH, DE, FR, GB, IT, LI, LU, NL, SE 12-Amino-pyridazino[4',5':3,4]pyrrolo[2,1-a]isoquinolines of general formula I see diagramm : EP0190563,P15,F1 wherein R1 and R2 , which may be identical or different, each represent hydrogen, C3-7 cycloalkyl, C2-5 alkenyl, phenyl (optionally mono- or disubstituted by halogen atoms or methoxy groups), propargyl, a straight-chained or branched, saturated or unsaturated alkyl group with 1 to 5 carbon atoms which may be substituted by hydroxy, alkoxy with 1 to 4 carbon atoms, halogen, NH2 , NH-alkyl with 1 to 2 carbon atoms, N,N-dialkyl with 1 to 2 carbon atoms, NH-acyl with 2 to 4 carbon atoms, cycloalkyl with 3 to 7 carbon atoms, phenyl (optionally substituted by halogen, alkyl with 1 to 2 carbon atoms, alkoxy with 1 to 2 carbon atoms, NH-alkyl with 1 to 2 carbon atoms, N,N-dialkyl with 1 to 2 carbon atoms, NH2 , N-acyl with 2 to 3 carbon atoms), furyl, thienyl, a nitrogen-containing heterocyclic 5- or 6-membered ring which may optionally contain as a further heteroatom an oxygen or sulphur atom (and the ring may optionally be substituted by alkyl with 1 to 4 carbon atoms), or R1 and R2 together with the nitrogen atom represent a 3- to 7-membered ring which may optionally contain as a further heteroatom an oxygen or nitrogen atom [the ring may be optionally substituted by phenyl (C1-4 ) alkyl (this phenyl ring in turn being mono- or disubstituted by halogen atoms or methoxy groups)], or R2 , if R1 represents hydrogen, represents -NH2 , di(C1-2 ) alkylamino, acetonylamino, -NH(C2-3 ) acyl, alkylsulphonyl or alkyloxycarbonyl group with 1 to 3 carbon atoms in the alkyl chain, a isopropylideneimino group see diagramm : EP0190563,P15,F2 or a heterocyclic 5- or 6-membered ring containing a nitrogen atom and optionally containing as a further heteroatom an oxygen, nitrogen or sulphur atom, R3 , R4 and R5 , which may be identical or different, represent hydrogen or alkyl groups with 1 to 4 carbon atoms, R7 and R8 , which may be identical or different, represent hydroxy, alkoxy with 1 to 4 carbon atoms or alkylthio groups with 1 to 4 carbon atoms, and R6 and R9 , which may be identical or different, represent hydrogen, hydroxy, alkoxy with 1 to 4 carbon atoms or alkylthio groups with 1 to 4 carbon atoms or a group see diagramm : EP0190563,P16,F1 wherein R10 represents hydrogen or alkyl with 1 to 4 carbon atoms and R11 represents alkyl with 1 to 4 carbon atoms any such alkyl group being optionally substituted by a hydroxy, methoxy or furfuryl group and physiologically acceptable acid addition salts thereof. 1. Claims for the Contracting State : AT Process for preparing a 12-amino-pyridazino[4',5':3,4]pyrrolo[2,1-a]isoquinoline of general formula see diagramm : EP0190563,P17,F1 wherein R1 and R2 , which may be identical or different, each represent hydrogen, C3-7 cycloalkyl, C2-5 alkenyl, phenyl (optionally mono- or disubstituted by halogen atoms or methoxy groups), propargyl, a straight-chained or branched, saturated or unsaturated alkyl group with 1 to 5 carbon atoms which may be substituted by hydroxy, alkoxy with 1 to 4 carbon atoms, halogen, NH2 , NH-alkyl with 1 to 2 carbon atoms, N,N-dialkyl with 1 to 2 carbon atoms, NH-acyl with 2 to 4 carbon atoms, cycloalkyl with 3 to 7 carbon atoms, phenyl (optionally substituted by halogen, alkyl with 1 to 2 carbon atoms, alkoxy with 1 to 2 carbon atoms, NH-alkyl with 1 to 2 carbon atoms, N,N-dialkyl with 1 to 2 carbon atoms, NH2 , N-acyl with 2 to 3 carbon atoms), furyl, thienyl, a nitrogen-containing heterocyclic 5- or 6-membered ring which may optionally contain as a further heteroatom an oxygen or sulphur atom (and the ring may optionally be substituted by alkyl with 1 to 4 carbon atoms), or R1 and R2 together with the nitrogen atom represent a 3- to 7-membered ring which may optionally contain as a further heteroatom an oxygen or nitrogen atom [the ring may optionally be substituted by phenyl (C1-4 ) alkyl (this phenyl ring in turn being mono- or disubstituted by halogen atoms or methoxy groups)], or R2 , if R1 represents hydrogen, represents -NH2 , di(C1-2 ) alkylamino, acetonylamino, -NH(C2-3 ) acyl, alkylsulphonyl or alkyloxycarbonyl group with 1 to a carbon atoms in the alkyl chain, a isopropylideneimino group see diagramm : EP0190563,P17,F2 or a heterocyclic 5- or 6-membered ring containing a nitrogen atom and optionally containing as a further heteroatom an oxygen, nitrogen or sulphur atom, R3 , R4 and R5 , which may be identical or different, represent hydrogen or alkyl groups with 1 to 4 carbon atoms, R7 and R8 , which may be identical or different, represent hydroxy, alkoxy with 1 to 4 carbon atoms or alkylthio groups with 1 to 4 carbon atoms, and R6 and R9 , which may be identical or different, represent hydrogen, hydroxy, alkoxy with 1 to 4 carbon atoms or alkylthio groups with 1 to 4 carbon atoms or a group see diagramm : EP0190563,P17,F3 wherein R10 represents hydrogen or alkyl with 1 to 4 carbon atoms and R11 represents alkyl with 1 to 4 carbon atoms any such alkyl group being optionally substituted by a hydroxy, methoxy or furfuryl group or a physiologically acceptable acid addition salt thereof, characterised in that a 3,4-dihydro-12-methyl-mercapto- pyridazino[4',5':3,4]pyrrolo[2,1-a]isoquinoline of general formula II see diagramm : EP0190563,P18,F1 wherein the groups R3 , R4 , R5 , R6 , R7 , R8 and R9 are as hereinbefore defined, is reacted with a compound of general formula III see diagramm : EP0190563,P18,F2 wherein R1 and R2 are as hereinbefore defined, and in that a compound thus obtained is optionally converted, in a manner known per se, into a physiologically acceptable acid addition salt.

Description: Die Erfindung betrifft neue 12-Amino-pyridazino[4',5':3,4]- pyrrolo2, 1-alisochinoline der allgemeinen Formel EMI1.1 sowie deren physiologisch vertragliche Saureadditionssal ze. In dieser Formel bedeuten: R1 und R2, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff, C3-C7 Cycloalkyl, C2-C5 Alkenyl, Phenyl (wobei. der Phenylring gegebenenfalls ein- oder zweifach durch Halogen oder Methoxy substituiert ist), Propargyleinen geradkettigen oder verzweigten, gesättigten oder.ungesättigten Alkylrest mit 1 - 5 Kohlenstoffatomen, der substituiert sein kann durch Hydroxy, Alkoxy mit 1 - 4 Kohlenstoffatomen, Halogen, NH2, NH-Alkyl mit 1 - 2 Kohlenstoffatomen, N,N-Dialkyl mit 1 - 2 Kohlenstoffatomen, NH-Acyl mit 2 - 4 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl mit 3 - 7 Kohlenstoffatomen, Phenyl, (wobei der Phenylring seinerseits weiter substituiert sein kann durch Halogen, Alkyl mit 1 - 2 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1 - 2 Kohlenstoffatomen, NH-Alkyl mit 1 - 2 Kohlenstoffatomen, N,N-Dialkyl mit 1 - 2 Kohlenstoffatomen, NH2, N-Acyl mit 2 3 Kohlenstoffatomen oder Alkylsulfonylamino), Furyl, Thienyl, einen stickstoffhaltigen heterocyclischen 5- oder 6-Ring der gegebenenfalls als weiteres Heteroatom ein Sauerstoff- oder Schwefelatom enthalten kann (wobei der Ring gegebenenfalls durch Alkyl mit 1 - 4 Kohlenstoffatome substituiert ist), R1 und R2 zusammen mit dem Stickstoffatom einen 3- bis 7-gliedrigen Ring, der gegebenenfalls als weiteres Heteroatom ein Sauerstoff- oder ein Stickstoffatom enthalten kann (wobei der Ring gegebenenfalls durch Phenyl (C1-C4) Alkyl substituiert ist (wobei der Phenylring seinerseits ein- oder zweifach durch Halogen oder Methoxy substituiert ist)), R2, falls R1 Wasserstoff bedeutet, einen -NH2, Di(Cl-C2)Alkylamino, Acetonylamino, -NH(C2-C3)Acyl, Alkylsulfony.l- oder Alkoxycarbonylrest mit je 1 - 3 Kohlenstoffatomen in der Alkylkette, die Isopropylideniminogruppe EMI2.1 oder einen heterocyclischen, ein Stickstoffatom und gegebenenfalls als weiteres Heteroatom ein Sauerstoff-, Stickstoff- oder Schwefelatom enthaltenden 5- oder 6-Ring, R3, R4 und R5, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff oder einen Alkylrest mit 1 - 4 Kohlenstoffatomen, R7 und R8, die gleich oder verschieden sein können, Hydroxy, Alkoxy mit 1 - 4 Kohlenstoffatomen oder Alkylthio mit 1 - 4 Kohlenstoffatomen und R6 und R9, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff, Hydroxy, Alkoxy mit 1 - 4 Kohlenstoffatomen, Alkylthio mit 1 - 4 Kohlenstoffatomen oder den Rest EMI2.2 in dem R10 Wasserstoff oder Alkyl mit 1 - 4 Kohlenstoffatomen und R11 Wasserstoff oder Alkyl mit 1 - 4 Kohlenstoffatomen, wobei der Alkylrest gegebenenfalls durch Hydroxy, Methoxy oder Furfuryl substituiert sein kann. Die Erfindung umfasst ferner die physiologisch verträglichen Säureadditionssalze der Verbindungen der Formel I. Bevorzugt sind solche Verbindungen der allgemeinen Formel I beziehungsweise deren Säureadditionssalze, in denen R1 und R2, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff oder eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 - 5 Kohlenstoffatomen oder R1 Wasserstoff und R2Amino, Methylamino, Dimethylamino, Isopropylidenimino, Dimethylaminoalkyl mit 1 - 4 Kohlenstoffatomen, Methoxyalkyl mit 1 - 4 Kohlenstoffatomen, Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cyclohexylmethyl, Phenyl, p-Halogenphenyl, Phenylethyl, wobei der Phenylring gegebenenfalls ein- oder zweifach durch Methoxy substituiert ist, oder Pyrazolyl, oder P I und R2 zusammen mit dem Stickstoffatom einen Morpholinoring oder einen Piperazinring und R7 und R8 Methoxy bedeuten. Die neuen Verbindungen konnen erhalten werden durch Umsetzung eines 3, 4-Dihydro-12-methylmercapto-pyridazino- [4',5':3,4]pyrrolo[2,l-a)isochinolins der allgemeinen Formel EMI3.1 worin die Reste R3, R4, R5, R6, R7, R8 und R9 die oben angegebene Bedeutung haben, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel EMI4.1 worin R1 und R2 die oben angegebene Bedeutung haben. Hierbei wird eine Ausgangsverbindung der allgemeinen Formel II in einem hochsiedenden inerten Lösungsmittel, beispielsweise Dimethylformamid, Dimethylacetamid, Chlorbenzol, Hexamethylphosphorsäuretrisamid usw. gelöst und mit der Aminkomponente der allgemeinen Formel III unter Rückfluss bis zur Beendigung der Reaktion erhitzt. Die Reaktionszeit beträgt dabei zwischen ca. 1 und 15 Stunden und ist abhängig von den verwendeten Ausgangskomponenten. Bei reaktionsfähigen Aminen können auch Alkohole oder Tetrahydrofuran als Lösungsmittel verwendet werden; unter Umständen kann auch eine Umsetzung im Autoklaven vorteilhaft sein. Wenn die eingesetzten Amine flüssig und genügend hoch siedend sind, kann die Reaktion auch in einem Überschuss des Amins ohne zusätzliches Lösungsmittel erfolgen (z.B. bei Anilin, Morpholin, Phenylethylamin), gegebenenfalls unter Stickstoffatmosphäre. In einigen Fällen kann auch ein Reaktionspartner verwendet werden, der bei der Umsetzung sowohl als Lösungsmittel dient als auch durch Spaltung während der Reaktion das benötigte Amin liefert, z.B. Dimethylformamid. Die erfindungsgemässen 12-Amino-pyridazino-pyrazoloisochinoline sind Basen und können auf übliche Weise mit anorganischen oder organischen Säuren in beliebige physiologisch unbedenkliche Säureadditionssalze überführt werden. Zur Salzbildung geeignete Säuren sind beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Jodwasserstoffsäure, Fluorwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Salpetersäure, Essigsäure, Propionsäure, Buttersäure, Capronsäure, Valeriansäure, Oxalsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Milchsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Apfelsäure, Benzoesäure, p-Hydroxybenzoesäure, p-Aminobenzoesäure, Phthalsäure, Zimtsäure, Salicylsäure, Ascorbinsäure, Methansulfonsäure und dergleichen. Nach dem oben beschriebenen Verfahren können z.B. die folgenden Endprodukte erhalten werden: 3,4-Dihydro-6,7-dimethoxy-12-N,N-dimethylamioethyl amino-pyridazino[4' ',5':3,4]pyrroloC2, l-alisochinolin- hydrochlorid; 3,4-Dihydro-6,7-dimethoxy-12-hydrazino-pyridazino ]4',5':3,4]pyrrolo[2,1-a]isochinolin; 3,4-Dihydro-6,7-dimethoxy-12-dimethylamino-pyridazino- [4',5':3,4]pyrrolo[2,1-a]isochinolin-hydrochlorid; 3,4-Dihydro-6,7-dimethoxy-12-morpholino-pyridazino [4',5':3,4]pyrrolo[2,1-a]isochinolin-hydrochlorid; 3,4-Dihydro-6,7-dimethoxy-pyridazino[4',5':3,4]pyrrolo (2,1-a]isochinolin-l2-acetonylhydrazon; 3,4-Dihydro-6,7-dimethoxy-12-anilino-pyridazino [4',5':3,4]pyrrolo[2,1-a]isochinolin-hydrochlorid; 3,4-Dihydro-6,7-dimethoxy-12-methylamino-pyridazino [4',5':3,4]pyrrolo[2,1-a]isochinolin-hydrochlorid. 3,4-Dihydro-6,7-dimethoxy-12-ethylamino-pyridazino [4',5':3,4]pyrrolo[2,1-a]isochinolin-hydrochlorid. 3,4-Dihydro-6,7-dimethoxy-12-diethylamino-pyridazino [4',5':3,4]pyrrolo[2,1-a]isochinolin-hydrochlorid. 3,4-Dihydro-6,7-dimethoxy-12-cyclopropylamino-pyridazino [4',5':3,4]pyrrolo[2,1-a]isochinolin-hydrochlorid. 3,4-Dihydro-6,7-dimethoxy-12-isopropylamino-pyridazino [4',5':3,4]pyrrolo[2,1-a]isochinolin-hydrochlorid. 3,4-Dihydro-6,7-dimethoxy-12-butylamino-pyridazino [4',5':3,4]pyrrolo[2,1-a]isochinolin-hydrochlorid. 3,4-Dihydro-6,7-dimethoxy-12-N,N-dimethylhydrazinopyridazino[4',5':3,4]pyrrolo[2,1-a]isochinolin-hydrochlorid. 3,4-Dihydro-6,7-dimethoxy-12-(2-methoxyethyl)-aminopyridazino[4',5':3,4]pyrrolo[2,1-a]isochinolin-hydrochlorid. 3,4-Dihydro-6,7-dimethoxy-12-[2-(3,4-dimethoxyphenyl)ethyl]-amino-pyridazino[4',5':3,4]pyrrolo[2,1-a]isochinolin .HCl 3,4-Dihydro-6,7-dimethoxy-12-(3-aminopyrazolyl)-pyridazino [4',5':3,4]pyrrolo[2,1-a]isochinolin-hydrochlorid. 3,4-Dihydro-6,7-dimethoxy-12-cyclopentylamino-pyridazino [4',5':3,4]pyrrolo[2,1-a]isochinolin-hydrochlorid. 3,4-Dihydro-6,7-dimethoxy-12-cyclohexylmethylaminopyridazino[4',5':3,4]pyrrolo[2,1-a]isochinolin-hydrochlorid. 3,4-Dihydro-6,7-dimethoxy-12-propargylamino-pyridazino [4',5':3,4]pyrrolo[2,1-a]isochinolin-hydrochlorid. 3,4-Dihydro-6,7-dimethoxy-12-{2-[2-(1-methyl)-pyrrolidinyl]ethyl}-amino-pyridazino[4',5':3,4]pyrrolo[2,1-a]isochinolin HCl. 3,4-Dihydro-6,7-dimethoxy-12-[2-(1-piperidinyl)-ethyl]amino-pyridazino[4',5':3,4]pyrrolo[2,1-a]isochinoli HCl. 3,4-Dihydro-6,7-dimethoxy-12-pyrrolidinyl-pyridazino [4',5':3,4]pyrrolo[2,1-a]isochinolin-hydrochlorid. 3,4-Dihydro-6,7-dimethoxy-12-n-propylamino-pyridazino [4',5':3,4]pyrrolo[2,1-a]isochinolin-hydrochlorid. 12-Allylamino-3,4-dihydro-6,7-dimethoxy-pyridazino [4',5':3,4]pyrrolo[2,1-a]isochinolin-hydrochlorid. 3,4-Dihydro-6,7-dimethoxy-12-[4-(2-methoxyphenyl)piperazinyl]-pyridazino[4',5':3,4]pyrrolo[2,1-a]isochinolin-hydrochlorid. 3,4-Dihydro-6,7-dimethoxy-12-(3-dimethyiaminopropyl)-zZino- pyridazino[4',5':3,4]pyrrolo[2,l-a]isochinolin-hydrochlorid. 3,4-Dihydro-6,7-dimethoxy-12-[2-(l-morpholinyl)-ethyl]- amino-pyridazino[4',5':3,4]pyrrolo[2,1-a]isochinolin #HCl. ¯3,4-Dihydro-6,7-dimethoxy-12-n-pentylamino-pyridazino- [4',5':3,4]pyrrolo[2,1-a]isochinolin-hydrochlorid. 3,4-Dihydro-6,7-dimethoxy-12-cyclohexylamino-pyridazino- [4',5':3,4]pyrrolo[2,1-a]isochinolin-hydrochlorid. 3,4-Dihydro-6,7-dimethoxy-12-[4-(2-phenylethyl)- piperazinyl]-pyridazino[4',5':3,4]pyrrolo[2,1-a]isochinolin-hydrochlorid. 3,4-Dihydro-6,7-dimethoxy-12-furfurylamino-pyridazino [4',5':3,4]pyrrolo[2,1-a]isochinolin-hydrochlorid. 3,4-Dihydro-6,7-dimethoxy-12-(3-methoxypropylamino)pyridazino[4',5':3,4]pyrrolo[2,1-a]isochinolin-hydrochlorid. 3,4-Dihydro-6,7-dimethoxy-12-isopentylamino-pyridazino [4',5':3,4]pyrrolo[2,1-a]isochinolin-hydrochlorid. 3,4-Dihydro-6,7-dimethoxy-12-[2-(1-pyrrolidinyl)-ethyl] amino-pyridazino[41,51 :3,4]pyrrolo[2,l-alisochinolin HC1. 3,4-Dihydro-6,7-dimethoxy-12-(2-hydroxyethyl)-aminopyridazino[4',5':3,4]pyrrolo[2,1-a]isochinolin-hydrochlorid. 3,4-Dihydro-6,7-dimethoxy-12-(4-flouranilino)-pyridazino [4',5':3,4]pyrrolo[2,1-a]isochinolin-hydrochlorid. 3,4-Dihydro-6,7-dimethoxy-12-[2-(4-pyridinyl)-ethyl]-aminopyridazino[4',5':3,4]pyrrolo[2,1-a]isochinolin-hydrochlorid. 3,4-Dihydro-6,7-dimethoxy-12-[2-(2-pyridinyl)-ethyl]-aminopyridazino[4',5':3,4]pyrrolo[2,1-a]isochinolin-hydrochlorid. 12-(4-Amino-1-benzyl-piperidinyl)-3,4-dihydro-6,7dimethoxy-pyridazino[4',5':3,4]pyrrolo[2,1-a]isochinolin HCl. 3,4-Dihydro-6,7-dimethoxy-12-[2-(3-thieno)-ethyl]-aminopyridazino[4',5':3,4]pyrrolo[2,1-a]isochinolin-hydrochlorid. 3,4-Dihydro-6,7-dimethoxy-12-[2-[2-(1-methyl)-pyrrolyl]ethyl]-amino-pyridazino[4',5':3,4]pyrrolo[2,1-a]isochinolin-hydrochlorid. 3,4-Dihydro-6,7-dimethoxy-12-amino-pyridazino[4',5':3,4]pyrrolo[2,1-a]isochinolin-hydrochlorid. 3,4-Dihydro-6,7-dimethoxy-12-[4-(2-phenylethyl)-piperazinyl]-pyridazino [4',5':3,4]pyrrolo[2,1-a]isochinolin-hydrochlorid. 3,4-Dihydro-6,7-dimethoxy-12-isobutylamino-pyridazino[4',5':3,4]pyrrolo [2,1-a]isochinolin-hydrochlorid. 3,4-Dihydro-6,7-dimethoxy-12-benzylamino-pyridazino[4',5':3,4]pyrrolo [2,1-a]isochinolin-hydrochlorid. Die Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel fI können hergestellt werden, ausgehend von einer Verbindung der allgemeinen Formel EMI10.1 worin R einen niederen Alkylrest mit 1 - 4 Kohlenstoffatomen bedeutet und die Reste R3, R4, R5, R6, R7, R8 und Rg die oben angegebene Bedeutung haben, durch Umsetzung mit Hydrazinhydrat, Umwandlung des so erhaltenen 3,4,11,12 Tetrahydro-pyridazino[4',5': :3,4]pyrrolo[2,1-a]isochino linons-(12) der allgemeinen Formel EMI10.2 worin die Reste R3, R4, R5, R6, R7, R8 und Rg die oben angegebene Bedeutung haben, mit Hilfe von Phosphorpentasulfid.in das entsprechende Thion der allgemeinen Formel EMI11.1 worin die Reste R3, R4, RS, R6, R7, R8 und R9 die oben angegebene Bedeutung haben, und Überführung der Thionverbindung in die entsprechende Methylmercaptoverbindung der allgemeinen Formel EMI11.2 worin die Reste R3, R4, R5, R6, R7, 8 und R9 die oben angegebene Bedeutung haben mit Hilfe von Dimethylacetamid/ Methyljodid. Die Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel IV können erhalten werden nach den Angaben in der deutschen Patentanmeldung P 34 01 018.1 durch basenkatalysierte Umlagerung der literaturbekannten 1- (3 -Furyl) -3, 4-dihydroisochinoline. Die neuen 12-Amino-pyridazino[4',5',3,4]pyrrolo[2,1-a]isochinoline der allgemeinen Formel I besitzen sowohl als Basen als auch in Form ihrer Salze im Tierversuch wertvolle therapeutische Eigenschaften. So zeigen sie eine starke Bindung an den Muscarinrezeptor; dies weist ein Versuch aus, bei dem ein Homogenisat aus verschiedenen Gehirnarealen der Ratte mit Tritium-N-Methylscopolamin inkubiert und durch Zugabe der zu untersuchenden Substanz die Radioliganden verdrängt werden. Die Verdrängung gibt ein Mass für die Affinität der Substanz an den muscarincholinergen Rezeptor. (s M. Watson et al, Live Science, Bd. 32, S. 3001-3011 (1983) und R. Hammer et al, Nature, Bd. 283, S. 90-92 (1980)) Auch in einem Test auf cardiotonische Wirkung am isolierten Herzvorhof des Meerschweinchens haben sich Verbindungen der allgemeinen Formel I als gut wirksam erwiesen. Man verwendet bei diesem Versuch spontanschlagende isolierte Herzvorhöfe; die quantitativ gemessene positiv inotrope Wirkung ist ein Mass für die Kontraktilitätsbeeinflussung. Als EC50 wird diejenige Menge an Wirksubstanz in mg/kg bezeichnet, die einen 50%igen Anstieg der Kontraktilität bewirkt. (s. R. Reichl, W. Traunecker, A. Engelhardt: Proceedings of the l2th meeting of the European Society for the study of Drug Toxicity. Uppsala June 1970 Excerpta Medica Int. Congr. Series Nr. 220 - Isolierter Rerzvorhof) Aufgrund dieser Befunde sollen die Verbindungen der allgemeinen Formel I beziehungsweise ihre Saureadditionssalze als Wirkstoffe für Arzneimittel gegen Herzinsuffizienz und cerebraler Stoffwechselstörungen Verwendung finden. Die Verbindungen können sowohl enteral als auch parenteral verabreicht werden. Als Dosis für die orale Anwendung werden 5 bis 500, vorzugsweise 20 bis 250 mg Wirkstoff pro Dosis, für die i.v.-Anwendung 0,5 bis los0, vorzugsweise 5 bis 50 mg pro Dosis vorgeschlagen. Geeignete Anwendungsformen sind beispielsweise Tabletten, Kapseln, Zäpfchen, Lösungen, Säfte, Emulsionen, Aerosole oder dispersible Pulver. Entsprechende Tabletten können beispielsweise durch Mischen des oder der Wirkstoffe mit bekannten Hilfsstoffen, beispielsweise inerten Verdünnungsmitteln, wie Calciumcarbonat, Calciumphosphat oder Milchzucker, Sprengmitteln, wie Maisstärke oder Alginsaure, Bindemitteln, wie Stärke oder Gelatine, Schmiermitteln, wie Magnesiumstearat oder Talk, und/oder Mitteln zur Erzielung des Depoteffektes, wie Carboxypolymethylen, Carboxymethylcellulose, Celluloseacetatphthalat, oder Polyvinylacetat erhalten werden. Die Tabletten können auch aus mehreren Schichten bestehen. Entsprechend können Dragees durch Überziehen von analog den Tabletten hergestellten Kernen mit' üblicherweise in Drageehüllen verwendeten Mitteln, beispielsweise Kollidon oder Schellack, Gummi arabicum, Talk, Titandioxid oder Zucker, hergestellt werden. Zur Erzielung eines Depoteffektes oder zur Vermeidung von Inkompatibilitäten kann der Kern auch aus mehreren Schichten bestehen. Desgleichen kann auch die Drageehülle zur Erzielung eines Depoteffektes aus mehreren Schichten bestehen, wobei die oben bei den Tabletten erwähnten Hilfsstoffe verwendet werden können. Säfte der erfindungsgemässen Wirkstoffe bzw. Wirkstoffkombinationen können zusätzlich noch ein Süssungsmittel, wie Saccharin, Cyclamat, Glycerin oder Zucker sowie ein geschmacksverbesserndes Mittel, z.B. Aromastoffe, wie Vanillin oder Orangenextrakt, enthalten. Sie können ausserdem Suspendierhilfsstoffe oder Dickungsmittel, wie Natriumcarboxymethylcellulose, Netzmittel, beispielsweise Kondensationsprodukte von Fettalkoholen mit Ethylenoxid, oder Schutzstoffe, wie p-Hydroxybenzoate, enthalten. Injektionslösungen werden in üblicher Weise, z.B. unter Zusatz von Sonservierungsmitteln, wie p-Hydroxybenzoaten, oder Stabilisatoren, wie Alkalisalzen der Ethylendiamintetraessigsäure, hergestellt und in Injektionsflaschen oder Ampullen abgefüllt. Die eine oder mehrere Wirkstoffe bzw. Wirkstoffkombinationen enthaltenden Kapseln können beispielsweise hergestellt werden, indem man die Wirkstoffe mit inerten Trägern, wie Milchzucker oder Sorbit, mischt und in Gelatinekapseln einkapselt. Geeignete Zäpfchen lassen sich beispielsweise durch Vermischen mit dafür vorgesehenen Trägermitteln, wie Neutralfetten oder Polyethylenglykol bzw. dessen Derivaten herstellen. Die folgenden Beispiele dienen zur näheren Erläuterung der Erfindung: Beispiel 1 3 , 4-Dihydro-6 ,7-dimethoxy-12- N ,N-dirnethyl ami noethyl - amino-pyridazino[4',5':3,4]pyrrolo[2,1-a]isochinolinhydrochlorid 8 g 3,4-Dihydro-6,7-dimethoxy-12-methylmercapto-pyridazino [4',5':3,4]pyrrolo[2,1-a]isochinolin und 15 ml (N,N Dimethylaminoethyl)-amin werden in 100 ml Dimethylacetamid 2 Stunden zum Sieden erhitzt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wird die orangegelbe Lösung im Vakuum eingeengt, der ölige Rückstand in Methylenchlorid aufgenommen, mit Wasser extrahiert und über Natriumsulfat getrocknet. Nach dem Abziehen des Lösungsmittels wird über eine A1203-Säule (A1203 neutral, Fa. Woelm, Aktivitätsstufe III, Eluent: Methylenchlorid/Methanol (100:8)) gereinigt. Das Umsetzungsprodukt wird in Ethanol gelöst und durch Zugabe von ethanolischer Salzsäure als Hydrochlorid gefällt. Ausbeute: 6,6 g (73 8 d.Th.); Fp. > 250 C. Beispiel 2 3, 4-Dihydro-6, 7-dimethoxy-12-hydrazino-pyridazino- - [41,51 :3,4lpvrrolo[2,l-alisochinolin 5 g 3,4-Dihydro-6,7-dimethoxy-12-methylmercapto-pyridazino [4',5':3,4]pyrrolo[2,1a]isochinolin werden-in 200 ml Ethanol'mit 10 ml Hydrazin-Hydrat 2 Stunden zum Sieden erhitzt. Nach beendeter Umsetzung engt man im Vakuum ein, verrührt den Rückstand mit Wasser, saugt ab und kristallisiert den Filterrückstand aus Ethanol/Etner um. Man erhält die Titelverbindung in einer Ausbeute von 3,4 g (71% d.Th.); Fp. 254 - 257"C. Beispiel 3 3,4-Dihydro-6,7-dimethoxy-12-methylmercapto-pyridazino [4',5':3,4]pyrrolo[2,1-a]isochinolin-hydrochlorid 5 g 3,4-Dihydro-6,7-dimethoxy-12-methylmercapto-pyridazino [41,51:3,4]pyrroio[2,l-alisochinolin werden in 100 ml Dimethylformamid 15 Stunden auf Siedetemperatur erhitzt. Nach beendeter Umsetzung wird eingedampft, der Rückstand in Methylenchlorid aufgeschlämmt und abgesaugt. Nach dem Lösen des Filterrückstandes in heissem Methanol wird die Base durch Zugabe von ethanolischer Salzsäure in das Hydrochlorid überführt und gefällt. Ausbeute an Titelverbindung: 3,6 g (72 % d.Th.); Fp. 264 C. Analog Beispiel 3 wurden erhalten: Ausgehend von 3, 4-Dihydro-6, 7-dimethoxy-12-methylmercapto- pyridazino[4',5':3,4]pyrrolo[2,1-a]isochinolin durch Umsetzung mit Formamid das 3,4-Dihydro-6,7-dimethoxy12-amino-pyridazino[4',5':3,4]pyrrolo[2,1-a]isochinolinhydrochlorid, Fp. 271"C. Ausgehend von 3, 4-Dihydro-6, 7-dimethoxy-12-methylmercapto- pyridazino[41,5' :3,4lpyrrolo[2,l-a]isochinolin durch Umsetzung mit Methylformamid das 3,4-Dihydro-6,7-dimethoxy- 12-methylamino-pyridazino[4',5':3,4]pyrrolo[2,1-a]isochinolin-hydrochlorid, Fp. 260-265 C. Beispiel 4 3,4-DihYdro-6,7-dimethoxy-12-dimethylamlno-pvridazino- [4',5':3,4]pyrrolo[2,1-a]isochinolin-hydrochlorid 5 g 3, 4-Dihydro-6 3,4-Dihydro-6,7-dimethoxy-12-methylmercapto-pyridazino- [4',5':3,4]pyrrolo[2,1-a]isochinolin werden in 50 ml Dimethylacetamid mit 20 ml Dimethylamin 10 Stunden im Autoklaven auf 1200C erhitzt. Nach beendeter Umsetzung wird das Lösungsmittel im Vakuum entfernt, der Rückstand an Kieselgel (Eluent: Methylenchlorid/Methanol (100:10)) gereinigt, das Hydrochlorid gebildet und aus Methanol kristallisiert. Ausbeute: 3,1 g (63 % d.Th.); Fp. 264 C. Nach der vorstehend beschriebenen Arbeitsweise wurden ferner die folgenden Verbindungen hergestellt: 3,4-Dihydro-6,7-dimethoxy-12-methylamino-pyridazino [41,51 :3,4lpyrrolo[2,l-a)isochinolin-hydrochlorid. Ausbeute: 3,2 g (67 % d.Th.); Fp. > 250 C. 3,4-Dihydro-6,7-dimethoxy-12-ethylmercapto-pyridazino [4',5':3,4]pyrrolo[2,1-a]isochinolin-hydrochlorid. Ausbeute: 3,1 g (63 % d.Th.); Fp. 2730C. 3,4 Dihydro-6,7-dimethoxy-12-diethylamino-pyridazino- [4',5':3,4]pyrrolo[2,1-a]isochinolin-hydrochlorid. Ausbeute: 3,4 g (67 8 d.Th.); Fp. 276 C. 3,4-Dihydro-6,7-dimethoxy-12-cyclopropylamino-pyridazino [4',5':3,4]pyrrolo[2,1-a]isochinolin-hydrochlorid. Ausbeute: 2,4 g (46 % d.Th.); Fp. > 260 C. Beispiel 5 3,4-Dihydro-6,7-dimethoxy-12-morpholino-pyridazino [4 3t4]Psrrolot2tl-a]isochinolin-hydrochlorid 5 g 3,4-Dihydro-6,7-dimethoxy-12-methylmercapto-pyridazino [4',5':3,4]pyrrolo[2,1-a]isochinolin und 20 ml Morpholin werden in 100 ml Dimethylacetamid 1,5 Stunden zum Sieden erhitzt. Nach beendeter Umsetzung wird im Vakuum eingeengt, der Rückstand mit Methylenchlorid verrieben und abgesaugt. Das Reaktionsprodukt wird in einem Methylenchlorid/ Methanol-Gemisch gelöst, durch Zugabe von ethanolischer Salzsäure in das Hydrochlorid überführt und kristallisiert. Die Ausbeute an Titelverbindung beträgt 3,5 g (63 % d.Th.); Fp. 267 C. Analog der oben beschriebenen Arbeitsweise wurden hergestellt: 3,4-Dihydro-6,7-dimethoxy-12-isopropylamino-pyridazino [41,51 :3,41pyrrolo[2,l-alisochinolin-hydrochlorid. Ausbeute: 3,0 g (57 % d.Th.); Fp. 238 C. 3,4-Dihydro-6,7-dimethoxy-12-butylamino-pyridazino [4',5':3,4]pyrrolo[2,1-a]isochinolin-hydrochlorid Ausbeute: 4,2 g (78 8 d. Th.); Fp. 257 C. 3,4-Dihydro-6,7-dimethoxy-12-N,N-dimethylhydrazinopyridazino[4',5':3,4]pyrrolo[2,1-a]isochinolin-hydrochlorid. Ausbeute: 4,5 g (87 % d.Th.); Fp. > 265 C. 3,4-Dihydro-6,7-dimethoxy-12-(2-methoxyethyl}-amino- pyridazino[4',5':3,4]pyrrolo[2,1-a]isochinolin-hydrochlorid. Ausbeute: 3,6 g (67 % d.Th.)s Fp. 2520C. 3,4-Dihydro-6,7-dimethoxy-12-[2-(3,4-dimethoxyphenyl]ethyl]-amino-pyridazino[4',5':3,4]pyrrolo[2,1-a]isochinolin Ausbeute: 5,5 g (78 z d.Th.); Fp. 257"C. HC1, 3,4-Dihydro-6,7-dimethoxy-12-t3-aminopyrazolyl)-pyridazinc- [4',5':3,4]pyrrolo[2,1-a]isochinolin-hydrochlorid. Ausbeute: 4,1 g (68 % d.Th.); Fp. > 2600C. 3,4-Dihydro-6,7-dimethoxy-12-cyclopentylamino-pyridazino- [4',5':3,4]pyrrolo[2,1-a]isochinolin-hydrochlorid. Ausbeute: 3,1 g (56 % d.Th.); Fp. 265 C. 3,4-Dihydro-6,7-dimethoxy-12-cyclohexylmethylamino- pyridazino[4',5':3,4]pyrrolo[2,1-a]isochinolin-hydrochlorid. Ausbeute: 5,2 g (87 8 d.Th.); Fp. 262'C. 3,4-Dihydro-6,7-dimethoxy-12-propargylamino-pyridazino [4',5':3,4]pyrrolo[2,1-a]isochinolin-hydrochlorid. Ausbeute: 3,7 g (73 % d.Th.); Fp. 247 C. 3,4-Dihydro-6,7-dimethoxy-12-{2-[2-(1-methyl)-pyrrolidinyl]ethyl}-amino-pyridazino[4',5':3,4]pyrrolo[2,1-a]isochinolin Ausbeute: 4,3 g (69 8 d.Th.); Fp. 256-2580C. SC1. 3,4-Dihydro-6,7-dimethoxy-12-[2-(1-piperidinyl)-ethylJ- amino-pyridazino[4 ',5':3,4]pyrrolo[2, l-alisochinolin HC1. Ausbeute: 3,3 g (53 % d.Th.); Fp. 248-251 C. 3,4-Dihydro-6,7-dimethoxy-12-pyrrolidinyl-pyridazino [4',5':3,4]pyrrolo[2,1-a]isochinolin-hydrochlorid. Ausbeute: 3,1 g (59% d.Th.); Fp. 277-278 C. 3,4-Dihydro-6,7-dimethoxy-12-n-propylamino-pyridazino [4',5':3,4]pyrrolo[2,1-a]isochinolin-hydrochlorid. Ausbeute: 3,7 g (72 % d.Th.) ; Fp. 258 C. 12-Allylamino-3,4-dihydro-6,7-dimethoxy-pyridazino [4',5':3,4]pyrrolo[2,1-a]isochinolin-hydrochlorid. Ausbeute: 2,7 g (53 % d.Th.); Fp. 260-263 C. 3,4-Dihydro-6,7-dimethoxy-12-[4-(2-methoxyphenyl)pipperazinyl]-pyridazino[4',5':3,4]pyrrolo[2,1-a]iso chinolin-hydrochlorid. Ausbeute: 4,8 g (66 % d.Th.); Fp. 250-252 C. 3,4-Dihydro-6,7-dimethoxy-12-(3-dimethylaminopropyl)-aminopyridazino[4',5':3,4]pyrrolo[2,1-a]isochinolin-hydrochlorid. Ausbeute: 2,4 g (43 % d.Th.); Fp. > 250 C. 3,4-Dihydro-6,7-dimethoxy-12-[2-(1-morpholinyl)-ethyl]- amino-pyrazino[4',5':3,4]pyrrolo[2,1-a]isochinolin #HCl. Ausbeute: 3,4 g (54 % d.Th.); Fp. > 260 C. 3,4-D'hydro-6,7-dimethoxy-12-n-pentylamino-pyridazino- [4',5':3,4]pyrrolo[2,1-a]isochinolin-hydrochlorid. Ausbeute: 4,9 g (87 8 d.Th.); Fp. 259 - 2610C. 3,4-Dihydro-6,7-dimethoxy-12-cyclohexylmino-pyridazino [4',5':3,4]pyrrolo[2,1-a]isochinolin-hydrochlorid. Ausbeute: 3,8 g (66 % d.Th.); Fp. 253 C. 3,4-Dihydro-6,7-dimethoxy-12-[4-(2-phenylethyl)- piperazinyl]-pyridazino[4',5':3,4]pyrrolo[2,1-a]isochinolin-hydrochlorid. Ausbeute: 3,8 g (53 % d.Th.); Fp. 264 C. 3,4-Dihydro-6,7-dimethoxy-12-furfurylamino-pyridazino [4',5':3,4]pyrrolo[2,1-a]isochinolin-hydrochlorid. Ausbeute: 3,2 g (56 E d.Th.); Fp. 243 - 246 C 3,4-Dihydro-6,7-dimethoxy-12-(3-methoxypropylamino)pyridazino[4',5':3,4]pyrrolo[2,1-a]isochinolin-hydrochlorid. Ausbeute: 3,6 g (65 % d.Th.); Fp. > 250 C 3,4-Dihydro-6,7-dimethoxy-12-isopentylamino-pyridazino [41,51 :3,4lpyrrolo[2,l-a)isochinolin-hydrochlorid. Ausbeute: 3,2 g (58 %d.Th.); Fp. 259 C. 3,4-Dihydro-6,7-dimethoxy-12-[2-(1-pyrrolidinyl)-ethyl]amino-pyridazino[4',5':3,4]pyrrolo[2,1-a]isochinolin HCl. Ausbeute: 3,3 g (55 % d.Th.); Fp. > 260 C. 3,4-Dihydro-6,7-dimethoxy-12-(2-hydroxyethyl)-aminopyridazino[4',5':3,4]pyrrolo[2,1-a]isochinolin-hydrochlorid. Ausbeute: 4,2 g (80 % d.Th.); Fp. 259 C. Bespiel 6 3,4-Dihydro-6,7-dimethoxy-pyridazino[4',5':3,4]pyrrolo 12,1-a]isochinolin-12-acetonylhydrazon 1 g 3,4-Dihydro-6,7-dimethoxy-12-hydrazino-pyridazino [4',5':3,4]pyrrolo[2,1-a]isochinolin werden in 50 ml Aceton gelöst und 1/2 Stunde zum Sieden erhitzt. Man engt im Vakuum ein und saugt die in der Kälte ausfallenden Kristalle ab. Ausbeute: 5,1 g (95 % d.Th.); Fp. 173 - l750C. Beispiel 7 3,4-Dihydro-6,7-dimethoxy-12-anilino-pyridazino [4',5':3,4]pyrrolo[2,1-a]isochinolin-hydrochlorid 5 g 3, 4-Dihydro-6 3,4-Dihydro-6,7-dimethoxy-12-methylmercapto-pyridazino- [4',5':3,4]pyrrolo[2,l-a]isochinolin werden in 50 ml Anilin unter Stickstoffschutz 6 Stunden zum Sieden erhitzt. Man zieht überschüssiges Anilin im Vakuum ab, verreibt den Rückstand mit Methylenchlorid, saugt ab und kristallisiert aus Methanol/Methylenchlorid um. Ausbeute: 3,0 g (53 % d.Th.); Fp. > 250 C. Analog wurden hergestellt: 3,4-Dihydro-6,7-dimethoxy-12-(4-fluoranilino)-pyridazino- [4',5':3,4]pyrrolo[2,1-a]isochinolin-hydrochlorid. Ausbeute: 4,0 g (67 % d.Th.); Fp. > 270 C. 3,4-Dihydro-6,7-dimethoxy-12-[2-(4-pyridinyl)ethyl-amino pyridazino[4',5':3,4]pyrrolo[2,1-a]isochinolin-hydrochlorid. Ausbeute: 4,1 g (70 8 d.Th.); Fp. > 260 C. 3,4-Dihydro-6,7-dimethoxy-12-[2-(2-pyridinyl)-ethyl]-aminopyridazino[4',5':3,4]pyrrolo[2,1-a]isochinolin-hydrochlorid. Ausbeute: 3,7 g (62 z d.Th.); Fp. > 2606C. 12-(4-Amino-l-benzyl-piperidinyl)-3,4-dlhydro-6,7- dimethoxy-pyridazino[4',5':3,4]pyrrolo[2,1-a]isochinolin 'HCl. Ausbeute: 3,9 g (56 % d.Th) ; Fp. > 250 C. Ausbeute: 3,9 g (56 % d.Th.); Fp. > 2500C. 3,4-Dihydro-6,7-dimethoxy-12-[2-(3-thieno)-ethyl]-aminopyridazino[4',5':3,4]pyrrolo[2,1-a]isochinolin-hydrochlorid. Ausbeute: 4,0 g (65 % d.Th.); Fp. > 280 C. 3,4-Dihydro-6,7-dimethoxy-12-[2-(3-(1-methyl)-pyrrolyl]ethyl]amino-pyridazino[4',5':3,4]pyrrolo[2,1-a]isochinolin-hydrochlorid. Ausbeute: 3,6 g (61 z d.Th.); Fp. 256-2584C. 3,4-Dihydro-6,7-dimethoxy-12-[2-(1-piperidinyl)-ethyl]-aminopyridazino[4',5':3,4]pyrrolo[2,1-a]isochinolin-hydro chlorid. Ausbeute: 3,6 g (58 % d.Th.); Fp. 250 C. 3,4-Dihydro-6,7-dimethoxy-12-isobutylamino-pyridazino[4',5':3,4]pyrrolo [2,1-a]isochinolin-hydrochlorid, Fp. 250 C. 3,4-Dihydro-6,7-dimethoxy-12-benzylamino-pyridazino[4',5':3,4]pyrrolo [2,1-a]isochinolin-hydrochlorid, Fp. 257 C. Die Herstellung der Ausgangsverbindungen wird am Beispiel des 3,4-Dihydro-6,7-dimethoxy-12-methylmercaptopyridazino[4',5':3,4]pyrrolo[2,1-a]isochinolins beschrieben. a)3,4,11,12-Tetrahydro-6,7-dimethoxy-pyridazino[4',5':3,4] pyrrolot2,1-aJisochinolin-12-on 8,25 g 1-Formyl-5,6-dihydro-8,9-dimethoxy-pyrrolo[2,1-a] isochinolin-2-carbonsäureethylester und 7 ml Hydrazin Hydrat werden 3 Stunden in 40 ml siedendem Pyridin gerührt. Nach dem Erkalten wird der kristalline Nieder schlag abgesaugt und durch Waschen mit Methanol von anhaftendem Pyridin befreit. Das anfallende Produkt ist analysenrein und wird ohne weitere Reinigung für die nächste Stufe eingesetzt. Ausbeute: 7,1 g (95,4 % d.Th.); Fp. > 2850C. b) 3,4,ll,l2-Tetrahydro-6,7-dimethoxy-pyridazino(41 ,5':3,41- pyrrolo[2,1-a]isochinolin-12-thio In eine Suspension von 404 g 3,4,11,12-Tetrahydro-6,7- dimethoxy-pyridazino[4',5':3,4]pyrrolo[2,1-a]isochinolin 12-on in 2,8 1 Pyridin werden unter Rühren bei Raumtem peratur 302 g Phosphorpentasulfid rasch portionsweise eingetragen. Unter leichtem Temperaturanstieg auf max. 60°C bildet sich eine gelbe Lösung, aus der nach kurzer Zeit orangegelbe Kristalle ausfallen. Man erhitzt das Reaktionsgemisch ca. 4 Stunden unter Rückfluss, lässt auf Raumtemperatur erkalten und saugt das Kristallisat ab. Dieses wird in einem Gemisch aus 1 1 Wasser und 200 ml Ethanol digeriert und nach dem Absaugen bei 600C im Vakuum getrocknet. Das Produkt wird ohne weitere Rei nigung weiterverarbeit. Zur Analyse wird eine Probe aus Ethanol/Methylenchlorid kristallisiert. Ausbeute: 392 g (92 % d.Th.); Fp. 294 C. c) 3, 4-Dihydro-6, 7-dimethoxy-l2-methylmercapto- pyridazino[4',5':3,4]pyrrolo[2,1-a]isochino Eine Suspension von 100 g 3,4,11,12-Tetrahydro-6,7- dimethoxy-pyridazino[4',5':3,4]pyrrolo[2,1-a]i chinolin-12-thion-in 600 ml Dimethylacetamid wird bei Raumtemperatur unter Rühren mit 20 ml Methyliodid versetzt. Nach etwa 20minütigem Rühren bei Raumtemperatur bildet sich eine orangegelbe Lösung, aus der nach weiteren 15 Minuten orangefarbene Kristalle ausfallen Man lässt eine weitere Stunde rühren, saugt die Kristalle ab und wäscht mit Methylenchlorid nach. Eine zweite Fraktion wird aus der Mutterlauge nach dem Eindampfen und Verreiben mit Methylenchlorid erhalten. Das anfal lende Produkt ist NMR-spektroskopisch rein und wird ohne weitere Reinigungsschritte verarbeitet. Eine Probe wurde zur Analyse aus Dimethylacetatamid umkristallisiert. Ausbeute: 99,8 g (96 % d.Th.); Fp. 254 C. Formulierungsbeispiele a) Dragees 1 Drageekern enthält: Wirkstoff gemäss der Erfindung 150,0 mg Milchzucker 50,0 mg Maisstärke 22,0 mg Gelatine 2,0 mg Magnesiumstearat 1,0 mg 225,0 mg Herstellung: Die Mischung der Wirksubstanz mit Milchzucker und Maisstärke wird mit einer LO%igen wässrigen Gelatinelösung durch ein Sieb mit 1 mm Maschenweite granuliert, bei 40 C getrocknet und nochmals durch ein Sieb getrieben. Das so erhaltene Granulat wird mit Magnesiumstearat gemischt und verpresst. Die so erhaltenen Kerne werden in üblicher Weise mit einer Hülle überzogen, die mit Hilfe einer wassrigen Suspension von Zucker, Titandioxid, Talkum und Gummi arabicum aufgebracht wird. Die fertigen Dragees werden mit Bienenwachs poliert. Dragee-Endgewicht: 200 mg b) Tabletten Wirkstoff gemäss der Erfindung 100,0 mg Milchzucker 40,0 mg Maisstärke 44,0 mg lösliche Stärke 5,0 mg Magnesiumstearat 1,0 mg 190,0 mg Herstellung: Wirkstoff und Magnesiumstearat werden mit einer wässrigen Lösung der löslichen Stärke granuliert, das Granulat getrocknet und innig mit Milchzucker und Maisstärke vermischt. Das Gemisch wird sodann zu Tabletten von 100 mg Gewicht verpresst, die je 10 mg Wirkstoff enthalten. c) Suppositorien 1 Zapfchen enthält: Wirkstoff gemass der Erfindung 120,0 mg Zäpfchenmasse 1680,0 mg Herstellung: Die feingepulverte Substanz wird mit Hilfe eines Eintauch flomogenisators in die geschmolzene und auf 40"C abgekühlte Zapfchenmasse eingerührt. Die Masse wird bei 350C in leicht vorgekühlte Formen gegossen. d) Ampullen Zusammensetzung: Wirkstoff gemass der Erfindung 50,0 Gew.-Teile Natriumpyrosulfit 1,0 Gew.-Teile Dinatriumsalz der Ethylendiamin- 0,5 Gew.-Teile tetraessigsäure Natriumchlorid 8,5 Gew.-Teile doppelt destilliertes Wasser ad 1000,0 Gew.-Teile Herstellung: Der Wirkstoff und die Hilfsstoffe werden in einer ausreichenden Menge Wasser gelöst und mit der notwendigen Menge Wasser auf die gewünschte Konzentration gebracht. Die Lösung wird filtriert und unter aseptischen Bedingungen in 1 ml Ampullen abgefüllt. Zuletzt werden die Ampullen sterilisiert und verschlossen, Jede Ampulle enthält S0,0 mg Wirkstoff.

Claims: patentansprüche 1. 12-Amino-pyridazino/4' ,5 :3,47pyrrolo/2,1-a/iso- chinoline der allgemeinen Formel worin EMI28.1 R1 und R2, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff, C3-C7 Cycloalkyl, C2-C5 Alkenyl, Phenyl (wobei der Phenylring gegebenenfalls ein- oder zweifach durch Halogen oder'Methoxy substituiert ist), Propargyl, einen geradkettigen oder verzweigten, gesättigten oder ungesättigten Alkylrest mit 1 - 5 Kohlenstoffatomen, der substituiert sein kann durch Hydroxy, Alkoxy mit 1 - 4 Kohlenstoffatomen, Halogen, NH2, NH-Alkyl mit 1 - 2 Kohlenstoffatomen, N,N-Dialkyl mit 1 - 2 Kohlenstoffatomen, NH-Acyl mit 2 - 4 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl mit 3 - 7 Kohlenstoffatomen, Phenyl, (wobei der Phenylring seinerseits weiter substituiert sein kann durch Halogen, Alkyl mit 1 - 2 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1 - 2 Kohlenstoffatomen, NH-Alkyl mit 1 - 2 Kohlenstoffatomen, N,N-Dialkyl mit 1 - 2 Kohlenstoffatomen, NH2, N-Acyl mit 2 - 3 Kohlenstoffatomen oder Alkylsulfonylamlno), Furyl, Thienyl, einen stickstoffhaltigen heterocyclischen 5- oder 6-Ring der gegebenenfalls als weiteres Heteroatom ein Sauerstoffoder Schwefelatom enthalten kann (wobei der Ring gegebenenfalls durch Alkyl mit 1 - 4 Kohlenstoffatome substituiert ist) bdeuten, oder R1 und R2 zusammen mit dem Stickstoffatom einen 3- bis 7-glied.rigen Ring, der gegebenenfalls als weiteres Heteroatom ein Sauerstoff- oder ein Stickstoffatom enthalten kann (wobei der Ring gegebenenfalls durch Phenyl (C1-C4) Alkyl substituiert ist (wobei der Phenylring seinerseits ein- oder zweifach durch Halogen oder Methoxy substituiert fst)) bedeuten, oder R2 falls R1 Wasserstoff bedeutet, einen -NH2, Di(Cl-C2) Alkylamino, Acetonylamino, -NH(C2-C3)Acyl, Alkylsufonyl- oder Alkyloxycarbonyl- rest mit je 1 - 3 Kohlenstoffatomen in der Alkylkette, die Iso propyl idenimi nogruppe EMI29.1 oder einen heterocyclischen, ein Stickstoffatom und gegebenenfalls als weiteres Heteroatom ein Sauerstoff-, Stickstoff- oder Schwefelatom enthaltenden 5- oder 6-Ring bedeutet, R3, R4 und R5, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff oder einen Alkylrest mit 1 - 4 Kohlenstoffatomen bedeuten, R7 und R8, die gleich oder verschieden sein können, Hydroxy, Alkoxy mit 1 - 4 Kohlenstoffatomen oder Alkylthio mit 1 - 4 Kohlenstoffatomen bedeuten, und R6 und Rg, die gleich oder verschieden sein können, Eur Wasserstoff, Hydroxy, Alkoxy mit 1 - 4 Kohlenstoffatomen, Alkylthio mit 1 - 4 Kohlenstoffatomen oder den Rest EMI29.2 in dem R10 Wasserstoff oder Alkyl mit 1 - 4 Kohlenstoffatomen und R11 Alkyl mit 1 - 4 Kohlenstoffatomen, wobei der Alkylrest gegebenenfalls durch Hydroxy, Methoxy oder Furfuryl substituiert sein kann, bedeuten, stehen und ihre physiologisch verträglichen Säureadditionssalze. 2. Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäss Anspruch l, worin R1 und R2, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff oder eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 - 5 Kohlenstoffatomen oder R1 Wasserstoff und R2 Amino, Methylamino, Dimethylamino, Isopropylidinimino, Dimethylaminoalkyl mit 1 - 4 Kohlen stoffatomen, Methoxyalkyl mit 1 - 4 Kohlenstoffatomen, Cycloprdpyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cyclohexylmethyl, Phenyl, p-Halogenphenyl, Phenylethyl, wobei der Phenyl ring gegebenenfalls ein- oder zweifach durch Methoxy substituiert ist, oder Pyrazolyl, oder R1 und R2 zusammen mit dem Stickstoffatom einen Morpholinoring oder Piperazinring und R7 und R8 Methoxy bedeuten, und ihre physiologisch verträglichen Säureadditionssalze. 3. Die Verbindung 3,4-Dihydro-6,7-dimethoxy-12-dimethylamino pyridazino[4',5':3,4]pyrrolo[2,1-a]isochinolin, oder 3,4 Dihydro-6,7-dimethoxy-12-isorpropylamino-pyridazino[4',5':3,4] pyrrolo[2,1-a]isochinolin, oder ihre Säureadditionssalze. 4. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäss Anspruch 1 oder ihre Säureadditionssalze, dadurch gekennzeichnet, dass man ein 3,4-Dihydro-l2-methyl- mercapto-pyridazino[4',5':3,4]pyrrolo[2,1-a]isochinolin der allgemeinen Formel II EMI31.1 worin die Reste R3, R4, R5, R6, R7, R8 und R9 die oben angegebenen Bedeutungen haben, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel EMI31.2 worin R1 und R2 die oben angegebene Bedeutung haben, umsetzt, und dass man ein so erhaltenes Endprodukt gegebenenfalls in an sich bekannter Weise in ein physiologisch ver trägliches Säureadditionssalz überführt. 5. Pharmazeutische Präparate, enthaltend als Wirkstoff eine oder mehrere Verbindungen der allgemeinen Formel I in Kombination mit üblichen Hilfs- oder Trägerstoffen. 6. Verfahren zur Herstellung pharmazeutischer Präparate nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der allgemeinen Formel I mit üblichen galenischen Hilfs- und/oder Trägerstoffen zu üblichen pharmazeutischen Anwendungsformen verarbeitet. 7. Methode zur Bekämpfung der Herzinsuffizienz und cerebraler Stoffwechselstörungen durch Verabreichung einer oder mehrerer Verbindungen der allgemeinen Formel I beziehungsweise eines physiologisch verträg lichen Säureadditionssalzes dieser Verbindungen.

Inventors: ENSINGER, HELMUT, DR., LOSEL, WALTER, DR., REICHL, RICHARD, DR., ROOS, OTTO, DR., SCHNORRENBERG, GERD, DR., Lösel, Walter, Dr.
Applicants: BOEHRINGER INGELHEIM INTERNATIONAL G.M.B.H., BOEHRINGER INGELHEIM KG
Application year: 1986
Main classification: C07D471
IPC codes: A61P9, A61P25, A61K31, C07D471