PROCESS FOR THE PREPARATION OF HALOGEN-THIOPHENE-2-CARBOXYLIC ACIDS

Abstract: 1. A process for the preparation of halothiophene-2-carboxylic acids of the general formula see diagramm : EP0216279,P4,F1 in which Hal denotes halogen and n denotes 1 or 2, by oxidation of the appropriate halo-2-acylthiophenes of the general formula see diagramm : EP0216279,P4,F2 where x = 0 to 3, which comprises carrying out the oxidation in an aliphatic carboxylic acid having up to five carbon atoms, in particular acetic acid as the solvent, in the presence of Mn, Co, Cr or Fe in the form of salts, either alone or mixed with each other, as the catalyst, using oxygen at a reaction temperature of 50 to 200 degrees C.

Description: Verfahren zur Herstellung von Halogenthiophen-2-carbonsauren Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Halogenthiophen-2-carbonsäuren der allgemeinen Formel EMI1.1 mit n= 1,2 Hai Halogen Halogenthiophen-2-carbonsauren sind als wertvolle Zwischenprodukte für die Herstellung pharmazeutischer Präparate bekannt. Beispielsweise werden aus 3-Chlorthiophen-2-carbonsäure eine Reihe von Heterocyclen synthetisiert (US-PS 4 230 873= DE-OS 2 706 873) die u.a. als Analgetica Verwendung finden können. 5-Chlorthiophen-2-carbonsäure dient als Synthesekomponente zur Herstellung von Präparaten mit cholesterin- und lipidsenkender Wirkung (US-PS 4 017 514). Aus Halogenthiophen-2-carbonssäuren wurden auch schon heterocyclische Verbindungen mit Süssstoffcharakter hergestellt (US-PS 4 028 373). Es ist bekannt, Halogenthiophen-2-carbonsäuren durch Oxidation der entsprechenden Halogen-2-acetylthiophene - auch als l-(Halogen-(2)-thlenyl)-ethanone bekannt - mittels wässriger Permanganatlosung oder mit alkalischer, wässriger Na triumhypochloritlösung herzustellen (J. Am. Chem. Soc., 69, 3098, (1947)). Hierbei treten Jedoch erhebliche Probleme durch den Anfall anorganischer Salze im Abwasser auf. Die Hypochloritlösung muss nämlich in 3-fachem Überschuss angewendet und nach der Oxidation wieder mit Bisulfitlsung zerstört werden (Org. Synth., Coll. Vol. II, 428 (1943)). Zur Ausfällung der freien Thiophen-2-carbonsäuren wird schliesslich angesäuert. Es bestand die Aufgabe, die durch Acylierung von Halogenthiophenen allgemein leicht zugänglichen Halogen-2-acylthio phene (J. Am. Chem. Soc., 69, 3093 - 3097 (1947)) durch eine technisch einfache Oxidationsmethode in die Halogen thiophen-2-carbonsOuren überzuführen, unter Vermeidung der genannten Probleme. Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von Halogenthiophen-2-carbonsäuren der allgemeinen Formel EMI2.1 in der Hai Halogen und n 1 oder 2 bedeutet, durch Oxidation der entsprechenden Halogen-2-acylthiophene der allgemeinen Formel EMI2.2 mit x= O bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass die Oxidation in einem Lösungsmittel in Gegenwart eines Katalysators mittels Sauerstoff erfolgt. Das neue Verfahren erlaubt die Herstellung von Halogenthiophen-2-carbonsäuren in hohen Ausbeuten unter Verwendung eines leicht verfügbaren Oxidationsmittels. Es besitzt weiterhin den Vorteil, dass praktisch keine umweltbelastenden Abfall salze oder Abwässer anfallen und die Isolierung der Halogenthiophen-2-carbonsäuren auf besonders einfache Weise gelingt. Es ist dabei überraschend, dass unter den angewandten Reaktionsbedingungen des erfindungsgemässen Verfahrens eine Sulfonbildung nur in geringem Masse stattfindet. Als Einsatzprodukte für die erfindungsgemässe Oxidation eignen sich sämtliche Mono- und Dihalogen-2-acylthiophene. Als Halogenderivate werden verwendet: Fluor-, Chlor-, Brom- und Iodderivate. Aufgrund der thermischen Labilität der Iodderivate und der schweren Zugänglichkeit der Fluorderivate sind die Derivate von Chlor und Brom besonders interessant, vor allem die Chlorderivate. Der Acylrest in den als Ausgangsmaterial verwendeten Halogen-2-acylthiophenen kann Acetyl, Propionyl, Butyryl oder Pivalyl sein. Aufgrund der leichten Verfügbarkeit von Acetanhydrid ist der Acylrest vorzugsweise Acetyl. Als Lösungsmittel für die Durchführung der Oxidation eignen sich alle gegenüber Sauerstoff im angewendeten Temperaturbereich beständigen Lösungsmittel. Bevorzugt werden jedoch aliphatische Carbonsäuren mit bis zu fünf C-Atomen, wie z.B. Essigsäure, Propionsäure oder Pivalinsäure. Besonders bevorzugt ist Essigsäure. Das Mengenverhältnis von Lösungsmittel zu Halogen-2-acylthiophen ist nicht kritisch und beträgt im allgemeinen ca. 4 : 1 bis 20 : 1. Ein besonders günstiger Bereich liegt bei 6 : 1 bis 12 : 1. Als Katalysatoren werden im allgemeinen Salze von Mangan, Kobalt, Chrom oder Eisen verwendet, vor allem Halogenide, Carboxylate, Carbonate oder Sulfate dieser Metalle. Bevorzugt sind Mangan und Kobalt, insbesondere deren Gemische, wobei sich ein Gewichtsverhältnis von Mangan Kobalt von 10 : 1 bis 20 : 1 als günstig erweist. Die Metallsalze werden im Lösungsmittel gelöst. Bei der bevorzugten Verwendung von aliphatischen Carbonsäuren als Lösungsmittel erweist es sich als günstig, die Carboxylate der Metalle zu verwenden, vorzugsweise Jene Metallcarboxylate, die sich von der als Lösungsmittel verwendeten Carbonsäure ableiten. Besonders bevorzugte Metallsalze sind daher die Acetate. Das Mengenverhältnis von Katalysator (gerechnet als Metall) zu Halogen-2-acylthiophen beträgt allgemein 0,4 : 100 bis 20 : 100, bevorzugt 1 : 100 bis 10 : 100. Als Oxidationsmittel dient Sauerstoff, entweder in reiner Form oder im Gemisch mit Inertgasen, wie z.B. Stickstoff oder Kohlendioxid. Bevorzugt wird Luft verwendet, die mit Sauerstoff angereichert wurde, insbesondere auf etwa 50 Vol-% Sauerstoffgehalt. Die Reaktionstemperatur beträgt im allgemeinen 50 bis 2000C. Die optimale Reaktionstemperatur ist u.a. von der thermischen Stabilität der eingesetzten Acylderivate und der entstehenden Carbonsäurederivate abhängig und kann durch einen einfachen Vorversuch herausgefunden werden. Beim Einsatz etwa von Monohalogen-2-acetylthiophenen erweist sich ein Temperaturbereich von 80 bis 1400C als vorteilhaft. Die Oxidation wird im allgemeinen im Druckbereich von 1 bis 20 bar durchgeführt. Es ist aber ein Vorteil des erfindungsgemässen Verfahrens, dass im allgemeinen selbst bei druckloser Fahrweise in Reaktionszeiten bis zu ca. 6 Stunden hohe Umsätze von mindestens 90 % und gute Ausbeuten von ca. 90 % erreicht werden. Die Oxidation kann sowohl diskontinuierlich als auch kontinuierlich in herkömmmlichen Reaktoren wie Kesseln, Kesselkaskaden oder Blasensäulenreaktoren durchgeführt werden. Die Aufarbeitung des Reaktionsproduktes erfolgt in ein facher Weise, indem das Lösungsmittel destillativ entfernt wird, welches nach weiterer destillativer Reinigung wieder verwendet werden kann. Das auf diese Weise als Destilla- tionsrUckstand gewonnene rohe Reaktionsprodukt wird zur Entfernung anhaftender Salze mit Wasser gewaschen. Die dabei als Festprodukte anfallenden Halogenthiopen-2-carbon- spuren können durch Umkristallisation leicht gereinigt werden. Beispiel 1 Gearbeitet wird in einem ummantelten Reaktionsrohr mit Bodenfritte von 3,1 1 Inhalt, einer Länge von 110 cm und einem Innendurchmesser von 60 mm. Eine Lösung von 240 g (1,5 Mol) 1-(5-Chlor-(2)-thienyl)-ethanon (Pp 480C), 1,5 g Kobaltacetat . 4 H20 und 24,0 g Manganacetat . 4 H20 in 1,8 1 Eisessig wird in das Reaktionsrohr eingefüllt und mittels blumlaufheizung auf 105 - 1060 erhitzt, während ein Gasstrom von 25 1 Sauerstoff pro Stunde durch die Lösung geleitet wird. Die Innentemperatur steigt dann innerhalb einer Stunde auf 108 - 1100C an und wird für die weitere Versuchsdauer in diesem Bereich konstant gehalten. Ungefähr 4 Stunden nach Versuchsbeginn wird die Reaktionslösung (2116 g) heiss abgelassen und im Rotationsverdampfer bis zur Trockne eingeengt. Das trockene Rohprodukt der Carbonsäure, 220 g (90,2 S Ausbeute), wird aus 10 %igem wässrigen Methanol umkristallisiert; es verbleiben 196 g an kristalliner 5-Chlorthlophen-2-carbonsäure vom Schmelzpunkt 1520C. Beispiel 2 Gearbeitet wird in der gleichen Apparatur wie in Beispiel 1. Eine Lösung von 120 g (0,75 Mol) 1-(3-Chlor-(2)-thienyl)ethanon (Kp 850C/2 mbar), 0,5 g Kobaltacetat . 4 H2O und 18,0 g Manganacetat 4 H20 in 1,2 1 Eisessig wird in das Reaktionsrohr eingebracht und auf eine Temperatur von 105 - 1060± erhitzt. Gleichzeitig wird ein Gasstrom von 25 1 Sauerstoff pro Stunde durch die Lösung geleitet, so dass innerhalb einer Stunde die Innentemperatur auf 108 1100C ansteigt und dort für die weitere Versuchsdauer konstant gehalten wird. Etwa 3,5 Stunden nach Versuchsbeginn wird die Reaktionslösung (1322 g) heiss abgelassen und wie in Beispiel 1 aufgearbeitet. Die verbleibenden 88 g Rohprodukt werden aus 3 %iger Essigsäure umkristallisiert. Als Kristallisat verbleiben 68 g 3-Chlorthiophen-2-carbonsäure, entsprechend einer Ausbeute von 55,8 %, bezogen auf eingesetztes Ausgangsprodukt. Da das eingesetzte Keton-Gemisch Jedoch nur etwa 80 Gew.-X 1-(3-Chlor (2)-thienyl)-ethanon enthält, errechnet \sich für die erhaltene 3-Chlorthiophen-2-carbonsäure eine Selektivität von 70 %. Aus Wasser umkristallisiert, schmilzt das Produkt bei 188 - 1900C. Beispiel 3 Man arbeitet wie in Beispiel 1, aber mit dem Unterschied, dass statt reinem Sauerstoff ein Gasgemisch von 15 1 Sauerstoff und 15 1 Stickstoff pro Stunde durch die Lösung geleitet wird. Nach einer Versuchsdauer von etwa 4,5 Stunden wird die heisse Reaktionslösung abgelassen und wie in Beispiel 1 aufgearbeitet. Man erhält schliesslich 228 g trockenes Rohprodukt und nach Umkristallisation aus 15 %igem Methanol 205 g kristalline 5-Chlorthiophen-2-carbonsäure, entsprechend einer Reinausbeute von 84,0 %.

Claims: Patentansprüche 1. Verfahren zur Her3tellung von Halogenthiophen-2-carbon- säuren der allgemeinen Formel EMI7.1 in der Hals Halogen und ns 1 oder 2 bedeutet, durch Oxidation der entsprechenden Halogen-2-acylthlophene der allgemeinen Formel EMI7.2 mit x= 0 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass die Oxi dation in einem Lösungsmittel in Gegenwart eines Katalysators mittels Sauerstoff erfolgt. 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die angewendete Reaktionstemperatur 50 bis 2000C beträgt. 3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeich net, dass als Katalysatoren Mn, Co, Cr oder Fe in Form von Salzen eingesetzt werden, und zwar entweder einzeln oder im Gemisch miteinander. 4. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch ge kennzeichnet, dass das Mengenverhältnis des Katalysators (gerechnet als Metall) zu Halogen-2-acylthiophen 0,4 : 20 bis 20 : 100 beträgt. 5. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch ge kennzeichnet, dass als Lösungsmittel eine aliphatische Carbonsäure verwendet wird. 6. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch ge kennzeichnet, dass als Oxidationsmittel mit Sauerstoff angereicherte Luft eingesetzt wird. 7. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch ge kennzeichnet, dass als Ausgangsverbindungen die Halogen 2-acetylthiophene (x= 0) eingesetzt werden. 8. Verfahren nach einem der Ansprüche 1, 2, 4 bis 7, da durch gekennzeichnet, dass ein Gemisch von Mangan- und Kobaltsalz als Katalysator verwendet wird. 9. Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass das Gewichtsverhältnis Mangan : Kobalt= 10 : 1 bis 20 : 1 ist.

Inventors: LITTERER, HEINZ, DR., MACK, KARL-ERNST, DR., MEIDERT, HELMUT, DR.
Applicants: HOECHST AKTIENGESELLSCHAFT
Application year: 1986
Main classification: C07D333
IPC codes: C07D333