PROCESS FOR THE PREPARATION OF THIOTETRONIC ACID

Abstract: 1. Process for preparing thiotetronic acid, characterized in that 4-chloro-4-chloromethyloxetane-2-one is directly reacted with hydrogen sulfide in the presence of an amine to thiotetronic acid or prior to the isolation of the thiotetronic acid the reaction mixture is reacted with ketene and the reaction product is reacted with a mineral acid to obtain the thiotetronic acid.

Description: Verfahren zur Herstellung von Thiotetronsäure Die Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung von Thiotetronsäure. Thiotetronsäure könnte als Zwischenprodukt zur Herstellung von (-+) Thiolactomycin einem Antibiotikum mit breitem Wirkungspektrum eine bedeutende Anwendungsmöglichkeit finden. Tetrahedron Letters Vol 25 No 46 pp 5243-5246, 1984. Aus E. Benary, Chem. Berichte 46, 2 103 (1913) ist bekannt die Thiotetronsäure ausgehend von Acetylthioglycoylchlorid durch Reaktion mit Natriummalonester und anschliessendem Ringschluss und Wasserbehandlung herzustellen. D.B. Macierewicz Rocz. chem. 47, 1735 (1973) hat die Reaktion von E. Benary nachvollzogen und dabei Thiotetronsäure in einer Ausbeute von 30.3 %, bezogen auf das eingesetzte Acetylthioglycoylchlorid erhalten. Eine andere Möglichkeit zeigt die Synthese von J.Z. Mortensen et al Tetrahedron 27, 3839 (1971). Ausgehend von 2,4 Dibromthiophen erhält er über 3 Stufen durch Umsetzung mit Butyllithium und t-Butylperbenzoat in einer Ausbeute von 46.2 % die Thiotetronsäure. Bei allen diesen herkömmlichen Synthesen sind die Ausbeute für ein technisches Verfahren viel zu bescheiden. Ausserdem zeichnen sich die Verfahren durch Umständlichkeit, schwer zugängliche Edukte und durch schwierig handhabbare Reagenzien aus. Die Aufgabe der vorliegenden Erfindung war es daher, ein Verfahren zur Herstellung der Thiotetronsäure zu finden, das sich durch hohe Ausbeuten und hohe Reinheit der Thiotetronsäure, günstige Edukte und einfache Verfahrensweise auszeichnet. Erfindungsgemäss wird das dadurch erreicht, dass man 4-Chlor4-chlormethyloxetan-2-on mit Schwefelwasserstoff in Gegenwart eines Amins direkt zur Thiotetronsäure umsetzt oder die Reaktionslösung vor Isolierung der Thiotetronsäure mit Keten umsetzt, das resultierende Diacetoxythiophen abtrennt rundes schliesslich mit einer Mineralsäure zur Thiotetronsäure umsetzt. Das 4-Chlor-4-chlormethyloxetan-2-on kann auf einfache Wiese gemäss EP Anmeldung 60 808 hergestellt und nach einer Flashdestillation zur erfindungsgemässen Umsetzung eingesetzt werden. Der Schwefelwasserstoff wird zweckmässig gasförmig eingesetzt. Als geeignete Amine finden vorteilhaft primäre, sekundäre oder tertiäre Amine, Ammoniak oder auch Guanidine Anwendung. Als besonders vorteilhaft werden Alkylamine mit niedermolekularen (d.h. 1 bis 6 Kohlenstoffatomen enthaltenden) Alkylgruppen, insbesondere die tertiären Amine wie z.B. Triethylamin, angesehen. Es ist zweckmässig die Reaktion in Lösungsmitteln durchzuführen. Eingesetzt werden dann gegenüber dem reaktiven Edukt inerte Lösungsmittel wie halogenierte Kohlenwasserstoffe, Ether oder Carbonsäureester. Beispielsweise können Methylenchlorid' Chloroform, etherische Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran oder auch Essigester angewendet werden. Besonders bevorzugt wird aber Tetrahydrofuran verwendet. Die Edukte werden zweckmässig in einem Mol Verhältnis 4-Chlor4-chlormethyloxetan-2-on zu Schwefelwasserstoff zu Amin zwischen 1 : 2 : 2 und 1 : 4 : 3 vorzugsweise zwischen 1 : 2,5 2 und 1 : 3,5 : 2.5 eingesetzt. Es wird bevorzugt bei Temperaturen von 0 bis -400C besonders bevorzugt zwischen -100 und -250C gearbeitet. Zweckmässig wird so vorgegangen, dass die Eduktlösung mit dem Schwefelwasserstoff gesättigt wird und anschliessend über einen Zeitraum von 30 Minuten bis 120 Minuten das Amin zugegeben wird. Nach erfolgter Aminzugabe kann die Aufarbeitung der Thiotetronsäure, durch Abfiltrieren vom ausgefallenen Salz und durch darauf folgendes Eindampfen der Lösung erfolgen. Der Rückstand kann zur Abtrennung geringer Mengen dimerer Anhydrothiotetronsäure in etherischen Lösungsmitteln wie Diethylether, THF oder Dioxan vorzugsweise in Diethylether aufgenommen werden und über ein Absorptionsmitteln wie Kieselgel filtriert werden. Nach erneutem Einengen kann die Thiotetronsäure kristallin in guter Ausbeute erhalten werden. Durch Umkristallisation in aromatischen Kohlenwasserstoffen vorzugsweise in Toluol kann die Thiotetronsäure einer zusätzlichen Reinigung unterzogen werden. Zur Erzielung einer Thiotetronsäure mit guter Qualität kann nach der Aminzugabe auch so vorgegangen werden, dass ohne Isolation der Roh-Thiotetronsäure diese in Lösung bei Temperaturen von zweckmässig -10 bis +50C vorteilhaft bei OOC mit Keten umgesetzt wird. Bezogen auf 1 Mol eingesetztes 4-Chlor-4-chlormethyloxetan-2-on wird Keten in Mengen von zweckmässig 2 bis 4 Mol vorzugsweise 2.5 bis 3.5 Mol eingesetzt. Durch diese erfindungsgemässe Umsetzung resultiert die neue Verbindung 2,4-Diacetoxythiophen der Formel EMI4.1 diese Verbindung kann auf einfache Weise destillativ gereinigt werden. Durch Behandeln des 2,4-Diacetoxythiophens mit einer nicht oxydierenden anorganischen Mineralsäure erhält man eine reine Thiotetronsäure. Zweckmässig gelangen Salzsäure, Schwefelsäure vorzugsweise Salzsäure in wässriger Lösung in einer Konzentration von 10% bis 30% zur Anwendung. Die Umsetzungstemperatur liegt zweckmässig zwischen OOC und 300C vorzugsweise bei 150 bis 250C. Als Reaktionszeit können 2 bis 5 h veranschlagt werden. Nach Eindampfen vorzugsweise am Hochvakuum erhält man nach dieser Verfahrensweise eine praktisch farblose kristalline Thiotetronsäure in hoher Ausbeute mit einem Gehalt grösser 96%. Beispiel 1 15,5 g (0,091 mol) 4-Chlor-4-chlormethyloxetan-2-on in 300 ml Tetrahydrofuran wurden auf -200C abgekühlt und mit gasförmigem Schwefelwasserstoff gesättigt. Anschliessend gab man tropfenweise, bei -150C, innerhalb einer Stunde eine Lösung von 20,2 g (0,2 mol) Triethylamin, in 100 ml Tetrahydrofuran hinzu. Man liess die Reaktionslösung auf Raumtemperatur erwärmen, filtrierte vom ausgefallenen Salz ab und dampfte das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer ab. Der Rückstand wurde über eine mit Kieselgel gefüllte Säule filtriert. Als Laufmittel wurden 300 ml Ether benötigt. Man erhielt 9,0 g gelb gefärbtes, kristal lines Produkt mit einem Schmelzpunkt von 115 bis 117"C. Der Gehalt (HPLC) betrug 89,3 %. Dies entspricht 8,0 g 100 %igem Produkt = 75,7 % Ausbeute. 7,5 g der rohen Thiotetronsäure wurden aus 350 ml Toluol heiss umkristallisiert. Man erhielt 6,6 g schwach, rosa gefärbtes, mikrokristallines Produkt mit einem Schmelzpunkt von 1200C und einem Gehalt (HPLC) von 96 %. Dies entsprach 6,3 g 100%igem Produkt = 94 % Ausbeute bzw. 71,2 % auf eingesetztes Oxetanon. Beispiel 2 Wie in Beispiel 1 stellte man die Thiotetronsäure her. Man isolierte jedoch die Thiotetronsäure nicht, sondern engte die THF-Lösung bis auf 50 ml ein und leitete bei OOC innerhalb einer Stunde 0,3 Mol Keten in diese Lösung ein. Anschliessend liess man die Reaktionslösung auf Raumtemperatur erwärmen und destillierte das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer ab. Der Rückstand wurde einer Hochvakuumdestillation unterworfen. Man erhielt 13,7 g 2,4-Diacetoxythiophen GC: 95,6 % Sdp0,25 1050C, was 13.1 g 100 %igem Produkt entsprach (Ausbeute 65.2%) Spektroskopische Daten H-NMR(300 MHz, CDCL3): = 2,24(s,3H), 2,30(s,3H), 6,57(d,J = 2,5Hz,lH, 6,61(d,lH) MS(70eV) m/z= 200(M+,3), 158(M -CH2=C=0,10), 116(M+-2 CH2=C=0, 35), 43 (100) 1,81 g wurden mit 3,5 g 20 %iger Salzsäure versetzt und 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach 1 Stunde entstand aus der

Claims: Patentansprüche 1. Verfahren zur Herstellung von Thiotetronsäure, dadurch ge kennzeichnet, dass 4-Chlor-4-Chlormethyloxetan-2-on mit Schwefelwasserstoff in Gegenwart eines Amins direkt zur Thiotetronsäure umgesetzt wird oder die Reaktionsmischung vor Isolierung der Thiotetronsäure mit Keten umgesetzt wird und das Umsetzungsprodukt zum Erhalten der Thiotetron säure mit einer Mineralsäure umgesetzt wird. 2. 2,4 Diacetoxythiophen der Formel EMI7.1 3. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass als Amin primäre, sekundäre oder tertiäre Amine1 Ammoniak oder Guanidine angewendet werden. 4. Verfahren nach Patentansprüchen 1 und 3, dadurch gekenn zeichnet, dass tertiäre Amine angewendet werden. 5. Verfahren nach Patentansprüchen 1, 3 und 4, dadurch gekenn zeichnet, dass die Reaktion in inerten Lösungsmitteln durchgeführt werden. 6. Verfahren nach Patentansprüchen 1 und 3 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass das Eduktverhältnis 4-Chlor-4-chlor methyloxetan-2-on zu Schwefelwasserstoff zu Amin 1 : 2 2 bis 1 : 4 : 3 beträgt. 7. Verfahren nach Patentansprüchen 1 und 3 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass Temperaturen zwischen 0 C und - 400C angewendet werden. 8. Verfahren nach Patentansprüchen 1 und 3 bis 7, dadurch gekennzeichnet, dass Keten in Mengen bezogen auf 1 Mol eingesetzts 4-Chlor-4-chlormethyloxetan-2-on von 2 bis 4 Mol eingesetzt wird. 9. Verfahren nach Patentansprüchen 1 und 3 bis 8, dadurch gekennzeichnet, dass als Mineralsäuren nicht oxydierende Mineralsäuren verwendet werden.

Inventors: MEUL, THOMAS, DR. CHEM., TENUD, LEANDER, DR. ING.-CHEM.
Applicants: LONZA AG
Application year: 1986
Main classification: C07D333
IPC codes: C07D333