EMBONATES OF QUINOLINE-CARBOXYLIC ACIDS AND THEIR DERIVATIVES

Abstract: 1. Embonates of quinolonecarboxylic acids and of their derivatives of the formula (I) see diagramm : EP0209000,P10,F1 x Yn in which n represents 1 or 2, Y represents the radical of the formula see diagramm : EP0209000,P10,F2 in which R**2 represents hydrogen, alkyl having 1 to 4 carbon atoms, B represents see diagramm : EP0209000,P10,F3 R**5 represents hydrogen, methyl or ethyl, R**6 represents hydrogen or methyl, R**7 represents hydrogen or methyl, and A represents =CH-.

Description: Embo..a'e von Chinoloncarbonsauren und ihren Derivaten Die vorliegende Erfindung betrifft Enbonate von Chinoloncarbonsäuren und ihren Derivaten, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie diese Verbindungen enthaltende orale Mittel, für die Human- und Tiermedizin. Chinoloncarbonsauren, ihre Derivate sowie ihre Salze sind bereits bekannt (oval. DE-OS 30 33 157). Sie zeichnen sich durch hervorragende bakterizide Eigenschaften aus. Ihrem oralen Einsatz in Form von Lösungen, Suspensionen oder Futterbeimischunoen oder im Trinkwasser sind jedoch durch ihrer z.T. bitteren Geschmack Grenzen gesetzt. Z.B. Tieren mit hochentwickeltem Geschmackssinn wie z.B. Schweine können diese Wirkstoffe nicht ohne weiteres oral verabreicht werden. Es wurden die Embonate von Chinoloncarbonsauren und ihren Derivaten der Formel (I) gefunden EMI1.1 in welcher n für 1 oder 2 steht, Y für Reste der Formeln (I1) oder (III) steht EMI2.1 in denen A für Stickstoff oder =C-R4 steht, R4 für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Nitro oder Methyl steht, B für EMI2.2 steht und B ausserdem fx EMI2.3 steht. wenn R1 nicht Cyc)opropyl bedeutet und R5 für Wasserstoff, eine verzweigte oder unverzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, die ge- gebenenfalls durch eine Hydroxy- oder Methoxygruppe substituiert sein kann, steht, R6 für Wasserstoff, Methyl oder Phenyl steht, R7 für Wasserstoff oder Methyl steht, R8 für Amino, Alkyl- oder Dialkylamino mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen in der Alkylgruppe, Aminomethyl, Alkyl- oder Dialkylaminomethyl mit 1 oder 2 Xohlen stoffatomen in der Alkylgruppe steht, R1 für einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Cyclopropyl, 2-Fluorethyl, Vinyl, Methoxy, 4-Fluor phenyl oder Methylamino steht, R2 für Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen sowie Cyclohexyl, Benzyl, 2-Oxopropyl, Phenacyl sowie Ethoxycarbonylmethyl steht, R3 für Wasserstoff, Methyl oder Ethyl steht, Z für Sauerstoff, durch Methyl oder Phenyl substi tuierten Stickstoff sowie :CH2- steht. Weiterhin wurde gefunden, dass man die Embonate von Chinoloncarbonsäuren und ihren Derivaten der Formel (I) EMI4.1 in welcher n für 1 oder 2 steht, Y für Reste der Formeln (II) oder (III) steht EMI4.2 in denen A für Stickstoff oder tC-R4 steht, R4 für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Nitro oder Methyl steht, B für EMI5.1 steht und B ausserdem fü EMI5.2 steht, worin R1 nicht Cyclopropyl bedeutet und R5 für Wasserstoff, eine verzweigte oder unverzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, die ge gebenenfalls durch eine Hydroxy- oder Methoxygruppe substituiert sein kann, steht, R6 für Wasserstoff, Methyl oder Phenyl steht, R7 für Wasserstoff oder Methyl steht, R8 für Amino, Alkyl- oder Dialkylamino mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen in der Alkylgruppe, Aminomethyl, Alkyl- oder Dialkylaminomethyl mit 1 oder 2 Kohlen stoffatomen in der Alkylgruppe steht, R1 für einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Cyclopropyl, 2-Fluorethyl, Vinyl, Methoxy, 4-Fluor phenyl oder Methylamino steht, R2 für Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen sowie Cyclohexyl, Benzyl, 2-Oxopropyl, Phenacyl sowie Ethoxycarbonylmethyl steht, R3 für Wasserstoff, Methyl oder Ethyl steht, Z für Sauerstoff, durch Methyl oder Phenyl substi tuierten Stickstoff sowie =CH2- steht, erhält, indem man Chinoloncarbonsäuren und ihre Derivate der Formeln (II) oder (III) mit Embonsäure der Formel (IV) EMI6.1 umsetzt. Uberraschenderweise wurde gefunden, daB die neuen erfin dungsgemassen Verbindungen im Vergleich zu anderen Salzen der Chinoloncarbonsäuren geschmacksneutral sind. Sie eignen sich daher hervorragend zur Herstellung von und Verwendung in oral verabreichbaren Mitteln in der Humanmedizin und Tiermedizin. Sie eignen sich ausserdem zur Herstellung von medikiertem Tier futter oder von Praparationen die über das Trinkwasser verabreicht werden. Ferner in der Humanmedizin zur oralen Applikation dieser Derivate in Form von Suspension, Säften, Emulsionen etc. in Fällen, wo andere galenische Zubereitungen z.B. Tabletten, Kapseln nicht angewendet werden können. Besonders bevorzugt ist der Einsatz der erfindungsgemäeen Verbindungen in der Tiermedizin. Dies war um so überraschender als durch Bildung anderer Salze eine Beeinflussung des Geschmacks der Chinoloncarbonsäuren oder ihrer Derivate nicht erreicht werden konnte. Die Erfindung betrifft bevorzugt Embonate von Chinoloncarbonsäuren und ihren Derivaten der Formel (via) EMI7.1 in welcher B EMI7.2 oder EMI7.3 steht, wenn in letzterem Falle R1 nicht Cyclopropyl bedeutet und A, R2, R5, R6, R7 und R8 die oben angegebene Bedeutuno haben. Die Erfindung betrifft besonders bevorzugt Embonate von Chinoloncarbonsäuren und ihren Derivaten der Formel (IIa) EMI8.1 in welcher R2 für Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen sowie Benzyl, 2-Oxopropyl, Phenacyl sowie Ethoxy carbonylmethyl steht, B für EMI8.2 steht, R5 für Wasserstoff, Methyl oder Ethyl steht, R6 für Wasserstoff oder Methyl steht, R7 für Wasserstoff oder Methyl steht, und A die oben angegebene Bedeutung hat. Insbesondere seien Embonate von folgenden Chinoloncarbonsäuren und ihren Derivaten genannt: l-Cyclopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-7-(1-piperazinyl oder 4-Methyl- oder 4-ethyl-1-piperazinyl-)chinolin-3-car- bonsäure, 1-Ethyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-7-(4- methyl1-piperazinyl)-chinolin-3-carbonsäure, 1- Ethyl-6-fluor 1,4-dihydro-4-oxo-7-(1-piperazinyl > - chinolin-3-carbonsäure, 1-Ethyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-7-z1-pipera- zinyl)-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure, 9-Fluor-3-methyl- 10- < 4-methyl-1-piperazinyl)-7-oxo-2,3-dihydro-7,4-pyrido El,2,4-de)1,4-benzoxazin-±-carbonsäure, sowie die Methylund Ethylester dieser Verbindungen, Die Herstellung der Embonate von Chinoloncarbonsäuren und ihren Derivaten der Formel (I) erfolgt bevorzugt indem man Chinoloncarbonsäuren und ihre Derivate der Formeln (II) oder (III) in einem geeigneten Lösungsmittel mit Embonsaure versetzt und gegebenenfalls erhitzt. Chinoloncarbonsäure und Embonsäure werden dabei im Verhaltnis 1;1 oder 1:2 eingesetzt. Bevorzugt ist es dabei einen Ueberschuss von Embonsäure von 1-10 X, bevorzugt 1-5 X bezogen auf die Menge Embonsäure die für die obengenannten Verhaltnisse notwendig ist, einzusetzen. Ferner können die Salze von Aminochinoloncarbonsäuren mit starken Säuren wie z.B. Salzsaure, Methansulfonsäure oder Ameisensäure mit Alkali- oder Erdalkalisalzen der Embonsaure umgesetzt werden. Als Losungsmittel die für die Umsetzung in Frage kommen seien genannt, inerte organische Lösungsmittel wie Alko- hole, z.B. Methanol, Ethanol* Ether wie Diethylether aber auch Diisopropylether, Glykolether wie Glykolmonomethylether, Kohlenwasserstoffe wie Petrolether, Toluol, Benzol, Xylol und ferner Wasser. Die Umsetzung erfolgt bei Temperaturen von 2O-15OC. Bevorzugt wird bei Siedetemperatur des Lösungsmittels gearbeitet. Es ist auch möglich die Umsetzung bei Raumtemperatur durchzuführen. Die Wirkstoffe werden bevorzugt in Form von für Mensch und Tier geeigneten oralen Zubereitungen angewandt. Solche Zubereitungen sind: Orale Lösungen, Konzentrate zur oralen Verabreichung nach Verdünnung, Emulsionen und Suspension zur oralen Anwendung. Formulierungen bei denen der Wirkstoff in einer Salbengrundlage oder in einer Ö1 in Wasser oder Wasser in Ö1 Emulsionsgrundlage verarbeitet ist; Feste Zubereitungen wie Pulver, Premixe oder Konzentrate, Granulate, Pellets, Tabletten, Boli, Kapseln. Orale Lösungen werden hergestellt, indem der Wirkstoff in einem geeigneten Losungsmittel gelost wird und eventuell Zusatze wie Lösungsvermittler, Sauren, Basen, Puffer stoffe, Antioxidantien, Konservierungsmittel zugefügt werden. Die Lösungen werden gegebenenfalls steril filtriert und abgefüllt. Als L8sungsmittel seien genannt: Physiologisch verträa- liche Losungsmittel wie Wasser, Alkohole wie Ethanol, Butanol, Benzylalkohol, Glycerin, Propylenglykol, Polyethylenglykole, N-Methyl-pyrrolidon, sowie Gemische derselben. Die Wirkstoffe lassen sich gegebenenfalls auch in physiologisch verträglichen pflanzlichen oder synthetischen ölen, lösen. Als Lösungsvermittler seien genannt: Losungsmittel, die die Losung des Wirkstoffs fördern oder sein Ausfallen verhindern. Beispiele sind Polyvinylpyrrolidon, polyoxyethyliertes Rhizinusöl, polyoxyethylierte Sorbitanester. Konservierungsmittel sind z.B. Benzylalkohol, Trichlorbutanol, p-Hydroxybenzoesaureester. Orale Lösungen werden direkt angewendet. Konzentrate werden nach vorheriger Verdünnung auf die Anwendungskon zentration oral angewendet. Oral anwendbare Emulsionen sind entweder vom Typ Wasser in öl oder vom Typ öl in Wasser. Sie werden hergestellt, indem man den Wirkstoff in einer Phase löst und diese unter Zuhilfenahme geeigneter Emuloatoren und gegebenenfalls weiterer Hilfsstoffe wie Farbstoffe, resorptionsfördernde Stoffe, Konservierungsstoffe, Antioxidantien, Lichtschutzmittel, viskositätserhöhende Stoffe, homogenisiert. Als hydrophobe Phase (Öle) seien genannt: Paraffinöle, Silikonöle, natürliche Pflanzenöle wie Sesamöl, Mandelöl, Rizinusöl, synthetische Triglyceride wie Capryl/Caprinsäure-biglycerid, Triglyceridgemische mit Pflanzenfettsäuren der Kettenlänge Cg-12 oder anderen speziell ausgewählten natürlichen Fettsauren, Partialglyceridgemische gesättigter oder ungesättigter eventuell auch hydroxylgruppenhaltiger Fettsäuren, Mono- und diglyceride der C8-C10-Fettsäuren Fettsäureester wie Ethylstearat, Di-n-butyl-adipat, Lau rinsäurehexylester. Dipropylen-glykolpelargonat, Ester einer verzweigten Fettsäure mittlerer Kettenlänge mit ge sättigen C16-Cl8-Fettalkoholen, Isopropylmyristat, Isopropylpalmitat, CapryllCaprinsäureester von gesättigten Fettalkoholen der Kettenlänge C12-C18, Isopropylstearat, ölsäureoleylester, ölsäuredecylester, Ethyloleat, Milchsäureethylester, wachsartige Fettsäureester wie künstliches Entenbürzeldrüsenfett, Dibutylphthalat, Adipin säurediisopropylester, letzterem verwandte Estergemische u.a. Fettalkohole wie Isotridecylalkohol, 2-Octyldodecanol, Cetylstearyl-alkohol, Oleylalkohol. Fettsäuren wie z.B. ölsäure und ihre Gemische. Als hydrophile Phase seien genannt: Wasser, Alkohole wie z.B. Propylenglycol, Glycerin, Sorbitol und ihre Gemische. Als Emulgatoren seien genannt: Tenside (beinhaltet Emulgatoren und Netzmittel), wie 1. nichtionogene Emulgatoren, z.B. polyoxethyliertes Rizinus81, polyoxyethyliertes Sorbitan-mono-oleat, Sorbitan monostearat, Ethylalkohol, Glycerinmono- stearat, Polyoxyethylstearat, Alkylphenolpolyglykol ether, 2. ampholytische Emulgatoren wie Di-Na-N-lauryl-B-imino dipropionat oder Lecithin, 3. anionaktive. Emulgatoren, wie Na-Laurylsulfat, Fettalkoholethersulfate, MonolDialkylpolyglykol etherorthophosphorsäureester-Monoethanolaminsalz, 4. kationaktive Emulgatoren wie Cetyltrimethyl ammoniumchlorid, Als weitere Hilfsstoffe sind geeignet: Viskositats- erhohende und die Emulsion stabilisierende Stoffe wie Carboxymethylcellulose,Methylcellulose und andere Cellulose- und Stärke-Derivate, Polyacrylate, Alginate, Gelatine, Gummi-arabicum, Polyvinylpyrrolidon, Polyvinylalkohol, Copolymere aus Methylvinylether und Maleinsäureanhydrid, Polyethylenglykole, Wachse; Kolloidale Kieselsäure oder Gemische der aufgeführten Stoffe. Oral anwendbare Suspensionen werden hergestellt, indem man den Wirkstoff in einer Träaerflüssigkeit gegebenenfalls unter Zusatz weiterer Hilfsstoffe wie Netzmittel, Farbstoffe, resorptionsfördernder Stoffe, Konservierunos- stoffe, Antioxidantien, Lichtschutzmittel suspendiert. Als Tragerflüssigkeiten seien genannt alle homogenen Lösungsmittel und Lösungsmittelgemische. Als Netzmittel (Dispergiermittel) seien genannt: Tenside (beinhaltet Emulgatoren und Netzmittel) wie 1. anionaktive Tenside* wie z.B. Na-Laurylsulfat, Fettalkoholethersulfate, Mono/Dialkylpolyglykol- etherorthophosphorsaureester-Monoethanolaminsalz, Ligninsulfonate oder Dioctylsulfosuccinat, 2. kationaktive Tenside wie z.B. Cetyltrimethylammonium chlorid, 3. ampholytische Tenside wie z.B. Di-Na-N-lauryl-B- iminodipropionat oder Lecithin 4. nicht ionogene Tenside, wie z.B. polyoxethyliertes Rizinusöl, polyoxyethyliertes Sorbitan-Monoleat, Sorbitan MonostearaL, Ethylalkohol, < 3lycerinmono- stearat, Polyoxyethylenstearat, Alkylphenolpoly glykolether, Pluronic Als weitere Hilfsstoffe seien die weiter oben angegebenen genannt. Halbfeste oral verabreichbare Zubereitungen unterscheiden sich von den oben beschriebenen Suspensionen und Emulsionen nur durch ihre höhere Viskosität. Zur Herstellung fester Zubereitungen wird der Wirkstoff mit geeigneten Trägerstoffen gegebenenfalls unter Zusatz von Hilfsstoffen vermischt und in die gewünschte Form ae- bracht. Als Trägerstoffe seien genannt alle physiologisch ver träglichen festen Inertstoffe. Als solche dienen anorga- nische und organische Stoffe. Anorganische Stoffe sind z.B. Kochsalz, Carbonate wie Calciuncarbonat, Hydrogencarbonate, Aluminiumoxide, Kieselsauren, Tonerden, gefälltes oder kolloidales Siliciumdioxid, Phosphate. Organische Stoffe sind z.B. Zucker, Zellulose, Nahrungsund Futtermittel wie Milchpulver, Tiermehle, Getreidemehle und -schrote, Stärken. Hilfsstoffe sind Konservierungsstoffe, Antioxidantien, Farbstoffe, die bereits weiter oben aufgeführt worden sind. Weitere geeignete Hilfsstoffe sind Schmiermittel wie z.B. Magnesiumstearat, Stearinsäure, Talkum, Bentonite, zerfallsfördernde Substanzen wie Stärke oder quervernetztes Polyvinylpyrrolidon, Bindemittel wie z.B. Stärke, Gelatine oder lineares Polyvinylpyrrolidon sowie Trockenbindemittel wie mikrokristalline Cellulose. Die Wirkstoffe können in Form ihrer oben erwähnten festen oder flüssigen Formulierungen auch eingekapselt vorliegen. Es kann auch vorteilhaft sein, die Wirkstoffe in Formulierungen anzuwenden, die den Wirkstoff verzögert freigeben. Die Verabreichung der Wirkstoffe erfolgt bevorzugt zusammen mit dem Futter undloder dem Trinkwasser. Zum Futter zählen Einzelfuttermittel pflanzlicher Herkunft wie Heu, Rüben, Getreide, Getreidenebenprodukte, Einzelfuttermittel tierischer Herkunft wie Fleisch, Fette, Milchprodukte, Knochenmehl, Fischprodukte, ferner die Einzelfuttermittel wie Vitamine, Proteine, Aminosäuren, z.B. DL-Methionin- Salze wie Kalk und Kochsalz. Zum Futter zahlen auch Ergänzungs-, Fertig- und Mischfuttermittel. Diese enthaltend Einzelfuttermittel in einer Zusammensetzung die eine ausgewogene Ernährung hinsichtlich der Energie- und Proteinversorgung sowie der Versorgung mit Vitaminen, Mineralsalzen und Spurenelementen sicherstellen. Die Konzentration der Wirkstoffe im Futter betagt normalerweise etwa 0,01 - 500 ppm, bevorzugt 0,1 - 50 ppm. Die Wirkstoffe können als solche oder in Form von Prämixen oder Futterkonzentraten dem Futter zugesetzt werden. Prämixe und Futterkonzentrate sind Mischungen des Wirkstoffes mit einem geeigneten Trägerstoff. Zu den Träoer- stoffen zählen die Einzel futtermittel oder Gemische derselben. Sie konnen darüber hinaus weitere Hilfsmittel enthalten, wie z.B.- Substanzen, die die Fliessfähigkeit und Mischbarkeit regulieren, wie z.b. Kieselsäuren, Bentonite, Ligninsulfonate. Darüber hinaus können Antioxydantien wie BHT oder Konservierungsmittel wie Sorbinsäure oder Calciumpropionat hinzugefügt sein. Konzentrate zur Applikation über das Trinkwasser müssen so formuliert sein, dass beim Vermischen mit dem Trinkwasser eine klare Lösung oder eine homogene Suspension entsteht. Als Trägerstoffe sind daher wasserlösliche Substanzen (Futterzusatzmittel > wie Zucker oder Salze (z.B. Citrate, Phosphate, Kochsalz, Na-karbonat) geeignet. Sie können ebenfalls Antioxydantien und KonservierunQs- mittel enthalten. Die Wirkstoffe können in den Formulierungen allein oder in Mischung mit anderen Wirkstoffen, Mineral salzen, Spurenelementen, Vitaminen, Eiweissstoffen, Farbstoffen, Fetten oder Geschmacksstoffen vorliegen. Die Wirkstoffe wirken gegen human- und tierpathogene Mikroorganismen. Zu diesen Mikroorganismen zählen: 1. Spirochaetaceae < z.B. Treponema, Leptospira, Borrelia) 2. Spirillaceae 3. Micrococcaceae (z.B. Staphylococcen Biotyp A-F, St. hyicus) 4. Streptococcaceae (z.B. Streptococcus uberis, Str. equi, Str. agalactiae, Str. dysgalactiae, Streptococcen der Lancefield Typen A-N) 5. Pseudomonaceae (z.B. Pseudomonas malei, Ps. cepacia. Ps. aeruginosa, Ps. maltophilia), Brucella wie Brucella abort, B. melitensis, B. suis, Bordetella wie Bordetella bronchiseptica, Moraxella, Acinetobacter) 6. Enterobacteriaceae (z.B. Salmonella der Typen B-E, Shigella, E. coli, Klebsiella, Proteus, Citrobacter, Edwardsiella, Haemophilus, Providencia, Yersina) 7. Vibrionaceae tz.B. Vibrio wie Vibrio cholerae), Pasteurella wie Pasteurella multocida, Aeromonas, Actinobacillus, Streptobacillus v. Bacteroidaceae ez.B. Bacteroides, Fusobacterium), 9. Erysiphylothix, Listeria wie Listeria rnonocytojenes 10. Bacillaceae (z.B. Bacillus, Clostridium Typen A-D, wie Clostridium perfringens), Lactobacillaceae sowie anaerobe Coccen wie z.B. Peptostreptococcen und Peptococcen 11. Coryneforme Bakterien (z.B. Corynebacterium pyrogenes) 12. Mycobacteriaceae (z.B. Mycobacterium bovis, M. avium, M. tuberculosis) 13. Actinomyceae (z.B. Actinomyces bovis, A. israelii) 14. Nocardiaceae (z.B. Norcardia facinica, N. astero ides) 15. Rickettsiaceae (z.B. Coxiella, Rickettsia) 16. Bartonellaceae (z.B. Bartonella) 17. Chlamydiaceae (z.B. Chlamydia psittaci) 18. Mycoplasmataceae (z.B. Mycoplasma mycoides, M. agalactiae, M. gallisepticum). Human- und tierpathogenen Mikroorganismen konnen als Monooder Mischinfektionen Krankheitsbilder bei folgenden Organsystemen der Tiere hervorrufen Lunge und Trachialraum, Verdauungssystem wie Magen und Darm, Brust und Euter, Genitalsystem wie Uterus, Weichteile wie Haut, Muskeln, Nägel, Krallen, Hufe, aktiver und passiver Bewegungsapparat wie Knochen, Muskeln, Sehnen, Gelenke, Urogenitalsystem wie Niere, Harnleiter, Harnröhre, Nervensystem, Gehörapparat, Augen. Wie bereits erwähnt werden die Wirkstoffe zur Bekämpfung bakterieller Erkrankungen bei Mensch und Tier verwendet. Zu den Tieren zählen: Säugetiere wie z.B. Rinder, Pferde, Schweine, Schafe, Ziegen, Hunde, Katzen, Kamele, Pelztiere wie Nerz Chinchilla, Zootiere und Labortiere wie z.B. Mäuse und Ratten; Vogel, wie z.B. Gänse, Hühner, Truthühner, Enten, Tauben, Zoovogel, Laborvögel wie z.B. Papageien und Wellensittiche; Fische, wie z.B. Karpfen, Forellen, Lachse, Schleien, Aale, ferner Zierfische und Aquarienfische: Reptilien wie z.B. Krokodile, Schlangen. Zu den bakteriellen Erkrankungen bei Tieren zählen z.B. Schweinedysenterie; Geflügelspirochätose; Leptospirose bei Wind, Schwein, Pferd, Hund: Campylobacter-Enteritis beim Rind; Campylobacter-Abort bei Schaf und Schwein; Campylobacter- Hepatitis der Hühner: Infektionen der Haut: Pyodermien beim Hund; Otitis externa; Mastitis des Rindes, der Schafe und der Ziege: Streptokokkenmastitis: Streptokokkeninfektionen des Pferdes, beim Schwein und anderen Tierarten; Pneumokokkeninfektion des Kalbs, und bei anderen Tierarten; Malleus; Konjunktivitis: Enteritiden: Pneumonien; Brucellose bei Rind, Schaf, Schwein; Rhinitis atrophicans des Schweins; Salmonellose bei Rind, Pferd, Scharf, Huhn und anderen Tierarten; Septikamien: Escherichia coli Infektion beim Ferkel; Metritis-Mastitis-Agalaktic-(MMA)- Syndrom: Klebsiella Infektionen; Pseudotuberkulose; Infektiöse Pleuropneumonie: Primare Pasteurellosen: Fohlenlahme: Nekrobazillose beim Rind und bei Haustieren; Leptospiroset Rotlauf des Schweins und anderer Tierarten, Listeriose; Milzbrand: Clostridiosen; Tetanusinfektionen; Botulismus; Infektionen mit Co m ebacterium pyogenes: Tuberkulose bei Rind, Schwein, Geflügel und anderen Tierarten: Paratuberkulose der Wiederkauer: Nokardiose: O-Fieber; Ornithose Psittakose; Cnzephaloryoelitis; Mykoplasmose des Rindes und anderer Tiere, Enzootische Pneumonie der Schweine. Beispiel 1 Salz A: (n in Formel tl) steht für 1) Eine Suspension von 62,1 g (0,173 Mol) l-Cyclopropyl-6- fluor-1,4-dihydro-4-oxo-7-(4-ethyl-1-piperazinyl)chinolin-3-carbonsäure und 67,3 g (0,173 Mol) Embonsäure (Pamoic acid, 4,4'-Methvlen-bis-(3-hydroxy)-2-napl,thoe- saure, Fluka Nr. 45150) in 800 ml Glykolmonomethylether wird 30 Minuten refluxiert. Der Niederschlag wird kalt abgesaugt, mit Ethanol gewaschen und im Vakuum bei 120'C bis zur Gewichtskonstanz getrocknet. Es werden 127,6 9 (98,6 % der Theorie) Salz A vom Zersetzungspunkt 232-2350C erhalten, Beispiel 2 Salz B: (n in Formel (I) steht für 2) Eine Suspension von 71,8 g (0,2 Mol) 1-Cyclopropyl-6 fluor-1 ,4-dihydro-4-oxo-7- (4-ethyl-1-piperazinyl )- chinolin-3-carbonsaure (1) und 40 g (0,103 Mol) Embonsäure (2) in 500 ml Glykolmonomethylether wird 1 Stunde refluxiert. Der Niederschlag wird kalt abgesaugt, mit Ethanol gewaschen und im Vakuum bei 120'C bis zur Gewichtskonstanz getrocknet. Es werden 107,2 g (96,9 % der Theorie) Salz B vom Zersetzungspunkt 226-228iC erhalten. C61H60F2N6 12 (1106) Ber.: C 66,16 H 5,42 N 7,59 F 3,43 Gef.: 66,0 5,6 7,5 3,4 Analog der obengenannten Vorschriften wurden folgende Salze von 1-Cyclopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-7- (4-ethyl-1-piperazinyl)-chinolincarbonsäure hergestellt: Salze mit den Basen (NaOH: KOH: Ca(OH)2: Salze mit den Säuren (HCl: HBr: HNO3: CH3S03H: CH3COOH). All diese Salze zeigten bei einer durchgeführten Geschmacksprobe deutlich bitteren Geschmack. Die Salze der Beispiele 1 und 2 zeigten demgegenüber keinen Geschmack.

Claims: PatentansDrüche 1. Embonate von Chinoloncarbonsäuren und ihren Derivaten der Formel (I) EMI24.1 in welcher n für 1 oder 2 steht, Y für Reste der Formeln (II) oder (III) steht EMI24.2 in denen A für Stickstoff oder =C-R4 steht, R4 für Wasserstoff, Fluor* Chlor. Nitro oder Methyl steht, B für EMI25.1 steht und B ausserdem fü EMI25.2 steht, wenn R1 nicht Cyclopropyl bedeutet und R5 für Wasserstoff, eine verzweigte oder unver zweigt. Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoff atomen* die gegebenenfalls durch eine Hydroxy oder Methoxygruppe substituiert sein kann, steht, R6 für Wasserstoff, Methyl oder Phenyl steht, R7 für Wasserstoff oder Methyl steht, R8 für Amino, Alkyl- oder Dialkylamino mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen in der Alkylgruppe, Amino methyl, Alkyl- oder Dialkylaminomethyl mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen in der Alkylgruppe steht, R1 für einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoff atomen, Cyclopropyl, 2-Fluorethyl, Vinyl, Methoxy, 4-Fluorphenyl oder Methylamino steht, R2 für Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 6 Kohlen stoffatomen sowie Cyclohexyl, Benzyl, 2-Oxo propyl, Phenacyl sowie Ethoxycarbonylmethyl steht, R3 für Wasserstoff, Methyl oder Ethyl steht, Z für Sauerstoff, durch Methyl oder Phenyl substi tuierten Stickstoff sowie CH2- steht. 2. Verfahren zur Herstellung von Embonaten von Chinolon carbonsäuren und ihren Derivaten der Formel (I) EMI26.1 in welcher n für 1 oder 2 steht, Y für Reste der Formeln (II) oder (III) steht EMI26.2 EMI27.1 in denen A für Stickstoff oder rC-R4 steht, R4 für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Nitro oder Methyl steht, EMI27.2 steht und B ausserdem für EMI27.3 steht, wenn R1 nicht Cyclopropyl bedeutet und R5 für Wasserstoff, eine verzweigte oder unver zweigte Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoff atomen, die gegebenenfalls durch eine Hydroxy oder Methoxygruppe substituiert sein kann, steht, R6 für Wasserstoff, Methyl oder Phenyl steht, R7 für Wasserstoff oder Methyl steht, Rö für Amino, Alkyl- oder Dialkylamino mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen in der Alkylgruppe, Amino methyl, Alkyl- oder Dialkylaminomethyl mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen in der Alkylgruppe steht, R1 für einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffato men, Cyclopropyl, 2-Fluorethyl, Vinyl, Methoxy, 4-Fluorphenyl oder Methylamino steht, R2 für Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoff atomen sowie Cyclohexyl, Benzyl, 2-Oxopropyl, Phenacyl sowie Ethoxycarbonylmethyl steht, R3 für Wasserstoff, Methyl oder Ethyl steht, Z für Sauerstoff, durch Methyl oder Phenyl substi tuierten Stickstoff sowie =CH2- steht, dadurch gekennzeichnet, dass man Chinoloncarbonsäuren und ihte Derivate der Formeln (II) oder (III) mit Embonsäure der Formel (IV) EMI28.1 umsetzt. 3. Orale bakterizide Zubereitungen zur Anwendung auf dem Gebiet der Medizin und Veterinarmedizin, die Embonate von Chinoloncarbonsäuren und ihren Derivaten der Formel (I) gemäss Anspruch 1 enthalten. 4. Zubereitungen gemäss Anspruch 3, dadurch gekennzeich- net, dass sie Embonate von l-Cyclopropyl-6-fluor-1,4- dihydro-4-oxo- 7-(l-piperazinyl) oder (1-(4-ethyl-pi- perzinyl))-chinolin-3-carbonsäure enthalten. 5. Antibakterielle Arzneimittel, Futtermittel oder Trinkwasser, gekennzeichnet durch einen Gehalt an mindestens einer Zubereitung gemaB Anspruch 3 6. Verwendung der Zubereitungen gemäss Anspruch 3 in oralen Darreichungsformen sowie in Konzentraten zur Herstellung derselben. 7. Verfahren zur Herstellung von Zubereitungen gemass Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass man Embonate von Chinoloncarbonsäuren der Formel I gemäss An spruch 1 mit Streck- und/oder Verdünnungsmitteln vermischt.

Inventors: FEDERMANN, MANFRED, DR., GROHE, KLAUS, DR., NAIK, ARUNDEV HARIBHAI, SCHEER, MARTIN, DR., VOEGE, HERBERT, DR.
Applicants: BAYER AG
Application year: 1986
Main classification: C07D215
IPC codes: C07C65, C07D215, C07D498, C07D455, A61P31, C07D471, A61K31, A23K1, C07D401