USE OF 2-(AMINOPHENYL)-BENZIMIDAZOLE DERIVATIVES IN THE PREPARATION OF MEDICAMENTS FOR COMBATING MALIGN AND NON-MALIGN PROLIFERATIVE AS WELL AS AUTO-IMMUNE DISEASES AND IN IMMUNOSUPPRESSION IN TRANSPLANTATIONS

Abstract: The 2-(aminophenyl)benzimidazole derivatives have the formula II <IMAGE> in which the radicals R<1> and R<3> are a hydrogen atom or a methyl group, and they and their pharmacologically tolerated salts are indicated for controlling malignant and non-malignant proliferative and autoimmune diseases and for immunosuppression in transplantations.

Description: BESCHREIBUNG Aus der DE-OS 33 OS 755 sind N-Phenyl-benzamid-Derivate der allgemeinen Formel I bekannt. EMI1.1 in welcher die Reste RÚ, Rê und R , die gleich oder ver schieden sein können, ein Wasserstoffatom oder eine Methyl gruppe bedeuten. Sie dienen der Bekämpfung von malignen, proliferativen und autoimmunen Erkrankungen sowie der immunosuppressiven Therapie bei Transplantationen. Die Verbindungen der Formel I passieren aufgrund ihrer Lipophilie überraschend die Bluthirnschranke und beeinflussen daher insbesondere Tumoren des ZNS-Systems. Es wurde nun gefunden, dass die obengenannten Verbindungen der allgemeinen Formel I, dann wenn die Gruppe -NHR2in ortho-Stellung steht und der Rest R2 ein Wasserstoffatom bedeutet, im sauren Milieu einer Ring kondensation unterliegen und Verbindungen der allgemeinen Formel II EMI1.2 in welcher R1 und R3 die obengenannte Bedeutung haben bilden. Nach dem bekannten Stand der Technik ist von Verbindungen dieser Struktur lediglich eine anthelmintische Wirkung beschrieben worden, (Vgl. BE-PS 631 490) die sie zusammen mit Phenothiazin aufweisen. Weiterhin ist von Benzimidazol-Derivaten eine antivirale Wirkung bekannt ±C.A, 64, 1966, 2434 f7 Es wurde nun überraschend oefunden, dass. die Verbindunqen der allgemeinen Formel II sich zur Bekämpfung maligner und nicht maligner proliferativer sowie autoimmuner Erkrankungen und zur Immunsuppression bei Transplantationen eignen. Maligne proliferative Erkrankungen sind in erster Linie maligne Tumoren. Die Verbindungen II können unter anderem dadurch hergestellt werden, dass man sie in einem geeigneten Lösungsmittel löst und im pH Bereich unterhalb 5, vorzugsweise unterhalb 3 der Ringkondensation unterwirft. Unter die Verbindungen der allgemeinen Formel II fallen insbesondere solche EinzeIverbindungen, bei denen die Gruppe R1NH- in para Stellung zum Benzimidazolringsystem steht. Hierzu gehören ins besondere: 2-( 4-Aminophenyl ) -b enzimidazol, 2-( 4-MethyI aminophenyl )-benzimidazol, 2-( 4-Aminophenyl )- ( 1-methyl )-benzimidazol, 2-(4-Methyl aminophenyl ) - ( 1-methyl )-benzimidazol. Da die Verbindungen II basisch sind, bilden sie mit Säuren stabile Salze Als solche Salze kommen alle therapeutisch verwendbaren Säureadditionssalze in Betracht, wie z.B. Salze mit Halogenwasserstoffsäuren, wie Chlor- oder Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäuren, Phosphorsäuren, Salpetersäure, aliphatischen, alicyclischen aromatischen oder heterocyclischen Carbon- oder Sulfonsäuren, wie Ameisen-, Essig-, Propion-, Bernstein-, Glykol-, Milch-, Äpfel-, Wein-, Zitronen-, Ascorbin-, Malein-, Hydroxymalein- oder Brenztraubensäure; Phenylessig-, Benzoe-, p-Aminobezoe-, Anthranil-, p-Hydroxybenzoe-, Salicyl- oder p-Aminosalicylsäure, Methansulfon-, Aethansulfon-, Hydroxyäthansulfon-, Aethylensulfonsäure; Halogenbenzolsulfon-, Toluolsulfon-, Naphthalinsulfonsäure oder Sulfanilsäure; Methionin, Tryptophan, Lysin oder Arginin. Die erfindungsgemässen Wirkstoffe werden vorteilhaft in Form eines pharmazeutischen Präparats verabreicht, welches die Wirkstoffe in freier Form oder in Form einer ihrer therapeutisch verwendbaren Salze, in Mischung mit einem z.B. für die topische, enterale, z.B. orale oder rectale, oder vor allem parenterale, wie intramuskuläre oder intravenöse Applikation geeigneten pharmazeutischen organische oder anorganischen, festen oder flüssigen Trägermaterial enthält. Für die Bildung derselben kommen solche Stoffe in Frage, die mit den neuen Verbindungen nicht reagieren, wie z.B. Gelatine, Lactose, Stärke, Stearylalkohol, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche Öle, Benzylalkohole, Propylenglykole, Vaseline oder andere Arzneimittelträger. Die pharmazeutischen Präparate können z.B. als Tabletten, Dragees, Kapseln, Suppositorien, Salben, Cremes oder in flüssiger Form als Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen vorliegen. Gegebenenfalls sind sie sterilisiert und/oder enthalten Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netz- oder Emulgiermittel. Lösungsvermittler oder Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes oder Puffer. Sie können auch weitere Wirkstoffe enthalten. Die anzuwendende Dosis hängt von der Art des zu therapierenden Krankheitsgeschehens und von individuellen Faktoren ab Im allgemeinen werden Dosen von 10 bis 300 mg, insbesondere 20 bis 100 mg verabreicht. In besonderen Fällen kann die Einzeldosis auch höher liegen. Nachfolgend sind die wichtigsten auf Seite B2 aufgeführten Verbindungen näher erläutert: 2-(4-Aminophenyl)-benzimidazol EMI4.1 C13HllN3 MG: 209,25 Die Verbindung wird hergestellt durch Kochen von 4-Aminobenzoylo-phenylen-diamin mit Salzsaure am Rückfluss. Schmp. 240 C. 2-(4-Methylaminophenyl)-benzimidazol EMI4.2 C1 4H1 3N3 MG: 223,28 Die Verbindung entsteht beim Kochen von 4-(Acetyl-methylamino)-benzoyl- o-phenylendiamin mit Salzsäure in Ethanol Schmp. 250 C. 2-(4-Aminophenyl)-(l-methyl)-benzimidazol EMI4.3 C14H13N3 MG: 223,28 Die Verbindung entsteht beir rrnltzen von N-(4-Aminobenzoyl)-h-methyl- o-phenylendiamin in Methanol. Schmp. 181-2 C.

Claims: Application of compounds of the general formula II in which the radicals R¹ and R³ signify a hydrogen atom or a methyl group, as well as pharmacologically compatible salts thereof for the production of medicaments for combatting malign and non-malign proliferative as well as auto-immune diseases and for immunosuppression in transplantations. Applications of compounds according to claim 1, in which the R¹HN- group is in the para-position with respect to the benzimidazole cyclic system.

Inventors: HERRMANN, WOLFGANG, DR., SATZINGER, GERHARD, DR., WEIERSHAUSEN, UTE
Applicants: GOEDECKE AKTIENGESELLSCHAFT
Application year: 1986
Main classification: A61K31
IPC codes: A61K31, C07D235