CYCLOHEXANE-1,2-DICARBOXYLIC AMIDES, IONIC-SELECTIVES MEMBRANES AND TEST APPARATUS CONTAINING THESE COMPOUNDS

Abstract: The cyclohexanecarboxamides of the formula I <IMAGE> form lipophilic complexes with lithium ions and have high selectivity for lithium ions compared with other alkali metal ions and alkaline earth metal ions. They can be used as ion-sensitive components of testing devices for detecting lithium ions and as ion-selective components of ion-sensitive membranes. Using these membranes, it is possible to determine lithium ions in a concentration of less than one mmol in body fluids containing about 140 mmol of sodium salts and in addition further alkali metal salts and alkaline earth metal salts in usually interfering amounts.

Description: TITEL DER ERFINDUNG Neue Cyclohexan-1,2-dicarbonsäurediamide, ionenselektive Membranen sowie Testvorrichtungen, die diese enthalten. HINTERGRUND DER ERFINDUNG Die vorliegende Erfindung betrifft neue Cyclohexan-l, 2zdicarbonsäurediamide. Diese neuen Cyclohexan-1,2-dicarbonsäurediamide besitzen eine hohe Selektivität für Lithiumionen, im Vergleich zu anderen Alkalimetallionen. Sie können als ionenselektive Komponente in einer ionenselektiven Membran zur Bestimmung der Konzentration von Lithiumionen und in Testvorrichtungen, beispielsweise Teststreifen, zur Feststellung von Lithiumionen in flüssigen Medien eingesetzt werden. BESCHREIBUNG DES STANDES DER TECHNIK Verschiedene Dicarbonsäurediamide, die mit Kationen lipophile Komplexe bilden und die als Komponenten von ionenselektiven Membranen zur Bestimmung der Konzentration der fraglichen Kationen eingesetzt werden können, sind bereits in der Literatur beschrieben. Unter diesen bisher beschriebenen Dicarbonsäurediamiden befinden sich auch solche, die eine gewisse Selektivität für Lithiumionen im Vergleich zu anderen Alkalimetallionen besitzen. Die Konzentrationen der wichtigsten Kationen, die in biologischen Flüssigkeiten anzutreffen sind, nämlich von Na+, K+, Ca2+ und assrstoffionen können in klinischen Laboratorien leicht bestimmt werden, indem man Elektroden einsetzt, die mit einer entsprechenden ionenselektiven Membran ausgestattet sind. Im Gegensatz dazu wird die Testung auf Li thiomionen immer noch nach der Methode der Flammen photometrie oder der Atomabsorptions-Spektrometrie durchgeftihrt. Die Feststellung der Konzentration von Lithiumionen im Blutserum ist dann sehr wichtig, wenn Patienten, die an manisch-depressiven Psychosen leiden, einer Therapie mit Lithiumionen unterworfen werden oder wenn an Patienten Lithiumionen prophylaktisch verabreicht werden, um das Auftreten von manisch-depressiven Psychosen zu verhindern. Es sei in diesem Zusammenhang auf die Veröffentlichungen von A. Amidsen und M. Schou in Ntinch. Med. Wochenschr., 117(1975) 1417 und A. Amidsen, Dan. Med. Bull., 22(1975) 277 hingewiesen. Bekanntlich liegen im Blutserum wesentlich höhere Konzentrationen an Natriumionen vor als an Lithiumionen und deshalb ist für eine ionenselektive Membran, die in einer Elektrode verwendet wird, um die Aktivität der Lithiumionen im Blutserum zu bestimmen, ein hoher Selektivitätskoeffizient für Lithiumionen, im Vergleich zu anderen Alkalimetallionen und insbesondere im Vergleich zu Natriumionen, unbedingt nötig. Eine ionenselektive Komponente einer ionenselektiven Membran zur Bestimmung von Lithiumionen in Körperflüssigkeiten muss daher hohen Anforderungen bezüglich ihrer Li+/Na+-Selektivität ge zügen. Ausserdem müssen Elektroden, die mit derartigen lithiumselektiven Membranen ausgestattet sind, eine adequate Stabilität des Elektrodenpotentials aufweisen. Es wurden bereits viele neue Diamide von Dicarbonsäuren hergestellt, um entsprechende komplexbildende Mittel zu synthetisieren, welche die gewünschte hohe Selektivität gegenüber Lithiumionen im Vergleich zu anderen Alkalimetallionen und Erdalkalimetallionen aufweisen, um solche Dicarbonsäurediamide zu finden, die dementsprechend als ionenselektive Komponente in entsprechenden für Lithiumionen selektiven Membranen eingesetzt werden. Elektroden, welche eine ionenselektive Membran aufweisen und welche Dicarbonsäurediamide enthalten, die eine Selektivität für Lithiumionen gegenüber Natriumionen aufweisen, sind in der Ver öffentlichung von A.F. Zhukov, D. Mrne, D. Amman, M. Güggi, M. Pretsch und W. Simon in Analytica Chimica Acta, 131(1981) auf den Seiten 117 - 122 beschrieben. In dieser Veröffentlichung ist auch diewenige Verbindung genannt, die von den bisher bekannten Carbonsäurediamiden in den für medizinische Zwecke nicht besonders geeigneten Membranen mit o-Nitrophenyloctyläther als Weichmacher, jedoch ohne Tetraphenylboratzugabe, den höchsten Selektivitätskoeffizienten für Lithiumionen im Vergleich zu anderen Alkalimetallionen aufweist, nämlich einen Selektivitätskoeffizienten, der grösser als 100 ist. Diese Verbindung ist ein Cyclohexancarbonsäurediamid, welches die folgende Formel A EMI4.1 aufweist, wobei in dieser Formel die beiden Gruppierungen der Formel EMI4.2 die folgende Struktur besitzen: EMI4.3 Die Synthese dieser Verbindung der Formel A ist in der Veröffentlichung von D. Erne, D. Ammann, A.F. Zhukov, F. Behm, E. Pretsch und W. Simon, in Helv. Chim. Acta, 65 (1982), Seiten 538-545, beschrieben. BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG Es wurde nun in völlig unerwarteter Weise gefunden, dass zwei Verbindungen, die bezüg- lich ihrer chemischen Struktur dem Cyclohexancarbonsäurediamid der Formel A sehr ähnlich aufgebaut sind, eine lJi+/Na+-Selektivität aufweisen, die etwa dem Zehnfachen der Selektivität der Verbindung der Formel A entsprechen, wenn diese neuen Dicarbonsäurediamide als ionenselektive Komponente in solchen ionenselektiven Membranen eingesetzt werden, die für die Anwendung auf dem medinischen Sektor besonders geeignet sind. Derartige Membranen enthalten einen lipophilen Weichmacher und vorzugsweise als weitere Komponente Kalium-tetrakis (p-chlorphenyl) borat oder Tetraphenylborat. Ein Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind daher neue Cyclohexan-l,2-dicarbonsäure- diamide, die dadurch gekennzeichnet sind, dass sie die folgende Formel I EMI5.1 aufweisen, worin die Gruppierung der Formel EMI6.1 entweder die Formel EMI6.2 oder die Formel EMI6.3 aufweist. Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist eine ionenselektive Membran zur Bestimmung der Konzentration von Lithiumionen, die dadurch gekennzeichnet ist, dass sie als ionenselektive Komponente eine erfindungsgemässe Verbindung der Formel I enthält. Des weiteren betrifft#die vorliegende Erfindung Testvorrichtungen, die zum raschen Test auf Lithiumionen in flüssigen Medien eingesetzt werden können und die als Komponente eine erfindungsgemässe Verbindung der Formel I enthalten. Mine der beiden erfindungsgemässen Verbindungen der Formel I ist das N,N-Dicyclohexan Nt ,N'-diisobutyl-cis-cyclohexan-l,2-dicarboxamid der Formel Ia EMI7.1 Die erfindungsgemässen ionenselektiven Membranen, welche als ionenselektive Komponente ein neues Cyclohexan-l , 2-dicarbonsäurediamid der Formel I enthalten, weisen vorzugsweise als Matrix für die ionenselektive Komponente Poly(vinylchlorid) auf. Speziell bevorzugt sind solche erfindungsgemässen ionenselektiven Membranen, die ferner einen Weichmacher enthalten, vorzugsweise einen lipophilen Weichmacher, wie o-Nitrophenyl-octyläther oder Bis(l-butyl-pentyl)adipat. Von den erfindungsgemä.s- sen ionenselektiven Membranen, die als ionenselektive Komponente eine Verbindung der Formel I enthalten, sind diejenigen speziell bevorzugt, deren Matrix aus Poly(vinylchlorid) aufgebaut ist und die ausserdem einen Weichmacher enthalten, vorzugsweise einen der oben genannten Weichmacher und ferner als weitere Komponente mindestens eine Substanz, wie Tetraphenylborat oder Kalium-tetrakis (p-chlorphenyl )borat. Erfindungsgemässe Membranen, welche die erfindungsgemässen Verbindungen der Formel I enthalten und Membranen, welche die Verbindungen zu Vergleichs zwecken enthalten, wurde in Zellanordnungen getestet und die elektromotorische Kraft (abgekürzt als EMK) wurde bestimmt. Die ENK-Untersuchungen der Membranen, welche die erfindungsgemässen Verbindungen der Formel I enthalten und der Membranen zu Vergleichszwecken, wurden unter Verwendung der folgenden Anordnung durchgeführt: Hg; Hg2C12, KC1 (ges.) 3 M KC1 | Probenldsung| ionenselektive Membran II Elektrodenfüllungslösung, AgCl; Ag. Die Referenzelektrode war eine gesättigte Kalomelelektrode mit zwei seriellen Diffusions potentialübergängen und einem freien Flüssigkeits Übergang von l > il/h. Wenn die Bestimmungen nach der Methode der getrennten Lösung (separate solution method) durchgeführt wurden, dann wurde als Elektro denfüllungslösung eine 0,001 molare LiCl LD- sung verwendet, während dann, wenn die Messung nach der Methode des konstanten Störionenhintergrundes (fixed interference method) durchgefUhrt wurde, als Elektrodenfüllung eine 0,001 molare Lithiumchloridlösung eingesetzt wurde, die auch die störenden Kationen in solchen Konzentrationen enthielten, die für extrazellulare Verhältnisse typisch sind. Die ionenselektiven Membranen wurden nach dem Verfahren hergestellt, das von Anker, P.; Wieland, E.; Ämmann,D.; Dohner, R.; Asper, R. und Simon, W. in Anal. Chem. 1981, 53, 1970 beschrieben ist, indem man eine Verbindung der Formel I als ionenselektive Komponente einsetzte oder eine Verbindung zu Vergleichszwecken als ionenselektive Komponente einsetzte und ferner Polyvinylchlorid als Grundmaterial verwendete und gegebenenfalls ausserdem einen der weiter oben genannten Weichmacher und der weiter vorne genannten weiteren Komponenten verwendete. Die Membranen wurden in Philips t;lektro- denkörpern IS 560 (N.V. Philips, Eindhoven, NL) montiert und die Elektroden über Nacht in etwa 2 ml der lektrodenfllungslösung konditioniert, ehe sie verwendet wurden. Mit entsprechenden ionenselektiven Membranen, welche die erfindungsgemässen Verbindungen oder die Verbindungen zu Vergleichszwecken enthielten, wurde der Wert Pot log K LiNa bestimmt. Für die bereits bekannte Verbindung der Formel A ergab sich dabei ein Wert für Pot log K LiNa von -1,0. Im Gegensatz dazu besitzen beide erfindungsgemässen Verbindungen einen Wert für Pot log K LiNa von -2,3. Es wurde ferner zu Vergleichszwecken eine ebenfalls neue Verbindung der folgenden Formel B EMI10.1 synthetisiert, in welcher beide Reste der Formel EMI10.2 Gruppierungen der Formel EMI11.1 sind. Ueberraschenderweise hatten diese Verbindungen nur eine geringfÜgig höhere Selektivität für Lithiumionen gegenüber Natriumionen als die bekannten Verbindungen der Formel A, nämlich der entsprechende Wert für Pot log K LiNa betrug -1,3. Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist eine Testvorrichtung zur Bestimmung von Lithiumionen, welche als Komponenten ein Cyclohexan-1,2-dicarbonsäurediamid der Formel 1 enthält. Derartige Testvorrichtungen, wie zum Beispiel Bänder oder Streifen, enthalten vorzugsweise eine Polymermatrix, z.B. aus Polyvinylchloxid, und ausserdem einen Indikator, der es erlaubt, eine Aenderung des pH-Wertes festzustellen. Dieser Indikator kann beispielsweise einer der üblichen pH-Indikatoren sein, die eine Aenderung des pH-Wertes durch einen Farbwechsel anzeigen. Wenn eine solche Testvorrichtung, die als ionenselektive Komponente ein Cyclo hexan-l,2-dicarbonsäureamid der Formel 1 enthält, mit einem flüssigen Medium in Kontakt gebracht wird, welches Lithiumionen enthält, dann bildet sich in dieser Testvorrichtung ein Komplex zwischen den Lithiumionen und den Verbindungen der Formel I aus und durch diese Komplexbildungsreaktion wird ausser dem der pH-Wert in der Testvorrichtung geändert. Diese Veränderung des pH-Wertes ist durch ein Ansprechen des pH-Indikators feststellbar. Die erfindungsgemässen Testvorrichtungen, beispielsweise Teststreifen, ermöglichen es, Lithiumionen in flüssigen Medien, wie zum Beispiel Körperflüssigkeiten, rasch und einfach festzustellen. Die Herstellung der neuen Verbindungen der Formel I erfolgte nach dem folgenden Reaktionsschema. Durch Umsetzung des Cyclohexandicarbonsäureanhydrides der Formel II mit einem entsprechenden Amin der Formel III NHR1R2 wird als Zwischenprodukt das entsprechende Cyclohexandicarbonsäuremonoamid der Formel IV hergestellt. Diese Synthese des Zwischenproduktes sei anhand des folgenden Reaktionsschemas erläutert. EMI12.1 Das Zwischenprodukt der Formel IV wird durch Umkristallisieren gereinigt und dann in Anwesenheit von Dicyclohexylcarbodiimid mit dem Amin der Formel V EMI13.1 zu dem gewünschten Endprodukt der Formel I umgesetzt. Diese Syntheseverfahren seien anhand der folgenden Beispiele noch naher erläutert. Beispiel 1 A) Herstellung des Cyclohexandicarbonsäuremono amid-Zwischentroduktes Als Amin der Formel III wurde das Amin der Formel EMI13.2 verwendet. 1 Moläquivalent des Cyclohexandicarbonsäureanhydrides, welches ein Molekulargewicht von 154,17 aufweist, wird mit einem Moläquivalent des Amines der Formel III in Toluol versetzt. Man kocht während fünf Stunden unter Rückfluss. Anschliessend wird das Toluol eingedampft und der Rückstand aus einer Mischung von 9 Volumenteilen Essigsäureäthylester und 1 Volumenteil Chloroform umkristallisiert. Das erhaltene Cyclohexandicarbonsäuremonoamid besitzt ein Molekulargewicht von 267,37. B) Herstellung des entsprechenden Cvclohexan dicarbonsäurediamides der Formel I 1 Moläquivalent des als Zwischenprodukt erhaltenen Cyclohexandicarbonsäuremonoamides der Formel IV wird mit 1,15 Moläquivalenten des Amines der Formel V und 1,06 Moläquivalenten Dicyclohexylcarbodiimid in Methylenchlorid versetzt. Die Mischung wird etwa 30 Stunden lang bei Zimmertemperatur gerührt. Anschliessend wird der gebildete Harnstoff abfiltriert und das Methylenchlorid eingedampft, wobei man die entsprechende Verbindung der Formel I als Rückstand erhält. Dieses Rohprodukt wird zwei mal durch Flash-Chromatographie gereinigt. Das erste Mal mit einer Mischung aus 8 Volumenteilen Hexan plus 2 Voiu- menteile Essigsäureäthylester. Das zweite Mal unter Verwendung einer Mischung aus 7 Volumenteilen Hexan plus 3 Volumenteile Essigsäureäthylester. Schliesslich wird das gewonnene Produkt im Kugelrohr destilliert. Es besitzt bei einem Druck von 0,05 mm Quecksilbersäule einen Siedepunkt von 1400 C. Die Ergebnisse der Mikroanalyse waren wie folgt: berechnet: C 72,97 H 11,18 N 7,40 gefunden: C 72,81 H 10,82 N 7,73 Molekulargewicht: 378,60. Beispiel 2 A) Herstellung des Cvclohexandicarbonsäuremono amides der Formel IV Bei diesem Verfahren wurde als Amin der Formel III das Amin der Formel EMI15.1 verwendet. 1 Moläquivalent des Cyclohexandicarbonsäureanhydrides (Molgewicht 154,17) wurde mit einem Moläquivalent des Amines in Toluol versetzt. Man führte die Mischung bei etwa während 10 Stunden und anschliessend etwa 7 Stunden lang bei Zimmertemperatur. Anschliessend wird das Toluol abgedampft und das Cyclohexandicarbonsäuremonoamid durch Umkristallisieren aus einer Mischung von 9 Volumenteilen Hexan und 1 Volumenteil Essigsäureäthylester gereinigt. Das erhaltene Cyclohexandicarbonsäure monoamid der Formel IV wies ein Molekulargewicht von 335,49 auf. 3) Herstellung des entsprechenden Cyclohexan dicarbonsäurediamides der Formel I 1 Moläquivalent des Cyclohexandicarbonsäuremonoamides wurde mit 1,1 Moläquivalenten des Amins der Formel V und 1,1 Moläquivalenten Dicyclohexylcarbodiimid in Methylenchlorid versetzt. Man rührte bei Zimmertemperatur 15 Stunden lang. Anschliessend wurde der ausgefallene Harnstoff abfiltriert, aus dem Filtrat das Methylenchlorid abgedampft, wobei man als Rückstand das Cyclohexandicarbonsäurediamid als Rohprodukt erhielt. Dieses Rohprodukt wurde in Diäthyläther aufgeldst, zwei mal mit je 0,1 normaler Chlorwasserstoffsäure, 0,1 normaler Natronlauge und Wasser ausgeschüttelt, der Aether eingeengt und es wurde eine zweimalige Flash-Chromatographie mit Chloroform durchgeführt. Das erhaltene Endprodukt wies ein Molekulargewicht von 446,72 auf. Der Schmelzpunkt dieses 1 Molkristallwasser enthaltenden Endproduktes lag über 2500 C. Die Ergebnisse der Mikroanalyse waren wie folgt: berechnet (mit 1 Mol Wasser): C 72,37 H 11,28 N 6,03 gefunden: C 72,45 H 11,24 N 6,36. Beispiel 3 Anhand dieses Beispiels wird ein weiteres Verfahren zur Herstellung der Verbindung der Formel Ia beschrieben. In diesem Falle wird jedoch nicht wie in Beispiel 2 das Monohydrat der Verbindung der Formel Ia hergestellt, sondern die wasserfreie Verbindung der Formel Ia. A) Herstellung des Cyclohexan-dicarbonsäure monoamid-Zwischenproduktes Eine Lösung von 4,6 g (30 mMol) des cis Hexahydrophthalsäureanhydrides (purum, Fluka AG, Buchs, Schweiz) und 5,4 g (50 mMol) des Dicyclohexylamines (puriss. p.a., Fluka AG) in 100 ml Toluol wurde 18 Stunden lang unter Rückfluss gekocht. Dann wurde das Lösungsmittel unter Vakuum entfernt und der Rückstand aus eimer Mischung von 9 Teilen Hexan plus 1 Teil Essigsäureäthylester umkristallisiert. Man erhielt 6,4 g (19 Slol, 63,3 S der Theorie) an dem Zwischenproclukt. B) Herstellung des Cyclohexan-dicarbonsäure diamides der Formel Ia 4,5 g (22 mMol) an dem Dicyclohexylcarbodiimid in 50 ml trockenem Methylenchlorid wurdenbei Zimmertemperatur zu einer gerührten Lösung von 6,4 g (19 mNlol) an der cis-2-N,N-Dicyclo-hexylcarbamolyl- cyclohexancarbonsäure, die in Schritt A hergestellt wurde und 2,9 g (22 itMol) an Diisobutylamin (purum, destilliert, Fluka AG) in 150 ml trockenen Methylenchlorid zugesetzt. Die Reaktionsmischung wurde bei Zimmertemperatur über Nacht gerührt. Der ausgefallene Dicyclohexyl-harnstoff wurde abfiltriert und das Filtrat eingedampft. Das Rohprodukt wurde durch eine dreimalige Flashchromotographie (40 kPa) auf Silicagel gereinigt, indem man Chloroform als erstes und zweites Laufmittel einsetzte und eine Mischung aus 9 Teilen Hexan plus 1 Teil Essigsäureäthylester als drittes Laufmittel verwendete. Man erhielt so 1,7 g (3,8 mMol, 20 96 der Theorie) an dem reinen Produkt. Das wasserfreie Produkt der Formel Ia, nämlich das N,rJ-Dicyclohexyl-N',N'-diisobutyl-cis- cyclohexan-1,2-dicarbonsäurediamid hatte einen Schmelzpunkt von 112 - 1130 C und das Molekulargewicht für diese Verbindung der Summenformel C28H5#N202 betrug 446,72. In der Elementaranalyse wurden die folgenden Ergebnisse erhalten: berechnet: C 75,28 H 11,28 N 6,27 gefunden: C 75,38 H 11,21 N 6,27. Das Infrarotspektrum und das waren in guter Uebereinstimmung mit der Konstitution. Beispiel 4 Herstellung einer ionenselektiven Membran Nach dem Verfahren, das von Anker, P.; Wieland, > .; Ammann, n. ; Dohner, R.; Asper, R und Simon, W. in Anal. Chem. 1981, 53, 1970 beschrieben ist, wurde eine ionenselektive Membran hergestellt, indem man die folgenden Komponenten verwendete: Komponente -. Gewichts-% Verbindung der Formel Ia 1,2 Kalium-tetrakis (p-chloro phenyl)borat 0,4 o-Nitrophenyl-octyläther 65,5 Poly(vinylchlorid) 32,8. Die verwendeten 0,4 Gew.-% an Kaliumtetrakis (p-chloro-phenyl)borat entsprechen etwa 30 Mol-% an dieser Verbindung, bezogen auf die Verbindung der Formel Ia. Beispiel 5 i!:MK-Me s sungen Die EMK-Messungen wurden bei 20 - 220 C mit einer Vergleichselektrode und bis zu 16 ionenselektiven Elektroden gleichzeitig durchgeführt, wobei man etwa 100 ml der Probelösung verwendete. Die eingesetzte elektronische Anordnung wird von Wuthier, U.; Pham, H.V.; Sind, R; Welti, D.; Funck, R.J.J.; Bezegh, A.; Ammann, D.; Pretsch, S.; und Simon, W. in Anal. Chem. 1984, 56, 535 beschrieben. Bei jeder ionenselektiven Elektrode wurde die Bestimmung der EMK alle 30 Sekunden während eines Zeitraumes von 15 - 20 Minuten durchgeführt. Der Mittelwert der letzten fünf Werte wurde zur Berechnung ausgewählt. Dieser wurde bezüglich des Flüssigkeits- potentials zwischen der Probelösung und der dreimolaren Kaliumchloridlösung des Stromschliis s e Is korrigiert. Die Berechnungen wurden mit der Henderson Formel nach demjenigen Verfahren durchgeführt, das von Morf, W.E. in "The Principles of Ion-Selective Electrodes and of Membrane Transport, Akadémiai Kiado: Budapest and Elsevierä Amsterdam, New Vork, 1981, beschrieben ist. Aus den Konzentrationen wurden die t;inzelionenaktivitäten nach der Theorie von Debye Hückel erhalten Es sei bezüglich der Gleichungen und angewandten Parameter auf die Veröffentlichungen von Meier, P.C.; Ammann, D.; Morf, W.E.; Simon W. in Medical and Biological Applications of Electro- chemical Devices", Koryta, J., Ed.; Wiley: Chichester, New York, Brisbane, Toronto, 1980, und Meier P.C. Anal. Chim. Acta 1981, 136, 363, verwiesen. Die hlektrodenansprechfunktionen wurden nach der Nicolsky-Sisenman Gleichung abgeschätzt. Die nach dem Beispiel 4 hergestellte Membran besass eine Li+/Na+-Selektivität von 280. Diese Membran wurde zur Bestimmung von Lithiumproben in Serumproben eingesetzt. Die verwendeten Serumproben enthielten 0,14 Mol Natriumchlorid, 0,004 Mol Kaliumchlorid, 0,0011 Mol CaC12 und 0,0006 Mol MgC12. Zu den Serumproben setzte man 0,77 mMol bis 1,96 an Li Ionen zu und die Li+ Konzentrationen wurden mit einer elektrode bestimmt, die mit der ionenselektiven Membran gemäss Beispiel 4 ausgerüstet war. Bei Verwendung von eichkurven wurden die folgenden Lithiumkonzentrationen bestimmt: : cLi+in mMol, cLif in mMol, relative das zu dem Serum das mit 2 Sensoren Genauigkeit zugesetzt wurde bestimmt wurde (Standardabweichung) 0,77 0,79 (0,00) + 3 5' 0,99 0,96 (0,02) - 3 % 1,32 1,31 (0,04) - 1 5' 1,48 1,37 (0,02) - 7 5' 1,96 1,83 (0,02) - 7 % Die Nachweisgrenze log aLi betrug etwa -3,3 in wässrigen Lösungen, welche die im Serum vorherrschenden Konzentrationen an Alkalimetallionen und Erdalkalimetallionen enthielten.

Claims: Cyclohexane-cis-1,2-dicarboxylic acid diamides, characterized in that they exhibit Formula I in which the group with the formula exhibits either the formula or the formula Compound according to claim 1, characterized in that it is the N,N-dicyclohexyl-N',N'-diisobutyl-cis-cyclohexane-1,2-dicarboxylic acid amide of Formula Ia Ion-selective membrane for determining the concentration of lithium ions, characterized in that it contains as the ion-selective component a compound of Formula I according to claim 1. Ion-selective membrane according to claim 3, characterized in that it contains as the ion-selective component a compound of Formula Ia according to claim 2. Ion-selective membrane according to claim 3 or 4, characterized in that it contains in addition poly(vinylchloride) as matrix for the ion-selective component. Ion-selective membrane according to claim 5, characterized in that it contains poly(vinylchloride) as matrix and a plasticizer, preferably a lipophilic plasticizer, with particular preference being given to o-nitrophenyl-octyl ether or bis(1-butylpentyl)adipate. Ion-selective membrane according to claim 6, characterized in that it contains in addition tetraphenylborate and/or potassium-tetrakis(p-chlorophenyl)borate. Test device for testing for lithium ions in liquid media, characterized in that it contains as component a compound of Formula I according to claim 1. Test device according to claim 8, characterized in that it contains in addition a polymer matrix and preferably an indicator which indicates a change in the pH value. Test device according to claim 9, characterized in that it is a strip or tape in which the pH indicator is one which indicates a change in the pH value by a colour change. CLAIMS for the contracting state: AT Method of manufacturing cyclohexane-cis-1,2-dicarboxylic acid diamides of Formula I in which the group with the formula exhibits either the formula or the formula characterized in that a reactive derivate of the cis-cyclohexane-1,2-dicarboxylic acid with the formula is reacted in any sequence, both with an amine of Formula III and with an amine of Formula VI to obtain the end product of Formula I. Method according to claim 1, characterized in that the N,N-dicyclohexyl-N', N'-diisobutyl-cis-cyclohexane-1,2-dicarboxylic acid amide of Formula Ia is manufactured by reacting the corresponding cyclohexanedicarboxylic acid anhydride in any sequence both with the dicyclo-hexylamine and with the diisobutyl amine of Formula VI. Test device for testing for lithium ions in liquid media, characterized in that it contains as component a cyclohexane-cis-1,2-dicarboxylic acid diamide of Formula I in which the group with the formula exhibits the formula Test device according to claim 3, characterized in that it contains in addition a polymer matrix and preferably an indicator which indicates a change in the pH value. Test device according to claim 4, characterized in that it is a strip or tape in which the pH indicator is one which indicates a change in the pH value by a colour change. Test device according to claim 3, characterized in that it is an ion-selective membrane which contains as component a cyclohexane-cis-1,2-dicarboxylic diamide of Formula I. Ion-selective membrane according to claim 6, characterized in that it contains as the ion-selective component the N,N-dicyclohexyl-N'-N'-diisobutyl-cis-cyclohexane-1,2-dicarboxylic acid diamide of Formula Ia Ion-selective membrane according to claim 6 or 7, characterized in that it contains in addition poly(vinylchloride) as matrix for the ion-selective component. Ion-selective membrane according to claim 8, characterized in that it contains poly(vinylchloride) as matrix and a plasticizer, preferably a lipophilic plasticizer, with particular preference being given to o-nitrophenyl-octyl ether or bis(1-butylpentyl)adipate. Ion-selective membrane according to claim 9, characterized in that it contains in addition tetraphenylborate and/or potassium-tetrakis(p-chlorophenyl)borate.

Inventors: WILHELM, SIMON, PROF. DR.
Applicants: WILLI MOELLER AG
Application year: 1985
Main classification: C07C233
IPC codes: G01N27, B01D69, C07C67, C08J5, C07C231, C07C233, C07D295