PYRIMIDINEDIONES AND DIHYDROXYPYRIMIDINES, AND PROCESS FOR THE PREPARATION OF PYRIMIDINEDONES AND DIHYDROXYPYRIMIDINES

Abstract: 1. Process for the preparation of pyrimidinediones and dihydroxypyrimidines of the formulae see diagramm : EP0151939,P8,F5 and see diagramm : EP0151939,P8,F6 in which R1 represents fluorine, chlorine or a C1 - to C4 - alkyl group, and some or all of the hydrogen atoms of the alkyl group are substituted by fluorine and/or chlorine, and R2 represents hydrogen, fluorine or chlorine, and, in the case where R1 =fluorine or chlorine, also represents a C1 - to C4 -alkyl group, and some or all of the hydrogen atoms of the alkyl group can optionally be substituted by fluorine and/or chlorine, characterised in that pyrimidines containing fluorine and/or chlorine, of the formulea see diagramm : EP0151939,P8,F1 or see diagramm : EP0151939,P8,F2 in which R1 and R2 have the above meaning and X1 and X2 independently of one another represent fluorine or chlorine, are hydrolysed with aqueous acids or alkalis.

Description: Verfahren zur Herstellung von Pyrimidindionen und Dihydroxypyrimidinen, sowie neue Pyrimidindione und Dihydroxypyrimidine Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 2,4-(lH,3H)-Pyrimidindionen und den dazu tautomeren 2,4-Dihydroxypyrimidinen, sowie von 4,6 Dihydroxypyrimidinen und neue Verbindungen aus diesen Verbindungsklassen. 5-Fluor-2,4-(lH,3H)-pyrimidindion (= 5-Fluoruracil) ist ein bekanntes Cancerostatikum und wird auch als Ausgangsprodukt zur Synthese von Tumorwachstum-inhibierenden Nucleosid-Derivaten verwendet (s. Biomedicinal Aspects of Fluorine Chemistry, Kodansha Ltd., Tokyo, and Elsevier Biomed. Press, Amsterdam-New York-Oxford, 1982, S. 2 - 5). Die bekannten Synthesen von 5-Fluoruracil über eine Ringschlussreaktion (s. J. Am. Chem. Soc. 79, 4559 4560 (1957)) oder über die Fluorierung von Uracil mit ele mentarem Fluor (s. US-PS 3,846,429) sind mit erheblichem technischem Aufwand und entsprechend hohen Kosten verbunden. Diese Verfahren sind für eine technische Herstellung nicht geeignet. In der US-PS 4,299,961 wird eine Herstellung von 5-Fluor uracil beschrieben, bei der man 2,4,5-Trichlorpyrimidin oder 5-Brom-2,4-dichlorpyrimidin mit Metallfluoriden fluoriert, aus dem Fluorierungsgemisch flüchtige Anteile abtrennt und diese hydrolysiert. In dem nach der Hydrolyse vorliegenden Gemisch sind mehrere Uracile enthalten, wobei der Anteil an 5-Fluoruracil zwischen 10 und 40 % liegt. Der US-PS 4,299,961 kann nicht entnommen werden, dass 5-Fluoruracil in nahezu 100 %-iger Selektivität und hoher Ausbeute erhalten werden kann, wenn man reines 2,4,5 Trifluorpyrimidin hydrolysiert. Weiterhin sind zwei Trifluormethylgruppen enthaltende Pyrimidindione bekannt und von pharmakologischem Interesse, wobei die Synthese dieser Verbindungen bisher durch Fluorierung einer Carbonsäuregruppe mit Schwefeitetra- fluorid in Fluorwasserstoff erfolgt (s. J. Pharm. Sci. 52, 508 bis 509 (1963)) oder durch aufwendige Ringschlussreaktionen (s. J. Org. Chem. 26, 4504 bis 4508 (1961)) ausgehend von schwer zugänglichen Ausgangsmaterialien. Beide Herstellungsmethoden sind sehr aufwendig und für eine technische Herstellung ebenfalls nur begrenzt geeignet. Es wurde nun ein Verfahren zur Herstellung von Pyrimidindionen und Dihydroxypyrimidinen der Formeln EMI2.1 in denen einer der Reste R1 und R2 für Wasserstoff, Fluor, Chlor oder eine C1- bis C 4-Alkylgruppe steht, wobei die Wasserstoffatome der Alkylgruppe gegebenenfalls vollständig oder teilweise durch Fluor und/oder Chlor substituiert sein können, und der andere der Reste R1 und R2 für Wasserstoff, Fluor oder Chlor steht, gefunden, das dadurch gekennzeichnet ist, dass man Fluor und/oder Chlor enthaltende Pyrimidine der Formeln EMI3.1 in denen R1 und R 2 die oben angegebene Bedeutung haben und X1 und X2 unabhängig voneinander für Fluor oder Chlor stehen, mit wässrigen Säuren oder Alkalien hydrolysiert. Die Ausgangsprodukte für das erfindungsgemässe Verfahren sind gut zugänglich. Verbindungen der Formel (IV) können besonders gut durch selektive katalytische Hydrierung von Chlor enthaltenden Pyrimidinen erhalten werden, wobei die Hydrierung in Gegenwart von Chlorwasserstoff-Akzeptoren durchgeführt wird. Verbindungen der Formel (V) können besonders gut durch Umsetzung von mit Fluor, Chlor und/oder CF3 substitujerten Pyrimidinen mit Chlorwasserstoff erhalten werden (s. DE-OS 33 28 154). Einige Ausgangsverbindungen können auch gemäss J. Fluorine Chem. 21, 495 - 513 (1982) erhalten werden. Zum Einsatz in das erfindungsgemässe Verfahren sind Pyrimidine der Formeln (IV) und (V) bevorzugt, bei denen einer der Reste R1 und R2 für Wasserstoff, Fluor Chlor, CF3, CF2C1, CCl2F, CCl31 CH3, CHC12, CHF2, CHClF, CH2F oder CH2Cl und der andere der Reste R1 und R2 für Wasserstoff, Fluor oder Chlor steht und X1 und X2 unabhängig voneinander für Fluor oder Chlor:stehen. Besonders bevorzugt zum Einsatz in das erfindungsgemässe Verfahren sind Pyrimidine der Formeln (IV) und (V), bei denen einer der Reste R1 und R2 für Wasserstoff, Fluor, Chlor oder CF3 und der andere der Reste R1 und R2 für Wasserstoff, Fluor oder Chlor steht und X1 und X2 unabhängig voneinander für Fluor oder Chlor stehen. Ganz besonders werden in das erfindungsgemässe Verfahren 2,4,5-Trifluor-, 2,4-Dichlor-5-fluor-, 2,5-Difluor-4-chlor2,4,6-Trichlor-5-fluor-, 2,5-Difluor-4,6-dichlor-, 2,4,5-Trifluor-6-chlor-, 2,4,6-Trifluor-, 2,4,5-Trifluor6-trifluormethyl-, 2,5-Difluor-4-chlor-6-trifluormethyl-, 2,4-Dichlor-5-fluor-6-trifluormethyl-, 2,4,5-Trichlor-6trifluormethyl-, 2,5-Dichlor-4-fluor-6-trifluormethyl-, 2,4,6-Trifluor-5-trifluormethyl-, 2,4 ,6-Trifluor-5- chlormethyl-, 2,4, 6-Trifluor-5-dichlormethyl-, 2,4,6-Trifluor-5-trichlormethyl-, 2,4,6-Trifluor-5difluormethyl-, 2,4,6-Trifluor-5-difluorchlormethyl-, 2,4 ,6-Trifluor-5-fluordichlormethyl-, 2,4,6-Trifluor-5fluorchlormethyl-, 2,4,5-Trichlormethyl-6-dichlormethyl-, 2 ,4-Difluor-5-chlor-6-dichlormethyl-, 2,5-Dichlor-4-fluor6-dichlormethyl-, 2-Fluor-4 ,5-difluor-6-dichlormethyl-, 2-Fluor-4,5-dichlor-6-methyl-, 2,4-Difluor-5-chlor-6methyl-, 2,4,5-Trichlor-6-methyl-, 2,4,5-Trifluor-6methyl-, 2,5-Dichlor-4-fluor-6-methyl-, 2,4,5-Trichlor-6-fluordichlormethyl-, 2,4,5-Trichlor-6-difluorchlormethyl-, 2,4-Difluor-5-chlor6-difluorchlormethyl-, 2,4-Difluor-5-chlor-6-fluordichlormethyl-, 2,4-Difluor-5-chlor-6-fluorchlormethyl-, 2-Trifluormethyl-4,5,6-trifluormethyl-, 2-Trifluormethyl4,5-difluor-6-chlor-, 2-Trifluormethyl-4,6-dichlor-5- fluor-, 2-Trichlormethyl-4,6-difluor-5-chlor-, 2,4-Difluor5-trifluormethyl-, 2,4-Difluor-5-trifluormethyl- und 2-Fluor-4-chlor-5-trifluormethylpyrimidin eingesetzt. Die erfindungsgemässe Hydrolyse kann beispielsweise im Temperaturbereich von OOC bis zum Siedepunkt des Reaktionsgemisches durchgeführt werden, der je nach der verwendeten Säure, dem verwendeten Alkali oder dem gegebenenfalls eingesetzten Lösungsmittel bis zu etwa 1600C betragen kann. Bevorzugt sind Temperaturen im Bereich von 40 bis 1400C, besonders bevorzugt solche im Bereich von 50 bis 1000C. Wird die erfindungsgemässe Hydrolyse im alkalischen Bereich durchgeführt, so arbeitet man vorzugsweise bei Temperaturen unter 1000C. Die erfindungsgemässe Hydrolyse wird im allgemeinen bei Normaldruck durchgeführt. Sie kann jedoch auch bei erniedrigtem oder erhöhtem Druck durchgeführt werden, beispielsweise in einem Rührautoklaven und gegebenenfalls unter Druckerhöhung durch ein aufgedrücktes Inertgas, z.B. Stickstoff. In die erfindungsgemässe Hydrolyse werden neben Ausgangsprodukt und wasser entweder Säuren oder lk-aiien eingesetzt. Prinzipiell können hierfür beliebige Säuren und Alkalien verwendet werden. Vorzugsweise wird als Säure Schwefelsäure, Salzsäure, Essigsäure, Salpetersäure oder Phosphorsäure verwendet, besonders bevorzugt Schwefelsäure. Als Alkalien werden vorzugsweise Natronlauge oder Kalilauge verwendet. Die Mengen an Wasser und Säuren oder Alkalien werden im allgemeinen so gewählt, dass mindestens 2 Mole Wasser und mindestens 2 Mole Säure oder Alkali pro Mol Ausgangsmaterial eingesetzt werden. Vorzugsweise werden pro Mol Ausgangsmaterial 2 bis 100 Mole Wasser und 2 bis 4 Mole Säure oder Alkali eingesetzt. Höhere Überschüsse an Wasser und Säure oder Alkali sind möglich, jedoch im allgemeinen ohne besonderen Effekt. Die eingesetzten Säuren oder Alkalien können von beliebiger Konzentration sein, beispielsweise können Säuren in Form von 5 bis 95 Gew.-%igen und Alkalien in Form von 3 bis 50 Gew.-%-igen wässrigen Lösungen eingesetzt werden. Die Zugabe von Wasser und Säuren oder Alkalien kann auf verschiedene Weise erfolgen. Beispielsweise kann man das Ausgangsmaterial in Wasser suspendieren und die Säure oder das Alkali in Form konzentrierter Lösungen langsam zugeben. Man kann auch das Ausgangsmaterial direkt mit wässriger Säure oder Alkali versetzen und gegebenenfalls danach die gewünschte Reaktionstemperatur einstellen. Zur Erleichterung des Angriffs der wässrigen Säure oder des wässrigen Alkali auf das Ausgangsmaterial kann es vorteilhaft sein, die Hydrolyse in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels durchzuführen. Geeignete Lösungsmittel sind beispielsweise Dioxan, Tetrahydrofuran, Aceton, Dimethylformamid und Diethylenglykoldimethylether. Die Reaktion kann dann beispielsweise so durchgeführt werden, dass man das Ausgangsmaterial in dem Lösungsmittel l;st oder suspendiert und zu dieser Lösung oder Suspension eine wässrige Lösung von Säuren oder Alkalien hinzufügt. In Gegenwart von entsprechenden Lösungsmitteln kann das erfindungsgemässe Verfahren auch bei Temperaturen unter 0 0C oder ohne Druckerhöhung oberhalb des Siedepunktes des Lösungsmittel-freien Reaktionsgemisches durchgeführt werden. Im allgemeinen werden hierdurch jedoch keine besonderen Vorteile erzielt, denn unter OOC ist die Reaktionsgeschwindigkeit im allgemeinen recht gering und bei hohen Temperaturen kann die Gefahr von Zersetzungen der Ausgangs- und/oder Reaktionsprodukte bestehen. Die erfindungsgemässe Hydrolyse benötigt im allgemeinen eine Reaktionszeit im Bereich von 0,5 bis 24 Stunden. Häufig kann sie in 0,5 bis 6 Stunden zu Ende geführt werden. Das nach der Hydrolyse vorliegende Gemisch kann auf verschiedene Weise aufgearbeitet werden. Beispielsweise kann man das Reaktionsprodukt mit einem inerten, polaren Lösungsmittel wie Diethylether oder Dichlormethan aus dem Reaktionsgemisch extrahieren und nach Abdestillieren des Extraktionsmittels gewinnen. Man kann auch zunächst das Reaktionsgemisch neutralisieren, dann flüchtige Bestandteile im Vakuum entfernen oder flüssige Bestandteile abfiltrieren und aus dem festen Rückstand die anorganischen Salze mit Wasser auswaschen, wobei das Reaktionsprodukt zurückbleibt. In einigen Fällen kann man das Reaktionsprodukt auch dadurch gewinnen, dass man es bei tiefen Temperaturen, z.B. bei 0 bis 50C, aus dem Reaktionsgemisch auskristallisieren oder durch Eingiessen in Eiswasser sich abscheiden lässt. Das auf eine der vorstehend beschriebenen Arbeitsweisen oder auf sonstige Weise gewonnene Reakticnsprodukt kann gegebenenfalls weiter gereinigt werden, beispielsweise durch Umkristallisation oder Sublimation. Aus Ausgangsmaterialien der Formel (IV) wird im allgemeinen ein Gemisch der entsprechenden Pyrimidindione und Dihydroxypyrimidine der Formeln (I) und (II) erhaiten. Diese beiden Stoffe liegen in einem tautomeren Gleichgewicht vor, das bei Raumtemperatur ganz überwiegend auf der Seite der Pyrimidindione der Formel (I) liegt. Durch Temperaturerhöhung kann dieses Gleichgewicht in Richtung auf die Dihydroxypyrimidine der Formel (II) verschoben werden. Aus Ausgangsmaterialien der Formel (V) werden die entsprechenden Dihydroxypyrimidine der Formel (III) erhalten. Eine Tautomerie tritt hier nicht auf. Die Pyrimidindione und Dihydroxypyrimidine der Formeln (I), (II) und (III) sind zum grössten Teil neue Stoffe. Sowohl die bekannten Stoffe, das sind die Pyrimidindione der Formel (I) mit R1 und R2 = Fluor, mit R1 = CF3 und R2 = Wasserstoff und mit R1 = Wasserstoff und R2 = CF3, als auch die neuen Stoffe sind Cancerostatika, Vorprodukte für die Synthese von Tumorwachsti:m-inhibierenden Wirkstoffen, Pf lanzenschutzwirkstoffe und Vorprodukte für Pflanzenschutzwirkstoffe. Im allgemeinen werden bei der erindungsgemässen alkalischen und sauren Hydrolyse vergleichba e Ergebnisse erhalten. Lediglich, wenn das Ausgangsmate ial CC13-Gruppen enthält, ist die alkalische Hydrolyse wen.; geeignet, um zu guten ¯ Ergebnissen zu kommen. Hier ist rie saure Hydrolyse vorzuziehen. Mit dem erfindungsgemässen Verfahren gelingt es überraschenderweise, bisher nur schwer oder überhaupt nicht zugängliche Pyrimidindione und Dihydroxypyrimidine auf einfache Weise und in hohen Ausbeuten und SeJektivitäten zu erhalten. Häufig verläuft die erfindungsgemässe Hydrolyse nahezu quantitativ, d.h. Produktverluste treten häufig nur durch die Aufarbeitung und gegebenenfalls durch die Reinigung auf. Die vorliegende Erfindung betrifft weiterhin neue Pyrimidondione und Dihydroxypyrimidine der Formeln EMI9.1 in denen einer der Reste R3 und R4 für Wasserstoff, Fluor, Chlor oder eine C1-tbis Ci-Alkylgruppe steht, wobei die Wasserstoffatome der Alkylgruppe gegebenenfalls vollständig oder partiell durch Fluor und/oder Chlor substituiert sein können, und der andere der Reste R3 und R4 für Wasserstoff, -luor oder Chlor steht, wobei Verbindungen der Formeln (VI) und (VII), bei denen R3 für Wasserstoff und R4 für Fluor, R3 für CF3 und R4 für Wasserstoff und R3 für Wasserstoff und R4 für CF3 stehen, ausgenommen sind. Bevorzugte Verbindungen der Formeln (VI), (VII) und (VIII) sind solche, bei denen einer der Reste R3 und R4 für Wasserstoff, Fluor, Chlor, CF3, CF2C1, CC12F, CC13, CH3, CHCl2, CHF2, CHC1F, CH2F oder CH2C1 und der andere der Reste R3 und R4 für Wasserstoff, Fluor oder Chlor steht, wobei die gleichen Verbindungen ausgenommen sind, wie bei der allgemeinen Erläuterung der Formeln (VI), (VI: und (VIII) angegeben. Herstellungs- und Anwendungsmöglichkeiten für die neuen Verbirdungen der Formeln (VI), (tII) und (VIII) sind bereits weiter oben beschrieben worden. Beispiele Beispiel 1 (nicht erfindungsgemäss) 185 g (1 Mol) 2,5-Difluor-4,6-Dichlorpyrirnidin wurden in 1.800 ml Essigsäureethylester unter Zusatz von 110 g Triethylamin und 15 g Palladium auf Kohle (5 Gew.-%-ig) bei 300C und einem Wasserstoffdruck von 3,5 bar in einem Edelstahl-Rührautoklaven während 95 Minuten hydriert. Anschliessend wurden die festen Anteile des Reaktionsgemisches abfiltriert, der Rückstand mit Essigsäureethylester gewaschen und das mit der Waschflüssigkeit vereinigte Filtrat bei Normaldruck über eine 30 cm-Füllkörperkolonne destilliert. Nachdem das Lösungsmittel abdestilliert war, wurden 95,1 g 2,5-Difluor-4-chlorpyrimidin mit einem Siedepunkt von 145 bis 1460C erhalten. Die Ausbeute betrug demnach 70,5 % der Theorie. Nach gaschromatographischer Analyse wies das isolierte Reaktionsprodukt eine Reinheit von 94,7 % auf. Beispiel 2 150,5 g (1 Mol) des gemäss Beispiel 1 erhaltenen 2,5-Difluor-4-chlorpyrimidins wurden in 1,5 1 Wasser aufgenommen und unter Rühren auf 800 C (Innentemperatur) erhitzt. Bereits während des Aufheizens wurde damit begonnen, 200 g 45 Gew.-%-ige wässrige Natronlauge zuzutropfen. Nach beendeter Zugabe wurde 4 Stunden bei 80 0C nachgerührt. Nach dem Erkalten wurde mit konzentrierter Salzsäure neutralisiert und der ausgefallene Feststoff abgesaugt. Dieser Feststoff wurde mit 500 ml Wasser digeriert, erneut abgesaugt und bis zur Wasserfreiheit bei 500C im Vakuum getrocknet. Es wurden 121 g (93 % der Theorie) 5-Fluor-2,4- (1H,3H) -pyrimidindion (= 5-Fluoruracil) mit einem Schmelzpunkt von 280 bis 282 0C (Zersetzung) erhalten. Beispiele 3 bis 12 Es wurde verfahren wie in Beispiel 2, jedoch wurden andere Ausgangsprodukte eingesetzt. Die eingesetzten Ausgangsprodukte, die erhaltenen Reaktionsprodukte und sonstige Kenndaten sind in Tabelle 1 zusammengefasst. Beispiel 13 17 g 2,4 ,5-Trichlor-6-trifluormethylpyrimidin (erhalten gemäss J. Fluorine Chem. 21, 495 bis 513 (1982)) wurden mit 100 ml wässriger 70 Gew.-%-iger Schwefelsäure versetzt und 5 Stunden lang auf 1400C erhitzt. Danach wurde das Reaktionsgemisch in Eiswasser gegossen und abgesaugt. Nach Umkristallisation des abfiltrierten Festprodukts aus Essigsäureethylester wurden 8 g 5-Chlor-6-trifluor 2,4- (1H,3H) -pyrimidindion mit einem Schmelzpunkt von 228 bis 2300C erhalten. Tabelle 1 EMI13.1 Beisp. <SEP> Ausgangsprodukt <SEP> erhalten <SEP> gemäss <SEP> Reaktionsprodukt <SEP> Ausbeute <SEP> Schmelzpunkt <tb> Nr. <SEP> (% <SEP> der <SEP> Theorie) <SEP> ( C) <tb> <SEP> 5 <SEP> 5 <tb> <SEP> 4# <SEP> #6 <SEP> O# <SEP> #6 <tb> <SEP> # <SEP> # <SEP> # <SEP> # <tb> <SEP> N#N <SEP> HN#NH <tb> <SEP> 2 <SEP> # <tb> <SEP> O <tb> 3 <SEP> 6-Trifluormethyl- <SEP> DE-OS <SEP> 33 <SEP> 28 <SEP> 154 <SEP> 6-Trifluormethyl- <SEP> 89 <SEP> 224-225 <tb> <SEP> 2,5-difluor-4- <SEP> Beispiel <SEP> 3 <SEP> 5-fluor <SEP> chlor4 <SEP> 6-Trifluormethyl- <SEP> DE-OS <SEP> 33 <SEP> 28 <SEP> 154 <SEP> 6-Trifluormethyl- <SEP> 78 <SEP> 224-226 <tb> <SEP> 5-fluor-2,4- <SEP> Beispiel <SEP> 3 <SEP> 5-fluor <SEP> dichlor5 <SEP> 6-Trifluormethyl- <SEP> J. <SEP> Fluorine <SEP> 6-Trifluormethyl- <SEP> 93 <SEP> 224-225 <tb> <SEP> 2,4,5-trifluor <SEP> Chem. <SEP> 21, <SEP> 495 <SEP> 5-fluor <SEP> (1982) <tb> 6 <SEP> 6-Trifluormethyl- <SEP> J.Chem. <SEP> Soc. <SEP> C, <SEP> 5-Trifluormethyl- <SEP> 57 <SEP> über <SEP> 250 <tb> <SEP> 2,4,6-trifluor <SEP> 1967, <SEP> 1822. <SEP> 6-fluor7 <SEP> 2,4-Difluor-5- <SEP> J. <SEP> Fluorine <SEP> 5-Chlor-6-di- <SEP> 54 <SEP> über <SEP> 260 <tb> <SEP> chlor-6-dichlor- <SEP> Chem. <SEP> 21, <SEP> 495 <SEP> chlormethyl <tb> <SEP> methyl- <SEP> (1982) <tb> (Fortsetzung s. nächate Seite) Tabelle 1 (Fortsetzung) EMI14.1 Beisp. <SEP> Ausgangsprodukt <SEP> erhalten <SEP> gemäss <SEP> Reaktionsprodukt <SEP> Ausbeute <SEP> Schmelzpunkt <tb> Nr. <SEP> (% <SEP> der <SEP> Theorie) <SEP> ( C) <tb> 8 <SEP> 2,4-Difluor-5- <SEP> J.Fluorine <SEP> 5-Chlor-6-methyl <SEP> 74 <SEP> über <SEP> 250 <tb> <SEP> chlor-6-methyl <SEP> Chem. <SEP> 21, <SEP> 495, <tb> <SEP> (1982) <tb> 9 <SEP> 2-Fluor-4,5- <SEP> " <SEP> 5-Chlor-6-methyl <SEP> 93 <SEP> über <SEP> 250 <tb> <SEP> dichlor-6 <SEP> methyl10 <SEP> 2,4,5-Trichlor- <SEP> " <SEP> 5-Chlor-6-methyl <SEP> 89 <SEP> über <SEP> 250 <tb> <SEP> 6-methyl11 <SEP> 2,4,6-Trifluor- <SEP> " <SEP> 5-Difluormethyl-6- <SEP> 72 <SEP> über <SEP> 250 <tb> <SEP> 5-difluormethyl- <SEP> fluor12 <SEP> 2,4,6-Trifluor- <SEP> " <SEP> 5-Chlormethyl-6- <SEP> 83 <SEP> über <SEP> 250 <tb> <SEP> 5-chlormethyl- <SEP> fluor <tb> BeisPiele 14 bis 20 Es wurde verfahren wie in Beispiel 13, jedoch wurden andere Ausgangsprodukte eingesetzt. Die eingesetzten Ausgangsprodukte, die erhaltenen Reaktionsprodukte und sonstige Kenndaten sind in Tabelle 2 zusammengefasst. Beispiel 21 Es wurde verfahren wie in Beispiel 2, jedoch wurde 2-Trifluormethyl-4,5,6-trifluorpyrimidin eingesetzt und 2-Trifluormethyl-5-fluor-4, 6-dihydroxypyrimidin in 83 %-iger Ausbeute mit einem Schmelzpunkt von über 2500C erhalten. Beispiel 22 Es wurde verfahren wie in Beispiel 2, jedoch wurde 2-Trifluormethyl-5-fluor-4 , 6-dichlorpyrimidin eingesetzt und 2-Trifluormethyl-S-fluor-4,6-dihydroxypyrimidin in 76 %-iger Ausbeute mit einem Schmelzpunkt von über 250 0C erhalten. Beispiel 23 Es wurde verfahren wie in Beispiel 2, jedoch wurde 2-Trifluormethyl-4-chlor-5,6-difluorpyrimidin eingesetzt und 2-Trifluormethyl-5-fluor-4,6-dihydroxypyrimidin in 87 %-iger Ausbeute mit einem Schmelzpunkt von über 250 0C erhalten. Tabelle 2 EMI16.1 Beisp. <SEP> Ausgangsprodukt <SEP> erhalten <SEP> gemäss <SEP> Reaktionsprodukt <SEP> Ausbeute <SEP> Schmelzpunkt <tb> Nr. <SEP> (% <SEP> der <SEP> Theorie) <SEP> ( C) <tb> <SEP> 5 <SEP> 5 <tb> <SEP> 4 <SEP> 6 <SEP> O <tb> <SEP> # <SEP> # <SEP> # <SEP> 6 <tb> <SEP> N <SEP> N <SEP> # <SEP> # <tb> <SEP> # <SEP> NH#NH <tb> <SEP> 2 <SEP> # <tb> <SEP> O <tb> 14 <SEP> 6-Trifluormethyl- <SEP> J.Fluorine <SEP> 6-Trifluormethyl- <SEP> 61 <SEP> 222-224 <tb> <SEP> 2,4,5-trifluor- <SEP> Chem. <SEP> 21, <SEP> 495- <SEP> 5-fluor <SEP> 513 <tb> 15 <SEP> 2,4-Difluor-5- <SEP> " <SEP> 5-Chlor-6-di- <SEP> 68 <SEP> 218-220 <tb> <SEP> chlor-6-difluor- <SEP> flulorchlormethyl <tb> <SEP> chlormethyl <tb> 16 <SEP> 2,4-Difluor-5- <SEP> " <SEP> 5-Chlor-6-di- <SEP> 64 <SEP> 215-217 <tb> <SEP> chlor-6-dichlor- <SEP> chlorfluormethyl <SEP> fluormethyl17 <SEP> 2,4,5-Trifluor-6- <SEP> " <SEP> 5-Chlor-6-di- <SEP> 73 <SEP> 217 <tb> <SEP> dichlorfluor- <SEP> chlorfluormethyl <SEP> methyl18 <SEP> 2,4,5-Trifluor-6- <SEP> " <SEP> 5-Chlor-6-difluor- <SEP> 77 <SEP> 217-219 <tb> <SEP> difluorchlor- <SEP> chlormethyl <SEP> methyl (Fortsetzung s. nächete Seite) Tabelle 2 (Fortsetzung) EMI17.1 Beisp. <SEP> Ausgangsprodukt <SEP> erhalten <SEP> gemäss <SEP> Reaktionsprodukt <SEP> Ausbeute <SEP> Schmelzpunkt <tb> Nr. <SEP> (% <SEP> der <SEP> Theorie) <SEP> ( C) <tb> 19 <SEP> 2,4-Dichlor-5- <SEP> DE-OS <SEP> 23 <SEP> 28 <SEP> 154 <SEP> 5-Fluor-6-tri- <SEP> 71 <SEP> 220-224 <tb> <SEP> fluor-6-tri- <SEP> fluormethyl <SEP> fluormethyl20 <SEP> 2,4-Dichlor-5- <SEP> J. <SEP> Fluorine <SEP> 5-Chlor-6-di- <SEP> 81 <SEP> über <SEP> 250 <tb> <SEP> fluor-6-tri- <SEP> Chem. <SEP> 21, <SEP> 495- <SEP> chlormethyl <SEP> chlormethyl- <SEP> 513 <SEP> (1982) <tb> Beispiel 24 Es wurde verfahren wie in Beispiel 13, jedoch wurde 2-Trichlormethyl-4 , 6-difluor-5-chlorpyrimidin eingesetzt und 2-Trichlormethyl-5-chlor-4,6-dihydroxypyrimidin in 68 %-iger Ausbeute mit einem Schmelzpunkt von über 250 0C erhalten. Die Ausgangsprodukte der Beispiele 21 bis 24 wurden nach DE-OS 23 28 154 erhalten. Beispiel 25 30,1 g (0,2 Mol) 2,5-Difluor-4-chlorpyrimidin (erhalten gemäss Beispiel 1) wurden in 200 ml Wasser und 200 ml Diethylenglycoldimethylether aufgenommen und 40 g 45 Gew.-%-ige wässrige Natronlange zugetropft. Es wurde 4 Studen bei 80 C gerührt, nach Erkalten mit konz. Salzsäure angesäuert und die Lösung im Vakuum zur Trockne eingeengt. Der zurückgebliebene Feststoff wurde in 200 ml Wasser suspendiert und abgesaugt. Es wurde mit 100 ml Wasser nachgewaschen und aus Essigsäureethylester umkristallisiert. Man erhielt 23,6 g (91 %) Produkt (5-Fluor-2,4-(1H, 3H)-pyrimidindion) mit einem Schmelzpunkt von 282 C (Zersetzung). Beispiel 26 30,1 g (0,2 Mol) 2,5-Difluor-4-chlorpyrimidin (erhalten gemäss Beispiel 1) wurden in 300 ml Dioxan gelöst. Dazu wurden 40 g 45 Gew.-%-igR Natronlauge getropft und 4 Stunden bei 800C gerührt. Nach dem Erkalten wurde mit konz. Salzsäure schwach angesäuert und im Vakuum bis zur Trockne eingeengt. Der zurückgebliebene Feststoff wurde mit 200 ml Wasser verrührt, abgesaugt und mit 100 ml Wasser nachgewaschen. Man erhielt 22,4 g (86 %) Produkt (5-Fluor2,4-(1H,3H)-pyrimidindion) mit einem Schmelzpunkt von 281 - 2820C (Zersetzung). Beispiel 27 (Charakterisierung der Reaktionsprodukte der Beispiele 2 bis 26) a) Die Charakterisierung aller Substanzen erfolgte 19F-, Ú C-, ÚH-NMR-und IR-spektroskopisch, sowie durch Massenspektrometrie. Alle 2,4-(lH,3H)-pyrimidindione zeigen bei IR-Aufnahmen die für derartige Verbindungen typischen Carbonyl frequenzen. Dabei wurden die Messungen sowohl im KBr-Pressling als auch in einem Lösungsmittel < DMSO-d6) durchgeführt. b) Durch 13C-NMR-Messungen wurde nachgewiesen, dass das 5-Fluor-6-trifluormethyl-2,4-(1H,3H)-pyrimidindion, das nach den Beispielen 3, 4, 5, 14 und 19 erhalten wurde, unter den Messbedingungen nach dem IR-Spektrum und dem 13C-Spektrum ausschliesslich in der Dion-Form EMI19.1 und nicht in der Dihydroxy-Form storl iegt. Tabelle 3 13C-Daten von 5-Fluor-6-trifluormethyl-2,4 (lE,3H)-pyrimidindion in DMSO-d6, gemessen bei 50,3 MHz und 160C. C-Atome #[ppm] Ú C-Ú9F-Koppulungen [Hz] C-2 149.727 keine C-4 157.461 2J = 25.8 C-5 138.222 1J = 24a. 2 C-6 126.576 êJ = 17.1 und 35.7 CF3 an C-6 119.573 ÚJ = 275.6; J = 3.3 c) Das 5-Chlor-6-methyl-2,4-(1H, 3H)-pyrimidindion (A), das nach den Beispielen 8, 9 und 10 erhalten wurde, steht dagegen unter den Messbedingungen (s. Tabelle 4) mit seiner tautomeren Dihydroxy-Form, dem 5-Chlor-6 methyl-2,4-dihydroxypyrimidin (B) im Gleichgewicht gemäss: EMI20.1 Das Verhältnis von (A) zu (B) betrug unter den Messbedingungen (s. Tabelle 4) 95 : 5 und war temperaturab hängig. Die übrigen hergestellten neuen Pyrimidindione verhielten sich analog. Tabelle 4 13C-Daten von (A) und (B) in DMSO-d6, gemessen Tabelle 4 6 Bei 50,5 man und 10.0, (A) (B) C-Atome #[ppm] #[ppm] C-2 149.879 164.557 C-4 159.636 153.359 C-5 104.514 99.158 C-6 149.144 152.034 CH3 an C-6 16.801 18.188 Das Verhältnis von (A) zu (B) wurde durch Integration der jeweiligen Signalgruppen bestimmt. d) Die Verbindungen aus den Beispielen 21 bis 24 liegen nur in der Dihydroxy-Form vor. Das geht eindeutig aus den Ú C-NMR-Daten von 2-trifluor-methyl-5-fluor-4,6-dihydroxy pyrimidin hervor: Tabelle 5 Ú C-Daten von EMI21.1 in DMSO-d6 bei 50,3 MHz und 160C. C-Atome [ppm] Ú C-19F-Kopplungen [Hz] C-2 146.831 2J = 36.6; 4J = 10.3 CF3 an C-2 118.896 ÚJ = 275.5 C-4/C-6 159.042 êJ = 10.0 C-5 131.817 1J = 255.2 Beispiel 28 Pre-emergence-Test Lösungsmittel: 5 Gewichtsteile Aceton Emulgator: 1 Gewichtsteil Alkylarylpolyglykolether Zur Herstellung einer zweckmässigen Wirkstoffzubereitung vermischt man 1 Gewichtsteil Wirkstoff mit der angegebenen Menge Lösungsmittel, gibt die angegebene Menge Emulgator zu und verdünnt das Konzentrat mit Wasser auf die ge wünscht Konzentration. Samen der Testpflanzen werden in normalen Boden ausgesät und nach 24 Stunden mit der Wirkstoffzubereitung begossen. Dabei hält man die Wassermenge pro Flächeneinheit zweckmässigerweise konstant. Die Wirkstoffkonzentration in der Zubereitung spielt keine Rolle, entscheidend ist nur die Aufwandmenge des Wirkstoffs pro Flächeneinheit. Nach drei Wochen wird der Schädigungsgrad der Pflanzen bonitiert. Die Ergebnisse sind aus Tabelle 6 ersichtlich. Beispiel 29 Post-emergence-Test Lösungsmittel: 5 Gewichtsteile Aceton Emulgator: 1 Gewichtsteil Alkylarylpolyglykolether Zur Herstellung einer zweckmässigen Wirkstoffzubereitung vermischt man 1 Gewichtsteil Wirkstoff mit der angegebenen Menge Lösungsmittel, gibt die angegebene Menge Emulgator zu und verdünnt das Konzentrat mit Wasser auf die gewünschte Konzentration. Mit der Wirkstoffzubereitung spritzt man Testpflanzen, welche eine Höhe von 5 - 15 cm haben so, dass die jeweils gewünschten Wirkstoffmengen pro Flächeneinheit ausgebracht werden. Die Konzentration der Spritzbrühe wird so gewählt, dass in 2000 1 Wasser/ha die jeweils gewünschten Wirkstoffmengen ausgebracht werden. Nach drei Wochen wird der Schädigungsgrad der Pflanzen bonitiert. Die Ergebnisse sind aus Tabelle 7 ersichtlich. Tabelle 6 EMI24.1 <tb> Wirkstoff <SEP> Wirkstoffaufwand <SEP> Wirkung <tb> Produkt <SEP> aus <SEP> 2 <SEP> kg/ha <SEP> Senf <SEP> und <SEP> Hafer <SEP> werden <tb> Beispiel <SEP> 5 <SEP> zum <SEP> grosseren <SEP> Teil <SEP> ver <tb> und <SEP> 14 <SEP> nichtet; <SEP> Weizen <SEP> und <tb> <SEP> Mais <SEP> fast <SEP> nicht. <tb> Produkt <SEP> aus <SEP> 2 <SEP> kg/ha <SEP> Senf <SEP> und <SEP> Rüben <SEP> werden <tb> Beispiel <SEP> 15 <SEP> nahezu <SEP> vollständig <SEP> ver <tb> <SEP> nichtet; <SEP> Weizen, <SEP> Hafer <tb> <SEP> und <SEP> Mais <SEP> praktisch <tb> <SEP> nicht. <SEP> <tb> Produkt <SEP> aus <SEP> 2 <SEP> kg/ha <SEP> Senf <SEP> wird <SEP> zum <SEP> grösseren <tb> Beispiel <SEP> 16 <SEP> - <SEP> Teil <SEP> vernichtet; <SEP> Weizen, <tb> <SEP> Hafer, <SEP> Hirse <SEP> und <SEP> Mais <tb> <SEP> praktisch <SEP> nicht. <tb> Tabelle 7 EMI24.2 <tb> Wirkstoff <SEP> Wirkstoffaufwand <SEP> Wirkung <tb> Produkt <SEP> aus <SEP> 1 <SEP> kg/ha <SEP> Senf, <SEP> Bohnen, <SEP> Baumwolle <tb> Beispiel <SEP> 13 <SEP> und <SEP> Mais <SEP> werden <SEP> voll <tb> <SEP> ständig <SEP> oder <SEP> nahezu <tb> <SEP> vollständig <SEP> vernichtet; <tb> <SEP> Weizen, <SEP> Hafer <SEP> und <SEP> Rüben <tb> <SEP> praktisch <SEP> nicht. <tb> Produkt <SEP> aus <SEP> 1 <SEP> kg/ha <SEP> Senf <SEP> und <SEP> Rüben <SEP> werden <tb> Beispiel <SEP> 5 <SEP> vollständig <SEP> oder <SEP> nahezu <tb> und <SEP> 14 <SEP> 1 <SEP> vollständig <SEP> vernichtet; <tb> <SEP> Weizen <SEP> praktisch <SEP> nicht. <tb> Produkt <SEP> aus <SEP> 1 <SEP> kg/ha <SEP> Senf <SEP> wird <SEP> vollständig <tb> Beispiel <SEP> 15 <SEP> vernichtet;Mais, <SEP> Weizen <tb> <SEP> und <SEP> Hafer <SEP> praktisch <tb> <SEP> - <SEP> nicht. <SEP> <tb>

Claims: Patentansprüche: 1) Verfahren zur Herstellung von Pyrimidindionen und Dihydroxypyrimidinen der Formeln EMI25.1 in denen einer der Reste R1 und R2 für Wasserstoff, Fluor, Chlor oder eine C1- bis C4-Al kylgruppe steht, wobei die Wasserstoffatome der Alkylgruppe gegebenenfalls vollständig oder teilweise durch Fluor und/oder Chlor substituiert sein können, und der andere der Reste R1 und R2 für Wasserstoff, Fluor oder Chlor steht, dadurch gekennzeichnet, dass man Fluor und/oder Chlor enthaltende Pyrimidine der Formeln EMI25.2 in denen R1 und R2 die oben angegebene Bedeutung haben und X1 und X2 unabhängig voneinander für Fluor oder Chlor stehen, mit wässrigen Säuren oder Alkalien hydrolysiert. 2) Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man Pyrimidine der angegebenen Formeln einsetzt, bei denen einer der Reste R1 und R2 für Wasserstoff, Fluor, Chlor, CF3, CF2Cl, CC12F, CC13, CH3, CHC12, CHF2,CHClF, CH2F oder CH2C1 und der andere der Reste R1 und R2 für Wasserstoff, Fluor oder Chlor steht und X1 und X2 unab hängig voneinander für Chlor stehen. 3) Verfahren nach Ansprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass man Pyrimidine der angegebenen Formeln einsetzt, bei denen einer der Reste R1 und R2 für Wasserstoff, Fluor, Chlor oder CF3 und der andere der Reste R1 und R2 für Wasserstoff, Fluor oder Chlor steht und X1 und X2 unab hängig voneinander für Fluor oder Chlor stehen. 4) Verfahren nach Ansprüchen 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass man es bei Temperaturen von OOC bis 1600C durchführt. 5) Verfahren nach Ansprüchen 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass man es unter Zugabe von Schwefelsäure, Salzsäure, Essigsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure, Natronlauge oder Kalilauge durchführt. 6) Verfahren nach Ansprüchen 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass man mindestens 2 Mole Wasser und mindestens 2 Mole Säure oder Alkali pro Mol Ausgangsmaterial einsetzt. 7) Verfahren nach Ansprüchen 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass man es in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels durchführt. 8) Pyrimidindione und Dihydroxypyrimidine der Formeln EMI27.1 in denen einer der Reste R3 und R4 für Wasserstoff, Fluor, Chlor oder eine C1- bis C4-Alkylgruppe steht, wobei die Wasserstoffatome der Alkylgruppe gegebenenfalls voll ständig oder partiell durch Fluor und/oder Chlor substituiert sein können, und der andere der Reste R3 und R4 für Wasserstoff, Fluor oder Chlor steht, wobei die Verbindungen ausgenommen sind, bei denen R3 für Wasserstoff und R4 für Fluor, R3 für CF3 und R4 für Wasserstoff und R3 für Wasserstoff und R4 für CF3 stehen. 9) Pyrimidindione und Dihydroxypyrimidine gemäss Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass einer der Reste R3 und R4 für Wasserstoff, Fluor, Chlor, CF3, CF2Cl, CC12F, Cm13, CH3, CHCl2, CHF2, CHC1F, CH2F oder CH2C1 und der andere der Reste R3 und R4 für Wasserstoff, Fluor, oder Chlor steht.

Inventors: BAASNER, BERND, DR., KLAUKE, ERICH, DR., SASSE, KLAUS, DR.
Applicants: BAYER AG
Application year: 1985
Main classification: C07D239
IPC codes: C07D239, A61K31, A61P35, A01N43