RACEMIC OR OPTICALLY ACTIVE 9- RESPECTIVELY 11-SUBSTITUTED APOVINCAMINE ACID DERIVATIVES AND PROCESS FOR THEIR PREPARATION

Abstract: 1. Claims for the Contracting States : BE, CH, DE, FR, GB, IT, LI, NL, SE Racemic or optically active 9- and/or 11-substituted apovincamic acid derivatives having the general formula see diagramm : EP0173824,P11,F1 wherein R is a nitro or amino group in position 9 or 11, and the salts thereof. 1. Claims for the Contracting State : AT A process of producing racemic or optically active 9- and/or 11-substituted apovincamic acid derivatives having the general formula see diagramm : EP0173824,P11,F3 wherein R is a nitro or amino group in position 9 or 11, and salts thereof, characterized in that apovincamic acid having the formula see diagramm : EP0173824,P11,F4 is nitrated and the resulting 9- and/or 11-(nitro)- apovincamic acid(s) is or are optionally reduced, optionally after it has or they have been isolated from the reaction mixture and, optionally the resulting 9- and/or 11-substituted apovincamic acid derivatives having the general formula I are transformed to acid addition salts or quaternary salts and/or metal salts and/or ammonium salts and/or the resulting salts of 9- and/or 11-substituted apovincamid acid derivatives having the general formula I are transformed to the free 9- and/or 11-substituted apovincamic acid derivatives having the general formula I or to other acid addition salts and/or quaternary salts and/or metal salts and/or ammonium salts and/or the resulting racemic 9- and/or 11-substituted apovincamic acid derivatives having the general formula I and/or the acid addition salts and/or quaternary and/or metal salts and/or ammonium salts are dissociated to its or their optical antipodes and/or the corresponding optically active compounds are racemized to form stereo-isomers.

Description: Die Erfindung betrifft neue racemische oder optisch aktive 9- beziehungsweise 11-substituierte Apovincamin säurederivnte und ein Verfahren zu ihrer Herstellung. Es ist kein Verfahren zum Nitrieren der Apovincaminsäure bekannt. Bekannt sind hingegen die 9- und 11-(Nitro) -derivate des Vincamines und des Apovincamines, deren Herstellung zum Beispiel in den französischen Patentschriften 2 341 585, 2 320 302 und 2 342 980 beschrieben ist. Sowohl im Falle des Vincamines als auch im Falle des Apovincamines wird in eisessigsaurem Medium mit Salpetersäure nitriert. Dabei entstehen Gemische von 9- und 11-(Nitro)-verbindungen. Bei Vincamin wird durch die Reaktion die Entstehung des 11-(Nitro)-vincamines begünstigt (Bull. Soc. Chim. Belg. 88 [1979], 1 bis 2), wahrend im Falle des Apovincamines die Menge des gebildeten 9-(Nitro)-vincamines überwiegt. Zur Beeinflussung des Verhältnisses der beiden Isomere wurde kein Verfahren festgestellt und die Trennung des erhaltenen Produktgemisches erfolgt umständlich auf chromatographischem Wege und ist mit beträchtlichen Substanzverlusten verbunden. Auch ist es aus den französischen Patentschriften 2 341 585, 2 320 302 und 2 342 980 bekannt, 9- und 14- -(Nitro)-apovincamin zu 9- beziehungsweise 11-(Amino) -apovincamin zu reduzieren. Die Reduktion erfolgt nach den ersten beiden Druckschriften durch katalytisches Hydrieren. In der französischen Patentschrift 2 342 980 ist zur Herstellung von 9- und 11-(Amino)-apovincamin die mit Zinkstaub in Gegenwart von Calciumchlorid vorgenommene Reduktion der entsprechenden Nitroverbindungen beschrieben, jedoch bringt diese Reaktion nur mittlere Ausbeuten. Das Studium der im Schrifttum beschriebenen Reaktionen ergab, dass die Reduktion der Nitroapovincaminisomere mittels katalytischen Hydrieren nur mit geringer Ausbeute zu den entsprechenden Aminoapovincaminisomeren führt, weil als Hauptprodukt durch Sättigung der 14,15-Doppelbindung das Dihydroderivat entsteht. Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, neue Zwischenprodukte zur Herstellung von anderen therapeutsch wertvollen 9- oder 11-sùbstituierten Apovincaminsäurederivaten, die leicht und einfach mit hoher Ausbeute herstellbar sind, sowie ein leicht und einfach mit hoher Ausbeute durchführbares Verfahren zur Herstellung der ersteren zu schaffen. Das Obige wurde überraschenderweise durch die Erfindung erreicht. Gegenstand der Erfindung sind racemische oder optisch aktive 9- beziehungsweise ll-substituierte Apovincaminsäure derivate der allgemeinen Formel EMI2.1 worin R für eine Nitro- oder Aminogruppe in der 9- oder 11-Stellung steht, sowie ihre Salze. Von ihnen sind (+)-9-(Nitro)-apovincaminsäure, (+)-11 -(Nitro)-spovincaminsäure, (-)-9-(Amino)-apovincaminsäure und (+)-11-Aminoapovincaminsäure sowie ihre Salze bevorzugt. Die 9- beziehungsweise 11-(Nitro)-apovincaminsäure kann speziell durch die folgenden Formeln Ia beziehungsweise Ib dargestellt werden: EMI3.1 beziehungsweise EMI3.2 Die aus ihnen durch Reduktion erhältlichen 9- beziehungsweise 11-(Amino)-apovincaminsäurenentsprechen den folgenden Formeln Ic beziehungsweise Id. EMI4.1 beziehungsweise EMI4.2 Gegenstand der Erfindung ist auch ein Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemässen 9- beziehungsweise 11 -substituierten Apovincaminsäurederivate, welches dadurch gekennzeichnet ist, dass Apovincaminsäure der Formel EMI5.1 nitriert wird und gegebenenfalls die erhaltene(n) 9und/oder 11-(Nitro)-apovincaminsäure(n), gegebenenfalls nach ihrem Isolieren aus dem Reaktionsgemisch3 reduziert wird beziehungsweise werden sowie gegebenenfalls in an sich bekannter Weise die erhaltenen 9- beziehungsweise 11-substituierten Apovincaminsäurederivate der allgemeinen Formel I in Säureadditionssalze oder quaternäre Salze beziehungsweise Metall- beziehungsweise Ammonium, salze überführt werden und/oder in an sich bekannter Weise die erhaltenen Salze der 9- beziehungsweise 11-substituierten Apovincaminsäurederivate der allgemeinen Formel I in die freien 9- beziehungsweise 11-substituierten Apovincaminsäurederivate der allgemeinen Formel I oder in andere Säureadditionssalze beziehungsweise quaternäre Salze beziehungsweise Metall- beziehungsweise Ammoniumsalze überführt werden und/oder gegebenenfalls eine Spaltung der erhaltenen racemischen 9- beziehungsweise 11-substituierten Apovincaminsäurederivate der allgemeinen Formel I beziehungsweise von deren Säureadditionssalzen beziehungsweise quaternären Salzen beziehungsweise Metall- beziehungsweise Ammoniumsalzen in ihre optischen Antipoden beziehungsweise eine Racemisierung der entsprechenden optisch aktiven Verbindungen in Stereoisomere vorgenommen wird. Vorzugsweise wird das Nitrieren mit konzentrierter Salpetersäure in eisessigsaurem Medium durchgeführt. Erfindungsgemäss wird also wie im genannten Stand der Technik vorzugsweise in eisessigsaurem Medium mit Salpetersäure nitriert. tiberraschenderweise wurde jedoch festgestellt, dass durch zweckmässige Wahl der Reaktionsbedingungen das Produktverhältnis [das Verhältnis der 9 -(Nitro)-apovincaminsäure der Formel Ic zur 11-(Nitro) -apovincaminsäure der Formel Id] innerhalb bestimmter Grenzen beeinflusst werden kann. Wenn nämlich die Umsetzung in reinem Eisessig oder in g bis 3 Vol.-% Acetonitril beziehungsweise Dimethylformamid enthaltendem Eisessig vorgenommen wird, dann entstehen 9und 11-(Nitro)-apovincaminsäure in etwa gleichen Mengen. Nach einer Ausführungsform des erfindungsgemissen Verfahrens wird daher das Nitrieren in 1 bis 3 Vol.-% Acetonitril oder Dimethylformamid enthaltendem Eisessig durchgeführt. Als Variante davon kann auch in reinem Eisessig gearbeitet werden. Wenn andererseits zum Nitrieren Eisessig, welcher 10 bis 50 Vol.-% Chloroform enthält, verwendet wird, verschiebt sich die Reaktion in Richtung der Bildung von 11-(Nitro)-apovincaminsÅaure. Nach einer anderen vorteilhaften Ausführungsform des erfindungsgemässen Verfahrens wird also das Nitrieren in 10 bis 50 VdL-% Chloroform enthaltendem Eisessig durchgeführt. Darüberhinaus kann die Richtung des Nitrierens auch durch die Temperatur beeinflusst werden. Es wurde festge stellt, dass, obwohl die Umsetzung innerhalb eines weiten Temperaturbereiches, zweckmässig von -1bis bis +45 C, vorge- nommen werden kann, der Temperaturbereich von 0 bis +16 C besonders zweckmässig ist. Nach einer weiteren bevorzugten Ausführungsform des erfindungsgemässen Verfahrens wird daher das Nitrieren bei Temperaturen von 0 bis +16 C, insbesondere 0 bis +5 C, durchgeführt. Wenn innerhalb dieses Temperaturbereiches an der unteren Grenze gearbeitet wird, dann entsteht überwiegend 11-(Nitro)-apovincaminsäure und die Menge der das Produkt verunreinigenden sonstigen Begleitstoffe bleibt unter 9S. In der Nähe der oberen Grenze des genannten Temperaturbereiches entstehen die beiden Isomeren in etwa gleichen Mengen und die Menge der schwer identifizierbaren Nebenprodukte steigt etwas an. Bei Durchführung des Nitrierens bei Temperaturen von 0 bis. 1600 dauert die Reaktion etwa 2 Stunden. Zweckmässig wird das Isolieren der 9- und/oder 11-(Nitro} -apovincaminsäure(n) in Form ihrer Nitrate vorgenommen. Dabei wird vorteilhaft das beim Nitrieren erhaltene Gemisch in Eiswasser eingegossen, wobei die 9- und die 11 -(Nitro)-apovincaminsäuren in Form ihrer Nitrate ausfallen. Die Gesamtausbeute am Produkt ist mit 75 bis 85% hoch. Die beiden Isomere können am einfachsten durch Kristallisieren ihrer Nitrate getrennt werden. Beim Umkristallisieren des Gemisches aus 50 vol.- %-igem wäBrigem Alkohol fällt zuerst das 9-(Nitro)-apovincaminsäurenitrat aus. Beim Stehenlassen der Mutterlauge fällt zuerst eine geringe Menge Isomergemisch und dann beim Einengen das reine 11-(Nitro)-apovincaminsäurenitrat aus. Aus den auf diese Weise voneinander getrennten Nitraten kann dann die 9- beziehungsweise 1l-(Nitro)-apovincaminsäure durch Lösen in einer wässrigen Lauge und Ausfällen mit der berechneten Menge Säure freigesetzt werden. Bevorzugt werden die Nitrate in mit wässriger 5N%-iger Natronlauge alkalisch gemachtem Äthanol gelöst und die entsprechenden Apovincaminsäurederivate durch Zusatz der berechneten Menge Salzsäure gefällt. Wie bereits gesagt werden erfindungsgemäss die 9- und/oder 11-(Amino)-apovincaminsäureÇn) der Formel(n) Ic und/oder Id aus-der beziehungsweise den entsprechenden 9- und/oder 11-(Nitro)-apovincaminsäure(n) der Formel(n) Ia und/oder Ib durch Reduktion hergestellt. Es wurde nun im Gegensatz zu den Reduktionen des Standes der Technik überraschenderweise festgestellt, dass sich die 9- und/oder 11-(Nitro)-apovincaminsäure(n) der Formel(n) Ia und/oder Ib durch katalytisches Hydrieren quantitativ zu den 9- und/oder 11-(Amino)-apovincaminsäure(n) der Formel(n) Ic und/oder Id reduzieren lassen. Nach einer vorteilhaften Ausführungsform des erfindungsgemässen Verfahrens wird daher die Reduktion als katalytisches Hydrieren durchgeführt. Das katalytische Hydrieren kann sowohl in alkalischem als auch in saurem Medium vorgenommen werden, zweckmässig wird in wässrig-alkoholischem Medium in der Nähe des Neutralpunktes gearbeitet. Unter diesen Bedingungen entstehen nicht einmal Spuren des in der 14,15-Stellung gesättigten Produktes. Als Katalysator wird bevorzugt Palladium auf Aktivkohle oder Raney-Nickel verwendet. Nach dem Ende des katalytischen Hydriereiìs wird der Katalysator abfiltriert und das Produkt in an sich bekannter Weise, zum Beispiel durch Eindampfen, isoliert. Obwohl zur Herstellung der 9- und/oder 11-(Amino)-apovincaminsäure(n) das katalytische Hydrieren wegen seiner Einfachheit und guten Ausbeute am vorteilhaftesten ist, kann die Reduktion auch mit einem chemischen Reduktionsmittel vorgenommen werden [Bruckner Gy.: Szerves Kemia, II/1, S. 469, Tankönyvkiadó Budapest 1977]. Nach einer anderen vorteilhaften Ausführungsform des erfindungsgemässen Verfahrens wird also die Reduktion mit einem chemischen Reduktionsmittel durchgeführt. Von den in der genannten Schrifttumsstelle aufgeführten Reduktionsmitteln sind die jenigen, welche die Doppelbindung in der 14,15-Stellung nicht sättigen, geeignet. So ist zum Beispiel die Bechamp- -Reduktion geeignet, es kann jedoch vorteilhaft auch in Eisessig mit Zink oder in Salzsäure mit Zinn oder Zink reduziert werden, wobei das Reduzieren mit Zinn in salzsaurem Medium bevorzugt ist. Auch die in neutralem Medium durchführbaren Varianten dieser Reduktionen sind geeignet und schliesslich kann die Reduktion auch in alkalischem Medium, zum Beispiel mit Natriumdithionit oder Natriumsulfid, vorgenommen werden. Beim erfindungsgemässen Verfahren ist daher auch der Reduktionsschritt leicht durchführbar und führt in praktisch quantitativer Ausbeute zu der beziehungsweise den 9- und/oder 11-(Amino)-apovincaminsäure(n) der Formel(n) Ic und/oder Id. Das Überführen der erfindungsgemässen 9- beziehungsweise 11-substituierten Apovincaminsäurederivate der allgemeinen Formel I in Säureadditionssalze kann mit Säuren durchgeführt werden. Zu dieser Salzbildung können zum Beispiel die folgenden Säuren verwendet werden: Anorgansiche Säuren, wie Halogenwasserstoffsäuren, beispielsweise Salzsäure beziehungsweise Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Salpetersäure und Uberhalogensäuren, beispielsweise Uberchlorsäure, sowie organische Säuren, wie Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Glykolsäure, Maleinsäure, Hydroxymaleinsäure, Fumarsäure, Bernsteinsäure, Weinsäure, Ascorbinsäure, Citronensäure, Apfelsäure, Salicylsäure, Milchsäure, Zimtsäure, Benzoesäure, Phenylessigsäure, p-Aminobenzoesäure, p-Hydroxybenzoesäure, p-Aminosalicylsäure, Alkylsulfonsäuren, beispielsweise Methansulfonsäure be ziehungsweise Äthansulfonsäure, cycloaliphatische Sulfonsäuren, beispielsweise Cyclohexylsulfonsäure, Arylsulfonsäuren, beispielsweise p-Toluolsulfonsäure, Naphthalinsulfonsäure beziehungsweise Sulfanilsäure > und schliesslich Aminosäuren, beispielsweise Asparaginsäure, Glutaminsäure, N-Acetylasparaginsäure beziehungsweise N-Acetylglutarsäure. Die Salzbildung kann in einem inerten, vorzugsweise organische Lösungsmittel, zum Beispiel einem aliphatischen Alkohol mit 1 bis 6 Kohlenstoffatom(en), vorgenommen werden. Dazu können die racemischen oder optisch aktiven 9- beziehungsweise 11 -substituierten Apovincaminsäurederivate der allgemeinen Formel I in dem Lösungsmittel gelöst und die entsprechende Säure oder deren Lösung im selben Lösungsmittel zugesetzt werden, wobei das Gemisch schwach sauer wird (pH-Wert etwa 5 bis 6). Dann wird das ausgefallene Säureadditionssalz in geeigneter Weise, zum Beispiel durch Filtrieren, abgetrennt. Die erfindungsgemässen 9- beziehungsweise 11-substituierten Apovincaminsäurederivate der allgemeinen Formel I bilden infolge ihres Säurecharakters auch mit anorganischen Basen Salze. Die Herstellung dir Metallsalze, vorzugsweise Alkalibeziehungsweise Erdalkalimetallsalze, wie Natrium-, Kalium- beziehungsweise Calciumsalze, beziehungsweise Ammoniumsalze, erfolgt nach den bekannten Verfahrensweisen der Salzbildung. Als anorganische Basen werden bevorzugt Alkalimetall beziehungsweise Erdalkalimetallhydroxyde, zum Beispiel Natrium-, Kalium- oder Calciumhydroxyd, beziehungsweise Ammoniumhydroxyd verwendet. Aus den 9- beziehungsweise ll-substituierten Apovincaminsäurederivaten der allgemeinen Formel I können die monoquaternären Salze zweckmässig durch Umsetzen mit Alkylhalo geniden, vorzugsweise Alkylbromiden oder Alkyljodiden, in äquivalenter Menge oder leichtem ueberschuss hergestellt werden. Die Bildung der quaternären Salze wird vorteilhaft in einem inerten organischen Lösungsmittel unter Erwärmen durchgeführt. Die erfindungsgemässen racemischen beziehungsweise optisch aktiven Apovincaminsäurederivate der allgemeinen Formel I beziehungsweise ihre Salze können gegebenenfalls weiter gereinigt, zum Beispiel umkristallisiert, werden. Das zum Umkristallisieren verwendete Lösungsmittel wird unter Berücksichtigung der Lösungs- und Kristallisationseigenschaften der jeweiligen Substanz gewählt. Die im erfindungsgemässen Verfahren als Ausgangssubstanz verwendete Apovincaminsäure ist eine bekannte Verbindung, die zum ersten Mal in der ungarischen Patentschrift 160 367 beschrieben wurde. Die erfindunsgemässen 9- beziehungsweise 11-substituierxn Apovincaminsäurederivate der allgemeinen Formel I beziehungsweise ihre Salze sind, ausser selbst therapeutisch wirksam zu sein, wertvolle Zwischenprodukte zur Herstellung von im Ring A substituierten biologisch aktiven Eburnanderivaten, insbesondere zur Herstellung der in den den ungarischen Patentanmeldungen vom 11. Juli 1984 mit den Aktenzeichen Nr. 2704/84 und 2703/84 entsprechenden gleichzeitig eingereichten europäischen Patentanmeldungen derselben Anmelderin beschriebenen Nitroapovincaminsäureester beziehungsweise eine, gegebenenfalls substituierte, Aminogruppe aufweisenden Aminoapovincaminsäurederivate. Die Eigenschaften der erstgenannten neuen erfindungsgemässen Verbindungen sind die Ursache für die überlegenen pharmakologischen Wirkungen der aus ihnen herstellbaren neuen Nitroapovincaminsäureester beziehungsweise eine, gegebenenfalls substituierte, Aminogruppe, aufweisenden Äminoapo- vincaminsäurederivate. Die Weiterverarbeitung zu diesen beziehungsweise zu den bekannten 9- beziehungsweise 11-(Nitro)-apovincamin und 9- beziehungsweise 11-(Amino)-apovincamin kann wie folgt durchgeführt werden. 1.) Weiterverarbeitung zu 9- beziehungsweise- 11-(Nito)- -apovincaminsäurederivaten der allgemeinen Formel EMI12.1 worin 0 R für einen Halogencarbonylrest der allge- meinen Formel EMI12.2 in welchletzterer X ein Halogenatom be deutet, oder einen Kohlenwasserstoffoxycarbonylrest der allgemeinen Formel EMI13.1 in welchletzterer RÚ einen, gegebenen falls ein oder mehrfach substi tuierten, alipha tischen Eohlen- wasserstoffrest mit 1 bis 10 Kohlen stoffatom(en), cyclo- aliphatischen Koh lenwasserstoffrest mit 3 bis 8 Kohlen stoffatomen oder aromatischen Eohlen- wasserstoffrest mit 6 bis 14 Eohlen- stoffatomen be deutet, oder einen Aminocarbonylrest der allgemeinen Formel EMI13.2 in welchletzterer R2 und R3 unabhängig von einander Wasser stoff beziehungs weise Alkylreste mit 1 bis 8 Kohlen stoffatom(en), welche gegebenen falls 2 miteinan der verbunden als Alkylenrest zusammen mit dem Stickstoffatom, an welches sie ge bunden sind, einen, gegebenenfalls durch 1 oder mehr weiterets] Stick stoffatom(e) oder sonstige[s] Hetero atom(e) aufweisen den gesättigten heterocyclischen Rest darstellen, bedeuten oder R2 Wasserstoff be deutet und R3 eine Aminogruppe darstellt, oder eine Cyanogruppe steht - und die Nitrogruppe in der 9- oder 11- Stel lung ist, sowie von ihren optisch aktiven Isomeren und Salzen. Umsetzen der racemischen oder optisch aktiven 9- beziehungsweise 11-(Nitro)-apovincaminsäuren der allgemeinen Formel I mit R = Nitrogruppe in der 9- oder 11-Stellung beziehungsweise Salzen derselben mit anorganischen Basen der allgemeinen Formel EMI15.1 worin M für Wasserstoff, ein Metallatom oder eine Ammoniumgruppe steht, oder, falls M von einem Metallatom verschieden ist, auch deren Säuresdditionssalzen beziehungsweise quaternären Salzen mit Hydroxyverbindungen beziehungsweise Estern der allgemeinen Formel R1 - y VII worin R1 die oben angegebenen Bedeutungen hat und Y für eine Hydroxygruppe oder einen Säurerest steht, gegebenenfalls in Gegenwart von Basen, oder mit Halogenierungamitteln und gegebenenfalls erfolgendes Umsetzen der erhaltenen 9- beziehungsweise 11-(Nitro)-apovincaminsäurederivate der allgemeinen Formel III, bei welchen RO für einen Halogencarbonylrest der allgemeinen Formel IV steht, mit nukleophilen Reagenzien der allgemeinen Formel E - 0 - R1 VIII beziehungsweise EMI16.1 worin R1 , R2 und R3 die oben angegebenen Bedeutungen haben, und gegebenenfalls erfolgendes Dehydratisieren der erhaltenen 9- beziehungsweise 11-(Nitro)-apovincaminsäurederivate der allgemeinen Formel III, bei welchen RO für einen Aminocarbonylrest der allgemeinen Formel VI, bei welchem R2 und R3 Wasserstoffatome bedeuten, steht, mit Wasserentziehenden Mitteln sowie in an sich bekannter Weise gegebenenfalls erfolgendes Umestern ode Amidieren der erhaltenen 9- beziehungsweise 11-(Nitro)-apovincaminsäurederivate der allgemeinen Formel III, bei welchen RO für einen Kohlenwasserstoffoxyearbonylrest der allgemeinen Formel V, bei welchem R7 R1 einen Alkylrest mit 1 oder 2 Kohlentoffatom(en) bedeutet, steht. beziehungsweise ihrer Säureadditionsaalze und/oder in an sich bekannter Weise gegebenenfalls erfolgendes Uberführen der erhaltenen 9- beziehungsweise 11-(Nitro)-apovincaminsäurederivate der all meinen Formel III in Säureadditionssalze oder quaternäre Salze und/oder in an sich bekannter Weise gegebenenfalls erfolgendes Überfüliren der er haltenen Salze der 9- beziehungsweiee 11-(Nitro)- -apovincaminsäurederivate der allgemeinen Formel m in die freien 9- beziehungsweise 11-(N'itro)-epo- vincaminsäurederivate der allgemeinen Formel III oder in andere Säureadditionssalze beziehungsweise quaternäre Salze und/oder gegebenenfalls erfolgende Vornahme einer Spaltung der erhaltenen racetnischen 9- beziehungsweise 11-(Nitro)-apovin- caminsäurederivate der allgemeinen Formel III beziehungsweise von deren Säureadditionsaalzen beziehungsweise quaternären Salzen beziehungsweise einer Racemisierunz der entsprechenden optisch aktiven Verbindungen in Stereoisomere. Dieses Verfahren ist in der der ungarischen Patentanmeldung vom 11. Juli 1984 mit dem Aktenzeichen Nr. 2734/84 entsprechenden gleichzeitig eingereichten euro optischen Patentanmeldung derselben Anmelderin näher beschrieben. Durch die erfindungsgemässen neuen Zwischenprodukte 9- beziehungsweise 11-(Nitro) -apovincaminsäuren beiehungsweise Salze derselbe wird also ein neuer Weg durch ein chemisch eigen- artiges Verfrhren zur Herstellung der therapeutisch wertvollen Endprodukte 9- beziehungsveise 11-(Nitro)-apovincaminsäu ederivate der allge meinen Formel III beziehungsweise ihre Salze, der technisch fortschrittlich ist, eröffnet. 2.) Weiterverarbeitung zu in der 9- oder ll-Stellung eine, gegebenenfalls substituierte, Aminogruppe aufweisenden Apovincaminsäurederivaten der allge meinen Formel EMI18.1 worin R5 für eine Aminogruppe oder einen Acylamidorest der allgemeinen Formel EMI18.2 in wetchletzterer R6 Wasserstoff oder einen, gegebenentalls ein oder mehrfach substituierten, aliphatischen Kohlenwasser stoffrest mit 1 bis 10 Koh lenstoffatom(en), cycloali phatischen Kohlenwasser stoffrest mit 3 bis 8 Kohlen stoffatomen, aromatischen Kohlenwasserstoffrest mit 6 bis 14 Köhlenstoffatomen oder 1 oder mehr gleiche oder ver schiedene Heteroatom(e) auf weisenden heteroaromatischen Kohlenwasserstoffrest be bedeutet, oder einen Sulfonylamidorest der allgemeinen Formel EMI19.1 in welchletzterer einen, gegebenenfalls ein oder mehrfach substituierten, aliphatischen Kohlenwasser stoffrest mit 1 bis 10 Koh-. lenstoiratom(en) oder aromatischen Kohlenwasser stoffrest mit 6 bis 14 Koh lenstoitatomen bedeutet, steht, R8 Wasserstoff oder einen, gegebenenfalls ein- oder mehrfach substituierten, ali phatischen Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 10 Kohlenstoffatom(en), cyclo aliphatischen Kohlenwasserstoffrest mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen oder aromatischen Kohlenwasserstoffrest mit 6 bis 14 Kohlenstoffatomen be deutet und R5 in der 9- oder 11-Stellung ist, mit der weiteren Massgabe, daBJ im Falle dass R5 ftlr eine Aminogruppe steht, von einem Methylrest verschieden ist, sowie ihrer optisch aktiven Isomere und Salze. a) In an sich bekannter Weise erfolgendes Acy lieren der racemischen oder optisch aktiven 9- beziehungsweise 11-(Amino)-apovincaminsäure der Formel EMI20.1 (Formel I mit R = zzinogruppe), - 22 worin Aminogruppe m dg 9-oder 11-Stellung ist, oder von deren Salzen und gegebenenfalls er folgendes Verestern oder Umestern der erhal tenen in der 9- oder 11-Stellung eine, ge geberenfalls substituierte, Aminogruppe auf weisenden Apovincaminsäurederivate der allge meinen Formel X, bei welchen R5 für einen Acylamidorest der allgemeinen Formel XI oder einen Sulfonylamidorest der allgemeinen For mel XII, wobei R6 und R7 die oben angegebenen Bedeutungen haben, steht, oder b) in an sich bekannter Weise erfolgendes Ver estern beziehungsweise Umestern der racemi schen oder optisch aktiven in der 9- oder 11 -Stellung eine, gegebenenfalls substituierte, Aminogruppe aufweisenden Apovincaminsäurederi vate der Formel EMI21.1 (Formel I mit R - Aminogruppe) wenn die Aminogruppe in der inr9 oder 11-Stellung ist, oder von deren Salzen und gegebenenfalls erfolgendes Acylieren der erhaltenen in der 9oder 11-Stellung eine, gegebenenfalls substituierte, Aminogruppe aufweisenden Apovincaminsäurederivate der allgemeinen For mel X, bei welchen R5 für eine Aminogruppe steht und R8 die oben angegebenen Bedeutun gen haben, beziehungsweise von ihren Salzen oder c) Reduzieren von nach dem Abschnitt 1.) erhal tenen racemischen oder optisch aktiven 9- oder 11-(Nitro)-,apovincaminsäurederivaten drr der allgemeinen Formel EMI22.1 worin R die oben angegebenen Bedeutungen) ausgenommen kohlenwasserstoffoxycarbonylrest mit R1 - nicht subsituierter Methylrest, hat und die Nitrogruppe in der 9- oder 1l-Stel- lung ist, und gegebenenfalls erfolgende Durch führung der fakultativen Umsetzung(en) des be ziehungsweise der obigen Abschnitte[sj a) und/oder b) sowie in an sich bekannter Weise gegebenenfalls erfolgendes Überführen der erhaltenen in der 9- oder 11-Stellung eine, gegebenenfalls substituierte, Aminogruppe aufweisenden Apovincaminsäurederivate der allgemeinen Formel X in Säureadditionssalze oder quaternäre Salze und/oder in an sich bekannter Weise gegebenenfalls erfolgendes Überführen der erhaltenen Salze der in der 9- oder 11-Stellung eine, gegebenenfalls substituierte, Aminogruppe aufweisenden Apovincaminsäurederivate der allge- meinen Formel X in die freien in der 9- oder 11 -Stellung eine, gegebenenfalls substituierte, Aminogruppe aufweisenden Apovincaminsäurederivate der allgemeinen Formel X oder in andere Säureadditiona- salze beziehungsweise quaternäre Salze und/oder gegebenenfalls erfolgende Vornahme einer Spaltung der erhaltenen racemischen in der 9- oder 11-Stellung eine, gegebenenfalls substituierte, Aminogruppe aufweisenden Apovincaminsäurederivate der allgemeinen Formel X beziehungsweise von deren Säureadditionssalzen beziehungsweise quaternären Salzen beziehungsweise eine Racemisierung der. entsprechenden optisch aktiven Verbindungen in Stereoisomere. Dieses Verfahren ist in der den ungarischen Patentanmel+BW vom 11. Juli 1984 mit den Aktenzeichen No. 2703/84 und 2702/84 entsprechenden gleichzeitig eingereichten europäischen Patent an meldu%paderselben Anmelderin näher beschrieben. Durch die erfindungsgemässen neuen Zwischenprodukte 9- beziehungsweise t-(Nitro)-apovincaminsäuren beziehungsweise Salze derselben wird somit ein neuer Weg durch ein chemisch eigenartiges Verfahren zur Herstellung der therapeutisch wertvollen Endprodukte in der 9- oder 11-Stellung eine, gegebenenfalls substituierte, Aminogruppe aufweisenden Apovincaminsäurederivate der allgemeinen Formel X beziehungsweise ihrer Salze, der technisch fortschrittlich ist, eröffnet. Es ist auch besonders vorteilhaft, dass die erfindungsgemässen 9- beziehungsweise 11-(Amino) -apovincaminsäure der allgemeinen Formel I't, das heisst der allgemeinen Formel I mit R - Aminogruppe, beziehungsweise ihre Salze, insbesondere die durch katalytisches Hydrieren hergestellten, ohne zwischenzeitliches Isolieren zu biologisch aktiven Eburnanverbindungen, zum Beispiel zu den entsprechen- den in der 9- oder 11-Stellung eine, gegebenenfalls substituierte, Aminogruppe aufweisenden Aminoapovin caminsäurederivaten der allgemeinen Formel X umge- setzt werden können. Diese Möglichkeit ist in erster Linie dadurch gegeben, dass das erfindungs gemässe Verfahren sehr reine Produkte in hohen Aus beuten liefert. Die Erfindung wird an Hand der folgenden Beispiele näher erläutert. Beispiel l (+)-9-Nitroapovincaminsäure Die Lösung von 32,2 9 (0,1 Mol) (+)-Apovincaminsaure ((2D D = +220,48, c=2, Pyridin) in 180 ml Eisessig wird auf 16 C gekühlt und unter Rühren innerhalb von 5-15 Minuten mit dem Gemisch von 52 ml Eisessig und 52 ml rauchender Salpetersäure (spez. Gewicht: 1,52) versetzt, wobei darauf zu achten ist, dass die Temperatur des Ge- misches nicht über 16 0C ansteigt. Bei der gleichen Temperatur wird das Gemisch noch 50 Minuten lang gerührt und dann in? Liter Eiswasser gegossen. Die ausgeschiedenen Kristalle werden abfiltriert und auf dem Filter dreimal mit je 100 ml Eiswasser und dann mit 50 ml äther gewaschen. Als Rohprodukt wird das Nitrat der Titelverbindung erhalten (32,2 g = 75 %). Das rohe Nitrat wird in 800 ml 50 vol-% igem Äthanol warm gelöst, die Lösung mit Aktivkohle geklärt und dann über Nacht stehengelassen. Die ausgefallenen Kristalle werden abfiltriert und dreimal mit je 20 ml 50 miL-%-teuX2Ertltew2schen.Man erhält 12,8 g (29 %) (+)-9-Nitroapovincaminsäurenitrat, das bei 232-234 0C schmilzt, Die kristalline Substanz wird bei 60-70 0C inf 160 ml 50 vol.-%-QNm Äthanol gelöst,, und während des Lösungsprozesses wird der pH-Wert der Lösung mit 1 n Natriumhydroxydlösung auf 7,5 eingestellt. Dann wird die Lösung bis zum Errei- chen eines pH-Wertes von 6,5 mit 10 %iger Salzsäure versetzt. Die Lösung wird gekühlt, wobei sich- gelbe Kristalle abscheiden. Diese werden abfiltriert und dreimal mit je 20 ml Wasser gewaschen. Man erhält 7,4 g (20 %) (+)-9 Nitroapovincaminsäuree Nach Umkristallisieren aus einem im Volumverhältnis 1:1 beretteten Gemisch aus Pyridin und Athanol schmilzt das Produkt bei 260-262 0C. [&alpha;]D ¯ +317,32 (c = 0,4; Pyridin). UV-Spektrum (in salzsäurehaltigem Athanol): #(nm): 210 210 210 (4,46), 287 (4,01); ÚH NMR-Spektrum (DMSO-d6): d Et 0,96(t)3, ,90(q)2, H-3 4,52(s) 1, H-15 6,26(s)l, H-lO 7,90(dd)1, (J = = 8 und t Hz), H-ll 7,30(t-)1 (a = 8 Hz), H-12 7,74(dd)1 (J = 8 und 1 Hz), Elementaranalyse für C20H21N304 (M = 367,39) berechnet, %: C 65,38 H 5,76 N 11,43 gefunden, %: C 65,30 H 6,00 N 11,44. Aus der nach der Abtrennung des reinen (+)-9-Nitroapovincaminsäurenitrates zurückbleibenden Mutterlauge wird auf die im Beispiel 2 beschriebene Weise (+)-li- Nitroapovincaminsäure hergestellt. Beispiel 2 (+)-ll-Nitroapovincaminsäure Die Lösung von 32,2 g (0,1 Mol) (+)-Apovincamin- säure in 180 ml Eisessig wird mit 77 ml Chloroform versetzt und dann auf 0 0C gekühlt. Unter Rühren gibt man zu der Lösung das Gemisch von 52 ml Eisessig und 52 ml rauchender Salpetersäure (spez. Gewicht 1,52), wobei darauf zu achten ist, dass die Temperatur des Gemisches auf O C bleibt. 8ei dieser Temperatur wird das Gemisch noch eine Stunde lang gerührt und dann in 1 Liter Eiswasser gegossen, Von der erhaltenen dicken, klebrigen Masse wird das Wasser dekantiert, und der Rückstand wird mit 200-300 ml Eiswasser verrieben. Das Wasser wird verworfen. Der Kristallbrei wird mit 200.300 ml Ather verrieben, abfiltriert, auf dem Filter dreimal mit je 100 ml Eiswasser und dann mit 50 ml äther gewaschen und schliesslich getrocknet. Man erhält 37,8 g (85 %) rohes 9-Nitroapovincaminsäurenitrat. Die Substanz wird warm in 900 ml 50 %igem wässrigem Athanol gelöst, die Lösung geklärt und dann über Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen. Die ausgefallenen Kristalle werden abfiltriert, dreimal mit je 20 ml 50 vol.-%-igem Äthanol gewaschen und dann getrocknet. Man erhält 7,9 g 9-Nitro apovincaminsäurenitrat. Aus der Mutterlauge scheidet sich bis zum nächsten Tag weiteres kristallines 9-Nitroapovincaminsäurenitrat ab. Dieses wird abfiltriert, dreimal mit je 10 ml 50 vol.-%-igem wässrigem äthyl Äthanol gewaschen und dann getrocknet. Gewicht: 1 g. Die Mutterlauge und die vereinigten Waschflüssigkeiten werden auf die Hälfte ihres Volumens eingeengt, die ausfallenden Kristalle werden abfiltriert und dreimal mit je 50 ml Wasser gewaschen. Man erhält 24,9 g (58 %) (+)-ll-Nitroapovincaminsäurenitrat, das bei 211-214 0C schmilzt. Das erhaltene Salz wird bei 60-70 OC unter Zusatz von etwa 60 ml n Natronlauge in 500ml 50 voL-%-igem Äthanol gelöst. Falls erforderlich, wird der pH-Wert auf 7 eingestellt. Die Lösung wird gekühlt, wobei sich gelbe Kristalle ausscheiden. Diese werden abfiltriert und dreimal mit je 40 ml Wasser gewaschen. Man erhält 15 g (40 %) ll-Nitroapovincaminsäure, die nach Umkristallisieren aus einem im im Volumverhältnis 1:1 bewiteten Gemisch von Pyridin und Athanol bei 250-254 0C schmilzt. D +187,43 0,4; [&alpha;]D = +187,43 (c-= 0,4; Pyridin). UV-Spektrum (in salzsaurem Athanol): 212 (4,32), 254 (4,13), 316 (3,98). H-NMR-Spektrum (DMSO-d6) &alpha; : Et 0,93(t)3, 1,9 (überlagert vom Signal des Lösungsmittels), H-3 4,20(s)1,. H-15 6,20(s)1, H-9 7,60(d)1 (a = 9 Hz), H-iO 7,93(dz)1 (J = 9 und 2 Hz), H-12 8,38cd)5 (J = 2 Hz). Elementaranalyse für C20H21N304 (M r 367.39) berechnet, %: C 65,38 H 5,76 N 11,43 gefunden, %: C 65,42 H 5,84 N 11,40. Beispiel 3 (-) -9-Aminoapovincaminsäune 3,6 g (0,01M6l) nadiderVed V & ise des B!es 1 herge- stellte (+)-9-Nitroapccincaiiinsäure werden in einem Gemisch aus 10 ml Athanol und 5 ml Wasser gelöst. Die Lösung wird mit 0,04 g 10 %iger Pd-Aktivkohle versetzt und bei Raumtemperatur in einer Wasserstatmosphäre gerührt. Nachdem 0,03 Mol Wasserstoff aufgenommen waren, wird der Katalysator abfiltriert und dreimal mit je 2 ml 50 %igem wäss- rigem Äthanol gewaschen. Filtrat und Waschflüssigkeit werden vereinigt. Die erhaltene Lösung kann gewünschtenfalls unmittelbar zur Herstellung der entsprechenden Acylamidoderivate eingesetzt werden. Zur Isolierung der (-)-9-Aminoapovincaminsäure wird die Lösung im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird mit 20 ml Äthanol verrieben, die Kristalle werden abfiltriert, zweimal mit Je 3 ml Athanol gewaschen und dann getrocknet. Man erhält 2;85 g (85 %) der Titelverbindung, die bis zu 340 0C nicht schmilzt. [&alpha;]D =25 (c = 0,4; Pyridin), UV-Spektrum (in salzsäurehaltigem Athanol)# (nm): 210 (4,43), 222 (4,53), 263 (4,05), 333 (3,78). 1 ÚH-NMR-Spektrum (DMSO-d6) #: Et 0,93(3), ca. 1,8(2), H-NMR-Spektrum (DMsO-d6) H-3 4,44(s)l, NH2OH 4,75(3), H-15 5,68(s)1, H-10 6,25, H-ll, H-12 6,72s(1-1), Gerüst protonen 1,2-3,4, Massespektrum M: (rel. Intensität, %): 337(67), 308(67), 295(18), 293(55), 267(92), 264(92), 223 (100). Beispiel 4 t+)-11- Aminoapovincaminsäure Zu der Lösung von 3,6 9 (0,01 Mol) (+)-ll-Nitroapovincaminsäure in einem Gemisch aus 5 ml Athanol und 10 ml ^1 n wässriger Natronlauge werden 0,04 g 10 %iger Pd-Aktivkohlekatalysator gegeben. Die Lösung wird bei Raumtemperatur ineinerWazerstoffatmosphäre gerührt. Nachdem 0,03 Mol (720 ml) Wasserstoff aufgenommen waren, wird der Katalysator abfiltriert und dreimal mit je 2 ml 50 %igem wässrigem Athanol gewaschen. Filtrat und Waschflüssigkeit werden vereinigt. Die Lösung kann gewünschtenfslls unmittelbar zur Herstellung der entsprechenden Acylamidoderivate verwendet werden. Vor der Isolierung der (+)-1i-Aminoapovincaminsäure wird die Lösung mit 10 ml 1 n wässriger Salzsäure versetzt und im Vakuum auf die Hälfte ihres Volumens eingeengt. Die konzentrierte Lösung wird über Nacht stehengelassen. Das auskristallisierte Produkt wird abfiltriert und mit Eiswasser gewaschen. Man erhält 3,1 g (92 iÓ) der Titelverbindung, die bei 200-202 0C unter Zersetzung schmilzt. [&alpha;]D 3 +77,890 (c = 0,4; Pyridin). Uv-Spektrum (in salzsäurehaltigem Athanol): #(nm): 210 (4r32), 220 (4,43), 272 (3,98), 313 (3,77). ÚH-NMR-Spektrum (DMSO-d6) H-3 4,29s(1), H-15 S,72s(t), H-9 7,10d(1) (J = 9 Hz), H-10 6,43dd(1), H-12 6,64d() (a = 2 Hz). Massespektrtim M (C20H23N302 rel. Int.%): 337(54), 308(85), 292(15), 267(100). Beispiel 5 (+)-ll-Aminoapovincaminsäure 7,3 g (0,02 Mol) (+)-11-Nitroapovincaminsäure werden in einem Gemisch aus 100 ml konzentrierter Salzsäure und 50 ml Wasser gelöst. Zu der Lösung gibt man 7,3 g Zinnstaub und lässt eine Viertelstunde kochen. Die Lösung wird vom verbliebenen Zinn dekantiert und mit 50 ml Wasser verdünnt. Dann wird so lange Schwefelwasserstoff in die Lösung geleitet, bis sich ein dunkelbrauner Niederschlag abscheidet. Das Gemisch wird aufgekocht, dann auf 20 C abgekühlt und durch Filtrieren vom Zinnsulfid befreit. Die klare Lösung wird im Vakuum auf ein Drittel ihres Volumens eingedampft. Die konzentrierte Lösung wird huber Nacht im Kühlschrank stehengelassen. Das auskristallisierte Produkt wird abfiltriert und mit Eiswasser gewaschen. Man erhält 5,8 g (86 %) der Titelverbindung, die bei Vermischen mit dem Produkt gemäss Beispiel 4 keine Schmelzpunktsdepression verursacht. Beispiel 6 (+) Nitroapovincaminsäure- K 3,6 g (0,01 Mol) (+) Nitroapovincaminsäure werden in 200 ml Athanol gelöst, das 0,56 g Kaliumhydroxyd enthält. Die Lösung wird eingedampft und der Rückstand aus einem Gemisch von 100 ml Aceton und 5 ml Athanol umkristallisiert. 3,2 9 des im Titel genannten Kaliumsalzes werden in Form einer gelben kristallinen Substanz erhalten. Schmelzpunkt: schmilzt bis 340 C nicht. Beispiel 7 (+)-ll-Nitroapovincaminsäure-oxalat Eine Lösung von 0,36 g (0.001 Mol) (+)-11-Nitro- apovincaminsäure in 30 ml heissem Wasser wird mit konzentriertem Ammoniak auf einen pH-Wert von 7,8 eingestellt. Die heisse Lösung wird mit einer konzentrierten wässrigen Lösung von Oxalsäure auf pH 3 angesäuert und dann auf Raumtemperatur abgekühlt. Die ausgefallenen Kristalle werden abfiltriert und mit kaltem Wasser gewaschen. Man erhält 0,35 g (78 %) des Oxalats. Schmelzpunkt: 278-280 C. Patentansprüche

Claims: PatentansprUche 1.) Racemische oder optisch aktive 9- beziehungsweise Il-substituierte Apovincaminsäurederivate der allge meinen Formel EMI32.1 worin R für eine Nitro- oder Aminogruppe in der 9- oder 11-Stellung steht, sowie ihre Salze. 2.) Die 9- beziehungsweise 11-substituierten Apovincamin- säurederivate (+)-9-(Nitro)-apovincaminsäure, (+)-11-(Nitro)-apovincaminsäure, (-)-9-(Amino) -apovincaminsäure und (+)-11-Aminoapovincaminsäure sowie ihre Salze. 3.) Verfahren zur Herstellung der 9- beziehungsweise 11-substituierten Apovincaminsäurederivate nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass man Apovincaminsäure der Formel EMI33.1 nitriert und gegebenenfEls die erhaltene(n) 9- und/ /oder 11 -(Nitro )-apovincaminsäure (n), gegebenenfalls nach ihrem Isolieren aus dem Reaktionsgemisch, reduziert sowie gegebernnfalls in an sich bekannter Weise die erhaltenen 9- beziehungsweise 11-substituierten Apovincaminsäurederivate der allgemeinen Formel I in Säureadditionssalze oder quaternäre Salze beziehungsweise Metall- beziehungsweise Ammoniumsalze überführt und/oder in an sich bekannter Weise die erhaltenen Salze der 9- beziehungsweise 11 -substituierten Apovincaminsäurederivate der allgemeinen Formel I in die freien 9- beziehungsweise 11 -substituierten Apovincaminsäurederivate der allgemeinen Formel I oder in andere Säureadditionssalze beziehungsweise quaternäre Salze beziehungsweise Metall- beziehungsweise Ammoniumsalze über- fUhrt und/oder gegebenenfalls eine Spaltung der erhaltenen racemischen 9- beziehungsweise 11-sub- stituierten <RTI ID=34.1> Apovincaminsäurederivate der allge meinen Formel I beziehungsweise von deren Säure additionssalzen beziehungsweise quaternären Salzen beziehungsweise Metall- beziehungsweise Ammonium salzen in ihre optischen Antipoden beziehungsw*ise eine Racemisierung der entsprechenden optisch ak tiven Verbindungen in Stereoisomere vornimmt. 4.) Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass man das Nitrieren mit konzentrierter Salpeter säure in eisessigsaurem Medium durchführt. Verfahren nach Anspruch 3 oder 4, dadurch gekenn zeichnet, dass man das Nitrieren in 1 bis 3 Voi.-% Acetonitril oder Dimethylformamid enthaltendem Eisessig durchführt. 6.) Verfahren nach Anspruch 3 oder 4, dadurch gekenn zeichnet, dass man das Nitrieren in 10 bis 50 Vol.-% Chloroform enthaltendem Eisessig durchfUhrt. 7.) Verfahren nach Anspruch 3 bis 6, dadurch gekenn zeichnet, dass man das Nitrieren bei Temperaturen von 0 bis +160C durchführt. 8.) Verfahren nach Anspruch 3 bis 7, dadurch gekenn zeichnet, dass man das Isolieren der 9- und/oder 11-(Nitro)-apovincamlnsäure(n) in Form ihrer Nitrate vornimmt., 9.) Verfahren nach Anspruch 3 bis 8, dadurch gekenn zeichnet, dass man die Reduktion als katalytisches Hydrieren, insbesondere in Gegenwart von Palladium auf Aktivkohle oder Raney-Nickel, vor allem bei annähernd neutralem pH-Wert, durchführt. 10.) Verfahren nach Anspruch 3 bis 8, dadurch gekenn zeichnet, dass man die Reduktion mit einem chemi schen Reduktionsmittel, insbesondere Zinn in salz saurem Medium, durchführt. Zusammenfassung

Inventors: MOLDVAI, ISTVAN, STEFKO, BELA, DR. DIPL.-CHEM., SZANTAY, CSABA, DR. ING., VEDRES, ANDRAS, DR. DIPL.-CHEM., Moldvai, István, Stefkó, Béla, Dr. Dipl.-Chem., Szántay, Csaba, Dr. Ing., Vedres, András, Dr. Dipl.-Chem.
Applicants: RICHTER GEDEON VEGYESZETI GYAR R.T.
Application year: 1985
Main classification: C07D461
IPC codes: C07D461, C07B61