PERITONEAL DIALYSIS SOLUTIONS

Abstract: 1. Process for the preparation of a peritoneal dialysis agent which contains an osmotic carrier substance in a per se known medium suitable for peritoneal dialysis, characterised in that, as osmotic carrier substance, there is used hydroxyethyl-starch with a molecular weight of >= 3 X 10**4 Dalton and a degree of substitution of 0.25 to 0.70.

Description: Die Erfindung betrifft Dialyselösungen für die Peritonealdialyse. Für die Peritonealdialyse, z.B. die continuierliche ambulante Peritonealdialyse (CAPD) oder die continuierliche Cycling-Peritonealdialyse (CCPD) (vgl. "Praxis der CAPD", herausgegebenen von F. Scheler und C. Fuchs, Bibliomed, Medizinische Verlagsgesellschaft mbH Melsungen, 1981, S. 1 - 139) sind derzeit Dialyselösungen auf der Basis von Glucose als osmotischer Trägersubstanz gebräuchlich. Solche Lösungen besitzen jedoch den Nachteil, dass sie resorbiert werden können; dadurch kann der Glucosespiegel erhöht werden, was insbesondere dann sehr nachteilig ist, wenn Störungen des Zukkerstoffwechsels vorliegen. Es bestanden deshalb schon seit längerer Zeit Bestrebungen, in den Dialyselösungen die Glucose durch andere Stoffe zu ersetzen, bei denen keine unerwünschte Resorption auftritt, und mit denen auch eine längere Verweilzeit und damit ein Wechsel in grösseren Zeitabschnitten möglich ist. Als Ersatzstoffe für die Glucose wurden Polyanionen und Glycerin in die engere Wahl gezogen; Poly anionen besitzen jedoch den Nachteil, dass durch sie Veränderungen in der Membranporengrösse auftreten können, die sich auf die Dialyse negativ auswirken; die Arbeiten mit Polyanionen sind deshalb bisher nicht über das Tierversuchsstadium hinaus fortgeschritten. Auch gegen den Einsatz von Glycerin bestehen erhebliche Bedenken: Glycerin besitzt eine nephrotoxische Wirkung und kann, weil es aufgrund des niedrigen Molekulargewichts resorbierbar ist, die Restnierenfunktion stören. Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist deshalb die Bereitstellung einer Dialyselösung für die Peritonealdialyse, die die bekannten Nachteile solcher Lösungen nicht aufweist. Diese Aufgabe wird mit den erfindungsgemässen Dialyselösungen gelöst. Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist eine Dialyselösung für die Peritonealdialyse, die dadurch gekennzeichnet ist, dass sie Hydroxyäthylstärke mit einem Molekulargewicht > = 3 x 104 Dalton (Molekulargewichts-Ausschlussgrenze) und einem Substitutionsgrad von 0,25 bis 0,70 als osmotische Trägersubstanz in einem für die Peritonealdialyse geeigneten Medium enthält. Als Medium kann z.B. jedes für die Peritonealdialyse, insbesondere für die Peritonealdialyse mit Glucose als osmotischer Trägersubstanz übliches Medium verwendet werden, z.B. eine Ringer-Lösung. Durch die Verwendung einer Hydroxyäthylstärke mit einem Molekulargewicht von 2 3 x 10 Dalton wird sichergestellt, dass keine Resorption mehr stattfindet. Der obere Grenzwert des Molekulargewichts ist nicht kritisch; er ergibt sich aus der Art und Herstellung der Hydroxyethylstärke. Mit der erfindungsgemässen Dialyselösung ist es möglich, die Nachteile (insbesondere Resorption) der bekannten Dialyselösungen zu vermeiden, der Ubertritt von Lösung durch die Membran lässt sich unter den Bedingungen einer Verminderung des colloidosmotischen Druckes länger aufrechterhalten, wodurch die Verweilzeit (Anwendungsdauer) der Dialyselösung erhöht wird. D er Substitutionsgrad (Mol Hydroxyäthyläthergruppen/Mol j\0##ydroglucose) liegt vorzugsweise zwischen 0,4 und 0,6 und insbesondere bei ca. 0,5. Als Hydroxyäthylstärke kann jede Hydroxyäthylstärke mit dem geeigneten Molekulargewicht und Substitutionsgrad eingesetzt werden. Die Herstellung einer solchen Hydroxyäthylstärke kann z.B. auf an sich bekannte Weise durch hydrolytischen und/oder enzymatischen Abbau einer Stärke, insbesondere einer an Amylopektin reichen Stärke, auf ein bestimmtes Molekulargewicht und partielle Verätherung bis zum gewünschten Substitutionsgrad erfolgen (vgl. z.B. US-PS 3 523 938, DE-OS 28 37 067). Ein enzymatischer Abbau erfolgt vorzugsweise mit 1¯ oder ss-Amylase oder mittels Pullulanase (vgl. deutsche Patentanmeldung P 33 13 600.9). Zur Herstellung der Dialyselösung kann eine feste, z.B. durch Sprühtrocknung oder Vakuumtrocknung gewonnene Hydroxyäthylstärke eingesetzt werden, oder aber auch die nach der Reinigung, insbesondere Diafiltration erhaltenen Hydrolyselösungen. Die erfindungsgemässe Dialyselösung enthält die Hydroxyäthylstärke vorzugsweise in einer Menge von 3 bis 10 Gew.-%, bezogen auf die fertige Lösung. Neben der Hydroxyäthylstärke als osmotische Trägersubstanz können die erfindungsgemässen Lösungen zur Peritonealdialyse noch weitere Substanzen enthalten, insbesondere die neben der osmotischen Trägersubstanz üblichen Bestandteile von Peritonealdialyse-Lösungen, wie z.B. die Bestandteile der Ringer-Lösung. Eine erfindungsgemäss bevorzugte Dialyselösung enthält z.B. 3 bis 10 Gew.-% Hydroxyäthylstärke, 125 bis 150 mMol/l Natriumionen, 90 bis 110 m?4ol/l Chloridionen, 0,3'bis 1,5 mMol/l Magnesiumionen 1,0 bis 2,5 mMol/l Calciumionen und 35 bis 45 tTol/l Lactat. Das Lactat kann auch ganz oder teilweise durch Acetat ersetzt sein. Die genannten Kationen und Anionen liegen dabei vorzugsweise als Salz der ebenfalls als Bestandteile genannten Gegenionen vor; es kommen aber, insbesondere bei einer mangelnden Menge an Gegenionen, auch andere physiologisch verträgliche Kationen bzw. Anionen in Frage. Als weitere Bestandteile können die erfindungsgemässen Dialyselösungen eine oder mehrere pharmakologisch aktive Substanzen enthalten, wie sie z.B. auch in bisher üblichen Dialyselösungen verwendet werden. Solchei#i##kstoffe sind insbesondere Vasidilatatoren, wie z.B. Natriumnitroprussid, Diuretika, Hormone, wie z.B. Insulin und/oder Vitamine, wie z.B. insbesondere Vitamin E. Die Art und Menge dieser Wirkstoffe richtet sich dabei insbesondere nach dem jeweiligen Einzelfall. Als weitere Bestandteile können die Dialyselösungen enthalten: Glucose, vorzugsweise in einer Menge von 0,1 bis 4 Gew.-%, bezogen auf die fertige Lösung; physiologisch verträgliche Aminosäuren und/oder deren korres pondierende Ketosäuren, insbesondere die für den Eiweiss stoffwechsel wichtigen und körpereigenen Aminosäuren bzw. deren korrespondierende Ketosäu ren; sie sind vorzugsweise in einer Menge von bis Gew.-%, bezogen auf die fertige Lösung, enthalten Ein Zusatz an Glucose und/oder Aminosäuren bzw. deren korres pondierende Ketosäuren ist insbesondere dann zweck mässig, wenn mit der Dialyselösung auch eine gewisse Alimentierung (Nahrungszufuhr) beabsichtigt wird. Die Menge der neben der Hydroxyäthylstärke vorhandenen Bestandteile ist insbesondere vom Gehalt an Hydroxyäthylstärke abhängig, die Art und Menge der pharmakologisch wirksamen Substanzen richtet sich insbesondere nach dem jeweiligen Einzelfall. Die erfindungsgemässen Dialyselösungen können durch Auflösen der Bestandteile in destilliertem Wasser und anschliessende Sterilisation hergestellt werden. Die Bestandteile können dabei gleichzeitig gelöst werden; es kann aber auch stufen weise vorgegangen werden, indem man einen oder mehrere Bestandteile nacheinander auflöst; z.B. kann die Hydroxyäthylstärke und gegebenenfalls weitere Bestandteile in einer fertigen Ringer-Lösung oder einem anderen für derartige Dialyselösungen geeigneten Medium aufgelöst werden. Die Dialyselösung wird in für die Peritonealdialyse üblichen und bekannten Behältern aufbewahrt und verwendet, die sowohl aus starrem (z.B. Glas) oder aber auch aus biegsamem Material (Kunststoffe), und insbesondere aus dünnen zusammenfaltbaren Kunststoffolien bestehen können. Vorteilhafterweise wird die Herstellung und Sterilisation schon in den zur Aufbewahrung und Verwendung geeigneten Behältern durchgeführt. In verschiedener Hinsicht (Lagerung, Transport, Stabilität der Lösungen, Wahl der Dialyselösung je nach Zweckbestimmung) kann es aber auch zweckmässig sein, einige oder alle Bestandteile der Dialyselösung in fester Form, z.B. in lyophilisierter Form, in die Dialysebehälter abzufüllen und erst kurz vor ihrer Verwendung in dem geeigneten Medium, z.B. in destilliertem Wasser oder Ringer-Lösung, aufzulösen. Das nachfolgende Beispiel zeigt eine typische Zusammensetzung einer erfindungsgemässen Lösung zur Peritonealdialyse: Beispiel Hydroxyäthylstärke 200/0,5 (Gewichtsmittel des Molekulargewichts ca. 200 000 Dalton, molare Substitution 0,5 Mol Hydroxyäthyl äthergruppen/Mol pI# kydroglucose 70 g Na (als Chlorid und Lactat) 132 mbsol Cl (als Natriumsalz) 102 Slol ++ Mg (als Lactat) 0,5 mMol Ca (als Lactat) 1,75 Mol Lactat 40 mMol destilliertes Wasser ad 1000 ml.

Claims: Lösungen für die Peritonealdialyse Patentansprüche 1. Dialyselösung für die Peritonealdialyse, dadurch g e k e n n z e i c h n e t , dass sie Hydroxyäthylstärke mit einem Molekulargewicht 2 3 x 104 Dalton und einem Substitutionsgrad von 0,25 bis 0,70 als osmotische Trägersubstanz in einem für die Peritonealdialyse geeigneten Medium enthält. 2. Dialyselösung nach Anspruch 1, dadurch g e k e n n z e i c h n e t , dass als Hydroxyäthylstärke eine solche mit einem Substitutionsgrad von 0,4 bis 0,6 verwendet wird. 3. Dialyselösung nach Anspruch 1 oder 2, dadurch g e k e n n z e i c h n e t , dass sie die Hydroxyäthylstärke in einer Menge von 3 bis 10 Gew.-%, bezogen auf die fertige Lösung, enthält. 4. Dialyselösung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch g e k e n n z e i c h n e. t , dass sie 3 bis 10 Gew.-% Hydroxyäthylstärke, 125 bis 150 mMol/l Natriumionen, 90 bis 110 mMol/l Chloridionen, 0,3 bis 1,5 mNlol/l Magnesiumionen, 1,0 bis 2,5 Stol/l Calciumionen und 35 bis 45 mMol/l Lactat und/oder Acetat enthält. 5. Dialyselösung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch g e k e n n z e i c h n e t , dass sie als weitere Bestandteile eine oder mehrere pharmakologisch wirksame Substanzen enthält. 6. Dialyselösung nach Anspruch 5, dadurch g e k e n n z e i c h n e t , dass sie als pharmakologisch aktive Substanzen z. B. Vasodilatoren, Diuretika, gerinnungshemmende Sub-. stanzen, Antibiotika, Chemotherapeutika, Hormone und/oder Vitamine enthält. 7. Dialyselösung nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch g e k e n n z e i c h n e t , dass sie als weiteren Bestandteil 0,1 bis 4 Gew.-%, bezogen auf die fertige Lösung, Glucose enthält. 8. Dialyselösung nach einem der Ansprüche 1 bis 7, dadurch g e k e n h z e i c h n e t , dass sie als weiteren Bestandteil eine oder mehrere Aminosäuren und/oder deren korrespon- dierende Ketosäuren enthält. 9. Verfahren zur Herstellung einer Dialyselösung nach einem der Ansprüche 1 bis 8, dadurch g e k e n n z e i c h n e t dass man die Bestandteile in destilliertem Wasser auflöst und sterilisiert. 10. Verfahren nach Anspruch 9, dadurch g e k e n n z e i c h n e t , dass man die Dialyselösung stufenweise durch aufeinander folgendes Auflösen von einem oder mehreren Bestandteilen herstellt.

Inventors: FERBER, HUBERT, DR. MED., KRAMAR, REINHARD, DR. MED.
Applicants: LAEVOSAN-GESELLSCHAFT M.B.H.
Application year: 1985
Main classification: A61K31
IPC codes: A61M1