PROCESS FOR THE DEALKYLATION OF ALCALOIDS AND INTERMEDIATES

Abstract: 1. A process for the dealkylation of 14-hydroxymorphinan alkaloids, characterized in that it consists in : 1) reacting the 14-hydroxy derivative of the formula : see diagramm : EP0164290,P5,F6 in which R' is CH3 or COCH3 , with excess ethyl chloroformate, in the presence of potassium carbonate and in a solvent, 2) subjecting the resulting carbamate of the formula : see diagramm : EP0164290,P5,F2 in which R' is CH3 or COCH3 , to hydrolysis in a strong acid medium to give the corresponding dealkylated derivative of the formula : see diagramm : EP0164290,P5,F3 in which R is CH3 or hydrogen.

Description: Procédé de déaikylation des alcaloides et intermédiaires. La thébaine, alcaloïde extrait du pavot ou de l'opium ne présente pas de propriétés utilisables en thérapeutique par suite de sa toxicité extrêmement élevée. Par contre, par une série de réactions chimiques, il est possible de transformer la thébaine en diverses substances possédant d'intéressantes propriétés thérapeutiques,principalement des propriétés analgésiques et/ou antagonistes des opiacés. Parmi ces substances, on peut citer les composés de formule à savoir EMI1.1 la naloxone la naltrexone la nalbuphine le nalméfène EMI1.2 R2 R2 R2 = --- OH R2 = CH2 qui sont tous des dérivés de 14-hydroxy-morphinane. Ces composés comportant sur l'atome d'azote un substituant différent de celui porté par la thébaïne (groupe méthyle), il apparaît que la déméthylation de lamine tertiaire de la thébalne constitue une étape obligatoire de toutes ces synthèses. La déméthylation de la thébaïne, avant toute autre transformation,ne peut être réalisée qu'avec de faibles rendements dus à l'instabilité du produit de départ et surtout à celle du produit déméthylé obtenu. Aussi, ce procédé est inutilisable industriellement. La thébaïne peut par contre être transformée, par des procédés connus, en dérivés 14-hydroxylés EMI2.1 désignés sous le nom de 14-hydroxy-dihydro-codéinone ou encore oxyco- done lorsque R= CH3 et sous le nom de 14-hydroxy-dihydroonorphinone ou oxymorphone lorsque R = H. C'est à partir de ces molécules que sera effectuée la déméthylation de l'azote. Toutefois, pour éviter des réactions indésirables, il est nécessaire que le ou les hydroxyles présents dans la molécule soient protégés. Le plus souvent, on formera l'ester correspondant par action de l'anhydride acétique. Le groupe 14-acétoxy provoque alors un encombrement stérique important qui limite considérablement les possi biliés de déméthylation. C'est pour cette raison que différents réactifs proposés pour la déméthylation d'alcaloïdes, notamment en série morphinique, ne donnent avec les 14-hydroxymorphinanes que des rendements médiocres nces- sitant des séparations laborieuses pour isoler le composé déméthylé. C'est le cas particulier du chloroformiate de phényle, du chloroformiate de trichloroéthyie et du chloroformiate d'alpha-chloroéthyle. Dans le cas des 14-hydroxymorphinanes, seuls deux réactifs ont été utilisés à ce jour. Il s'agit tout d'abord du bromure de cyanogène mentionné par J. VON BRAUN Berichte 47, 2312, (1914) en série morphinique et utilisé par M. LEWENSTEIN brevet US nO 3 254 088 en série 14-hydroxymorphinique. Ce réactif fournit des rendements de l'ordre de 70 % en produit déméthylé. Il est extremement toxique et son emploi industriel exige de très grandes précautions d'utilisation. Il s'agit ensuite du chloroformiate de vinyle proposé par R. OLOFSON (brevets US n0.3 905 981 et 4 141 897). Avec ce réactif, le rendement en produit déméthylé varie de 70 à 85 %. Ce réactif présente au plan industriel deux inconvénients importants : son instabilité conduisant à des rendements variables d'une part, sa préparation délicate entraînant un coût élevé d'autre part. Selon la présente invention, il a été trouvé que d'une façon surprenante, on peut procéder à la déméthylation de l'azote des 14hydroxymorphinanes en utilisant comme réactif le chloroformiate d'éthyle le. Ce réactif a déjà été utilisé en tant qu'agent de N-déméthylation d'alcaloldes. Des 1921, J. GADAMER et F. KNOCH, Arch. Phar. 259, 135-158, (1921) étudiant l'action du chloroformiate d'éthyle sur des alcaloïdes N-méthylés concluaient que la morphine, la codéine et l'hé- roine n'étaient pas clivés. Plus récemment, E. JUCKER et A. LINDENMANN (brevet suisse nO 442 318) et G. KRAISS et K. NADOR (Tetrahedron Letters 1, 57-58, 1971) ont mentionné l'utilisation du chloroformiate d'éthyle comme agent de déméthylation de l'azote de dérivés de la famille du tropane. Les rendements obtenus sont assez peu élevés. M. ABDEL-MONEN et P. PORTOGHESE, J. Med. Chem. 15 (2), 208-210, (1972) ont déméthylé la morphine et la codéine par action du chloroformiate d'éthyle avec des rendements de l'ordre de 40 %. De même, K. RICE et E. tAY, J. Heterocyclic Chem. 14, 665, (1977) arrivent à la même conclusion. Enfin, M. SCHWARTZ et R. WALLACE, J. Med. Chem. 24, 1525-1528, (1981) font agir le chloroformiate d'éthyle sur la codéine pour former la N-éthoxycarbonyl-codéine qui sera soumise à toute une série de réactions en vue de sa transformation en dérivé 14-hydroxymorphinane, lequel sera hydrolysé à ce moment en dérivé N-nor correspondant. Compte tenu des difficultés connues pour la déméthylation des 14-hydroxymorphinanes exposées precédemment, aucun de ces documents ne pouvaient laisser espérer des résultats favorables en utilisant le chloroformiate d'éthyle pour déméthyler l'oxycodone ou l'oxymorphone. Pourtant, d'une façon tout à fait inattendue, les résultats obtenus avec le chloroformiate d'éthyle montrent la supériorité de ce réactif sur ceux utilisés à ce jour. Selon le procédé, objet de la présente invention, on forme le dérivé N-éthoxycarbonyl par action du chloroformiate d'éthyle en excès sur le dérivé à déméthyler en présence de carbonate de potassium et au sein d'un solvant de préférence le dichlorométhane ou le chloroforme au reflux. Les dérivés N-éthoxycarbonyledes 14-acétoxy-dihydro- nor-codéinone et nor-morphinone sont nouveaux et constituent des intermédiaires clés du présent procédé ; ils font à ce titre partie de l'invention. Le procédé de lrinvention est illustré par le schéma ci-après EMI4.1 EMI5.1 L'hydrolyse du carbamate est effectuée en milieu acide fort, particulierement par l'acide sulfurique de concentration comprise entre 5 et 10 N. De préférence, on utilise un mélange acide acétique acide sulfurique au reflux, mélange qui produit moins de dégradations que l'acide sulfurique seul. L'hydrolyse du carbamate s'accompagne de la saponification du ou des esters acétiques présents dans la molécule. L'exemple suivant non limitatif permettra de mieux comprendre l'invention. A) N-éthoxycarbonyl 14 - acétoxydihydronorcodéinone. (2) R' CH3 On chauffe au reflux pendant 21 heures, le mélange de 28 g d'acétyl-14 oxycodone t') R= CH3 , 12,5 g de carbonate de potassium et 45 ml de chloroformiate d'éthyle dans 30 ml de chloroforme. Après refroidissement, on lave le mélange réactionnel avec 150 ml d'eau. On sépare la phase aqueuse que lton réextrait 2 fois avec 50 ml de chloroforme. On réunit les extraits chloroformiques et on évapore à siccité. On obtient une huile brunâtre utilisée telle quelle pour l'opération suivante. Eventuellement, on peut préparer un échantillon analytique du produit en dissolvant l'huile dans le méthanol à reflux. P & refroi- dissement, il se sépare des cristaux qu'on essore, lave avec de l'éther isopropylique. Après séchage, F : 146-1470C Chromatographie en couche mince : 1 seule tâche (Benzène-Acétone, 70-30 vol/vol). Analyse élémentaire : Calculée : C : 63,60 H : 6,07 N : 3,37 Trouvée : C : 63,61 H : 6,04 N : 3,28 B) Noroxycodone (3) R = CH3 On reprend l'huile obtenue ci-dessus dans 30 ml d'acide acétique puis on ajoute le mélange de 20 ml d'acide sulfurique 36 N et 140 ml d'eau. On chauffe au reflux pendant 21 heures. Après refroidissement, on amène le pH du mélange réactionnel à 11 par addition d'une solution de soude à 30 % en refroidissant pour maintenir la température du mélange à 250C environ. On ajoute 100 ml de chloroforme, refroidit à 0 C et filtre en présence d'adjuvant de filtration. On lave le gâteau 2 fois avec 100 ml de chloroforme. On décante le chloroforme et extrait la phase aqueuse 3 fois avec 100 ml de chloroforme. On réunit les extraits chloroformiques et évapore à siccité sous vide. Le résidu solide est repris dans le mélange de 15 ml d'acide acétique et 150 ml d'eau. On dissout le solide par chauffage à 35-400C puis on alcalinise la solution par addition d'ammoniaque en refroidissant à 20"C. On essore le solide, lave avec de l'eau jusqu'à neut-ralité et sèche à l'étuve à 800C. On obtient 21,6 g de noroxycodone. F : 1600C (avec décomposition). Rendement 92 % pour l'ensemble des 2 étapes. Ce produit est en tout point identique avec un échantillon au thentïque de noroxycodone. Le procédé selon l'invention donne donc des résultats particu librement avantageux. Afin de montrer la supériorité de ce procédé, on a répété l'opé- ration décrite au paragraphe A) de l'exemple, c'est-à-dire, la formation du carbamate en faisant varier la nature du chloroformiate utilisé. Dans chaque cas, on a déterminé, par extraction par l'acide chlorhydrique dilué, la quantité de produit de départ non transformé en carbamate. Les résultats obtenus figurent dans le tableau 1 ci-après TABLEAU 1 TABLEAU 1 EMI7.1 <tb> <SEP> Chloroformiate <SEP> utilisé <SEP> Oxycodone <SEP> non <SEP> transformé <tb> <SEP> en <SEP> carbamate <SEP> % <tb> <SEP> Chloroformiate <SEP> d'éthyle <SEP> 4 <tb> <SEP> ClCOOC <SEP> H <SEP> <tb> <SEP> Chloroformiate <SEP> de <SEP> tri <SEP> ch <SEP> loroéthy <SEP> le <SEP> 40 <tb> <SEP> ClCOOCH2CC13 <tb> <SEP> Chloroformiate <SEP> de <SEP> alpha-chloro <tb> <SEP> éthyle <SEP> ClCOOCH-CH3 <SEP> 26 <tb> <SEP> Cl <tb> <SEP> Chloroformiate <SEP> d'allyle <SEP> 30 <tb> <SEP> ClCOOCH2CH=CH2 <SEP> <tb> <SEP> Chloroformiate <SEP> de <SEP> vinyle <SEP> 7 <tb> <SEP> C <SEP> lCOOCH=CH2 <tb> <SEP> Chloroformiate <SEP> de <SEP> méthyle <SEP> 13 <tb> ClCOOCH3 <SEP> <tb> w Ces résultats montrent clairement que lors de la réaction d'un 14-hydroxymorphinane avec un chloroformiate pour former le carbamate correspondant, c'est le chloroformiate d'éthyle qui donne le meilleur taux de transformation. Ce taux de transformation est suffisamment élevé pour ne pas nécessiter de purification du carbamate avant hydrolyse acide. Celle-ci conduit directement et avec un rendement élevé à un produit pur après une seule cristallisation. De plus, le procédé selon l'invention présente les avantages suivants - utilisation d'un réactif, le chloroformiate d'éthyle, parfaitement stable, ce qui permet, entre autre, l'obtention de rendements reproductibles ; - utilisation d'un réactif moins toxique que ceux utilisés jus qu a ce jour, à savoir le bromure de cyanogène et le chloroformiate de vinyle - utilisation d'un réactif peu couteux du fait de sa facilité de préparation.

Claims: REVENDICATIONS 1. Procédé-de déalkylation des alcaloïdes 14-hydroxymorphinanes, caractérisé en ce qu'il consiste à 1) faire réagir le dérivé 14-hydroxylé de formule EMI9.1 dans laquelle R'est CH3 ou COCH3 avec du chloroformiate d'éthyle en excès en présence de carbonate de potassium et au sein d'un solvant, 2) à soumettre le carbamate ainsi obtenu de formule EMI9.2 dans laquelle R' est CH3 ou COCH3 à un hydrolyse en milieu acide fort pour obtenir le dérivé déalkylé correspondant de formule EMI9.3 dans laquelle R est CH3 ou l'hydrogène. 2. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que la première étape est réalisée dans du dichloromêthane ou du chloroforme au reflux. 3. Procédé selon l'une des revendications 1 ou 2, caractérisé en ce que l'hydrolyse est effectuée à l'aide d'acide sulfurique. 4. Procédé selon l'une des revendications 1 ou 2, caractérisé en ce que l'hydrolyse est effectuée à l'aide d'un mélange acide acétiqueacide sulfurique au reflux. 5. A titre de produits intermédiaires utiles dans le procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, les dérivés N-éthoxycarbonyle des 14-acétoxy-dihydro-norcodéinone et normorphinone de formule EMI10.1 dans laquelle R'est CH ou COCH3.

Inventors: HOFF, CHRISTIAN MAZET DE L'ESCORAILLE, VERGELY, CHRISTIAN
Applicants: SANOFI S.A.
Application year: 1985
Main classification: C07D489
IPC codes: C07D489