PROCESS FOR THE PREPARATION OF IMINODIBENZYL

Abstract: 1. Process for the preparation of iminodibenzyl of the formula (I) see diagramm : EP0158115,P5,F2 by heating 2,2'-diaminodibenzyl of the formula (II) see diagramm : EP0158115,P5,F3 with phosphoric acids in the molten state, characterized in that reaction is carried out continuously in several stages, wherein a) molten 2,2'-diaminodibenzyl and a phosphoric acid, each of which has a temperature of between 160 and 200 degrees C, are fed separately in a molar ratio of diaminodibenzyl : P2 O5 of 1 : 1 to 1 : 2.5 into the first stage, the neutralization takes place there, with evolution of heat, and the condensation is carried out in the subsequent reaction stages at a temperature of 260 degrees C to 320 degrees C, after which b) the uncooled reaction mixture from the last stage is transferred continuously into a heated separator and is separated at 160 degrees C to 300 degrees C into a product stream containing the upper phase of molten iminodibenzyl and a discharge stream containing, as the lower phase, phosphoric acid and ammonium phosphates.

Description: Verfahren zur Herstellung von Iminodibenzyl Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Iminodibenzyl durch Umsetzung von geschmolzenem 2,?-Diaminodibenzyl und Phosphorsäuren in kontinuierlicher Fahrweise. Iminodibenzyl und seine Derivate stellen wichtige Ausgangssubstanzen für die Synthese von Arzneimitteln mit breitem pharmazeutischen Anwendungsbereich dar.Die Herstellung von Iminodibenzyl erfolgte in der Praxis meist durch Erhitzen von Diphosphaten des 2,2'-Diaminodibenzyls in geschmolzenem Zustand auf etwa 2800 - 3200 C (CH-PS 331.207), bei einer Reaktionszeit von 40 Minuten, wobei eine Ausbeute von 92 % erhalten wird. Die Gewinnung des Iminodibenzyls aus der Reaktionsmischung erfolgt dann durch Auskochen mit Benzol und Abdampfen des Lösungsmittels nach Waschen der benzolischen Phase. In der AT-PS 200.579 ist ferner allgemein erwähnt, dass Iminodibenzyl auch ausgehend von freiem 2,2'-Diaminodibenzyl durch Erhitzen mit Polyphosphorsäure erhältlich ist, wobei aber nähere Verfahrensbedingungen und Ausbeuten nicht angegeben werden. Alle diese bekannten Verfahren sind diskontinuierlich, und daher zeitaufwendig, wobei die komplizierte Aufarbeitung zusätzlich eine wirtschaftliche Belastung darstellt. Geht man vom Diphosphat des Diaminodibenzyls aus, so stellt das der Reaktion vorausgehende Aufschmelzen des bei 266 - 2680 C schmelzenden Diphosphats eine besonders energieaufwendige Massnahme dar. Es konnte nun gefunden werden, dass man Iminodibenzyl ausgehend von 2,2f- Diaminodibenzyl in vorteilhafter und energiesparender Weise kontinuierlich herstellen und reines Iminodibenzyl in einer einfachen Aufarbeitungsstufe direkt erhalten kam, wenn man auf nicht mehr als 2000 C vorgewärmtes Diaminodibenzyl und auf etwa der gleichen Temperatur befindliche Phosphorbzw. Polyphosphorsäure getrennt in die erste Stufe einer mehrstufigen Reaktion einspeist, wobei die Neutralisationswärme zur Erreichung der Reaktionstemperatur herangezogen wird und die Aufarbeitung durch einfache Phasen trennung des heissen R eakti onsproduktes bewerkstelligt wird. Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist demnach ein Verfahren zur Herstellung von Iminodibenzyl der Formel EMI2.1 durch Erhitzen von 2,2'-Diaminodibenzyl der Formel EMI2.2 mit Phosphorsäuren in geschmolzenem Zustand, das dadurch gekennzeichnet ist, dass man die Reaktion kontinuierlich in mehreren Stufen durchfuhrt wobei a) geschmolzenes 2,2'-Diaminodibenzyl und eine Phosphorsäure, die je eine Temperatur zwischen 160 und 2000 C besitzen, im Molverhältnis von Diaminodibenzyl : P205 von 1 : 0,75 bis 1 : 2,5 getrennt in die erste Stufe eingespeist werden und dort unter Wärmeentwicklung die Neutralisation erfolgt und man in den anschliessenden Reaktionsstufen die Kondensation bei einer Temperatur von 260 C bis 320 C durchführt, worauf men b) das Reaktionsgemisch ungekühlt aus der letzten Stufe in kontinuierlichem Abfluss in einen geheizten Separator überführt und bei 1600C bis 3000C in einen die obere Phase aus geschmolzenem Iminodibenzyl enthaltenden Produktstrom und in einen als untere Phase Phosphorsäure und Ammon phosphate enthaltenden Abstrom auftrennt. Einer der wesentlichen Vorteile des erfindungsgemässen Verfahrens liegt darin, dass die bei der Reaktion von 2,2'-Diaminodibenzyl mit der Phosphorsäure in der ersten Stufe freiwerdende Neutralisationswärme zur weiteren Erwärmung auf die erforderliche Reaktionstemperatur benützt wird. Dadurch genügt es, die beiden Reaktionskomponenten auf eine wesentlich niedrigere Temperatur und zwar nur auf 160 - 2000 C, vorzuwärmen, als dies im Fall des Diphosphats von 2,?-Diaminodibenzyl geschehen muss, welches mindestens bis zu seinem Schmelzpunkt von 266 - 2680 C erwärmt werden muss. Ausserdem kann im Falle der Verwendung des Diphosphats als Ausgangssubstanz die Neutralisationswär- me nicht genützt werden, da diese bei der Isolierung des Diphosphats verlorengeht Daraus resultiert für das vorliegende Verfahren eine besonders vorteilhaf= te Energiebilanz, wobei die Energieeinsparung ca. 50 % der insgesamt für die Reaktion benötigten Energie beträgt, sodass sich das Verfahren auch durch eine aussergewöhnlich gute Wirtschaftlichkeit auszeichnet. Eine optimale Ausnutzung der freiwerdenden Neutralisationswärme für die Gesamtreaktion ist bei dem erfindungsgemässen Verfahren dadurch gewährleistet, dass die Reaktionspartner getrennt und kontinuierlich in den Reaktionsraum dosiert werden. Dadurch ist es im Gegensatz zu den diskontinuierlichen Verfahren, bei denen eine gleichmässige Wärmezuführung von aussen nur sehr schwierig gelingt möglich, lokale Überhitzung bei gleichzeitiger vermehrter Bildung von Nebenprodukten zu vermeiden, wodurch deutlich bessere Ausbeuten von bis zu 98,9 % erreicht werden und ausserdem das Reaktionsprodukt bereits eine derart gute Reinheit besitzt, dass nach der Abtrennung der Phosphorsäurephase eine weitere Reinigung des Iminodibenzyls nicht mehr nötig ist. Diese Tatsache stellt einen weiteren entscheidenden Vorteil des Verfahrens dar, da durch den Wegfall der komplizierten Aufarbeitung des Reaktionsgemisches durch Abkühlen der Masse, Extraktion des Iminodibenzyls mit einem Lösungsmittel, Waschen mit Säure und Wasser, Trocknung der Lösung und Abdampfen des Lösungsmittels, wie sie für die diskontinuierlichen Verfahren beschrieben sind, eine sehr einfache und wirtschaftliche Aufarbeitungsmethode gegeben ist, wodurch eine bedeutende Verkürzung der benötig ten Gesamtzeit erreicht wird. Eine zusätzliche Verkürzung der zur Herstellung des Iminodibenzyls benötigten Gesamtzeit ergibt sich weiters aus der Tatsache, dass das Erwärmen und Aufschmelzen der Reaktionskomponenten, das bei den diskontinuierlichen Verfahren ein Mehrfaches der für die eigentliche Umsetzung zum Iminodibenzyl benötigten Zeit erfordert, beim vorliegenden kontinuierlichen Verfahren zeitlich parallel zur Reaktion erfolgt und damit keinen zusätzlichen Zeitaufwand erfordert. Aufgrund der daraus resultierenden, relativ kurzen Arbeitszeit sowie aufgrund der oben beschriebenen Möglichkeit, durch getrennte kontinuierliche Zuführung der vorerhitzten Einsatzstoffe die Temperaturführung während der Reaktion optimal zu kontrollieren, ist es beim vorliegenden kontinuierlichen Verfahren möglich, durch entsprechende Dimensionierung der Apparatur weitaus grössere Raum-Zeit-Ausbeuten zu erreichen, als dies bei den diskontinuierli- chen Verfahren, bei denen immer die Gefahr von lokalen Überhitzungen besteht, möglich ist. Das als Ausgangssubstanz eingesetzte 2,2'-Diaminodibenzyl wurde analog zur CH-PS 331.207 durch Reduktion von 2,2'-Dinitrodibenzyl mit Raney-Nickel in organischer Lösung hergestellt. Zur Umsetzung wird wasserfreie Phosphorsäure bzw. Polyphosphorsäure mit einem Gehalt von 68 - 84 % Phosphorpentoxid verwendet. Bei der Durchführung des erfindungsgemässen Verfahrens ist zu beachten, dass zwar in der ersten Stufe durch die Neutralisation Wärme entsteht, die in den weiteren Stufen stattfindende Kondensation aber endotherm ist, sodass dort durch entsprechende Wärmezufuhr dafür gesorgt werden muss, dass die nötige Reaktionstemperatur von über 2600 C gehalten wird. Besonders vorteilhaft ist es, die in die erste Stufe einzuführenden Reaktionskomponenten sowelt innerhalb des erfindungsgemässen von 160-200 C vorzuwärmen, dass sich unter Ausnutzung der Neutralisationswärme eine Temperatur einstellt, die über der vorgesehenen Reaktionstemperatur liegt. Dieser Wärmeüberschuss steht dann für die einsetzende endotherme Reaktion zur Verfügung. Besonders bevorzugt ist, dass man in der ersten Stufe eine Temperatur von 290 -3000 C einstellt und für die weiteren Stufen eine Reaktionstemperatur von 280 - 2900 C wählt. Vorteilhafterweise wird das Verfahren in 8 - 15 Stufen durchgeführt, wobei beispielsweise ein Mehrkammerreaktor, dessen Kammern beheizt sind, mit Vorteil eingesetzt werden kann. Bei diesem kann jede Kammer gesondert beheizt werden. Durch die erfindungsgemässe Massnahme, durch eine höhere Temperatur in der ersten Stufe den erhöhten Wärmebedarf in der oder den nächstfolgenden Stufen zu kompensieren, ist es vorteilhafterweise auch möglich, die Heizung nur zonenweise zu unterteilen, z.B. in zwei Zonen. Im Verlaufe des Durchgangs durch die nacheinander angeordneten Reaktionskammern erfolgt eine fast vollständige Umsetzung, wodurch extrem hohe Ausbeuten an Iminodibenzyl erhalten werden. In einer besonders bevorzugten Anordnung sind die einzelnen Reaktionskammern übereinander angeordnet, wobei das 2,2'-Diaminodibenzyl und die Phosphorsäure von unten in den Reaktor eingespeist werden und beim weiteren Durchgang durch die gerührten Reaktionskammern im aufsteigenden Strom miteinander reagieren. Bei der Umsetzung werden auf 1 Mol 2,2'-Diaminodibenzyl bevorzugt 1 bis 2 Mole, besonders bevorzugt 1 bis 1,5 Mole Phosphorsäure (berechnet als P205) zugesetzt, da bei einem Molverhältnis von unter 1 : 1 die Ausbeute an Iminodibenzyl sinkt. Der in den diskontinuierlichen Verfahren teilweise verwendete Überschuss bis zu einem Molverhältnis von 1 : 7 bringt keine Verbesserung der Ausbeuten und dient dort vor allem als Lösungsmittel für das 2,2'-Diami nodibenzyl-Diphosphat sowie zur Erzielung eines besseren Wärme übergangs beim Aufschmelzen. Die Phasentrennung nach erfolgter Umsetzung in eine obere Phase von geschmolzenem Iminodibenzyl und eine untere Phase von Phosphorsäure und Anumonpionsphaten wird zweckmässig bei 160 - 2900 C durchgeführt. Eine besonders einwandfreie Trennung gelingt bei Temperaturen von 230 bis 25000. Das erfindungsgemässe Verfahren wird durch die folgenden Beispiele näher erläutert: Beispiel 1: In einem Mehrkammerreaktor mit einem Volumen von 420 ml, der durch Einbauten In 8 Reaktionskammern getrennt ist, werden unter Rühren kontinuierlich 5,03 ml/min auf 200 C erwärmtes 2,2'-Diaminodibenzyl, sowie 3,24 ml/min wasserfreie auf 200 C erwärmte Phosphorsäure mit einem Gehalt von 72,6 % P205 entsprechend einem Molverhältnis Diaminodibenzyl zu Phosphorsäure (bezogen auf P205) von 1 : 1,25, in die untere Reaktionskammer eingebracht. Die Reaktion erfolgt im aufsteigenden Strom unter Rühren beim Durchgang durch sämtliche Reaktionskammern. Die Temperatur betrug in der unteren Reaktionskammer 2920 C, in den oberen Kammern 2860 C. Die mittlere Verweilzeit beim Durchgang durch die Apparatur war 46 Minuten. Das Reaktionsgemisch fliesst aus der obersten Kammer kontinuierlich in ein geheiztes Trenngefäss ab, in dem es bei Temperaturen von 230 bis 2500 C in zwei Phasen aufgetrennt wird. Sowohl die obere Iminodibenzylphase als auch die untere Phosphorsäurephase werden nach der Auftrennung kontinuierlich abgezogen. Nach einer Reaktionszeit von 592 Minuten werden 2820 g Iminodibenzyl, entsprechend einer Ausbeute von 98,9 % erhalten. In der folgenden Tabelle sind die Daten der Beispiele 2 bis 6 angegeben, bei denen 2,2'-Diaminodibenzyl mit Phosphorsäure analog zu Beispiel 1 zur Reaktion gebracht wurden. Die Reinheit des Iminodibenzyls wurde jeweils gaschromatographisch gemessen und lag zwischen 98,9 und 99,7 %, der Schmelzpunkt lag bei 105 bis 1070 C. Diaminodibenzyl Molverhältnis Verweilzelt Temperatur Gesamtzelt Iminodibenzyl Phosphorsäure Diaminodibenzyl: (min) Einsatz-oben Separator (min) g %Ausbeute (ml/min) P2O5 stoffe unten ( C) Beispiel 2 13,1 1: 1,25 18 180 283 230-250 657 8040 97,4 8,6 291 Beispiel 3 8,72 1: 1,31 26 160 263 160-190 655 4865 95,5 5,43** 290 Beispiel 4 9,21 1: 1,05 26 190 283 210-240 649 4730 90,7 5,06 296 Beispiel 5 8,98 1: 2,14 26 170 271 230-250 594 4615 96,9 7,77** 290 Beispiel 6 12,98 1: 0,75 18 200 286 250-290 600 6623 81,0 4,88 292 *Phosphorsäure mit 76 % P2O5 **Phosphorsäure mit 84 % P2O5

Claims: Patentansprüche 1. Verb fahren zur Herstellung von Iminodibenzyl der Formel EMI9.1 durch Erhitzen von 2,2-Diaminodibenzyl der Formel EMI9.2 mit Phosphorsäuren in geschmolzenem Zustand, dadurch gekennzeichnet, dass man die Reaktion kontinuierlich in mehreren Stufen durchführt, wobei a)geschmolzenes 2,2-Diaminodibenzyl und eine Phosphorsäure, die je eine Temperatur zwischen 160 und 2000 C besitzen, im Molverhältnis von Diaminodibenzyl : P205 von 1 : 0,75 bis 1 : 2,5 getrennt in die erste Stufe eingespeist werden und dort unter Wärmeentwicklung die Neutralisation erfolgt und man in den anschliessenden Reaktionsstufen die Kondensation bei einer Temperatur von 260 C bis 320 C durchführt, worauf man b) das Reaktionsgemisch ungekühlt aus der letzten Stufe in kontinuierlichem Abfluss in einen geheizten Separator überführt und bei 1600C bis 3000C in einen d.c obere Phase aus geschmolzenem Iminodibenzyl enthaltenden Produktstrom und In einen als untere Phase Phosphorsäure und Ammon phosphate enthaltenden Abstrom auftrennt. 2. Vefahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man In der ersten Reaktionsstufe eine Temperatur von 290 bis 3000 C einstellen lässt und In den weiteren Reaktionsstufen eine Temperatur von 280 - 2900 C eingehal ten wird. 3. Verfahren nach den Ansprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet. dass die Reaktion in 8 bis 15 Stufen durchgeführt wird. 4. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass man das 2,21-Diaminodibenzyl und die Phosphorsäure (berechnet als P205) in einem Molverhältnis von 1: 1 bis 1: 2 einsetzt. 5. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass man das 2,2'- Diaminodibenzyl und die Phosphorsäure (berechnet als P205) in einem Molverhältnis von 1: 1 bis 1: 1,5 einsetzt. 6. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass man die Trennung in Produktstrom und Abstrom bei einer Temperatur von 230 bis 2500 C vornimmt.

Inventors: RAML, WALTER, DR., SAISCHEK, GERALD, DIPL.-ING., STERN, GERHARD, DR. DIPL.-ING.
Applicants: CL PHARMA AKTIENGESELLSCHAFT
Application year: 1985
Main classification: C07D223
IPC codes: C07B61, B01J27, C07D223