MEDICAMENT COMPRISING AN ORGAN EXTRACT FROM THE PEYERS PATCHES FOR THE TREATMENT OF DIABETES MELLITUS AND PANCREATITIS

Abstract: The medicaments contain an organ extract prepared from Peyer's plaques and can be advantageously employed for improving the humoral defence system.

Description: Arzneimittel Die Erfindung betrifft ein neuartiges Arzneimittel sowie vorteilhafte Verwendungen dieses Arzneinittels. Die ständig zunehmende Bedeutung der Immunologie hat dazu geführt, dass die Immun-Therapie heute aus der modernen Medizin nicht mehr wegzudenken ist SO ist die Funktion des Thymus als Immun- organ heute unbestritten. Bei reduzierter Kapa- zität der Thymusdrüse kommt es zu einem vermehrten Krebsrisiko, zu erhöhter Infektanfällig- keit, zu Autoimmunerkrankungen sowie zu vorzei- tigem Altern. Eine reduzierte Tkymusfunktion, d.h. ein Immundefizit, kann durch Zufuhr von Thymusfaktoren ausgeglichen werden. Der Erfindung liegt nun die Aufgabe zugrunce, ein weiteres, vor allem im Rahmen der Immun-Therapie vorteilhaft verwendbares Arzneimittel zu schaffen. Diese Aufgabe wird erfindungsgemäss durch ein Ar=neimittel in Form eines aus den Peyer'schen Plaques hergestellten Organextraktes gelöst. Wie sich bei den der Erfindung zugrundeliegenden Versuchen zeigte, stehen nicht nur die Thymus- drse, sondern auch die Peyer'schen Plaques in engem Zusammenhang mit dem Immunsystem. Dabei sind die Peyer'schen Plaaues am Aufbau des humo- ralen Immunsystems massgeblich beteiligt. Die spezifischen Phänomene der Immunität werden durch Immunozyten vermittelt. Es sind dies Zellen, die spezifisch mit Antigen reagieren. Zum Zellsystem der Immunozyten gehören T- und B-Lymphozyten, die beide aus den Knochenmarks-Stammzellen hervorgehen. Die T-Lymphozyten reifen dabei durch den Einfluss der Thymusfaktoren heran und werden zu Untergruppen mit unterschiedlichen funktionellen Steuerungsaufgaben im Immungeschehen differenziert. So wie die T-Limshozyten durch. den hormonellen Einfluss der Thymusdrse ihre Immunkompetenz für die zelluläre Abwehr erhalten, empfangen die B Lymphozyten unter dem Einfluss hormoneller Faktoren der Peyer'schen Plaques ihre Immunkompetenz für die humorale Abwehr. Im gesamten Magen-Darm-Trakt (von der Mundhöhle bis zum Enddarm) finden sich bei Mensch und Säuge- tieren gruppierte Anhäufungen von Lymphknoten oder einzelne Lymphknötchen. Eine besondere Anhäufung findet man in der Mundhöhle im Bereich des WALDEYER'schen Lymphatischen Rachenringes, im Bereich des Dünndarms in den Peyer'schen Plaques und in der Appendix. Die Peyer'schen Plaques werden heute auch als darmassoziiertes Lymphgewebe" bezeichnet. Es werden in diesen histologischen Bereichen alle Formen weisser Blutkörperchen, besonders auch T- und B-Lymphozyten gefunden. Der relative An teil von T- und B-Lymphozyten hängt von der jeweiligen antigenen Stimulation ab. Rezirkulierende T- und B-Lymphozyten können über postkapiilare Venolen aus der Blutbahn in die Peyer'schen Plaques einwandern. Dabei enthalten die Peyer'schen Plaques antigensensitive Zellen, aus denen vornehmlich Ig A- aber auch Ig M- und Ig G- produzierende Plasmazellen entstehen können. In dem darmassoziierten Lymphgewebe finden sich neben Antikörpern der Zvl ssen Ig, IgG, IgA und IgD vor allem sekretorische IgA (sIgA)-und auch sekretorische IgM (sIgM) Antikörper. Die immunologische Schleimhautbarriere wird durchhumorale und zelluläre Immunreaktionen aufrechterhalten. Die Peyer'schen Plaques besiedeln nicht nur die intestinale Lamina propria mit IgA-Immunozyten, sondern es wandern auch IsA-enthaltende Zellen aus dem darmassoziierten Lymphgewebe in die Bronchialschleimhaut ein und umgekehrt. Ebenso findet eine Wanderung von Zellen aus dem Bronchialsystem in die Lamina propria des Darmes statt. Diese und andere Befunde unterstreichen die nicht nur periphere Bedeutung der Peyer'schen Plaques, sondern lassen dieser relativ grossen Lymphknoten ansammlung auch zentrale und immunregulatorische Aufgaben für den gesamten Organismus zukommen. Man kann aus diesen Untersuchungen schliessen, dass eine bemerkenswerte Wanderung von Immunoblasten zwischen den verschiedenen Schleim häuten und Drüsen stattfindet, was das Konzept. eines allgemeinen schlermhaut-assoziierten Immunsystems weiter stützt. Das humorale Immunsystem hat dabei seinen Sitz wohl in den Peyer'schen Plaques, der Milz und in den Lymphknoten (diese Organe sind wonl als ;qui- valent der bei den Vögeln vorhandenen bursa fabricii anzusehen). Auffallend ist eine morpho logische Ähnlichkeit der Peyer'schen Plaques mit der bursa fabricii der Vögel. Es ist dies der Ort, wo die Prae-Lmphozyten aus dem Knochenmark zu den B-Effektor-LymphozEten heranreifen. Diese bilden auf Antigenreize Antikörper in Form von Immunglobulinen. Dabei wird das Kantigen in der Regel durch Markophagen repräsentiert, wobei Thymus-Helferzellen unterstützend in den Prozess der humoralen Abwehr eingreifen. Wie die der vorliegenden Erfindung zugrunueliegen- den Versuche zeigten, werden in den Peyer'schen Plaques noch andere Faktoren von hormonartiger Struktur produziert, die nicht nur auf die humo rale Abwehr, sondern auf den gesamten Stoffwech sel einen bedeutenden Einfluss ausüben. So hat sich insbesondere gezeigt, dass Wirkstoffe aus den Peyer'schen Drüsen einen erheblichen Einfluss auf die resorptive Tätigkeit des Dünndarmes haben. Ein Arzneimittel in Form eines aus den Peyer'schen Plaques hergestellten Organextraktes lässt sich nach dem durch die Erfindung bisher erreichten. Kenntnisstand insbesondere für folgende therapeutische Zwecke verwenden: - zur Behandlung von Entzündungen, insbesondere von chronischen und rezidivierenden Entzündun gen, bei denen Defekte oder Schwächung der humoralen Abwehr vorliegen, - zur Verstärkung der zellulären Immunität, - zur Behandlung von Magen-Darm-Erkrankungen, wie Ulcus ventriculi, Ulcus Duodeni, Colitis ulcerosa, Morbus Cron, Diverticulitis und Pankreatitis, - zur Behandlung von Lebensmittelvergiftungen, - zur Behandlung der Psoriasis, - zur unterstützenden Behandlung bei Diabetes mellitus, - zur unterstützenden Behandlung von Kreislauf- schäden, insbesondere von blitralvitien, die mit Leberschwellungen oder mit Ascites ver bunden sind, - zur Behandlung nach Magenresektionen, insbeson dere wegen Magenkarzinomen oder Magengeschwüren, - als Zusatz zu einer biologischen Zahnpasta zur Regeneration einer gesunden Mund-Bakterien flora (durch Beseitigung einer Dysbiose) und damit zur Vorbeugung gegen Zahnkaries. Als besonders vorteilhaft hat sich auch die Verwendung eines aus den Peyer'schen Placues hergestellten Organe::traktes in Verbindung mit Thymus-Organe > :trakt erwiesen. Diese vorteilhafte Wirkung dürfte sich wie folgt erklären lassen: Nach Brunner gibt es drei Mechanismen, die den immunologischen Regulationsmechanismus bewirken: : - die Immunreaktion der T-Lymphozyten, die durch ihre zytotoxische Eigenschaft gegeben ist, - die Immunreaktion der IgG-Antikörper auf die Tumorzellen, welche dann durch die B-Lympho- zyten zerstört werden, - die Immunreaktion durch die Makrophagen, welche eine spezifische zytotoxische Wirkung auf Tumor zellen haben und von chemischen Botenstoffen, den Lymphokinen, freigesetzt werden, wobei die Makrophagen sowohl mit den T- als auch mit den B-Lymphozyten in Verbindung stehen. Anzustreben ist nun therapeutisch, dass das r.umo- rale und das zelluläre rswehrsystem gleichzeitig voll wirksam sind. Zu diesen Zweck mussen alle Immunfaktoren, d.h. die T-und die B-Lymphozyten, aktiviert werden. Gleichzeitig sollten natürlich alle immunsuspressiven Massnahmen ausgeschaltet werden. Bei intakter humoraler Abwehr gelingt es dem Orca- nismus, mit den Homotoxinen fertig zu werden und durch Ausheilung einer Entzündung eine Entgiftung des Organismus durchzuführen, ohne dass Fermentschäden oder sonstige Laeslonen an der Zelle entstehen Die Peyer'schen Plaques sind ein primäres Immunorgan und eine erste Abwehrstation im Organismus. Der Magen-Darm-Trakt besitzt in den Peyer'schen Drüsen ein potentes humorales Abwehrsystem. Dabei gibt es Wechselbeziehungen zwischen Resorption und Immunantwort im Magen-Darm-Trakt. Es besteht sogar die berechtigte Annahme, dass die Verdauungsprozesse über eine immunologische Beeinflussung geregelt werden. Hierfür spricht zum einen das ungestörte Weiterlaufen der Verdauungsprozesse auch dann, wenn durch chirurgische Eingriffe die nervale Steuerung ausgeschaltet wird, indem der Nervus Vagus und der Nervus Sympathicus durchtrennt werden. Zum andern ist es eine Tatsache, dass die enzymatischen Verdauungsprozesse beim Kind erst dann voll funktionsfähig werden, wenn der Magen-Darm-Trakt des Säuglings zwei bis drei Wochen lang mit antigenen Substanzen, wie Nahrungsmitteln, in Berührung gekommen ist. Immunologische Vorgänge greifen also in das physiologische Geschehen des Magen-Darm-Traktes ein und bestimmen dieses mit. Bedeutsam im Rahmen der Erfindung ist ferner die Erkenntnis, dass immunologische Prozesse mit den Stoffwechselvorgängen innig verknüpft sind. So werden in Fachkreisen immer mehr Stimmen laut, die bei der Psoriasis-Erkrankung die wahre Ursache in Stoffwechselstörungen sehen. Es könnte durchaus möglich sein, dass bei einer angeborenen Entwicklungsstörung bzw. Immunschwäche der Peyer'schen Plaques durch auftretende Enzymblockaden Stoffwechseltoxine frei werden, die der Organismus dann auf der Haut deponiert. Da man bisher die Immunvorgänge viel zu sehr vom Standpunkt der Infektion sah, ist die enge Verbindung zwischen Stoffwechsel- und Immunvorgängen noch zu wenig bekannt. Es ist jedoch nicht nur das Bakterientoxin, sondern auch das aus dem gestörten Stoffwechsel hervorgehende Stoffwechseltoxin von grosser Bedeutung. So zeigte Professor Seifert (Universität Kiel) im Tierversuch, dass nach Extirpation der meyer schen Plaques die enzymatischen Verdauungsprozesse weniger stimuliert werden, wodurch antigene Substanzen stärker aus dem Nagen-Darm-Trakt in den Organismus eindringen können. Es ist durchaus denkbar, dass durch angeborene Immunschwäche der Peyer'schen Plaques oder durch ciruroische Eingriffe, z.B. durch Resektionen von Dünndarmabschnitten, ähnliche Reaktionen auftreten, wie sie bei obigem Tierexperiment beobachtet wurden. Eine wichtige Anwendung des erfindungsgemässen Arzneimittels besteht daher in der Behandlung en der Psoriasis (vgl. hierzu auch wei;ter unten mit- geteilten Versuch). Während die Thymusdrüse das zelluläre Abwehrsystem des gesamten Organismus beherrscht, indem sie die Zellen des zellulären Immunsystems kontrolliert, entwickeln die Peyer'schen Plaques durch immunologische Faktoren die humorale Immunität und beeinflussen durch hormonelle Wirkstoffe über die Verdauungsorgane den gesamten Stoffwechsel und das Kreislaufsystem. Die Peyer'schen Plaques sind dabei nicnt nur ein lymphatisches Organ, sondern weisen auch Funktionen von endokrinem Charakter auf. Die Verabreichung eines aus den Peyer'schen Plaques hergestellten Organextraktes hat daher nicht nur eine Verstärkung des humoralen Immunsystemes zur Folge, sondern einen positiven Einfluss auf die gesamten Stoffwechselorgane. Ein nach dem Sandberg'schen Verfahren aus den Peyer' schen Plaques hergestellter Organextrakt (im folgenden als PPX-Z Extrakt bezeichnet) wurde analytisch und präparativ in den Laboratorien der Universitätsklinik Frankfurt/Main untersucht. Der verwendete PPX-Z Extrakt wurde als Frisch drüsengesamtextrakt aus dem Dünndarm von ausgewählten Kälbern biologischer Aufzucht hergestellt. Durchgeführt wurde u.a. eine SDS-Gradientengel Polyacrylamid-Elektrophorese. In einem 10%gen Polyacrylamid-Gel wurden bei einer Auftragsmenge von je 40 p1 Probenvolumen mit einem diskontinuierlichen Tris-Glycin-puffer bei einer Trennzeit von 4 Stunden in einer Vertikal-Elektrophoresekammer der Firma Biorad neben menschlichen Serumproben gesunder Probanden und Dünndarmgewebe Proben eines männlichen Schafsfoeten zum Vergleich der PPX-Z Extrakt in mehreren Untersuchungsreihen analytisch und teilweise auch präparativ untersucht. Als Molekulargewichtsmarker wurden in den analti- schen Trennungen folgende Reinsubstanzen verwendet: Ovotransferrin MG 76 000 - 78 000 Dalton Albumin " 66 250 Ovalbumin " 45 000 " Carboanhydrase " 30 000 " Myoglobin " 17 200 " Es wurden in den angewandten Methoden der diskontinuierlichen SDS-Gradientengel-Polwacrylamid- Elektrophorese sowohl im PPX-Z Extrakt als auch in den mit untersuchten Vergleichsproben Proteinfraktionen im Bereich molarer Massen zwischen 76 000 und 2 500 Dalton gefunden, im einzelnen 18 Fraktionen zwischen 76 000 und 8 000 Dalton, reine Proteine und Glykoproteine, daher hinaus aber noch mindestens weitere sechs Proteinfraktionen im Bereich unter 10 000 Dalton. Durchgeführt wurden ferner klinisch-chemische, klinisch-biochemische und immunologische Untersuchungen zur Wirksamkeit des PPX-Z Extraktes. Anerkannte Laborverfahren zur immunmodulatorischen Wirkung des PPX-Z Extraktes ergaben eine gesicherte Wirksamkeit auf Monozyten- bzw. Makrophagenfunktion, auf die T- und B-Zellen-vermittelte Immunantwort und Hinweise auf eine zusätzlich stimulierende Wirkung auf Anzahl und Funktion der Natural-Riller-Zellen (NK). Folgende Nachweisuntersuchungen kamen zur Anwendung und ergaben alle in der kritischen wartung eine immunmodulatorische Wirkung des PPX-Z Extraktes: - In vivo Teste: Recall-Antigen-Test Byk-Merieux, Carbon-Clearance-Test an der Maus nach BIOZZI modif. - In vitro-Teste (betreffend zelluläre Immunantwort) Spontan-Rosettentest mit Schafserythrozyten, Granulozytentest in der Modifikation nach BRAND, T-Zellen-Transformationstest nach WEIR, Makrophagen-Migrations-Inhibitionstest, Lymphozyten-Transformationstest. - In vitro-Teste (betreffend humorale Immunantwort): Zweidimensionale Immunelektrophorese nach CLARKE, FREEMAN, RESSLER und LAURELL in der Modifikation nach OHLENSCHLÄGER, Immunglobuline quantitativ nach MANCINI; IgM; igG, IgA. - Akute-Phase-Proteine (quantitativ): Alpha-1-saures Glykoprotein, Alpha-1TAntitrypsin, Alpha- 1 -Antichymotryps in, Alpha-2-Makroglobulin, Haptoglobin, Ceruloplasmin, C-reaktive protein. Die in den Untersuchungen festgestellte immunmodulatorische Wirkung des PPX-Z Extraktes spricht für eine gute, therapeutisch nutzbare Wirkung des PPX-Z Extraktes in der Behandlung vieler Erkrankungen des menschlichen Immun systemes. Dasselbe gilt für einen PPX-Z Komplex A, nämlich eine Kombination von Crganextrakten, die ausser PPX-Z noch Pankreas, Leber, Milz und Maoen- darmschleimhaut enthält. Die ausgezeichnete Wirkung eines aus den Peyer' schen Plaques hergestellten Organextraktes auf die humorale Abwehr wurde in einer Anzahl von weiteren Versuchen bestätigt: - Bei schwerer chronischer therapieresistenter Pansinusitis wurde ausschliesslich PPX-Z Extrakt in Dosen von 5 x 1 ml in der ersten Woche, 5 x 2 ml in der zweiten Woche und 5 x 3 ml in der dritten Woche intramuskulär injiziert. Schon nach der vierten Injektion trat ein signifikanter Erfolg ein, indem sich grosse Massen von eitrigem Sekret entleerten. In der dritten Woche verschwand die Begleitbronchitis, die sekundär durch die Pansinusitis hervorgerufen war. Durch die Behandlung mit dem Organextrakt PPX-Z Komplex A konnte eine generalisierte Psoriasis vollkommen geheilt werden. Es wurden zwei Injektionskuren im Abstand von 3 Monaten durchgeführt. Bei jeder Kur wurde das Organextrakt drei Wochen lang täglich von Montag bis Freitag i.m. injiziert. Nach der ersten Kur verschwanden die Schuppen, und es blieben Hauterosionen zurück, die stark juckten. Drei Wochen nach der zweiten Injektionskur verschwanden restlos alle Hauterscheinungen. Seither sind zehn Monate ohne Auftreten eines Rezidivs vergangen. Ein weiterer Fall betraf eine 27-jährige Patien tin, die seit 2 Jahren an juvenilem Diabetes litt. Durch eine ballaststoffreiche Kost (im Sinne von Burkitt), unterstützt durch das biologische Präparat Remedium Diabeticum und durch eine zusätzliche Injektion von 1 ml PPX-Z Extrakt - in der zweiten Woche 2 ml und in der dritten Woche 3 ml - konnte die tägliche Insulindosierung von 10 ml auf täglich 5 i.E. reduziert werden und die Blutzuckerwerte pendelten sich auf Werte um 94 mg% bis 100 mg% ein. - Ebenso eindrucksvoll waren die Fälle von endo genen Krebsformen, die mit einer Kombination von Thymus-Frischdrüsengesamtextrakt und aus den Peyer'schen Plaques hergestelltem Frisch drüsengesamtextrakt behandelt wurden. Durch das gleichzeitige Einsetzen beider Organextrak te ergab sich eine deutliche Verbesserung der Izmunfunktion. Diese Versuchsreichen sind z.Zt. noch nicht abgeschlossen. Nachfolgend soll eine weitere wichtige Anwendung des erfindungsgemässen Arzneimittels zur Regeneration einer gesunden Mund-Bakterienflora erläutert werden. Mit der Nahrung gelangen Mikroorganismen-Antigene in den Organismus, die durch das Abwehrsystem ausgeschaltet werden müssen. Die häufigsten Entzündungs- und Viruserreger gelangten über den oberen Respirationstrakt in den Organismus. Die Immunabwehr des Organismus beginnt also in der Mundhöhle. Die Mundhöhle ist von Schleimhaut ausgekleidet, die einen Schutzwall darstellt. Die gegen Bakterien, Viren und Pilze gerichtete humorale Abwehr funktioniert so, dass sich bei Stimulierung durch ein Immunogen aus den B-Lympho- zyten Plasma -Zellpopulationen entwickeln. Die B-Lymphozyten sind für die Synthese der Immun globuline verantwortlich. Zahnverfall und Zahnfäule sind nun mit der Immunabwehr eng verknüpft. Liegt in der Mundhöhle eine Dysbakterie, also eine Störung der gesunden Baktierienflora vor, so können durch bakterielle Vergärungen im Zahnbelag Säuren entstehen, die Zahnkaries verursachen. Zuckerreiche Nahrung schafft dabei das Milieu für die Bakterien, die durch die Erzeugung von Säuren den Zahnschmelz zerstören. Durch die bisherige örtliche Zahnpflege allein kann Karies nicht zum Stillstand gebracht werden. Der Erfindung liegt vielmehr die Erkenntis zugrunde, dass es vor allem darauf ankommt, die bakteriellen Vorgänge zu unterbinden, aus denen die für den Zahnschmelz schädlichen Säuren resultieren. Da für alle bakteriellen Vorgänge in erster Linie das humorale Immunsystem zuständig ist, wird erfindungsgemäss einer biologischen Zahnpasta eine immunologische Komponente in Form eines lyophilisierten Organextraktes aus den Peyerlschen Plaques hinzugefügt. Die Zusammensetzung einer biologischen Zahnpasta, die einen Zusatz eines aus den Peyer'schen Plaques hergestellten Organextraktes aufweist, kann zweckmässig wie folgt gewählt werden: Symphytum 10,0 ml PPX-Z Extrakt 1,0 ml Rad. Ratanhia 10,0 ml Tct. Echinacin 1,0 ml Propolis 1,0 ml Essent. Menth. pip. 10,0 ml Mannit 0,03 ml Ozon SV (sorbinsaure Ozonitsalbe) 7,0 ml Dextrose (Füllmittel) e,37 ml 100,0 ml In der vorstehend genannten biologischen Zahnpaste sind neben dem PPX-Z Organextrakt noch vier andere Wirkstoffe rein pflanzlicher natur enthalten, ferner das die Abwehr steigernde Propolis, ein von den Bienen hergestelltes Naturprodukt, dessen bakterienhemmende und bakterienabtötende Wirkung bekannt ist. Gesichert ist auch die Wirkung von Propolis auf Pilzinfektionen, die besonders durch den Gehalt an Flavonen und verschiedenen Spurenelementen, wie Mangan und Silicium, begünstigt wird. Bekannt ist ferner die positive Wirkung von Propolis bei Entzündungen und Infektionen der Mundschleimhaut des Rachens, bei Zahnkaries und bei grippalen Infekten. Es hat eine Antibiotika-ähnliche Wirkung, ohne jedoch die gesunde Mundflora anzugreifen. Es stärkt und mobilisiert also die natürlicheAbwehrkraft des Organismus. Das in der Zahnpasta weiterhin enthaltene Ozon SV besitzt eine bakterizide Wirkung, die eine Konservierung der Zahnpasta ermöglicht. Auch diese neuartige biologische Zahnpasta wurde im Labor für angewandte Biochemie der Universitätsklinik Frankfurt/Main (Dr. med. G. Ohlenschläger) eingehend untersucht. Die Erfahrungen im in-vitro-Modell sowie die Untersuchungen der pathogenen Mundflora vor und nach Behandlung mit dieser Zahnpasta zeigten eine gute viru-, fungiund bakteriostatische und teils auch eine viru-, fungi- und bakterizide Wirksamkeit, die teilweise über 2 bis 4 Stunden anhielt. Inhaltsstoffe und Dosierungen dieser Zahnpaste sind bioverfügbar, wirksam und im täglichen Gebrauch untoxisch.

Claims: Use of an organ extract produced from Peyer's patches for the manufacture of a medicament for supporting the treatment of diabetes mellitus and for the treatment of pankreatitis. Use according claim 1, characterized by a use in connection with thymus organ extract.

Inventors: ZOUBEK, EUGEN, DR.
Applicants: ZOUBEK, EUGEN, DR.
Application year: 1985
Main classification: A61K35
IPC codes: A61K35, A61Q11, A61K8