PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS BASED ON DILTIAZEM AND ALFUZOSINE

Abstract: 1. Pharmaceutical composition containing a combination of diltiazem and alfuzosin.

Description: La présente invention a pour objet des compositions pharmaceutiques b base de diltiazem et d'alfuzosine, destinées au traitement de maladies cardiovasoulaires, plus particulièrement de l'hypertension quelle que soit son origine. Le diltiazem, de formule EMI1.1 est connu pour ses propriétés antienginales et antihypertensives. L'alfuzosine, de formule EMI1.2 possède également des propriétés antihypertensives. Le demanderesse a conststé que, de minière surprenante, il éxiste un effet de synergie important entre les propriétés antihypertensives des deux composés lorsqu'on les associe. Les compositions pharmaceutiques de l'invention ont été soumises à une série d'essais pharmacologiques qui révèlent leurs intéressantes propriétés dans le domaine cardiovasculaire. Les tests utilisés sont les suivants 1. Test intraveineux : Des rats spontanément hypertendus (SHR) âgés de plus de cinq mois sont anesthésiés au pentobarbital sodique (60 mg/kg i.v.) et préparés de manière è permettre l'enregistrement de la pression sanguine à partir d'une artère, carotide, cannulée. On injecte les produits à tester par voie intraveineuse via la veine fémorale. On infuse alors 10 ;jg/kg/mn de diltiazem par voie intraveineuse, ou de son solvant (eau distillée contenant 0,09 % de chlorure de sodium), pendant 45 mn. Puis, 10 mn après, on injecte l'alfuzosine b raison de 2 Zg/kg/mn, pendant 5 mn. Les changements maximaux de pression sanguine après injection de diltiazem, d'alfuzosine ou de leur association sont mesurés. Le diltiazem seul produit une diminution continue de la pression sanguine de 12,6 + 2,1 mmHg (n = 15). L'alfuzosine seule produit une diminution de la pression sanguine de 19,7 + 4,7 mmHg (n = 6) à la fin de l'administration, et de 4,2 + 1,5 mmHg, 15 mn plus tard. L'association diltiazem/alfuzosine diminue la pression sanguine de 58,4 + 7,8 mmHg (n = 7) à la fin de l'administration de l'alfuzosine, et 15 mn plus tard la diminution est encore de 48,7 + 8,7 mmHg. 2. Test oral Des rats mâles vigiles spontanément hypertendus (SHR) âgés de plus de cinq mois sont utilisés dens ce test. On mesure leur pression artérielle et leur fréquence cardiaque, en continu, à partir de l'artère de la queue cathétérisée. Lorsque la pression artérielle est stabilisée (après 2 h. environ) les animaux reçoivent, par voie orale, dans un volume total de 5 ml/kg soit 1 mg/kg d'alfuzosine, soit 12,5 mg/kg de diltiazem , soit le placebo (eau distillée + 0,2 % de Tween 80), soit l'association diltiazem + alfuzosine. L'administration orale de 12,5 mg/kg de diltiazem n'a pas d'influence significative sur la pression artérielle ou sur la fréquence cardiaque du rat. L'alfuzosine (1 mg/kg p. o.) diminue légèrement la pression artérielle (-22 + 4 mmHg après 30 mn ; la pression initiale étant de 186 + 4 mmHg ; n = 9). Une heure après le traitement, le paramètre est revenu à la valeur initiale. L'association alfuzosine/diltiazem provoque une diminution de la pression artérielle. L'activité hypotensive de l'association est maximale 15 mn après le traitement (- 96 + 4 mmHs ; pression initiale = 195 + 5 mmHg, n = 11). Une heure après le traitement, la diminution est encore égale à 70 % du maximum. quatre heures après le traitement la diminution est encore égale à 30 Z du maximum. La fréquence cardiaque n'est pas modifiée significativement par chacun des composés ou par l'association. Les résultats montrent qu'il existe une synergie entre les effets antihypertenseurs de l'alfuzosine et du diltiazem. Les compositions pharmaceutiques de l'invention peuvent contenir de 25 à 160 mg de diltiazem et de 0,1 à 10 mg d'alfuzosine par unité de prise. Elles peuvent être présentées sous toute forme appropriée pour l'administration par voie orale ou parentérale, en association avec tout excipient pharmaceutique: La posologie quotidienne est telle que l'on administre de 25 à 320 mg de diltiazem et de 0,2 à 20 mg d'alfuzosine.

Claims: REVENDICATIONS 1. Composition pharmaceutique contenant une association de diltiazem et d'alfuzosine. 2. Composition selon la revendication 1, caractérisée en ce qu'elle contient de 25 à 160 mg de diltiazem et de 0,1 à 10 mg d'alfuzosine par unité de prise.

Inventors: CAVERO, ICILIO, HICKS, PETER E., LANGER, SALOMON Z.
Applicants: SYNTHELABO
Application year: 1985
Main classification: A61K31
IPC codes: A61P15, A61P9, C07D281, A61K31, A61P43, A61P13, C07D239