DRUGS AND THE USE OF POORLY SOLUBLE COMPOUNDS OF CALCIUM AND/OR MAGNESIUM FOR THE PRODUCTION OF DRUGS

Abstract: The drugs are used for the treatment of hyperphosphataemia and for preventing phosphate- and/or oxalate-containing kidney stones. The drugs contain at least one calcium and/or magnesium compound which is sparingly soluble at pH 6-9, together with customary excipients and/or diluents in enteric form.

Description: Arzneimittel und die Verwendung schwerlöslicher Calcium und/oder Magnesiumverbindungen als Arzneimittel BESCREIBUNG Die Erfindung betrifft ein Arzneimittel zur Behandlung der Hyperphosphatämie bei chronischer Urämie und zur Behandlung von Dialyse-Patienten sowie für die Prophylaxe von Nierensteinen, insbesondere phosphat- und oxalathaltigen Nierensteinen. Die Erfindung betrifft weiterhin die Verwendung schwerlöslicher Calcium- und/oder Magnesiumverbindungen zur Bekämpfung der Hyperphosphatämie und zur Prävention von Nierensteinen. In der Bundesrepublik Deutschland gibt es zur Zeit ca. 5000 Patienten mit chronischer Urämie (=Niereninsuffizienz) sowie etwa 15 000 Patienten, bei denen diese Urämie so weit fortgeschritten ist, dass eine Blutwäsche mittels künstlicher Nieren, das heisst eine Dialysebehandlung, notwendig ist. Diese Patienten müssen sich bis zu dreimal wöchentlich für drei bis sechs Stunden einer Blutwäsche nach einem der bekannten Verfahren, wie beispielsweise Hämodialyse, Hämofiltration, Peritonealdialyse oder kontinuierlicher ambulanter Peritoneal dialyse,unterziehen, um urämische Toxine,wie z.B. Harnstoff, Harnsäure, Creatinin etc., Kalium sowie Phosphat aus dem Organismus, das heisst aus dem Blut, zu entfernen. Trotz zusätzlicher diätetischer Massnahmen, wie z.B. diätetischer Begrenzung der Phosphatzufuhr durch die Nahrung, ist jedoch der Phosphatspiegel bei den meisten Patienten auch nach dieser Blutreinigung noch zu hoch. Die Hyperphosphatämie ist ein wesentlicher Faktor in der Pathogenese des sekundären perparathyseodismus sowie bei der tnt- wicklung der renalen Osteopathie unter chronischer Dialysebehandlung. Deshalb sind fast alle Urämiker auf eine zusätzliche Medikation zur Senkung des überhöhten Phosphatspiegels in den Normbereich angewiesen. In den letzten Jahren wurden überwiegend Aluminium hydroxide, wie z.B. Aludrox zu , Anti-Phosphat oder Aluminiumhydroxycarbonate,zur intestinalen Phosphatbindung und zur Senkung überhöhter Serumphophatspiegel verwendet. Dabei wurden bis zu 10 g Medikament und mehr pro Tag verabreicht (M.B. Kaye, Arch.Intern.Med. 124, 656 (1969)). In der DE-OS 26 18 083 wird ein weiteres aluminiumhaltiges Salz zur Reduktion der Phosphatresorption beschrieben. Diesen bekannten Mitteln zur Phosphatbindung haften jedoch Nachteile an. Durch partielle Lösung des Aluminiumhydroxids bzw. Aluminiumhydroxidcarbonats im Magenmilieu zu Aluminiumhydroxidchlorid und Aluminiumchlorid wird Al 3+ freigestzt, welches im Magen und vor allem im oberen Dünndarm resorbiert wird und über das Blut sowohl in die Knochensubstanz als auch in andere Teile des Körpers gelangt und bei langjährigem Einwirken erhebliche Schäden hervorrufen kann, z.B. Dialyse-Enzephalopathie, Osteomalazie mit Neigung zu Spontan-Frakturen, Anämie etc. (A.C. Alfrey et al, Trans. Am. Soc. Artif. Int. Org. 18, 257 (1972); A.C. Alfrey et al, Kidney Intern. 18, 115 (1980), J.T. McCall et al, Kidney Intern. 18, 115 (1980)). Laut Statistik sterben von jährlich 10 bis 12% der Dialyse-Patienten mit zerebralen Zwischenfällen nicht wenige an einer Dialyse-Enzephalopathie (H. Pogglitsch, Nieren und Hochdruckkankheiten 10, 210 (1981)). Auch bei Verabreichung von Aluminiumhydroxid in magensaftresistenter, jedoch dünndarmlöslicher Form kommt es immer noch zu einer unerwünschten Resorption von Aluminium (H. Pogglitsch et al, Nieren und Hochdruckkrankheiten, 12, 186 (1983)). Ein Absetzen der zur Zeit verwendeten aluminiumhaltigen Präparate zur Phosphatbindung erscheint daher geboten. Neben aluminiumhaltigen Präparaten wurde zur Phosphatsenkung in Einzelfällen auch Calciumcarbonat verwendet. Calciumcarbonat löst sich im sauren Milieu des Magens, im neutralen Milieu des Dünndarms kann dann Phosphat als unlösliches Calciumphosphat gebunden und mit dem Stuhl ausgeschieden werden. Diese Therapie hat jedoch schwerwiegende Probleme, es kommt zu einer verstärkten Aufnahme von Calcium in das Blut und schliesslich zu einer akut lebensbedrohlichen Hypercalciämie. Daher hat sich diese Therapie mit Calciumcarbonat bisher nicht durchgesetzt. Phosphathaltige Nierensteine können auch durch die Aufnahme von Phosphat durch die Nahrung gebildet werden, wobei sich schliesslich vorwiegend Calciumphosphat-Steine bilden. Zur Prävention des Wiederauftretens von phosphathaltigen Nierensteinen werden ebenfalls aluminiumhaltige Phosphatbinder mit den vorher genannten Nachteilen verwendet. Dementsprechend wird durch die Aufnahme oxalathaltiger und oxalatreicher Nahrung die Entstehung oxalathaltiger Nierensteine gefördert. Der vorliegenden Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, ein Arzneimittel zur Verfügung zu stellen,mit dem die Aufnahme von Phosphat, insbesondere bei chronischer Urämie und bei Dialysepatienten,vermindert und damit die Serumphosphatspiegel gesenkt werden können. Er findungsgemäss sollen insbesondere Arzneimittel zur Verfügung gestellt werden, mit denen die Bildung von phosphat- und/oder oxalathaltigen Nierensteinen verhindert werden kann. Dieses Mittel soll insbesondere Patienten verabreicht werden, von denen bekannt ist, dass sie zur Nierensteinbildung neigen. Das Mittel soll die Nachteile der im Handel befindlichen Mittel nicht aufweisen. Gegenstand der Erfindung ist ein Arzneimittel zur Behandlung der Hyperphosphatämie und zur Prävention phosphat- und/oder oxalathaltiger Nierensteine, das dadurch gekennzeichnet ist, dass es mindestens eine bei pH-Werten von 6 bis 9 schwerlösliche Calcium- und/oder Magnesiumverbindung gegebenenfalls zusammen mit üblichen Träger- und/oder Verdünnungsstoffen in magensaftresistenter Arzneiform enthält. Die Erfindung betrifft weiterhin die Verwendung von mindestens einer bei pH-Werten von 6 bis 9 schwerlöslichen Calcium- und/oder Magnesiumverbindung in magensaftresistenter Form zur Bekämpfung der Hyperphosphatämie und zur Prävention phosphat- und/oder oxalathaltiger Nierensteine. Es wurde überraschenderweise gefunden, dass bei Verabreichung von bei pH-Werten von 6 bis 9 schwerlöslichen Calcium- und/oder Magnesiumverbindungen eine gute Bindung von Phosphaten bzw. Oxalaten in Form von unlöslichem Calciumphosphat bzw. Calciumoxalat oder.Magne- siumphosphat bzw. Magnesiumoxalat kommt, ohne dass es zu einer übermässigen unerwünschten Resorption von Calcium- bzw. Magnesiumkationen im Blut kommt,wie dies z.B. bei Verabreichung von löslichen Calcium- und Magnesiumsalzen, wie z.B. den Citraten oder bei Carbonaten, die sich im Magen lösen, auftritt. Es wurde weiterhin überraschenderweise gefunden, dass die gewünschte Wirkung erhalten wird, wenn die Calciumund Magnesiumverbindungen in magensaftresistenten Arzneiformen verwendet werden. Entscheidend ist bei der vorliegenden Erfindung, dass die Verabreichung in der magensaftresistenten Arzneiform erfolgt. Diese Art der Verabreichung ermöglicht völlig überraschend und unerwartet die Bindung von Phosphat bzw. Oxalat, ohne eine übermässige störende Resorption von Calcium bzw. Magnesium ins Blut, wie diese bei der bisherigen Form der Verabreichung dieser Calcium- bzw. Magnesiumverbindungen eintrat. Die magensaftresistente Arzneiform setzt im Dünndarm bei pH-Werten von 6 bis 8 die schwerlösliche Calcium- und Magnesiumverbindung frei, welche langsam mit dem im Dünndarm vorhandenen Phosphat und/oder Oxalat zu unlöslichen Calciumphospbaten und Calciumoxalaten bzw. Magnesiumphosphaten und Magnesiumoxalaten reagiert. Diese werden dann ohne Resorption im Stuhl ausgeschieden. Da das Arzneimittel, z.B. Calcium oder Magnesiumcarbonat, bei den im Dünndarm herrschenden pH-Werten von 6 bis 8 in schwerlöslicher Form vorliegt, kommt es im Gegensatz zur Verabreichung in der üblichen magensaftlöslichen Arzneiform nicht zu einer übermässigen Resorption von Calcium- bzw. Magnesiumiönen.- In dem erfindungsgemässen Arzneimittel und bei der erfindungsgemässen Verwendung werden bei pH-Werten von 6 bis 9,vorzugsweise von 6,5 bis 8,schwerlösliche Calcium- und/oder Magnesiumverbindungen verwendet. Beispiele hierfür sind Calciumcarbonat, Calciumhydroxid, Calciumoxid, Calciumsulfat, Magnesiumcarbonat, Magnesiumhydroxidcarbonat, Magnesiumoxid und Magnesiumhydroxid. Selbstverständlich kann man auch Gemische aus mindestens zwei oder mehr dieser Verbindungen verwenden. Erfindungsgemäss ist es bevorzugt, dass Calciumcarbonat zur Behandlung der Hyperphosphatämie und zur Behandlung phosphathaltiger Nierensteine verwendet wird. Es ist weiterhin bevorzugt, die Magnesiumverbindungen,vorzugs- weise Magnesiumcarbonat, Magnesiumhydroxidcarbonat, Magnesiumhydroxid und Magnesiumoxid oder ihre Gemische zur Behandlung oxalathaltiger Nierensteine zu verwenden. Gemische aus den oben erwähnten Calcium- und Magnesiumverbindungen eignen sich weiterhin zur Behandlung oxalathaltiger Nierensteine. Die Calcium-, Magnesiumverbindungen können gegebenenfalls zusammen mit üblichen Arzneimittelträgerstoffen und Verdünnungsmitteln in Form magensaftresistenter Arzneiformen eingesetzt werden. Diese können in an sich bekannter Weise in Form von magensaftresistenten Tabletten, magensaftresistenten Hartgelatinekapseln, magensaftresistenten Weichgelatinekapseln oder magensaftresistenten Granulaten vorliegen. Die Verbindungen können weiterhin in magensaftresistenter Retardform vorliegen, so dass nur eine ein- bis malige Gabe pro Tag erforderlich ist. Die in dem erfindungsgemässen Arzneimittel vorhandenen und die erfindungsgemäss verwendeten Calcium- und Magnesiumverbindungen sind im Handel erhältlich. Sie können zur Herstellung der erfindungsgemässen Arzneimittel in Form von Pulvern, Granulaten, Perlen etc. verwendet werden. Die Pulver können in feiner oder grober Form vorliegen. Die Phosphatbindung beträgt z.B. bei Calciumcarbonat in vitro ca. 40 bis 180 mg/g, bei Calciumsulfat ca. 100 bis 300 mg/g und ist damit höher als die vieler Aluminiumhydroxide. Die Oxalatbindung beträgt für Calciumcarbonat ca. 50 bis 200 mg Oxalat/g, bei Calciumsulfat ca. 100 bis 250 mg Oxalat/g. Für die Magnesiumverbindungen werden ähnliche Werte festgestellt. Es war überraschend und hat nicht nahegelegen, dass die Phosphatbindungskapazität von den Calcium- und Magnesiumverbindungen in der gleichen Grössenordnung liegt wie die des Aluminiumhydroxids und teilweise noch höher ist. Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung. In den Beispielen wurden die folgenden Bestimmungsmethoden verwendet. a) Bestimmung von HPO4 2 HPO4 2 wurde nach der Methode von Gomorri ( G. Gomorri, J.Lab.Clin.Med. 27, 955 (194?) ) photometrisch bestimmt. Dabei bildet sich anorganisches Phosphat mit Natriummolybdat Phosphormolybdat, das durch Reduktion mit p-Methylaminophenolsulfat in kolloidales Molybdänblau überführt wird, welches photometrisch bestimmt wird. b) Bestimmung von Oxalat Die titrimetrische Bestimmung von Oxalat erfolgte mit einer 0.02 Kallumperman ganat-Me3lösung, die zur Stabilisierung 1 Stunde gekocht worden war. 10 ml der Probe wurden mit 150 ml bidestilliertem Wasser und 10 ml einer 1+4 verdünnten konzentrierten Schwefelsäure versetzt, suf 75 bis 850C ernitzt und bis zu einer bleibenden schwachen Rosafärbung mit der KMnO4-.ösung titriert. Beispiel 1 Es wurden in an sich bekannter Weise magensaftresistente Tabletten bzw. magen saftresistente Hartgelatine Kapseln hergestellt mit je 500 mg Arzneistoff. Mit Tris-Puffer, Natronlauge und Überschuss von K2HPO4 wurde auf den ge wünschten pH-Wert eingestellt, die Tablette bzw. Hartgelatine Kapsel zugegeben und 1 Stunde inkubiert. Dann wurde das freie Phosphat bestimmt und damit das Phosphatbindevermögen bestimmt. Folgende Ergebnisse wurden erhalten Calciumcaróonat Tablette pH = 7 Phosphatbindung : 120 mg/g pH = 7.5 Phosphatbindung : 135 mg/g pH = 8.0 Phosphatbindung : 160 mg/g Calciumcarbonat ( Hartgelatine-Kapsel ) pH = 7.0 Phosphatbindung : 125 mg/g pH = 7.5 Phosphatbindung : 140 mg/g pH = 8.0 Phosphatbindung : 170 mg/g Calciumsulfat . 2H2O ( Tablette ) pH = 7.0 Phospnatbindung: 280 mg/g pH = 7.5 Phosphatbindung : 300 mg/g pH = 8.0 Phosphatbindung: 300 mq/g Magnesiumcarbonat ( Tablette ) pH = 7.0 Phosphatbindung :140 mg/g pH = 7.5 Phosphatbindung: 150 mg/g pH = 8.0 Phosphatbindung: 150 mg/g Magnesiumoxid ( Hartgeiatine-Kapsel ) pH = 7.0 Phosphatbindung : 160 mg/g pH = 7.5 Phosphatbindung: 160 mg/g pH = 8.0 Fhosphatbindung : 180 mg/g Unter den gleichen Bedingungen beträgt die Phosphatbindung bei Aluminiumhydroxid ( Aludrox(S-Tablette ) 170 mg/g. Beispiel 2 Zur Ermittlung der Oxalat-Bindungskapazität wurden zwei Reihen von Proben hergestellt a) 500 mg Oxalsäure in 190 ml O.1MTris-HCt b) 500 mg Oxalsäure und 960 mg K2HPO4 in 190 ml 0.1 MTris-HCI Zur Simulierung der pH-Verhältnisse in den einzelnen Darm-Abschnitten wurden innerhalb jeder Reihe Proben mit folgenden pH-Werten hergestellt pH = 6,0; 6,5; 7,0; 7,5; 8,0 Nach genauer Einstellung des pH mit NaOH bzw. HCl wurde Puffer mit 200 ml aufgefüllt und jeder Probe 2 magensaftresistente Tabletten ( a 500 mg Arzneistoff ) bzw. magensaftresistente Hartgelatine-Kapseln ( mit 500 mg Wirkstoff ) bzw. magensaftresistente Weichgelatine-Kapseln ( mit 500 mg Wirkstoff ) zugesetzt. Nach genauer Einstellung des pH-Wertes mit NaOH, HCI wurde mit Puffer auf 200 ml aufgefüllt. Die Ansätze wurden unter leichter Bewegung bei 370C im Wasserbad inkubiert, und 60 Minuten jeweils 12 ml Aliquots entnommen, gebildetes Calciumoxalat, bzw. Magnesiumoxalat abzentrifugiert und vom Überstand jeweils 10 ml mit KMnO4äsung siehe Bestimmungsmethoden ) titriert. Ergebnisse Calciumcarbonat ( Tabletten, magensaftresistent ) pH-Wert Oxalatbindung C mg/q ) 6,0 - -- a) 180 mg b) 150 mg 6,5 a) 170 mg b) 145 mg 7,0 a) 165 mg b) 145 mg 7,5 a) 165 mg b) 140 mg 8,0 a) 165 mg b) 140 mg Calciumoxid ( Weichgelatine-Kapseln, magensaftresistent ) pH - Wert Oxalatbindung ( mg/g ) 6,0 a) 150 mg b) 130 mg 6,5 a) 160 mg b) 140 mg 7,0 a) 160 mg b) 140 mg 7,5 a) 165 mg b) 140 mg 8,C a) 170 mg b) 150 mg Magnesiumkarbonat ( magensaftresistente Tabletten ) pH - Wert Oxalatbindung ( mg/g ) 6,0 a) 190 mg b) 150 mg 7,0 a) 200 mg b) 150 mg 8,0 a) 220 mg b) 160 mg Magnesiumhydroxidcarbonat ( magensaftresistente Hartgelatine-Kapseln ) pH - Wert Oxalatbindung ( mg/g ) 6,0 a) 180 mg b) 140 mg 6,5 a) 180 mg b) 150 mg 7,0 a) 200 mg b) 160 mg 8,0 a) 210 mg b) 180 mg

Claims: PATENTANSPRtJCHE 1. Arzneimittel zur Behandlung der Hyperphosphatämie und zur Prävention phosphat- und/oder oxalathaltiger Nierensteine, dadurch g e k e n n z e i c h n e t , dass es mindestens eine bei pH-Werten von 6 bis 9 schwerlösliche Calcium- und/oder Magnesiumverbindung gegebenenfalls zusammen mit üblichen Träger- und/oder Verdünnungsstoffen in magensaftresistenter Arzneiform enthält. 2. Arzneimittel nach Anspruch 1, dadurch g e k e n n z e i c h n e t , dass es als Calciumverbindung,die bei pH-Werten von 6 bis 9 schwerlöslich ist, Calciumcarbonat, Calciumhydroxid, Calciumoxid und/oder Calciumsulfat enthält. 3. Arzneimittel nach Anspruch 1, dadurch g e k e n n z e i c h n e t , dass es als Magnesiumverbin dung,die bei pH-Werten von 6 bis 9 schwerlöslich ist, Magnesiumcarbonat, Magnesiumhydroxid-Carbonat, Magnesium- hydroxid und/oder Magnesiumoxid enthält. 4. Arzneimittel nach einem der Ansprüche 1, 2 oder 3, dadurch g e k e n n z e i c h n e t , dass es in Form magensaftresistenter Tabletten, magensaftresisten ter Hartgelatinekapseln, magensaftresistenter Weich gelatinekapseln oder als magensaftresistentes Granulat vorliegt. 5. Verwendung von mindestens einer bei pH-Werten von 6 bis 9 schwerlöslichen Calcium und/oder Magnesiumver bindung in magensaftresistenter Arzneiform, zur Be kämpfung der Hyperphosphatämie und zur Prävention phosphat- und/oder oxalathaltiger Nierensteine. 6. Verwendung nach Anspruch 5, dadurch g e k e n n z e i c h n e t , dass man als bei einem pH-Wert von 6 bis 9 schwerlösliche Calciumverbindung Calciumcarbonat, Calciumhydroxid, Calciumoxid und/oder Calciumsulfat verwendet. 7. Verwendung nach Anspruch 6, dadurch g e k e n n z e i c h n e t , dass man als eine bei einem pH-Wert von 6 bis 9 schwerlösliche Magnesiumverbindung Magnesiumcarbonat, Magnesiumhydroxid-Carbonat, Magnesiumhydroxid und/oder Magnesiumoxid verwendet. 8. Verwendung von Calciumcarbonat in magensaftresistenter Form zur Bekämpfung der Hyperphosphatämie und zur Behandlung phosphathaltiger Nierensteine. 9. Verwendung von Magnesiumcarbonat, Magnesiumhydroxid-Carbonat, Magnesiumhydroxid und/oder Magnesiumoxid in magensaftresistenter Form zur Behandlung oaalathaltiger Nierensteine. 10. Verwendung von Calcium- und Magnesiumverbindungen, die bei pH-Werten von 6 bis 9 schwerlöslich sind, in magensaftresistenter Form zur Bekämpfung oxalathaltiger Nierensteine. Ansprüche für den Vertragsstaat AT: 1. Verfahren zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung der Hyperphosphatämie und zur Prävention phosphat- und/oder oxalathaltiger Nierensteine, dadurch g e k e n n z e i c h n e t , dass man mindestens eine bei pH Werten von 6 bis 9 schwerlösliche Calcium- und/oder Magnesiumverbindung und übliche Träger- und/oder Verdünnungsstoffe vermischt und das Gemisch in an sich bekannter Weise in eine magensaftresistente Arzneiform überführt. 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch g e k e n n z e i c h n e t , dass man als Calciumverbindung, die bei pH-Werten von 6 bis 9 schwerlöslich ist, Calciumcarbonat, Calciumhydroxid, Calciumoxid und/oder Calciumsulfat verwendet. 3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch g e k e n n z e i c h n e t , dass man als Magnesiumverbindung, die bei pH-Werten von 6 bis 9 schwerlöslich ist, Magnesiumcarbonat, Magnesiumhydroxid-Carbonat, Magnesiumhydroxid und/oder Magnesiumoxid verwendet. 4. Verfahren nach einem der Ansprüche 1, 2 oder 3, dadurch g e k e n n z e i c h n e t , dass man das Mittel in magensaftresistenter Tabletten, magensaftresistenter Hartgelatinekapseln, magensaftresistenter Weichgelatinekapseln oder als magensaftresistentes Granulat herstellt. 5. Verwendung von mindestens einer bei pH-Werten von 6 bis 9 schwerlöslichen Calcium- und/oder Magnesiumverbindung in magensaftresistenter Arzneiform, hergestellt nach einem der Ansprüche 1 bis 4, zur Bekämpfung der Hyperphosphatämie und zur Prävention phosphat- und/oder oxalathaltiger Nierensteine. 6. Verwendung nach Anspruch 5, dadurch g e k e n n z e i c h n e t , dass man als bei einem pH-Wert von 6 bis 9 schwerlösliche Calciumverbindung Calciumcaroonat, Calciumhydroxid, Calciumoxid und/oder Calciumsulfat verwendet. 7. Verwendung nach Anspruch 6, dadurch g e k e n n z e i c h n e t , dass man als eine bei einem pH-Wert von 6 bis 9 schwerlösliche Magnesiumverbindung Magnesiumcarbonat, Magnesiumhydroxid-Carbonat, Magnesiumhydroxid und/oder Magnesiumoxid verwendet. 8. Verwendung von Calciumcarbonat in magensaftresistenter Form zur Bekämpfung der Hyperphosphatämie und zur Behandlung phosphathaltiger Nierensteine. 9. Verwendung von Magnesiumcarbonat, Magnesiumhydroxid-Carbonat, Magnesiumhydroxid und/oder Magnesiumoxid in magensaftresistenter Form zur Behandlung caa1atbaltiger Nierensteine. 10. Verwendung von Calcium- und Magnesiumverbindungen, die bei pH-Werten von 6 bis 9 schwerlöslich sind, in magensaftresistenter Form zur Bekämpfung oxalathaltiger Nierensteine.

Inventors: DIETL, HANS, DR. CHEM.
Applicants: ALGINA AKTIENGESELLSCHAFT
Application year: 1985
Main classification: A61K33
IPC codes: A61P3, A61P13, A61P15, A61K33