UTILIZATION OF THE HETEROPOLYANION (NASB9W21086)18- FOR THE MANUFACTURE OF A PHARMACEUTICAL COMPOSITION FOR THE TREATMENT OF AIDS AND ANALOGOUS SYNDROMES

Abstract: 1. Use of an alkali metal salt and/or alkaline earth metal salt and/or ammonium salt of the heteropolyanion (NaSb9 W21 O86)**18-, optionally in a hydrated form, for manufacturing a medicinal composition intended for the treatment of acquired immune deficiency syndrome (AIDS) and similar syndromes.

Description: UTILISATION DE L'HETEROPOLYANIOM (NASb9W21=86)18- POUR FABRI QUER UNE COMPOSITION PHARMACEUTIQUE DESTINEE A ETRE UTILISEE DANS LE TRAITEMENT DU SIDA ET DES SYNDROMES ANALOGUES. La présente invention concerne un médicament destine au traitement du SIDA, syndrome immunodéficitaire acquis, et des syndromes analogues : elle concerne également une composition pharmaceutique contenant ce médicament, ainsi qu'une méthode de traitement du SIDA te des syndromes analogues, par l'administration de ce médicament. Le principe actif de la nouvelle composition pharma centique selon la présente invention est connu : c'est 1'hé- téropolyanion de formule (Na Sb9 R21 O86)18-, qui est pré se= dans la nouvelle composition sous forme de l'un de ses sels alcalins et/ou alcalin-terreux et/ou d'ammonium. L'é tude de la structure ae cet ion est décrite dans l'article de J. Fisher et coll.. "a. Am. Chem. Soc.", 98 (10), 3050 (1976). L'utilisation ce cet hétéropolyanion pour le trai teent de certaines infections virales à l'origine de sarcomes et leucémies, de l'encephalomyocarcite ou de stomatites vesiculaires murines est décrite dans les demandes de brevets FR-A-2 245 374 et FR-A-2 334 366. Les sels précités forment de nombreux hydrates Le sel d'ammonium et de sodium del'hétéropolyanion, ayant pour formule [Na Sb9 W21 O86] (NH)17Na, 14H1O est généralement appelé HPA 23. Ce sel est un cryptate. On peut rappeler que le HPA 23 est actif contre le développement de la scrapie chez la souris (Prion). A la suite de ces résultats, un essai clinique préliminaire sur une soixantaine de malades a été entrepris contre la maladie de Creutzfeldt-Jakob. Une stabilisation et une amélioration de certains patients ont été observes à des doses quotidiennes variant autour de 3 mg/kg. On a maintenant trouvé quele HPA 23 et les autres sels de l'hétéropolyanion étaient utiles pour le traitement du SIDA; il n'existe aucun traitement connu de la lymphadé- nopathie qui se manifeste dans cette maladie, et l'adminis tration d'un inhibiteur de la transcriptase inverse, enzyme nécessaire à la multiplication du rétrovirus à l'origine du SIDA, présente un intérêt non négligeable dans la mesure où cela limitera l'infestation virale in vivo. On sait que le rétrovirus appelé LAV ou encore HTLV3 est présent chez les malades atteints du SIDA; des variants et des mutants de ce virus ont aussi été récemment isolés. La présente invention a d'abord pour objet l'uti lisation d'un sel alcalin et/ou alcalino-terreux et/ou d'am 18monium de l'hétéropolyanion (NaSbgW21086)lB , éventuellement sous une forme hydrate, pour fabriquer une composition médi camenteuse destinée au traitement du SIDA et des syndromes analogues chez les animaux à sang chaud, et, en particulier chez l'homme. La présente invention concerne aussi un procédé de préparation d'une composition pharmaceutique destinée au traitement du syndrome immunodéficitaire acquis et des syndromes analogues caractérisé par le fait qu'on mélange au moins un sel alcalin et/ou alcalino-terreux et/ou d'ammonium de l'hétéropolyanion (NaSb9W21O86)18-, éventuellement sous forme hydrate, avec un ou plusieurs diluants adjuvants compatibles, pharmaceutiquement acceptables. La présente invention concerne enfin une méthode de traitement du SIDA et des syndromes analogues, consistant à administrer une quantité d'au moins un sel précité qui est suffisante pour combattre le SIDA et les syndromes analogues. La composition pharmaceutique selon l'invention peut etre administrée par voie parentérale, orale,rectale, ou intralymphatique. La dose journalière par kilo de poids corporel sera de 0,1 à 100 mg. Parmi les voies d'administration parentérale, la voie intraveineuse est particulibrenst adaptée. Selon l'invention, une composition injectable ou administrable par voie intralymphatique, est obtenue par dissolution de la quantité convenable du sel de l'hétéropoly¯anion dans un solvant stérile pour injection, tel qu'une solution aqueuse isotonique de chlorure de sodium ou de mannitol, par exemple. La dissolution pourra etre extemporanée, et la ccmposition pharmaceutique se présentera sous forme d'un flacon contenant la dose unitaire de poudre stérile de sel et d'une ampoule contenant le solvant stérile pour injection; ou encore la solution injectable, prete à l'emploi, sera présentée en ampoules préparées dans les conditions habituelles. La composition pharmaceutique selon l'invention pourra aussi etre mélangée à tout autre adjuvant compatible et pharmaceutiquement acceptable, notamment à un liquide de perfusion compatible, choisi parmi ceux habituellement utilisés tels qu'un osluté de glucose ou de chlorure de sodium par exemple, ou à un adjuvant tel que le mannitol ou le glucose par exemple. La composition pharmaceutique selon 1' invention pour administration par voie orale pourra se présenter sous l'une des formes habituelles, tels que comprimé, gélule, cabet, dragée; de préférence, cette¯forme¯comportera un enrobage protecteur (par exemple entérique). La préparation des compositions pharmaceutiques selon l'invention est réalisée selon des méthodes classiques, connues du galéniste. Dans ce qui suit on décrit les résultats du traitement par le HPA 23 de malades atteints du SIDA, ainsi que l'action du HPA 23 in vitro sur le LAV et sur un rétrovirus qui déclenche chez le singe, mais non chez l'homme,une lymphadénopathie ; ce virus du singe a notamment été décrit dans Science 223 p. 1083-1086 (1984) et on a préconisé d'utiliser comme modèle animal du SIDA , l'infection causée par ce rétrovirus chez le singe. Des études cinétiques in vitro sur des cultures cellulaires infestées ont montré que les sels de l'anion de formule (Na Sb9 W21 O86)18-, dont le HPA 23, étaient des inhibiteurs compétitifs de la transcriptase inverse du virus LAV com- me à l'origine du SIDA simiesque. Ces sels ont été également trouvés actifs sur les enzymes de réplication d'autres rétrovirus tels que, par exemple,le virus de la leucémie de Moloney et de Raucher les virus murins, aviaires et hu mains (avec le HTLV1) ACTIVITE IN VITRO DU HPA 23 SUR LE VIRUS DU SIDA SIMIESQUE ET SUR LE VIRUS LAV. a) Préparation de la transcriptase inverse du virus simiesque. Les surnageants de cultures cellulaires infestées par le virus simiesque, provenant du laboratoire de Murray GARDNER à l'Université de Californie (USA), ont été precipi- tés par addition de polyéthylèneglycoî (PEG) à 10 x et le précipité a été purifié en gradient de saccharose de 20 à 60 X (2,5 heures à 50 000 g). On a recherché la presence de l'enzyme transcriptase inverse sur chacune des fractions du gradient qui ont été isolées (voir la légende de la figure 1). L'activité transcriptase inverse maximale a été trouvée pour a densité de 1,18. b) Préparation de la transcriptase inverse du LAV. Le LAV, virus associé aux lymphadénopathies, a été purifié comme indiqué dans l'article de Science 220 868-871 (1983), c'est-à-dire qu'après clarification du surnageant des cultures cellulaires infestées par le virus, on a ajouté du PEG 10 X pour précipiter les virus et centrifugé le précipité pendant 1,5 heure à 55 000 g en gradient de saccha- rose de 10 à 60 X. Le maximum d'activité de la transcriptase inverse a été trouvé pour la densité 1,16 : cette fraction, considérée comme la fraction virale purifiée a été isolée. c) Purification de la transcriptase inverse du LAV. On a ensuite isolé la transcriptase inverse en appliquant la méthode décrite dans Biochem. Biophys. Res. Comm. 121 126-133(1984). Cette méthode consiste à laver 2 fois les cellules infectées par le LAV, de la fraction purifiée obtenue.en b) par du tampon phosphate salin avant de les congeler à la température de l'azote liquide, en suspension dans un solvant aqueux contenant du tris (SOmM) (pH = 7,5), du KC1 ('00 mM), de 1'EDTA (0,1 mM), ou acide éthylènediaminetétra- acétique, du thiothreitol (1 mM) et du glycérol 10 X. Après décongélation à 370C dans un solution à 0,01 x de Tritons X 100, les homogénats cellulaireb sont centrifugés à 100 000 q pendant une heure ct le surnageant dialysé durant 6 heures contre KC1 aqueux (100 mM). Le dialysat est chromatographié sur une colonne de phosphocellulose et on isole la transcriptase inverse et la DNA polymérase du virus en éluant avec un gradient de KC1 aqueux (0,1 M à 1 M). Dans le tableau I, figurent les résultats des dosages de transcriptase inverse exprimés en picomoles de monophophate de déoxyribonucléotide tritié incorporé dans 1'ADN après 1 heure d'incubation à 37 C. TABLEAU I EMI5.1 <tb> Virus <SEP> inhibiteur <SEP> picomoles <SEP> inhibition <SEP> DI50 <tb> <SEP> HPA <SEP> 23 <SEP> incorporées <tb> <SEP> en <SEP> g/ml <SEP> g/ml <tb> <SEP> 0 <SEP> 0,43 <SEP> 0 <tb> <SEP> 0,5 <SEP> 0,34 <SEP> 21 <tb> Virus <SEP> 1 <SEP> 0,28 <SEP> 35 <tb> simies- <SEP> 2,5 <SEP> 0,09 <SEP> 80 <SEP> 1,1 <tb> que <SEP> 5 <SEP> 0,024 <SEP> 94,5 <tb> <SEP> 10 <SEP> 0,0025 <SEP> 99,5 <tb> <SEP> 25 <SEP> 0 <SEP> 100 <tb> <SEP> 0 <SEP> 0,13 <SEP> 0 <tb> <SEP> 10 <SEP> 0,127 <SEP> 2,4 <tb> Virus <SEP> 25 <SEP> 0,013 <SEP> 18,6 <SEP> 18,6 <tb> LAV <SEP> 50 <SEP> 0,098 <SEP> 84,4 <tb> <SEP> 60 <SEP> 0 <SEP> 100 <tb> <SEP> 0 <SEP> 0,11 <SEP> 0 <tb> <SEP> 0,5 <SEP> 0,105 <SEP> 4,5 <tb> trans- <SEP> 1 <SEP> 0,101 <SEP> 8,2 <tb> crip- <SEP> 5 <SEP> 0,073 <SEP> 33,6 <tb> tase <SEP> 10 <SEP> 0,062 <SEP> 43,6 <SEP> 11 <tb> inver- <SEP> 20 <SEP> 0,042 <SEP> 61,8 <tb> se <SEP> pu- <SEP> 30 <SEP> 0,032 <SEP> 70,2 <tb> rifiée <SEP> 60 <SEP> 0,007 <SEP> 94 <tb> <SEP> 100 <SEP> 0 <SEP> 100 <tb> Le milieu d'incubation contenait Tris (50 mM) pH=7,9; Mg Cl2 (5mM) ; KCl (20 mM) ; dithiothréitol (2mM) ; Triton # x 100 (0,001%) ; poly A (0,05 OD/ml) ,; oligo dT 12-18 (0,05 OD/ml) HTMP (200 pM- 25 Ci/mM). On constate que la transcriptase inverse du virus simiiesque est fortement inhibe par le HPA 23, et que l'inhibition est fonction de la dose. La concentration de HPA:23 dans le milieu d'incubation inhibant la réaction z (DI50) est 1,1 g/ml. Pour le LAV isolé selon b), la DI So est plus élevée : 30 g/ml, tandis que lorsqu'on in- troduit la transcriptase inverse purifiée de LAV, isolée. selon c), la DI50 est de 11 g/ml. Cette derniere valeur est inférieure à celle obtenue avec la transcriptase inverse non purifiée probablement parce qu'il y a un meilleur contact entre l'enzyme et le HPA 23. Effet de la concentration du substrat (acide nucléi que synthétique : matrice-amorceur) sur l'inhibition par le HPA 23,de la transcriptage inverse purifiée du LAV Les résultats des diagrammes de Lineweaver-Burk des effets de la concentration variable de poly An oligo LT 1.2-1.3 à deux concentration différentos en HPA 23 sont résumés sur la fiure 1. Dans les conditions expérimentales, les paramètres enzymatiques cinétiques sont : KM = 2,18 nM Je poly .N oligo dT, Vmax = 0,02 pM de 3 NTMP incorporées par seconde. Cette figure illustre le mécanisme d'inhibition par compétitive du HPA 23, comme décrit prealablement avec l'inhibition de la transcriptase inverse du Virus: de la Leucémie Murine (MLV) par le HPA 23. L'interaction du HPA 23 avec le compelexe enzyme-acide nucléique (matrice-amorceur) devrait se situer au niveau de la liaison avec l'acide nucléique (matriceamorceur). Le mécanisme de l'inhibition de la transcriptase inverse est identique à celui montré dans d'autres modèles de rétrovirus, Par conséquent, l'inhibition par compétitive apparait etre le mécanisme général de l'action du HPA 23 sur la transcriptase inverse, même si les doses nécessaires sont différentes dans les modèles bunain et animal. Le HPA 23 a également été découvert comme étant actif sur le système nerveux central et comme étant un agent stimulant de la fonction des cellules des tructrices naturelles (NK) et des celles responsables de la cytotoxité dé pendant d'anticirpe (ADCC). Ceci suggère que l'activité in vivo de. ce composé. sur les infections par le rétrovirus puisse etre expliquée par les effets Åa la fois sur le système in- Inunitaire et sur la réplication virale. Le SIDA simiesque peut être utilisé comme modèle pour expérimenter l'action des médicaments antiviraux malgré les différences dans les modèles clinique et imnunologique du SIDA ct du SIDA simiesque. OC nombreuses thérapies ont été proposées pour traiter les patients affectes par le SIDA, mois aucune preuve d thérapie réussie n'a été rapporte en dépit des effets limités sur les paramètres soit biologiques soit cliniques. Comme mentionné ci-dessus, le HPA 23 agit sur le système immunitaire aussi bien que, d'une manière spécifique, sur l'enzyme nécessaire pour la réplication virale (RT) en outre, des études sérologiques ont démontre qu'un pourcentage élevé d'anticorps anti LAV peut être détecté dans le complexe associé au SIDA (ARC) et chez les patients atteints de SIDA. Légende de la figure 1. Représentation de Lineweaver-Burk de l'influence de la concentration en amorceur poly A oligo T12-18 sur l'inhibition par le HPA23 dela transcriptase inverse du LAV purifiée. A : picomoles de 3H TMP incorporées en 5 minutes à 370C. B : concentration en acide nucléique (matrice amorceur) (ODml) EMI7.1 Témoin - (pas clainhibition) la dose inhibitrice correspond à 65 X d'inhibition par le HPA 23 (19 g/ml) la dose inhibitrice correspond à 80 x d'inhibition par le HPA 23 (40 g/ml) Chaque point du diagramme est la moyenne de 3 expériences. INHIBITION DE LE TRANSORITASE DU VIRUS HTlV-I PAR l'HPA-23 Instruction Cet te élude a pour but de déterminer un effet dc I 'HPA- 23 sur la transcriptase nve r se (RT) du virus HTLV-I. Méthodes Source de virus Le virus HTLV-I étant produit par des lignées continues, les présents inventeurs ont utilisé comne source de virus un mélange de surnageant de culture de lignées infectées par le HTLV-1 (C10, MT2, C91). L'activité RT de ce pool viral est de 30.000 cpm/ml. Le virus est concentré 100 fois par u I tracent r i fuga t i on sur un rotor IEC (l h 30 à 38.000 tmp). Le culot viral est suspendu dans du tampon NTE (NaCI) 100 mM; Tris 10 mM pH 7,4; EDTA l mM et est conservé à -80 C. Source d'HPA-23 Les présents inventeurs ont utilisé de la poudre de tungsto-antimoniate tel le que nous l'ont fournie MM. Hervé et Thézé (Faculté des Sciences de Paris). La poudre est dissoute dans de l'eau pyrolysée. Une solution mère à 50 mg/ml est effectuée. Dosage mde l'activité RT Les présents inventeurs ont dosé l'activité RT de 10 yl de virus HTLV-I concentré 100 fois en présence de concentrations variables d'HPA-23. L'activité RT est mesurée par l'incorporation de Thymidine tri tiée dans une matri ce synthétique : le pol yr A en présence d'une source oligo dT. Le mélange réactionnel utilisé est celui nécessaire afin d'obtenir une activité enzyrnatique optimale. I I contient -Tris pH 7,9 50 mM (Marck) - Chlorure de magnésium (MgCL2) 5 mM (Prolabo) - Chlorure de potassium (KCl) 20 mM (Prolabo) - Dithiotreitol (DTT) I mM (Sigma) - Polyr A 0,050 D/ml (Boehringer) - Oligo dT 12-18 0,05 OD/ml (PL Biochemicals) - Triton X 1000 0,1% - Thymidine triphosphate tritiée ( H TTP) 17.10-5 M Activité spécifique 30 Ci/mmol (Amercham) Les concentrations d'HPA-23 utilisées sont 0; 0,5; 1; 5; 10; 25; 50; 75; 100; et 1000 ug/ml. Résultats Ils sont indiqués sur le tableau la. Le pourcentage d' inhibition est représenté comme fonction de la concentration d'HPA-23. On en dé duit la dose inhibitrice 50 (Dl 50) qui est de 36 g/ml. Conclusion L'HPA-23 inhibe la transcriptase inverse du virus HTLV-I. La Dl 50 est du meme ordre de grandeur (un peu supérieure) à celle dé terminée pour le virus LAV. Elles est nettement supérieure à celle des rétrovirus murins (MuLV). TABLEAU la Inhibition de l'activité transcriptase inverse du virus HTLV-1 par l'HPA-23 EMI10.1 <tb> <SEP> Echantillon <SEP> cpm <SEP> % <SEP> d'inhibition <tb> Témoin <SEP> positif <tb> <SEP> (virus <SEP> M¯V) <SEP> 797.375 <SEP> <tb> <SEP> Témoin <SEP> négatif <SEP> 1.700 <SEP> <tb> Témoin <SEP> d'inhibition <tb> (M¯V+HPA-23 <tb> à <SEP> 25 <SEP> g/ml <SEP> 2.402 <SEP> 99.9 <tb> HPA-23 <SEP> = <SEP> O <SEP> 30.272 <tb> HPA-23 <SEP> = <SEP> 0,5 <SEP> g/ml <SEP> 31.695 <SEP> 0 <tb> HPA-23 <SEP> = <SEP> 1 <SEP> g/ml <SEP> 30.687 <SEP> O <SEP> <tb> HPA-23 <SEP> = <SEP> 5 <SEP> g/ml <SEP> 31.520 <SEP> 0 <tb> HPA-23 <SEP> = <SEP> 10 <SEP> g/ml <SEP> 27.070 <SEP> 11.2 <tb> HPA-23 <SEP> = <SEP> 25 <SEP> g/ml <SEP> 24.092 <SEP> 21.6 <tb> HPA-23 <SEP> = <SEP> 50 <SEP> g/ml <SEP> 12.638 <SEP> 61,7 <tb> HPA-23 <SEP> = <SEP> 75 <SEP> g/ml <SEP> 7.975 <SEP> 78 <tb> HPA-23 <SEP> = <SEP> 100 <SEP> g/ml <SEP> 6.028 <SEP> 84.8 <tb> HPA-23 <SEP> =1000 <SEP> g/ml <SEP> 1.975 <SEP> 99.1 <tb> APPLICATION DUHPA 23 AU TRAITE.EF1T DU SIDA CHEZ L'HOMME Quatre malades dont les cellules sanguines conte naient des LAV ont reçu du HPA 23. L'état clinique des mala des avant traitement est résumé dans le tableau II. Le pre mier malade a reçu le HPA 23 par voie intraveineuse, par une injection bolus en deux minutes environ. à des doses compri ses entre 1 mg/kg et 3,3 mg/kg : deux traitements successifs respectivement de 25 et 53 jours ont été pratiqués. avec un intervalle d'environ deux mois. On a constaté que le médicament était éliminé ra pide,;ent de l'organisme (demi-vie inférieure à 20 minutes) aussi les malades suivants ont reçu le HPA 23 en perfusion lente : 200 mg de sel en solution dans 250 ml de glucose isotonique. injecté en 3 heures. Ce traitement a été répété chaque jour pendant 15 jours. Pour chacun de ces malades, on a étudié avant et après traitement, la quantité de virus apparue dans les cultures de leurs lymphocytes T. Les cultures ont été réa lisées de façon classique, dans un milieu RPMI 1640 supplé mente avec 10 X de sérum de veau fétal, du facteur de crois sance TCGF, de l'interleukine 2, du sérum anti-alpha-inter féron humain, du polybrène et des antibiotiques. On a me suré la quantite de virus apparue dans les surnageants des cultures en déterminant l'activité transcriptase inverse 2 fois chaque semaine. Pour le malade 1, le virus était absent des cultu res cellulaires pendant chaque période de traitement mais est réapparu entre les deux traitements ; après le second traitement, le virus LAV n'a pas été mis en évidence dans la culture de ses lymphocytes T, alors qu'on a pu montrer que cette culture pouvait etre infectée par le virus isolé auparavant chez ce malade, ce qui prouvait la persistence chez lui de cellules sensibles au LAV. Les résultats sont résumés sur la figure 2. La figure 2 résume la réplication du LAV testé par l'activité transcriptase inverse dans les surnageants de cultures de cel lules T et le graphique du dénombrement des plaquettes pendant le traitement du patient 1 par le UPA 23. Ce patient a eu deux périodes de traitement: la première période étant celle du 27 Juillet 1983 au 20 Août 1983 et la deuxième période du '17 Octobre 1983 au 8 Décembre 1983. Les doses cumulatives étaient res pectivement de 890 mg et 1980 mg. Dans chaque période les doses de HPA 23 ont été légèrement augmentées de 1 mg/kg à 3,3 mg/kg. Sur la figure 2, "NS" veut dire "non significatif", autrement dit qu'il n'y a pas eu de virus détectable. Pour les malades 2, 3, 4, chez lesquels on avait constaté la présence du LAV juste avant le début du trai tement, après 2 semaines de traitement,le virus avait disparu des cultures cellulaires de leurs lymphocytes T, comme des cocultures avec les lymphocytes T provenant d'honanes sains. Toutefois, le virus est réapparu en faible quantité, 30 jours après la fin du traitement dans les cocultures résultant de prélevements chez les malades 3 et 4, et chez les 4 malades, on a décelé quelques cellules sensibles aux virus et non infectées (figure 3). Lorsque le virus n'a pas été mis en évidence dans les surnageants de cultures, on a vérifié que les cellules pouvaient cependant etre infectées par le vires; ceci traduit bien le fait que le HPA 23 inhibe la réplication virale, mais ne tue pas les cellules infectées par le virus et confirme les résultats obtenus in vitro; les doses qui bloquent la transcriptase inverse sont inférieures à celles inhibant les ADN-polymérases cellulaires et, par conséquent, ces doses ne sont pas cytotoxiques. Par ailleurs, on a noté que le nombre total des lymphocytes T4+ et le rapport T4/T8 n'a pas été sensiblement modifié chez jets malades après l'arrêt du traitement. Par contre, le nombre des plaquettes a commencé à diminuer chez deux malades dès le 8ème jour du traitement et cela a continué jusqu'à son interruption. Pour chacun des adultes traités, le même nombre de plaquettes qu'avant le traitement a té retrouvé entre le 21ème et le 45ème jour après son arret. De faibles augmentations des transaminases he- patiques (deux fois la valeur normale) ont été notées chez les malades 2, 3 et 4 pendant le traitement; la situation s'est rétablie dans les 21 jours qui ont suivi son arrêt. Enfin on n'a pas observé la toxicité rénale. Les observations ci-dessus montrent que la composition pharmaceutique contenant le HPA 23 comme principe actif est utile au traitement du SIDA. TABLEAU II EMI14.1 Malade <SEP> Sexe <SEP> Age <SEP> Nature <SEP> Date <SEP> Mamifes- <SEP> Nombre <SEP> abs. <SEP> Date <SEP> Présence <SEP> Début <SEP> Etat <SEP> au <tb> <SEP> du <SEP> de <SEP> tation <SEP> de <SEP> cell <SEP> de <SEP> d'anti- <SEP> trai- <SEP> 30/11/84 <tb> <SEP> risque <SEP> diag- <SEP> clinique <SEP> T4+ <SEP> dótec- <SEP> corps <SEP> tement <tb> <SEP> nostic <SEP> tion <SEP> anti <SEP> du <SEP> LAV <SEP> LAV(#) <tb> 1 <SEP> M <SEP> 13 <SEP> hémophile <SEP> Mai <SEP> 83 <SEP> toxoplas- <SEP> 9 <SEP> Mai <SEP> 83 <SEP> + <SEP> 26/7/83 <SEP> vivant <tb> <SEP> mose <tb> 2 <SEP> F <SEP> 30 <SEP> Haiti <SEP> Mai <SEP> 84 <SEP> PCP" <SEP> 32 <SEP> Mai <SEP> 84 <SEP> + <SEP> 7/7/84 <SEP> vivant <tb> 3 <SEP> M <SEP> 30 <SEP> homosexuel <SEP> Avril <SEP> 84 <SEP> sarcome <tb> <SEP> de <tb> <SEP> Kaposi- <SEP> 141 <SEP> Mai <SEP> 84 <SEP> + <SEP> 11/6/84 <SEP> vivant <tb> <SEP> PCP" <tb> 4 <SEP> M <SEP> 30 <SEP> Haiti <SEP> Avril <SEP> 84 <SEP> lympha <SEP> dénopathie <SEP> 170 <SEP> Mai <SEP> 84 <SEP> + <SEP> 17/6/84 <SEP> vivant <tb> " PCP : Pneumocystis carinii pneumoniae (*)+ signifie ELISA et RIPA (35Sméthionine) Aussi. les compositions pharmaceutiques comportant l'hétéropolyanion (Na Sb) W21 086)18 associé à d'autres principes actifs utiles au traitement du SIDA et aux excipients usuels, sont un objet de l'invention. Ces compositions peuvent Sb présenter sous forme de dose unitaire unique. contenant l'ensemble des constituants en mélange. ou encore fractionnée les composants devant etre administrés simultanément ou séparément. Dans ce qui suit. on décrit des exemples de prépa- ration de compositions pharmaceutiques selon l'invention. Le principe actif [Na Sbg W21 O86](NH4)17Na 2 est.préparé selon le procédé connu, décrit dans le brevet des Etats-Unis d',mérique n 4 547 369. - EXEMPLE A On prépare un soluté injectable par voie intra-veineuse. pret à l'emploi, dosé à 2,5 X, en répartissant par ampoule HPA 23 ............................... 50 mg chlorure de sodium 9 mg Eau pour préparations injectables qsp. 2 cm3 Ce soluté est stocké à + 40C jusqu'à son utilisation - EXEMPLE B On prépare des flacons de poudre stérile destinée à une administration par voie intra-veineuse et des ampoules de solvant, en effectuant la répartition suivante Flacon de poudre stérile HPA 23 ...................... 50 mg Ampoule de solvant Soluté isotonique de chlorure de sodium 2 cm3 - EXEMPLE C On prépare des flacons de poudre stérile destinée à une administration par voie intra-veineuse et des ampoules de solvant, en effectuant la répartition suivante Flacon de poudre stérile HPA 23 ............................. 50 mg Mannitol ........................... 100 mg Ampoule de solvant Eau pour préparations injectables... 2 cm3

Claims: REVENDICATIONS 1 - Utilisation d'un sel alcalin et/ou alcalinoterreux et/ou d'ammonium de l'hétéropolyanion (NaSb9 W21 86) 8 , éventuellement sous une forme hydrate. pour fabriquer une composition médicamenteuse destinée au traitement du syndrome immunodéficitaire acquis (SIDA) et des syndromes analogues. 2 - Utilisation selon la revendication 1, caracté ris nar le fait que le sel est un sel d'ammonium et de sodium défini par la structure (NaSb9W21 086 ](NH4)17 Na, 14 H2O. 3 3 - Utilisation selon l'une des revendications 1 et 2, en vue de la préparation d'une composition pharmaceutique administrable par voie parentérale, orale, rectale ou intralymphatique. 4 - Utilisation selon la revendication 3, en vue de la préparation d'une composition pharmaceutique admi nistrable par voie parentérale et se présentant notamment sous forme d'une dose unitaire. 5 - Procédé de préparation d'une composition pharmaceutique destinée au traitement du syndrome immunodefi- citaire acquis et des syndromes analogues, caractérisé par le fait qu'on mélange au moins un sel alcalin et/ou alcalino-terreux et/ou d'ammonium de l'hétéropolyanion (NaSb9W21O86)18-, éventuellement sous une forme hydrate. avec un ou plusieurs diluants ou adjuvants compatibles pharmaceutiquement acceptables. 6 - Procédé selon la revendication 5, caractérisé par le fait qu'on utilise le sel d'ammonium et de sodium défini par la structure [NaSb9W21O86] (NH4)17 Na, 14H20 7 - Procédé selon l'une des revendications 5 et 6. caractérisé par le fait qu'on prépare une composition administrable par voie parentérale, orale, rectale ou intralymphatique.

Inventors: BARRE-SINOUSSI, FRANCOISE, CHERMANN, JEAN-CLAUDE, DORMONT, DOMINIQUE, MONTAGNIER, LUC, ROZENBAUM, WILLY, SPIRE, BRUNO, VILMER, ETIENNE, Barre-Sinoussi, Françoise
Applicants: ETABLISSEMENT PUBLIC DIT:  CENTRE NATIONAL DE LA RECHERCHE SCIENTIFIQUE (CNRS), INSTITUT PASTEUR
Application year: 1985
Main classification: A61K33
IPC codes: A61K31, C12N9, A61P31, A61K33, A61P43, A61P37