S(-)-CELIPROLOL, PHARMACEUTICALLY ACCEPTABLE SALTS, PREPARATION AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS

Abstract: 1. Claims (for the Contracting States : BE, CH, DE, FR, GB, IT, LI, LU, NL, SE) S(-)-3-[3-acetyl-4-(3-tert.butylamino-2-hydroxypropoxy) phenyl]-1,1-diethylurea (S(-)-celiprolol) and its pharmaceutically acceptable acid addition salts. 1. Claims (for the Contracting State AT) Process for the preparation of S(-)-3-[3-acetyl-4-(3-tert.butylamino-2-hydroxypropoxy) phenyl]-1,1-diethylurea (S(-)-celiprolol) and its pharmaceutically acceptable acid addition salts, characterised in that a) the racemate of the formula see diagramm : EP0155518,P10,F1 in the form of the base is reacted with an enantiomer of a chiral resolving acid in a suitable organic solvent, the mixture of the two diastereomeric salts formed in this manner is separated by fractional crystallisation, and, after separating each diastereomeric salt which contains the laevorotatory enantiomer of the compound of the formula I in the S configuration, is reconverted into the free base or a pharmaceutically acceptable addition salt and the resolving acid is recovered, or b) S(+)-3-[3-acetyl-4-(2,3-epoxypropoxy)-phenyl]- 1,1-diethylurea of the formula see diagramm : EP0155518,P10,F2 is reacted with tertiary butylamine in the presence of water at room temperature or with gentle heating to a maximum of 40 degrees C, and then the laevorotatory enantiomer of the compound of the formula I thus obtained is converted as required into a pharmaceutically acceptable addition salt.

Description: S(- > Celiprolol, dessen pharmazeutisch verträgliche Salze, Verfahren zu dessen Herstellung und pharmazeutische Zubereitungen Die vorliegende Erfindung betrifft den S(-)3-[3-Acetyl-4-(3-tert.butylamino- 2-hydroxypropoxy)phenyl]-1,1-diäthylharnstoff, (S(-YCeliprolol), dessen pharmazeutisch verträgliche Salze, Verfahren zu dessen Herstellung sowie pharmazeutische Zubereitungen, die S(-)Celiprolol als Wirkstoff enthalten. Die DE-PS-2,458.624 beschreibt unter anderem das Racemat des 3-[3-Acetyl- 4-(3-tert.butylamino-2-hydroxy)propoxyphenyl]-1,1-diäthylharnstoffs (Celiprolol) mit der nachfolgenden Formel EMI1.1 als Substanz mit beta1-Rezeptoren blockierender Wirkung. Beta-Blocker sind Substanzen mit wertvollen pharmakologischen Eigenschaften und haben grosse Bedeutung bei der Behandlung von Erkrankungen des Herzens und des . > reislaufs wie Angina pectoris, Myokardinfarkt, Herzrhythmusstörun- gen oder Blut hochdruck erlangt. Aus der DE-PS-2,458.624 ist auch bekannt, dass Celiprolol eine ausgesprochen cardioselektive beta1-blockierende Wirkung besitzt, während die sonst bei Beta-Blockern üblichen cardiodepressiven Nebenwirkungen nicht beobachtet werden. In der Struktur der Verbindung der Formel I ist das mit einem Stern gekennzeichnete Kohlenstoffatom in der basischen Seitenkette ein Chiralitätszentrum, sodass Celiprolol in zwei optischen Antipoden vorliegen kann. Aus der EP-A-15418 oder Nature, 210, 1336 ff ist weiters auch bekannt, dass bei Beta-Blockern wie Moprolol (1-Isopropylamino-3-(o-methoxy-phenoxy-2- propanol) oder Propranolol (1-Isopropyl amino-3-(1-naphthoxy)-2-propanol) die beta1Rezeptoren blockierende Wirkung hauptsächlich dem linksdrehenden Enantiomeren der genannten Verbindungen zuzuschreiben ist, während das rechtsdrehende Enantiomere nur geringe oder überhaupt keine beta1-Rezeptoren blockierende Wirkung besitzt. Andere vorteilhafte pharmakologische Eigenschaften sind bisher für die linksdrehenden Formen von chiralen Beta Blockern nicht bekannt geworden. Es wurde nun gefunden, dass das linksdrehende Enantiomere von Celiprolol nicht nur eine gegenüber dem Racemat stärkere beta1-Rezeptoren blockierende Wirkung sondern überraschenderweise auch eine deutlich ausgeprägte bronchialerweiternde Wirkung besitzt. Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind demnach S(-r-3-/3-Acetyf-4-(3- tert.but yi ami no- 2-hydro xy)pro po xyphen yllr 1,1- di äth yl harnstoff (S(- > Celi pro- lol) und dessen pharmazeutisch verträglichen Additionssalze mit Säuren. Zur Herstellung des linksdrehenden Celiprolol mit der S-Konfiguration kommen zwei an sich bekannte Methoden in Betracht: Im Verlaufe einer Racematspaltung kann S'-Celiprolol durch Umsetzung des Racemats der Formel I mit einem Enantiomeren einer chiralen Spaltsäure, Auf trennung des bei der Umsetzung gebildeten Gemisches der beiden diastereomeren Salze und erneute Freisetzung der ase aus dem Salz in guten Ausbeuten gewonnen werden. Als chirale Spaltsäuren, die zur Bildung des Diastereomerengemisches in einer der beiden optisch aktiven Formen vorliegen müssen, eignen sich die für solche Zwecke üblichen Säuren wie beispielsweise Weinsäure und deren Derivate, Mandelsäure, Campher-beta-sulfonsäure oder Chinasäure. Wegen der guten Kristallisationstendenz des jeweils aus der Reaktionslösung bevorzugt auskristallisierenden diastereomeren Salzes und der damit ver bundenen leichten Auftrennbarkeit des diastereomeren Sal zgemisches eig nen sich besonders Derivate der D- oder L-Weinsäure für die erfindungsge mässe Racemattrennung. Vorteilhafterweise setzt man dabei racemisches Celiprolol mit jeweils einem Enantiomeren der Di-0,O'-ptoluoyl-weinsäure oder der Di-O,(T-benzo ylw ei nsäure in Form ihrer Hydrogentartrate um. Besonders bevorzugt verwendet man zur Racematspaltung (+Di-0,(r- benzoyl-D-wei ns äure oder (+)-Di-0,(r- ptoluoyl-D-wei ns äure. Ganz beson ders bevorzugt erfolgt die Umsetzung mit (+)-Di-0,(r-benzoyl-D-weinsäure. Bei der Durchführung des Verfahrens geht man zweckmässigerweise so vor, dass man racemisches Celiprolol in Form der freien Base in einem geeigne ten Lösungsmittel mit der Spaltsäure umsetzt und das Reaktionsgemisch gegebenenfalls gelinde, beispielsweise auf eine Temperatur bis höchstens 500 C, vorzugsweise bis höchstens 300 C erwärmt, bis eine klare rück standsfreie Lösung entsteht. Die Racemattrennung erfolgt dann durch fraktioniertes Aus-und Umkristallisieren eines der gebildeten diastereome ren Salze und Abtrennen derselben aus der Mutterlauge, wobei je nach Art der eingesetzten Spaltsäure und des Lösungsmittels entweder das Additi onssalz von S(- > Celiprolol oder von R(+)-Celiprolol mit dem Enantiomeren der Spaltsäure bevorzugt aus der Lösung auskristallisiert und von dem in der Mutterlauge verbliebenen Diastereomeren abgetrennt werden kann. Geeignete Lösungsmittel für die Umsetzung mit der Spaltsäure und für die Racematspaltung sind polare Lösungsmittel wie Wasser, Alkohole, Ketone, beispielsweise Aceton, Acetonitril oder Gemische dieser Lösungsmittel mit Wasser, weiteres Chloroform cder E ssi ster. Bevorzugte Lösungsmittel sind niedere aliphatische Alkohole, wobei wiederum die Verwendung von Methanol oder Äthanol und deren Gemische mit Wasser besonders bevorzugt ist. Die fraktionierte Kristallisation wird vorteilhafterweise durch langsames Abkühlen der Reaktionslösung auf Temperaturen unterhalb der Raumtemperatur bis 100 C und/oder Zusatz eines Impfkristalles eingeleitet und durch mehrstündiges bis mehrtägiges Stehen in der Kälte vollendet. In einer besonders günstigen Ausführungsform des Verfahrens wird die Racemattrennung so ausgeführt, dass bei der fraktionierten Kristallisation jenes der beiden diastereomeren Salze, welches als Base S(- > Celiprolol enthält, bevorzugt aus der Lösung auskristallisiert und abgetrennt werden kann. Man kann das zweckmässigerweise dadurch erreichen, indem man das Racemat beispielsweise mit (+) Di-O,O'-p-toluoyl-D-weinsäure oder t+ > Di- 0,Ot-benzoyl-D-weinsäure als Spaitmittel in Methanol umsetzt. Dabei fällt das S-Celi prolol-Di-O,(Y-p-tol u0 yl-D-tartrat oder S-Celiprolol-Di-(),(:r-benz oyl-D-tartrat bei Abkühlung auf Temperaturen unterhalb der Raumtemperatur in groSflächigen Kristallen nahezu quantitativ aus und kann von dem in der Mutterlauge verbleibenden diastereomeren Salz des (R > Celiprolols auf übliche Weise wie durch Filtrieren, Zentrifugieren oder Dekantieren leicht abgetrennt und bis zur Erreichung eines konstanten Schmelzpunktes und konstanter optischer Drehung umkristallisiert werden. Aus diesen Salzen wird die linksdrehende Celiprolol-Base mit der S-Konfiguration durch Zugabe von basischen Substanzen wie z. B. Natrium- oder Kali um- hydroxyd unter Rückgewinnung der Spaltsäure wieder freigesetzt und kann dann gewünschtenfalls durch Behandeln mit Säuren, beispielsweise mit Mineralsäuren, wie Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure oder Phosphorsäure in ein pharmazeutisch verträgliches Additionssalz übergeführt werden. Additionssalze von S(-)-Celiprolol mit Mineralsäuren können in ganz beson ders bevorzugter Weise ohne Freisetzung der Base auch dann erhalten werden, wenn man die nach der Racemattrennung erhaltenen Additions salze aus S(-SCeliprolol und der Spaltsöung; t)eisp. !sweise S(-Ceiiprolol- Di-p-toluoyl-D-hydrogentartrat oder S(-)-Celiprolol-Dibenzoyl-D-hydrogen- tartrat, direkt mit der gewünschten Mineralsäure, beispielsweise Salzsäure in einem geeigneten Lösungsmittel umsetzt, in dem die freigesetzte organische Spaltsäure gut löslich ist, während das entsprechende Stineral- salz von S(- > Celiprolol schwer löslich ist und ausfällt. Geeignete Lösungs mittel für diesen Zweck sind beispielsweise Ketone wie Aceton, Methyl äthylketon, Acetonitril, Chloroform oder Essigester, wobei die Verwendung von Aceton ganz besonders bevorzugt ist. Eine Reindarstellung von S(-SCeliprolol ist aber auch dann möglich, wenn durch die Wahl einer entsprechenden Spaltsäure jenes der beiden diastereo meren Salze, welches R(+ > Celiprolol als Base enthält, bei der fraktionier ten Kristallisation ausfällt und abgetrennt wird. In diesem Fall wird die linksdrehende Celiprolol-Base mit der S-Konfiguration in der Mutterlauge aus dem zur Racemattrennung hergestellten Additionssalz unter Rückge winnung der Spaltsäure wieder freigesetzt und dann beispielsweise durch Extraktion und Umkristallisieren in reiner Form gewonnen. Bei der Durch führung des Verfahrens kann man beispielsweise so vorgehen,daB man aus dem nach der Racemattrennung in der Mutterlauge anfallenden diastereo meren Salz die organische Spaltsäure durch Behandeln mit Mineralsäuren wie Chlorwasserstoff Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure oder Phosphorsäure freisetzt und aus dem Reaktionsgemisch extrahiert. Aus dem dabei gebildeten Mineralsalz des S(- > Celiprolol kann wiederum das basische S(- > Celiprolol durch Einwirkung starker Basen, wie beispielsweise Natronlauge, freigesetzt und in eine organische Phase extrahiert werden. Die freie Base kann dann gewünschtenfalls in ein pharmazeutisch verträgli ches Säureadditionssalz übergeführt werden. S(-Celiprold kann aber auch b) durch Umsetzung von S(+)-3-[3-Acetyl-4-(2,3-epoxy-propoxy)-phenyl]-1,1- diäthylharnstoff der Formel EMI6.1 mit tert. Butylamin in Gegenwart von Wasser erhalten werden. Solche Umsetzungen von ähnlichen enantiomeren Epoxyden mit Aminen, bei denen unter Erhaltung der Konfiguration am Ohiralitätszentrum die entsprechenden optisch aktiven Aminoalkohole entstehen, sind aus der Literatur bekannt, z.B. W.L. Nelson, J.E.Wennerstrom and S.R.Sankar, 3.Org.Chem. Vol.42,No.6, 1977, Seiten 1006 - 1012. 8ei der Durchführung der Reaktion geht man zweckmässigerweise so vor, dass man das tert. Butylamin gemischt mit Wasser, beispielsweise in etwa gleichen Mengen, vorlegt, das Epoxyd der Formel II mit der S-Konfiguration langsam einträgt und bei Raumtemperatur oder unter gelindem Er wärmen auf höchstens 40 C vorzugsweise höchstens 30 C miteinander zur Reaktion bringt. Das dabei erhaltene linksdrehende Enantiomere des Celiprolols kann dann wiederum durch Behandeln mit Säuren in ein pharmazeutisch verträgliches Additionssalz übergeführt werden. Das bei dieser Umsetzung erhaltene Produkt ist mit dem durch Racemattrennung hergestellten S(-)-Celiprolol hinsichtlich der chemischen und physikalischen Eigenschaften identisch. Insbesondere erhält man nach den beiden oben angeführten Herstellungsmethoden Produkte, welche denselben Drehwert, einen identen Kurvenverlauf im CD-Spektrum und identische NM2-Spektren mit oder ohne Verschiebungsreagenzien aufweisen. Von dem als Ausgangsmaterial eingesetzten enantiomeren S(+343-Ace- tyl-4-( 2, 3-epo y-propo xyphenyl7-1,1-diäthylharnstoff der Formel II ist bisher nur das Racemat in der DE-PS-2,458.624 beschrieben. Die für die Herstellung von S(-)-Celiprolol benötigte rechtsdehende Form des 3-/ 3- Acetyl-4-(2,3-epoxypropoxy)phenyl]-1,4-diäthylharnstoffs mit der 5-kon- figuration ist beispielsweise nach der von W.L. Nelson, J.F.Wennerstrom rd.Z.R. Sankar im J. Org. Chem. Vol 42, No. 6, 1977, Seiten 1006 - 1012 angegebenen Reaktionsfolge aus S(+)-2,2-Dimethyl-4-(p-tosyloxy-methyl)- 1,3-dioxolan und 3-(3-Acet yl-4-hydroxy-phenyl 1,1 -di äthy!harnstof f oder nach der von G. Zölss in Drug. Res. 33, 2 (1983) angegebenen Methode durch Umsetzung von 3-(3-Acetyl-4-hydroxy-phenyltl,l-diäthyl 1, 1-di äthyl harnstoff mit R(- )-Epichlorhydrin gut zugänglich. Der Drehwert von 5's)-3-/ 3-Acetyl-4-'2,3- epoxy-propoxy)-phenyl]-1,1-diäthylharnstoff wurde bestimmt zu /al alpha7589 589 : + 12.60 (c = 2,8 in Aceton). Die in dieser Beschreibung und den Patentansprüchen zur Bezeichnung der absoluten Konfiguration verwendete Bezeichnung R (rectum) und S (sinister) richtet sich nach dem Artikel in "Experientia", Band 12, Seiten 81- 94 (1956). Die pharmakologische Untersuchung der erflndungsgemässen Verbindung zeigt, dass -S(-Celiprolol neben der ausgeprägt cardioselektiven betal-Rezeptoren- blockierenden Wirkung überraschenderweise auch eine deutliche und anhaltende bronchodil at orische Wirkung besitzt. Diese bronchodilatorische Wirkung kann beispielsweise im Tierversuch an anästhesierten Katzen, deren Bronchialtonus durch eine konstante intravenöse Infusion von Serotonin erhöht worden ist, nachgewiesen werden. Dieses Ergebnis ist deshalb überraschend und unerwartet, da bekannt ist, dass Beta-Blocker generell zu einer Zunahme des Atemwegswiderstandes führen und deshalb für Patienten, die unter Asthma bronchiale oder anderen obstruk aktiven Atemwegserkrankungen leiden, kontraindiziert sind. Bei Celiprolol dagegen wird durch die linksdrehende Form mit der S-Konfiguration in allen untersuchten Fällen eine deutliche und anhaltende bronchialerweiternde Wirkung ausgelöst, während bei der Verabreichung der rechts drehenden Form mit der R-Konfiguration im Tierversuch nach einer anfänglichen kurzzeitigen Bronchodilatation der Brochialtonus wieder auf den ur sprünglichen Wert ansteigt und in etwa einem Viertel der untersuchten Fälle sogar eine beachtliche bronchokonstriktorische Wirkung auftritt. Aufgrund dieser überraschenden pharmakologischen Eigenschaften kann S(-) Celiprolol in der Therapie zur Behandlung vcn Erkrankungen des Herzens und des Kreislauts ohx risiko ilssnesondere auch bei solchen Patienten verwendet werden, bei denen die Gabe von Beta-Blockern wegen obstruktiver Atemwegserkrankungen bisher kontraindiziert war, insbesondere zur Therapie des Bluthochdrucks, der Angina pectoris, techykarder Herzrythmusstörungen und ähnlicher Erkrankungen, die mit einer unerwünscht hohen Belastung des Kreislaufs mit körpereigenen Catecholaminen erklärt werden können. Gegenstand der Erfindung sind auch pharmazeutische Zubereitungen, die S(-) Celiprolol oder dessen pharmazeutisch verträglichen Salze als Wirkstoff in Kombination mit pharmakologisch annehmbaren Bindemitteln, Tragermaterial- ien und/oder Hilfsstoffen enthalten. Die erfindungsgemässen pharmazeutischen Zubereitungen können, wie bei Beta-Blockern üblich, auf oralem oder parenteralem Weg an den Patienten verabreicht werden. Die nachfolgenden Beispiele dienen der weiteren Erläuterung der Erfindung, namentlich der oben beschriebenen Methoden zur Herstellung von S(-)-Celipro lol. Beispiel 1: 100 g racemische Celiprolol-Base werden in 600 ml EtOH 96%mg gelöst und mit 106,6 g (+)-Di-0,Cr-ptoluoyl-D-weinsäure versetzt. Nach gelindem Erwärmen auf 280 C wird eine klare Lösung erhalten. Diese wird angeimpft und zur Kristallisation 3 Tage auf -30 C abgekühlt. Das ausgeschiedene Salz wird abgesaugt, mit EtOH gewaschen und an der Luft getrocknet. Man erhält so eine Ausbeute von 122,6 g an S-Celiprolol-Di-0,O'-ptoluoyl-D-tartrat. 120 g dieses diastereomeren Salzes werden mit 1200 ml Wasser versetzt, 400 ml Diethylether und anschliessend 76,5 ml 4n HCl zugefügt und 20 Minuten bei Raumtemperatur gerührt und die Schichten getrennt. Aus der organischen Phase kann die Spaltsäure wiedergewonnen werden. Die wässerige Lösung wird mit 200 ml Chloroform versetzt und mit 76,5 ml 4n NaOH alkalisiert. Nach gründlicher Durchmischung werden die Schichten getrennt und die wässerige Phase noch 3 mal mit je 100 ml Chloroform extrahiert. Die Chloroformauszüge werden vereinigt, mit Na2SO4 sicc. ge 0 trocknet und das Lösungsmittel bei 30 C Badtemperatur entfernt. Der Eindampfrest wird mit 100 ml Diethylether 30 Minuten digeriert und das ausgefallene Kristallisat abgesaugt. Die Mutterlauge wird eingedampft, der Rückstand in 40 ml Diethylether gelöst und über Nacht bei 200 C zur Kristallisation gebracht. Das Kristallisat wird abgesaugt, mit kaltem Diethylether gewaschen und getrocknet. Ausbeute an S(-)-Celiprolol-Base: 16,45 g 22 [alpha] 589 -6,30 (c = 10 % in CHCl3) CD-Spektren: CD (in Äthanol): Delta epsilon320: + 0,08 Deltespsilon255: - 0,25 Herstellung des Hydrochlorides: 12,0 g S(-)-Celiprolol-Base werden in 54 ml Aceton bei 20 C gelöst, mit der berechneten Menge 4n HCI versetzt und das entstandene Kristallisat nach 2 Stunden bei 40 C abgesaugt,mit Aceton nachgewaschen und getrocknet. Ausbeute: 11,2 g S(-Celi prolol-hydrochlori d 25 [Alpha] : -7,4 (c = 10 % in Methanol) 589 MFp.: 1870 - 1880 Analyse: gef. C = 57,5 % ber. C = 57,7 % H = 8,5 % H = 8,24 % N = 9,9 % N = 10,1 % O = 15,6% O = 15,4 Cl = 8,5 % Cl = 8,5 % Beispiel 2: lûn,0 g racemische Celiprolol-Base werden in 600 ml 75 Gew.% wässerigem EtOH gelöst, 106,6 g (-)-Di-0,0-p-toluoyl-L-weinsäure zugefügt und bis zur klaren Lösung erwärmt ( 280 C). Nach dem Animpfen wird 3 Tage bei -30 C zur Kristallisation gebracht. Das ausgeschiedene Salz wird abgesaugt und nachgewaschen. Aus der Mutterlauge und der Waschlösung des abgeschiedenen Kristallisates wird der Alkohol i.v. bei 300 C abdestilliert. Der Rückstand wird durch Zugabe von 500 ml Wasser, 68 ml 4n HCl und 500 ml Diethylether durch Rühren bei Raumtemperatur gelöst, die organische Schichte abgetrennt und die wässerige Lösung noch 5 mal mit Diethylether extrahiert. Aus der etherischen Lösung kann die Spaltsäure auf übliche Weise rückgewonnen werden. Die wässerige Lösung wird mit 68 ml 4n NaOH alkalisiert und die ausgeschiedene Base mehrmals mit Chloroform extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden über Na2S04 sicc. getrocknet und das Lösungsmittel i.v. bei 30 C entfernt. Der Rückstand wird mit 100 ml Diethylether 30 Minuten digeriert, das entstandene Kristallisat abgetrennt und die Mutterlauge bei 300 C eingedampft. Der Rückstand wird in 40 ml Diethylether aufgenommen und über Nacht bei -200 C zur Kristallisation gebracht. Ausbeute an 5(- > Celiprolol-Base: 12,2 g 23 ralpha7 : 'O (c=10%inCHCl3) 589 Beispiel 3. 18,9 g racemische Celiprolol-Base werden in 100 ml Methanol gelöst und mit einer warmen Lösung von 19,3 g (-)-0,0'-Dibenzoyl-L-weinsäure-hydrat in 150 ml Methanol versetzt. Die Lösung wird in der Wärme noch mit 110 ml Methanol und 360 ml Wasser versetzt, langsam auf Raumtemperatur abgekühlt und 20 Stunden bei 50 C bis 80 C gehalten. Das ausgefallene Kristallisat wird abgesaugt und mit 50 ml Methanol/Wasser 1:1 gewaschen. Die Waschlösung und die Mutterlauge werden i.v. auf ca. 400 ml eingeengt, mit 20 g NaOH in 30 ml Wasser versetzt und mit Methylenchlorid ausgeschüttelt. Die organische Phase wird mit verd. NaOH und Wasser gewaschen, getrocknet und i.v. eingedampft. Der kristalline Rückstand wird mit 300 ml Diethylether erwärmt, Unlösliches abgetrennt und die Mutterlauge mit Petrolether zur Kristallisation gebracht. Ausbeute: 5,15 g 22 alpha7 : - 6,5 (CHCl3) 589 Beispiel 4: 198,5 g racemische Celiprolol-Base werden in 1000 ml Methanol bei 400 C gelöst und mit einer Lösung von 193,05 g (+)-O,0-Dibenzoyl-D-wei nsäure- hydrat in 1500 ml Methanol bei 400 C versetzt, weitere 1100 ml Methanol zugegeben und mit 3600 ml Wasser von 400 C versetzt. Bei etwa 300 C wird angeimpft, 2 Stunden bei Raumtemperatur und 24 Stunden bei 40 C zur Vervollständigung der Kristallisation stehen gelassen. Das ausgefallene Kristallisat wird abgesaugt und getrocknet. Man erhält so eine Ausbeute von 180 g. 179 g dieser Substanz werden aus 3570 ml Methanol-Wasser (1:1) umkristallisiert. Nach 7 Stunden bei 30 C - 40 C wird das Kristallisat abgesaugt und getrocknet. Die Ausbeute an S(- )-Celi prolol-0,0|-di benzo yl-D-hydrogent artrat beträgt 149,5 g. 23 ralpha7 : + 54,60 (c = 10 % in MeOH) 589 MFp.: 143 - 1450 C Umwandlung in S(-)-Celiprolol-hydrochlorid: 142 g des so erhaltenen S(-)-Celiprolol-0,0'-dibenzoyl-D-hydrogentartrates werden in 2130 ml Aceton gelöst und unter Rühren mit 16,5 ml konz HCI (entsprechend 7,08 g HCl) versetzt. Anschliessend wird 2 Stunden mit Eiswasser gekühlt und das entstandene S(-)-Celiprolol-hydrochlorid abgesaugt und mehrmals mit Aceton gewaschen. Ausbeute: 77,0 g 25 / alpha7 : - 7,90 (c = 10 % in MeOH) 589 Beispiel 5 In eine Mischung von 0,86 ml tert.-Butylamin und 0,86 ml Wasser werden 250 mg S(+)-3-[3-Acetyl-4-(2,3-epoxy-propoxyphenyl]-1,1-diethylharnstoff bei Raumtemperatur eingetragen und 6 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das überschüssige tert.-Butylamin wird sodann ohne Erwärmung im Vakuum ab destilliert. Der Rückstand wird mit Wasser verdünnt und die ausgeschiedene Base erschöpfend mit Chloroform extrahiert. Die Chioroformlösung wird nach dem Trocknen mit Na2S04 sicc. im Vakuum vollständig eingeengt. Der erhaltene Rückstand wird mit 1,5 ml Aceton versetzt, angeimpft und zu Vervollständigung der Kristallisation 5 Stunden auf Oo C abgekühlt, da ausgefallene Kristallisat abgesaugt und getrocknet. Ausbeute an S(- > Celiprolol: 225 mg 22 /alpha7 589 r 6,30 (CHC13)

Claims: Patent ansprüche 1. S(-r3-/3-Acetyl-4-(3-tert .butylamino- 2-hydroxypropoxy)pheny]-1,1-diathyl- harnstoff (S(-)-Celiprolol) und dessen pharmazeutisch verträgliche Addi tionssalze mit Säuren. 2. Verfahren zur Herstellung der Verbindung gemäss Anspruch 1 und von deren Salzen dadurch gekennzeichnet, dass man a) das Racemat der Formel EMI13.1 in Form der Base mit einem Enantiomeren einer chiralen Spaltsäure in einem geeigneten organischen Lösungsmittel umsetzt, das auf diese Weise gebildete Gemisch der beiden diastereomeren Salze durch fraktionierte Kristallisation auftrennt und nach der Trennung jenes diastereomere Salz, welches das links drehende Enantiomere der Verbindung der Formel I in der S-Konfiguration enthält, wieder in die freie Base oder ein pharmazeutisch verträgliches Additionssalz überführt und die Spaltsäure zurückgewinnt, oder b) S(+)-3-r3-Acetyl-4-(2, -epoxy- propoxyphen y7 1, 1-di äthylharnstoff der Formel EMI14.1 mit tert. Butylamin in Gegenwart von Wasser bei Raumtemperatur oder unter gelindem Erwärmen auf maximal 400 C umsetzt und dann das dabei erhaltene linksdrehende Enantiomere der Verbindung der Formel I ge wünschtenf alls in ein pharmazeutisch verträgliches Additionssalz über führt. 3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass man bei der Racemattrennung als chirale Spaltsäure ein Enantiomeres der Di-0,(r- toluoyl- oder Di-0,û'-benzoylweinsäure einsetzt. 4. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass man das Racemai der Formel I mit (+)Di-0,0-p-toluoyl-D-weinsäure oder (+ > Di-0,0'- benzoyl-D-weinsäure als Spaltsäure umsetzt und das bei der fraktionierter Kristallisation ausfallende S-Celiprolol-Di-0,0-p-toluoyl-D-tartrat oder 5 Celiprolol-Di-0,0-benzoyl-D-tartrat aus der Mutterlauge abtrennt. 5. Verfahren nach den Ansprüchen 2 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass mar bei der Racemattrennung die Salzbildung mit der chiralen Säure und dii fraktionierte Kristallisation in Methanol, Äthanol oder einem Gemiscl eines dieser Alkohole mit Wasser durchführt. 6. Verfahren nach den Ansprüchen 2 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass mai das nach der Racemattrennung erhaltene diastereomere Salz aus S(-) Celiprolol und Spaltsäure direkt mit Mineralsäuren zu pharmazeutisch verträglichen Additionssalzen in einem Lösungsmittel umsetzt, in dem die frigesP zte organische Spaltsäure gut löslich und das bei der Umsetzung gebildete Mineralsalz von S(-)-Celiprolol schwer löslich ist und ausfällt. 7. Verfahren nach den Ansprüchen 2 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass man zur Herstellung der pharmazeutisch verträglichen Additionssalze Salzsäure verwendet. 8. Verfahren nach den Ansprüchen 2 bis 7, dadurch gekennzeichnet, dass man die direkte Umsetzung der nach der Racemattrennung erhaltenen Salze aus S(- > Celiprolol und Spaltsäure mit Mineralsäuren in Aceton als Lösunsmittel durchführt. 9. Pharmazeutische Zubereitung, dadurch gekennzeichnet, dass sie aus der Verbindung gemäss Anspruch 1 oder deren Salzen und üblichen pharmakolo gisch annehmbaren Bindemitteln, Trägermaterialien und/oder Hilfsstoffen besteht. Patentansprücne tiJr den Vertragsstaat AT 1. Verfahren zur Herstellung von S(-)-3-P3-Acetyl-4-(3-tert.butylamino-2-hy- droxypropoxv)-phenyli-l, l-diäthylharnstoff (S(-)-Celiprolol) und dessen pharmazeutisch verträglichen Additionssalzen mit Säuren, dadurch gekenn zeichnet, dass man a) das Racemat der Formel EMI16.1 in Form der Base mit einem Enantiomeren einer chiralen Spaltsäure in einem geeigneten organischen Lösungsmittel umsetzt, das auf diese U'eise gebildete Gemisch der beiden diastereomeren Salze durch fraktionierte Kristallisation auftrennt und nach der Trennung jenes diastereomere Salz, welches das linksdrehende Enantiomere der Verbindung der Formel I in der S-Konfiguration enthält, wieder in die freie Base oder ein pharmazeutisch verträgliches Additionssalz überführt und die Spaltsäure zurückgewinnt, oder b) S(*)-3-r3-Acetyl-4-(2,3-epoxy-propoxy)-pheny17-1,1-diäthylharnstoff der Formel EMI17.1 mit tert. Butylamin in Gegenwart von Wasser bei Raumtemperatur oder unter gelindem Erwärmen bis maximal 400 C umsetzt und dann das dabei erhaltene linksdrehende Enantiomere der Verbindung der Formel I ge wünschtenfalls in ein pharmazeutisch verträgliches Additionssalz über führt. 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man bei der Racemattrennung als chirale Spaltsäure ein Enantiomeres der Di-0,0'-p toluoyl- oder Di-0,0'-benzoylweinsäure einsetzt. 3. Verfahren nach den Ansprüchen 1 und 2 dadurch gekennzeichnet, dass man das Racemat der Formel I mit (+)-Di-0,0'-p-toluoyl-D-weinsäure oder (+) Di-O,0'-benzoyl-D-weinsäure als Spaltsäure umsetzt, wobei das bei der frakti onierten Kristallisation als Niederschlag anfallende S-Celiprolol-Di-0 ,0'-p- toluoyl-D-tartrat oder S-Celiprolol-Di-O,O'-benzoyl-D-tartrat aus der Mut terlauge abgetrennt wird. 4. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass man bei der Racemattrennung die Salzbildung mit der chiralen Säure und die fraktionierte Kristallisation in Methanol, Äthanol oder einem Gemisch eines dieser Alkohole mit Wasser durchführt. 5. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass man das nach der Racemattrennung erhaltene diastereomere Salz aus Celiprolol und Spaltsäure direkt mit Mineralsäuren zu pharmazeutisch verträglichen Additionssalzen in einem Lösungsmittel umsetzt, in dem die freigesetzte organische Spaltsäure gut löslich und das bei der Umsetzung gebildete Mineralsalz von S(-)-Celiprolol schwer löslich ist und ausfällt. 6. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass man zur Herstellung der pharmazeutisch verträglichen Additionssalze Salzsäure verwendet. 7. Verfahren nach den Ansprüchen l bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass man die direkte Umsetzung der nach der Racemattrennung erhaltenen Salze aus S(-)-Celiprolol und Spaltsäure mit Mineralsäuren in Aceton als Lösunsmittel durchführt.

Inventors: GORDON, ROBERT JAY, GRATZ, RICHARD, HOFER, OTMAR, DR., SCHLOGL, KARL, DR., ZOLSS, GERHARD, DR., Schlögl, Karl, Dr., Zölss, Gerhard, Dr.
Applicants: RORER INTERNATIONAL (OVERSEAS) INC.
Application year: 1985
Main classification: C07C127
IPC codes: A61P25, C07B31, A61K31, A61P11, C07C275, C07C67, C07C239, A61P9, C07B57, C07D303