PROCESS FOR THE PREPARATION OF CARBAMIC ACID ESTERS DERIVATIVES

Abstract: 1. Process for preparing carbamic derivatives of formula : see diagramm : EP0155862,P21,F2 in which R**1 and R**2 , which may be identical or different, denote : - a hydrogen atom, - a substituted, saturated or unsaturated, linear or branched aliphatic or araliphatic radical, - a substituted or unsubstituted, saturated or unsaturated heterocyclic radical, or together form with the nitrogen atom to which they are bound a substituted or unsubstituted, saturated or unsaturated ring which can contain one or more other hetero atoms and which can form part of a ring system, Y denotes OR, SR, see diagramm : EP0155862,P21,F3 or see diagramm : EP0155862,P21,F4 in which R denotes a substituted or unsubstituted, saturated or unsaturated, linear or branched aliphatic or araliphatic radical, a substituted or unsubstituted, saturated or unsaturated cycloaliphatic residue, or a substituted or unsubstituted aromatic residue, R**3 and R**4 , which may be identical or different, denote a hydrogen atom, a substituted or unsubstituted, saturated or unsaturated aliphatic, araliphatic, cycloaliphatic or heterocyclic radical, or a substituted or unsubstituted aromatic radical, or together form with the nitrogen atom to which they are bound a saturated or unsaturated, substituted or unsubstituted heterocycle which can contain one or more other hetero atoms, and R**6 and R**7 , which may be identical or different, denote a saturated or unsaturated, substituted or unsubstituted, linear or branched aliphatic or cycloaliphatic radical, or denote, but not at the same time, a hydrogen atom, an alkylthio radical or an alkyloxy radical, characterised in that a hydrogen-containing amino compound of formula : see diagramm : EP0155862,P22,F1 is reacted in the presence of an acceptor for hydrohalic acid, at a temperature between -5 degrees C and 150 degrees C, with an halogenated derivative of carbonic acid of formula : see diagramm : EP0155862,P22,F2 in which R**1 , R**2 and Y have the above significance, X denotes a fluorine, chlorine or bromine atom and R**5 denotes a hydrogen atom, a substituted or unsubstituted, saturated or unsaturated, aliphtic, araliphatic or cycloaliphatic residue or a substituted or unsubstituted aromatic residue.

Description: Procédé de préparation de dérivés de l'acide carbamique L'invention concerne un nouveau procédé de préparation de dérivés de l'acide carbamique. Plus précisément elle concerne un procédé de préparation des dérivés de formule EMI1.1 dans laquelle Y représente le reste d'un alcool, d'un mercaptan ou d'une amine, qui sont par conséquent des carbamates, thiocarbamates ou des urées. Les procédés les plus couramment utilisés pour préparer ces composés sont par exemple pour les carbamates et thiocarbamates la réaction d'un chloroformiate ou thiochloroformiate sur une amine comme décrit dans l'article des Chemical Review de 1964, 64, pages 656-663 ou celle d'un chlorure de carbamyle ou d'un isocyanate sur un alcool, un phénol ou un mercaptan (Grignard - traité de Chimie Organique tome XIV, page 20-31). Les urées quant à elles sont obtenues le plus souvent par réaction d'un isocyanate ou d'un chlorure de carbamyle sur une amine. Lorsqu'elles sont symétriques elles peuvent également être préparées par phosgénation d'une amine (Grignard - tome XIV - pages 85,30). Cependant, ces différents procédés ne permettent pas toujours de préparer les composés souhaités ou ils sont d'une mise en oeuvre difficile. Certaines matières premières sont : - instables, c'est le cas d'un certain nombre de chloroformiates tel que, par exemple, le chloroformiate de furfuryle, de tertiobutyle, de p-méthoxybenzyle - toxiques comme les isocyanates, le phosgène et surtout les chlorures de carbamyle légers qui sont cancérigènes, - ou polluantes telles que les thiochloroformiates légers. Des recherches pour trouver des voies nouvelles ont été effectuées. Quelques composés ont été préparés par réaction du carbonate de diméthyle ou d'éthyle et de phényle sur l'aniline en présence d'un catalyseur comme le nitrate d'uranyle mais les rendements sont très faibles, il est nécessaire de chauffer le mélange à haute température : 1000 (brevet US 3 763 217), les sous-produits sont obtenus en quantité importante Le carbonate de diphényle ne réagit pas sur les amines pour donner un carbamate, sauf en présence de catalyseur tel que l'hydroxy-2-pyridine (Noboru Yamazaki et Todao Igudi, Fukuji Higashi, journal of Polymer Science - vol. 17 pages 835-841 (1979). D'autres agents de carbamation ont été proposés tels que - les azides. Leur synthèse s'effectue en plusieurs étapes et est délicate. Ils peuvent se décomposer de façon explosive, comme l'azide de BOC (Angew, Chem., Ind. Ed. Engl. 16 1977 n02), - quelques essais ont été effectués avec des carbonates très particuliers tels que les carbonates mixtes de p-nitrophényle. Les produits secondaires obtenus sont difficiles à éliminer, - les dicarbonates. Leur synthèse est très délicate et conteuse. C'est en particulier le cas du dicarbonate de tertiobutyle De plus, un reste protecteur est perdu, - les fluoroformiates, mais leur préparation est difficile parce qu'elle impose le recours à des matières premières, non commerciales, délicates à manipuler, telles que C1COF ou BrCOF. La réaction de certains carbamates avec des amines a été étudiée L'urée n'est obtenu qu'après chauffage à des températures élevées de l'ordre de 1500 à 2300 et à condition d'utiliser un catalyseur (Phillip Adams et Franck A. Baron, Chemical Review - 1965 page 574). Dans ces différents procédés il-se forme toujours un alcool ou un phénol qui est très souvent difficile à éliminer et la réaction est réversible. Dans certains cas l'urée ne peut absolument pas être préparée. Ainsi par réaction du N-imidazole carbamate d'éthyle sur l'éthylamine, on obtient le N-éthyl carbamate d'éthyle et l'imidazole, et non l'urée. Ce bref aperçu montre les limites des procédés classiques et le peu de résultats obtenus par les voies nouvelles. I1 était donc souhaitable de disposer d'un procédé général de préparation des dérivés de l'acide carbamique, plus facile à mettre en oeuvre tant en ce qui concerne l'emploi de composés de départ moins dangereux, que, les conditions opératoires et l'élimination des sousproduits. Le procédé selon la présente invention est applicable à la préparation d'un grand nombre de dérivés de l'acide carbamique et convient particulièrement lorsque les autres voies d'accès à ces dérivés conviennent mal. L'invention concerne un procédé de préparation des dérivés de l'acide carbamique de formule générale EMI3.1 dans laquelle RÚ, Rê indentiques ou différents représentent : - un atome d'hydrogène, - - un radical aliphatique ou araliphatique, linéaire ou ramifié saturé ou insaturé, substitué ou non, - un radical cycloaliphatique saturé ou insaturé, substitué ou non, - un radical hétérocyclique saturé ou non, substitué ou non, ou forment ensemble avec l'atome d'azote auquels ils sont liés un cycle substitué ou non, saturé ou non, qui peut comporter un ou plusieurs autres hétéroatomes et qui peut faire partie- d'un système cyclique, Y représente les groupes OR, SR, EMI4.1 dans lesquels R représente un radical aliphatique ou araliphatique, linéaire ou ramifié, saturé ou insaturé, substitué ou non, un reste cycloaliphatique saturé ou insaturé, substitué ou non, un reste aromatique substitué ou non, R3 et R4 identiques ou différents représentent : un atome d'hydrogène, un radical aliphatique, araliphatique, cycloaliphatique ou hétérocyclique, saturé ou non, substitué ou non un radical aromatique substitué ou non , ou forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés, un hétérocycle, pouvant comporter un ou plusieurs autres hétéroatomes, substitué ou non, saturé ou non, et R6 et R7 identiques ou différents représentent un radical aliphatique ou cycloaliphatique. linéaire ou ramifié. substitué ou non, saturé ou non, ou représentent mais pas en même temps, un atome d'hydrogène, un radical alkylthio, un radical alkyloxy. Ce procédé consiste à faire réagir en présence d'un accepteur d'acide halohyarique, à une température comprise entre -5 et 1500, un composé aminé hydrogéné de formule : EMI4.2 avec un dérivé ot-halogéné de l'acide carbonique de formule EMI4.3 dans lesquelles Rl, R2 et Y ont les significations précédentes, X représente un atome de fluor, chlore ou brome et R5 représente un atome d'hydrogène, un reste aliphatique, araliphatique ou cycloaliphatique, saturé ou insaturé, substitué ou non, un reste aromatique substitué ou non. On peut effectuer la réaction en présence ou non d'un solvant. Le schéma réactionnel peut s'écrire : EMI5.1 On constate que, de façon surprenante, il y a élimination de HX, mais pas avec fixation du reste amine RêRÚ > N- sur le carbone porteur de l'halogène pour former EMI5.2 comme on pouvait normalement s'y attendre et comme c'est le cas, par exemple, dans la réaction d'un carbonate i-chloré avec un acide EMI5.3 (ASTRA - Brevet FR 2 201 870) Au contraire, selon notre procédé il y a coupure du dérivé S-halo- géné, fixation du groupe formation de l'aldéhyde EMI5.4 sur le reste du composé aminé et Comme composé aminé hydrogéné de départ, de formule : EMI5.5 on peut utiliser l'ammoniac, la plupart des amines primaires ou secondaires connues. De préférence lorsque R1 ou R2 représente un radical aliphatique, il comporte de 1 à 20 atomes de carbone. R1 et R2 peuvent également signifier un radical cycloaliphatique ou araliphatique, pouvant comporter jusqu'à 50 atomes de carbone, par exemple un benzyle, ou former ensemble un hétérocycle par exemple un cycle pipéridino, morpholino, imidazolyle. Les substituants de RÚ et Rê peuvent être des groupes variés tels que des groupes hydrocarbonés, des groupes fonctionnels acide r alcool, ester, éther, mercapto ou amino. Comme amines intéressantes on peut citer la méthylamine, la diéthylamine, la di n-butylamine, l'isobutylamine, la n-octylamine, l'éthanolamine, la benzylamine, la N-méthyl - N-benzylamine, la pipéridine, l'imidazole, l'hexaméthylèneimine, la morpholine, la diéthanolamine. Les acides aminés naturels ou synthétiques optiquement actifs ou non ou racémiques utilisés en synthèse peptidique conviennent bien également. On peut citer par exemple la I,phénylalanine, la L-proline, la glycine la L-tyrosine, la L,sérine, l'acide L-aspartique, la proline, le glycinate d'éthyle, la phénylglycine. Le deuxième composé de départ utilisé peut être un carbonate, thiocarbonate ou un carbamate tk-halogéné. De préférence il est OC- chloré. Sa préparation peut être effectuée par différents procédés connus, par exemple, pour les dérivés chlorés par réaction d'un chloroformiate QC-chloré de formule : EMI6.1 sur un composé hydroxylé ou sur un mercaptan, comme décrit dans l'article de M. Natzner, R. Kurkjy et R. J. Cotter (Chem. Rev 64, pages 651-654 (1964)) ou sur une amine, par le procédé décrit dans la demande européenne n 45 234 ou 83.401766.7. Les chloroformiates &alpha;-chlorés eux-memes sont préparés très simplement par le procédé de phosgénation des aldéhydes revendiqué dans la demande européenne n 40153. le radical R5 est de préférence un radical léger tel qu'un radical aliphatique constitué de 1 à 4 atomes de carbone qui peut être substitué, de préférence par des atomes d'halogène et surtout de chlore. Les radicaux méthyle et trichlorométhyle sont particulièrement appréciés. Le radical R du carbonate ou thiocarbonate est très varié. Ce peut être - un radical aliphatique de préférence comportant de 1 à 12 atomes de carbone, tel qu'un méthyle, éthyle ou tertiobutyle, qui peut être substitué par exemple par un radical hétérocyclique tel qu'un furyle, - un radical araliphatique par exemple un benzyler - un noyau aromatique substitué ou non faisant ou non partie d'un système cyclique, tel que le phényle, le 2,3 dihydro-2,2 diméthyl-7 benzofuranyle. Le radical R dans toutes ses significations peut-être substitué par un ou plusieurs groupes EMI7.1 C'est en particulier lorsque l'amine de départ est un acide aminé, un des groupes protecteurs de la fonction amine habituellement utilisé dans la synthèse peptidique, tels que le tertiobutyle, le benzyle, le paranitrobenzyle, le 9-fluorénylméthyle, le trichloro-2,2,2 éthyle, le triméthylsilyléthyle, le furfuryle. Les carbonates chlorés et de tertiobutyle sont dans ce cas particulièrement appréciés. R3 et R4 présents dans le carbamate -chloré de départ représentent par exemple un atome d'hydrogène, le radical méthyle ou forment ensemble et avec l'atome d'azote auquel ils sont attachés un cycle imidazolyle. Ainsi 1' -chloroéthoxycarbonylimidazole et le N-méthylcarbamate de tétrachloro-1,2,2,2 éthyle sont particulièrement appréciés. R6 et R7 représentent en particulier un atome d'hydrogène, un radical méthylthio, un radical aliphatique en C1 à C12 ou cycloaliphatique pouvant comporter 30 atomes de carbone. les substituants de R6 et R7 peuvent être des radicaux hydrocarbonés, des groupes comprenant des hétéroatomes, en particulier le soufre. Un dégagement d'hydracide halogéné HX se produisant au cours de la réaction, la présence d'un accepteur d'acide est nécessaire pour éliminer cet acide. L'accepteur d'acide peut être une base organique ou minérale. Parmi les bases préférées on peut citer l'hydroxyde de sodium ou de potassium, le carbonate ou bicarbonate de sodium ou de potassium, l'oxyde -de magnésium,. le sulfite de sodium qui sont généralement mis en oeuvre sous forme de solutions aqueuses, les amines tertiaires telles que la triéthylamine, la pyridine pu la N,N-diméthylaniline, l'amine de départ elle-même de formule R2 > NH. R2 La quantité de substance basique introduite dans le milieu doit être suffisante pour neutraliser la totalité de l'acide libéré. On utilise de préférence un léger excès par rapport à la quantité stoechiométrique. La réaction selon l'invention est de préférence effectuée en milieu solvant. on utilise généralement un ou plusieurs solvants inertes vis-à-vis des réactifs. On les choisit de préférence parmi les solvants aliphatiques chlorés tel que le dichlorométhane ou le dichloro1,2 éthane, les éthers cycliques ou non, par exemple le tétrahydrofuranne ou le dioxanne, l'acétone, la pyridine, l'acétonitrile, le diméthylformamide, les alcools tels que l'éthanol ou le tertiobutanol Le milieu réactionnel peut contenir une certaine quantité d'eau, nécessaire par exemple à la dissolution des bases minérales. La température de réaction dépend de la nature du solvant et de la réactivité des composés de départ. Elle est comprise entre -5 et 1500C. Elle est le plus souvent comprise entre 00 et 300C pour la réaction des carbonates et thiocarbonates avec les amines et entre 300 et 1000C pour la réaction des carbamates. Les composés de départ sont généralement utilisés en quantité stoechiométrique. I1 est préférable d'utiliser un léger excès d'un des deux réactifs. Lorsque l'amine de départ est utilisé comme accepteur d'acide, on utilise au moins deux équivalents d'amine par groupement EMI9.1 à transformer. L'ordre d'introduction des réactifs n'est pas une caractéristique fondamentale de l'invention. Cependant lorsque l'amine est primaire et qu'elle est également employée comme base acceptrice d'acide on préfère l'introduire à la suite de l'autre composé de départ. Le procédé de l'invention permet l'obtention aisée de nombreux composés dont certains sont préparés avec beaucoup de difficulté par les méthodes habituelles. Ces composés sont très utiles comme produits pharmaceutiques, comme pesticides tels le CARBOFURAN, le N-méthylcarbamate de diméthyl-3,4 phényle, l'ALDICARBE, le CARBARYL pour les carbamates, le BUTYLATE, L'EPTC, le MOLINATE pour les thiocarbamates, le CHLORTOLURON, le MONURON pour les urées, ou comme intermédiaires de synthèse peptidique tels les carbamates d'acides aminés, par exemple, on peut citer la synthèse de l'ASPARTAM (Tetrahedron, Vol. 39 nO 24, pages 4121 à 4126 - 1983 - B. Yde & Al.) L'invention est illustrée par les exemples qui suivent. Exemple 1 - Préparation du N,N-di-n-butylcarbamate d'éthyle EMI10.1 On ajoute, goutte à goutte, une solution de 26 g (0,2 mole) de di nbutylamine dans 20 ml de tétrahydrofuranne (THF) anhydre à une solution de 15,2 g (0,1 mole) de carbonate d'&alpha;-chloroéthyle et d'éthyle EMI10.2 dans 80 ml de THF. L'addition est réalisée sous agitation à 200C. La réaction est légèrement exothermique et on observe la formation d'un précipité de chlorhydrate de dibutylamine. On agite pendant deux heures à 200C, on élimine le précipité par filtration et on évapore le THF. On reprend le résidu avec 200 ml de dichlorométhane, on lave avec 50 ml d'une solution aqueuse saturée de KHCO3 puis avec 50 ml d'eau. Après séchage sur sulfate de magnésium, on élimine le solvant par évaporation et on distille sous pression réduite. On obtient ainsi 15,1 g (rendement 75%) du carbamate attendu Point d'ébullition (Pt Eb) : 78-SO0C/40 Pa (0,3 mm Hg) I R : #C = O : 1700 cm-1 RMN HÚ : 0,9-1,7 ppm (17 H) massif C-CH2-CH3 3,2 ppm (4 H) triplet N-CH2 4,1 ppm (2 H) quadruplet 0-CH2 Exemple 2 - Préparation du N-n-octylcarbamate d'éthyle EMI10.3 On ajoute une solution refroidie à 5-10 C de 7,6 g (0,05 mole) de carbonate d'&alpha;-chloroéthyle et d'éthyle dans 10 ml de THF à une solution refroidie également à 5-10 C de 12,9 g (0,1 mole) de noctylamine dans 40 ml de THF. Après l'addition effectuée sous agitation, on laisse revenir le mélange à la température ambiante et on le maintient à cette température pendant 2 heures sous agitation. Après l'élimination du précipité par filtration et évaporation du solvant, on reprend avec 50 ml d'éther éthylique, on filtre à nouveau et on lave la phase éthérée avec 50 ml d'eau. Après séchage sur sulfate de magnésium, on élimine le solvant par évaporation et on distille sous pression réduite. On obtient ainsi 8,64 g (rendement 86%) du carbamate attendu. Pt Eb : 1100C/40 Pa (0,3 mm Hg) I R : çC = 0 1700 cm-1 1N - H 3300 cm-1 RMN HÚ : 0,1 - 1,7 ppm (18 H) massif (CH2)nCH3 3,2 ppm (2 H) quadruplet N-CH2 4,1 ppm (2 H) quadruplet O-CH2 5,2 ppm (1 H) massif EMI11.1 Exemple 3 - Préparation du N-n-octylcarbamate d'éthyle Dans un réacteur, on introduit 6,5 g (0,05 mole) de n-octylamine, 30 ml de THF, 10 ml d'eau et 10 g de carbonate de potassium K2C03. On ajoute ensuite goutte à goutte sous agitation en maintenant la température à 5-100C, 7,6 g (0,05 mole) de carbonate d' i-chloro- éthyle et d'éthyle en solution dans 5 ml de THF. On laisse revenir le mélange à la température ambiante et on le maintient sous agitation à cette température pendant une heure. On ajoute 50 ml d'eau saturée en chlorure de sodium, on extrait avec 2 fois 40 ml d'éther éthylique, on rassemble et on sèche les phases étherées sur sulfate de magnésium. Après élimination du solvant par évaporation et distillation sous pression réduite, on recueille 7,4 g (74%) du carbamate attendu. Pt Eb : 110-1120C/40 Pa (0,3 mm Hg). Exemple 4 - Préparation du N,N-di-n-butylcarbamate d'éthyle Dans une solution de 6,5 g (0,05 mole) de di-n-butylamine et de 5,56 g (0,055 mole) de triéthylamine dans 40 ml de THF, on ajoute goutte à goutte, sous agitation, en maintenant la température à 5100C, 8,4 g (0,055 mole) de carbonate d' i-chloroéthyle et d'éthyle en solution dans 10 ml de THF. On laisse revenir le mélange à la température ambiante et on le maintient sous agitation à cette température pendant 2 heures. Après élimination du précipité par filtration, évaporation du solvant et distillation sous pression réduite, on recueille 6,3 g (rendement 63%) du carbamate attendu. Pt Eb : 760C/26,6 Pa (0,2 mm Hg) Exemple 5 - Préparation du N-n-octylcarbamate de tertiobutyle EMI12.1 a/ Synthèse du carbonate d' g-chloroéthyle et de tertiobutyle Dans un réacteur refroidi à + 50C, on introduit 600 ml de dichloro méthane, 43,7 g (0,59 mole) de tertiobutanol et 94,7 g (0,66 mole) de chloroformiate d' i-chloroéthyle. On ajoute ensuite goutte à goutte, sous agitation, en maintenant la température entre 10 et 200C, 57 g (0,72 mole) de pyridine. On agite 4 heures à température ambiante. Le milieu réactionnel est lavé avec 100 ml d'une solution aqueuse I N d'acide chlorhydrique7 200 ml d'une solution saturée en Na2CO3, 2 fois 100 ml d'eau glacée. La phase organique est recueillie et séchée sur sulfate de magnésium. Après évaporation du solvant et distillation sous pression réduite, on obtient 91,5 g (86%) de carbonate d'&alpha;-chloroéthyle et de tertiobutyle. Pt Eb : 880C/2,7 kPa (20 mm Hg) I R : #C = 0 1750 cm-1 RMN H1 : 1,5 ppm (9 H) (CH3)3 - C - singulet 1,8 ppm (3 H) doublet 6,4 ppm (1 H) quadruplet EMI13.1 b/ Réaction du carbonate d' i-chloroéthyle et de tertiobutyle avec la n-octylamine On ajoute goutte à goutte une solution de 52 g (0,4 mole) de noctylamine dans 60 ml de THF anhydre à une solution de 36,2 g (0,2 mole) de carbonate d'&alpha;-chloroéthyle et de tertiobutyle dans 120 ml de THF. L'addition est réalisée sous agitation à + 100C. On agite pendant environ quinze heures à température ambiante, on élimine les composés insolubles par filtration et on évapore le THF. On reprend le résidu avec 400 ml de dichlorométhane, on lave avec 100 ml d'une solution aqueuse 1 N d'HC1, 200 ml d'eau, 100 ml d'une solution aqueuse saturée de KHCO3 puis avec 100 ml d'eau. Après séchage sur sulfate de magnésium, on élimine le solvant par évaporation et distille sous pression réduite. On obtient ainsi 36,52 g (rendement 80%) du carbamate attendu. Pt Eb : 1420C/200 Pa (1,5 mm Hg) I R : vC = 0 1690 cm-1. #NH 3340 cm-1 H1 H1 : 0,1 - 1,3 ppm (15 H) massif C-(CH2)n CH3 1,4 ppm (9 H) singulet (CH3)3 - C 3,0 ppm (2 H) quadruplet CH2 - N 4,7 ppm (1 H) massif EMI14.1 c/ Préparation du carbonate de chlorométhyle et de tertiobutyle On procède comme dans l'exemple 5 a/. A partir de 7,4 g (0,1 mole) de tertiobutanol, 15,48 g de chloroformiate de chlorométhyle et 8,1 ml de pyridine, on obtient 9,2 g (55%) de carbonate de tertiobutyle et de chlorométhyle. Pt Eb : 820C/2 a (15 mm Hg) RMN H1 : 1,4 ppm (CH3)3 - C, s 5,8 ppm CH, - Cl, i R : C = O 1750 cm-I d/ Re'action du carbonate de chlorométhyle et de tertiobutyle avec la n-octylamine On opère comme en 5 h/ mais en remplaçant le carbonate de 1-chloroéthyle et tertiobutyle par le carbonate de chlorométhyle et tertiobutyle. A partir de 6,5 g de n-octylamine et 8,5 g de carbonate de chlorométhyle et tertiobutyle, on obtient 4,3 g (388) de carbamate de tertiobutyle et n-octyle identique au précédent (5 b/). Exemple 6 - Préparation du N-n-octylcarbamate de furfuryle EMI14.2 a) Synthèse du carbonate d'&alpha;-chloroéthyle et de furfuryle On opère comme à l'exemple 5 a/ mais en introduisant goutte à goutte 0,22 mole de chloroformiate d' &alpha;-chloroéthyle dans une solution de 0,2 mole d'alcool furfurylique et 0,24 mole de pyridine dans 200 ml de dichlorométhane. On recueille 35,55 g (rendement 87%) de carbonate d'&alpha;-chloroéthyle et de furfuryle. Pt Eb : 94-980C/13,3 Pa (0,1 mm Hg) I R : vC = 0 1750 cm-1 RMN HÚ : 1,8 ppm (3 H) doublet CH3 - C 5,2 ppm (2 H) singulet CH20 6,3 - 6,6 ppm (3 H) massif H - C = et EMI15.1 7,5 ppm (1 H) massif EMI15.2 b/ Réaction du carbonate d' o(-chloroéthyle et de furfuryle avec la n-octylamine On opère comme à l'exemple 5 b/ mais avec 10,2 g (0,05 mole) du carbonate précédent dans 30 ml de THF et 12,9 g (0,1 mole) de noctylamine dans 15 ml de THF. On obtient 11,05 g (rendement 87%) du carbamate attendu. Pt Eb : 1620C/66,6 Pa (0,5 mm Hg), Pt fusion (Pt F) : 290C I R : dC = 0 1700 cm-1 #NH 3340 cm-1 RMN H1 : 0,7 à 1,5 ppm (15 H) massif (CH2)n CH3 3,1 ppm (2 H) quadruplet CH2N 4,9 ppm (1 H) massif large NH 5,0 ppm (2 H) singulet CH20 6,4 ppm (2 H) massif H - C = 7,4 ppm (1 H) massif EMI15.3 Exemple 7 - Préparation du N-n-octylcarbamate de furfuryle Dans un réacteur, on introduit 6,5 g (0,05 mole) de n-octylamine, 30 ml de THF et 20 ml d'une solution aqueuse de K CO 5 N. On introduit ensuite goutte à goutte, sous agitation, en maitenant la température à 5 - 100C, 11,25 g (0,055 mole) de carbonate chloroéthyle et de furfuryle. On laisse le mélange revenir à température ambiante et on le maintient sous agitation à cette température pendant 18 heures. On ajoute 50 ml d'eau saturée en chlorure de sodium, extrait avec 2 fois 40 ml d'éther éthylique, on rassemble et on sèche les phases éthérées sur sulfate de magnésium. Après élimination du solvant et distillation sous pression réduite, on recueille 9,5 g (75%) du carbamate attendu. Pt Eb : 142 C/26,6 Pa (0,2 mm Hg) Exemple 8 - Préparation du N-n-octylcarbamate de benzyle EMI16.1 a/ Synthèse de carbonate d'&alpha;-chloroéthylene et de benzyle On opère comme à exemple 5 a/ mais avec 200 ml de dichlorométhane, 21,6 g (0,2 mole) d'alcool benzylique, 31,6 g (0,22 mole) de chloroformiate d' < -chloroéthyle et 0,2 mole de pyridine. On recueille ainsi 40,5 g (rendement 94%) de carbonate d' i-chloro- éthyle et de benzyle. Pt EB : 100 C/66,6 Pa I R : #C = 0 1760 cm-1 RMN H1 : 1,8 ppm (3 H) doublet CH3- 5,2 ppm (2 H) singulet CH2 6,4 ppm (1 H) quadruplet 0 - CH - Cl 7,3 ppm (5 H) singulet protons aromatiques b/ Réaction du carbonate d' &alpha;-chloroéthyle et de benzyle avec la n-octylamine On opère comme à l'exemple 5b/ mais avec 19,4 g (0,15 mole) de noctyl-amine dans 30 ml de THF et 16,2 g (0,075 mole) du carbonate précédent dans 40 ml de THF. On obtient 17,7 g (rendement 90%) du carbamate attendu. Pt Eb : 1800C/66,6 Pa (0,5 mm Hg) Pt F. : 33 - 340C I R : #C = 0 1680 cm-1 H 3380 cm-1 RMN HÚ : 0,7 à 1,5 ppm (15 H) massif (CH2)n CH3 3,1 ppm (2 H) quadruplet CH2N 4,8 ppm (1 H) singulet NH 5,1 ppm (2 H) singulet CH2 EMI17.1 7,3 ppm (5 H) singulet protons aromatiques Exemple 9 - Préparation du N-isobutylcarbamate de phényle EMI17.2 a/ Synthèse du carbonate d' -chloroéthyle et de phényle On opère comme à l'exemple 5 a/ mais avec 500 ml de dichlorométhane, 47 g (0,5 mole) de phénol, 79 g (0,55 mole) de chloroformiate d' chloroéthyle et 0,5 mole de pyridine. On recueille ainsi 94,23 g (94%) de carbonate d'&alpha;-chloroéthyle et de phényle. Pt Eb : 110 C/66,6 Pa (0,5 mm Hg) i R : qC = 0 1770 cm-1 RMN H1 : 1,7 ppm (3 H) doublet CH3 6,35 ppm (1 H) quadruplet CH-Cl 7,0 à 7,3 ppm (5 H) massif protons aromatiques b/ Réaction du carbonate d'&alpha;-chloroéthyle et de phényle avec l'isobutylamine On opère comme à l'exemple 7 mais avec 7,3 g (0,1 mole) d'isobutylamine, 35 ml d'une solution aqueuse de K2C03 5M et 20,1 g (0,1 mole) du carbonate précédent. Après élimination du solvant et recristallisation dans l'éther de pétrole, on obtient 12,5 g (65%) du produit attendu. Pt F : 66 - 670C I R : #C = 0 1710 cm-1. NH : 3400 cm-1 RMN RÚ : 0,9 ppm (6 H) doublet CH3 Me 1,8 ppm (1 H) multiplet CH\Me 3,1 ppm (2 H) triplet CH2 - N 5,3 ppm (1 H) singulet large NH 7,0 à 7,3 (5 H) massif protons aromatiques Exemple 10 - Préparation de la tertiobutyloxycarbonyl pipéridine EMI18.1 On opère comme à l'exemple 7 mais avec 8,5 g (0,1 mole) de pipéridine, 60 ml de THF, 20 ml d'une solution aqueuse saturée en K2C03 et (0,11 mole) de carbonate d'&alpha;-chloroéthyle et de tertiobutyle. On agite 2 heures seulement. On recueille 14,8 g (80%) du carbamate attendu Pt Eb : 96 - 980C/2 kPa (15 mm Hg) I R : C = 0 1690 cm-1 RMN H1 : 1,3 - 1,6 ppm (15 H) - CH2-, CH3 3,3 ppm (4 H) CH2N Exemple 11 - Préparation de N-n-octylcarbamate de s-éthyle EMI19.1 a/ Préparation du thiocarbonate d'&alpha;-chloroéthyle et de S-éthyle EMI19.2 on opère comme à l'exemple 5 a/ mais en introduisant 31,5 g (0,22 mole) de chloroformiate d'&alpha;-chloroéthyle dans une solution de 12,4 g (0,2 mole) d'éthanéthiol et 15,8 g (0,2 mole) de pyridine dans 200 ml de dichlorométhane. On obtient 21,1 g (62,5%) de thiocarbonate d'&alpha;-chloroéthyle et de éthyle. Pt Eb : 110 C/5,86 kPa (44 mm Hg) I R :C n 0 1720 cm-1 RMN H1 : 1,3 ppm triplet CH3 1,75 ppn doublet CH3 2,8 ppm quadruplet CH2 - S 6,5 ppm quadruplet O -CHCl b/ Réaction du thiocarbonate d'&alpha;-chloroéthyle et de S-éthyle avec la n-octylamine On opère comme à l'exemple 7 mais avec 6,5 g (0,05 mole) de n-octylamine, 30 ml de THF, 20 ml d'une solution aqueuse de K2C03 5H et 8,43 g (0,05 mole du thiocarbonate précédent. On recueille ainsi 5,3 g (49%) du thiocarbamate attendu. Pt Eb : 146-1520C/66,6 Pa (0,5 mm Hg) I R : #C = 0 1650 cm-1 #NH 3300 cm-1 RMN HÚ : 0,7 à 1,6 ppm (18 H) massif (CH2)nCH3 2,8 ppm (2 H) quadruplet CH2S 3,1 ppm (2 H) pseudo triplet CH2N 3,2 ppm (1 H) singulet large NH Exemples 12 à 19 - Préparation de différents carbamates de benzyle Dans ces exemples on fait réagir le carbonate d'&alpha;-chloroéthyle et de benzyle selon le mode opératoire de l'exemple 7 avec des amines primaires ou secondaires variées. les conditions de température et de durée de réaction, les propriétés physiques des produits obtenus et les rendements sont indiqués sur le tableau I TABLEAU I EMI21.1 Ex. <SEP> n <SEP> Amines <SEP> Tempé- <SEP> pt <SEP> d'ébuilition <SEP> rendemente <SEP> en <tb> <SEP> utilisées <SEP> Temps <SEP> rature <SEP> Produits <SEP> obtenus <SEP> [pt <SEP> fusion] <SEP> produits <SEP> purifiés <tb> <SEP> 12 <SEP> #-CH2NH2 <SEP> 5 <SEP> h <SEP> 20 C <SEP> #-CH2OC-NH-CH2-# <SEP> 175 C/13,3 <SEP> Pa <SEP> 84% <tb> <SEP> # <SEP> [64 C] <tb> <SEP> O <tb> <SEP> CH3 <SEP> CH3 <tb> <SEP> # <SEP> # <tb> <SEP> 13 <SEP> #-CH2-NH <SEP> 4 <SEP> h <SEP> 20 C <SEP> #-CH2OC-N-CH2-# <SEP> 165 C/133,3 <SEP> Pa <SEP> 87% <tb> <SEP> # <tb> <SEP> O <tb> <SEP> C2H5 <SEP> C2H5 <tb> <SEP> 14 <SEP> #NH <SEP> 2 <SEP> h <SEP> 20 C <SEP> #-CH2OC-N# <SEP> 96 C/66,7 <SEP> Pa <SEP> 99% <tb> <SEP> C2H5 <SEP> # <SEP> C2H5 <tb> <SEP> O <tb> <SEP> 15 <SEP> #NH <SEP> 2 <SEP> h <SEP> 20 C <SEP> #-CH2OC-N# <SEP> 128 C/66,7 <SEP> Pa <SEP> 97% <tb> <SEP> # <tb> <SEP> O <tb> <SEP> 16 <SEP> O#NH <SEP> 3 <SEP> h <SEP> 20 C <SEP> #-CH2OC-N#O <SEP> 140 C/13,3 <SEP> Pa <SEP> 84% <tb> <SEP> # <tb> <SEP> O <tb> <SEP> N <SEP> N <tb> <SEP> 17 <SEP> #NH <SEP> 18 <SEP> h <SEP> 20 C <SEP> #-CH2OC-N# <SEP> 130 C/133,3 <SEP> Pa <SEP> 50% <tb> <SEP> # <tb> <SEP> O <tb> <SEP> 18 <SEP> NH2-CH2CH2OH <SEP> 5 <SEP> h <SEP> 20 C <SEP> #-CH2OC-NH-CH2CH2OH <SEP> 170 C/66,7 <SEP> Pa <SEP> 74% <tb> <SEP> # <tb> <SEP> O <tb> <SEP> 19 <SEP> #NH <SEP> 2 <SEP> h <SEP> 20 C <SEP> #-CH2OC-N# <SEP> 165 C/66,7 <SEP> Pa <SEP> 87% <tb> <SEP> # <tb> <SEP> O <tb> 22 Exemple 20 - Préparation du N,N-hexaméthylène thiocarbamate de S-éthyle - (MOLINATE) EMI22.1 On opère comme à l'exemple il par réaction du thiocarbonate d'&alpha;- chloroéthyle et de S-éthyle avec l'hexaméthylène imine On obtient le "MOLINATE" avec un rendement de 70% en produit distillé (Pt Eb : 141 C/1,7 kPa (13 mm Hg) Exemple 21 - Préparation du N-benzylcarbamate de tertio-butyle EMI22.2 a/ Synthèse du carbonate de tétrachloro-1,2,2,2 éthyle et de tertio-butyle. On ajoute en une seule fois 9,9 g (0,04 mole) de chloroformiate de tétrachloro-1,2,2,2 éthyle à une solution de tertiobutanol (3 g ; 0,04 mole) dans le dichlorométhane (50 ml). On refroidit à 0 C et on ajoute goutte à goutte 3,2 g (0,04 mole) de pyridine. On agite 4 heures à température ambiante. On ajoute alors 20 ml d'eau glacée, on sépare la phase organique et on lave avec 20 ml d'eau glacée. On sèche sur sulfate de magnésium et on évapore le solvant. On obtient 11,3 g d'un solide blanc (rendement : 99%) que l'on recristallise dans l'éther de pétrole (rendement 87% ; Pt F : 70 C), et l'on obtient 9,9 g du carbonate purifiée. Pt Eb : 960C/866 Pa (6,5 mm Hg) I R : #C = 0 1770 cm-1 RMN H1 (CDCl3, TMS) : 1,5 (s,CH3) 6,7 (s,CH) b/ Réaction du carbonate précédent avec la benzylamine. On dissout 1,1 g (0,01 mole) de benzylamine dans 20 ml de THF et on ajoute 3 ml de carbonate de potassium 5 M en solution aqueuse. On ajoute alors à SOC 2,9 g (0,01 mole) de carbonate de tertiobutyle et tétrachloréthyle en solution dans 5 ml de THF. On agite une heure à 200C, on décante la phase organique, on lave avec 10 ml d'une solution aqueuse saturée en NaCl. On sèche la phase organique, on évapore et on distille : on obtient 2,0 g du carbamate attendu (rendement : 96%) ; Pt Eb : 1030C/6,7 Pa (0,05 mm Hg). On recristallise dans l'éther de pétrole et on obtient 1,84 g du carbamate attendu (89%) ; Pt F = 540C (Litt = 53-54 C) Exemple 22 - Préparation du tertiobutyloxycarbonylimidazole EMI23.1 On ajoute à 0 C 5 g (17,5 mmole) de carbonate de tertiobutyle et de tétrachloro-1,2,2,2 éthyle dissout dans 10 ml de THF à une solution d'imidazole (1,2 g ; 17,6 mmoles) dans le THF (20 ml) en présence d'une solution aqueuse 5 M (5 ml) de carbonate de potassium. On agite une heure à 200C, on décante et on lave avec 10 ml d'une solution aqueuse saturée en NaCl. Après séchage et évaporation des solvants on distille le résidu obtenu, on obtient : 2,55 g (rendement 86%) Pt Eb : 64 C/133,3 Pa (1 mm Hg) Pt F : 430C Exemple 23 - Préparation du [2,3-dihydro-2,2-diméthyl-7-benzofuranyl)- N-méthyl carbamate (CARBOFURAN) a/ Synthèse du carbonate de 1-chloro-éthyle et 2,3-dihydro-2,2 diméthyl-7-benzofuranyle. On ajoute en une seule fois 21,5 g (0,15 mole) de chloroformiate de l-chloroéthyle à une solution de 2,3-dihydro-2,2-diméthyl-7-benzofu- ranol (24,6 g ; 0,15 mole) dans le dichlorométhane (150 ml). On refroidit entre 0 et 5 C et on ajoute goutte à goutte 12 g (0,15 mole) de pyridine. On agite 3 heures à 200C. On lave alors la phase organique avec 2 x 50 ml d'eau glacée. On sèche sur sulfate de magnésium et on évapore le solvant. On obtient une huile jaune que l'on distille. On récupère alors 34,1 g du carbonate attendu (rendement 84%). Pt Eb = 1270C/66,6 Pa (0,5 mm Hg). b/ Réaction du carbonate précédent avec la méthylamine On dissout 5,4 g (0,02 mole) du carbonate précédent dans le THF (20 ml). On ajoute alors 10 ml d'une solution aqueuse de R2CO3 environ 5 M puis 1,7 ml (0,02 mole) d'une solution de méthylamine à 40% dans l'eau. On agite 15 heures à 200C. On décante et on lave la phase organique avec une solution saturée de Nazi. On évapore le solvant et on cristallise dans le méthylcyclohexane. On obtient 3,5 g du carbamate souhaité (rendement 79%). Pt F = 1480C. c/ On opère comme en a/ puis b/ mais en remplaçant la pyridine par la N,N-diméthylaniline et en ne distillant pas le carbonate intermédiaire. A partir de 16,4 g de 2,3-dihydro-2,2-diméthyl-7-benzofuranol on obtient alors 16,8 g (768) de CARBOFURAN. Pt F = 147 C. Exemple 24 - Préparation de la N-méthyl, N'-pipéridinylurée a/ Synthèse du N-méthyl carbamate de tétrachloro-1,2,2,2 éthyle. On ajoute goutte à goutte 34,7 ml (0,4 mmole) de méthylamine (en solution aqueuse à 40%) à une solution maintenue à 0 C de 49,4 g (0,2 mole) de chloroformiate de tétrachloro-1,2,2,2 éthyle dans le dichlorométhane (150 ml). On agite ensuite deux heures à température ambiante. On lave la phase organique avec 2 x 100 ml d'eau, on sèche sur sulfate de magnésium. Le produit cristallise par évaporation du solvant, on obtient 42,6 g du carbamate attendu (rendement 88%) Pt F = 105 - 1060C RMN H1 : 2,75 (CH3-N) 5,2 (NH) 6,7 (CH-Cl) IR :iC=O 1760 cm-1 b/ Synthèse de la N-méthyl, N'-pipéridinylurée On dissout 4,83 g (0,02 mole) du carbamate précédemment obtenu dans 30 ml de THF et 5 ml d'eau saturée avec K2C03. On ajoute 1,7 g (0,02 mole) de pipéridine à cette solution maintenue à 10 C et on agite 4 heures à température ambiante. On décante et on lave la phase organique avec (50 ml d'eau saturée de Na Cl. On sèche sur sulfate de magnésium,on évapore et on distille le résidu. On obtient 1,8 g d'urée (rendement 63%). Pt Eb : 1100C/6,7 Pa (0,05 mm Hg) Exemple 25 - Préparation de l'imidazolylcarbonylpipéridine EMI25.1 a/ Synthèse de l'&alpha; -chloroéthoxycarbonylimidazole On ajoute goutte à goutte 28,6 g (0,2 mole) de chloroformiate d' chloroéthyle à une solution de 27,2 g (0,4 mole) d'imidazole dans 200 ml de dichlorométhane refroidie par un bain d'eau. On agite à température ambiante pendant 4 heures puis on ajoute 50 ml d'eau glacée. La phase organique est lavée par 2 x 50 ml d'eau puis séchée sur sulfate de magnésium. Après évaporation et distillation, on obtient 38,1 g (73%) d'&alpha;-chloroéthoxycarbonyl imidazole Pt Eb : 80DC/66,6 Pa (0,5 mm Hg) sous forme d'un liquide incolore qui cristallise spontanément à température ambiante Pt F : 500C EMI26.1 RMN H1 (60 MHz, CDC13, TMS) S: 1,9 (d, CH3) 6,7 (q, OCH-Cl) 7,05 ; 7,4 ; 8,2 (3 pseudo singulets imidazole) I R : #C = 0 1770 cm-1 b/ Réaction de 1' &alpha;-chloroéthoxycarbonyl imidazole avec la pipéridine On ajoute goutte à goutte une solution de 8,5 g (0,1 mole) de pipé ridine dans 10 ml de THF à une solution d' &alpha; &alpha;-chloroéthoxycarbonyl- imidazole (8,75 g ; 0,05 mole) dans 50 ml de THF. Cette solution est refroidie à +5 C pendant la durée de l'addiction puis agitée à température ambiante. On filtre le chlorhydrate de pipéridine formé puis on lave une fois à l'eau la phase organique. Après séchage sur sulfate de magnésium et évaporation du solvant, on distille et on récupère ainsi 6,2 g (rendement : 70%) du produit attendu. Pt Eb : 134 C/26,6 Pa (0,2 mm Hg) Le liquide obtenu cristallise spontanément au réfrigérateur. Pt F : 380C RMN H1 : 1,5 ppm multiplet (CH2)3 3,5 ppm multiplet EMI27.1 7,0 ppm 7,15 ppm 7,8 ppm EMI27.2 imidazole I R : qC = 0 1690 cm-1 Exemple 26 - Préparation de la N,N-diéthyl imidazole carboxamide EMI27.3 On opère comme a l'exemple 25 b/ mais en remplaçant la pipéridine par la diéthylamine. On obtient 6,5 g de l'urée souhaitée (rendement 78%). Pt Eb : 106 C/26,6 Pa (0,2 mm Hg) Pt F : 41 C (litt. 38-43 C) RMN H1 : 1,2 ppm (t, CH3) 3,4 ppm (q, CH2N) 7,0 ppm 7,2 ppm 7,8 ppm EMI27.4 imidazole I R : C = O 1690 cm Exemple 27 - Préparation de méthyl-2 (méthylthio)-2 propanal O-[(méthylamino)carbonyl] oxime (ALDICARBE) On ajoute successivement 50 ml de toluène et 6,65 g (0,05 mole) de 2méthyl-2-(méthylthio)propanal oxime à 5 ml de soude 10 N. On agite quelques instants à température ambiante puis on enlève l'eau par distillation azéotropique. On refroidit ensuite dans un bain d'eau glacée et on ajoute goutte à goutte 7,15 g (0,05 mole) de chloroformiate de l-chloroéthyle. On agite une heure à environ 10 - 15 C. Pour obtenir le carbonate de méthyl-2 (méthylthio)-2 propanal oxime et de chloro-l éthyle, on ajoute alors goutte à goutte 10 ml) (environ 0,13 mole) de méthylamine aqueuse à 40 % et on agite encore une heure à la même température. On décante et on lave la phase organique avec 10 ml d'eau glacée. On sèche la phase organique sur sulfate de magnésium et on évapore à sec. On obtient 8,7 g de solide légèrement brun Pt F = 82 - 900C (70 % pur par HPLC) qui peut être purifié par chromatographie sur colonne de gel de silice ou par cristallisation dans l'éther isopropylique (rendement 63 %, Pt F = 98 - 1000C). RMNHÚ (CDC13, 60 MHz) 1,42 ppm (s,6 H) 1,92 (s,3 H) 2,92 (d,3H) 7,54 (s,l H). Example 28 - Synthèse de l'acide tertiobutyloxycarbonyl-L-aspartique A une solution d'acide L-aspartique 1,33 g (10 mmoles) dans le dioxanne aqueux (1 : 1 ; 30 ml) on ajoute 4,2 ml (30 mmoles) de triéthylamine et on agite jusqu'à dissolution (environ 10 min). On ajoute alors 2,85 g (10 mmoles) de carbonate de tertiobutyle et de tétra chloro-1,2,2,2 éthyle et on agite 6 heures à 200C. On ajoute alors 50 ml d'eau et on extrait avec 2 x 20 ml d'acétate d'éthyle. La phase aqueuse est acidifiée (pH 2-3) avec HCl N puis extraite avec 3 x 30 ml d'acétate d'éthyle. L'extrait est lavé avec une solution saturée de NaCI, séché sur MgSO4 et évaporé. Le produit obtenu est cristallisé dans l'acétate d'éthyle et l'éther de pétrole. On obtient 1,4 g (rendement 60 %) de l'acide attendu. Pt F = 116 - 1180C Pt Litt = 114 - 1160C EMI28.1 Exemple 29 - Préparation du furfuryloxycarbonyl-glycinate d'éthyle On ajoute 2,05 g (10 mmoles) du carbonate d'&alpha;-chloroéthyle et de furfuryle à une solution de 1,03 g (10 mmoles) de glycinate d'éthyle dans 6 ml de THF et 4 ml d'une solution de carbonate de potassium 0,5 M maintenue entre 5 et 100C. On laisse revenir à température ambiante et on agite 18 heures. On ajoute 50 ml d'eau saturée en NaCl et on extrait avec 3 fois 40 ml d'éther éthylique. On rassemble et on sèche les phases organiques sur sulfate de magnésium. Après élimination du solvant et distillation, on recueille 1,5 g (rendement 66%) du produit attendu. Pt Eb : 144 C/40 Pa (0,3 mm Hg) I R :# C = 0 1680 cm J NH 3280 cml RMN H1 (CDCl3, TMS) : 1,3 ppm triplet 3,95 ppm doublet EMI29.1 4,2 ppm quadruplet CH2 (CH3) 5,1 ppm singulet EMI29.2 5,2 ppm singulet large NH 6,4 ppm massif H-C= 7,4 ppm massif EMI29.3 Exemple 30 - Préparation de la benzyloxycarbonyl-L-proline A une solution de 1,15 g (10 mmoles) de L-proline dans 10 ml de méthanol et 3 ml de K2C03 aqueux saturé, on ajoute à 50C, 2,36 g (11 mmoles) de carbonate de benzyle et alpha;-chloroéthyle. Après 4 heures de réaction, on ajoute 50 ml d'eau et on lave avec 2 fois 10 ml d'éther éthylique. On acidifie à PH 2-3 avec HCl 6 N et on extrait à l'acétate d'éthyle. Après évaporation des solvants et cristallisation dans le mélange acétate d'éthyle-éther de pétrole on obtient 2,2 g (rendement 88%) de Z-(L)-Pro Pt F : 75-760C (Pt FLitt = 76-78 C) Exemple 31 - Préparation du carbonate de tétrachloro-1,2,2,2 éthyle et 2-triméthyl silyléthyle. EMI30.1 On procède comme dans l'exemple 21 a). A partir de 5,91 g de triméthyl silyléthanol et 12,35 g de chloroformiate de tétrachloroéthyle on obtient 13,6 g (rendement 83%) de produit attendu: E = 92-94 C/6,6 Pa I R #CO = 1750 cm-1 RMN HÚ (CDCl3, TMS externe) = 0,1(s, CH3-Si) 1,1(t, CH2-Si) 4,35(t, CH2-0) 6,7(s, CH-Cl) Exemple 32 - Préparation de la triméthylsilyléthyloxycarbonyl- phénylalanine EMI30.2 On dissout 0,83 g de L-phenylalanine (5 mmoles) dans le dioxanne aqueux (1:2 ; 12 ml) contenant 1,4 ml de triéthylamine (10 mmoles). On refroidit à 0 C et on ajoute en une fois 1,8 g (5,5 mmoles) du carbonate précédent dissout dans 4 ml de dioxanne. Après 2 heures à 0 C on ajoute 20 ml d'eau et on extrait avec 2 fois 20 ml d'éther. On acidifie alors la phase aqueuse (Ph-2-3) avec HCl 6N et on extrait avec 3 fois 50 ml d'acétate d'éthyle. On sèche sur MgSO4 et on évapore. On obtient 1,4 g (rendement l008) du produit attendu sous forme d'une huile. RMN HÚ (CDCl3, TMS) 0(s,CH3-Si) 0,9(t, CH2-Si) 3,0(CH2Ph) 4,0(t,0-CH2-C-Si) 4,5(m,CH - N) 5,2(s,NH) 7,2(s,Ph) CO2 On ajoute 2 ml de dicyclohexylamine à cette huile dissoute dans 5 ml d'éther et on recueille après cristallisation 1,93 g (rendement 78%) de sel de dicyclohexylammonium Pt F = 111-112 C.

Claims: Revendications I. Procédé de préparation de dérivés de l'acide carbamique de formule : EMI32.1 dans laquelle R1, R2 identiques ou différents représentent - un atome d'hydrogène, - un radical aliphatique ou araliphatique, linéaire ou ramifié, saturé ou insaturé1 substitué ou non, - un radical cycloaliphatique saturé ou insaturé, substitué ou non, - un radical hétérocyclique saturé ou non, substitué ou non, ou forment ensemble avec l'atome d'azote auquels ils sont liés un cycle substitué ou non, saturé ou non, qui peut comporter un ou plusieurs autres hétéroatomes et qui peut faire partie d'un systeme cyclique, Y représente les groupes OR, SR, EMI32.2 dans lesquels R représente un radical aliphatique ou araliphatique, linéaire ou ramifié, saturé ou insaturé, substitué ou non, un reste cycloaliphatique saturé ou insaturé, substitué ou non, un reste aromatique substitué ou non, R3 et R4 identiques ou différents représentent un atome d'hydrogène, un radical aliphatique, araliphatique, cycloaliphatique ou hétérocyclique, saturé ou non, substitué ou non, un radical aromatique substitué ou non, ou forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés, un hétérocycle, pouvant comporter un ou plusieurs autres hétéroatomes, substitué ou non, saturé ou non et R6 et R7 identiques ou différents représentent un radical aliphatique ou cycloaliphatique, linéaire ou ramifié, substitué ou non, saturé ou non, ou représentent mais pas en même temps, un atome d'hydrogène, un radical alkylthio, un radical alkyloxy, caractérisé en ce que l'on fait réagir en présence d'un accepteur d'acide halohydrique, à une température comprise entre -5 et 150 , un composé aminé hydrogéné de formule EMI33.1 avec un dérivé C-halogéné de l'acide carbonique de formule EMI33.2 dans lesquelles R , R2 et Y ont les significations précédentes, X représente un atome de fluor, chlore ou brome et R5 représente un atome d'hydrogène, un reste aliphatique, araliphatique ou cycloaliphatique, saturé ou insaturé, substitué ou non, un reste aromatique substitué ou non. 2. Procédé selon la revendication 1 caractérisé en ce que X représente un atome de chlore, 3. Procédé selon la revendication 1 ou 2, caractérisé en ce que le radical R5 est un radical aliphatique comportant 1 à 4 atomes de carbone substitué ou non par des atomes d'halogène. 4. Procédé selon la revendication 1, 2 ou 3 caractérisé en ce que le radical R est un radical aliphatique comportant de 1à 12 atomes de carbone, un radical furfuryle, benzyle, phényle, substitué ou non, et les radicaux R3 et R4 représentent un atome d'hydrogène, le radical méthyle, ou forment ensemble avea l'atome d'azote un cycle imidazolyle. 5. Procédé selon la revendication 1, 2 ou 3, caractérisé en ce que R est un des groupes protecteurs de la fonction amine des aminoacides, habituellement utilisé dans la synthèse peptidique. 6. Procédé selon l'une quelconque des revendications précédentes caractérisé en ce que R6 et R7, identiques ou différents, représentent un radical aliphatique en C1 à C12 ou cycloaliphatique pouvant comporter 30 atomes de carbone substitué ou non par des groupes comportant du soufre et, pas tous les deux en même temps, un atome d'hydrogène, un radical méthylthio. 7. Procédé selon la revendication 4, 5 ou 6, caractérisé en ce que le dérivé Oc -halogéné est le carbonate d' $-chloroéthyle et d'éthyle ou de tertiobutyle, de furfuryle, de benzyle, de phényle ou de 2,3 dihydro-2,2 diméthyl-7 benzofuranyle, le carbonate de tétrachloro1,2,2,2 éthyle et de tertiobutyle, le thiocarbonate d' &alpha;-chloro- éthyle et de éthyle, 1' &alpha;-chloroéthoxyimidazole, le N-méthylcar- bamate de tétrachloro-1,2,2,2 éthyle, le carbonate de tétrachloro1,2,2, 2 éthyle et de 2-triméthylsilyléthyle, le carbonate d' ct- chloroéthyle et de méthyl-2(méthylthiof2 propanaloxime. 8. Procédé selon l'une quelconque des revendications précédentes caractérisé en ce que les radicaux R1 et R2 du composé aminé, identiques ou différents représentent un atome d'hydrogène, un radical aliphatique comportant de 1 à 20 atomes de carbone, cycloaliphatique ou araliphatique comportant jusqu'à 50 atomes de carbone, ou forment ensemble avec l'atome d'azote un cycle piperidino, morpholino, imidazolyle, le radical ou le cycle étant substitué ou non par des groupes acide, alcool, ester, éther, mercapto, amino. 9. Procédé selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que R et R2 sont les radicaux habituels des acides aminés naturels ou synthétiques. 10. Procédé selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que l'amine est la méthylamine, la diéthylamine, la di n-butylamine, l'isobutylamine, la n-octylamine, l'éthanolamine, la benzylamine, l'imidazole, lthexaméthylène-imine, la morpholine, la diéthanolamine, la N-méthyl N-benzylamine, la pipéridine, la Lphénylalanine, la L-proline, la glycine, la I-tyrosine, la L-serine, l'acide L-aspartique, le glycinate d'éthyle, la phénylglycine, la proline. 11. Procédé selon l'une quelconque des revendications précédentes caractérisé en ce que la réaction est effectuée en présence d'un ou de plusieurs solvants inertes vis-à-vis des réactifs. 12. Procédé selon l'une quelconque des revendications précédentes caractérisé en ce que les solvants sont choisis parmi les solvants aliphatiques chlorés, les éthers cycliques ou non, les alcools, l'acétone, la pyridine, l'acétonitrile ou le diméthylformamide. 13. Procédé selon les revendicationn 11 ou 12 caractérisé en ce que le milieu solvant contient de l'eau. 14. Procédé selon l'une quelconque des revendications précédentes caractérisé en ce que l'accepteur d'acide est une base organique ou minérale. 15. Procédé selon l'une quelconque des revendications précédentes caractérisé en ce que l'accepteur d'acide est l'hydroxyde de sodium ou de potassium, le sulfite de sodium, le carbonate ou bicarbonate de sodium ou de potassium, l'oxyde de magnésium, une amine tertiaire ou 1 'amine de départ de formule tions précédentes. EMI35.1 R1 et R2 ayant les significa16. Procédé selon l'une quelconque des revendications précédentes caractérisé en ce que l'amine tertiaire est la triéthylamine, la pyridine, ou la N,N-diméthylaniline.

Inventors: BARCELO, GERARD, SENET, JEAN-PIERRE, SENNYEY, GERARD, Barcelo, Gérard, Sennyey, Gérard 
Applicants: SOCIETE NATIONALE DES POUDRES ET EXPLOSIFS
Application year: 1985
Main classification: C07C125
IPC codes: C07D295, C07D307, C07F7, C07D207, C07D521