PROCESS FOR THE SOLUBILISATION AT THE TIME OF ITS APPLICATION OF AN ACTIVE LIPOPHILIC PRINCIPLE IN AN AQUEOUS SOLUTION FOR INTRAVENOUS ADMINISTRATION

Abstract: In this process, a solution is prepared containing at least one lipophilic active principle, lecithin or another phospholipid whose phase transition temperature is below room temperature, at least one preservative and at least one water-miscible organic solvent (or a solvent/water mixture) which is non-toxic when administered intravenously and in which the other compounds are soluble.

Description: La prdsente invention concerne un procédé de solubilisation, au moment de l'emploi, d'un principe actif lipophile dans une solution aqueuse, en vue de son administration par voie intraveineuse. L'administration, par voie intraveineuse, d'un principe actif lipophile a ddjà été résolue de différentes fa çons. L'un des procédés connus consiste à utiliser un m4- lange de solvants miscibles à l'eau mais ce procédé entra ne un risque de recristallisation si le volume aqueux devient trop important, par exemple après dilution dans une perfusion de NaCl à 90/00. nn a salement utilisé des agents hydrotropes comme le benzoate de sodium, ces agents ntétant toutefois utilisables que pour certains types de molJcules. nn a éqalement employé la formation d'agrégats, par exemple dans le cas de la solubilisation de la progestérone par de la sérum albumine, mais à des doses telles que 1 ' on rencontre des problèmes de toxicité. Un autre procédé connu consiste en une injection dans du plasma préalablement prélevé chez le sujet à traiter, ainsi qu'il est décrit par EVERETT RB et coll. Am.J. obstet. Gynecol. (1978) 131, 352. nn a également envisagé d'utiliser une soluhilisation en milieu aqueux à l'aide de lÇcithine et d'un formateur de micelles, ainsi qu'il est décrit dans le brevet belge 856 675 et dans le brevet européen O nil 745. La présente invention vise h remédier aux inconvénients des procédées précités connus antérieurement. A cet effet ce procédé de solubilisation, eu moment de l'emploi, d'un principe actif lipophile dans une solution aqueuse, en vue de son administration par voie intraveineu sP., est caractérisÇ en ce que l'on prépare une solution contenant au moins un principe actif lipophile, de la ldci- thine ou un autre phospholipide dont la température de transition de phase est inférieure h la température ambiante, au moins un agent conservateur et au moins un solvant organique (ou un mélange solvant-eau) atoxique par voie intraveineuse, miscible à l'eau, dans lequel les autres composés sont solubles. La solution ainsi préparée peut être introduite dans une perfusion de chlorure de sodium ou de glucose sans qu'il y ait relargage du principe actif pendant au moins 48 heures, à condition que la quantité de lécithine soit suffisante. Le procédé suivant l'invention offre plusieurs avantages. En premier lieu il permet d'utiliser un phospholipide, tel que la lécithine par exemple, dénué de toxicité par voie intraveineuse. Par ailleurs la quantité de solvant organique utilisée est très faible. Enfin les problèmes de stabilité sont limités par rapport à une solution initiale aqueuse de lécithine. La technique qui consiste à injecter une solution alcoolique de lécithine dans de l'eau a été décrite par S. BATZRI et E.D. K0RN "Single bilayer liposomes prepared without sonication", Biochem. Biophys. Act. (1973), 293, 1015-1019, pour obtenir des liposomes pouvant véhiculer un principe actif, cette injection étant suivie d'un chauffage ou d'une dialyse pour éliminer l'alcool. On donnera ci-dessous, à titre illustratif non limitatif, des exemples de préparation de solutions par le procédé suivant l'invention: Exemple 1 - Dihydrotestostérone .............. 2,5 mg - Phosphatidylcholine d'oeuf ........ . 100 mg (ovothin-lécithos) - Palmitate d'ascorbyle .............. n,4 mg - Tampon phosphste pll 7,2 ............. 0,375 ml - Alcool absolu ....................qsp qsp 2,5 rnl Exemple 2 - Progestérone ...................... 10 mg - Phosphatîdyleholine de soja ......... 175 mg (Epikuron 20n-ldeithos) - Paimitate d'ascorbyle ............... n,6 mg - Alcool absolu ....................qsp qsp 2,5 ml L'injection des solutions suivant les exemples 1 et 2 dans un flacon de perfusion de chlorure de sodium isotonique donne une logire opnlescence due h la présence de vésicules dont la taille moyenne est d'une centaine d e n ano- mètres. Par ailleurs l'observation au microscope électronique à transmission montre la formation de structures lamellaires closes ressemblant à des liposomes. Au cours de tests médicaux on 8 injecté une solution de dihydrotestostérone (D.H.T.), obtenue suivant l'exemple 1, par voie intraveineuse, après dilution dans un soluté de perfusion de chlorure de sodium. Un premier patient a reçu 88,2 microgrammes par heure de D.H.T. pendant 4 heures, puis 176,4 microgrammes par heure de D.H.T. les 4 dernières heures restantes. Un second patient a reçu, durant ces mêmes périodes de temps, d'abord 176,4 microgrammes par heure puis 264,6 microgrammes par- heure. Les résultats des taux plasmatiques obtenus sont indiqués dans le diagramme annexé, les courbes 1 et 2 correspondant respectivement aux premier et second patients précités. Sur ce diagramme le temps t est indiqué en abcisses, en minutes, tandis que le taux plasmatique TP est porté en ordonnées. On voit d'après ce diagramme que quelle que soit la dose injectée, la montée en plateau est obtenue rapidement et paraIt stable. I1 est possible d'atteindre des taux plasmatiques compatibles avec une utilisation thérapeutique. Par ailleurs les soltions sont très bien tolArées par les patients et n'entralnent aucun trouble d' intolérance.

Claims: Process for solubilizing, at the moment of use, a lipophilic active ingredient, in an physiological saline solution, for administration thereof by intravenous route, characterized in that : at least one lipophilic active ingredient, lecithin or phospholipids, are introduced, at a phase transition temperature lower than ambient temperature, in at least one organic solvent or a solvent/water mixture, non-toxic by intravenous route, the compounds quantities being sufficient for solubilizing said active ingredient, and, at the moment of use, the phase thus obtained is mixed in a higher quantity of an aqueous phase constituted by a serum or saline solution for perfusion. Process according to claim 1, characterized in that said solution comprises a stabilizing agent. Process according to any of the preceeding claims 1 or 2, characterized in that the obtained mixture for intravenous administration is a liposomal suspension.

Inventors: PUISIEUX, FRANCIS, SALIN-DROUIN, DOMINIQUE
Applicants: LABORATOIRES BESINS ISCOVESCO SOCIETE ANONYME DITE :
Application year: 1985
Main classification: A61K47
IPC codes: A61K47, A61K9