METHOD FOR THE PREPARATION OF STRICTOZIDIN

Abstract: 1. Method for the preparation of strictosidine of the formula (I) see diagramm : EP0156267,P5,F3 by condensing secologanin of formula (II) see diagramm : EP0156267,P5,F5 and tryptamine of formula (III) see diagramm : EP0156267,P6,F1 in an aqueous solution, characterised in that the tryptamine is used in a molar ratio of (20-80) : (80-20), advantageously in a molar ratio of 50 : 50, as a mixture of the free tryptamine base and a salt of tryptamine formed with a mineral acid, and to the aqueous solution is added an additional protonic solvent, preferably acetic acid, in a quantity which at least ensures dissolution of the whole quantity of the tryptamine base, but comprises not more than 5 wt.% of the reaction mixture, and the resulting vincoside lactam of formula (IV) see diagramm : EP0156267,P6,F2 is precipitated by filtration, and the strictosidine isolated in a known manner.

Description: Die Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung von Strictozidin der Formel (1). EMI1.1 <tb> <SEP> 4 <SEP> cl <tb> Ws <SEP> N <SEP> t <SEP> <tb> HQ <SEP> W <SEP> ' <tb> <SEP> H <SEP> Ha'U-, <SEP> III <tb> <SEP> o <tb> Es ist bekannt, dass die Anzahl der Indialkaloide heute schon tausend überschreitet, davon verfügen zahlreiche Verbindungen über biologische Aktivität. Neben Medikament- molekülen grosser Wirkung kommen einige Vertreter davon als halbsynthetischer Medikainentengrundstoff in Frage. Die Alkaloide werden hauptsächlich mit drei Methoden hergestellt: durch Isolieren aus Pflanzen, i=dh halbsynthe- durch tische Umsetzung vonratürlichen Grundstoffen bzw./Totalsynthese. Die halbsynthetische Methode ist von besonders grosser Bedeutung, da die Prekursoren einiger Alkaloide grosser Wirkung in viel grösseren Mengen und billiger isoliert werden können als eventuell die der erwünschten Zielverbindung. Eine Schlüsselverbindung der Biosynthese von Alkaloiden mit Indolgerüst ist das Strictozidin der Formel (I), früher unter dem Namen lsovincozid bekannt. Die biogenetische Rolle der Verbindung sowie die Möglichkeiten zur Herstellung von Alkaloiden unterschiedlicher Struktur werden in mehreren zu sammenfassenden Artikeln ausführlich beschrieben. (R.T.Brown Biomimetic Conversion of Secologanin into Alkaloids" Annual Proceedings of the Phytochemical Society of Europe. 1980. 17. t71-184). Das Strictozidin kann auf zwei verschiedene Weisen hergestellt werden. Das eine ist c)ie Isolation aus Pflanzen, z.B. aus Vinca rosea, das andere die partielle Synthese. Beide Methoden bringen zahlreiche Probleme mit sich. Der Nachteil der Isolationsmethode besteht darin, dass die verwendeten Pflanzenarten das Strictozidin nur in sehr geringen Mengen enthalten, und das Trennen von den Partneralkaloiden das Anwenden dieser methode sehr kompliziert und gleichzeitig kostspielig macht (siehe Journal of Chemical Society /C/ 1969, 1193-99). Die Technik wurde in den späteren Jahren geändert, aber dadurch wurden weder die Kostenaufwen- dungen noch die Menge des gewonnenen Stoffes wesentlich be einflusst. Die halbsynthetische Methode erwies sich schon als ein gangbarerer Weg zur Herstellung der Verbindung. Bei dem von Battersby et al. erarbeiteten Verfahren (J.Chem.Soc. /C/ 1969. 1193-99) wird Secologanin der Formel (II) EMI2.1 <tb> <SEP> G <tb> / <SEP> ayc <SEP> os <SEP> e <tb> <SEP> o <tb> mit dem Hydrochloridsalz von Triptamin der Formel (III) EMI3.1 n einem Phosphatpuffer bei einer Temperatur von 37 0 48 Stunden lang kondensiert. In der Reaktion entstehen zwei Produkte, das Strictozidin der Formel (I) und dessen 3ss-Epimer, ähnlich wie Vincozid in Form eines Hydrochloridsalzes im Verhältnis von 1:1. Die zwei Verbindungen werden durch Chromatographie auf einer Cellulosesäule getrennt. Dieses Verfahren, das ins gesant auf die beiden Alkaloide gerechnet nur eine Ausbeute von 60 % aufweist, kann nur in Mikroausmassen eingesetzt werden. Bei grösseren Mengen können die Isomere nur durch eine noch kompliziertere und deshalb kostspieligere Methode - durch Craig-Extraktion mit mehr als 1000 Schritten - getrennt werden, und die Gesamtausbeute sinkt auf 35 %. Diese Nachteile verhindern auch die Herstellung von entsprechenden Mengen Strictozidin in Laboratorien. Mit der Erfindung wurde angestrebt, für die Herstellung von Strictozidin ein leicht durchführbares und mit guter Ausbeute realisierbares Verfahren zu sichern. Die Untersuchungen hatten zum Ziel, ähnlich wie die sich in den Pflanzen abspielende Biosynthese durch die Kondensation von Secologanin und Triptamin Strictozidin her zustellen. Aus der Fachliteratur ist bekannt, dass beide Verbindungen (Strictozidin und Vincozid) in Basenform zur Bildung von Lactam neigen. Diese Eigenschaft ist jedoch bei Vincozid viel ausgeprägter als bei Strictozidin (Annual Proceedings of the Phytochemical Society of Europa 1980. 17. 172). tDer Erfindung liegt die überraschende Erkenntnis zu Grunde, dass Strictozidin in Form eines Hydrochloridsalzes und Vincozid in Form von Lactam entsteht, wenn Triptamin zum Teil als Hydrochloridsalz und zum Teil als freie Base verwendet und die Reaktion in Gegenwart eines protischen Lösungsmittels durchgeführt wird. So wird das Isolieren sehr einfach, da das wasserlösliche Vincozidlactam durch einfaches Filtern abgetrennt werden kann. Die Erfindung betrifft dementsprechend eines neues Verfahren zur Herstellung von Strictozidin durch das Umsetzen von Secologanin der Formel (II) und Triptamin der Formel (III). Erfindungsgemäss wird das Triptamin in Form eines Gemisches von freier Triptaininbase und dem mit einer Mineralsäure, vorteilhaft Salzsäure gebildeten Salz von Triptamin in einem Molverhältnis zwischen 20:80 und 80:20, vorteilhaft 50:50 verwendet, und die Reaktion erfolgt in Gegenwart von auf das ganze Reaktionsgesisch gerechnet weniger als 5 Gew.-% protischer Lösungsinittel, vorteilhaft Essigsäure. Das Triptamin ist heutzutage auch schon im Handel leicht erhältlich, das Secologanin ist in einigen Pflanzen in hohem Anteil enthalten. Für seine Gewinnung auch in grossen Mengen wird eine gut anwendbare Methode in dem Verfahren der ungarischen Patentanmeldung Nr. 1176182 beschrieben. Bei dem erfindungsgemässen Verfahren werden Triptamin und Secologanin in einem Molverhältnis von 1:1 angewendet. Bei dem Verfahren wird die Temperatur zwischen C 40 und 1100/, vorteilhaft zwischen 80 und 100 C gehalten, die Reaktion erfolgt in einer normalen oder einer inerten Atmosphäre, vorteilhaft in einer Stickstoffatinosphäre. Das in unlöslicher Form abgeschiedene Vincozidlactam der Formel (IV) EMI5.1 G <SEP> fu <SEP> n <tb> <SEP> H <SEP> t <SEP> H <SEP> r <tb> <SEP> o- <SEP> Glycose <tb> wird am Ende der Reaktion durch Filtern entfernt und das Strictozidin wird nach dem Entfernen des Lösungsmittels bei vermindertem Druck auf bekannte Weise gewonnen. Das erfindungsgemässe Verfahren wird durch folgende Beispiele veranschaulicht. Beispiel 1 0,16 g (0,1 mMol) Triptaminbase und 0,20 g (O,1 mMol) Triptaainhydrochlorid wurden im Gemisch von 10 ml Wasser und Eisessig gelöst. Nach dem Auflösen wurden 0,82 g (0,2 mMol) Secologanin zugesetzt, und die Lösung wurde in einem N2-Strom hoher Reinheit in einem Glyzerinbad 6 Stunden lang bei einer Temperatur von 100 C gehalten. Nach einer Nacht Stehen wurde das abgeschiedene Vincozidlactam gefiltert und die Mutterlauge noch mit 3 x 30 ml Äthylacetat ausgeschüttelt. Die wässrige Phase wurde bei verminderten Druck zur Trockne ein--edanmft Gewicht des abgeschiedenen Vincozidlactans: 0,27 g, ÚH-nmr (CD30D): 6,95 - 7,50 m, 5H Ar-F und C(17)-; 5,49 d, 1H C(19)-H (Jo = 1,5 Hz); 4,74 d, 1H C(1')-Zucker-H (Jo = 7,5 Hz); 3,30-3,41 ppn m, 4H C(5)-H2 und C(6)-H2. Gewicht von Strictozidin: 0,67 g, Ausbeute: 62 %. ÚH-nmr (CD30D) in ppm-Werten: 7,76 s, 1H C(9)-:-; 6,90-7,45 m 4H Ar-E und C(17)-H; 5,86 d, IH C(19)-H (Jo) = 6 Hz); 3,81 s, 3H (CO)OCH3; 4,84 d IH C(1')-H-Zucker (Jo = 7,5 Hz) Gemeinsames Gewicht der zwei Alkaloide: 0,94 g. Ausbeute: 86 F. Beispiel 2 0,096-g (0,6 mMol) Triptaminbase und 0,28 g (1,4 mMol) Triptaminhydrochlorld wurden im Gemisch von 10 ml Wasser und 0,3 ml Eisessig aufgelöst. Nach dem Auflösen wurden 0,82 g (2 mMol) Secologanin zugesetzt und die Lösung wurde auf Luft 6 Stunden lang Rücklauf unterworfen. Das Reaktionsgemisch wurde abgekühlt, eine Wacht lang stehengelassen, das abaeschie- dene Vincozidlactam abgefiltert und die Mutterlauge mit 3 x 30 ml Äthylacetat ausgeschüttelt. Die wässrige Phase wurde bei vermindertem Druck zur Trockne eingedanpft. Gewicht des abgeschiedenen Vincozidlactams: 0,23 g Gewicht von Strictozidin: 0,54 " Ausbeute: 50 % Gemeinsames Gewicht der zwei Alkaloide: 0,77 g Ausbeute: 72 % Beispiel 3 0,224 g (1,4 mMol) Triptaminbase und 0,12 g (0,6 mMol) Triptaminhydrochlorid wurden in einem Genisch von 10 ml Wasser und 0,5 ml Eisessig gelöst, nach dem Auflösen wurden 0,82 ° (2 mMol) Secologanin zugesetzt, und die Lösung wurde bei einer Temperatur von 100 0c 6 Stunden lang Rücklauf unterworfen. Das Reaktionsgemisch wurde abgekühlt, und nach einer Nacht Stehen das abgeschiedene Vincozidlactam abgefiltert. Die :Mut- terlauge wurde mit 3 x 30 ml Äthylacetat ausgeschüttelt und die wässrige Phase bei vermindertem Druck eingedampft. Gewicht des abgeschiedenen Vincozidlactams: 0,36 3 Gewicht von Strictozidin: 0,40 g, Ausbeute: 37 % Gemeinsames Gewicht der zwei Alkaloide: 0,76 g Ausbeute: 71 %. BeisDiel 4 0,16 g (1 mMol) Triptaminbase und 0,20 g (1 mMol) Triptaminhydrochlorid wurden in einem Gemisch von 10 ml Wasser und 0,5 ml Eisessig gelöst. Nach dem Auflösen wurden 0,82 g (2 mMol) Secologanin zugesetzt und die Lötung wurde in sehr reinem N2-Strom auf einem Wasserbad bei einer Temperatur von 60 0C 14 Stunden lang gehalten. Das Gemisch wurde abgekühlt, dann nach einer Nacht Stehen das abgeschiedene Vincozidlactam abgefiltert, die Mutterlauge mit 3 x 30 ml ethylacetat ausgeschüttelt. Die wäBrige Phase wurde bei vermindertem Druck zur Trockne eingedaspft. Gewicht des abgeschiedenen Vincozidlactams: 60 % Gewicht von Strictozidin: 0,635 =, Ausbeute: 60 % Gemeinsanes Gewicht der zwei Alkaloide: 0,885 g, Ausbeute: 83 %.

Claims: Patentansprüche 1. Verfahren zur Herstellung von Strictozidin der Formel (I) EMI9.1 <tb> w <tb> <SEP> q <SEP> SH, <SEP> o <SEP> ( <SEP> I <SEP> ) <tb> <SEP> Glycose <tb> <SEP> <tb> <SEP> I <tb> <SEP> 0 <tb> durch das Kondensieren von Secologanin der Formel (II) EMI9.2 <tb> 0 <tb> <SEP> ,0, <SEP> (11) <tb> <SEP> II <tb> <SEP> II <SEP> I <tb> und Triptamin der Formel (III) EMI9.3 in einer wässrigen Lösung, dadurch g e k e n n z e i c h n e t, des Gemisches dass Triptamin der Formel (III) in Form/einer freien Base und eines mit einer Mineralsäure gebildeten Salzes angewendet und die Reaktion in Gegenwart von auf das ganze Reak tionsgemisch gerechnet weniger als 5 Gew.-% Proton lieferndem Lösungsmittel erfolgt. 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch g e k e n n z e i c h n e t, dass Triptamin der Formel (III) in einem Verhältnis von t0-80 Mol%) : (80-20 Mol%), vorteilhaft im Ver hältnis 50 HolS : 50 Mol% als Gemisch einer Triptaminbase und eines mit einer Mineralsäure gebildeten Salzes von Triptamin eingesetzt wird. 3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch g e k e n n z e i c h n e t, dass als mit einer Mineralsäure gebildetes Salz von Triptamin sein mit Schwefelsäure oder Salzsäure gebildetes Salz, vorteilhaft Triptaminhydrochlorid, verwendet wird. 4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch g e k e n n z e i c h n e t, dass Essigsäure als protonisches Lösungsmittel eingesetzt wird. 5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch g e k e n n z e i c h n e t, dass die Reaktion bei einer Temperatur zwischen 40 und 110 OG, vorteilhaft zwischen 80 und 100 OC erfolgt. 6. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch g e k e n n z e i c h n e t, dass die Reaktion in einer normalen oder inerten Atmosphäre, vorteilhaft in einer Stickstoffatmosphäre durchgeführt wird.

Inventors: KOCSIS, AKOS, DR., PAL, ZOLTAN, DR., SZABO, LASZLO, DR., TETENYI, PETER, DR., VARGA GEB. BALAZS, MARIA, DR.
Applicants: GYOGYNOVENY KUTATO INTEZET
Application year: 1985
Main classification: C07H17
IPC codes: C07H17