ISOXAZOLOQUINOLINONE DERIVATIVES, PROCESS AND INTERMEDIATES FOR THEIR PREPARATION, USE AS MEDICAMENTS AND COMPOSITIONS CONTAINING THEM

Abstract: 1. Derivatives of isoxazoloquinolinone characterized in that they answer to the general formula l see diagramm : EP0168309,P8,F1 in which R represents a hydrogen, fluorine, chlorine or bromine atom, a linear alkyl radical containing from 1 to 5 carbon atoms, or branched alkyl radical containing from 3 to 5 carbon atoms, an alkoxy radical containing from 1 to 5 carbon atoms, a nitro or trifluoromethyl radical and R1 represents a phenyl radical possibly substituted by a linear alkyl radical containing from 1 to 5 carbon atoms, or a branched alkyl radical containing from 3 to 5 carbon atoms, by an alkoxy radical containing from 1 to 5 carbon atoms, or by a halogen atom.

Description: Nouveaux dérivés de l'isoxazoloquinoléinone, procédé et intermédiaires de préparation, application à titre de médicaments, et compositions les renfermant. La présente invention concerne de nouveaux dérivés de l'isoxazoloquinoléinone, le procédé de préparation, l'application à titre de médicaments de ces nouveaux dérivés, les compositions les renfermant et des nouveaux intermédiaires. L'invention a pour objet de nouveaux dérivés caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule générale I EMI1.1 dans laquelle R représente un atome d'hydrogène, de fluor, de chlore ou de brome, un radical alkyle linéaire renfermant de 1 à 5 atomes de carbone, ou ramifié renfermant de 3 à 5 atomes de carbone, un radical alkoxy renfermant de 1 à 5 atomes de carbone, un radical nitro ou trifluorométhyle et R1 représente un radical phényle éventuellement substitué par un radical alkyle linéaire renfermant de 1 à 5 atomes de carbone, ou ramifié renfermant de 3 à 5 atomes de carbone, par un radical alkoxy renfermant de 1 à 5 atomes de carbone, ou par un atome d'halogène. Dans la formule générale (I) et dans ce qui suit, le terme radical alkyle lineafre renfermant de 1 à 5 atomes de carbone désigne, de préférence, un radical méthyle ou éthyle ; le terme radical alkyle ramifié renfermant de 3 b 5 atomes de carbone désigne, de préférence, un radical isopropyle ou isobutyle ; le terme radical alkoxy renfermant de 1 à 5 atomes de carbone désigne, de préférence, un radical méthoxy, éthoxy ou propoxy. Lorsque R1 représente un radical phényle substitué, le radical phényle peut être plurisubstitué ou, de préférence, monosubstitué et les substituants peuvent etre en position 3-4, 2 ou 3 par exemple, et de préférence, en positIon 4 ; le terme atome d'halogène désigne, par exemple, un atome d'iode ou de fluor, mais de préférence, de chlore ou de brome. Parmi les produits objet de l'invention, on peut citer notamment les dérivés répondant à la formule I ci-dessus, caractérisés en ce que dans ladite formule R représente un atome d'hydrogène ou de chlore. Parmi ceux-ci, on peut citer tout particulierement la 2-phényl isoxazolo (4,5-c) quinoléin-3(2H)-one. On peut citer également : - la 8-fluoro 2-phényl isoxazolo (4,5-c) qulnoléîn-3(2H)-one, et - la 8-méthoxy 2-phényl isoxazolo (4,5-c) qulnoléin-3(2H)-one. L'invention a également pour objet un procédé de préparation-des dérivés, tels que définis par la formule I ci-dessus, caractérisé en ce que l'on fait réagir un dérivé de formule (II) EMI2.1 zanis laquelle Alk represente unradical méthyle, éthyle ou propyle, X représente un atome de chlore ou de brome et R a la signification déjà indiquée, avec un dérivé de l'hydroxylamine de formule (III) EMI2.2 dans laquelle R' a la signification déjà indiquée pour les substitutions optionnelles du radical phényle, pour obtenir un dérivé de formule (I) que l'on isole. Dans des conditions préférentielles de mise en oeuvre de l'invention, le procédé de préparation ci-dessus décrit est caractérisé en ce que - Alk représente un radical éthyle - X représente un atome de chlore. La réaction du dérivé de formule Il avec l'hydroxylamîne de formule III a lieu de préférence dans un milieu alcalin, tel que l'hydrure de sodium dans le tetrahydrofuranne. Les produits de formule II sont produits connus. Les dérivés de formule III sont également connus ou euvent être préparés comme indiqué dans Organique Synthèse Vol I p.445 ou dans J.A.C.S. (1956) 78 p.336. L'invention a également pour objet un procédé de préparation des dérives tels que définis par la formule (I) ci-dessus, caractérisé en ce que l'on faft réagir un dérivé de formule (IV) EMI3.1 dans laquelle R a la signification déjà indiquée, avec un dérivé de l'hydroxylamine de formule (III), telle que définie précédemment, pour obtenir un dérivé de formule (V): EMI3.2 dans laquelle R et R' ont la signification déjà indiquée, que l'on cyclise pour obtenir un dérivé de formule (I). Dans des conditions préférentielles de mise en oeuvre de l'invention, le procédé de préparation ci-dessus décrit est caractérisé en ce que - l'acide de formule (IV) est utilisé sous forme de chlorure d'acide, préparé, par exemple, par action du chlorure de thionyle ; - la cyclisation du dérivé de formule (V) est effectuée en présence de triphénylphosphine et d'azodicarboxylate d'éthyle, dans un solvant, tel que le diméthylformamide, le chlorure de méthylène, le toluène. Les dérivés de formule (IV) sont connus. Ils peuvent être préparés par exemple à partir des esters d'alcoyle correspondants, decrits dans la demande européenne 67772. Les dérivés objet de la présente invention, possèdent de très intéressantes propriétés pharmacologiques ; ils sont doués notamment d'une remarquable affinité pour les récepteurs des benzodiazépines. Ces propriétés sont illustrées plus loin dans la partie expérimentale. Ces propriétés justifient l'utilisation des dérivés de l'isoxazolo quinoléinone à titre de medicaments. La présente demande a ainsi également pour objet l'application, à titre de médicaments, des dérivés de l'isoxazoloquinoléinone tels tels que définis par la formule I. Parmi ceux-ci, on retient notamment ceux répondant ! la formule I, dans laquelle R représente un atome d'hydrogène ou de chlore. Parmi ces derniers, on retient tout particulièrement la 2-phényl isoxazolo (4,5-c) quinoléin-3(2H)-one, ainsi que la 8-fluoro 2-phényl isoxazolo (4,5-c) quinoléSn-3 (2H)-one et la 8-méthoxy 2-phényl isoxazolo (4,5-c) quinoléin-3 (2H)-one. Les médicaments selon l'invention trouvent leur emploi, par exemple, dans le traitement des états anxieux tels que l'anxiété chronique, associée ou non à de l'insomniè ou à des troubles du comportement, de l'angoisse chez l'adulte ou l'enfant, ou en complément, lors des traitements par neuroleptiques ou antidépresseurs dans les états psychotiques ou dépressifs. La dose usuelle, variable selon le dérivé utilisé, le sujet et l'affection en cause peut etre par exemple de 1 mg à 500 mg par jour. Par voie orale, chez l'homme, le dérivé de l'exemple 1 peut être administré à la dose quotidienne de 2 mg à 200 mg, par exemple pour le traitement de l'anxiété chronique, soit environ de 0,03 mg à 3 mg par kilogramme de poids corporel. L'invention a également pour objet les compositions pharmaceutiques qui renferment au moins un dérivé précité, à titre de principe actif. A titre de médicaments, les dérivés répondant à la formule I peuvent être incorporés dans des compositions pharmaceutiques destinées à la voie digestive ou parentérale. Ces compositions pharmaceutiques peuvent titre, par exemple, solides ou liquides et se présenter sous les formes pharmaceutiques couramment utilisées en médecine humaine, comme par exemple, les comprimes, simples ou dragéifiés, les gélules, les granulés, les suppositoires, les préparations Injectables ; elles sont préparées selon les méthodes usuelles. Le ou les principes actifs peuvent y être incorporés à des xcipients habituellement employés dans ces compositions pharmaceotiques, tels que le talc, la gomme arabique, le lactose, l'amidon, le stearate de magnésium, le beurre de cacao, les véhicules aqueux ou non, les corps gras d'origine animale ou végétale, les dérivés paraffinRques, les glycols, les divers agents mouillants, dispersants ou émulsifiants, les conservateurs. L'invention a enfin pour objet, les dérivés de formule (V), tels que définis précédemment. Les exemples qui suivent illustrent la présente invention, sans toutefois la limiter. Exemple 1: 2-phényl isoxazolo (4,5-c) quinoléin-3 (2H) one On ajoute goutte à goutte à oec, sous agitation et atmosphère inerte une solution de 9 g de N-phénylhydrow- amine décrite dans Organique Synthès Vol I p.445 à une suspension de 3,85 g d'hydrure de sodium à 50 % dans 100 cm3 de tétrahydrofuranne, laisse sous agitation à 5 c pendant 30 mn, ajoute à Oc 18,8 g de 4-chloro 3-quinoléine carboxylate d'éthyle dans 100 cm3 de tetrahydrofururanne et laisse sous agitation pendant 16 heures à température ambiante. On concentre sous pression réduite, reprend le résidu dans de la glace, extrait au chlorure de méthylène, lave, sèche, concentre, purifie par chromatographie sur silice (Eluant acétate d'éthyle), et récupère 1,2 g du produit attendu (correspondant à la 3ème fraction éluée) F # 163 C après recristal-lisation dans l'éther isopropylique. Analyse pour C16H10N202 = 262,269 Calculé C% 73,27 H% 3,84 N% 10,68 Trouvé 72,9 3,8 10,5 Exemple 2 : 8-fluoro 2-phEnylisoxazolo (4,5-c) guinolêln-3-(2H)-one. Stade A : N,4-dihydroxy 6-fluoro N-phényl 3-quinoléine carboxamide. On porte au reflux et sous agitation pendant 16 heures 6,2 g d'acide 4-hydroxy 6-fluoro 3-quinoléine carboxylique, 100 cm3 de benzène anhydre et 14,28 g de chlorure de thionyle. On refroidit, essore le chlorure d'acide, le lave au benzène et le sèche sous pression réduite à température ambiante. En agitant, on ajoute ce produit par petites fractions à un mélange refroidi à OC, contenant 10 g de N-phényl hydroxylamine, 4,8 cm3 de pyridine et 50 cm3 de dichlorométhane. On agite à température ambiante pendant 16 heures. On essore le précipité, le lave à l'eau jusqu'à élimination des ions Cl-. On obtient 6,68 g de produit attendu après recristallisation du produit brut dans le diméthylformamide.F w 260'C. Stade B : 8-fluoro 2-phenylisoxazolo (4,5-c) quinoléin-3-(2H)-one. Dans un mélange de 8,81 g de triphénylphosphine et 50 cm3 de diméthylformamide, on verse à 10-15 C, 5,85 g d'azodicarboxylate d'éthyle et poursuit l'agitation pendant 15 minutes puis ajoute par petites fractions et à OC, 6,68 g du produit obtenu ci-dessus. On maintient l'agitation pendant 2 heures à 0 C et pendant 16 heures à température ambiante. On essore le produit cristallisé, verse le filtrat dans l'eau glacée, extrait au dichlorométhane, lave la phase organique à l'eau, sèche et élimine le solvant. On chromatographie le résidu sur silice en éluant par un mélange chlorure de méthylène-acétate d'éthyle (9-1). On obtient 0,92 g de produit attendu. F = 174 C. Exemple 3 : 7-méthoxy 2-phenylisoxazolo (4,5-c) qu1noléin-3-(2H)-one. Stade A : N,4-dihydroxy 7-méthoxy N-phényl 3-quinoléine carboxamide. On opère comne au stade A de l'exemple 2 à partir de 5,48 g d'acide 4-hydroxy 7-méthoxy 3-quinoléine carboxyl ique et obtient 4,05 g de produit attendu. F = 260 C. Stade B : 7-méthoxy 2-phénylisoxazolo (4,5-c) quinoléin-3-(2H)-one. On opere comme au stade B de l'exemple 2 à partir de 3,86 g de N,4dihydroxy 7-méthoxy N-phényl 3-quinoléine carboxamide. Après 18 heures à température ambiante, on verse le mélange réactionnel dans l'eau et extrait les produits qui cristallisent par du dichlorométhane. On lave la phase organique à l'eau et élimine le solvant. On chromatographie le résidu sur silice en éluant par un mélange chlorure de méthylène-acétate d'éthyle (9-1) et obtient 0,7 g de produit attendu. F = 170 C. Exemple 4 : 8-methoxy 2-phényl isoxazolo (4,5-c) quinoléin-3-(2Ii)-one. Stade A : N,4-dihydroxy 6-méthoxy N-phényl 3-quinoléine carboxamide. On opère comme au stade A de l'exemple 2 à partir de 5,48 g d'acide 4-hydroxy 6-méthoxy 3-quinoléine carboxylique et obtient 3,06 g de produit attendu apres recristallisation dans l'acide acétiques = 2260C. Stade B : 8-méthoxy 2-phényl isoxazolo (4,5-c) quinoléin-3-(2H)-one. On opère comme au stade B de l'exemple 2 à partir de 2,92 g du produit obtenu ci-dessus. Apres 18 heures d'agitation, on essore l'insoluble, verse le filtrat dans l'eau glacée, extrait les cristaux formés par du chlorure de méthylène, lave la phase organique a l'eau, la sèche et elimine les solvants. On chromatographie le résidu sur silice en éluant par un mélange chlorure de méthylène-acétate d'éthyle (9-1). On obtient 0,9 g de produit attendu. F 2 140µC. Exemple 5 : 8-trifluorométhyl 2-phényl isoxazolo (4,5-c) quinoléin-3 (2H)-one. Stade A : N,4-dihydroxy N-phényl 6-trifluorométhyl 3-quinoléine carboxami de. On opère comme au stade A de l'exemple 2 en partant de 9 g d'acfde 4hydroxy 6-trifluorométhyl 3-quinoléine carboxylique et obtient 5,45 g de produit attendu. F 2 260 C (décomposition). Stade B : 8-trifluorométhyl 2-phényl isoxazolo (4,5-c) quinoléin-3- (2H)-one. On opère comme au stade 8 de l'exemple 2 à partir de 5,43 g du produit obtenu ci-dessus et obtient 0,75 g de produit attendu. F = 175 C. Exemple 6 : 7-chloro 2-phényl isoxazolo (4,5-c) quinoléln-3-(2H)-one. Stade A : 7-chloro N,4-dihydroxy N-phényl 3-quinoléine carboxamide. On opère comme au stade A de l'exemple 2 à partir de 9,6 g d'acide 7chloro 4-hydroxy 3-quinoléine carboxylique. On concentre la suspension, reprend le résidu a l'eau, essore le précipité, le lave à l'eau Jusqu'à élimination des ions Cl et obtient 10,87 g de produit attendu après recristallisation dans le diméthylformamide. F = 260 C. Stade B : 7-chloro 2-phényl isoxazolo (4,5-c) quinoléin-3-(2H)-one. On opère comme au stade B de l'exemple 2 à partir de 9,95 g du produit ci-dessus. Après agitation pendant 18 heures, on essore, chromatographie le filtrat sur silice, élue par un mélange chlorure de méthylène-acétate d'éthyle (9-1) et obtient 2,65 g de produit attendu que l'on recristallise dans l'isopropanol et recueille 1,7 g de produit. F = 1720C. Exemple 7 : 8-chloro 2-phényl isoxazolo (4,5-c) quinoléin-3-(2H)-one. Stade A : 6-chloro N,4-dihydroxy N-phényl 3-quinoléine carboxamide. On opère comme au stade A de l'exemple 2 à partir de 9 g d'acide 6chloro 4-hydroxy 3-quinoléine carboxylique et obtient 6,2 g de produit brut. Stade B : 8-chloro 2-phényl isoxazolo (4,5-c) quinoléin-3-(2H)-one. On opère comne au stade B de l'exemple 2 à partir de 5,48 g du produit obtenu ci-dessus. Après 18 heures d'agitation, on concentre le solvant sous pression réduite, dilue avec 100 cm3 de dichlorométhane et chromatographie sur silice en éluant par un mélange chlorure de méthylène-acétate d'éthyle (9-1). On récupère 3,46 g de produit impur que l'on recristallise dans l'isopropanol et obtient 350 mg de produit attendu. F = 174 C. Exemple 8 : 2-(4-chlorophényl) isoxazolo (4,5-c) quinoléin-3-(2H)-one. Stade A : N,4-dihydroxy N-(4-chlorophényl) 3-quinoléine carboxamide. On opère comme au stade A de l'exemple 6 à partir de 9,45 g d'acide 4-hydroxy 3-quinoléine carboxamide et de N-(4-chlorophényl) hydroxylamine et obtient 14,4 g de produit brut attendu. Stade B : 2-(4-chlorophényl) isoxazolo (4,5-c) quinoléin-3-(2H)-one. On opère comme au stade B de l'exemple 2 à partir de 6,1 g du produit obtenu ci-dessus. Après 18 heures d'agitation, on filtre un insoluble et chromatographie le filtrat sur silice, élue par un mélange chlorure de méthylène-acétate d'éthyle (9-1). On recueille 4,8 g de produit attendu. Après recristallisation dans l'isopropanol. F = 156 C. Exemple 9 : 8-éthyl 2-phényl isoxazolo (4,5-c) quinoléin-3-( 2H)-one. Stade A : N,4-dihydroxy 6-éthyl N-phényl 3-quinoléine carboxamide. On opère comne au stade A de l'exemple 6 en partant de 3,2 g d'acide 6-éthyl 4-hydroxy 3-quinoléine carboxylique. Après lavage à l'eau du précipité, on le recristallise dans un mélange diméthyl formamide-eau (1-1) et obtient 3,48 g de produit attendu. F = 2180C. Stade B : 8-éthyl 2-phényl isoxazolo (4,5-c) quinoléin-3-(2H)-one. On opere comme au stade B de l'exemple 2 à partir de 2,68 g de produit obtenu au stade A en refroidissant à -7 C puis on laisse remonter la température & 20 C et agite 24 heures. On essore et chromatographie le filtrat sur silice en éluant par un mélange chlorure de méthylène-acétate d'éthyle (9-1). On obtient 1,53 g de produit attendu. Après recristalil- sation dans l'isopropanol F a 136 C. Exemple 10 : 2-phényl isoxazolo (4,5-c) quinoléin-3-(2H)-one. Stade A : N,4-dthydroxy N-phényl 3-quinoléine carboxamide. On opère corme au stade A de l'exemple 2 à partir de 9,46 g d'acide 4-hydroxy 3-quinoléine carboxylique et obtient 10,4 g de produit attendu. F # 220 C (décomposition). Stade B : 2-phényl isoxazolo (4,5-c) quinoléin-3-(2H)-one. On opère comme au stade B de l'exemple 2 à partir de 5,6 g du produit obtenu ci-dessus. Après extraction au chlorure de méthylène, des produits du milieu réactionnel, on chromatographie le résidu sur silice, élue par un melange acétate d'éthyle-cyclohexane (3-7). On effectue une deuxième chromatographie sur silice en gluant par un mélange chlorure de methylène-acétate d'éthyle (9-1) et obtient 1,1 g de produit attendu. F = 1630C. Exemple 11 : On a préparé des comprimés répondant à la formule: - 2-phényl isoxazolo (4,5-c) quinoléin-3(2H)one ......... 10 mg - Excipient q. s. pour un comprimé terminé à ............. 100 mg. (Détail de l'exicipient : lactose, amidon, talc, stéarate de magnésium). ETUDE PHARMACOLOGIQUE 1) Affinité pour les récepteurs des benzodiazépines La technique est inspirée de celle de Möhler et Okada : Science, Vol 198 p.849-851 (1977). On homogénéise au vingtième (poids/volume) dans le sucrose 0,32 M, les cortex prélevés sur des cerveaux de rats mâles pesant 150 g en moyenne. Après centrifugation de l'homogénat à 1000 g pendant 10 minutes à O-C, le surnageant est centrifugé à 30 000 g pendant 20 minutes à 4 C. Le culot est ils en suspension dans 20 volumes de tampon Tris HCl 50mM pH 7,4 et centrigué à 30 000 g pendant 20 minutes à 4 C. Le nouveau culot obtenu est ils en suspension dans 50 il de tampon Krebs Tris HCl pH 7,4. On fait ensuite incuber pendant 30 minutes à 0 C,2 ml de suspension en présence de 3H diazepam à la concentration 10-9M : i) seule, il) avec des concentrations croissantes du produit à tester ou, iii) pour determiner la fixation non spécifique, avec du diazepam non radioactif à la concentratlon 10-6M. Les suspensions incubées sont filtrées sur Whatman GF/C et les filtres sont laves par deux fois 5 ml de tampon Krebs Tris HCl pH 7,4 à OC. La radioactivité des filtres est mesurées par scintillation liquide. L'activité du produit est exprimee en C. I. 50 : concentration inhibant 50 X de la liaison spécifique de 3H dlazepam. Le resultat obtenu est le suivant EMI9.1 <tb> IProduit <SEP> de <SEP> l'exemple <SEP> C. <SEP> I. <SEP> 50 <SEP> en <SEP> nMI <tb> I <SEP> I <tb> I <SEP> 1 <SEP> I <SEP> 120 <SEP> j <SEP> <tb> I <SEP> I <SEP> I <SEP> <tb> 2 <SEP> 2 <SEP> 400 <SEP> <tb> I <SEP> I <SEP> I <tb> 4 <SEP> 4 <SEP> 2460 <SEP> <tb> I <SEP> <tb> 2) Etude de la toxicité aiguë On a évalué les doses létales DLo des différents composes testés après administration par voie orale chez la souris. On appelle DLo la dose maximale ne provoquant aucune mortalite en 8 jours. Les résultats obtenus sont les suivants EMI9.2 <tb> Produit <SEP> de <SEP> I <SEP> DLo <SEP> I <tb> l'exemple <SEP> en <SEP> mg/kg <SEP> I <tb> j <SEP> 1 <SEP> > , <SEP> 400 <tb> 2 <SEP> 2 <SEP> # <SEP> 400 <tb> 3 <SEP> 3 <SEP> # <SEP> 200 <SEP> <tb> 4 <SEP> 4 <SEP> 200 <SEP> <tb> <SEP> 5 <SEP> 5 <SEP> # <SEP> 200 <SEP> <tb> 7 <SEP> 7 <SEP> > <SEP> 100 <SEP> I <tb> 3) Action sur le taux sérique de corticostêrone après stress au bruit. Technique Des lots de 5 rats sont constitués la veille de l'essai et placés dans un pièce au calme. Les composes sont administres par voie orale le lendemain entre 8 et 9 heures du matin. Une heure après, le stress est appliqué : il consiste à changer les animaux de cage, à les placer dans une pièce ou un poste de radio fonctionne bruyamment (90 décibels), puis 1/2 heure plus tard, à leur faire une piqûre intrapéritonéale sans injection. Dix minutes après celle-ci, les rats sont anesthésies à l'halothane et des échantillons de sang sont prélevés par décapitation. Les taux de corticosterone serique sont alors déterminés. Les résultats sont exprimés en DE50, c'est-à-dire en dose de composé testé qui réduit de 50% l'augmentation du taux de corticosterone sérique chez les animaux traités par rapport aux animaux témoins. Les résultats sont les suivants EMI10.1 <tb> I <SEP> I <SEP> I <tb> I <SEP> Dérivé <SEP> de <SEP> l'exemple <SEP> I <SEP> DE50 <SEP> en <SEP> mg/kg <SEP> <SEP> j <SEP> <tb> I <SEP> I <SEP> 1 <SEP> <tb> I <SEP> I <SEP> I <tb> 2 <SEP> 2 <SEP> I <SEP> < <SEP> 50 <SEP> 1 <tb> I <SEP> I <SEP> I <tb> 4 <SEP> 4 <SEP> I <SEP> < <SEP> 100 <SEP> I <tb> Le stress est moins important chez les animaux traités ; ces animaux ont donc un degré d'anxiete moindre que celui des témoins.

Claims: Revendications 1) Les dérivés de l'isoxazolo quinoléinone caractérisés en ce qu'ils répondent à la EMI11.1 dans laquelle R représente un atome d'hydrogène, de fluor, de chlore ou de brome, un radical alkyle linéaire renfermant de 1 à 5 atomes de carbone, ou ramifié renfermant de 3 à 5 atomes de carbone, un radical alkoxy renfermant de 1 à 5 atomes de carbone, un radical nitro ou trifluorométhyle et R1 représente un radical phényle éventuellement substitué par un radical alkyle linéaire renfermant de 1 à 5 atomes de carbone, ou ramifié renfermant de 3 à 5 atomes de carbone, par un radical alkoxy renfermant de 1 à 5 atomes de carbone, ou par un atome d'halogène. 2) Les dérivés tels que définis par la formule I de la revendication 1, caractérisés en ce que R represente un atome d'hydrogène ou de chlore. 3) La 2-phényl isoxazolo (4,5-c) quinoléin-3(2H)-one. --- 4) La 8-fluoro 2-phényl isoxazolo (4,5-c) quinoléin-3-(2H)-one. 5) La 8-méthoxy 2-phényl Isoxazolo (4,5-c) quinoléin-3-(2H)-one. 6) Procédé de préparation des dérivés de l'isoxazolo quinoléinone tels que définis par la formule I de la revendication 1, caractérisé en ce que l'on fait réagir un dérivé de formule (II) EMI11.2 dans laquelle Alk représente un adical méthyle, éthyle ou propyle, X represente un atome de chlore ou de brome, et R a la signification déjà Indiquée avec un dérivé de l'hydroxylamine de formule (III) EMI11.3 dans laquelle R' a la signification déjà indiquée pour les substitutions optionnelles du radical phényle, pour obtenir un dérive de formule (I) que l'on isole. 7) procédé de préparation des dérivés de l'isoxazolo quinoléinone tels que définis par la formule (I) de la revendication 1, caractérisé en ce que l'on fait réagir un dérive de formule (IV) : EMI12.1 dans laquelle R a la signification déjà indiquée, avec un dérivé de l'hydroxylamine de formule (III), telle que définie à la revendication 6, pour obtenir un dérivé de formule (V): EMI12.2 dans laquelle R et R' ont la signification déjà indiquée, que l'on cyclise pour obtenir un dérivé de formule (I). 8) MEdicaments, caractérises en ce qu'ils sont constitués par les nouveaux dérivés de l'isoxazoloquinoléinone, tels que définis par la formule I de la revendication 1. 9) Médicaments, caractérisés en ce qu'ils sont constitués par les nouveaux derives de l'isoxazoloquinoléinone, tels que définis dans l'une des revendications 2 à 5. 10) Compositions pharmaceutiques, caractérisees en ce qu'elles renferment, à titre de principe actif, l'un au moins des médicaments, tels que définis à l'une des revendications 8 ou 9. 11) Les produits de formule (V), telle que definie à la revendication 7.

Inventors: GASC, JEAN-CLAUDE, HUMBERT, DANIEL, HUNT, PETER FRANCIS
Applicants: ROUSSEL-UCLAF
Application year: 1985
Main classification: C07D498
IPC codes: A61P25, A61K31, C07D498