PROCESS FOR THE PREPARATION OF CARNITINENITRILE CHLORIDE

Abstract: 1. A process for the preparation of carnitine nitrilochoride by reacting 3-chloro-2-hydroxybutyronitrile with trimethylamine, wherein the reaction is carried out in an organic solvent which does not contain any hydroxyl groups, at a temperature of from 60 to 140 8C and under superatmospheric pressure.

Description: Verfahren zur Herstellung von Carnitinnitrilchlorid Diese Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Carnitinnitrilchlorid durch Umsetzung von 3-Chlor-2-hydroxibutyronitril mit Trimethylamin in einem Lösungsmittel bei höherer Temperatur und unter Druck. Carnitinnitrilchlorid ist ein wichtiges Zwischenprodukt für die Herstellung von Carnitin und Derivaten des Carnitins, die als. Pharmazeutika verwendet werden. Aus der US-PS 3,135,788 ist bekannt, dass man Carnitinnitrilchlorid durch Umsetzung von Epichlorhydrin mit TrimethylaminhydrochloridXund Natriumcyanid herstellen kann. Bei dieser Reaktion, die man in wässrigem Medium bei Temperaturen'bis SOOC oder in Methanol oder Ethanol durchführt, lässt sich die Bildung von Nebenprodukten durch Mehrfachquaternisierung nicht ausschliessen. Störend ist auch der Zwangsanfall an Natriumchlorid. Ausserdem wird das als Zwischenprodukt gebildete 3-Chlor-2-hydroxipropyltrimethylammoniumchlorid in alkalischem Medium leicht hydrolysiert. Man hat das Carnitinnitril auch schon durch Umsetzung von 3-Chlor-2 -hydroxibutyronitril mit Trimethylamin in wässriger Lösung hergestellt. Bei dieser Arbeitsweise ist die Bildung von Trimethylaminhydrochlorid als Nebenprodukt unvermeidbar, wodurch sich die Ausbeute vermindert. Es wurde nun gefunden, dass man bei der Herstellung von Carnitinnitrilchlorid durch Umsetzung von 3-Chlor-2-hydroxibutyronitril mit Trimethyl- amin erheblich vorteilhaftere Ergebnisse erzielt, wenn man die Umsetzung in einem organischen Lösungsmittel, das keine Hydroxylgruppen enthält, bei Temperaturen von 60 bis 1400C und unter Druck vornimmt. Nach dem neuen Verfahren erhält man überraschenderweise keine Nebenprodukte, wie sie z.B. bei der bekannten Umsetzung in Wasser entstehen. Als organische Lösungsmittel, die keine Hydroxylgruppen enthalten, kommen z.B. aprotische Lösungsmittel, wie Toluol, Dioxan, Cyclohexan, Monochlorbenzol, Tetrahydrofuran, Dimethylformamid, Aceton oder Dekalin in Be fracht. Man benötigt auf 100 Teile 3-Chlor-2-hydroxibutyronitril z.B. 200 bis 500 Teile des Lösungsmittels. Man kann als Lösungsmittel auch das Trimethylamin selbst verwenden, indem man einen Überschuss an Trimethylamin, wie die 5- bis lOfache molare Menge, bezogen auf das 3-Chlor-2-hydroxybutyronitril, einsetzt. Nimmt man anstelle von Trimethylamin eines der obenge Hee/P nannten Lösungsmittel, so wird das Trimethylamin z.B. in der 1,2- bis 2fachen molaren Menge, bezogen auf I Mol 3-Chlor-2-hydroxybutyronitril, angewendet. Das erfindungsgemässe Verfahren wird bei Temperaturen von 60 bis 140 CC, vorzugsweise bei 80 bis 120cm und unter einem Druck von 5 bis 100 bar, vorzugsweise 10 bis 40 bar durchgeführt. Man geht dabei zweckmässigerweise so vor, dass man die Umsetzung in einem Rührautoklaven bei dem durch Erhitzen auf die Umsetzungstemperatur entstehenden Eigendruck vornimmt. Die Reaktion ist nach etwa 3 bis 30 Stunden beendet. Man arbeitet das Reaktionsgemisch z.B. auf, indem man das ausgefallene Kristallisat absaugt und trocknet. Man erhält Carnitinnitrilchlorid in Ausbeuten von etwa 95 % und höher und mit hoher Selektivität. Wegen seiner hohen Reinheit ist es hervorragend für die Herstellung von Carnitinamid und Carnitin geeignet. Beispiel 1 36,2 g (0,3 MQ17 3-Chlor-2-hydroxibutyronitril wurden in einem 300 ml-Rührautoklav mit 118- g (2,0 Mol) wasserfreiem Trimethylamin unter Rühren bei lOOQC und ca. 20 bar Eigendruck umgesetzt. Nach 24 h wurde abgekühlt, der Trimethylaminüberschuss abgegast und das Kristallisat ausgetragen und getrocknet. Man erhielt 50,5 g eines trimethylaminhydrochloridfreien, NMR-reinen Carnitinnitrilchlorids (3-Nitrilo-2-hydroxi propyl-trimethylammoniumchlorid) in 94,3 Xiger Ausbeute. Beispiel 2 36,2 g (0,3 Mol) 3-Chlor-2-hydroxibutyronitril wurden in 100 ml Toluol gelöst. Die Lösung wurde in einem 300 ml Rührautoklav mit 35,4 g (0,6 Mol) wasserfreiem Trimethylamin unter Rühren bei 1000C und ca. 15 bar Eigendruck umgesetzt. Nach 24stündiger Versuchsdauer wurde der abgekühlte Kristallbrei ausgetragen, abgesaugt und getrocknet. Es wurden 52,2 g- NMR-reines Me3N.HCI-freies Carnitinnitrilchlorid erhalten. Die Ausbeute betrug 97,5 %, bezogen auf 3-Chlor-2-hydroxibutyronitril. Beispiel 3 36,2 g (0,3 Mol) 3-Chlor-2-hydroxibutyronitril wurden in 100 ml Dioxan gelöst. Die Lösung wurde in einem 300 ml Rührautoklav mit 29,5 g (0,5 Mol) wasserfreiem Trimethylamin unter Rühren bei lOO:C und ca. 4 bar Eigendruck umgesetzt. Nach 24stündiger Versuchsdauer und Abkühlung wurde der Kristallbrei ausgetragen, abgesaugt und getrocknet: Man erhielt 51,4 g Me3N.HCl-freies, NMR-reines Carnitinnitrilchlorid, entsprechend einer Ausbeute von 96 % bezogen auf 0,3 Mol 3-Chlor-2-hydroxibutyronitril. Vergleichsbeispiel 239 g (2,0 Mol) 3-Chlor-2-hydroxibutyronitril wurden mit 442 g 40%lager wässriger Trimethylaminlösung bei 400Cinnerhalb von ¯ 5 h unter Rühren und schwachem Rückfluss umgesetzt. Der Rückflusskühler wurde mit einem Kühlmedium mit der Temperatur von -20 C betrieben. Die wässrige Reaktionslösung wurde im Rotationsverdampfer eingedampft, das Kristallisat abgetrennt und getrocknet. Es enthielt 12 % Me3N.HCl. Die Ausbeute betrug 83 %, bezogen auf 3-Chlor-2-hydroxibutyronitril.

Claims: Patentansprüche 1. Verfahren zur Herstellung von Carnitinnitrilchlorid durch Umsetzung von 3-Chlor-2-hydroxibutyronitril mit Trimethylamin, dadurch oekenn- zeichnet, dass man die Umsetzung in einem organischen Lösungsmittel, - das keine Hydroxylgruppen enthält, bei Temperaturen von 60 bis 1400C und unter Druck vornimmt. 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als Lösungsmittel ein aprotisches Lösungsmittel verwendet. 3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch aekennzeichnet, dass man als Lösungsmittel Toluol, Dioxan oder Cyclohexan verwendet. 4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als Lösungsmittel Trimethylamin verwendet.

Inventors: PANDER, HANS JOACHIM, PUETTER, HERRMANN, DR., ROSKE, ECKHARD
Applicants: BASF AKTIENGESELLSCHAFT
Application year: 1985
Main classification: C07C121
IPC codes: C07C255