NB-QUATERNARY DIBROMO DERIVATIVES OF AJMALINE, ISOAJMALINE, SANDWICINE AND ISOSANDWICINE, PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS CONTAINING THEM, INTERMEDIATES AND PROCESS FOR THEIR PREPARATION

Abstract: 1. Nb -quaternary compounds of the general Formula I, see diagramm : EP0182271,P17,F1 wherein R stands for an alkyl group with 1 - 6 carbon atoms, which may optionally be substituted by hydroxy or halogen on a carbon atom which is not bonded to nitrogen, for an alkenyl group with 3 to 6 carbon atoms, the double bond of which is not directly bonded to the nitrogen atom, for a phenylalkyl group with 2 to 3 carbon atoms in the alkylene chain, which may optionally be substituted in the phenyl ring by alkoxy with 1 - 3 carbon atoms or halogen, or stands for a group a, see diagramm : EP0182271,P17,F2 wherein Z is an alkylene chain with 2 - 3 carbon atoms or the 2-hydroxypropylene chain, R1 and R2 are each alkyl with 1 - 3 carbon atoms, or R1 and R2 , together with the nitrogen atom to which they are bonded, represent a heterocycle from the group pyrrolidine, piperidine, azepine and morpholine, or if Z is an alkylene chain, R1 is alkyl with 1 - 3 carbon atoms and R2 , together with the nitrogen atom to which it is bonded and the C atom of the alkylene chain Z which adjoins said nitrogen atom, represents a heterocycle from the group pyrrolidine and piperidine, and A**- is the anion of a physiologically compatible inorganic or organic acid.

Description: KALI-CHEMIE PHARMA GMBH Neuc N-quartäre Dibromderivate von Ajmalin, Isoajmalin, Sandwicin und Isosandwicin sowie die Derivate enthaltende pharmazeutische Zubereitungen und Zwischenprodukte und Ver fahren ZU ihrer Herstellung Aus der europäischen Patentanmeldung Veröffentlichungs-Nr. 0029115 sind Nb-quartäre Derivate von 10-Bromajmalin und 10-Bromisoaimalin mit herzrhythmisierenden Eigenschaften bekannt und aus der europäischen Patentanmeldung Veröf- fentlichungs-Nr 0029116 sind Nb-quartäre Derivate von 10-Bromsandwicin und 10-Bromisosandwicin mit herzrhythmisierenden Wirkungen bekannt. Der vorliegenden Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, neue Nb-quartäre bromierte Derivate des Ajmalin Isoajmalin, Sandwicin und Isosandwicin mit wertvollen pharmakologischen Eigenschaften zu entwickeln. Es wurde nun gefunden, dass die neuen Nb-quartären dibromierten Derivate des Ajmalin, Isoajmalin, Sandwicin und Izosandwicin wertvolle pharmakotogische Eigenschaften besitzen und herzrhythmisierende, insbesondere antiarrhythmische Wirkungen sowie daneben auch blutplättchenaggregationshemmende und antithrombotische Wirkungen zeigen und sich durch ein vorteilhaftes Wirkungsprofil mit guter therapeutischer Breite. langer Wirkungsdauer und geringer Toxizität auszeichnen. Aufgrund dieser Wirkungen sind die neuen Verbindungen als Arzneimittel, insbesondere zur Behandlung von Herzrhythmusstorungen sowie zur Prophylaxe und Behandlung von Blutplättchenaggregationen und Thrombosen geeignet. Die vorliegende Erfindung betrifft daher neue Nb -quartäre Verbindungen der allgemeinen Formel I (s. Formel I) 1 worin R für eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen steht, welche gegebenenfalls an einem nicht an Stickstoff gebundenen Kohlenstoffatom substituiert sein kann durch Hydroxy oder Halogen, für eine Alkenylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffato- men, deren Doppelbindung nicht direkt an das Stick stoffatom gebunden ist, für eine Phenylalkylgruppe mit 2 bis 3 Kohlenstoff atomen in der Alkylenkette, welche gegebenenfalls im Phenylring durch niederes Alkoxy oder Halogen sub stituiert sein kann, oder für eine Gruppe a steht, (s. Formel a) a worin Z eine Alkylengruppe mit 2-3 Kohlenstoffatomen oder die 2-Hydroxypropylenkette bedeutet, R1 und R2 je niederes Alkyl bedeuten oder R, und P2 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind einen 5-7-gliedrigen Heterocy clus, welcher gegebenenfalls als ein zweites Hetero glied 0 enthalten kann, darstellen, oder, falls Z eine Alkylenkette ist, RI niederes Alkyl und R2 zu sammen mit dem Stickstoffatom, an welches es gebun den ist, und dem diesem Stickstoffatom benachbarten Kohlenstofratom der Kette Z einen 5- oder 6-glie drigen Heterocyclus darstellt, und A- das Anion einer physiologisch verträglichen anorgani schen oder organischen Säure bedeutet. Falls in den Nb-quartären Verbindungen der Formel I R eine Alkylgruppe bedeutet, kann diese. geradkettig oder verzweigt sein und kann 1-6, vorzugsweise 2-5, Kohlenstoffatome enthalten und ist vorzugsweise unsubstituiert. Eine Alken.ylgruppe R stellt vorzugsweise die allylgruppe dar. Falls R eine Phenylalkylgruppe darstellt, enthält deren Alkylenkette 2 oder 3 Kohlenstoffatome. Der Phenylring ist vorzugsweise unsubstituiert. Falls der Phenylring durch niederes Alkoxy substituiert ist, kann dieses 1-3 Kohlenstoffatome enthalten und stellt bevorzugt Methoxy dar. In der Gruppe a enthaltene niedere Alkylreste Ri und R2 besitzen vorzugsweise 1-3, insbesondere 2 Kohlenstoffatome. Als Beispiele von aus dem Rest R2 und dem Stickstoffatom, an welches er gebunden ist, zusammen mit dem Rest R, oder dem dem Stickstoff benachbarten C der Alkylenkette Z gebildeten heterocyclischen Ringen seien genannt Pyrrolidin, Piperidin, Azepin, Morpholin oder N-Methyl-2-pyrrolidin. A- ist das Anion einer physiologisch verträglichen anorganischen oder organischen Säure. Als Anionen anorganischer Säuren eignen sich z.B. Halogenide, insbesondere Chlorid, Sulfate oder Phosphate. Als organische Säuren eignen sich z.B. niedere aliphatische ein- oder mehrwertige Carbonäu- ren, wie beispielsweise Weinsaure, Oxalsäure, Zitronensäu- re, Fumarsäure, Essigsäure oder Propionsäure. Als pharmakologische Wirkstoffe können die Nb-quartären Verbindungen der Formel I oder deren Gemische verwendet werden. Zum Beispiel eignen sich Gemische aus Dibromajmalinderivaten der Formel I, worin Q R-konfiguriert und C20 S-konfiguriert vorliegen, mit entsprechenden Dibromisoajmalinderivaten, worin Cit 7 R-konfiauriert und C20 R-konfiguriert vorliegen, oder Gemische aus Dibromsandwicinderivaten, worin C17 S-konfiguriert und C20 S-konfiguriert vorliegen, mit den entsprechenden Dibromisosandwicinderivaten, worin Ct7 S-konfiguriert und C20 R-konfiguriert vorliegen. Als zweckmässig erweisen sich z.B. Nb-quartäre Dibromajmalin- und/oder Dibromisoajmalinderivate, worin R für eine Alkylgruppe mit vorzugsweise 2-5, insbesondere 2 oder 3, Kohlenstoffatomen oder eine Gruppe n steht, worin Z die oben angegebene Bedeutung besitzt und R1 und R2 je Alkyl mit 1-3, vorzugsweise 1 oder 2 Kohlenstoffatomen, bedeuten oder zusammen mit dem Stickstoff, an welchen sie gebunden sind, einen 5- bis 6-gliedrigen Heterocyclus darstellen oder Rt niederes Alkyl, vorzugsweise Methyl, bedeutet und R2 zusammen mit dem Stickstoff und dem dazu benachbarten C der Alkylenkette Z einen 5- oder 6-gliedrigen Heterocyclus darstellt. Unter den Nb-quartären Dibromsandwicin- und/oder Dibromisosandwicinderivaten eignen sich insbesondere solche, worin R Alkyl mit 2-5, vorzugsweise 2 oder 3, C-Atomen bedeutet oder für die Gruppe a steht, vorzugsweise für eine Gruppe a, worin Z die oben angegebene Bedeutung besitzt, und R1 und R2 je Alkyl mit 1-3 vorzugsweise 1 oder 2 Kohlenstoffatomen bedeuten oder R2 und das Stickstoffatom, an welches es gebunden ist, zusammen mit R1 oder mit dem dem N benachbarten C der Alkylenkette Z einen Heterocyclus bildet. Die neuen Nb Nb-quartären Verbindungen der Formel I können nach an sich bekannten Methoden erhalten werden, indem man a) Verbindungen der allgemeinen Formel II (s. Formel II) II mit Verbindungen der allgemeinen Formel III (s. Formel IIIj III worin R obige Bedeutung besitzt und X einen aminolytisch abspaltbaren Rest bedeutet, umsetzt, oder b) zur Herstellung solcher Verbindungen der Formel I, worin R eine Hydroxygruppe in ss-Stellung zu dem Stickstoffatom des Grundgerüstes enthält, Verbindungen der Formel II mit einem Epoxid der allgemeinen Formel IV vs. Formel IV) worin R' eine CH2NR1R2-Cruppe, worin R, und R2 obige Bedeutung besitzen, Wasserstoff oder Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen bedeutet, zu entsprechenden ringoffenen Aldehydbasen der allgemeinen Formel Va (s. Formel Va) Va worin R' obige Bedeutung besitzt, umsetzt und diese durch Behandlung mit einer Säure H, worin A obige Bedeutung besitzt, in die entsprechenden Verbindungen der Formel I überführt. Die Umsetzung der Verbindungen der Formel II mit Verbindungen der Formel III gemäss Verfahrensvariante a) kann nach an sich zur Alkylierung von Aminen üblichen Methoden erfolgen. Als aminolytisch abspaltbare Reste in den Verbindungen der Formel III kommen insbesondere Halogene wie Chlor, Brom oder Jod, in Frage sowie auch organische Sulfonsäurereste, insbesondere Reste von Niederalkansulfonsäuren wie z.B. Methansulfonsäure oder Athansulfonsäure oder von aromatischen Sulfonsäuren, insbesondere Benzolsulfonsäuren, welche gegebenenfalls im Benzolring durch niederes Alkyl oder Halogen substituiert sein können, z.B. Benzolsulfonsäure, Toluolsulfonsäuren oder Bromsulfonsäuren. In Verbindungen der Formel III, welche einen basischen stickstoffhaltigen Rest enthalten, kommt als aminolytisch abspaltbare Gruppe bevorzugt Chlor, sonst be vorzugt Brom, infrage. Die Ausgangsstoffe können in äquimolaren Mengen eingesetzt werden, es kann jedoch vorteilhaft sein; die Verbindung der Formel III im überschuss anzuwenden. Die Umsetzung erfolgt zweckmässigerweise in einem gegenüber den Reaktionsteilnehmern inerten organischen Lösungsmittel. Als Beispiele geeigneter Lösungsmittel seien genannt aromatische Kohlenwasserstoffe wie Benzol oder Toluol, cyclische Ather wie Dioxan, halogenierte Kohlenwasserstoffe wie Chloroform, niedere Alkohole wie z.B. Methanol oder Athanol, Acetonitril. Dimethylformamid, Tetramethylharnstoff oder Sulfolan oder deren Gemische. Im Falle von nicht stickstoffhaltigen Verbindungen der Formel III erweisen sich stark polare aprotische Lösungsmittel als besonders vorteilhaft, während bei der Umsetzung mit stickstoffhaltigen Verbindungen der Formel III niedere Alkohole, insbesondere Athanol bevorzugt sind. Gegebenenfalls kann auch ein überschuss der Verbindung der Formel III als Lösungsmittel dienen. Die Umsetzung wird beispielsweise bei Temperaturen zwischen 0 und 150 C, vor- zugsweise 20 -100 C durchgeführt, wobei der jeweils günstigste Temperaturbereich je nach Art der eingesetzten Reaktionsteilnehmer und des verwendeten Lösungsmittels verschieden sein kann, z.B. können die Temperaturen umso niedriger gewählt werden, je stärker polar das verwendete Lösungsmittel ist. Die Umsetzungen der Verbindungen der Formel II mit Epoxidverbindungen der Formel IV kann nach an sich zur Anlagerung von Epoxiden an Amine üblichen Methoden erfolgen. Die Ausgangsstoffe können dabei in äquimolaren Mengen eingesetzt werden oder es kann ein überschuss des Epoxids der Formel IV vorhanden sein. Zweckmässig wird die Umsetzung in einem gegenüber den Reaktionsteilnehmern inerten protischen organischen Lösungsmittel, beispielsweise einem niederen Alkohol durchgeführt. Die Umsetzung findet zweckmä ssigerweise bei erhöhter Temperatur, beispielsweise bei Temperaturen zwischen 50 und 100 C, vorzugsweise bei Siedetemperatur des Lösungsmittels statt. Die erhaltenen ringoffenen Aldehydbasen der Formel Va können ohne vorherige Reinigung durch Behandlung mit Säure in die Nb Nb-quartären Verbindungen der Formel I überführt werden. Bei der Quarternisierung der Ausgangsverbindungen der Formel II kann eine Isomerisierung am Zentrum C20 auftreten. Diese Isomerisierung kann sowohl bei Verwendung von sterisch reinen Dibromajmalin- bzw. Dibromsandwicinderivaten oder sterisch reinen Dibromisoajmalin-bzw. Dibromisosand wicinderivaten der Formel II als auch bei Verwendung von Isomerengemischen der Verbindungen der Formel II auftreten und zu einer Verschiebung des Isomerenverhältnisses in dem entsprechenden Nb -quartären Endprodukt der Formel I oder der ringoffenen Aldehydbase gegenüber dem Ausgangsprodukt führen. Das Isomerenverhältnis in dem Reaktionsprodukt kann von der Art des eingeführten Restes k bestimmt werden, kann darüber hinaus jedoch auch durch die Reaktionsbedingungen beeinflusst werden und kann unterschiedlich ausfallen je nach der Reaktionstemperatur, dem verwendeten Lösungsmittel oder je nachdem, ob man reine n-, reine Isoverbindungen oder Isomerengemische als Ausgangsverbindungen der Formel II einsetzt. Auch bei überführung der ringoffenen Aldehydbasen in entsprechende Nb quartäre Verbindungen der Formel I kann sich das Isomerenverhältnis weiter verändern. Die aus den vorerwähnten Umsetzungen resultierenden Nb - quartären Verbindungen der Formel I bzw. deren Isomeren Gemische können auf an sich bekannte Weise aus dem Reaktionsprodukt isoliert und gereinigt werden, beispielsweise durch chromatographische Reinigung und/oder fraktionierte Kristallisation bzw, Umkristallisation. Gewünschtenfalls kann das Anion A gegen ein anderes Anion ausgetauscht werden. Hierzu werden die erhaltenen Nb-quartären Verbindungen der Formel I durch Behandlung mit Alkalien in die entsprechenden ringoffenen Aldehydbasen der Formel V ts. Formel V) V worin R obige Bedeutung besitzt, überführt und diese durch Umsetzung mit einer Säure HA, worinA die gewünschte Be deutung besitzt. wieder in eine Nb Nb-quartäre Verbindung der Formel I überführt. Die Umwandlung der Nb-quartären Verbindungen der Formel I in die entsprechenden ringoffenen Aldehydbasen der Formel V kann auf an sich bekannte Weise erfolgen, indem die Verbindungen der Formel I mit wässrigen Lösungen anorganischer Basen. beispielsweise wässriger, vorzugsweise etwa l004-iger Natronlauge oder wässriger Natriumhydrogencarbonat- oder Natriumcarbonat-Lösungen behandelt werden. Zweckmässiger- weise wird in Gegenwart eines inerten mit Wasser nicht mischbaren organischen Lösungsmittels, in welchem die Aldehydbase ausreichend löslich ist, gearbeitet, wie z.B. halogenierten Kohlenwasserstoffen, wie Dichlormethan, Es sigsäureäthylester oder Diäthyläther. Beispielsweise kann das quartäre Salz in Wasser gelöst bzw. eingeschlemmt wer dorn, die Mischung unter Eiskühlung alkalisch gemacht und mit einem geeigneten Lösungsmittel extrahiert werden. Die Wahl des Lösungsmittels wird durch die Löslichkeit der Aldehydbase bestimmt. Bei hminoalkylderivaten ist es vorteilhaft, ein möglichst unpolares Lösungsmittel zu verwenden. um die Extraktion polarer Nebenprodukte zu vermeiden. Bei schwerlöslichen Aldehydbasen, insbesondere Sandwicin oder Isosandwicinaldehydbasen, kann es andererseits zweckmässig sein, den Lösungsmitteln, z.B. halogenierten Kohlenwasserstoffen zur Verbesserung des Lösevermögens einen die Polarität erhöhenden Zusatz an niederen Alkoholen, z.B. Methanol, beizugeben. Nach Beendigung der Reaktion wird die organische Phase abgetrennt und die darin enthaltenen rohen Aldehydbasen können ohne weitere Reinigung mit der Säure HA zu Nb -quartären Verbindungen der Formel I umge setzt werden. Gewünschtenfalls kann zunächst durch Eindampfen des Lö sungsmittels die rohe Aldohydbase isoliert und dann durch Behandlung mit einer Säure HA in die gewünschte Verbindung der Formel I überführt werden. Beispielsweise kann die organische Phase eingedampft werden, die zurückbleibende Aldehydbase in einem inerten Lösungsmittel gelöst und langsam unter Rühren mit einer Lösung der berechneten Säuremenge in einem inerten Solvens versetzt werden. Geeignete Lösungsmittel sind z.B. Diäthyläther, Essigester, Aceton, Methylenchlorid und niedere Alkohole wie Methanol, Athanol oder Isopropanol. In einigen Fällen kann die organische Phase direkt zur Salzbildung verwendet werden. Alternativ kann auch eine Lösung der Säure HA vorgelegt und mit einer Lösung der Aldehydbase versetzt werden. Falls die Salzbildung in polaren Solvenzien, wie z.B. Methanol vorgenommen wird und das Salz nicht direkt ausfällt, so kann die Lösung zur Ausfällung des Salzes langsam unter Rühren in ein unpolares Lösungsmittel, wie z.B. Essigsäureäthylester oder Diäthyläther, eingetropft werden. Die neuen Nb-quartären Dibromverbindungen der Formel I zeichnen sich durch interessante pharmakologische Eigenschaften aus. Sie zeigen insbesondere herzrhythmisierende wie auch antithrombotische Wirkungen. Dabei zeichnen sich die neuen Verbindungen durch eine gute orale Wirksamkeit, lange Wirkungsdauer und gute therapeutische Breite aus. Die antiarrhythmischen und blutplättchenaggregationshemmenden Wirkungen der Verbindungen lassen sich in pharmakologischen Standardtestmethoden zeigen. Beschreibung der pharmakologischen Versuchsmethoden: 1. Beatimmung der akuten 7-Tage-Toxizität in Mausen. Die akute Toxizität der Wirkstoffe wird in männlichen NMRI Mäusen (Körpergewicht 18-22 g) nach einmaliger p.o.-Appli- kation bestimmt, Die LD30 wird als die Dosis in Mol/kg definiert, welcher eine 50 % Mortalität der Tiere am 7. Tag nach der Applikation entspricht. Die LDS0-Werte werden durch eine Probit-Analyse errechnet. 2. Bestimmung der Hemmwirkung der Substanzen auf durch Aconitin-Infusion induzierte Herzrhythmusstörungen in Ratten. Die Hemmwirkung auf durch Aconitin-Infusion in Ratten verursachte Herzrhythmustörungen (Extrasystolen (ES), ventrikuläre Tachykardie (VT) und Kammerflattern (KF)) werden nach der Methode von Raschak (Arzneimittelforach. 25 (1975), 639-641) bestimmt. Männliche Ratten mit einem Körpergewicht von 320-400 g werden durch i.p. Applikation von 1,25 g/kg Urethan narkotisiert. Die Tiere werden auf den Rücken gelegt und ihr Elektrokardiogramm wird während des Versuches alle 30 Sekunden gemessen. Den Tieren wird eine i.v. Aconitin-Infusion mit einer Infusionsgeschwindigkeit von 5 g/kg/min Aconitin und einem Infusionsvolumen von 0,1 mlimin verabreicht. Drei Stunden vor Beginn der Aconitin-Infusion werden den Tieren die Testsubstanzen p.o. in einer Menge von 2 ml/kg Körpergewicht 2 %-iger Tylose-Lösung verabreicht. Einer Kontrollgruppe wird nur die Tylose-Lösung verabreicht. Die Infusionsdauer bis zum Auftreten der verschiedenen Herzrhythmusstörungen wird bestimmt. Antiarrhythmisch wirksame Testverbindungen führen zu einer Verzögerung des Auftretens der Aconitin-induzierten Herzrhythmusstörungen in den behandelten Tieren im Vergleich zu den Kontrolltieren. Aus dem Ausmass der Verlängerung der Aconitininfusionsdauer und somit der Erhöhung der verabreichten Aconitinmenge, bis zu welcher die Tiere gegen die durch Aconitin induzierten Herzrhythmusstörungen geschützt sind, lässt sich auf die Stärke der antiarrhythmischen Wirksamkeit der Testsubstanzen schliessen. Als ED,50 wird die Dosis der Testsubstanzen bestimmt, bei welcher die jeweiligen Herzrhythmusstörungen erst nach der Verlängerung der Aconitinfusionsdauer auf 150 % auftreten. 3. Bestimmung der Hemmwirkung auf durch ADP induzierte Blutplättchenaggregation im blutplättchenreichen Kaninchenblutplasma (PRP/K). Die in-vitro-Bestimmung der antiaggregatorischen Wirkungen der Substanzen wurde nach der Methode von Born (Nature 194, 927 (1962)), modifiziert für Mikrobestimmungen nach Sim et al (Thromb. Res. , 655 (1975)) durchgeführt. PRP/K wird durch Zentrifugieren von mit Antikoagulanz versetztem Kaninchenblut auf bekannte Weise erhalten. Al3 Kontrollwerte für die photometrische Bestimmung der Aggre gationshemmung werden die optische Dichte des unbehandelten PRP/K (O x Aggregation) und von PRP/K, in welchem Blutplättchenaggregation durch Behandlung von 10-6 Mol/l ADP erzeugt wurde t^100 X Aggregation), gemessen. Zur Bestimmung der aggregationshemmmenden Wirkungen der Wirkstoffe werden Proben PRP/K mit einer bestimmten Wirkstoffdosis versetzt und dann mit 10-6 Mol/l ADP behandelt. Die Verringerung der optischen Dichte gegenüber der des unbehandelten PRP/K wird gemessen und mit der bei der Behandlung von wirkstoffreiem PRP/K mit 10-6 Mol/l ADP aufgetretenen optischen Dichteverringerung verglichen. Hieraus wird die durch die eingesetzte Wirkstoffdosis entfaltete Hemmwirkung in µ4 Hemmung der in wirkstoffreiem PRP/K verursachten Aggregation berechnet. Die in diesem Test mit Wirkstoffen der Formel I erhaltenen Ergebnisse werden in der nachstehenden Tabelle II wiedergegeben. Die folgenden Tabellen I und II geben nach den vorstehend beschriebenen Testmethoden erhaltene Ergebnisse wieder. Die für die Verbindungen der Formel I angegebenen Bei spielsnummern beziehen sich auf die nachstehenden Herstellungsbeispiele. Tabelle I EMI13.1 <tb> Bsp. <SEP> # <SEP> Toxizität <SEP> IHemmwirkung <SEP> gegenüber <SEP> aconotinindu <tb> Nr. <SEP> LD50 <SEP> zierten <SEP> Herzrhythmusstörungen <tb> <SEP> mol/kg <SEP> ED150 <SEP> mol/kg <SEP> p.o. <SEP> Ratte <tb> <SEP> p.o. <SEP> Maus <SEP> ES <SEP> VT <SEP> KF <tb> <SEP> 12 <SEP> 1 <SEP> 2400 <SEP> # <SEP> 49 <SEP> 64 <SEP> 58 <tb> <SEP> 22 <SEP> 1 <SEP> > 2150 <SEP> # <SEP> 22 <SEP> 28 <SEP> 30 <tb> <SEP> 33 <SEP> > 2150 <SEP> 26 <SEP> 21 <SEP> 28 <tb> <SEP> 2 <SEP> 277 <SEP> 9 <SEP> 6 <SEP> 11 <tb> <SEP> 62 <SEP> 1 <SEP> 379 <SEP> 1 <SEP> 11 <SEP> 11 <SEP> 13 <tb> <SEP> 67 <SEP> 1 <SEP> 720 <SEP> # <SEP> 23 <SEP> 20 <SEP> 23 <tb> <SEP> 38 <SEP> > 464 < 1000 <SEP> 8 <SEP> 8 <SEP> 8 <tb> Tabelle II EMI13.2 <tb> Bsp. <SEP> # <SEP> Hemmwirkung <SEP> gegenüber <SEP> ADP-induzierter <tb> No. <SEP> # <SEP> Plättchenaggregation <SEP> in <SEP> PRP-K <tb> <SEP> Dosis <SEP> % <SEP> Hemmwirkung <tb> <SEP> g/ml <tb> <SEP> 16 <SEP> 1 <SEP> 50 <SEP> 1 <SEP> 81 <tb> <SEP> 12 <SEP> l <SEP> 100 <SEP> 1 <SEP> 83 <tb> <SEP> 55 <SEP> 1 <SEP> 25 <SEP> 1 <SEP> 57 <tb> <SEP> 62 <SEP> 100 <SEP> 100 <tb> <SEP> 67 <SEP> 1 <SEP> 5 <SEP> 1 <SEP> 53 <tb> <SEP> 72 <SEP> 1 <SEP> 50 <SEP> 1 <SEP> 77 <tb> <SEP> 69 <SEP> 1 <SEP> 5 <SEP> 1 <SEP> 65 <tb> <SEP> 8 <SEP> l <SEP> 100 <SEP> 1 <SEP> 100 <tb> <SEP> 68 <SEP> i <SEP> 10 <SEP> 1 <SEP> 54 <tb> Aufgrund ihrer vorstehend beschriebenen herzwirksamen Eigenschaften eignen sich die Nb-quartären Verbindungen der Formel I als Arzneimittel für Menschen und grössere Säugetiere zur Behandlung von Herzrhythmusstörungen. Ausserdem eignen sich die Verbindungen aufgrund ihrer blutplättchenaggregationshemmenden und antithrombotischen Wirkung auch als Arzneimittel zur Prophylaxe und Behandlung von Thrombosen. Aufgrund dieser Kombination von herzrhythmisierender Wirksamkeit einerseits und antithrombotischer Wirksamkeit andererseits eignen sich die Verbindungen der Formel I insbesondere zur prophylaktischen und therapeutischen Behandlung von Patienten mit Herzrhythmusbeschwerden, welche gleichzeitig auch an Thrombosen leiden oder thrombosegefährdet sind, beispielsweise zur Behandlung von herzinfarktgefährdeten Patienten oder zur. Nachbehandlung von Herzinfarktpatienten. Die zu verwendenden Dosen können individuell verschieden sein und variieren naturgemäss je nach Art des zu behandelnden Zustandes, des Behandlungsstadiums (z.B. Initialdosis oder Dosis zur Langzeitbehandlung), der verwendeten Substanz und der Applikationsform. Z.B. werden parenterale Formulierungen im allgemeinen weniger Wirkstoff enthalten als orale Präparate. Im allgemeinen eignen sich jedoch zur Applikation an Menschen und grösseren Säugetieren Tagesdosen von 0,1-10, insbesondere 0,5-5 mg/kg. Als Heilmittel können die Nb-quartären Verbindungen der Formel I bzw. deren Gemische erfindungsgemäss zusammen mit üblichen pharmazeutischen Hilfs- und/oder Trägerstoffen in festen oder flüssigen pharmazeutischen Zubereitungen enthalten sein. Als Beispiele fester Präparate seien oral applizierbare Präparate wie Tabletten, Kapseln, Pulver, Granulate oder Dragees genannt, oder auch Suppositorien. Feste Präparate können pharmazeutisch übliche anorganische und/oder organische Trägerstoffe, wie z.B. Talkum, Milchzucker oder Stärke neben weiteren pharmazeutisch üblichen Hilfsmitteln, wie beispielsweise Gleitmitteln wie Magnesiumstearat oder Tablettensprengmitteln, enthalten. Flüs ige Präparate wie Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen können die üblichen Verdünnungsmittel wie Wasser, öle oder Paraffine undioder Suspensionsmittel, wie Polyoxyäthylenglycol und dergl. enthalten. Es können zusätzlich weitere Hilfsstoffe zugegeben werden, wie z.B. Konservierungsmittel, Stabilisierungsmittel, Geschmackskorrigenzien und dergl. Gewünschtenfalls können feste orale Arzneiformen auch die Freisetzung des Wirkstofre3 verzögernde Stoffe, wie z.B. Polyvinylacetate. Acrylat- oder Methacryl-atcopolymere, höhere Fettalkohole und andere wachsartige Substanzen enthalten. Die Wirkstoffe können mit den pharmazeutischen Hilfsund'oder Trägerstoffen in an sich bekannter Weise gemischt und formuliert werden. Zur Herstellung fester Arzneiformen können die Wirkstoffe beispielsweise mit den Hilfsund/oder Trägerstoffen in üblicher Weise gemischt und nass oder trocken granuliert werden. Je nach Art der verwendeten Zusatzstoffe kann gegebenenfalls auch durch einfaches Mischen ein direkt tablettierbares Pulver erhalten werden. Das Granulat oder Pulver kann direkt in Kapseln abgefüllt oder in üblicher Weise zu Tablettenkernen verpresst werden. Diese können gewünschtenfalls in bekannter Weise dragiert werden. Die Dibromverbindungen der Formel II sind in der Literatur bisher noch nicht beschrieben worden und sind ebenfalls Gegenstand der vorliegenden Erfindung. Sie stellen wertvolle Zwischenprodukte zur Herstellung der erfindungsge mäusen Nb-quartären Verbindungen der Formel I dar. Darüber hinaus besitzen sie, insbesondere das Dibromajmalin und -isoajmalin. selbst auch herzwirksame und blutplättchen aggregationshemmende Eigenschaften. Erfindungsgemass werden die Dibromverbindungen der Formel II durch Bromierung der entsprechenden Verbindungen der Formel VI, (siehe Formel VI) worin R3 Brom oder Wasserstoff bedeutet, erhalten. Die Bromierung der Verbindungen der Formel VI erfolgt auf an sich bekannte Weise durch Umsetzung mit einem geeigneten Bromierungsmittel in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel. Als Bromierungsmittel eignet sich insbesondere elementares Brom. Beispiele weiterer Bromierungsmittel sind N-Bromsuccinimid, Kupfer(II)bromid oder Bromchlorid. Als Lösungsmittel eignen sich Lösungsmittel, welche genügend polar sind, um die Ausgangspro- dukte und die gebildeten Salze von monobromierten Zwischenprodukten in Lösung zu halten, so dass die Reaktion in einer homogenen flüssigen Phase abläuft. Beispiele geeigneter Lösungsmittel sind niedere Alkohole wie Methanol, halogenierte Kohlenwasserstoffe wie Methylenchlorid oder Chloroform, cyclische Ather wie Dioxan oder deren Gemische. Zweckmässigerweise wird das Bromierungsmittel, vorzugsweise Brom, in einer etwa äquivalenten Menge eingesetzt, d.h. bei Verwendung von monobromierten Ausgangsprodukten wird eine ca. äquimolare Menge und bei unbromierten Ausgangsprodukten eine ca. doppelt molare Menge Brom genommen. Zur Vermeidung lokaler überschüsse an Bromierungsmittel ist es zweckmässig, dass Bromierungsmittel allmählich zu einer Lösung der Verbindung der Formel VI zu geben. Die Reaktionstemperatur kann zwischen -10 C und Raumtemperatur, vorzugsweise zwischen ca. -5 und ca. +5 C liegen. Dibromajmalin und Dibromsandwicin können auf an sich bekannte Weise zu den entsprechenden Isoverbindungen isomerisiert werden. Die Isomerisierung kann z.B. nach dem in der DOS 29 41 531 beschriebenen Verfahren unter alkalischen Bedingungen durch Behandeln mit einer alkoholischen Alkalimetallhydroxidlösung erfolgen. Die nachfolgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern. ohne jedoch ihren Umfang zu beschränkcn. Das Verhältnis von n-Form ZU Iso-Form in den erhaltenen Endprodukten wird auf an sich bekannte Weise durch NMR-Spektroskopie bestimmt. Beispiel 1: Nb-(3-Methylbutyl)-10,12-dibromjmalinium-jodid lRj 100 g Ajmalin werden in einem Gemisch aus 2 1 Methanol und 1,5 1 Methylenchlorid gelöst. Dic Lösung wird unter Rühren und Eiskühlung mit einer Lösung von 34,7 ml Brom in 200 ml Methanol versetzt. Nach 2 Stunden ist die Bromie rungsreaktion beendet und das Reaktionsgemisch wird teilweise eingedampft. Das gebildete Bromierungsprodukt kristallisiert aus und wird abfiltriert. Es werden 173 g 10,12-Dibromajmalin-hydrobromid erhalten, Schmelzpunkt 226 C. 1B) Zur Freisetzung der Base werden 173 g des vorstehenden Hydrobromids in ein Gemisch aus verdünnter Natriumcarbo natlösung und Methylenchlorid gegeben und die Mischung kräftig gerührt. Anschliessend wird die organische Phase abgetrennt. über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Es werden 147,5 g 10,12-Dibromajmalin mit einem Schmelzpunkt von 185 C erhalten. 1C) 8g 10,12-Dibromajmalin und 6,4 ml 1-Jod-3-methylbutan werden mit 60 ml Tetramethylharnstoff versetzt und das Reaktionsgemisch 14 Tage bei Raumtemperatur gerührt. Anschliessend wird durch Zugabe von 1 1 Diäthyläther das gebildete Reaktionsprodukt kristallisiert und abfiltriert. Es werden 10 g Nb Nb-(3-Methylbutyl)-10,12-dibromajmalinium- jodid (enthaltend ca 3 % der entsprechenden Isoajmalinium Verbindung) mit einem Schmelzpunkt von 224 C erhalten. Beispiel 2: Nt-{3-Methylbutyl)-10,12-dibromajmalinium-chlorid 2AJ 10 g Mb-(3-Methylbutyl)-10,12-dibromjmalinium-jodid werden in 200 ml eines Gemisches aus verdünnter wässriger Natriumcarbonatlösung und Methylenchlorid gegeben und kräftig gerührt. Die organische Phase wird abgetrennt und die wässrige Phase mehrfach mit Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten Methylenchlorid-Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet und teilweise eingeengt. Die erhaltene konzentrierte Lösung der der Titelverbindung entsprechenden Aldehydbase wird in eine äquimolare Menge einer verdünnten ätherischen Salzsäurelösung eingetropft. Das ausgefallene Hydrochlorid wird abfiltriert, mit Diäthyläther gewaschen und über Kaliumhydroxid unter vermindertem Druck bei 40 getrocknet. Es werden 8.2 g Mb-(3-Methylbutyl)10,12-dibromajmalinium-chlorid (enthaltend weniger als 5 44 der entsprechenden Isoajmatinium-Verbindung) mit einem Schmelzpunkt von 277 aC erhalten. Beispiel 3: Nb -n-Propyl-10,12-dibromajmalinium-jodid. 5 g 10,12-Dibromajmalin werden unter Erwärmen in 150 ml Sulfolan gelöst und die Lösung mit 5 ml n-Propyljodid versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 16 Stunden bei 80 C gerührt. Anschliessend wird das ausgefallene Reaktionsprodukt abfiltriert, mit Aceton und Ather gewaschen und getrocknet. Es werden 5,2 g Nb -n-Propyl-10,12-dibromajmalinium- jodid (enthaltend weniger als 2 t der entsprechenden Isoajmalinium-Verbindung) erhalten, Fp > 270 ec (Zersetzung). Beispiel 4: Nb-n-Propyl-10,12-dibromjmalinium-chlorid 2 g Nb Nb-n-Propyl-10,12-dibromjmalinium-jodid werden zur Freisetzung der entsprechenden Aldehydbase in ein Gemisch aus 150 ml einer verdünnten wässrigen Natriumcarbonat-Lösung und 150 ml Methylenchlorid gegeben und kräftig gerührt. Anschliessend wird die die Xldehydbase enthaltende Methylenchloridphase abgetrennt und die wässrige Phase noch dreimal mit je 150 ml Methylenchlorid extrahiert, Die vereinigten Methylenchloridphasen werden getrocknet und ein gedampft. Der Rückstand wird in 50 ml Methylenchlorid aufgenommen und mit 0,6 ml einer 5,66 normalen ätherischen SalzzÅaure versetzt. Die ausgefallene Titelverbindung wird abfiltriert. Es werden 1,7 g Nb-n-Propyl-10,12-dibromajma- linium-chlorid (enthaltend weniger als 5 4 der entsprechenden Isoajmalinium-Verbindung) erhalten, Schmelzpunkt 275 C (Zersetzung). Beispiel 5: Nb-[2-Hydroxy-3-(1-Piperidinyl)-propyl]-10,12-dibromajmalinium-dihydrogentartrat. 10 g l0.12-Dibromajmalin und 3 g 3-Piperidinopropylenoxid werden in 75 ml Äthanol gegeben und das Peaktionsgemisch 8 Stunden bei 75 C gerührt. Anschliessend werden nochmals i g 3-Pipridinopropylcnoxid zugefügt und weitere 8 Stunden bei 75 C gerührt. Dann wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert Der verbleibende Rückstand, welcher die der Titelverbindung entsprechende Aldehydbase enthält, wird in Aceton aufgenommen und die Lösung in eine Lösung von 3.1 g L(+)-Weinsaure in 100 ml Aceton getropft. Die ausgefallene rohe Titelverbindung wird abgesaugt. Zur weiteren Reinigung wird aus dem erhaltenen Salz nochmals die Aldehydbase durch Behandeln mit verdünnter wässriger Natriumcarbonatlösung freigesetzt. in Aceton gelöst und die Lösung erneut in eine Lösung von 3,5 g L(+)-Weinsäure in 100 ml Aceton getropft, wobei die Titelverbindung ausfällt. Es werden 9,3 g Nb-[2-Hydroxy-3-(1-piperidinyl)- propyl ]-10.12-dibromajmalinium-dihydrogentartrat mit einem Schmelzpunkt von 125 C erhalten. Beispiel 6: Nb-n-Propyl-10,12-dibromisoajmalinium-jodid. 6A) 49,7 g 10-Bromisoajmalin werden in einer Mischung aus 1,3 1 Methanol und 0!2 1 Methylenchlorid gelöst und die Lösung unter Rühren und Eiskühlung mit einer Lösung von 6,9 ml Brom in 50 ml Methanol versetzt. Nach Beendigung der Bromierungsreaktion wird das Reaktionsgemisch bis zur beginnenden Kristallisation eingedampft und das ausgefallene 10,12-Dibromisoajmalin-hydrobromid wird abfiltriert. Ausbeute 65,8 g, Schmelzpunkt 215-218 "C. 10,12-Dibromisoajmalin-hydrobromid kann auch durch Bromierung von Isoajmalin nach der in Beispiel 1A beschriebenen Methode erhalten werden, indem man 25 g Isoajmalin in 1 1 Methanol unter Zusatz von Methylenchlorid löst und die Lösung unter Rühren und Eiskühlung mit einer Lösung von 8.4 ml Brom in 50 ml Methanol versetzt. Nach Aufarbeitung des Reaktionsgemisches werden 42 g 10,12-Dibromisoajmalin- hydrobromid, Schmelzpunkt 215-218 C, erhalten. 6B) Aus 65 g 10,12-Dibromisoajmalin-hydrobromid wird nach der in Beispiel IB beschriebenen Methode die Base freigesetzt. Es werden 48,1 g 10,12-Dibromisoajmalin erhalten, Schmelzpunkt 186 C. 10,12-Dibromisoajmalin kann auch durch Isomerisierung von 10,12-Dibromajmalin erhalten werden. Hierzu werden 2 g 10,12-Dibromajmalin und 1,4 g Kaliumhydroxid in 20 ml Methanol gelöst und die Lösung 6 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Anschliessend wird das Reaktionsgemisch etwas eingeengt, mit Wasser verdünnt und mit Methylenchlorid extrahiert. Die Methylenchloridphase wird abgetrennt, getrocknet und zur Trockne eingedampft. Der verbleibende Rückstand wird aus Methanol kristallisiert. Es werden 1,3 g 10,12-Dibromisoajmalin, Schmelzpunkt 186 C, erhalten. 6C) 7g 10,12-Dibromisoajmalin werden unter Erwärmen in 250 ml Acetonitril gelöst. Die Lösung wird mit 7 ml n-Pro pyljodid versetzt und 5 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Anschliessend wird die gebildete Titelverbindung abfil tariert, mit Acetonitril gewaschen und getrocknet. Es werden 8.1 g Nb-n-Propyl-10,12-dibromisoajmalinium-jodid (enthaltend ca. 10 % der entDprechenden Rjmalinium-Verbin- dung) erhalten, Schmelzpunkt 240 ec (Zersetzung). Beispiel 7: Nb -n-Propyl-1 n,lo-dibrOmisoaimalinium-hydrogentartrat. 11,7 g Nb-n-Propyl-10,12-dibromisoajmalinium-jodid werden in ein Gemisch aus 100 ml 10%-iger wässriger Natriumcarbo natlözung und 250 ml Eosigsäureäthylester gegeben und das Reaktionsgemisch kräftig gerührt. Anschliessend wird die organische Phase, welche die der Titelverbindung entsprechende Aldehydbase enthält, abgetrennt, die wässrige Phase mehrfach mit Essigsäureäthylester extrahiert und die vereinigten organischen Phasen über Natriumsulfat getrocknet und auf ein Volumen von ca. 300 ml eingeengt. Die so erhaltene Lösung der Aldehydbase wird in eine mit 1 1 Essigsäureäthylester verdünnte Lösung von 1,7 g L(+)-Weinsäure in wenig Aceton eingetropft. Zur vollständigen Ausfällung der Titelverbindung wird das Reaktionsgemisch 12 Stunden im Kühlschrank bei ca. 5 C stehengelassen. Anschliessend wird die ausgefäl'te Titelverbindung abfiltriert. Es werden 6,1 g Nb -n-Propyl-10,12-dibromisoajmalinium-hydrogentartrat (enthaltend ca. 10 x der entsprechenden Ajmalinium-Verbindung) mit einem Schmelzpunkt von 140-145 C erhalten. Beispiel 8: Nb - ( 3-Morpholinopropyl)-10,12-dibromisoajmalinium-chlorid. 9,26 g N-(3-Chlorpropyl)-morpholin-hydrochlorid werden zur Freisetzung der Base mit 20 ml 104-iger wässriger Natriumcarbonatlösung und 50 ml Diäthyläther versetzt. Die ätherische Phase wird abgetrennt, über Natriumsulfat getrocknet, unter leicht vermindertem Druck auf ein Volumen von ca. 20 ml eingeengt und in eine Lösung von 15 g lO,12-Di- bromajmalin in 300 ml Athanol eingetropft. Das Reaktions gemisch wird 20 Stunden am Rückfluss erhitzt und anschlie ssend eingedampft. Der Rückstand wird mit Isopropanol aufgenommen. Die erhaltene Lösung wird bis zur beginnenden Kristallisation der Titelverbindung eingeengt und anschliessend zur Vervollständigung der Ausfällung 12 Stunden bei 5 C stehengelassen. Es werden 12,5 g Nb Nb-(3-Morpholi- nopropyl)-10,12-dibromsoajmalinium-chlorid (enthaltend ca. 25 % der entsprechenden Ajmalinium-Verbindung) erhalten. Schmelzpunkt 204 C. Beispiel 9: Nb-Methyl-10,12-dibromsandwicinium-jodid. qh: 40 g Sandwicin werden in einem Gemisch aus 1,3 1 Methanol und 0,2 1 Methylenchlorid gelöst und unter Rühren und Eiskühlung mit einer Lösung von 14 ml Brom in 100 ml Methanol versetzt. Nach vollständiger Zugabe lässt man noch 30 Minuten rühren und tropft sodann zu der 10,12-Dibromsandwicin-hydrobromid enthaltenden Lösung in der Kälte wässrige Natriumcarbonatlösung zu, bis die aus dem Salz freigesetzte Base ausfällt. Die ausgefallene Base wird abgetrennt und mit Wasser und Aceton gewaschen. Es werden 57,4 g 10,12-Dibromsandwicin, Schmelzpunkt 187-190 C, erhalten. Gewünschtenfalls kann das 10,12-Dibromsandwicin in sein Hydrogenfumarat überführt werden, Hierzu werden 6 g 10,12 Dibromsandwicin und 1,45 g Fumarsäure in Methanol gelöst und die Lösung bis zur Trockne eingedampft. Es werden 7,45 g 10,12-Dibromsandwicin-hydrogenfumarat erhalten, Schmelzpunkt 175 C. 9B) 10 g 10,12-Dibromsandwicin und 11 ml Jodmethan werden in 500 ml Acetonitril gegeben und das Reaktionsgemisch 8 Stunden am Rückfluss erhitzt. Die nach Abkühlen des Reaktionsgemisches ausgefallene Titelverbindung wird abfil tariert. Es werden 11,2 g Nb-Methyl-10,12-dibromsandwici- nium-jodid (enthaltend ca. 5 S der entsprechenden Isosand wicinium-Verbindung) mit einem Schmelzpunkt von 242 C halten. Beispiel 10: Nb -Methyl-10,12-dibromsandwicinium-hydrogentartrat. 11.2 g Nb-Methyl-10,12-dibromsandwicinium-jodid werden nach der in Beispiel 7 angegebenen Vorschrift zunächst durch Behandlung mit einem Gemisch aus 10%-iger wässriger Natriumcarbonatlösung und Essigsäureäthylester in die entsprechende Aldehydba3e überführt und die erhaltenen Lösung der Aldehydbase unter Rühren mit einer Lösung einer äquimolaren Menge L-(+)-Weinsäure in Aceton versetzt. Die Titelverbindung fällt aus und wird abfiltriert, Es werden 11,1 g Nb-Methyl-10,12-dibromsandwicinium-hydrogentartrat (enthaltend weniger als 5 % der entsprechenden Isosandwi cinium-Verbindung) mit einem Schmelzpunkt von 155-158 oC erhalten. BeisPiel 11: Nb-Methyl-10,12-dibromisosandwicinium-jodid. 11A) 6,6 g Isosandwicin werden in einem Gemisch aus 100 ml Methylenchlorid und 100 ml Methanol gelöst und zu der Lösung unter Rühren und Eiskühlung innerhalb einer Stunde eine Lösung von 6,6 g Brom in Methylenchlorid zugesetzt. Nach weiteren 30 Minuten wird das Reaktionsgemisch teilweise eingeengt, wobei das gebildete 10,12-Dibromisosand- wicin-hydrobromid ausfällt. Ausbeute 8,6 g, Schmelzpunkt 216 C. 11B) Aus 10 g 10,12-Dibromisosandwicin-hydrobromid wird die Base nach der in Beispiel 1B beschriebenen Methode freigesetzt. Es werden 8 g 10,12-Dibromisosandwicin, Schmelzpunkt 179-1.32 C. erhalten. 10,12-Dibromsosandwicin kann auch durch Isomerisierung von l0,12-Dibromsandwicin erhalten werden. Hierzu werden 11 g 10,12-Dibromsandwicin und 10 g Kaliumhydroxid in 180 ml Methanol gelöst und die Lösung 5 Stunden unter Rück flu erhitzt. Anschliessend wird mit Wasser versetzt und mit Methylenchlorid extrahiert Die Methylenchloridphase wird getrocknet und bis zur beginnenden Kristallisation eingeengt. Das auskristallisierte 10,12-Dibromisosandwicin wird abfiltriert. Ausbeute 9.5 g, Schmelzpunkt 179-132 C. Gewünschtenfalls kann das 10,l2-Dibromisosandwicin aus einem Gemisch von Methylenchlorid und Methanol umkristallisiert werden. Gewünschtenfalls kann das 10,12-Dibromisosandwicin durch Umsetzung mit Fumarsäure in sein Hydrogenfumarat überführt werden. Hierzu werden 5.4 g 10,12-Dibromisosandwicin und 1,3 g Fumarsäure in Methanol gelöst. Die Lösung wird etwas eingeengt, mit Diäthyläther versetzt und auf 5 ec abgc- kühlt. Das ausfallende 10,12-Dibromisosandwicin-hydrogenfumarat wird abfiltriert. Ausbeute 5,4 g, Schmelzpunkt 180 C. llC) 5,7 g 10,12-Dibromisosandwicin werden unter Erwärmen in 250 ml Acetonitril gegeben. Anschliessend werden 6 ml Methyljodid zugegeben und das Reaktionsgemisch 8 Stunden am Rückfluss erhitzt. Dann wird die Lösung eingeengt und der Rückstand mit Aceton aufgenommen. Die gebildete Titelverbindung fällt aus und wird abfiltriert. Es werden 5,2 g Nb-Methyl-10,12dibromisosandwicinium-jodid (enthaltend weniger als 5 % der entsprechenden Sandwicinium-Verbindung) erhalten, Schmelzpunkt 255 C (Zersetzung). Beispiel 12: Nb -Methyl-10,12-dibromisosandwicinium-hydrogenfumarat. 5g Nb -Methyl-10,12-dibromisosandwicinium-jodid werden in 250 ml wässrige 10S4-ige Natriumcarbonatlösung gegeben und das Reaktionsgemisch dreimal mit je 250 ml Essigsäure äthylester extrahiert. Die Essigzsureäthyle3terphasen werden vereinigt und getrocknet und die so erhaltene Lösung der der Titelverbindung entsprechenden Aldehydbazc wird bis fast zur Trockne eingeengt. der Rückstand in wenig Methanol gelöst, die Lösung mit 0,93 g Fumarsäure versetzt und bis zur beginnenden Kristallisation eingeengt. Zur Vervoll.tändigung der Fallunc wird das Reaktionsgemisch 12 Stunden im Kühlschrank bei ca. 5 C stehengelassen. Anschliessend wird die gebildete Titelverbindung abfiltriert. Es werden 4,5 g Nb-Methyl-10,12-dibromisosandwicinium-hy- drogenfumarat (enthaltend weniger als 5 t0 der entsprechenden Sandwicinium-Verbindung) mit einem Schmelzpunkt von 25b-258 C erhalten. Nach den in den vorstehenden Beispielen 1-12 beschriebenen Verfahren können auch die in der folgenden Tabelle aufgeführten Verbindungen der Formel I hergestellt werden. In der Tabelle werden die Verbindungen durch Angabe des Strukturtyps (Aj = Ajmalin, Isoaj = Isoajmalin, Sa = Sandwicin, Isosa = Isosandwicin) und gegebenenfalls des Mischungsverhältnisses zwischen zwei Epimeren gekennzeichnet. EMI26.1 <tb> Bsp. <SEP> Strukturtyp <SEP> R <SEP> A <SEP> Fp. <SEP> C <tb> Nr <tb> 13 <SEP> Aj* <SEP> CH3 <SEP> Cl <tb> 14 <SEP> Aj* <SEP> CH3 <SEP> HT <SEP> 140 <tb> 15 <SEP> Isoaj* <SEP> CH3 <SEP> J <SEP> 268(Z) <tb> 16 <SEP> Isoaj* <SEP> CH3 <SEP> HT <SEP> 165-173 <tb> 17 <SEP> Isoaj* <SEP> CH3 <SEP> Cl <SEP> 285(Z) <tb> 18 <SEP> Aj <SEP> C2H5 <SEP> J <tb> 19 <SEP> IAj* <SEP> ICHj <SEP> Me <SEP> 1236-238 <tb> 20 <SEP> Aj* <SEP> CH3 <SEP> J <SEP> 245-250 <tb> 21 <SEP> lAj* <SEP> n-C3H7 <SEP> IHT <SEP> 1192 <tb> 22 <SEP> Isoaj* <SEP> n-C3H7 <SEP> HT <SEP> 210 <tb> 23 <SEP> SA* <SEP> n-C3H7 <SEP> J <SEP> 260(Z) <tb> 24 <SEP> SA* <SEP> n-C3H7 <SEP> HT <SEP> 153-154 <tb> 25 <SEP> Aj** <SEP> n-C3H7 <SEP> J <SEP> 255(Z) <tb> 26 <SEP> lAj/Isoaj <SEP> 9: :1 <SEP> n-C4H7 <SEP> lHFu <SEP> 1165-170 <tb> 27 <SEP> Isosa* <SEP> n-C4H9 <SEP> J <SEP> 255 <tb> 28 <SEP> Isosa* <SEP> n-C4H9 <SEP> HFu <SEP> 151 <tb> 29 <SEP> Aj* <SEP> n-C5H11 <SEP> J <SEP> 243 <tb> 30 <SEP> Aj* <SEP> n-C5H11 <SEP> Cl <SEP> 245 <tb> 31 <SEP> Isoaj* <SEP> n-C5H11 <SEP> Br <SEP> 254 <tb> 32 <SEP> Isoaj* <SEP> n-C5H11 <SEP> J <tb> 33 <SEP> llsoaj <SEP> 9:1 <SEP> n-C5H11 <SEP> lHFu <SEP> 1154 <tb> 34 <SEP> Aj/Isoaj <SEP> 2.1 <SEP> n-C6H13 <SEP> J <tb> 35 <SEP> lAj/Isoaj <SEP> 2:1 <SEP> n-C6H13 <SEP> IHT <SEP> 1120 <tb> 36 <SEP> Sa** <SEP> n-C6H13 <SEP> J <SEP> 231 <tb> 37 <SEP> Isosa* <SEP> n-C6H13 <SEP> HT <SEP> 131-132 <tb> 38 <SEP> Aj/Isoaj <SEP> 3:7 <SEP> (CH3)2Ch-CH2-CH2 <SEP> HT <SEP> 158 <tb> 39 <SEP> Isoaj <SEP> (CH3)2CH-CH2-CH2 <SEP> Cl <SEP> 260-265 <tb> 40 <SEP> Sa/Isosa <SEP> 9: :1 <SEP> (CH3)2CH-CH2-CH2 <SEP> J <SEP> 260 <tb> 41 <SEP> lSa <SEP> (CH3)2CH-CH2-CH2 <SEP> lCl <SEP> 1251 <tb> 42 <SEP> Isosa* <SEP> (CH3)2CH-CH2-CH2 <SEP> HFu <SEP> 166-167 <tb> 43 <SEP> Isosa* <SEP> CH2=CH-CH2 <SEP> Br <SEP> 275-285 <tb> 44 <SEP> Isoaj <SEP> CH2=CH-CH2 <SEP> HT <SEP> 145-147 <tb> 45 <SEP> Sa* <SEP> CH2=CH-CH2 <SEP> Br <SEP> 257-258 <tb> 46 <SEP> Sa/Isosa <SEP> > 9: < 1 <SEP> CH2=CH-CH2 <SEP> HT <SEP> 147-149 <tb> EMI27.1 <tb> 47 <SEP> Aj* <SEP> Phen-(CH2)3 <SEP> Br <SEP> 251 <tb> 48 <SEP> Aj* <SEP> Phen-(CH2)3 <SEP> HFu <SEP> 148 <tb> 49 <SEP> Aj** <SEP> (CH3)2N-CH2-CH2 <SEP> Cl <tb> 50 <SEP> Aj/Isoaj <SEP> 1:2 <SEP> (CH3)2N-CH2-CH2 <SEP> di-HFu <SEP> 124 <tb> 51 <SEP> Isoaj* <SEP> (C2H5)2N-CH2-CH2 <SEP> Cl <SEP> 201 <tb> 52 <SEP> Aj/Isoaj <SEP> 2:3 <SEP> (C2H5)2N-CH2-CH2 <SEP> di-HT <SEP> 107-110 <tb> 53 <SEP> Sa/Isosa <SEP> 4:6 <SEP> (C2H5)2N-CH2-CH2 <SEP> Cl <tb> 54 <SEP> Sa/Isosa <SEP> 33:67 <SEP> (C2H5)2N-CH2-CH2 <SEP> di-HT <SEP> 214-215 <tb> 55 <SEP> Aj/Isoaj <SEP> 15:85 <SEP> [(CH3)2CH]3N-CH2-CH2 <SEP> Cl <SEP> 184 <tb> 56 <SEP> Aj** <SEP> Pyrr-CH2-CH2 <SEP> Cl <tb> 57 <SEP> Aj/Isoaj <SEP> 2:8 <SEP> Pyrr-CH2-CH2 <SEP> HT <SEP> 132 <tb> 58 <SEP> ISa/Isosa <SEP> 33: :67 <SEP> Pyrr-CH2-CH2 <SEP> ICl <SEP> 1164-168 <SEP> <tb> 59 <SEP> Sa/Isosa <SEP> 1:9 <SEP> Pyrr-CH2-CH2 <SEP> di-HFu <SEP> 116 <tb> 60 <SEP> Isoaj* <SEP> Pip-CH2-CH2 <SEP> Cl <SEP> 230 <tb> 61 <SEP> Isoaj* <SEP> Az-CH2-CH2 <SEP> Cl <SEP> 170 <tb> 62 <SEP> Isoaj* <SEP> Morph-CH2-CH2 <SEP> Cl <SEP> 200-202 <tb> 63 <SEP> Aj/Isoaj <SEP> 1:9 <SEP> Morph-CH2-CH2 <SEP> di-HT <SEP> 120-130 <tb> 64 <SEP> Sa** <SEP> Morph-CH2-CH2 <SEP> Cl <tb> 65 <SEP> Sa/Isosa <SEP> 2:3 <SEP> Morph-CH2-CH2 <SEP> di-HT <SEP> 117-118 <tb> 66 <SEP> lAj/Isoaj <SEP> 2:3 <SEP> (C2H5 <SEP> )2N-(CH2 <SEP> )3 <SEP> IC1 <SEP> 1146 <tb> 67 <SEP> Aj/Isoaj <SEP> 1:1 <SEP> (C2H5)2N-(CH2)3 <SEP> di-HT <SEP> 115 <tb> 68 <SEP> Sa/Isosa <SEP> 1:1 <SEP> (C2H5)2N-(CH2)3 <SEP> Cl <SEP> 200 <tb> 69 <SEP> Aj/Isoaj <SEP> 1: :1,8 <SEP> Pip-(CH2)3 <SEP> di-HFu <SEP> 120 <tb> 70 <SEP> Sa** <SEP> (Pyr-2)-CH2-CH2 <SEP> Cl <tb> 71 <SEP> lSa/Iso3a <SEP> 1:2 <SEP> (Pyr-2)-CH2-CH3 <SEP> Idi-HFu <SEP> 1138 <tb> 72 <SEP> Sa** <SEP> Pip-CH2-CH-CH2 <SEP> di-HT <SEP> 136-138 <tb> <SEP> OH <SEP> 1 <tb> 73 <SEP> Isoaj* <SEP> HO-CH2-CH2 <SEP> Cl <SEP> 265-270 <tb> 74 <SEP> Aj** <SEP> CH3-CHOH-CH2 <SEP> HT <tb> * enthaltend weniger als 5 des entsprechenden Iso- oder n-Epimeren, ** Epimerengehalt nicht bestimmt, J= Jodid, Cl=Chlorid, Br=Bromid, HT=Hydrogentartrat, HFu= Hydrogenfumarat. ME=Methylsulfonat. Z=unter Zersetzung, Morph=morpholin-1-yl, Pyrr=Pyrrolidin-1-yl, Pyr-2=1-Methylpyrrolidin-2-yl, Pip=Piperidin-l-yl, Az=Azepin-t-yl. Beispiel I Tabletten enthaltend Nb-Propyl-10,12-dibromajmalinium-hydrogentartrat Zusammensetzung: Nb -Propyl-10,12-dibromajmalinium-hydrpgentartrat 15 Teile Lactose 30 Weizenstärke 55 Teile Gelatine 1 Teil hochdisperse Kieselsäure (AerosilR 200) 2 Teile hydriertes Rhizinusöl 2 insgesamt 105 Teile Der Wirkstoff wird mit Lactose und Stärke vermischt, die entstandene Mischung wird mit einer 15 zeigen wässrigen Lösung der Gelatine durchfeuchtet und granuliert. Die feuchte Masse wird durch ein 1,6 mm-Sieb passiert, bei 35 C auf Horden getrocknet und anschliessend durch ein 1,0 mm-Sieb passiert. Nach dem Vermischen des Granulates mit AerosilR 200 und dem gepulvertem hydriertem Rhizinusöl werden aus dem Gemisch Tabletten von 105 mg Gewicht gepresst, so dass jede Tablette 15 mg Wirkstoff enthält. Beispiel II Kapseln enthaltend Nb-t (Diäthylamino)propyl)-10,12-dibrom- ajmalinium-hydrochlorid und Nh -E (Diäthylamino)propyl 0- 10,12-dibromisoajmalinium-hydrochlorid. Zusammensetzung: Gemisch Nb-[(Diäthylamino)-propyl]-10,12-dibromajmalinium-hydrochlorid/Nb-[(Diäthylamino)-pro pyl]-10,12-dibromisoajmalinium-hydrochlorid 2:3 20 Teile Lactose 65 Mikrokristalline Cellulose 30 Magnesiumstearat 1 Teil Total 116 Teile Herstellungsvorschrift: Der Wirkstoff wird mit Lactose, mikrokristalliner Cellulose und Magnesiumstearat gründlich vermischt. Diese Pulvermischung wird automatisch so in Hartgelatinekapseln der Grösse 4 abgefüllt. dass jede Kapsel 15 mg Wirkstoff enthält. EMI30.1 EMI31.1

Claims: Patentansprüche 1. Nb-quartäre Verbindungen der allgemeinen Formel I EMI32.1 worin R für eine Alkylgruppe mit 1-6 Kohlenstoffatomen steht, welche gegebenenfalls an einem nicht an Stickstoff gebundenen Kohlenstoffatom substitu iert sein kann durch Hydroxy oder Halogen, für eine Alkenylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoff atomen, deren Doppelbindung nicht direkt an das Stickstoffatom gebunden ist, für eine Phenylalkylgruppe mit 2 bis 3 Kohlen stoffatomen in der Alkylenkette, welche gegebe nenfalls im Phenylring durch niederes Alkoxy oder Halogen substituiert sein kann, oder für eine Gruppe a steht, EMI32.2 worin Z eine Alkylenkette mit 2-3 Kohlenstoffatomen oder die 2-Hydroxypropylenkette bedeutet, R1 und R2 je niederes Alkyl bedeuten oder R1 und R2 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 5- bis 7-gliedrigen He terocyclus welcher gegebenenfall Als ein zwei tes Heteroglied 0 enthalten kann, darstellen, oder falls Z eine Alkylenkette ist, R1 niederes Alkyl bedeutet und R2 zusammen mit dem Stickstoffatom, an welches es gebunden ist, und dem diesem Stickstoffatom benachbarten C-Atom der Alkylenkette Z einen 5- bis 6-gliedrigen He terocyclus darstellt, und A- das Anion einer physiologisch verträglichen anorga nischen oder organischen Säure bedeutet 2. Nb-quartäre Verbindungen gemäss Anspruch 1, dadurch ge kennzeichnet, dass R für eine Alkylgruppe mit 1-5 Koh lenstoffatomen oder eine Gruppe a steht und A- die in Anspruch 1 genannte Bedeutung besitzt. 3. Nb-quartare Verbindungen gemäss Anspruch 2, dadurch ge kennzeichnet. dass R eine Alkylgruppe mit 2-5 Kohlen stoffatomen oder die Gruppe a darstellt, worin Z die in Anspruch 2 angegebene Bedeutung besitzt, R1 und R2 je Alkyl mit 1-2 Kohlenstoffatomen bedeuten oder zusammen mit dem Stickstoffatom, an welches sie gebunden sind, einen Pyrrolidin-, Piperidin-, Azepin- oder Morpholin ring darstellen und A- die in Anspruch 2 angegebene Bedeutung besitzt. 4. N-quartäre Verbindungen gemäss Anspruch 2, dadurch ge kennzeichnet, dass sie N-quartäre Dibromajmalin und/oder Dibromisoajmalinderivate der allgemeinen For mel 1 worin ( , R-konfiguriort vorliegt und A- und R die in Anspruch 2 genannte Bedeutung besitzen, darstel len. 5. Nb-quartäre Verbindungen gemäss Anspruch 4, dadurch ge kennzeichnet, dass R n-Propyl, 3-Methylbutyl, n-Pentyl, Diäthylaminopropyl oder Morpholinoäthyl darstellt und h- die in Anspruch 4 genannte Bedeutung besitzt. Arzneimittel, dadurch gekennzeichnet, dass sie neben üb lichen pharmazeutischen Hilfs- und/oder Trägerstoffen eine pharmakologisch wirksame Menge einer oder mehrerer Nb -quartärer Verbindungen der Formel I enthalten. 7. Verbindungen der allgemeinen Formel II EMI34.1 8. Verfahren zur Herstellung von Nb-quartären Verbindungen der allgemeinen Formel I EMI34.2 worin R für eine Alkylgruppe mit 1-6 Kohlenstoffatomen steht, welche gegebenenfalls an einem nicht an Stickstoff gebundenen Kohlenstoffatom substituiert sein kann durch Hydroxy oder Halogen, fur eine Alkenylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, deren Doppelbindung nicht direkt an das Stick stoffatom gebunden ist. für eine Phenylalkylgruppe mit 2 bis 3 Kohlenstoffatomen in der Alkylenkette, welche gegebenenfalls im Phenylring durch niederes Alkoxy oder Halogen substituiert sein kann, oder für eine Gruppe a steht, worin EMI35.1 Z eine Alkylenkette mit 2-3 Kohlonstoffatomen oder die 2-Hydroxypropylenkette bedeutet, R und R2 je niederes Alkyl bedeuten oder R: : und R zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 5- bis 7-gliedrigen Heterocyclu3, welcher gegebenenfalls als ein zweites Heteroglied 0 enthalten kann, darstel len, oder falls Z eine Alkylenkette ist, R1 niederes Alkyl bedeutet und R2 zusammen mit dem Stickstoffatom, an welches es gebunden ist, und dem diesem Stickstoffatom benachbarten C-Atom der Alkylenkette Z einen 5- bis 6-glicdrigen Heterocyclus darstellt, und A- das Anion einer physiologisch verträglichen anorga nischen oder organischen Säure bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man a) Verbindungen der allgemeinen Formel II EMI35.2 mit Verbindungen der allgemeinen: Formel III R-X III worin P. obige Bedeutung besitzt und X einen aminolytisch abspaltbaren Rest bedeutet umsetzt, oder b) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel 1, worin R eine Hydroxygruppe in ss-Stellung zu dem Stickstoffatom des Grundgerüstes enthält, Verbindungen der allgemeinen Formel II mit Epoxiden der allgemeinen Formel IV EMI36.1 worin R' Wasserstoff, Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen oder eine CH2NRlR2-Gruppe bedeutet, worin R2 und R2 obige Bedeutung besitzen. umsetzt zu Verbindungen der allgemeinen Formel Va EMI36.2 worin R' obige Bedeutung besitzt und diese anschlie ssend durch Behandlung mit Säuren der Formel HA. worin A obige Bedeutung besitzt, in Nb Nb-quartire Verbindungen der allgemeinen Formel I überführt. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel II EMI37.1 dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der allgemeinen Formel VI EMI37.2 worin R3 Brom oder Wasserstoff ist, bromiert.

Inventors: KEHRBACH, WOLFGANG, DR.RER.NAT., DIPL.-CHEM., SCHON, UWE, DR. DIPL.-CHEM., Schön, Uwe, Dr. Dipl.-Chem.
Applicants: KALI-CHEMIE PHARMA GMBH
Application year: 1985
Main classification: C07D471
IPC codes: A61K31, A61P9, A61P7, C07D471