7-AMINO-1-CYCLOPROPYL-6,8-DIHALO-1,4-DIHYDRO-4-OXO-3-QUINOLINE-CARBOXYLIC ACIDS, PROCESS FOR THEIR PREPARATION AND BACTERICIDAL AGENTS CONTAINING THEM

Abstract: 1. 7-Amino-1-cyclopropyl-6,8-dialogeno-1,4-dihydro- 4-oxo-3-quinolinecarboxylic acids of the formula (I) see diagramm : EP0167763,P19,F1 in which X**1 and X**2 , which can be identical or different, represent chlorine or fluorine, but cannot both be fluorine, and R**1 and R**2 , together with the nitrogen atom to which they are bonded, form a 5- or 6-membered heterocyclic ring which can contain in addition, as ring member, the atoms or groups -O-, -S-, -SO-, -SO2 -, N-R**3 or -CO-'N-R**3 and which can optionally be monosubstituted, disubstituted or trisubstituted on the carbon atoms, by C1 -C4 -alkyl, phenyl or cyclohexyl, each of which is optionally monosubstituted, disubstituted or trisubstituted by chlorine, fluorine, bromine, methyl, phenyl, hydroxyl, methoxy, benzyloxy, nitro or piperidino, 2-thienyl, hydrooxyl, alkoxy having 1 or 3 carbon atoms, amino, methylamino or ethylamino, R**3 representing hydrogen, a branched or unbranched alkyl, alkenyl or alkinyl group having 1 to 6 carbon atoms, and which can optionally be substituted by one or two hydroxyl, alkoxy, alkylamino or dialkylamino groups having 1 to 3 carbon atoms for an alkyl radical, the cyano group, or the alkoxycarbonyl group having 1 to 4 carbon atoms in the alcohol moiety, a phenylalkyl group which is optionally substituted in in the phenyl radical and has up to 4 carbon atoms in the aliphatic moiety, a phenycyl radical which is optionally monosubstituted or disubstituted by hydroxyl, methoxy, chlorine or fluorine, or an oxoalkyl radical having up to 6 carbon atoms, furthermore denoting a radical COR**4 , CN or SO2 R**5 , R**4 representing hydrogen, straight-chain or branched alkyl which has 1 to 4 carbon atoms and is optionally substituted by 1 or 2 substituents from the group comprising amino, alkoxycarbonyl having 1 to 3 carbon atoms in the alkyl moiety, carboxyl or alkoxy having 1 to 3 carbon atoms or halogen such as chlorine, bromine or fluorine, or representing alkoxy having 1 to 4 carbon atoms, amino, alkylamino or dialkylamino having 1 to 5 carbon atoms in the alkyl moiety, and R**5 representing straight-chain or branched alkyl having 1 to 3 carbon atoms, and their pharmaceutically utilizable hydrates, acid addition salts, alkali metal, alkaline earth metal and guanidinium salts.

Description: 7-Amino-1-cyclopropyl-6,8-dihalogen-1,4-dihydro-4-oXo-3- chinolincarbonsäuren, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie diese enthaltende antibakterielle Mittel Die vorliegende Erfindung betrifft neue 7-Amino-l-cyclo propyl-6, 8-dihalogen-1, 4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbon- säuren, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie diese enthaltende antibakterielle Mittel. Gefunden wurden die neuen 7-Amino-1-cyclopropyl- 6,8-dihalogen-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsäuren der Formel (I), EMI1.1 in welcher X1 und X2 gleich oder verschieden sein können und für Chlor oder Fluor stehen, jedoch nicht gleich zeitig Fluor sein können und R1 und R2 gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 5- oder 6-gliedrigen heterocyclischen Ring bilden, der als Ring glied zusätzlich die Atome oder Gruppen -O-, -ss-, -SO-, ssO2, ,N-R3 oder -CO-N-R enthal- ten kann und der gegebenenfalls an den Kohlenstoffatomen ein- bis dreifach durch C1-C4 -Alkyl, gegebenenfalls durch Chlor, Fluor, Brom, Methyl, Phenyl, Hydroxy, Methoxy, Benzyloxy, Nitro oder Piperidino ein- bis dreifach substituiertes Phenyl oder Cyclohexyl, 2-Thienyl, Hydroxy, Alkoxy mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Amino, Methyl amino oder Ethylamino substituiert sein kann, wobei R für Wasserstoff, eine verzweigte oder unver zweigte Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, die gegebenen falls durch eine oder zwei Hydroxy-, Aikoxy-, Alkylamino- oder Dialkylaminogruppen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen für einen Alkylrest, die Cyangruppe, die Alkoxycarbonylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkoholteil sub stituiert sein kann, eine gegebenenfalls im Phenylrest substituierte Phenylalkylgruppe mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen im aliphatischen Teil, einen gegebenenfalls durch Hydroxy, Methoxy, Chlor oder Fluor ein- oder zweifach substituierten Phenacylrest, einen Oxoalkylrest mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen steht, ferner einen Rest COR4, CN oder SO2R5 bedeutet, wobei Wasserstoff, gegebenenfalls durch 1 oder 2 Substituenten aus der Reihe Aminen, Alkoxycar bonyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen im Alkyl teil, Carboxy oder Alkoxy mit 1 bis 3 Kohlen stoffatomen oder Halogen wie Chlor, Brom, Fluor substituiertes geradkettiges oder ver zweigtes Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Amino, Alkylamino oder Dialkylamino mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen im Alkylteil und 5 geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen darstellt, und deren pharma zeutisch verwendbaren Hydrate, Säureadditions salze, Alkali-, Erdalkali- und Guanidinium salze, die eine hohe antibakterielle Wirkung aufweisen. Sie eignen sich daher als Wirkstoffe für die Human- und Veterin rmedizin, wobei zur Veterinärmedizin auch die Behandlung von Fischen zur Therapie oder Vorbeugung bakterieller Infektionen zu zählen ist. Bevorzugt sind diejenigen Verbindungen der Formel (f), in denen X1 und X2 gleich oder verschieden sein können und für Chlor oder Fluor stehen, jedoch nicht gleich zeitig Fluor sein können und Rl und R gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 5- oder 6-gliedrigen heterocyclischen Ring bilden können, der als Ringglied zusätzlich die Atome oder Gruppen -0-, -s-, -Sb2-, N-R3 oder -CO-N'-R3 enthalten kann und der gegebenenfalls an den Kohlen stoffatomen ein- bis zweifach durch C1-C3- Alkyl, Cyclohexyl, gegebenenfalls durch Chlor, Fluor, Brom, Methyl, Phenyl, Hydroxy, Methoxy, Benzyloxy, Nitro oder Piperidino ein oder zweifach substituiertes Phenyl, 2-Thienyl, Hydroxy, Amino oder Methylamino substituiert sein kann, wobei R für Wasserstoff, eine verzweigte oder unver zweigte Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, die gegebenen falls durch eine oder zwei Hydroxygruppen sub stituiert sein kann, einen Phenacylrest, einen Oxoalkylrest mit bis zu 5 Kohlenstoff atomen sowie für einen Rest COR4, steht, wobei R4 Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Amino, Alkylamino oder Dialkylamino mit 1 bis 3 Kohlenstoff atomen im Alkylteil bedeutet. Besonders bevorzugt sind diejenigen Verbindungen der Formel (I), in denen und X2 gleich oder verschieden sein können und für Chlor oder Fluor stehen, jedoch nicht gleich zeitig Fluor sein können und R1 und R2 gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 5- oder 6-gliedrigen heterocyclischen Ring bilden können, der als Ringglied zusätzlich ein Sauerstoffatom oder die Gruppen N-R oder -CO-# -R enthalten kann und der gegebenenfalls an den Kohlen stoffatomen ein- bis zweifach durch C1-C2 - Alkyl, Cyclohexyl, gegebenenfalls durch Chlor, Fluor, Methyl, Phenyl, Hydroxy, Methoxy, Benzyloxy, Nitro oder Piperidino substituiertes Phenyl, 2-Thienyl oder Hydroxy substituiert sein kann, wobei R für Wasserstoff, eine verzweigte oder unver zweigte Alkylgruppe mit l bis 3 Rohlenstoff atomen, die gegebenenfalls durch eine oder zwei Hydroxygruppen substituiert sein kann, einen Phenacylrest, einen Oxoalkylrest mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen sowie einen Rest COR4 steht, wobei R4 Wasserstoff oder Alkyl mit ein oder zwei Kohlenstoffatomen bedeutet. Weiterhin wurde gefunden, dass man die Verbindungen der Formel (I) erhält, wenn man die l-Cyclopropyl-7-halo- gen-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsä der Formel (II), EMI5.1 in welcher X1 und X2 die oben angegebene Bedeutung haben, und X3 für Halogen, bevorzugt Chlor oder Fluor, steht, mit Aminen der Formel (III), EMI6.1 in welcher R und R die oben angegebene Bedeutung haben, gegebenenfalls in Gegenwart von Säurebindern umsetzt (Methode A). Erfindungsgemässe Verbindungen der Formel (I) können auch erhalten werden, indem man eine 7-(l-Piperazinyl)-3-chino- loncarbonsäure der Formel (IV), EMI6.2 in welcher X1 und X2 die oben angegebene Bedeutung haben und der Piperazinylrest an den Kohlenstoffatomen 1-3 fach durch C1-C4-Alkyl, 2-Thienyl oder gegebenenfalls substituiertes Cyclohexyl oder Phenyl substituiert sein kann, mit Verbindungen der Formel (V) R3X (V) in welcher R3 die oben angegebene Bedeutung hat, jedoch nicht Wasserstoff sein kann, und X Fluor, Chlor, Brom, Iod, Hydroxy, Acyloxy, Ethoxy, Phenoxy, 4-Nitrophenoxy bedeutet, gegebenenfalls in Gegenwart von Säurebindern umsetzt (Methode B). Man erhält erfindungsgemässe Verbindungen der Formel (I) auch, wenn man eine 7-(l-Piperazinyl)-3-chinoloncarbonsäure der Formel (IV), in welcher der Piperazinylrest an den Kohlenstoffatomen 1-3 fach durch C1-C4-Alkyl, 2-Thienyl oder gegebenenfalls substituiertes Cyclohexyl oder Phenyl substituiert sein kann, mit Michael Acceptoren der Formel (VI), B-CH=CH2 (VI) in der B für CN, CO-R6 oder COOR7 steht, wobei R6 für Methyl oder Ethyl und R7 für Methyl, Ethyl, n- oder i-Propyl steht, umsetzt (Methode C). Verwendet man bei der Umsetzung nach Methode A 2-Methylpiperazin und 6-Chlor-1-cyclopropyl-7, 8-difluor-1, 4- dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsäure als Ausgangsstoffe, so kann der Reaktionsablauf durch das folgende Formelschema wiedergegeben werden: EMI8.1 Verwendet man bei der Umsetzung nach Methode B Ethyliodid und 6-Chlor-l-cyclopropyl-8-fluor-l,4-dihydro-4-oXo-7-(l- piperazinyl)-3-chinolincarbonsäure als Ausgangsstoffe, so kann der Reaktionsablauf durch das folgende Formelschema wiedergegeben werden: : EMI8.2 Verwendet man beispielsweise bei der Umsetzung von (IV) mit (V) nach Methode B 6-Chlor-l-cyclopropyl-8-fluor- l,4-dihydro-7-(3-methyl-l-piperazinyl)-4-oxo-3-chinolin- carbonsäure und Ameisen-essigsäure-anhydrid als Ausgangsverbindungen, so kann der Reaktionsablauf durch das folgende Formelschema wiedergegeben werden: EMI8.3 Verwendet man beispielsweise nach Methode C 6-Chlor-l- cyclopropyl-8-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-7-(1-piperazinyl)3-chinolincarbonsäure und Methylvinylketon als Ausgangsverbindungen, so kann der Reaktionsablauf durch das folgende Formelschema wiedergegeben werden: EMI9.1 Die als Ausgangsstoffe nach Methode A verwendbaren 1cyclopropyl-6,7,8-trihalogen-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsäuren der Formel (II) kennen gemass folgendem Reaktionsschema hergestellt werden: : EMI9.2 EMI10.1 Danach wird Malonsäurediethylester (2) in Gegenwart von Magnesiumethylat mit dem entsprechenden Benzoylfluorid bzw -chlorid (1) zum Aroylmalonester (3) acyliert (Organicum, 3. Aufl. 1964, S. 438). Durch partielle Verseifung und Decarboxylierung von (3) in wassrigem Medium mit katalytischen Mengen Schwefelsäure oder p-Toluolsulfonsäure erhält man in guter Ausbeute den Aroylessigsäureethylester (4), der mit Ortho ameisens ure-triethylester/Acetanhydrid in den 2-(2,3, 4,5-Tetrahalogenbenzoyl)-3-ethoxy-acryls ureethylester (5) übergeht. Die Umsetzung von (5) mit Cyclopropylamin in einem Losungsmittel, wie z.B. Methylenchlorid, Alkohol, Chloroform, Cyclohexan oder Toluol führt in leicht exothermer Reaktion zum gewünschten Zwischenprodukt (6). Die Cyclisierungsreaktion (6) - (7) wird in einem Temperaturbereich von etwa 60 bis 3000C, bevorzugt 80 bis 1800C durchgeführt. Als Verdünnungsrnittel können Dioxan, Dimethylsulfoxid, N-Methylpyrrolidon, Sulfolan, Hexamethylphosphorsäure trisamid und bevorzugt N,N-Dirnethylformamid verwendet werden. Als Säurebinder kommen für diese Reaktionsstufe Kaliumtert.-butanolat, Butyl-lithium, Lithium-phenyl, Phenylmagnesiumbromid, Natriummethylat, Natriumhydrid, Natriumoder Kalium-carbonat und besonders bevorzugt Kalium- oder Natrium-fluorid in Betracht. Es kann vorteilhaft sein, einen Überschuss von 10 Mol-% an Base einzusetzen. Die in dem letzten Schritt erfolgende Esterhydrolyse von (7) unter basischen oder sauren Bedingungen führt zu den 1 Cyclopropyl-6,7,8-trihalogen-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsäuren (II). Die als Ausgangs stoffe für diesen Syntheseweg verwendeten Benzoylhalogenide (1) werden wie folgt hergestellt: 3,5-Dichlor-2, 4-difluor-benzoylfluorid (Siedepunkt 97 /20 mbar; nD20 = 1,5148) und 5-Chlor-2,3,4-trifluor benzoylfluorid (Siedepunkt68-700/20 mbart nD = 1,4764) erhält man nebeneinander beim Erhitzen von Tetrachlorbenzoylchlorid mit Kaliumfluorid im Sulfolan auf er höhte Temperaturen: : EMI11.1 Die Chlorierung von 2,4,5-Trifluorbenzoesäure in Chlorsulfonsäure führt zur 3-Chlor-2,4,5-trifluorbenzoesäure, die als Rohprodukt mit Thionylchlorid zum 3-Chlor 2,4, 5-trifluorbenzoylchlorid (Siedepunkt 94/18 mbar; 20 @D @ @@@@@@@ @@@@@@@@@ @@@@@ EMI12.1 Die als Ausgangsstoffe verwendeten Amine (III) sind bekannt oder können nach literaturbekannten Verfahren erhalten werden LUS 4 166 180, J. Med. Chem. 26, 1116 (1983). Durch katalytische Hydrierung werden aus den 2-Aryl-piperazinen die entsprechenden 2-Cyclohexylpiperazine erhalten; z.B.: 2-Cyclohexyl-piperazin (wachsartig, Schmelzpunkt 71-730C). Als Beispiele seien genannt: Morpholin, Piperidin, Thiomorpholin, Pyrrolidin, Piperazin, N-Methylpiperazin, N-Ethylpiperazin, N- (2-Hydroxy- ethyl) -piperazin, N-Formylpiperazin, 2-Methylpiperazin, 1,2-Dimethylpiperazin, cis- und trans-2,5-Dimethyl- piperazin, cis- und trans-2,6-Dimethylpiperazin, 2 Ethylpiperazin, 2-Propylpiperazin, 2-Isopropylpiperazin, 2-Isobutylpiperazin, 2-Piperazinon, 1-Methyl2-piperazinon, 1-Ethyl-2-piperazinon, 2-Cyclohexylpiperazin, 2-Phenylpiperazin, 2- (4-Chlorphenyl) - piperazin, 2-(4-Fluorphenyll-piperazin, 2-(4-Brom phenyl) -piperazin, 2-(4-Methylphenyl)-piperazin, 2-(4-Bipheny)-piperazin, 2-(4-Methoxyphenyl)-piperazin, 2- (4-Benzyloxyphenyl) -piperazin, 2-(4-Hydroxyphenyl)-piperazin, 2-(4-Nitrophenyl)-piperazin, 2- (3-Nitrophenyl) -piperazin, 2- (4-Piperidinophenyl) - piperazin, 2-(3,4-Dimethoxyphenyl)-piperazin, 2 (3,4,5-Trimethoxyphenyl)-piperazin, 2-(3,4-dimethoxy6-methyl)-piperazin, 2-(2-Thienyl)-piperazin, 3-Aminopyrrolidin. Die als Ausgangsstoffe verwendeten Verbindungen der Formel (V) sind bekannt. Als Beispiele seinen genannt: Methyliodid, Methylbromid, Ethyliodid, Ethylbromid, Ethylchlorid, 2-Hydroxyethylchlorid, 3-Hydroxypropylchlorid, 4-Hydroxybutylchlorid, n-Propylbromid, i Propyliodid, n-Butylbromid, i-Butylbromid, sek.-Butyl- chlorid, n-Pentylchlorid, 3-Methylbutylchlorid, n-Hexylbromid Ameisensäureessigsäureanhydrid, Essigsäureanhydrid, Propionsäureanhydrid, Acetylchlorid, Chloracetylchlorid, Dichloracetylchlorid, Bromacetylbromid, Buttersäurechlorid, 4-Chlorbuttersäurechlorid, Isobuttersäurechlorid, N- (tert. -Butoxycarbonyl )-gl ycin-4-nitrophenylester, N-(tert.-Butoxycarbonyl)-L-al anin-4 -nitro-phenyl- ester, N- (tert. -Butoxycarbonyl) -L-leucin-4-nitro- phenylester, N-(tert.-Butoxyearbonyl)-L-valin-4-nitro- phenylester, 3-Methoxypropionsäurechlorid, Chlorkohlensäuremethylester, Chlorkohlensäureethylester, Chlorkohlensäure-n-butylester, Diethylcarbonat, Chlorcyan, Diphenylcarbonat, Bromcyan, DimethylcarbamidsAure- chlorid, Methansulfonsäurechlorid, Ethansulfonsäurechlorid, Propan-l-sulfonsaurechlorid, Ameisensäure. Die erfindungsgemäss verwendbaren Verbindungen der Formel (VII) sind bekannt. Als Beispiele seien genannt: Acrylnitril, Methylvinylketon, Acrylsäuremethylester, Acrylsäureethylester. Die Umsetzung von (II) mit (IIf) gemäss Methode A wird vorzugsweise in einem Verdünnungsmittel wie Dimethylsulfoxid, N, N-Dimethylformamid, Hexamethyl-phosphor säuretrisamid, Sulfolan, Wasser, einem Alkohol wie Methanol, Ethanol, n-Propanol, Isopropanol, Glykolmonomethylether oder Pyridin vorgenommen. Ebenso können Gemische dieser Verdünnungsmittel verwendet werden. Als Säurebinder können alle üblichen anorganischen und organischen Säurebindungsmittel verwendet werden. Rier- zu gehören vorzugsweise die Alkalihydroxide, Alkalicarbonate, organische Amine und Amidine. Als besonders geeignet seien im einzelnen genannt: Triethylamin, 1,4-Diaza-bicycloj2,2,27-octan (DABCO), 1,8-Diaza bicycIoL5,4,07-undec-7-en (DBU) oder überschüssiges Amin (III). Die Reaktionstemperaturen können in einem grösseren Bereich variiert werden. Im allgemeinen arbeitet man zwischen etwa 20 und 2000C, vorzugsweise zwischen 80 und 1800C. Die Umsetzung kann bei Normaldruck, aber auch bei er hohtem Druck durchgeführt werden. Im allgemeinen arbeitet man bei Drucken zwischen etwa 1 und etwa 100 bar, vorzugsweise zwischen 1 und 10 bar. Bei der Durchführung des erfindungsgemässen Verfahrens setzt man auf 1 Mol der Carbonsaure (II) 1 bis 15 Mol, vorzugsweise 1 bis 6 Mol des Amins (III) ein. Die Umsetzung von (IV) mit (V) wird vorzugsweise in einem Verdünnungsmittel wie Dimethylsulfoxid, Dioxan, N, N-Dimethylformamid, Hexamethyl-phosphorsaure-trisamid, Sulfolan, Wasser, einem Alkohol wie Methanol. Ethanol, n-Propanol, Isopropanol, Glykolmonomethylether oder Pyridin vorgenommen. Ebenso können Gemische dieser Verdünnungsmittel verwendet werden. Als Säurebinder können alle üblichen anorganischen und organischen Säurebindungsmittel verwendet werden. Hierzu gehören vorzugsweise die Alkalihydroxide, Alkalicarbonate, organische Amine und Amidine. Als besonders geeignet seien im einzelnen genannt: Triethylamin, 1,4 Diazabicyclo/2,2,27Octan (DABCO) oder 1, 8-Diazabicyclo- /5,4,0/undec-7-en (DBU). Die Reaktionstemperaturen können in einem grösseren Bereich variiert werden. Im allgemeinen arbeitet man zwischen etwa 20 und etwa lSO0C, vorzugsweise zwischen 40 und 1100C. Die Umsetzung kann bei Normaldruck, aber auch bei er hohem Druck durchgeführt werden. Im allgemeinen arbeitet man bei Drucken zwischen etwa 1 und etwa 100 bar, vorzugsweise zwischen 1 und 10 bar. Bei der Durchführung des erfindungsgemässen Verfahrens gemäss Methode B setzt man auf 1 Mol der Verbindung (IV) 1 bis 4 Mol, vorzugsweise 1 bis 1,5 Mol der Verbindung ein. Die Umsetzung von (IV) mit (VI) (Methode C) wird vorzugsweise in einem Verdünnungsmittel wie Dioxan, Dimethylsulfoxid, N,N-Dimethylformamid, Methanol, Ethanol, Isopropanol, n-Propanol, Glykolmonomethylether oder auch in Gemischen dieser Verdünnungsmittel durchgeführt. Die Reaktionstemperaturen können in einem grösseren Bereich variiert werden. Im allgemeinen arbeitet man zwischen etwa 200C und etwa 1500C, vorzugsweise zwischen 500C und 1000C. Die Umsetzung kann bei Normaldruck, aber auch bei er hohtem Druck durchgeführt werden. Im allgemeinen arbeitet man bei Drucken zwischen etwa 1 und etwa 100 bar, vorzugsweise zwischen 1 und 10 bar. Bei der Durchführung des erfindungsgemässen Verfahrens nach Methode C setzt man auf- 1 Mol der Verbindung (IV) 1 bis 5 Mol, vorzugsweise 1 bis 2 Mol, der Verbindung (VI) ein. Ausser den in den Beispielen aufgeführten Verbindungen seien als neue Wirkstoffe im einzelnen genannt: 6-Chlor-7- 4-chlorphenyll-l-piperazinyl7-l-cyclo- propyl-8-fluor-1, 4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsäure, 6-Chlor-1-cyclopropyl-8-fluor-7-/µ-(4-fluorphenyl)-1- piperazinyl/-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsäure, 7-/µ-(4-Bromphenyl)-1-piperazinyl7-6-chlor-l-cyclo- propyl-8-fluor-1, 4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsäure, 6-Chlor-1-cyclopropyl-8-fluor-1,4-dihydro-7-!µ-(4- methylphenyl)-1-piperazinyl/-4-oxo-3-chinolincarbon- säure, 7-j- (4-Biphenylyl) 1-piperazinyl7-6-chlor-1-cyclopropyl 8-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsSure, 6-Chlor-1-cyclopropyl-8-fluor-1,4-dihydro-7-[3-(4 methoxyphenyl}-1-piperazinyl7-4-oxo-3-chinolincarbon- säure, 6-Chlor-1-cyclopropyl-8-fluor-1,4-dihydro-7-/µ-(4- hydroxyphenyl)-1-piperazinyl/-4-oxo-3-chinolincarbon- säure, 8-Chlor-1-cyclopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-7 (3-phenyl-1-piperazinyl)-3-chinolincarbons ure, 8-Chlor-l-cyclopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oXo- 7-/(4-nitrophenyl)-1-piperazinyl7-3-chinolincarbon- säure, 8-Chlor-1-cyclopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oXo-7- [3-(4-piperidinophenyl)-1-piperaziny17-3-chinolincarbonsäure, 8-Chlor-l-cyclopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oXo-7- /3-(3,4-dimethoxy phenyl)-1-piperazinyl7-3-chinolin carbonsäure, 8-Chlor-1-cyclopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oXo-7- /3-(3,4,5-trimethoxy phenyl)-1-piperazinyl7-3-chino- lincarbonsäure, 8-Chlor-1-cyclopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-7 /3-(2-thienyl)-1-piperazinyl/-3-chinolincarbons ure, 8-Chlor-1-cyclopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oXo-7- piperidino-3-chinolincarbonsäure, 7- (3-Amino-1-pyrrolidinyl) -8-chlor-1-cyclopropyl-6- fluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsäure, 6, 8-Dichlor-1-cyclopropyl-1, 4-dihydro-4-oxo-7- (1-piperazinyl)-3-chinolincarbonsäure, 7-(4-Acetyl-1-piperazinyl)-6,8-dichlor-1-cyclopropyl-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsäure, 7- (4-Acetyl-1-piperazinyl) -6-chlor-1-cyclopropyl-8- fluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsäure, 6-Chlor-1-cyclopropyl-8-fluor-1,4-dihydro-7-(4- isopropyl-1-piperazinyl)-4-oxo-3-chinolincarbonsäure, 6-Chlor-1-cyclopropyl-8-fluor-1,4-dihydro-4-oxo7-morpholino-3-chinolincarbonsäure, 6-Chlor-1-cyclopropyl-8-fluor-1,4-dihydro-4-oXo- 7-thiomorpholino-3-chinolincarbonsäure, 8-Chlor-1-cyclopropyl-7- (4-ethyl-3-oxo-1-piperazinyl) - 6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsAure. Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung: Beispiel A 6-Chlor-1-cyclopropyl-7, 8-difluor-1 , 4-dihydro-4- oxo-3-chinolincarbonsäure EMI19.1 15,7 g (0,65 mol) Magnesiumspäne werden in 40 ml Ethanol und 2 ml Tetrachlormethan verrührt und nach begonnener Reaktion bei 50-600 tropfenweise mit 103 g (0,64 mol) Malonsäurediethylester in 80 ml Ethanol und 250 ml Toluol versetzt. Man rührt 1 Stunde bei dieser Temperatur nach, kühlt auf -5 bis -10 , tropft eine Lösung von 138 g (0,65 mol) 5-Chlor-2,3,4-benzoylfluorid in 63 ml Toluol zu, rührt noch 1 Stunde bei 0 und lasst über Nacht bei Raumtemperatur stehen. Danach wird noch 2 Stunden auf 40-50 erwärmt, abgekühlt und mit 250 ml Eiswasser und 38,5 ml konzentrierter Schwefelsäure versetzt. Die organische Phase wird abgetrennt, die wässrige Phase mit 2 mal 150 ml Toluol extrahiert, die vereinigten organischen Phasen mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird mit 200 ml Wasser versetzt (vorteilhaft ist hier die Zugabe von 0,4 g 4-Toluolsulfonsäure) und zur Desethoxycarbonylierung 5 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Man extrahiert mit 3 mal 200 ml Dichlormethan, wäscht mit gesättigter Natriumchlorid Lösung, trocknet mit Natriumsulfat, engt ein und destilliert im Hochvakuum. Man erhält 103 g (56,5 %) (5-Chlor 2,3, 4-trifluor-benzoyl) -essigsäure-ethylester mit einem Siedepunkt von 1100/0,9 Torr. 103 g (0,37 mol) des erhaltenen Esters und 83 g (0,56 mol) Orthoameisensäuretriethylester werden mit 95 g Essigsäureanhydrid 2 Stunden auf 150-160 erhitzt und anschliessend bei 120-130 unter Normaldruck, danach im Hochvakuum eingeengt. Man erhält 115 g (92 % der Theorie) 2-(5-Chlor-2,3,4-trifluor-benzoyl)-3-ethoxy- acrylsäure-ethylester als öl. 84,1 g (0,25 mol) dieser Verbindung werden in 170 ml Ethanol unter Eiskühlung tropfenweise mit 14,8 g (0,26 mol) Cyclopropylamin versetzt und 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Danach wird mit 170 ml Wasser verrührt, in Eis gekühlt, der ausgefallene Niederschlag abgesaugt, mit Wasser und wenig Methanol gewaschen und getrocknet. Es werden 47 g (54 %) 2-(5-Chlor-2,3,4 trifluor-benzoyl)-3-cyclopropylamino-acrylsAureethyl- ester vom Schmelzpunkt 71-73 erhalten. Nach dem 1H-NMR-Spektrum liegt ein cis-trans-Gemisch vor. 47 g (0,14 mol) dieser Verbindung werden in 230 ml Dimethylformamid mit 9,7 g (0,23 mol) Natriumfluorid 2 Stunden auf 160-1700 erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird in 400 ml Eiswasser eingegossen, der Niederschlag abgesaugt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Man isoliert 44 g (99 %) 6-Chlor-1-cyclopropyl-7,8-di fluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsAure-ethyl- ester vom Schmelzpunkt 169-172 . 44 g (0,13 mol) des Chinoloncarbonsäureesters werden in 300 ml Eisessig und 179 ml Wasser mit 33 ml konzentrierter Schwefelsäure versetzt und 2 Stunden auf 150 C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird in 400 ml Eiswasser eingerührt, der Niederschlag abgesaugt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Es werden 37 g (95 % der Theorie) 6-Chlor-1-cyclopropyl-7,8-difluor-1,4-dihydro-4-oXo- 3-chinolincarbonsäure mit einem Schmelzpunkt von 200-204 isoliert. Beispiel B 8-Chlor-1-cyclopropyl-6, 7-difluor-1, 4-dihydro-4-oxo- 3-chinolincarbonsäure EMI21.1 Man setzt 3-Chlor-2,4,5-trifluor-benzoylchlorid analog Beispiel A um, wobei folgende Stufen durchlaufen werden: (3-Chlor-2,4,5-trifluor-benzoyl)-essigsäure-ethylester als Enol (Ausbeute: 42 %, Schmelzpunkt 72-75), 2-(3-Chlor-2,4,5-trifluor-benzoylp3-ethoxy-acryl- s ure-ethylester (Rohausbeute: 95 % ol), 2-(3-Chlor-2,4,5-trifluor-benzoyl)-3-cyclopropylaminoacrylsäureethylester (Ausbeute: 67 %, Schmelzpunkt 78-800), 8-Chlor-1-cyclopropyl-6,7-difluor-1,4-dihydro-4-oXo- 3-chinolincarbonsäure-ethylester (Ausbeute: 85 l, Schmelzpunkt 154-1570), B-Chlor-1-cyclopropyl-6,7-difluor-S,4-dihydro-4-oXo- 3-chinolincarbonsäure (Ausbeute: 97,6 %, Schmelzpunkt 189-1920). Beispiel C 6,8-Dichlor-1-cyclopropyl-7-fluor-1,4-dihydro-4oxo-3-chinolincarbonsäure EMI22.1 Man setzt 3,5-Dichlor-2,4-difluor-benzoylfluorid analog Beispiel A um, wobei folgende Stufen durchlaufen werden: (3,5-Dichlor-2,4-difluor-benzoyl)-essigsäure-ethylester (Ausbeute: 43 %, Siedepunkt 133 /2,5 Torr), 2-(3,5-Dichlor-2,4-difluor-banzoyl)-3-ethoxy-acrylsäureethylester (Rohausbeute: 91 * öl), 2- (3, 5-Dichlor-2, 4-difluor-benzoyl) -3-cyclopropyl- aminoacryl säureethylester (Ausbeute: 96 %, Schmelzpunkt 71-74 ), 6,8-Dichlor-1-cyclopropyl-7-fluor-1,4-dihydro-4-oXo- 3-chinolincarbonsaure-ethylester (Ausbeute: 97 %, Schmelzpunkt 215-2170 unter Zersetzung), 6,8-Dichlor-1-cyclopropyl-7-fluor-1,4-dihydro-4 oxo-3-chinolincarbonsäure (Ausbeute: 93 *, Schmelzpunkt 204-2060). Beispiel 1 EMI23.1 12 g (40 mmol) des Produktes aus Beispiel A werden in 100 ml Pyridin mit 17,2 g (0,2 mol) Piperazin 5 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Das Gemisch wird im Vakuum eingeengt, mit 120 ml Wasser verrührt und mit 2 n Salzsäure auf pH 5 eingestellt. Der Niederschlag wird abgesaugt, mit Wasser und Methanol gewaschen, in 80 ml Methanol aufgekocht und getrocknet. Man erhält 12,3 g (84 * der Theorie) 6-Chlor-1-cyclopropyl-8-fluor1,4-dihydro-4-oxo-7-(1-piperazinyl)-3-chinolincarbonsaure vom Schmelzpunkt 295-298 (unter Zersetzung). Analog Beispiel 1 erhält man folgende in 7-Stellung substituierte 6-Chlor-1-cyclopropyl-8-fluor-1, 4-di- hydro-4-oxo-3-chinolincarbonsauren: EMI24.1 EMI24.2 <tb> <SEP> R1 <tb> Beispiel <SEP> N- <SEP> Schmelzpunkt <tb> <SEP> R2 <tb> 2 <SEP> HN <SEP> r- <SEP> 258-282 <tb> <SEP> (Zersetzung) <tb> 3 <SEP> HN <SEP> N- <SEP> 191-195 <tb> <SEP> H <tb> <SEP> C2H5 <SEP> (Zersetzung) <tb> <SEP> rn <tb> 4 <SEP> HN <SEP> N- <SEP> ab <SEP> - <SEP> 274 <tb> <SEP> (Zersetzung) <tb> <SEP> H3C <SEP> CH3 <tb> <SEP> 3 <SEP> > <SEP> 3 <tb> 5 <SEP> HN <SEP> N- <SEP> 255-261 <tb> <SEP> CH3 <SEP> (Zersetzung) <tb> <SEP> /I\ <tb> 6 <SEP> H3C-N <SEP> N- <SEP> > 3200 <tb> <SEP> RCl <SEP> (Zersetzung) <tb> 7 <SEP> -N <SEP> N- <SEP> 276-280 <tb> HO-CH2CH2 <SEP> Nv <SEP> 276-2800 <tb> <SEP> L <tb> 8 <SEP> HN <SEP> ab <SEP> - <SEP> 1900 <tb> <SEP> (Zersetzung) <tb> <SEP> rn <tb> 9 <SEP> - <SEP> HN <SEP> N- <SEP> 154-158 <tb> <SEP> & fi' <tb> Beispiel 10 EMI25.1 1,83 g (5 mmol) des Produktes aus Beispiel 1 werden in 20 ml Dimethylformamid mit 1,6 g Ethyljodid und 1 g Triethylamin 3 Stunden auf 800 erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird im Vakuum eingeengt, der Rückstand mit 20 ml Wasser verrührt und aus Methanol umkristallisiert. Man erhält 0,4 g (15 % der Theorie) 6-Chlor1-cyclopropyl-7-(4-ethyl-1-piperazinyl)-8-fluor-1,4dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsäure vom Schmelzpunkt 237-242 (unter Zersetzung). Beispiel 11 EMI25.2 3,65 g (0,01 mmol) des Produktes aus Beispiel 1 werden in 150 ml Ethanol und 30 ml Wasser suspendiert, die Suspension wird mit Essigsäure auf pH 4,6 eingestellt und anschliessend bei Raumtemperatur mit 3,4 g (0,02 mol) 2, 3-Cyclohexylidenglycerinaldehyd und portionsweise mit 950 mg Natriumcyanoborhydrid versetzt. Man rührt über Nacht bei Raumtemperatur, stellt mit Natriumhydrogencarbonat auf pH 8, extrahiert mit Dichlormethan und engt den Extrakt ein. Der Rückstand wird in 25 ml Ethanol und 25 ml Wasser mit 3 ml konzentrierter Salzsäure versetzt und 6 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Das Gemisch wird eingeengt, in Wasser gelost, mit Dichlormethan extrahiert, nochmals eingeengt, der Rückstand mit Ethanol verrührt und getrocknet. Man erhält 1,3 g 6-Chlor-l- cyclopropyl-8-fluor-1,4-dihydro-7-i4-(2,3-dihydroxypropyl)- 1-piperazinyl7-4-oxo-3-chinolincarbonsäure-Hydrochlorid vom Schmelzpunkt 263-266 (unter Zersetzung). Beispiel 12 EMI26.1 1,83 g (5 mmol) des Produktes aus Beispiel 1 und 1,959 (28 mmol) Methylvinylketon werden in 25 ml Ethanol 6 Stunden unter Rückfluss erhitzt, der Niederschlag abgesaugt und aus Glykolmonomethylether umkristallisiert. Es werden 1 g (46 8 der Theorie) 6-Chlor-l-cyclopropyl-8-fluor-1,4-dihydro-4-oXo- 7-z4-(3-oxo-butyl)-1-piperazinyl7-3-chinolincarbon- säure vom Schmelzpunkt 187-190 (unter Zersetzung) erhalten. Beispiel 13 EMI27.1 1,83 g (5 mmol) des Produktes aus Beispiel 1 werden in 25 ml Ethanol mit 1,95 g (20 mmol) Chloraceton 6 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Man kühlt die Suspension ab, saugt den Niederschlag ab, wäscht gut mit Ethanol und trocknet im Vakuum, wobei 1 g (44 t der Theorie) 6-Chlor-1-cyclopropyl-8-fluor-1,4-dihydro-4-oxo 7-/4-(2-oxo-propyl)-l-piperazinyl7-3-chinolincar- bons ure-Hydrochlorid vom Schmelzpunkt ot320 C (unter Zersetzung) erhalten werden. Beispiel 14 EMI27.2 3,66 g (0,01 mol) des Produktes aus Beispiel 1 werden in 50 ml Dimethylformamid mit 2,2 g W-Chloracetophenon und 2,2 g Triethylamin 10 Stunden auf 60 erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird im Vakuum eingeengt, mit 30 ml Wasser verrührt, der Niederschlag abgesaugt, mit Wasser gewaschen und aus Aceton umkristallisiert. Man erhält 1,2 g (25 % der Theorie) 6-Chlor-1-cyclopropyl-8-fluor-1,4-dihydro-4-oxo7-[4-(2-oxo-2-phenyl-ethyl)-1-piperazinyl]-3 chinolincarbonsäure vom Schmelzpunkt 175-179 (unter Zersetzung). Beispiel 15 EMI28.1 1,5 g (4 mmol) des Produktes aus Beispiel 1 werden in einer Mischung aus 10 ml Dioxan und 170 mg Natriumhydroxid in 2,5 ml Wasser gelöst und dann gleichzeitig mit einer Lösung von 0,7 g Ameisensäureessigsäure- anhydrid in 5 ml Dioxan und einer Lösung von 340 mg Natriumhydroxid in 5 ml Wasser versetzt. Man rührt 2 Stunden bei Raumtemperatur, verdünnt mit 30 ml Wasser, saugt den Niederschlag ab, wäscht mit Wasser und Methanol und kristallisiert aus Glykolmonomethylether um. Es werden 0,6 g (38 %) 6-Chlor-l-cyclopropyl-8-fluor-7-(4-formyl-1-piperazinyl)-1,4-di hydro-4-oxo-3-chinolincarbons ure vom Schmelzpunkt 277-278 (unter Zersetzung) erhalten. Beispiel 16 EMI28.2 Setzt man analog Beispiel 15 das Produkt aus Beispiel 2 um, dann erhält man 6-Chlor-l-cyclopropyl-8-fluor7-(4-formyl-3-methyl-1-piperazinyl)-1,4-dihydro-4 oxö-3-chinolincarbonsäure vom Schmelzpunkt 280 282 (unter Zersetzung). Beispiel 17 EMI29.1 3 g (10 mmol) des Produktes aus Beispiel A werden in 35 ml Dimethylsulfoxid mit 1,2 g (10 mmol) 2,6-Dimethylmorpholin und 2,2 g (20 mmol) Diazabicyclo /2.2.2/octan 5 Stunden auf 1400 erhitzt. Man engt im Hochvakuum ein, verrührt mit 30 ml Wasser, stellt mit 2 n Salzsäure auf pH 6, saugt den Niederschlag ab und kristallisiert aus Glykolmonomethylether um. Es werden 1,6 g (41 t der Theorie) 6-Chlor-1-cyclopropyl-8-fluor-1, 4-dihydro- 7-(2,6-dimethyl-4-morpholinyl)-4-oxo-3-chinolincarbonsäure vom Schmelzpunkt 258-261 (unter Zersetzung) erhalten. Beispiel 18 EMI29.2 Setzt man analog Beispiel 17 das Produkt aus Beispiel A mit 4-Hydroxypiperidin um, dann erhält man 6-Chlor-l- cyclopropyl-8-fluor-1, 4-dihydro-7-(4-hydroxy-1-piperi- dinyl)-4-oxo-3-chinolincarbonsäure vom Schmelzpunkt 226-231 (unter Zersetzung). Beispiel 19 EMI30.1 3 g (0,01 mol) des Produktes aus Beispiel B werden in 25 ml Pyridin mit 4 g (0,04 mol) l-Methyl-piperazin 5 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Man engt im Vakuum ein, versetzt mit 20 ml Wasser, stellt mit 2 n Salzsäure auf pH 5 und kristallisiert den ausgefallenen Niederschlag aus Methanol um. Es werden 0,6 g (16 % der Theorie) 8-Chlor-1-cyclopropyl-6-fluor-1, 4-dihydro- 7-(4-methyl-1-piperazinyl)-4-oxo-3-chinolincarbonsäure vom Schmelzpunkt 293-297 (unter Zersetzung) erhalten. Beispiel 20 EMI30.2 Analog Beispiel 19 erhält man mit 2-Methyl-piperazin 8-Chlor-1-cyclopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-7-(3-methyl 1-piperazinyl) -4-oxo-3-chinolincarbonsäure vom Schmelzpunkt 318-3250 (unter Zersetzung). Beispiel 21 EMI31.1 Man setzt analog Beispiel 19 das Produkt aus Beispiel B mit Piperazin 1,5 Stunden unter Rnckfluss um und behandelt das Reaktionsgemisch mit Salzsäure, wobei 8-Chlor-1 cyclopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-7-(1-piperazinyl)-3- chinol incarbonsäure-Hydrochl orid mit einem Zersetzungspunkt oberhalb 3300 erhalten wird. Beispiel 22 EMI31.2 Setzt man das Produkt aus Beispiel C analog Beispiel 19 mit 2-Methyl-piperazin um, dann erhält man 6,8 Dichlor-1-cyclopropyl-1,4-dihydro-7-(3-methyl-1 piperazinyl)-4-oxo-3-chinolincarbonsaure vom Schmelzpunkt 288-291 (unter Zersetzung). Beispiel 23 EMI32.1 3,2 g (0,01 mol) des Produktes aus Beispiel C werden mit 4 g (0,04 mol) 1-Methyl-piperazin 3 Tage auf 800 erhitzt, das Reaktionsgemisch im Vakuum eingeengt, der Rückstand in etwas Wasser aufgenommen und mit 2 n Salzsäure auf pR 7 eingestellt. Beim Stehen in Eis erfolgt Kristallisation. Der Niederschlag wurde abgesaugt und aus Wasser unter Zusatz von etwas Salzsäure umkristallisiert. Man erhält 0,69 6,8-Dichlor-1-cyclopropyl-1,4-dihydro-7-(4- methyl-1-piperazinyl)-4-oxo-3-chinolincarbonsäure vom Schmelzpunkt > 3000. Beispiel 24 EMI32.2 3 g (10 mmol) des Produktes aus Beispiel 1 werden in 25 ml Dimethylsulfoxid mit 1,8 g (18 mmol) 2-Piperazinon und 2,2 g (20 mmol) Diazabicyclo±2.2.27octan 2 Stunden auf 1300 erhitzt. Die Suspension wird mit 2 n Salzsäure auf pH 5 eingestellt, mit 25 ml Wasser versetzt rund der Niederschlag abgesaugt, mit 20 ml Methanol ausgekocht und getrocknet. Es werden 1,5 g (39 % der Theorie) 6-Chlor-1-cyclopropyl-8-fluor1,4-dihydro-4-oxo-7-(3-oxo-1-piperazinyl)-3-chino lincarbonsäure vom Schmelzpunkt 288-291 (unter Zersetzung) erhalten. Beispiel für eine erfindungsgemässe Tablette Jede Tablette enthält: Verbindung des Beispiels 1 583,0 mg Mikrokristalline Cellulose 55,0 mg Maisstärke 72,0 mg Poly- (l-vinyl-2-pyrrolidon) unlöslich 30,0 mg Bochdisperses Siliciumdioxid 5,0 mg Magnesiumstearat 5,0 mg 750,0 mg Die Lackhülle enthält: Poly- (O-hydroxypropyl-O-methyl) 6,0 mg cellulose 15 cp Macrogol 4000 rec. INN 2,0 mg bolyethylenglykole DAB) Titan-(IV)-oxid 2,0 mg 10,0 mg Die erfindungsgemässen Verbindungen zeigen bei geringer Toxizität ein breites antibakterielles Spektrum gegen gram-positive und gram-negative Keime, insbesondere gegen Enterobakteriaceen; vor allem auch gegen solche, die resistent sind gegen verschiedene Antibiotika, wie z.B. Penicilline, Cephalosporine, Aminoglykoside, Sulfonamide, Tetracyline. Diese wertvollen Eigenschaften ermöglichen ihre Verwendung als chemotherapeutische Wirkstoffe in der Medizin sowie als Stoffe zur Konservierung von anorganischen und organischen Materialien, insbesondere von organischen Materialien aller Art, z.B. Polymeren, Schmiermitteln, Farben, Fasern, Leder, Papier und Holz, von Lebensmitteln und von Wasser. Die erfindungsgemässen Verbindungen sind gegen ein sehr breites Spektrum von Mikroorganismen wirksam. Mit ihrer Hilfe können gram-negative und gram-positive Bakterien und bakterienähnliche Mikroorganismen bekämpft sowie die durch diese Erreger hervorgerufenen Erkrankungen verhindert, gelc?ssert und/oder geheilt werden. Besonders wirksam sind die erfindungsgemässen Verbindungen gegen Bakterien und bakterienähnliche Mikroorganismen. Sie sind daher besonders gut zur Prophylaxe und Chemotherapie von lokalen und systemischen Infektionen in der Human- und Tiermedizin geeignet, die durch diese Erreger hervorgerufen werden. Beispielsweise können lokale und/oder systemische Erkrankungen behandelt und/oder verhindert werden, die durch die folgenden Erreger oder durch Mischungen der folgenden Erreger verursacht werden: Micrococcaceae, wie Staphylokokken, z.B. Staphylococcus aureus, Staph. Epidermidis, (Staph. = Staphylococcus); Lactobacteriaceae, wie Streptokokken, z.B. Streptococcus pyogenes, Cc- bzw. ss-hämolysierende Streptokokken, nicht > -h molysierende Streptokokken, Enterokokken und Diplococcus pneumoniae (Pneumokokken) (Str. = Streptococcus); Enterobacteriaceae, wie Escherichiae-Bakterien der Coli-Gruppe: Escherichia-Bakterien, z.B. Escherichia coli, Enterobacter-Bakterien, z.B. E. aerogenes, E. cloacae (E.=Enterobacter), Klebsiella-Bakterien, z.B. K. pneumoniae (K.=Kleb- siella), Serratia, z.B. Serratia marcescens, Proteae-Bakterien der Proteus-Gruppe: Proteus, z.B. Pr. vulgaris, Pr.morganii, Pr.rettgeri, Pr.mirabilis (Pr. r Proteus); Pseudomonadaceae, wie Pseudomonas Bakterien, z.B. Ps. aeruginosa (Ps. w Pseudomonas) ; Bacteroidaceae, wie Bacteroides-Bakterien, z.B. Bacteroides fragilis Mykoplasmen, z.B. Mykoplasma pneumoniae ausserdem Mykobakterien, z.B. Mykobacterium tuberculosis, Mycobacterium leprae und atypische Mykobakterien. Die obige Aufzählung von Erregern ist lediglich beispielhaft und keineswegs beschränkend aufzufassen. Als Srankheiten, die durch die erfindungsgemässen Verbindungen verhindert, gebessert und/oder geheilt werden können, seien beispielsweise genannt: Erkrankungen der Atmungswege und des Rachenraumes; Otitis; Pharyngitis; Pneumonie; Peritonitis; Pyelonephritis; Cy-stitis; Endocarditis; Systeminfektionen; Bronchitis; Arthritis; lokale Infektionen, septische Erkrankungen. Zur vorliegenden Erfindung gehören pharmazeutische Zubereitungen, die neben nicht-toxischen, inerten pharmazeutisch geeigneten Trägerstoffen einen oder mehrere erfin dungsgemässe Verbindungen enthalten oder die aus einem oder mehreren erfindungsgemässen Wirkstoffen bestehen, sowie Verfahren zur Herstellung dieser Zubereitungen. Zur vorliegenden Erfindung gehören auch pharmazeutische Zubereitungen in Dosierungseinheiten. Dies bedeutet, dass die Zubereitung in Form einzelner Teile, z.B. Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen, Suppositorien und Ampullen vorliegen, deren Wirkstoffgehalt einem Bruchteil oder einem Vielfachen einer Einzeldosis entsprechen. Die Dosierungseinheiten können z.B. 1, 2, 3 oder 4 Einzeldosen oder 1/2, 1/3 oder 1/4 einer Einzeldosis enthalten. Eine Einzeldosis enthält vorzugsweise die Menge- Wirkstoff, die bei einer Applikation verabreicht wird und die gewöhnlich einer ganzen, einer halben oder einem Drittel oder einem Viertel einer Tagesdosis entspricht. Unter nicht-toxischen, inerten pharmazeutisch geeigneten Trägerstoffen sind feste, halbfeste oder fitissige Ver dünnungsmittel, Füllstoffe und Formulierungshilfsmittel jeder Art zu verstehen. Als bevorzugte pharmazeutische Zubereitungen seien Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen, Granulate, Suppositorien, Lösungen, Suspensionen und Emulsionen, Pasten, Salben, Gele, Cremes, Lotions, Puder und Sprays genannt. Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen und Granulate können den oder die Wirkstoffe neben den üblichen Trägerstoffen enthalten, wie (a) Füll- und Streckmittel, z.B. Stärken, Milchzucker, Rohrzucker, Glukose, Mannit und Rieselsäure, (b) Bindemittel, z.B. Carboxymethylcellulose, Alginate, Gelatine, Polyvinylpyrrolidon, (c) Feuchthaltemittel, z.B. Glycerin, (d) Sprengmittel, z.B. Agar-Agar, Calciumcarbonat und Natriumcarbonat, (e) LÏsungsverzö- gerer, z.B. Paraffin und (f) Resorptionsbeschleuniger, z.B. quarternäre Ammoniumverbindungen, (g) Netzmittel, z.B. Cetylalkohol, Glycerinmonostearat, (h) Adsorptionsmittel, z.B. Kaolin und Bentonit und (i) Gleitmittel, z.B. Talkum, Calcium- und Magnesiumstearat und feste Polyethylenglykole oder Gemische der unter f bis (i) aufgeführten Stoffe. Die Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen und Granulate können mit den üblichen, gegebenenfalls Opakisierungsmittel enthaltenden, Überzügen und Hüllen versehen sein und auch so zusammengesetzt sein, dass sie den oder die Wirkstoffe nur oder bevorzugt in einem bestimmten Teil des Intestinaltraktes gegebenenfalls verzögert abgeben, wobei als Einbettungsmassen z.B. Polymersubstanzen und Wachse verwendet werden können. Der oder die Wirkstoffe können gegebenenfalls mit einem oder mehreren der oben angegebenen Trägerstoffe auch in mikroverkapselter Form vorliegen. Suppositorien können neben dem oder den Wirkstoffen die üblichen wasserlöslichen oder wasserunlöslichen Trägerstoffe enthalten, z.B. Polyethylenglykole, Fette, z.B. Kakaofett und höhere Ester (z.B. C14-Alkohol mit C16- Fettsäure) oder Gemische dieser Stoffe. Salben, Pasten, Cremes und Gele können neben dem oder den Wirkstoffen die üblichen Trägerstoffe enthalten, z.B. tierische und pflanzliche Fette, Wachse, Paraffine, Stärke, Tragant, Cellulosederivate, Polyethylenglykole, Silikone, Bentonite, Kieselsäure, Talkum und Zinkoxid oder Gemische dieser Stoffe. Puder und Sprays können neben dem oder den Wirkstoffen die Ueblichen Trägerstoffe enthalten, z.B. Milchzucker, Talkum, Kieselsäure, Aluminiumhydroxid, Calciumsilikat und Polyamidpulver oder Gemische dieser Stoffe. Sprays können zusätzlich die üblichen Treibmittel, z.B. Chlorfluorkohlenwasserstoffe, enthalten. Lösungen und Emulsionen können neben dem oder den Wirkstoffen die üblichen Tragerstoffe wie Lösungsmittel, Lösungsvermittler und Emulgatoren, z.B. Wasser, Ethylalkohol, Isopropylalkohol, Ethylcarbonat, Ethylacetat, Benzylalkohol, Benzylbenzoat, Propylenglykol, 1, 3-Bu- tylenglykol, Dimethylformamid, öle, insbesondere Baum wollsaatöl, Erdnussöl, Maiskeimöl, Olivenöl, Rizinusöl und Sesamöl, Glycerin, Glycerinformal, Tetrahydrofurfurylalkohol, Polyethylenglykole und Fettsäureester des Sorbitans oder Gemische dieser Stoffe enthalten. Zur parenteralen Applikation können die Lösungen und Emulsionen auch in steriler und blutisotonischer Form vorliegen. Suspensionen können neben dem oder den Wirkstoffen die üblichen Trägerstoffe wie flüssige Verdnnnungsmittel, z.B. Wasser, Ethylalkohol, Propylenglykol, Suspendiermittel, z.B. ethoxylierte Isostearylalkohole, Polyoxyethylensorbit- und Sorbitan-Ester, mikrokristalline Cellulose, Aluminiummetahydroxid, Bentonit, Agar-Agar und Tragant oder Gemische dieser Stoffe enthalten. Die genannten Formulierungsformen können auch F rbe- mittel, Konservierungsstoffe sowie geruchs- und geschmacksverbesserte Zusätze, z.B. Pfefferminzöl und Eukalyptusol und Süssmittel, z.B. Saccharin, enthalten. Die therapeutisch wirksamen Verbindungen sollen in den oben aufgeführten pharmazeutischen Zubereitungen vorzugsweise in einer Konzentration von etwa 0,1 bis 99,5, vorzugsweise von etwa 0,5 bis 95 Gew.-E, der Gesamtmischung vorhanden sein. Die oben aufgeführten pharmazeutischen Zubereitungen können ausser den erfindungsgemässen Verbindungen auch weitere pharmazeutische Wirkstoffe enthalten. Die Herstellung der oben aufgeführten pharmazeutischen Zubereitungen erfolgt in üblicher Weise nach bekannten Methoden, z.B. durch Mischen des oder der Wirkstoffe mit dem oder den Trägerstoffen. Die Wirkstoffe oder die pharmazeutischen Zubereitungen können lokal, oral, parenteral, intraperitoneal und/ oder rectal, vorzugsweise oral oder parenteral wie in travenös oder intramuskulär appliziert werden. Im allgemeinen hat es sich sowohl in der Human- als auch in der Veterinärmedizin als vorteilhaft erwiesen, den oder die erfindungsgemässen Wirkstoffe in Gesamtmengen von etwa 0,5 bis etwa 500, vorzugsweise 5 bis 100 mg/kg Körpergewicht je 24 Stunden, gegebenenfalls in Form mehrerer Einzelgaben, zur Erzielung der gewünschten Ergebnisse zu verabreichen. Eine Einzelgabe enthält den oder die erfindungsgemässen Wirkstoffe, vorzugsweise in Mengen von etwa 1 bis etwa 250, insbesondere 3 bis 60 mg/kg Körpergewicht. Es kann jedoch erforderlich sein, von den genannten Dosierungen abzuweichen, und zwar in Abhängigkeit von der Art und dem Korper- gewicht des zu behandelnden Objekts, der Art und der Schwere der Erkrankung, der Art der Zubereitung und der Applikation des Arzneimittels sowie dem Zeitraum bzw. Intervall, innerhalb welchem die Verabreichung erfolgt. So kann es in einigen Fällen ausreichend sein, mit weniger als der obengenannten Menge Wirkstoff auszukommen, während in anderen Fällen die oben angeführte Wirkstoff menge überschritten werden muss. Die Festlegung der jeweils erforderlichen optimalen Dosierung und Applikationsart der Wirkstoffe kann durch jeden Fachmann aufgrund seines Fachwissens leicht erfolgen. Die neuen Verbindungen können in den üblichen Konzentrationen und Zubereitungen zusammen mit dem Futter bzw. mit Futterzubereitungen oder mit dem Trinkwasser gegeben werden. Dadurch kann eine Infektion durch gramnegative oder gram-positive Bakterien verhindert, gebessert und/oder geheilt werden und dadurch eine Förderung des Wachstums und eine Verbesserung der Verwertung des Futters erreicht werden. In der nachstehenden Tabelle sind die MHK-Werte einiger der erfindungsgemässen Verbindungen angegeben. Als Vergleich wurden die entsprechenden MHK-Werte der aus J. Med. Chem. 23, 1358 (1980) bekannten 1-Ethyl-6-fluor-1, 4-dihydro-4-oxo-7- (1-piperazinyl) - 3-chinolincarbonsäure ("Norfloxacin") angegeben, wobei sich zeigt, dass die erfindungsgemässen Verbindungen der bekannten Verbindung überlegen sind. MIC (mcg/ml) Stamm Beispiel 1 2 3 5 6 7 8 10 Nr. E.coli Neumann #0.015 #0.015 #0.015 #0.015 #0.015 #0.015 ./. #0.015 T 7 #0.015 #0.015 #0.015 #0.015 #0.015 #0.015 #0.015 0.015 445/7 4 8 8 8 4 16 ./. 16 Klebsiella 63 #0.015 0.03 0.03 0.03 0.015 0.06 ./. 0.125 6179 0.03 0.03 #0.015 0.03 0.015 0.06 ./. 0.06 Proteus 1017 #0.015 ./. ./. ./. 0.06 0.125 ./. ./. Providencia 12012 #0.015 0.03 ./. ./. 0.03 ./. ./. ./. 12052 8 16 16 32 4 16 ./. ./. Staph. FK 422 0.25 0.25 0.25 0.25 0.025 0.5 0.06 ./. 1756 0.25 0.5 0.25 0.5 0.5 0.5 0.06 ./. 133 0.25 0.25 0.25 0.5 0.25 0.25 0.06 ./. Pseudom. Ellsworth 0.06 ./. ./. ./. ./. ./. ./. ./. Agardilutionstest / Isosensitestmedium MIC (mcg/ml) Stamm Beispiel 17 12 13 14 17 19 20 21 22 Norfloxacin Nr. E.coli Neumann ./. #0.015 #0.015 #0.015 ./. #0.015 #0.015 #0.015 #0.015 0.06 T 7 ./. #0.015 #0.015 #0.015 ./. #0.015 #0.015 #0.015 #0.015 0.03 445/7 ./. 8 8 2 ./. 1 1 1 2 16 Klebsiella 63 ./. #0.015 #0.015 0.06 ./. 0.03 #0.015 0.06 0.03 0.125 6179 ./. 0.06 0.06 0.25 ./. 0.03 0.03 0.03 0.06 0.25 Proteus 1017 ./. 0.03 #0.015 0.125 ./. 0.03 #0.015 0.03 0.06 0.03 Providencia 12012 ./. #0.015 #0.015 0.06 ./. 0.03 0.03 0.06 0.06 0.03 12052 ./. 16 16 16 ./. 4 4 1 2 64 Staph. FK 422 #0.015 0.25 0.25 ./. #0.015 0.06 0.06 0.125 0.125 0.5 1756 #0.015 0.25 0.25 ./. #0.015 0.06 0.06 0.125 0.125 1 133 ./. 0.25 0.25 ./. ./. 0.06 0.06 0.06 0.125 0.5 Pseudom. Ellsworth ./. 0.125 0.125 ./. ./. 0.125 0.25 ./. 0.125 0.125 Agardilutionstest / Isosensitestmedium

Claims: Patentansprüche 1. 7-Amino-1-cyclopropyl-6, 8-dihalogen-1,4-dihydro- 4-oxo-3-chinolincarbonsAuren der Formel (I) in welcher EMI44.1 X1 und X2 gleich oder verschieden sein können und für Chlor oder Fluor stehen, jedoch nicht gleichzeitig Fluor sein können und R1 und R2 gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 5- oder 6-glie drigen heterocyclischen Ring bilden, der als Ringglied zusätzlich die Atome oder GrupVen -O-, -S-, -SO-, N-R3 oder -CO-N-R enthalten kann und der ge gebenenfalls an den Kohlenstoffatomen ein- bis dreifach durch C1-C4-Alkyl, gegebenenfalls durch Chlor, Fluor, Brom, Methyl, Phenyl, Hydroxy, Methoxy, Benzyloxy, Nitro oder Piperidino ein bis dreifach substituiertes Phenyl oder Cyclohexyl, 2-Thienyl, Hydroxy, Alkoxy mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Amino, Methylamino oder Ethylamino sub stituert sein kann, wobei R für Waserstoff, eine verzweigte oder un verzweigte Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinyl gruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, die gegebenenfalls durch eine oder zwei Hy droxy-, Alkoxy-, Alkylamino- oder Dialkyl amino-gruppen mit 1 bis 3 Kohlenstoff atomen für einen Alkylrest, die Cyan gruppe, die Alkoxycarbonylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkohol teil substituiert sein kann, eine gege benenfalls im Phenylrest substituierte Phenylalkylgruppe mit bis zu 4 Kohlen stoffatomen im aliphatischen Teil, einen gegebenenfalls durch Hydroxy, Methoxy, Chlor oder Fluor ein- oder zweifach substituierten Phenacylrest, einen Oxoalkylrest mit bis zu 6 Kohlen stoffatomen steht, ferner einen Rest COR4, CN oder SO2R5 bedeutet, wobei R4 Wasserstoff, gegebenenfalls durch 1 oder 2 Substituenten aus der Reihe Amino, Alkoxycarbonyl mit 1 bis 3 Kohlenstoff atomen im Alkylteil, Carboxy oder Alkoxy mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder Halo gen, wie Chlor, Brom, Fluor substituier tes geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Amino oder Alkylamino oder Dialkylamino mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen im Alkylteil und R5 geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen darstellt, und deren pharmazeutisch verwendbaren Hydrate, Säureadditionssalze, Alkali-, Erdalkali und Guanidiniumsalze. 2. Verbindungen der Formel (1) in Anspruch 1, in denen X1 und x2 gleich oder verschieden sein können und für Chlor oder Fluor stehen, jedoch nicht gleichzeitig Fluor sein Können und RÚ und Rê gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 5- oder 6-glie drigen heterocyclischen Ring bilden können, der als Ringglied zusätzlich die Atome oder Gruppen -O-, -S-, -SO2-, N-R3 ' 3 oder -CO-N -R enthalten kann und der ge- gebenenfalls an den Kohlenstoffatomen ein oder zweifach durch C1-C3-Alkyl, Cyclo hexyl, gegebenenfalls durch Chlor, Fluor, Brom, Methyl, Phenyl, Hydroxy, Methoxy, Benzyloxy, Nitro oder Piperidino ein oder zweifach substituiertes Phenyl, 2-Thienyl, Hydroxy, Amino oder Methylamino substitu iert sein kann, wobei R3 für Wasserstoff, eine verzweigte oder un verzweigte Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinyl gruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, die gegebenenfalls durch eine oder zwei Hy droxygruppen substituiert sein kann, einen Phenylacylrest, einen oxoalkylrest mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen sowie für einen Rest COR4 steht, wobei R4 Wasserstoff, geradkettiges oder verzweig tes Alkyl mit 1-3 Kohlenstoffatomen, Alk oxy mit 1-3 Kohlenstoffatomen, Amino, Alkylamino oder Dialkylamino mit jeweils 1-3 Kohlenstoffatomen im Alkylteil be deutet. 3. Verbindungen der Formel (I) in Anspruch 1, in denen X1 und X2 gleich oder verschieden sein können und für Chlor oder Fuor stehen, jedoch nicht gleichzeitig Fluor sein können und RÚ und Rê gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 5- oder 6-gliedrigen heterocyclischen Ring bilden können, der als Ringglied zu satzlich cin Sauerstoffatom oder die Gruppen N-R oder -CO-#-R enthalten kann und der gegebenenfalls an den Kohlenstoffatomen ein- oder zweifach durch C1-C2-Alkyl, Cyclohexyl, gege benenfalls durch Chlor, Fluor, Methyl, Phenyl, Hydroxy, Methoxy, Benzyloxy, Nitro oder Piperidino substituiertes Phenyl, 2-Thienyl, oder Hydroxy sub stituiert sein kann, wobei R für Waserstoff, eine verzweigte oder unverzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann, einen Phenylacylrest, einen Oxoalkylrest mit bis zu 4 Kohlenstoff atomen sowie für einen Rest COR4 steht, wobei R4 Wasserstoff oder Alkyl mit ein oder zwei Kohlenstoffatomen bedeutet. 4. 6-Chlor-1-cyclopropyl-8-fluor-1, 4-dihydro-4- oxo-7-(1-piperazinyl)-3-chinolincarbonsSure. 5. 6-Chlor-l-cyclopropyl-7,8-difluor-l,4-dihydro-4- oxo- 3-chinolincarbonsäure. 6. 8-Chlor-l-cyclopropyl-6,7-difluor-l,4-dihydro-4- oxo-3-chinolincarbonsäure. 7. 6,8-Dichlor-l-cyclopropyl-7-fluor-1,4-dihydro-4- oxo-3-chinolincarbonsäure. 8. 7-Amino-l-cyclopropyl-6,8-dihalogen-l,4-dihydro- 4-oxo-3-chinolincarbonsäuren der Formel (I) EMI49.1 in welcher X1 und X2 gleich oder verschieden sein können und für Chlor oder Fluor stehen, jedoch nicht gleichzeitig Fluor sein können und RÚ und Rê gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 5- oder 6 gliedrigen heterocyclischen Ring bilden, der als Ringglied zusätzlich die Atome oder Gruppen -O-, -S-, -SO-, -SO2-, 3 s N-R3 oder -CO-N -R3 enthalten kann und der gegebenenfalls durch C1-C4 Alkyl, gegebenenfalls durch Chlor, Fluor, Brom, Methyl, Phenyl, Hydroxy, Nethoxy, Benzyloxy, Nitro oder Piperidino, ein- bis dreifach substituiertes Phenyl oder Cycloalkyl, 2-Thienyl, Hydroxy, Alkoxy mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Amino, Methylamino oder Ethylamino sub stituiert sein kann, wobei R3 für Wasserstoff, eine verzweigte oder unverzweigte Alkyl-, Alkenyl- oder Al kinylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoff atomen, die gegebenenfalls durch eine oder zwei Hydroxy-, Alkoxy-, Alkyl amino- oder Dialkylamion-gruppen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatom für einen Al kylrest, die Cyangruppe, die Alkoxy carbonylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoff atomen im Alkoholteil substituiert sein kann, eine gegebenenfalls im Phenylrest substituierte Phenylalkylgruppe mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen im aliphatischen Teil, einen gegebenenfalls durch Hydroxy, Methoxy, Chlor oder Fluor ein- oder zwei fach substituierten Phenacylrest, einen Oxoalkylrest mit bis zu 6 Kohlenstoff atomen steht, ferner einen Rest COR4, CN oder SO2R5 bedeutet, wobei R4 Wasserstoff, gegebenenfalls durch 1 oder 2 Substituenten aus der Reihe Amino, Alkoxycarbonyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder Halogen wie Chlor, Brom, Fluor substituiertes gerad kettiges oder verzweigtes Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Amino, Alkyl amino oder Dialkylamino mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen im Alkylteil und R5 geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen darstellt, und deren pharmazeutisch verwendbaren Hydrate, Säureadditionssalze, Alkali-, Erdalkali- und Guanidiumsalze, zur Verwen dung bei der Bekämpfung von Erkrankungen. 9. Verbindungen der Formel (I) in Anspruch 1, in denen X1 und x2 gleich oder verschieden sein können und für Chlor oder Fluor stehen, je doch nicht gleichzeitig Fluor sein können und R1 und R2 gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 5- oder 6-glie drigen heterocyclischen Ring bilden können, der als Ringglied zusätzlich die Atome oder Gruppen -O-, -S-, -SO2-, 3 CN-R3 oder -CO-N -R3 enthalten kann und der gegebenenfalls an den Kohlenstoff atomen ein- bis zweifach durch C1-C3 - Alkyl, Cyclohexyl, gegebenenfalls durch Chlor, Fluor, Brom, Methyl, Phenyl, Hydroxy, Methoxy, Benzyloxy, Nitro oder Piperidino ein- oder zweifach substi tuiertes Phenyl, 2-Thienyl, Hydroxy, Amino oder Methylamino substituiert sein kann, wobei R3 für Wasserstoff, eine verzweigte oder unverzweigte Alkyl-, Alkenyl- oder Al kinylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoff atomen, die gegebenenfalls durch eine oder zwei Hydroxygruppen substituiert sein kann, einen Phenacylrest, einen Oxoalkylrest mit bis zu 5 Kohlenstoff atomen sowie für einen Rest COR4 steht, wobei R4 Wasserstoff, geradkettiges oder ver zweigtes Alkyl mit 1-3 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1-3 Kohlenstoffatomen, Amino, Alkylamino oder Dialkylamino mit jeweils 1-3 Kohlenstoffatomen im Alkylteil be deutet, zur Verwendung bei der Bekämpfung von Erkrankungen. 10. Verbindungen der Formel (I) in Anspruch 1, in denen X1 und x2 gleich oder verschieden sein können und für Chlor oder Fluor stehen, jedoch nicht gleichzeitig Fluor sein können und R1 und R2 gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 5- oder 6-gliedrigen heterocyclischen Ring bilden können, der als Ringglied zu sätzlich ein Sauerstoffatom oder die 3 Gruppen N-R3 oder -CO-N-R enthalten kann und der gegebenenfalls an den Kohlenstoffatomen ein- oder zweifach durch C1-C2-Alkyl, Cyclohexyl, gege benenfalls durch Chlor, Fluor, Methyl, Phenyl, Hydroxy, Methoxy, Benzyloxy, Nitro oder Piperidino substituiertes Phenyl, 2-Thienyl oder Rydroxy substituiert sein kann, wobei R3 für Wasserstoff, eine verzweigte oder unverzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann, einen Phenylacylrest, einen Oxoalkylrest mit bis zu 4 Kohlenstoff atomen sowie für einen Rest COR4 steht, wobei R4 Wasserstoff oder Alkyl mit ein oder zwei Kohlenstoffatomen bedeutet, zur Verwendung bei der Bekämpfung von Erkrankungen. 11. 7-Amino-1-cyclopropyl-6, 8-dihalogen-1,4-dihydro-4- oxo-3-chinolincarbonsauren der Formel (I) EMI53.1 in welcher X1 und X2 gleich oder verschieden sein können und für Chlor oder Fluor stehen, jedoch nicht gleichzeitig Fluor sein können, und R1 und R2 gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 5- oder 6-gliedrigen heterocyclischen Ring bilden, der als Ringglied zusätzlich die Atome oder Gruppen -O-, -S-, -SO-, -SO -, #N-R oder -CO-N-R3 enthalten kann und der gegebenenfalls an den Kohlenstoffatomen ein- bis dreifach durch C1-C4-A ikyl, gegebenenfalls durch Chlor, Fluor, Brom, Methyl, Phenyl, Hydroxy, Methoxy, Benzyloxy, Nitro oder Piperidino, ein- bis dreifach substituiertes Phenyl oder Cyclohexyl, 2-Thienyl, Hydroxy, Alkoxy mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Amino, Methyl amino oder Ethylamino substituiert sein kann, wobei R für Wasserstoff, eine verzweigte oder unverzweigte Alkyl-, Alkenyl- oder Al kinylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoff atomen, die gegebenenfalls durch eine oder zwei Hydroxy-, Alkoxy-, Alkyl amino- oder Dialkylamino-gruppen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen für einen Alkyl rest, die Cyangruppe, die Alkoxycarbonyl gruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkoholteil substituiert sein kann, eine gegebenenfalls im Phenylrest substituierte Phenylalkylgruppe mit bis zu 4 Kohlen stoffatomen im aliphatischen Teil, einen gegebenenfalls durch Hydroxy, Methoxy, Chlor oder Fluor ein- oder zweifach sub stituierten Phenacylrest, einen Oxo alkylrest mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen steht, ferner einen Rest COR4, CN oder SO2R5 bedeutet, wobei 4 R4 Wasserstoff, gegebenenfalls durch 1 oder 2 Substituenten aus der Reihe Amino, Alkoxycarbonyl mit 1 bis 3 Kohlenstoff atomen im Alkylteil, Carboxy oder Alk oxy mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder Halogen wie Chlor, Brom, Fluor substi tuiertes geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen Aminen, Alkylamino oder Dialkyl amino mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen im Alkylteil und R5 geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen darstellt, und deren pharmazeutisch verwendbaren Hydrate, Säureadditionssalze, Alkali-, Erdalkali- und Guanidiniumsalze zur Ver wendung bei der Bekämpfung von Erkran kungen. 12. Arzneimittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an 7-Amino-1-cyclopropyl-6, 8-dihalogen-1 , 4-dihydro- 4-oxo-3-chinolincarbonsäuren der Formel (I) EMI56.1 in welcher X1 und X2 gleich oder verschieden sein können und für Chlor oder Fluor stehen, jedoch nicht gleichzeitig Fluor sein können und RÚ und Rê gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 5- oder 6 gliedrigen heterocyclischen Ring bilden, der als Ringglied zusätzlich die Atome oder Gruppen -O-, -S-, -SO-, -S02, sN-R3 oder @-R enthalten kann und der gegebenenfalls an den Kohlenstoff atomen ein- bis drei fach durch C1 C4-Alkyl, gegebenenfalls durch Chlor, Fluor, Brom, Methyl, Phenyl, Hydroxy, Methoxy, Benzyloxy, Nitro oder Piperi dino, ein- bis dreifach substituier tes Phenyl oder Cyclohexyl, 2-Thienyl, Hydroxy, Alkoxy mit 1 bis 3 Kohlen stoffatomen, Amino, Methylamino oder Ethylamino substituiert sein kann, wobei R3 für Wasserstoff, eine verzweigte oder unverzweigte Alkyl-, Alkenyl- oder Al kinylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoff atomen, die gegebenenfalls durch eine oder zwei Hydroxy-, Alkoxy-, Alkylamino oder Dialkylamino-gruppen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen für einen Alkylrest, die Cyangruppe, die Alkoxycarbonyl gruppe mit 1 bis 4¯Kohlenstoffatomen im Alkoholteil substituiert sein kann, eine gegebenenfalls im Phenylrest sub stituierte Phenylalkylgruppe mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen im aliphatischen Teil, einen gegebenenfalls durch Hy droxy, Methoxy, Chlor oder Fluor ein oder zweifach substituierter Phen acylrest, einen Oxoalkylrest mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen steht, ferner einen Rest COR4, CN oder SO2R5 bedeu tet, wobei R4 Wasserstoff, gegebenenfalls durch 1 oder 2 Substituenten aus der Reihe Amino, Alkoxycarbonyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen im Alkoxyteil, Carboxy oder Alkoxy mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder Halogen, wie Chlor, Brom, Fluor substituiertes geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Amino Alkylamino oder Dialkylamino mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen im Alkylteil und R5 geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen darstellt, und deren pharmazeutisch verwendbaren Hydrate, Säureadditionssalze, Alkali-, Erdalkali- und Guanidiniumsalze. 13. Verfahren zur Herstellung von 7-Amino-l-cyclopro pyl-6,8-dihalogen-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolin- carbonsäuren der Formel (I) in welcher EMI58.1 xl und X2 gleich oder verschieden sein können und für Chlor oder Fluor stehen, jedoch nicht gleichzeitig Fluor sein können und R1 und R2 gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 5- oder 6-gliedrigen heterocyclischen Ring bil den, der als Ringglied zusätzlich die Atome oder Gruppen -O-, -S-, -SO-, N-R3 oder -Co-N-R3 enthalten kann und der gegebenenfalls an den Kohlenstoffato men ein- bis dreifach durch C1-C4-Alkyl, gegebenenfalls durch Chlor, Fluor, Brom, Methyl, Phenyl, Hydroxy, Methoxy, Benzyloxy, Nitro oder Piperidino ein- bis dreifach sub stituiertes Phenyl oder Cyclohexyl, 2-Thienyl, Hydroxy, Alkoxy mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Amino, Methyl amino oder Ethylamino substituiert sein kann, wobei R für Wasserstoff, eine verzweigte oder un verzweigte Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinyl gruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, die gegebenenfalls durch eine oder zwei Hy droxy-, Alkoxy-, Alkylamino- oder Dial kylamino-gruppen mit 1 bis 3 Kohlen stoffatomen für einen Alkylrest, die Cyangruppe, die Alkoxycarbonylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alko holteil substituiert sein kann, eine ge gebenenfalls im Phenylrest substituier te Phenylalkylgruppe mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen im aliphatischen Teil, einen gegebenenfalls durch Hydroxy, Methoxy, Chlor oder Fluor ein- oder zweifach substituierter Phenacylrest, einen Oxoalkylrest mit bis zu 6 Kohlen stoffatomen steht, ferner einen Rest COR4, CN oder SO2R5 bedeutet, wobei R4 Wasserstoff, gegebenenfalls durch 1 oder 2 Substituenten aus der Reihe Amino, Alkoxycarbonyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen im Alkylteil, Carboxy oder Alkoxy mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder Halogen, wie Chlor, Brom, Fluor substituiertes geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Amino Alkylamino oder Dialkylamino mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen im Alkylteil und R5 geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen darstellt, und deren pharmazeutisch verwendbaren Bydrate, Säureadditionssalze, Alkali-, Erdalkali und Guanidiniumsalze dadurch gekennzeichnet, dass man entweder a) 1-Cyclopropyl-7-halogen-1, 4-dihydro-4- oxo-3-chinolincarbonsäuren der Formel (II), EMI60.1 in welcher X1 und x2 die oben angegebene Bedeutung haben und x3 für Halogen, bevorzugt Chlor oder Fluor, steht, mit Aminen der Formel (III), EMI61.1 in welcher R1 und R die oben angegebene Bedeutung haben, gegebenenfalls in Gegenwart von Saurebindern umsetzt, oder b) eine 7-(l-Piperazinyl)-3-chinoloncarbonsäure der Formel (IV) EMI61.2 in welcher X1 und X2 die oben angegebene Bedeutung haben und der Piperazinylrest an den Kohlenstoffatomen 1-3-fach durch C1-C4-Alkyl, 2-Thienyl oder ge gebenenfalls substituiertes Cyclo hexyl oder Phenyl substituiert sein kann, mit Verbindungen der Formel (V), R3X (V) in welcher R3 die oben angegebene Bedeutung hat, jedoch nicht Wasserstoff sein kann, und X Fluor, Chlor, Brom, Iod, Hydroxy, Acyl oxy, Ethoxy, Phenoxy, 4-Nitrophenoxy bedeutet, gegebenenfalls in Gegenwart von Säurebindern umsetzt, oder c) eine 7-(1-Piperazinyl)-3-chinoloncarbonsäure der Formel (1V) in welcher der Piperazinylrest an den Kohlenstoffatomen 1 bis 3-fach durch C1-C4-Alkyl, 2-Thienyl oder gegebenenfalls substituiertes Cyclohexyl oder Phenyl sub stituiert sein kann, mit Michael-Acceptoren der Formel (VI), B-CH=CH2 (VI) in der B für CN, CO-R6 oder COLOR steht, wobei R6 für Methyl oder Ethyl und R7 für Methyl, Ethyl, n- oder i-Propyl steht, umsetzt. 14. Verwendung von 7-Amino-l-cyclopropyl-6,B-dihalogen- 1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsäuren gemäss den Ansprüchen 1 bis 4 bei der Herstellung von Arznei mitteln.

Inventors: GROHE, KLAUS, DR., METZGER, KARL GEORG, DR., PETERSEN, UWE, DR., ZEILER, HANS-JOACHIM, DR.
Applicants: BAYER AG
Application year: 1985
Main classification: C07D215
IPC codes: C07D409, C07D215, A61K31, A61P31, C07D413, C07D417, C07D401