SUSTAINED-RELEASE FORMS OF ALPHA-(2,5-DIMETHOXY PHENYL)-BETA-GLYCINAMIDOETHANOL AND PROCESS FOR THEIR PREPARATION

Abstract: 1. Claims for the Contracting States : BE CH DE FR GB IT LI LU NL SE Oral sustained-release forms of alpha-(2,5-dimethoxyphenyl)-beta-glycinamidoethanol (midodrin) in the form of solid shaped pharmaceutical articles, produced by compressing, and consisting of the active compound, a polymeric support material and, if appropriate, auxiliaries and additives customary in pharmaceutical formulation, characterized in that the sustained-release form contains 1 to 15 parts by weight of poly-D(-)-3-hydroxybutyric acid having a molecular weight of at least 50,000 and a selected particle size fraction in the range from 0.05 to 0.6 mm to one part by weight of alpha-(2,5-dimethoxyphenyl)-beta-glycinamidoethanol in the form of the hydrochloride (midodrin hydrochloride) in a homogeneous mixture. 1. Claims for the Contracting State : AT Process for the preparation of oral sustained-release forms of alpha-(2,5-dimethoxyphenyl)-beta-glycinamidoethanol (midodrin) in the form of solid shaped pharmaceutical articles, produced by compressing, and consisting of the active compound, a polymeric support material and, if appropriate, auxiliaries and additives customary in pharmaceutical formulation, characterized in that the active compound alpha-(2,5-dimethoxyphenyl)-beta-glycinamidoethanol in the form of the hydrochloride (midodrin hydrochloride) is mechanically mixed in a weight ratio of 1:1 to 1:15 with poly-D(-)-3-hydroxybutyric acid having a molecular weight of at least 50,000, which has been obtained from the fermentation product in a selected particle size fraction in the range from 0.05 to 0.6 mm by grinding and sieve analysis, homogenized and compressed to give shaped pharmaceutical articles, if appropriate with the addition of auxiliaries and additives customary in pharmaceutical formulation, under a pressure of 0.1 to 10 tonnes/cm**2 , corresponding to 9.81 to 981 N/mm**2 .

Description: Retardformen des alpha-(2,5-Dimethoxy-phenyl)-ss glycinamidoäthanols und Verfahren zu ihrer Herstellung Die Erfindung betrifft orale Retardformen des alpha-(2,5-Dimethoxy-phenyl)- > glycinamidoäthanols (Midodrin) und ein Verfahren zu deren Herstellung. Diese Retardformulierungen sind durch Verpressen hergestellte Arzneimittel Formkörper, die Poly-D(-)-3-hydroxybuttersäure mit einem bestimmten Molekulargewicht und einer ausgewählten Korngrosse als Trägermaterial (Matrix) enthalten und nach oraler Applikation den Wirkstoff im Magen-Darm-Trakt in geregelter Weise verzögert abgeben. Bei Midodrin (alpha-(2,5-Dimethoxy-phenyl-ss-glycinamidoäthanol) und'seinem Hydrochlorid handelt es sich um einen seit Jahren bewährten Wirkstoff (DE Pi1,493.917). Die therapeutischen Wirkungen von Midodrin-Hydrochlorid bei sympathotoner und asympathotoner Hypotonie wurden in klinischen Untersuchungen vielfach bestätigt. Midodrin-Hydrochlorid wirkt zum Unterschied von anderen bekannten Sympathomimetika, die auf alpha- und ss-Rezeptoren ansprechen, selektiv auf die peripheren alpha-Rezeptoren und findet seinen Anwendungsbereich in der Therapie von konstitutioneller und symptomatischer Hypotonie. Anwendungsgebiete sind beispielsweise hypotone Zustände bei Infektionen, in der Rekonvaleszenz, bei Operationen und Entbindungen, weiters hypotone Labilität bei Wetterfühligkeit und Föhnbeschwerden oder morgendliche Startbeschwerden. Bei diesen Krankheitsbildern leiden die Patienten bekanntermassen unmittelbar nach dem Aufstehen in den ersten Morgenstunden besonders stark unter den Symptomen der Hypotonie wie Schwindel- und Schwächegefühlen, Kopfschmerzen, Antriebslosigkeit und so weiter. Deshalb erden Retardformen von Midodrin-Hydrochlorid, welche den Wirkstoff nach der Eimahme des Medikaments am Vorabend so gleichmässig und verzögert abgeben, dass therapeutische Blutspiegelwerte trotz des grossen Einnahmelntervalls über Nacht bis zum nächsten Morgen aufrecht erhalten werden könnten gSe Vorteile bieten, da dem Patienten auf diese Weise ein beschwerdefreies Aufstehen ermöglicht würde. Neuere Untersuchungen haben zudem ergeben, dass die Verabreichung von MidedrinHy*ochiorid für Patienten, die unter schwersten Formen von Kreis- laufregulationsstörungen und -fehlregulationen, wie beispielsweise der idiopathischen orthostatischen Hypotonie oder dem Shy-Drager-Syndrom, leiden, in vielen Fällen die einzige bisher bekannte wirksame medikamentose Behandlung darstellt. (vgl dazu Midodrine, a new agent in the management of idiopathic orthostatic bypotension and Shy-Drager-syndrome von Alexander Schirger et al., erschienen Mayo Clin.Proc.,Iuli 1981, Vol. 56, Seiten 429433). Da Patienten mit diesen chronischen Krankheitsbildern von einer Dauer behaung mit Midodrin-Hydrochlorid abhängig sind, würde eine Verringerung der Zahl der Einnahmen pro Tag die Lebenssituation diese Patienten verbessern, was gerade bei einer Langzeitmedikation anerkanntermassen von Bedeutung ist. Aufgrund dieser offensichtlichen Vorteile einer Retardform von Midodrin Hydrochlorid hat es nicht an Versuchen zu ihre Realisierung gefehlt. Rharmazeutische Retardformen können beispielsweise dadurch zubereitet werden, dass der Vi-off zusammen mit Hilfsstoffen so formuliert wird, dass er langsam freigegeben wird z.B. durch Einbetten in eine sich nicht oder nur langsam auflösende Martrix. Bei der Anvendung dieser Methode auf Midodrin-Hydrochlorid hat nun gezelgt, dass man mit bekannten Matrixsystemen wie mit ceuulsseivaten, Polyvinylacetat, Polyäthylen, Polyvinylchlorid oder Polymethacrylat Zwar eine gute Retardierung des Wirkstoffs erreichen kann, aber dafar den Nachteil in Kauf nehmen muss, dass bei solchen Midodrin-Hydrochlo- rid-Retardformen die Freisetzung der Initialdosis in der Anfangsphase der Medikation viel zu langsam erfolgt. Dieser Nachteil liesse sich nur durch die Bereitstellung von aufwendigeren Armeiformen verringern, bei denen die als Initialdosis benötigte Wirkstoffmenge in der Instantform nachträglich auf die Retardform, beispielsweise durch Aufsprühen, aufgebracht wird. Die Herstellung solcher gemischter Arzneiformen ist aber technisch sehr aufwendig und führt regelmässig zu nicht unerheblichen Wirkstoffverlusten. Es ist nun unerwarteterweise gelungen, Midodrin-Hydrochlorid-Retardformen zu finden, bei denen eine ausreichende Initialdosis nach der Verabreichung direkt aus einer einheitlichen Retardform freigesetzt und ein lang anhaltender gleichmässiger Midodrin-Hydrochlorid-Blutspiegel gewährleistet wird. Gleichzeitig haben diese Retardformen noch den Vorteil, dass sie auf einfache Weise in Form von üblichen oralen Arzneiformen z.B. Tabletten hergestellt werden können und bei der Arzneiformengebung die oben skizzierten Nachteile von bekannten Matrixformen nicht auftreten. Die erfindungsgemässe Lösung des Problems besteht darin, dass man Midodrin Hydrochlorid als Wirkstoff in einem bestimmten Gewichtsverhältnis mit einer auf mikrobiellem Weg durch Fermentation gewonnenen Poly-D(-)-3ydroxy- buttersäure mit einem genügend hohen Molekulargewicht und einer bestimmten, ausgewählten Korngrössenfraktion vermischt und zu Presslingen verarbeitet. Gegenstand der Erfindung sind demnach orale Retardformen des alpha-(2,5 Dimethoxy-phenyl)-beta-glycinamidoäthanols (Midodrin) in Form von festen, durch Verpressen hergestellten Arzneimittel-Formkörpern, bestehend aus dem Wirkstoff, einer auf mikrobiellen Weg gewonnenen Poly-D(-)-3-hydroxybutter Säure (PHB) und gegebenenfalls in der Galenk üblichen Hilfs- und Zusatzstoffen, dadurch gekennzeichnet, dass die Retardform auf einen Gew. Teil alpha (2,5-Dimethoxy-phenyl)-beta-glycinamido-äthanol in Form des Hydrochlorids (Midodrin-Hydrochlorid) 1 bis 15 Gew. Teile Poly-D(-)-3-hydroxybuttersäure mit einem Molekulargewicht von mindestens 50000 und einer ausgewählten Korngrössenfraktion im Bereich von 0.05 bis 0.6 mm in homogener Mischung enthält. Als Arzneimittel-Formkörper für die erfindungsgemässen Retardformen kommen Presslinge in jeder Grösse und Form, die für die orale Applikation geeignet sind, in Betracht, wie Tabletten, Drageekerne, Stäbchen und so weiter. Jedoch eignen sich für diesen Zweck auch andere durch Verpressen hergestellte Arzneiformen, beispielweise zerkleinerte Komprimate, die anscliessend in Kapsein abgefüllt werden, oder auch Mehrschichttabletten oder -dragees, bei denen neben der Retaftichicht in einer anderen Schicht nichtretardierte Wirktoffe enthalten sein sollen. Besonders bevorzugte Arzneiformen für die ässen Retardpräparate sind Tabletten die auf einfache Weise in einem einzigen Arbeitsgang hergestellt werden kernen und eine für den Patienten vertraute und dadurch besonders gern angenommene Arzneiform darstelen. Diese Tabletten können eine oder mehrer Bruchrillen aufwiesen, die es dem Patienten ermöglichen die Tablette zu zerkleinern und das Präparat über die angebotenen Dosierungseinheiten hinaus in des vom Arzt verordneten oder nach eigener Erfahrung gewählten, individuellen Dosis zu sich zu nehmen. Die als Arzneimittelträger und Retardierungsmittel verwendete Poly-D(-)-3hydroxybuttersäure (PHB) wird auf fermentativem Weg aus dem Zellmaterial von Mikroorganismen prokaryoticher Natur, Welche imstande sind PHB zellintern als SpeidgtoB fiir Energie und Kohlenstoff anzuhäufen gewonnen PHB-speichernde Mikroorganismen sind inzwischen in etwa 50 verschiedenen Arten von Bakterien bei fast 150 verschiedenen Stämmen nachgewiesen worden wid finden sidt beispielsweise bei phototrophen Bakterien, gramnegatiwen aeroben Stäbchen und Kokken, gramnegativen Kokken und Kokkobacillen, gramnegativen chemolithothrophen Bekterien, Endospren bildenen Stäbchen und Kokken, grampositiven asporogenen stäbchenförmingen Bakterien, methylotrophen Bakterien, Aktinomycetan, knospenden oder Anhängsel tragenden Bakterien. Cyanobakterien und so weiter. Die chemische Struktur einer durch Fermentation und Isolierung aus mikrobieller Zellmasse gewonnenen PHB ist die eines sterisch einheitlichen chiralen Polymeren, wobei etwa 600 bis 30000 Wiederholungseinheiten gefunden werden können. Für die erfindungsgemässen Matrixformen eignen sich Polymeren mit einem Molekulargewicht von mindes- tens 50000 bis etwa 2,000.000, wobei Polymere mit einem Molekulargewicht von mindestns 50000 bis etwa 1,500.000 besonders bevorzugt sind. Die fermentative Herstellung von PHss und Isolierung aus dem Zellmaterial wurde beispielweise von Lafferty et al. in Chem. Rundschau 30(41), 14 bis 16, (1977) beschrieben. Ein grosser Vorteil der Erfindung liegt darin, dass sich die Freisetzungsge schwindigkeit des Wirkstoffs aus der Retardform beim erfindungsgemässen Matrixsystem über den gewünschten Zeitraum von mehreren Stunden praktisch beliebig einstellen lässt. Der Retardeffekt ist überraschenderweise einerseits von der Korngrösse der PHB und andererseits vom Gewichtsverhältnis der PHB Matrix zum Wirkstoff, M idodrin-Hydroch lorid, abhängig. Diese Parameter werden zur Herbeiführung einer optimalen Wirkung bei der Behandlung der Hypotonie mit den erfindungsgemässen Midodrin-Hydrochlorid-Retardformen so gewählt, dass a) durch Freisetzung einer ausreichenden Initialdosis innerhalb der ersten 20 60 Minuten nach der Verabreichung therapeutisch wirksame Blutspiegel werte aufgebaut werden und b) zur Erhaltung der Blutspiegelwerte innerhalb des physiologischen Zeitraums für die Magen-Darmpassage des Präparats von etwa 4 - 12 Stunden, mit einem Optimum von etwa 6 - 10 Stunden, eine möglichst vollständige Freisetzung des Wirkstoffs unabhängig vom pH-Wert im Magen-Darmtrakt gewährleistet ist. Midodrin-Hydrochlorid-Retardpräparate mit Freisetzungsraten, die den oben in Punkt a) und b) angegebenen Erfordernissen in jeder Weise genügen, werden unerwarteterweise nur dann erhalten, wenn man zur Retardierung als polymeres Trägermaterial eine Poly-D(-)-3-hydroxybuttersäure mit einer Korngrösse von 0.05 bis 0.6 mm, vorzugsweise mit einer Korngrösse von 0.2 bis 0.5 mm, verwendet und solche Mischungen aus polymerer Matrix und Wirkstoff hergestellt, die auf 1 Gew. Teil 1 bis 15 Gew. Teile, vorzugsweise jedoch 2 bis 6 Gew.Teile, ganz bevorzugt 3 bis 5 Gew.Teile PHB enthalten. Diese Mischungen werden dann zu den erfindungsgemässen Depot-Arzneiformen verpresst. Mit Korngrössenfraktionen, die kleiner als 0.05 mm sind, wird bei gleichen Gewichtsverhältnissen die Freisetzung des Wirkstoffs über den physiologischen Zeitraum hinaus zusätzlich verzögert. Bei Korngrössenfraktionen über 0.6 mm wird in vielen Fallen beim Pressvorgang Entmischung beobachtet, worunter die Verarbeitungsmöglichkeiten und die Dosiergenauigkeit leidet. Ist in schweren oder pathologischen Fällen von Hypotonie aus therapeutischen Gründen eine hohe Initialdosis innerhalb der ersten dreissig Minuten und eine hohe Erhaltungsdosis über 1 bis 4 Stunden notwendig, so genügen diesem Erfordernis erfindungsgemässe Retardformen, welche auf 1 Gew. Teil Midodrin Hydrochlorid 1 bis 2 (-.Teile PHss enthalten, Erfordert die Therapie andererseits nach Freisetzung der Initialdosis die Aufrechterhaltung einer gleichmässiger Erhaltungsdosis über mehrere Stunden, so sind für Depot-Arzneiformen, die innerhalb ion 8 bis 10 Stunden den Wirkstoff vollständig abgeben sollen, Gewichtsverhältnisse Midorin-Hydrochlorid: PHB von 1:3 bis 1:5 empfehlenswert. Ist ausnahmsweise ein Retardierungseffekt von mehr als 10 Stunden erwünscht können auch Arzneiformen mit 6 bis 15 Gew.Teilen PHB eingesetzt Midodri-Hydrochlorid Sst ein sehr wirksamer Arzneistoff, der in ausgespro chen niedrigen Dosen dem Patienten verarbreicht wird. Der Dosisbereich für die erfindungegemässen Retardformen liegt zwischen 3.5 und 20 mg Midodrin Hydrochlorid pro Dosiseinheit, vorzugsweise jedoch zwischen 7,5 und 15 mg. In einzeinen Fällen pathologischer Krankheitsformen kann unter ärzichler Kontrolle ausnahmsweise ein höherer Dosisbereich pro Dosiseinheit bei der Retardform angebracht sein. Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung dieser Midodrin-Hydrochlorid-Retardformen. Die durch Fermentation und isolierung aus der Biomasse gewonnene PHB zeichnet sich im (-ssatz zu Polyiactiden oder anderen für galenische Zwecke eingesetzten biologisch abbaubaren Polymeren durch günstige physikalische Eingenschaften wie geringe elastiche Eingenschaften und geringe elektrostatische. Aufladungstendenz aus, und verfügt auch über gute Schmier- und Gleiteigenschaften. Daher, können die erfindungsgemässen Retardformen sowohl in technicher als auch apparativer Hinsicht auf unerwartet einfache Art und Weise hergestellt werden. Das Fermentationsprodukt wird durch Malen zerkleinert und aus dem Malgut wird dann durch S-anawse die für die Herstellung des Homogenats gewünschte Korngrössenfraction im Bereich von 0,05 bis 0,6 mm gewonnen. Im einzelnen geht man beim erfindungsgemässen Verfahren so vor, dass man den Wirkstoff auf mechanische Weise mit der PHB im gewünschten Gewichtsverhältnis vermischt und in eine homogene Form bringt. Das Homogenisieren kann bei geringen Materialmengen zweckmassigerweise mittels Pulverreibschale und Pistill oder einer Pulvermischdose erfolgen. Grosse Ansätze lassen sich vorteilhafterweise mit Hilfe von rotierenden Trommeln,Kubusmischern, Schaufelmischern, Tellermischern, Mischschnecken, Ribbonmischern, Konusmischern, Doppelkonusmischern, V-Mischern < Twin- Shell-blenden) oder ähnlichen Geräten homogenisieren. Die auf diese Weise erhaltenen Homogenate werden anschliessend gemäss einer bevorzugten Verfahrensmethode direkt ohne weitere Zuschlagsstoffe zu Tabletten, Drageekernen, Stäbchen oder anderen Komprimaten beliebiger Form verpresst. Der Wirkstoff lässt sich aber auch mit PHss und gewünschtenfalls weiteren direkttablettierbaren Hilfsstoffen, Schmiermitteln usw. zu einer direkttablettierbaren Mischung verarbeiten, die dann zu Arzneimittel-Formkörpern verpresst wird. Die Herstellung der erfindungsgemässen Arzneimittelformkörper ist mit allen herkömmlichen, manuellen oder automatischen Passen möglich. Der Pressdruck kann über den Bereich von 0,1 bis etwa 10 Tonnen/cmê, entsprechend 9.81 bis 981 Nimm2 beliebig variiert werden und richtet sich je nach Art und Form der hergestellten Presslinge. Die Freisetzungsrate des Wirkstoffs weist bei einer Variation des Pressdrucks im oben angegebenen Bereich keine signifikante Abhängigkeit vom Pressdruck auf. Natürlich kann man auch das Homogenat aus Wirkstoff und PHB zuerst feucht oder trocken nach einem der üblichen Granulierverfahren zu einem Granulat verarbeiten, und diese Granulate gegebenenfalls nach Zumischung von in der Galenik üblichen Hilfsstoffen zu Arzneimittel-Formkörpern verpressen. Man kann aber auch den Wirkstoff gegebenenfalls mit üblichen Hilfsstoffen zuerst durch Feucht- und Trockengranulation in ein Granulat überführen, dem nachträglich die PHB zugesetzt wird, worauf die Masse zu Arzneimittel-Formkörpern verpresst wird. Die Anwendung solcher Granulierverfahren beinhaltet einen zusätzlichen Verfahrensschritt, bietet aber gegenüber der Direktverpressung des Homogenats keinen nennenswerten Vorteil. Die Einfachheit, mit der gemäss der Erfindung optimale, orale, feste Midodrin Hydrochlorid-Retardformen realisiert werden können, war nicht vorhersehbar. Zieht man die Schwieridkeiten in Betracht, die bei der Retardierung von Midodrin-Hydrochlorid bisher bestaeeen haben und die bei den bisher bekann- ten biologisch abbaubaren Maxitriformen in der Arzneiformengebung auftreten, so ist es für einen Fachmann ein unerwartetes Ergebnis, dass man im erfindungsgemässen Matrixsystem durch einfaches Mischen und Verpressen feste Retardfcrmen von Midodrin-hydrochlorid mit nahezu beliebig variierba- ren Freisetzungsraten herstellen kann. Einen weiteren unerwarteten Vorteil bieten die erifndungsgemässen Retardformen aber auch dadurch, dass innerhalb der ersten 20 bis 60 Minuten nach der Verabreichung die zum Aufbau von therapeutisch wirksamen Blutspiegelwerten bnötige Initialdosis des Wirkstoffs direkt aus dem Matrixsystem freigesetzt wird Dadurch kann bei den erfindungsgemässen Pr paraten im Gegensatz zu den meisten retardierten Arzneiformen auf zusätliche Massnahmen, die die freisatzung der Initialdosis gewährleisten sollen, wie beispielsweise Aufsprühen, beschichten oder Über ziehen der Retardform mit dem Wirkstoff in Estantiorm, verzichtet werden. Auf diese Weise konnen die mit sofctmen Massnahmen üblicherweise einhergehenden Verluste an Wirkstoff vermieden und das Herstellungverfahren vereinfacht werden. Die gleichmässige und verzögerte Freisetzung des Wirkstoffs aus den erfindungsgemässen Retardformen kann sowohl in Modellversuchen in vitro als auch in Tieversuchen in vivo nachgewiesen werden. So weist beispielsweise eine Midodrin-Hydrchorid-Retardablette gemäss der vorliegenden Erfindung, die 75 mg Gutron und 22.5 mg PHB mit einer Korngrössenfraktion von 0.2 bis 0.315 mm und einem Molekulargewicht von 1.06 .106 in homogener Mischung enthält, im in vitro Versuch nach einer Stunde eine Freisetzungsrate von 47.33 %, entsprechend 3.5 mg Midodrin-Hydrochlorid auf, während nach 7 Stunden der Wirkstoff zu 100 % aus der Retardform freigesetzt wird. Bei in vivF Versuchen mit einer gleichen Midodrin-Hydrochlorid-Retardtablette erhält man ähnliche Freisetzungsraten, die beispielsweise 2 Stunden nach der Verab reichung 67.6S % und 8 Stunden nach der Verabreichung 96.18 % der in der Retardform anfänglich vorhandenen Wirkstoffmenge betragen. Die nachfolgenden Beispiele sollen das Wesen der Erfindung erläutern, ohne sie aber zu beschränken: Beispiel 1: Rezeptur: I Stück Ansatz für 5.000 Stück Midodrin los.0 mg 75 g Hydrochlorid Poly-D(-)-3-hydroxybuttersäure (PHB) 15.0 mg 75 g MG 1.06.106 Korngrössenfraktion: 0.2 - 0.315 mm Verarbeitung: Die Bestandteile werden gesiebt vermengt und in einem Kubusmischer homogenisiert. Das Homogenat wird bei einem Pressdruck von 3.2 Tonnen/cm2, entsprechend 313.92 N/mm2, zu Tabletten verpresst. Tablettengewicht: 30 mg Tablettengrösse: Durchmesser 4.0 mm, Höhe 2.0 mm Bruchfestigkeit: 9.8 kp In vitro-Wirkstofffreigabe Midodrin-Hydrochlorid: Bedingungen: U.S.P XX-paddle-Methode, 100 Umdrehungen/Min 370 C, physiol. NaCl lsg. analyt. Bestimmung: direkt spektralphotometrisch bei Lambda = 279 nm Die Freigaben in vitro wurden in den folgenden Beispielen stets unter diesen Bedingungen durchgeführt: Stunde 0.5 1 2 3 4 Midodrin Hydrochlorid 33.66 55.88 91.92 99.42 100 +/- 0.30 1.29 0.95 1.84 n = 10 Beispiel 2: Rezeptur: 1 Stück Ansatz fur I0.000 Stück Midodrin- 7.5 mg 75 g Hydrochlorid PHB 22.5 mg 225 g MG 1.06.106 Korngrössenfraktion 0.315-0.4 mm DIe Verarbeitung zu Tabletten erfolgt analog zu Beispiel 1. Pressdrucke 3.2 Tonnen/cmê, entsprechend 313.92 N/mmê Tablettengewicht: 30 mg Tablettengrösser: Durchmesser 4.0 mg, Höhe 2.00 mm Bruchdestigkeit: 10.4 kp In vitro-Wirksstoffreigabe Midodrin-Hydrochlorid: Stunde 1 2 3 4 5 6 7 Midodrin 47.33 75.30 81.40 91.30 95.60 97.33 100 Hydrochlorid +/- 4.10 2.01 Q.46 0.66 0.81 0.I3 - n = 10 In vitro-Wirksstoffreigabe Midodrin-Hydrochlorid: Bedingungen: Die Tabletten werden Ratten mittels einer Spezialsonde peroral appliziert und die Ausstrommenge an Midodrin-Hydrochlorid zu den angegebenen Zeitpunkten (2,4,6,8 Stunden) durch Rückstandsbestimmung ermittelt. Dazu werden die Tiere mittels Nackenschlag getötet und die Tabletten aus dem Gastrointestinaltrakt entnommen. Nach Reinigung und Trocknung der Tabletten werden diese mechanisch zerkleinert, mit H20 versetzt und im Ultraschallbad zur vollständigen Freisetzung von Midodrin-Hydrochlorid weiterbehandelt. Nach dem Zentrifugieren wird Midodrin-Hydrochlorid direkt aus der Lösung bestimmt. Stunde 2 4 6 8 Midodrin- 67.65 86.48 91.22 96.18 Hydrochlorid 0.93 1.46 1.73 1.03 +/n = 6 Beispiel 3: Rezeptur: 1 Stück Ansatz für 10.000 Stück Midodrin- 7.5 mg 75 g Hydrochlorid PHB 52.5 mg 525 g MG 2.6.105 Korngrössenfraktion: 0.2 - 0.5 mm Die Verarbeitung zu Tabletten erfolgt analog zu Beispiel 1 unter verschiedenen Pressdrucken. Pressdruck: 0.5 Tonnen/cm2 1.0, 1.5, 2.0 Tonnen entsprechend 49.05 N/mm entsprechend 98.1 147.15, 196.2 N/mm2 Tablettengrösse: Durchmesser 6.0 mm, Höhe 2,2 mm, Steghöhe 1.45 mm Bruchfestigkeit: 13,0 kp 20 kp In vitro Wirksstoffreigabe Midodrin-Hydrochlorid: Stünde 1 2 3 4 5 6 7 8 Midodrin20.6 29.28 39.08 47.99 54.33 67.37 68.53 72.06 Chlorid +/- 1.77 1.78 2.04 1.86 2.09 2.45 3.12 Die Freisetzungsraten sind vom Pressdruck im Bereich von 0.5 bis 2.0 Ton nen!cm2, mit dem das Homogenat in Beispiel 3 zu Tabletten verpresst wurde, unabhängig. Beispiel 4: Rezeptur: 1 Stück Ansatz fur 5.000 Stuck Middrir 15.0 mg 75 g Hydrochlorid PHB 45 mg 225 g MG 6.2.104 Korngrössenfraktion: 0.2-0.4 mm Die Verarbeitung zu Tabletten erfolgt analog zu Beispiel 1. Pressdruck: 1.0-2.00 Tonnen/cmê entsprechend 98.1-196.2 N/mê Tablettengewicht: 60 mg Tablettengrösse: Durchmesser 6.0 mm, Höhe 2,2 mm, Steghöhe 1.45 mm Bruchfestigkeit: grösser als 20 kp In vitro Wirksstoffreigabe Midodrin-Hydrochlorid: Stunde 0.50 1 2 3 4 5 6 7 8 Midodrin- 30.0 39.55 53i6 65.58 72.60 80.72 87.87 94.40 100 Hydrochlorid +/- 1.27 2.36 1.95 3.34 3.35 3.00 1.84 1.87 n = 10 Beispiel 5: Rezeptur: 1 Stück Ansatz für 10.000 Stück Midodrin- 15.0 mg 150 g Hydrochlorid PHB 75.0 mg 750 g MG 1.46.106 Korngrössenfraktion: 0.2 - 0.315 mm Die Verarbeitung zu Tabletten erfolgt analog zu Beispiel 1. Pressdruck: 1.0 - 2.0 Tonnen/cm2, entsprechend 98.1 - 196.2 N/mm2 Tablettengewicht: 90 mg Tablettengrösse: Durchmesser 8.0 mm, Höhe 1.6 mm Bruchfestigkeit: grösser als 20 kp In vitro Wirkstofffreigabe Midodrin-Hydrochlorid: Stunde 0.5 1 2 4 6 8 10 12 Midodrin- 21.28 32.22 44.26 64.43 78.33 86.34 91.52 95.02 Hydrochlorid +/- 0.56 0.37 0.28 0.26 1.50 0.80 0.16 0.27 n = 10 Beispiel 6: Rezeptur: 1 Stück Ansatz für 10.000 Stück Midodrin- 15.0 mg 150 g Hydrochlorid 105 zu mg 1050 g MG 6.2.104 Korngrössenfraktion: 0.05-0.2 mm Die Verarbeitung zu Tabletten erfolgt analog zu Beispiel 1. Pressdruck: 0,5 Tonnen/cm, entsprechend 49.05 N/mmê Tablettengewicht: 120 mg Tablettengrösse: Durchmesser 8.0 mm, Höhe 1.6 mm Bruchfestigkeit: 13,0 kp In vitro Wirksstoffreigabe Midodrin-Hydrochlorid: Stunde 0.5 1 2 4 6 8 10 12 Midodrin- 18.02 23.73 32.39 45.57 53.71 61.93 69.77 77.87 Hydrochlorid +/- 0.8S 1.17 1.03 1.58 1.79 2.38 2.83 3.56 n = 10 Beispiel 7: Rezeptur 1 Stück Ansatz fur 5.000 Stück Midodrin- 7.5 mg 375 g Hydrochlorid PHss 52.5 mg 265 g MG 2.6.105 Korngrössenfraktion: 0.2-0.315 mm Die Verarbeitung zu Tabletten erfolgt analog zu Beispiel 1. Pressdruck: 1.0 Tonnen/cm2 entsprechend 98.1 N/mm2 Tablettengewicht: 60 mg Tablettengrösse: Durchmesser 6.0 mm, Höhe 2,1 mm, Steghöhe 1,6 mm Bruchfestigkeit: 15.8 kp In vitro Wirkstofffreigabe Midodrin-Hydrochlorid: Stunde 0.S 1 2 3 4 5 6 7 8 Midodrin- 30.32 40.85 54.7 64.27 71.05 78.76 82.06 84.06 90.89 Hydrochlorid +1- 1.06 0.41 0.06 0.82 0.39 0.45 0.63 0.26 0.34 n=10 Beispiel 8: Rezeptur: 1 Stück Ansatz für 20.000 Stück Midodrin- 3.75 mg 75 g Hydrochlorid PHB 56.25mg 1125g MG 2.6. 105 Korngrössenfraktion: 0.4 - 0.6 mm Die Verarbeitung zu Tabletten erfolgt analog zu Beispiel 1. Pressdruck: 1.0 Tonnen/cm2, entsprechend 98.1 Nlmm2 Tablettengewicht: 60 mg Tablettengrösse: Durchmesser 6.0 mm, Höhe 2.2 mm, Steghöhe 1.6 mm Bruchfestigkeit: 15.8 kp In vitro Wirkstofffreigabe Midodrin-Hydrochlorid: Stunde 0.5 1 2 3 4 5 6 7 8 Midodrin- 22.42 29.35 41.15 50.85 61.20 68.23 74.85 81.04 87.07 Hydrochlorid +/- 0.31 0.09 0.84 0.16 0.25 0.00 0.50 0.23 0.46 n = 10

Claims: Patentansprüche 1. Orale Retardformen des alpha-(2,5-Dimethoxy-phenyl)-beta-glycinamido äthanols (Midodrin) in Form von festen, durch Verpressen hergestellten Arzneimittel-Formkörpern, bestehend aus dem Wirkstoff, einer auf mikro biellen Weg gewonnenen Poly-D < -)-3hydroxybuttersäure (PHB) und gege benenfalls in der Galenik üblichen Hilfs- und Zusatzstoffen, dadurch gekennzeichnet, dass die Retardform auf einen Gew. Teil alpha42,5- Dim ethoxy-phenyl)-beta-glycina m ido-athanol in Form des Hydrochlorids (Midodrin-Hydrochlorid) 1 bis 15 Gew. Teile Poly-D(-)-3-hydroxybutter säure mit einem Molekulargewicht von mindestens 50000 und einer ausge wahlten Korngrössenfraktion im Bereich von 0.05 bis 0.6 mm in homogener Mischung enthält. 2. Retardformen gemäss dem Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Poly-D(-)-3-hydroxybuttersäure ein Molekulargewicht von 50000 bis 1.500.000 aufweist. 3. Retardformen gemäss den Ansprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass die Poly-D(-)-3-hydroxybuttersäure in der Mischung in einer Korngrössen fraktion im Bereich von 0.2 bis 0.5 mm vorliegt. 4. Retardformen gemäss den Ansprüchen 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass sie auf 1 Gew.Teil Midodrin-Hydrochlorid 3 bis 5 Gew.Teile Poly-D(-)-3 hydroxybuttersäure enthalten. 5. Retardformen gemäss den Ansprüchen 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass sie eine Gesamtwirkstoffdosis von 7.5 bis 15 mg Midodrin-Hydrochlorid pro Dosiseinheit enthalten. 6. Retardformen gemäss Ansprüchen 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass die Retardform eine Tablette ist, die gegebenenfalls eine oder mehrere Bruch rillen aufweist. 7. Verfahren zu Herstellung von Midodrat-Retardformen gemäss den Ansprü- chen 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass der Wirkstoff Midodrin-Hydro- chlorid mit Poly-D(-)-3-hydroxybuttersäure mit einem Molekulargewicht von mindestens 50 000, die aus dem Fermentationsprodukt durch Malen und Siebanalyse in einer ausgewählten Korngrössenfraktion im Bereich von 0.05 bis 0.6 mm gewonnen wurde, im Gewichtsverhältnis von 1 : 1 bis 1. 15 auf mechanische Weise vermischt und homogenisiert wird und gegebenenfalls zusätzlich mit in der Galenik üblichen Hilfs-und Zusatzstoffen, unter einem Druck von 0.1 bis 10 Tonnen/cmê, entsprechend 9.81 - 981 N/mmê, zu Arzneimittel-Formkörpern verpresst wird. 8. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass das Homogenat aus Midodrin-Hydrochlorid und Poly-D(-)-3-hydroxybuttersäure direkt zu Arzneimittel-Formkörpern verpresst wird. 9. Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass das Homogenat zu Tabletten verpresst wird. Patentansprüche für Österreich 1. Verfahren zur Herstellung von oralen Retardformen des alpha-(2,5-Di methyl-phenyl)-beta-glycinam idoäthanols (Midodrin) in Form von festen, durch Verpressen hergestellten Arzneimittel-For mkörpern, bestehend aus dem Wirkstoff, einer auf mikrobiellen Weg durch Fermentation gewonnenen Poly-D(-)-3-hydroxybuttersäure und gegebenenfalls in der Galenik üblichen Hilfs- und Zusatzstoffen, dadurch gekennzeichnet, dass man den Wirkstoff alpha-(2, 5-Dimethyl-phenyl)-beta-glycinamidoäthanol in Form des Hydro chlorids (Midodrin-Hydrochlorid) mit Poly-D(-)-3-hydroxybuttersäure mit einem Molekulargewicht von mindestens 50.000, die aus dem Fermenta tionsprodukt durch Malen und Siebanalyse in einer ausgewählten Korn grössenfraktion im Bereich von 0.05 bis 0.6 mm gewonnen wurde, im Gewichtsverhältnis von 1 : 1 bis 1 : 15 auf mechanische Weise vermischt, homogenisiert und gegebenenfalls unter Zusatz von in der Galenik üblichen 2 Hilfs- und Zusatzstoffen unter einem Druck von 0.1 bis 10 Tonnen/cm2, N/mm2 entsprechend 9.81 bis 981 , zu Arzneimittel-Formkörpern verpresst. 2. Verfahren gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Poly D(-)-3-hydroxybuttersäure mit einem Molekulargewicht von 50.000 bis 1.500.000 verwendet. 3. Verfahren gemäss den Ansprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass man die Poly-D(-)-3-hydroxybuttersäure in einer Korngrössenfraktion im Bereich von 0.2 bis 0.5 mm verwendet. 4. Verfahren gemäss den Ansprüchen 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass man 1 Gew. Teil Midodrin-Hydrochlorid mit 3 bis 5 Gew. Teilen Poly-D(-)-3- hydroxybuttersäure zu einer homogenen Mischung verarbeitet. 5. Verwahren gerrB den prlchen 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass man Retardform mit einer Gesamtwirkstoffdosis von 7.5 bis 15 mg Midodrin Hydrochlorid pro Dosiseinheit herstellt. 6. Verfahren gemäss den Ansprüchen 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass man die homogene Mischung aus Midodrin-Hydrochlorid und Poly-D(-)-Hy- droxybuttersäure direkt zu Arzneimittel-Formkörpern verpresst. 7. Verfahren gemäss den Ansprüchen 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass man die homogene Mischung aus Midodrin-Hydrochlorid und Poly-D(-)-3-hy- droxybuttersäure zu Tabletten verpresst, die gegebenenfalls eine oder mehrere Bruchrillen aufweisen.

Inventors: KORSATKO, WERNER, DR., KORSATKO-WABNEGG, BRIGITTA
Applicants: CL PHARMA AKTIENGESELLSCHAFT
Application year: 1985
Main classification: A61K9
IPC codes: A61K9, A61K31