EBURNANECARBOXYLIC ACID DERIVATIVES HAVING AN AMINO GROUP IN POSITION 9 OR 11, THE AMINO GROUP EVENTUALLY BEING SUBSTITUTED, PROCESS FOR THEIR PREPARATION, AND MEDICAMENTS CONTAINING THESE COMPOUNDS

Abstract: 1. Claims for the Contracting States : BE, CH, DE, FR, GB, IT, LI, NL, SE Eburnanecarboxylic acid derivatives which have at position 9 or 11 an optionally substituted amino group and are of the general formula see diagramm : EP0170926,P30,F1 wherein R stands for an amino group or an acylamino residue of the general formula see diagramm : EP0170926,P30,F2 in which R**1 is hydrogen or an aliphatic hydrocarbon residue having 1 to 10 carbon atom(s), a cycloaliphatic hydrocarbon residue having 3 to 8 carbon atoms, an aromatic hydrocarbon residue having 6 to 14 carbon atoms or a 5- to 7-membered heteroaryl residue having one or more identical or different heteroatoms consisting of nitrogen, oxygen and/or sulphur, and optionally having in addition to said members 4 members which have been fused on to form a benzene ring, wherein the above-mentioned residues are optionally substituted with one or more identical or different substituents consisting of halogen atoms, primary, secondary and tertiary amino groups, hydroxy groups, aryl residues having 6 to 14 carbon atoms, trifluoromethyl residues, carboxyl groups, alkoxy-carbonyl residues having 1 to 8 carbon atoms in the alkyl moiety, thio, sulphinyl, sulphonyl, nitro, keto, aldehyde and cyano groups and 1 or more 5- to 7-membered heteroaryl residues containing nitrogen, oxygen and/or sulphur as heteroatoms and having optionally in addition to said members 4 members which have been fused on to form a benzene ring, particularly pyrrolyl, furyl, thienyl, pyridyl, pyranyl, pyrazolyl, imidazolyl, pyrimidinyl, indolyl and quinolyl residues, which may optionally be substituted with 1 or more of the listed substituents, or a sulphonamido residue of the general formula see diagramm : EP0170926,P30,F3 in which R**2 is an aliphatic hydrocarbon residue having 1 to 10 carbon atom(s) or an aromatic hydrocarbon residue having 6 to 14 carbon atoms, wherein said residues may be substituted with one or more of the substituents listed in connection with R**1 , R**3 is hydrogen or an aliphatic hydrocarbon residue having 1 to 10 carbon atom(s), a cycloaliphatic hydrocarbon residue having 3 to 8 carbon atoms or an aromatic hydrocarbon residue having 6 to 14 carbon atoms, which residues may be substituted with 1 or more identical or different ones of the substituents listed in connection with R**1 , A stands for a hydroxy group, B means hydrogen or A and B together represent a chemical bond and R is in position 9 or 11, provided that a) if R stands for an amino group, then R**3 is different from an unsubstituted methyl residue and b) if R stands for an acylamido residue which is in position 9 or 11 and has the general formula II, in which R**1 is a methyl residue, A represents a hydroxy group and B represents hydrogen, then R**3 is different from an unsubstituted methyl residue, and their optically active isomers and salts. 1. Claims for the Contracting State : AT A process of producing eburnanecarboxylic acid derivatives which have at position 9 or 11 an optionally substituted amino group and are of the general formula see diagramm : EP0170926,P33,F3 wherein R stands for an amino group or an acylamino residue of the general formula see diagramm : EP0170926,P34,F1 in which R**1 is hydrogen or an aliphatic hydrocarbon residue having 1 to 10 carbon atom(s), a cycloaliphatic hydrocarbon residue having 3 to 8 carbon atoms, an aromatic hydrocarbon residue having 6 to 14 carbon atoms or a 5- to 7-membered heteroaryl residue having one or more identical or different heteroatoms consisting of nitrogen, oxygen and/or sulphur, and optionally having in addition to said members 4 members which have been fused on to form a benzene ring, wherein the above-mentioned residues are optionally substituted with one or more identical or different substituents consisting of halogen atoms, primary, secondary and tertiary amino groups, hydroxy groups, aryl residues having 6 to 14 carbon atoms, trifluoromethyl residues, carboxyl groups, alkoxy-carbonyl residues having 1 to 8 carbon atoms in the alkyl moiety, thio, sulphinyl, sulphonyl, nitro, keto, aldehyde and cyano groups and 1 or more 5- to 7-membered heteroaryl residues containing nitrogen, oxygen and/or sulphur as heteroatoms and having optionally in addition to said members 4 members which have been fused on to form a benzene ring, particularly pyrrolyl, furyl, thienyl, pyridyl, pyranyl, pyrazolyl, imidazolyl, pyrimidinyl, indolyl and quinolyl residues, which may optionally be substituted with 1 or more of the listed substituents, or a sulphonamido residue of the general formula see diagramm : EP0170926,P34,F2 in which R**2 is an aliphatic hydrocarbon residue having 1 to 10 carbon atom(s) or an aromatic hydrocarbon residue having 6 to 14 carbon atoms, wherein said residues may be substituted with one or more of the substituents listed in connection with R**1 , R**3 is hydrogen or an aliphatic hydrocarbon residue having 1 to 10 carbon atom(s), a cycloaliphatic hydrocarbon residue having 3 to 8 carbon atoms or an aromatic hydrocarbon residue having 6 to 14 carbon atoms, which residues may be substituted with 1 or more identical or different ones of the substituents listed in connection with R**1 , A stands for a hydroxy group, R means hydrogen or A and B together represent a chemical bond and R is in position 9 or 11, provided that a) if R stands for an amino group, then R**3 is different from an unsubstituted methyl residue and b) if R stands for an acylamido residue which is in position 9 or 11 and has the general formula II, in which R**1 is a methyl residue, A represents a hydroxy group and B represents hydrogen, then R**3 is different from an unsubstituted methyl residue, and their optically active isomers and salts, characterised in that a) racemic or optically active eburnanecarboxylic acid derivatives of the general formula see diagramm : EP0170926,P34,F3 in which R**4 stands for a methyl residue or, if A and B together represent a chemical bond, may also represent hydrogen and the amino group is in position 9 or 11, or their salts, optionally after a hydrolysis, are acylated except acetylation in the case that R**4 stands for a methyl residue, A represents a hydroxy group and B represents hydrogen, and alpha) the resulting eburnanecarboxylic acid derivatives of the general formula I in which R stands for an acylamido residue of the general formula II or a sulphonylamido residue of the general formula III in which R**1 and R**2 have the meaning stated in claims 1 to 10, A and B have the meanings stated in claim 1 and R**3 has the meaning of R**4 , or the salts thereof are optionally esterified or transesterified and/or beta) the resulting eburnanecarboxylic acid derivatives of the general formula I in which R stands for an acylamido residue of the general formula II or far a sulphonamido residue of the general formula III in which R**1 and R**2 have the meanings stated in claims 1 to 10, A stands for a hydroxy group, B represents hydrogen and R**3 is different from hydrogen, or the salts thereof are optionally hydrolyzed, and/or gamma) the resulting eburnanecarboxylic acid derivatives of the general formula I in which R and R**3 have the meanings stated in claims 1 to 10, A stands for a hydroxy group and B represents hydrogen, or their salts are optionally dehydrated or b) racemic or optically active eburnanecarboxylic acid derivatives having the general formula see diagramm : EP0170926,P35,F1 in which R**4 stands for a methyl residue or, if A and B together represent a chemical bond, may also represent hydrogen and the amino group is in position 9 or 11, or their salts are esterified or transesterified and alpha) the resulting eburnanecarboxylic acid derivatives of the general formula I, in which R stands for an amino group, A stands for a hydroxy group, a represents hydrogen and R**3 is different from hydrogen, or the salts thereof are optionally hydrolyzed, and/or beta) the resulting eburnanecarboxylic acid derivatives of the general formula I in which R and R**3 have the meanings stated in claims 1 to 10, A stands for a hydroxy group and a represents hydrogen, or their salts are optionally dehydrated and/or gamma) the resulting eburnanecarboxylic acid derivatives of the general formula I, in which R stands for an amino group and R**3 , A and B have the meanings stated in claims 1 to 7, 9 or 10 or stands for an unsubstituted methyl residue, or their salts are optionally acylated or c) racemic or optically active 9- or 11- (nitro)-eburnanecarboxylic acid derivatives of the general formula see diagramm : EP0170926,P35,F2 in which R**3 , A and B have the meanings stated in claims 1 to 7, 9 or 10 and the nitro group is in position 9 or 11 are reduced and the reactions according to a) alpha) and/or a) beta) and/or b) alpha) and/or a) gamma) and/or b) beta) and/or b) gamma) are optionally carried out and the resulting eburnanecarboxylic acid derivatives of the general formula I are optionally converted to acid addition salts or quaternary salts and/or the resulting salts of the eburnanecarboxylic acid derivatives of the general formula I are optionally converted to the free eburnanecarboxylic acid derivatives of the general formula I or to other acid addition salts and/or quaternary salts and/or the resulting racemic eburnanecarboxylic acid derivatives of the general formula I and/or their acid addition salts and/or quaternary salts optionally split and/or the corresponding optically active compounds are optionally racemized to stereoisomers.

Description: Beschreibung Die Erfindung betrifft neue in der 9- oder 11-Stel- lung eine, gegebenenfalls substituierte, Aminogruppe aufweisende Eburnancarbonsäurederivate, ein Verfahren zur Herstellung derselben und von bekannten Eburnancarbonsäurederivaten und diese neuen Verbindungen und/oder eine bekannte Verbindung enthaltende Arzneimittel, insbesondere mit gefässerweiternder, spasmolytischer, antihypoxischer und antikonvulsiver Wirkung. 9- und 11-(Amino)-apovincamin, auch 9- beziehungsweise 11 -(Amino ) -apovincaminsäuremethylester genannt, sind aus der französischen Patentschrift 2 342 980 bekannt, wobei auch ihre den Cerebralkreislauf regelnde Wirkung erwähnt ist. Gemäss dieser Druckschrift werden diese Verbindungen auf zweierlei Weise hergestellt. Beim einen Reaktionsweg wird Apovincamin direkt nitriert, wobei ein Gemisch von 9- und 11-(Nitro)-apovincamin anfällt. Aus diesem wird das 9-(Nitro)-apovincamin durch Kristallisieren aus Methanol abgetrennt; das 11-(Nitro)- -apovincamin bleibt in der methanolischen Mutterlauge und kann aus dieser chromatographisch abgetrennt werden, Jedoch nur als amorphe Substanz. Das 9- und 11-(Nitro) -apovincamin werden dann getrennt reduziert. Gemäss dem zweiten Reaktionsweg werden das 9- beziehungsweise 11-(Amino)-apovincamin aus 9- beziehungsweise ll-(Amino)- -vincamin durch Dehydratisieren beziehungsweise Wasserentzug oder aus 9- beziehungsweise ll-(Nitro)-vincamin durch Dehydratisieren beziehungsweise Wasserentzug und anschliessendes Reduzieren des erhaltenen 9- beziehungsweise 11-(Nitro )-apovincamines hergestellt. Als dehydratisierendes beziehungsweise wasserentziehendes Mittel wird wasserfreie Ameisensäure verwendet, die Reaktionstemperatur beträgt 1000C, und die Reaktionszeiten - 48 beziehungsweise 24 Stunden - sind recht lang. Zur Reinigung der Endprodukte sind gegebenenfalls ebenfalls chromatographische Verfahren erforderlich. Ferner ist in der französischen Patentschrift 2 320 302 das 11-(Acetamido)-vincanin beschrieben, von einer pharmakologischen Wirkung desselben ist Jedoch keine Rede. Weiterhin sind aus der französischen Patentschrift 2 442 846 11-(Alkoxycarbonylamino)-apovincaminsäure- alkylester, die in Jedem Alkylrest 1 bis 5 Kohlenstoff atos(e) aufweisen können, bekannt Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, überlegene pharmakologische Wirkungen aufweisende neue 9- be ziehungsweise 11- ( Amino ) -eburnancarbonsäure derivate, ein Verfahren zur Herstellung derselben und eines bekannten 11-(Amino)-eburnancarbonsäurederivates und diese neuen und bekannte Verbindungen enthaltende Arzneimittel zu schaffen. Das Obige wurde überraschenderweise durch die Erfindung erreicht. Gegenstand der Erfindung sind in der 9- oder 11 -Stellung eine, gegebenenfalls substituierte, Aminogruppe aufweisende Eburnancarbonsäurederivate der allgemeinen Formel EMI3.1 worin R für eine Aminogruppe oder einen Acylamidorest der allgemeinen Formel EMI3.2 in welchletzterer R1 Wasserstoff oder einen, gegebenenfalls ein oder mehrfach substituierten, aliphatischen Kohlenwasser stoffrest mit 1 bis 10 Koh lenstoffatom(en), cycloali phatischen Kohlenwasser stoffrest mit 3 bis 8 Kohlen stoffatomen, aromatischen Kohlenwasserstoffrest mit 6 bis 14 Kohlenstoffatomen oder 1 oder mehr gleiche oder ver schiedene Heteroatom(e) auf weisenden heteroaromatischen Kohlenwasserstoffrest be deutet, oder einen Sulfonylamidore st der allgemeinen Formel EMI4.1 in welchletzterer R2 einen, gegebenenfalls ein oder mehrfach substituierten, aliphatischen Kohlenwasser stoffrest mit 1 bis 10 Koh lenstoffatom(en) oder aromatischen KohlenwaaHer- stoffrest mit 6 bis 14 gh- lenstoffatomen bedeutet, steht, R3 Wasserstoff oder einen, gegebenenfalls ein- oder mehrfach substituierten, ali phatischen Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 10 Kohlenstoffatom(en), cyclo aliphatischen Kohlenwas serstoffrest mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen oder aromatischen Kohlenwasserstoffrest mit 6 bis 14 Kohlenstoffatomen be deutet und A . für eine Hydroxygruppe steht und B Wasserstoff bedeutet oder Aund B zusammen eine chemische Bindung darstellen und R in der 9- oder 11-Stellung ist, mit den weiteren Massgaben, dann a) im Falle dass R für eine Aminogruppe steht, R von einem nicht substituier ten Methylrest verschieden ist, und b) im Falle dass R für einen in der 11 -Stel- lung befindlichen Acyl amidorest der allgemeinen: Formel II, bei welchen R1 einen Methyl rest bedeutet, steht, A eine Hydroxygruppe be deutet und B Wasserstoff darstellt, R3 von einen nicht sub stituierten Methyl rest verschieden ist, sowie ihre optisch aktiven Isomere und Salze. Die erfindungsgemässen Eburnancarbonsäure derivate umfassen also sowohl racemische als auch optisch aktive, von welchletzteren die rechtsdrehenden bevorzugt sind. Von den 9- und 11-(Amino)-apovincamin der französischen Patentschrift 2 342 980 und den dort ebenfalls erwähnten 9- und 11-(Amino)-vincamin unterscheiden sich die erfindungsgemässen Eburnancarbonsäurederivate darin, dass sie dann, wenn sie-in der 9- beziehungsweise 11-Stellung eine nicht substituierte Aminogruppe aufweisen, keine Methylester sein können Vom in der französischen Patentschrift 2 320 302 h¯ schriebenen 11 -(Acetamido )-vincamin unterscheiden sich die erfindungsgemässen Eburnancarbonsäurederivate darin, dass sie dann, wenn sie Vincaminmethylesterderivate sind, keinen Acylamidorest in der 11-Stellung haben können. Von den in der französischen Patentschrift 2 442 846 beschriebenen 11-(Alkoxyearbonylamino)- -apovincaminsäurealkylestern unterscheiden sich die erfindungsgemässen Eburnancarbons äure derivate darin, dass ihre Aminogruppe nicht durch einen Alkoxycarbonylrest substituiert sein kann. Der benziehungsweise die aliphatische(n) Kohlenwasserstoffrest(e), für welche[n] RÚ oder Rê und/oder R3 stehen kann beziehungsweise können, kann beziehungsweise können geradkettig oder verzweigt, gesättigt oder ungesättigt sein. Beispiele sind der beziehungsweise die Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl-, sek.-Butyl-, tert. -Butyl-, Isobutyl-, n-Pentyl-, Isopentyl-, n-Hexyl-, Isohexyl-, n-Heptyl-, Isoheptyl-, n-Octyl-, Isooctyl-, Vinyl-, Acryl-, Methacryl- und/oder Propenylrest(e). Der beziehungsweise die aliphatische(n) Kohlenwasserstoffrest(e), für welchen R1 oder R2 und/oder R3 stehen kann beziehungsweise können, kann beziehungsweise können [ein] Alkylrest(e), insbesondere teine solcheEr] mit 1 bis 8, ganz besonders 1 bis 4, vor allem 1 bis 3, wie 2 oder 3 Kohlenstofiatom(en), oder ein Alkenyl- oder Alkinylrest, insbesondere (ein] solcheEr] mit 2 bis 4, ganz besonders 2 oder 3, Ko- lenstoffatomen, vor allem der Allylrest oder der Propargylrest, sein. Beispiele für den beziehungsweise die cycloaliphatischen Kohlenwasserstoffrest(e), für welchen R1 und/oder R3 stehen kann beziehungsweise können, ist beziehungsweise sind der beziehungsweise die Cyclopropyl-, Cyclobutyl-, Cyclopentyl-, Cyclohexyl-, Cycloheptyl- und/oder Cyclooctylrest(e). Vorzugsweise ist beziehungsweise sind der beziehungsweise die cycloaliphatische(n) Kohlenwasserstoffrest( e), für welche (n] R1 und/oder R3 stehen kann beziehungsweise können, [ein] Cycloalkylrest(e), insbesondere (ein] solcher3 mit 5 bis 7, ganz besonders 5 oder 6, vor allem 6, Kohlenstoffatomen. Der beziehungsweise die aromatische(n) Kohlenwasserstoffrest(e), für welchen R1 oder R2 und/oder R3 stehen kann beziehungsweise können, kann beziehungsweise können, monocyclisch, nämlich [ein] Phenylrest(e), und/oder polycyclisch nicht kondensiert [isoliert], insbesondere [ein] Diphenylrest(e), und/oder polycyclisch kondensiert, insbesondere [ein] Naphthyl rest(e), sein. Vorzugsweise weist der heteroaromatische Kohlenstoffrest, für welchen R1 stehen kann, als Heteroatom(e) Stickstoff, Sauerstoff und/oder Schwefel auf und ist 5 bis 7-gliedrig insbesondere 5- oder 6-gliedrig, und gegebenenfalls zusätzlich zu diesen Gliedern mit 4 zur Bildung eines Benzolringes ankondensierten Gliedern, vor allem ein Pyrrolyl-, Furyl-, Thienyl-, ganz besonders Thien-2-yl-, Pyridyl-, ganz besonders Pyrid-3-yl-, Pyranyl-, Pyrazolyl-, Imidazolyl-, Pyrimidinyl-, Indolyl- und/oder Chinolylrest. Vorzugsweise ist beziehungsweise sind der beziehungsweise die Substituent(en), durch welchen3 der beziehungsweise die aliphatische(n), und/oder aromatische(n) Kohlenwasserstoffrest(e), für den R1 oder R2 und/oder R3 stehen kann beziehungsweise können, beziehungsweise der beziehungsweise die cycloaliphatische(n) Rest(e), für den beziehungsweise die R1 und/oder R3 stehen kann beziehungsweise können, beziehungsweise der heteroaromatische Kohlenwasserstoffrest, für den R1 stehen kann substituiert sein kann beziehungsweise können, [ein] Halogenatom(e), insbesondere Fluor-, Chlor- und/oder Bromatom(e), Ceine] primäre, sekundäre und/oder tertiäre Aminogruppe(n), insbesondere Dialkylaminogruppe(n) mit 1 bis 10, ganz besonders 1 bis 4, vor allem 1, Kohlenstoffatom(en) in Jedem Alkylteil, [eine] Hydroxygruppe(n), [ein] Arylrest(e) mit 6 bis 14 Kohlenstoffatomen, insbesondere Phenyl-, Diphenyl- oder Naphthylrest(e), [ein] Alkyl-, Alkoxy- und/oder Alkylthiorest(e) mit [Je3 1 bis 8, insbesondere 1 bis 4, ganz besonders 1 oder 2, Kohlenstoffatom(en), (ein] Trifluormethylrest ( e), [eine] Carboxylgruppe(n), [ein] Alkoxycarbonylrest(e) mit 1 bis 8, insbesondere 1 bis 4, ganz besonders 1 oder 2, vor allem 1, Kohlenstoffatom(en) im Alkylteil, [eine] Thio-, Sulfinyl-, Sulfonyl-, Nitro-, Keto-, Aldehyd- und/oder Cyangruppe(n) und/oder [ein] 1 oder mehr gleiche oder verschiedene Heteroatom(e), wie Stickstoff, Sauerstoff und/oder Schwefel, aufweis ende Er] Heteroarylrest(e), insbesondere 5- bis 7-gliedrigeEr], ganz besonders 5- oder 6-gliedrigeEr], und gegebenen falls zusätzlich zu diesen Gliedern mit 4 zur Bildung eines J3enzolringes ankondensierten Gliedern, vor allem {ein] Pyrrolyl-, Furyl-, Thienyl-, ganz besonderS Thien-2-yl-, Pyridyl-, ganz besonders Pyrid-3-yl-, Pyranyl-, Pyrazolyl-, Imidazolyl-, Pyrimidinyl-, tnlo- lyl- und/oder Chinolylrest(e), der beziehungsweise die gegebenenfalls durch 1 oder mehr der aufgeführten Q b- stituenten substituiert sein kann beziehungsweise können. Im Falle, dass R1 und/oder R3 für [einen] cycloaliphatischen Rest(e) steht beziehungsweise stehen hat beziehungsweise haben diese Er] als Substituenten besonders bevorzugt 1 oder mehr Alkylrest(e). Die Salze der Eburnancarbonsäurederivate der allgemeinen Formel I können Säureadditionssalze oder quaternäre Salze sein. Die Säureadditionssalze können zum Beispiel solche mit den folgenden Säuren sein: Mit anorganischen Säuren, zum Beispiel Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Über- halogensäuren, wie Uberchlorsäure, und mit organischen Säuren, zum Beispiel Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Glykolsäure, Maleinsäure, Hydroxymaleinsäure, Fumarsäure, Bernsteinsäure, Weinsäure, Ascorbinsäure, CitronensSure, Apfelsäure, Salicylsäure, Milchsäure, Zimtsäure, Benzoesäure, Phenylessigsäure, p-Aminobenzoesäure, p-Hydroxybenzoesäure, p-Aminosalicylsäure, Alkylsulfonsäuren, wie Methansulfonsäure beziehungsweise Äthansulfonsäure, cycloaliphatischen Sulfonsäuren, wie Cyclohexylsulfonsäure, Arylsulfonsäuren, wie Naphthalinsulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure beziehungsweise Sulfanilsäure, und schliesslich Aminosäuren, wie -Asparaginsäure, Glutaminsäure, N-Acetylasparaginsäure beziehungsweise N-Acetylglutarsäure. Als quaternäre Salze kommen zum Beispiel MethoJodide, Methobromide, Methochloride, Methosulfate beziehungsweise deren Alkylhomologen mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, zum Beispiel Xthojodide, Äthobromide beziehungsweise tbho- chlorides in Frage. Besonders bevorzugte erfindungsgemässe Eburnancarbon- säurederivate sind 11-Benzoylamino)-apovincaminsäure, 9-(Benzoylamino)-apovincaminsäure, 11-(Thien-2'-ylcarbonylamino)-apovincaminsäure, {11-(2-Thiophenyl-carbonylamino)-apovincaminsäure}, 9-(Thien-2'-ylcarbonylamino)-apovincaminsäure, {9-(2-Thiophenyl-carbonylamino)-apovincaminsäure}, 11-(Amino)-apovincaminsäureäthylester, 9-(Amino)-apovincaminsäureäthylester und sein Hydrochlorid, 11-(Methylsulfonylamino)-apovincaminsäureäthylester und sein Hydrochlorid, 9-(Methylsulfonylamino)-apovincaminsäureäthylester und sein Hydrochlorid, ll-(Amino)-vincaminsäureäthylester, 9-(Amino)-vincaminsäureäthylester, 11-[4'-(Nitro)-benzoylamino]-apovincaminsäuremethylester, 9-[4'-(Nitro)-benzoylamino]-apovincaminsäuremethylester, 11-[2'-(Brom)-benzoylamino]-apovincaminsäure methylester und sein Hydrochlorid, 9-[2'-(Brom)-benzoylamino]-apovincaminsäuremethylester und sein Hydrochlorid, 11-[2'-(Fluor)-benzoylamino]-vincamin, gC2'-(Fluor)-Benzoylaoinol-vincamin, 11-[3',4',5'-Tri-(methoxy)-benzoylamino]-vincamin, 9-[3',4',5'-Tri-(methoxy)-benzoylamino]-vincamin, 11-(Pivaloylamino)-vincamin, 9-(Pivaloylamino)-vincamin, 9-(Benzoylamino)-vincamin, 11-(Benzoylamino)-vincamin, 9-(Acetamido)-vincamin, 11-(Acetamido)-vincamin, 11-(Thien-2'-ylcarbonylamino)-vincamin, {11-(2-Thiophen-carbonylamino)-vincamin}, 9-(Thien-2'-ylcarbonylamino)-vincamin, {9-(2-Thiophen-carbonylamino)-vincamin}, 11-(Thien-2'-ylacetylamino)-vincamin, {11-(2-Thiophen-acetylamino)-vincamin}, 9-(Thien-2'-ylacetylamino)-vincamin, {9-(2-Thiophen-acetylamino)-vincamin}, 9-(Acetamido)-apovincamin, 11-(Acetamido)-apovincamin, 9-(Acetamido)-apovincaminsäureäthylester und sein Hydrochlorid 11-(Acetamido)-apovincaminsäureäthylester, 9-(Acetamido)-apovincaminsäureisobutylester, 11-(Acetamido)-apovincaminsäureisobutylester und sein Hydrochlorid, 11-[2',3',4'-Tri-(methoxy)-benzoylamino] -apovincamin, 11-[3',4',5'-Tri-(methoxy)-benzoylamino] -apovincamin, 9-[3',4',5'-Tri-(methoxy)-benzoylamino] -apovincamin, 11-(Pivaloylamino)-apovincamin, 9-(Benzoylamino)-vincaminsäureäthylester, 11-(Benzoylamino)-vincaminsäureäthylester, 9-(Benzoylamino)-apovincaminsäureäthylester, 11-(Benzoylamino)-apovincaminsäureäthylester und sein Hydrochlorid, 11-[Acetamido]-vincaminsäure-[2'-(hydroxy) -äthyl]-ester, 9-[Acetamido]-vincaminsäure-[2'-(hydroxy) -äthyl]-ester, 11-(Nicotinoylamino)-apovincamin, 9-(Nicotinoylamino)-apovincamin, 11-[2'-(Fluor)-benzoylamino)-apovincamin, 9-[2'-(Fluor)-benzoylamino)-apovincamin, 11-(Thien-2'-ylcarbonylamino)-apovincamin, {11-(2-Thiophen-carbonylamino)-apovincamin}, 9-(Thien-2' -ylcarbonylamino )-apovincamin, {9-(2-Thiophen-carbonylamino)-apovincamin}, 9-(Thien-2'-ylcarbonylamino)-apovincaminsäure- äthylester, 11-(Thien-2'-ylcarbonylamino)-apovincaminsäure äthylester und sein Hydrochlorid, 11-(Benzoylamino)-apovincamin, 9-(Benzoylamino)-apovincamin, 11-[Benzoylamino]-apovincaminsäure-[2' - (hydroxy)-äthyl )-ester, 9-[Benzoylamino]-apovincaminsäure-[2' -(hydroxy)-äthyl]-ester, ??-CBenzoylamino3-apovincaminsäure-2'- -(methyl)-propyl]-ester und sein Hydrochlorid, 9-[Benzoylamino]-apovincaminsäure-[2' -(methyl)-propyl]-ester und sein Hydrochlorid, 11-(Amino)-vincaminsäure, 9-(Amino)-vincaminsäure, 11-[2'-(Fluor)-benzoylamino]-vincaminsäure, 9-[2'-(Fluor)-benzoylamino]-vincaminsäure, 11-(Cyclohexylcarbonylamino)-vincamin, 11-[3'-(Brom)-propionylamino]-apovincamin, 11-(Cyclohexylcarbonylamino)-apovincamin, 9-(Pivaloylamino)-apovincamin, 9-(Cyclohexylcarbonylamino)-vincamin, 9-[3'-(Brom)-propionylamino]-apovincamin und 9-(Cyclohexylcarbonylamino)-apovincamin sowie ihre optisch aktiven Isomere. Gegenstand der Erfindung ist auch ein Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemässen Eburnancarbonsäurederivate beziehungsweise von 11-(Acetamido) -vincamin beziehungsweise 9- beziehungsweise 11-(Amino)- -apovincamin, welches dadurch gekennzeichnet ist, dass a) in an sich bekannter Weise racemische oder optisch aktive Eburnancarbonsäurederivate der allgemeinen Formel EMI14.1 worin R4 für ellen Methylrest steht oder, falls A und B zusammen eine chemische Bindung darstellen, auch Wasserstoff bedeuten kann, die Aminogruppe sich in der 9- oder 11-Stellung befindet, oder deren Salze, gegebenenfalls nach einer Hydrolyse, acyliert werden ausgenommen das Acetylieren, im Falle dass R4 für einen Methylrest steht, A eine Hydroxygruppe bedeutet und B Wasserstoff darstellt, und g) gegebenenfalls die erhaltenen Eburnancarbonsäurederivate der allgemeinen Formel 1, bei welchen R für einen Acylamidorest der allge meinen Formel II oder einen Sulfonylamidorest der allge meinen Formel III, wobei R1 und R2 die oben angegebenen Bedeutungen haben, steht, A und B die oben angegebenen Bedeutungen haben und R die Bedeutung von R4 hat, beziehungsweise ihre Salze ver estert beziehungsweise umge estert werden und/oder ss) gegebenenfalls die erhaltenen Eburnan carbonsäurederivate der allgemeinen Formel I, bei welchen R für einen Acylamidorest der allgemeinen Formel II oder einen Sulfonylamidorest der all gemeinen Formel III, wobei R1 und R2 die oben angegebenen Bedeutungen haben, steht, A für eine Hydroxygruppe steht, B Wasserstoff bedeutet und R3 von Wasser stoff verschieden ist, beziehungs weise ihre Salze hydrolysiert werden und/oder gegebenenfalls die erhaltenen Eburnan carbonsäurederivate der allgemeinen Formel I, bei welchen R und R3 die oben angegebenen Bedeutungen, ausgenommen die Bedeu tung nicht substituierter Methylrest für R3, haben, A für eine Hydroxygruppe steht und B Wasserstoff bedeutet, beziehungsweise ihre Salze dehydratisiert werden oder b) in an sich bekannter Weise racemische oder optisch aktive Eburnancarbonsäurederivate der allgemeinen Formel EMI16.1 worin R4 für eine Methylrest steht oder, falls A und B zusammen eine chemische Bindung darstellen, auch Wasserstoff bedeuten kann, die Aminogruppe sich in der 9- oder 11 Stellung befindet, oder deren Salze verestert beziehungsweise um geestert werden und oC) gegebenenfalls die erhaltenen Eburnan carbonsäurederivate der allgemeinen Formen I, bei welchen R für eine Aminogruppe steht, A eine Hydroxygruppe bedeutet, B ein Wasserstoffatom dar stellt und R3 von Wasserstoff ver schieden ist, beziehungsweise ihre Salze hydrolysiert werden und/oder B) gegebenenfalls die erhaltenen Eburnan carbonsäurederivate der allgemeinen Formel I, bei welchen R und R die oben angegebenen Bedeu tungen, ausgenommen die Bedeutung nicht substituierter Methylrest fiir R3, haben, A für eine Hydroxygruppe steht tnd B Wasserstoff bedetet, beziehungsweise ihre Salze de- hydratisiert werden -und/oder &gamma; ;) gegebenenfalls die erhaltenen Eburnan carbonsäurederivate der allgemeinen Formel I, bei welchen R für eine Aminogruppe steht und R3, A und B die oben angegebenen Bedeutungen haben, beziehungsweise ihre Salze acyliert werden oder c) racemische oder optisch aktive 9- oder 11 -(Nitro)-eburnancarbonsäurederivate der all gemeinen Formel EMI18.1 worin R3, A und B die oben angegebenen Be deutungen haben und die Nitrogruppe in der 9- oder 11-Stellung ist, reduziert werden und gegebenenfalls die Umsetzungen nach a) ) und/oder t)B) beziehungsweise b) ) und/odev- a) &gamma; ;) beziehungsweise b)ss) und/oder b)y) durchgeführt werden oder sowie in an sich bekannter Weise gegebenenfalls die erhaltenen Eburnancarbonsäurederivate der allgemeinen Formel 1-in Säureadditionssalze oder quaternäre Salze überführt werden und/oder in an sich bekannter Weise gegebenenfalls die erhaltenen Salze der Eburnancarbonsäurederivate der allgemeinen Formel I in die freien Eburnancarbonsäurederivate der allgemeinen Formel 1 oder in andere Säureadditionssalze beziehungsweise quaternäre Salze überführt werden und/oder gegebenenfalls eine Spaltung der erhaltenen racemischen Eburnancarbonsäurederivate der allgemeinen Formel I beziehungsweise von deren Säureadditionssalzen beziehungsweise quaternären Salzen beziehungsweise eine <RTI ID=18.11> Racemisierung der entsprechenden optisch aktiven Verbindungen in Stereoisomere vorgenommen wird. Nach dem erfindungsgemässen Verfahren lassen sich gegenüber der französischen Patentschrift 2 342 980 sowohl 9- als auch 11-(Amino)-apovincamin in einfacher Weise auch durch Verestern der entsprechenden neuen 9- beziehungsweise 11 -(Amino ) -apovincaminsäuren herstellen. Die Herstellung der dazu als Ausgangsstoffe verwendeten neuen Aminoapovincaminsäuren kann nach der Variante c) des erfindungsgemässen Verfahrens beziehungsweise nach der der ungarischen Patentanmeldung vom 11. Juli 1984 mit dem Aktenzeichen No. 2702/84 mit entsprechenden gleichzeitig eingereichten europäischen Patentanmeldung derselben Anmelderin erfolgen. Das Wesen dieser Herstellung besteht darin, dass die entsprechenden (Nitro)-apovincaminsäuren reduziert werden. DieJenigen der im erfindungsgemässenVerfahren als Ausgangsstoffe verwendeten Eburnancarbonsäurederivate der allgemeinen Formel IV, bei welchen R4 für einen Methylrest steht, können auf die in den französischen Patentschriften 2 341 585 und 2 342 980 beschriebene Weise hergestellt worden sein. DieJenigen der im erfindungsgemässen Verfahren als Ausgangsstoffe verwendeten Eburnancarbonsäurederivate der allgemeinen Formel IV, bei welchen R4 für Wasserstoff steht und A und B zusammen eine chemische Bindung darstellen, das heisst 9- und 11-(Amino)-apovincaminsäure, können wie bereits gesagt nach der Variante c) des erfindungsgemässen Verfahrens beziehungsweise nach der der ungarischen Patentanmeldung vom 11. Juli 1984 mit dem Aktenzeithen No¯.-2702/84 mit entsprechenden gleichzeitig eingereichten europäischen Patentanmeldung derselben Anmelderin, der durch Reduktion der entsprechenden Nitroverbindungen hergestellt werden. Die im erfindungsgemässen Verfahren als Ausgangs stoffe verwendeten Eburnancarbonsäurederivate der all gemeinen Formel II und die Eburnancarbonsäurederivate der allgemeinen Formel I, bei welchen R für eine Aminogruppe steht, können mit Jeder beliebigen, den gewurischten Acylrest innerhalb der obigen Fest legungen aufweisenden Carbon- oder Sulfonsäure oder deren funktionellen Derivaten, zum Beispiel Anhydriden beziehungsweise Halogeniden, acyliert werden. Von den Säurehalogeniden sind besonders die Säurechloride ge eignet. Soll eine Verbindung der allgemeinen Formel IV acyliert werden, in der R4 für Wasserstoff oder einen Methylrest und A zusammen mit B für eine chemische Bindung stehen, so kann man die Acylierung in dem der Herstellung der Verbindung der allgemeinen Formel IV dienenden Reaktionsgemisch vornehmen. In diesem Falle wird nach Reduktion der entsprechenden Nitroverbindung der Katalysator beziehungsweise das Reduktionsmittel aus dem Reaktionsgemisch entfernt und das Acylierungs mittel direkt zu dem Gemisch gegeben. Die entsprechende Aminovincaminsäure beziehungsweise das entsprechende Apovincamin braucht demnach nicht zwischenzeitlich abgetrennt zu werden. Auf diese Weise ist es möglich, die Acylaminoapovincaminsäurederivate in einem Schritt direkt aus den Nitroapovincaminsäuren beziehungsweise ihren Estern herzustellen, was für technische be ziehungsweise industrielle Synthesen von Interesse ist. Wird zum Acylieren eine Carbon- oder Sulfonsäure eingesetzt, so führt man die Umsetzung zweckmässig in einem inerten organischen dipolaren aprotischen Lösungsmittel aus. Als Lösungsmittel sind zum Beispiel DimethylfQamid, Dimethylsulfoxyd und Acetonitril geeignet. Man kana in Gegenwart eines Kondensationsmittels, zum Beispiel eines Carbodiimids, wie Dicyclohexylcarbodiimidäarbeiten. Die Re aktionstemperatur liegt zweckmässig zwischen 0 0C und 40 C, insbesondere bei etwa Raumtemperatur. Wird als Acylierungsmittel ein Säureanhydrid einge setzt, so sind als Lösungsmittel eher apolare aprotische Lösungsmittel, wie, gegebenenfalls halogenierte, aliphatische oder aromatische Kohlenwasserstoffe, zum Beispiel Benzoll Chloroform und Dichlormethan, geeignet, jedoch kann auch in polar-protischen Lösungsmitteln, zweckmässig in aliphatischen Alkoholen mit 1-6 Kohlenstoffatomen, zum Beispiel in Methanol, oder aber im Oberschuss des Säureanhtdrids gearbeitet werden. Die Reaktionstemperaturen liegen zwischen 0 C und 150 C, insbesondere wird bei etwa Raumtemperatur gearbeitet. Wird zum Acylieren ein Säurehalogenid, zweckmässig ein Säurechlorid. verwendet, so wird die Umsetzung zweckmässig in einem neutralen organischen Lösungsmittel vorgenommen. Geeignet sind zum Beispiel aliphatische Äther, wie Diäthyl äther, cyclische Äther, wie Tetrahydrofuran, gegebenen falls halogensubstituierteJ aliphatische oder aromatische Kohlenwasserstoffe, zum Beispiel Chloroform und Benzol, und schliesslich organische BasenJ wie zum Beispiel Pyridin. Zweckmässig arbeitet man in Gegenwart eines Säurebindemitttels. Als solches können anorganische Basen, zum Beispiel Alkalihydroxyde, Alkalicarbonatewie Kaliumcarbonat, ferner Alkalihydride, zum Beispiel Natriumhydrid, ferner organische tertiäre Basen, zum Beispiel Pyridin, verwendet werden. Die organischen Basen können in gewissen Fällen gleich- zeitig als Lösungsmittel und als Säurebindemittel wirken. Die Reaktionstemperatur kann innerhalb eines weiten Bereiches variiert werden. Zweckmässig arbeitet man bei 0-100 0C.- Ist die Ausgangsverbindung kein Ester, sondern eine Säure (R4 = H) d.h. selbst von saurem Charakter. so acyliert man zweckmässig mit einem SäureXalogenid oder Säureanhydrid in einem wässrigen Lösungsmittelmedium, das zusätzlich ein mit Wasser mischbares organisches Lösung mittel, zum Beispiel einen niederen aliphatischen Alkohols enthält. Die Reaktionstemperatur sollte zwischen 0 C und 100 C liegen, bevorzugt sind remperaturen um Raumtemperatur. Bevorzugt wird auch ein Säurebindemittel verwendet, zum Beispiel ein Alkalihydroxydv wie Kalium- oder Natriumhydroxyd, oder ein AlkalicarbonatJ wie zum Beispiel Natriumcarbonat oder Kaliumcarbonat. Die Verbindungen der allgemeinen Formel IV, in denen R4 für Wasserstoff steht, sowie die Verbindungen der allgemeinen Formel I, in denen R3 für Wasserstoff steht, können direkt oder indirekt verestert werden. Zur direkten Veresterung werden die entsprechenden Verbindungen der allgemeinen-Formel IV beziehungsweise I mit einer Hydroxyverbindung der allgemeinen Formel R3-oH (worin die Bedeutung von R3 mit Ausnshme von Wasser- stoff die gleiche wie oben ist) umgesetzt. Die Hydroxyverbindung wird im Überschuss eingesetzt, vorzugsweise wird unter Ausschluss der Luftfeuchtigkeit gearbeitet, zweckmässig wird auch ein Katalysator beziehungsweise ein Dehydratisiermittel bzw. wasserentziehendes Mittel zuge setzt. -Als Katalysator kommen insbesondere starke organische und anorganische Säuren, zum Beispiel Salzsäure, vorzugsweise in Gasform, ferner Schwefelsäure und p-Toluolsulfonsäure, in Frage, als Dehydratisiermittel bzw. wasserentziehendes Mittel kann zum Beispiel ein Molekularsieb verwendet werden. Sei der indirekten Veresterung wird aus der Verbindung der allgemeinen Formel IV beziehungsweise I zunächst mit einer Base, zum Beispiel einem Alkalihydroxyd > wie Lithium-, Natrium- oder Kaliumhydroxyd,oder einem Alkalicarbonat, zum Beispiel Natrium- oder Kaliumcarbonat, oder Ammoniak > ge- gebenenfalls im Reaktionsgemisch seltst, ein Salz gebildet und das abgetrennte oder im¯Reaktionsgemisch in Lösung befindliche Salz dann mit einer Verbindung der allgemeinenFbr- mel R3-V umgesetzt , worin die Bedeutung von R3 mit Ausnahme von Wasserstoff die gleiche wie oben ist und Y einen Säure rest (im Falle, dass es sich um einen organischen Säurerest handelt, ist darunter ein Acyloxyrest zu verstehen) bedeutet. Im Falle von Verbindungen R3-Y, in denen Y für ein Halogenid, zum Beispiel Chlorid, Bromid oder Jodidwoder aber für Sulfat -steht, verwendet man zweckmässig ein aprotisches dipolares Lösungsmittel wie Acetonitril oder Dimethylformamid. Das Metall- oder Ammoniumsalz der Verbindung der allgemeinen Formel IV oder I wird in dem Lösungsmittel suspendiert, und das entsprechende Säurehalogenid wird der Suspension in geringem Oberschuss zugesetzt. Die Reaktionstemperaturen liegen zwischen 50 0C und 120 C. Als Lösungsmittel kann auch ein Gemisch aus einem der aufge- führten Lösungsmittel und wasser verwendet werden. In die sem Fall führt man die Umsetzung in Gegenwart eines zweckmässig gewählten Phasentransfer-Katalysators aus. Geeignete Phasentransferkatalysatoren sind zum Beispiel die Tetraalkylammoniumhalogenide. Die Verbindungen der allgemeinen Formel I, in denen die Bedeutung von R die gleiche wie oben ist, A für Hydroxygruppe und B für Wasserstoff steht und die Bedeutung von R mit Ausnahme von Wasserstoff die gleiche wie oben ist. werden zweckmässig in alkalischem Medium hydrolysiert. Als Lösungsmittel sind mit Wasser mischbare organische Lösungsmittel, wie die aliphatischen Alkohole, zum Beispiel Methanol und Äthanol, aliphatische Ketone, zum Beispiel Aceton, mit einem Wassergehalt von 5 bis 50 Gew.-% geeignet. Die alkalischen Bedingungen werden durch den Zusatz eines Alkalihydroxyds, zum Beispiel von Natrium- oder Kaliumhydroxyd, eingestellt. Die Reaktionstemperaturen liegen zwischen 200C und 1200C. Das Reduzieren nach der Variante c) des erfindungsgemässen Verfahrens kann durch katalytisches Hydrieren, vorteilhaft in Gegenwart von Palladium auf Aktivkohle oder Raney-Nickel, vorzugsweise bei annähernd neutralem pH-Wert, oder mit chemischen Reduktionsmitteln, vorteilhaft Zinn in salzsaurem Medium, durchgeführt werden. Diejenigen Verbindungen der allgemeinen Formel I, in denen die Bedeutung von R und R3 die gleiche wie oben ist und A für Hydroxygruppe und B für Wasserstoffatom stehen, können auf Jede für das Dehydratisieren von Vincaminalkaloiden geeignete Weise dehydratiert werden. Vorzugsweise wird das Dehydratisieren In Gegenwart von p-Toluolsulfonsäure unter ao- tropem Abdestillieren des gebildeten Wassers vorgenommen. Gemäss einer bevorzugten Ausführungsform wird die Verbindung der allgemeinen Formel I in einem inerten organischen Lösungsmittel, zum Beispiel in einem aromatischen KOhlen- wasserstoff, gelöst und die Lösung in Gegenwart von p-Toluolsulfonsäure gekocht, wobei dafür - zum Beispiel durch Be- nutzen eines Wasserabscheiders - gesorgt wird, dass das gebildete Wasser kontinuierlich aus dem System austritt. Aus den erfindungsgemä!:en Verbindungen der allgemeinen Formel I können gewünschtenfalls quaternäre Salze gebildet werden. Bevorzugt werden zur Quaternisierung Alkylhalogenide oder Alkylsulfate in einem geringen Oberschuss eingesetzt. Oie Quatends9rung wird zweckmässig in einem inerten, organischen wasserfreien Lösungsmittel vorgenommen. Geeignet sind zum Beispiel die aliphatischen Alkohole mit 1-6 Kohlenstoffatomen, d.h. zum Beispiel wasserfreies MethanoloderÄt2ianol, KetoneJwie Aceton oder Methyläthylketon, ferner Acetonitril. Die Umsetzung wird zweckmässig bei erhöhter Temperatur vorgenommen. Oie erfindungsgemässen Verbindungen können auch zu Säure readditionssalzen umgesetzt werden. D dafür geeigneten Säuren wurden bereits genannt. Zur Herstellung der Säureadditionssalze werden die Verbindungen der allgemeinen Formel I in einem inerten organischen Lösungsmittel, zum Beispiel einem aliphatischen Alkohol mit 1-6 Kohlenstoffatomen, gelöst, und die Lösung wird bis zur schwach sauren Reaktion (pH 5-6) mit der entsprechenden Säure oder deren mit dem gleichen Lösungsmittel bereiteten Lösung versetzt. Oas ausgefallene Säureadditionssalz wird auf eine geeignete Weise, zum Beispiel durch Filtrieren, abgetrennt. Oie Erfindung betrifft sowohl die racemischen Verbindungen der allgemeinen Formel I als auch ihre optisch aktiven Isomeren. Geht man von racemischen Ausgangsstoffen aus, so wird auch das Endprodukt als Racemat erhalten; optisch aktive Ausgangsverbindungen führen zu optisch aktiven Endprodukten. Liegt das Endprodukt als Racemat vo¯r ¯s¯o kann dieses in jeder bekannten weise in die optisch aktiven Antipoden aufgetrennt werden. Die Trennung in optisch aktive Isomere kann in jedem Schritt des erfindungsgemässen Verfahrens erfolgen. Ferner sind erfindungsgemäss Arzneimittel, welche 1 oder mehr erfindungsgemässe Verbindung(en) und/oder 11-(Acetamido)- -vincamin (Formel I mit der Ergänzung, dass R für einen Acylamidorest der allgemeinen Formel II mit R1 = Acetylrest in der 11-Stellung steht, A eine Hydroxygruppe bedeutet, B Wasserstoff darstellt und R3 für einen Methylrest steht), zweckmässigerweise zusammen mit 1 oder mehr üblichen Trägerund/oder Hilfsstoff(en), enthalten, vorgesehen. Die erfindungsgemässen Verbindungen der allgemeinen Formel I sowie ihre physiologisch verträglichen quaternären Salze und Säureadditionssalze weisen nämlich pharmakologische, insbesondere gefässerweiternde, spasmolytische, antihypoxische und antikonvulsive, Wirkungen auf. Die gefässerweiternde Wirkung wurde an mit "Chloralose Pentobarbital"-Gemisch narkotisierten Hunden untersucht. Die Durchblutung der Extremitäten wurde an der Arteria femoralis gemessen über die Durchblutung des Gehirns ergaben Messungen an der Arteria carotis interna Aufschluss. Zu den Messungen wurden elektromagnetische Strömungsmesser verwendet. Die zu untersuchenden Substanzen wurden in einer Dosis von 1 mg/kg Körpergewicht sechs Hunden appliziert, und die in den gemessenen Parametern eintretenden Veränderungen wurden in Prozent umgerechnet. Als Referenzsubstanz diente der in der Medizin als gefässerweiternde Substanz allgemein angewendete (+)-Apovincaminsäureäthylester. Die Ergebnisse sind in der Tabelle I zusammengefasst. Die spasmolytische Aktivität der Verbindungen wurde am isoliertes Meerschweinchendarm auf klassische Weise bestimmt (Magnus, R., Pflügers Arch. 102, 123 /1904/). Als Referenzsubstanz wurden das bekannte.Spasmolytikum Papaverin, ferner (+)-Apovincaminsäureäthylester verwendet. Die Ergebnisse sind in der Tabelle II zusammengefasst. Tabelle I Wirkung einer Dosis von 1 mgXkg intravenös verabreichtem Wirkstoff auf den Kreislauf narkotisierter Hunde (Veränderungen in Prozent) EMI27.1 <tb> <SEP> Substanz <tb> <SEP> Bezeichnung <SEP> Beispiel <SEP> A. <SEP> carotis <SEP> A. <SEP> femoralis <tb> Apovincaminsäure <tb> <SEP> äthylester <SEP> (Referenz) <SEP> - <SEP> +30 <SEP> +15 <tb> 11-Thien-2'-ylcarbonylamino) <tb> -apovincaminsäureäthylesterhydrochlorid <SEP> 37 <SEP> + <SEP> 65 <SEP> 0 <tb> <SEP> 11-(Benzoylamino)-apovincamin- <SEP> - <tb> <SEP> säureäthylesterhydrochlorid <SEP> 38 <SEP> + <SEP> 80 <SEP> 0 <tb> 11-(Acetamido)- <SEP> 21 <SEP> +50 <SEP> 0 <tb> -apovincamin <tb> -ll-tAcetamido)-apovincamin-, <SEP> <tb> säureisobutylesterhydrochlorid <SEP> 39 <SEP> + <SEP> 60 <SEP> 0 <SEP> <tb> <SEP> 9-(Methylsulfonylamino)-apovincamin- <SEP> 7 <SEP> 0 <SEP> +70 <tb> <SEP> -säureäthylesterhydrochlorid <tb> <SEP> 94c <SEP> etamido <SEP> )-apovincaminsäure- <SEP> <tb> <SEP> äthylesterhydrochlorid <SEP> 40 <SEP> 0 <SEP> + <SEP> 50 <tb> -(Benzoylamino)-apovincaminsäure- <SEP> 23 <SEP> +35 <SEP> +140 <tb> <SEP> äthylester <tb> Tabelle II Hemmung der durch Bariumchlorid ausgelösten Kontraktion am isolierten Meerschweinchenileum EMI27.2 <SEP> Substanz <tb> <SEP> Bezeichnung <SEP> Beispiel <SEP> ED50 <SEP> g/ml <tb> Papaverin <SEP> (Referenz) <SEP> 5,4 <tb> Apovincaminsäureäthylester <SEP> (Referenz) <SEP> - <SEP> 2,0 <tb> 11-(Benzoylamino) -apovincamin <SEP> 28 <SEP> 2,5 <tb> 11-[2'-(Fluor)-benzoylamino] -apovincamin <SEP> 26 <SEP> 4,0 <tb> Die antihypoxische Wirkung wurde an nicht narkotisierten Mäusen in normobarer Hypoxie bestimmt. Fünf männliche Mäuse wurden in einen Glaszylinder von 3 Lite,r Volumen gesetzt, und in den Zylinder wurde ein aus 96 % Stickstoff und 4 % Sauerstoff bestehendes Gasgemisch eingeleitet. Gemessen wurde die Zeit zwischen dem Einbringen der Tiere in den Zylinder und ihrem Verenden. Diejenigen Tiere. die die unbehandelte Kontrolle um mehr als die doppelte Zeitspanne überlebten, können als erfolgreich behandelt gelten. Die zu untersuchenden Substanzen wurden je 10 Tieren in einer Dosis von 50 mg/kg intraperitoneal 30 Minuten vor Versuchsbeginn verabreicht. Tabelle III Antihypoxische Wirkung der Verbindungen auf den normobarhypoxischen Zustand nicht narkotisierter Mäuse EMI28.1 Substanz <tb> <SEP> Oberlebensdauer+) <SEP> Schutz <SEP> (%) <tb> Bezeichnung <SEP> Beispiel <SEP> (min) <SEP> (%) <tb> Kontrolle <SEP> - <SEP> 6,0#1,04 <SEP> <SEP> - <SEP> <tb> 9-(Amino)-apovincaminsäureathylesterhydrochlorid <SEP> 6 <SEP> 7,3#2,31 <SEP> <SEP> 22 <SEP> 10 <tb> Apovincamiosäureäthylester <SEP> (Referenz) <SEP> - <SEP> 6,4#1,58 <SEP> 7 <SEP> - <tb> Vincamin <SEP> - <SEP> 6,1#1,30 <SEP> <SEP> 2 <SEP> +)durchschnittliche Lebensdauer + Streuung (min. bzw. , Verlängerung) Die antihypoxische Wirkung wurde ferner noch an asphyxischer Anoxie (Caillard C. et al.: Life Sci. 16, 1607 /1975/) und an hypobarer Hypoxie (Baumel J. et al.: Proc. Soc. Biol. N.Y. 132, 629 /1969/) enessen. Dabei wurden die Tiere 16 Stunden lang ausgehunge-rt, dann p.o. behandelt und eine Stunde später in gut schliessende Glasgefässe von 100 ml Volumen gesetzt. Als Oberlebenszeit wurde die Zeit vom Verschliessen des Gefässes bis zur letzten Atembewegung registriert. Als erfolgreich behandelt können diejenigen Tiere gelten, die eine um 30 % längere Zeit an Leben blieben als der Durchschnitt der Kontrollgruppe. Oie Wirkung auf die hypobare Hypoxie wurde an 16 Stun den lang ausgehungerten Tieren untersucht, die eine Stunde vor Versuchsbeginn p.o. mit den Verbindungen behandeltwurdal, Die Tiere wurden in einen Vakuumexsikkator gesetzt, und der Druck wurde innerhalb von 29 Sekunden auf 221 mbar [170 rr] gesenkt. Von diesem Zeitpunkt an wurde als Oberlebensdauer die Zeit bis zur letzten Atembewegung gemessen. Als erfolg reich behandelt wurden diejenigen Tiere betrachtet, deren Oberlebensdauer um 100 % länger wa?' als die durchschnitt liche Oberlebensdauer der Kontrolle. Aus dem prozentualen 'Acteil der geschützten Tiere-wurden mittels Probit-Analyse die ED50-Werte berechnet. Tabelle IV EMI29.1 <tb> <SEP> ED50 <SEP> (mg/kg, <SEP> p.o.) <tb> <SEP> Asphyxische <SEP> Anoxie <SEP> Hypobare <SEP> Hypoxie <tb> <SEP> Bezeichnung <SEP> Beispiel <tb> Mephenitoin <SEP> (Referenz) <SEP> - <SEP> > 80,0 <SEP> > 80,0 <tb> Apovincaminsäureäthyl <tb> ester <SEP> (Referenz) <SEP> - <SEP> | <SEP> > 50,0 <SEP> 250,0 <SEP> <tb> 11-[4'-(Nitro)-benzoyl <tb> <SEP> amino]-apovincamin <SEP> | <SEP> 9 <SEP> 9 <SEP> 40,9 <SEP> 42,1 <tb> 11-(Benzoylamino) <tb> -apovincamin <SEP> 28 <SEP> 25,0 <SEP> > 50,0 <tb> Die antikonvulsive Wirkung wurde nach folgenden Methoden untersucht. Maximaler Elektroschock an Mäusen (Swinyard E.A. et al.: J, Pharmacol. Exp. Ther. 106, 319 /1959/). Der Schock wurde an 22-24 g schweren Tieren durch eine corneale Elektrode ausgelöst (20 mA, 0,2 s, HSE-Schockgerät Typ 207). Als geschützt wurden diejenigen riere betrachtet, bei denen durch die Behandlung die tonische Extension der hinteren GliedmaPen ausblieb. Metrazolkrampf an Mäusen (Everett, G.M. and Richards, R.K.: D. Pharmacol. Exp. Ther. 81, 402 /1944/). Die Tiere erhielten nach der Vorbehandlung subkutan 125 mg/kg Pentylentetrazol. Registriert wurde das Ausbleiben des persistierenden clonischen Krampfes und des tonischen Extensorkrampfes. Strychninkrampf (Kerley, T.L. et al.: J, Pharmacol. Exp. Ther. 132, 360 /1961/). Durch i.p. Applikation von 2,5 mg/kg Strychninnitrat wurde ein tonischer Extensorkrampf ausgelöst. Als geschützt wurden diejenigen überlebenden Tiere betrachtet, bei denen durch die Behandlung der Krampf ausblieb. Die neurotoxischen Nebenwirkungen wurden auf fol gende Weise untersucht. Messung der Muskelinkoordination (Rotarod) (H. Kwibara et al.: Japan J. Pharmacol. 27, 117 /1977/). Nach vor herigem Training wurden Tiere ausgewählt, die im Stande sind, 120 Sekunden lang auf dem horizontalen Stab (Durch- messer 20 mm, Drehzahl 12 min 1) oben zu bleiben. Als Muskelinkoordination wurde gewertet, wenn die Tiere innerhalb der Limitzeit herabfielen. Muskelrelaxierende Wirkung (Traction) Männliche Mäuse eines Gewichtes von 18-22 g wurden mit den Vorderpfoten an einen horizontalen Draht von 5 mm Durch messer aufgehängt. Verminderter Muskeltonus galt als bei denjenigen Tieren vorhanden, die ihre Hinterpfoten nicht innerhalb von 5 Sekunden nach oben neben die Vorderpfoten zogen, Tabelle V E050 (mg/kg, p.o.) Mephnitoin A 8 (Referenz) Antikonvulsive Wirkung max. Elektroschock 26,3 16,0 16,7 Metrazolkrampf 24,5 15,9 9,7 Strychninkrampf - Neurotoxische Wirkung Rotarod 78,6 180 mg/kg wirkungslos Traction 154,3 180 mg/kg wirkungslos A = 11-(Benzoylamino)-apovincamin Beispiel 28) B = 11-(Benzoylamino)-apovincaminsaureäthylesterhydrochlorid [Beispiel 38] Aus diesen Experimenten ist ersichtlich, dass die Substitution im Ring A die biologische Wirkung sehr vor teilhaft beeinflusst. Das manifestiert sich vor allem in einer selektiven gefässerweiternden Wirkung. Ein Teil der Verbindungen fördert spezifisch die Durchblutung des Ge hirns, die der Extremitäten jedoch gar nicht oder nur in ge- ringem Masse. Die gefässerweiternde Wirkung in Gehirn ist besonders im Falle der in ll-Stellung substituierten Verbindungen stärker als die der Referenzverbindung ähnlicher Struktur, während die Substitution in 9-Stellung in unerwarteter Weise die periphere gefässerweiternde Wirkung erhöht. Beson dere Bedeutung kommt der Benzoylaminogruppe zu; das l1-Benzoylaminoderivat zeigt eine bedeutende gefässerwei ternde Wirkung im Gehirn, das 9-Benzoylaminoderivat hin gegen hauptsächlich periphere gefässerweiternde Wirkung. Auger den Wirkungen auf den Kreislauf haben die Ver bindungen auch eine spasmolytische Wirkung auf die glatte Muskulatur, die die Wirkung des als Referenz verwendeten Papaverines ereicht oder übertrifft. Wie die Versuche zeigten, verlängern die Verbindungen bei Gehirnhypoxie mit tödlichem Ausgang die Überlebensdauer. Das kann bei der Behandlung von Störungen in der Blut- und Sauerstoffversorgung des Gehirns von Eherapeutischem Nutzen sein. Die Verbindungen zeigen eine überragend gute antikonvulsive Wirkung, sie sind in dieser Richtung wirksamer als die Referenzsubstanz Mephenitoin und zeigen nicht einmal in der zehnfachen Menge der antikonvulsiven Dosis neurotoxische Nebenwirkungen, während die Referenzsubstanz in der 3-6 fachen Menge der antikonvulsiven Dosis bereits neurotoxisch wirkt. Die therapeutische Breite der Referenzsubstanz- demnach wesentlich geringer als die der erfin dungsgemäen Verbindungen. Die antikonvulsive und antihypoxische Wirkung der Verbindungen ist zusammen mit der durchblutungsfördernden Wirkung insbesondere zur Behandlung von Krankheitsformen vor tilhaft, bei denen die Versorgung des Gehirns mit Sauerstoff vorübergehend oder dauerhaft gestört ist. Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können mit den in der Arzneimittelherstellung üblichen, zur parenteralen oder enteralen Applikation geeigneten, nichttoxischen festen oder flüssigen Trägerstoffen und/oder Hilfsstoffen vermischt und zu Arzneimittelpräparaten formuliert werden. Als Trägerstoffe finden zum Beispiel Wasser, Gelatine, Lactose, Stärke, Pektin Maqnesiumstearat, Stearinsäure, Talk, Pflanzenöle (wie Erdnussöl und Olivenöl) Verwendung. Die Wirkstoffe werden zu den üblichen Darreichungsformen formuliert, zum Beispiel festen Präparaten (we abgerundeten oder eckigen Tabletten, Dragees, Kapseln, z.B. Hartgelatinekapseln, Pillen und Zäpfchen) oder flüssigen Präparaten (mit öl oder Wasser bereiteten injizierbaren Lösungen oder Suspensionen). Die Menge des festen Trägerstoffes kann in einem weiten Bereich variieren, eine Darreichungseinheit enthalt vorzugsweise etwa 25 mg - l g Trägerstoff. Die Präparate können gegebenenfalls die üblichen Hilfsstoffe, zum Beispiel Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netz- und Emulgiermittel, Salze zum Einstellen des osmotischen Druckes, Puffer und Geruchs- und Geschmacksstoffe, enthalten. Oie Präparate können ferner weitere pharmazeutisch wertvolle, bekannte Verbindungen enthalten, ohne dass dadurch eine syn ergistische Wirkung einträte. Die Präparate werden vorzugs- weise in Darreichungseinheiten formuliert, die der gewünschten Applikationsform entsprechen. Die Arzneimittelpräparate werden mittels der dafür üblichen Verfahren hergestellt, zum Beispiel durch Sieben, Mischen, Granulieren und Pressen der Komponenten oder durch Auflösen. Die Präparate können ferner weiteren, in der Arzneimittelindustrie üblichen Arbeitsgängen unterzogen, zum Beispiel sterilisiert werden. Die Erfindung wird an Hand der folgenden Beispiele näher erläutert. Beispiel 1 ll-Benzoylamino-apovincaminsäure 3,37 g (0,01 Mol) (+)-ll-Aminoapovincaminsäure werden in 100 ml n Natronlauge gelöst und zu der Lösung bei Raumtemperatur 1,7 ml (0,015 Mol) Benzoylchlorid gegeben. Das Gemisch wird zwei Stunden lang gerührt, dann noch einmal mit den gleichen Menge Benzoylchlorid versetzt und weitere zwei Stunden lang gerührt. Das Gemisch wird mit 10 %iger Salzsäure neutralisiert, der Niederschlag abfiltriert und zunächst mit 50 ml Wasser der Temperatur von 50-60 C, dann mit 50 ml kaltem Wasser gewaschen und schliesslich getrocknet. Man erhält 3,30 g (75 %) des Titelproduktes, das bei 244-248 0 C schmilzt. Elementaranalyse für C27H27N303 (M = 441,52) berechnet, %: C 73,45 H 6,16 N 9,52 gefunden, % : C 73,62 H 6,82 N 9,48. tH-NMR (oMSo-d6) J Et O,94t(3), H-3 4,10s (1), H-15 6,00s(1), NH 7,95s(1), Ar-H 7,3-7,6m(6), Hortho 7,09 8,05m(2), COOH lO,lOs(l), Gerüstprotonen 1,10-3,4(m), Beispiel 2 11-(Thien-2'-ylcarbonylamino)-apovincaminsäure 3,37 g (0,01 Mol) (+)-ll-Aminovincaminsäure werden in 100 ml n Natronlauge gelöst und zu der Lösung unter Rühren bei Raumtemperatur 3 ml (0,03 Mol) Thiophen-2-carbonsäurechlorid gegeben. Das Gemisch wird eine halbe Stunde lang gerührt und dann durch Zusatz von 10 %iger Salzsäure neutralisiert. Die ausgefallenen Kristalle werden abfiltriert und dreimal mit je 40 ml wasser gewaschen. Nach dem Trocknen erhält man 3,26 g (73 %) der Titelverbindung, die bei 246-248 C schmilzt. Elementaranalyse für C25H25N303S (M = 447,5) berechnet, %: C 67,10 H 5,63 N 9,39 gefunden. %: C 67,35 H 6,00 N 9 40. Beispiel 3 ll-Aminoapovincaminsäureäthylester a) 3,95 g (0,01 Mol) 11-Nitroapovincaminsäureäthylester werden in einem Gemisch aus 50 ml Athanol und 10 ml konzentrierter Salzsäure mit 6 g Zinnstaub unter Rühren eine Stunde lang bei 100 C gehalten. Das Gemisch wird warm filtriert und die erhaltene Lösung im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird in 100 ml Wasser aufgenommen und mit n Natronlauge auf pH 10 alkalisch gestellt. Der ausgefallene Niederschlag wird abfiltriert, dreimal mit je 40 ml 1 %iger Natronlauge und dreimal mit je 40 ml Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen erhält man 2,80 g (77 %) der Titelverbindung, die bei 86-88 C schmilzt. 1H-NMR (CDCl3) # : Et l,00t(3), l,90q(2), EtO 1,40t(3), 4.40q(2), NH2 3,23(2), H-3 4,10s(l), H-15 6,07s(l) Gerüstprotonen 1,5-3,2m. b) Ein Gemisch aus 3,83 g.(O,0l Mol) wie im Beispiel 5 beschrieben hergestelltem 11-Aminovincamin säureäthvlester, 7,0 g p-Toluolsulfonsäure ond 150 ml Benzol wird unter Rückfluss unter einem Wasserabscheider 8 Stunden lang gekocht. Dann wird das Gemisch auf Raumtemperatur abgekühlt, mit 100 ml Wasser versetzt und mit konzentriertem wässrigem Ammoniak auf pH 8 alkalisch gestellt. Die wä- rige Phase wird abgetrennt, die organische Phase wird mit je 100 ml Wasser dreimal gewaschen, über geglühtem Natriumsulfat getrocknet und. nach dem Filtrieren im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird mit Ather verrieben, die entstehenden Kristalle werden abfiltriert, mit Ather gewaschen und dann getrocknet. Man erhält 3,0 g (82 %) der Titelverbindung. Beispiel 4 ll-(Methylsulfonylasino)-apovincaminsäureäthylester.HCl 1,62 g (0,0044 Mol) ll-Aminoapovincaminsäureäthylester werden in 10 ml wasserfreiem Pyridin gelöst und zu der Lösung unter Kühlung 0,6 ml (0,008 Mol) Mesylchlorid in 10 ml Chloroform gegeben. Das Gemisch wird bei 0 C drei Stunden lang gerührt und dann im Vakuum zur Trockne eingedampft. Zu dem Rückstand werden 50-ml Athylacetat, 25 ml gesättigte wässrige Natriumbicarbonatlösung und 50 ml Wasser gegeben. Die Phasen werden voneinander getrennt, und die organische Phase wird zweimal mit je 30 ml wasser gewaschen, dann getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Rückstand (1,87 g = 96 %) ist die Titelverbindung in Bäsenform. Sie wird in 15 ml Aceton gelöst und die Lösung mit salzsaurem Athanol auf pH 3 angesäuert. Nach Zusatz von 45 ml Diisopropyläther fallen Kristalle aus, die abfiltriert, mit Ather gewaschen und dann getrocknet werden. Man erhält 1,56 g (74 %) der Titelverbindung, die bei 230-234 C schmilzt. Elementaranalyse für C23H29N304S . HCl (M = 480,11) berechnet, %: C 57,53 H 6,29 N 8,75 S 6,67 Cl 7,38 gefunden, %: C 57,42 H 6,67 N 8,56 S 6,43 Cl 7,40 Beispiel 5 ll-Aminovincaminsäureäthylester 7,4 g (0,02 Mol) ll-Aminovincamin werden in 500 ml Athanol in Gegenwart von 0,5 g Kalium-tert.-butylat zwei Stunden lang unter Rückfluss gekocht. Das Gemisch wird im Vakuum zur Trockne eingedampft und der Rückstand mit einem Gemisch aus 200 ml Wasser und 40 ml Äthanol verrieben. Oie ausgefallenen Kristalle werden abfiltriert, und mit einem Gemisch aus 100 ml Wasser und 20 ml Athanol in drei Portionen gewaschen. Man erhält 5,43 9 (71 %) der Titelverbindung, die bei 184-186 0C schmilzt. H-NMR (CDCl3) #: Et 0,85t(3), CH2 überdeckt, H2-15 2,08d(1), 2,16d(1) (Jgem=14Hz), NH2 3,80, CH2-O 4,25q(2), H-3 3,84s(1), H-9 7,30d(1), H-10 6,60dd(1), H-12 6,41d(l). Beispiel 6 9-Aminoapovincaminsäureäthylester-monohydrochlorid a)Ausgehend von 3,83 g (0,01 Mol) 9-Aminovincaminsäure äthylester werden auf die im Beispiel 3 beschriebene weise 2,84 g (78 %) der Base der Titelverbindung hergestellt. Die Base wird in 20 ml Aceton gelöst, die Lösung mit salzsaurem Athanol auf pH 3 angesäuert, und nach Zugabe von 20 ml Isopropyläther werden die Kristalle abfiltriert, mit Ather gewaschen und dann getrocknet. Man erhält 2,7 g (69 %) der Titelverbindung, die bei 218-222 C schmilzt. Elementaranalyse für C22H2;zN303HCl (M = 401,96) berechnet, %: C 65,68 H 6,71 N 10,44 Cl 8,83 gefunden, %: C 65,86 H 6,90 N 10,28 Cl 8,78. b) 3,37 g (0,01 Mol) (-)-9-Aminoapovincaminsäure werden in 100 ml wasserfreiem Äthanol in Gegenwart eines Grammes Molekülsieb mit einer Porenweite von 3 (Aldrich 20,859-2) mit trockenem Salzsäuregas behandelt. Das Gemisch wird zuerst mit Salzsäuregas gesättigt, dann wird unter fortgesetztem Ourchleiten von Salzsäuregas das Gemisch 3 Stunden lang am Rückfluss gekocht. Die Lösung wird zur Trockne eingedampft und der Rückstand mit 20 ml Athylacetat versetzt, Die ausgefallenen Kristalle werden abfiltriert, mit Athylacetat gewaschen und dann getrocknet. Man erhält 3,13 g (86 %) der Titelverbindung die bei 218-222 C schmilzt. Beispiel 7 9-(Methylsulfonylamino)-apovincaminsäureäthylester.HCl Zu der Lösung von 1,20 g (0,0027 Mol) 9-Aminoapovincaminsäureäthylester.HCl in 15 ml wasserfreiem Pyridin werden unter Eiskühlung bei 0 0C 0,37 ml (0,005 Mol) Mesylchlorid gegeben. Oas Gemisch wird bei 0-5 0C zwei Stunden lang gerührt und dann im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird in 50 ml Chloroform gelöst, und die Lösung wird zuerst mit 25 ml gesättigter wässriger Natrium carbonatlösung, dann dreimal mit je 30 ml wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und nach dem Filtrieren eingedampft. Man erhält 1,09 g (91 %) einer öligen Substanz, die die Basenform der Titelverbindung ist. Oie Base wird in 40 ml Aceton gelöst und die Lösung mit salzsaurem Athanol auf pH 4 angesäuert. Durch Zugabe von Äther fallen Kristalle aus, die abfiltriert, mit Äther gewaschen und dann getrocknet werden. Ausbeute: 1,13 g (86 %), Schmp.: 189-192 OC, Elementaranalyse für C23H29N304S . Hcl (M = 480,11) berechnet, %: C 57,53 H 6,29 N 8,75 S 6,67 Cl 7,38 gefunden, %: C 57,70 H 6,80 N 8,72 S 6,40 C1 7,51 Beispiel 8 9-Aminovincaminsäureäthylester - Man geht von 7,4 g (0,02 Mol) 9-Aminovincamin aus und arbeitet auf die im Beispiel 5 beschriebene Weise. Ausbeute: 5,82 9 (76 %), Schmelzpunkt: 232-234 C. Beispiel 9 ll-(4-Ntrobenzoylamino) -apovincamin Zu der Lösung von 1,3 g (0,0037 Mol) ll-Aminoapo- vincamin in 10 ml wasserfreiem Pyridin werden bei Raumtemperatur 1,3 g (0,007 Mol) p-Nitrobenzoylchlorid gegeben. Das Gemisch wird bei Raumtemperatur drei Stunden lang gerührt und dann mit 100 ml Eiswasser und 150 ml Athylacetat versetzt. Der pH-Wert wird mit n Natronlauge auf 8 eingestellt. Die organische Phase wird abgetrennt, viermal mit je 25 ml Wasser gewaschen, über geglühtem Natriumsulfat getrocknet und nach dem Filtrieren im Vakuum zur Trockne eingedampft, Der Rückstand wird mit 100 ml Ather verrieben. Die entstehenden Kristalle werden abfiltriert, mit Ather gewaschen und dann getrocknet. Man erhält 1,68 g (91 %) der Titelverbindung, die bei 206-208 OC schmilzt. H-NMR (COC13) : Et 1,02t(3), CH3O 3,98s(1), NH 8,58s(t), 3 Ar-H 7,32-8,08m(7), Gerüstprotonen 1,4-3,26. Beispiel 10 ll-t2-Brombenzoylamino)-apovincami-nsäuremethylester.HCl Zu einer Lösung von 3,51 g (0,01 Mol) ll-Aminoapo- vincamin in 40 ml wasserfreiem Benzol werden in Gegenwart von 2 ml Triäthylamin bei Raumtemperatur unter Rühren 5,12 g (0,023 Mol) o-8rombenzoylchlorid in 10 ml Benzol gegeben, Das Gemisch wird bei Raumtemperatur vier Stunden lang gerührt urd dann im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird in einem Gemisch aus 100 ml Wasser und 50 ml Athylacetat gelöst und die Lösung mit konzentriertem Ammoniak auf pH 8 gestellt. Die organische Phase wird abgetrennt und die wässrige Phase zweimal mit je 50 ml Athyl acetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden dreimal mit je 50 ml Wasser gewaschen, über geglühtem. Natriumsulfat getrockret und nach dem Filtrieren eingedampft. Man erhält 4,16 g (78 %) einer amorphen Substanz, die die Basenform der Titelverbindung darstellt. ÚH-NMR(CDCl3) #: Et 1,01t(3), 1,90q(2), H-3 4,14s(1), CH3O 4,00s(3), H-15 6,19s(1), Ar-H+NH 7,05-7,90 m(8) Gerüstprotonen 0 8-3 4m(10), Die Base wird in 50 ml Aceton gelöst und der pH-Wert der Lösung mit salzsaurem Athanol auf 3 eingestellt. Die durch Zugabe von Ather ausfallenden Kristalle werden abfiltriert, mit Ather gewaschen und dann getrocknet. Man erhält 3,93 g (69 %) der Titelverbindung; die bei 208-212 C schmilzt. Beispiel 11 11-(2-Fluorbenzoylamino)-vincamin Zu der Lösung von 2,1 g (0,015 Mol) o-Fluorbenzoesäure in 100 ml wasserfreiem Dimethylformamid werden bei O C unter Rühren 4,0 g (0,02 Mol) Dicyclohexylcarbodiimid gegeben. Oas Gemisch wird 10 Minuten lang gerührt und dann mit 3,7 g (0,01 Mol) ll-Aminovincamin versetzt. Dann wird bei 0 C noch eine Stunde lang gerührt. Das Reaktionsgemisch wird über Nacht stehengelassen, der ausgeschiedene Dicyclohexylharnstoff abfiltriert und das Filtrat im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird in 400 ml Athylacetat gelöst und die Lösung über Nacht in den Kühlschrank stellt, Die auskristallisierten Reste des Dicyclohexylharnstoffes werden erneut abfiltriert. Das Filtrat wird viermal mit je 50 ml n Salzsäure, zweimal mit je 50 ml Wasser dann dreimal mit Je 50 ml gesättigter Natriumbicarbonatlösung und schliesslich erneut zwei mal mit je 50 ml Wasser gewaschen. Die organische Phase wird über geglühtem Natriumsulfat getrocknet und nach dem Filtrieren zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird in einem Gemisch aus 50 ml Athylacetat und 250 ml Petroläther warm gelöst. Die bei Kühlung ausfallenden Kristalle werden abfiltriert, mit Petroläther gewaschen und dann getrocknet. Man erhält 3,8 g (78 %) der Titelverbindung, die bei 202205 C schmilzt. ÚH-NMR (CDCl3) #: Et 0,90t(3), CH3O 3,90s(3), OH 4,76s(1), Ar-1? 7,05-8,70m(7), Gerüstprotonen: 1,00-3 ,4m(12). Beispiel 12 11-(3',4',5'-Trimethoxybenzoylamino)-vincamin Zu der Lösung von 1,85 g (0,05 Mol) ll-Aminovincamin in 75 ml wasserfreiem Pyridin werden bei Raumtemperatur unter Rühren 2,3 g (0,01 Mol) 3,4,5-Trimethoxybenzoyl- chlorid gegeben. Das Gemisch wird bei Raumtemperatur zwei Stunden lang gerührt und dann im Vakuum zur Trockne-eingedampft. Der Rückstand wird in einem Gemisch aus 50 ml Athylacetat und 50 ml Wasser gelöst und der pH-Wert der Lösung mit konzentriertem Ammoniak auf 8 eingestellt, Die Phasen werden voneinander getrennt, die organische Phase wird dreimal mit je 25 ml Wasser gewaschen, getrocknet und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird in 25 ml Methanol warm gelöst. Die Lösung wird mit 100 ml Diisopropyläther versetzt und über Nacht in den Kühlschrank gestellt, Die ausgefallenen Kristalle werden abfiltriert, mit Diisopropyläther gewaschen und dann getrocknet, Man erhält 2,13 g (76 96) der Titelverbindung, die bei 154-158 C schmilzt, Beispiel 13 ll-Pivaloylaminovincamin Zu der Lösung von 0,74 g (0,002 Mol) ll-Aminovincamin in 30 ml wasserfreiem Pyridin werden bei 0 C unter Rühren 0,5 ml (0,004 Mol) Pivaloylchlorid gegeben. Das Gemisch wird bei der angegebenen Temperatur zwei Stunden lang gerührt, dann mit 20 ml Wasser verdünnt und mit konzentriertem Ammoniak auf pH 8 alkalisch gestellt. Die ausfallenden Kri stalle werden abfiltriert, mit Wasser gewaschen und dann getrocknet. Man erhält 0,71 g (78%) der Titelverbindung, die bei 140-144 C schmilzt. ÚH-NMR (CDCl3) #: Et 0,88t(3), CH3 1,30s(9), CH3O 3,87s(1), H-3 3,90s(1), OH 4,20s(1), Ar-H+NH 6,97-7,65m(4), Gerüstprotonen: 1,45-3,5m. Beispiel 14 9-Benzoylaminovincamin Zu der Suspension von 5,52 g (0,015 Mol) 9-Aminovincamin, 150 ml wasserfreiem Benzol und 5 ml wasserfreiem Pyridin werden bei Raumtemperatur unter Rühren 3,5 ml (0,03 Mol) Benzoylchlorid in 20 ml Benzol gegeben. Das Gemisch wird bei Raumtemperatur drei Stunden lang gerührt und dann mit 60 ml Wasser sowie bis pH 8 mit kbntentriertem Ammoniak versetzt. Die organische Phase wird abgetrennt, fünfmal mit je 20 ml Wasser gewaschen, über geglühtem Natriumsulfat getrocknet und dann zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird mit 50 ml Diisopropyläther verrieben. Die entstehenden Kristalle werden abfiltriert und mit Ather gewaschen. Man erhält 4,92 g (69 %) der Titelverbindung, die bei 152-156 C schmilzt. H-NleR (COCl3) ) #: : Et 0,90t(3), 1,65q(2), CH3Ü 3,85s(3), H-3 3,88s(1), OH 4,75s(1), NH 8,46s(1), Ar-H 6,8-8,Om(8). Beispiel 15 9-Acetamidovincamin Zu der Lösung von 6,6 g (0,018 Mol) 9-Aminovincamin in 600 ml Methanol werden bei O 0C 66 ml Essigsäureanhydrid gegeben. Das Reaktionsgemisch wird bei O 0C eine halbe Stunde lang gerührt und dann unter Rühren mit 800 9 Eiswasser und 120 g Kaliumcarbonat versetzt. Das Methanol wird im Vakuum abdestilliert, und die zurückbleibende wässrige Phase wird fünfmal mit Je 100 ml Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden dreimal mit je 100 ml Wasser gewaschen, über geglühtem Natriumsulfat getrocknet und nach dem Filtrieren zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird mit 50 ml Ather versetzt. Die Kristalle werden mit 50 ml Ather gewaschen und dann getrocknet, Man erhält 5,92 g (80 %) der Titelverbindung, die bei 144-147 0C schmilzt. Beispiel 16 11-(Thien-2'-ylcarbonylamino)-vincamin Zu der Lösung von 19,9 g (0,054) Mol 11-Aminovincamin in 100 ml Pyridin werden unter Rühren bei 20 C 7,2 ml (0,067 Mol) Thiophen-2-carbonsäurechlorid in 20 ml Benzol gegeben. Das Gemisch wird bei der angegebenen Temperatur zwei Stunden lang gerührt und dann mit 50 ml gesättigter wässrige Natriumbicarbonatlösung, mit 50 ml Wasser und schliesslich mit 200 ml Athylacetat versetzt, Dann werden die Phasen voneinander getrennt, die organische Phase wird zweimal mit je 30 ml Wasser gewaschen, über geglühtem Natriumsulfat getrocknet und nach dem Filtrieren im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird mit 200 ml Ather versetzt, die ausgefallenen Kristalle werden abfiltriert und viermal mit je 50 ml Ather gewaschen. Man erhält 18,4 g (71 %) der Titelverbindung, die bei 229-231 C scknilzt. Beispiel 17 11-(Thien-2'-ylacetylamino)-vincamin Zu der Lösung von 0,3 g (0,0022 Mol) ThLophen-2-essig- säure in 10 ml wasserfreiem Dimethylformamid werden 0,45 g Dicyclohexylcarbodiimid gegeben. Die Lösung wird bei Raumtemperatur 15 Minuten lang gerührt und dann mit 0,74 g (0,002 Mol) ll-Aminovincamin versetzt. Das Gemisch wird bei Raumtemperatur 24 Stunden lang gerührt und dann über Nacht in den Kühlschrank gestellt. Der auskristallisierte Dicyclohexylharnstoff- wird abfiltriert und das Filtrat im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird in 30 ml Athyl acetat-gelöst und die Lösung zuerst mit 10 ml gesättigter wässriger Natriumbicarbonatlösung, dann dreimal mit je 10 ml Wasser gewaschen. Die organische Phase -wird über geglühtem Natriumsulfat getrocknet und nach dem Filtrieren im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird mit 20 ml Ather versetzt, die ausgefallenen Kristalle werden abfiltriert, mit Ather gewaschen und dann getrocknet. Man erhält 0,51 g (52 %) der Titelverbindung, die bei 153-155 C schmilzt, H-NMR (CDCl3) #: Et 0,90t(3), 1,7q(2), CH3O 3,88s(3), CH2CO 3,94s(2), H-3 4,00s(1), OH 4,70(1), Ar-H 6,80-7,65m(6), CONH 7,48(1). Beispiel 18 9-Acetamidoapovincamin Die Lösung von 5,6 g (0,014 Mol) 9-Acetamidovincamin in 300 ml Benzol wird in Gegenwart von 6,8 g p-Toluolsulfonsäure unter einem Wasserabscheider 4 Stunden lang unter | Rückfluss gekocht. Das Gemisch wird gekühlt, mit 200 ml Wasser versetzt, der pH-Wert der wässrigen Phase mit konzentriertem Ammoniak auf 8 eingestellt und dann extrahiert. 1Die organische Phase wird viermal mit je 100 ml Wasser gewaschen, über geglühtem Natriumsulfat getrocknet und dann im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird in 50 ml Athylacetat heiss gelöst, die Lösung gekühlt, und die ausgefallenen Kristalle werden filtriert und mit Äthyl- acetat gewaschen. Man erhält 5,0 g (91 %) der Titelverbindung, die bei 138-140 C schmilzt. ÚH-NMR (CDCl3) #: Et 0,99t(3), CH3CO 2,16s(3), CH3O 2,16s(3), CH3O 3,805(3), H-3 4,05s(1), H-15 6,18 s(l), Ar-H 7,0-7,65m(3), Beispiel 19 11-(3',4',5'-Trimethoxybenzoylamino)apovincamin 1,3 g (0,0023 Mol) 11-(3',4',5'-Trimethoxybenzoylamino)- vincamin und 1,0 g p-Toluolsulfonsäure werden in 50 ml Benzol unter einem Wasserabscheider zwei Stunden lang ureter Rückfluss gekocht. Nach dem Abkühlen wird das Gemisch mit 20 ml Wasser versetzt und mit konzentriertem Ammoniak auf pH 8 alkalisch gestellt, Die Phasen werden voneinander getrennt, die organische Phase wird dreimal mit je 20 ml Wasser gewaschen, über geglühtem Natriumsulfat getrocknet und nach dem Filtrieren im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird in 3 ml Aceton heiB gelöst, die Lösung mit 15 ml Petroläther versetzt und dann abgekühlt. Die ausgefallenen Kristalle werden abfiltriert, mit Ather gewaschen und dann getrocknet. Man erhält 1,03 g (83 %) der Titelverbindung, die bei 150-152 0C schmilzt. ÚH-NMR (CDCl3) #: Et 1,00t(3), CH3OCO 3,98s(3), CH3O 3,90s(9), H-3 4,01s(1), H-15 6,28s(1), Ar-H 7,1-7,8m(5), NHCO 8,30s(1). Beispiel 20 ll-Pivaloylaminoapovincamin 0,68 g (0,0015 Mol) tl-Pivaloylaminovincamin werden in 20 ml Benzol in Gegenwart von 0,70 g wasserfreier p-Toluolsulfonsäure unter. einem Wasserabscheider drei Stunden lang unter Rückfluss gekocht. Das Gemisch wird gekühlt, mit 20 ml Wasser versetzt und dann mit konzentriertem Ammoniak auf pH 8 alkalisch gestellt. Die organische Phase wird abgetrennt, mit je 10 ml Wasser viermal gewaschen, über geglühtem Natriumsulfat getrocknet und nach dem Fil tieren im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird in 25 ml heissem Hexan unter Zugabe einiger Tropfen Aceton gelöst. Die Lösung wird gekühlt, die ausfallenden Kristalle werden abfiltriert, mit Hexan gewaschen und dann getrocknet. Man erhält 0,44 g (68 %) der Titelverbindung, die bei 110-114 C schmilzt. H-NMR (CDCl3) # : Et 0,97t(3), 1,92q(2), CH3 1 ,35s(9), CH3O 3,93s(1), H-3 4,07s(1), Ar-H + NH 7,0-7,68m(4). Beispiel 21 ll-Acetamidoapovinc.amin t8,1 g (0,044 Mol) il-Acetamidovincamin in 900 ml Benzol werden in Gegenwart von 22 g p-Toluolsulfonsäure unter einem Wasserabscheider fünf Stunden lang unter Rückfluss gekocht, Das Gemisch wird gekühlt, mit 400 ml Wasser versetzt und mit konzentriertem Ammoniak auf pH 8 alkalisch gestellt, Die benzolische Phase wird dreimal mit je 300 ml Wasser gewaschen, über geglühtem Natriumsulfat getrocknet und nach dem Filtrieren im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird mit 50 ml Oiisopropyläther gewaschen und dann getrocknet. Man erhält 14,35 g (83 %) der Titelverbindung, die bei 136-140 C schmilzt, ÚH-NMR (CDCl3) #: Et 0,98t(3), 1,83q(2), CH3CO 2,08s(3), CH30 3,90s(3), H-3 4,05s(1), H-15 6,06s(l), Ar-H + NH 6,37-7,58m(4). Beispiel 22 (+)-9-(Benzoylamino)-vincaminsäureäthylester Ein Gemisch aus 1,89 (0,004 Mol) (+)-9-(Ben.zoylamm)- vincamin, 30 ml wasserfreiem Äthanol und 0,1 g Kalium-tert,butylat wird eine Stunde lang unter Rückfluss gekocht und dann zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird in 50 ml Athylacetat gelöst und die Lösung dreimal mit je 15 ml Wasser gewaschen. Oie organische Phase wird über geglühtem Natriumsulfat getrocknet und nach dem Filtrieren im Vakuum zur Trockne eingedampft, Der Rückstand wird mit Ather verrieben, die entstehenden Kristalle werden abfiltriert, mit Ather gewaschen und dann getrocknet. Man erhält 1,32 g (68 %) der Titelverbindung, die bei 135-137 0C schmilzt. [&alpha;]D +44,820 (c = 1, Dichlormethan), Beispiel 23 (+)-9-(Benzoylamino)-apovincaminsäureäthylester Ein Gemisch aus 1,22 g (0,0025 Mol) (+)-9-(Benzoylamino)- vincaminsäureäthylester, 1,3 g p-Toluolsulfonsäure und 50 ml Benzol wird unter einem Wasserabscheider zwei Stunden lang unter Rückfluss gekocht. Dann wird das Gemisch gekühlt, mit 50 ml Wasser versetzt und mit konzentriertem Ammoniak auf pH 8 alkalisch gestellt. Die organische Phase wird abgetrennt, viermal mit je 20 ml Wasser gewaschen, über ge -glühtem Natriumsulfat getrocknet und nach dem Filtrieren im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Rückstand kristallisiert bei Verreiben mit 10 ml Hexan, Die Kristalle werden abfiltriert, mit Hexan gewaschen und dann getrocknet. Man erhält 0,93 g (79 %) der Titelverbindung, die bei 112116 0C schmilzt. [&alpha;]D = +186,960 (c'. = 1, Dichlormethan) 1H¯NMR (CDCl3) #: Et l,OOt(3), l,9Oq(2), EtO 1,39(3), 4,30q(2), H-3 4,0s(1), H-15 6,17s(l) Ar-H 7,0-7,98m(8), NH 7,30s(1). Beispiel 24 11-Acetamidoapovincaminsäure-(2'-hydroxyäthyl)-ester Ein Gemisch aus 2,13 g (0,0054 Mol) 11-Acetamidoapovincamin, 70 ml Athylenglykol und 0,31 g Kalium-tert.butylat wird bei 120 0C 90 Minuten lang gerührt. Dann wird der Überschuss des Äthylenglykols im Vakuum abdestilliert. Der Rückstand- wird in 50 ml Athylacetat gelöst und die Lösung dreimal mit je 20 ml Wasser gewaschen. Die organische Phase wird über geglühtem Natriumsulfat getrocknet und nach dem Filtrieren im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird mit -30 ml Ather verrieben, die erhaltenen Kristalle werden abfiltriert, mit Ather gewaschen und dann getrocknet. Man erhält 1,47 g (64 %) der Titelverbindung, die bei 146-150 C schmilzt. ÚH-NMR (CDCl3) #: Et 0,98t(3), 1,89q(2), CH3CO 2,16s(3), H-3 und CH2OCO 3,85m(3), OCH2 4,52m(2), H-15 6,04, Ar-H 6,7-7,8m(3), NH 7,36s(1). Beispiel 25 (+)-11-(Nicotinoylamino)-apovincamin Zu der Lösung von 4,0 g (0,011 Mol) (+)-11-Aminoapovin- m1n in 80 ml Pyridin wird bei Raumtemperatur unter Rühren die Lösung von 11,3 g Nicotinsäurechlorid in 100 ml wasserfreiem Benzol gegeben. Das Gemisch wird bei Raumtemperatur 8 Stun -den lang gerührt und über Nacht stehengelassen, Anderntags wird das Gemisch im Vakuum zur Trockne eingedampft, der Rückstand in 100 ml Wasser gelöst, die Lösung mit konzentriertem Ammoniak auf pH 8 gestellt, die ausgefallene Substanz abfiltrbiert, mit Wasser gewaschen und dann getrocknet, Man erhält 4,0 g (80 %) der Titelverbindung, die bei 148-152 C schmilzt, ÚH-NMR (CDCl3) #: Et 1,00(3), 1,90q(2), CH3O 3,90s(1), H-15 6,06s(l), Ar-H + NH 7,2-8,93m(8). [&alpha;]D=+17,00 (c = 1, Dichlormethan). Beispiel 26 (-)-11-(2-Fluorbenzoylamino)-apovincamin Ein Gemisch aus 9,5 g (0,019 Mol) (-)-11-(2-Fluorbenzoyl- amino).vincamin, 20 g p-Toluolsulfonsäure und 500 ml Benzol wird unter einem Wasserabscheider zwei Stunden lan5 ut Rückflüss gekocht. Das Gemisch wird gekühlt, mit 200 ml Wasser versetzt und mit konzentriertem Ammoniak auf pH 8 alkalisch gestellt. Die organische Phase wird viermal mit je 100 ml Wasser gewaschen, über geglühtem Natriumsulfat getrocknet und nach dem Filtrieren im Vakuum zur Trockne eingedampft, Der Rückstand wird aus 300 ml Diisopropyläther kristallisiert. Man erhält 7,14 g (86 %) der Titelverbindung, die bei 102-105 0C schmilzt. [&alpha;]D=-2,40 (c=1, Dichlormethan) ÚH-NMR (CDCl3) #: Et 1,02t(3), 1,95q(2), CH3O 4,01s(1), H-3 4,30s(1), H-15 6,18s(1), Ar-H 6,95 8,00m(6), H-12 7,92d(1), 7,14dd und 0 8,22dd(l), NH 8,45 und 8,62s(1), Gerüst- protonen: 1,00-3,4m(10) Beispiel 27 11-(Thien-2'ylcarbonylamino)-apovincamin a) Ein Gemisch aus 15,1 g (0,031 Mol) 11-(Thien-2'-ylcarbonylamino)-vincamin, 400 ml Benzol und 17 g p-Toluolsulfonsäure wird unter einem Wasserabscheider zwei Stunden lang unter Rückfluss gekocht. Nach dem Abkühlen wird das Gemisch mit 100 ml Wasser versetzt und mit konzentriertem Ammoniak auf pH 8 alkalisch gestellt. Oie organische Phase wird abgetrennt, fünfmal mit je 50 ml Wasser gewaschen, über geglühtem Natriumsulfat getrocknet und nach dem Filtrieren im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird aus 100 ml Diisopropyläther kristalllisiert. Man erhält 14,0 g (96 %) der Titelverbindung, die bei 138-140 C schmilzt. Ú-NMR (CDCl3) : Et 1,02t(3), CH3O 3,98s(3), H-3 4.03s(l), H-15 6,10s(1), Ar-H 7,0-7,74m(6), NH 8,05s(l). b) 6,7 g (0,015 Mol) 11-(Thien-2'-ylcarbonylamino)- | apovincaminsäure werden in einem Gemisch aus 20 ml Aceton und 15 ml n Natronlauge gelöst und zu der Lösung bei Raum temperatur unter Rühren 1,5 ml Dimethylsulfat gegeben. Das Gemisch wird 90 Minuten lang gerührt, dann mit 0,5 ml konzentriertem Ammoniak versetzt und im Vakuum auf die Hatte seines Volumens eingeengt. Die ausgefallene Sub stanz z wird abfiltriert, zweimal mit je 10 ml Wasser ge waschen und dann getrocknet. 6,5 g (95 %) beträgt die Ausbeute an der Titelverbindung, deren physikalische Daten mit denen des gemäss a) hergestellten Produktes überein stimmen. Beispiel 28 l-(Benzoylamino)-apovincamin Eine Lösung von 4,4 g (0,01 Mol) ll-Benzoylamino apovincanflnsäurein 100 ml wasserfreiem Methanol wird in Gegenwart eines Grammes Molekülsieb mit einer Porengrösse von 3 (Aldrich 20,859-2) mit trockenem Salzsäuregas gesättigt. Unter fortgesetztem Durchleiten von Salzsäuregas wird das Gemisch unter Rückfluss fünf Stunden lang gekocht, Dann wird die Lösung zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird in einem Gemisch aus 100 ml Athylacetat und 50 ml Wasser gelöst und der pH-Wert der Lösung mit konzentriertem Ammo- niak auf 8 eingestellt. Die organische Phase wird abgetrennt, zweimal mit je 30 ml Wasser gewaschen und über geglühtem Natriumsulfat getrocknet. Die Lösung wird im Vakuwn,zur Trockne eingedampft und der Rückstand aus einem in Volumverhält- nis 1:1 bereiteten Gemisch von Diisopropyläther und Hexan (insgesamt 40 ml) umkristallisiert. Man erhält 3,9 g (86 %) der Titelverbindung, die bei 129-132 C schmilzt. lH-NMR (CDCl3): Et l,OOt(3), CH3O 4,00s(3), H-3 4,10s(1) H-15 6,12s(l), Ar-H + NH 7,08-8,15m(9). Beispiel 29 11-(Benzoylamino)-apovincaminsäure-(2'-hydroxyäthyl) ester Ein Gemisch aus 0,45 g (0,001 Mol) ll-(Benzoylamino)- 1 apovincamin, 10 ml Athylenglykol und 0,01 g Kalium-tert.butylat wird zwei Stunden lang auf i20 C gehalten und dann im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird in 25 ml Wasser gelöst und die Lösung zweimal mit je 30 ml Athylacetat extrahiert. Die organische Phase wird zweimal mit je 10 ml Wasser gewaschen, über geglühtem Natriumsulfat getrocknet und nach dem Filtrieren im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird aus 8 ml Diisopropyläther kristallisiert. Man erhält 0,38 g (78 %) der Titelverbindung. die bei 136-138 C schmilzt. 1H NMR (CDCl3) : Et 0,98t(3), H-3 3,68s(1), CH2OCO 4,55m(2), HO-CH2 3,80m(2), H-15 6,03 s(l), Ar-H 6,98-7,96m(8), NH 8,32. Beispiel 30 -;ll-(Benzoylamino)-apovincaminsäure-(2-methylpropyl)- ester-monohydrochlorid Ein Gemisch aus 0,8 g (0,0018 Mol) ll-(Benzoylamino)- apovincamin, 20 ml wasserfreiem Isobutanol und 0,01 g Kalium-tert.-butylat wird'zwei Stunden lang unter Rückfluss gekocht und dann im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der' - Rückstand wird in 40 ml,Dichloräthan gelöst und die Lösung viermal mit je 5 ml Wasser extrahiert. Die organische Phase wird über geglühtem Natriumsulfat getrocknet und nach dem Filtrieren zur Trockne eingedampft. Man erhält 0,83 g (93 %) der Titelverbindung in Form der Base. Die Base wird in 15 ml Ather gelöst, die Lösung mit salzsaurem Athanol auf pH 3 angesäuert, das kristalline Hydrochlorid abfiltriert, mit Äther gewaschen und dann getrocknet. Man erhält 0,69 g (72 %) der Titelverbindung, die bei 185-186 C schmilzt. Elementaranalyse für C31H35N303 .HCl (M = 534,07) berechnet, %: C 69,71 H 6,79 N 7,86 C1 6,63 gefunden, %: C 69,86 H 7,00 7,84 C1 6,-70 , Beispiel 31 (+ ) -11 -Aminovincaminsäure Zu der Lösung von 2,5 g (0,007 Mol) (+)-11-Aminovincamin in 100 ml Athanol wird die Lösung von 2,5 g Kaliumhydroxyd in 20 ml Wasser gegeben. Das Gemisch wird eine halbe Stunde lang unter Rückfluss gekocht, dann auf Raumtemperatur gekühlt und mit 10 %iger Salzsäure auf pH 7 gestellt, Oie ausge fallenen Kristalle werden abfiitriert, zweimal mit je 10 ml kaltem, 50 %igem Athanol gewaschen und dann getrocknet. Man erhält 2,0 g (83 %) der Titelverbindung, die bei 255-256 C schmilzt. [&alpha;]D=@32,4 (@ = 1, Pyridin) Beispiel 32 (+)-11-(2-Fluorbenzoylamino)-vincaminsäure Ein Gemisch aus 0,30 9 (0,0006 Mol) (+)-11-(2-Fluor- benzoylamino)-vincamin, 5 ml Athanol und 3 ml 10 %iger Kalilauge wird bei 35 C eine halbe Stunde lang gerührt. Dann wird das Gemisch mit 10 %iger Salzsäure auf pH 7 neutralisiert. Die ausgefallenen Kristalle werden abfiltriert, dreimal mit Je 5 ml Wasser gewaschen und dann getrocknet. Man erhält 0,25 g (85 %) der Titelverbindung, die bei 247-249 C schmilzt. COCJ +18,6 Cc = 1, Pyridin) Beispiel 33 ll-Benzoylaminoapovincaminsäure 3,67 g (0,001 Mol) ll-Nitroapovincaminsäure werden in einem Gemisch aus 5 ml Athanol und 10 ml n Natronlauge gelöst. Die Lösung wird mit 0,04 g 10 %iger. Palladiumaktivkohle versetzt und bei Raumtemperatur in einer Wasserstoff- atmosphäre gerührt. Als 0,03 Mol (720 ml) Wasserstoff aufgenommen waren, wird der Katalysator abfiltriert und dreimal mit je 2 ml 50 %igem wässrige Athanol gewaschen. Zu dem mit der Waschflüssigkeit vereinigten Filtrat wird bei Raumtemperatur tropfenweise die Lösung von 3 ml Benzoylchlorid in 30 ml Aceton gegeben. Der pH-Wert des Reaktionsgemisches wird durch Zugabe von n Natronlauge zwischen 7 und 8 gehalten, Oas Gemisch wird bei Raumtemperatur zwei Stunden lang gerührt und dann auf pH 7 neutralisiert. Die ausgefallenen Kristalle werden abfiltriert, mit Wasser gewaschen und dann getrocknet. Man erhält 3,88 g (f8 %) der Titelverbindung, deren physikalische KOnstanten mit dc.-.n der gemäss Beispiel 1 hergestellten Verbindung übereinstimmen. Beispiel 34 ll-(Cyclohexylcarbonylamino)-vincamin Zu der Lösung von 1,85 g (O,005 Mol) 1l-Amino- vincamin in 80 ml wasserfreiem Pyridin wird bei Raumtemperatur innerhalb einer Stunde tropfenwaise die Lösung von 1,46 g (0,01 Mol) Cyclohexancarbonsäurechlorid in 20 ml wasserfreiem Benzol gegeben. Das Gemisch wird bei Raumtemperatur zwei Stunden lang gerührt und dann im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird in einem Gemisch aus 50 ml Athylacetat und 50 ml Wasser gelöst, der pH-Wert der Lösung mit konzentriertem Ammoniak auf 8 eingestellt, und die Phasen werden voneinander getrennt. Die organische Phase wird dreimal mit je 25 ml Wasser gewaschen, getrocknet und auf 1/3 ihres volumens eingedampft und über Nacht in den Kühlschrank gestellt, Oie Kristalle werden abfiltriert, mit kaltem Äthylacetat gewaschen und dann getrocknet. Man erhält 1,67 g (70 %) der Titelverbindung, die bei 170-174 0C schmilzt. Beispiel 35 ll-(3'-Brompropionylamino)-apovincamin Zu 2,0 g (5,5 mMol) ll-Aminoapovincamin in 50 mlwas freiem Pyridin wird unter Rühren und Eiskühlung innerhalb einer Stunde die Lösung von 1,71 g (0,01 Mol) 3-Brompropionylchlorid in 30 m'l wasserfreiem Benzol gegeben. Das Gemisch wird bei Raumtemperatur zwei Stunden lang gerührt und dann im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird in einem Gemisch aus 50 ml Athylacetat und 50 ml Wasser gelöst, der pH-Wert mit konzentriertem Ammoniak auf 8 eingestellt und die organische Phase abgetrennt. Die Lösung wird getrocknet und anschliessend eingedampft. Der Rückstand wird in 10 ml Methanol gelöst und mit Ather ausgefällt. Der Niederschlag wird abfiltriert, mit Ather gewaschen und dann getrocknet. Man erhält 1,5 g (62 %) der Titelverbindung, die bei 175-180 C schmilzt. Beispiel 36 ll-Cyclohexylcarbonylaminoapovincamin Ein Gemisch aus 4,79 g (O,OTMol) 11-Cyclohexylcarbonylamino- vincamin (Beispiel 34), 220 ml Benzol und 5,5 9 p-Toluolsulfonsäure wird unter einem Wasserabscheider unter RliddOss 6 Stunden lang gekocht. Das Gemisch wird gekühlt, mit 200 ml Wasser versetzt und sein pH-Wert mit konzentriertem Ammoniak auf 8 eingestellt, Die organische Phase wird viermal mt je 100 ml Wasser gewaschen, über geglühtem Natriumsulfat getrocknet und nach dem Filtrieren im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird mit Ather verrieben, die entstandenen Kristalle werden abfiltriert, mit Ather gewaschen und dann getrocknet, Man erhält 4,0 g (87 %) der Titelverbindung, die bei 130-135 0C schmilzt. Beispiel 37 11-(Thien-2'-ylcarbonylamino)-apovincaminsäureäthyl esterhydrochlorid Es wurde analog wie im Beispiel 27, Verfahrensweisen a) und b) beschrieben vorgegangen, jedoch von 11-(Thien -2'-ylcarbonylamino)-vincaminsäureäthylster beziehungsweise 11-(Thien-2'-ylcarbonylamino)-apovincaminsäure und Diäthylsulfat ausgegangen. Die erhaltene Base wurde in der im Beispiel 7 angegebenen Weise in ihr Hydrochlorid (Titelverbindung) überfilhrt. Schmelzpunkt des letzteren: 197 bis 2020C. Beispiel 38 11-(Benzoylamino)-apovincaminsäureäthylester- hydro chlorid Es wurde analog wie im Beispiel 28 beschrieben vorgegangen, Jedoch von 1 1-(Benzoylamino )-apovincamin- säure und Äthanol ausgegangen. Die erhaltene Base wurde in der im Beispiel 7 angegebenen Weise in ihr Hydrochlorid (Titelverbindung) überführt. Schmelzpunkt des letzteren: 196 bis 2000C. Beispiel 39 11-(Acetamido)-apovincaminsäureisobutylesterhydro- chlorid Es wurde analog wie im Beispiel 30 beschrieben vorgegangen, Jedoch von 11-(Acetamido)-apovincamin ausgegangen. Die erhaltene Base wurde in der im Beispiel 7 angegebenen Weise in ihr Hydrochlorid (Titelverbindung) überführt. Schmelzpunkt des letzteren: 185 bis 1890C. Beispiel 40 9-(Acetamido ) -apovincaminsäureäthylesterhydrochlorid Es wurde analog wie im Beispiel 18 beschrieben vorgegangen, Jedoch von 9- (Acetamido ) -vincaminsäureäthyl- ester ausgegangen. Die erhaltene Base wurde in der im Beispiel 7 angegebenen Weise in ihr Hydrochlorid (Titelverbindung) überführt. Schmelzpunkt des letzteren: 198 bis 201 0C. Patentansprüche

Claims: Patentansprüche 1.) In der 9- oder 11-Stellung eine, gegebenenfalls substituierte Aminogruppe aufweisende Eburnan carbonsäurederivate der allgemeinen Formel EMI55.1 worin R für eine Aminogruppe oder - einen Acylamidorest der allgemeinen Formel EMI55.2 in welchletzterer R1 Wasserstoff oder einen, gegebenenfalls ein oder mehrfach substituierten, aliphatischen Kohlenwasser stoffrest mit 1 bis 10 Kuh- lenstoffatom(en), cycloali phatischen Kohlenwasser stoffrest mit 3 bis 8 Kohlen stoffatomen, aromatischen Kohlenwasserstoffrest mit 6 bis 14 Kohlenstoffatomen oder 1 oder mehr gleiche oder ver schiedene Heteroatom(e) auf weisenden heteroaromatischen Kohlenwasserstoffrest be deutet, oder einen Sulfonylamidorest der allgemeinen Formel EMI56.1 in welchletzterer Rê einen, gegebenenfalls ein oder mehrfach substituierten, aliphatischen Kohlenwasser stoffrest mit 1 bis 10 Koh lenstoffatom(en) oder aromatischen Kohlenwasser stoffrest mit 6 bis 14 Koh lenstoffatomen bedeutet, steht, R3 Wasserstoff oder einen, gegebenenfalls ein- oder mehrfach substituierten, ali phatischen Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 10 Kohlenstoffatom(en), cyclo aliphatischen Kohlenwasserstoffrest mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen oder aromatischen Kohlenwasserstoffrest mit 6 bis 14 Kohlenstoffatomen be deutet und A für eine Hydroxygruppe steht und B Wasserstoff bedeutet oder Atod B zusammen eine chemische Bindung darstellen und R in der 9- oder 11-Stellung ist, mit den weiteren Massgaben, dass) a) im Falle dass R für eine Aminogruppe steht, R3 von einem nicht titu- ierten Methylrest ver schieden ist, und - b) im Falle dass R für einen in der 11-Stel- lung befindlichen Acyl amidorest der allgemeinen Formel II, bei welchem R1 einen Methyl rest bedeutet, steht, A eine Hydroxygruppe be deutet und B Wasserstoff darstellt, R3 von einem nicht substituierten Me thylrest ver schieden ist, sowie ihre optisch aktiven Isomere und Salze. 2.) Eburnancarbonsäurederivate nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass der beziehungsweise die aliphatische(n) Kohlenwasserstoffrest( e), für welchen R1 oder R2 und/oder R3 stehen kann beziehungsweise können, [ein] Alkylrest(e), insbesondere [ein] solche[r] mit 1 bis 8, Kohlen stoffatom(en), und/oder [ein] Alkenyl- und/oder Alkinylrest(e), insbesondere [ein] solche(r) mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, ist beziehungs weise sind. 3.) Eburnancarbonsäurederivate nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass der beziehungswei se die cycloaliphatische (n) Kohlenwasserstoff rest(e), für welche(n] R1 und/oder R3 stehen kann beziehungsweise können, (ein] Cycloalkyl rest(e), insbesondere ein solcher mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen, ist beziehungsweise sind. 4.) Eburnancarbonsäurederivate nach Anspruch 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass der beziehungsweise die aromatische(n) Kohlenwasserstoffrest( e), für welchen R1 oder R2 und/oder R3 stehen kann beziehungsweise können, monocyclisch, näm lich (ein] Phenylrest(e) und/oder polycyclisch nicht kondensiert, insbesondere (ein] Diphenyl rest(e), und/oder polycyclisch kondensiert, ins besondere (ein] Naphthylrest(e), ist beziehungs weise sind. 5.) Eburnancarbonsäurederivate nach Anspruch 1 bis 4,dadurch gekennzeichnet, dass der heteroaroma tische Kohlenwasserstoffrest, für welchen R1 stehen kann, als Heteroatom(e) Stickstoff, Sauer stoff und/oder Schwefel aufweist und 5 bis 7-gliedrig und gegebenenfalls zusätzlich zu diesen Gliedern mit 4 zur Bildung eines Benzol ringes ankondensierten Gliedern, vor allem ein Pyrrolyl-, Furyl-, Thienyl-, Pyridyl-, Pyranyl-, Pyrazolyl-, Imidazolyl-, Pyrimidinyl-, Indolyl und/oder Chinolylrest, ist. 6.) Eburnancarbonsäurederivate nach Anspruch 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass der beziehungs weise die Substituent(en), durch welchen der beziehungsweise die aliphatische(n) und/oder aromatische(n) Kohlenwasserstoffrest(e), ftir den R1 oder R2 und/oder R3 stehen kann beziehungsweise können, beziehungsweise der beziehungsweise die cycloaliphatische(n) Rest(e), für den beziehungsweise die R1 und/oder R3 stehen kann beziehungsweise können, beziehungs- weise der heteroaromatische Kohlenwasserstoff- rest, für den R1 stehen kann, substituiert sein kann beziehungsweise können, [ein] Halogenatom(e), insbesondere Fluor-, Chlor- und/oder Bromatom(e), meinen primäre, sekundäre und/oder tertiäre Aminogruppe(n), insbesondere Dialkyl aminogruppe(n) mit 1 bis 10 Kohlenstoffatom(en) in Jedem Alkylteil, [eine] Hydroxygruppe(n), [ein] Arylrest(e) mit 6 bis 14 Kohlenstoffatann, insbesondere Phenyl-, Diphenyl- oder Naphthylrest(e), [ein] Alkyl-, Alkoxy- und/oder Alkylthiorest(e) mit (Je] 1 bis 8, insbesondere 1 bis 4, Kohlenstoffatom(en), [ein] Trifluormethylrest(e), (eine) Carboxylgruppe(n), [ein] Alkoxycarbonylrest(e) mit 1 bis 8, insbesondere 1 bis 4, Kohlenstoffatom(en) im Alkylteil, zeine Thio-, Sulfinyl-, Sulfonyl-, Nitro-, Keto-, Aldehyd- und/oder Cyangruppe(n) und/oder [ein] 1 oder mehr gleiche oder verschihdene Heteroatom(e) aufweisende(r) Heteroarylrest(e), insbesondere [ein] Pyrrolyl-, Furyl-, Thienyl-, Pyridyl-, Pyranyl-, Pyrazolyl-, Imidazolyl-, Pyrimidinyl-, Indolyl- und/oder Chinolylrest(e), der beziehungsweise die gegebenenfalls durch 1 oder mehr der aufgefuhrten Substituenten sub stituiert sein kann beziehungsweise können, ist beziehungsweise sind. 7.) Die Eburnancarbonsäurederivate 11 -( Benzoylamino )-apovincaminsäure, 9-(Benzoylamino)-apovincaminsäure, 11-(Thien-2'- -ylcarbonylamino)-apovincaminsäure) 11-(Amino)-apovincaminsäureäthylester, 9-(Amino)-apovincaminsäureäthylester und sein Hydrochlorid, 11-(Methylsulfonylamino)-apovincaminsäureäthyl ester und sein Hydrochlorid, 9-(Methylsulfonylamino)-apovincaminsäureäthyl ester und sein Hydrochlorid, 11-(Amino)-vincaminsäureäthylester, 9-(Amino)-vincaminsäureäthylester, 11-[4'-(Nitro)-benzoylamino]-apovincaminsäure methylester, 9-[4'-(Nitro)-benzoylamino]-apovincaminsäure methylester, 11-[2'-(Brom)-benzoylamino]-apovincaminsäure methylester und sein Hydrochlorid, 9-[2'-(Brom)-benzoylamino)-apovincaminsäure methylester und sein Hydrochlorid, 11-[2'-(Fluor)-benzoylamino]-vincamin, 9-[2'-(Fluor)-Benzoylamino]-vincamin, 11-[3',4',5'-Tri-(methoxy)-benzoylamino]-vincamin, 9-E3',4',5'-Tri-(methoxy)-benzoylamino]-vincamin, 11-(Pivaloylamino)-vincamin, 9-(Pivaloylamino)-vincamin, 9-(Benzoylamino)-vincamin, 11 -(Benzoylamino )-vincamin, 9-( Acetamido )-vincamin, 1 1-(Acetamido)-vincamin, 11-(Thien-2'-ylcarbonylamino)-vincamin, 9-(Acetamido )-apovincamin, ??-(Acetamido)-apovincamin, 9-(Acetamido)-apovincaminsäureäthylester und sein Hydrochlorid, 11-(Acetamido)-apovincaminsäureäthylester, 9-(Acetamido )-apovincaminsäureisobutylester, 11-(Acetamido)-apovincaminsäureisobutylester und sein Hydrochlorid, 11-[2',3',4'-Tri-(methoxy)-benzoylamino] -apovincamin, 11-[3',4',5'-Tri-(methoxy)-benzoylamino] -apovincamin, 9-[3',4',5'-Tri-(methoxy)-benzoylamino] -apovincamin, 11-(Pivaloylamino)-apovincamin, 9-(Benzoylamino)-vincaminsäureäthylester, 11-(Benzoylamino)-vincaminsäureäthylester, 9-(Benzoylamino)-apovincaminsäureäthylester, Il-(Benzoylamino) -apovincaminsäureäthylester und sein Hydrochlorid, 11-[Acetamido]-vincaminsäure-[2'-(hydroxy) -äthyl] -ester, 9-Acetamido]-vincaminsäure-[2'-(hydroxy) -äthyl] -ester, 11-(Nicotinoylamino)-apovincamin, 9-(Nicotinoylamino)-apovincamin, 11-[2'-(Fluor)-benzoylamino]-apovincamin, 9-[2'-(Fluor)-benzoylamino]-apovincamin, 11-(Thien-2'-ylcarbonylamino)-apovincamin, 9-(Thien-2'-ylcarbonylamino)-apovincamin, 9-(Thien-2'-ylcarbonylamino)-apovincaminsäure äthylester. 11-(Thien-2'-ylcarbonylamino)-apovincaminsäure äthylester und sein Hydrochlorid, 11-(Benzoylamino)-apovincamin, 9-(Benzoylamino)-apovincD"amin, 11-[Benzoylamino]-apovincaminsäure-[2' -(hydroxy)-äthyl]-ester, 9-CBenzoylaminol-apovincaminsäure-C2'- -(hydroxy)-äthyl]-ester, i7-CBenzoylamino3-apovincaminsäure-C2'- -(methyl)-propyl]-ester und sein Hydrochlorid, 9-[Benzoylamino]-apovincaminsäure-[2' -(methyl)-propyl]-ester und sein Hydrochlorid, 11 -(Amino)-vincaminsäure, 9-(Amino)-vincaminsäure, 11-[2'-(Fluor)-benzoylamino]-vincaminsäure, 9-[2'-(Fluor)-benzoylamino]-vincaminsäure, ll-(Cyclohexylcarbonylamino)-vincamin, 11-[3'-(Brom)-propionylamino]-apovincamin, 11-(Cyclohexylcarbonylamino)-apovincamin, 9-(Pivaloylamino)-apovincamin, 9-(Cyclohexylcarbonylamino)-vincamin, 9-[3'-(Brom)-propionylamino]-apovincamin und 9-(Cyclohexylcarbonylamino)-apovincamin sowie ihre optisch aktiven Isomere. 8.) Verfahren zur Herstellung der Eburnancarbon säurederivate beziehungsweise von 11-(Acet amido)-vincamin beziehungsweise 9- beziehungs weise 11-(Amino)-apovincamin, dadurch gekennzeichnet, dass man a) in an sich bekannter Weise racemische oder optisch aktive Eburnancarbonsäure derivate der allgemeinen Formel EMI64.1 worin R4 für einen Methylrest steht oder, falls A und B zu sammen eine chemische Bindung darstellen, auch Wasserstoff bedeuten kann, und die Aminogruppe sich in der 9- oder 11-Stel lung befindet, oder deren Salze, gegebenenfalls nach einer Hydrolyse, acyliert ausgenommen das Acetylieren, im Falle dass R4 für einen Methylrest steht, A eine Hydroxygruppe bedeutet und B Wasserstoff darstellt, und ) gegebenenfalls die erhaltenen Eburnancarbonsäurederivate der allgemeinen Formel I, bei welchen R für einen Acylamidorest der allge meinen Formel II oder einen Sulfonylamidorest der allge meinen Formel III, wobei R1 und R2 die in den Ansprüchen 1 bis 6 angegebenen Be- deutungen haben, steht, A und B die im Anspruch 1 an gegebenen Bedeutungen haben und R3 die Bedeutung von R hat; beziehungsweise ihre Salze verestert beziehungsweise um estert und/oder ss) gegebenenfalls die erhaltenen Eburnancarbonsäurederivate der allgemeinen Formel I, bei welchen R für einen Acylamidorest der allgemeinen Formel II oder einen SulfogyÇ amidorest der allgemeinen Formel III, wobei R1 und R2 die in den Ansprüchen 1 bis 6 angegebenen Bedeutungen haben, steht, A für eine Hydroxygruppe steht, B Wasser stoff bedeutet und R3 von Wasserstoff verschieden ist, beziehungsweise ihre Salze hydrolysiert und/oder t) gegebenenfalls die erhalte nen Eburnancarbonsäurederi vate der allgemeinen Formel I, bei welchen R und R3 die in den Ansprüchen 1 bis 6 ange gebenen Bedeutungen haben, A für eine Hydroxygruppe steht und B Wasserstoff be deutet, beziehungsweise ihre Salze dehydratisiert oder b) in an sich bekannter Weise racemische oder optisch aktive Eburnancarbonsäurederivate der allgemeinen Formel EMI66.1 worin R4 für einen Methylrest steht oder, falls A und B zu sammen eine chemische Bindung darstellen, auch Wasserstoff bedeuten kann, und die Aminogruppe sich in der 9- oder 11-Stellung befindet, oder deren Salze verestert beziehungsweise umestert und &alpha; ;) gegebenenfalls die erhaltenen Eburnancarbonsäurederivate der allgemeinen Formel I, bei welchen R für eine Amino gruppe steht, A eine Hydroxy gruppe bedeutet, B ein Wasser stoffatom darstellt und R3 von Wasserstoff verschieden ist, beziehungsweise ihre Salze hydrolysiert und/oder ss) gegebenenfalls die erhaltenen Eburnancarb onsäurederivate der allgemeinen Formel I, bei welchen R und R3 die in den Ansprüchen 1 bis 6 angegebe- nen Bedeutungen haben, A für eine Hydroxygruppe steht und B Wasserstoff bedeutet, be ziehungsweise ihre Salze de hydratisiert und/oder z gegebenenfalls die erhalte nen Eburnancarbonsäurederi vate der allgemeinen Formel I, bei welchen R für eine Aminogruppe steht und R3 A und B die in den Ansprüchen 1 bis 4 oder 6 angegebenen Bedeutungen haben oder für einen nicht substituierten Methylrest steht, beziehungs weise ihre Salze acyliert oder c) racemische oder optisch aktive 9- oder 11 -(Nitro)-eburnancarbonsäurederivate der allgemeinen Formel EMI68.1 worin R3 , A und B die in den Ansprüchen 1 bis 4 oder 6 angegebenen Bedeutugen haben und die Nitrogruppe in der 9- oder 11-Stellung ist, reduziert und gegebenen falls die Umsetzungen nach a)&alpha;) und/oder &alpha;)B) beziehungsweise b)&alpha;) und/oder a)&gamma;) beziehungsweise b)B) und/oder b)t) durchführt. sowie in an sich bekannter Weise gegebenenfalls die erhaltenen Eburnancarbonsäurederivate der allgemeinen Formel I, in Säureadditionssalze oder queternäre Salze überführt und/oder in an sich bekannter Weise gegebenenfalls die erhaltenen Salze der Eburnancarbonsaurederivate der allgemeinen Formel I in die freien Eburnancarbonsäurederivate der allgemeinen Formel I oder in andere Säure- t additionssalze beziehungsweise quaternäre Salze überführt und/oder gegebenenfalls eine Sp-altung der erhaltenen racemischen Eburnancarbonsäurederi vate der allgemeinen Formel I beziehungsweise von deren Säureadditionssalzen beziehungsweise quater nären Salzen beziehungsweise eine Racemisierung der entsprechenden optisch aktiven Verbindungen in Stereoisomere vornimmt. 9.) Arzneimittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an 1 oder mehr Verbindung(en) nach Anspruch 1 bis 7 und/oder 1tt-(Acetamido)-vincamin als Wirkstoff(en), zweckmässigerweise zusammen mit 1 oder mehr üblichen Träger- und/oder Hilfsstoff(en). Zusammensetzung

Inventors: GROO, DORA, DR., KARPATI, EGON, DR., KISS, BELA, LAPIS, ERZSEBET, DIPL.-ING., LASZLOVSZKY, ISTVAN, DR., MOLDVAI, ISTVAN, PALOSI, EVA, DR., RIESZ, MIKLOS, DR., STEFKO, BELA, DR. DIPL.-CHEM., SZANTAY, CSABA, DR. DIPL.-ING., SZOMBATHELYI, ZSOLT, DR., SZPORNY, LASZLO, DR., VEDRES, ANDRAS, DR. DIPL.-CHEM., Groó, Dóra, Dr., Kárpáti, Egon, Dr., Kiss, Béla, Lapis, Erzsébet, Dipl.-Ing., Laszlovszky, István, Dr., Moldvai, István, Pálosi, Eva, Dr., Riesz, Miklós, Dr., Stefkó, Béla, Dr. Dipl.-Chem., Szántay, Csaba, Dr. Dipl.-Ing., Szporny, László, Dr., Vedres, András, Dr. Dipl.-Chem.
Applicants: RICHTER GEDEON VEGYESZETI GYAR R.T.
Application year: 1985
Main classification: C07D461
IPC codes: C07D461