SUBSTITUTED 2-(1-AMINO-AKYLIDENYL)1,3-INDANE DIONES, PROCESS FOR THEIR PREPARATION AND THEIR THERAPEUTICAL USE

Abstract: 1. New chemicals with as general formula see diagramm : EP0171342,P13,F1 wherein R1 represents a hydrogen atom or a lower alkyl group such as methyl, R2 represents a hydrogen atom or a lower alkyl group from C1 to C4 , linear or branched, selected from the group formed by methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, tertiobutyl, or else and alkoxyethyl group, preferably methoxyethyl, or else a cycloakyl selected from the group formed by cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl and cycloheptyl, or else a cycloalkylmethyl group, preferably cyclopropylmethyl, or else a benzyl group which is substituted or not on the aromatic cycle with one or a plurality of substituents elected from chloro, bromo, fluoro, lower alkyl from C1 to C4 , lower alkoxy from C1 to C4 , trifluoromethyl, R3 represents a hydrogen atom or one or a plurality of substituents in any position on the aromatic cycle, selected from the group comprised of chloro, bromo, fluoro, nitro, SO2 NHCOCH3 , R4 represents a lower alkyl group from C1 to C4 , linear or branched, selected from the group formed by methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, or else a phenyl substituent.

Description: Nouvelles (amino-l alkylidényl)-2 indanediones-1,3 substituées, leur méthode de préparation et leur application thérapeutique La présente invention concerne des (amino-l alkylidényl)-2 indanediones-1,3 substituées, leur méthode de préparation et leur application thérapeutique. Les produits faisant l'objet de la présente invention ont pour formule générale EMI1.1 dans laquelle R1 représente un atome d'hydrogène ou un groupement alkyl inférieur tel que méthyl, R2 représente un atome d'hydrogène ou un groupement alkyl inférieur de C1 à C4 linéaire ou ramifié choisi dans le groupe formé par méthyl, éthyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, tertiobutyl, ou bien un groupement alcoxyéthyl, de préférence méthoxyéthyl, ou bien un groupement cycloalkyl choisi dans le groupe formé par cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl et cycloheptyl, ou bien un groupement cycloalkylméthyl, de préférence cyclopropylmethyl, ou bien un groupement benzyl substitué ou non sur le cycle aromatique par un ou plusieurs substituants tels que chloro, bromo, fluoro, alkyl inférieur de C1 à C4, alcoxy inférieur de C1 à C4, trifluorométhyl, R3 représente un atome d'hydrogène ou un ou plusieurs substituants, identiques ou différents, en position quelconque sur le cycle aromatique, choisis dans le groupe constitué par chloro, bromo, fluoro, nitro, S02NHCOCH3, R4 représente un groupement alkyl inférieur de C1 à C4 linéaire ou ramifié choisi dans le groupe forme par méthyl, éthyl, propyl, isopropyl, butyl ou bien un substituant phényl. Les produits de formule générale (I) sont des produits nouveaux. On connait des produits analogues tels que ceux décrits dans les travaux de GasJuna L. et coll. Latv. P. S. R. Zinat. Akad. Vest. Kim. Ser. 1980, 1, 98-101. Aucune application thérapeutique n'a toutefois été décrite pour ces dérivés. Nous avons maintenant découvert que les produits selon la formule (I) sont utiles en thérapeutique humaine et vétérinaire en tant que diurétiques dans le traitement des oedèmes et de l'hypertension artérielle et présentent également d'autres propriétés notamment antiinflammatoires, bronehod ilatatrices, anticholinergiques, antispasmodiques, anticalciques, antidépressives, antiépileptiques, antihypertensives, anticalciques, actif2. Les produits de formule générale (I) sont préparés de façon générale dans le cas où NR1R2 est différent de NH2, par une réaction mettant en Jeu une indanedione-1,3 de formule générale EMI2.1 dans laquelle R3 représente en atome d'hydrogène ou un ou plusieurs substituants, identiques ou différents, en position quelconque sur le cycle aromatiqve. choisis dans le groupe constitué par chlore, bromo, fluoro, nitro, S02NHCOCH3, E4 représente un groupement alkyl inferieur de Cl à C4 linéaire on ramifié choisi dans le groupe formé par méthyl, éthyl, propyl, isopropyl, butyl ou bien un substituant phényl, et l'amine de formule générale HNR R dans laquelle R1 représente un atome dthydrogène ou un groupement alkyl inférieur tel que mét-I, et R2 représente un groupement alkyl inférieur de C1 à C4 linéaire ou ramifié choisi dans le groupe formé par méthyl, éthyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, tertiobutyl, ou bien un groupement alcoxyéthyl, de préférence méthoxyéthyl, ou bien un groupement cycloalkyl choisi dans le groupe formé par cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl et cycloheptyl, ou bien un groupement cycloalkylméthyl, de préférence cyclopropylméthyl, ou bien un groupement benzyl substitué ou non sur le cycle aromatique par un ou plusieurs substituants tels que chloro, bromo, fluoro, alkyl inférieur de C1 a C4, alcoxy inférieur de Cl à C4,trifluorométhyl, en présence d'acide formique en solution dans un solvant tel que l'éthanol. Une variante consiste à faire réagir le produit de formule (II) et le chlorhydrate de l'amine HNR R définie plus haut, en présence d'un accepteur d'hydracide tel que le carbonate de sodium. Les produits de formule générale (I) tels que NR1R2 = NH2 sont préparés de façon générale par chauffage à une température comprise entre 80 et 1000C du mélange constitué par un solvant, de préférence l'éthanol, l'ammoniac, et une indanedione-1,3 de formule générale (II) dans laquelle R3 représente un atome d'hydrogène ou un ou plusieurs substituants, identiques ou différents, en position quelconque sur le cycle aromatique, choisis dans le groupe constitué par chloro, bromo, fluoro, nitro, SO2NRCOCH3, R4 représente un groupement alkyl inférieur de C1 à C4 linéaire ou ramifié choisi dans le groupe formé par méthyl, éthyl, propyl, isopropyl, butyl ou bien un substituant phényl. Les exemples exposés ci-après vont permettre de mieux comprendre la présente invention sans toutefois en limiter la portée. EXEMPLE I (Métbylamino-l éthylidène)-2 indanedione-1,3 ; produit de formule (I) dans laquelle RI = R3 = H et R2 = R4 = CH3 ; nom de code COR3760. Préparation A une solution de 0,2 ml d'acide formique, 5 ml de solution éthanolique de méthylamine à 25% et 20 ml d'éthanol, chauffée vers 900C, on ajoute petit à petit en 4 heures une solution de 1 g d'acétyl-2 indanedione-1,3 dans 40 mi d'éthanol. Les 2/3 du solvant sont éliminés par évaporation. Après refroidissement, le précipité est filtré, lavé à l'éthanol froid et recristallisé dans l'éthanol. Le rendement est de 76,4%. Propriétés Physicochimiques Point de fusion : 2000C (éthanol). Spectre de RMN dans CDCl3: 10,77 ppm, singulet, 1 proton, NH + OH ; 7,62 ppm, multiplet, multiplet, 4 protons, H aromatiques phtaloyle ; 3,15 et 3,08 ppm, 2singulets, 3 protons, -N-CH3 ; 2,65 ppm, singulet, 3 protons, CH3. EXEMPLE Il Chloro-5 (sethylamino-1 éthylidène)-2 indanedione-1,3 ; produit de formule (I) dans laquelle R1 = H, R2 = R4 = CH3 et R3 = C1 en 5; nom de code COR3773. Préparation A une solution de a,2 ml d'acide formique, 5 ml de solution éthanolique de méthylamine à 25Z et 20 ml d'ethanol, chauffée vers 900C, on ajoute petit a petit en 4 heures une solution de 1 g d'acétyl-2 chloro-5 indanedione-1,3 dans 50 ml d'ethanol. Le mélange réactionnel est maintenu à chaud pendant 4 heures. Le solvant est éliminé par évaporation. Le résidu est purifié par passage sur colonne de gel de silice en éluant par du chlorure de méthylène. Le rendement est de 66X. Propriétés p hysicochimiques Point de fusion :- 1920C (chlorure de méthylène) Spectre de RMN dans CDCl3 : 10,83 ppm, singulet, 1 proton, NH + OH ; 7,70 ppm, multiplet, 3 protons, H aromatiques phtaloyle ; 3,20 et 3,10 ppm, 2singulets, 3 protons, -N-CH3 ; 2,67 ppm, singulet, 3 protons, CCH3. EXEMPLE III Chloro-5 (éthylamino-1 éthylidène)-2 indanedione-1,3 ; produit de formule (I) dans laquelle R1 = H, R2 = C2H5, R4 = CH3 et R3 = C1 en 5 ; nom de code COR3774. Préparation A une solution de 0,2 ml d'acide formique , 5 ml de solution aqueuse d'éthylamine à 70% et 20 ml d'éthanol, chauffée vers 900C, on ajoute petit à petit en 4 heures une solution de 1 g d'acétyl-2 chloro-5 indanedione-1,3 dans 50 ml d'éthanol. Le mélange réactionnel est maintenu à chaud pendant 4 heures. Le solvant est éliminé par évaporation. Le résidu est purifié par passage sur colonne de gel de silice en éluant par du chlorure de méthylène. Le rendement est de 57Z. Propriétés physicochimiques Point de fusion : 1420C (chlorure de méthylène) Spectre de RMN dans CDCl3 : 10,87 ppm, singulet, 1 proton, NH ; 7,62 ppm, multiplet, 3 protons, H aromatiques phtaloyle ; 3,52 ppm, multiplet, 2 protons, CH2 ; 2,65 ppm, singulet, 3 protons, CH3; 1,38 ppm, singulet, 3 protons, CH3. EXEMPLE IV (Diméthylamino-1 éthylidène)-2 indanedione-1,3 ; produit de formule (I) dans laquelle R1 = R2 = R4 = CH3 et R3 = H ; nom de code COR3788. Préparation A une solution de 0,3 ml d'acide formique, 5 ml de solution éthanolique de méthylamine à 25 et 20 ml d'éthanol, chauffée vers 800C, on ajoute très lentement une solution éthanolique de 3 g d'acétyl-2 indanedione-1,3. Le chauffage est poursuivi pendant deux jours. Le solvant est éliminé par évaporation. Le résidu est recristallisé dans l'éthanol. Le rendement est de 75%. Propriétés physicochimiques Point de fusion : 1640C (éthanol). Spectre IR : bandes cl à 1685 et 1640 cm-1. Spectre de RMN dans DMSO D6 : 7,60 ppm, multiplet, 4 protons, H aromatiques phtaloyle ; 2,75 ppm, singulet, 6 protons, N-CH3 ; 2,38 ppm, singulet,3 protons, CCH3. EXEMPLE V (Ethylamino-1 éthylidène)-2 indanedione-1,3 ; produit de formule (I) dans laquelle R1 = R3 = H, R4 = CH3 et R2 = C2H5 ; nom de code COR3789. Préparation A une solution de 0,25 ml d'acide formique, 2 ml de solution aqueuse d'éthylaine a 70Z et 20 ml d'éthanol, chauffée vers 80-90 C, on ajoute très lentement une solution de 2 g d'acétyi-2 indanedione-1,3 dans 100 ml d'éthanal. Le chauffage est poursuivi au reflux de l'éthanol pendant 2 jours. Le solvant est éliminé par évaporation. Le résidu est purifié par passage sur colonne de gel de silice en éluant par du chlorure de méthylène. Le produit est recristallisé dans l'éthanol. Le rendement est de 84%. Propr iétes p hysicochimiques Point de fission : 1380C (éthanol). Spectre IR : bandes #C = O à 1685 et 1645 chez Spectre de RMN dans CDC13 : 7,66 ppm, multiplet, 4 protons, H aromatiques phtaloyle ; 3,47 ppm, multiplet, 2 protons, CH2 ; 2,67 ppm, singulet, 3 protons, Q 3 ; 1,35 ppm, singulet, 3 protons, CH3. EXEMPLE VI (Isopropylamino-l éthylidène)-2 indanedione-1,3 ; produit de formule (I) dans laquelle R1 = R3 = H, R4 = CH3 et R2 = CH(CH3)2 ; nom de code COR3792. Préparation A une solution de 0,25 ml d'acide formique, 2 ml d'isopropylamine et 20 ml d'éthanol, chauffée vers 800C, on ajoute très lentement une solution éthanolique de 2 g d'acétyl-2 indanedione-1,3. Le chauffage est poursuivi pendant 2 jours. Le solvant est éliminé par évaporation. Le résidu est purifié par passage sur colonne de gel de silice en éluant par du chlorure de méthylène. Le produit ainsi obtenu est recristallisé dans 15 ml d'éther isopropylique. Le rendement est de 74%. Propriétés physicochimiques Point de fusion : 880C (éther isopropylique). Spectre IR : bandes 9 (C=O) à 1685 et 1635 chez Spectre de RMN dans CDCl3 : 10,75 ppm, singulet, 1 proton, NH ; 7,38 ppm, multiplet, 4 protons, H aromatiques phtaloyle ; 3,95 ppm, septuplet, CH ; 2,67 ppm, singulet, 3 protons, CH3 ; 1,35 ppm, doublet, 6 protons, CH3 EXEMPLE VII (Tertiobutylamino-1 éthylidényl)-2 indanedione-1,3 ; produit de formule (I) dans laquelle R1 = R3 = H, R2 = C(CH3)3, R4 4 CH3 ; nom de code COR4001. Préparation A une solution de 0,25 ml d'acide formique, 25 ml d'éthanol et 5 ml de tertiobutylamine, chauffée à 800-900C, on ajoute très lentement une solution de 1,5 g d'acétyl-2 indanedione-1,3 dans 150 ml d'éthanol. Le chauffage est poursuivi pendant 2 jours. Le solvant est éliminé par évaporation. Après refroidissement, le précipité est filtré et recristallisé dans un mélange éther isopropylique-ethanol(5/2). Le rendement est de 77%. Propriétés physicochimiques Point de fusion : 1870C (mélange éther isopropylique-éthanol(5/2)). Le produit se sublime vers 1750C. Spectre IR : bandes #C C = O à 1705 et 1685 cm-1 ; bandesNH+ à 3030, 2840, 2650, 2450 cm Spectre de RMN dans CDCl3 : 7,6 - 7,3ppm, multiplet, 4 protons, H aromatiques phtaloyle ; 5,45 ppm, multiplet, 1 proton, NH ; 2,38 ppm, singulet, 3 protons, CH3 éthylidénylique ; 1,08 ppm, singulet, 9 protons, (CH3)3 EXEMPLE VIII Nitro-5 (méthylamino-1 éthylidényl)-2 indanedione-1,3 ; produit de formule (I) dans laquelle R1 H, R2 CH3s R3 = NO2 en 5 et R4 5 CH3 nom de code COR4002. Préparation A une solution de 0,25 ml d'acide formique, 5 ml de solution éthanolique de méthylamine à 23X et 25 ml d'éthanol, chauffée vers 80-900C, on ajoute goutte à goutte une solution de 1,75 g d'acétyl-2 nitro-5 indanedione-1,3 dans 200 ml d'éthanol. Le chauffage est poursuivi pendant 2 jours. Le solvant est éliminé par evaporation. Le résidu est purifié par passage sur colonne de gel de silice en éluant par du chlorure de méthylène. Le produit est recristallisé dans ltethanol. Le rendement est de 63%. Propriétés physicochimiques Point de fusion : 2120C (éthanol) Spectre IR : bandes # C = O à 1695 et 1650 cm ; bandesi NO2 à E535 et 1350 cm-1. Spectre de RMN dans CDCl3 : 10,97 ppm, singulet, 1 proton, NH ; 8,55- 7,80 ppm, multiplet, 3 protons, H aromatiques phtaloyle ; 3,22 ppm, 2 singulets, 3 protons, -N-CH3, ; 2,70 ppm, singulet, 3 protons, CCH3. EXEMPLE IX (Méthylamino-l propylidényl)-2 indanedione-1,3 ; produit de formule (I) dans laquelle R1 = H, R2 = CH3, R3 = H et R4 = C2H5 ; nom de code COR4003. Préparation A une solution de 0,25 ml d'acide formique , 5 ml de solution éthanolique de méthylamine à 25% et 25 ml d'éthanol, chauffée à 900C, on ajoute très lentement une solution de 2 g de propionyl-2 indanedione-1,3 dans 50 ml d'éthanol. Le chauffage du mélange réactionnel est poursuivi pendant 2 jours. Le solvant est éliminé par évaporation. Le produit obtenu est recristallisé dans l'éthanol. Le rendement est de 96%. Propriétés physicochimiques Point de fusion : 139,50C (éthanol) Spectre IR : bandes C = O à 1695, 1680, 1645 cm ; bandeNH à -1 3230 cm Spectre de RMN dans CDC13 : 10,08 ppm, multiplet, 1 proton, NH ; 7,67 ppm, multiplet, 4 protons, H aromatiques phtaloyle ; 3,17 ppm, 2 singulets, 3 protons, NCH3 ; 3,13 ppm, quadruplet, 2 protons, CH2 ; 1,27 ppm, triplet, 3 protons, CH3. EXEMPLE X (Alpha-méthylamino benzylidényl)-2 indanedione-1,3 ; produit de formule (I) dans laquelle R1 = H, R2 = CH3, R3 = H et R4 = C6H5 ; nom de code COR4004. Préparation A une solution de 0,25 ml d'acide formique, 5 ml de solution éthanolique de méthylamine à 25% et 20 ml d'éthanol, chauffée vers 900C, on ajoute goutte a goutte une solution de 1,4 g de benzoyl-2 indanedione-1,3. Le chauffage est poursuivi pendant deux jours. Le solvant est éliminé par évaporation. Le résidu est recristallisé dans l'éthanol. Le rendement est de 78%. Propriétés physicochimiques Point de fusion : 1790C (éthanol). Spectre IR : bandes CO à 1695, 1670 et 1650 chez bande NH à 3200 cm . Spectre de RMN dans CDC13 : 10,95 ppm, multiplet, 1 proton, NH ; 7,95-7,28 ppm, multiplet, 9 protons, H aromatiques ; 3 et 2,9 ppm, 2 singulets, 3 protons, N-CH3. EXEMPLE XI Dichloro-5,6 (méthylamino-l éthylidényl)-2 indanedione-1,3 ; produit de formule (I) dans laquelle R1 = H, R2 = CH3, R3 = 2 chlore en 5,6 et R4 =CH3 ; nom de code COR4006. Préparation A une solution de 0,4 ml d'acide formique, 10 ml de solution éthanolique de méthylasine à 25Z et 30 ml d'éthanol, chauffée vers 80-90 C, on ajoute très lentement une solution de 2 g d'acétyl-2 dichloro-5,6 indanedione-1,3 dans l'éthanoi. Le chauffage est poursuivi pendant 2 jours. Après refroidissement, on filtre On recueille ainsi 1,96 g de produit jaune verdâtre. Ce résidu est purifie par passage sur colonne de gel de silice en éluant par du chlorure de métbylene. Le rendement est de 85Z. Propriétés physicochimiqnes Point de fusion : 2860C (chlorure de méthylène). Spectre IR : bandes C = O à 1690 et 1645 chez Spectre de INN dans DMSO D6 à 250 MHz : 7,73 ppm, singulet, 2 protons, H aromatiques phtaloyle ; 3,12 ppm, doublet, 3 protons, NCH3 ; 2,58 ppm, singulet, 3 protons, CH3. EXEMPLE XII Dichloro-5,6 (ethylamino-1 éthylidényl)-2 indanedione-1,3 ; produit de formule (I) dans laquelle R1 = H, R2 = C2H5, R3 = 2 chlore en 5,6 et R4 = CH3 ; nom de code COR4007. Préparation A une solution de 0,2 ml d'acide formique, 5 ml de solution éthanolique d'éthylamine à 25% et 20 ml d'éthanol, chauffée vers 80-900C, on ajoute très lentement une suspension éthanolique de 1,1 g d'acétyl-2 dichloro-5,6 indanedione-1,3. Le chauffage est poursuivi pendant 2 jours. Le solvant est éliminé par évaporation. Le résidu est purifié par passage sur colonne de gel de silice en éluant par du chlorure de méthylène. Le rendement est de 95%. Propriétés physicochimiques Point de fusion : 2000C (chlorure de méthylène) Spectre IR : bandes i (C=O) à 1685 et 1645 chez Spectre de RMN à 250 MHz dans le DMSO : 10,60 ppm, multiplet, 1 proton, NH 7,74 ppm, singulet, 2 protons, H aromatiques phtaloyle ; 3,55 ppm, multiplet, 2 protons, CH2 ; 2,62 ppm, singulet, 3 protons, CH3 éthylidénylique ; 1,25 ppm, triplet, 3 protons CH3 éthylique. EXEMPLE XIII (Isobutylamino-1 éthylidényl)-2 indanedione-1,3 ; produit de formule (I) dans laquelle R1 = R3 = H, R2 = CH2C (CH3)2, R4 = CH3 ; nom de code COR4008. Préparation A une solution de 0,3 ml d'acide formique, 20 ml d'éthanol et 2 ml dtisobutylamine , chauffée à 900C, on ajoute très lentement une solution de 1,5 g d'acétyl-2 indanedione-1,3 dans 150 ml d'éthanol. Le chauffage est poursuivi pendant 2 jours. Le solvant est éliminé par évaporation. Le résidu est purifié par passage sur colonne de gel de silice en éluant par du chlorure de méthylène. Le produit est recristallisé dans l'éther isopropylique. Le rendement est de 81%. Propriétés physicochimiques Point de fusion : 96,50C (éther isopropylique) Spectre IR : bandes C = 0 à 1690 et 1650 cm Spectre de RMN dans CDCl3 : 11,03 ppm, multiplet, 1 proton, NH ; 7,67 ppm, multiplet, 4 protons, H aromatiques phtaloyle ; 3,27 ppm, multiplet, 2 protons, CH2 ; 2,67 ppm, singulet, 3 protons, CH3 éthylidénylique ; 2,00 ppm, multiplet, 1 proton, CH ; 1,07 ppm, 2 singulets, 6 protons, 2 CH3. EXEMPLE XIV ((Méthoxy-2 éthyl) amino-1 éthylidényl)-2 indanedione-1,3 ; produit de formule (I) dans laquelle R1 = R3 I H, R2 2 C2H4OCH3, R4 = CH3 ; nom de code COR4009. Préparation A une solution de 0,3 ml d'acide formique, 20 ml d'éthanol et 2 rnl de méthoxy-2 éthylamine, chauffée à 900C, on ajoute très lentement une solution de 1,5 g dtacetyl-2 indanedione-1,3 dans 150 ml d'étbanol. Le chauffage est poursuivi pendant 2 jours. Le solvant est éliminé par évaporation. Le résidu est purifie par passage sur colonne de gel de silice en éluant par du chlorure de méthylème. Le produit est recristallisé dans un mélange éther isopropylique - éthanol. Le rendement est de 77%. Propriétés physicochimiques Point de fusion : 116,50C (mélange éther isopropylique - éthanol) Spectre IR : desC = O à 1685 et 1640 chez Spectre de RMS dans CDCl3 : I1,03 ppm, multiplet, I proton, NH ; 7,71 ppm, multiplet, 4 protons, H aromatiques phtaloyle ; 3,62 ppm, multiplet, 4 protons, 2 CH ; 3,47 ppm, singulet, 3 protons, OCH3 ; 2,68 ppm, singulet, 3 protons, CCH3. EXEMPLE XV (Butylamino-1 éthylidényl)-2 indanedione-1,3 ; produit de formule (I) dans laquelle R1 = R3 = H, R2 = (CH2)3CH3, R4 4 CH3 ; nom de code COR4010. Préparation A une solution de 0,3 ml d'acide formique, 20 ml d'éthanol et 2 ml de butylamine , chauffée à 900C, on ajoute très lentement une solution de 1,5 g d'acétyl-2 indanedione-1,3 dans 150 ml d'éthanol. Le chauffage est poursuivi pendant 2 jours. Le solvant est éliminé par évaporation. Le résidu est purifié par passage sur colonne de gel de silice en éluant par du chlorure de méthylène. Le produit est recristallisé dans l'éther isopropylique. Le rendement est de 82%. Propriétés physicochimiques Point de fusion : 660C (éther isopropylique) Spectre IR : bandes C = O à 1670 et 1645 chez Spectre de RMN dans CDC13 : 10,87 ppm, multiplet, 1 proton, NH ; 7,68 ppm, multiplet, 4 protons, H aromatiques phtaloyle ; 3,43 ppm, multiplet, 2 protons, NCH2 ; 2,65 ppm, singulet, 3 protons, CH3 éthylidénylique ; 1,63 ppm, multiplet, 4 protons, 2 CH2 ; 1,00 ppm, multiplet, 3 protons, CH3 butylique. EXEMPLE XVI (Cyclopropylmethylamino-1 étbylidényl)-2 indanedione-1,3 ; produit de formule (I) dans laquelle R1 = R3 = H, R2 = CH2CH(CH2)2, R4 = CH3 nom de code COR4011. Préparation A une solution de 0,3 ml d'acide formique, 40 ml d'éthanol et 2 ml d'aminométhylcyclopropane, chauffée à 80-900C, on ajoute lentement une solution de 1,7 g d'acétyl-2 indanedione-1,3 dans l'éthanol. Le chauffage est poursuivi pendant 2 jours. Le solvant est éliminé par évaporation. Le résidu est purifié par passage sur colonne de gel de silice en éluant par du chlorure de méthylène. Le produit est recristallisé dans l'éther isopropylique. Le rendement est de 74%. Propriétés physicochimiques Point de fusion : 115,50C (éther isopropylique) Spectre IR : bandes # C = O à 1680 et 1645 cm Spectre de RNN dans CDCl3: 10,92 ppm, multiplet, 1 proton, NH ; 7,67 ppm, multiplet, 4 protons, H aromatiques phtaloyle ; 3,32 ppm, triplet, 2 protons, NCH2 ; 2,65 ppm, singulet, 3 protons, CH3 éthylidénylique ; 1,33 - 0,3 ppm, multiplet, 5 protons, H cyclopropyliques. EXEMPLE Ivil (Cyclopentylamino-l éthylidényl)-2 indanedione-1,3 ; produit de formule (I) dans laquelle R1 = R3 = H, R2 = CH(CH2)4, R4 = CH3 ; nom de code COR4012. Préparation A une solution de 0,3 ml d'acide formique, 40 ml d'éthanol et 5 mi de cyclopentylamine, chauffée à 80-99 G, on ajoute lentement une solution de 1,7 g d'acétyl-2 indanedione-1,3 dans l'éthanol. Le chauffage est poursuivi pendant 1 jour 1/2. Le solvant est élimine par évaporation. Le résidu est purifie par passage sur colonne de gel de silice en éluant par du chlorure de méthylene. Le produit est recristallisé dans l'éther isopropylique. Le rendement est de 88%. Propriétés physicochimiques Point de fusion : 1120C (éther isopropylique) Spectre IR : bandes C = O à 1680 et 1645 cm Spectre de RMN dans CDCl3 : 10,98 ppm, multiplet, I proton, NE ; 7,67 ppm, multiplet, 4 protons, H aromatiques phtaloyle ; 4,1 ppm, multiplet, 1 proton, CH ; 2,67 ppn, singulet, 3 protons, CH3 éthylidénylique ; 2,23 - 1,47 ppn, multiplet, 8 protons, 4 CH2 cycliques. EXEMPLE XVIII (Cyclohexylamino-l éthylidényl)-2 indanedione-1,3 ; produit de formule (I) dans laquelle R1 = R3 = H, R2 = CH(CH2)5, R4 = CH3 ; nom de code COR4013. Préparation A une solution de 0,3 ml d'acide formique, 40 ml d'éthanol et 2 ml de cyclohexylamine, chauffée à 85"C, on ajoute lentement une solution de 1,6 g d'acétyl-2 indanedione-1,3 dans l'éthanol. Le chauffage est poursuivi pendant 1 jour 1/2. Le solvant est éliminé par évaporation. Le résidu est purifié par passage sur colonne de gel de silice en éluant par du chlorure de méthylène. Le produit est recristallisé dans l'éther isopropylique. Le rendement est de 89Z. Propriétés physicochimiques Point de fusion : 1170C (éther isopropylique) Spectre IR : bandes C = O à 1680 et 1640 cm Spectre de RMN dans CDC13 : 11,02 ppm, multiplet, 1 proton, NH ; 7,65 ppm, multiplet, 4 protons, H aromatiques phtaloyle ; 3,67 ppm, multiplet, 1 proton, CH ; 2,68 ppm, singulet, 3 protons, CH3 éthylidénylique ; 2,2 - 1,17 ppm, multiplet, 10 protons, 5 CH2 cycliques. EXEMPLE XIX (Cyclopropylamino-l éthylidényl)-2 indanedione-1,3 ; produit de formule (I) dans laquelle R1 = R3 = H, R2 = CH(CH2)2, R4 4 CH3 ; nom de code COR4014. Préparation A une solution de 0,3 ml d'acide formique, 40 ml d'éthanol et 2 ml de cyclopropylamine, chauffée à 850C, on ajoute lentement une solution de 1,6 g d'acétyl-2 indanedione-1,3 dans l'éthanol. Le chauffage est poursuivi pendant 1 jour. Le solvant est éliminé par évaporation. Le résidu est purifié par passage sur colonne de gel de silice en éluant par du chlorure de méthylène. Le produit est recristallisé dans l'éther isopropylique. Le rendement est de 83X. Propriétés physicochimiques Point de fusion : 96,50C (éther isopropylique) Spectre IR : bandes C = O à 1695 et 1645 cm Spectre de RMN dans CDCl3 : 10,73 ppm, multiplet, I proton, NH ; 7,65 ppm, multiplet, 4 protons, H aromatiques phtaloyle ; 2,67 ppm, multiplet, 1 proton, CH ; 2,67 ppm, singulet, 3 protons, CH3 éthylidénylique ; 1,03 - 0,73 ppm, multiplet, 4 protons, 2 CH2 cycliques. EXEMPLE XX N-acétylsulfonamido-6 chloro-5 (isopropylamino-1 éthylidényl)-2 indanedione-1,3 ; produit de formule (I) dans laquelle R1 = H, R2 = CH(CH3)2, R3 = S02NHCOCH3 en 6 et Cl en 5 et R4 = CH3 ; nom de code COR4015. Préparation A une solution de 0,3 mi d'acide formique, 2 ml d'isopropylaaine et 40 ml d'éthanol, chauffée à 900C, on ajoute lentement une solution de 1,25 g d'acétyl-Z X-acetylsulfonamido-6 chloro-5 indanedione-1,3 dans l'éthanol. Le chauffage est poursuivi pendant 2 jours. Le solvant est éliminé par évaporation. Le résidu est purifié par passage sur colonne de gel de silice en éluant par un mélange chlorure de méthylène - éthanol (9/1). Le produit est recristallisé dans l'éthanol. Le rendement est de 81%. Propriétés physicochimiques Point de fusion : 2200C (chlorure de méthylène - éthanol) Spectre IR : bandes C =0 à 1740, 1690, 1660 et 1645 cm 1 ; bandes à 3235 et 3255 cm Spectre de RMN dans CDC13 : 10,92 ppm, multiplet, 2 protons, NH ; 8,37 ppm, doublet, I proton, H aromatique phtaloyle ; 7,8 ppm, doublet, 1 proton, H aromatique phtaloyle ; 4,12 ppm, multiplet, 1 proton, CH ; 2,67 ppm, singulet, 3 protons, CH3 éthylidénylique ; 2,17 ppm, singulet, 3 protons, COCH3 1,42 ppa, doublet, 6 protons, 2 CCH3 isopropyliques. EXEMPLE XXI Dichloro-5,6 (isopropylamino-l éthylidényl)-2 indanedione-1,3 ; produit de formule (I) dans laquelle R1 2 H, R2 = CH(CH3)2, R3 = 2 C1 en 5 et en 6 et R4 = CH3: nom de code COR4016. Préparation A une solution de 0,5 ml d'acide formique, 3 ml d'isopropylamine et 40 ml d'éthanol, chauffée à 900C, on ajoute lentement une solution de 2 g d'acétyl-2 dichloro-5,6 indanedione-1,3 dans l'ethanol. Le chauffage est poursuivi pendant 2 jours. Le solvant est éliminé par évaporation. Le résidu est purifié par passage sur colonne de gel de silice en éluant par du chlorure de méthylène. Le produit est recristallisé dans l'éthanol. Le rendement est de 86Z. Propriétés physicochimiques Point de fusion: 2040C (éthanol) Spectre IR : bandes9 C = O à 1685 et 1640 cm Spectre de RMN dans CDC13 : 10,87 ppm, multiplet, 1 proton, NH ; 7,77 ppm, multiplet, 2 protons, H aromatique phtaloyle ; 4,01 ppm, multiplet, 1 proton, CH ; 2,78 ppm, singulet, 3 protons, CH3 éthylidénylique ; 1,44 ppm, doublet, 6 protons, 2 CH3 isopropyliques. EXEMPLE XXII (Méthylamino-1 butylidényl)-2 indanedione-I,3 ; produit de formule (I) dans laquelle R1 ¯ H, 12 = CH3, R3 5 H et R4 = C3H7 ; nom de co'e COR4017. Préparation A une solution constituée par 0,4 ml d'acide formique, 5 ml de solution benzénique de méthylamine à 10% et 40 ml d'éthanol, chauffée à 900C, on ajoute très lentement une solution éthanolique de 2,5 g de propionyl-2 indanedione-1,3. Le chauffage du mélange réactionnel est poursuivi pendant 1 jour. Le solvant est éliminé par évaporation. Le résidu est purifié par passage sur colonne de gel de silice en éluant par du chlorure de méthylène. Le rendement est de 51%. Propriétés physicochimiques Point de fusion : 1390C (chlorure de méthylène) Spectre IR : bandes) C = O à 1685 et 1645 cm Spectre de RMN dans CDCl3 : 10,62 ppm, multiplet, 1 proton, NH ; 7,57 ppm, multiplet, 4 protons, H aromatiques phtaloyle ; 3,1 ppm, doublet, 3 protons, NCH3 ; 3,03 ppm, multiplet; 2 protons, CH2 C=C; 2,13 à 1,38 ppm, multiplet, 2 protons, C-CH2-C ; 1,1 ppm, multiplet, 3 protons, CCH3. EXEMPLE XXIII ((Dichloro-3,4 benzylamino)-1 éthylidényl)-2 inda produit de formule (I) dans laquelle R1 = R3 = H, R4 = CH3 ; nom de code COR4018. EMI18.1 Préparation A une solution de 0,3 ml d'acide formique, 40 ml d'éthanol et 2 ml de dichloro-3,4 benzylamine, chauffée à 900C, on ajoute lentement une solution de 1,25 g d'acétyl-2 indanedione-1,3 dans 200 ml d'éthanol. Le chauffage est poursuivi pendant une journée. Le solvant est éliminé par évaporation. Le produit est recristallisé dans l'éthanol. Le rendement est de 78%. Propriétés physicochimiques Point de fusion : 1540C (éthanol) Spectre IR : bandes C = O à 1680 et 1640 cm Spectre de RMN dans CDC13 : 10,97 ppm, multiplet, 1 proton, NH ; 7,53 ppm, multiplet, 4 protons, H aromatiques phtaloyle ; 7,3 à 6,93 ppm, multiplet, 3 protons, H aromatiques benzéniques ; 4,5 ppm, doublet, 2 protons, CH2 ; 2,6 ppm, singulet, 3 protons, CH3. EXEMPLE XXIV (Méthylamino-1 isobutylidényl)-2 indanedione-1,3 ; produit de formule (I) dans laquelle R1 = H, R2 = CH3, R3 = H et R4 = CH(CH3)2 ; nom de code COR4019. Préparation A une solution constituée par 0,5 ml d'acide formique , 8 ml de solution alcoolique de méthylamine à 33% et 40 ml d'éthanol, chauffée à 900C, on ajoute très lentement une solution de 5,9 g d'isobutyryl-2 indanedione-1,3 dans 150 ml d'éthanol. Le chauffage du mélange réactionnel est poursuivi pendant 1 jour et demi. Le solvant est éliminé par évaporation. Le résidu est purifié par passage sur colonne de gel de silice en éluant par de l'éther éthylique. Le produit obtenu est ensuite recristallisé dans l'éther isopropylique. Le rendement est de 43Z. Propriétés physicochimiques Point de fusion : 117,50C (éther isopropylique) Spectre IR : bandes C = O à 1675 et 1635 cl 1 Spectre de RMN dans CDCl3 : 11,37 ppm, multiplet, 1 proton, NH ; 7,63 ppm, multiplet, 4 protons,. H aromatiques phtaloyle ; 4,37 ppm, multiplet, 1 proton, CE ; 3,23 ppm, doublet, 3 protons, NCH3 ; 1,43 ppm, doublet, 6 protons, 2 CH3 isopropyliques.. EXEMPLE XXV (Ethylamino-l propylidenyl)-2 indanedione-1,3 ; produit de formule (I) dans laquelle R1 = H, R2 2 C2H5, R3 = H et R4 = C2Rs ; nom de code COR4021. Préparation A une solution constituée par 0,2 ml d'acide formique, 3 ml de solution aqueuse d'éthylamine à 70% et 25 ml d'éthanol, chauffée à 80-900C, on ajoute lentement une solution de 1,6 g de propionyl-2 indanedione-1,3 dans l'éthanol. Le chauffage du mélange reactionnel est poursuivi pendant 4 heures, puis le mélange est maintenu à température ambiante pendant une nuit. Le solvant est éliminé par évaporation. Le résidu est purifié par passage sur colonne de gel de silice en éluant par du chlorure de méthylène. Le produit obtenu est recristallisé dans un mélange éther isopropylique - éthanol (5/1). Le rendement est de 94%. Propriétés physicochimiques Point de fusion : 1060C (éther isopropylique - éthanol) Spectre IR : bandes = O à 1690 et 1645 chez Spectre de RMN dans CDCl3 : 10,62 ppm, multiplet, 1 proton, NH ; 7,55 ppm, multiplet, 4 protons, H aromatiques phtaloyle ; 3,53 ppm, quadruplet, 2 protons, CH2 ; 1,37 ppm, triplet, 3 protons, N-C-CH3 ; 1,25 ppm, triplet, 3 protons, C-C-CH3. EXEMPLE XXVI (Isopropylamino-1 butylidényl)-2 indanedione-1,3 ; produit de formule (I) dans laquelle R1 = H, R2 = CH(CH3)2, R3 = H et R4 = C3H ; nom de code COR4022. Préparation A une solution de 0,3 ml d'acide formique , 2,5 ml d'isopropylamine et 40 ml d'éthanol, chauffée à 900C, on ajoute lentement une solution éthanolique de 2,4 g de propionyl-2 indanedione-1,3. Le chauffage du mélange réactionnel est poursuivi pendant 2 jours. Le solvant est éliminé par évaporation. Le résidu est purifié par deux passages successifs sur colonne de gel de silice en éluant par du chlorure de méthylène puis par de l'éther isopropylique. Le produit cristallise lentement dans un peu d'éther de pétrole. Le rendement est de 31%. Propriétés physicochimiques Point de fusion : 70,50C (éther de pétrole) Spectre IR : bandes C = O à 1680 et 1645 chez Spectre de RMN dans CDCl3 : 10,82 ppm, multiplet, 1 proton, NH ; 7,60 ppm, multiplet, 4 protons, H aromatiques phtaloyle ; 4,4 - 3,6 ppm, multiplet, 1 proton, CH ; 3,07 ppm, multiplet, 2 protons, C=CCH2 ; 2,06 à 0,83 ppm, multiplet, 5 protons, CH2 + CH3; 1,37 ppm, doublet, 6 protons, 2 CH3 isopropyliques. EXEMPLE XXVII (Isopropylamino-l isobutylidényl)-2 indanedione-1,3 ; produit de formule (I) dans laquelle R1 = H, R2 = CH(CH3)2, R3 = H et R4 = CH(CH3)2 nom de code COR4023. Préparation A une solution de 0,5 ml d'acide formique, 5 ml d'isopropylamine et 40 ml d'éthanol, chauffée à lOOµC, on ajoute lentement une solution de 2,8 g dtisobutyryl-2 indanedione-1,3 dans l'éthanol ; le chauffage du mélange réactionnel est poursuivi pendant 2 jours. Le mélange réactionnel est transvasé en réacteur et chauffé pendant 4 heures à 800C puis pendant 3 heures à 100 0C. Le solvant est éliminé par évaporation. Le résidu est purifié par passage sur colonne de gel de silice en éluant par du chlorure de méthylène. Le produit est recristallise dans un mélange éther isopropylique (1/3)- éther de pétrole (2/3). Le rendement est de 20,3Z. Propriétés physicochimiques Point de fusion: 1000C (éther isopropylique - éther de pétrole) Spectre IR : bandes C = O à 1690 et 1645 Spectre de INN dans CDCl3 : 11,47 ppm, multiplet, 1 proton, NH ; 7,63 ppm, multiplet, 4 protons, H aromatiques phtaloyle ; 4,58 à 3,83 ppm, multiplet, 2 protons, 2 CH ; 1,5 ppm, doublet, 6 protons, 2 CH3 N-isopropyliques ; 1,35 ppm, doublet, 6 protons, 2 CH3 C-isopropyliques. EXEMPLE XXVIII (Isopropylamino-l propylidényl)-2 indanedione-1,3 ; produit de formule (I) dans laquelle R1 = H, R2 = CH(CH3)2, R3 = H et R4 = C H ; nom de code COR4025. Préparation A une solution de 0,3 ml d'acide formique , 5 ml d'isopropylamine et 40 ml d'éthanol, chauffée à 1000C, on ajoute lentement une solution de 1,7 g de propionyl-2 indanedione-1,3 dans 200 ml d'éthanol. Le chauffage du mélange reactionnel est poursuivi pendant 2 jours. Le solvant est éliminé par évaporation. Le résidu est purifié par passage sur colonne de gel de silice en éluant par du chlorure de méthylène. Le produit obtenu cristallise lentement dans l'éther de pétrole. Le rendement est de 85%. Propriétés physicochimiques Point de fusion : 690C (éther de pétrole) Spectre IR : bandes C = O à 1685 et 1640 cm Spectre de RMN dans CDC13 : 10,83 ppm, multiplet, 1 proton, NH ; 7,67 ppm, multiplet, 4 protons, H aromatiques phtaloyle ; 4,33 - 3,77 ppm, multiplet, 1 proton, CH ; 3,1 ppm, quadruplet, 2 protons, CH2 ; 1,38 ppm, doublet, 6 protons, 2 CH3 isopropyliques ; 1,32 ppm, triplet, 3 protons, CH3. EXEMPLE XXIX (Amino-l éthylidényl)-2 indanedione-1,3 ; produit de formule (I) dans laquelle R1 = R2 = R3 = H, R4 = CH3 ; nom de code COR4026. Préparation Le mélange constitué par 100 ml d'éthanol saturé en ammoniac et 1,48 g d'acétyl-2 indanedione-1,3 est chauffé pendant 4 heures à 800C en tube scellé. Le solvant est éliminé par évaporation. Le résidu est purifié par passage sur colonne de gel de silice en éluant par de l'éther éthylique. Le rendement est de 71%. Propriétés physicochimiques Point de fusion : 2260C (éther éthylique) Spectre IR : bandes # C = O à 1690 et 1640 cm , épaulement à 1650 -1 bandes) NH2 à 3200 et 3315 Cm , épaulement à cm . Spectre de RMN dans DMSO D6 : 9,81 à 8,88 ppm, multiplet, 2 protons, NH2 7,58 ppm, multiplet, 4 protons, H aromatiques phtaloyle ; 2,46 ppm, singulet, 3 protons, CH3. EXEMPLE XXX (Cyclopropylméthylamino-1 propyl idényl) -2 indanedione-1,3 ; produit de formule (I) dans laquelle R1 = R3 = H, R2 = CH2CH(CH2)2, R4 = C2H5 nom de code COR4027. Préparation A une solution de 0,3 ml d'acide formique, 40 ml d'éthanol et 2 ml d'aminométhylcyclopropane, chauffée à 800C, on ajoute lentement une solution de 1,5 g de propionyl-2 indanedione-1,3 dans 100 ml d'éthanol. Le chauffage est poursuivi pendant 2 jours à 80 - 900C. Le solvant est éliminé par évaporation. Le résidu est purifié par passage sur colonne de gel de silice en éluant par de l'éther éthylique. Le produit est recristallisé dans un mélange éther isopropylique - éthanol. Le rendement est de 50%. Propriétés physicochimiques Point de fusion : 940C (éther isopropylique-ethanol) Spectre IR : bandes C = O à 1690 et 1645 chez Spectre de RMN dans CDCl3 : 10,68 ppm, multiplet, 1 proton, NU ; 7,48 ppm, multiplet, 4 protons, H aromatiques phtaloyle ; 3,26 ppm, multiplet, 2 protons, NCH2 ; 3,01 ppm, quadruplet, 2 protons, CH2 ; 1,23 ppm, multiplet, 4 protons, CH3 ethylidényîique + CH cyclique; 0,83 - 0,21 ppm, multiplet, 4 protons, 2 CH2 cycliques. EXEMPLE XXXI (Amino-1 propylidényl)-2 indanedione-1,3 ; produit de formule (I) dans laquelle R1 2 R2 = R3 = H, R4 = C2H5 ; nom de code COR4028. Préparation Le mélange constitué pr 150 ml d'éthanol saturé en ammoniac et 1,7 g de propionyl-2 indanedione-1,3 est chauffé pendant 4 heures à 800C en tube scellé. Le solvant est éliminé par évaporation. Le résidu est purifié par passage sur colonne de gel de silice en éluant par de l'éther isopropylique. Le rendement est de 62,7%. Propriétés physicochimiques Point de fusion : 1390C (éther isopropylique) Spectre IR : bandes # C = 0 à 1690 et 1640 cm ; bandesi NH2 à 3215 et -1 2 3365 cm Spectre de RMN dans CDCl3 : 10 ppm, multiplet, 1 proton, NU ; 7,7 ppm, multiplet, 4 protons, H aromatiques phtaloyle ; 6,40 ppm, multiplet, 1 proton, NH ; 3,07 ppm, quintuplet, 2 protons, CH2 ; 1,32 ppm, triplet, 3 protons, CH3. EXEMPLE XXXII (Butylamino-1 propylidényl)-2 indanedione-1,3 ; produit de formule (I) dans laquelle R1 = R3 = H, R2 = (CH2)3CH3, R4 = C H ; nom de code COR4029. Préparation A une solution de 0,3 ml d'acide formique, 40 ml d'éthanol et 4 ml de butylamine , chauffée à 900C, on ajoute lentement une solution de 1,6 g de propionyl-2 indanedione-1,3 dans 150 ml d'éthanol. Le chauffage est poursuivi pendant 1 jour. Le solvant est éliminé par évaporation. Le résidu est purifié par passage sur colonne de gel de silice en éluant par du chlorure de méthylène. Le produit est recristallisé dans un mélange éther isopropylique éther de pétrole. Le rendement est de 52%. Propriétés physicochimiques Point de fusion : 720C (éther isopropylique - éther de pétrole) Spectre IR : bandes C = O à 1685 et 1645 chez Spectre de RMN dans CDCl3: 10,83 ppm, multiplet, 1 proton, NH ; 7,67 ppm, multiplet, 4 protons, H aromatiques phtaloyle ; 3,47 ppm, quadruplet, 2 protons, N-CH2 ; 3,1 ppm, quadruplet, 2 protons, C=C-CH2 ; 2,03 à 0,78. ppm, multiplet, 10 protons, C-CH2CH2-C et 2 CH3. EXEMPLE XXXIII ((Méthoxy-2 ethyl) amino-l propylidényl)-2 indanedione-1,3 ; produit de formule (I) dans laquelle R1 = R3 = H, R2 = C2H40CH3, 4 = 2H5 ; nom de code COR4030. Préparation A une solution de 0,3 mi d'acide formique, 40 ml d'éthanol et 4 ml de méthoxy-2 éthylamine, chauffée à 900C, on ajoute très lentement une solution de 1,6 g de propionyl-2 indanedione-1,3 dans 150 ml d'éthanol. Le chauffage est poursuivi pendant un jour et demi. Le solvant est éliminé par évaporation. Le résidu est purifié par passage sur colonne de gel de silice en éluant par du chlorure de méthylène. Le produit est recristaLlise à froid dans de l'éther de pétrole. Le rendement est de 84%. Propriétés physicochimiques Point de fusion : 64"C (éther de pétrole) Spectre IR : bandes C = O à 1700 et 1650 chez Spectre de RMN dans CDCl3 : 10,93 ppm, multiplet, 1 proton, NH ; 7,63 ppm, multiplet, 4 protons, H aromatiques phtaloyle ; 3,63 ppm, multiplet, 4 protons, NCH2 et OGH2 ; 3,45 ppm, singuIet, 3 protons, OCH3 ; 3,1 ppm, quadruplet, 2 protons, CH2 ; I,25 ppm, triplet, 3protons, CCH3. Les résultats d'études toxicopharmacologiques réalisées sur les produits selon la presente invention sont exposés ci-après. TOXICITE Administrés à la souris par voie orale à la dose de 300 mg/kg ou par voie intrapéritonéale à la dose de 200 mg/kg, les COR3760, COR3773, COR3774, COR3789, COR3792, COR4003, COR4004, COR4006, COR4007, COR4008, CoR4009, COR4010, COR4011, COR4012, COR4013, COR4014, COR4015, COR4016 n'induisent aucune mortalité. Les COR3i88, COR4001 et COR4002 induisent 100% de mortalité à ces doses et par ces vo.ies d'administration, mais n'induisent aucune mortalité quand ils sont administrés par voie intrapéritonéale à la dose de 100 mg/kg ; les COR4001 et COR4002 n'induisent aucune mortalité quand ils sont administrés par voie orale à la dose de 100 mg/kg. Le COR3760 administré par voie orale à la souris, en solution dans le Tween 20% présente une DL50 de 736(594-911) mg/kg. PHARMACOLOGIE L'activité diurétique a été déterminée sur plusieurs modèles expérimentaux. Chez le rat soumis à une surcharge hydrique, administrés par voie orale à la dose de 20 mg/kg, le COR3760, le COR3789, le COR3792, le COR4002, le COR4003, le COR4009, le COR4010, le COR4012 et le-COR4014 multiplient l'excrétion urinaire du sodium par respectivement un facteur 2,9 3,1 - 5,9 - 2,6 - 7,2 - 3,5 - 3,8 - 2,9 - 2,4. Administrés à la dose de 10 mg/kg, dans les mêmes conditions, les COR3760, COR3789, COR3792, COR4003 et COR4010 multiplient l'excrétion sodique par respectivement 2,3 - 2,9 - 2,8 2,4 et 2,5. La spironolactone multiplie quant à elle l'excrétion sodique d'un facteur 3,6 à la dose de 20 mg/kg. Administré à la dose de 5 mg/kg dans les mêmes conditions, le COR3792 multiplie l'excrétion sodique par 3,3. Administré par voie orale chez le rat ou la souris soumis à une surcharge saline, le COR3760 augmente l'excrétion urinaire volumétrique mesurée à la sixième heure de respectivement 49, 119 et 134% chez la souris et 28, 84 et 116% chez le rat après administration de 10, 20, et 40 mg/kg. Le COR3760 a été administré par voie orale au rat soumis à une surcharge hydrique et l'excrétion urinaire volumétrique, le sodium et le potassium excrétés ont été mesurés sur une période de 6 heures ; ces paramètres ont varié de respectivement +17%, +102%, +165% à 10 mg/kg, +19%, +147%, +180% à 20 mg/kg et +36%, +415% et +239% à 40 mg/kg ; le rapport Na/K passe de 0,56 chez les animaux témoins à 0,4 à 10 mg/kg, 0,49 à 20 mg/kg et 0, 8 à 40 mg/ kg. Au cours d'une seconde expérimentation, le COR3760 a entrainé des variations de +19%, +157%, +70% à 40 mg/kg, +19%, +319%, +90% à 60 mg/kg et +29%, +472% et +77% à 80 mg/kg; le rapport Na/K passe de 0,59 chez les animaux témoins à 0;88 à 40, 1,15 à 60 et 1,88 à 80 mg/kg. L'activité diurétique des produits selon l'invention a été également déterminée chez le rat Wistar soumis à une surcharge saline selon une modification du test décrit par Wiebelhaus et coll., Fed. Proc., 1960, 19, 364, en procédant à une sélection des animaux. A la dose de 20 mg/kg, les COR4003, COR4008, COR4009, COR4010, COR4011, COR4012, COR4014, COR4016, COR4021, COR4025 augmentent l'excrétion urinaire volumétrique mesurée au bout de 6 heures de respectivement 56, 54, 65, 95, 73, 54, 33, 40, 99 et 92 Z. L'excrétion urinaire du sodium augmente de respectivement 56, 24, 42, 59, 43, 33, 29, 43, 31, 83, 26, 99, 40 % toujours à cette dose pour les COR4003, COR4008, COR4009, COR4010, COR4011, COR4012, COR4014, COR4016, COR4017, COR4021, COR4023, C0R4025 et COR4026. Le rapport Na/K demeure la plupart du temps inchangé. Testé dans les mêmes conditions le furosémide, administré à la dose de 20 mg/kg entraîne 63t d'augmentation de l'excrétion urinaire volumétrique et 53% d'augmentation de l'excrétion urinaire du sodium. L'activité antihypertensive a été appréciée chez le rat vigile spontanément hypertendu. La pression artérielle est mesurée de façon indirecte sur la queue 2, 4, 6 heures après l'administration par voie orale du produit à tester. Pour le COR4009, administré à la dose de 100 mg/kg, la réduction de pression est respectivement de 8, 13, 13% à ces échéances. L'activité spasmolytique a été déterminée in vitro par la mesure de l'effet du produit à tester sur les contractions de l'iléon de cobaye induites par stimulation transmurale dans une solution de Krebs oxygénée à 320C. Le COR4010 et le COR3773 utilisés à la concentration de 2 microg/ml entrainent 50% d'inhibition de ces contractions. La papavérine présente la même activité à la même concentration. L'activité antiinflammatoire a été déterminée chez le rat par la mesure de l'inhibition de l'oedème induit par l'injection intraplantaire de 0,1 ml d'une suspension à 1% de carragénine chez le rat. Les produits à tester sont administrés par voie orale 1h avant l'injection de carragénine et la mesure est réalisée 3h après cette injection. Les COR3789, COR3792, COR4003, COR4008 et COR4010 administrés à 10b mg/kg entrainent respectivement 43, 42, 41, 38 et 39% d'inhibition. Administré à 200 mg/kg, le COR3773 entraine 53% d'inhibition. L'aspirine administrée dans les mêmes conditions à 150 mg/kg entraine 40% d'inhibition de 1'oedème. L'activité bronchodilatatrice a été déterminée in vitro par la mesure du débit d'une solution de Tyrode à travers un poumon de cobaye isolé perfusé, contracté par l'addition au fluide de perfusion de 0,05 microg/ml de méthacholine. Les COR3760, COR3789, COR3792, COR4003, COR4008, COR4010 et COR4014 utilisés respectivement aux concentrations de 50, 50, 100, 10, 50, 50 et 10 microg/ml augmentent ce débit de 50%. L'aminophylline entraine cette même activité à la concentration de 100 microg/ml. L'activité anticholinergique a été appréciée par la mesure des contractions induites par 0,1 microg/ml d'acétylcholine sur des segments d'iléon de cobaye isolés. Les COR3760, COR3789, COR3792, COR4003, COR4008, COR4010, COR4014 utilisés respectivement aux concentrations de 50, 25, 25, 50, 25, 10, 25 microg/ml inhibent ces contractions de 80%. L'activité antidépressive a été déterminée dans le test de potentialisation de la toxicité de la yohimbine et dans le test de l'inhibition du ptosis induit par la réserpine. On injecte par voie sous cutanée à des souris, 1h avant l'administration par voie orale du produit à tester, une dose non léthale de yohimbine soit 15 mg/kg. Le COR3760 administré à la dose de 100 mg/kg entraine 80% de mortalité dans ces conditions. Des souris reçoivent par voie orale le produit à tester 90 mn avant l'injection par voie intrapéritonéale de 5 mg/kg de réserpine solubilisée. On cote le ptosis selon un index allant de 0 à 6, la cote 0 correspondant à un ptosis maximum et la cote 6 à l'absence de ptosis. Les COR3760 et COR4011 conduisent dans les conditions de l'expérience à un ptosis coté à 4 pour une dose de respectivement 200 et 50 mg/kg. L'activité anticalcique a été déterminée in vitro sur deux modèles expérimentaux. Sur oreillette gauche de cobaye stimulée électriquement à 150 battements/mn dans une solution de Tyrode pauvre en calcium (0,6 mM), les COR3789, COR3792, COR4009, COR4010 et COR4011 employés respectivement à 25, 100, 50, 10 et 25 microg/ml inhibent de 50% l'augmentation de la force de contraction induite par l'addition de 0,6 mM de calcium. Les COR3789, COR4010 et COR4011 employés à la concentration de 10 microg/ml inhibent l'augmentation, induite par le calcium, des contractions spontanées de strips de veines mésentériques porte de rats normotendus. L'activité antîH2 a été appréciée in vitro dans le test de l'inhibition de l'effet chronotrope induit par 5 microg/ml d'histamine sur des oreillettes droites de cobaye non stimulées ; les COR4003 et COR4011, utilisés respectivement à la concentration de 100 et 50 microg/ml, inhibent de 50 x cet effet chronotrope tout en ne présentant pas d'effet chronotrope négatif intrinsèque. L'activité antihistaminique a été appréciée in vitro par l'inbibition de la réponse contractile de segments isolés d'iléon de cobaye induite par 0,5 micro g/ml d'histamine. Le COR4003 inhibe cette réponse quand il est utilisé à la concentration de 50 microgfml. L'activité anticonvuîsivante est appréciée dans le test de la prévention des convulsions induites par des électtochocs d'intensité maximale. Une heure après administration du COR4009 ou de méprobamate par voie orale chez la souris à la dose de 100 mg/kg, on n1 observe plus de convulsions après application d'électrochocs. L'activité anticonvulsivante est également déterminée dans le test des inhibitions des convulsions induites par la bicuculline. Des souris reçoivent par voie intrapéritonéale le produit à tester, puis 30 mn et 5 heures plus tard, deux injections séparées de 0,5 mg de bicuculline. Le COR4009 ou le valproate de sodium, administré à la dose de 100 mg/kg, inhibe les convulsions induites par la première injection, sans inhiber celles induites par la deuxième. Les résultats de ce test sont le reflet-d'une activité gabaergique directe. Compte tenu de leurs activités pharmacologiques jointes à une faible toxicité, les produits faisant l'objet de la présente invention pourront être utilisés en thérapeutique humaine ou vétérinaire. Associés aux excipients habituels, ils pourront être utilisés par exemple compte tenu de leurs activités diurétiques et antioedémateuses, dans le traitement des oedèmes cardiaques, rénaux ou hépatiques et de l'hypertension artérielle. Compte tenu de leurs activités spasmolytiques bronchodilatatrices et anticholinergiques, ils pourront être utilisés dans le traitement des manifestations spasmodiques en particulier des voies digestives et respiratoires, dans le traitement des états asthmatiques. Compte tenu de leurs activités psychotropes, ils pourront être utilisés dans le traitement des états dépressifs et des épilepsies. Compte tenu de leurs activités anticalciques ils pourront être utilisés dans le traitement de l'angor.Compte tenu de leurs activités antiH2, ils pourront être utilisés dans le traitement des ulcères gastroduodénaux. Associés aux excipients habituels, ils seront administrés, selon l'indication, par exemple par voie orale sous forme de dragées, comprimés, sirops, ampoules, par voie rectale sous forme de suppositoires, par voie intramusculaire ou intraveineuse. On peut aussi les administrer, si necessaire, sous forme d'aérosols. Les doses administrées varieront selon l'indication et le sujet de 1 à 100 mg/kg en 1 à 6 prises pour la voie orale, de 1 à 100 mg/kg en 1 ou 2 prises pour la voie rectale, de 0,5 à 50 mg par injection pour les voies parentérales.

Claims: REVENDICATIONS 1) Nouveaux produits chimiques de formule générale EMI31.1 dans laquelle R1 représente un atome d'hydrogène ou un groupement alkyl inférieur tel que méthyl, R2 représente un atome d'hydrogène ou un groupement alkyl inférieur de C1 à C4 linéaire ou ramifié choisi dans le groupe formé par méthyl, éthyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, tertiobutyl, ou bien un groupement alcoxyéthyl, de préférence méthoxyéthyl, ou bien un groupement cycloalkyl choisi dans le groupe formé par cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl et cycloheptyl, ou bien un groupement cycloalkylméthyl, de préférence cyclopropylméthyl, ou bien un groupement benzyl substitué ou non sur le cycle aromatique par un ou plusieurs substituants tels que chloro, bromo, fluoro, alkyl inférieur de C1 à C4, alcoxy inférieur de C1 à C4,trifluorométhyl, R3 représente un atome d'hydrogène ou un ou plusieurs substituants en position quelconque sur le cycle aromatique choisis dans le groupe constitué par chloro, bromo, fluoro, nitro, 50 2NHCOCH3, R4 représente un groupement alkyl inférieur de C1 à C4 linéaire ou ramifié choisi dans le groupe formé par méthyl, éthyl, propyl, isopropyl, butyl ou bien un substituant phényl. 2) Procédé de préparation des produits selon la revendication 1 tels que NR1R2 soit différent de NH2 caractérisé en ce que l'on fait réagir une indanedione-1,3 de formule générale EMI31.2 dans laquelle R3 représente un atome d'hydrogène ou un ou plusieurs substituants, identiques ou différents, en position quelconque sur le cycle aromatique, choisis dans le groupe constitué par chloro, bromo, fluoro, nitro, SO2NHCOCH3, R4 représente un groupement alkyl inférieur de C1 à C4 linéaire ou ramifié choisi dans le groupe formé par méthyl, éthyl, propyl, isopropyl, butyl ou bien un substituant phényl. et l'amine de formule générale HNR1R2 dans laquelle R1 représente un atome d'hydrogène ou un groupement alkyl inférieur tel que méthyl R2 représente un groupement alkyl inférieur de C1 à C4 linéaire ou ramifié choisi dans le groupe formé par méthyl, éthyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, tertiobutyl, ou bien un groupement alcoxyéthyl, de préférence méthoxyéthyl, ou bien un groupement cycloalkyl choisi dans le groupe formé par cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl et cycloheptyl, ou bien un groupement cycloalkylméthyl, de préférence cyclopropylméthyl, ou bien un groupement benzyl substitué ou non sur le cycle aromatique par un ou plusieurs substituants tels que chloro, bromo, fluoro, alkyl inférieur de C1 à C4, alcoxy inférieur de C1 à C 4,trifluorométhyl, en présence d'acide formique en solution dans un solvant tel que l'éthanol. 3) Procédé de préparation des produits selon la revendication 1 tels que NR R soit égal à NH2 caractérisé en ce que l'on chauffe un mélange constitué par un solvant, de préférence l'éthanol, de l'ammoniac, et une indanedione-1,3 de formule générale EMI32.1 dans laquelle R3 représente un atone d'hydrogène ou un ou plusieurs substituants, identiques ou différents, en position quelconque sur le cycle aromatique, choisis dans le groupe constitué par chloro, bromo, fluoro, nitro, S02NHCOCH3, R4 représente un groupement alkyl inférieur de C1 à C4 linéaire ou ramifié choisi dans le groupe formé par méthyl, éthyl, propyl, isopropyl, butyl ou bien un substituant phényl. 4) Nouveau médicament caractérisé en ce que le principe actif est constitué par au moins un produit selon la revendication 1. 5) Nouveau médicament selon la revendication 4 utile pour le traitement des oedèmes et de l'hypertension artérielle. 6) Nouveau médicament selon la revendication 4 utile pour le traitement des états spasmodiques. 7) Nouveau médicament selon la revendication 4 utile en tant que médicament psychotrope. 8) Nouveau médicament selon la revendication 4 utile dans le traitement des états asthmatiques. 9) Nouveau médicament selon la revendication 4 utile dans le traitement de l'angor. 10) Composition pharmaceutique ou vétérinaire caractérisée en ce qu'elle contient à titre de principe actif au moins un produit selon la revendication 1 en association avec un véhicule pharmaceutique ou un excipient approprié.

Inventors: CREUZET, MARIE-HELENE, FENIOU, CLAUDE, LE BAUT, GUILLAUME, PROF., PONTAGNIER, HENRI, PRAT, GISELE, SPARFEL, LOUIS, PROF., Creuzet, Marie-Hélène, Prat, Gisèle
Applicants: SOCIETE CORTIAL S.A.
Application year: 1985
Main classification: C07C97
IPC codes: A61K31, C07C311