Solid pharmaceutical preparations containing dihydropyridine, and process for their manufacture

Abstract: The preparations are rapidly absorbable and contain dihydropyridines, polyvinylpyrrolidone and crosslinked polyvinylpyrrolidone.

Description: Feste Arzneizubereitungen mit Dihydropyridinen und Verfahren zu ihrer Herstellung Die vorliegende Erfindung betrifft spezielle schnell resorbierbare feste Arzneizubereitungen die Dihydropyridine, Polyvinylpyrrolidon und quervernetztes Polyvinylpyrrolidon enthalten sowie Verfahren zu ihrer Herstellung. Dihydropyridine und ihre calciumantagonistische Wirkung sind bekannt (vgl. britisches Patent 1 173 862 und britisches Patent 1 358 951). Viele Vertreter dieser Stoffklasse sind sehr lichtempfindlich und besitzen eine extrem niedere Löslichkeit in wässrigen Medien. Die Wasserlöslichkeit von Nifedipin beträgt z.B. nur 10 mg pro Liter und die Wasserlöslichkeit von Nimodipin beträgt nur 2 mg pro Liter. Aufgrund dieser speziellen Eigenschaften treten bei der Zubereitung von galenischen Spezialitäten eine Reihe von Schwierigkeiten auf wie aus zahlreichen Patentanmeldungen für spezielle Formulierungen dieser Wirkstoffe ersichtlich ist. Das US-Patent 3 784 684 betrifft z.B. spezielle Gelatine Beisskapseln, die Nifedipin in gelöster Form enthalten um die Roronarwirkung von Nifedipin vorteilhaft zu nutzen. In dem britischen Patent 1 456 618 werden feste Arzneizubereitungen beschrieben und beansprucht die eine gute Bioverfügbarkeit der Dihydropyridine gewährleisten sollen. In der DT-OS 2 822 882 werden ebenfalls feste Arzneizubereitungen beschrieben, bei denen durch den Einsatz bestimmter Lösungsvermittler und oberflächenaktiver Substanzen die Schwerlöslichkeit von Dihydropyridinen kompensiert werden soll. Auch in der EP-OS 1 247 soll die Resorbierbarkeit von Nifedipin durch die Verwendung von Polyethylenglykol (PEG) und bestimmter poröser Trägersubstanzen verbessert werden. In dieser Anmeldung wird auch beschrieben, dass die schlechte Löslichkeit von Nifedipin ausgeglichen werden kann, durch die Bildung von Copräzipitaten aus Nifedipin und Polyvinylpyrrolidon (PVP), in der das Nifedipin in amorpher Form als feste Lösung vorliegt. Diese Copräzipitate werden hergestellt durch Lösen von Nifedipin und PVP in organischen Lösungsmitteln mit anschliessender Verdampfung des Lösungsmittels um eine glasige Masse zu erhalten (vgl. DT-OS 2 822 882). Eine solche Verdampfung des organischen Lösungsmittels lässt sich technisch nur mit groBem Aufwand durchftihren, da die PVP-Masse die organischen Lösungsmittel stark bindet und kurz vor dem Trocknen sehr viskos wird. Es entsteht eine voluminöse schaumige Masse, die kurz vor Ende der Trocknung sehr zäh ist, nicht mehr gerührt werden kann und nur schwierig weiterverarbeitet werden kann. Eine vollständige Entfernung des Lösungsmittels aus dem Copräzipitat ist praktisch nicht möglich. Ein weiterer Nachteil bei der Verwendung von Nifedipin-PVP-Copräzipitat bei der Tablettenherstellung ist die Tatsache, dass dieses Copräzipitat sich mit anderen Hilfsstoffen zwar mischen lässt, aber nicht mit wässrigen Lösungen granuliert werden kann. Eine solche einfache Mischung zwischen dem PVP-Copräzipitat und anderen Hilfsstoffen neigt jedoch zu Entmischungen bei der weiteren maschinellen Verarbeitung, z.B. zu Tabletten oder beim Abfüllen in Kapseln. Dies kann letztlich zu Arzneizubereitungen mit sehr unterschiedlichem Wirkstoffgehalt in den einzelnen Tabletten oder Kapseln führen (mangelnde "Content Uniformity"), was bei einer hochwirksamen Substanz wie Nifedipin äusserst unerwünscht ist. Darüber hinaus sind die zur Auswahl stehenden zusätzlichen Hilfsstoffe sehr begrenzt, insbesondere für die Tablettenherstellung weil PVP gleichzeitig als Bindemittel wirkt und durch die Anwesenheit von grösseren Mengen von PVP (30 bis 100 mg pro Tablette oder Kapsel) der Zerfall der Tabletten bzw. Kapseln verhindert wird. Gemäss der DE-OS 3 142 853 werden die bisher genannten Nachteile dadurch behoben, dass eine grössere Menge an Hilfsstoffen zur Absorption der Lösung Dihydropyridin, Polyvinylpyrrolidon/Aceton verwendet wird. Solche Formulierungen sind akzeptabel, wenn die Wirkstoffe nur in niedrigen Dosierungen eingesetzt werden sollen. Wenn jedoch höhere Dosierungen, z.B. 30 oder 100 mg Wirkstoff, verwendet werden sollen, besitzt diese Methode den Nachteil, dass das Verhältnis Wirkstoff zu Hilfsstoff konstant bleiben muss und somit sehr grosse Zubereitungsformen erhalten werden, die von Patienten schlecht einzunehmen sind (z.B. 2 g schwere Tabletten). Die vorliegende Erfindung betrifft neue feste Dihydropyridinzubereitungen mit schneller Resorbierbarkeit und gleichmässigem Wirkstoffgehalt, dessen relative Standardabweichung höchstens 1,5 % beträgt, enthaltend 1 Gew.-Teil Dihydropyridin als Wirkstoff, 0,01 bis 1,5 Gew.-Teile Polyvinylpyrrolidon (PVP) mit einem mittleren MoleXularge- wicht von 15000 bis 50000 und als Stabilisator 1 bis 12 Gew.-Teile quervernetztes unlösliches Polyvinylpyrrolidon (PVPP) als Adsorbant und Sprengmittel sowie gegebenenfalls weitere übliche Hilfsstoffe. Vorzugsweise seien Arzneizubereitungen genannt, die den Dihydropyridinwirkstoff in einer Dosierung von 1 bis 100 mg, insbesondere 5 bis 70 mg enthalten. Als Dihydropyridine seien vorzugsweise Verbindungen der allgemeinen EMI4.1 in welcher R für Phenyl steht, welches substituiert ist durch ein oder zwei gleiche oder verschiedene Substituenten aus der Gruppe Nitro, Chlor, CF3, OCHF2 und =N-O-N=, R1 und R4 gleich oder verschieden sind und jeweils für Alkyl (1 - 10 C-Atome) stehen welches gegebenenfalls substituiert ist durch Alkoxy (1 - 4 C-Atome), Fluor, Chlor oder eine N-Methyl-N-benzyl Gruppe, und R2 und R3 gleich oder verschiedensind und jeweils für Alkyl (1 - 4 C-Atome), welches gegebenenfalls durch Hydroxy substituiert ist, oder für Cyano stehen. Von besonderer Bedeutung sind solche Zubereitungsformen, die ein Dihydropyridin aus der Gruppe Nifedipin, Nimodipin, Nitrendipin, Nisoldipin, Nicardipin oder Felodipin enthalten. Hervorgehoben seien solche Zubereitungsformen die auf 1 Gew.-Teil Dihydropyridin 0,05 bis 1.5 Gew.-Teile, insbesondere 0,1 bis 1 Gew.-Teil PVP und 2 bis 8 Gew. Teile, insbesondere 2 bis 6 Gew.-Teile PVPP enthalten. Als Hilfsstoffe seien vorzugsweise genannt: Netzmittel wie z.B. Natriumlaurylsulfat und Tween (R), wobei diese Netzmittel in maximaler Menge von 1 Gew.-Teil eingesetzt werden. Weiterhin seien genannt: Schmiermittel wie z.B. Magnesiumstearat. Auch die Anwesenheit von Füllstoffen wie Zucker, z.B. Milchzucker, Mannit, Glycocol, Calciumcarbonat, Maisstärke und Avicel kann vorteilhaft sein. Gegebenenfalls können die Tabletten auch noch Sprengmittel enthalten oder nachträglich mit einer üblichen Lackierung versehen werden um eine sofortige Löslichkeit, eine Retardierung oder eine Magensaftresistenz der er findungsgemässen Formulierung zu erreichen. Weiterhin lassen sich die erfindungsgemässen Formulierungen, insbesondere die Granulate mit anderen galenischen Formen, die gleiche oder verschiedene Wirkstoffe enthalten, kombinieren. Die Herstellung der erfindungsgemässen festen Zubereitung erfoi indem man 1 Gew.-Teil Dihydropyridin und 0,01 bis JJ5 Gew. -Teile PVP in einer entsprechenden Menge organischer Lösungsmittel, in denen sich die beiden festen Bestandteile lösen lassen, auflöst, gegebenenfalls ein Netzmittel darin suspendiert oder löst, und diese Lösung mit 1 bis 10 Gew.-Teilen PVPP granuliert und das erhaltene Granulat gegebenenfalls nach Zusatz weiterer Hilfsstoffe zu festen Arzneizubereitungen weiterverarbeitet. Als feste Arzneizubereitungen seien vorzugsweise genannt: Tabletten, Pillen, Dragees, Granulate, Pulver, Kapseln, Sachets und Pellets. Als organische Lösungsmittel seien vorzugsweise genannt: Ethanol, Methanol, Aceton, Methylenchlorid und Chloroform sowie Gemische dieser Lösungsmittel. Sie werden vorzugsweise in Mengen von 6 bis 50, insbesondere von 8 bis 20 Gew.-Teilen bezogen auf das Dihydropyridin eingesetzt. Es war nicht vorhersehbar, dass die so erhaltenen Arzneizubereitungen eine sehr gute Bioverfügbarkeit gleichzeitig eine gute Content-Uniformity beibehalten. Die durch das erfindungsgemässe Verfahren erhaltenen Granulate, bestehend aus dem mit Dihydropyridin-PVP-LOsung benetzten PVPP, lassen sich problemlos trocknen, sieben, weiterverarbeiten, mit anderen Hilfsstoffen vermischen und zu Tabletten pressen. Die Bioverfügbarkeit der erfindungsgemässen Zubereitungen ist in ihrer Schnelligkeit und in ihrer Höhe den bisher bekannten Zubereitungen mindestens gleichwertig. Sie besitzt darüber hinaus den Vorteil, dass das Verfahren mit sehr geringer Energie und in kurzer Zeit durchgeführt werden kann. Insbesondere seien die leichte Trocknung und die damit verbundene kürzere Trocknungszeit (maximal 20 % der herkömmlichen Trocknungszeit) hervorgehoben. Die erhaltenen festen Zubereitungen sind sehr klein und können trotz hohen Wirkstoffsgehalt ohne Mühe vom Patienten eingenommen werden. Die Trocknung des feuchten Granulats geht durch den geringen PVP-Anteil in wesentlich kürzerer Zeit von statten (maximal 20 % der herkömmlichen Trocknungszeit). Aus dem gleichen Grunde treten bei der Trocknung keine Verklumpungen auf. Durch die vorliegende Erfindung werden, im Gegensatz zu bekannten Formulierungen, die durch Granulation mit organischen Lösungsmitteln hergestellt werden, die Lösungsmittel restgehalte so stark reduziert, dass sie unter 0,05 S liegen und so praktisch nach herkömmlichen Analysenmethoden nicht mehr nachgewiesen werden können. Diese Reduzierung von Lösungsmittelrestgehalten ist aus toxikologischer Sicht, insbesondere bei Langzeitbehandlungen, vorteilhaft. So hergestellte Tabletten besitzen Zerfallszeiten die unter 5 Minuten liegen. Durch das erfindungsgemässe Verfahren werden Hilfsstoffe eingespart und damit nicht nur die orale Applikation erleichtert sondern gleichzeitig auch die Kosten bei der Herstellung gesenkt. Beispiel 1 30 g Nimodipine, 17 g PVP 25 werden in 500 g Aceton gelöst und 0,5 g Natriumlaurylsulfat in der Lösung suspendiert. In einem Granuliergerät wird 107 g quervernetztes PVPP mit dieser Lösung granuliert. Das Granulat wird getrocknet und gesiebt. Nach Zumischung von 1,5 g Magnesiumstearat wird das Granulat in Tabletten von 156 mg Gewicht verpresst, enthaltend jeweils 30 mg Nimodipin. Die Tabletten zeichnen sich durch geringes Gewicht, gute Zerfallszeiten und vorteilhafte Freisetzung aus. Beispiel 2 Das in Beispiel 1 erhaltene Granulat wird zu Tabletten mit 520 mg Gewicht verpresst, enthaltend jeweils 100 mg Nimodipin. Beispiel 3 30 g Nimodipin, 4 g PVP 25 werden in 800 g Aceton gelöst und 0,5 g Natriumlaurylsulfat in der Lösung suspendiert. In einem Granuliergerät wird 180 g quervernetztes PVPP mit dieser Lösung granuliert. Das Granulat wird getrocknet, gesiebt und nach Zumischung von 2,0 g Magnesiumsulfat zu Tabletten von 216 mg verpresst, enthaltend jeweils 30 mg Nimodipin. Beispiel 4 30 g Nimodipin, 45 g PVP 25 werden in 500 g Aceton gelöst und 0,5 g Natriumlaurylsulfat in der Lösung suspendiert. In einem Granuliergerät wird 120 g quervernetztes PVPP mit dieser Lösung granuliert. Das Granulat wird getrocknet, gesiebt und nach Zumischung von 1,5 g Magnesiumstearat zu Tabletten von 197 mg verpresst, enthaltend jeweils 30 mg Nimodipin. Beispiel 5 Das Granulat aus Beispiel 1 wird gewalzt oder brikettiert und das nach dem zersieben erhaltene Granulat in Kapseln oder Sachets abgefüllt. Beispiel 6 Das in Beispiel 1 beschriebene Lösungsmittel Aceton wird ersetzt durch die gleiche Menge Methylenchlorid oder Chloroform oder einem Gemisch derselben. Beispiel 7 20 g Nitrendipin, 15 g PVP 25 und 1,5 g Tween 80 werden in Aceton gelöst. In einem Granuliergerät wird 110 g quervernetztes PVPP mit dieser Lösung granuliert. Das Granulat wird getrocknet und gesiebt. Als Nachmischung wird eine Mischung aus 20 g Avicel, 10 g Maisstärke und 1,5 g Magnesiumstearat zugesetzt. Die Mischung wird zu Tabletten von 178 mg verpresst, enthaltend jeweils 20 mg Nitrendipin. Beispiel 8 Wie in Beispiel 7, jedoch wird anstelle der Nachmischung ein wässrig granuliertes Granulat aus 30 g Lactose, 20 g Avicel und 5 g Maisstärke zugesetzt. Die beiden Granulate werden gemischt mit 1,5 g Magnesiumstearat geschmiert und zu Tabletten von 203 mg verpresst. Beispiel 9 10 g Nifedipin und 5 g PVP werden in 100 g Aceton gelöst. In einem Granuliergerät wird 80 g quervernetztes PVPP mit dieser Lösung granuliert. Das Granulat wird getrocknet und gesiebt. Nach Zumischung von 1,0 g Magnesniumstearat wird das Granulat zu Tabletten von 96 zug verpresst. Die 10 mg Nifedipin-Tabletten zeichnen sich durch guten Zerfall, geringes Gewicht und vorteilhafte Freisetzung aus. Beispiel 10 10 g Nifedipin und 5 g PVP werden in einem Gemisch aus 100 g Aceton und 4 g Ethanol gelöst. In einem Granuliergerät wird eine Mischung aus 80 g quervernetztem PVPP, 19 g Avicel, 15 g Maisstärke mit der Lösung granuliert. Das Granulat wird getrocknet, gesiebt und mit einer Nachmischung bestehend aus 10 g Avicel, 10 g quervernetztem PVPP und 1 g Magnesiumstearat vermischt und zu Tabletten von 150 mg verpresst, enthaltend jeweils 10 mg Nifedipin. Beispiel 11 Wie Beispiel 9 mit einem Zusatz von 1,0 g Tween ergibt 10 mg Nifedipin Tabletten von 151 mg Gewicht.

Claims: Rapidly absorbable granules without residual solvent, with a maximum standard deviation of the active compound content of 1.5%, containing 1 part by weight of nimodipine, 0.1 to 1.0 part by weight of polyvinylpyrrolidone with an average molecular weight of 15,000 to 50,000, and 2 to 6 parts by weight of crosslinked insoluble polyvinylpyrrolidone (PVPP) and, if appropriate, further auxiliaries. Granules according to Claim 1, containing as further auxiliaries up to 1 part by weight of wetting agent from the group comprising sodium lauryl sulphate or Tween. Process for the preparation of granules according to Claim 1, characterised in that 1 part by weight of nimodipine and 0.1 to 1.0 part by weight of polyvinylpyrrolidone are dissolved in 6 to 50 parts by weight of an organic solvent, a conventional wetting agent is added if appropriate, and this solution is granulated with 2 to 6 parts by weight of PVPP, and the solvent is then removed, using conventional methods, to give a residual content below 0.05%. Process according to Claim 3, characterised in that methanol, ethanol, acetone, methylene chloride or chloroform or mixtures of these solvents are used as the organic solvents. Use of granules according to Claim 1 in the preparation of solid, rapidly absorbable medical formulations in the form of granules, powders, tablets or dragees with an active compound content of 5 to 70 mg per preparation form.

Inventors: LUCHTENBERG HELMUT DR, PORGES EDUARD DR, SCHMIDT WOLFGANG, LUCHTENBERG, HELMUT, DR., PORGES, EDUARD, DR., SCHMIDT, WOLFGANG
Applicants: BAYER AG
Application year: 1985
Main classification: A61K31
IPC codes: A61K47, A61K31, C07D211, A61K9