PROCESS FOR THE DIASTEREOSELECTIVE REDUCTION OF ALPHA-TRIAZOLYL KETONES TO BETA-TRIAZOLYL CARBINOLS

Abstract: 1. A process for the preparation of a beta-triazolyl-cararbinol in a predominantly R***, S*** -diastereomeric form see diagramm : EP0163895,P5,F1 where R is a) phenoxy which is unsubstituted or substituted by halogen, CF3 , alkyl, alkoxy, phenyl or phenoxy, or b) C1 -C10 -alkyl which is unsubstituted or monosubstituted or polysubstituted by identical or different radicals from the group consisting of alkoxy, alkyl, aryl and aryloxy, which in turn can be substituted by halogen, CF3 , alkyl or alkoxy, by diastereoselective reduction of a corresponding alpha-triazolylketone with a complex hydride which reduces ketones to alcohols, wherein the reaction is carried out in the presence of a Lewis acid in an aprotic solvent.

Description: Verfahren zur diastereoselektiven Reduktion von , -Triazolylketonen zu ss-Triazolylcarbinolen Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur diastereoselektiven Reduktion vonQrTriazolylketonen zu ss-Triazolylcarbinolen. Es ist bekannt, dass die Diastereomeren von Triazolylalkoholen gegen bestimmte phytopathogene Pilze unterschiedlich stark wirken. Eine hohe Wirksamkeit besitzt z.B. nur das Diastereomer, dessen beide Enantiomere die sterische Anordnung Ia aufweisen. EMI1.1 Im Falle von R = 4-Chlorphenoxy entspricht das Enantiomerengemisch Ia dem fungizid wirksameren R*, S*-Diastereomeren des Triadimenols (W. Krämer, K. H. Büchel, W. Draber, 5 th International Congress of Pesticide Chemistry IUPAC Kyoto 1982 (Abstr. II s-3)). Zur Erläuterung sei vermerkt, dass Verbindungen mit zwei verschiedenen chiralen Kohlenstoffatomen vier Stereoisomere bilden, deren Konfiguration nach dem Cahn-Ingold-Prelog-System bezeichnet werden kann (siehe z.B. D. Seebach und V. Prelog, Angew. Chem. 94, 696 (1982) und dort angegebene Literatur). Hierbei stellen zwei Enantiomere der Konfigurationen R, R und S, S ein Diastereomer mit der Bezeichnung R*, R* dar. Das andere Diastereomer mit der Bezeichnung R*, S* setzt sich aus den beiden Enantiomeren mit den Konfigurationen R, S und S, R zusammen. In der DE-OS 30 19 049 wurden Beispiele für Verbindungen der oben angegebenen Formel I (z.B. mit R = 4-Phenoxybutyl) aufgeführt, die aus den Diastereomerengemischen R*, R* und R*, S*, und zwar - wegen der Herstel lung aus entsprechenden Ketonen mit Hilfe von Natriumboranat (Natriusbor- hydrid) - überwiegend aus R*, R*-Diastereomeren bestehen müssen. Die Diasteremeren der Konfiguration K*, R* weisen eine erheblich geringere fungizide Wirkung auf als die mit der Konfiguration R*, S*. Aufgabe der Erfindung ist die schaffung eines Verfahrens, das gezielt das wirksamare Diasteremere herzustellen erlaubt. Es wurde nun gefunden, dass die Umsetzung von entsprechenden Ketonen mit einem Ketone zu Alkoholen reduzierenden komplexen Hydrid überwiegend das gewünschte R*, S*-isoiere liefert, wenn man die Umsetzung in einen, bevorzugt unpolaren, Lösungsmittel in Gegenwart einer Lewis-Säure wie Zinkhalo gelid oder Titanhalogenid (beispielsweise Titantetrachlorid oder Alkoxytitanchlorid) vornimmt. Gegenstand der Erfindung ist daher ein Verfahren zur diastereoselektiven Herstellung von ss-Triazolylcarbinolen EMI2.1 wobei R a) Phenoxy, gegebenenfalls substituiert durch Halogen, CF3, Alkyl, Alkoxy, Phenyl, Thenoxy oder b) C1 - C10-Alkyl, gegebenenfalls ein- oder mehrfach substituiert durch gleiche oder verschiedene Reste aus den Gruppen Alkoxy, Alkyl, Aryl, Aryloxy, die ihrerseits wiederum durch Halogen, CF3, Alkyl oder Al koxy substituiert sein können, bedeutet durch diastereoselektive Reduktion eines entsprechenden -Triazolylketons itt einem komplexen, ketone zu Alkoholen reduzierenden Metallhydrid in Gegenwart einer Lewis-Säure, wobei nan die Umsetzung in einem aprotischen, vorzugsweise unpolaren Lösungsmittel vornimmt. Man kann jedoch auch in Ethern, z.B. Diethylether oder Polyethern, wie z.B. Dimethoxyethan arbeiten. Als Lewis-Säure verwendet man z.B. Zinkchlorid, Zinntetrachlorid, Titantetrachlorid, Zinkbromid, Magnesiumchlorid, Bortrifluorid, Titantetrabromid oder ein Alkoxytitanchlorid der allgemeinen Formel (R'O)oTiClp mit o, p = 1, 3; 2, 2 und 3, 1 in der R' niederes Alkyl, bevorzugt Isopropyl, bedeutet. Die Lewis-Säuren werden bevorzugt in gleicher molarer Menge wie das Keton eingesetzt. Das Reduktionsmittel wird zweckmässig in Form eines in unpolaren Lösungsmitteln löslichen Salzes, beispielsweise als Tetra-n-butylammoniumboranat, eingesetzt. Auch andere Boranate wie Tetramethylammonium-, Tetraethylammonium-, Trimethylbenzoylammoniumboranat und entsprechende Aluminiumverbindungen können verwendet werden. Verwendet man Lithium-, Natrium- oder Kaliumboranat, so muss wegen der Schwerlöslichkeit dieser Boranate in unpolaren Lösungsmitteln durch geeignete Hilfsmittel dafür gesorgt werden, dass das Boranat in die organische Phase gelangt. Bei Verwendung von Lithiumborhydrid kann die Beimischung von Ethern wie Diethylether, Methyl-t-butylether oder Tetrahydrofuran die Löslichkeit verbessern. Man kann jedoch z.B. auch mit Natriumborhydrid in Polyethern wie Dimethoxyethan arbeiten. Als Lösungsmittel kommen bevorzugt halogenierte Kohlenwasserstoffe wie beispielsweise Chloroform, Methylenchlorid, Dichlorethan, aber auch Toluol und Gemische davon in Frage, ferner Ether wie Diethylether, Tetrahydrofuran oder Dimethoxyethan. Als Beispiele für den Substituenten R seien die folgenden Reste genannt: Ph enoxy 4-Chlorphenoxy 2, 4-Dichlorphenoxy 4-Bromphenoxy 2-Chlorphenoxy 2-Fluorphenoxy 4-Fluorphenoxy 3-Trifluormethyl-phenoxy 2, 4-Dimethylphenoxy 2,4,6-Trichlorphenoxy 4-Methylphenoxy 2-Methoxyphenoxy 4-Phenylphenoxy 3-Phenylphenoxy 3-Ph enoxyph enoxy 4-Phenoxyphenoxy Benzyl 4-Chlorbenzyl 2,4-Dichlorbenzyl 2-Fluorbenzyl 4-Fluorbenzyl 2-Chlorbenzyl 2-Brombenzyl 2,4-Dimethylbenzyl 4- Methoxybenzyl 2-Methyl-3-phenyl-propyl(1) 3-Phenylpropyl 4-Phenylbenzyl 4-Phenoxybenzyl 2-Phenylethyl 2-Phenoxyethyl 3-Phenoxypropyl 4-Phenoxybutyl 2-(2-Fluorphenexy)-ethyl 4-(2-Fluorphenoxy)-butyl 2-(4-tert.-Butylphenoxy)-ethyl 2,2,2-Trimethylethyl n-Decyl n-Octyl 2-Ethoxyethyl 4-(3-Trifluormethylphenoxy)-butyl 4-(3-Chlorphenoxy)-butyl Nach dem erfindungsgemässen Verfahren verfährt man so, dass das Keton (II) in etwa 8 bis 15 Gewichtsteilen Lösungsmittel gelöst und unter Kühlung itt der ensprechenden Menge (z.B. 0,3 bis 1,2 Moläquivalent, bevorzugt etwa 0,95 bis 1,05) an z.B. Titantetrachlorid, Zinkchlorid oder einer anderen der oben genannten Lewis-Säuren versetzt wird. Anschliessend wird bei -30 C bis Raumtemperatur, bevorzugt um O-C, eine Lösung oder Suspension des komplexen Hydrid im entsprechenden Lösungsmittel zugesetzt oder das Hydrid fest zugegeben. Man verwendet einen z.B. 0,1 bis 2-fachen Überschuss über die stöchiometrisch benötigte Menge. Als komplexe Hydride komMen alle komplexen Metallhydride in Frage, die Carbonylfnnktionen zu Alkoholen reduzieren, beispielsweise NaBH4, LiBH4, R4NBH4 mit R = H, C1bis C6- -Alkyl, Aralkyl, LiAlH4, Diisobutylaluminiumhydrid (Dibal-4). Bei Verwendung von Lithiumalanat kann dieses auch in Form fester Tabletten zugesetzt werden. Man lässt auf Raumtemperatur kommen und rührt nach, bis nach dünnschichtchromatographischer Kontrolle das Keton aufgebraucht ist. Das ist je nach verwendetem Reduktionsmittel in bis zu 60 Stunden der Fall. Anschliessend wird wiederum auf 0 C abgekühlt, mit Wasser und verdünnter Salzsäure oder mit wässriger Base, z.B. Natriumhydroxid versetzt und wie üblich aufgearbeitet. Das Rohprodukt, das in Ausbeuten von i.a. über 50 % bis über 90 % anfällt, enthält überwiegend bis ausschliesslich das Diastereomere der Konfiguration R*, S*. Die Konfiguration kann durch Analyse des NMR-Spektrums bestimmt werden. Man hat damit ein Verfahren an der Hand, dass unter milden Bedingungen und mit sehr guter Ausbeute praktisch ausschliesslich das gewünschte Diastereomere R*, S* liefert. Gegenüber dem in der DE-OS 30 19 049 beschriebenen Verfahren besitzt das erfindungsgemässe Verfahren den Vorteil, dass man zur Gewinnung der R*S*-Diastereomeren auf eine Trennung der Diastereomeren verzichten kann, was ja mit beträchtlichem Substanzverlust verbunden ist. Beispiel 1 7,87 g (0,025 mol) 8-Phenoxy-4(1,2,4-triazolyl)-1)-2,2-dimethyl-octanon- -3 in 130 ml Methylenchlorid werden bei -30 C mit 5,69 g (0,03 mol) Titantetrachlorid in 20 ml Methylenchlorid versetzt. Für 30 Min. rührt man die Mischung bei Raumtemperatur, kühlt wieder auf -30 C ab und versetzt tropfenweise mit 3,2 g (0,0125 mol) Tetra-n-butylammoniumborhydrid in 20 ml Methylenchlorid. Man rührt noch eine Stunde bei Raumtemperatur und versetzt dann langsam mit 200 ml destilliertem Wasser, säuert mit 10 zeiger Säure deutlich an und trennt die Methylenchloridphase ab. Man schüttelt nochmals mit Methylenchlorid aus, wäscht mit verdünnter Salzsäure, Bicarbonatlösung und Wasser, trocknet und engt ein. Man erhält 6,48 g (82 % der berechneten Menge) festes Rohprodukt, das praktisch ausschliesslich das gewünschte Diastereomer R*, S* (9 HS bei 1,0 ppm) enthält. Nach einmaligem Umkristallisieren aus Toluol besitzt das Produkt einen Schmelzpunkt von 132 bis 133"C. Vergleich Der Versuch des Beispiels 1 wird ohne TiCl4-Zugabe durchgeführt und ergibt 6,2 g (78 % der berechneten Menge) Rohprodukt, das nach dem NMR-Spektrum die beiden diastereomeren Carbinole R*, 5* und R*, R* im Verhältnis 1 : 9 (9 HS bei 1,0 und 0,7 ppm) enthält, das sind 8 x des gewünsch- ten Produktes R*, S*. Beipiel 2 Wie in Beispiel 1 beschrieben, wurden 6,43 g (0,025 mol) 5-Phenyl-4 -(1,2,4-triazolyl-1)-2,2-dimethylpentanon-3 umgesetzt. Man erhielt 6,17 g (95 X der Th.) Rohprodukt, das die beiden diastereomeren Carbinole R*, S* und R*, R* im Verhältnis 95 : 5 enthält (9 H-Singuletts bei 1,0 und 0,7 ppm im Verhältnis 95 : 5). Beispiel 3 Wie in Beispiel 1 beschrieben, wurden 8,3 g (0,025 mol) 8-(o-Fluorphen- oxy)-4-(1,2,4-triazolyl-1)-2,2-dimethyl-octanon-3 umgesetzt. Man erhielt 8,1 g (97 Z d. Th.) der diastereomeren Carbinole R*, S* und R*, R* im Verhältnis 95 : 5. Beispiel 4 Die in Beispiel 1 beschrieben, wurden 8,3 g (0,025 mol) 8-(o-Fluorphenoxy)-4 (1,2,4-triazolyl-1)-2,2-dimethyl-octen-(6)-on-(3) umgesetzt. Man erhielt 8,2 g (99 Z d. Th.) Rohprodukt, das die diastereomeren Carbinole R*, R* und R*, R* wiederum im Verhältnis 95 : 5 enthält. Beispiel S Wie in Beispiel 1 beschrieben, wurden 7,3 g (0,025 mol) 1-(p-Chlorphenoxy)-1-(1,2,4-triazolyl-1)-3,3-dimethyl-butanon-2 umgesetzt. Man erhält 7,2 g (98 % d. Th.) Rohprodukt, das die beiden diastereomeren Carbinole R*, und l*, S* IM Verhältnis 7 : 3 (9 H-Singuletts bei 1,1 und 0,8 ppm im Verhältnis 7 : 3) enthält. Beispiel 6 8,2 g (0,025 mol) 1-(2,4-dichlorphenoxy)-1-(1,2,4-triazolyl-1)-3,3-dimethyl-butanon-2 werden entsprechend Beispiel 1 umgesetzt. Man erhält 8,1 g (98 X d. Th.) Rohprodukt, das die beiden diastereomeren Carbinole R*, R* und t*, S* im Verhältnis 4 : I enthalt (9 H-Singuletts bei 1,0 und 0,8 ppm im Verhältnis 4 : 1). Beispiel 7 4,1 g (0,03 mol) im Hochvakuum getrocknetes Zinkchlorid werden in 4,5 g (0,06 mol) Diethylether (wasserfrei) gelöst und mit 100 ml Nethylenchlorid verdünnt (klare Lösung). Zu dieser Lösung werden bei -30 C 7,8 g (0,025 mol) 5-Phenyl-4-(1,2,4-triazolyl-1)-2,2-dimethyl-pentanon-3 in 40 ml CH2Cl2 zugegeben. Man rührt eine halbe Stunde bei Raumtemperatur, kühlt auf -30 C ab und versetzt tropfenweise mit 3,2 g (0,0125 mol) Tetrabutylammoniumboranat in 20 ml Methylenchlorid. Es wird noch für 15-h bei Raumtemperatur nachgerührt und anschliessend wie unter Beispiel 1 beschrieben, aufgearbeitet. Man erhält 4,7 g (59 % d. Th.) Rohprodukt, das die beiden diastereomeren Carbinole R*, S* und R*, R* im Verhältnis 9 : 1 (9 H-Singuletts bei 1,0 und 0,7 ppm im Verhältnis 9 : 1). Beispiel 8 15,75 g (0,05 mol) 8-Phenoxy-4(1,2,4-triazolyl-1)-2,2-dimethyl-octanon -3, gelöst in 150 ml Methylenchlorid, werden bei -50eC innerhalb 15 Min. mit 11,38 g (0,06 mol) Titantetrachlorid versetzt und für 30 Min. bei -50 C nachgerührt. Anschliessend werden 50 ml THF zugegeben, auf 00C erwärmt und mit 1 g (0,026 mol) Lithiumaluminiumchlorid (Tablettenform) versetzt. Man lässt unter Rühren langsam auf Raumtemperatur kommen und rührt die Mischung für 70 h nach. Anschliessend wird auf 200 ml Eiswasser gegossen und mit 10 %iger wässriger Salzsäure angesäuert. Die Methylenchloridphase wird abgetrennt, nochmals mit Methylenchlorid ausgeschüttelt, neutral gewaschen, getrocknet und eingeengt. Man erhält 14,26 g (90 Z d. Th.) festes Rohprodukt, das sich im NMR-Spektrum (200 MHz) als Gemisch aus Edukt < 5 % (9 HS 1,2 ppm) R*, S*-Carbinol ca. 72 % (9 HS 1,0 ppm) R*, R*-Carbinol ca. 23 % (9 H5 0,7 ppm). Einmaliges Umkristallisieren aus Toluol liefert 6,31 g (40 Z d. Th.) reines R*, S*-Carbinol, Fp. 132 - 133 C. Vergleichsversuch zu Beispiel 7 Verf ährt man wie in Beispiel 7, aber ohne Titantetrachlorid-Zugabe, so erhält man 13,3 g (83 % d. Th.) festes Rohprodukt, das sich im NMR-Spektrum (200 MHz) als Gemisch aus Edukt < 2 % R*, S*-Carbinol 56 % (9 HS 1,0 ppm) R*, R*-Carbinol 44 % (9 HS 0,7 ppm) erweist. Beispiel 8 In 130 ml Methylenchlorid werden bei -30 C 2,85 g (0,015 Mol) Titantetrachlorid und 4,25 g (0,015 mol) Tetraisopropoxititanat zusammen gegeben, auf Raumtemperatur erwärmt und für 0,5 h auf dieser Temperatur gehalten. Dabei bildet sich das Diisopropoxytitandichlorid. Nach dem Ab klihlen auf -30 C werden 7,87 g (0,025 mol) 8-Phenoxy-4(1,2,4-triazolyl- -1)-2,2-dimathyl-octanon-3 in 40 ml Methylenchlorid zugegeben. Es wird eine halbe Stunde nachgerührt und dann bei O-C mit 3,2 g (0,0125 Mol) Tetra-n-butylammoniumborhydrid in 20 ml Methylenchlorid tropfenweise versetzt. flach des Anfarbeiten erhält man 5,1 g (64 Z d. Th.) Rohprodukt, das die diastereoseren Carbinole R*, S* und R*, R* im Verhältnis 9 : 1 enthält (9 H-Singuletts bei 1,0 und 0,7 ppm im Verhältnis 9 : 1). Beispiel 9 12,8 g (0,04 mol) 8-Phenoxy-4-(1,2,4-triazolyl)-2,2-dimethyl-octen-(6) -on-(3) in 50 ml Dichlormethan werden bei -30 C mit 7,6 g (0,04 mol) Titan tetrachlorid in 20 ml Dichlormethan versetzt. Sodann gibt man portionsweise eine Suspension von 1,8 g (0,02 mol) Tetramethylammoniumborhydrid in 20 ml Dichlor ethan unter Kühlung zu, wobei die Temperatur bis auf -5. C anstieg. Man belässt die Mischung eine Stunde bei Raumtemperatur und giesst sie sodann unter Kühlung auf eine Lösung von 12,8 g Natriumhydroxid in 200 ii Wasser, filtriert vorn Unlöslichen ab, trennt die organische Phase des Filtrates, wäscht sie zweimal mit Wasser, trocknet sie über Magnesiumsulfat und engt i.Vak. zur Trockne ein. Der kristalline Rückstand (10 > 8 g, 84 Z d.Th.) enthält reines R*S*-8-Phenoxy-4-(1,2,4-triazolyl-1) -2,2-dimethylocten-(6)-ol-(3); der Anteil aus R*R*-Diastereomeren liegt unter 3 % (1H-NMR). Beispiel 10 9,82 g (0,025 mol) 6-(4-tert.-Butylphenoxy)-4-(1,2,4-triazolyl-1)-2,2-di- methylhexanon-(3) in 50 ml Dichlormethan werden bei -30 C mit 5,7 g (0,03 mol) Titantetrachlorid in 20 ml Dichlormethan versetzt und für 0,5 Stunden gerührt. Anschliessend versetzt man mit 3,2 g (0,0125 mol) Tetrabutylammoniumborhydrid in 20 ml Dichlormethan. Die Temperatur steigt auf Raumtemperatur an, bei der für 6 Stunden nachgerührt wird. Nach Zugabe von 80 ml 10 %iger HCl fallen 7,1 g (71 Z d.Th.) eines Festkörpers aus, der bei 157 bis 160eC schmilzt. C20H31N3O2 . HCl . H20 (398,5) ber. C 60,07 % H 8,51 % N 10,50 % gef. C 59,4 % H 8,6 % N 10,0 % Das 1H-NMR-Spektrum ergibt einen R*S*-Anteil von 6-(4-tert.-Butylphenoxy) -4-(1,2,4-triazolyl-1)-2,2-dimethylhexanol-3 von über 97 Z. Beispiel 11 Analog Beispiel 1 wurden 8,3 g (0,025 mol) 8-(0-Fluorphenoxy)-4-(1,2,4- -triazolyl-1)-2,2-dimethyl-octanon-3 umgesetzt, mit dem Unterschied, dass statt Titantetrachlorid 7,8 g (0,03 mol) Zinntetrachlorid verwendet wurden. Man erhält 7,9 g (94 % d.Th.) festes Rohprodukt, das sich nach dem 1H-NMR-Spektrum wie folgt zusammensetzt: ca. 60 X Ausgangsketon, 37 Z R*,S*-Carbinol, 3 % R*,R*-Carbinol.

Claims: Patentansprüche 1. Verfahren zur Herstellung von sterisch einheitlichen ss-Triazolylcarbi- nolen EMI10.1 wobei a a) Phenoxy, gegebenenfalls substituiert durch Halogen, CF3, Alkyl, Alkoxy, Phenyl, Phenoxy oder b) C1 - C10-Alkyl, gegebenenfalls ein- oder mehrfach substituiert dadurch gleiche oder verschiedene Reste aus den Gruppen Alkoxy, Alkyl, Aryl, Aryloxy, die ihrerseits wiederum durch Halogen, CF3, Alkyl oder Alkoxy substituiert sein können, bedeutet, durch diastereoselektive Reduktion eines entsprechenden -Triazolyl ketons (II) mit eines komplexen, Ketone zu Alkoholen reduzierenden Hydrid dadurch gekennzeichnet, dass man die Umsetzung in Gegenwart einer Lewis-Säure in eines aprotischen Lösungsmittel vornimmt. 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als kom plexus Hydrid ein Tetraalkylammoniumborhydrid oder ein in aprotischen Lösungsmitteln lösliches Hetallhydrid verwendet. 3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als Lewis -Säure Titantetrachlorid, Zinkchlorid oder Zinntetrachlorid verwen det. 4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man überwie gend das R*, S*-Diastereomer gewinnt.

Inventors: REISSENWEBER, GERNOT, DR., SAUTER, HUBERT, DR., THIEME, PETER C., DR.
Applicants: BASF AKTIENGESELLSCHAFT
Application year: 1985
Main classification: C07D249
IPC codes: C07D249, C07D521