SUBSTITUTED 1-PROPANOLES, PROCESS FOR THEIR PRODUCTION, CHLOROFORMIC-ACID ESTERS AD THEIR USE

Abstract: 1. A partially halogenated, alpha-substituted 1-propanol of formula I see diagramm : EP0157739,P8,F1 wherein R is an aliphatic or aromatic hydrocarbon radical or an aliphatic or aromatic heterocyclic radical bound through a C atom, each of which radicals is unsubstituted or substituted by C1 -C18 alkyl, C2 -C18 alkenyl, C2 -C18 alkynyl, C6 -C18 aryl, C7 -C18 aralkyl, C7 -C18 alkaryl, C8 -C18 alkaralkyl, C1 -C18 alkoxy, C1 -C18 alkylthio, C6 -C18 aryloxy, C7 -C18 aralkoxy, C7 -C18 alkaryloxy, C8 -C18 alkaralkoxy, C7 -C18 aryloxyalkyl, C7 -C18 alkoxyaryl, C3 -C12 cycloalkyl, C3 -C12 cycloalkoxy, C3 -C12 cycloalkenyl, C3 -C12 cycloalkenyloxy, -COOH, -CONH2 , F, -CN, -OH, -SH, -NH2 , -COOR**1 , -CONHR**1 , -CONR**1 R**2 , -NHR**1 or -NR**1 R**2 , wherein R**1 is C1 -C18 alkyl, cyclohexyl, phenyl or benzyl, and R**2 independently has the same meaning as R**1 ; and R as an aromatic radical may also be substituted by Br or Cl, and R may also be p-chlorophenoxymethyl, or as an aliphatic radical may be interrupted by -CO-.

Description: Substituierte l-Propanole, Verfahren zu deren Herstellung, Chlorameisensäureester und deren Verwendung Die vorliegende Erfindung betrifft in a-Stellung substituierte und teilhalogenierte l-Propanole, ein Verfahren zur Herstellung von teilhalogenierten l-Propanolen, deren Chlorameisensäureester und deren Verwendung als 0- oder N-Schutzgruppen. In der FR-PS 1 496 633 ist die Herstellung von 3,3,3-Trifluor-2,2dichlor-l-propanol durch die Umsetzung von Formaldehyd, Fluorwasserstoffsäure und l,l-Dichlor-2,2-difluorethylen im Autoklaven bei erhöhter Temperatur beschrieben. Die Verbindung wird nur in sehr geringen Mengen (weniger als 2 %) gebildet. Das 1,1-Dichlor- 2,2-difluorethylen ist teuer und zudem muss wegen dessen Flüchtigkeit im Autoklaven gearbeitet werden, was unwirtschaftlich ist. Gegenstand vorliegender Erfindung sind teilhalogenierte a-substituierte l-Propanole der Formel I EMI1.1 worin R ein unsubstituierter oder substituierter aliphatischer oder aromatischer Kohlenwasserstoffrest oder ein unsubstituierter oder substituierter aliphatischer oder aromatischer heterocyclischer Rest ist. R als Kohlenwasserstoffrest enthält bevorzugt I bis 30, besonders 1 bis 20 und insbesondere 1 bis 12 C-Atome, R als heterocyclischer Rest enthält bevorzugt l bis 3 Heteroatome im Ring. Der Ring enthält bevorzugt 4 bis 8, besonders 5 oder 6 Ringglieder. Die Heteroatome sind bevorzugt 0, S oder N und es können gleiche oder verschiedene Heteroatome im Ring enthalten sein. Der Rest R ist unsubstituiert oder mit vorzugsweise 1 bis 3 Resten substituiert. Die heterocyclischen Reste sind über ein C-Atom an das a-C-Atom in Formel I gebunden. R ist bevorzugt als aliphatischer Kohlenwasserstoffrest unsubstituiertes oder substituiertes Alkyl, Alkenyl,, Alkinyl, Cycloalkyl oder Cycloalkenyl, als unsubstituierter oder substituierter aromatischer Kohlenwasserstoffrest Aryl, Aralkenyl, Aralkinyl oder Aralkyl, als unsubstituierter oder substituierter heterocyclisch-aliphatischer Rest ein 4- bis 6-gliedriger, 1 oder 2 Heteroatome enthaltender heterocyclischer Rest und als aromatisch-heterocyclischer Rest ein 5- oder 6-gliedriger, 1 oder 2 Heteroatome enthaltender heterocyclischer Rest. Das Alkyl, Alkenyl und Alkinyl kann linear oder verzweigt sein. Beispiele für Alkyl sind Methyl, Ethyl, n-Propyl, iso-Propyl, n-, iso- und tertiär-Butyl, Pentyl, Hexyl, Octyl, 2-Ethylhexyl, Nonyl, Decyl, Undecyl Dodecyl, Tetradecyl, Octadecyl und Eicosyl. Beispiel für Alkenyl sind Vinyl, Allyl, 1- oder 2-Methylvinyl, Styryl, Butenyl, Pentenyl, Hexenyl, Octenyl, Decenyl und Dodecenyl. Beispiele für Alkinyl sind Ethinyl, Propargyl, Methylethinyl, Phenylethinyl, Butinyl, Pentinyl, Hexinyl, Octinyl, Decinyl und Docecinyl. Das Cycloalkyl und Cycloalkenyl kann 3 bis 12, vorzugsweise 3 bis 8 und insbesondere 3 bis 6 Ringkohlenstoffatome enthalten. Beispiele sind Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, Cyclooctyl, Cyclononyl, Cyclodecyl, Cyclododecyl, Cyclopropenyl, Cyclobutenyl, Cyclopentadienyl, Cyclohexenyl, Cyclohexadienyl, Cyclooctenyl, Cyclooctadienyl, Bicyclo-2,2,2-octenyl, Bicyclo-2,2,1heptenyl. Der aromatische Kohlenwasserstoffrest kann ein- oder mehrkernig und kondensiert sein. Bevorzugt sind Aryl, Aralkenyl, Aralkinyl oder Aralkyl mit insbesondere 6 bis 18 bzw. 7 bis 18, bzw. 8 bis 18 C-Atomen Das Aryl ist bevorzugt Phenyl oder Naphthyl. Beispiele sind Phenyl, Naphthyl, Benzyl, Phenylethyl, 2-Phenylpropyl, Naphthylmethyl, Dihydronaphthalin, Indan, Inden, Fluoren, Phenanthren. R als aliphatisch-heterocyclischer Rest kann 3 bis 7, vorzugsweise 4 bis 6 Ringglieder und je nach Ringgrösse 1 bis 3, bevorzugt 1 oder 2 Heteroatome wie 0, S oder N enthalten. Beispiele für Heteroring von denen sich der Rest R ableitet, sind: Oxiran, Oxetan, Oxolan, Oxolen, Oxan, Dioxan, Aziridin, Azetidin, Azetin, Pyrrolidin, Pyrrolin, Tetrahydrothiophen, 2,3-Dihydroindol, Dihydrocumaron, Dihydrothionaphthen, Pyrazolidin, Imidazolidin, Oxazolidin, Thiazolidin, Triazolidin, Oxadiazolidin, Morpholin, Piperidin, Tetrahydrochinolin. R als heteroaromatischer Rest enthält bevorzug 1 bis 3, besonders 1 bis 2 Heteroatome wie 0, S und N und stellt bevorzugt einen 5oder 6-gliedrigen Ring dar. Ferner kommen auch kondensierte Ringsysteme in Frage. Beispiel für Heteroaromaten, von den sich R ableiten kann sind: Pyrrol, Furan, Thiophen, Pyridin, Pyran, Pyrazol, Imidazol, Benzimidazol, Triazin, Oxazol, Thiazol, Pyrimidin, Pyrazin, Chinolin, Chromen, Purin und Xanthen. Der Rest R kann ein- oder mehrfach mit gleichen oder verschiedenen Resten substituiert sein, bevorzugt ein- bis dreifach. Geeignete Substituenten für R sind solche, die unter den angegebenen Reaktionsbedingungen nicht durch das eingesetzte Metall reduziert werden. Beispiele sind: C1-C18-Alkyl, C2-C18-Alkenyl, C2-C18-Alkinyl, C6-C18-Aryl, C7-C18- Aralkyl, C7-C8-Alkaryl, C8-C18-Alkarylkyl, C1-C18-Alkoxy, C1-C18 Alkylthio, C6-C18-Alkoxy, C7-C18-Aralkoxy, C7-C18-Alkaryloxy, C8-C18 Alkaralkoxy, C7-C18-Aryloxyalkyl, C7-C18-Alkoxyaryl, C3-C12 Cycloalkyl, C3-C12-Cycloalkoxy, C3-C12-Cycloalkenyl, C3-C12-Cycloalkenyloxy, -COOH, -CONH2, -COOR1, -CONHR1, -CONR1Rê, worin R1 C1-C18-Alkyl, Cyclohexyl, Phenyl oder Benzyl ist und Rê unabhängig die gleiche Bedeutung wie R1 hat; -CN, -OH, -SH, -NH2, -NHR1, -NR1Rê. und für R in der Bedeutung als aromatischer Rest auch F, Cl und Br. Die aliphatischen Reste R können z.B. durch Heteroatome, -CO-, -C(O)O-, -CONH- oder -CONR1- unterbrochen und/oder durch -OH, -SH, F, -NH2, -NHR1, -NR1Rê, -CN, -COOH, -COOR1, -CONH2, -CONHR1 oder -CONR1Rê substituiert sein. Das Aryl ist bevorzugt Phenyl. Bevorzugt sind C1-C12-Alkyl, C2-C12 - Alkenyl, Phenyl, Benzyl, C7-C14-Alkylphenyl, C8-C14-Alkylbenzyl, C1-C12-Alkoxy, Phenoxy, Benzyloxy, C7-C12-Alkylphenoxy C8-C14 Alkylbenzyloxy, C7-C12-Phenoxyalkyl, C7-C14-Alkoxyphenyl, Cyclopenyl, Cyclohexyl, -COOH, -CONH2, -COOR mit R gleich C1-C12- Alkyl; CN, OH, SH, NH2, F, Cl, Br, wobei die aliphatischen Reste wie zuvor definiert substituiert und/oder unterbrochen sein können. Einige Beispiele sind: Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl, Vinyl, Allyl, Ethinyl, Propargyl, Phenyl, Benzyl, Methylbenzyl, Methylphenyl1 Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Butoxy, Methylthio, Phenoxy, Benzyloxy, Methylphenoxy, Methylbenzyloxy, Phenoxymethyl, Methoxyphenyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cyclohexenyl, Cyclohexyloxy, Methoxycarbonyl, Nethylamino, Dimethylamino, Methylaminocarbonyl. Die Reste können durch Eeteroatome, besonders 0, S und N unterbrochen sein. Beispiele für solche Reste R sind: Alkoxyalkyl wie Methoxymethyl oder Methoxyethyl, Alkylaminoalkyl wie MethylaminomethyL oder Di methylaminoethyl, Phenoxyphenyl, Methoxycarbonylmethyl oder Ethoxycarbonylethyl. Die Substituenten können ihrerseits substituiert sein. Beispiele für solche Reste R sind Chlorphenoxy, Fluorbenzyloxy, Hydroxyalkyl wie Hydroxyethyl, Carboxyphenyl, Methoxycarbonylphenyl, Cyanoalkyl wie Cyanoethyl. Die erfindungsgemässen Verbindungen können nach einem neuen Verfahren durch die Umsetzung von 1,1,1-Trifluor-2,2,2-trichlorethan mit Aldehyden hergestellt werden. Ein weiterer Gegenstand verliegender Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von teilhalogenierten, a-substituierten l-Propanolen der Formel II EMI5.1 worin R3 für ein Wasserstoffatom steht oder die gleiche Bedeutung wie R in Formel I hat, das dadurch gekennzeichnet ist, dass man 1,1,1 Trifluor-2,2,2-trichloräthan der Formel III F3C-CC13 (III) mit einem Aldehyd der Formel IV R -CHO (IV), worin R die für Formel II angegebene Bedeutung hat, in Gegenwart eines Metalles oder einer Metallverbindung, die mit der Verbindung der Formel III unter den gegebenen Reaktionsbedingungen eine metallorganische Verbindung bilden, und in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels umsetzt, das Reaktionsgemisch nach Beendigung der Reaktion mit einer Säure behandelt und danach das l-Propanol der Formel II in an sich bekannter Weise isoliert. Die Reaktion wird vorzugsweise bei Raumtemperatur durchgeführt, wobei die Reaktionszeiten von Stunden bis Tage betragen können. Wird die Reaktion unter Einwirkung von Ultraschall z.B. im Bereich von 22 - 38 kHz vorgenommen, so lassen sich die Reaktionszeiten erheblich reduzieren. Die Verbindung der Formel III ist kommerziell erhältlich und die Aldehyde der Formel IV sind bekannt oder können nach bekannten Verfahren hergestellt werden. Die Reaktanden werden in äquimolaren Mengen eingesetzt, wobei zweckmässig ein geringer Ueberschuss der Verbindung der Formel III verwendet wird. Geeignete Metalle bzw. Netallverbindungen sind z.B. Eisen, Kupfer, Zinn, Cadmium und besonders Zink sowie Zinn(II)chlorid. Ferner sind auch Mischungen von Metallen oder Metallegierungen geeignet, z.B. Zink/Kupfer, Zink/Quecksilber, Zink/Cadmium und Zink/Blei. Die Metalle, Mischungen und a Legierungen können nach Fieser und Fieser, Reagents for Organic Synthesis, Vol. 1. John Wiley, N.Y., Seite 1276 (1967) aktiviert werden. Geeignete inerte organische Lösungsmittel sind bevorzugt polare, besonders polare, aprotische Lösungsmittel, die alleine oder in Mischungen aus mindestens zwei Lösungsmitteln verwendet werden können. Geeignete Lösungsmittel sind zum Beispiel: Ether wie Diethylether, Dibutylether, Tetrahydrofuran, Dioxan, Methylethyienglykol, Dimethylethylenglykol, Dimethyldiethylenglykol, Dieethyldiethylenglykol, Dibutyldiethylenglykol, Dimethyltriethylenglykol, Carbonsäureester und Lactone wie Propylencarbonat, Essigsäureethylester, Propionsäuremethylester, Benzoesäureethylester, Ethylglyxol- acetat, 2ethoxyethyIacetat, y-Buturolacton, y-Valerolacton und Hevalolacton, Sulfoxide, wie Dimethylsulfoxid, Tetramethylensulfoxid, Sulfone wie Dimethylsulfon, Diethylsulfon, Trimethylensulfon, Tetramethylensulfon, und besonders Säureamide wie z.B. Dimethylformamid, Dimethylacetamid, N-Methylpyrrolidon und Hexamethylphos- phorsäuretriaiid. Zur Isolierung der Verbindungen der Formel III wird das Reaktions gemisch zunächst mit einer Säure, bevorzugt verdünnten wässrigen Säuren wie Salzsäure oder Schwefelsäure behandelt. Hierbei kann man so vorgehen, dass man das Reaktionsgemisch in die verdünnte Säure giesst, wobei die Säure mit Eis vermischt sein kann. Hierauf gibt man ein Lösungsmittel wie z.B. Ether zu und mischt die wässrige und organische Phase zum Herauslösen der Verbindungen. Nach dem Abtrennen der organischen Phase kann die rohe Verbindung durch Verdampfen des Lösungsmittels erhalten werden. Das Rohprodukt kann in üblicher Weise durch Kristallisation, Destillation oder chromatographische Methoden gereinigt werden. Mit dem erfindungsgemässen Verfahren werden die Verbindungen der Formel II in hoher Ausbeute und Reinheit unter milden Reaktionsbedingungen in einfachen technischen Apparaturen erhalten. Die Verbindungen der Formel II sind wertvolle Zwischenprodukte zur Herstellung von Wirkstoffen mit CF3-Gruppen im Bereich der Pharmazeutika und der Agrochemikalien. Es wurde ferner gefunden, dass sich die Alkohole und besonders deren Chlorameisensäureester hervorragend als 0-, S- oder N-Schutzgruppen insbesondere in der Peptidsynthese eignen. Diese Schutzgruppen sind teilweise unter sehr milden Reaktionsbedingungen abspaltbar.Ferner weisen sie eine erhöhte Lipophilie auf, die zudem durch die Wahl des Restes R3 in Formel II in einem weiten Bereich variiert werden kann. Durch die erhöhte Lipophilie werden Reaktionen auch in weniger polaren Lösungsmitteln möglich und ferner kann eine spezifische Anpassung der Schutzgruppe an die jeweiligen Reaktionsbedingungen erfolgen. Ein weiterer Gegenstand vorliegender Erfindung sind Chlorameisensäureester der Formel V EMI7.1 worin R die in Formel II angegebene Bedeutung hat, sowie deren Verwendung als 0-, 5- oder N-Schutzgruppe, besonders als N-Schutzgruppe in der Peptidsynthese. Eine bevorzugte Gruppe von Verbindungen der Formel V sind solche, in denen R für ein Wasserstoffatom oder unsubstituiertes oder sub stituiertes Cl-Cl8-Alkyl, C2-C18-Alkenyl, Phenyl, C7-C18-Alkylphenyl, C8-C18-Alkylbenzyl oder Cycloalkyl mit 5 oder 6 Ringkohlenstoffatomen steht Die Herstellung der Chlorameisens ureester erfolgt in bekannter Weise durch Umsetzung eines Propanols der Formel II mit Phosgen im molaren Verhältnis von etwa 1:1 bevorzugt bei Raumtemperatur und in Gegenwart einer Base wie Aminen, z.B. Pyridin, und eines inerten Lösungsmittels. Nach beendeter Reaktion behandelt man das Reaktionsgemisch zwecksassig mit einer verdünnten wässrigen Säure und isoliert den Chlorkohlensäureester aus der organischen Phase in üblicher Weise durch Entfernen des Lösungsmittels. Das erhaltene Rohprodukt kann wie zuvor erwähnt gereinigt werden. Die nachfolgenden Beispiele erläutern die Erfindung näher. Beispiele 1 bis 23 : O,lQ Mol Aldehyd und 0,125 g Atom Zinkpulver (aktiviert nach Fieser und Fieser) werden bei Raustemperqtur in 180 ml Diemthylformamid in einem 500 ml Einhalsrundkol- ben vorgelegt, mit 0,11 Mol l,l,l-Trichlortrifluorethan versetzt und der Kolben verschlossen. Das Reaktionsgemisch wird in einem Wasserbad während 1 - 60 Stunden kräftig 2e- rührt, wobei nach unterschiedlich langer Zeit eine mässige Exo thermie 2uftritt. Nachdem das Zink in Lösung gegangen ist, wird auf eine Mischung aus 10 Ziger wässriger HCl und 300 g Eis gegossen, mit Ether ubergossen und während 30 Minuten gerührt. Die Etherphase wird mit 2 Ziger wässriger HCl gewaschen, über MgS04 getrocknet, am Rotationsverdampfer eingeengt und das Produkt je nach Konsistenz destilliert, umkristallisiert oder chromatographiert (SiO2/CH2Cl2). Die Ausbeuten liegen zwischen 50 und 100%. Die Ergebnisse sind in nachfolgender Tabelle zusammengestellt. Tabelle EMI9.1 <tb> Beispiel <SEP> R-CHO <SEP> CF3CCl2CH-OH <SEP> ± < :11a) <SEP> ECF3 <SEP> ) <SEP> mp./Sdp.( C) <tb> No. <SEP> R <SEP> - <SEP> (ppm) <SEP> (ppm) <tb> <SEP> R <SEP> R <tb> <SEP> 1 <SEP> H <SEP> 4,14 <SEP> -77,3 <SEP> z1-62(kri <tb> <SEP> talin) <tb> <SEP> 2 <SEP> 2 <SEP> CH2CR2CH3 <SEP> 4,10 <SEP> j5-67/22mbar <SEP> - <SEP> 55-67/22mbar <tb> <SEP> 3 <SEP> CH(CH3)2 <SEP> 4,07 <SEP> - <SEP> 55-60/20mbar <tb> <SEP> 4 <SEP> /+ <SEP> CH2 - <SEP> C1 <SEP> 4.59 <SEP> - <SEP> 17Q/0,01mbar <tb> <SEP> 5 <SEP> CH=CH2 <SEP> 4,70 <SEP> -75,5 <SEP> 58-59/36mbar <tb> <SEP> 6 <SEP> CH=CH-CH3 <SEP> 4,59 <SEP> -74,9 <SEP> 65-67/24mbar <tb> <SEP> 7 <SEP> CH=C(CH3)2 <SEP> 4,85 <SEP> -75,2 <SEP> 91-93/32mbar <tb> <SEP> 8 <SEP> C(CH3)=CflCH2CH3 <SEP> 4,59 <SEP> - <SEP> 88-90/24mbar <tb> <SEP> 9 <SEP> CH=CH-C6H5 <SEP> 4,83 <SEP> -74,8 <SEP> 90/O,Olmbar <tb> <SEP> 10 <SEP> Phenyl <SEP> 5,26 <SEP> -74,1 <SEP> 78/0,01mbar <tb> <SEP> 11 <SEP> o-Hydroxyphenyl <SEP> 5,50 <SEP> - <SEP> gelbes <SEP> Oel <tb> <SEP> c <tb> <SEP> 12 <SEP> o-Methoxyphenyl <SEP> 5,62 <SEP> -74,6 <SEP> 130/0,Olmbar <tb> <SEP> c <tb> <SEP> 13 <SEP> o-Chlorphenyl <SEP> 5,96 <SEP> -75,2 <SEP> 65-66(kri <tb> <SEP> stallin) <tb> <SEP> 14 <SEP> o-Bromphenyl <SEP> 5,98 <SEP> - <SEP> 61-64(kri <tb> <SEP> stallin <tb> <SEP> 15 <SEP> 2,3-Dichlorphenyl <SEP> 6,00 <SEP> - <SEP> gelbes <SEP> Oel <tb> <SEP> 16 <SEP> | <SEP> 3-Phenoxyphenyl <SEP> 5,15 <SEP> - <SEP> l00/O,Olmbar <tb> <SEP> 17 <SEP> p-Methoxyphenyl <SEP> 5,22 <SEP> - <SEP> farbloses <tb> <SEP> Oel <tb> <SEP> 18 <SEP> p-Bromphenyl <SEP> 5,26 <SEP> - <SEP> 3-85 <tb> <SEP> (kristallin) <tb> <SEP> 19 <SEP> 2,4-Dichlorphenyl <SEP> 5,91 <SEP> - <SEP> 73-75 <tb> <SEP> (kristallin) <tb> Tabelle (Fortsetzung) EMI10.1 <tb> Beispiel <SEP> R-CHO <SEP> CF3CCl2CH-OH <SEP> #CHa) <SEP> #CF3b) <SEP> Smp./Sdp. <SEP> ( C) <tb> No. <SEP> R <SEP> (ppm) <SEP> (ppm) <tb> <SEP> R <SEP> = <SEP> gleich <tb> <SEP> 20 <SEP> 2,4-Dimethoxyphenyl <SEP> 5,55 <SEP> -74,5c) <SEP> 150/0,01 <SEP> mbar <tb> <SEP> 21 <SEP> p-Cyanophenyl <SEP> 5,34 <SEP> -74,5c) <SEP> 60-64(krisatal <tb> <SEP> lin) <tb> <SEP> 22 <SEP> 1-Furyl <SEP> 5,25 <SEP> - <SEP> 115/24 <SEP> mbar <tb> <SEP> 23 <SEP> 6-Phenoxypyrid-2-yl <SEP> 5,12 <SEP> - <SEP> 170/0,01 <SEP> mbar <tb> a) ÚH-NMR (CDCl3), relativ zu Tetramethylsilan b) 15F-NMR(CDCl3) relativ zu CFCl3 c) In C6D6 Beispiel 24: Gemäss der Vorschrift von Beispiel 1 werden Formaldehyd und 1,1,1-Trichlor-2,2,2-trifluorethan in Dimethformamid in Gegenwart von Zink unter den nachfolgenden Reaktionsbedingungen zu 1,1,1 Trifluor-2,2-dichlor-propanol umgesetzt: Reaktionszeit Temperatur Ultraschall* Ausbeute 1. 16 20 - 46 2. 16 20 38 kHz 64 3. 16 20 22 kHz 74 *Ultraschallbad der Firma ELGA AG (Biel), Typ B1 14 Beispiele 25-28: Herstellung von Chlorameisensäureestern 0,10 Mol eines 2-substituierten 3,3,3-Trifluor-2,2-dichlorpropanols und 0,11 mol Phosgen werden in 40 ml CH2C12 gelöst und auf -100 abgekühlt. Dann wird 0,10 mol Pyridin in 5 ml CH2C12 gelöst zugetropft, auf Raumtemperatur erwärmt und über Nacht gerührt. Das Reaktionsgemisch wird auf Eiswasser gegossen und mit H20 und 10 zeiger H2S04 aq. nachgewaschen. Nach dem Trocknen der CH2C12-Phase mit MgSO4 und Einengen am Rotationsverdampfer wird der Rückstand destilliert. Die Ausbeuten liegen zwischen 50 und 100 %. Die Ergebnisse sind in nachfolgender Tabelle angegeben. EMI11.1 <tb> Beispiel <SEP> ClCOCHCCl2CF3 <SEP> #CHa) <SEP> <SEP> CF3b) <SEP> <SEP> Siedepunkt <SEP> ( C) <SEP> <tb> No. <SEP> R <SEP> R <SEP> (ppm) <SEP> (ppm) <tb> <SEP> R <SEP> gleich <tb> <SEP> 29 <SEP> H <SEP> 4,80 <SEP> 78,0 <SEP> 30/20 <SEP> mbar <tb> <SEP> 30 <SEP> CH2CH2CH3 <SEP> 5,47 <SEP> - <SEP> 83-86/39 <SEP> mbar <tb> <SEP> 31 <SEP> CH=CH-Phenyl <SEP> 5,93 <SEP> - <SEP> Oel <tb> <SEP> 32 <SEP> Phenyl <SEP> <SEP> 6,28 <SEP> - <SEP> l19-120/30mbar <SEP> <tb> Biepsiel 33: Die 3,3,3-Trifluor-2,2-dichlorpropylöoxycarbonyl (TDPOC)-Schutzgruppe in der Peptidsynthese a) Herstellung von N-TDPOC-Phe-OH Unter Schotten-Baumann-Bedingungen werden 0,1 Mol (16,5 g) Phenylalanin, gelöst in 200 ml H20 und 250 ml 1 N NaOH mit 100 ml Diethyläther versetzt und bei 0 mit 0,14 Mol (34,4 g) Chlorameisensäure-3,3,3-trifluor-2,2-dichlorpropylester in 140 ml Dioxan 1 Stunde lang emulgiert. Man wäscht die wässrige Phase mit Diethylether, säuert mit 5 N HC1 an und extrahiert mit Essigsäureethylester. Nach dem Trocknen mit MgSO4 wird am Rotationsverdampfer eingeengt und der Rückstand über Nacht am Hochvakuum getrocknet. Es resultieren 32,6 g (87 %) N-TDPOC-Phe-OH als gelbliches harziges Oel. Im ÚH-NMR (250 MHz; CDCl3) Spektrum erscheint die CH2-Gruppe der TDPOC-Funktion bei 5,36 ppm. Die CF3-Gruppe zeigt im F-NMR (CDCl3) Spektrum ein Signal bei -77,9 ppm (CC13F als Standard). b) Herstellung von N-TDPOC-Phe-Phe-OC2H5 Die Herstellung des geschützten Dipeptids erfolgt in Analogie zur Vorschrift von J.F. Carson (Synthesis 1981, 268) für die Synthese von N-TROC-Phe-Met-OC2H5. 0,02 Mol N-TDPOC-Phe-OH gemäss a) werden mit 0,02 Mol H2N-Phe-OC2H5 mit der DCC/N-Hydroxysuccinimid-Methode kondensiert und ergeben nach Kristallisation aus Ethanol/H20 0,017 Mol (85 %) N-TDPOC-Phe Phe-QC2E5 vom Smp. 96OC. Im ÚH-NMR (250 MHz: d-DMSO) erscheint die Methylengruppe der TDPOC-Funktion bei 4,65 ppm. Die CF3-Gruppe zeigt im 19F-NMR (CDCl3) Spektrum ein Signal bei -77,9 ppm (CC13F als Standard). c) Entfernen der TDPOC-Schutzgruppe Die TDPOC-Gruppe wird unter analogen Bedingungen, wie sie für die TROC-Gruppe in der Literatur beschrieben sind entfernt. (E. Wünsch in Houben Weyl: "Synthese von Peptiden" Bd. I. Herausgeber E. Müller, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974.) Der Prozess lässt sich sehr einfach mittels ÚH-NMR verfolgen, wobei das Verschwinden des TDPOC-CH2-Signalsbeobachtet wird. Die folgenden Arbeitsbedingungen ergeben ein Entfernen zum Dipeptid H2N-Phe-Phe-0C2H5 HC1: a) 1,0 g (1,8 mMol) des Dipeptids gemäss b) werden in 30 ml EtOH mit 2,0 g Zink während 45 Minuten am Rückfluss erhitzt. Nach Aufarbeitung wird das Produkt in CHCl3 mit HCl (Gas) ins Hydrochlorid überführt, und mit Pentan gefällt. Die Ausbeute an reinem N-ungeschützten Dipeptid beträgt 70 Z (0,48 g). b) Dasselbe Resultat wird erhalten, wenn 1,0 g (1,8 mMol) des Dipeptids während 70 Minuten bei Raumtemperatur mit 2,0 g Zink in Eisessig gerührt wird. c) Dasselbe Resultat erhält man, wenn 1 g des Dipeptids während 70 Minuten mit 2 g Zink, 2 g NH4C1 in 40 ml Ethanol bei Raumtemperatur gerührt werden.

Claims: Patentansprüche 1. Teilhalogenierte a-substituierte l-Propanole der Formel I EMI14.1 worin R ein unsubstituierter oder substituierter aliphatischer oder aromatischer Kohlenwasserstoffrest oder ein unsubstituierter oder substituierter aliphatischer oder aromatischer heterocyclischer Rest ist. 2. Propanole gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass R als Kohlenwasserstoffrest 1 bis 30 C-Atome und als heterocyclischer Rest 1 bis 3 Heteroatome im Ring enthält. 3-Propanole gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass Substituenten für R C1-C18-Alkyl, C2-C18-Alkenyl, C2-C18-Alkinyl, C6-C18 Aryl, C7-C18-Aralkyl, C6-C18-Alkaryl, C8-C18-Aralkyl, C1-C18 Alkoxy, C1-C18-Alkylthio, C6-C18-Aryloxy, C7-C18 Alkaryloxy, C8-C18-Alkaralkoxy, C7-C18-Aryloxyalkyl, C7-C18-Alkoxyaryl C3-C12-Cycloalkyl, C3-C12-Cycloalkoxy, C3-C12-Cycloalkenyl, C3-C12-Cycloalkenyloxy, -COOH, -CONH2, -COORÚ, -CONHRÚ, -CONRÚRê, worin RÚ C1-C18-Alkyl, Cyclohexyl, Phenyl oder Benzyl ist und 2 R unabhängig die gleiche Bedeutung wie R hat, -CN, -OH, -SH, NH2, -NHRÚ, -NRÚRê, ist, wobei die aliphatischen Reste R durch Heteroatome, -CO-, -C(O)O-, -CONH- oder -CONR1- unterbrochen sein und/oder durch -OH, SH, F, -NH2, -NRÚ, -NRÚRê-CN, -COOH, -COORÚ, -CONH2, -CONHRÚ oder -CONRÚRê substituiert sein können. sind. R substituiert sein können, sind. 4. Propanole gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass R l-bis 3-fach substituiert ist. 5. Propanole gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass R als aliphatischer Kohlenwasserstoffrest unsubstituiertes oder substituiertes Alkyl, Alkenyl, Alkinyl > Cycloalkyl oder Cycloalkenyl, als unsubstituierter oder substituierter aromatischer Kohlenwasserstoffrest Aryl, Aralkenyl, Aralkinyl oder Aralkyl, als unsubstituierter oder substituierter heterocyclisch-aliphatischer Rest ein 4- bis 6-gliedriger, 1 oder 2 Heteroatome enthaltender heterocyclischer Rest und als aromatisch-heterocyclischer Rest ein 5oder 6-gliedriger, 1 oder 2 Heteroatome enthaltender heterocyclischer Rest ist. 6. Propanole gemäss Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass die heterocyclischen Reste über C-Atome an das a-C-Atom in Formel I gebunden sind. 7. Verfahren zur Herstellung von teilhalogenierten a-substituierten l-Propanolen der Formel II EMI15.1 worin R3 für ein Wasserstoffatom steht oder die gleiche Bedeutung wie R in Formel I gemäss Anspruch 1 hat, dadurch gekenzeichnet, dass man l,l,l-Trifluor-2,2,2-trichlorethan der Formel III F3C-CC13 (III) mit einem Aldehyd der Formel IV 3 R -CHO (1V) 3 worin R die für Formel II angegebene Bedeutung hat, in Gegenwart eines Metalles oder einer Metallverbindung, die mit der Verbindung der Formel III unter den gegebenen Reaktionsbedingungen eine metallorganische Verbindung bilden, und in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels umsetzt, das Reaktionsgemisch nach Beendigung der Reaktion mit einer Säure behandelt und danach das l-Propanol der Formel II in an sich bekannter Weise isoliert. 8. Verfahren gemäss Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass die Reaktion bei Raumtemperatur durchgeführt wird. 9. Verfahren gemäss Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass die Umsetzung unter Einwirkung von Ultraschall vorgenommen wird. 10. Verfahren gemäss Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass das Lösungsmittel ein polares aprotisches Lösungsmittel ist. 11. Verfahren gemass Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass man das Reaktionsgemisch mit einer verdünnten wässrigen Säure behandelt. 12. Verfahren gemäss Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, dass das Lösungsittel ein S ureamid ist. 13. Verfahren gemäss Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass das Metall Be, Cu, Sn, Cd oder Zn und die Metallverbindung SnCl2 ist. 14. Chlorkohlensäureester der Formel V EMI16.1 worin R3 die in Anspruch 7 angegebene Bedeutung hat. 15. Verwendung der ChlorkohLensäureester gemäss Anspruch 13 als 0-, S- oder N-Schutzgruppe, insbesondere als N-Schutzgruppe in der Peptidsynthese.

Inventors: LANG, ROBERT WERNER, DR.
Applicants: CIBA-GEIGY AG
Application year: 1985
Main classification: C07C29
IPC codes: C07C213, C07C235, C07K1, C07C31, C07C255, C07C43, C07C39, C07C33, C07C41, C07C253, C07D521, C07B31, C07C313, C07C215, C07C323, C07C67, C07D213, C07C69, C07C29, C07C27, C07B51, C07D307