PROCESS FOR THE PREPARATION OF DL CARNITINAMIDE CHLORIDE

Abstract: 1. Process for the preparation of D,L-carnitinamide chloride (I) see diagramm : EP0166901,P3,F1 characterized in that, in a first reaction stage, 2,3-epoxypropyltrimethylammonium chloride is reacted in aqueous solution with 0.8 to 2.0 equivalents of hydrocyanic acid at a pH above 7 and not above 11 and at a temperature between 20 and 100 degrees C, and the resulting nitrile is, without intermediate isolation and without addition of base, treated in the reaction solution with 1.5 to 5 equivalents of aqueous hydrogen peroxide at a temperature between 30 and 100 degrees C, and the reaction product is isolated in a manner known per se.

Description: Verfahren zur Herstellung von D,L-Carnitinamidchlorid Die Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung von D,L-Carnitinamidchlorid in hoher Reinheit und guter Ausbeute. D,L-Carnitinamidchlorid entspricht der Strukturformel (I). EMI1.1 Es ist das D,L-w-trimethylammonium-ss-hydroxybutyramid- chlorid. D,L-Carnitinamidchlorid ist ein wichtiges Zwischenprodukt für die Herstellung von L-Carnitinamid und damit auch zur Herstellung von L-Carnitin (BE-PS 877 609). Beide Verbindungen, insbesondere aber das L-Carnitin, besitzen eine grosse therapeutische Bedeutung (Römpps Lexikon der Chemie, 8. Aufl., S. 607). Es ist bekannt, das D,L-Carnitinamidchlorid durch Hydrolyse von isoliertem Carnitinnitril in konzentrierter Salzsäure und anschliessender Fällung aus grossen Mengen Isopropanol und Aceton herzustellen. Die Reaktionszeiten betragen dabei mehr als 46 Stunden. Ausserdem besteht durch die Gegenwart einer konzentrierten Säure die Gefahr einer Weiterreaktion zu dem an dieser Stelle unerwünschten Carnitin. Aus diesen Gründen hat dieses Verfahren keinen Eingang in die Technik gefunden (BE-PS 659 194). Es ist weiter bekannt, das Amid durch Umsetzung des Ethylesters von Carnitinchlorid mit Ammoniaklösung in einer 40-stündigen Reaktion herzustellen. Auch dieses Verfahren hat keinen Eingang in die Technik gefunden (Takeda Kenkyusho Nempo 22, 13 - 18 (1963) ). Ausserdem ist es bekannt, bei der Herstellung des D,L Carnitinamidchlorids von isoliertem Carnitinnitril auszugehen und beispielsweise mit doppelt äquivalenten Mengen Ammoniak und Wasserstoffperoxid in einer 20-stündigen Reaktion umzusetzen. Auch dieses Verfahren hat keinen Eingang in die Technik gefunden, da die dabei zu verwendenden grossen Mengen an Base zu Schwierigkeiten bei der Isolierung des Carnitinamids führten, wenn eine Salzbildung durch Neutralisation mit Säure notwendig wurde. Ausserdem entstanden Umweltprobleme bei der Eindampfung der Lösung. Weiter standen die langen Reaktionszeiten und die Notwendigkeit, ein isoliertes Nitril einzusetzen, der Uberführung in den technischen Massstab im Wege (JP-PS 38 - 23 (63) ). Schliesslich ist noch die Umsetzung von 2,3-Epoxypropyltrimethylammoniumchlorid mit einer Cyanoverbindung zum entsprechenden Nitril bekannt, wobei aber zur Erzielung guter Ergebnisse von einer Epoxidverbindung ausgegangen werden muss, die nach McClure in einem organischen Medium hergestellt worden ist tUS-Pat. 4 070 394) McClure, J. Org. Chem. 35, 2059 (1970). Die Herstellung des Carnitinamidchlorids wird in dieser Patentschrift nicht beschrieben. Es bestand daher ein dringendes Bedürfnis nach einem technisch gut durchführbaren und wirtschaftlich interessanten Verfahren zur Herstellung von D,L-Carnitinamidchlorid. Es wurde nun gefunden, dass man D,L-Carnitinamidchlorid in vorteilhafter Weise herstellen kann, wenn man in einer ersten Reaktionsstufe 2,3-Epoxypropyltrimethylammoniumchlorid in wässriger Lösung mit 0,8 bis 2,0 Blausäure bei einem pH-Wert oberhalb 7 und bei einer Temperatur zwischen o 20 und 100 C umsetzt und das entstandene Nitril ohne Zwischenisolierung in der Reaktionslösung mit 1,5 bis 5 Äquivalenten wässrigem Wasserstoffperoxid bei einer Tem o peratur zwischen 30 und 100 C behandelt und das Reaktionsprodukt in ansich bekannter Weise isoliert. Eine wesentliche Bedingung bei der Durchführung des Verfahrens ist, dass die Reaktion in wässriger Lösung erfolgt. Ausgangsprodukt der Synthese ist das 2,3-Epoxypropyltrimethylammoniumchlorid, welches aber nicht notwendigerweise nach McClure hergestellt sein muss. Vorzugsweise geht man sogar von einer Epoxyverbindung aus, die nach dem Verfahren gemäss DE-OS 31 03 713 hergestellt worden ist. Die Umsetzung erfolgt erfindungsgemäss mit Blausäure. Dabei kann reine Blausäure oder eine wässrige Blausäure mit Gehalten von 1 bis 100 % Blausäure verwendet werden. Die Umsetzung läuft bei einem pH-Wert oberhalb 7 ab. Geht man von einer Epoxyverbindung aus, die gemäss der DE-OS 31 03 713 hergestellt worden ist, so stellt sich ein pH-Wert oberhalb von 8, im allgemeinen zwischen 9,5 bis 12, ein. Im Bedarfsfalle kann der pH-Wert durch Zugabe einer geringfügigen Menge einer Base eingestellt werden. Die Temperatur, bei der die Reaktion durchgeführt wird, ist nicht kritisch. Sie sollte nur so gewählt werden, dass gute Umsätze erreichbar sind. Üblicherweise reicht dazu eine Reaktionstemperatur oberhalb von 20 C aus. Der bevorzugte Temperaturbereich liegt etwa zwischen +20 und 100 C. Obgleich das Molverhältnis zwischen Epoxyverbindung und Blausäure frei gewählt werden kann, wird üblicherweise ein Verhältnis von Epoxyverbindung : Blausäure wie 1 : 0,8 bis 2, bevorzugt von 1 : 0,95 bis 1,25, eingehalten. Ein weiteres wesentliches Merkmal der Erfindung ist, dass das in wässriger Lösung entstandene Nitrilchlorid nicht isoliert, sondern direkt weiterverarbeitet wird. Dazu wird Wasserstoffperoxid zugegeben. Üblicherweise wird eine wässrige Lösung von Wasserstoffperoxid zwischen 3 bis 90 Gew.-% verwendet, bevorzugt zwischen 20 bis 90 Gew.-%. Bei dem erfindungsgemässen Verfahren werden üblicherweise, bezogen auf das eingesetzte Nitril, überschüssige Mengen Wasserstoffperoxid eingesetzt. Beispielsweise werden 1,5 bis 5 Äquivalente Wasserstoffperoxid bezogen auf Nitril verwendet. Bevorzugt setzt man 2 bis 3,5 Äquivalente ein. Obwohl die Temperatur für die zweite Stufe der Reaktion nicht kritisch ist, sollte sie so gewählt werden, dass gute Umsätze erreicht werden, aber doch noch keine Weiterreaktion zu anderen Folgeprodukten, wie beispielsweise Carnitin, erfolgt. So werden üblicherweise Temperaturen zwischen o o 30 und 100 C gewählt, bevorzugt zwischen 40 und 80 C. Das Ende der Umsetzung ist beispielsweise leicht daran zu erkennen, dass eine bei der Reaktion vorhandene Gasbildung beendet ist. Die Isolierung des so in Lösung hergestellten D,L-Carnitinamidchlorids geschieht in an sich bekannter Weise. Wegen der in Wasser sehr hohen Löslichkeit des D,L-Carnitinamidchlorids wird üblicherweise zunächst weitgehend Wasser abgedampft und dann das D,L-Carnitinamidchlorid durch Zugabe eines organischen Lösungsmittels ausgefällt. Beispielsweise können hierfür Methanol, Ethanol, Propanole, Butanole oder andere Alkohole oder Aceton oder andere Ketone verwendet werden. Es kann aber auch z. B. die gesamte wässrige Lösung durch Sprühkristallisation in D,L-Carnitinamidchlorid überführt werden. Beispiel: Zu 253 g einer 59,8 %igen (1,0 Mol) Lösung von 2,3-Epoxytrimethylammoniumchlorid, das nach dem Verfahren gemäss DE-OS 31 03 713 hergestellt worden war und einen pH-Wert von 11 aufzeigt, werden in einer Rührapparatur bei einer Temperatur von 500C 27,8 g (1,03 Mol) wasserfreier Blausäure während einer Stunde zudosiert. Nach einer weiteren Stunde Nachreaktion werden ohne weitere Massnahme bei derselben Temperatur in die entstandene Lösung 111,7 g 70 %iges Wasserstoffperoxid (2,3 Mol) während etwa 3 Stunden eindosiert und weitere 3 Stunden bei 50 C nachreagiert. Danach werden bei etwa 70 mbar 110 g Wasser abdestilliert und der entstandene Sirup mit 300 ml Ethanol versetzt und o ausgerührt. Nach Abkühlung auf O C wird die entstandene Suspension abgesaugt und der erhaltene Feststoff getrocknet. Nach dem Trocknen erhält man 178,5 g (91 % bezogen auf eingesetztes Epoxid) eines blütenweissen Feststoffes vom Schmelzpunkt 210 C. Die Elementaranalyse zeigt folgende Ergebnisse: C % H z N % 1e % ber. 42,7 8,7 14,2 18,0 gef. 42,65 8,8 14,15 17,9

Claims: Patentanspruch: Verfahren zur Herstellung von D,L-Carnitinamidchlorid Verfahren zur Herstellung von D,L-Carnitinamidchlorid (I), EMI7.1 dadurch gekennzeichnet, dass man in einer ersten Reaktionsstufe 2,3-Epoxytrimethylammoniumchlorid in wässriger Lösung mit 0,8 bis 2,0 -Äqui- valenten Blausäure bei einem pH-Wert oberhalb 7 und bei o einer Temperatur zwischen 20 und 100 C umsetzt und das entstandene Nitril ohne Zwischenisolierung in der Reaktionslösung mit 1,5 bis 5 Äquivalenten waBrigem Wasserstoffperoxid bei einer Temperatur zwischen 30 und 100 C behandelt und das Reaktionsprodukt in ans ich bekannter Weise isoliert.

Inventors: KLENK, HERBERT, DR. DIPL.-CHEM.
Applicants: DEGUSSA AKTIENGESELLSCHAFT
Application year: 1985
Main classification: C07C103
IPC codes: C07C237, C07C231, C07C67