DIPHENYLAZOMETHINES CARRYING AN ESTERIFIED CHAIN, THEIR PREPARATION AND THEIR THERAPEUTICAL USE

Abstract: 1. Claims (for the contracting states : BE, CH, DE, FR, GB, IT, LI, LU, NL, SE) Diphenylazomethines containing an esterified chain and corresponding to the formula (I) see diagramm : EP0125975,P15,F1 in which X1 , X2 and X3 independently of one another each represent a hydrogen or halogen atom or a (C1-6 )alkyl radical, R represents a straight-chain or branched (C1-6 )alkyl radical, n represents an integer from 1 to 10 and R' represents a straight-chain or branched (C1-6 )alkyl radical, a (C3-6 )cycloalkyl(C1-4 )alkyl radical, a (C3-7 )cycloalkyl radical, a (C2-6 )alkenyl radical, a (C3-6 )alkynyl radical, a (C1-4 )alkoxy(C1-4 )alkyl radical, a hydroxy-(C1-4 )alkyl radical, a (C1-4 )alkoxy-[(C1-4 )alkoxy]m -(C1-4 )alkyl radical, in which m is an integer from 1 to 3, a (C1-4 )alkoxycarbonyl(C1-4 )alkyl radical, a tetrahydrofurylmethyl radical, a phenyl-(C1-4 )alkyl radical which can carry a halogen atom, or a (C1-4 )alkoxy radical. 1. Claim (for the contracting state AT) Process for the preparation of diphenylazomethines containing an esterified chain and corresponding to the formula (1) see diagramm : EP0125975,P17,F1 in which X1 , X2 and X3 independently of one another each represent a hydrogen or halogen atom or a (C1-6 )alkyl radical, R represents a straight-chain or branched (C1-6 )alkyl radical, n represents an integer from 1 to 10 and R' represents a straight-chain or branched (C1-6 )alkyl radical, a (C3-6 )cycloalkyl (C1-4 )alkyl radical, a (C3-7 )cycloalkyl radical, a (C2-6 )alkenyl radical, a (C3-6 )alkynyl radical, a (C1-4 )alkoxy-(C1-4 )alkyl radical, a hydroxy-(C1-4 )alkyl radical, a (C1-4 )alkoxy[(C1-4 )alkoxy]m -(C1-4 )alkyl radical, in which m is an integer from 1 to 3, a (C1-4 )alkoxy-carbonyl-(C1-4 )alkyl radical, a tetrahydrofurylmethyl radical, a phenyl-(C1-4 )alkyl radical which can carry a halogen atom, or a (C1-4 )alkoxy radical, process characterised in that either a benzophenone (II) see diagramm : EP0125975,P17,F2 is reacted with the hydrochloride of an ester of an omega-amino-alkanoic acid (III) H2 N-(CH2 )n -COOR', HCl or an acid (IV) see diagramm : EP0125975,P17,F3 is reacted with an alcohol R'OH (V) in the presence of carbonyldiimidazole, or an alkali metal salt of an acid (VI) see diagramm : EP0125975,P18,F1 is reacted with a compound R'Y (VII), in which Y represents a halogen atom or a labil group, such as mesyl or tosyl, the radicals X1 , X2 , X3 , n, R and R' having the meanings given above.

Description: DIPHENYLAZOMETHINES PORTANT UNE CHAINE ESTERIFIEE, LEUR PREPARATION ET LEUR APPLICATIONEN THERAPEUTIQUE. La présente invention concerne des diphénylazométhines portant une chaîne estérifiée, leur préparation et leur application en thérapeutique. Les composés de l'invention répondent à la formule EMI1.1 dans laquelle X1, X2 et X3 représentent chacun, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène ou d'halogène, ou un radical (Cl-6)alkyle, R représente un radical (C1 6)alkyle droit ou ramifié, n représente un nombre entier allant de 1 à 10, et R' représente un radical (C1 6)alkyle droit ou ramifié, un radical (C3-6)cycloalkyl-(C1-4)alkyle, un radical (C3 7) cycloalkyle, un radical (C2¯6)alcényle, un radical (C3¯6) alcynyle, un radical (C1-4)alcoxy-(C1-4)alkyle, un radical hydroxy-(C1-4)alkyle, un radical (C1-4)alcoxy-[(C1-4) alcoxy]m-(C1-4)alkyle, dans lequel m est un nombre entier allant de 1 à 3, un radical (Cl¯q)alcoxycarbonyl-(C1¯4) alkyle, un radical tétrahydrofurylméthyle, un radical phényl -(C1 4)alkyle pouvant porter un atome d'halogène ou un radical (C1 4)alcoxy. Les composés préférés de l'invention sont ceux qui répondent à la formule EMI2.1 dans laquelle X1. X2 et X3 représentent chacun indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène, un atome de chlore ou le radical méthyle, éthyle ou propyle, n représente un nombre entier égal à 3, 4 ou 5, R représente le radical méthyle, éthyle , n-propyle ou isobu tyle, k' représente un radical (C1-6)alkyle droit ou ramifié, cyclopropylméthyle, cyclopentylméthyle, cyclohexylméthyle, allyle, hydroxyéthyle, (C1-4)alcoxy-éthyle, éthoxycarbonylméthyle, tétrahydrofuryl-méthyle, (méthoxy-2 ethoxy)-2 éthyle, [(méthoxy-2 éthoxy)-2 éthoxy]-2 éthyle, cyclohexyle, cyclopentyle, henzyle, propargyle, méthoxy-benzyle ou iso-pentème-2yle , particulièrement les composés dans lesquels X1, X2 et X3 représentent chacun indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène, un atome de chlore ou le radical méthyle, n est un nombre entier égal à 3, 4 ou 5, R représente le radical méthyle, éthyle ou n-propyle, et R' représente le radical méthyle, éthyle, propyle, allyle ou éthoxy-éthyle. et plus particulièrement les composés qui répondent à la formule EMI3.1 dans laquelle les radicaux on les significations données ci-dessus t parmi ces derniers les composés de choix sont ceux pour lesquels X1 est un atome de chlore, X2 est un atome de chlore ou le radical méthyle et X3 est un atome d'hydrogène. Selon l'invention, on peut préparer les composés selon les trois méthodes suivantes méthode A EMI3.2 méthode B EMI3.3 méthode C EMI4.1 M = métal alcalin Y = halogène ou groupe labile tel que mésyle ou tosyle. Selon la méthode A, on fait réagir une cétone (Il), décrits dans le brevet 82 21559 ou 82 19981 de la demanderesse avec le chlorhydrate d'un ester de l'acide m-amino-alcamolque (III), dans un solvant tel qu'un alcool (méthanol ou éthanol), à une température de 60 à 100 C. Selon la méthode B, on fait reagir un acide (IV), décrit dans le brevet 81 21559 ou 82 19981 de la demanderesse, avec un alcool R'OH (V), en présence de carbonyldiimidazole, dans un solvant tel que le tétrahydrofuranne, à une température de 60 à 140 C. Selon la méthode C, on fait réagir un sel alcalin de l'acide (VI). décrit dans le brevet 81 21559 ou 82 19981 de la demanderesse, avec un composé R'Y(VII) dans un solvant tel que le diméthylsulfoxyde anhydre, en présence d'une base telle que la triéthylamine, à une température de 50 à 150 C. Les chlorhydrates des esters des acides m-amino-alcanoïques (III) peuvent être préparés à partir de l'acide #-amino-al- canoïque par réaction avec l'alcool correspondant R'OH en présence de SOCl2 Les alcools R'OH (V) et les composés R'Y (VII) sont décrits dans la littérature. Les exemples suivants illustrent l'invention. Les microanalyses et les spectres IR, UV et RMN confirment la structure des composés. Exemple 1. {[(chloro-5 hydroxy-2n-propyl-3 phényl)(chloro-4 phényl)méthylène]amino}-4 butanoate d'éthyle. (X1 = 5-C1, X2 = 4-C1, X3 = H, n = 3, R = n-C3H7, R' = C2H5) 1. On porte à 50-600C, dans un bain d'huile, tout en agitant, une suspension de 206 g (2 moles) d'acide amino-4 buta osque et 1200 cm3 d'éthanol. On ajoute en une heure, en portant et maintenant 3 h à la température du reflux, 252 ml de SOCi2. On amène le mélange à siccité et lave le résidu avec 2 fois 500 cm3 d'éther. Après purification de la solution du résidu dans de l'éthanol à l'aide de charbon végétal et lavage à l'éther, on obtient des cristaux blancs hygroscopiques. F = 720C 2. On évapore à siccité un mélange de 6 g (0,0194 mole) de (chloro-5 hydroxy-2 n-propyl-3 phényl) (chloro-4 phényl) méthanone, 4,06 g (0,0242 mole) de chlorhydrate d'amino 4 butanoate d'éthyle et 4,06 g (0,0483 mole) de bicar bonate de sodium dans 600 ml d'éthanol. On agite le mélange réactionnel sous pression réduite, à 100 C, pen- dant 15 mn. On évapore ensuite 3 fois 500 ml d'éthanol. On reprend le résidu par 300 ml de CH2C12 et 200 ml d'eau, on laisse décanter le mélange réactionnel, on sépare la phase organique et on la sèche sur MgSO4. On évapore à siccité. On purifie sur une colonne de silice en éluant le mélange avec 2,5 1 de CH2Cl2. On sèche les fractions sur MgSO4, filtre et evapore à siccité. On fait cristalliser le résidu dans 50 ml d'é ther. On filtre, essore et sèche les cristaux au dessic cateur en présence de P205. F = 57-580C. Exemple 2. {[(chloro-5 hydroxy-2 méthyl-3 phényl) (chloro-4 phényl) méthylène] amino}-5 pentanoate d'éthyle. [X1 = 5-Cl, x2 = 4-C1, X3 = H, n = 4, R = CH3, R' = C2H5] Dans un ballon de I 1 on introduit 15 g (0,0533 mole) de (chloro-5 hydroxy-2 méthyl-3 phényl) (chloro-4 phényl) méthanone, 2,96 g (0,0547 mole) de méthylate de sodium et 6,25 g (0,0533 mole) d'acide aiaino-5 pentanoïque. On ajoute 400 mi de toluène et 100 mi de méthanol, on chauf fe progressivement et distille l'azéotrope formé puis chauf fe à la température de reflux du toluène en utilisant un appareil Dean-Stark pendant 6 heures. On évapore à sec, triture dans de l'éther et filtre le solide. On introduit le solide dans de l'eau. et acidifie à pH=4 avec de l'acide citrique. On filtre le solide, le dissout dans du chloroforme, sèche sur sulfate de magnésium et évapore. On recristallise le composé dans un melange cyclohexane/benzène. On dissout à nouveau le solide dans du chlorure de méthylène et passe la solution sur une colonne de silice en éluant avec du chlorure de méthylène puis avec un mélange chlorure de méthylène/acétate d'éthyle 80/20. Après évaporation, on obtient un solide que lton sèche. F = 110-111 C . On dissout 5 g (0,0131 mole) de l'acide {[(chloro-5 hydroxy-2 méthyl-3 phényl) (chloro-4 phényl)méthylène]amino} -5 pentanoïque, obtenu précédement, dans 100 ml de tétrahy- drofuranne. On ajoute ensuite 3-,5 g (0,0215 mole) de carbonyldiimidazole et on agite le mélange réactionnel à la température ambiante pendant une heure. On ajoute à nouveau 3,5 g. (0,02i5 mole) de carbonyldiimidazole et poursuit l'agitation pendant I h. On évapore à siccité et reprend le résidu par 200 ml d'éther et 200 ml d'eau ; on laisse décanter la mélange réac- tionnel, on sépare la phase organique, on la sèche sur MgSO4, on filtre MgSO4 et on évapore le filtrat à siccité. Après addition de 30 ml d'hexane au résidu, le produit cristallise. Après filtration et recristallisation, on sèche les cristaux. F = 73-740C Exemple 3. {[(chloro-5 hydroxy-2 méthyl-3 phényl)(chloro-4 phényl) méthyléne]amino}-4 butanoate de cyclo hexyl-méthyle. [X1=5-Cl, X2=4-C1, X3=H, n=3, R=CH31 EMI7.1 A 5,8 g (0,0015 mole) du sel de sodium de l'acide (chloro-5 hydroxy-2 méthyl-3 phényl) (chloro-4 phényl) méthylène amino -4 butanolque dans 100 ml de DMSO anhydre, on ajoute 2,5 ml (d=1,27 soit 0,018 mole) de bromure de cyclohexylméthyle et 2 gouttes de triéthylamine ; on chauffe le mélange réactionnel a 1000C, en agitant pendant 4 heures. Puis on évapore sous vide le DMSO et partage le résidu entre 100 ml d'éther et 100 ml d'eau. On décante, sèche la phase éthérée sur MgSO4, filtre et évapore à siccité le filtrat. On obtient une huile qui cristallise dans 40 ml de pentane. On filtre les cristaux, lave avec 10 ml de pentane, essore et sèche au dessicateur chauffant à 400, en présence de P2O5. F = 53-540C Tableau EMI8.1 EMI8.2 <tb> Sé <SEP> h <SEP> X3 <SEP> R <SEP> R <SEP> gr <SEP> n <SEP> FC <tb> <SEP> 2 <SEP> OU <SEP> D <tb> <SEP> 1 <SEP> 5,C1 <SEP> 4-Cl <SEP> H <SEP> e <SEP> 3 <SEP> 3 <SEP> n2o-l <SEP> 5889 <tb> <SEP> D <tb> <SEP> 2 <SEP> 5-cl <SEP> 3-cH3HJ <SEP> oe3 <SEP> } <SEP> 5 <SEP> aj <SEP> 3 <SEP> FYR > 65 <tb> <SEP> 3 <SEP> 5-C1 <SEP> 4-Cl <SEP> H <SEP> Cr3 <SEP> 3 <SEP> =1,9ns <tb> 4 <SEP> 5-C1 <SEP> H <SEP> H <SEP> 3 <SEP> F=73-74 <tb> <SEP> 5 <SEP> oe <SEP> 4-Cl <SEP> H <SEP> Cr3 <SEP> E <SEP> % <SEP> Cr3 <SEP> 3 <SEP> Pi63-64 <tb> <SEP> 6 <SEP> 5-C1 <SEP> 4-Cl <SEP> E <SEP> % <SEP> C2H5 <SEP> 3 <SEP> P=52-53 <tb> <SEP> 7 <SEP> 5-CI <SEP> 4-CH3 <SEP> H <SEP> I <SEP> ( <SEP> -ca-ag- <SEP> m <SEP> 3 <SEP> n2D2,5=1566 <tb> <SEP> 8 <SEP> 5-C1 <SEP> 4-C <SEP> H <SEP> f <SEP> % <SEP> ffi <SEP> 3 <SEP> n <SEP> D=1,5756 <tb> <SEP> 9 <SEP> 5-C1 <SEP> 4-Cl <SEP> H <SEP> ! <SEP> CE3 <SEP> > <SEP> 2 <SEP> 3 <SEP> P=-8Z-83 <tb> <SEP> 10 <SEP> 5-cl <SEP> 4-Cl <SEP> H <SEP> ! <SEP> CE3 <SEP> ffi <SEP> I <SEP> F-l01O9 <tb> <SEP> 11 <SEP> 5FC1 <SEP> 4-Cl <SEP> ai <SEP> Cr3 <SEP> - <SEP> - <SEP> nE <SEP> 3 <SEP> F=53-54 <tb> <SEP> 12 <SEP> 5-C1 <SEP> ${ss <SEP> ! <SEP> 3 <SEP> CE3 <SEP> 3 <SEP> n <tb> <SEP> nD=l,SB & <tb> <SEP> 13 <SEP> 5-C1 <SEP> 4-Cl <SEP> H <SEP> Ch <SEP> Cr3 <SEP> 2 <SEP> F-72-73 <tb> <SEP> 14 <SEP> 5-C1 <SEP> 4 < 1 <SEP> R <SEP> IrC3LI <SEP> C225 <SEP> 3 <SEP> E=57-58 <tb> <SEP> 15 <SEP> 5-Cl <SEP> 4-CI <SEP> H <SEP> Cr3 <SEP> F <SEP> 3 <tb> 16 <SEP> 5-C± <SEP> R <SEP> Cr3 <SEP> C?115 <SEP> A <SEP> 2H5 <SEP> 3 <SEP> 21 <tb> <SEP> n-l,58OO <tb> <SEP> 17 <SEP> l"rd331 <SEP> H <SEP> H <SEP> l <SEP> Cffl5 <SEP> 4 <SEP> F=73-74 <tb> Tableau (suite 1) EMI9.1 <tb> Compos6 <SEP> X1 <SEP> X2 <SEP> X3 <SEP> R <SEP> R' <SEP> n <SEP> F( C) <tb> <SEP> ou <SEP> nD <tb> <SEP> 18 <SEP> 5-C1 <SEP> 4-C1 <SEP> H <SEP> CH3 <SEP> CH3 <SEP> 1 <SEP> F=133-134 <tb> <SEP> 19 <SEP> 5-C1 <SEP> 4-C1 <SEP> H <SEP> CH3 <SEP> n <SEP> 3H7 <SEP> 3 <SEP> F--54-56 <tb> <SEP> 20 <SEP> 5-C1 <SEP> 4-C1 <SEP> H <SEP> CH3 <SEP> CH2-CH <SEP> < <SEP> 3 <SEP> F=57-58 <tb> <SEP> 21 <SEP> 5-C1 <SEP> 4-C1 <SEP> H <SEP> CH3 <SEP> CH3 <SEP> 4 <SEP> F=61-62 <tb> <SEP> 22 <SEP> 5-CH3 <SEP> 4-C1 <SEP> H <SEP> CH3 <SEP> c2H5 <SEP> 3 <SEP> F=52-53 <tb> <SEP> 23 <SEP> 5-C1 <SEP> 4-C1 <SEP> H <SEP> CH3 <SEP> CH3 <SEP> 5 <SEP> F=39-40 <tb> <SEP> 24 <SEP> 5-C1 <SEP> 4-C1 <SEP> H <SEP> ai3 <SEP> C2H5 <SEP> 2 <SEP> F=55-56 <tb> <SEP> 25 <SEP> 5-C1 <SEP> 4-C1 <SEP> H <SEP> CH3 <SEP> L)M2 <SEP> 3 <SEP> w <SEP> F-53-54 <tb> <SEP> 26 <SEP> 5-C1 <SEP> 4-C1 <SEP> H <SEP> nC3H7 <SEP> CH3 <SEP> 2 <SEP> F=69-70 <tb> <SEP> 27 <SEP> 5-C1 <SEP> 4-C1 <SEP> H <SEP> nC3H7 <SEP> C2H5 <SEP> 2 <SEP> F--71-72 <tb> <SEP> 28 <SEP> 5-Cl <SEP> 4-Cl <SEP> H <SEP> CH3 <SEP> nC5Hll <SEP> 3 <SEP> n21D5=1,5669 <tb> <SEP> 29 <SEP> 5-C1 <SEP> 4-C1 <SEP> H <SEP> CH3 <SEP> C2H5 <SEP> 5 <SEP> F=34-35 <tb> <SEP> 30 <SEP> 5-C1 <SEP> 4-CH3 <SEP> H <SEP> (ai3)2-cH-CH2 <SEP> CH5 <SEP> 3 <SEP> n <SEP> D1,5609 <tb> <SEP> 31 <SEP> 5-C1 <SEP> 4-C2H5 <SEP> H <SEP> C <SEP> H5 <SEP> C2H5 <SEP> 3 <SEP> n <SEP> DA1,5669 <tb> <SEP> 2 <SEP> D <tb> <SEP> 32 <SEP> 5-C1 <SEP> 4-C1 <SEP> H <SEP> ai3 <SEP> CH2CH20H <SEP> 3 <SEP> F=74-75 <tb> <SEP> 33 <SEP> 5-C1 <SEP> 4-Cl <SEP> H <SEP> CH3 <SEP> CH2CH20CH2CH3 <SEP> 3 <SEP> F=35-36 <tb> <SEP> 34 <SEP> 5-C1 <SEP> 4-C1 <SEP> H <SEP> Cff3 <SEP> CH2CH20CH3 <SEP> 3 <SEP> F=34-35 <tb> <SEP> 35 <SEP> 5-C1 <SEP> 4-C1 <SEP> H <SEP> CH3 <SEP> 2 <SEP> 2 <SEP> 4 <SEP> 9 <SEP> 3 <SEP> 3 <SEP> D'5=1,564: : <tb> <SEP> 36 <SEP> 5-C1 <SEP> 4-CH <SEP> H <SEP> CR3 <SEP> C2H5 <SEP> 3 <SEP> F=57-58 <tb> <SEP> 22 <tb> <SEP> 37 <SEP> 5-C1 <SEP> 4-C1 <SEP> H <SEP> CH3 <SEP> CH2-COCC2H5 <SEP> 3 <SEP> n <SEP> D-1,57QO <tb> <SEP> 38 <SEP> 5-C1 <SEP> 4-C1 <SEP> H <SEP> CH3 <SEP> 2 <SEP> < <SEP> 3 <SEP> F=77-78 <tb> <SEP> 39 <SEP> 5-C1 <SEP> 4-C1 <SEP> H <SEP> CH3 <SEP> ai2)2-O-2CR3 <SEP> 3 <SEP> F=30-31 <tb> <SEP> 40 <SEP> 5-Cl <SEP> 4-C1 <SEP> H <SEP> CH3 <SEP> 4 <SEP> 3 <SEP> F=76-77 <tb> Tableau (suite 2) EMI10.1 <tb> xl <SEP> X1 <SEP> X2 <SEP> X3 <SEP> B <SEP> R' <SEP> n <SEP> F(0C) <tb> <SEP> ou <SEP> nu <tb> <SEP> 41 <SEP> 11 <SEP> 5-C1 <SEP> 4'cl3 <tb> <SEP> C2H, <SEP> 4-CH <SEP> 3 <SEP> 2CH3 <SEP> CH3 <SEP> C2H5 <SEP> 20 <SEP> ¯ <tb> <SEP> 42 <SEP> 5-Cl <SEP> 4-Cl <SEP> H <SEP> CH3 <SEP> E2t <SEP> 3 <SEP> n21 <SEP> 1,5575 <tb> <SEP> D <tb> <SEP> 43 <SEP> 5-Cl <SEP> 4-Cl <SEP> H <SEP> cH3 <SEP> n <SEP> 3 <SEP> 21 <SEP> 5 <tb> <SEP> 44 <SEP> 5-C1 <SEP> 4CH3 <SEP> H <SEP> nC3H7 <SEP> CH3 <SEP> 3 <SEP> b <SEP> nD <SEP> ' <SEP> =1,5774 <tb> <SEP> 45 <SEP> 5-Cl <SEP> 4-C1 <SEP> H <SEP> nC3H7 <SEP> CH3 <SEP> 4 <SEP> i <SEP> F= <SEP> 64-65 <tb> <SEP> 46 <SEP> 5-cS <SEP> 4-CI <SEP> H <SEP> nC3H7 <SEP> C2H5 <SEP> 4 <SEP> F= <SEP> 41-42 <tb> <SEP> 47 <SEP> 5-c1 <SEP> 4-Cl <SEP> H <SEP> nC3H7 <SEP> CH3 <SEP> 5 <SEP> F <SEP> 40-41 <tb> <SEP> 48 <SEP> 5-CH3 <SEP> 4-CH3 <SEP> 2-CH3 <SEP> 3 <SEP> CH3 <SEP> 3; 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La toxicité aiguë a été déterminée chez la souris par voie orale. La DL 50 (dose léthale 50 %) induisant la mort chez 50 % desanimaux est supérieure à 1000 mg/kg. L'activité anticonvulsivante des composés a été montrée par l'antagonisme vis à vis de la mortalité induite par la bicuculline chez la souris. La bicuculline est un bloqueur relativement sélectif des récepteurs GABA-ergiques post synaptiques et ses effets convulsivants et létaux sont antagonisés par les composés élevant le taux GABA cérébral ou possédant une activité GABAmimétique. On a évalué la dose active 50% (DA 50), dose protégeant-50% des animaux contre l'effet de la bicuculline, des substances étudiées. La DA 50 des composés de l'invention va de 10 à 200 mg/kg par voie orale. Les composés de l'invention sont actifs comme anticonvulsivants et possèdent également des propriétés antidépressives, anxiolytiques, analgésiques, antiinflammatoires, antidépressives, antiulcéreuses et antidiskynétiques. Ils sont utilisables en thérapeutique humaine et vétérinaire, entre autres pour le traitement de diverses maladies du système nerveux central, par exemple pour le traitement des dépressions, des psychoses, de certaines maladies neurologiques comme l'épilepsie, la spasticité, la diskynésie. L'invention comprend, par conséquent, toutes compositions pharmaceutiques renfermant les composés (I) comme principes actifs, en association avec tous excipients appropriés à leur administration, en particulier par voie orale (comprimés, dragées, gélules, capsules, cachets, solutions ou suspensions buvables) ou parentérale. La posologie quotidienne peut aller de 100 à 4000 mg.

Claims: Revendications 1. Diphénylazométhines portant une channe estérifiée, répondant à la formule (I) EMI15.1 dans laquelle X1, X2 et X3 représentent chacun, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène ou d'halogène, ou un radical (C1-6)alkyle, R représente un radical (C1 6)alkyle droit ou ramifié, n représente un nombre entier allant de 1 à 10, et R' représente un radical (C1 6)alkyle droit ou ramifié, un radical (C3-6)cycloalkyl-(C1-4)alkyle, un radical (C3-7) cycloalkyle, un radical (C2-6)alcényle, un radical (C3 6) alcynyle, un radical (C1-4)alcoxy-(C1-4alkyle, un radical hydroxy-(C1-4)alkyle, un radical (C1-4)alcoxy-[(C1-4) alcoxy]m-(C1-4)alkyle, dans lequel m est un nombre entier allant de 1 à 3, un radical (C1 4)alcoxycarbonyl-(cl 4) alkyle, un radical tétrahydrofurylméthyle, un radical phényl -(C1 4)alkyle pouvant porter un atome d'halogène ou un radical (C1-4)alcoxy. 2. Composés selon la revendication 1, caractérisés par le fait que X1, X2 et X3 représentent chacun indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène, un atome de chlore ou le radical méthyle, éthyle ou propyle, n représente un nombre entier égal à 3, 4 ou 5, R représente le radical méthyle, éthyle,n-propyle ou isobutyle, R' représente un radical (C1-6)alkyle droit ou ramifié, cyclopropylméthyle, cyclopentylméthyle, cyclohexylméthyle, allyle, hydroxyéthyle, (C1-4)alcoxy-éthyle, éthoxycarbonylméthyle, tétrahydrofuryl-méthyle, (méthoxy- 2 ethoxy) - 2 éthyle, [(méthoxy-2 éthoxy)-2 éthoxy]-2 éthyle, cyclohexyle, cyclopentyle, benzyle, propargyle, méthoxy-benzyle ou isopentène-2yle. 3. Composés selon la revendication 2, dans lesquels X1, X2 et X3 représentent chacun indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène, un atome de chlore ou le radical méthyle, n est un nonbre entier égal à 3, 4 ou 5, R représente le radical méthyle, éthyle ou n-propyle, et R' représente le radical méthyle, éthyle, propyle, allyle ou éthoxy-éthyle. 4. Composés selon la revendication 3 répondant à la formule EMI16.1 dans laquelle les radicaux ont les significations données dans la revendication 3. 5. Composés selon la revendication 4, caractérisés par le fait que X1 est un atome de chlore1 X2 est un atome de chlore ou le radical méthyle et X3 est un atome d'hydrogène, n, R et R' ayant les significations données dans la revendication 3. 6. Procédé de préparation des composés spécifiés dans l'une quelconque des revendications 1 à 5, procédé caractérisé en ce que - soit on fait réagir une benzophénone (II) EMI17.1 avec le chlorhydrate d'un ester de l'acide #-amino-alcanoï- que (III) H2N-(CH2)n-COOR',HCl - soit on fait réagir un acide (IV) EMI17.2 avec un alcool R'OH (V) en présence de carbonyldiimidazole, - soit on fait réagir un sel alcalin de l'acide (VI) EMI18.1 avec un composé R'Y (VII) dans lequel Y représente un atome d'halogène ou un groupe labile tel que mésyle ou tosyle, les radicaux X1, X2. X3, n, R et R' ayant les significations données dans les revendications 1 à 5. 7. Médicament caractérisé en ce qu'il contient un composé tel que spécifié dans l'une quelconque des revendications 1 à 5. 8. Composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle continent un composé tel que spécifié dans l'une quelconque des revendications I à 5, en association avec tout excipient approprié. Revendication pour l'état contractant : AT. Procédé de préparation des diphénylazométhines portant une chaine estérifiée, répondant à la formule (I) EMI19.1 dans laquelle X1, X2 et X3 représentent chacun, indépendamment- l'un de l'autre, un atome d'hydrogene ou d'halogène, ou un radical (C1-6)alkyle, R représente un radical (C1-6)alkyle droit ou ramifié, n représente un nombre entier allant de 1 à 10, et R' représente un radical (C 1-6 )alkyle droit ou ramifié, un radical (C3¯6)cycloalkyl-(C1,4)alkyle, un radical (C3 7) cycloalkyle, un radical (C2-6)alcényle, un radical (C3 6) alcynyle, un radical (C1-4)alcoxy-(C1-4alkyle, un radical hydroxy-(C1-4)alkyle, un radical (C1-4)alcoxy-[(C1-4) alcoxy]m-(C1-4)alkyle, dans lequel m est un nombre entier allant de I à 3, un radical (C1-4)alcoxycarbonyl-(C1-4) alkyle, un radical tétrahydrofurylméthyle, un radical phényl -(C1 4)alkyle pouvant porter un atome d'halogène ou un radical (C1 4)alcoxy f procédé caractérisé en ce que - soit on fait réagir une benzophénone (II) EMI20.1 avec le chlorhydrate d'un ester de l'acide w-amino-alcanol- que (III) H2N-(CH2)n-COOR',HCl (III) - soit on fait réagir un acide (IV) EMI20.2 avec un alcool R'OH (V) en présence de carbonyldiimidazole. - soit on fait réagir un sel alcalin de l'acide (VI) EMI21.1 avec un composé R'Y (VII) dans lequel Y représente un atome d'halogène ou un groupe labile tel que mésyle ou tosyle, les radicaux X1, X2, X3, n, R et R' ayant les significations données ei-dessus.

Inventors: KAPLAN, JEAN-PIERRE
Applicants: SYNTHELABO
Application year: 1984
Main classification: C07C119
IPC codes: C07C67, C07C241, C07D307, C07C251