GROWTH STIMULATING FOOD ADDITIVE FOR ANIMALS

Abstract: 1. A growth-stimulating feed additive for economic animals on the basis of 2-formyl-quinoxaline-1,4-dioxide-cyanoacetyl hydrazone (cyadox), characterized by a mixture of 2-formyl-quinoxaline-1, 4-dioxide-cyanoacetyl hydrazone and phthalazole, optionally in the form of an addition salt, and/or tylosine, optionally in the form of an addition salt, complex salt, or metal chelate, or in the form of a tylosine-containing dried fermentation medium, or of a tylosine-containing mycellium of a corresponding production strain separated therefrom.

Description: Wachstumsstimulierender Futterzusatz für Nutztiere Die Erfindung betrifft einen synergistisch wirksamen wachstumsstimulierenden Futterzusatz mit einem Gehalt an 2-Formylchinoxalin-l,4-dioxy-cyanacetyl- hydrazon (generische Bezeichnung Cyadox), in Kombination mit bestimmten zusätzlichen Wirkstoffen sowie die Verwendung dieses Futterzusatzes zur Anreicherung des Futters bei der Zucht von Nutztieren wie zB S-chweinen, Kälbern und Geflügel. Der erfindungsgemässe Futterzusatz kann zur Steigerung der Gewichtszunahme, zur Verbesserung der Futtermittelausnutzung und zur Vorbeugung sowie zur Behandlung mikrobieller und anderer Infektionen eingesetzt werden. DE-PS Wie bekannt (CS-PS 195 508,z2 829 580, US-PS 4 225 604), wirkt Cyadox als starker Stimulator des Wachstums von Nutztieren und hemmt Gram-positive und Gram-negative Mikroorganismen sowie die Kokzidioseerreger. Ein be sonderer Vorteil ist, dass diese Verbindung nahezu nicht toxisch ist, da ihre 50-t-Letaldosis LD50 bei Ratten 15 g/kg p.o. beträgt. Es erwies sich nun überraschenderweise, dass die erwähnten Wirkungen von Cyadox auf das Wachstum und den Allgemeinzustand der Tiere durch Zusatz von Antibiotica und/oder Sulfonamiden, die zT an sich keine Wachstumsförderung bewirken, in geprägter Weise überproportional gesteigert werden, da dit beobachtete Gesamtwirkung wesentlich höher ist, als aufgrund der bekannten Wirksamkeit der Einzelstoffe zu erwarten war. In der erwähnten Kombination wird die günstige Wirkung von Cyadox in unerwarteter Weise gesteigert, indem die genannten Zusatzkomponenten sowohl zur Wachstumsförderung als auch zur Unterdrückung pathogener Mikroorganismen durch Cyadox synergistisch beitragen. Dieser Synergismus ist, wie auch zB die äusserst geringe Toxizitat und erhohte Beständigkeit, auf die aussergewöhnlichen Eigenschaften von Cyadox zurückzuführen. Im Rahmen der Erfindung wurde gefunden, dass dieses synergistische Zusammenwirken durch Kombination von Cyadox mit verschiedenen Antibiotica, wie zB Tylosin, Bacitracin, Virginiamycin, Spectinomycin, Oxytetracyclin, Chlortetracyclin, Flavomycin, Thiamulin oder Apramycin, wie auch Sulfonamiden, wie zB Phthalazol oder Sulfadimidin, zustandekommt. Wenn man beispielsweise bei frühabgesetzten Ferkeln einzelne Tiergruppen jeweils entweder mit Cyadox allein, mit Tylosin allein oder mit einer Kombination beider Wirkstoffe in der gleichen Dosis von zB 100 mg pro kg Futtermittel behandelt, ist bei der Kombination sowohl die Gewichtszunahme als auch die Futtermittelausnutzung signifikant höher als die Summe dieser Wirkungen der einzeln verabfolgten Komponenten. Ähnliche Resultate ergeben sich ua bei der Futtermittelanreicherung mit Cyadox-Sulfonamid Kombinationen bei Vormastschweinen von etwa 50 kg Gewicht zB unter Zusatz von je 100 mg/kg Cyadox und Phthalazol, bei unabhängiger bzw kombinierter Verabreichung. Auch hier ist die Wirkung der Kombination im Vergleich mit der unbehandelten Kontrollgruppe wesentlich stärker als die Summe der Wirkung der Einzelkomponenten. Es handelt sich hier also um ein echtes synergistisches Zusammenwirken, das aufgrund der bisher vorliegenden Kenntnisse nicht vorauszusehen war. Im erfindungsgemässen Futterzusatz liegen die genannten Antibiotica jeweils in einer geeigneten Darreichungsform vor, zB als saure, basische oder amphotere Substanzen, deren Additionssalze mit organischen oder anorganischen Säuren bzw Basen als Komplexsalze oder Metallchelate oder auch in Form eines getrockneten Fermentationsmediums bzw eines davon abgetrennten antibioticumhaltigen Mycels des Produktionsstamms. So werden beispielsweise unter der Bezeichnung Tylosin entweder die entsprechende Base als solche oder das entsprechende Säureadditionssalz wie zB das Hydrochlorid, Sulfat, Phosphat oder Tartrat oder auch ein getrocknetes tylosinhaltiges Mycel verstanden. Unter Bacitracin werden analog der Wirkstoff als solcher sowie seine Metallkomplexe wie zB Zn-Bacitracin verstanden. Die Sulfonamid komponente kann ferner in analoger Weise als entsprechende Reinsubstanz sowie ggf als Additionssalz mit organischen oder anorganischen Säuren vorliegen. Infolge der sehr geringen Toxizität von Cyadox sowie der erwähnten Antibiotica und Sulfonamide besteht bei der Anwendung des erfindungsgemässen Futterzusatzes keinerlei Gefahr einer Schädigung bei eventuel ler unbeabsichtigter Oberdosierung im damit angereicherten Mischfutter. Auch be Anwendung als Arzneimittel in der Veterinärmedizin dessen sich die erforderlichen Dosen zuverlässig und ohne Schädigungsrisiko verabreichen. Der synergistisch wirksame wachstumsstimulierende Futterzusatz nach der Erfindung kann Cyadox einerseits und die Antibioticum- und/oder Sulfonamidkomponente andererseits praktisch in jedem beliebigen Mengenver hältnis, zweckmässig zB in einem Mengenverhältnis im Bereich von 1:10 bis 10:1, enthalten. Zur Erzielung optimal ausgewogener Wirkungen und des stärksten Synergismus ist jedoch in den meisten Fällen ein ausgeglichenes Verhältnis von etwa 1:1 besonders empfehlenswert. Der erfindungsgemässe Futterzusatz kann neben Cyadox gleichzeitig sowohl ein Antibioticum als auch ein Sulfonamid enthalten. Bei der Zubereitung des damit angereicherten Fertigfutters wird der Futterzusatz am besten als Vormischung (Prämix) zu nutritiv ausgewogenen Futtergemischen mit dem erforderlichen Gehalt an Biofaktoren in einer Menge von etwa 20 bis 500 g jeder Komponente pro Tonne Fertigfutter zugegeben. Die Komponenten können ferner auch in einer geeigneten veterinär medizinischen Arzneimittelform in Tagesdosen von je etwa 1 bis 100 mg pro kg Lebendgewicht verabfolgt werden. Die zur Verabreichung des erfindungsgemässen Futterzusatzes geeigneten Arzneimittelformen können fest oder flüssig sein und zB als Granulate, Kapseln, Pillen, perorale Pasten, Suspensionen udgl vorliegen. Sie können ferner verträgliche Lösungs- und Verdünnungsmittel sowie Träger- und Hilfsstoffe organischen oder anorganischen Ursprungs enthalten, zB gemahlenen Kalkstein, Kaolin, Talk, Stärke, Zucker, Cellulose, ggf zerriebene Pflanzenreste und ähnliche für die Zubereitung von veterinär medizinischen Arzneimitteln verwendete Zusatzstoffe, ferner übliche Excipientien und erforderlichenfalls weitere Wirkstoffe. Zu den Excipientien gehören insbesondere pharmazeutisch geeignete grenzflächenaktive Stoffe, wie zB übliche kationaktive, anionaktive oder nichtionische Tenside und deren Gemische mit guten Netzmittel-, Dispergiermittel- bzw Emulgiermitteleigenschaften. Diese grenzflächenaktiven Stoffe, die in zweckmässiger Weise unter der Vielzahl der bekannten Verbindungen ausgewählt werden, können mit Vorteil den Prämixen und Futtergemischen mit beigemengt werden. Diese Tenside werden vorzugsweise in einer Menge von 0,5 bis 10,0 kg pro Tonne Fertigfutter zugesetzt. Die Darreichungsformen des erfindungsgemässen Futterzusatzes werden wie übliche veterinär medizinische Arzneimittelformen, Prämixe bzw Wirkstoffkonzentrate und mit Biofaktoren angereicherte Futtergemische auf bekannte Weise hergestellt, insbesondere durch inniges Vermischen oder Zermahlen der Wirkstoffe mit den Zusatzkomponenten wie zB Lösungsmitteln, Trägern und grenzflächenaktiven Stoffen. Der erfindungsgemässe Futterzusatz stimuliert das Wachstum von Nutztieren in wesentlich höherem Ausmass als seine Einzelkomponenten und verbessert die Futtermittelausnutzung. Er kann ferner mit Vorteil zur Vorbeugung bzw Therapie von systemischen Tiererkrankungen, insbesondere von Durchfallerkrankungen wie Enteritiden und Salmonellosen und von Kokzidiose, eingesetzt werden. Dieser Futterzusatz verbessert den Allgemeinzustand der Tiere, verringert die Verluste durch Sterben in frühen Lebensstadit und erhöht so den wirtschaftlichen Nutzen in der Nut zierzucht, insbesondere bei der Grosszucht von Schweinen, Rindern und Geflügel. Die nachfolgenden Beispiele erläutern Anwendungsweise und Wirkungen des erfindungsgemässen Futterzusatzes. Die Prozentangaben sind gewichtsbezogen. Beispiel 1 Frühabgesetzte Ferkel (Mischlinge des weissen edlen Landschwelns x Landrasse), die innerhalb einer Zeitspanne von 6 Tagen geboren waren, wurden aus der Gebärstation am 5. Tage nach dem Absetzen in die Versuchsanlage gebracht. Die Ferkel wurden in Gruppen von je 8 bis 12 Tieren in Boxen untergebracht, die mit Rostboden versehen und durch hölzerne Bodenplatten beheizt waren. Nach 7 Tagen Anpassungszeit wurde der eigentliche Mastversuch begonnen. Ober die gesamte Versuchsdauer von 4 Wochen wurde in allen Gruppen das Futtergemishc tOS 2 für früh abgesetzte Ferkel verfüttert, das durch Zusatz der entsprechenden Prämixe jeweils mit folgenden Wirkstoffen angereichert wurde: Gruppe I (Kontrollgruppe): Futtergemisch allein ohne Zusatz Gruppe II: Cyadox, 100 ppm (100 mg pro kg Futter gemisch) Gruppe III: Roh-Tylosin, 100 ppm reine Tylosinbase Gruppe IV : Cyadox und Roh-Tylosin, je 100 ppm. Zu Beginn des Versuchs und am Versuchsende (28. Tag) wurden die Tiere individuell gewogen. Der Futterverbrauch pro Gruppe wurde täglich ermittelt und daraus die Futtermittelausnutzung, dh der Futterverbrauch pro Zuwachseinheit, berechnet. Ebenso wurde der Allgemeinzustand der Tiere täglich verfolgt. Die Versuchsergebnisse sind in Tabelle 1 zusammengefasst. Tabelle 1 Gruppe I II III IV Behandlung Kontrolle Cyadox Tylosin Cyadox (100) (Wirkstoffgehalt, ppm) 0 100 100 + Tylosin (100) Anzahl der Tiere 12 12 11 5 x 8 Anfangsgewicht, x (kg) 10,30 10,28 9,13 7,10 Zuwachsindex (t) 100,0 109,8 125,9 150,6 Futtermittel Ausnutzung, X Ausnutzungsindex (ovo) 100,0 99,5 92,2 84,3 (-0,5) (-7,8) (-15,7) Ähnliche Resultate ergaben sich unter Verwendung von Tylosin, Bacitracin, Chlortetracyclin und Oxytetracyclin zusammen mit Cyadox zur Anreicherung von Futtergemischen für Schweine, Kälber und Broilerhühner. Beispiel 2 Die Versuche wurden in einem Schweinemastbetrieb durchgeführt, bei dem ständig bei 5 bis 15 t der Vormastschweine (Rasse BU x PC + L) von etwa 50 kg Gewicht, die in Koben zu 10 bis 15 Tieren untergebracht waren, blutige Durchfälle auftraten. Histologisch und mikrobiologisch wurde als Erreger der Durch fallerkrankung Vibrio coli festgestellt. Die Versuchstiere wurden in 4 Gruppen aufgeteilt und während der gesamten Versuchsdauer von 14 Tagen mit dem Vormastschweine-Futtergemisch SOL unter folgender Wirkstoffzugabe behandelt: Gruppe 1 (Kontrollgruppe): Futtergemisch allein Gruppe II: Phthalazol, 100 ppm Gruppe III: Cyadox, 100 ppm Gruppe IV: Cyadox und Phthalazol, je 100 ppm. Bei den Gruppen III und IV traten keine Anzeichen blutiger Durchfälle auf (Heilungsgrad 100 l). Dagegen überdauerte in den Gruppen I (Kontrollgruppe) und II (Phthalazol allein) das Krankheitsbild noch bei 20 bis 30 1 der Tiere. Aus beiden letztgenannten Gruppen mussten am Versuchsende insgesamt 20 Schweine, und zwar 15 aus Gruppe I und 5 aus Gruppe II, wegen unbefriedigenden Allgemeinzustands notgeschlachtet werden. Die Versuchsergebnisse sind in Tabelle 2 zusammengefasst. Ähnliche Resultate ergaben sich bei Verwendung von Phthalazol und Sulfadimidin zusammen mit Cyadox zur Anreicherung von Futtergemischen fur Schweine, Kälber und Hühner. Tabelle 2 EMI9.1 Gruppe <SEP> I <SEP> II <SEP> III <SEP> IV <tb> Behandlung <SEP> Kontrolle <SEP> Phthalazol <SEP> Cydox <SEP> Cyadox <SEP> + <SEP> Phthalazol <tb> (Wirkstoffgehalt <SEP> im <SEP> (0) <SEP> (100) <SEP> (100) <SEP> (100) <SEP> (100) <tb> Futtermittel <SEP> in <SEP> ppm) <tb> Anzahl <SEP> der <SEP> Schweine <SEP> 73 <SEP> 20 <SEP> 12 <SEP> 74 <tb> Anfangsgewicht <SEP> X <SEP> (kg) <SEP> 50,48 <SEP> 50,62 <SEP> 47,80 <SEP> 53.13 <tb> Endgewicht <SEP> X <SEP> (kg) <SEP> 59,43 <SEP> 59,61 <SEP> 57,90 <SEP> 64,93 <tb> Gesamtzuwachs <SEP> x <SEP> (kg) <SEP> 8,95 <SEP> 8,99 <SEP> 10,10 <SEP> 11,80 <tb> Tageszuwachs <SEP> (g) <SEP> 639 <SEP> 642 <SEP> 721 <SEP> 843 <tb> Zuwachsindex <SEP> (l) <SEP> 100 <SEP> 100,5 <SEP> 112,8 <SEP> 131,8 <tb>

Claims: anspriiche 1. Wachstumsstimulierender Futterzusatz für Nutztiere, gekennzeichnet durch 2-Formylchinoxalin-1,4-dioxyd-cyanacetylhydrazon zusammen mit mindestens einem Antibioticum und/ oder Sulfonamid und erforderlichenfalls übliche Hilfs- und/oder Trägerstoffe. 2. Futterzusatz nach Anspruch 1, gekennzeichnet durch Tylosin, Bacitracin, Chlortetracyclin, Oxytetra cyclin, Virginiamycin, Spectinomycin, Flavomycin, Thismulin und/oder Apramycin als Antibiotica. 3. Futterzusatz nach Anspruch 1 oder 2, gekennzeichnet durch Phthalazol oder Sulfadimidin als Sulfonamide. 4. Futterzusatz nach einem der Ansprüche 1 bis 3, ge kennzeichnet durch 2-Formylchinoxalin-1 ,4-dioxyd- cyanacetylhydrazon zusammen mit Tylosin, Bacitracin, Chlortetracyclin > Oxytetracyclin oder Phthalazol. 5. Futterzusatz nach einem der Ansprüche 1 bis 4, da durch gekennzeichnet, dass er die Wirkstoffe jeweils in einer geeigneten Darreichungsform wie zB als entsprechende saure, basische oder amphotere Verbindun gen, deren Additionssalze mit anorganischen oder orga nischen Säuren bzw Basen,als Komplexsalze oder Metall chelate oder in Form eines getrockneten Fermentations mediums oder eines davon abgetrennten antibioticum haltigen Mycels enthält. 6. Wachstumsstimulierende Futterzubereitung, gekenn zeichnet durch einen Futterzusatz nach einem der An sprüche 1 bis 5 mit einem Wirkstoffgehalt von je 10 20 bis 500 g pro Tonne neben üblichen Futter-, Hilfs und/oder Trägerstoffen. 7. Futterzubereitung nach Anspruch 6, gekennzeichnet durch den Gehalt eines physiologisch verträglichen Tensids in einer Menge von 0,5 bis 10,0 kg pro Tonne. 8. Verwendung des Futterzusatzes bzw damit angereicherter Futterzubereitungen nach einem der Ansprüche 1 bis 7 zur Steigerung der Gewichtszunahme zur Forderung der Futtermittelausnutzung, zur Unterdrückung mikrobiel ler Infektionen, zur Verbesserung des Allgemeinzu stands von Nutztieren sowie zur Verringerung von Ver lusten durch vorzeitiges Eingehen, insbesondere in der Grosszucht.

Inventors: CHROMIK, JINDRICH, DIPL.-ING., DVORAK, MIROSLAV, RNDR, HEBKY, JAROMIR, DIPL.-ING. DR., SEVCIK, BOHUMIL, PROF. MVDR DRSC, STRAKOVA, JANA, MVDR, Dvorák, Miroslav, RNDr
Applicants: SPOFA  SPOJENE PODNIKY PRO ZDRAVOTNICKOU VYROBU
Application year: 1984
Main classification: A23K1
IPC codes: A23K1, A61K31, C07D241, A61P31