PHARMACEUTICAL PREPARATION CONTAINING ISOSORBIDE DINITRATE

Abstract: 1. Pharmaceutical formulation in ointment form containing isosorbide dinitrate as the active compound in at least partly undissolved, finely crystalline form and organic solvents and water and optionally an emulsifier and other usual additives, characterized in that the organic solvent has a solubility for isosorbide dinitrate of less than 5% by weight, preferably less than 3% by weight.

Description: Pharmazeutische Zubereitung enthaltend Isosorbiddinitrat Die Erfindung betrifft pharmazeutische Zubereitungen, insbesondere solche in Salbenform, enthaltend Isosorbiddinitrat (ISDN). ISDN ist ein bekannter pharmakologischer Wirkstoff, der insbesondere zur Bekämpfung koronarer Herzkrankheiten wie beispielsweise Angina pectoris, eingesetzt wird. Seit längerer Zeit bemüht man sich, die Darreichungsform des Wirkstoff es zu verbessern, um damit seine Verabreichung zu erleichtern und seine Wirksamkeit zu verbessern. In diesem Zusammenhang haben topische Anwendungsformen zunehmend an Interesse gewonnen und die erfindungsgemässe Zusammensetzung ist für topische Anwendung bestimmt. In der US-PS 4 112 115 wird die Anwendung von ISDN mit einem Träger offenbart, wobei das ISDN in Form einer echten Lösung in einer oder mehreren Phasen des Trägers vorliegt. Mit diesen Lösungen kann keine Langzeitwirkung erzielt werden. Die DE-PS 26 23 800 offenbart eine übersättigte wässrige ISDN-Lösung, die insbesondere für parenterale Verabreichung bestimmt ist und frei von ISDN-Bodenkörper sein muss. Eine topische Anwendungsform für ISDN wird in der DE-OS 32 00 369 beschrieben, die ein Präparat bestehend aus einem flexiblen Träger und einem Basismaterial aus einem Polymer, welches das ISDN enthält, offenbart, wobei das Präparat auf die Haut aufgelegt wird. Die DE-OS 29 24 005 beschreibt eine pharmazeutische Zubereitung salbenförmiger Konsistenz enthaltend ISDN als Wirkstoff, einen Salbenkonsistenzgeber, einen Emulgator und Wasser sowie ein Lösungsmittel für ISDN, welches mindestens 5, vorzugsweise mindestens 10 c7ew.-8 ISDN (bezogen auf das Lösungsmittel) löst und mit Wasser mischbar ist. Diese bekannte Zubereitung ist für eine Applikation auf die Haut geeignet und besitzt eine gute Langzeitwirkung, da ein Teil des ISDN in gelöster, ein weiterer Anteil des ISDN in ungelöster, feinkristalliner Form vorliegt. Die ungelösten ISDN-Teilchen sollen eine Länge von höchstens 100 und eine Breite von höchstens 20 Sm besitzen, um ein rasches Nachlösen der ISDN-Kristalle auf der Haugsicherzustellen. Als Lösungsmittel in diesen bekannten Zubereitungen werden gewisse Fettsäureester empfohlen. Es wurde als Nachteil empfunden, dass in diesen salbenförmigen Präparaten bei der Lagerung ein Kristallwachstum stattfindet, was sich auf das Nachlösen der ISDN-Kristalle auf der Haut und somit auf die Höhe und Reproduzierbarkeit der Blutspiegelwerte ungünstig auswirkt. Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es daher, eine pharmazeutische Zubereitung enthaltend ISDN als Wirkstoff in zumindest teilweise ungelöster, fein-kristalliner Form zur Verfügung zu stellen, die auch bei ungünstigen Lagerbedingungen ein vermindertes Kristallwachstum zeigt und einen hohen und lang andauernden Blutspiegel bewirkt. Diese Aufgabe wird durch eine pharmazeutische Zubereitung gelöst, wie sie in den Patentansprüchen beschrieben wird. Es ist bereits bekannt (vgl. Hagers Handbuch der Pharm. Praxis, Springer Verlag, 1971, Seite 555 und R. Voigt: Lehrbuch der pharmazeutischen Technologie, VEB Verlag, Volk und Gesundheit, Berlin, 1973, Seite 310), dass Suspensionssalben nur dann lagerstabile Systeme darstellen, wenn der suspendierte Arzneistoff in der verwendeten Salbengrundlage vollkommen unlöslich ist. Da in der Praxis aber meist, und so auch im vorliegenden Fall, die inkorporierten Arzneistoffe in der Salbengrundlage nicht vollständig unlöslich sind, muss immer mit Kristallwachstum gerechnet werden. Es ist umso mehr überraschend, dass erfindungsgemäss sowohl eine praktisch vollständige Unterdrückung des Kristallwachstums erzielt wird, als auch sogar noch eine Wirkungssteigerung, die in einem erhöhten Blutspiegel an der Wirksubstanz zum Ausdruck kommt. Die in den erfindungsgemässen Zubereitungen verwendeten Lösungsmittel besitzen eine Löslichkeit für ISDN von unter 5 Gew.-% (bezogen auf das Lösungsmittel). Vorzugsweise beträgt ihre Löslichkeit für ISDN 1-3 Gew.-% (Wasser besitzt eine Löslichkeit für ISDN von etwa 1,5 Gew.-%). Die erfindungsgemässen Zubereitungen enthalten 5-15, vorzugsweise 8-12 Gew.-t ISDN. Die Menge an ISDN ist so, dass immer ungelöstes ISDN mit vorliegt. jis ngelbste ISDN liegt in fein-kristalliner Form vor in einer Teilchengrösse unter 100 Fm, vorzugsweise mit einer mittleren Teilchengrösse von 5-40 pm, und besonders bevorzugt mit einer mittleren Teilchengrösse von 10 pm. Die Teilchengrösse wird dabei gemessen als Durchmesser des Kreises, der mit der Projektionsfläche des jeweiligen ''teilchens flächengleich ist. Als Lösungsmittel werden in den erfindungsgemässen Zube reitungen vorzugsweise Olsäureester verschiedener Fettalkohole (C10-C18) wie z.B. Decylalkohol, Laurinalkohol usw. eingesetzt. Insbesondere wird Decyloleat bevorzugt. Auch Gemische von Fettalkoholestern sind geeignet. Als weitere Lösungsmittel eignen sich nicht-ionogene Sorbitanfettsäureester. Geeignet erscheinen beispielsweise flüssige Sorbitanmono-, Sorbitantri- und Sorbitansesquiester mit gesättigten und ungesättigten Fettsäuren, die 10-18 Kohlenstoffatome enthalten, wie z.B. Caprinsäure, Laurinsäure, Myristinsäure, Palmitinsäure, Stearinsäure, Palmitoleinsäure, ölsäure, Linolsäure. Besonders bevorzugt wird Sorbitansesquioleat. In einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden Gemische von ettalkohol-ölsäure-ster und Sorbitanfettsäureester verwendet. In diesem Fall kann der Fettalkohol Olsäure-Ester in einer Menge (bezogen auf die gesamte Zusammensetzung) von 5-40, vorzugsweise 20-30 Gew.-g und der Sorbitanfettsäureester in einer Menge (bezogen auf die gesamte Zusammensetzung) von 1-10, vorzugsweise 1-5 Gew.-% eingesetzt werden. Besonders bevorzugt wird eine Kombination von 20-30, insbesondere 24 Gew.-% Decyloleat und 1-5, insbesondere 2 Gew.-t Sorbitansesquioleat (jeweils bezogen auf die gesamte Zusammensetzung). Die erfindungsgemässen Zubereitungen enthalten zweckmässigerweise noch einen emulgierenden und/oder körpergebenden Zusatz. Als solcher eignen sich beispielsweise Gemische höherer gesättigter Fettalkohole mit Fettalkoholsulfaten und Emulgatoren wie Polyglykoläthern. Die genaue Zusammensetzung dieser Zusätze ist nicht besonders kritisch, da sie für die Unterdrückung des Kristallwachstums keinen oder nur einen sehr geringen Beitrag liefern. Solche Zusätze werden dennoch bevorzugt, beispielsweise auch um den Zubereitungen Konsistenz zu geben, insbesondere wenn man die Zubereitungen in Form von Salben konfektionieren will, wie dies bevorzugt wird. Besonders geeignet ist ein kolloid-disperses Gemisch von Cetylstearylalkohol, Natriumcetylstearylsulfat und einem Triglycerid mit 40 Mol Ethylenoxid oder Fettalkoholpolyglykoläther, welches unter der Bezeichnung Emulgade F im Handel ist. Der emulgierende und/oder körpergebende Zusatz kann in einer Menge von 1-8, vorzugsweise 5-7 Gew.-% anwesend sein. Als wesentlichen Bestandteil enthalten die erfindungsgemässen Zubereitungen schliesslich noch Wasser in einer Menge von 30-75, vorzugsweise 40-60 Gew.-%. Andere übliche Zusätze wie Antioxydantien, Geruchsstoffe, Konservierungsmittel können in untergeordneten Mengen anwesend sein. Die erfindungsgemässen Zubereitungen können in Form von Salben konfektioniert werden, die zweckmässigerweise eine Viskosität von 20 000 - 80 000 mPa.s, vorzugsweise etwa 50 000 mPa.s (gemessen mit Hilfe eines Brookfield-Viskosimeters Typ LVT mit Spindel 3 und 1,5 U/min) aufweisen. Eine besonders bevorzugte erfindungsgemässe Salbe besitzt folgende Zusammensetzung: 10 Gew.-% ISDN 24 Gew.-% Decyloleat 2 Gew.-% Sorbitansesquioleat 6 Gew.-% Emulgade F 57,85 Gew.-% Wasser 0,15 Gew.-% Sorbinsäure. Eine solche Salbe ist besonders bequem mit einer Pumpe dosierbar. Eine geeignete Applikationsmenge für eine Applikation beträgt 0,4 - 3 g Salbe, entsprechend 40 - 300 mg ISDN, insbesondere 0,6 - 2 g Salbe, ent sprechend 60 - 200 mg ISDN und besonders bevorzugt etwa 1 g Salbe, entsprechend 100 mg ISDN, die zweckmässiger weise auf eine Hautfläche von etwa 200 cm2 aufgetragen werden. Üblicherweise findet 1 Applikation pro Tag statt, jedoch können in Ausnahmefällen auch zwei und mehr Applikationen erfolgen, je nach den vom Arzt zu be stimmenden Bedürfnissen. BeisPiel 72 g ölsäureester des Decylalkohols, 6 g Sorbitansesquioleat und 18 g Gemisch höherer gesättigter Fettalkohole mit Fettalkoholsulfaten und emulgatoren (Emulgade F) wurden zum Schmelzen auf 800C erwärmt. Diese ölphase wurde mit 176 g auf 700C erwärmtem demineralisiertem Wasser bei dieser Temperatur unter intensivem Rühren vereinigt. Die erhaltene Emulsion wurde auf 250C gekühlt und in zwei Hälften geteilt. 30 g feinkristalines Isosorbiddinitrat mit einer Korngrösse von unter 100 p wurden mittels eines hochtourigen Rührers in der einen Hälfte der Creme bei Zimmertemperatur suspendiert und anschliessend homogenisiert. Zu diesem Konzentrat wurde die restliche Hälfte der Creme gegeben, wieder intensiv bei Zimmertemperatur gerührt und zum Schluss homogenisiert. Vergleichsversuche A) Eine nach obigem Beispiel hergestellte Creme wurde 7 Monate einem Temperaturschaukeltest mit folgenden Be dingungen unterzogen: 2 Tage Lagerung bei 4"C und anschliessend 2 Tage Lagerung bei 40"C. Es wurde kein Kristallwachstum festgestellt. Zum Vergleich wurde eine Creme nach Beispiel 1 der DE-OS 29 24 005 hergestellt und dem gleichen Temperatur schaukeltest unterworfen. Diese Creme zeigte unter den gleichen Bedingungen ein Kristallwachstum auf das 2,5-fache der Ausgangswerte. B) Weitere Proben der Creme nach obigem Beispiel und nach Beispiel 1 der DE-OS 29 24 005 wurden 3 Einfrier- und Auftaucyclen unterworfen (12 Stunden bei -30 C und an schliessend 12 Stunden bei +250C im 3-maligen Wechsel). Die erfindungsgemässe Cremeformulierung zeigte keine Änderung der Kristallgrösse. Die Vergleichscreme zeigte ein Kristallwachstum von ca. 20%. C) Nach einmaliger Applikation der erfindungsgemässen Creme nach obigem Beispiel (Dosis 100 mg ISDN) an 8 gesunde männliche Probanden wurde durch ISDN Plasmaspiegel messungen die Bioverfügbarkeit von ISDN aus dieser Formulierung untersucht. Die Untersuchung erfolgte über Kreuz gegen die Salbe gemäss DE-OS 29 24 005 in der gleichen Dosierung als Standardpräparat. Nach Applikation der ISDN Salbenformen wurde ein stark protrahierter Absorptionsverlauf von ISDN beobachtet: Die Maxima im mittleren Konzentrationsverlauf traten 6 Stunden (Erfindung) und 8 Stunden (Stand der Technik) nach Verabreichung auf. Die Halbwertszeiten des danach beobachteten Konzentrationsabstiegs betrugen 13,6 Stunden (Erfindung) und 15,8 Stunden (Stand der Technik). Im Zeitraum zwischen 24 und 32 Stunden nach Verabreichung wurden noch mittlere ISDN Plasmaspiegel von ca. 1 ng/ml gemessen. Die mittleren ISDN Konzentrationen waren nach Anwendung der erfindungsgemässen Salbe über den gesamten Zeitraum höher als nach Anwendung des Standardpräparates. 6 und 8 Stunden nach Verabreichung waren die mittleren Plasmakonzentrationen bei der erfindungsgemässen Salbe mit 2,97 ng/ml und 2,94 ng/ml signifikant höher (p = 0,05) als die entsprechenden Konzentrationen bei der Salbe gemäss DE-OS 29 24 005 (1,44 ng/ml bzw. 1,89 ng/ml).

Claims: Patentansprüche 1. Pharmazeutische Zubereitung enthaltend Isosorbiddinitrat als Wirkstoff in zumindest teilweise ungelöster, fein kristalliner Form sowie organische Lösungsmittel und Wasser sowie gegebenenfalls einen Emulgator und andere Zusätze, dadurch gekennzeichnet, dass als organische Lösungsmittel solche eingesetzt werden, deren Löslichkeit für Isosorbid dinitrat unter 5 Gew.-%, vorzugsweise unter 3 Gew.-%, liegt. 2. Zubereitung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass als organische Lösungsmittel eine oder mehrere aus der Gruppe bestehend aus öIsäureestern von Fettalkoholen und nicht-ionogenen Sorbitanfettsäureestern eingesetzt werden. 3. Zubereitung nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekenn zeichnet, dass in ungelöster Form vorliegendesIsosorbid dinitrat in einer Teilchengrösse unter 100 Fm, vorzugs weise mit einer mittleren Teilchengrösse von 5-40 pm, vor liegt. 4. Zubereitung nach einem der vorgehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass sie einen Konsistenzgeber enthält und in Form einer Salbe vorliegt. 5. Zubereitung nach einem der vorgehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass sie 5-15, vorzugsweise 8-12 Gew.-% Isosorbiddinitrat, 5-40, vorzugsweise 20-30 Gew.-% eines Fettalkohol-Olsäure-Esters, 1-10, vorzugsweise 1-5 Gew.-t eines Sorbitanfettsäureesters, 1-8, vorzugsweise 5-7 Gew.-% eines emulgierenden und/oder körpergebenden Zusatzes 30-75, vorzugsweise 40-60 Gew.-E Wasser sowie gegebenenfalls weitere Zusätze wie Antioxydantien, Geruchsstoffe usw. enthält. 6. Zubereitung nach einem der vorgehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass sie als Fettalkohol-ölsäure-Ester ölsäuredecylester enthält. 7. Zubereitung nach einem der vorgehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass sie als Sorbitanfettsäureester Sorbitansesquioleat enthält. 8. Zubereitung nach einem der vorgehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass sie als emulgierenden und körpergeben den Zusatz ein Gemisch höherer gesättigter Fettalkohole mit Fettalkoholsulfaten und Emulgatoren enthält. 9. Zubereitung nach einem der vorgehenden Ansprüche in Salben form enthaltend 8-12, vorzugsweise 10 Gew.-% Isosorbiddinitrat, welches, insoweit als es in ungelöster Form vorliegt, eine mittlere Teilchengrösse von 5-40, vorzugsweise 10 Am aufweist; 20-30, vorzugsweise 24 Gew.-% Decyloleat 1-5, vorzugsweise 2 Gew.-t Sorbitansesquioleat 5-7, vorzugsweise 6 Gew.-% eines emulgierenden und körpergebenden Zusatzes bestehend aus einem kolloid dispersen Gemisch von Cetylstearylalkohol, Natrium cetylstearylsulfat und einem Triglycerid mit 40 Mol Ethylenoxid oder Fettalkoholpolyglykoläther, 50-60, vorzugsweise 58 Gew.-% Wasser sowie weitere Zusätze, wie Sorbinsäure, in Mengen unter halb von 1 Gew.-8.

Inventors: FRIES, WALTER
Applicants: HEINRICH MACK NACHF.
Application year: 1984
Main classification: A61K31
IPC codes: A61K9, A61K47, A61K31