PROCESS FOR THE RESOLUTION OF RACEMIC OPTICALLY ACTIVE BICYCLIC IMINO-ALPHA-CARBOXYLIC ACID ESTERS AND USE OF THE COMPOUNDS OBTAINABLE IN THIS WAY FOR THE SYNTHESIS OF CARBOXYALKYL DIPEPTIDES

Abstract: For the Contracting States BE CH DE FR GB IT LI LU NL SE 1. A process for resolving racemic mixtures of bicyclic imino-alpha-carboxylic esters into the components of the formula Ia and Ib see diagramm : EP0115345,P15,F1 in which R represents an aliphatic radical having 1 to 6 carbon atoms, an alicyclic radical having 4 to 10 carbon atoms, an aromatic radical having 6 to 12 carbon atoms or an araliphatic radical having 7 to 15 carbon atoms, a) A and B**1 denote hydrogen, and B**2 and C together form a chain of the formula -[CH2 ]n -, with n being 3, 4, 5 or 6, or a chain of the formula -[CH2 ]p -CH=CH-[CH2 ]q -, with (p+q) being 1, 2, 3 or 4, b) C and B**2 denote hydrogen, and A and B**1 together form a chain of the formula -[CH2 ]n -, with n bein 3, 4, 5 or 6, or a chain of the formula -[CH2 ]p -CH=CH-[CH2 ]q -, with (p+q) being 1, 2, 3 or 4, or c) A and C denote hydrogen, and B**1 and B**2 together form a chain of the formula -[CH2 ]m -, with m being 4, 5, 6 or 7, by crystallization of diastereomeric salts, which process comprises preparing the salts of the racemic esters with optically active N-acylated R- or S-aminocarboxylic acids which contain a phenyl nucleus, from the series phenylalanine, phenylglycine, beta-phenyl-alpha-aminobutyric acid, 3,4-dihydroxyphenylalalin, beta-phenylserine and tyrosine, recrystallizing them form an aprotic organic solvent or an alcohol having up to 6 carbon atoms, decomposing the precipitated, optically homogenous diastereomeric salts in a manner known per se, and isolating the enantiomers of the formula Ia or Ib, respectively, and where appropriate, converting the latter into the free acids by saponification or hydrogenolysis in a manner known per se. For the Contracting State AT 1. A process for resolving racemic mixtures of bicyclic imino-alpha-carboxylic esters into the components of the formula Ia and Ib see diagramm : EP0115345,P17,F1 in which R represents an aliphatic radical having 1 to 6 carbon atoms, an alicyclic radical having 4 to 10 carbon atoms, an aromatic radical having 6 to 12 carbon atoms or an araliphatic radical having 7 to 15 carbon atoms, a) A and B**1 denote hydrogen, and B**2 and C together form a chain of the formula -[CH2 ]n -, with n being 3, 4, 5 or 6, or a chain of the formula -[CH2 ]p -CH=CH-[CH2 ]q -, with (p+q) being 1, 2, 3 or 4, b) C and B**2 denote hydrogen, and A and B**1 together form a chain of the formula -[CH2 ]n -, with n being 3, 4, 5 or 6, or a chain of the formula -[CH2 ]p -CH=CH-[CH2 ]q -, with (p+q) being 1, 2, 3 or 4, or c) A and C denote hydrogen, and B**1 and B**2 together form a chain of the formula -[CH2 ]m -, with m being 4, 5, 6 or 7, by crystallization of diastereomeric salts, which process comprises preparing the salts of the racemic esters with optically active N-acylated R- or S-aminocarboxylic acids which contain a phenyl nucleus, from the series phenylalanine, phenylglycine, beta-phenyl-alpha-aminobutyric acid, 3,4-dihydroxyphenylalanin, beta-phenylserine and tyrosine, recrystallizing them form an aprotic organic solvent or an alcohol having up to 6 carbon atoms, decomposing the precipitated, optically homogenous diastereomeric salts in a manner known per se, and isolating the enantiomers of the formulae Ia or Ib, respectively, and, where appropriate, converting the latter into the free acids by saponification or hydrogenolysis in a manner known per se.

Description: Verfahren zur Racemattrennung optisch aktiver bicyclischer Imino-a-carbonsäureester und Verwendung der so erhältlichen Verbindungen zur Synthese von Carboxyalkyldipentiden Die Racemattrennung von Aminosäuren über Kristallisation diastereoisomerer Salze ist ein vUelbenttztes Verfahren (Übersicht: Boyle, Quart. Rev. 25 (1971) 323). Meist setzt man N-acylierte Aminosäuren ein kristallisiert die Salze mit Alkaloidbasen und zerlegt die einheitlichen diastereoisomeren Salze, z.B. durch Extraktion der N-Acylaminosäuren aus der angesäuerten Lösung-(J. Amer. Chem. Soc. 71 (1949) 2541, 3251). Man kann auch umgekehrt verfahren und Aminosäureester oder -amide mit optisch aktiven Säuren kristallisieren (Chem. Ber. 86 (1953) 1524). Man verwendet dazu z.B. optisch aktive Verbindungen wie 10-Camphersulfonsäure, Abietinsäure oder Weinsäure oder deren O-Derivate. Diese Verfahrensweise ist vor allem dann angebracht, wenn optisch aktive Aminosäureester als Ausgangsverbindungen für weitere Synthesen eingesetzt werden sollen. In diesem Fall ist es unvorteilhaft, zuerst eine N-Acylverbindung herzustellen, dann die Rzcemattrennung über Salzbildung mit optisch aktiven Basen vorzunehmen, den Acylrest abzuspalten,wu,nd anschliessend die freie Aminosäure zu verestern. Für bicyclische Imino-a-carbonsäureester ist ein geeignetes Verfahren bisher nicht beschrieben worden. Die experimentelle Prüfung ergab, dass alle üblichen Säuren für die Racemattrennung ungeeignet sind. Für Octahydroindol-2-carbonsäure ist aus der EP-A- 37 231 ein Verfahren bekannt, nach der die N-Benzoylverbindung des Racemats über das Salz mit optisch aktivem c-Phenylethylamin getrennt werden kann. Aus den erwähnten Gründen ist dieses Verfahren Je- doch unökonomisch, wenn als Zwischenprodukt für weitere Synthesen die Ester benötigt werden. Es wurde nun gefunden, dass als chirale Partner für die bicyclischen Imino-a-carbonsäureester überraschenderweise N-Acyl-De'rivate optisch aktiver R- oder S-Aminosäuren, die einen Phenylkern enthalten, wie z.B. S-Phenylalanin, Tyrosin oder Tyrosin-O-derivate geeignet sind. Dabei fallen aus geeigneten Lösungsmitteln meist die (S, S)- oder (R, R)-Salze spontan aus, während (S, R)- und (R, S)-Salze in Lösung bleiben. Bereits in einem einzigen Schritt kann eine mehr als 95-prozentige Anreicherung erreicht werden, und einmaliges Umkristallisieren führt in hoher Ausbeute zu den optisch einheitlichen Salzen, die in bekannter Weise zerlegt werden. Die Erfindung betrifft somit ein Verfahren zur Auftrennung racemischer Gemische bicyclischer Imino-a-carbonsäu.eester in die Komponenten der Formeln Ia und Ib EMI2.1 in welchen R für einen aliphatischen Rest mit 1 bis 6 Atomen, einen alicyclischen Rest mit 4 bis 10 C-Atomen, einen aromatischen Rest mit 6 bis 12 C-Atomen oder einen araliphatischen Rest mit 7 bis 15 C-Atomen steht, a) A und B1 = Wasserstoff bedeuten und B2 und C gemeinsam eine Kette der Formel -[CH2]n mit n = 3, 4, 5 oder 6 oder eine Kette der Formel -[CH2]p-CH=CH-[CH2]q- mit (p+q)= 1,2,3 oder 4 bilden, b) C und B2= Wasserstoff bedeuten und A und B1 gemeinsam eine Kette der Formel 1CH2]n- mit n= 3,4,5 oder 6 oder eine Kette der For mel [CH2]p-CH=CH-[CH2]q- mit (p+q)= 1,2,3 oder 4 bilden oder c) A und C= Wasserstoff bedeuten und Bl und B2 gemeinsam eine Kette der Formel mit m= 4, 5, 6 oder 7 bilden, durch Kristallisation diastereomerer Salze, das dadurch gekennzeichnet ist, dass man die Salze der racemischen Ester mit N-acylierten optisch aktiven R- oder S-Aminocarbonsäuren, die einen Phenylkern enthalten, herstellt, diese aus einem aprotischen organischen Lösemittel oder einem Alkohol mit bis zu 6 C-Atomen umkristallisiert, ausgefallene, optisch einheitliche diastereomere Salze in an sich bekannter Weise zerlegt und die Enantiomeren der Formeln Ia bzw. Ib isoliert und diese gegebenenfalls durch Verseifung bzw. Hydrogenolyse in an sich bekannter Weise in die freien Säuren überführt. Bevorzugt ist die Racemattrennung von Verbindungen der Formeln Ia bzw. Ib, in welchen a) A und B1 = Wasserstoff bedeuten und B2 und C gemeinsam eine Kette der Formel [OH2]n mit n= 3, 4, 5 oder 6 oder eine Kette der Formel ¯[CH2]p¯CH=CH¯[CH2]q¯ mit (p+q)= 1, 2, 3 oder 4 bilden oder b) C und B2= Wasserstoff bedeuten und A und B1 gemeinsam eine der vorstehend unter a) defi nierten Ketten bilden. Eine besonders bevorzugte Verfahrensvariante ist dadurch gekennzeichnet, dass man die Salze racemischer bicyclischer Ester der Formeln Ia bzw. Ib, in welchen die beiden Brük kenkopf-Wasserstoffatome cis-konfiguriert sind und die COOR-Gruppe endo-ständig zum bicyclischen Ringsystem orientiert ist, vorzugsweise kristallin abscheidet. Als Imino-a-carbonsäureester kommen vor allem hydrogenolytisch oder hydrolytisch spaltbare Ester mit aliphatischen, alicyclischen oder araliphatischen Alkoholen in Frage, wie sie beispielsweise in Houben-Weylss Methoden der organischen Chemie, Bd. XV/1, Stuttgart 1974, auf Seite 314-427 oder von Bodanszky et al. in Peptide Synthesis, 2. Auflage (1976), John Wiley & Sons beschrieben sind. Bevorzugt sind Ester der Formel Ia + Ib, in denen R für Alkyl mit 1 bis 6 C-Atomen, Cycloalkyl mit 4 bis 8 Atomen oder Aralkyl mit 7 bis 13 C-Atomen, das gegebenenfalls durch NO2 substituiert sein kann, steht insbesondere Alkylester mit bis zu 4 -Alkyl-0-Atomen und Aralkylester wie Benzyl-, Nitrobenzyl- oder Benzhydrylester. Als N-acylierte, einen Phenylkern enthaltende Aminocarbonsäuren kommen beispielsweise Derivate von R- oder S Phenylalanin, -C-Phenyrglycin, -ss-Phenyl-a-amino-butter- säure, -3 ,4-Dihydroxyphenylalanin, -ss-Phenylserin und -Tyrosin in Frage. Bevorzugt sind N-Acyl-Derivate von Roder S-Phenylalanin, -C-Phenylglycin und--Tyrosin. Als N-Acyl-Schutzgruppen sind die z.B. in Houben-Weyl Bd. XV/1, Seite 46-305 oder in Bodanszky et al., "Peptide Synthesis", 2. Auflage (1976), John Wiley & Seils beschriebenen üblichen NH2-Schutzgruppen brauchbar. Bevorzugt sind Alkanoyl mit 1 bis 6 Atomen, insbesondere Formyl, tert. Butoxycarbonyl und Benzyloxycarbonyl. Eventuell vorhandene freie OH-Gruppen können gegegebenenfalls durch Alkyl mit 1 bis 6 Atomen, insbesondere ethyl, Ethyl oder tert. Butyl, durch Benzyl oder andere in der Peptidchemie üb liche OH-Schutzgruppen O-alkyliert sein (vgl. z.B. Houben Weyl, Bd. XV/1 oder Bodanszky et al.,"Peptide Synthesis, 2. Auflage (1976), John Wiley & Sons). Als Lösungsmittel eignen sich bevorzugt aprotische organische Lösungsmittel wie z.B. Ester, Essigester, Cyclohexan, Tetrahydrofuran, doch können auch Alkohole mit bis zu 6 C-Atomen verwendet werden. Octahydroindol-2-carbonsäure ist aus dem US-Patent 4 350 704 bekannt. 2-Azabicyclo[ 3.3.0 ]octan-3-carbonsäure ist Gegenstand der deutschen Patentanmeldung P 32 26 768.1 und 2,3,3a,4,5,7a-HexahydroflR]indol-2-carbonsäure ist Gegenstand der deutschen Patentanmeldung P 32 10 496.0.0cta- hydroisoindol-l-carbonsäure sowie 3-Azabicyclo[3.3.0]- octan-4-carbonsäure sind Gegenstand der deutschen Patentanmeldung P 32 11 676.4. Racemische bicyclische cis, endo-Imino-a-carbonsäuren der Firmeln Ia + Ib, in welchen C und Bê Wasserstoff und A und BÚ geminsam die genannte Kette bedeuten, lassen sich beispielsweise aus Enaminen eines Cycloalkanons und N-acylierten ss-Halogen-a-amino-carbonsäureestern der Formel IV, in welcher X' für eine nucleofuge Gruppe, vorzugsweise Chlor oder Brom, Y' für Alkanoyl mit 1 bis 5 C-Atomen, Aroyl mit 7 bis 9 C-Atomen oder andere, in der Peptidchemie übliche, sauer abspaltbare Schutzgruppen und R4 für Alkyl mit 1 bis 5 C-Atomen oder Aralkyl mit 7 bis 9 C-Atomen steht EMI5.1 oder mit Acrylsäureestern der Formel V, in welcher Y' und R vorstehende Bedeutung haben, herstellen, EMI6.1 indem man diese zu Verbindungen der Formel VI, in welcher A, B1, R und Y' vorstehende Bedeutung haben, umgesetzt EMI6.2 diese mit Hilfe starker Säuren unter Acrylamid- und Esterspaltung zu Verbindungen der Formel VIIa oder b cycli sie, EMI6.3 diese durch katalytische Hydrierung in Gegenwart von über gangsmetallkatalysatoren oder durch Reduktion mit Boran Aminkomplexen oder komplexen Borhydriden in niederen Alkoholen in Verbindungen der Formeln Ia und Ib, in welchen R für Wasserstoff steht, überführt und diese zu Verbindungen der Formeln Ia und Ib, in welchen R die vorstehend definierte Bedeutung hat, verestert. Racemische bicyclische Imino-a-carbonsäuren der Formeln Ia und Ib, in welchen A und B1 Wasserstoff bedeuten und B2 und C gemeinsam die genannte Kette bedeuten, lassen sich beispielsweise aus Verbindungen der Formel VIII EMI7.1 in welcher die Brückenkopf H-Atome zueinander cis- oder trans-orientiert sind und B und C vorstehende Bedeutung haben, herstellen. Verbindungen der Formel VIII mit n= 1 sind aus R. Griot, Helv. Chim. Acta 42, 67 (1959), solche mit n= 2 aus C.M. Rice et al., J. Org. Chem. 21, 1687 (1955) bekannt. Diese Verbindungen der Formel VIII werden in bekannter Weise acyliert, wobei ein aliphatischer oder aromatischer Acyl-Rest, vorzugsweise ein Acetyl- oder Benzoylrest an das Stickstoffatom gebunden wird, und die erhaltenen N -acylierten Verbindungen in einem aliphatischen Alkohol, bevorzugt einem Alkohol mit 1 bis 4 Atomen, insbesondere Methanol, in Gegenwart eines Leitsalzes vorzugsweise bei Temperaturen im Bereich von 0 bis +400C unter Bildung einer Verbindung der Formel IX, worin 2 und C vorstehende Bedeutung haben und EMI8.1 R5 = (C1-C4)-Alkyl bedeutet, anodisch oxidiert (analog: Liebigs Ann. Chem. 1978, S. 1719). Die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel IX wird mit Trimethylsilylcyanid nach Tetrahearon Letters 1981, S. 141 in einem Kohlenwasserstoff, Halogenkohlenwasser- stoff, in Ether oder in THF bei Temperaturen im Bereich von -60 C bis +20 C, vorzugsweise -40 C bis + OOC in Gegenwart einer Lewis-Säure wie beispielsweise ZnCl2, SnCl2, SnCl4, TiCl4, BF3-Etherat, vorzugsweise BF3 Etherat, umgesetzt und die erhaltene Verbindung der Formel X EMI8.2 worin die Brückenkopf H-Atome zueinander cis- oder transständig sind, wobei die ON-Gruppe cis-ständig zum Brücken kopf-H-Atom an C-Atom (4+n) befindet und worin n, B2 und C die obengenannte Bedeutung haben, nach Reinigung und Auftrennung des Diastereomerengemisches mittels Umkristallisation oder Säulenchromatographie durch Einwirkung von Säuren oder Basen in bekannter Weise zu einer Verbindung der Formeln Ia und Ib mit R = Wasserstoff hydrolysiert und letztere verestert. Bei der sauren Hydrolyse der Nitrilgruppe wird insbesondere HC1 oder HBr als Säure verwendet. Die Veresterung wird hier wie im folgenden ge mäss den in der Aminosäurechemie üblichen Verfahrensweisen durchgerührt. Die Erfindung betrifft weiterhin optisch einheitliche Verbindungen der Formel Ia oder Ib, in welchen die beiden Brückenkopf-Wasserstoffatome cis-konfiguriert sind, die COOR-Gruppe endo-ständig zum bicyclischen Ringsystem orientiert ist, das zu COOR-Gruppe a-ständige C-Atom R oder S konfiguriert ist, R für Alkyl mit 1 bis 6 C-Atomen, Cycloalkyl mit 4 bis 8 Atomen oder Aralkyl mit 7 bis 13 C-Atomen, das gegebe nenralls durch NO substituiert sein kann, steht und A, B1 B2 und C wie 2 oben definiert sind und solche Verbin dungen der Formeln Ia oder Ib, in welchen R Wasserstoff bedeutet und a)A und B1 Wasserstoff bedeuten und B2 und C gemeinsam eine Kette der Formel -[CH2]n-mit n= 3, 4, 5 oder 6 oder eine Kette der Formel -[CH2]p-CH=CH-[CH2]q- mit (p+q)= 1, 2, 3 oder 4 bilden oder b)C und B2 Wasserstoff bedeuten und A und B1 gemeinsam eine der vorstehend unter a) defi nierten Ketten mit n= 3, 5 oder 6 bzw. (p+q)= 1, 2, 3 oder 4 bilden, sowie deren Salze. Die Erfindung betrifft ferner diastereomere Salze aus einem bicyclischen cis, endo-Imino-a-carbonsäureester der Formel Ia oder Ib, in welchen A, B1 B2, C und R die oben als bevorzugt definierten Bedeutungen haben und einer N-acylierten, optisch aktiven R- oder S-Aminocarbonsäure, die einen Phenylkern enthält und die, wie vorstehend de finiert, geschützt ist. Die Erfindung betrifft ferner die Verwendung der optisch reinen Verbindungen der Formel Ia bzw. Ib in einem Verfahren zur Herstellung von optisch reinen Verbindungen der allgemeinen Formeln IIa oder IIb EMI10.1 in welchen die mit einem Stern (*) markierten Kohlenstoff- atome jeweils unabhängig voneinander die R- oder die S Konfiguration aufweisen können, a) A und B1 = Wasserstoff bedeuten und B2 und C gemeinsam eine Kette der Formel mit n= 3, 4, 5 oder 6 oder eine Kette der Formel -[CH2]p-CH=CH-[CH2]q- mit (p+q)= 1, 2, 3 oder 4 bilden, b) C und Bê= Wasserstoff bedeuten und A und B1 gemeinsam eine Kette der Formel -[CH2 ]n - mit n= 3,4,5 oder 6 oder eine Kette der For mel -[CH2 ]p-CH=CH-[CH2 ]q mit (p+q)= 1, 2, 3 oder 4 bilden oder c) A und C = Wasserstoff bedeuten und 31 und B2 gemeinsam eine Kette der Formel -[CH2 ]m mit m= 4, 5, 6 oder 7 bilden, r = 0 oder 1, R1 = Wasserstoff, einen gegebenenfalls substituierten ali phatischen Rest mit 1 bis 6 C=Atomen, einen gegebenen falls substituierten alicyclischen Rest mit 3 bis 9 Atomen, einen gegebenenfalls substituierten alicyclisch-aliphatischen Rest mit 4 bis 11 C-Atomen, einen gegebenenfalls substituierten aromatischen Rest mit 6 bis 12 Atomen, der auch teilhydriert sein kann, einen gegebenenfalls substituierten araliphat ischen Rest mit 7 bis 15 C-Atomen, einen gegebenen falls substituierten aroylaliphatischen Rest mit 8 bis 13 Atomen, einen gegebenenfalls substituierten mono bzw. bicyclischer Heterocyclen-Rest mit 5 bis 7 bzw. 8 bis 10 Ringatomen, wovon 1 bis 2 Ringatome Schwefel oder Sauerstoffatome und/oder wovon 1 bis 4 Ringatome Stickstoffatome darstellen, oder eine Seitenkette einer natürlich vorkommenden gegebenenfalls geschütz- ten Aminosäure R = Wasserstoff, einen gegebenenfalls substituierten ali- phatischen Rest mit 1 bis 6 C-Atomen, einen gegebenen falls substituierten araliphatischen Rest mit 7 bis 15 C-Atomen, Y = Wasserstoff oder Hydroxy, Z = Wasserstoff oder Y und Z = zusammen Sauerstoff und X = einen aliphatischen Rest mit 1 bis 6 C-Atomen, einen alicyclischen Rest mit 5 bis 9 C-Atomen, einen gegebenenfalls substituierten aromatischen Rest mit 6 bis 12 C-Atomen oder Indolyl bedeuten, das dadurch gekennzeichnet ist, dass man optisch reine Verbindungen der Formeln Ia oder Ib, in welchen A, B , B2 und C die obengenannte Bedeutung besitzen und R für einen gegebenenfalls substituierten aliphatischen Rest mit 1 bis 6 C-Atomen, einen gegebenenfalls substi tuierten alicyclischen Rest mit 4 bis 10 C-Atomen, einen gegebenenfalls substituierten aromatischen Rest mit 6 bis 12 C-Atomen oder einen gegebenenfalls substituierten araliphatischen Rest mit 7 bis 15 C-Atomen steht, mit optisch reinen Verbindungen der Formel III EMI12.1 in der die beiden mit einem Stern (%) markierten C-Atome die Konfiguration (S, R), (R, S), (R, R) oder vorzugs weise (S, S) aufweisen und R, RÚ, Rê, X, Y und Z die obengenannte Bedeutung be sitzen, in Anwesenheit eines Kondensationsmittels oder gegebenenfalls als Aktivester umsetzt, den Rest R durch Hydrogenolyse oder Hydrolyse abspaltet und die optisch reinen Verbindungen der Formeln IIa oder lIb gegebenen falls in physiologisch verträgliche Salze überführt. Eine bevorzugte Ausführungsform des erfindungsgemässen Verfahrens ist dadurch gekennzeichnet, dass Verbindungen der Formeln IIa oder IIb hergestellt werden, in denen r = 0 oder 1, R= Wasserstoff, bis bis Alkyl oder Aralkyl mit 7 bis 9 C-Atomen, R1= Wasserstoff oder (C1 bis C6)-Alkyl, das gegebenen falls durch Amino, (C1 bis C6)-Acylamino oder Benzoyl amino substituiert sein kann, (C2 bis C6)-Alkenyl, (C6 bis C9)-Cycloalkyl, (C5 bis C9)-Cycloalkenyl, (C5 bis C7)-Cycloalkyl-(C1 bis C4)-alkyl, Aryl oder teilhydriertes Aryl mit 6 bis 12 C-Atomen, das je weils durch CO1 bis C4)-Alkyl, (C1 oder C2)-Alkoxy oder Halogen substituiert sein kann, (C6 bis 012) Aryl-(C1-C4)-alkyl oder (C7-C13)-Aroyl-(C1-C2)alkyl die beide wie vorstehend definiert im Arylrest sub stituiert sein können, ein mono- bzw. bicyclischer Heterocyclen-Rest mit 5 bis 7 bzw. 8 bis 10 Ringatomen, wovon 1 bis 2 Ringatome Schwefel- oder Sauerstoffatome und/oder wovon 1 bis 4 Ringatome Stickstoffatome darstellen, oder eine gegebenenfalls geschützte Seitenkette einer natür lich vorkommenden Aminosäure, R2= Wasserstoff, bis bis C6)-Alkyl, (C2 bis C6)-Alkenyl oder (C6 bis C12)-Aryl-(Cl bis C4)-alkyl, Y = Wasserstoff oder Hydroxy, Z = Wasserstoff oder Y und Z = zusammen Sauerstoff und X = (C1 bis C6)-Alkyl, (C2 bis C6)-alkenyl, (C5 bis C9) Cycloalkyl, (C6 bis C12)-Aryl, das durch (C1 bis Alkyl, (C1 bis C4)-Alkoxy, Hydroxy, Halogen, Nitro, Amino, (C1 bis C4)-Alkylamino, Di-(Ö1 bis C4)-alkyl- anino und/oder Methylendioxy mono-, di- oder trisub stituiert sein kann, oder 3-Indolyl bedeuten. Bevorzugt ist die Herstellung der S,S,S-Verbindungen der Formel IIa. Unter Aryl ist hier wie im folgenden vorzugsweise gegebenenfalls substituiertes Phenyl oder Naphtnyl zu verstehen. Alkyl kann geradkettig oder verzweigt sein. Unter einem mono- bzw. bicyclischer Heterocyclen-Rest mit 5 bis 7 bzw. 8 bis 10 Ringatomen, in welchem die Ringatome die oben genannten Bedeutungen haben, wird beispielsweise Thienyl, Benzo[b]-thienyl, Aryl, Pyranyl, Benzofuryl, Pyrrolyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, Pyridyl, Pyrimidinyl, Pyridazinyl, Indazolyl, Isoindolyl, Indolyl > Purinyl, Chinolizinyl, Isochinolinyl, Phthalazinyl, Naphthyridinyl, Chinoxalinyl, Chinazolyl, Cinnolinyl, Pteridinyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Thiazolyl oder Isothiazolyl verstanden. Diese Reste können auch teilweise oder vollständig hydriert sein. Falls R1 für eine Seitenkette einer geschützten natürlich vorkommenden a-Aminosäure steht, wie z.B. geschütztes oder gegebenenfalls substituiertes Ser, Thr, Asp, Asn, Glu, Gln Arg, Lys, Hyl, Cys, Orn, Git, Tyr, Trp, His oder Hyp, sind als Schutzgruppen die in der Peptidchemie üblichen Gruppen bevorzugt (vgl. Houben-Weyl, Bd. XV/I und XV/2). Im Falle, dass R1 die geschützte Lysin-Seitenkette bedeutet, werden die bekannten Amino-Schutzgruppen, insbesondere aber (C1- C6)-Alkanoyl bevorzugt. Bevorzugte O-Schutzgruppen für Tyr 6) osin sind Methyl oder Ethyl. Bei den bisher bekannten, von Stereoisomerengemischen ausgehenden Verfahrensweisen, die zur Herstellung von Stereoisomerengemischen von Verbindungen der Formeln IIa oder IIb dienten, war es notwendig, das Reaktionsgemisch in aufwendigen Trennprozeduren aufzutrennen, um das gewünschte optisch reine Stereoisomere der Formel IIa oder IIb zu erhalten. Durch Umsatz der erfindungsgemässen, optisch einheitlichen Imino-a-carbonsäureester der Formeln Ia oder Ib mit optisch einheitlichen Verbindungen der Formel III ist die gezielte Synthese optisch einheitlicher Verbindungen der Formel IIa oder IIb möglich geworden. Die gewünschten Verbindungen der Formeln IIa oder IIb werden in hohen Ausbeuten ohne Anwendung aufwendiger Trenntechniken erhalten. Verbindungen der Formel III sind in den vorstehend genannten Dokumenten beschrieben oder sind aus der EP-A-46 953 bekannt. Der Umsatz einer Verbindung der Formel III mit 1-(2 ,3ass,7ass)-Octahydro-[lH|-indo5-2-carbonsSure tert.butylester und die anschliessende Abspaltung eines tert. Butylesters, wobei ein entsprechendes Octahydroindol Derivat der Formel IIb resultiert, ist aus der EP-A-37 231 bekannt. Dieser Umsatz musste sich jedoch auf die Reaktion einer Verbindung der Formel Ia bzw. Ib mit C, B2 jeweils = H und A + B1= (CH2)4 beschränken, die bisher nur auf um ständliche Weise über die N-Benzoylverbindung, Kristallisation der diastereomeren Salze mit S-a-Phenylethyl- amin, Freisetzung der N-Benzoylverbindung, Abspaltung der Benzoylgruppe und Veresterung hergestellt werden konnte. Die Übertragung dieser Reaktionsfolge auf die erfindungsgemässen Zwischenprodukte der Formel Ia und Ib ist bisher nicht gelungen. Auch die Trennung racemischer Gemische von Verbindungen der Formel IIa und IIb durch Trennung gängiger diastereoisomerer Salze mit optisch aktiven Carbonoder Sulfosäuren gelang nicht. Erst durch die oben beschriebene Arbeitsweise wurden die Verbindungen der Formel Ia und Ib für Folge reaktionen zugänglich. Das erfindungsgemässe Verfahren ist besonders ökonomisch, da Verbindungen der Formel III nach der Deutschen Patentanmeldung P 32 26 768.1 auf einfachem Wege direkt in optisch reiner Form hergestellt werden können. Dort mussten diese Zwischenprodukte allerdings noch mit einer racemischen Aminosäure umgesetzt und durch einen zusätzlichen Reinigungsschritt in eine optisch reine Verbindung der allgemeinen Formeln IIa bzw. IIb übergeführt werden. Das erfindungsgemässe Verfahren, das bevorzugt mit S,S-Verbindungen der Formel III durchgeführt wird, stellt somit für die Herstellung der umfassten Verbindungen das bei weitem ökonomischste Verfahren dar, da bei allen anderen bekannten Verfahrensweisen hohe Verluste durch Chromatographie oder Kristallisation teilweise komplexer Stereoisomerengemische hingenommen werden mussten. Der Kondensationsschritt erfolgt nach einer der gängigen, racemisierungsarm verlaufenden Verfahren der Peptidsynthese, wie sie z.B. in Houben-Weyl, Band XV, oder in "The Peptides, Analysis, Synthesis, Biology, Vol. 1 Major Methods of Peptide Bond Formation, Part A", Gross, Meierhofer, Academic Press N.Y. (1979) beschrieben sind. Besoiiuers vorteilhaft ist die DCC/HOBT-Methode, nach Chem. Ber. 103 (1979), Seiten 788 - 798. Hierbei ist zu berücksichtigen, dass reaktionsfähige funktionelle Gruppen im Rest R1 nach den bekannten Methoden der Peptidchemie (z.B. Houben-Weyl, Band XV oder Bodanszky et al. in "Peptide Synthesis", 2. Auflage (1976), John Wiley & Sons)vorübergehend geschützt werden müssen. Die optisch einheitlichen Verbindungen der Formel IIa bzw. IIb werden in an sich bekannter Weise nach Abspalten von R und gegebenenfalls R2 in hoher Ausbeute ohne Anwendung aufwendiger Trenntechniken erhalten. Die Verbindungen der Formel IIa bzw. IIb und deren Salze besitzen lang andauernde, intensive blutdrucksenkende Wirkung. Sie sind starke Hemmer des Angiotensin-Converting Enzyms (ACE) und können zur Bekämpfung des Bluthochdrucks verschiedener Genese eingesetzt werden. ACE-Inhititoren dieses Typs sind z.B. aus dem US-Patent 4 344 949, der EP-A-49 658, der EP-A-46 953, der EP-A-50 800 und der EP-A-79 022 bekannt, Auch ihre Kombination mit anderen blutdrucksenkenden, ge fässerweiternden oder diuretisch wirksamen Verbindungen ist möglich. Typische Vertreter dieser Wirkklassen sind z.B. in Erhardt-Ruschig, Arzneimittel, 2. Auflage, Weinheim, 1972, beschrieben. Die Anwendung kann intravenös, subcutan oder peroral erfolgen. Die Dosierung bei oraler Gabe liegt gewöhnlich bei 1-500 mg vorzugsweise bei 1-100 mg je Einzeldosis bei einem normalgewichtigen erwachsenen Patienten. Sie kann in schweren Fällen auch erhöht werden, da toxische Eigenschaften bisher nicht beobachtet wurden. Auch eine Herabsetzung der Dosis ist möglich und vor allem dann angebracht, wenn gleichzeitig Diuretika verabreicht werden. Die erfindungsgemässen Verbindungen können oral oder parenteral in entsprechender pharmazeutischer Zubereitung verabreicht werden. ?tr eine orale Anwendungsform werden die aktiven Verbindungen mit den dafür üblichen Zusatzstoffen wie Trägerstoffen, Stabilisatoren oder inerten Verdünnungsmitteln vermischt und durch üblichen Methoden in geeignete Darreichungsformen gebracht, wie Tabletten, Dragees, Steckkapseln, wEssrige, alkoholische oder ölige Suspensionen oder wässrige, alkoholische oder ölige Lösungen. Als inerte Träger können z.B. Gummi arabicum, Magnesiumcarbonat, Kalium- phosphat, MilchzucKer, Glucose oder Stärke, insbesondere Maisstärke verwendet werden. Dabei kann die Zubereitung so ohl als Trocken- oder Feuchtgranulat erfolgen. Als ölige Trägerstoffe oder Lösungsmittel kommen beispielsweise -pflanzliche oder tierische öle in Betracht, wie Sonnenblumenöl oder Lebertran. Zur subkutanen oder intravenösen Applikation werden die aktiven Verbindungen oder deren physiologisch verträglichen Salze, gewünschtenfalls mit den dafür üblichen Substanzen wie Lösungsvermittler, Emulgatoren oder weiteren HilSs- stoffen in Lösung, Suspension oder Emulsion gebracht. Als Lösungsmittel für die neuen aktiven Verbindungen und die entsprechenden physiologisch verträglichen Salze kommen z.B. in Frage: Wasser, physiologische Kochsalzlösung oder Alkohole, z.B. Methanol, Propandiol oder Glycerin, daneben auch Zuckerlösungen wie Glucose- oder Mannitlösungen, oder auch eine Mischung aus den verschiedenen genannten Lösungsmitteln oder Lösungen. Die nachfolgenden Beispiele erläutern das Verfahren, ohne dass die Erfindung auf diese speziellen Beispiele beschränkt wäre. Beispiel 1: (1S, 3S, 5S)-2-Azabicyclo[3.3.0]octan-3-carbonsäure- benzylester-hydrochlorid (Abk. (S)-Aoc-OBzl-HCl) (A) 2-Acetylamino-3-(2-oxo-cyclopentyl)-propionsäure methylester: 269 g 3-Chlor-2-acetyl-amino-propionsäuremethylester und 257 g Cyclopentenopyrrolidin werden in 1,5 1 DMF 24 Stunden bei Raumtemperatur gehalten. Man engt im Vakuum ein, nimmt den Rückstand in wenig Wasser auf, stellt mit konzentrierter Salzsäure auf pH 2 und extrahiert 2 mal mit Je 4 1 Essigester. Beim Einengen der organischen Phase hinterbleibt ein hellgelbes Öl. Ausbeute: 290 g. H-NMR: 2,02 (s,3H); 3,74 (s, 3H); 4,4-4,8 (m,lH), (CDCl3) Analyse: C H N ber. 58,1 7,54 6,16 gef. 58,5 i,2 6,5 (B) cis, endo-2-Azabicyclo-[3.3.0]-octan-3-carbonsäure hydrochlorid 270 g des unter (A) hergestellten Acetylamino-Derivates werden in 1,5 1 2n Salzsäure 45 Minuten am Rückfluss gekocht. Man engt im Vakuum ein, nimmt den Rückstand in Eisessig auf, versetzt mit 5 g Pt/C (10 Z Pt) und hydriert bei 5 bar. Nach Filtration wird eingeengt und der Rückstand aus Chloroform/Diisopropylether kristallisiert. Schmelzpunkt: 205 - 2090C, Ausbeute: 150 g (C) Racemisches Aoc-OBzl.HCl 1,2 1 (11 > 5 Mol) Benzylalkohol werden auf -10 C gekühlt. Man tropft unter Kühlen und Rühren 126 ml (1,73 Mol) Thi onyichlorid zu und trägt anschliessend bei -10 C unter Rühren 126,5 g (0,66 Mol) rohes Aoc.H0l ein und rührt 30 Minuten bei dieser Temperatur nach. Dann lässt man die Temperatur langsam auf 20 - 25 C ansteigen, wobei sich das Produkt unter Rühren innerhalb von 5 Stunden löst. Nach Stehen über Nacht lässt man die braune Lösung unter Rühren in 4,0 1 Diisopropylether einlaufen. Nach 1 Stunde filtriert man die ausgefallenen Kristalle ab, wäscht sie mit Diisopropylether und trocknet im Vakuum. Aus den vereinigten Diisopropyletherlösungen fällt über Nacht ein weiterer Niederschlag aus. Ausbeute: 168,5 g (90.6 %) (D) (S)-Aoc-OBzl.Z-Phe-OH 166,0 g (0,589 Mol) racemisches Aoc-OBzl.HCl werden in 500 ml Methylenchlorid suspendiert und mit 25 g (0,625 Mol) NaOH in 250 ml Wasser gut geschüttelt. Es tritt Lösung ein. Nach kurzer Zeit hat sich die zunächst gebildete Emulsion getrennt. Man trennt die Methylenchloridphase ab, wäscht mit 100 ml 0,1 n NaOH und zweimal mit je 50 ml Wasser und extrahiert die vereinigten wässrigen Phasen zweimal mit Je 100 ml Methylenchlorid. Die zusammengefaRten Methylenchloridphasen werden über Natriumsulfat getrocknet und im Wasserstrahlvakuum schonend eingeengt. Das zurückbleibende ö1 wird sogleich in 100 ml Essigester aufgenommen und mit der Lösung von 117,6 g (0,39 Mol) N Benzyloxycarbonyl-S-phenylalanin. (Z-Phe-OH) in 200 ml Essigester versetzt. Der Kolben wird mit 100 ml Essigester nachgewaschen. Die klare Lösung wird unter Rühren bei Raumtemperatur mit 1600 ml Cyclohexan (= 4-fache Vol-Menge) versetzt. Nach Anreiben beginnt die Kristallisation, die durch Stehen in Kühlraum über Nacht vervollständigt wird. I4an filtriert den kristallinen Niederschlag ab, wäscht mit 250 ml Essigester/Cyclohexan (1+4) und trocknet. Ausbeute: 133,6 g (S)-Aoc-OBzl#Z-Phe-OH (50,9 %, entspr. 102 % d.Th.), Schmp. 101 - 10300: [a]27 : -5,3 (c= 1, Methanol) D Nach Umkristallisieren aus Essigester/Cyclohexan (1:1) findet man für ds Z-Phe-OH-Salz folgende Daten: Schmp. : 103 - 104 C, [&alpha;]27 : -6,1 (c=1, in Methanol). D (E) (S)-Aoc-OBzl.HCl 63,0 g (0,142 Mol) des nach (D) erhaltenen Z-Phe-OH-Salzes werden in 300 ml Methylenchlorid gelöst, mit 6,0 g (0,15 Mol) NaOH in ca. 150 ml Wasser gut geschüttelt. Die Phasentrennung nimmt wegen wenig ungelösten Anteilen etwas Zeit in Anspruch. Man trennt die Methylenchloridphase ab, wäscht sie mit 53 ml 0,1 n NaOH, zweimal mit je 50 ml Wasser und trocknet. Man engt auf ca. 100 ml ein, verdünnt mit 100 ml Diiscpropylether und versetzt unter Rühren mit 25 ml 6 n RC1 in Ether. Nach 1 Stunde wird filtriert, der Niederschlag mit Diisopropylether gewaschen und getrocknet. Ausbeute: 32,5 g (81,3 %) Schmp.: 185 - 18600 [&alpha;]30 : -42,5 (c= 1, Wasser) D Die basische Wasserphase wird im Vak, von Methylenchlorid befreit und mit kann. HCl angesäuert. Das ausgefallene Z-Phe-OH wird mit Wasser gewaschen und getrocknet. Auf die beschriebene Weise werden aus der Methylenchlorid- Mutterlauge von Beispiel I (D) die R-Verbindung und weiteres Z-Phe-OR erhalten. Tabelle 1 Endprodukt Diastereoisomere Salze S-Form R-Form Bei- Imino- Ester Säure Lösungs- Schmp. [&alpha;]10 (c=1, MeOH) Säure- Schnmp. [&alpha;]20 (c=1, H2O) Schmp. [&alpha;]20 (c=1, H2O) spiel carbon- R mittel D kompo- D D säure nente 2 XIII Methyl Z-Phe-OH Diethyl- 115-116 C + 5,8 TosOH 191-192 C - 12,9 190-192 c + 12,6 ether 3 XIII Benzyl Z-Phe-OH Essigester/ 104-105C + 6,2 HCl 184-186 C - 41,2 183-185 C + 42,5 Cyclohexan 4 XIII Benzyl Z-Phe-OH Isopropanol 103-104 C - 6,0 HCl 182-185 C - 39,9 5 XIII Benzyl Z-R-Phe-OH Essiohrdyrt/ 102-104 C + 4,4 HCl 185-186 C + 41,9 Cyclohexan 6 XIII Benzyl Z-Pgl-OH Essigester 128-130 C + 32,1 HCl 184-185 C - 40,9 7 XIII Benzyl Z-Tyr-OH Essigester/ 125-126 C - 0,4 HCl 184-185 C - 41,6 Cyclohesan 8 XIII Benzyl Z-Try Essigester/ 104-105 C - 3,4 HCl 181-183 C - 40,0 (But)-OH Cyclohexan 9 XIII Benzyl For-Phe-Oh Isopropanol 107-109 C + 1,7 HCl 178-181 C - 39,1 10 XIII Nitro- Z-Phe-OH Essigester 122-124 C - 1,3 TosOH - 29,8 benzyl 11 XI Benzyl Z-Phe-OH Essigester/ 106-107 C - 13,5 TosOH 152-153 C - 36,2 Cyclohexan 12 XII Methyl Z-Phe-Oh Essigester/ 107-108 C + 47,1 HCl - 68,4 Cyclohexan In analoger Weise werden die [cis-endo]-Imino-o-carbon säureester von Tabelle 1 hergestellt und einer Racemat- spaltung unterworfen. In dieser Tabelle sind ihre optisch aktiven Y1ristallisaticnspartner, Lösungsmittel, ausbeuten und Eigenschaften der Salze und der Endprodukte In Form der Ester-hydrochloride oder -tosylate aufgeführt. Erläuterungen zu Tabelle 1 EMI22.1 und Spiegelbild und Spiegelbild und Spiegelbild Aus den Estern können die freien Iminocarbonsäuren durch Verseirung bzw. Hydrogenolyse hergestellt werden. Beispiel 13 N-(lS-Carbethloxy-3-phenyl-propyl)-q-alanyl-2-cis,endO- azabicyclo[3.3.0]octan-3S-carbonsäure (A) N-(2S-Carbethoxy-3-phenyl-propyl)-S-alanyl-cis, endo 2-azabicyclo[3.3.01octan-3S-carbonsäurebenzylester 14 g des nach Beispiel 1 E hergestellten Benzylesterhydro chìorids werden durch Ausschütteln der alkalischen wässrigen Lösung mit Diethylether in den freien Ester übergeführt, der nach Abdestillieren des Ethers mit 6,7 Z HOBt, 13,8 g N-(1S-Carbethoxy-3-phenylpropyl)-S-alain, und 10,2 g Dicyclohexylcarbodiimid in 200 ml Dimethylformamid zur Reaktion gebracht wird. Nach 3 Stunden Rühren bei Raumtemperatur saugt man von ausgefallenem Dicyclohexylharnstoff ab, engt ein, nimmt in 1 1 Essigester auf und schüttelt mit 3 x 500 ml 5-prozentiger NaH0O3-Lösung aus. Die organische Phase wird eingeengt. Es werden 22,4 g (90 %) Produkt als ö1 erhalten. 1H-NMR der S,S,S-Verbindung, charakteristische Signale: 1.20 (d,3H), 1,27 (t,2H), 4,17 (q,3H), 5,13 (s,2H), 7,18 (s,5H), 7,32 (s, 5H) (CDCl3) Analyse: C H N C30H38N205 ber. 71,1 7,56 5,53 gef. 70,8 7,8 5,7 (B) N-( lS-Oarbethoxy-3-phenyl-propyl)-S-alanyl-cis endo- 2-azabicyclo[3.3.0]octan-3-S-carbonsäure 8,o g des S,S,S-Benzylesters aus Beispiel 1E werden in 100 ml Ethanol gelöst und unter Zusatz von 0,5 g 10 fi Pd/C bei Normaldruck hydrogenolytisch entbenzyliert. Diese Reaktion kann auch unter Druck bei gleichzeitiger Verkürzung der Reaktionszeit vorgenommen werden. Nach Aufnahme der berechneten Menge Wasserstoff wird vom Katalysator- abfil- triert und im Vakuum eingeengt. Das Zwitterion kristalli siert in fast quantitativer Ausbeute aus Ether: Schmelzpunkt: 110 - 112 C (Zers.) Durch Zusatz einer äquivalenten Menge Salzsäure kann ein Hydrochlorid (ab 120 C Zersetzung) erhalten werden. Analyse: C H N 023H32N2O5 ber. 66,3 7,7 6,73 gef. 66,1 7,8 6,6 Die erhaltenen 1H-NMR- und die Massenspektren sind im Einklang mit der angegebenen Struktur. [a]D= +15,6 (c= 1, Methanol). Beispiel 14 N-(1 S-Carbethoxy-2-benzoyl-ethyl)-0-ethyl-S-tyrosyl-cis endo-2-azabicyclo[3.3.01-octan-3 S-carbonsäure (A) N-(1 S-Carbethoxy-3-phenyl-propyl)-O-ethyl-S-tyrosin benzylester Man setzt 24 g Benzoylacrylsäure-ethylester in 100 ml Ethanol mit 30 g O-Ethyl-S-tyrosin-benzylester in Anwesen- heit von 0,5 ml Triethylamin um und erhält nach Einengen der Lösung und Digerieren des Rückstandes mit Diethylether/ Petrolether (1:1) und Trocknen im Vakuum 42 g RS,S-Verbindung. Diastereomerentrennung durch Chromatographie an Kieselgel im System Essigester/Cyclohexan (1:3). Ausbeute: 17 g der S,S-Verbindung. (B) N-(1S-Carbethoxy-3-phenyl-propyl)-O-ethyl-S-tyrosin 17 g der nach (A) erhaltenen Verbindung werden in 800 ml Essigsäure mit 4 g Pd/C (10 %) bei 100 bar und Raumtemperatur hydriert. Ausbeute nach Chromatographie an Kieselgel im Lösungsmittel Essigester/Cyclohexan (1:3) und Trocknen des Eindampfrückstandes: 12 g dünnschicht-chromatographisch nahezu einheitliche Titelverbindung. Schmp. 205 - 2130c Analyse: C23H29N05 (399,5) Ber. C 69,15 H 7,31 N 3,50 Gef. C 69,5 H 7,4 N 3,3 (C) N-(1S-Carbethoxy-3-phenyl-propyl)-O-ethyl-S-tyrosyl cis, endo-2-azabicyclo[3.3.0]octan-3S-carbonsäure Man setzt analog Beispiel 13 A 8 g der nach Beispiel 1 E und Ausschütteln mit Diethylether aus alkalischer Lösung erhaltenen freien Benzylesters mit 8 g der nach Beispiel 14 B erhaltenen Verbindung mittels 4,4 g Dicyclohexylcarbodiimid in Anwesenheit von 2,7 g 1-Hydroxybenzotriazol um und erhält 14,3 g öligen Benzylester als Zwischenprodukt. Die 1H-NMR- und die Massenspektren sind im Einklang mit der angegebenen Struktur. Der Benzylester wird in 50 ml Ethanol unter Normaldruck an PdlC katalytisch hydriert. Nach Abfiltrieren des Katalysators und Abdestillieren des Lösungsmittels bleibt ein fester Rückstand zurück, der mit Diethylether/Petrolether digeriert und getrocknet wird. Ausbeute: 11,2 g. Beispiel 15 N-(1 S-Carbethoxy-3-phenyl-propyl)-O-methyl-S-tyrosyl-cis endo-2-azabicyclo 3.3.01 octan-3 S-carbonsäure Man arbeitet wie in Beispiel 14 beschrieben, setzt aber in der (A) analogen Stufe O-Methyl-S-tyrosin-benzylester ein und erhält die Titelverbindung, deren H-NMR-Spektrum im Einklang mit der angegebenen Struktur ist. 1H-NMR (CDCl3): 1,2-3,0 (m,15H); 1,27 (t,3H); 1,4 (t,3H) 3,0-4,3 (m,4H); 3,8-4,2 (m,4H); 6,5-7,1 (2d,4H); 7,3 (s,5H) Beispiel 16 N-(1 S-Carbethoxy-3-phenyl-propyl)-S-alanyl-2-aza-spiro[4.5] decan-3 S-carbonsäure (A) 1-(Diethoxyethyl)cyclohexancarbonitril Zu 312,5 ml (0,5 Mol) einer 15 %igen Lösung von n-Butyllithium in Hexan werden bei -10 C unter Schutzgas 51,7 ml (0 > 5 Mol) wasserfreies Diethylamin getropft. Man rührt 20 Minuten und kühlt dann auf -70 C ab. Im Verlauf von 30 Minuten werden 54,6 g Oyclohexancarbonitril eingetropft, nach weiteren 30 Minuten innerhalb 1 Stunde 98,5g Bromacetaldehyd-diethylacetal zugefügt und 24 Stunden bei tiefer Temperatur belassen. Man erwärmt auf Raumtemperatur gibt 100 g Eis hinzu, extrahiert zweimal mit 500 ml Essigester, trocknet die organische Phase über Natriumsulfat, engt im Vakuum ein und unterwirft den Rückstand der Vakuumdestillation. Ausbeute: 90 g (rund 80 % d.Th.), Kp. 78-79 C bei 8 Torr (10,7 mbar) (B) l-Aminomethyl-l-(diethyloxyethyl)-cyclohexan 90 g Diethyloxyethyl-cyclohexancarbonitril werden in 1 1 Ethanol gelöst und mit 60 g Natrium versetzt. Nach Auflösung des Metalls werden 100 ml Wasser zugefügt und das Lösungsmittel wird weitgehend im Vakuum entfernt. Der Rückstand wird mit 300 ml Wasser versetzt und 3x mit 200 ml Ether extrahiert. Man trocknet die etherische Phase über Natriumsulfat, engt ein und destilliert im Vakuum. Ausbeute: 83 g (etwa 90 % d.Th.), Kp. 69-72 C bei 8 Torr C10 > 7 mbar) (C) 2-Aza-spiro[4.5]decan-3-carbonitril 80,2 g Aminomethyl-diethyloxyethyl-cyclohexan werden unter Schutzgas (N2 oder Ar) in einem Gemisch aus 300 ml Ethanol und 300 ml 1 n Salzsäure ca. 1 Stunde gerührt. Nach vollständiger Spaltung des Ausgangsproduktes wird auf OOC gekühlt und die Lösung durch Zugabe von 2 n Natronlauge schnell auf pH 5 gebracht. Man versetzt sofort mit 300 ml Eisessig (pH etwa 3), kühlt auf -10 C und fügt 17,5 g Natriumcyanid zu. Das Reaktionsgefäss wird verschlossen und etwa 5 Stunden bei Raumtemperatur belassen. Man kontrolliert mit Hilfe der Dünnschichtchromatographie (System Essigester/Petrolether 2:1) auf vollstähdige Umsetzung (Schiff'sche Base Rf= 0,6-0,7; Aminosäurenitril Rf = 0,28 ) und engt die Reaktionslösung zur Trockene ein. Das rohe Aminosäurenitril wird alsbald nach Beispiel 16 D oder E weiter verarbeitet. (D) 2-Aza-spiro[4.5]decan-3-carbonxäure Die Hälfte des in Beispiel 16 C erhaltenen Aminosäurenitrils wird mit 250 ml 4 n Salzsäure versetzt und 4 Stunden am Rückfluss erhitzt. Spuren von entweichender Blausäure wer- den auf geeignete Weise (Ausfrieren, Absorption in basischer Eisen-(II)-Salzlösung unschädlich gemacht. Die Lösung wird neutralisiert, zur Trockne gebracht und mehrfach mit n-Butanol extrahiert. Der Abdampfrückst and der organischen Phase wird a) zur Gewinnung des Hydrochlorids aus Chloroform-Diiso propylether kristallisiert und wenn nötig nochmals aus einem Gemisch mit Ethanol umgefällt oder b) durch Aus rühren mit lonenaustauscher, z.B. IR 45 (OH Form) (Amberlite(R))in wässriger Lösung gereinigt und das Zwitterion nach Entfernen des Wassers aus Ethanol/Ether kristallisiert. Ausbeute nach a): 31 - 32 g (82 %) Schmp. 205 C (Zers.), Hydrochlorid (E) 2-Aza-spiro/4.5/decan-3-carbonsäurebenzylester-hydro- chlorid Die Hälfte des nach Beispiel 16Cgewonnenen Aminosäurenitrils wird in 70 ml Benzylalkohol aufgenommen. Man leitet bei Raumtemperatur 5 Minuten einen langsamen HCl-Gasstrom durch die Lösung, hält 2 - 3 Stunden bei Raumtemperatur, engt im Vakuum gut ein, versetzt mit wässriger Natriumbicarbonat-lösung bis pH 8,5 erreicht ist und extrahiert den Benzylester in Essigester. Die organische Phase wird getrocknet, mit einer äquivalenten Menge etherischer Salzsäure versetzt und eingeengt. Der Rückstand kristallisiert aus Diisopropylether und kann aus Methylenchlorid/Diisopropylether umkristallisiert werden. Ausbeute: 43 g Cca. 80 %) Schmp. 145 C (Zers.) (F) 2-Aza-spiro[4.5]decan-3S-carbonsäurebenzylester hydrochlorid Das nach Beispiel 16 E erhaltene racemische Hydrochlorid wird analog den Beispielen 1 D und E einer Racematspaltung unterworfen. (G) N-(1 S-Carbethoxy-3-phenyl-propyl)-S-alanyl-2-aza-spiro .57 .nonan-3S-carbonsäure-benzylester 15,6 g Spiro[4.5]-2-aza nonan-3S-carbonsäurebenzylester- hydrochlorid , 6,7 g l-Hydroxybenzotriazol und 13,8 g (S,S)-N-(1-Carbethoxy-3-phenyl-propyl)-alanin werden in 200 ml DMF gelöst und mit 10,2 g Dicyclohexylcarbodiimid ber Nacht zur Reaktion gebracht. Zusatz von tert. Basen, z.B. 6,4 ml N-Ethylmorpholin erhöht die Ausbeute nur unwesentlich. Man filtriert vom ausgefallenen D5-Harnstoff ab, engt das Filtrat im Vakuum ein, nimmt in Essigester auf, schüttelt mit wässriger Natriumbikarbonatlösung aus, trocknet die organische Phase über festem Natriumsulfat und engt erneut ein. Die lH-NMR-Spektren (in CDCl3) bestätigen die Struktur. (H) N-(1S-Carbethoxy-3-phenyl-propyl)-S-alanyl-2-aza-spiro [4.4]nonan-3S-carbonsäure Das in Beispiel 16 G erhaltene Benzylester wird in 200 ml Methanol aufgenommen und mit 1 g Pd/C (10 % Pd) hydrogenolytisch entbenzyliert. Nach beendeter Wasserstoffaufnahme wird filtriert und im Vakuum eingeengt. Unter Zusatz von Pentan kann im Vakuum ein fester, hygroskopischer Schaum des zwitterionischen Dipeptidderivates erhalten werden. 21 = 38,3 (c= 1, Methanol) D Beispiel 17 N-(1 S-Carbethoxy-3-phenyl-propyl)-S-alanyl-cis, endo2,3,3a,4,5,7a-hexahydro[1H]indol-2S-carbonsäure (A) cis-2,3,3a,4,5,7a-Hexahydro [1H]indol-2-S carbonsäuremethylester-hydrochlorid Racemisches cis-2,3,3a,4,5,7a-Hexahydro[lH]indol-2- carbonsäuremethylester-hydrochlorid (erhältlich analog der in der deutschen Patentanmeldung P 32 10 496.0 beschriebenen Verfahrensweise) wird analog den Beispielen 1 D und E einer Racematspaltung unterworfen. [a]D = +68,40 (c=i,H20) (B) N-(1S-Carbethoxy-3-phenyl-propyl)-S-alanyl-cis, endo 2,3,3a,4,5,7a-hexahydro[1H]indol-2 S-carbonsäure hydrochlorid Man erhält die Titelverbindung analog der in den Beispielen 13 A und B beschriebenen Verfahrensweise. H-NMR-Daten 0,9 - 3,0 (m, 17 H); 3,4 - 4,9 (m, 6 H); 5,2 - 6,0 (m, 2 H); 7,2 (s, 5 H) PATENTANSPRÜCHE: 1. Verfahren zur Auftrennung racemischer Gemische bicyc lischer Imino-a-carbonsäureester in die Komponenten der Formel Ia und Ib EMI30.1 in welchen R für einen aliphatischen Rest mit 1 bis 6 C-Atomen, einen alicyclischen Rest mit 4 bis 10 Atomen, einen aromatischen Rest mit 6 bis 12 C-Atomen oder einen araliphatischen Rest mit 7 bis 15 Atomen steht, a)A und BÚ = Wasserstoff bedeuten und B2 und C gemeinsam eine Kette der Formel mit n= 3, 4, 5 oder 6 oder eine Kette der Formel -[CH2]p-CH=CH-[CH2]q- mit (p+q)= 1, 2, 3 oder 4 bilden, b)C und B = Wasserstoff bedeuten und A und B1 gemeinsam eine Kette der Formel -[CH2]n- mit n= 3, 4, 5 oder 6 oder eine Kette der Formel - [CH2]p-CH=CH-[CH2]q- mit (p+q)= 1, 2, 3 oder. 4 bilden oder c)A und C = Wasserstoff bedeuten und B1 und B2 gemeinsam eine Kette der Formel mit m= 4, 5, 6 oder 7 bilden, durch Kristallisation diastereomerer Salze, dadurch gekennzeichnet, dass man die Salze der racemischen Ester mit N-acylierten, optisch aktiven R- oder S Aminocarbonsäuren, die einen Phenylkern enthalten, herstellt, diese aus einem aprotischen organischen Lösemittel oder einem Alkohol mit bis zu 6 C-Atomen umkristallisiert, ausgefallene, optisch einheitliche diastereomere Salze in an sich bekannter Weise zer legt und die Enantiomeren der Formeln Ia bzw. Ib iso liert und diese gegebenenfalls durch Verseifung in an sich bekannter Weise in die freien Säuren überführt. 2. Verfahren gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass a) A und B1 Wasserstoff bedeuten und B2 und C gemeinsam eine Kette der Formel -[CH2]n- mit n= 3, 4, 5, oder 6 oder eine Kette der Formel -[CH2]p-CH=CH-[CH2]q- mit (p+q)= 1, 2, 3 oder 4 bilden oder b) C und B Wasserstoff bedeuten und A und B1 gemeinsam eine der vorstehend unter a) de finierten Ketten bilden. 3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass man die Salze racemischer Ester der Formeln Ia bzw. Ib, in welchen die beiden Brückenkopf-Wasserstoffatome cis konfiguriert sind und die COOR-Gruppe endo-ständig zum bicyclischen Ringsystem orientiert ist, abscheidet. 4. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass R für Alkyl mit 1 bis 6 C-Atomen, Cycloalkyl mit 4 bis 8 C-Atomen oder Aralkyl mit 7 bis 13 C-Atomen, das gegebenenfalls durch N02 substituiert sein kann, steht. 5. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass die Aminofunktion der zur Salz bildung verwendeten N-acylierten R- oder S-Aminocarbon säuren durch Alkenoyl mit 1 bis 6 C-Atomen, tert.-Butoxy carbonyl, Benzyloxycarbonyl oder eine andere, in der Peptidchemie übliche NH2-Schutzgruppe geschützt ist und evtl. vorhandene freie OH-Funktionen der N-acy lierten Aminosäuren gegebenenfalls durch Alkyl mit 1 bis 6 C-Atomen Benzyl oder andere, in der Peptid chemie übliche OH-Schutzgruppen geschützt sind. '6. Verbindung der Formeln Ia oder Ib, in welchen die bei den Brückenkopf-Wasserstoffatome cis-konfiguriert sind, die COOR-Gruppe endo-ständig zum bicyclischen Ring system orientiert ist, das zu COOR-Gruppe a-ständige G-Atom R- oder S-konfiguriert ist und A, B1 B und C die in Anspruch 2 und R die in Anspruch 4 definierten Bedeutungen haben, sowie deren Salze. 7. Verbindung der Formeln Ia oder Ib, in welchen die beI- den Brückenkopf-Wasserstoffatome cis-konfiguriert sind, die COOR-Gruppe endo-ständig zum bicyclischen Ring system orientiert ist, das zu COOR-Gruppe a-ständige C-Atom R- oder S-konfiguriert ist und R Wasserstoff bedeutet oder die in Anspruch 4 definier ten Bedeutungen hat, a) A und B1 Wasserstoff bedeuten und B2 und G gemeinsam eine Kette der Formel mit n= 3, 4, 5 oder 6 oder eine Kette der Formel -[CH2]p-CH=CH-[CH2]q- mit (p+q)= 1, 2, 3 oder 4 bilden oder b) C und B Wasserstoff bedeuten und A und BI gemeinsam eine der vorstehend unter a) definierten Ketten mit n= 3, 5 oder 6 bzw. (p+q)= 1, 2,, 3 oder 4 bilden, sowie deren Salze. 8. Verbindung gemäss einem der Ansprüche 6 oder 7, dadurch gekennzeichnet, dass das zur COOR-Gruppe -ständige C- Atom S-konfiguriert ist. 9. Diastereomeres Salz aus einem bicyclischen Imino-a carbonsäureester der Formeln Ia oder Ib gemäss einem der Ansprüche 6 oder 8, in welchen R die in Anspruch 4 definierten Bedeutungen hat, und einer N-acylierten, optisch aktiven R- oder S-Aminocarbonsäure, die einen Phenylkern enthält und die, wie im Anspruch 5 definiert, geschützt ist. 10. eis > endo-2-Azabicyclo[3.3.0]octan-3S-carbonsäure. 11. cis, endo-2-Azabicyclo[3.3.0]octan-3S-carbonsäure ester, in welchem R die im Anspruch 4 definierte Be deutung hat. 12. cis, endo-2-Azabicyclo[3.3.0]octan-3S0carbonsäure benzylester. 13. eis endo-Octahydro[1H]indol-2S-carbonsäureester, in welchem R die in Anspruch 4 definierte Bedeutung hat. 14. cis, endo-OctahydroglH?indol-2S-carbonsäurebenzylester. 15. Verfahren zur Herstellung von optisch reinen Verbin dungen der allgemeinen Formeln IIa oder IIb EMI33.1 EMI34.1 in welchen die mit einem Stern (*) markierten Kohlenstoffatome jeweils unabhängig voneinander die R- oder die S-Konfiguration aufweisen können, a) A und B1= Wasserstoff bedeuten und B2 und C gemeinsam eine Kette der Formel mit n= 3, 4, 5 oder 6 oder eine Kette der Formel -[CH2]p-CH=CH-[CH2]q- mit (p+q)= 1, 2, 3 oder 4 bilden, b) C und B2= Wasserstoff bedeuten und A und B1 gemeinsam eine Kette der Formel mit n= 3, 4, 5 oder 6 oder eine Kette der Formel -[CH2]p-CH=CH-[CH2]q- mit (p+q)= 1, 2, 3 oder 4 bilden ode. c) A und C= Wasserstoff bedeuten und B1 und B2 gemeinsam eine Kette der Formel mit m= 4, 5, 6 oder 7 bilden( r = 0 oder 1, R = Wasserstoff, einen gegebenenfalls substituierten aliphatischen Rest mit 1 bis 6 Atomen, einen ge gebenenfalls substituierten alicyclischen Rest mit 3 bis 9 C-Atomen, einen gegebenenfalls sub stituierten alicyclisch-aliphatischen Rest mit 4 bis 11 Atomen, einen gegebenenfalls substi tuierten aromatischen Rest mit 6 bis 12 Atomen, der auch teilhydriert sein kann, einen gegebenen falls substituierten araliphatischen Rest mit 7 bis 15 Atomen, einen gegebenenfalls substituier ten aroylaliphatischen Rest mit 8 bis 13 C-Atomen, einen gegebenenfalls substituierten mono- bzw. bi cyclischer Heterocyclen-Rest mit 5 bis 7 bzw. 8 bis 10 Ringatomen, wovon 1 bis 2 Ringatome Schwefel oder Sauerstoffatome und/oder wovon 1 bis 4 Ring atome Stickstoffatome darstellen, oder eine Seiten kette einer natürlich vorkommenden gegebenenfalls. geschützten Aminosäure, Rê= Wasserstoof, einen gegebenenfalls substituierten aliphatischen Rest mit 1 bis 6 C-Atomen, substi tuierten araliphatischen Rest mit 7 bis 15 C-Atomen, Y = Wasserstoff oder Hydroxy, Z = Wasserstoff oder Y und Z = zusammen Sauerstoff und X = einen aliphatischen Rest mit 1 bis 6 C-Atomen, einen alicyclischen Rest mit 5 bis 9 C-Atomen, einen gegebenenfalls substituierten aromatischen Rest mit 6 bis 12 Atomen oder Indolyl bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass man optisch reine Verbindungen der Formeln Ia oder Ib, in welchen A, B1, B2 und C die obengenannte Bedeutung besitzen und R für einen gegebenenfalls substituierten aliphatischen Rest mit 1 bis 6 Atomen, einen gegebenenfalls sub stituierten alicyclischen Rest mit 4 bis 10 C Atomen, einen gegebenenfalls substituierten aroma tischen Rest mit 6 bis- 12- C-Atomen oder einen ge gebenenfalls substituierten araliphatischen Rest mit 7 bis 15 C-Atomen steht, mit optisch reinen Verbin dungen der Formel III EMI35.1 in der R, R1, Rê, X, Y und Z die obengenannte Be deutung besitzen, in Anwesenheit eines Kondensations mittels oder gegebenenfalls als Aktivester umsetzt, den Rest R durch Hydrogenolyse oder Hydrolyse ab spaltet und die optisch reinen Verbindungen der For meln Ia oder Ib gegebenenfalls in physiologisch ver trägliche Salze überführt. 16. Verfahren gemäss Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet, dass Verbindungen der Formeln IIa oder IIb hergestellt werden, in denen r = 0 oder 1, R = Wasserstoff, (C1 bis C6)-Alkyl oder Aralkyl mit 7 bis 9 C-Atomen, R1= Wasserstoff oder (C1 bis C6)-Alkyl, das gegebenen falls durch Amino, (C1 bis C6)-Acylamino oder Benzoylamino substituiert sein kan, (C2 bis C6) Alkenyl, (C5 bis C9)-Cycloalkyl, (C5 bis C9) Cycloalkenyl, (C5 bis C7)-Cycloalkyl-(C1 bis C4) alkyl, Aryl oder teilhydriertes Aryl mit 6 bis 12 C-Atomen, das jeweils durch (C1 bis C4)-Alkyl, (C1 oder C2)-Alkoxy oder Halogen substituiert sein kann, (C6-C12)-Aryl-(C1-C4)-alkyl oder (C7-C13)-Aroyl-(C1-C2)-alkyl, die beide wie vor stehend definiert im Arylrest substituiert sein können, einen mono- bzw. bicyclischen Heterocyclen Rest mit 5 bis 7 bzw. 8 bis 10 Ringatomen, wovon 1 bis 2 Ringatome Schwefel- oder Sauerstoffatome und/oder wovon 1 bis 4 Ringatome Stickstoffatome darstellen, oder eine gegebenenfalls geschützte Seitenkette einer natürlich vorkommenden Amino säure, R2= Wasserstoff, bis bis C6)-Alkyl, (C2 bis C6)-Alk- enyl oder (C6 bis C12)-Aryl-(Cl bis C4)-alkyl, Y = Wasserstoff oder Hydroxy, Z = Wasserstoff oder Y und Z = zusammen Sauerstoff und X = (C1 bis C6)-Alkyl, (C2 bis C6)-Alkenyl, (C5 bis C9)-CAlcolalkyl, (C6 bis C12)-Aryl, das durch (C1 bis <RTI ID=37.6> C4)-Alkyl, (C1 bis C4)-Alkoxy, Hydroxy, Halogen, Nitro, Amino, (C1 bis C4)-Alkylamino, Di-(C1 bis C4)-alkylamino und/oder Methylendioxy mono-, di- oder trisubstituiert sein kann, oder 3-Indolyl bedeuten. 17. Verfahren gemäss einem der Ansprüche 15 oder 16, da durch gekennzeichnet, dass Verbindungen der Formel IIa oder IIb hergestellt werden in denen a) A und B1 = Wasserstoff bedeuten und 32 und C -gemeinsam eine der in Anspruch 15 (unter a) definierten Ketten bilden oder b) C und B = Wasserstoff bedeuten und A und B1 gemeinsam eine der im Anspruch 15 (unter b) definierten Ketten bilden. 18. Verfahren gemäss einem der Ansprüche 15 - 17, dadurch gekennzeichnet, dass die (S,S,S)-Verbindung herge stellt wird. 19. Verfahren gemäss Anspruch 17, dadurch gekennzeichnet, dass eine cis,endo-Verbindung hergestellt wird. 20. Verfahren gemäss einem der Ansprüche 1 - 5, dadurch gekennzeichnet, dass die erhaltenen Verbindungen der Formel Ia bzw. Ib nach einem Verfahren gemäss der An sprüche 15 - 19 weiter umgesetzt werden.

Claims: PATENTANSPRÜCHE für den Vertragsstaat AT 1. Verfahren zur Auf trennung racemischer Gemische bicyc lischer Imino-&alpha;-carbonsäureester in die Komponenten der Formel Ia und Ib EMI38.1 in welchen R für einen aliphatischen Rest mit 1 bis 6 C-Atomen, einen alicyclischen Rest mit 4 bis 10 C-Atomen, einen aromatischen Rest mit 6 bis 12 C-Atomen oder einen araliphatischen Rest mit 7 bis 15 C-Atomen steht, a)A und BÚ= Wasserstoff bedeuten und B2 und C gemeinsam eine Kette der Formel -[CH2]n- mit n= 3, 4, 5 oder 6 oder eine Kette der Formel -[CH2]p-CH=CH-[CH2]q- mit (p+q)= 1, 2, 3 oder 4 bilden, b)0 und B2= Wasserstoff bedeuten und A und B1 gemeinsam eine Kette der Formel -[CH2]n- mit n= 3, 4 > 5 oder 6 oder eine Kette der Formel -[CH2]p-CH=CH-[CH2]q- mit (p+q)= 1, 2, 3 oder 4 bilden oder c)A und C = Wasserstoff bedeuten und B1 und B2 gemeinsam eine Kette der Formel -[CH2]m- mit m= 4, 5, 6 oder 7 bilden, durch Kristallisation diastereomerer Salze, dadurch gekennzeichnet, dass man die Salze der racemischen Ester mit N-acylierten, optisch aktiven R- oder S Aminocarbonsäuren > die einen Phenylkern enthalten, herstellt, diese aus einem aprotischen organischen ..Lösemittel oder einem Alkohol mit bis zu 6 C-Atomen umkristallisiert, ausgefallene, optisch einheitliche diastereomere Salze in an sich bekannter Weise zer legt und die Enantiomeren der formeln Ia bzw. Ib iso liert und diese gegebenenfalls durch Verseifung in an sich bekannter Weise in die freien Säuren überführt. 2. Verfahren gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass a) A und B1 Wasserstoff bedeuten und B2 und C gemeinsam eine Kette der Formel -[CH2]n- mit n= 3, 4, 5, oder 6 oder eine Kette der Formel -[CH2]p-CH=CH-[CH2]q- mit (p+q)= 1, 2, 3 oder 4 bilden oder b) C und B2 Wasserstoff bedeuten und A und B gemeinsam eine der vorstehend unter a) de finierten Ketten bilden. 3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass man die Salze racemischer Ester der Formeln Ia bzw. Ib, in welchen die beiden Brückenkopf-Wasserstoffatome cis konfiguriert sind und die COOR-Gruppe endo-ständig zum bicyclischen Ringsystem orientiert ist, abscheidet. 4. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass R für Alkyl mit 1 bis 6 C-Atomen, Cycloalkyl mit 4 bis 8 C-Atomen oder Aralkyl mit 7 bis 13 C-Atomen, das gegebenenfalls durch N02 substituiert sein kann, steht. 5. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass die Aminofunktion der zur Salz bildung verwendeten N-acylierten R- oder S-Aminocarbon säuren durch Alkanoyl mit 1 bis 6 C-htomen, tert.-Butoxy carbonyl, Benzyloxycarbonyl oder eine andere, in der Peptidchemie übliche NH2-Schutzgruppe geschützt ist und evtl. vorhandene freie OH-Funktionen der N-acyl ierten Aminosäuren gegebenenfalls durch Alkyl mit 1 bis 6 C-Atomen Benzyl oder andere, in der Peptidchemie übliche OH-Schutzgruppen geschützt sind. 6. Verfahren gemäss Anspruch 1 zur Abtrennung einer Verbindung der Formeln Ia oder Ib, in welchen die bei den Brückenkopf-Wasserstoffatome cis-konfiguriert sind, die COOR-Gruppe endo-ständig zum bicyclischen Ring system orientiert ist, das zu COOR-Gruppe a-ständige C-Atom R- oder S-konfiguriert ist und A, B1 B2 und C die in Anspruch 2 und R die in Anspruch 4 definierten Bedeutungen haben, sowie deren Salze. 7. Verfahren gemäss Anspruch 1 zur Abtrennung einer Verbindung der Formeln Ia oder Ib, in welchen die bei den Brückenkopf-Wasserstoffatome cis-konfiguriert sind, die COOR-Gruppe endo-ständig zum bicyclischen Ring system orientiert ist, das zu COOR-Gruppe a-ständige C-Atom R- oder S-konfiguriert ist und R Wasserstoff bedeutet oder die in Anspruch 4 definier ten Bedeutungen hat, a) A und B1 Wasserstoff bedeuten und B2 und C gemeinsam eine Kette der Formel [0H2]n mit n= 3, 4, 5 oder 6 oder eine Kette der Formel ¯LCH2JP CH=CH [CH2]q mit (p+q)= 1, 2, 3 oder 4 bilden oder b) C und B2 Wasserstoff bedeuten und A und B1 gemeinsam eine der vorstehend unter a) definierten Ketten mit n= 3, 5 oder 6 bzw. (p+q)= 1, 2, 3 oder 4 bilden, sowie deren Salze. 8. Verfahren gemäss einem der Ansprüche 6 oder 7, dadurch gekennzeichnet, dass das zur COOR-Gruppe a-ständige C Atom S-konfiguriert ist. 9. Verfahren gemäss Anspruch 1 zur Herstellung eines dia stereomeren Salzes aus einem bicyclischen Imino-a carbonsäureester der Formeln Ia oder Ib gemäss einem der Ansprüche 6 oder 8, in welchen R die in Anspruch 4 defi nierten Bedeutungen hat, und einer N-acylierten, op tisch aktiven R- oder S-Aminocarbonsäure, die einen Phenylkern enthält und die, wie im Anspruch 5 definiert, geschützt ist. 10. Verfahren gemäss Anspruch 7 zur Abtrennung von cis,endo-2-Azabicyclot3.3.01octan-3S-carbonsäure. 11. Verfahren gemäss Anspruch 6 oder 7 zur Abtrennung eines cis, endo-2-Azabicyclo[3.3.0]octan-3S-carbonsäure- esters, in welchem R die im Anspruch 4 definierte Bedeutung hat. 12. Verfahren gemäss Anspruch 6, 7 oder 11 zur Abtrennung von cis, endo-2-Azabicyclo[3.3.0]octan-3S-carbon säurebenzylester. 13. Verfahren gemäss Anspruch 6 oder 7 zur Abtrennung eines cis, endo-Octahydro[lH]indol-2S-carbonsäureesters, in welchem R die in Anspruch 4 definierte Bedeutung hat. 14. Verfahren gemäss Anspruch 6, 7 oder 13 zur Abtrennung von cis, endo-Octahydro[1H]indol-2S-carbonsäurebenzyl ester. 15. Verfahren zur Herstellung von optisch reinen Verbin dungen der allgemeinen Formeln IIa oder IIb EMI42.1 in welchen die mit einem Stern (*)-marklerten Kohlen- stoffatome jeweils unabhängig voneinander die R- oder die S-Konfiguration aufweisen können, a) A und B1= Wasserstoff bedeuten und B2 und C gemeinsam eine Kette der Formel [CH2]n- mit n= 3, 4, 5 oder 6 oder eine Kette der Formel -[CH2]p-CH=CH-[CH2]q- mit (p+q)= 1, 2, 3 oder 4 bilden, b) C und Bê = Wasserstoff bedeuten und A und B1 gemeinsam eine Kette der Formel -[CH2]n mit n= 3, 4, 5 oder 6 oder eine Kette der Formel -[CH2]p-CH=CH-[CH2]q- mit (p+q)= 1, 2, 3 oder 4 bilden oder c) A und C= Wasserstoff bedeuten und B1 und B2 gemeinsam eine Kette der Formel -[CH2]m- mit m= 4, 5, 6 oder 7 bilden1 r = 0 oder 1, R = Wasserstoff, einen gegebenenfalls substituierten aliphatischen Rest mit 1 bis 6 C-Atomen, einen ge gebenenfalls substituierten alicyclischen Rest mit 3 bis 9 Atomen, einen gegebenenfalls sub stituierten alicyclisch-aliphatischen Rest mit 4 bis 11 C-Atomen, einen gegebenenfalls substi tuierten aromatischen Rest mit 6 bis 12 C-Atomen, der auch teilhydriert sein kann, einen gegebenen falls substituierten araliphatischen Rest mit 7 bis 15 C-Atomen, einen gegebenenfalls substituier ten aroylaliphatischen Rest mit 8 bis 13 C-Atomen, einen gegebenenfalls substituierten mono- bzw. bi cyclischer Heterocyclen-Rest mit 5 bis 7 bzw. 8 bis 10 Ringatomen, wovon 1 bis 2 Ringatome Schwefel oder Sauerstoffatome und/oder wovon 1 bis 4 Ring atome Stickstoffatome darstellen, oder eine Seiten kette einer natürlich vorkommenden gegebenenfalls geschützten Aminosäure, R = Wasserstoff, einen gegebenenfalls substituierten aliphatischen Rest mit 1 bis 6 Atomen, substi tuierten araliphatischen Rest mit 7 bis 15 C-Atomen, Y = Wasserstoff oder Hydroxy, Z = Wasserstoff oder Y und Z = zusammen Sauerstoff und X = einen aliphatischen Rest mit 1 bis 6 C-Atomen, einen alicycllschen Rest mit 5 bis 9 C-Atomen, einen gegebenenfalls substituierten aromatischen Rest mit 6 bis 12 C-Atomen oder Indolyl bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass man optisch reine Verbindungen der Formeln Ia oder Ib, in welchen A, B1, B2 und C die obengenannte Bedeutung besitzen und R für einen gegebenenfalls substituierten aliphatischen Rest mit 1 bis 6 C-Atomen, einen gegebenenfalls substituierten alicyclischen Rest mit 4 bis 10 C Atomen, einen gegebenenfalls substituierten aromatischen Rest mit 6 bis 12 C-Atomen oder einen gegebenenfalls substituierten araliphatischen Rest mit 7 bis 15 C-Atomen steht, mit optisch reinen Verbindungen der Formel III EMI44.1 in der R, R , R , X, Y und Z die obengenannte Be deutung besitzen, in Anwesenheit eines Kondensations mittels oder gegebenenfalls als Aktivester umsetzt, den Rest R durch Hydrogenolyse oder Hydrolyse ab spaltet und die optisch reinen Verbindungen der For meln Ia oder Ib gegebenenfalls in physiologisch ver trägliche Salze überführt. 16. Verfahren gemäss Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet, dass Verbindungen der Formeln IIa oder IIb hergestellt werden, in denen r = 0 oder 1, R = Wasserstoff, (C1 bis C6)-Alkyl oder Aralkyl mit 7 bis 9 C-Atomen, R1= Wasserstoff oder (C1 bis C6)-Alkyl, das gegebenen falls durch Amino, (C1 bis C6)-Acylamino oder Benzoylamino substituiert sein kann, (C2 bis C6) Alkenyl, (C5 bis C9)-Cycloalkyl, (C5 bis C9) Cycloalkenyl, (C5 bis C7)-Cycloalkyl-(C1 bis C4) alkyl, Aryl oder teilhydriertes Aryl mit 6 bis 12 Atomen, das jeweils durch (C1 bis C4)-Alkyl, . (C1 oder C2)-Alkoxy oder Halogen substituiert sein kann, (C6-C12-Aryl-(C1-C4)-alkyl oder (C7-C13)-Aroyl-(C1-C2)-alkyl, die beide wie vor stehend definiert im Arylrest substituiert sein können, einen mono- bzw. bicyclischen Hetero cyclen-Rest mit 5 bis 7 bzw. 8 bis 10 Ringatomen, wovon 1 bis 2 Ringatome Schwefel- oder Sauerstoff atome und/oder wovon 1 bis 4 Ringatome Stickstoff atome darstellen, oder eine gegebenenfalls ge schützte Seitenkette einer natürlich vorkommenden Aminosäure, R2= Wasserstoff, (C1 bis C6)-Alkyl, (C2 bis C6)-Alk- enyl oder (C6 bis C12)-Aryl-(C1 bis C4)-alkyl, Y = Wasserstoff oder Hydroxy, Z = Wasserstoff oder Y und Z = zusammen Sauerstoff und X = (C1 bis C6)-Alkyl, (C2 bis C6)-Alkenyl, (C5 bis Cg)-Cycloalkyl, (C6 bis C12)-Aryl, das durch (C1 bis C4)-Alkyl, (C1 bis C4)-Alkoxy, Hydroxy, Halogen, Nitro, Amino, (C1 bis C4)-Alkylamino, Di-(C1 bis C4)-alkylamino und/oder Methylendi oxy mono-, di- oder trisubstituiert sein kann, oder 3-Indolyl bedeuten. 17. Verfahren gemäss einem der Ansprüche 15 oder 16, da durch gekennzeichnet, dass Verbindungen der Formel IIa oder IIb hergestellt werden in denen a) A und B1 = Wasserstoff bedeuten und B2 und C gemeinsam eine der in Anspruch 15 (unter a) definierten Ketten bilden oder b) C und B2 = Wasserstoff bedeuten und A und B1 gemeinsam eine der im Anspruch 15 - (unter b) definierten Ketten bilden. 18. Verfahren gemäss einem der Ansprüche 15 - 17, dadurch gekennzeichnet, dass die (S,S,S)-Verbindung herge stellt wird. 19. Verfahren gemäss Anspruch 17, dadurch gekennzeichnet, dass eine cis,endo-Verbindung hergestellt wird. 20. Verfahren gemäss einem der Ansprüche 1 - 5, dadurch gekennzeichnet, dass die erhaltenen Verbindungen der Formel Ia bzw. Ib nach einem'Verfahren gemäss der An sprüche 15 - 19 weiter umgesetzt werden.

Inventors: GEIGER, ROLF, PROF. DR., HENNING, RAINER, DR., LANGNER, DIETRICH, TEETZ, VOLKER, DR., URBACH, HANSJORG, DR., Urbach, Hansjörg, Dr.
Applicants: HOECHST AKTIENGESELLSCHAFT
Application year: 1984
Main classification: C07D209
IPC codes: C07D209, C07K5, C07B57, C07D207, C07K14