THERMOPLASTICS CONTAINING ANTIPHLOGISTICS

Abstract: 1. Thermoplastics containing antiinflammatory agents for cannulas, catheters, tubes, artificial blood vessels, implants, heart valves and films, which can be produced from thermoplastics from the group comprising polyolefines, styrene polymers, polyvinyl halides, polycarbonates, polyesters, polyamides, polyphenylene oxides, polyacetals, cellulose esters or polyurethanes and copolymers of the abovementioned polymers and antiinflammatory agents of the formula see diagramm : EP0132690,P13,F1 wherein R**1 to R**5 represent hydrogen, halogen, lower alkyl or substituted alkyl, X represents N or CH and Y represents hydrogen, metal ions, alkyl or substituted alkyl, and/or of the formula see diagramm : EP0132690,P13,F2 wherein R represents hydrogen, lower alkyl or substituted alkyl, Ar represents aryl, heteroaryl, substituted aryl or substituted heteroaryl and n + m denote an integer and have the value zero, 1 or 2 and p denotes zero or 1, with the proviso that Ar does not denote aryl or heteroaryl if m + n and p have the value zero, and esters or amides thereof, and/or of the formula see diagramm : EP0132690,P13,F3 wherein R**6 and R**7 together form an aryl or heteroaryl ring with an N atom, R**8 represents a lower alkyl group with 1-4 C atoms and R**9 represents a heteroaryl radical with at least one heteroatom, wherein the components have been mixed in an extruder and then homogenized, in a temperature range at which the thermoplastic plasticizes and the antiinflammatory agent is in liquid form.

Description: Antiphlogistika enthaltende thermoplastische Kunststoffe Die vorliegende Erfindung betrifft thermoplastisch verarbeitbare Kunststoffe oder Prepolymere enthaltend nicht steroidale Antiphlogistika sowie die Herstellung solcher Thermoplasten und ihre Verwendung bei der Bekämpfung von Entzündungen. Für viele medizinische Einsatzgebiete, beispielsweise Kanülen, Katheter, Schläuche, künstliche Blutgefässe, Implantate, Herzklappen, Folien usw. werden Kunststoffe verlangt, die ausser ihren spezifischen mechanischen Eigenschaften auch gute Blut- und Gewebeverträglichkeit besitzen. Von besonderem Vorteil können hier lokal begrenzte antiphlogistische Wirkungen sein. Antiphlogistika werden bisher bei Mensch und Tier oral, rektal oder cutan appliziert. Bei der Infusionstherapie über Kanülen aus Kunststoff bzw. plastischem Material treten bei längerer Verweildauer vielfach thrombotische und/oder phlebitische Reaktionen der kanülierten Vene auf. Nach A. Fassolt, Schweiz. Rundschau Med. (PRAXIS), 68, 1682 - 1686 (1979), beträgt die mittlere Häufigkeit venöser Reaktionen bei 4-tägiger Implantationsdauer bereits 50 %. Nach M.A. Galni, A.W. Tuberville, S.A. Obstbaum and J.M. Goldstein, Trans, ophthal. Soc. U.K. 101, 84 - 86, 1981, können z.B. Nylon und Polypropylen im Humanserum chemotaktisch wirken. Gute physikalische Eigenschaften und Blutkompatibilität versprach man sich z. B. von segmentierten Polyetherurethanen und ihren Copolymeren, wie "Biomer" (Ethicon, Inc.) und "Avcothane" (Avco-Everett Corp.). Obgleich ihre biologischen Eigenschaften, verglichen mit denen üblicher Materialien relativ gut sind (S.D. Bruck, S. Rabin, R.J. Ferguson, Biomater., Med. Devices, Artif. Organs, 1, 191 (1973)), wurden viele Verbesserungsversuche unternommen. Einige Stichworte seien hier genannt: 1. Oberflächenmodifizierte Hydrogele (S.D. Bruck, J. Biomed. Mater. Res., 7, 387 (1973) und A.S. Hoff mann, G. Schmer, C. Harris, W.G. Kraft, Trans. Am. Soc. Artif. Intern. Organs 18, 10 (1972)) 2. Chemisch, strahlenchemisch oder durch Mikrowellen initiierte Pfropfung von Polymeroberflächen 3. Plasma-Polymerisation (H. Yasuda, Plasma Polyme risation" in "The Synthesis of New Polymers. Modern flethods" (N.Yoda, Ed.), Dekker, New York, N.Y.1975) 4. Chemische Oberflächenmodifizierung, z. B. durch Heparinisierung (P. Ferruti u. a., DOS 2728781 v. 25. 6. 77/9. 11. 78), Urokinase-Anlagerung (Uni tika KK, JA 54068097 vom 9. 11. 77/31. 5. 79) oder Aufbringen von Pyrazolinderivaten (Unitika KK, JA 54030172 v. 10. 8. 77/6. 3. 79) Für die Anwendung in Polydimethylsiloxan-Kapseln sei auf Jones und Datko, (Agents Actions, 7, 555 (1977)) hingewiesen; in vernetzten Polyethylenoxiden siehe Embrey, Mostyn, Powell (EP 0016652 vom 21. 3. 80), in vernetzten Polyoxyalkylenen siehe ICI Ltd. Brit. Pat. 1551620 vom 13. 12. 76 (Appl. 30. 8. 79). Ferner sind antiinflammatorische und analgetische Pflaster bekannt, die z. B. eine Indomethacin-enthaltende copolymerisierte Schicht aufweisen (Nitto Electric Ind. Co., Ltd., Jap. Pat. 126269 vom 29. 9. 79) oder den Wirkstoff im Kleber enthalten (Jpn. Kokai Tokkyo Koho 81, 20514, 26. 2. 1981, Appl. 79/96427 27. 7. 79). Die vorbeschriebenen Materialien oder Verfahren sind zur Herstellung medizinischer Bedarfsartikel nur bedingt geeignet. Eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung war es, wirkstoffhaltige thermoplastische Materialien bereitzustellen, die mit den in der Kunststoffindustrie üblichen Verfahren verarbeitet werden können und ohne weitere Nachbehandlung bioverträgl iche und antiphlogistische Eigenschaften aufweisen. Überraschenderweise gelang es, antiphlogistisch wirksame Substanzen in Kunststoffe zu inkorporieren, welche zur Herstellung von Kathetern, Kanülen etc. geeignet sind. Die Wirkstoffe sind ohne Zersetzung und mit guter content uniformity inkorporierbar. Aus den entsprechenden Präparaten werden die Wirkstoffe in vivo über einen mehrtägigen Zeitraum freigesetzt. Hierbei besitzen die Verumkatheter, im Vergleich zu Placebokathetern (ohne Antiphlogistikum), eine bessere Venenverträglichkeit. Gegenstand der Erfindung sind daher thermoplastisch verarbeitbare Kunststoffe, enthaltend nichtsteroidale Antiphlogistika und deren humantherapeutische und veterinärmedizinische Anwendung. Thermoplastisch verarbeitbare Kunststoffe - kurz Thermoplasten - sind organische polymere Massen, die verformbare Schmelzen bilden und nach dem Erstarren der Schmelze unverändert sind. Sie können nach verschiedenen bekannten Methoden z.B. durch Extrudieren, Spritzgiessen, Pressen, Tiefziehen zu beliebigen Formkörpern verarbeitet werden. Beispiele für Thermoplasten im Sinne der Erfindung sind: Polymerisate wie Polyolefine (z.B. Polyethylen, Polypropylen, fluorierte Ethylen/Propylen-Copolymerisate, Ethy len/Propylen-Copolymerisate mit thermoelastischen Eigenschaften (EPM Polymere), Ethylen/Acrylsäuxe-Copolymerisate und Terpolymerisate aus Ethylen, Propylen und geringen Mengen nicht-konjugierter Diene mit thermoplastischen Eigenschaften (EPDM Rubber), Styrolpolymerisate (z.B. Polymethylmethacrylat); Polyvinylcyanide (z. B. Polyacrylnitril); Polyvinylhalogenide (z. B. Polyvinylchlorid) und eine grosse Zahl von Mischpolymerisaten aus den oben angegebenen Produkten zugrunde liegenden Monomeren z.B. Copolymerisate von Styrol und Acrylnitril und gegebenenfalls verseifte Copolymerisate von Ethylen und Vinylacetat. Weitere Beispiele sind Polykondensate wie Polycarbonate (z.B. Bis phenol-A-Polyearbonat; Polyester (z.B. Polyethylenterephthalat); Polyamide (z.B. Polycaprolactam); Polyphenylenoxid, Polyacetale (z.B. Polyoximethylen); Celluloseester (z.B. Cellulosepropionat) und Polyurethane soweit sie thermoplastische Eigenschaften haben. Für nähere Einzelheiten siehe Kunststoff Taschenbuch 19. Auflage, Seite 207 - 376, Carl-Hanser-Verlag (1974). Es sind selbstverständlich auch Thermoplasten geeignet, die nach der Verformung zu Formkörpern noch nachgehärtet werden müssen, oben als Prepolymere bezeichnet. Nichtsteroidale Antiphlogistika im Sinne der vorliegenden Erfindung sind eines oder mehrere Antiphlogistika der allgemeinen Formeln I und/oder II. Antiphlogistika der allgemeinen Formel I besitzen die folgende Struktur: EMI6.1 wobei R1 - R5 Wasserstoff, Halogen, niederes Alkyl, substi tuiertes Alkyl, X N oder CH und Y Wasserstoff, Metallionen, Alkyl oder substi tuiertes Alkyl bedeutet. Halogen bedeutet Fluor, Chlor, Brom, vorzugsweise Chlor und/oder Brom. Niederes Alkyl ist bevorzugt Alkyl mit 1 - 6 C-Atomen, besonders bevorzugt 1 - 4 C-Atomen, sub stituiertes Alkyl für R1-R5 bedeutet bevorzugt Trihalo -I genalkyl, besonders bevorzugt Trifluoromethyl. Unter Metallionen sind die Ionen der Alkalimetalle, Erdalkalimetalle und des Aluminiums zu verstehen. Substituiertes Alkyl für Y bedeutet bevorzugt Alkoxy, Alkoxyalkyl, Hydroxyalkyl, Hydroxyalkoxyalkyl,Trihalogenalkyl, wobei die Anzahl der C-Atome 1 bis 6 beträgt und die Alkylkette gerade oder verzweigt sein kann. Vorzugsweise werden Antiphlogistika der allgemeinen Formel I eingesetzt, in welcher R3 und R4 Wasserstoff X Stickstoff oder eine CH-Gruppe, Y Wasserstoff, Metallionen, Alkyl oder substi tuiertes Alkyl und R1, R2 und R5 Wasserstoff, Halogen, niederes Alkyl oder substituiertes Alkyl bedeuten. Besonders bevorzugt sind Antiphlogistika der allgemeinen Formel 1, in welcher X für eine CH-Gruppe steht und R1, R2 und R5 Methyl, Trifluormethyl oder Chlor bedeuten. Ganz besonders bevorzugt sind die folgenden Antiphlogistika: 1. N-(&alpha;,&alpha;,&alpha;-Trifluor-m-tolyl)- anthranilsäure r Flufenaminsäure 2. N-(2,3-Xylyl)-anthranilsäure 3. N-(2,6-Dichlor-m-tolyl) anthranilsäure 4. N-(3-Chlor-o-tolyl) anthranilsäure 5. N-(2,3-Dichlorphenyl) anthranilsäure 6. N-(&alpha;,&alpha;,&alpha;-Trifluor-m-tolyl)- nicotinsäure = Nifluminsäure 7. N-(2,3-Xylidino)-nicotinsäure EMI8.1 8. 2-(2-Methyl-3-triflutrmethyl- anilino)-nicotinsäure 9. N-(3-Chlor-o-tolyl) nicotinsäure 10. 2-(2,6-Xylidino) nicotinsäure und deren Ester, besonders 11. 2-(2-Hydroxyethoxy)-ethyl-N (&alpha;,&alpha;,&alpha;-trifluor-m-tolyl) anthranilat = Etofenamat 12. Ethoxymethyl-N-(2,6-dichloro m-tolyl)-anthranilat 13. Methyl-, Ethyl-, l./n-Propyl-, Butyl-N-(&alpha;,&alpha;,&alpha;-trifluor-m- tolyl)-anthranilat, z.B. EMI9.1 Nichtsteroidale Antiphlogistika im Sinne der vorliegenden Erfindung sind ferner Antiphlogistika der allgemeinen Formel II mit der Struktur: EMI10.1 in welcher R Wasserstoff, niederes Alkyl, substituiertes Alkyl, Ar Aryl, Heteroaryl, substituiertes Aryl, sub stituiertes Heteroaryl und n + m eine ganze Zahl bedeuten und den Wert Null, 1 oder 2 besitzen, p Null oder 1 bedeutet, mit der Bedingung, dass Ar nicht Aryl oder Heteroaryl bedeutet, wenn n und m und p den Wert Null besitzen, sowie deren Ester oder Amide. Vorzugsweise bedeuten niederes Alkyl R Reste mit 1 - 6 C-Atomen, bevorzugt 1 - 4 C-Atomen, substituiertes Alkyl Alkoxyalkyl oder Trihalogenalkyl; Aryl bzw. Heteroaryl Phenyl, Naphthyl, Thiophenyl, Pyrolyl, Indenyl, Indolyl, Benzthiazinyl, Phenothiazinyl. Substituenten für Aryl bzw. Heteroaryl sind Alkyl, bevorzugt grad- und verzweigtkettiges Alkyl mit bis zu 6 C-Atomen, Alkoxy, Oxalkyl, Acyl, Hydroxyl, Acetoxy, Benzoyl, substituiertes Benzoyl, Phenyl, substituiertes Phenyl, Phenoxy, Halogen, Phenylalkenyl, Phenylalkyl. Die Ester sind Alkylester mit 1 - 6 C-Atomen, bevorzugt 1 - 4 C-Atomen, besonders bevorzugt Methyl, Ethyl, i- und n-Propyl, substituiertes Alkyl, z.B. ss-Hydroxyethyl, Ester mit Glycyolsäure. Die Amide können in der Gruppierung -CO-NH2 an Stelle eines oder beider Amid Wasserstoffe auch niedere Alkyle bzw. substituiertes Alkyle enthalten. Besonders bevorzugt sind die folgenden Antiphlogistika der allgemeinen Formel II: 14. 2-Hydroxybenzoesäure 15. 2-Acetoxybenzoesäure 16. 2',4'-Difluor-4-hydtoxy-3- biphenylcarbonsäure 17. 2-Hydroxybenzamid EMI11.1 18. [2-(Aminocarbonyl)phenoxy] essigsäure 19. 4-Allyloxy-3-chlorphenyl essigsäure = Alclofenac 20. 2-[(2,6-Dichlorphenyl)amino] phenylessigsäure = Diclofenac 21. 10-Methyl-phenothiain-2- ylessigsäure = Metiazinsäure 22. 1-Methyl-5-(p-toluoyl)-pyrrol 2-yl-essigsäure D-2-(6-Methoxy-2-naphthyl) propionsäure = Naproxen 2-(p-Isobutylphenyl) propionsäure 2-(3-Phenoxyphenyl) propionsäure 26. 2- (m-Benzoylphenyl) propionsäure = Ketoprofen EMI12.1 27. 2-[4-(1-Oxo-2-isoindolinyl) phenyl]-propionsäure t Indoprofen 28. 2-(2-Fluorbiphenyl-4-yl)- propionsäure 29. 3-(4-Biphenylylcarbonyl) propionsäure 30. 2-(5-Benzoyl-2-thienyl) propionsäure 31. 1-(p-Chlorbenzoyl)-5-methoxy 2-methylindol-3-essigsAure = Indometacin 32. [1-(p-Chlorbenzoyl)-5-methoxy-2 methylindol-3-acetox]essigsäure = Acemetacin 33. (Z)-5-Fluor-2-methyl-1-{[(4-methyl= sulfinyl)phenyl]methylen)-1H-inden 3-essigsäure EMI13.1 34. 4-Butyl-1,2-diphenyl-3,5 pyrazolidin-dion = Phenylbutazon 35. 4-Prenyl-1,2-diphersyl-pyrazoridin- 3,5-dion s Feprazon EMI14.1 sowie deren Alkylester und substituierte Alkylester. Bevorzugt sind ferner die folgenden Antiphlogistika der 5 allgemeinen Formel III: EMI14.2 in welcher R1 und R2 zusammen einen Aryl- oder Heteroarylring mit einem Stickstoffatom bilden, R3 eine niedere Alkylgruppe mit 1-4 C Atomen, R4 einen Heteroarylrest mit mindestens einem Heteroatom darstellen. Besonders bevorzugt sind die folgenden Antiphlogistika 5 der allgemeinen Formel III: 36. 4-Hydroxy-2-methyl-N-2-thiazolyl 2H-1,2-benzothiazin-3-carboxamid 1 ,1-dioxid 37. 4-Hydroxy-2-methyl-N-2-pyridinyl 2H-1,2-benzothiazin-3-carboxamid- 1,1-dioxid EMI15.1 Die vorstehend genannten Antiphlogistika der allgemeinen Formel I und II können sowohl einzeln als auch zu 10 mehreren in die Thermoplasten eingearbeitet werden. Die Antiphlogistika können in einer Menge von 1 - 30 Gew.-%, vorzugsweise 2 - 20 Gew.-% in die Thermoplasten eingearbeitet werden. Hierzu kann man sich in der Kunststoffcompoundierung üblicher Methoden bedienen. Beispielsweise kann man das Antiphlogistikum in fester oder in flüssiger Form mit den als Pulver oder Granulat vorliegenden Thermoplasten mischen und die Mischung in einem Extruder aufschmelzen, homogenisieren und das Extrudat wieder granulieren. Man kann auch das Antiphlogistikum, ebenfalls fest oder flüssig, auf dem Walzenstuhl in das Polymerisat einarbeiten. Das dabei entstehende Walzfell kann anschliessend granuliert werden. Es ist auch möglich, das Antiphlogistikum durch Kneten in einer üblichen Knetvorrichtung einzuarbeiten. Die Arbeitstemperaturen müssen für jeden einzelnen Fall so gewählt werden, dass der thermoplastische Kunststoff sich plastifizieren lässt, aber die Zersetzungstemperatur des einzuarbeitenden Wirkstoffs nicht erreicht wird. Es hat sich herausgestellt, dass bevorzugt für gute Homogenität des Produktes, der Wirkstoff in flts- siger Form vorliegen soll, d.h. geschmolzen oder gegebenenfalls gelöst in einem geeigneten Lösungsmittel. Bevorzugt arbeitet man Verbindungen mit niedrigem Schmelzpunkt und guter Thermostabilität ein, z.B. Alclofenac bei 91 - 1700C, Ketoprofen bei 94 - 1800C, Phenylbutazon bei 105 - 1800C, Etofenamat bis 1800Ca Diclofenac(säure)bei 156 - 176 C. Weiter besonders geeignet sind Verbindungen mit Schmelzpunkten bis 1600 und guter Thermostabilität, z.B. Acemetacin (Einarbeitung 150-1900C, Flufenaminsäure 133-1800C, Indometacin 155-1800C, Naproxen 154-1800C, Feprazon 153-1800C und Metiazinsäure 146-1600C). Weiter besonders geeignet sind Verbindungen mit hohem Schmelzpunkt, die sich nicht zersetzen, z.B. Nifluminsäure (Einarbeitung bei 204-2200C), Sulindac (189-2100C) und Indoprofen (213-2200C). Die in vivo Liberation der Antiphlogistika aus Kunststoffkathetern konnte tierexperimentell belegt werden. Die Versuche wurden mit männlichen Ratten |Stamm: Bor: WISW (SPF-Cpb), Gewicht um 200 q7 durchgeführt. Polyethylenkatheter mit Verbindung 11 wurden Ratten in eine Vena femoralis in Höhe der Leistenbeuge vorgeschoben, der Katheter durch eine Aussennaht rund um das Gefäss, die nicht zu einer Ligatur führte, fixiert. Das Katheterende wurde verschweisst. Die Applikationsdauer betrug 1, 7, bzw. 10 Tage. Danach wurde der Gehalt an Verbindung 11, im Vergleich zu nicht implantierten 11-haltigen Kathetern ermittelt. Die liberierte Menge an Wirkstoff ergibt sich aus der Differenz des Gehaltes vor Inkorporation und nach unterschiedlich langer Verweildauer. Bei Ratten wurde bis zu 59,2 + 4,9 % der Verbindung 11 in vivo liberiert. Auch bei Kaninchen (Installation des Katheters in die Ohrvene) wurde eine, mit der Verweildauer ansteigende Liberation bis zu ca. 75 % (10. Tag) festgestellt. Die Gewebeverträglichkeit wurde durch Vergleich von Verum- und Placebo-Kathetern (mit und ohne Antiphlogistikum) jeweils am gleichen Tier geprüft. Die Schutzwirkung der Verbindung 11, welche in PE Katheter inkorporiert war, konnte an Kaninchen (männliche Weisse Neuseeländer; Gewicht 2,3 - 4,1 kg) demonstriert werden. Den Tieren wurden Verum- und Placebokatheter (mit bzw. ohne 11) in Ohrvenen inkorporiert, fixiert und 7 Tage in den Venen belassen. Die Abbildungen zeigen unterschiedliche Venenquerschnitte. In Abb. 1 ist ein Venenquerschnitt nach 7-tägiger Implantation eines Placebo-Katheters, in Abb. 2 nach 7tägiger Implanation eines Verumkatheters dargestellt: Abbildung l: EMI18.1 TUNICA INTIM TUNICA MEDIA Ausgedehnte entzündliche Reaktion in der Ohrvene des Kaninchens am 7. Tag nach der Implantation eines PE Katheters. Abbildung 2: EMI19.1 TUNICA INTIS TUNICA MEDIA TUNICA EXTERNA Die Implantation eines ll-haltigen PE-Katheters in die Ohrvene des Kaninchens ruft nahezu keine Entzündungsreaktion hervor, 7. Tag nach Implantation. Es ist deutlich zu erkennen, dass unter dem Einfluss des in vivo liberierten Wirkstoffes eine entzündliche Reaktion im Vergleich zum Placebo weitgehend verhindert wird. Die in vivo Liberation der Verbindungen 1 und 11, welche in Mengen von 10 % in Polyethylen-Katheter inkorporiert waren, wurde an Ratten Männliche Tiere, Stamm: BOR; WISW (SpF-Cpb), Gewicht um 200 m/, denen die Katheter über eine "Braun'sche Kanüle" in den Intraperitonealraum gegeben wurden und welche dort 3 bzw. 7 Tage lang verblieben, nachgewiesen. Die Liberation wurde durch Ermittlung des Restgehaltes an 1 bzw. 11 im Katheter nach mehrtägiger Applikation, im Vergleich zum nicht implantierten Verumkatheter bestimmt. Wirkstoff Applikation 8 in vivo Liberation (d) EMI20.1 <tb> 1 <SEP> 3 <SEP> 57,7 <SEP> # <SEP> 3,7 <tb> <SEP> 7 <SEP> 78,9 <SEP> # <SEP> <SEP> 3,4 <tb> <SEP> 11 <SEP> 3 <SEP> 75,0 <SEP> # <SEP> 1,7 <tb> <SEP> 7 <SEP> 86,3 <SEP> # <SEP> <SEP> 4,8 <tb> <SEP> 34 <SEP> 3 <SEP> 51,4 <SEP> + <SEP> 6,0 <tb> <SEP> 7 <SEP> 79,8 <SEP> + <SEP> 2,2 <tb> In vitro lässt sich in Ethylen-Propylen-Copolymer inkorporiertes Etofenamat mit Aceton quantitativ isolieren, während Etofenamat aus Polyurethan bevorzugt mit Ethanol extrahiert wird (Siedehitze, unter Rühren und Rtck- fluss). Die in vitro-Liberation erfolgt aus Polyurethan schneller als aus dem Ethylen-Propylen-Copolymer. Es treten keine Neben- oder Zersetzungsprodukte auf, die content uniformity ist gut. Beispiel 1 1000 g Polyethylen (Baylon 22H764) wurden auf einem Troester Labormischwalzwerk 40 Minuten bei 1300C unter portionsweiser Zugabe von insgesamt 100 g Etofenamat gewalzt, anschliessend granuliert. Es resultierte ein gleichmässig opakes Granulat, das sich zu homogenen Pressplatten von 0,3 bis 2 mm Dicke weiterverarbeiten liess. Der Wirkstoff war chemisch unverändert und homogen im Kunststoff verteilt. Beispiel 2 900 g Polyethylen (Baylon 22H764) und 100 g Etofenamat wurden bei 1600C zu einem opaken Walzfell verarbeitet und anschliessend granuliert. Das Granulat wurde dann auf einem Laborextruder bei Massetemperaturen von 160 - 1700C zu Schläuchen von 1 - 3 mm Durchmesser verarbeitet. Diese Schläuche enthielten 10 % unverändertes Etofenamat in gleichmässiger Verteilung und zeigten ein opakes Aussehen sowie eine "fettig" erscheinende Oberfläche. Labor- und Tierversuche bewiesen eine deutliche Wirkstoffabgabe und signifikant positive physiologische Wirkungen (s. oben). Beispiel 3 1000 g Polyethylen (Baylon 19N430) und 100 g Etofenamat (Verbindung 11) wurden bei 90 - 950C zu einem Walzfell verarbeitet, anschliessend granuliert und zu homogenen Platten gepresst. Beispiel 4 400 g Ethylen/Propylen-Copolymer (Levaflex EP 281) und 83,6 g Etofenamat wurden bei 1700C zu einem Walzfell verarbeitet, anschliessend granuliert und zu homogenen, sehr flexiblen, anschmiegsamen, 0,5 mm dicken Platten gepresst. Beispiel 5 1000 g Ethylen/Vinylalkohol-Copolymer (Levasint S 31 natur) und 100 g Etofenamat wurden bei 900C zu einem Walz fell verarbeitet, anschliessend granuliert und zu homogenen Platten gepresst. Beispiel 6 500 g Polyethylen (Baylon 19N430) und 52,5 g Indometacin wurden auf einem Mischwalzwerk tSchwabenthan 200" bei 1550C in 10 Minuten zu einem weissen Walzfell verarbeitet, anschliessend granuliert und bei 1500C zu Schläuchen von 1 - 3 mm Durchmesser extrudiert. Das Material zeigte gute content uniformity, deutliche Wirkstofffreisetzung in vivo und positive physiologische Wirkung (s. oben). Beispiel 7 500 g Polyethylen (Baylon 19N430) und 53,1 g Flufenaminsäure wurde bei 1550C zu einem bernsteinfarbenen Walzfell verarbeitet, anschliessend granuliert und bei 1500C zu dünnen Schläuchen extrudiert. Das Material zeigte gute content uniformity, deutliche Wirkstoffliberation in vivo und positive physiologische Wirkung (s. oben). Beispiel 8 500 g Polyethylen (Baylon 19N430) und 51,9 g Acemetacin wurden bei 1550C zu einem gelben Walzfell verarbeitet, anschliessend granuliert und zu 0,3 mm dicken Platten gepresst. Der Wirkstoff war chemisch unverändert und homogen im Kunststoff verteilt. Wirkstoffliberation und pos. physiologische Wirkung wurde nachgewiesen (s.oben). Beispiel 9 500 g Polyethylen (Baylon 19N430) und 50 g Phenylbutazon wurden bei 1400C zu einem Walzfell verarbeitet, anschliessend granuliert und bei 1500C zu dünnen Schläuchen extrudiert. Das Material zeigte gute content uniformity, deutliche Wirkstoffliberation in vivo und positive physiologische Wirkung (s. oben). Beispiel 10 500 g thermoplastisches Polyurethan (für medizinische Bedarfsartikel geeignetes PU 786 der Bayer AG) und 50 g Etofenamat wurden bei 1700C zu einem Walzfell verarbeitet, anschliessend granuliert und zu 0,3 mm dicken Platten gepresst. Es resultierte ein nahezu transparentes, hochflexibles Material hoher Reissdehnung ( > 600 %). Der Wirkstoff war homogen im Kunststoff verteilt und wurde chemisch unverändert wieder freigesetzt. Beispiel 11 500 g thermoplastisches Polyurethan auf Basis MDI/Poly- ether/Polyester (Desmopan 786 der Bayer AG) und 50 g Piroxicam wurden bei 2100C zu einem Walzfell verarbeitet, anschliessend granuliert und zu hochflexiblen, 0,3 mm dicken Platten gepresst. Der Wirkstoff war homogen im Kunststoff verteilt und wurde chemisch unver ändert freigesetzt. Beispiel 12 500 g Polyethylen (PE 22H768 der Bayer AG) und 50 g Diclofenac (Säure) wurden bei 170 - 1750C zu einem Walzfell verarbeitet, anschliessend granuliert und zu 0,3 mm dicken Platten gepresst. Der Wirkstoff war homogen im Kunststoff verteilt und wurde chemisch unverändert wieder freigesetzt.

Claims: VerfahrensansPrüche 1. Verfahren zur Herstellung von thermoplastisch verarbeitet baren Kunststoffen, die nichtsteroidale Antiphlogistika enthalten, dadurch gekennzeichnet, dass man Antiphlogisti ka der Formel I EMI25.1 wobei R1 bis R5 für Wasserstoff, Halogen, niederes Alkyl, substituiertes Alkyl, X für N oder CH und Y für Wasserstoff, Metallionen, Alkyl sowie substituiertes Alkyl steht, und/oder der Formel II: : EMI25.2 wobei R für Wasserstoff, niedriges Alkyl, substi tuiertes Alkyl, Ar für Aryl, Heteroaryl, substituiertes Aryl, substituiertes Heteroaryl steht, und n + m eine ganze Zahl bedeuten und den Wert Null, 1 oder 2 besitzen und p Null oder 1 bedeutet, mit der Bedingung, dass Ar nicht Aryl oder Heteroaryl bedeutet, wenn m + n und p den trt Null besitzen, sowie deren Ester oder Amide, und/oder der Formel III: EMI26.1 wobei R1, R2 zusammen einen Aryl- oder Heteroarylring mit einem N-Atom bilden, R3 eine niedere Alkylgruppe mit 1 - 4 C-Atomen, R4 einen Heteroarylrest mit mindestens einem Heteroatom darstellen in fester oder flüssiger Form mit einem als Pulver oder Granulat vorliegenden Thermoplasten mischt, die Mischung in einem Extruder aufschmilzt, homogenisiert und das Extrudat erneut granuliert. 2. Verfahren zur Herstellung von thermoplastisch verar beitbaren Kunststoffen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die Antiphlogistika der Formeln 1 und/oder II und/oder III nach Anspruch 1 in fester oder flüssiger Form auf dem Walzenstuhl in einen thermoplastischen Kunststoff bei Temperaturen einarbeitet. die so gewählt sind, dass cer thetmoplas- tische # unststoff plastifiziert liegt und die Zer setzungstemperatur des Antiphlogistikums noch nicht erreicht ist. 3. Verfahren zur Herstellung von thermoplastisch verar- beitbaren Kunststoffen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet. dass man die Antiphlogistika der Formeln 1 und'oder II und/oder III nach Anspruch 1 in fester oder flüssiger FoIm in einer Knetvorrichtung in einen thermoplastischen Kunststoff bei Temperaturen einarbeitet, die ss gewählt sind, dass der thermoplas- tische Kunststoff plastifiziert Vorliegt und die Zersetzungstemperatur des Antiphlogistikums noch nicht erreicht ist. 4. Verfahren nach einem der Ansprüche 1, 2 oder 3, dadurch gekennzeichnet. dass man die Antiphlogistika in geschmolzener oder gelöster Form in den thero- plastischen Kunststoff einarbeitet. 5. Verfahren nach einem der Ansprüche 1, 2 oder 3, dadurch gekennzeichnet, dass man Alclofenac bei Temperaturen von 91 bis 170 C, Ketoprofen bei Temperaturen von 94 bis 180 C, Phenylbutazon bei Temperaturen von 105 bis 180 C, Etofenamat bei Temperaturen bis 180 C, Diclofenac (Säure) bei Temperaturen von 156 bis 176 C, Acemetacin bei Temperaturen von 150 bis 190 C, Flufenaminsäure bei Temperaturen von 133 bis 180 C, Indometacin bei Tempe raturen von 155 bis 180 C, haproxen bei Temperaturen von 154 bis 180 C, Feprazon bei Temperaturen von 153 bis 180 C, Methiazinsäure bei Temperaturen von 146 bis 160 DC. Nifluminsäure bei lemperaturen ton 204 bis 220 C, Sulindac bei Temperaturen von 189 bis 210 C oder Indo profen bei lemperaturen von 213 bis 220 C in einen plastifizierten thermoplastischen Kunststoff einarbeitet und den so modifizierten Kunststoff zu Formkörpern, insbesondere Kanülen und Kathetern verarbeitet. 6. Verfahren nach einem der Ansprüche 1, 2, 3, 4 oder 5, dadurch gekennzeichnet, dass man als thermoplastisch verarbeitbare kunststoffe Poly@lefine. St@rolpol@me@isate. Polyvinylhalogenide, Polycarbonate, Polyester. Polyamide. Polyphenylenoxide, Polyacetale, Celluloseester oder Poly urethane und Copolymerisate der v@rgenannten Polymeren verwendet. 7. Lerfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man Polyethylen bei Temperaturen um 130 C unter portions weiser Zugabe von Etofenamat walzt. anschliessend granuliert und das Granulat zu einer Kanüle oder einem Kathete. verformt. 8. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man ein thermoplastisches Polyurethan bei Temperaturen von 170 OC unter Zugabe von Etofenamat zu einem Walzfell verarbeitet, anschliessend granuliert und das Granulat zu Kanülen oder Kathetern verformt. 9. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Ethylen/Propylen-Copolymerisat und Etofenamat bei Temperaturen um 170 C zu einem Walzfell verarbeitet, anschliessend granuliert und zu Kathetern oder Kanülen verformt. 10. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man Polyethylen und Etofenamat bei Temperaturen um 160 OC zu einem opaken Walzfell verarbeitet, anschliessend granuliert und das Granulat in einem Extruder bei Massetemperaturen von 160 bis 170 OC zu Formkörpern, insbesondere zu Schläuchen von 1 bis 3 mm Durchmesser verarbeitet.

Inventors: ASCHERL, RUDOLF, DR., BURGDORFER, HANS-HERIBERT, DR., DELL, HANS-DIETER, DR., PELSTER, EBERHARD, DR., WIRZBACH, EBERHARD, Burgdörfer, Hans-Heribert, Dr.
Applicants: TROPONWERKE GMBH & CO. KG
Application year: 1984
Main classification: C08K5
IPC codes: A61L27, A61L29, C08K5