PROCESS FOR THE PREPARATION OF META-SUBSTITUTED ANILINES

Abstract: 1. Process for the preparation of anilines containing a trifluoromethoxy or chlorodifluoromethoxy group in the meta position, characterized in that : - in a first stage the ortho-chlorophenol of formula : see diagramm : EP0140783,P8,F1 in which Y denotes a hydrogen or chlorine atom, is reacted with a methylating agent to obtain the corresponding ortho-chloroanisole ; - in a second stage, the ortho-chloroanisole is subjected to a chlorination reaction to obtain the chlorine derivative of formula : see diagramm : EP0140783,P8,F2 - in a third stage, the compound obtained in the second stage is subjected to a fluorination reaction, so as to obtain the fluorine derivative of formula : see diagramm : EP0140783,P8,F3 where X denotes either the chlorine atom or the fluorine atom ; - which, in a fourth stage, is converted by reaction with an alkali metal amide in liquid ammonia into an aniline of formula : see diagramm : EP0140783,P8,F4

Description: PRCCEDE DE PREPARATION D'ANILINES META SUBSTITUEES. La présente invention concerne un procédé de préparation d'anilines méta-substituées. Plus particulièrement, elle concerne la préparet on d'anilines comportant en position méta un groupement trifluorométhoxy ou chlorodifluorométhoxy. La synthèse d'anilines portant de tels groupebents a déjà fait l'objet de plusieurs publications. On peut dire, d'une façon gé-érale, que l'art antérieur concernant ce sujet est constitué de deux groupes distincts de procédés. Dans un premier groupe, se situent les procédés dont les matières premières sont des dérivés méta-substitués du benzène, lesquels, par transformations successives en conservant la disposition méta, aboutissent à la métatrifluorométhoxyaniline et à la métachlorodifluoro)méthoxyaniline correspondantes. C'est ainsi que dans le Jourral of General Chenistry of USER, 31, 843-52 (1961), YAGUPOLSKII et ses collaborateurs décrivent un procédé de préparation de la métatrifluorométhoxyaniline à partir du chlorure de m-méthoxybenzoyle. Ce procédé présente des inconvénients qui tiennent d'une part à la matière première qui n est pas facilement disponible au plan industriel et d'autre part au nombre élevé d'étapes (six), ce qui pose des problèmes de rendement. De plus, la dernière étape d'un tel procédé est une dégradation d'Hoffnann dont l'homme de l'art sait bien qu'elle pose de sérieux problèmes au plan de la sécurité. Cet ensemble d'inconvénients rend ce procédé non exploitable au plan industriel. Une voie identique est décrite par E.L. STROGRYN dans le J.Med. Chem., 16, (12), 1399-1401 pour l'obtention de dérivés chlorodifluorométhoxylés. Les memes inconvénients sont à souligner. Un procédé pour préparer la métatrifluorométhoxyaniline est également décrit par A.E. FEIRING dans le Jcurnal of Organic Chemistry, 44, (1974), exemple 9 du tableau de la page 2908, avec un rendement faible (26 %), par trifluorométhylationde l'amino-3phénol. Or, il est connu de I'homme du métier que ce produit de départ c'existe pas en tant que produit commercial et qu'il est même difficile de l'obtenir au laboratoire. I1 doit être préparé par diazotation de la métanitroaniline, suivie par l'bydrolyse du sel de diazonium obtenu, le métanitrophénol produit étant ensuite transformé par réduction catalytique en métaaminophénol. Etant donné que les rendements moyens des réactions de diazotation sont d'environ 50 X, le rendement total en métatrifluorométhoxyaniline d'un tel procédé sera très faible (13 Z environ). Le deuxième groupe comprend les procédés dont les produits de départ sont des dérivés para-substitués du benzène. Dans ce cas, un troisième groupement doit être introduit en position méta (par rapport au groupement fluoré) et, donc, le groupe en para devra être éliminé. C'est ainsi que YAGL'POLSKII et ses collaborateurs, dans le Journal of General Chemistry USSR, 31,, 845-52 (1961), décrivent un procédé pour préparer la métatrifluorométhoxyaniline à partir du p-acéty,laminophényltrifluorométhyléther (lequel est obtenu par acétylation de la p-trifluorométhoxyaniline). Or, la p-trifluorométhoxyaniline elle-même, n'est pas un produit industriel. I1 faut donc la préparer et de ce fait on obtient un procédé faisant intervenir au moins six étapes pour arriver à la métatrifluorométhoxy- aniline. En résumé, compte tenu de l'état de la technique ci-dessus analysé, les synthèses de la métatrifluorométhoxyaniline et de la méta(chlorodifluoro)méthoxyaniline posent de graves problèmes industriels tels que dangers d'explosion (surtout pour les dégradations d'Hoffmann), matières premières non disponibles facilement, grand nombre d'étapes et rendements faibles. De plus un certain nombre de réactifs utilisés dans ces synthèses de l'art antérieur posent des problemes de toxicité. Ce qui précède montre bien l'intérêt qu'il y aurait à pouvoir préparer les anilines métasubstituées précitées en partant de matières premières facilement disponibles du point de vue industriel, avec un nombre réduit d'étapes, lesquelles ne doivent pas comporter de risques sur le plan de la sécurité, et permettant d'obtenir de bons rendements. La demanderesse a découvert un procédé permettant d'atteindre ces objectifs. L'invention a donc pour objet un procédé de préparation d'anilines comportant en méta un groupement trifluorométhoxy ou chlorodifluorométhoxy, caractérisé en ce que - dans une première étape, on fait réagir un orthochlorophénol de formule EMI3.1 dans laquelle Y représente un atome d'hydrogène ou de chlore, avec un agent de méthylation pour obtenir l'ortho-chloroanisole correspondant; ; - dans une deuxième étape, l'orthochloroanisole est soumis à une réaction de chloration pour obtenir le dérivé chloré de formule EMI3.2 - dans une troisieme étape, on soumet le composé obtenu dans la deuxième étape à une réaction de fluoration, de façon à obtenir le dérivé fluoré de formule EMI3.3 où X représente soit l'atome de chlore, soit l'atome de fluor - qui, dans une quatrième étape, par réaction avec un amidure alcalin dans l'ammoniac liquide comme solvant est transformé en aniline de formule EMI3.4 La réaction de méthylation qui constitue la première étape de ce procédé peut être effectuée selon un premier mode de réalisation préférentiel à l'aide de sulfate de diméthyle en présence d'une base. Selon un deuxième mode de réalisation préférentiel, on peut utiliser comme agent de méthylation le chlorure de méthyle en présence d'une base. La base de préférence utilisée peut être représentée par la formule BZ où B est un cation d'un métal alcalin ou l'ammonium, et Z est le groupement hydroxyle ou carbonate. La base encore plus préférentiellement mise en oeuvre est la soude. Selon un premier mode de réalisation préférentiel de la deuxième étape du procédé selon l'invention, la chloration est effectuée à l'aide de chlore gazeux, sous irradiation et en milieu organique, porté au reflux. On opère de préférence avec une lampe émettant une longueur d'onde comprise entre 250 nm et 500 nm dans le tétrachlorure de carbone. Un autre mode de réalisation de cette deuxième étape consiste à faire la chloration à l'aide de chlore gazeux, sans solvant, en utilisant le pentachlorure de phosphore comme catalyseur à une température comprise entre 1500C et 2500C. Pour la troisième étape du procédé selon l'invention deux modes de réalisation sont aussi envisageables. Selon un premier mode, on utilise du trifluorure d'antimoine seul quand X - C1 et du trifluorure d'antimoine ainsi que du pentachlorure d'antimoine comme catalyseur, quand X a F. Cette fluoration peut être effectuée dans les deux cas sans solvant ou avec un solvant comme le dioxanne. Dans un deuxième mode de réalisation, la fluoration est faite à l'aide d'acide fluorhydrique anhydre. La quatrième étape est effectuée de préférence sous pression atmosphérique et à la température de reflux de l'ammoniac liquide avec de l'amidure de sodium. Cette étape se caractérise par une sélectivité isomérique de 100 Z en méta. Lors de la méthylation de la première étape on utilise de préférence un excès molaire d'agent de méthylation et de base d'au moins 100 Z par rapport à l'orthochlorophénol. On mélange les réactifs à une température comprise entre OOC et 250C puis on porte le mélange réactionnel à une température voisine de 100"C. Dans la deuxième étape, lors de la chloration à l'aide de chlore gazeux en présence de pentachlorure de phosphore on utilise ce dernier en quantité comprise entre 1 et 10 % par rapport à l'orthochloroanisole. Pour la troisième étape, on utilise toujours un excès molaire de SbF par rapport à la matière première, compris de préférence 3 entre 10 et 100 Z. L'obtention du composé où X = C1 est réalisée à une température comprise entre 500C et 150"C. Pour obtenir le composé où X = F, il faut utiliser environ 10 Z de SbC15, par rapport au trifluorure d'antimoine et chauffer à une température comprise entre 100"C et 1500C. La fluoration à l'aide d'acide fluorhydrique est effectuée, suivant la nature de X désirée, à une température comprise entre la température ambiante et 2000C, dans un autoclave et sous pression supérieure à la tension de vapeur de l'acide fluorhydrique à la température considérée. Lorsque l'on désire que X ne soit pas échangé et que l'on veut obtenir une metachlorodifluoromethoxyaniline, la fluoration sera réalisée par exemple entre la température ambiante et 500C. Lorsque l'on désire que X soit échangé et que l'on veut obtenir une metatrifluorométhoxyaniline, la fluoration sera réalisée par exemple entre 500C et 2000C. Il est certain que ces limites ne peuvent etre déterminées avec précision. I1 existe en effet, une zone de température intermédiaire où l'on obtiendra un mélange de dérives di et trifluorés. Dans la quatrième étape on utilise de préférence une quantité d'amidure alcalin comprise entre 110 Z et 400 Z en mole par rapport au composé fluoré. Les anilines obtenues selon le procédé de l'invention sont utiles comme intermédiaires de synthèse pour la préparation de composés ayant une activité phytosanitaire ou pharmaceutique. D'autres caractéristiques et avantages de la présente invention apparaîtront à la lecture des exemples qui vont suivre. EXEMPLE 1 Préparation de la méta(trifluorométhoxy)aniline a) Méthylation de l'orthochlorophénol dans un mélange comprenant 2 moles d'orthochlorophénol, 4 moles de soude et 1 litre d'eau, maintenu entre 50C et 100C, on ajoute, en 30 minutes, 4 moles de sulfate de diméthyle. Le mélange réactionnel est ensuite porté à 900C pendant 30 minutes, puis refroidi à la température ambiante. La phase organique qui décante est d'abord lavée avec une solution diluée de soude, puis à l'eau jusqu'à neutralité. L'analyse par chromatographie en phase vapeur de cette phase organique séchée et filtrée indique une pureté en o-chloroanisole de 99,6 Z et un rendement en o-chloroanisole de 84,6 Z. b) Chloration de l'orthochloroanisole - chloration photoinduite : dans une solution de 1 mole d'ortho chloroanisole dans un litre de tétrachlorure de carbone, portée au reflux et irradiée par une lampe à incandescence de 60 watts, on introduit, en 12 heures, 8,5 moles de chlore. L'avancement de la réaction est suivi par chromatographie en phase vapeur. Après dégazage du milieu réactionnel à l'azote sec, on distille le tétrachlorure de carbone sous pression atmosphérique, puis le tétrachloro-ar,a,2-anisole sous 4 mmHg. Le rendement en tétra chloro-a,a,a,2-anisole est de 88 Z. - Chloration thermique : dans un mélange agité de 248 g (1,74 mole) de chloro-2 anisole et de 26,1 g de pentachlorure de phosphore (0,125 mole, soit 7 Z molaire par rapport au chloroanisole), porté à 1950C, on introduit du chlore gazeux avec un débit de 120 g/h pendant 4 h 50 minutes. Après distillation, le rendement en chloro-2(trichlorométhoxy) benzène est de 71 t. c) Fluoration du chloro-2(trichlorométhoxy)benzène - A l'aide de trifluorure d'antimoine avec du pentachlorure d'an timoine comme catalyseur : dans un mélange agité de 0,6 mole de trifluorure d'antimoine et 0,035 mole de pentachlorure d'anti moine, maintenu à 400C, on ajoute goutte à goutte 0,5 mole de tétrachloro-a, ,a,2-anisole. La température monte à 1080C. On la maintient à cette valeur pendant 20 minutes: puis on distille sous vide et on obtient 45,7 g de chloro-2(trifluorométhoxy) benzène. Le rendement est de 46,5 %. - A l'aide d'acide fluorhydrique anhydre : dans un autoclave on charge 100 g (100 ml) d'acide fluorhydrique anhydre, puis 20 g (0,08 mole) de chloro-2(trichlorométhoxy)benzène. Après ferme turne, on porte sous agitation le mélange réactionnel à 80"C pendant une heure, puis à 1400C pendant 3 h 30 minutes. La pression autogène maximale qui s'établit est de 26 bars. Après réaction, le mélange est ramené à température ambiante puis à pression atmosphérique. I1 est versé dans un mélange de glace et d'eau et extrait au chlorure de méthylène. Après distillation du solvant on obtient 10,53 g (0,054 mole) de chloro-2(trifluorométhoxy)benzène et 2,56 g (0,012 mole) de chloro-2 (chlorodifluoromethoxy)benzène.. Le rendement en chloro-2(trifluorométhoxy)benzène s'établit donc à 67 Z et celui en chloro-2(chlorodifluorométhoxy)benzène recyclable, à 15 Z. d) Préparation de la méta(trifluorométhoxy)aniline Dans un réacteur de 150 ml équipé d'un condenseur et d'un agitateur magnétique, on introduit 50 ml d'ammoniac liquide et 2,9 g (0,075 mole) d'amidure de sodium en suspension dans 2,9 g de toluène. On introduit, goutte à goutte, 9,8 g de chloro-2-(trifluoromé thoxy)benzène (0,05 mole) au reflux de l'ammoniac liquide. On maintient l'agitation 20 mn supplémentaires à cette tempéra turne, puis on rajoute lentement 5,4 g de chlorure d'ammonium pour neutraliser l'amidure de sodium non transformé. L'ammoniac est évaporé et le mélange est repris par 100 ml de chlorure de méthylène. Après élimination des sels par lavage, on récupère 1,6 g de chloro-2-(trifluorométhoxy)benzène non transformé et 6,7 g de méta(trifluorométhoxy)aniline. Le taux,de transformation du chloro-2(trifluorométhoxy)benzène est donc de 84 % et la sélectivité en méta(trifluorométhoxy) aniline formée par rapport au chloro-2(trifluorométhoxy)benzène transformé est de 90 Z. EXEMPLE 2 Préparation de la méta(chlorodifluorométhoxy)aniline ab) Les étapes de méthylation du chloro-2 phénol et de chloration du chloro-2 anisole sont identiques à celles de l'exemple 1. c) Fluoration du chloro-2(trichlorométhoxy)benzène par l'acide fluorhydrique anhydre : cette réaction est conduite avec les mêmes quantités que dans l'exemple 1, mais le'mélange réaction nel n'est maintenu que pendant deux heures entre 20 et 300C sous agitation. Après un traitement identique à celui décrit dans l'exemple 1, on obtient le chloro-2(chlorodifluorométhoxy)benzène avec un rendement de 87 Z. d) Préparation de la méta(chlorodifluorométhoxy)aniline : un essai, mené dans des conditions identiques à celles de l'exemple 1, à partir de 0,08 mole d'amidure de sodium et 0,04 mole de chloro-2 (chlorodifluorométhoxy)benzène conduit à un taux de transforma tion du chloro-2(chlorodifluorométhoxy)benzène de 47,5 Z et à une sélectivité en méta(chlorodifluorométhoxy)aniline de 19 Z par rapport au chloro-2(chlorodifluorométhoxy)benzène transfor me. EXEMPLE 3 Préparation de la (trifluoromethoxy)-3 chloro-4 aniline a) Méthylation du dichloro-2,6 phénol : cette étape est effectuée de manière identique à celle de la méthylation du chloro-2 phénol. Le rendement en dichloro-2,6 anisole est de 77 Z. b) Chloration thermique du dichloro-2,6 anisole : dans un mélange agité de 260,2 g (1,47 moles) de dichloro-2,6 anisole et de 15,4 g (0,074 mole, soit 5 Z molaire par rapport au dichloro-2,6 ani sole) de pentachlorure de phosphore, porté à 1950C, on introduit du chlore gazeux à saturation du milieu (soit environ 50 g/h) pendant 11 h 30 minutes. Après distillation, le dichloro-2,6 (trichlorométhoxy)benzène est obtenu avec un rendement de 28 S. c) Fluoration du dichloro-2,6(trichlorométhoxy)benzène à l'aide d'acide fluorhydrique anhydre : dans un autoclave on charge 100g (100 cl) d'acide fluorhydrique anhydre pufs 40 g (0,14 mole) de dichloro-2,6(trichlorométhoxy)benzène. Après fermeture de l'autoclave, on porte, sous agitation, le mélange réactionnel à 140eC, puis progressivement jusqu'à 1600C, pendant six heures. La pression autogène maximale qui s'établit est de 40 bars. Le traitement, après réaction, du mélange obtenu est identique à celui utilisé dans l'exemple 1. Le rendement en dichlcro-2,6(tri- fluorométhoxy)benzène isolé est de 86 %. d) Préparation de la (trifluorométhoxy)-3 chloro-4 aniline : un essai, mené dans des conditions identiques à celles de exemple 1, à partir de 0,072 mole d'amidure de sodium et 0,03 mole de dichloro-2,6(trifluorométhoxy)benzène conduit à un taux de transformation du dichloro-2,6 (trifluorométhoxy)benzène de 89 Z et à une sélectivité en chloro-4(trifluorométhoxy)-3 aniline de 76 Z par rapport au dichloro-2,6 (trifluorométhoxy)benzène transformé.

Claims: REVENDICATIONS 1) Procédé de préparation d'anilines comportant en méta un groupement trifluorométhoxy ou chlorodifluorométhoxy, caractérisé en ce que - dans une première étape on fait réagir l'orthochlorophénol de formule EMI10.1 dans laquelle Y représente un atome d'hydrogène ou de chlore, avec un agent de méthylation pour obtenir l'orthochloroanisole correspondant ; ; - dans une deuxième étape, l'orthochloroanisole est soumis à une réaction de chloration pour obtenir le dérivé chloré de formule EMI10.2 - dans une troisième étape, on soumet le composé obtenu dans la deuxième étape à une réaction de fluoration, de façon à obtenir le dérivé fluoré de formule EMI10.3 où X représente soit l'atome de chlore, soit l'atome de fluor - qui, dans une quatrième étape, par réaction avec un amidure alcalin dans l'ammoniac liquide est transformé en aniline de formule EMI11.1 2) Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que, dans la première étape on utilise comme agent de méthylation le sulfate de diméthyle en présence d'une base. 3) Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que, dans la première étape on utilise comme agent de méthylation le chlorure de méthyle en présence d'une base. 4) Procédé selon l'une quelconque des revendications 2 et 3, caractérisé en ce que la base est la soude. 5) Procédé selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que dans la deuxième étape la réaction de chloration est effectuée à l'aide de chlore gazeux sous irradiation en milieu solvant organique. 6) Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, caractérisé en ce que dans la deuxième étape la réaction de chloration est effectuée à l'aide de chlore gazeux en présence de pentachlorure de phosphore à une température comprise entre 150 et 2500C. 7) Procédé selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que dans la troisième étape la fluoration est effectuée avec du trifluorure d'antimoine et, quand X 2 F, en présence de pentachlorure d'antimoine comme catalyseur. 8) Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 6, caractérisé en ce que dans la troisième étape la fluoration est réalisée avec de l'acide fluorhydrique anhydre. 9) Procédé selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que dans la quatrième étape l'amidure alcalin utilisé est l'amidure de sodium.

Inventors: LANGLOIS, BERNARD, SOULA, GERARD, Soula, Gérard
Applicants: RHONE-POULENC SPECIALITES CHIMIQUES
Application year: 1984
Main classification: C07C93
IPC codes: C07C43, C07C213, C07C67, C07C41, C07C217, B01J27