PROCESS FOR THE PREPARATION OF SYMMETRIC 1,4-DIHYDROPYRIDINE-CARBOXYLIC ESTERS

Abstract: 1. Processs for the preparation of symmetrical 1,4-dihydropyridines of the formula I see diagramm : EP0124742,P6,F1 in which R represents a phenyl radical which is optionally mono- or disubstituted by nitro and/or chlorine, and R1 represents a C1 -C4 -alkyl radical which is optionally substituted by a C1 -C4 -alkoxy group, by reaction of an ylidene compound of the formula II see diagramm : EP0124742,P6,F2 with an enamine compound of the formula III see diagramm : EP0124742,P6,F3 characterized in that the ylidene compound of the formula II is prepared by reaction of a ketocarboxylic ester of the formula IV see diagramm : EP0124742,P6,F4 with an aldehyde of the formula RCHO in a solvent, in the presence of catalytic amounts of piperidine acetate, at temperatures from - 10 degrees C and up to 100 degrees C.

Description: Verfahren zur Herstellung von symmetrischen 1,4-Dihydropyridindicarbonsäureestern Die vorliegende Er'windung betrifft ein chemisch einen artiges Verfahren zur Herstellung von bekannten symmetrischen 1,4-Dihydropyridindicarbonsaureestern. mehrere Verfahren zu ihrer Herstellung sind bereits bekannt. Rirchner, Ber. 25, 2786 (1892) beschreibt die Umsetzung von Aldehyden mit 3-Ketocarbonsäureestern und Ammoniak gemäss folgendem Reaktionsschema: EMI1.1 Fox et aLJ. Org. Chem 16, 1259 (1951) erwähnt die Umsetzung von Aldehyden mit 3-Ketocarbonsäureestern und naminocarbonsäureestern gemäss folgende ReaRtions- EMI2.1 Knoevenagel, sser. 31, 743 (1898) beschreibt die Umsetzung von Yliden-3-ketocarbonsäureestern mit Enamincarbonsäure- estern gemäss folgendem Reaktionsschema: : EMI2.2 Da sowohl Aldehyde als auch Ammoniak mit Ketocarbonsäureestern reagieren, ist anzunehmen, dass auch bei den beiden erstgenannten Verfahren zunächst die Ylidenverbindung und die Enaminverbindung gebildet werden. Die Nachteile der geschilderten Verfahren sind darin zu sehen, dass die Ylidenverbindungen nur schwierig in reiner Form zu isolieren sind und dass die 1,4-Dihydropyridindicarbonsäureester daher noch Verunreinigungen enthalten, die durch Reinigungsverfahren nur sehr schwer zu entfernen sind. Im Hinblick auf die Verwendung der 1,4-Dihydropyridine als Arzneimittel besteht ein Bedürfnis, diese Verbindungen mit einem hohen Reinheitsgrad zur Verfügung zu stellen. So konnten beispielsweise bei der Herstellung von 4-(2'-Nitrophenyl) -2,6-dimethyl-3,5-dicarbethoxy-1,4-di- hydropyridin nach US 3 485 847 sieben Febenprodukte durch Dünnschichtchromatographie festgestellt werden. Die Erfindung betrifft somit ein Verfahren zur Her- stellung von symmetrischen 1,4-Dihydropyridinen der Formel I EMI3.1 in der R einen Phenylrest darstellt, der gegebenenfalls ein oder zweifach substituiert ist, durch Nitro und/oder Chlor und R1 einen C1-C4-Alkylrest darstellt, der gegebenenfalls durch eine C1-C4-Alkoxygruppe substituiert ist, durch Umsetzung einer Ylidenverbindung der Formel II EMI3.2 mit einer Fnaminverbindung der Formel III EMI4.1 dadurch gekennzeichnet, dass man die Ylidenverbindung der Formel II durch Reaktion eines Ketocarbonsäureesters der Formel IV EMI4.2 mit einem Aldehyd der Formel RCHO in einem Lösungsmittel in Gegenwart von katalytischen Einengen an Acetatsalzen von Aminen bei Temperaturen von -10 C bis 100 C herstellt. Als Acetatsalze von Aminen seien bevorzugt genannt: Piperidin- bzw. Alkylpiperidinacetat, ttorpholin- bzw. Alkyl- morpholinacetat, Piperazin- bzw. Alkylpiperazinacetat, Pyrrolidin- bzw. Alkylpyrrolidlnacetat. Insbesondere sei Piperidinacetat erwähnt. Die Alkylreste der Katalysatoren besitzen bevorzugt 1 - 4 C-Atome. Als Lösungsmittel kommen vorzugsweise aliphatische Alkohole wie Methanol, Ethanol und/oder Isopropanol zur Anwendung. Die Umsetzungstemperaturen betragen bevorzugt 20-60 C. Der Katalysator wird bevorzugt in zungen von 0,01 bis 0,7 Diol, besonders bevorzugt von 0,02 - 0,2 Elol, insbesondere von 0,04 - 0,2 Mol pro Hol Ylidenverbindungen zugesetzt. Pro triol Ketocarbonsäureester der Formel IV können bevorzugt 1 bis 2 Mol, insbesondere 1 tlol Aldehyd eingesetzt werden. Bevorzugt bedeutet in der Formel I R einen 2- oder 3-Nitrophenylrest, einen 2- oder 3-Chlorphenylrest oder einen 2, 3-Dichlorphenylrest und R1 Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Isobutyl oder einen Propoxyethylrest. Die Umsetzung der Ylidenverbindung der Formel II mit der Enaminverbindung der Formel IIT erfolgt bei Temperaturen von -10 bis 1300C, vorzugsweise von 50 bis 100"C. Pro ol Ylidenverbindung können bevorzugt 1 bis 1,5 tlol, besonders bevorzugt 1 bis 1,3, insbesondere 1 bis 1,2 Mol der Enaminverbindung eingesetzt werden. Nach einer besonderen Ausführungsform verbleibt die kristalline Ylidenverbindung im Reaktionsgefäss und wird direkt mit der Enaminverbindung umgesetzt. Es ist als ausgesprochen überraschend zu bezeichnen, dass gemäss der erfindungsgemässen Umsetzung die Yliden3-ketocarbonsäureester in Gegenwart von den genannten Katalysatoren in grosser Reinheit und exzellenter Ausbeute entstehen und sich sehr gut isolieren lassen. Weiterhin ist es als überraschend zu bezeichnen, dass auf die beschriebene Art und Gleise die 1,4-Dihydropyridinverbindungen in so grosser Reinheit entstehen und isoliert werden können. Sie enthalten - ohne weiteres Reinigungsverfahren - keine Nebenprodukte. Das erfindungsgemässe Verfahren weist eine Reihe von Vorteilen auf. So ist die Ausbeute höher als nach den bekannten Verfahren und das isolierte Produkt braucht keinen weiteren eini- gungsschritten unterworfen zu werden. Verwendet man o-Nitrobenzaldehyd, Acetessigsäuremethylester und 3-xminocrotonsäuremethylester als Ausgangsstoffe, so kann der Reaktionsablauf durch das folgende Formelschema wiedergegeben werden: EMI6.1 EMI7.1 Die Erfindung sei anhand folgender Beispiele erläutert: a) Ylidencarbonsäureester Unter Rahren gibt man bei Raumtemperatur zu 650 ml isopropanol in der folgenden reihenfolge 116 g (1 Pool) Acetessigsäuremethylester, 151 g (1 llol) 2 Nitrobenzaldehyd, 2,4 g (0,04 Slol) Eisessig und 3,4 g (0,04 Llol) Piperidin. rlan erwärmt auf 40"C und lässt 15 rlinuten bei dieser Temperatur. Dann kühlt man auf 200C ab und rührt 16 Stunden nach. Danach kühlt man auf OOC ab und rührt bei dieser Temperatur 1 Stunde nach. Dann wird die überstehende Lösung abgesaugt, das Kristallisat mit 130 ml eiskal tem Isopropanol abgeschleudert und dieses abgesaugt. Der entstandene 2-(2'-Nitrobenzyliden)-acetessig- säuremethylester wird im gleichen Gefäss sofort um gesetzt, wie in b) beschrieben. Isoliert man den 2-(2'-Nitrobenzyliden)-acetessig säuremethylester und trocknet ihn, erhält man 241,7 g eines gelben Kristallisats (97 % der theoret. Ausbeute) vom Schmp. 99-1010C. Setzt man statt 0,04 Mol Piperidinacetat andere Katalysatormengen ein, erhält nan folgende Ausbeu ten: Menge ausbeute (8) 0,08 Mol 96,5 0,16 Mol 97,6 0,5 Mol 99,9 b) Zum nach a) hergestellten, isopropanolfeuchten 2-(2' Nitrobenzyliden) -acetessigsäuremethylester gibt nan 75Q ml Methanol und 111,5 g (0,97 tloll 3-Aminocro- tonsäuremethylester. Plan erhitzt zum Rückfluss (ca. 650C) und lässt 36 Stunden bei dieser Temperatur. Nach dem Abkühlen auf 0 C wird das entstandene Kristallisat isoliert und mit 130 ml Methanol und 500 ml Wasser gewaschen und trockengesaugt. Man erhält 302 g (0,87 Mol) 4-(2-Nitrophenyl)-2,6- dimethyl-3, 5-dicarbmethoxy-1, 4-dihydropyridin vom Schmelzpunkt 171-1750C (87 % der theoret. Ausbeute). Die Dunnschichtchromatographie auf Merck-Rieselgel fertiqplatten (Laufmittel: Chloroform : Aceton Petrolether = 3 : 2 : 5) zeigt keine sichtbaren Nebenprodukte. Vergleichsversuch Beispiel 1 der US-PS 3 485 847 wurde nachgearbeitet und 4-(2-Nitrophenyl)-2,6-dimethyl-3,5-dicarboethOxy-1,4-di- hydropyridin wie folgt erhalten: Ausbeute (%) 80 Nebenprodukte (Anzahl) 7 Farbe rotbraun Die gleiche Verbindung wurde nach obigem, erfindungsgemässen Verfahren a und b hergestellt. Folgende entsprechende Werte wurden erhalten: Ausbeute (%) 85 Nebenprodukte (Anzahl) keine Farbe gelb

Claims: Patentansprüche 1. Verfahren zur Herstellung von symmetrischen 1,4 Dihydropyridinen der Formel I EMI10.1 in der R einen Phenylrest darstellt, der gegebenenfalls ein- oder zweifach substituiert ist durch Ni tro und/oder Chlor und R1 einen C1-C-Alkylrest darstellt, der gegebenen falls durch eine C1-C4 -Alkoxygruppe substitu iert ist, durch Umsetzung einer Ylidenverbindung der Formel II EMI10.2 mit einer Enaminverbindung der Formel III EMI10.3 dadurch gekennzeichnet, dass man die Ylidenverbindung der Formel II durch Reaktion eines Ketocarbonsäure- esters der Formel IV EMI11.1 mit einem Aldehyd der Formel RCH0 in einem Lösungs mittel in Gegenwart von katalytischen Plengen an Ace tatsalzen von Aminen bei Temperaturen von -100C und bis 100 C herstellt. 2) Verfahren gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die Umsetzung bei 20-60"C durchfuhrt. 3) Verfahren gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man pro Hol Ylidenverbindung 0,01 bis 0,7 Mol an Katalysator einsetzt. 4) Verfahren gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man pro Hol Ylidenverbindung 0,02 bis 0,2 rlol an Katalysator einsetzt. 5) Verfahren gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man pro flol Ylidenverbindung 0,04 bis 0,2 Hol an Katalysator einsetzt. 6) Verfahren gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass pro Mol Ketocarbonsäureester 1 bis 2 Mol Aldehyd ein gesetzt wird. 7) Verfahren gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass pro Mol Ketocarbonsäureester 1 Mol Aldehyd eingesetzt wird.

Inventors: HAAF, ARTHUR, DR., KOEBERNICK, WOLFGANG, DR., NAAB, PAUL, DR., PREISS, MICHAEL, DR., TELLER, WERNER, DR.
Applicants: BAYER AG
Application year: 1984
Main classification: C07D211
IPC codes: B01J31, C07C205, C07D211, C07B61