1-(2-ETHOXYCARBONYL-4-PHENYLALKYLAMIDO)-3-AMINO-2-PROPANOLS, THEIR PREPARATIONS AND THEIR MEDICINAL USES

Abstract: 1. Claims for the Contracting States : BE CH DE FR GB IT LI LU NL SE Compounds characterized in that they respond to formula : see diagramm : EP0122827,P20,F2 in which : - R and R' may each designate an atom of hydrogen, an atom of halogen, a nitro group or alkyl or alkoxy radicals with C1-C5, branched or not, or a SCH3 or CF3 group ; - R1 represents a lower alkyl radical with 1 to 5 carbon atoms, branched or not ; - R2 represents a lower alkyl radical with 1 to 5 carbon atoms, branched or not ; and - n designates an integer less than 5. 1. Claims for the Contracting State : AT A process for preparing novel compounds responding to formula see diagramm : EP0122827,P21,F2 in which : - R and R' may each designate an atom of hydrogen, an atom of halogen, a nitro group or alkyl or alkoxy radicals with C1-C5, branched or not, or a SCH3 or CF3 group ; - R1 represents a lower alkyl radical with C1 -C5 , branched or not ; - R2 represents a lower alkyl radical with C1 -C5 , branched or not ; and - n designates an integer less than 5, characterized in that said process comprises the step of reacting a base of formula NH2 -R2 where R2 is as defined hereinabove, on a compound of formula (II) without solvent or in a conventional organic solvent such as alcohols, at a temperature of between 20 degrees C and 150 degrees C, see diagramm : EP0122827,P21,F3 R, R', R1 and n being as defined hereinabove.

Description: Nouveaux C carb -thoxy-2 benzalkylamido-4 -1 amino-3 pro- panols-2. leurs préparations et leurs utilisations en thérapeutique. La présente invention concerne en tant que produits nouveaux les dérivés du benzalkylamido-4 carbalkoxy-2 phénoxy aminopropanol de formule générale (I) et leurs sels d'addition d'acides. Les dérivés en question présentent un profil pharmacologique très original et très surprenant puisqu'ils sont doués de propriétés diurétiques, associées pour certains à des propriétés ssl bloquantes. La présente invention concerne également le procédé de préparation desdits produits et leur application en thérapeutique. Elle concerne également les composés intermédiaires nouveaux permettant la synthèse desdits produits. Les nouveaux composés selon l'invention appartiennent à l'ensemble constitué par les produits de formule générale (I) et leurs sels d'addition d'acides non toxiques EMI1.1 Dans la formule (I) -R et R' peuvent chacun désigner un atome d'hydrogène, un atome d'halogène par exemple le fluor, un groupe nitro ou des radicaux alkyles ou alkoxy en C1-C5 ramifiés ou non, ou un groupe SCIl3 ou CF3. -R1 représente un radical alkyle inférieur de 1 à 5 atomes de carbone, ramifié ou non, avantageusement le radical éthyle -R2 représente un radical alkyle inférieur de 1 à 5 atomes de carbone, linéaire ou ramifié,et et de préférence le radical isopropyle ou le radical terbutyle -n désigne un entier inférieur à 5, et de préférence est égal à O ou 1. Les composés selon l'invention sont synthétisés par action d'une base NH2-R2 (R2 étant défini comme ci-dessus) sur un composé de formule (II) sans solvant ou dans un solvant organique usuel comme les alcools, à une température comprise entre 209C et 150 C. EMI2.1 Formule (II) Dans la formule (Il) > R, RT et R1 et n sont définis comme ci-dessus. D'une façon générale, les composés de formule (II) sont obtenus par réaction d'un phénol de formule générale (III) avec un excès d'épihalogénhydrine, notamment l'épichlorhydrine ou l'épi- bromhydrine, en présence d'un catalyseur comme le chlorure de benzyltriméthylammonium, à une température allant de 110 C à 1300 C. Ce procédé fournit des composés parfaitement cristallisés avec de meilleurs rendements que les procédés évoqués ci-après. Les composés de formule (II) peuvent aussi être obtenus par réaction du phénol de formule générale (III) avec une épihalogénhydrine quelconque selon les procédés usuels. Le phénol de formule (III) sera alors métallé par des agents usuels de métallation comme la potasse, la soude, un alcoolate ou lthydrure de sodium dans un solvant hydroalcoolique, alcoolique ou le diméthylformamide (DMF) à une température comprise entre 200C et 1500C. Ces procédés toutefois donnent des produits moins bien définis. EMI2.2 Formule (III) Dans la formule (III) R, Rl et R1 et n sont définis comme ci-dessus. Les composés de formule (III) s'obtiennent suivant des procédés connus de préparation consistant soit à faire réagir le chlorure de l'acide arylalkanotique correspondant avec un amino-4 carbalkoxy-2 phénol en présence d'une base comme la triéthylamine dans un solvant comme l'acétone ou le benzène, soit à estérifier l'acide (IV) correspondant en milieu acide sulfurique-alcool. EMI3.1 Formule (IV) Dans la formule (IV) R, R' et n sont définis comme ci-dessus. Les sels d'addition des composés de formule (I) peuvent s'obtenir par réaction de ces composés avec un acide minéral ou organique suivant une méthode connue en soi. Parmi les acides utilisables à cet effet on citera notamment les acides chlorhydrique, bromhydrique, acétique, p-toluène sulfonique, méthane sulfonique, oxalique, succinique, maléfique, fumarique, cinnamique, malique, aspartique, glutamique, ascorbique, N-acétyl aspartique, N-acétyl glutamique. Les nouveaux composés selon l'invention possèdent des propriétés pharmacologiques remarquables et peuvent etre utilisés en thérapeutique pour le traitement de l'hypertension puisqu'ils présentent, et ceci de manière très suprenante, des propriétés diurétiques avec, pour certains des produits, des propretés D1 bloquantes, et une faible toxicité. Ces caractères remarquables semblent être dus à la présence dans les molécules de la fonction ester en ortho et de la fonction amide en para. En thérapeutique humaine, les composés de formule (I) et leurs sels d'addition d'acides non toxiques peuvent etre administrés notamment par voie orale. On préconise alors l'emploi de gélules ou de comprimés renfermant de 50 à 300 mg de principe actif en association avec un excipientphysiologiquement acceptable. Les composés revendiqués présentent l'avantage de rendre le traitement plus aisé. D'autre part, par rapport aux associations p-bloqueurs-diurétiques utilisées dans le traitement de l'hypertension, les composés de formule (I) ont l'avantage d'une pharmacocinétique unique. Comme autres exemples d'indications possibles, on citera l'angor et 1 'arythmie. D'autres caractéristiques et avantages de l'invention apparattront mieux à la lecture de quelques exemples de préparation non limitatifs donnés à titre d'illustration. Les formules correspondant aux exemples sont données dans le tableau unique en fin de texte. Exemple 1 : [Carbéthoxy-2- (fluoro-4 benzamido)-4 phénoxy]-1 époxy-2,3 propane Formule Il R = Fluor en 4 R1 = C H R' = H n = O Dans un ballon, le mélange de 34 g de carbéthoxy-2 (fluoro-4 benzamido)-4 phénol et 150 ml d'épichlorhydrine est chauffé jusqu'à 11000. Puis 2,7 g de chlorure de benzyltrimétylamme- niu m sont alors introduits. Le mélange réactionnel est chauffé à reflux pendant 1/2 h puis refroidi. Une fois la température redescendue à 50 C, 150 ml d'eau sont ajoutés et le mélange bien agité. La phase organique est décantée et la phase aqueuse extraite par 2 fois 50 ml d'éther. Les phases organiques sont séchées sur sulfate de magnésium puis concentrées sous vide. Le résidu brut obtenu cristallise dans 200 ml d'éther pour donner 22 g de a r béthoxy-2 (fluoro-4 benzamido)-4 phénoxy ]-1 époxy-2,3 propane fondant à 115 C. Exemple 2 : [Carbéthoxy-2 (fluoro-3 benzamido)-4 phénoxy]-1 époxy-2,3 propane Formule II R = Fluor en 3 R1 = C2H5 R' = H n = O Le mode opératoire est identique à celui décrit dans l'exemple 1. A partir de 50 g de carbéthoxy-2 (fluoro-3 benzamido)-4 phénol, 4 g de chlorure de benzyltriméthylammonium et 250 ml d'épichlorhydrine, on obtient 24 g de [carbéthoxy-2 (fluoro-3 ben zaaido) -4 phénoxyj -1 époxy-2,3 propane fondant à 100 C. Exemple # : [Carbéthoxy-2 (fluoro-2 benzamido)-4 phénoxy époxy-2,3 proane, Formule II R = Fluor en 2 R1 = C2H5 R'= H n = O Le mode opératoire est le méme que celui décrit à l'exemple 1. A partir de 36 g de carbéthoxy-2 (fluoro-2 benzamido)-4 phénol, 3 g de chlorure de benzyltriméthylammonium et 185 ml d'épichlorhydrine, on obtient 14 g de [carbéthoxy-2 (fluoro-2 benzamido)-4 phénoxy]-1 époxy-2,3 propane fondant à 89 C. Exemple 4 : [Carbéthoxy-2 (fluoro-4 benzamido)-4 phénoxy]-1 terbutylamino-3 propanol-2 Formule I R = Fluor en 4 R1 = C2H5 EMI5.1 R'= H n = 0 Le mélange de 11 g du produit de l'exemple 1, 20 ml de terbutylamine et 60 ml d'éthanol est chauffé à 60 C pendant 8 h > puis concentré sous vide. Le résidu est repris dans 3 ml d'acide acétique dans 200 ml d'eau et 200 ml d'acétate d'isopropyle. Le mélange est bien agité et l'acétate d'isopropyle éliminé par décantation. La phase aqueuse est alors neutralisée par l'ammoniaque puis extraite par 3 fois 50 ml de chlorure de méthylène. Après séchage sur sulfate de magnésium et concentration sous vide de la phase organique, on obtient un résidu qui cristallise dans l'éther. La recristallisation dans l'acétate d'isopropyle fournit 8 g de [carbéthoxy-2 (fluoro-4 benzamido)-4 phénoxy] -1 terbutylamino-3 propanol-2 sous forme de cristaux blancs fondant à 13Q C. Exemple 5 [Carbéthoxy-2 (fluoro-4 benzamido)-4 phénoxy] -1 isopropylamino-3 propanol-2 Formule I R = Fluor en 4 R1 = C2H5 EMI5.2 R'= H n =0 Le mode opératoire est lemême que celui décrit à l'exemple 4 mais en utilisant l'isopropylamine à la place de la terbutylamine. A partir de ll g du produit de l'exemple 1, on obtient un produit brut qui recristallisé dans l'acétate d'isopropyle fournit 6 g de [carbéthoxy-2 (fluor-4 benzamido)-4 phénoxy]-1 isopropylamino-3 propanol-2 sous forme de cristaux blancs fondant à 117 C. Exemple 6 : |carbéthoxy-2 (fluoro-3 benzamido)-4 phénoxy1l terbutylamino-3 propanol-2 Formule I R = Fluor en 3 R1 = C2H5 EMI6.1 R' = H Le mode opératoire est le mEme que celui décrit à l'exemple 4. A partir de 14 g du produit de l'exemple 2 et de 80 ml de terbutylamine, on obtient après recristallisation dans l'acétate d'isopropyle 7 g de 2 (fluoro-3 benzamido)-4 phénoxy] -1 terbutylamino-3 propanol-2 sous forme de cristaux blancs fondant à 114 C. Exemple 7 : Chlorhydrate de [carbéthoxy-2 (fluoro-3 benzamido)-4 phénol -1 isopropylamino-3 propanol-2 Formule I R = Fluor en 3 R1 = C H EMI6.2 R'= R n = 0 Le mode opératoire est le mme que celui décrit à l'exemple 4 mais à partir de 8 g du produit de l'exemple 2 et 30 ml d'isopropylamine, on obtient un produit blanc qui cristallise dans l'éther. En dissolvant ce produit dans l'acétone (200 ml) et en ajoutant de l'éther chlorhydrique jusqu'à pH 2, le chlorhydrate attendu précipite. On obtient ainsi après lavage à l'acétone et séchage 3 g de chlorhydrate de [carbéthoxy-2 (fluoro-3 benzamido)-4 phénoxyd -1 isopropylamino-3 propanol-2 sous forme de cristaux blancs fondant à 1820C. Exemple 8 (Carbéthoxy-2 (fluoro-2 benzamido)-4 phénoxy I terbutylamino-3 propanol-2 Formule I R = Fluor en 2 R1 = C2H5 EMI6.3 R'= H n = 0 Le mode opératoire est le même que celui décrit à l'exemple 4. En partant de 12 g du produit de l'exemple 3, on obtient 3,5 g de [carbéthoxy-2 (fluoro-2 benzamido)-4 phénoxy]-1 terbutylamino-3 propanol-2 sous forme de cristaux blancs fondant à 1240C. Exemple 9 : Chlorhydrate de [carbéthoxy-2 (fluoro-2 benzamido)-4 phénoxy]-1 isopropylamino-3 propanol-2 Formule I R = Fluor en 2 R1 = C2H5 EMI7.1 R' = H n =0 Le mode opératoire est le même que celui décrit à l'exemple 7 mais à partir de 14 g du produit de l'exemple 3. On obtient ainsi 2 g de chlorhydrate de [ [carbéthoxy-2 (fluoro-2 benzamido)-4 phénoxy ]-1 isopropylamino-3 propanol-2 sous forme de cristaux blancs fondant à 188 C. Exemple 10 : [Carbéthoxy-2 benzamido-4 phénoxyJ -1 époxy-2,3 propane Formule II R = R' = H R1 = C2H5 n =0 Le mode opératoire est le même que celui décrit à l'exemple 1 mais à partir de 42 g de carbéthoxy-2 benzamido-4 phénol, 275 ml d'épichlorhydrine et 3,5 g de chlorure de benzyltriméthylam- monium, on obtient 23 g de (carbéthoxy-2 benzamido-4 phénoxy)-l époxy-2,3 propane sous forme de cristaux blancs fondant à 129 C Exemple 11 : [Carbéthoxy-2 benzamido-4 phénoxy]-1 terbutylamino-3 propanol-2 Formule I R = R' = H R1 = C25 n =0 EMI7.2 Le mode opératoire est le méme que celui décrit à l'exemple 4. En partant de 10 g du produit de l'exemple 10 et de 50 ml de terbutylamine, on obtient 3,5 g de [carbéthoxy-2 benzamido-4 phénoxy] -1 terbutylamino-3 propanol-2 sous forme de cristaux blancs fondant à 120 C. Exemple 12 : [Carbéthoxy-2 (méthyl-4 benzamido)-4 phénol -1 époxy-2,3 propane Formule II R = CH3 en 4 R' = H R1=C2H5 n = 0 Le mode opératoire est le même celui décrit à l'exemple 1. A partir de 27 g de carbéthoxy-2 (méthyl-4 benzamido)-4 phénol, 40 ml d'épichlorhydrine et 2,3 g de chlorure de benzyltriméthylammonium, on obtient 13,1 g de [carbéthoxy-2 (méthyl-4 benzamido)-4 phénoxy -1 époxy-2,3 propane sous forme de cristaux blancs fondant à 1170C. Exemple 13 : [Carbéthoxy-2 (méthyl-4 benzamido)-4 phénoxy]-1 terbutylamino-3 propanol-2 Formule I R h CH3 en 4 RI = C2H5 R'= H EMI8.1 n=O Le mode opératoire est le même que celui décrit à l'exemple 4, mais en partant de 11 g du produit de l'exemple 12 et de 60 ml de terbutylamine, on obtient 6,6 g de [carbéthoxy-2 (méthyl-4 benzamido)-4 phénoxy]-1 terbutylamino-3 propanol-2 sous forme de cristaux blancs fondant à 140 C. Exemple 14 : [Carbéthoxy-2 (méthyl-4 benzamido)-4 phénoxy]-1 isopropylamino-3 propanol-2 Formule I R = CH3 en 4 R'= H EMI8.2 n =0 Le mode opératoire est le meme que celui décrit à l'exemple 4, mais en remplaçant la terbutylamine par l'isopropylamine. En partant de 15 g du produit de l'exemple 12 et de 70 ml d'isopropylamine, on obtient 9 g de [carbéthoxy-2 (méthyl-4 benzamido)-4 phénoxy]-1 isopropylamino-3 propanol-2 sous forme de cristaux blancs fondant à 1140C. Exemple 15 : [Carbéthoxy-2 (méthoxy-4 benzamido)-4 phénoxy]-1 époxy-2,3 propane Formule II R = OCH3 en 4 R1 =C2H5 R'= H n = 0 Le mode opératoire est le même que celui décrit à l'exemple 1 mais à partir de 13,1 g de carbéthoxy-2 (méthoxy-4 benzamido)-4 phénol, de 66 ml d'épichlorhydrine et de 1 g de chlorure de benzyltriméthylammonium, on obtient 8,6 g de [carbéthoxy-2 (méthoxy-4 benzamido)-4 phénoxy]-1 époxy-2,3 propane sous forme de cristaux blancs fondant à 126 C. Exemple 16 : [Carbéthoxy-2 (méthoxy-4 benzamido)-4 phénoxy-1 -1 terbutylamino-3 propanol-2 Formule I R = 0CH3 en 4 R1 = C2H5 R'= H n=O EMI9.1 Le mode opératoire est le meme que celui décrit à l'exemple 4. A partir de 8,6 g du produit de l'exemple 15 et 20 ml de terbutylamine, on obtient 5,2 g de Ccarbéthoxy-2 (méthoxy-4 benzamido)-4 phénoxy-l terbutylamino-3 propanol-2 sous forme de cristaux blancs fondant à 124 C. Exemple 17 : ECarbéthoxy2 (difluoro-2,4 banzamido)-4 phénoxy -1 terbutylamino-3 propanol-2 Formule I R = Fluor en 2 R1 = C2H5 R'= Fluor en 4 n =0 EMI9.2 Ce produit est synthétisé de la meme manière. A partir du [carbéthoxy-2 (difluoro-2,4 benzamido)-4 phénoxy]-1 époxy-2,3 propane et de la terbutylamine, on obtiendra conformément aux modes opératoires précédemment décrits le [carbéthoxy-2 difluoro-2,4 benzamido)-4 phénoxy]-1 terbutylamino-3 propanol-2,F=138-140 C. Exemple 18 : [Carbéthoxy-2 (fluoro-4 benzacétamido)-4 phénoxy]-1 terbutyl amino-3 propanol-2 Formule I R = Fluor en 4 R1 = C2H5 R'= R n=l EMI10.1 De la meme manière, le [carbéthoxy-2 (fluoro-4 benzacétamido)-4 phénoxy] -1 terbutylamino-3 propanol-2 s'obtient à partir du [carbéthoxy-2 (fluoro-4 benzacétamdo)-4 phénoxy]-1 époxy-2,3 propane et de la terbutylamine suivant un mode opératoire identique à ceux décrits précédemment. F = 109 C. E [carbéthoxy-2 (chloro-4 benzamido)-4 phénoxy]-1 époxy-2,3 propane Formule II R = Cl en 4 R1 = C2H5 R' = H n = O Le mode opératoire est identique à celui décrit à l'exemple 1 . A partir de 32 g de carbéthoxy-2 (chloro-4 benzamido)-4 phénol, 140 ml d'épichlorhydrine et 3 g de chlorure de benzyl triméthyl ammonium, on obtient 13,2 g de [carbéthoxy-2 (chloro-4 benzamido)-4 phénoxy]-1 époxy-2,3 propane utilisé ainsi pour la suite de la synthèse. Exemple 20 [carbéthoxy-2 (chloro-4 benzamido)-4 phénoxy]-1 terbutylamino-3 propanol-2 Formule I R = Cl en 4 R1 = C2H5 R' = H n = 0 EMI10.2 Le mode opératoire est le meme que celui décrit à l'exemple 4 nais, a partir de 13 g de ±carbéthoxy-2 (chloro-4 benzamido)-4 phénoxy]-1 époxy-2,3 propane prépar à l'exemple 19, on obtient après recristallisation dans l'isopropanol 3,6 g de [carbéthoxy-2 (chloro-4 benzamido)-4 phénoxy]-l terbutyl atnino-3 propanol-2 sous forme de cristaux fondant à 134 C. Exemple 21 [carbéthoxy-2 (méthyl-3 benzamido)-4 phénoxy]-l époxy-2,3 propane Formule II R = CH3 en 3 R1 = C2H5 R' = H n = O Selon le mode opératoire de l'exemple 1 mais en partant de 11 g de carbéthoxy-2 (méthyl-3 benzamido)-4 2 phénol, de 20 cm d'épichlorhydrine et de 1 g de chlorure de benzyl triméthylammonium, on obtient 15 g de [carbéthoxy-2 (méthyl-3 benzamido)-4 phénoxy]-l épxy-2,3 propane sous forme d'huile utilisée ainsi. Exemple 22 [carbéthoxy-2 (méthyl-3 benzamido)-4 phénoxy]-l terbutylamino-3 propanol-2 Formule I R = CH3 en 3 R1 = C2H5 R' = H n = O EMI11.1 Selon le mode opératoire de l'exemple 4 mais a partir des 15 g de l'époxyde préparé à l'exemple 21, on obtient 8,6 g de [carbéthoxy-2 (méthyl-3 benzamido)-4 phénoxy]-l terbutylamino-3 propanol-2 sous forme de cristaux blancs fondant à 1090C. Exemple 23 [carbéthoxy-2 (méthoxy-3 benzamido) -4 phénoxy]-l époxy-2,3 propane Formule II R = MeO en 3 R1 = C2H5 R' = H n = O Selon le mode opératoire de l'exemple 1 mais à partir de 16,4 g de carbéthoxy-2 (méthoxy-3 benzamido)-4 phénol de 50 ml d'épichlorhydrine et 1,5 g de chlorure de benzyl triméthylammonium, on obtient 14,5 g de [carbéthoxy-2 (méthoxy-3 benzamido)-4 phénoxy]-l époxy-2,3 propane sous forme de cristaux fondant à 90 C. Exemple 24 [carbéthoxy-2 (méthoxy-3 benzamido)-4 phénoxy]-l terbutylamino-3 propanol-2 Formule I R =. MeO en 3 R1 = C2H R' = H n = O EMI11.2 Selon le mode opératoire de l'exemple 4 mais a partir de 14,5 g de l'époxyde préparé à l'exemple 23, on obtient 2,6 g de [carbéthoxy-2 (méthoxy-3 benzamido)-4 phénoxy]-l terbutylamino-3 propanol-2 sous forme de cristaux blancs fondant à 94 C. Exemple 25 [carbéthoxy-2 (méthyl-2 benzamido)-4 phénoxyl]-1 époxy-2,3 propane Formule II R = CH3 en 2 R1 = C2H5 RT = H n = 0 Après avoir préparé le sel de sodium de 20 g de carbé- thoxy-2 (méthyl-2 benzamido)-4 phénol dans l'6thanol en présence de la quantité stoéchiométrique de soude en pastille, on ajoute sous agitation 50 ml d'épichlorhydrine et on porte au reflux pendant 8 h. Le mélange réactionnel est refroidi puis concentré sous vide. Le résidu obtenu est repris dans le chlorure de méthylène et lavé à l'eau. La solution organique est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée puis concentrée sous vide. Le résidu durcit dans l'éther isopropylique. En reprenant le solide obtenu dans un mélange de 100 ml d'éther éthylique et 10 ml d'acétate d'isopropyle, on obtient 6 g de [carbéthoxy-2 (méthyl-2 benzamido)-4 phénoxy]-l époxy-2,3 propane sous forme de cristaux rosés fondant à 940C. Exemple 26 [carbéthoxy-2 (méthyl-2 benzamido)-4 phénoxyl]-1 terbutylamino-3 propanol-2 Formule I R = CH3 en 2 R1 = C2H5 EMI12.1 R' = H n = O Selon le mode opératoire de l'exemple 4 mais en partant de 13 g de l'époxyde préparé à l'exemple 25, on obtient 1,2 g de [carbéthoxy-2 (méthyl-2 benzamido)-4 phénoxy]-l terbutylamino-3 propanol-2 sous forme de cristaux blancs fondant à 1260C. Exemple 27 [carbéthoxy-2 (méthylthio-4 benzamido)-4 phénoxy]-1 époxy-2,3 propane Formule II R = CH3S en 4 R1= C2H5 R' = H n = O Selon le mode opératoire de l'exemple 25 mais à partir de 40 g de carbéthoxy-2 (méthylthio-4 benzamido)-4 phénol et 80 ml d'épichlorhydrine, on obtient 20 g de [carbéthoxy-2 (méthylthio-4 benzamido)-4 phénoxy]-l époxy-2,3 propane sous forme de cristaux blancs fondant à l050C. Exemple 28 [carbéthoxy-2 (méthylthio-4 benzamido)-4 phénoxy]-l terbutylamino-3 propanol-2 Formule I R = CH2S en 4 R1 = C2H5 R' = H n = 0 EMI13.1 Selon le mode opératoire de l'exemple 4 mais en partant de 12 g de l'époxyde préparé à l'exemple 27 et de terbutylamine, on obtient 6 g d'un produit brut qui, recristallisé dans l'acétate d'isopropyle fournit 3,5 g de [carbéthoxy-2 (méthylthio-4 benzamido)-4 phénoxy]-l terbutylamino-3 propanol-2 sous forme de cristaux blancs fondant à 142 C Exemple 29 [carbéthoxy-2 (chloro-3 benzamido)-4 phénox]-l époxy-2,3 propane Formule II R = C1 en 3 R1 = C2H5 R' = H n = O Le mode opératoire est identique à celui de l'exemple 1 A partir de 7 g de carbéthoxy-2 (chloro-3 benzamido)-4 phénol3 de 30 ml d'épichlorhydrine et de 0,7 g de chlorure de benzyl triméthylammonium, on obtient 4 g de [carbéthoxy-2 (chloro-3 benzamido)-4 phénoxy]-l époxy-2,3 propane sous forme de cristaux blancs fondant à 95 C. Exemple 30 Lcarbéthoxy-2 (chloro-3 benzamido)-4 phénoxy]-l terbutylamino-3 propanol-2 Formule I R = C1 en 3 R1 = C2H5 R' = H n = O EMI13.2 Selon le mode opératoire décrit à l'exemple 4, 13 g de 1' époxyde de l'exemple 29 fournissent 2 g de [carbéthoxy-2 (chloro-3 benzamido)-4 phénoxy]-l terbutylamino-3 propanol-2 sous forme de cristaux blancs fondant à 1070C. Exemple 31 Chlorhydrate de Lcarbéthoxy-2 (fluoro-2 benzamido)-4 phénoxy]-l terbu tyîamino-3 propanol-2 Formule I R = Fluor en 2 R1 = C2H5 R' = H n=O EMI13.3 chlorhydrate Une solution de 4,5 g de [carbéthoxy-2 (fluoro-2 benzamido)-4 phénoxy]-l terbutylamino-3 propanol-2 préparé à l'exemple 8 dans 50 ml d'éthanol absolu, est acidiiée a pH 2 par de éther chlorhydrique. Le solvant est évaporé à sec sous vide, et le résidu est repris par de l'éther. On obtient ainsi après essorage du précipité obtenu et lavage à l'éther, 4,6 g de chlorhydrate de [carbéthoxy-2 (fluoro-2 benzamido)-4 phénoxy]-l terbutylamino-3 propanol-2, fondant à 168 C. Exemple 32 [carbéthoxy-2 (trifluoro méthyl-4 benzamido)-4 phénoxy]-l époxy-2,3 propane Formule II : R = CF3 en 4 R1 = C2H5 R' = H n = O Selon le mode opératoire décrit à l'exemple 25 mais à partir de 20 g de carbéthoxy-2 (trifluoro méthyl-4 benzamido)-4 phénol et 50 ml d'épichlorhydrine, on obtient 7 g de [carbéthoxy-2 (trifluoro méthyl-4 benzamido)-4 phénoxy]-1 époxy-2,3 propane sous forme d'une huile, que l'on utilise telle quelle pour la suite. Exemple 33 [carbéthoxy-2 (trifluorométhyl-4 benzamido)-4 phénoxy]-l terbutylamino-3 propanol-2 Formule I : R = CF3 en 4 R1 = C2H5 R' = H n=O EMI14.1 Selon le mode opératoire décrit dans l'exemple 4 mais en partant de 13 g de l'époxyde préparé a l'exemple 32 et 50 ml de terbutylamine, on obtient après cristallisation dans l'éther et lavage à l'acétate d'isopropyle 1,5 g de [carbéthoxy-2 (trifluorométhyl-4 benzamido)-4 phénoxy]-l terbutylamino-3 propanol-2 fondant à 155 C Exemple 34 [carbéthoxy-2 (méthoxy-2 benzamido)-4 phénoxy]-1 époxy-2,3 propane Formule II : R = OCH3 en 2 R1 = C2H5 R' = H n = O Selon le mode opératoire décrit à l'exemple 1 mais a partir de 8,5 g de carbéthoxy-2 (méthoxy-4 benzamido)-4 phénol, 50 ml d'épichlorhydrine et 600 mg de chlorure de benzyl triméthyl ammonium, on obtient 3,5 g de [carbéthoxy-2 (méthoxy-2 benzamido)-4 phénoxy]-l époxy-2,3 propane cristallisés dans l'éther isopropylique et fondant à 70 C. Exemple 35 [carbéthoxy-2 (méthoxy-2 benzamido)-4 phénoxy]-l terbutylamino-3 pro panol -2 Formule I : R = 0CH3 en 2 R1 = C2H5 R' = H n=O EMI15.1 Selon le mode opératoire décrit à l'exemple 4 mais a partir de 3,5 g de l'époxyde préparé à l'exemple 34 et 50 ml de terbutylamine, on obtient 1,2 g de [carbéthoxy-2 (méthoxy-2 benzamido)-4 phénoxy]-1 terbutylamino-3 propanol-2, cristallisés dans le pentane et fondant à 107 C. Exemple 36 [carbéthoxy-2 (chloro-2 benzamido)-4 phénoxy]-1 époxy-2,3 propane Formule II : R = Cl en 2 R1 = C2H5 R' = H n = O Une solution de 10 g (0,03 mole) de carbéthoxy-2 (chloro-2 benzamido)-4 phénol, et 2 g de potasse à 85 % (0,03 mole0, dans 200 ml 3 d'éthanol et 30 ml de DMF,est est ajoutée goutte à goutte sur 4,7 cm (0,06 mole) d'épichlorhydrine dans 50 ml d'éthanol. Cette solution est agitée 3 h à température ambiante, puis 1 h à 50 C. et laissée au repos une nuit. Puis elle est concentrée, diluée à l'eau et extraite à l'éther. Après séchage et évaporation de l'éther, on obtient 4 g d'une huile que l'on utilise telle quelle dans la suite. Exemple 37 [carbéthoxy-2 (chloro-2 benzamido)-4 phénoxy3-l terbutylamino-3 propanol-2 et Chlorhydrate Formule I - R = C1 en 2 R1 = C2H5 R' = H n=O EMI16.1 Selon le mode opératoire décrit à llexemple 4 mais en partant de 4 g de I'époxyde préparé à l'exemple 36, on obtient 2,5 g de [carbéthoxy-2 (chloro-2 benzamido)-4 phénoxy]-1 terbutylamino-3 propanol-2 cristallisé dans un mélange acétone-éther, et fondant à 113-115 C. Préparation du Chlorhydrate 6 g de [carbéthoxy-2 (chloro-2 benzamido)-4 phénoxy]-1 terbutylamino-3 propanol-2 sont dissous dans 50 ml d'acétone, et la solution est acidifiée à pH2 par l'éther chlorhydrique. On obtient ainsi 4,5 g de chlorhydrate de Fcarbéthoxy-2 (chloro-2 benzamido)-4 phénoxy]-l terbutylamino-3 propanol-2 sous forme de cristaux fondant à 158-161 Exemple 38 Chlorhydrate de [carbéthoxy-2 (difluoro-2,4 benzamido)-4 phénoxy]-1 terbutylamino- 3 propanol-2 Formule 1 = R = Fluor en 2 R1 = C H R' = Fluor en 4 n=O Chlorhydrate EMI16.2 Une solution de 25 g de [carbéthoxy-2 (difluoro-2,4 benzamido)-4 phénoxy]-1 terbutylamino-3 propanol-2 préparé à l'exemple 17 dans 100 ml d'éthanol est acidifiee a pH 2 par l'éther chlorhydrique Le précipité formé est essoré, lavé à l'éther. On obtient ainsi 24 g de chlorhydrate brut qui cristallisés dans l'acétonitrile, donnent 22 g de chlorhydrate de [carbéthoxy-2 (difluoro-2,4 benzamido)-4 phénoxy]-l terbutylamino-3 propanol-2 sous forme de cristaux blancs fondant à 151-1520C. -TABLEAU PRODUITS EXEMPLIFIES Exemple 1 Exemple 2 Exemple 3 Exemple 4 Exemple 5 Exemple 6 Exemple 7 Exemple 8 Exémple 9 EMI17.1 Exemple 10 Exemple 11 Exemple 12 Exemple 13 : Exemple 14 Exemple 15 Exemple 16 : Exemple 17 Exemple 18 EMI18.1 Exemple 19 Exemple 20 Exemple 21 Exemple 22 Exemple 23 Exemple 24 EMI19.1 Exemple 25 Exemple 26 Exemple 27 Exemple 28 Exemple 29 Exemple 30 EMI20.1 Exemple 31 Exemple 32 Exemple 33 Exemple 34 Exemple 35 Exemple 36 EMI21.1 Exemple 37 Exemple 38 EMI22.1

Claims: REVENDICATIONS 1. Nouveaux composés caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule EMI23.1 Formule (I) dans laquelle - R et R' peuvent chacun désigner un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un groupe nitro ou des radicaux alkyles ou alkoxy en C1-C5, ramifiés ou non, ou un groupe SCH3 ou CF3. - R1 représente un radical alkyle inférieur en C1-C5, ramifié ou non - R2 représente un radical alkyle inférieur en C1-C5, ramifié ou non ; et - n désigne un nombre entier inférieur à 5. 2. Nouveaux composés selon la revendication 1, caractérisés en ce que R1 représente le groupe éthyle. 3. Nouveaux composés selon la revendication 1 ou 2, caractérisés en ce que R2 représente le radical isopropyle ou terbutyle. 4. Nouveaux composés selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisés en ce que n est égal à 0 ou 1. 5. Nouveaux composes selon l'une quelconque des reven dications là 3, caractérisés en ceque R=HetR'=Fou R = R' = F. 6. Nouveaux composés selon la revendication 1, caractérisés en ce qu'ils sont choisis parmi les suivants CCarbéthoxy-2 (fluoro-4 benzamido)-4 phénoxy]-1 terbutylamino-3 propanol-2, [Carbéthoxy-2 (fluoro-4 benzamido)-4 phénol -1 isopropylamino-3 propanol-2, [Carbéthoxy-2 (fluoro-3 benzamido)-4 phénoxyz -1 terbutylamino-3 propanol-2, Chlorydrate de [carbéthoxy-2 (fluor-3 benzamdio)-4 phénoxy]-1 isopropylamino-3 propanol-2, [Carbéthoxy-2 (fluoro-2 benzamido)-4 phénoxy]-1 terbutylamino-3 propanol-2, Chlorydrate de [carbéthoxy-2 (fluor-3 benzamdio)-4 phénoxy]-1 isopropylamino-3 propanol-2, [Carbétoxy-2 benzamido-4 phénoxy]-1 terbutylamino-3 propanol-2, [Carbéthoxy-2 (méthyl-4 benzamido)-4 phénoxy]-1 terbutylamino-3 propanol-2, [Carbéthoxy-2 (méthyl-4 benzamido)-4 phénoxy]-1 terbutylamino-3 propanol-2, [Carbéthoxy-2 (méthyl-4 benzamido)-4 phénoxy]-1 terbutylamino-3 propanol-2, [Carbéthoxy-2 (difluoro-2,4 benzamido)-4 phénoxy]-1 terbutylamino-3 propanol-2, [Carbéthoxy-2 (fluoro-4 benzacétamido)-4 phénoxy]-1 terbutylamino-3 propanol-2, [Carbéthoxy-2 (fluoro-4 benzamido)-4 phénoxy]-1 terbutylamino-3 propanol-2, [Carbéthoxy-2 (fluoro-4 benzamido)-4 phénoxy]-1 terbutylamino-3 propanol-2, [Carbéthoxy-2 (fluoro-4 benzamido)-4 phénoxy]-1 terbutylamino-3 propano 1-2, [Carbéthoxy-2 (chloro-4 benzamido)-4 phénoxy]-1 terbutylamino-3 propanol-2, [Carbéthoxy-2 (méthyl-4 benzamido)-4 phénoxy]-1 terbutylamino-3 propanol-2, ECarbéthoxy-2 (méthoxy-3 benzamido) -4 phénoxy]-1 terbutylamino-3 propanol-2, [Carbéthoxy-2 (méthyl-4 benzamido)-4 phénoxy]-1 terbutylamino-3 propanol-2, [Carbéthoxy-2 (méthylio-4 benzamido)-4 phénoxy]-1 terbutylamino-3 propanol-2, tCarbéthoxy-2 (chloro-3 benzamido)-4 phénoxy]-l terbutylamino-3 propanol-2, Chlorhydrate de [carbéthoxy-2 (fluoro-2 benzamido)-4 phénoxy]-l terbutylamino-3 propanol-2 [Carbéthoxy-2 (trifluorométhyl-4 benzamido)-4 phénoxy]-l terbutylamino-3 propanol-2, [Carbéthoxy-2 (méthoxy-2 benzamido)-4 phénoxy]-l terbutylamino-3 propanol-2 FCarbéthoxy-2 (chloro-2 benzamido)-4 phénoxy]-l terbutylamino-3 propanol-2 et chlorhydrate, Chlorhydrate de Lcarbéthoxy-2 (difluoro-2,4 benzamido)-4 phénoxy]-l terbutylamino-3 propanol-2, 7. Procédé de préparation des nouveaux composés selon l'une quelconque des revendications 1 à 6, caracterisé en ce que l'on fait réagir une base de formule NH2 - R sur un composé de formule EMI25.1 R, R' R1 et n étant tels que definis dans lune quelconque des revendications 1 à 6, sans solvant ou dans un solvant organique usuel comme un alcool, à une température comprise entre 20 et 150 C. 8. Procédé selon la revendication 7, caractérisé en ce que le composé de formule(II)est préparé par réaction d'un phénol de formule EMI26.1 Formule (III) sur un exces d'épihalogénhydrine comme 1'épichlorhydrine ou l'épibromhydrine, en présence d'un catalyseur comme le chlorure de benzyltrímétylammonium, entre 110 et 1300C, R, R', R1 et n étant tels que définis dans l'une quelconque des revendications 1 à 6. 9. Nouveaux médicaments utiles pour leurs propriétés diurétiques et éventuellement ss1 bloquantes, caractérisés en ce qu'ils contiennent au moins un composé selon l'une quelconque des revendications 1 a 6.

Inventors: BOULEY, ETIENNE, LACRAMPE, JEAN, TEULON, JEAN-MARIE
Applicants: CARPIBEM (CENTRE D'ACTIVITE ET DE RECHERCHE PHARMACEUTIQUE INDUSTRIELLE BIOLOGIQUE ET MEDICALE) SOCIETE ANONYME DITE:
Application year: 1984
Main classification: C07C103
IPC codes: C07D303, A61K31