PROCESS FOR THE PREPARATION OF CHOLECALCIFEROL DERIVATIVES

Abstract: for the Contracting States BE, CH, DE, FR, GB, IT, LI, NL 1. A process for the manufacture of 1 alpha,23(R),25-trihydroxycholecalciferol of the formula see diagramm : EP0115314,P14,F1 characterized by a) reacting a compound of the formula see diagramm : EP0115314,P15,F2 wherein R**1 and R**2 are hydrogen, lower alkyl or aryl or together are C3 -6 -alkylene, with a compound of the formula see diagramm : EP0115314,P15,F3 Wherein R**3 is lower alkyl or aryl, to give a compound of the formula see diagramm : EP0115314,P15,F4 wherein R**1, R**2 and R**3 have the above significance, and b) cleaving off the protecting groups from the compound of formula IV. For the contracting state AT 1. A process for the manufacture of 1 alpha,23(R),25-trihydroxycholecalciferol of the formula see diagramm : EP0115314,P16,F1 characterized by a) reacting a compound of the formula see diagramm : EP0115314,P17,F2 wherein R**1 and R**2 are hydrogen, lower alkyl or aryl or together are C3 -6 -alkylene, with a compound of the formula see diagramm : EP0115314,P17,F3 Wherein R**3 is lower alkyl or aryl, to give a compound of the formula see diagramm : EP0115314,P17,F4 wherein R**1, R**2 and R**3 have the above significance, and b) cleaving off the protecting groups from the compound of formula IV.

Description: Verfahren zur Herstellung von Cholecalciferolderivaten Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung des la,23,25-Trihydroxycholecalciferols der Formel EMI1.1 sowie neue in diesem Verfahren vorkommende Zwischenprodukte. Die Verbindung der Formel I, insbesondere diejenige mit 23S-Konfiguration kann zur Behandlung von Krankheiten die durch einen Mangel an l,25-Dihydroxycholecalciferol verursacht sind, verwendet werden. Dieses Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man a) eine Verbindung der Formel EMI2.1 worin R1 und Rê Wasserstoff, Niederalkyl oder Aryl, oder zusammen C3-6-Alkylen sind. mit einer Verbindung der Formel EMI2.2 worin R3 Niederalkyl oder Aryl ist, zu einer Verbindung der Formel EMI2.3 worin R , R2 und R3 die obige Bedeutung haben, umsetzt und b) die Schutzgruppen aus der Verbindung der Formel IV abspaltet. Im Rahmen der vorliegenden Erfindung bezeichnet der Ausdruck "nieder" geradkettige oder verzweigte Gruppen mit bis zu 8 Kohlenstoffatome. Beispiele von Niederalkylgruppen sind Methyl, Aethyl, n-Propyl, i-Propyl, t-Butyl, Hexyl, Heptyl und Octyl. C3 -Alkylengruppen können geradkettig oder verzweigt sein. Beispiele davon sind Propylen, Butylen, Amylen und Hexylen. Der Ausdruck "Aryl" bezeichnet eine aromatische Gruppe, wie Phenyl, die durch Niederalkyl, Fluor, Chlor, Brom, Jod, Nitro, Cyan oder Trifluormethyl mehrfach oder einfach substituiert sein kann. Die Reaktionsstufe a) kann nach an sich bekannten Methoden, z.B. in Gegenwart einer Base, in einem Aetherlösungsmittel unter einer inerten Atmosphäre bei einer Temperatur im Bereich von etwa -80 bis -50 C durchgeführt werden. Beispiele von Basen sind Alkyllithiumverbindungen und Alkalimetalldialkylamide. Die Verbindung der Formel IV kann durch Elutionschromatographie auf Silicagel gereinigt werden. Die Verfahrensstufe b) kann durch Behandlung der Verbindung der Formel IV mit einem Alkohol oder Wasser in Gegenwart einer Säure durchgeführt werden. Es kann dabei eine Mineralsäure, eine Niederalkancarbonsäure oder eine Sulfonsäure, vorzugsweise ein Kationenaustauscherharz in Form einer Suspension in einem niederen Alkanol verwendet werden. Das Produkt der Formel I kann durch Filtrieren des festen Kationenaustauscherharzes und Abdampfen von flüchtigen Produkten unter vermindertem Druck gereinigt werden. Die Verbindungen der Formel II können nach dem folgenden Verfahren hergestellt werden. Eine Aethylidenverbindung der Formel EMI4.1 wird in einer En-Reaktion mit einem Niederalkyl-2-haloacrylat umgesetzt. Man erhält stereoselektiv in Bezug auf die y-Position der Buttersäure-niederalkylester-Seitenkette eine Verbindung der Formel EMI4.2 worin R5 Niederalkyl ist. Vorzugsweise wird diese Reaktion in Gegenwart einer Lewis-Säure in einem inerten Lösungsmittel bei einer Temperatur im Bereich von etwa -20 bis 100"C, vorzugsweise von etwa 0 C bis Raumtemperatur, durchgeführt. Beispiele von inerten Lösungsmittel sind Methylenchlorid, Tetrachlorkohlenstoff, Chloroform, aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol oder Toluol, und niederaliphatische Kohlenwasserstoffe, wie Hexan, Heptan oder Octan. Als Lewis-Säuren kann man Niederalkylaluminiumdihalogenide und Aluminiumtrihalogenide in einer schwachen Base, z.B. Aethylaluminlumdichlorid, Alumi niumtribromid oder Aluminiumchlorid in Pyridin verwenden. Aethylaluminiumdichlorid ist bevorzugt. Gewünschtenfalls kann das Gemisch der Stereoisomeren durch Elutionschromatographie aufgetrennt werden. Man erhält ein l:6-Gemisch von R- bzw. S-Stereoisomeren an der c-Position. Gewünschtenfalls kann ein R- oder S-Isomer oder ein Gemisch davon durch Aequilibrierung in ein l:l-Gemisch der R- und S-Isomere übergeführt werden. Die Aequilibrierung wird durch Umsetzung mit einer Verbindung der Formel XIII mit Lithiumbromid durchgeführt. Die Temperatur der Reaktion ist nicht kritisch. Zweckmässig wird bei Raumtemperatur in einem polaren Lösungsmittel, wie Aceton, Dimethylformamid, Acetonitril, Dimethylsulfoxid oder Tetrahydrofuran, gearbeitet. In der nächsten Stufe wird die Verbindung der Formel XIII durch Reaktion mit einem Hydrid in einem inerten organischen Lösungsmittel zu einer Verbindung der Formel EMI5.1 übergeführt. Beispiele von Hydriden sind Lithiumaluminiumhydrid oder vorzugsweise Diisobutylaluminiumhydrid. Beispiele von inerten organischen Lösungsmitteln sind niederaliphatische Kohlenwasserstoffe, wie Hexan, Heptan oder Octan, herkömmliche Aetherlösungsmittel, wie Diäthyläther oder Tetrahydrofuran, und aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol oder Toluol, oder Niederalkylhalogenide, wie Methylenchlorid, Chloroform oder Tetrachlorkohlenstoff. Die Reaktion wird bei einer Temperatur im Bereich von etwa -70 bis 80"C, vorzugsweise etwa 0 C bis Raumtemperatur, durchgeführt. In der nächsten Stufe wird die Verbindung der Formel XIV mit einer Base in einem Lösungsmittel bei einer Temperatur im Bereich von etwa -70 bis 80"C, vorzugsweise etwa 0 C bis Raumtemperatur, zu einer Verbindung der Formel EMI6.1 umgesetzt. Beispiele von Basen sind Kalium- oder Natrium-t-butoxid, Kaliumisopropoxid, Alkalimetallhydroxide, wie Natrium- oder Kaliumhydroxid und tri-Niederalkylamine. Beispiele von Lösungsmittel sind Niederalkanole, wie Methanol, Aethanol, t-Butanol oder Isopropanol, und herkömmliche Aether, wie Diäthyläther oder Tetrahydrofuran. In der nächsten Stufe wird eine Verbindung der Formel XV mit Wasserstoff in Gegenwart eines Hydrierungskatalysators in einem inerten organischen Lösungsmittel, bei einer Temperatur im Bereich von etwa 0 bis 80"C, vorzugsweise bei Raumtemperatur, zu einer Verbindung der Formel EMI6.2 umgesetzt. Beispiele von Hydrierungskatalysatoren sind 5% Platin auf Kohlenstoff, 5-10% Palladium auf Kohlenstoff, 5-10% Rhodium auf Kohlenstoff oder Platinoxid. Beispiele von Lösungsmittel sind niederaliphatische Kohlenwasserstoffe, wie Hexan, Heptan oder Octan, Niederalkanole, wie Methanol, Aethanol oder Propanol, herkömmliche Aether, wie Diäthyl äther oder Tetrahydrofuran, aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol oder Toluol, und Alkancarbonsäure-niederalkylester, wie Aethylformiat oder Aethylacetat. Gewünschtenfalls wird in der nächsten Stufe eine Verbindung der Formel V mit einem Silylierungsmittel unter einer inerten Atmosphäre bei einer Temperatur im Bereich von etwa 0 bis 80"C, vorzugsweise bei Raumtemperatur, zu einer Verbindung der Formel EMI7.1 worin R4 tri-Niederalkylsilyl, di-Niederalkylaryl silyl, Niederalkyldiarylsilyl oder Triarylsilyl ist, umgesetzt. Beispiele von Silylierungsmittel sind Trimethylchlorsilan, Triäthylchlorsilan, t-Butyldimethylchlorsilan, Chlordimethylphenylsilan, Chlortriphenylsilan und, vorzugsweise Trimethylsilylimidazol. In der nächsten Stufe wird die Verbindung der Formel V oder VI mit einem Propenylierungsmittel, wie Lithiumdiisopropenylcuprat, 2-Propenyllithium oder 2-Propenylmagnesiumbromid, zu einer Verbindung der Formel EMI8.1 oder EMI8.2 worin R4 die obige Bedeutung hat, umgesetzt. Die Reaktion wird in einem herkömmlichen Aetherlösungsmittel, wie Diäthyläther oder Tetrahydrofuran, oder in einem niederen Kohlenwasserstoff-Aetherlösungsmittel, bei einer Temperatur im Bereich von etwa -70 C bis Raumtemperatur, vorzugsweise von etwa -50 bis -5 C, durchgeführt. Wird eine Verbindung der Formel VIII hergestellt, so wird in der nächsten Stufe die Gruppe R4 durch Reaktion mit einem Fluoridionen enthaltenden Reagenz, wie Kaliumfluorid oder Tetra-n-butyl-ammoniumfluorid, oder einer verdünnten Mineralsäure, wie Salzsäure, Schwefelsäure oder Perchlorsäure, in einem Lösungsmittel, wie einem wässrigen Aether oder nieder-Alkohol, abgespalten, wobei man eine Verbindung der Formel VII erhält. Gewünschtenfalls kann ein Gemisch der R*- und S*-Diastereomeren der Formel VII durch Elutionschromatographie auf Silicagel aufyetrennt werden. In der nächsten Stufe wird eine Verbindung der Formel VII mit einem Epoxidierungsmittel bei einer Temperatur im Bereich von etwa -70 bis 80"C, vorzugsweise von 0 C bis Raumtemperatur, zu einer Verbindung der Formel EMI9.1 umgesetzt. Beispiele von Epoxidierungsmittel sind m-chlorper- benzoesäure, Peressigsäure, t-Butylhydroperoxid, in Gegenwart eines Uebergangsmetallkatalysatoren, wie Molybdenhexacarbonyl. Die m-Chl.orperbenzoesäure ist bevorzugt. In der nächsten Stufe wird die Verbindung der Formel IX durch Behandlung mit einem Reduktionsmittel, in eine Verbindung der Formel EMI9.2 übergeführt. Bei dieser Reaktion können die für die Reduktion von Epoxiden zu Alkohole herkömmlichen Reduktionsmittel verwendet werden. Bevorzugte Reduktionsmittel sind Hydride, wie Lithiumaluminiumhydrid, Natriumborhydrid, Diisobutylaluminiumhydrid und Lithium-tri-t-butoxy-aluminiumhydrid. In der nächsten Stufe wird die Verbindung der Formel X durch Behandlung mit einem für die Ueberführung eines 1,3-Diols in das entsprechende 1,3-Dioxan herkömmlichen Reagenz in die Verbindung der Formel EMI10.1 worin R1 und R2 die obige Bedeutung haben, übergeführt. Bevorzugte Reagenzien sind Ketone und Aldehyde und ein Dehydrierungsmittel oder ein Vinyläther in Gegenwart eines sauren Kata-lysators. Beispiele von sauren Katalysatoren sind Toluol, Sulfonsäuremonohydrat, Oxalsäure, Trifluoressigsäure, anorganische Säuren, z.B. Salzsäure, und kationische Ionenaustauscherharzen. Beispiele von Dehydrierungsmittel sind wasserfreies Kupfer(II)sulfat, wasserfreies Magnesiumsulfat und Molekularsieben. Beispiele von Vinyläther sind Methyl oder Aethylvinyläther, Methylcyclohexenyläther und Methyl-2-propenyläther. Beispiele von Ketonen sind Aceton und Cyclohexanon. Beispiele von Aldehyden sind Formaldehyd, Acetaldehyd und Benzaldehyd. Die Reaktion kann in einem inerten Lösungsmittel, wie Hexan, Heptan, Octan, Benzol, Toluol, Methylenchlorid, Aether oder Aethylacetat, durchgeführt werden. In der nächsten Stufe wird die Verbindung der Formel XI durch Behandlung mit einem Oxidierungsmittel in eine Verbindung der Formel II übergeführt. Beispiele von Oxidierungsmittel sind Chromverbindungen, wie Pyridiniumchlorochromat, 2,3-Bipyridiniumchlorochromat oder Pyridinchromtrioxid, oder aktiviertes Dimethylsulfoxid. Beispiel 1 Einer Lösung von 6,8 g (-)[3aR[(Z),3aa,4a,7aa]-1- Aethyliden-octahydro-7a-methyl-lH-4-indenolacetat (94,4% reines Isomer), 200 ml Methylenchlorid und 56 ml einer 0,827M Lösung von Methyl-a-bromacrylat in Methylenchlorid wurden unter trockener Argonatmosphäre unter Abkühlen im Eisbad tropfenweise 51,9 ml einer 1,49M Lösung von Aethylaluminiumdichlorid in Hexan zugesetzt. Das Eisbad wurde entfernt und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur gerührt, dann in 250 ml 10%Die wässrige Kaliumnatriumtartratlösung enthaltendes Eis geschüttet und dann mit 3 x 250 ml Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden filtriert, dann nacheinander mit Wasser und Salzlauge gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach Filtrieren und Entfernen des Lösungsmittels im Vakuum erhielt man 16 g rohes Produkt. Durch Chromatographie auf 150 g Silicagel mit Hexan/Aethylacetat als Eluierungsmittel erhielt man 8,5 g eines 13:87-Gemisches von [3aS-[3a ,3(R*, R*),7ss,7ass]-7-(Acetyloxy)-a-brom-3a,4,5,6,7,7a-hexahydro- y,3a-dimethyl-lH-inden-3-butansäuremethylester und dessen aS-Isomer. Das Gemisch wurde mit 9,53 g (0,11 Mol) wasserfreiem Lithiumbromid in 300 ml Aceton bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt. 200 ml Wasser wurden dem Rückstand zugesetzt und das Gemisch wurde mit 2 x 100 ml Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden nacheinander mit Wasser und Salzlauge gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Filtrieren gefolgt durch Entfernen des Lösungsmittels im Vakuum ergaben 8,2 g Produkt in Form eines 1:1-Gemisches von 3aS-[3aa,3(R*,R*),7,7a]-7-(Acetyloxy)-abrom-3a,4,5,6,7, 7a-hexahydro-y, 3a-dimethyl-1H-inden-3-butansäuremethylester und dessen aS-Isomer. Die Trennung der beiden Isomeren erfolgte durch Mitteldruckflüssigchromatographie von 1-2 g Portionen in einer mit Silicagel gefüllten Säule mit Hexan/ Aethylacetat als Eluierungsmittel. Das polarere aS-Isomere wurde anschliessend noch 3 x der Lithiumbromid/Aceton-Aequi librierung-Trennungsequenz unterworfen und man erhielt dabei insgesamt 7,1 g (63%) 3aS-[3aa,3(R*,R*),7,7a]-7-(Acetyloxy)- a-brom-3a,4,5,6, 7, 7a-hexahydro-y,3a-dimethyl-1H-inden-3butansäuremethylester, Smp. 62 C nach Umkristallisation aus Hexan/Aether; [&alpha;]25 + 41,14 (c, 1,0063, CHCl3). In einem getrennten Experiment wurde die analytische Menge des anderen Isomers, 3aS-[3a&alpha;, 3(R*, S*), 7ss, 7ass]-7- (Acetyloxy)-&alpha;-brom-3a,4,5,6,7,7a-hexahydro-&gamma;, 3a-dimethyl1H-inden-3-butansäuremethylester, in Form eines Oels, [a] -40,91 (c, 0,9925, CHCl3) unter Ausschaltung der D 40,910 (c, 0,9925, CHCl3) Lithiumbromid/Aceton-Aequilibrierungsstufe erhalten. Beispiel 2 Einer Lösung von 92,2 ml 20% Diisobutylaluminiumhydrid in Hexan und 90 ml Tetrahydrofuran wurde bei 0 C eine Lösung von 6,7 g 3aS-[3a&alpha;, 3(R*, R*), 7ss, 7ass]-7-(Acetyloxy)-&alpha;-brom- 3a, 4,5,6,7,7a-hexahydro-&gamma;, 3a-dimethyl-1H-inden-3-butansäure- methylester in 80 ml trockenem Tetrahydrofuran zugesetzt. Das Eisbad wurde entfernt und das Gemisch wurde auf Raumtemperaturawärmen gelassen. Das Gemisch wurde in 57 ml Eiswasser gegossen, mit lN-Salzsäure angesäuert und dann mit 3 x 250 ml Aethylacetat extrahiert. Die Extrakte wurden mit Wasser und Salzlauge bis zur Neutralität gewaschen und dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Nach Filtrieren und Abdampfen des Lösungsmittels wurde der Rückstand auf Silicagel mit Hexan/Aethylacetat als Eluierungsmittel chromatographiert. Man erhielt 5 g (91%) [3aS-[3aa, 3(R*, R*), 7ss, 7ass]]-3-(3-Brom-4-hydroxy-1-methylbutyl)hexa hydro-3a-methyl-1H-inden-7-ol in Form eines Oels, [&alpha;]25 + D 19,88 (c, 0,5532, CHCl3). Beispiel 3 Einer Lösung von 4,6 g [3aS-[3a ,3(R*,R*),7ss,7ass]]- 3-( 3-Brom-4-hydroxy-l-methylbutyl )hexahydro-3a-methyl-iH inden-7-ol in 145 ml trockenem t-Butanol wurden unter Argon atmosphäre bei Raumtemperatur 2,1 g Kalium-t-butoxid zugesetzt. Nach Rühren wurde das Gemisch im Eisbad abgekühlt und 10 ml gesättigtes wässriges Natriumdihydrogenphosphat wurden zugesetzt. Das-Gemisch wurde gerührt, dann in 500 ml Eiswasser gegossen und mit 3 x 200 ml Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden nacheinander mit Wasser und Salzlauge gewaschen, dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Nach Filtrieren und Abdampfen des Lösungsmittels im Vakuum erhielt man 3,5 g rohes Produkt. Durch Mitteldruckflüssigchromatographie mit Hexan/Aethylacetat als Eluierungsmittel erhielt man 2,9 g (84%) [3aS[3a , 3(R*,S*),7R,7ass]]-Hexahydro-3a-methyl-3-(i-methyl-2-oxiranyl- äthyl)-lH-inden-7-ol, Smp. 62,5-63"C nach Umkristallisation 25 aus Hexan/Aethylacetat; [a] D 31,26O (c, 1,03, CHCl3). Beispiel 4 Ein Gemisch von 2,9 g [3aS-[3a ,3(R*,S*),7ss,7aR]]- Hexahydro-3a-methyl-3-(1-methyl-2-oxiranyläthyl)-iH-inden7-ol, 0,29 g 5% Platin auf Kohlenstoffkatalysator und 125 ml Aethylacetat wurde bei Raumtemperatur unter einer Wasserstoffatmosphäre gerührt. Nach Ende der Wasserstoffaufnahme wurde das Gemisch filtriert und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde auf Silicagel mit Hexan/ Aethylacetat als Eluierungsmittel chromatographiert. Man erhielt 2,1 g (72%) [lR-[l (R*,S*),3ass,4ss,7aa]-Octahydro- 7a-methyl-1-(1-methyl-2-oxiranyläthyl)-lH-inden-4-ol in Form eines Oels, [a] 25 -3 180 (c, 1,0992, CHCl D 3 Beispiel 5 Einer Lösung von 1,4 g [1R-[1a(R*,S*),3a,4,7aa]]- Octahydro-7a-methyl-1-(1-methyl-2-oxiranyläthyl)-lH-inden4-ol und 40 ml Aethylacetat wurden 1,64 g Trimethylsilylimidazol zugesetzt. Das Gemisch wurde unter einer trockenen Argonatmosphäre bei Raumtemperatur gerührt, dann in 100 ml kaltem Wasser geschüttet und mit 3 x 25 ml Heptan/Aethylacetat extrahiert. Die Extrakte wurden mit 3 x 50 ml Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Gemisch wurde filtriert und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Chromatographie auf Silicagel mit Hexan/Aethylacetat als Eluierungsmittel ergab 1,81 g (99%) [lR-[la(R*, S*),3ass,4ss,7aa]]-Octahydro-7a-methyl-1-(1-methyl-2-oxiranyl- äthyl )-1H-inden-4-ol-trimethylsilyläther. Dieses Produkt, welches Spuren von Ausgangsmaterial enthielt, und sich langsam zum Ausgangsmaterial umwandelte, wurde ohne weitere Reinigung in der nächsten Stufe verwendet. Beispiel 6 Einer Lösung von 1,1 g 2-Brompropen und 15 ml wasserfreiem Diäthyläther wurden unter einer Argonatmosphäre bei -78 C 5,65 ml 1,6M t-Butyllithium in Pentan zugesetzt. Nach Rühren wurde dem Gemisch eine klare Lösung von Tributylphosphin/Kupfer(I)jodid in Aether tropfenweise zugesetzt. Nach Rühren wurden 0,292 g [lR-[la(R*,S*),3ass,4R, 7aa]]-Octahydro-7a-methyl-1-(1-methyl-2-oxiranyläthyl)-lHinden-4-ol-trimethylsilyläther in 15 ml wasserfreiem Diäthyläther tropfenweise der bräunlichgelben Lösung zugesetzt. Das Gemisch wurde gerührt, dann das Abkühlungsbad durch ein Methanol/Wasser/Eisbad (-15 bis -10 C) ersetzt. Nach Rühren bei dieser Temperatur wurden 15 ml einer gesättigten wässrigen Natriumdihydrogenphosphatlösung zugesetzt. Nach Rühren wurde das Gemisch in 50 ml Wasser gegossen und mit 3 x 30 ml Diäthyläther extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden nacheinander mit Wasser und Salzlauge gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Filtrieren und Abdampfen des Lösungsmittels ergaben rohes Produkt in Form eines Oels. Dieses wurde zuerst auf 75 g Silicagel mit Hexan/Aethylacetat als Eluierungsmittel chromatographiert. Man erhielt 0,253 g (77%) rohes [lR-[la(R*,S*),3ass,4ss,7aa]]-Octahydro-1-(3-hydroxy-1,5- dimethyl-5-hexenyl ) -7a-methyl-1H-inden-4-ol-monotrimethyl- silyläther. Ohne weitere Reinigung wurde dieser mit 10 ml Tetrahydrofuran, 4 ml Methanol, 1 ml Wasser und 0,3 g Tetra-n-butylammoniumfluorid solange gerührt, bis die Reak tion als beendet angesehen wurde. Ungefähr die Hälfte des Lösungsmittels wurde im Vakuum entfernt. Das Gemisch wurde in 30 ml Wasser geschüttet, mit 3 x 20 ml Diäthyläther/ Hexan extrahiert und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Filtrieren und Abdampfen des Lösungsmittels im Vakuum ergaben 0,191 g Produkt. Dieses wurde mit ausgehend von 0,20 g Ausgangsmaterial in einem ähnlichem Experiment erhaltenen Produkt kombiniert und auf Silicagel mit Hexan/ Aethylacetat als Eluierungsmittel chromatographiert. Man erhielt insgesamt 0,320 g (72%) [1R-[1a(R*,S*),3a,4,7aa]]- Octahydro-1-(3-hydroxy-1,5-dimethyl-5-hexenyl)-7a-methyl-lH- inden-4-ol, Smp. 98-98,5 C nach Umkristallisation aus Aethyl acetat/Hexan, [&alpha;]D25 + 19,31 (c, 0,944, CHCl3). Beispiel 7 Einer Lösung von 0,9 g E1R-[1a(R*,S*)3aI3,4,7aa]]- Octahydro-1-(3-hydroxy-1,5-dimethyl-5-hexenyl)-7a-methyl1H-inden-4-ol in 10 ml Methylenchlorid wurden bei 0 C 0,09 g 85% m-Chlorbenzoesäure zugesetzt. Das Abkühlungsbad wurde entfernt, das Gemisch wurde gerührt und dann wurden 0,045 g 85% m-Chlorperbenzoesäure zugesetzt. Das Gemisch wurde in 50 ml Wasser geschüttet und mit 50 ml Methylenchlorid extrahiert. Der Extrakt wurde mit 2 x 25 ml 10%-igem wässrigem Natriumsulfid, 2 x 25 ml eiskaltem 1N Kaliumcarbonat und Wasser bis zur Neutralität, dann mit Salzlauge gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Filtrieren und Abdampfen des Lösungsmittels ergaben 1R-[1&alpha;](R*, S*, R*), 3ass, 4ss,7a&alpha;]-Octahydro-1-[3-hydroxy-1-methyl- 4-(1-methyloxiranyl)butyl]-7a-methyl-1H-inden-4-ol und 1R-Cla-(R*,S*,S*),3aP,4B,7aal-Octahydro-l-C3-hydroxy-l-methyl- 4-(1-methyloxirayl)butyl]-7a-methyl-1H-inden-4-ol in Form eines 1:1-Gemisches. Dieses Produkt wurde ohne weitere Reinigung in der nächsten Stufe verwendet. Beispiel 8 Einem Gemisch von 0,01 g Lithiumaluminiumhydrid und 10 ml trockenes Tetrahydrofuran wurde bei 0 C eine Lösung von 0,08 g der Epoxide von Beispiel 7 in 5 ml trockenem Tetrahydrofuran zugesetzt. Nach Rühren unter einer Argonatmosphäre wurde dem Gemisch 15 ml Aethylacetat gefolgt durch 5 ml gesättigter wässriger Natriumsulfatlösung zugesetzt. Nach Rühren wurde das Gemisch durch Zusatz von 0,5N-Salzsäure angesäuert, dann mit 4 x 25 ml Aethylacetat extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit Wasser bis zur Neutralität gefolgt von Salzlauge gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach Filtrieren und Entfernen des Lösungsmittels erhielt man 0,081 g [lR-[la(R*,S*),3ass,4ss,7aa]]-Octahydro- 4-hydroxy-7a-methyl-lH-inden-l-yl) -1, 6-dimethyl- 2,4hexandiol erhalten. Das Produkt war von genügender Reinheit um in der nächsten Stufe ohne weitere Reinigung verwendet zu werden. Durch Kristallisation aus Hexan/Aethylacetat wurde eine analytische Probe erhalten, Smp. 140-141"C; 25 [a] D +25,44 (c, 0,2988, Dioxan). Beispiel 9 Ein Gemisch von 0,45 g [lR-[la(R*,S*),3ass,4D,7az]]- Octahydro-4-hydroxy-7a-methyl-lH-inden-l-yl ) -1, 6-dimethyl- 2,4-hexandiol, 30 ml 2,2-Dimethoxypropan und 0,05 g p-Toluolsulfonsäuremonohydrat wurde unter einer Argonatmosphäre bei Raumtemperatur gerührt, dann wurden 3 ml einer gesättigten wässrigen Natriumbicarbonatlösung zugesetzt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt. 25 ml Wasser wurden dem Rückstand zugesetzt. Nach Extraktion mit 2 x 25 ml Aethylacetat wurden die vereinigten Extrakte nacheinander mit Wasser und Salzlauge gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Filtrieren und Abdampfen des Lösungsmittel ergaben rohes Produkt in Form eines bernsteinfarbigen Oels. Dieses wurde auf Silicagel mit Hexan/Aethylacetat/Methylenchlorid als Eluierungsmittel chromatographiert. Man erhielt 0,36 g (71%) lR-[la(R*,S*),3ass,4ss,7aa]-Octahydro-1-[1-methyl- 2-(2,2,4,4-tetramethyl-1,3-dioxan-6-yl)äthyl]-7a-methyl-1H inden-4-ol in Form eines Feststoffs, Smp. 78-80 . Beispiel 10 Eine Lösung von 0,101 g 1R-[1a(R*,S*),3a,4,7aa]- Octahydro-1-[1-methyl-2-(2,2,4,4-tetramethyl-1,3-dioxan- 6-yl)äthyl]-7a-methyl-lH-inden-4-ol in 6 ml trockenem Methylenchlorid wurde mit 0,17 g wasserfreiem Natriumacetat und 0,345 g 2,2'-Bipyridiniumchlorchromat versetzt. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur gerührt, dann wurden 0,15 g 2,2'-Bipyridiniumchlorchromat zugesetzt und das Rühren wurde fortgesetzt. Nach Zugabe von Wasser wurde das Reaktionsgemisch mit 3 x 50 ml Aether extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der rohe Rückstand wurde durch Chromatographie auf Silica mit Hexan/Aethylacetat als Eluierungsmittel chromatographiert. Man erhielt 0,09 g (90%) reines lR-[la(R*,S*),3ass,4ss,7aa]-Octahydro-1-[1-methyl-2-(2,2,4,4- tetramethyl-1,3-dioxan-6-yl)äthyl]-7a-methyl-lH-inden-4-on. Beispiel 11 Eine Lösung von 0,28 g [3S,3a,5,Z)]-2-[2-Methylen- 3,5-bis-[1,1-dimethyläthyl)dimethylsilyloxy]cycloheXyliden]- äthyldiphenylphosphinoxid in 6 ml trockenem Tetrahydrofuran wurde bei -78 C unter einer Argonatmosphäre tropfenweise mit 0,275 ml einer 1,7M-Lösung von n-Butyllithium in Hexan versetzt. Nach Rühren wurde eine Lösung von 0,091 g 1R-Ela- (R*,S*),3aR,4D,7aa]-Octahydro-1-[1-methyl-2-(2,2,4,4-tetra- methyl-1,3-dioxan-6-yl)äthyl]-7a-methyl-lH-inden-4-on in 1,5 m Tetrahydrofuran langsam zugesetzt und das Gemisch wurde bei -78 C gerührt. Dann wurde es mit 2 ml eines 1:1 Gemisches von 1N-Natriumbicarbonat und 1N-Kaliumnatriumtartrat behandelt, auf Raumtemperatur abkühlen gelassen, mit Wasser verdünnt und mit 3 x 50 ml Aethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Salzlauge gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Chromatographie auf Kieselerde mit Hexan/Aethylacetat als Eluierungsmittel gereinigt. Man erhielt 0,172 g (1&alpha;, 3ss, 5Z, 7E, 23S)-9,10-Scoocholesta-5,7,10(9)-trien-1,3- bis[(1,1-dimethyläthyl)-dimethylsilyloxy]-23,25-diol-(1- methyläthyliden)-acetal in Form eines trüben farblosen Oels, das direkt in der nächsten Stufe verwendet wurde. Beispiel 12 Das Produkt von Beispiel 11 wurde in 9 ml trockenem Methanol gelöst, mit 3 g Kationenaustauschharz behandelt und gerührt. Nach Filtrieren und Waschen des Harzes mit 20 ml Methanol wurde das Lösungsmittel abgedampft und der Rückstand wurde in 80 ml Aethylacetat gelöst und mit 2 x 20 ml 2N-Natriumbicarbonatlösung, dann mit 3 x 20 ml Salzlauge gewaschen. Der erhaltene Rückstand wurde nach Abdampfen des Lösungsmittels durch Chromatographie auf Kieselerde mit Aethylacetat als Eluierungsmittel gereinigt. Man erhielt 0,106 g (90%) reines 1&alpha;, 23S, 25-Trihydroxycholecalciferol in Form eines weissen, amorphen Pulvers, [&alpha;]D25 + 47,3 (C, 0,2, EtOH). Beispiel 13 Nach den Verfahren der Beispiele 2-12 wurde [3aS-[3a&alpha;, 3(R*, S*), 7ss, 7ass]]-7-(Acetyloxy)-&alpha;-brom-3a, 4,5,6,7,7a-hexahydro-&gamma;, 3a-dimethyl-1H-inden-3-buttersäure- methylester nacheinander in das a) [3aS-[3a&alpha;,3(R*,S*), 7ss, 7ass]]-3-(3-Bromo-4-hydroxy-1- methylbutyl)-hexahydro-3a-methyl-lH-inden-7-ol, Smp. 153154 C, [&alpha;]D25 - 69,13 (c, 0,3966, CHCl3); b) [3aS-[3a&alpha;,3 (R*,R*), 7ss, 7ass]]-Hexahydro-3a-methyl-3-(1- methyl-2-oxiranylethyl)-lH-inden-7-ol, in Form eines Oels vom Siedepunkt 75 C, 0l075 mmHg; bald - 16,39 (c, 0x3966, CHC13); c) [1R-[1&alpha;(R*,R*), 3ass, 4ss, 7a&alpha;]]-Octahydro-7a-methyl-1- (1-methyl-2-oxiranylethyl)-lH-inden-4-ol, in Form eines Oels, Siedepunkt 75 C, 0,1 mmHg; [&alpha;]D25 + 11,11 (c, 0,4952. CHCl3); d) [1R-[1&alpha;(R*,R*), 3ass, 4ss, 7a&alpha;]]-Octahydro-7a-methyl-1-(2- methyl-2-oxiranylethyl)-1H-inden-4-ol-trimethylsilyläther, in Form eines Oels, Siedpeunkt 80 C, 0,1 mmHg; [&alpha;]D25 + 14,24 (c, 0,878, CHC13); e) [lR-[la(R*,R*),3ass,4X,7aa]]-Octahydro-1-(3-hydroxy-1,5- dimethyl-5-hexenyl)-7a-methyl-1H-inden-4-ol; f) ein Gemisch von [lR-[la(R*,R*,R*),3aR,4ss,7aa]]-Octa- hydro-1-[3-hydroxy-1-methyl-4-(1-methyloxiranyl)butyl]- 7a-methyl-1H-inden-4-ol und [1R-[1&alpha;(R*,R*,S*), 3ass, 4ss, 7a&alpha;]]-Octahydro-1-[3-hydroxy-1 methyl-4-(l-methyloxiranyl)butyl]-7a-methyl-lH-inden-4-ol; g) [1R-[1&alpha;(R*,R*), 3ass, 4ss, 7a&alpha;]]-Octahydro-4-hydroxy-7a- methyl-1H-inden-1-yl)-1,6-dimethyl-2,4-hexandiol; h) [lR-[la(R*,R*),3ass,4ss,7aa]]-Octahydro-1-[1-methyl-2- (2,2,4,4-tetramethyl-1,3-dioxan-6-yl)äthyl]-7a-methyl-1H inden-4-ol; i) [lR-[la(R*,R*),3aR,4 ,7aa]]-Octahydro-1-[1-methyl-2- (2,2,4,4-tetramethyl-1,3-dioxan-6-yl)äthyl]-7a-methyl-1H inden-4-on; j) (1&alpha;, 3ss, 5Z, 7E, 23R)-9,10-Secocholesta-5,7,10(9)-trien- 1,3-bis-[(1,1,-dimethyläthyl)-dimethylsilyloxy]-23,25-diol (1-methyläthyliden) -acetal; und k) (1&alpha;, 3ss, 5Z, 7E, 23R)-9,10-Secocholesta-5,7,10(9)-trien- 1,3,23,25-tetrol, Synonym von 1a,23R,25-Trihydroxycholecal ciferol übergeführt.

Claims: Patentansprüche 1. Verfahren zur Herstellung des la,23,25-Trihydroxycholecalciferols der Formel EMI20.1 dadurch gekennzeichnet, dass man a) eine Verbindung der Formel EMI20.2 worin R1 und R2 Wasserstoff, Niederalkyl oder Aryl, oder. zusammen C3 6-Alkylen sind, mit einer Verbindung der Formel EMI21.1 worin R3 Niederalkyl oder Aryl ist, zu einer Verbindung der Formel EMI21.2 worin R1, R2 und R3 die obige Bedeutung haben, umsetzt und b) die Schutzgruppen aus der Verbindung der Formel IV abspaltet. 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man la,23(S),25-Trihydroxycholecalciferol ausgehend von der entsprechenden Verbindung der Formel II herstellt. 3. Eine Verbindung der Formel EMI22.1 worin RÚ und R2 Niederalkyl sind. 4. Eine Verbindung nach Anspruch 3, mit 23S-Konfiguration. 5. (1&alpha;, 3ss, 5Z, 7E, 23S)-9,10-Secocholesta-4,7,10(9)-trien- 1,3-bisE(1,1-dimethyläthyl)-dimethylsilyloxy]-23,25-diol- (1-methyläthyliden) -cyclisches Acetal. 6. Eine Verbindung der Formel EMI22.2 7. [1R-[1&alpha;(R*,S*), 3ass, 4ss, 7a&alpha;]]-Octahydro-7a-methyl-1- (1-methyl-2-oxiranyläthyl)-1H-inden-4-ol. 8. [1R-[1&alpha;(R*,R*), 3ass, 4ss, 7a&alpha;]]-Octahydro-7a-methyl-1- (1-methyl-2-oxiranyläthyl)-1H-inden-4-ol. 9. Eine Verbindung der Formel EMI23.1 worin R4 tri-Niederalkylsilyl, di-Niederalkylaryl silyl, Niederalkyldiarylsilyl oder Triarylsilyl ist. 10. [1R-[1&alpha;(R*,S*), 3ass, 4ss, 7a&alpha;]]-Octahydro-7a-methyl-1- (l-methyl-2-oxiranyläthyl)-lH-inden-4-ol-trimethylsilyl äther. 11. [1R-[1&alpha;(R*,S*), 3ass, 4ss, 7a&alpha;]]-Octahydro-7a-methyl-1- (l-methyl-2-oxiranyläthyl )-lH-inden-4-ol-trimethylsilyl- äther. 12. Eine Verbindung der Formel EMI23.2 13. [1R-[1&alpha;(R*,S*), 3ass, 4ss, 7a&alpha;]]-Octahydro-1-(3-hydroxy- 1,5-dimethyl-5-hexenyl)-7a-methyl-lH-inden-4-ol. 14. [1R-[1&alpha;(R*,S*), 3ass, 4ss, 7a&alpha;]]-Octahydro-1-(3-hydroxy- 1, 5-dimethyl-5-hexenyl) -7a-methyl-lH-inden-4-ol. 15. Eine Verbindung der Formel EMI24.1 worin R tri-Niederalkylsilyl, di-Niederalkylaryl silyl, Niederalkyldiarylsilyl oder Triarylsilyl ist. 16. [1R-[1&alpha;(R*,S*), 3ass, 4ss, 7a&alpha;]]-Octahydro-1-(3-hydroxy- 1, 5-dimethyl-5-hexenyl) -7a-methyl-1H-inden-4-ol-monotri- methylsilyläther. 17. [1R-[1&alpha;(R*,S*), 3ass, 4ss, 7a&alpha;]]-Octahydro-1-(3-hydroxy- 1, 5-dimethyl-5-hexenyl)-7a-methyl-lH-inden-4-ol-monotri- methylsilyläther. 18. Eine Verbindung der Formel EMI24.2 19. 1R-[1&alpha;(R*,S*), 3ass, 4ss, 7a&alpha;]-Octahydro-1-[3-hydroxy- l-methyl-4-( l-methyloxiranyl)butyl]-7a-methyl-lH-inden-4-ol oder 1R-[1&alpha;(R*,S*,S*), 3ass, 4ss, 7a&alpha;]-Octahydro-14[3-hydroxy-1- methyl-4-(1-methyoxiranyl)-butyl]-7a-methyl-1H-inden-4-ol. 20. Eine Verbindung der Formel EMI25.1 21. [1R-[1&alpha;(R*,S*), 3ass, 4ss, 7a&alpha;]-Octahydro-1-[1-methyl-2 7a-methyl-lH-inden-1-yl)-1,6-dimethyl-2,4-hexandiol. 22. Eine Verbindung der Formel EMI25.2 2 worin R1 und R Wasserstoff, Niederalkyl oder Aryl, oder zusammen C1 1-3 -Al kylen sind. 23. 1R-[1&alpha; (2,2,4,4-tetramethyl-1,3-dioxan-6-yl)äthyl]-7a-methyl1H-inden-4-ol. 24. Eine Verbindung der Formel EMI25.3 worin R und R' Wasserstoff, Niederalkyl oder Aryl, oder zusammen C1 3-Alkylen sind. 25. Eine Verbindung nach Anspruch 24 mit la(R*,S*) Konfiguration. 26. 1R-[1&alpha;(R*,S*), 3ass, 4ss, 7a&alpha;]-Octahydro-1-[1-methyl-2- (2,2,4,4-tetramethyl-1,3-dioxan-6-yl)äthtyl]-7a-methyllH-inden-4-on.

Inventors: BAGGIOLINI, ENRICO GIUSEPPE, USKOKOVIC, MILAN RADOJE, WOVKULICH, PETER MICHAEL
Applicants: F. HOFFMANN-LA ROCHE & CO. AKTIENGESELLSCHAFT
Application year: 1984
Main classification: C07C172
IPC codes: C07F7, A61P3, A61K31, C07D303, C07C35, C07C27, C07C67, C07C401, C07D319