PROCESS FOR THE PREPARATION OF N-METHYLHOMOVERATRYL AMINE

Abstract: 1. A process for the preparation of methyl homoveratrylamine by catalytic hydrogenation of veratryl cyanide (VCN) in the presence of methylamine, wherein VCN is hydrogenated in the presence of a nickel catalyst containing at least 70% by weight of nickel at 20 to 140 degrees C and under a hydrogen pressure of from 100 to 300 bars, the molar ratio of methylamine to VCN being at least 10:1 ; an approximately equimolar amount of an aldehyde which does not contain hydrogen in the alpha-position is added to the resulting crude product which contains small amounts of homoveratrylamine ; the resulting Schiff base is hydrogenated ; and the methyl homoveratrylamine is distilled from this mixture.

Description: Verfahren zur Herstellung von N-Methylhomoveratrylamin Die Erfindung betrifft ein verbessertes Verfahren zur Herstellung von N-Methylhomoveratrylamin (MHVA) durch kontinuierliche oder diskontinuierliche Hydrierung von Veratrylcyanid (VCN) an einem Nickelkatalysator mit mindestens 70 Ges.% Nickel in Anwesenheit eines mindestens 10fach molaren Uberschusses an Monomethylamin in Verbindung mit einer technisch leicht durchzufahrenden Aufarbeitung. MHVA wird als Pharmazwischenprodukt benötigt, insbesondere findet es Verwendung zur Herstellung des Wirkstoffs Verapamil (DE-PS 1 158 083). FOr die Herstellung sekundärer Amine sind aus der Literatur verschiedene Verfahren bekannt. Sie weisen alle mehr oder weniger Nachteile auf. Beispielsweise beschreiben K. Kindler und F. Hesse in Archiv Pharmazie 271, 442 (1933) die Hydrierung von VCN zu MHVA in Anwesenheit von Methyl. amin und Palladium-Mohr als Katalysator. Es wurden jedoch nur 78 X Ausbeute erzielt, obwohl Ober 10 Gew.X, bezogen auf VCN, des sehr teuren Palladiumkatalysators eingesetzt wurden. Uber die Wiederverwendbarkeit des Katalysators bei dieser diskontinuierlichen Verfahrensweise wurden keine Angaben gemacht. Auch die Alkylierung der Schiffschen Base aus Homoveratrylamin (HVA) und Benzaldehyd mit Dimethylsulfat und anschliessende Hydrolyse ist zur Syn these von MHVA vorgeschlagen worden (K. Kindler und W. Peschke, Archiv Pharmazie, 270, 340,--1932). Basierend auf VCN ist diese Verfahrensweise jedoch zweistufig und benötigt als Reagenz das hochgiftige Dimethylsul fat. Bei dieser Verfahrensweise bildet sich ausserdem als Nebenprodukt N,N-Dimethylhomoveratrylamin, das technisch nur schwierig vomMHVA zu trennen ist. In der DE-PS 14 93 754 wird die Hydrierung von Fettsäurenitrilen in Anwesenheit von Methylamin an einem Kupfer-Chrom-Kalium-Katalysator auf Kieselgel beschrieben. Hier werden zwar hohe Selektivitäten an gewünsch tem sekundären Amin erreicht, doch sind Reaktionstemperaturen von etwa 1500C erforderlich. Bei diesen Temperaturen konnen bei MHVA jedoch be reits Zersetzungen auftreten. Der Erfindung lag daher die Aufgabe zugrunde, ein technisch einfach und risikolos durchzuführendes Verfahren zur Herstellung von MHVA mit hohen Ausbeuten zu entwickeln. Die Lösung dieser Aufgabe besteht in dem Verfahren nach Anspruch 1. Die Umsetzung erfolgt nach folgender Gleichung: EMI2.1 Yeratrylcyanid (VCN) N-Methylhomoveratrylamin (MHVA) Der Hydrierkatalysator ist ein nach üblichen Methoden, beispielsweise durch Fällen von Nickelcarbonat aus wässriger Lösung und Glühen, hergestellter Nickelkatalysator mit einem Nickelgehalt von mindestens 70, vorzugsweise mindestens 80-Gew.X, bezogen auf den trägerlosen Katalysator. Ganz besonders bevorzugt sind Nickel gehalte von Ober 90 X. Der Nickelgehalt kann auch 100 X erreichen, doch wird ein Gehalt an bis zu 15, insbesondere von 3 bis 7 Ges.% Kobalt bevorzugt Auch andere Metalle, beispielsweise Aluminium und Eisen, kommen als Mischungskomponenten in geringer Menge, und zwar insgesamt bis zu maximal 15, vorzugsweise bis zu 5 X, in Betracht. Der Katalysator ist zwar üblicherweise trägerlos, er kann aber auch auf eines der üblichen Trägermaterialien wie Kieselgel, Ton, Aluminiumoxid aufgebracht werden. Dies geschieht in üblicher Weise durch (ggf. wiederholtes) Tränken des Trägermaterials mit einer Nickel salziösung, Trocknen und Tempern bei ca. 400 bis 450cm. Vor dem Einsatz wird der Katalysator in bekannter Weise drucklos oder unter Druck bei 250 bis 3500C mit Wasserstoff behandelt. Das Verfahren wird in der Weise-durchgeführt, dass das VCN mit oder ohne Lösungsmittel in Gegenwart von überschüssigem Methylamin bei einem Wasserstoffdruck von 100 bis 300, vorzugsweise 180 bis 220 bar und 20 bis 140, vorzugsweise 50 bis 100dz an dem oben beschriebenen Katalysator hydriert wird. Als Losungsmittel haben sich vor allem Alkohole und Amide oder deren Getische bewahrt, wobei bevorzugt Methanol und/oder N-Methylpyrrolidon zur Anwendung kommen. Dabei kann die Konzentration des eingesetzten VCN in dei Jeweiligen Lösungsmittel bis zur Sättigungskonzentration unter den Hydrierbedingungen reichen. Im allgemeinen liegt sie bei 5 bis 50, vorzugsweise bei 10 bis 20 Gew.-X. Ein Lösungsmittel ist zwar nicht unbedingt erforderlich, weil bereits das überschüssige Methylamin, jedenfalls bei erhöhter Temperatur, als Lösungsmittel genügt. Trotzdem wird der Einsatz von Lösungsmitteln bevorzugt, weil sich das VCN als Lösung besser zudosieren lässt. Das Verfahren wird bevorzugt kontinuierlich durchgefOhrt, wobei man VCN im Gemisch mit Methylamin im Molverhältnis 1 : 10 bis 1 : 100, vorzugsweise im Verhältnis 1 : 30 bis 1 : 50, hydriert. Nicht umgesetztes Methylamin kann, zweckmässig nach Abtrennung des entstandenen Ammoniaks, ganz oder teilweise in den Reaktor zurflckgefclhrt werden. Der Durchsatz an VCN pro 100 1 Katalysator und Stunde liegt im Bereich von 2 bis 20, vorzugsweise 4 bis 15, insbesondere 4 bis 8 kg. Der Reaktionsraum besteht im einfachsten Fall aus einem druckfest verschlossenen Rohr mit Ein- und Auslassventilen, das den Katalysator als Festbett enthält, und das stehend oder liegend angeordnet sein kann. Man kann aber auch einen RUhrautoklaven mit entsprechenden Ventilen verwenden, wobei der Katalysator in der Lösung suspendiert ist. Uberraschenderweise erreicht man bei Verwendung des beschriebenen Nickelkatalysators ebenso wie bei dem Verfahren der eingangs genannten DE-PS 14 93 754 ausgezeichnete Selektivitäten an sekundärem Amin (MHVA), wobei die Reaktionstemperatur um bis zu etwa 1000C niedriger liegt als beim genannten Verfahren. Gerade für die methylierende Hydrierung von VCN ist eine relativ niedrige Reaktionstemperatur von ganz entscheidender Bedeutung, da bei derartigen Verbindungen mit Phenylalkylethergruppen bei hoher thermischer Belastung und noch dazu im alkalischen Milieu stets mit einer Isomerisierung durch Alkylgruppenwanderung zu rechnen ist. Diese unerwünschte Nebenreaktion wird durch-die niedrige Reaktionstemperatur im erfindungsgemässen Verfahren vermieden. So sind tertiäre Amine im Hydrieraustrag praktisch nicht nachweisbar. Primäre Amine sind meist in Mengen von etwa 3- bis 8 X enthalten-und werden anschliessend, wie weiter unten näher beschrieben, abgetrennt. Der Rest ist das gewünschte sekundäre Amin (MHVA) in einer Ausbeute von rund 90 X der Theorie. Um den hohen Reinheitsanforderungen fOr Pharmazwischenprodukte gerecht zu werden, das heisst einen Gehalt an primärem Homoveratrylamin von unter 0,5 X zu erreichen, wird der Hydrieraustrag, ggf. nach Entfernen des Lösungsmittels, mit einem Aldehyd, der in alpha-Stellung zur Aldehydgruppe keinen Wasserstoff trägt, vorzugsweise Benzaldehyd, bei Temperaturen von 20 bis 1000C umgesetzt und anschliessend das Reaktionsgemisch bei Temperaturen von 20 bis 150, vorzugsweise 20 bis 50oC hydriert. Diese Hydrierung kann beispielsweise katalytisch mit Wasserstoff oder mit komplexen Hydriden erfolgen. Besonders bewährt hat sich hierfür eine wässrige Natriumboranatlösung. Ublicherweise orientieren sich die Mengen an Aldehyd und Reduktionsmittel am Gehalt an primärem Aiin im ersten Hydrieraustrag. Im allgemeinen reichen äquivalente Mengen, bezogen auf das primäre Amin, aus, ein geringer UberschuB bis zu 5 X hat sich jedoch als vorteilhaft erwiesen. Das so behandelte Rohamin wird einer Vakuumdestillation (ca. 1 bis 15 abar) unterworfen, wobei das gewünschte sekundäre Amin praktisch frei von primären und tertiären Aminen erhalten wird. Eine Destillierkolonne ist dabei nicht erforderlich. Der Vorteil des erfindungsgemässen Verfahrens besteht darin, dass man im Gegensatz zu den bisher bekannten Verfahren auf schonende Weise aus VCN in einer Elnstutenreaktion mit hohen Ausbeuten MHVA erhält, und zwar ohne Anwendung so hochgittiger Stoffe wie Dimethylsulfat. Das MHVA lässt sich daraus in einfacher Weise in hochreiner Form isolieren. Die in den Beispielen genannten Teile (Tle) und Prozente beziehen sich auf das Gewicht. Raumteile (RT) verhalten sich zu Gewichtsteilen wie Liter zu Kilogramm. Beispiel 1 a) Herstellung des Katalysators 70 kg einer 20%igen Sodalösung wurden auf 700C erhitzt. Zu der heissen Lösung wurde innerhalb von 100 min ein Gemisch von 49,4S kg einer 13,5 X Nickel enthaltenden Nickelnitratlösung mit - 2,98 kg einer 11,8 X Kobalt enthaltenden Kobaltnitratlösung ein fliessen lassen. Dabei wurde ein pH von 7 erreicht. Bei diesem pH -wurde 0,5 h nachgerUhrt-anschliessend filtriert und 16 h auf einer Filterpresse gewaschen, bis im abfliessenden Waschwasser eine Leit fähigkeit von unter 50 pS gemessen wurde. Der Filterkuchen aus basischem Carbonat wurde anschliessend bei 1200C bis zur Gewichtskonstanz getrocknet. Man erhielt ein lockeres Pulver mit einem Litergewicht von 652 g und einem Glühverlust bei 9000C von 30,5 Gew.-%. Das Pulver wurde bei 400dz unter Uberleiten von Luft in einem Drehrohrofen zersetzt. Das so gewonnene Oxid wurde unter Zugabe von 2 X konzentrierter Salpetersäure in einem Kneter mit wenig Wasser verknetet, auf einer Strangpresse zu 4 mm starken Strängen verformt, getrocknet bei 1200C und 1 h bei 450cm getempert. Die so hergestellten Strangpresslinge wiesen ein Litergewicht von 2 320 g bei einer Porosität von 0,115 cm3/g auf. Röntgenogratisch war etwas Spinell neben sehr viel Nickeloxid nachzuweisen. b) Hydrierung Uber 250 RT des wie oben beschrieben hergestellten Nickel-Kobalt-Kata lysators liess man bei einer Temperatur von 900C stündlich 100 RT (84,6 Tle) einer 20eigen methanolischen VCN-Lösung und 162 Tle. Methylamin bei einem Druck von 200 bar in Gegenwart von Wasserstoff (ca. 120 000 RT pro Stunde drucklos gemessen) strömen. Das Reaktions gemisch wurde Ober ein druckgeregeltes Austragsventil auf Normaldruck entspannt. Durch einfache Destillation entfernte man gelöste Gase und Methanol. Das zurUckbleibende rohe Reaktionsgemisch hatte folgende (gaschromatographisch gemessene) Zusammensetzung: Methylhomoveratrylamin 92,5 X Homoveratrylamin 3,3 X Leichtsiedende Bestandteile 2,8 X Destillationsrückstand 1,4 X c) Aufarbeitung 1000 Tle. dieses Gemisches wurden in einem beheizbaren Rührgefäss mit 2000 RT Fassungsvermögen vorgelegt und auf 500C vorgeheizt. Dann gab man langsam unter Kühlung, um die Temperatur zu halten, 29 Tle. Benz aldehyd zu. Man liess 30 min nachrühren, wobei sich die Mischung auf 400C abkühlte, und gab bei dieser Temperatur eine Mischung aus 15 RT Wasser, 0,5 RT 50%iger Natronlauge und 3,2 Tlen. Natriumboranat zu. Man liess 1 Stunde nachrühren und destillierte bei 2 mbar. Kp2 mbar: 133 - 1350C Ausbeute: 913 Tle. = 99 % d.Th. GC-Analyse: Methylhomoveratrylamin 99,6 % Homoveratrylamin Spur Dimethylhomoveratrylamin Beispiel 2 (Hydrierung) Es wurde analog Beispiel lb) und c) verfahren, jedoch bei 60 statt 900C gearbeitet. GC-Analyse des Rohgemisches Methylhomoveratrylamin 91,6 X Homoveratrylamin 3,4 % Leichtsiedende Bestandteile 3,4 X Destillationsrückstand 1,6 X Beispiel 3 (Hydrierung) Es wurde analog Beispiel Ib) und c) verfahren; pro Stunde liess man jedoch 100 RT einer eigen Lösung von VCN in N-Methylpyrrolidon Ober den Katalysator von Beispiel la) strömen. GC-Analyse des Rohgemisches: Methylhomoveratrylamin 89,5 X Homoveratrylamin 4,1 X Leichtsiedende Bestandteil 5,1 X Destillationsrückstand 1,3 X Beispiel 4 (Hydrierung) Es wurde a- alog Beispiel 1b) und c) verfahren, pro Stunde liess man jedoch 75 RT einer 40eigen Lösung von VCN in Methylpyrroliodon Ober den Katalysator von Beispiel la) strömen. GC-Analyse des Rohgemisches: Methylhomoveratrylamin 86,3 X Homoveratrylamin 3,1 X Veratrylcyanid 2,8 X Leichtsiedende Bestandteile 4,9 X Destillationsrnckstand 2,9 X Beispiel 5 (Hydrierung) Es wurde analog Beispiel 1b) und c) verfahren, pro Stunde liess man jedoch 100 RT einer 10%igen Lösung von VCN in Methanol über einen Katalysator aus 93,75 X Ni und 6,25 X Fe strömen. Der Katalysator war analog zum Ni-Co-Katalysator von Beispiel la) hergestellt worden. GC-Analyse des Rohgemisches: Methylhomoveratrylamin 90,1 X Homoveratrylamin 5,3 X Leichtsiedende Bestandteile 1,9 X Destillationsrückstand 2,6 X Beispiel 6 (Aufarbeitung) 1000 Tle. des gemäss Beispiel lb) erhaltenen Gemisches wurden in einem beheizbaren Rührgefä2 mit 4000 RT Fassungsvermögen vorgelegt und auf 50CC vorgeheizt. Dann gab man langsam unter Kühlung, um die Temperatur zu halten, 29 Tle. Benzaldehyd zu. Man liess 30 min nachrUhren, wobei sich die Mischung auf ca. 40 C abkühlte, und gab dann bei dieser Temperatur 1500 RT Methanol zu. Diese Mischung wurde in einen Rührautoklaven gegeben und mit 50 Teilen Raney-Nickel bei 70 C und 100 bar hydriert, bis die H2-Autnahme vollständig war. Nach Filtration des Katalysators wurde das Methanol bei Normaldruck abdestilliert und der verbleibende Rückstand anschliessend bei 2 mbar destilliert. Ausbeute: 895 Teile = 96,7 X GC-Analyse: Methylhomoveratrylamin 99,2 X Homoveratrylamin 0,4 X Dimethylhomoveratrylamin Vergleichsbeispiel a) Herstellung des Katalysators gemäss DE-PS 14 93 754 959 Tle. KieselsäurestrangpreOlinge mit einem Litergewicht von 447 g, einer Porosität von 0,96 cm3/g und einem Durchmesser der StrangpreE- linge von 4 mm wurden in einer Imprägniertrommel zunächst mit 920 RT einer Lösung bestehend aus einer Mischung von 2 355,8 Tln. einer 15,2 X Cu enthaltenden Kupfernitratlösung, 179,1 Tln. einer 6,4 X Cr enthaltenden Cr-Nitratlösung und einer Lösung von 37,23 Tln. KN03 in 150 RT VE-Wasser getränkt, bis die zugegebene Lösung vollständig aufgesaugt war. Hernach wurde noch 15 min nachrotieren lassen und die feuchten Stränge 16 h bei 1200C getrocknet und 6 h bei 5200C getem pert. Die Stränge hatten nach der Temperung ein Gewicht von 1 208 Tln. und eine Porosität von 0 > 73 cm3/g. Mit dies: Menge Stränge und 880 RT weiterer Imprägnierlösung siehe oben) wurde die oben beschriebene Prozedur wiederholt. Nach dem zweiten Tempern wiesen die imprägnierten Strangpresslinge ein Litergewicht von 676 g auf bei einer Porositit von 0 > 6 cm3/g. Der fertige Katalysator hatte eine analytisch ermittelte Zusammensetzung von 32 > 5 X CuOw 1,2 X Cr203 und 1,25 % K2O, alles bezogen auf den Glührückstand bei 900 C. b) Hydrierung Uber 250 RT des wie unter (a) beschrieben hergestellten Katalysators enthaltend 25 % Cu, 0 > 8 X Cr und 1 X K auf 73 > 2 % Kieselgel liess man bei einer Temperatur von 140 C stündlich 50 RT einer 20%igen Lösung von Veratrylcyanid in N-Methylpyrrolidon und 162 Tle. Monomethylamin bei einem Druck von 200 bar in Gegenwart von Wasserstoff (ca. 120 000 RT pro Stunde drucklos gemessen) strömen. Die Aufarbeitung erfolgte wie bei Beispiel 1. Methylhomoveratrylamin 55,2 X Homoveratrylamin 9,8 % Veratrylcyanid 22,4 % Leichtsiedende Bestandteile 5;1 X DestillationsrUckstand 7,5 X c) Es wurde wie unter b) verfahren, die Reaktionstemperatur betrug Je- doch 180 C. Methylhomoveratrylamin 70,1 X Homoveratrylamin 10,3 X Veratrylcyanid Leichtsiedende Bestandteile 8,8 X Destillationsrückstand 10,8 X

Claims: Patentansprüche 1. Verfahren zur Herstellung von Methylhomoveratrylamin durch katalyti tische Hydrierung von Veratrylcyanid (VCN) in Gegenwart von Methyl amin, dadurch gekennzeichnet, dass man VCN im Mol verhältnis Methyl amin zu VCN von mindestens 10 : 1 in Gegenwart eines Nickel-Kata lysators mit mindestens 70 Gew.X Nickel bei 20 bis 140ob und einem Wasserstoffdruck von 100 bis 300 bar hydriert und das erhaltene Roh produkt, das geringe Mengen Homoveratrylamin enthält, mit zu diesem etwa äquimolaren Mengen eines Aldehyds versetzt, der in alpha-Stel lung keinen Wasserstoff enthält, die entstandene Schitt'sche Base hydriert und das Methylhomoveratrylamin aus diesem Gemisch destil liert. 2. Kontinuierliches Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man dabei der Reaktion entstehende Ammoniak von dem im Uber- schuss verwendeten Monomethylamin abtrennt und das Monomethylamin der Reaktion wieder zuführt.

Inventors: BAER, KARL, DR., GEISS, KARL-HEINZ, DR., KOERNIG, WOLFGANG, DR., LENGSFELD, WOLFGANG, DR., MUELLER, JOSEF, DR., WIERSDORFF, WALTER-WIELANT, DR.
Applicants: BASF AKTIENGESELLSCHAFT
Application year: 1984
Main classification: C07C93
IPC codes: B01J23