X-RAY CONTRAST MEANS

Abstract: X-ray contrast media which can be used in the form of an aqueous suspension of barium sulphate with ligninsulphonic acid or -sulphonate as liquefier can be prepared with a barium sulphate content of 2.5 g/ml and an efflux time (by the DAB 8 method) of 60 sec when an alkali metal citrate is also used, and barium sulphate with a bimodal particle size distribution is employed.

Description: Röntgenkontrastmittel Die Erfindung betrifft ein Röntgenkontrastmittel, das Bariumsulfat als Kontraststoff und Ligninsulfonsäure als oberflächenaktives Mittel enthält, welches die Viskosität der wassrigen Bariumsulfatsuspension herabsetzt und ihre Stabilität erhöht. Röntgenkcntrastmittel dieser Art sind aus der DE-PS 2 028 025 bekannt. Sie enthalten Ligninsulfonsäure oder ihre wasserlöslichen Salze in einer Menge von 0,1 bis 3 Gew.-%, bezogen auf Bariumsulfat. Die wässrige Suspension dieses Mittels ist auch im sauren Milieu des Magens ausreichend beständig und gewährleistet dadurch gute Röntgenabbildungen des Magen-Darm- Traktes. Es ist aus US-P 3 216 900 bekannt, Bariumsulfatsuspensicnen mit einem Gehalt an Natriumcitrat als viskositätsminderndem Zusatz herzustellen. Mit einem Zusatz von 1 % Natriumcitrat wurde eine Suspension geeigneter Viskosität (Auslaufzeit nach DAB 8: 33 Sekunden) erhalten, die 1,9 g/l Bariumsulfat enthält. Im sauren Milieu des Magens ist die Suspension instabil. (Vgl. H. Wang u. X.Hu. Yaoxue Xuebao 16, 610 (1981), Referat chem. Abstracts, Bd. 96, Nr. 57732). Die Genauigkeit der Röntgenaufnahmen könnte noch weiter gesteigert werden, wenn eine Kontrastmittelsuspension mit höherer Bariumsulfatkonzentration zur Verfügung stände. Dem stand bisher die hohe Viskosität von höher konzentrierten Bariumsulfatsuspensionen entgegen. Es bestand daher die Aufgabe, ein Röntgenkontrastmittel zu finden, das in Wasser säurestabile Suspensionen mit erhöhter Bariumsulfatkonzentration, aber einer für die diagnostische Anwendung geeigneten Viskosität ergibt. Es wurde gefunden, dass Ligninsulfonsäure bzw. ihre wasserlöslichen Salze und Alkalicitrat synergistisch zusammenwirken. Bei gemeinsamer Anwendung werden in einer wässrigen Suspension Bariumsulfatkonzentrationen erhalten, die mit Ligninsulfonsäure bzw. Ligninsulfonaten allein nicht erreichbar wären; diese Suspensionen sind im sauren Milieu des Magens stabil. Wµhrend man mit Ligninsulfonsäure bzw. -sulfonaten über einen Bariumsulfatgehalt von 2 g /ml nicht hinausgehen kann, wenn eine Viskosität von 60 sec (Auslaufzeit nach DAB 8) eingehalten wird, erreicht man erfindungsgemäss unter Verwendung des gleichen Bariumsulfatpräparats bei gleicher Auslaufzeit eine Konzentration von 2,Sg/ml. Die verflüssigende Wirkung der erfindungsgemässen Kombination von oberflächenaktiven Mitteln im Vergleich zu den Einzelkom- ponenten geht aus der folgenden Tabelle hervor: EMI2.1 <tb> Verflüssigerzusatz <SEP> | <SEP> Auslaufzeit <SEP> nach <SEP> DAB <SEP> 8 <tb> <SEP> . <SEP> 1 <SEP> N <tb> <SEP> 1 <SEP> % <SEP> Natriumligninsulfonat <SEP> i <SEP> <SEP> 152 <SEP> Sekunden <tb> <SEP> 1 <SEP> % <SEP> Natriumcitrat <SEP> # <SEP> 50 <SEP> Sekunden <tb> <SEP> 0,5 <SEP> % <SEP> Natriumligninsulfonat <SEP> l <SEP> <tb> + <SEP> 0,5 <SEP> % <SEP> Natriumcitrat <tb> + <SEP> 0,5 <SEP> % <SEP> Natriumcitrat <tb> Das in dem neuen Röntgenkontrastmittel enthaltene Bariumsulfat kann die für diesen Zweck seit langem gebräuchliche Qualität haben; eine gebräuchliche Korngrösse beträgt etwa 1 um. Es ist jedoch besonders vorteilhaft, Bariumsulfat mit bimodaler Korngrössenverteilung, enthaltend gröbere und feinere Kristalle zu verwenden. Dementsprechend hat die Teilchengrössenverteilung der Mischung zwei Maxima von denen das eine im Bereich von 0,2 bis 5 um und das andere im Bereich von 5 bis 20 um liegt. Das Gewichtsverhältnis der gröberen zu den feineren Kristallen liegt zwischen 20 : 1 und 1 : 20, bevorzugt bei 4 : 1. Die Vorteile von bimodalen Korngrössenverteilungen haben K. Hirai in Osaka Ika Daigaku Zasshi 35, 95 (1976), und W.Anderson u.a. in J.Pharm.Pharmac. 31, 54 P (1979) beschrieben. Im Rahmen der vorliegenden Erfindung können unter Einsatz von Bariumsulfat mit bimodaler Korngrössenverteilung niedrigviskose, säurestabile Suspensionen mit einer Bariumsulfatkonzentration bis zu 2,3Ug/ml erhalten werden. Ligninsulfonsäure wird erfindungsgemäss in der Regel in geringerer Menge verwendet als wenn sie ohne den Alkalicitratzusatz eingesetzt wird. Bezogen auf Bariumsulfat werden 0,02 bis 3 Gew.-%, vorzugsweise 0,05 bis 1 Gew.-%, eingesetzt. Ligninsulfonsäure liegt in der für Röntgenkontrastmittel geeigneten Qualität nicht immer in chemisch reiner Form vor. Die einzusetzende Menge richtet sich nach dem tatsächlichen Ligninsulfonsäuregehalt des eingesetzten Präparats. Wenn wasserlösliche Salze der Ligninsulfonsäure eingesetzt werden, Referat Chem.Abstracts, Bd. 87, Nr. 106697 so wird der Mengenberechnung nur die freie Säure zugrundegelegt. Unter den wasserlöslichen Salzen ist das Natriumligninsulfonat besonders bevorzugt. Als Alkalicitrat wird vorzugsweise Natriumcitrat eingesetzt. Bezogen auf Bariumsulfat kabinen 0,05 bis 3 Gew.-% zur Anwendung. Die neuen Röntgenkontrastmittel können als pulverförmige Mischung in den Handel gebracht und kurz vor der Verwendung mit Wasser zu einem Brei angeteigt werden. Sie können jedoch auch als wasserhaltiger Brei oder als mehr oder weniger flüssige wässrige Zubereitung in den Handel gebracht werden. Die pulverförmigen Trockenprodukte können durch Mischen der trockenen Bestandteile hergestellt werden oder aber indem man einer wassrigen Bariumsulfatsuspension die wässrige Lösung der Ligninsulfonsäure oder des Ligninsulfonats und des Alkalicitrats zusetzt und die Suspension dann - zwecianässig durch Versprühen - trocknet. Im übrigen können den neuen Röntgenkontrastmitte)tZusatzstoffe beigemischt werden, die man auch bisher schon in Bariumsulfat enthaltenderRöntgenkontrastmitteln einsetzt, wie z.B. SaccharCS Sorbit, Bentonit, Methylcellulose, Carboxymethylcellulose, Hydroxyäthylcellulose, Alginate, sowie Aromastoffe und Ent- schäumer. Einige Beispiele geeigneter Rezepturen sind nachfolgend zusammengestellt. Das in den Beispielen verwendete Ligninsulfonat ist ein gereinigtes Produkt mit einem Reinheitsgrad von etwa 60 %. Beispiel 1 947,5 g Bariumsulfat für Röntgenzwecke (mittlere Korngrösse: 1 um) 20,0 g Sorbit 20,0 g Natriumcitrat (etwa 2 %) 10,0 g Natriumligninsulfonat (etwa 1 %) 0,5 g Natriumcyclamat werden homogen gemischt. 250 g der Mischung werden mit 70 ml Wasser angerührt; die Kontrastmittelsuspension enthält 1,8 g Bariumsulfat pro ml. Beispiel 2 Folgende Komponenten werden vermischt: 758,0 g Bariumsulfat für Röntgenzwecke (mittlere Korngrösse: 10 um) 189,5 g Bariumsulfat für Röntgenzwecke (mittlere Korngrösse: 1 pm) 20,0 g Sorbit 5,0 g Natriumligninsulfonat (etwa 0,5 %) 5,0 g Natriumcitrat (etwa 0,5 %) 250 g der Pulvermischung werden mit 50 ml Wasser versetzt und in einem verschlossenen Gefäss 15 Sekunden lang geschüttelt. Die Bariumsulfatkonzentration der erhaltenen Suspension beträgt 2,2 g/ml; die Auslaufzeit ist 45 Sekunden. Beispiel 3 1492,4 g Bariumsulfat für Röntgenzwecke (mittlere Korngrösse: 10 pm) 402,6 g Bariumsulfat für Röntgenzwecke (mittlere Korngrösse: 1 um) 4,0 g Natriumcitrat (etwa 0,2 %) 2,0 g Natriumligninsulfonat (etwa 0,1 %) 1,0 g Natriumcyclamat werden homogen gemischt. Die Mischung wird gesiebt. Durch Anrühren mit 400 ml Wasser erhält man eine gebrauchsfertige Kontrastmittelsuspension. Beispiel 4 59,70 kg Bariumsulfat für Röntgenzwecke (mittlere Korngrösse: 10 pm) 16,10 kg Bariumsulfat für Röntgenzwecke (mittlere Korngrösse: 1 um) 1,60 kg Sorbit 0,32 kg Natriumcitrat (etwa 0,4 %) 0,16 kg Natriumligninsulfonat (etwa 0,2 %) 0,16 kg Silicon-Entschäumer werden 25 Minuten gemischt und anschliessend durch ein Sieb mit 2 mm Maschenweite gesiebt. 1 kg dieser Pulvermischung wird mit 180 ml Wasser versetzt und 1 Minute lang mechanisch gerührt. Man erhält eine Kontrastmittelsuspension mit einer Bariumsulfatkonzentration von 2,3 g/ml und einer Auslaufzeit von 50 Sekunden. Beispiel 5 Man mischt 758,0 g Bariumsulfat für Röntgenzwecke (mittlere Korngrösse: 10 um) 189,5 g Bariumsulfat für Röntgenzwecke (mittlere Korngrösse: 0,7 um) 20,0 g Sorbit 5,0 g Natriumcitrat (etwa 0,5 %) 5,0 g Natriumligninsulfonat (etwa 0,5 %) 2,0 g Silicon-Ehtschäumer und schüttelt 250 g der erhaltenen Mischung in einem verschlossenen Gefäss mit 45 ml Wasser. Die so erhaltene Kontrastmittelsuspension enthält 2,5 g Bariumsulfat pro ml und hat eine Auslaufzeit von 60 Sekunden.

Claims: Röntgenkontrastmittel Patentansprüche 1. Bariumsulfat und Ligninsulfonsäure enthaltend es Rönt genkontrastmittel, dadurch gekennzeichnet, dass es zusätzlich Alkalicitrat enthält. 2. Röntgenkontrastmittel nach Anspruch 1, dadurch gekenn zeichnet, dass es, bezogen auf Bariumsulfat, 0,02 bis 3 Gew. -% Ligninsulfonsäure bzw. deren wasserlös liches Salz und 0,05 bis 3 Gew.-% Alkalicitrat enthält. 3. Röntgenkontrastmittel nach den Ansprüchen 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass es Bariumsulfatkristalle in einer bimodalen Korngrössenverteilung, enthaltend gröbere und feinere Kristalle, enthält, wobei die gröberen Kristalle eine Grösse von 5 bis 20 um und die feineren Kristalle eine Grösse von 0,2 bis 5 um haben und das Verhältnis der gröberen zu den feineren Kristallen zwischen 20 : 1 und 1 : 20 liegt. 4. Röntgenkontrastmittel nach den Ansprüchen 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass es Wasser als flüssige Phase enthält.

Inventors: BOESSLER, HEIDE M., DR., LEHMANN, KLAUS, DR., Bössler, Heide M., Dr.
Applicants: ROEHM GMBH
Application year: 1984
Main classification: A61K33
IPC codes: A61K49, A61K33