QUICKLY RESORBABLE PREPARATION OF GLIBENCLAMIDE

Abstract: 1. Rapidly absorbable oral preparation of pharmaceutically active agents that are difficult to dissolve, characterized by an intimate mechanical mixture of Glibenclamid having a particle surface of from 0.8 to 1.4 m**2 /g and tris(hydroxymethyl)amino methane (Trometamol) and a solid polyethylene glycol having an average molecular weight of from 6 000 to 35 000.

Description: Schnell resorbierbare Zubereitung schwer löslicher Wirkstoffe Es ist seit langem bekannt, dass die Resorbierbarkeit von oral zu applizierenden schwer löslichen Arzneimittelwirkstoffen von der Teilchengrösse abhängt, in der der Wirkstoff nach Zerfall der Tablette oder des Dragees bzw. der Kapsel vorliegt. Je feiner die Teilchengrösse, desto leichter kann im Magen- und Darmtrakt nach der Einnahme eine beschleunigte Auflösung und Resorption des Wirkstoffs erreicht werden. In der DE-OS 20 17 495 ist beschrieben, dass durch Einbetten von schwer löslichen Sulfonamiden mit Teilchengrösse unter 5m in Galaktomannanen eine orale Applikationsform erhalten wird, mit der eine schnellere Resorption des Sulfonamids erreichbar ist. Auch ist es schon seit längerem bekannt, dass Netzmittel die Löslichkeit und damit auch die Resorbierbarkeit derartiger Wirkstoffe verbessern. Dementsprechend wurde bei einem sehr schwer löslichen Wirkstoff, nämlich dem Glibenclamid, eine Zubereitungsform beschrieben, bei der die Wirkstoffteilchen 2 in ultrafeiner Form mit einer Teilchenoberfläche von 3 - 10m2/g vorliegen und, eingebettet in den 2 - 20-fachen Uberschuss an einem pharmakologisch verträglichen Netzmittel, bezogen auf den Wirkstoff, appliziert werden. Vorzugsweise wird als ein derartiges Netzmittel das nichtionische Polyoxiethylenstearat verwendet (vgl. DE-PS 23 48 334). Die Herstellung von so fein zerteilten Wirkstoffen ist jedoch aufwendig, denn hierbei ist der Einsatz spezieller Mahlwerkzeuge notwendig bzw. muS der Wirkstoff in einer eigenen Verfahrensstufe aus einem Lösungsmittel in besonders feiner Form ausgefällt und dann getrocknet werden. Auch zeigen die hierbei zu verwendenden Netzmittel, die in einem hohen Uberschuss verwendet werden sollen, oft unangenehme Nebenwirkungen, u.a. Hyperlipidämie, Erythrocytenaggregation, Hämolyse und Allergien. Es wurde nun überraschenderweise festgestellt, dass derartige schwer lösliche Arzneimittelwirkstoffe, auch wenn sie nicht in so feinzerteilter Form vorliegen, sondern in einer üblichen Konrgrösse, die einer spezifischen Oberfläche von 0,8 - 1,4m2/g entspricht, dann sehr gut und schnell resorbiert werden, wenn diese Wirkstoffe zusammen mit der basischen Verbindung Tris- (hydroximethyl) -aminomethan (Trometamol) und einem Polyethylenglykol mit Molekulargewicht von 6000 35000 in inniger Mischung als Granulat oder Tablette verabreicht werden. Hierbei soll ein Mengenverhältnis von 1 Teil Wirkstoff : 1 - 20 Teilen Trometamol : 5 - 20 Teilen Polyethylenglykol eingehalten werden. Besonders gute Resorptionsgeschwindigkeiten wurden erreicht, wenn gleiche Mengen an Trometamol und Polyethylenglykol vorhanden sind, wobei eine optimale Wirkung bei einem Komponentenverhältnis von 1 : 10 : 10 festgestellt werden konnte. Das Vermischen und Granulieren der drei Komponenten kann vorzugsweise unter Verwendung eines hochtourigen Mischers, z.B. eines sogenannten Fluidmischers erfolgen. Bei dieser inten siven Art der Vermischung kann sich das Gemisch erwärmen, weshalb durch Kühlung der Vorrichtung diese Erwärmung kontrolliert werden soll, damit die Temperatur der Mischung möglichst nicht über die Erweichungstemperatur des Polyethylenglykols ansteigt. Hierbei erhält man die Granulate, die als solche oder nach Tablettierung appliziert werden können. Die Kombination von Wirkstoff und Polyethylenglykol allein führt nicht zu der gewünschten Verbesserung der Auflösung und Resorptionsgeschwindigkeit. Auch im Falle der Verwendung einer Applikationsform, die durch Bereiten einer klaren Schmelze des Wirkstoffs in erhitztem Polyethylenglykol bei Temperaturen von ca. 1300C unter Auflösen des Wirkstoffs in dem Polyethylenglykol und anschliessendem Abkühlen unter Auskristallisieren des Wirkstoffs und Wiederverfestigung des Polyethylenglykols hergestellt wurde, erhält man keine brauchbare schnell resorbierbare Zubereitungsform, weil, abgesehen von der Gefahr der thermischen Zersetzung des Wirksstoffs beim Abkühlen und bei der Lagerung,der Wirkstoff in unkontrollierter Form zu relativ grossen Kristallen bzw. Teilchen auskristallisiert, so dass eine Standardisierung der Auflösungsgeschwindigkeit derartiger Präparate nicht möglich ist. Durch die Granulierung unter Verwendung eines hochtourigen Mischers (Henschel-Fluidmischer) werden die erfindungsgemäss verwendeten Komponenten besonders intensiv vermischt, wobei die Temperaturerhöhung auf Temperaturen unter oder nur wenig über dem Erweichungspunkt des Polyethylenglykols zu halten ist. Hierdurch werden die Teilchen der Mischung agglomeriert und granuliert. Diese Granuliermethode ist an sich seit langem u.a. aus den Offenlegungsschriften 15 42 058 und 24 26 812 bzw. 24 26 811 bekannt. Hierbei wurden u.a. sogenannte Füllgranulate hergestellt, die dann mit einem Wirkstoffgranulat vermischt tablettiert werden sollen, um Retard-Tabletten zu erhalten. Mit dieser bei der erfindungsgemässen Kombination angewendeten Granulierungsmethode wird nun erreicht, dass die Komponenten der Zubereitung, nämlich wasserunlöslicher Wirkstoff, Trometamol und Polyethylenglykol intensiv miteinander vermischt werden, um dann bei oraler Applikation des Granulats oder der daraus hergestellten Tabletten eine sehr schnelle Re sorption des wasserunlöslichen Wirkstoffs sicherzustellen. Bei dieser Verarbeitung wird die übliche Teilchengrösse des Wirkstoffs nicht wesentlich verändert, dennoch erfolgt dessen rasche Auflösung im Magen- und Darmtrakt aufgrund der intensiven Vermischung mit dem Trometamol und dem Polyethylenglykol des beanspruchten Molekulargewichts. Es war nicht vorhersehbar, dass das Polyethylenglykol, welches kein Netzmittel darstellt, in Kombination mit der basischen Verbindung Trometamol eine starke Beschleunigung der Auflösung und Resorption der sehr schwer löslichen Wirkstoffe bewirkt, denn ohne Trometamol tritt dieser Effekt nicht ein. Aber auch hinsichtlich dieser basischen Verbindung ist ein Effekt vorhanden, der mit anderen basischen Verbindungen nicht erreicht werden kann. So bewirkt eine Zumischung von Natriumbicarbonat zu der Kombination aus schwer löslichem Wirkstoff und Polyethylenglykol des angegebenen Molekulargewichts nicht die gewünschte Löslichkeitsverbesserung. Im Gegensatz zu den Ergebnissen, bei der aus der DE-PS 23 48 334 bekannten Kombination aus mikrofeinem Glibenclamidpulver und Netzmittel hat bei der erfindungsgemässen Kombination die Feinheit der Teilchen des Wirkstoffs keinen so entscheidenden Einfluss auf die Löslichkeit und damit auf die Schnelligkeit der Resorption. Die mittlere Teilchengrösse des schwer löslichen Wirkstoffs soll jedoch innerhalb des beanspruchten Bereichs liegen, da sich dann die Verbesserung und Erleichterung der Auflösung im Magen- und Darmtrakt am deutlichsten auswirkt. Die Verwendung eines stärker zerkleinerten, feineren Wirkstoffpulvers führt bei der erfindungsgemässen Kombination zu keiner Steigerung der Löslichkeit. Das neue erfindungsgemässe Prinzip der Löslichkeitsverbesserung von oral applizierbaren schwer löslichen Arzneimittelwirkstoffen durch Kombination mit Trometamol und Polyethylenglykol ist bei den verschiedensten pharmazeutischen Wirkstoffen anwendbar, die rasch resorbiert werden sollen, jedoch bei der oralen Applikation nur eine geringe Auf lösungsgeschwindigkeit im Magen-Darm-Trakt zeigen. Ausser bei Glibenclamid, bei dem der gewünschte Effekt besonders deutlich ist, bewährt sich die erfindungsgemässe Kombination auch bei anderen schwer löslichen Arzneimittelsubstanzen. Beispiele hierfür sind: Griseofulvin, Digoxin (Digitoxin), Diethylstilboestrol, Prednisolonacetat, Spironolacton, Indomethacin, Sulfathiazol, Hydrocortison, Kavain, Hexobarbital. Durch die Verbesserung der Resorptionsgeschwindigkeit kann in vielen Fällen die gewünschte therapeutische Wirkung mit einer geringeren Dosis dieser Mittel erreicht werden als dies bisher der Fall war bzw. kann sie erreicht werden, ohne Gefahr von unerwünschten Nebenwirkungen, wie sie durch hohe Mengen an Netzmitteln oder dergl. auftreten können. Im Folgenden soll die Erfindung anhand von Beispielen unter Verwendung des sehr schwer löslichen Wirkstoffs Glibenclamid näher erläutert werden. Beispiel 1 In einem Henschel-Fluidmischer FM 200 wurden 1891 g Glibenclamid mit einer Teilchengrösse entsprechend Im2 /9, 16204 g Trometamol und 16204 g Polyethylenglykol (Molgewicht 6000) und 2701 g Titandioxid als Weisspigment bei einer Tourenzahl von 500 - 800 Umdrehungen/Min. vermischt und granuliert, wobei durch Kühlung die Temperatur der Mischung auf maximal 500C gehalten wurde. Das erhaltene Wirkstoffgranulat (34000 g) wurde dann mit den üblichen Tablettierungsmitteln (Maisstärke, Cellulosepulver, Talkum, Polyvinylpyrrolidon, Siliciumdioxid - Aerosil A 200 und Magnesiumstearat versetzt und das Gemisch zu 170 mg schweren Tabletten, enthaltend 3,5 mg Glibenclamid, verpresst. Beispiel 2 Wie im Beispiel 1 beschrieben wurde im Henschel-Fluidmischer 946 g Glibenclamid (1m2/g), 16677 g Trometamol und 16677 g Polyethylenglykol (Mol-Gew. 6000) vermischt und granuliert. Es wurden 34300 g Granulat erhalten, das dann zusammen mit den Tablettierhilfsmitteln zu 170 mg schweren Tabletten, enthaltend 1,75 mg Glibenclamid, verpresst wurde.

Claims: Patentansprüche 1. Orale, schnell resorbierbare Zubereitung schwer löslicher Arzneimittelwirkstoffe, g e k e n n z e i c h n e t , durch eine innige Mischung der Wirkstoffteilchen einer Teilchenoberfläche von 0,8 - 1,4 m2/g mit Tris-(hydroxymethyl)-aminomethan (Trometamol) und einem Polyethylenglykol mit mittlerem Molekulargewicht von 6000 - 35000. 2. Zubereitung nach Anspruch 1, dadurch g e k e n n z e i c h n e t , dass das Mischungsverhältnis von schwer löslichem Wirkstoff zu Trometamol zu Polyethylenglykol 1 1 - 20 : 5 - 20 beträgt. 3. Zubereitung nach Anspruch 1 - 2, dadurch g e k e n n z e i c h n e t , dass als schwer löslicher Wirkstoff Glibenclamid vorhanden ist. 4. Zubereitung nach Anspruch 1 - 3, dadurch g e k e n n z e i c h n e t , dass die Mischung in Form eines Granulats oder daraus hergestellter Tablette vorliegt. 5. Verfahren zur Herstellung einer oralen Zubereitung nach Anspruch 1 - 4, dadurch g e k e n n z e i c h n e t , dass man den schwer löslichen Wirkstoff, das Trometamol und das Polyethylenglykol in einem Fluidmischer bei Temperaturen unter dem Erweichungspunkt des Polyethylenglykols intensiv vermischt und granuliert. 6. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch g e k e n n z e i c h n e t , dass man das erhaltene Granulat in an sich bekannter Weise zu Tabletten verpresst.

Inventors: HOFER, JOSEF MAXIMILIAN, STANISLAUS, FRITZ
Applicants: KLINGE PHARMA GMBH
Application year: 1984
Main classification: A61K9
IPC codes: A61K9