13-ALPHA-ALKYL GONANES, THEIR PREPARATION AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS CONTAINING THEM

Abstract: 1. Claims for the Contracting States BE, CH, LI, DE, FR, GB, IT, LU, NL, SE 13 alpha-Alkyl gonanes of general formula I see diagramm : EP0129499,P14,F3 wherein R**1 means -N R**II -R**I wherein R**I and R**II are hydrogen or alkyl of 1-4 carbon atoms, or R**I and R**II with inclusion of N mean a saturated 5- or 6-membered ring, wherein the ring can contain, besides N, still another hetero atom, such as O, N, S, as well as the corresponding tertiary N-oxides and the acid addition salts, OR**III wherein R**III means methyl, ethyl, propyl, methoxyphenyl, allyl, or beta-dimethylaminoethyl, R**2 means a hydrogen atom, a methyl group or an ethyl group, R**3 means -(CH2 )n -CH3 with n=0-4, -(CH2 )n -CH2 -O(S)R**IV with n=0-4, and R**IV meaning hydrogen or alkyl of 1-4 carbon atoms, -CH=CH-(CH2 )n -OR**V with n=1-4, and R**V meaning hydrogen, alkyl, or alkanoyl of respectively 1-4 carbon atoms, -C -= C-X wherein X means hydrogen, alkyl of 1-4 carbon atoms, or halogen, -(CH2 )n -CH2 CN with n=0-3 or see diagramm : EP0129499,P14,F4 wherein Y means hydrogen or OR**V , R**4 is hydroxy, alkoxy, or alkanoyloxy of respectively 1-4 carbon atoms or R**3 /R**4 means see diagramm : EP0129499,P14,F2 wherein R**3 is in the alpha-position and R**4 is in the beta-position, or R**3 is in the beta-position and R**4 is in the alpha-position with respect to the steroid skeleton, and R**5 is a hydrogen atom or an alpha- or beta-positioned alkyl group of 1-4 carbon atoms. 1. Claim for the Contracting State AT Process for the preparation of 13 alpha-alkylgonanes of the general formula I see diagramm : EP0129499,P15,F4 wherein R**1 represents -N R**II -R**I , wherein R**I and R**II represent hydrogen or alkyl having from 1 to 4 carbon atoms, or R**I and R**II , with the inclusion of N, represent a saturated 5- or 6-membered ring, wherein the ring can contain, in addition to N, a further hetero atom, such as O, N or S, as well as the corresponding tertiary N-oxides and the acid addition salts, or represents -OR**III , wherein R**III represents methyl, ethyl, propyl, methoxyphenyl, allyl or beta-dimethylaminoethyl, R**2 represents a hydrogen atom, a methyl group or an ethyl group, R**3 represents -(CH2 )n -CH3 , where n=0-4, -(CH2 )n -CH2 -O(S)R**IV , where n=0-4 and R**IV represents hydrogen or alkyl having from 1 to 4 carbon atoms, -CH=CH-(CH2 )n -OR**V , where n=1-4 and R**V represents hydrogen, alkyl or alkanoyl each having from 1 to 4 carbon atoms, -C -= C-X, where X represents hydrogen, alkyl having from 1 to 4 carbon atoms, or halogen, -(CH2 )n -CH2 CN, where n=0-3, or see diagramm : EP0129499,P15,F7 where Y represents hydrogen or OR**V , where R**V has the meanings given above, R**4 represents hydroxy, alkoxy or alkanoyloxy each having from 1 to 4 carbon atoms, or R**3 /R**4 represents see diagramm : EP0129499,P16,F1 wherein R**3 is in the alpha-position and R**4 is in the beta-position, or R**3 is in the beta-position and R**4 is in the alpha-position with respect to the steroid skeleton, and R**5 represents a hydrogen atom or an alkyl group in the alpha- or beta-position having from 1 to 4 carbon atoms, characterised in that a compound of the general formula II see diagramm : EP0129499,P16,F3 wherein R**1 , R**2 and R**5 have the meanings given in formula I and Z is an ethylene or 2,2-dimethylpropylene group, is irradiated with ultraviolet light, and the 13-episteroid, obtained by UV irradiation, of the general formula III see diagramm : EP0129499,P16,F2 wherein R**1 , R**2 , R**5 and Z have the meanings given in formula II, is converted into the compounds of the general formula I in accordance with methods known per se by nucleophilic addition to the 17-ketone, cleavage of the 3-ketal protective group, and splitting off of water from the 4,5-position.

Description: Die Erfindung betrifft neue 13a-Alkylgonane der allgemeinen Formel I, ein Verfahren zu deren Herstellung, diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Präparate sowie die neuen 13-Episteroide der allgemeinen Formel III als Zwischenprodukte. Die Verbindungen der allgemeinen Formel I besitzen eine starke Affinität zum Gestagenrezeptor, ohne selbst gestagene Aktivität zu besitzen. Sie sind kompetitive Antagonisten des Progesterons (Anti-Gestagene) und sind zur Auslösung von Aborten geeignet, da sie das zur Aufrechterhaltung der Schwangerschaft erforderliche Progesteron vom Rezeptor verdrängen. Die Verbindungen sind deshalb wertvoll und interessant im Hinblick auf ihre Verwendung zur postcoitalen (p.c.) Fertilitätskontrolle. Entsprechende Verbindungen in der Estranreihe werden bereits als antigestagen wirksame Verbindungen in Fertility and Sterility 40 (1982), Seite 253, beschrieben. Die bisher bekannten Struktur-Wirkungsbeziehungen für kompetitive Progesteron-Antagonisten deuteten darauf hin, dass eine 1,3-diaxiale Anordnung von 11ss-Arylrest und 13ss-Alkylgruppe für die Entfaltung antigestagener Aktivität zwingend erforderlich sei. Um so überraschender ist die starke und selektive antagonistische Wirkung der 13a-Alkylgonane des Typs I, der eine völlig andere molekulare Topographie im Vergleich zur Estran-Reihe aufweist. Zur Kennzeichnung der antigestagenen Wirkung der erfindungsgemässen Verbindungen wurde die abortive Wirkung in einer frühen Phase post nidationem (Experiment I) und in einer fortgeschrittenen Phase post nidationem (Experiment II) untersucht. Die Versuche wurden an weiblichen Ratten im Gewicht von ca. 200 g durchgeführt. Nach erfolgter Anpaarung wurde der Schwangerschaftsbeginn durch Nachweis von Spermien in Vaginalabstrichen gesichert. Der Tag des Spermiennachweises gilt als Tag 1 der Gravidität (= d 1 p.c.). Die Behandlung der Tiere mit der jeweils zu testenden Substanz bzw. dem Lösungsmittel erfolgte nach der Nidation der Blastocysten von d 5 p.c. bis d 7 p.c. (Experiment I) bzw. d 13 p.c. bis d 15 p.c. (Experiment II). An d 9 p.c. bzw. d 17 p.c. wurden die Tiere getötet und die Uteri auf Implantate und Resorptionsstellen hin untersucht. Von allen Uteri wurden Fotos angefertigt. Das Fehlen von Implantaten wurde als Abort gewertet. Als Antigestagene wurden untersucht: A: llss-(4-Dimethylaminophenyl)-17ss-hydroxy-17a-propinyl 4,9-estradien-3-on (Referenzsubstanz). B: llss-(4-Dimethylaminophenyl)-17ss-hydroxy-17a-(3-hydroxy- propyl)-1 3a-methyl-4,9-gonadien-3-on (gemäss Erfindung). C: 11ss-(4-Dimethylaminophenyl)-17a-hydroxy-17ss-(3-hydroxy propyl)-13a-ethyl-4,9-gonadien-3-on (gemäss Erfindung). Die Testsubstanzen wurden in einem B enzylbenzoat-Ri zinusöl- Gemisch (Verhältnis 1:4) gelöst. Das Vehikeltolumen pro Einzeldosis betrug 0,2 ml. Die Behandlung erfolgte subcutan ( s.c. ) Tabelle 1 (Experiment 1) Abortive Wirkung in einer frühen Phase der Schwangerschaft von Ratten Behandlung von d 5 p.c. bis d 7 p.c., Autopsie d 9 p.c. Verbindung Dosis Abortrate mg/Tier/Tag s.c. n Abort / n Gesamt (%) 30,0 4/4 (100) 10,0 A 3,0 4/4 (100) 1,0 2/4 ( 50) 0,3 0/4 ( 0) 0,1 0/4 ( O) 10,0 4/4 (100) 3,0 4/4 (ioo) B 1,0 4/4 (100) 0,3 0/4 (0) 0,1 0/4 ( 0) 10,0 4/4 (100) 3,0 4/4 (100) c 1,0 4/4 (100) 0,3 0/4 ( O) 0,1 0/4 ( O) Lösungsmittel als Kontrolle: 0/4 (0) 0,2 ml Benzylbenzoat + Rizinusöl (1:4) n = 4 Ratten/Gruppe Tabelle 2 (Experiment II) Abortive Wirkung in einer fortgeschrittenen Phase der Schwangerschaft von Ratten Behandlung mit 3,0 mg/d. s.c. Antigestagen (AG) von d 13 p.c. bis d 15 p.c., Autopsie d 17 p.c. % Kompletter Aborte = leere Nidationsstellen EMI4.1 Die erfindungsgemässen Verbindungen B und C wirken bei der frühgraviden Ratte in Dosierungen = 1,0 mg/d voll abortiv (Abortrate: 4/4). Im Gegensatz dazu zeigt die Referenzsubstanz A maximale abortauslösende (antigestagene) Wirkung erst bei Dosen von - 3,0 mg/d (Tabelle 1). In einer fortgeschrittenen Phase der Schwangerschaft (d 13 - 15 p.c.) beträgt der Prozentsatz kompletter Aborte bei 3tägiger s.c.-Gabe von 3,0 mg/d für B 35,4 %, für C 52,3 % und für die Vergleichssubstanz A 3,5 , (Tabelle 2). Die 1 3a-Alkylgonane der allgemeinen Formel I können in Form pharmazeutischer Präparate Verwendung finden. Die Herstellung der Präparate erfolgt nach an sich bekannten Methoden der Galenik durch Mischen mit organischem oder anorganischem inertem Trägermaterial, welches für die enterale, perkutane oder parenterale Applikation geeignet ist. Die Dosierung der erfindungsgemässen Wirkstoffe liegt beim Menschen bei etwa 10 bis 1000 mg pro Tag. Alkylgruppen in R1 und R der allgemeinen Formel I sollen 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthalten, wobei die Methyl und Ethylgruppe bevorzugt sind. Die Gruppe EMI6.1 steht auch für einen gesättigten 5- oder 6-gliedrigen Ring, der ausser C-Atome und N noch ein weiteres Heteroatom wie 0, N oder S enthalten kann, beispielsweise genannt seien der Pyrrolidino-, Piperi dino-, Piperazino-, Morpholino-, Oxa- und Thiazolidinosowie Thiadiazolidinoring. Unter EMI6.2 sollen auch die entsprechenden tertiären N-Oxide verstanden werden, wie zum Beispiel Dimethylamino N-Oxid, Pyrrolidino-, Piperidino-, Piperazino- usw. N-Oxid. Die in R und R enthaltenen Alkyl- und Alkanoylgruppen sollen jeweils 1 bis 4 Kohlenstoffatome haben, wobei Methyl, Ethyl und Acetyl, Propionyl bevorzugt sind. Die neuen 13a-Alkylgonane der allgemeinen Formel I werden erfindungsgemäss nach dem Verfahren gemäss Anspruch 13 hergestellt. Durch Bestrahlung mit ultraviolettem Licht werden die 13ss-Alkylsteroide der allgemeinen Formel II in guter Ausbeute in die 13-Episteroide (13a-Alkylsteroide) der allgemeinen Formel III umgewandelt. Die gute Ausbeute an Umwandlungsprodukt ist überraschend. Zwar ist lange bekannt, dass 17-Oxosteroide der Normalreihe durch Uv-Bestrahlung in die 13-Episteroide überführbar sind (A. Butenandt et al., Ber. Deutsch. Chem. Ges. 74, 1308 (1941)); man erhielt jedoch stets Gemische aus Aus gangsmaterial und epimerisierter Verbindung, die Bestrahlungszeiten betrugen mehrere Stunden, und die Ausbeuten waren ausserordentlich niedrig. Daher ist auch die Suche nach einem alternativen, chemischen Zugang in die 13-Epi-Reihe immer noch aktuell, wie eine jüngere Arbeit von Barton et al,, J.C.S. Perkin I, 2163 (1977) zeigt. Diese Alternative ist jedoch zur Herstellung von Verbindungen des Typs I nicht geeignet. Es wurde gefunden, dass die Bestrahlung von Verbindungen des Typs II unter bestimmten Bedingungen einen wesentlich günstigeren Verlauf nimmt als in der Reihe 11-unsubstituierter 17-Oxosteroide. So betragen die durchschnittlichen Bestrahlungszeiten nur noch 10 - 30 Minuten, und die Ausbeuten an 13-Episteroid liegen zwischen 60 - 80 %. Die Bestrahlungsprodukte können gegebenenfalls ohne chromatographische Reinigung weiter umgesetzt werden. Wesentliche Voraussetzung für ein gutes Ergebnis ist die richtige Wahl des Lösungsmittels, die Konzentration des zu bestrahlenden Substrats und das exakte Einhalten der Bestrahlungsdauer. Diese Parameter sind für jedes neue Substrat gesondert zu ermitteln. Die Bestrahlung wird mit dem vollen Licht einer Hg-Hochdrucklampe in der Quartzglas-Apparatur durchgefübrt. Die Temperature der Reaktionalösungen wird auf etwa 25 C eingestellt, die Konzentration der Lösungen beträgt 0,1 - 1,0 Gewichtsprozent. Als Lösungsmittel werden bevorzugt Tetrahydrofuran und Dioxan verwendet, jedoch können auch unpolare aprotische Solventien wie Hexan, Cyclohexan, Benzol, Toluol und deren Gemische angewendet werden. Die Bestrahlungsdauer beträgt etwa 10 - 50 Minuten. Die auf diese Weise erhaltenen 13-Episteroide III werden nach den üblichen Verfahren durch nucleophile Addition an das 17-Keton und Folgereaktionen in die Endverbindung der allgemeinen Formel I überführt. Die nucleophile Addition an III verläuft im allgemeinen unter Bildung beider möglicher, isomerer Formen an C-17, die jedoch durch Chromatographie oder fraktionierte Kristallisation leicht trennbar sind. In vielen Fällen sind beide Isomere pharmakologisch wirksam, wenn auch Unterschiede in der Wirkungsstärke bestehen können. Die nucleophile Addition von Acetylen (Ethin) oder Propin erfolgt mit Hilfe eines den Rest -CECH oder -C=-C-CH3 abgebenden Mittels. Solche Mittel sind zum Beispiel Alkalimetallacetylide, wie zum Beispiel Kalium- und Lithiumacetylid bzw. -methylacetylid. Die metallorganische Verbindung kann auch in situ gebildet und mit dem 17-Keton der Formel III zur Reaktion gebracht werden. So kann man zum Beispiel auf das 17-Keton in einem geeigneten Lösungsmittel Acetylen und ein Alkali- metall, insbesondere Kalium. Natrium oder Lithium, in Gegenwart eines Alkohols oder in Gegenwart von Ammoniak einwirken lassen. Das Alkalimetall kann auch in Form von zum Beispiel Methyl- oder Butyllithium zur Einwirkung kommen. Als Lösungsmittel sind insbesondere Dialkylether, Tetrahydrofuran, Dioxan, Benzol und Toluol geeignet. Die t7-Ethinyl-17-hydroxy-Verbindungen lassen sich in alkoholischer Lösung unter Quecksilbersalzkatalyse hydratisieren zu den 17-Acetyl-17-hydroxy-Verbindungen (Chem. Ber. 111 (1973) 3086 - 3093). Die Einführung von 3-Hydroxypropan bzw. 3-Hydroxypropen in 17-Stellung erfolgt durch Umsetzung des 17-Ketons mit metallierten Derivaten des Propargylalkohols, zum Beispiel mit 1-Lithium-3-tetrahydropyran-2' -yloxy-propin-1, zu den 17-( 3-Hydroxy-1-propinyl)-17-hydroxy-Verbindungen, die anschliessend zu den 17-(3-Hydroxypropyl- bzw. 3-Hydroxy propenyl ) -1 7-hydroxy-Verbindungen hydriert werden. Die Hydrierung muss unter Bedingungen durchgeführt werden, die ausschliesslich den Angriff an der C-C-Dreifachbindung gewährleisten, ohne die tetrasubstituierte 9(10)-Doppelbindung abzusättigen. Das gelingt zum Beispiel bei der Hydrierung bei Raumtemperatur und Normaldruck in Lösungsmitteln wie Methanol, Ethanol, Propanol, Tetrahydrofuran (TOR) oder Essigester unter Zusatz von Edelmetall-Katalysatoren wie Platin oder Palladium. Die Einführung der homologen Hydroxyalkan- und Hydroxyalken-Gruppen der allgemeinen Formel -CH=CH-(CH2)nOH oder -CH2-CH2-(CH ) OH erfolgt in entsprechender 2n Weise mit Homologen des Propargylalkohols. Die Verbindung mit der Z-konfigurierten Doppelbindung in der Hydroxypropenylgruppe entsteht durch Hydrieren der acetylenischen Dreifachbindung mit einem desaktivierten Edelmetallkatalysator (J. Fried, J.A. Edwards: Organic Reactions in Steroid Chemistry, Van Nostrand Reinhold Company 1972, Seite 134, und H.O. House: Modern Synthetic Reactions 1972, Seite 19). Als desaktivierte Edelmetallkatalysatoren kommen beispielsweise 10 % Palladium auf Bariumsulfat in Gegenwart eines Amins oder 5 % Palladium auf Calciumcarbonat unter Zusatz von Blei(II)-acetat infrage. Die Hydrierung wird nach der Aufnahme von einem Äquivalent Wasserstoff abgebrochen. Die Verbindung mit der E-konfigurierten Doppelbindung in der Hydroxypropenylgruppe entsteht durch Reduktion der acetylenischen Dreifachbindung in an sich bekannter Weise. In der Literatur sind eine ganze Reihe von Methoden zur Umwandlung von Alkinen in trans-Olefine beschrieben, beispielsweise die Reduktion mit Natrium in flüssigem Ammoniak (3. Am. Chem. Soc. 63 (1941) 216), mit Natriumamid in flüssigem Ammoniak (3. Chem. Soc. 1955, 3558), mit Lithium in niedermolekularen Aminen (3. Am. Chem. Soc. 77 (1955) 3378),mit Boranen (J. Am. Chem. Soc. 93 (1971) 3395 und 94 (1971) 6560), mit Diisobutylaluminiumhydrid und Methyl-Lithium (J. Am. Chem. Soc. 89 (1967) 5085) und insbesondere mit Lithiumalflminiumhydrid/Alkoholat (3. Am. Chem. Soc. 89 (1967) 4245). Eine weitere Möglichkeit ist die Reduktion der Dreifachbindung mit Chrom(II)sulfat in Gegenwart von Wasser oder Dimethylformamid in schwach saurem Milieu (J. Am. Chem. Soc. 86 (1964) 4358) sowie allgemein die Reduktion durch Einwirkung von Übergangsmetallverbindungen unter Wechsel der Oxydationsstufe. Werden Endprodukte der Formel I gewünscht mit R3/R4 in der Bedeutung EMI10.1 so werden die 17- ( 3-Hydroxypropyl) 1 7-hydroxy-Verbindungen in an sich bekannter Weise oxydiert. Die Bedingungen bei der Oxydation sind abhängig von der Natur des Substituenten R1 in Formel 1. Ist R1 zum Beispiel eine Dialkylaminogruppe, so sind Chrowsäurereagenzien zur Oxydation ungeeignet, da diese primär an der Dialkylaminogruppe angreifen. In diesen Fällen müssen Oxydationsmittel, wie Silbercarbonat/Celite (Fetizon-Reagenz; M. Fetizon und M. Golfier, Compt. rend. 267 (1968) 900) oder Platin/ Sauerstoff (H. Nuxfeldt et al., Angewandte Chemie, Int. Ed. 1 (1962) 157) Verwendung finden. Ist R1 dagegen eine Alkoxygruppe, so können auch Oxydationsmittel, wie Jones' Reagenz, Chromsaure-Pyridin, Pyridiniumdichromat oder Pyridiniumchlorochromat verwendet werden. Der Aufbau der 17-Cyanmethylseitenkette erfolgt in an sich bekannter Weise aus dem 17-Keton der allgemeinen Formel III, zum Beispiel über das 17-Spiroepoxid und Spaltung des Spiroepoxids mit HCN gemäss Z. Chem. 18 (1978) 259 - 260. Die Einführung der Cyanalkanseitenkette -(CH2)n-CH2CN mit n = 1 - 3 erfolgt zum Beispiel durch Addition von Li-(CHZ) -CH,CN an das 17-Keton. Auch die Einführung der 17-Hydroxyacetylseitenkette erfolgt nach an sich bekannten Methoden, beispielsweise nach der in J. Org. Chem. 47 (1982), 2993 - 2995, be schriebenen Methode. Freie Hydroxygruppen in 17-Stellung können in an sich bekannter Weise verestert oder verethert werden. Nach Umsetzung (nucleophiler Addition) des 17-Ketons werden die Verbindungen der Formel III zur Wasserab spaltung unter Ausbildung der 4(5)-Doppelbindung und zur gleichzeitigen Ketalspaltung und Entfernung gegebenen falls vorhandener weiterer mit Säure abspaltbarer Schutz gruppen mit Säure oder einem sauren Ionenaustauscher behandelt. Die saure Behandlung erfolgt in an sich bekannter Weise, indem man die Verbindung der Formel III,die eine 3-Ketalgruppe und eine 5a-Bydroxygruppe und eine gegebenenfalls O-geschützte 1 7-( 3-Hydroxypropyl )-Gruppe enthält, in einem mit Wasser mischbaren Lösungsmittel, wie wässrigem Methanol, Ethanol oder Aceton, löst und auf die Lösung katalytische Mengen Mineral- oder Sulfonsäure, wie Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Perchlorsäure oder p-Toluolsulfon säure oder eine organische Säure, wie Essigsäure, so lange einwirken lässt, bis Wasser abgespalten ist und Schutzgruppen entfernt sind. Die Umsetzung, die bei Temperaturen von O bix 100 C abläuft, kann auch mit einem sauren Ionenaustauscher vorgenommen werden. Der Verlauf der Umsetzung kann mit analytischen Methoden, beispielsweise durch Dünn schichtchromatographie entnommener Proben, verfolgt werden. Zusätzlich zu den in den Beispielen 1 bis 7 beschriebenen Verbindungen sind folgende Verbindungen bevorzugt: 11ss-(4-Dimethylaminophenyl)-17 -(3-hydroxypropyl)-17ss- hydroxy-13a-methyl-4,9-gonadien-3-on N-oxid. 1 7a-Ethynyl-17ss-hydroxy-1 3a-methyl-1 lss-(4-piperidino phenyl)-4,9-gonadien-3-on. 17ss-Ethynyl-17a-hydroxy-13 -methyl-11ss-(4-piperidino- phenyl)-4,9-gonadien-3-on. 1 1ss-/-( 2-Dimethylaminoethoxy)-phenyl7-17a-hydroxy-1 7ss- (3-hydroxypropyl)-13&alpha;-methyl-4,9-gonadien-3-on. 11ss-(4-Ethoxyphenyl)-17a-hydroxy-17ss-(3-hydroxypropyl) 1 3a-methyl-4, 9-gonadien-3-on. 11ss-(4-Dimethylaminophenyl)-17a-hydroxy-13-methyl-17ss- n-propyl-4,9-gonadien-3-on. 11ss-(4-Dimethylaminophenyl)-17a-hydroxy-17ss-(3-methoxy propyl)-13&alpha;-methyl-4,9-gonadien-3-on. 11ss-(4-Dimethylaminophenyl)-17ss-(ethoxymethyl)-17ahydroxy-13a-methyl-4,9-gonadien-3-on. 17ss-(3-Acetoxy-1Z-propenyl)-11 n- ( 4-dimethylaminophenyl)- 17&alpha;-hydroxy-13&alpha;-methyl-4,9-gonadien-3-on. 11ss-(4-Dimethylaminophenyl)-17a-hydroxy-17ss-(3-methoxy 1Z-propenyl)-13a-methyl-4,9-gonadien-3-on. 17ss-Chlorethynyl-11ss-(4-dimethylaminophenyl)-17&alpha;hydroxy-13&alpha;-methyl-4,9-gonadien-3-on. 17ss-(2-Cyan)-ethyl-11ss-(4-dimethylaminophenyl)-17&alpha; hydroxy-13a-methyl-4,9-gonadien-3-on. 17a,21-Bis-acetoxy-11ss-(4-dimethylaminophenyl)-13a- methyl-18,19-dionor-4,9-pregnadien-3,20-dion. 11ss-(i-Dimethylaminophenyl)-21-methoxy-13a-methyl- 18,19-dinor-4,9-pregnadien-3,20-dion. 3-/11ss-(4-Dimethylaminophenyl)-17 -hydroxy-13a-methyl- 3-oxo-4,9-gonadien-17ss-yl]-propionsäurelacton. Beispiel 1 a) Eine Lösung von 2,0 g 1lss-(4-Dimethylaminophenyl)- 3,3-(2,2-dimethyl-propan-1,3-dioxy)-5a-hydroxy-9(10)- estren-17-on (F. 143 - 145 OC) in 300 ml absolutem Tetrahydrofuran (THF) wird 16 Minuten bei 25 OC mit einer Hg-Hochdrucklampe (Philips HPK 125, Tauchlampe, Quartzglasreaktor) bestrahlt. Anschliessend destilliert man das Lösungsmittel im Vakuum ab und chromatographiert den Rückstand über Aluminiumoxid (Merck, neutral, Stufe III) mit Hexan/Essigester. Man erhält 1,46 g 1tss-(4-Dimethylaminophenyl)-3,3-(2,2-dimethyl-propan- 1,3-dioxy)-5-hydroxy-13 -methyl-9(10)-gonen-17-on als farbloses Öl. b) Absolutes TH (248 ml) wird bei 5 OC durch 30-minütiges Einleiten mit Acetylen gesättigt. Anschliessend tropft man langsam 51 ml einer 15 zeigen Lösung von n-Butyl- lithium in Hexan hinzu und rührt weitere 15 Minuten unter Eiswasserkühlung. Eine Lösung von 2,7 g 11ss-(4-Dimethylaminophenyl)-3,3-(2,2-dimethyl-propan 1,3-dioxy)-5a-hydroxy-13a-methyl-9-gonen-17-on in 40 ml absolutem THF wird dann innerhalb von 15 Minuten zur Suspension des Lithiumacetylids getropft und weitere 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Zur Aufarbeitung giesst man in Eiswasser und extrahiert mit Essigester. Das so erhaltene Rohprodukt (2,85 g) wird ohne weitere Reinigung in die Folgestufe einge setzt. c) 2,8 g des unter b) erhaltenen Rohprodukts werden in 29 ml 70 zeiger wässriger Essigsäure suspendiert und 3 Stunden bei 50 0C gerührt. Nach dem Abkühlen verdünnt man mit ca. 100 ml Wasser und stellt durch Zugabe von konzentrierter wässriger NH -Lösung einen pH-Wert von 3 10,5 ein. Nach Extraktion mit Essigester erhält man ein öligee Isomerengemisch, das durch Säulenchromato graphie an Kieselgel mit Hexan/Essigester getrennt wird. Man erhält in der Elutionsreihenfolge: 1. 530 mg 11ss-(4-Dimethylaminophenyl)-17&alpha;-ethinyl- 17ss-hydroxy-13&alpha;-methyl-4,9-gonadine-3-on vom Schmelzpunkt 120 - 123 OC (Essigester/Diiso propylether) und 2. 1133 g 11ss-(4-Dimethylaminophenyl)-17ss-ethinyl- 17&alpha;-hydroxy-13&alpha;-methyl-4,9-gonadien-3-on vom Schmelzpunkt 201 - 204 OC (Essigester). Analog b) und c) erhält man mit Methylacetylen anstelle von Acetylen: 1. 11ss-(4-Dimethylaminophenyl)-17ss-hydroxy-13-methyl- 17a-propinyl-4,9-gonadien-3-on als 01. 2. 11ss-(4-Dimethylaminophenyl)-17 -hydroxy-13 -methyl- 17ss-propinyl-4,9-gonadien-3-on als Öl. d) Eine Suspension von 1,02 g Quecksilberoxid (HgO, rot) in 20 ml Wasser wird nach Zugabe von 0,87 ml konzen trierter Schwefelsäure 30 Minuten bei 60 OC gerührt. 9 ml dieser Quecksilbersalz-Lösung werden zu einer Lösung von 3,25 g 11ss-(4-Dimethylaminophenyl)-17ss- ethinyl-17&alpha;-hydroxy-13&alpha;-methyl-4,9-gonadien-3-on in 32 ml Eisessig gegeben. Anschliessend rührt man 2 Stunden bei 60 C. Zur Aufarbeitung giesst man die abgekühlte Reaktionslösung in Eiswasser, stellt durch Zugabe von konzentrierter wässriger NH 3-Lösung einen pH-Wert von 10,5 ein und extrahiert mit Ethylacetat. Das so erhaltene ölige Rohprodukt wird aus Methylen chlorid/Diisopropylether kristallisiert. Man erhält 2,37 g 11ss-(4-Dimethylaminophenyl)-17&alpha;-hydroxy-13&alpha; methyl-18,19-dinor-4,9-pregnadien-3,20-dion vom Schmelzpunkt 224 - 225 OC. e) Eine Suspension von 2,3 g 11-(4-Dimethylamino- phenyl)-17&alpha;-hydroxy-13&alpha;-methyl-18,19-dinor-4,9- pregnadien-3,20-dion in 58 ml Toluol wird nach Zugabe von 11,6 ml Acetanhydrid und 5,8 g 4-Dimethyl aminopyridin 20 Stunden bei 25 OC gerührt. Danach giesst man in gesättigte NaHCO3-Lösung und extrahiert mit Ethylacetat. Das Rohprodukt wird an 200 g Kieselgel mit Hexan/Ethylacetat chromatographiert. Nach Kristal lisation der Hauptfraktion aus Hexan/Ethylacetat erhält man 1,71 g 17a-Acetoxy-ffss-(4-dimethylamino- phenyl)-13-methyl-18µ19-dinor- ,9-pregnadien-3,20-dion vom Schmelzpunkt 194 - 195 C. Beispiel 2 a) Eine Lösung von 1,8 g 11ss-(4-Diethylaminophenyl)-3,3 (2,2-dimethyl-propan-1,3-dioxy)-5&alpha;-hydroxy-9-estren- 17-on (F. 223 - 226 OC) in 300 ml fliF wird unter den Bedingungen des Beispiels 1 a) 26 Minuten bestrahlt. Nach Chromatographie des Rohprodukts erhält man 1,58 g 11ss-(4-Diethylaminopheny})-3,3-(2,2-dimethzrl-propan- 1,3-dioxy)-5&alpha;-hydroxy-13&alpha;-methyl-9-gonen-17-on als farbloses Öl. b) Aus 3,94 g 3-Tetrahydropyran-2'-yloxy-1-propin in 85 ml abs. THF und 23,1 ml einer 15 %igen Lösung von n-Butyllithium in Hexan stellt man bei 0 C die lithium organische Verbindung her. Anschliessend tropft man eine Lösung von 3,53 g des unter 2 a) beschriebenen Produkts in 71 ml abs. THF hinzu und rührt 4 Stunden bei Raum temperatur. Die Reaktionslösung wird danach in Eiswasser gegossen und mit Essigester extrahiert. Das Rohprodukt (3,85 g) 11ss-(4-Diethylaminophenyl)-3,3-(2,2-dimethyl propan-1,3-dioxy)-13&alpha;-methyl-17&alpha;-[3-(tetrahydropyran-2- yloxy)-1-1propinyl]-9-gonen-5&alpha;, 17ss-diol und 11ss-(4-Diethylaminophenyl)-3,3-(2,2-dimethyl-propan 1,3-dioxy)-13a-methyl-17ss-/3-(tetrahydropyran-2-yloxy)- 1-propinyl7-9-gonen-5a,17a-diol wird ohne weitere Reinigung zur Hydrierung eingesetzt. c) 3,85 g des unter 2 b) erhaltenen Rohprodukts werden in 95 ml Ethanol nach Zusatz von 400 mg 10 zeiger Palladium kohle bei Raumtemperatur und Normaldruck hydriert. Nach Aufnahme von 191 ml Wasserstoff filtriert man vom Katalysator ab und engt ein. d) Das unter 2 c) erhaltene Hydrierungsrohprodukt (3,85 g) wird in 30 ml 70 zeiger Essigsäure 2 Stunden bei 60 C gerührt. Nach dem Abkühlen arbeitet man wie unter 1 c) auf und chromatographiert das erhaltene Isomerengemisch. In der Elutionsreihenfolge erhält man: 1. 410 mg 11ss-(4-Diethylaminophenyl)-17&alpha;-(3-hydroxy propyl)-17ss-hydroxy-13&alpha;-methyl-4,9-=gonadien-3-on als gelbliches Öl. W (Methanol): E266 = 19080, ±309 = 19110. 2. 1,39 g 11ss-(4-Diethylaminophenyl)-17ss-(3-hydroxy propyl)-17a-hydroxy-1 3a-methyl-4 ,9-gonadien-3-on als festen Schaum. Analog b) bis d) erhält man bei der Verwendung von 11ss-(4-Dimethylaminophenyl)-3,3-(2,2-dimethyl-propan-1,3- dioxy)-5a-hydroxy-13a-methyl-9-gonen-17-on als Ausgangsmaterial: 1.) 1 1ss-(4-Diniethylaminophenyl)-17ss-hydroxy-17a-( 3-hydroxy- propyl)-13a-methyl-4,9-gonadien-3-on als Öl. 2.) 11ss-(4-Dimethylaminophenyl)-17a-hydroxy-17ss-(3-hydroxy- propyl)-13a-methyl-4,9-gonadien-3-on als bi. Beispiel 3 a) Eine Lösung von 1,75 g 3,3-(2,2-Dimethyl-propan-1,3- dioxy)-5a-hydroxy-11ss-(4-methoxyphenyl)-9-estren-17-on in 290 ml Dioxan wird 19 Minuten unter den Bedingungen des Beispiels 1 a) betrahlt. Nach Chromatographie erhält man 1,45 g 3,3-(2,2-Dimethyl-propan-1,3-dioxy)- 5a-hydroxy-1 1ss-( 4-methoxyphenyl)-1 3a-methyl-9-gonen 17-on als farbloses Öl. b) Zu einer Suspension von Lithiumacetylid, hergestellt aus einer gesättigten Lösung von Acetylen in 450 ml THF und 130 ml einer 15 zeigen Lösung von n-Butyllithium in Hexan, tropft man eine Lösung von 8,2 g 3,3-(2,2-Di- methyl-propan-1,3-dioxy)-5&alpha;-hydroxy-11ss-(4-methoxy phenyl)-13 -methyl-9-gonen-17-on in 130 ml THF. Anschliessend rührt man 3 Stunden bei Raumtemperatur, giesst danach die Reaktionslösung in ca. 3 1 Eiswasser und extrahiert mit Ethylacetat. Das Rohprodukt wird an Aluminiumoxid mit Hexan/Ethylacetat chromatographiert. In der Elutionsreihenfolge erhält man: 1. 1,8 g 3,3-(2,2-Dimethyl-propan-1,3-dioxy)-17a- ethinyl-11ss-(4-methoxyphenyl)-13&alpha;-methyl-9-gonen- !;a,17ss-diol als farbloses 01. 2. 5,1 g 3,3-(2,2-Dimethyl-propan-1,3-dioxy)-17ss- ethinyl-11ss-(4-methoxyphenyl)-13&alpha;-methyl-9-gonen 5a,17a-diol als festen Schaum. c) Eine Lösung von 3,28 g 3,3-(2,2-Dimethyl-propan-1,3- dioxy)-17ss-ethinyl-11ss-(4-methoxyphenyl)-13a-methyl-9- gonen-5a,17a-diol in 33 ml 70 zeiger wässriger Essigsäure wird 30 Minuten bei 60 OC gerührt. Nach dem Abkühlen giesst man in Eiswasser, extrahiert mit Methylenchlorid, wäscht die MeCl2-Extrakte mit gesättigter NaHC03-Lösung 3 und engt ein. Kristallisation des Rohprodukts aus Ethyl acetat ergibt 2,0 g 17ss-Ethinyl-17&alpha;-hydroxy-11ss-(4-methoxy- phenyl)-13a-methyl-4,9-gonadien-3-on vom Schmelzpunkt 186 - 187 Oc. Beispiel 4 20-minütige Bestrahlung von 1,84 g 11ss-(4-Dimethylamino- phenyl)-3,3-(2,2-dimethyl-propan-1,3-dioxy)-5 -hydroxy-18- methyl-9-estren-17-on in 280 ml THF unter den Bedingungen des Beispiels 1 a) führt zu 1,36 g 11ss-(4-Dimethylamino phenyl)-3,3-(2,2-dimethyl-propna-1,3-dioxy)-13&alpha;-ethyl-5&alpha;- hydroxy-9-gonen-17-on als Schaum. 6,1 g 11ss-(4-Dimethylaminophenyl)-3,3-(2,2-dimethyl- propan-1,3-dioxy)-13&alpha;-ethyl-5&alpha;-hydroxy-9-gonen-17-on werden unter den Bedingungen des Beispiels 1 b) mit Lithiumacetylid umgesetzt und das so erhaltene Rohprodukt unter den Bedingungen des Beispiels 1 c) mit Essigsäure gespalten. Nach Chromatographie und Kirstallisation aus Ethylacetat/Diisopropylether erhält man 3,2 g 11ss-(4-Dimethylaminophenyl)-17ss-ethinyl-13a-ethyl-17a-hydroxy-4,9gonadien-3-on vom Schmelzpunkt 197 - 198 OC, [&alpha;]25 + 450,4 (CHCl3, c =0,505). D Durch Quecksilbersalz-katalysierte Hydratisierung analog Beispiel 1 d) und anschliessende Acetylierung analog Beispiel 1 e) erhält man aus 1,3 g 11ss-(4-Dimethylamino phenyl)-17ss-ethinyl-13&alpha;-ethyl-17&alpha;-hydroxy-4,9-gonadien- 3-on nach chromatographischer Reinigung 720 mg 17a-Acetoxy-11ss-(4-dimethylaminophenyl)-13cc-ethyl-18,19- dinor-4,9-pregnadien-3,20-dion als festen Schaum. /a7D25 + 290,8 (CHCl3, c = 0,515)- Beispiel 5 a) Durch Umsetzung von 7,3 g 11ss-(4-Dimethylaminophenyl)- 3,3-(2,2-dimethyl-propan-1 ,3-dioxy)-5a-hydroxy-13a methyl-9-gonen-17-on mit 10,7 g 3-Tetrahydropyran-2' yloxy-1-propin unter den Bedingungen des Beispiels 2 b) erhält man nach Chromatographie des Rohprodukts an Aluminiumoxid mit Hexan/Ethylacetat 4,83 g 11ss-(4-Di methylaminophenyl)-3,3-(2,2-dimethyl-propan-1,3-dioxy)- 1 3a-methyl-1 7ss-/3-( tetrahydropyran-2-yloxy) -1 -propinyl7 9-gonen-5a,17a-diol als gelblichen Schaum. b) Eine Lösung von 2,2 g des unter a) erhaltenen Addukts in 67 ml Ethanol und 0,56 ml Triethylamin wird nach Zusatz von 210 mg Palladium auf Bariumsulfat (10 ,) bei Raumtemperatur und Normaldruck hydriert. Nach Aufnahme von 83,5 ml Wasserstoff wird vom Katalysator abfiltriert und eingeengt. Das so erhaltene Hydrierungsrohprodukt wird mit 14 ml 70 9Giger Essigsäure unter den Bedingungen des Beispiels 1 c) gespalten. Nach Kristallisation aus Ethylacetat/Diisopropylether erhält man 1,1 g 11ss-(4-Di- methylaminophenyl)17&alpha;-hydroxy-17ss-(3-hydroxy-1(Z)- propenyl)-13&alpha;-methyl-4,9-gonadien-3-on vom Schmelzpunkt 133 - 135 Oc. Beispiel 6 Herstellung von 11ss-(4-Dimethylaminophenyl)-17ss-ethinyl 16ss-ethyl-17a-hydroxy-1 3a-methyl-4,9-gonadien-3-on a) Eine Suspension aus 29,3 g 3,3-(2,2-Dimethyl-propan-1,3- dioxy)-5(10),9(11)-estradien-17-on und 28,6 g Bis-dimethyl amino-tert.-butoxymethan wird unter Argon 60 Minuten bei 160 C gerührt. Nach dem Abkühlen verreibt man das Roh produkt mit ca. 50 ml Ethylacetat, filtriert und kristallisiert den iltrierrückstana aus Ethylacetat um. Auf diese Weise erhält man 27,6 g 16-Dimethyl aminomethylen-3,3-(2,2-dimethyl-propan-1,3-dioxy)-5- (10),9(11)-estradien-17-on vom Schmelzpunkt 208 - 211 OC. b) Eine Lösung von 14,4 g 16-Dimethylaminomethylen-3,3- (2,2-dimethyl-propan-1,3-dioxy)-5(10),9(11)-estradien 17-on in 220 ml Toluol wird unter Eiswasserkühlung tropfenweise mit 85 ml einer 5 obigen Lösung von Methyl lithium in Diethylether versetzt. Nach Zugabe rübrt man 15 Minuten bei +5 bis + 10 C, zerstzt üerschüssiges Reagenz durch vorsichtige Zugabe von ca. 20 ml Wasser, giesst die Reaktionslösung anschliessend in ca. 3 1 Eis wasser und extrahiert mit Methylenchlorid. Das Roh produkt wird an neutralem Aluminiumoxid mit Hexan/Ethyl acetat chromatographiert. Nach Kristallisation der Hauptfraktion aus Ethylacetat erhält man 13,0 g 3,3-(2,2-Vimethyl-propan-1,3-dioxy)-16(E)-ethyliden- 5(10),9(11)-estradien-17-on vom Schmelzpunkt 121 - 123 OC. c) Zu einer Lösung von 9,4 g 3,3-(2,2-Dimethyl-propan 1,3-dioxy)-16(E)-ethyliden-5(10),9(11)-estradien-17-on in 43 ml Methylenchlorid, 0,34 ml Hexachloraceton und 0,01 ml Pyridin tropft man unter Eiswasserkühlung 4,3 ml 30 %igen Wasserstoffperoxid und rührt anschliessend 16 Stunden bei 25 C. Zur Aufarbeitung verdünnt man die Reaktionslösung mit ca. 100 ml Methylenchlorid, wäscht nacheinander mit 5 %iger Na2S2O3-Lösung und Wasser, trocknet die Methylenchlorid-Phese über Na2SO4 und engt ein. Das so erhaltene 5,10-Epoxidgemisch wird an Al203, neutral, Stufe III, mit Hexan/Ethylacetat chromatographiert. Man erhält 4,7 g 3,3-(2,2-Dimethyl propan-1,3-dioxy)-5a,10cc-epoxy-16( ethyliden-9(11)- estren-17-on vom Schmelzpunkt 139 - 141 OC (Ethylacetat/ Diisopropylether). d) Eine Lösung von 8,2 g 3,3-(2,2-Dimethyl-propan-1,3- dioxy)-5a,10er-epoxy-16(E)-ethyliden-9(11)-estren-77-on in 400 ml Ethanol wird nach Zusatz von 930 mg Palladium kohle (10 %) bei Raumtemperatur und Normaldruck hydriert. Nach Aufnahme von 510 ml Wasserstoff wird vom Katalysator abfiltriert und im Vakuum eingeengt. Man erhält 7,7 g 3,3-(2,2-Dimethyl-propan-1,3-dioxy)-5a,10er-epoxy-16ss- ethyl-9(11)-estren-17-on als farbloses 01. e) Aus 1,4 g Magnesium, 0,05 ml Methyliodid und 17,9 g 4-Brom-N,N-dimethylanilin in 150 ml abs. THF wird die magnesiumorganische Verbindung hergestellt. Nach Zusatz von 344 g CuCl rührt man 15 Minuten bei 0 OC und gibt dann tropfenweise eine Lösung von 7,7 g des unter d) erhaltenen Produkts in 70 ml abs. THF hinzu. Danach wird 3,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Zur Auf arbeitung giesst man die Reaktionslösung in ein Gemisch aus Eiswasser und NH -Lösung und extrahiert mit Ethyl 3 acetat. Nach Chromatographie des Rohprodukts an Aluminium oxid mit Hexan/Ethylacetat und Kristallisation der Haupt fraktion aus L > iisopropylether/Ethylacetat erhält man 6,5 g 11ss-(4-Dimethylaminophenyl)-3,3-(212-dimethyl- propan-1,3-dioxy)-16ss-ethyl-5a-hydroxy-9(10)-estren 17-on vom Schmelzpunkt 180 - 181 OC. f) Eine Lösung von 4,0 g des unter e) erhaltenen Produkts in 600 ml Dioxan wird unter den Bedingungen des beispiels 1 a) bestrahlt. Nach Kristallisation des Bestrahlungsroh produkts aus Diisopropylether erhält man 1,74 g 11ss-(4-Dimethylaminophenyl)-3,3-(2,Z-dimethyl-propan- 1,3-dioxy)-16ss-ethyl-5a-hydroxy-13a-methyl-9(10)-gonen- 17-on vom Schmelzpunkt 192 - 194 OC, g) Unter den Bedingungen des Beispiels 1 b) werden 1,4 g des unter f) erhaltenen Produkts mit Lithiumacetylid umgesetzt. Nach Kristallisation des Rohprodukts aus Ethylacetat/Diisopropylether erhält man 960 mg 11ss-(4-Dimethylaminophenyl)-3,3-(2,2-dimethyl-propan 1,3-dioxy)-17ss-ethinyl-16ss-ethyl-13&alpha;-methyl-9(10)- gonen-5a,17a-diol vom Schmelzpunkt 132 - 134 OC, h) Unter den Bedingungen des Beispiels 1 c) setzt man 760 mg des unter g) erhaltenen Produkts mit 8 ml 70 %iger Essigsäure um. Kristallisation des Rohpro dukts aus Hexan/Diethylether ergibt 460 mg 11ss-(4-Di methylaminophenyl)-1 7ss-ethinyl-1 6ss-ethyl-17a-hydroxy 13a-methyl-4,9-gonadien-3-on vom Schmelzpunkt 195 197 Oc. Beispiel 7 Herstellung von 17ss-Cyamethyl-11ss-(4-dimethylaminophenyl) 1 7a-hydroxy-1 3a-methyl-41 9-gonadien-3-on a) Eine Suspension von 5,0 g 11ss-(4-Dimethylaminophenyl)- 3,3-(2,2-dimethyl-propan-1,3-dioxy)-5 -hydroxy-13- methyl-9( 10)-gonen-1 7-on und 4,74 g Trimethylsulfonium- iodid in 60 ml Dimethylformamid wird unter Eiswasser kühlung portionsweise mit 2,63 g Kalium-ter.-butylat versetzt. Man rührt 4 Stunden bei 25 OC, giesst anschliessend in Eiswasser und extrahiert mit Ethyl acetat. Nach Entfernen des Lösungsmittels kristallisiert man das zunächst ölige Rohprodukt aus Ethylacetat/Diiso propylether und erhält auf diese Weise 4,2 g 11ss-(4-Di methylaminophenyl)-3,3-t2,2-dimethyl-propan-1,3-dioxy)-5cK- hydroxy-13a-methyl-9(10)-gonen-17a-spiro-1' ,21-oxiran vom Schmelzpunkt 234 - 236 OC. b) 2,0 g des unter a) erhaltenen Spiro-oxirans werden in 84 ml Ethanol gelöst und nach Zusatz von 4,6 g Kalium cyanid 4 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Die abgekühlte Lösung wird in gesättigte NaHCO3-Lösung gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Das nach dem Einengen erhaltene Rohprodukt wird ohne weitere Reinigung in 26 ml 70 %igen Essigsäure aufgenommen und 60 Minuten bei 60 OC gerührt. Nach dem Abkühlen giesst man in Eiswasser, stellt durch Zugabe von NH3-Lösung einen pH-Wert von 10,5 ein und extrahiert mit Methylen chlorid. Nach Chromatographie des Rohprodukts an Kieselgel mit Hexan/Aceton und Kristallisation der Hauptfraktion aus Ethanol erhält man 1,4 g 17ss-Cyan- methyl -1 1 n- ( 4-dimethylaminophenyl)-17a-hydroxy-13a- methyl-4,9-gonadien-3-on vom Schmelzpunkt 135 - 137 OC.

Claims: Patentansprüche für die Vertragsstaaten BE, CH, DE, FR, GB, IT, LU, NL, SE 1.) 13a-Alkylgonane der allgemeinen Formel I EMI25.1 worin R1 EMI25.2 mit RI und RII in der Bedeutung von Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoff atomen oder RI und RII unter Einschluss von N in der Bedeutung eines gesättigten 5- oder 6glie drigen Ringes, wobei im Ring ausser N noch ein weiteres Heteroatom wie 0, N, S enthalten sein kann, sowie die entsprechenden tertiären N-Oxide und die Säureadditionssalze, -ORIII mit RIII in der Bedeutung von Methyl, Ethyl, Propyl, Methoxyphenyl, Allyl oder ss-Dimethylaminoethyl, R2 ein Wasserstoffatom, eine Methyl oder Ethylgruppe, R -(CH2)n-CH3 mit n = O - 4, -(CH2)n-CH2-O(S)R mit n = 0 - 4 und RIV in der Bedeutung von Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, -CH=CH-(CH2)n-ORV mit n = 7 - 4 und R in der Bedeutung von Wasserstoff, Alkyl oder Alkanoyl mit jeweils 1 bis 4 Kohlen stoffatomen, -C-C-X mit X in der Bedeutung von Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoff atomen oder Halogen, -(CH2)n -CH2CN mit n = 0 - 3 oder EMI26.1 mit Y in der Bedeutung von Wasserstoff oder OR mit RV in der oben angegebenen Bedeutung, R4 Hydroxy, Alkyloxy oder Alkanoyloxy mit jeweils 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder EMI26.2 wobei R3 in a-Stellung und R4 in ss-Stellung oder R3 in ss-Stellung und R in a-Stellung zum Steroidgerüst stehen, und R5 ein Wasserstoffatom oder eine a- oder ss-ständige Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten. 2.) 11ss-(4-Dimethylaminophenyl)-17&alpha;-ethinyl-17ss-hydroxy- 13a-methyl-4,9-gonadien-3-on und 11ss-(4-Dimethylaminophenyl)-17ss-ethinyl-17&alpha;-hydroxy- 13a-methyl-4,9-gonadien-3-on. 3.) 11ss-(4-Dimethylaminophenyl)-17ss-hydroxy-13&alpha;-methyl- 17a-propinyl-4,9-gonadien-3-on und 11ss-(4-Dimethylaminophenyl)-17&alpha;-hydroxy-13&alpha;-methyl- 17ss-propinyl-4,9-gonadien-3-on. 4.) 11ss-(Dimethylaminophenyl)-17a-hydroxy-13a-methyl 18,19-dinor-4,9-pregadien-3,20-dion und 17cx-Acetoxy-1 1ss-(4-dimethylaminophenyl)-1 3cx-methyl- 18,19-dinor-4,9-pregnadien-3,20-dion. 5.)11ss-(4-Diethylaminophenyl)-17&alpha;-(3-hydroxypropyl)- 17ss-hydroxy-13&alpha;-methyl-4,9-gonadien-3-on und 11ss-(4-Diethylaminophenyl)-17ss-(3-hydroxypropyl) 17ss-hydroxy-13&alpha;-methyl-4,9-gonadien-3-on. 6.) 11ss-(4-Dimethylaminophenyl)-17ss-hydroxy-17&alpha;- (3-hydroxypropyl)-13&alpha;-methyl-4,9-gonadien-3-on und 11ss-(4-Dimethylaminophenyl)-17&alpha;-hydroxy-17ss (3-Hydroxypropyl)-13&alpha;-methyl-4,9-gonadien-3-on. 7.) 17ss-Ethinyl-17&alpha;-hydroxy-11ss-(4-methoxyphenyl)- 13&alpha;-methyl-4,9-gonadien-3-on. 8.) 11ss-(4-Dimethylaminophenyl)-17ss-ethinyl-13&alpha;-ethyl- 17 -hydroxy-4,9-gonadien-3-on und 17&alpha;-Acetoxy-11ss-(4-dimethylaminophenyl)-13&alpha;-ethyl 18,19-dinor-4,9-pregnadien-3,20-dion. 9.) 11ss-(4-Dimethylaminophenyl-17&alpha;-hydroxy-17ss- (3-hydroxy-1(Z)-propenyl)-13&alpha;-methyl-4,9-gonadien 3-on. 10.) 11ss-(4-Dimethylaminophenyl)-17ss-ethinyl-16ss-ethyl 17&alpha;-hydroxy-13&alpha;-methyl-4,9-gonadien-3-on. 11.) 17ss-Cyanmethyl-11ss-(4-dimethylaminophenyl)-17&alpha;- hydroxy-73a-methyl-4,9-gonadien-3-on, 12.) Pharmazeutische Präparate, gekennzeichnet durch den Gehalt an Verbindungen gemäss Anspruch 1.) bis 11.). 13.) Verfahren zur Herstellung von 13a-Alkylgonanen der allgemeinen Formel I EMI28.1 worin R1, R2 R3 R4 und R5 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel II EMI29.1 worin R1, R2 und R5 die in Formel I angegebene Bedeutung haben und Z eine Ethylen- oder 2,2-Dimethyl propylengruppe darstellt, mit ultraviolettem Licht bestrahlt und das durch W-Bestrahlung erhaltene 13-Episteroid der allgemeinen Formel III EMI29.2 worin R11 R2, R5 und Z die in der Formel II angegebene Bedeutung haben, nach an sich bekannten Methoden durch nucleophile Addition an das 17-Keton, Spaltung des 3-Ketalschutzes und Wasserabspaltung aus 4,5-Stellung in die Verbindungen der allgemeinen Formel I überfiihrt. 14.) 13-Episteroide der allgemeinen Formel III EMI30.1 worin EMI30.2 mit RI und R in der Bedeutung von Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 4 Kohlen stoffatomen oder RI und RII unter Einschluss von N in der Bedeutung eines gesättigten 5- oder 6-gliedrigen Ringes, wobei im Ring ausser N noch ein weiteres Heteroatom wie 0, N, S enthalten sein kann, sowie die entsprechenden tertiären N-Oxide und die Säureadditionssalze, -ORIII mit RIII in der Bedeutung von Methyl, Ethyl, Propyl, Methoxyphenyl, Allyl oder ss-Dimethylaminoethyl, Rê ein Wasserstoffatom, eine Methyl- oder Ethylgruppe, R5 ein Wasserstoffatom oder eine &alpha; ;- oder ss-ständige Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und Z eine Ethylen- oder 2,2-Dimethylpropylengruppe bedeuten. Patentanspruch für den Vertragsstaat AT Verfahren zur Herstellung von 13a-Alkylgonanen der allgemeinen Formel I EMI31.1 worin RÚ, Rê, R , R und R5 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel II EMI31.2 worin RÚ. R2 und R5 die in Formel I angegebene Bedeutung haben und Z eine Ethylen- oder 2,2-Dimethyl- propylengruppe darstellt, mit ultraviolettem Licht bestrahlt und das durch Uv-Bestrahlung erhaltene 13-Episteroi; ;1 der allgemeinen Formel III EMI32.1 worin R1, R2, R5 und Z die in der Formel II angegebene Bedeutung haben, nach an sich bekannten Methoden durch nucleophile Addition an das 17-Keton, Spaltung des 3-Ketalschutzes und Wasserabspaltung aus 4,5-Stellung in die Verbindungen der allgemeinen Formel I überführt.

Inventors: BEIER, SYBILLE, DR., ELGER, WALTER, DR., HENDERSON, DAVID, DR., NEEF, GUNTER, DR., ROHDE, RALPH, DR., SAUER, GERHARD, DR., WIECHERT, RUDOLF, PROF. DR., Neef, Günter, Dr.
Applicants: SCHERING AKTIENGESELLSCHAFT BERLIN UND BERGKAMEN
Application year: 1984
Main classification: C07J41
IPC codes: C07J71, C07J21, C07J41