PHENYLACETIC-ACID DERIVATIVES, MEDICINES CONTAINING THESE COMPOUNDS AND PROCESS FOR THEIR PREPARATION

Abstract: 1. Claims for the contracting States : BE, CH, DE, FR, GB, IT, LI, LU, NL, SE Phenylacetic acid derivatives of general formula see diagramm : EP0147850,P23,F1 wherein R1 represents a pyrrolidino, piperidino, hexamethyleneimino, methyl-pyrrolidino, dimethyl-pyrrolidino, 2-methyl-piperidino, 3-methyl-piperidino, 4-methyl-piperidino, 3,3-dimethyl-piperidino, cis-3,5-dimethyl-piperidino or trans-3,5-dimethyl-piperidino group, R2 represents a hydrogen or halogen atom or a methyl or methoxy group, R3 represents a hydrogen atom, an alkyl group with 1 to 4 carbon atoms, an n-pentyl or 3-methyl-n-butyl group or a phenyl group optionally substituted by a halogen atom or by a methyl or methoxy group, R4 represents a hydrogen atom, a methyl, ethyl or allyl group and W represents a methyl, hydroxymethyl, formyl, carboxy or alkoxycarbonyl group with a total of 2 to 5 carbon atoms, whilst the alkyl part of the alkoxy group may be substituted by a phenyl group, the enantiomers and salts thereof. 1. Claims for the contracting State : AT Process for preparing new phenylacetic acid derivatives of general formula see diagramm : EP0147850,P25,F4 wherein R1 represents a pyrrolidino, piperidino, hexamethyleneimino, methyl-pyrrolidino, dimethyl-pyrrolidino, 2-methyl-piperidino, 3-methyl-piperidino, 4-methyl-piperidino, 3,3-dimethyl-piperidino, cis-3,5-dimethyl-piperidino or trans-3,5-dimethyl-piperidino group, R2 represents a hydrogen or halogen atom or a methyl or methoxy group, R3 represents a hydrogen atom, an alkyl group with 1 to 4 carbon atoms, an n-pentyl or 3-methyl-n-butyl group or a phenyl group optionally substituted by a halogen atom or by a methyl or methoxy group, R4 represents a hydrogen atom, a methyl, ethyl or allyl group and W represents a methyl, hydroxymethyl, formyl, carboxy or alkoxycarbonyl group with a total of 2 to 5 carbon atoms, whilst the alkyl part of the alkoxy group may be substituted by a phenyl group, the enantiomers and salts thereof, characterised in that a) an amine of general formula see diagramm : EP0147850,P25,F1 wherein R1 to R3 are defined as hereinbefore is acylated with a carboxylic acid of general formula see diagramm : EP0147850,P25,F2 wherein R4 is defined as hereinbefore and W' has the meanings given for W hereinbefore or represents a carboxy group protected by a protecting group, or with the reactive derivatives thereof, which may optionally be prepared in the reaction mixture, and if necessary any protecting group used is split off, or b) in order to prepare a compound of general formula I wherein W represents a carboxy group, a group A in a compound of general formula see diagramm : EP0147850,P25,F3 wherein R1 to R4 are defined as hereinbefore and A represents a group which may be converted into a carboxy group by hydrolysis, thermolysis or hydrogenolysis, is converted into a carboxy group, c) in order to prepare a compound of general formula I wherein R4 represents a hydrogen atom or a methyl or ethyl group, a compound of general formula see diagramm : EP0147850,P26,F1 wherein R1 to R3 are defined as hereinbefore is reacted with a compound of general formula see diagramm : EP0147850,P26,F3 wherein R4 and W are defined as hereinbefore, or d) in order to prepare compounds of general formula I wherein R4 represents a hydrogen atom, a protecting group is cleaved from a compound of general formula see diagramm : EP0147850,P26,F6 wherein R1 to R3 are defined as hereinbefore, W' has the meanings given for W hereinbefore or represents a group which can be converted into a carboxy group and R5 represents a protecting group for a hydroxy group or e) in order to prepare compounds of general formula I wherein R4 represents a methyl, ethyl or allyl group, a compound of general formula see diagramm : EP0147850,P26,F7 wherein R1 to R3 and W are defined as hereinbefore, is reacted with a compound of general formula R'4 -X wherein R'4 has the meanings given for R4 hereinbefore, with the exception of the hydrogen atom, and X represents a nucleophilically exchangeable group or, together with the adjacent hydrogen atom, represents a diazo group if R'4 represents a methyl or ethyl group, and subsequently, if necessary, a compound thus obtained is hydrolysed, or f) a compound of general formula see diagramm : EP0147850,P26,F2 wherein R1 , R2 , R4 and W are defined as hereinbefore and Y represents a group of formula see diagramm : EP0147850,P26,F4 or see diagramm : EP0147850,P26,F5 wherein R3 is defined as hereinbefore and R6 and R7 together with the carbon atom between them represent an alkylidene group with 1 to 4 carbon atoms, is reduced and subsequently, if desired, a compound of general formula I thus obtained wherein R2 represents a halogen atom and/or R3 represents a halophenyl group and/or W represents a hydroxymethyl group which has been converted into a halomethyl group, is converted by dehalogenation into a corresponding compound of general formula I wherein R2 represents a hydrogen atom and/or R3 represents a phenyl group and/or W represents a methyl group, and/or a compound of general formula I thus obtained wherein W represents the carboxy group is converted by esterification into a corresponding compound of general formula I wherein W represents an alkoxycarbonyl or phenylalkoxycarbonyl group, and/or a compound of general formula I thus obtained wherein W represents a carboxy, alkoxycarbonyl or phenylalkoxycarbonyl group is converted by reduction into a corresponding compound of general formula I wherein W represents a formyl or hydroxymethyl group, and/or a compound of general formula I thus obtained wherein W represents a hydroxymethyl group is converted by oxidation into a corresponding compound of general formula I wherein W represents a formyl or carboxy group, and/or a compound of general formula I thus obtained wherein W represents a carboxy group is converted by conversion into a sulphonic acid hydrazide and subsequent disproportionation into a corresponding compound of general formula I wherein W represents a formyl group, and/or a racemic compound of general formula I thus obtained wherein R3 has the meanings given hereinbefore, with the exception of the hydrogen atom, is resolved by chromatography on chiral phases into the enantiomers thereof, and/or a compound of general formula I thus obtained is converted into the salts thereof, more particularly the physiologically acceptable salts thereof with inorganic or organic acids or bases.

Description: Neue Phenylessigsäurederivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind neue Phenylessigsäurederivate der allgemeinen Formel EMI1.1 deren Enantiomere und deren Salze, insbesondere deren physiologisch verträgliche Salze mit anorganischen oder organischen Säuren oder Basen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung. Die neuen Verbindungen weisen wertvolle pharmakologische Eigenschaften auf, insbesondere eine Wirkung auf den Stoffwechsel, vorzugsweise jedoch eine blutzuckersenkende Wirkung. In der obigen allgemeinen Formel 1 bedeuten R1 eine gegebenenfalls durch eine oder zwei Alkylgruppen mit jeweils 1 bis 3 Kohlenstoffatomen substituierte unverzweigte Alkyleniminogruppe mit 4 bis 6 Kohlenstoffatomen, R2 ein Wasserstoff- oder Halogenatom, eine Methyl- oder Methoxygruppe, R3 ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen oder eine gegebenenfalls durch ein Halogenatom, eine Methyl- oder Methoxygruppe substituierte Phenylgruppe, R4 ein Wasserstoffatom, eine gegebenenfalls durch eine Phenylgruppe substituierte Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, eine Allyl-, Acetyl- oder Propionylgruppe und W eine Methyl-, Hydroxymethyl-, Formyl-, Carboxy- oder Alkoxycarbonylgruppe mit insgesamt 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, wobei der Alkylteil der Alkoxygruppe durch eine Phenylgruppe substituiert sein kann. F0r die bei der Definition der Reste R1 bis R4 und W eingangs erwähnten Bedeutungen kommen beispielsweise für Rl die Pyrrolidino-, Piperidino-, Hexamethylenimino-, Methyl-pyrrolidino-, Dimethyl-pyrrolidino-, Äthyl-pyrroli- dino-, 2-Methyl-piperidino-, 3-Methyl-piperidino-, 4-Methyl- piperidino-, 3,3-Dimethyl-piperidino-, cis-3 ,5-Dimethylpi- peridino-, trans-3 ,5-Dimethyl-piperidino-, Äthyl-piperidino-, Diäthyl-piperidino-, Methyl-äthyl-piperidino-, Propyl-piperidino-, Methyl-propyl-piperidino- oder Isopropyl piper idinogruppe, fÜr R2 die des Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatoms, der Methyl- oder Methoxygruppe, für R3 die des Wasserstoffatoms, der Methyl-, Xthyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl-, Isobutyl-, sec.Butyl-, tert.Butyl-, n-Pentyl-, 3-Methyl-n-butyl-, n-Hexyl-, 4 -Methyl-n-pentyl-, n-Heptyl-, Phenyl-, Fluorphenyl-, Chlorphenyl-, Bromphenyl-, Methylphenyl- oder Methoxyphenylgruppe, für R4 die des Wasserstoffatoms, der Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, Benzyl-, l-PhenylSthyl-, 2-Phenyl äthyl-, 3-Phenylpropyl-, Allyl-, Acetyl- oder Propionylgruppe und fnr W die der Methyl-, Hydroxymethyl-, Formyl-, Carboxy-, Methoxycarbonyl-, Äthoxycarbonyl-, n-Propoxycarbonyl-, Isopropoxycarbonyl-, n-Butoxycarbonyl-, tert .Butoxycarbonyl-, Benzyloxycarbonyl-, l-Phenyläthoxycarbonyl-, 2 -Phenyläthoxy- carbonyl- oder 3-Phenylpropoxycarbonylgruppe in Betracht. Bevorzugte Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I sind jedoch diejenigen, in denen R1 eine Pyrrolidino-, Piperidino-, 4-Methyl-piperidino-, 3-Methyl-piperidino-, 3,3-Dimethyl-piperidino-, 3,5-Dimethyl-piperidino- oder Hexamethyleniminogruppe, R2 ein Wasserstoff-, Fluor- oder Chloratom, eine Methyloder Methoxygruppe, R3 ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine gegebenenfalls durch ein Chloratom, eine Methyl- oder Methoxygruppe substituierte Phenylgruppe, R4 ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, eine Benzyl-, Allyl- oder Acetylgruppe und W eine Carboxy-, Methyl-, Hydroxymethyl-, Formyl- oder Benzyloxycarbonylgruppe oder eine Alkoxycarbonylgruppe mit insgesamt 2 bis 5 Kohlenstoffatomen darstellen, insbesondere diejenigen Verbindungen, in denen R1 eine Piperidinogruppe, h ein Wasserstoff-, Fluor- oder Chloratom, h eine Methyl-, Athyl-, n-Propyl-, n-Butyl-, n-Pentyl-, n-Hexyl- oder Phenylgruppe, eine Methyl- oder Athylgruppe und W eine Carboxy-1 Methoxycarbonyl- oder Äthoxycarbonylgruppe darstellen, deren Enantiomere und deren Salze, insbesondere deren physiologisch verträgliche Salze mit anorganischen oder organischen Säuren oder Basen. Besonders bevorzugte Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I sind diejenigen, in denen W die Carboxygruppe darstellt. Erfindungsgemass erhält man die neuen Verbindungen nach folgenden Verfahren: a) Umsetzung eines Amins der allgemeinen Formel EMI4.1 in der R1 bis R3 wie eingangs definiert sind, mit einer Carbonsäure der allgemeinen Formel EMI5.1 in der R4 wie eingangs definiert ist und W' die für W eingangs erwähnten Bedeutungen besitzt oder eine durch einen Schutzrest geschützte Carboxylgruppe darstellt, oder mit deren gegebenenfalls im Reaktionsgemisch hergestellten reaktionsfähigen Derivaten und erforderlichenfalls anschliessende Abspaltung eines verwendeten Schutzrestes. Als reaktionsfähige Derivate einer Verbindung der allgemeinen Formel III kommen beispielsweise deren Ester wie der Methyl-, Äthyl- oder Benzylester, deren Thioester wie der Methylthio- oder Äthylthioester, deren Halogenide wie das Säurechlorid, deren Anhydride oder Imidazolide in Betracht. Die Umsetzung wird zweckmässigerweise in einem Lösungsmittel wie Methylenchlorid, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, Äther, Tetrahydrofuran, Dioxan, Benzol, Toluol, Acetonitril oder Dimethylformamid, gegebenenfalls in Gegenwart eines die Säure aktivierenden Mittels oder eines wasserentziehenden Mittels, z.B. in Gegenwart von Chlorameisensäureäthylester, Thionylchlorid, Phosphortrichlorid, Phosphorpentoxid, N,N' Dicyclohexylcarbodiimid, N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid/N-Hydroxysuccinimid, N,N' -Carbonyldiimidazol oder N,N'-Thionyldiimidazol oder Triphenylphosphin/Tetrachlorkohlenstoff, oder eines die Aminogruppe aktivierenden Mittels, z.B. Phosphortrichlorid, und gegebenenfalls in Gegenwart einer anorganischen Base wie Natriumcarbonat oder einer tertiären organischen Base wie Triäthylamin oder Pyridin, welche gleichzeitig als Losungsmittel dienen können, bei Temperaturen zwischen -25 und 2500C, vorzugsweise jedoch bei Temperaturen zwischen -lO0C und der Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittels, durchgefuhrt. Die Umsetzung kann auch ohne Ldsungsmittel durchgefilhrt werden, desweiteren kann während der Umsetzung entstehendes Wasser durch azeotrope Destillation, z.B. durch Erhitzen mit Toluol am Wasserabscheider, oder durch Zugabe eines Trockenmittels wie Magnesiumsulfat oder Molekularsieb abgetrennt werden. Erforderlichenfalls wird die anschliessende Abspaltung eines Schutzrestes vorzugsweise hydrolytisch durchgefuhrt, zweck mässigerweise entweder in Gegenwart einer Säure wie Salzsaure, Schwefelsäure, Phosphorsäure oder Trichloressigsaure oder in Gegenwart einer Base wie Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid in einem geeigneten Losungsmittel wie Wasser, Methanol, Methanol/Wasser, Äthanol, Äthanol/Wasser, Wasser/ Isopropanol oder Wasser/Dioxan bei Temperaturen zwischen -10 und 1200C, z.B. bei Temperaturen zwischen Raumtemperatur und der Siedetemperatur des Reaktionsgemisches. Ein als Schutzrest verwendeter tert.Butylrest kann auch thermisch gegebenenfalls in einem inerten Lösungsmittel wie Methylenchlorid, Chloroform, Benzol, Toluol, Tetrahydrofuran oder Dioxan und vorzugsweise in Gegenwart einer katalytischen Menge einer Säure wie p-Toluolsulfonsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure oder Polyphosphorsäure abgespalten werden. Desweiteren kann ein als Schutzrest verwendeter Benzylrest auch hydrogenolytisch in Gegenwart eines Hydrierungskatalysators wie Palladium/Kohle in einem geeigneten Lösungsmittel wie Methanol, Äthanol, Athanol/Wasser, Eisessig, Essigsäure äthylester, Dioxan oder Dimethylformamid abgespalten werden. b) Zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der W eine Carboxygruppe darstellt: Spaltung einer Verbindung der allgemeinen Formel EMI7.1 in der R1 bis 4 wie eingangs definiert sind und A eine durch Hydrolyse, Thermolyse oder Hydrogenolyse in eine Carboxygruppe überführbare Gruppe darstellt. Als hydrolysierbare Gruppen kommen beispielsweise funktionelle Derivate der Carboxygruppe wie deren unsubstituierte oder substituierte Amide, Ester, Thioester, Orthoester, Iminoäther, Amidine oder Anhydride, die Nitrilgruppe, die Tetrazolylgruppe, eine gegebenenfalls substituierte 1,3-Oxazol-2-yl- oder l,3-Oxazolin-2-yl-gruppe und als thermolytisch abspaltbare Gruppen beispielsweise Ester mit tertiären Alkoholen, z.B. der tert.Butylester, und als hydrogenolytisch abspaltbare Gruppen beispielsweise Aralkylgruppen, z.B. die Benzylgruppe, in Betracht. Die Hydrolyse wird zweckmässigerweise entweder in Gegenwart einer Säure wie Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure oder Trichloressigsäure oder in Gegenwart einer Base wie Natrium hydroxid oder Kaliumhydroxid in einem geeigneten Lbsung < - mittel wie Wasser, Wasser/Methanol, Äthanol, Wasser/ Äthanol, Wasser/Isopropanol oder Wasser/Dioxan bei Temperaturen zwischen -10 und 1200C, z.B. bei Temperaturen zwischen Raumtemperatur und der Siedetemperatur des Reaktionsgemisches, durchgeführt. Bedeutet A in einer Verbindung der allgemeinen Formel IV eine Nitril- oder Aminocarbonylgruppe, so können diese Gruppen mittels l008iger Phosphorsäure bei Temperaturen zwischen 100 und 1800C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 120 und 1600C, oder auch mit einem Nitrit, z.B. Natriumnitrit, in Gegenwart einer Säure wie Schwefelsäure, wobei diese zweckmässigerweise gleichzeitig als Lösungsmittel verwendet wird, bei Temperaturen zwischen 0 und 500C in die Carboxygruppe ubergeführt werden. Bedeutet A in einer Verbindung der allgemeinen Formel IV beispielsweise die tert.Butyloxycarbonylgruppe, so kann die tert.Butylgruppe auch thermisch gegebenenfalls in einem inerten Lösungmittel wie Methlenchlorid, Chloroform, Benzol, Toluol, Tetrahydrofuran oder Dioxan und vorzugsweise in Gegenwart einer katalytischen Menge einer Säure wie p-Toluolsulfonsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure oder Polyphosphorsaure vorzugsweise bei der Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittels, z.B. bei Temperaturen zwischen 40 und 1000C, abgespalten werden. Bedeutet A in einer Verbindung der allgemeinen Formel IV beispielsweise die Benzyloxycarbonylgruppe, so kann die Benzylgruppe auch hydrogenolytisch in Gegenwart eines Hydrierungskatalysators wie Palladium/Kohle in einem geeigneten Lösungsmittel wie Methanol, Äthanol, Methanol/Wasser, thanol/Wasser, Eisessig, Essigsäureäthylester, Dioxan oder Dimethylformamid vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 0 und 5O0C, z.B. bei Raumtemperatur und einem Wasserstoffdruck von 1 bis 5 bar abgespalten werden. Bei der Hydrogenolyse kann gleichzeitig eine halogenhaltige Verbindung enthalogeniert werden. c) Zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R4 ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen darstellt: Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel EMI9.1 in der bis R3 wie eingangs definiert sind, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel EMI9.2 in der R4 und W wie eingangs definiert sind. Die Umsetzung wird in Gegenwart einer starken Säure, welche gleichzeitig als Lösungsmittel dienen kann, vorzugsweise in konzentrierter Schwefelsäure, bei Temperaturen zwischen 0 und 1500C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 20 und 1000C, durchgeführt. Bedeutet in einer Verbindung der allgemeinen Formel VI R4 eine Acyl-t Allyl- oder Benzylgruppe, so wird diese während der Umsetzung oder nach der Umsetzung bei Zugabe von Wasser abgespalten. d) Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R4 ein Wasserstoffatom darstellt: Abspaltung eines Schutzrestes von einer Verbindung der allgemeinen Formel EMI10.1 in der Rl bis h wie eingangs definiert sind, W' die für W eingangs erwähnten Bedeutungen besitzt oder eine in eine Carboxygruppe überführbare Gruppe darstellt und eine Schutzgruppe für eine Hydroxygruppe darstellt. Als eine in eine Carboxygruppe uberführbare Gruppe kommt beispielsweise für W' eine Alkoxycarbonyl-, Aryloxycarbonyl-, Aralkoxycarbonyl-, Aminocarbonyl- oder Nitrilgruppe und als Schutzgruppe für h eine Alkyl-, Aralkyl-, Trialkylsilyl- oder Acylgruppe, z.B. die Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Benzyl-, Trimethylsilyl-, Acetyl- oder Propionylgruppe, in Betracht. Die Abspaltung der oben genannten Schutzreste erfolgt je nach dem verwendeten Schutzrest entweder mittels Hydrolyse oder mittels Hydrogenolyse gegebenenfalls in einem geeigneten Lösungsmittel bei Temperaturen zwischen -78 und 25O0C. Beispielsweise erfolgt die Ätherspaltung in Gegenwart einer Säure wie Chlorwasserstoff, Bromwasserstoff, Schwefelsäure, Bortribromid, Aluminiumtrichlorid oder Pyridinhydrochlorid zweckmässigerweise in einem geeigneten Lösungsmittel wie Methylenchlorid, Eisessig oder Wasser oder in deren Gemischen bei Temperaturen zwischen -78 und 2500C. Hierbei wird die Ätherspaltung in Gegenwart einer protonensäure zweckmässigerweise bei Temperaturen zwischen 0 und 1500C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 50 und 1500C, oder mit einer Lewis Säure vorzugsweise in einem Lösungsmittel wie Methylenchlorid bei Temperaturen zwischen -78 und 20 C, durchgeführt. Beispielsweise erfolgt die Esterspaltung in Gegenwart einer Base wie wässrigem Ammoniak, Natriumkarbonat, Kaliumcarbonat, Natrium- oder Kaliumhydroxid in einem Lösungsmittel wie Wasser, Wasser/Methanol, Wasser/Äthanol, Wasser/Tetrahydrofuran oder Wasser/Dioxan bei Temperaturen zwischen 50 und 1000C, vorzugsweise bei Temperaturen des verwendeten Lösungsmittels. Beispielsweise erfolgt die hydrogenolytische Abspaltung einer verwendeten Schutzgruppe wie der Benzylgruppe mit Wasserstoff in Gegenwart eines Hydrierungskatalysators wie Palladium/Kohle in einem geeigneten Lösungsmittel wie Methanol, Äthanol, Äthanol/Wasser, Eisessig, Essigsäure äthylester, Dioxan oder Dimethylformamid, vorzugsweise z.B. bei Raumtemperatur, und einem Wasserstoffdruck von 1 bis 5 bar. e) Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R4 eine gegebenenfalls durch eine Phenylgruppe substituierte Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, eine Allyl-, Acetyl- oder Propionylgruppe darstellt: Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel EMI12.1 in der Rl bis h und W wie eingangs definiert sind, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel R6 - X ,(IX) in der eine gegebenenfalls durch eine Phenylgruppe substituierte Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, eine Allyl-, Acetyl- oder Propionylgruppe und X eine nukleophil austauschbare Gruppe wie ein Halogenatom, eine Sulfonyloxygruppe, eine Acetoxy- oder Propionyloxygruppe oder auch zusammen mit dem benachbarten Wasserstoffatom eine Diazogruppe, wenn R6 eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen darstellt, bedeuten und erforderlichenfalls anschliessende Hydrolyse. Die Umsetzung wird zweckmässigerweise mit einem entsprechenden Halogenid, Anhydrid, Sulfonsäureester, Schwefelsäurediester oder Diazoalkan, z.B. mit Methyljodid, Dimethylsulfat, Äthylbromid, Diäthylsulfat, Propylbromid, Isopropylbromid, Allylbromid, Benzylchlorid, Benzylbromid, Acetylchlorid, Acetanhydrid, p-Toluolsulfonsaure-äthylester, Methansulfonsäure-isopropylester oder Diazomethan, gegebenenfalls in Gegenwart einer Base wie Natriumhydrid, Kaliumcarbonat, Natriumhydroxid, Kalium-tert.butylat oder Triäthylamin oder im Falle der Acylierung mit einem Anhydrid auch in Gegenwart einer Säure wie Schwefelsäure vorzugsweise in einem geeigneten Lösungsmittel wie Aceton, Diäthyläther, Tetrahydrofuran, Dioxan, Pyridin oder Dimethylformamid bei Temperaturen zwischen 0 und 1000C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 20 und 500C, durchgeftihrt, wobei ein als Acylierungsmittel verwendetes Anhydrid gleichzeitig auch als Lösungsmittel verwendet werden kann. Bedeutet W in einer Verbindung der allgemeinen Formel VIII eine Carboxy- oder Hydroxymethylgruppe, so kann diese in die entsprechende Esterverbindung übergeführt werden. Eine so erhaltene Verbindung wird erforderlichenfalls durch Spaltung der Estergruppe in die gewünschte Verbindung der allgemeinen Formel übergeführt. Die Spaltung der Estergruppe erfolgt hydrolytisch zweck mässigerweise entweder in Gegenwart einer Säure wie Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure oder Trichloressigsäure oder in Gegenwart einer Base wie Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid in einem geeigneten Lösungsmittel wie Wasser, Methanol, Methanol/Wasser, Äthanol, Äthanol/Wasser, Wasser/ Isopropanol oder Wasser/Dioxan bei Temperaturen zwischen -10 und 1200C, z.B. bei Temperaturen zwischen Raumtemperatur und der Siedetemperatur des Reaktionsgemisches. f) Reduktion einer Verbindung der allgemeinen Formel EMI13.1 in der h , R2' R4 und W wie eingangs definiert sind und Y eine Gruppe der Formel EMI14.1 oder EMI14.2 darstellt, wobei R3 wie eingangs definiert ist und b und R8 zusammen mit dem dazwischen liegenden Kohlenstoffatom eine Alkylidengruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellt. Die Reduktion wird vorzugsweise mit Wasserstoff in Gegenwart eines Hydrierungskatalysators wie Palladium/Kohle oder Raney-Nickel in einem geeigneten Lösungsmittel wie Methanol, Äthanol, Isopropanol, Essigsäureäthylester, Dioxan, Tetrahy drof uran, Dimethylformamid, Benzol oder Benzol/Äthanol bei Temperaturen zwischen 0 und 1000C, vorzugsweise jedoch bei Temperaturen zwischen 200C und 500C, und einem Wasserstoffdruck von 1 bis 5 bar durchgeführt. Bei Verwendung eines geeigneten chiralen Hydrierungskatalysators wie einem Metallligandenkomplex, z.B. einem Komplex aus , '-Dichlor-bis- [1,5-cyclooctadienrhodiuml und (+)- oder (-) O,O-Isopropyli den-2,3-dihydroxy)-1,4-bisEdiphenylphosphino)-butan < = DIOP > erfolgt die Wasserstoffanlagerung enantioselektiv. Desweiteren können bei der katalytischen Hydrierung andere Gruppen, z.B. eine Benzyloxygruppe zur Hydroxygruppe oder eine Formylgruppe zur Hydroxymethylgruppe, mitreduziert oder durch Wasserstoffatome, z.B. ein Halogenatom durch ein Wasserstoffatom, ersetzt werden. Erhält man erfindungsgemäss eine Verbindung der allgemeinen Formel I, in der h ein Halogenatom und/oder R3 eine Halogenphenylgruppe und/oder W eine Hydroxymethylgruppe, welche in eine Halogenmethyl gruppe überführt wurde, bedeuten, so kann diese gewünschtenfalls mittels Enthalogenierung in eine entsprechende Verbindung der allgemeinen Formel 1, in der R2 ein Wasserstoffatom und/oder R3 eine Phenylgruppe und/oder W die Methylgruppe bedeuten, übergeführt werden und/oder eine Verbindung der allgemeinen Formel I, in der W die Carboxygruppe darstellt, so kann diese gewünschtenfalls mittels Veresterung in eine entsprechende Verbindung der allgemeinen Formel 1, in der W eine Alkoxycarbonyl- oder Phenylalkoxycarbonylgruppe bedeutet, dbergeführt werden, und/oder eine Verbindung der allgemeinen Formel 1, in der W eine Carboxy-, Alkoxycarbonyl- oder Phenylalkoxycarbonylgruppe darstellt, so kann diese mittels Reduktion in eine entsprechende Verbindung der allgemeinen Formel I, in der W eine Formyl- oder Hydroxymethylgruppe darstellt, übergeführt werden, und/oder eine Verbindung der allgemeinen Formel 1, in der W eine Hydroxymethylgruppe darstellt, so kann diese mittels Oxidation in eine entsprechende Verbindung der allgemeinen Formel 1, in der W eine Formyl- oder Carboxylgruppe darstellt, übergeführt werden, und/oder eine Verbindung der allgemeinen Formel I, in der W die Carboxygruppe darstellt, so kann diese mittels Überführung in ein Sulfonsäurehydrazid und anschliessende Disproportionierung in eine entsprechende Verbindung der ällgemeinen Formel 1, in der W die Formylgruppe darstellt, übergeführt werden, und/oder eine racemische Verbindung der allgemeinen Formel 1, in der R3 mit Ausnahme des Wasserstoffatoms wie eingangs definiert ist, so kann diese über ihre diastereomeren Addukte, Komplexe oder Salze in die Enantiomeren aufgetrennt werden. Die nachträgliche Enthalogenierung wird zweckmässigerweise mittels katalytischer Hydrierung, z.B. an Palladium/Kohle, in einem geeigneten Lösungsmittel, z.B. Methanol, Äthanol, Tetrahydrofuran, Dioxan, Dimethylformamid oder Essigsäure äthylester, gegebenfalls in Gegenwart einer Base wie Tri äthylamin bei Temperaturen zwischen 20 und 1000C, vorzugsweise bei 20 bis 500C, vorgenommen. Die nachträgliche Veresterung wird zweckmässigerweise in einem geeigneten Lösungsmittel, z.B. in einem entsprechenden Alkohol, Pyridin, Toluol, Methylenchlorid, Tetrahydrofuran oder Dioxan, in Gegenwart eines säureaktivierenden und/oder wasserentziehenden Mittels wie Thionylchlorid, Chlorameisen säureäthylester, Carbonyldiimidazol oder N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid oder dessen Isoharnstoffäthern, gegebenenfalls in Gegenwart eines Reaktionsbeschleunigers wie Kupfer-chlorid, oder durch Umesterung, z.B. mit einem entsprechenden Kohlensäurediester, bei Temperaturen zwischen 0 und 1000C, vorzugsweise jedoch bei Temperaturen zwischen 200C und der Siedetemperatur des betreffenden Lösungsmittels, durchgeführt. Die nachtragliche Reduktion wird vorzugsweise mit einem Ne- tallhydrid, z.B. mit einem komplexen Metallhydrid wie Lithiumaluminiumhydrid, Lithiumborhydrid oder Lithiumborhydrid/ Borsäuretrimethylester, in einem geeigneten Losungsmittel wie-Diäthyläther, Tetrahydrofuran, Dioxan oder l,2-Dimethoxy- äthan bei Temperaturen zwischen 0 und l000C, vorzugsweise jedoch bei Temperaturen zwischen 20 0C und 60 C, durchgeführt. Die nachträgliche Oxidation eines Alkohols wird vorzugsweise mit einem Oxidationsmittel, z.B. mit Pyridinium-Chlorochromat oder Mangandioxid, in einem geeigneten Lösungsmittel wie Chloroform oder Methylenchlorid bei Temperaturen zwischen -10 und 5O0C, vorzugsweise jedoch bei Temperaturen zwischen 0 und 200C, durchgeführt. Die nachträgliche Disproportionierung eines Sulfonsäurehydrazides, welches man durch Umsetzung eines entsprechenden Hydrazins mit einem entsprechenden reaktionsfähigen Carbonsäurederivat erhält, wird in Gegenwart einer Base wie Natriumkarbonat in einem Lösungsmittel wie Äthylenglykol bei Temperaturen zwischen 100 0C und 2000C, vorzugsweise jedoch bei 160-170 C, durchgeführt. Die nachträgliche Racematspaltung wird vorzugsweise mittels Säulen- oder HPL-Chromatographie durch Bildung der diastereomeren Addukte oder Komplexe an einer chiralen Phase durchgeführt. Die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I lassen sich ferner in ihre Salze, insbesondere in ihre physiologisch verträglichen Salze mit anorganischen oder organischen Säuren oder auch Basen überführen. Als Säuren kommen hierbei beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Milchsäure, Zitronensäure, Weinsäure, Bernsteinsäure, Maleinsäure oder Fumarsäure und als Basen Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Kalziumhydroxid, Cyclohexylamin, Äthanolamin, Diäthanolamin, Triäthanolamin, Äthylendiamin oder Lysin in Betracht.- Die als Ausgangsstoffe verwendeten Verbindungen der allgemeinen Formeln II bis X sind teilweise literaturbekannt bzw. erhält man nach an sich bekannten Verfahren. So erhält man beispielsweise eine Verbindung der allgemeinen Formel II durch Reduktion eines entsprechenden Nitrils mit Lithiumaluminiumhydrid oder mit katalytisch angeregtem Wasserstoff, durch Umsetzung eines entsprechenden Nitrils mit einer entsprechenden Grignard- oder Lithium-Verbindung und anschliessender Lithiumaluminiumhydrid-Reduktion oder anschliessender Hyrolyse zum Ketimin, welches anschliessend mit katalytisch angeregtem Wasserstoff, mit einem komplexen Metallhydrid oder mit nascierendem Wasserstoff reduziert wird, durch Hydrolyse bzw. durch Hydrazinolyse einer entsprechenden Phthalimidoverbindung, durch Umsetzung eines entsprechenden Ketons mit Ammoniumformiat und anschliessender Hydrolyse bzw. mit einem Ammoniumsalz in Gegenwart von Natriumcyanoborhydrid, durch Reduktion eines entsprechenden Oxims mit Lithiumaluminiumhydrid, mit katalytisch angeregtem oder nascierendem Wasserstoff, durch Reduktion einer entsprechenden N-Benzyl- oder N-l -Phenyläthyl -Schiff' schen Base, z.B. mit einem komplexen Metallhydrid in Äther oder Tetrahydrofuran bei Temperaturen zwischen -780C und der Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittels und anschliessender Abspaltung der Benzyl- oder l-Phenylathylgruppe mittels katalytischer Hydrierung, durch Ritter-Reaktion eines entsprechenden Alkohols mit Kaliumcyanid in Schwefelsäure, oder durch Hofmann-, Curtius-, Lossen- oder Schmidt Abbau einer entsprechenden Verbindung. Ein so erhaltenes Amin der allgemeinen Formel II mit einem chiralen Zentrum kann durch Racemstspaltung, z.B. mittels fraktionierter Kristallisation der diastereomeren Salze mit optisch aktiven Säuren und anschliessender Zerlegung der Salze oder durch Säulen- oder HPL-Chromatographie gegebenenfalls in Form seines Acylderivates oder durch Bildung von diastereomeren Verbindungen, deren Trennung und anschliessende Spaltung in dessen Enantiomeren aufgetrennt werden. Ferner kann ein optisch aktives Amin der allgemeinen Formel II auch durch enantio-selektive Reduktion eines entsprechenden Ketimins mittels komplexer Bor- oder Aluminiumhydride, in denen ein Teil der Hydridwasserstoffatome durch optisch aktive Alkoholatreste ersetzt ist, oder mittels Wasserstoff in Gegenwart eines geeigneten chiralen Bydrierungskatalysators bzw. analog ausgehend von einem entsprechenden N-Benzyloder N-(l-Phenäthyl > -ketimin oder von einem entsprechenden N-Acyl-ketimin bzw. Enamid und gegebenenfalls anschliessende Abspaltung des Benzyl-, l-Phenäthyl- oder Acylrestes hergestellt werden. Ferner kann ein optisch aktives Amin der allgemeinen Formel II auch durch diastereo-selektive Reduktion eines entsprechenden am Stickstoffatom chiral substituierten Ketimins oder Hydrazons mittels komplexer oder auch nichtkomplexer Bor- oder Aluminiumhydride, in denen gegebenenfalls ein Teil der Hydridwasserstoffe durch entsprechende Alkoholat-, Phenolat- oder auch Alkyl-Reste ersetzt ist, oder mittels Wasserstoff in Gegenwart eines geeigneten Hydrierungskatalysators und gegebenenfalls anschliessende Abspaltung des chiralen Hilfsrestes durch katalytische Hydrogenolyse oder Hydrolyse hergestellt werden. Ferner kann ein optisch aktives Amin der allgemeinen Formel II auch durch diastereo-selektive Addition einer entsprechenden metallorganischen Verbindung, vorzugsweise einer Grignard- oder einer Lithiumverbindung, an ein entsprechendes am Stickstoffatom chiral substituiertes Aldimin, durch anschliessende Hydrolyse und gegebenenfalls anschliessende Abspaltung des chiralen Hilfsrestes durch katalytische Hydrogenolyse oder Hydrolyse hergestellt werden. Die als Ausgangsstoffe verwendeten Verbindungen der allgemeinen Formeln IV, VII und VIII erhält man durch Umsetzung eines entsprechenden Amins mit einer entsprechenden Carbon säure bzw. deren reaktiven Derivaten und gegebenenfalls anschliessende Abspaltung eines verwendeten Schutzrestes. Eine als Ausgangsstoff verwendete Verbindung der allgemeinen Formel V erhält man durch Reduktion einer entsprechenden Carbonylverbindung oder durch Umsetzung einer entsprechenden Carbonylverbindung mit einem entsprechenden Grignard- oder Lithium-Reagens. Eine als Ausgangsstoff verwendete Verbindung der allgemeinen Formel X erhält man durch Acylierung einer entsprechenden Iminoverbindung oder deren metallorganischen Komplex mit einer entsprechenden Carbonsäure oder deren reaktiven Derivaten und gegebenenfalls anschliessende Spaltung einer Estergruppe. Wie bereits eingangs erwähnt, weisen die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I wertvolle pharmakologische Eigenschaften auf, nämlich eine Wirkung auf den Intermediärstoffwechsel, insbesondere jedoch eine blutzuckersenkende Wirkung. Beispielsweise wurden die Verbindungen A = 2-Methoxy-4- [N- (1- (2-piperidino-phenyl)-l-äthyl) -amino carbonylmethyll-benzoesäure, B = 2-Äthoxy-4- N- (1- (2-piperidino-phenyl)-l-butyl) -aminocar- bonylmethyl) -benzoesäure, C = 2-Methoxy-4-[(N-(&alpha; ;-phenyl-2-piperidino-benzyl)-aminocarbo- nylmethyll-benzoesäure, D = 2-Äthoxy-4- [N- (a-phenyl-2-piperidino-benzyl) -aminocarbo- nylmethyl]-benzoesäure, EP(+)-2-Äthoxy-4- [N- (1- (2-piperidino-phenyl )-l-butyl)- aminocarbonylmethyl]-benzoesSure, F r 2-AthOxy-4-[N-(1-(2-piperidino-phenyl)-1-äthyl)-amino- carbonylmethyl] -benzoesäure, G - 2-Äthoxy-4-[N-(1-(2-pyrrolidino-phenyl)-1-butyl)- aminocarbonylmethyl]-benzoesäure-Natriumsalz, H s 2-äthoxy-4-[N-(1-(2-hexamethylenimino-phenyl)-1- butyl)-aminocarbonylmethyl)-benzoesäure, 1 = 2-Methoxy-4-[N-(1-(2-piperidino-phenyl)-1-butyl)-amin- carbonylmethyl3-benzoesäure, K = 2-n-Propoxy-4-[N-(1-(2-piperidino-phenyl)-1-butyl)-amino- carbonylmethyl3-benzoesäure, L s 2-Äthoxy-4-[N-(l- (2-piperidino-phenyl )-l-pentyl) -amino- carbonylmethyl]-benzoesäure und M g 2-thoxy-4-[N-(4-methyl--phenyl-2-piperidino-benzyl)- aminocarbonylmethylj -benzoesäure auf ihre blutzuckersenkende Eigenschaft wie folgt untersucht: Blutzuckersenkende Wirkung Die blutzuckersenkende Wirkung der zu untersuchenden Substanzen wurde an weiblichen Ratten eigener Zucht mit dem Gewicht von 180-220 g geprüft, welche 24 Stunden vor Versuchsbeginn nüchtern gesetzt wurden. Die zu untersuchenden Substanzen wurden unmittelbar vor Versuchsbeginn in 1,5%iger Methylcellulose suspendiert und per Schlundsonde appliziert. Die Blutentnahme erfolgte unmittelbar vor Substanzapplika- tion sowie 1, 2, 3 und 4 Stunden danach, jeweils aus dem re tröorbitalen Venenplexus. Hiervon wurden jeweils 50 p1 mit 0,5 ml 0,33 N Perchlorsäure enteiweisst und zentrifugiert. Im Über stand wurde Glukose nach der Hexokinase-Methode mit Hilfe eines Analysenphotometers bestimmt. Die statistische Auswertung erfolgte nach dem t-Test nach Student mit p t 0,05 als Signifikanzgrenze. Die nachfolgende Tabelle enthält die gefundenen Werte in Prozent gegenüber Kontrolle: 1 mg/kg 0,5 mg/kg Substanz 1 2 3 4 h 1 2 3 4 h A -37 -46 -23 -14 B -38 -49 -38 -33 -43 -36 -34 -35 C -38 -41 -38 -34 D -42 -54 -37 -34 E -40 -39 -36 -36 F -44 -44 -40 -30 G -40 -33 -30 -17 H -42 -34 -18 n.s. I -42 -39 -37 -30 K -34 -36 -24 n.s. L -41 -45 -38 -39 M -44 -41 -35 -27 n.s. = statistisch nicht signifikant Bei der Prüfung der Substanzen auf ihre blutzucker senkende Wirkung konnten selbst bei einer Dosis von 10 mg/kg p.o. keine toxischen Nebenwirkungen beobachtet werden. Die neuen Verbindungen sind praktisch untoxisch; beispielsweise verstarben nach einer einmaligen Dosis von 2.000 mg/kg p.o. (Suspension in 1%der Methylcellulose) der Substanzen B und D an jeweils 5 männliche und 5 weibliche Mäuse lediglich 1 Tier dieser Gruppe während der Nachbeobachtungszeit von 14 Tagen. Aufgrund ihrer pharmakologischen Eigenschaften eignen sich die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen der allgemeinen Formel I und deren physiologisch verträgliche Salze zur Behandlung des Diabetes mellitus. Hierzu lassen sie sich, gegebenenfalls in Kombination mit anderen Wirksubstanzen, in die üblichen galenischen Zubereitungsformen wie Tabletten, Dragees, Kapseln, Pulver oder Suspensionen einarbeiten. Die Einzeldosis am Erwachsenen beträgt hierbei 1-50 mg, vorzugsweise jedoch 2,5 - 20 mg, 1 oder 2 mal täglich. Die nachfolgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern: Beispiel 1 2-Athoxy-4-[N- (1- (2-piperidino-phenyl )-l-butyl) -aminocarbo- nylmethyl]-benzoesäure-athylester Zu einer Lösung von 1,84 g (7,9 mMol1) 1-(2-Piperidino phenyl)-l-butylamin in 19 ml Acetonitril gibt man nacheinander 2 g (7,9 mMol) 3-Äthoxy-4-äthoxycarbonyl-phenylessig- säure, 2,46 g (9,38 mMol) Triphenylphosphin, 1,7 ml (12,3 mMol) Triäthylamin und 0,76 ml (7,9 mMol) Tetrachlorkohlenstoff und rührt zwei Tage bei Raumtemperatur. Anschliessend dampft man im Vakuum ein und verteilt zwischen Athylacetat und Wasser. Den organischen Extrakt trocknet und filtriert man und dampft ihn im Vakuum ein. Den Eindampfrückstand reinigt man durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Toluol/Aceton r 5/1 > . Ausbeute: 3 g (81 % der Theorie), Schmelzpunkt: 113-1150C (Petroläther) Ber.: C 72,07 H 8,21 N 6,00 Gef.: 72,18 8,27 6,16 Analog Beispiel 1 wurden folgende Verbindungen erhalten: a) 2-Methoxy-4-[N-(1-(2-piperidino-phenyl)-1-äthyl-aminocar- bonylmethyl]-benzoesäure-methylester Hergestellt aus 1-(2-Piperidino-phenyl)-1-äthylamin und 3-Methoxy-4-methoxycarbonyl-phenylessigsäure. Ausbeute: 78 % der Theorie, Schmelzpunkt: 82-850C Ber.: C 70,22 H 7,37 N 6,82 Gef.: 70,54 7,49 6,75 b) 2-Äthoxy-4-[N-(&alpha;-phenyl-2-piperidino-benzyl)aminocarbo- nylmethyl]-benzoesäure-äthylester Hergestellt aus a-Phenyl-2-piperidino-benzylamin und 3-Äth- oxy-4-äthoxycarbonyl-phenylessigsäure. Ausbeute: 77 * der Theorie, Schmelzpunkt: 149-151 C Her.: C 74,37 H 7,25 N 5,60 Gef.s 74,69 7,44 5,59 c) 2-Methoxy-4-[N- -(&alpha;-phenyl-2-piperidino-benzyl)-aminocarbo- nylmethyl]-benzoesäure-methylester Hergestellt aus a-Phenyl-2-piperidino-benzylamin und 3-Methoxy-4-methoxycarbonyl-phenylessigsäure. Ausbeute: 65 % der Theorie, Schmelzpunkt: 189-1900C Ber.: C 73,70 H 6,83 N 5,93 Gef.: 73,51 6,75 5,86 d) 2-Äthoxy-4-[N-(1-(2-piperidino-phenyl-1-äthyl)-aminocar- bonylmethyl]-benzoesäure-äthylester Hergestellt aus 1-(2-Piperidino-phenyl)-1-äthylamin und 3 Äthoxy-4-äthoxycarbonyl-phenylessigsäure. Ausbeute: 69 t der Theorie, Schmelzpunkt: 92-930C Ber.: C 71,21 H 7,81 N 6,39 Cef.: 71,29 8,03 6,58 e) 2-Äthoxy-4-[N-(1-(5-chlor-2-piperidino-phenyl) -propyl) aminocarbonylmethyl]-benzoesäure-äthylester Hergestellt aus 1-(5-Chlor-2-piperid4ino-phenyl)-1-propylamin und 3- thoxy-4-äthoxycarbonyl-phenylessigsäure. Ausbeute: 80 % der Theorie, Schmelzpunkt: 110-1120C Ber.: C 66,58 H 7,24 N 5,75 C1 7,28 Gef.: 66,61 7,34 5,86 7,35 f) 2-Äthoxy-4-[N-(1-(2-piperidino-phenyl)-1-pentyl)-amino- carbonylmethyl]-benzoesäure-äthylester Hergestellt aus 1-(2-Piperidino-phenyl)-1-pentylamin und 3-Äthoxy-4-äthoxycarbonyl-phenylessigsäure. Ausbeute: 63 % der Theorie, Schmelzpunkt: 113-115 C Ber.: C 72,47 H 8,39 N 5,83 Gef.: 72,66 8,26 5,99 g) 2-Athoxy-4-lN-(1-(2-pyrrolidino-phenyl)-1-butyl)-amino- carbonylmethyl}-benzoesäure-äthylester Hergestellt aus 1-(2-Pyrrolidino-phenyl)-1-butylamin und 3-äthoxy-4-äthoxycarbonyl-phenylessigsäure. Ausbeute: 50 % der Theorie, Schmelzpunkt: 85-870C Ber.: C 71,65 H 8,02 N 6,19 Gef.: 71,90 8,37 6,34 h) 2-Äthoxy-4-[N- (1-(2-(4-methyl-piperidino)-phenyl)-l. butyl)-aminocarbonylmethyl)-benzoesäure-äthylester Hergestellt aus 1-(2-(4-Methyl-pipersdino)-phenyl)-1-butyl- amin und 3-Äthoxy-4-äthoxycarbonyl-phenylessigsäure. Ausbeute: 44 * der Theorie, Schmelzpunkts 127-128 C Ber.: C 72,47 H 8t39 N 5t83 Gef.: 72,20 8,23 5,69 i) 2-Athoxy-4-tN-(1-(2-hexamethylenimino-phenyl)-1-butyl)- aminocarbonylmethyll-benzoesäure-äthylester Hergestellt aus 1-(2-Hexamethylenimino-phenyl)-l-butylamin und 3-Äthoxy-4-äthoxycarbonyl-phenylessigsäure. Ausbeute: 44 % der Theorie, Schmelzpunkt: 97-100 C Ber.: C 72,47 H 8,39 N 5,83 Gef.: 72,41 8,50 5,66 k) 2-Äthoxy-4-[N-(1-(4-methyl-2-piperidino-phenyl)-1-butyl)- aminocarbonylmethyl]-benzoesäure-äthylester Hergestellt aus 1-(4-Methyl-2-piperidino-phenyl)-1-butylamin und 3-Äthoxy-4-äthoxycarbonyl-phenylessigsäure. Ausbeute: 68 % der Theorie, Schmelzpunkt: 113-114 C Ber.: C 72,47 H 8,39 N 5,83 Gef.: 72,36 8,31 5,91 1) 2- thoxy-4-[N-(1-(6-methyl-2-piperidino-phenyl)-1-butyl) aminocarbonylmethyl)-benzoesäure-äthylester Hergestellt aus 1-(6-Methyl-2-piperidino-phenyl)-1-butylamin und 3-Äthoxy-4-äthoxycarbonyl-phenylessigsäure. Ausbeute: 62 % der Theorie, Schmelzpunkt: < 20 C Ber.: C 72,47 H 8,39 N 5,83 Gef.: 72,30 8,50 5,72 m) 2- thoxy-4-[N-(1-(6-chlor-2-piperidino-phenyl)-1-butyl)- aminocarbonylmethyl] -benzoesäure-äthyles ter Hergestellt aus 1-(6-Chlor-2-piperidino-phenyl)-1-butylamin und 3-Äthoxy-4-äthoxycarbonyl-phenylessigsäure. Ausbeute: 85 % der Theorie, Schmelzpunkt: < 200C Ber.: C 67,12 H 7,44 N 5,50 C1 7,08 Gef.: 67,60 7,77 5,92 7,24 n) 2-Äthoxy-4-[N-(1-(4-methoxy-2-piperidino-phenyl)-1-butyl)- aminocarbonylmethyl]-benzoesäure-äthylester Hergestellt aus 1-(4-Methoxy-2-piperidino-phenyl)-1-butylamin und 3-Äthoxy-4-äthoxycarbonyl-phenylessigsäure. Ausbeute: 65 % der Theorie, Schmelzpunkt: 109-1100C Ber.: Molpeak m/e r 496 Gef.: Molpeak m/e = 496 o) 2-Äthoxy-4- [N- (1-(5-methoxy-2-piperidino-phenyl)-1-butyl)- aminocarbonylmethyl]-benzoesäure-äthylester Hergestellt aus 1-(5-Methoxy-2-piperidino-phenyl)-1-butylamin und 3-Äthoxy-4-äthoxycarbonyl-phenylessigsäure. Ausbeute: 31 % der Theorie, Schmelzpunkt: 117-1200C Her.: Molpeak m/e - 496 Gef.: Molpeak m/e X 496 p) 2-Hydroxy-4-lN-(1-(2-piperidino-phenyl)-1-butyl)-amino- carbonylmethyl]-benzoesäure-äthylester Hergestellt aus 1-(2-Piperidino-phenyl)-1-butylamin und 4-Äthoxycarbonyl-3-hydroxy-phenylessigsäure. Ausbeute: 46 % der Theorie, Schmelzpunkt: 133-1340C Ber.: C 71,21 B 7,81 N 6,39 Gef.: 71,08 7,91 6,45 q) 2-Methoxy-4-[N-(1-(2-piperidino-phenyl)-1-butyl)-amino- carbonylmethyl-benzoesäure-methylester Hergestellt aus 1- (2-Piperidino-phenyl)-l-butylamin und 3-Methoxy-4-methoxycarbonyl-phenylessigsäure. Ausbeute: 67 % der Theorie, Schmelzpunkt: 128-131oC Ber.: C 71,21 .H 7,81 N 6,39 Gef.: 71,46 7,80 6,07 r) 2-n-Propoxy-4-(N-(1-(2-piperidino-phenyl)-1-butyl)- aminocarbonylmethyl]-benzoesäure-n-propylester Hergestellt aus 1-(2-Piperidino-phenyl)-l-butylamin und 3-n-Propoxy-4-n-propoxycarbonyl-phenylessigsäure. Ausbeute: 56 % der Theorie, Schmelzpunkt: 88-900C Ber.: C 72,84 H 8,56 N 5,66 Gef.: 72,80 8,78 5,78 s) 2- thoxy-4-[N-(5-chlor-2-piperidino-benzyl)-aminocarbo- nylmethyl]-benzoesäure-äthylester Hergestellt aus 5-Chlor-2-piperidino-benzylamin und 3-Äthoxy- 4-athoxycarbonyl-phenylessigsaure. Ausbeute: 65 % der Theorie, Schmelzpunkt: 106-1080C Ber.: C 65,41 H 6,81 N 6,10 C1 7,73 Gef.: 65,81 6,89 6,11 7,62 t) (-)-2-Äthoxy-4-[N-(&alpha;-phenyl-2-piperidino-benzyl)- aminocarbonylmethyl]-benzoesäure-äthylester Hergestellt aus (-)-a-Phenyl-2-piperidino-benzylamin und 3-Äthoxy-4-äthoxycarbonyl-phenylessigsäure. Ausbeute: 87 % der Theorie, Schmelzpunkt: 110-1110C Ber.: Molpeak m/e = 500 Gef.: Molpeak m/e = 500 Spezifische Drehung: [a]20 = -6,3 (c = 1, Methanol) D u) 2-xthoxy-4-tN-(6-methyla-phenyl-2-piperidino-benzyl)- aminocarbonylmethyl)-benzoesäure-äthylester Hergestellt aus 6-Methyl-a-phenyl-benzylamin und 3-Äthoxy4-äthoxycarbonyl-phenylessigsäure. Ausbeute: 39 % der Theorie, Schmelzpunkt: ( 200C Ber.: C 74,68 H 7,44 N 5,44 Gef.: 74,81 7,56 5,32 v) 2-Äthoxy-4-[N-(&alpha;-(4-methyl-phenyl)-2-piperidino-benzyl)- aminocarbonylmethyl]-benzoesäure-äthylester Hergestellt aus &alpha;-(4-Methyl-phenyl)-2-piperidino-benzylamin und 3-Athoxy-4-äthoxycarbonyl-phenylessigsäure. Ausbeute: 34 % der Theorie, Schmelzpunkt: 150-152 C Ber.: C 74,68 H 7,44 N 5,44 Gef.. 74,71 7,51 5,29 w) 2-Rthoxy-4-lN-{a-phenyl-2-pyrrolidino-benzyl)-aminocar- bonylmethyl]-benzoesäure-äthylester Bergestellt aus a-Phenyl-2-pyrrolidino-benzylamin und 3-Äthoxy-4-äthoxycarbonyl-phenylessigsäure. Ausbeute: 45 % der Theorie, Schmelzpunkt: 85-87 C Ber.: C 74,05 H 7,04 N 5,76 Gef.: 73,95 7,07 5,70 x) 2-Methoxy-4-lN-(2-hexamethylenimin -x-phenyl-benzyl)- aminocarbenylmethyl]-benzoesäure-methylester Hergestellt aus 2-Hexamethylenimino-a-phenyl-benzylamin und 3-Methoxy-4-methoxycarbonyl-phenylessigsäure. Ausbeute: 45 % der Theorie, Schmelzpunkt: 181-1830C Ber.: C 74,05 H 7,04 N 5,74 Gef.: 74,09 6,62 5,74 y) 2-Äthoxy-4- tN- (2-hexamethylenimino-a-phenyl-benzyl) - aminocarbonylmethyl]-benzoesäure-äthylester Hergestellt aus 2-Hexamethylenimino-&alpha;-phenyl-benzylamin und 3-Äthoxy-4-äthoxycarbonyl-phenylessigsäure. Ausbeute: 41 8 der Theorie, Schmelzpunkt: 140-1410C Ber.: C 74,68 H 7,44 N 5,44 Gef.: 74,46 7t62 5,45 z) 2-Äthoxy-4-[N- (1- (2-piperidino-phenyl)-1-butyl)-amino- carbonylmethyl]-toluol Hergestellt aus 1-(2-Piperidino-phenyl)-l-butylamin und 3-Äthoxy-4-methyl-phenylessigsäure Ausbeute: 55 * der Theorie, Schmelzpunkt: 107-1080C Ber.: C 76,43 H 8,88 N 6,86 Gef.: 76,38 8,99 6,97 aa) 2-Äthoxy-4-lN-(1-(2-piperidino-phenyl heptyl)-amin carbonylmethyl]-benzoesäure-äthylester Hergestellt aus 1-(2-Piperidino-phenyl)-1-heptylamin und 3-Äthoxy-4-äthoxycarbonyl-phenylessigsäure. Ausbeute: 79 % der Theorie, Schmelzpunkt: 101-104 C Ber.: C 73,19 B 8,72 N 5,51 Gef.: 73,00 8,90 3,28 Beispiel 2 (+) -2-Äthoxy-4- [N- (1- (2-piperidino-phenyl) -1-butyl) -aminocarbonylmethyl] benzoesäure-äthylester 0,90 g (3,57 mMol) 3-Äthoxy-4-äthoxycarbonyl-phenylessig- säure und 0,61 g (3,73 mMol) N,N'-Carbonyldiimidazol werden in 9 ml absolutem Tetrahydrofuran 5 Stunden am Rückfluss erhitzt. Dann wird die von Lösung 0,85 g (3,67 mMol) t+)-l- (2-Piperidino-phenyl)-l-butylamin (ee - 94,2) in 9 ml absolutem Tetrahydrofuran zugesetzt und 3 Stunden am Rückfluss erhitzt. Man dampft im Vakuum ein und verteilt den Eindampfrückstand zwischen Chloroform und Wasser. Die organische Phase wird getrocknet, filtriert und im Vakuum eingedampft. Den eingedampften Extrakt reinigt man säulenchromatographisch an Kieselgel (Toluol/Aceton r 10/1). Ausbeute: 0,85 g (51,2 % der Theorie), Schmelzpunkt: 118-1190C (Petroläther/Toluol = 50/2) Ber.: C 72,07 H 8,21 N 6,00 Gef.: 72,43 8,34 6,00 Spezifische Drehung: la]20 + 7,1 (c = 1,06 in Methanol) D Analog Beispiel 2 wurden folgende Verbindungen erhalten: a) 3-Methoxy-4-[N-(1-(2-piperidino-phenyl)-1-butyl)-amino- carbonylmethyl]-benzoesäure-methylester Hergestellt aus 1-(2-Piperidino-phenyl)-l-butylamin und 2-Methoxy-4-methoxycarbonyl-phenylessigsäure. Ausbeute: 89 % der Theorie, Schmelzpunkt: 102-1050C Ber.: C 71,20 H 7,81 N 6,39 Gef.: 71,20 8,02 6,27 b) 3-2thoxy-4-tN-(l-(2-piperidino-phenyl -butyl)-aminocar bonylmethyl]-benzoesäure-äthylester Hergestellt aus 1-(2-Piperidino-phenyl)-l-butylamin und 2-Äthoxy-4-äthoxycarbonyl-phenylessigsäure. Ausbeute: 73 % der Theorie, Schmelzpunkt: 136-1380C Ber.: C 72,07 H 8,21 N 6,00 Gef.: 72,50 8,33 5,95 c) 3-Äthoxy-4- [N- (1- (4-methyl-2-piperidino-phenyl) -1-butyl) - aminocarbonylmethyl]-benzoesäure-äthylester Hergestellt aus 1- (4-Methyl-2-piperidino-phenyl) -1-butylamin und 2-Äthoxy-4-äthoxycarbonyl-phenylessigsäure. Ausbeute: 61 % der Theorie, Schmelzpunkt: 108-1100C Ber.: C 72,46 H 8,39 N 5,83 Gef.: 72,50 8,46 5,92 d) 3-Äthoxy-4-[N-(1-(6-methyl-2-piperidino-phenyl) -butyl) aminocarbonylmethyl]-benzoesäure-äthylester Hergestellt aus 1-(6-Methyl-2-piperidino-phenyl)-1-butylamin und 2-Äthoxy-4-äthoxycarbonyl-phenylessigsäure. Ausbeute: 90 % der Theorie, Schmelzpunkt: < 200C Ber.: C 72,46 H 8,39 N 5,83 Gef.: 72,86 8,20 5,50 e) 3-Methoxy-4-[N-(&alpha;-phenyl-2-piperidino-benzyl)-aminocar- bonylmethyl]-benzoesäure-methylester Hergestellt aus a-Phenyl-2-piperidino-benzylamin und 2-Methoxy-4-methoxycarbonyl-phenylessigsäure. Ausbeute: 86 % der Theorie, Schmelzpunkt: 144-1480C Ber.: C 73,70 H 6,83 N 5,93 Gef.: 73,70 6,85 5,84 f) 3-thoxy-4-{N-(a-phenyl-2-piperidino-benzyl)-aminocar- bonylmethyl]-benzoesäure-äthylester Hergestellt aus a-Phenyl-2-piperidino-benzylamin und 2-Äthoxy-4-ithoxycarbonyl-phenylessigsäure. Ausbeute: 77 8 der Theorie, Schmelzpunkt: 112-1150C Ber.: C 74,37 H 7,25 N 5,60 Gef.: 74,69 7,29 5,75 Beispiel 3 2-Äthoxy-4-[N-(&alpha;-phenyl-2-piperidino-benzyl)-aminocarbonyl- methyL)-benzoesaure-äthylester Zu einem Gemisch von 30 ml konzentrierter Schwefelsäure und 30 ml o-Dichlorbenzol tropft man bei 23-250C eine Lösung von 4,7 g (20 mMol) 2-Äthoxy-4 -cyanomethyl-benzoesäure-äthyl- ester und 5,3 g (20 mMol) a-Phenyl-2-piperidino-benzylalko- hol in 30 ml o-Dichlorbenzol. Man rührt 2 Stunden bei Raumtemperatur nach. Anschliessend trennt man die o-Dichlorbenzol-Phase ab und gibt den Rückstand auf Eis. Nach Alkalisieren mit Sodalösung wird mit Chloroform extrahiert. Die Extrakte werden über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird mit Petroläther (30-60 ) verrieben, abfiltriert und an Kieselgel (Toluol/Äthylacetat 5/1) durch Säulenchromatographie gereinigt. Ausbeute: 5,6 g (56 % der Theorie), Schmelzpunkt: 150-1510C Ber.: C 74,37 H 7,25 N 5,60 Gef.. 74,59 7,41 5,45 Analog Beispiel 3 wurden folgende Verbindungen erhalten: a) 2-MethoxY-4-[N-( -phenyl-2-piperidino-benzyl)-aminocarbo- nylmethyl] -benzoesäure-methylester Hergestellt aus a-Phenyl-2-piper idino-benzylalkohol und 4-Cyanomethyl-2-methoxy-benzoesäure-methylester. Ausbeute: 34 % der Theorie, Schmelzpunkt: 189-1910C Ber.: C 73,70 H 6,83 N 5,93 Gef.: 73,63 7,05 5,95 b) 2-Rthoxy-4-lN-(-phenyl-2-PiPeridino-benzyl)-aminocarbo- nylmethyl]-benzoesäure , Hergestellt aus a-Phenyl-2-piperidino-benzylalkohol und 2-Äthoxy-4-cyanomethyl-benzoesäure. Extraktion bei pH 5. Ausbeute: 47 % der Theorie, Schmelzpunkt: 154-155 C Her.: C 73,70 H 6,83 N 5,93 Gef.: 73,61 6,72 5,65 c) 2-Methoxy-4-[N-(a-phenyl-2-piperidino-benzyl)-aminocarbo- nylmethyl]-benzoesäure Hergestellt aus a-Phenyl-2-piperidino-benzylalkohol und 4-Cyanomethyl-2-methoxy-benzoesäure. Extraktion bei pH 5. Ausbeute: 30 % der Theorie, Schmelzpunkt: 202-204 C Ber: C 73,34 H 6,59 N 6,11 Gef.: 73,17 6,41 6,05 d) 2-Äthoxy-4-[N-(1-(2-piperidino-phenyl)-1-butyl)-aminocar- bonylmethyl]-benzoesXure-äthylester Hergestellt aus l-(2-Piperidlno-phenyl)-l-butanol und 2-Äthoxy-4 cyanomethyl-benzoesäure-äthylester. Ausbeute: 5 % der Theorie, Schmelzpunkt: 112-114 C, Ber.: C 72,07 H 8,21 N 6,00 Gef.: 72,29 8,46 6,31 e) 2-Methoxy-4-[N-(1-(2-piperidino-phenyl)-1-äthyl)-aminocar- bonylmethyl] -benzoesäure-methylester Hergestellt aus 1-12-Piperidino-phenyl)-1-äthanol und 4-Cyanomethyl-2-methoxy-benzoesäure-methylester. Ausbeute: 18 * der Theorie, Schmelzpunkt: 83-85 C. Ber.: C 70,22 H 7,37 N 6,82 Gef.: 70,60 7,29 6,97 f) 2-Methoxy-4-[N-(1-(2-piperidino-phenyl)-1-äthyl)-amino- carbonylmethyl]-benzoesäure Hergestellt aus 1- 1-(2-Piperidino-phenyl)-1-äthanol und 4-Cyanomethyl-2-methoxy-benzoesaure. Extraktion bei pH 5,5. Ausbeute: 21 % der Theorie, Schmelzpunkt: 118-1200C. Ber.: m/e = 396 Gef.: m/e = 396 g) 2- thoxy-4-tN-(4-methyl-a-phenyl-2-piperidino-benzyl)- aminocarbonylmethyl]-benzoesäure-äthylester Hergestellt aus 4-Methyl-a-phenyl-2-piperidino-benzylalkohol und 2-Äthoxy-4-cyanomethyl-benzoesäure-äthylester. Ausbeute: 46 % der Theorie, Schmelzpunkt: 124-1250C Ber.: C 74,68 H 7,44 N 5,44 Gef.: 74,81 7,56 5,32 h) 2-Methoxy-4-lN-( -(4-chlOr-phenyl)-2-piperidino-benzyl)- aminocarbonylmethyl]-benzoesäure-methylester Hergestellt aus &alpha;-(4-Chlorphenyl)-2-piperidino-benzylalkohol und 2-Methoxy-4-cyanomethyl-benzoesäure-methylester. Ausbeute: 47 % der Theorie, Schmelzpunkt: 176-1780C Ber.: C 68,70 H 6,17 N 5,53 C1 6,99 Gef.: 69,05 5,93 5,76 7,10 i) 2-Hydroxy-4-1N-(a-phenyl-2-piperidino-benzyl)-aminocar- bonylmethyl]-benzoesäure-äthylester Hergetellt aus a-Phenyl-2-piperidino-benzylalkohol und 4-Cyanomethyl-2-hydroxy-benzoesäure-äthylester. Ausbeute: 78 % der Theorie, Schmelzpunkt: 172-1740C Ber.: C 73,70 H 6,83 N 5,93 Gef.: 73,80 6,81 5,83 k) 2-n-Propoxy-4-[N-(&alpha;-phenyl-2-piperidino-benzyl)-aminocar- bonylmethyl]-benzoesäure-n-propylester Hergestellt aus &alpha;-Phenyl-2-piperidino-benzylalkohol und 4-Cyanomethyl-2-n-propoxy-benzoesäure-n-propylester. Ausbeute: 52 % der Theorie, Schmelzpunkt: l19-l200C Ber.: C 74,97 H 7,63 N 5,30 Gef.: 74,91 7,72 5,25 Beispiel 4 2-Athoxy-4-[N-(1-(2-piperidino-phenyl)-1-butyl)-aminocarbo- nylmethyl]-benzoesäure Man rührt das Gemisch aus 2 g (4,3 mMol) 2-Äthaxy-4-[N-(l-(2- piperidino-phenyl)-1-butyl)-aminocarbonylmethyl]-benzoesäure- äthylester und 5,3 ml lN-Natronlauge in 20 ml Äthanol 3 Stunden bei 600C, neutralisiert dann mit 5,3 ml 1N-Salzsäure und dampft im Vakuum das Äthanol ab. Man verteilt zwischen Athylacetat und Wasser; den organischen Extrakt trocknet und filtriert man und dampft ihn im Vakuum ein. Den Eindampfrückstand kristallisiert man aus Petroläther unter Zusatz von Äthanol. Ausbeute: 1,3 g (69 % der Theorie), Schmelzpunkt: 88-900C Ber.: C 7i,21 H 7,81 N 6,39 Gef.: 71,62 7,73 6,54 Analog Beispiel 4 wurden folgende Verbindungen erhalten: a) 2-Methoxy-4-[N-(1-(2-piperidino-phenyl)-1-äthyl)-aminocar- bonylethyll-benzoesäure x 0,67 H20 Hergestellt aus 2-Methoxy-4-[N-(1-(2-piperidino-phenyl)-1- äthyl)-amino-carbonylmethyl]-benzoesäure-methylester. Ausbeute: 60 % der Theorie, Schmelzpunkt: 116-1200C Ber.: C 67,62 H 7,07 N 6,85 Gef.: 67,60 6,87 6,55 b > 2-Rthoxy-4-tN-(a-phenyl-2-piperidino-benzyl)-aminocarbo- nylmethyl3 -benzoesäure Hergestellt aus 2-Äthoxy-4-[N-(&alpha;-phenyl-2-piperidino- benzyl)-aminocarbonylmethyll-benzoesäure-Sthylester. Ausbeute: 89 * der Theorie, Schmelzpunkt: 155-1560C Ber.: C 73,70 H 6,83 N 5,93 Gef.: 73,60 6,96 6,12 c) 2-Methoxy-4-lN-(-phenyl-2-piperidino-benzyl)-aminocarb nylmethyl]-benzoesäure Hergestellt aus 2-Methoxy-4-[N-(a-phenyl-2-piperidinobenzyl)-aminocarbonylmethyl]-benzoesäure-methylester. Ausbeute: 68 8 der Theorie, Schmelzpunkt: 202-204 C Ber.: C 73,34 H 6,59 N 6,11 Gef.: 73,60 6,77 6,20 d) 2-Athoxy-4-[N-(1-(5-chlor-2-piperidino-phenyl)-l-pr4pyl)- aminocarbonylmethyl]-benzoesäure Hergestellt aus 2-Äthoxy-4-[N-(1-(5-chlor-2-piperidino- phenyl)-l-propyl)-aminocarbonylmethyl]-benzoesäure-äthylester. Ausbeute: 74 % der Theorie, Schmelzpunkt: 115-1180C Ber.: C 65,42 H 6,81 N 6,10 C1 7,72 Gef.: 65,54 6,94 5,81 7,89 e) 2-Äthoxy-4-[N-(1-(2-piperidino-phenyl)-1-propyl) - aminocarbonylmethyl]-benzoesäure Hergestellt aus 2-Äthoxy-4-[N-(1-(2-piperidino-phenyl)-1- propyl)-aminocarbonylmethyl]-benzoesäure-äthylester. Ausbeute: 73 % der Theorie, Schmelzpunkt: 81-83CC Ber.: C 70,73 H 7,60 N 6,60 Gef.: 70,90 7,47 6,77 f) 2-Äthoxy-4-[N-(1-(2-piperidino-phenyl)-1-pentyl)-amino- carbonylmethyl]-benzoesäure Hergestellt aus 2-Äthoxy-4-[N-(1-(2-piperidino-phenyl)-1- pentyl)-aminocarbonylmethyl]-benzoesäure-äthylester. Ausbeute: 92 e der Theorie, Schmelzpunkt: 82-850C Ber.: C 71,65 H 8,02 N 6,19 Gef.: 71,45 8,01 6,13 g) 2-Äthoxy-4- N- (1- (2-pyrrolidino-phenyl) -l-butyl)-amino- carbonylmethylj -benzoesäure Hergestellt aus 2-Äthoxy-4-[N-(1-(2-pyrrolidino-phenyl)-1- butyl)-aminocarbonylmethyl]-benzoesäure-äthylester. Ausbeute: 77 % der Theorie, Schmelzpunkt: 120-1230C Ber.: C 70,33 H 7,60 N 6,60 Gef.: 70,71 7,44 6,33 h) 2-Äthoxy-4- [N- (1(2- (4-methyl-piperidino > -phenyl) -1- butyl)-aminocarbonylmethyl]-benzoesäure Hergestellt aus 2-Athoxy-4-[N-1-(2-(4-methyl-piperidino)- phenyl)-1-butyl)-aminocarbonylmethyl]-benzoesäure-äthylester. Ausbeute: 71 % der Theorie, Schmelzpunkt: 83-850C Ber.: C 71,65 H 8,02 N 6,19 Gef.: 71,60 7,94 6,09 i) 2-xthoxy-4-[N-(1-(2-hexamethylenimino-Phenyl)-l-butyl)- aminocarbonylmethyl]-benzoesäure Hergestellt aus 2-Äthoxy-4-IN-(1-(2-hexamethylenimino- phenyl)-l-butyl)-aminocarbonylmethyll-benzoesäure-äthylester. Ausbeute: 81 % der Theorie, Schmelzpunkt: 101-1050C Her.: C 71,65 H 8,02 N 6,19 Gef.: 71,31 7,79 6,18 k) 2-Äthoxy-4-[N-(1-(6-chlor-piperidino-phenyl)-1-butyl) - aminocarbonylmethyl]-benzoesSure Hergestellt aus 2-Äthoxy-4-[N-(1-(6-chlor-2-piperidino- phenyl)-l-butyl)-aminocarbonylmethyl]-benzoesäure-äthylester. Ausbeute: 82 % der Theorie, Schmelzpunkt: 133-136 C Ber.: C 66,02 H 7,03 N 5,92 C1 7,50 Gef.: 66,48 7,47 5,98 7,88 1) 2-Äthoxy-4-[N-(1-(4-methoxy-2-piperidino-phenyl)-1-butyl)- aminocarbonylmethyl]-benzoesäure Hergestellt aus 2-Äthoxy-4-[N-(1-(4-methoxy-2-piperidino- phenyl)-l-butyl)-aminocarbonylmethyl]-benzoesäure-äthylester. Ausbeute: 81 % der Theorie, Schmelzpunkt: 98-1000C Ber.: C 69,21 H 7,74 N 5,98 Gef.: 69,12 7,62 5,78 m) 2-Äthoxy-4-[N-(1-(5-methoxy-2-piperidino-phenyl)-1-butyl)- aminocarbonylmethyl]-benzoesäure Hergestellt aus 2-Äthoxy-4-[N-(1-(5-methoxy-2-piperidino- phenyl) -1-butyl)-aminocarbonylmethyl)-benzoesäure-äthylester Ausbeute: 74 % der Theorie, Schmelzpunkt: 145-148 C Ber.: C 69,21 H 7,74 N 5,98 Gef.: 69,00 7,65 5,89 n) 2-Methoxy-4-[N-(1-(2-piperidino-phenyl)-1-butyl)-amino- carbonylmethyl]-benzoesäure Hergestellt aus 2-Methoxy-4-[N-(1-(2-piperidino-phenyl)-1- butyl)-aminocarbonylmethyll-benzoesäure-methylester. Ausbeute: 86 % der Theorie, Schmelzpunkt: 140-143 C Ber.: C 70,73 H 7,60 N 6,60 Gef.: 70,49 7,58 6,31 o) 2-n-Propoxy-4-[N-(1-(2-piperidino-phenyl)-1-butyl)-amino- carbonylmethyl] -benzoesäure Hergestellt aus 2-n-Propoxy-4-[N- (1-(2-piperidino-phenyl)- l-butyl)-aminocarbonylmethyl]-benzoesäure-n-propylester. Ausbeute: 89 % der Theorie, Schmelzpunkt: 128-1320C Ber.: C 71,65 H 8,02 N 6,19 Gef.: 71,40 7,90 6,47 p) 2-Äthoxy-4-[N- (5-chlor-2-piperidino-benzyl) -aminocarbonyl- methyl]-benzoesäure x 0,5 H20 Hergestellt aus 2-thoxy-4-jN-(5-chlor-2-piperidino- benzyl)-aminocarbonylmethyl3-benzoesäure-ithylester. Ausbeute: 93 % der Theorie, Schmelzpunkt: 153-1550C Ber C 62,79 H 6,41 N 6,36 C1 8,06 Gef.: 63,21 6,34 5,89 8,46 q) 2- thoxy-4-[N-l2-piperidino-benzyl)-aminocarbonylmethyl]- benzoesäure Hergestellt aus 2- thoxy-4-[N-(2-piperidino-benzyl)-amino- carbonylmethyl]-benzoesäure-äthylester. Ausbeute: 77 % der Theorie, Schmelzpunkt: 108-1090C Ber.: C 69,68 H 7,12 N 7,07 Gef.: 70,00 7,99 7,31 r) 2-Hydroxy-4-[N-(1-(2-piperidino-phenyl)-1-butyl)-amino- carbonylmethyl]-benzoesäure Hergestellt aus 2-Hydroxy-4-[N-(1-(2-piperidino-phenyl)-1- butyl)-aminocarbonylmethyll-benzoesäure-äthylester. Ausbeute: 61 % der Theorie, Schmelzpunkt: 136-1380C Ber.: C 70,22 H 7,37 N 6,82 Gef.: 70,40 7,64 6,60 c) 2-Isopropoxy-4-[N-(1-(2-piperidino-phenyl)-1-butyl)-amino- carbonylmethyl]-benzoesäure Hergestellt aus 2-Isopropoxy-4-[N-(1-(2-piperidino-phenyl)- l-butyl)-aminocarbonylmethyll-benzoesäure-athylester. Ausbeute: 67 8 der Theorie, Schmelzpunkt: 115-1180C Ber.: C 71,65 H 8t02 N 6,19 Gef.: 71,94 7,96 6,04 t) 2-Allyloxy-4-lN-(1-(2-piperidino-phenyl)-1-butyl)-amino- carbonylmethylf-benzoesäure Hergestellt aus 2-Allyloxy-4- i N- (1- (2-piper idino-phenyl) -1- butyl)-aminocarbonylmethyl]-benzoesäure-äthylester. Ausbeute: 92 % der Theorie, Schmelzpunkt: 110-1120C Ber.: C 71,97 H 7,61 N 6,22 Gef.: 71,90 7,62 6,21 u) 2-Benzyloxy-4-lN-(1-(2-piperidino-phenyl)-1-butyl)-amino- carbonylmethyl]-benzoesäure Hergestellt aus 2-Benzyloxy-4-[N-(1-(2-piperidino-phenyl) - l-butyl)-aminocarbonylmethyll-benzoesäure-äthylester. Ausbeute: 95 % der Theorie, Schmelzpunkt: 161-1630C Ber.: C 74,37 H 7,25 N 5,60 Gef.: 74,40 7,44 5,64 v) (+) 2-Äthoxy-4- [N- (1- (2-piperidino-phenyl) -1-butyl)-amino- carbonylmethyll-benzoesSure Hergestellt aus (+) -2-Äthoxy-4- [N- (1- (2-piperidino-phenyl) l-butyl)-aminocarbonylmethyl]-benzoesäure-äthylester. Ausbeute: 81 % der Theorie, Schmelzpunkt: 122-1230C Ber.: C 71,21 H 7,81 N 6,39 Gef.: 71,19 7,77 6,29 Spezifische Drehung [12 = + 4,7 (c 1,03 in Methanol) D w) 3-Methoxy-4-[N-(1-(2-piperidino-phenyl)-1-butyl)-amino carbonylmethyl]-benzoesäure Hergestellt aus 3-Methoxy-4-[N-(1-(2-piperidino-phenyl)-1- butyl)-aminocarbonylmethyl]-benzoesäure-methylester. Ausbeute: 64 % der Theorie, Schmelzpunkt: 188-191 C Ber.: C 70,73 H 7,60 N 6,60 Gef.: 70,88 7,56 6,59 x) 3-Athoxy-4-[N-(1-(2-piperidino-phenyl)-1-butyl)-aminocar- bonylmethyl]-benzoesäure Hergestellt aus 3-Äthoxy-4-[N- (1- (2-piperidino-phenyl) -1- butyl)-aminocarbonylmethyl]-benzoesäure-äthylester. Ausbeute: 79 % der Theorie, Schmelzpunkt: 159-1650C Ber.: C 71,21 H 7,81 N 6,39 Gef.: 71,32 7,62 6,24 y) 3-Äthoxy-4-[N- (1- (4-methyl-2-piperidino-phenyl) -1-butyl) aminocarbonylnethyl]-benzaesäure Hergestellt aus 3-Äthoxy-4-[N-(1-(4-methyl-2-piperidino phenyl -1-butyl)-aminocarbonylmethyl]-benzoesäure-äthylester. Ausbeute: 71 % der Theorie, Schmelzpunkt: 186-l88 C Her.. C 71,65 H 8,02 N 6,19 Gef.: 71,70 7,86 6,26 z) 3-Äthoxy-4- rN- (1- (6-methyl-2-piperidino-phenyl)-1-butyl) - aminocarbonylmethyl]-benzoesäure Hergestellt aus 3-Äthoxy-4- [N- (1- (6-methyl-2-piperidino- phenyl) -1-butyl) -aminocarbonylmethyl]-benzoesäure-äthylester. Ausbeute: 65 % der Theorie, Schmelzpunkt: 174-1760C Ber.: C 71,65 H 8,02 N 6,19 Gef.: 72,00 8,10 5,91 aa) 2-Äthoxy-4-[N-(4-methyl-phenyl-&alpha;-piperidino-benzyl)- aminocarbonylmethyl]-benzoesäure Hergestellt aus 2-Äthoxy-4-[N-(4-methyl-&alpha;-phenyl-2-piperi- dino-benzyl)- aminocarbonylmethyl]-benzoesäure-äthylester Ausbeute: 41 % der Theorie, Schmelzpunkt: 127-1290C Ber.: C 74,05 H 7,04 N 5,76 Gef.: 73,80 7,09 5,74 ab) 2- thoxy-4-[N-(6-methyl--phenyl-2-piperidino-benzyl) aminocarbonylmethyl]-benzoesäure Hergestellt aus 2-Äthoxy-4-[N-(6-methyl-&alpha;-phenyl-2-piperi- dino-benzyl)-aminocarbonylmethyl]-benzoesäure-Xthylester. Ausbeute: 40 % der Theorie, Schmelzpunkt: 118-1210C Ber.: C 74,05 H 7,04 N 5,76 Gef.: 73,71 6,92 5,76 ac) 2-thoxy-4-[N-(&alpha;-(4-methyl-phenyl)-2-piperidino-benzyl)- aminocarbonylmethyl]-benzoesäure Hergestellt aus 2-Äthoxy-4-[N-(&alpha;-(4-methyl-phenyl)-2-piperi- dino-benzyl)-aminocarbonylmethyl]-benzoesäure-äthylester. Ausbeute: 94 % der Theorie, Schmelzpunkt: 148-1510C Ber.: C 74,05 H 7,04 N 5,76 Gef.: 74,20 7,15 5,81 ad) 2-Methoxy-4-[N-(&alpha;-(4-chlor-phenyl)-2-piperidino-benzyl)- aminocarbonylmethyl]-benzoesäure Hergestellt aus 2-Methoxy-4-[N-(&alpha;-(4-chlor-phenyl)-2-piperi- dino-benzyl) -aminocarbony1methy1 -benzoesäure-methylester Ausbeute: 77 % der Theorie, Schmelzpunkt: 177-1800C Ber.: C 68,21 H 5,93 N 5,68 C1 7,19 Gef.: 68,10 5,78 5,53 7,43 ae) 2-lthoxy-4-[N-(-phenyl-2-pyrrolidino-benzyl)-aminocar- bonylmethyl]-benzoesaure Hergestellt aus 2-Äthoxy-4-[N-ta-Phenyl-2-pyrrolidino- benzyl)-aminocarbonylmethyll-benzoesäure-äthyleRter. Ausbeute: 67 % der Theorie, Schmelzpunkt: 141-1430C Ber.: C 73,34 H 6,59 N 6,11 Gef.: 73,33 6,74 6,02 af) 2-Methoxy-4-N-(2-hexamethylenimino-&alpha;-phenyl-benzyl}- aminocarbonylmethyl)-benzoesäure Hergestellt aus 2-Methoxy-4-N-(2-hexamethylenimino-&alpha;- phenyl-benzyl)-aminocarbonylmethyl-benzoesäure-methylester. Ausbeute: 90 % der Theorie, Schmelzpunkt: 154 -1560C Ber.: C 73,70 H 6,83 N 5,93 Gef.: 73,70 7,00 5,95 ag) 2-Rthoxy-4-lN-(2-hexamethylenimino-x-phenyl-benzyl)- aminocarbonylmethyl]-benzoesäure Hergestellt aus 2-Äthoxy-4-[N-(2-hexamethylenimino-&alpha;- phenyl-benzyl) -aminocarbonylmethyl] -benzoesäure-äthylester. Ausbeute: 75 8 der Theorie, Schmelzpunkt: 139-1410C Ber.: C 74,05 H 7,04 N 5,76 Gef.: 73,90 7,14 5,79 ah) 2-Hydroxy-4-[N-(&alpha;-phenyl-2-piperidino-benzyl)-aminocar bonylmethyl]-benzoesäure Hergestellt aus 2-Hydroxy-4-[N-(&alpha;-phenyl-2-piperidino benzyl)-aminocarbonylmethyl]-benzoesäure-äthylester durch Verseifung mittels 4 Äquivalenten 1N-Natronlauge in Äthanol/Dioxan. Ausbeute: 35 % der Theorie, Schmelzpunkt: 222-2240C Ber.: C 72,95 H 6,35 N 6,30 Gef.: 73,00 6,64 6,28 ai) 2-n-Propoxy-4-[N-(&alpha;-phenyl-2-piperidino-benzyl)-aminocar- bonylmethyl]-benzoesäure Hergestellt aus 2-n-Propoxy-4-[N-(&alpha;-phenyl-2-piperidino- benzyl)-aminocarbonylmethyl]-benzoesäure-n-propylester. Ausbeute: 41 % der Theorie, Schmelzpunkt: 168-170 C Ber.: C 74,05 H 7,04 N 5,76 Gef.: 74,20 7,19 5,57 ak) 2-Allyloxy-4-[N-(a-phenyl-2-piperidino-benzyl)-aminocar bonylmethyl) -benzoesäure Hergestellt aus 2-Allyloxy-4-[N-(&alpha;-phenyl-2-piperidino- benzyl)-aminocarbonylmethyl]-benzoesäure-äthylester. Ausbeute: 69 % der Theorie, Schmelzpunkt: 172-1730C Ber.: C 74,35 H 6,66 N 5,78 Gef.: 74,11 6,50 5,74 al) 2-Benzyloxy-4-[N-(&alpha;-phenyl-2-piperidino-benzyl)-amino- carbonylmethyll-benzoesaure Hergestellt aus 2-Benzyloxy-4-[N-(&alpha;-phenyl-2-piperidino benzyl)-aminocarbonylmethyl)-benzoesäure-äthylester. Ausbeute: 72 % der Theorie, Schmelzpunkt: 214-215 C Ber.: C 76,38 H 6,41 N 5,24 Gef.: 76,18 6,39 5,36 am) (-) -2-Äthoxy-4- [N- (a-phenyl-2-piperidino-benzyl) -amino- carbonylmethyl-benzoesaure Hergestellt aus (-)-2-Äthoxy-4-[N-(&alpha;-phenyl-2-piperidino- benzyl)-aminocarbonylmethyl)-benzoesäure-äthylester. Ausbeute: 89 % der Theorie, Schmelzpunkt: 90-950C Ber.: C 73,70 B 6,83 N 5,93 Gef.: 73,59 6,81 5,83 Spezifische Drehung: [&alpha;]D20 = -2,2 (c = 1 in Methanol) D an) 3-MethOxy-4-1N-(a-phenyl-2-piperidino-benzyl)-aminocar- bonylmethylJ-benzoesSure Hergestellt aus 3-Methoxy-4-[N-(&alpha;-phenyl-2-piperidino- benzyl)-aminocarbonylmethyl}-benzoesäure-methylester. Ausbeute: 72 % der Theorie, Schmelzpunkt: 220-2210C Ber.: C 73,34 H 6,59 N 6,11 Gef.: 73,36 6,46 5,85 ao) 3-Äthoxy-4 - [N- (a-phenyl-2 -piper idino-benzyl) -aminocar - bonylmethyli-benzoesäure Hergestellt aus 3-Athoxy-4-[N-(&alpha;-phenyl-2-piperidin benzyl)-aminocarbonylmethyl)-benzoesäure-äthylester. Ausbeute: 70 % der Theorie, Schmelzpunkt: 199-2010C Ber.: C 73,70 H 6,83 N 5,93 Gef.: 73,50 6,74 5,94 ap) 2- thoxy-4-[N-(1-(2-piperidino-phenyl)-1-heptyl)-amino- carbonylmethyl]-benzoesAure Hergestellt aus 2-Äthoxy-4-[N-(1-(2-piperidino-phenyl)-1- heptyl)-aminocarbonylmethyl]-benzoesäure-äthylester. Ausbeute: 88 % der Theorie, Schmelzpunkt: 71-730C Ber.: C 72,47 H 8,39 N 5,83 Gef.: 72,28 8,56 5,82 Beispiel 5 2-Rthoxy-4-[N-(1-(2-piperidino-phenyl)-1-äthyl)-aminocar bonylmethyl] -benzoesäure-Natriumsalz x 1,5 H2O Hergestellt aus 2-Äthoxy-4-[N-(1-(2-piperidino-phenyl)-1- äthyl)-aminocarbonylmethyll-benzoesäure-äthylester analog Beispiel 4. Nach der säulenchromatographischen Reinigung wird der erhaltene Eindampfrückstand in Äthanol gelöst und mit 1 Äquivalent lN-Natronlauge versetzt. Durch Eindampfen im Vakuum und Verreiben mit Aceton erhält man das kristalline Natriumsalz. Ausbeute: 76 * der Theorie, Schmelzpunkt: 242-244 C Her.: C 62,73 H 7,01 N 6,01 Gef.: 62,74 7,17 6,05 Analog Beispiel 5 wurden folgende Verbindungen erhalten: a > 2- thoxy-4-lN-(l-(4-methyl-2-piperidino-phenyl butyl) aminocarbonylmethyl]-benzoesäure-Natriumsalz x 0,5 H2O Hergestellt aus 2-Äthoxy-4- zu(N-(1-(4-methyl-2-piperidino- phenyl)-1-butyl)-aminocarbonylmethyl)-benzoesäure-äthylester. Ausbeute: 72 8 der Theorie, Schmelzpunkt: 255-2600C Ber. C 67,06 H 7,50 N 5,79 Gef.: 66,94 7,28 5,50 b) 2-Äthoxy-4-[N-(1- (6-methyl-2-piperidino-phenyl)-1-butyl) - aminocarbonylmethyl]-benzoesäure-Natriumsalz x 2,5 H2O Hergestellt aus 2-Äthoxy-4-[N-(1-(6-methyl-2-piperidino- phenyl)-1-butyl)-aminocarbonylmethyl]-benzoesäure-äthylester. Ausbeute: 81 % der Theorie, Schmelzpunkt: 232-2400C Ber.: C 62,39 H 7,75 N 5,39 Gef.: 62,22 7,46 5,61 c) 2-Äthoxy-4-[N-(1-(2-piperidino-phenyl) -1-butyl) -amino- carbonylmethyl]-benzoesäure-Natriumsalz Hergestellt aus 2-Äthoxy-4-[N-(1-(2-piperidino-phenyl)-1- butyl)-aminocarbonylmethyl]-benzoesäure-äthylester. Ausbeute: 87 % der Theorie, Schmelzpunkt: 250-2580C Ber.: C 67,79 H 7,22 N 6,08 Gef.: 67,60 7,37 6,04 d) 2-Äthoxy-4-lN-(a-phenyl-2-PiperidinO-benzyl)-amino- carbonylmethyl]-benzoesäure-Natriumsalz Hergestellt aus 2-Äthoxy-4-[N-(a-phenyl-2-piperidino benzyl)-aminocarbonylmethyl]-benzoesäure-äthylester. Ausbeute: 89 % der Theorie, Schmelzpunkt: 233-2350C Ber.: C 70,42 H 6,32 N 5,67 Gef.: 70,20 6,41 5,49 Beispiel 6 2-Bydroxy-4-[N-(a-phenyl-2-piperidino-benzyl)-aminocarbonyl- methylj -benzoesäure-äthylester Zu einer gerührten Lösung von 2 g (4 mMol) 2-Äthoxy-4-[N- (a-phenyl-2-piperidino-benzyl)-aminocarbonylmethyl]-benzoe- säure-äthylester in 20 ml 1,2-Dichloräthan gibt man unter Feuchtigkeitsausschluss bei -200C tropfenweise 1 ml (10,4 mMol) Bortribromid. Man lässt auf Raumtemperatur kommen und rührt noch 17 Stunden. Dann giesst man in Äthanol ein, engt im Vakuum ein, setzt Eis zu und verteilt zwischen Chloroform und Wasser. Den organischen Extrakt trocknet und filtriert man und dampft ihn im Vakuum ein. Der Eindampfrückstand wird säulenchromatographisch an Kieselgel (Toluol/Äthylacetat = 5/1) gereinigt. Ausbeute: 0,37 g (21 % der Theorie), Schmelzpunkt: 172-1730C Ber.: C 73,70 H 6,83 N 5,93 Gef.: 73,95 7,05 6,12 Analog Beispiel 6 wurden folgende Verbindungen erhalten: 8) 2-Hydroxy-4- [N- (a-phenyl-2-piperidino-benzyl) -aminocarbo- nylmethyl]-benzoesäure Hergestellt aus 2-Äthoxy-4-[N- (a-phenyl-2-piperidino- benzyl) aminocarbonylmethyl)-benzoesäure. Ausbeute: 40 % der Theorie, Schmelzpunkt: 221-2230C Ber.: C 72,95 H 6,35 N 6,30 Gef.: 72,68 6,45 6,49 b) 2-Hydroxy-4-tN-(l-(2-piperidino-phenyl)-l-butyl)-aminocar bonylmethyl]-benzoesäure-äthylester Hergestellt aus 2- thoxy-4-[N-(1-(2-piperidino-phenyl)-1- butyl)-aminocarbonylmethyl]-benzoesäure-äthylester. Ausbeute: 19 % der Theorie, Schmelzpunkt: 132-134 C Ber.: C 71,21 H 7,81 N 6,39 Gef.: 71,43 7,91 6,55 c) 2-Hydroxy-4-[N-(1-(2-piperidino-phenyl)-1-butyl)-amino- carbonylmethyl]-benzoesäure Hergestellt aus 2-Äthoxy-4- [N- (1- (2-piperidino-phenyl) -1- butyl)-aminocarbonylmethyl]-benzoesäure. Ausbeute: 42 % der Theorie, Schmelzpunkt: 136-1370C Ber.: C 70,22 H 7,37 N 6,82 Gef.: 70,19 7,39 6,99 Beispiel 7 2-Äthoxy-4- [N- (1- (2-piperidino-phenyl) -1-butyl) -aminocar- bonylmethyl-benzoesäure-tert.butylester Man rührt das Gemisch aus 1,98 g (9,6 mMol) N,N-Dicyclohexylcarbodiimid, 1,06 ml (11,2 mMol) absolutes tert.Butanol und 0,020 g (0,20 mMol) Kupfer(I)chlorid 60 Stunden bei Raumtemperatur, gibt dann 6,6 ml Methylenchlorid zu und tropft die so erhaltene Lösung zur Lösung von 0,44 g (1 mMol) 2-Äth- oxy-4- [N- (1- (2-piperidino-phenyl) -1-butyl) -aminocarbonylmethyl]-benzoesäure in 15 ml Methylenchlorid. Nach 60 Stunden Rühren bei 200C filtriert man vom ausgefallenen Niederschlag ab, wäscht ihn mit Methylenchlorid und dampft die Methylenchlorid-Lösung im Vakuum ein. Den Eindampfrückstand reinigt man durch Säulenchromatogrphie an Kieselgel (Chloro form/ thylacetat = 9/1). Ausbeute: 0,30 g (60 e der Theorie), Schmelzpunkt: 74-770C (aus Petroläther) Ber.: C 72,84 H 8,56 N 5,66 Gef.: 73,00 8,65 5,79 Beispiel 8 2-Benzyloxy-4-[N-(a-phenyl-2-piperidino-benzyl)-aminocarbonylmethyl]-benzoesäure-äthylester Zu einer Lösung von 1,1 g (2,3 mMol) 2-Hydroxy-4-[N-(a phenyl-2-piperidino-benzyl)-aminocarbonylmethyl]-benzoesfiure- äthylester in 10 ml wasserfreiem Dimethylformamid gibt man 0,10 g (2,3 mMol) Natriumhydrid (5S%ig in ö1) und rührt 0,5 Stunden bei Raumtemperatur. Dann tropft man die Lösung von 0,27 ml t2,3 mMol) Benzylbromid in 5 ml wasserfreiem Dimethylformamid zu und rührt 5 Stunden bei Raumtemperatur. Man dampft im Vakuum ein, verteilt zwischen verdünnter Natronlauge und Chloroform, trocknet den organischen Extrakt, filtriert ihn und dampft ihn im Vakuum ein. Den Ein dampfrückstand kristallisiert man aus Acetonitril um. Ausbeute: 0,9 g (69,5 % der Theorie), Schmelzpunkt: 156-1570C Ber.: C 76,84 H 6,81 N 4,98 Gef.: 76,94 6,95 4,87 Analog Beispiel 8 wurden folgende Verbindungen erhalten: a) 2-Allyloxy-4- iN- (a-phenyl-2-piperidino-benzyl) -aminocar bonylmethyl)-benzoesäure-äthylester Hergestellt aus 2-Hydroxy-4-[N-(&alpha;-ptrenyl-2-piperidino- benzyl)-aminocarbonylmethyl]-benzoesäure-äthylester mittels Allylbromid. Ausbeute: 46 % der Theorie, Schmelzpunkt: 117-119 C Ber.: C 74,97 H 7,08 N 5,47 Gef.: 74,90 7,14 5,38 b) 2-Isopropoxy-4-[N-(1-(2-piperidino-phenyl)-1-butyl)-amino- carbonylmethyl]-benzoesäure-äthylester Hergestellt aus 2-Hydroxy-4-[N-(1-(2-piperidino-phenyl)-1- butyl)-aminocarbonylmethyl]-benzoesäure-äthylester mittels 1,5 Äquivalenten Isopropylbromid bei 1500C. Ausbeute: 56 % der Theorie, Schmelzpunkt: 98-990C Ber.: C 72,47 H 8,39 N 5,83 Gef.: 72,60 8,60 5,75 c) 2-Allyloxy-4- [N- (1- (2-piperidino-phenyl) -1-butyl) -amio- carbonylmethyl]-benzoesäure-äthylester Hergestellt aus 2-Hydroxy-4-[N- (1- (2-piperidino-phenyl) -1- butyl)-aminocarbonylmethyl]-benzoesäure-äthylester mittels Allylbromid. Ausbeute: 72 % der Theorie, Schmelzpunkt: 105-1060C Ber.: C 72,77 H 8,00 N 5,85 Gef.: 72,90 7,90 5,87 d) 2-Benzyloxy-4-lN-(1-(2-piperidino-phenyl)-1-butyl)-amino carbonylmethyl]-benzoesäure-athylester Hergestellt aus 2-Hydroxy-4-[N-(1-(2-piperidino-phenyl)-1- butyl)-aminocarbonylmethyl-benzoesäure-äthylester mittels Benzylbromid. Ausbeute: 80 % der Theorie, Schmelzpunkt: 135-1360C Ber.: C 74,97 H 7,63 N 5,30 Gef.: 75,20 7,78 5,59 Beispiel 9 2-n-Propoxy-4-[N-(a-phenYl-2-PiPeridino-benzyl)-aminocarbonyl- methyl]-benzoesäure-n-propylester Hergestellt aus 2-Hydroxy-4-[N-(a-phenyl-2-piperidino- benzyl)-aminocarbonylmethyl]-benzoesäure analog Beispiel 8 mittels 2 Äquivalenten Natriumhydrid und 2 Äquivalenten n-Propylbromid. Ausbeute: 45 * der Theorie, Schmelzpunkt: 118-1200C Ber.: C 74,97 E 7,63 N 5,30 Gef.: 75,20 7,80 5,41 Analog Beispiel 9 wurde folgende Verbindung erhalten: a > 2-n-Propoxy-4- EN- (1-(2-piperidino-phenyl)-1-butyl)-amino- carbonylmethyl]-benzoesäure-n-propylester Hergestellt aus 2-Hydroxy-4-[N-(1-(2-piperidino-phenyl)-1- butyl)-aminocarbonylmethyl]-benzoesäure-n-propylester. Ausbeute: 39 % der Theorie, Schmelzpunkt: 89-900C Ber.: C 72,84 R 8,56 N 5,66 Gef.: 72,95 8,77 5,59 Beispiel 10 2-Äthoxy-4-[N-(2-piperidino-benzyl)-aminocarbonylmethyl]- benzoesaure-äthylester 1,0 g (2,18 mMol) 2-Äthoxy-4-EN-(5-chlor-2-piperidino- benzyl)-aminocarbonylmethyl]-benzoesäure-äthylester wird in 20 ml Äthanol an 0,5 g Palladium/Kohle (10%ig) bei 500C und 1 bar Wasserstoff 45 Minuten lang hydriert. Man filtriert über Rieselgur, dampft im Vakuum ein und reinigt durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Chloroform/Methanol = 10/1). Ausbeute: 0,71 g (77 % der Theorie), Schmelzpunkt: 83-840C (aus Petroläther) Ber.: C 70,73 H 7,60 N 6,60 Gef.: 70,89 7,66 6,76 Analog Beispiel 10 wurde folgende Verbindung erhalten: a) 2-Äthoxy-4-[N-(1-(2-piperidino-phenyl)-1-propyl)-aminocar- bonylmethyl]-benzoesSure-äthylester Hergestellt aus 2-Äthoxy-4-[N-(1-(5-chlor-2-piperidino phenyl)-1-propyl)-aminocarbonylmethyl]-benzoesäure-äthylester. Ausbeute: 74 % der Theorie, Schmelzpunkt: 115-1170C Ber.: C 71,65 H 8,02 N 6,19 Gef.: 71,47 8,11 6,25 Beispiel 11 2- thoxy-4-tN-(1-(2-piperidino-phenyl)-3-methyl-1-butyl)- aminocarbonylmethyl]-benzoesäure a) 2-Äthoxy-4- [N- (1- (2-piperidino-phenyl)-3-methyl-l-buten- l-yl)-aminocarbonylmethyl]-benzoesäure Hergestellt aus 2-Äthoxy-4- [N-(1-(2-piperidino-phenyl)-3 methyl-l-buten-l-yl)-aminocarbonylmethyl]-benzoesÅaure-äthyl- ester. Ausbeute: 85 % der Theorie, Schmelzpunkt: 110-1130C Ber.: C 71,97 H 7,61 N 6,22 Gef.: 71,92 7,80 5,98 b) 0,21 g (0,39 mMol) 2-Äthoxy-4-[N-(1-(2-piperidino- phenyl) -3-methyl-l-buten-l-yl) -aminocarbonylmethyl] -benzoe- säure hydriert man in 10 ml absolutem Äthanol an 0,10 g Palladium/Kohle (10%ig) bei 500C und 1 bar Wasserstoff 7 Stunden lang. Man filtriert über Kieselgur, dampft im Vakuum ein und reinigt durch Saulenchromatographie an Kieselgel (Chlorofor:n/Methanol " 10/1). Ausbeute: 0,10 g (47 % der Theorie), Schmelzpunkt: 90-920C Ber.: C 71,65 H 8,02 N 6,19 Gef.: 71,50 8,12 6,45 Analog Beispiel 11 wurde folgende Verbindung erhalten: a) 2-Äthoxy-4-[N-(1-(2-piperidino-phenyl)-3-methyl-1-butyl)- aminocarbonylmethyl]-benzoesäure-äthylester Hergestellt aus 2-Athoxy-4-[N-(1-(2-piperidino-phenyl)-3- methyl-1-buten-1-yl)-aminocarbonylmethyl]-benzoesäure-äthyl- ester vom Schmelzpunkt 125-1260C [hergestellt aus (2-Pi peridino-phenyl)-isobutyl-ketimin und 3 -Äthoxy-4 -äthoxycar - bonyl-phenylessigsaure analog Beispiel 1). Ausbeute: 51 * der Theorie, Schmelzpunkt: 139-14l0C Ber.: C 72,47 B 8,39 N 5,83 Gef.: 72,30 8,20 5,87 Beispiel 12 2-Äthoxy-4- [N- (a-phenyl-2-piperidino-benzyl) -aminocarbonyl methyl J -benzylalkohol Zu 0,28 g (7,4 mMol) Lithiumaluminiumhydrid in 50 ml absolutem Tetrahydrofuran tropft man bei -5 C die Lösung von 1,8 g (3,6 mMol) 2-Äthoxy-4-[N-(&alpha;-phenyl-2-piperidino-benzyl) - aminocarbonylmethyl]-benzoesäure-äthylester in 20 ml absolutem Tetrahydrofuran und rührt 3 Stunden bei OOC. Dann verdünnt man mit absolutem Äther und versetzt mit 4N-Natronlauge. Man filtriert über Kieselgur, dampft im Vakuum ein und reinigt durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Toluol/Äthylacetat = 2/1). Ausbeute: 0,51 g (31 % der Theorie), Schmelzpunkt: 133-1350C Ber.: C 75,95 H 7,47 N 6,11 Gef.: 75,97 7,55 5,95 Analog Beispiel 12 wurde folgende Verbindung erhalten: a) 2- thoxy-4-lN-(l-(2-piperidino-phenyl)-l-butyl)-aminocar bonylmethyl]-benzylalkohol Hergestellt aus 2-Äthoxy-4-[N-(1-(2-piperidino-phenyl)-l butyl)-aminocarbonylmethyl]-benzoesäure-äthylester durch Reduktion mit Lithiumborhydrid in siedendem Tetrahydrofuran unter Zusatz von 10 % Borsäure-trimethylester. Ausbeute: 68 % der Theorie, Schmelzpunkt: 112-1150C Ber.: C 73,55 H 8,55 N 6,60 Gef.: 73,60 8,38 6,69 Beispiel 13 2-Athoxy-4-[N-(a-Phenyl-2-piperidino-benzYl)-aminocarbonyl- methyl]-benzaldehyd Zur gerührten Lösung von 0,28 g (1,3 mMol) Pyridiniumchlorochromat in 5 ml Chloroform tropft man bei Raumtemperatur die Lösung von 0,4 g (0,87 mMol) 2-thoxy-4-[N-(a- phenyl-2-piperidino-benzyl)-aminocarbonylmethyl]-benzylal- kohol. Man rührt über Nacht bei Raumtemperatur, dampft im Vakuum ein, versetzt mit äther, filtriert, dampft im Vakuum ein und reinigt durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Toluol/Äthylacetat - 2/1). Ausbeute: 0,16 g (40 % der Theorie), Schmelzpunkt: 154-1560C Ber.: C 76,29 H 7,06 N 6,14 Gef.: 76,30 7,15 H Analog Beispiel 13 wurde folgende Verbindung erhalten: a) 2-Äthoxy-4-[N-(1-(2-piperidino-phenyl)-1-butyl)-aminocar- bonylmethyl) -benzaldehyd Hergestellt aus 2-Äthoxy-4-[N-(1-(2-piperidino-phenyl)-1- butyl)-aminocarbonylmethyl]-benzylalkohol. Ausbeute: 47 % der Theorie, Schmelzpunkt: 109-111 C Ber : C 73,90 H 8,11 N 6,63 Gef.: 74,22 8,14 6,73 Beispiel 14 2-Athoxy-4-[N-(&alpha;-phenyl-2-piperidino-benzyl)-aminocarbonyl- methyll-benzaldehyd Man erhitzt 0,67 g (5,6 mMol) Natriumcarbonat zusammen mit 6 ml Äthylenglykol im Bad von 1700C und gibt unter raschem Rühren innerhalb einer Minute 0,70 g (1,1 mMol) N1-[2-Äth- oxy-4-[N-(&alpha;-phenyl-2-piperidino-benzyl)-aminocarbonylmethyl] - benzoyl]-N2-to8yl-hydrazin zu, wobei man eine heftige Gasentwicklung beobachtet. Anschliessend erhitzt man noch 2 Minuten bei 170 C und giesst dann sofort auf Eis. Man extrahiert mit Äther, trocknet, filtriert und dampft die Ätherlösung im Vakuum ein. Den Eindampfrückstand reinigt man durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Toluol/Äthylacetat 2/1). Ausbeute: 0,25 g (50 t der Theorie), Schmelzpunkt: 153-1560C Ber.: C 76,29 H 7,06 N 6,14 Gef.: 76,42 7,33 6,28 Analog Beispiel 14 wurde folgende Verbindung erhalten: a) 2-thoxy-4-[Nw (2-piperidino-phenyl)-1-butyl)-aminocar- bonylmethyl) -benzaldehyd Hergestellt aus Nl-[2-Athoxy-4-[N-(1-(2-piperidino- phenyl)-l-butyl)-aminocarbonylmethy]-benzoyl]-N2-tosyl- hydrazin. Ausbeute: 51 * der Theorie, Schmelzpunkt: 108-111 C Ber.: C 73,90 H 8,11 N 6,63 Gef.: 73,79 8,29 6,75 Beispiel 15 2-Äthoxy-4-[N-(l- (P-piperidino-phenyl)-l-butyl)-aminocar- bonylmethyl]-benzoesäure-benzylester Man erhitzt 0,35 g (0,8 mMol) 2-Äthoxy-4-[N-(1-(2-piperi- dino-phenyl)-1-butyl)-aminocarbonylmethyl]-benzoesäure zu flammen mit 0,15 q (O,9 mMol) N,N'-Carbonyldiimidazol in 15 ml absolutem Tetrahydrofuran 2 Stunden am Rückfluss. Dann gibt man 1,03 ml (10 mMol) Benzylalkohol zu und erhitzt 3,5 Stunden am Rückfluss. Man dampft im Vakuum ein und reinigt durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Chloroform/ Aceton " 9/1). Ausbeute: 0,10 g (23,6 % der Theorie), Schmelzpunkt: < 20 C Her.: Molpeak m/e - 528 Gef.: Molpeak m/e w 528 Beispiel l6 ( -2-Äthoxy-4-[N- (1-(2-piperidino-phenyl)-1-butyl)-amino- carbonylmethyl]-benzoesäure-äthylester und (-) -2-Äthoxy-4- [N- (1- (2-piperidino-phenyl) -1-butyl)-amino- carbonylmethyl)-benzoesäure-äthylester 28 mg ()-2-Athoxy-4-[N-(1-(2-piperidino-phenyl)-1-butyl)- aminocarbonylmethyl)-benzoesäure-äthylester werden in Einzeldosen à 0,02 mg auf eine Chiral-Phasen-HpLC-Säule der Firma Baker aufgegeben, bei der (R)-N-3,5-Dinitrobenzoyl- phenylglycin kovalent an Aminopropyl-Silicagel gebunden ist (5 m Korngrösse, kugelförmig, 60 Porenweite; 4,6 mm Innendurchmesser, 25 cm Länge). Fliessmittel: Hexan/Äthanol = 100/5; Fliessgeschwindigkeit: 0,75 ml/Minute; Temperatur: 220C. Die nach 31,2 Minuten und nach 32,9 Minuten (W-Detektion bei 254 nm) eluierten Fraktionen werden getrennt aufgefangen, gesammelt und im Vakuum eingedampft. Aus dem 31,2 Minuten-Eluat erhält man: 7,5 mg (+)-2-Äthoxy-4-[N-(1-(2-piperidino-phenyl)-1-butyl)- aminocarbonylmethyl]-benzoesäure-äthylester Schmelzpunkt: 117-ll9 C 20 0 Spezifische Drehung: [al ¯ + 7,0 (c ¯ 1,03 in Methanol) D Aus dem 32,9 Minuten-Eluat erhält man: 9,4 mg (-)-2-Äthoxy-4-[N-(1-(2-piperidino-phenyl)-1-butyl)- aminocarbonylmethyl] -benzoesäure-äthylester Schmelzpunkt: 115-1170C Spezifische Drehung: [&alpha;]20 = - 6,9 (c = 1,02 in Methanol) D Analog Beispiel 16 lässt sich a) (+)-2-xthoxy-4-lN-(a-phenyl-2-piperidino-benzyl)-amino- carbonylmethyl]-benzoesäure-äthylester in sein (+)-Enantiomeres und sein (-)-Enantiomeres auftrennen. Beispiel 17 2-Acetoxy-4- [N- (1- (2-piperidino-phenyl) -1-butyl) -aminocarbonylmethyl]-benzoesäure-äthylester Man rührt das Gemisch von 0,20 g (0,46 mMol) 2-Hydroxy-4-[N (1-(2-piperidino-phenyl)-1-butyl)-aminocarbonylmethyl]-benzoe- sSure-äthylester, 0,34 ml (3,65 mMol) Acetanhydrid und 20 p1 konzentrierte Schwefelsäure 40 Stunden bei 700C. Man dampft im Vakuum ein, verteilt zwischen Wasser und Äther und neutra lisiert mit Natriumbicarbonat. Man trennt die Äther-Phase ab und extrahiert die wässrige Phase noch zweimal mit Äthyl acetat. Die vereinigten organischen Extrakte trocknet und filtriert man und dampft sie im Vakuum ein. Den Eindampfrückstand reinigt man durch Säulenchromatographie an Kieselgel Toluol/Aceton " 10/1). Ausbeute: 50 % der Theorie, Schmelzpunkt: 133-135 C (aus Petrolither) Ber.: C 69,98 H 7,55 N 5,83 Gef 69,75 7,32 5,74 Analog Beispiel 17 wurden folgende Verbindungen erhalten: a) 2-Acetoxy-4- [N- (1- (2-piperidino-phenyl) -1-butyl) -aminocar- bonylmethyll -benzoesäure Hergestellt aus 2-Hydroxy-4-[N-(1-(2-piperidino-phenyl)- butyl)-aminocarbonySmethyl]-benzoesäure. Ausbeute: 12 % der Theorie, Schmelzpunkt: 125-1270C Ber.: Molpeak m/e - 452 Gef.: Molpeak m/e = 452 b) 2-Acetoxy-4-[N-(&alpha;-phenyl-2-piperidino-benzyl)-amino- carbonylmethyl]-benzoesäure-äthylester Hergestellt aus 2-Hydroxy-4-[N-(&alpha;-phenyl-2-piperidino benzyl)-aminocarbonylmethyl]-benzoesäure-äthylester. Ausbeute: 23,5 % der Theorie, Schmelzpunkt: 163-1660C Ber.: C 72,35 H 6,66 N 5,44 Gef.: 72,41 6,75 5,31 c) 2-Acetoxy-4- [- (a-phenyl-2-piperidino-benzyl)-amino carbonylmethyl] -benzoesäure Hergestellt aus 2-Hydroxy-4-[N- (a-phenyl-2-piperidino- benzyl)-aminocarbonylmethyl]-benzoesäure. Ausbeute: 17 % der Theorie, Schmelzpunkt: 126-1280C Ber.: C 71,58 H 6,21 N 5,76 Gef.: 71,77 6,57 5,81 Beispiel 18 2-Äthoxy-4-[N-(1-(2-piperidino-phenyl)-1-butyl)-amino carbonyl]-toluol Man hydriert 0,54 g (1,2 mMol) 2-Äthoxy-4-[N-(l-(2- piperidino-phenyl)-l-butyl)-aminocarbonylmethyll-benzylchlorid [Schmelzpunkt: 114-1150C; hergestellt aus 2-Äthoxy-4-[N-(l (2-piperidino-phenyl)-1-butyl)-aminocarbonylmethyl]-benzyl- alkohol mittels Thionylchlorid in Chloroform] in 10 ml absolutem Dioxan 3 Stunden bei 200C und 5 bar Wasserstoff. Man dampft im Vakuum ein und verteilt zwischen Äthylacetat und wässriger Natriumcarbonatlösung. Den organischen Extrakt trocknet und filtriert man und dampft ihn imVakuum ein. Den Eindampfrückstand reinigt man durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Chloroform/Aceton = 19/1). Ausbeute: 0,23 g (47 % der Theorie), Schmelzpunkt: 107-1080C Ber.: C 76,43 H 8,88 N 6,86 Gef.: 76,40 8,88 6,90 Beispiel 19 2-Xthoxy-4- [N- (1- (2-piperidino-phenyl) -1-butyl)-aminocar- bonylmethyl]-benzoesäure Man erhitzt 100 mg (0,20 mMol) 2-Äthoxy-4-[N-(1-(2-piperi- dino-phenyl)-l-butylS-aminocarbonyl]-benzoesSure-tert.butyl- ester in 5 ml Benzol zusammen mit einigen Kristallen p-Toluolsulfonsaure-hydrat einen halben Tag auf Rückfluss. Dann ist laut Dünnschichtchromatogramm nach Rf -Wert und Massenspektrum das gewünschte Produkt entstanden. Schmelzpunkt: 87-890C Ber.: m/e = 438 Gef.: m/e = 438 Beispiel 20 2-Athoxy-4-[N-(1-(2-piperidino-phenyl)-1-butyl-axinocar- bonylmethyl]-benzoesäure Man hydriert 0,25 g (0,47 mMol) 2-0thoxy-4-[N-(1-(2-piperi- dino-phenyl)-1-butyl-aminocarbonylmethyl]-benzoesaure-benzyl- ester in 10 ml Äthanol an 0,12 g Palladium/Kohle (10%ig) bei 500C und 5 bar Wasserstoff. Nach 5 Stunden filtriert man vom Katalysator Uber Kieselgur ab und dampft im Vakuum ein. Den Eindampfrückstand kristallisiert man aus Petrolather/ Äthanol. Ausbeute: 0,14 g (70 % der Theorie), Schmelzpunkt: 87-900C Her.: C 71,21 H 7,81 N 6,39 Gef.: 71,46 7,95 6,51 Beispiel 21 2-Äthoxy-4-[N-(1-(2-piperidino-phenyl)-1-n-hexyl)-amin carbonylmethyl]-benzoesäure-äthylester Hergestellt aus 1- (2-Piperidino-phenyl) -l-n-hexylamin und 3-Äthoxy-4-äthoxycarbonyl-phenylessigsäure analog Beispiel 1. Ausbeute: 43 % der Theorie, Schmelzpunkt: 101-1050C Ber.: C 72,84 H 8,56 N 5,66 Gef.: 72,72 8,52 5,63 Beispiel 22 2- thoxy-4-tN-(1-(2-piperidino-phenyl)-1-n-heXyl)-amino- carbonylmethyl] -benzoesäure Hergestellt aus 2-Äthoxy-4-[N-(1-(2-piperidino-phenyl)- 1-n-hexyl)-aminocarbonylmethyl]-benzoesäure-äthylester analog Beispiel 4. Ausbeute: 77 % der Theorie, Schmelzpunkt: 117-1200C Ber.: C 72,07 H 8,21 N 6,00 Gef.: 72,00 8,06 5,90 Beispiel A Tabletten mit 5 mg 2-Äthoxy-4-[N-(&alpha;-phenyl-2-piperidino benzyl)-aminocarbonylmethyl]-benzoesäure Zusammensetzung: 1 Tablette enthält: Wirksubstanz (1) 5,0 mg Maisstärke (2) 62,0 mg Milchzucker (3) 48,0 mg Polyvinylpyrrolidon (4) 4,0 mg Magnesiumstearat (5) 1,0 mg 120,0 mg Herstellungsverfahren: 1, 2, 3 und 4 werden gemischt und mit Wasser befeuchtet. Die feuchte Mischung wird durch ein Sieb mit 1,5 mm Maschenweite gedrückt und bei ca. 450C getrocknet. Das trockene Granulat wird durch ein Sieb mit 1,0 mm Maschenweite geschlagen und mit 5 vermischt. Die fertige Mischung presst man auf einer Tablettenpresse mit Stempeln von 7 mm Durchmesser, die mit einer Teilkerbe versehen sind, zu Tabletten. Tablettengewicht: 120 mg Beispiel B Dragees mit 2,5 mg 2-Äthoxy-4-[N-(&alpha;-phenyl-2-piperidino- benzyl)-aminocarbonylmethyl]-benzoesäure 1 Dragéekern enthält: Wirksubstanz (1) 2,5 mg Kartoffelstärke (2) 44,0 mg Milchzucker (3) 30,0 mg Polyvinylpyrrolidon (4) 3,0 mg Magnesiumstearat (5) 0,5 mg 80,0 mg Herstellungsverfahren: 1, 2, 3 und 4 werden gut gemischt und mit Wasser befeuchtet. Die feuchte Masse drückt man durch ein Sieb mit 1 mm Maschenweite, trocknet bei ca. 450C und schlägt das Granulat anschliessend durch dasselbe Sieb. Nach dem Zumischen von 5 werden auf einer Tablettiermaschine gewölbte Dragéekerne mit einem Durchmesser von 6 mm gepresst. Die so hergestellten Dragéekerne werden auf bekannte Weise mit einer Schicht überzogen, die im wesentlichen aus Zucker und Talkum besteht. Die fertigen Dragees werden mit Wachs poliert. Dragéegewicht: 120 mg Beispiel C Tabletten mit 10 mg 2-Äthoxy-4-[N-(a-phenyl-2-piperidino benzyl) -aminocarbonylmethyl] -benzoesäure Zusammensetzung: 1 Tablette enthält: Wirksubstanz 10,0 mg Milchzucker pulv. 70,0 mg Maisstärke 31,0 mg Polyvinylpyrrolidon 8,0 mg Magnesiumstearat 1,0 mg 120,0 mg Herstellungsverfahren: Die Mischung aus der Wirksubstanz, Milchzucker und Maisstärke wird mit einer 20 Eigen Lösung von Polyvinylpyrrolidon in Wasser befeuchtet. Die feuchte Masse wird durch ein Sieb mit 1,5 mm Maschenweite granuliert und bei 450C getrocknet. Das getrocknete Granulat wird durch ein Sieb mit 1 mm Maschenweite gerieben und mit Magnesiumstearat homogen vermischt. Tablettengewicht: 120 mg Stempel: 7 mm Durchmesser mit Teilkerbe Beispiel D Dragees mit 5 mg 2-Äthoxy-4-[N-(&alpha;-phenyl-2-piperidino- benzyl)-aminocarbonylmethyl]-benzoesäure 1 Dragéekern enthält: Wirksubstanz 5,0 mg Calciumphosphat sekundär 70,0 mg Maisstärke 50,0 mg Polyvinylpyrrolidon 4,0 mg Magnesiumstearat 1,0 mq 130,0 mg Herstellungsverfahren: Die Mischung aus der Wirksubstanz, Calciumphosphat und Maisstarke wird mit einer 15 %igen Losung von Polyvinylpyrroli- don in Wasser befeuchtet. Die feuchte Masse wird durch ein Sieb mit 1 mm Maschenweite geschlagen, bei 450C getrocknet und anschliessend durch dasselbe Sieb gerieben. Nach dem Vermischen mit der angegebenen Menge Magnesiumstearat werden daraus Dragéekerne gepresst. Kerngewicht: 130 mg Stempel: 7 mm Durchmesser Auf die so hergestellten Dragéekerne wird auf bekannte Art eine Schicht aus Zucker und Talkum aufgetragen. Die fertigen Dragees werden mit Wachs poliert. Dragéegewicht: 180 mg

Claims: Patentansprüche 1. Phenylessigsäurederivate der allgemeinen Formel EMI75.1 in der R1 eine gegebenenfalls durch eine oder zwei Alkylgruppen mit jeweils 1 bis 3 Kohlenstoffatomen substituierte unverzweigte Alkyleniminogruppe mit 4 bis 6 Kohlenstoffatomen, R2 ein Wasserstoff- oder Halogenatom, eine Methyl- oder Methoxygruppe, R3 ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen oder eine gegebenenfalls durch ein Halogenatom, eine Methyl- oder Methoxygruppe substituierte Phenylgruppe, R4 ein Wasserstoffatom, eine gegebenenfalls durch eine Phenylgruppe substituierte Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, eine Allyl-, Acetyl- oder Propionylgruppe und W eine Methyl-, Hydroxymethyl-, Formyl-, Carboxy- oder Alkoxycarbonylgruppe mit insgesamt 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, wobei der Alkylteil der Alkoxygruppe durch eine Phenylgruppe substituiert sein kann, bedeuten, deren Enantiomere und deren Salze. 2. Phenylessigsäurederivate der allgemeinen Formel I, gemäss Anspruch 1, in der R1 eine Pyrrolidino-, Piperidino-, 4-Methy1-piperidino, 3-Methyl-piperidino-, 3 ,3-Dimethyl-piperidino-, 3,5-Dimethyl-piperidino- oder Hexamethyleniminogruppe, ein Wasserstoff-, Fluor- oder Chloratom, eine Methyloder Methoxygruppe, R3 ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine gegebenenfalls durch ein Chloratom, eine Methyl- oder Methoxygruppe substituierte Phenylgruppe, R4 ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, eine Benzol, Allyl- oder Acetylgruppe und W eine Carboxy-, Methyl-, Hydroxymethyl-, Formyl- oder Benzyloxycarbonylgruppe oder eine Alkoxycarbonylgruppe mit insgesamt 2 bis 5 Kohlenstoffatomen darstellen, deren Enantiomere und deren Salze. 3. Phenylessigsäurederivate der allgemeinen Formel I gemäss Anspruch 1, in der R1 eine Piperidinogruppe, R2 ein Wasserstoff-, Fluor- oder Chloratom, R3 eine Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, n-Butyl-, n-Pentyl-, n-Hexyl- oder Phenylgruppe, R4 eine Methyl- oder Äthylgruppe und W eine Carboxy-, Methoxycarbonyl- oder Äthoxycarbonylgruppe darstellen, deren Enantiomere und deren Salze. 4. phenylessigsäurederivate der allgemeinen Formel t gemäss Anspruch 1, in der R1 bis R4 wie im Anspruch 3 definiert sind und W die Carboxygruppe darstellt, deren Enantiomere und deren Salze. 5. 2-Äthoxy-4-tN-(1-(2-piperidino-phenyl)-1-butyl)-amino- carbonylmethyl]-benzoesäure, deren Enantiomere und deren Salze. 6. 2- thOxy-4-[N-(a-phenyl-2-piperidino-benzyl)-amino- carbonyl-methyl]-benzoesäure, deren Enantiomere und deren Salze. 7. Physiologisch verträgliche Salze der Verbindungen gemäss den Ansprüchen 1 bis 6 mit anorganischen oder organischen Säuren oder auch Basen, sofern diese eine Carboxygruppe enthalten. 8. Arzneimittel, enthaltend eine Verbindung gemäss den Ansprüchen 1 bis 6 oder ein physiologisch verträgliches Salz gemäss Anspruch 7 neben einem oder mehreren inerten Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln. 9. Verwendung der Verbindungen gemäss Anspruch 1 bis 6 oder deren physiologisch verträglichen Salze gemäss Anspruch 7 zur Behandlung des Diabetes mellitus. 10. Verfahren zur Herstellung eines Arzneimittels gemäss Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass auf nichtchemischem Wege eine Verbindung gemäss den Ansprüchen 1 bis 6 oder ein physiologisch verträgliches Salz gemäss Anspruch 7 in einen oder mehrere inerte Trägerstoffe und/oder Verdünnungsmittel eingearbeitet wird. 11. Verfahren zur Herstellung von neuen Phenylessigsäurederivaten gemäss den Ansprüchen 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, dass a) ein Amin der allgemeinen Formel EMI78.1 in der R1 bis R3 wie in den Ansprüchen 1 bis 6 definiert sind, mit einer Carbonsäure der allgemeinen Formel EMI78.2 in der R4 wie in den Ansprüchen 1 bis 6 definiert ist und W' die für W in den Ansprüchen 1 bis 6 erwähnten Bedeutungen besitzt oder eine durch einen Schutzrest geschützte Carboxylgruppe darstellt, oder mit deren gegebenenfalls im Reaktionsgemisch hergestellten reaktionsfähigen Derivaten umgesetzt und erforderlichenfalls ein verwendeter Schutzrest abgespalten wird, oder b) zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel 1, in der W eine Carboxygruppe darstellt, eine Gruppe A in einer Verbindung der allgemeinen Formel EMI79.1 in der R1 bis R4 wie in den Ansprüchen 1 bis 6 definiert sind und A eine durch Hydrolyse, Thermolyse oder Hydrogenolyse in eine Carboxygruppe überführbare Gruppe darstellt, in eine Carboxygruppe übergeführt wird, c) zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel 1, in der R4 ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellen, eine Verbindung der allgemeinen Formel EMI79.2 in der R1 bis R3 wie in den Ansprüchen 1 bis 6 definiert sind, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel EMI80.1 in der R4 und W wie in den Ansprüchen 1 bis 6 definiert sind, um gesetzt wird, oder d) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel 1, in der R4 ein Wasserstoffatom darstellt, ein Schutzrest wonreinerr Verbindung der allgemeinen Formel EMI80.2 in der bis wie in den Ansprüchen 1 bis 6 definiert sind, W' die für W in den Ansprüchen 1 bis 6 erwähnten Bedeutungen besitzt oder eine in eine Carboxygruppe überführbare Gruppe darstellt und rr eine Schutzgruppe für eine Hydroxygruppe darstellt, abgespalten wird, oder e) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel 1, in der R4 eine gegebenenfalls durch eine Phenylgruppe substituierte Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, eine Allyl-, Acetyl- oder Propionylgruppe darstellt, eine Verbindung der allgemeinen Formel EMI81.1 in der R1 bis R3 und W wie in den Ansprüchen 1 bis 6 definiert sind, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel R6 - X , (IX) in der R6 eine gegebenenfalls durch eine Phenylgruppe substituierte Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, eine Allyl-, Acetyl- oder Propionylgruppe und X eine nukleophil austauschbare Gruppe oder auch zusammen mit dem benachbarten Wasserstoffatom eine Diazogruppe, wenn R6 eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen darstellt, bedeuten, umgesetzt und erforderlichenfalls anschliessend eine so erhaltene Verbindung hydrolysiert wird, oder f) eine Verbindung der allgemeinen Formel EMI81.2 in der R1, R2, R4 und W wie in den Ansprüchen 1 bis 6 definiert sind und Y eine Gruppe der Formel EMI82.1 oder EMI82.2 darstellt, wobei R3 wie in den Ansprüchen 1 bis 6 definiert ist und R7 und h zusammen mit dem dazwischen liegenden Kohlenstoffatom eine Alkylidengruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellt, reduziert wird und gewünschtenfalls anschliessend eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R2 ein Halogenatom und/oder h eine Halogenphenylgruppe und/oder W eine Hydroxymethylgruppe, welche in eine Halogenmethylgruppe überführt wurde, bedeuten, mittels Enthalogenierung in eine entsprechende Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R2 ein Wasserstoffatom und/oder h eine Phenylgruppe und/oder W die Methylgruppe bedeuten, übergeführt wird, und/oder eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I, in der W die Carboxygruppe darstellt, mittels Veresterung in eine entsprechende Verbindung der allgemeinen Formel 1, in der W eine Alkoxycarbonyl- oder Phenylalkoxycarbonylgruppe bedeutet, übergeführt wird, und/oder eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I, in der W eine Carboxy-, Alkoxycarbonyl- oder Phenylalkoxycarbonylgruppe darstellt, mittels Reduktion in eine entsprechende Verbindung der allgemeinen Formel 1, in der W eine Formyl- oder Hydroxymethylgruppe darstellt, übergeführt wird, und/oder eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I, in der W die Hydroxymethylgruppe darstellt, mittels Oxidation in eine entsprechende Verbindung der allgemeinen Formel I, in der W eine Formyl- oder Carboxygruppe darstellt, übergeführt wird, und/oder eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I, in der W die Carboxygruppe darstellt, mittels Überführung in ein Sulfonsäurehydrazid und anschliessende Disproportionierung in eine entsprechende Verbindung der allgemeinen Formel I, in der W die Formylgruppe darstellt, übergeführt wird, und/oder eine so erhaltene racemische Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R3 mit Ausnahme des Wasserstoffatoms wie in den Ansprüchen 1 bis 6 definiert ist, durch Chromatographie an chiralen Phasen in ihre Enantiomeren aufgetrennt wird, und/oder eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel 1 in ihre Salze, insbesondere in ihre physiologisch verträglichen Salze mit anorganischen oder organischen Säuren oder Basen übergeführt wird. Patentansprüche (Benennungsland: AT) 1. Verfahren zur Herstellung von neuen Phenylessigsäurederivaten der allgemeinen Formel EMI84.1 in der eine gegebenenfalls durch eine oder zwei Alkylgruppen mit jeweils 1 bis 3 Kohlenstoffatomen substituierte unverzweigte Alkyleniminogruppe mit 4 bis 6 Kohlenstoffatomen, N ein Wasserstoff- oder Halogenatom, eine Methyl- oder Methoxygruppe, R3 ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen oder eine gegebenenfalls durch ein Halogenatom, eine Methyl- oder Methoxygruppe substituierte Phenylgruppe, h ein Wasserstoffatom, eine gegebenenfalls durch eine Phenylgruppe substituierte Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, eine Allyl-, Acetyl- oder Propionylgruppe und W eine Methyl-, Hydroxymethyl-, Formyl-, Carboxy- oder Alkoxycarbonylgruppe mit insgesamt 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, wobei der Alkylteil der Alkoxygruppe durch eine Phenylgruppe substituiert sein kann, bedeuten, von deren Enantiomeren und von deren Salzen, dadurch gekennzeichnet, dass a) ein Amin der allgemeinen Formel EMI85.1 in der R1 bis R3 wie eingangs definiert sind, mit einer Carbonsäure der allgemeinen Formel EMI85.2 in der R4 wie eingangs definiert ist und W' die für W eingangs erwähnten Bedeutungen besitzt oder eine durch einen Schutzrest geschützte Carboxylgruppe darstellt, oder mit deren gegebenenfalls im Reaktionsgemisch hergestellten reaktionsfähigen Derivaten umgesetzt und erforàer- lichenfalls ein verwendeter Schutzrest abgespalten wird, oder b) zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der W eine Carboxygruppe darstellt, eine Gruppe A in einer Verbindung der allgemeinen Formel EMI86.1 in der R1 bis R4 wie eingangs definiert sind und A eine durch Hydrolyse, Thermolyse oder Hydrogenolyse in eine Carboxygruppe überführbare Gruppe darstellt, in eine Carboxygruppe übergeführt wird, c > zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R4 ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellen, eine Verbindung der allgemeinen Formel EMI86.2 in der R1 bis R3 wie eingangs definiert sind, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel EMI87.1 in der R4 und W wie eingangs definiert sind, umgesetzt wird, oder d) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R4 ein Wasserstoffatom darstellt, ein Schutzrest von einer Verbindung der allgemeinen Formel EMI87.2 in der R1 bis R3 wie eingangs definiert sind, W' die für W eingangs erwähnten Bedeutungen besitzt oder eine in eine Carboxygruppe überführbare Gruppe darstellt und R5 eine Schutzgruppe für eine Hydroxygruppe darstellt, abgespalten wird, oder e) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R4 eine gegebenenfalls durch eine Phenylgruppe substituierte Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, eine Allyl-, Acetyl- oder Propionylgruppe darstellt, eine Verbindung der allgemeinen Formel EMI88.1 in der R1 bis R3 und W wie eingangs definiert sind, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel R6 - X , (IX) in der R6 eine gegebenenfalls durch eine Phenylgruppe substituierte Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, eine Allyl-, Acetyl- oder Propionylgruppe und X eine nukleophil austauschbare Gruppe oder auch zusammen mit dem benachbarten Wasserstoffatom eine Diazogruppe, wenn R6 eine Alkylgruppe mit l bis 3 Kohlenstoffatomen darstellt, bedeuten, umgesetzt und erforderlichenfalls anschliessend eine so erhaltene Verbindung hydrolysiert wird, oder f > eine Verbindung der allgemeinen Formel EMI88.2 in der R1, R2, R4 und W wie eingangs definiert sind und Y eine Gruppe der Formel EMI89.1 oder EMI89.2 darstellt, wobei R3 wie eingangs definiert ist und R7 und R8 zusammen mit dem dazwischen liegenden Kohlenstoffatom eine Alkylidengruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellt, reduziert wird und gewünschtenfalls anschliessend eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I, in der g ein Halogenatom und/oder R3 eine Halogenphenylgruppe und/oder W eine Hydroxymethylgruppe, welche in eine Halogenmethylgruppe überführt wurde, bedeuten, mittels Enthalogenierung in eine entsprechende Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R2 ein Wasserstoffatom und/oder R3 eine Phenylgruppe und/oder W die Methylgruppe bedeuten, übergeführt wird, und/oder eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I, in der W die Carboxygruppe darstellt, mittels Veresterung in eine entsprechende Verbindung der allgemeinen Formel I, in der W eine Alkoxycarbonyl- oder Phenylalkoxycarbonylgruppe bedeutet, übergeführt wird, und/oder eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I, in der W eine Carboxy-, Alkoxycarbonyl- oder Phenylalkoxycarbonylgruppe darstellt, mittels Reduktion in eine entsprechende Verbindung der allgemeinen Formel I, in der W eine Formyl- oder Hydroxymethylgruppe darstellt, übergeführt wird, und/oder eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel 1, in der W die Hydroxymethylgruppe darstellt, mittels Oxidation in eine entsprechende Verbindung der allgemeinen Formel I, in der W eine Formyl- oder Carboxygruppe darstellt, übergeführt wird, und/oder eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel 1, in der W die Carboxygruppe darstellt, mittels Überführung in ein Sulfonsäurehydrazid und anschliessende Disproportionte- rung in eine entsprechende Verbindung der allgemeinen Formel I, in der W die Formylgruppe darstellt, übergeführt wird, und/oder eine so erhaltene racemische Verbindung der allgemeinen For rakel 1, in der R3 mit Ausnahme des Wasserstoffatoms wie in den Ansprüchen 1 bis 6 definiert ist, durch Chromatographie an chiralen Phasen in ihre Enantiomeren aufgetrennt wird, und/oder eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I in ihre Salze, insbesondere in ihre physiologisch vertraglichen Salze mit anorganischen oder organischen Säuren oder Basen ubergeführt wird. 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Umsetzung in einem Lösungsmittel durchgeführt wird. 3. Verfahren nach den Ansprüchen la und 3, dadurch gekennzeichnet, dass die Umsetzung in Gegenwart eines die Säure aktivierenden Mittels, eines wasserentziehenden Mittels oder in Gegenwart eines das Amin aktivierenden Mittels durchgeführt wird. 4. Verfahren nach den Ansprüchen la und 3, dadurch gekennzeichnet, dass die Umsetzung bei Temperaturen zwischen -25 und 2500C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen -100C und der Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittels, durchgeführt wird. 5. Verfahren nach den Ansprüchen lb und 3, dadurch gekennzeichnet, dass, wenn A die Nitril- oder Aminocarbonylgruppe darstellt, die Umsetzung in Gegenwart eines Nitrits, z.B. Natriumnitrit, und in Gegenwart einer Säure wie Schwefelsäure bei Temperaturen zwischen 0 und 500C oder mittels 100%der Phosphorsäure bei Temperaturen zwischen 100 und 1800C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 120 und 1600C durchgeführt wird. 6. Verfahren nach den Ansprüchen lc und 3, dadurch gekennzeichnet, dass die Umsetzung bei Temperaturen zwischen 0 und 1500C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 20 und 100 C, durchgeführt wird. 7. Verfahren nach den Ansprüchen ld und 3, dadurch gekennzeichnet, dass die Umsetzung in Gegenwart einer Säure bei Temperaturen zwischen 0 und 1500C oder mit Bortribromid bei Temperaturen zwischen -78 und 200C durchgeführt wird. 8. Verfahren nach den Ansprüchen le und 3, dass die Umsetzung bei Temperaturen zwischen 0 und 1000C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 20 und 500C, durchgeführt wird. < 9. Verfahren nach den Ansprüchen If, 3 und 17, dass die Hydrierung bei Temperaturen zwischen 0 und 100 C, vorzugsweise jedoch bei Temperaturen zwischen 20 und 500C, durchgeführt wird. 10. Verfahren zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung des Diabetes mellitus, dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung der allgemeinen Formel 1 gemäss Anspruch 1 oder ein physiologisch verträgliches Salz hiervon in einen oder mehrere inerte Träger stoffe und/oder Verdünnungsmitteln eingearbeitet wird.

Inventors: GRELL, WOLFGANG, DR., GRISS, GERHART, DR., HURNAUS, RUDOLF, DR., RUPPRECHT, ECKHARD, DR., SAUTER, ROBERT, DR.
Applicants: DR. KARL THOMAE GMBH
Application year: 1984
Main classification: C07D295
IPC codes: C07D309, A61P3, A61K31, C07D211, C07D295, C07D307