DERIVATIVES OF ISOINDOLEDICARBOXYLIC ACIDS, THEIR PREPARATION AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS THEREOF

Abstract: 1. Claims for the contracting states : BE, CH, DE, FR, GB, IT, LI, LU, NL, SE Compounds corresponding to the general formula I : see diagramm : EP0129461,P7,F5 in which the ring A is saturated or, alternatively, benzenic, R represents a hydrogen atom or a lower alkyl group having from 1 to 4 carbon atoms, R' represents a linear alkyl radical having from 1 to 6 carbon atoms or a mono- or di-cycloalkyl-alkyl radical having from 4 to 7 carbon atoms, in their racemic form or in the form of optical isomers, and the salts thereof obtained with a therapeutically compatible mineral or organic base or the addition salts thereof obtained with a pharmaceutically compatible mineral or organic acid. 1. Claim for the contracting state : AT Process for the preparation of compounds corresponding to the general formula I : see diagramm : EP0129461,P7,F6 in which the ring A is saturated or, alternatively, benzenic, R represents a hydrogen atom or a lower alkyl group having from 1 to 4 carbon atoms, R' represents a linear alkyl radical having from 1 to 6 carbon atoms or a mono- or di-cycloalkyl-alkyl radical having from 4 to 7 carbon atoms, in their racemic form or in the form of optical isomers, and the salts thereof obtained with a therapeutically compatible mineral or organic base or the addition salts thereof obtained with a pharmaceutically compatible mineral or organic acid, characterised in that a carboxyisoindole derivative of the formula : see diagramm : EP0129461,P8,F1 in which A has the same meaning as in formula I and R" represents an alkyl group having from 1 to 6 carbon atoms, preferably a tert.-butyl group, or one of the addition salts thereof, is condensed with a functional derivative of a substituted amino acid of the formula III : see diagramm : EP0129461,P8,F2 in which R et R' have the same meanings as in formula I and the nitrogen atom is protected by a radical customarily used for protection in the synthesis of peptides, such as benzyloxycarbonyl or tert.-butoxycarbonyl, and the intermediate compound obtained is subjected to customary deprotecting processes, such as, for example, total or partial saponification, and/or hydrogenolysis, and in this manner is converted into a compound of the formula I.

Description: DERIVES D'ACIDES ISOINDOLEDICARBOXYLIQUES, LEUR PREPARATION ET COMPOSITIONS PHARMACEUTIQUES LES CONTENANT La présente invention a pour objet des dérivés d'acides isoindole-dicarboxyliques substitués, leur préparation et les compositions pharmaceutiques les contenant. Spécifiquement, l'invention concerne les composés répondant à la formule générale dans laquelle EMI1.1 le cycle A est saturé ou bien benzénique, R représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur de 1 à 4 atomes de carbone, et R' représente un radical alkyle linéaire de 1 à 6 atomes de carbone, un radical mono- ou dicyclqalkylalkyle de Il à 7 atomes de carbone, sous forme racémique ou d'isomères optiques, ainsi que leurs sels obtenus avec une base minérale ou organique thérapeutiquement acceptable, ou leurs sels d'addition obtenus avec un acide minéral ou organique thérapeutiquement acceptable. Les composés de formule (I) comportent 3 atomes de carbone asymétrique (éventuellement Il lorsque R = méthyl-2 propyle) dont 2 sur la chalande latérale, le 3ème étant le carbone du cycle qui porte le groupe carboxy. Lorsque A est saturé, le noyau perhydroisoindole correspondant n'existe pratiquement que sous la forme cis. Les composés racémiques peuvent être dédoublés en leurs mélanges de diastéréoisomères ou d'épimères, ou dédoublés en leurs énantiomères de manière connue. Ces divers isomères font partie de l'invention de meme que les composés racémiques. Toutefois, les isomères (S) sont plus actifs et par conséquent préférés. Les composés selon l'invention ainsi que leurs sels possèdent des propriétés pharmacologiques intéressantes. Ils exercent notamment une activité inhibitrice sur certaines enzymes, comme les carboxypolypeptidases, les enképhalinases ou la kininase 11. Ils inhibent notamment la transformation du décapeptide angiotensine I en l'octa- peptide angiotensine II, responsable dans certains cas de l'hypertension artérielle, en agissant sur l'enzyme de conversion. L'emploi en thérapeutique de ces composés permet donc de réduire ou même supprimer l'activité de ces enzymes responsables de la maladie hypertensive ou de l'insuffisance cardiaque. L'action sur la kininase II a pour résultat une augmentation de la bradykinine circulante et également une baisse de la tension artérielle. L'invention s'étend aussi aux compositions pharmaceutiques renfermant comme principe actif au moins un composé de formule générale I ou un de ses sels d'addition, avec une base ou un acide minéral ou organique, en association avec un excipient inerte, non toxique, pharmaceutiquement acceptable. En vue de l'emploi en thérapeutique, les composés de formule générale I ou leurs sels sont présentés sous des formes pharmaceutiques convenant pour l'administration par voie intraveineuse ou orale. Les compositions pharmaceutiques selon l'invention renferment, outre le principe actif, un ou plusieurs excipients inertes, non-toxiques convenant pour l'usage pharmaceutique et/ou un agent liant, un agent aromatisant, un agent de délitement, un agent édulcorant, un agent lubrifiant ou bien encore un véhicule liquide adapté à l'administration par voie intraveineuse. Les compositions pharmaceutiques selon l'invention peuvent en outre contenir un autre principe actif d'action synergique ou complémentaire. Parmi ces derniers principes actifs, on pourra citer un diurétique et, notamment, un saliurétique, comme par exemple un thiazide, un dihydrothiazide, un chlorosulfamide, un acide dihydrobenzofuranne 2-carboxylique ou un dérivé de l'acide phénoxy acétique. Des exemples de tels composés sont la N-(3'-chloro 4'-sulfamoyl benzamido) 2méthyl indoline, l'acide éthacrynique, le furosémide. La posologie utile peut varier largement en fonction de l'âge, du poids du patient, de la sévérité de l'indication thérapeutique ainsi que la voie d'administration. La voie d'administration préférée est la voie buccale mais la voie intraveineuse est également parfaitement appropriée au traitement de l'hypertension. D'une manière générale, la posologie unitaire s'échelonnera de préférence entre 1 et 100 mg. Les composés de l'invention peuvent être préparés par condensation d'un dérivé de carboxy-iso-indole de formule EMI3.1 dans laquelle A a la même signification dans la formule I et, R" représente un groupe alkyle de t à 6 atomes de carbone, de préférence un groupe tertiobutyle, ou un de ses sels d'addition, avec un dérivé fonctionnel d'un amino-acide substitué de formule EMI4.1 dans laquelle R et R' ont la même signification que dans la formule I et l'atome d'azote est protégé par un radical habituel de protection de la synthèse des peptides, par exemple benzyloxycarbonyle ou tertbutoxycarbonyle, et le composé intermédiaire obtenu est soumis aux procédés de déprotection habituels tels que par exemple saponification totale ou partielle et/ou hydrogénolyse, et est ainsi transformé en un composé de formule I. Le dérivé fonctionnel de I'amino-acide (III) peut être préparé in situ avec un agent tel que le dicyclohexylcarbodiimide seul ou en présence de hydroxy-1 benztriazole dans un solvant aprotique, par exemple le diméthylformamide. Les composés de formule II sont décrits dans la littérature (G. CIGNARELLA et coll., Gazz. Chim. Ital. 106, 65-75, 1976, et demande de brevet européen NO 31.741). Certains amino-acides de formule III (R=C2H5) sont connus (M. VINCENT et coll., Tetr. Lett. 23 (16), 1677-1680, 1982) ou peuvent être synthétisés de manière semblable. Les exemples suivants illustrent l'invention. EXEMPLE 1 [N-((S)-éthoxyearbonyl-1 butyl)-(S) alanyl -2 (S)- carboxy1 isoindoline, sel de tert-butylamine. Stade A : Chlorhydrate de (R,S) tert.butyloxycarbonyl-1 isoindoline. Par réaction de 30 g de chlorhydrate de (R,S) méthoxyearbonyl-1 isoindoline (préparée selon G. CIGNARELLA et coll., Gazz. Chim. Ital. 106, 65-75, 1976) avec 31 cm3 de chlorure de benzyloxycarbonyle selon la méthode décrite par J.P. GREENSTEIN et M. WINITZ dans "Chemistry of the Amino Acids" vol. 2, page 887, on obtient 117,2 g de N-benzyloxycarbonyl (R,S) méthoxyearbonyl-1 isoindoline qui donnent par saponification 39,4 g de N-benzyloxycarbonyl (R,S) carboxy-1 isoindoline. Cet acide est traité en totalité dans 200 cm3 de chlorure de méthylène par 100 mg d'isobutylène en présence d'un cm3 d'acide sulfurique selon la méthode décrite par G.W. ANDERSON, F.M. CALLAHAN, J.Am.Chem.Soc. 82, 3359, (1960). On obtient ainsi 43,5 g de N-benzyloxycarbonyl (R,S) tertbutyloxycarbonyl-1 isoindoline qui après hydrogénolyse (éthanol, Pd/C 10% ; 2,5 kg/cm2) et précipitation de chlorhydrate dans l'acétate d'éthyle par la quantité stoechiométrique d'acide chlorhydrique donnent 27,6 g de chlorhydrate de (R,S) tertbutyloxycarbonyl-1 isoindoline. 1520 C (Décomposition). Analyse : C13H17N02, HCl C ¯ H N Cl Calculé : 61,05 7,09 5,48 13,86 Trouvé : 60,82 7,05 5,42 13,29 Spectre IR : NH2+ : 2300-2800 cm 1co (ester) 1730 cm-1 Stade B : [N-((S)-éthoxycarbonyl-1 butyl)-(S) alanyl] -2 (S) tertbutyloxycarbonyl-1 isoindoline. Dans un ballon muni d'une agitation et d'une garde à chlorure de calcium, on introduit 6 g de chlorhydrate de (R,S) tertbutyloxycarbonyl-1 isoindoline (obtenus au stade A), 40 cm3 de diméthylformamide anhydre et 3,4 cm3 de triéthylamine. On ajoute successivement 4,6 g de N- r(s, éthoxycarbonyl-l butyl] -(S) alanine (préparée selon M. VINCENT et coll., Tetrahedron Letters, Vol. 23, N lb, p. 1677-1680 (1982)) en solution dans 50 cm3 de diméthylformamide anhydre, une solution de 3,05 g de N-hydroxybenzotriazole dans 80 cm3 de diméthylformamide anhydre puis une solution de 4,82 g de dicyclohexylcarbodiimide dans 40 cm3 de chlorure de méthylène. On agite 24 heures à température ambiante, filtre la dicyclohexylurée formée et évapore le filtrat sous vide. Le résidu est dissous dans 200 cm3 d'acétate d'éthyle, on lave cette solution par 2 fois 50 cm3 d'une solution saturée de bicarbonate de sodium puis 3 fois par 50 cm3 d'une solution saturée de chlorure de sodium. On sèche sur sulfate de calcium et évapore à sec. Le résidu (7,3 g) est chromatographié sur gel de silice (éluant acétate d'éthyle). On sépare ainsi le [N-(S)-éthoxycarbonyl- 1 butyl)-(S) alanyl]-2 (S)-tertbutyloxyearbonyl-1 isoindoline (Rf=0,45-2,5 g) du [N-(s)-éthoxycarbonyî-î butyl)-(S) alanyl)-2 (R)-tertbutyloxycarbonyl-1 isoindoline (Rf=0,30-1,7 g). Stade C : [N-((S) éthoxycarbonyl-l butyl)-(S) alanyl]-2 (S) carboxy-1 isoindoline, sel de tertbutylamine. On dissout 1,2 g de UN-( (S)-éthoxyearbonyl-1 butyl)-(S) alanyl -2 (S)-tertbutyloxycarbonyl-l isoindoline (obtenu au stade précédent) dans 100 cm3 d'acétate d'éthyle chlorhydrique 4N. On abandonne la solution 18 heures à température ambiante puis évapore à sec. Le résidu est repris par 100 cm3 d'eau et extrait une fois par 100 cm3 d'éther éthylique. La phase aqueuse est amenée à pH=4 par de la soude 1N puis évaporée à sec. On reprend par 50 cm3 d'éthanol anhydre, filtre le chlorure de sodium et évapore à sec le filtrat. Le résidu est repris par 50 cm3 d'éther éthylique anhydre. On filtre sur talc et ajoute 1,5 cm3 de tertbutylamine au filtrat, le sel précipite immédiatement on filtre et lave 2 fois par 20 cm3 d'éther éthylique anhydre. On obtient ainsi 0,8 g de produit. Analyse : C19H26N2051 C 4H11N C H N Calculé : 63,42 8,56 9,65 Trouvé : 63,05 8,49 9,117 Spectre I.R. : bande NH3+ : 2100-2800 cm-1 COO : 1580 cm CO (ester) : 1725-1740 cm CO (amide) : 1645 cm 1 EXEMPLE Il [N-(S)-éthoxyearbonyl-1 butyl)-(S)-alanyl] -2 (R)-carboxy-1 isoindoline. On dissout 1 g de EN-((S)-éthoxyearbonyl-1 butyl) (S) alanyl -2 (R)-tertbutyloxyearbonyl-1 isoindoline (obtenu au stade B de l'exemple I) dans 80 cm3 d'acétate d'éthyle chlorhydrique 4N et abandonne la solution 18 heures à température ambiante. On évapore à sec, reprend par 100 cm3 d'eau et extrait par 100 cm3 d'éther éthylique. La phase aqueuse est amenée à pH=4 par de la soude iN puis évaporée à sec. Le résidu est repris par 50 cm3 d'éthanol anhydre, on filtre le chlorure de sodium et évapore le filtrat. Le résidu est repris par 50 cm3 de chlorure de méthylène, on filtre sur talc, amène à sec, redissout dans 25 cm3 d'eau et lyophilise, on obtient ainsi 0,42 g de produit. Analyse : C19H26N205 C H N Calculé : 62,97 7,23 7,73 Trouvé : 62,93 7,03 7,56 Spectre I.R. : bandes OH et NH 2000-3700 cm 1 CO : 1655 et 1735 cm 1 EXEMPLE III : :((S)-éthoxycarbonyl-1 butyl)-tS) alanyl -2 (S) carboxy-1 perhydroisoindole, maléate Stade A : Chlorhydrate de (R,S) tertbutyloxycarbonyl-1 perhydroisoindole Dans un autoclave d'un litre, on introduit 300 g de tertbutanol fondu, 20 g de chlorhydrate de (R,S) tertbutyloxycarbonyl-1 isoindoline (Stade A exemple I) et 4 g de Rhodium sur alumine. On hydrogène 24 heures à 400C sous une pression de 60 kg/cm2. On filtre, lave le catalyseur par 50 cm3 d'éthanol anhydre et évapore à sec le filtrat. Le résidu est repris par 50 cm3 d'acétone anhydre, on filtre le précipité et le lave deux fois par 30 cm3 d'acétone anhydre, on obtient ainsi 7,7 g de chlorhydrate de (R,S) tertbutyl-oxyearbonyl-1 perhydroisoindole. F=1710C. Stade B : LN-( (S)-éthoxyearbonyl-1 butyl)-(S) alanyl] -2 (S) tertbutyloxycarbonyl- 1 perhydroisoindole. En utilisant le mode opératoire décrit dans l'exemple I stade B, on obtient à partir de 6,2 g de chlorhydrate de tertbutyloxycarbonyl-1 perhydroisoindole (obtenu au stade A) et après chromatographie sur gel de silice (éluant acétate d'éthyle) 3 g de éthoxyearbOnyl-1 butyl)-(S) alanyi-2 (S)- tertbutyloxy carbonyl-1 perhydroisoindole (Rf=0,42) et 2,1 g de éthoxy-carbonyl-1 butyl)-(S) alanyl] -2 (R)-tertbutyl oxyearbonyl-1 perhydroisoindole (Rf=0,30). Stade C : Maléate de pN-((S)-éthoxyearbonyl-1 butyl)-(S) alanyl-2 (S)-carboxy-1 perhydroisoindole. On dissout 1,5 g de uN-((S)-éthoxyearbonyl-1 butyl)-(S) alanyl]-2 (S)-tertbutyloxyearbonyl-1 perhydroisoindole obtenu au stade B dans 100 cm3 d'acétate d'éthyle chlorhydrique 4N et abandonne la solution 24 heures à température ambiante. On évapore à sec et reprend par 100 cm3 d'eau et 100 cm3 d'éther éthylique. La phase aqueuse est amenée à pH=4 par de la soude 1N puis saturée par du chlorure de sodium. On extrait 4 fois par 100 cm3 de chlorure de méthylène, les phases organiques sont jointes et lavées 1 fois par 50 cm3 d'une solution saturée de chlorure de sodium. On sèche sur sulfate de calcium et évapore à sec. On reprend par 100 cm3 d'éther éthylique, filtre sur talc un trouble et ajoute au filtrat une solution de 2 g d'acide maléique dans 100 cm3 d'éther éthylique ; le maléate (hygroscopique) précipite. On décante l'éther et lave le résidu 2 fois par 100 cm3 d'éther éthylique. On redissout dans 25 cm3 d'eau et lyophilise on obtient ains 1 g de produit. Analyse : C19H32N205, CH4011 C H N Calculé : 7,01 7,49 5,78 Trouvé : 56,84 7,20 5,80 Spectre I.R. : bandes OH et NH2 : 2200-3600 cm CO (amide et ester) 1740 cm 1 COO 1620-1660 cm-1 EXEMPLE IV : [N-((S)-éthoxycarbonyl-l butyl)-(S) alanyl]-2 (R)-carboxy-1 perhydroisoindole En remplacant dans le procédé décrit pour l'exemple II le DN-((S)-éthoxyearbonyl-1 butyl)-(S) alanyl]- 2 (R) tertbutyearbonyl-1 isoindoline par 1,1 g de éthoxyearbonyl-1 butyl)-(S) alanyl]-2 (R) tertbutyloxycarbony-1 perhydroisoindole obtenu dans l'exemple III stade B, on obtient après lyophilisation 0,7 g de éthoxycarbonyl-1 butyl)-(S) alanyl-2 (R) carboxy-1 perhydroisoindole. Analyse : C19H32N205 C H N Calculé : 61,93 8,75 7,60 Trouvé : 61,79 8,511 7,60 Spectre I.R. : bande OH et NH2+ : 2300-3600 cm 1 CO ester 1730 cm-1 COO et amide 1600-1650 cm 1 D'une manière identique l'on prépare les composés suivants i-((S)éthoxycarbonyl-1 propyl)-(S) alanyl-2 (S) carboxy-1 isoindoline [N-( (S)éthoxycarbonyl-1 propyl)-(S) alanyl3-2 (S) carboxy-1 perhydroisoindole EN-((S)éthoxyearbonyl-1 pentyl)-(S) alanyl-2 (S) carboxy-1 perhydroisoindole [N-((S)éthoxycarbonyl-1 pentyl)-(S) alanyl-2 (S) carboxy-1 isoindoline [N-((S)éthoxyxcarbonyl-1 cyclopropyl-2 éthyl)-(S) <RTI ID=11.5> alanyll-2 (S)carboxy-1 isoindoline [N-((S)éthoxycarbonyl-1 cyclopropyl-2 éthyl) (S)alanyll-2 (S) carboxy-1 perhydroisoindole [N-((S)éthoxyearbonyl-1 dicyclopropyl-2, 2 éthyl) (S)alanyl] -2 (S) carboxy-1 isoindoline pN-((S) éthoxyearbonyl-1 dicyclopropyl-2, 2 éthyl) (S) alanyl] -2 (S) carboxy-1 perhydroisoindole Les composés de l'invention ont été soumis à une étude pharmacologique chez le rat anesthésié selon le protocole décrit par D.M. GROSS et coll. (J. Pharmacol. and Exp. Ther. 216,552-557,(1981). La dose I.V. capable d'inhiber 50 % de l'activité de l'angiotensine convertase présente dans la circulation (DE50) a été déterminée. Les résultats sont les suivants COMPOSE DE L'EXEMPLE DE50 (mg/kg) I 0,022 II 0,170 III 0,020 IV > 300 EXEMPLE DE FORMULATION [N-((S) éthoxycarbonyl-i butyl)- (S) alanyl -2 (S) carboxy -1 perhydroisoindole (maléate) 10 mg amidon de blé................................... blé 120 mg amidon de maïs................................. mais 115 mg caséine formolée................................ formolée 20 mg stéarate de magnésium 15 mg talc 20 mg pour 1 comprimé.

Claims: REVENDICATIONS 1. Composés répondant à la formule générale I dans laquelle EMI13.1 le cycle A est saturé, ou bien benzénique, R représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur de 1 à 4 atomes de carbone, R'représente un radical alkyle linéaire de 1 à 6 atomes de carbone, un radical mono ou dicycloalkylalkyle de 4 à 7 atomes de carbone, sous leur forme racémique ou d'isomères optiques, et leurs sels obtenus avec un base minérale ou organique thérapeutiquement compatible, ou leurs sels d'addition obtenus avec un acide minéral ou organique pharmaceutiquement compatible 2. La (S)-éthoxycarbonyl-l butyl)-(S) alanyl] -2 (R,S) carboxy-1 perhydroisoindole, son isomère (S), ainsi que leurs sels. 3. La [N-((S)-éthoxycarbonyl-1 butyl)-(S) alanyl] -2 (R,S) carboxy-1 isoindoline, son isomère (S), ainsi que leurs sels. 4. Composition pharmaceutique contenant comme principe actif un composé selon ltune quelconque des revendications 1 à 3 ainsi qu'un excipient pharmaceutiquement acceptable. 5. Procédé de préparation des composés selon la revendication 1, procédé caractérisé en ce que l'on effectue la condensation d'un dérivé de carboxyisoindole de formule EMI14.1 dans laquelle A a la même signification dans la formule I et, R" représente un groupe alkyle de 7 à 6 atomes de carbone de préférence un groupe tertiobutyle, ou un de ses sels d'addition, avec un dérivé fonctionnel dtun amino-acide substitué de formule III EMI14.2 dans laquelle R et R'ont la même signification que dans la formule I et l'atome d'azote est protégé par un radical habituel de protection de la synthèse des peptides, tel que benzyloxycarbonyle ou tertbutoxycarbonyle, et le composé intermédiaire obtenu est soumis aux procédés de déprotection habituels tels que par exemple saponification totale ou partielle et/ou hydrogénolyse, et est ainsi transformé en un composé de formule I. REVENDICATION 1. Procédé de préparation de composés répondant à la formule générale I dans laquelle EMI15.1 le cycle A est saturé, ou bien benzénique, R représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur de 1 à 4 atomes de carbone, R'représente un radical alkyle linéaire de 1 à 6 atomes de carbone, un radical mono ou dicycloalkylalkyle de 4 à 7 atomes de carbone, sous leur forme racémique ou d'isomères optiques, et de leurs sels obtenus avec un base minérale ou organique thérapeutiquement compatible, ou de leurs sels d'addition obtenus avec un acide minéral ou organique pharmaceutiquement compatible caractérisé en ce que l'on effectue la condensation d'un dérivé de carboxyisoindole de formule EMI15.2 dans laquelle A a la même signification dans la formule I et, R" représente un groupe t style de 1 à 6 atomes de carbone de préférence un groupe tertiobutyle, ou un de ses sels d'addition, avec un dérivé fonctionnel d'un amino-acide substitué de formule III : : EMI16.1 dans laquelle R et R'ont la même signification que dans la formule I et l'atome d'azote est protégé par un radical habituel de protection de la synthèse des peptides, tel que benzyloxycarbonyle ou tertbutoxycarbonyle, et le composé intermédiaire obtenu est soumis aux procédés de déprotection habituels tels que par exemple saponification totale ou partielle et/ou hydrogénolyse, et est ainsi transformé en un composé de formule I.

Inventors: LAUBIE, MICHEL, REMOND, GEORGES, VINCENT, MICHEL
Applicants: ADIR
Application year: 1984
Main classification: C07K5
IPC codes: A61P9, C07D209, C07K5, A61K31, A61P43, C07K14