PROCESS FOR PREPARING HYDROCHLORIDES

Abstract: 1. Process for the preparation of hydrochlorides of polar, water-soluble compounds having a protonatable nitrogen atom in a solvent, characterised in that the following steps are carried out : a) treatment of the polar, water-soluble compound having a protonatable nitrogen atom, or a salt thereof, with a reaction product, containing hydrogen chloride, of a sulphonyl compound of the formula (I) Q-SO2 -Cl, in which Q represents a hydroxy group, a C1 -C4 -alkyl group, an aryl group or a C1 -C4 -alkylaryl group, and an alcohol selected from the group comprising aliphatic alcohols, cycloaliphatic alcohols, aliphatic diols or triols, aromatic alcohols or mixtures thereof, in a solvent or solvent mixture in which the reaction product has been prepared by dissolving the compound of the formula (I) in an excess of the alcohol in an amount of from 0.1 to 10 mol/l, and in which the solubility of the hydrochloride salt so prepared is at least 0.1% by weight in the solvent or solvent mixture, and b) recovering the hydrochloride salt.

Description: VERFAHREN ZUR HERSTELLUNG VON HYDROCHLORIDEN Die Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstel- lurE von Hydrochloriden, d.h. den it Salzsäure gebildeten Säureadditionssalzen instesondere solcher Verbindungen, die ein protonierbares Stickotoffatom enthalten. Die nydrochloride von Verbindungen, die ein protonierbares Stickstoffatom enthalten, sind polare, gut wasserlösliche Substanzen, die auf vielan Gebieten des praktischen Lebens, zum Beispiel in der Heilkunde, bei der Herstellung von Kunststoffen, im Pflanzenschutz, in Farbstoffen, als analytische Reagentien usw., weitverbreitet angewendet werden. zur die Verbreitung der Hydrochloride ist charakte ristisch, da13 etwa 10 % aller im Merck-lndex (Ninth Ed., Ed. by M. Windholz, Herck, Rahway, USA 1976) aufegführten Arzneimittelwirkstoffe, d.h. etwa 900 Verbindungen, in Form ihrer Hydrochloride als Heilmittelwirkstoffe verwendet werden, Die Ausgangsstoffe zur Herstellung von Hydrochloriden sind im allgemeinen Stoffe, die ein protonierbares Stickstoffatom enthalten und basisch oder amphoter sind, jedoch können auch Stoffe mit einem Stickstoffaton sauren Charakters, zum Beispiel narnstoff, Hydrochloide bilden. Die Hydrochloride dieser Verbindungen werden im allgemeinen in Wasser oder einem wässrigen organlschen Lösungs- mittel, meistens einem Alkohol, durch Zugabe von Salzsäure hergestellt. Dies ist in den britischen Patentschriften Nr. 718 020 und 718 032 für das t'drochlorid des Oxytetracyclins beschrieben. Eine weitere Möglichkeit zur bildung des Hydro- chlorids ist es, die Ausgengsverbindung in einem organischen Lösungsmittel, zum 3eispiel einem Alkohol, zu lösen oder zu suspendieren und in die Lösung beziehungsweise Suspension $Salzsauregas einzuleiten, Möglich ist es ferner, die Salzbildung in einem organischen Lösungsmittel vorzunehmen, in dem vorher Salzsauregas gelöst wurde. Auf diese Weise wird zur Beispiel gemäss der belgiachen Patentschrift 636 881 und der ungarischen Patentschrift r. 143 911 das erwähnte Oxytetracyclin-hydrochlorid hergestellt; dabei werden die Löslichkeitsverhalthnisse der Ausgangs-und/oder der Zielverbindung mittels methanolischer Calciumchloridlösung becinflusst (J.Am.Chem.Soc. 73, 4212 / 1951/, US Patentschriften Nr. 2 658 078 und 2 915 555). Prinzipiell lassen sich Hydrochloride auch durch Umsetzen der Ausgangsverbindung mit einem anderen Rydrochlorid erhalten, jedoch haben diese Verfahren in die Praxis keinen Eingang gefunden und spielen nur eine untergeordnete Rolle, weil von allen Salzen die Hydrochloride die löslichsten sind und ihre Isolierung durch einfaches Ausfallen oder Kristallisieren dsher nicht realisierbar ist. Die Bildung von Hydrochloriden kann such in nicht- protisohen Lösungsmitteln oder ohne Lösungsmittel eintreten; in diesem Falle wird das vom HCl-MolekUl sbdissoziierende Proton von dem einsamen Eelektronenpaar des Stiokstoffatoms der Anhydrobase gebunden (The Chemistry of the Amino Group, Ed. by S. Patai, Interscience, London 1968). Es sind zahlreiche Hydrochloride bekannt, die mit Kristallwasser kristallisieren. Das Oxytetracyclin-hydro- chlorid kristallisiert zum 3eispiel - wenn genügend Wasser vorhanden ist - mit 3 Molekülen Kristallwasser (ungarische Patentschrift Nr. 143 911). Diese Hydrochloride sind in organischen Lösungsmitteln unter wasserfreien Bedingungen wesentlich besser löslich als in Gegenwart von Wasser. Diese Eigenschaft kann zur Reinherstellung der Hydrochloride genutzt werden. Gemäss der belgischen Patentschrift Nr. 638 881 wird die Äusgangssubstanz des Oxytetracyclin- hydrochlorids (ein Oxytetracyclin-Komplex) unter Wasser freien Bedingungen mit salzsaurem ethanol behandelt, die in der Hydrochloridlösung enthaltenen festen Verunreinigungen erden abfiltriert, und dann wird das reine Oxytetraoxyclin- hydrochlorid durch Zusatz konzentrierter wafriger Salzsäure ausgefällt. Wird die Salzbildung in wässrigem media: vorgenommen, so muss auf jeden Fall eingedampft oder aufkonzentriert werden. Dabei kann es im Pille empfindlicher organischer Verbindungen zu Zersetzungsreaktionen kommen, deren Produkte das Hydro- chlorid verunreinigen. Das Lyophilisieren der Lösungen erfordert teure Vorrichtungen und ist ausserdem energieaufwendig. Durch Einleiten von trockenem Salzsäuregas in wasserfreie Lösungen beziehungsweise durch Einsatz UCl-haltiger Lösung nittel (zum Beispiel ëthanolischer Salzsäure) können zwar gute Ausbeuten erzielt werden, jedoch kann die Herstellung und Handhabung trockenen Salzsäuregases nicht als eine für die Industrie annehmbare Lösung betrachtet werden. Die Umsetzung mit einem anderen Hydrochlorid wird im allgemeinen in wässrigem Medium ausgeführt und hat daher die oben bereits erwähnten Nachteile. Ziel der Erfindung ist die Ausarbeitung eines neuen Verfahrens zur Herstellung von Hydrochloriden, mit dem vor allem die Hydrochloride von ein protonierbares Stickstoffatom enthaltenden Verbindungen in hoher Ausbeute und sehr rein, einfacher und wirtschaftlicher hergestellt werden können als nach den bekannten Verfahren. Die Erfindung beruht auf der Erkenntnis, dass aus Ver bindungen der allgemeinen Formel Q-SO2-Cl worin Q für Hydroxylgruppe, Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoff atomen, für Arylgruppe oder durch C1-4 -Alkylgruppe substituierte Arylgruppe steht, durch Zusatz eines Alkohols Chlorwasserstoff freigesetzt wird und diese Reaktion in einem geeignet gewëhlten Lösungsoittelmedium zur Bildung ven Hydrochloriden gaeignet ist. Gegenstand der Erfindung ist demnach ein Verfahren zur Herstellung von hydrochloriden. zur das erfindungsgemäfe Verfahren ist kennzeichnend, da± nan die zur Bildung eines Hydrochlorids geeignete Verbindung, zweckmtfig in Form ihres protonlerbaren Stickstoff enthaltenden Derivates oder Salzes, in einen Lösungsmittelmedium in Gegenwart eines Alkohols -wit einer Sulfonylverbindung der allgemeinen Formel Q-S02-Cl worin Q für Hydroxylgruppe, Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoff atomen, fur Arylgruppe oder durch C1-4 -Alkylgruppe substituierte arylgruppe steht, umsetzt und das Hydrochlorid in an sich bekannter Weise isoliert. Aus der Sulfonylverbindung Q-S02-C1 und dem Alkohol bilden sich intermediär Chlorwasserstoff und ein Schwetel- monoester. Der im Überschuss eingesetzte Alkohol hält beide Reaktionsprodukte in Lösung. Verwendet nan als Sulfonylverbindung Chlorsulfonsäure (Q = OH) und als Alkohol ein Alkanol, so bildet sich ein Schwefelsäure-monoalkylester. Diese noch ein saures Proton enthaltende Verbindung ist als Säure eine Grössenordnung schwächer als Salzsäure. Die bei der Verwendung von Methansulfonylchlorid (Q = CH3) oder p-Toluolsulfonylchlorid (Q = p-Toluyl) und einem Alkanol entstehenden Methansulfonsäure- beziehungsweise p-Toluolsul fonsäure-alkylester haben keinen Säurecharakter. Durch ent- sprechende Auswahl des Alkohols und der Sulfonylverbindung sowie des Lösungsmittels kann in jeden Falle erreicht werden, dass das Mydrochlorid ausfällt, während der gebildete Monoester in Lösung bleibt. Als Verbindungen der Formel Q-S02-Cl werden bevorzugt die oben bereits genannten verwendet. Als Alkobolkomponente verwendet man zu- Beispiel ali 11 phatische Alkohole wie Methanol, Athanol oder Propanol, aliphatische Diole oder Triole, zum Beispiel Athylenglycol, cycloaliphatische .Al'zchole, zum 3eispiel Cyclohexanol, oder aromatische Alkohole wie Benzylalkohol, oder Gemische dar aufgeführten Alkohole. Als zur Bildung von Hydrochloriden geeignete Verbindungen seien beispielsweise die folgenden genannt: Amine, zum Beispiel aliphatische, aromatische Amine, Cycloalkyl-, Aralkyl-, Heterocyoloalkylamine, heteroaromatische Amines Diazoanin (Triazen) und ihre Derivate; Bydroxynamin und seine Derivate; Hydrazin und seine Derivate; Carbonsäureimidat, Carbonsäureamidin, Carbazide, Senicarbazide, Guenidin, Aminosäuren, Aminozucker und ihre Derivate; ein oder mehrere Heteroatome enthaltende, aromatische oder, teilweise oder völlig gesättigte Ringe nit 5 Gliedern, zum Beispiel Pyrrol, Oxazol, Isoxazol, Thiazol, Isothiazol, Inidazol, Pyrazol, Cxadiazol, Thiadiazol, Triazol, Tetrazol und ihre Derivate; aromatische oder teilweise oder vollständig gesättigte, ein oder mehrere Stickstoffatome und gegebenenfalls nach andere Hetero atome enthaltende Ringe mit 6 Gliedern, zum Beispiel Pyridin, Pyridazin, Pyrimidin, Pyrazin, Gxadiazin, Thiadiazin, triazin, Tetrazin und ihre Derivate; ein oder mehrere Stickstoffatome und gegebenenfalls noch weitere Heteroatome enthaltende, gesättigte oder ungesättigte cyclische Verbindungen mit 6-10 gliedern, zum Beispiel Azepin, Oxazepin, Thiazepin, Diszepin, Oxadiszepin, Eniadiszepin, Azocin, Azonin, Azecin, Aoridin und ihre Derivate; Alkaloide, Steroide, basische oder ameho- tere Farbstoffe und ihre Derivate; basische oder amphotere Antibiotics (zum Beispiel Klindamycin, Streptomycin, Neomycin, Tobramycin), einen ss-Kactanrubg enthaltende Antibiotica (Pivampicillin, Cephalexin), Tetracycline $(Oxytetracyclin und seine Komplexe, Chlortetracyclin, Tetracyclin, Doxicyclin), Anthramycine (Daunomycin, Adriamycin, Aklevinon), Cyclopeptide (Enduracidin) Macrolide (Erythromycin, Nistatin, Oleando xycin) und ihre Derivate. Das erfindungsgemäfe Verfahren wird in einem Lösung mittelmedium durchgeführt. Als Lösungsmittel kann ein Überschuss des eingesetzten Alkohols dienen. Gceignete Lösungsmittelmedien sind auch weitere Alkohole, Ester, Ketone oder Äther sowie die gegebenenfalls auch Wasser enthaltenden ve- mische dieser Lösungsmittel. Das herzustellende Hydrochlorid soll in den verwendeten Lösungsmittelmedium zu wenigstens 0,1 Gew. -% löslich sein. Die Verbindung Q-SO2-Cl wird in dem als Reaktionskomponente dienenden Alkohol gelöst. Die Konzentration dieser Lösung beträgt im allgemeinen 0,1-10 Mol/Liter, vorzugsweise 0,5-2 Mol/Liter. Kit dem erfindungsgermäfen Verfahren können die Hydrc- chloride mit guter Ausbeute in hochreiner vorn auf einfache, auch industriell leicht durchführbare Weise gewonnen werden. Das erfindungsgemässe Verfahren wird an Hand der folgenden Beispiele näher erläutert, ist jedoch nicht auf diese 3eispiele beschränkt. Beispiel 1 150 ml ethanol und 50 g Oxytetracyclin-Calciumsilikat- Komplex (enthaltend 25 z Cxytetracyclin) werden bei Raumtemperatur 30 Minuten lang gerührt. Zu dem Gemisch wird innerhalb von 30 Minuten die Lösung von 15 g wasserfreiem Calciumchlorid in 100 ml Methanol gegeben. Da Gemisch wird eine weitere halbe Stunde lang gerührt. Dann wird der pH Wert des Gemisches durch langsame Zugabe einer methanolischen Chlorsulfonsäurelösung der Konzentration 1,5 Mol/Liter auf 3,5 eingestellt, ozu etwa 34 ml erforderlich sind (Kontrolle mit pH-Messgerät und Glaselektrode). Nach Zugabe von 1 g Aktivkohle wird das Gemisch 30 Minuten lang gerührt, dann filtriert und der Filterkuchen mit der Lösung von 3,75 g wasserfreiem Calciumchlorid in 50 ml Methanol gewaschen. Die Waschflüssigkeit wird mit dem filtrat vereinigt. Unter Rühren und Kühlen werden zu der Lösung innerhalb von 15 minuten 17 nl 37 %ige Salzsäure gegeben, wodurch sich ein pH-Wert von 0,4 einstellt. Inzwischen gibt man bei pH 1,5 0,2 6 reines 0xytetracyclin-h7drochlorid als Impfkristalle zu. Sofort beginnt die Kristallausscheidung. Das Gemisch wird noch 30 Minuten lang gerührt und dann filtriert. Die nadelförmigen Kristalle werden in einem Gemisch aus 25 ml kaltem Methanol und 2,5 ml 37 %iger Salzsäure suspendiert, nach dem Dekantieren noch zweimal mit je 10 ml des gleichen Gemisches gewaschen, dann in 25 ml kalten ethanol suspendiert und anschliessend noch 2x mit je 10 ml kaltem Methanol gewaschen. Das Produkt wird bei 50 OC an der Luft getrocknet. von erhält 23,4 g Oxytetracyclin-hydrochlorid in Form geloer, nadelförmiger Kristalle, die 90 % Oxytetra- cyclin und 7 Wasser enthalten. Das entspricht, auf den eingesetzten Komplex bezogen, einer Ausbeute von 78 t. Beispiel 2 Zu der Lösung von 20 g trockenem, in Nadelkristallform vorliegendem oxytetracyclin-hydrochlorid (93 %ig) in 37 ml 0,1 M Salzsäure und 56 ml Methanol wird unter Rühren 1 g Aktivkohle gegeben. Die Lösung wird einige Minuten lang gerührt und dann filtriert. Zu dem Filtrat werden unter Rühren und Kühlen bei 5-10 OC 108 ml methanolisohe Chlorsulfonsäurelösung der Konzentration 1,63 Mol/Liter gegeben. Das kristallisierende Gemisch wird bei der angegebenen Temperatur noch 30 Minuten lang gerührt und dann filtriert. Das Produkt wird in 20 ml verdünnter methar lischer Salzsaure suspendiert, filtriert und mit 10 ml verdünnter methanolischer Salzsäure erneut gewaschen. Flach den Filtrieren wird einmal mit 20 ml, danach mit 10 ml kaltem Methanol gewaschen. Schliesslich wird das Produkt bei 50 C an der Luft getrocknet. Man erhält 16,76 g gelbes, kristallines Oxytetracyclin-hydrochlorid (Ausbeute: 82 %), das 91 % Substanz und 8 ffi Wasser enthält. Beispiel 3 20 g rohes Oxytetracyclin-dihydrat (85 %ig) werden auf die im Beispiel 2 beschriebene Weise behandelt. Man erhält 15,13 g gelbes, kristallines Oxytetracyclin-hydro- chlorid (Ausbeute: 81 %), des 91 % Oxytetracyclin-hydrochlorid und 8 % Wasser enthält. Beispiel 4 Die mit 8 ml Wasser bereitete Lösung von 10 g Betain (Carboxymethyl-trimethyl-ammoniumchlorid) wird filtriert und dann bei Raumtemperatur mit 60 ml äthanolischer Chlorsulfonsäurelösung der Konzentration von 1,5 Mol/Liter versetzt. Die kristallisierende Lösung wird auf 0 OC gekühlt und bei dieser Temperatur eine stunde lang gerüht. Das Produkt wird abfiltriert, mit n-Propanol gewaschen und dann getrocknet. Man erhält 11,2 g (86 %) Betain-hydrochlorid in Forw weisser Kristalle, die bei 231-232 C sohmelzen. Beispiel 5 Zu der mit 50 ml Diäthyläther bereiteten Lösung von 9,8 ml (10,8 g) Phenylhydrazin werden unter Rühren 27 ml einer äthanolischen MethansulfonylchloridlösunE der Kon- zentration von 4 Mol/Liter gegeben. Das kristallisierende Gemisch wird bei Raumtemperatur eine halbe Stunde lang ge rührt. Das kristalline Produkt sird filtriert, mit Diäthyl äther gewaschen und dann getrocknet. 13,6 g (94 ol) Phenylhydraziniumchlorid werden erhalten. Das Produkt schmilzt bei 245-246 C Beispiel 6 Die Lösung von 9,7 g Tobramycin in 40 ml 80 %igem Methanol wird filtriert und dann unter Rühren bei Raumtemperatur mit 40 ml einer methanolischen Methansulfonylchloridlösung der Konzentration 0,5 Mol/Liter versetzt. Ein weisser Niederschlag fällt aus. Das Gemisch wird 15 Minuten lang gerührt. Dann wird das Produkt abfiltriert, mit Methanol gewaschen und im Vakuum bei 60 OC getrocknet. 13,1 g Tobramycin-hydrochlorid (98 ,) werden erhalten. Rf= 0,34 und stimmt mit dem Rf-Wert einer Referenz- probe überein (Dünnschichtchromatographie an Fertigplatten 20x20 cm, Merck Kieselgel 60 F254; Laufmittel: mit 30 %igem Athanol bereitete NaCl-Lösung der Konzentration 2,5 M, Entwickler: 0,5 %ige wässrige Natriumhypochloritlösung, Trocknen, Besprühen mit ·thanol, Trocknen, Besprühen mit einer 1,1 % Cadmiumjodid und 1,5 % Stärke (Amylose) enthaltenden Lösung). Beispiel 7 Zu 15,3 g Dopamin (3,4-Dihydroxyphenäthylamin) werden unter Stickstoffatmosphäre 50 ml Diäthyläther gegeben und dann unter Rühren 55 ml methanolische p-Toluolsulfonylchloridlösung der Konzentration 2 Mol/Liter dosiert. Das Gemisch wird bei Raumtemperatur eine Stunde lang gerührt. Die ausgeschiedenen Kristalle werden abfiltriert, mit Äther gewaschen und dann getrooknet. Man erhält 17,3 g (91 A) Dopamin-hydrochlorid, das bei 240-241 C schmilzt. Beispiel 8 Zu einem Gemisch von 15,2 g Morphin und. 30 ml 80 %igem Äthanol werden unter Rühren 30 ml einer äthanolischen p-Toluolsulisnylchloridlösung der Konzentration von 2 Mol/Liter gegeben. Das Gemisch wird bei Raumtemperatur 2 Stunden lang, denn bei 5 C noch 30 Minuten lang gerührt. Das kristalline Produkt wird abfiltriert, mit 2-Propanol gewaschen und dann getrocknet. Man erhält 18,2 g (97 %) Morphinhydrochlorid, das bei 198-200 C schmilzt. [&alpha;]D25: -113,5 (c = 2,2 %, bezogen auf die wasserfreie Base; Wasser). Beispiele 9-31 Auf die in den Beispielen 4-8 beschriebene Weise wer- den die in der folgenden Tabelle aufgeführten Verbindungen hergestellt. Die eingesetzten Reagenzien, Lösungsmittel, Reaktionsbedingungen, Ausbeuten und Schmelzpunkte sind ebenfalls in der Tabelle angegeben, wobei die folgenden Abkiir- zungen und Symbole verwendet wurden: : Nr. Nummer des Beispiels A Bezeichnung des Preduktes B Verbindungstyp der Ausgangsverbindug C Reaktionsmedium der Salzbildung D Angabe des Reagens Q-SO2-Cl Alkoholkomponente für die Reaktion mit Q-SO2 Ausbeute en Hydrochlorid, % G Schmelzpunkt des Hydrochlorids, C H spezifisches Drehvermögen des Hydrochlorids, [&alpha;]D25 NeCH = Methanol EtOH = Äthanol 1-PrOH = n-Propanol 2-PrOH = isopropanol 1-BuOH = n-Eutanol AcOEt = Äthylacetat Me2CO = Aceton Et2O = ciäthylather CS = Chlorsulfonsäure MaCl = Methansu8lfenylchorid TsCl = p-Toluolsulfonylchlorid Nr. A 3 C D F G H 9 Proprano- aliphati- l-PrOH CS 1-ErOH 93 163-4 lol.HCl tisches Amin 10 Chlorgua- Guanidin- tOH C3 EtOH 96 243-4 nid.BCl derivet 90% 11 Penicill- Aminosäure AcOEt CS 2-PrOYH 91 177-8 -63 amin. HCl c=5, NaOH 12 Procain.HCl aromatisches 1-PrOH CS EtOH 88 153-6 Amin 13 Ketamin. HCl Cycloalkylamin EtOH CS EtOH 85. 262-3 14 Amantadin Cycloalkylamin EtOH + CS EtOH 94 360 .HCl Et2O 15 Klindamycin Antibiotikum EtOH + KsCl EtOH 94 41-3 144 .HCl.H2O Aminocyclitol AcOEt Wasser 16 Streptomy- Antibiotikum EtOH KsCl EtOh 88 -84 cin.3HCl Aminocyolitol 17 Pivampicil- Antibioikum 1-FrOH CS 1-PrOH 85 154-6 200 , c= lin.HCl ss-Lactam 1, H2O 18 Noformycin Antibiotikum MeOH Cs MeoH 92 262-4 8,8 .2HCl Aminoseure MeOH 19 Specino- Antibiotikue EtOH+ PsCl EtOH 91 - -20 mycin. 2HCl Wasser 20 Doxioyclin Anibiotikum EtOH CS EtOH 92 199- -133 .HCl Tetrscyclin 202 21 Totracyclin Antibiotikum 1-BuOh PsCl 1-BuOH 96 213-4 -257,5 .HCl Tetracyclin 22 Doxorubicin Antibiotikum Me2CO CS MeOH 92 204-5 248 @0,12 .HCl Anthracylin MeOH 23 Cleandomy- Antibiotikum AcOEt MsCl EtOH 90 133-5 -54 mycin.HCl Macrolid MeOH 24 Tonzilamin Heteroaryl- EtOH + MsCl EtOH 95 174-6 .HCl amin Et2O 25 Metidylazin Pyrrol- 2-PrOH PsCl 2-PrOH 93 187-9 .HCl derivat 26 Tetramizol Inidazol- EtOH TsCl EtOH 84 264-6 .HCl derivet Nr. A B C D E F G 27 Phenglutar- Pyridin- MeOH+ CS MeOH 91 175-7 imid.HCl derivat AcOEt 28 Opipramol Pyrazin- und EtOH CS EtOH 94 227-9 .HCl Azepinderiv. 29 Nalofin Alkaloid EtOH CS EtOH 94 270 .HCl 30 Hydrocorta- Storoid AoOEt CS EtOH 92 222 mat.HCl 31 Cyprohepte- Pyridin- EtOH+ CS EtOH 88 252-4 din.HCl derivat

Claims: P a t e n t a n s p r ü c h e 1. Verfahren zur Herstellung von Hydrochloriden, dadurch gekennzeichnet, dass man die zur Bildung eines Hydrochlorids geeignete Verbindung, zweckmässig in Form ihr es protonierbaren Stickstoff enthaltenden Derivates oder Salzes, in einem Lösunsmittelmedium in Gegenwart eines Alkohols mit einer Sulfonglverbindung der allgemeinen formel Q-SO2-Cl worin Q für Hydroxylgruppe, Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoff atomen, fur Arylgruppe oder durch C1 4-Alkylgruppe substituierte Arylgruppe steht, umsetzt und das Hydrochlorid in an sich bekannter Weise isoliert. 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsstoffe zur Herstellung von Hydrochlo- riden Amine. Hydroxyamine, Hydrazin, Aminosäuren, Aminozucker, heterocyclische Verbindungen mit 5-12 Gliedern im Ringsystem, Antibioika oder die Derivate der enfgeführten Verbindungsklassen verwendet. 3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekenn- zeichnet, dass man als Äusgangsstoffe zur Herstellung von Hydrochloriden Antibiotika der Gruppen Aminocyclitole, ss-Lactamantibiotiks, Tetracycline, Anthrac7cline, Cyclopeptide oder Macrolide einsetzt. 4. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-3, dadurch gekennzeichnet, dass man als Lösungsmittelmedium einen Über- schuss des Alkohols verwendet. 5. Verfahren nach einen der Ansprüche 1-3, dadurch gekennzeichret, dass man als Lösungsmittelmedium Gemische des verwendeten Alkohols mit Äthern, Ketonen, Estern, sonstigen Alkoholen und/oder Wasser einsetzt. 6. Vorfahren nach einem der Ansprüche 1-5, dadurch gekennzeichnet, dass man als Verbindung der allgemeinen Formel Q-SO2-Cl Chlorsulfonssure, Methansulronylchlorid oder p-Toluolsulfonylchlorid verwendet. 7. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-6, dadurch gekennzeichnet, dass man als Alkohol aliphatische Alkohole, vorzngswaise mit 1-4 Kohlenstofatomen, cycloaliphatische Alkohole, aromatische -Alkohole oder mehrwertige Alkohole beziehungsweise deren'Gemische verwendet. 8. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-7, dadurch gekennzeichnet, das man aus der Verbindung 4-S02-C1 und dem Alkohol eine Lösung der Konzentration 0,1-10 Nol/Liter, vorzugsweise 0,5-2 Mol/Liter, bereitet und diese mit der zur Bildung eines Hydrochlorides goeigneten Verbindung unsetzt.

Inventors: BALINT, JANOS, DR. DIPL. CHEM., CSEKE, LASZLO, DIPL. CHEM., FABIAN, FERENC, HORVATH NEE FEHER, EVA, DR. DIPL. CHEM., KUN, LAJOS, SZARVAS, NIKLOS, DR. DIPL. CHEM., Bálint, János, Dr. Dipl. Chem., Cséke, László, Dipl. Chem., Fábián, Ferenc, Horváth née Fehér, Eva, Dr. Dipl. Chem., Szarvas, Niklós, Dr. Dipl. Chem.
Applicants: BIOGAL GYOGYSZERGYAR
Application year: 1984
Main classification: C07C29
IPC codes: C07C67, C07D489, C07D295, C07D211, C07D223, C07H15, C07J75, C07D495, C07D499, C07C243, C07B43, C07B61, C07B31, C07H17, C07D207, C07D513, C07C229, C07J41, C07C237, C07C303