ETOFENAMATE PREPARATION

Abstract: 1. Cream formulation for etofenamate, characterized in that it contains 5 to 80% by weight of isopropyl myristate and 2 to 30% by weight of etofenamate.

Description: Etofenamat-Zubereitung Die vorliegende Erfindung betrifft eine topisch anzuwendende, entzündungshemmende und analgetisch wirkende Arzneimittelzubereitung, welche als wesentlichen Wirkstoff 2-(2-Hydroxyethoxy)-ethyl-N-( ;, d , -trifluor-mtolyl)anthranilat, nachfolgend Etofenamat enthält. Etofenamat besitzt folgende Struktur: EMI1.1 Etofenamat ist bereits als nichtsteroidales Arzneimittel mit guter entzündungshemmender Wirkung und hervorragender Verträglichkeit bekannt, vgl. Arzneimittelforschung 27 (I), Sonderheft 6b, 1299-1364, 1977. Etofenamat wird bisher in Form alkoholhaltiger Gele eingesetzt. Durch den Alkohol wirkt das Gel beim Auftragen kühlen, was nicht von allen Patienten als angenehm empfunden wird. Ferner kann ein solches Gel nur bei unversehrter Haut aufgetragen werden, eine wünschenswerte Applikation bei grauen mit offenen Wunden entfällt daher. Auch ist bei Patienten mit ausgesprochen trockener Haut eine solche Formulierung nur bedingt geeignet. Eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es daher, die geschilderten Nachteile durch Bereitstellung einer neuen Formulierung zu überwinden, welche jedoch die ent zündungshemmende und analgetische Wirkung im gleichen Ausmass wie die Gelform aufweist. dberraschenderweise ist es gelungen, eine Creme-Zubereitung zu finden, welche die geforderten Eigenschaften aufweist. Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist daher eine Creme-Formulierung enthaltend Etofenamat sowie ein Adjuvans. Etofenamat stellt ein hochviskoses o1 dar, welches in Wasser nur in Spuren löslich ist. In einer Vielzahl von galenischen Hilfsstoffen besteht nur eine mangelnde Löslichkeit, finden Interaktionen, wie z.B. Hydrolyse, Umesterung, Veresterung etc. statt, tritt Entmischung, Phasentrennung etc. auf. Einige Formulierungen mit Etofenamat haben sich zwar als homogen und stabil erwiesen, weisen jedoch eine im Vergleich zum bekannten Etofenamat-haltigen Gel ungenügende Resorption auf. Diese Nachteile treten bei der erfindungsgemässen Zubereitung nicht auf. In der erfindungsgemässen Zubereitung wird Etofenamat hervorragend von der Haut aufgenommen. Die erfindungsgemässe Creme-Formulierung enthält daher neben Etofenamat noch ein Adjuvans und gegebenenfalls Konsistenzgeber und/oder Emulgatoren sowie weitere Hilfsstoffe, wie durchblutungsfördernde bzw. wärmende oder angenehm riechende Zusätze. Erfindungsgemäss wird als Adjuvans eines oder mehrere aus den Gruppen: - Triglyceride und/oder - Ester ein- und/oder mehrwertiger Alkohole und/oder - höhere Alkohole eingesetzt. Als Adjuvans aus der Gruppe Triglyceride wird vorzugsweise ein oder mehrere Triglyceride von mittelkettigen Carbonsäuren der Kettenlänge C6 bis C14-in gesättigter oder ungesättigter sowie verzweigter oder unverzweigter Form, besonders bevorzugt Neutralöle, wie z.B. Miglyol 810 oder Miglyol 812 oder Viscoleo eingesetzt. Unter Viscoleo wird ein Gemisch von gesättigten Triglyceriden mittlerer Ketten länge und der Fettsäureverteilung 45-60 % Caprylsäure, 35-50 % Caprinsäure und 2-10 % Laurinsäure, unter Miglyol ein Capryl-Caprin-Säuretriglycerid verstanden. Unter Adjuvans aus der Gruppe Ester ein- und/oder mehrwertiger Alkohole wird vorzugsweise einer oder mehrere Ester ein- und/oder mehrwertiger Alkohole der Rettenlänge C2-C18 mit Carbonsäurekomponenten der Kettenlänge C6-C18, besonders bevorzugt Propylenglykoldiester, Ethyloleat, Isopropylmyristat, -stearat, -palmitat, Diisopropyladipat, Diaethylsebacat, Olsäureoleylester, Laurinsäurehexylester, Isooctylstearat, ganz besonders bevorzugt Diisopropyladipat und/oder Isopropylmyristat verstanden. Unter Adjuvans aus der Gruppe höhere Alkohole wird vorzugsweise Oleylalkohol und/oder 2-Octyl-dodecanol, besonders bevorzugt 2-Octyl-dodecanol alleine verstanden. Erfindungsgemäss kann Etofenamat in den Formulierungen mit einem oder mehreren Adjuvantien aus allen drei oder nur zwei oder nur einer Gruppe gemischt vorliegen. Ausgehend von diesen Etofenamat-Adjuvans-Gemischen bzw. Lösungen können verschiedene Cremes der Konsistenz flüssig bis halbfest hergestellt werden: 1. o1 in Wasser-Emulsioen 2. Wasser in öl-Emulsionen und 3. Mikroemulsionen. Erfindungsgemäss ist es notwendig, dass die aus Wirkstoff und Adjuvans bestehende Creme als Wirkstoff ca. 2 bis ca. 30 Gew.-% Etofenamat und ca. 5 bis ca. 80 Gew.-% Adjuvans oder wie oben ausgeführt, Adjuvans-Mischungen enthält. Bevorzugt enthält die Mischung 5-15 Gew.-% Etofenamat, besonders bevorzugt 6-12 Gew.-%. Ferner kann die Zubereitung noch einen oder mehrere on- sistenzgeber und/oder einen oder mehrere Emulgatoren und/oder durchblutungsfördernde bzw. wärmende Zusätze und/oder weitere Hilfstoffe' wie z.B. angenehm riechende Stoffe und/oder auch weitere Wirkstoffe enthalten. In vielen Fällen sind auch Konsistenzgeber und Emulgatoren identisch, eine strikte Trennung ist daher nicht möglich. Als Konsistenzgeber kann einer oder mehrere aus der Gruppe: Fettalkohole der Kettenlänge C10 bis C30, wie z.B. Stearylalkohol, Kohlenwasserstoffe, wie Vaseline, Paraffine, Hartparaffine, Wachse wie Bienen- oder Carnaubawachs eingesetzt werden. Ausserdem können noch Mono-, Di- und Triglyceride wie Glycerinmonostearat, Glycerindistearat, Metallseifen wie Al-stearat, Aerosil, Polyglykole wie Polyethylenglykole, Polypropylenglykole verwendet werden. Die Konsistenz der wässrigen Phase von wasserhaltigen Zubereitungen kann durch Hydrogelbildner wie Veegum, Cellulosederivate (z.B. Methylcellulose, Hydroxyethylcellulose, Carboxymethylcellulose), Carboxyvinylpolymere, Alginsäurederivate, Gummi arabicum usw. eingestellt werden. Als Emulgator kann einer oder mehrere aus der Gruppe der ionogenen oder nichtionogenen lZaser-in-Ol und öl in Wasser-Emulgatoren eingesetzt werden. Bevorzugt werden Salze höherer Fett- und Gallensäuren wie Triethanolaminstearat, Alkylsulfate wie Na-Laurylsulfat, Alkylsulfonate wie N-Cetylsulfonat, höhere Fettalkohole wie Cetylalkohol, Laurylalkohol und Sterylalkohol, Sterinalkohole wie Cholesterin, Fettsäureester mehrwertiger Alkohole und Polyole wie Ethylennonostearrat, Glycerinmonooleat, Sorbitanmonolaurat, Sorbitantrioleat, Polyoxyethylen- (20) -sorbitan- monolaurat, Polyoxyethylen-Sorbit-Hexaoleat, Fettalkoholether wie Polyoxyethylenlaurylether, Polyoxyethylenoleylether, Fettsäureester der Saccharose wie Saccharosedistearat, Lecithin und Derivate, Betaine und Sulfobetaine wie Fettsäureamidoalkylbetain und/oder Polyoxyethylenpolyoxypropylen-Polymere wie Pluronics eingesetzt. Als durchblutungsfördernde oder wärmende Zusätze können z.B. Benzylnicotinat, Salicylsäureester, z.B. Methylsalicylat, etherische oele, Capsaicin, Capsicumextrakt oder Nonylsäurevanillylamid eingesetzt werden. Als Geruchsstoffe können die üblichen pharmakologisch unbedenklichen Stoffe eingesetzt werden, sofern sie sich mit dem Wirkstoff und Adjuvans vertragen. Die Menge der Konsistenzgeber und/oder Emulgatoren in der Creme-Formulierung beträgt neben Etofenamat und Adjuvans bis zu ca. 70 Gew.-%, bevorzugt 5-25 Gew.-%. Ferner enthält die Formulierung noch Wasser bis zu 85 Gew.-%, bevorzugt 40 bis 60 Gew -%. Besonderes bevorzugt sind Zubereitungen die 2 bis 30 Gew.-% Etofenamat, 5-80 Gew.-% Adjuvans und 40 bis 60 Gew.-% Wasser enthalten. Besonders bevorzugt sind ferner die Zubereitungen, deren Zusammensetzung aus den Beispielen hervorgeht. Erfindungsgemäss werden die erfindungsgemässen entzündungshemmenden, analgetischen Zubereitungen hergestellt, indem das in einem geeigneten Lösungsmittel gelöste Etofenamat mit den gegebenenfalls übrigen aufgeschmolzenen Fett-/Wachs-Emulgator-Bestandteilen gemischt und anschliessend die auf etwa gleiche Temperatur gebrachte wässrige Phase, welche Konservierungsmittel, Puffer, etc enthält unter intensivem Mischen der Bestandteile hinzugegeben wird. Anschliessend erfolgt eine Homogenisierung, beispielsweise mittels einer Rotor Stator-Einrichtung. Die Homogenisierungstemperatur ist von der jeweiligen Zubereitung abhängig und liegt im allgemeinen zwischen ca. 400C und ca. 600C. In der erfindungsgemässen Zubereitung des Etofenamats ist der Wirkstoff in stahiler Form enthalten und vermag ohne die Schlepperfunktion von z.B. Isopropanol die maut zu penetrieren. Vergleichsstudien zu Stofenamat Gel ergebr bioäquivalente Resorption, was durch annähernd gleiche Resorptionsgeschwindigkeit, Zeit maximalen Plasmaspiegels, maximaler Plasmaspiegelkonzentration, Elimination aus dem Plasma, dem Flächeninhalt unter den Plasmaspielgekurven (AUC) sowie der renalen Elimination beim Menschen belegt werden konnte. Die Gleichwertigkeit der Resorption ergibt sich auch aus klinischen Prüfungen, in denen die Wirksamkeit im Doppelblind cross over-Versuch gegen l-(p-Chlor- benzoyl) -5-rnethoxy-2-inethylindol-3-essigsäure enthaltende Salbe sowie gegen Salicylat-haltige Salben verglichen wurde und bei denen die erfindungsgemässe Zubereitung z.B. bei Lumbago hinsichtlich Schober Distanz, Spontan-, Bewegungs- und Druckschmerz gegen über dem ersten Vergleichspräparat signifikant (p(0,05) besser wirkte und sich z.B. bei akuter Gonathrose bei den Zielgrössen Gelenkbeweglichkeit, Gelenkumfang, Spontan- und Bewegungsschmerz gegenüber dem zweiten Vergleichspräparat signifikant wirksamer erwies. Die vorliegende Erfindung soll durch die nachfolgenden Beispiele noch weiter veranschaulicht werden. EMI9.1 <tb> Beispiel <SEP> 1 <SEP> 2 <SEP> 3 <SEP> 4 <tb> Etofenamat <tb> <SEP> (mg) <SEP> 100 <SEP> 100 <SEP> 100 <SEP> 100 <tb> H2O <tb> <SEP> (mg) <SEP> 522,5 <SEP> 512,5 <SEP> 509 <SEP> 522,5 <tb> Adjuvans <SEP> Isopropyl- <SEP> Isopropyl- <SEP> Diisopropyl- <SEP> Miglyol <SEP> 840 <tb> <SEP> mg) <SEP> myristat <SEP> myristat <SEP> adipat <SEP> 100 <SEP> 100 <tb> <SEP> 100 <SEP> 100 <tb> Emulgator <SEP> Myrj. <SEP> 59 <SEP> Myrj. <SEP> 59 <SEP> Myrj. <SEP> 59 <SEP> Myrj. <SEP> 59 <tb> <SEP> 50 <SEP> 50 <SEP> 0 <SEP> 5 <SEP> so <SEP> <tb> Benzylalkohol <SEP> 15 <SEP> 15 <SEP> 15 <SEP> 15 <tb> <SEP> (mg) <tb> Tylose <SEP> MH <SEP> 4000 <SEP> 7,5 <SEP> 7,5 <SEP> 7,5 <SEP> 7,5 <tb> <SEP> (mg) <tb> Konsistenz- <SEP> Cutina <SEP> MD <SEP> Cutina <SEP> MD <SEP> Cutina <SEP> MD <SEP> Cutina <SEP> MD <tb> geber <SEP> (mg) <SEP> 175 <SEP> 175 <SEP> 175 <SEP> 175 <tb> Citratpuffer- <SEP> 30 <SEP> 30 <SEP> 30 <SEP> 30 <tb> lösung <SEP> (mg) <tb> Nicotinsäure- <SEP> - <SEP> 10 <SEP> <tb> benzylester <tb> EMI10.1 <tb> Beispiel <SEP> 5 <SEP> 6 <SEP> 7 <SEP> 8 <SEP> <tb> Etofenamat <tb> <SEP> (mg) <SEP> 100 <SEP> 50 <SEP> 100 <SEP> 100 <tb> H2O <tb> (mg) <SEP> 613 <SEP> 679 <SEP> 603 <SEP> 605 <tb> Adjuvans <SEP> Diisopropyl <SEP> Diisopropyl <SEP> Diisopropyl- <SEP> Miglyol <SEP> 810 <tb> <SEP> (mg) <SEP> alipat <SEP> adipat <SEP> adipat <SEP> 130 <SEP> 130 <tb> <SEP> 130 <SEP> 110 <tb> Emulgator <SEP> Myrj. <SEP> 59 <SEP> Myrj. <SEP> 59 <SEP> Myrj. <SEP> 59 <SEP> Myrj. <SEP> 59 <tb> <SEP> (mg) <SEP> 50 <SEP> 50 <SEP> 50 <SEP> 50 <tb> Benzylalkchol <SEP> 15 <SEP> 15 <SEP> 15 <SEP> 15 <tb> <SEP> (mg) <SEP> <tb> Tylose <SEP> MH <SEP> 4000 <SEP> - <SEP> - <SEP> <tb> <SEP> (mg) <tb> Konsistenz- <SEP> Cutina <SEP> Cutina <SEP> Cutina <SEP> Cutina <tb> geber <SEP> (mg) <SEP> GMS <SEP> 37 <SEP> GMS <SEP> 41 <SEP> GMS <SEP> 37 <SEP> GMS <SEP> 45 <SEP> <tb> Citratpuffer- <SEP> 30 <SEP> 30 <SEP> 30 <SEP> 30 <tb> lösung <SEP> (mg) <tb> Nicotinsäure- <SEP> - <SEP> 10 <SEP> - <SEP> <tb> benzylester <tb> Cetylalkohol <SEP> 10 <SEP> 10 <SEP> 10 <SEP> 0 <SEP> <tb> Veegum <SEP> 15 <SEP> 15 <SEP> 15 <SEP> 15 <tb> EMI11.1 <tb> Beispiel <SEP> 9 <SEP> 10 <SEP> 11 <tb> Etofenamat <SEP> 200 <SEP> 50 <SEP> 200 <tb> <SEP> (mg) <tb> H20 <SEP> 442 <SEP> 582 <SEP> 442 <tb> <SEP> (mg) <tb> Adjuvans <SEP> Isopropyl- <SEP> Isopropyl- <SEP> Diisopropyl <tb> <SEP> (mg) <SEP> myristat <SEP> myristat <SEP> adipat <SEP> 100 <tb> <SEP> 100 <SEP> 100 <tb> Emulgator <SEP> Myrj. <SEP> 59 <SEP> Myrj. <SEP> 59 <SEP> Myrj. <SEP> 59 <tb> <SEP> (mg) <SEP> 50 <SEP> 50 <SEP> 50 <tb> Benzylalkonol <SEP> 15 <SEP> 15 <SEP> 15 <tb> <SEP> (mg) <tb> Tulose <SEP> MH <SEP> 4000 <SEP> 8,0 <SEP> 8,0 <SEP> 8,0 <SEP> <tb> <SEP> (mg) <tb> Konsistenz- <SEP> Cutina <SEP> MD <SEP> Cutina <SEP> MD <SEP> Cutina <SEP> MD <tb> geber <SEP> (mg) <SEP> 155 <SEP> 165 <SEP> 155 <tb> Citratpuffer- <SEP> 30 <SEP> 30 <SEP> 30 <tb> lösung <SEP> (mg) <tb> Nicotinsäure <tb> benzylester <tb> Miglyol 840 = Propylenglykoldiester der Capryl Caprinsäure Myrj 59 = Polyoxyethylenfettsäureester Twun 40 = Polyoxyethylen(20)sorbitanmonopalmitat Twun 60 = Polyoxyethylen(2O)sorbitanmonopalmitat Cremophor EI = Glycerin-Poiyethylenglykolricinoieat Cutina MD/GMS = Gemisch von Mono- und Diglyceriden der Palmitrin- und Stearinsäure Softisan 378 = Triglyceride der Stearin-, Caprin und Caprylsäure

Claims: Pa tentans prüche 1. Zubereitung enthaltend Etofenamat und ein oder mehre re Adjuvantien sowie gegebenenfalls Konsistenzgeber und/oder Emulgatoren und/oder weitere Hilfsstoffe. 2. Zubereitung nach Anspruch 1 enthaltend als Adjuvans eines oder mehrere aus den Gruppen: - Triglyceride, - Ester ein- und/oder mehrwertiger Alkohole, - höhere Alkohole. 3. Zubereitung nach Anspruch 1 oder 2 enthaltend als Adjuvans ein oder mehrere Triglyceride von mittel kettigen Carbonsäuren der Kettenlänge C6 bis C14 in gesättigter oder ungesättigter sowie verzweigter oder unverzweigter Form, bevorzugt Neutralöle und/ oder Viscoleo. 4. Zubereitung nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 3 enthaltend einen oder mehrere Ester ein und/oder mehrwertiger Alkohole der Kettenlänge C2 bis C18 mit Carbonsäurekomponenten der Ketten länge C6 bis C18, besonders bevorzugt Propylen glykoldiester, Ethyloleat, Isopropylmyristat, -stearat, -palmitat, Diisopropyladipat, Diethylseba cat, ölsäureoleylester, Laurinsäurehxylester, Iso octylstearat, besonders bevorzugt Diisopropyladi pat und/oder Isopropylmyristat. 5. Zubereitung nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 3, enthaltend Oleylalkohol und/oder 2-Octyl dodecanol. 6. Zubereitung nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 5, enthaltend 2 bis 30 Gew.-% Etofenamat und 5 bis 80 Gew.-% Adjuvans. 7. Zubereitung nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 5, enthaltend bis zu 85 Gew.-% Wasser, bevor zugt zwischen 40 bis 60 Gew.-%. 8. Zubereitung nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 5, enthaltend 2 bis 30 Gew.-% Etofenamat, 5 bis 80 Gew.-% Adjuvans und 40 bis 60 Gew.-t Wasser. 9. Verfahren zur Herstellung der Zubereitungen nach einem oder mehren der Ansprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, dass man in einem geeigneten Lö sungsmittel gelöstes Etofenamat mit den gege benenfalls übrigen Bestandteilen mischt, die wäss rige Phase unter intensivem Vermischen zugibt und anschliessend die Mischung homogenisiert. 10. Verwendung der Zubereitung nach einem oder mehre ren der Ansprüche 1 bis 9 als topisches Analgetikum und/oder Antiphlogistikum für die human- und veterinärmeuizlnische Anwendung.

Inventors: DELL, HANS-DIETER, DR., KRAUS, REINHOLD, SCHIERSTEDT, DETLEF, DR.
Applicants: TROPONWERKE GMBH & CO. KG
Application year: 1984
Main classification: A61K31
IPC codes: A61K9, A61K47, A61K31, A61P29, A61P25