TRIAZOLO (2,3-C)(1,3)BENZODIAZEPINES, PROCESS FOR THEIR PREPARATION, PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS CONTAINING THEM AND THEIR THERAPEUTICAL USE

Abstract: 1. Claims for the Contracting States : BE, CH, DE, FR, GB, IT, LI, LU, NL, SE Compounds of the formula see diagramm : EP0129509,P18,F1 wherein R1 is hydrogen, C1 -C4 alkylthio, amino, (C1 -C4 alkanoyl-, C1 -C4 alkoxycarbonyl-, carbamoyl-, sulfamoyl-, C1 -C4 monoalkyl-, or di-C1 -C4 alkyl-carbamoyl- or -sulfamoyl-, halosulfonyl-, phenyl-C1 -C2 alkoxy-carbonyl-, C1 -C4 alkyl- or di-C1 -C4 alkyl-)amino, C1 -C4 alkoxy, (C1 -C4 alkanoyl-, C1 -C4 alkoxycarbonyl-, carbamoyl-, sulfamoyl-, mono-C1 -C4 alkyl- or di-C1 -C4 alkyl-carbamoyl- or -sulfamoyl-, halosulfonyl- or phenyl-C1 -C2 alkoxycarbonyl-) oxy, C1 -C4 alkyl, acetyl, propionyl, hydroxy, halogen, trifluoromethyl, cyano, carboxy, methoxy- or ethoxy-carbonyl, carbamoyl, mono- or di-methyl- or -ethyl-carbamoyl, hydroxy-C1 -C4 alkyl or di-C1 -C4 alkylamino-C1 -C4 alkyl ; Cn H2n is C2 -C4 alkylene separating the two nitrogen atoms by 2 or 3 carbon atoms ; R2 is hydrogen, C1 -C7 alkyl, allyl, propargyl, acetyl, propionyl, phenyl-C1 -C3 alkyl which can be substituted at the phenyl ring by halogen, C1 -C4 alkoxy or by C1 -C4 alkyl, methoxy- or ethoxy-carbonyl, phenylmethoxycarbonyl, phenylethoxycarbonyl, 2-hydroxy-(ethyl or propyl), 3-hydroxy-(propyl or butyl), 4-hydroxybutyl, C2 -C4 alkanoyl-oxy-C2 -C4 alkyl, phenoxy-C2 -C4 alkyl which can be substituted at the phenyl ring by halogen, C1 -C4 alkoxy or by C1 -C4 alkyl, or C1 -C4 alkoxy-C2 -C4 alkyl ; R3 and R4 independently represent hydrogen, C1 -C7 alkyl, C1 -C4 alkoxy, C1 -C4 alkylthio, halogen, trifluoromethyl, hydroxy, acetoxy, propionyloxy, sulfamoyl, mono- or di-C1 -C4 alkylsulfamoyl, and R5 and R6 represent hydrogen or C1 -C4 alkyl ; and N-oxides and salts thereof. 1. Claims for the Contracting State : AT A process for the manufacture of compounds of the formula see diagramm : EP0129509,P20,F2 wherein R1 is hydrogen, C1 -C4 alkylthio, amino, (C1 -C4 alkanoyl-, C1 -C4 alkoxycarbonyl-, carbamoyl-, sulfamoyl-, C1 -C4 monoalkyl-, or di-C1 -C4 alkyl-carbamoyl- or -sulfamoyl-, halosulfonyl-, phenyl-C1 -C2 alkoxy-carbonyl-, C1 -C4 alkyl- or di-C1 -C4 alkyl-)amino, C1 -C4 alkoxy, (C1 -C4 alkanoyl-, C1 -C4 alkoxycarbonyl-, carbamoyl-, sulfamoyl-, mono-C1 -C4 alkyl- or di- C1 -C4 alkyl-carbamoyl-or -sulfamoyl-, halosulfonyl- or phenyl-C1 -C2 alkoxycarbonyl-)oxy, acyloxy, C1 -C4 alkyl, acetyl, propionyl, hydroxy, halogen, trifluoromethyl, cyano, carboxy, methoxy- or ethoxy-carbonyl, carbamoyl, mono- or di-methyl- or -ethyl-carbamoyl, hydroxy- C1 -C4 alkyl or di-C1 -C4 alkylamino-C1 -C4 alkyl ; Cn H2n is C2 -C4 alkylene separating the two nitrogen atoms by 2 or 3 carbon atoms ; R2 is hydrogen, C1 -C7 alkyl, allyl, propargyl, acetyl, propionyl, phenyl-C1 -C3 alkyl which can be substituted at the phenyl ring by halogen, C1 -C4 alkoxy or by C1 -C4 alkyl, methoxy- or ethoxy-carbonyl, phenylmethoxycarbonyl, phenylethoxycarbonyl, 2-hydroxy-(ethyl or propyl), 3-hydroxy-(propyl or butyl), 4-hydroxybutyl, C2 -C4 alkanoyloxy-C2 -C4 alkyl, phenoxy-C2 -C4 alkyl which can be substituted at the phenyl ring by halogen, C1 -C4 alkoxy or by C1 -C4 alkyl, or C1 -C4 alkoxy-C2 -C4 alkyl ; R3 and R4 independently represent hydrogen, C1 -C7 alkyl, C1 -C4 alkoxy, C1 -C4 alkylthio, halogen, trifluoromethyl, hydroxy, acetoxy, propionyloxy, sulfamoyl, mono- or di- C1 -C4 alkylsulfamoyl, and R5 and R6 represent hydrogen or C1 -C4 alkyl ; and N-oxides and salts thereof, characterized in that a) a compound of the formula III see diagramm : EP0129509,P20,F3 wherein X is a group detachable together with hydrogen or with an alkali metal, and the other symbols are as defined under the formula I, is condensed with a compound of formula IV see diagramm : EP0129509,P21,F1 or with an alkali metal derivative thereof in which R2 is as defined under the formula I, or b) a compound of the formula VI see diagramm : EP0129509,P21,F2 wherein Z is oxygen, sulfur or NH, and the other symbols are as defined above, is cyclized under dehydrating, dehydrosulfurating or deaminating conditions, and, if desired, a resulting free compound is converted into a salt or a resulting salt is converted into the free compound or into another salt, and/or, if desired, a resulting mixture of isomers or racemates is resolved into the single isomers or racemates, and/or, if desired, resulting racemates are resolved into the optical antipodes.

Description: Triazol[2,3-c][1,3]benzodiazepine, Verfahren zu ihrer Herstellung, pharmazeutische Präparate enthaltend diese Verbindungen, sowie ihre therapeutische Verwendung Die Erfindung betrifft 5-Diazacycloalkyl-1,2,4-triazol[2,3-c]- [1,3]benzodiazepine der Formel I EMI1.1 worin R1 Wasserstoff, Niederalkylthio, mino1 (Acyl, Mono- oder Diniederalkyl)-amino1 Niederalkoxy, Acyloxy, Niederalkyl, Niederalkanoyl, llydroxy1 Halogen, Trifluormethyl, Cyano, Carboxy, Niederalkoxycarbonyl, Carbamoyl, Mono- oder Diniederalkylcarbamoyl, Hydroxyniederalkyl oder Diniederalkylamino-niederalkyl bedeutet; CnH2n für Niederalkylen steht, welches die zwei Stickstoffatome durch 2 oder 3 Kohlenstoffatome trennt; R2 für Wasserstoff, Niederalkyl, Niederalkenyl, Niederalkinyl, Niederalkanoyl, Arylniederalkyl, Niederalkoxycarbonyl, Phenylniederalkoxycarbonyl oder (Hydroxy, Niederalkanoyloxy, Aryloxy oder Niederalkyloxy)-niederalkyl steht, worin der Niederalkylrest mindestens zwei Kohlenstoffatome enthält; R3 und R4 unabhängig voneinander Wasserstoff, Niederalkyl, Niederalkoxy, Niederalkylthio, Halogen, Trifluormethyl, Hydroxy, Niederalkanoyloxy, Sulfamoyl, Mono- oder Diniederalkylsulfamoyl; und R5 und R6 Wasserstoff oder Niederalkyl bedeuten; ihre N-Oxide, und Salze1 insbesondere therapeutisch verwendbaren Salze mit Säuren oder Basen1 von all diesen Verbindungen, sowie Verfahren zu ihrer Herstellung, pharmazeutische Präparate enthaltend, diese Verbindungen, sowie ihre therapeutische Verwendung. Die allgemeinen Definitionen wie sie hier gebraucht werden1 haben im Rahmen der vorliegenden Erfindung, die unten beschriebene Bedeutung. Der Ausdruck "Nieder" definiert in den oben oder nachfolgend genannten organischen Resten oder Verbindungen, wie z.B. Alkyl, Alkenyl und Alkinyl, solche mit höchstens 7, vorzugsweise 4, insbesondere 1 oder 2 Kohlenstoffatomen. Ein Halogenatom ist vorzugsweise Fluor oder Chlor1 aber auch Brom oder Jod. Eine Niederalkylgruppe oder eine solche in den genannten Alkoxy-, Alkylthio- oder anderen genannten alkylierten Gruppen ist vor allem Methyl und auch Aethyl, n- oder iso-(Propyl, Butyl, Pentyl, Hexyl oder Heptyl), z.B. 2-Methylpropyl oder 3-Nethylbutyl. Niederalkenyl bedeutet vorzugsweise Allyl. Niederalkinyl bedeutet vorzugsweise Propargyl. Arylniederalkyl bedeutet vorzugsweise Benzyl, 1-, 2- oder 3-Phenylpropyl, 1- oder 2-Phenyläthyl. Solche Substituenten können im Phenylring gegebenenfalls durch Halogen, Niederalkoxy oder Niederalkyl substituiert sein. Eine Niederalkoxygruppe enthält vorzugsweise 1 bis 4 Kohlenstoffatome und bedeutet beispielsweise Aethoxy, Propoxy, Isopropoxy oder insbesondere Methoxy. Eine Niederalkylthiogruppe enthält vorzugsweise 1 bis 4 Kohlenstoffatome und bedeutet beispielsweise Aethylthio, Propylthio oder insbesondere Methylthio. Eine Acylgruppe bedeutet beispielsweise Niederalkanoyl, Niederalkoxycarbonyl, Carbamoyl, Sulfamoyl, Mono- oder Diniederalkyl (carbamoyl oder sulfamoyl), Halosulfonyl, oder Phenylniederalkoxycarbonyl. Niederalkanoyl steht vorzugsweise für Acetyl oder Propionyl. Niederalkanoyloxy steht vorzugsweise für Acetyloxy oder Propionyloxy. Eine Niederalkoxycarbonyl, Mono- oder Diniederalkylcarbamoyl- oder Mono- oder Di-Niederalkylsulfamoylgruppe ist vorzugsweise Methoxycarbonyl, Aethoxycarbonyl; Mono- oder Dimethylcarbamoyl bzw. Monooder Dimethylsulfamoyl. Eine Phenylniederalkoxycarbonylgruppe ist z.B. Phenylmethoxycarbonyl oder Phenylethoxycarbonyl. Eine Niederalkylengruppe CnH2n ist insbesondere Aethylen aber auch n 2n 1,2- oder 1,3-Propylen, 1,2-, 1,3- oder 2,3-Butylen, welche mit den benachbarten Stickstoffatomen vorzugsweise eine Piperazino- oder Homopiperazinogruppe bilden. Eine Hydroxyniederalkylgruppe ist vorzugsweise 2-Hydroxy-(äthyl oder propyl), 3-Hydroxy-(propyl oder butyl) bzw. 4-Hydroxybutyl. Eine Niederalkanoyloxyniederalkylgruppe bedeutet vorzugsweise Niederalkanoyloxy-(äthyl, propyl oder butyl), beispielsweise 2-Acetyloxy- oder 2-Propionyloxy-(äthyl, propyl oder butyl), 3-Acetyloxy- oder 3-Propionyloxy-(propyl oder butyl), 4-Acetyloxy-oder 4-Propionyloxy-butyl. Eine Niederalkoxyniederalkylgruppe bedeutet vorzugsweise Niederalkoxy-(äthyl, propyl oder butyl), wie z.B. 2-Methoxy- oder Aethoxy-(äthyl, propyl oder butyl), 3-Methoxy- oder 3-Aethoxy (propyl oder butyl), 4-Nethoxy- oder 4-Aethoxybutyl. Eine Aryloxyniederalkylgruppe bedeutet vorzugsweise Phenyloxy (aethyl, propyl oder butyl), wobei solche Gruppen gegebenenfalls im Phenylring vorzugsweise durch Halogen, Niederalkoxy oder auch Niederalkyl substituiert sein können. Obwohl die N-Oxide von Verbindungen der Formel I auch solche betreffen, in welchem 1 oder auch mehrere Ringstoffatome funktionalisiert sind, werden die besagten N-Oxide vorzugsweise von Verbindungen der Formel I abgeleitet, in welchen R2 Niederalkyl, Aryl-niederalkyl oder (Hydroxy-niederalkanoyloxy-, Aroyloxy oder Niederalkoxy-)niederalkyl, mit mindestens zwei Kohlenstoffatomen im Niederalkylrest, bedeuten1 und in welchen das Stickstoffatom, welches den Substituenten R2 trägt, funktionalisiert ist. Die besagten Verbindungen der Formel I ergeben Säureadditionssalze, vorzugsweise mit therapeutisch verwendbaren anorganischen oder auch organischen Säuren, wie z.B. mit starken Mineralsäuren, wie Halogen wasserstoffsäuren, z.B. Chlorwasserstoff- oder Bromwasserstoffsäure Schwefel-, Phosphor- oder auch Salpetersäure oder mit organischen Säuren, wie z.B. aliphatischen oder aromatischen Carbon- oder Sulfonsäuren, z.B. Ameisen-, Essig-, Propion-, Bernstein-, Glycol-, Milch-, Aepfel-, Wein-, Zitronen-, Malein-, Fumar-, Hydroxymalein-, Brenztrauben-, Phenylessig-, Benzoe-, 4-Aminobenzoe-, Anthranil-, 4-Hydroxybenzoe-, Salicyl-, 4-Aminosalicyl-, Pamoe-, Nicotin-, Methansulfon-, Aethansulfon-, Hydroxyäthansulfon-, Aethylensulfon-, Halogenbenzolsulfon-, Toluolsulfon-, Naphthalinsulfon-, Sulfaniloder Cyclohexylsulfaminsäure; oder die Ascorbinsäure. Gewisse Verbindungen der Formel I, in welchen R1 Carboxy bedeutet1 bilden auch Salze mit Basen1 vorzugsweise solchen1 welche therapeutisch verwendbare Salze ergeben1 z.B. Ammoniak, Mono-, Di-oder Tri-niederalkylaminen, Niederalkylenaminen, Morpholin, Piperazin, Piperidin oder mit Niederalkylderivaten der genannten cyclischen Basen; Alkalimetall- oder Erdalkalimetallhydroxyden. Die Verbindungen der Erfindung zeigen wertvolle pharmakologische Eigenschaften, insbesondere psychoaktive, wie z.B. neuroleptische Wirkungen, aber auch antiallergische, wie z.B. antihistaminische Wirkungen. Diese können in Tierversuchen, vorzugsweise an Säugern, z.B. NÅausen, Ratten1 Meerschweinchen oder Affen, als Testobjekte, nachgewiesen werden. Die genannten Verbindungen können ihnen enteral oder parenteral, vorzugsweise oral oder subcutan, intravenös oder intraperitoneal, z.B. durch Steckkapseln oder in Form von Stärke enthaltenden Suspensionen bzw. wässrigen Lösungen, verabreicht werden. Die verwendete Dosis kann in einen Bereich von ungefähr zwischen 0,1 und 50 mg/kg/Tag, vorzugsweise ungefähr 0,3 und 30 mg/kg/Tag, insbesondere zwischen 1 und 20 mg/kg/Tag liegen. Die genannten neuroleptischen Eigenschaften können an ausgewachsenen Ratten oder Totenkopfäffchen (squirrel monkeys) nachgewiesen werden. Die Tiere sind zur Betätigung eines Hebels trainiert, wodurch sie einem auf den Fuss verabreichten elektrischen Schock ausweichen können. Jeder Hebeldruck verschiebt den Schock um 30 Sekunden. Vergisst das Tier den Hebel innerhalb des genannten Zeitintervals einmal zu drücken, so werden alle 15 Sekunden kurze (0,5 Sekunden) elektrische Schocks abgegeben, bis das Tier den Hebel wieder betätigt. Unter Kontrollbedingungen drücken die Versuchstiere den Hebel mit einer mässig ausgeglichenen Geschwindigkeit und erhalten selten mehr als 5 oder 6 Schocks während einer 25-minütigen (Ratten) bis 4-stündigen Versuchsperiode. Die genannten Verbindungen, welche den Tieren 30, 90 und 210 Minuten vor dem Versuch verabreicht werden1 blockieren das angelernte konditionierte Vermeidungs Verhalten. Die Folge ist die Abnahme der Vermeidungs-Reaktion und eine wesentliche Zunahme der von den Tieren erlittenen Schocks. Sowohl die Anzahl der Vermeidungs-Reaktionen als auch diejenige der Fehlverhalten (der erhaltenen Schocks) werden zur Auswertung registriert. Schliesslich können die antihistaminischen Eigenschaften in vitro gemäss Chasin et al., J. Neurochem. 22, 1031 (1974) nachgewiesen werden. Homogenate eines zellfreien Präparates der Grosshirnrinde von Meerschweinchen werden vorher mit den 3H-Adenin inkubiert, wobei endogenes 3H-Adenosin-triphosphat gebildet wird. Die Homogenate werden dann mit 50 mikromolarem Histamin inkubiert um die Synthese von 3H-cyclischem Adenosinmonophosphat zu aktivieren. Dieses Vorgehen wird in Gegenwart oder Abwesenheit der Testverbindung unternommen, wobei man Konzentrationen zwischen 0,01 und 100 Mikromolen einsetzt. Ist die geprüfte Substanz aktiv, so wird die Histaminaktivierung der Adenylat-Cyclase gehemmt. Der IC50-Wert bedeutet die Konzentration, bei welcher die Histamin-Aktivierung um 50 t gehemmt wird. Die erfindungsgemässen Verbindungen können dementsprechend als Neuroleptika und Antihistaminpräparat, z.B. in der Behandlung und Handhabung von psychotischen Erscheinungen, wie z.B. Agressions-, Agitations-, Schizophrenieerscheinungen und/oder von allergischen Zuständen von Säugern, inklusive Menschen, verwendet werden. Sie können auch als Zwischenprodukt zur Herstellung von anderen wertvollen Produkten, insbesondere von pharmakologisch wirksamen Präparaten eingesetzt werden. Bevorzugte erfindungsgemässe Verbindungen sind diejenigen der Formel I, worin R1 Wasserstoff, Niederalkyl, Halogen, Trifluormethyl1 Niederalkyloxy oder Niederalkylthio bedeutet; und n für eine ganze Zahl von 2 bis 4 steht, R2 für Wasserstoff, Niederalkyl, Niederalkoxycarbonyl oder Hydroxy-niederalkyl mit 2 bis 4 Kohlen stoffatomen im Niederalkylrest steht, R3 Wasserstoff, Niederalkyl, Niederalkoxy, Niederalkylthio, Halogen oder Trifluormethyl bedeutet1 und R4 für Wasserstoff steht; und R5 und R6 die Bedeutung von Wasserstoff oder Niederalkyl haben1 ihre N-Oxide und Salze1 insbesondere thereapeutisch verwendbaren Salze1 von allen diesen Verbindungen. Bevorzugt sind weiter Verbindungen der Formel I, worin R1 Wasserstoff, Methyl, Aethyl, Methylthio, Chlor1 Methoxy oder Trifluormethyl bedeutet; n für die ganze Zahl 2 oder 3 steht; R2 für Wasserstoff, Niederalkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Niederalkoxycarbonyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen im Niederalkoxyrest, Hydroxyäthyl oder Hydroxypropyl steht; R3 Wasserstoff, Methyl, Methoxy, Methylthio, Chlor oder Trifluormethyl; R4 Wasserstoff und R5 und R6 Wasserstoff oder Methyl bedeuten; ihre N-Oxide und Salze, insbesondere therapeutisch verwendbare Salze1 von allen diesen Verbindungen. Besonders hervorzuheben sind Verbindungen der Formel II EMI7.1 worin R1 Wasserstoff, Halogen, Trifluormethyl, Niederalkylmercapto, Niederalkoxy, oder Niederalkyl bedeutet; R2 für Wasserstoff, Niederalkyl oder Hydroxy-niederalkyl steht worin Hydroxy vom Stickstoffatom durch mindestens 2 Kohlenstoffatome getrennt ist; R3 Wasserstoff, Niederalkyl, Niederalkoxy, Niederalkylthio, Halogen oder Trifluormethyl bedeutet; CnH2n für Aethylen oder Propylen steht; ihre N-Oxide und Salze1 insbesondere therapeutisch verwendbaren Salze davon. Von besonderem Interesse sind diejenigen Verbindungen der Formel II, worin R1 Wasserstoff, Halogen, Niederalkylthio, Niederalkoxy oder Niederalkyl; R2 Wasserstoff, Niederalkyl oder Hydroxyniederalkyl bedeuten1 worin Hydroxy vom Stickstoffatom durch 2 oder 3 Kohlenstoffatome getrennt ist; R3 für Wasserstoff, Niederalkyl, Halogen oder Trifluormethyl steht; C H2n Aethylen bedeutet1 ihre N-Oxide und Salze1 insbesondere therapeutisch verwendbare Salze davon. Desweiteren von besonderer Bedeutung sind Verbindungen der Formel 11, worin R1 Wasserstoff, Methyl1 Aethyl, Chlor1 Methylthio oder Methoxy; R2 Wasserstoff, Methyl, Aethyl, Propyl, 2-Hydroxyäthyl oder 3-Hydroxypropyl; R3 Wasserstoff, Methyl, Methoxy, Fluor, Chlor oder Trifluormethyl bedeutet; und CnH2n Aethylen bedeutet1 und ihre Salze1 insbesondere therapeutisch verwendbaren Salze. Besonders als Vertreter der erfindungsgemässen Verbindungen weist die Verbindung des nachfolgenden Beispiels 1, nämlich das 2-Methyl 5-(4-methyl-1-piperazinyl)-llH-l,2,4-triazol[2,3-c]E1,3]benzodi- azepinmaleat, auf die antipsychotischen Eigenschaften hin. Die Verbindung vermindert die Vermeidungs-Reaktionen (Zunahme der Fehlverhalten) bei Ratten und Totenkopfäffchen bei einer oral verabreichten Gesamtdosis von ungefähr 1,0 mg/kg oder darunter. Ferner sei noch zu erwähnen, dass die Verbindung des nachfolgenden Beispiels 1 bei wirksamen antipsychotischen Dosen sich auch dadurch auszeichnet, dass sie im wesentlichen frei von extrapyramidalen Nebenwirkungen ist, wie z.B. Diskinesien und Distonien im Totenkopfäffchen. Die antihystaminische Wirkung wird insbesondere von 2-Methyl-5 (4-methyl-1-piperazinyl)-llH-1,2,4-triazolo[2,3-c][1,3]benzodi- azepinmaleat (Verbindung von Beispiel 11) veranschaulicht. Diese Verbindung hemmt die Histaminaktivierung der Adenylat-Cyclase mit einem 1C50 von ungefähr 3 x 10 M. Die Verbindungen der Erfindung werden nach an sich bekannten Methoden1 z.B. dadurch hergestellt, dass man a) eine Verbindung der Formel III EMI9.1 worin X eine zusammen mit Wasserstoff oder einem Alkalimetall abspaltbare Gruppe bedeutet und die anderen Symbole die unter der Formel I angegebenen Bedeutungen haben1 mit einer Verbindung der Formel IV EMI9.2 oder einem Alkalimetallderivat davon1 in welcher R2 die unter der Formel I angegebene Bedeutung hat, kondensiert, und, wenn erwünscht, eine erhaltene Verbindung der Formel I in eine andere Verbindung der Erfindung umwandelt. Eine zusammen mit Wasserstoff oder einem Alkalimetallatom abspaltbare Gruppe ist z.B. in erster Linie eine freie oder vorzugsweise verätherte Mercaptogruppe, ferner eine gegebenenfalls funktionell abgewandelte reaktionsfähige Hydroxygruppe, die Cyanato- oder Thiocyanatogruppe oder die Nitroaminogruppe. Eine verätherte Mercaptogruppe ist in erster Linie eine durch einen gegebenenfalls substituierten Kohlenwasserstoffrest1 insbesondere aliphatischen Charakters, verätherte Mercaptogruppe. Sie stellt in erster Linie Niederalkylthio, z.B. Methylthio, Aethylthio oder Butylthio oder Phenylniederalkylthio, z.B. Phenylthio oder Benzylthio dar. Eine gegebenenfalls funktionell abgewandelte reaktionsfähige Hydroxygruppe ist eine freie und unter anderem eine veresterte Hydroxygruppe. Eine solche ist unter anderem Halogen, z.B. Chlor oder Brom, oder Niederalkylsulfonyloxy, z.B. Methansulfrnyloxy. Eine verätherte Hydroxygruppe ist beispielsweise eine Niederalkoxygruppe, wie z.B. Methoxy oder Aethoxy. Diese Kondensation erfolgt vorteilhafterweise in einem Ueberschuss der eingesetzten Verbindung der Formel IV oder mit einer äquivalenten Menge der in situ hergestellten Alkalimetallverbindung davon1 wenn X als abspaltbare Gruppe einer Verbindung der Formel III vorzugsweise Halogen, Niederalkylthio oder Thiocyanato bedeutet. Die Umsetzung erfolgt je nach der Bedeutung von X bei Temperaturen zwischen 0" und 150es, vorzugsweise in einem geeigneten Lösungsmittel, wie z.B. Niederalkanol, beispielsweise Amylalkol, Dimethylformamid, Hexamethylenphosphoramid oder Toluol. Die besagte Kondensation einer Verbindung der Formel III mit einer Verbindung der Formel IV kann jedoch auch in Gegenwart einer Säure, beispielsweise einer Halogenwasserstoffsäure wie z.B. Chlorwasserstoff (Salzsäure) ausgeführt werden. Die neuen llH-1,2,4-Triazol[2,3-c][l,3]benzodiazepin-Ausgangsstoffe der Formel III werden nach an sich bekannten Ringschluss-Methoden hergestellt. Vorteilhafterweise kondensiert man Verbindungen der Formel V EMI11.1 worin R1 und R3 bis R6 die unter der Formel I angegebenen Bedeutungen haben1 mit reaktionsfÅahigen Kohlensäurederivaten, wie z.B. Phosgen, Thiophosgen, 1,l-Carbonyldiimidazol, Bromcyan oder Chlorameisensäurephenylester. Verbindungen der Formel III, in welchen X Hydroxy bedeutet1 können in solche1 worin X für Sulfhydryl steht, mit konventionellen Sulfurierungsmitteln, z.B. mit Phosphorpentasulfid umgewandelt werden. Verbindungen der Formel III, d.h. worin X Hydroxy oder Sulfhydryl bedeutet1 können weiter derivatisiert werden1 zu Verbindungen der Formel III, worin X die oben angegebene Bedeutung hat, und zwar nach an sich bekannten Methoden oder nach Verfahren analog zu denen wie sie in den Beispielen beschrieben sind. Ausgangsverbindungen der Formel V werden vorzugsweise durch Reduktion der entsprechend verschieden substituierten 5-(o-Nitrobenzyl)1,2,4-triazolen durch Reduktion hergestellt, die wieder vorzugsweise aus den entsprechend substituierten o-Nitrobenzylnitrilen und daraus abgeleiteten Niederalkyliminoethern mit den Hydraziden der Formel R1-CONHNH2, worin R1 die oben für die Verbindungen der Formel I angegebene Bedeutung hat, nach bekannten1 analog zu der in den Beispielen beschriebenen Verfahren hergestellt werden. Ein weiteres Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, besteht darin, dass man b) eine Verbindung der Formel VI EMI12.1 worin Z ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder NH bedeutet1 unter entwässernden, dehydrosulfurierenden oder desaminierenden Bedingungen ringschliesst, und die anderen Symbole die oben angegebenen Bedeutungen haben1 und, wenn erwünscht, eine erhaltene Verbindung in eine andere Verbindung der Erfindung umwandelt. Der genannte Ringschluss wird vorzugsweise bei einer Temperatur zwischen Oe und 120', mit einem Reaktionsmittel wie Phosphorhalogeniden und/oder -oxyhalogeniden, wie z.B. Phosphorpentachlorid oder Phosphoroxychlorid oder Cyanhalogeniden, wie Bromcyan, mit oder ohne Rronenätherkatalysator, z.B. 18-kronen-6-äther, in Gegenwart oder Abwesenheit von basischen Katalysatoren, wie z.B. Triäthylamin oder Kaliumcarbonat, vorzugsweise in einem inerten Lösungsmittel, z.B. Acetonitril oder Toluol durchgeführt. Die Ausgangsstoffe der Formel VI können falls sie neu sind, nach an sich bekannten Methoden erhalten werden. Beispielsweise können die Ausgangsstoffe der Formel VI ausgehend von den (tautomeren) Vorstufen-Verbindungen der Formel III, worin X Hydroxy, Thio oder Amino bedeutet1 hergestellt werden. Diese Verbindungen werden mit Verbindungen der Formel IV in Gegenwart oder Abwesenheit von anderen Basen1 z.B. den obengenannten, vorzugsweise in inerten Lösungsmitteln, wie Methylenchlorid oder Toluol, bei Temperaturen zwischen Oo und 150"C, vorteilhafterweise zwischen 10 und 50 kondensiert. Die Ringöffnung wird vorzugsweise bei niedrigen Temperaturen durchgeführt, um Nebenreaktionen der gegebenenfalls vorhandenen reaktionsfähigen funktionellen Gruppen R1 bis R4 vorzubeugen. Auf einem anderen Wege können Ausgangsstoffe der Formel VI, in welchen R2 Niederalkanoyl, Niederalkoxycarbonyl oder Phenyl-niederalkoxycarbonyl bedeutet1 durch Kondensation von Verbindungen der Formel V mit einer Verbindung der Formel VII EMI13.1 worin Y-Halogencarbonyl, Halogenthiocarbonyl oder Cyan bedeuten1 vorzugsweise in einem inerten Lösungsmittel wie bereits oben angegeben1 bei Temperaturen zwischen 0" und 150"C in An- oder Abwesenheit eines basischen Katalysators, wie z.B. Triäthylamin oder Kaliumcarbonat hergestellt werden. Ausgangsverbindungen der Formel VII werden vorzugsweise aus Verbindungen der Formel IV, worin R2 die unter der Formel VII angegebenen Bedeutungen hat, oder aus den entsprechenden N-Trimethylsilylderivaten durch Umsetzung mit Phosgen, Thiophosgen oder Bromcyan in einem inerten Lösungsmittel, wie z.B. Diäthyläther, Methylenchlorid oder Dimethoxyäthan bei Temperaturen zwischen -70 C und +50"C erhalten. Die Umsetzungen können in An- oder auch Abwesenheit eines basischen Katalysators, beispielsweise Triäthylamin oder Kaliumcarbonat ausgeführt werden. Die erhaltenen Verbindungen können in an sich bekannter Weise in andere Verbindungen der Formel I übergeführt werden. So können z.B. Verbindungen, in welchen R2 Wasserstoff oder ein Alkalimetallatom bedeutet1 z.B. ihre Natrium- oder Lithiumsalze, mit substituierten oder unsubstituierten Oxiranen, z.B. mit Aethylenoxyd, oder mit reaktionsfàFh-en Estern von unsubstituierten oder entsprechend substituierten aliphatischen oder araliphatischen Alkoholen, z.B. Methanol, Aethanol, Methoxyäthanoll Phenoxyäthanol, Allyl- oder Propargylalkoholt in die entsBrechenden N-substituierten Verbindungen, je nach der molaren Menge desrwendeten Alkylierungsmittels, übergeführt werden. Diese Ester sind beispielsweise von starken anorganischen oder organischen Säuren, vor allem von Halogenwasserstoffsäuren, z.B. Chlorwasserstoff-, Bromwasserstoffoder Jodwasserstoffsäure, Schwefelsäure oder einer aromatischen Sulfonsäure, z.B. p-Toluolsulfonsäure oder m-Brombenzolsulfonsäure abgeleitet. Zwischenprodukte der Formel I in welchen R2 ein Alkalimetallatom bedeutet oder auch Alkalimetailderivate von Verbindungen der Formel IV können durch Metallisierung mit reaktionsfähigen organischen Metallverbindungen, z.B. Lithiumdiisopropylamid, mit Alkalimetallalkoxyden, z.B. Natriummethoxid (Natriummethylat) oder mit Alkalimetallhydriden, z.B. Natrium- oder Kaliumhydrid, erhalten werden. Ungesättigte Verbindungen z.B. solche1 in welchen R2 Niederalkenyl oder Niederalkinyl bedeutet1 können mit katalytisch aktiviertem Wasserstoff in die Verbindungen, in welchen R2 den entsprechenden Niederalkylrest bedeutet, umgewandelt werden. Umgekehrt können erhaltene N-alkylierte Verbindungen in N-unsubstituierte Verbindungen umgewandelt werden. Man hydrogenolysiert katalytisch die N-Benzylverbindungen oder man setzt sie z.B. mit Halogenameisensäure-niederalkylestern, z.B. Chlorameisensäure-äthylester um, wobei man N-Acylderivate erhält, welche z.B. mit wässrigen Basen, z.B. Alkalimetallhydroxiden, wie eine wässrige Natriumhydroxidlösung in die genannten N-unsubstituierten Verbindungen (R2 = H) übergeführt werden können. Verbindungen der Formel I, in welchem R2 Hydroxyniederalkyl bedeutet, können auch dadurch hergestellt werden, dass man entsprechende Verbindungen der Formel I, in welchen R2 Wasserstoff bedeutet1 zuerst mit reaktionsfähigen Derivaten von entsprechenden Glykolen, Glykol säuren oder Dicarbonsäuren, z.B. ihren Nieder alkylestern, Halogeniden oder Anhydriden, oder mit reaktionsfähigen Estern der genannten Glykole oder Glykolsäurederivate, z.B. mit Estern von Halogenwasserstoffsäuren oder aromatischen Sulfonsäuren, 1,2-Dibromäthan oder 1,2-Dibrompropan, Bromessigsäure-äthylester oder Brompropionsäure-äthylester, Tosyloxyessigsäure-äthylester, Oxalsäure-diäthylester, Malonsäure-diäthylester oder Oxalsäuremonoäthylester-chlorid umsetzt. Die erhaltenen Zwischenprodukte werden entweder hydrolysiert oder mit einfachen oder komplexen Leichtmetallhydriden, z.B. Lithiumaluminiumhydrid, allein oder mit Diboran, zu den Verbindungen der Formel I, in welchen R2 Hydroxyniederalkyl bedeutet1 reduziert. Verbindungen der Formel I, in welchen R2 Niederalkyl, beispielsweise Methyl, bedeutet1 können wie folgt hergestellt werden: Anfangs werden Verbindungen, in welchen R2 für Wasserstoff steht, durch Umsetzung mit Halogenameisensäure-niederalkylestern oder -phenylniederalkylestern, z.B. Chlorameisensäure-äthylester, in die Verbindungen der Formel I, worin R2 Niederalkoxycarbonyl oder Phenylniederalkoxycarbonyl bedeutet, übergeführt. Dann reduziert man diese Acylderivate mit einfachen oder komplexen Leichtmetallhydriden, z.B. mit Lithiumaluminiumhydrid, Natrium-tri-tert .butoxy- aluminium-hydrid oder Natrium-bis-(2-methoxy-äthoxy)-aluminium- hydrid. N-Acylderivate, in welchen R2 beispielsweise eine Niederalkanoylgruppe bedeutet, können aus Verbindungen der Formel I, in welchem R2 Wasserstoff bedeutet und entsprechenden reaktionsfähigen Säurederivaten, z.B. Säurehalogeniden, einfachen oder aktivierten Estern, z.B. Alkylestern oder Cyanalkylestern, Anhydriden oder Isocyanaten erhalten werden. Diese erhaltenen Verbindungen können wiederum in Verbindungen der Formel I, worin R2 Niederalkyl bedeutet1 wie oben angegeben reduziert werden. Verbindungen der Formel I, in welcher R2 Hydroxyniederalkyl bedeutet1 können wie oben angegeben zu Verbindungen, in denen R2 Niederalkanoyloxyniederalkyl bedeutet, acyliert werden. Erhaltene Verbindungen der Formel I, in welchen R1 Wasserstoff bedeutet1 können in die entsprechenden (Halogen oder Acyl)-Derivate z.B. durch Halogenierung, vorzugsweise mit Chlor in Essigsäure oder unter Bedingungen der Friedel-Crafts Reaktion durch Acylierung mit einem Trihalogenacetyl-halogenid oder einer Halogensulfonsäure, und nachfolgende Behandlung mit einem Alkalimetall-niederalkoxid, -hydroxid oder -amid umgewandelt werden. Erhaltene Carbonsäure- oder Sulfonsäure-Derivate können dann in bekannter Weise1 vorzugsweise unter alkalischen Bedingungen hydrolysiert und/oder mit Ammoniak Mono- oder Di-niederalkylaminen amidiert werden. Die erhaltenen Carboxamide können nach konventionellen Methoden zu den entsprechenden Nitrilen hydratisiert werden. Verbindungen der Formel I, in welchen R1 Carboxy bedeutet1 können beispielsweise erhalten werden1 indem man Verbindungen, worin R Cyan, Carbalkoxy oder Carbamoyl bedeutet1 hydrolysiert. Erhaltene tertiäre Amine, worin R2 sich von Wasserstoff unterscheidet und beispielsweise Niederalkyl oder Arylniederalkyl bedeutet1 können in an sich bekannter Weise in die N-Oxide umgewandelt werden. Han arbeitet z.B. mit Wasserstoffsuperoxid oder organischen Persäuren, z.B. niederen Peralkansäuren oder Perbenzoesäuren, wie Peressigsäure oder m-Chlor-perbenzoesäure, vorzugsweise bei Zimmertemperatur oder mit der letztgenanten Säure, darunter, oder bis lOOe mit verdünntem Wasserstoffperoxid, in Gegenwart von Niederalkansauren, z.B. Essigsäure. Schliesslich können die Verbindungen der Erfidnung in Form von freien Basen oder als Salze erhalten werden. Eine erhaltene freie Base kann in das entsprechende Säureadditionssalz, vorzugsweise mit Säuren, kann man die therapeutisch verwendbare Säureadditionssalze ergeben oder wie die anderen Ionenaustauschern übergeführt werden. Erhaltene Salze können in die entsprechenden freien Basen1 z.B. durch Behandlung mit einer starkeren Base, wie mit einem Metallhydroxid oder Ammoniumhydroxid, basischen Salz oder einem Kationenaustauscher, z.B. mit einem Alkalimetallhydroxid oder -carbonat, umgewandelt werden. Säuren, die therapeutisch verwendbare Säureadditionssalze ergeben1 sind z.B. die vorher beschriebenen anorganischen Säuren oder organischen Säuren. Verbindungen der Formel I, in welchen R1 Carboxy bedeutet1 können auch in die entsprechenden Metall- oder Ammoniumsalze, durch Behandlung mit Alkali- oder Erdalkalimetallhydroxiden oder -carbonaten, Ammoniak oder mit vorhergenannten Aminen übergeführt werden. Diese oder andere Salze1 z.B. die Pikrate, können auch in der Reinigung von den erhaltenen freien Basen verwendet werden. Die Basen werden in ihre Salze übergeführt, die Salze abgetrennt und die Basen aus den Salzen freigesetzt. Infolge der engen Beziehung zwischen den neuen Verbindungen in freier Form und in Form ihrer Salze sind im vorausgegangenen und nachfolgend unter freien Verbindungen und Salzen sinn- und zweckmässig gegebenenfalls auch die entsprechenden Salze bzw. freien Verbindungen zu verstehen. Erhaltene Isomerengemische von Verbindungen, z.B. solchen der Formel I bis VII, können nach an sich bekannten Methoden1 z.B. durch fraktionierte Destillation, Kristallisation und/oder Chromatographie, in die einzelnen Isomeren getrennt werden. Racemische Produkte können in die optischen Antipoden, z.B. bei Trennung ihrer diastereoisomeren Salze1 z.B. durch fraktionierte Kristallisation der d- oder t-Tartrate getrennt werden. Die oben genannten Reaktionen werden nach an sich bekannten Methoden, in Gegenwart oder Abwesenheit von Verdünnungsmitteln, vorzugsweise in solchen1 welche gegenüber den Reagenzien inert sind und diese lösen, Katalysatoren, Kondensations- oder anderen oben genannten Mitteln und/oder in einer inerten Atmosphäre, unter Kühlung, bei Zimmertemperatur oder bei erhöhten Temperaturen, vorzugsweise beim Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels, bei normalem oder erhöhtem Druck durchgeführt. Die Erfindung betrifft ebenfalls Abänderungen des vorliegenden Verfahrens, wonach ein auf irgendeiner Stufe des Verfahrens erhaltenes Zwischenprodukt als Ausgangsmaterial verwendet wird und die verbleibenden Verfahrensschritte durchgeführt werden1 oder das Verfahren auf irgendeiner Stufe abgebrochen wird, oder wonach ein Ausgangsmaterial unter den Reaktionsbedingungen gebildet, oder worin ein Ausgangsstoff in Form eines Salzes oder optisch reinen Antipoden verwendet wird. im Verfahren der vorliegenden Erfindung werden vorteilhafterweise solche Ausgangsstoffe verwendet, welche zu den im vorstehenden als besonders wertvoll beschriebenen Verbindungen, insbesondere solchen der Formel II, führen. Die pharmakologisch verwendbaren Verbindungen der vorliegenden Erfindung können zur Herstellung von pharmazeutischen Präparaten verwendet werden1 welche eine wirksame Menge der Aktivsubstanz zusammen oder im Gemisch mit Trägerstoffen enthalten, die sich zur enteralen oder parenteralen Verabreichung eignen. Vorzugsweise verwendet man Tabletten oder Gelatinekapseln, welche den Wirkstoff zusammen mit Verdünnungsmitteln, z.B. Laktose, Dextrose, Rohrzucker, Mannitol, Sorbitol, Cellulose und/oder Glycin, und Schmiermitteln, z.B. Kieselerde, Talk, Stearinsäure oder Salze davon1 wie Magnesiumoder Calciumstearat, und/oder Polyäthlenglykol, aufweisen; Tabletten enthalten ebenfalls Bindemittel, z.B. Magnesiumaluminiumsilikat, Stärke-Paste, Gelatine, Traganth, Methylcellulose, Natriumcarboxymethylcellulose und/oder Polyvinylpyrrolidon, und, wenn erwünscht, Sprengmittel, z.B. Stärken, Agar, Alginsäure oder ein Salz davon1 wie Natriumalginat, und/oder Brausemischungen, und Adsorptionsmittel, Farbstoffe, Geschmackstoffe und Süssmittel. Injizierbare Präparate sind vorzugsweise isotonische wässerige Lösungen oder Suspensionen, und Suppositorien in erster Linie Fettemulsionen oder -suspensionen. Die pharmakologischen Präparate können sterilisiert sein und/oder Hilfsstoffe, z.B. Konservier-, Stabilisier-, Netzund/oder Emulgiermittel, Löslichkeitsvermittler, Salze zur Regulierung des osmotischen Druckes und/oder Puffer erhalten. Die vorliegenden pharmazeutischen Präparate, die, wenn erwünscht, weitere pharmakologisch wertvolle Stoffe enthalten können, werden in an sich bekannter Weise1 z.B. mittels konventioneller Misch-, Granulier-oder Dragierverfahren, hergestellt und enthalten von etwa 0,1 t bis etwa 75 /, insbesondere von etwa 1 /o bis etwa 50 t des Aktivstoffes. Einzeldosen für Säuger mit einem Gewicht von ungefähr 50-70 kg können zwischen ungefähr 18-100 mg des aktiven Bestandteils enthalten. Die nachfolgenden Beispiele erläutern die Herstellung der neuen Verbindungen der Formel I, sollen jedoch den Umfang der Erfindung in keiner Weise beschränken. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben. Beispiel 1: Eine Mischung von 6,94 g l-{o-L5-Methyl-3-(11214-tri- azolyl)methyl-phenylcarbamoyl}-4-methylpiperazin1 52 ml Phosphoroxychlorid und 4,65 g Phosphorpentachlorid wird bei Raumtemperatur während 5 Stunden gerührt und dann zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird in 125 ml Methylenchlorid suspendiert, die Mischung wird auf 0" abgekühlt und dann werden 15,5 ml Triäthylamin tropfenweise zugesetzt. Die Mischung wird dann bei Raumtemperatur während 30 Minuten gerührt und mit kaltem Wasser gewaschen. Die wässrige Schicht wird mit Methylenchlorid gewaschen und die zusammengefügten organischen Schichten werden mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, mit Aktivkohle entfärbt und eingedampft. Der Rückstand wird mit 50 g Silicagel chromatographiert wobei Methylenchlorid-Methanol-Ammoniumhydroxid (450:50:1) als Eluationsmittel verwendet wird, wobei als weniger polare Komponente 2-Methyl-5-(4methyl-l-piperazinyl)-l lH-11 2 14-triazol[2 3-c][l1 33- benzodiazepine erhalten wird. Eine Lösung von 2-Methyl-5-(4-methyl-l-piperazinyl)-llH-11214-tri azolo213-c3I13]benzodiazepine in Isopropanol wird mit einer Lösung einer äquimolaren Menge Maleinsäure in Isopropanol behandelt, wobei 2-Methyl-5-(4-methyl-1-piperazinyl)-11H-1,2,4-triazolo[2,3-c][1,3]- benzodiazepin in Isopropanol behandelt , wobei 2-Methyl-5-(4-methyl1-piperazinyl)-11H-1,2,4-traizolo[2,3-c][1,3]benzodiazepinmono- maleat, mit einem Schmelzpunkt von 206-208"C erhalten wird. Diese Verbindung ist ein Salz einer Verbindung der Formel I, worin R1 und 2 3 3 = H und CnH 2n = CH2CH2 darstellt. Das Ausgangsmaterial wird wie folgt hergestellt: 2250 ml absoluter Aethanol und 1500 g o-Nitrophenylacetonitrile werden in einer 22 Literflasche vorgegeben. Diese Suspension wird auf 5-1Oe abgekühlt und während 2,5 Stunden wird Chlorwasserstoffgas in die Mischung eingeleitet. Das Reaktionsgemisch wird bei lOe unter Stickstoffatmosphäre über Nacht gerührt. Danach wird es mit 16'000 ml Diäthyläther verdünnt und während 1 Stunde gerührt; der Feststoff wird durch Filtration abgetrennt, viermal mit 1000 ml Diäthyläther gewaschen und getrocknet (5 ml Hg/40 ), wobei 2-(o Nitrophenyl)-acetimidat-hydrochlorid vom Schmelzpunkt 122-123e (Zers.) erhalten wird. Zu einer Lösung von 4,1 g Aethyl-2-(o-nitrophenyl)-acetimidate hydrochloride in 40 ml Aethanol wird bei Raumtemperatur und über einen Zeitraum von 10 Minuten eine Lösung von Natriumäthoxid zugegeben1 die durch Auflösen von 0,38 Natrium in 40 ml Aethanol entstanden ist. Die Mischung wird während 10 Minuten gerührt und filtriert. Dem Filtrat wird 1,29 g Acetylhydrazid zugegeben, die Mischung bei Raumtemperatur während 2 Stunden gerührt, die Feststoffe abfiltriert und mit Aethanol gewaschen, wobei die N-Acetyl-o -nitrophenylacetamidrazon vom Schmelzpunkt 195-197e erhalten wird. Eine Mischung von 1,29 g N-Acetyl-o-nitrophenylacetamidrazon und 20 ml Aethanol wird während 60 Stunden am Rückfluss gekocht und dann zur Trockene eingedampft. Der ölige Rückstand wird aus Aether kristallisiert, wobei das 5-Methyl-3-onitrobenzyl)-1,2,4-triazol vom Schmelzpunkt 119-123"C erhalten wird. Eine Mischung von 1.67 g 5-Methyl-3-(o-nitrobenzyl)-1,2,4-triazol, 42 mg 10/0igem Palladium auf Aktivkohle und 15 ml Aethanol wird während 4 Stunden und einem Druck von 3 Atmosphären hydriert, filtriert1 entfärbt1 auf ein kleines Volumen eingedampft und mit Aether verdünnt, wobei 3-(o-Aminobenzyl)-5-methyl-1,2,4-triazol vom Schmelzpunkt 143-145"C erhalten wird. Eine Mischung von 12,87 g 3-(o-Aminobenzyl)-5-methyl-1,2,4-triazol, 11.21 g 1,1' -Carbonyldiimidazol und 470 ml Methylenchlorid werden während 5 Tagen bei Raumtemperatur gerührt und dann filtriert. Die Filtrate werden mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, entfärbt und eingedampft. Der Rückstand wird aus Tetrahydrofuran umkristallisiert, wobei 2-Methyl-11H-1,2,4-triazol- [2,3-c][1,3]benzodiazepin-5-(6H)-on vom Schmelzpunkt 245-247 erhalten wird, d.h. das Ausgangsmaterial der Formel III, worin X = OH, R3-R6 = H, R1 = CH3 und CnH2n = CH2CH2. Eine Mischung von 7,23 g 2-Methyl-llH-1,2,4-triazolC2,3-cIC1,3- benzodiazepin-5(6H)-on, 5,45 g N-Methylpiperazin und 76 ml Methylenchlorid wird während 48 Stunden am Rückfluss gekocht und zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird mit Silicagel chromatographiert unter Verwendung von Methylenchlorid-Methanol-Ammoniumhydroxid (150:50:1) als Eluationsmittel. Es wird l-[o-[5-Methyl- 3-(11214-triazolyl)methylj-phenylcarbamoyl]-4-methylpiperazin als schaumiges Material erhalten; Massenspektrum M+/e = 314; diese Verbindung stellt das Zwischenprodukt der Formel VI dar, worin CnH2n = CH2CH2, R1 und R2 = CH3, R3-R6 = H und Z = 0. Beispiel 2: Aehnlich wie nach dem Verfahren von Beispiel 1 werden die folgenden Verbindungen der Formel I hergestellt, worin C H n 2n Aethylen, R2 Methyl und R4-R6 Wasserstoff bedeutet. Verbindung R1 R3 Salt m.p. 1 CH2CH3 H Maleat 196-l99 C 2 H H Maleat 202-204 C 3 H 8-C1 Maleat 215-217 C 4 C1 H Maleat 216-218 C 5 SCH3 H Maleat 209-212-C 6 COOCH2CH3 H Maleat Die Ausgangsstoffe der Formel VI, worin C H Aethylen, R2 Methyl, n 2n R4-R6-Wasserstoff und Z Oxo bedeuten1 sind für die Verbindungen 1 bis 6 von Formel I die folgenden: : Ausgangs- R1 R3 Schmelz- Bemerkungen material punkt l/a CH2CH3 H 153-159 C 2/a H H 205-208 C 3/a II Cl 182-186 C 4/a C1 H 190-195 C C1 para zur Triazolyl methylgruppe 5/a SCH3 H 177-180 C 6/a COOCH2CH3 H Die Ausgangsmaterialien der Formel III, worin X OH und R4-R6 Wasserstoff bedeuten1 für die Verbindungen 1 bis 6 der Formel 1 sind die folgenden: Ausgangs- R1 R3 Schmelzpunkt material l/b CH2CH3 H 165-178 C 2/b H H 133-136'C 3/b H 8-C1 252-254µC 4/b Cl H 5/b SCH3 H 250-252"C 6/b C0OCH2CH3 II 216-2200 C Ausgangsmaterialien für Verbindung 1: a) N-Propionyl-o-nitrophenylacetamidrazon, Schmelzpunkt 184.5-186.5"C. b) 5-Aethyl-3-(o-nitrobenzyl)-1,2,4-triazol, Schmelzpunkt 100-103"C. c) 5-Aethyl-3-(o-aminobenzyl)-1,2,4-triazol Schmelzpunkt 148.5-151.5"C. Ausgangsmaterialien für Verbindung 2: a) N-Formyl-o-nitrophenylacetamidrazon, Schmelzpunkt 149-151"C, ausgehend von Formylhydrazid. b) 3-(o-Nitrobenzyl)-l,2,4-triazol, Schmelzpunkt 123-125. c) Zu einer Lösung von 9.64 g 3-(o-Nitrobenzyl)-1,2,4-triazol in 150 ml Tetrahydrofuran werden 220 ml einer 1,3M wässrigen Lösung von Titaniumtrichlorid zugefügt und die Mischung wird bei Raumtemperatur während 24 Stunden gerührt. Die Mischung wird in einem Eiswasserbad abgekühlt und es wird konzentriertes Ammoniumhydroxid tropfenweise zugefügt, bis das pH der Lösung 8 beträgt. Die Lösung wird dann weiter mit Wasser verdünnt und viermal mit Methylenchlorid extrahiert. Die kombinierten Extrakte werden mit Aktivkohle entfärbt, über Magnesiumsulfat getrocknet, auf ein kleines Volumen eingedampft und mit Aether verdünnt, wobei 3-(o-Aminobenzyl)-1,2,4-triazol vom Schmelzpunkt 134-1360C erhalten wird. Ausgangsmaterialien für Verbindung 3: a) N-Formyl-p-chlor-o-nitrophenylacetamidrazon, Schmelzpunkt 173-175"C (Zers.). b) 3-(p-Chlor-o-nitrobenzyl)-1,2,4-triazol, Schmelzpunkt 180-185eC. c) 3-(p-Chlor-o-aminobenzyl)-1,2,4-triazol, Schmelzpunkt 149-152eC. Ausgangsmaterialien für Verbindung 4: a) Zu einer Lösung von 2,36 g Aethyl-o-nitrophenylacetimidat in 23 ml Aethanol wird tropfenweise bei 0 C eine Lösung von Natrium äthoxid zugesetzt, die hergestellt worden ist durch Auflösen von 0,22 g Natrium in 11 ml Aethanol. Die Mischung wird während 30 Minuten gerührt1 filtriert und dem Filtrat wird 1 g Aethylhydrazinocarbonat zugesetzt. Die Mischung wird bei Raumtemperatur während 60 Stunden gerührt, auf ein kleines Volumen eingedampit und filtriert, wobei N-Aethoxycarbonyl-o-nitrophenyl-acetamidrazon, Schmelzpunkt 183-185eC erhalten wird. b) Eine Mischung von 1 g N-Aethoxycarbonyl-o-nitrophenylacet- amidrazon und 10 ml Amylalkohol wird über Nacht am Rückfluss gekocht, gekühlt und filtriert1 wobei 5-Hydroxy-3-(o-nitrobenzyl)1,2,4-triazol vom Schmelzpunkt 210-212,5 C erhalten wird. c) Eine Mischung von 1 g 5-Hydroxy-3-(o-nitrobenzyl)-1,2,4-triazol, 10 ml Phosphoroxychlorid und 1.8 g Phosphorpentachlorid wird zuerst bei 70" während 11 Stunden und dann bei Raumtemperatur über das Wochenende gerührt und dann zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird im Wasser aufgelöst, die Lösung mit lq0igem wässrigem Kaliumcarbonat basisch gestellt und dann dreimal mit Aethylacetat extrahiert. Die zusammengeschütteten Extrakte werden über Magnesiumsulfat getrocknet, mit Aktivkohle entfärbt und zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird mit 50 g Silicagel chromatographiert und zwar unter Verwendung von Methylenchlorid-Acetat (1:1) als Eluationsmittel, wobei 5-Chlor-3-(o-nitrobenzyl)-1,2,4-triazol, Schmelzpunkt 160-163"C erhalten wird. d) Zu einer Lösung von 6,27 g 5-Chlor-3-(o-nitrobenzyl)-1,2,4triazol in 146 ml Tetrahydrofuran werden bei 0 unter Rühren 146 ml 20fig wässrige Lösung von Titantrichlorid zugefügt. Die Mischung wird bei Raumtemperatur über Nacht gerührt, mit konzentriertem Ammoniumhydroxid basisch gestellt und dreimal mit Methylenchlorid extrahiert. Die zusammengeschütteten Extrakte werden getrocknet, eingedampft und der Rückstand aus Diäthyläther kristallisiert, wobei 3-(o-Aminobenzyl)-5-chloro-1,2,4-triazol vom Schmelzpunkt 162-165 C erhalten wird. e) Eine Mischung von 0,35 g 3-(o-Aminobenzyl)-5-chloro-1,2,4triazol, 9 ml Methylenchlorid und 0,284 g 1,1'-Carbonyldiimidazol wird bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Die Mischung wird auf ein kleines Volumen eingedampft und mit Diäthyläther verdünnt, wobei 1-{o-[5-Chloro-3-(1,2,4-triazolly)methyl3-phenylcarbamoyl}-imidazol vom Schmelzpunkt 165-167"C erhalten wird. f) Eine Mischung von 0,324 g l-(o-ES-Chlor-3-(l,2,4-triazolyl)- methyij-phenylcarbamoyl}-imidazol, 3 ml Methylenchlorid und 0,11 g N-Methylpiperazin wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die Mischung wird mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft, wobei das 1-ro-C5-Chlor-3-(1,2,4-triazolyl)- methyl]-phenylcarbamoylj-4-methylpiperazin vom Schmelzpunkt 190-195 C erhalten wird (Ausgangsmaterial 4/a). Ausgangsmaterialien für Verbindung 5: a) Zu einer Lösung von 4,1 g Aethyl-2-(o-nitrophenyl)acetimidat in 40 ml Aethanol wird eine Lösung von Natriumäthoxyd (hergestellt durch Auflösen von 0,38 g Natrium in 40 ml Aethanol) tropfenweise bei 0 C zugefügt. Nach Rühren bei Raumtemperatur während 30 Minuten werden die Feststoffe abfiltriert, das Filtrat wird auf ein Volumen von ungefähr 10 ml eingedampft und mit 20 ml Dimethylsulfoxid verdünnt. Der resultierenden Lösung werden 1152.g.Thiosemicarbazid zugefügt und die Mischung während 2 Tagen bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wird im Vakuum abgedampft, der Rückstand mit Wasser und Aethylacetat behandelt; die wässrige Schicht wird noch einmal mit Aethylacetat extrahiert und die zusammengeschütteten organischen Extrakte werden mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, auf ein kleines Volumen eingedampft und mit Diäthyläther verdünnt, wobei N-(Aminothiocarbonyl)-o-nitrophenylacetamidrazon vom Schmelzpunkt 172-174"C erhalten wird. b) Eine Mischung von 1 g N-(Aminothiocarbonyl)-o-nitrophenylacetamidrazon und 10 ml Amylalkohol wird während 6 Stunden am Rückfluss gekocht, auf ein kleines Volumen eingedampft und mit Diäthyläther verdünnt, wobei 5-Mercapto-3-(o-nitrobenzyl)-1,2,4-triazol vom Schmelzpunkt 239-2410C erhalten wird. c) Zu einer Suspension von 0,61 g Natriumhydrid in 50 ml Tetrahydrofuran werden 5 g Mercapto-3-(o-nitrobenzyl)-1,2,4-triazol portionenweise unter Rühren bei Raumtemperatur über einen Zeitraum von 30 Minuten zugegeben. Die Mischung wird während 2 Stunden gerührt, 1,51 ml Methyljodid werden auf einmal zugegeben; die Mischung wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt und dann im Vakuum zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird mit Wasser und Methylenchlorid behandelt; die wässrige Schicht wird noch einmal mit Methylenchlorid extrahiert; die zusammengeschütteten organischen Extrakte werden über Magnesiumsulfat getrocknet, auf ein kleines Volumen eingedampft und mit Diäthyläther verdünnt, wobei 5-Methyl mercapto-3-(o-nitrobenzyl)-l1 2,4-triazolo vom Schmelzpunkt 120-132eC erhalten wird. d) Zu einer Lösung von 2 g 5-Methylmercapto-3-(o-nitrobenzyl)-1,2,4- triazol in 45 ml Tetrahydrofuran werden 44 ml 20/0ges wässriges Titantrichlorid tropfenweise bei 0" zugefügt. Die Mischung wird bei Raumtemperatur über Nacht gerührt, mit Wasser verdünnt, auf 0" abgekühlt, mit Ammoniumhydroxid basisch gestellt und dreimal mit Methylenchlorid extrahiert. Die organischen Extrakte werden getrocknet, eingedampft und der Rückstand aus Toluol kristallisiert, wobei 3-to-Aminobenzyl)-5-methylmercapto-1,2,4-triazol vom Schmelzpunkt 99-102"C erhalten wird. e) Eine Mischung von 7 g 3-(o-Aminoenzyl)-5-methylmercapto-1,2,4- triazol, 5,26 g lll'-Carbonyldiimidazol und 179 ml Methylenchlorid wird über Nacht unter Rückfluss erhitzt. Danach wird der Grossteil des Lösungsmittels im Vakuum abgedampft, die erhaltenen Feststoffe abfiltriert und mit einer kleinen Menge Methylenchlorid gewaschen, wobei 2-Methlmercapto-llH-l1214-triazol213-cl13benzodiazepine- -5(6H)-on vom Schmelzpunkt 250-2520C erhalten wird (Ausgangsmaterial 5/b). Ausgangsmaterialien für Verbindung 6: a) Zu einer Lösung von 1,86 g Aethyl-2-(o-nitrophenyl)acetimidate in 19 ml Aethanol wird eine Lösung von Natriumäthoxid (hergestellt durch Auflösen von 0,17 g Natrium in 8,7 ml Aethanol) tropfenweise bei 0 zugegeben. Nach Rühren der Mischung während 30 Minuten werden die Feststoffe abfiltriert, 1 g Aethyloxalylhydrazid wird zugegeben und die Mischung wird während 48 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Produkt wird abfiltriert und mit Aethanol gewaschen, wobei N-Carboäthoxycarbonyl-o-nitrophenylacetamidrazon vom Schmelzpunkt 136-138"C erhalten wird. b) Eine Mischung von 23.97 g N-Carboäthoxycarbonyl-o-nitrophenyl- acetamidrazone und 240 ml Aethanol wird über Nacht am Rückfluss gekocht, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wird mit Silicagel chromatographiert, wobei Methylenchlorid-Methanol-Ammoniumhydroxid (300:50:1) als Eluationsmittel verwendet wird. Es wird 5-Aethoxy carbonyl-3-(o-nitrobenzyl)-1,2,4-triazol vom Schmelzpunkt 135-140 C erhalten. c) Eine Mischung von 1 g 5-Aethoxycarbonyl-3-(o-nitrobenzyl)-1,2,4- triazol, 10 ml Aethanol und 25 mg Platinoxid wird während 3 Stunden unter einem Druck von 3 Atmosphären hydriert, filtriert und eingedampft, wobei 3-(o-Aminobenzyl)-5-äthoxyearbonyl-1,2,4-triazol erhalten wird. d) Eine Mischung von 13,96 g 3-(o-Aminobenzyl)-5-äthoxycarbonyl- 1,2,4-triazol, 410 ml Methylenchlorid und 9,19 g l,l'-Carbonyldi- imidazol wird bei Raumtemperatur während 2 Stunden gerührt und dann filtriert. Das Filtrat wird mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, mit Aktivkohle entfärbt, auf ein kleines Volumen eingedampft und mit Diäthyläther verdünnt. Das erhaltene Produkt wird abfiltriert und aus Tetrahdrofuran kristallisiert, wobei 2-Aethoxycarbonyl-11H-1,2,4-triazol[2,3-c][1,3]benzodiazepin-5-(6H)- on vom Schmelzpunkt 216-2200C erhalten wird (Ausgangsmaterial 6/b). Beispiel 3: Zu einer Lösung von 6,25 g 2-Methyl-5-cyanthio-llH 1 t2 14-triazol-[21 3-c][l1 3]benzodiazepin in 7,3 ml Hexamethylphosphoramid werden bei 0" tropfenweise 4,94 g N-Methylpiperazin iiber einen Zeitraum von 5 Minuten zugegeben. Die Mischung wird bei Raumtemperatur während 4 Stunden gerührt, in Wasser gegossen und mit Aethylacetat extrahiert. Die organischen Extrakte werden mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockene eingedampft, wobei 2-Methyl-5-(4-methyl-1-piperazinyl)-llH)-1,2,4- triazol[213-c][11 3benzodiazepin vom Schmelzpunkt 185-187 C erhalten wird. Dieses Material wird mit einer äquivalenten Menge Maleinsäure behandelt, wobei 2-Methyl-5-(4-methyl-l-piperazinyl)-llH-l1214- triazol21 3-c][11 33benzodiazepinmonomaleat gemäss Beispiel 1 erhalten wird. Das Ausgangsmaterial wird wie folgt hergestellt: Zu einer Lösung von 5,41 g Thiophosgen in 30 ml Methylenchlorid wird bei 0 tropfenweise eine Lösung von 7,5 g 5-Methyl-3-(o-amino benzyl)-1,2,4-triazol und 8,07 g Triäthylamin in 285 ml Methylenchlorid während eines Zeitraumes von 45 Minuten zugegeben. Die Mischung wird bei Raumtemperatur über Nacht gerührt, zuerst mit 10/0igem wässrigem Kaliumbicarbonat und dann mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, mit Aktivkohle entfärbt und zur Trockene eingedampft, wobei 5-Methyl-3-(o-isothiocyanatobenzyl)1,2,4-triazol erhalten wird; IR 2080 cm Zu einer Suspension von 0,91 g Natriumhydrid in 27 ml Tetrahydrofuran wird tropfenweise eine Lösung von 8,74 g 5-Methyl-3-(o-iso thiocyanatobenzyl)-1,2,4-triazol in 60 ml Tetrahydrofuran während eines Zeitraumes von 20 Minuten hinzugefügt. Die Mischung wird bei Raumtemperatur während 2 Stunden gerührt. Zu der entstandenen Suspension wird eine Lösung von 4,02 g Cyanogenbromid in 35 ml Tetrahydrofuran tropfenweise bei O über einen Zeitraum von 15 Minuten hinzugefügt. Die Mischung wird bei 0 während 1,5 Stunden gerührt, in Wasser gegossen und dann dreimal mit Aethylacetat extrahiert. Die organischen Extrakte werden über Magnesiumsulfat getrocknet, mit Aktivkohle entfärbt und eingedampft, wobei 2-Methyl5-cyanothio-11H-1,2,4-triazol[2,3-c][1,3]benzodiazepin erhalten wird; IR 2150 cm Beispiel 4: Zu einer Lösung von 1,0 g 2-Methyl-5-(4-äthoxyearbonyl- 1-piperazinyl)-11H-1,2,4-triazol[2,3-c] [1 13benzodiazepin in 10 ml trockenem Tetrahydrofuran werden 500 mg Lithiumaluminiumhydrid auf einmal zugefügt und die Mischung dann unter Stickstoffatmosphäre während 24 Stunden am Rückfluss gekocht. Die Mischung wird auf 0" abgekühlt, der Ueberschuss an Lithiumaluminiumhydrid wird mit Aethylacetat zerstört, die Mischung dann in Wasser gegossen und mit Aethylacetat extrahiert. Die Extrakte werden getrocknet und eingedampft, wobei nach Reinigung 2-Methyl-5-(4-methyl-1-piperazinyl)- 11H-1,2,4-triazol[2,3-c][1,3]benzodiazepin gemäss Beispiel 1 erhalten wird. Das Ausgangsmaterial wird gemäss den Verfahrens angaben von Beispiel 3 durch Kondensation von 2-Methyl-5-cyanothio-llH-1,2,4- triazolE21 3-c]E11 3]benzodiazepin mit N-Carboäthoxypiperazin erhalten. Beispiel 5: Zu einer Lösung von 200 mg 2-Methyl-5-(4-benzyloxycarbonyl-l-piperazinyl)-11H-1,2,4-triazol[2,3-c][1,3]benzodiazepin in 0,6 ml Essigsäure werden 0,70 ml einer 2N Lösung von Bromwasserstoffsäure in Essigsäure zugefügt. Die Mischung wird während 2 Stunden auf 1000C erhitzt und dann bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Das Aufarbeiten ergibt 2-Methyl-5-(4H-l-piperazinyl) lH-1,2,4-triazol[2,3-c] 1,3]benzodiazepin. Das Ausgangsmaterial wird ähnlich wie das Ausgangsmaterial von Beispiel 4 hergestellt durch Ersatz von l-Aethoxycarbonylpiperazin mit der äquivalenten Menge von l-Benzyloxycarbonylpiperazin. Beispiel 6: Eine Mischung von 300 mg 5-(4H-l-Piperazinyl)-llH- 1,2,4-triazol[2,3-c] 1,3]benzodiazepin, 0,5 g Kaliumcarbonat, 1 Moläquivalent Methyljodid und 2 ml Aceton wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt und dann eingedampft. Dem Rückstand wird Wasser zugefügt und die Mischung wird mit Methylenchlorid extrahiert. Die Extrakte werden über Magnesiumsulfat getrocknet, eingedampft und der Rückstand wird gereinigt, wobei 2-Methyl-5-(4-methyl- 1-piperazinyl)-11H-1,2,4-triazol[2,3-c][1,3]benzodiazepin gemäss Beispiel 1 erhalten wird. Beispiel 7: Zu einer Lösung von 5 g 2-Methyl-5-(4-methyl-1- piperazinyl)-11H-1,2,4-triazol[2,3-c][1,3]benzodiazepin in 50 ml Methylenchlorid werden portionenweise 3,75 g m-Chlorperbenzoesäure bei Oe unter Rühren zugegeben. Die Mischung wird dann bei Raumtemperatur über Nacht gerührt und zur Trockene eingedampft. Der schaumige Rückstand passiert dann 100 g Amberlite IRA-400 (Ionenaustauscherharz), wobei Wasser als Eluationsmittel dient. Das Verdampfen des Eluationsmittels ergibt 2-Methyl-5-(4-methyl-4-oxido- 1-piperazinyl)-11H-1,2,4-triazol[2,3-c] [l13]benzodiazepin. Beispiel 8: Die folgenden Verbindungen werden hergestellt gemäss den Methoden, wie sie in den vorausgehenden Beispielen illustriert sind und werden erhalten aus äquivalenten Mengen der entsprechend substituierten Ausgangsmaterialien. a) 2-Methyl-5-(4-benzyl-l-piperazinyl)-llH-11 214-triazol[213-c]- [11 33benzodiazepin; b) 2-Methyl-5-(4-allyl-1-piperazinyl)-11H-1,2,4-triazol[2,3-c]- El 1 33benzodiazepin; c) 2-Methly-5-(4-methyl-1-homopiperazinyl)-11H-1,2,4-triazol[2,3-c]- [11 3jbenzodiazepin d) 2,8-Dimethyl-5-(4-methyl-1-piperazinyl)-11H-1,2,4-triazo1[2,3-c]- El 13]enzodiazepin; e) 8-Fluor-2-methyl-5-(4-methyl-1-piperazinyl)-llH-1,2,4-triazol- [21 3-c3 El 1 3jbenzodiazepin; f) 8-Methoxy-2-methyl-5-(4-methyl-1-piperazinyl)-11H-1,2,4-triazol- E21 3-cj [11 3jbenzodiazepin; g) 2-Methyl-5-(4-hydroxyethyl-1-piperazinyl)-llH-1,2,4-triazol- [2,3-c][1,3]benzodiazepin. Beispiel 9: 5100 ml Amylalcohol und 918,35 g N-Methylpiperazin werden in einem 12 Liter Dreihalskolben vorgelegt, der mit einem Dean-Stark Adapter ausgerüstet ist. Die Lösung wird unter Stickstoffatmosphäre gerührt, wobei 989 ml lON äthanolische Chlorwasserstofflösung schnell zugegeben wird. Das Reaktionsgemisch wird am Rückfluss erhitzt und das Destillat wird im Dean-Stark Adapter aufgefangen. Wenn die Temperatur der Reaktionsmischung 131" erreicht, wird der Dean-Stark Adapter entfernt und eine zusätzliche Menge von 918,35 g N-Methylpiperidin gefolgt von 1112,6 g 2-Methylsmethylthio-11H-1,2,4-triazol[213-c][1,3]benzodiazepin wird zugegeben. Die Mischung wird unter Stickstoffatmosphäre während 20 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Amylalkohol wird dann unter reduziertem Druck bei einer Wasserbadtemperatur von 80 C entfernt. Das viskose, verbleibende Oel wird in 10'000 ml Methylenchlorid aufgelöst, dreimal mit 4000 ml 4N Natriumhydroxyd und sechsmal mit 4000 ml Wasser gewaschen. Die Methylenchloridlösung wird dann dreimal mit 2000 ml 6N Chlorwasserstoffsäure gewaschen. Die wässrige Lösung wird zweimal mit 2000 ml Methylenchlorid gewaschen, mit Aktivkohle entfärbt und filtriert. Das wässrige Filtrat wird mit 1500 ml einer wässrigen Ammoniumhydroxidlösung auf ein pH 9-10 eingestellt. Das abgetrennte Oel wird dreimal mit 4000 ml Aethylenchlorid extrahiert, die Extrakte werden über 1000 g Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wird entfernt, wobei 2-Methyl-5 (4-methyl-1-piperazinyl)-11H-1,2,4-triazol[2,3-c][1,3]benzodiazepin gemäss Beispiel 1 erhalten wird. Behandlung mit einer äquimolaren Menge von Maleinsäure in Isopropanol ergibt 2-Methyl-5-(4-methyl-1- piperazinyl)-11H-1,2,4-triazo1[2,3-c][1,3]benzodiazepinmonomaleat gemäss Beispiel 1, Schmelzpunkt 206-208"C. Das Ausgangsmaterial wird wie folgt hergestellt: Zu einer Suspension von 0,91 g Natriumhydrid in 27 ml Tetrahydrofuran wird tropfenweise eine Lösung von 8,74 g 5-Methyl-3-(o -isothiocyanatobenzyl)-1,2,4-triazol in 60 ml Tetrahydrofuran über einen Zeitraum von 20 Minuten zugegeben. Die Mischung wird während 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Der resultierenden Suspension wird eine Lösung von 5t4 g Methyljodid in 35 ml Tetrahydrofuran tropfenweise bei O" über einen Zeitraum von 15 Minuten hinzugefügt. Die Mischung wird bei Raumtemperatur während 1 Stunde gerührt, dann in Wasser gegossen und dreimal mit Methylenchlorid extrahiert. Die organischen Extrakte werden über Magnesiumsulfat getrocknet, mit Aktivkohle entfärbt und eingedampft, wobei 2-Methyl-5-methylthio llH-I1 214-triazolE213-cjEI1 3]benzodiazepin erhalten wird. 2-Methyl-5-methylthio-11H-1,2,4-triazol[2,3-c][1,3]benzodiazepin wird auch wie folgt erhalten: Eine Suspension von 8 g 5-Methyl-3-(o-isothiocyantobenzyl)-1,2,4- triazol in 100 ml Toluol wird über Nacht am Rückfluss gekocht und auf Raumtemperatur abgekühlt, wobei 2-Methyl-llH-1,2,4-triazol [213-c] [1,3benzodiazepin-5(6H)-thion erhalten wird. Eine Behandlung mit Methyljodid wie oben beschrieben ergibt 2-Methyl-5-methylthio- llH-1,2,4-triazol[2,3-c][1,3]benzodiazepin. Beispiel 10: Herstellung von 10'000 Tabletten mit einem Gehalt von je 25 mg der aktiven Substanz: Bestandteile: 2-Methyl-5-(4-methyl-1-piperazinyl)-llH-1,2,4- triazol[213-c][l1 3]benzodiazepinmonomaleat 250.00 g Milchzucker 957.00 g Maisstärke 75.00 g Polyäthylenglykol 6'000 75.00 g Talkpulver 75.00 g Magnesiumstearat 18.00 g gereinigtes Wasser q.s. Verfahren: Sämtliche pulverigen Bestandteile werden mit einem Sieb von 0,6 mm Maschenweite gesiebt. Dann wird der Wirkstoff mit Milchzucker, Talk, Magnesiumstearat und mit der Hälfte der Stärke in einem geeigneten Mischer vermischt. Die andere Hälfte der Stärke wird in 40 ml Wasser suspendiert und die Suspension zur siedenden Lösung von Polyäthylenglykol in 150 ml Wasser gegeben. Die erhaltene Paste wird zu den Pulvern gegeben und gegebenenfalls unter Zugabe einer weiteren Wassermenge granuliert. Das Granualt wird über Nacht bei 35"C getrocknet, durch ein Sieb von 1,2 ml Maschenweite getrieben und zu Tabletten mit 6,4 ml Durchmesser, welche eine Bruchrille aufweisen, gepresst. Beispiel 11: Herstellung von 10,000 Kapseln mit einem Gehalt von je 10 mg der aktiven Substanz: Bestandteile: 2-Methyl-5-(4-methyl-1-piperazinyl)-llH-1,2,4- triazol[2,3-c][1,3]benzodiazepinmonomaleat 100.0 g Milchzucker 1,800.0 g Talkpulver 100.0 g Verfahren: Sämtliche pulverigen Bestandteile werden mit einem Sieb von 0,6 mm Maschenweite gesiebt. Dann wird der Wirkstoff zuerst mit Talk und darauffolgend mit Milchzucker in einem geeigneten Mischer homogenisiert. Kapseln Nr. 3 werden mit je 200 mg des Gemisches mit mit einer Füllmaschine gefüllt. In analoger Weise werden Tabletten oder Kapseln von anderen erfindungsgemässen Verbindungen, z.B. solchen1 die in weiteren Beispielen illustriert sind, hergestellt.

Claims: Patentansprüche für die Vertragsstaaten: BE, CH, LI, -DE, FR, GB, IT, LU, NL, SE 1. Verbindungen der Formel EMI35.1 worin R1 Wasserstoff, Niederalkylthio, Amino1 (Acyl, Mono- oder Diniederalkyl)-amino, Niederalkoxy, Acyloxy, Niederalkyl, Niederalkanoyl, Hydroxy, Halogen, Trifluormethyl, Cyano, Carboxy, Niederalkoxycarbonyl, Carbamoyl, Mono- oder Diniederalkylcarbamoyl, Hydroxyniederalkyl oder Diniederalkylamino-niederalkyl bedeutet; CnH2n für Niederalkylen steht, welches die zwei Stickstoffatome durch 2 oder 3 Kohlenstoffatome trennt; R2 für Wasserstoff, Niederalkyl, Niederalkenyl, Niederalkinyl, Niederalkanoyl, Arylniederalkyl, Niederalkoxycarbonyl, Phenylniederalkoxycarbonyl oder (Hydroxy, Niederalkanoyloxy, Aryloxy oder Niederalkyloxy)-niederalkyl steht, worin der Niederalkylrest mindestens zwei Kohlenstoffatome enthält; R3 und R4 unabhängig voneinander Wasserstoff, Niederalkyl, Niederalkoxy, Niederalkylthio, Halogen, Trifluormethyl Hydroxy, Niederalkanoyloxy, Sulfamoyl, Mono- oder Diniederalkylsulfamoyl; und R5 und R6 Wasserstoff oder Niederalkyl bedeuten; ihre N-Oxide, und Salze. 2. Verbindungen gemäss Anspruch 1 der Formel I, worin R1 Wasserstoff, Niederalkyl1 Halogen1 Trifluormethyl, Niederalkyloxy oder Niederalkylthio bedeutet; und n für eine ganze Zahl von 2 bis 4 steht, R2 für Wasserstoff, Niederalkyl, Niederalkoxycarbonyl oder Hydroxy-niederalkyl mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen im Niederalkylrest steht, R3 Wasserstoff, Niederalkyl, Niederalkoxy, Niederalkylthio, Halogen oder Trifluormethyl bedeutet1 und R4 für Wasserstoff steht; und R5 und R6 die Bedeutung von Wasserstoff oder Niederalkyl haben1 ihre N-Oxide und Salze. 3. Verbindungen gemäss Anspruch 1 der Formel I, worin R1 Wasserstoff, Methyl, Aethyl, Methylthio Chlor1 Methoxy oder Trifluormethyl bedeutet; n für die ganze Zahl 2 oder 3 steht; R2 für Wasserstoff, Niederalkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Niederalkoxycarbonyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen im Niederalkoxyrest, Hydroxyäthyl oder Hydroxypropyl steht; R3 Wasserstoff, Methyl1 Methoxy, Methylthio, Chlor oder Trifluormethyl; R4 Wasserstoff und R5 und R6 Wasserstoff oder Methyl bedeuten; ihre N-Oxide und Salze. 4. Verbindungen gemäss Anspruch 1 der Formel II EMI36.1 worin R1 Wasserstoff, Halogen, Trifluormethyl, Niederalkylmercapto, Niederalkoxy, oder Niederalkyl bedeutet; R2 für Wasserstoff, Niederalkyl oder Hydroxy-niederalkyl steht, worin Hydroxy vom Stickstoffatom durch mindestens 2 Kohlenstoffatome getrennt ist; R3 Wasserstoff, Niederalkyl, Niederalkoxy, Niederalkylthio, Halogen oder Trifluormethyl bedeutet; C H für Aethylen oder Propylen n 2n steht; ihre N-Oxide und Salze. 5. Verbindungen gemäss Anspruch 1 der Formel II, worin R1 Wasserstoff, Halogen, Niederalkylthio, Niederalkoxy oder Niederalkyl; R2 Wasserstoff, Niederalkyl oder Hydroxyniederalkyl bedeuten1 worin Hydroxy vom Stickstoffatom durch 2 oder 3 Kohlenstoffatome getrennt ist; R3 für Wasserstoff, Niederalkyl, Halogen oder Trifluormethyl steht; CnH2n Aethylen bedeutet, ihre N-Oxide und therapeutisch verwendbare Salze davon. 6. Verbindungen gemäss Anspruch 1 der Formel II, worin R1 Wasserstoff, Methyl, Aethyl, Chlor, Methylthio oder Methoxy; R2 Wasserstoff, Methyl, Aethyl, Propyl, 2-Hydroxyäthyl oder 3-Hydroxypropyl; R3 Wasserstoff, Methyl, Methoxy, Fluor, Chlor oder Trifluormethyl bedeutet; und CnH2n Aethylen bedeutet, und therapeutisch verwendbaren Salze. 7. 2-Methyl-5-(4-methyl-1-piperazinyl)-l1H-1, 2,4-triazol[21 3-c]- [1,3]benzodiazepin und seine therapeutisch verwendbaren Salze. 8. Pharmazeutische Präparate enthaltend Verbindungen der Formel I gemäss Anspruch 1, ihre N-Oxide und Salze, zusammen mit einem pharmazeutischen Trägermaterial. 9. Die im Anspruch 1 genannten Verbindungen zur Anwendung in einem Verfahren zur therapeutischen Behandlung des menschlichen oder tierischen Körpers. 10. Die im Anspruch 1 genannten Verbindungen als neuroleptische Mittel. 11. Die im Anspruch 1 genannten Verbindungen als antihistaminische Mittel. 12. Verwendung der im Anspruch 1 genannten Verbindungen zur Herstellung von pharmazeutischen Präparaten. 13. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I gemäss Anspruch lt dadurch gekennzeichnet, dass man a) eine Verbindung der Formel III EMI38.1 worin X eine zusammen mit Wasserstoff oder einem Alkalimetall abspaltbare Gruppe bedeutet und die anderen Symbole die unter der Formel I angegebenen Bedeutungen haben, mit einer Verbindung der Formel IV EMI38.2 oder einem Alkalimetallderivat davon, in welcher R2 die unter der Formel I angegebene Bedeutung hat, kondensiert, oder b) eine Verbindung der Formel VI EMI38.3 worin Z ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder NH bedeutet und die anderen Symbole die oben angegebenen Bedeutungen haben1 unter entwässerndene dehydrosulfurierenden oder desaminierenden Bedingungen ringschliesst, und/oder, wenn erwünscht, eine erhaltene Verbindung der Formel I in eine andere Verbindung der Erfindung umwandelt, und/oder, wenn erwünscht, eine erhaltene freie Verbindung in ein Salz oder ein erhaltenes Salz in die freie Verbindung oder in ein anderes Salz überführt, und/oder, wenn erwünscht, ein erhaltenes Gemisch von Isomeren oder Razematen in die einzelnen Isomeren oder Razemate auftrennt, und/oder, wenn erwünscht, erhaltene Razemate in die optischen Antipoden aufspaltet. 14. Die nach dem Verfahren des Anspruchs 13 erhältlichen Verbindungen. Patentansprüche für den Vertragsstaat AT 1. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel EMI40.1 worin R1 Wasserstoff, Niederalkylthio, Amino, (Acyl, Mono- oder Diniederalkyl)-amino, Niederalkoxy, Acyloxy, Niederalkyl, Niederalkanoyl, Hydroxy, Halogen, Trifluormethyl, Cyano, Carboxy, Niederalkoxycarbonyl, Carbamoyl, Mono- oder Diniederalkylcarbamoyl, Hydroxyniederalkyl oder Diniederalkylamino-niederalkyl bedeutet; CnH2n für Niederalkylen steht, welches die zwei Stickstoffatome durch 2 oder 3 Kohlenstoffatome trennt; R2 für Wasserstoff, Niederalkyl, Niederalkenyl, Niederalkinyl, Niederalkanoyl, Aryl-niederalkyl, Niederalkoxycarbonyl, Phenylniederalkoxycarbonyl oder (Hydroxy, Niederalkanoyloxy, Aryloxy oder Niederalkyloxy)-niederalkyl steht, worin der Niederalkylrest mindestens zwei Kohlenstoffatome enthält; R3 und R4 unabhängig voneinander Wasserstoff, Niederalkyl, Niederalkoxy, Niederalkylthio, Halogen, Trifluormethyl, Hydroxy, Niederalkanoyloxy, Sulfamoyl, Mono- oder Diniederalkylsulfamoyl, und R5 und R6 Wasserstoff oder Niederalkyl bedeuten, ihren N-Oxiden, und Salzen, dadurch gekennzeichnet, dass man a) eine Verbindung der Formel III EMI41.1 worin X eine zusammen mit Wasserstoff oder einem Alkalimetall abspaltbare Gruppe bedeutet und die anderen Symbole die unter der Formel I angegebenen Bedeutungen haben1 mit einer Verbindung der Formel IV EMI41.2 oder einem Alkalimetallderivat davon1 in welcher R2 die unter der Formel I angegebene Bedeutung hat, kondensiert, oder b) eine Verbindung der Formel VI EMI41.3 worin Z ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder NH bedeutet und die anderen Symbole die oben angegebenen Bedeutungen haben1 unter entwässernden, dehydrosulfurierenden oder desaminierenden Bedingungen ringschliesst, und/oder, wenn erwünscht, eine erhaltene Verbindung der Formel I in eine andere Verbindung der Erfindung umwandelt, und/oder, wenn erwünscht, eine erhaltene freie Verbindung in ein Salz oder ein erhaltenes Salz in die freie Verbindung oder in ein anderes Salz überfurt, und/oder, wenn erwünscht, ein erhaltenes Gemisch von Isomeren oder Razematen in die einzelnen Isomeren oder Razemate auftrennt, und/oder, wenn erwünscht, erhaltene Razemate in die optischen Antipoden aufspaltet. 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel I, worin R1 Wasserstoff, Niederalkyl, Halogen, Trifluormethyl, Niederalkyloxy oder Niederalkylthio bedeutet; und n für eine ganze Zahl von 2 bis 4 steht1 R2 für Wasserstoff, Niederalkyl, Niederalkoxycarbonyl oder Hydroxy-niederalkyl mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen im Niederalkylrest steht, R3 Wasserstoff, Niederalkyl, Niederalkoxy, Niederalkylthio, Halogen oder Trifluormethyl bedeutet1 und R4 für Wasserstoff steht; und R5 und R6 die Bedeutung von Wasserstoff oder Niederalkyl haben1 ihre N-Oxide und Salze1 herstellt. 3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel I, worin R1 Wasserstoff, Methyl, Aethyl, Methylthio, Chlor, Methoxy oder Trifluormethyl bedeutet; n für die ganze Zahl 2 oder 3 steht; R2 für Wasserstoff, Niederalkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Niederalkoxycarbonyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen im Niederalkoxyrest, Hydroxyäthyl oder Hydroxypropyl steht; R3 Wasserstoff, Methyl, Methoxy1 Methylthio, Chlor oder Trifluormethyl; R4 Wasserstoff und R5 und R6 Wasserstoff oder Methyl bedeuten' ihre N-Oxide und Salze1 herstellt. 4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel II EMI43.1 worin R1 Wasserstoff, Halogen, Trifluormethyl, Niederalkylmercapto, Niederalkoxy, oder Niederalkyl bedeutet; R2 für Wasserstoff, Niederalkyl oder Hydroxy-niederalkyl steht, worin Hydroxy vom Stickstoffatom durch mindestens 2 Kohlenstoffatome getrennt ist; R3 Wasserstoff, Niederalkyl, Niederalkoxy, Niederalkylthio, Halogen oder Trifluormethyl bedeutet; CnH2n für Aethylen oder Propylen steht; ihre N-Oxide und Salze1 herstellt. 5. Verfahren nach Anspruch l, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel II, worin R1 Wasserstoff, Halogen, Niederalkylthio, Niederalkoxy oder Niederalkyl; R2 Wasserstoff, Niederalkyl oder Hydroxyniederalkyl bedeuten1 worin Hydroxy vom Stickstoffatom durch 2 oder 3 Kohlenstoffatome getrennt ist; R3 für Wasserstoff, Niederalkyl, Halogen oder Trifluormethyl steht; C H2 Aethylen bedeutet1 ihre N-Oxide und therapeutisch verwendbare Salze1 herstellt. 6. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel II, worin R1 Wasserstoff, Methyl, Aethyl, Chlor1 Methylthio oder Methoxy; R2 Wasserstoff, Methyl,-Aethyl, Propyl, 2-Hydroxyäthyl oder 3-Hydroxypropyl; R3 Wasserstoff, Methyl, Methoxy. Fluor, Chlor oder Trifluormethyl bedeutet; und CnH2n Aethylen bedeutet1 und therapeutisch verwendbaren Salze1 herstellt. 7. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man 2-Methyl-5-(4-methyl-1-piperazinyl)-11H-1,2,4-triazol[2,3-c][1,3- benzodiazepin und seine therapeutisch verwendbaren Salze1 herstellt.

Inventors: VLATTAS, ISIDOROS, DR.
Applicants: CIBA-GEIGY AG
Application year: 1984
Main classification: C07D487
IPC codes: A61P37, C07D521, C07D249, A61K31, A61P25, C07D487