Substituted 6-aryl-1,2,4-triazolo[4,3-b]pyridazines, their preparation and use

Abstract: For the Contracting States : BE, CH, DE, FR, GB, IT, LI, LU, NL, SE 1. Compounds of the formula see diagramm : EP0121490,P11,F1 and salts thereof with a physiologically acceptable acid, in which formula R**1 and R**2 are identical or different and represent hydrogen, alkyl groups having 1-6 carbon atoms, phenyl or chlorine, R**3 denotes linear or branched alkyl having 1-6 carbon atoms, cycloalkyl having 3-8 carbon atoms, phenylalkyl which has 1-4 carbon atoms in the alkyl part and is optionally monosubstituted, disubstituted or trisubstituted in the phenyl part by fluorine, chlorine, bromine, iodine, trifluoromethyl or alkyl having 1-4 carbon atoms, alkylcarbonyl having 1-6 carbon atoms in the alkyl part, cycloalkylcarbonyl having 5-7 carbon atoms in the cycloalkyl part, or benzoyl which is optionally monosubstituted, disubstituted or trisubstituted by fluorine, chlorine, bromine, iodine, trifluoromethyl or alkyl having 1-4 carbon atoms, or denotes Ar, and in which Ar represents phenyl, phenoxyphenyl, phenylthiophenyl, 2-thienyl or 2-furyl, these radicals being optionally monosubstituted or disubstituted by fluorine, chlorine, alkyl groups having 1-6 carbon atoms, cyano or trifluoromethyl, with the exception of compounds of the formula I in which R**1 and R**2 denote hydrogen, R**3 denotes phenyl and Ar denotes phenyl or 4-methylphenyl. For the Contracting State AT 1. A process for the preparation of compounds of the formula I see diagramm : EP0121490,P13,F1 and salts thereof with a physiologically acceptable acid, in which formula R**1 and R**2 are identical or different and represent hydrogen, alkyl groups having 1-6 carbon atoms, phenyl or chlorine, R**3 denotes linear or branched alkyl having 1-6 carbon atoms, cycloalkyl having 3-8 carbon atoms, phenylalkyl which has 1-4 carbon atoms in the alkyl part and is optionally monosubstituted, disubstituted or trisubstituted in the phenyl part by fluorine, chlorine, bromine, iodine, trifluoromethyl or alkyl having 1-4 carbon atoms, alkylcarbonyl having 1-6 carbon atoms in the alkyl part, cycloalkylcarbonyl having 5-7 carbon atoms in the cycloalkyl part, or benzoyl which is optionally monosubstituted, disubstituted or trisubstituted by fluorine, chlorine, bromine, iodine, trifluoromethyl or alkyl having 1-4 carbon atoms, or denotes Ar, and in which Ar represents phenyl, phenoxyphenyl, phenylthiophenyl, 2-thienyl or 2-furyl, these radicals being optionally monosubstituted or disubstituted by fluorine, chlorine, alkyl groups having 1-6 carbon atoms, cyano or trifluoromethyl, with the exception of compounds of the formula I in which R**1 and R**2 denote hydrogen, R**3 denotes phenyl and Ar denotes phenyl or 4-methylphenyl, which comprises a) cyclizing a compound of the formula II see diagramm : EP0121490,P13,F2 in which Ar, R**1, R**2 and R**3 have the meanings indicated for formula I and Z represents O or S, by heating, if appropriate with the addition of a condensation agent, to give a compound of the formula I, or b) by reacting a compound of the formula III see diagramm : EP0121490,P13,F3 in which R**6 denotes chlorine, bromine or methylthio and Ar, R**1 and R**2 have the meanings indicated for formula I, with an amine of the formule IV see diagramm : EP0121490,P14,F4 in which R**3 has the meaning indicated for formula I, or c) reacting, if appropriate with the addition of a condensation agent or catalyst, a compound of the formula V see diagramm : EP0121490,P14,F5 or one of its salts in which Ar, R**1 and R**2 have the meanings indicated for formula I, with a compound of the formula VI R**3-Y in which R**3 has the meaning indicated for formula I and Y represents a leaving group, such as, for example, fluorine, chlorine, bromine, iodine, see diagramm : EP0121490,P14,F6 or the tosylate radical, and, if appropriate, converting a compound thus obtained into a salt thereof by adding a physiologically acceptable acid.

Description: Substituierte 6-Aryl-1,2,4-triazolo/4,3-d/pyridazine, ihre Herstellung und Verwendung Gegenstand der Erfindung sind neue substituierte 6-Aryl1,2,4- triazolo[4,3-b]pyridazine der allgemeinen Formel I EMI1.1 und deren Salze mit einer physiologisch erträglichen Säure, worin RI und R2 gleich oder verschieden sind und Was- serstoff, Alkylgruppen mit 1-6 C-Atomen, Phenyl oder Chlor darstellen, worin R3 für Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit 1-6 C-Atomen oder Phenyl, das gege benenfalls durch ein, zwei oder drei Fluor, Chlor, Brom, Jod, Trifluormethyl oder Alkyl mit 1-4 C-Atomen substl- tuiert ist, steht und R4 geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit 1-6 C-Atomen, CFycloalkyl mit 3-8 C-Atomen, Phenylalkyl mit 1-4 C-Atomen im Alkylteil und gegebenenfalls im Phenylteil durch ein, zwei oder drei Fluor, Chlor, Brom, Jed, Trifluormethyl oder Alkyl mit 1-4 C-Atomen substituiert, Alkylcarbonyl mit 1-6 C-Atomen im Alkylteil, Cycloalkylcarbonyl mit 5-7 C-Atomen im Cycloalkylteil gegebenenfalls durch ein, zwei oder drei Fluor, Chlor, Brom, Jod, Trifluormethyl oder Alkyl mit 1-4 C-Atomen substituiertes Benzoyl oder Ar bedeutet, und worin Ar für aromatische Reste wie Phenyl, Biphenyl, Phenoxyphenyl, Phenylthiophenyl, Phenylsulfinylphenyl, Phenylsulfonylphenyl, 1- oder 2-Naphthyl, 2- oder 3-Thienyl, 2-Furyl, 2-Pyrrolyl, 1-Methyl-2-pyrrolyl, 2-, 3- oder 4-Pyridyl steht, die gegebenenfalls durch einen,zwei, drei, vier oder fünf Reste wie Fluor, Chlor, Brom, Jod, Aikylgruppen mit 1-6 C-Atomen, Cycloalkylgruppen mit 3-8 C-Atomen, Phenylalkylgruppen mit 1-4 Alkyl-C-Atomen, Alkoxy- oder Alkylthiogruppen mit jeweils 1-6 C-Atomen, Hydroxy, Nitro, Cyano, Trifluormethyl, Carboxygruppen, deren Ester mit C1-C 6-Alkoholen, Aminocarbonyl, Amino, Acetamino, Alkoxycarbonylamino mit 1-6 C-Atomen im Alkylrest substituiert sein können, worin ferner EMI2.1 einen Rest der allgemeinen Formel II darstellen können, worin EMI2.2 X CH2, CHR , C=0, 0, S oder NR5, worin R5 Wasserstoff, Alkyl mit 1-6 C-Atomen, Cycloalkyl mit 3-8 C-Atomen, Alkylcarbonyl mit 1-6 C-Atomen im Alkylrest, Alkoxycarbonyl mit 1-4 C-Atomen im Alkoxyrest, gegebenenfalls substituiertes Phenylalkyl mit 1-4 C-Atomen im Alkylrest, gegebenenfalls substituiertes Phenyl oder gegebenenfalls substituiertes Benzoyl bedeuten, worin die Phenylringe jeweils durch ein, zwei oder drei Fluor, Chlor, Brom, Jod, Trifluormethyl oder Alkyl mit 1-6 C-Atomen substituiert sein können und m und n 1,2 oder 3 bedeuten. Unter den Verbindungen der allgemeinen Formel I sind solche bevorzugt, in denen R1 und R2 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Phenyl oder Chlor, R3 Wasserstoff oder Alkyl mit 1-6 C-Atomen, R4 geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit 1-6 C-Atomen, Cycloalkyl mit 3-8 C-Atomen, Phenylalkyl mit 1-4 C-Atomen im Alkylteil und gegebenenfalls im Phenylteil durch ein oder zwei Fluor, Chlor, Brom, Jod, Trifluormethyl oder Alkyl mit 1-4 C-Atomen substituiert oder Ar bedeuten und in denen Ar Phenyl, Biphenyl, Phenoxyphenyl, Phenylthiophenyl, 2- oder 3-Thienyl, 2-Furyl, 2-, 3- oder 4-Pyridyl bedeutet, die gegebenenfalls durch ein, zwei oder drei Fluor, Chlor, Brom, Trifluormethyl, Alkylgruppen mit 1-6 C-Atomen oder Cycloalkylgruppen mit 3-6 C-Atomen substituiert sein können oder solche, in dene EMI3.1 die zur Formel II gege bergen Bedeutungen hat. Besonders bevorzugt sind solche Verbindungen der Formel I, in denen R1 und R2 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Methyl oder Ethyl, R Wasserstoff oder Alkyl mit 1-6 C-Atomen, R geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit 1-o C-Atomen Cycloalkyl mit 5 oder 6 C-Atomen,Benzyl oder Phenylethyl gegebenenfalls mit ein oder zwei Fluor, Chlor, Trifluormethyl, Methyl oder Ethyl im Phenyling substituiert oder Ar und Ar Phenyl, Phenoxyphenyl, Phenylthiophenyl, 2- oder 3 Thienyl, 2-Furyl oder 3-Pyridyl, gegebenenfalls durch ein oder zwei Fluor, Chlor, Trifluormethyl, Methyl oder Ethyl substituiert, bedeuten. Nicht beansprucht werden jedoch diejenigen Verbindungen der Formel I, in denen RÚ, Rê und R Wasserstoff, R4 Phenyl und Ar Phenyl, 4-Methylphenyl oder 4-Bromphenyl bedeutet. Diese Verbindungen sind in Rev. Roum. Chim. 10, 641 (1965) und Rev. Med. Chir. 81, 469 (1977) beschrieben worden und sollen teilweise antihypertensiv wirken. Demgegenüber wirken die erfindungsgemässen Verbindungen der Formel I anxiolytisch und antikonvulsiv. Gegenstand der Erfindung sind auch Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen und ihre Verwendung als Arzneimittel. Das Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I ist dadurch gekennzeichnet, dass man a) eine Verbindung der Formel III EMI4.1 worin Ar, RÚ, Rê, R und R4diezuFormel I angegebenen Bedeutungen haben und Z für 0 oder S steht, durch Erhitzen, gegebenenfalls unter Zusatz eines Kondensationsmittels, zu einer Verbindung der Formel I cyclisiert oder sowie pharmazeutische Zubereitungen dieser Verbindungen EMI5.1 worin R Chlor, Brom oder Yiethylthio bedeutet, und Ar, R1 und R2 die zu Formell angegebenen Bedeutungen haben, mit einem Amin der Formel V. EMI5.2 worin R3 und R4 uegebenenfalls zusammen mit dem N-Atom die zur Formel I gegebenen Bedeutungen haben, umsetzt, oder c) eine Verbindung der Formel VI oder eines ihrer Salze, EMI5.3 worin Ar, R1 und R2 die zu Formel I gegebenen Bedeutungen haben, mit einer Verbindung der Formel VII, R4-Y (VII) worin R4 die zu Formel I gegebene Bedeutung hat und Y für eine Fluchtgruppe wie z. B. Fluor, Chlor, Brom, Jod, EMI5.4 oder den Tosylatrest steht, gegebenenfalls unter Zusatz eines Kondensationsmittels oder Katalysators umsetzt. Beim Verfahren a) werden die Ausgangsstoffe der Formel III z. B. durch Umsetzung von Aryl-hydrazinopyridazinen der Formel VII EMI6.1 worin R1, R2 und Ar die zu Formel I angegebenen Bedeu tungen haben-, mit Isocyanaten oder Isothiocyanaten der Formel IX R4 N=C=Z CIX) worin R und Z die zu Formel I bzw. III gegebenen Bedeutungen haben, durch Erhitzen auf 40-150 0C, zweckmässigerweise in einem Lösungsmittel wie z. B. Methanol, Ethanol, Isopropanol, Diisopropyl.ether, Dioxan, Tetrahydroruran, Toluol, Methylenchlorid, Chloroform oder Dichlorethan, erhalten. Die Verbindungen der Formel III werden durch Erhitzen, z. B. in einem der genannten Lösungsmittel auf 40-150 0C, gegebenenfalls unter Zusatz eines Kondensationsmittels wie z. B. Eisessig, Cyclohexylcarbodiimid, 1-Hydroxybenztriazol, Phosphoroxychlorid, Phosphoroxychlorid/N,N-Dimethylanilin, Phosphoroxybromid, Phosphorpentachlorid, Thionyl- chlorid, Quecksilberoxid, Bleioxid in Verbindungen der Formel I übergeführt. Die Verbindungen der allgemeinen Formel III können auch durch Umsetzung von Chlorpyrrda- zinken der Formel X, EMI6.2 worin Ar, R1 und R2 die zu Formel I angegebenen Bedeutungen haben, mit substituierten Semicarbaziden oder Thiosemicarbaziden der Formel XI worin R3, R4 und Z die EMI7.1 zur Formel I gegebenen Bedeutungen haben, durch Erhitzen, z. B. in einem der genannten Lösungsmittel oder in DMF, DMSO oder Acetonitril auf 40-1500C erhalten werden. Für das Verfahren b) werden die Ausgangs stoffe der Formel IV durch Erhitzen von Arylhydrazinopyridazinen VIII mit Ameisensäure oder deren Estern (zu R6=H), Phosgen,. Chiorameisen- säureestern, einem Di alkylpyrocarbonat oder einem Dialkylcarbonat (zu R6= C) oder mit Schwefelkohlenstoff und Alkali (zu R6 =SH), gegebenen- falls unter Zusatz eines Lösungs- oder Verdünnungsmittels wie Chloroform, Toluol, Dioxan, Essigester, Wasser, Ethanol zu einer Verbindung der Formel IV' umgesetzt, in der R6 = H, OH oder SH bedeutet. Durch Erhitzen mit Brom in Eis essig/Natriumacetat (bei R6 = H), Phosphoroxychlorid (bei R6 = OH) bzw. Methyljodid oder Dimethylsulfat (bei R = SH) werden daraus die entsprechenden Verbindungen IV mit R6 = Br, Cl, SCH3 erhalten. Nach Verfahren b) erfolgt die Umsetzung der Verbindungen der Formel IV mit Aminen der Formel V ohne Lösungsmittel oder in einem inerten Lösungsmittel wie Methanol, Isopro panol, 2-Methoxyethanol, Tetrahydrofuran, Dioxan, Toluol, Chloroform, DMF, DMSO, Acetonitril, Aceton oder Essigsäu reethylester bei Temperaturen von 20-200 C, vorzugsweise 50-150 C bei Normaldruck oder im Autoklaven unter Druck. Die Reaktion mit gasförmigen Aminen kann bei Normaldruck durch Einleiten oder ebenfalls unter Druck durchgeführt werden. Gegebenenfalls kann ein Katalysator wie Kupfer (I)- chlorid oder andere Cu (I)-Salze zur Beschleunigung der Reaktion zugesetzt werden. Beim Verfahren c) erfolgt die Umsetzung der Verbindungen der Formel VI, die z. B. durch Cyclisierung von Arylhy drazinopyridazinen der Formel VIII mit Chlorcyan oder Bromcyan erhalten werden, mit Verbindungen der Formel VII ohne oder in Anwesenheit eines Lösungs- oder Verdünnungsmittels wie s. B. Aceton, Methylethylketon, Essigsäureethylester, Toluol, Xylol, Dioxan, Tetrahydrofuran, DMF, DMSO, Acetonitril, Methylenchlorid, Chloroform oder Di chlorethan Gegebenenfalls können anorganische oder organische Basen wie z. B. Natriumhydroxid, Triethylamin oder Pyridin zum Binden etwaiger bei der Reaktion entstehender Säuren oder auch, insbesondere bei der Reaktion mit Säureanhydriden, katalytische Mengen einer starken Säure wie z. B. Salz säure, Schwefelsäure oder Trifluoressigsäure zugesetzt werden Arylhydrazinopyridaz ine der Formel VIII sind z. B. aus J. Heterocyclic Chem. 15, 881 (1978) bekannt oder können aus Chlorverbindungen der Formel X mit Hydrazinhydrat nach literaturbekannten Verfahren (The Chemistry of Heterocyclic Compounds, Vol. 28 Pyridazines, Editors A. Weissberger und E.C. Taylor, John Wiley, New York 19733 hergestellt werden. Beide Literaturstellen beschreiben auch die Synthese der Chlorverbindungen X und iher Vorstufen. Wenn die Verbindungen der Formel I nach den beschriebenen Verfahren als Salze erhalten werden, so kann daraus mit Ammoniak, Aminen oder Hydroxiden die zugehörige Base frei gesetzt werden. Die freien Basen der Formel I können mit physiologisch verträglichen. Säuren in die entsprechenden Salze übergeführt werden. Als Säuren kommen anorganische oder organische Säuren in Betracht wie Chlor- oder Brom wasserstoffsäure, Phosphorsäure, Essigsäure, Benzoesäure, Citronensäure Maleinsäure, Fumarsäure, Milchsäure, Wein- säure Bernsteinsäure, Acetylglycin. Die erfindungsgemässen Verbindungen der Formel I sind zur Herstellung von Arzneimitteln geeignet. Die Arzneimittel können eine oder mehrere der erfindungsgemässen Verbindungen oder auch Mischungen derselben mit anderen pharmazeutisch wirksamen Stoffen enthalten. Zur Herstellung der Arzneimittel können die üblichen pharmazeutischen Träger- und Hilfsstoffe.und bekannte galenische Verfahren verwendet werden. Die Arzneimittel können enteral, parenteral, oral oder perlingual angewendet werden. Beispielsweise kann die Verabreichung in Form von Tabletten, Kapseln, Pillen, Dragees, Zäpfchen, Gelees, Cremes, Puder, Liquida, Stäubepulver oder Aerosolen erfolgen. Als Liquida kömmen zum Beispiel in Frage: Ölige oder wässrige Lösungen oder Suspensionen, Emulsionen, injizierbare Lösungen oder Suspensionen. Die erfindungsgemässen Verbindungen können ausserdem als Zwischenprodukte zur Herstellung anderer Arzneimittel Verwendung finden. Als erfindungsgemässe Verbindungen seien genannt: (Für den Stammnamen "1,2,4-triazolo [4 ,3-b]pyridazin11 wird im folgenden die Abkürzung "TP" verwendet.) 6-(3-Fluorphenyl)-3-phenylamino-TP 6- (4-Fluorphenyl) -3-phenylamino-TP 6- (3-Trifluormethylphenyl)-3-phenylamino-TP 6-(3,4-Difluorphenyl)-3-phenylamino-TP 5-(4-Phenoxyphenyl)-3-phenylamino-TP 6- (4-Phenylthiophenyl) -3-phenylamino-TP 6- (4-( 4-Fluorphenoxy; ;) phenyl)-3-phenylamino-TP 6- C3-Chlorphenyl)-3-phenylamino-TP 6-(3-Bromphenyl)-3-phenylamino-TP 6-(5-Chlor-2-thienyl)-3-phenylamino-TP 6- (3-Fluorphenyl)-3-( subst. phenylamino)-TP 6- (4-Fluorphenyl)-3-( subst. phenylamino)-TP 6-(3-Trifluormethylphenyl)-3-(subst. phenylamino)-TP 6-(3,4-Difluorphenyl)-3-(subst. phenylamino)-TP 6- ( (4-Phenoxyphenyl)-3-( subst. phenylamino) -TP 6-(4-Phenylthiophenyl)-3-(subst. phenylamino)-TP 6-(4-(4-Fluorphenoxy)phenyl)-3-(subst. phenylamino)-TP 6- (3-Chlorphenyl)-3-( subst. phenylamino)-TP 6-(3-Bromphenyl)-3-9subst. phenylamino)-TP 6-(5-Chlor-2-thienyl)-3-(subst. phenylamino)-TP worin "subst. phenyln insbesondere für 2-,3- oder 4-fluor phenyl, 2-,3- oder 4-chlorphenyl, 2-,3- oder 4-bromphenyl, 2-,3- oder 4-trifluormethylphenyl, 3,4-dichlor- oder 3,4-difluorphenyl, 2, 4-dichlor- oder 2, 4-difluorphenyl, 2,5-dichlor- oder 2,5-difluorphenyl, 3,5-dichlor- oder 3,5 -difluorphenyl, 2,6-dichlor- oder 2,6-difluorphenyl steht. 6-(3-Fluorphenyl)-3-(N-methyl-N-phenylamino)-TP 6-(4-Fluorphenyl)-3-(N-methyl-N-phenylamino)-TP 6-(3-Trifluormethylphenyl)-3-(N-methyl-N-phenylamino)-TP 6-(3,4-Difluorphenyl)-3-(N-methyl-N-phenylamino)-TP 6-(4-Pnenoxyphenyl)-3-(N-methyl-N-phenylamino)-TP 6-(4-Phenylthiophenyl)-3-(N-methyl-N-phenylamino)-TP 6-(4-(4-Fluorphenoxy)*-3-(N-methyl-N-phenylamino)-TP 6-(3-Chlorphenyl)-3-(N-methyl-N-phenylamino)-TP * phenyl) 6-(3-Bromphenyl)-3-(N-methyl-N-phenylamino)-TP 6-(5-Chlor-2-thienyl)-3-(N-methyl-N-phenylamino)-TP 6-(3-Fluorphenyl)-3-(N-methyl-N-subst. phenylamino)-TP 6-(4-Fluorphenyl)-3-(N-methyl-N-subst. phenylamino)-TP 6-(3-Trifluormethylphenyl)-3-(N-methyl-N-subst. phenyl amino)-TP 6-(3,4-Difluorphenyl)-3-(N-methyl-N-subst.phenylamino)-TP 6-(4-Phenoxyphenyl)-3-(N-methyl-N-subst. phenylamino)-TP 6-(4-Phenylthiophenyl)-3-(N-methyl-N-subst. phenylamino)-TP 6-(4-(4-Fluorphenoxy)phenyl)-3-(N-methyl-N-subst. phenylamino)-TP 6-(3-Chlorphenyl)-3-(N-methyl-N-subst. phenylamino) 6-(3-Bromphenyl)-3-(N-methyl-N-subst. phenylamino)-TP 6- (5-Chlor- 2-thienyl) -3- (N-methyl-.N-subst. phenylamino)-TP .worin "subst. phenyl insbesondere für 2-,3- oder 4-fluorphenyl, 2-,3- oder 4-chlorphenyl, 2-,3- oder 4-bromphenyl, 2-,3- oder 4-trifluormethylphenyl, 3,4-dichlor- oder 3,4difluorphenyl, 2,4-dichlor- oder 2 ,4-difluorphenyl, 2,5dichlor- oder2,5-difluorphenyl,. 3,5-dichlor- oder 3,5difluorphenyl, 2,6-dichlor- oder 2,6- difluorphenyl steht. 6-(3-Fluorphenyl)-3-acetamino-TP 6-(4-Fluorphenyl)-3- acetamino-TP 6-(3- Trifluorme¯thylphenyl)-3- acetamino-TP 6-(3,4-Difluorphenyl)-3- acetamino-TP 6- (4-Phenoxyphenyl)-3- acetamino-TP 6- (4-Phenylthiophenyl)-3- acetamino-TP 6-(4-(4-Fluorphenoxy)phenyl)-3-acetamino-TP 6- (3-Chlorphenyl)-3- acetamino-TP 6-(3-Bromphenyl)-3- acetamino-TP 6- (5-Chlor-2-thienyl)-3- acetamino-TP 6-(3-Fluorphenyl)-3-benzoylamino-TP 6-(-Fluorphenyl)-3-benzoylamin-TP 6-(3-Trifluormethylphenyl)-3-benzoylamino-TP 6-(3,4-Difluorphenyl)-3-benzoylamino-TP 6-(4-Phenoxyphenyl)-3-benzoylamino-TP 6-(4-Phenylthiophenyl)-3-benzoylamino-TP 6-(4-(4-Fluorphenoxy)phenyl)-3-benzoylamino-TP 6- C 3-Chlorphenyl) -3-benzoylamino-TP 6-(3-Bromphenyl)-3-benzoylamino-TP 6-(5-Chlor-2-thienyl)-3-benzoylamino-TP 6-(3-Fluorphenyl)-3-(subst. benzoylamino)-TP 6-(4-Fluorphenyl)-3-(subst. benzoylamino)-TP 6-(3-Trifluormethylphenyl)-3-(subst. benzoylamino)-TP 6-(3,4-Difluorphenyl)-3-(subst. benzoylamino)-TP 6-(4-Phenoxyphenyl)-3-(subst. benzoylamino)-TP 6-(4-Phenylthiophenyl)-3-(subst. benzoylamino)-TP 6-(4-(4-Fluorphenoxy)phenyl)-3-(subst. benzoylamino)-TP 6-(3-Chlorphenyl-)-3-(subst. benzoylamino)-TP 6- (3-Bromphenyl)-3-(subst. benzoylamino)-TP 6- (5-Chlor-2-thienyl)-3-(subst. benzoylamino)-TP worin "subst. benzoyl" insbesondere für 2-, 3- oder 4 fluorbenzoyl, 2-, 3- oder 4-chlorbenzoyl, 2-, 3- oder 4-brombenzoyl, 2-, 3- oder 4-trifluormethylbenzoyl, 3,4 dichlor- oder 3,4-difluobenzoyl, 2,5-dichlor- oder 2,5 difluorbenzoyl, 3,5-dichlor- oder 3,5-difluorbenzoyl, 2,6-aichlor- oder 2, 6-difluorbenzoyl steht. 6-(3-Fluorphenyl)-3-(subst. amino)-TP 6-(4-Fluorphenyl)-3-(subst. amino)-TP 6-(3-Trifluormethylphenyl)-3-(subst. amino)-TP 6-(3,4-Difluorphenyl)-3-(subst. amino)-TP 6-(4-Phenoxyphenyol)-3-(subst. amino)-TP 6-(4-Phenylthiophenyl)-3-(subst. amino)-TP 6-(4-(4-Fluorphenoxy)phenyl)-3-(subst. amino)-TP 6- (3-Chlorphenyl)-3-(subst. amino)-TP 6- (3-Bromphenyl)-3-(subst. amino)-TP amino)-TP 6-(5-Chlor-2-thienyl)-3-(subst. amino)-TP worin "subst. amino" insbesondere für dimethylamino, diethylamino, 1-pyrrolidinyl, piperidino, morpholino, thiomorpholino, 1-piperazinyl, 4-methyl-1-piperazinyl, 4-phenylpiperidino, 4-phenyl-1-piperazinyl, 4-piperidon 1-yl, 4-ethoxycarbonyl-1-piperazinyl steht. Die erfindungsgemässen Verbindungen der Formel I wirken auf das Zentralervensystem; insbesondere wirken sie anxiolytisch und antikonvulsiv. Als Indikationen kommen deshalb Schlaflosigkeit, Erregung'und vegetative Ver stimmung in Betracht. Die pharmazeutischen Zubereitungen enthalten im allgemei nen zwischen 1 bis 10 % der erfindungsgemässen aktiven Komponente(n). Die anxioytische Wirkung der Verbindungen der Formel I ist von einer sehr geringen Sedierung und guten Verträg lichkeiten begleitet (LD50 > 300mg/kg i.p. an der Maus). Dies geht aus Untersuchungen hervor, bei denen der Einfluss der erfindungsgemässen Verbindungen auf die motorische Aktivität, die Hexobarbital-Narkose und den Cardiazolkrampf bei Mäusen gemessen wurde. Ausserdem wurde noch der Geller-Anxiolysetest sowie der Lick-Shock-Test an Ratten herangezogen. Die niedrigste bereits wirksame Dosis in den oben angege benen Versuchen ist beispielsweise 5 mg/kg oral, 2,5 mg/kg sublingual, 1 mg/kg intravenös. Als allgemei.ner Dosisbe reich für Wirkung (Tierversuch wie oben) kommt beispiels- weise.in Frage: 5 bis 50 mg/kg oral, 2,5 bis 25 mg/kg sublingual, 1 bis 10 mg/kg intravenös. Beispielsweise können 3 mal täglich 1 bis 3 Tabletten mit einem Gehalt von 10 bis 100 mg wirksamer Substanz oder zum Beispiel bei intravenöser Injektion 1 bis 3 mal täglich eine Ampulle von 2 bis 4 ml Inhalt mit -0,5 bis 5 mg Substanz appliziert werden. Beispiel 1: 3-Cyclohexylamino-6-phenyl-1,2,4-triazolo[4,3-b]pyridazin-hydrochlorid 5 g 3-Hydrazino-6-phenylpyridazin (Formel VIII, Fp. 1460C) werden in 50 ml Ethanol heiss gelöst und mit 3,8 g Cyclohe- xylisothiocyanat versetzt. Man rührt zwei Stunden unter Rückfluss, kühlt auf OOC, saugt ab, wäscht mit Ethanol und trocknet. Das entstandene Zwischenprodukt (Formel III Z=S) wird mit 6,1 g Dicyclohexylcarbodiimid in 50 ml 2-Methoxyethanol 5 Stunden zum Rückfluss erhitzt. Die Reaktionslösung wird unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft und zweimal aus Isopropanol kristallisiert. Durch Versetzen mit ethanolischer Salzsäure erhält man das Hydrochlorid, das abgesaugt, mit Ethanol gewaschen und getrocknet wird, Fp. 268 0C. Beispiel 2: 3-Benzylamino-6-phenyl-1,2,4-triazolo[4,3-b]pyridazinhydrochlorid 8 g -Hdrazino-6-phenylpyridazin werden in 70 ml Ethanol heiss gelöst, mit 7 g Benzylisothiocyanat versetzt und eine Stunde unter Rückfluss gerührt. Die Zwischenstufe (Formel III Z=S) wird nach dem Abkühlen abgesaugt, mit Ethanol gewaschen, getrocknet und \anschliessend mit 8,9 g Dicyclohexylcarbodiimid in 50 ml 2-Methoxyethanol 5 Stunden zum Rückfluss erhitzt. Nach dem Einengen wird mit ethanolischer Salzsäure versetzt, eingedampft und einmal aus Eisessig und einmal aus Toluol umkristallisiert und mit Diisopropylether gewaschen, Fp. 2360C (Zers.). Beispiel 3: 6-(4-Fluorphenyl)-3-methylamino-1,2,4-triazolo[4,3-b] pyridazin-hydrochlorid Zu 5 g 3-( 4-Fluorphenyl) -6-hydrazinopyridazin (FormelVIll, Fp. 194 0C) in 40 ml siedendem Dioxan werden 1,65 ml Methylisocyanat in 10 ml Dioxan getropft. Man erhitzt noch zwei Stunden zum Rückfluss, engt die Lösung unter vermindertem Druck ein, verrührt mit Ethanol, saugt ab und trocknet. Das Zwischenprodukt (FormelIII, Z=O) wird mit Phosphoroxychlorid 4 Stunden zum Rückfluss erhitzt. Die Reaktionslösung wird vorsichtig mit Eis hydrolysiert. Das ausfallende Hydrochlorid des Produkts wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen > mit Isopropanol ausgekocht, abgesaugt und getrocknet, Fp. 2970C. Beispiel 4: 6-(4-Fluorphenyl)-3-phenlamino-1,2,4-tri2zolor4,3 -Dz pyridazin 5 g 3-(4-Fluorphenyl)-6-hydrazinopyridazin und 3,7 g Phenylisothiocyanat werden in 50 ml Ethanol 3 Stunden unter Rückfluss gerührt. Nach Abkühlen wird das Zwischenprodukt (FormellII, Z=S) abgesaugt, mit Ethanol gewaschen und getrocknet, Fp. 223 C (sintern). 7,5 g dieses Zwischenprodukts werden mit 5 g Dicyclohexylcarbodiimid in 50 ml 2-Methoxyethanol 2 Stunden zum Rückfluss erhitzt. Die beim Abkühlen entstehende Fällung wird abgesaugt, mit Ethanol gewaschen und aus Isopropanol umkristallisiert, Fp. 265 C. Beispiel 5: 3-(4-Chlorphenylamino)-6-(4-fluorphenyl)-1,2,4-triazolo [4,3-b]pyridazin Zu 5 g 3-(4-Fluorphenyl)-6-hydrazinopyridazin in 40 ml Dioxan tropft man 4,1 g 4-Chlorphenylisocyanat gelöst in 15 ml Dioxan und erhitzt 2,5 Stunden zum Rückfluss. Nach dem Abkühlen saugt man ab, wäscht mit Isopropanol und trobknet, Fp. 223 C. 5 g dieses Zwlschenprodukts (Formel III, Z=0) werden in 40 ml trockenem Toluol mit 3,5 ml N,N-Dimethylanilin und 1,4 ml Phosphoroxychlorid 3 Stunden zum Rückfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen wird das Toluol abdekantiert und der verbleibende, ölige Rückstand mit 2n-HCl verrührt. Man saugt den Feststoff (Hydrochlorid, Fp. 2860C) ab, kocht ihn mit halbkonzentriertem Ammoniak auf und saugt nach dem Abkühlen die Base ab und kristallisiert aus Isopropanol um, Fp. 257 C. Beispiel 6: 3-(3-Fluorphenylamino)-6-(3-trifluormethylphenyl)-1,2,4- triazolo [4,3-b] pyridazin 5 g 3-Hydrazino-6-(3-trifluormethylphenyl) pyridazin (Formel VIII, Fp. 167 0C) werden in 40 ml Ethanol auf etwa 50 0C ersiärmt. Man tropft 3,3 g 3-Fluorphenylisothiceyanat, gelöst in 10 ml Ethanol, zu, erhitzt 3 Stunden zum Rückfluss und saugt nach dem Abkühlen den entstandenen Niederschlag ab. Nach Waschen mit Ethanol und Trocknen werden 6 g des Zwischenprodukts (Formel III, Z=S), Fp. 164 C, in 40 ml Toluol mit 3,8 ml N,N-Dimethylanilin und 1,5 ml Phosphoroxychlorid 3 Stunden zum Rückfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen wird die Toluolphase abdekantiert und der verbleibende, ölige Rückstand mit 2n-HCl verrührt. Der dabei entstehende Feststoff (1ydrochlorid) wird abgesaugt, mit halbkonzentriertem Ammoniak aufgekocht und kalt abge saugt (Base). Nach Umkristallisation aus Eisessig/Wasser, Fp. 2090C. Beispiel 7: 3-(4-Fluorphenylamino)-6-(4-phenylthio-phenyl)-1,2,4triazolo[4,3-b]pyridazin-hydrochlorid 5 g 3-Hydrazino-6-(4-phenylthio-phenyl)pyridazin (Formel VIII, Fp. 142 C) werden in 40 ml Ethanol zum Rückfluss erhitzt. Man tropft 2,9 g 4-Fluorphenylisothiocyanat in 10 ml Ethanol langsam zu und erhitzt insgesamt 3 Stunden zum Rückfluss. Nach dem Abkühlen wird die Fällung abgesaugt, mit Ethanol gewaschen und getrocknet, Fp. 188 0C. 6 g dieses Zwischenprodukts (Formel III, Z=S) werden mit 3 g Dicyclo -hexylcarbodiimid in 40 ml 2-Methoxyethanol 5 Stunden lang unter Rückfluss gerührt. Nach dem Abkühlen saugt man ab und wäscht mit Isopropanol. Der Niederschlag wird mit ethanolischer Salzsäure aufgekocht, eingeengt, abgesaugt, mit Ethanol gewaschen und getrocknet, Fp. 2b30C. Analog zu den Beispielen 1 - 7 können die folgenden Verbindungen hergestellt erden: Der Stammname "1,2,4-triazolo[4,3-b]pyridazin" wird im folgenden als "TP" abgekürzt. 8. 3-Methylamino-6-phenyl-TP-HCl Fp. 254 0C 9. 3-Propylamino-6-phenyl-TP-HCl Fp. 206 C 10. 3-Hexylamino- 6-phenyl-TP-HCl Fp. 1640C 11. 3-(3-Fluorphenylamino)-6-phenyl-TP-HCl Fp. 2660C (Z-ers.) 12. 3-(4-Fluorphenylamino)-6-phenyl-TP-HCl Fp. 264 0C 13. 3-(3-Chlor phenylamino)-6-phenyl-TP-HCl Fp. 260 C (Zers.) 14. 3-(4-Chlorphenylamino)-6-phenyl-TP-HCl Fp. 2580C (Zers.) 15. 3-(3-Trifluormethylphenylamino)-6-phenyl-TPHCl Fp. 245 C 16. 3-Propylamino-6-(4-fluorphenyl)-TP-HCl Fp. 2410C 17. 3-Cyclohexylamino-6-(4-fluorphenyl)-TP-HCl 2620C (Zers.) 18. 3-(3-Chlorphenylamino)-6-(4-fluorphenyl)-TP-HCl Fp. 2500C 19. 3-(3,4-Dichlorphenylamino)-6-(4-fluorphenyl)-TP-HCl Fp. 289-2900C 20. 3-(2-Fluorphenylamino)-6-(4-fluorphenyl)-TP-HCl Fp. 242 0C 21. 3-(3-Fluorphenylamino)-6-(4-fluorphenyl)-TP-HCl Fp 260-2620C 22. 3-(4-Fluorphenylamino)-6-(4-fluorphenyl)-TP-HCl Fp. 282-2840C 23. 3-(4-Methylphenylamino)-6-(4-fluorphenyl)-TP-HCl Fp. 2630C 24. 3-93-Cyanophenylamino)-6-(4-fluorphenyol)-TP-HCl Fp. 312 C 25. 3-(3-TrifluormethylphenylaminoR-6-(4-fluorphenyl)- TP-HCl Fp. 2860C 26. 3-Phenylamino-6-(3-fluorphenyl)-TP-HCl Fp. 266 (Zers.) 27. 3-(4-Chlorphenylamino)-6-(3-fluorphenyl)-TP Fp. 268 C 28. 3-(3-Fluorphenylamino)-6-(3-fluorphenyl)-TP Fp. 236 C 29. 3-(4-Fluorphenylamino)-6-(3-fluorphenyl)-TP Fp. 241 C 30. 3-Phenylamino-6-(3-trifluormethylphenyl)-TP Fp. 2060C 31. 3-(3-Chlorphenylamino)-6-(3-trifluormethylphenyl)-TP Fp. 212 C 32. 3-(4-Chlorphenylamino)-6-(3-trifluormethylphenyl)-TP Fp. 208 C 33. 3-(3,4-Dichlorphenylamino)-6-(3-trifluormethylphenyl) -TP Fp. 1980C 34. 3-(2-Fluorphenylamino)-6-(3-trifluormethylphenyl)-TP Fp. 1980C 35. 3-( 3-Fluorphenylamino)-6-( 3-trifluormethylphenyl) -TP Fp. 2090C 36. 3-(4-Fluorphenylamino)-6-93-trifluormethylphenyl)-TP Fp. 2340C 37. 3-Phenylamino-5-(4-trifluormethylphenyl) -TP-MCl Fp. 271 C 38. 3-(3-Fluorphenylamino)-6-(4-phenoxyphenyl)-TP Fp. 2t10C 39. 3-Phenylamino-6-(4-phenylthio-phenyl)-TP-HCl Fp. 247 0C 40. 3-(4-Chlorphenylamino)-6-(4-phenylthio-phenyl)-TP -HCl Fp. 2740C 41. 3-(3-Fluorphenylamino)-6-(4-phenylthio-phenyl)-TP -HCl Fp. 253 C 42. 3-(4-Fluorphenylamino)-6-(4-phenylthio-phenyl)-TP -HCl Fp. 2630C 43. 3-Phenylamino-6-( 5-chlor-2-thienyl)-TP-HCl Fp. 271 C 44. 3-(4-Chlorphenylamino)-6-(5-chlor-2-thienyl)-TP Fp. 2460C 45. 3-(3-Fluorphenyla,Wr.ino)-6-(5-chlor-2-thienyl)-TP Fp. 287 C 46. 3-(2-Fluorphenylamino)-6-(5-chlor-2-thienyl)-TP Fp. 2320C 47. 6-[4-(4-Fluorphenoxy)phenyl]-3-phenylamino-TP Fp. 2350C 48. 6-[4-(4-Fluorphenoxy)phenyl]-3-(3-fluorphenylamino)-TP Fp. 2330C 49. 3-(4-Chlorphenylamino)-6-[4-(4-fluorphenoxy)phenyl]-TP Fp. 2670C 50. 3-(3-Fluorphenylamino)-6-(2-furyl)-TP Fp. 217 - 218 C 51. 3- (4-chlorphenylamino) -6- (2-furyl) -TP Fp. 201 - 202"C 52. 3-Phenylamino-6-(2-thienyl)-TP Fp. 2040C 53. 3-(3-Fluorphenylamino)-6-(2-thienyl)-TP Fp. 2120C Beispiel 54 Verfahren b) 3-Cyclohexylamino-6-phenyl-1,2,4-triazolol4,3-b7pyridazin- hydrochlorid 3 g 3-Brom-6-phenyl-1,2,4-triazolo[4,3-b]pyridazin werden in 10 ml Cyclohexylamin fünf Stunden lang zum Rückfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen verrührt man mit Diisopropylether, saugt ab und kristallisiert aus Isopropanol um. Mit ethanolischer Salzsäure erhält man das Bydro- chlorid, Fp. 2580C. In analoger Verfahrensweise erhält man die erfindungsgemässen Verbindungen der Beispiele'2 bis 53. Dabei wird ein in Analogie zu titeraturverfahren hergestelltes 6-Aryl-3-brom-1,2,4-triazolo/4,3-b7pyridazin (allg. Formel IV), das den gleichen 6-Substituenten trägt wie die Verbindung des betreffenden Beispiels'mit dem--jenigen Amin (allg. Formel V) umgesetzt, das dem 3 Substituenten des Beispiels zugrundeliegt. Beispiel 55 Verfahren c) 3-Benzylamino-6-phenyl-1,2,4-triazolO/4,3-b7pyridazin- hydrochlorid 5 g 3-Amino-6-phenyl-1,2,4-triazolo/4,3-b7pyridazin und 3 g Benzylchlorid werden in 25 ml Dimethylformamid mit 5 g Kaliumcarbonat 10 Stunden am Rückfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen wird mit Wasser versetzt, abgesaugt und mit ethanolischer Salzsäure versetzt und eingedampft. Nach Umkristallisation aus Eisessig wird mit Diisopropylether gewaschen und getrocknet, Fp. 2360C (Zers.) In analoger Verfahrensweise erhält man die erfindungsgemässen Verbindungen der Beispiele 1 und 3 bis 53. Dabei wird das dem jeweiligen Beispiel zugrundeliegende 3-Amino-6-aryl-1,2,4-triazolo/4,3-b7pyridazin (allg. Formel VI, beschrieben in der DE-OS 32 17 325) mit demjenigen R4-Y umgesetzt (allg. Formel VII), dessen Alkyloder Arylrest dem 3-Substituenten des betreffenden Beispiels zugrundeliegt.

Claims: PatentansDrüche: 1. Verbindungen der allgemeinen Formel I EMI24.1 und deren Salze mit einer physiologisch verträglichen Säure, worin R1 und R2 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Alkylgruppen mit l-6 C-Atomen, Pheny].oder Chlor darstellen, worin R für Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit 1-6 C-Atomen oder Phenyl, das gegebenenfalls durch ein, zwei oder drei Fluor, Chlor, Brom, Jod, Trifluormethyl oder alkyl mit 1-4 C-Atomen substituiert ist, steht und R4 geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit 1-6 C-Atomen, Cycloalkyl mit 3-8 C-Atomen, Phenylalkyl mit l-h C-Atomen im Alkylteil und gegebenenfalls im Phenylteil durch ein, zwei oder drei Fluor, Chlor, Brom, Jod, Trifluormethyl oder Alkyl mit l-4 C-Atomen substituiert, Alkylcarbonyl mit 1-6 C-Atomen im Alkylteil, Cycloalkylcarbonyl mit 5-7 C Atomen im Cycloalkylteil gegebenenfalls durch ein, zwei oder drei Fluor, Chlor, Brom, Jod, Trifluormethyl oder Alkyl mit 1-4 C-Atomen substituiertes Benzoyl oder Ar bedeutet, und worin Ar für aromatische Reste wie Phenyl, Biphenyl, Phenoxyphenyl, Phenylthiophenyl, Phenylsulfinylphenyl, Phenylsulfonylphenyl, 1- oder 2-Naphtyl, 2- oder 3 Thienyl, 2-Furyl, 2-Pyrrolyl, l-Methyl-2-pyrrolyl, 2-, 3- oder 4-Pyridyl steht, die gegebenenfalls durch einen zwei, drei, vier oder fünf.Reste wie Fluor, Chlor Brom, Jod, Alkylgruppen mit 1-6 C-Atomen, Cycloalkylgruppen mit 3-8 C-Atomen, Peny)-,alkylgruppen mit 1-4 Alkyl-C Atomen, Alkoxy- oder Alkylthiogruppen mit jeweils 1-6 C-Atomen, Hydroxy, Vitro, Cyano, Trifluormethyl, Carboxygruppen, deren Ester mit Cl-C6-Alkoholen, Aminocarbonyl, Amino, Acetamino, Alkoxycarbonylamino mit 1-6 C-Atomen im Alkylrest substituiert sein können, worin ferner EMI25.1 einen Rest der allgemeinen Formel II darstellen können, worin EMI25.2 X CH2, CHR5, C=O, O, S oder NR5, worin R5 Wasserstoff, Alkyl mit 1-6 C-Atomen, Cycloalkyl mit 3-8 C-Atomen, Alkylcarbonyl mit 1-6 C-Atomen im Akylrest, Alkoxycarbonyl mit 1-4 C-Atomen im Alkoxyrest, gegebenenfalls substituiertes Phenylalkyl mit 1-4 C-Atomen im Alkylrest, gegebenenfalls substituiertes Phenyl oder gegebenenfalls substituiertes Benzoyl bedeuten, worin die Phenylringe jeweils durch ein, zwei oder drei Fluor, Chlor, Brom, Jod, Trifluormethyl oder Alkyl mit 1-6 C-Atcmen substituiert sein können und m und n 1,2 oder 3 bedeuten, mit Ausnahme derjenigen Verbindungen der Formel I, in denen RI, P2 und R3 Wasserstoff, R4 Phenyl und Ar Phenyl, 4-ethylphenyl oder 4-Bromphenyl bedeuten. 2. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der. Formel I in Anspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man a) eine Verbindung der Formel III EMI26.1 worin Ar, RÚ, Rê, R und R4 die zu Formel I angegebenen Bedeutungen haben und Z für 0 oder S steht, durch Erhitzen, gegebenenfalls unter Zusatz eines Kondensationsmittels, zu einer Verbindung der Formel I cyclisiert, oder b) eine Verbindung der Formel IV, worin R6 Chlor, Brom EMI26.2 oder Methylthio bedeutet, und Ar, R1 und R2 die zu Formel I angegebenen Bedeutungen haben, mit Aminen der Formel V, EMI26.3 worin R3 und R4 - gegebenenfalls zusammen mit dem N-Atom die zur Formel I gegebenen Bedeutungen haben, umsetzt, oder c) eine Verbindung der Formel VI oder eines ihrer Salze, EMI27.1 worin Ar, R1 und R2 die zu Formel I gegebenen Bedeutungen haben, mit einer Verbindung der Formel VII, R4-Y (VII) worin R4 die zu Formel I gegebene Bedeutung hat und Y für eine Fluchtgruppe -W.e z. B. Fluor, Chlor, Brom, Jod, EMI27.2 oder den Tosylatrest steht, gegebenenfalls unter Zusatz eines Kondensationsmittels oder Katalysators um setzt, und gegebenenfalls eine so erhaltene Verbindung der Formel I durch Zusetzen einer physiologisch verträglichen Säure in das Salz überführt. 3. Pharmazeutische Präparate mit anxiolytischer und anti konvulsiver Wirkung, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer Verbindung der allgemeinen Formel I in An - spruch 1. 4. Verwendung einer Verbindung der allgemeinen Formel I in Anspruch 1 zur Behandlung von Erregungszuständen, Schlaflosigkeit, Krampfzuständen und vegetativer Dysto- nier Patentanspruch für Österreich: : Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I EMI28.1 und deren Salze mit einer physiologisch verträglichen Säure, worin R1 und R gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Alkylgruppen mit 1-6 C-Atomen, Phenyl.oder Chlor darstellen, worin R3 für Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit 1-6 C-Atomen oder Phenyl, das gegebenenfalls'durch ein, zwei oder drei Fluor, Chlor, Brom, Jod, Trifluormethyl oder Alkyl mit 1-4 C-Atomen substituiert ist, steht und R4 geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit 1-6 C-Atomen, Cycloalkyl mit 3-8 C-Atomen, Phenylalkyl mit 1-4 C-Atomen im Alkylteil und gegebenenfalls im Phenylteil durch ein, zwei oder drei Fluor, Chlor, Brom, Jod, Trifluormethyl oder Alkyl mit 1-4 C-Atomen substituiert, Alkylcarbonyl mit 1-6 C-Atomen im Alkylteil, Cycloalkylcarbonyl mit 5-7 C Atomen im Cycloalkylteil gegebenenfalls durch ein, zwei oder drei Fluor, Chlor, Brom, Jod, Trifluormethyl oder Alkyl mit 1-4 C-Atomen substituiertes Benzoyl oder Ar bedeutet, und worin Ar für aromatische Reste wie Phenyl, Biphenyl, Phenoxyphenyl, Phenylthiqphenyl, Phenylsulfinylphenyl, Phenylsulfonylphenyl, 1- oder 2-Naphtyl, 2- oder 3 Thienyl, ?-Furyl, 2-Pyrrolyl, 1-Methyl-2-pyrrolyl, 2-, 3- oder 4-Pyrldyl steht, die gegebenenfalls durch einen zwei, drei, vier oder fünf Reste wie Fluor, Chlor, Brom, Jod, Alkylgruppen mit 1-5 C-Atomen, Cycloalkylgruppen mit 3-8 C-Atomen, Phenylqalkylgruppen mit 1-4 Alkyl-C Atomen, Alkoxy- oder Alkylth.iogruppen mit jeweils 1-6 C-Atomen, Hydroxy, Nitro, Cyano, Trifluormethyl, Carboxygruppen, deren Ester mit Cl-C6-Alkoholen, Amin carbonyl, Amino; Acetamino, Alkoxycarbonylamino mit 1-6 C-Atomen im Alkylrest substituiert sein können, worin ferner EMI29.1 einen Rest der allgemeinen Formel II darstellen können, worin EMI29.2 X CH2, CHR5, C=C, 0, S oder NR5, worin R5 Wasserstoff, Alkyl mit 1-6 0-Atomen, Cycloalkyl mit 3-8 C-Atomen, Alkylcarbonyl mit 1-6 C-Atomen im Akylrest, Alkoxycar bonyl mit 1-4 C-Atomen im Alkoxyrest, gegebenenfalls substituiertes Phenylalkyl mit 1-4 C-Atomen im Alkylrest, gegebenenfalls substituiertes Phenyl oder gegebenenfalls substituiertes Benzoyl bedeuten, worin die Phenylringe jeweils durch ein, zwei oder drei Fluor, Chlor, Brom, Jod, Trifluormethyl oder Alkyl mi.t 1-6 C-Atomen substi tuiert sein können und m und n 1,2 oder 3 bedeuten, mit Ausnahme derjenigen Verbindungen der Formel I, in denen RÚ, Rê und R Wasserstoff, R4 Phenyl und Ar Phenyl, 4-ethylphenyl oder 4-Bromphenyl bedeuten , dadurch gekennzeichnet, dass man - a)-eine Verbindung der Formel III EMI30.1 worin Ar, R9,R2R3 und R4die zuFormel I angegebenen Bedeutungen haben und Z für 0 oder S steht, durch Erhitzen, gegebenenfalls unter Zusatz eines Kondensationsmittels, zu einer Verbindung der Formel I cyclisiert, oder b) eine Verbindung der Formel IV, worin R Chlor, Brom EMI30.2 oder Methylthio bedeutet, und Ar, RÚ und R2 die zu Formel I angegebenen Bedeutungen haben, mit Aminen der Formel V, EMI30.3 worin R3 und R4 - gegebenenfalls zusammen mit dem N-Atom die zur Formel I gegebenen Beaeutungen haben, umsetzt, oder c) eine Verbindung der Formel VI oder eines ihrer Salze, EMI31.1 worin Ar, RÚ und R2 die zu Formel I gegebenen Bedeutungen haben, mit einer Verbindung der Formel VII, R4-Y (VII) worin R die zu Formel I gegeben. Bedeutung hat und Y für eine Fluchtgruppe wie z. B. Fluor, Chlor, Brom, Jod, EMI31.2 oder den Tosylatrest steht, gegebenenfalls unter Zusatz eines Kondensationsmittels oder Katalysators um setzt, und gegebenenfalls eine so erhaltene Verbindung der Formel I durch Zusetzen einer physiologisch verträglichen Säure in das Salz überführt.

Inventors: HOCK, FRANZ, DR., ROSNER, MANFRED, DR., Rösner, Manfred, Dr.
Applicants: HOECHST AKTIENGESELLSCHAFT
Application year: 1984
Main classification: C07D487
IPC codes: C07D487, A61P25, A61K31