PROCESS FOR THE PREPARATION OF N-ALKYLATED AMINO ACIDS AND THEIR ESTERS

Abstract: For the Contracting states : BE, CH, DE, FR, GB, IT, LU, NL, SE 1. A process for preparing compounds of the formula I see diagramm : EP0117448,P21,F1 in which n = 1 or 2, R denotes, hydrogen, carboxy, carbamoyl, an optionally substituted aliphatic radical having 2-8 carbon atoms, an optionally substituted cycloaliphatic radical having 3-9 carbon atoms, an optionally substituted aromatic radical having 6-12 carbon atoms, an OR**4 or SR**4 radical in which R**4 represents an optionally substituted aliphatic radical having 1-4 carbon atoms, an optionally substituted aromatic radical having 6-12 carbon atoms or an optionally substituted heteroaromatic radical having 5-10 ring atoms, or an optionally substituted heteroaromatic radical having 5-10 ring atoms, R**1 denotes hydrogen, an optionally substituted aliphatic radical having 1-6 carbon atoms, an optionally substituted cycloaliphatic radical having 3-9 carbon atoms, an optionally substituted cycloaliphatic-aliphatic radical having 4-13 carbon atoms, an optionally substituted aromatic radical having 6-12 carbon atoms, an optionally substituted araliphatic radical having 7-16 carbon atoms, an optionally substituted heteroaromatic radical having 5-10 ring atoms or the side chain of an optionally protected naturally occuring alpha-amino acid, R**2 and R**3 are identical or different and denote hydrogen, an optionally substituted aliphatic radical having 1-6 carbon atoms, an optionally substituted cycloaliphatic radical having 3-9 carbon atoms, an optionally substituted cycloaliphatic-aliphatic radical having 4-12 carbon atoms, an optionally substituted aromatic radical having 6-12 carbon atoms or an optionally substituted araliphatic radical having 7-16 carbon atoms, which comprises reacting compounds of the formulae II ou III see diagramm : EP0117448,P22,F2 in which n, R, R**1, R**2 and R**3 have the abovementioned meanings, with compounds of the formulae IV or V see diagramm : EP0117448,P22,F3 in which R, R**1, R**2, R**3 and n have the abovementioned meanings, if desired eliminating ester groups by hydrolysis or if desired esterifying free carboxyl groups in a manner known per se. For the Contracting state : Austria 1. A process for preparing compounds of the formula see diagramm : EP0117448,P25,F1 in which n = 1 or 2, R denotes, carbamoyl, hydrogen, carboxy an optionally substituted aliphatic radical having 2-8 carbon atoms, an optionally substituted cycloaliphatic radical having 3-9 carbon atoms, an optionally substituted aromatic radical having 6-12 carbon atoms, an OR**4 or SR**4 radical in which R**4 represents an optionally substituted aliphatic radical having 1-4 carbon atoms, an optionally substituted aromatic radical having 6-12 carbon atoms or an optionally substituted heteroaromatic radical having 5-10 ring atoms, or an optionally substituted heteroaromatic radical having 5-10 ring atoms, R**1 denotes hydrogen, an optionally substituted aliphatic radical having 1-6 carbon atoms, an optionally substituted cycloaliphatic radical having 3-9 carbon atoms, an optionally substituted cycloaliphatic-aliphatic radical having 4-13 carbon atoms, an optionally substituted aromatic radical having 6-12 carbon atoms, an optionally substituted araliphatic radical having 7-16 carbon atoms, an optionally substituted heteroaromatic radical having 5-10 ring atoms or the side chain of an optionally protected naturally accuring alpha-amino acid, R**2 and R**3 are identical or different and denote hydrogen, an optionally substituted aliphatic radical having 1-6 carbon atoms, an optionally substituted cycloaliphatic radical having 3-9 carbon atoms, an optionally substituted cycloaliphatic-aliphatic radical having 4-12 carbon atoms, an optionally substituted aromatic radical having 6-12 carbon atoms or an optionally substituted araliphatic radical having 7-16 carbon atoms, which comprises reacting compounds of the formulae II or III see diagramm : EP0117448,P26,F2 in which n, R, R**1, R**2 and R**3 have the abovementioned meanings, with compounds of the formulae IV or V see diagramm : EP0117448,P26,F3 in which R, R**1, R**2, R**3 and n have the abovementioned meanings, if desired eliminating ester groups by hydrolysis or hydrogenolysis or if desired esterifying free carboxyl groups in a manner known per se.

Description: Verfahren zur Herstellun von N-alkylierten Aminosäuren und deren Estern Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I EMI1.1 in welcher n = 1 oder 2 ist, R Wasserstoff, einen gegebenenfalls substituierten aliphatischen Rest mit 2-8 C-Atomen, einen gegebenenfalls substituierten cycloaliphatischen Rest mit 3-9 C-Atomen, einen gegebenenfalls substituier ten aromatisehen Rest mit 6-12 C-Atomen, einen Rest OR oder SR4, worin R4 für einen gegebenenfalls substituierten aliphati schen Rest mit 1-4 C-Atomen, für einen gegebenenfalls substituierten aromatischen Rest mit 6-12 0-Atomen oder einen gegebenenfalls substituierten heteroaro matischen Rest mit 5-10 Ringatomen steht, oder einen gegebenenfalls substituierten heteroaromatischen Rest mit 5-10 Ringatomen, R1 Wasserstoff, einen gegebenenfalls substituierten aliphatischen Rest mit 1-6 0-Atomen, einen gegebenenfalls substituierten cyeloaliphatischen Rest mit 3-9 C-Atomen, einen gegebenenfalls substituierten cycloaliphatisch- aliphatischen Rest mit 4-13 C-Atomen, einen gegebenenfalls substituierten aromatischen Rest mit 6-12 C-Atomen, einen gegebenenfalls substituierten araliphatischen Rest mit 7-16 C-Atomen, einen gegebenenfalls substituierten heteroaromatischen Rest mit 5-10 Ringatomen oder die Seitenkette einer gegebenenfalls geschützten natür lich vorkommenden -Aminosäure bedeuten, R2 und R3 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, einen gegebenenfalls substituierten aliphatischen Rest mit 1-6 C-Atomen, einen gegebenenfalls substituierten cycloaliphatischen Rest mit 3-9 C-Atomen, einen gegebenenfalls substituierten cycloaliphatisch aliphatischen Rest mit 4-12 C-Atomen, einen gegebenenfalls substituierten aromatischen Rest mit 6-12 C-Atomen oder einen gegebenenfalls substituierten araliphatischen Rest mit 7-16 C-Atomen bedeuten, das dadurch gekennzeichnet ist, dass man Verbindungen der Formeln II bzw. III EMI2.1 in welchen n, R, R1, R2 und R3 die oben genannten Bedeutungen haben, mit Verbindungen der Formeln IV bzw.V EMI3.1 in denen R, R1, zu R2, R3 und n die oben genannten Bedeutungen haben, umsetzt, gegebenenfalls Estergruppen hydrolytisch oder hydrogenolytisch abspaltet oder gegebenenfalls freie Carboxygruppen in an sich bekannter Weise verestert. Aus der Literatur (z.B. aus der US-PS 4 350 704 und den EP-A 49 605 und 46 953) sind Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I durch Umsetzung von -Halogencarbonsäureestern bzw. der entsprechenden Tosyloxy- oder Mesyloxy-Verbindungen mit Aminoestern bekannt. Die Umsetzung erfordert eine erhöhte Reaktionstemperatur. Die Ausbeuten sind auf Grund der drastischen Reaktionsbedingungen, die zu Nebenreaktionen führen, gering. Oft ist eine Katalyse mit Silberionen, wie z.B. bei der Umsetzung der & Halogen- Verbindungen, notwendig, die die Ausbeute verbessern kann, jedoch kostenintensiver ist. Desweilen erhält man racemische Produkte, wenn optisch aktive ,GHalogencarbon- säureester eingesetzt werden. In einem weiteren Verfahren, das u.a. Gegenstand der deutschen Patentanmeldung P 32 26 768.1 ist, werden Q-Keto- ester mit Aminosäureestern umgesetzt und die entstehenden Iminoverbindungen mit verschiedenen Reduktionsmitteln reduziert. Bei der Verwendung von Natriumcyanborhydrid ist die Aufarbeitung durch das Entstehen von Blausäure aufwendig. Auch beim Einsatz optisch rein-er Aminosäureester werden nach diesem Verfahren nur Diastereomerengemische erhalten, die gegebenenfalls auf aufwendige Weise aufgetrennt werden. Das erfindungsgemässe Verfahren besitzt die angeführten Nachteile nicht. Eine bevorzugte Ausführungsform ist dadurch gekennzeichnet, dass Verbindungen der Formel I hergestellt werden, in der n = 1 oder 2 ist R Wasserstoff, Alkyl mit 2-8 C-Atomen, Alkenyl mit 2-6 C-Atomen, Cycloalkyl mit 3-9 C-Atomen, Aryl mit 6-12 C-Atomen, das durch (C1-C4)-Alkyl, (C1-C4)-Alkoxy, Hydroxy, Halogen, Nitro, Amino, Aminomethyl, (C1-C4) Alkylamino, Di-(C1-C4)-alkylamino, (c1-C4)-Acyl amino, vorzugsweise (C1-C4)-Alkanoylamino, Methylen dioxy, Carboxy, Cyano und/oder Sulfamoyl mono-, di oder trisubstituiert sein kann, Alkoxy mit 1-4 C-Atomen, Aryloxy mit 6-12 C-Atomen, das wie oben bei Aryl beschrieben substituiert sein kann, mono bzw. bicyclisches Heteroaryloxy mit 5-7 bzw. 8-10 Ringatomen, wovon 1 bis 2 Ringatome Schwefel- oder Sauerstoffatome und/oder 1 bis 4 Ringatome Stickstoff darstellen, das wie oben bei Aryl beschrieben substituiert sein kann, Amino-(C1-C4)-alkyl, (C1-C4)-Alkanoylamino-(C1-C4)-alkyl, (C7-C13)-Aroylamino-(C1-C4)-alkyl, (C1-C4)-Alkoxy-carbonylamino-(C1-C4)-alkyl, (C6-C12)-Aryl-(C1-C4)-alkoxycarbonylamino-(C1-C4)-alkyl, (C6-C12)-Aryl-(C1-C4)-alkylamino-(C1-C4)-alkyl, (C1-C4)-Alkylamino-(C1-C4)-alkyl, Di-(C1-C4)-alkylamino-(C1-C4)-alkyl, Guanidino-(C1-C4)-alkyl, Imidazolyl, Indolyl, (01-04)-Alkylthio, (C1-C4)-Alkylthio-(C1-C4)-alkyl, (C6-C12)-Arylthio-(C1-C4)-alkyl, das im Arylteil wie oben bei Aryl beschrieben, substituiert sein kann, (C6-C12)-Aryl-(C1-C4)-alkylthio, das im Arylteil wie oben bei Aryl beschrieben substituiert sein kann, Carboxy-(C1-C4)-alkyl, Carboxy, Carbamoyl, Carbamoyl-(C1-C4)-alkyl, (C1-C4)-Alkoxy-carbonyl-(C1-C4)-alkyl, (C1-C4)-Alkoxyearbonyl) (C1-C12)-Aryloxy-(C1-C4)-alkyl, das im Arylteil wie oben bei Aryl beschrieben substi tuiert sein kann oder (06-012)-Aryl-( 01-04)-alkoxy, das im Arylteil wie oben bei Aryl beschrieben substi tuiert sein kann, R1 Wasserstoff, Alkyl mit 1-6 C-Atomen, Alkenyl mit 2-6 C-Atomen, Alkinyl mit 2-6 C-Atomen, Cycloalkyl mit 3-9 C-Atomen, Cycloalkenyl mit 5-9 C-Atomen, (C3-C9)-Cycloalkyl-(C1-C4)-alkyl, (C5-C9)-Cycloalkenyl-(C1-C4)-alkyl, gegebenenfalls teilhydriertes Aryl mit 6-12 C-Atomen, das wie oben bei R beschrieben substituiert sein kann, (C6-C12)-Aryl-(C1-C4)-Åalkyl oder (C7-C13)- Aroyl-(C1 oder C2)alkyl die beide wie das vorstehende Aryl substituiert sein können mono- bzw. bicyclisches, gegebenenfalls teilhydriertes Heteroaryl mit 5-7 bzw. 8-10 Ringatomen, wovon 1 bis 2 Ringatome Schwefel- oder Sauerstoffatome und/oder 1 bis 4 Ringatome Stickstoffatome darstellen, das wie das vorstehende Aryl substituiert sein kann oder die Seitenkette einer-gegebenenfalls geschützten natür lich vorkommenden &alpha; ;-Aminosäure RÚ-CH(NH2)-COOH bedeuten, R2 und R3 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Alkyl mit 1-6 C-Atomen, Alkenyl mit 2-6 C-Atomen, Di-(C1-C4)-alkylamino-(C1-C4)-alkyl, (C1-C5)-Alkanoyloxy-(C1-C4)-alkyl, (C1-C6)-Alkoxy-carbonyloxy-(C1-C4)-alkyl, (C7-C13)-Aroyloxy-(C1-C4)-alkyl, (C6-C12)-Aryloxycarbonyloxy(C1-C4)-alkyl Aryl mit 6-12 C-Atomen, (C6-C12) Aryl-(C1-C4)-alkyl, (C3-C9) Cycloalkyl oder (C3-C9)-Cycloalkyl-(C1-C4)-alkyl bedeuten. Besonders bevorzugt ist eine Ausführungsform, die dadurch gekennzeichnet ist, dass Verbindungen der Formel I hergestellt werden, in der n = 1 oder 2 ist, R (C2 bis 06)-Alkyl, (C2 bis C6)-Alkenyl, (C3 bis C9)-Cycloalkyl,Amino-(C1-C4)-alkyl, (C2-C5) Acylamino-(C1-C4)-alkyl, (C7-C13)-Aroylamino (C1-C4)-alkyl, (C1-C4)-Alkoxycarbonylamino (C1-C4)-alkyl, (C6 bis C12)-Aryl-(C1-C4) alkoxycarbonylamino-(C1-C4)-alkyl, (C6 bis C12) Aryl, das durch (01 bis 04)-Alkyl, (C1 bis C4)- Alkoxy, Hydroxy, Halogen, Nitro7 Amino, (C1 bis C4)-Alkylamino, Di-(C1 bis C4)alkyl-amino und/oder Methylendloxy mono-, di- oder trisubstituiert sein kann, oder 3-Indolyl, insbesondere Ethyl, Cyclohexyl, tert. Butoxycarbonylamino-(C1-C4)-alkyl, Benzoyloxycarbonyl amino-(C1-C4)-alkyl oder Phenyl, das durch Phenyl, (C1 bis C2)-Alkyl, (C1 oder C2)-Alkoxy, Hydroxy, Fluor1 Chlor, Brom, Amino, (C1 bis C4)-Alkylamino, Di-(C1 bis C4)alkyl-amino, Nitro und/oder Methylendioxy mono- oder disubstituiert oder im Falle von Methoxy, trisubstituiert sein kann, bedeutet, R1 Wasserstoff oder (C1 bis C6)-Alkyl, das gegebenen falls durch Amino, (01 bis C6)-Acylamino oder Benzoylamino substituiert sein kann, (C2 bis 06) Alkenyl, (C3 bis C9)-Cycloalkyl, (C5 bis C9)-Cyclo alkenyl, (C3 bis C7)-Cycloalkyl-(C1 bis C4)-alkyl, (C6 bis C12)-Aryl oder teilhydriertes Aryl, das jeweils durch (C1 bis C4)-Alkyl, (C1 oder 02) Alkoxy oder Halogen substituiert sein kann, (C6-C12)- Aryl-(C1 bis C4)-alkyl oder (C7-C13)-Aroyl (C1-C2)alkyl die beide wie vorstehend definiert im Arylrest substituiert sein können, ein mono- bzw. bicyclischer Heterocyclen-Rest mit 5 bis 7 bzw. 8 bis 10 Ringatomen, wovon 1 bis 2 Ringatome Schwefel- oder Sauerstoffatome und/oder 1 bis 4 Ringatome Stickstoff atome darstellen, oder eine Seitenkette einer natürlich vorkommenden, gegebenenfalls geschützten &alpha;-Aminosäure, insbesondere aber Wasserstoff, (C1 bis 03)-Alkyl, (C2 oder C3)-Alkenyl, die gegebenenfalls geschützte Seitenkette von Lysin, Benzyl, 4-Methoxybenzyl, 4-Ethoxy benzyl, Phenethyl, 4-Amino-butyl oder Benzoylmethyl bedeuten und R2 und R3 gleiche oder verschiedene Reste Wasserstoff, (C1 bis C6)-Alkyl, (C2 bis C6)-Alkenyl oder (C6 bis C12)-Aryl-(C1 bis C4)-alkyl, insbesondere aber Wasserstoff, (C1 bis 04)-Alkyl oder Benzyl bedeuten. Unter Aryl ist hier wie im folgenden vorzugsweise gegebenen- falls substituiertes Phenyl, Biphenylyl oder Naphthyl zu verstehen. Entsprechendes gilt für von Aryl abgeleitete Reste wie Aryloxy, Arylthio. Unter Aroyl wird insbesondere Benzoyl verstanden. Aliphatische Reste können geradkettig oder verzweigt sein. Unter einem mono- bzw. bicyclischen Heterocyclen-Rest mit 5 bis 7 bzw. 8 bis 10 Ringatomen, wovon 1 bis 2 Ringatome Schwefel oder Sauerstoffatome und/oder wovon 1 bis 4 Ringatome Stickstoffatome darstellen, wird beispielsweise Thienyl, Benzo/bJ thienyl, Furyl, Pyranyl, Benzofuryl, Pyrrolyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, Pyridyl, Pyrimidinyl, Pyridazinyl, Indazolyl, Isoindolyl, Indolyl, Purinyl, Chinolizinyl, Isochinolinyl, Phthalazinyl, Naphthyridinyl, Chinoxalinyl, Chinazolyl, Cinnolinyl, Pteridinyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Thiazolyl oder Isothiazolyl verstanden. Diese Reste können auch teilweise oder vollständig hydriert sein. Natürlich vorkommende d-Aninosäuren sind z.B. in Houben Weyl, Methoden der Organischen Chemie, Bd. XV/1 und XV/2 beschrieben. Falls R1 für eine Seitenkette einer geschützten natürlich vorkommendend -Aminosäure steht, wie z.B. geschütztes Ser, Thr, Asp, Asn, Glu, Gln, Arg, Lys, Hyl, Cys, Orn, Cit, Tyr, Trp, His oder Hyp, sind als Schutzgruppen die in der Peptidchemie üblichen Gruppen bevorzugt (vgl. Houben-Weyl, Bd. XV/1 und XV/2). Im Falle, dass R1-die geschützte Lysin Seitenkette bedeutet, werden die bekannten Amino-Schutzgruppen, insbesondere aber Z, Boc oder (C1 - C6)-Alkanoyf bevorzugt. Als O-Schutzgruppen für Tyrosin kommen bevorzugt (C1-C6)-hlkyl, insbesondere ethyl oder Ethyl in Frage. Nach dem erfindungsgenässen Verfahren können, je nachdem, welche chiralen Ausgangsverbindungen verwendet wurden, Verbindungen der Formel I erhalten werden, in denen das bei dieser SN2-Reaktion entstandene Chiralitätszentrum in der S- oder R-Konfiguration oder racemische vorliegt. Die beim erfindungsgemässen Verfahren stattfindende Reaktion verläuft stereochemisch eindeutig. Diese Tatsache wird auch durch die Untersuchungen des stereochemischen Verlaufs der Reaktion von -Trifluormethansulfonyloxy-carbonsäureestern mit optisch aktiven Aminen bestätigt (Effenberger et al., Angew. Chem. 95 (1983) 50). Das nachstehende Schema erläutert den stereochemischen Verlauf der Reaktion beim erfindungsgemässen Verfahren: EMI9.1 <tb> <SEP> a <SEP> b <tb> Ausgangsverbindungen <SEP> - > <SEP> R3,7 <SEP> C-CH-NH-CH-iCH <SEP> 3 <SEP> - <SEP> R <tb> <SEP> 2 <SEP> 11 <SEP> 2R2 <SEP> <tb> <SEP> (1) <SEP> R <SEP> 00 <tb> (R)-IV <SEP> + <SEP> (R)-II <SEP> . <SEP> (traf <SEP> Sb) <SEP> <tb> (R)-IV <SEP> + <SEP> (S)-II <SEP> - <SEP> (Ra, <SEP> Rb) <SEP> - <SEP> I <tb> (S)-IV <SEP> + <SEP> (R)-Il <SEP> (sah <SEP> Sb) <SEP> <tb> (S)-IV <SEP> + <SEP> (5)-Il <SEP> - <SEP> (usa, <SEP> Rb) <SEP> - <SEP> I <tb> (R)-Ill <SEP> + <SEP> (R)-V <SEP> - <SEP> (Sa, <SEP> Rb) <SEP> - <SEP> I <tb> (R)-IIl <SEP> + <SEP> (S)-V <SEP> P <SEP> (Sa, <SEP> Sb) <SEP> - <SEP> 1 <tb> (s)-III <SEP> + <SEP> (R)-V <SEP> - > <SEP> (Ra, <SEP> Rb) <SEP> - <SEP> I <tb> (S)-III <SEP> + <SEP> (S)-V <SEP> - > <SEP> (Ra, <SEP> Sb) <SEP> Besonders vorteilhaft können die folgenden Verbindungen nach dem erfindungsgemässen Verfahren erhalten werden. N-(1-S-Carbethoxy-3-phenylpropyl)L-S-alaninbenzylester N-(1-R-Carbethoxy-3-phenylpropyl)-S-alaninbenzylester N-(l-S-Carbethoxy-3-phenylpropyl)-R-alaninbenzylester N-(t-R-Carbethoxy-3-phenylpropyl)-R-alaninbenzylester N-(1-R,S-Carbethoxy-3-phenylpropyl)-S-alaninbenzylester N-(l-RfS-Carbethoxy-3-phenylpropyl)-R-alaninbenzylester N-(1-S-Carbethoxy-3-phenylpropyl)-R,S-alaninbenzylester N-(1-R-Carbethoxy-3-phenylpropyl)-R,S-alaninbenzylester N-(1-R,S-Carbethoxy-3-phenylpropyl)-R,S-alaninbenzylester K (1-S-Carbethoxy-3-phenylpropyl) -N -benz yloxycarbonyl S-lysin-tert.-butylester N&alpha; ;-(1-S-Carbethoxy-3-phenylpropyl)-N#-tert.-butoxy- carbonyl-S-lysinbenzylester N-(1-S-Carbethoxy-3-phenylpropyl)-0-ethyl-S-tyrosinbenzylester N-(1-S-Carbethoxy-3-phenylpropyl)-O-methyl-S-tyrosinbenzylester N- (1 -S-Carbethoxy-3-phenylpropyl ) -S-tyrosinbenzylester N-(1-S-Carbethoxy-3-[4-fluorphenyl]-propyl)-S-alaninbenzylester N- (1 -S-Carbethoxy-3-/4-methoxyphenylJ-propyl) -5-alaninbenzyl- ester N-(1-S-Carbethoxy-3-[4-chlorphenyl]-propyl)-S-alaninbenzylester N-(1-S-Carbethoxy-3-[2-methylphenyl]-propyl)-S-alaninbenzylester N-(1-S-Carbethoxy-3-[3,4-dimethoxyphenyl]-propyl)-S-alaninbenzylester N-(1-S-Carbethoxy-butyl)-S-alaninbenzylester N-(1-S-Carbethoxy-3-[cyclohexyl]-propyl)-S-alaninbenzylester N-(1-S-Carbethoxy-3-[4-phenylphenyl]-propyl)-S-alaninbenzylester N- (1 -S-0arbethoxy-3-/i- fluorphenylZ-propyl ) -0-methyl- S-tyrosinbenzylester N-(1-S-Carbethoxy)-[4-fluorphenyl]-propyl)-O-ethyl-S-tyrosinbenzylester N- (1 S-Carbethoxy-3-74-methoxyphenylJ-propyl) -0-ethyl-S- tyrosinbenzylester N-(-S-Carbethoxy-3-[4-chlorphenyl]-propyl)-O-ethyl-S-tyrosinbenzylester N-(1-S-Carbethoxy-3- -methylphenyl/-propyl)-0-ethyl-S- tyrosinbenzylester N-(1-S-Carbethoxy-3-[3,4-dimethoxyphenyl]-propyl)-O-ethyl-Styrosinbenzylester N-(1-S-Carbethoxy-butyl)-0-ethyl-S-tyrosinbenzylester N-(1-S-Carbethoxy-3- cyclohexyl -propyl)-O-ethyl-S-tyrosinbenzylester N-(1-S-Carbethoxy-3-[4-methoxyphenyl]-propyl)-O-methyl-Styrosinbenzylester N-(1-S-Carbethoxy-3-[4-chlorphenyl]-propyl)-O-methyl-S-tyrosinbenzylester N-(1-S-Carbethoxy-3-42-methylphenyl2-propyl)-0-methyl-S- tyrosinbenzylester N-(1-S-Carbethoxy-3-[3,4-dimethoxyphenyl]-propyl)-O-methyl-Styrosinbenzylester N-(1-S-Carbethoxy-butyl)-0-methyl-S-tyrosinbenzylester N-(1-S-Carbethoxy-3-[cyclohexyl]-propyl)-O-methyl-S-tyrosinbenzylester N&alpha; -(1-S-Carbethoxy-3-[4-fluorphenyl]-propyl)-N#-benzyl- oxycarbonyl-S-lysin-tert.-butylester N&alpha; -(1-S-Carbethoxy-3-[4-methoxyphenyl]-propyl)-N#-benzyl- oxycarbonyl-S-lysin-tert.-butylester N&alpha; -(1-S-Carbethoxy-3-[4-chlorphenyl]-propyl)-N#-benzyloxy- carbonyl-S-lysin-tert . -butylester N&alpha; -(1-S-Carbethoxy-3-[2-methylphenyl]-propyl)-N#-benzyloxycarbonyl-S-lysin-tert.-butylester N&alpha; -(1-S-Carbethoxy-3-[3,4-dimethoxy-phenyl]-propyl N&alpha; -benzyloxycarbonyl-S-lysin-tert.-butylester N, (1 -S-Oarbobenzyloxy-ethyl )-Nt -tert . -butoxycarbonyl-S- lysinethylester N&alpha; -(1-S-Carbo-tert.butoxy-ethyl)-N#-benzyloxycarbonyl-S- lysinethylester N&alpha;-(1-S-Carbethoxy-butyl)-N#-benzyloxycarbonyl-S-lysin- tert. butylester N&alpha;-(1-S-Carbethoxy-3-[cyclohexy]-propyl)N#-benzyloxy- carbonyl-S-lysin-tert. butylester. N&alpha;-(1-S-Carbo tert.butoxy-2-[4-ethoxyphenyl]-ethyl)-N#-benzyl- oxycarbonyl-S-lysin-ethylester N&alpha;-(1-S-Carbo tert.butoxy-2-[4-methoxyphenyl]-ethyl)-N# -benzyloxycarbonyl-S-lysin-ethylester Die Erfindung betrifft auch Verbindungen der Formeln II und III, in welchen n = 2 ist, R (C1 bis C6)-Alkyl, (C2 bis C6)-Alkenyl, (C3 bis C9)-Cycloalkyl, Amino(C1-C4)-alkyl, (C2-C5) Acylamino-(C1-C4)ethyl, (C7-C9)-Aroylamino-(C1 C4)-alkyl, C1-C4)-Alkoxycarbonylamino-(C1-C4) alkyl (C6-C12)-Aryl-(C1-C4)-alkoxycarbonylamino (C1-C4)-alkyl, (C6 bis C12)-Aryl, das durch (C1m bis C4)-Alkyl, (C1 bis C4)-Alkoxy, Hydroxy, Halogen, Nitro, Amino, (C1 bis C4)-Alkylamino, Di-(C1 bis C4)alkyl-amino und/oder Methylenoxy mono-, di- oder trisubstituiert sein kann, oder 3-Indolyl, R1 Wasserstoff oder (C2 bis C6)-Alkyl, das gegebenen falls durch Amino, (C1 bis C6)-Acylamino oder Benzoylamino substituiert sein kann, (C2 bis C6)- Alkenyl, (C3 bis C9)-Cycloalkyl, (C5 bis C9)-Cyclo alkenyl, (C3 bis C7)-Cycloalkyl-(C1 bis C4)-alkyl, (C6 bis C12)-Aryl- oder teilhydriertes Aryl, das jeweils durch (C1 bis C4)-Alkyl, (C1 oder C2)-Alkoxy oder Halogen substituiert sein kann, (C6 bis C12)-Aryl- (C2 bis C4)-alkyl oder (C7 bis C3)-Aroyl-(C1-C2)alkyl die beide wie vorstehend definiert im Arylrest substitu iert sein können, ein mono- bzw. bicyclischer Hetero cyclen-Rest mit 5 bLs 7 bzw. 8 bis t0 Ringatomen, wovon 1 bis 2 Ringatome Schwefel- oder Sauerstoffatome und/oder 1 bis 4 Ringatome Stickstoffatome darstellen, oder eine Seitenkette einer natürlich vorkommenden, geschützten &alpha;-Aminosäure und R2 und R3 Wasserstoff, (C1 bis C6)-Alkyl, (C2 bis C6)-Alkenyl oder (C6 - 0 12)Aryl-(01 bis 04)- alkyl bedeuten. Bevorzugt sind solche Verbindungen der Formel II und III, in welchen n = 2 ist, R Methyl, Cyclohexyl, tert. Butoxyearbonylamino-(C1-C4) alkyl, Benzyloxycarbonylamino-(C1-C4)alkyl oder 1 04) Phenyl, das durch Phenyll (C oder C2)-Alkyl, (C1 oder C2)-Alkoxy, Hydroxy, Fluor, Chlor, Brom, Amino, (C1 bis C4)-Alkylamino, Di-(C1 bis C4)alkylamino, Nitro und/oder Methylendioxy mono- oder disubstituiert oder im Falle von Methoxy, trisubstituiert sein kann, R1 Wasserstoff, (C2 oder C3)-Alkyl, (C2 oder 03) Alkenyl, die geschützte Seitenkette von Lysin, 4-Methoxy benzyl, 4-Ethoxybenzyl, Phenethyl, 4-Amino-butyl oder Benzoylmethyl R2 und R3 Wasserstoff, (C1 bis C4)-Alkyl oder Benzyl bedeuten, insbesondere aber Verbindungen der Formeln II und III, in welchen n = 2 ist, R Methyl, tert.Butoxycarbonylamino-ethyl, Benzyloxycarbonyl amino-ethyl, Phenyl oder mit Fluor und/oder Chlor mono oder disubstituiertes Phenyl, R1 Ethyl,Phenyl, die acylierte Seitenkette von Lysin oder die O-(C1-C6) -alkylierte Seitenkette von Tyrosin, R2 und R3 Wasserstoff, Methyl, Ethyl tert. Butyl oder Benzyl bedeuten. Die Trifluormethansulfonate der Formeln II und III erhält man, indem man d-Hydroxycarbonsäurederivate der Formeln VI bzw. VII EMI14.1 in welchen n, R, R1, R2 und R3 die oben genannten Bedeutungen haben, mit einem Trifluormethansulfonierungsmittel, wie z.B. Trifluormethansulfonsäureanhydrsd oder Trifluormethansulfonylchlorid in einem inerten Lösungsmittel umsetzt. Um die bei der Reaktion entstehende Säure abzufangen, ist es vorteilhaft, die Reaktion in Gegenwart einer Base durchzuführen. Dafür eignen sich anorganische Salze wie Carbonate (z.B. K2C03, Na2C03, NaHCO3), Na2SO4 oder organische Basen wie z.B. Triethylamin, Pyridin Man kann die Base in stöohiometrischer enge oder auch im Überschuss verwenden. Als Lösungsmittel sind diejenigen geeignet, die nicht mit dem Trifluormethansulfonierungsmittel und den Trifluormethansulfonsäurederivaten reagieren können. Dies sind z.B. Lösungsmittel wie Methylenchlorid, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff,oder andere halogenierte Kohlenwasserstoffe oder auch Kohlenwasserstoffe wie z.B. Hexan. Die Reaktion kann in einem Temperaturbereich zwischen -800C und +80 C ausgeführt werden. Besonders vorteilhaft ist die Reaktion in Methylenchlorid ,Chloroform oder Tetrachlorkohlenstoff, wobei Trifluormethansulfonsäureanhydrid in Gegenwart von Pyridin mit dem x-Hydroxyearbonsäurederivat bei Temperaturen zwischen 800C und Raumtemperatur umgesetzt wird. Trifluormethansulfonsäureanhydrid kann auch im überschub verwendet werden. Werden optisch aktive Verbindungen der Formeln VI oder VII eingesetzt, so bleibt bei der Überführung in die Verbindungen der Formeln II oder III die Konfiguration am chiralen Kohlenstoffatom erhalten. Die Trifluormethansulfonsäurederivate der Formeln II bzw. III reagieren mit Aminosäureestern der Formeln IV bzw. V glatt zu Verbindungen der Formel I. Um die entstehende Trifluormethansulfonsäure abzufangen, wird die Reaktion zweckmässig in Gegenwart eines Äquivalents einer Base durch geführt, die nicht mit Verbindungen der Formeln II oder III abreagieren kann. Als vorteilhaft haben sich tert. Amine wie Triethylamin oder Pyridin erwiesen. Auch die Aminosäurederivate selbst können als Säurefänger dienen. Geeignet sind auch anorganische Salze wie z.B. Na2CO3, K2CO3, NaHCO3, Na2SO4. Die Reaktion wird in einem aprotischen polaren Lösungsmittel oder unpolaren Lösungsmittel durchgeführt. Geeignete Lösungsmittel sind z.B. Methylenchlorid, Chloroform, Tetrachlor kohlenstoff, Dimethylformamid, Essigsäureethylester, Dimethoxyethan, Hexan, Ether, Tetrahydrofuran. Die Reaktionstemperatur liegt im Bereich zwischen -80 und + 1500C. Besonders vorteilhaft hat sich -20 bis +8000 erwiesen. Die Aufarbeitung gestaltet sich sehr einfach. Das Lösungsmittel wird mit Wasser gewaschen, um die gebildeten Salze zu entfernen. Die organische Lösung wird nach dem Trocknen eingeengt, wobei die Verbindungen der Formeln I rein anfallen, die erforderlichenfalls nach den allgemeinen Reinigungsmethoden, wie z.B. u.a. Filtration oder Chromatographie über Kieselgel, hoch gereinigt werden können. Werden optisch reine Verbindungen der Formeln II oder III in die Reaktion eingesetzt, so erfolgt die Substitution des Trifluormethansulfonsäureesters durch die AllinosäurederivaWe der Formel IV oder V unter Konfigurationsumkehr. Man erhält ohne Racemisierung aus optisch reinen Ausgangsprodukten optisch reine Endprodukte. Ein Diastereomerengemnseh erhält man, wenn z.B. racemische Verbindungen der Formel II oder lTI mit optisch reinen Aminosäurederivaten oder ungekehrt, oder racemische Verbindungen der Formel II oder III mit raceuii- schen Aminosäurederivaten ungesetzt werden. Die entstandenen Diastereomeren können nach-den allgemein üblichen Trennmethoden, wie z.B. u.a. fraktionierte Kristallisation der Salze oder Säulenchromatographie über Kieselgel getrennt -werden. Auch wenn eines der Ausgangskomponenten racemisch ist, bietet das erfindungsgemässe Verfahren aufgrund der hohen Ausbeuten und Reinheit grosse Vorteile gegenüber bekannten Verfahren. Die Verbindungen der Formeln I, II und III sind wertvolle Zwischenprodukte bei der Herstellung von Verbindungen der Formel VIII EMI17.1 in welcher n, R, R1 und R2 die oben genannten Bedeutungen besitzt und R4 für den über das Imino-Stickstoffatom verknüpften Rest einer mono-, bi- oder tricyclischen Imino -carbonsäure steht. Verbindungen der Formel VIII sind beispielsweise bekannt aus US-PS 4 350 704,US-PS 4 344 949, US-PS 4 374 847, EP-A 50 800, EP-A 31 741, EP-A 51 020, EP-A 119 658, EP-A 49 605, EP-A 29 488, EP-A 46 953 und EP-A 52 870. Sie sind weiterhin Gegenstand der deutschen Patentanmeldungen P 32 26 768.1, P 31 51 690.4, P 32 10 496.0, P 32 11 397.8, P 32 11 676.11, P 32 27 055.0, P 32 42 151.6, P 32 46 503. und P 32 46 757.5. Die Verbindungen der Formel VIII sind Hemmer des Angiotensin- Converting-Enzyms -(ACE) und können zur Bekämpfung des Bluthochdrucks verschiedener Genese eingesetzt werden. Verbindungen der Formel VIII werden erhalten, indem man die entsprechenden &alpha;-Iminocarbonsäuren R4-H oder deren Derivate mit Verbindungen der Formel I nach bekannten Amidbildungsmethoden der Peptidchemie umsetzt. Die nachfolgenden Beispiele sollen das erfindungsgemässe Verfahren erläutern, ohne die Erfindung auf die hier stellvertretend genannten' Substanzen zu beschränken. Beispiel I: N- (1 -S-Carbethoxy-3-phenyl-propyl) -3-alaninbenzylester a) 2-R, S-Trifluormethansulfonyloxy-4-phenylbuttersäureethyl- ester Zu einer Lösung von 6.24 g (30 mMol) 2-R,S-Hydroxy-4- phenylbuttersäureethylester in 30 ml trockenem Methylen chlorid tropft man unter Rühren bei 0 C innerhalb einer Stunde eine Lösung von 2.37 g (30mMol) trockenem Pyridin und 9.73 g (34.5 mMol) Trifluormethansulfonsäure anhydrid in 8 ml trockenem Methylenchlorid zu. Nach dem ¯ Zutropfen wird 15 min. bei 0 C nachgerührt. Es wird vom Niederschlag abgesaugt und die Methylenchloridlösung zweimal mit Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen über MgSO4 wird die Methylenchloridlösung eingeengt. Ausbeute: 8.5 g = 84,3 % d.Th. Rf: 0.37 zu (SiO2; Cyclohexan / Essigsäureäthylester 4 : 1; Molybdatophosphorsäure 15 % in Methanol) b) N- (1 -S-Carbethoxy-3-phenylpropyl ) -5-alaninbenzylester 4.4 g (24.68 mMol) S-Alaninbenzylester und 2.5 g (24.7 mMol) Triäthylamin werden in 20 ml trockenem Methylen chlorid gelöst. Zu dieser Lösung werden unter Rühren und bei Raumtemperatur 8.4 g 2-R,S-Trifluormethansulfonyloxy- 4-phenylbuCtersäureethylester aus Beispiel Ia in 10 ml trockenem Methylenchlorid. zugetropft. Es wird 40 min bei Raumtemperatur nachgerührt. Die Methylenchloridlösung wird drei Mal mit Wasser gewaschen, über Na2S04 getrocknet und im Vakuum eingeengt. Ausbeute: 9.0 g (99 % d.Th.) N-(1-R,S-Carbethoxy-3 phenylpropyl )-S-alaninbenzylester-Diastereomerengemisch Rf des Diastereomeren 1: 0.12 des Diastereomeren II: 0.07 (SiO2; Cyclohexan / Essigsäureethylester 9:1, Molybdato phosphorsäure 15 % in Methanol) Die beiden Diastereomeren lassen sich leicht über Kieselgel mit dem Laufmittelgemisch Cyclohexan / Essigsäureethylester 9:1 trennen. Das langsam laufende Isomere besitzt die S,S-Konfiguration. Beispiel II: N-(1-S-Carbethoxy-3-phenylpropyl)-S-alaninbenzylester a) 2-R-Trifluormethansulfonyloxy-4-phenylbuttersäureethyl- ester Die Verbindung wird analog der Herstellvorschrift des Beispiel Ia aus 2-R-Hydroxy-4-phenylbuttersäureethylester und Trifluormethansulfonsäureanhydrid erhalten. Der Ethylester wird aus 2-R-Hyxdroxy-4-phenylbuttersäure (Biquard, Annales de Chimie 20, S. 145 (1933)) und absolutem Ethanol durch Einleiten von trockenem Chlor wasserstoffgas in die auf dem Wasserbad erwärmte Lösung, analog der Vorschrift Biquard , Annales de Chimie 20, 1117 (1933), hergestellt. Ruf: 0.11 (Si02; Cyclohexan / Essigsäureäthylester 9:1). Ausbeute: 90 % d.Th. b) N-(1-S-Carbethoxy-3-phenylpropyl)-S-alaninbenzylester Analog Beispiel Ib wird 2-R-TriflucrmethansuIfonyloxy- 4-phenylbuttersäureäthylester mit S-Alaninbenzylester umgesetzt. Unter Konfigurationsunkehr im Buttersäureteil wird die gewünschte S,S-Verbindung in 92 % Ausbeute erhalten. Rf: 0.07 (Si02, Cyclohexan / Essigsäureethylester 9:1). Die Konfiguration wurde auf folgende Weise bestimmt. Werden die in Beispiel I b (Diastereomer II) und Beispiel II b erhaltenen Verbindungen in Ethanol mit 10 % Palladium auf Kohle hydriert, so erhält man jeweils NN-(1-S-Carbethoxy-3-phenylpropyl)-S-alanin mit einem optischen Drehwert t222D = + 280 (c = 1, CH30H). Dieser Wert stimmt mit dem Literaturwert (EP-A 37 231, S. 30) von +31 (c = 1, CH3OH) gut überein. Das 270 MHz 1 'R-NMR zeigt keine Verunreinigung durch das R,3-Dia- stereomere. Beispiel III N-(1-R,S-Carbethoxy-3-phenylpropyl)-O-ethyl-S-tyrosinbenzylester 6.1 g 2-R,S-Trifluormethansulfonyloxy-4-phenylbuttersäureethylester aus Beispiel Ia erden mit 5.4 g O-Ethyl-Styrosinbenzylester und 1.8 g Triethylamin in Methylenchlorid analog Beispiel Ib umgesetzt. Ausbeute: 95 % d.Th. 1:1 Diastereomerengemisch aus S,S und R,S-Verbindung. Rf Diastereomer I : 0.46 (Si02; Cyclohexan / Diisoproylether 1:1) Rf Diastereomer II: 0.39 (Si02; Cyclohexan / Diisopropylether 1:1) Beide Diastereomere lassen sich leicht über Kieselgel mit Cyclohexan / Diisoproylether 8:2 trennen. Das langsam laufende Diastereomer besitzt die S,S-Konfiguration. Beispiel IV N-(1-S-Carbethoxy-3-phenylpropyl)-0-ethyl-S-tyrosinbenzylester Die Verbindung wird erhalten durch Umsetzung von 2-R-Tri fluormethansulfonyloxy-4-phenylbuttersäureethylester aus Beispiel IIa, O-Ethyl-S-tyrosinbenzylester und Triethylamin im trockenen Methylenchlorid analog Beispiel Ib. Ausbeute: 95 % d.Th. Rf: 0.39 (Si02; Cyclohexan / Diisopropylether, 1:1) Beispiel V N-(1-R,S-Carbethoxy-3-phenylpropyl)-0-methyl-S-tyrosinbenza ester Das Diastereomerengemisch wird erhalten durch Umsetzung vo 2-R,S-Trifluormethansulfonyloxy-4-phenylbuttersäureethylester aus Beispiel Ia mit O-Methyl-S-tyrosinbenzylester und Triethylamin in Methylenchlorid analog Beispiel Ib. Ausbeute: 92 % d.Th. Diastereomerengemisch Rf Diastereomer I : 0.23 (SiO2; Cyclohexan / Essig säureethylester 9:1). Rf Diastereomer II: 0.19 (Si02; Cyclohexan / Essigsäure ethylester 9:1). Die Diastereomere lassen sich leicht über Kieselgel mit Cyclohexan / Diisopropylether trennen. Das langsam laufende Isomer besitzt die S,S-Konfiguration. Beispiel VI N-(1-S-Carbethoxy-3-phenylpropyl)-0-methyl-S-tyrosinbenzylester Die Verbindung wird erhalten durch Umsetzung von 2-R-Tri fluormethansulfonyloxy-4-phenylbuttersäureethylester aus Beispiel IIa mit O-Methyl-S-tyrosinbenzylester und Triethylamin in Methylenchlorid analog Beispiel Ib. Ausbeute: 94 % d.Th. Rf: 0.19 (Si02; Cyclohexan / Essigsäureethylester 9:1). Beispiel VII N&alpha;-(1-R,S-Carbethoxy-3-phenylpropyl)-N#-benzyloxycarbonyl- S-lysin-tert.butylester Das Diastereomerengemisch wird erhalten durch Umsetzung von 2-R,S-Trifluormethansulfonyloxy-4-phenyl-buttersäureethyl- ester aus Beispiel Ia mit N#-Benzyloxycarbonyl-S-lysin-tert. Butylester und Triethylamin in Methylenchlorid analog Beispiel Ib. Ausbeute: 95 % d.Th.. m/e: 526 Beispiel VIII N-( 1-S-Carbethoxy-3-phenylpropyl ) -N±.-benzyloxycarbonyl-S lysin-tert.butylester Die Verbindung wird erhalten durch Umsetzung von 2-R-Tri fluormethansuifonyloxy-4-phenyl-buttersäureethylester aus Beispiel IIa mit N± -Benzyloxycarbonyl-S-lysin-tert.Butylester und Triethylamin in Methylenchlorid analog Beispiel Ib Ausbeute 82 % d.Th. m/e: 526 Beispiel IX N-(1-R,S-Carbethoxy-3-phenyl-propyl)-S-alaninbenzylester a) 2-R-Trifluormethansulfonyloxy-propionsäurebenzylester Die Verbindung wird erhalten durch Umsetzung von D-Milch säurebenzylester mit Trifluormethansulfonsäureanhydrid und Pyridin im Methylenchlorid analog Beispiel Ia. Ausbeute: 95 % d.Th. b) N-(1-R,S-Carbethoxy-3-phenyl-propyl)-S-alaninbenzylester Man erhält das Diastereomerengemisch durch Umsetzung von 2-R-Trifluormethansulfonyloxy-propiònsäurebenzylester mit R,S-Homophenylalaninäthylester und Triethylamin in Methylenchlorid analog Beispiel Ib. Ausbeute 90 % d.Th. Rf Diastereomer I : 0.12 (SiO2; Cyclohexan / Essigsäure ethylester 9:1). Rf Diastereomer II: 0.07 (Si02; Cyclohexan / Essigsäure ethylester 9:1). Die physikalischen Daten stimmen mit denen der Diastereo mehren aus Beispiel Ib überein. Beispiel X N-(1-S-Carbethoxy-3-phenylpropyl)-S-alaninbenzylester Man erhält die Verbindung durch Umsetzung von 2-R-Trifluor methansulfonyloxy-propionsäurebenzylester mit S-Homophenyl- alaninethylester und Triethylamin in Tetrachlorkohlenstoff analog Beispiel Ib. Ausbeute: 98 g d.Th. Rf: 0.07 (Si02; Cyclohexan, Essigsäureethylester 9:1). Die physikalischen Daten stimmen mit denen der Verbindung aus Beispiel IIb überein. Beispiel XI N&alpha;-(1-S-Carbobenzyloxy-ethyl)-N#-tert.butoxycarbonyl-S- lysinethylester Die Verbindung wird erhalten durch Umsetzung von 2-R-Tri fluormethansulfonyloxy-propionsäurebenzylester aus Beispil IX a mit N± -tert. Butoxycarbonyl-S-lysinethylester und Triethylamin im Methylenchlorid analog Beispiel Ib. Ausbeute: 82 % d.Th. m/e: 436 Beispiel XII N-(1-R,S-Carbethoxy-3-phenylpropyl)-R-alaninbenzylester Das Diastereomerengemisch wird erhalten durch Umsetzung von 2-R,S-Trifluormethansulfonyloxy-buttersäurebenzylester mit R-Alaninbenzylester und Triethylamin im Methylenchlorid analog Beispiel Ib und durch Umsetzung von 2-S-Trifluormethansulfonyloxy-milchsäurebenzylester und R,S-Homophenylalaninethylester analog Beispiel Ib. Ausbeute: 92 % d.Th. Rf Diastereomer I : 0.13 (Si02; Cyclohexan / Essigsäure ethylester 9:1) Rf Diastereomer II: 0.07 (Si02; Cyclohexan / Essigsäure ethylester 9:1) Beispiel XIII N-(1-S-Carbethoxy-3-phenylpropyl)-R-alaninbenzylester Die Verbindung wird erhalten durch Umsetzung yon 2-S-Tri- fluormethansulfonyloxy-propionsäurebenzylester, hergestellt aus L-Milchsäurebenzylester, Trifluormethansulfonsäureanhydrid und Pyridin in Methylenchlorid analog Beispiel Ia, mit S-Homophenylalaninethylester und Triethylamin in Methylenchlorid analog-Beispiel Ib. Ausbeute: 95 % d.Th Rf: 0.08 (Si02; Cyclohexan / Essigsäureethylester 9:1) Beispiel XIV NX -(1-S-Carb.-tert.butoxy-ethyl)-Nc-benzyloxyearbonyl-S- lysinethylester Die Verbindung wird erhalten durch Umsetzung von 2-R-Tri fluormethansulfonyloxy-propionsäure-tert.butylester und N#-Benzyloxycarbonyl-S-lysinethylester und Triethylamin in Methylenchlorid analog Beispiel Ib. Nach den oben angegebenen Verfahren werden ausgehend von den entsprechenden 2-Hydroxycarbonsäureestern, die in der R bzw. S oder R,S-Form eingesetzt werden (bevorzugt werden die R und R,S-Formen), die folgenden Triflate hergestellt: 2-R,S-Trifluormethansulfonyloxy-4-(4-fluorphenyl)-butter- säureethylester 2-R-Trifluormethansulfonyloxy-4-(4-fluorphenyl)-buttersäureethylester 2-R,S-Trifluormethansulfonyloxy-4-(4-methoxyphenyl)-buttersäureethylester 2-R-Trifluorinethansulfonyloxy-4-(4-methoxyphenyl)-butter- säureethylester 2-R,S-Trifluormethansulfonyloxy-4-(4-chlorphenyl)-butter- säureethylester 2-R-Trifluormethansulfonyloxy 4-(4-chlorphenyl)-buttersäure- ethylester 2-R,S-Trifluormethansulfonyloxy-4-(3,4-dichlorphenyl)-butter- säureethylester 2-R-Trifluormethansulfonyloxy-4-(3 , 11-dichlorphenyl)-butter- säureethylester 2-R, S-Trifluormethansulfonyloxy-4-(2-methylphenyl)-butter- säureethylester 2-R-Trifluormethansulfonyloxy-4- (2-methylphenyl)-butter- säureethylester 2-R,S-Trifluormethansulfonyloxy-4-(3,4-d buttersäureethylester 2-R-Trifluormethansulfonyloxy-4-( 3 4-dimethoxyphenyl) -butter- säureethylester 2-R,S-Trifluormethansulfonyloxy-4-(4-phenylphenyl)-buttersäureethylester 2-R-Trifluormethansulfonyloxy-4-(4-phenyphenyl)-buttersäureethylester 2-R, S-Trifluormethansulfonyloxy-buttersäureethylester 2-R-Trifluormethansulfonyloxy-buttersäureethylester 2-R,S-Trifluormethansulfonyloxy-4-cyclohexyl-buttersäureethylester 2-R-Trifluormethansulfonyloxy-4-cyclohexyl-buttersäure ethylester 2-R,S-Trifluormethansulfonyloxy-3-(indol-3-yl)-propionsäure ethylester 2-R-Trifluormethansulfonyloxy-3-(indol-3-yl)-propionsäu.e- ethylester 2-R , S-Trifluormethansulfonyloxy-3-(N-trifluormethansulfonyl- indol-3-yl)-propionsäureethylester 2-R-Trifluormethansulfonyloxy-3- (N-trifluormethansulfonyl- indol-3-yl)-propionsäureethylester Die für die Herstellung der Triflate erforderlichen 2-R,S Hydroxycarbonsäureester werden aus den entsprechenden Ot-Ketoestern durch Reduktion mit Raney-Nickel und Wasserstoff in Ethanol erhalten. Ein weiteres angewendetes Herstellungsverfahren besteht darin, dass die entsprechenden Cyanhydrine sauer verseift werden und die gebildeten 2-Hydroxycarbonsäuren in die Ethylester nach gängigen Veresterungsverfahren überführt werden. Die Racematspaltung der racemischen 2-Hydroxycarbonsäuren geschieht entweder über diastereomere Salzbildung mit optisch aktiven Aminen oder Aminosäureester und fraktionierte Kristallisation oder durch Veresterung mit optisch aktiven Alkoholen wie z.B. Menthol, die säulenchromatographisch oder durch fraktionierte Kristallisation getrennt werden. Die Veresterung zu den optisch aktiven 2-Hydroxycarbonsäureestern geschieht nach den gängigen Veresterungsverfahren. Nach dem in Beispiel Ib bzw. IIb angegebenen Verfahren werden die oben beschriebenen 2-Trifluormethansulfonyloxycarbonsäureester mit den entsprechenden Aminosäureestern analog zu den folgenden Verbindungen umgesetzt: N-(1-S-Carbethoxy-3-[4-fluorphenyl]-propyl)-S-alaninbenzylester N-(1-S-Carbethoxy-3-[4-methoxyphenyl]-propyl)-S-alaninbenzylester N-(1-S-Carbethoxy-3-[4-chlorphenyl]-propyl)-S-alaninbenzyl ester N-(1-S-Carbethoxy-3-[2-methylphenyl]-propyl)-S-alaninbenzylester N- ( 1-S-Carbethoxy-3-f3, 4-dimethoxyphenylJ-propyl)-S-alanin benzylester N-(1-S-Carbethoxy-butyl)-S-alaninbenzylester N-(1-S-Carbethoxy-3- cyclohexyl -propyl)-S-alaninbenzylester N- ( 1-S-Carbethoxy-3-/4-phenyl-phenyl/-propyl) -5-alaninbenzyl- ester N- ( 1 -S-Carbethoxy-3-d-fluorphenyly7-propyl)-o-meth tyrosinbenzylester N-(1-S-Carbethoxy-3- -fluorphenylv7-propyl)-0-ethyl-S- tyrosinbenzylester N-(1-S-Carbethoxy-3-[4-methoxyphenyl]-propyl)-O-ethyl-Styrosinbenzylester N-(1-S-Carbethoxy-3-[4-methoxyphenyl]-propyl)-O-methyl-Styrosinbenzylester N-(1-S-Carbethoxy-3-[2,6-dichlorphenyl]-propyl)-O-ethyl-Styrosinbenzylester N-(1-S-Carbethoxy-3-A2,6-dichlorphenyl/-propyl)-0-methyl-S- tyrosinbenzylester N-(1-S-Carbethoxy-3-ss2yi-dichlorphenyl-propyl)-S-alanin- benzylester N-(1-S-Carbethoxy-3-[4-chlorphenyl]-propyl)-O-ethyl-Styrosinbenzylster N-(1-S-Carbethoxy-3-44-ehlorpheny/-propyl)-0-methyl-S- tyrosinbenzylester N-(1-Carbethoxy-3-f2-methylphenyl?-propyl)-0-ethyl-S- tyrosinbenzylester N-(1-S-Carbethoxy-3-[2-methylphenyl]-propyl)-O-methyl-Styrosinbenzylester N-(1-S-Carbethoxy-3-[3,4-dimethoxyphenyl]-propyl)-O-ethyl-Styrosinbenzylester N- (1 S-Carbethoxy-3-f3' 4-dimethoxyphenylJ-propyl) -0-methyl- S-tyrosinbenzylester N-(l-S-CarDetnoxy-Dutyl)-O-ethyl-S-tyroslnDenzylester N- (1 -S-Carbethoxy-butyl) -O-methyl-S-tyrosinbenzylester N-(1-S-Carbethoxy-3-cyclohexyl-propyl)-O-ethyl-S-tyrosinbenzylester N- (1 -S-Carbethoxy-3- cyclohexyl -propyl)-O-methyl-S-tyrosin- benzylester N&alpha; ;-(1-S-Carbethoxy-3-[4-methoxyphenyl]-propyl)-N#-tert. butoxycarbonyl-S-lysinbenzylester N&alpha;-(1-S-Carbethoxy-3-[4-chlorphenyl]-propyl)-N#-benzyloxy- carbonyl-S-lysin-tert.butylester N&alpha;-(1-S-Carbethoxy-3-[4-chlorphenyl]-propyl)-N#-tert. butoxycarbonyl-S-lysinbenzylester N&alpha;-(1-S-Carbethoxy-3-[2,6-dichlorphenyl]-propyl)-N#-tert. Dutoxyearbonyl-S-lysln benzylester N&alpha;-(1-S-Carbethoxy-3-[2,6-dichlorphenyl]-propyl)-N#-benzyl- oxycarbonyl-S-lysin-tert.butylester N&alpha;-(1-S-Carbethoxy-3-[2-methylphenyl]-propyl)-N#-benzyloxy- carbonyl-S-lysin-tert.butylester N&alpha;-(1-S-Carbethoxy-3-[2-methylphenyl]-propyl)-N#-tert. butoxycarbonyl-S-lysin-benzylester Ni-(1-S-Carbethoxy-3-A3,4-dimethoxyphenyl2-propyl)-Ng -tert.butoxycarbonyl-S-lysinbenzynlester N&alpha;-(1-S-Carbethoxy-3-[3,4-dimethoxy-phenyl]-propyl)-N# -benzyloxycarbonyl-S-lysin-tert.butylester N&alpha;-(1-S-Carbethoxy-butyl)-N#-benzyloxycarbonyl-S-lysin-tert. butylester N&alpha;-(1-S-Carbethoxy-butyl)-N#-tert.butoxycarbonyl-S-lysin benzylester N&alpha;-(1-S-Carbetoxy-3-cyclohexyl-propyl)-N#-tert.butoxy- carbonyl-S-lysin benzylester N&alpha;-(1-S-Carbethoxy-3-cyclohexyl-propyl)-N#-benzyloxy- carbonyl-S-lysin -tert.butylester N&alpha;-(1-S-Carbobenzyloxy-ethyl)-N#-tert.butoxycarbonyl-S-lysin ethylester N&alpha;-(1-S-Carbotert.butoxy-2-[4-ethoxyphenyl]-ethyl)-N#- benzyloxycarbonyl-S-lysin-ethylester N&alpha;-(1-S-Carbotert.butoxy-2-[4-methoxyphenyl]-ethyl)-N# -benzyloxycarbonyl-S-lysin ethylester Bei Anwendung der entsprechenden S-Aminosäure-tert.butyl ester-Edukte werden anstelle der Benzylesterprodukte die tert.Butylesterendprodukte erhalten. Bei Anwendung der racemischen Triflat-Edukte, werden die entsprechenden S-Aminsäureester erhalten, die die R,S Konfiguration im N-Alkylteil besitzen. PATENTANSPRÜCHE: 1. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel T EMI30.1 in welcher n = 1 oder 2 ist, R Wasserstoff, einen gegebenenfalls substituierten aliphatischen Rest mit 2-8 C-Atomen, einen gegebenenfalls substituierten cycloaliphatischen Rest mit 3-9 C-Atomen, einen gegebenenfalls substitbuler- ten aromatischen Rest mit 6-12 C-Atomen, einen Rest OR oder SR4, worin R4 für einen gegebenenfalls substitulerten aliphat- schen Rest mit 1-4 C-Atomen, für einen gegebenenfalls substituierten aromatischen Rest mit 6-12 C-Atomen oder einen gegebenenfalls substituierten heteroaro matischen Rest mit 5-t0 Ringatomen steht, oder einen gegebenenfalls substituierten heteroaromatischen Rest mit 5-10 Ringatomen, R1 Wasserstoff, einen gegebenenfalls substituierten aliphatischen Rest mit 1-6 C-Atomen, einen gegebenenfalls substituierten cycloaliphatischen Rest mit 3-9 C-Atomen, einen gegebenenfalls substituierten cycloaliphatisch- aliphatischen Rest mit 4-13 0-Atomen, einen gegebenenfalls substituierten aromatischen Rest mit 6-12 C-Atomen, einen gegebenenfalls substituierten araliphatischen Rest mit 7-16 C-Atomen, einen gegebenenfalls substituierten heteroaromatischen Rest mit 5-10 Ringatomen oder die Seitenkette einer gegebenenfalls geschützten natür lich vorkommenden R-Aminosäure bedeuten, R2 und R3 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, einen gegebenenfalls substituierten aliphatischen Rest mit 1-6 C-Atomen, einen gegebenenfalls substituierten cycloaliphatischen Rest mit 3-9 C-Atomen, einen gegebenenfalls substituierten cycloaliphatisch aliphatischen Rest mit 4-12 C-Atomen, einen gegebenenfalls substituierten aromatischen Rest mit 6-12 C-Atomen oder einen gegebenenfalls- substituierten araliphatischen Res' mit 7-16 C-Atomen bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formeln II bzw. III EMI31.1 in welchen n, R, RÚ, Rê und R die oben genannten Bedeutungen haben, mit Verbindungen der Formeln IV bzw.V EMI32.1 in denen R, R1, R2, R3 und n die oben genannten Bedeutungen haben, umsetzt, gegebenenfalls Estergruppen hydrolytisch oder hydrogenolytisch abspaltet oder gegebenenfalls freie Carboxygrupen in an sich bekannter Weise verestert. 2. Verfahren gemass Anspruch t, dadurch gekennzeichnet, dass n = 1 oder 2 ist R Wasserstoff, Alkyl mit 2-8 0-Atomen, Alkenyl mit 2-6 0-Atomen, Cycloalkyl mit 3-9 C-Atomen, Aryl mit 6-12 C-Atomen, das durch (C1-C11)-Alkyl, (C1-C4)-Alkoxy, Hydroxy, Halogen, Nitro, Amino, kminomethyl(C1- C4)-Alkylamino, Di-(C1-C4)-alkylamino, (C1-C4)-Acylamino, vorzugsweise (C1-C4) Alkanoylamino, Methylendioxy, Carboxy, Cyano und/oder Sulfamoyl mono-, di- oder trisubstituiert sein kann, Alkoxy mit 1-4 C-Atomen, Aryloxy mit 6-12 Atomen, das wie oben bei Aryl beschrieben substituiert sein kann, mono bzw. bicyclisches Heteroaryloxy mit 5-7 bzw. 8-10 Ringatomen, wovon 1 bis 2 Ringatome Schwefel oder Sauerstoffatome und/oder t bis 4 Ringatome Stickstoff darstellen, das wie oben bei Aryl beschrieben substituiert sein kann, Amino-(C1 -C 4)-alkyl, (C1-C4)-Alkanoylamino-(C1-C4)-alkyl, (C7-C13)-Aroylamino-(C1-C4)alkyl, (C1-C4)-Alkoxy-carbonylamino-(C1-C4)-alkyl, (C6-C12)-Aryl-(C1-C4)-alkoxyearbonylamino-(C1-C4)-alkyl (C6-C12)-Aryl-(C1-C4)-alkylamino-(C1-C4)-alkyl, (C1-C4)-Alkylamino-(C1-C4)-alkyl, Di-(C1-C4)-alkylamino-(C1-C4)-alkyl, Guanidino-(C1-C4)-alkyl, Imidazolyl, Indolyl, (C1-C4)-Alkylthio, (C1-C4)-Alkylthio-(C1-C4)-alkyl, (C6-C12)-Arylthio-(C1-C4)-alkyl, das im Arylteil wie oben bei Aryl beschrieben, substi- tuiert sein kann, (C6-C12)-Aryl-(C1-C4)-alkylthio, das im Arylteil wie oben bei Aryl beschrieben, substituiert sein kann Carboxy-(C1-C4)-alkyl, Carboxy, Carbamoyl, Carbamoyl-(C1-C4)-alkyl, (C1-C4)-Alkoxy-carbonyl-(C1-C4)-alkyl, (C1-C4)-Alkoxycarbonyl (C6-C12)-Aryloxy-(C1-C4)-alkyl, das im Arylteil wie oben bei Aryl beschrieben substitu iert sein kann oder (C6-C12)-Aryl-(C1-C4)-alkoxy, das im Arylteil wie oben bei Aryl beschrieben substitu iert sein kann, R1 Wasserstoff, Alkyl mit 1-6 C-Atomen, Alkenyl mit 2-6 0-Atomen, Alkinyl mit 2-6 C-Atomen, Cycloalkyl mit 3-9 C-Atomen, Cycloalkenyl mit 5-9 C-Atomen, (C3-C9)-Cycloalkyl-(C1-C4)-alkyl, (C5-C9)-Cycloalkenyl-(C1-C4)-alkyl, gegebenenfalls teilhydriertes Aryl mit 6-12 C-Atomen, das wie oben bei R beschrieben substituiert sein kann,(C6-C12)-Aryl-(C1-C4)-alkyl oder (C7 C13)-Aroyl-(C1 oder 02)alkyl die beide wie das vorstehende Aryl substituiert sein können, mono- bzw. bicyclisches, gegebenenfalls teilhydriertes Heteroaryl mit 5-7 bzw. 8-10 Ringatomen, wovon 1 bis 2 Ringatome Schwefel- oder Sauerstoffatome und/oder 1 bis 4 Ringatome Stickstoffatome darstellen, das wie das vorstehende Aryl substituiert sein kann - oder die Seitenkette einer gegebenenfalls geschützten natür lich vorkommenden &alpha; ;-Aminosäure RÚ-CH(NH2)-COOH bedeuten, R2 und R3 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, -- - Alkyl mit 1-6 atomen, Alkenyl mit 2-6 C-Atomen, Di-(C1-C4)-alkylamino-(C1-C4)-alkyl, (C1-C5)-Alkanoyloxy-(C1-C4)-alkyl, (C1-C6)-Alkoxy-carbonyloxy-(C1-C4)-alkyl, (C7-C12)-Aryloxy-(C1-C4)-alkyl, (C1-C13)-Aryloxycarbonyloxy(C1-C4)-alkyl Aryl mit 6-12 0-Atomen, (C6-C12)-Aryl-(C1-C4)-alkyl (C3-C9)-Cycloalkyl oder (C3-C9)-Cycloalkyl-(C1-C4)-alkyl bedeuten. 3. Verfahren gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass n = a oder 2 ist, R (C2 bis C6)Alkyl, (C2 bis C6)-Alkenyl, (C3 bis C9)-Cycloalkyl, Amino-(C1-C4)-alkyl, (C2-C5)-Acylamino-(C1-C4)-alkyl, (C1-C4) Alkoxycarbonylamino-(C1-C4)-alkyl, (C6-C12) Aryl-(C1-C4)-alkoxycarbonylamino-(C1-C4)-alkyl, (C7-C13)-Aroylamino-(C1-C4)-alkyl, (C6 bis C12)-Aryl, das durch (C1 bis C4)-Alkyl, (C1 bis C4)-Alkoxy, Hydroxy, Halogen, Nitro, Amino, (C1 bis C4)-Alkylamino, Di-(C1 bis C4)-alkylamino und/oder Methylendioxy mono-, di- oder trisubstitu iert sein.kann, oder 3-Indolyl, R1 Wasserstoff oder (C1 bis C6)-Alkyl, das gegebenen falls durch Amino, (C bis C6)-Acylamino oder Benzoylamino substituiert sein kann, (C2 bis C6)-Alkenyl, (C3 bis C9)-Cycloalkyl, (C5 bis C9)-Cycloalkenyl, (C3 bis C7)-Cycloalkyl-(C1 bis C4)-alkyl, (C6 bis C12)-Aryl oder teil hydriertes Aryl, das jeweils durch (C1 bis C4)-Alkyl, (C1 1 oder C2)-Alkoxy oder Halogen substituiert sein kann,- (C6-C12)-Aryl-(C1 bis C4)-alkyl oder (C7-C13)-Aroyl-(C1-C2)alkyl die beide wie vorstehend definiert im Arylrest substituiert sein können, ein mono- bzw. bicyclischer Heterocyclen-Rest mit 5 bis 7 bzw. 8 bis 10 Ring atomen, wovon 1 bis 2 Ringatome Schwefel- oder Sauerstoffatome und/oder 1 bis 4 Ringatome Stickstoff atome darstellen, oder eine Seitenkette einer natürlich vorkommenden, gegebenenfalls geschützten &alpha;-Aminosäure. R2 und R3 gleiche oder verschiedene Reste Wasserstoff, (C1 bis C6)-Alkyl, (C2 bis C6)-Alkenyl oder (C6 - C12)-Aryl-(C1 bis C4)-alkyl, bedeuten. 11. Verfahren gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass n = 1 oder 2 ist, R Ethyl, (C1-C4)-Alkoxycarbonylamino-(1-C4) alkyl, (C6-C12)-Aryl-(C1-C4)-alkoxycarbonylamino (C1-C4)-alkyl, Cyclohexyl oder Phenyl, das durch Phenyl, (C1 oder C2)-Alkyl, (C1 oder C2)-Alkoxy, Hydroxy, Fluor, Chlor, Brom, Amino, (C1 bis C4)- Alkylamino, Di-(C1 bis C4)-alkyl-amino, Nitro und/ oder Methylendioxy mono- oder disubstituiert oder im Falle von Methoxy, trisubstituiert sein kann, RÚ Wasserstoff, (C1 bis C3)-Alkyl, (C2 oder C3)-Alkenyl, die gegebenenfalls geschützte Seiten kette von Lysin, Benzyl, 4-Methoxybenzyl, 4-Ethoxy benzyl, Phenethyl, 4-Amino-butyl oder Benzoylmethyl^ und R2 und R3 gleiche oder verschiedene Reste Wasserstoff, - CCi bis C4)-Alkyl oder Benzyl bedeuten. 5. Verbindung der Formel II EMI36.1 in welcher n = 2 ist, R (C1 bis C6)-Alkyl, (C2 bis C6)-Alkenyl, (C3 bis C9)-Cycloalkyl, (C2-C5)-Acylamino-(C1-C4) alkyl, (C7-C13)-Aroylamino-(C1-C4)-alkyl, (C1-C4)-Alkoxycarbonylamino-(C1-C4)-alkyl, (C6-C12)-Aryl-(C1-C4)-alkoxycarbonylamino-(C1 C4)-alkyl, (C6 bis C12)-Aryl, das durch (C1 bis C4)-Alkyl, (C1 bis C4)-Alkoxy-Hydroxy, Halogen, Nitro, Amino, (C1 bis C4)-Alkylamino, Di-(C1 bis C4)-alkyl-amino und/oder Methylendioxy mono-, di- oder trisubstituiert sein kann, oder 3-Indolyl und Rê Wasserstoff, (C1 bis C6)-Alkyl, (C2 bis C6)-Alkenyl oder (C6 bis C12)-Aryl-(C1 bis C4)-alkyl bedeuten. 6. Verbindung der Formel III EMI37.1 in welcher R1 Wasserstoff oder (C2 bis C6)-Alkyl, das gegebenen falls durch Amino, (C1 bis C6)-Acylamino oder Benzoylamino substituiert sein kann, (C2 bis C6)-Alkenyl, (C3 bis C9)-Cycloalkyl, (C5 bis C9)-Cycloalkenyl, (C3 bis C7)-Cycloalkyl-(C1 bis C4)-alkyl, (C6 bis C12)-Aryl oder teil hydriertes Aryl, das jeweils durch (C1 bis C4) Alkyl, (C1 oder C2)-Alkoxy oder Halogen substitu iert sein kann, (C6 bis C12)-Aryl-(C2 bis C4)-alkyl oder (C7-C13)-Aroyl-(C1-C2)alkyl die beide wie vorstehend definiert im Arylrest substituiert sein können, ein mono- bzw. bicyclischer Heterocyclen-Rest mit 5 bis 7 bzw. 8 bis 10 Ring atomen, wovon 1 bis 2 Ringatome Schwefel- oder Sauerstoffatome und/oder t bis 4 Ringatome Stickstoff atome darstellen, oder eine Seitenkette einer natürlich vorkommenden, geschützten -Aminosäure und R3 Wasserstoff, (C1 bis C6)-Alkyl, (C2 bis C6)-Alkenyl oder (C6 - Cl2)-Aryl-(Ct bis C4)-alkyl bedeuten. 7. Verbindung gemäss Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daPu R Ethyl, tert.Butoxycarbonylamino-(C1-C4)-alkyl, Benzyloxycarbonylamino-(C1-C4)-alkyl, Cyclohexyl oder Phenyl, das durch Phenyl, (C1 oder C2)-Alkyl, (C1 oder C2)-Alkoxy, Hydroxy, Fluor, Chlor, Brom, Amino, (C1 bis C4)-Alkylamino, Di-(C1 bis C4)-alkylamino, Nitro und/oder Methylendioxy mono- oder disubstituiert oder im Falle von Methoxy, trisub stituiert sein kann, und Rê Wasserstoff, (C1 bis C4)-Alkyl oder Benzyl bedeuten. 8. Verbindung gemäss Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass RÚ Wasserstoff, (C2 oder C3)-Alkyl, (C2 oder C3)-Alkenyl, die geschützte Seitenkette von Lysin, 4-Methoxybenzyl, 4-Ethoxybenzyl, Phenethyl, 4-Amino butyl oder Benzoylmethyl und R3 Wasserstoff, (C1 bis C4)-Alkyl oder Benzyl bedeuten. 9. Verbindung gemäss Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass R Phenyl oder mit Fluor und/oder Chlor mono- oder disubstituiertes Phenyl und Rê Wasserstoff, Methyl, Ethyl, tert.Butyl oder Benzyl bedeuten. 10. Verbindung gemäss Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass R1 die acylierte Seitenkette von Lysin oder die Q-.- (Ci - 06)-alkylierte Seitenkette von Tyrosin und R3 Wasserstoff, Methyl, Ethyl, tert. Butyl oder Benzyl bedeuten. 11. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formeln II bzw. III, dadurch gekennzeichnet, dass man &alpha;-Hydroxy- carbonsäurederivate der Formeln VI bzw. VII EMI39.1 in welchen n, R,'R1, R2 und R3 die oben genannten Bedeutungen haben, mit einem Trifluormethansulfonierungsmittel gegebenenfalls in Gegenwart einer Base umsetzt.

Claims: PATENTANSPRÜCHE für Österreich 1. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I EMI40.1 in welcher n = 1 oder 2 ist, R Wasserstoff, einen gegebenenfalls substituierten aliphatischen Rest mit 2-8 C-Atomen, einen gegebenenfalls substituierten cycloaliphatischen Rest mit 3-9 0-Atomen, einen gegebenenfalls substituier- ten aromatischen Rest mit 6-12 C-Atomen, einen Rest OR4 oder SR11, worin R für einen gegebenenfalls substituierten aliphati- schen Rest mit .-4 0-Atomen, für einen gegebenenfalls substituierten aromatischen Rest mit 6-t2 0-Atome Oder einen gegebenenfalls substituierten heteroaro matischen Rest mit 5-10 Ringatomen steht, oer einen gegebenenfalls substituierten heteroaromatischen Rest mit 5-10 Ringatomen, RÚ Wasserstoff, einen gegebenenfalls substituierten aliphatischen Rest mit 1-6 C-Atomen, einen gegebenenfalls substituierten cycloaliphatischen Rest mit 3-9 C-Atomen, einen gegebenenfalls substituierten cycloaliphatisch- aliphatischen Rest mit 4-13 C-Atomen, einen gegebenenfalls substituierten aromatischen Rest mit 6-12 0-Atomen, einen gegebenenfalls substituierten araliphatischen Rest mit 7-16 C-Atomen, einen gegebenenfalls substituierten heteroaromatischen Rest mit 5-10 Ringatomen oder die Seitenkette einer gegebenenfalls geschützten natür lich sorkommenden t-Aminosäure bedeuten, R2 und R3 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, einen gegebenenfalls substituierten aliphatischen Rest mit 1-6 C-Atomen, einen gegebenenfalls substituierten cycloaliphatischen Rest mit 3-9 C-Atomen, einen gegebenenfalls substituierten cycloaliphatisch aliphatischen Rest mit 4-12 C-Atomen, einen gegebenenfalls substituierten aromatischen Rest mit 6-12 C-Atomen oder einen gegebenenfalls substituierten araliphatischen Fest mit 7-16 C-Atomen bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formeln II bzw. III EMI41.1 in welchen rj, R, R1, R2-und R3 die oben genannten Bedeutungen haben, mit. Verbindungen der Formeln IV'bzw.V EMI42.1 in denen R, RÚ, Rê, R und n die oben genannten Bedeutungen haben, umsetzt, gegebenenfalls Estergruppen hydrolytisch oder hydrogenolytisch abspaltet oder gegebenenfalls freie Carboxygrupen in an sich bekannter Weise verestert. 2. Verfahren gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass n = 1 oder 2 ist R Wasserstoff, Alkyl mit 2-8 C-Atomen, Alkenyl mit 2-6 C-Atomen, Cycloalkyl mit 3-9 C-Atomen, Aryl mit 6-12 C-Atomen, das durch (C1-C4)-Alkyl, (C1-C4)-Alkoxy, Hydroxy, Halogen, Nitro, Amino, Aminomethyl (C1 C4)-Alkylamino, Di-(C1-C4)-alkylamino, (C1-C4)-Acylamino, vorzugsweise (C1-C4) Alkanoylamino, Methylendioxy, Carboxy, Cyano und/oder Sulfamoyl mono-, di- oder trisubstituiert sein kann, Alkoxy.mit 1-4 C-Atomen, Aryloxy mit 6-12 C-Atomen, das wie oben bei Aryl beschrieben substituiert sein kann, mono bzw. bicyclisches Heteroaryloxy mit 5-7 bzw. 8-10 Ringatomen, wovon 1 bis 2 Ringatome Schwefel oder Sauerstoffatome und/oder 1 bis 4 Ringatome Stickstoff darstellen, das wie oben bei Aryl beschrieben substituiert sein kann, Aino-(01-C4)-alkyl, (C1-C4)-Alkanoylamino-(C1-C4)-alkyl, (C7-C13)-Aroylamino-(C1-C4)-alkyl, (C1-C4)-Alkoxy-carbonylamino-(C1-C4)-alkyl, (C6-C12)-Aryl-(C1-C4)-alkoxyearbonylamino-(C1-C4)-alkyl, (C6-C12)-Aryl-(C1-C4)-alkylamino-(C1-C4)-alkyl, (C1-C1I)-Alkylamino- (C1-C4)-alkylfi Di-(C1-C4)-alkylamino-(C1-C4)-alkyl, Guanidino-(C1-C4)-alkyl, Imidazolyl, Indolyl, (C1-C4)-Alkylthio, (C1-C4)-Alkylthio-(C1-C4)-alkyl, (C6-C12)-Arylthio-(C1-C4)-alkyl, das im Arylteil wie oben bei Aryl beschrieben, substi- tuiert sein kann, (C6-C12)-Aryl-(C1-C4)-alkylthio, das im Arylteil wie oben bei Aryl beschrieben, substituiert sein kann Carboxy-(C1 -C4)-alkyl, Carboxy, Carbamoyl, Carbamoyl-(C1-C4)-alkyl, (C1-C4)-Alkoxy-carbonyl-(C1-C4)-alkyl, (C1-C4)-Alkoxycarbonyl (C6-C12)-Aryloxy-(C1-C4)-alkyl, das im Arylteil wie oben bei Aryl beschrieben substitu iert sein kann oder (06-C12)-Aryl- (C1-c4)-alkoxy, das im Arylteil wie oben bei Aryl beschrieben substitu iert sein kann, R1 Wasserstoff, Alkyl mit 1-6 C-Atomen, Alkenyl mit 2-6 0-Atomen, Alkinyl mit 2-6 C-Atomen, Cycloalkyl mit 3-9 C-Atomen, Cycloalkenyl mit 5-9 C-Atomen, (C3-C9)-Cycloalkyl-(C1-C4)-alkyl, (C5-C9)-Cycloalkenyl-(C1-C4)-alkyl, gegebenenfalls teilhydriertes Aryl mit 6-12 0-Atomen, das wie oben bei R beschrieben substituiert sein kann,(C6-C12)-Aryl-(C1-C4)-alkyl oder (C7 C13)-Aroyl-(C1 oder C2)-alkyl die beide wie das vorstehende Aryl substituiert sein können, mono- bzw. bicyclisches, gegebenenfalls teilhydriertes Heteroaryl mit 5-7 bzw. 8-10 Ringatomen, wovon 1 bis 2 Ring atome Schwefel- oder Sauerstoffatome und/oder 1 bis 4 Ringatome Stickstoffatome darstellen, das wie das vorstehende Aryl substituiert sein kann oder die Seitenkette einer gegebenenfalls geschützten natür lich vorkommenden &alpha; ;-Aminosäure RÚ-CH(NH2)-COOH bedeuten, Rê und R gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Alkyl mit 1-6 C-Atomen, Alkenyl mit 2-6 C-Atomen, Di-(C1-C4)-alkylamino-(C1-C4)-alkyl, (C1-C5)-Alkanoyloxy-(C1-C4)-alkyl, (C1-C6)-Alkoxy-carbonyloxy-(C1-C4)-alkyl, (C7-C13)-Aroyloxy-(C1-C4)-alkyl, (C6-C12)-Aryloxycarbonyloxy-(C1-C4)-alkyl Aryl mit 6-12 0-Atomen, (C6-C12)-Aryl-(C1-C4)-alkyl, (C3-Cg) Cycloalkyl oder (C3-C9)-Cycloalkyl-(C1-C4)-alkyl bedeuten 3. Verfahren gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass n = 1 oder 2 ist, R (C2 bis C6)-Alkyl, (C2 bis C6)-Alkenyl, (C3 bis C9)-Cycloalkyl, Amino-(C1-C4)-alkyl, (C2-C5)-Acylamino-(C1-C4)-alkyl, (C1-C4) Alkoxylocarbonylamino-(C1-C2)alkyl, (C6-C12) Aryl-(C1-C4)-alkoxyrcarbonylamino-(C1-C4)-alkyl, (C7-C13)-Aroylamino-(C1-C4)-alkyl, (C6 bis C12)-Aryl, das durch (C1 1 bis C4)-Alkyl, (C1 bis C4)-Alkoxy, Hydroxy, Halogen, Nitro, Amino, (C1 bis C4)-Alkylamino, Di-(C1 bis C4)alkylamino und/oder Methylendioxy mono-, di- oder trisubstitu iert sein kann, oder 3-Indolyl, RÚ Wasserstoff oder (C1 bis C6)-Alkyl, das gegebenen falls durch Amino, (C1 bis C6)-Acylamino oder Benzoylamino substituiert sein kann, (C2 bis C6)-Alkenyl, (C3 bis C9)-Cycloalkyl, (C5 bis C9)-Cycloalkenyl, (C3 bis C7)-Cycloalkyl-(C1 bis C4)-alkyl, (C6 bis C12)-Aryl oder teil hydriertes Aryl, das jeweils durch (C1 bis C4)-Alkyl, (C1 oder C2)-Alkoxy oder Halogen substituiert sein kann, (C6-C12)-Aryl-(C1 bis C4)-alkyl oder (C7-C13)-Aroyl-(C1-C2)alkyl die beide wie vorstehend definiert im Arylrest substituiert sein können, ein mono- bzw. bicyclischer Heterocyclen-Rest tnit 5 bis 7 bzw. 8 bis 10 Ring atomen, wovon 1 bis 2 Ringatome Schwefel- oder Sauerstoffatome und/oder 1 bis 4 Ringatome Stickstoff- atome darstellen, oder eine Seitenkette einer natürlich vorkommenden, gegebenenfalls geschützten &alpha;-Aminosäure. R2 und R3 gleiche oder verschiedene Reste Wasserstoff, (C1 bis C6)-Alkyl, (C2 bis C6)-Alkenyl oder (C6 - C12)-Aryl-(C1 bis C4)-alkyl, bedeuten. 4. Verfahren gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass n = 1 oder 2 ist, R Ethyl, (C1-C4)-Alkyloxycarbonylamino-(C1-C4) alkyl, (C6-C12)-Aryl-(C1-C4)-alkoxycarbonylamino (C1-C4)-alkyl, Cyclohexyl oder Phenyl, das durch Phenyl, (C1 oder C2)-Alkyl, (Cl oder C2)-Alkoxy, Hydroxy, Fluor, Chlor, Brom, Amino, (C1 bis Alkylamino, Di-(C1 bis C4)alkyl-amino, Nitro und/ oder Methylendioxy mono- oder disubstituiert oder im Falle von Methoxy, trisubstituiert sein kann, RÚ Wasserstoff, (C1 bis C3)-Alkyl, (C2 oder C3)-Alkenyl, die gegebenenfalls geschützte Seiten- kette von Lysin, Benzyl, 4-Methoxybenzyl, 4-Ethoxy benzyl, Phenethyl, 4-Amino-butyl oder Benzoylmethyl und R2 und R3 gleiche oder verschiedene Reste Wasserstoff (C1 bis C4)-Alkyl oder Benzyl bedeuten. 5. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel II EMI46.1 in welcher n = 2 ist, R (C1 bis 06)-Alkyl, (C2 bis C6)-Alkenyl, (C3 bis C9)-Cycloalkyl, (C2-C5)-Acylamino-(C1-C4) alkyl, (C7-C13)-Aroylamino-(C1-C4)-alkyl, (C1-C4)-Alkoxycarbonylamino-(C1-C4)-alkyl, (C6-C12)-Aryl-(C1-C4)-alkoxycarbonylamino-(C1 C4)-alkyl, (C6 bis C12)-Aryl, das durch (C1 bis C4)-Alkyl, (C1 bis C4)-Alkoxy-Hydroxy, Halogen, Nitro, Amino, (C1 bis C4)-Alkylamino, Di-(C1 bis C4)alkyl-amino und/oder Methylendioxy mono-, di- oder trisubstituiert sein kann, oder 3-Indolyl und R2 Wasserstoff, (C1bis C6)-Alkyl, (C2 bis C6)-Alkenyl oder (06 bis C12)-Aryl- (C1 bis C4)-alkyl bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass man ein &alpha;-Hydroxycarbon- säurederivat der Formel VI EMI47.1 in welcher n, R und R2 die oben genannten Bedeutungen haben, mit einem Trifluormethansulfonierungsmittel gegebenenfalls in Gegenwart einer Base umsetzt. 6. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der For mel III EMI47.2 in welcher R1 Wasserstoff oder (C2 bis C6)-Alkyl, das gegebenen falls durch Amino, (C1 bis C6)-Acylamino oder Benzolyamino substituiert sein kann, (C2 bis C6)-Alkenyl, (C2 bis C9)-Cycloalkyl, (C5 bis C9)-Cycloalkenyl, (C3 bis C7)-Cycloalkyl-(C1 bis C4)-alkyl, (C6 bis C12)-Aryl oder teil hydriertes Aryl, das jeweils durch (C1 bis C4) Alkyl, (C1 oder C2)-Alkoxy oder Halogen substitu iert sein kann, (C6 bis C12)-Aryl-(C2 bis C4)-alkyl oder (C7 - C13)-Aroyl-(C1-C2)alkyl die beide wie vorstehend definiert im Arylrest substituiert sein können, ein mono- bzw. bicyclischer Heterocyclen-Rest mit 5 bis 7 bzw. 8 bis 10 Ring atomen, wovon 1 bis 2 Ringatome.Schwefel- oder Sauerstoffatome und/oder 1 bis 4 Ringatome Stickstoff- atome darstellen, oder eine Seitenkette einer natürlich vorkommenden, geschützten &alpha;-Aminosäure - und R3 Wasserstoff, (C1 1 bis C6)-Alkyl, (C2 bis C6)-Alkenyl oder (C6 - C12)-Aryl-(C1 bis C4)-alkyl bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass man ein &alpha; -Hydroxycarbonsäurederivat der Formel VII EMI48.1 in welcher R1 und R3 die oben genannten Bedeutungen haben, mit einem Trifluormethansulfonierungsmittel gegebenenfalls in Gegenwart einer Base umsetzt 7. Verfahren gemäss Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass R Ethyl, tert. Butoxycarbonylamino-(C1-C4)-alkyl, Benzyloxycarbonylamino-(C1-C4)-alkyl, Cyclohexyl oder Phenyl, das durch Phenyl, (C1 oder C2)-Alkyl, (C1 oder C2)-Alkoxy, Hydroxy, Fluor, Chlor, Brom, Amino, (C1 bis C4)-Alkylamino, Di-(C1 bis C4)-alkylamino, Nitro und/oder Methylendioxy mono- oder disubstituiert oder im Falle von Methoxy, trisub stituiert sein kann, und R2 Wasserstoff, (C1 bis C4)-Alkyl oder Benzyl bedeuten. 8. Verwahren gemäss Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass RÚ Wasserstoff, (C2 oder C3)-Alkyl, (C2 oder -C3)-Alkenyl, die geschützte Seitenkette von Lysin, 4-Methoxybenzyl, 4-Ethoxybenzyl, Phenyl, 4-Aminc- butyl oder Benzoylmethyl und R3 Wasserstoff, (C1 bis C)-Alkyl oder Benzyl bedeuten. 9 Verfahren gemäss Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass R Phenyl oder mit Fluor und/oder Chlor mono- oder disubstituiertes Phenyl und R2- Wasserstoff, Methyl, Ethyl, tert.Butyl oder Benzyl bedeuten. 10. Verfahren gemäss Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass RÚ die acylierte Seitenkette von Lysin oder die O (C1 - C6)-alkylierte Seitenkette von Tyrosin und R Wasserstoff, Methyl, Ethyl, tert. Butyl oder Benzyl bedeuten.

Inventors: HENNING, RAINER, DR., URBACH, HANSJORG, DR., Urbach, Hansjörg, Dr.
Applicants: HOECHST AKTIENGESELLSCHAFT
Application year: 1984
Main classification: C07C99
IPC codes: C07D209, C07C255, A61K31, C07D333, C07D307, C07D261, C07C381, C07D403, C07C309, C07D401, C07D239, C07C303, C07D317, A61P43, C07C67, C07C313, C07C229, C07D233, C07C233, C07C323, C07D207, C07C227, C07C279, C07D263, C07C325, C07K5, C07D237, A61P9, C07D521, C07K14, C07D309, C07D405, C07D241, C07D277, C07C215, C07D217, C07C253, C07D213, C07C301, C07C271, C07D231, C07D275