PROCESS FOR PREPARING HYDROXY-3-METHYL-3 GLUTARIC ACID

Abstract: 1. Claims for the Contracting States : BE, CH, DE, FR, GB, IT, LI, LU, NL, SE Process for preparing 3-hydroxy 3-methyl glutaric acid having the formula see diagramm : EP0148666,P8,F1 characterized in that ethyl 4-Chloro 3-hydroxy 3-methyl-butanoate of the following formula II see diagramm : EP0148666,P8,F2 is condensed with an alkaline metal cyanide so as to obtain ethyl 4-cyano 3-hydroxy 3-methyl butanoate of the following formula III see diagramm : EP0148666,P8,F3 which by hydrolysis gives the compound of formula I. 1. Claims for the contracting state AT Process for preparing 3-hydroxy 3-methyl glutaric acid having the formula see diagramm : EP0148666,P9,F1 characterized in that ethyl 4-chloro 3-hydroxy 3-methyl-butanoate of the following formula II see diagramm : EP0148666,P9,F2 is condensed with an alkaline metal cyanide so as to obtain ethyl 4-cyano 3-hydroxy 3-methyl butanoate of the following formula III see diagramm : EP0148666,P9,F3 which, by hydrolysis, gives the compound of formula I.

Description: Nouveau procédé de préparation de l'acide hydroxy-3 méthyl-3 glutari-ue.- La présente invention est relative à un nouveau procédé de préparation de l'acide hydroxy-3 méthyl-3 glutarique (H.M.G.) de formule EMI1.1 dont la dénomination commune internationale proposée est le MEGLUTOL. Sa biosynthèse hépatique est réalisée par l'enzyme H.M.G. CoA hydrolase (E.E. DEKKER, M.J. SCHLESINGER, M. COON ; J. Biol. Chem., 1958, 233, 434). Le H.M.G. est donc un métabolite naturel du H.M.G. CoA, précurseur direct de la biosynthèse du cholestérol. L'activité hypocholestérolémiante de l'acide hydroxy-3 méthyl-3 glutarique a été notamment mise en évidence chez l'animal par Z.H. BEG et M. SIDDIQUI (Experientia, 1967, 23, (5), 380) et chez l'homme par P.J. LUPIEN, D. BRUN et S. MOORJANI (Lancet, 1973, 1, 1256), et ce produit est actuellement commercialisé en Italie pour son activité hypolipémiante. De nombreux procédés de préparation de ce composé ont été décrits dans la littérature - Oxydation du diallyl méthylcarbinol à l'aide d'ozone et de péroxyde d'hydrogène (H.J. KLOSTERMANN et F. SMITH, J. Amer. Chem. Soc., 1954, 76, 1129 ; Biochem. Preparations, 1958, 6, 25 ; R. TSCHECHE -et H. MACHLEIDT, Justus Liebigs Ann. Chem, 1960, 631, 61) - Réaction de Reformatsky entre l'acétoacétate d'éthyle et le bromoacétate d'éthyle- (R. ADAMS et B.L. Van DUUREN, J. Amer. Chem. Soc, 1953, 75, 2377) - Hydrolyse de l'hydroxy-3 méthyl-3 glutaronitrile (A.H. YAVROUIAN, R.A. SANCHEZ, J.K. POLLARD et E. METZNER, Synthesis, 1981, 10, 791) -- Oxydation permanganique du diallyl méthyl carbinol (Brevet IT. 030882 de la société AUSONIA) - Oxydation permanganique du méthyl-3 pentanetriol-1,3,5 (Brevet E.P. App. 82 344 de E.K. METZNER). Cependant tous ces procédés sont, soit difficilement transposables à l'échelle industrielle (réactions trop nombreuses, difficiles et dangereuses), soit trop onéreux (coût élevé des matières premières et/ou faibles rendements obtenus.). La demanderesse a mis au point un procédé de synthèse peu onéreux, permettant d'obtenir l'acide hydroxy-3 méthyl-3 glutarique avec de bons rendements. La présente invention a ainsi pour objet un procédé de préparation du composé de formule I décrite ci-dessus, caractérisé en ce que l'on condense le chloro-4 hydroxy-3 méthyl-3 butanoate d'éthyle de formule II suivante EMI2.1 avec un cyanure de métal alcalin tel que le cyanure de sodium obtenant ainsi, le cyano-4 hydroxy-3 méthyl-3 butanoate d'éthyle de formule III suivante EMI2.2 puis par hydrolyse, on obtient le composé de formule I. La réaction de condensation est effectuée dans un solvant aprotique et polaire tel que par exemple le diméthyl sulfoxyde, à une température comprise entre lO0C et 140 C, et de préférence, entre 800C et 1000C. La réaction d'hydrolyse du composé de formule III s'effectue en milieu aqueux, en présence d'un hydroxyde de métal alcalin ou alcalinoterreux, de préférence l'hydroxyde de sodium, et de péroxyde d'hydrogène, à des températures comprises entre 20 C et la température d'ébullition. Le composé chloro-4 hydroxy-3 méthyl-3 butanoate d'éthyle de formule II ci-dessus, est aisément obtenu par la réaction de condensation de Reformatsky de la chloroacétone et du bromoacétate d'éthyle selon la méthode décrite par J. CURE et M. GAUDEMAR (Bull. Soc. Chim. France, 1968, 7, 3066). Le procédé de l'invention permet donc, en 3 étapes aisément réalisables et avec des matières de départ peu coûteuses et facilement accessibles, d'effectuer la préparation du composé de l'invention avec un rendement global de l'ordre de 36 p. 100. Les exemples suivants illustrent l'invention 10) Préparation du chloro-4 hydroxy-3 méthyl-3 butanoate d'éthyle (II) Dans une suspension de 44 g (0,67 atome-gramme ; 1,87 équivalent) de zinc en poudre dans 30 ml d'éther diéthylique, on verse à température ambiante, sous agitation et sous atmosphère inerte, une petite quantité d'une solution renfermant 33 g (0,36 mole) de chloroacétone et 62 g (0,37 mole ; 1,03 équivalent) de bromoacétate d'éthyle dans un mélange de 80 ml de benzène et 80 ml d'éther diéthylique, pour amorcer la réaction. On ajoute ensuite le reste de la solution en un goutte à goutte rapide, pour assurer le reflux qui est maintenu par chauffage pendant deux heures après la fin de l'addition. On refroidit ensuite le milieu réactionnel, acidifie par l'acide chlorhydrique N et filtre pour éliminer les sels minéraux. On décante la phase organique qu'on lave à l'eau et sèche sur du sulfate de sodium anhydre. Par évaporation à sec, on recueille un résidu que l'on purifie par distillation sous pression réduite. On obtient avec un rendement de 78 p. 100, une huile incolore, dont le point d'ébullition (0,01) est de 430C. 20) Préparation du cyano-4 hydroxy-3 méthyl-3 butanoate d'éthyle (III) On verse goutte à goutte, à une température de 850-9O0C, sous atmosphère inerte, 71,6 g (0,39 mole) de chloro-4 hydroxy-3 méthyl-3 butanoate d'éthyle (Il), dans une solution de 23,2 g (0,47 mole) de cyanure de sodium dans 150 ml de diméthylsulfoxyde et on chauffe à 1000C pendant 3 heures. Le milieu réactionnel est ensuite versé sur un mélange de glace pilée et d'une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium 2 N, puis on extrait à l'aide de dichlorométhane. La phase organique est lavée à l'eau et séchée sur du sulfate de sodium anhydre. L'évaporation à sec laisse un résidu qui est purifié par distillation. On recueille avec un rendement de 71 p. 100, une huile incolore dont le point d'ébullition (0,01) est de 890C. 30) Préparation de l'acide hydroxy-3 méthyl-3 glutarique (I) On verse goutte à goutte à OOC, sous atmosphère inerte, 50 ml d'une solution aqueuse d'eau oxygénée à 30 p. 100, dans un mélange de 20 g (0,12 mole) de cyano-4 hydroxy-3 méthyl-3 butanoate d'éthyle (III), 300 ml d'eau et 44 ml d'une solution aqueuse à 50 p. 100 d'hydroxyde de sqdium. On laisse le milieu réactionnel pendant 12 heures à la température ambiante, puis on chauffe progressivement jusqu a léger reflux, que l'on maintient pendant 6 heures. Après acidification par de l'acide chlorhydrique 12 N, et évaporation à sec, le résidu est repris par de l'acétone, filtré, évaporé à sec et purifié par recristallisation dans l'acétate d'éthyle. On obtient, avec un rendement de 64,5 p.100, des cristaux blancs, dont le point de fusion est de 108 C.

Claims: REVENDICATIONS 1 - Procédé de préparation de l'acide hydroxy-3 méthyl-3 glutarique de formule EMI5.1 caractérisé en ce que l'on condense le chloro-4 hydroxy-3 méthyl-3 butanoate d'éthyle de formule II suivante EMI5.2 avec un cyanure de métal alcalin pour obtenir le cyano-4 hydroxyde méthy-3 butanoate d'éthyle de formule III suivante EMI5.3 qui, par hydrolyse, fournit le composé de formule I. 2 - Procédé selon la revendication 1 caractérisé en ce que la réaction de condensation est effectuée dans un solvant aprotique et polaire tel que le diméthyl sulfoxyde. 3 - Procédé selon la revendication 2 caractérisé en ce que la réaction de condensation est réalisée à une température comprise entre 100C et 1400C, et de préférence, entre 800C et 1000C. 4 - Procédé selon la revendication 1 caractérisé en ce que l'hydrolyse du composé de formule (III) s'effectue en milieu aqueux , en présence d'un hydroxyde de métal alcalin ou alcalino-terreux tel que l'hydroxyde de sodium et de péroxyde d'hydrogène. 5 - Procédé selon la revendication 4 caractérisé en ce que l'hydrolyse est réalisée à des températures comprises entre 200C et la température d'ébullition. 6 - Le cyano-4 hydroxy-3 méthyl-3 butanoate d'éthyle de formule III, composé nouveau utile pour la mise en oeuvre du procédé selon la revendication 1.

Inventors: COURREGELONGUE, JEAN, LALO, JACK, MAFFRAND, JEAN-PIERRE
Applicants: SANOFI
Application year: 1984
Main classification: C07C59
IPC codes: C07C27, C07C253, C07C51, C07C69, C07C59, C07C255, C07C67