BIS-(PIPERAZINYL- OR HOMOPIPERAZINYL)-ALKANES

Abstract: 1. Bis-(piperazinyl- or homopiperazinyl) alkanes of the general formula I see diagramm : EP0122488,P21,F1 wherein R1 , R2 , R3 and R4 which may be identical to or different from each other, are each hydrogen, alkyl having 1 to 4 carbon atoms, hydroxyl, alkoxy having 1 to 4 carbon atoms, alkanoyloxy having up to 4 carbon atoms, halogen, trihalomethyl, di-C1-4 alkylamino, C1-4 alkoxycarbonyl, nitro, cyano or acyl having 1 to 3 carbon atoms ; R5 and R6 , which may be identical to or different from each other, are each hydrogen, methyl, hydroxyl, carboxyl, C1-4 alkoxycarbonyl, hydroxymethyl, phenyl or p-chlorophenyl, R7 and R8 are each hydrogen or methyl ; j and k are integers from 0 to 3, their sum being no more than 4 ; m and n are integers from 0 to 3, their sum being no more than 4 ; A is -CH2 - or -CH2 CH2 - ; or R5 and R7 together or R6 and R8 together are oxo, provided k or m is other than O ; or R5 and R7 together and R6 and R8 together are oxo, provided k or m are other than O ; R9 and R10 , which may be the same or different, represent hydrogen or from one to four methyl substituents on the carbon atoms of the piperazine ring (A = -CH2 -) ; R11 , R12 , R13 and R14 , which may be identical to or different from each other, are each hydrogen or methyl ; or R11 and R12 together and/or R13 and R14 together are oxo ; and X is alkylene of 1 to 2 carbon atoms, optionally hydroxy-substituted with the proviso that when A = -CH2 -, R1 to R14 are hydrogen and j, k, m and n are each zero, then X cannot be 1,2-ethylenediol, and physiologically acceptable acid addition salts thereof.

Description: Die vorliegende Erfindung betrifft neue Bis-(Piperazinylbzw. Homopiperazinyl)-Alkane und deren physiologisch verträgliche Säureadditionssalze, Verfahren zur Herstellung der Verbindungen, diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen und ihre Verwendung als Antiallergika und entzundungshemmende Mittel. Stand der Technik Verbindungen der Formel EMI1.1 worin n eine der Zahlen 2, 6, 8, 9 oder 10 bedeutet, werden von So Chiavarelli, P. Mazzeo, F. Costa und A.M. Russo in Farmaco, Ed. Sci. 20, 229 (1965) beschrieben; sie besitzen eine curare-ähnliche Wirkung. J. van Alpen beschreibt in Rec. Trav. Chim. 55j 835 (1936) die Synthese von Polyaminen der Formeln EMI1.2 ohne Hinweis auf eine biologische Wirksamkeit. Die Arbeit von C.B. Pollard, W.M. Lauter und N.O. Nuessle in J. Org. Chem. 24, 764 (1959) befasst sich mit der Herstellung von Verbindungen der Formel EMI2.1 worin R Wasserstoff, Alkyl oder Halogen bedeutet. Auch hier werden keine Angaben zur Wirksamkeit gemacht. Im Belgischen Patent Nr. 633,453 werden Verbindungen der Formel EMI2.2 worin R Halogen oder Alkoxy bedeutet, mit Antimalaria-, anthelmintischer und amöbicider Wirkung beansprucht. Schliesslich beschreiben M.J. Dorokhova, V.A. Chernow, S.M. Minakova, O. Y.Tikhonova und A. N. Zamskaya, Kiiim.- Farm. Zh., 10, 36 (1976), (C. A. 85, 78079) Verbindungen der Formel EMI2.3 worin n eine der Zahlen 2, 3, 6 oder 10 bedeutet. Diese Verbindungen dienen als Ausgangsstoffe für die Verbindungen der allgemeinen Formel VI. Die Erfindung Die vorliegende Erfindung betrifft neue Bis-(Piperazinylbzw. Homopiperazinyl)-Alkane der allgemeinen Formel EMI3.1 worin R1, R2, R3, R4, R5 und R6, die gleich oder ver schieden sein können, Wasserstoff, eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, die Hydroxygruppe, eine Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Acyloxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Halogen, Trihalogenmethyl, Di-(Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen)-amino, (Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen)-carbonyl, Nitro, Cyano oder Acyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen; und R8 > die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff, Methyl, Hydroxy, Carboxy, (Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen)-carbonyl, Hydroxymethyl, Phenyl oder p-Chlorphenyl; R9 und R1o Wasserstoff oder Methyl; j und k Indices von 0 bis 3, insgesamt jedoch nicht mehr als 4; m und n Indices von 0 bis 3, insgesamt jedoch nicht mehr als 4; A -CH2- oder -CH2-CH2-; oder und R9 zusammen oder R8 und R10 zusammen Oxo mit der Massgabe, dass k oder m von 0 verschieden sind; oder und R9 zusammen und R8 und R10 zusammen Oxo mit der Massgabe, dass k und m von 0 verschieden sind; R11 und R12, die gleich oder verschieden sein können, einen bis vier Methylsubstituenten an den Kohlenstoffatomen eines Piperazinrings (A = -CH2-); R13, R14, R15 und R16, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff oder Methyl; oder R13 und R14 zusammen und/oder R15 und R16 zusammen Oxo; und X eine Alkylenkette mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen, die gegebenenfalls durch Hydroxy substituiert ist, bedeutet und deren physiologisch unbedenkliche Säureadditionssalze. Eine bevorzugte Untergruppe bilden Verbindungen der allgemeinen Formel EMI4.1 worin j, k, m und jeweils 0, 1 oder 2; R2 und R5 Wasserstoff, Chlor, Methyl oder niederes Alkoxy; R7 und R9 beide Wasserstoff, oder, im Falle k zur 0, einer der Rest W und R9 Wasserstoff und der andere Hydroxy1 oder, im Falle j und k = 0, einer der Reste R7 und R9 Wasserstoff und der andere-C6H4-R2, oder im Falle k f O, beide Reste und R9 zusammen Oxo; R13, R14, R15 und R16, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff oder Methyl, oder R13 und R14 zusammen ur.d/oder R15 und R16 zusammen Oxo; ; R8 und R10 beide Wasserstoff oder, im Falle m ° O einer der Reste R8 und R10 Wasserstoff und der andere Hydroxy, oder einer der ResteR8 und R10 Wasserstoff und der andere -C6H4-R5 oder -COO-( Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ), oder, im Falle m r 0, beide Reste R8 und R10 zusammen Oxo und X eine Alkylenkette mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen, die gegebenenfalls durch Hydroxy substituiert ist, bedeutet und deren physiologisch verträgliche Säureadditionssalze Besonders bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel EMI5.1 worin R13 und R14 Wasserstoff oder zusammen Oxo; R17 Wasserstoff oder Hydroxy; R15 und R16 Wasserstoff oder zusammen Oxo; und a und b jeweils 1, 2, 3 oder 4 bedeuten und deren pharmazeutisch verträgliche Säureadditions salze. Die neuen Verbindungen können nach verschiedenen Verfahren erhalten werden: Verfahren A Umsetzung eines Equivalents einer verbindung der allgemeinen Formel EMI6.1 worin R13, R14, zu R15, R16 und X die oben angegebene Be- Bedeutung haben und Y und Z reaktive Gruppen bedeuten, die mit einem Amin unter Bildung einer Kohlenstoff- Stickstoff- bindung reagieren, wie beispielsweise Chlor, Brom, Jod, aktivierter Ester, Hydroxy, Schwefelsäureester, Sulfonsäureester und dergleichen mit mindestens zwei Eauivalenten einer Verbindung der allgemeinen Formel EMI6.2 worin R1, R2, R3 R7, R9, R111 j, k und A die obengenannte Bedeutung besitzen. Nach diesen Verfahren werden ausschliesslich symmetrische Verbindungen der Formel 1 erhalten. Verfahren B Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel EMI7.1 worin R1, R2, R3, R7, R9, R11, R13, R14, R15, R16, X, Y, ;, k und A die oben angegebene Bedeutung haben, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel EMI7.2 worin R5 R6, R8, R10, R12, m, n und A die oben angegebene Bedeutung haben. Nach diesem Verfahren können sowohl symmetrische als auch unsymmetrische Verbindungen der allgemeinen Formel I erhalten werden. Verfahren C Verbindungen der allgemeinen Formel I, die mit Bezug auf die zentrale Gruppe X symmetrisch sind, können hergestellt werden durch Reaktion einer Verbindung der allgemeinen Formel EMI8.1 worin R11, R12' R13 R14, R15, R16, X und A die oben angegebene Bedeutung haben, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel EMI8.2 worin R1, R2, R3, R7, R9, Y, j und k die oben angegebene Bedeutung haben. Verfahren D Solche Verbindungen der allgemeinen Formel I, in denen X ein Carbinol bedeutet, können auch hergestellt werden durch Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel EMI8.3 worin R13, R14 R15 und R16 die oben angegebene Bedeutung haben, R18 Wasserstoff oder einen niederen Alkylrest bedeutet und Y die gleiche Bedeutung hat wie in Formel II, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel V. Die in den Verfahren A bis D beschriebenen Kondensationsreaktionen können in Anwesenheit oder Abwesenheit eines Lösungsmittels durchgeführt werden. Verwendung finden können wässrige oder organische interte Lösungsmittel, wobei die Wahl des Lösungsmittels von der Natur der Reaktionskomponenten abhängt. Beispiele solcher Lösungsmittel sind: Dimethylsulfoxid, Dimethylformamid, Dioxan, Ethoxyethanol und Alkanole mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen, mit oder ohne Zusatz von Wasser; auch aromatische Kohlenwasserstoffe können verwendet werden. Vorzugsweise wird die Reaktion in Gegenward eines säurebindenden Mittels wie Triethylamin, einem Alkalimetallcarbonat oder einem Alkalimetallhydroxid durchgeführt. Die Reaktionstemperatur ist abhängig von den Ausgangsverbindungen und vom für diese Reaktion benützten Lösungsmittel und liegt zwischen Zimmertemperatur und der Rückflusstemperatur des Reaktionsgemischs. Die Reaktionszeit ist temperaturabhängig und reicht von einigen Minuten bis zu mehreren Stunden. Ein Endprodukt der allgemeinen Formel I, in dem k und/ oder R8 Hydroxy bedeuten, kann erhalten werden durch Hydrierung einer Verbindung, in der W und R9 und/oder R8 und Rlo zusa=enOXO bedeuten mit üblichen Hydrierungsmitteln wie Natriumborhydrid in an sich bekannter Weise. Man erhält so die entsprechende Hydroxyverbindung, deren Hydroxygruppe anschliessend nach üblichen Methoden alkyliert oderacyliert werden kann. Die Verbindungen der allgemeinen Formel I sind basisch und bilden daher Additionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren. Beispiele von nicht-toxischen, physiologisch verträglichen Säureadditionssalzen sind solche die man durch Umsetzung mit einer Halogenwasserstoffsäure, vorzugsweise Chlorwasserstoffsäure oder Bromwasserstoffsäure, mit Salpetersäure, Schwefelsäure, o-Phosphorsäure, Zitronensäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Propionsäure, Buttersäure, Essigsäure, Bernsteinsäure, Methansulfonsäure, Benzolsulfonsäure p-Toluolsulfonsäure und dergleichen erhält. Die Ausgangsverbindungen für die Verfahren A bis D sind bekannte Verbindungen oder können nach an sich bekannten Methoden hergestellt werden. Zum Beispiel sind Verbindungen der allgemeinen Formel III beschrieben im Britischen Patent Nr. 480,358 und in J. Am. Chem, Soc., 66, 263 (1944). Die Synthese von Verbindungen der allgemeinen Formel IV ist aus zahlreichen Puplikationen bekannt, zum Beispiel aus Helv. Chim. Acta 41, 1072 (1958) oder Monatshefte 87, 701 (1956). Verbindungen der allgemeinen Formel VI werden beschrieben in Britischen Patent Nr. 480,358 und Khim.-Farm. Zh. 10, 36 (1976), referiert in C.A. 85, 78079. Die im folgenden aufgezählten Verbindungen der allgemeinen Formel I sowie ihre Säureadditionssalze können nach den oben beschriebenen Verfahren hergestellt werden. 1,3-Bis-[4-(hydroxybenzyl)-1-piperazinyl]-propan-tetra hydrochlorid, 1,3-Bis-[4-(4-chlorobenzyl)-1-piperazinyl]-propan-tetra hydrochlord, 1,3-Bis-[4-(4-chlorobenzyl)-1-piperazinyl]-2-hydroxy propan, 1,4-Bis-[4-(4-chlorbenzyl)-1-piperazinyl]-butan-hemihydrat, 1, 3-Bis- (4-benzyl-1-piperazinyl)-propan-tetrahydrochlorid, 1,3-Bis-[4-(4-chlorobenzyl)-1-piperazinyl]-propan-tetra hydrochlorid, 1,3-Bis-[4-(4-chlorobenzyl)-1-piperazinyl]-1-oxopropan tflhydrochlorid, 1,3-Bis-[4-(4-chlorobenzyl)-1-piperazinyl]-1-methylpropan tetrahydrochlorid-hemihydrat, 1,3-Bis-[4-(4-chlorbenzhydryl)-l-piperazinyl]-propan- dihydrochlorid- dihydrat, 1-[4-(4-chlorbenzyl)-1-piperazinyl]-3-[4-(2-ethoxycarbonyl 2-phenylethyl)-1-piperazinyl]-propan-tetrahydro chlorid-monohydrat, 1-[4-(4-chlorbenzyl-1-piperazinyl]-3-(4-phenacyl-1 piperazinyl)-propan-tetrahydrochlorid-monohydrat, 1,3-Bis-(4-phenacyl-1-piperazinyl)-propan-tetrahydrochlorid monohydrat, 1,3-Bis-[4-(2-phenyl-2-hydroxyethyl)-1-piperazinyl]- propan-tetrahydrochlorid, 1, 3-Bis- (4-phenethyl-l-piperazinyl )-propan-dihyarochlorid dihydrat, 1-[4-(4-chlorbenzyl)-1-piperazinyl]-3-[4-(2-hydroxy-2 phenylethyl)-l-piperazinyl]-propan-tetrahydrochlorid, 1,3-Bis-[4-(4-chlorbenzyl)-1-piperazinyl]-1,3-dioxopropan dihydro chlond- monohydrat, 1,3-Bis-[4-(4-chlorphenethyl)-1-piperazinyl]-propan, 1,3-Bis-[4-(1-phenylethyl)-1-piperazinyl]-propan-tetra hydrochlorid, 1,3-Bis-[4-(4-chlorbenzyl-2,5-dimethyl-1-piperazinyl] propan-tetrahydrochlorid-dihydrat, 1,3-Bis-[4-(4-methoxybenzyl)-1-piperazinyl]-propan, 1,3-Bis-[4-(3,4-dichlorbenzyl-1-piperazinyl]-propan tetrahydrochlorid, 1,3-Bis-[4-(2-chlorbenzyl)-1-piperazinyl]-propan tetrahydrochlorid, 1,3-Bis-[4-(4-methylbenzyl)-1-piperazinyl]-propan tetrahydrochlorid, 1,3-Bis-[4-(3-chlorbenzyl)-1-piperazinyl]-propan dihydrochlorid-monohydrat, 1,3-Bis-[4-(3-{4-chlorphenyl}-propyl)-1-piperazinyl]-propan tetrahydrochlorid-monohydrat, 1,3-Bis-[4-(4-butoxybenzyl)-1-piperazinyl-propan, 1,3-Bis-[4-(4-acetoxybenzyl)-1-piperazinyl]-propan tetrahydrochlorid, 1,3-Bis-[4-(4-brombenzyl)-1-piperazinyl]-propan, 1,3-Bis-[4-(4-chlor-3-trifluormethylbenzyl)-1-piperazinyl] propan-tetrahydrochlorid 1,3-Bis-[4 {4-(4-chlorbenzyl]-2,3,5,6-tetramethyl}-1 piperazinyl]-propan, 1,3-Bis-[4-{4-chlorphenylbutyl)}-1-piperazinyl]-propan, 1-[4-(4-chlorbenzyl)-1-piperazinyl]-3-[4-(2-carboxy-2 phenylethyl)-1-piperazinyl]-propan-tetrahydrochlorid, 1,3-Bis-[4-(4-chlorbenzyl)-1-homopiperazinyl]-propan tetrahydrochlorid, 1,3-Bis-[4-(3-{4-chlorphenyl}-propyl)-1-homopiperazinyl] propan- tetrahydrochlorid, 1,3-Bis-[4-(4-chlorbenzyl)-1-homopiperazinyl]-1,3-dioxo propan. Die folgenden Beispiele dienen zur näheren Erläuterung der Erfindung, ohne sie jedoch zu beschränken: Beispiel 1 l 3-Bis- ru (4-chlorbenzyl)-1-piperazinyl]-propan-tetra- hydrochlorid Eine Mischung von 10,5 g 1-(4-Chlorbenzyl)-piperazin, 9,5 g l-Brom-3-chlorpropan und 100 ml Ethanol werden 17 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Sodann wird das Lösungsmittel durch Rotationsverdampfung entfernt und das verbleibende Öl mit 200 ml 1M dibasischem Kaliumphosphat gemischt. Festes tribasisches Natriumphosphat wird solange zugegeben,bis ein pH-Wert von über 9 erreicht ist. Diese Mischung wird 5 mal mit 50 ml Ether extrahiert, der Ether verdampft, der Rückstand mit 100 ml 2M Phosphorsäure angesäuert und filtriert. Das wässrige Filtrat wird mit 2N Natronlauge basisch gestellt, wieder mit 250 ml Ether extrahiert und über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Einleiten vom gasförmigen Chlorwasserstoff und Umkristallisieren aus Ethanol/Wasser erhält man 5,8 g (39 ,a0 in der Theorie) der Titelverbindung in Form weisser Kristalle vom Fp. 26l-2740C ( Zers.) Beispiel 2 1,3-Bis- [4- (4- chlorbenzyl) - l-Diperazinyl 1- 2-hydraxypropan Ein Gemisch aus 4,4 g Epichlorhydrin, 20,1 g 1- (4-Chlor- benzyl)-piperazin, 6,0 g Triethylamin und 50 g Ethanol werden drei Tage unter Rückfluss erhitzt. Das Lösungsmittel wird durch Rotationsverdampfung aus dem Reaktionsgemisch entfernt und der Rückstand mit 2N Natronlauge basisch gestellt und 5 mal mit je 100 ml Ether extrahiert. Nach Trocknen des Etherextrakts über Magnesiumsulfat und Verdampfen des Lösungsmittels erhält man ein Öl, das sich beim Stehenlassen verfestigt. Nach Umkristallisieren aus Heptan erhält man 18,6 g (82 % der Theorie) 1,3-Bis [4-(4-chlorbenzyl)-1-piperazinyl]-2-hydroxypropan in Form farblose Kristalle vom Fp. 85-86,5 C. Beispiel 3 1,4-Bis-[4-(4-chlorbenzyl)-1-piperazinyl]-butan-hemihydrat Eine Mischung von 2,2 g 1,4-Dibrombutan, 4,2 g 1-(4 Chlorbenzyl-piperazin, 2,8 g wasserfreiem Kaliumcarbonat und 20 ml Ethanol werden 18 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Das Lösungsmittel wird sodann unter vermindertem Druck abgezogen und das zurückbleibende Öl 16 Stunden auf 1600C erhitzt. Danach wird das Öl in 50 ml heissem Wasser gelöst und 3 mal mit je 80 ml Ether extrahiert. Der Ether extrakt wird eingeengt und das verbleibende Öl an eine Kieselgelsäule chromatographiert (Laufmittel Methylenchlorid Metbanol/Ammoniumhydroxid 45:5:1). Die erhaltene braun- gefärbte feste Masse wird in Aceton gelöst und mit Wasser die Titelverbindung in Form weisser Kristalle vom Fp. 101103 C ausgefällt. Beispiel 4 1,3-Bis-(4-benzyl-1-piperazinyl)-propan-tetrahydrochlorid Eine Mischung von 7,0 g l-ibnzylpipera7in, 3,2 g l-Brom3-chlorpropan, 4,0 g Triethylamin und 100 ml Ethanol werden 2 1/2 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Sodann wird das Reaktionsgemisch in 1 Liter Ether gegossen und das ausgefallene Triethylaminsalz abfiltriert. Das Filtrat wird eingedampft und das verbleibende gelbe Öl in 100 ml Heptan gelöst und filtriert. Das Lösungsmittel wird durch Rotationsverdampfung entfernt und der Rückstand wiederum in 150 ml Ether gelöst. Durch Zufügen eines Sberschusses an wasser- freier Salzsäure erhält man 8,8 g (82 % der Theorie) der Titelverbindung in Form weisser Kristalle vom Fp. 250-265 C. Beispiel 5 1,3-Bis-[4-(4-fluorbenzyl-1-piperazinyl]-propantetrahydrochlorid Eine Lösung von 29 g p-Fluorbenzylchlorid in 50 g Ethanol wird tropfenweise zu einer gerührten Lösung von 34,4 g Piperazin in 150 g Ethanol zugefügt. Durch ein kaltes Wasserbad wird die Reaktionstemperatur auf 200C gehalten. Das Reaktionsgemisch wird weitere 1 1/2 Stunden geruhrt und dann in 2 Liter Ether gegossen. Vom ausgefallenen Piperazin Hydrochlorid wird abfiltriert und das Filtrat bis zu einem öligen Rückstand eingedampft, der an Kieselgel chromatographiert wird (Laufmittel: Methylenchlorid/Methanol/ Ammoniumhydroxid 45:5:1). Nach Aufarbeitung der entsprechenden Fraktionen erhält man 21,7 g (56 5 der Theorie) 1- (4-F luorbenzyl) -piperazin in Form einer farblosen Flüssig kein. Eine Mischung aus 5,8 g l-(4-Fluorbenzyl-piperazin, 3,2 g 1-Brom-3-chlorpropan. 4,0 g Triethylamin und 50 ml Ethanol wird 3 Stunden unter Rückfluss erhitzt und dann in 1 Liter Ether gegossen. Niederschlag wird abfiltriert und das Filtrat zu einem 1 eingeengt. Dieses 51 wird in 100 ml Ether gelöst und mit einem Überschuss an wasserfreier Salzsäure das Tetrahydrochlorid ausgefällt, das nach Umkristallisieren aus Ethanol/Wasser in einer Ausbeute von 3,3 g (29 % der Theorie) in Form weisser Kristalle vom Fp. 228-237 C (Zers.) erhalten wird. Beispiel 6 1,3-Bis-[4-(4-chlor-benzyl)-1-piperazinyl]-1-oxo-propantrihydrochlorid Eine Mischung von 2,0 g l-(4-Chlorbenzyl)-piperazin, 1,0 g Triethylamin, 20 g Xylol und 0,8 g 3-Brompropionylchlorid werden 18 Stunden unter Rückfluss erhitzt und das Reaktionsgemisch wird filtriert und das Filtrat mit einem Überschuss an mit Salzsäure gesättigtem Ether bis zur sauren Reaktion gegen Lackmus versetzt. Der erhaltene Niederschlag wird filtriert und aus Ethanol/Wasser umkristallisiert. Man erhält 1,2 g (45 % der Theorie) der Titelverbindung in Form weisser Kristalle vom Fp. 222-2500C (Zers.). Beispiel 7 1,3-Bis-[4-(4-chlorbenzyl)-1-piperazinyl-1-methylpropan tetrahvdro chlorid-hemihvdrat Ein Gemisch von 7,3 g 1-(4-Chlorbenzyl)-piperazin, 2,8 g 1, 3-Dibrombutan, 11,0 g Triethylamin und 50 ml Ethanol werden 48 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Das Lösungsmittel wird durch Rotationsverdampfung entfernt, der Rückstand mit 100 ml Toluol vermischt und 24 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Sodann wird das Gemisch in 1 Liter Ether gegossen und filtriert. Das Filtrat wird zu einem Öl eingeengt und dieses an Kieselgel chromatographiert (Laufmittel: Methylenchlorid/Methanol/Ammoniumhydroxid 45:5:1). Das erhaltene Öl wird in 100 ml Ether gelöst und mit einem Überschuss wasserfreier Salzsäure ausge fällt. Der Niederschlag wird in Wasser gelöst und durch Zufügen von Aceton erneut ausgefällt; man erhält 1,2 g (11 % der Theorie) der Titelverbindung in Form weisser Kristalle vom Fp. 228-2320C. Beispiel 8 1 3-Bis- r4- (4- chlorbenzhydrvl )- l-iperazinyl 1-propan- dihydro chlorid- dihydrat Eine Mischung aus 7,4 g N-(p-Chlorbenzhydryl)-piperazin, 2,0 g 1-Brom-3-chlorpropan, 1,6 g Triethylamin und 25 g Ethanol werden 15 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Die Reaktionsmischung wird mit 5N Natronlauge alkalisch ge stellt und 5 mal mit je 50 ml Methylenchlorid extrahiert. Der Extrakt wird über Magnesiumsulfat getrocknet und mit Chlorwasserstoff gesättigter Ether bis zur sauren Reak tion gegen Lackmus zugegeben. Der Niederschlag des Roh produkts (2,5 = 27 % der Theorie) wird abfiltriert und durch Lösen in Methylenchlorid und anschliessende Aus fällung durch Etherzugabe gereinigt. Man erhält weisse Kristalle der Titelverbindung vom Fp. 163-1960C. (Zers.). Beispiel 9 1-[4-(4-Chlorbenzyl)-1-piperazinyl]-3-[4-(2-ethoxycarbonyl 2-phenylethyl)-1-piperazinyl]-propan-tetrahydrochlorid monohydrat a) Eine Mischung von 1,8 g Atropasäureethylester und 0,9 g Piperazin werden in einem Rundkolben gerührt. Nach dem Abklingen der exothermen Reaktion wird die Mischung auf 800C erhitzt und weitere 20 Minuten geruhrt. Sodann wird das Reaktionsgemisch über Nacht bei Zimmertemperatur stehen gelassen. Die erhaltene feste Masse wird an Kiesel gel chromatographiert, wobei man zunächst Ether und dann Methylenchlorid/Methanol/Ammoniumhydroxid im Verhältnis 45:5:1 als LauNmittel verwendet. Das 1-(2-Ethoxycarbonyl- 2-phenylethyl)-piperazin (0,75 g = 29 % der Theorie) kommt mit dem zweiten Laufmittel von der Kolonne und wird für die nachfolgende Reaktion ohne weitere Reinigung eingesetzt. b) Eine Mischung aus 3,0 g 1-Chlor-3-[4-(4-chlorbenzyl)-1- piperazinyl]-propan, 3,5 g Triethylamin, 3,7 g 1-(2 Ethoxycarbonyl-2-phenylethyl)piperazin und 50 ml Ethanol werden 2 Stunden unter Rückfluss erhitzt und anschliessend in 1 Liter Ether gegossen. Die Mischung wird filtriert und das Filtrat eingedampft. Das verbleibende Öl wird durch Chromatographie an Kieselgel gereinigt (Laufmittel: Methylenchlorid/Methanol/ Ammoniumhydroxid 45:5:1). Man erhält 3,0 g eines Öls, das in 150 ml Ether gelöstwird;durch Zugabe eines Uberschusses an wasserfreier Chlorwasserstoff- säure erhält man 3,4 g einer festen Masse. Diese wird wieder an Kieselgel chromatographiertwobei als erstes Laufmittel Ether, als zweites ein Gemisch aus Methylen chlorid/Methanol/Ammoniumhydroxid im Verhältnis 45:5:1 verwendet wird. Das erhaltene Produkt wird, wie oben beschrieben, in das Hydrochlorid überführt, in Wasser gelöst und durch Zugabe von Aceton die Titelverbindung in einer Ausbeute von 1,1 g (15 % der Theorie) mit einem Fp. von l98-20l0C als weisse Kristalle ausgefällt. Beispiel 10 1-[4-(4-Chlorbenzyl)-1-piperazinyl]-3-(4-phenacyl 1-piperazinyl)propan-tetrahydrochlorid-monohydrat Eine Mischung von 4,1 g l-Piienacylpiperazin, 5,7 g l-chlor-3-[4-(4-chlorbenzyl)-1-piperazinylzpropan, 2,6 g Triethylamin und 35 ml Ethanol werden 5 Stunden unter Rückfluss erhitzt, Das Lösungsmittel wird im Rotationsverdampfer entfernt, dem Rückstand 150 ml Wasser zugefügt, und das Gemisch 3 mal mit 150 ml Ether extrahiert. Die etherische Lösung wird eingedampft und das verbleibende Öl an Kieselgel mit den Laufmittel Methylenchlorid/ Methanol/ mmoniumhydroxid (45:5:1) chromatographiert; man erhält 7,0 g (50 % der Theorie) rohes l-[4-(4-Chlorbenzyl) 1-piperazinyl]-3-(4-phenacyl-1-piperazinyl)propan in Form eines Öls. Dieses Öl wird in 200 ml Ether gelöst, mit einem Überschuss an wasserfreier Salzsäure das Hydrochlorid gefällt, die Fällung in Wasser aufgelöst und durch Zugabe von Aceton die Titelverbindung vom Fp. 211-218 C ausgefällt. Beispiel 11 1-[4-(4-Chlorbenzyl)-1-piperazinyl]-3-[4-(2-hydroxy-2phenylethyl)-1-piperazinyl]propan-tetrahydrochlorid Eine Lösung von 3,0 g 1-[4-(4-Chlorbenzyl)-1-piperazinyl]-3- (4-phenacyl-1-piperazinyl)propan in 50 ml Ethanol wird mit 3,0 g Natriumborhydrid gemischt. Die Mischung wird 4 Stunden geruhrt und sodann das nicht umgesetzte Natriumborhydrid durch Zugabe von 25 ml Aceton zerstört. Die Lösungsmittel werden unter Vakuum entfernt und dem Rückstand 50 ml Wasser zugesetzt. Die Mischung wird 3 mal mit je 250 ml Ether extrahiert, das Lösungsmittel verdampft und das verbleibende Öl an Kieselgel mit dem Laufmittel Methylenchlorid/ Methanol/Ammoniumhydroxid (45:5:1) chromatographiert. Die das Endprodukt enthaltende Fraktionen werden vereinigt, das Lösungsmittel verdampft, das verbleibende Öl in 100 ml Ether gelöst und das Hydrochlorid durch Zugabe von überschüssiger wasserfreier Salzsäure aufgefällt. Nach Lösen in Wasser und Ausfallen mit Aceton erhält man das Endprodukt in einer Ausbeute von 0,65 g (16 % der Theorie) in Form weisser Kristalle vom Fp. 240-2480C. (Zers.) Beispiel 12 1,3-Bis-(4-phenacyl-1-piperazinyl)propan-tetrahydro chlorid- monohydrat Eine Mischung von 6,1 g l-Phenacylpiperazin, 2,4 g l-Brom-3-chlorpropan, 3,1 Triethylamin und 50 ml Ethanol werden 3 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Das Lösungsmittel wird verdampft, dem Rückstand 250 ml Wasser zugefügt und das Gemisch 3 mal mit 150 ml Ether extrahiert. Nach Verdampfen des Ethers wird das verbleibende Öl an Kieselgel mit dem Laufmittel Methylenchlorid/Methanol/ Ammoniumhydroxid (45:5:1) chromatographiert. Die Fraktionen mit hoher Reinheit werden vereinigt, das Lösungsmittel verdampft, das verbleibende Öl in 150 ml Ether gelöst und mit einem Ueberschuss wasserfreier Salzsäure ausgefällt. Nach Lösen in Wasser und Ausfällung durch Zugabe von Aceton erhält man 1,3 g (14 5' Der Theorie) der Titelverbindung vom Fp. 194-2040C in Form weisser Kristalle. Beispiel 13 1,3-Bis-[4-(2-phenyl-2-hydroxyethyl)-1-piperazinyl]propan tetrahydro chlorid Eine Lösung von 2,5 g 1,3-Bis(4-phenacyl-1-piperazinyl) propan in 50 ml Ethanol wird mit 2,5 g Natriumborhydrid gemischt und 4 Stunden gerührt. Das überschüssige Natriums borhydrid wird durch Zugabe von 25 ml Aceton zerstört und die Lösungsmittel durch Rotationsverdampfung entfernt. Dem Rückstand werden 50 ml Wasser zugefügt und das Gemisch 3 mal mit je 150 ml Ether extrahiert Nach Verdampfen des Ethers wird das verbleibende Produkt an Kieselgel mit dem Laufmittel Methylenchlorid/Methanol/Ammoniumhydroxid (45:5:1)chromatographiert. Das erhaltene Öl wird in 100 ml Ether gelöst und durch Zugabe von überschüssiger wasser- freierChlorwasserstoffsäure die Titelverbindung in einer Ausbeute von 0,75 g (22 Vo der Theorie) vom Fp. 233-2400C in Form weisser Kristalle ausgefällt. Beispiel 14 1,3-Bis-(4-phenethyl-1-piperazinyl)-propan-dihydrochloriddihydrat Eine Mischung aus 5,7 g 1-Phenethylpiperazin, 2,4 g 1-Brom- 3-chlorpropan, 4,1 g Triethylamin und 30 ml Ethanol werden 3 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Danach werden 50 ml Wasser zugefügt, die Mischung durch Rotationsverdampfung auf etwa 40 ml eingeengt und dieses Gemisch 3 mal mit je 150 ml Ether extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden eingedampft, das verbleibende braune Öl in 150 ml Ether gelöst und durch Zugabe eines Uberschusses wasserfreier Salzsäure das Hydrochlorid ausgefällt. Es wird in Wasser gelöst und durch Zugabe von Aceton 3,1 g (37 % der Theorie) der Titelverbindung vom Fp. 210-225 C als weisse Kristalle erhalten. Beispiel 15 1, 3-Bis- [4-(4-chlorbenzyl)-l-iperazinyl ]-1,3-dioxopropan- dihydro chlorid- monohydrat Eine Mischung von 4,2 g l-(4-Chlorbenzyl)piperazin, 1,4 g Malonsäure-dichlorid,10 g Methylenchlorid und 2,0 g Triethylamin werden 60 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit 2N Natronlauge alkalisch gestellt, die organische Schicht abgetrennt und die wässrige Phase 3 mal mit je 50 ml Ether, anschliessend 3 mal mit je 50 ml Methylenchlorid extrahiert. Die organischen Phasen werden vereinigt und mit 100 ml 2N Chlor,sserstoffsäure gemischt. Die wässrige Phase wird abgetrennt und mit 2NNatronlauge basisch gestellt. Das verbleibende Öl wird gesammelt und an Kieselgel mit dem Laufmittel Methylenchlorid/Methanol/Ammoniumhydroxid (200:5:1) extrahiert. Die geeigneten Fraktionen werden vereinigt, das Lösungsmittel verdampft, das verbleibende Öl in 100 ml Ether gelöst und mit einem Ueberschuss wasserfreier Salzsäure ausgefällt. Die Ausfällung wird aus Ethanol um- kristallisiert; man erhält 1,3 g (22 5' der Theorie) der Titelverbindung vom Fp. 199-206 C in Form leicht gelblicher Kristalle. Beispiel 16 1,3-Bis-[4-(4-chlorobenethyl)-1-piperazivl]-propan Eine Mischung von 6,7 g 1-(4-Chlorphenethyl)piperazin, 2,4 g l-Brom-3-chlorpropan, 3,1 g Triethylamin und 20 ml Ethanol wird 3 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird mit 50 ml Wasser verdünnt und durch Rotationsverdampfung auf etwa 50 ml eingeengt. Das verbleibende Gemisch wird 3 mal mit je 150 ml Ether extrahiert und der Extrakt eingeengt. Die zurückbleibende farblose feste Masse wird aus Heptan umkristallisiert; man erhält 3,3 g (45 % der Theorie) der Titelverbindung vom Fp. 87-880Oin Form weisser Kristalle. Beispiel 17 1,3-Bis-[4-(1-phenylethyl)-1-piperazinyl]-propan-tetra hydrochlorid Eine Mischung aus 7,6 g l-(l-Phenylethyl)piperazin, 3,2 g l-Brom-3-chlorpropsn und 50 ml Ethanol wird 5 Stunden unter Rückfluss erhitzt Sodann wird das Lösungsmittel unter Vakuum entfernt, 50 ml Wasser zugefügt und die Mischung 3 mal mit je 150 ml Ether extrahiert. Das ethärische Lösungsmittel wird verdampft und das verbleibende Öl an Kieselgel chromatographiert (Laufmittel Methylenchlorid/Methanol/Ammoniumhydroxid 45:5:1). Das so erhaltene gelbe Öl wird in 150 ml Ether gelöst und mit überschüssigem wasserfreiem Chlorwasserstoff 6,1 g (51 So der Theorie) der Titelverbindung ausgefällt; nach dem Umkristallisieren aus Ethanol/Wasser erhält man weisse Kristalle vom Fp. 256,246 C (Zers.) Beispiel 18 1,3-Bis[4-(4-chlorbenzyl)-2,5-dimethyl-1-piperazinyl] propan- tetrahydrochlorid- dihydrat a) Eine Lösung von 16 g p-Chlorbenzylchlorid in 75 ml Ethanol wird tropfenweise zu einer Lösung von 25 g 2,5-Dimethyl piperazin in 75 ml Ethanol zugegeben, die Mischung über Nacht gerührt und dann filtriert. Das Lösungsmittel wird durch Vakkumdestilation entfernt, der Rückstand 3 mal mit 350 ml Ether extrahiert, das Lösungsmittel verdampft und das verbleibende Öl an Kieselgel chromatographiert (Laufmittel Methylenchlorid/Methanol/Ammmoniumhydroxid 45:5:1). Man erhält so 9,1 g ( 38 % der Theorie) 1-(4 Chlorbenzyl)-2,5-dimethylpiperazin als farblose Flüssig keit; sie wird ohne weitere Reinigung für die folgende Umsetzung verwendet. b) Ein Gemisch aus 6,0 g 1-(4-Chlorbenzyl)-2,5-dimethyl- piperazin, 2,0 g l-Brom-3-chlorpropan, 3,2 g Triethyl amin und 50 ml Ethanol werden 6 Stunden unter Rück fluss erhitzt. Das Lösungsmittel wird im Vakuum ent fernt, dem Rückstand 50 ml Wasser zugefügt und die Mischung 3 mal mit 150 ml Ether extrahiert. Das Lösungs mittel wird verdampft und das verbleibende Öl an Kiesel- gel chromatographiert ( Laufmittel Methylenchlorid/Methanol Ammoniumhydroxid 45:5:1). Das erhaltene Produkt wird in 150 ml Ether gelöst und mit einem überschub wasserfreier Salzsäure ausgefällt. Der Niederschlag wird in Wasser gelöst und durch Zugabe von Aceton 0,7 g der Titelver bindung in Form weisser Kristalle vom Fp. 204-2140C er halten. Beispiel 19 1,3-Bis-[4-(4-methoxybenzyl)-1-piperazinvl]-propan Eine Mischung von 4,1 g 1- (p-Methoxybenzyl)piperazin, 1,6 g l-Brom- > chlorpropan,, 25 ml Ethanol und 2,5 ml Triethylamin werden 5 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt, der Rückstand mit 25 ml Wasser vermischt und mit Ether extrahiert. Nach Verdampfen des Lösungsmittels wird ein gelbes Öl erhalten, das sich beim Stehen verfestigt. Nach zweimaligem Umkristallisieren aus Heptan erhält man 2,3 g (51 % der Theorie) der Titelverbindung in Form weisser Kristalle vom Fp. 86-8700. Beispiel 20 1,3-Bis-[4-(3,4-dichlorbenzyl-1-piperazinyl]-propan tetrahydrochlorid Eine Mischung von 5,2 g 1-(3,4-Dichlorbenzyl)-piperazin, 2,2 g 1-Brom-3-chlorpropan, 3,0 g Triethylamin und 20 g Ethanol werden unter Rückfluss erhitzt. Nach einer Stunde werden weitere 0,06 g l-Brom-3-chlorpropan zugefügt, nach einer weiteren Stunden nochmals 0,06 g. Die Mischung wird über Nacht unter Rückfluss erhitzt und anschliessend im Vakuum das Lösungsmittel abgezogen; man erhält eine gummiartige feste Masse, die mit 150 ml Ether vermischt und filtriert wird. Das Filtrat wird über Magnesiumsulfat getrocknet und danach so lange mit Chlorwasserstoff gesättigter Ether zugegeben bis die Mischung auf Lackmus sauer reagiert., Der erhaltene Niederschlag wird in wenig Wasser gelöst und konzentrierte Salzsäure bis zur Bildung eines Niederschlags tropfenweise zugefügt. Die Zugabe der Salzsäure wird so lange fortgesetzt, bis sich kein-weiterer Niederschlag bildet. Nach Filtrieren und Trocknen. im Vakuum erhält man 4,5 g (44 5 der Theorie) der Titelverbindung in Form weisser Nadeln vom Fp. 245-251 C. (Zers.). Beispiel 21 1,3-Bis[4-(2-chlorbenzyl)-1-piperazinyl]-propan tetrahydro chlorid Ein Gemisch aus 8,4 g l-(2-Chlorbenzyl)piperazin, 3,2 g lrom-3-ch1orpropan, 4,0 g Triethylamin und 30 g Ethanol werden über Nacht unter Rückfluss erhitzt. Danach wird das Lösungsmittel im Vakuum abgezogender Rückstand mit 150 ml Ether vermischt und filtriert. Das Filtrat wird über Magnesiumsulfat getrocknet und danach mit Chlorwasserstoff gesättigtem Ether langsam bis zur sauren Reaktion auf Lackmus zugegeben. Der erhaltene Niederschlag wird filtriert,getrocknet und gewogen. Man erhält 6,1 g (50 % der Theorie) der Titelverbindung, die nach Umkristallisieren aus Ethanol/Wasser in Form wersser Kristalle vom Fp. 251-255 C vorliegt. Beispiel 22 1,3-Bis-[4-(4-methylbenzyl)-1-piperazinyl]-propantetrahydrochlorid Eine Mischung aus 5,7 g l-(4-Methylbenzyl)piperazin, 2,4 g l-Brom-3-chlorpropan, 25 ml Ethanol und 3,0 g Triethylamin werden 5 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt und der Rückstand mit 40 ml Wasser vermischt. Die wässrige Mischung wird 3 mal mit 150 ml Ether extrahiert; nach Verdampfen des Ethers erhält man ein leicht gelbliches Öl das sich beim Stehen verfestigt. Dieses Produkt wird in 50 ml Ether gelöst und mit Chlorwasserstoff gesättigter Ether bis zur sauren Reaktion auf Lackmus zugefügt. Der erhaltene Niederschlag wird in 20 ml Wasser gelöst und durch Zugabe von Aceton die Titelverbindung in einer Ausbeute von 5,8 g (68 % der Theorie) in Form weisser Kristalle vomFp.245-2520C (Zers.) ausgefällt. Beispiel 23 1,3-Bis[4-(3-chlorbenzyl)-1-piperazinyl]-propan dlhydrochlorid-monohydrat Eine Mischung aus 6,3 g l-(3-Chlorbenzyl)piperazin, 2,4 g l-Brom-3-chlorpropan, 50 ml Ethanol und 3,0 g Triethyl amin werden 4 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Sodann werden 70 ml Wasser zugefügt, das Gemisch unter Vakuum auf etwa 70 ml eingeengt und die so erhaltene wässrige Mischung 3 mal mit je 150 ml Ether extrahiert. Nach dem Einengen des Extraktes in Vakuum erhält man ein rötlich- gelbliches Öl, das an Silikagel chromatographiert wird (Laufmittel Methylenchlorid/Methanol/Ammoniumhydroxid 45:5:1). Das so erhaltene Öl wird in 50 ml Ethanol ge löst und mit Chlorwasserstoff gesättigter Ether bis zur sauren Reaktion auf Lackmus zugegeben. Der Niederschlag wird abfiltriert, getrocknet und aus Wasser umkristalli siert. Man erhält 5,6 g (68 9g der Theorie)der Titelver- bindung in Form weisser Kristalle vom Fp. 248-257 C (Zers.). Beispiel 24 1,3-Bis-[4-(3- {4-chlorphenyl}-propyl)-1-piperazinyl] propan-tetrahydrochlorid-monohydrat a) Ein Gemisch aus 40,6 g 3-(4-Chlorphenyl)propylchlornd, 130,0 g wasserfreiem Piperazin und 550 ml Ethanol werden 2 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt und der Rückstand an Kieselgel chroma tographiert (Laufmittel Methylenchlorid/lrethanol/Ammonium- hydroxid 45:5:1). Die entsprechenden Fraktionen werden vereinigt und zu einem Öl eingeengt, das mit 1400 ml 1N Salzsäure vermischt und dann filtriert wird. Das Filtrat wird mit konzentrierter wässriger Natronlauge auf pH 10 gebracht und anschliessend 4 mal mit je 200 ml Ether extrahiert. Der Extrakt wird über Magnesiumsulfat getrocknet und zu einem Öl eingeengt, das sich beim Stehen verfestigt. Das so erhaltene 1-[3-(4-Chlor- phenyl)propyl)piperazin vom Fp. 54-620C wird ohne weitere Reinigung für den nächsten Schritt einge setzt. b) Eine Mischung aus 7,2 g 1-[3-(4-Chlorphenyl)propyl] piperazin, 2,4 g l-Brom-3-chlorpropan, 3,5 g Triethyl amin und 30 ml Ethanol werden 6 Stunden unter Rück fluss erhitzt. Sodann wird das Lösungsmittel im Vakuum abgezogen, der Rückstand mit 40 ml Wasser vermischt und 3 mal mit je 150 ml Ether extrahiert. Der Extrakt wird zu einem gelben Öl eingeengt, das an Kieselgel chromato graphi ert wird (Laufmittel Methylenchlorid/Methanol/Ammonium- hydroxid 45:5:1). Man erhält so 4,6 g (59 5' der Theorie) 1,3-Bis-[4-(3- 5 4- chlorphenyl3,propyl)-l-piperazinyl)- propan als farbloses Öl. 3,0 g dieses Öls werden in 100 ml Ether gelöst und bis zur sauren Reaktion auf Lackmus mit Chlorwasserstoff gesättigter Ether zugegeben. Der erhaltene Niederschlag wird in 25 ml Wasser gelöst und so lange Aceton zugegeben, bis die Ausfällung beendet ist. Man erhält 2,7 g (41 0 der Theorie) der Titelverbindung vom Fp. 245-246 C (Zers.) in Form weisser Kristalle. Beispiel 25 propan-tetrahydrochlorid Eine Mischung aus 11,5 g 3-Chlor-4-trifluormethylbenzyl chlorid, 5,3 g l,3-Bis(l-piperazinyl)propan, 50 g Ethanol und 7,0 g Triethylamin werden 16 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Danach wird das Reaktionsgemisch in Vakuum ein geengt, der Rückstand mit 150 ml Wasser vermischt und das Gemisch 5 mal mit je 100 ml Ether extrahiert. Die ver einigten Etherextrakte werden 3 mal mit je 100 ml i Natriumcarbonatlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und zu 6,8 g eines gelben Öls eingeengt. Dieses Öl wird in 100 ml Hexan gelöst und filtriert. Das Filtrat wird 3 mal mit je 20 ml 2 %iger wässriger Essigsäure extrahiert, wobei das gewünschte Produkt im 2. und 3. Extrakt erscheint (Prufung durch Dünnschicht- chromatographie). Diese Extrakte werden vereinigt, mit 2N Natronlauge stark alkalisch gestellt und mit 100 ml Ether/Hexan (1:1) extrahiert. Der Extrakt wird über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet und anschliessend das Lösungsmittel verdampft. Das verbleibende Öl (2,6 g) wird in 10 ml Methanol gelöst; nach Zufügen von 30 ml von mit Chlorwasserstoff gesättigtem Ether erhält man einen weissen Niederschlag. Weitere 50 ml Ether werden zugegeben und der Niederschlag abfiltriert und aus Methanol um- kristallisiert. Man erhält die Titelverbindung in Form farbloser Kristalle vom Fpo 26526800 (Zers. > 250 C). Beispiel 26 1,3-Bis-[4-(4-hydroxybenzyl)-1-piperazinyl]-propan Eine Mischung aus 4,5 g 1,3-Bis[4-(4-methoxybenzyl)-1- piperazinyl]propan (siehe Beispiel 19) und 250 ml 49 %iger Bromwasserstoffsäure werden 2 Stunden unter Rückfluss erhitzt, sodann abgekühlt und mit 125 ml Wasser verdünnt. Die wässrige Lösung wird filtriert und mit 2N Natronlauge auf pH 8 gebracht. Dieses Gemisch wird 3 mal mit jeweils 150 ml Ethanol extrahiert, der Alkohol durch Roiationsverdampfung entfernt und der Rückstand an Kieselgel chromatographiert (Laufmittel: Methylenchlorid mit 1 % Ammoniumhydroxid und 10 % Methanol) Man erhält 1,3 g (31 % der Theorie) der Titelverbindung vom Pp. 197-201 C in Form weisser Kristalle, Beispiel 27 1,3-Bix-[4-(4-brombenzyl)-1-piperazinyl]-propan-tetrahydrochlorid Ein Gemisch aus 3,8 g l-(4-Brombenzyl)piperazin, 7 g Ethanol, 1,2 g l-Brom-3-chlorpropan und 1,6 g Triethylamin werden 18 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Das Lösungsmittel wird durch Rotationsverdampfung entfernt, der Rückstand mit 50 ml Wasser gemischt und mit 2Id Natronlauge auf pH 10 gebracht. Dieses Gemisch wird 2 mal mit Ether extrahiert (75 + 25 ml), die vereinigten Extrakte 2 mal mit je 25 ml Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert. Diese Lösung wird mit Chlorwasserstoff gesättigtem Ether bis zur sauren Reaktion versetzt und der ausfallende Niederschlag:'abfiltriert und mit 100 ml Ethanol vermischt. Das Gemisch wird auf Rückflusstemperatur gebracht und tropfenweise mit Wasser versetzt, bis es in Lösung gegangen ist. Beim Abkühlen kristallisiert das Endprodukt aus, das abfiltriert wird. Man erhält 4,2 g (81 99 der Theorie) der Titelverbindung vom Fp. 237-2430C in Form weisser Kristalle. Beispiel 28 1,3-Bis-[4-(4-chlorbenzyl)-1-homopiperazinyl]-propantetrahydrochlorid Ein Gemisch aus 4,5 g 1-(4-Chlorbenzylkhomopiperazin, 1,6 g l-Brom-3-chlorpropan und 20 g Ethanol werden 18 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Das Lösungsmittel wird unter Vakuum entfernt und das verbleibende Gemisch 3 mal mit je 75 ml Ether extrahiert. Nach dem Verdampfen des Ethers verbleibt ein Öl, das an Silikagel chromatographiert wird (Laufmittel Methylenchlorid, enthaltend 0,5 % konzentriertes Ammoniumhydroxid und 2,5 % Methanol). Die das Endprodukt enthaltenden Fraktionen werden vereinigt, das Lösungsmittel verdampft, das verbleibende Öl in Ether gelöst und die Lösung filtriert. Die ver bleibende Etherlösung wird mit Chlorwasserstoff ge sättigtem Ether bis zur sauren Reaktion auf Lackmus versetzt. Der sich bildende Niederschlag wird ge trocknet; man erhält 1,4 g (22 % der Theorie) der Titelverbindung in Form weisser Kristalle, die nach Um- kristallisieren aus wässrigem Ethanol einem Fp. vom 218-224 C aufweist (Zers.). Beispiel 29 1,3-Bis-[4-(4- {4-chlorphenyl} -butyl)-1-piperazinyl] proan- tetrahydro chlorid a) Eine Mischung vom 26,4 g 4-(4-Chlorphenyl)butylchlorid, 86,1 g wasserfreiem Piperazin und 250 ml Ethanol werden über Nacht unter Rückfluss erhitzt. Das Lösungsmittel wird verdampft und der Rückstand 2 mal an Kieselgel chromato graphiert (Laufmittel Methylenchlorid/Methanol/Ammonium hydroxid 45:5:1). Die erste Fraktion enthält in der Hauptsache überschüssiges Piperazin, die zweite enthält 15,2 g 1- ±4- (4-Chlorphenyl)-'butyl piperazin als farbloses Öl, das sich beim Stehen verfestigt (Fp. 139-145 C). Die das Rohprodukt wird ohne weitere Reinigung für den nächsten Schritt verwendet. b) Eine Mischung aus 1,5 g 1-[4-(4-Chlorphenyl)butyl]piperazin, 0,5 g l-Brom-3-chlorpropan, 0,7 g Triethylamin und 10 g Ethanol werden über Nacht unter Rückfluss erhitzt. Nach Zufügen von 3,5 ml 2N Natronlauge wird das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der Rückstand wird mit Methylenchlorid extrahiert und der Extrakt an Kieselgel chromatographiert (Laufmittel Methylenchlorid/Methanol/Ammoniumhydroxid 90:10:1). Die das gewünschte Produkt enthaltenden Fraktionen werden zu einem Öl eingeengt und dieses in Ether gelöst. Nach Zugabe von mit Chlorwasserstoff gesättigtem Ether erhält man eine Fällung von 0,7 g (31 % der Theorie) der Titelverbindung als hellbraune feste Masse, die durch Umkristallisieren aus Ethanol/Tvrasser in weisse Kristalle vom Fp. 213-2l70C (Zers.) umgewandet werden kann. Beispiel 30 1,3-Bis-[4-(4-acetoxybenzyl)-1-piperazinyl]-propan Eine Mischung aus 2,0 g 1,3-Bis-[4-(4-hydroxybenzyl)-1- piperazinylepropan (siehe Beispiel 26), 1,0 g Pyridin und 50 g Essigsäureanhydrid werden über Nacht bei Zimmertemperatur gerührt. Das Gemisch wird unter Vakuum zu einem bernsteinfarbigen Öl eingeengt, das mit 100 ml Phosphat Puffer (pH 8) gemischt und 3 mal mit je 100 ml Ether extrahiertowird. Der Extrakt wird über Magnesiumsulfat getrocknet und zu einer weissen festen Masse eingeengt. Nach Umkristallisieren aus Heptan erhält man 1,9 g ( 78 % der Theorie) der Titelverbindung in Form weisser Kristalle vom Fp. 102-1050C. Beispiel 31 1,3-Bis-[4-(4-butoxybenzyl)-1-piperazinyl]-propantetrahydrochlorid Ein Gemisch aus 1,0 g 1,3-Bis[4-hydroxybenzyl)-1-pipera- zinyl]propan (siehe Beispiel 26), 10 ml 2N Natronlauge, 0,2 g Tetrabutylammoniumhydroxid (40 % in Wasser) und 5,0 g 15 rombutan werden 3 Stunden auf dem Dampfbad erhitzt. Sodann wird das Gemisch 3 mal mit je 75 ml Ether extrahiert, über Magnesiumsulfat getrocknet und zu einem farblosen Öl eingeengt, das sich beim Stehen verfestigt. Dieses Produkt wird in 100 ml Ether gelöst und mit Chorwasserstoff gesättigtem Ether bis zur Beendigung des Niederschlags versetzt. Nach dem Filtrieren erhält man 1,4 g (91 % der Theorie) der Titelverbindung, die nach dem Umkristallisieren aus Ethanol/Wasser in Form weisser Kristalle vom Fp. 207-2180C vorliegt. Beispiel 32 1,3-Bis-[4-(4-chlorbenzyl-2,3,5,6-tetramethyl-1piperazinyl]-propan-tetrahydrochlorid Eine Mischung aus 3 g 1-(4-Chlorbenzyl)-2,3,5,6-tetra methylpiperazin, 1 g 1-Brom-3-chlorpropen und 1 g Triethylamin wird 24 Stunden in 20 ml Ethanol unter Rückfluss erhitzt. Danach wird das Lösungsmittel im Vakuum entfernt, das verbleibende Öl in Wasser gelöst und mit Ether extrahiert. Der Etherextrakt wird mit Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Man erhält die Titelverbindung aus der etherischen Lösung durch Ausfällen mit einem Überschuss an etherischer Salzsäure und Umkristallisieren aus Ethanol in Form weisser Kristalle. Beispiel 33 1-[4-(4-Chlorbenzyl)-1-piperazinyl]-3-[4-(2-carboxy 2-phenylethyl )- l-oierazinvl 3-propan- tetrahydrochlorid Eine Suspension von 340 mg 1-[4-(4hlorbenzyl)-1-pipera- zinyl]-3-[4-(2-ethoxycarbonyl-2-phenylethyl)-1-piperazinyl] propan-tetrahydrochlorid in 10 ml Ethanol werden mit 1 ml wässriger 5M Natronlauge versetzt und eine Stunde unter Rückfluss erhitzt. Sodann wird das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird mit IN Salzsäure (3 ml) vermischt und diese Mischung 2 mal mit je 10 ml Ether extrahiert. Der Extrakt wird verworfen und der pE-Wert der wässrigen Phase mit IN Salzsäure auf 5,5 eingestellt. Sodann werden 10 ml gesättigte Kochsalzlösung zugegeben und die Mischung 2 mal mit je 10 ml Butanol extrahiert Der Butanolextrakt wird filtriert und mit einem Überschuss etherischer Salzsäure versetzt. Der weisse Niederschlag wird gesaininelt und aus wässrigem Ethanol urokristallisiert, Man erhält 140 ml (40 % der Theorie) der Titelverbindung in Form weisser Kristalle vom Fp. 230-2450C (Zers.). Beispiel 34 1,3-Bis-[4-(3- {4-chlorphenyl} -propyl)-1-homopiperazinyl] propan- tetrahydro chlorid Ein Gemisch aus 3,8 g 1-[3-(4-Chlorphenyl)propyl]-homo- piperazin, 1,2 g l-Brom-3-chlorpropan, 1,8 g Triethyl amin werden in 10 ml Ethanol 18 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird unter vermindertem Druck eingedampft, der Rückstand mit Wasser vermischt und mit Ether extrahiert. Der Ether wird verdampft und der Rück stand an Kieselgel chromatographiert (Laufmittel Methylen chlorid/Methanol/Ammoniumhydroxid 35:5:1). Das erhaltene Öl wird in Ether gelöst und die Titelverbindung mit einem Überschuss an etherischer Salzsäure ausgefällt. Nach Um kristallisieren aus Ethanol erhält man das 1,3-Bis[4-(3 {4-chlorphenyl}-propyl)-1-homopiperazinyl]propan tetra hydrochlorid in kristalliner Form. Beispiel 35 1,3-Bis-[4-(4-chlorbenzyl)-1-homopiperazinyl]-1,3-dioxo propan-dihydrochlorid Zu einer Lösung von 2,2 g 1-(4-Chlorbenzyl)homopiperazin und 1 g Triethylamin in 10 ml Methylenchlorid werden bei Zimmertemperatur auf einmal 0,7 g Malonsäuredichlorid zu gegeben und das Reaktionsgemisch eine Stunde unter Rück fluss erhitzt. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abgezogen, der Rückstand mit Wasser verrieben, das Rohprodukt mit Methylenchlorid extrahiert und durch Chromatographie an Silikagel gereinigt (Laufmittel Methylen chlorid/Methanol/Eydroxylamin 200:5:1). Die geeigneten Fraktionen werden gesammelt, das Lösungsmittel verdampft, der Rückstand in Ether gelöst und mit überschüssiger etherischer Salzsäure versetzt; man erhält die Titelverbindung in kristalliner Form. Die Verbindungen der allgemeinen Formel I und ihre nicht toxischenjphysiologisch verträglichen Säureadditionssalze haben wertvolle pharmakodynamische Eigenschaften. Sie entfalten insbesondere wegen ihrer starken Hemmung der Mediator-Freisetzung in zahlreichen Zellsystemen entzündungshemmende und antiallergi 5 che Eigenschaften in Warmblütern, wie Ratten, und sind deshalb geeignet zur Bekämpfung allergischer Erkrankungen wie allergischem Asthma, Rhinitis, Konjunctivitis, Heufieber, Urticaria, Lebensmittelallergien und dergleichen. Die Mediator-Freisetzung aus Mastzellen und Basophilen kommt bei vielen allergischen und entzündlichen Er krankungen vor. Die Aktivität von Substanzen, die die nicht-cytotoxische Exocytose solcher Mediatoren hemmen, kann in in-vitro-Modellen,wie sie die Hemmung der Mediator- Freisetzung aus isolierten Zellsystemen, ausgelöst durch eine Antigen-Antikörperreaktion, darstellt, getestet werden. In der folgenden Tabelle sind die Daten zusammengestellt, die die biologische Wirksamkeit einiger der erfindungs gemassen Verbindungen anhand verschiedener Tests zeigen. Folgende Zellsysteme werden in der Tabelle aufgeführt: GPBL: Mit sophilen angereicherte Leukozyten von Meerschweinchen HBL: Mit Basophilen angereicherte Leukozyten von Menschen. Als klinische Standardsubstanzen dienen Theophyllin und Dinatrium-Cromoglycate (DSCG). EMI35.1 <tb> Verbindung <SEP> Hemmung <SEP> der <SEP> Mediator-Freisetzung <tb> <SEP> des <tb> Beispiels <SEP> IC50 <SEP> (pM) <SEP> * <SEP> <tb> <SEP> RPMC <SEP> GPBL <SEP> HBL <tb> <SEP> 1 <SEP> 3 <SEP> 40 <SEP> 2 <tb> <SEP> 2 <SEP> 80 <SEP> 20 <SEP> 3 <tb> <SEP> 15 <SEP> 10 <SEP> 50 <SEP> 3 <tb> <SEP> 16 <SEP> NT <SEP> 10 <SEP> 0.7 <tb> <SEP> 24 <SEP> 0.5 <SEP> 9 <SEP> 0.7 <tb> Theophyllin <SEP> > 1000 <SEP> 200 <SEP> 400 <tb> I <SEP> DSCG <SEP> - <SEP> - <SEP> > 1000 <tb> * Konzentration der Verbindung, die benötigt wird, die Freisetzung pharmakologische Mediatoren aus den entsprechenden Zellen um 50 % zu hemmen. NT = nicht getestet. Für die pharmazeutische Verwendung können die er findungsgemässen Verbindungen warmblütigen Tieren topisch, peroral, parenteral, rektal oder durch Inhalation verabreicht werden. Die Verbindungen liegen hierbei als aktive Bestandteile in üblichen Darreichungsformen vor, zum Beispiel in Zusammensetzungen, die im wesentlichen aus einem inerten pharmazeutiscnen Träger und einer effektiven Dosis des Wirkstoffes besiehen. Verbindungen der allgemeinen Formel I, die oral gegeben werden, können in Form von Sirupen, Tabletten, Kapseln, Pillen und dergleichen vorliegen. Bevorzugt werden Zusammensetzungen in einer einheitlichen Dosierung oder in einer Form, in der der Patient eine Einzeldosis einnehmen kann. Tabletten, Pulver oder Pastillen können mit jeden für die Formulierung fester pharmazeutischer Zusammensetzungen geeigneten Hilfsstoff vermischt werden. Beispiele solcher Hilfsstoffe sind verschiedene St2rke- arten, Lactose, Glucose, Saccharose, Cellulose, Calciumphosphat und Kalk. Die Zusammensetzungen können auch in Form von Kapseln (z.B. aus Gelatin) vorliegen, die den Wirkstoff enthalten oder in Form eines Sirups, einer Lösung oder Suspension. Geeignete flüssige pharmazeutische Trägerstoffe umfassen Ethylalkohol, GlycerLn, Kochsalzlösung, Wasser, Propylenglycol oder Sorbitlösung, die mit aromatisierenaen oder färbenden Stoffen versetzt sein können. Die erfindungsgemässen Verbindungen können auch in Form von Suppositorien -für die rektale Anwendung oder in Form einer wässrigen oder nicht wässrigen lnjektionslösung, eine Suspension oder eine Emulsion in einer pharmazeutisch unbedenklichen Flüssigkeit vorliegen, wie z.Bo sterilem, pyrogenfreiem Wasser oder einem für die parenterale Am- wendung geeigneten Öl oder einer Mischung von Flüssigkeiten, die bakteriostatische Mittel, Antioxidantien, Ronser- vierungsmittel Puffersubstanzen oder Lösungen enthalten, die die anzuwendende Lösung in einen isotonischen Zustand versetzen; ferner können Dickungsmittel, SuspendierX hilfsmittel oder andere pharmazeutisch unbedenkliche Zusätze beigefügt werden. Die Anwendung erfolgt in Form von Einzeldosierungen wie Ampullen oder verfügbaren Injektionsgeräten oder in Mehrfachdosierungsbehältern, z.B. einer Flasche, aus der die geeignete Menge entnommen werden kann, oder in fester Form oder in Form eines Konzentrates, das zur Herstellung einer Injektionslösung verwendet werden kann. Die erfindungsgemässen Verbindungen können auch in Form von zur Inhalation geeignetenAerosolen oder Lösungen, die in einem Nebulisator versprüht werden können, oder in Form eines mikrokristallinen Puders zum Einatmen entweder alleine oder in Kombination mit einem inerten Träger stoff, z.B. Lactose, angewendet werden. Geeignet sind hierfür Partikel der aktiven Verbindungen mit einem Durchmesser von weniger als 20 Mikron, vorzugsweise weniger als 10 Mikron. Gegebenenfalls können hierbei kleinere Mengen anderer An-tiallergika, Antiasthmatika und Bronchodilatoren, z,B, Sympatikomymetika wie Isoprenalin, Isoetarin, Metaproterenol, Salbutamol, Phenylephnn, Fenoterol und Ephedrin, ferner Xanthinderivate wie Theophylline und Aminophylline oder Corticosteroide wie Preänisolon und Adrenergika wie ACTH zugefügt werden. Zur topischen Anwendung an Haut, Nase oder Augen können die erfindungsgemässen Verbindungen auch in Form einer Salbe, einer Creme, einer Lotion, eines Gels, eines Aerosols oder einer Lösung vorliegen. Topische Lösungen für Nase und Augen können zusätzlich zu den erfindungs gemässen Verbindungen geeignete Puffersubstanzen, Bakterio- statica, Antioxidantien und Viskositäts- verringernde Mittel, in einem wässrigen Vehicel enthalten. Beispiele von Mitteln, die die Viskosität erhöhen, sind Polyvinylalkohol, Cellulosederivate, Polyvinylpyrrolidon, Polysorbitanester oder Glyzerin. Geeignete Bakteriostatika schliessen ein Benzalkoniumchloride, Thimerosal, Chlorbutanol oder Phenylethylalkohol. Topische Augenpräparate können auch in Form von Salben in einer geeigneten inerten Base, bestehend aus Mineralöl, Petrolatum, Polyethylenglycolen oder Lanolinderivaten, zusammen mit Bakteriostatika vorliegen. In den oben genannten Formulierungen enihält eine geeignete Dosis von 0,005 - 500 mg aktiven IYirkstoff, Die wirksame Dosis der erfindungsgemässen Verbindungen hängt ab von der speziell verwendeten Verbindung, der Verfassung des Patienien und von der Häufigkeit und Art der Anwendung, liegt aber im allgemeinen zwischen 0,0001 mg/kg bis 10 mg/ kg Körpergewicht. tiblicherweise werden den pharmazeutischen Präparaten geschriebene oder gedruckte Hinweise für die betreffende medizinische Anwendung, in diesem Fall als Antiallergikum für die Prophylaxe und die Behandlung für z.Bo Asthma, Heufieber, Rhinitis oder allergisches Eczem, beigefügt. Für die Herstellung pharmazeutischer Präparate werden die Verbindungen der allgemeinen Formel I in üblicher Weise mit geeigneten pharmazeutischen Trägerstoffen und Aromastoffen, Durftstoffen und Farbstoffen gemischt und beispielsweise zu Tabletten verpresst, in Kapseln eingefüllt, oder mit Zusatz entsprechender Adjuvantien, in Wasser oder in einem Ö1, beispielsweise Maisöl, suspendiert oder gelöst. Die erfindungsgemässen Verbindungen können oral oder parenteral in flüssiger oder fester Form angewendet werden. Für Injektionslösungen wird bevorzugt Wasser verwendet, das diejenigen Stabilisierungsmittel, Lösungsvermittler undfoder Puffersubstanzen enthält, die gewöhnlich für Injektionslösungen benutzt werden. Zusatzstoffe dieser Art umfassen beispielsweise Tartrat-, Citrat- und Acetat Puffer, Ethanol, Propylenglycol, Polyethylenglycol, Komplexbildner (z.B. EDTA) Antioxidantien (z.B. Natrium- bisulfit, Natriummetabislfit oder Ascorbinsäure), hoch- molekulare Polymere (wie beispielsweise flüssige Polyethylenoxide) zur Viskositätsregelung und Polyethylenderivate von Sorbitanhydriden. Gewünschtenfalls können Konservierungsstoffe zugefügt werden, z.B. Benzoelsäure Methyl- oder Propyl-Paraben Benzalkoniumchlorid oder quarternäre Ammoniumverbindungen. Zur Verwendung geeignte feste Trägerstoffe sind beispielsweise Stärke, Lactose, Mannit, Methylcellulose, mikrokristalline Cellulose, Talcum, Kieselsäure, Dicalciumphosphat und hochmolekulare Polymere (beisp-ielsweise Polyethylenglycol). Präparate für die orale Anwendung können gewünschtenfalls Geruchs- und/oder Süssungsmittel enthalten. Für die topische Anwendung können die erfindungsgemassen Verbindungen auch in Form von Lösungen, Pudern oder Salben angewendet werden; hierzu werden sie z.B. mit physiologisch verträglichen Verdünnungsmitteln oder üblichen Salbengrundlagen vermischt. Die folgenden Beispiele beschreiben einige pharmazeutische Zusammensetzungen, die eine erfindungsgemässe Verbindung als aktiven Wirkstoff enthalten. Falls nicht besonders darauf hingewiesen wird, handelt es sich bei den Teilen um Gewichtsteile. Beispiel 36 Tabletten Die Tablette enthält folgende Bestandteile: 1,3-Bis[4-(4-chlorbenzyl)-1 piperazinylZpropan tetrahydrochlorid 0,010 Teile Stearinsäure 0,010 Teile Glukose 1,890 Teile 1,910 Teile Herstellung: Die Bestandteile werden in üblicher T?1teise gemischt und die Mischung in Tabletten von 1,91 g verpresst; jede Tablette enthält 10 mg Wirkstoff. Beispiel 37 Salbe Die Salbe ist wie folgt zusammengesetzt: 1,3-Bis [4- (4-chlorbenzyl)-1- piperazinyl p 2-hydroxypropan 2,000 Teile Rauchende Salzsäure 0,011 Teile Natriumpyrosulfit 0,050 Teile Cetylalkohol/Stearylalkohol (1:1) 20,000 Teile Weisse Vaseline 5,000 Teile Synthetisches Bergamottöl 0,075 Teile Destilliertes Wasser ad 100,000 Teile Herstellung: Die Bestandteile werden in üblicher Weise zu einer Salbe vermischt; 100 g der Salbe enthalten 2,0 g des aktiven Wirkstoffs. Beispiel 38 Inhalationsaerosol Das Aerosol ist aus folgenden Bestandteilen zusammengesetzt: 1,3-Bis ±4- (4-chlorbenzyl)-l- piperazinyl]-1,3-dioxopropan dihydrochlorid-monohydrat 1,00 Teile Sojalecitnin 0,20 Teile Treibgasmischung (Freon 11, 12 und 14) ad 100,00 Teile Herstellung: Die Bestandteile werden in üblicher Weise vermischt und in mit einem Dosierventil versehene Aerosolbehälter gefüllt, wobei das Dosierventil 0,5-2,0 mg des aktiven Wirkstoffs pro Betätigung des Ventils abgibt. Beispiel 39 In,iektionslösung Die Lösung setzt sich aus folgenden Bestandteilen zusammen: 1,3-Bis[4-(4-chlorphenethyl)-1 piperazinyl )propan- dihydrochlorid 5,0 Teile Natriumpyrosulfit 1,0 Teile EDTA-Natriumsalz 0,5 Teile Natriumchlorid 8,5 Teile Doppelt destilliertes Wasser ad 1000,0 Teile Herstellung: Die einzelnen Bestandteile werden in einer genügenden Menge doppeltdestilliertem Wasser gelöst, die Lösung bis zur angegebenen Konsentration mit weiterem doppeltdestilliertem Wasser verdünnt, die erhaltene Lösung durch Filtrieren von suspendierten Partikeln befreit und das Filtrat unter aseptischen Bedingungen in 1 ml Ampullen gefülli, die anschliessend sterilisiert und verschlossen werden. Jeder Ampulle enthält 5 ml des Wirkstoffs. Beispiel 40 Toxische Lösung (für Augen oder Nasentropfen) Die Lösung ist aus folgenden Bestandteilen zusammen gesetzt: 1,3-Bis[4-(4-chlorbenzyl)-1 piperazinyl ]- 2-hydroxypropan tetrahydrochlorid 0,020 Teile Dinatriumhydrogenphosphat 0,758 Teile Natriumdihydrogenphophat 0,184 Teile Natriumchlorid 0,365 Teile Polyvinylalkohol 3,500 Teile Benzalkoniumchlorid 0,010 Teile Destilliertes Wasser ad 100,000 Teile Herstellung: Die Bestandteile werden in üblicher Art gelöst. Die Lösung wird filtriert, wobei die Lösung für Augentropfen eine sterile Filtration erfordert. Jeder ml Lösung enthält 0,2 mg Wirkstoff. Die in den Beispielen 36 bis 40 genannten Wirkstoffe können durch jeden anderen von der allgemeinen Formel I umfassten Wirkstoff oder einen seiner nicht toxischen pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalze ersetzt werden. Ebenso kann der Anteil an t Yirkstoff inner halb der oben angegebenen Dosierung variiert werden, und auch Menge und Art der inerten pharmazeutischen Trägerstoffe können aufgrund spezieller Erfordernisse abgeändert werden.

Claims: Patentansprüche 1. Neue Bis-(Piperazinyl-bzw. Homopiperazinyl)alkane der allgemeinen Formel EMI44.1 worin R1, R2, R3,R4, R5 und R6 die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff, eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, die Hydroxygruppe, eine Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Acyloxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Halogen, Trinalogenmethyl, Di-(Alkyl mit 1 bis 4 Kohlen stoffatomen)-amimo, (Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoff atomen)-carbonyl, Nitro, Cyano oder Acyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen; R7 und , die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff, Methyl, Hydroxy,Carboxy, (Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen)-carbonyl,Hydroxymethyl, Phenyl oder p-Ghlorphenyl; ; R9 und Rlo Wasserstoff oder Methyl j und k Indices von 0 - 3, insgesamt jedoch nicht mehr als 4; m und n Indices von 0 - 3, insgesamt jedoch nicht mehr als 4; A -CH2- oder -CH2-CH2-; oder R7 und R9 zusammen oder R8 und R10 zusammen Oxo, mit der Massbage, dass k oder m von 0 verschieden sind; oder und R9 zusammen und R8 und R10 zusammen Oxo, mit der Massgabe, dass k und m von 0 verschieden sind; oder R11 und R12, die gleich oder verschieden sein können, einen bis vier Methylsubstituenten an den Kohlen stoffatomen eines Piperazinrings (A = -CH2-); R13 , R14, R15 und R16, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff oder Methyl oder R13 und R14 zusammen und/oder R15 und R16 zusammen Oxo; und X eine Alkylenkette mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen, die gegebenenfalls durch Hydroxy substituiert ist, bedeutet und deren physiologisch unbedenklichen Säure additionssalze. 2) Eine Verbindung gemäss Anspruch 1 der allgemeinen Formel EMI45.1 worin ;, k, m und n 0, 1, oder 2; R2 und R5 Wasserstoff, Chlor, Methyl oder niederes Alkoxy; R7 und R9 beide Wasserstoff, oder,im Falle k # O, einer der Reste R7 und R9 Wasserstoff und der andere Hydroxy, oder, im Falle j und k.= 0, einer der Reste R7 und R9 Wasserstoff und der andere -C6H4-R2, oder im Falle k f 0 beide Reste R7 und R9 zusammen Oxo. R13, 14 R15 und R16, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff oder Methyl, oder R13 und R14 zusammen und/oder R15 und R16 zusammen Oxo; R8 und R10 beide Wasserstoff oder, im Falle m # 0, einer der Reste R8 und R10 Wasserstoff und der andere Hydroxy, oder einer der Reste R8 und Rlo Wasserstoff und der andere -C6H4R5 oder -COO-(Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen), oder, im Falle m # 0, beide Reste R8 und R10 zusammen Oxo; und X eine Alkylenkette mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen, die gegebenenfalls durch Hydroxy substituiert ist, bedeutet, und deren physiologisch verträglichen Säureadditionssalze. 3) Eine Verbindung gemäss Anspruch 1 der allgemeinen Formel EMI46.1 worin R13 und R14 Wasserstoff oder zusammen Oxo; R17 Wasserstoff oder Hydroxy; R15 und R16 Wasserstoff oder zusammen Oxo; und a und b 1, 2, 3 oder 4 bedeuten und deren physiologisch verträglichen Säure additionssalze. 4) 1,3-Bis [4- (4-chlorbenzyl)-l-piperazinylropan und dessen physiologisch verträglichen Säureadditionssalze. 5) 1,3-Bis [4- (4-chlorbenzyl)-1-piperazinyl]-2-hydroxy- propan und dessen physiologisch verträglichen Säure additionssalze. 6) 1,3-Bis[4-(4-chlorbenzyl)-1-piperazinyl]-1,3-dioxo propan und dessen physiologisch verträglichen Säure additionssalze. 7) 1,3-Bis[4-(4-chlorphenethyl)-1-piperazinyl]propan und dessen physiologisch verträglichen Säureadditions salze. 8) 1,3-Bis [4- (3- f 4-chlorphenyl}-propyl)-1-piperazinyl]- propan und dessen physiologisch verträglichen Säure additionssalze. 9) Verfahren zur Herstellung neuer Bis-(piperazinyl- bzw. Homopiperazinyl)alkane der allgemeinen Formel I gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man zur Herstellung symmetrischer Verbindungen der allgemeinen Formel I, a) eine Verbindung der allgemeinen Formel EMI47.1 worin R13, R14, R15, R16 und X die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben und Y und Z reaktive Gruppen bedeuten, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel EMI48.1 worin R1, R2, R3, R7, R9, R11, j, k und A die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen, umsetzt, oder dass man b) eine Verbindung der allgemeinen Formel EMI48.2 worin R1, R2, R3, R7, R9, R11, R13, R14, R15, R16, X, Y, Åa, k und A die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel. EMI48.3 worin R4, R5, R6, R8, R10, R12, m, n und A die oben angegebene Bedeutung haben, umsetzt, oder dass man c) zur Herstellung solcher Endprodukte der allgemeinen Formel I, die mit Bezug auf die zentrale Gruppe X symmetrisch sind, eine Verbindung der allgemeinen Formel EMI49.1 worin R11, R12, R13, R14, R15, R16, X und A die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel EMI49.2 worin R1, R2, R3, R7, R9, Y, j und k die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen, umsetzt, oder dass man d) zur Herstellung solcher Endprodukte der allgemeinen Formel 1, in denen X eine Carbinolgruppe bedeutet, eine Verbindung der allgemeinen Formel EMI49.3 worin R13, R14, R15 und R16 die in Anspruch 1 ange gebene'Bedeutung besitzen, R18 Wasserstoff oder einen niederen Alkylrest bedeutet und Y die gleiche Bedeutung hat wie in Formel II, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel V um- setzt, und dassman gegebenenfalls ein nach einem der Verfahren a - dhergestelltes Endprodukt der allge meinen Formel I in an sich bekannter Weise in ein physiologisch unbedenkliches Säureadditionssalz über führt. 10) Pharmazeutische Präparate, enthaltend als Wirkstoff Verbindungen der allgemeinen Formel I in Kombination mit üblichen Hilfs- und/oder Trägerstoffen. 11) Pharmazeutische Präparate, enthaltena als Wirkstoff Verbindungen der allgemeinen Formel I in Kombination mit weiteren pharmakodynamisch wirsamen Stoffen sowie üblichen Hilis- und/oder Tragerstoffen. 12) Verfahren zur Herstellung von pharmazeutischen Präparaten gemäss Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, dass man Ver bindungen der allgemeinen Formel I mit üblichen gale nischen Hilfs- und/oder Trägerstoffen zur üblichen pharma zeutischen Anwendungsformen verarbeitet. 13) Verfahren zur Herstellung von pharmazeutischen Präparaten gemäss Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, dass man Ver bindungen der allgemeinen Formel I in Kombination mit anderen pharmako dynamisch wirksamen Stoffen, sowie üblichen Hilfs- und/oder Trägerstoffen zu üblichen pharmazeutischen Anwendungsformen verarbeitet. 14) Methode zur Unterdrückung allergischer Reaktionen und Entzündungen in Warmblütern, dadurch gekenn zeichnet, dass man'dem T;rmblüter eine wirksame anti allergische oder entzündungsbemmende Menge einer Verbindung der allgemeinen Formel I gemäss Anspruch 1 peroral, parenteral, topisch oder durch Inhalation verabreicht.

Inventors: BARSUMIAN, EDWARD L., DEVLIN, JOHN P., DR., KEIRNS, JAMES J., DR., MCNEIL, DANIEL W.
Applicants: BOEHRINGER INGELHEIM LTD.
Application year: 1984
Main classification: C07D403
IPC codes: A61K31, A61P29, C07D295, A61P37, C07D241, C07D243, C07D403