DERIVATIVES OF MELILOTIC ACID, AND MEDICAMENTS CONTAINING THEM

Abstract: 1. Claims for the contracting states : BE, CH, DE, FR, GB, IT, LI, NL New melilotic acid derivatives of the general formula : see diagramm : EP0153538,P8,F1 wherein - X represents a halogen atom - R1 is a lower alkyl radical of 1 to 4 carbon atoms, - R2 is a hydrogen atom, a metal an ammonium radical or a lower alkyl radical of 1 to 4 carbon atoms. 1. Claims for the contracting State : AT Process for preparing melilotic acid derivatives of the general formula : see diagramm : EP0153538,P9,F1 wherein X is a halogen atom, specially Cl or F, as well as salts, specially alkali metal salts, alkaline-earth metal salts, or ammonium salts, and alkyl (of 1 to 4 carbon atoms) esters of said derivatives, characterized in that it comprises the following steps : a) reaction of a halogenophenol with chloroform and an alkali so as to form a halogenophenol aldehyde according to Reimer-Tiemann reaction, b) condensation of said aldehyde with acetic acid anhydride in the presence of potassium acetate so as to form a halogenated derivative of 2-acetoxy cinnamic acid according to Perkin reaction, c) catalytic hydrogenation of the obtained acid so as to form a halogenated derivative of acetylmelilotic acid, d) optionally transformation of said acid into a salt or an ester in a known manner.

Description: Nouveaux dérivés de l'acide mélilotique, et application de ces dérivés comme médicaments. La présente invention concerne les dérivés de l'acide mélilotique répondant à la formule générale EMI1.1 dans laquelle - X représente un atome d'halogène, notamment C1 ou F, - R1 est un radical alkyle inférieur contenant 1 Åa 4 atomes de carbone, notamment méthyle, - R2 est un atome d'hydrogène, un métal notamment un métal alcalin (sodium, potassium) ou alcalino terreux (calcium) ou un radical ammonium ou un radical alkyle inferieur de 1 Åa 4 atomes de carbone. Plus particulierement, la présente invention concerne les dérivés monohalogénés de l'acide acétyl mélilotique (ou acide acétoxy-p phényl propionique) de formule générale EMI1.2 dans laquelle X est un atome d'halogène, notamment C1 ou F, ainsi que les sels notamment les sels de métaux alcalins, alcalino terreux ou d'ammonium et les esters desdits dérivés. Plus particulièrement encore, l'invention a pour objet l'acide fluoro-5 acétyl mélilotique (ou acide fluoro-5 acétoxy-2 phényl propionique) de formule EMI1.3 et ses sels notamment ses sels de métaux alcalin, ou alcalino terreux ou d'ammonium et ses esters. Les composés selon l'invention présentent des propriétés antiagrégantes plaquettaires, cardiovasculaires et analgésiques remarquables comparativement aux composés non halogénés correspondants. Ils sont de ce fait utiles comme médicaments à usage humain et vétérinaire pour le traitement - des affections cardiovasculaires, - de vasodilatation périphérique, - des affections circulatoires, - de l'ischemie des membres, - des artérites et également pour la prévention et le traitement des troubles plaquettaires et pour le traitement des algies. Plus particulierement, l'acide fluoro-5 acétyl mélilotique se présente sous la forme d'une poudre cristalline blanche, peu soluble dans l'eau, mais soluble dans l'alcool, l'acétone et dans les solvants organiques usuels. Son point de fusion est de 96-98"C. Sa toxicité est de 1 500 mg/Rg par voie orale et de 750 mg/Kg par voie intrapéritonéale, déterminée sur la souris mâle-de la souche SWISS. I1 présente une activité remarquable en ce qui concerne l'effet antiagrégant plaquettaire et anti-inflammatoire vasculaire il améliore la circulation de retour, protege les parois vasculaires, prévient les thromboses intravasculaires et renforce la résistance capillaire. Les proprietes pharmacologiques de ce produit ont eté mises en évidence dans les essais sur le rat, la souris et le chien. Ce produit inhibe l'agrégation plaquettaire provoquée par 1'ADP (adénosine diphosphate) sur le sang humain, inhibition de 40 Z à 100 mg/Kg, sur le rat et le lapin, inhibition de 60 Z à 100 mg/Kg. Sur le rat anesthésie a ltéthylméthane,on enregistre apres administration LV. de 100 mg/Kg de produit selon l'invention une légère hypotension, soit une baisse de 15 %. Chez le chien anesthésié au Pentobarbital, on enregistre apres inJection IV.de 50 mg/Kg de produit selon l'invention une hypotension de 7 %, une augmentation du débit de 65 Z, une diminution du rythme respiratoire de 25 Z et un renforcement des battements sans modification de la fréquence cardiaque. En ce qui concerne l'activité analgésique, le produit donne dans le test à la phénylbenzoquinone et dans le test à la plaque chauffante chez la souris une protection de 88 % à 500 mg/Kg. Comme exemple d'application thérapeutique, le produit a donné des résultats favorables en artériopathies périphériques, et dans le traitement de l'oedème de la cheville, et des varices. Les préparations pharmaceutiques contenant comme ingrédient actif un composé selon l'invention associé à un support ou véhicule non toxique pharmaceutiquement acceptable peuvent être présentées sous les formes de dosage unitaires suivantes : - pour l'administration interne : ampoules injectables et buvables, gélules, comprimés, poudres, granulés, suppositoires (substance pure ou associée à d'autres substances médicamenteuses) dosés à 0,25 g - pour l'administration externe crème, pommades, solutés, émulsion (substance pure ou associée à d'autres substances médicamenteuses). On peut préparer les composés selon la présente invention de formules I et II par un procédé comprenant les étapes suivantes a) - réaction d'un halogénophénol avec du chloroforme et un alcali, tel que la potasse, pour former un aldéhyde d'halogénophénol(selon la réaction de Reimer-Tiemann), b)- condensation de cet aldéhyde avec l'anhydride acétique en présence d'acétate de potassium pour former le dérivé halogéné de l'acide acétoxy-2 cinnamique (selon la réaction de Perkin), c) - hydrogénation catalytique de l'acide obtenu pour former le dérivé halogéné de l'acide acétyl mélilotique. On peut préparer les sels de ce dernier par réaction de celuici avec une base et les esters par réaction avec un alcool. Plus particulièrement, on peut préparer l'acide fluoro-5 acétyl mélilotique par les étapes suivantes a) - réaction du para-fluorophénol avec du chloroforme et de la potasse pour former l'aldéhyde fluoro-5 salicylique, b) - condensation de cet aldéhyde avec l'anhydride acétique enprésence d'acétate de potassium pour former l'acide fluoro-5 acétoxy-2 cinnamique, c) - hydrogénation de ce dernier par de l'hydrogene en présence d'un catalyseur au palladium sur support de charbon pour former l'acide fluoro-5 acétyl mélilotique: EMI4.1 EXEMPLE - Preparation de l'acide fluoro-5 acétyl mélilotique a) Aldehyde fluoro-5 salicylique (IV) - Dans un ballon muni d'un agitateur, on prépare une solution de 240 g (6 moles) de soude en pastilles avec 250 cm3 d'eau distillée. Des que la température se stabilise vers 60- 650C, on ajoute par portions, avec agitation, 55 g (0,5 mole) de parafluorophénol. On chauffe le mélange au bain-marie avec refrigérant ascendant de façon à ce que la température interne soit de 700C. On ajoute, par le réfrigérant, 118 g (80 cm3) de chloroforme par petites portions. On laisse au repos 1 heure à 70qu, puis on entraine à la vapeur l'excès de chloroforme. Lorsque tout le chloroforme en exces est passé, on acidifie avec beaucoup de précaution le mélange encore tiède à l'acide sulfurique à 50Z en le refroidissant éventuellement par des glaçons. Le pH du mélange est d'environ 2. On entraine à la vapeur l'aldéhyde. Après 12 heures de repos à OOC, on essore, lave avec de l'eau glacée et sèche à l'air. Rendement : 17 g d'aldéhyde fluoro-5 salicylique sous forme de gros cristaux jaunâtres, d'odeur irritante. P.F. 2 72 - 740C (Tube capillairetnon corrigé). Analyse pour C7H5F02 (PM = 140) Calculé C% 60,00 HZ 3,57 Trouvé C% 59,85 H% 3,63 Spectre infra-rouge -1 CO à 1660 cm 1 OH lié à 3100 cm b) Acide fluoro-5 acétoxy-2-cinnamique (V) 22 g (0,13 mole) de l'aldéhyde obtenu ci-dessus 30 cm3 d'anhydride acétique, et 20 g d'acétate de potassium, fraîchement fondu, sont chauffés dans un ballon muni d'un tube de dégagement à 1800C au bain de sable, pendant 2 heures. On refroidit à 600C, on ajoute de l'eau, et on entraîne à la vapeur l'aldéhyde en excès. La solution restante est décolorée si nécessaire par du charbon actif. On filtre la solution bouillante. - Les cristaux qui se séparent sont un mélange de dérivés hydroxy-2 et acétoxy-2. Après sèchage en dessicateur, on acétyle par un mélange pyridineanhydride acétique pendant 24 heures à la température ambiante. Après évaporation sous vide, le résidu est repris par l'acétate d'éthyle à l'acide HCl dilué , à l'eau, et séché sur 50 Na anhydre. Après filtration et évaporation sous vide, on obtient l'acide fluoro-5 acétoxy-2 cinnamique pur sous forme cristallisée. - Rendement 12 g PF : 194 - 1960C Analyse pour C11H9O4F (PM = 244) Calculé C % 58,92 H Z 4,08 Trouvé C % 58,95 H % 3,82 -1 Spectre infra-rouge : CO acide 3000 cm CO acétate à 1760cl 1 ester ester à 1220 cm c) Hydrogénation 12 g d'acide fluoro-5 acétoxy-2 cinnamique sont dissous dans 120cm3 acétate d'éthyle avec 1,5 g de palladium sur charbon à 10 Z et hydrogènes dans l'appareil de Parr sous 5 atmosphères d'hydrogène pendant 1 heure ; on filtre et concentre sous vide pour obtenir un résidu cristallisé d'acide fluoro-5 acétylmélilotique pur peu soluble dans l'eau, soluble dans l'alcool, l'acétone et les solvants organiques usuels. PF : 960 - 980C Chromatographie en couche mince (Chloroforme-méthanol à 5Z) Rf = 0,8 (faiblement fluorescent) Analyse pour C11H1104F (PM 226) Calculé C Z 58,40 H Z 4,86 Trouvé C Z 58,52 H Z 5,00

Claims: REVENDICATIONS 1. Nouveaux dérivés de l'acide mélilotique répondant à la formule générale EMI7.1 dans laquelle - X représente un atome d'halogène, - R1 est un radical alkyle inférieur contenant 1 à 4 atomes de car bone, - R2 est un atome d'hydrogène, un métal ou un radical ammonium ou un radical alkyle inférieur de 1 à 4 atomes de carbone. 2. Dérivés monohalogénés de l'acide acétyl mélilotique de formule générale EMI7.2 dans laquelle X est est un atome d'halogène, ainsi que les sels et esters desdits dérivés. 3. Acide fluoro-5 acétyl mélilotique EMI7.3 et ses sels et esters. 4. Dérivés selon la revendication 1 ou 2, caractérisés en ce que X représente un atome de fluor ou de chlore. 5. Dérivés selon la revendication 1 ou 2 ou 3, caractérisés en ce que le sel est un sel d'un métal alcalin ou alcalino terreux ou un sel d'ammonium. 6. Médicament a usage humain ou vétérinaire, caractérisé en ce qu'il comprend un composé selon l'une des revendications 1 à 5. 7. Composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle contient comme ingrédient actif un médicament selon la revendication 6, associé au poids médicinal à un support ou véhicule non toxique, pharmaceutiquement acceptable. 8. Composition pharmaceutique selon la revendication 7 caractérisée en ce qu'elle contient comme ingrédient actif l'acide fluoro-5 acétyl mélilotique. 9. Composition pharmaceutique selon la revendication 8, caractérisée en ce qu'elle est présentée sous forme de dosage unitaire pour l'administration par voie orale, anale ou parentérale. REVENDICATIONS 1. Procédé de préparation des dérivés de l'acide mélilotique répondant à la formule générale EMI9.1 dans laquelle X est un atome dthalogene, notamment Cl ou F, ainsi que les sels notamment les sels de métaux alcalins, alcalino terreux ou d'ammonium et les esters d'alkyle de 1 à 4 atomes de carbone desdits dérivés, caractérisé en ce qu'il comprend les étapes suivantes a) réaction d'un halogénophénol avec du chloroforme et un alcali, pour former un aldéhyde d'halogénophénol selon la réaction de Reimer-Tiemann, b) condensation de cet aldéhyde avec l'anhydride acétique en présence d'acétate de potassium pour former le dérivé halogéné de l'acide acétoxy-2 cinnamique selon la réaction de Perkin, c) hydrogénation catalytique de l'acide obtenu pour former le drivé halogéné de l'acide acétylmélilotique, d) éventuellement transformation de cet acide en un sel ou en un ester de manière connue en soi. 2. Procédé de préparation de l'acide fluoro-5 acétylmélilotique de formule EMI9.2 et ses sels notamment ses sels de métaux alcalins,ou alcalino terreux ou d'ammonium et ses esters d'alkyle de 1 à 4 atomes de carbone caractérisé en ce qu'il comprend les étapes suivantes a) réaction du para-fluorophénol avec du chloroforme et de la potasse pour former l'aldéhyde fluoro-5 salicylique, b) condensation de cet aldéhyde avec l'anhydride acétique en présence d'acétate de patassium pour former l'acide fluoro-5 acétoxy-2 cinnamique, c) hydrogénation de ce dernier par de l'hydrogène en présence d'un catalyseur au palladium sur support de charbon pour former l'acide fluoro-5 acétyl mélilotique, d) éventuellement transformation de l'acide en un sel ou en un ester de manière connue en soi. 3. Procédé de préparation d'une composition pharmaceutique à usage humain ou vétérinaire notamment à effet anti-agrégant plaquettaire et anti-inflammatoire vasculaire, caractérisé en ce que l'on associe un dérivé de l'acide mélilotique obtenu selon l'une des revendications 1 à 2 ou un sel ou ester dudit dérivé avec un support ou véhicule non toxique, pharmaceutiquement acceptable et que l'on met cette association sous la forme de doses unitaires. 4. Procédé selon la revendication 3 caractérisé en ce que le dérivé de l'acide mélilotique est l'acide fluoro-5 acétyl mélilotique.

Inventors: RICHARD, MARCEL
Applicants: LABORATOIRE MARCEL RICHARD SOCIETE ANONYME DITE
Application year: 1984
Main classification: C07C69
IPC codes: A61K31, C07C69