PROCESS FOR THE PREPARATION OF ASYMMETRIC 1,4-DIHYDROPYRIDINE-CARBOXYLIC ACID ESTERS

Abstract: 1. Process for the preparation of unsymmetrical 1,4-dihydropyridines of the formula I see diagramm : EP0124743,P4,F1 in which R represents a phenyl radical which is optionally mono- or disubstituted by nitro and/or chlorine and R1 represents a C1 -C4 -alkyl radical which is optionally substituted by a C1 -C4 -alkoxy group, and R2 represents a C1 -C12 -alkyl radical which is optionally substituted by a C1 -C4 -alkoxy group, a trifluoromethyl group or the radical [C6 H5 CH2 ] [CH3 ]N, the radicals R1 and R2 not being identical, by reaction of an ylidene compound of the formulae II or III see diagramm : EP0124743,P4,F2 see diagramm : EP0124743,P4,F3 with an enamine compound of the formulae IV or V see diagramm : EP0124743,P4,F4 see diagramm : EP0124743,P4,F5 characterized in that the ylidene compound of the formulae II or III is prepared by reaction of a ketocarboxylic ester of the formulae VI or VII see diagramm : EP0124743,P4,F6 see diagramm : EP0124743,P4,F7 with an aldehyde of the formula RCHO, in an organic solvent (lower aliphatic alcohol), in the presence of catalytic amounts of piperidine acetate, at temperatures from - 10 degrees C up to 100 degrees C.

Description: Verfahren zur Herstellung von unsymmetrischen 1 ,4-Di- hydropyridindicarbonsäureestern Die vorliegende Erfindung betrifft ein chemisch eigenartiges Verfahren zur Herstellung von bekannten unsymmetrischen 1,4-Dihydropyridindicarbonsäureestern. Mehrere Verfahren zu ihrer Herstellung sind bereits bekannt. So beschreibt beispielsweise die DE-AS 2 117 573 die einstufige Herstellung von unsymmetrischen Dihydropyridinen durch Umsetzung von Aldehyden mit Ketocarbonsäuren und Enaminocarbonsäureestern. In einem zweistufigen Verfahren werden Nachteile gesehen, da die aus Aldehyden und Retocarbonsäureestern herstellbaren Yliden-B-Ketocarbonsäureester sehr schwierig und oft nur mit geringen Ausbeuten in reiner Form zu isolieren sind. Es zeigt sich jedoch, dass die einstufige Herstellung von Dihydropyridinen zu Verunreinigungen führt, die durch Reinigungsverfahren nur schwer zu entfernen sind. Im Hinblick auf die Verwendung der unsymmetrischen 1,4 Dihydropyridine als Arzneimittel besteht nach wie vor ein Bedurfnis, diese Verbindungen mit einem hohen Reinheitsgrad zur Verfügung zu stellen. So konnten beispielsweise bei der Herstellung von 4-(21-Nitrophenyl)-2,6- dimethyl-3,5-dicarbethoxy-1,4-dihydropyridin nach US 3 485 847 sieben Nebenprodukte durch Dünnschichtchromatographie festgestellt werden. Die Erfindung betrifft somit ein Verfahren zur Herstellung von unsymmetrischen 1,4-Dihydropyridinen der Formel I in der EMI2.1 R einen Phenylrest darstellt, der gegebenenfalls ein oder zweifach substituiert ist, durch Nitro und/oder Chlor und R1 einen C1-C4-Alkylrest darstellt, der gegebenenfalls durch eine C1-C4-Alkoxygruppe substituiert ist und R2 einen C1-C12-Alkylrest darstellt, der gegebenenfalls durch eine C1-C4-Alkoxygruppe, eine Trifluormethyl gruppe oder den Rest LC6HsCH2 7 /CH3 75-substituier. ist, wobei die Reste R1 und R2 nicht identisch sind, durch Umsetzung einer Ylidenverbindung der Formeln II oder III EMI3.1 mit einer Enaminverbindung der Formeln IV oder V EMI3.2 EMI3.3 dadurch gekennzeichnet, dass man die Ylidenverbindungen der Formeln II oder III durch Reaktion eines Retocar- bonsäureesters der Formel VI oder VII EMI3.4 mit einem Aldehyd der Formel RCHO in einem Lösungsmittel in Gegenwart von katalytischen Mengen an Acetatsalzen von Aminen bei Temperaturen von -100C bis 1000C herstellt. Als Acetatsalze von Aminen seien bevorzugt genannt: Piperidin- bzw. Alkylpiperidinacetat, Morpholin- bzw. Alkylmorpholinacetat, Piperazin- bzw. Alkylpiperazinacetat, Pyrrolidin- bzw. Alkylpyrroiid inaoe tat. Insbesondere sei Piperidinacetat erwähnt. Die Alkylreste der Katalysatoren besitzen bevorzugt 1 - 4 C-Atome. Als Losungsmittel kommen vorzugsweise aliphatische Alkohole wie Methanol, Ethanol und/oder Isopropanol zur Anwendung Die Umsetzungstemperaturen betragen bevorzugt 20-600C. Der Katalysator wird bevorzugt in Mengen von 0,01 bis 0,7 Mol, besonders bevorzugt von 0,02 - 0,2 Mol, insbesondere von 0,04 - 0,2 Mol pro Mol Ylidenverbindungen zugesetzt. Pro Mol Ketocarbonsäure der Formel IV können bevorzugt 1 bis 2 Mol, insbesondere 1 Mol Aldehyd eingesetzt werden. Bevorzugt bedeutet in der Formel 1 R einen 2- oder 3-Nitrophenylrest, einen 2- oder 3-Chlorphenylrest oder einen 2,3-Dichlorphenylrest R1 Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Isobutyl oder einen Propoxyethylrest, R2 Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Isobutyl, n Decyl, Methoxyethyl, Propoxyethyl, Trifluor methylmethyl, den Rest /C6H5CH2 7 LCH3/N. Die Umsetzung der Ylidenverbindung der Formeln II oder III mit der Enaminverbindung der Formeln IV oder V erfolgt bei Temperaturen von -10 bis 1300C, vorzugsweise von 50 bis 100"C. Pro Mol Ylidenverbindung können bevorzugt 1 bis 1,5 Mol, besonders bevorzugt 1 bis 1,3, insbesondere 1 bis 1,2 Mol der Enaminverbindung eingesetzt werden. Nach einer besonderen Ausführungsform verbleibt die kristalline Ylidenverbindung im Reaktionsgefäss und wird direkt mit der Enaminverbindung umgesetzt. Es ist als ausgesprochen überraschend zu bezeichnen, dass gemäss der erfindungsgemässen Umsetzung die Yliden3-ketocarbonsäureester in Gegenwart von den genannten Katalysatoren in grosser Reinheit und exzellenter Ausbeult entstehen und sich sehr gut isolieren lassen. Weiterhin ist es als überraschend zu bezeichnen, dass auf die beschriebene Art und Weise die 1,4-Dihydropyridinverbindungen in so grosser Reinheit entstehen und isoliert werden können. Sie enthalten - ohne wei teres Reinigungsverfahren - keine Nebenprodukte. Das erfindungsgemässe Verfahren weist eine Reihe von Vorteilen auf. So ist die Ausbeute höher als nach den bekannten Verfahren und das isolierte Produkt braucht keinen weiteren Reinigungsschritten unterworfen zu werden. Die Erfindung sei anhand folgender Beispiele erläutert: Beispiel l a) Ylidencarbonsäureester Unter Rühren gibt man bei Raumtemperatur zu 325 ml Isopropanol in der folgenden Reihenfolge 80 g (0,5 Mol) Acetessigsäure-2-methoxyethylester, 75,5 g (0,5 Mol) 3-Nitrobenzaldehyd, 1,8 g (0,03 Mol) Eisessig und 2,5 g (0,03 Mol) Piperidin. Man erwärmt auf 40"C und lässt 30 Minuten bei dieser Temperatur. Dann kühlt man auf 200C ab und rührt 16 Stunden nach Danach kühlt man auf 0 C ab und rührt bei dieser Temperatur 1 Stunde nach. Dann wirad die überstehende Lösung abgesaugt, das Kristallisat mit 166 ml eis kaltem Isopropanol gewaschen. Der entstandene 2-(3-Nitrobenzyliden)-acetessig säure-2-methoxyethylester wird im gleichen Gefäss sofort umgesetzt, wie in b) beschrieben. Isoliert man den 2-(3-Nitrobenzyliden)-acetessig säure-2-methoxyethylester und trocknet ihn, erhält man 132 g eines hellbraunen Rristallisats (90 % der theoret. Ausbeute) vom Schmp. 68 - 720C. Setzt man statt 0,03 Mol Piperidinacetat andere Katalysatormengen ein und variiert die Reaktions zeiten, erhält man folgende Ausbeuten: Menge Ausbeute (8) 0,09 Mol 90,5 0,25 Mol 88,5 b) Zum nach a) hergestellten, isopropanolfeuchten 2- ( 3-Nitrobenzyliden) -acetessigsäure-2-methoxy- ethylester gibt man 270 ml Isopropanol und 64,4 g (0,45 Mol) 3-Aminocrotonsäureisopropylester. Man erhitzt zum Rückfluss (830C) und lässt 24 Stunden bei dieser Temperatur. Nach dem Abkühlen auf 0 C wird das entstandene Kristallisat isoliert und mit 86 ml Isopropanol gewaschen und trockengesaugt. Man erhält 173,2 g 4-(3-Nitrophenyl)-2,6-di- methyl-1,4 -dihydropyridin-3,5-dicarbonsäure-isopropyl- (2 methoxyethyl)-ester vom Schmelzpunkt 122-127 0C (92 * der Theorie) Die Dünnschichtchromatographie auf Merck-Riesel gelfertigplatten (Laufmittel: Chloroform : Aceton Petrolether = 3 : 2 : 5) zeigt keine sichtbaren Nebenprodukte. Beispiel 2 Analog Beispiel 1 erhält man aus dem gemäss Beispiel 1 a) hergestellten 3-Nitrobenzyliden-acetessigsäureethylester und dem 3-Aminocrotonsäuremethylester nach 10 stündigem Erhitzen in ethanolischer Lösung und anschliessendem Stehenlassen über 16 Stunden bei 20 C den 2,6-Dimethyl 4-(3g-Nitrophenyl)-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarbonsäure- 3-methylester-5-ethylester der aus Methanol umkristallisiert wird (Fp 1590C; Ausbeute 83 tD der Theorie). Beispiel 3 a) Ylidencarbonsäureester Unter Rühren gibt man bei Raumtemperatur zu 325 ml Iso propanol in der folgenden Reihenfolge 58 g (0,5 Mol) Acetessigsäuremethylester, 82,5 g (I,5 Mol) 2,3-Dichlor benzaldehyd, 1,8 g (0,03 Mol) Eisessig und 2,5 g (0,03 Mol) Piperidin. Man erwärmt auf 400C und lässt 30 Minuten bei dieser Temperatur. Dann kühlt man auf 20 C ab und rührt 16 Stunden nach. Danach kühlt man auf 0oC ab und rührt bei dieser Tem peratur 1 Stunde nach. Der entstandene 2-( 2,3-Dichlorbenzyliden)-acetessigsäure- methylester wird im gleichen Gefäss sofort umgesetzt, wie in b) beschrieben. b) Zum nach a) hergestellten, 2-(2,3-Dichlorbenzyliden) acetessigsäuremethylester gibt man 270 ml Isopropanol und 58,9 g (0,45 Mol) 3-Aminocrotonsäureethylester. Man erhitzt zum Rückfluss (830C) und lässt 24 Stunden bei dieser Temperatur. Nach dem Abkühlen auf 0 C wird das entstandene Kristallisat isoliert und mit 86 ml Isopropanol gewaschen und trocken gesaugt. Man erhält 138 g 4-(2,3-Dichlorphenyl)-2,6-dimethyl-1,4- dihydropyridin-3,5-dicarbonsäuremethyl-ethylester vom Schmelzpunkt 1460C (80 DD der Theorie).

Claims: Patentansprüche 1. Verfahren zur Herstellung von unsymmetrischen 1,4 Dihydropyridinen der Formel I EMI10.1 in der R einen Phenylrest darstellt, der gegebenenfalls ein- oder zweifach substituiert ist durch Nitro und/oder Chlor und R1 einen C 1-C4-Alkylrest darstellt, der gegebenen falls durch eine C1-C4-Alkoxygruppe substitu iert ist und R2 einen C1-C12-Alkylrest darstellt, der gege benenfalls durch eine C1 -C4-Alkoxygruppe, eine Trifluormethylgruppe oder den Rest /±6H5CH2 7 /CH3 /N substituiert ist, wobei die Reste R1 und R2 nicht identisch sind, durch Umsetzung einer Ylidenverbindung der Formeln II oder III EMI11.1 mit einer Enaminverbindung der Formeln IV oder V EMI11.2 dadurch gekennzeichnet, dass man die Ylidenverbindung der Formeln II oder III durch Reaktion eines Ketocarbonsäureesters der Formeln VI oder VII EMI11.3 mit einem Aldehyd der Formel RCHO in einem Lösungsmittel in Gegenwart von katalytischen Mengen an Acetatsalzen von Aminen bei Temperaturen von -100C und bis 1000C herstellt. 2. Verfahren gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die Umsetzung bei 20-600C durchführt. 3. Verfahren gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man pro Mol Ylidenverbindung 0,01 bis 0,7 Mol an Katalysatoren eingesetzt. 4. Verfahren gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man pro Mol Ylidenverbindung 0,02 bis 0,2 Mol an Katalysatoren einsetzt. 5. Verfahren gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man pro Mol Ylidenverbindung 0,04 bis 0,2 Mol an Katalysatoren einsetzt. 6. Verfahren gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass pro Mol Ketocarbonsäureester 1 bis 2 Mol Aldehyd ein gesetzt wird. 7. Verfahren gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass pro Mol Ketocarbonsäureester 1 Mol Aldehyd eingesetzt wird.

Inventors: TELLER, WERNER, DR.
Applicants: BAYER AG
Application year: 1984
Main classification: C07D211
IPC codes: C07C205, C07D211, B01J31, C07B61