CITRIC-ACID SALT OF (-)VINBURNINE AND PROCESS FOR ITS PREPARATION

Abstract: 1. A salt of (-) vinburnine having improved solubility in water, and intended more particularly for therapeutic purposes, characterized in that it has the following formula (I) : see diagramm : EP0164478,P4,F1

Description: CITRATE DE LA (-) VINBURNINE ET SON PROCEDE DE PREPARATION La présente invention concerne un sel de (-) vinburnine présentant une solubilité dans l'eau améliorée par rapport à la vinburnine, et plus particulièrement destiné à des fins thérapeutiques, et son procédé de fabrication. Ce sel est le citrate de (-) vinburnine répondant à la formule générale (I) suivante EMI1.1 La vinburnine est un alcaloïde de la série de l'éburnane obtenu par semi-synthèse à partir de la vincamine ou de ses dérivés(FR-A- 2184866) ou par synthèse à partir de la triptamine et autres précurseurs (BE-A- 802.387 ; Bull.de la Société Chimie de France nO 11,12, p.1962,1975). La vinburnine présente une série de propriétés pharmacologiques intéressantes (Giorn.Geront.27,179 1979 ; Acta Geront.27 1977 Eur.Neurol.17 sup.1, 175 1978) en relation avec la circulation cérébrale, puisqu'elle réactive le fonctionnnement de l'hématie, facilitant le transport et la libération de l'oxygène au niveau des tissus cérébraux. Elle réactive également le fonctionnement des neurones en reconstituant leur pole énergétique et la synthèse de neurotransaminases. D'autre part, elle agit comme inhibiteur de l'agrégation des plaquettes et réduit la viscosité sanguine, minimisant la formation de micro-caillots dans le réseau capillaire. Ainsi, la vinburnine améliore l'oxygénation cérébrale et la tolérance & l'anoxie des cellules cérébrales en augmentant la concentration de L'TOP dans les tissus cérébraux, lequel favorise la circulation cérébrale. D'autre part, le métabolisie aérobie du glucose augmente avec la diminution correspondantè d'acide lactique. C'est ce dernier point fut celui qui indiqua à la demanderesse à l'idée de préparer des sels de vinburnine qui améliorent sa propre action et qui facilite son absorption.On a réalisé une série de sels, à partir des acides qui interviennent dans le métabolisme aérobie du glucose, desquels on a isolé le citrate de vinburnine (I) pour ses propriétés pharaa-cologiques, pour son absorption rapide par une partie de l'organisme et pour sa meilleure solubilité en solution aqueuse, ce qui permet de réaliser des préparations utilisables par voie orale en gouttes, ou injectables. Les propriétés pharmacologiques du citrate de vinburnine ont été utlisées en thérapie avec de bons résultats. Les valeurs de DL50 ont Qéé déterminées chez le chien par administration intraveineuse, et on a obtenu des valeurs sensiblement inférieures à celles correspondant à la vinburnine sous forme de base fvoir tableau page 4). L'invention sera mieux comprise à la lecture du complément de description qui suit se référant aux dessins annexés dans lesquels: - La Fig.1 est une illustration graphique de l'augmentation de consommation cérébrale de desoxyglucose chez un animal traité avec le citrate de vinburnine - La Fig.2, est une illustration graphique de l'augmentation de la dissociation de l'oxyhémoglobine chez un animal traité avec le citrate de vinburnine. Dans l'étude sur l'augmentation de la consommation du glucose, on a utilisé des doses de 1 à 4 Mg/kg de citrate de vinburnine chez des chiens auxquels on administre du deoxyglucose marqué au C14, par voie orale. On peut voir sur le graphique de la Fiv.1 l'importance de l'augmentation de la consommation cérébrale du C14-desoxyglucose chez un animal traité avec la vinburnine et avec le citrate de vinburnine, par rapport à un animal non traité. On constate, d'après ce graphique, qu'il y a une consommation du glucose plus importante lorsque l'animal est traité avec du citrate de vinburnine. Ainsi, on observe une augmentation dans la dissociation de l'oxyhémoglobine quand on administre Smg/kg de citrate de vinburnine à des chiens au préalable anesthésiés. Cette différence observée dans l'importance de la dissociation de l'oxyhémoglobine par la vinburnine et le citrate de vinburnine est illustrée sur le graphique de la Fig.2. Les graphiques représentés sur les Figs 1 et 2 laissent apparaître que le citrate de vinburnine est un oxygénateur cérébral plus efficace que la vinburnine. D'autre part, on a réalisé une étude sur la pression sanguine et la circulation cérébrale en aministrant des doses intraveineuses de 1 à 4 mg/kg d'animal. Dans l'étude de l'effet de ce composé, on a enregistré et calculé la circulation cérébrale (artère carotide interne) et la résistance vasculaire lors de l'administration des composés par voie intraveineuse et intraartérielle chez des chiens. Les valeurs données dans le tableau suivant sont rapportés à la valeur de 1,0 donnée arbitrairement à la vinburnine. TABLEAU EMI4.1 <tb> COMPOSE <SEP> DL50 <SEP> CERVEAU <tb> <SEP> augmentation <SEP> Diminution <SEP> t <tb> <SEP> circulation <SEP> I <SEP> résistance <SEP> I <SEP> <tb> <SEP> I <SEP> vasculaire <SEP> µ <SEP> <tb> <SEP> i.a. <SEP> i.v. <SEP> i.a. <SEP> i.a. <SEP> <tb> <SEP> VINDURINE <SEP> 1,0 <SEP> 1,0 <SEP> 1,0 <SEP> 1,0 <SEP> 1,0 <SEP> <tb> <SEP> CITRATE <SEP> DE <SEP> I <SEP> I <SEP> I <SEP> I <tb> <SEP> VIRBURNINE <SEP> 1,2 <SEP> 0,9 <SEP> 0,8 <SEP> O <SEP> 0,8 <SEP> 0,6 <tb> Les résultats reflétés dans le tableau indiquent que le citrate de vinburnine produit une augmentation effective de la circulation cérébrale. En outre, alors que la vinburnine est un produit insoluble dans l'eau ce qui permet difficilement de préparer des solutions aqueuses de celle-ci, utilisables par voie orale en gouttes ou injectables, le citrate de vinburnine est soluble en solution aqueuse, ce qui permet son utilisation par voie orale. Le procédé de préparation du citrate de vinburnine selon l'invention sel est caractérisé en ce que l'on fait agir la (-)vinburnine pure avec une solution hydroalcoolique ou alcoolique d'acide citrique. Selon le procédé, la solution réactionnelle est soumise à une température de 200C pendant une période de 5 à 10 minutes avec agitation énergique. Une fois ce temps écoulé, lorsque la réaction est effectuée en milieu alcoolique, la solution se concentre à la moitié de son volume initial, et l'on obtient, auprès refroidissement à une température de 00C un précipité de citrate de vinburnine qui est filtré, lavé et laisse secher l'air. Le citrate de vinburnine peut également être préparé à partir d'autres sels de (-) vÙ > urnine comme le phosphate (Il) EMI5.1 en le faisant réagir avec le sel sodique ou potassique de l'acide citrique. L'avantage de ce procédé consiste à pouvoir préparer d'une manière simple, peu coûteuse, avec de bons rendements, le citrate de (-) vinburnine (I) à des fins thérapeutiques. D'autres caractéristiques et avantages de l'invention apparaîtront à la lecture des exemples de préparation du citrate de (-) vinburnine par le procédé conforme à l'invention, donnés ci-après, à titre illustratif et non limitatif. EXEMPLE I 0,65 g d'acide citrique est dissous dans 50 ml d'éthanol absolu et on ajoute 1 gr de (-) vinburnine. Le mélange est agité pendant 10 minutes au bout desquelles la solution se concentre à la moitié du volume initial et est refroidi à OOC ce qui provoque la précipitation du citrate. On filtre le précipité, on le lave avec 2 ml d'alcool absolu et on le sèche à l'air en absence de lumière. Le produit est le citrate de (-) vinburnine (I) avec point de fusion entre 202 et 2040C (rendement :90). EXEMPLE II 20 g de la (-) vinburnine sont mélangés à 50 ml d'éthanol (99 en en ajoutant 8,6 g d'acide phosphorique à 85 %. Le mélange est agité pendant quelques minutes au bout desquelles on filtre la solution qu'on laisse ensuite refroidir . Le phosphate précipite et on filtre le précipité qu'on lave à l'éthanol. Le produit obtenu est la phosphate de (-) vinburnine (il) avec point de fusion à 243,50C (rendement so*) . EXEMPLE ITI 0,6 grs de citrate sodique est mélangé à 50 ml d'alcool absolu et on ajoute immédiatement 1 gr de phosphate de (-) vinburnine (il). Le mélange est ajouté pendant 15 minutes et le volume se réduit de moitié . On refroidit à 0 C ce qui provoque la précipitation du citrate dont la structure correspond au composé de l'exemple 1 (rendement 92 % - point de fusion 2Q3-204 C). EXEMPLE TV 8,6 g de citrate de la (-) vinburnine obtenu selon les exemples 1 et 2, sont dissous dans un litre d'eau distilée en ajustant le pH de la solution entre 5 et 5,5 ; 2,5 mi de cette solution contiennent 30 mg de la C-) vinburnine base qui correspond à la dose thérapeutique recommandée. EXEMPLE V 3,6 grs d'acide citrique sont dissous dans 50 ml d'éthanol absolu et 50 ml d'eau distillée. A cette solution, on ajoute 5 grs de la (-) vinburnine. On homogénéise la solution à la température de 200C et on ajuste son pH dans l'intervalle 5 5,5. La solution hydroalcoolique est portée à un volume de 1000 mi. avec de l'eau distillée en maintenant son pH à 5-5,1.On laisse la solution reposer 24 heures au bout desquelles on la filtre et 2,5 ml de cette solution contiennent 30 mg de la (-) vinburnine base ce qui correspond à la dose thérapeutique recommandée.

Claims: REVENDICATIONS 10) Nouveau sel de le (-) vinburnine présentant une solution dans l'eau améliorée et plus particulièrement destinée à des fins thérapeutiques caractérisé en ce qu'il répond à la formule (I) suivante EMI7.1 2") Procédé de préparation du citrate de (-) vinburnine de formule (I) caractérisé en ce que l'on fait réagir en milieu alcoolique ou hydroalcoolique, la (-) vinburnine avec l'acide citrique à une température de l'ordre de 200C durant 5 à dix minutes pour donner le citrate de (-) vinburnine et en ce que l'on porte avec de l'eau la solution réactionnelle à un volume déterminé de telle façon que la solution résultante contienne 30 mg de (-) vinburnine base pour 2,5 ml de solution, le pH de ladite solution étant compris entre 5 et 5,5. 30) Procédé pour la préparation de citrate de (-)vinburnine selon la revendication 2, caractérisé en ce que l'on fait réagir en milieu alcoolique ou hydroalcoolique un sel de la (-) vinburnine, tel que le phosphate de vinburnine avec le citrate sodique ou potassique, à une température de 2O0C durant 5 à 10 minutes pour donner le citrate de (-)vinburnine et en ce que l'on porte avec de l'eau la solution réactionnelle à un volume déterminé de telle façon que la solution aqueuse résultante contiennent 30 mg de (-) vinburnine base pour 2,5 ml de solution, le pH de ladite solution étant compris entre 5 et 5,5. 40) Procédé de préparation du citrate de la (-) vinburnine selon l'une quelconque des revendications 2 et 3, caractérisé en ce que la réaction est effectuée dans l'méthanol absolu et en ce que l'on obtient le citrate de (-)vinburnine par concentration de la solution réactionnelle à la moitié de son volume puis, par refroidissement de ladite solution à une température de l'ordre de 00C, ce qui provoque la formation d'un précipité correspondant au produit recherché. 50) Procédé de préparation du citrate de la (-)vinburnine selon l'une quelconque des revendications 2 et 3, caractérisé en ce que la réaction se produit dans un mélange d'éthanol et d'eau à 50 % à la température de 200C. 6 ) Procédé de préparation du citrate de la (-)vinburnine selon lune quelconque des revendications 2 3 et 5, caractérisé en ce que, une fois la réaction effectuée, le milieu hydroalcoolique a un pH compris entre 5 et 5,5. 7 ) Procédé de préparation du citrate de la (-) vinburnine selon les revendications 2, 3, 5 et 6, caractérisé en ce que lorsque la solution hydroalcoolique a un pH de 5 à 5,5, ladite solution est portée avec de l'eau à un volume déterminé de telle façon que 2,5 ml de la solution résultante contiennent 30 mg de la (-) vinburnine base, ce qui correspond à la dose thérapeutique recommandée. 8 ) Application de la (-) vinburnine de formule (I) selon la revendication 1 comme agent médicinal dans le traitement des troubles cérébrovasculaires et dans le traitement de type neurologique en relation avec l'oxygénation cérébrale, notamment chez les personnes agées

Inventors: CALVO, FERNANDO, MANRESA, MARIA TERESA
Applicants: COVEX (S.A.)
Application year: 1984
Main classification: C07D461
IPC codes: C07D461