USE OF 6-(Z) OR 2-(Z) CONFIGURATIONAL 3,7,11-TRIMETHYL-DODECA-2,6,10-TRIEN-1-OLS AS BACTERIOSTATS IN COSMETIC PRODUCTS

Abstract: 1. Use of 6-(Z)- or 2-(Z)-configured 3,7,11-trimethyl- dodeca-2,6,10-triene-1-ols of formula 1, wherein the wavy line indicates geometric isomers, as a bacteriostat in cosmetic agents for the protection and care of human skin. see diagramm : EP0126944,P6,F2 a : 2-cis, 6-trans b : 2-trans, 6-cis c : 2-cis, 6-cis.

Description: Beschreibung Die menschliche Hautflora besteht im Normalzustand aus einem Gleichgewicht verschiedener Mikroorganismen, die zumeist keine negativen Auswirkungen für Gesundheit und Wohlbefinden des Menschen haben. Durch bakteriellen Abbau verschiedener nicht oder nur schwach riechender Bestandteile des Körperschweisses werden oft stark riechende Verbindungen gebildet, die vom jeweiligen Menschen selber oder auch seiner Umwelt als unangenehm und störend empfunden werden. Als kosmetische Mittel, die diese Art der Ausbildung von Körpergeruch unterbinden, sind Antiperspirants im Markt, die die Schweissabsonderung unterdrücken, oder Deodorants, die durch Baktericide mit drastischer Wirkung nahezu die gesamte Hautflora lokal zerstören. Derartige baktericide Wirkstoffe sind meistens halogenhaltige Phenolderivate. Mit der Absicht, einen natürlichen Wirkstoff ohne toxikologisches Risiko bereitzustellen, beschreibt die DAS 2 728 921 die Verwendung des Sesquiterpenalkohols Farnesol (2) als ein Bakteriostatikum, das das Wachstum der geruchsbildenden Teile der Hautflora unterbindet, ohne das biologische Gleichgewicht der Haut wesentlich zu verändern. Farnesol (2), das 2-trans, 6-trans-konfigurierte 3,7,11-Trimethyl-dodeca-2,6,10-trien-1-ol, ist in der Natur weit verbreitet und als Inhaltsstoff vieler ätherischer öle bekannt (Merkel, D. in: "Die Ätherischen öle (Herausg.: W. Treibs), Vol. 1116, Akademie Verlag, Berlin 1962). Die bakteriostatische Wirkung des Naturstoffs kam erst nach Anreicherung auf eine bakteriostatisch wirksame Konzentration zum Tragen und konnte erst dann erkannt werden (DAS 2 728 921). Die begrenzte Verfügbarkeit bestimmter Naturprodukte und die relativ hohen Kosten für die Gewinnungreiner Wirkstoffe aus ätherischen ölen oder Pflanzen Extrakten schränken die industrielle Anwendung dieser Wirkstoffe ein. Es ist daher anzustreben, den Naturstoff oder strukturell verwandte Verbindungen mit ähnlicher oder sogar verbesserter Wirkung und ähnlich geringen Nebenwirkungen durch chemische Synthese darzustellen. EMI2.1 In der Natur wurde bisher ausschliesslich Farnesol (2) mit 2-trans,6-trans Geometrie gefunden und als dessen Vorläufer das trans-Nerolidol (3) (Y.-R. Naves, Comptes rendus hebdomadaires des séances de l'Académie des Siences, 251, 900 (1968)). Die isomeren Sesquiterpenalkohole trans-Nerolidol (3) und cis-Nerolidol (4) sind durch Total synthese jeweils in hoher Reinheit zugänglich (V. Herout in Fragrance Chemistry (Herausgeber: E. Theimer), S. 226, Academic Press, New York 1982). Bei der in vitro-Allylumiagerung von trans-Nerolidol (3) (L. Ruzicka, Helv. Chim. Acta 6=, 483 (1923)) entsteht ein Gemisch von 2 und dem 2-cis,6-trans-Isomeren 1a. Aus cis-Nerolidol (4=) entsteht bei der Allylumlagerung ein Gemisch der Isomeren Ib und tc. Die geometrischen Isomeren 1a, Ib und lc sind bisher nicht als Naturprodukte, bzw. Bestandteil therischer Ole nachgewiesen worden. Aus einem technisch produzierbaren Gemisch der isomeren Nerolidole 3 und 4 wird durch Allylumlagerung ein Gemisch der 4 geometrischen Isomeren 2, ta Ib und 1c gebildet. Durch fraktionierte Destillation lassen sich Farnesol (2) und die nicht natürlichen Isomere 1a-c rein darstellen (R.D. Bates, D.M. Gale und B.J. Grunar, J. org. Chem. 28, 1086 (1963)). Es wurde gefunden, dass die aus den Synthese-Gemischen 1a/2, lb/1c= oder 2+1=-c durch Destillation gewonnenen Verbindungen la, 1b und 1= jeweils bakterlcide Wirkungen haben. Diese Wirkung ähnelt der des Naturstoffs 2 und übertrifft diesen teilweise sogar. Auch das im technischen Massstab zu erzeugende Synthese-Gemisch (1a-c+2) lässt sich wie die Einzelkomponenten la, 1b, lc= vorteilhaft als naturanaloges Desodorans verwenden. Die mikrobiologischen Prüfungen wurden mit den Bakterienarten Staphylococcus aureus, Corynebacterium species und Staphylococcus epidermidis durchgeführt. Es wurden jeweils Konzentrationen von 0,3 % der Verbindungen 1a,b,c, 2 gegen unterschiedliche Keimzahlen eingesetzt und 1. mit einer Aufschwemmung von 104 koloniebildenden Einheiten/ml (KBE/ml) und 2. mit 106 KBE/ml versehen. Die Durchführung der Untersuchung erfolgte in üblicher Weise, indem Filterpapierplättchen mit einer Fläche von 15,9 cm2 mit je 0,2 ml der 0,3 %igen alkoholischen Konzentrationen beschickt wurden. Nach Trocknen der aufgebrachten Lösungen wurden die Filterpapierplättchen dann in den Agar von Petrischalen eingebettet, so dass die Oberfläche mit einer dünen.Agarschicht überschichtet werden konnte. Danach wurde die ganze Platte mit den Testbakterien in unterschielicher Keimkonzentration beimpft. (Tabelle 1) Für die Verbindungen 1a, 1b, 1c und das Gemisch 2+1a-c lässt sich eine deutliche antibakterielle Wirkung gegenüber allen drei geprüften Bakterienarten nachweisen. Nach dem Testergebnis zeigen die Verbindungen la,d,c die besten Wirksamkeiten, die auch bei Staphylococcus epidermidis eine fast totale Hemmung nach sich gezogen haben. Das natürliche Farnesol (2) ist dagegen sowohl gegenüber Staphylococcus epidermidis als auch gegenüber Staphylococcus äureus von etwas geringerer Wirksamkeit. Alle Formulierungen haben bei der vorgegebenen Keimzahl gegenüber Corynebacterium spec. eine totale Vermehrungshemmung nach sich gezogen, was für die Verhinderung von Körpergeruch von grösserer Bedeutung ist als die Hemmung von Staphylococcus epidermidis. Tabelle 1: Vertikaler Diffusionstest, durchgeführt mit den geometrischen Isomeren des FRanesols und dem synthetischen Farnesolgemisch gegenüber Corynebacterium species, Staphylococcus epidermidis und Staphylococcus aureus SG 511 bei unterschiedlichen Keimzahlen (KBE/ml) Testsubstanz Konzentration Anwendung Corynebacterium Staphylococcus Staphylococcus species epidermidis aureus SG 511 104 106 KEB/ml 104 106 KEB/ml 104 106 KEB/ml Substanz 1a 0,3 % 0,2 ml/ 0 0 0-1 0-1 0 0 (cis, trans) 15,9 cmÚ Substanz 1b 0,3 % 0,2 ml/ 0 0 0 0-1 0 0 (trans, cis) 15,9 cmÚ Substanz 1c 0,3 % 0,2 ml/ 0 0 0 0-1 0 0 (cis, cis) 15,9 cmÚ Substanz 2 0,3 % 0,2 ml/ 0 0 1-2 1-2 0-1 0-1 (trans-trans) 15,9 cmÚ Gemisch 0,3 % 0,2 ml/ 0 0 0-1 1-2 0 0 2+1a+1b+1c 15,9 cmÚ Ethylalkohol 96 % 0,2 ml/ 0 0 4 4 4 4 @als Kontrolle 15,9 cmÚ Tabelle 2: : Konzentrationsabhängiger Kontakt-Wachstumindex für synthetisches Farnesol (1a+1b+1c+2) bei verschiedenen Mikroorganismen Testsubstanz Konzentration Anwendung Staph. Staph. Coryne E. Aerob. Pseud. Candic. aureus epid. bact. coli. Klebs. pyoc. albic. SG 511 spec. 1a+1b+1c+2 0,30 % 0,2 ml/15,9 cmê 0 0 1 4 4 4 4 1a+1b+1c+2 0,25 % 0,2 ml/15,9 cmê 0 1 1-2 4 4 4 4 1a+1b+1c+2 0,20 % 0,2 ml/15,9 cmê 0 1-2 2-3 4 4 4 4 1a+1b+1c+2 0,15 % 0,2 ml/15,9 cmê 3 3-4 4 4 4 4 4 1a+1b+1c+2 0,10 % 0,2 ml/15,9 cmê 3-4 4 4 4 4 4 4 96 %iger konz. 0,2 ml/15,9 cmê 4 4 4 4 4 4 4 Ethylalkchol Tabelle 3: Kontakt-Wachstumsindex von synthetischem Farnesol (1a+1b+1c+2) (0,3 %ig) bei 37 C und 90% relativer Luft feuchtigkeit Testsubstanz Anwendung Bakterienart Kontakt-Wachstumsindex 1 2 4 6 12 24 Stunden 1a+1b+1c+2 0,2 ml/15,9 cmê Staph. aureus 0 0 0 0-1 4 4 SG 511 1a+1b+1c+2 0,2 ml/15,9 cmê Staph. epiderm. 0 0 0 0-1 4 4 1a+1b+1c+2 0,2 ml/15,9 cmê Corynebact. 0 0 0 2-3 4 4 spec. 96 %iger 0,2 ml/15,9 cmê Staph. aureus Ethylalkohol SG 511 Staph. epid. Corynebact. spec. 4 4 4 4 4 4 Für das industriell darstellbare Synthese-Gemisch (la=-c=+?) wurden konzentrationsabhängige Wachstumstests durchgeführt, um die minimale Wirkstoff Konzentration zu ermitteln (Tabelle 2). Bei einer Konzentration von ca. 0.2 % la-c+2 ist bereits eine deutliche Hemmung und bei einer Konzentration von ca. 0,3 % la-c+2 eine vollständige Hemmung des Wachstums grampositiver Bakterien festzustellen. Gramnegative Bakterien und Hefen wurden nicht beeinträchtigt. Unter den der menschlichen Haut nachempfundenen Testbedingungen (bei erhöhter Temperatur und Luftfeuchtigkeit) wurde die Zeitdauer der Wachstumshemmung der Bakterien untersucht (Tabelle 3). Hierbei wurde eine Zeitdauer der Wirkung von ca. 6 Stdn. ermittelt, einem Zeitraum, der der üblichen Verwendung von Deodorants entspricht. Aus den mikrobiologischen Tests geht hervor, dass sowohl die einzelnen geometrischen Isomeren 1a, 1b oder 1c, als auch deren Mischungen, oder das durch Umlagerung von Nerolidol darzustellende Synthesegemisch 1a+1b+1c+2 als Bakteriostatikum in kosmetischen Mitteln verwendet werden können. Das Synthesegemisch la-c+ ist in praktisch beliebiger Menge herstellbar und kann durch Destillation leicht auf eine für kosmetische Anwendungen erforderliche hohe Reinheit und Geruchsqualität gebracht werden. Die einzelnen Isomeren 1a, 1b oder 1c und auch das Gemisch 1a-c+2 haben einen sehr milden, leicht blumigen Duft, der sehr gut mit unterschiedlichen Parfümierungen harmoniert. Die Verbindungen 1a, 1b und 1c sowie deren Mischungen' oder das Synthesegemisch 1 +1b+1c+2 lassen sich daher vorteilhaft als naturanaloges Bakteriostatikum in kosmetischen Mitteln verwenden. Beispiel 1 Gaschromatographische Charakterisierung der Farnesol-Isomeren 1c, 1b, 1c und 2 Produktgemisch dargestellt in Analogie zu L. Ruzicka, Helv. Chim. Acta 6, 483 (1923). Reine Isomere nach R.D. Bates et al., J. Org. Chem. Gaschromatograph: Hewlett-Packard HP 5 Trennsäule: 25 m, WG 11 Temperatur: 2500C Retentionszeiten: cis-cis-Isomeres ic 5.09 min cis-trans-Isomeres 1a 5.57 min trans-cis-Isomeres ib 5.69 min trans-trans-Isomeres 2= 6.06 min Beispiel 2 Deodorant-Pumpspray Ethanol, 96 Sig 79,00 Neo-PCL-wasserlöslich (DRAGOCO) 1,50 Isomerengemisch 1a+1b+1c+2 0,30 Parfümol 0,70 Wasser 18.50 100,00 Beispiel 3 Deodorant-Stift A. Ethanol, 96 Xig 62,30 Butylenglykol 17,48 Stearinsäure 7,00 Menthol '0,02 B. Wasser, entmineralisiert 10,00 Natrlumhydroxid 1,20 C. Isomerengemisch 1a+1b+1c+2 0,50 Parfümöl 1,50 Die Mischungen A und B werden jeweils auf ca. 800C erhitzt und unter Rühren vermischt. Nach leichtem Abkühlen (ca. 700C) wird Mischung C zugegeben. Die Masse wird in Formen gegossen.

Claims: Use of 6-(Z)- and 2-(Z)-configurated 3,7,11-trimethyl-dodeca-2,6,10-trien-1-ol of the formula 1c as a bacteriostat in cosmetic agents for the protection and care of the human skin. Use of the compound according to Claim 1 as a mixture with the 2-cis-6-trans, the 2-trans-6-cis compound, if appropriate also as a combination with the 2-trans-6-trans compound. Cosmetics for deodorising areas of the human skin, characterised in that they contain a bacteriostatically active content of at least 0.15% 3,7,11-trimethyldodeca-2,6,10-trien-1-ols according to Claim 1, or of the mixture according to Claim 2.

Inventors: BRUNKE, ERNST-JOACHIM, KLEIN, ERICH
Applicants: DRAGOCO GERBERDING & CO. GMBH
Application year: 1984
Main classification: A61K7
IPC codes: A61Q17, A61K8, A01N49, A01N31, A61K31, A61Q15