MEDICAMENT WITH AN ATHEROPROTECTIVE HIGH DENSITY LIPOPROTEIN ENHANCING ACTIVITY, CONTAINING 2,6-BIS-DIETHANOLAMINO-4,8-DIPIPERIDINOPYRIMIDE (5,4-D) PYRIMIDINE

Abstract: 1. Use of 2,6-bis-diethanolamino-4,8-dipiperidino-pyrimido- [5,4-d] pyrimidine or a physiologically acceptable acid addition salt thereof for producing pharmaceutical compositions having an atheroprotective effect.

Description: Arzneimittel mit einer die atheroprotektiven High Densi ty Lipoproteine steigernden Wirkung, enthaltend 2,6-Bis diäthanolamino-4,8-dipiperidino-pyriinido[5,4-dI-pyrimidin Es ist bekannt, dass die Verbindung 2,6-Bis-diäthanolami no-4,8-dipiperidino-pyrimido[5,4-d]pyrimidin (generic name: Dipyridamol) unter dem Handelsnamen Persantin in der Theta- pie zur Behandlung der koronaren Herzkrankheit und zur Verhutung der Thrombose eingesetzt wird, insbesondere jedoch bei der Reinfarktprophylaxe (siehe Circulation Vol 62 III, 449-461 (1980)). Bei diesen Indikationen wird eine Einzeldosis von 25 bis 75 mg gegebenenfalls bis zu 8 x täglich empfohlen. Ausserdem haben mehrere Kombinationen mit dieser Verbindung, z.B. mit Acetylsalicylsäure, Clofibrat, Digoxin, Toliprolol-hydrochlorid, Phenobarbital und Oxazepam, in der Therapie Eingang gefunden, welche pro Einzeldosis ebenfalls 25 bis 75 mg 2,6-Bis-diäthanolamino-4,8-dipiperidino-pyrimi- do[4,5-d]pyrimidin enthalten. Desweiteren ist aus der Lite- ratur bekannt, dass Dipyridamol auch eine senkende Wirkung auf den Gesamtcholesterinspiegel aufweist (siehe Ärztliche Forschung XIII, 196-200 (1959)). Überraschenderweise wurde nun gefunden, dass 2,6-Bis-diätha nolamino-4,8-dipiperidino-pyrimido[5,4-djpyrimidin und dessen physiologisch verträgliche Säureadditionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren, zweckmässigerweise jedoch sein Hydrochlorid, auch das Lipoproteinprofil günstig beeinflussen. Das heisst, die atheroprotektiven High Density Lipoproteine (HDL) werden erhöht und die atherogenen ss-Lipoproteine (VLDL und LDL) gesenkt. Dies führt zu einer Senkung des Quotienten LDL/HDL, des sogenannten atherogenen Index. Dies ist umso überraschender, da von den zur gleichen Indikation eingesetzten ss-Blockern bekannt ist, dass sie das Verhältnis der atherogenen Low Density Lipoproteine (LDL) zu den atherogenen High Density Lipoproteinen (HDL) ungünstig beeinflussen, das heisst HDL erniedrigen und Very Low Density Lipoproteine (VLDL) und Serumtriglyceride erhöhen, womit das atherogene Risiko erhöht wird (siehe Brit. Med. Journal 284, 1145-1148 (1982)). Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind somit neue Arzneimittel mit einer die atheroprotektiven HDL steigernden Wirkung, enthaltend 2 ,6-Bis-diäthanolamino-4 ,8-dipiperidi- no-pyrimido[5,4-dlpyrimidin oder dessen physiologisch verträgliches Säureadditionssalz mit einer anorganischen oder organischen Säure sowie die neue Verwendung von 2,6-Bis-di äthanolamino-4,8-dipiperidino-pyrimido[5,4-djpyrimidin und von deren physiologisch verträglichen Säureadditionssalzen mit anorganischen oder organischen Säuren zur Steigerung der atheroprotektiven HDL. Das neue Arzneimittel ist daher insbesondere zur Behandlung und Prophylaxe der Atherosclerose geeignet. Die neue Indikation von 2,6-Bis-diäthanolamino-4,8-dipiperi- dino-pyrimidot5,4-Jpyrimidin wurde klinisch wie folgt geprüft: 57 Patienten (27 Frauen + 30 Männer) im Alter zwischen 40 und 80 Jahren (Mittelwert: 61,4 Jahren) erhielten 3 x täglich je 100 mg Dipyridamol (jeweils zu den drei Hauptmahlzeiten) 5 Monate lang. - Bei 17 Patienten musste die Tagesdosis auf 250 mg reduziert werden, da aufgrund der gefässerweiternden Wirkung sekundäre Kopfschmerzen auftraten bzw. aufgrund einer speziellen Sensibilität des Patienten. Die Bestimmung der Lipoproteinfraktionen (VLDL und LDL) und HDL ++ erfolgte mit der Phosphorwolfram-Mg Methode. Bei der Auswertung der Befunde wurden die Lipoproteinwerte eines jeden Patienten vor Beginn der Behandlung mit Dipyridamol und nach einer 2- bzw. 4-monatigen Behandlung bestimmt. Zur Bewertung der Messergebnisse wurde eine Varianzanalyse für verbundene Stichproben verwendet. Die nachfolgenden Tabellen enthalten die gefundenen Werte: HDL-Fraktion: EMI3.1 <tb> <SEP> Mittelwert <SEP> Differenz <tb> <SEP> absolut <SEP> in <SEP> % <tb> vor <SEP> Behandlung <SEP> 42,1 <tb> nach <SEP> 2 <SEP> Monaten <SEP> 46,9 <SEP> + <SEP> 4,8 <SEP> + <SEP> 11,0 <tb> nach <SEP> 4 <SEP> Monaten <SEP> 50,0 <SEP> + <SEP> 7,9 <SEP> + <SEP> 19,0 <tb> VLDL + LDL-Fraktionen: : EMI4.1 <tb> <SEP> Mittelwert <SEP> 1 <SEP> <SEP> Differenz <tb> <SEP> absolut <SEP> in <SEP> t <SEP> <tb> or <SEP> Behandlung <SEP> 2t0,9 <SEP> <tb> nach <SEP> 2 <SEP> Monaten <SEP> 198,9 <SEP> - <SEP> 32,0 <SEP> - <SEP> 13,9 <tb> ach <SEP> 4 <SEP> Monaten <SEP> 194,8 <SEP> - <SEP> 36,1 <SEP> - <SEP> 15,6 <tb> Die in den Tabellen aufgeführten Unterschiede sind statistisch signifikant (p ( 5 %). Aus den obigen Tabellen geht hervor, dass wahrend der Behandlung mit Dipyridamol die atheroprotektiven HDL um bis zu 19 % erhöht wurden, während die atherogenen ss-Lipoproteine (VLDL und LDL) um bis zu 15,6 % gesenkt wurden. Ferner ist bekannt, dass Dipyridamol praktisch untoxisch ist. So zeigten in chronischen Toxizitätsuntersuchungen Ratten nach dreimonatiger täglicher Verfütterung von 100 mg/kg und Hunde nach 20 mg/kg taglich über sechs Monate weder im Verhalten noch im Sektionsbild krankhafte Veränderungen. Die zur Erzielung der erfindungsgemässen Wirkung erforderliche Dosis beträgt am Erwachsenen zweckmässigerweise 3- bis 4mal täglich 50 bis 150 mg, vorzugsweise jedoch 80 bis 100 mg, die Tagesdosis liegt also zweckmässigerweise zwischen 150 und 600 mg, vorzugsweise jedoch zwischen 225 und 400 mg. Hierzu lässt sich die Wirksubstanz zusammen mit einem oder mit mehreren inerten üblichen Trägerstoffen in die üblichen galenischen Zubereitungen und deren Depot-Formen wie Tabletten, Dragees, Kapseln oder Pulvern einarbeiten. Die nachfolgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern: Beispiel 1 Dragees mit 75 mg 2,6-Bis-diäthanolamino-4,8-dipiperidino pyr imido 15 ,4-di pyrimidin Wirksubstanz (1) 7,5 kg Lactose (2) 4,2 kg Maisstärke (3) 2,4 kg lPolyvinylpyrrolidon (4) 0,7 kg Magnesiumstearat (5) 0,2 kg 15,0 kg Herstellung Die Stoffe (1), (2), (3) und (4) werden trocken gemischt und danach mit Wasser befeuchtet. Das Granulat gibt man durch ein Sieb mit 1,2 mm-Maschenweite und trocknet es bei 450C. Nach erneuter Siebung durch dasselbe Sieb fügt man (5) hin zumischt und verpresst zu Drageekernen von 8,0 mm Durchmesser und 150 mg Gewicht. Die Kerne werden mit 5 kg Dragiersuspension, die aus Zucker, Talk, Gummi arabicum und Titandioxid besteht, auf 200 mg Gewicht dragiert. Zum Schluss poliert man die Dragees mit Polyathylenglykol 6000 und Carnaubawachs. Beispiel 2 Filmtabletten mit 80 mg 2,6-Bis-diäthanolamino-4,8-dipiperidino-pyrimido[5,4-d]pyrimidin Wirksubstanz 8,0 kg Weinsäure 6,0 kg Mikrokristalline Cellulose 4,5 kg Maisstärke 0,7 kg Magnesiumstearat 0,3 kg 19,5 kg Rerstellun: Wirksubstanz wird mit Weinsäure vermischt und feucht granuliert. Dem getrockneten Granulat werden die restlichen Hilfsstoffe zugemischt. Man verpresst das Granulat zu runden, bikonvexen Kernen von 8 mm Durchmesser. Die Kerne werden zur Geschmacksabdeckung mit einem Hydroxypropylmethylcellu lose-µberzug im Dragierkessel versehen. Beispiel 3 Depot-Kapseln mit 100 mg 2,6-Bis-diathanolamino-4t8-dipiperi- dino-pyrimidot5,4-dlpyrimidin In einem Wirbelschichtgranuliergerät werden 15 kg Wirksubstanz mit 11 kg Bernsteinsaurepulver gemischt. Mit Hilfe von 30 kg einer 5%gen Hydroxypropylmethylcellulose-Lösung wird bei langsamem Sprühen ein kugelartiges Aufbaugranulat hergestellt. Den Siebanteil zwischen 0,6 und 1,0 mm überzieht man in einem Dragierkessel mit einer isopropanolischen Lösung von Methacrylsäure-Methacrylsaureester-Mischpolymerisat solange, bis 7 % Retardlack (bezogen auf das Granulat) aufgesprüht sind. Nach Bestimmung des Gehaltes wird die 100 mg Dipyridamol entsprechende Menge Granulat in Hartgelatinekapseln abgefüllt. Beispiel 4 Depot-Kapseln mit 100 mg 2,6-Bis-diäthanolamino-4,8-dipiperi- dino-pyrimido[5,4-d]pyrimidin In einem Dragierkessel wird auf 20 kg Weinsäurekristalle einer Teilchengrösse von 0,7 bis 0,8 mm jeweils nach Befeuch ten mit einer Polyvinylpyrrolidonlösung in kleinen Anteilen eine Pulvermischung aus Wirksubstanz und Talkum aufgetragen. Wenn die entstehenden Wirkstoffpellets einen Wirksubstanz Gehalt von 46 % aufweisen, werden sie in einem rasch rotie renden Kessel mit einem Lackgemisch aus Methacrylsäure Methacrylsäureester Copolymer und Hydroxypropylmethylcellu losephthalat, gelost in Aceton und Isopropanol, besprüht. Die auf die Pellets bezogene Lackmenge betragt 9 %. Nach bestimmung des Gehalts wird die 100 mg Dipyridamol entspre chende Menge Pellets in Hartgelatinekapseln abgefüllt.

Claims: Patentansprüche 1. Arzneimittel mit einer die High Density Lipoproteine steigernden Wirkung, enthaltend 2,6-Bis-diäthanolami no-4,8-dipiperidino-pyrimido[5,4 -al pyrimidin oder ein physiologisch verträgliches Säureadditionsalz hiervon neben einem oder mehreren inerten Trägerstoffen. 2. Arzneimittel gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass als Säureadditionssalz das Hydrochlorid verwendet wird. 3. Arzneimittel gemass den Ansprüchen 1 und 2, dadurch ge kennzeichnet, dass die Einzeldosis 50-150 mg beträgt. 4. Arzneimittel gemäss den Ansprüchen 1 und 2, dadurch ge kennzeichnet, dass die Einzeldosis 80-100 mg beträgt. 5. Verwendung von 2,6-Bis-diäthanolamino-4,8-dipiperidi no-pyrimido[5,4-dlpyrimidin oder von dessen physiologisch verträglichem Säureadditionssalz mit einer anorganischen oder organischen Säure zur Steigerung der High Density Lipoproteine. 6. Verwendung von 2,6-Bis-diäthanolamino-4,8-dipiperidi- no-pyrimido[5,4-dlpyrimidin oder von dessen physiologisch vertraglichen Säureadditionssalz mit einer anorganischen oder organischen Säure zur Herstellung eines Arzneimit tels mit einer steigernden Wirkung auf die High Density Lipoproteine.

Inventors: FERNANDEZ GARCIA, JUAN-JOSE, HERCE MUNOZ, MILLAN, MACHUCA JIMENEZ, GUILLERMO, MORA ROCHA, ILDEFONSO, RODRIGUEZ ALVAREZ, JOSE, Fernández Garcia, Juan-José, Herce Munoz, Millán, Machuca Jiménez, Guillermo, Rodriguez Alvarez, José
Applicants: DR. KARL THOMAE GMBH
Application year: 1984
Main classification: A61K31
IPC codes: C07D487, A61P9, A61K31