DRUG WITH PROGRAMMED RELEASE ASSOCIATING ACETYLSALICYLIC ACID WITH DIHYDROERGOTAMINE

Abstract: For the Contracting States : BE, CH, DE, FR, GB, IT, LI, LU 1. A dihydroergotamine and acetylsalicylic acid based medical composition, characterized in that it comprises : a) microgranule for immediate release each formed by a carrier particles to which a pharmaceutically acceptable salt of dihydroergotamine is fixed, b) microgranules for controlled release, each formed by a carrier particles to which a pharmaceutically acceptable salt of dihydroergotamine is fixed, which is coated with a polymer of methacrylic acid or polymethacrylate, c) microgranules for controlled release, each formed of a carrier particle, covered with a coating consisting of a mixture containing acetylsalicylic acid, the coating being protected by a layer from methacrylic acid, and in that, in artificial medium, it releases 30 to 35 % of the weight of dihydroergotamine that it contains within 10 minutes, 35 to 50 % of the weight of dihydroergotamine and 4 % of the weight of acetylsalicylic acid within one hour, 55 to 75 % of the weight of dihydroergotamine and 100 % of the weight of acetylsalicylic acid within four hours, and 100 % of the weight of dihydroergotamine that it contains within eight hours. For the Contracting State : AT 1. Process for the preparation of a dihydroergotamine and acetylsalicylic acid based medical composition, characterized in that there are prepared : a) microgranules for immediate release each formed by a carrier particle to which a pharmaceutically acceptable salt of dihydroergotamine is fixed, b) microgranules for controlled release, each formed by a carrier particles to which a pharmaceutically acceptable salt of dihydroergotamine is fixed, which is coated with a polymer of methacrylic acid or polymethacrylate, c) microgranules for controlled release, each formed of a carrier particle, covered with a coating consisting of a mixture containing acetylsalicylic acid, the coating being protected by a layer from methacrylic acid, and in that, in artificial medium, it releases 30 to 35 % of the weight of dihydroergotamine that it contains within 10 minutes, 35 to 50 % of the weight of dihydroergotamine and 4 % of the weight of acetylsalicylic acid within one hour, 55 to 75 % of the weight of dihydroergotamine and 100 % of the weight of acetylsalicylic acid within four hours, and 100 % of the weight of dihydroergotamine that it contains within eight hours.

Description: Médicament à libération programmée associant l'acide acétylsalicylique à la dihydroergotamine. Oes travaux expérmentaux ont montré l'intérêt de l'administration simultanée de comprimés de dihydUsergotamine CDHE) et de comprimés d'acide acétylsalicy & que- (ASA) dans la prévention des thromboembolies (ZEKERT et al., HAEMOSTASIS, 1982, 11, 149-153) à des doses unitaires de 5 mg de OHE et de 500 mg d'ASA, le traitement étant poursuivi pendant plusieurs jours [1 à 2 semaines). Néanmoins, les auteurs ont exclu de leur essai les patients ne pouvant supporter les effets indésirables de la OHE ou de l'ASA. En effet, l'ASA peut provoquer, en particulier aux doses utilisées par ZEKERT, des saignements digestifs occultes et des hémorragies. Etant très peu soluble en phase aqueuse, il se disperse peu dans le contenu gastrique. Il en résulte de fortes concentrations en un petit nombre de points de la muqueuse gastrique, ce qui favorise l'apparition d'une gastrite hémorragique. Certes, celle-ci est d'une pathogénie complexe, mais pour l'essentiel, elle résulte d'un effet direct de contact de 1' ASt avec la muqueuse gastrique. C'est la raison pour laquelle différentes formes galéniques ont été proposées pour éviter ces inconvénients et améliorer la tolérance digestive de l'ASA. C'est ainsi que sont commercialisés des comprimés entériques, des comprimés à enrobage gastro-résistant et entéro-soluble, des comprimés effervescents tamponnés, des comprimés à croquer des sachets dose, etc... les doses unitaires habituelles étant de l'ordre de 100 mg pour les formes pédiatriques et comprises entre 500 mg et 1 g pour les formes orales adultes. Toutes ces formes galéniques présentent néanmoins des inconvénients. C'est le cas, par exemple, des formes à enrobage gastro-résistant et entéro-soluble qui modifient la biodisponibilité du principe act f et de ses métabolites ; le taux plasmatique n'est atteint que trois heures apres la prise et la courbe des taux plasmatiques est étalée, ce qui at pour conséquence d'imposer, pour obtenir le meme effet, une posologie plus forte que celle de l'ASA ordinaire. C'est le cas, également, des comprimés effervescents tamponnés car la solubilisation a des conséquences pharmacocinétiques importantes : d'une part, la résorption digestive est plus rapide et le pic plasmatique de salicylémie est atteint en moins d'une heure, deux fois plus vite qu'avec l'ASA ordinaire, d'autre part, l'élimination urinaire débute aussi plus rapidement. Oe plus, de telles formes impliquent l'incorporation ce fortes doses d'éléments sodés pouvant être néfastes pour de nombreux sujets. Quant à la DHE, il est connu que le traifi2men. par la forme "gouttes" ou par le forme "comprimés" ne permet pas de salis aire pleinement aux exigences prescriptives de certaines indications class- ques de ce principe actif ; c'est ainsi que, par exemple, pour les indications suivantes - migraines du matin, - syndrome d'hypotension orthostatique au lever, - migraine hormonale à survenue nocturne, - crampes et paresthésies nocturnes, le traitement par la forme "gouttes" ou par la forme "comprimés" exigerait des administrations nocturnes répétées car la labilité de ces formes implique une élimination rapide du principe actif. Pour pallier cette insuffisance d'emploi de ces deux formes galéniques de 12 DHE, il existe sur le marché pharmaceutique une nouvelle présentation galénique associant, sous forme de microgranules, de la DHE à libération immédiate et de la DHE à libération programmée, forme qui assure une action thérapeutique optimale durant les 12 heures qui suivent chaque prise médicamenteuse. L'objet de la présente invention est une nouvelle composition pharmaceutique associant l'ASA à la DHE : l'ASA est. présenté sous une nouvelle forme galénique qui permet une libération programmée du principe actif en milieu duodénal et qui pallie les inconvénients décrits ci-dessus, en particulier ceux liés à la tolérance gastrique , la DHE et ses sels pharmaceutiquement acceptables sont présentés sous la forme galénique à libération immédiate-retard qui pallie les insuffisances d'emploi des autres formes galéniques de ce principe actif. Une autre caractéristique de l'invention - qui est présentée sous forme de gélules réside dans les doses contenues dans la composition pharmaceutique : 40 mg à 100 mg d'ASA sont en effet associés à 1,5 mg de DHE à libération immédiate et à 3,5 mg de OHE à libération programmée, mais les doses d'ASA peuvent être modifiées selon l'indication thérapeutique considérée. il est décrit, ci-après, la préparation de l'ASA suivant l'invention. Cette préparation comporte un grain support en une matière non toxique, revêtu d'un revêtement en un mélange contenant de l'ASA, le revêtement étant enrobé d'un polymère d'acideméthacrylioue. te principe actif est libéré progressivement et régulièrement en milieu duodénal, pendant 4 heures. De ce fait, l'utilisation de l'ASA est améliorée et l'imprégnation médicamenteuse est la plus prolongée possible pour un minimum de prises tout au long du nycthémère, la libération programmée assurant un taux plasmatique stable, ce taux étant soutenu plus longtemps. Pour réaliser un tel objectif, il est nécessaire que l'ASA ainsi programmé permette d'obtenir une cinétique de dissolution ayant des caractéristiques telles que, dans les conditions expérimentales choisies, c' est-à-dire en milieu aqueux artificiel, 4 p.1ûO de l'ASA soient libérés en 1 heure ; la cinétique de dissolution doit ensuite permettre d'obtenir, en 4 heures, la libération de 100 p.1OO du principe actif. Pour obtenir les microgranules d'ASA à libération programmée, on utilise généralement la tecnnique déjà décrite par ia demanderesse dans le brevet français nO 7910820 , on fixe le principe actif sur des grains support d'environ 500 à 600 microns de diamètre, ces derniers étant obtenus à partir d'une semence de saccharose et par enrobages successifs à l'aide d'une solution hydroalcoolique composée de saccharose, de polyvidone-excipient, d'alcool industriel pharmaceutique et d'eau. On saupoudre à l'aide de talc et d'amidon de mais. Après avoir laissé sécher, on calibre et on ne retient que les grains d'environ 500 à 600 microns de diamètre. On fixe ensuite l'ASA par poudrage et pulvérisation d'une solution hydroalcoolique de polyvidone-excipient et de phtalate d'éthyle. On laisse sécher, on calibre et on vérifie la teneur en principe actif. On enrobe les grains ainsi obtenus à l'aide d'une solution de polymère anionique de l'acide méthacrylique dans l'alcool industriel pharmaceutique : on saupoudre avec du talc et on recommence ces opérations jusqu'à ce que le programme de libération recherché corresponde à la cinétique de dissolution telle que décrite ci-dessus. Les microgranules ainsi terminés sont soumis à un nouveau controle analytique. Il est donnd, ci-corée, à titre non limitatif, an example illustrant les quantités de prcouits nécassaires à la réalisation ces gélules oe l'invention. On réalise les greins suoccrt dans les propcrtione suivantes, les quantités étant recoortées à 1 kg de greine sucport : EMI4.1 <tb> Gamme <SEP> generale <SEP> Gamme <SEP> pretéree <tb> Composition <SEP> grammes <SEP> grammes <tb> Saccharose <SEP> 300 <SEP> à <SEP> 750 <SEP> 694,6 <tb> <SEP> Amidon <SEP> de <SEP> ma#s <SEP> <SEP> 100 <SEP> à <SEP> 150 <SEP> 138,8 <tb> <SEP> Talc <SEP> 100 <SEP> à <SEP> 150 <SEP> 138,8 <tb> Polyvidone-excipient <SEP> 25 <SEP> à <SEP> 30 <SEP> 27,8 <tb> les solvants intermédiaires tant l'alcool industriel phermaceutigue et l'eau. Après séchage et calibrage, les grains obtenus ont un diamètre ae 500 microns environ. Ces grains support sont ensuite enrobés à l'aide d'une solution hydroalcoolique de polyvidone-excipient et de phtalate d'éthyle contenant l'ASA, ce qui permet de fixer le principe actif sur les grains support de manière telle que pour 54 mg de microgranules, cette quantité titre 40 mg d'ASA. On laisse sécher, on calibre et on dose le principe actif de préférence par voie spectrophotométrique à 530 nm comparativement à une solution témoin d'ASA. On enrobe ces grains à l'aide d'une solution alcoolique de polymère anionique de l'acide méthacrylique ; on poudre avec du talc dans le proportion d'environ 1/10 par rapport à la messe totale et on recommence les opérations jusqu'à ce que le programme de libération soit respecté. Les grains support et l'enrobage représen- tent environ 25 p.100 du poids total. La libération du principe actif devant être obtenue en milieu duodénal, la cinétique de libération in vitre est réalisée en milieu aqueux artificiel, à pH 8,9. Cette cinétique a permis d'obtenir les résultats suivants - après 1 heure ..................... 4 p. 100 - après 4 heures .................. 100 p. 100 La présentation galénique de la DHE, dont la technique est déjà décrite par la oeanderosse dans le brevet français NO 7908937, permet une libération programmée du principe actif , il s'agit de microgranules d'action immédiate-retard ayant l'avantage de libérer immédiatement une dose de charge assez importante, la libération ultérieure de la DHE étant suffisamment régulière pendant 12 heures. De ce fait, l'utilisation du médicament est améliorée et la protection thérapeutique est ainsi obtenue tout au long du nycthémère, la libération programmée assurant un taux plasmatique stable, ce taux étant soutenu plus longtemps. Pour réaliser un tel objectif, il est nécessaire que chaque préparation contienne à la fois des micro-granules de OHE à libération immédiate et des microgranules de DHE à libération programmée, les proportions du mélange devant permettre d'obtenir une cinétique de dissolution ayant des caractéristiques telles que, dans les conditions expérimentales choisies, c'est-à-dire en milieux artificiels, 25 à 35 % en poids de la totalit de le OHE contenue dans chaque préparation soient libérés en 10 minutes , la cinétique de dissolution permet ensuite d'obtenir, en 1 heure, une libération de 35 à 50 % de OHE, la quantité de principe actif libérée atteignant 55 à 75 % après 4 heures et 100 % après 8 heures. Pour obtenir les microgranules de DHE à libération immédiate, on peut fixer le principe actif sur des grains support d'environ 800 à 1000 P de diamètre, les grains support étant obtenus à partir d'une semence de sucre et per enrobages successifs à l'aide d'un sirop de sucre chargé en amidon de mais, en talc et en polyvidone-excipient, le sucre représentant notamment de 50 à 80 % du poids du grain support, l'amidon de 10 à 25 % de ce poids et le talc de 10 à 25 % de ce poids, notamment pour les microgranules à libération programmée. A ces microgranules présentant la granulométrie désirée, la DHE est fixée sous forme d'une solution alcoolique. Les microgranules terminés seront étuvés puis soumis au dosage. Pour obtenir les microgranules de DHE à libération programmée, on réalise les grains support dans les mêmes conditions que précédemment et on fixe la DHE en solution alcoolique. On enrobe ces grains à l'aide d'une solution alcoolique, telle qu'éthanolique, d'un polymère de l'acide méthacrylique, ou d'un poly(méthacrylate d'alcoyle inférieur). ces opérations de pulvérisation d'enrobage étant entrecoupées de poudre au talc et de séchage à l'étuve. On peut aussi introduire .2rs r r.lan- geur un mélange d'acétone (5 parties] et d'isopropanol (2 parties) cans lequel on dissout de l'hydroxy propylméthylohtalate de cellulose. On ajoute une solution dans l'alcool isopropylique d'un polymérisat à ase d'acide méthacrylique et de méthacrylate de méthyle. On ajoute la H et on met en suspension. Dans une turbine de dragéification, on introduit les grains support et on applique par pulvérisation sur ces derniers la suspension précédente. Après chaque étape d'enrobage, la vitesse de libération du principe actif est contrôlée et les différentes opérations sont poursuivies jusqu'à l'obtention du programme de libération désirée. La DHE fixée à chaque grain support représente de 200 à 800 % du poids de CE grain. Les microgranules terminés sont à nouveau soumis à un contrôle. I1 est donné, ci-après, à titre non limitatif, un exemple illustrant la préparation. Pour réaliser 300.000 doses de 5 mg chacune de OHE, dont 1,5 mg de principe actif est à libération immédiate et 3,5 mg à libération programmée, on prépare tout d'abord les microgranules de DHE à libération immédiate. On réalise les grains support ayant un diamètre compris entre 800 et 1000 microns avec environ 50 kg de saccharose, 10 kg d'amidon de mais, 10 kg de talc et 12 kg de polyvidone-excipient. On y fixe 1,500 kg de DHE. On prépare ensuite les microgranules de OHE à libération programmée , c'est ainsi qu'une quantité déterminée des grains précédents à effet immédiat est enrobée à l'aide d'une solution de copolymérisat à base d'acrylates et de méthacrylates dans le phtalate d'éthyle et l'alcool pharmaceutique. On saupoudre avec du talc et an renouvelle les opérations jusqu'à ce que la cinétique de libération programmée soit respectée. Les proportions des microgranules à libération immédiate et des microgranules à libération programmée sont définies en fonction de la cinétique de dissolution souhaitée, la dissolution en milieu artificiel libérant, en poids de OH . après 10 minutes, de 30 à 35 % et mieux 32 % environ, . après 4 heures, de 55 à 75 % et mieux 69 %, après 8 heures, 100 Les microgranules à libération programmée d'ASA et ceux de OHE à libération immédiate et à libération programmée sont ensuite répartis dans des gélules de manière telle que chaque gélule contienne 40 mg d'ASA, 1,5 mg de OHE à libération immédiate et 3,5 mg de OHE à libération programmée (en agrégé ASA-40-OHE-5), le poids du contenu de chaque gélule étant de 300 mg environ. Ces titres en ASA et en OHE ne sont donnés qu'à titre illustratif non limitatif puisque des essais identiques ont été réalisés avec des quantités différentes de principes actifs. ESSAIS TOXICOLOGlOUES I1 a également été procédé à l'étude toxicologique des gélules d'ASA-40-DHE-5 de l'invention comparativement à des gélules d'ASA-40-DHE- 5 non programmées. Après pulvérisation du contenu des gélules et mise en suspension de la poudre ainsi obtenue dans une solution aqueuse de gomme arabique à 5 p.100, cette suspension a été administrée par tubage gastrique à des souris de souche Swiss également réparties entre les deux sexes, chaque dose étudiée étant administrée à des lots de 5 mâles et de 5 femelles, le poids corporel des mâles étant compris entre 22 et 24 g et celui des femelles entre 21 et 25 g. La dose maximum administrée a été de 5 gélules d'ASA-40-OHE-5 par kg de poids corporel, les animaux étant placés en observation pendant les 14 jours ayant suivi l'administration. Aucun symptôme d'intolérance n'a été observé ; l'autopsie de 5 animaux mâles et de 5 animaux femelles s'est révélée particulièrement satisfaisante. Ainsi, nulle altération lésionnelle n'a été constatée. O'autres essais ont été réalisés avec des rats de souche SPRAGUE-DAWLEY, dans les mêmes conditions que pour les souris. Les animaux mâles pesaint entre 170 et 220 g et les animaux femelles entre 150 et 170 g. La dose administrée a été identique à la précédente. Aucun symptôme d'intolérance n'a été observé pendant les 14 jours suivant l'administration et l'autopsie n'a rien révélé d'anormal sur le plan général et sur le plan histologique. La tolérance chez l'animal a donc été la même, que la préparation en cause ait été ou non à libération programmée. Des essais complémentaires toxicologiques ont été réalisés, chez la souris et chez le rat, avec des gélules tirant chacune 330 mg d'ASA à libération programmée ou non prsgrammée, la quantité de OHE immédiat-retard, soit 5 mg/gélule, étant identique aux essais précécents. Les résultats ont été satisfaisants et aucun symptôme d 'into- lérance n'a été observai pendant les 14 ours suivant l'administration. Ces essais montrent donc la parfaite compatibilité, sur le plan de la toxicité, de la DHE et de 1'ASA et de leur forme programmée. ESSAIS DE BIOOISPONIBILITE ET DE TOLEPANCE GASTRIOUE Des essais ont été réalisés rez l'homme, pour d'une part connaître la biodisponibilité de l'ASA et de la OHE contenus dans la préparation de l'invention et, d'autre part, pour en connaître la tolérance gastrique. 1 - Essais de biodisponibilité de 1'ASA Pour les ccmmodites de dosage et d'interprétation des résultats obtenus, les essais de biodisponibilité ont porté sur 2 préparations contenant 330 mg d'ASA par gélule préparation titrant 330 mg d'ASA à libération programmée par gélule (préparation A), préparation de l'invention titrant par gélule 330 mg d'ASA à libération programmée, 1,5 mg de OHE à libération immédiate et 3,5 mg de DHE à libération programmée (préparation 5). La biodisponibilité a été appréciée après administration oes deux préparations, chez l'homme, en cross-over, en mesurant les trois paramètres suivants - aires sous les courbes de concentration plasmatique, - concentrations- plasmatiques maxima obtenues (C max), - temps des concentrations plasmatiques maxima (T max). L'étude de biodisponibilité a été réalisée sur dix sujets de sexe masculin et féminin exempta. d'affections cardio-vasculaires, hépatiques, rénales ou gastro-intestinales , ces sujets n'avaient reçu aucun médicament les jours précédents et pendant toute la durée de l'étude. Chaque sujet 2 reçu soit une gélule de préparation A, sci. une gélule de préparation 6 ; chacune des deux formulations z et absorcée au moins à 8 jours d'intervalle, avec 200 ml d'eau ; enfin, chaque sujet entent dans ''étude a reçu un numéro d'ordre corresoon@ant à la rangomisation de l'administretion des deux formulations suivant quetre carrés latins. Les taux de la salicylémie - qui a été dosée suivent la méthode de ROWLANG et RIEGELMAN (J. Pharm. Sci., 1976, 56, 717-736) - ont te mesurés aux temps O, 0,5, 1, 2, 3, 4, ó, c, 10, 12 et 24 neures après l'acministration. Les résultats moyens obtenus sont consignés dans le teoles ci-dessous, la figure 1 illustrant la concentration moyenne de 12 salicylémie ( g/ml) mesurée aux temps précités EMI9.1 <tb> <SEP> Produits <SEP> Aires <SEP> sous <SEP> les <tb> administrés <SEP> courbes <SEP> C <SEP> max <SEP> T <SEP> max <tb> Préparation <SEP> A <SEP> 129,39 <SEP> # <SEP> 9,90 <SEP> 13,76 <SEP> # <SEP> 0,95 <SEP> 7,00 <SEP> # <SEP> 0,46 <tb> <SEP> Préparation <SEP> B <SEP> 131,06 <SEP> # <SEP> <SEP> 9,70 <SEP> 13,92 <SEP> # <SEP> <SEP> 1,09 <SEP> 6,95 <SEP> # <SEP> <SEP> 0,34 <tb> Leur étude parmet de constates que : 1 - les caractéristiques de biodisponibilité ce l'ASA répondant effectivement aux critères d'une formulation retard, 2 - la présence de OHE dans le formulation de l'invention n'est pas incompatible avec la biodisoonibilité de l'ASA telle que souhaitée pour une formulation retard. 2 - Essais de biodisoonibilité de la DHE Les essais de biodisponibilité ont porté sur les trois formulations suivantes 2 2 gélules de la préparation de l'invention titrant, par gélule, 330 mg d'ASA à libération programmée, 1,5 mg de OHE à libération immédiate et 3,5 mg de DHE à libération programmée (préparation 11, . 2 gélules de la préoaration de l'invention titrant, par gélule, 40 mg d'ASA à libération orogrammée, 1,5 mg re DHE à litération immédiate et 3,5 mg ce DHE à libération programmée (préparation Il), . 2 gélules d'une tréparation titrent, par gélule, 1,5 mg de DHE à libération imm édiete et 3,5 mg de DHE à libération programmée (préparation III). La biodisponibilité a t appréciée après administration des trois préparations, chez l'homme, en cross over, en mesurant les quatre paramètres suivants . concentrations plastatioues moyennes, . aires sous les courbes de concentration clasmetique, . concentrations plasmotiques maxime obtenues (C max), . temps des concentrations plasmatiques maxima (T max). L'étude de biodisponiblité e été réalisée sur huit sujets masculins exempts d'affections cardio-vasculaires, hépatiques, rénales ou gastro-intestinales ; ces sujets n' avaient reçu aucun médi- cament les jours précédents et pensant toute la durée de l'étude. Cheque sujet a reçu soit 2 gélules de la préparation I, soit 2 gélules d la préparation II, soit 2 gélules de la préparation III , chacune oes trois formulations a été absorbée au moins à 8 jours d'intervalie, avec 200 ml d'eau , enfin, chaque sujet entrant dans l'étude a reçu un numéro d'ordre correspondant à la randomisation de l'administration des trois formulations suivant quatre carrés latins. Les taux de DHE contenus dans le plasma qui ont été n osés par chromatographie en phase gazeusespectrométrie de masse, ont été mesurés aux temps 0, 10 minutes, 20 minutes, 30 minutes, 45 minutes; 1 h, 2 h, 4 h, 6 h, 8 h, 10 h, 12 h et 24 heures après l'administration. Les résultats moyens obtenus sont consignés dans les tableaux ci-après Mcyenne des concentrations plasmetiQues de OHE (ng.ml ) (illustrée per la figure 2) EMI11.1 Temps <SEP> après <tb> <SEP> administration <SEP> Préparation <SEP> I <SEP> Préparation <SEP> II <SEP> Préparation <SEP> III <tb> <SEP> 0 <SEP> 0 <SEP> 0 <SEP> 0 <tb> <SEP> 10 <SEP> min <SEP> 6,90 <SEP> # <SEP> 2,02 <SEP> <SEP> 6,92 <SEP> # <SEP> 1,94 <SEP> 7,10 <SEP> # <SEP> <SEP> 1,96 <tb> <SEP> 20 <SEP> min <SEP> 5,05 <SEP> # <SEP> 1,25 <SEP> <SEP> 5,01 <SEP> # <SEP> 1,22 <SEP> 4.95 <SEP> # <SEP> <SEP> 1,20 <tb> <SEP> 30 <SEP> min <SEP> 6,10 <SEP> # <SEP> <SEP> 1,40 <SEP> 6,08 <SEP> # <SEP> <SEP> 1,39 <SEP> 6,03 <SEP> # <SEP> <SEP> 1,36 <tb> <SEP> 45 <SEP> min <SEP> 4,45 <SEP> # <SEP> 1,02 <SEP> <SEP> 4,55 <SEP> # <SEP> 1,07 <SEP> 4.50 <SEP> # <SEP> <SEP> 1,06 <tb> <SEP> 1 <SEP> heure <SEP> 5,03 <SEP> # <SEP> 1,00 <SEP> 5,17 <SEP> # <SEP> <SEP> 0,97 <SEP> 5.13 <SEP> # <SEP> <SEP> 0.94 <tb> <SEP> 2 <SEP> heures <SEP> 5,12 <SEP> # <SEP> <SEP> 1,50 <SEP> 5.20 <SEP> # <SEP> <SEP> 1,44 <SEP> 5.28 <SEP> # <SEP> <SEP> 1,47 <tb> <SEP> 4 <SEP> heures <SEP> 6,56 <SEP> # <SEP> <SEP> 1,07 <SEP> 6,49 <SEP> # <SEP> <SEP> 1,01 <SEP> 6,55 <SEP> # <SEP> 1,02 <tb> <SEP> 6 <SEP> heures <SEP> 4,62 <SEP> # <SEP> <SEP> 1,22 <SEP> 4,64 <SEP> # <SEP> <SEP> 1,17 <SEP> 4,59 <SEP> # <SEP> <SEP> 1,20 <tb> <SEP> 8 <SEP> heures <SEP> 2,75 <SEP> # <SEP> <SEP> 1,17 <SEP> 2,78 <SEP> # <SEP> <SEP> 1,12 <SEP> 2.71 <SEP> # <SEP> <SEP> 1,15 <tb> <SEP> 10 <SEP> heures <SEP> 1,19 <SEP> # <SEP> 0,78 <SEP> <SEP> 1,15 <SEP> # <SEP> <SEP> 0,75 <SEP> 1,20 <SEP> # <SEP> <SEP> 0,80 <tb> <SEP> 12 <SEP> heures <SEP> 0 <SEP> 0 <SEP> 0 <tb> <SEP> 24 <SEP> heures <SEP> 0 <SEP> 0 <SEP> 0 <tb> EMI11.2 <tb> <SEP> Produits <SEP> Aires <SEP> sous <SEP> les <tb> <SEP> administrés <SEP> courbes <SEP> C <SEP> max <SEP> T <SEP> max <tb> <SEP> Préparation <SEP> I <SEP> 43,12 <SEP> # <SEP> 3,50 <SEP> 11,40 <SEP> # <SEP> 3,35 <SEP> 2,12 <SEP> # <SEP> 2,70 <tb> Préparation <SEP> II <SEP> 45,10 <SEP> # <SEP> <SEP> 3,77 <SEP> 11,15 <SEP> # <SEP> <SEP> 3,30 <SEP> 2,07 <SEP> # <SEP> <SEP> 2,60 <tb> <SEP> Préparation <SEP> III <SEP> 44,51 <SEP> # <SEP> 3,69 <SEP> 11,31 <SEP> # <SEP> 3,41 <SEP> 2,02 <SEP> # <SEP> 2,75 <tb> Les résultats obtenus permettent de constater eue 1. la préparation de l'invention possèoe toutes les caracté- ristiques de biocisponibilité répondant effectivement aux critères d'une formulation programmée, 2. la présence d'ASA, quE cette dose soit faible ou soit importante, ne modifie pas la biodisponibilité de la DHE. ESSAIS DE TOLERANCE GASTRIQUE L'étude de la tolérance gastrique a été réalisée par des essais controlés comparatifs en double aveugle avec répartition aléatoire entre la préparation de l'invention contenant 330 mg d'ASA et 5 mg de OHE et une préparation de référence contenant uniquement 330 mg d'ASA à libération programmée. Les essais ont été conduits sur 55 sujets [21 hommes et 34 femmes) âgés de 30 à 80 ans. 31 personnes ont reçu le produit de référence et 24 la préparation obJet de l'invention. Les deux préparations étaient présentées sous forme de gélules. En fonction des indications thérapeutiques traitées (syndrome grippal, algies diverses, rééducation post-fracturalre, etc...), le nombre de gélules administrées a pu atteiridre 60, le nombre de journées de traitement s'échelonnant de 2 à 9 jours ou plus. Le tableau ci-après résume l'étude de la tolérence EMI13.1 <tb> <SEP> Manifestations <SEP> Préaration <SEP> de <SEP> Préparation <SEP> de <tb> <SEP> indésirables <SEP> référence <SEP> l'invention <tb> <SEP> Troubles <SEP> gastriques <SEP> 0 <SEP> 0 <tb> <SEP> impsortants <tb> <SEP> Troubles <SEP> gastriques <SEP> 2 <SEP> 2 <tb> modérés <tb> Troubles <SEP> gastriques <SEP> 5 <SEP> 4 <tb> <SEP> faibles <tb> <SEP> Troubles <SEP> diarrhériques <SEP> 1 <SEP> 1 <tb> <SEP> faibles <tb> Syndromes <SEP> hémorragiques <SEP> 0 <SEP> 0 <tb> modérés <tb> (aparéciés <SEP> à <SEP> l'hémocult) <tb> Syndromes <SEP> hémorragiques <SEP> 2 <SEP> 3 <tb> <SEP> faibles <tb> (appréciés <SEP> à <SEP> l'hémocult) <tb> <SEP> TOTAUX <SEP> 10 <SEP> 10 <tb> <SEP> Aucune <SEP> manifestation <SEP> 24 <SEP> 19 <tb> <SEP> indésirable <tb> # I1 y a lieu de noter que chez aucun sujet il n'e été constaté de manifestations tégumentaires du type érythème, purpura, prurit, etc.., ou allergiques du type asthme ou rhinite. Les seules menifestations indésirables ne sont donc survenues qu'au niveau de la sphère gestro- intestinale ou de la sphère hémostatique. Cas intolérances peuvent se résumer comme suit EMI14.1 <tb> <SEP> @@arifestations <SEP> <SEP> indésira <SEP> Préparation <SEP> de <SEP> Préparation <SEP> de <tb> <SEP> ties <SEP> chez <SEP> un <SEP> même <SEP> sujet <SEP> référence <SEP> l'invention <tb> a <SEP> 3 <SEP> 3 <SEP> niveaux <SEP> . <SEP> 0 <SEP> . <SEP> O <SEP> p.lO0 <SEP> <tb> <SEP> (gastrique, <SEP> intestinal, <tb> <SEP> sanguin) <tb> <SEP> à <SEP> 2 <SEP> niveaux <SEP> : <SEP> 9,67 <SEP> p.lO0 <SEP> : <SEP> 10,12 <SEP> p.100 <tb> <SEP> (gastrique, <SEP> intestinal, <tb> oiu <SEP> sanguin) <tb> <SEP> à <SEP> 1 <SEP> seul <SEP> niveau <SEP> 19,20 <SEP> p. <SEP> 100 <SEP> 20,07 <SEP> p.100 <tb> <SEP> (gastrique) <tb> <SEP> @@@AUX <SEP> <SEP> 22,58 <SEP> p. <SEP> 100 <SEP> 23,12 <SEP> p. <SEP> 100 <tb> <SEP> : <SEP> (7 <SEP> cas) <SEP> : <SEP> (5 <SEP> cas) <SEP> <tb> Ainsi donc, avec la préparation de référe3nce, 24 cas, soit 77,41 p.100, n ont pes présenté de menifestation indésirable et avec la préparation de l'invention, 19 cas, soit 79,17 p. 100 n'ont pas présenté de menifestation indésiraple. Il apparaît ainsi que la préparation de l'invention est aussi bis@ tolérée que le préparation de référence, ce qui implique que la présence de DHE dans la formuletion ce l'invention n'apporte aucune modification à la bonne tolérance de l'ASA à libération programmee. ESSAIS CLINIQUES Comme précisé ci-dessus, des travaux cliniques réalisés per ZECKERT et al. (Haemostasis, 1982, 11, 149-153) ont associé des comprimés de DHE non programmés à des comprimés d'ASA non programmés, dens la prévention des thromboembolies. D'autres traveux cliniques ont également montré que sur différents tyres ce migreines, celui de la "migraine dite du matin", c'està-dire survenAnt dès le réveil, était très sensible à la DHE présentée programmée dans la préparation P3 (correspondant à la formulation de l'invention permet d'augmenter le pourcentage d'amél,oration de 53,06 p.100 à 64,19 p.100 (soit une augmentation de 20,97 p.100 par rapport à PI et de 11,56 p.100 par rapport à P2). I1 apparaît donc que le médicament de l'invention permet une diminution des crises migraineuses du mat n, cette diminution étant plus conséquente quand 1'ASA contenu dans l'association est présenté sous la forme d'une préparation programmée. I1 est donné ci-dessous, à titre d'exemple non limitatif, une formulation unitaire du médicament de l'invention Dihydroergotamine méthanesulfonete à libération immédiate 1,5 mg Dihydroergotamine méthanesulfonate à libération programmée , 3,5 mg Acide acétylsalicylique 40 mg Saccharose 80 mg Amidon de mais ................................. 22 mg Talc 45 mg Lactose 21,5 mg Polyvidone-excipient 72 72 mg Polymère anionique de l'acide méthacrylique.. 11 mg Phtalate d'éthyle .............................. 3,5 mg q.s.p. 1 gélule terminée à 340 mg environ Par son activité régulatrice sur le tonus vasculaire, caractérisée sur le plan pharmacologique par une action sympatholytique de type adrénolytique a, par une action antisérotonine et par une action tonique veineuse, le médicament de l'invention est indiqué dans le traitement de fond de la maladie migraineuse (migraine du réveil, migrai ne digestive, migraine ophtalmique, migraine liée à la prise de contraceptifs oraux, migraines cataméniales, algies vasculaires de la face) dans l'insuffisance veineuse des membres inférieurs (jambes lourdes, oedèmes de la fin de journée, varices primitives) et, dans les troubles survenant au cours des traitements par les neuroleptiques et les psychotropes (hypotension orthostatique, effets atropiniques). Dans ces ind-zrtions, la posologie usuelle du médicament de l'invention est de sous forme de gélules et contenant 1,5 mg de DHE à libération immédiate et 3,5 mg de OHE à libération programmée, ce résultat étant ou 9 une action prolongée et continue du principe actif sur ie nycthémère. Néanmoins, les résultats positifs ne représentent qu'environ 50 p,100 des ces cliniques traités. I1 a donc semblé intéressant d'étudier le rôle de 1'ASA dans la formulation de l'invention et pour celà, des essais cliniques ont été réalisés sur 30 sujets adultes [5 hommes et 25 femmes) âgés entre 25 ans et 52 ans et plus. Ces essais ont été pratiqués avec les prépa- rations suivantes . préparation P1 : gélules de DHE titrant 1,5 mg de DHE à libération immédiate et 3,5 mg de DE à libération programmée (médica- ment de référence), . préparation P2 : gélules contenant 1,5 mg de DUE à libération immédiate et 3,5 mg de DHE à libération programmée + 40 mg d'ASA non programmé, préparation P3 : gélules contenant 1,5 mg de OH à libération immédiate et 3,5 mg de OHE à libération programmée + 40 mg d'ASA à libération programmée. Cette préparation correspcnd à la médication de l'invention. La posologie a été, aussi bien pour PI et P2 que pour P3, de 2 gélules par jour (1 le matin et 1 le soirs. Pour un même sujet et à chaque administration, il a été prescrit 10 séquence de 2 mois : soit une gélule P3, soit une gélule P2, 20 séquence de 2 mois : soit une gélule P2, soit une gélule P1, 30 séouence de 2 mois : soit une gélule P2, soit une gélule P1. Parmi les critères d'efficacité a été retenu le nombre de crises migraineuses du matin. C'est ainsi que, sur 782 crises dénombrées, elles ont été ramenées à - 367, avec P1, soit une amélioration de 53,06 p. 100 - 332, avec P2, soit une amélioration de 57,54 p. 100 - 280, avec P3, soit une amélioration de 64,19 p. 100.. On peut en déduire que, si la présence d'ASA non programmée dans P2 permet d'augmenter le pourcentage d'amélioration de 53,06 p.10 à 57,54 p.100 (soit une augmentation de.8,44 p.100Z, la présence d'ASA 2 gélules par jour à administrer 1 le matin et 1 le soir , le médicament est avantageusement composé de 1,5 mg de DHE à libération immédiate, de 3,5 mg de DHE à libération programmée associés à de 1'ASA à libération programmée. Le titre en ASA peut avantageusement varier entre 30 et 500 mg par dose unitaire, les titres préférés étant de 40 mg par prisa ou de 330 mg per prise selon l'indication thérapeutique considérée mais ces doses ne sont données qu'à titre illustratif non limitat4f.

Claims: REVENDICATIONS 1. Composition médicamenteuse à base de dihycroergotamine et d'acide acétylsalicylique, caractérisée en ce qu'elle comprend a] des microgranules à libération immédiate formés chacun d'un grain support auquel est fixé un sel pharmaceutiquement ecceptable de dihydroergotamine b) des microgranules à libération programmée, formés chacun d'un grain support auquel est fixé un sel pharmaceutiquement acceptable de dihydroergotamine, enrobé d'un polymère de l'acide méthacrylique ou en polyméthacrylate, c) des microgranules à libération programmés, Torts chacun d'un grain support, recouvert d'un revêtement constitué d'un mélange contenant de l'acide acétylsalicylique, le revêtement étant protégé par un enrobage en polymère anionique de l'acide méthacrylique. 2. Composition médicamenteuse suivant la revendication 1, caractérisée en ce que, en milieu artificiel, la composition libère en 10 minutes de 30 à 35 p.100 et mieux 32 p.100 environ du poids de ihydroergota- mine qu'elle contient. 3. Composition médicamenteuse suivant l'une des revendications 1 ou 2, caractérisée en ce que, en milieu artificiel, la composition libère en 1 heure de 35 à 50 p.100 et mieux 45 p.100 environ du poids de dihydroergotamine qu'elle contient et 4 p.100 du poids d'acide acétylsalicylique qu'elle contient. 4. Composition médicamenteuse suivant l'une des revendications 1, 2 ou 3, caractérisée en ce que, en milieu artificiel, la composition libère en 4 heures de 55 à 75 p.100 et mieux 69 p.100 environ du poids de dihydroergotamine qu'elle contient et 100 p.100 du poids d'acide acétylsalicylique qu'elle contient. 5. Composition médicamenteuse suivant l'une des revendications 1, 2, 3 ou 4, caractérisée en ce que, en milieu artificiel, la composition libère en 8 heures 100 p.100 du poids de dihydroergotamine qu'elle contient. 6. Composition médicamenteuse suivant l'une des revendications 1, 2, 3, 4 ou c, caractérisée en ce qu'elle est présentée sous forme de gélules. 7. Composition médicamenteuse suivant l'une Ces revendications 1, 2, 3, 4, S ou 6, caractérisée en e qu'elle contient - 1,5 mg de dihydroergotamine à libération immédiate, - 3,5 mg de dihydroergotamine à libération programmée. 8. Composition médicamenteuse suivant l'une des revendications 1, 2, 3, 4, 5, 6 ou 7, caractérisée en ce qu'elle contient de 3C à 500 mg d'acide acétylsalicylique à libération programmée.

Inventors: CHICK, JACQUES ALEXANDRE
Applicants: SANOFI, SOCIETE DITE:
Application year: 1984
Main classification: A61K9
IPC codes: A61K9