1,3,4,5-TETRAHYDROBENZO(C,D)INDOLES, PROCESS FOR THEIR PREPARATION AND THEIR USES

Abstract: 1. Tetrahydrobenzindoles of the general formula see diagramm : EP0148440,P9,F1 in which R1 and R2 denote hydrogen or C1 -C6 -alkyl or, together with the nitrogen atom, form a heterocyclic 5-membered or 6-membered ring which is optionally substituted by 1 or 2 C1 -C6 -alkyl groups, and X represents OR3 or SR3 , wherein R3 denotes hydrogen or C1 -C4 -alkyl, and salts thereof.

Description: 1,3,4,5-Tetrahydrobenz/c,d7indole, ein Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung Die vorliegende Erfindung betrifft neue 1,3,4,5-Tetra hydrobenz/c,d/indole und deren Salze mit physiologisch unbedenklichen Sauren, ein Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung bei der Bekämpfung von Krankheiten. Insbesondere betrifft die Erfindung die Verwendung der 1,3,4,5-Tetrahydrobenz/c,d7indole zur Behandlung von kardiovaskulären Erkrankungen und Erkrankungen des zentralen Nervensystems durch eine Wirkung auf das serotoninerge System. Die Erfindung betrifft Tetrahydrobenzindole der allgemeinen Formel I in welcher EMI1.1 R1 und R2 ftlr Wasserstoff, C1-C6-Alkyl oder C2-C6-Alkenyl stehen oder zusammen mit dem N-Atom einen heterocyclischen 5- oder 6-Ring bilden, der ge gebenenfalls durch 1 oder 2 C1-C6-Alkylgruppen substituiert sein kann, und X ffir OR3 oder SR3 steht, wobei R3 für H oder C1-C4-Alkyl steht. Die vorliegende Erfindung betrifft sowohl Wirkstoffe der Formel I in racemischer Form als auch in Form der einzelnen Enantiomeren. Weiterhin wurde gefunden, dass man Verbindungen der allgemeinen Formel I erhält, wenn man Verbindungen der allgemeinen Formel II EMI2.1 durch Nitrierung in para-Stellung zum Substituenten X in Verbindungen der Formel III EMI2.2 überführt, diese durch Acylierung mit Oxalsäureestern (R4OC-COR4; R4 = CH3 oder C2H5) in Verbindungen der oo Formel IV EMI3.1 umwandelt und diese schliesslich durch Verseifung der Estergruppe, Reduktion der Nitrogruppe, Cyclisierung und Decarboxylierung in einem oder mehreren Schritten über Zwischenstufen der Formeln V und VI EMI3.2 zu Verbindungen der Formel I umsetzt, wobei R1, R2 und X in den Formeln II bis VI die oben ge gebene Bedeutung haben. Weiterhin erhält man Verbindungen der allgemeinen Formel I, wenn man Verbindungen der Formel III zu Anilinen der Formel VII reduziert, diese EMI4.1 beispie'sweise in einem Zweiphasensystem mit BHC13/NaOH in Isonitrile der Formel VIII überführt und diese schliesslich mit einer starken Base, z. B. Lithiumdiisopropylamid, zu Verbindungen der Formel I cyclisiert. Die erfindungsgemässen Wirkstoffe der Formel I unterscheiden sich von bekannten Wirkstoffen ähnlicher Struktur (z. B. US PS 4 110 339) eindeutig durch den Sub stituenten X in 6-Stellung des tricyclischen Ringsystems. Während die bekannten Verbindungen, in denen X = H ist, eine starke Wirkung auf das dopaminerge System aufweisen, tritt bei den erfindungsgemässen Verbindungen der Formel I, in denen X die oben gegebene Bedeutung hat, die Wirkung auf das dopaminerge System gegenüber einer starken Wirkung auf das serotoninerge System in den Hintergrund. Es konnte gezeigt werden, dass die erfindungsgemässen Verbindungen eine hohe Affinität zu Serotoninrezeptoren des Gehirns aufweisen, insbesondere zu denen des 5-HT1-Typs (siehe Tabelle 1). Die erfindungsgemässen Verbindungen sind somit selektive 5-HT1-Rezeptor-Liganden. Die erfindungsgemässen Wirkstoffe haben im Tierversuch starke Wirkung auf das zentrale Nervensystem. Insbesondere zeigen sie Wirkung in Versuchsanordnungen, in denen anxiolytische und antidepressive Wirkungen gefunden werden. Darüber hinaus führen sie zu einer starken Stimulierung des Sexualverhaltens bei Ratten. Aufgrund dieser Eigenschaften stellen die erfindungsgemässen Verbindungen eine Bereicherung des Arzneimittelschatzes dar. Sie eignen sich zur Bekämpfung von Erkrankungen des zentralen Nervensystems, insbesondere zur Behandlung von Angst und Spannungszuständen, Schlafstörungen und Depressionen, vorzugsweise zur Behandlung von Problemen der sexuellen Potenz. Bevorzugt sind Verbindungen der Formel 1, in denen R1 und R2 für einen geradkettigen oder verzweigten cl- C4-Alkyl- oder C2-C6-Alkenylrest stehen oder die Reste R1 und R2 zusammen mit dem N-Atom einen Pyrrolidin-, Piperidin-, 2,5-Dimethylpyrrolidin- oder 2,6 Dimethylpiperidinrest bilden und X für OCH3 oder SCH3 steht. Besonders bevorzugt sind Verbindungen der Formel I, in denen R1 und R2 für einen geradkettigen oder verzweigten cl- C4-Alkylrest stehen und X für den OCH3-Rest steht. Die Herstellung von Verbindungen der Formel I wird beispielsweise durch das folgende Formelschema erläutert: EMI6.1 EMI7.1 Die Nitrierung der 2-Aminotetraline II zu den Nitroverbindungen III erfolgt in Mineralsäure oder organischen Carbonsäuren mit konz. oder rauchender Salpetersäure oder NaN03 als Nitrierungsreagenz. Bevorzugt werden Schwefelsäure, Salpetersäure oder Trifluoressigsäure als Lösungsmittel verwendet. Die Reaktion wird bei Temperaturen zwischen -6O0C und +400C durchgeführt. Der bevorzugte Temperaturbereich liegt zwischen -200C und Raumtemperatur. Die Acylierung der Verbindungen III zu den Verbindungen IV mit Oxalsäuredimethylester oder -diethylester wird in Gegenwart einer starken Base in einem inerten protischen oder aprotischen Lösungsmittel durchgeführt. Als Basen zur Deprotonierung der aktivierten Methylengruppe kommen metallorganische Basen, wie Lithiumdiisopropylamid, n-Butyllithium, NaH oder Alkalialkoholate, wie Na- oder K-Methylat oder -ethylat, in Betracht. Als Lösungsmittel werden aprotische Lösungsmittel, insbesondere Ether, wie Diethylether, Tetrahydrofuran, Dioxan, 1,2-Dimethoxyethan, Diglyme oder aprotische Lösungsmittel, wie Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxid oder protische Lösungsmittel, insbesondere Alkohole, wie Methanol oder Ethanol, oder Gemische dieser Lösungsmittel verwendet. Die Reaktion wird bei Temperaturen zwischen -800C und Raumtemperatur durchgeführt. Eine bevorzugte Ausführungsform der Acylierungsreaktion ist die Verwendung von Oxalsäurediethylester als Acylierungsreagenz, Kalium- ethanolat als Base, einem Gemisch von Diethylether/Ethanol als Lösungsmittel und die Durchführung der Reaktion bei Raumtemperatur. Die Verseifung der Esterfunktion in den Verbindungen der Formel IV wird bevorzugt in einem wässrig alkalischen Milieu durchgeführt. Als Basen werden vorzugsweise Alkalioder Erdalkalihydroxide oder -carbonate verwendet. Die Reaktion wird in Wasser oder bevorzugt in einem Lösung mittelgemisch aus Wasser und einem mit Wasser mischbaren Lösungsmittel, wie MeOH oder EtOH, durchgeführt. Die Reaktionstemperatur liegt zwischen OOC und Raumtemperatur. Die Reduktion der Nitrogruppe in den Verbindungen der Formel V und der Ringschluss zu den Verbindungen der Formel VI erfolgt unter Bedingungen, die für die Reduktion einer aromatischen Nitrogruppe zu einer NH2-Gruppe gebräuchlich sind. Als Reduktionsmittel lassen sich beispielsweise verwenden: mit Edelmetallkatalysatoren, wie Pt oder Pd aktivierter Wasserstoff, Eisen-II-salze in alkalischem, z.B, ammoniakalischem Medium, Zink in Eisessig oder Natriumdithionit. Als Lösungsmittel wird vorzugsweise Wasser oder ein Alkohol/Wassergemisch oder Eisessig verwendet. Die Reaktionstemperaturen liegen zwischen Raumtemperatur und der Siedetemperatur des Lösungsmittels. Bevorzugt wird die Reduktion mit Eisen II-sulfat in einer wässrig ammoniakalischen Lösung bei Rückflusstemperatur durchgeführt. Die Decarboxylierung der Verbindungen VI zu den erfindungsgemässen Verbindungen der Formel 1 wird in einem inerten Lösungsmittel bei Temperaturen zwischen 150 und 3000C, gegebenenfalls in Gegenwart eines Katalysators wie Cu-Pulver durchgeführt. Bevorzugt finden basische organische Lösungsmittel, wie Chinolin, Chinaldin oder 8-Methylchinolin, Verwendung. Die Ausgangsstoffe der Formel II sind literaturbekannt oder können in Analogie zu den bekannten Verbindungen hergestellt werden (D.E. Ames u.a., J. Chem. Soc. 1965, 2636). Die Verbindungen der Formel III, IV, V und VI sind neu. Ihre Herstellung und ihre Verwendung zur Herstellung der erfindungsgemässen Verbindungen der Formel I sind ein wesentlicher Bestandteil dieser Erfindung. Zur vorliegenden Erfindung gehören pharmazzeutische Zubereitungen, die neben nicht-toxischen, inerten, pharmazeutisch geeigneten Trägerstoffe eine oder mehrere der erfindungsgemässen Verbindungen oder deren Salze enthalten oder die aus einer oder mehrerer der erfindungsgemässen Verbindungen oder deren Salzen bestehen, sowie Verfahren zur Herstellung dieser Zubereitungen. Zur vorliegenden Erfindung gehören auch pharmazeutische Zubereitungen in Dosierungseinheiten. Dies bedeutet, dass die Zubereitungen in Form einzelner Teile, z.B. Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen, Suppositorien und Ampullen vorliegen, deren Wirkstoffgehalt einen Bruchteil oder einem Vielfachen einer Einzeldosis entspricht. Die Dosierungseinheiten können z.B. 1, 2, 3 oder 4 Einzeldosen oder 1/2, 1/3 oder 1/4 einer Einzeldosis enthalten. Eine Einzeldosis enthält vorzugsweise die Menge Wirkstoff, die bei einer Applikation verabreicht wird und die gewöhnlich einer ganzen, einer halben oder einem Drittel oder einem Viertel eine Tagesdosis entspricht. Unter nicht-toxischen, inerten, pharmazeutisch geeigneten Trägerstoffen sind feste, halbfeste oder flüssige Verdünnungsmittel, Füllstoffe und Formulierungshilfsmittel jeder Art zu verstehen. Als bevorzugte pharmazeutische Zubereitungen seien Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen, Granulate, Suppositorien, Lösungen, Suspensionen und Emulsionen genannt. Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen und Granulate können den oder die Wirkstoffe neben den üblichen Trägerstoffen enthalten, wie (a) Füll- und Streckmittel, z.B. Stärken, Milchzucker, Rohrzucker, Glukose, Mannit und Kieselsäure, (b) Bindemittel, z.B. Carboxymethylcellulose, Alginate, Gelatine, Polyvinylpyrrolidon, (c) Feuchthaltemittel, z.B. Glycerin, (d) Sprengmittel, z.B. Agar-Agar, Calciumcarbonat und Natriumbicarbonat, (e) Lösungsverzögerer, z.B. Paraffin, und (f) Resorptionsbeschleuniger, z.B. quarternäre Ammoniumverbin dungen, (g) Netzmittel, z.B. Cetylalkohol, Glycerinmonostearat, (h) Adsorptionsmittel, z.B. Kaolin und Bentonit, und (i) Gleitmittel, z.B. Talkum, Calcium- und Magnesiumstearat und feste Polyethylenglykole oder Gemische der unter (a) bis (i) aufgeführten Stoffe. Die Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen und Granulate können mit den üblichen, gegebenenfalls Opalisierungsmittel enthaltenden Überzügen und Hüllen versehen sein und auch so zusammengesetzt sein, dass sie den oder die Wirkstoffe nur oder bevorzugt in einem bestimmten Teil des Intestinaltraktes, gegebenenfalls verzögert abgeben, wobei als Einbettungsmassen z.B. Polymersubstanzen und Wachse verwendet werden können. Der oder die Wirksfoffe können gegebenenfalls mit einem oder mehrerern der oben angegebenen Trägerstoffe auch in mikroverkapselter Form vorliegen. Suppositorien können neben dem oder den Wirkstoffen die üblichen wasserlöslichen oder wasserunlöslichen Trägerstoffe enthalten, z.B. Polyethylenglykole, Fette, z.B. Kakaofett, und höhere Ester (z.B. C14-Alkohol mit C16 - Fettsäure) oder Gemische dieser Stoffe. Lösungen und Emulsionen können neben dem oder den Wirkstoffen die üblichen Trägerstoffe wie Lösungsmittel, Lösungsvermittler und Emulgator, z.B. Wasser, Ethylalkohol, Isopropylalkohol, Ethylcarbonat, Ethylacetat, Benzylalkohol, Benzylbenzoat, Propylenglykol, 1,3 Butylenglykol, Dimethylformamid, öle, insbesondere Baumwollsaatöl, Erdnussöl, Maiskeimöl, Olivenöl, Ricinusöl und Sesamöl, Glycerin, Glycerinformal, Tetrahydrofurfurylalkohol, Polyethylenglykole und Fettsäureester des Sorbitans oder Gemische dieser Stoffe enthalten. Zur parenteralen Applikation können die Lösungen und Emulsionen auch in steriler und blutisotonischer Form vorliegen. Suspensionen können neben dem oder den Wirkstoffen die üblichen Trägerstoffe, wie flüssige Verdünnungsmittel, z.B. Wasser, Ethylalkohol, Propylenglykol, Suspendiermittel, z.B. ethoxylierte Isostearylalkohole, Polyoxyethylensorbit- und sorbitanester, mirkokristalline Cellulose, Aluminiummetahydroxid, Bentonit, Agar-Agar und Tragant oder Gemische dieser Stoffe enthalten. Die genannten Formulierungsformen können auch Färbemittel, Konservierungsstoffe sowie geruchs- und geschmacksverbssernde Zusätze, z.B. Pfefferminzöl und Eukalyptusöl und Süssmittel, z..B. Saccharin, enthalten. Die therapeutisch wirksamen Verbindungen sollen in den oben aufgeführten pharmazeutischen Zubereitungen vorzugsweise in einer Konzentration von etwa 0,1 bis 99,5, vorzugsweise von etwa 0,5 bis 95 Gew.-% der Gesamtmischung, vorhanden sein. Die oben aufgeführten pharmazeutischen Zubereitungen können ausser Verbindungen der Formel (I) undSoder deren Salzen auch andere pharmazeutische Wirkstoffe enthalten. Die Herstellung der oben aufgeführten pharmazeutischen Zubereitungen erfolgt in üblicher Weise nach bekannten Methoden, z.B. durch Mischen des oder der Wirkstoffe mit dem oder den Trägerstoffen. Zur vorliegenden Erfindung gehören auch die Verwendung der Verbindungen der Formel (I) und/oder deren Salzen sowie von pharmazeutischen Zubereitungen, die eine oder mehrere Verbindungen der Formel (I) und/oder deren Salze enthalten, in der Humanmedizin zur Verhütung, Besserung und/oder Heilung der oben aufgeführten Erkrankungen. Die Wirkstoffe oder die pharmazeutischen Zubereitungen können vorzugsweise oral, parenteral und/oder rectal, vorzugsweise oral und parenteral, insbesondere oral und intravenos appliziert werden. Im allgemeinen hat es sich als vorteilhaft erwiesen, den oder die Wirkstoffe bei parenteraler (i.v. oder i.m.) Applikation in Mengen von etwa 0,005 bis etwa 5, vorzugsweise von 0,01 bis 1 mg/kg Körpergewicht je 24 Stunden und bei oraler Applikation in Mengen von etwa 0,01 bis etwa 10, vorzugsweise 0,05 bis 5 mg/kg Körpergewicht je 24 Stunden, gegebenenfalls in Form mehrerer Einzelgaben zur Erzielung der gewünschten Ergebnisse zu verabreichen. Eine Einzelgabe enthält den oder die Wirkstoffe, vorzugsweise in Mengen von etwa 0,005 bis etwa 10, insbesondere 0,01 bis 1 mg/kg Körpergewicht. Es kann jedoch erforderlich sein, von den genannten Dosierungen abzuweichen, und zwar in Abhängigkeit von der Art und dem Körpergewicht des zu behandelnden Objekts, der Art und Schwere der Erkrankung, der Art der Zubereitung und der Applikation des Arzneimittels sowie dem Zeitraum bzw. Intervall, innerhalb welchem die Verabreichung erfolgt. So kann es in einigen Fällen ausreichend sein, mit weniger als der obengenannten Menge Wirkstoff auszukommen, während in anderen Fällen die oben aufgeführte Wirkstoffmenge überschritten werden muss. Die Festlegung der jeweils erforderlichen optimalen Dosierung und Applikationsart der Wirkstoffe kann durch jeden Fachmann aufgrund seines Fachwissens leicht erfolgen. Zur vorliegenden Erfindung gehören auch solche Arzneimittel, die neben Verbindungen der Formel (I) noch weitere Wirkstoffe enthalten. Vorzugsweise seien genannt: ss-Rezeptorenblocker, Parasympathikolytika, Anxiolytika, Neuroleptika, Hypnotika und Tranquilizer. Die folgende Tabelle 1 erläutert beispielhaft die hohe Affinität der erfindungsgemässen Verbindungen zu Serotoninrezeptoren des Gehirns. Die Verbindungen wurden auf antidepressive und das Sexualverhalten beeinflussende Wirkungen geprüft. Als Test für die antidepressive Wirkung diente der Amphetaminpotenzierungs- und der Antitetrabenazintest. Antidepressiv wirkende Substanzen potenzieren das Amphetamin-induzierte stereotype Verhalten bei der Ratte und antagonisieren die durch Tetrabenazin induzierte Ptosis bei der Maus. Der angegebenene ED50-Wert ist die Dosis, bei der das Verhalten nach Gabe von 2 mg/kg DL-Amphetaminsulfat i.v. um 50 > verstärkt wird bzw. die durch 20 mg/kg i.p. Tetrabenazin induzierte Ptosis zu 50 m reduziert wird. Tabelle 2 Antidepressive Wirkung Testsystem Tierart ED50 (mg/kg i.p.) Amphetamin-Potenzierung Ratte 0,1 Tetrabenazin-Antagonismus Maus 2,5 Literatur: J. L. Howard et al. in: Antidepressants: Neurochemical, behavioral and clinical perspec tives Eds.: S. J. Enna et al., Raven Press, New York, S. 107-120, 1981. Als Test für die das Sexualverhalten beeinflussende Wirkung diente die Messung der Ejakulationslatenz und die Anzahl der Kopulationsversuche. Die Werte geben die Zeit, die zwischen Zusammensetzen des männlichen und weiblichen Tieres und der ersten Ejakulation des Männchens vergeht, und die Anzahl der Kopulationsversuche an. Tabelle 3 Wirkung auf das Sexualverhalten männlicher Ratten Dosis Anzahl Ejakulations- Anzahl der Kopulationsmg/kg i.p. der Tiere latenz (Sekunden) versuche Kontrolle Bsp. 1 Kontrolle Bsp. 1 0,032 6 141 104 4,5 4 ** * 0,125 6 143 70 7,0 1 0,50 12 163 56** 7,5 0*** *P - 0,05 **P - 0,025 ***P - 0,01 nach Mann-Withney-Test Literatur: Larsson K., Fuxe K., Everitt B.J., Holmgren M. und Södersten P. (1978). Sexual behaviour in male rats after intercerebral injection of 5-7-dihydrotryp tamin Brain Research, 141, 293-303. Tabelle 1 Affinität zu Serontonin-Rezeptoren Rezeptor-Typ Membran-Material 3H-Ligand Prüfsubstanz Inhibitionskonstante Ki (nMol.1-1) 5-HT1 Hippocampus-Kalb 3H-Serotonin Serotonin 1 Ketanserin 2000 Beispiel 1 0,8 5-HT1 Präfrontaler 3H-Ketanserin Serotonin 2400 Cortex-Ratte Ketanserin 0,1 Beispiel 1 1800 Beispiel 1 6-Methoxy-4-dipropylamino-1,3,4,5-tetrahydrobenz/c,d7- indol EMI19.1 Eine Lösung von 0,35 g (0,00106 Mol) 6-Methoxy-4-dipro pylamino-1,3,4,5-tetrahydrobenzzc,d7-indol-2-carbon- säure in 10 ml 8-Methylchinolin wurde mit 0,2 g Cu Pulver versetzt und anschliessend unter Stickstoffspülung im Custilator 1 1/2 h auf 2500C erhitzt. Die dunkelrotgefärbte Reaktionslösung wurde auf eine mit Kieselgel (Kieselgel 60 der Fa. E. Merck, Darmstadt) gefüllte Säule gegeben. Zur Abtrennung von 8-Methylchinolin wurde mit CH2Cl2 eluiert und anschliessend mit CH2Cl2 : MeOH / 20 : 4 das Reaktionsprodukt. Die Rohsubstanz wurde erneut an Kieselgel (Kieselgel 60 der Fa. E. Merck, Darmstadt) mit Essigester/ MeOH/20 : 2 chromatografiert. Das Reaktionsprodukt wurde in Ether gelöst und durch Zugabe von etherischer Salzsäure ins Hydrochlorid überführt. Das Hydrochlorid wurde im Exsikkator über NaOH getrocknet. Ausbeute: 0,226 g . Fp. 1340 - 360C. Herstellung der Ausgangsverbindungen: 6-Methyl-4-dipropylamino-1,3,4,5-tetrahydrobenz[c,d]indol-2-carbonsäure EMI20.1 Eine Lösung von 2 g (0,005285 Mol) 4-(5-Nitro-8-methoxy 2-dipropylamino-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin)-2-oXo- essigsäure in 7,5 ml 25 igem wässrigem Ammoniak wurde unter Rühren mit einer warmen Lösung von 9,69 g (0,03485 Mol) FeSO4 . 7H2O in 10,6 ml H2O versetzt und anschliessend 1 h unter Rückfluss erhitzt. Nach Abkühlung auf Raumtemperatur wurde der unlösliche schwarze Rückstand abfiltriert und mit einem Gemisch aus MeOH:CH2Cl2/50 : 50 gewaschen. Nach Entfernung des Lösungsmittels wurde der Rückstand an Kieselgel (Kieselgel 60 der Fa. E. Merck, Darmstadt) mit CH2Cl2 : Me OH / 20 : 6 chromatografiert. Das so gewonnene Produkt wurde durch Verreiben mit CH2Cl2 kristallisiert und im Exsikkatoruber P205 getrocknet. Ausbeute: 0,35 g. 4-(5-Nitro-8-methoxo-2-dipropylamino-1,2,3,4-tetra- hydronaphthalin)-2-oxoessigsäure EMI21.1 11,5 g (0,0283 Mol) Ethyl-2-(5-nitro-8-methoxy-2-di propylamino-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin)-2-oXoacetat wurden in 300 ml MeOH gelöst und unter Stickstoffspülung bei 180C mit 100 ml (0,1 Mol) 1 n NaOH versetzt. Die rotgefärbte Reaktionslösung liess man anschliessend 14 Stunden lang bei +40C stehen. Die Reaktionslösung wurde mit 100 ml (0,1 Mol) 1 n HCl neutralisiert und am Rotationsverdampfer von MeOH befreit. Die verbleibende wässrige Phase extrahierte man mit CH2Cl2. Nach Entfernen des Lösungsmittels trocknete man den Rückstand im Exsikkator über P205. Ausbeute: 10,2 g gelbgefärbtes kristallines Produkt. Fp (Mettler FP 61) = 200,90C. Ethyl-2-(5-nitro-8-methoxy-2-dipropylamino-1,2,3,4 tetrahydronaphthalin)-2-oxoacetat EMI22.1 0,94 g (0,024 Mol) Kalium wurden unter Stickstoff und Feuchtigkeitsausschluss mit 22 ml absolutem Diethylether überschichtet und anschliessend unter Rühren bei Raumtemperatur in 5 Portionen mit je 1,11 ml (0,0191 Mol) abs. Ethanol versetzt. Nachdem sich das Kalium gelöst hatte, gab man zur Reaktionslösung 3,26 ml (0,024 Mol) Oxalsäurediethylester und eine Lösung von 7,4 g (0,02415 Mol) 5-Nitro-8-methoxy-2-dipropylamino-1,2,3,4-tetrahydro-naphthalin in 7,5 ml abs. Diethylether zu, lieB 1 1/2 Stunden rühren, gab dann den zweiten Teil von 3,26 ml (0,024 Mol) Oxalsäurediethylester zu und vervollständigte die Reaktion durch 18 stündiges Rühren bei 180C, Die Reaktionslösung wurde mit 150 ml CH2Cl2 versetzt und über Kieselgur filtriert. Das Filtrat befreite man vom Lösungsmittel und chromatografierte den öligen Rückstand an Kieselgel (Kieselgel 60 der Fa. E. Merck, Darmstadt; 0,04 0,063 mm Korngrösse) mit dem Laufmittelgemisch CH2Cl2 : MeOH/20 : 0,5. Ausbeute: 4,3 g; 1,4 g an Ausgangsprodukt wurden zurück gewonnen. 5-Nitro-8-methoxy-2-dipropylamino-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin EMI23.1 Eine Lösung von 5,5 g (0,02106 Mol) 8-Methoxy-2-dipropyl amino-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin in 152 ml (1,976 Mol) Trifluoressigsäure wurde unter Rühren, Feuchtigkeitsausschluss und Stickstoffspülung bei einer Temperatur von 50C mit 2,9 g (0,0341 Mol) Natriumnitrat versetzt und anschliessend 1 Stunde bei 50C gerührt. Die Reaktionslösung wurde auf Eis gegeben und mit einer 30 %igen wässrigen NaOH-Lösung auf pH 10 eingestellt. Anschliessend extrahierte man mit Methylenchlorid. Den Rückstand der CH2Cl2-Phase ohrornatografierte man an Al203 (Al203 90 der Firma Merck, Darmstadt; KorngröBe 0,063 - 0,200 mm) mit Toluol als Laufmittel. Ausbeute: 3,3 g gelbgefärbtes öl (50,8 % der Theorie).

Claims: Patentans prüche 1. Tetrahydrobenzindole der allgemeinen Formel I in racemischer Form und in Form einzelner Enantiomeren EMI24.1 in welcher R1 und R2 Wasserstoff, C1-C6-Alkyl oder C2-C6 Alkenyl bedeuten oder zusammen mit dem Stickstoffatom einen gegebenenfalls durch 1 oder 2 C1-C6-Alkylgruppen substituier ten heterocyclischen 5- oder 6-Ring bilden, X für OR3 oder SR3 steht, wobei R3 Wasserstoff oder C1-C4-Alkyl bedeutet, sowie deren Salze. 2. Tetrahydrobenzindole der allgemeinen Formel I in racemischer Form oder in Form einzelner Enantiomeren EMI24.2 bei denen R1 und R2 für einen geradkettigen oder verzweigten C1-C4-Alkyl- oder C2-C4-Alkenyl rest stehen oder R1 und R2 zusammen mit dem Stick stoffatom einen Pyrrolidin; Piperidin-, 2,5-Dimethylpyrrolidin- oder 2,6-Dimethyl piperidinrest bilden und X für OCH3 oder SCH3 steht, sowie deren Salze. 3. Tetra hydrobenzindole der allgemeinen Formel I in racemische EMI25.1 Enantiomeren gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass R1 und R2 einen geradkettigen oder verzeweigten C C4-Alkylrest und X OCH3 bedeutet, sowie deren Salze. 4. Verbindungen der allgemeinen Formel I in racemischer Form und in Form einzelner Enantiomeren EMI26.1 in welcher R1 und R2 Wasserstoff, C1-C6-Alkyl oder C2-C6 Alkenyl bedeuten oder zusammen mit dem Stickstoffatom einen gegebenenfalls durch 1 oder 2 C1-C6-Alkylgruppen substituier ten heterocyclischen 5- oder 6-Ring bilden, X für OR3 oder SR3 steht, wobei R3 Wasserstoff oder C1-C4-Alkyl bedeutet, zur Verwendung bei der Bekämpfung von Krankheiten. 5. Arzneimittel enthaltend mindestens eine Verbindung der allgemeinen Formel I in racemischer Form und in Form eir EMI26.2 in welcher R1 und R2 Wasserstoff, C 1-C6-Alkyl oder C2-C6 Alkenyl bedeuten oder zusammen mit dem Stickstoffatom einen gegebenenfalls durch 1 oder 2 C1-C6-Alkylgruppen substituier ten heterocyclischen 5- oder 6-Ring bilden, X für OR3 oder SR3 steht, wobei R3 Wasserstoff oder C1-C 4-Alkyl bedeutet. 6. Verwendung von Verbindungen der allgemeinen Formel I in recemischer Form und in Form einzelner Enantiomer in welcher EMI27.1 R1 und R2 Wasserstoff, C1-C6 -Al kyl oder C2-C6 Alkenyl bedeuten oder zusammen mit dem Stickstoffatom einen gegebenenfalls durch 1 oder 2 C1-C6-Alkylgruppen substituier ten heterocyclischen 5- oder 6-Ring bilden, X für OR3 oder SR3 steht, wobei R3 Wasserstoff oder C1-C4-Alkyl bedeutet, bei der Bekämpfung von Krankheiten. 7. Verwendung von Verbindungen der allgemeinen Formel I in racemischer Form und in Form einzelner Enantiomeren EMI28.1 in welcher R1 und R2 Wasserstoff, C1-C6-Alkyl oder C2-C6 - Alkenyl bedeuten oder zusammen mit dem Stickstoffatom einen gegebenenfalls durch 1 oder 2 C1-C6-Alkylgruppen substituier ten heterocyclischen 5- oder 6-Ring bilden, X für OR3 oder SR3 steht, wobei R3 Wasserstoff oder C1-C4-Alkyl bedeutet, zur Bekämpfung von Krankheiten des zentralen Nerven systems, von kardiovaskulären Krankheiten, als An xiolytika, Antidepressiva, Schlafmittel und als Mittel zur Potenzsteigerung. 8. Zubereitung enthaltend eine oder mehrere der Verbin dungen der allgemeinen Formel I EMI29.1 in welcher R1 und R2 Wasserstoff, C1-C6-Al kyl oder C2-C6 Alkenyl bedeuten oder zusammen mit dem Stickstoffatom einen gegebenenfalls durch 1 oder 2 C1-C 6-Alkylgruppen substituier ten heterocyclischen 5- oder 6-Ring bilden, X für OR3 oder SR3 steht, wobei R3 Wasserstoff oder C1-C4-Alkyl bedeutet, sowie inerte pharmazeutisch geeignete Trägerstoffe. 9. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der all gemeinen Formel I EMI29.2 dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der allgemeinen Formel II EMI30.1 in para-Stellung zum Substituenten X nitriert, die entstandene Nitroverbindung III mit Oxalsäureestern R4-O-CO-CO-OR4, wobei R4 = CH3 oder C2H5 bedeutet, zu Verbindungen der allgemeinen Formel IV acyliert EMI30.2 bei diesen die Estergruppen verseift, die Nitrogruppe reduziert und anschliessend in einem oder mehreren Schritten cyclisiert und decarboxyliert, wobei R1 und R2 Wasserstoff, C1-C6-Alkyl oder C2-C6 Alkenyl bedeuten oder zusammen mit dem Stickstoffatom einen gegebenenfalls durch 1 oder 2 C1-C6-Alkylgruppen substituier ten heterocyclischen 5- oder 6-Ring bilden, und X für OR3 oder SR3 steht, wobei R3 Wasserstoff oder C1-C 4-Alkyl bedeutet. Verfahreosansprüche EMI32.1 1. Verfahren zur Herstellung von Tetrahydrobenzindolen der allgemeinen Formel I EMI32.2 in welcher R1 und R2 für Wasserstoff, Cl-C6-Alkyl oder C2-C6- Alkenyl stehen oder zusammen mit dem N-Atom einen heterocyclischen 5- oder 6-Ring bilden, der gegebenenfalls durch ein oder zwei C1-C6- Alkylgruppen substituiert sein kann und X für OR3 oder SR3 steht, wobei R3 für H oder Cl-C4-Alkyl steht, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der allgemeinen Formel II EMI32.3 in para-Stellung zum Substituenten X nitriert, die entstandene Nitroverbindung III EMI33.1 mit Oxalsäureestern der Formel R4-0-CO-CO-OR4, wobei R4 CH3 oder ±2H5 bedeutet, zu Verbindungen der allgemeinen Formel IV acyliert EMI33.2 bei diesen die Estergruppen verseift, die Nitrogruppen reduziert und anschliessend in einem oder mehreren Schritten cyclisiert und decarboxyliert. 2. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I EMI33.3 dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel III EMI34.1 zu Anilinen der Formel VII reduziert, EMI34.2 diese in Isonitrile der Formel VIII überführt und diese schliesslich mit einer starken Base zu Verbindungen der Formel I cyclisiert. 3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass man die Überführung der Verbindungen VII in die Verbin dungen VIII in einem Zweiphasensystem durchführt. 4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Nitrierung der 2-Aminotetraline II zu den Nitrover bindungen III in einer Mineralsäure oder in einer orga nischen Carbonsäure mit konzentrierter oder rauchender Salpetersäure oder NUN03 als Nitrierungsreagenz erfolgt. 5. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass man Schwefelsäure, Salpetersäure oder Trifluoressigsäure als Lösungsmittel verwendet. 6. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass man die Reaktion bei Temperaturen zwischen -60 und +40 OC durchführt. 7. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die Acylierung der Verbindungen III zu den Verbin dungen IV mit Oxalsäuredimethylester oder -diethylester in Gegenwart einer starken Base in einem inerten, protischen oder aprotischen Lösungsmittel durchführt. 8. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass man zur Deprotonierung der aktivierten Methylengruppe als Base eine metallorganische Base, insbesondere Lithiumdiisopropylamid, N-Butyllithium, NaH oder Alkali alkoholate verwendet. 9. Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass man als aprotisches Lösungsmittel Diethylether, Tetrahydrofuran, Dioxan, 1,2-Dimethoxyethan, Diglyme, Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxid verwendet. 10. Verfahren nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, dass man als protisches Lösungsmittel Methanol oder Äthanol verwendet.

Inventors: ALLEN, GEORGE, PROF., GLASER, THOMAS, DR., JUNGE, BODO, DR., TRABER, JORG, DR., Traber, Jörg, Dr.
Applicants: TROPONWERKE GMBH & CO. KG
Application year: 1984
Main classification: C07D209
IPC codes: A61K31, A61P13, A61P25, A61P43, A61P9, A61P15, C07D209, A61P1