PROCESS FOR PREPARING PHOSPHINOTHRICIN

Abstract: 1. A process for the preparation of 4-(hydroxyme-thylphosphinyl)-2-aminobutyric acid of the formula see diagramm : EP0121226,P5,F1 and its salts, which comprises reacting 4-(hydroxynethyl-phosphinyl)-2-oxobutyric acid of the formula see diagramm : EP0121226,P6,F2 or its salts, in the presence of a hydrogenation catalyst at -10 to +150 degrees C in a hydrogen atmosphere, with ammonia or with a primary amine the C-N bond of which being capable of hydrogenolytic cleavage by means of said hydrogenation catalyst.

Description: Verfahren zur Herstellung von Pbosphinothricin Die Erfindung betrifft ein neues Vorfahren zur Herstellung von 4 - (Hydroxymethyiphosphinyl) -2-aminobuttersäure (=Phosphinothricin) der Formel 1 EMI1.1 und ihren Salzen, insbesondere des Ammoniumsalzes. Die Verbindung I ist bekannt und wird z.B. in He1v. Chim. Acta 55, 224 (1972) und DE-OS 27 17 440 als Bakterizid bzw. Herbizid beschrieben. Zur Herstellung von I sind in der Literatur bereits zahlreiche Methoden beschrieben [Helv. Chip. Acta 55, 229 (1972); Japan. Kokai Sho-t8- 091019 (27.11.1973); Rocz. Chein. 49, 2 127 (1975); J. prakt. Chemie 318, 157 (1976); EP-A 9 022 (12.07.1979); Pol. J. Chem. 53, 937, (1979); EP-A 18 145 (13.12.1979); JA-A Sho-55-064 595; C.A. 94, 84 295 b (15.05.1980); EP-A 11 245/, die jedoch mit wenigen Ausnahmen keine befriedigenden Ausbeuten liefern. Gemäss dem in EP-A 11 245 beschriebenen Verfahren entstcht I nach folgender Reaktion EMI1.2 in einer Ausbeute von ca. 85 t. Nachteilig an diesem Verfahren ist der recht erhebliche Salzanfall und die aufwendige Abtrennung von I aus dem Reaktionsgemisch, da die entstehende C ct-Aminosäure Lös- lichkeitseigenschaften wie die von anorganischen Salzen besitzt. Ebenso wirken sich Verunreinigungen, die bei der Herstellung der Ausgangsverbindung durch Addition des Methanphosphonigsäureesters ar. Acroleincyanhydrinacetat entstehen, negativ auf den Verlauf der letzten Stufe aus und mindern deutlich den Ertrag. Ein zusätzlicher Nachteil ist darin zu sehen, dass die Synthese von optisch aktivem I nach diesem Verfahren nicht möglich ist. Es wurde nun gefunden, dass man die beschriebenen Nachteile ohne Verminderung der Ausbeute vermeidet, wenn man 4 (Hydroxymethylphosphinyl) -2-oxobuttersäure der Formel II EMI2.1 oder ihre Salze in Gegenwart eines Hydrierungskatalysators bei Temperaturen von -10 bis +1500C in einer Wasserstoffatmosphäre mit Ammoniak oder primären Aminen behandelt. Die reduktive aminierung von QL -Oxocarbonsäuren zu den entsprechenden g -Aminocarbonsäuren ist an sich bekannt. Dennoch ist das Ergebnis des erfindungsgemässen Verfahrens in mehrfacher Hinsicht als überraschend zu bezeichnen. Zum einen musste damit gerechnet werden, dass unter den Hydrierungsbedingungen auch der Phosphinsäureteil der od -Oxobuttersäure II reduziert würde. /Helv. Chim. Acta 49., 842 (1966); J..Am. Chein. Soc. 90, 3 459 (1968); J. Organometallic Chem. 97, C 31 (1975); Chem. Ber. 113, 1 356 (1980)7. Zum anderen war zu erwarten, dass bei der Reaktion die unerwünschte 4-(Hydroxmcthylphosphinyl)-2- hydroxybuttersäure der Formel III EMI3.1 bzw. ihre Salze entstehen würde. Z.B. ist aus Bull. Chem. Soc. Japan 36, 763 (1963) bekannt, dass bei der reduktiven Aminierung von &alpha;-ketoglutarsäure (dem Carboxyl-analogen von II) in erheblichem Masse &alpha;-Hydroxyglutarsäure neben der gewünschten -Aminoglutarsaure gebildet wird. Angesichts dieser Tatsachen war die hohe chemische Ausbeute und die Reinheit des Verfahrensproduktbei Anwendung des erfindungsgemässen Verfahrens nicht zu erwarten. Wie unerwartet ein solches Verfahren war, wird besonders deutlich dadurch, daB zwar viele Verfahren zur Herstellung von I beschrieben worden sind, kein einziges jedoch diese Möglichkeit in Betracht gezogen hat, obwohl eine ganze Reihe von &alpha;-Aminosäuresynthesen auf der reduktiven Aminierung von W-Oxocarbonsäuren aufbauen. Das als Ausgangsverbindung für das erfindungsgemässe Verfahren benötigte II bzw. seine Salze sind aus handels üblichen 3-(Alkoxymethylphosphinyl)-propionsäureestern der allgemeinen Formel IV, EMI3.2 worin R und R1 gleich oder verschieden sein können und jeweils einen (C1-C4)-Alkylrest bedeuten, gemäss EP-A 30 424 herstellbar. Als Salze kommen die Nlono- und Bis Salze von II, insbesondere die Natrium-, Kalium- und Ammoniumsalze in Frage. Als Lösungs- bzw. Verdünnungsmittel für das erfindungsgemässe Verfahren eignen sich bevorzugt niedere Alkohole, wie Methanol, Ethanol und Isopropanol oder Wasser, oder auch Gemische dieser Lösungs- bzw. Ver dünnungsmittel Die Reaktionstemperaturen betragen im allgemeinen -10 bis 1500C vorzugsweise 20 - 1000C. Als Hydrierungskatalysatoren kommen bevorzugt heterogene Katalysatoren, wie z B. Platin-, Palladium-, Nickel-, Xobalt- und Rhodium-Ratalysatoren in ihren verschiedensten Anwendungsformen in Frage. Auch der Einsatz von nomogenen Katalysatoren, wie z.B. Kaliumpentacyano-kobaltat oder Metallhydriden(z.B. LiAlH4, NaBH4 > ist möglich. Als Amine kommen für das erfindungsgemässe Verfahren neben Ammoniak auch solche primären Amine, deren C-N-Bindung durch die genannten Bydrierungskatalysatoren hydrogenoly- tisch gespalten wird, in Frage. Dies sind insbesondere Benzylamin, Benzhydrylamin, Tritylamin, D, L-1 -Phenylethyl- amin, (+) 1-Phenylethylamin, (-) -1 -Phenylethylamin. Ammoniak oder das primäre Amin werden äquimolar oder in einem bis zu 10fachen überschuss eingesetzt. Das erfindungsgemässe Verfahren wird je nach der Natur des verwendeten Katalysators in einer Wasserstoffatmos- phäre im allgemeinen bei Drucken zwischen 1 und 200 bar vorzugsweise zwischen 1 und 50 bar durchgeführt. Die Reaktion kann als beendet angesehen werden, wenn unter den gegebenen Reaktionsbedingungen kein Wasserstoff mehr verbraucht wird (Druckkonstanz). Bei dem erfindungsgemässen Verfahren gestaltet sich die Isolierung des Verfahrensproduktes, insbesondere beim Arbeiten mit heterogenen Katalysatoren, die durch Filtration und/oder Zentrifugieren leicht abtrennbar sind, apparativ sehr einfach, da das Verfahrensprodukt nach Abdampfen des Lösungs- bzw. Verdünnungsmittels unter vermindertem Druck bereits in ausreichender chemischer Reinheit anfällt. Die Ausbeuten betragen ca. 85 - 95 %. Das rohe Verfahrensprodukt kann zusätzlich anschliessend entweder durch Umkristallisieren oder durch Chromatographie weiter gereinigt werden. Das erfindungsgemässe Verfahren wird anhand der folgenden Herstellungsbeispiele näher erläutert. Beispiel 1 Ammoniumsalz der 4- (Hydroxymethylphosphinyl) -2-aminobutter- säure EMI5.1 9,0 g (0.05 mol) 4- (Hydroxymethylphosphinyl) -2-oxobutter- säure wurden in 50 ml Methanol gelöst, das bei 100C mit Ammoniak gesättigt worden war. Nach Zugabe von 1 g Raney Nickel wurde bei 100 bar und 50"C in einem Schüttelautoklaven hydriert. Nach Beendigung der Wasserstoffaufnahme wurde entspannt, vom Katalysator abfiltriert und der überschüssige Ammoniak und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Als Destillationsrückstand wurden 9,8 q farbloses, glasartig erstarrtes Produkt erhalten, das sich in einer Reibschale pulverisieren liess. Schmelzbereich 205 - 2150C (Zers.). Das Produkt bestand zu 90 % (HPLC-Analyse) aus dem gewünschten Aii'iaoniumsalz des Phosphinothricins. Beispiel 2 Analog zu Beispiel 1 wurden 9,0 g (0.05 mol) 4-(liydroxy- methylphosphinyl)-2-oxobuttersäure in anwesenheit von 1 g 5 %igem Palladium auf A-Kohle bei 5 bar und 500C hydriert. Nach Trocknen im Vakuum wurden 9,8 g pulverisiertes, farbloses Produkt erhalten, das bei 208 - 2150C unter Zersetzung schmolz und zu 93 % (HPLC-Analyse) aus dem Ammoniumsalz von I bestand. Beispiel 3 Analog Beispiel 1 wurden 18,0 g.(0.1 mol) 4-(Hydroxy- methylphosphinyl)-2-oxobuttersäure nach Zugabe von 1 g 10 %igem Platin auf A-Kohle bei 5 bar und 500C hydriert. Nach Trocknen im Vakuum wurden 19,5 g farbloses Pulver vom Schmelzbereich 205 - 2100C (Zers.) erhalten, das zu 87 % (HPLC-Analyse) aus dem Ammoniumsalz von I bestand. Beispiel 4 9,0 g (0.05 mol) 4-(Hydroxzymethylphosphinyl)-2-oxobutter- säure wurden in 50 ml Methanol gelost und innerhalb von 1 Stunde bei 20 -.25 zu zu einer intensiv gerührten Sus- pension von 1 g 5 %igem Palladium auf A-Rohle in 50 ml mit Ammoniak gesättigtem Methanol bei einem Wasserstoffdruck von ca. 1,0 bis 1,2 bar zugetropft. Hierbei wurde eine Eigenbauapparatur entsprechend Houben-Weyl, Bd.IV/1c, S. 34 ff. benutzt. Nach beendeter Wasserstoffaufnahme wurde analog Beispiel 1 aufgearbeitet. Es wurden 9,8 g farbloses Pulver erhalten, das zwischen 208 und 213 C.unter Zersetzung schmolz und zu 95 % (HPLC-Analyse) aus dem Ammoniumsalz des Phosphinothricins bestand. Aus dem rohen Produkt konnten durch Kristallisation aus Methanol/Wasser 8 g reines 1 (Ammoniumsalz) vom Schmelzpunkt 2100C.(Zers.) gewonnen werden. Beispiel 5 2,0 g (0.011 mol) 4-(H!Tdroxymethylphosphinyl)-2-oxo- buttersäure wurden in 50 ml Wasser, in das bei 10 C ca. 0,5 - 0,6 (mol) Ammoniak eingeleitet worden waren, gelöst und nach Zugabe von 0,5 g 5 %igem Palladium auf Aktivkohle bei 2 bar und 25"C in einem Schüttelautoklaven hydriert. Nach beendeter Wasserstoffaufnahme wurde wie in Beispiel 1 aufgearbeitet. Hierbei fielen nach Trocknen im Vakuum 2,1.g farbloses Pulver an, das zu 89 % (HPLC-Analyse) aus dem Amrnoniutnsalz von I bestand. Beispiel 6 11,2 g (0.05 mol) Bis-Natriumsalz der 4-(Hydroxymethyl- phosphinyl)-2-oxobuttersäure und 5,4 g (0.05 mol) Benzylamin wurden in 50 ml Methanol gelöst und nach Zugabe von 2 g S %igem Palladium auf A-Kohle bei 5 bar und 500C in einem Schüttelautoklaven hydriert. Nach beendeter Wasserstoffaufnahme wurde vom Xatalysator abfiltriert, und das Filtrat unter vermindertem Druck destilliert. Hierbei ging die Hauptmenge des Methanols zusammen mit Toluol und Spuren von nicht umgesetztem Benzylamin über. Nach Trocknen des öligen Rückstandes im Vakuum wurden i7 g farbloses Pulver erhalten, das zu 90 % (HPLC-Analyse) aus dem Bisnatriumsalz der 4-(Hydroxy-methylphosphinyl)- 2-aminobuttersäure bestand.

Claims: Patentanspruch: Verfahren zur Herstellung von 4-(Hydro > :ymethyl-phosphinyl) -2-aminobuttersäure der Formel EMI9.1 und ihren Salzen, dadurch gekennzeichnet1 dass man 4 (Hydroxymethyl-phosphinyl)-2-oxobuttersäure der Formel EMI9.2 oder ihre Salze in Gegenwart eines Hydrierungskatalysators bei -10 bis +1500C in einer Wasserstoffatmosphäre mit Ammoniak oder primären Anilinen behandelt.

Inventors: MILDENBERGER, HILMAR, DR., TAMMER, THOMAS, DR.
Applicants: HOECHST AKTIENGESELLSCHAFT
Application year: 1984
Main classification: C07F9
IPC codes: C07F9