GONADOLIBERIN AND GONADOLIBERIN AGONISTS IN THE TREATMENT OF METABOLIC DISEASES DUE TO TOO SMALL A PARATHORMONE LEVEL

Abstract: 1. Claims (for the Contracting States : BE, CH, DE, FR, GB, IT, LI, LU, NL, SE) Pharmaceutical formulation for parenteral administration for the treatment of metabolic disorders which may arise due to the secretion of endogenous parathyroid hormone being too low, which contains 0.5 to less than 5 mu g of gonadoliberin/single dose, or 0.05 to 0.5 mu g of a gonadoliberin agonist/single dose, for an adult of normal weight in a pharmaceutically acceptable vehicle. 1. Claims (for the Contracting State AT) Process for the preparation of a pharmaceutical formulation for parenteral use for the treatment of metabolic disorders which may arise due to the secretion of endogenous parathyroid hormone being too low, containing 0.5 to less than 5 mu g of gonadoliberin/single dose or 0.05 to 0.5 mu g of a gonadoliberin agonist/single dose, for an adult of normal weight, which comprises converting gonadoliberin or its analog, together with a pharmaceutically acceptable vehicle, into a suitable formulation form.

Description: Verwendung von Gonadoliberin und Gonadoliberinagonisten zur Behandlung von Stoffwechselerkrankungen, die auf zu geringe Parathormonspiegel zurückzuführen sind Parathormon (PTH) reguliert zusammen mit Calcitonin (CT) den Ca2+-Haushalt. Ist der Ca2+-Spiegel zu tief, so wird die Bildung des PTH stimuliert, das den Ca2+-Spiegel erhöht (The New England J. Med. 307, 1982 Seite 226 - 228). PTH greift hierbei direkt an den Knochen an und mobi1i- siert Ca2+ .Calcitonin senkt dagegen den Ca2 -Spiegel. Die Regulierung des Plasma-Ca2 ist von grosser Bedeutung. Z.B. ist der Bluthochdruck offensichtlich auch Ca2+ abhängig. So senken Ca2 -Antagonisten den Blutdruck. Hypertensive Patienten haben einen geringeren Serumspiegel an ionisierten Ca2+, besitzen dafür aber mehr zellmembrangebundenes Ca2+ als Normotensive (Science 217, 1982, Seite 267 - 269). Der Ca2 -Influx in die Zelle ist also erleichtert und es kommt leichter zu Kontraktionen der glatten Muskulatur, was letztendlich zu einer Erhöhung des Blutdrucks führt. Bei spontan hypertensiven Ratten konnte man feststellen, dass PTH eine blutdrucksenkende Wirkung hat (1982 Blood pressure council, Supp. I, Hypertension 5, 1983, S. 59 - 63). Auch an intakten Tieren hat PTH einen blutdrucksenkenden Effekt. In in vitro-Testen zeigte sich an vaskulären -Gefässen eine vasodilatatorische Wirkung (Adv. Exp. Med. Biol. 151, 1982, Seite 619 - 632). Ein Zuwenig an PTH kann also zu einem geringen Serum 2+ Ca -Spiegel führen, der wiederum durch eine Vermeh'rung der Ca -Rezeptoren an den Zellmembranen einen erhöhten Blutdruck bewirken kann. Rein theoretisch könnte auch ein Zuwenig an Ca 2+ einen zu niedrigen Blutdruck be 2+ wirken, wenn die Zellmembranen nicht vermehrt Ca - Rezeptoren ausbilden. Über die Freisetzung von Glukagon hat PTH auch einen Einfluss auf den Blutzuckerspiegel. PTH erhöht die Glykogenbildung aus Glucose (FEBS Lett. 148, 1982, Seite 31 - 34), stimuliert dagegen auch die Freisetzung von Glukagon und kann damit auch hyperglykämisch wirken (Clin. Res. 28, 1980, Seite 55 A). Es hat als6 einen regulierenden Einfluss auf den Blutzuckerspiegel. Bei Muskelschmerzen, die auf eine Unterversorgung von Blutglucose zurückzuführen sind (McArdle-Erkrankung) schafft z.B. eine Glukagontherapie Erleichterung (Dtsch. Med. Wochenschr. 107, 1982, Seite 1809 - 1811). Substanzen, die zur Stimulierung von PTH befähigt sind, können also therapeutisch zur Regulierung des Ca2 - bedingten Bluthochdruck oder zur Erhöhung der Blutglucose, wie z.B. bei der McArdle-Erkrankung, eingesetzt werden. Es wurde gefunden, dass Gonadoliberin und dessen agonistisch wirkenden Analoga überraschenderweise in kleiner Dosierung PTH stimulieren. Bereits Dosen von 5 ng/kg Buserelin oder 50 ng/kg Gonadoliberin stimulieren bei Ratten das PTH. Die Erfindung betrifft daher pharmazeutische Zubereitungen zur Behandlung von Stoffwechselerkrankungen, die durch zu geringe Sekretion endogenen Parathorons entstehen können, die gekennzeichnet sind durch einen pharmakologisch wirksamen Gehalt an Gonadoliberin oder dessen mindestens eben so stark wirksamen Agonisten in einem pharmazeutisch unbedenklichen Träger. Stoffwechselerkrankungen, die durch zu geringe Sekretion endogenen Parathormons entstehen können, sind z.B. der Hypoparathyroidismus, die Hypocalcämiemit Tetanie, der Bluthochdruck als auch der zu niedrige Blutdruck, sowie Krankheiten, die auf zu geringe Glucoseversorgung beruhen. Gonadoliberin ist ein Decapeptid der Formel I, das im Hypothalamus gebildet wird und in der Hypophyse die Freisetzung von Follitropin und Lutropin bewirkt (Biochem. Biophys. Res. Commun. 43, 1971, Seite 1r-34). Glu-His-Trp-Ser-Tyr-Gly-Leu-Arg-Pro-Gly-NH2 (I) Die diagnostische Dosis von Gonadoliberin zur Freisetzung der Gonadotropine (Follitropin und Lutropin) liegt bei einer parenteralen Applikation von 25 - 100 Fg/ erwachsener Mensch (Rote Liste 1983, 34002 und 24004). Die Bei.Kryptorchismus verwendete intranasale Dosierung bei Kindern zwischen zwei und sechs Jahren beträgt 3 mal täglich 400 g (Rote Liste 1983, 49038). Dagegen genügen beim erfindungsgemässen Verfahren zur Behandlung von Stoffwechselerkrankungen, die auf zu geringe Parathormonspiegel zurückzuführen sind, parenterale Gaben von nur 0,5 bis 5 ssg Gonadoliberin/normalgewichtigen Erwachsenen (Ro6 bis 60 ng/kg/Dosierrng) Bei Appliiation auf die Schleimhaut, vorzugsweise bei intranasaler Applikation genügen Dosierungen von nur 10 bis 200 ssg Gonadoliberin/ normalgewichtigen Erwachsenen (% 0,1 bis 2,7 g/kg/Dosierung). Eine starke Beeinflussung der Gonadotropine ist also während der Behandlung mit niedrig dosierten Gonadoliberin nicht zu erwarten. Die für die erfindungsgemässe Behandlung notwendige intranasale Dosis von 10 bis 200 g/Mensch, die günstigstenfalls einer parenteralen Dosis von¯0,5 bis 10 g entspricht, liegt weit unter der für diagnostische Zwecke verwendeten Substanzmenge. Entsprechendes gilt für die erfindungsgemässe Behandlung mit Gonadoliberinagonisten (LH-RH-Analoga). Die agonistische Wirkung des Gonadoliberins wird vor allem durch die Substitution von Gly-NH210 mit dem 6 Ethylamin-Rest und durch den Austausch von Gly mit lipophilen D-Aminosäuren verstärkt. Man kommt so zu Verbindungen, die je nach Test etwa 100 - 200 mal stärker als Gonadoliberin wirken (Vitamins and Hormons 38, 1980, Seite 257 - 323). Wichtig für den Austausch in Position 6 ist, dass die D-Aminosäure eine t-CH- und eine ss-CH2-Gruppe enthält (Peptides - Chemistry, Structure, Biology, S. 883 - 888, Ann Arbor Science Publishers INC, Ann Arbor, Mich. 1975). Von den "natürlichen" D-Aminosäuren bewährten sich am besten D-Trp, D-Leu und der tert.-Butylether von D-Ser. Durch die Verwendung synthetischer aromatischer D-Aminosäuren lassen sich jedoch noch höhere Aktivitäten erzielen, wie z.B. bei tD-3-(2.4.6.Trimethyl- phenyl)-Ala67- und ED-3- (2-Naphthyl) -Ala6j Gonadoliberin (J. Med. Chem. 25, 1982 Seite 795 - 801). Infrage für die Indikation 11Freisetzung endogenen PTHs" und der damit verbundenen Stoffwechselvorgängen kommen alle Gonadoliberinanaloga mit voller oder stärkerer Gona doliberinwlrkung. Geeignet sind beispielsweise folgende Analoga der Formel II: Glu-His-Trp-Ser-Tyr-X-Y-Arg-Pro-Z (II) 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 in welcher bedeutet (Abkürzungen siehe Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, 4. Aufl., Bd. XV/1 und XV/2, Thieme Verlag Stuttgart): a) Z= Gly-NH2, Y= Leu und X= D-Nle, D-Nva, D-Abu, D-Phe, D-Ser, D-Met, D-Pgl, D-Lys, D-Leu, DArg, DSer(But), D-Thr(But) D-Cys(But), D-Lys, D-Asp(OBut), D-Glu(OBut), D-Orn(Boc), D-Lys(Boc), D-Trp, D-Tyr, & Lauryl-D-Lys oder -Dextran-D-Lys, D-His(Bzl) oder b) Z= Gly-NH2, NH-(C1-C3)-Alkyl bzw. NH-Cyclopropyl, die durch OH oder F substituiert sein können, Y= Leu, Ser(But), Cys(But), Asp(QBut), Glu(OBut), Orn(Boc) oder Lys(Boc) und X= D-Ser(But), D-Cys(But), D-Asp(OBut), D-Glu(OBut), D-Orn(Boc) oder D-Lys(Boc), D-His (Bzl) wobei Ser4 gegebenenfalls durch Ala oder Thr, Tyr gegebenenfalls durch Phe und Arg gegebenenfalls durch Orn, Lys oder Homoarginin ersetzt ist, oder c) Z= -NHCH3, -NH-CH2-CH3, -NH-CH2CH2CH3, EMI5.1 - Y= Leu und X= Gly oder d) Z= -NHC2H5, Y= Leu und X= D-Trp, D-'leu, D-Ala, D-Ser(But), D-Tyr, D-Lys oder D-His(Bzl) oder e) Z= Gly-NH2 oder NH-C2H5, Y= N- &alpha; ;-Methyl-Leu und X= Gly oder f) Z= NH-Cyclopropyl, Y= Leu X= D-Leu oder g) Z= Gly-NH , NH-(C1-C3)-Alkyl oder NH-Cylopropyl, .Y = Ser(But), CYs(But), Asp(Obut), Glu(OBut),Orn(Boc) oder Lys(Boc) und X= Gly. Verbindungen der Formel II sowie Verfahren zu deren Herstellung sind beispielsweise bekannt aus: - COY D.H., LABRIE F., FAVARY M., COY E.J. et SCHALLY A.V. (1975) LH - releasing activity of patent LH - RH analogs in vitro BBRC 67, 576 - 582. - Wylie Vale et al. (1976) in " Hypothalamus and endocrine functions" (F. LABRIE, J. MEITES and G. PELLETIER, eds; PLENUM Press) pages 397 - 429. FUJINO, BBRC vol. 49, n 3, 1972, page 863. DE-OS 2 509 783, US-PS 3 901 872, US-PS 3 896, 104, JP-PS 4 9100-081, US-PS 3 971 737, BE-PS 842 857, BE-PS 832 310, BE-PS 832 311, US-PS 4 003 884, US-PS 4 024 248, DE-OS 27 20 245 und DE-OS 24 46 005. Als besonders geeignet haben sich beispielsweise folgende Analoga erwiesen: XD-Ser(But)67 Gonadoliberin-(1-9)-nonapeptid-ethylamid (=Buserelin) (Drugs of the Future 4, 1979, Seite 173 - 177, 8, 1983 S. 254), gD-Trp67 Gonadoliberin (Drugs of Future 3, 1978, S. 645 - 646), [D-Trp6] Gonadoliberin-(1-9)-nonapeptid-ethylamid (Drugs of the Future 7, 1982, Seite 637 - 642), /D-Leu62 Gonadol iberin- (1-9) -nonapeptid-ethylamid (Drugs of the Future 7, 1982, Seite 882 - 886), tD-Ser(But)6, AzaGly10j Gonadoliberin (Drugs of the Future 5, 1980, Seite 191 - 192; 1983, Seite 364 - 365), /D-Trp 6, N-MeLeu7j Gonadoliberin-(1-9)-nonapeptid- ethylamid (Drugs öf the Future 8, 1983, Seite 347 - 350), 6 [D-&alpha;-Aminoadipinsäure-#-tert.butylester6] Gonadoliberin- (1-9)-nonapeptid-ethylamid (DE-OS 30 20 941) und die oben einleitend aufgezählten Analoga mit den unnatürlichen Aminosauren. Die hier im einzelnen aufgezählten LH-RH-Analoga sind alle hochwirksam. Sie wirken am Menschen etwa 10 mal stärker als Gonadoliberin und haben eine längere Wirkungsdauer. Sie müssen also in geringer Dosierung und nicht so oft wie Gonadoliberin dosiert werden. Gewöhnlich genügen bei parenteraler Gabe 50 bis 500 ng der o . g. Gonoadoliberinagonisten/normalgewichtigen Erwachsenen (asz0,6 bis 70 ng/kg/Dosis)...BeiApplikation auf die Schleimhäute (z.B. intranasale Gabe) werden 1 - 20 g Analogen/normalgewichtigen Erwachsenen (°r10 bis 300 ng/kg/Dosis)..notwandig. Es kann jedoch auch notwendig werden, bei besonders stark wirksamen LH-RH-Analoga, die Dosis zu erniedrigen, bzw. bei geringer wirksamen diese zu erhöhen. In Ratten wurde durch eine Ca2 -Gluconat-Infusion der Plasma-Ca -Spiegel erhöht. Durch diese Infusion wird der PTH-Spiegel suppremiert (The New England J. Med. 307, 1982, S. 226 - 228). Eine Bolusinjektion der Gonadoliberinagonisten erhöhte jedoch signifikant den PTH-Spiegel gegenüber den Kontrollen und potenzierte das Plasma-Ca 2+ Das 30 Minuten nach der Injektion der Gonadoliberinagonisten erhöhte PTH bewirkte nach 60 2+ 2+ Minuten einen signifikanten -Anstieg. Dass diese Beeinflussung des Plasma-Ca2+-Spiegels durch endogenes PTH oder PTH selbst einen Einfluss auf den Blutdruck hat, wurde an einer Frau mit zu hohem Blutdruck überprüft. Nach einmaliger intranasaler Gabe. von 100 mcg Gonadoliberin, was bei einer Resorptionsrate von 2 - 5 % also nur etwa 2 - 5 mcg resorbierten Gonadoliberins entspricht, konnte der erhöhte Blutdruck 8 Stunden lang stark gesenkt werden. Der Einfluss auf den Blutzucker. wurde zunächst an Kaninchen überprüft. Kaninchen wurden zur Hemmung des endogen Glucagons mit einem Glucosebolus versehen. Nach Verabreichung von 5 - 50 ng/kg eines Gonadoliberinagonisten wurde der Plasma-Glucosespiegel signifikant erhöht, was auf eine Erhöhung des Glucagons beruht. Einer Patientin mit starken Muskelschmerzen am Oberarm (McArdle-Erkrankung) gab man 100 mcg Gonadoliberin intranasal. Die starken Dauerschmerzen verschwanden nach etwa 15 Minuten. Am Anfang der Behandlung wurde mehrmals täglich (3 mal), später 2 mal und dann nur noch einmal täglich appliziert um einer Tachyphylaxie vorzubeugen. Im Laufe der Therapie konnte der Arm wieder ohne Schmerzen bewegt werden. Der anfangs sehr schwache Blutdruck der Patientin von 90/60 wurde interessanterweise nicht weiter gesenkt, sondern leicht erhöht, so dass er sich während der Therapie auf 110/65 einpendelte. Diese kleinen Gonadoliberindosen wirken also nicht generell blutdrucksenkend , sondern können auch bei niedrigem Blutdruck blutdruckerhöhend wirken. Gonadoliberin und seine Agonisten bewirken also z.B. über die Freisetzung von endogenen PTH eine Regulierung des Blutdrucks und des Blutzuckers. Die erfindungsgemässen Zubereitungen können intranasal oder parenteral verabreicht werden. Für eine intranasale Anwendungsform werden die Wirkstoffe mit den dafür üblichen Zusatzstoffen wie Stabilisatoren oder inerten Veraünnungsmitteln vermischt und durch übliche Methoden in geeignete Darreichungsformen gebracht, wie wässrige, alkoholische oder ölige Suspensionen oder wässrige, alkoholische oder ölige Lösungen. Als polige Trägerstoffe oder Lösungsmittel kommen beispielsweise pflanzliche'oder tierische Öle in Betracht, wie Sonnenblumenöl oder Lebertran. Zur subkutanen oder intravenösen Applikation werden die aktiven Verbindungen oder deren physiologisch. verträglichen Salze, gewünschtenfalls mit den dafür üblichen Substanzen wie Lösungsvermittler, Emulgatoren oder weitere Hilfsstoffe in Lösung, Suspension oder Emulsion gebracht. Als Lösungsmittel kommen dafür z.B. in Frage: Wasser, physiologische Kochsalzlösungen oder Alkohole, z.B. Ethanol, Propandiol oder Glycerin daneben auch Zuckerlösungen wie Glucose- oder Mannitlösungen, oder auch eine Mischung aus den verschiedenen genannten Lösungsmitteln. Zur weiteren Erläuterung sollen die folgenden Beispiele dienen, ohne die Erfindung auf diese zu beschränken: Beispiel 1 Stimulierung der Plasma-Spiegel von Parathormon und Ca 2+ durch Buserelin (siehe Fig. 1 und 2) Zwei Gruppen von je 31 Wistarratten wurden mi-Pento- barbital (45 mg/kg i.p.) narkotisiert. Man entnahm von allen Tieren eine Blutprobe (Ausgangswert). Anschliessend 2+ gab man allen Tieren eine mindestens einstündige Ca - Infusion (30 mg/kg/h, Applikationsvolumen 1,2 ml/h) und etwa 5 Minuten nach Infusionsbeginn der Verum Gruppe eine Injektion von Buserelin (5 ng/kg i.v.) in physiologischer Kochsalzlösung mit 0,25 % Haemaccel Zusatz und der Placebo-Gruppe die gleiche Menge physiologische Kochsalzlösung mit 0,25' Haemaccele -Zusatz. Nach 30, 60, 90, 120 und 180 Minuten wurde ein Teil der Tiere getötet und entblutet. Das Blutserum wurde auf Ca2 und Parathormon untersucht. Nach 30 Minuten stieg Parathormon in der Verum-Gruppe im Vergleich zu 2+ der Placebogruppe signifikant an. Der durch die Ca 2+ Infusion bereits erhöhte Ca -Spiegel war nach 60 Minuten in der Verum-Gruppe ebenfalls deutlich erhöht, was eine Folge des freigesetzten Parathormon ist. Fig. 1 zeigt den zeitlichen Verlauf des PTH-Spiegels (pg/ml). In Fig. 2 ist der zeitliche Verlauf des Ca2+-Spiegels (mg %) zu sehen. In beiden-Figuren ist bei den einzelnen Messpunkten die Anzahl n der Messungen sowie die Standardabweichung des Messwertes (graphisch) angegeben. Beispiel 2 Stimulierung der Plasma-Glucose durch Buserelin (siehe Fig. 3) Je 3 wachen Kaninchen gab man einen Glucosebolus (500 mg/ kg i.v.). Der Verum-Gruppe gab man gleichzeitig Buserelin (5 ng/kg i.v.) in physiologischer Kochsalzlösung mit 0.25 % Haemaccel#-Zusatz und der Placebo-Gruppe die gleiche Menge physiologische Kochsalzlösung mit 0.25 % Haemaccel#-Zusatz. Nach 10, 30, 40, 50, 60, 70, 80 und 90 Minuten wurde Blut abgenommen und daraus die Blutglucose bestimmt. In der Verum-Gruppe waren nach 70 90 Minuten die Blutglucosewerte signifikant erhöht. Fig. 3 gibt den zeitlichen Verlauf der Blutglucosewerte beim Kaninchen wieder. Bei den einzelnen Messpunkten ist jeweils graphisch die Standardabweichung des Messwertes angegeben (n ist jeweils 3). Beispiel 3 Blutdrucksenkung durch Gonadoliberin Eine hypertensive, 48 Jahre alte Frau, deren Bluthochdruck mit B-Blockern behandelt wird, setzte ihre Behandlung am Versuchstag aus. Versuchsbeginn: 17.00 Uhr. Der systalische Blutdruck von etwa 150 mm Hg sank nach intranasaler Gabe von 100 ijg Gonadoliberin innerhalb von 30 Minuten auf etwa 125 mm Hg, blieb 90 Minuten bei 125 mm Hg und stieg dann für die nächsten 4 Stunden auf 130 mm Hg. Nach einer 8-stündigen Bettruhe, während der die Versuchsperson ausgezeichnet schlief, war der Blutdruck auf etwa 137 mm Hg gestiegen. Beispiel 4 Behandlung von Muskelschmerzen Eine Frau, 46 Jahre alt, hatte starke Schmerzen im Oberarm. Der Arm konnte nicht vom Körper weg bewegt werden. Nach einer intranasalen Applikation von 100 zg Gonadoliberin war der Dauerschmerz in Ruhehaltung verschwunden. Der sehr schwache Blutdruck von 90/60 stieg während der Behandlung mit Gonadoliberin auf 110/65. Am ersten Tag wurde insgesamt 3 mal, am zweiten und dritten Tag 2 mal und am vierten und folgenden Tagen nur noch einmal täglich am Morgen therapiert. Im Lauf der Therapie wurden auch die Bewegungsschmerzen weniger und der Arm konnte wieder normal bewegt werden.

Claims: Patentansprüche: 1. Pharmazeutische Zubereitung zur Behandlung von Stoffwechselerkrankungen, die durch zu geringe Sekretion endogenen Parathormons entstehen können, gekennzeichnet durch einen pharmakologisch wirk samen Gehalt an Gonadoliberin oder dessen mindestens eben so stark wirksamen Agonisten in einem pharma zeutisch unbedenklichen Träger. 2. Zubereitung gemäss Anspruch 1 zur Behandlung von Hypoparathyreoidismus. 3. Zubereitung gemäss Anspruch 1 zur Behandlung von Hypocalcämie. 4. Zubereitung gemäss Anspruch 1 zur Normalisierung des Blutdrucks. 5. Zubereitung gemäss Anspruch 1 zur Behandlung von Krankheiten, die auf eine zu geringe Glucosever sorgung beruhen. 6. Zubereitung gemäss einem der Ansprüche 1 bis 5 zur parenteralen Verabreichung, gekennzeichnet durch einen Gehalt an 0,5 bis 5 pg Gonadoliberin/Einzel- dosis für einen normalgewichtigen Erwachsenen oder die gleich stark wirksame Menge eines Gonadoliberin agonisten. 7. Zubereitung gemäss einem der Ansprüche 1 bis 5 zur Verabreichung auf die Schleimhaut,- gekenn zeichnet durch einen Gehalt an 10 bis 200 Wg GonadoliberinjEinzeldosis für eine normalgewich tigen Erwachsenen oder die gleich stark wirksame Menge eines Gonadoliberinagonisten. 8. Verwendung von Gonadoliberin oder dessen mindestens eben so stark wirksamen Agonisten zur Behandlung von Stoffwechselerkrankungen, die durch zu geringe Sekretion endogenen Parathormons entstehen können. 9. Verfahren zur Behandlung von Stoffwechselerkrankungen, die durch zu geringe Sekretion endogenen Parathormons entstehen können durch Verabreichung einer pharma kologisch wirksamen Menge Gonadoliberins oder dessen mindestens eben so stark wirksamen Agonisten. 10. Verfahren zur Herstellung einer Zubereitung gemäss einem der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, dass man Gonadoliberin oder dessen Analogon zusammen mit einem pharmazeutisch unbedenklichen Träger in eine geeignete Zubereitungsform bringt. Patentansprüche für den Vertragsstaat AT: 1. Verfahren zur Herstellung einer Zubereitung zur Anwen dung bei der Behandlung von Stoffwechselerkrankungen, die durch zu geringe Sekretion endogenen Parathormons entstehen können, gekennzeichnet durch einen pharma kologisch wirksamen Gehalt an Gonadoliberin oder dessen mindestens ebenso stark wirksamen Agonisten, dadurch gekennzeichnet, dass man Gonadoliberin oder dessen Ana logon zusammen mit einem pharmazeutisch unbedenklichen Träger in eine geeignete Zubereitungsform bringt. 2. Verfahren zur Herstellung einer Zubereitung gemäss Anspruch 1 zur Anwendung bei der Behandlung von Hypo parathyreoidismus. 3. Verfahren zur Herstellung einer Zubereitung gemäss Anspruch 1 zur Anwendung bei der Behandlung von Hypocalcämie. 4. Verfahren zur Herstellung einer Zubereitung gemäss Anspruch 1 zur Anwendung bei der Normalisierung des Blutdrucks. 5. Verfahren zur Herstellung einer Zubereitung gemäss, Anspruch 1 zur Anwendung bei der Behandlung von Krankheiten, die auf eine zu geringe Glucoseversorgung beruhen. 6. Verfahren zur Herstellung einer Zubereitung gemäss einem der Ansprüche 1 bis 5 zur parenteralen Verabreichung, dadurch gekennzeichnet, dass man 0,5 bis 5 pg Gonado liberin/Einzeldosis für einen normalgewichtigen Er wachsenen oder die gleich stark wirksame Menge eines Gonadoliberinagonisten in eine geeignete Darreichungs form bringt. 7. Verfahren z-- Herstellung einer Zubereitung gemäss einem der Ansprüche 1 - 5 zur Verabreichung auf die Schleimhaut, dadurch gekennzeichnet, dass man 10 bis 200 g Gonadoliberin/ Einzeldosis für einen normalgewichsigen Erwachsenen oder die gleich stark wirksame Menge eines Gonadoliberinagonisten in eine geeignete Da-reichungsform bringt. 8. Verfahren zur Behandlung von Stoffwechselerkrankungen, die durch zu geringe Sekretion endogenen Parathormons entstehen können, durch Verabreichung einer pharma kologisch X samen Menge Gonadoliberins oder dessen mindestens ebenso stark wirksamen Agonisten.

Inventors: KONIG, WOLFGANG, DR., NEUBAUER, HORST, DR., König, Wolfgang, Dr.
Applicants: HOECHST AKTIENGESELLSCHAFT
Application year: 1984
Main classification: A61K37
IPC codes: A61K38, A61P3, A61P25, A61P5, A61P9