DRUG WITH PROGRAMMED RELEASE CONTAINING ACETYLSALICYLIC ACID

Abstract: 1. Claim (for the Contracting States : BE, CH, DE, FR, GB, IT, LI, LU) Pharmaceutical composition based on acetylsalicylic acid comprising support granules of a non-toxic substance, having a diameter of approximately 500 to 600 mu m, covered with several layers (a) of a coating, consisting of a mixture containing acetylsalicylic acid, polyvidone as excipient and ethyl phthalate, protected by (b) a covering of anionic polymer of methacrylic acid, (a) and (b) being separated by layers of talc, the polyvidone excipient and the ethyl phthalate representing 4 to 8% of the total weight of the preparation whilst the support granules and the covering represent 20 to 30% of the total weight of the preparation, the number of layers of the coating (a) and of the covering (b) being such that 4% of the weight of the acetylsalicylic acid are discharged in an artificial duodenal medium within 1 hour and 100% thereof within 4 hours. 1. Claims (for the Contracting State AT) Process for the preparation of a pharmaceutical composition based on acetylsalicylic acid, comprising support granules of a non-toxic substance, having a diameter of approximately 500 to 600 mu m, covered with several layers (a) of a coating consisting of a mixture containing acetylsalicylic acid, polyvidone as excipient and ethyl phthalate, protected by (b) a covering of anionic polymer of methacrylic acid, (a) and (b) being separated by layers of talc, the polyvidone excipient and ethyl phthalate representing 4 to 8% of the total weight of the preparation, whilst the support granules and the covering represent 20 to 30% of the total weight of the preparation, the number of layers of the coating (a) and of the cover (b) being such that 4% of the weight of the acetylsalicylic acid are discharged in an artificial duodenal medium within 1 hour and 100% thereof in 4 hours, characterised in that the granulated support is prepared, that after drying and calibration it is coated with a hydroalcoholic solution of polyvidone excipient and ethyl phthalate containing acetylsalicylic acid, that it is dried and calibrated, that the granule thus coated is covered with an alcoholic solution of anionic polymer of methacrylic acid and that it is powdered with talc, the covering process being repeated until the discharge programme is completed.

Description: Médicament a libération programmée à base d'acide acétylsalicylique. L'acide acétylsalicylique (ASA) est connu depuis plusieurs décennies pour ses propriétés analgésiques, antipyrétlques, antiinflammatoires et uricosuriques. C'est aussi un antiagrégant plaquettaire à faible dose. Il est indiqué dans les douleurs et états fébriles, dans les affections rhumatismales et dans la prévention des accidents thrombo-emboliques. Néanmoins, il peut provoquer divers effets indésirables et, en particulier, des saignements digestifs occultes et des hémorragies. L'ASA est très peu soluble en phase aqueuse, Il se disperse peu dans le contenu gastrique. Il en résulte de fortes concentrations en un petit nombre de points de la muqueuse gastrique, ce qui favorise l'apparition d'une gastrite hémorragique. Certes, celle-ci est d'une pathogénie complexe, mais pour l'essentiel, elle résulte d'un effet direct de contact de l'ASA avec la muqueuse gastrique. C'est la raison pour laquelle différentes formes galéniques ont été proposées pour éviter ces graves inconvénients et améliorer la tolérance digestive de l'ASA. C'est ainsi que sont commercialisés des comprimés entériques, des comprimés à enrobage gastro-résistant et entéro-soluble, des comprimés effervescents tamponnés, des comprimés à croquer, des sachetsdose, etc... les doses unitaires habituelles étant de'l'ordre de 100 mg pour les formes pédiatriques et comprises entre 500 mg et 1 g pour les formes orales adultes. Toutes ces formes galéniques présentent néanmoins des inconvénients. C'est le cas, par exemple, des formes à enrobage gastro-résistant et entéro-soluble qui modifient la biodisponibilité du principe actif et de ses métabolites : le taux plasmatique n'est atteint que trois heures après la prise et la courbe des taux plasmatiques est étalée, ce qui a pour conséquence d'imposer, pour obtenir le même effet, une posologie plus forte que celle de l'ASA ordinaire. C'est le cas, également, des comprimés effervescents tamponnés car la solubilisation a des conséquences pharmacocinétiques importantes : d'une part, la résorption digestive est plus rapide et le pic plasmatique de salicylémie est atteint en moins d'une heure, deux fois plus vite qu'avec l'ASA ordinaire, d'autre part, l'élimination urinaire débute aussi plus rapidement. De plus, de telles formes impliquent l'incorporation de fortes doses d'éléments sodés pouvant être néfastes pour de nombreux sujets. L'objet de la présente invention est une nouvelle présentation galénique de 1'ASA, qui permet une libération programmée du principe actif en milieu duodénal et qui pallie les inconvénients décrits cidessus, en particulier ceux liés à la tolérance gastrique. La composition médicamenteuse selon l'invention comporte un grain support en une matière non toxique dot le revêtement contient de 1'ASA et se trouve lui-meme enrobé dans un polymère d'acide nithactv- lique. Cette composition est contenue dans des gélules. Le principe actif est libéré de façon progressive et régulière, en milieu duodénal, pendant 4 heures, ce qui assure une imprégnation médicamenteuse la plus prolongée possible pour un minimum de prises pendant le nycthémère. Cette libération programmée assure un taux plasmatique stable pour une durée prolongée. Pour réaliser un tel objectif, il est nécessaire que le contenu des gélules d'action programmée permette d'obtenir une cinétique de dissolution ayant des caractéristiques telles que, dans les conditions expérimentales choisies, c'est-à-dire en milieu artificiel, 4 p. 100 de 1'ASA contenu dans la gélule soient libérés en 1 heure ; la cinétique de dissolution doit ensuite permettre d'obtenir, en 4 heures, la libération de 100 p. 100 du principe actif. Pour obtenir les microgranules d'ASA à libération programmée, on utilise généralemant la technique déjà écrite par la demanderesse dans le brevet français NO 7910620 s on fixe le principe actif sur des grains support d'environ 500 à 600 microns de diamètre, ces derniers étant obtenus à partir d'une semence de saccharose et par enrobages successifs à l'aide d'une solution hydroalcoolique composée de saccharose, de polyvidone-excipient, d'alcool industriel pharmaceutique et d'eau. On saupoudre à l'aide de talc et d'amidon de mais. Après avoir laissé sécher, on calibre et on ne retient que les grains d'environ 500 à 600 microns de diamètre. On fixe ensuite l'ASA par poudrage et pulvérisation d'une solution hydro-alcoolique de polyvidone-excipient et de phtalate d'éthyle. On laisse sécher, on calibre et on vérifie la teneur en principe actif. On enrobe les grains ainsi obtenus à l'aide d'une solution de polymère anionique de l'acide méthacrylique dans l'alcool industriel pharmaceutique : on saupoudre avec du talc et on recommence ces opérations jusqu'à ce que le programme de libération recherché corresponde à la cinétique de dissolution telle que décrite ci-dessus. Les microgranules ainsi terminées sont soumises à un nouveau controle analytique et sont ensuite réparties dans des gélules de manière telle que chaque gélule titre 330 mg d'ASA, le poids du contenu de chaque gélule étant de 440 mg environ. Ce titre en ASA n'est donné qu'à titre illustratif non limitatif puisque des essais identiques ont été réalisés avec une quantité de principe actif équivalent, par exemple, à 165 mg. I1 va de soi que la quantité d'ASA peut varier en fonction des nécessités thérapeutiques et de l'utilisation médicale dudit principe actif. I1 est donné, ci-après, à titre non limitatif, un exemple illustrant les quantités de produits nécessaires à la réalisation des gélules de l'invention. On réalise les grains support dans les proportions suivantes, les quantités étant rapportées à 1 kg de grains support EMI3.1 <tb> <SEP> Gamme <SEP> générale <SEP> : <SEP> Gamme <SEP> préférée <tb> : <SEP> Composition <SEP> ; <SEP> grammes <SEP> grammes <SEP> <tb> Saccharose <SEP> ' <SEP> <SEP> 300 <SEP> à <SEP> 750 <SEP> ' <SEP> 694,6 <tb> Amidon <SEP> de <SEP> mals <SEP> 100 <SEP> à <SEP> 150 <SEP> 138,8 <tb> <SEP> Talc <SEP> 100 <SEP> à <SEP> 150 <SEP> 138,8 <tb> Polyvidone-excipient <SEP> 25 <SEP> à <SEP> <SEP> 30 <SEP> 27,8 <SEP> <tb> les solvants intermédiaires étant l'alcool industriel pharmaceutique et l'eau. Après séchage et calibrage, les grains obtenus ont un diamètre de 500 microns environ. Ces grains support sont ensuite enrobés à l'aide d'une solution hydroalcoolique de polyvidone-excipient et de phtalate d'éthyle, contenant 1'ASA, ce qui permet de fixer le principe actif sur les grains supports de manière telle que pour 440 mg de contenu de gélule, cette quantité titre 330 mg d'ASA. On laisse sécher, on calibre et on dose le principe actif de préférence par voie spectrophotométrique à 530 nm comparativement à une solution témoin d'ASA. On enrobe ces grains à l'aide d'une solution alcoolique de polymère anionique de l'acide méthacrylique , on poudre avec du talc dans la proportion d'environ 1/10 par rapport à la masse totale et on recommence les opérations jusqu'à ce que le programme de libération soit respecté. Les grains support et l'enrobage représentent environ 25 p.100 du poids total. On répartit ensuite en gélules et on procède à un nouveau dosage de 1'ASA selon la même technique spectrophotométrique utilisée précédemment, le poids total contenu dans chaque gélule étant de 440 mg de grains, eux-mêmes contenant 330 mg d'ASA. La libération du principe actif devant être obtenue en milieu duodénal, la cinétique de libération in vitro est réalisée en milieu aqueux artificiel, à pH 6,9. Cette cinétique a permis d'obtenir les résultats suivants - après 1 heure........................... heure 4 p.100 - après 4 heures......................... heures 10û p.100 ESSAIS TOXICOLOGIQUES Il a également été procédé à l'étude toxicologique des gélules d'ASA à libération programmée comparativement à des gélules d'ASA non programmées. I1 y a lieu de préciser que ces essais ont été réalisés avec des préparations contenant soit 165 mg de principe actif par gélule, soit 330 mg d'ASA par gélule. Après pulvérisation du contenu des gélules et mise en suspension de la poudre ainsi obtenue dans une solution aqueuse de gomme arabique à 5 p.?OO, cette suspension a été administrée par tubage gastrique à des souris de souche Swiss également réparties entre les deux sexes, chaque dose étudiée étant administrée à des lots de 5 mâles et de 5 femelles, le poids corporel des males étant compris entre 23 et 25 g et celui des femelles entre 20 et 23 g. La dose maximale administrée a été de 1000 mg d'ASA par kg de poids corporel, les animaux étant placés en observation pendant les 14 jours ayant suivi l'administration. Aucun symptôme d'intolérance n'a été observé ; l'autopsie de 5 animaux mâles et de 5 animaux femelles s'est révélée particulièrement satisfaisante. Ainsi, nulle altération lésionnelle n'a été constatée. D'autres essais ont été réalisés avec des rats de souche SPRAGUE-DAWLEY, dans les mêmes conditions que pour les souris. Les animaux mâles pesaient 200 g et les animaux femelles 170 g. La dose administrée a également été de 1000 mg/kg. Aucun symptôme d'intolérance n'a été observé pendant les 14 jours suivant l'administration et l'autopsie n'a rien révélé d'anormal sur le plan général et sur le plan histologique. La tolérance chez l'animal a donc été la même, que la préparation En cause ait été ou non à libération programmée. ESSAIS DE BIODISPONIBILITE ET OE TOLERANCE GASTRIQUE Des essais ont été réalisés chez l'homme, pour d'une part connaitre la biodisponibilité de la préparation de l'invention et d'autre part, pour en étudier la tolérance gastrique. 1 - Les essais de biodisponibilité ont porté sur trois préparations différentes d'ASA la préparation de l'invention présentée sous forme de gélule, une préparation commercialisée sous forme de comprimés et présentée comme ayant un effet retard, une préparation présentée sous forme de gélule et ne contenant que de l'acide acétylsalicylique de la pharmacopée. La biodisponibilité a été appréciée après administration des trois préparations, chez l'homme, en cross over, en mesurant les trois paramètres suivants - aires sous les courbes de concentration plasmatique, - concentrations plasmatiques maxima obtenues CC maxt, - temps des concentrations plasmatiques maxima (T max). L'étude de biodisponibilité a été réalisée sur douze sujets de sexe masculin et féminin exempts d'affections cardio-vasculaires, hépatiques, rénales ou gastro-intestinales : ces sujets n'avaient reçu aucun médicament les jours précédents et pendant toute la durée de l'étude. Chaque sujet a reçu soit une gélule selon l'invention contenant 330 mg d'ASA, soit 1/2 comprimé de la préparation commercialisée (correspondant à 325 mg d'ASA), soit une gélule ne contenant que 330 mg d'ASA de la pharmacopée ; chacune des trois formulations a été absorbée au moins à 8 jours d'intervalle, avec 200 ml d'eau ; enfin, chaque sujet entrant dans l'étude a reçu un numéro d'ordre correspondant à la randomisation de l'administration des trois formulations suivant quatre carrés latins. Les taux de la salicylémie - qui a été dosée suivant la méthode de ROWLAND et RIEGELMAN (J. Pharm. Sci., 1976, 56, 717-738) ont été mesurés aux temps 0, 0.5, 1, 2, 3, 4, 6, 6, 10, 12 et 24 heures après l'administration. Les résultats moyens obtenus sont consignés dans le tableau ci-dessous, a figure. nO 1 illustrant la concentration moyenne de la salicylémie C,ugSml) mesurée aux temps précités EMI6.1 <tb> : <SEP> Produits <SEP> : <SEP> Aires <SEP> sous <SEP> les <SEP> : <SEP> max <SEP> : <SEP> <SEP> T <SEP> max <tb> : <SEP> administrés <SEP> courbes <tb> : <SEP> Préparation <SEP> de <SEP> : <SEP> 129,39 <SEP> + <SEP> 9,90 <SEP> : <SEP> <SEP> 13,76 <SEP> + <SEP> 0,95 <SEP> : <SEP> 7,00 <SEP> + <SEP> 0,46 <tb> <SEP> l'invention <SEP> (P1) <SEP> . <SEP> . <SEP> <tb> : <SEP> Préparation <SEP> : <SEP> 131,47 <SEP> + <SEP> 10,85 <SEP> : <SEP> 19,90 <SEP> + <SEP> 1,39 <SEP> : <SEP> 2,75 <SEP> + <SEP> 0,22 <SEP> : <tb> : <SEP> commercialisée <SEP> (P2) <SEP> <tb> : <SEP> Préparation <SEP> selon <SEP> : <SEP> 131,32 <SEP> + <SEP> 9,86 <SEP> : <SEP> 28,15 <SEP> + <SEP> 1,23 <SEP> : <SEP> 1,25 <SEP> + <SEP> 0,17 <tb> : <SEP> la <SEP> Pharmacopée <SEP> (P3) <SEP> <tb> Leur étude permet de formuler les commentaires suivants quant à la préparation de l'invention 1.1. par rapport à la présentation d'ASA de la Pharmacopée, si les deux aires sous les courbes de concentration plasmatique sont semblables, traduisant une résorption équivalente, en revanche, les temps des concentrations plasmatiques maxima sont très différents, traduisant un étalement de la résorption de l'ASA contenu dans la préparation de l'invention. Correspondant à cet étalement, il existe une nette différence entre les taux plasmatiques, celui obtenu après l'administration de la préparation de l'invention étant nettement inférieur à celui obtenu après administration de la préparation selon la Pharmacopée, 1.2. par rapport à la préparation commercialisée, les résultats obtenus montrent que la préparation de l'invention présente une résorption significativement plus retardée : en effet, si les aires sous les courbes sont similaires, par contre, le temps de pic maxima est significativement plus tardif pour la préparation de l'invention (7,00 + 0,46 heures vs 2,75 + 0,22 heures) ; cette différence est significative au test de WILCOXON. Ainsi donc, toutes les caractéristiques de biodisponibilité de la préparation objet de l'invention répondent effectivement aux critères d'une formulation retard. 2 - L'étude de la tolérance gastrique a été réalisée par des essais contrôlés comparatifs en double aveugle avec répartition aléatoire entre la préparation de l'invention et un produit de référence. Ce dernier, l'acétylsalicylate de lysine, a été choisi car il est réputé présenter la meilleure tolérance clinique et biologique de tous les sels d'aspirine. Les essais ont été conduits sur 52 sujets 623 hommes et 29 femmes) âgés de 30 à 80 ans. 21 personnes ont reçu le produit de référence et 31 la préparation objet de l'invention. La préparation de l'invention titrait 330 mg d'ASA et le produit de référence contenait 549 mg d'acétylsalicylate de lysine correspondant à 330 mg d'ASA. Les deux préparations étaient présentées sous forme de gélules. En fonction des indications thérapeutiques traitées (syndrôme grippal, algies diverses, rééducation articulaire post-fracturaire, etc.) le nombre de gélules administrées a pu atteindre 60, le nombre de journées de traitement s'échelonnant de 2 à 9 jours ou plus. Le taDleau ci-après résume l'étude de la tolérance EMI8.1 <tb> : <SEP> Manifestations <SEP> : <SEP> Préparation <SEP> de <SEP> : <SEP> Préparation <SEP> de <tb> : <SEP> indésirables <SEP> : <SEP> l'invention <SEP> référence <tb> : <SEP> Troubles <SEP> gastriques <SEP> importants <SEP> : <SEP> 3 <SEP> 4 <tb> : <SEP> Troubles <SEP> gastriques <SEP> modérés <SEP> : <SEP> 2 <SEP> : <SEP> 4 <tb> : <SEP> Troubles <SEP> gastriques <SEP> faibles <SEP> 5 <SEP> : <SEP> <SEP> 4 <tb> : <SEP> Troubles <SEP> diarrhéiques <SEP> faibles <SEP> : <SEP> 1 <SEP> <SEP> : <SEP> <SEP> 3 <tb> : <SEP> Syndrômes <SEP> hémorragiques <SEP> modérés: <SEP> 0 <SEP> : <SEP> <SEP> 2 <tb> <SEP> 0 <tb> (appréciés <SEP> à <SEP> l'hémocult) <SEP> <tb> : <SEP> Syndrômes <SEP> hémorragiques <SEP> faibles: <tb> : <SEP> (appréciés <SEP> à <SEP> l'hémocult) <SEP> : <SEP> <SEP> 2 <SEP> : <SEP> <SEP> 2 <tb> : <SEP> TOTAUX <SEP> : <SEP> <SEP> 10 <SEP> : <SEP> 19 <tb> : <SEP> Aucune <SEP> manifestation <tb> . <SEP> indésirable <SEP> : <SEP> <SEP> 24 <SEP> : <SEP> 9 <tb> Il y a lieu de noter que chez aucun sujet, il n'a été constaté de manifestations tégumentaires du type érytheme, purpura, prurit, etc.., ou allergiques du type asthme ou rhinite. Les seules manifestations indésirables ne sont donc survenues qu'au niveau de la sphère gastrointestinale ou de la sphère hémostatique. Ces intolérances peuvent se résumer comme suit EMI9.1 <tb> : <SEP> Manifestations <SEP> indésira-: <SEP> Préparation <SEP> de <SEP> : <SEP> Préparation <SEP> de <tb> : <SEP> bles <SEP> chez <SEP> un <SEP> même <SEP> sujet <SEP> : <SEP> l'invention <SEP> : <SEP> référence <tb> : <SEP> à <SEP> 3 <SEP> niveaux <tb> : <SEP> (gastrique, <SEP> intestinal, <SEP> : <SEP> 0 <SEP> : <SEP> 9,5 <SEP> p.100 <tb> <SEP> sanguin3 <SEP> . <SEP> <SEP> <tb> : <SEP> à <SEP> 2 <SEP> niveaux <tb> (gastrique, <SEP> intestinal <SEP> : <SEP> 9,67 <SEP> p.1O0 <SEP> : <SEP> 14,28 <SEP> p.100 <tb> ou <SEP> sanguin) <tb> ou <SEP> sanguin) <tb> à <SEP> 1 <SEP> seul <SEP> niveau <SEP> : <SEP> 19,20 <SEP> p.100 <SEP> <tb> (gastrique) <SEP> 33,33 <SEP> p.100 <SEP> <tb> : <SEP> TOTAUX <SEP> . <SEP> 22,56 <SEP> p.100 <SEP> : <SEP> 57,14 <SEP> p.100 <tb> : <SEP> : <SEP> C7 <SEP> cas) <SEP> : <SEP> (12 <SEP> cas] <tb> Ainsi donc, avec la préparation de l'invention, 24 cas, soit 77,41 p.OO, n'ont pas présenté de manifestation indésirable alors qu'avec la préparation de référence, 9 cas, soit 42,85 p.100, n ont pas présenté de manifestation indésirable. Il apparat ainsi que la préparation de l'invention est nettement mieux tolérée que la préparation de référence. Il est donné ci-dessous, à titre d'exemple non limitatif, une formulation unitaire du médicament de l'invention Acide acétylsalicylique 330 mg Saccharose 38 mg Amidon de mais , 10 mg Talc 20 mg Polyvidone-excipient 37 mg Polymère anionique de l'acide méthacrylique... 5,7 mg Phtalate d'éthyle 2 mg q.s.p 1 gélule terminée à 440 mg environ Compte tenu de ses caractéristiques de biodisponibilité et de son excellente tolérance, la posologie quotidienne du médicament de l'invention varie en fonction de l'affection traitée de 0,200 g à 3,300 g alors que pour l'ASA non programmée la posologie quotidienne est de 0,300 g à 5 g, soit une réduction moyenne de 30 à 40 p.100. Le médicament de l'invention possède toutes les indications de I'ASA et principalement les douleurs et les états fébriles, les algies rhumatismales et la prévention des états thrombo-emboliques

Claims: REVENDICATIONS 1. Composition médicamenteuse à base d'acide acétylsalicylique, carac térisée en ce qu'elle comprend un grain support en matière non toxique, recouvert d'un revêtement constitué d'un mélange contenant de l'acide acétylsalicylique, le revêtement étant protégé par un enrobage en polymère anionique de l'acide méthacrylique. 2. Composition médicamenteuse suivant la revendication 1, caractérisée en ce qu'elle comprend un nombre de couples de revêtement et d'enro bage séparés par des couches de talc, tel que 4 p.100 du poids de l'acide acétylsalicylique soient libérés en milieu duodénal artificiel en 1 heure. 3. Composition médicamenteuse suivant les revendications 1 ou 2, carac térisée en ce qu'elle comprend un nombre de couples de revêtement et d'enrobage séparés par des couches de talc tel que 100 p.100 du poids de l'acide acétylsalicylique soient libérés en milieu duodénal arti ficiel en 4 heures. 4. Composition médicamenteuse suivant l'une des revendications 1 à 3, caractérisée en ce que le mélange contenant de l'acide acétylsalicy lique comprend du polyvidone-excipient, un polymère anionique de l'acide méthacrylique et du phtalate d'éthyle, avantageusement à raison de 4 à 8 p.100 par rapport au poids total de la préparation. 5. Composition médicamenteuse suivant l'une des revendications 1 à 4, caractérisée en ce que les grains support et l'enrobage représentent avantageusement de 20 à 30 p.100 du poids total de la préparation.

Inventors: CHICK, JACQUES ALEXANDRE
Applicants: SANOFI, SOCIETE DITE:
Application year: 1984
Main classification: A61K9
IPC codes: A61K9, A61K31