ANTI-ADHESIVE PROPHYLACTICA AND MEDICINES CONTAINING A SECRETOLYTICALLY ACTIVE BENZYLAMINE DERIVATIVE

Abstract: The benzylamine derivative has the general formula <IMAGE> in which R1 is a hydroxyl group in position 2 or 4 or an amino group in position 2, R2 is a hydrogen atom or a methyl group and R3 is a cyclohexyl or hydroxycyclohexyl group, and the prophylactics and medicines impede or prevent the colonisation of surfaces with microorganisms.

Description: Antiadhäsive Prophylactica und Arzneimittel enthaltend ein sekretolytisch wirksames Benzylaminderivat In den US-A-3.336.308, 3.536.713 und 4.113.777 werden Benzylaminderivate und deren physiologisch verträgliche Säureadditionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren beschrieben, welche neben einer hustenstillenden Wirkung insbesondere sekretolytische Eigenschaften aufweisen. Hierbei haben die beiden Verbindungen Bromhexin-hydrochlorid [N Methyl-N-(2-amino-3,5-dibrom-benzyl)-cyclohexylamin-hydro- chlorid) und Ambroxol-hydrochlorid (N-(2-Amino-3,5-dibrom- benzyl) -trans-4-hydroxy-cyclohexylamin-hydrochlorid] Eingang in die Therapie als Sekretolytica gefunden. eberraschenderweise wurde nun gefunden, dass Benzylamine der allgemeinen Formel EMI1.1 in der R1 eine Hydroxygruppe in 2- oder 4-Stellung oder eine Aminogruppe in 2-Stellung, h ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe und R3 eine Cyclohexyl- oder Hydroxycyclohexylgruppe bedeuten, sowie deren physiologisch verträgliche Säureadditionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren, die Besiedlung von Oberflächen mit Mikroorganismen behindern bzw. verhindern, insbesondere im Mund- und Rachenraum, in der Lunge, im Urogenitaltrakt, in den Brustdrüsen, auf der Haut und den Conjunktiven. Bevorzugte Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I sind diejenigen, in denen R2 und R3 zusammen mit dem dazwischen liegenden Stickstoffatom die N-Methyl-cyclohexylamino-, cis-3-Hydroxy-cyclohexylamino- oder trans-4-Hydroxy-cyclohexylaminogruppe darstellen, insbesondere die Verbindungen N-Methyl-N-(2-amino-3,5-dibrom-benzyl)-cycloheXylamin, N-(2-Amino-3,5-dibrom-benzyl)-trans-4-hydroxy-cycloheXylamin, N-(3,5-Dibrom-4-hydroxy-benzyl)-cis-3-hydroxy-cycloheXylamin und N- (3 ,5-Dibrom-2-hydroxy-benzyl) -trans-4-hydroxy-cyclohexylamin sowie deren physiologisch verträgliche Säureadditionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren. Erfindungsgemäss wird somit bei der Applikation einer Verbindung der obigen allgemeinen Formel 1 die Gefahr einer Infektion durch Mikroben, insbesondere des Mund- und Rachenraumes, der Lunge, der Vagina und der Brustdrüsen durch Verringerung der Adhäsivität der Mikroben an den Zellwänden erschwert oder verhindert. Beispielsweise wurde diese prophylaktische Wirkung der Verbindung A r N-Methyl-N-(2-amino-3,5-dibrom-benzyl)-cycloheXylamin- hydrochlorid und B r N-(2-Amino-3,5-dibrom-benzyl)-trans-4-hydroxy-cycloheXyl- amin-hydrochlorid wie folgt geprüft: 1. Direkte Wirkung im in vitro System a. Der Titer der lebenden Zellen, z.B. von menschlichen Lungen-Epithelzellen wie ATCC, CCL5, L-132, - zu denen nachgewiesenerweise die Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I eine sehr hohe Affinität aufweisen, die mit der zum intakten Organ vergleichbar ist - wird mittels Vital färbung mit Trypan blue und Auszählung in einer Fuchs-Rosenthal Zählkammer bestimmt und durch Verdünnung mit Kulturmedium, z.B. Minimum Essential Medium plus 10 % fötales Kälberserum 4 plus 0,1 % Kanamycin, auf 7 x 10 Zellen/ml eingestellt. Je 3 ml dieser Suspension werden in Glasszintillationsfläschchen gefüllt, die durch eine übliche Behandlung für die Anheftung der Epithelzellen auf die Glasoberfläche vorbereitet wurden. Die Inkubation bis zur Ausbildung eines geschlossenen Monolayers erfolgt über 3 Tage bei 370C und 3 % C02. Ein Monolayer entspricht 5 x 106 Zellen pro Szintillationsfläschchen. b. Die Bakterien, z.B. Klebsiella pneumoniae Weingarten 14, werden in zwei Passagen von je 24 Stunden bei 370 C in Brain Heart Infusion Broth (BHJ) bis zur logarithmischen Wachstumsphase gezüchtet. Während der 2. Passage erfolgt die radioaktive Markierung durch die Zugabe von 1,2-14C-Azetat zum Nährmedium. Danach wird die Kultur zur Entfernung nicht inkorporierter Radioaktivität zweimal mit PBS (Phosphate buffered saline) gewaschen. Mit PBS pH 5,5 wird die Kultur im Photometer auf eine Transmission von 35 % eingestellt, was durch Ermittlung der Lebendkeimzahl einem Titer von 5 10 Bakterien/ml entspricht. Die Bakterien-Kultur wird abzentrifugiert, PBS abgenommen und durch ein gleiches Volumen Benzylamin-Lösung in PBS pH 5,5 ersetzt. Für den Kontrollwert wird statt der Benzylamin-Lösung PBS pH 5,5 verwendet. Das Nährmedium der Zellen wird abgenommen, der Monolayer (= 5 x 106 Zelien) wird zweimal mit PBS pH 5,5 gespült und 1mit 1 ml Bakterien-Benzylamin-Lösung (= 5 x 10 Bakterien) überschichtet. Die Inkubation erfolgt 3 Stunden bei 370 C. Danach wird die Bakterien-Benzylamin-Lösung abgenommen und der Monolayer zur Entfernung nicht-adhärenter Bakterien zweimal mit PBS pH 5,5 gespült. Nach Zugabe von Instagel wird die Radioaktivität der gebundenen Bakterien im Szintillationszähler gemessen. d. Ergebnis: Mit der Verbindung A (50 pg/ml) wurden im Vergleich zur Kontrolle 15 % weniger Keime auf den Epithelzellen nachgewiesen, mit der Verbindung B (50 pg/ml) 20 %. 2. Indirekte Wirkung im ex vivo System a. Die Kultur der Epithelzellen erfolgt wie oben beschrieben. Die Die Kultur der Bakterien erfolgt wie oben beschrieben. c. Männliche SPF-Ratten (Chbb:THOM) werden über 5 Tage p.o. mit 25 mg Benzylamin pro kg Körpergewicht bzw. mit Tylose (Kontrolle) behandelt. Durch Bronchoalveolar-Lavage mit iso toner Harnstofflösung wird das Lungenwaschwasser gewonnen und gepoolt. 100 ml davon werden mittels präparativer Iso elektrofokussierung in 30 proteinhaltige Gelfraktionen auf getrennt. Nach Bestimmung des isoelektrischen Punktes der einzelnen Fraktionen mit einer Oberflächen-Elektrode werden die Proteine mit 3 ml PBS pH 5,5 pro Fraktion vom Gel elu iert. Die 30 Fraktionen werden auf pH 5,5 eingestellt. d. Die Bakterienkultur wird abzentrifugiert, PBS abgenommen und durch ein gleiches Volumen Lungenwaschwasserfraktion er setzt. Für den Kontrollwert wird statt der Lungenwasch wasserfraktionen PBS pH 5,5 und isotone Harnstofflösung ver wendet. Nach einer Inkubation von 2 Stunden bei 370 C wird die Bakterienkultur erneut abzentrifugiert, Lungenwasch wasserfraktionen bzw. PBS bzw. Harnstoff abgenommen und durch ein gleiches Volumen PBS pH 5,5 ersetzt. Das Nährmedium der Zellen wird abgenommen, der Monolayer (= 5 x 106 Zellen) wird zweimal mit PBS pH 5,5 gespült und mit 1 ml Bakteriensuspension (= 5 x 10 Bakterien) über schichtet. Die Inkubation erfolgt 2 Stunden bei 370 C. Danach wird die Bakteriensuspension abgenommen und der Mono layer zur Entfernung nicht-adhärenter Bakterien zweimal mit PBS pH 5,5 gespült. Nach Zugabe von Instagel wird die Radio aktivität der gebundenen Bakterien im Szintillationszähler gemessen. e. Ergebnis: In wiederholten Versuchen mit der Verbindung B wurden bei 8 Fraktionen mit reproduzierbaren isoelektrischen Punkten adhäsionssteigernde Mediator-Proteine nachgewiesen. Bei be handelten Tieren wurde diese Mediator-bedingte erhöhte Adhäsivität im Vergleich zu den Kontrolltieren signifikant verringert. Die Ergebnisse sind in der nachfolgenden Tabelle zusammengefasst. Isoelektrischer Punkt der % Hemmung der Adhäsivität Lungenwaschwasserfraktion 4,0 73 4,4 65 4,9 65 5,2 61 5,8 39 6,7 67 7,6 79 8,6 72 3. Wirkung im in vivo System a. Die Kultur der Bakterien erfolgt wie oben beschrieben, allerdings ohne radioaktive Markierung. b. Weibliche Albino-Wistar Ratten oder weibliche SPF-Mäuse (Chbb:NMRI) werden i.p., i.v., i.m., p.o., vorzugsweise i.m. 8-10 Stunden vor, 15 Minuten vor und 4-5 Stunden nach der Infektion mit 2-200 mg, vorzugsweise 20-40 mg Benzylamin pro kg Körpergewicht bzw. Tylose (Kontrolle) behandelt. Die Bakteriensuspension (5 x 108.10 9Bakterien/ml physiologischer Rochsalzlösung) wird in einer Vernebelungs kammer mit 0,35 ml/ Minute über 10 Minuten vernebelt. Alternativ werden 106 Keime in 0,05 nil physiologischer Kochsalzlösung i.n. in den Nasengang unter einer Inhala tionsnarkose, z.B. mit Chloroform, appliziert. Jeweils ein Kollektiv von Tieren wird 1-10, vorzugsweise 10 Stunden nach der Infektion seziert, die Lungen steril entnommen und die Keime im Lungenhomogenat quantitativ durch Anzüchtung auf McConkey-Agar ermittelt. Die Bakterienkonzentration wird in Keimzahl/g Lunge bestimmt. c. Ergebnis: Substanz % Keimzahl/g Lunge Tylose 100 Bromhexin-hydrochlorid 49 Ambroxol-hydrochlorid 31 Erfindungsgemäss verhindern die Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I beispielweise die Besiedlung durch Bakterien wie Actinomycesl Bacteroides, Bordetella pertussis, Corynebacterium diphteriae, Escherichia coli, Baemophilus influenzael Rlebsiella, Mycobacterium tuberculosis, Mycoplasma pneumoniae, Nocardia, Peptokokken, Peptostreptokokken, Pneumokokken, Proteus mirabilis, Pseudomonas aeruginosa, Serratia, Staphylokokken, Streptokokken und Pilze wie Aspergillus und Candida. Die Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I und deren physiologisch verträgliche Säureadditionssalze sind untoxisch und somit gut verträglich. So weist beispielsweise an der Maus - N-Methyl-N- (2-amino-3 , 5-dibrom-benzyl) -cyclohexylamin- hydrochlorid eine LD50 von > 10 g/kg p.o., - N- (2-Amino-3,5-dibrom-benzyl) -trans-4-hydroxy-cyclohexyl- aminhydrochlorid eine von 2,72 g/kg p.o. und - die übrigen Verbindungen eine von > 1 g/kg p.o. auf. Aufgrund der erfindungsgemäss aufgefundenen Hemmwirkung auf die Adhäsivität von Mikroorganismen eignen sich die Verbin dungen der obigen allgemeinen Formel I zur Prophylaxe von Infektionen wie solchen des Respirationstraktes, des Urogenitaltraktes, der Brustdrüsen, der Haut und der Conjunktiven, insbesondere auch zur Hygiene des Mund- und Rachenraumes. Zur Erzielung der erfindungsgemässen Wirkung lassen sich die Verbindungen der allgemeinen Formel I sowie deren physiolo gisch verträglichen Säureadditionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren in die üblichen für den betreffenden Verwendungszweck geeigneten Zubereitungsformen wie Tabletten, Dragees, Kapseln, Pulver, Sprays, Pasten, Cremes, Salben, Suspensionen oder Lösungen und Wundpflaster einarbeiten. Die erfindungsgemässen Prophylactica und Arzneimittel können neben dem Benzylamin noch weitere Wirkstoffe enthalten, vor zugsweise jedoch Substanzen, die die Infektion durch Mikroben zusätzlich verhindern, wie Sulfonamide oder Antibiotica, z.B. Tetracyclin, Doxycyclin, Ampicillin, Amoxycillin, Cephalexin oder Erythromycin. Peroral werden hierbei die Verbindungen der allgemeinen Formel I in einer Dosis von 1 bis 200 mg, vorzugsweise jedoch von 8 bis 150 mg, gegebenenfalls mehrmals, beispielsweise 1 bis 4 x täglich, und äusserlich in einer Konzentration von 0,01 bis 20 mg/ml bzw. /g angewendet. Die nachfolgenden Beispiele sollen die Erfindung näher er läutern, wobei in jedem Beispiel selbstverständlich der Wirkstoff durch einen anderen der allgemeinen Formel I aus getauscht werden kann. Beispiel 1 Tabletten zu 8 mg Bromhexin-hydrochlorid 1 Tablette enthält: Bromhexin-hydrochlorid 8,0 mg Milchzucker 50,0 mg Kartoffelstärke 49,0 mg Polyvinylpyrrolidon 2,0 mg Magnesiumstearat 1,0 mg 110,0 mg Herstellungsverfahren: Wirkstoff mit Milchzucker und Kartoffelstärke mischen, mit einer wässrigen Polyvinylpyrrolidon-Lösung gleichmässig be feuchten, die Masse durch ein 1,5 mm-Sieb geben, das Granu lat im Umlufttrockenschrank bei ca. 400C trocknen und an schliessend durch ein Sieb mit 1,0 mm-Maschenweite passieren. Nach Zumischung des Schmiermittels werden die Tabletten ge presst. Stempel: 7 mm, biplan mit beidseitiger Facette, Teilkerbe auf einer Seite Tablettengewicht: 110 mg. Beispiel 2 Tabletten zu 60 mg Ambroxol-hydrochlorid 1 Tablette enthält: Ambroxol-hydrochlorid 60,0 mg Milchzucker 50,0 mg Kar toffelstärke 47,0 mg Polyvinylpyrrolidon 2,0 mg Magnesiumstearat 1,0 mg 160,0 mg Herstellungsverfahren: analog Beispiel 1. Stempel: 8 mm, biplan mit beidseitiger Facette, Teilkerbe auf einer Seite Tablettengewicht: 160 mg Beispiel 3 Ampullen zu 8 mg Bromhexin-hydrochlorid 1 Ampulle enthält: Bromhexin-hydrochlorid 8,0 mg Weinsäure 4,0 mg Traubenzucker 190,0 mg Wasser für Injektionszwecke ad 4,0 ml Herstellungsverfahren: (100 1) In 90 1 ca. 800C warmem Wasser unter N2-Begasung und Rühren die entsprechende Menge Weinsäure und Bromhexin-hydrochlorid lösen. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur unter N2 Begasung dann Traubenzucker lösen und auf 100 1 auffüllen. Nach Sterilfiltration und Abfüllen in 2-ml-Ampullen 20 Minuten bei 1200C sterilisieren. Beispiel 4 Ampullen zu 15 mg Ambroxol-hydrochlorid 1 Ampulle enthält: Ambroxol-hydrochlorid (1) 15,00 mg Citronensäure (2) 1,83 mg Natrium-monohydrogenphosphat (3) 7,24 mg Natriumchlorid (4) 14,40 mg Wasser für Injektionszwecke ad 2,00 ml Herstellungsverfahren: In erwärmtem Wasser werden nacheinander 2, 1, 3 und 4 gelöst. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur unter N2 - Begasung auf 100 1 auffüllen. Nach Sterilfiltration und Abfüllen in 2-ml-Ampullen 20 Minuten bei 1200C sterilisieren. Beispiel 5 Saft mit 8 mg Bromhexin-hydrochlorid pro 5 ml 100 ml enthalten: Bromhexin-hydrochlorid 0,16 g Zitronensäure 0,50 g Natriumhydroxid 0,04 g Natriumbenzoat 0,20 g Glycerin 20,00 g i Sorbitlosung 70%ig 70,00 g Äthanol 5,00 g Naphtholrot S 0,0003 g Pflaumenaroma 0,20 g Dest. Wasser ad 100,00 ml Herstellung: Dest. Wasser wird auf 800C erhitzt und unter Rühren nacheinander Zitronensäure, Natriumhydroxid, Bromhexin-hydrochlorid, Glycerin und Sorbitlösung zugegeben und gelöst. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wird das Natriumbenzoat und Naphtholrot S zugegeben und gelöst sowie die Lösung des Aromas in der angegebenen Menge Alkohol zugemischt. Beispiel 6 Kapseln zu 12 mg Bromhexin-hydrochlorid und 250 mg Tetracyclin 1 Kapsel enthält: Bromhexin-hydrochlorid 12,0 mg Tetracyclin 250,0 mg Maisstärke getr. 56,0 mg Magnesiumstearat 2,0 mg 320,0 mg Herstellungsverfahren Bromhexin-hydrochlorid wird mit der Maisstärke zu einem homogenen Pulver verrieben und durch ein Sieb von 0,3 mm Maschenweite gesiebt. Dem Bromhexin-hydrochlorid-Gemisch wird Tetracyclin zugegeben und nochmals gesiebt. Nach Zugabe von Magnesiumstearat wird in einem entsprechenden Gerät homogen gemischt. Mit der Endmischung wird auf einer geeigneten Kapselfüllmaschine in Kapseln der Grösse 1 abgefüllt. Beispiel 7 Suppositorien zu 8 mg Bromhexin-hydrochlorid für Kinder 1 Zäpfchen enthält: Bromhexin-hydrochlorid 0,0080 g Polyäthylenglykol 1500 0,3238 g Polyäthylenglykol 6000 0,2726 g Polysorbat 60 (Tween 60) 0,4850 g Dinatriumhydrogenphosphat-Dihydrat 0,0106 g 1,10 g Herstellungsverfahren: Bromhexin-hydrochlorid und Dinatriumhydrogenphosphat werden getrennt gemahlen. Polysorbat 60 wird erwärmt und darin nacheinander Dinatriumhydrogenphosphat-Dihydrat und Brom hexin-hydrochlorid suspendiert. Die Wirkstoffsuspension wird in die auf gleiche Temperatur gebrachte Schmelze der beiden Polyäthylenglykole eingetragen und diese Endmischung homogenisiert bevor sie daraufhin in vorgekühlte Zäpfchenformen ausgegossen wird. Zäpfchengewicht: 1,1 g Beispiel 8 Ambroxol-hydrochlorid-Lösung zu 7,5 mg/ml zur Inhalation 100 ml enthalten: Ambroxol-hydrochlorid 0,75 g Glycerin 85 % 5,00 g prim. Natriumphosphat 0,60 g sek. Natriumphosphat 0,055 g Benzoesäure 0,10 g Dest. Wasser ad 100,00 ml Herstellungsverfahren: In dest. Wasser von 50-550C werden nacheinander Glycerin 85 %, prim. und sek. Natriumphosphat sowie Benzoesäure klar gelöst. Nach Abkühlen auf 250C wird Ambroxol-hydrochlorid gelöst und anschliessend filtriert. Beispiel 9 Ambroxol-bydrocblorid-Lösung zu 10 mg/ml als Wundspüler 100 nil enthalten: Ambroxol-hydrochlorid 1,00 g Sorbitlösung 70 % 2,00 g Zitronensäure . H2O 0,40 g Natriumhydroxid 0,23 g Natriumchlorid 0,10 g Benzalkoniumchlorid 0,025 g Dest. Wasser ad 100,0 ml Herstellungsverfahren: In dest. Wasser werden Sorbitlösung 70 %, Zitronensäure, Natriumchlorid und Benzalkoniumchlorid unter Rühren klar gelöst. Nach völliger Klarheit wird Natriumhydroxid zugefügt und gelöst. pH-Wert: 6,2; isotonisch. Beispiel 10 Bromhexin-hydrochlorid-Salbe zu 4 mg + 200 mg Erythromycin pro g 100 g enthalten: Bromhexin-hydrochlorid 0,40 g Erythromycin 20,00 g Cetylalkohol 0,30 g Wollwachs 3,45 g Paraffinöl, dünnflüssig 13,60 g Vaseline weiss 62,25 g Herstellungsverfahren: Bei 600C werden Cetylalkohol, Wollwachs, Paraffinöl, dünnfl. und Vaseline weiss geschmolzen, koliert und auf ca. 459C abgekühlt. Bei dieser Temperatur ist die Grundlage noch flüssig. Die Wirkstoffe Bromhexin-hydrochlorid und Erythromycin werden gut einhomogenisiert, die Masse kaltgerührt und nötigenfalls entlüftet. Beispiel 11 Mastitis-Salbe für Tiere zu 12 mg Ambroxol-hydrochlorid und 50 mg Tetracyclin/g 100 g enthalten: Ambroxol-hydrochlorid 1,20 g Tetracyclin 5,00 g Vaseline weiss 25,15 g Wollwachs 2,75 g Isopropylmyristat 32,95 g Paraffinöl dick 19,50 g Paraffinöl dünn 13,45 g 100,00 g Herstellungsverfahren: Bei 500C werden Vaseline weiss, Wollwachs, Isopropylmyristat, Paraffinöl dick und dünn geschmolzen und gut vermischt. Anschliessend werden Ambroxol-hydrochlorid und Tetracyclin gut einhomogenisiert und unter Rühren abgekühlt. Beispiel 12 Kapseln mit 12 mg N-(3,5-Dibrom-2-hydroxy-benzyl)-trans-4- hydroxy-cyclohexylamin-hydrochlorid und 250 mg Tetracyclin 1 Kapsel enthält: Wirksubstanz 12,0 mg Tetracyclin 250,0 mg Maisstärke getr. 56,0 mg Magnesiumstearat 2,0 mg 320,0 mg Herstellunosverfahren: analog Beispiel 6. Beispiel 13 Lutschtabletten mit 30 mg Ambroxol-hydrochlorid Zusammensetzung: 1 Tablette enthält: Ambroxol-hydrochlorid 30,0 mg Sorbitol, direkttablettierbar 666,5 mg Magnesiumstearat 3,5 mg 700,0 mg Herstellungsverfahren: Der Wirkstoff wird mit der gleichen Menge an Sorbitol homo gen gemischt, dann werden die restlichen Tablettenbestand teile zugegeben und wieder eine homogene Mischung herge stellt r pressfertige Mischung. Letztere wird auf einer ge eigneten Tablettiermaschine zu Tabletten verpresst. Gewicht: 700 mg - Durchmesser: 13 mm, Wölbungsradius 16 mm Aussehen: weiss, rund, bikonvex Beispiel 14 Lutschtabletten mit 8 mg Bromhexin-hydrochlorid 1 Tablette enthält: Bromhexin-hydrochlorid 8,0 mg Sorbitol, direkttablettierbar 688,5 mg Magnesiumstearat 3,5 mg 700,0 mg Herstellungsverfahren: analog Beispiel 13. Beispiel 15 Filmtabletten zu 60 mg Ambroxol-hydrochlorid + 500 mg Cepha lexin Zusammensetzung: 1 Filmtablette enthält: Ambroxol-hydrochlorid (1) 60,0 mg Cephalexin (2) 500,0 mg Milchzucker ' (3) 70,0 mg Maisstärke getr. (4) 80,0 mg Polyvinylpyrrolidon (5) 16,0 mg Magnesiumstearat (6) 4,0 mg 730,0 mg Herstellung: 1, , 2, 3 und 4 werden gemischt und mit einer 10%gen Lösung von 5 bis 70%igem Äthanol befeuchtet. Die feuchte Masse wird durch ein Sieb mit 1,5 mm-Maschenweite geschlagen, getrocknet und durch dasselbe Sieb gegeben. Anschliessend wird 6 zugemischt und auf einer Tablettenpresse werden aus der Mischung Tabletten hergestellt. Überzug: Auf die Presslinge wird ein Überzug aus einer Lösung von Äthylcellulose in Äthanol aufgebracht. Durch diesen Filmüberzug wird das Gewicht um 1,5 % erhöht. Tablettengewicht: 730 mg Stempel: 13 mm Beispiel 16 Trockengranulat für Saft zu 15 mg Ambroxol-hydrochlorid + 250 mg Cephalexin Zusammensetzung: 5 ml enthalten: Ambroxol-hydrochlorid 15,0 mg Cephalexin 250,0 mg Natriumcitrat 50,0 mg Dioctylnatriumsulfosuccinat 1,0 mg Polyvinylpyrrolidon 50,0 mg Magnesiumaluminiumsilikat 10,0 mg Saccharin-Natrium 5,0 mg p-Rydroxy-benzoesäuremethylester-Natriumsalz 6,0 mg p-Hydroxy-benzoesäurepropylester-Natriumsalz 1,5 mg Pulveraroma 10,0 mg Silikonentschäumer 0,25 mg Mannit ad 2,0 g Herstellungsverfahren: Granulierlösung: Dioctylnatriumsulfosuccinat, Silikonent schäumer sowie eine Teilmenge von Polyvinyl pyrrolidon werden in einer für die Granu lierung erforderlichen Menge Wasser gelöst bzw. dispergiert. Pulvermischung: Mit Ausnahme des Aromas werden die rest lichen Komponenten homogen gemischt. Granulierung: Die Pulvermischung wird mit der Granulier flüssigkeit gleichmässig befeuchtet. Die feuchte Masse wird auf max. 2 mm gesiebt, getrocknet und nochmals gesiebt. Endmischung: Das Aroma wird dem Granulat zugegeben und homogen verteilt. 40 40 g Granulat + 75 ml Wasser ergeben ca. 100 ml gebrauchsfertigen Saft 5 ml (= 1 Dosis) enthalten 15 mg Ambroxol-hydrochlorid und 250 mg Cephalexin. Beispiel 17 Trockengranulat für Tropfen zu 15 mg Ambroxol-hydrochlorid + 250 mg Cephalexin pro 1 ml 1 ml enthält: Ambroxol-hydrochlor id 15,0 mg Cephalexin 250,0 mg Natriumcitrat 30,0 mg Me thylcellulose 2,0 mg Polyäthylenoxid 2,0 mg p-Hydroxy-benzoesäuremethylester-Natriumsalz 1,2 mg p-Hydroxy-benzoesäurepropylester-Natriumsalz 0,3 mg Pulveraroma 3,0 mg Silikonentschäumer 0,05 mg Puderzucker ad 0,40 g Herstellungsverfahren: Granulierlösung: Polyäthylenoxid, Silikonentschäumer sowie eine Teilmenge der Methylcellulose werden in einer für die Granulierung erforder lichen Menge Wasser gelöst bzw. disper giert. Die weitere Herstellung erfolgt ana log Beispiel 16. 40 g Granulat + 75 ml Wasser ergeben ca. 100 ml gebrauchsfertige Tropfsuspension. 1 ml (= 1 Dosis) enthält 15 mg Ambroxol-hydrochlorid und 250 mg Cephalexin. Beispiel 18 Oblongtabletten zu 30 mg Ambroxol-hydrochlorid + 500 mg Ampi cillin 1 Tablette enthält: Ambroxol-hydrochlorid (1) 30,0 mg Ampicillin (2) 500,0 mg - Milchzucker pulv. (3) 365,0 mg Maisstärke getr. (4) 180,0 mg Polyvinylpyrrolidon (5) 21,0 mg Magnesiumstearat (6) 4,0 mg 1 100,0 mg Herstellung: 1, 2, 3 und 4 werden gemischt und mit einer obigen Lösung von 5 bis 70%igem Äthanol befeuchtet. Die feuchte Masse wird analog Beispiel 15 weiterbehandelt. Tablettengewicht: 1 100 mg Form: 8 x 17 mm oblong. Beispiel 19 Ampullen zu 30 mg Ambroxol-hydrochlorid + 500 mg Ampicillin pro 5 ml 1 Lösungsmittel enthält: Ambroxol-hydrochlorid 30,0 mg Natronlauge 2,5 mg We insäure 5,0 mg Polyäthylenoxid 75,0 mg Wasser für Injektionszwecke ad 5,0 ml Trockenampulle: Ampicillin-Natrium 500,0 mg Herstellung: Unter Rühren Ambroxol-hydrochlorid und Weinsäure lösen, danach Polyäthylenoxid lösen und mit Natronlauge auf pH 4,0 einstellen. Die Lösung wird über Membranfilter sterilfiltriert, in Ampullen abgefüllt und bei 1200C 10 Minuten sterilfiltriert. Beispiel 20 Ampullen zu 75 mg Ambroxol-hydrochlorid + 100 mg Doxycyclinhydrochlorid pro 5 ml 1 Ampulle enthält: Doxycyclin-hydrochlorid 100,0 mg Ambroxol-hydrochlorid 75,0 mg Magnesiumoxid 9,1 mg Natriumpyrosulfit 500,0 mg Polyäthylenoxid 500,0 mg Wasser für Injektionszwecke ad 5,0 ml Herstellung: Substanzen nacheinander in Wasser lösen und über Membranfilter filtrieren. Bei der Abfüllung in Ampullen mit Stickstoff begasen. Lösung ist nicht sterilisierbar. Beispiel 21 Kapseln zu 150 mg Ambroxol-hydrochlorid + 100 mg Doxycyclin 1 Kapsel enthält: Sprühpellets 40%ig, bestehend aus Wachsmischung und Wirkstoff+ 375,0 mg Stärke 50,0 mg Milchzucker 50,0 mg hochdisperses Siliciumdioxid 7,0 mg Magnesiumstearat . 8,0 mg 490,0 mg +) in die auf 700C erwärmte Schmelze wird der Wirkstoff mittels Ultra-Turrax einsuspendiert und in einer geeig neten Anlage versprüht. Herstellung: Die Mischung wird abgefüllt auf einem geeigneten Kapselautomaten, der mit einer Tabletteneinlegestation ausgerüstet ist, in Gelatinekapseln Grösse 0 long zusammen mit einem überzogenen 6 mm-Rern enthaltend 100 mg Doxycyclin und übliche Tablettierhilfsstoffe. Kapselgewicht: 490 mg. Beispiel 22 Tabletten zu 60 mg Ambroxol-hydrochlorid + 600 mg Erythromycin 1 Tablette enthält: Ambroxol-hydrochlorid (1) 60,0 mg Erythromycin (2) 600,0 mg Milchzucker pulv. (3) 350,0 mg Maisstärke getr. (4) 265,0 mg Polyvinylpyrrolidon (5) 21,0 mg Magnesiumstearat (6) 4,0 mg 1 300,0 mg Herstellung: 1, 2, 3 und 4 werden gemischt und mit einer 10%igen Lösung von 5 in Äthanol befeuchtet. Die feuchte Masse wird analog Beispiel 15 weiterbehandelt. Tablettengewicht: 1 300 mg Form: 8,5 x 18 mm oblong. Beispiel 23 Kindertabletten zu 7,5 mg Ambroxol-hydrochlorid + 150 mg Erythromycin 1 Tablette enthält: Ambroxol-hydrochlorid (1) 7,5 mg Erythromycin (2) 150,0 mg Milchzucker pulv. (3) 95,0 mg Maisstärke getr. (4) 66,25 mg Polyvinylpyrrolidon (5) 5,25 mg Magnesiumstearat (6) 1,00 mg 325,00 mg Herstellung: 1, 2, 3 und 4 werden gemischt und mit einer 10%gen Lösung von 5 in Äthanol befeuchtet. Die feuchte Masse wird analog Beispiel 15 weiterbehandelt. Tablettengewicht: 325 mg Stempeldurchmesser: 10 mm. Beispiel 24 Trockengranulat für Tropfen zu 15 mg Ambroxol-hydrochlorid + 300 mg Erythromycin pro 1 ml 1 ml Tropflösung enthält: Ambroxol-hydrochlorid 15,0 mg Erythromycin-Base Äquivalent 300,0 mg Natriumcitrat 30,0 mg Natriumlaurylsulfat 1,0 mg Methylcellulose 2,0 mg Saccharin-Natrium 1,0 mg p-Bydroxy-benzoesäuremethylester-Natriumsalz 1,2 mg p-Hydroxy-benzoesäurepropylester-Natriumsalz 0,3 mg Polyvinylpyrrolidon 3,0 mg Pulveraroma 3,0 mg Silikonentschäumer 0,05 mg Puder zucker ad 0,4 g Herstellung Die Herstellung erfolgt analog Beispiel 17. 40 g Granulat + 75 ml Wasser ergeben ca. 100 ml gebrauchsfertige Tropfsuspension. 1 ml (= 1 Dosis) enthält 15 mg Ambroxol-hydrochlorid und 300 mg Erythromycin-Base Äquivalent. Beispiel 25 Trockengranulat für Saft zu 30 mg Ambroxol-hydrochlorid + 600 mg Erythromycin pro 5 ml 5 ml enthalten: Ainbroxol-hydrochlor id 30,0 mg Erythromycin-Base Äquivalent 600,0 mg Natriumcitrat 100,0 mg Hydroxyäthylcellulose 15,0 mg Magnesiumaluminiumsilikat 15,0 mg | Aluminiumoxid 15,0 mg Saccharin-Natrium 4,0 mg p-Hydroxy-benzoesäuremethylester-Natriumsalz 6,0 mg p-Bydroxy-benzoesäurepropylester-Natriumsalz 1,5 mg Pulveraroma 10,0 mg Silikonentschäumer 0,15 mg Puder zucker ad 2,00 mg Herstellung: In Abweichung zu Beispiel 16 wird hier anstelle von Polyvinylpyrrolidon eine Teilmenge der Hydroxyäthylcellulose zusammen mit Silikonentschäumer in Wasser gelöst. Ansonsten verläuft die Herstellung analog Beispiel 16. 40 g Granulat + 75 ml Wasser ergeben ca. 100 ml gebrauchsfertigen Saft. 5 ml (= 1 Dosis) enthalten 30 mg Ambroxol-hydrochlorid und 600 mg Erythromycin-Base Aquivalent. Beispiel 26 Tropfen mit 7,5 mg Ambroxol-hydrochlorid pro 1 ml 100 ml Tropflösung enthalten: Ambroxol-hydrochlorid 0,75 g Glycerin 85 % 5,00 g Citronensäure-Monohydrat 0,20 g Natrium-monohydrogenphosphat-dihydrat 0,315 g Natriumchlorid 0,59 g Saccharin-Natrium 0,025 g Aroma 0,05 g Benzoesäure 0,20 g Dest. Wasser ad 100,00 ml Herstellungsverfahren: analog Beispiel 25. Beispiel 27 Tabletten zu 15 ml Ambroxol-hydrochlorid + 750 mg Amoxycillin 1 Tablette enthält: Ambroxol-hydrochlorid (1) 15,0 mg Amoxycillin (2) 750,0 mg Milchzucker (3) 400,0 mg Maisstärke getr. (4) 305,0 mg Polyvinylpyrrolidon (5) 25,0 mg Magnesiumstearat (6) 5,0 mg 1 500,0 mg Herstellung: 1, 2, 3 und 4 werden gemischt und mit einer 10%igen Lösung von 5 in Äthanol befeuchtet. Die feuchte Masse wird analog Beispiel 15 weiterbehandelt. Tablettengewicht: 1 500 mg Form: 8 x 17 mm oblong.

Claims: Use of a benzylamine of general formula wherein R₁ represents a hydroxy group in the 2- or 4-position or an amino group in the 2-position, R₂ represents a hydrogen atom or a methyl group and R₃ represents a cyclohexyl or hydroxycyclohexyl group, or the physiologically acceptable acid addition salts thereof with organic or inorganic acids as the sole active substance for preparing a pharmaceutical composition for the prevention of microbial infections. Use according to claim 1, characterised in that the compound of general formula I used is one wherein R₂ and R₃ together with the nitrogen atom between them represent an N-methyl-cyclohexylamino or cis-3-hydroxy-cyclohexylamino group, or a physiologically acceptable acid addition salt thereof. Use according to claim 1, characterised in that the compound N-methyl-N-(2-amino-3,5-dibromo-benzyl)-cyclohexylamine, N-(2-amino-3,5-dibromobenzyl)-trans-4-hydroxy-cyclohexylamine, N-(3,5-dibromo-4-hydroxybenzyl)-cis-3-hydroxy-cyclohexylamine or N-(3,5-dibromo-2-hydroxybenzyl)-trans-4-hydroxy-cyclohexylamine or a physiologically acceptable acid addition salt thereof is used. Use according to claim 1, characterised in that the compound N-methyl-N-(2-amino-3,5-dibromobenzyl)-cyclohexylamine or N-(2-amino-3,5-dibromobenzyl)-trans-4-hydroxy-cyclohexylamine or a physiologically acceptable acid addition salt thereof is used. Use according to claims 1 to 4, characterised in that the infection is an infection of the respiratory tract, the urogenital tract, the mammary glands, the skin, the conjunctiva or the oral or pharyngeal cavity.

Inventors: ERNE, ANGELIKA MARIA DR. DIPL.-MIKROBIOL., GOETH, HANNS, DR., KRUEGER, CHRISTIAN, PROF. DR., WERNER, ROLF-GUENTHER, DR., DIPL.-MIKROBIOL., ZIEGLER, HARALD, DR., Krüger, Christian, Prof. Dr., Werner, Rolf-Günther, Dr., Dipl.-Mikrobiol.
Applicants: DR. KARL THOMAE GMBH
Application year: 1984
Main classification: A61K31
IPC codes: A61K31