BISAMIDINE DIPHENYL DERIVATIVES, PROCESS FOR THEIR PREPARATION AND THEIR PHARMACEUTICAL USE

Abstract: For the Contracting State : BE CH LI DE FR GB IT LU NL SE 1. A compound of the general formula I see diagramm : EP0144892,P11,F1 in which X and X' each denote C1 -C5 -alkyl, C1 -C5 -alkoxy, halogen or the SO2 CH3 radical, Y and Y' each denote hydrogen or halogen, R1 denotes hydrogen, C1 -C5 -alkyl or substituted alkyl of the formula (CH2 )n XR4 , in which n is an integer from 1-3, X represents O or S, and R4 denotes hydrogen, C1 -C3 -alkyl or C1 -C5 -alkanoyl, R2 and R3 are identical or different and each denote hydrogen, C1 -C5 -alkyl, C1 -C5 -alkanoyl or substituted alkyl of the formula (CH2 )n XR4 , in which n is an integer from 1-3, X represents O or S, and R4 denotes hydrogen, C1 -C3 -alkyl or C1 -C5 -alkanoyl, R2 and R3 , together with the N atom to which they are bonded, denote the pyrrolidino, piperidino, imidazolino or pyrimidino radical, or R1 and R2 , together with the carbon atom and the nitrogen atom to which they are bonded, denote the pyrrolidino, piperidino, imidazolino or pyrimidino radical, which can be monosubstituted or polysubstituted by C1 -C5 -alkanoyl, C1 -C5 -alkyl or by phenyl which is unsubstituted or substituted by halogen, NO2 , CN, CF3 or SO3 H, and R3 denotes hydrogen,C1 -C5 -alkyl, substituted alkyl of the formula (CH2 )n XR4 , in which n is an integer from 1-3, X represents O or S, and R4 denotes hydrogen, C1 -C3 -alkyl or C1 -C5 -alkanoyl, or denotes C1 -C5 -alkanoyl, C2 -C5 -carbalkoxy or phenyl which is unsubstituted or substituted by halogen, NO2 ,CN, CF3 or SO3 H, and stereoisomers and pharmaceutically acceptable salts thereof. For the Contracting State : AT 1. A process for the preparation of a compound of the general formula I see diagramm : EP0144892,P13,F1 in which X and X' each denote C1 -C5 -alkyl, C1 -C5 -alkoxy, halogen or the SO2 CH3 radical, Y and Y' each denote hydrogen or halogen, R1 denotes hydrogen, C1 -C5 -alkyl or substituted alkyl of the formula (CH2 )n XR4 , in which n is an integer from 1-3, X represents O or S, and R4 denotes hydrogen, C1 -C3 -alkyl or C1 -C5 -alkanoyl, R2 and R3 are identical or different and each denote hydrogen, C1 -C5 -alkyl, C1 -C5 -alkanoyl or substituted alkyl of the formula (CH2 )n XR4 , in which n is an integer from 1-3, X represents O or S, and R4 denotes hydrogen, C1 -C3 -alkyl or C1 -C5 -alkanoyl, R2 and R3 , together with the N atom to which they are bonded, denote the pyrrolidino, piperidino, imidazolino or pyrimidino radical, or R1 and R2 , together with the carbon atom and the nitrogen atom to which they are bonded, denote the pyrrolidino, piperidino, imidazolino or pyrimidino radical, which can be monosubstituted or polysubstituted by C1 -C5 -alkanoyl, C1 -C5 -alkyl or by phenyl which is unsubstituted or substituted by halogen, NO2 , CN, CF3 or SO3 H, and R3 denotes hydrogen,C1 -C5 -alkyl, substituted alkyl of the formula (CH2 )n XR4 , in which n is an integer from 1-3, X represents O or S, and R4 denotes hydrogen, C1 -C3 -alkyl or C1 -C5 -alkanoyl, or denotes C1 -C5 -alkanoyl, C2 -C5 -carbalkoxy or phenyl which is unsubstituted or substituted by halogen, NO2 ,CN, CF3 or SO3 H, and stereoisomers and pharmaceutically acceptable salts thereof, which comprises reacting a compound of the general formula II see diagramm : EP0144892,P14,F2 in which X, X', Y and Y' have the meaning give above, with phosphorus oxychloride and an amide of the general formula III see diagramm : EP0144892,P14,F3 in which R1 , R2 and R3 have the meaning give above, to give a compound of the general formula I and, if appropriate, converting this into its pharmaceutically acceptable acid addition salt.

Description: Neue Bisamidindiphenylderivate, ein Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Chemotherapeutika Die vorliegende Erfindung betrifft neue chemotherapeutisch wirksame Bisamidindiphenylderivate der Formel I EMI1.1 worin X und X' jeweils C1-C5-Alkyl, C1-C5-Alkoxy, Halogen oder eine S02CH3-Gruppe, Y und Y' jeweils Wasserstoff oder Halogen, Wasserstoff, C1-C5-Alkyl oder substituiertes Cl-C5-Älkyl, und R3 gleich oder verschieden sind und jeweils Wasserstoff, C1-C5-Alkyl, substituiertes C1-C5-Alkyl oder C1-C5-Alkanoyl, R2 und R3 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, eine heterozyklische Gruppe, oder R1 und R2 zusammen mit dem Kohlenstoffatom und dem Stickstoffatom, an die sie gebunden sind, eine heterozyklische Gruppe, die ein- oder mehrfach substituiert sein kann mit gegebenenfalls sub stituiertem C1-C5-Alkyl, mit Acyl oder Aryl, R3 Wasserstoff, C1-C5-Alkyl, substituiertes C1-C5-Alkyl, C1-C5-Alkanoyl, C2-C5-Carbalkoxy oder Aryl bedeuten, deren Stereoisomere und pharmazeutisch verträgliche Salze und ein Verfahren zu ihrer Herstellung. In der deutschen Offenlegungsschrift P 32 20 828 (HOE 82/F 119) sind ähnliche Verbindungen der Formel I beschrieben, worin die Phenylringe jedoch mit elektrophilen Resten wie N02, CN, CF3 und S03H substituiert sind. In der Formel I der vorliegenden Erfindung sind die folgenden Substituenten bevorzugt: Falls R1, R2 und R3 für Alkylgruppen stehen, ist C1-C3-Alkyl, also Methyl, Ethyl, n-Propyl oder Isopropyl bevorzugt. Als Arylgruppe kommt bevorzugt unsubstituiertes Phenyl oder Phenyl infrage, das mit elektrophilen Substituenten, z.B. Halogen, N02, CN, CF3 oder -SO3H substituiert ist. Als substituierte Alkylgruppen für R1 oder R3 eignenesich solche der Formel (CH2)nXR4, worin n eine ganze Zahl von 1 bis 3 bedeutet, X für 0 oder S und R4 für H, C1-C3-Alkyl wie Methyl, Ethyl, n-Propyl oder Isopropyl sowie für C1-C5-Alkanoyl, wie Acetyl oder Pivaloyl, stehen. Geeignete stickstoffhaltige heterozyklische Gruppen sind beispielsweise Pyrrolidino, Piperidino, Imidazolino oder Pyrimidino gegebenenfalls ein oder mehrfach substituiert mit C1-C5-Alkanoyl, Aryl oder mit gegebenenfalls substituiertem C1-C5-Alkyl. Als Alkanoyl für R3, falls R1 und zusammen mit dem Kohlenstoffatom und dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Stickstoffheterozyklus bedeuten, eignen sich geradkettige oder verzweigte C1-C5-Alkanoylgruppen wie Acetyl, Pivaloyl, als Carbalkoxygruppen z.B. die Carbethoxygruppe. Geeignete Salze der erfindungsgemässen Bisamidinderivate sind beispielsweise solche von anorganischen oder organischen Säuren wie Hydrochloride, Hydrojodide, Hydrofluo- ride, Sulfonate, Acetate, Oxalate, Tartrate-; Citrate, Maleate, Fumarate oder Methansulfonate. Besonders bevorzugt sind substituierte 4,4'-Bisamidindi- phenylderivate der Formel I' EMI3.1 worin X und X' jeweils C1-C3-Alkyl, C1-C3-Alkoxy oder Halogen, Y und Y' jeweils Wasserstoff oder Halogen, Wasserstoff, oder gegebenenfalls substituiertes C1. -C3-Alkyl, R2 und R3 jeweils C1-C3-Alkyl, oder R2 und R3 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, eine heterozyklische Gruppe und R1 und R2 zusammen mit dem Kohlenstoffatom und dem Stick stoffatom, an die sie gebunden sind, eine hetero zyklische Gruppe, beispielsweise den Pyrrolidino-, Piperidino-, Imidazolino- oder Pyrimidino-Rest be deuten, welche mit C1-C3-Alkyl, C1-C3-Alkanoyl oder gegebenenfalls substituiertem Phenyl substi tuiert sein können sowie deren pharmazeutisch verträgliche Salze. Als er findungsgemässe Verbindungen kommen insbesondere die folgenden in Betracht: 3,3'-Dichlor-4,4'-di-(pyrrolidin-2-ylidenamino)-diphenyl. 3,3'-Dichlor-4,4'-di-(pyrrolidin-2-ylidenamino)-diphenyldihydrochlorid-trihydrat. 3,D'-Dichlor-4,4'-di-(piperi a in-2-ylidenamino)-diphenyl- hemihydrat. 3,3'-Dimethoxy-4,4'-di-(pyrrolidin-2-ylidenamino)-diphenyl- hemihydrat. 3,3'-Dimethoxy-4,4'-di-(piperidin-2-ylidenamino)-diphenyl- hemihydrat. 3,3'-imethyl-4,41-di-(piperidin-2-ylidenamino)-diphenyl- hemihydrat. 4,4'-Di(piperidin-2-ylidenamino)-2,2', 5,5'-tetrachlordiphenyl-hemihydrat. 3'31-I)ibrom-4,4'-di(pyrrolidin-2-ylidenamino)-diphenyl. 3,3-Dibrom-4,4'-di(piperidin-2-ylidenamino)-diphenyl. 3,3'-Difluoro-4,4'-di(pyrrolidin-2-ylideneamino)-diphenyl. 3,3'-Difluoro-4,4'-di(5-methylpyrrolidin-2-ylidenamino)- diphenyl. In der folgenden Tabelle sind einige neue 4,4-Bisamidindiphenylderivate aufgeführt: EMI4.1 X/X' Y/Y' ¯R1 R2 R3 Salz Schmelzpunkt C 3-F/3'-F H (CH2)3 H - 251-253 3-Br/3'-Br H (CH2)3 H - 245-47 3-Cl/3'-Cl H (CH2)3 H - 239-41 3-Cl/3'-Cl H (CH2)3 H 2HCl.3H2O > 300 3-Br/3'-Br H (CH2)4 H - 244-46 3-Cl/3'-Cl H (CH2)4 H 1/2H20 238-41 3-CH3/3'-CH3 H (CH2)3 H 1/2H20 231-34 d 3-OCH3/3'-OCH3 H (CH2)3 H 1/2H2O 223-26 3-CH3/3'-CH3 H (CH2)4 H 1/2H2O 225-28 3-OCH3/3'-OCH3 H (CH2)4 H 1/2H20 208-10 2-Cl/2'-Cl 5-Cl/5'Cl (CH2)3 H 1/2H20 275-77 2-Cl/2'-Cl 5-Cl/5'Cl (CH2)4 H 1/2H20 272-75 2-F/2'-F H -(CH2)3- H - 215-18 4-Cl/4'-Cl H -(CH2)3- H - 215-18 d 3-F/3'-F H -(CH2)4- H - 268-71 d 3-Br/3'-Br H -(CH2)5- H - 252-54 d 3-F/3'-F H -(CH2)CH(CH3)- H - 251-53 d 3-Cl/3'-Cl H -(CH2)CH(CH3)- H - 220-22 d 3-F/3'-F H -(CH2)2C(CH3)2 H - 300 d 3-F/3'-F H -CH2CH(Ph)CH2- H - 230-32 d 3-CH3/3'-CH3 5-CH3 -(CH2)3- H - 258-60 d 5'-CH3 3-CH3/3'-CH3 5-CH3 -(CH2)4- H - 242-44 d 5-CH3 3-F/3'-F H -(CH2)3- CH3 - 168-70 d 3-F/3'-F H -(CH2)CH(C2H5) H - 238-40 d 3-F/3'-F H -CH(CH3)CH2C(CH302 H - 222-24 d (d = schmilzt unter Zersetzung) Die vorliegende Erfindung betrifft ferner ein Verfahren zur Herstellung von Bisamidindiphenylderivaten der Formel I sowie deren pharmazeutisch verträglichen Salze, das dadurch gekennzeichnet ist, dass entsprechend substituierte Benzidine mit Phosphoroxychlorid sowie entsprechend substituierten Amiden der Formel R1CNR2R3 zu einer Verbindung der Formel I umgesetzt 0 werden, die gegebenenfalls mittels einer Säure, wie Salzsäure, Jodwasserstoffsäure, Fluorwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Essigsäure, Oxalsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Maleinsäure, Fumarsäure oder Methansulfonsäure, in ihre Säureadditionssalze überführt wird. Diese Reaktion kann durch Erhitzen des Reaktionsgemisches, beispielsweise auf Temperaturen von 60 bis über 100C beschleunigt oder vervollständigt werden. Gegebenenfalls kann auch in Lösungsmitteln, wie Acetonitril oder in Äthern, wie Dioxan oder Tetrahydrofuran, gearbeitet werden. Das Reaktionsprodukt der Verbindung der Formel I erhält man durch Verdünnen des Reaktionsgemisches mit Eiswasser, Basischstellen der wässrigen Lösung, Abfiltrieren des entsprechenden Niederschlages und chromatographische Reinigung und Umkristallisierung aus Lösungsmitteln, wie beispielsweise ein Chloroform-Methanol-Gemisch (1:4) oder aus Chloroform: Petroleumäther. Gegebenenfalls kann die Verbindung in ihr Säureadditionssalz überführt weden und aus Lösungsmitteln wie Ethanol-Äther umkristallisiert werden. Die erfindungsgemässen substituierten Bisamidindiphenylderivate der Formel I besitzen wertvolle chemotherapeutische Eigenschaften. Beispielsweise sind sie gegen Amöben und Trichomonaden wirksam, wie am Goldhamster und der Wistar-Ratte gezeigt werden konnte. Die wirksame Dosis beträgt 10 bis 300 mg/kg, vorzugsweise 25 bis 200 mg/kg, verabreicht über 5 Tage (oral oder parenteral). Die vorliegende Erfindung wird anhand der nachfolgenden Beispiele näher erläutert. Beispiel 1 3t3|-Dichlor-4,4|-di-(pyrrolidin-2-ylidenaminO)-diphenyl Zu 2-Pyrrolidon (69 g) tropft man unter Rühren 16,8 ml Phosphoroxychlorid, wobei man durch äussere Kühlung dafür sorgt, dass eine Temperatur von 35 - 400C nicht überschritten wird. Nach beendeter Zugabe rührt man das Reaktionsgemisch 1 Std. lang bei Zimmertemperatur und gibt dann 3,3'Dichlorbenzidin (14,5 g) zu. Dann erhitzt man das Reaktionsgemisch auf 1100C und belässt es 3 Std. bei dieser Temperatur. Das noch heisse Reaktionsgemisch wird in kaltes Wasser gegossen. Die dabei erhaltene Lösung wird filtriert, und der pH-Wert des klaren Filtrats wird mit 28%iger Ammoniaklösung auf 9 eingestellt. Das ausgefällte Produkt wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und durch Umkristallisieren aus Chloroform, das ein Gemisch aus 2%igem Methanol und Petroleumäther (60-800C) enthält, gereinigt, wobei die gewünschte Verbindung in einer Menge von 15 g anfällt. Schmp. 239 - 2410C. Beispiel 2 3,3'-Dichlor-4,4'-di-(Piperidin-2-ylidenamino)-diphenyl Wie Beispiel 1, jedoch unter Verwendung von 2-Piperidon anstelle von 2-Pyrrolidon. Ausbeute: 46 %, Schmp. 238-2410C BChloroform-Methanol (2 %), Petroleumäther 60-800C7. Beispiel 3 3,3'-Dimethoxy-4,4'-di(pyrrolidin-2-ylidenamino)-diphenyl- seminhydrat Wie Beispiel 1, jedoch unter Verwendung von 3,3'-Dimethoxybenzidin anstelle von 3,3'-Dichlorbenzidin. Ausbeute: 16 %, Schm. 231234eC Zers. (Chloroform: Petroleumäther 60-80 C). Beispiel 4 3,3'-DimethOxy-4,4'-di-(piperidin-2-ylidenamino)-diphenyl- semihydrat Wie Beispiel 1, jedoch unter Verwendung von 2-Piperidon anstelle von 2-Pyrrolidon und von 3,3'-Dimethoxybenzidin anstelle von 3,3'-Dichlorbenzidin. Ausbeute an der Titelverbindung 25 %, Schm. 225-228 C (Chloroform: Petroleumäther, 60-80 C). beispiel 5 3,3'-Dimethyl-4,4'-di-(piperidn-2-ylidenamino)-diphenyl- semihydrat Wie Beispiel 1, jedoch unter Verwendung von 2-Piperidon anstelle von 2-Pyrrolidon und von 3,3'-Dimethylbenzidin anstelle von 3,31-Dichlorbenzidin. Ausbeute an der gewünschten Verbindung 13 %, Schm. 225-228 C. (Chloroform: Petroleumäther 60-80 C). Beispiel 6 4,4'-bis-(pyrrolidin-2-ylidenamino)-2,2', 5,5'-tetrachlordiphenylsemihydrat Wie Beispiel 1, jedoch unter Verwendung von 2,2', 5,5'tetrachlorbenzidin anstelle von 3,3'-Dichlorbenzidin wobei die titelverbindung in einer Ausbeute von 18 % erhalten wird. Schm. 275-277C (Chloroform: Petroleumäther 60-80 C). Beispiel 7 3,3'-Dibrom-4,4'-di-(pyrrolidin-2-ylidenamino)-diphenyl Wie Beispiel 1, jedoch unter Verwendung von 3,3'-Dibrombenzidin anstelle von 3,3'-Dichlorbenzidin. Ausbeute: 36 %, Schm. 245-247C. Beispiel 8 3,3'-Dibrom-4,4'-di-(piperidin-2-ylidenamino)-diPhenyl Wie Beispiel 1, jedoch unter Verwendung von 2-Piperidon anstelle von 2-Pyrrolidon und von 3,3'-ichlorbenzidin. Die gewünschte Verbindung erhält man in einer Ausbeute von 40 k. Schm. 244-246 C. Beispiel 9 3,3'-Dichlor-4,4'-di-(pyrrolidin-2-ylidenamino)-diphenyl dihydrochlorid-trihydrat Man löst das wie unter Beispiel 1 beschrieben hergestellte 3,3'-Dichlor-4,4'-di(pyrrolidon-2-ylidenamino)- diphenyl (1,0 g) in Methylenchlorid (15 ml), das Methanol (1 %) enthält, auf und gibt ätherische Salzsäure zu. Das dabei ausgefällte Hydrochlorid filtriert man, man trocknet das Filtrat und kristallisiert aus einer Mischung aus Methylenchlorid, Methanol (1 %) und Äther um. Ausbeute: 90 %, Schm. 300"C. Beispiel 10 3,3'-Difluor-4,4'-di-(pyrrolidin-2-ylidenamino)-diphenyl Wie Beispiel 1, jedoch unter Verwendung von 3,3'-Difluorbenzidin anstelle von 3,3'-Dichlorbenzidin Ausbeute: 39 %, Schm. 251-253 C (Dimethylformamid) Patentansprüche: 1. Verbindungen der Formel I EMI10.1 worin X und X' jeweils C1-C5-Alkyl, C1-C5-Alkoxy, Halogen oder den Rest -S02CHD Y und Y' jeweils Wasserstoff oder Halogen, R1 Wasserstoff, C1-C5-Alkyl oder substituiertes C1-C5-Alkyl, R2 und R3 gleich oder verschieden sind und jeweils Wasserstoff, C1-C5-Alkyl, substituiertes C1-C5-Alkyl oder C1-C5-Alkanoyl, oder R2 und R3 zusammen mit dem N-Atom, an das sie gebunden sind, einen heterozyklischen Rest, oder R1 und R2 zusammen mit dem Kohlenstoffatom und dem Stickstoffatom, an die sie gebunden sind, einen heterozyklischen Rest, der ein oder mehrfach substituiert sein kann mit gegebenenfalls sub stituierten C1-C -Alkyl, mit Acyl oder Aryl, R3 Wasserstoff, C1-C5-Alkyl, substituiertes Ci -C5-Alkyl, Ci -C5-Alkanoyl, C2-C5-Carbalkoxy oder Aryl bedeuten, deren Stereoisomere und pharmazeutisch verträglichen Salze. 2. Verbindungen gemäss Anspruch 1 mit der Formel I' EMI11.1 worin X,X', Y,Y', R1, R2 und R3 die in Anspruch 1 angege bene Bedeutung haben. 3. 3,3'-Dichlor-4,4'-di-(pyrrolidin-2-ylidenamino)- diphenyl. 4. 3,3'-Difluor-4,4'-di-(pyrrolidin-2-ylidenamino)-diphenyl 5. 3,3-Difluor-4,4'-di-(5-methylpyrrolidin-2-ylidenamido) diphenyl. 6. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel II EMI11.2 worin X, X', Y und Y' die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, mit Phosphoroxychlorid und einem Amid der Formel III EMI12.1 worin R1, R2 und R3 die in Anspruch 1 angegebene Be deutung haben, zu einer Verbindung der Formel I um setzt und diese gegebenenfalls in ihr pharmazeutisch verträgliches Säureadditionssalz umwandelt. 7. Verfahren gemäss Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass die Reaktionsmischung auf 60 - 80"C erhitzt wird. 8. Verfahren gemäss Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass die Reaktion in einem halogenierten Kohlenwas serstoff oder einem Äther durchgeführt wird. 9. Arzneimittel, dadurch gekennzeichnet, dass es eine Verbindung der Formel I oder deren pharmakologisch verträgliches Säureadditionssalz in Kombination mit einem üblichen pharmazeutischen Träger und/oder Sta bilisator enthält. 10. Verfahren zur Herstellung von Arzneimitteln, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel I oder deren pharmakologisch verträgliches Säureaddi tionssalz, gegebenenfalls mit pharmazeutisch üblichen Trägern und/oder Stabilisatoren, in eine therapeutisch geeignete Darreichungsform bringt. 11. Eine Verbindung der Formel I gemäss Anspruch 1 zur Verwendung als Arzneimittel.

Claims: PatentansprUche für Österreich: 1. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I EMI13.1 worin X und X' jeweils C1-C5-Alkyl, C1-C5-Alkoxy, Halogen oder den Rest -S02CH3 Y und Y' jeweils Wasserstoff oder Halogen, R1 Wasserstoff, C1-C5-Alkyl oder substituiertes C1 -C5-Alkyl, R2 und R3 gleich oder verschieden sind und jeweils Wasserstoff, C1-C5-Alkyl, substituiertes C1-C5-Alkyl oder C1-C5-Alkanoyl, oder R2 und R3 zusammen mit dem N-Atom, an das sie gebunden sind, einen heterozyklischen Rest, oder R1 und R2 zusammen mit dem Kohlenstoffatom und dem Stickstoffatom, an die sie gebunden sind, einen heterozyklischen Rest, der ein oder mehrfach substituiert sein kann mit gegebenenfalls sub stituierten C1-C -Alkyl, mit Acyl oder Aryl, Wasserstoff, 1-5-Alkyl, substituiertes C1-C5-Alkyl, Ci -C5-Alkanoyl, C2-C5-Carbalkoxy oder Aryl bedeuten, deren Stereoisomere und pharmazeutisch verträglichen Salze, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel II EMI14.1 worin X, X', Y und Y' die oben angegebene Bedeutung haben, mit Phosphoroxychlorid und einem Amid der Formel III EMI14.2 worin R1, R2 und R3 die oben angegebene Be- deutung haben, zu einer Verbindung der Formel I um setzt und diese gegebenenfalls in ihr pharmazeutisch verträgliches Säureadditionssalz umwandelt. 2. Verfahren gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die ReSktionsmischung auf 60 - 80C erhitzt wird. 3. Verfahren gemäss Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass die Reaktion in einem halogenierten Kohlenwas serstoff oder einem Äther durchgeführt wird. 4. Verfahren gemäss den Ansprüchen 1 - 3, dadurch gekenn zeichnet, dass eine Verbindung mit der Formel I herge stellt wird EMI15.1 worin X,X', Y,Y', R1, R2 und R3 die in Anspruch 1 angege bene Bedeutung haben. 5. Verfahren gemäss Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass 3,3'-Dichlor 4,4'-di-(pyrrolidin-2-ylidenamino)- diphenyl hergestellt wird. 6. Verfahren gemäss Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass 3,3'-Difluor-4,4'-di-Spyrrolidin-2-ylidenamino)-diphenyl hergestellt wird. 7. Verfahren gemäss Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass 3,3'-Difluor-4,4'-di-(5-methyl-pyrrolidin-2-ylidenamino) diphenyl hergestellt wird.

Inventors: CHATTERJEE, DIPAK KUMAR, DR., DE SOUZA, NOEL JOHN, DR., GANGULI, BIMAL NARESH, DR., PATEL, BOMI, DR., VENUGOPALAN, BINDAMADHAVAN, DR.
Applicants: HOECHST AKTIENGESELLSCHAFT
Application year: 1984
Main classification: C07D207
IPC codes: C07C67, A61P33, C07C239, A61K31, C07D207, C07C257, C07D211