5-FLUOROCARBACYCLINS, PROCESS FOR THEIR PREPARATION AND THEIR USE AS MEDICINES

Abstract: 5-Fluorocarbacyclin derivatives of the general formula I <IMAGE> in which R1 denotes the radical CH2OH or <IMAGE> with R2 denoting a hydrogen atom, an alkyl radical, cycloalkyl, aryl, or a <IMAGE> or heterocyclic radical or R1 denotes the radical <IMAGE> with R3 denoting an alkanoyl or alkanesulphonyl radical each having 1-10 C atoms or the radical R2 or R1 denotes the radical <IMAGE> in which m denotes the number 1 or 2, A denotes a -CH2-CH2-, a trans-CH=CH- or -C IDENTICAL C- group, W denotes a free or functionally modified hydroxymethylene group or a free or functionally modified <IMAGE> it being possible for the OH group to be in the alpha - or beta -position, D denotes the group <IMAGE> a straight-chain saturated alkylene group having 1-5 C atoms, a branched saturated or a straight-chain or branched unsaturated alkylene group having 2-5 C atoms, which can optionally be substituted by fluorine atoms, n may denote the number 1, 2 or 3, E represents a direct bond, a -C IDENTICAL C- group or a -CR6=CR7- group, R6 denoting a hydrogen atom or an alkyl group having 1-5 C atoms and R7 denoting a hydrogen atom, a halogen atom or an alkyl group having 1-5 C atoms, R4 denotes an alkyl, cycloalkyl or an optionally substituted aryl group or a heterocyclic group, R5 denotes a free or functionally modified hydroxyl group, and if R2 has the meaning of a hydrogen atom, their salts with physiologically tolerable bases, process for their preparation and their pharmaceutical use.

Description: Beschreibung Die Erfindung betrifft neue 5-Fluorcarbacyclin-Derivate, Verfahren zu ihrer Rerstellung sowie ihre Verwendung als Arzneimittel. In den deutschen Offenlegungsschriften DE-OS 28 45 770, 29 00 352, 29 02 442, 29 04 655, 29 09 088, 30 48 906 und 29 12 409 werden (5E)- und (5Z)6a-Carbaprostaglandin-I2-Analoga beschrieben. Die Nomenklatur der erfindungsgemässen Verbindungen basiert auf einem Vorschlag von Morton und Brokaw (J. Org. Chem. 44, 2280 /19797. Bei der Synthese dieser Verbindungen entstehen stets zwei Doppelbindungsisomere, die durch den Zusatz (5E) oder (5Z) charakterisiert werden. Die beiden Isomeren dieses Prototyps werden durch folgende Strukturformel verdeutlicht: EMI1.1 (5E) 6a-Carbaprostaglandin-12 (5Z)-6a-Carbaprostaglandin-I2 Aus dem sehr umfangreichen Stand der Technik der Prostacycline und ihrer Analoga weiss man, dass diese Stoffklasse aufgrund ihrer biologischen und pharmakologischen Eigenschaften zur Behandlung von Säugetieren, einschliesslich Menschen geeignet ist. Ihre Verwendung als Arzneimittel stösst jedoch häufig auf Schwierigkeiten, da sie eine für therapeutische Zwecke zu kurze Wirkungsdauer besitzen. Alle Strukturveränderungen haben das Ziel, die Wirkungsdauer sowie die Selektivität der Wirksamkeit zu steigern. Es wurde nun gefunden, dass durch Substitution des Wasserstoffatoms in der 5-Position der Carbacycline durch ein Fluoratom eine längere Wirkungsdauer eine grössere Selektivitat-. und eine bessere Wirksamkeit erzielt werden kann. Die erfindungsgemässen Verbindungen wirken blutdrucksenkend und bronohodilatorisch. Sie sind ausserdem zur Vasodilatation, Inhibierung der Thrombocytenaggregation sowie der Magensäuresekretion geeignet. Die Erfindung betrifft 5-Fluorcarbacyclinderivate der allgemeinen Formel I worin R1 den Rest EMI2.1 edeutung eines Wasserstoffatoms, eines Alkyl-, CycloaLkyl, Aryl, eines EMI2.2 Aryl oder heterocyclischen Restes oder R1 den Rest EMI2.3 mit R3 in der Bedeutung eines Alkanoyl- oder Alkansulfonylrestes mit je 1-10 C-Atomen oder des Restes R2 oder den Rest EMI2.4 worin m die Zahl 1 oder 2 bedeutet, A eine -CH2-CH2-, eine trans-CH=CH- oder -CO-Gruppe, W eine freie oder funktionell abgewandelte Hydroxymethylengruppe oder eine freie oder funktionell abgewandelte EMI3.1 wobei die OH-Gruppe a- oder ss-ständig sein kann, D die Gruppe EMI3.2 eine geradkettige gesättigte Alkylengruppe mit 1-5 0-Atomen, eine verzweigte gesättigte oder eine geradkettige oder verzweigte ungesättigte Alkylengruppe mit 2-5 C-Atomen, die gege benenfalls durch Fluoratome substituiert sein können, n die Zahl 1, 2 oder 3 bedeuten kann, E eine Direktbindung, eine -0-0-Gruppe oder eine -CR6=C b -Gruppe darstellt, wobei R6 ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1-5 C-Atomen und R7 ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom oder eine Alkylgruppe mit 1-5 C-Atomen bedeuten, R4 eine Alkyl-, Cycloalkyl- oder eine gegebenenfalls substituierte Arylgruppe oder eine heterocyclische Gruppe R5 eine freie oder funktionell abgewandelte Hydroxygruppe, und falls R2 die Bedeutung eines Wasserstoffatoms hat, deren Salze mit @@physiologisch verträglichen Basen bedeuten. Die Verbindungen der Formel I stellen sowohl (5s)- als auch (5Z) Isomere dar. Als Alkylgruppen R2 sind gerad- oder verzweigtkettige Alkylgruppen mit 1-10 C-Atomen zu betrachten, wie beispielsweise Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, tert.-Butyl, Pentyl, Isopentyl, Neopentyl, Reptyl, Hexyl, Decyl. Die Alkylgruppen R2 können gegebenenfalls 1 bis mehrfach substituiert sein durch Halogenatome, Hydroxygruppen, C1 - C4-Alkoxygruppen, gegebenenfalls substituierte C6 - C10-Arylgruppen, Di-C1 - G4-aLkylamine und Tri-C1-C4-alkylammonium. Bevorzugt sind solche Alkylgruppen, die einfach substituiert sind. Als Substituenten seien beispielsweise genannt Fluor-, Chlor- oder Bromatome, Phenyl, Dimethylamino, Diäthylamino 7 Methoxy, Äthoxy. Als bevorzugte Alkylgruppen R2 sind solche mit 1-4 0-Atomen, wie zum Beispiel Methyl, Äthyl, Propyl, Dimethylaminopropyl, Isobutyl, Butyl zu nennen. Als Arylgruppen R2 kommen sowohl substituierte wie auch unsubstituierte Arylgruppen in Betracht, wie beispielsweise Phenyl, I-Naphthyl und 2-Naphthyl, die jeweils substituiert sein können durch 1-3 Halogenatome, eine Phenylgruppe, 1-3 Alkylgruppen mit jeweils 1-4 C-Atomen, eine Chlormethyl-, Fluormethyl-, Trifluormethyl-, Carboxyl-, Hydroxyoder Alkoxygruppe mit 1-4 C-Atomen. Bevorzugt sind die Substituenten in 3- und 4-Stellung am Phenylring1 zum Beispiel durch Fluor, Chlor, Alkoxy oder Trifluormethyl oder in 4-Stellung durch Hydroxy. Die Cycloalkylgruppe R2 kann im Ring 3-10, vorzugsweise 5 und 6 Koh- lenstoffatome enthalten. Die Ringe können durch Alkylgruppen mit 1-4 Kohlenstoffatomen substituiert sein. Beispielsweise seien genannt Cyclopentyl-, Cyclohexyl, Methylcyclohexyl und Adamantyl. Als heterocyclische Gruppen R2 kommen 5- und 6gliedrige Heterocyclen in Frage, die wenigstens 1 Heteroatom, vorzugsweise Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel enthalten. Beispielsweise seien genannt 2-Furyl, 3-Furyl, 2-Thienyl, 3-Thienyl, 2-Pyridyl, 3-Pyridyl, 4-Pyridyl u.a. Der Aryl-Rest in der - EMI4.1 Aryl-Gruppe von R2 kann Phenyl' oder ss Naphthyl, die durch 1-3 Phenylgruppen, die wiederum durch 1-3 Halogenatome wie F, C1 oder Br oder 1-3 C1-C4-Alkoxygruppen oder 1-3 Halogen atome (F, C1, Br) substituiert sein können, darstellen. Bevorzugt sind einfache Substitutionen mit Phenyl, C1-C2-Alkoxy, Chlor oder Brom. Als Säurerest R3 kommen physiologisch verträgliche Säurereste in Frage. Bevorzugte Säuren sind organische Carbonsäuren und Sulfonsäuren mit 1-10 Kohlenstoffatomen, die der aliphatischen, cycloaliphatischen, aromatischen, aromatisch-aliphatischen und heterocyclischen Reihe angehören. Diese Säuren können gesättigt, ungesättigt und/oder mehrbasisch und/oder in üblicher Weise substituiert sein. Als Beispiele für die Substituenten seien Cl-C4-Alkyl-, Hydroxy-, Cl-C4-Alkoxy-, Oxo- oder Aminogruppen oder Halogenatome (F, Cl, Br) erwähnt. Die Hydroxygruppen R5 und in W können funktionell abgewandelt sein, beispielsweise durch Verätherung und Veresterung, wobei die freien oder abgewandelten Hydroxygruppen in W a- oder ss-ständig sein können, wobei freie Hydroxygruppen bevorzugt sind. Als Äther und Acylreste kommen die dem Fachmann bekannten Reste in Betracht. Bevorzugt sind leicht abspaltbare Ätherreste wie beispielsweise der Tetrahydropyranyl-, Tetrahydrofuranyl-, a-Äthoxyäthyl-, Trimethylsilyl-, Dimethyl-tert.-butyl-silyl- und Tri-benzyl-silylrest. Als Acylreste kommen die gleichen wie für 5 genannt in Frage; namentlich genannt seien beispielsweise Acetyl, Propionyl, Butyryl, Benzoyl. Als Alkylgruppe R4 kommen gerad- und verzweigtkettige, gesättigte und ungesättigte Alkylreste, vorzugsweise gesättigte, mit 1-10, insbesondere 1-7 0-Atomen, in Frage, die gegebenenfalls durch gegebenenfalls substituiertes Aryl substituiert sein können, Beispielsweise genannt seien Methyl, Äthyl-, Propyl-, Butyl-, Isobutyl-, tert.-Butyl-, Pentyl-, Hexyl-, Heptyl-, Octyl-, Butenyl-, Isobutenyl-, Propentyl-, Petenyl-, Hexenyl-, Benzyl- und p-Chlorbenzyl. Die Cycloalkylgruppe R4 kann im Ring 3-10, vorzugsweise 3-6 Kohlenstoffatome enthalten. Die Ringe können durch Alkylgruppen mit 1-4 Kohlenstoffatomen substituiert sein. Beispielsweise seien genannt Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Methyl-cyclohexyl und Adamantyl. Als substituierte bzw. unsubstituierte Arylgruppen R4 kommen beispielsweise in Betracht: rhenyl, 1-Naphthyl und 2-Naphthyl, die jeweils substituiert sein können durch 1-3 Halogenatome, eine Phenylgruppe, 1-3 Alkylgruppen mit jeweils 1-4 C-Atomen, eine Chlormethyl-, Fluormethyl-, Trifluormethyl-, Carboxyl-, Gl-C4-Alkoxy- oder Hydroxygruppe. Bevorzugt ist die Substitution in 3- und 4-Stellung am Phenylring zum Beispiel durch Fluor, Chlor, Cl-C4-Alkoxy oder Trifluormethyl oder in 4-Stellung durch Hydroxy. Als heterocyclische Gruppen R4 kommen 5-und 6-gliedrige Reterocyclen in Frage, die wenigstens 1 Heteroatom1 vorzugsweise Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel enthalten. Beispielsweise seien genannt 2-Furyl, 2-Thienyl, 2-Pyridyl, 3-Pyridyl-, 4-Pyridyl, 3-Furyl, 3-Thienyl u.a. Als Alkylengruppe D kommen geradkettige mit 1-10 C-Atomen oder ver zweigtkettige, gesättigte und ungesättigte Alkylenreste mit 2-10 0-Atomen, vorzugsweise mit 1-5 C-Atomen bzw. 2-5 C-Atomen, in Frage, die gegebenenfalls durch Fluoratome substituiert sein können. Beispielsweise seien genannt: Methylen, Fluormethylen. Ethylen, 1,2 Propylen, Äthyläthylen, Trimethylen, Tetramethylen1 Pentam.thylen, 1-Methyltetramethylen, 1-Methyltrimethylen. Die Alkylgruppen R6 und R7 stellen geradkettige oder verzweigte gesättigte Alkylgruppen mit 1-5 C-Atomen dar,wie sie bereits für und R4 genannt wurden. R6 und R7 als Halogen können Chlor und Brom, vorzugsweise Chlor, sein. Zur Salzbildung mit den freien Säuren (R2 = H) sind anorganische und organische Basen geeignet, wie sie dem Fachmann zur Bildung physio- logisch verträglicher Salze bekannt sind. Beispielsweise seien ge nannt: Alkalihydroxide, wie Natrium- und Kaliumhydroxod, Erdalkali- hydroxide, wie Calciumhydroxid, Ammoniak, Amine, wie Äthanolamin, Diäthanolamin, Triäthanolamin, N-Methylglucamin, Morpholin, Tris (hydroxymethyl)-methylamin usw. Die Erfindung betrifft ferner ein Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemässen 5-Fluorcarbacyclin-Derivate der allgemeinen Formel In das durch gekennzeichnet, dass man in an sich bekannter Weise eine erbindung der allgemeinen Formel II EMI7.1 worin R4, R5, A, W, D und E die obenangegebenen Bedeutungen aufwei- sen und R8, Rg, RIo gleich oder verschieden sein können und eine geradkettige oder verzweigtkettige Alkylgruppe mit 1-10 C-Atomen oder eine Arylgruppe bedeuten, gegebenenfalls nach Schutz anwesender freier Hydroxygruppen mit einem Reagenz, das zur Spaltung von Silylgruppen geeignet ist, umsetzt und gegebenenfalls anschliessend in beliebiger Reihenfolge Isomere trennt und/oder geschützte Hydroxygruppen freisetzt und gegebenenfalls die l-Eydroxygruppe zur l-Carboxylgruppe (Rl=COOR) oxidiert und/oder geschützte Hydroxygruppen freisetzt und/ oder freie Hydroxygruppen verestert oder veräthert und/oder die freie Carboxylgruppe verestert und/oder eine veresterte Carboxylgruppe verseift oder eine Carboxylgruppe in ein Amid oder #ê-Oxazolin oder mit einer physiologisch verträglichen Base in ein Salz überführt. Die Abspaltung der Silyläthergruppen in den Verbindungen der allgemeinen Formel II erfolgt mit einem Tetraalkylammoniumfluorid, vorzugsweise Tetrabutylammoniumfluorid, oder einem Alkali- oder Erd alkalifluorid in einem inerten Lösungsmittel wie beispielsweise Tetra Sydrofuran, Diäthyläther, Dioxan, Dimethoxyäthan, Methylenchlorid, Di methylformamid, Dimethylsulfoxid usw. bei Temperaturen zwischen 00 C und 800 C, vorzugsweise 200 C bis 450 C. Die Oxidation der l-Rydroxygruppe wird nach den dem Fachmann bekannten Methoden vorgenommen. Als Oxidationsmittel können beispielsweise dienen: Pyridiniumdichromat (Tetrahedron Letters, 1979, 399), Jones Reagenz (J. Chem. Soc. 1953, 2555) oder Platin/Sauerstoff (Adv. in Carbohydrate Chem 17, 169 (1962) oder Collins-Oxidation und anschliessende Jones-Oxidation. Die Oxidation mit Pyridiniumchromat wird bei Temperaturen von Oo C bis 100 C, vorzugsweise 200 C bis 400 C in einem gegen das Oxidationsmittel inerten Lösungsmittel, beispielsweise Dimethylformamid, durchgeführt. Die Oxidation mit Jones-Reagenz wird bei Temperaturen von -40 C bis +400 C, vorzugsweise O G bis 30 C in Aceton als Lösungsmittel ausgeführt. Die Oxidation mit Platin/Sauerstoff wird bei Temperaturen von O C bis 600 C, vorzugsweise 200 C bis 400 C in einem gegen das Oxidationsmittel inerten Lösungsmittel, wie z. B. Essigester, durchgeführt. Die Verseifung der Carbacyclinester wird nach den dem Fachmann bekannten Methoden durchgeführt, wie beispielsweise mit basischen Katalysatoren. Die Einführung der Estergruppe EMI8.1 für R1, bei welcher R2 eine Alkylgruppe mit 1-10 C-Atomen darstellt, erfolgt nach den dem Fachmann bekannten Methoden. Die Carboxyverbindungen werden beispielsweise mit Diazokohlenwasserstoffen in an sich bekannter Weise umgesetzt. Die Veresterung mit Diazokohlenwasserstoffen erfolgt zum Beispiel dadurch, dass man eine Lösung des Diazokohlenwasserstoffes in einem inerten Lösungsmittel, vorzugsweise in Diäthyläther mit der Carboxyverbindung in dem gleichen oder in einem anderen inerten Lösungsmittel, wie zum Beispiel Methylenchlorid, vermischt. Nach beendeter Umsetzung in 1 bis 30 Minuten wird das Lösungsmittel entfernt und der Ester in üblicher Weise gereinigt. Diazoalkane sind entweder bekannt oder können nach bekannten Methoden hergestellt werden /erg. Reactions Bd. 8, Seiten 389 - 394 (1954)7. Die Einführung der Estergruppe EMI9.1 für R1, bei welcher R2 eine substituierte oder unsubstituierte Arylgruppe darstellt, erfolgt nach den dem Fachmann bekannten Methoden. Beispielsweise werden die Carboxyverbindungen und die entsprechenden Arylhydroxyverbindungen mit Dicyclohexylcarbodiimid in Gegenwart einer geeigneten Base, beispielsweise Pyridin oder Triäthylamin, in einem inerten Lösungsmittel umgesetzt. Als Lösungsmittel kommen Methylenchlorid, Äthylenchlorid, Chloroform, Essigester, Tetrahydrofuran, vorzugsweise Chloroform, in Frage. Die Reaktion wird bei Temperaturen zwischen -30 C und +500 C, vorzugsweise bei +100 C, durchgeführt. Die Einführung der Estergruppe EMI9.2 für h kann auch durch Umsetzung des Oarboxylatanions mit dem entsprechenden Alkylhalozenid oder w Halogenketon EMI9.3 wobei Ar Phenyl, Diphenyl, die durch Cl-C2-Alkosy oder Chlor oder Brom substituiert sein können), erfolgen. Die Einführung der #ê-Oxazolingrupe EMI9.4 für h ) erfolgt nach den in den DE-OS 30 47 759, 31 15 997 und 31 45 830 beschriebenen Verfahren. Beispielsweise werden die Carboxyverbindungen in Gegenwart des entsprechenden Aminoalkohols mit tert. Phosphinen, insbesondere Triphenylphosphin in Gegenart von Halogenverbindungen wie insbesondere Tetrachlorkohlenstoff und einer tert. Base, vorzugsweise Triäthylamin oder DBN, in die A2-Oxazoline überführt. Die Carbacyclin-Derivate der allgemeinen Formel I sit R2 in der Bedeutung eines Wasserstoffatoms können mit geeigneten Mengen der entsprechenden anorganischen Basen unter Neutralisierung in Salze überführt werden. Beispielsweise erhält man beim Lösen der entsprechenden Säuren in Wasser, welches die stöchiometrische Menge der Base enthält, nach Abdampfen des Wassers oder nach Zugabe eines mit Wasser mischbaren Lösungsmittels, zum Beispiel Alkohol oder Aceton, das feste anorganische Salz. Die Herstellung der Aminsalze erfolgt in üblicher Weise. Dazu wird die Carbacyclinsäure zum Beispiel in einem geeigneten Lösungsmittel wie Äthanol, Aceton, Diäthyläther oder Benzol, gelöst und mindestens die stöchiometrische Menge des Amins dieser Lösung zugesetzt. Dabei fällt das Salz gewöhnlich in fester Form an oder wird nach Verdampfen des Lösungsmittels in üblicher Weise isoliert. Die funktionelle Abwandlung der freien OH-Gruppen erfolgt nach den dem Fachmann bekannten Methoden. Zur Einführung der Ätherschutzgruppen wird beispielsweise mit Dihydropyran in Methylenchlorid oder Chloroform unter Verwendung eines sauren Kondensationsmittels, wie zum Beispiel p-Toluol-sulfonsäure, umgesetzt. Das Dihydropyran wird im Uberschuss angewandt, vorzugsweise in der 4- bis lOfachen Menge des theoretischen Bedarfs. Die Umsetzung ist normalerweise bei Oo C - 30 C nach 15 bis 30 Minuten beendet. Die Einführung der Acylschutzgruppen erfolgt, indem man eine Verbindung der allgemeinen Formel I in an sich bekannter Weise mit einem Carbonsäurederivat, wie zum Beispiel Säurechlorid, Säureanhydrid u.a., umsetzt. Die Freisetzung einer funktionell abgewandelten OH-Gruppe zu den Verbindungen der allgemeinen Formel I erfolgt nach bekannten Methoden. Beispielsweise wird die Abspaltung von Ätherschutzgruppen in einer wässrigen Lösung einer organischen Säure, wie zum Beispiel Essigsäure, Propionsäure u.a. oder in einer wässrigen Lösung einer anorganischen Säure, wie zum Beispiel Salzsäure, durchgeführt. Zur Verbesserung der Löslichkeit wird zweckmässigerweise ein mit Wasser mischbares inertes organisches Lösungsmittel zugesetzt. Geeignete organische Lösungsmittel sind zum Beispiel Alkohole, wie Methanol und Äthanol, und Äther, wie Dimethoxyäthan, Dioxan und Tetrahydrofuran. Tetrahydrofuran wird bevorzugt angewendet. Die Abspaltung wird vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 200 C und 800 C durchgeführt. Die Abspaltung der Silylätherschutzgruppen erfolgt beispielsweise mit Tetrabutylammoniumfluorid. Als Lösungsmittel sind beispielsweise geeignet Tetrahydrofuran, Diäthyläther, Dioxan, Methylenchlorid usw. Die Abspaltung wird vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 0 C und 800 C durchgeführt. Die Verseifung der Acylgruppen erfolgt beispielsweise mit Alkalioder Erdalkalicarbonaten oder -hydroxyden in einem Alkohol oder der wässrigen Lösung eines Alkohols. Als Alkohole kommen aliphatische Alkohole in Betracht, wie zum Beispiel Methanol, Äthanol, Butanol usw., vorzugsweise Methanol. Als Alkalicarbonate und -hydroxyde seien Kalium- und Natriumsalze genannt, bevorzugt sind jedoch die Kaliumsalze. Als Erdalkalicarbonate und -hydroxyde sind beispielsweise geeignet Calciumcarbonat, Calciumhydroxyd und Bariumcarbonat. Die Umsetzung erfolgt bei -100 C bis 700 C, vorzugsweise bei 25 C. Die Einführung der Amidgruppe EMI11.1 für er folgt nach den dem Fachmann bekannten Methoden. Die Carbonsäuren der allgemeinen Formel I (R2 = H) werden zunächst in Gegenwart eines tertiären Amins, wie beispielsweise Triäthylamin, mit Chlorameisensäureisobutylester in das gemischte Anhydrid überführt. Die Umsetzung des gemischten Anhydrids mit dem Alkalisalz des entsprechenden Amids oder mit Ammoniak (R = H) erfolgt in einem inerten Lösungsmittel oder Lö 3 sungsmittelgemisch, wie beispielsweise Tetrahydrofuran, Dimethoxy äthan, Dimethylformamid, Hexamethylphosphorsäuretriamid, bei Temperaturen zwischen -30 C und +600 C, vorzugsweise bei Oo C bis 300 C. Eine weitere Möglichkeit für die Einführung der Amidgruppe EMI11.2 für R1 besteht in der Umsetzung einer 1-Carbonsäure der allgemeinen Formel I (R2 = H), in der freie Hydroxygruppen gegebenenfalls intermediär geschützt sind, mit Verbindungen der allgemeinen Formel III, O = C = N - R3 III, worin R3 die obenangegebene Bedeutung hat. Die Umsetzung der Verbindung der allgemeinen Formel I (R2 = H) mit einem Isocyanat der allgemeinen Formel IV erfolgt gegebenenfalls unter Zusatz eines tertiären Amins1 wie zum Beispiel Triäthylamin oder Pyridin. Die Umsetzung kann ohne Lösungsmittel oder in einem inerten Lösungsmittel, vorzugsweise Acetonitril, Tetrahydrofuran, Aceton, Dimethylacetamid, Methylenchlorid, Diäthyläther, Toluol1 bei Temperaturen zwischen -80 C bis 1000 C, vorzugsweise bei O C bis 300 C, genommen werden. hält das Ausgangsprodukt OH-Gruppen im Prostanrest, so werden die se OH-Gruppen auch zur Reaktion gebracht. Werden letztlich Endpro d -te gewünscht, die freie Hydroxylgruppen im Prostanrest enthalten, geht man zweckmässigerweise von Ausgangsprodukten aus, in denen diese ch ch vorzugsweise leicht abspaltbare Äther oder Acylreste inter- mediäre geschützt sind. Die als Ausgangsmaterial dienenden Verbindungen der allgemeinen For ma1 II können beispielsweise hergestellt werden, indem man in an sich bekannter Weise einen Aldehyd der Formel IV (DE-OS 28 45 770) EMI12.1 mit einem Phosphonat der allgemeinen Formel V EMI12.2 worin , v E und 24 die ooenangegebene Bedeutung aufweisen, in Gegenwart eines Deprotonierungsmittels, wie beispielsweise Natriumhydrid oder Kalium-tert.-butyiat, zu einem Keton der allgemeinen Formel VI (X = H) oder zuästzlich in Gegenwart eines Bromierungsmittels, wie beispielsweise N-Bromsuccinimid, zu einem Keton der allgemeinen Formel VII (X = Br) umsetzt. EMI13.1 Nach Reduktion der Ketogruppe mit Zinkborhydrid oder Natriumborhydrid oder Umsetzung mit Alkylmagnesiumbromid oder alkyllithium und anschliessender Epimerentrennung gelangt man zu den Verbindungen der allgemeinen Formel VII EMI13.2 Verseifung der Estergruppe, beispielsweise mit Kaliumcarbonat in Methanol, sowie gegebenenfalls Hydrierung der Doppelbindung oder gegebenenfalls Verätherung mit Dihydropyran und anschliessende Abspaltung von Bromwasserstoff mit beispielsweise Kalium-tert.-butylat in Dimethylsulfoxid, Ketalspaltung mit wässriger Essigsäure sowie gegebenenfalls funktionelle Abwandlung der freien Hydroxygruppen, beispielsweise durch Verätherung mit Dihydropyran liefert das Ke ton der allgemeinen Formel VIII EMI14.1 Die Umsetzung des Ketons VIII mit einem aus dem Ester der allgemeinen Formel IX (worin EMI14.2 R8, Rg, R10 die obenangegebenen Bedeutungen aufweisen und R11 eine Alkylgruppe mit 1-5 C-Atomen bedeutet) und Lithiumdiisopropylamid hergestellten Carbanions liefert nach Verseifung mit beispielsweise alkoholischer Kalilauge die Säure der allgemeinen Formel X. EMI14.3 Die dehydratisierende Decarboxylierung der Hydroxycarbonsäure der allgemeinen Formel X mit Dimethylformamidacetaten oder mit Arylsulfonsäurechlorid und Pyridin und anschliessender thermischer Behandlung des intermediären ss-Lactons liefert das 5-Fluorolefin der allgemeinen Formel II. Die Herstellung der Phosphonate der allgemeinen Formel V erfolgt in an sich bekannter Weise durch Umsetzung des Anions von Hethylphosphonsäuredimethylester mit einem Ester der allgemeinen Formel XI EMI15.1 worin D, E, Rk die obengenannten Bedeutungen aufweisen und R11 eine Alkylgruppe mit 1-5 C-Atomen bedeutet, den man gegebenenfalls aus dem entsprechenden Malonsäureester durch Alkylierung mit dem Halogenid Hal-E-R4 XII der allgemeinen Formel XII mit Hal in der Bedeutung Chlor oder Brom und anschliessender Decarbalkoxylierung erhalten kann. Der Ester der allgemeinen Formel XI ist gegebenenfalls auch aus der Carbonsäure der allgemeinen Formel XIII EMI15.2 worin D die obenangegebene Bedeutung aufweist durch Alkylierung mit dem Halogenid der allgemeinen Formel XII und anschliessender Veresterung zugänglich. Die Herstellung der Fluoresters der allgemeinen Formel IX erfolgt in an sich bekannter Weise durch selektive Silylierung von 1,4-Butandiol und anschliessender Oxidation mit beispielsweise Collinsreagenz oder Pyridiniumdichromat zum Aldehyd XIV. EMI16.1 Nach Olefinierungsreaktion mit Phosphonofluoressigsäuretriäthylester und anschliessender katalytischer Hydrierung erhält man den Ester der allgemeinen Formel IX. Die Verbindungen dieser Erfindung wirken blutdrucksenkend und bronchodilatorisch. Sie sind weiterhin geeignet zur Hemmung der Thrombozy ten-Aggregation. Folglich stellen die neuen Carbacyclin-Derivate der Formel I wertvolle pharmazeutische Wirkstoffe dar. Darüber hinaus weisen sie bei ähnlichem Wirkungsspektrum, verglichen mit entsprechenden Prostaglandinen, eine höhere Spezifität und vor allem eine wesentlich längere Wirksamkeit au?. Im Vergleich zu P & 2 zeichnen sie sich durch grössere Stabilität aus. Die hohe Gewebsspezifität der neuen Prostaglandine zeigt sich bei der Untersuchung an glattmuskulären Organen, wie zum Beispiel am Meerschweinchenileum oder as der isolierten Kaninchentrachea, wo eine wesentlich geringere Stimulation zu beobachten ist als bei der Applikation natürlicher Prostaglandine vom E-, A- oder F-Typ. Die neuen Carbacyclin-Analoga besitzen die für Prostacycline typi sschen Eigenschaften, wie zum Beispiel Senkung des peripheren arteriellen und koronaren vaskulären Widerstandes, Inhibierung der Thrombozytenaggregation und Auflösung von Plättchenthrombent myocardiale Zytoprotektion und damit Senkung des systemischen Blutdruckes,ohne zugleich Schlagvolumen und koronare Durchblutung zu senken; Behandlung von Schlaganfall, Prophylaxe und Therapie koronarer Herzerkrankungen, koronarer Thrombosen, des Herzinfarktes, peripherer Arterienerkrankungen, Arteriosklerose und Thrombose, Prophylaxe und Therapie ischaemischer Attacken des RNS-Systems, Therapie des Schocks, Inhibierung der Bronchokonstriktion, Inhibierung der Magensäuresekretion,. Zytoprotektion der Magen- und Darmschleimhaut, Zytoprotektion in der Leber und im Pankreas, antiallergische Eigenschaften, Senkung des pulmonaren vaskulären Widerstandes und des pulmonaren Blutdrucks, Förderung der Nierendurchblutung, Anwendung anstelle von Heparin oder als Adjuvans bei der Dialyse der Hämofiltration, Konservierung von Blutplasmakonserven, besonders von Blutplättchenkonserven, Inhibierung von Geburtswehen, Behandlung von Schwangerschaftstoxikose, Erhöhung der zerebralen Durchblutung etc. Ausserdem besitzen die neuen Carbacyclin-Derivate antiproliferative und antidiarrhoegene Eigenschaften. Die Carbacycline dieser Erfindung können auch in Kombination, zum Beispiel mit ss-Blockern, Diuretika oder Phosphondiesterasehemmern verwendet werden. Die Dosis der Verbindungen ist 1-1500 g/kg/Tag, wenn sie am menschlichen Patienten verabreicht werden. Die Einheitadosis für den pharmazeutischen akzeptablen Träger beträgt 0,01 - 100 mg. Bei intravenöser Injektion an wachen, hypertonen Ratten in Dosen von 5, 20 und 100 Rg/kg Körpergewicht zeigen die brfindungsgemäl3en Verbindungen eine stärkere blutdrucksenkende und länger anhaltende Wirkung als PGE2 und PGA2, ohne wie PGE2 Durchfälle und PGA2 kardiale Arrhythmien auszulösen. Bei intravenöser Injektion an narkotisierten Kaninchen zeigen die erfindungsgemässen Verbindungen im Vergleich zu PGE2 und PGA2 eine stärkere und erheblich länger anhaltende Blutdrucksenkung, ohne dass andere glattmuskuläre Organe oder Organfunktionen beeinflusst werden. Für die parenterale Verabreichung werden sterile, injizierbare, wässrige oder ölige Lösungen benutzt, Für die orale Applikation sind beispielsweise Tabletten, Dragees oder Kapseln geeignet. Die Erfindung betrifft damit auch Arzneimittel auf Basis der Verbindungen der allgemeinen Formel I und üblicher Bilfg- und Trägerstoffe. Die erfindungsgemässen Wirkstoffe sollen in Verbindung mit den in der Galenik bekannten und üblichen Hilfsstoffen, zum Beispiel zur Herstellung von Blutdrucksenkern, dienen. Beispiel 1 (5Z)-(16RS)-5-Fluor-16-methyl-18,18,19,19-tetradehydro-6a-carbaprostaglandin-I2 Zu einer Lösung von 960 mg (5E,)-(16RS-2-Descarboxy-5-fluor-16- methyl-2-(dimethyl-tert. - butyl-silyloxymethyl)-18,18,19,19-tetradehydro-6a-carba-prostaglandin-I2-11,15-bis-(tetrahydropyranyläther) in 30 ml Tetrahydrofuran fügt man 0,93 g Tetrabutylammoniumfluorid und rührt 6 Stunden bei 250 C. Anschliessend verdünnt man mit Äther, schüttelt dreimal mit Wasser, trocknet über Magnesiumsulfat und dampft im Vakuum ein. Den Rückstand chromatographiert man mit Hexan/Äther (5+2) an Kieselgel. Dabei erhält man als unpolarere Komponente 360 mg (5E)-(16RS-2-Descarboxy-5-fluor-2-hydroxymethyl 16-methyl-18,18,19,19-tetradehydro-6a-carba-prostaglandin-I2- 11,15-bis-(tetrahydropyranyläther) und als polarere Komponente 380 mg (5Z)- (l6RS )-2-Descarboxy-5-fluor-2-hydroxymethyl-16-methyl 18,18,19,19-tetradehydro-6a-cara-prostaglandin-I2-11,15-bis (Tetrahydropyranyläther). IR (CHCl3): 3650, 2930, 2865, 1600, 972/cm. Zur Oxidation der l-Eydroxygruppe löst man 380 mg des 5Z konfigurierten Fluorolefins in 10 ml Methylenchlorid, versetzt bei 00 C mit 1,8 g Collins-Reagenz (Chromsäure-pyridin-Komplexe)und rührt 15 Minuten bei OO C. Anschliessend versetzt man mit einer Hischung aus Äther/Hexan (3+2), filtriert, wäscht das Filtrat nacheinander mit Wasser, lige Schwefelsäure und Wasser, trocknet über Magnesiumsulfat und dampft im Vakuum ein. Man löst anschliessend den erhaltenen Aldehyd in 16 ml Aceton und versetzt bei -20 C tropfenweise mit 1,6 ml Jones-Reagenz. Man rührt 30 Minuten bei -20 C, fügt 2 ml Isopropylalkohol zu, verdünnt mit Äther, schüttelt dreimal mit Wasser, trocknet.über Magnesiumsulfat und dampft im Vakuum ein. Zur Abspaltung der Schutzgruppen rührt man den Eindampfrückstand 16 Stunden bei 250 C mit 30 ml Essigsäure/Wasser/Tetrahydrofuran (65/35/10). Man dampft unter Zusatz von Toluol ein und chromatographiert den Rückstand an Kieselgel mit Essigester/0,1-1% Essigsäure und erhält 245 mg der Titelverbindung als farbloses Öl. 12: 3600, 3400 (breit), 2920, 2870, 1719, 1602, 1430, 969/cm. Das Ausgangsmaterial für die obige Titelverbindung wird wie folgt hergestellt: la) (5E,Z)-(16RS)-2-Descarboxy-5-fluor-16-methyl-2-(dimethyl-tert. butylsilyloxymethyl)-10,18,19,19-tetradeBydro-6a-carba-prosta- glendin-I2-11,15-bis-(tetrahydropyranyläther) Eine Lösung aus 2,8 ml Diisopropylamin in 10 ml Tetrahydrofuran versetzt man bei -250 C innerhalb von 15 Minuten mit 12,3 ml einer 1,62 molaren Lösung von Butyllithium in Hexan und rührt 1 Stunde bei -250 C. In diese Mischung tropft man bei -700 C innerhalb von 10 Minuten eine Lösung aus 5,8 g 2-Fluor-6-(dimethyl-tert.butylsilyloxy)-hexansäureäthylester in 5 ml Tetrahydrofuran. Man rührt 10 Minuten bei -700 C, fügt eine Lösung von 2,2 g (lR,5S,6R, 7R)-7-(Tetrahydropyran-2-yloxy)-6-/E)-(DS,4RS)-4-methyl-3-(te- trahydropyran-2-yloxy)-oct-1-en-6-inyl]-bicyclo[3.3.0]octan-3-on in 15 ml Diäthyläther und 15 ml Tetrahydrofuran zu, rührt 1 Stunde bei -700 C, versetzt mit 100 ml gesätt. Ammoniumchloridlösung und säuert mit lO$iger Zitronensäurelösung auf pH5 an. Man extrahiert mit Äther, wäscht die organische Phase mit Wasser neutral, trocknet über Magnesiumsulfat und dampft im Vakuum ein. Nach Chromatographie an Kieselgel erhält man mit Hexan/Äther 1,8 g des &alpha;-Fluoresters, den man zur Verseifung 7 Stunden mit 25 ml einer äthanolischen Kaliumhydroxidlösung (Herstellung: Man löst 5 g Kaliumhydroxid in 187 ml Äthanol und 62 ml Wasser) bei 250 C rührt. Man säuert mit lO%iger Zitronensäurelösung auf pH4 an, extrahiert mit Methyl lenchlorid, wäscht den organischen Extrakt mit Wasser neutral und trocknet über Magnesiumsulfat. Den Eindampfrückstand löst man in 35 ml Pyridin, fügt bei Oo C 880 mg Benzolsulfonsäurechlorid zu und rührt 24 Stunden bei Oo C. Anschlie ssend versetzt man mit 1,5 ml Wasser, rührt 1 Stunde,verdünnt mit Äther, schüttelt mit gesätt. Natriumbicarbonatlösung1 wäscht dreimal mit Wasser, trocknet über Magnesiumsulfat und dampft im Vakuum ein. Den Rückstand rührt man 3 Stunden bei 100 C in 20 ml Pyridin und dampft unter Zusatz von Toluol im Vakuum ein. Den Rückstand chromatographiert man mit Hexan/Äther (9+1) an Kieselgel. Dabei erhält man 1,1 g der Titelverbindung als farbloses 01. IR: 2945, 2868, 1450, 971, 862, 835/cm. 1 b) Herstellung von 2-Fluor-6- (dimethyl-tert. -butvlsilyloxy)-hexan- säureäthylester Zu einer Lösung von 27 g 1,4-Butandiol in 50 ml Dimethylformamid fügt man bei 00 C 51 g Imidazol und 45 g Dimethyl-tert.-butylsilylchlorid und rührt 24 Stunden bei OO C. Anschliessend giesst man auf 400 ml Wasser, extrahiert mit einer Mischung aus Äther/Pentan (1+1), wäscht die organische Phase nacheinander mit zeiger Schwefelsäure, 5%iger Natriumbicarbonatlösung und Wasser. Man trocknet über Magnesiumsulfat und dampft im Vakuum ein. Nach Filtration über Kieselgel mit Hexan/Äther (1+1) erhält man 18 g l-(Dimethyl-tert.butylsilyloxy)-butan-4-ol als farblose Flüssigkeit. Zu einer Lösung von. 12 g der vorstehend hergestellten Honosilyl äthers in 600 ml Methylenchlorid fügt man bei 0 C 90 g Collinsreagenz und rührt 30 Minuten bei 0 C. Anschliessend verdünnt man mit Äther und schüttelt nacheinander mit zeiger Natriumbicarbonatlösung, Wasser, obige Zitronensäurelösung, ziege Natriumbicarbonatlösung und Wasser. Man trocknet über Magnesiumsulfat und dampft im Vakuum ein. Zu einer Suspension von 3,9 g Natriumhydrid (55%ige Mineralölsuspension) in 200 ml Dimethoxyäthan tropft man bei 00 C eine Lösung von 24 g Phosphonofluoressigsäureäthylester in 60 ml Dimethoxy äthan, rührt 1,5 Stunden, fügt eine Lösung von 16 g des vorstehend hergestellten Aldehyds in 50 ml Dimethoxyäthan zu und rührt 2 Stunden bei O C. Dann wird mit gesätt. Ammoniumchloridlösung versetzt, mit Äther extrahiert, mit Wasser gewaschen, mit Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Nach Chromatographie des Rückstands an Kieselgel mit Hexan/Äther (4+1) erhält man 17 g des ,ss-ungesättigten Esters. Zur Hydrierung schüttelt man den Ester bei 250 C in 750 ml Essigester mit 1,6 g Palladium (10%ig auf Kohle) 6 Stunden unter einer Wasserstoffatmosphäre. Man filtriert und engt im Vakuum ein. Den Rückstand reinigt man durch Kugelrohrdestillation bei 0,2 Torr und 1400 C. Dabei erhält man 11 g der Titelverbindung als farblose Flüssigkeit. IR: 2950, 2913, 2858, 1735, 1460, 1373, 1250, 1100, 831/cm. Beispiel 2 (5Z)-(16RS)-2-Descarboxy-5-fluor-2-BydroJ=ethyl-6-methyl-18,18, 19,19-tetradehydro-6a-carba-prostaglandin-I2 200 mg (5Z)-(16RS)-2-Descarboxy-5-fluor-2-hydroxymethyl-16-methyl18,18,19,19-tetradehydro-6a-carba-prostaglandin-I2-bis-(tetrahydropyranyläther (Beispiel 1) rührt man mit 20 ml einer Mischung aus Essigsäui/Wasser/Tetrahydrofuran (65+35+10) 16 Stunden bei 250 C. Man dampft unter Zusatz von Toluol ein und chromatographiert den Rückstand an Kieselgel. Mit Methylenchlorid/Isopropanol erhält man 115 mg der Titelverbindung als farbloses Öl. IR: 3600, 3410 (breit), 2925, 2870, 1602, 970/cm. Beispiel 3 (5E)-(16RS)-5-Fluor-16-methyl-18,18,19,19-tetradehydro-6a-carba- prostaglandin-12 In Analogie zu Beispiel 1 erhält man aus 340 mg des nach Beispiel 1 hergestellten (5E)-(16RS)-2-Desscarboxy-5-fluor-2-hydroxymethyl-16- methyl-18,18,19,19-tetradehydro-6a-carba-prostaglandin-I2-11,15bis-(tetrahydropyranyläther) 195 mg der Titelverbindung als farbloses Öl. IR: 3600, 3410 (breit), 2922, 1720, 1601, 970/cm. Beispiel 4 (5Z)-(16RS)-16,20-Dimethyl-5-fluor-18,18,19,19-tetradehydro-6a carba-prostaglandin-I2 In Analogie zu Beispiel 1 erhält man aus 840 mg (5E,Z)-(16RS)-2 Descarboxy-5-fluor-16,20-dimethyl-2-tdimethyl-tert.-butylsilyloxy- methyl)-18,18,19,19-tetradehydro-6a-carba-prostaglandin-I2-11,15bis-(tetrahydropyranyläther) und Totrabutylammoniumfluorid 290 mg (5Z)-(16RS)-2-Descarboxy-16,20-dimethyl-5-fluor-2-hydroxymethyl 18,18,19,19-tetradehydro-6a-carba-prostaglandin-I2-11,15-bis (tetrahydropyranyläther). Nach Oxidation und Schutzgruppenabspaltung erhält man 170 mg der Titelverbindung als farbloses Öl. IR: 3600, 3410 (breit), 2921, 2868, 1719, 1601, 970/cm. Das Ausgangsmaterial für die obige Titelverbindung wird wie folgt hergestellt: 4 a) (5E,Z)-(16RS)-2-Descarboxy-5-fluor-16, > 0-dimeta 1-2-(dixethyl- tert.-butylsilyloxymethyl)-18,18,19,19-tetradehydro-6a-carba prostaglandin-I2-11,15-bis-(tetrahydropyranyläther) In Analogie zu Beispiel 1 a erhält man aus 1,8 g (lR,5S,6R,7R)-7 (Tetrahydropyran-2-yolxy)-6-[(E)-(3S,4RS)-4-methyl-3-(tetrahydropy ran-2-yolxy)-non-1-en-6-inyl7-bicyclo/5.3.07-octan-5-on 0,7 g der Titelverbindung als farbloses Öl. IR: 2947, 2870, 1451, 970, 835/cm. Beispiel 5 (5Z)-(16RS)-2-Descarboxy-16,20-dimethyl-5-fluor-2-hydroxymethyl18,18,19,19-tetradehydro-6a-carba-prostaglandin-I2 In Analogie zu Beispiel 2 erhält man aus 180 mg (5Z)-(16RS)-2 Descarboxy-16,20-dimethyl-5-fluor-2-hydroxymethyl-18,18,19,19tetradehydro-6a-carba-prostaglandin-I2-11,15-bis-(tetrahydropyranyläther) 95 mg der Titelverbindung als farbloses Öl. IR: 3600, 3400 (breit), 2925, 2868, 1601, 971/cm. Beispiel 6 (5Z)-5-Fluor-20-methyl-18,18,19,19-tetradehydro-16,16-trimethylen6a-carba-prostaglandin-I2 In Analogie zu Beispiel erhält man aus 920 mg (5E,Z)-2-Descarboxy 2-tdimethyl-tert.-butylsilyloxymethyl)-5-fluor-20-methTl-18,18, 19,19-tetradehydro-16,16-trimethylen-6a-carba-prostaglandin-I2- 11,15-bis-(tetrahydropyranyläther) und Tetrabutylammoniumfluorid 320 mg (5Z)-2-Descarboxy-5-fluor-2-hydroxymethyhl-20-methyl-18,18, 19,19-tetradehydro-16,16-trimethylen-6a-carba-prostaglandin-I2 11,15-bis-(tetrahydropyranyläther). Nach Oxidation und Schutzgruppenabspaltung erhält man 220 mg der Titelverbindung als farbloses Öl. IR: 3610, 3400 (breit), 2920, 2870, 1720, 1601, 971/cm. Das Ausgangsmaterial für die obige Titelverbindung wird wie folgt hergestellt: 6 a) (5E,Z)-2-Descarboxy-2-(dimethyl-tert.-butylsilyloxymethyl)-5-fluor 20-methyl-18,18,19,19-tetrahydro-16,16-trimethylen-6a-carbaprostaglandin-I2-11,15-bis-(tetrahydropyranyläther) In Analogie zu Beispiel 1 a erhält man aus 1,4 g (R1,5S,6R,7R)-7- (Tetrahydropyran-2-yloxy)-6-[(E)-(3R)-3-(tetrahydropyran-2-yloxy) 4,4-trimethylen-non-l-en-6-inyl7-bicyclo!3.).070ctan-3-on 0,55 g der Titelverbindung als farbloses Öl. IR: 2950, 2868, 1451, 971, 835/cm. Beispiel 7 (5Z)-2-Descarboxy-5-fluor-2-hydroxymethyl-20-methyl-18,18,19,19tetradehydro-16,16-trimethylen-6a-carba-prostaglandin-I2 In Analogie zu Beispiel 2 erhält man aus 120 mg (5Z)-2-Descarboxy- 5-fluor-2-hydroxymethyl-20-methyl-18,18,19,19-tetradehydro-16,16trimethylen-6a-carba-prostaglandin-I2-11,15-bis-(tetrahydropyranyl äther) 70 mg der Titelverbindung als farbloses Öl. IR: 3600, 3410 (breit), 2925, 2870, 1601, 970/cm. Beispiel 8 (5Z)-16,16-Dimethyl-5-fluor-18,18,19,19-tetradehydro-6a-carbaprostaglandin-I2 In Analogie zu Beispiel 1 erhält man aus 0,9 g (5E,Z)-2-Descarboxy- 16,16-dimethyl-2-(dimethyl-tert.-butylsilyloxymethyl)-5-fluor- 18,18,19,19-tetradehydro-6a-carba-prostaglandin-I2-11,15-bis (tetrahydropyranyläther) und Tetrabutylammoniumfluorid 310 mg (5Z)-2-Descarboxy-16,16-dimethyl-5-flour-2-hydroxymethyl-18,18, 19,19-tetradehydro-6a-carba-prostaglandin-I2-11-15-bis-(tetrahydropyranyläther). Nach Oxidation und Schutzgruppenabspaltung erhält man 195 mg der Titelverbindung als farbloses Öl. IR: 3600, 3420 (breit), 2922, 2868, 1718, 1600, 972/cm. Das Ausgangsmaterial für die obige Titelverbindung wird wie folgt hergestellt: 8 a) (5E,Z)-2-Descarboxy-16,16-dimethyl-2-(dimethyl-tert.-buthlsilyloxymethyl)-5-fluor-18,18,19,19-tetradehydro-6a-carba-prostaglandin-I2 11,15-bis-(tetrahydropyranyläther)- In Analogie zu Beispiel 1 a erhält man aus 1,6 g (lR,5S,6R,7R)-7 (Tetrahydropyran-2-yloxy)-6-[(E)-(3R)-4,4-dimethyl-3-(tetrahydro pyran-2-yloxy)-oct-l-en-6-inyl7-bicyclo/3.3.070ctan-5-on 0,7 g der Titelverbindung als farbloses 01. IR: 2950, 2870, 1450, 972, 835/cm. Beispiel 9 (5Z)-2-Descarboxy-16,16-dimethyl-5-fluor-2-hydroxymethyl-18,18,19,19tetradehydro-6a-carba-prostaglandin-I2 In Analogie zu Beispiel 2 erhält man aus 160 mg (5Z)-2-Descarboxy16,16-dimethyl-5-fluor-2-hydroxymethyl-18,18,19,19-tetradehydro 6a-carba-prostaglandin-I2-11,15-bis-(tetraBydropyranyläther) 95 mg der Titelverbindung als farbloses 81. IR: 3610, 3400 (breit), 2926, 2868, 1600, 972/cm. Beispiel 10 (5Z)-5-Fluor-18,18,19,19-tetradehydro-16,16,20-trimethyl-6a-carba prostaglandin-12 In Analogie zu Beispiel 1 erhält man aus 1,1 g (5E,Z)-2-Descarboxy2-(dimethyl-tert.-butylsilyloxymethyl)-5-fluor-18,18,19,19-tetra dehydro-16,16 ,20-trimethyl-6a- carba-prostaglandin-I2 -11,15-bis- (tetrahydropyranyläther) und Tetrabutylammoniumfluorid 380 mg (5Z)-2-Descarboxy-5-fluor-2-hydroxymethyl-18,18,19,19-tetradehydro16,16,20-trimethyl-6a-carba-prostaglandin-I2-11,15-bis-(tetrahydropyranyläther). Nach Oxidation und Schutzgruppenabspaltung erhält man 240 mg der Titelverbindung als farbloses Öl. IR: 3610, 3400 (breit), 2925, 2870, 1718, 1602, 972/cm. Das Ausgangsmaterial für die obige Titelverbindung wird wie folgt hergestellt: 10 a) (5E,Z)-2-Descarboxy-2-(dimethyl-tert.-butylsilyloxymethyl)-5-fluor18,18,19,19-tetradehydro-16,16,20-trimethyl-6a-carba-prostaglandin I2-11,15-bis-(tetrahydropyranyläther) In Analogie zu Beispiel 1 a erhält man aus 1,8 g (lR,5S,6R,7R)-7- (Tetrahydropyran-2-yloxy)-6-[(E)-(3R)-4,4-dimethyl-3-(tetrahydro pyran-2-yl)-non-l-en-6-inyl7-bicyclo/3.3.070ctan-3-on 0,95 g der Titelverbindung als farbloses Öl. IR: 2952, 2868, 1450, 972, 835/cm. Beispiel 11 (5Z)-2-Descarboxy-5-fluor-2-hydroxymethyl-18,18,19,19-tetradehydro 16,16,20-trimethyl-6a-carba-prostaglandin-I2¯ 2 In Analogie zu Beispiel 2 erhält man aus 95 mg (5Z)-2-Descarboxy-5fluor-2-hydroxymethyl-18,18,19,19-tetradehydro-16,16,20-trimethyl 6a-carba-prostaglandin-I2-11,15-bis-(tetrahydropyranyläther) 63 mg der Titelverbindung als farbloses Öl. IR: 3600, 3410 (breit), 2925, 2870, 1602, 970/cm. Beispiel 12 (5Z)-(16RS)-16,19-Dimethyl-18,19-didehydro-5-fluor-6a-carba-prostaglandin-I2 In Analogie zu Beispiel 1 erhält man aus 2,1 g (SE,Z)-2-Descarboxy 18,19-didehydro-16,19-dimethyl-2-(dimethyl-tert.-butylsilyloxy- methyl)-5-fluor-6a-carba-prostaglandin-I2-11,15-bis-(tetrahydro- 2 pyranyläther) und Tetrabutylammoniumfluorid 981 g (5Z)-2-Descarboxy-18,19-didehydro-16,19-dimethyl-5-fluor-2-hydrocymethyl-6acarba-prostaglandin-I2-11,15-bis-(tetrahydropyranyläther). Nach Oxidation und Schutzgruppenabspaltung erhält man 420 mg der Titelwerbindung als farbloses Öl. IR: 3600, 3420 (breit), 2925, 2870, 1720, 1601, 974/cm. Das Ausgangsmaterial für die obige Titelverbindung wird wie folgt hergestellt: 12 a) (5E,Z)-2-Descarboxy-18,19-didehydro-16,19-dimethyl-2gdimethyl- tert.-dubylsilyloxymethyl)-5-fluor-6a-carba-prostaglandin-I2-11,15 bis- (tetrahydropyranyläther) In Analogie zu Beispiel 1 a erhält man aus 1,7 g (lR,5S,6R,7R)-7 (Tetrahydropyran-2-yloxy)-6-txE)-(3B,4RS)-4,7-dimethyl-3-(tetra- hydropyran-2-yloxy)-octa-1,6-dienyl]-bicyclo[3.3.0]octan-3-on 0,84 g der Titelverbindung als farbloses Öl. IR: 2955, 2870, 1450, 974, 835/cm. Beispiel 13 (5Z)-2-Descarboxy-18,19-didehydro-16,19-dimethyl-5-fluor-2-hydroxy methyl-6a-carba-prostaglandin-I2 In Analogie zu Beispiel 2 erhält man aus 140 mg (5Z)-2-Descarboxy18,19-didehydro-16,19-dimethyl-5-fluor-2-hydroxymethyl-6a-carbaprostaglandin-I2-11,15-bis-(tetrahydropyranyläther) 90 mg der Titelverbindung als farbloses Öl. IB: 3600 3400 (breit), 2925, 2870, 1602, 974/cm. Beispiel 14 (5Z)-(16RS ,14-Didehydro-5-fluor-16-ethyl-18L18g2,19-tatra- dehydro-6a-carba-prostaglandin-I2 In Analogie zu Beispiel 1 erhält man aus 2 g (5E,Z)-2-descarbo2y- 13,14-didehydro-2-(dimethyl-tert.-butylsilyloxymethyl)-5-fluor-16methyl-18,18,19,19-tetradehydro-6a-carba-prostaglandin-I2-11,15 bis-(tetrahydropyranyläther) und Tetrabutylammoniumfluorid 0,79 g (5Z)-2-Descarboxy-13,14-didehydro-5-fluor-2-hydroxymethyl-16-methyl18,18,19,19-tetradehydro-6a-carba-prostaglandin-I2-11,15-bis-(tetrahydropyranyläther). Nach Oxidation und Schutzgruppenabspaltung erhält man 400 mg der Titelverbindung als farbloses Öl. IR: 3600, 3405 (breit), 2928, 2872, 2221, 1720, 1600/cm. Das Ausgangsmaterial für die obige Titelverbindung wird wie folgt hergestellt: 14 a) (5E,Z)-2-Descarboxy-13,14-dedihydro-2-(dimethyl-tert.-butylsilyloxymethyl)-5-fluor-16-methyl-18,18,19,19-tetradehydro-6a-carbaprostaglandin-I2-11,15-bis-(tetrahydropyranyläther) In Analogie zu Beispiel 1 a erhält man aus 2,0 g (lR,5S,6S,7R)-7- (Tetrahydropyran-2-yloxy)-6-[(E)-(3S,4RS)-4-methyl-3-(tetrahydro pyran-2-yloxy)-octa-1,6-diinyl7-bicyclo/3.3.070ctan-3-on 1,05 g der Titelverbindung als farbloses Öl. IB: 2956, 2875, 2221, 1458/cm. Beispiel 15 (5Z)-2-Descarboxy-13,14-didehydro-5-fluor-2-hydroxy-methyl-16-methyl 18,18,19,19-tetradehydro-6a-carba-prostaglandin-I2 In Analogie zu Beispiel 2 erhält man aus 100 mg (5Z)-2-Descarbo%y- 13,14-didehydro-5-fluor-2-hydroxymethyl-16-methyl-18,18,19,19tetradehydro-6a-carba-prostaglandin-I2-11,15-bis-(tetrahydropyranyl äther) 55 mg der Titelverbindung als farbloses Öl. IR: 3600, 3402 (breit), 2930, 2873, 2223, 1105, 1020/cm. Beispiel 16 (5Z)-(16RS)-13,14-Didehydro-16,20-dimethyl-5-fluor-18,18,19,19tetradehydro-6a-carba-prostaglandin-I2 In Analogie zu Beispiel 1 erhält man aus 1,90 g (5E,Z)-2-Descarboxy-13,14-didehydro-16,20-dimethyl-2-(dimethyl-tert.-butylsilyloxy methyl)-5-fluor-18,18,19,19-tetradehydro-6a-carba-prostaglandin-I2- 2 11,15-bis- (tetrahydropyranyläther) und Tetrabutylammoniumfluorid 0,71 g (5Z)-2-Descarboxy-13,14-didehydro-16,20-dimethyl-5-fluor-2hydroxymethyl-18,18,19,19-tetradehdydro-6a-carba-prostaglandin-I2 11,15-bis-(tetrahydropyranyläther). Nach Oxidation und Schutzgruppenabspaltung erhält man 320 mg der Titelverbindung als farbloses Öl. IR: 3600, 3405 (breit), 2926, 2870, 2221, 1715, 1110, 1025/cm. 16 a) (5E,Z)-2-Descarboxy-13,14-didehydro-16,20-dimethyl-2-(dimethyltert.-butylsilyloxymethyl)-5-fluor-18,18,19,19-tetradehydro-6acarba-prostaglandin-I2-11,15-bis-(tetrahydropyranyläther) In Analogie zu Beispiel 1 a erhält man aus 2,80 g (1R,5S,6S,7R)-7- (Tetrahydropyran-2-yloxy)-6-[(3S,4RS)-4-methyl-3-(tetrahydropyran2-yloxy)-nona-1,6-diinyl]-bicyclo[3.3.0]octan-3-on 1,39 g der Titelverbindung als farbloses Öl. IR: 2951, 2872, 2220, 1460/cm. Beispiel 17 (5Z)-2-Descarboxy-13,14-didehydro-16,20-dimethyl-5-fluor-2-hydroxymethyl-18,18,19,19-tetradehydro-6a-carba-prostaglandin-I2 In Analogin zu Beispiel 2 erhält man aus 120 mg (5Z)-2-Descarboxy13,14-didehydro-16,20-dimethyl-5-fluor-2-hydroxymethyl-18,18,19,19tetradehydro-6a-carba-prostaglandin-I2-11,15-bis-(tetrahydropyranyl äther) 70 mg der Titelverbindung als farbloses Öl. IR: 3600, 3400 (breit), 2938, 2875, 2219, 1108, 1021/cm. Beispiel 18 (5Z)-13,14-Didehydro-5-fluor-20-methyl-18,18,19,19-tetradehydro16,16-trimethylen-6a-carba-prostaglandin-I2 In Analogie zu Beispiel 1 erhält man aus 2,0 g (5E,Z)-2-Descarboxy- 13,14-didehydro-2-(dimethyl-tert.-butylsilyloxymethyl)-5-fluor-20methyl-18,18,19,19-tetradehydro-16,16-trimelthylen-6a-carba-prostaglandin-I2-11,15-bis-(tetrahydropyranyläther) und Tetrabutylammoniumfluorid 0,75 g (5Z)-2-Descarboxy-13,14-didehydro-5-fluor-2-hydroxy- methyl-20-methyl-18,18,19,19-tetradehydro-16,16-trimethylen-6a carba-prostaglandin-12 -11,15-bis- (t etrahydropyranyläther ) Nach Oxidation und Schutzgruppenabspaltung erhält man 328 mg der Titelverbindung als farbloses Öl. IR: 3600, 3420 (breit), 2930, 2871, 2220, 1718, 1115, 1020/cm. 18 a) (5E,Z)-2-Descarboxy-13,14-didehydro-2-(dimethyl-tert.-butylsilyloxymethyl)-5-fluor-20-methyl-18,18,19,19-tetradehydro-16,16-trimethylen 6a-carba-prostaglandin-I2-11,15-bis-(tetrahydropyranyläther) In Analogie zu Beispiel 1 a erhält man aus 2,5 g (lR,5S,6S,7R)-7- (Tetrahydropyran-2-yloxy)-6-[(3S)-3-(tetrahydropyran-2-yloxy)-4,4trimethylen-nona-1,6-diinyl]-bicyclo[3.3.0]octan-3-on 1,21 g der Titelverbindung als farbloses Öl. IB: 2952, 2868, 2218, 1458/cm. Beispiel 19 (5Z)-2-Descarboxy-13,14-didehydro-5-fluor-2-hydroxymethyl-20-methyl18,18,19,19-tetradehydro-16,16-trimethylen-6a-carba-prostaglandin-I2 In Analogie zu Beispiel 2 erhält man aus 100 mg (5Z)-2-Descarboxy- 13,14-didehydro-5-fluor-2-hydroxymethyl-20-methyl-18,18,19,19-tetradehydro-16,16-trimethylen-6a-carba-prostaglandin-I2-11,15-bis-(tetrahydropyranyläther) 52 mg der Titelverbindung als farbloses Öl. IR: 3600, 3410 (breit), 2932, 2868, 2223, 1130, 1020/cm. Beispiel 20 (5Z)-13,14-Didehydro-5-fluor-18,18,19,19-tetradehydro-16,16,20trimethyl-6a-carba-prostaglandin-I2 In Analogie zu Beispiel 1 erhält man aus 2 g (5E,Z)-2-Descarboxy- 13,14-didehydro-2-(dimethyl-tert.-butylsilyloxymethyl)-5-fluor- 18,18,19,19-tetradehydro-16,16,20-trimethyl-6a-carba-prostaglandin I2-bis-(tetrahydropyranyläther) und Tetrahutylammoniumfluorid 0,71 g 2 (5Z)-2-Descarboxy-13,14-didehydro-5-fluor-2-hydroxymethyl-18,18,19,19 tetradehydro-16,16,20-trimethyl-6a-carba-prostaglandin-I2-11,15-bis (tetrahydropyranyläther). Nach Oxidation und Schutzgruppenabspaltung erhält man 380 mg der Titelverbindung als farbloses Öl. IR: 3600, 3410 (breit), 2938, 2870, 2225, 1713, 1120, 1018/cm. 20 a) (5E,Z)-2-Descarboxy-13,14-didehydro-2-(dimethyl-tert.-butylsilyloxymethyl)-5-fluor-18,18,19,19-tetradehydro-16,16,20-trimethyl-6acarba-prostaglandin-I2-11,15-bis-(tetrahydropyranyläther) In Analogie zu Beispiel 1 a erhält man aus 4,5 g (1R,5S,6S,7R)-7- (Tetrahydropyran-2-yloxy)-6-[(3S)-4,4-dimethyl-3-(tetrahydropyran2-yloxy)-nona-1,6-diinyl]-bicyclo[3.3.0]octan-3-on 2,45 g der Titelverbindung als farbloses Öl. IR: 2951, 2873, 2220, 1451/cm. Beispiel 21 (5Z)-2-Descarboxy-13,14-didehydro-5-fluor-2-hydroxymethyl-18,18, l9,19-tetradehydro-16,16,20-trimethyl-6a-carba-prosts61andin-Iz In Analogie zu Beispiel 2 erhält man aus 150 mg (5Z)-2-Descarboxy- 13,14-didehydro-5-fluor-2-hydroxymethyl-18,18,19,19-tetradehydro16,16,20-trimethyl-6a-carba-prostaglandin-I2-11,15-bis-(tetrahydropyranyläther) 82 mg der Titelverbindung als farbloses O1. IR: 3600, 3405 (breit), 2935, 2870, 2220, 1128, 1021/cm. Beispiel 22 (5Z)-(16RS)-5-Fluor-16-methyl-18,18,19,19-tetradehydro-6a-carba prostaglandin-12-methylester Zu einer Lösung von 150 mg (5Z)-(16RS)-5-Fluor-16-methyl-18,18, 19,19-tetradehydro-6a-carba-prostaglandin-I2 in 10 ml Dichlormethan tropft man bei 0 C eine ätherische Lösung von Diazomethan bis zur bleibenden Gelbfärbung. Nach weiteren 5 Minuten engt man im Vakuum ein und reinigt den Rückstand durch Chromatographie an Kieselgel. Mit Toluol/2%Isopropylalkohol eluiert man 130 mg der Titelverbindung als farbloses Öl. IR: 3600, 2937, 2866, 1450, 1435, 1025, 976/cm. Beispiel 23 (5Z)-(16RS)-5-Fluor-16-methyl-18,18,19,19-tetradehydro-6a-carba prostaglandin-12-acetylamid Zu einer Lösung von 260 mg (5Z)-(16RS)-5-Fluor-16-methyl-18,18, 19,19-tetradehydro-6a-carba-prostaglandin-I2-11,15-bis-(tetrahydro pyranyläther) in 8 ml Acetonitril, gibt man bei 200 C 63 mg Tri äthylamin, kühlt auf 0 C und tropft eine Lösung von 47 mg Acetylisocyanat in 5 ml Acetonitril zu. Nach 2 Stunden bei 20 C engt man im Vakuum ein, verdünnt mit 100 ml Citratpuffer (pH5), extrahiert mit Äther, wäscht¯den-Extrakt nacheinander mit Natriumhydrogencarbonatlösung und Sole, trocknet über Magnesiumsulfat und dampft im Vakuum ein. Zur Abspaltung der Schutzgruppen rührt am den Rückstand mit 10 ml Eisessig/Wasser/Tetrahydrofuran (65/35/10) über Nacht bei 200 C und dampft im Vakuum zur Trockne. Den Rück- stand chromatographiert man an Kieselgel mit Dichlormethan/ls Isopropylalkohol. Man erhält 98 mg der Titelverbindung als farbloses Öl. IR: 3600, 3410, 2952, 2835, 1710, 976/cm. Beispiel 24 (5Z)-(16RS)-5-Fluor-16-methyl-18,18,19,19-tetradehEdro-6a-carba- prostaglandin-I2-carboxamid Eine Lösung von 200 mg (5Z)-(16RS)-5-Fluor-16-methyl-18,18,19,19- tetradehydro-6a-carba-prostaglandin-I2 in 6 ml Dimethylformamid wird bei Oo C mit 65 mg Triäthylamin und 90 mg Chlorameisensäure isobutylester versetzt. Nach 30 Minuten wird für 15 Minuten trocknes Ammoniakgas in die Lösung eingeleitet. Man lässt 2 Stunden bei 200 C stehen, verdünnt mit Citratpuffer (pH5), extrahiert mehrere Hale mit Essigester, wäscht den Extrakt mit Natriumhydragencarbonat lösung und Sole, trocknet über Magnesiumsulfat und dampft im @@@@ Vakuum ein. Nach Chromatographie des Rückstands an Kieselgel mit Dichlormethan/1-5% Isopropanol erhält man 152 mg der Titelverbin dung als farbloses Öl. IR: 3600, 3500, 3410, 2952, 2871, 1666, 974/cm. Beispiel 25 (5Z)-(16RS)-5-Fluor-16-methyl-18,18,19,19-tetradehydro-6a-carba prostaglandin-I2-(2,3-dihydroxy-propyl)-amid Man löst 240 mg (5Z)-(16RS)-5-Fluor-16-methyl-18,18,19,19-tetrade hydro-6a-carba-prostaglandin-I2 in 5 ml Aceton und versetzt bei 0 C mit 74 mg Triäthylamin und 100 mg Chlorameisensäureisobutylester. Nach 20 Minuten fügt man eine Lösung von 300 mg 1-Amino-2,3-dihy- droxypropan in 6 ml Aceton und 6 ml Acetonitril zu, rührt 2 Stun den bei 200 C, engt im Vakuum ein, verdünnt mit 100 ml Dichlor methan, schüttelt mit 5 ml Sole, trocknet über Magesiumsulfat und dampft im Vakuum ein. Nach Chromatographie des Rückstandes an Kie selgel erhält man mit Methylenchlorid/20 Isopropylalkohol 195 mg der Titelverbindung als farbloses Öl. IR: 3600, 3410 (breit), 2935, 2865, 1648, 1030, 976/cm. Beispiel 26 (5Z)-(16RS)-5-Fluor-16-methyl-18,18,19,19-tetradehydro-6a-carba prostaglandin-I2-phenacylester Man löst 240 mg (5Z)-(16RS)-5-Fluor-16-methyl-18,18,19,19-tetrade- hydro-6a-carba-prostaglandin-I2 in 10 ml Aceton, versetzt mit 150 mg #-Bromacetophenon und 2 ml Triäthylamin und rührt über Naclt bei Raumtemperatur. Man versetzt mit 200 ml Äther, schüttelt nacheinander mit Wasser und Sole, trocknet über Magnesiumsulfat und dampft im Vakuum ein. Den Rückstand reinigt man durch Chromatographie an Kie- selgel mit Hethylenchlorid/5% Aceton und erhält 235 mg der Titelverbindung. IR: 3600, 2935, 2862, 1740, 1702, 1601, 976/cm. Beispiel 27 (5Z)-(16RS)-2-Descarboxy-5-fluor-16-methyl-2-(2-oxazolin-2-yl) 18,18,19,19-tetradehydro-6a-carba-prostaglandin-I2 189 mg (5Z)-(16RS)-5-Fluor-16-methyl-18,18,19,19-tetradehydro-6a- carba-prostaglandin-12 werden in 5 ml Hexa@methyldisilazan suspendiert und 1,5 h unter Argon auf 1400 C erhitzt. Uberschüssige Reagenz wird im Vakuum entfernt. Der Rückstand wird in 5 ml abs. Acetonitril gelöst-,¯786 mg Triphenylphosphin und 1,05 ml Triäthylamin zugegeben und unter Eiskühlung 0,5 ml einer 1 H Lösung von Äthanolamin in Acetonitril zugetropft. Danach gibt man 1,5 ml einer 1 M Lösung von Tetrachlorkohlenstoff in Acetonitil zu und lässt über Nacht bei 200 C stehen. Nach Einengen im Vakuum wird funfmal mit je 75 ml Hexan gewaschen. Die gebildeten Kristalle werden von öligen Rückstand abgetrennt und der ölige Rückstand in 15 ml Methanol gelöst und bei 00 C mit 5 ml 2 N Natronlauge versetzt und 30 Minuten bei 200 C gerührt. Nach Einengen im Vakuum auf ca. 5 ml versetzt man mit 10 ml Wasser und extrahiert viermal mit je 10 ml Äthylacetat. Nach Trocknen über Magnesiumsulfat und Eindampfen erhält man 250 mg öligen Rückstand, den man an Kieselgel mit Dichlormethan/5% Isopropylalkohol chromatographiert. Man erhält 120 mg der Titelverbindung als Öl. Beispiel 28 (5Z)-(16RS)-5-Fluor-16-methyl-18,18,19,19-tetradehydro-6a-carba- prostaglandin-I2-tris- (hydroxymethyl)-aminomethan-salz Zu einer Lösung 179 mg (5Z)-(16RS)-5-Fluor-16-methyl-18,18,19,19- t etradehydro-6a-carba-prostaglandin-I2 in 35 ml Acetonitril fügt man bei 700 C eine Lösung von 60 mg Tris-(hydroxymethyl)-amino- methan in 0,2 ml Wasser. Man lässt unter Buhrcn abkühlen, dekantiert nach 16 Stunden vom Lösungsmittel und trocknet den Ruck- stand im Vakkum. Man isoliert 154 mg der Titelverbindung als wachsartige Masse.

Claims: 5-Fluorocarbacyclin derivatives of the formula I wherein A represents a trans -CH=CH- or -C≡C- group, D represents the group when R₄ represents ethyl, or the radicals -CH(CH₃)-CH₂- or C(CH₃)₂-CH₂-, R₄ represents methyl or ethyl, and salts thereof with physiologically tolerable bases. (5Z)-(16RS)-5-fluoro-16-methyl-18,18,19,19-tetrahydro-6a-carbaprostaglandin-I₂. Process for the manufacture of the 5-fluorocarbacyclin derivatives of the general formula I, characterised in that, in a manner known per se , a compound of the general formula II wherein R⁴, A and D have the meanings given above, R⁵ may be a free or protected hydroxy group, W may be a free or protected hydroxymethylene group and R⁸, R⁹ and R¹⁰ may the same or different and represent a straight-chain or branched-chain alkyl group having from 1 to 10 C-atoms or an aryl group, is reacted, optionally after protection of free hydroxy groups present, with a reagent that is suitable for cleaving silyl groups and, optionally, subsequently, in any desired sequence, isomers are separated and/or protected hydroxy groups are freed and the 1-hydroxy group is oxidised to the 1-carboxy group and protected hydroxy groups are freed and/or converted into a salt with a physiologically tolerable base. Medicament, consisting of one or more compounds according to claim 1 and customary auxiliaries and carriers.

Inventors: HABEREY, MARTIN DR., RADUECHEL, BERND, DR., SKUBALLA, WERNER, DR., STUERZEBECHER, CLAUS-STEFFEN, TOWN, MICHAEL-HAROLD, DR., VORBRUEGGEN, HELMUT, PROF. DR., Radüchel, Bernd, Dr., Stürzebecher, Claus-Steffen, Vorbrüggen, Helmut, Prof. Dr.
Applicants: SCHERING AKTIENGESELLSCHAFT BERLIN UND BERGKAMEN
Application year: 1983
Main classification: C07C405
IPC codes: A61P7, C07C233, A61K31, C07C51, C07C235, C07C231, A61P11, C07C405, C07D263, C07C67, C07C301, A61P9, C07D265, C07D307, C07C59, C07C311, C07C69, C07D309, C07C29, C07C303, A61P1, C07C27, C07C35, C07F7