DERIVATIVES OF 3-AMINO-1-PHENOXY-2-PROPANOL, THEIR THERAPEUTICAL USE AND PROCESS FOR THEIR PREPARATION

Abstract: 1. Claims for the contracting states : BE, CH, DE, FR, GB, IT, LI, LU, NL, SE : 3-amino-1-phenoxy-2-propanol derivative, characterized in that it is selected from the group constituted by (i) the 3-alkylamino-1-(2-chloro-3,5-dimethoxyphenoxy)-2- propanols responding to the general formula see diagramm : EP0110746,P12,F1 in which R is CH(CH3 )2 or C(CH3 )3 ; and (ii) their addition salts. 1. Claims for the contracting state : AT Use of a 3-amino-1-phenoxy-2-propanol derivative, selected from the group constituted by (i) the 3-alkylamino-1-(2-chloro-3,5-dimethoxyphenoxy)- 2-propanols responding to the general formula : see diagramm : EP0110746,P13,F1 in which R is CH(CH3 )2 or C(CH3 )3 ; and (ii) their non toxic addition salts for manufacturing a drug.

Description: Drivés de 3-amino-1-phénoxv-2-propanol utilisation en thérapeutique et procédé de préparation. La présente invention concerne, en tant que produits industriels nouveaux, des dérivés de 3-amino-l-phénoxy-2-propanol, à savoir les 3-alkylamino-l-(2-chloro-3 , 5-d iméthoxyphénoxy) -2-propanols de formule (I) ci-après et leurs sels. Elle concerne également l'utilisation en thérapeutique et le procédé de préparation de ces nouveaux produits. On salit, notamment des brevets français n 3647S, n 4061M et n 70.13806 et du brevet américain n 3 203 992, que, d'une manière générale, les dérivés appartenant à la famille des 3-amino-l-phénoxy-2-propanols ont des propriétés B-bloquantes. Or, il se trouve que les dérivés de ladite famille n'ont jattiais pu entre commercialisés en raison d'un certain nombre d'inconvénients, notamment des difficultés de tolérance et/ou des durées d'effet ss-bloquant trop courtes. On vient de trouver de façon surprenante que les 3-alkylamino-1-(2-chloro-3,5-dimEthoxyphdnoxy)-2-propano selon l'invention ne présentent pas les inconvénients susvisés,sont sur le plan thérapeutique plus efficaces que (i) le 2-(3,5-diméthoxyphénoxy)- 3-isopropylamino-2-propanol des BSM n 3647M et n 4061M, et (ii) Le 1(3, 5-diméthoxyphénoxy) -3 -tertiobutylamino-2-propanol du brevet français n 70.13806, et sont au moins aussi intéressants que le propanolol, un produit B-bloquant de référence qui est structurellement différent. Les nouveaux dérivés de 3-amino-1-phdnoxy-2-propanol selon l'invention sont caractérisés en ce qu'ils sont choisis parmi l'ensemble constitué par (i) les 3-alkylamino-1-(2-chloro-3,5-diméthoxyphénoxy)- 2-propanols répondant à la formule générale EMI1.1 dans laquelle R est CH(CH3)2 ou C(CH3)3; et, (ii) leurs sels d'addition. D'un point de vue pratique, les produits préférés selon l'invention sont le l-(2-chloro-3,5-diméthoxyphénoxy)-3-tertiobutyl- amino-2-propanol et ses sels d'addition, notamment le chlorhydrate. Les essais chez l'animal et chez l'homme ont montré que le dérivé 3-tertiobutylamino et ses sels sont plus actifs que le dérivé 3-isopropylamino et ses sels. Par sels d'addition, on entend ici les sels d'addition d'acides obtenus par réaction d'une base libre de formule (I) avec un acide minéral ou organique, et les sels d'ammonium. Parmi les acides utilisables pour salifier les bases de formule (I), on peut notamment citer les acides chlorhydrique, bromhydrique, nitrique, sulfurique, formique, acétique, propionique, oxalique, fumarique, maléique, succinique, benzolque, cinnamique, mandélique, citrique, malique, tartrique, as part ique, glutamique, p-toluènesulfonique et méthanesulfonique. Parmi les composés permettant d'obtenir des sels d'ammo nium, on peut citer notamment IGH3 et C1CH3. Les sels d'addition 3. d'acides, notamment les chlorhydrates, sont les sels d'addition préférés en thérapeutique. Les nouveaux dérivés de 3-amino-l-phénoxy-2-propanol selon l'invention peuvent etre préparés selon une méthode connue en soi par application de mécanismes réactionnels classiques. Le procédé que l'on préconise comprend deux étapes, à savoir a) la réaction du 2-chloro-3,5-diméthoxyphénol de formule EMI2.1 avec l'épichlorhydrine III en présence de pyridine, pour obtenir le l-(2-chloro-3,5-diméthoxyphénoxy) 2,3-époxypropane de formule EMI2.2 puis, b) la réaction de l'époxyde IV avec une amine NH2R (v) (où R est i-C3H ou t-C4H9) dans un alcool inférieur, notamment un alcool en C1-C3, de préférence l'éthanol ou le méthanol. Le meilleur mode de mise en oeuvre consiste, lors de l'étape a), à faire réagir 1 mole de II avec 4 à 10 moles de III pendant 2 à 5 h à une température comprise entre 100 et 1200C, l'épichlorhydrine III servant de solvant et la pyridine de catalyseur et ,lors de l'étape b), à faire réagir 1 mole d'époxyde IV avec 8 à 12 moles d'amine V en présence d'éthanol, à la température de reflux du milieu réactionnel pendant au moins 0,5 h. Un certain nombre de composés selon l'invention a été consigné de façon non limitative dans le tableau I ci-après. TABLEAU I EMI3.1 EMI3.2 <tb> <SEP> Produit <SEP> N <SEP> de <SEP> code <SEP> R <SEP> Point <SEP> de <SEP> fusion <tb> Exemple <SEP> l(b) <SEP> <SEP> CRL <SEP> 41058 <SEP> t-C4H9 <SEP> 216 C <tb> Exemple <SEP> 2(a) <SEP> - <SEP> t-C4H9 <SEP> 85 C <tb> Exemple <SEP> 3(b) <SEP> CRL <SEP> 41045 <SEP> i-C3 <SEP> <SEP> 2O60C <SEP> <tb> Exemple <SEP> 4(a) <SEP> - <SEP> i-C3H7 <SEP> 97 C <SEP> <tb> Notes (a) : base libre (b) : chlorhydrate Les 3-alkylamino-l-(2-chloro-3 ,5-diméthoxyphénoxy) -2propanols de formule (I) et leurs sels d'addition sont utiles en tant que médicaments ss-bloquants. On préconise selon l'invention une composition thérapeutique qui est caractérisée en ce quelle renferme, en association avec un excipient physiologiquement acceptable, au moins un composé de formule (I) ci-dessus ou l'un de ses sels d'addition non toxiques en tant qu'agent B-bloquant. Par ailleurs, les composés selon l'invention, et notamment les bases libres, interviennent comme intermédiaires de synthèse dans la préparation d'autres substances comme indiqué dans la demande de brevet français n 82-17935 déposée par la demanderesse le méme jour que la présente invention. D'autres avantages et caractéristiques de l'invention seront mieux compris à la lecture qui va suivre d'exemples de préparation nullement limitatifs mais donnés à titre d'illustration. PREEtlRATION I Obtention du chlorhydrate de 1-(2-chloro-3. 5-direéthoxyphénoxy) -3- tertiobutylamino-2-propanol. (Exemple 1; n de code CRL 41 058) 1 ) 2-Chloro-3,5-diméthoxyEhénol Dans une solution maintenue à une température comprise entre 35 et 400C et constituée par 75 g (0,487 mole) de 3,5-diméthoxyphénol et 400 ml de Cl14, on introduit par fractions, en 2,5 h, une quantité de 70,5 g (0,528 mole) de N-chlorosuccinimide. On chauffe ensuite pendant 0,25 h à une température de 7O0C environ. On élimine le précipité formé par filtration et amène le filtrat 9 siccité sous pression réduite. Le résidu d'évaporation ainsi obtenu est purifié par distillation sous vide puis lavage du distillat avec de l'eau. On obtient 56,5 g (rendement : 61,65%) de 2-chloro-3,5-diméthoxyphénol. Finst (Kofler) = 570C. 2") 1-(2-chloro-3,5-diméthoxyphénoxy)-2 3-éqoxypropane On chauffe vers 115 C pendant 4 h une solution de 40 g (0,212 mole) de 2-chloro-3,5-diméthoxyphénol dans 133 ml (1,697 mole) d'épichlorhydrine en présence de 0,25 ml de pyridine. On amene le milieu réactionnel à siccité, on reprend le résidu par de l'acétate d'éthyle et on lave successivement la phase acétate d'éthyle par de la soude et de l'eau. Après séchage sur sulfate de sodium anhydre et évaporation du solvant, on obtient une huile brune épaisse. Cette huile est purifiée par cristallisation dans l'isopropanol pour donner 36,5 g (rendement : 70,4%) de 1-(2-chloro-3,5-diméthoxyphénoxy)-2,3- époxypropane qui se présente sous la forme d'une poudre de couleur marron-chocolat. F inst (Kofler) = 960C. 3 ) CRL 41 058 On chauffe au reflux pendant 1 h une solution de 36 g (O,147 mole) de 1-(2-chloro-3,5-diméthoxyphénoxy)-2,3-époxypropane et de 107,5 g (1,472 mole) de tertiobutylamine dans 150 ml d'éthanol anhydre. On amène le milieu réactionnel à siccité et on purifie le résidu ainsi obtenu par cristallisation dans l'éther diisopropylique pour obtenir 37 g de 1-(2-chloro-3,5-diméthoxyphénoxy)-3-tertiobutyl- amino-2-propanol qui se présente sous la forme d'une poudre beige. Fins t (Kofler) = 850C. La base libre ainsi obtenue est traitée au reflux dans de l'éthanol anhydre par de l'éthanol chlorhydrique. Il se forme un précipité que l'on isole pour recueillir 36,3 g (rendement = 69,75%) de CRL 41 058 qui se présente sous la forme d'une poudre légèrement beige soluble à 12,5 g/l dans l'eau. Finst (Köfler) = 216 C. PREPARATION Il Obtention du chlorhydrate de 1-(2-chloro-3 5-diméthoxyphénoxy)-3- isopropylamino-2-propanol. (Exemple 3; n de code CRL 41 045) En procédant comme indiqué au stade 30) de la prépara tison I, mais en remplaçant la tertiobutylamine par l'isopropylamine, on obtient le CRI 41 045. Finit (K6fler) = 2060C. On a résume ci-après une partie des essais qui ont été entrepris avec le CRL 41 058 (produit de l'exemple 1). Dans ces essais et sauf indications contraires, le CRL 41 058, en suspension dans une solution aqueuse de gomme arabique pour des concentrations supérieures ou égales à 3 g/l, et en solution dans de l'eau distillée pour des concentrations inférieures à 3 g-/l, a été administré par voie intrapéritonéale sous un volume de 20 ml/kg chez la souris maie et de S ml/kg chez le rat male. TOXICITE Chez la souris male par voie I.P., la DL-O (dose maximale non mortelle) est supérieure à 64 mg/kg, et la DL-30 (dose à laquelle 30% des animaux meurent) est de l'ordre de 128 mg/kg. Le CRL 41 058 est moins toxique que le chlorhydrate de l-(3,5-diméthoxy- phénoxy)-3-tertiobutylamino-2-propanol qui a une DL-50 par voie I.P. chez la souris male de l'ordre de 73 mg/kg. COMPORTEMENT GLOBAL ET RECTIVITES Des lots de 3 animaux sont observés avant, puis 15 min, 30 min, 1 h, 2 h, 3 h et 24h après administration du CRL 41 058 par voie I.P. On constate que 1") chez la souris - les doses de 0,5 mglkg, 2 mg/kg et 8 mg/kg ne provoquent pas de symptômes nets; - la dose de 32 mg/kg conduit à une sédation incons tante (chez 2 animaux sur 3) et fugace (30 min), une dyspnée (chez 2 animaux sur 3) pendant 15 à 30 min; et 20) chez le rat - les doses de 0,25 mg/kg, 1 mg/kg et 4 mg/kg ne provoquent pas de symptômes nets; - la dose de 16 mg/kg donne une sédation fugace (30 min) et déprime la respiration (chez 2 animaux sur 3) pendant 30 min. ETUDE DES PROPRIETES CARDIOVASCULAIRES A - CHIEN ANESTHESIE Trois chiens (poids moyen : 13,6 kg) anesthésiés au nembutal reçoivent le CRL 41 058 par voie intraduodénale aux doses successives de 0,5 mg/kg, 1 mg/kg, 2,5 mg/kg, 5 mg/kg et 10 mg/kg. On mesure la pression artérielle (il est rappelé que 1 mm Hg correspond à environ 1,333 x 102 Pa), la fréquence cardiaque, le débit artériel fémoral, le débit artériel vertébral, la température rectale, et on note la coloration de la peau et la coloration de la bile recueillie par cathétérisation du cholédoque après ligature du cystique. Le CRL 41 058 est bradycardisant dès la dose de 0,5 mg/kg sans aucune action nette sur la pression artérielle. I1 n'est pas vasodilatateur vertébral. L'augmentation du débit fémoral est présente seulement chez un chien sur trois dont le débit témoin est faible (24 ml/min). Chez les deux autres chiens, le débit diminue. Les températures rectale et cutanée varient peu. La coloration de la peau et celle de la bile ne sont pas modifiées. Les effets de l'isoprénaline testés après la dose cumulée de 19 mg/kg de CRL 41 058 sont fortement diminués: 3 vg/kg d'isoprénaline font passer la pression artérielle diastolique à 119 mm Hg au lieu de 48 mm Hg et la fréquence cardiaque à 110 bat/min au lieu de 245 bat/min en témoin. Chez deux chiens où la dose d'isoprénaline a été augmentée jusqu'à 100 g/kg, l'effet tachycardisant à cette dose est inférieur à l'effet tachycardisant de 0,3 c /kg d'isoprénaline témoin. L'hypertension à la noradrénaline est aussi diminuée à la dose de lyug/kg de noradrénaline, la pression artérielle systolique passe à 221 mm Hg au lieu de 280 mm Hg en témoin. B - OREILLETTES ISOLEES DE COBAYE 5 oreillettes droites isolées de cobaye sont utilisées pour déterminer la pA2 du CRL 41 058 vis-a-vis de l'effet chronotrope de l'isoprénaline; après 15 min de contact, la moyenne des PA2 est de 8,21 t 0,272. Sur ces oreillettes, on evalue aussi l'action inotrope et chronotrope propre du CRL 41 058; aucune moyenne n'a pu etre faite, les concentrations et l'ordre d'administration des concentrations étant variables. Le CRL 41 058 possède un effet ino et chrono+ qui est maximum à la première concentration utilisée quelle qu'elle soit (3 x 10 à à 10 -6 M). Par contre, si,par exemple, la concentration de 10 6 M est administrée après des concentrations inférieures qui ont été stimulantes, cette concentration de 10'6 M est ino et chrono (ce phénomène pourrait laisser supposer une libération de catécholamines). C - RAT ANESTHESIE Des rats normotendus sont anesthésiés au pentobarbital (75 mg/kg I.P.) et atropinés (1 mg/kg I.P.) On mesure leur pression artérielle carotidienne, leur fréquence cardiaque par intégration de la pression artérielle. Une veine jugulaire est cathétérisée pour les injections. Si besoin est, l'anesthésie est entretenue par injection sous-cutanée de pentobarbital. 1) Détermination de la dose -blouante efficace 3 rats reçoivent le CRL 41 058 par voie intraveineuse, aux doses successives de 0,3 mg/kg, 1 mg/kg,3 mg/kg,lO mg/kg et,éventuel- lement, 30 mg/kg. On détermine la dose qui bloque la tachycardie induite par 0,03 à 0,3/+g/kg I.V. d'isoprénaline (dose nécessaire pour obtenir une augmentation de fréquence cardiaque de 30 à 50 bat/min). On trouve que la dose en question est de 1 mg/kg I.V. 2) Durée de l'action ss-bloquante 5 rats reçoivent 1 mg/kg de CRL 41 058 par voie I.V. On observe que - la pression artérielle. diastolique n'est pas modifiée, elle reste voisine de 91 urni Hg; et - la fréquence cardiaque passe, en 5 min, de 345 à 290 bat/min (soit -16%), la bradycardie maximale est obtenue au temps 20 min : 280 bat/min (soit -19%). Après 90 min, la fréquence cardiaque est à 307 bat/min (soit -11%). Par ailleurs, la dose de 0,03 t g/kg I.V. d'isoprénaline fait passer - la pression artérielle de 91 à 65 mm Hg (soit -26 mm Hg); après 1 mg/kg I.V. de CRL 41 058, la variation de pression artérielle est de +8 mm Hg (-69% par rapport à la variation témoin) à 5 min et pendant les 2 h d'observation; et - la fréquence cardiaque de 345 à 384 bat/min (soit + 39 bat/min); la tachycardie, totalement inhibée par le CRL 41 058 au temps 5 min, reprend 50% de sa valeur au temps 20 min; elle est restaurée à 92% de sa valeur au temps 60 min. Enfin, chez 5 rats témoins recevant du sérum physiologique à la place du produit, on observe que - la pression artérielle reste constante; lthypotension à l'isoprénaline diminue de 40% au cours de l'essai; et - la fréquence cardiaque diminue de 28 bat/min à la suite des injections de nembutal nécessaires au maintien de l'anesthésie; la tachycardie à l'isoprénaline reste constante pendant les 2 h d'observation. D - RAT EVEILLE 6 rats génétiquement hypertendus, à cathéter artériel fémoral implanté, reçoivent le CRL 41 058 à la dose de 20 mg/kg V.B. La pression artérielle passe de 191 à 167 mm Rg au temps 6 h (- 13%; variation statistiquement significative). La fréquence cardiaque diminue dès 5 min, elle passe de 382 à 322 bat/min (- 15%; variation statistiquement significative); la bradycardie maximale est atteinte à 2 h (305 bat/min, soit - 20%; variation statistiquement significative), elle diminue ensuite pour etre, à 7 h, de 322 bat/min, soit - 15%; variation statistiquement significative). 24 h après administration du CRL 41 058, on observe que la pression artérielle a repris sa valeur témoin, la fréquence cardiaque étant encore 330 bat/min (soit - 13 L; variation statistiquement significative). E - CONCLUSION Il résulte des essais résumés ci-dessus que le CRL 41 058 est un très bon agent ss-bloquant. Les essais cliniques ont confirmé chez l'homme l'intérQt de l'action B-bloquante du CRL 41 058 à la dose quotidienne de 40 à 50 mg (répartie en 2 à 3 prises) pendant 2 à 6 semaines.

Claims: REVEND I CA T IONS 1. Dérivé de 3-amino-l-phénoxy-2-propanol, caractérisé en ce qu'il est choisi parmi l'ensemble constitué par (i) les 3-alkylamino-1-(2-chloro-3,5-diméthoxyphénoxy)- 2-propanols répondant à la formule générale EMI10.1 dans laquelle R est CH(CH3)2 ou C(CH3 ; et, (ii) leurs sels d'addition. 2. 1-(2-Chloro-3,5-diméthoxyphenoxy)-3-tertiobutylamino-2- propanol et ses sels d'addition. 3. 1-(2-Chloro-3 ,5-diméthoxyphénoxy)-3-isopropylamino-2- propanol et ses sels d'addition. 4. Composition thérapeutique, caractérisée en ce qu'elle renferme, en association avec un excipient physiologiquement acceptable, au moins un 3-alkylamino-1-(2-chloro-3,5-diméthoxyphénoxy)-2-propanol de formule (I) selon la revendication 1 ou l'un de ses sels d'addition non toxiques. 5. Procédé de préparation d'un composé de formule (I) selon la revendication 1, caractérisé en ce que a) on fait réagir un 2-chloro-3,5-diméthoxyphénol de formule EMI10.2 avec l'épichlorhydrine III, en présence de pyridine pour obtenir le 1-(2-chloro-3,5-diméthoxyphenoxy)-2,3- époxypropane de formule EMI11.1 puis b) on fait réagir l'époxyde IV ainsi obtenu avec une anine NH2R (V) (où R est i-C3H7 ou t-C4Hg) dans un alcool inférieur en C1-C3. 6. Procédé selon la revendication 5, caractérisé en ce que, lors de l'étape a), on fait réagir 1 mole de il avec 4 à 10 moles de III pendant 2 a 5 h A une température comprise entre 100 et 1200C; et en ce que, lors de l'étape b), on fait réagir 1 mole d'époxyde IV avec 8 à 12 moles d'amine V en présence d'éthanol à la température de reflux du milieu réactionnel pendant au moins 0,5 h.

Inventors: LAFON, LOUIS
Applicants: LABORATOIRE L. LAFON SOCIETE ANONYME DITE:
Application year: 1983
Main classification: C07C93
IPC codes: C07C217, A61K31, C07C213, C07C67, A61P25, C07C215, A61P9