PROCESS FOR THE USE OF ERGOTROPIC AGENT COMBINATIONS IN THE BREEDING AND THE FATTENING OF USEFUL ANIMALS

Abstract: 1. Process for the use of ergotropic agent combinations in the breeding and the fattening of poultry, pigs and cattle, characterized in that 6-methyluracil and N-guanidino-N'-thioureido-p-benzoquinone-diimide are used as agents, the combinations of both the said agents containing each individual agent in amounts of 2 to 100 ppm in the feed, the total quantity of both agents not exceeding 125 ppm.

Description: Verfahren zur Anwendung ergotroper Wirkstoff-Kombinationen in der Aufzucht und Mast von Nutztieren Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Anwendung ergotroper Wirkstoffkombinationen in der Aufzucht und Mast von Nutztieren, z.B. von Geflügel, Schweinen und Rindern. Die Erfindung betrifft insbesondere ein Verfahren zur Anwendung von Kombinationen von N-Guanidino-N'-thioureido-p-benzo- chinon-diimid. sowie 6-Methyluracil in verschiedenen Mengerelationen. Es ist bekannt, dass in der Aufzucht von Mast verschiedener Tierarten, wie Geflügel, Rinder und Schweine, Zusatzstoffe verwendet werden, deren Applikation an die Tiere als Bestandteil des Futters eine Reihe von Vorteilen bringt. So kann damit das Wachstum der Tiere beschleunigt werden und sie erreichen früher das erforderliche Schlachtgewicht. Weiterhin kann damit eine bessere Ausnutzung des Futters erreicht werden; dieser Effekt führt im Ergebnis der Mast zu einem geringeren Futteraufwand. Die Natur solcher ergotrop wirkender Substanzen umfasst ein weites Spektrum verschiedenartiger chemischer Strukturen. An erster Stelle sind die Antibiotika, wie Penicilline, Tetracycline, Oxytetracyclin, Zinkbacitracin, Oleandomycin, Flavo myoin, Salinomycin, Tylosin u. s. zu nennen. Darübeer hinaus werden weitere antibakteriell ksame Stoffe nicht natürlichen Ursprungs wie Chinoxalin-N,X'-dioxide, z.B. Carbodox, Quindoxin und Olaquindox sowie stoffe vom Typ des Nitrofurens wie beispielsweise Furaqzolidon und Nitrovin eingesetzt, Darüber hinaus können eine ganze Reiho Reiterer Stoffe natürlichen une synthetischen Ursprungs beispielsweise bestimmte Metell- verbindungen von Kupfer, Mangen, Zink oder 3-Nitro-4-hydroxyphenylarsonsäure oder Östrogene wie Diäthylstilböstrol zur Er zielung ergotroper Wirkungen eingesetzt werden. Weiterhin ist durch die DE-OS 2.437255 sowie durch RAAKE u.a. (Berliner und Münchener Tierärztliche Wochenschrift 88, 188 (1975) die Möglichkeit zur Verwendung von 6-Methyluracil (Pseudothymin) als Ergotropikum bei verschiedenen Tierarten bekannt geworden. Die zur Erzielung eines optImalen Zuwachses erforderlichen Mengen an Pseudothymin betragen dabei 100 - 200 ppm im Futter. Weiterhin ist in der DD 126.626 vorgeschlagen worden, dass bestimmte Derivete des p-Benzochinons, vornehrlich substituierte p-Eenzochinondiimine, die an beiden N-Atomen weitere Substituenten tragen, wobei bevorzugte Verbindungen K-Guanidino-N' (4-methylsemicarbazono)-p-benzochinondiimid, N-Guanidino-N'thioureido-p-benzochinondiimid u.a. sind, in Mengen von 1 - 50 ppm in Futter bei Broiler und Schweinen einen das Washstum stimulierenden Effekt ausüben Können. Ein nachteil vernchmlich der Antibiotika und antimikrobiell wirkenden Ergotropika ist die Tatsache, dass sich nach einer gewisson Anwendungszeit der durch diese Stoffe erzielbare Wechetumseffekt beträchtlich verringert. Dadurch wird der Ein satz dieser Stoffe hinsichtlich ihres ergotropen Effekts ur.- effektiv und es müssen andere Ergotropiks eingesetzt werden. Diese Umstellungen erfordern in der Produktion der Wirkstoffe erhebliche Anstrengungen technischer und finanzieller Art für neue Wirkstoffe, de der volkswirtsche Bsdarf sehr hoch ist. Bin weiterer Nachteil der als Ergotropika eingesetzten Wirkstoffe mit antimikrobieller Wirkung besteht in der Herausbildung von Kreuzresistenzen der Bakterien in der Darmflora gegen über therapeutisch angewandten Stoffen wie Sulfonamiden und deren Nombinationen mit Trimethoprim bzw. Diaveridin, Chloramphenicol, Penicillinen und anderen Antibiotika. Diese durch den langandauernden Einsatz antimikrobiell wirkender Ergotropika entstehende Kreuzresistenz verhindert den im Krankheits- fall erforderlichen therapeutischen Effekt bei Einsatz anderer sntibiotika und ähhlich wirkender Stoffe. Des Ziel der Erfindung liegt darin, ein Verfahren zur Anwen- dung neuer Ergotropika aufzuzeigen, bei dem die angeführten Nachteile bestitigt sind. Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, neue Kombinationen von Wirkstoffen in der Aufzucht und Mast von Nutztieren, z*B. von Geflügel, Schweinen und Rindern anzuwenden, bei denen die Elnsatzmengen gegenüber der Einzelanwendung beträchtlich verringert werden können. Es wurde nun erfindungsgemäss festgestellt, dass durch Kombination bastimmter Wirkstoffe deren ergotroper Effekt (Mastendgewicht) gesteigert werden kann, wobei erfindungsgamäss die Konzentration jedes Wirkstoffes gegenüber den jeweiligen Konzentrationen bei Einzelapplikation erniedrigt ist. Es wurde weiterhin erfindungsgemäss festgestellt, dass der ergotrope Effekt der Kombinationen, die die Wirkstoffe erfindungsgemäss in geringer Konzentration als bei der Einzelanwendung beschrieben, enthielten, grösser ist als bei der Einzelapplikation derselben Wirkstoffe. Dies ist überraschend, da beispielsweise in der DD 126.626 gezeigt wird (Beispiel 5), dass mit sinkenden Konzentrationen des Wirkstoffes (N-Guanidino-N'-thioureiao- p-benzochinon-diitnid) auch der Masteffekt deutlich geringer wird. Es wurde weiterhin erfindungsgemäss festgestellt, dass dieser Effekt bevorzugt bei der Zombination von 6-Methyluracil mit N Guanidine-N'-thioureido-p-benzochinondiimid eintritt, wobei erfincungsgemäss die Mengen der beiden Wirkstoffe zwishen jeweils 2 und 100 ppm im Futter betragen in Abhängigkeit von der jeweiligen Tierart. Erfindungsgemäss könhen die Kombinationen der beiden genannten Wirkstoffe den Tieren vorzugsweise mit dem Futter verabreicht werden, wobei das Verhältnis der beiden Wirkstoffe über die gesamte Mastzeit konstant bleibt oder aber auch in Abhängigkeit von der nährstoffmässigen Zusammensetzung der Futterbestandtandteile variiert wird oder die Kombination der Wirkstoffe wird nur in einem Teil der Kast- bzw. Aufzuchtperiode appliziert. Erfndungsgemäss können die Kombinetionen der beiden Wirkstoffe in Form eines Prämix angewendet werden, wobei als physiolgisch unbedenkliches Trägermaterial das Grundfutter (Standardfutter) selbst oder aber auch inerte anorganische oder organische Trëger wie Calciumcarbonate, hochxolekulare Kioeselsäue-Verbindungem natürlicher und synthetischer Herkunft, Zellulose, Stärke oder Milch oder Milchpulver verwendet werden können. Durch die erfindungsgemässen Kombinationen der beiden Wirkstoffe orgeben sich bei ihrer Anwendung Vorteile gegenüber der Ver wendung der Einzelwirkstoffe. So bleibt der erzielbare Kchrzu- Wachs an Körpergewicht im wesentlichen konstant, oder erhöht sich sogar, wenn Kombinationen der erfindungsgemässen Zusammensetzung angewendet werden, wobei dieses Ergebnis erfindungsge mäss dadurch erzielt wird, dass der Anteil jedes der beiden Wirkstoffe in der Kombination nur einen geringen Teil der jeweiligen Dosis bei Einzelapplikation beträgt. Weiterhim ist der Futtereinsparungs-Effekt bei Verwandung der erfindungsgemässen Kombinationen der gleiche oder grösser als bei Verwendung der Einzelwirkstoffe, wiederum ersielt durch die erfindungsgemässe Kombination in verringerten Doson. Ein weiterer Vorteil ist darin zu sehen, dass durch die erfindungsgemässen Dosisverringerungen in den Kombinationen die Gefahr toxischer Nebenwirkungen stark reduziert wird, welches eder der Tiergesundheit und damit den Mast-bzw. Aufzucht Erfolg des gesamten mit den erfindungsgemässen Kombinationen bchandelten Tierbestandes steigert. Weiterhin wird damit der Vorteil erzielt, dass durch erfindungs Fomässo möliche Reduzierung der Dosen eine geringere Gesat Wirkstoffmenge benötigt wird, die wirtschoftlichen Aufwanoungén für die Produktion der Wirkstoffe werden dadurch verringert, bei Beibehaltung oder Verbesserung des ergotropen Effekts. Ausführungsbeispiel Reispiel 1: Je 24 - 26 männliche Eüken der Rottenauer Hybridzucht wurden in einem Gruppenfütterungeversuh in Käfighaltung über 51 Tage mit einer Grundfuttermischung mit einem Rohnähratoffgehalt von 90,06% Trockensubstanz 5,94% Rohasohe 21,11% Rohprotein 4,22% Rohfaser und mit unterschiedlichen Kombinationen von 6-Methyluracil (nachfolgend P abgekürzt) und N-Guanidino-N'-thioureido-pbenzochinon-diimid (nachfolgend A abgekürzt) gefüttert. Futter und Wasser standen den Tieren über Futterautomaten und Nippelbzw. Durchlauftränken zur freien Verfügung. Das Versuchsergebnis wurds destimmt durch folgende Parameter; - durchschnittliche Lebendmasse in jeder Gruppe (in kg und als prozentuale Zunshme) - Futteraufwand (kg Futter.kg Zunahme an Körpermasse und als prosentuale Verringerung) Das Ergebnis zeigt Tabelle 1, Tabelle 1 : Konsentration Durchschnittl. % Futteraufwand % von P und A im Lebendmasse (kg/kg Zunahme) Futter (ppm) Montrolle 1786 100 2,41 100 25 + 25 1910 107 2,47 98 50 + 20 1855 104 2,47 102 50 + 10 1880 105 2,36 98 Minpiol 2 : : Je 24 - 26 weibliche Broilerküken der Rottenauer Hybridzucht' wurden in einom Gruppenfütterungsversuch in Bodenhaltung über 51 Tage mit einer Grundfuttermischung wie in Beispiel 1 ange geben und mit unterschiedlichen Kombinationen von P und unter den gleichen Bedingungen wie in Beispiel 1 angegeben gefüttert, Die Auswertung erfolgte entsprechend Beispiel 1. Tabelle 2: Konzentration Durchschnittl. % Futteraufwand % von P und A im Lebendmasse (kg/kg Zunahme) Futter (ppm) Kontrolle 1390 100 2,28 100 25 + 25 1450 104 2,23 98 50 + 20 1383 99,5 2,25 99 50 + 10 1437 103 2,34 103 Beiospiel 3: In einem Vergleichsversuch werden je 12 männliche Broilerküken der gleichen Zucht in einem Gruppenfütterungsversuch in Käfig- haltung über 44 bze. 51 Tage mit einer Grundfuttermischung wie in Beispiel 1 angegeben und mit unterschiedlichen Mengen ; odar à unter den gleichen Bedingungen wie in Beispiel 1 gefüttert. ie Auswertung erfolgte entsprechend Beispiel 1. Das Ergebnis zeigt Tabelle 3. Tabelle 3: Konzentration Durchschnittl. % Futteraufwand % von P oder A Lebendmasse (g) (kg/kg Zunchme) Kontrolle 1325 1) 100 2,06 1) 100 25 A 1319 1) 99,5 2,05 1) 99,5 50 A 1435 # 108 1,95 1) Kontrolle 1700 2) 100 2,36 2) 100 3@ P 1625 2) 99,1 2,40 2) 102 75 P 1739 2) 102,3 2,34 2) 99 100 P 1743 2) 102,5 2,29 2) 97 150 P 1796 2) 105,6 2,19 2) 93 1) 44 Tage Fütterungsdauer 2) 51 Tage Fütterungsdauer Bristiel 4: In einem Gruppenfütterungsversuch wurden 12 Kälbern (7 männliche und 5 weiblich) eine Mischuing von 56 mg 6-Methylurecil (im folgenden mit P abgekürzt) und 28 mg N-Guanidino-N'thioureido-p-benzochinondiimid (im folgenden mit A abgckürzt) je Tier und Tag appliziert. Die Wirkstoffmischung wurde den Tieren als bestandeil der Magermilchtränke gegeben. Parallel dazu wurden 3 Kontrollgruppen fast gleicher Grösse und gleicher geschlechtlicher Zusammensetzung geführt. Die Tiere einer Gruppe erhielten 48 mg Nitrovin pro Tier und Tag, der anderen Gruppe 60 mg Zinkbacitracin, während in der letzten Gruppe kein Ergotropikum appliziert wurde. Die durchschnittliche Lebendmesse aller Tiere lag zu versuohsbeginn zwischen 39,85 kg und 40,95 kg. Die tägliche Gasamtträjnkmenge wurde gleichmässig auf zwei Mahlzeiten verteilt verabreicht. Kraftfutter und Trockangrüngut wurde en Tieren aller Gruppen zur beliebigen Aufnahme angeboten. Wägungen der Tiere arfolgten zu Beginn und am Ende des Versuchsabschnittes an jeweils zwei aufeinanderfolgenden Tagen sowie während dees Versuches in Abständer ven 14 Tagen. Für die VErsuchsauswertung wurden herangezogen; - Entwicklung der Lobendmasse (IM) und die tägliche Lebend masse-Zunahme (LMZ) - Futteraufwand gemessen als EFr und verdaulichem Rohprotein (vRp) Bas Versuchsergebnis zeigen die Tabellen 4 und 5. Tabelle 4: Lebendmasseentwicklung (LM) und tägliche Lebendmasse-Zunahme (LMZ) Gruppe I Gruppe II LM LMZ 1) LM LMZ 1) kg g % kg g % Versuchs beginn 40,40 40,95 2. Woche 44,80 312 100 48,20 518 166 4. Woche 52,60 562 100 57,70 677 120 6. Woche 63,90 808 100 69,60 848 105 E. Woche 75,20 804 100 81,80 875 109 10. Woche 84,90 696 100 92,50 762 109 1. - 10. Woche 634 100 736 116 Gruppe III Gruppe IV LM LMZ 1) LM LMZ 1) kg g g kg g Versuchsbeginn 39,85 40,00 2. Woche 46,70 490 157 47,70 551 177 4. Woche 57,40 764 136 59,10 810 144 6. Woche 70,60 939 116 73,10 999 124 8. Woche 82.80 875 109 84,40 811 101 10. Woche 93,30 750 108 95,40 787 113 Tabelle 5: Aufwand an EFr und verdaulichem Rohprotein (vRp) I II III IV (Zn-Bac.) (Nitrovin) (A/P) EFr-Aufwand 1545 (100) 1418 (92) 1430 (93) 1440 (93) vRp-Aufwand 460 (100) 418 (91) 420 (91) 421 (92) Beispiel 5: In einem analogen VErsuch wurden 11 Kälbern die gleiche Menge an Kombinations-Präparat A + P wie in Beispiel 1 angegeben in gleicher Applikationsart gegeben, Die Grösse der Kontrollgruppen, ihre geschlechtliche Zusammensetzung sowie Art und enge der anderen Ergotropiks entsprachen ebenfalls dem Bei- stiel 1. Das durchschnittliche Gewicht der Tiere variierte in den einzelnen Gruppen zwischen 44,50 kg und 5,05 kg und lag damit höher als im Beispiel 1. Die Auswertung erfolgte wie im Beispiel 1 angegeben. Das Versuchsergebnis zeigen die Tabellen 6 und 7. Tabelle 6: Lebendmasseentwicklung (LM) und tägliche Lebendmasse-Zunshme (LMZ) Gruppe I Gruppe II LM LMZ 1) LM LMZ 1) kg g % kg g % Versuchsbeginn 44,5 45,0 2. Woche 49,6 361 100 52,0 500 138 4. Woche 59,5 713 100 61,8 695 97 ó* Woche 71,2 827 100 72,8 786 95 8. Woche 84,1 927 100 85,5 906 98 10. Woche 96,0 848 100 98,1 901 106 1. - 10. Woche 735 100 758 103 Gruppe III Gruppe IV LM LMZ 1) LM LMZ 1) kg g % kg g % Versuchsbeginn 44,7 44,9 2. Woche 51,4 480 133 52,6 551 ,53 4. Woche 63,6 870 122 64,1 822 115 6. Woche 75,3 832 101 77,7 968 117 8. Woche 88,5 945 102 89,3 829 89 10. Woche 102,0 964 114 101,2 851 100 1. -10. Woche 818 111 804 109 1) im Versuchsabschnitt Gruppe I ohne Zusatz Gruppe 11 + Zinkbacitracin Gruppe III + Nitrovin Gruppe IV + Kombinationspräparat A + P Tabelle Aufwand an EFr und vedaulichem Rchprotein (vRp) I II III IV (Zn-Bac.) (Nitrovin) (A/P) Efr-Aufwand 1539 (100) 1496 (97) 1454 (94) 1518 (99) vRp-Aufwand 451 (100) 437 (97) 423 (94) 441 (98) Beispiel 6: 60 Schweine (Masthybriden E x L x Linie F 150), die bei der Einstallung durchschnittlich je 28 kg sogen, wurden in einem Einzelfütterungsversuch über 134 Tage mit Schweinemastalleinfutter, welches mit 6-Methyluracil (im folgenden P genannt) oder N-Guanidino-N'-thioureido-p-benzochinon-diimid (im folgenden A genannt) und mit einer Kombination dieser beiden Wirkstoffe versetzt war, gefüttert. Die wertbestimnenden Inbelts stoffe des F tters waren: Energiegehalt (EFs/kg OS): 598 - 610 - Lysin (g/kg OS) : 7,7 - 6,3 - Rohprotein (g/kg 0S) : 156 - 147 Die Tiere wurden vor Versuchsbeginn unter Berücksichtigung ihrer Lebendmasse gleichmässig in 5 Gruppen zu je 12 Tieren eingeteilt, darunter 3 Versuchsgruppen und 2 Kontrollgruppen. Die Tiere einer Kontrollgruppe erhielten Schweinemastalleinfutter ohne Antibiotikeusatz, die Tiere der zweiten Kontroll- gruppe erhielten zu diesem Futter eine Wirkstoffmischung mit 3 % Antibiotikum-Konzentrat mit 5 % Aktivität. Die Tiere der drei Versuchsgruppen erhielten zusätzlich zum Schweinemestalleinfutter P oder A allein oder eine Komlination von P und A. Das Futter wurde trocken ad libitum verabreicht, Wasser stand den Tieren über Selbsttränken zur Verfügang. Ab 120. Versuchstag wurde die Verabreichung der Wirkstoime P und A bzw. der Kombination von P und A eingestellt, ab liesem Zeitpunkt er hielten die Tiere dieser drei Versuchsgruppen das gleiche Futter wie die Tiere der Kontrollgruppe, die von Versuchsbe- ginn an nur Schweinemastalleinfutter ohne antibiotikum-Zusatz erhielten. Das Versuchsergebnis wurde bestimmt durch folgende Parameter: durchschnittliche Lebendmassezunahme (glTier und Tag) - Energieaufwand (KEFs/kg Zunahme an Körpermasse) Das Ergebnis zeigt Tabelle 8. Tabelle 8: Wirkstoffe Durchschnittl. Durchschnittl. rel. Energie- rel. Lebendmesse Lebendmasse- $aufwand am Versuchs- zunahme KEFs/kg ende (kg) (g/Tier u. Tag) (%) Zunahme (%) 100 ppm P 122,7 690 95 2,69 104 75 ppm A 133,1 772 106 2,48 95 50 ppm P + 37,5 ppm A 135,1 786 108 2,52 97 Kontrolle (ohne Anti- 126,1 728 100 2;60 100 biotikum) Kontrolle (mit Anti- 130,4 735 101 2,58 99 biotikum)

Claims: Patentansprüche 1. Verfahren zur Anwendung ergotroper Wirkstoffkombinationen in der Aufzucht und Mast von Geflügel, Schweinen und Rindern, dadurch g e k e n n z e i c h n e t , dass als Wirkstoffe 6-Methyluracil und N-Guanidino-N' -thioureido-p-benzochinon- diimid verwendet werden, wobei die Kombinationen der beiden genannten Wirkstoffe jeden einzelnen Wirkstoff in Mengen von 2 bis 100 ppmimFutterenthält,und die Gesamtmenge beider Wirk stoffe 125 ppm nicht überschreitet. 2. Verfahren gemäss Anspruch 1, dadurch g e k e n n z e i c h n e t , dass die Gesamtmenge beider Wirkstoffe 100 ppm nicht überschreitet. 3. Verfahren gemäss Anspruch 1 oder 2, dadurch g e k e n n z e i c h n e t , dass die Kombinatioen der beiden Wirk stoffe in Form eines Prämix auf inerten organischen oder an organischen Trägern sowie mit oder ohne zusätzliche Stoffe, wie Vitamine und Spurenelemente, und für die Aufzucht und Mast erforderlichen Stoffe verwendet werden. 4. Verfahren nach Ansprüchen 1 bis 3, dadurch g e k e n n z e i c h n e t , dass die Gesamtmenge der beiden Wirk stoffe und ihr Mengenverhältnis in den Kombinationen wahl weise über die gesamte Aufzucht und Mastperiode konstant gehalten oder in Abhängigkeit vom Alter bzw. Gewicht der Tiere variiert wird, und dass ferner die Gesamtmenge der Wirkstoffe und ihr Mengenverhältnis in Abhängigkeit vom Ener gieinhalt des verwendeten Futters angewendet wird.

Inventors: HACKL, WOLFGANG, DR., JACKISCH, BRIGITTE, DR., JEROCH, HEINZ, DR., JUST, HELMUT, DR., MICHELCHEN, GERTRUD, DR., POPPE, SIEGFRIED, PROF. DR. SC.AGR., SCHINKOWSKI, KLAUS, DR., TSCHAUSCHEV, PETER, DR., WEBER, KLAUS, DR.
Applicants: VEB BERLIN-CHEMIE
Application year: 1983
Main classification: A23K1
IPC codes: A61K31, A23K1