AQUEOUS SOLUTION OF URSODEOXYCHOLIC ACID FOR THERAPEUTIC USES, PROCESS FOR ITS PREPARATION AND ITS UTILIZATION FOR THE TREATMENT OF CHOLELITHIASIS

Abstract: 1. An aqueous solution of ursodeoxycholic acid for therapeutic uses, characterized in that it contains piperazine in association with the ursodeoxycholic acid, and the two products are in stoichiometric quantities and form a perfectly water-soluble salt, piperazine ursodeoxycholate.

Description: La présente invention est relative à une solution aqueuse d'acide ursodésoxycholique à usages thérapeutiques, à son procédé de préparation et à son aPPlication au traitement des lithiases biliaires. Le traitement pharmaceutique (souvent associé aux moyens diétetiques, crénothérapiques et chirurgicaux), constitue un moyen de choix pour éliminer les calculs de cholestérol formés dans la vésicule biliaire ou dans les voies biliaires. Ce traitement fait surtout appel à des dérivés de l'acide cholanique comme l'acide ursodésoxycholique ou l'acide chénodésoxycholique. En effet, l'acide ursodésoxycholique présente la propriété trés intéressante de pouvoir dissoudre les calculs de cholestérol ; absorbé par voie générale, il est résorbé dans l'iléon : il transforme la bile saturée en cholestérol (bile lithogène) en une bile insaturée. L'acide ursodésoxycholique favorise donc la dissolution des calculs cholestéroliques en modifiant la composition biliaire. L'administration par voie orale présente toutefois certains inconvénients. Une mauvaise résorption gastrique et intestinale entraîne la multiplication des prises. La modification des proportions relatives des acides choliques dans la bile n'intervenant que lentement, la dissolution des calculs cholestéroliques est elle-même longue et laborieuse. La dose thérapeutique journalière par voie orale étant d'environ 500 mg à 1 g en deux ou trois prises, entraîne une élévation assez faible du taux sanguin d'acide ursodésoxycholique ; par contre, l'injection intra-veineuse d'une solution de cet acide entraïne une augmentation rapide de la cholérèse. I1 était donc intéressant de pouvoir disposer d'une forme liquide injectable d'acide ursodésoxycholique. Un intérêt supplémentaire de cette forme soluble était la possibilité de percolation d'un calcul biliaire au moyen d'un drain de Kehr dans les cas où l'intervention chirurgicale sur la vésicule biliaire est incomplete ou limitée voire même déconseillée, notamment dans le cas de microcalculs pouvant ré amorcer la précipitation cholestérique. L'acide ursodésoxycholique est un acide relativement faible, pouvant donner des sels avec les bases minérales fortes telles que la soude, la potasse, entre autres. Comme le signalent H. IGIMI et M.C. CAREY (Journal of Lipid Research 21 - 72 (1980)), l'acide ursodésoxycholique précipite de sa solution à 379C dés que le pH atteint 8,0/8,1, alors que son épimere l'acide chénodésoxycholique ne précipite qu'â pH 7,0. La solubilité aqueuse de l'acide ursodésoxycholique est en effet tres faible, de l'ordre de 50 pM/litre. La réalisation de formes solubles a déjà été tentée (cf. la préparation de solutés injectables de l'acide ursodésoxycholique revendiquée dans le Brevet japonais 7228123 (Tokyo Tanabe)). Cette réalisation présente l'inconvénient majeur de contenir de grandes quantités de solvants. La solution à 1 % contient 5 ml de diméthylacétamide et 60 ml de propylèneglycol. Cette quantité de solvants est à déconseiller pour des solutions injectables et à proscrire absolument pour une percolation dans la vésicule biliaire. Un autre Brevet japonais (n 7228124) emploie moins de solvant, mais présente l'inconvénient d'etre à pH 9,1 pour une solution à 10 %. La présente invention s'est par conséquent fixé pour but de pourvoir à des solutions de l'acide ursodésoxycholique qui répondent mieux aux nécessités de la pratique que les solutions de l'Art antérieur, notamment en ce qu'elles sont concentrées, dépourvues totalement de solvant, en ce qu'elles présentent des PH phvsioloaiques acoeptables et résistant Parfaitement aux traibents de stérilisation. La présente invention a pour objet une solution aqueuse d'acide ursodésoxycholique à usaqes thérapeutiques, caractéri sée en ce qu'elle contient, associée à l'acide ¯rsodésoxy- cholique, de la pipérazine. Suivant un mode de réalisation particulièrement avantageux de l'objet de 1 invention, les quantités de l'acide ursodésoxycholique et de la pipérazine, sont stoechiométriques et forment un sel parfaitement soluble dans l'eau : l'ursodésoxycholate de pipérazine. La présente invention a également pour objet un procédé de préparation de la solution d'acide ursodésoxycholique, caractérisé en ce que l'on met en suspension l'acide ursodésoxycholique, en ce que l'on ajoute de la pipérazine sous agitation jusqu'a dissolution compléte, et en ce que l'on filtre et stérilise Ja solution ainsi obtenue. Conformément à l'invention, il est possible ainsi de préparer des solutions aqueuses suffisamment concentrées d'acide ursodésoxycholique, ne contenant aucun solvant organique présentant un pH physiologique (soit inférieur à 7,8), et résistant parfaitement aux traitements de stérilisation. Ce procédé permet la solubilisation dans un grand domaine de dilution, pouvant aller de 50 % à 0,1 % et permet ainsi d'obtenir des formes de l'acide ursodésoxycholique convenant parfaitement aussi bien aux injections, à la percolation intra-cholédocienne qu'aux traitements oraux. La composition pharmaceutique injectable conforme à la présente invention, peut être utilisée aussi bien en thérapeutique humaine qu'en thérapeutique vétérinaire. EXEMPLE On disperse 78,5 g d'acide ursodésoxycholique (0,2 mole) dans 800 ml d'eau distillée, on agite et on traite par 17,2 g de pipérazine (0,2 mole). Quand la solution est complète, on filtre quelques impuretes sur plaque millipore, on lave avec 2 fois 100 ml d'eau, puis on stérilise par traitement a l'autoclave 30 minutes a 120-C. La solution contient environ 80 g par litre d'acide ursodésoxycholique à un pH de 7,75 et peut être utilisée directement ou aprés dilution. Les solutions d'acide ursodésoxycholique ainsi obtenues sont tres stables. Ainsi, apres plusieurs essais repetes de stérilisation, il n'est apparu aucune trace de dégradation de l'acide ursodésoxycholique dissous, ni transformation en l'un de ses acides homologues, cholique, lithocholique, chénodésoxycholique et désoxycholique. Ceci a été vérifié par chromatographie en couche mince sur plaque de silice dans les systèmes : chloroforme 24, méthanol 3, acide acétique 1 ou cyclohexane 50, acétate d'ethyle 48, acide acétique 2. Ces formes solubles ne précipitent pas par dilution (même extrême) avec de l'eau distillée ou avec une solution physiologique de chlorure de sodium. Elles sont stables dans le temps et résistent bien a une température même élevée. Elles supportent bien l'addition d'antioxydants ou de conservateurs aux doses habituelles. Les solutions conformes à l'invention ainsi obtenues, peuvent être administrées par voie injectable, par voie orale, et peuvent être percolées in vivo directement sur des calculs cholestéroliques.

Claims: REVENDICATIONS 1 - Solution aqueuse d'acide ursodésoxycholique à usages thérapeutiques, caractérisée en ce qu'elle contient, associée à l'acide ursodésoxycholique, de la pipéraz ine. 2 - Solution selon la Revendication 1, caractérisée en ce que les quantités de l'acide ursodésoxycholique et de la pipérazine, sont stoechiométriques et forment un sel parfaitement soluble dans l'eau, l'ursodésoxycholate de pipérazine. 3 - Procédé de préparation de la solution de l'acide ursodésoxycholique, caractérisé en ce que l'on met en suspension l'acide ursodésoxycholique, en ce que l'on ajoute de la pipérazine sous agitation jusqu'à dissolution complète, et en ce que l'on filtre et stérilise la solution ainsi obtenue. 4 - Application de la solution selon les Revendications 1 et 2, au traitement de la lithiase biliaire. 5 - Médicament administrable par voie orale, caractérisé en ce qu'il contient une quantité thérapeutique active de la solution selon l'une quelconque des Revendications 1 et 2, associée à des véhicules pharmaceutiques usuels. 6 - Médicament administrable par voie injectable, caractérisé en ce qu'il contient une quantité thérapeutique active de la solution selon l'une quelconque des Revendications 1 et 2, associée à des véhicules pharmaceutiques usuels. 70- Médicament administrable par percolation intracholédocienne, caractérisé en ce qu'il contient une quantité thérapeutique active de la solution selon l'une quelconque des Revendications l et 2, associée à des véhicules pharmaceutiques usuels.

Inventors: LARUELLE, CLAUDE, LEPANT, MARCEL
Applicants: S.A. PANMEDICA SOCIETE DITE:
Application year: 1983
Main classification: C07J9
IPC codes: A61K31, C07J9, A61K9