Stable ergotalcaloids solutions

Abstract: 1. Stable solutions of ergot alkaloids and hydrated forms thereof and salts thereof characterized in that they have been dissolved in solvents or solvent mixtures which are free of ethyl alcohol and stabilizing additives, the solvent mixture being water with one or more polyhydric alcohols with a ratio of 1 : 9 to 9 : 1, particularly 1 : 4 to 4 : 1 and the polyhydric alcohol(s) comprising 2 to 6 carbon atoms and up to 6 hydroxy groups in the molecule and that when 1,2-propanediol and glycerol is used their ratio is from 20 : 1 to 1 : 1, particularly 15 : 1 to 2 : 1 and the solution is prepared without protective gasification.

Description: Stabile Lösungen von Mutterkornalkaloiden Die Erfindung betrifft stabile Lösungen von Mutterkornalkaloiden und deren hydrierten Formen sowie ihrer Salze in pharmakologisch unbedenklichen Lösungsmitteln bzw. Lösungsmittelgemischen, wobei als wichtigste Vertreter der hydrierten Mutterkornalkalaide Di hydroergocri stin, Dihydroergokrypt in, Dihydroergocornin, deren Gemische und Dihydroergotamin besonders hervorgehoben werden sollen. Die Instabilität dieser Alkaloide, besonders in Lösungen, führt zu erheblichen Schwierigkeiten bei der Herstellung pharmazeutisch brauchbarer flüssiger Darreichungsformen, da es im Verlauf der Lagerung infolge von Umlagerungs- und Oxidationsreaktio- nen zu Wirkstoffverlusten kommt. Um diese 2ersetzungserscheinungen zu verhindern, wurden verschiedene Vorschläge zur Stabilisierung der Mutterkornalkaloide gemacht. Neben der allgemein ueblichen Schutzbegasung mit inerten Gasen bei der Herstellung und Abfüllung derartiger Lösungen, wird in der DE-OS 2 555 481 vorgeschlagen, Lösungsmittelkombinationen aus Ethylalkohol, Propylenglykol, Glycerin und maximal 40 z wasser zu verwenden. HARTMANN et al., Arzneim.-Forsch./Drug Res. 27 (in), Heft 12, 1977 schlägt ebenfalls vorgenannte Lösungsmittelkombinationen vor, wobei zur Beurteilung der Stabilität der Mutterkornalkaloide die Dielektrizitätskonstante der Lösungsmittelgemische herangezogen wird. Die DE-OS 2 735 587 beschreibt gleichermassen die Verwendung dieser Lösungsmittel mit einem maximalen Wassergehalt von 40 % unter Einhaltung einer Dielektrizitätskonstanten der Gemische von 30 bis 46. Die französische Patentanmeldung 2 313 059 beschreibt zur Stabilisierung von Mutterkornalkaloiden die Verwendung von Ethylalkohol im Gemisch mit einem oder mehreren mehrwertigen Alkoholen. Kennzeichnend für den Stand der Technik ist, dass zur Stabilisierung von Mutterkornalkaloiden in Lösung Ethylalkohol als notwendiger Bestandteil in Kombination mit mehrwertigen Alkoholen benötigt wird, was als schwerwiegendster Nachteil aller dieser bekannten Vorschläge angesehen werden muss, da hierdurch bestimmte Risikogruppen, nämlich Leberkranke, Alkoholkranke, Epileptiker, Hirngeschädigte, Schwangere und Kinder, von der Therapie mit Mutterkornalkaloiden in flüssiger Form als Dauertherapeutikum, ausgeschlossen sind. Diese Risikogruppen sind durch die Einnahme von Ethylalkohol gefährdet (Entwurf einer Arzneimittel-Warnhinweisverordnung des Bundesministers für Jugend, Familie und Gesundheit vom 8. April 1982). Wegen der grossen Bedeutung der Mutterkornalkaloide besonders in der Kreislauftherapie besteht somit ein anhaltendes Bedürfnis nach flüssigen Arzneiformen, die frei von Ethylalkohol als stabilisierender Komponente, über längere Zeit, auch nach Anbruch des Behältnisses, ihren Wirkstoffgehalt unverändert beibehalten. Es war nach dem Stand der Technik nicht tu erwarten, dass Mutterkornalkaloide in Lösung unter Verzicht auf Ethylalkohol stabil bleiben. Es wurde nunmehr Uberraschend gefunden, dass die Herstellung derartiger stabiler Lösungen jedoch möglich ist, wenn man die Mutterkornalkaloide in einem Gemisch aus Wasser und einem oder mehreren mehrwertigen Alkoholen löst. Erfindungsge- mäss verwendbare mehrwertige Alkohole sind gekennzeichnet durch 2 bis 6 Kohlenstoffatome und vorzugsweise bis zu 6 Hydroxygruppen, wie z.B. Xthylenglykol, Propylenglykol, Glycerin, Xylit, Sorbit. Darüber hinaus sind Polyalkohole wie beispielsweise Polyäthylenglykole verwendbar. Das Gewichtsverhältnis Wasser zu mehrwertigem Alkohol bzw. mehrwertigem Alkoholgemisch ist bevorzugt 1:9 bis 9:1, insbesondere 1:4 bis 4:1. Wird ein Gemisch aus den mehrwertigen Alkoholen 1,2-Propandiol und Glycerin verwendet, so sind deren Gewichtsverhältnisse 20 : 1 bis 1:1 bevorzugt, insbesondere 15 : 1 bis 2 : 1. Es wurde weiter überraschend festgestellt, dass diese Lösungen ohne jegliche Schutzbegasung hergestellt und abgefüllt werden können und dennoch ihren Wirkstoffgehalt unverändert beibehalten, wenn man sie zwischen Raumtemperatur und 400C lagert. Es hat sich ferner gezeigt, dass man bei den erfindungsgemässen Lösungen hinsichtlich der Dielektrizitätskonstanten unabhängig ist. Nachfolgend werden beispielhaft einige erfindungsgernässe Zusammensetzungen in Gewichtsteilen genannt: 1 2 3 4 Dihydroergotaminmesilat 20,0 20,0 - Dihydroergotoxinmesilat+) - - 10,0 10,0 Glycerin, wasserfrei - 1430,0 425,0 1,2-Propandiol 4980,0 4000,0 5300,0 5990,0 Wasser 5000,0 4550,0 4265,0 4000,0 +) = Dihydroergotoxinmesilat stellt ein Gemisch von Dihydro ergocornin-, Dihydroergocristin- und DihydroergokryDtin- methansulfonat im Verhältnis 1:1:1 dar. Herstellung der Lösungen nach Beispiel 1-4: Das Wasser und der bzw. die mehrwertigen Alkohole werden miteinander gemischt. Das Alkaloid oder die Alkaloide werden zugegeben. Es wird so lange gerührt, bis eine klare Lösung entstanden ist. Nach Filtration werden die Lösungen in Fläschchen abgefüllt. Gegebenenfalls setzt man den erfindungsgemässen Lösungen auBer- dem stabilisierende Additive zu wie z. B. Methansulfonsäure, Propylgallat, Thiodipropionsäure und Ethylendiamintetraessigsäure bzw. deren Natriumsalze. Aus nachstehender Tabelle ist ersichtlich, dass die Gehalte der Mutterkornalkaloide, ausgedrückt in Prozent, in den erfindungsgemäss hergestellten Lösungen nach längerer Lagerzeit auch bei erhöhten Temperaturen praktisch unverändert sind. EMI4.1 <tb> Lager- <SEP> Beispiel <SEP> 1 <SEP> Beispiel <SEP> 2 <SEP> Beispiel <SEP> 3 <SEP> Beispiel <SEP> 4 <tb> zeit/ <SEP> RT* <SEP> 30 C <SEP> 300C <SEP> 40C <SEP> 30 C <SEP> 40 C <SEP> RT* <SEP> 30 C <SEP> 400C <SEP> RT* <SEP> 300C <SEP> 400C <SEP> R <SEP> 30C <SEP> 400C <tb> Monate <SEP> Z <SEP> Z <SEP> 2 <SEP> 2 <SEP> 2 <SEP> 2 <SEP> 2 <SEP> 2 <SEP> 2 <SEP> 2 <SEP> 2 <SEP> 2 <SEP> <tb> <SEP> 0 <SEP> 100 <SEP> 100 <SEP> 100 <SEP> 100 <SEP> 100 <SEP> 100 <SEP> 100 <SEP> 100 <SEP> 100 <SEP> 100 <SEP> 100 <SEP> 100 <tb> <SEP> 2 <SEP> 103 <SEP> 1035 <SEP> 104 <SEP> 104 <SEP> 102,5 <SEP> 102 <SEP> 97,1 <SEP> 96,2 <SEP> 96,2 <SEP> 95,9 <SEP> 96,1 <SEP> 96,2 <tb> <SEP> 4 <SEP> 99,5 <SEP> 102 <SEP> 104 <SEP> 99,5 <SEP> 99 <SEP> 100 <SEP> 99 <SEP> 99 <SEP> 101 <SEP> 98 <SEP> 97 <SEP> 97 <tb> <SEP> 6 <SEP> 103 <SEP> 101 <SEP> 99 <SEP> - <SEP> <SEP> - <SEP> <SEP> - <SEP> <SEP> 99 <SEP> 99 <SEP> 99 <SEP> - <SEP> - <SEP> - <SEP> <tb> <SEP> 9 <SEP> 100,5 <SEP> 100,5 <SEP> 101 <SEP> - <SEP> <SEP> - <SEP> - <SEP> 99,2 <SEP> 100,7 <SEP> 100 <SEP> - <SEP> - <SEP> - <SEP> <tb> 12 <SEP> 98,5 <SEP> 98,5 <SEP> 101 <SEP> - <SEP> - <SEP> - <SEP> 104 <SEP> 103 <SEP> 101 <SEP> - <SEP> - <SEP> <tb> 16 <SEP> - <SEP> - <SEP> - <SEP> - <SEP> - <SEP> 95,9 <SEP> - <SEP> - <SEP> - <SEP> 100 <SEP> 100 <SEP> 100 <tb> a - Raumtemperatur

Claims: Stable solution of ergot alkaloids and their hydrated forms, as well as their salts, containing a mixture of solvents of water and polyhydric alcohols characterised in that this solution is free of ethyl alcohol and stabilizing additives and in that during the manufacture of the solution a protective gasification has not been used and in that the solution contains as a solvent mixture water and 1,2-propane-diol and glycerol in a ratio of water : alcohols from 1 : 4 to 4 : 1, the ratio of 1,2-propanediol and glycerol being from 20 : 1 to 1 : 1. Solution according to claim 1, characterised in that the solution in a addition contains polyalkylene glycols, preferably polyethylene glycol. Solution according to claims 1 and 2, characterised in that the solution contains as ergot alkaloid dihydro-ergocristine or its salts. Solution according to claims 1 to 2, characterised in that the solution contains as ergot alkaloid a mixture of dihydro-ergocornine, dihydro-ergocristine and dihydro-ergocryptine or their salts, preferably in the ratio 1 : 1 : 1. Solution according to claims 1 to 2, characterised in that the solution contains as ergot alkaloid dihydro-ergotamine or a salts thereof.

Inventors: KOEHNE HANS DR, LAHR WOLFGANG, SCHMERSAHL HEIN UWE DR, KOEHNE, HANS, DR., LAHR, WOLFGANG, SCHMERSAHL, HEIN UWE, DR., Köhne, Hans, Dr.
Applicants: RENTSCHLER ARZNEIMITTEL, DR. RENTSCHLER ARZNEIMITTEL GMBH & CO.
Application year: 1983
Main classification: A61K47
IPC codes: A61K47, A61K31, C07D457, A61P15