PROCESS FOR THE PREPARATION OF 6-EXO-ALKANOYL-1,3,3-TRIMETHYL-BICYCLO(2.2.2.)OCTAN-2-ONES

Abstract: 1. A process for the preparation of a 6-exo-alkanoyl-1,3,3-trimethyl-bicyclo[2,2,2]octan-2-one of the general formula I see diagramm : EP0097874,P7,F1 where R is hydrogen or a saturated, branched or linear aliphatic hydrocarbon radical of 1 to 6 carbon atoms, wherein A. 2,6,6-trimethyl-cyclohexa-2,4-dien-1-one of the formula II see diagramm : EP0097874,P7,F2 is heated together with an ethynyl ketone of the general formula III see diagramm : EP0097874,P7,F3 where R has the above meanings, in the presence or absence of an inert solvent, to a temperature of from 100 to 200 degrees C, and B. the resulting unsaturated bicyclic ketone of the general formula IV see diagramm : EP0097874,P7,F4 is catalytically hydrogenated in the presence of a noble metal catalyst.

Description: Verfahren zur Herstellung von 6-exo-Alkanoyl-1,3,3-tri- methyl-bicyclo[2.2.2]octan-2-onen Die Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung von 6-exo-Alkanoyl-1,3,3-trimethyl-bicyclo[2.2.2]octan- -2-on durch Umsetzen von 26,6-Trimethyl-cyclohexa2,4 -dien-1-on (II) mit Ethinylalkglketonen und katalytische Hydrierung des erhaltenen Diels-Alder-Adduktes. Die Verfahrensprodukte sind wichtige Zwischenprodukte rar die Synthese des als Duftstoffkomponente sehr begehrten Patchouli-Alkohols und seiner Derivate der Formel EMI1.1 Es hat daher nicht an Versuchen gefehlt, eine besonders vorteilhafte Synthese fUr diese Ketone zu finden. So sind aus der europäischen Patentanmeldung OO 31 965 sowie aus Chem. Commun. 1968 S. 1287 Verfahren zur Her- stellung der bicyclischen Ketone der Formel I bekannt, bei welchen das 2,6,6-Trimethyl-cyclohexa-2,4-dien-1-on der Formel II mit Alkylvinylketonen zu den endo-konfigurierten Bicyclen der allgemeinen Formel V EMI1.2 umgesetzt wird, welche durch Hydrieren und Equilibrieren in die genschten Verbindungen der Formel I aberfnhrt werden können. Da bei dieser Equilibrierung lediglich exo/endo Gemische anfallen, muss bei den in der Literatur beschriebenen Verfahren auf der letzten Stufe unvorteilhafterweise eine fraktionierte Kristallisation oder eine chromatographische Epimerentrennung vorgenommen werden. Diese Operationen dürften die Wirtschaftlichkeit des beschriebenen Verfahrens beträchtlich einschränken. Es war daher die Aufgabe der Erfindung, ein Verfahren zur Herstellung der bicyclischen Ketone der allgemeinen Formel I zu finden, bei dem die letzte nachteilige Reaktionsstufe nicht nötig ist. Es wurde nun überraschenderweise gefunden, dass bei der Um setzung von II mit Ethinylalkylketonen ein bicyclisches Dien der Formel IV gebildet wird, bei dessen katalytischer Hydrierung durch ausschliesslichen oc-bngriff des Wasser stoffs das für die Patchouli-Alkohol-Synthese erforder liche exo-Isomere isomerenrein und in besserer Ausbeute als bei den aus der Literatur bekannten Verfahren erhalten wird. Gegenstand der Erfindung ist dementsprechend ein Verfahren zur Herstellung von 6-exo-Alkanoyl¯1,3,3-trimethyl-bi¯ cyclo 2.2.2]octan-2-onen der allgemeinen Formel I EMI2.1 in der R für Wasserstoff oder einen gesättlgten, verzweigten oder unverzweigten, aliphatischen Kohlenwasserstoff trest mit 1 bis 6 C-Atomen steht, das dadurch gekennzeichnet ist, dass man A. 2 2,6,6-Trimethyl-cyclohexa-2,4-dien-1-on der Formel II EMI3.1 mit einem Ethinylketon der allgemeinen Formel III EMI3.2 in der R die oben angegebene Bedeutung hat, gegebenen falls in einem inerten Lösungsmittel auf Temperaturen von 100 bis 200, vorzugsweise 100 bis 150 0C erhitzt und B. das erhaltene ungesättigte bicyclische Keton der all gemeinen Formel IV EMI3.3 in Gegenwart von Edelmetallkatalysatoren katalytisch hydriert. Das erfindungsgemässe Verfahren ist somit um die letzte und kritischste Reaktionsstufe kürzer. Die für das erfindungsgemässe Verfahren benötigten Ethinyl alkylketone können durch Ethinylierung aliphatischer Aldehyde und Oxidation der resultierenden Alkohole auf einfache Weise hergestellt werden. Gegenüber den bei dem bekannten Verfahren als Ausgangsverbindungen verwendeten Vinylalkylketonen zeichnen sie sich durch eine wesentlich geringere Polymerisationsempfindlichkeit aus. II wird vorteilhaft in Form seines Dimeren eingesetzt, da dieses die einzige lagerungsstabile Form ist und bei höheren Temperaturen sowieso in die Monomeren aufspaltet. Zur Umsetzung von II mit den Ketonen der Formel III zu den Bicyclooctadiendionen der Formel IV werden die Kom- ponenten einfach miteinander oder aber in einem inerten höhersiedenden Lösungsmittel erhitzt. Hierbei werden pro Mol II mindestens äquimolare Mengen, vorzugsweise 1 bis 1,2 Mol des Ketons ItI zugesetzt. Ein Lösungsmittel ist vor allem nicht nötig, wenn die Reaktionskomponenten im Autoklaven bei autogenem Druck auf die Reaktionstemperatur erhitzt werden. Man kann aber auch in einem für Diels-Alder-Synthesen üblichen inerten Lösungsmittel, wie Benzol, Toluol, Xylol oder 1,4-Dioxan arbeiten. Das Lösungsmittel verwendet man dann in etwa der gleichen bis etwa der doppelten Gewichtsmenge. Von den bei dieser Diels-Alder-Reaktion möglichen Kost in tutionsisomeren IV und seinem 5-Isomeren VI EMI4.1 wurden bei Verbindungen, in denen R eine Methylgruppe bedeutet, die 5-Isomeren nicht isoliert. Mit steigendem induktiven Effekt (bzw. steigender sterischer Hinderung) des Substituenten R nimmt der Anteil an dem unerwünschten 5-lso- meren zu. Das Verhältnis der Konstitutionsisomeren ist ausserdem in gewissem Masse von der Wahl des Lösungsmittels abhängig. Dieser Effekt, der in diesem Fall zugunsten des gewünschten Verfahrensproduktes genutzt werden kann, ist überraschend, da pericyclische Reaktionen normalerweise nicht lösungsmittelabhängig sind. So wird z.B. bei Verwendung des etwas polareren 1,4-Dioxans anstelle der apolaren aprotonischen Kohlenwasserstoffe das Isomerenverhältnis deutlich zur Seite der gewünschten Konstitutionsisomeren verschoben. Für R = Hexyl beträgt beispielsweise das Verhältnis von IV:VI beim Arbeiten in Toluol = 87,5:12,5, in 1,4-Dioxan dagegen 94,3:5,7. FUr Verbindungen mit R = Isopropyl sind die Verhältnisse analog. Sie betragen beim Arbeiten in Xylol: IV:VI = 81,8:18,2 in Dioxan: = 88 :12 ohne Lösungsmittel: = 88 :12 und in Methanol: 91 : 9. Der Verlauf der Umsetzung kann mit den üblichen analyti schen Methoden verfolgt werden. Die zur quantitativen Um setzung von II benötigte Reaktionszeit betrugt im allgemeinen etwa 3 Stunden. Die Aufarbeitung des Reaktionsansatzes erfolgt durch Ab destillieren des Lösungsmlttels. Der verbleibende Rück stand kann entweder durch Destillation gereinigt werden, oder aber - im Falle kristalliner Reaktionsprodukte durch Lösen in heissem Petrolether, Flitrieren und anschlies sende Kristallisation. Aus der Lösung kristallisieren die bicyclischen Octadienone IV in reiner Form aus. Die katalytische Hydrierung der Bicyclooctadiendione IV erfolgt vorteilhaft in polar-protischen Lösungsmitteln wie Methanol, Ethanol oder Isopropanol, insbesondere in Methanol. Bei Anwendung von Normaldruck bis Drucken von etwa 30 bar und Temperaturen von etwa 100 C reagieren die Bicyclooctadlendione IV bei Verwendung von Edelmetallkataly satoren, wie Pd- oder Pt-Katalysatoren glatt zu den Be- cyclooctandionen der Formel I. In Essigsäureethylester als Lösungsmittel gelingt dagegen interessanterweise eine selektive Hydrierung der Doppelbindung in 7-Stellung. Mit Hilfe des erfindungsgemässen Verfahrens erhält man die als wichtige Zwischenprodukte rur die Synthese des als Duftstoffkomponente sehr begehrten Patchouli-Alkohols und seiner Derivate interessanten bicyclischen Ketone der allgemeinen Formel I in einfacher Weise und mit besseren Aus- beuten als nach den bekannten Verfahren. Beispiel 1 6-Acetyl-1,3,3-trimethyl-bicyclo[2.2.2]octan-2-on A. Unter Rühren wurden zu der siedenden Lösung von 95,2 g (0 > 7 mol) dimerem 2,6,6-Trimethyl-cyclohex¯ -2 > 4-dien-1-on (II) in 300 ml Xylol 53 g (0,77 mol) Butinon getropft. Nach beendeter Zugabe wurde 3 h unter Rühren und unter Rückflusskühlung zum Sieden erhitzt. Anschliessend wurde das Xylol abdestilliert, das Reak tionsprodukt in 0,5 1 Petrolether aufgenommen und zum Sieden erhitzt. Die heisse Petroletherlösung wurde filtriert. Aus der erkalteten Lösung kristallisierten 97 g (o,48 mol) 6-Acetyl-1,3,3-trimethyl-bicyclo[2,2,2]- octan-5,7-dien-2-on (IVa) in Form farbloser Prismen Vom Festpunkt F. 70 bis 72 0C aus. Das entspricht einer Ausbeute von 69 % der Theorie. Ba. 28 g des erhaltenen 6-Acetyl-1,3,3-trimethyl-bicyclo- t2.2.2]octa-5,7-dien-2-ons wurden in 150 ml isopropa nol gelöst, die Lösung mit 1 g Pd/C (5 %ig) versetzt und bei 1000C und 30 bar 5 h im Autoklaven hydriert. Anschliessend wurde der Katalysator abfiltriert und das Reaktionsprodukt vom Lösungsmittel befreit. Es verblieben 27 g (95 %) 6-exo-Acetyl-1,3,3-trimethyl- -bicyclo[2.2.2]octan-2-on (Ia) als farbloses, lang sam kristallisierendes ö1 vom Schmelzpunkt F " 45 bis 48 C. Bb. 5 g IVa wurden mit 0,1 g Pt/C (5 %ig) unter sonst gleichen Bedingungen wie in Ba) hydriert. Man er hielt 5 g Ia. Bc. 5 g IVa wurden in Methanol gelost, mit 0,1 g Pd/C (5 %ig) versetzt und im Autoklaven bei 1000C und 30 bar hydriert. Man erhielt 5 g Ia. Bd. 5 g IVa wurden in Methanol gelöst und mit 0,1 g Pt/C (5 %ig) versetzt. Nach Hydrieren bei 1000C und 30 bar verblieben 5 g Ia. Beispiel 2 6-exo-Isobutyryl-1,3,3-trimethyl-bicyclo[2.2.2]Octan-2-on Aa. Zu der siedenden Lösung von 27,2 g (0,2 mol) des di meren 2,6,6-Trimethyl-cyclohexa-2,4-dien-l-on (II) in 100 ml Xylol wurden unter Rühren 21,2 g (0,22 mol) Ethinylisopropylketon getropft. Nach beendeter Zu gabe wurde 3 h unter Rühren und unter Rückflusskühlung zum Sieden erhitzt. Anschliessend wurde das Xylol ab destilliert. Durch Kugelrohrdestillation (K = 81 bis p 1100C/0'005 mbar))des Rückstandes erhielt man 41,5 g eines Gemisches aus 6-Isobutyryl-1,3,3-trimethyl-ti- cyclo[2.2.2]octa-5,7-dien-2-ons (IVb) und seinem 5-Isobutyryl-isomeren im Verhältnis 9:2. Die Isomeren können durch Kristallisation aus Petrol ether getrennt werden. Das gewünschte 6-Isobutyryl -derivat fällt hierbei in Form von weissen Kristallen vom Schmelzpunkt F - 60 bis 630C an. Ab. Wurde als Lösungsmittel anstelle von Xylol Dioxan verwendet und die Reaktionszeit auf 5 h verlängert so erhielt man unter sonst gleichen Peaktionsbedin- gungen in przktisch quantitativer Ausbeute ein Ge misch aus 88 % IVb und 12 des konstitutionsisomeren 5-Isobutyrylderivats. Ac. Wurde als Lösungsmittel anstelle von Xylol Methanol verwendet und das Reaktionsgemisch im Autoklaven 3 h auf 140 C erhitzt, so erhielt man bei üblicher Aufarbeitung in etwa 83 %iger Ausbeute ein Gemisch aus 91 % IVb und 9 % des konstitutionslsomeren 5-Isobutyrylderivats. Ad. Eine Mischung aus 27,2 g II und 21,1 g Ethinyliso propylketon wurde 3 h im Autoklaven auf 1300C erhitzt. Man erhielt in praktisch quantitativer Ausbeute ein Gemisch aus IVb und seinem 5-Isobutyrylisomeren im Verhältnis 88:12. B. 10 g IVb wurden in 100 ml Methanol gelöst, mit 0,1 g Pd/C (5 ig) versetzt und 3 h bei 30 bar und 1000C hydriert; Durch Filtrieren, Abdestillieren des Me thanols und Destillieren im Kugelrohr erhielt man 7,2 g 6-exo-Isobutyryl-1,3,3-trimethyl-bicycloE2.2.23 -octan-2-on als farbloses öl vom Siedepunkt Kp = 1200C/0,01 mbar. Beispiel 3 6-exo-(2'-Methyl-butyryl)-1,3,3-trimethyl-bicyclo [2.2.2] octan-2-on A. Analog Beispiel 2 Aa wurden 27,2 g dimeres II mit 24,2 g 4-Methyl-hex-1-ln-3-on in Xylol umgesetzt. Destillation des Reaktionsproduktes ergab ein Ge misch vom Siedepunkt Kp t 103 bis 1080C/0,01 mbar das zu 4 Teilen aus 6-exo-(2'-Methyl-butyryl)¯1,3,3- -trimethyl-bicyclo[2.2.2]octa-5,7-dien-1-on (IVc) und 1 Teil aus dem entsprechenden 5-Isomeren be stand. Die Produkte sind Diastereomerengemische bezüglich des Chiralitätszentrums in der Seiten kette. B. 10 g des gemass 3A erhaltenen Gemisches wurden analog Beispiel 2B hydriert. Durch Kugelrohrdestillation des Reaktionsproduktes erhielt man 7,8 g eines im wesent lichen 6-exo-(2'-Methyl-butyryl)-1,3,3-trimethyl-bi- cyclo[2.2.2]octan-2-on enthaltendes Gemisch als bes öl vom Siedepunkt Kp = 150 bis 160 C/0,3 mbar. Beispiel 4 6-exo-Propionyl-1,3,3-trimethyl-bicyclo[2.2.2]octan-2-on A. Analog Beispiel 1A wurden 37,3 g dimeres II mit 25 g Ethinyl-ethylketon in 200 ml Xylol umgesetzt, Destil lation des erhaltenen Reaktionsproduktes ergab 49 g eines Gemisches aus 6-Propionyl-1,3,3-trimethyl-bi- cyclo[2.2.2]octa-5,7-dien-2-on (ivd) und seinem 5-Propionyl-isomeren im Verhältnis 7:1. B. 10 g des gemäss A erhaltenen Produktes wurden analog Beispiel 23 hydriert. Nach Kugelrohrdestillation ver blieben 7,8 g eines im wesentlichen 6-exo-Propionyl -1,3,3-trimethyl-bicyclo[2.2.2]octan-2-on enthalten des Gemisch als farbloses bl vom Siedepunkt Kp = 120 bis 125 C/0,005 mbar. Beispiel 5 6-exo-Heptanoyl-1,3,3-trimethyl-bicyclo[2.2.2]octan-2-on Aa. Analog Beispiel 1A wurden 27,2 g des dimeren II mit 30,4 g Ethinyl-hexylketon in 200 ml Xylol umgesetzt. Durch Kugelrohrdestillation des Reaktionsproduktes erhielt man 47 g eines 7:1 Gemisches aus 6-Heptanoyl -1,3,3-trtmethyl-bicyclo[2.2.2]octa-5,7-dien-2-on (IVe) und seinem 5-Heptanoylisomeren. Ab. Wurde anstelle von Xylol 200 ml 1,4-Dioxan als Ld- sungsmittel verwendet, so erhielt man unter sonst gleichen Reaktionsbedingungen ein Gemisch bestehend aus 94,3 % IVe und 5,7 seines 5-Heptanoyl-Isomeren. Die Ausbeute betrug 76 % der Theorie. B. 10 g des gemäss Beispiel 5Ab erhaltenen Gemisches wurden analog Beispiel 2B hydriert. Man erhielt 8,7 g eines im wesentlichen 6-exo-Heptanoyl-1,3,3-trimethyl- -bicyclo[2. 2. 2]octan-2-on enthaltenden Gemisches als gelbes Öl vom Siedebereich Kp = 120 bis 1500C/0,05 mbar.

Claims: Patentanspruch Verfahren zur Herstellung von 6-exo-Alkanoyl-1,3,3tri- methyl-bicyclo(2.2.2)octan-2-onen der allgemeinen Pormel I EMI11.1 in der R für Wasserstoff oder einen gesättigten, verzweigten oder unverzweigten aliphatischen Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 6 C-Atomen steht, dadurch gekennzeichnet, dass man A. 2,6,6-Trimethyl-cyclohexa-2,4-dien-1-on der Formel II EMI11.2 mit einem Ethinylketon der allgemeinen Formel III EMI11.3 in der R die oben angegebene Bedeutung hat, gewebe nenfalis in einem inerten Lösungsmittel auf Temperaturen von 100 bis 2000C erhitzt und B. das erhaltene ungesättigte bicyclische Keton der allgemeinen Formel IV EMI12.1 in Gegenwart von Edelmetallkatalysatoren katalytisch hydriert.

Inventors: HOFFMANN, WERNER, DR., PAPE, FRANK-FRIEDRICH, DR.
Applicants: BASF AKTIENGESELLSCHAFT
Application year: 1983
Main classification: C07C45
IPC codes: C07C49, C07C45