PROCESS FOR THE PREPARATION OF PHENOL AMIDES

Abstract: Preparation of phenolamides having the formula (I) wherein A and B are alkylene or alenylene radicals and X is a substituent optionally selected among halogens, the radicals-N H2, -R1 and -OR1, R1 being a hydrogen atom or a lower alkyl group, by the reaction of the compound having the formula (II) wherein A and X have the same meaning as indicated hereabove, Hal is an halogen and Z is a protector group with <IMAGE> reaction of the product obtained with MeN3, reaction of the product obtained with a base releasing the protector group, and catalytic hydrogenation of the resulting product. The compounds have an antiviral activity and a hormonal biological activity.

Description: PROCEDE DE PREPARATION DE PHENOLAMIDES La présente invention concerne un procédé de préparation de phénolamides et les composes ainsi obtenus. Les phénolamides préparés conformément au procédé de l'invention répondent à la formule EMI1.1 dans laquelle A et B sont des radicaux alcoylène ou alcé nylène et X est un substituant éventuel, choisi parmi les halogènes et les radicaux -NK2, -R1 et -OR1, R1 étant l'hydrogène ou un groupe alcoyle inférieur. Parmi les phénolamides préparés par le procédé de l'invention on peut citer plus particulièrement les composés de formule I ou A représente -CH=CH- et B -(CH2)4-. Dans cette classe de composés, on peut citer encore plus particulièrement la férulylputrescine de formule EMI1.2 la p-coumarylputrescine de formule EMI1.3 la caffeylputrescine de formule EMI1.4 Ces composés ont été mis en évidence autour de la zone nécrotique d'hypersensibilité du Nicotiana tabacum variété Xanthi n.c au virus de la Mosalque du Tabac, c'est-à-dire dans les cellules qui présentent un puissant pouvoir inhibiteur de multiplication virale. Par la suite, il a été observé que divers phénolamides s'accumulaient dans les organes reproducteurs, ovaires et anthères. La synthèse des phénolamides est très faible dans les plantes juvéniles et végétatives ; elle s'accélère brusquement peu de temps avant le passage à l'état reproducteur et prend une allure exponentielle lorsque le méristème passe de l'état végétatif à l'état reproducteur. La relation qui existe entre la synthèse accélérée des phénolamides et le passage à l'état reproducteur a été confirmée de la façon suivante 1) il est possible d'inhiber le passage à l'état reproducteur de nombreux végétaux : il suffit de les soumettre en permanence à une température élevée il n'y a jamais dans ce cas d'accélération exponentielle de la synthèse de phénolamides. 2) certaines hybridations, ou certaines mutations, conduisent à l'obtention d'individus incapables de passer à l'état reproducteur ; il n'y a jamais non plus dans ce cas d'accélération de la synthèse de phénolamides. 3) les anthères des plantes m le steriles (particulièrement recherchées en Amélioration des Plantes) sont dépourvues des phénolamides caractéristiques des anthères fertiles (Tabac, Féverole, Mais, etc...). En plus de leur activité antivirale, les phénolamides présentent des activités biologiques de type hormonal qui les apparentent à une nouvelle classe de facteurs de croissance. C'est ainsi que l'on a pu démontrer que les phénolamides déclenchent dans certains cas un signal qui aboutit à une multiplication et une différenciation cellulaires. I1 en résulte que ces composés trouvent une application dans le domaine de la multiplication végétative in vitro et dans le domaine du génie génétique chez les végétaux supérieurs. Devant les difficultés d'isolement des phénolamides naturels à partir de sources naturelles, il est apparu souhaitable, compte tenu des propriétés de cette classe de composés, de pouvoir les préparer en quantités suffisantes par des voies de synthèse chimique. Les procédés classiques de formation d'amides conduisent toujours à l'obtention de mélange de diamides et de diamines contenant des quantités négligeables de monoamides, ce qui fait qu'ils ne peuvent être utilisés dans la pratique pour la synthèse des phénolamides précités. Une publication récente décrit la synthèse de certains phénolamides par protection temporaire d'un des deux groupements NH2 d'une diamine à l'aide de 18 - couronne - 6. Cette synthèse permet de préparer les composés considérés avec des rendements acceptables, mais une telle synthèse ne peut être utilisée en pratique compte tenu du prix élevé du réactif utilisé. Le procédé qui fait l'objet de l'invention permet de préparer des phénolamides en quantités suffisantes et à des prix acceptables. En outre il permet de récupérer directement le produit du milieu réactionnel, sans purification supplémentaire, ce qui constitue un avantage important du fait qu'il s'agit de produits particulièrement polaires. Les composés répondant à la formule I cidessus sont préparés selon l'invention par les étapes consistant à a) faire réagir l'halogénure d'acide de formule EMI4.1 où A et X ont la signification indiquée ci-dessus, Hal représente un halogène et Z un groupe protecteur, avec un dérivé de formule H3N - B - Hal (III) où B a la signification indiquée ci-dessus et Hal représente un halogène, en présence d'une amine tertiaire b) faire réagir le composé de formule EMI4.2 ainsi obtenu où A, B, X, Z et Hal ont la signification indiquée ci-dessus, avec un azothydrate de formule MeN3 (IV) où Me représente un métal alcalin ou alcalinoterreux c) faire réagir le composé de formule EMI5.1 ainsi obtenu où A, B, X et Z ont les significations indiquées ci-dessus, avec une base libérant le groupe protecteur Z ; et d) soumettre le composé de formule EMI5.2 ainsi obtenu, où A, B et X ont les significations données ci-dessus, à une hydrogénation catalytique. L'halogénure d'acide de formule II sera avantageusement un chlorure d'acide obtenu, par exemple, par chloruration de l'acide correspondant avec le chlorure de thionyle. La protection de la fonction OH (ou des fonctions OH si X représente aussi un groupe OH) pourra être obtenue à l'aide de tout groupe protecteur Z approprié, par exemple par un groupe mésyle. Dans ce cas on pourra effectuer la protection par réaction avec le chlorure de mésyle (CH3SO2C1). Cette protection sera effectuée avantageusement avant la formation de l'halogénure d'acide. Le dérivé H3t-B-Hal de formule III peut être préparé par réaction du dérivé de formule EMI5.3 avec le dérivé de formule Hal - B - Hal (IX) où B et Hal ont la signification indiquée pour donner le dérivé de formule EMI6.1 que l'on fait réagir avec l'acide de formule H-Hal. Dans le schéma de réactions ci-dessus, l'halogène utilisé sera avantageusement le brome. L'amine tertiaire utilisée dans l'étape (a) sera avantageusement constituée par la triéthylamine. Le composé de formule V utilisée dans la réaction de l'étape (b) sera avantageusement constituée par l'azothydrate de sodium NaN3. Pour libérer le groupe protecteur Z, la base utilisée à l'étape (c) pourra être, par exemple, la potasse alcoolique. L'hydrogénation de l'étape (d) est effectuée en présence d'un catalyseur approprié, par exemple du catalyseur de Lindlar (Pd/C). D'autres caractéristiques et avantages de l'invention résulteront des exemples donnés uniquement à titre illustratif de la synthèse de phénol amides conformément au procédé de l'invention. EXEMPLE 1 Préparation de la férulylputrescine EMI6.2 1.1 - Préparation du chlorure de l'acide férulique mésylé On prépare l'acide férulique mésylé conformément au schéma réactionnel suivant EMI7.1 5,44 g (0,02 mole) de l'acide férulique mésylé (CllHl206S) ci-dessus sont placés dans un ballon de 250 ml surmonté d'un réfrigérant muni d'une garde remplie de gel de silice. On ajoute 30 ml de chlorure de thionyle fralchement distillé et on chauffe à ébullition dans un bain d'huile maintenu à 1000C pendant 2 h. On laisse refroidir à température ambiante et on évapore l'excès de réactif sous le vide de la trompe à eau. Le chlorure d'acide brut ainsi obtenu peut être utilisé sans autre purification. Le rendement est quantitatif. 1.2. - Préparation du N-(Nésyl-4-féruloyl-)-l-amino-4- bromobutane. On dissout le chlorure d'acide férulique mésylé dans 60 ml de chloroforme anhydre et on refroidit à 50C à l'aide d'un bain de glace. On y ajoute goutte à goutte 5 ml de triéthylamine par une ampoule à brome munie d'une garde, suivie d'une solution de 5,4 g de bromehydrate de l-amino-4-bromobutane dans 40 ml de chloroforme anhydre pendant 10 minutes. On contrôle la fin de la réaction par chromatrographie sur couche mince (solvant : acétate d'éthyle/chlorure de méthylène 50/50). Le mélange réactionnel est transvasé dans une ampoule à décanter. La phase organique est lavée successivement à l'acide (HC1 N), au bicarbonate de sodium saturé et enfin à l'eau distillée jusqu'à neutralité. On sèche sur sulfate de magnésium et on évapore sous le vide de la trompe à eau. On obtient 8 g de produit brut suffisamment pur pour la réaction suivante. Un échantillon a été purifié par chromatrographie sur silicagel (acétate d'éthyle/chlorure de méthylène = 50/50). C15H2005N S Br ; F = 128-130 C Analyse Calculé : C 44,23 Trouvé : 44,34 H 5,09 4,96 N 3,58 3,45 Spectre de masse : M+ à m/e 405 + 407 pic de masse à m/e = 193 IR (KBr) : #C = O 1660 cm RMN (CDCl3, 60 MHz) : 3,90 (-OCil3), 3,18(-S02CH3)ppm. 1.3 - Préparation du N-(mésyl-4-férulyl)-1-amino-4-azidobutane. 11,06 g du bromure précédent sont chauffés à reflux dans 200 ml d'éthanol à 95 % dans un ballon de 500 ml surmonté d'un réfrigérant. (Température du bain d'huile : 100 C). Après dissolution totale, on ajoute 3,64 g d'azothydrate de sodium dans une seule fois. On additionne ensuite de l'eau goutte à goutte jusqu'à dissolution totale de ce dernier (environ 2 ml). La transformation totale est vérifiée par CCM. Durée de la réaction : 2 h. Le mélange réactionnel est évaporé sous vide, repris dans le chlorure de méthylène et lavé à l'eau distillée deux fois ( 2 x 50 ml). Ensuite on sèche sur sulfate de magnésium et on évapore. Rendement : 8,1 g = 73 %). Le produit ainsi obtenu peut être utilisé sans purification. Un échantillon a été purifié sur colonne de Silicagel pour les analyses. 15 B20 5 N S 4 Analyse Calculé : C 48, 9 Trouvé : 48,77 H 5,5 5,64 N 15,2 15,08 Spectre de masse : M+ = 368, pic de base à m/e = 192 IR(KBr): #N3 = 2100 cm R (CDC13) = # = 3,19 (-S02CH3) 3,92 (OCH3) ppm. 1.4 - Préparation du N-Féruloyl-l-amino-4-azidobutane 1,6 g du produit mésylé précédent sont placés dans un ballon de 250 ml surmonté d'un réfrigérant. On purge l'atmosphère avec un courant d'argon et on maintient ensuite sous une légère pression d'argon. On ajoute à température ambiante 50 ml de potasse alcoolique 2N en une seule fois et on agite le mélange réactionnel à l'aide d'une agitation magnétique. Après 15 h on évapore le solvant sous vide, on acidifie et on extrait au chlorure de méthylène. La phase organique est lavée à l'eau jusqu a neutralité, puis séchée sur sulfate de magnésium. Après filtration et évaporation, on obtient 1,04 g d'une huile jaune pale qui peut être purifiée par chromatographie sur colonne de gel de silicie solvent chlorure de méthylène/ acétate d'éthyle = 50/50). Rendement : 82 %. C14 H18 3 N4 Analyse calculée : C 57,92 Trouvée 57,65 H 6,25 6,42 N 19,3 19,05 IR(CHCl3) : #=2100 cm-1 RMN (CDC13) : (OCH3) = 3,68/ppm. Spectre de masse : M+ à m/e = 290 pic de base à m/e = 177. 1.5 - Préparation de la férulylputrescine. 2 g de N-Féruloyl-l-amino-4-azidobutane dissous dans 100 ml d'éthanol sont placés dans un appareil d'hydrogénation classique. On ajoute 100 mg de catalyseur de Lindlar (Pd/C). On purge l'appareil avec un courant d'hydrogène à deux reprises, puis on hydrogène en maintenant une agitation vigoureuse pendant 2 h. Après filtration du catalyseur, le solvant est évaporé sous vide. Le résidu cristallise lorsqu'on ajoute quelques gouttes d'alcool. Rendement : 1,78g(97 %). Le produit peut être recristallisé d'un mélange éthanol/eau. C14 H20 O3 2 Analyse calculée : C 63,61 Trouvée: 63,42 H 7,63 7,70 N 10,6 10,44 Spectre de masse : M à m/e = 264 pic de base à m/e = 177 -1 IR (KBr) : 9 = 1640 cm co RMN (DMSO-d6 ) = (OCH3) = 3,89 ppm. EXEMPLE 2 Préparation de la coumarylputrescine. EMI11.1 On prépare ce composé de façon analogue au composé de l'exemple I. 2.1 - Préparation du chlorure de l'acide coumarique mésylé. On prépare ce dérivé de façon analogue au chlorure de l'acide férulique mésylé (Exemple 1, paragraphe 1.1). Le rendement est quantitatif. 2.2 - Préparation du N-(Mésyl-4-coumaryl-)-1-amino-4-bromo- butane. CmH18O4SBr Analyse calculée : C 44,68 Trouvée: 44,87 H 4,82 4,90 N 3,72 3,88 Spectre de masse M+ à m/e = 375 et 377 pic de base à m/e = 225 IR (KBr) #c=0 =1650 cm-1 RMN(CDCl3) : #(OSO2CH3) 3,16 ppm Rendement à partir de 4,8 g d'acide (0,02 mole) 6,9g =91 % brut 2.3 - Préparation du N-(mésyl-4-coumaryl 1-amino-4-azidobutane. C14 H18 4 N4 S M = 338 pic de base à m/e = 225 analyse calculée trouvée C 49,69 49,80 H 5,36 5,53 N 16,56 16,40 IR(KBr) : ç = 2100 cm-1 N3 co = 1650 cm RMN (CDCl3) : #(OSO2CH3) 3,15 ppm Rendement : 82 % (6.9g# 5,1g) 2.4 - Préparation du N-coumaryl-1-amino-4-azidobutane 13 16 O2 4 (260) Analyse calculée trouvée C 59,98 H 6,20 6,18 N 21,53 21,45 Spectre de masse : M+ à m/e = 260 pic de base à m/e = 147 IR(KBr) #N3 = 2100cm-1 #CO = 1660 cm-1 co RMN (CDC13) Rendement : 64 % après chromatographie (5,1g#2,51g) 2. 5 - Préparation de la Coumarylputrescine : C13 H18 02 N2 (260) Spectre de masse : M+ à m/e = 260 pic de base à m/e = 147 IR(KBr) = # = 1665 cm 1 co Analyse calculée : trouvée C 66,64 66,49 H 7,74 7,79 N 11,96 11,32 Rendement : 95 % (brut) On peut, de façon correspondante aux exemples ci-dessus préparer la caffeylputrescine (en protégeant les deux fonctions OH) et d'autres composés de formule I. Les phénolamides préparés par le procédé de l'invention ont des activités comparables à celles de la caféylputrescine et de la férulylputrescine en matière de multiplication virale et de différenciation cellulaire. C'est ainsi que les phénolamides de l'invention présentent une activité virostatique en inhibant la multiplication des virus en cultures in vitro afin de régénérer des clones sains à partir d'individus entièrement contaminés. Cette activité virostatique est applicable spécialament dans le domaine végétal, bien qu'elle puisse se manifester également à l'égard des virus animaux. Les phénolamides de l'invention manifestent également une activité gaméticide dans le domaine végétal, en inhibant le développement des gamettes mâles (grains de pollen). Cette activité gaméticide peut ainsi être mise à profit en production de semences pour la réalisation de F1 (hybrides). Les phénolamides de l'invention présentent en outre une activité herbicide en empechant le développement normal des cellules végétales. I1 faut en outre signaler que les phénol amides de l'invention manifestent une activité "facteur de croissance", Ils sont ainsi utilisables en culture in vitro pour l'obtention de nouvelles variétés de plantes cultivées et pour leur multiplication rapide in vitro (plantes horticoles, arbres fruitiers, essences forestières, etc.). Par ailleurs, ces phénolamides manifestent une activité régulatrice (excitatrice ou inhibitrice) de la division cellulaire. Ils trouvent donc une application antimitotique générale dans le domaine animal ou végétal, ce qui permet d'envisager une application dans la lutte contre le cancer. Ces composés peuvent également avoir, dans les conditions naturelles, une action sur le développement des plantes cultivées ou non, en modifiant leur développement végétatif, leur fructification, leur tubérisation, leur entrée ou sortie de dormance. Certains composés peuvent également contrôler les fermentations, la sporulation des champignons phytopathogènes, les cultures de bactéries, d'algues et de tous microorganismes à usage industriel.

Claims: REVENDICATIONS 1. Procédé ue préparation de phénolamide de formule EMI16.1 dans laquelle A et B sont des radicaux alcoylène ou alcénylène et X est un substituant éventuel choisi parmi les halogènes, les radicaux -NB2, -R1 et -OR1, R1 étant l'hydrogène ou un groupe alcoyle inférieur, caractérisé en ce qu'il comprend les étapes consistant à a) faire réagir l'halogénure d'acide de formule EMI16.2 où A et X ont la signification indiquée ci-dessus, -Bal représente un halogène et Z un groupe protecteur, avec un dérivé de formule H3N - B - Hal (III) où B a la signification indiquée ci-dessus et Hal représente un halogène, en présence d'une amine tertiaire b) faire réagir le composé de formule EMI16.3 ainsi obtenu où A, B, X, Z et Hal ont la signification indiquée ci-dessusR avec un azothydrate de formule MeN3 (IV) où Me représente un métal alcalin ou alcalinoterreux c) faire réagir le composé de formule EMI17.1 ainsi obtenu où k, B, X et Z ont les significations indiquées ci-dessus, avec une base libérant le groupe protecteur Z ; et d) soumettre le composé de formule EMI17.2 ainsi obtenu, où A, B et X ont les significations données ci-dessus, à une hydrogénation catalytique. 2. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que le groupe protecteur Z est le groupe mésyle -SO2CH3. 3. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que le dérivé de formule III est préparé par réaction du dérivé de formule EMI17.3 avec le dérivé de formule Hal-B-Hal (IX) où B et Hal ont la signfication indiquée dans la revendication 1, pour donner le dérivé de formule EMI18.1 où B et Hal ont la signifitation indiquée ci-dessus, que l'on fait réagir avec l'acide de formule H-Hal. 4. Procédé selon la revendication 3, caractérisé en ce que Hal est Br. 5. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'amine tertiaire utilisée dans l'étape (a) est la triéthylamine. 6. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que le compose de formule V est l'azothydrate de sodium. 7. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que la base libérant le groupe protecteur Z, utilisée à l'étape (c), est la potasse alcoolique. 8. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'hydrogénation de l'étape (d) est effectuée en présence de catalyseur de Lindlar. 9. Procédé selon l'une des revendications 1 à 8, caractérisé en ce que l'on prépare le phénolamide de formule EMI18.2 10. Procédé selon l'une des revendications 1 à 8, caractérisé en ce que l'on prépare le phénolamide de formule EMI19.1 11. Les phénolamides obtenus par la mise en oeuvre du procédé selon l'une des revendications 1 à 10.

Inventors: CHUILON, NEE MONNIER SYLVAINE, KUNESCH, GERHARD, MARTIN, CLAUDE, MARTIN, NEE TANGUY JOSETTE, Chuilon, née Monnier Sylvaine, Martin, née Tanguy Josette
Applicants: CENTRE NATIONAL DE LA RECHERCHE SCIENTIFIQUE (C.N.R.S.), INSTITUT NATIONAL DE LA RECHERCHE AGRONOMIQUE (INRA)
Application year: 1983
Main classification: C07C102
IPC codes: C07C235, C07C231, C07C233, A01N37, C07C237, A61K31, C07C67