11-BETA-CHLOROSTEROIDS, PROCESS FOR THEIR PREPARATION AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS CONTAINING THEM

Abstract: (for the Contracting States : BE, CH, DE, FR, GB, IT, LI, LU, NL, SE) 1. 11 beta-chlorosteroids of general formula I see diagramm : EP0092173,P6,F1 wherein R is hydrogen or an acyl group of an organic carboxylic acid of up to 15 carbon atoms. (for the Contracting : AT) Process for the preparation of 11 beta-chlorosteroids of general formula I see diagramm : EP0092173,P7,F1 wherein R is hydrogen or an acyl group of an organic carboxylic acid of up 15 carbon atoms characterized in that a 11 beta-chloro-17-oxosteroid of the general formula II see diagramm : EP0092173,P7,F2 wherein, Y is a free oxo group of a hydrolyzable protected oxo group and see diagramm : EP0092173,P7,F3 is a double bond in the 4,5-, 5,6- or 5,10-positions or two double bonds in the 3- and 5-positions, is converted, in a known manner, with an organometallic chloroethynyl compound to a compound of general formula I in which R is hydrogen, a primary introduced 3-oxo protecting group is hydrolyzed and depending on the finally desired meaning of R, the 17-hydroxy group is optionally esterified, before or after removal of the protecting group.

Description: Die Erfindung betrifft llss-Chlor-Steroide, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Präparate. Es ist bereits bekannt, dass 11ss-Chlor-Steroide wertvolle biologische Eigenschaften besitzen. In der niederländischen Offenlegungsschrift 7209299 werden zum Beispiel 11ss-Chlor 4 17a-ethinyl-18-methyl-E -östrene beschrieben, die eine starke gestagene Wirkung zeigen. Es wurde nun gefunden, dass die noch nicht beschriebenen entsprechenden 17 -Chlorethinylverbindungen der allgemeinen Formel I etwa 3 mal stärker gestagen wirksam sind als die aus der NL 7209299 bekannten 17-Ethinylverbin- dungen. Die gestagene Wirkung wurde im üblichen Clauberg-Test nach oraler Applikation an infantilen weiblichen Kaninchen ermittelt. Die zur Erzielung eines positiven Effekts benötigte Mindestmenge wird durch den McPhail-Wert 1,5 ausgedrückt. In der folgenden Tabelle werden die Ergebnisse des Tests zusmmenge st ellt , Tabelle Verbindung Dosis (mg) McPhail A Ila-Chlor-17a-chlorethinyl- 0,1 3,3 17ss-hydroxy-18-methyl-4- 0,03 3,0 östren- 3-on 0,01 1,9 0,003 1,2 B iiss-Chlor-17a-ethinyl-17ss- 0,03 2,5 hydroxy-18-methyl-4-östren- 0,01 1,4 3-on 0,003 1,1 Aus der Tabelle geht hervor, dass die Schwellendosis (McPhail 1,5) für die gestagene Wirkung bei der erfin dungsgemässen Verbindung A etwa bei 0,003 mg und bei der bekannten Verbindung B etwa bei 0,01 mg liegt. Weiterhin besitzt A nur eine ganz geringfügige androgene Nebenwirkung, wie der hohe Kompetitionsfaktor KF = 15 im Androgen-Rezeptor-Test zeigt. Demgegenüber ist das Steroid B, für das der Kompetitionsfaktor im gleichen Test KF = 6,3 beträgt, noch schwach androgen wirksam. Aufgrund der gestagenen Wirkung können die Verbindungen der allgemeinen Formel I zum Beispiel in Antikonzeptionspräparaten Verwendung finden, wobei sie als Gestagenkomponente in Kombination mit einer östrogen wirksamen Horionkomponente, wie zum Beispiel Ethinylöstradiol, oder als alleinige Wirkkomponente eingesetzt werden. Die Verbindungen können aber auch in Präparaten zur Behandlung gynäkologischer Störungen verwendet werden. Die neuen Verbindungen können mit den in der galenischen Pharmazie üblichen Zusätzen, Trägersubstanzen und Geschmackskorrigentien nach an sich bekannten Methoden zu den üblichen Arzneimittelformen verarbeitet werden. Für die orale Applikation kommen insbesondere Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen, Suspensionen oder Lösungen infrage. Für die parenterale Applikation kommen insbesondere ölige Lösungen, wie zum Beispiel Sesamöl- oder Rizinusöllösungen infrage, die gegebenenfalls zusätzlich noch ein Verdünnungsmittel, wie zum Beispiel Benzylbenzoat oder Benzylalkohol, enthalten können. Die Konzentration des Wirkstoffes ist abhängig von der Applikationsform. So enthalten beispielsweise Tabletten zur oralen Applikation vorzugsweise 0,01 - 0,5 mg Wirkstoff und Lösungen zur parenteralen Applikation vorzugsweise 1 - 100 mg Wirkstoff pro t ml Lösung. Die Dosierung der erfindungsgemässen Arzneimittel kann sich mit der Form und dem Zweck der Verabfolgung ändern. Beispielsweise liegt die tägliche kontrazeptive Dosis bei oraler Applikation bei 0,01 - 0,5 mg des neuen Gestagens, gegebenenfalls in Kombination mit 0,01 - 0,05 mg Ethinyl östradiol. Die Acylgruppen R gemäss Formel I leiten sich von Säuren ab, die in der Steroidchemie üblicherweise für Veresterungen angewendet werden. Bevorzugte Säuren sind organische Carbonsäuren mit bis zu 15 Kohlenstoffatomen, insbesondere niedere und mittlere aliphatische Carbonsäuren mit bis zu 7 Kohlenstoffatomen. Die Säuren können auch ungesättigt, verzweigt, mehrbasisch oder in üblicher Weise, zum Beispiel durch Hydroxy-, Acyloxy-, Alkoxy-, Oxo- oder Aminogruppen oder Halogenatome, substituiert sein. Geeignet sind auch cycloaliphatische, aromatische, gemischt aromatisch-aliphatische und heterocyclische Säuren, die ebenfalls in üblicher Weise substituiert sein können. Beispielsweise seien folgende Carbonsäuren genannt: Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Buttersäure, Isobuttersäure, Valeriansäure, Isovaleriansäure, Capronsäure, Önanthsäure, Caprylsäure, Pelargonsäure, Caprinsäure, Undecylsäure, Laurinsäure, Tridecylsäure, Myristinsäure, Pentadecylsäure, Trimethylessigsäure, Diethylessigsäure, tert.-Butylessigsäure, ss-Cyclopentylproionsäure, Cyclohexylessigsäure, Cyclohexancarbonsäure, Phenylessigsäure, Phenoxyessigsäure, Mono-, Di- und Trichloressigsäure, Aminoessigsäure, Diethylaminoessigsäure, Piperidinoessigsäure, Morpholinoessigsäure, Milchsäure, O-Tridecanoylglykolsäure, Bernsteinsäure, Adipinsäure, Benzoesäure, Nikotinsäure, Isonikotinsäure, Furan-2-carbonsäure. Das in Anspruch 7 gekennzeichnete Verfahren wird nach an sich bekannten Methoden mit einer metallorganischen Chlorethinylverbindung durchgeführt, indem man das 17-Oxosteroid in einem geeigneten Lösungsmittel mit oder metallorganischen Chlorethinylverbindung umsetzt. Die Chlor ethinylverbindung wird in situ aus 1,2-Dichlorethylen und einer etherischen Alkylalkalimetall-Lösung, wie zum Beispiel Methyl- oder Butyllithiumlösung, gebildet. Geeignete Lösungsmittel sind Tetrahydrofuran und Diethylether. Die 3-Ketogruppe wird zweckmässigerweise vor der Chlorethinylierung geschützt. Die Oxoschutzgruppe Y der Formel II bildet mit der (den) Doppelbindung(en), welche im Ring A oder B vorhanden ist bzw. sind, eine solche Anordnung von Atomen, dass die Verbindung durch Hydrolyse zu einem 4,5-ungesättigten Keton umgewandelt wird. In einer bevorzugten Ausführungsform wird die Ketogruppe durch Ketalbildung geschützt. Die Ketalreste leiten sich von den üblicherweise zum Schutz freier Oxogruppen verwendeten Alkoholen und Thioalkoholen ab, beispielsweise genannt seien: Ethylenglykol, 2,2-Dimethyl-propandiol-(1,3) und Ethandithiol-(1,2). Die 3-Ketogruppe kann aber auch durch Enoläther-, Enolester- oder Enaminbildung partiell geschützt werden. Die Abspaltung der 3-Ketoschutzgruppe, die vor oder auch nach der möglichen Veresterung erfolgen kann, wird nach den dem Fachmann bekannten Methoden durchgeführt. Zur Spaltung kommen Mineralsäuren, wie zum Beispiel Perchlorsäure, Schwefelsäure oder Salzsäure, oder organische Säuren, wie zum Beispiel Oxalsäure, in Betracht. Die Spaltung wird vorzugsweise in alkoholischer Lösung oder in anderen polaren Lösungsmitteln, wie zum Beispiel Aceton, bei Temperaturen zwischen etwa 20 und 100 OC durchgeführt. Im Falle der Thioketalschutzgruppe erfolgt die Spaltung in alkoholischer Lösung, vorzugsweise in Methanol, mit Methyljodid unter Zugabe von Natrium- oder Kaliumacetat oder -carbonat bei Temperaturen zwischen Raumtemperatur und Siedetemperatur des Lösungsmittels. Die sich gegebenenfalls anschliessende Veresterung der 17-Hydroxygruppe erfolgt nach Methoden, die man üblicherweise in der Steroidchemie zur Veresterung tertiärer Hydroxygruppen anwendet. Als geeignete Veresterungsmethode sei beispielsweise die Umsetzung der Steroide mit Säureanhydriden oder Säurechloriden in Gegenwart basischer Katalysatoren, wie Natriumhydrogenkarbonat, Kaliumhydrogenkarbonat, Kaliumkarbonat, Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Pyridin, Lutidin, Collidin, Triethylamin oder 4-Dimethylaminopyridin, genannt. Nach einer bevorzugten Ausführungsform wird die Veresterung in Gegenwart von Pyridin und 4-Dimethylaminopyridin durchgeführt. Die nach dem erfindungsgemässen Verfahren eingesetzten Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel II können aus 11ss-Chlor-18-methyl-4-östren-3,17-dion (niederländische Offenlegungsschrift 7209299) zum Beispiel durch Ketalisierung wie folgt hergestellt werden: 11ss-Chlor-3,3-(2',2'-dimethyl-trimethylendioxy)-18-methyl 5-östren- 1 7-on 500 mg 11ss-Chlor-18-methyl-4-östren-3,17-dion werden bei Raumtemperatur in 5 ml Methylenchlorid und 0,5 ml o-Ameisensäuretriethylester mit 1 g 2,2-Dimethyl-1,3-propandiol und 5 mg p-Toluolsulfonsäure versetzt. Nach 6 Stunden verdünnt man mit Methylenchlorid, wäscht neutral und trocknet. Das Rohprodukt wird an Kieselgel chromatographiert. Mit Aceton/ Hexan werden 300 mg 11ss-Chlor-3,3-(2',2'-dimethyl-trimethylen- dioxy)-18-methyl-5-östren-17-on vom Schmelzpunkt 161,2 OC eluiert. Beispiel 1 a) 1 lss-Chlor-1 7a-chlorethinyl-3, 3-( 2' 2 -dimethyl-trimethlen- dioxy)-18-methyl-5-östren-17ss-ol Zu 2,8 ml Dichlorethylen in 20 ml absolutem Ether werden unter Eis/Wasser-Kühlung und Einleiten von Argon 21 ml einer 5 zeigen etherischen Methyllithiumlösung getropft. Nach 30 Minuten gibt man 1,2 g 11ss-Chlor-3,3-(2',2' dimethyl-trimethylendioxy)-18-methyl-5-östren-17-on in 5 ml absolutem Tetrahydrofuran hinzu. Man lässt bei Raum temperatur rühren, versetzt nach 20 Minuten mit gesättig ter Ammoniumchloridlösung, verdünnt mit Ether, wäscht mit Wasser und trocknet. Nach Umkristallisieren aus Aceton/ Hexan erhält man 1,1 g 11ss-Chlor-17a-chlorethinyl-3,3 (2' ,2'-dimethyl-trimethylendioxy)-18-methyl-5-östren- 17ss-ol vom Schmelzpunkt 184,2 OC, b) 1 1ss-Chlor-1 7 -chlorethinyl-1 7ss-hydroxy-18-methyl-4-östren- 3-on 1,0 g 11ss-Chlor-17a-chlorethinyl-3,3-(2' ,2'-dimethyl- trimethylen-dioxy) - 1 8-methyl-5-östren- 1 7ss-ol werden unter Argon bei Raumtemperatur in 20 ml Aceton mit 0,5 ml halb konzentrierter Salzsäure versetzt. Nach 1 Stunde neutra lisiert man mit NaHC03-Lösung, engt im Vakuum ein, löst den Rückstand in Essigester, wäscht mit Wasser und trocknet. Das Rohprodukt ergibt nach Umkristallisieren aus Aceton/Hexan 433 mg 1 1ss-Chlor-17a-chlorethinyl-17ss- hydroxy-18-methyl-4-östren-3-on vom Schmelzpunkt 239,2 OC. Beispiel 2 17ss-Acetoxy-1 iss-chlor-17a-chlorethinyl-18-methyl-4-östren-3-on 300 mg 1 iss-Chlor-17a-chlorethinyl-17ss-hydroxy-18-methyl-4- östren-3-on in 4 ml Pyridin werden bei Raumtemperatur unter Zugabe von 50 mg 4-Dimethylaminopyridin mit 2 ml Acetanhydrid gerührt. Das Gemisch wird nach 2 Stunden in essigsäurehaltiges Eis/Wasser gegeben. Das ausgefallene Produkt wird abgesaugt, in Methylenchlorid gelöst und mit Wasser gewaschen. Nach Chromatographieren des Rohproduktes an Kieselgel mit Hexan/Aceton erhält man 19Q mg 17ss-Acetoxy-11ss chlor-17a-chlorethinyl-18-methyl-4-östren-3-on als Schaum. Beispiel 3 17ss-ButYryloxy-1lss-chlor-l7a-chlorethinyl-l8-methyl-4 östren- 3-on 110 mg 1 1ss-Chlor-17-chlorethinyl-17ss-hydroxy-18-methyl- 4-östren-3-on in 1 ml Pyridin werden unter Zusatz von 100 mg 4-Dimethylaminopyridin mit 0,5 ml Buttersäureanhydrid bei Raumtemperatur gerührt. Nach 5 Stunden wird das Gemisch in Eis/Wasser gegeben und das Produkt mit Methylenchlorid extrahiert. Nach Chromatographieren des Rohproduktes an Kieselgel mit Hexan/Aceton erhält man 73 mg 17ss-Butyryloxy-11ss-chlor-17 -chlorethinyl-18-methyl- 4-östren-3-on als öliges Produkt. Beispiel 4 11ss-Chlor-17 -chlorethins1-17ss-hePtanoyloxy-18-methyl-4- östren- 3-on 300 mg 11ss-Chlor-17a-chlorethinyl-17ss-hydroxy-18-methyl-4- östren-3-on in 3 ml Pyridin versetzt man bei Raumtemperatur mit 1,5 ml Onanthsäureanhydrid und 100 mg 4-Dimethylaminopyridin. Nach 24 Stunden gibt man die Lösung in Eis/Wasser und extrahiert mit Methylenchlorid. Nach Chromatographieren des Rohproduktes an Kieselgel werden 160 mg 1lss-Chlor-17- chlorethinyl-17ss-heptanoyloxy-18-methyl-4-östren-3-on als Öl erhalten.

Claims: Patentansprüche für die Vertragsstaaten BE, CH, DE, FR, GB, IT, LU, NL, SE 1.) 1lss-Chlor-Steroide der allgemeinen Formel I EMI8.1 worin R ein Wasserstoffatom oder eine Acylgruppe bedeutet. 2.) 1lss-Chlor-17a-chlorethinyl-17ss-hydroxy-18-methyl-4- östren-3-on. 3.) 17ss-Acetoxy-11ss-chlor-17a-chlorethinyl-18-methyl-4 östren- 3-on. 4.) 17ss-Butyryloxy-1 1ss-chlor-1 7a-chlorethinyl-18-methyl- 4-östren-3-on. 5.) 1 1ss-Chlor-1 7a-chlorethinyl-1 7ss-heptanoyloxy-1 8-methyl- 4-östren-3-on. 6.) Pharmazeutische Präparate, gekennzeichnet durch einen Gehalt an Verbindungen gemäss Anspruch 1 bis 5. 7.) Verfahren zur Herstellung von 11ss-Chlor-Steroiden der allgemeinen Formel I EMI9.1 worin R ein Wasserstoffatom oder eine Acylgruppe bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man ein 11ss-Chlor-17-oxo-Steroid der allgemeinen Formel II EMI9.2 worin Y eine freie Oxogruppe oder eine hydroly sierbare Oxoschutzgruppe darstellt und EMI9.3 eine Doppelbindung in 4,5-, 5,6- oder 5,10 Stellung oder zwei von 3- und 5-Stellung ausgehende Doppelbindungen bedeutet, nach an sich bekannten Methoden mit einer metallorganischen Chlorethinylverbindung zu einer Verbindung der allgemeinen Formel I, worin R ein Wasserstoffatom bedeutet, umsetzt, eine primär eingeführte 3-Oxoschutzgruppe hydrolysiert und, je nach der letztlich gewünschten Bedeutung von R, gegebenenfalls die 17-Hydroxygruppe vor oder nach der Abspaltung der Schutzgruppe verestert. Patentanspruch für den Vertragsstaat AT Verfahren zur Herstellung von 11ss-Chlor-Steroiden der allgemeinen Formel I EMI11.1 worin R ein Wasserstoffatom oder eine Acylgruppe bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man ein 11ss-Chlor-17-oxo-Steroid der allgemeinen Formel II EMI11.2 worin Y eine freie Oxogruppe oder eine hydroly sierbare Oxoschutzgruppe darstellt und EMI12.1 eine Doppelbindung in 4,5-, 5,6- oder 5,10 Stellung oder zwei von 3- und 5-Stellung ausgehende Doppelbindungen bedeutet, nach an sich bekannten Methoden mit einer metallorganischen Chlorethinylverbindung zu einer Verbindung der allgemeinen Formel I, worin R ein Wasserstoffatom bedeutet, umsetzt, eine primär eingeführte 3-Oxoschutzgruppe hydrolysiert und, je nach der letztlich gewünschten Bedeutung von R, gegebenenfalls die 17-Hydroxygruppe vor oder nach der Abspaltung der Schutzgruppe verestert.

Inventors: ANNEN, KLAUS, DR., HOFMEISTER, HELMUT, DR., LAURENT, HENRY, DR., NISHINO, YUKISHIGE, DR., PETZOLDT, KARL, DR., WIECHERT, RUDOLF, PROF. DR.
Applicants: SCHERING AKTIENGESELLSCHAFT BERLIN UND BERGKAMEN
Application year: 1983
Main classification: C07J1
IPC codes: A61K31, C07J1, C07J21