PROCESS FOR THE PRODUCTION OF 3-(10,11-DIHYDRO-5H-DIBENZO(A,D)-CYCLOHEPTEN-5-YLIDENE)-N,N-DIMETHYL-1-PROPANEAMINE-N-OXIDE

Abstract: 1. Process for the preparation of 3-(10,11-dihydro-5H-dibenzo [a,d]-cyclohepten-5-ylidene)- N,N-dimethyl-1-propanamine-N-oxide dihydrate and its acid addition salts which comprises reacting 3-(10,11-dihydro-5H-dibenzo [a,d]- cyclohepten-5-ylidene)-N,N-dimethyl-1-propanamine with 25 - 85% hydrogen peroxide solution at 30 - 95 degrees C for a period of 20 minutes to 4 hours, isolating the resulting N-oxide from the reaction mixture as such or as acid addition salt in known manner.

Description: Beschreibuna Die vorliegende Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung von 3-(10,11-Duhydro-5H-dibenzo [a,d]-cyclohep ten-5-yliden)-N',N-dimethyl-l-propanamin-N-oxid-Dihydrat und deren Säureadditionssalze gemäss Anspruch 1 und 2. 3-(10,11-Dihydro-5-dibenzo [a,d]-cyclohepten-5-yliden) N,N-dimethyl-1-propanamin-N-oxid-Dihydrat (Amitriptlynoxid) hat sich bei der Behandlung von Depressionen bewährt (N. Nadjafi, Med. Welt 1951, 32 (40), 1497-1500). Das N-Oxid lässt sich, wie in der DE-PS 12 43 180 beschrieben1 aus 3-(19,11-Dihydro-5H-dibenzo [a,d]-cycloheptan-5-yliden) N,N-dimethyl-1-propanamin in methanolischer Lösung durch Umsetzung mit 30%igem Wasserstoffperoxid herstellen. Nach einer mindestens 7tagigen Reaktionszeit wird das Reaktionsgemisch mit Wasser verdünnt, das Methanol im Vakuum abdestilliert und das N-Oxid bzw, das entstehende N-Oxid-Dihydrat aus der wässrigen Phase isoliert. Dieses Verfahren ist sehr zeitaufwendig und ist aus sicherheitstechnischer Sicht durch die Verwendung eines organischen Lösungsmittel unbefriedigend. In einem anderen Verfahren, DE-OS 15 43 224, wird 3-(10,11-Dihydro-5H-dibenzo [a,d]-cyclohepten-5-yliden) N,N-dimethyl-1-propanamin in methanolischer Lösung mit einem OberschuB eines 30%igen Wasserstoffperoxids 30 in. in der Kälte und anschliessend 24 Stunden bei Paumtempera- tur umgesetzt. Das überschüssige Peroxid nuss mit Platin re- duziert werden, muss weitere Stunden oerührt und dann 24 Stunden stehen gelassen werden. Danach wird das Platin durch Filtration entfernt. Aus dem Filtrat kann dann das N-Oxid isoliert werden. Auch bei diesem Verfahren muss in organischen Lösunosmitteln gearbeitet werden. Weiterhin ist auch dieses Verfahren sehr zeitaufwendig, insbesondere durch zusätzliche Yerfahrensschritte, wie z.B. die Reduzierung von überschüssioem Peroxid durch Platin. Wird bei der Reaktion ohne Lösungsmittel bei Raumtemperatur gearbeitet, so wird nach ca. 15 Stunden ein Umsatz von ca. 50 % erzielt, wobei das entstandene N-Oxid ausfällt und das Reaktionsgemisch dadurch nicht mehr gerührt werden kann. Damit ist die weitere Umsetzung erschwert. Bei einer Erhöhung der Reaktionstemperatur musste wegen der thermischen In stabilität des N-Oxids mit einer Verringerung der Ausbeute gerechnet werden. Ziel der vorliegenden Erfindung ist es deshalb, ein einfaches Yerfahren zur Herstellung von 3-(10,11-Dihydro-5Hdibenzo [a,d]-cycloheptan-5-yliden)-N,N-dimethyl-1-propan amin-X-oxi d-Di hydrat und dessen Saureadditionssal ze zur Ver- in zu stellen, welches ohne organische Lösungsmittel in kurzer Reaktionszeit hohe Ausbeute liefert. Es wurde nun überraschend gefunden, dass man 3-(10,11-Dihydro-5H-dimethyl-1-propanamin-N-oxid-Dihydrat aus 3-(10,11-Dihydro-5H-dibenzo[a,d]-cycloheptan-5-yliden) N,N-dimethyl-1-propanamin bei 30 - 95 C, lnsbes. bei 50 - 65 C durch Umsetzung mit 25 - 85%igem, insbens. mit 25 - 35%igem Wasserstoffperoxid nach Reaktionszeiten von 20 Minuten bis 4 Stunden, insbens. 1 - 2 Stunden, in hochreiner Form in hoher Ausbeute gewinnen kann. Aus der Base kann man die entsprechenden SÄureadditionssalze durch Um setzung der Base mit der entsprechenden Säure in bekannter Weise umsetzen. Dies muss als überraschend angesehen werden, da zu erwarten war > dass bei höheren Reaktionstemperaturen das N-Oxid sich über die Cope Eliminations Reaktion (Merck Index - Nith Ed. 1976 - ONR -19) zum wesentlich stabilieren 5-Allyliden-lO, 11-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyclohepta[1,4]dien umlagert (R.P.Enever et al., J. Pharm. Sci 1975, 64(9), 1497-1499). Beispiel 1 609 (0,22 Mol) 3-(10,11-Dihydro-5H-dibenzo[a,d]-cycloheptan- 5-yliden)-N,N-dimethyl-1-propanamin werden auf 59 0C erwärmt. innerhalb von 30 Minuten werden 26g 30aige Wasser stoffperoxidlösuna bei 50 - 65 C zuoetropft. Man läRt eine Stunde bei 55 - 65 0C nachrühren und fügt dann 120 ml Wasser zu. Dabei kristallisiert 3-(10,11-Dihydro-5H-dibenzo Ja,d7- cyclohepten-5-yliden)-N,N-dimethyl-1-propanamin-rX-oxid- Dihydrat aus. Das Gemisch wird eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt, das N-Oxid abgesaugt, mit Wasser gewaschen und im Vakuum bei Raumtemperatur getrocknet. Ausbeute 66,3g (93% d. Th.) 3-(10,11-Dihydro-5H-dibenzo rasd7-cyclohepten-5-yliden)-N,-dimethyl-l-propanamin-N- oxid-Dihydrat mit einem Schmelzpunkt von 102-103 C. Beispiel 2 60g (0,22 Mol) 3-(10,11-Dihydro-5H-dibenzo [a,d]-cycloheptan- 5-yliden)-N,N-dimethyl-1-propanamin werden auf 80 C erwärmt. Innerhalb von 30 Minuten werden 26Q 30%iaer Wasserstoff- peroxidlösung bei 85-95 C zugetropft. Man läBt 20 Minu- ten nachrühren und arbeitet entsprechend Beispiel 1 auf. Ausbeute: 50,5g (70% d. Th.) 3-(10,11-Dihydro-5H-dibenzo [a,d]-cyclohepten-5-yliden)-N,N-dimethyl-1-propanamin-Noxid-Dihydrat. Beispiel 3 60g (0,22 Mol) 3-(10,11-Dihydro-5H-dibenzo [a,d]-cycloheptan5-yliden)-N,N-dimethyl-1-propanamin werden auf 30-35 C erwärmt. Innerhalb von 2 Stunden werden 26g 30%iger Wasserstoffperoxidlösung bei 30-35 C zugetropft. Man lässt 4 Stunden nachrühren und arbeitet entsprechend Beispieil 1 auf. Ausbeute: 36a (50% d. Th.) 3-(10,11-Dihydro-SH-dibenzo [a,d]-cycloheptan-5-yliden)-N,N-dimethyl-1-propanamin-N oxid-Dihydrat.

Claims: Patentansprüche 1. Verfahren zur Herstellunq von 3-(i0,ll-Dihydro-5H- dibenzo [a,d]-cycloheptan-5-yliden)-N,N-dimethyl-1 propanamin-N-oxid-Dihydrat und dessen Saureadditions salzen, dadurch gekennzeichnet, dass man 3-(lO,ll-Dihydro- 5H-dibenzo [a,d]-cycloheptan-5-yliden)-N,N-dimethyl-1 propanamin mit 25 - 85iger asserstoffpercxidlösuno bei 30 - 95 0C 20 Minuten bis 4 Stunden zur Reaktion bringt, worauf das erhaltene N-Oxid als solches oder als Säure-Additionssalz aus der Reaktionsmischung in an sich bekannter Weise isoliert wird. 2. Verfahren zur Herstellung von 3-(10,11-Dihydro-5H- dibenzo [a,d]-cycloheptan-5-yliden)-N,N-dimethyl-1 propanamin-N-oxid-Dihydrat und dessen Säureadditions salzen gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass dic Reaktion mit 25 - 35%igem Wasserstoffperoxid bei 50 65 0C in 1-2 Stunden durchgeführt wird.

Inventors: GUNTHER, BERND-RAINER, DR., Günther, Bernd-Rainer, Dr.
Applicants: A. NATTERMANN & CIE. GMBH
Application year: 1983
Main classification: C07C135