ANTIMYCOSIC AGENTS

Abstract: 1. Antimycotic agent, characterised in that it contains at least one substituted 1-hydroxyalkyl-azolyl derivative of the general formula see diagramm : EP0085842,P21,F1 in which A represents a nitrogen atom or the CH group, B represents oxygen, sulphur or the CH2 group, m represents the numbers 0, 1, 2 or 3, R represents the groupings see diagramm : EP0085842,P21,F2 and see diagramm : EP0085842,P21,F3 wherein X**1 represents hydrogen or halogen ; X**2 represents halogen ; Y represents alkoxy, alkylthio, halogenoalkoxy, halogenoalkylthio, alkenyl with up to 6 carbon atoms, alkoxycarbonyl with 1 to 4 carbon atoms in the alkyl part, cyano and optionally substituted phenyl, phenoxy, phenylthio, phenylalkoxy with 1 to 4 carbon atoms in the alkyl part and phenylalkylthio with 1 to 4 carbon atoms, in the alkyl part, the following being mentioned as preferable phenyl substituents in each case : halogen, alkyl with 1 to 4 carbon atoms ; alkoxy and alkylthio with in each case 1 to 2 carbon atoms ; halogenoalkyl, halogenoalkoxy and halogenoalkylthio with in each case 1 to 2 carbon atoms and 1 to 5 identical or different halogen atoms, such as, in particular, fluorine and chlorine atoms, cyclohexyl, dialkylamino with 1 to 4 carbon atoms in each alkyl part, nitro, cyano, and alkoxycarbonyl with 1 to 4 carbon atoms in the alkyl part ; and also alkyl with up to 6 carbon atoms, when B represents sulphur, n represents the numbers 0, 1 or 2, and Z represents halogen, alkyl with 1 to 4 carbon atoms, cycloalkyl with 1 to 7 carbon atoms, alkoxy and alkylthio with in each case 1 to 4 carbon atoms, halogenoalkyl and halogenoalkoxy and halogenoalkylthio with in each case 1 to 2 carbon and 1 to 5 identical or different halogen atoms, such as, in particular, fluorine and chlorine atoms, and phenyl, phenoxy and phenylalkyl and phenylalkoxy with 1 to 2 carbon atoms in the alkyl part or in the alkoxy part, each of which is optionally substituted by halogen and alkyl with 1 to 2 carbon atoms.

Description: Antimykotische Mittel Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung von neuen substituiertn 1-Hydroxyalkyl-azolyl-Derivaten als antimikrobielle Mittel, insbesondere als Antimyko- ti: < a. Es ist bereits bekannt geworden, dass bestimmte 1-Hydroxy ethyl-azolyl-Derivate, wie beispielsweise 1-(4-Chlorphen- oXy)-3,3-dimezhvl-2-(imic2zol-1-yl-methyl)-2-butanol, 1 (2-Methyl?henoxy)-3,3-cinet:yl-2-(imidazol-1-yl-methyl)- bzw. (1,2,4-triazol-1-yl-methyl)-2-butanol oder 1-(2-Metylphenyl)-4,4-dimethyl-3-(imidazol-1-yl-methyl)-3-pentanol, gute antinykotische eigenschaften aufweisen (vergleiche DE-OS 30 18 865). Es wurde gefunden, dass die neuen substituierten 1-Hy droxyalkyl-azolyl-Derivate der allgemeinen Formel EMI1.1 in welcher A für ein Stickstoffatom oder die CH-Gruppe steht, B für Sauerstoff, Schwefel oder die CH2-Gruppe steht, R für substituiertes Alkyl steht, sowie auch für Al kyl oder gegebenenfalls substituiertes Cycloalkyl steht, wenn B für Schwefel steht, ferner auch für gegeenenfalls substi tuiertes Phenyl steht, wenn A für ein Stickstoffatom und B fUr Schwefel steht, Z für Halogen, Alkyl, Cycloalkyl, Alkoxy, Alkylthio, Halogenalkyl, Halogenalkoxy, Halogenalkylthio, ge- gebenenfalls substituiertes Phenyl, gegebenenfalls substituiertes Phenoxy, gegebenenfalls substituier tes Phenylalkyl oder gegebenenfalls substituiertes Phenylalkoxy steht und m für die Zahlen 0, 1, 2 oder 3 steht, sowie deren Säureadditions-Salze gute antimikrobielle, insbesondere antimykotische Eigenschaften aufweisen. Die Verbindungen der Formel (I) besitzen ein asymmetrisches Kohlenstoffatom und können deshalb in den beiden optischen Isomerenformen anfallen. Überraschenderweise zeigen die erfindungsgemäss zu verwendenden substituierten 1-Hydroxyalkyl-azolyl-Derivate der Formel (I) ein besseres antimykotisches Wirkungs spektrum, insbesondere auch eine bessere, therapeutisch nutzbare invivo-Wirksamkeit als die aus dem Stand der Technik bekannten Verbindungen 1- (4-Chlorphenoxy) -3,3- dimethyl-2-(imidazol-1-yl-methyl)-2-butanol, 1-(2-Methylphenoxy)-3,3-dimethyl-2-(imidazol-1-yl-methyl)-bzw. - (1 ,2,4-triazol-1-yl-methyl) -2-butanol oder 1- (2-Methyl- phenyl)-4,4-dimethyl-3-(imidazol-1-yl-methyl)-3-pentanol, welche chemisch und wirkungsmässig naheliegende Verbindungen sind. Die erfindungsgemässe Verwendung der Stoffe der Formel (I) stellt somit eine Bereicherung der Pharmazie dar. Die erfindungsgemässen substituierten 1-Hydroxyalkyl-azo- lyl-Derivate sind durch die Formel (I) allgemein definiert. Bevorzugt sind diejenigen Verbindungen der Formel (1), in denen R für die Gruppierungen EMI3.1 steht; wobei X1 für Wasserstoff oder Halogen steht; X2 für Halogen steht; Y für Alkyl, Alkoxy, Alkylthio, Halogenalkoxy, Halogenalkylthio, Alkenyl mit 2 bis 6 Kohlen stoffatomen, Alkoxycarbonyl mit 1 bis 4 Koh lenstoffatomen im Alkylteil, Cyano sowie für gegebenenfalls substituiertes Phenyl, Phenoxy, Phenylthio, Phenylalkoxy mit 1 bis 4 Kohlen stoffatomen im Alkylteil und Phenylalkylthio mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkylteil steht, wobei jeweils als Phenylsubstituenten vorzugs weise genannt seien: Halogen, Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen; Alkoxy und Alkylthio mit je weils 1 bis 2 Kohlenstoffatomen; Halogenalkyl, Halogenalkoxy und Halogenalkylthio mit jeweils 1 bis 2 Kohlenstoff- und 1 bis 5 gleichen oder verschiedenen Halogenatomen, wie insbesondere Fluor- und Chloratomen, Cyclohexyl, Dialkylami no mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen in jedem Al kylteil, Nitro, Cyano, sowie Alkoxycarbonyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkylteil; n für die Zahlen 0, 1 oder 2 steht; Z für Halogen, Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffato men, Cycloalkyl mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen, Alkoxy und Alkylthio mit jeweils 1 bis 4 Koh lenstoffatomen, Halogenalkyl und Halogenalkoxy sowie Halogenalkylthio mit jeweils 1 bis 2 Roh- lenstoff- und 1 bis 5 gleichen oder verschiede nen Halogenatomen, wie insbesondere Fluor- und Chloratomen, sowie für jeweils gegebenenfalls durch Halogen und Alkyl mit 1 bis 2 Kohlen stoffatomen substituiertes Phenyl, Phenoxy und Phenylalkyl sowie Phenylalkoxy mit 1 bis 2 Koh lenstoffatomen im Alkylteil bzw. im Alkoxyteil steht; und A, B und m für die in der Erfindungsdefinition angege benen Bedeutungen stehen. Bevorzugt sind ausserdem diejenigen Verbindungen der Formel (I), in denen R für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen sowie für gegebenenfalls durch Alkyl mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen substitutiertes Cycloalkyl mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen steht; B für Schwefel steht; Z für Halogen, Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen,Alkoxy und Alkylthio mit jeweils 1 bis 4 Kohlenstoff atomen, Ha logenalkyl und Halogenalkoxy sowie Halogenalkylthio mit jeweils 1 bis 2 Kohlenstoff- und 1 bis 5 gleichen oder verschiedenen Halogenatomen, wie insbesondere Fluor- und Chloratomen, sowie für jeweils gegebenen falls durch Halogen und Alkyl mit 1 bis 2 Kohlen stoffatomen substituiertes Phenyl, Phenoxy und Phenylalkyl sowie Phenylalkoxy mit 1 bis 2 KohlenstoffatOmen im Alkylteil bzw. Alkoxyteil steht; und A und m für die in der Erfindungsdefinition angegebene Bedeutung stehen. Bevorzugt sind ferner diejenigen Verbindungen der Formel (I), in denen R für gegebenenfalls substituiertes Phenyl steht, wobei als Substituenten vorzugsweise genannt seien: Halogen, Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen sowie Halogenalkyl mit 1 bis 2 Kohlenstoff- und 1 bis 5 gleichen oder ver schiedenen Halogenatomen, wie insbesondere Fluor- und Chlor atomen; A für ein Stickstoffatom steht; B für Schwefel steht; und Z und m die oben angegebene vorzugsweise Bedeutung haben. Besonders bevorzugt sind diejenigen Verbindungen der Formel (I), in denen R für die Gruppierungen EMI7.1 steht; wobei X1 für Wasserstoff, Fluor, Chlor oder Brom steht; X2 für Fluor, Chlor oder Brom steht; Y für Methyl, Ethyl, Propyl, Methoxy, Ethoxy, Me thylthio, Ethylthio, Trifluormethoxy, Trifluor methylthio, Vinyl, Methoxycarbonyl, Ethoxycar bonyl, Cyano sowie für gegebenenfalls substi tuiertes Phenyl, Phenoxy, Phenylthio, Phenyl methoxy und Phenylmethylthio, wobei jeweils als Phenylsubstituenten genannt seien: Fluor, Chlor, Methyl, Ethyl, Methoxy, Methylthio, Tri fluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethyl thio, Dimethylamino, Methoxycarbonyl und Ethoxycarbonyl; n für die Zahlen 0, 1 oder 2 steht; Z für Fluor, Chlor, Brom, Methyl, tert.-Butyl, Cyclohexyl, Methoxy, Methylthio, Trifluorme thyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio sowie für gegebenenfalls durch Fluor, Chlor und Me thyl substituiertes Phenyl, Phenoxy, Benzyl oder Benzyloxy steht; A, B und m für die in der Erfindungsdefinition an gegebenen Bedeutungen stehen. Besonders bevorzugt sind ausserdem diejenigen Verbindungen der Formel (I), in denen R für tert.-Butyl, Isopropyl oder Methyl steht sowie für jeweils gegebenenfalls durch Methyl oder Ethyl substituiertes Cyclopropyl, Cyclopentyl oder Cyclo hexyl steht; B für Schwefel steht; Z für Fluor, Chlor, Brom, Methyl, tert.-Butyl, Cyclo hexyl, Methoxy, Methylthio, Trifluormethyl, Tri fluormethoxy, Trifluormethylthio sowie für gegebe nenfalls durch Fluor, Chlor und Methyl substituier tes Phenyl, Phenoxy, Benzyl oder Benzyloxy steht; und A und m für die in der Erfindungsdefinition angegebenen Bedeutungen stehen. Besonders bevorzugt sind ferner diejenigen Verbindungen der Formel (I), in denen R für gegebenenfalls durch Fluor, Chlor, Methyl oder Trifluormethyl substituiertes Phenyl steht; A für ein Stickstoffatom steht; B für Schwefel steht; und Z und m die oben angegebene besonders bevorzugte Bedeutung haben. Bevorzugte erfindungsgemässe Verbindungen sind auch Additionsprodukte aus Säuren und denjenigen substituierten l-Hydroxyalkyl-azolyl-Derivaten der Formel (I), in denen die Substituenten A, B, R und Zm die Bedeutungen haben, die bereits vorzugsweise für diese Substituenten genannt wurden. Zu den Säuren, die addiert werden können, gehören vorzugsweise Halogenwasserstoffsäuren, wie z. B. die Chlorwasserstoffsäure und die Bromwasserstoffsäure, insbesondere die Chlorwasserstoffsäure, ferner Phosphorsäure, Salpetersäure, mono- und bifunktionelle Carbonsäuren und Hydroxycarbonsäuren, wie z. B. Essigsäure, Maleinsäure, Bernsteinsäure, Fumarsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Salizylsäure, Sorbinsäure und Milchsäure, sowie Sulfonsäuren, wie z. B. p Toluolsulfonsäure und 1 ,5-Naphthalindisulfonsäure. Die erfindungsgemäss zu verwendenden substituierten 1- Hydroxyalkyl-azolyl-Derivate und deren Säureadditions Salze sind noch nicht bekannt. Sie können jedoch gemäss einem eigenen Vorschlag hergestellt werden, indem man a) Oxirane der Formel EMI10.1 in welcher B, R, Z und m die oben angegebene Bedeutung haben, mit Azolen der Formel EMI11.1 in welcher A die oben angegebene Bedeutung hat, in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmit tels, wie beispielsweise Alkohole, und gegebenen falls in Gegenwart einer Base, wie beispielsweise Natriumalkoholat, gegebenenfalls unter einem Druck von 1 bis 25 bar, bei Temperaturen zwischen 60 und 1500C umsetzt; oder b) Azolylmethyl-oxirane der Formel EMI11.2 in welcher A und R die oben angegebene Bedeutung haben, mit (Thio)Phenolen der Formel EMI12.1 in welcher Z und m die oben angegebene Bedeutung haben und B1 für Sauerstoff oder Schwefel steht, unter den Bedingungen der Verfahrensvariante (a) umsetzt; und gegebenenfalls an die nach den Verfah rensvarianten (a) und (b) erhaltenen Verbindungen der Formel (I) eine Säure addiert. Die Säureadditions-Salze der Verbindungen der Formel (I) können in einfacher Weise nach üblichen Salzbildungsmethoden, z.B. durch Lösen einer Verbindung der Formel (I) in einem geeigneten inerten Lösungsmittel und Hinzufügen der Säure, z.B. Chlorwasserstoffsäure, erhalten werden und in bekannter Weise, z.B. durch Abfiltrieren, isoliert und gegebenenfalls durch Waschen mit einem inerten organischen Lösungsmittel gereinigt werden. Die Oxirane der Formel (II) sind noch nicht bekannt. Sie können jedoch in allgemein bekannter Art und WEise erhalten werden, indem man Ketone der Formel EMI13.1 in welcher B, R, Z und m die oben angegebene Bedeutung haben, entweder s) mit Dimethyloxosulfonium-methylid der Formel EMI13.2 in an sich bekannter Weise in Gegenwart eines Ver dünnungsmittels, wie beispielsweise Dimethylsulfoxid, bei Temperaturen zwischen 20 und 800C umsetzt (ver gleiche hierzu die Angaben in J.Am.Chem.Soc. 87, 1363 - 1364 (1965)), oder B) mit Trimethylsulfonium-methylsulfat der Formel EMI13.3 in an sich bekannter Weise in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels, wie z.B. Acetonitril, und in Gegenwart einer Base, wie z.B. Natriummethylat, bei Temperaturen zwischen 0 bis 600C, vorzugsweise bei Raumtemperatur, umsetzt (vergleiche auch die Angaben in Heterocycles 8, 397 (1977)). Die so erhaltenen Oxirane der Formel (II) können gegebenenfalls ohne Isolierung direkt weiter umgesetzt werden. Die bei der Herstellung der Oxirane der Formel (II) als Ausgangsstoffe benötigten Ketone der Fomel (VI) sind bekannt (vergleiche z.B. DE-OS 26 32 603, DE-OS 26 32 602, DE-OS 26 35 664, DE-OS 26 35 666, DE-OS 29 18 894, DE-OS 29 18 893, DE-PS 22 01 063, DE-OS 27 05 678, DE-OS 27 37 489), bzw. sind sie Gegenstand eigener älterer Patentanmeldungen, die noch nicht veröffentlicht sind (vergleiche die Deutschen Patentanmeldungen P 30 21 551 vom 07.06.1980, P 31 19 390 vom 15.05.1981, P 31 01 143 vom 16.01.1981), bzw. lassen sie sich nach im Prinzip bekannten Verfahren herstellen. Das bei der Verfahrensvariante (d) benötigte Dimethyloxosulfoniummethylid der Formel (VII) ist ebenfalls bekannt (vergleiche J.Amer.Chem.Soc. 87, 1363 - 1364 (1965)). Es wird bei der obigen Umsetzung in frisch zubereitetem Zustand verarbeitet, indem man es in situ durch Umsetzung von Trimethyloxosulfoniumiodid mit Natriumhydrid bzw. Natriumamid in Gegenwart eines Verdünnungsmittels erzeugt. Das bei der Verfahrensvariante (B) benötigte Trimethylsulfonium-methylsulfat der Formel (VIII) ist ebenfalls bekannt (vgl. Heterocycles 8, 397 (1977)). Es wird bei der obigen Umsetzung ebenfalls in frisch hergestelltem Zustand eingesetzt, indem man es durch Reaktion von Dimethylsulfid mit Dimethylsulfat in situ erzeugt. Die Azole der Formel (III) sind allgemein bekannte Verbindungen der organischen Chemie. Die Azolylmethyl-oxirane der Formel (IV) sind noch nicht bekannt. Sie sind jedoch teilweise Gegenstand einer eigenen älteren Anmeldung, die noch nicht veröffentlicht ist (vergleiche die Deutsche Patentanmeldung P 31 11 238 vom 21.03.1981), bzw. können sie in allgemein bekannter Art und Weise erhalten werden, indem man Azolo-ketone der Formel EMI15.1 in welcher A und R die oben angegebene Bedeutung haben, entsprechend den oben angegebenen Verfahrensvarianten (6) und (ss) epoxidiert. Die Azolo-ketone der Formel (IX) sind bekannt (vergleiche DE-OS 24 31 407, DE-OS 26 38 470, DE-OS 28 20 361) bzw. sind sie Gegenstand einer eigenen älteren Patentanmeldung, die noch nicht veröffentlicht ist (vergleiche die Deutsche Patentanmeldung P 30 48 266 vom 20.12.1980), bzw. lassen sie sich nach im Prinzip bekannten Verfahren herstellen. Die (Thio)Phenole der Formel (V) sind allgemein bekannte Verbindungen der organischen Chemie. Die erfindungsgemäss verwendbaren Verbindungen der Formel (1) und ihre Säureadditions-Salze weisen antimikrobielle, insbesondere starke antimykotische Wirkungen auf. Sie besitzen ein sehr breites antimykotisches Wirkungsspektrum, insbesondere gegen Dermatophyten und Sprosspilze sowie bi-phasische Pilze, z.B. gegen Candida-Arten, wie Candida albicans, Epidermophyton-Arten, wie Epidermophyton floccosum, Aspergillus-Arten, wie Aspergillus niger und Aspergillus fumigatus, Trichophyton-Arten, wie Trichophyton mentagrophytes, Microsporon-Arten, wie Microsporon felineum sowie Torulopsis-Arten, wie Torulopsis glabrata. Die Aufzählung dieser Mikroorganismen stellt keinesfalls eine Beschränkung der bekämpfbaren Keime dar, sondern hat nur erläuternden Charakter. Als Indikationsgebiete in der Humanmedizin können beispielsweise genannt werden: Dermatomykosen und Systemmykosen durch Trichophyton mentagrophytes und andere Trichophytonarten, Microsporonarten, Epidermophyton floccosum, Sprosspilze und bi-phasische Pilze sowie Schimmelpilze hervorgerufen. Als Indikationsgebiete in der Tiermedizin können beispielsweise aufgeführt werden: Alle Dermatomykosen und Systemmykosen, insbesondere solche, die durch die obengenannten Erreger hervorgerufen werden. Zur vorliegenden Erfindung gehören pharmazeutische Zubereitungen, die neben nicht toxischen, inerten pharmazeutisch geeigneten Trägerstoffen einen oder mehrere erfindungsgemässe Wirkstoffe enthalten oder die aus einem oder mehreren erfindungsgemässen Wirkstoff bestehen sowie Verfahren zur Herstellung dieser Zubereitungen. Zur vorliegenden Erfindung gehören auch pharmazeutische Zubereitungen in Dosierungseinheiten. Dies bedeutet, dass die Zubereitungen in Form einzelner Teile, z.B. Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen, Suppositorien und Ampullen vorliegen, deren Wirkstoffgehalt einem Bruchteil oder einem Vielfachen einer Einzeldosis entspricht. Die Dosierungseinheiten können z.B. 1, 2, 3 oder 4 Einzeldosen oder 1/2, 1/3 oder 1/4 einer Einzeldosis enthalten. Eine Einzeldosis enthält vorzugsweise die Menge Wirkstoff, die bei einer Applikation verabreicht wird und die gewöhnlich einer ganzen, einer halben oder einem Drittel oder einem Viertel einer Tagesdosis entspricht. Unter nicht toxischen, inerten pharmazeutisch geeigneten Trägerstoffen sind feste, halbfeste oder flüssige Verdünnungsmittel, Füllstoffe und Formulierungshilfsmittel jeder Art zu verstehen. Als bevorzugte pharmazeutische Zubereitungen seien Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen, Granulate, Suppositorien, Lösungen, Suspensionen und Emulsionen, Pasten, Salben, Gele, Cremes, Lotions, Puder und Sprays genannt. Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen und Granulate können den oder die Wirkstoffe neben den üblichen Trägerstoffen enthalten, wie (a) Füll- und Streckmittel, z.B. Stärken, Milchzucker, Rohrzucker, Glucose, Mannit und Kieselsäure, (b) Bindemittel, z.B. Carboxymethylcellulose, Alginate, Gelatine, Polyvinylpyrrolidon, (c) Feuchthaltemittel, z.B. Glycerin, (d) Sprengmittel, z.B. Agar-Agar, Calciumcarbonat und Natriumbicarbonat, (e) Lösungsverzögerer, z.B. Paraffin und (f) Resorptionsbeschleuniger, z.B. quaternäre Ammoniumverbindungen, (g) Netzmittel, z.B.-Cetylal koholt Glycerinmonostearat, (h) Adsorptionsmittel, z.B. Kaolin und Bentonit und (i) Gleitmittel, z.B. Talkum, Calcium- und Magnesiumstearat und feste Polyethylenglykole oder Gemische der unter (a) bis (i) aufgeführten Stoffe. Den Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen und Granulate können mit den üblichen gegebenenfalls Opakisierung*- mittel enthaltenden Überzügen und Hüllen versehen sein und auch so zusammengesetzt sein, dass sie den oder die Wirkstoffe nur oder bevorzugt in einem bestimmten "eil des Intestinaltraktes, gegebenenfalls verzögert abgeben, wobei als Einbettungsmassen z.B. Polymersubstanzen und Wachse verwendet werden können. Der oder die Wirkstoffe können gegebenenfalls mit einem oder mehreren der oben angegebenen Träger stoffen ach in mikroverkapselter Form vorliegen. Suppositorien können neben dem oder den wirkstoffexl die üblichen wasserlöslichen oder wasserunlöslichen TrSiger- stoffe enthalten, z.B. Polyethylenglykole, Fette, z.B. Kakaofett und höhere Ester (z.B. C14-Alkohol mit C16 - Fettsäure) oder Gemische dieser Stoffe. Salben, Pasten, Cremes und Gele können neben dem oder den Wirkstoffen die üblichen Trägerstoffe enthalten, z.B. tierische und pflanzliche Fette, Wachse, Paraffine, Stärke, Tragant, Cellulosederivate, Polyethylenglykole, Silicone, Bentonite, Kieselsäure, Talkum und Zinkoxid oder Gemische dieser Stoffe. Puder und Sprays können neben dem oder den Wirkstoffen die üblichen Trägerstoffe enthalten, z.B. Milchzucker, Talkum, Kieselsäure, Aluminiumhydroxid, Calciumsilikat und Polyamidpulver oder Gemische dieser Stoffe. Sprays können zusätzlich die üblichen Treibmittel z.B. Chlorfluorkohlenwasserstoffe enthalten. Lösungen und Emulsionen können neben dem oder den Wirkstoffen die üblichen Trägerstoffe wie Lösungsmittel, Lösungsvermittler und Emulgatoren, z.B. Wasser, Ethylalkohol, Isopropylalkohol, Ethylcarbonat, Ethylacetat, Benzylalkohol, Benzylbenzoat, Propylenglykol, 1,3-Butylenglykol, Dimethylformamid, Öle, insbesondere Baumwollsaatöl, Erdnussöl, Maiskeimöl, Ölivenöl, Ricinusöl und Sesamöl, Glycerin, Glycerinformal, Tetrahydrofurfurylalkohol, Polyethylenglykole und Fettsäureester des Sorbitans oder Gemische dieser Stoffe enthalten. Zur parenteralen Applikation können die Lösungen und Emulsionen auch in steriler und blutisotonischer Form vorliegen. Suspensionen können neben dem oder den Wirkstoffen die üblichen Trägerstoffen wie flüssige Verdünnungsmittel, z.B. Wasser, Ethylalkohol, Propylenglykol, Suspendiermittel, z.B. ethoxylierte Isostearylalkohole, Polyoxy ethylensorbit- und Sorbitanester, mikrokristalline Cellulose, Aluminiummetahydroxid, Bentonit, Agar-Agar und Tragant oder Gemische dieser Stoffe enthalten. Die genannten Formulierungsformen können-auch Färbemittel, Konservierungsstoffe sowie geruchs- und geschmacksverbessernde Zusätze, z.B. Pfefferminzöl und Eukalyptus öl und SüBmittel, z.B. Saccharin enthalten. Die therapeutisch wirksamen Verbindungen sollen in den oben aufgeführten pharmazeutischen Zubereitungen vorzugsweise in einer Konzentration von etwa 0,1 bis 99,5, vorzugsweise von etwa 0,5 bis 95 Gew.-% der Gesamtmischung vorhanden sein. Die oben aufgeführten pharmazeutischen Zubereitungen können ausser den erfindungsgemässen Wirkstoffen auch weitere pharmazeutische Wirkstoffe enthalten. Die Herstellung der oben aufgeführten pharmazeutischen Zubereitungen erfolgt in üblicher Weise nach bekannten Methoden, z.B. durch Mischen des oder der Wirkstoffe mit dem oder den Trägerstoffen. Zur vorliegenden Erfindung gehört auch die Verwendung der erfindungsgemässen Wirkstoffe sowie von pharmazeu- tischen Zubereitungen, die einen oder mehrere erfin dungsgemässe Wirkstoffe enthalten, in der Human- und Veterinärmedizin zur Verhütung, Besserung und/oder Heilung der oben angeführten Erkrankungen. Die Wirkstoffe oder die pharmazeutischen Zubereitungen können lokal, oral, parenteral, intraperitoneal und/oder rektal, vorzugsweise parenteral, insbesondere intravenös appliziert werden. Im allgemeinen hat es sich sowohl in der Human- als auch in der Veterinärmedizin als vorteilhaft erwiesen, den oder die erfindungsgemässen Wirkstoffe in Gesamtmengen von etwa 10 bis etwa 300, vorzugsweise 50 bis 200 mg/kg Körpergewicht je 24 Stunden, gegebenenfalls in Form mehrerer Einzelgaben zur Erzielung der gewünschten Ergebnisse zu verabreichen. Es kann jedoch erforderlich sein, von den genannten Dosierungen abzuweichen und zwar in Abhängigkeit von der Art und dem Körpergewicht des zu behandelnden Objekts, der Art und der Schwere der Erkrankung, der Art der Zubereitung und der Applikation des Arzneimittel sowie dem Zeitraum bzw. Intervall, innerhalb welchem die Verabreichung erfolgt. So kann es in einigen Fällen ausreichend sein, mit weniger als der obengenannten Menge Wirkstoff auszukommen, während in anderen Fällen die oben angeführte Wirkstoffmenge überschritten werden muss. Die Festlegung der jeweils erforderlichen optimalen Dosierung und Applikationsart der Wirkstoffe kann durch jeden Fachmann aufgrund seines Fachwissens leicht erfolgen. Herstellungsbeispiele Beispiel 1 EMI22.1 (Verfahren a) 0,46 g (0,02 Mol) Natrium in 200 ml n-Propanol werden mit 15,2 g (0,22 Mol) 1,2,4-Triazol versetzt. Man erhitzt die Lösung zum Sieden und versetzt tropfenweise mit 48,5 g (0,2 Mol) 2- (4-Fluorphenoxymethyl) -2- (fluor-tert.-butyl)- oxiran, gelöst in 50 ml n-Propanol. Man lässt die Reaktionslösung 48 Stunden unter Rückfluss nachrühren, engt ein und versetzt den Rückstand mit 200 ml Essigester und 100 ml Wasser. Die organische Phase wird abgetrennt, zweimal mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird in Ether gelöst und mit Chlorwasserstoff begast. Der entstehende Niederschlag wird abgesaugt, mit Ether gewaschen und mit Essigester/ln Natronlauge versetzt. Das anfallende Rohprodukt wird über eine Kieselgelsäule (Laufmittel: Methylenchlorid/Essigester, 2:1) gereinigt und aus Acetonitril umkristallisiert. Man erhält 17,9 g (29 % der Theorie) 4-Fluor-2 (4-fluorphenoxymethyl) -3,3-dimethyl-1- (1 ,2,4-triazol-1- yl)-butan-2-ol vom Schmelzpunkt 97 - 990C. Herstellung des Ausganqsproduktes EMI23.1 Eine Lösung von 47,3 ml (0,5 Mol) Dimethylsulfat in 250 ml absolutem Acetonitril wird bei Raumtemperatur mit einer Lösung von 40,5 ml (0,55 Mol) Dimethylsulfid in 50 ml absolutem Acetonitril versetzt. Man lässt die Reaktionsmischung 4 Tage bei Raumtemperatur rühren. Danach werden 55,1 g (0,24 Mol) 4-Fluor-1-(4-chlorphenoxy)-3,3dimethyl-butan-2-on in 50 ml absolutem Acetonitril zugetropft und dann 30,4 g (0,56 Mol) Natriummethylat zugesetzt. Man lässt das Reaktionsgemisch 4 Tage nachrühren. Anschliessend wird eingeengt, der Rückstand zwischen Wasser und Essigester verteilt, die organische Phase abgetrennt, zweimal mit Wasser und einmal mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, eingeengt und der Rückstand im Vakuum destilliert. Man erhält 49,1 g (85 % der Theorie) 2-(4-Fluor phenoxymethyl)-2-(fluor-tert.-butyl)-oxiran vom Siedepunkt 81 - 830C/0,09 mbar. Beispiel 2 EMI23.2 (Verfahren b) 8,1 g (0,0633 Mol) 4-Chlorphenol werden zu einer Lösung von 0,32 g (0,014 Mol) Natrium in 100 ml absolutem Ethanol gegeben. Dazu werden 10,3 g (0,0488 Mol) 2-(Methoxy tert.-butyl)-2-(1,2,4-triazol-1-yl-methyl)-oxiran, gelöst in 300 ml absolutem Ethanol, gegeben und das Reaktionsgemisch 48 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Man lässt abkühlen und engt das Reaktionsgemisch ein. Der Rückstand wird in Essigester aufgenommen, einmal mit Wasser, einmal mit 1n Natronlauge, erneut mit Wasser, danach mit 1n Salzsäure und 1n Natronlauge, wiederum mit Wasser und anschlie Bend mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Man erhält 10,7 g (64,6 % der Theorie) 2-(2-Chlorphenoxymethyl)-3,3-dimethyl-4-methoxy-1-(1,2,4-triazol-1 20 yl)-butan-2-ol vom Brechungsindex n20 = 1,531. Herstellunq des AusganqsProduktes EMI24.1 Unter Stickstoff-Atmosphäre werden 24 g (1 Mol) Natriumhydrid (80 %ig in Paraffinöl) und 220 g (1 Mol) Trimethylsulfoxoniumiodid bei 100C gemischt und langsam mit 1000 ml Dimethylsulfoxid versetzt. Nach einer Stunde werden in die Suspension 177,5 g (0,9 Mol) 3,3-Dimethyl-4-methoxy 1-(1,2,4-triazol-1-yl)-butan-2-on, gelöst in 200 ml Tetrahydrofuran, zugetropft. Das Gemisch wird 2 Tage bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösungsmittel werden im Hochvakuum abgezogen, der Rückstand mit Essigester verrührt und abgesaugt. Das Filtrat wird dreimal mit verdünnter Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, eingeengt und der Rückstand wird im Hochvakuum destilliert. Man erhält 163 g (86 % der Theorie) 2-(Methoxy-tert.-butyl)-2-(1,2,4-tri- azol-1-yl-methyl)-oxiran vom Siedepunkt 89 - 920C/0,008 mbar. Beispiel 3 EMI25.1 (Verfahren b) 5,4 g (0,1 Mol) Natriummethylat werden portionsweise in ein Gemisch von 18 g (0,1 Mol) 2-tert.-Butyl-2-(1,2,4triazol-1-yl-methyl)-oxiran und 14,5 g (0,1 Mol) 4-Chlorthiophenol in 250 ml Acetonitril eingetragen. Man lässt 16 Stunden unter Rückfluss rühren und engt im Vakuum ein. Der Rückstand wird in Chloroform gelöst, mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Das verbleibende Öl wird über eine Kieselgelsäule chromatographiert. Man erhält 6,9 g (21 % der Theorie) 2-(4-Chlorphenylthiomethyl)-3,3-dimethyl-1-(1,2,4-triazol-1-yl)-butan-2-ol vom Schmelzpunkt 54 - 550C. Herstellunq¯des Ausgangsproduktes EMI26.1 6 g (0,11 Mol) Natriummethylat werden portionsweise in eine Suspension von 24 g (0,11 Mol) Trimethylsulfoxoniumiodid in 24 g Dimethylsulfoxid eingetragen. Man versetzt zusätzlich mit 10 ml Tetrahydrofuran und lässt anschlie Bend das Reaktionsgemisch 5 Stunden bei Raumtemperatur rühren. Danach wird eine Lösung von 16,8 g (0,1 Mol) 1,2,4-Triazol-1-yl-pinakolin in 100 ml Tetrahydrofuran zugetropft und das Gemisch 5 Stunden auf 700C erhitzt. D.as Reaktionsgemisch wird filtriert und das Filtrat im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird in Chloroform gelöst, mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Man erhält 13,8 g 69,4 %iges 2-tert.-Butyl-2-(1,2,4-triazol-1-yl-methyl)-oxiran 20 vom Brechungsindex nD = 1,4872. Beispiel 4 EMI26.2 (Verfahren a) Zu einer siedenden Lösung von 1 g (0,012 Mol) Natriumpropylat und 9,1 g (0,132 Mol) 1,2,4-Triazol in 50 ml n-Propanol werden 35,3 g (0,120 Mol) 2-(4-Biphenylyloxymethyl)2-(3,3-dimethyl-1-propan-3-yl)-oxiran, gelöst in 80 ml n-Propanol, zugegeben. Nach zweitägigem Refluxieren wird die Lösung unter vermindertem Druck eingedampft, der ölige Rückstand in 200 ml Essigester aufgenommen und dreimal mit je 50 ml Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen der organischen Phase über wasserfreiem Natriumsulfat wird die Lösung unter vermindertem Druck eingedampft. Nach Verreiben des verbleibenden Rückstandes mit 150 ml Essigester erhält man 6,6 g (15,1 i der Theorie) 4-(4-Biphenylyloxy methyl)-3,3-dimethyl-4-hydroxy-5-(1 ,2,4-triazol-4-yl)-1- penten als farblose Kristalle vom Schmelzpunkt 171-1730C. Das nach dem Eindampfen des Filtrats verbleibende Öl (37,1 g) wird in 200 ml Aceton aufgenommen und mit einer Lösung von 34,6 g Naphthalindisulfonsäure-(1,5) in 100 ml Aceton versetzt. Das auskristallisierende Salz wird abgenutscht, mit Aceton gewaschen und in einem Gemisch von je 250 ml Wasser und Dichlormethan aufgenommen. Durch Einrühren von 10 %iger Natriumcarbonat-Lösung wird alkalisch gestellt. Durch Eindampfen der organischen Phase erhält man 24 g eines Öls, das in Essigester gelöst und anschliessend über Kieselgel filtriert wird. Nach Eindampfen des Filtrats erhält man 17,8 g (40,8 % der Theorie) 4- (4-Biphenylyloxymethyl) -3, 3-dimethyl-4-hydroxy-5- (1 ,2,4-triazol-1-yl)-1-penten in Form farblose Kristalle vom Schmelzpunkt 85 - 87"C. Herstellunq des Ausqanqsproduktes EMI28.1 Zu einer Lösung von 49,4 ml (0,518 Mol) Dimethylsulfat in 250 ml Acetonitril lässt man unter Aussenkühlung bei 250C im Laufe von 2 Stunden eine Lösung von 41,9 ml (0,567 Mol) Dimethylsulfid in 50 ml Acetonitril zutropfen. Nach viertägigem Stehen bei Raumtemperatur werden dann innerhalb 1 Stunde 87,4 g (0,31 Mol) 5-(4-Biphe nylyloxy) -3 ,3-dimethyl-1-penten-4-on, gelöst in 90 ml Acetonitril, eingerührt. AnschlieBend werden bei 250C 31,6 g (0,58 Mol) Natriummethylat eingetragen. Nach zwölfstündigem Rühren bei Raumtemperatur wird vom ausgeschiedenen Salz abfiltriert und das Filtrat eingedampft. Der ölige Rückstand wird in 500 ml Essigester aufgenommen, die Lösung zweimal mit je 500 ml Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Nach dem Eindampfen im Vakuum werden 73,4 g (80,4 % der Theorie) 2-(4-Bisphenylyloxymethyl)-2-(3,3-dime thyl-1-propen-3-yl) -oxiran als farblose, wachsartige Masse erhalten. EMI28.2 Zu einem Gemisch aus 184,9 g (1,34 Mol) Kaliumcarbonat und 227,8 g (1,34 Mol) 4-Hydroxybiphenyl in 1000 ml sie dendem Aceton werden innerhalb einer Stunde 196,5 g (1,34 Mol) 5-Chlor-3 ,3-dimethyl-1-penten-4-on zugetropft. Man erhitzt nach 5 Stunden zum Sieden, lässt das Gemisch auf Raumtemperatur abkühlen und filtriert vom ausgeschiedenen Kaliumchlorid ab. Das nach dem Eindampfen des Filtrats verbleibende öl wird in 1000 ml Essigester aufgenommen. Man wäscht zweimal mit je 150 ml 10 %iger Natriumcarbonat-Lösung und Wasser, trocknet über wasserfreiem Natriumsulfat und destilliert das Lösungsmittel ab. Restmengen an Lösungsmittel werden bei 0,1 Torr (Badtemperatur: 1800C) abgezogen. Man erhält so 357,2 g (95 % der Theorie) 5- (4-Biphenylyloxy)-3,3-dimethyl-1-penten-4-on vom Schmelzpunkt 42 - 440C. Beispiel 5 EMI29.1 (Verfahren a) Zu einer siedenden Lösung von 1 g (0,012 Mol) Natriumpropylat und 9 g (0,132 Mol) Imidazol in 50 ml n-Propanol werden innerhalb von 5 Minuten 35,3 g (0,120 Mol) 2-(4-Biphenylyloxymethyl)-2-(3,3-dimethyl-1-propen-3yl)-oxiran, gelöst in 80 ml n-Propanol, zugegeben. Nach zweitägigem Refluxieren der Lösung wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert, der Rückstand in einem Gemisch aus 150 ml Essigester und 100 ml Dichlormethan aufgenommen und dreimal mit je 50 ml Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen der organischen Phase über wasserfreiem Natriumsulfat wird die Lösung unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Der verbleibende feste Rückstand wird mit 10 ml Essigester versetzt und abfiltriert. Man erhält so 27,2 g (62,5 % der Theorie) 4-(4-Biphenylyloxymethyl)-3,3-dimethyl-4-hydroxy-5-(imidazol-1-yl)-1-penten in Form farbloser Kristalle vom Schmelzpunkt 151 - 1530C. In analoger Weise und entsprechend den erfindungsgemässen Verfahren (a) und (b) werden die nachfolgenden Verbindungen der allgemeinen Formel EMI30.1 erhalten: Bsp. Zm B A R Schmelzpunkt ( C) Nr. bzw. Brechungs index nD20 6 4-CH3 0 N -C(CH3)2CH2F 91792 7 4-C1 0 N -C(CH3)2CH2F 111-13 8 4-C1,2-CH3 0 N -C(CH3)2CH2F 119-20 9 2,4-Cl2 O N -C(CH3)2CH2F 107-09 10 4-C1 S N -C(CH3)2CH2F 87 11 2-Cl 5 N -C(CH3)2CH2F 1,552 12 3,4-C12 S N -C(CH3)2CH2F 1,5710 13 4-C1 0 N -C(CH2F)2CH3 111-12 14 2,4-Cl2 O N -C(CH2F)2CH3 109-10 15, 4-C1,2-CH3 0 N -C(CH2F)2CH3 138-39 16 2,4-C12 0 N -C(CH3)2CH2OCH3 49-55 17 4-C1,2-CH3 0 N -C(CH3)2CH2OCH3 1,537 18 4-C1 0 N -C(CH3)2CH2OC2H5 69-73 EMI31.1 <tb> <SEP> Schmelzpunkt( <SEP> oC) <tb> Bsp. <SEP> z <SEP> B <SEP> A <SEP> R <SEP> Schmelzpunktt C) <tb> Nr. <SEP> m <SEP> bzw.Brechungs <tb> <SEP> index <SEP> n20 <tb> <SEP> D <tb> 19 <SEP> 4-C1 <SEP> 0 <SEP> N <SEP> -C(CH3)2CH20 <SEP> O <SEP> -C1 <SEP> 125-26 <tb> 20 <SEP> 4-F <SEP> 0 <SEP> N <SEP> -C(CH3)2CH20CH3 <SEP> 1,5152 <tb> 21 <SEP> 2,4-C12 <SEP> O <SEP> N <SEP> -C(CH3)2 <SEP> O <SEP> C1 <SEP> 1,5805 <tb> 22 <SEP> 4-C1 <SEP> 0 <SEP> N <SEP> -C(CH3)2-CH=CH2 <SEP> 58-59 <tb> 23 <SEP> 2,4-C12 <SEP> 0 <SEP> N <SEP> -C(CH3)2-CH=CH2 <SEP> 86-87 <tb> 24 <SEP> 4-F <SEP> 0 <SEP> N <SEP> -C(CH3)2-CH=CH2 <SEP> 66-68 <tb> 25 <SEP> 4-C1 <SEP> CH2 <SEP> N <SEP> -C(CH)2CH2F <SEP> 110-12 <tb> 26 <SEP> 2,4-C12 <SEP> CH2 <SEP> N <SEP> -C(CH3)2CH2F <SEP> 88-90 <tb> 27 <SEP> 2,4-C12 <SEP> CH2 <SEP> N <SEP> -C(CHF)2CH3 <SEP> 97-99 <tb> 28 <SEP> 4-C1 <SEP> CH2 <SEP> N <SEP> -C(CH2F)2CH3 <SEP> 122-24 <tb> 29 <SEP> 4-C1 <SEP> CH2 <SEP> N <SEP> -C(CH3)2CH20 <SEP> ss <SEP> C1 <SEP> 120-21 <tb> 30 <SEP> 4-C1 <SEP> CH2 <SEP> N <SEP> -C(CH3)20C1 <SEP> 116-18 <tb> 31 <SEP> 4-C1 <SEP> 0 <SEP> CH <SEP> -C(CH2F)2CH3 <SEP> 165-67 <tb> 32 <SEP> 2,4-C12 <SEP> 0 <SEP> CH <SEP> -C(CH2F)2CH3 <SEP> 148-50 <tb> 33 <SEP> 4-C1,2-CH3 <SEP> 0 <SEP> CH <SEP> -C(CH2F)2CH3 <SEP> 133-35 <tb> 34 <SEP> 4-C1 <SEP> CH2 <SEP> CH <SEP> -C(CH3)20 <SEP> 0 <SEP> C1 <SEP> 118-20 <tb> 35 <SEP> 4-C1 <SEP> CH2 <SEP> CH <SEP> -C(CH3)2CH20 <SEP> 0 <SEP> -C1 <SEP> 121-23 <tb> 36 <SEP> 2,4-C12 <SEP> CH2 <SEP> CH <SEP> -C(CH2F)2CH3 <SEP> 96-99 <tb> 37 <SEP> 4-C1 <SEP> CH2 <SEP> CH <SEP> -C(CH2F)2CH3 <SEP> 128-37 <tb> 38 <SEP> 2,4-C12 <SEP> CH2 <SEP> CH <SEP> -C(CH3)2CH2F <SEP> 103-06 <tb> 39 <SEP> 2,4-C12 <SEP> 0 <SEP> CH <SEP> -C(CH3)2-CH=CH2 <SEP> 136-37 <tb> 40 <SEP> 4-F <SEP> O <SEP> CH <SEP> -C(CH3)2-CH=CH2 <SEP> 135-36 <tb> 41 <SEP> 3,4-C12 <SEP> 5 <SEP> N <SEP> -C(CH3)3 <SEP> 97 <tb> EMI32.1 <tb> Bsp. <SEP> Z <SEP> B <SEP> A <SEP> R <SEP> Schmelzpunkt <SEP> (OC) <tb> Nr. <SEP> m <SEP> bzw. <SEP> Brechungsindex <tb> <SEP> 20 <tb> <SEP> nD <tb> 42 <SEP> 4-OCF3 <SEP> O <SEP> N <SEP> -C(CH3CH2OCH3 <SEP> 1,4882 <tb> 43 <SEP> 4-OCF3 <SEP> O <SEP> N <SEP> -C(CH3)2CH2oC2Hs <SEP> 1,4836 <tb> 44 <SEP> 4-C1 <SEP> O <SEP> N <SEP> -C(CH <SEP> + <SEP> l <SEP> Harz <tb> 45 <SEP> 4-F <SEP> O <SEP> N <SEP> -C(CH3)2l <SEP> Harz <tb> 46 <SEP> 2,4-Cl2 <SEP> D <SEP> N <SEP> -C(CH3) <SEP> + <SEP> l <SEP> Harz <tb> 47 <SEP> 4- <SEP> 0 <SEP> N <SEP> -C(CH <SEP> + <SEP> 1 <SEP> Harz <tb> 48 <SEP> 4-C1 <SEP> O <SEP> N <SEP> -C(CH3)2 <SEP> +w <SEP> Harz <tb> 49 <SEP> 2,4-Cl2 <SEP> O <SEP> N <SEP> -C(CH3)2 <SEP> zu <SEP> Harz <tb> 50 <SEP> 2,4-Cl2 <SEP> O <SEP> N <SEP> -C(CH3)2-S <SEP> + <SEP> l <SEP> 115 <tb> 51 <SEP> 4-Cl <SEP> o <SEP> N <SEP> -C(CH3)221133 <tb> 52 <SEP> 2,4-C12 <SEP> O <SEP> 3)2 <SEP> N <SEP> (CH <SEP> ,-O-CHAC;Z-CI <SEP> 102 <tb> Verwendungsbeispiele: In den nachfolgenden Beispielen werden die nachstehend angegebenen Verbindungen als Vergleichssubstanzen eingesetzt: EMI33.1 Beispiel A Antimykotische in-vitro-Wirksamkeit Versuchsbeschreibung: Die in-vitro-Prüfungen wurden im Reihenverdünnungstest mit Keiminokula von durchschnittlich 5 x 104 Keimen/ml Substrat durchgeführt. Als Nährmedium dienten a) für Dermatophyten und Schimmelpilze: Sabouraud's milieu d'epreuve b) für Hefen: Fleischextrakt-Traubenzucker-Bouillon. Die Bebrütungstemperatur betrug 200C, die Bebrütungsdauer lag bei 24 bis 96 Stunden bei Hefen und 96 Stunden bei Dermatophyten und Schimmelpilzen. In diesem Test zeigen die erfindungsgemässen Verbindungen der Formel (I) eine bessere antimykotische Wirkung als die aus dem Stand der Technik bekannten Verbindungen (A), (B), (C) und (D). T a b e 1 1 e: A Antimykotische in-vitro-Wirksamkeit MHK-Werte in y/ml Nährmedium Tricho- Micro- Candida Toru- Asper phyton sporum albi- lopsis gillus W i r k s t o f f mentagr. canis cans glabrata fumigatus (A) (bekannt) 8 16 < 1 2 32 (B) (bekannt) 4 4 32 > 64 32 (C) (bekannt) 32 - 32 > 64 > 64 (D) (bekannt) 8 16 2 16 64 Verbindungen gemäss Herst. Bsp. 1 4 8 < 1 16 8 2 2 4 < 1 8 8 3 < 1 < 1 < 1 2 < 1 4 < 1 < 1 < 1 32 (1 5 < 1 < 1 < 1 < 1 < 1 6 2 4 < 1 4 2 7 < 1 2 < 1 < 1 < 1 8 < 1 < 1 < 1 2 4 9 < 1 2 4 4 8 10 < 1 < 1 4 16 < 1 11 2 4 < 1 16 8 12 < 1 2 < 1 < 1 13 < 1 2 < 1 8 4 14 < 1 < 1 < 1 4 4 15 < 1 < 1 < 1 4 8 16 < 1 2 < 1 2 8 17 < 1 < 1 < 1 4 4 18 < 1 4 < 1 4 4 19 < 1 2 8 2 < 1 20 2 8 < 1 2 32 MHK-Werte in y/ml Nährmedium Verb.gemäB Tricho- Micro- Candida Toru- Asper phyton sporon albi- lopsis gillus Herst.Bsp. mentgr. cenis cans glabrets fumigatus 22 (1 4 2 16 < 1 23 < 1 8 < 1 4 4 24 < 1 8 4 -8 4 25 < 1 < 1 < 1 2 < 1 26 < 1 2 4 8 < 1 27 < 1 2 2 4 2 28 < 1 2 2 2 < 1 29 < 1 2 16 2 < 1 30 < 1 64 16 8 4 32 2 16 2 8 32 34 < 1 < 1 < 1 < 1 < 1 35 < 1 < 1 4 < 1 < 1 36 2 4 < 1 4 8 37 4 16 4 2 2 38 4 8 < 1 2 16 39 (1 16 2 < 1 32 Beispiel B Antimykotische in-vivo-Wirksamkeit (oral) bei Mäusecandidose Versuchsbeschreibuns: Mäuse vom Typ SPF-CF1 wurden intravenös mit 1 - 2 x 106 logarithmisch wachsenden Candida-Zellen, die in physiologischer Kochsalzlösung suspendiert werden, infiziert. Eine Stunde vor und sieben Sunden nach der Infektion werden die Tiere mit jeweils 50 - 100 mg/kg Körpergewicht der Präparate oral behandelt. Erqebnis: Unbehandelte Tiere starben 3 bis 6 Tage post infektionem. Die Überlebensrate am 6. Tag post infektionem be trug bei unbehandelten Kontrolltieren etwa 5 %. In diesem Test zeigten z.B. die erfindungsgemässen Verbindungen: 1 ,3,4,5,7,8,9,10,12,13,14,15,22,23,24,25,26, 27,28,31,32,36,37,38,39 und 40 eine bessere Wirkung als die aus dem Stand der Technik bekannten Verbindungen (A), (B), (C) und (D). Zeichenerklärung: +++++ = sehr gute Wirkung = 90 % Überlebende am 6.Tag p,i. ++++ = gute Wirkung = 80 % Überlebende am 6.Tag p.i. +++ = Wirkung = 60 % % überlebende am 6.Tag p.i. ++ = schwache Wirkung = 40 % % überlebende am m 6.Tag p.i. + = Spur Wirkung = unter 40 % % Überlebende am 6.Tag p.i. k.W. = keine Wirkung Tabelle B Antimykotische in-vivo-Wirksamkeit (oral) bei Mäusecandidose Wirkstoff Wirkung (A) (bekannt) k.W. (B) (bekannt) k.W. (C) (bekannt) k.W. (D) (bekannt) k.W. Verbindungen gemäss Herst. Bsp. 1 +++ 3 ++++ 4 5 7 8 9 10 - 12 13 +++++ 14 15 22 23 + 24 ++ 25 26 27 28 31 32 36 37 T 5 b e 1 1 e B (Fortsetzung) Antimykotische in-vivo-Wirksamkeit (oral) bei Mäusecandidose Wirkstoff Wirkung 38 39 ++ 40 Beispiel C Antimikrobielle in-vivo-Wirksamkeit (lokal) am Modell der experimentellen Meerschweinchen-Trichophytie Versuchsbeschreibung: Weisse Mäuse der Rasse Pribright-white wurden auf dem geschorenen, nicht skarifizierten Rücken mit einer Mikround Makrokonidien-Suspension von Trichophyton mentagrophytes infiziert. Die infizierten Tiere wurden, beginnend mit dem 3. Tag p.i., 1 x täglich mit einer 15 %igen Lösung der erfindungsgemässen Präparate (in Dimethylsulfoxid:Glycerin = 1:4) lokal behandelt. Ergebnis: Bei unbehandelten Tieren entwickelte sich innerhalb 12 Tagen p.i. das typische Bild einer Dermatophytose mit Rötung, Schuppung und Haarausfall bis zum totalen Integument-Defekt an der Infektionsstelle. In diesem Test zeigen z.B. die erfindungsgemässen Verbindungen 5,7,8,9,10,13,14,15,25,26,27,28,31 und 32 Wirkung bis gute Wirkung. Tabelle C Antimykotische in-vivo-Wirksamkeit (lokal) am Modell der experimentellen Meerschweinchen - Trichophytie Wirkstoff Wirkun g gemäss Herst. Bsp 1 5 7 8 9 10 13 14 15 22 ++ 25 26 27 28 31 32 +++++ = = sehr gute Wirkung = keine Infektionazeichen am 12.-15.Tag p.i. ilil = gute Wirkung = geringe Rötung, vereinzelt Schuppen = = Wirkung = Rötung, Schuppung, ohne Haarausfall = = schwache Wirkung = Rötung, Schuppung, Haarausfall += = Spur Wirkung = flächiger Haarausfall, entzündliche Hautreaktion Beispiel D / Formulierungen 1.) Lösung: Wirkstoff gemäss Formel (1): 10 g Alkohol, rein (96 %ig) : 300 g Isopropylmyristat : 526 g 836 g 2.) Creme: Wirkstoff gemäss Formel (I): 10 g Arlacel 60 : 20 g (Sorbitan-monostearat) Tween 60 : 15 g (Polyoxyethylen(20)-sorbi tanmonostearat) Walrat, künstlich : 30 g (Mischung von Estern von gesättigten Fettsäuren C14-C18 und Fettalkoholen C14-C18) Lanette 0 : 100 g (Gemisch aus Cetyl-Alko hol und Stearyl-Alkohol) Entanol G : 135 g (2-Octyl-dodecanol) Benzylalkohol : 10 g Wasser, entmineralisiert : 680 g 1000 g

Claims: Patentansprüche 1. Antimykotisches Mittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an mindestens einem substituierten 1-Hydroxy alkyl-azolyl-Derivat der allgemeinen Formel EMI44.1 in welcher A für ein Stickstoffatom oder die CH-Gruppe steht, B für Sauerstoff, Schwefel oder die CH2 - Gruppe steht, R für substituiertes Alkyl steht, sowie auch für Alkyl oder gegebenenfalls substituiertes Cyclo alkyl steht, wenn B für Schwefel steht, ferner auch für gegebenenfalls substituiertes Phenyl steht, wenn A für ein Stickstoffatom und B für Schwefel steht, Z für Halogen, Alkyl, Cycloalkyl, Alkoxy, Al kylthio, Halogenalkyl, Halogenalkoxy, Halo genalkylthio, gegebenenfalls substituiertes Phenyl, gegebenenfalls substituiertes Phen oxy, gegebenenfalls substituiertes Phenylal kyl oder gegebenenfalls substituiertes Phe nylalkoxy steht und m für die Zahlen 0, 1, 2 oder 3 steht, sowie deren Säureadditions-Salzen. 2. Antimykotisches Mittel nach Anspruch 1, gekennzeich net durch einen Gehalt an mindestens einer Verbin dung der Formel (I) in Anspruch 1, in der R für die Gruppierungen EMI45.1 steht, wobei x1 für Wasserstoff oder Halogen steht; X2 für Halogen steht; Y für Alkyl, Alkoxy, Alkylthio, Halogenalk oxy, Halogenalkylthio, Alkenyl mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkoxycarbonyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkylteil, Cyano sowie für gegebenenfalls substitu iertes Phenyl, Phenoxy, Phenylthio, Phe nylalkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkylteil und Phenylalkylthio mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkylteil steht, wobei jeweils als Phenylsubstituenten vor zugsweise genannt seien: Halogen, Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen; Alkoxy und Alkylthio mit jeweils 1 bis 2 Kohlenstoff atomen; Halogenalkyl, Halogenalkoxy und Halogenalkylthio mit jeweils 1 bis 2 Koh lenstoffatomen und 1 bis 5 gleichen oder verschiedenen Halogenatomen, wie insbe sondere Fluor- und Chloratomen, Cyclohexyl, Dialkylamino mit 1 bis 4 Kohlenstoffato men in jedem Alkylteil, Nitro, Cyano, so wie Alkoxycarbonyl mit 1 bis 4 Kohlen stoffatomen im Alkylteil; n für die Zahlen 0, 1 oder 2 steht; Z für Halogen, Alkyl mit 1 bis 4 Kohlen stoffatomen, Cycloalkyl mit 5 bis 7 Koh lenstoffatomen, Alkoxy und Alkylthio mit jeweils 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Halo genalkyl und Halogenalkoxy sowie Halogen alkylthio mit jeweils 1 bis 2 Kohlen stoff- und 1 bis 5 gleichen oder verschie denen Halogenatomen, wie insbesondere Fluor- und Chloratomen, sowie für jeweils gegebenenfalls durch Halogen und Alkyl mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen substituier tes Phenyl, Phenoxy und Phenylalkyl sowie Phenylalkoxy mit 1 bis 2 Kohlenstoffato men im Alkylteil bzw. im Alkoxyteil steht; und A, B und m für die oben angegebenen Bedeutun gen stehen. 3. Antimykotisches Mittel nach Anspruch 1 und 2, ge kennzeichnet durch einen Gehalt an mindestens einer Verbindung der Formel (I) in Anspruch 1, in der R für die Gruppierungen EMI47.1 steht, wobei X1 für Wasserstoff, Fluor, Chlor oder Brom steht; X2 für Fluor, Chlor oder Brom steht; Y für Methyl, Ethyl, Propyl, Methoxy, Eth oxy, Methylthio, Ethylthio, Trifluormeth oxy, Trifluormethylthio, Vinyl, Methoxy carbonyl, Ethoxycarbonyl, Cyano sowie für gegebenenfalls substituiertes Phenyl, Phenoxy, Phenylthio, Phenylmethoxy und Phenylmethylthio, wobei jeweils als Phe nylsubstituenten genannt seien: Fluor, Chlor, Methyl, Ethyl, Methoxy, Methylthio, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluor methylthio, Dimethylamino, Methoxycarbo nyl und Ethoxycarbonyl; n für die Zahlen 0, 1 oder 2 steht; Z für Fluor, Chlor, Brom, Methyl, tert.-Bu tyl, Cyclohexyl, Methoxy, Methylthio, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Tri fluormethylthio sowie für gegebenenfalls durch Fluor, Chlor und Methyl substitu iertes Phenyl, Phenoxy, Benzyl oder Ben zyloxy steht; A, B und m für die oben angegebenen Bedeutun gen stehen. 4. Antimykotisches Mittel nach Anspruch 1, gekenn zeichnet durch einen Gehalt an mindestens einer Verbindung der Formel (I) in Anspruch 1, in der R für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen sowie für gegebenen falls durch Alkyl mit 1 bis 2 Kohlenstoff atomen substituiertes Cycloalkyl mit 3 bis 7 Kohlenstoff atomen steht; B für Schwefel steht; ; Z für Halogen, Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffato men, Cycloalkyl mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen, Alkoxy und Alkylthio mit jeweils 1 bis 4 Koh lenstoffatomen, Halogenalkyl und Halogenalkoxy sowie Halogenalkylthio mit jeweils 1 bis 2 Koh lenstoff- und 1 bis 5 gleichen oder verschie denen Halogenatomen, wie insbesondere Fluor und Chloratomen, sowie für jeweils gegebenen falls durch Halogen und Alkyl mit 1 bis 2 Koh lenstoffatomen substituiertes Phenyl, Phenoxy und Phenylalkyl sowie Phenylalkoxy mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen im Alkylteil bzw. im Alkoxy teil steht; und A und m für die oben angegebene Bedeutung stehen. 5. Antimykotische Mittel gemäss Anspruch und 4, ge kennzeichnet durch einen Gehalt an mindestens einer Verbindung der Formel (I) in Anspruch 1, in der R für tert.-Butyl, Isopropyl oder Methyl steht, sowie für jeweils gegebenenfalls durch Methyl oder Ethyl substituiertes Cyclopropyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl steht; B für Schwefel steht; Z für Fluor, Chlor, Brom, Methyl, tert.-Butyl, Cyclohexyl, Methoxy, Methylthio, Trifluorme thyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio sowie für gegebenenfalls durch Fluor, Chlor und Methyl substituiertes Phenyl, Phenoxy, Benzyl oder Benzyloxy steht; und A und m für die oben angegebene Bedeutung stehen. 6. Antimykotisches Mittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an 4-Fluor-2-(4-fluorphenoxymethyl)-3,3-di methyl-1-(1 ,2,4-triazol-1-yl)-butan-2-ol. 7. Antimykotisches Mittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an 2-(4-Chlorphenylthiomethyl)-3,3-dimethyl 1-(1 ,2,4-triazol-1-yl)-butan-2-ol. 8. Antimykotisches Mittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an 4- (4-Biphenylyloxymethyl) -3, 3-dimethyl- 4-hydroxy-5-(1,2,4-triazol-1-yl)-1-penten. 9. Verfahren zur Herstellung eines antimykotischen Mit tels, dadurch gekennzeichnet, dass man substituierte 1-Hydroxyalkyl-azolyl-Derivate gemäss Formel (I) in Anspruch 1 mit inerten, nichttoxischen, pharmazeu tisch geeigneten Trägerstoffen vermischt. 10. Verfahren zur Behandlung von Mykosen, dadurch ge kennzeichnet, dass man substituierte 1-Hydroxyalkyl azolyl-Derivate gemäss der Formel (I) in Anspruch 1 Menschen oder Tieren appliziert, die an Mykosen er krankt sind.

Inventors: BUCHEL, KARL HEINZ, PROF. DR., HOLMWOOD, GRAHAM, DR., JAGER, GERHARD, DR., PLEMPEL, MANFRED, DR., REGEL, ERIK, Büchel, Karl Heinz, Prof. Dr., Jäger, Gerhard, Dr.
Applicants: BAYER AG
Application year: 1983
Main classification: A61K31
IPC codes: C07D405, A61K31, A61P31, C07D303, C07D521, C07D233, A01N43, C07D249