CARBACYCLINES, PROCESS FOR THEIR PREPARATION AND THEIR USE AS MEDICINES

Abstract: Carbacylin derivatives of the general formula I <IMAGE> in which R1 denotes a hydrogen atom or the radical OR2, in which R2 can denote hydrogen, alkyl, cycloalkyl, aryl, the radical <IMAGE> or a heterocyclic radical, or R1 can denote the radical NHR3 where R3 denotes an acid radical or the radical R2, n can denote the number 2, 3, 4 or 5, X denotes a hydrogen atom or a fluorine atom, A denotes a -CH2-CH2-, a trans -CH=CH- or -C IDENTICAL C- group, W denotes a free or functionally modified hydroxymethylene group or a free or functionally modified <IMAGE> group, in which the OH group can be in the alpha or beta position, D denotes the group <IMAGE> a straight-chain, saturated alkylene group having 1-5 C atoms, a branched saturated or a straight-chain or branched unsaturated alkylene group having 2-5 C atoms, which may be substituted by fluorine atoms, m can denote the number 1, 2 or 3, E represents a direct bond, a -C IDENTICAL C- group or a -CR6=CR7- group, in which R6 denotes a hydrogen atom or an alkyl group having 1-5 C atoms and R7 denotes a hydrogen atom, an alkyl group having 1-5 C atoms or a halogen atom, R4 denotes an alkyl, cycloalkyl or a substituted or unsubstituted aryl group or a heterocyclic group, R5 denotes a free or functionally modified hydroxyl group, and, if R2 denotes a hydrogen atom, the salts thereof with physiologically acceptable bases, a process for their preparation and their use as pharmaceuticals.

Description: 3eschweibung Die Erfindung betrifft neue Carbacyclin-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung als Arzneimittel. In den deutschen Offenlegungsschriften DE-OS 28 45 770, 29 00 352, 29 02 442, 29 04 655, 2909 088, 30 48 906 und 29 12 409 werden (5E)- und (5Z)-6a-Carbaprostaglandin-I2- 2 Analoga beschrieben. Die Nomenklatur der erfindungsgemässen Verbindungen basiert auf einem Vorschlag von Morton und Brokaw (3. Org. Chem. 44, 2280 /19797. Bei der Synthese dieser Verbindungen entstehen stets zwei Doppelbindungsisomere, die durch den Zusatz (5E) oder (5Z) charakterisiert werden. Die beiden Isomeren dieses Prototyps werden durch folgende Strukturformel verdeutlicht: EMI1.1 (5E)-6a-Carbaprostaglandin-12 (5Z).6a-Carbaprostagiandin-12 Aus dem sehr umfangreichen Stand der Technik der Prostacycline und ihrer Analoga weiss man, dass diese Stoffklasse aufgrund ihrer biolgoischen und pharmakologischen Eigenschaften zur Behandlung von Säugetieren, einschliesslich Menschen geeignet ist. Ihre Verwendung als Arzneimittel stösst jedoch häufig auf Schwierigkeiten, da sie eine für therapeutische Zwecke zu kurze Wirkungsdauer besitzen. Alle Strukturveranderungen haben das Ziel, die Wirkungsdauer sowie die Selektivität der Wirksamkeit zu steigern. Es wurde nun gefunden, dass durch Homologisierung der oberen Kette der 3-Oxa-Carbacycline eine längere Wirkungsdauer, eine grössere Selektivität und eine bessere Wirksamkeit erzielt werden kann. Die erfindungsgemässen Verbindungen wirken blutdrucksenkend und bronchodilatorisch. Sie sind ausserdem zur Vasodilatation, Inhibierung der Thrombocytenaggregation und der xlagensäuresekretion geeignet. Die Erfindung betrifft Carbacyclinderivate der allgemeinen EMI2.1 worin R1 ein Wasserstoffatom oder den Rest OR2, wobei R2 Wasser stoff, Alkyl, Cycloalkyl, Aryl, den Rest EMI2.2 oder einen heterocyclischen Rest bedeuten kann, order R1 den Rest NHR3 mit R3 in der Bedeutung eines Säurerestes oder des Restes R2, n die Zahl 2, 3, 4 oder 5 bedeuten kann, X ein Wasserstoffatom oder ein Fluoratom, A eine -CH2-CH2-, eine trans - CH=CH- oder -C#C-Gruppe, W eine freie oder funktionell abgewandelte Hydroxy methylengruppe oder eine freie oder funktionell abgewandelte EMI3.1 Gruppe, wobei die OH-Gruppe a- oder ss-ständig sein kann, D die Gruppe EMI3.2 eine geradkettige gesättigte Alkylengruppe mit 1 - 5 C-Atomen, eine verzweigte gesättigte oder eine geradkettige oder verzweigte ungesättigte Alkylengruppe mit 2 - 5 C-Atomen, die gegebenenfalls durch Fluoratome substituiert sein können, m die Zahl 1, 2 oder 3 bedeuten kann, E eine Direktbindung, eine -C=C-Gruppe oder eine -CR6=CR7-Gruppe darstellt, wobei R6 ein Wasser stoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1-5 C-Atomen und R7 ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1-5 C-Atomen oder ein Halogenatom bedeuten, R4 eine Alkyl-, Cycloalkyl- oder eine gegebenenfalls substituierte Arylgruppe oder eine heterocyclische Gruppe R5 eine freie oder funktionell abgewandelte Hydroxy gruppe, und falls R2 die Bedeutung eines Wasserstoffatoms hat, deren Salze mit physiologisch verträglichen Basen bedeuten. Die Verbindungen der Formel I stellen sowohl (5E)- als auch (5Z)-Isomere dar. Als Alkylgruppen R2 sind gerad- oder verzweigtkettige Alkylgruppen mit 1 - 10 C-Atomen zu betrachten, wie beispielsweise Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, tert. -Butyl, Pentyl, Isopentyl, Neopentyl, Heptyl, Hexyl, Decyl. Die Alkylgruppen R2 können gegebenenfalls 1 bis mehrfach substituiert sein durch llalogenatome, Hydroxygruppen, C1 - C4-Alkoxygruppen, gegebenenfalls substituierte C6 - C10-Arylgruppen, Di-C - C4-alkylamine und Tri-C1 - C4-alkylammonium. Bevorzugt sind solche Alkylgruppen, die einfach substituiert sind. Als Substituenten seien beispielsweise genannt Fluor-, Chlor- oder Bromatome, Phenyl, Dimethylamino, Diathylamino, liethoxy, Athoxy. Als bevorzugte Alkylgruppen R2 sind solche mit 1 - 4 C-Atomen, wie zum Beispiel methyl, Äthyl, Propyl, Dimethylaminopropyl1 Isobutyl, Butyl zu nennen. Als Arylgruppen R2 kommen sowohl substituierte wie auch unsubstituierte Arylgruppen in Betracht, wie beispielsweise Phenyl, 1-Naphthyl und 2-Naphthyl, die jeweils substituiert sein können durch 1 - 3 Halogenatome, eine Phenylgruppe, 1 - 3 Alkylgruppen mit jeweils t - i C-Atomen, eine Chlormethyl-, Fluormethvl-, Trifluormethyl-, Carboxyl-, Hydroxyoder Alkoxygruppe mit 1 - 4 C-Atomen. Bevorzugt sind die Substituenten in 3- und 4-Stellung am Phenylring, zum Beispiel durch Fluor, Chlor, Alkoxy oder Trifluormethyl oder in 4-Stellung durch Hydroxy. Die Cycloalkylgruppe R2 kann im Ring 3 - 10, vorzugsweise 5 und 6 Kohlenstoffatome enthalten. Die Ringe können durch Alkylgruppen mit 1 - 4 Kohlenstoffatomen substitumert sein. Beispielsweise seien genannt Cyclopentyl-, Cyclohexyl, Methylcyclohexyl und Adamantyl. Als heterocyclische Gruppen R2 kommen 5- und 6 gliedrige Heterocyclen in rage, die wenigstens 1 Heteroatom, vor zugsweise Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel enthalten. Beispielsweise seien genannt 2-Furyl, 3-Furyl, 2-Thienyl, 3-Thienyl, 2-Pyridyl, 3-Pyridyl, 4-Pyridyl u. a. Der Aryl-Rest in der EMI5.1 Aryl-Gruppe von R2 kann Phenyl, a- oder ss-Naphthyl, die durch 1 - 3 Phenylgruppen, die iederum durch 1 - 3 Halogenatome wie F, Cl oaer Br oder 1 - 3 C1-C4-Alkoxygruppen oder 1 - 3 Halogenatome (F, Cl, Br) substituiert sein können, darstellen. Bevorzugt sind einfache Substitutionen mit Phenyl, C C1 -C2-Alkoxy, Chlor oder Brom. Als Säurerest R3 kommen physiologisch verträgliche Säurereste in Frage. Bevorzugte Sauren sind organische Carbonsäuren und Sulfonsauren mit 1 - 15 Kohlenstoffatomen, die der aliphatischen, cycloaliphatischen, aromatischen, aromatischaliphatischen und heterocyclischen Reihe angehören. Diese Säuren können gesättigte ungesättigt und/oder mehrbasisch und/oder in üblicher Weise substituiert sein. Als Beispiele für die Substituenten seien C1-C4-Alkyl-, Hydroxy-, C1-C 4- Alkoxy-, Oxo- oder Aminogruppen oder lialogenatome (F, Cl, Br) erwähnt. Beispielsweise seien folgende Carbonsäuren genannt: Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Buttersäure, Isobuttersäure, Valeriansäure, Isovaleriansäure, Capronsäure, Onanthsäure, Caprylsäure, Pelargonsäure, Caprinsäure, Undecylsäure, Laurinsäure, Tridecylsäure, Myristinsäure, Pentadecylsäure, Trimethylessigsäure, Diäthylessigsäure, tert.-Butylessigsäure, Cyclopropylessigsaure, Cyclopentylessigsäure, Cyclo hexylessigsäure, Cyclopropancarbonsäure, Cyclohexancarbonsäure, Phenylessigsäure, Phenoxyessigsäure, Methoxyessigsäure, Athoxyessigsäure, Mono-, Di- und Trichloressigsäure, Aminoessigsäure, Diäthylaminoessigsäure, Piperidinoessigsäure, Morpholinoessigsäure, Nilchsaure, Bernsteinsäure, Adipinsäure, Benzoesäure, mit Halogen-, Trifluormethyl-, Hydroxy-, Alkoxy- oder Carboxy-Gruppen substituierte Benzoe sauren, Nikotinsäure, Isonikotinsäure, Furan-2-carbonsäure 1 Cyclopentylpropionsäure. Als besonders bevorzugte Acylreste werden solche mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen betrachtet. Als Sulfonsäuren kommen beispielsweise Methansulfonsäure, Äthansulfonsäure, Isopropansulfonsäure, ss-Chloräthansulfonsäure, Butansulfonsäure, Cyclopentansulfonsäure, Cyclohexansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, p-Chlorbenzolsulfonsäure, N,N-Dimethylaminosulfonsäure, N,N-Diäthylaminosulfonsäure, N,N-Bis-(ss-chloräthyl)-aminosulfonsäure, N,N-Diisobutylaminosulfonsäure, N, N-Dibutylaminosulfonsäure, Pyrrolidino-, Piperidino-, Piperazino-, N-Methylpiperazinound Norpholinosulfonsäure in Frage. Die Hydroxygruppen R5 und in W können funktionell abgewandelt sein, beispielsweise durch Verätherung oder Veresterung, wobei die freien oder absewandelten Hydroxygruppen in W oder ss-ständig sein können, wobei freie Hydroxygruppen bevorzugt sind. Als Äther und Acylreste kommen die dem Fachmann bekannten Reste in Betracht. Bevorzugt sind leicht abspaltbare Atherreste wie beispielsweise der Tetrahydropyranyl-, Tetrahydrofuranyl-, a-Äthoxyäthyl-, Trimethylsilyl-, Dimethyltert.-butyl-silyl- und Tri-benzyl-silylrest. Als Acylreste kommen die gleichen wie für R3 genannt in Frage; namentlich genannt seien beispielsweise Acetyl, Propionyl, Butyryl, Benzoyl. Als Alkylgruppe R4 kommen gerad- und verzweigtkettige, gesättigte und ungesättigte Alkylreste, vorzugsweise gesättigte, mit 1 - 10, insbesondere 1 - 7 C-Atomen, in Frage, die gegebenenfalls durch gegebenenfalls substituiertes Aryl substituiert sein können. Beispielsweise genannt seien Elethyl-, Äthyl-, Propyl, Butyl-, Isobutyl-, tert. Butyl-, Pentyl-, Hexyl-, Heptyl-, Octyl-, Butenyl-, Iso butenyl-, Propenyl-, Pentenyl-, Hexenyl-, Benzyl- und p-Chlorbenzyl. Die Cycloalkylgruppe R4 kann im Ring 3 - 10, vorzugsweise 3 - 6 Kohlenstoffatome enthalten. Die Ringe können durch Alkylgruppen mit 1 - 4 Kolllenstoffatomen substituiert sein. Beispielsweise seien genannt Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Methyl-cyclohexyl und Adamantyl. Als substituierte bzw. unsubstituierte Arylgruppen R4 kommen beispielsweise in Betracht: Phenyl, 1-Naphthyl und 2-Naphthyl, die jeweils substituiert sein können durch 1 - 3 Halogenatome, eine Phenylgruppe, 1 - 3 Alkylgruppen mit jeweils 1 - 4 C-Atomen, eine Chlormethyl-, Fluromethyl-, Trifluormethyl-, Carboxyl-, C1-C 4-Alkoxy- oder Hydroxygruppe. Bevorzugt ist die Substitution in 3- und 4-Stellung am Phenylring zum Beispiel durch Fluor, Chlor, C1-C4-Alkoxy oder Trifluormethyl oder in 4-Stellung durch Hydroxy. Als heterocyclische Gruppen R4 kommen 5- und 6gliedrige Heterocyclen in Frage, die wenigstens 1 lleteroatom, vorzugsweise Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel enthalten. Beispielsweise seien genannt 2-Furyl, 2-Thienyl, 2-Pyridyl, 3-Pyridyl-, 4-Pyridyl, 3-Furyl, 3-Thienyl u. a. Als Alkylengruppe D kommen geradkettige oder verzweigtkettige, gesättigte und unges.ittigte Alkylenreste, vorzugs weise gesättigte mit 1 - 10, insbesondere 1 - 5 C-Atomen, in Frage, die gegebenenfalls durch Fluoratome substituiert sein können. Beispielsweise seien genannt: Methylen, Fluormethylen, Äthylen, 1,2-Propylen, Äthyläthylen, Trimethylen, Tetramethylen, Pentamethylen, 1-Nethyltetramethylen, 1-blethyl- trimethylen. Die Alkylgruppen R6 und R7 stellen geradkettige oder ver zweigt gesättigte Alkylgruppen mit 1 - 4 C-Atomen dar wie sie bereits für R2 und R4 genannt wurden. R6 und R7 als Halogen können Chlor und Brom vorzugsweise Chlor, sein. Zur Salzbildung mit den freien Säuren (R2 = H) sind anorganische und organische Basen geeignet, wie sie dem Fachmann zur Bildung physiologisch verträglicher Salze bekannt sind. Beispielsweise seien genannt: Alkalihydroxide, wie Natrium- und Kaliumhydroxid, Erdalkalihydroxide, wie Calciumhydroxid, Ammoniak, Amine, wie Äthanolamin, ithanol- amin, Triäthanolamin, N- > Iethylglucamin, Norpholin, Tris- (hydroxymethyl)-methylamin usw. Die Erfindung betrifft ferner ein Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemässen Carbacyclin-Derivate der allgemeinen Formel I, dadurch gekennzeichnet, dass man in an sich bekannter Weise eine Verbindung der allgemeinen Formel II EMI8.1 worin X, R4, , A, W, D und E die obenangegebenen Bedeutungen aufweisen, gegebenenfalls nach Schutz anwesender freier Hydroxygruppen mit einem Halogenketal der allgemeinen Formel III EMI8.2 wobei Hal ein Chlor, Brom oder Jodatom, R8 und R9 eine Alkylgruppe mit 1 - 10 C-Atomen oder R., und R9 gemeinsam eine ringbildende Gruppe mit 2 - 10 C-Atomen bedeuten und n die oben angegebene Bedeutung aufweist, in Gegenwart einer Base veräthert und mit Säure das Ketal spaltet und gegebenenfalls anschliessend in beliebiger Reihenfolge Isomere trennt und/oder geschützte }{ydroxygruppen freisetzt und/oder freie Ilydroxygruppen verestert oder veräthert und/oder die Alde hodgruppe oxidiert und/oder die resultierende freie Carboxylgruppe verestert und/oder eine veresterte Carboxylgruppe verseift oder eine Carboxylgruppe in ein Amid oder mit einer physiologisch verträglichen Base in ein Salz überführt. Die Umsetzung der Verbindung der allgemeinen Formel II mit einem lialogenketal der allgemeinen Formel III wird bei Temperaturen von 0 C bis 100 OC, vorzugsweise 10 C bis 80 OC, in einem aprotischen Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch, beispielsweise Dimethylsulfoxid, Dimethylformamid, Tetrahydrofuran usw., vorgenommen. Als Basen kommen die dem Fachmann für Verätherungen bekannten Basen in Frage, beispielsweise Natriumhydrid, Kalium-tert.- butylat, Butyllithium usw. Die sich an die Verätherung anschliessende Ketalspaltung zu den Verbindungen der allgemeinen Formel I erfolgt nach bekannten Methoden. Beispielsweise wird die Ketalspaltung in einer wässrigen Lösung einer organischen Saure, wie zum Beispiel Essigsäure, Propionsäure u. a. oder in einer wässrigen Lösung einer anorganischen Säure, wie zum Beispiel Salzsäure, durchgeführt. Zur Verbesserung der Löslichkeit wird zweckmässigerweise ein mit Wasser mischbares inertes organisches Lösungsmittel zugesetzt. Geeignete organische Lösungsmittel sind zum Beispiel Alkohole, wie Methanol und Äthanol, und Äther, wie Dimethoxyäthan, Dioxan und Tetrahydrofuran. Tetrahydrofuran wird bevorzugt angewendet. Die Ketalspaltung wird vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 20 C und 80 C durchgeführt. Die Oxidation der Aldehydgruppe wird nach den dem Fachmann bekannten Methoden vorgënommen. Als Oxidationsmittel können beispielsweise dienen: Pyridiniumdichromat (Tetrahedron Letters, 1979, 399), Jones-Reagenz (J. Chem. Soc. 1953, 2555) oder Platin/Sauerstoff (Adv. in Carbohydrate Chem. 17, 169 (1962)). Die Oxidation mit Pyridiniumdichromat wird bei Temperaturen von 0 C bis 100 OC, vorzugweise 20 OC bis 40 OC, in einem gegen das Oxidationsmittel inerten Lösungsmittel, beispielsweise Dimethylformamid, durchgeführt. Die Oxidation mit Jones-Reagenz wird bei Temperaturen von -40 OC bis +40 OC, vorzugsweise 0 OC bis 30 OC, in Aceton als Lösungsmittel ausgeführt. Die Oxidation mit Platin/ Sauerstoff wird bei Temperaturen von 0 OC bis 60 OC, vorzugsweise 20 OC bis 40 OC, in einem gegen das Oxidationsmittel inerten Lösungsmittel, wie zum Beispiel Essigester, durchgeführt. Die Verseifung der Carbacyclinester wird nach den dem Fachmann bekannten Methoden durchgeführt, wie beispielsweise mit basischen Katalysatoren. Die Einführung der Estergruppe -OR2 für R1, bei welcher R2 eine Alkylgruppe mit 1 - 10 C-Atomen darstellt, erfolgt nach den dem Fachmann bekannten Elethoden. Die Carboxyverbindungen erden beispielsweise mit Diazokohlenwasserstoffen in an sich bekannter leise umgesetzt. Die Veresterung mit Diazokohlenwasserstoffen erfolgt zum Beispiel dadurch, dass man eine Lösung des Diazokohlenwasserstoffes in einem inerten Lösungsmittel, vorzugsweise in Diäthyläther mit der Carboxyverbindung in dem gleichen oder in einem anderen inerten Lösungsmittel, wie zum Beispiel Methylenchlorid, vermischt. Nach beendeter Umsetzung in 1 bis 30 Minuten wird das Lösungsmittel entfernt und der Ester in üblicher Weise gereinigt. Diazoalkane sind entweder bekannt oder können nach bekannten Methoden hergestellt werden /Org. Reactions Bd. ^, Seiten 389 - 394 (1954)7. Die Einführung der Estergruppe - 142 für R1, bei welcher eine substituierte oder unsubstituierte Arylgruppe darstellt, erfolgt nach den dem Fachmann bekannten ?methoden. Beispiel weise werden die Carboxyverbindungen und die entsprechenden Arylhydroxyverbindungen mit Dicyclohexylcarbodiimid in Gegenwart einer geeigneten Base, beispielsweise Pyridin oder Triäthylamin, in einem inerten Lösungsmittel umgesetzt. Als Lösungsmittel kommen Methylenchlorid, Äthylenchlorid, Chloroform, Essigester, Tetrahydrofuran, vorzugsweise Chloroform, in Frage. Die Reaktion wird bei Temperaturen zwischen -30 OC und +50 OC, vorzugsweise bei +10 OC, durchgeführt. Die Einführung der Estergruppe -OR9 für R1 kann auch durch Umsetzung des Carboxylatanions mit dem entsprechenden Alkylhalogenid oder #-Halogenketon EMI11.1 wobei Ar Phenyl, Diphenyl, die durch C1 -C2-Alkoxy oder Chlor oder Brom substituiert sein können), erfolgen. Die Carbacyclin-Derivate der allgemeinen Formel I mit R1 in der Bedeutung einer Hydroxygruppe (R2 = H) können mit geeigneten Mengen der entsprechenden anorganischen Basen unter Neutralisierung in Salze überführt werden. Beispielsweise erhalt man beim Lösen der entsprechenden Säuren in Wasser, welches die stöchiometrische Menge der Base enthält, nach Abdampfen des Wassers oder nach Zugabe eines mit Wasser mischbaren Lösungsmittels, zum Beispiel Alkohol oder Aceton, das feste anorganische Salz. Die Herstellung der Aminsalze erfolgt in üblicher Weise. Dazu wird die Carbacyclinsäure zum Beispiel in einem geeigneten Lösungsmittel, wie äthanol, Aceton, Diathyläther oder Benzol, gelöst und mindestens die stöchiometrische Menge des Amins dieser Lösung zugesetzt. Dabei fällt das Salz gewöhnlich in fester Form an oder wird nach Verdampfen des Lösungsmittels in üblicher Weise isoliert. Die funktionelle Abwandlung der freien OH-Gruppen erfolgt nach den dem Fachmann bekannten Methoden. Zur Einführung der Ätherschutzgruppen wird beispielsweise mit Dihydropyran in Methylenchlorid oder Chloroform unter Verwendung eines sauren Kondensationsmittels, wie zum Beispiel p-Toluolsulfonsäure, umgesetzt. Das Dihydropyran wird im Überschuss angewandt, vorzugsweise in der 4- bis lOfachen Menge des theoretischen Bedarfs. Die Umsetzung ist normalertfeise bei O C - 30 OC nach 15 bis 30 Minuten beendet. Die Einführung der Acylschutzgruppen erfolgt, indem man eine Verbindung der allgemeinen Formel I in an sich bekannter Weise mit einem Carbonsäurederivat, wie zum Beispiel Säurechlorid, Säureanhydrid u.a., umsetzt. Die Freisetzung einer funktionell abgewandelten OH-Gruppe zu den Verbindungen der allgemeinen Formel I erfolgt nach bekannten Methoden. Beispielsweise wird die Abspaltung von Atherschutzzrupnen in einer wässrigen Lösuhg einer organischen Säure, wie zum Beispiel Essigsäure, Propionsäure u.a. oder in einer wässrigen Lösung einer anorganischen Säure, wie zum Beispiel Salzsäure, durchgeführt. Zur Verbesserung der Löslichkeit wird zweckmässigerweise ein mit Wasser mischbares inertes organisches Lösungsmittel zugesetzt. Geeignete organische Lösungsmittel sind zum Beispiel Alkohole, wie Methanol und Äthanol, und Äther, wie Dimethoxyäthan, Dioxan und Tetrahydrofuran. Tetrahydrofuran wird bevorzugt angewendet. Die Abspaltung wird vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 20 OC und 8X0 OC durchgeführt. Die Abspaltung der Silyl < itherschutzgruppen erfolgt beispielsweise mit Tetrabutylammoniumfluorid. Als Lösungsmittel sind beispielsweise geeignet Tetrahydrofuran, Diäthyläther, Dioxan, Methylenchlorid usw. Die Abspaltung wird vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 0 OC und 80 OC durchgeführt. Die Verseifung der Acylgruppen erfolgt beispielsweise mit Xlkali- oder Erdalkalicarbonaten oder -hydroxyden in einem Alkohol oder der wässrigen Lösung eines Alko;lols. Als Alkohole kommen aliphatische Alkohole in Betracht, wie zum Beispiel Methanol, Athanol, Butanol usw., vorzugsweise Methanol. Als Alkalicarbonate und -hydroxyde seien Kalium- und Natriumsalze genannt, bevorzugt sind jedoch die Kaliumsalze. Als Erdalkalicarbonate und -hydroxyde sind beispielsweise geeignet Calciumcarbonat, Calciumhvdroxvd und Bariumcarbonat. Die Umsetzung erfolgt bei -10 C bis 70 OC, vorzugsweise bei 25 OC. Die Einführung der Amidgruppe NHR3 für R1 erfolgt nach den dem Fachmann bekannten Methoden. Die Carbonsäuren der allgemeinen Formel I (R# = II) werden zunächst in Gegenwart eines tertiären Amins, wie beispielsweise Triäthylamin, mit Chlorameisensäureisobutylester in das gemischte Anhydrid überführt. Die Umsetzung des gemischten Anhydrids mit dem Alkalisalz des entsprechenden Amids oder mit Ammoniak (R = 1I) erfolgt in einem inerten Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch, wie beispielsweise Tetrahydrofuran, Dimethoxyäthan, Dimethylformamid, Iiexamethylhosporsuretriamid, bei Temperaturen zwischen -30 C und +60 OC, vorzugsweise bei 0 C bis 30 C. Eine weitere Möglichkeit für die Einführung der Amidgruppe NHR3 für R1 besteht in der Umsetzung einer 1-Carbonsäure der allgemeinen Formel I (R2 = H), in der freie Hydroxygruppen gegebenenfalls intermediare geschützt sind, mit Verbindungen der allgemeinen Formel IV, 0 = C = N - R3 (IV), worin P die obenangegebene Bedeutung hat. 3 Die Umsetzung der Verbindung der allgemeinen Formel 1 (R1 = Oli) mit einem Isocyanat der allgemeinen Formel IV erfolgt gegebenenfalls unter Zusatz eines tertiären Amins, wie zum Beispiel Triäthylamin oder Pyridin. Die Umsetzung kann ohne Lösungsmittel oder in einem inerten Lösungsmittel, vorzugsweise Acetonitril, Tetrahydrofuran, Aceton, Dimethylacetamid, Methylenchlorid, Diäthyläther, Toluol, bei Tempe- raturen zwischen -:;o OC bis 100 OC, vorzugsweise bei 0 OC bis 30 C, vorgenommen werden. Enthalt das Ausgangsprodukt OH-Gruppen im Prostanrest, so werden diese OH-Grupnen auch zur Reaktion gebracht. Werden letztlich Endprodukte gewünscht, die freie Hydroxylgruppen im Prostanrest enthalten, seht man zweckmässigerweise von Ausgangsprodukten aus, in denen diese durch vorzugsweise leicht abspaltbare Äther- oder Acylreste intermediäre geschützt sind. Die als Ausgangsmaterial dienenden Verbindungen der allgemeinen Formel II können beispielsweise hergestellt werden, indem man in an sich bekannter Weise einen Aldehyd der Formel V (DE-OS 28 45 770) EMI14.1 mit einem Phosphonat der allgemeinen Formel VI EMI14.2 worin D, E und R4 die obenangegebene Bedeutung aufweisen, in Gegenwart eines Deprotonierungsmittels, wie beispielsweise Natriumhydrid oder Kalium-tert. -butylat, zu einem Keton der allgemeinen Formel VII (Z = H) oder zusätzlich in Gegenwert eines Bromierungsmittels, wie beispielsweise N-Bromsuccinimid, zu einem Keton der allgemeincn Formel VII (Z = Br) umsetzt. EMI15.1 Nach Reduktion der Ketogruppe mit Zinkborhydrid oder Natriumborhydrid oder Umsetzung mit Alkylmagnesiumbromid oder Alkyllithium und anschliessender Epimerentrennung gelangt man zu den Verbindungen der allgemeinen Formel VIII EMI15.2 Verseifung der Estergrunpe, beispielsweise mit Kaliumcarbonat in Methanol, sowie gegebenenfalls Hydrierung der Doppelbindung oder gegebenenfalls Verätherung mit Dihydro pyran und nnschliessende Abspaltung von Bromwasserstoff mit beispielsweise Kalium-tert.-butylat in Dimethylsulfoxid, 1; ;etalspaltung mit wässriger Essigsaure sowie gegebenenfalls funktionelle Abwandlung der freien Hydroxygruppen, beispielsweise durch Vertitherung mit Dihydropyran liefert das Keton der allgemeinen Formel IX. EMI16.1 Mach Olefinierungsreaktion mit Phosphonoessigsäuretri- äthylester oder Phosphonoessigsäuretrimethylester oder Phosphonofluoressigsäuretriäthylester oder Phosphono fluoressigsäuretrimethylester und anschliessender Reduktion mit Lithiumaluminiumhydrid erhält man die an der Doppelbindung isomeren Verbindungen der allgemeinen Formel II, die gegebenenfalls getrennt werden können. Die Herstellung der Phosphonate der allgemeinen Formel VI erfolgt in an sich bekannter Weise durch Umsetzung des Anions von Methylpho sphonsäuredimethyle ster mit einem Ester der allgemeinen Formel X EMI16.2 worin D, E, R4 die obengenannten Bedeutungen aufweisen und R10eine.Alkylgruppe mit 1 - 5 C-Atomen bedeutet, den man gegebenenfalls aus dem entsprechenden Malonsäureester durch Alkylierung mit dem Halogenid Hal-E-R4 (XI) der allgemeinen Formel XI mit Hal in der Bedeutung Chlor oder Brom und anschliessender Decarbalkoxylierung erhalten kann. Der Ester der allgemeinen Formel X ist gegebenenfalls auch aus der Carbonsaure der allgemeinen Formel XII EMI17.1 worin D die obenangegebene Bedeutung aufweist durch Alkylierung mit dem Halogenid der allgemeinen Formel XI und anschliessender Veresterung zugänglich. Die als Ausgangsmaterial dienenden Verbindungen der allgemeinen Formel III können beispielsweise hergestellt werden, indem man in an sich bekannter Weise einen k-llalogencarbon- säureester der allgemeinen Formel XIII Hal-(CH2)n-COOR10 (XIII) worin Ilal und n die obenangegebenen Bedeutungen aufweisen und R10eine Alkylgruppe mit 1 - 5 C-Atomen bedeutet, mit Diisobutylaluminiumhydrid zum entsprechenden Aldehyd reduziert und anschliessend in bekannter Weise mit einem Alkohol ketalisiert. Die Verbindungen dieser Erfindung wirken blutdrucksenkend und bronchodilatorisch. Sie sind weiterhin geeignet zur Hemmung der Thrombozyten-Aggregation. Folglich stellen die neuen Carbacyclin-Derivate der Formel I wertvolle pharmazeutische Wirkstoffe dar. Darüber hinaus weisen sie bei ähnlichem Wirkungsspektrum, verglichen mit entsprechenden Prostaglandinen, eine höhere Spezifität und vor allem eine wesentlich längere Wirksamkeit auf. Im Vergleich zu PGI2 zeichnen sie sich durch grössere Stabilität aus. Die hohe Gewebsspezifität der neuen¯Prostaglandine zeigt sich bei der Untersuchung an glattmuskulären Organen, wie zum Beispiel am Meerschweinchenileum oder an der isolierten Kaninchentrachea, wo eine wesentlich geringere Stimulation zu beobachten ist als bei der Applikation natürlicher Prostaglandine vom E-, A- oder F-Typ. Die neuen Carbacyclin-Analoga besitzen die für Prostacycline typischen Eigenschaften, wie zum Beispiel Senkung des peripheren arteriellen und koronaren vaskulären Widerstandes, Inhibierung der Thrombozytenaggregation und Auflösung von Plättchenthromben, myocardiale Zytoprotektion und damit Senkung des systemischen Blutdruckes ohne zugleich Schlagvolumen und koronare Durchblutung zu senken; Behandlung von Schlaganfall, Prophylaxe und Therapie koronarer Herzerkrankungen, koronarer Thrombose, des Herzinfarkts, peripherer Arterienerkrankungen, Arteriosklerose und Thrombose, Prophylaxe und Therapie ischaemischer Attacken des ZNS-Systems, Therapie des Schocks, Inhibierung der Bronchokonstriktion, Inhibierung der Magensäuresekretion, Zytoprotektion der Magen- und Darmschleimhaut, Zytoprotektion in der Leber und im Pankreas, antiallergische Eigenschaften, Senkung des pulmonaren vaskulären Widerstandes und des pulmonaren Blutdrucks, Förderung der Nierendurchblutung, Anwendung anstelle von Heparin oder als Adjuvans bei der Dialyse der Hämofiltration, Konservierung von Blutplasmakonserven, besonders von Blutplättchenkon serven, Inhibierung von Geburtswehen, Behandlung von Schwangerschaftstoxikose, Erhöhung der zerebralen Durchblutung etc. Ausserdem besitzen die neuen Carbacyclin Derivate antiproliferative und antidiarrhoegene Eigenschaften. Die Carbacycline dieser Erfindung können auch in Kombination, zum Beispiel mit ss-Blockern oder Diuretika, verwendet werden. Die Dosis der Verbindungen ist 1 - 1500 lug/kg/Tag, wenn sie am menschlichen Patienten verabreicht werden. Die Einheitsdosis für den pharmazeutischen akzeptablen Träger beträgt 0,01 - 100 mg. Bei intravenöser Injektion an wachen, hypertonen Ratten in Dosen von 5, 20 und 100 ug/kg Körpergewicht zeigen die erfindungsgemässen Verbindungen eine stärkere blutdrucksenkende und länger anhaltende Wirkung als PGE2 und PGA2t ohne wie PAGE, Durchfälle oder PGA2 kardiale Arrhythmien auszulösen. Bei intravenöser Injektion an narkotisierten Kaninchen zeigen die erfindungsgemässen Verbindungen im Vergleich zu PAGE2 und PGA2 eine stärkere und erheblich länger anhaltende Blutdrucksenkung, ohne dass andere glattmuskuläre Organe oder Organfunktionen beeinflusst werden Für die parenterale Verabreichung werden sterile, injizierbare, wässrige oder ölige Lösungen benutzt. Für die orale Applikation sind beispielsweise Tabletten, Dragees oder Kapseln geeignet. Die Erfindung betrifft damit auch Arzneimittel auf Basis der Verbindungen der allgemeinen Formel I und üblicher Hilfs- und Trägerstoffe. Die erfindungsgemässen Wirkstoffe sollen in Verbindung mit den in der Galenik bekannten und üblichen lIilfsstoffen, zum Beispiel zur Herstellung von Blutdrucksenkern, dienen. Beispiel 1 (5E)-(16RS)-2-Descarboxy-1a,1b-dihomo-2-formyl-16-methyl-3-oxa 18,18,19 ,19-tetradehydro-6a-carba-prostaglandin-I2 Zu einer Lösung von 700 mg 2- [(E)-(1S,5S,6R,7R)-7-(Tetrahydropyran- 2-yloxy)-6-[(E)-(3S,4RS)-4-methyl-3-(tetrahydropyran-2-yloxy)-oct l-en-6-in-yl7-bicyclo/3.3.070ctan-3-yliden}-äthan-l-ol in 15 ml Tetrahydrofuran fügt man bei 0 C 77 mg 55%ige Natriumhydridsuspension in Mineralöl und rührt 30 Minuten bei 24 C unter Argon. Anschliessend tropft man eine Lösung von 1,15 g 2-(3-Brom-propyl)-l,3 dioxolan in 7 ml Tetrahydrofuran zu und kocht 21 Stunden am Rückfluss unter Argon. Man verdünnt mit Äther, wäscht mit Wasser neutral, trocknet über Magnesiumsulfat und dampft im Vakuum ein. Nach Chromatographie des Rückstandes an Kieselgel erhält man mit Hexan/Äther (7+3) 480 mg der Oxa-Verbindung, die man mit 40 ml einer Mischung aus Essigsäure/Wasser/Tetrahydrofuran (65+35+10) 16 Stunden bei 24 C rührt. Man dampft anschliessend im Vakuum ein und chromatographiert den Rückstand an Kieselgel. Mit Essigester/Hexan (4+1) er hält man 270 mg der Titelverbindung als farbloses 01. IR (CHC13): 3600, 3420(breit), 2970, 2862, 2730, 1725, 1603, 970/cm Das für die obige Verätherung verwendete 2-C3-Brom-propyl)-l,3- dioxolan wird wie folgt hergestellt: Zu einer Lösung von 9,6 g Brombuttersäureäthylester in 595 ml Toluol tropft man langsam bei -700 C 50 ml einer 1,2 molaren Lösung von Diisobutylaluminiumhydrid in Toluol, rührt 15 Minuten bei -700 C und versetzt anschliessend tropfenweise mit 10 ml Isopropylalkohol und 25 ml Wasser. Man rührt 2 Stunden bei Raumtemperatur, filtriert, trocknet das Filtrat mit Magnesiumsulfat und engt im Vakuum bei 250 C ein. Den Rückstand löst man in 500 ml Toluol, fügt 10 ml Äthylenglycol und 100 mg p-Toluolsulfonsäure zu und kocht 6 Stunden mit einem Wasserabscheider am Rückfluss. Anschliessend verdünnt man mit 500 ml Äther, schüttelt einmal mit einer zeigen Natrium bicarbonatlösung, dreimal mit Wasser, trocknet den organischen Extrakt mit Magnesiumsulfat und engt im Vakuum bei 30 C ein. Die Destillation des Rückstandes bei 0,6 Torr und 43 -45 C liefert 6,8 g 2-(3-Brompropyl)-1,3-dioxolan als farblose Flüssigkeit. Beispiel 2 (5E)-(16RS)-1a,1b-Dihomo-16-methyl-3-oxa-18,18,19,19-tetradehydro6a-carba-prostaglandin-I2 Zu einer Lösung von 500 mg des nach Beispiel 1 hergestellten Aldehyds in 5 ml Pyridin fügt man 2 ml Essigsäurehydrid und lässt 18 Stunden bei Raumtemperatur stehen. Anschliessend engt man im Vakuum ein, löst das erhaltene 11,15-Diacetat in 25 ml Aceton und versetzt bei 0 C tropfenweise mit 2,1 ml Jones Reagenz. Man rührt 30 Minuten bei OO C, fügt 2 ml Isopropylalkohol zu, verdünnt mit Äther, schüttelt dreimal mit Wasser, trocknet über Magnesiumsulfat und dampft im Vakuum ein. Nach Chromatographie des Rückstandes an Kieselgel mit Hexan/Essigester (1+1) erhält man 410 mg (5E)-tl6RS)-la,lb-Dihomo- 16-methyl-3-oxa-18,18,19,19-tetradehydro-6a-carba-prostaglandin-I2 11,15-diacetat als farbloses Öl. IR: 3650, 3400 (breit), 2960, 1730, 1600, 1245, 968/cm Zur Abspaltung der Schutzgruppen rührt man 410 mg des 11,15-Diacetats in 20 ml Methanol 16 Stunden bei 240 C mit 520 mg Kaliumcarbonat. Anschliessend konzentriert man im Vakuum, säuert mit 1096iger Citronensäurelösung auf pH4 an, extrahiert dreimal mit Methylenchlorid, wäscht zweimal mit Wasser, trocknet über Magnesiumsulfat und dampft im Vakuum ein. Den Rückstand chromatographiert man mit issigester/Essigsäure (99,5+0,5) an Kieselgel. Dabei erhält man 305 mg der Titelverbindung als farbloses öl. IR: 3590, 3420 (breit), 2960, 2930, 2865, 1720, 1600, 970/cm Beispiel 3 (5 - (l6RS)-2-Descarboxy-la,lb-dihomo-2-formyl-l6-methyl-3-oxa 18,18,19,19-tetradehydro-6a-carba-prostaglandin-I2 In Analogie zu Beispiel 1 erhält man aus 320 mg 2- iZ)-(lS,5S,6R,7R)- 7-(Tetrahydropyran-2-yloxy)-6-[(E)-(3S,4RS)-4-methyl-3-(tetrahydropyran-2-yloxy)-oct-1-en-6-in-yl]-bicyclo[3.3.0]octan-3-yliden}-äthan l-ol 125 mg der Titelverbindung als farbloses Öl. IR: 3610, 3400 (breit), 2965, 2860, 2730, 1726, 1602, 968/cm Beispiel 4 (5Z)-(16RS)-laslb-Dihomo-16-methyl-3-oxa-18,18,19,19-tetradehydro- 6a-carba-prostaglandin-12 In Analogie zu Beispiel 2 erhält man aus 125 mg des nach Beispiel 3 hergestellten Aldehyds 90 mg (5Z)-(16RS)-la,lb-Dihomo-16-methyl-3- oxa-18,18,19,19-tetradehydro-6a-carba-prostaglandin-I2-11,15-diacetat. Nach Abspaltung der Schutzgruppen erhält man 57 mg der Titelverbindung als farbloses Öl. IR: 3600, 3410 (breit), 2960, 2866, 1718, 1600, 968/cm Beispiel 5 (5E)-(16RS)-2-Descarboxy-1a,1b-dihomo-16,20-dimethyl-2-formyl-3-oxa 18,18,19,19-tetradehydro-6a-carba-prostaglandin-I2 In Analogie zu Beispiel 1 erhält man aus 1,35 g 2-E)-(lS,5S,6R,7R)- 7-(Tetrahydropyran-2-yloxy)-6-[(E)-(3S,4RS)-4-methyl-3-(tetrahydropyran-2-yloxy)-non-1-en-6-in-yl]-bicyclo[3.3.0]octan-3-yliden}-äthan l-ol 610 mg der Titelverbindung als farbloses Öl. IR: 3600, 3410 (breit), 2967, 2862, 2731, 1725, 1601, 970/cm Das Ausgangsmaterial für die obige Titelverbindung wird wie folgt hergestellt: 5 a) (1R,5S,6R,7R)-3,3-Äthylendioxy-7-benzoyloxy-6-[(E)-(3S,4RS) 3-hydroxy-4-methyl-non-l-en-6-in-yl7-bicyclog3.3o7octan Zu einer Suspension von 1,46 g Natriumhydrid (55%ige Suspen sion in Ö1) in 130 ml Dimethoxyäthan (DME) tropft man bei 0 C eine Lösung aus 9,02 g 3-Methyl-2-oxo-oct-5-inyl-phosphon- säure-dimethylester in 67 ml DME und rührt 1 Stunde bei 0 C Anschliessend versetzt man bei -20 C mit einer Lösung aus 9,4 g (1R,5S,6R,7R)-3,3-Äthylendioxy-7-benzoyloxy-6-formyl bicyclo/3.3.07-octan in 130 ml DME, rührt 1,5 Stunden bei 200 C, giesst auf 600 ml gesättigte Ammoniumchloridlösung und extrahiert dreimal mit Äther. Man wäscht den organischen Ex trakt mit Wasser neutral, trocknet über Magnesiumsulfat und dampft im Vakuum ein. Nach Chromatographie des Rückstandes an Kieselgel erhält man mit Äther/Rexan (1+1) 9,1 g des a,ss-unge sättigten Ketons als Öl. Zu einer Lösung von 9,1 g des Ketons in 300 ml Methanol fügt man bei -40 C portionsweise 5,2 g Natriumborhydrid und rührt 1 Stunde bei -40 C. Anschliessend verdünnt man mit Äther, wäscht mit Wasser neutral, trocknet über Magnesiumsulfat und dampft im Vakuum ein. Durch Säulenchromatographie an Kieselgel mit Äther/Hexan erhält man zunächst 3,9 g der Titelverbindung (PG-Nomenklatur: 15a-Hydroxy) sowie als polarere Komponente 3,2 g der isomeren l5ss-Hydroxy-verbindung. IR: 3600, 3400 (breit), 2942, 1711, 1603, 1588, 1276, 968, 947/cm 5 b) (lR,5S,6R,7R)-7-(Tetrahydropyran-2-yloxy)-6-tTE)-(3S,4RS)-3- (t etrahydropyran-2- yloxy ) -4-methyl-non-l-en-6-in-yl7-bicclo /3.3.07Octan-3-on Eine Mischung aus 3,6 g des nach Beispiel 5a hergestellten a-Alkohols und 1,4 g Kaliumcarbonat in 120 ml Methanol rührt man 16 Stunden bei Raumtemperatur unter Argon. Anschliessend engt man im Vakuum ein, verdünnt mit Äther und wäscht mit Sole neutral. Man trocknet über Magnesiumsulfat und dampft im Vakuum ein. Den Eindampfrückstand rührt man 16 Stunden bei Raumtemperatur mit 75 ml einer Mischung aus Essigsäure/Wasser/Tetrahydrofuran (65+35+10) und dampft anschliessend im Vakuum ein. Nach Filtra tion des Rückstandes über Kieselgel erhält man mit Essigester/ Hexan (7+3) 2,2 g des Ketons als Öl. Eine Lösung aus 2,2 g des Ketons, 2,4 ml Dihydropyran und 23 mg p-Toluolsulfonsäure in 75 ml Methylenchlorid rührt man 30 Minu ten bei 0 C. Anschliessend verdünnt man mit Äther, schüttelt mit verd. Natriumbicarbonat-Lösung, wäscht mit Wasser neutral, trocknet über Magnesiumsulfat und dampft im Vakuum ein. Man erhält 3,4 g des Bis-tetrahydropyranyläthers, der ohne Reini gung verwendet wird. IR: 2960, 2865, 1738, 970/cm 5 c) 2-{(E)-(1S,5S,6R,7R)-7-(Tetrahydropyran-2-yloxy)-6-[(E)-(3S,4RS) 4-methyl-3- Ctetrahydropyran-2-yloxy)-non-l-en-6-in-y17-bicyclo [3.3.0]octan-3-yliden}-äthan-1-ol Zu einer Lösung von 8,1 g Phosphonessigsäuretriäthylester in 170 ml Tetrahydrofuran fügt man bei 0 C 3,5 g Kalium-tert. butylat, rührt 10 Minuten, versetzt mit einer Lösung aus 9 g des nach Beispiel 5 b hergestellten Ketons in 90 ml Toluol und rührt 16 Stunden bei Raumtemperatur unter Argon. Man verdünnt mit 1000 ml Äther, schüttelt mit Wasser neutral, trocknet über Magnesiumsulfat und dampft im Vakuum ein. Den Rückstand fil triert man mit Rexan/Äther (3+2) über Kieselgel. Dabei erhält man 8,2 g des ungesättigten Esters als farbloses Öl. IR: 2950, 2870, 1700, 1655, 968/cm Man fügt 2,2 g Litiumaluminiumhydrid portionsweise bei 0 C zu einer gerührten Lösung von 8 g des vorstehend hergestell ten Esters in 280 ml Äther und rührt 30 Minuten bei 0 C. Man zerstört den Reagenzüberschuss durch tropfenweise Zugabe von Essigester, fügt 12 ml Wasser zu, rührt 2 Stunden bei 220 C, filtriert und dampft im Vakuum ein. Den Rückstand chromato graphiert man mit Ather/Hexan (3+2) an Kieselgel. Dabei er hält man als unpolarere Verbindung 2,8 g 2- ((Z)-(lS,5S,6R,7R)- 7-Tetrahydropyran-2-yloxy)-6-/tE)-(3S,4RS)-4-methyl-3-(tetra- hydropyran-2-yloxy)-non-l-en-6-in-yl7-bicyclo!3.3.070ctan-3- yliden}-äthan-1-ol und 4,2 g der Titelverbindung als farb loses Öl. IR: 3600, 3430, 2942, 2863, 1600, 972/cm Beispiel 6 (5E)-(16RS)-1a,1b-Dihomo-16,20-dimethyl-3-oxa-18,18,19,19-tetrade hydro-6a-carba-prostaglandin-I2 In Analogie zu Beispiel 2 erhalt man aus 380 mg des nach Beispiel 5 hergestellten Aldehyds 305 mg (5E)-(16RS)-la,lb-Dihomo-16,20-di- methyl-3-oxa-18,18,19,19-tetradehydro-6a-carba-prostaglandin-I211,15-diacetat. Nach Abspaltung der Schutzgruppen erhält man 210 mg der Titelverbindung als farbloses Öl. IR: 3600, 3400 (breit), 2962, 2865, 1720, 1601, 970/cm Beispiel 7 (5E)-2-Descarboxy-lalb-dihomo-2-formy1-20vmethyl-3-oxa-16,16- trimethylen-18,18,19,19-tetradehydro-6a-carba-prostaglandin-I2 In Analogie zu Beispiel 1 und 5 erhält man aus 0,9 g 2-E)-(lS,5S, 6R,7R)-7-(Tetrahydropyran-2-yloxy)-6-[(E)-(3R)-3-(tetrahydropyran-2 yloxy)-4,4-trimethylen-non-l-en-6-in-yl7-bicyclot3.3.070ctan-3- yliden}-äthan-l-ol (hergestellt gemäss Beispiel 5 a-c aus 2-Oxa-3,3trimethylen-non-5-in-phosphonsäure-dimethylester) 0,4 g der Titelverbindung als farbloses Öl. IR: 3610, 3400 (breit), 2968, 2864, 2730, 1725, 1602, 970/cm Das Ausgangsmaterial für die obige Titelverbindung wird wie folgt hergestellt: 7 a) 2- {(E)-(1S,5S,6R,7R)-7-(Tetrahydropyran-2-yloxy)-4,4-trimethylen- non-l-en-6-in-yl7-bicyclo-/3.3.070ctan-3-yliden}-äthan-l-ol In Analogie zu Beispiel 5 c erhält man aus 3 g (lR,5S,6R,7R) 7-(Tetrahydropyran-2-yloxy)-6-/E)-(3R)-3-(tetrahydropyran 2-yloxy)-4,4-trimethylen-non-1-en-6-inyl7-bicyclo/3.3.070ctan- 3-on nach chromatographischer Isomerentrennung als unpolarere Verbindung 470 mg 2- ±(Z)-(lS,5S,6R,7R)-7-(Tetrahydropyran-2- ylOxy)-4,4-trimethylen-non-l-en-6-inyl7-bicyclo/3.3.070ctan-3- yliden}-äthan-l-ol und 690 mg der Titelverbindung als farbloses ÖL. IR: 3600, 3400 (breit), 2945, 2862, 1602, 972/cm Beispiel 8 (5E)-1a,1b-Dihomo-20-methyl-3-oxa-16,16-trimethylen-18,18,19,19tetradehydro-6a-carba-prostaglandin-I2 In Analogie zu Beispiel 2 erhält man aus 400 mg des nach Beispiel 7 hergestellten Aldehyds 295 mg (5E)-la,lb-Dihomo-20-methyl-3-oxa- 16,16-trimethylen-18,18,19,19-tetradehydro-6a-carba-prostaglandin T2-11,15-diacetat. Nach Abspaltung der Schutzgruppen erhält man 220 mg der Titelverbindung als farbloses Öl. IR: 3610, 3400 (breit), 2960, 2864, 1721, 1602, 970/cm Beispiel 9 (5E)-2-Descarboxy¯la,lb-dihomo-16,16-dimethyl-2-formyl-3-oxa- 18,18119, 19-tetradehydro-6a-carba-prostaglandin-I2 In Analogie zu Beispiel 1 und 5 erhält man 0,5 g 2-{(E)-(1S,5S,6R,7R)- 7-(Tetrahydropyran-2-yloxy)-6-/ZE)-(3R)-4,4-dimethyl-3-(tetrahydro pyran-2-yloxy)-oct-1-en-6-inyl]-bicyclo[3.3.0]octan-3-yliden}-äthanl-ol 028 g der Titelverbindung als farbloses Öl. IR: 3600, 3400 (breit), 2965, 2732, 1724, 1600, 970/cm Beispiel 10 (5E)-1a,1b-Dihomo-16,16-dimethyl-3-oxa-18,18,19,19-tetradehydro-6acarba-prostaglandin-I2 In Analogie zu Beispiel 2 erhält man aus 0,27 g des nach Beispiel 9 hergestellten Aldehyds 180 mg (5E)-1a,1b-Dihomo-16,16-dimethyl-3-oxa- 18,18,19,19-tetradehydro-6a-carba-prostaglandin-I2-11,15-diacetat. Nach Abspaltung der Schutzgruppen erhält man 120 mg der Titelverbindung als farbloses Öl. IR: 3600, 3400 (breit), 2962, 2865, 1720, 1600, 971/cm Beispiel 11 (5E)-2-Descarboxy-la,lb-dihomo-2-formyl-3-oxa-16,16,20Ltrimethyl- 18,18,19,19-tetradehydro-6a-carba-prostaglandin-I2 In Analogie zu Beispiel 1 und 5 erhält man aus 1,1 g 2- 2-(1S,5S, 6R,7R)-7-(Tetrahydropyran-2-yloxy)-6-[(E)-(3R)-4,4-dimethyl-3 (tetrahydropyran-2-yloxy)-non-1-en-6-inyl]-bicyclo[3.3.0]octan-3 ylidei -äthan-l-ol 0,6 g der Titelverbindung als farbloses Öl. IR: 3610, 3420 (breit), 2964, 2730, 1725, 1602, 972/cm Beispiel 12 (5E)-1a,1b-Dihomo-3-oxa-16,16,20-trimethyl-18,18,19,19-tetradehydro6a-carba-prostaglandin-I2 In Analogie zu Beispiel 2 erhält man aus 0,4 g des nach Beispiel 11 hergestellten Aldehyds 0,3 g (5E)-1a,1b-Dihomo-3-oxa-16,16-20-tri- methyl-18,18,19,19-tetradehydro-6a-carba-prostaglandin-I2-11,15diacetat. Nach Abspaltung der Schutzgruppen erhält man 0,22 g der Titelverbindung als farbloses Öl. IR: 3610, 3400 (breit), 2964, 2864, 1721, 1600, 972/cm Beispiel 13 (5E)-(16RS)-2-Descarboxy-18,19-didehydro-1a-1b-dihomo-16,19-dimethyl 2-formyl-3-oxa-6a-carba-prostaglandin-I2 In Analogie zu Beispiel 1 und 5 erhält man aus 0,7 g 2- 4E)-(lS,5S, 6R,7B)-7-(Tetrahydropyran-2-yloxy)-6-/E)-(3S,4RS)-4,7-dimethyl-3- (tetrahydropyran-2-yloxy)-oct-1,6-dienyl7-bicycloZ3.3.070ctan-3- yliden}-äthan-l-ol 0,4 g der Titelverbindung als farbloses Öl. IR: 3600, 3400 (breit), 2966, 2732, 1725, 1601, 972/cm BeisPiel 14 (5E)-la,lb-Dihomo-16,19-dimethyl-18,19-didehydro-3-oxa-6a-carba- prostaglandin-I2 In Analogie zu Beispiel 2 erhält man aus 0,2 g des nach Beispiel 13 hergestellten Aldehyds 0,l4g(5E)-la,lb-Dihomo-16,l9-dimethyl-18,19- didehydro-3-oxa-6a-carba-prostaglandin-I2-11,15-diacetat. Nach Abspaltung der Schutzgruppen erhält man 90 mg der Titelverbindung als farbloses O1. IR: 3600, 3410 (breit), 2960, 2860, 1720, 1601, 972/cm Beispiel 15 (5E)-(16RS)-2-Descarboxy-13,14-didehydro-1a,1b-dihomo-2-formyl-16methyl-3-oxa-18,18,19,19-tetradehydro-6a-carba-prostaglandin-I2 In Analogie zu Beispiel 1 und 5 erhält man aus 0,6 g 2- ((E)-(ls,5s, 6S,7R)-7-(Tetrahydropyran-2-yloxy)-6-[(3S,4RS)-4-methyl-3-(tetrahydropyran-2-yloxy)-octa-1,6-diinyl]-bicyclo[3.3.0]octan-3-yliden} äthan-l-ol 0,29 g der Titelverbindung als farbloses 1. IR: 3610, 3410 (breit), 2966, 2730, 2225, 1725/cm Das Ausgangsmaterial für die obige Titelverbindung wird wie folgt hergestellt: 15 a) 2-{(E)-(1S,5S,6S,7R)-7-(Tetrahydropyran-2-yloxy)-6-[(3S,4RS) 4-methyl-3-(tetrahydropyran-2-yloxy)-octa-1,6-diinyl7-bicyclo [3.3.0]octan-3-yliden}-äthan-1-ol In Analogie zu Beispiel 5 c erhält man aus 1,8 g (1R,5S,6S,7R) 7-(Tetrahydropyran-2-sloxy)-6-lX,S,4RS)-4-methyl-3-tetrahydro- pyran-2-ylOxy)-octa-1,6-diinyl7-bicyclo/3.3.070ctan-3-on nach chromatographischer Isomerentrennung als unpolarere Verbindung 380 mg 2- {(Z)-(lS,5S,6S,?R)-7-(Tetrahydropyran-2-yloxy)-6- [(3S,4RS)-4-methyl-3-(tetrahydropyran-2-yloxy)-octa-1,6-diinyl] bicyclo[3.3.0]octan-3-yliden}-äthan-1-ol und 610 mg der Titel verbindung als 01. IR: 3600, 3400 (breit), 2945, 2860, 2225/cm Beispiel 16 (5E)-(16RS)-13,14-Didehydro-1a,1b-dihomo-16-methyl-3-oxa-18,18,19,19 tetradehydro-6a-carba-prostaglandin-I, In Analogie zu Beispiel 2 erhält man aus 0,4 g des nach Beispiel 15 hergestellten Aldehyds 0,21 g (5E)-(16RS)-13,14-Didehydro-la,lb- dihomo-16-methyl-3-oxa-18,18,19,19-tetradehydro-6a-carba-prostaglan din-I2-11,15-diacetat. Nach Abspaltung der Schutzgruppen erhält man 150 mg der Titelverbindung als farbloses Öl. IR: 3600, 3410 (breit), 2960, 2864, 2226, 1718/cm Beispiel 17 (5E)-(16RS)-2-Descarboxy-13,14-didehydro-1a,1b-dihomo-16,20-dimethyl 2-formyl-3-oxa-18,18,19,19-tetradehydro-6a- carba-prostaglandin-I2 In Analogie zu Beispiel 1 und 5 erhält man aus 0,8 g 2- 4E)-(lS,5S, 6S,7R)-7-(Tetrahydropyran-2-yloxy)-6-[(3S,4RS)-4-methyl-3-(tetrahydropyran-2-yloxy)-nona-1,6-diinyl]-bicyclo[3.3.0]octan-3-yliden}-äthanl-ol 942 g der Titelverbindung als farbloses Öl. IR: 3600, 3400 (breit), 2965, 2732, 2227, 1724/cm Das Ausgangsmaterial für die obige Titelverbindung wird wie folgt hergestellt: 17 a) 2-{(E)-(1S,5S,6S,7R)-7-(Tetrahydropyran-2-yloxy)-6-(3S,4RS) 4-methyl-3- (tetrahydropyran-2-yloxy)-nona-l , 6-diinyl7-bicyclo [3.3.0]octan-3-yliden}-äthan-1-ol In Analogie zu Beispiel 5 c erhält man aus 2,1 g (1R,5S,6S,7R)- 7-(Tetrahydropyran-2-yloxy)-6-[(3S,4RS)-4-methyl-3-(tetrahydro pyran-2-yloxy)-nona-1,6-diinyl7-bicyclo/3.3.070ctan-3-on nach chromatographischer Isomerentrennung als unpolarere Verbindung 450 mg 2- {(Z)-(1S,5S,6S,7R)-7-(Tetrahydropyran-2-yloxy)-6 [(3S,4RS)-4-methyl-3-(tetrahydropyran-2-yloxy)-nona-1,6-diinyl] bicyclo[3.3.0]octan-3-yliden}-äthan-1-ol und 740 mg der Titel verbindung als farbloses Öl. IR: 3600, 3420 (breit), 2947, 2862, 2223/cm Beispiel 18 (5E)-(16RS)-13,14-Didehydro-la,lb-dihomo-16,20-dimethyl-3-oxa- 18,18,19,19-tetradehydro-6a-carba-prostaglandin-I2 In Analogie zu Beispiel 2 erhält man aus 620 mg des nach Beispiel 17 hergestellten Aldehyds 340 mg (5E)-(16RS)-13,14-Didehydro-1a,1b-dihomo- 16,20-dimethyl-3-oxa-18,18,19,19-tetradehydro-6a-carba-prostaglandin-I2-11,15-diacetat. Nach Abspaltung der Schutzgruppen erhält man 260 mg der Titelverbindung als farbloses Öl. IR: 3610, 3400 (breit), 2962, 2865, 2225, 1720/cm Beispiel 19 (5E)-2-Descarboxy-13,14-didehydro-1a,1b-dihomo-2-formyl-20-methyl3-oxa-18,18,19,19-tetradehydro-16,16-trimethylen-6a-carba-prostaglandin-I2 In Analogie zu Beispiel 1 und 5 erhält man aus 0,41 g 2-{(E)-(1S,5S, 6S,7R)-7-(Tetrahydropyran-2-yloxy)-6-[(3S)-(tetrahydropyran-2-yloxy)4,4-trimethylen-nona-1,6-diinyl]-bicyclo[3.3.0]octan-3-yliden}-äthanl-ol 0,18 g der Titelverbindung als farbloses Öl. IR: 3600, 3400 (breit), 29651 2732, 2227, 1724/cm Das Ausgangsmaterial für die obige Titelverbindung wird wie folgt hergestellt: 19 a) 2- ((E)-(lS,5S,6S7R)-?-(Tetrahydropyran-2-yloxy)-6-X3S)-3- (tetrahydropyran-2-yloxy)-4,4-trimethylen-nona-1,6-diinyl] bicyclo[3.3.0]octan-3-yliden}-äthan-1-ol In Analogie zu Beispiel 5 c erhält man aus 3,1 g (lR,5S,6S,7R) 7-(Tetrahydropyran-2-yloxy)-6-[(3S)-3-(tetrahydropyran-2-yloxy) 4,4-trimethylen-nona-1,6-diinyl]-bicyclo[3.3.0]octan-3-on nach chromatographischer Isomerentrennung als unpolarere Verbindung 890 mg 2- {(Z)-(lS,5S,6S,7R)-7-(Tetrahydropyran-2-yloxy)-6- /x3RS)-3-(tetrahydropyran-2-yloxy)-4,4-trimethylen-nona-1,6- diinyl]-bicyclo[3.3.0]octan-3-yliden} -äthan-l-ol und 1,3 g der Titelverbindung als <RTI ID=32.3> Öl. IR: 3610, 3420 (breit), 2945, 2862, 2226/cm Beispiel 20 (5E)-13,14-Didehydro-1a,1b-dihomo-20-methyl-3-oxa-18,18,19,19-tetradehydro-16,16-trimethylen-6a-carba-prostaglandin-I2 In Analogie zu Beispiel 2 erhält man aus 0,42 g des nach Beispiel 19 hergestellten Aldehyds 0,32 g (5E)-13,14-Didehydro-1a,1b-dihomo-20- methyl-3-oxa-18,18,19,19-tetradehydro-16,16-trimethylen-6a-carbaprostaglandin-I2-11,15-diacetat. Nach Abspaltung der Schutzgruppen erhält man 210 mg der Titelverbindung als farbloses Öl. IR: 3600, 3400 (breit), 2963, 2865, 2225, 1720/cm Beispiel 21 (5E)-2-Descarboxy-13,14-didehydro-1a,1b-dihomo-16,16-dimethyl-2-formyl 3-oxa-18,18,19,19-tetradehydro-6a-carba-prostaglandin-I2 In Analogie zu Beispiel 1 und 5 erhält man aus 0,9 g 2-((E)-(ls,5S, 6S,7R)-7-(Tetrahydropyran-2-yloxy)-6-[(3S)-4,4-dimethyl-3-(tetrahydropyran-2-yloxy)-octa-1,6-diinyl]-bicyclo[3.3.0]octan-3-yliden} äthan-l-ol 0,47 g der Titelverbindung als farbloses Öl. IR: 3600, 3410 (breit), 2966, 2730, 2225, 1725/cm Das Ausgangsmaterial für die obige Titelverbindung wird wie folgt hergestellt: 21 a) 2- 2(E)-(lS,5S,6S 7R)-7-(Tetrahydropyran-2-yloxy)-6-z43S)¯4,4¯ dimethyl-3-(tetrahydropyran-2-yloxy)-octa-1,6-diinyl]-bicyclo [3.3.0]octan-3-yliden}-äthan-1-ol In Analogie zu Beispiel 5 c erhält man aus 2,5 g (1R,5S,6S,7R)- 7-(Tetrahydropyran-2-yloxy)-6-[(3S)-4,4-dimethyl-3-(tetrahydro pyran-2-yloxy)-octa-1,6-diinyl7-bicyclo/3.3.070ctan-3-on nach chromatographischer Isomerentrennung als unpolarere Verbindung 625 mg 2-{(Z)-(1S,5S,6S,7R)-7-(Tetrahydropyran-2-yloxy)-6-[(3S) 4,4-dimethyl-3-(tetrahydropyran-2-yloxy)-octa-1,6-diinyl]-bicyclo /3.3.070ctan-3-yiden}-äthan-l-ol und 1,1 g der Titelverbindung als Öl. IR: 3600, 3400 (breit), 2946, 2865, 2225/cm Beispiel 22 (5E)-13,14-Didehydro-1a,1b-dihomo-16,16-dimethyl-3-oxa-18,18,19,19 tetradehydro-6a-carba-prostaglandin-I2 In Analogie zu Beispiel 2 erhält man aus 0,31 g des nach Beispiel 21 hergestellten Aldehyds 0,21 g (5E)-13,14-Didehydro-1a,1b-dihomo-16,16- dimethyl-3-oxa-18,18,19,19-tetradehydro-6a-carba-prostaglandin-I211,15-diacetat. Nach Abspaltung der Schutzgruppen erhält man 0,14 g der Titelverbindung als farbloses Öl. IR: 3600, 3410 (breit), 2964, 2865, 2225, 1720/cm Beispiel 23 (5E)-2-Descarboxy-13,14-didehydro-1a,1b-dihomo-2-formyl-3-oxa18,18,19,19-tetradehydro-16,16,20-trimethyl-6a-carba-prostaglandin-I2 In Analogie zu Beispiel 1 und 5 verhält man aus 0,8 g 2-{(E)-(1S,5S,6S,7R)- 7-(Tetrahydropyran-2-yloxy)-6-[(3S)-4,4-dimethyl-3-(tetrahydropyran-2 yloxy3-nona-l,6 inyl7-bicyclo/3.3.070ctarl-3-ylidea -äthan-l-ol 0,31 g der Titelverbindung als farbloses Ö. IR: 3610, 3420 (breit), 2965, 2730, 2226, 1724/cm Das Ausgangsmaterial fur die obige Titelverbindung wird wie folgt hergestellt: 23 a) 2- {(E)-(1S,5S,6S,7R)-7-(Tetrahydropyran-2-yloxy)-6-[(3S)-4,4- dimethyl-3- trahydropvran-2-y1oxy )-nona-l , 6-diinyl7-bicyclo [3.3.0]octan-3-yliden}-äthan-1-ol In Analogie zu Beispiel 5 c erhält man aus 1,3 g (lR,5S,6S,7R) 7-(Tetrahydropyran-2-yloxy)-6-[(3S)-4,4-dimethyl-3-(tetrahydro pyran-2-yloxy)-nona-1,6-diinyl]-bicyclo[3.3.0]octan-3-on nach chromatograhischer Isomerentrennung als unpolarere Verbindung 300 mg 2- eZ)-(lS,5S,6S,7R)-7-(Tetrahydropyran-2-yloxy)-6-/"t3S)- i, Fdimethyl-3-ttetrahydropyran-2-yloxy)-nona-1,6-diinyl7- bicyclo[3.3.0]octan-3-yliden]-äthan-1-ol und 430 mg der Titel verbindung als 01. IR: 3610, 3400 (breit), 2945, 2865, 2225/cm Beispiel 24 (5E)-13,14-Didehydro-1a,1b-dihomo-3-oxa-18,18,19,19-tetradehydro16,16,20-trimethyl-6a-carba-prostaglandin-I2 In Analogie zu Beispiel 2 erhält man aus 0,16 g des nach Beispiel 23 hergestellten Aldehyds 0,1 g (5E)-13,14-Didehydro-1a,1b-dihomo-3oxa-18,18,19,19-tetradehydro-16,16,20-trimethyl-6a-carba-prostaglandin-I2-11,15-diacetat. Nach Abspaltung der Schutzgruppen erhält man 60 mg der Titelverbindung als farbloses Öl. IR: 3600, 3400 (breit), 2965, 2864, 2224, 1718/cm 3eispiel 25 (5Z)-(16RS)-2-Descarboxy-1a,1b-dihomo-5-fluor-2-formyl-16-methyl-3oxa-18,18,19,19-tetradehydro-6a-carba-prostaglandin-I2 Zu einer Lösung von 420 mg 2- gZ)-(lS,5S,6R,7R)-7-(Tetrahydropyran- 2-yloxy)-6-[(E)-(3S,4RS)-4-methyl-3-(tetrahydropyran-2-yloxy)-oct-1 en-6-inyl7-bicyclo-/3.3.070ctan-3-ylideq -2-fluor-äthan-l-ol in 8 ml Tetrahydrofuran fügt man bei 0 C 42 mg 55%ige Natriumhydridsuspension in Mineralöl und rührt 30 Minuten bei 24 C unter Argon. Anschlie ssend tropft man eine Lösung von 630 mg 2-(3-Brompropyl)-1,3-dioxolan in 8-ml Tetrahydrofuran zu und kocht 20 Stunden am Rückfluss unter Argon. Man verdünnt mit Äther, wäscht mit Wasser neutral, trocknet über Magnesiumsulfat und dampft im Vakuum ein. Nach Chormatographie des Rückstandes an Kieselgel erhält man mit Hexan/Äther (3+2) 340 mg der Oxa-Verbindung, die man mit 30 ml einer Mischung aus Essigsäure/ Wasser/Tetrahydrofuran (65+35+10) 16 Stunden bei 240 C rührt. Man dampft anschliessend im Vakuum ein und chromatographiert den Rückstand an Kieselgel. Mit Essigester/Hexan Q++l) erhält man 280 mg der Titelverbindung als farbloses Öl. IR: 3600, 3420 (breit), 2960, 2930, 2870, 2730,.1730, 1603, 970/cm Beispiel 26 (5Z)-(16RS)-1a,1b-Dihomo-5-fluor-16-methyl-3-oxa-18,18,19,19-tetradehydro-6a-carba-prostaglandin-I2 In Analogie zu Beispiel 2 erhält man aus 205 mg des nach Beispiel 25 hergestellten Aldehyds 110 mg (5Z)-(16RS)-la,lb-Dihomo-5-fluor-16- methyl-3-oxa-18,18,19,19-tetradehydro-6a-carba-prostaglandin-I2-11, 15-diacetat. Nach Abspaltung der Schutz gruppen erhält man 78 mg der Titelverbindung als farbloses Öl. Beispiel 27 (5Z)-(16RS)-2-Descarboxy-la,lb-dihomo-16,20-dimethyl-5-fluor-2-formyl- 3-oxa-18,18,19,19-tetradehydro-6a-carba-prostaglandin-I2 In Analogie zu Beispiel 25 erhält man aus 610 mg 2- ((E)-(lS,5S,6R,7R)- 7-(Tetrahydropyran-2-yloxy)-6-[(3S,4RS)-4-methyl-3-(tetrahydropyran-2 yloxy)-non-l-en-6-inyl7-bicyclo/3.3.070ctan-3-ylidei -2-fluor-äthan-lol 370 mg der Titelverbindung als farbloses Öl. IR: 3610, 3400 (breit), 2963, 2930, 2868, 2731, 1630, 1602, 971/cm Beispiel 28 (5Z)-(16RS)-1a,1b-Dihomo-16,20-dimethyl-5-fluor-3-oxa-18,18,19,19tetradehydro-6a-carba-prostaglandin-I2 In Analogie zu Beispiel 2 erhält man aus 230 mg des nach Beispiel 27 hergestellten Aldehyds 125 mg (5Z)-(16RS)-la,lb-Dihomo-16,20-dimethyl- 5-fluor-3-oxa-18,18,19,19-tetradehydro-6a-carba-prostaglandin-I2- 11,15-diacetat. Nach Abspaltung der Schutz gruppen erhält man 85 mg der Titelverbindung als farbloses Öl. IR: 3600, 3410 (breit), 2965, 2930, 2870, 1720, 1602, 970/cm Beispiel 29 (5Z)-2-Descarboxy-la lb-dihomo-5-fluor-2-formyl-20wmethyl-3-oxa- 18,18,19,19-tetradehydro-16,16-trimethylen-6a-carba-prostaglandin-I2 In Analogie zu Beispiel 25 erhält man aus 390 mg 2- ssZ)-(lS,5S,6R,7R) 7-(Tetrahydropyran-2-yloxy)-6-[(E)-(3R)-3-(tetrahydropyran-2-yloxy) 4,4-trimethylen-non-l-en-6-inyl7-bicyclo/3.3.070ctan-3-ylidend- 2-fluor-äthan-1-ol 165 mg der Titelverbindung als farbloses Öl. IR: 3600, 3410 (breit), 2965, 2931, 2870, 2730, 1630, 1601, 970/cm Beispiel 30 (5Z)-1a,1b-Dihomo-5-fluor-20-methyl-3-oxa-18,18,19,19-tetradehydro 16,16-trimethylen-6a-carba-prostaglandin-I2 In Analogie zu Beispiel 2 erhält man aus 190 mg des nach Beispiel 29 hergestellten Aldehyds 105 mg (5Z)-la,lb-Dihomo-5-fluor-20-methyl-5- oxa-18,18,19,19-tetradehydro-16,16-trimethylen-6a-carba-prostaglan din-12-11,15-diacetat. Nach Abspaltung der Schutzgruppen erhält man 70 mg der Titelverbindung als fabrloses Öl. IR: 3600, 3400 (breit), 2965, 2930, 2870, 1718, 1602, 970/cm Beispiel 31 (5Z)-2-Descarboxy-1a,1b-dihomo-16,16-dimethyl-5-fluor-2-formyl-3-oxa 18,18,19,19-tetradehydro-6a-carba-prostaglandin-I2 In Analogie zu Beispiel 25 erhält man aus 0,6 g 2- ((Z)-(lS,5S,6R,7R)- 7-(Tetrahydropyran-2-yloxy)-6-[(E)-(3R)-4,4-dimethyl-3-(tetrahydropyran-2-yloxy)-oct-1-en-6-inyl]-bicyclo[3.3.0]octan-3-yliden}-2-fluor äthan-l-ol 0,27 g der Titelverbindung als farbloses Öl. IR: 3610, 3420 (breit), 2966, 2930, 2868, 2732, 1730, 1602, 971/cm Beispiel 32 (5Z)-1a,1b-Dihomo-16,16-dimethyl-5-fluor-3-oxa-18,18,19,19-tetrade hydro-6a-carba-prostaglandin-I2 In Analogie zu Beispiel 2 erhält man aus 220 mg des nach Beispiel 31 hergestellten Aldehyds 120 mg (5Z)-la,l LDihomo-16,16-dimethyl-5- fluor-3-oxa-18,18,19,19-tetradehydro-6a-carba-prostaglandin-I2-11, 15-diacetat. Nach Abspaltung der Schutzgruppen erhält man 92 mg der Titelverbindung als farbloses Öl. IR: 3600, 3410 (breit), 2964, 2931, 2870, 1720, 1601, 971/cm Beispiel 33 (5Z)-2-Descarboxy-la,lb-dihomo-5-fluor-2-formyl-3-oxa-18 18,19,19- tetradehydro-16,16,20-trimethyl-6a-carba-prostaglandin-I2 In Analogie zu Beispiel 25 erhält man aus 0,7 6 2-{(Z)-(1S,5S,6R,7R)- 7-(Tetrahydropyran-2-yloxy)-6-/E)-(3R)-4,4-dimethyl-3-(tetrahydro- pyran-2-yloxy)-non-1-en-6-inyl]-bicyclo[3.3.0]octan-3-yliden}-2-fluor äthan-l-ol 0,38 g der Titelverbindung als farbloses Öl. IR: 3610, 3400 (breit), 2965, 2930, 2870, 2730, 1730, 1601, 970/cm Beispiel 34 (5Z)-1a,1b-Dihomo-5-fluor-3-oxa-18,18,19,19-tetradehydro-16,16,20 trimethyl-6a-carba-prostaglandin-I2 In Analogie zu Beispiel 2 erhält man aus 0,3 g des nach Beispiel 33 hergestellten Aldehyds 0,16 g (5Z)-la,lb-Dihomo-5-fluor-3-oxa-18,18, 19,19-tetradehydro-16,16,20-trimethyl-6a-carba-prostaglandin-I2-11,15diacetat. Nach Abspaltung der Schutzgruppen erhält man 0,12 g der Titelverbindung als farbloses Öl. IR: 3610, 3400 (breit), 2965, 2868, 1720, 1602, 971/cm Beispiel 35 (5Z)-(16RS)-2-Descarboxy-13,14-didehydro-1a,1b-dihomo-5-fluor-2-formyl16-methyl-3-oxa-18,18,19,19-tetradehydro-6a-carba-prostaglandin-I2 In Analogie zu Beispiel 25 erhält man aus 0,41 g 2-{(Z)-(1S,5S,6S,7R)7-(Tetrahydropyran-2-yloxy)-6-[(3S,4RS)-4-methyl-3-(tetrahydropyran2-yloxy)-ocat-1,6-diinyl]-bicyclo[3.3.0]octan-3-yliden}-5-fluor-äthanl-ol 0,2 g der Titelverbindung als farbloses Öl. IR: 3600, 3410 (breit), 2966, 2731, 2224, 1727/cm Beispiel 36 (5Z)-(16RS)-13,14-didehydro-1a,1b-dihomo-5-fluor-16-methyl-3-oxa 18,18,19, 19-tetradehydro-6a-carba-prostaglandin-I2 In Analogie zu Beispiel 2 erhält man aus 0,2 g des nach Beispiel 35 hergestellten Aldehyds 0,1 g (5Z)-(16RS)-13,14-Didehydro-la,lb-dihomo- 5-fluor-16-methyl-3-oxa-18,18,19,19-tetradehydro-6a-carba-prostaglan din-I2-11,15-diacetat. Nach Abspaltung der Schutzgruppen erhält man 70 mg der Titelverbindung als farbloses O1. IR: 3620, 3400 (breit), 2965, 2870, 2225, 1620/cm Beispiel 37 (5Z)-(16RS)-2-Descarboxy-13,14-didehydro-1a,1b-dihomo-16,20-dimethyl5-fluor-2-formyl-3-oxa-18,18,19,19-tetradehydro-6a-carba-prostaglan din-12 In Analogie zu Beispiel 25 erhält man aus 0,7 g 2- ((Z)-(lS,5S,6S,7R)- 7-(Tetrahydropyran-2-yloxy)-6-[(3S,4RS)-4-methyl-3-(tetrahydropyran2-yloxy)-nona-1,6-diinyl]-bicyclo[3.3.0]octan-3-yliden}-2-fluor-äthanl-ol 0,38 g der Titelverbindung als farbloses Öl. IR: 3600, 3400 (breit), 2968, 2730, 2225, 1728/cm Beispiel 38 (5Z)-(16RS)-13,14-Didehydro-1a,1b-dihomo-16,20-dimethyl-5-fluor-3oxa-18,18,19,19-tetradehydro-6a-carba-prostaglandin-I2 In Analogie zu Beispiel 2 erhält man aus 0,35 g des nach Beispiel 37 hergestellten Aldehyds 0,18 g (5Z)-(16RS)-13,14-Didehydro-la,lb- dihomo-16,20-dimethyl-5-fluor-3-oxa-18,18,19,19-tetradehydro-6a carba-prostaglandin-I2-11,15-diacetat. Nach Abspaltung der Schutzgruppen erhält man 0,14 g der Titelverbindung als farbloses Öl. IR: 3600, 3420 (breit), 2966, 2870, 2226, 1718/cm Beispiel 39 (5Z)-2-Descarboxy-13,14-didehydro-1a,1b-dihomo-5-fluor-2-formyl-20methyl-3-oxa-18,18,19,19-tetradehydro-16,16-trimethylen-6a-carbaprostaglandin-I2 In Analogie zu Beispiel 25 erhält man aus 1,2 g 2-{(Z)-(1S,5S,6S,7R)- 7-(Tetrahydropyran-2-yloxy)-6-[(3S)-3-(tetrahydropyran-2-yloxy)-4,4trimethylen-nona-1,6-diinyl]-bicyclo[3.3.0]octan-3-yliden}-2-fluor äthan-l-ol 0,7 g der Titelverbindung als farbloses Öl. IR: 3620, 3420 (breit), 2970, 2731, 2224, 1730/cm Beispiel 40 (5Z)-13 lb-dihomo-5-fluor-20-methyl-3-oxa-18,18,19,19- tetradehydro-16,16-trimethylen-6a-carba-prostaglandin-I2 In Analogie zu Beispiel 2 erhält man aus 0,6 g des nach Beispiel 39 hergestellten Aldehyds 0,31 g (5Z)-13,14-Didehydro-la,lb-dihomo-5- fluor-20-methyl-3-oxa-18,18,19,19-tetradehydro-16,16-trimethylen-6acarba-prostaglandin-I2-11,15-diacetat. Nach Abspaltung der Schutzgruppen erhält man 0,25 g der Titelverbindung als farbloses Öl. IR: 3620, 3425 (breit), 2968, 2870, 2225, 1720/cm Beispiel 41 (5Z)-2-Descarboxy-13 14-didehydro-la,lb-Åaihomo-16.16-dimethyl-5-fluor- 2-formyl-3-oxa-18,18,19,19-tetradehydro-6a-carba-prostaglandin-I2 In Analogie zu Beispiel 25 erhält man aus 1,4 g 2-±Z)-(lS,5S,6S,7R)- 7-(Tetrahydropyran-2-yloxy)-6-[(3S)-4,4-dimethyl-3-(tetrahydropyran 2-yloxy)octa-1,6-diinyl7-bicyclo/3.5.070ctan-3-ylide -2-fluor-äthanl-ol 0,65 g der Titelverbindung als farbloses Öl. IR: 3600, 3420 (breit), 2970, 2930, 2865, 2730, 2225, 1730/cm Beispiel 42 (5Z)-13,14-didehydro-1a,1b-dihomo-16,16-dimethyl-5-fluor-3-oxa-18,18, 19,19-tetradehydro-6a-carba-prostaglandin-I2 In Analogie zu Beispiel 2 erhält man aus 0,4 g des nach Beispiel 41 hergestellten Aldehyds 0,22 g (5Z)-13,14-Didehydro-1a,1b-dihomo-16,16- dimethyl-5-fluor-3-oxa-18,18,19,19-tetradehydro-6a-carba-prostaglan din-I2-11,15 diacetat. Nach Abspaltung der Schutzgruppen erhält man 0,18 g der Titelverbindung als farbloses Öl. IR: 3600, 3420 (breit), 2970, 2870, 2224, 1718/cm Beispiel 43 (5Z)-2-Descarboxy-13,14-didehydro-1a,1b-dihomo-5-fluor-2-formyl-3oxa-18,18,19,19-tetradehydro-16,16,20-trimethyl-6a-carba-prostaglandin-I2 In Analogie zu Beispiel 25 erhält man aus 0,7 g 2- ((Z)- (1S,5S,6S,7R)- 7-(Tetrahydropyran-2-yloxy)-6-[(3S)-4,4-dimethyl-3-(tetrahydropyran2-yloxy)-nona-1,6-diinyl]-bicyclo[3.3.0]octan-3-yliden}-2-fluor-äthanl-ol 0,3 g der Titelverbindung als farbloses Öl. IR: 3600, 3420 (breit), 2968, 2932, 2864, 2730, 2225, 1730/cm Beispiel 44 (5Z)-13,14-Didehydro-1a,1b-dihomo-5-fluor-3-oxa-18,18,19,19-tetrade hydro-16,16,20-trimethyl-6a-carba-prostaglandin-I2 In Analogie zu Beispiel 2 erhält man aus 0,3 g des nach Beispiel 43 hergestellten Aldehyds 0,14 g (5Z)-13,14-Didehydro-la,lb-dihomo-5- fluor-3-oxa-18,18,19,19-tetradehydro-16,16,20-trimethyl-6a-carbaprostaglandin-I2-11,15-diacetat. Nach Abspaltung der Schutzgruppen erhält man 0,1 g der Titelverbindung als farbloses Öl. IR: 36G5, 3420 (breit), 2970, 2870, 2225, 1720/cm Beispiel 45 (5E)-(16RS)-1a,1b-Dihomo-16-methyl-3-oxa-18,18,19,19-tetradehydro-6acarba-prostaglandin-I2-methylester Zu einer Lösung von 60 mg (5E)-(16RS)-la,lb-Dihomo-16-methyl-3-oxa- 18,18,19,19-tetradenydro-6a-carba-prostaglandin-I2 in 10 ml Dichlormethan tropft man bei 0 C bis zur bleibenden Gelbfärbung eine ätherische Diazomethanlösung. Nach 5 Minuten wird im Vakuum eingedampft und der Rückstand an Kieselgel chromatographiert. Mit Essigester/Hexan (4+1) erhält man 40 mg der Titelverbindung als farbloses Öl. IR: 3600, 3400 (breit), 2960, 1740, 974/cm Beispiel 46 (5E)-(16RS)-1a,1b-Dihomo-16-methyl-3-oxa-18,18,19,19-tetradehydro-6a carba-prastaglandin-I2-carboxamid 105 mg (5E)-(16RS)-1a,1b-Dihomo-16-methyl-3-oxa-18,18,19,19-tetrade hydro-6a-carba-prostaglandin-I2 werden in 3 ml Tetrahydrofuran gelöst 0 und bei O C mit 40 mg Triäthylamin und 45 mg Chlorameisensäureiso- butylester versetzt. Nach 1 Stunde wird bei 0 C 10 Minuten Ammoniakgas eingeleitet, dann 1 Stunde bei 24 C belassen. Anschliessend wird mit 30 ml wasser verdünnt, dreimal mit je 30 ml Methylenchlorid extrahiert, die vereinigten organischen Extrakte mit 20 ml Sole geschüttelt, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Nach Chromatographie des Rückstandes an Kieselgel mit Methylenchlorid/Isopro- panol (9+1) erhält man 78 mg der Titelverbindung als Öl. IR: 3610, 3540, 3400 (breit), 2960, 1670, 975/cm Beispiel 47 (5Z)-(16RS)-laslb-Dihono-5-fluor-16-methyl-3-oxa-18,18,19,19-tetra- dehydro-6a-carbaprostaglandin-I2- (2,3-dihydroxy-propyl)-amid 195 mg (5Z)-(16RS)-1a,1b-Dihomo-5-fluor-16-methyl-3-oxa-18,18,19,19tetradehydro-6a-carba-prostaglandin-I2 werden in 5 ml Aceton gelöst und bei 00 C mit 60 mg Triäthylamin und 75 mg Chlorameisensäureisobutylester versetzt. Nach 20 Minuten fügt man eine Lösung von 260 mg l-Amino-2,3-dihydroxypropan in 8 ml Aceton und 8 ml Acetonitril zu und rührt 2 Stunden bei 200 C. Man engt im Vakuum ein, verdünnt mit Methylenchlorid, schüttelt mit wenig Sole, trocknet die organische Phase mit Magnesiumsulfat und dampft im Vakuum ein. Nach Chromatographie des Rückstandes an Kieselgel erhält man mit Methylenchlorid/ Isopropanol (8+2) 160 mg der Titelverbindung als farbloses Öl. IR: 3600, 3400 (breit), 2935, 1645, 974/cm Beispiel 48 (5Z)-(16RS)-1a,1b-Dihomo-5-fluor-16-methyl-3-oxa-18,18,19,19-tetra dehydro-6a-carba-prostaglandin-I2 S )-phenacylest er 120 mg (5Z)-(16RS)-1a,1b-Dihomo-5-fluor-16-methyl-3-oxa-18,18,19,19tetradehydro-6a-carba-prostaglandin-I2 werden in 3 ml Aceton gelöst und mit 90 mg ±-Brom-4-nhenylacetphenon und 1 ml Triäthylamin versetzt und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Man versetzt mit 100 ml Äther, schüttelt zweimal mit je 10 ml Wasser, trocknet über Magnesiumsulfat und dampft im Vakuum ein. Die Reinigung erfolgt durch präparative Dünnschichtchromatographie an Kieselgelplatten, die mit Essigester entwickelt werden. Man erhält 128 mg der Titelverbindung. IR: 3610, 2940, 1740, 1703, 1602, 974/cm Beispiel 49 (5E)-(16RS)-1a,1b-Dihomo-16-methyl-3-oxa-18,18,19,19-tetradehydro6a-carba-prostaglandin-I2-tris-(hydroxymethyl)-aminomethan-salz Zu einer Lösung von 185 mg (5E)-(16RS)-1a,1b-Dihomo-16-methyl-3-oxa- 18,18,19,19-tetradehydro-6a-carba-prostaglandin-I2 in 35 ml Acetonitril fügt man bei 70 C eine Lösung von 60 mg Tris-(hydroxymethyl) aminomethan in 0,2 ml Wasser. Man 1ä3t unter Rühren abkühlen, dekantiert nach 16 Stunden vom Lösungsmittel und trocknet den Rückstand im Vakuum. Man isoliert 160 mg der Titelverbindung als wachsartige Masse.

Claims: Carbacyclin derivatives of the formula in which R₁ represents hydrogen or hydroxy, X represents hydrogen or fluorine, A represents a trans -CH=CH- or -C≡C- group, W represents a hydroxymethylene group wherein the OH group may be in the α- or β-configuration, D represents the group -CH(CH₃)-CH₂- or -C(CH₃)₂-CH₂-, R₄ represents methyl or ethyl and, if R₁ represents a hydroxy group, the salts thereof with physiologically tolerable bases. (5 E )-(16RS)-1a,1b-Dihomo-16-methyl-3-oxa-18,18,19,19-tetradehydro-6a-carbaprostaglandin-I₂-methyl ester. (5 E )-(16RS)-1a,1b-Dihomo-16-methyl-3-oxa-18,18,19,19-tetradehydro-6a-carbaprostaglandin-I₂-carboxamide. (5 Z )-(16RS)-1a,1b-Dihomo-5-fluoro-16-methyl-3-oxa-18,18,19,19-tetradehydro-6a-carbaprostaglandin-I₂-(2,3-dihydroxypropyl)-amide. (5 Z )-(16RS)-1a,1b-Dihomo-5-fluoro-16-methyl-3-oxa-18,18,19,19-tetradehydro-6a-carbaprostaglandin-I₂-(4-phenyl)-phenacyl ester. Process for the manufacture of carbacyclin derivatives according to claims 1 to 5, characterised in that, in a manner known per se , a compound of formula II wherein X, R₄, A, W and D have the meanings given in claim 1, is etherified in the presence of a base, optionally after protecting any free hydroxy groups present, with a haloketal of formula III wherein Hal represents a chlorine, bromine or iodine atom, each of R₈ and R₉ represents an alkyl group having from 1 to 10 carbon atoms, or R₈ and R₉ together represent a ring-forming group having from 2 to 10 carbon atoms, the ketal is split with acid, protected hydroxy groups are freed and the aldehyde group is oxidised, and optionally then, in any sequence, isomers are separated and/or the resulting free carboxy group is esterified and/or an esterified carboxy group is hydrolysed or a carboxy group is converted into an amide or is converted into a salt with a physiologically tolerable base. Medicament comprising one or more compounds of claims 1 to 5 and customary adjuncts and carriers. (5 E )-(16RS)-1a,1b-Dihomo-16-methyl-3-oxa-18,18,19,19-tetradehydro-6a-carbaprostaglandin-I₂. (5 E )-(16RS)-13,14-Didehydro-1a,1b-dihomo-16,20-dimethyl-3-oxa-18,18,19,19-tetradehydro-6a-carbaprostaglandin-I₂. (5 Z )-(16RS)-13,14-Didehydro-1a,1b-dihomo-16,20-dimethyl-5-fluoro-3-oxa-18,18,19,19-tetradehydro-6a-carbaprostaglandin-I₂.

Inventors: CASALS-STENZEL, JORGE, DR., MANNESMANN, (VEREHEL.VARCHMIN), GERDA, DR., RADUECHEL, BERND, DR., SCHILLINGER, EKKEHARD, DR., SKUBALLA, WERNER, DR., TOWN, MICHAEL HAROLD, DR., VORBRUEGGEN, HELMUT, PROF., Radüchel, Bernd, Dr., Vorbrüggen, Helmut, Prof.
Applicants: SCHERING AKTIENGESELLSCHAFT BERLIN UND BERGKAMEN
Application year: 1983
Main classification: C07C405
IPC codes: C07C69, C07C67, A61K31, C07C45, C07C59, C07C47, C07C235, A61P7, C07C405, C07D309, C07C231, C07D317, C07C51, A61P11, A61P9