STABLE AMINOGLYCOSIDE-PENICILLIN INJECTION FORMULATION

Abstract: 1. Use of at least one oil suitable for injection, at least one aminoglycoside and at least one penicillin for the preparation of formulations for injection for administration in human and veterinary medicine, except formulations for infusion into body cavities.

Description: Stabile Aminoglykosid-Penicillin-Injektionsformulierungen Die Erfindung betrifft Injektionsformulierungen bestehend aus wenigstens einem zur Injektion geeigneten 51, wenigstens einem Aminoglykosid und wenigstens einem Penicillin zur Applikation in der Human- und Veterinärmedizin, die Verwendung von zur Injektion geeigneten ölen zur Herstellung stabiler Aminoglykoside und Penicilline enthaltender Injektionsformulierungen sowie die Herstellung solcher Injektionsformulierungen und neuartige in Wasser schwerlösliche Salze von Aminoglykosid-Antibiotika. Aus mikrobiologischer Sicht wäre ein Kombinationsprodukt aus Penicillinen und Aminoglykosiden äusserst erwünscht, da dann fast das gesamte gramnegative sowie grampositive Bakterien-Spektrum erfasst würde. Leider können aber zur Zeit beide Wirkstoffe nur getrennt an verschiedenen Körperstellen injiziert werden, wenn von beiden Wirkstoffen optimale Wirksamkeit erhalten werden soll. Die beiden InSektionslösungen dürfen auch nicht vor Gebrauch in einer Spritze zusammen verwendet werden (Anwendungs empfehlungen der Aminoglykosid-Lösungs-Hersteller oder I. Carrizosa und D. Kaye, Antimicrobial Agents and Chemotherapy, 13 (3), S. 505-508 (1978)). Der Grund dafür ist in einer chemischen Inkompatibilität zwischen Penicillinen und Aminoglykosiden zu finden, wie sie von J. Herderson et.al., Amer. J. Hosp. Pharm., 38, 1167 (1981) beschrieben wurde. Antibiotika aus der Reihe der Aminoglykoside werden seit langem in der Human- und Veterinär-Medizin zur Bekämpfung von bakteriellen Infektionen eingesetzt. Insbesondere in der Veterinär-Medizin besteht bei derartigen Erkrankungen der Wunsch, schon nach nur einmaliger Injektion des Wirkstoffes einen Heilungserfolg zu erreichen. Dies ist zum Beispiel bei Penicillinen durchaus möglich, wenn den Tieren eine Suspension schwerlöslicher Penicillin-Salze injiziert wird, deren Wirkstoff erst nach und nach freigegeben wird. Dadurch wird ein wirksamer Penicillin-Blutspiegel über einen längeren Zeitraum erhalten und eine mehrfache Wiederholung der Injektion wird unnötig. Bei Aminoglykosiden, die üblicherweise als wässrige Lösung injiziert werden, ist die biologische Halbwertzeit relativ kurz (ca 1 h), so dass bei einer Infektion mehrmals am Tage eine Injektion vorgenommen werden muss. Es wäre also wünschenswert und für den Tierhalter und den Tierarzt eine grosse Erleichterung, wenn die Anzahl der Injektionen während der Erkrankung des Tieres reduziert werden könnte. Injektionsformulierungen von Aminoglykosiden mit diesen Eigenschaften sind bisher nicht bekannt. Wohl sind in anderem Zusammenhang Arzneiformen beschrieben worden, bei denen Aminoglykoside kontinuierlich über einen ver längerten Zeitraum freigesetzt werden. So werden beispielsweise in den US-Patenten 4 188 373 und 4 115 544 Augentropfen geschützt, die Gentamicin verzögert freisetzen. Bekannt sind auch Kunststoff- oder Keramik Arzneiformen, die in infizierte Knochen implantiert werden und dort das Aminoglykosid kontinuierlich freigeben (siehe z.B. DE-OS 2 815 934, DE-OS 3 005 350, DL 139 942 oder DE-OS 2 807 132). Auch die Herstellung schwerlöslicher Salze wurde für Aminoglykoside bereits beschrieben. Diese sind jedoch ebenfalls nur für die äusserliche Anwendung gedacht, nicht aber für Injektionsiormulierungen. So werden in der DE-OS 2 301 633 wasserunlösliche Antibiotikasalze beansprucht, bei denen aus Gentamicin bzw. Polymyxin als Basen und Penicillin bzw. Cephalosporinen als Säuren das Salz hergestellt wird. Diese Salze haben den Nachteil, dass das Verhältnis Aminoglykosid/Penicillin-Derivat durch das Mol-Verhältnis fixiert ist und nicht dem bakteriologisch sinnvollen Optimum angepasst werden kann. Mit einer langsam Wirkstoff freisetzenden Aminoglykosid Formulierung wäre auch ein Kombinationspräparat mit B Lactamantibiotika zu verwirklichen, welches von den Nachteilen des oben beschriebenen Penicillin/Gentamicinsalzes frei ist: Es ist zwar bereits aus DE-OS 2 756 079 bekannt, ein Kombinationspräparat aus Aminoglykosid und Penicillin Derivaten herzustellen, indem das Penicillin mit Polyvinylpyrrolidon und Lecithin beschichtet wird. Das getrocknete Pulver wird in sterile Glasflaschen abgefüllt und kann vor Gebrauch durch Zugabe einer wässrigen Aminoglykosid-Lösung zum Kombinationspräparat angeschüttelt werden. Die Herstellung dieses Präparats ist jedoch aufwendig und teuer und eine 'sready to use" Suspension kann so nicht hergestellt werden. Uberraschenderweise gelingt es erfindungsgemäss erstmalig Injektionsformulierungen herzustellen, die Wirkstoffe aus beiden Wirkstoffklassen enthalten und chemisch stabil sind, so dass sie als Kombinationsprodukt hergestellt und eingesetzt werden können, wenn man die Wirkstoffe in einem injizierbaren bl suspendiert, in dem sie sich nicht lösen. Gegenstand der Erfindung sind demnach Injektionsformulierungen bestehend aus wenigstens einem zur Injektion geeigneten bl, wenigstens einem Aminoglykosid und wenigstens einem Penicillin zur Applikation in der Humanund Veterinärmedizin. Aus der Gruppe der Aminoglykoside sind vor allem Gentamicin, Sisomicin, Etomicin, Amikacin, Bluensomycin, Neomycin, Paromomycin, Lividomycin, Kanamycin, Dibekacin, Nebramycin, Ribostamycin, Butirosin, Kasugamycin, Sagamicin, Apramycin, Verdamicin, Xylostasin, Destomycin, Hygromycin, Seldomycin, Umtamicin, Tobramycin, Spectinomycin und Fortimicin als Formulierungskomponenten geeignet. Besonders bevorzugt aus dieser Gruppe sind vor allem Gentamycin, Sisomicin, Etomicin, Amikacin, Neomycin, Kanamycin, Tobramycin und Fortimicin. Aus der Gruppe der Penicilline können alle biosynthetischen oder halbsynthetischen Penicilline eingesetzt werden vor allem jedoch: Benzylpenicillin, Phenoxymethyl Penicillin, Propicillin, Phenethicillin, Oxacillin, Cloxacillin, Dicloxacillin, Ampicillin, Carbenicillin, Methicillin, Metampicillin, Acidocillin, Amoxycillin, Ticarcillin, Ticcercillin, Talampicillin, Pivampicillin, Epicillin, Ciclacillin, Indamylcarbenicillin. Ebenso Ureido-Penicilline wie z.B. Mezlocillin, Azlocillin und Piperacillin. Besonders bevorzugt aus dieser Gruppe sind vor allem Benzylpenicillin, Oxacillin, Cloxacillin, Dicloxacillin und Ampicillin. Sowohl die Substanzen aus der Grupppe der Aminoglykoside als auch die Penicilline können in Form ihrer freien Säure bzw. Base oder in Form ihrer Salze eingesetzt werden. Auch Salze, die sich nur wenig in Wasser lösen und daher eine verzögerte Wirkstoffabgabe bewirken, können eingesetzt werden. Bei Penicillinen sind das z.B. die Procainsalze oder Benzathinsalze. Weiterer Gegenstand der Erfindung sind in Wasser schwer lösliche Salze von Aminoglykosidantibiotika und nicht antibiotisch wirkenden organischen Carbon- oder Sulfonsäuren oder Halbester von mehrbasischen anorganischen Säuren mit aliphatischen Alkoholen. Unter "schwer löslich" im Sinne der vorliegenden Erfindung ist zu verstehen, dass sich bei 200C 1 bis 1000 mg des Salzes in 1000 ml Wasser lösen, vorzugsweise 1 bis 500, besonders bevorzugt 5 bis 200 mg. Als Aminoglykosidantibiotika zur Salzbildung sind erfindungsgemäss vorzugsweise die folgenden geeignet: Gentamicin, Sisomicin, Etomicin, Amikacin, Streptomycin, Bluensomycin, Neomycin, Paromomycin, Lividomycin, Kanamycin, Dibekacin, Nebramycin, Ribostamycin, Butirosin, Kasugamycin, Sagamicin, Apramycin, Verdamicin, Xylostasin, Destomycin, Hygromycin, Seldomycin, Umtamicin, Tobramycin, Septinomycin und Fortimicin. Besonders bevorzugt aus dieser Gruppe sind vor allem Gentamicin, Sisomicin, Etomicin, Amikacin, Streptomycin, Neomycin, Kanamycin, Tobramycin und Fortimicin. In Frage kommen erfindungsgemäss auch Aminoglykoside, die an ihren Hydroxyl- und/oder Aminogruppen derivatisiert sind. Es sind dies beispielsweise, Derivate gemäss DE-OS 2 712 160 (Aminoglykoside, die an mindestens einem N-Atom einen eine Ether- oder Thioethergruppe aufweisenden Alkyl- oder Acylrest tragen), DE-OS 2 924 659 (Aminoglykoside, die an mindestens einem N-Atom einen Aminohydroxyalkylrest tragen), DE-OS 2 753 769 (1-N Carbamoyl- und 1-N-Alkoxycarbonyl-AminoglykosideX, DE-OS 2 832 268 (Aminoglykoside, die an mindestens einen N-Atom einen Polyhydroxyalkylrest tragen), DE-OS 2 921 973 (1 -N-Hydroxyalkylaminoalkyloxycarbonyl-Siso- micin), DE-OS 2 928 183 (Sisomicin, am 1-N-Atom mit sekundärem Alkyl substituiert), DE-OS 3 100 739 (am 5-0 Atom durch eine Carbamoylgruppe substituiertes Sisomicin) und DE-OS 3 101 376 (1-Hydroxyalkylurethan-Sisomicin) sowie die Pseudodisaccharide gemäss DE-OS 2 730 372. Als Säurekomponente der erfindungsgemässen Salze kommen alle selbst nicht antibiotisch wirkenden organischen Carbonsäuren oder Sulfonsäuren sowie auch Halbester von anorganischen Säuren mit aliphatischen Alkoholen in Frage, die mit dem jeweiligen Amlnoglykosid(derivat) ein in Wasser schwer lösliches Salz bilden. Beispielhaft seien genannt: Embonsäure oder Pamoa-Säure (= 4,4'-Methylen-bis-/3 hydroxy-2-naphthalincarbonsäure7), 1 ,5-Naphthalin-di- sulfonat oder höhere Fettsäuren, z.B. Dodecansäure, Tetradecansäure, Hexadecansäure, Octadecansäure, Cerotinsäure, ölsäure, Elaidinsäure, Linolsäure oder B Hydroxymyristinsäure. Bevorzugt sind unter diesen Säuren Embonsäure und gegebenenfalls ungesättigte Fettsäuren mit 8 - 25 C Atomen, insbesondere 12 - 18 C-Atomen. In Betracht kommen auch Halbester aus zwei- oder mehrbasigen anorganischen oder organischen Säuren mit aliphati schen Alkoholen wie Monocetylsulfat oder Monocetylmalonat oder auch Ethylsuccinat. Bevorzugt sind Halbester von langkettigen (8 - 25, vorzugsweise 12 - 18 C-Atome) Alkoholen. Bevorzugt werden die erfindungsgemässen Salze in Kombination mit B-Lactamantibiotika eingesetzt, wobei letztere sowohl in Form der freien Säure als auch in Salzform vorliegen können. Erfindungsgemäss kommen in diesem Zusammenhang alle an sich bekannten B-Lactamantibiotika in Betracht, z.B. Penicilline, Cephalosporine und Oxacepheme. Beispielhaft genannt seien Ampicillin, Propicillin, Oxacillin, Dicloxacillin, Carbenicillin, Azidocillin, Mezlocillin, Azlocillin, Penicillin G, Procain-Penicillin G, Pivampicillin, Amoxicillin, Flucloxacillin, Ticarcillin, Carindacillin, Cielacillin, Epicillin, Cefaloridin, Cefalothin, Cefazolin, Cefamandol, Cefoxitin, Cefuroxim, Cephalexin, Cefradin, Cefaclor, Cefadroxil, Thienamycin und Cefotaxim. Die schwer löslichen Salze der Aminoglykosidantibiotika können hergestellt werden, indem man wässrige Lösungen von freien basischen Aminoglykosiden oder von deren neutralen Salzen mit anorganischen oder organischen Säuren zur Reaktion bringt mit wässrigen Lösungen von Salzen z.B. der höheren Fettsäuren oder der Embonsäure. Die Reaktionstemperatur liegt in der Regel im Bereich zwischen 5" und 95 C, bevorzugt zwischen 500und 800C. Der gebildete schwer lösliche Niederschlag wird anschliessend abgesaugt, mit Wasser gut nachgewaschen und nach den üblichen Methoden getrocknet. Als Trägerflüssigkeiten kommen zur Injektion geeignet ole und Fette in Frage. Injizierbare Öle bzw. Fette sind bei Zimmertemperatur meist flüssige Fette, z.B. Erdnuss-, Mais-, Mandel-, Oliven-, Ricinus oder Sesamöl, oder Fettsäureester, z.B. Ethyloleat oder Isopropylmyristat, die als Lösungsmittel für zu injizierende Stoffe oder zur Herstellung von intravenös zu verabreichenden Fettemulsionen verwendet werden können. Sie müssen in der Bundesrepublik den Vorschriften für "lnjectabile" entsprechen, also gemäss den Arzneibuchvorschriften hergestellt werden (vgl. hierzu auch K. Münze, J. Büchi und O.-E. Schultz, Galenisches Praktikum, Wiss. Verlagsges. mbH, Stuttgart (1959), und Arzneibereitung, Ferdinand Enke-Verlag, Stuttgart (1969). Nach der CH-PS 349 750 (v. 4.6.56/15. 12.60; C.1961. 9893) stellt man ein injizierbares F. her, indem man z.B. 500 g Olivenöl mit einem Gemisch von 84 g Glycerin und 5 g Natriumhydroxid 8 Stunden auf 85"C erwärmt. Die obere, Monound Diglyceride enthaltende Phase wird abgetrennt, gewaschen und getrocknet. M.M. A. Guerbet(GB-PS 1 81 551 v. 31.8.67, FR-PS v. 18.2.64; C.A. 67. Nr. 120191 (1967)) empfiehlt als injizierbare Fettgrundlage pflanzliche Öle, deren Alkoholyseprodukte oder halogenierte Derivate, und zwar in Kombination mit Polyethylenglykol 400-monopalmitat und einem Tartarsäureester der Monoglyceride des Baumwollsaatöles. AuBerdem kommen in Frage: Sojabohnenöl, Miglyol 812 ViscoLeound Arlacel A Besonders bevorzugt kommen zur Injektion geeignete Öle bzw. Fette in Frage, z.B. natürliche wie Sesamöl, Erdnussöl, Ricinusöl, Mandelöl, Maiskeimöl oder Olivenöl oder synthetische Triglyceride wie z.B. ein Triglycerid gemisch gesättigter Pflanzenfettsäuren mittlerer Kettenlänge (C8-C12), Capryl/Caprinsäure-Triglycerid. Der Suspensionsformulierung können andere Hilfsstoffe zugegeben werden z.B. Netzmittel wie Lecithin oder Polyoxethylen-Sorbitanmonooleat, Verdickungsmittel wie Aluminium-monostearat, Konservierungsmittel wie Phenole, Benzylalkohol oder Hydroxybenzoesäureester. zur Herstellung der Formulierung können die Anteile der Wirk- und Hilfsstoffe in folgendem Rahmen variieren: Die wirksamen Aminoglykoside können in einem Bereich von 0,5 bis 30 Prozent, vorzugsweise von 1 bis 15 Prozent bezogen auf die Aminoglykosidbase in das Vehikel eingebracht werden. Der Anteil der Hilfsstoffe kann zwischen 0,05 und 10 Prozent, vorzugsweise 0,2 bis 5 schwanken. Der Anteil der Penicilline in der Kombinationsformu- lierung kann zwischen 1 und 40 Prozent, vorzugsweise 3 bis 30 Prozent betragen. Die Herstellung der spritzfertigen Suspension geschieht in einer in der Pharmazie bekannten Weise unter aseptischen Bedingungen. Die gewünschten Wirkstoffe werden steril auf eine bestimmte Korngrösse hin gefällt oder es wird das sterile Produkt unter aseptischen Bedingungen gemahlen. Die Korngrösse sollte dabei zwischen 2 und 60 mcm liegen, vorzugsweise aber zwischen 5 und 30 mcm. Die gemahlene Substanz wird in das vorher sterilisierte Lösungsmittel eingebracht und unter aseptischen Bedingungen homogenisiert. Die homogene Suspension wird unter sterilen Bedingungen abgefüllt. Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung verdeutlichen jedoch nicht einschränken. Die im folgenden aufgeführten Formulierungsbeispiele wurden nach obiger Vorschrift unter einem Laminar Flow Zelt hergestellt. Die Angaben zur Zusammensetzung sind G/V. Beispiele EMI12.1 Einsatzstoffe <SEP> A <SEP> B <SEP> C <SEP> D <SEP> E <SEP> F <SEP> G <SEP> H <tb> Etomicinsulfat <SEP> 1.6g <SEP> 1.6g <tb> (# <SEP> 1 <SEP> % <SEP> Base) <tb> Natriumsulfit <SEP> 0,2g <tb> Wasser <SEP> pro <SEP> ad <tb> injection <SEP> 100 <SEP> ml <tb> 2 <SEP> %iges <SEP> Aluminium <SEP> ad <SEP> ad <tb> monosbearat <SEP> Gel <SEP> 100 <SEP> ml <SEP> 100 <SEP> ml <tb> mit <SEP> Sesamöl <tb> Etomicin-Embonat <SEP> 3,46 <SEP> g <SEP> 3,46 <SEP> g <tb> (# <SEP> 1,0 <SEP> g <SEP> Base) <tb> Ethyloleat <SEP> ad <tb> <SEP> 100 <SEP> ml <tb> Etomicin-Hexa- <SEP> 4,15 <SEP> g <tb> decanat <tb> (# <SEP> 1,0 <SEP> g <SEP> Base) <tb> Etomicin-Dodecanat <SEP> 3,49 <SEP> g <tb> (# <SEP> 1,0 <SEP> g <SEP> Base) <tb> Sesamöl <SEP> ad <SEP> ad <SEP> ad <SEP> ad <tb> <SEP> 100 <SEP> ml <SEP> 100 <SEP> ml <SEP> 100 <SEP> ml <SEP> 100 <SEP> ml <tb> Penicillin <SEP> G <SEP> 6,30 <SEP> g <tb> Kalium <tb> Beispiele (Fortsetzung) EMI13.1 Einsatzstoffe <SEP> A <SEP> B <SEP> C <SEP> D <SEP> E <SEP> F <SEP> G <SEP> H <tb> Gentamicin- <SEP> 3,48 <SEP> g <tb> Embonat <tb> (# <SEP> 1,0 <SEP> g <SEP> Base) <tb> Sisomicin-penta- <SEP> 3,69 <SEP> g <tb> embonat <tb> (# <SEP> 1,0 <SEP> g <SEP> Base) <tb> Beispiel I a) Zusammensetzung Etomicinsulfat gem., steril 1,77 g Penicillin G Kalium gem., 1,55 g (o 2,5 Mio E) Miglyol 812 # (= synthet.Triglycerid) ad 100 ml b) Herstellung wie oben beschrieben c) Haltbarkeit der Formulierung Etomicinsulfat Penicillin best. als Base G Kalium Mio E Anfangsgehalt 0,85 % 2,36 % 3 Mon. gelagert bei 200C 0,84 % 2,44 % 3 Mon gelagert bei 350C 0,86 % 2,37 % 6 Mon. gelagert bei 200C 0,89 % 2,37 % Beispiel J a) Zusammensetzung Etomicinsulfat gem., steril 1,77 g Procain Penicillin G gem., steril 9,79 g Aluminium-monostearat 2 % Gel in Sesamöl ad 100 ml b) Herstellung wie oben beschrieben c) Haltbarkeit der Formulierung Etomicinsulfat Procain als Base Penicillin G.K. Anfangsgehalt 0,93 % 10,1 % 3 Mon. gelagert bei 20 C 0,90 % 10,5 % 3 Mon. gelagert bei 350C 0,85 % 10,25 % 6 Non. gelagert bei 20 C 1,05 % 9,5 % Beispiel K a) Zusammensetzung Sisomicinsulfat 1,77 g Oxacillin Natrium 1,50 g Tocopherol , 0,30 g Erdnussöl ad 100 ml b) Herstellung wie oben beschrieben c) Haltbarkeit der Formulierung Sisomicinsulfat Oxacillin berech. als Base Natrium Anfangsgehalt 1,0 % 1,45 % nach 1 Mon. Lagerung im Kühlschrank 0,98 % 1,42 % bei 20 C 1,02 % 1,41 % bei 300C 1,07 % 1,44 % Beispiel L a) Zusammensetzung Etomicinsulfat 1,77 g Ampicillin Trihydrat 1,50 g Lecithin 0,50 g Ethyloleat ad 100 ml b) Herstellung wie oben beschrieben c) Haltbarkeit der Formulierung Etomicinsulfat Ampicillin als Base als Säure Anfangsgehalt 0,97 % 1,39 % nach 1 Mon. Lagerung im Kühlschrank 0,98 % 1,32 % bei 20 C 0,99 % 1,33 8 bei 300C 0,95 % 1,22 % Weitere stabile Formulierungen sind z.B.: Beispiel M Etomicinsulfat 5,217 g (entsprechend 3,0 g Base) Procain Penicillin G 30,000 g Lecithin 0,1 g Miglyol 8l2(R) (synthet. Triglycerid) ad 100 ml Beispiel N Gentamicinsulfat 5,115 g (entsprechend 3,0 g Base) Penicillin G Kalium 30,000 g Ethyloleat ad 100 ml Beispiel O Gentamicinembonat 7,000 g (entspricht 2,0 g Base) Penicillin G Kalium 1,550 g N,N'-Dibenzylethylendiamin-Salz der Penicillin-G-Säure 20,000 g Lecithin 2,000 g Miglyol 812 ad 100 ml Beispiel P Etomicinembonat (- 2,0 g Base) Etomicinsulfat 1,60 g (6 1,0 g Base) Procain-Penicillin G 25,00 g Lecithin 0,02 g Capryl/Caprinsäure-Triglycerid ad 100 ml Von den Formulierungen wurden in folgender Weise die Blutspiegel des Aminoglykosids bestimmt: Die Formulierungen wurden in entsprechenden Dosierungen bei Beagle-Hunden intramuskulär appliziert. Zu verschiedenen Zeiten nach Behandlung wurden Blutproben entnommen und durch Zentrifugation das Serum gewonnen. Die Bestimmung des Wirkstoffgehaltes im Serum erfolgte mikrobiologisch mit Hilfe des Agardiffusionstestes (Lochtest). Als Nachweiskeim wurde der Stamm Bacillus subtilis ATCC 6633, als Testmedium DST-Agar verwendet. Anhand eines Standards in Puffer wurde der Wirkstoffgehalt in den verschiedenen Serumproben bestimmt. Die Ergebnisse (siehe Tabelle) zeigen, dass nach Applikation der schwerlöslichen Salze therapeutisch relevante Blutspiegel über wesentliche längere Zeit erreicht wurden, als zB. mit den entsprechenden wasserlöslichen Sulfaten. Infolge der deutlichen Verlängerung der Halbwertszeit bieten diese Formulierungen entscheidende Vorteile für die Therapie. Tabelle 1 Serumspiegel Hund/intramuskulär EMI20.1 Formulierungs- <SEP> Etomicinsalz <SEP> Dosis <SEP> Halbwertszeit <SEP> Serumkonzentration <SEP> (@ <SEP> /ml) <tb> beispiele <SEP> mg/kg <SEP> (h) <SEP> 1h <SEP> 8 <SEP> h <SEP> 12 <SEP> h <tb> <SEP> B <SEP> Sulfat <SEP> 4 <SEP> 1 <SEP> 9,5 <SEP> 0,2 <SEP> <SEP> C <SEP> Embonat <SEP> 4 <SEP> 1,8 <SEP> 5 <SEP> 0,7 <SEP> <SEP> Sulfat <SEP> + <SEP> 4 <SEP> 2 <SEP> 7,5 <SEP> 0,46 <SEP> <SEP> Embonat <tb> <SEP> E <SEP> Dodecanat <SEP> 4 <SEP> 2,5 <SEP> 8,8 <SEP> 1,3 <SEP> 0,36 <tb> <SEP> 4 <SEP> 2,3 <SEP> 7,8 <SEP> 0,7 <SEP> 0,1 <tb> <SEP> 1 <SEP> 2 <SEP> 1,4 <SEP> 0,15 <SEP> <SEP> D <SEP> Hexadecanat <SEP> 4 <SEP> 3,9 <SEP> 4,4 <SEP> 1,3 <SEP> 0,36 <tb> <SEP> 4 <SEP> 3,9 <SEP> 3,1 <SEP> 0,84 <SEP> 0,45 <tb> <SEP> 1 <SEP> 2,4 <SEP> 2 <SEP> 0,3 <SEP>

Claims: Patentansprüche 1) Injektionsformulierungen bestehend aus wenigstens einem zur Injektion geeigneten Öl, wenigstens einem Aminoglykosid und wenigstens einem Penicillin zur Applikation in der Human- und Veterinärmedizin. 2) lnjektionsformulierungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass sie 0,5 bis 30 Gew.-% wenigstens eines Aminoglykosids, 1 bis 40 Gew.-% wenigstens eines Penicillins sowie gegebenenfalls 0,05 bis 10 Gew.-% weiterer Formulierungshilfsmittel ent halten. 3) Injektionsformulierung nach Anspruch 1, dadurch ge kennzeichnet, dass die Aminoglykoside und Penicilline in Form ihrer Basen oder Salze vorliegen. 4) Injektionsformulierung nach Anspruch 3, dadurch ge kennzeichnet, dass die Aminoglykoside und Penicilline Korngrössen zwischen 2 und 60 mcm aufweisen. 5) Injektionsformulierung nach Anspruch 1 dadurch ge kennzeichnet, dass sie die Wirkstoffpaare 6) Verfahren zur Herstellung von Aminoglykoside und Penicilline enthaltenden Injektionsformulierungen, dadurch gekennzeichnet, dass man die Wirkstoffe, getrennt oder gemeinsam, steril auf eine Korngrösse von 2 bis 60 mcm hin fällt oder unter aseptischen Bedingungen mahlt und die so vorbehandelten Wirk stoffe in einem injizierbaren Öl homogen suspen diert. 7) In Wasser schwerlösliche Salze von Aminoglykosiden, die gegebenenfalls an den Hydroxyl- und/oder Amino gruppen derivatisiert sind, und nicht antibiotisch wirkenden organischen Carbonsäuren oder Sulfon säuren oder Halbestern von mehrbasischen anorgani schen Säuren mit aliphatischen Alkoholen. 8) Salze nach Anspruch 7 , dadurch gekennzeichnet, dass sie in Wasser von 200C eine Löslichkeit von 1 bis 1000 mg/l aufweisen. 9) Salze nach Anspruch 7 oder 8 , dadurch gekennzeichnet, dass die Säurekomponente aus der Gruppe Embonsäure, gegebenenfalls ungesättigte Fettsäuren mit 8 bis 25 C-Atomen und Monosulfaten von Alkoholen mit 8 bis 25 C-Atomen ausgewählt ist. 10) Antibiotikaformulierung, dadurch gekennzeichnet, dass sie ein Salz nach Anspruch 7 bis 9 enthält.

Inventors: METZGER, KARL GEORG, DR., SAMAAN, SAMIR, DR., STADLER, PETER, DR., VOEGE, HERBERT, DR., ZEILER, HANS-JOACHIM, DR.
Applicants: BAYER AG
Application year: 1983
Main classification: C07H15
IPC codes: A61K9, C07H15, A61K47, A61K31