CEPHALOSPORIN DERIVATIVES AND PROCESS FOR THEIR PREPARATION

Abstract: 1. Claims (for the Contracting States : BE, CH, DE, FR, GB, IT, LU, LI, NL, SE) A cephem derivative of the formula I see diagramm : EP0111934,P10,F3 and physiologically acceptable acid addition salts thereof in which R**1 denotes C1 -C2 -alkyl, R**2 denotes a pyridinium radical see diagramm : EP0111934,P10,F4 which is substituted by 2 alkyl groups in the ortho-position which are linked to form a trimethylene to pentamethylene ring in which one carbon atom can be replaced by an oxygen atom, or denotes a 1-quinolinium radical or a 2-isoquinolinium radical and in which the R**1 O group is in the syn-position. 1. Claims (for the Contracting State AT) A process for the preparation of a cephem derivative of the formula I see diagramm : EP0111934,P11,F4 and physiologically acceptable acid addition salts thereof in which R**1 denotes C1 -C2 -alkyl, R**2 denotes a pyridinium radical see diagramm : EP0111934,P12,F1 which is substituted by 2 alkyl groups in the ortho-position which are linked to form a trimethylene to pentamethylene ring in which one carbon atom can be replaced by an oxygen atom, or denotes a 1-quinolinium radical or a 2-isoquinolinium radical in which the R**1 O group is in the syn-position which comprises a) reacting a compound of the general formula II see diagramm : EP0111934,P12,F2 or salts thereof or a reactive derivative of the compound II in which R**1 has the meaning mentioned above and R**7 denotes an amino group or a protected amino group and R**8 denotes a group which can be replaced by the pyridine, quinoline or isoquinoline derivatives corresponding to the radicals R**2 of the formula I, with these pyridine, quinoline or isoquinoline derivatives, and alpha) splitting off a protective group which may be present and beta) if necessary, converting the resulting product into a physiologically acceptable acid addition salt, or b) reacting a 7-aminocephem compound of the general formula III see diagramm : EP0111934,P12,F3 or acid addition salts thereof in which R**2 has the abovementioned meaning and in which the amino group can also be present in the form of a reactive derivative, with a 2-(5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-synoximinoacetic acid of the general formula IV see diagramm : EP0111934,P12,F4 in which R**1 and R**7 have the meaning mentioned above, or with an activated derivative of this compound, and alpha) splitting off a protective group which may be present, and beta) if necessary, converting the resulting product into a physiologically acceptable acid addition salt.

Description: CEPMALOSPORINDERIVATE UND VERFAHREN ZU IHRER HERSTELLUNG Die Erfindung betrifft neue Cephalosporinderi.vate und Verfahren zu ihrer Herstellung, insbesondere polare Cephemderivate, die in 3-secllung des Cephcmrings durch bestimmte Pyridinium-, Chinolinium- und Isochinolinium- Reste substituiert sind und die eiiic sehr gute anti inikrobielle Wirkung gegen gram-positive und gram-nega- tive Bakterien besitzen und deshalb als Arzneimittel zur Behandlung von inikrobiellen Infektionen geeignet sind. Gegenstand der Erfindung sind daher Cephen- derivate der allgemeinen formel I EMI1.1 und deren physiologisch verträgliche Säureadditions salze, worin bedeuten Wasserstoff, gegebenenfalls substituiertes C1-C6 Alkyl, gegebenenfalls substituiertes C2-C6-Alkenyl, C2-C6-Alkinyl, C3-C7-Cycloalkyl, C3-C7-Cycloalkyl C1-C6-Alkyl, C4-C7-Cycloalkenyl, die Gruppe EMI2.1 worin m oder n jeweils 0 oder 1, R3 und R4 gleich oder verschieden sein könne-und Wasserstoff, Aryl, eine C1-C4-Alkylgruppe, oder zusammen mit dem Kohlenstoff, an das sie gebunden sind, eine Methylen- oder eine C3-C7-Cycloalkylidengruppe bilden, wobei Alkyl und Cycloalkl noch weiter ein- oder mehrfach substituiert sein können, eine Gruppe -CO2R6, in der R6 Wasserstoff, C1-C4- Alkyl, -CH2OC1-C4-Alkyl, -CH20OC-C1-C4-Alkyl, oder ein Äquivalent eines Alkalimetalls, Erdalkalimetalls, Ammonium oder einer organischen Aminbase bedeutet; eine Nitrilgruppe oder eine Carbamoylgruppe -CONH2, die am Stickstoff ein- oder zweimal substituiert sein kann, R2 einen Pyridiniumrest EMI2.2 der substituiert ist, durch 2 orthoständige Alkylgruppen, die zu-einem cegebenenfalls substituierten Di - bis Decamethylen-Ring geschlossen sind, in dem ein Ring-C-Atom durch ein Heteroatom ersetzt sein kann und weiterhin auch noch eine oder zwei Doppelbin dungen enthalten sein können, oder einen 1-Chinolinium- oder einen 2-Isochinoliniumrest, die jeweils auch ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert sein können durch gegebenenfalls substituiertes C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, Halogen, Trifluormethyl oder Hydroxy, und in denen die R1 0-Gruppe in syn-Position steht. Die vorliegende Erfindung ist insbesondere auf. Ver- bindungen gerichtet, in denen R1 Wasserstoff, C1-C6-Alkyl, das ein oder mehrfach substituiert sein kann durch Halogen, C1-C@-Alkylthio, C1-C6-Alkyloxy, Aryl oder Heteroaryl, C2-C6 Alkenyl, das ein oder mhrfach substituiert sein kann durch Halogen, C2-C3-Alkinyl, C3-C7-Cycloalkyl, C3-C7-Cycloalkyl Ci-C6-alkyl, C4-C7-Cycloalkenyl und in denen die Gruppe EMI3.1 die vorstehende Bedeutung hat, Rê einen Pyridiniumrest EMI3.2 der substituiert ist durch 2 orthoständige Alkylgruppen, eie zu einem gegebenenfalls substituierten Di - bis Decamethylen-Ring geschlossen sind, in dem ein Ring-C-Atom durch ein Heteroatom ersetzt sein kann und weiterhin auch noch eine oder zwei Doppelbin-dungen enthalten sein kcnnen, bedeuten. Als gegebenenfalls mögliche Substituenten dieses Di - bis Decamethylen- Rings kommen insbesondere die folgenden Substituen- ten in Betracht, die ein- oder mehrfach, vorzugsweise jedoch einfach auf treten können: Ci -C6-Alkyl, C1-C4-Alkoxy, Hydroxymethyl, Halogen, Hydroxy, Oxo, Hydroximino, Exomethylen, Carboxy, C1-C6-Alkyloxy-carbonyl, Cyano oder Carbamoyl. Diese Substituenten können an den genannten, an den Pyridiniumrest ankondensierten Ringen auftreten, unabhängig davon, ob der jeweilige Ring gesättigt, ungesättigt oderauch noch durch ein Heteroatom unterbrochen ist. Bevorzugt treten sie jedoch erfindungsgemäss an ankondensierten gesättigten Ringen auf, die kein Heteroatom enthalten. Der an der Pyridiniumrest ankondensierte Ring kann 2 bis 10 Ringglieder (Di - bis Decamethylen), vorzugsweise jedoch 3 bis 5 Ringglieder enthalten und somit beispielsweise einen Cyclopenteno-, Cyclohexenooder Cyclohepteno-Ring darstellen. Enhält ein solcher ankondensierter Ring eine Doppelbindung, so seien als Beispiele ein Dehydrocyclopentadieno-, Dehydrocyclo hexadieno- oder Dehydrocycloheptadieno-Ring genannt. Ist in derartigen Ringen ein C-Atom durch ein Hetero atom ersetzt, so kommen als Heteroatome insbesondere Sauerstoff oder Schwefel in Betracht. Als ein Sauer stoffatom enthaltende, ankondensierte Ringe, die zwei oder eine Doppelbindungenthalten, seien beispiels weise erwähnt : Furo, Pyrano, Dihydrofuro und Dihydro pyrano; als ankondensierte Ringe mit einem Schwefel atom, die zwei oder eine Doppelbindung enthalten, Thieno, Thiopyrano, Dihydrothieno und Dihydrothio pyrano. Von den ein Heteroatom enthaltenden, an kondensierten Ringen kommen für eine Substitution, insbesondere durch die vorstehend angegebenen Substi tuenten, insbesondere diejenigen Ringe in Betracht, die nur eine Doppelbindung enthalten; R2 kann insbesondere auch bedeuten einen 1-Chlorolinium- oder einen 2-Isochinoliniumrest, die jeweils auch ein- oder mehrfach, gleich oder ver schieden substituiert sein können durch C1-C6-Alkyl, das substituiert sein kann durch lIydroxy oder C1-C6 Alkoxy, dadurch C1-C6-Alkoxy, Halogen, Trifluormethyl oder Hydroxy, und wobei auch bei den bevorzugten Vorhtndungen die RÚO-Gruppe in syn-Position steht. Als besonders bevorzugt kommen beispielsweise die folgenden Substituenten in Betracht: RÚ Wasserstoff, C1-C4-Alkyl, wie z.B. Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, tert. Butyl, ins besondere Methyl, Äthyl; durch Halogen, z.B. Chlor, Brom, Jod oder Fluor substituiertes Alkyl, insbesondere Trifluoräthyl, 2,2,3,3-Tetrafluorpropyl; durch C1-C6 alkylthiosubstituiertes Alkyl, z.B. Methylthio, Äthyl- thio; durch C1-C6-Alkyloxysubstituiertes Alkyl, z.B. Methloxy, Ä.thyloxy; durch Aryl, z.B. Phenyl, Tolyl, Chlorphenyl substituiertes Alkyl, insbesondere Benzyl; durch Heteroaryl, z.B. 1,3-Thiazol-4-yl substituiertes Alkyl, insbesondere 1, 3-Thiazol-4-yl-methyl, C2-C4-Alkenyl, wie z.B. Vinyl, Allyl, Isopropenyl, Methyl allyl, insbesondere Allyl, Methylallyl; durch Halogen, wie z.B. Chlor oder Brom substituiertes C2-C4-Alkenyl, insbesondere 3-Chlor-propen-2-yl, 2-Brompropen-2-yl, 2-Chlor-propen-2-yl; C2TC3 -Al kinyl, wie insbesondere Propargyl; C3-C7-Cycloalkyl, wie insbesondere Cyclopropyl, Cyclobutyl, ttclopentyl/ Cyclohexyl, insbesondere Cyclopentyl; C3-C7-Cycloalkylmethyl, wie insbesondere Cyclopropylmethyl; C4-C7-Cycloalkenyl, wie insbesondere Cyclopentenyl, Cyclohexen EMI5.1 die Gruppe wobei R und R4 gleich oder verschieden sein können und Wasserstoff, Aryl, vorzugsweise Phenyl, C1-C4-Alkyl, wie z.B. Methyl, Äthyl,-Propyl, Isopropyl, Butyl, sec. Butyl, vorzugsweise Methyl, Äthyl, insbesondere Methyl, bedeuten können, oder wobei R3 und R4 zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, eine Methylengruppe oder eine C3-C7-Cycloalkylidengruppe bilden können, wie z.B. Cyclopropyl, Cyclobutyl, - Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, vorzugsweise Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl, und wobei die Cycloalkylidengruppe substituiert sein kann, z.B. durch C1-C4-'Alkyl, vorzugsweise Methyl, durch Halogen, vorzugsweise Fluor und Chlor oder auch stubstifuiert sein kann durch Alkylen mit 3 - .6 C-Atomen; m = 0 oder 1 n = 0 oder 1, wobei die Summe von m und n 1 oder 2 dar stellt. Bevorzugte Beispiele für die Gruppe sind die folgenden: EMI6.1 Für den Fall, dass n = 0 und m = 1 ist: -CH(CH3), -C(CH3)2, -CH(C6H5), EMI6.2 für den Fall, dass m = 0 und n = 1 ist: -CH2- und falls n und m = 1 sind: EMI6.3 R5 die Gruppe -CO2R6, in der R6 Wasserstoff, C1-C4 Alkyl, wie z.B. Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, sec. Butyl, tert. Butyl, vorzugsweise Methyl, Äthyl, insbesondere Methyl, oder ein äquivalent eines Alkalimetalls, wie z.B. Natrium, Kalium Lithium, vor zugsweise Natrium und Kalium, ein Äquivalent eines Erdalkalimetalls, vorzugsweise Calcium oaer Magne sium, Ammonium, sowie ein Äquivalent einer orga nischen Aminbase, wie z.E. Trimethylamin, Diäthyl amin, Triäthylamin, Methylamin, Propylamin, N,N Dimethyläthanolamin, Tris (hydroxymethyl) amino methan, Arginin, Lysin, bedeutet; eine Nitrilgruppe, eine Carbamoylgruppe, die am Stickstoff einmal substituiert sein kann durch C1-C6-Alkyl, Hydroxy- C1-C6 Alkyl, C1-C6-Alkoxycarbonyl, C 1-C6 -Alkyl- carbonyl, Carboxymethyl, C1-C6-Alkoxycarbonyl methyl, Aminocarbonylmethyl, C1-C6-Alkylaminocar bonyl, Carbamoyl, Hydroxy, Cl-C6-Alkyloxy , oder die am Stickstoff zweimal substituiert sein kann durch C1-C6-Alkyl, Rê: einen Pyridiniumrest, der durch zwei zu einem Di bis Dccamethylen-Ring geschlossene Alkylgruppen substituiert ist, der wiederum ein- oder mehrfach, vorzugsweise einfach substituiert sein und eine oder zwei Doppelbindungen enthalten kann, vorzugs weise die folgenden ankondensierten Ringsysteme: Cyclopenteno, Hydroxycylopenteno, Oxocyclopenteno, Hydroxymethylcyclopenteno, Exomethylen-cyclo penteno, Carboxycyclopenteno, Cl -C4-Alkoxycarbonyl- cyclopenteno, insbesondere Methoxycarbonylcyclo penteno und Carbamoyl-cyclopenteno, Cyclohexeno, Hydroxycyclohexeno, Oxocyclohexeno, Hydroxymethyl-cyclohexeno, Exomethylen-cyclohexeno, Carboxycyclohexeno, C1-C4-Alkoxycarbonyl-cyclo hexeno, insbesondere Methoxycarbonylcyclohexeno und Carbamoylcyclohexeno; ; Cyclohepteno, Hydroxy-, Chlor-, Brom-, Oxo-, Hydroxymethyl-, Exomethylen oder Carboxy-cyclohepteno, Cl -C4-Alkoxycarbonyl- cyclohepteno, insbesondere Methoxycarbonyl-cyclo hepteno und Carbamoylcyclohepteno, Dehydro- cyclopenteno, Dehydro-cyclohexeno und Dehydro-cyclohepteno Ist in den vorstehend genannten ankondensierten Ringsystemen ein C-Atom durch ein Heteroatom, insbesondere Sauerstoff oder Schwefel, ersetzt; so kommen insbesondere in Betracht: 2,3- und 3,4-Furo, 2,3- und 3,4-Pyrano, 2,3- und 3,4-Dihydrofuro, 2,3- und 3,4-Dihydropyrano, Methyl-dihydrofuro, Methoxydihydropyrano und Hydroxy- dihydropyranoj einen Chinolinium- oder einen Isochinoliniumrest, die jeweils auch ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert sein können durch Cl-C6-Alkyl, wie z.B. Methyl, Äthyl, Propyl, vorzugsweise Methyl, durch Hydroxy-Cl-C6-Alkyl, wie z.B. Hydroxymethyl, durch C1-C6-Alkoxy-C1-C6-alkyl, wie z.B. Methoxymethyl, Äthoxymethyl, durch C1-C6 -Alko'xy, wie z.B. Methyl, Äthoxy, durch Halogen, Trifluormethyl oder Hydroxy. Gegenstand der Erfindung ist weiterhin ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I und ihrer physiologisch verträglichen Säureadditionssalze, das dadurch gekennzeichnet ist, dass man a) eine Verbindung der allgemeinen Formel Ir EMI9.1 oder deren Salze oder ein reaktionsfähiges Derivat der Verbindung II, worin R1 die oben genannte Bedeutung hat und R7 eine Amino- oder eine geschützte Aminogruppe bedeutet und R8 eine durch diejenigen Pyridin-, Chinolin- oder Isochinolinderivate, die den Resten R2 der Formel I entsprechen, austauschbare Gruppe bedeutet, mit diesen Pyridin-, Chinolin- oder Isochinolinderivaten umsetzt und a) eine gegebenenfalls vorhandene Schutzgruppe ah spaltet und ss) falls erforderlich, das erhaltene Produkt in ein physiologisch verträg liches Säureadditionssalz überführt oder b) eine 7-Amino-cephemverbindung der allgemeinen Formel III EMI9.2 oder deren Säureadditionssalze, worin Rê die obengenannte Bedeutung hat und wobei die Aminogruppe auch in Form eines reaktionsfähigen Derivats vorliegen kann, mit einer 2-(5-Amino-1,2,4-'thiadiazol- 3-yl)-2-syn-oximinoessigsäure der allgemeinen Formel IV, EMI10.1 worin R1 und R7 die oben genannte Bedeutung besitzen, oder mit einem aktivierten Derivat dieser Verbindung umsetzt und o) eine gegebenenfalls vorhandene Schutzgruppe ab spaltet und ss) falls erforderlich, das erhaltene Produkt in ein physiologisch verträgliches Säureadditionssalz überführt. Soll die Herstellung der Verbindung der allgemeinen Fo=lr,i 1 durch ucleoyiie Aus- tausch von R8 in den Verbindungen der allgemeinen Formel II durch die genannten Pyridin-, Chinolin oder Isochinolinderivate erfolgen, so kommen als Reste R8 insbesondere in Betracht Acyloxyreste von niederen aliphatischen Carbonsäuren, vorzugsweise mit 1 bis 4 C-Atomen, wie z.B. Acetoxy oder Propionyl oxyr insbesondere Acetoxy, die gegebenenfalls substi tuiert sein können, wie z.B. Chloracetoxy oder Acetyl acetoxy. Für R8 kommen auch andere Gruppen in Betracht, wie beispielsweise Halogen, insbesondere Chlor, Brom oder Jod oder Carbamoyloxy. Erfindungsgemäss werden bei der nucleophilen Austausch reaktion Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel II-,- in denen R8 für Acetoxy steht, eingesetzt, oder deren Salze, wie z.B. ein Natrium- oder Kaliumsalz. Die Reaktion wird in einem Lösungsmittel, vorzugsweise in - Wasser, oder in einem Gemisch aus Wasser und einem mit Wasser leicht mischbaren organischen Lösungsmittel, wie z.B. Aceton, Dioxan, Acetonitril, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid oder Äthanol, durchgeführt. Die Reaktionstemperatur liegt im allgemeinen im Bereich von etwa 10 bis etwa 100 00, vorzugsweise zwischen 20 und 80 00. Die Basenkomponente wird in Mengen zugegeben, die zwischen etwa äquimolaren engen und einem bis zu etwa35-fachen Uberschuss liegender Austausch des Restes R8 wird durch Anwesenheit von Neutralsalzionen, vorzugsweise von Jodid- oder Thiocyanationen, im Reaktionsmedium erleichtert. Insbesondere werden etwa 10 bis etwa 80 Äquivalente Kaliumjodid, Natriumjodid, Kaliumthiocyanat oder Natriumthiocyanat zugegeben. Die Reaktion wird vorteilhaft in der Nähe des Neutralpunktes, vorzugsweise bei einem pH-Wert im Bereich von etwa 5 bis etwa 8 durchgeführt. Liegt die Gruppe R7 als geschützte Aminofunktion vor, so eignen sich als Aminoschutzgruppen z.B. gegebenenfalls substituiertes Alkyl, wie beispielsweise tert. Butyl, tert.-Amyl, Benzyl, p-Methoxybenzyl, Trityl, Benzhydryl, vorzugsweise Trityl; Trialkylsilyl, wie beispielsweise Trimethylsilyl gegebenenfalls substituiertes aliphatisches Acyl, wie z.B. Formyl, Chloracetyl, Bromacetyl, Trichloracetyl und Trifluoracetyl, vorzugsweise Formyl;oder gegebenenfalls substituiertes Alkoxy carbonyltwie beispielsweise Trichloräthoxycarbonyl, Benzyloxycarbonyl oder tert.-Butyloxycarbonyl, vorzugsweise tert.-Butyloxycarbonyl und Benzyloxycarbonyl; oder Dimethylaminomethylen. Die Schutzgruppe kann nach der Austausch reaktion in an sich bekannter Weise abgespalten werden, z.B. die Tritylgruppe mittels einer Carbonsäure, wie z.B. Essig saurc, 'Irifluoressigsäurel Ameisensäure, oder die Benzyloxycarbonylgruppe hydrogenolytisch. Die Reaktionsprodukte der Formel 1 können aus der Reaktionsmischung in üblicher Weise, z.B. durch Gefriertrocknen der Wasserphase, Chromatographie oder auch durch Ausfällen als schwerlösliches Salz, bei- spielsweise als Hydrojodid- oder Hydrothiocyanatsalz, isoliert werden. Die nucleophile Austauschreaktion an Verbindungen der allgemeinen Formel II kann auch so erfolgen, dass die Reaktion in Gegenwart der den Resten R2 entsprechenden Basenkomponente und von Trimethyljodsilan vorgenommen wird. Diese Variante der Austauschreaktion wird vorteilhafterweise so durchgeführt, dass zu einem Gemisch der Verbindung II und der Base in einem geeigneten Lösungsmittel Trimethyljodsilan zugegeben wird. Es kann aber auch so verfahren werden, dass die Verbindung zuerst mit Trimethyljodsilan nach den unten genannten Reaktion bedingungen zur Reaktion gebracht wird und sodann die Base zugegeben wird. Geeignete Lösungsmittel sind chlorierte Kohlenwasserstoffe, wie Methylenchlorid, Chloroform, Dichlorathan, T richloräthan, Tetrachlorkohlenstoff, oder Niederalkylnitrile, wie Acetonitril oder Propionitril. Die Base wird in mindestens Stöchiometrischer Menge bis zu einem zwanzigfachen Ueberschuss zugegeben, vorzugsweise wird mit einem fünf- bis fünfzehnfachen Uberschuss gearbeitet. Trimethyljodsilan wird ebenfalls in mindestens stöchiometrischer Menge bis zu einem zwanzigfachen Überschuss, vorzugsweise in einem fünf-bis fünfzehnfachen Überschuss zugegeben. Die Reaktion wird bei Temperaturen zwischen -5 und + 100 C, vorzugsweise zwischen 10 und 80 C ausgeführt. Die Reaktionsprodukte der Formel I können nach Hydrolyse der -Reaktionsrnischung durch Zugabe von Wasser oder wässrigen Mineralsäuren, z.B. verdünnter HC1, Hssr, HJ oder H2S04, aus der wässrigen Phase in üblicher Weise, z.B. durch Gefriertrocknen der Wasserphase, Chromatographie und dergleichen isoliert werden. Vorzugsweise werden die polaren Reaktionsprodukte aus der wässrigen Lösung in Form eines schwerlöslichen Salzes, beispielsweise nach Zugabe von KSCN oder KJ, als Hydrothiocyanat- oder Hydrojodidsalz ausgefällt. Für den Fall, dass R8 für eine Carbamoyloxygruppe steht, wird die Austauschreaktion analog durchge- führt. Steht R für Halogen, insbesondere Brom-o4.er Jod, so erfolgt der Austausch in literaturbekannter Weise. Liegt die Verbindung II dabei in Form eines reaktionsfähigen Derivates vor, so kommen beispielsweise Silylderivate in Betracht, die bei der Umsetzung von Verbindungen der allgemeinen Formel II mit einer Silylverbindung gebildet werden, wie z.B. Trimethylchlorsilan oder Bis-(trimethylsilyl) acetamid. In diesem Fall wird die Umsetzung zweckmässig in Gegenwart eines Lösungsmittel, wie Methylenchlorid oder Acetonitril, vorgenommen. Die Acylieruna der Verbindungen der allgemeinen Formel III oder von deren Additionssalzen, beispielsweise mit Chlorwasser stoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Salpetersäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, oder einer organischen Säure, wie z.B. Methansulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure oder Maleinsäure, wird mit Carbonsäuren der allgemeinen Formel IV oder mit einem reaktionsfähigen Derivat einer solchen Säure durchgeführt. In manchen Fällen ist es dabei von Vorteil, die 5-Aminogruppe in den Verbindungen der allgemeinen Formel IV vor der Umsetzung zu schützen. Als Aminoschutzgruppen eignen sich die vorstehend für R7 beschriebenen Schutzgruppen. Die Schutzgruppe kann nach der Acylierung in an sich bekannter Weise abgespalten werden, z.B. die Tritylgruppe mittels einer Carbonsäure, wie z.B. Ameisensäure oder Trifluor- essigsäure, oder die Chloracetylgruppe mittels Thioharnstoff. Werden die Carbonsäuren der allgemeinen Formel. IV sowie ihre an der Aminogruppe geschützten Derivate selbst als Acylierungsmittel eingesetzt, so wird zweckmässig in Gegenwart eines Kondensationsmittels, beispielsweise eines Carbodiimds, wie beispielsweise N,Na Dicyclohexylcarbodiimid, gearbeitet. Die Aktivierung von Carbonsäuren der allgemeinen Formel IV-km inbesonders günstiger Weise durch Behandlung mit bestimmten Carbonsäureamiden und beispielsweise Phosgen, Phosphorpentachlorid, Tosylchlorid, Thionylchlorid oder Oxalylchlorid erfolgen, wie sie z.B. in der deutschen Patentschrift 28 04 040 beschrieben wird. Als aktivierte Derivate der Carbonsäuren der allgemeinen Formel IV eignen sich insbesondere auch Halogenide, vorzugsweise Chloride, die in an sich bekanntel tzZeise durch Behaildlung mit Halogenierungsmittel, wie z.B. Phosphorpentachlorid, Phosgen oder hionylchlorid unter für die Cephalosporinchemie literaturbekannten, schonenden Reaktionsbedingungen erhalten werden. Als aktivierte Derivate der Carbonsäuren der allge- meinen Formel IV eignen sich ferner die Anhydride und gemischten Anhydride, Azide, aktivierten Ester und Thioester, vorzugsweise mit p-Nitrophenol, 2,5-Dinitrophenol, Methylencyanhydrin, N-Hydroxysuccinimid und N-Hydroxy- ph thalimid, insbesondere diejenigen mit l-Hydroxybenzotriazol, 6-Chlor-1-hydroxybenzotriazol und 2-Morcaptobenzthiazol. Als gemischte Anhydride sind besollders geeignet solche mit niederen Alkansäuren, wie z.B. Essigsäure, und besonders bevorzugt solche mit substituierten Essigsäuren, wie z.B. Trichloressigsäure, Pivalinsäure oder Cyanessigsäure. Besonders geeignet sind aber auch die gemischten Anhydride mit Kohlensäurehalbestern, die man beispielsweise durch Umsetzung der Carbonsäuren der Formel IV, in denen die Aminogruppe geschützt ist, mit Chlorameisensäure-benzylester, -p-nitr9benzylester, -iso-butylester, -ethylester oder -allylester gewinnt. Die aktivierten Derivate können als isolierte Substanzen, aber auch in situ umgesetzt werden. Im allgemeinen erfolgt die Umsetzung der Cephemderivate der allgemeinen Formel III mit einer Carbonsäure der allgemeinen Formel IV oder einem aktivierten Derivat derselben in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels. Insbesondere eignen sich chlorierte Kohlenwasserstoffe, wie vorzugsweise Methylenchlorid und Chloroform; steher, wie z.B. Diäthläther, vorzugsweise Tetrahydrofuran und Dioxan; Ketone, wie vorzugsweise Aceton und Butanon; Amide, wie vorzugsweise Dimethylformamid und Dimethylacetamid1 oder Syridin,Es kann sich auch als vorteilhaft erweisen, Gemischi der genannten Lösungsmittel zu rerwSden. Dies ist oftmals dann der Fall, wenn die Cephemverbindung def allgemeinen Formel III mit einem in situ erzeugten aktivierten Derivat einer Carbonsäure der Formel IV umgesetzt wird. Die Umsetzung von Cephcmverbindungen der Formel III mit Carbonsäuren der Formel IV bzw. deren aktivierten Derivaten kann in einem Temperaturbereich von etwa -80 bis etwa +80 0C1vorzugsweise zwischen -30 und +50 C insbesondere jedoch zwischen etwa -20 C und Raumtemperatur erfolgen. Die Reaktionsdauer hängt von den Reaktanten, der Temperatur und dem Lösungsmittel bzw. dem Lösungsmittelgemisch ab und liegt normalerweise zwischen etwa 1/4 und etwa 72 Stunden. Die Reaktion mit Säurehalogeniden kann gegebenenfalls in Gegenwart eines säurebindenden Mittels zur Bindung des freigesetzten Halogenwasserstoffs durchgeführt werden. Als solche eignen sich insbesondere tertiäre Amine, wie z.B. Triäthylamin, Dimethylanilin oder Pyridin, anorganische Basen, wie z.3. Kaliumcarbonat oder NatriurncarbönaU', Alkylenoxide, wie z.B. Propylenoxid. Auch die Anvesen- heit eines Katalysators, wie z.B. von Dimethylamino- pyridin, kann gegebenenfalls von Vorteil sein. Liegt in den Verbindungen der allgemeinen Formel III die Aminogruppe in Form eines reaktionsfähigen Derivats vor, so kann es sich um ein solches handeln, wie es aus der Literatur für Amidierungen bekannt ist. So kommen beispielsweise Silylderivate in Betracht, die bei'der Umsetzung von Verbindunen der allgemeinen Formel III mit einer Silylverbindung gebildet werden, wie z.B. Trimethylchlorsilan oder Bis- (trimethylsilyl) -acetamid. Wird die Umsetzung mit einer solchen, an der Aminogruppe aktivierten Verbindung durchgeführt, so ist es zweckmässig, die Reaktion in einem inerten Lösungsmittel, wie z.B. Methylenchlorid, Tetrahydrofuran oder Dimethylformamid, durchzuführen. Als physiologisch verträgliche Säureadditionssalze der Verbindungen der allgemeinen Formel I seien beispielsweise erwähnt solche mit Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure, Schwefelsäure oder organischen Säuren, wie z.B. Methansulfon- säure, p-Toluolsulfonsäure oder Maleinsäure. Die Verbindungen der allgemeinen Formel III kennen in an sich bekannter Weiset beispielsweise aus der 7-Aminocephalosporansäure oder an der Aminogruppe geschützter 7 Aminocephalosporansäure auf dieselbe Weise erhalten werden, wie sie vorstehend für den nucleophilen Austausch von R8 beschrieben wurde. Die Verbindungen der allgemeinen Formel IV sowie die den Resten R2 entsprechenden Pyridin-, Chinolin- und Isochinolinbasen s',ina literaturbekannt oder nach literatur- bekannten Verfahren herstellbar. Die erfindungsgemäss erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I und ihre physiologisch verträglichen Säureadditionssalze zeigen bemerkenswert gute antibakterielle Wirksamkeit sowohl gegen grampositive als auch gramnegative bakterielle keime. Auch gegen penicillinase- und cephalosporinase-bildende Bakterien sind die Verbindungen der Formel I unerwartet gut wirksam. Da sie zudem günstige toxikologische und pharmakologische Eigenschaften zeigen, stellen sie wertvolle Chemotherapeutika dar. Die Erfindung betrifft:'somit auch Arzneipräparate zur Behandlung von mikrobiellen Infektionen, die durch einen Gehalt an einer oder mehreren der erfindungsgemässen Verbindungen charakterisiert sind. Die erfindungsgemässen Produkte können auch in ombi- kation mit anderen Wirkstoffen, beispielsweise aus der Reihe der Penicilline, Cephalosporine oder Aminoglykoside zur Anwendung kommen.. Die Verbindungen der allgemeinen Formel I und ihre physiologisch verträglichen Säureadditionssalze können oral, intramuskulär oder intravenös verabfolgt werden. Arzneipräparat, die eine oder mehrere Verbindungen der allgemeinen Formel I als Wirkstoff enthalten, können hergestellt werden, indem man die Verbindungen der Formel I mit mehreren pharmakologisch verträglichen Trägerstoffen oder Verdünnungsmitteln, wie z.B. Füllstoffen, Emulgatoren, Gleitstoffen, Geschmackskorrigentien, Farbstoffen oder Puffersubstanzen vermischt und in eine geeignete galenische Zubereitungsform bringt, wie beispielsweise Tabletten, Dragees, Kapseln, oder eine zur parenteralen Applikation geeignete Suspension oder Lösung. Als Träger- oder Verdünnungsmittel seien beispielsweise erwähnt Traganth, Milchzucker, Talkum, Agar Agar, Polyglykole, Ethanol und Wasser. Puffersubstanzen sind beispielsweise organische Verbindungen, wie z.B. N,N1 -Dibenzyläthylendiamin, Diäthanolamin, Äthylen diaminN-Methylglucamin, N-Benzylphenäthylamin, Diäthylamin, Tris (hydroxymethyl) aminomethan, oder anorganische Verbindungen, wie z.B. Phosphatpuffer, Natriumbicarbo- nat, Natriumcarbonat. Für die parenterale Applikation kommen vorzugsweise Suspensionen oder Lösungen in Wasser mit oder ohne Puffersubstanzen in Betracht. Es ist auch möglich, die Wirkstoffe als solche ohne Trager- oder Verdünnungsmittel in geeigneter Form, beispielsweise in Kapseln, zu applizieren. Geeignete Dosen der Verbindungen der allgemeinen Formel 1 oder ihrer physiologisch verträglichen Säureadditionssalze liegen bei etwa 0,4 bis 20 g/Tag, vorzugsweise bei 0,5 bis 4 g/Tag für einen Erwachsenen von etwa 60 kg Körpergewicht. Es können Einzel- oder im allgemeinen Mehrfachdosen verabreicht werden, wobei die Einzeldosis den Wirk- stoff in einer Menge von ewa 50 bis 1000 mg,vorzugsweise von etwa 100 bis 500 mg1 enthalten kann. Die folgenden Ausführungsbeispiele für erfindungsgemäss herstellbare syn-verbindungen dienen zur weiteren Erläuterung der Erfindung, schränken sie jedoch nicht darauf ein. Beispiel 1 3-[(2,3-Cyclopenteno-1-pyridinium)methyl]-7-[2-syn methoxyimino-2-(5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-srl) acetamido]-ceph-3-em-4-carboxylat a) &alpha;) Ein Gemisch aus 0.57 g (1 mMol) 7-[2-(5-Amino-1,2,4 thiadiazol-3-yl)-2-syn-methoxyimino-acetamido3-cephalo- sporansäure-trifluoroacetat, 30 mg Ascorbinsäure, 6.65 g (40 mMol Kaliumjodid, 1.8 ml (15 mMol) 2,3-Cyclo pentenopyridin, 7 ml Wasser und 3 ml Aceto.n wird 4 Stunden bei 65-67 0C unter Rühren erhitzt. Nach dem Erkalten wird die dunkelgefärbte Lösung an Kieselgel ("Lobar-C"-Säule-Merck) mit Acetzn:Wasser (2:1) chromatographiert. Die Produktfraktionen werden eingeengt und gefriergetrock net. Man erhält 0.14 g (27 t d.Th) eines farblosen amorphen Feststoffs. IR (KBr): 1770 cm-Ú (Lactam-CO) ÚH-NMR (CF3CO2D) : # = 2.20-2.80 (m, 2H, Cyclopenten-H); 3.10-4.05 (m, 6H, 4 Cyclopenten-H und SCH2); 4.30 (s, 3H, OCH3); 5.20-6.25 (m, 4H, 3-CH2 und 2 Lactam H); 7.66-8.70 ppm (m, 3H, Py) B) Zu einer Mischung aus 0.57 g (1 mMol) 7-[2-(5-Amino-1,2,4 thiadiazol-3-yl)-2-syn-methoxyimino-acetamido]-cephalospo@@- säure-trifluoroacetat und 1,07. g (9 nsslol) 2,3'-Cyclopenteno- pyridin in 10 ml Methylenchlorid werden bei 50C 1.4 g (7 mMol) Trimethyljodsilan gegeben und sodann 2 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Nach dem Erkalten werden 7 ml 2 n-HCl zugegeben, 10 Minuten bei ca. 150C gerührt und durch Zugabe von festem Kaliumhydrogencarbanat auf pH 6.5 gestellt. Die wässrige Phase wird abgetrennt und über eine "Lobar-C"-Säule mit Aceton:Wasser (2:1) chromatographiert. Nach dem Gefriertrocknen der Produktfraktionen erhält man 0.29 g (56 % d.Th) eines farblosen Feststoffs, der in allen Eigenschaften mit dem vorstehend beschriebenen identisch ist. b) 404 mg (2 mMol) 2-(5-Amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)2-synmethoxyimino-essigsäure werden in 6 ml N,N-Dimethylformamid gelöst. Nach Zugabe von 280 mg (2.1 mMol) 1-llydroxybenz- tria zolhydrat und 410 mg (2 mMol) N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid w'ird 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Vom ausgefallenen Dicyclohexylharnstoff wird filtriert und zum Filtrat eine Lösung von 808 mg (2 nsvlol) 7-Amino-3-[(2,3- cyclopenteno-1-pyridinium) methyl]-ceph-3-em-4-carboxylat- Dihydrochlorid in 10 ml N,N-Dimethylformamid und 1 ml Wasser gegeben. Der Ansatz wird 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, im Vakuum eingeengt und der Rückstand in 10 ml Wasser gelöst. Von wenig Ungelöstem wird filtriert und die Lösung über eine "Lobar-C"-Säule mit Aceton:Wasser (2:1) chromatographiert. Die Produktfraktionen werden gefriergetrocknet und man erhält 580 mg (56 z d.Th) der Titelverbindung als amorphen Feststoff. Er ist in allen Eigenschaften mit der vorstehend. beschriebenen Verbindung identisch. Analog Beispiel 1 werden die nachfolgend aufgeführten Ver bindungenals amorphe Feststoffe erhalten, die der allgemeinen Formel I mit R = Methyl entsprechen und als Rest R den in der zweiten Spalte der Tabelle 1 angegebenen Substituenten tragen Tabelle 1 EMI22.1 <tb> Beispiel <SEP> R2 <SEP> 1H-NMR <SEP> in <SEP> CF3C02D;c5(ppm) <tb> <SEP> 2.15-4.0 <SEP> (m, <SEP> 6H, <SEP> 4 <SEP> Cyclopenten-H, <tb> <SEP> 2 <SEP> O <SEP> SCH2); <SEP> 4.30 <SEP> (s, <SEP> 3H, <SEP> OCH3); <SEP> 5.15 <tb> <SEP> ffl <SEP> | <SEP> 1 <SEP> 6.35 <SEP> (m, <SEP> 5H, <SEP> 3-CH2, <SEP> Cyclopenten <tb> <SEP> OH <SEP> H, <SEP> 2 <SEP> Lactam-H); <SEP> 7.7-8.8 <SEP> ppm <SEP> (m, <tb> <SEP> 3E, <SEP> Py) <tb> <SEP> 3 <SEP> 1 <SEP> n <SEP> 2.2-3.9 <SEP> (m, <SEP> 8H, <SEP> 6 <SEP> Cyclopenten-H, <tb> <SEP> ( <SEP> SCH2); <SEP> 4.27 <SEP> (5, <SEP> 6 <SEP> 311, <SEP> OCH3); <SEP> 5.10 <tb> <SEP> 6.30 <SEP> (m, <SEP> 4H, <SEP> 3-CH2und <SEP> 2 <SEP> Lactam <tb> <SEP> e <SEP> 11),, <SEP> 7.7-8.8 <SEP> ppm <SEP> (m, <SEP> 311, <SEP> Py) <tb> <SEP> 4 <SEP> 1.-7-2.4 <SEP> (m, <SEP> 4 <SEP> Cyclohexen-H); <tb> <SEP> 2,8-4.0 <SEP> (m, <SEP> 6H, <SEP> 4 <SEP> Cyclohexen-H <tb> <SEP> und.SC2); <SEP> 4.30 <SEP> (s, <SEP> 3H, <SEP> OCH3); <tb> <SEP> 5.15-6.20 <SEP> (m, <SEP> 411, <SEP> 3-CH2 <SEP> und <tb> <SEP> 2 <SEP> Lactam-H > ; <SEP> 7.55-8.68 <SEP> ppm <tb> <SEP> (m, <SEP> 3H, <SEP> Py) <tb> <SEP> 5 <SEP> ; <SEP> zu <SEP> 1.8-2.35 <SEP> (m,4Cyclohexen-H; <SEP> 2.7 <tb> <SEP> 5 <SEP> Q <SEP> zu <SEP> (in, <SEP> (m, <SEP> 6H, <SEP> 4 <SEP> Cyciohexen-H <SEP> und <tb> <SEP> ff <SEP> SCH2); <SEP> 4.28 <SEP> (s, <SEP> 4 <SEP> 3H,-OCH3); <SEP> 5.10 <tb> <SEP> +kNJ <SEP> 6.25 <SEP> (m, <SEP> 4H, <SEP> 3-CH2 <SEP> und <SEP> 2 <SEP> Lactam <SEP> I <tb> <SEP> - <SEP> H); <SEP> 7.6-8.7 <SEP> (m, <SEP> 3E, <SEP> Py) <tb> EMI23.1 <tb> Beispiel <SEP> R2 <SEP> 1H-NNR <SEP> in <SEP> CF3C02D: <SEP> j(ppm) <tb> <SEP> I <SEP> u <tb> <SEP> 6 <SEP> . <SEP> 1.8-2.4 <SEP> (m, <SEP> 4 <SEP> Cyclohexen-lI); <SEP> 2.58 <tb> <SEP> 0113 <SEP> "so <SEP> (5, <SEP> 3H, <SEP> Cd3); <SEP> 2.8-3.9 <SEP> (m, <SEP> 6H, <tb> <SEP> W <SEP> U <SEP> 4 <SEP> Cyclohexen-H <SEP> und <SEP> SOff <SEP> 3; <SEP> 4.28 <SEP> (s, <tb> <SEP> 2 <tb> <SEP> 3H, <SEP> OCH3); <SEP> 5.15-6.30 <SEP> (m, <SEP> 411, <SEP> 3-CH2 <tb> <SEP> und <SEP> 2 <SEP> Lactam-H); <SEP> 8.15 <SEP> und <SEP> 8.42 <SEP> ppm <tb> <SEP> (je <SEP> 1 <SEP> bs, <SEP> 2 <SEP> Py-H) <tb> <SEP> 7 <SEP> 1.6-2.4 <SEP> (m, <SEP> 6 <SEP> Cyclohepten-H); <SEP> 3.0 <tb> <SEP> 4.0 <SEP> 4.0 <SEP> (m, <SEP> 6H, <SEP> 4 <SEP> Cyclohepten-H <SEP> und <tb> <SEP> SCH2) <SEP> ; <SEP> 4.30 <SEP> (s, <SEP> 3H, <SEP> OCH3); <SEP> 5.20 <tb> <SEP> 6.35 <SEP> (m, <SEP> 4H, <SEP> 3-CH2 <SEP> und <SEP> 2 <SEP> Lactam <tb> <SEP> H); <SEP> 7.6-8.7 <SEP> ppm <SEP> (m, <SEP> 3H, <SEP> Py) <tb> <SEP> 8 <SEP> 3.43 <SEP> und <SEP> 3.90 <SEP> (AB, <SEP> J=19Hz, <SEP> 2H, <tb> <SEP> SOH); <SEP> < + <SEP> SCH2) <SEP> 4.30 <SEP> (s, <SEP> 3H, <SEP> OCH3); <SEP> 5.25 <tb> <SEP> 6.40 <SEP> (m, <SEP> 4H, <SEP> 3-CII2 <SEP> und <SEP> 2 <SEP> Lactam <tb> <SEP> 11); <SEP> /9 <SEP> H); <SEP> 7.90-8.60 <SEP> (m, <SEP> 5H, <SEP> Chinolin-H); <tb> <SEP> 8.90-9.40 <SEP> ppm <SEP> (ion, <SEP> 2H, <SEP> Chinolin-H) <tb> <SEP> 9 <SEP> 3.41 <SEP> und <SEP> 3.92 <SEP> (AB, <SEP> J=19Hz, <SEP> 2H, <tb> <SEP> SOH); <SEP> SCH2); <SEP> 4.28 <SEP> (s, <SEP> 3B, <SEP> OCH3); <SEP> 5.26 <tb> <SEP> 6.30 <SEP> (m, <SEP> 4H, <SEP> 3-CH2 <SEP> und <SEP> 2 <SEP> Lactam-H <tb> <SEP> mit <SEP> je <SEP> 1 <SEP> d <SEP> bei <SEP> 5.42 <SEP> und <SEP> 6.11, <tb> <SEP> J=SHz, <SEP> C-6 <SEP> bzw. <SEP> C-7-H); <SEP> 8.0-8.8 <tb> <SEP> (m, <SEP> 6H, <SEP> Isochinolin-H); <SEP> 9.78 <SEP> ppm <tb> <SEP> (bs, <SEP> 111, <SEP> Isochinolin-H) <tb> <SEP> 10 <SEP> 3.36 <SEP> und <SEP> 3.88 <SEP> (AB, <SEP> J=18Hz, <SEP> 2H, <tb> <SEP> CH3 <SEP> Such2); <SEP> 4.30 <SEP> (s, <SEP> 311, <SEP> OCH3); <SEP> 5.25 <tb> <SEP> 6.40 <SEP> (m, <SEP> 411, <SEP> 3-CH2 <SEP> und <SEP> 2 <SEP> Lactam <tb> <SEP> 1d <SEP> H); <SEP> 7.8-8.8 <SEP> (m, <SEP> 5H, <SEP> Ctinolin-H); <tb> <SEP> < Nj <SEP> 4 <SEP> 9.1 <SEP> ppm <SEP> (d, <SEP> J=6Hz.(1 <SEP> Chinolin-H) <tb> <SEP> t > f, <SEP> 1 <SEP> 3.14 <SEP> 1 <SEP> cH3) <tb> Analog Beispiel 1 werden die nachfolgend au@geführten Verbindungen als amorphe Feststoffe erhalten, die der allgemeinen Formel I' (R2 = 2,3 Cyclopenteno-1-pyridinium) entsprechen und als Ras"t R1 den in der zweiten Spalte der Tabelle 2 angegebenen Substituenten tragen Tabelle 2 EMI24.1 Beispiel RÚ ÚH-NMR in CF3-CO2D: # (ppm) 11 1.42 (t,J=7Hz, 3H, CH2CH3); 2.15-280 m, 2H, Cyclopenten-H); 3.1-4.0 (m, C2115 6H, 4 Cyclopenten-H und SCH2); 4.48 (@,3=7Hz, 2H, CH2CH3); 5.15-6.35 (m, 4H, 3-CH2 und 2 Lactam-H); 7.65 8,70 ppm (m, 3H, Py) 12 1.10 (t, J=6HZ,3H,CH3); 1.5-2.1 (m, 2H,CH2), 2.15-2.@ (m, 2H Cyclopenten-H); 3.1-4.0 (m, 6H, CH2CH2CH3 4 Cyclopenten-H and SCH2); 4.45 (t, J= 6Nz, NOCH2); 5.15-6.30 (m, 4H, 3-CH2 und 2 Lactam-H); 7.6-8.7 ppm (m,3H,Py) 13 1.40 und 1.50 (d,J=6Hz, 6H, 2 2.2-2.8 (m, 2 Cyclopenten-H); 3.10-4.00 CH(CH3)2 (m, 6H, 4 Cyclopenten-H and SCH2); 4.73 (m, 1H, CH); 5.20-6.30 (m, 4H, 3-CH2 und 2 Lactam-fl); 7.65-8.72 ppm (m, 3H, Py) 14 2.2-2.8 (m, 2H, Cyclope'nten-H); 3.1 4.0 (m, 6H, 4 Cyclopenten-H and SCH2); CH2CH = CH2 4.80-6.42 (m, 9H, 5 Allyl-H, 3-CH2 und 2 Lactam-H); 7.65-8.70 ppm (m, 3H, Py) EMI25.1 <tb> Beispiel <SEP> R1 <SEP> 53-NMR <SEP> in <SEP> CFCO-D: <SEP> CF <tb> <SEP> 15 <SEP> 2.2-2.8 <SEP> (m, <SEP> 5H, <SEP> 2 <SEP> Cyclopenten-H <SEP> und <tb> <SEP> CH2SCH3 <SEP> SCH3); <SEP> 3.1-4.0 <SEP> (m, <SEP> 6H, <SEP> 4 <SEP> tyclopen <tb> <SEP> ten-H <SEP> und <SEP> SCH2); <SEP> 5.15-6.30 <SEP> (m, <SEP> 6H, <tb> <SEP> CH2S, <SEP> 3-CIl2 <SEP> und <SEP> 2 <SEP> Lactam-H); <SEP> 7.67 <tb> <SEP> 8.72 <SEP> ppm <SEP> (m, <SEP> 3H, <SEP> Py) <tb> <SEP> 16 <SEP> 1.1-1.7 <SEP> (m, <SEP> 5H, <SEP> Cyclopropyl-H); <SEP> 2.2 <tb> <SEP> 2;8 <SEP> (m, <SEP> 2H, <SEP> Cyclopenten-H); <SEP> 3.d <SEP> -4.0 <tb> <SEP> C)IZ-a <SEP> (m, <SEP> 6H, <SEP> 4 <SEP> Cyclopenten-H <SEP> und <SEP> S0132); <tb> <SEP> 4.25 <SEP> (d, <SEP> J=7Hz, <SEP> 2H, <SEP> NOCH2); <SEP> 5.20 <tb> <SEP> 6.30 <SEP> (m, <SEP> 4H, <SEP> 3-OH2 <SEP> und <SEP> 2 <SEP> Lactam-H); <tb> <SEP> 7.66-8.70 <SEP> ppm <SEP> (m, <SEP> 3H, <SEP> Py) <tb> <SEP> 17 <SEP> 1.3-2.8 <SEP> (m, <SEP> 10H, <SEP> 2 <SEP> Cyclopenten-H, <tb> <SEP> 8 <SEP> 8 <SEP> Cyclopentyl-H); <SEP> 3.1-4.0 <SEP> (m, <SEP> 6H, <tb> <SEP> 4 <SEP> 4 <SEP> Cyclopenten-H <SEP> und <SEP> SCH2); <SEP> 5.15-6.25 <tb> <SEP> (m, <SEP> (m, <SEP> 4H, <SEP> 3-CH2 <SEP> und <SEP> 2 <SEP> Lactam-H)i <SEP> 7.6 <tb> <SEP> 8.7 <SEP> ppm <SEP> (m, <SEP> 3H, <SEP> Py) <tb> <SEP> 18 <SEP> 2.2-2.8 <SEP> (m, <SEP> 2H, <SEP> Cyclopenten-H); <SEP> 3.1 <tb> <SEP> 4.0 <SEP> (m, <SEP> 6H, <SEP> 4 <SEP> Cyclopenten-H <SEP> und <tb> <SEP> - <SEP> CH <SEP> CO <SEP> CH <tb> <SEP> 2 <SEP> 2 <SEP> 3 <SEP> S0H2); <SEP> 3.95 <SEP> (5, <SEP> 3H, <SEP> Cm3); <SEP> 5.05 <SEP> (s, <tb> <SEP> 2H, <SEP> NOCH2); <SEP> 5.2-6.4 <SEP> (m, <SEP> 4H, <SEP> 3-CH2 <tb> <SEP> und <SEP> 2 <SEP> Lactam-H); <SEP> 7.65-8.7 <SEP> ppm <SEP> (m, <tb> <SEP> 3H, <SEP> Py) <tb> <SEP> 19 <SEP> 2.2-2.8 <SEP> (m, <SEP> 2H, <SEP> Cyclopenten-H); <SEP> 3.1 <tb> <SEP> 4.0 <SEP> (m, <SEP> 6H, <SEP> 4 <SEP> Cyclopenten-H <SEP> und <tb> <SEP> CH <SEP> CONH <SEP> <SEP> CH2C0NH2 <SEP> 4.90-6.35 <SEP> (in, <SEP> 6H, <SEP> NOCH2, <tb> <SEP> 3-CH2 <SEP> und <SEP> 2 <SEP> Lactam-H); <SEP> 7.g5-8.70 <SEP> ppm <tb> <SEP> (m, <SEP> 3H, <SEP> Py) <tb> EMI26.1 <tb> Beispiel <SEP> R1 <SEP> 1H-NMR.;rr <SEP> CF?COD: <SEP> 6 <SEP> (ppm) <tb> <SEP> ¯ <SEP> - <SEP> 3 <SEP> v <SEP> ppm <tb> <SEP> 20 <SEP> 2.15-28 <SEP> (m, <SEP> 2H, <SEP> Cyclopenten-H); <SEP> 3.1 <tb> <SEP> -CH2COOH <SEP> 3.9 <SEP> (m, <SEP> 6H, <SEP> 4 <SEP> Cyclopenter¯H <SEP> und <tb> <SEP> SCH2); <SEP> 5.08 <SEP> (s, <SEP> 2H, <SEP> OCH2); <SEP> 5.15-6.25 <tb> <SEP> (ion, <SEP> 4H, <SEP> 3-CH2 <SEP> und <SEP> 2 <SEP> Lactam-H); <SEP> 7.65 <tb> <SEP> 8.70 <SEP> ppm <SEP> (m, <SEP> 3H, <SEP> Py) <tb> <SEP> 21 <SEP> - <SEP> 1.80 <SEP> (s, <SEP> 6H, <SEP> 2 <SEP> x <SEP> CH3); <SEP> 2.10-2.8 <SEP> (m, <tb> <SEP> C(CH3)2COOH <SEP> 2H, <SEP> Cyclopenten-H); <SEP> 3.1-3.9 <SEP> (m, <SEP> 6H,SLY, <tb> <SEP> 4 <SEP> Cyclopenten-H); <SEP> 5.20-6.30 <SEP> (m, <SEP> 4H, <tb> <SEP> 3-CH2 <SEP> und <SEP> 2 <SEP> Lactam-H); <SEP> 7.68-8.72 <SEP> ppm <tb> <SEP> (m, <SEP> 3H, <SEP> Py) <tb> <SEP> 22 <SEP> 2. <SEP> 2.1-2.8 <SEP> (m, <SEP> 2H, <SEP> Cyclopenten-H); <SEP> 3.1 <tb> <SEP> 3.9 <SEP> (m, <SEP> 6H, <SEP> 4 <SEP> Cyclopenten-H <SEP> und <tb> <SEP> -CH, <SEP> SOH2); <SEP> 5.1-6.40 <SEP> (in, <SEP> C <SEP> NOCH2, <SEP> COOH <tb> <SEP> CH2 <SEP> und <SEP> 2 <SEP> Lactam-H); <SEP> 6.50-6.88 <SEP> (m, <SEP> 2H, <tb> <SEP> und <SEP> 2 <SEP> Lactam-H); <SEP> 6.50-6.88 <SEP> (m, <SEP> 2H, <tb> <SEP> C <SEP> = <SEP> CH2); <SEP> 7.66-8.70 <SEP> ppm <SEP> (m, <SEP> 3H, <SEP> Py) <tb> <SEP> 23 <SEP> 1.5-2.8 <SEP> (m, <SEP> 6H, <SEP> 2 <SEP> Cyclopenten-H, <tb> <SEP> 4 <SEP> Cyclopropyl-H)'; <SEP> 3.1-3.9 <SEP> (in, <SEP> 6H, <tb> <SEP> -C- <SEP> COOH <SEP> 5.15-6.30 <tb> <SEP> 4 <SEP> 4 <SEP> Cyclopenten-H <SEP> und <SEP> SOH2); <tb> <SEP> (m, <SEP> 4H, <SEP> 3-CH2 <SEP> und <SEP> 2 <SEP> Lactam-H); <SEP> 7.66 <tb> <SEP> 8.70 <SEP> ppm <SEP> (m, <SEP> 3H, <SEP> Py) <tb> <SEP> 24 <SEP> 2.0-4.0 <SEP> (m, <SEP> 14H, <SEP> 6 <SEP> Cyclobutyi-H, <tb> <SEP> -C-COOH <SEP> 6 <SEP> Cyclopenten-H <SEP> und <SEP> SCH2); <SEP> 5.15-6.40 <tb> <SEP> (m, <SEP> 4H, <SEP> 3-CH2 <SEP> und <SEP> 2 <SEP> Lact,ain-H); <SEP> 7.60 <tb> <SEP> 8.70 <SEP> ppm <SEP> (m, <SEP> 3H, <SEP> Py) <tb> Analog Beispiel 1 werden die nachfolgend aufgeführten Verbindungen als amorphe Feststoffe erhalten, die der allgemeinen Formel I mit RÚ = Methyl entsprechen und als Rest R2 den in der zweiten Spalte der Tabelle. 3 an- gegebenen Substituenten tragen. EMI27.1 <tb> Bei <tb> spiel <SEP> R2'HUMRlnCP,Co,D: <SEP> (ppR) <tb> 25 <SEP> 1.9-2.45 <SEP> (m, <SEP> 2H, <SEP> q¯ran-H); <SEP> 2.65-3,25 <SEP> (m, <SEP> 2H, <SEP> qr <tb> <SEP> ¯ <SEP> ff <SEP> 01 <SEP> ran-H); <SEP> 3.42 <SEP> und <SEP> 3.75 <SEP> (AB, <SEP> J <SEP> = <SEP> 19 <SEP> Hz, <SEP> 2 <SEP> H, <SEP> Such2); <tb> <SEP> - <SEP> I <SEP> 4.26 <SEP> (s, <SEP> 3H, <SEP> OCH3); <SEP> 4.4-4.8 <SEP> (m, <SEP> 2H, <SEP> ran-H); <tb> <SEP> 4.85-6.20 <SEP> (m, <SEP> 4H, <SEP> CH2Py <SEP> und <SEP> 2 <SEP> Lactam=4); <SEP> 7,25 <tb> <SEP> (d, <SEP> J <SEP> = <SEP> 7 <SEP> Hz, <SEP> Py-H); <SEP> 8.2-8.6 <SEP> (m, <SEP> 2H, <SEP> Py) <tb> 26 <SEP> 3.45 <SEP> und <SEP> 3.85 <SEP> (AB, <SEP> J <SEP> = <SEP> 19 <SEP> Hz, <SEP> 2H, <SEP> SCH2); <SEP> 4.22 <tb> <SEP> (s, <SEP> (s, <SEP> 3H, <SEP> OCH3); <SEP> 5.2-6.45 <SEP> (m, <SEP> 4H, <SEP> CH2Py <SEP> und <SEP> 2-lac <tb> <SEP> tamfH); <SEP> 7.3 <SEP> (m, <SEP> 1H), <SEP> 8.0-8.3 <SEP> (m, <SEP> 2H), <SEP> 8.88 <SEP> (d, <SEP> J <tb> <SEP> = <SEP> 7 <SEP> Hz, <SEP> 1 <SEP> H) <SEP> und <SEP> 9.43 <SEP> (s, <SEP> 1H) <SEP> Furopyridln-H <tb> 27 <SEP> 3.47 <SEP> und <SEP> 3.85 <SEP> (AB, <SEP> J <SEP> = <SEP> 19 <SEP> Hz, <SEP> 2H, <SEP> SCH2); <SEP> 4.22 <tb> <SEP> 1 <SEP> X <SEP> (s, <SEP> 3H, <SEP> OBI,); <SEP> 5.25 <SEP> - <SEP> 6.5 <SEP> (m, <SEP> 4H, <SEP> CH2Py <SEP> und <SEP> 2 <tb> <SEP> Iactcrm-H); <SEP> 7.90 <SEP> und <SEP> 8.18 <SEP> (je <SEP> ein <SEP> d, <SEP> J <SEP> = <SEP> 5Hz, <SEP> 2 <tb> <SEP> Thopen-H); <SEP> 8.35 <SEP> - <SEP> 8.8 <SEP> (m, <SEP> 2H, <SEP> kr),4.50 <SEP> (s,1H,Py) <tb> 28 <SEP> ¯ <SEP> 3.50 <SEP> und <SEP> 3.86 <SEP> (AB, <SEP> J <SEP> = <SEP> 19 <SEP> Hz, <SEP> 2H, <SEP> SCiS); <SEP> 4.21 <SEP> (s, <tb> <SEP> II <SEP> II' <SEP> 3H, <SEP> OCH3); <SEP> 5.3 <SEP> - <SEP> 6.5 <SEP> (m, <SEP> 4H, <SEP> CH2Py <SEP> und <SEP> 2 <SEP> IacSme <tb> <SEP> H); <SEP> 7.85 <SEP> tod, <SEP> J <SEP> = <SEP> 5 <SEP> Hz, <SEP> 1 <SEP> Thkfh3wH, <SEP> 8.2 <SEP> - <SEP> 8.8 <tb> <SEP> (m, <SEP> 3H); <SEP> 9.63 <SEP> (s, <SEP> 1H, <SEP> ?7) <tb> aug <SEP> 3.26 <SEP> (s, <SEP> 3H, <SEP> CH3); <SEP> 3.40 <SEP> und <SEP> 3.72 <SEP> tAB, <SEP> J <SEP> = <SEP> 19 <SEP> Hz, <tb> <SEP> 2H, <SEP> ;SMZ)i <SEP> 4.23 <SEP> (s, <SEP> 3H, <SEP> OCH3); <SEP> 5.25 <SEP> - <SEP> 6.45 <SEP> tm, <SEP> 4H, <tb> <SEP> t <SEP> CH2Py <SEP> und <SEP> 2 <SEP> Lactam--H); <SEP> 7.75 <SEP> (d, <SEP> J <SEP> .5Hz, <SEP> Thiq n <tb> <SEP> CH3 <SEP> -H); <SEP> 8.0 <SEP> - <SEP> 8;7 <SEP> tm:3H, <SEP> SThi3YGE:rJin} <tb> 30 <SEP> . <SEP> 3.46 <SEP> tad <SEP> 3.75 <SEP> (AB, <SEP> J <SEP> = <SEP> 19 <SEP> Hz, <SEP> 2H, <SEP> SCH2); <SEP> 4.21 <tb> <SEP> (5, <SEP> (SI <SEP> 3H, <SEP> OCH3) <SEP> 5.2 <SEP> - <SEP> 6.5 <SEP> (ion, <SEP> 4H, <SEP> aipjl <SEP> und <SEP> 2 <tb> <SEP> r <SEP> LSam-H); <SEP> 7.6 <SEP> - <SEP> 8.2 <SEP> (ion, <SEP> 3H) <SEP> und <SEP> 8.5 <SEP> - <SEP> 9.3 <tb> <SEP> (m, <SEP> 2H), <SEP> 1ienridin <tb>

Claims: Patentansprüche 1. cephemderivate der allgemeinen Formel I EMI28.1 und deren physiologisch verträgliche Säureadditionssalze, worin bedeuten R1 Wasserstoff, gegebenenfalls substituiertes C1-C6- Alkyl, gegebenenfalls substituiertes C2-C6-Alkenyl, C2-C6-Alkinyl, C3-C7-Cycloalkyl, C3-C7-Cycloalkyl EMI28.2 C4-C7-Cycloalkenyl, die Gruppe worin m oder n jeweils 0 oder 1, R3 und @4 gleich oder verschieden sein können und Wasserstoff, Aryl, eine C1-C4-Alkylgruppe, oder zusammen mit dem Kohlenstoff, an das sie gebunden sind, eine Methylen- oder eine C -C7-Cycloalkylidengruppc bilden, wobei Alkyl und Cycloalkyl noch weiter einoder mehrfach substituiert sein können, R5 eine Gruppe -C02R6, in der R6 Wasserstoff, C1-C4-Alkyl, -CH2OC1-O4 - Alkyl, -CH2OOC-C1-C4-Alkyl, oder ein Äquivalent eines Alkalimetalls, Erdalkalimetalls, Ammonium oder einer organischen Aminbase bedeutet; eine Nitrilgruppe oder eine Carbamoylgruppe -CONH2, die am Stickstoff ein- oder zweimal sub EMI28.3 ert sein kann, Rê einen Pyridiniumrest der substituiert ist, durch 2 orthoständige Alkylgruppen, die zu'einem ge gebenenfalls substituierten Di- bis Decamethylen-Ring geschlossen sind, in dem ein C-Atom durch ein Hetero atom ersetzt sein kann und weiterhin auch noch eine oder zwei Doppelbindungen enthalten sein können, oder einen 1-Chinolinium- oder einen 2-Isochinoliniumrest, die jeweils auch ein- oder mehrfach, gleich oder ver schieden substituiert sein können durch gegebenenfalls substituiertes C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, Halogen, Trifluormethyl oder Hydroxy, und in denen die RÚ O-Gruppe in syn-Position steht. 2. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I und ihrer physiologisch verträglichen Säureadditions salze, das dadurch gekennzeichnet ist, dass man a) eine Verbindung der allgemeinen Formel II EMI29.1 oder deren Salze oder ein reaktionsfähiges Derivat der Verbindung II, worin RÚ die oben genannte Be deutung hat und R7 eine Amino- oder eine geschützte Aminogruppe bedeutet und R8 eine durch diejenigen Pyridin-, Chinolin- oder Isochinolinderivate, die den Resten R2 der Formel I entsprechen, austauschbare Gruppe bedeutet, mit diesen Pyridin-, Chinolin- oder Isochinolinderivaten umsetzt und i) eine gegebenenfalls vorhandene Schutzgruppe ab spaltet und B) falls erforderlich, das erhaltene Produkt in ein physiologisch verträgliches Säureadditionssalz überführt, oder b > eine 7-Amino-cephemverbindung der allgemeinen Formel III EMI29.2 oder deren Säureadditionssalze, worin R die obengenannte Bedeutung hat und wobei die Aminogruppe auch in Form eines reaktionsfahigen Derivats vorliegen kann, mit einer 2-(5-Amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-syn- oximinoessigsäure der allgemeinen Formel IV, EMI30.1 worin R1 und R7 die oben genannte Bedeutung besitzen, oder mit einem aktivierten Derivat dieser Verbindung umsetzt und ) eine gegebenenfalls vorhandene Schutzgruppe abspaltet und B) falls erforderlich, das erhaltene Produkt in ein physiologisch verträgliches Säureadditionssalz überführt. 3. Verfahren gemäss Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass der nucleophile Austausch des Substituenten R in Gegen wart von Neutralsalzionen, insbesondere von Jodid oder Thiocyanationen erfolgt. 4. Verfahren gemäss Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass der nucleophile Austausch des Substituenten R8 in Gegen wart der dem Rest R2 zugrundeliegenden Base und von Tri methyljodsilan erfolgt. 5. Gegen bakterielle Infektionen wirksame pnarmazeutische Präparate, gekennzeichnet durch einen Gehalt an Cephem- derivaten der allgemeinen Formel 1. 6. Verfahren zur Herstellung von gegen bakterielle In fektionen wirksamen pharmazeutischen Präparaten, dadurch gekennzeichnet, dass ein Cephemderivat der allgemeinen Formel I gegebenenfalls mit pharmazeutisch üblichen Trägerstoffen, Veraünnungsmitteln oder Puffersubstanzen in eine pharmazeutisch geeignete Verabreichungsforin ge bracht wird. 7. Verwendung von Cephemderivaten der allgemeinen Formel I zur Bekämpfung bakterieller Infektionen. Patentansorüche für Österreich: 1. Verfahren zur Herstellung von Cephemderivaten der For mel I EMI32.1 und deren physiologisch verträgliche Säureadditionssalze, worin bedeuten R1 Wasserstoff, gegebenenfalls substituiertes C1-C6- Alkyl, gegebenenfalls substituiertes C2-C6-Alkenyl, C2-C6-Alkinyl, C3-C7-Cycloalkyl, C3-C7-Cycloalkyl C1-C6-Alkyl, C4-C7-Cycloalkenyl, die Gruppe R3 (CH2)n(C)mR5, worin m oder n jeweils O oder 1, R R4 und R4 gleich oder verschieden sein können und Wasserstoff, Aryl, eine, C1-C4-Alkylgruppe, oder zu sammen mit dem Kohlenstoff, an das sie gebunden sind, eine Methylen- oder eine C3-C7-Cycloalkylidengrurce bilden, wobei Alkyl und Cycloalkyl noch weiter ein- oder mehrfach substituiert sein können, R5 eine Gruppe -CO2R6, in der R6 Wasserstoff, C1-C4-Alkyl, -CH2OC1-C4 Alkyl, -CH2OOC-C1-C4-Alkyl, oder ein Äquivalent eines Alkalimetalls, Erdalkalimetalls, Ammonium oder einer organischen Aminbase bedeutet; ; eine Nitrilgruppe oder eine Carbamoylgruppe -CONH2, - die am Stickstoff ein- oder zweimal sub EMI32.2 ert sein kann, R2 einen Pyridiniumrest der substituiert ist, durch 2 orthoständige Alkylgruppen, die zu einem gegebenenfalls substituierten Di- bis Decamethylen-Ring geschlossen sind, in dem ein C-Atom durch ein Hetero atom ersetzt sei kann und weiterhin auch noch eine oder zwei Doppelbindungen enthalten sein können, odcr einen 1 -Chi'noliniun- oder einen 2-Isochinoliniumrest die jeweils auch ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert sein können durch gegebenenfalls substituiertes C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, Halogen, Trifluormethyl oder Hydroxy, und in der die RÚO-Gruppe in syn-Position steht, dadurch gekennzeichnet, dass man a) eine Verbindung der allgeiaeinen Formel 11 EMI33.1 oder deren Salze oder ein reaktionsfähiges Derivat der Verbindung 11, worin RÚ die oben genannte Be deutung hat und 27 eine Amino- oder Eine geschützte Aminogruppe beceutet und R8 eine durch diejenigen Pyridin-, Chinolin- oder Isochinolinderivate, die den Resten X der Formel I entsprechen, austauschbare Gruppen bedeutet, mit diesen Pyridin-, Chinolin- oder Isochinciinderivaten umsetzt und &alpha; ;) eine gegebenenfalls vorhandene Schutzgruppe ab spaltet und ss) falls erforderlich, das erhaltene Produkt in ein physiologisch verträgliches Säuresdditionssalz überführt, oder b) eine 7-Amino-cephemverbindung der allgemeine-Formel III EMI34.1 oder deren Säureadditiorissalze, worin R2 die obengenannte Bedeutung hat und wobei die Aminogruppe aus in Form eines reaktionsfähigen Derivats vorliegen kann, mit einer 2-(5-Amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-synoximinoessigsäure der allgemeinen Formel IV, EMI34.2 worin RÚ und R7 die oben genannte Bedeutung besitzen, oder mit einem aktivierten Derivat dieser Verbindung umsetzt und &alpha; ;) eine gegebenenfalls vorhandene Schutzgruppe abspalet und B) falls erforderlich, das erhaltene Produkt in ein physiologisch verträgliches Säureadditionssalz überführt. 2. Verfahren gemäss, Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass der nucleophile Austausch des Substituenten R in Gegen wart von Neutralsalzionen, insbesondere von Jodid oder Thiocyanationen erfolgt. 3. Verfahren gemäss Anspruch 2, d a d u r c h g e k e n n z e i c h n e t, dass der nucleophile Austausch des Substituenten'R8 in Gegen R2 methyljodsilan erfolgt. 4. Gegen bakterielle Infektionen wirksame pharmazeutische Präparate, gekennzeichnet durch einen Gehalt an Cephem derivaten der allgemeinen Formel I. 5. Verfahren zur Herstellung von gegen bakterielle In fektionen wirksarien pharmazeutischen Präparaten, dadurch gekennzeichnet, dass ein Cepbemderivat der allgemeinen Formel I gegebenenfalls mit pharmazeutisch üblichen Trägerstoffen, Verdünnungsmitteln oder Puffersubstanzen -in eine pharmazeutisch geeignete Verbreichungsform ge bracht wird. . Verwendung von @ephemderivaten der allgemeinen Formel I zur Bekämpfung bakterieller Infektionen.

Inventors: DURCKHEIMER, WALTER, DR., LATTRELL, RUDOLF, DR., SEEGER, KARL, DR., Dürckheimer, Walter, Dr.
Applicants: HOECHST AKTIENGESELLSCHAFT
Application year: 1983
Main classification: C07D501
IPC codes: A61K31, C07D501, A01N43, A61P31