COMPOSITIONS FOR THE TREATMENT OF COCCIDIOSE

Abstract: 1. Water-miscible solutions of 1-[3-methyl-4-(4'-trifluoromethyl- -thiophenoxy)-phenyl]-3-methyl-1,3,5-triazine-2,4,6-(1- H, 3H, 5H)-trione, characterized in that they contain one or more polar solvents and have an alkaline reaction.

Description: Coccidiosemittel Die Erfindung betrifft wassermischbare Lösungen von Methyl-4- (4 -trifluormethylthiophenoxy) -phenyl7-3-methyl- 1,3,5-triazin-2,4,6-(1Hj-3H, 5H)-trion und deren Verwendung bei der Bekämpfung von Coccidiosen. Die obengenannte Verbindung, deren chemische Strukturformel im folgenden wiedergegeben wird, EMI1.1 ist als Wirkstoff gegen Coccidiose-Erkrankungen und ähnlichen Erkrankungen von Tieren bekannt. Bisher wurde dieser Wirkstoff in kristalliner gemahlener Form zur Behandlung dem Futter der Tiere zugesetzt. Für eine Behandlung über das Trinkwasser, für die vielerorts ein grosses Bedürfnis besteht, konnte aber bisher keine brauch bare Anwendungsform gefunden werden. Um eine sichere Anwendung über das Trinkwasser zu sichern, muss ein solcher Wirkstoff etwa 24 Stunden im Wasser homogen verteilt vorliegen. Der Wirkstoff löst sich nur zu etwa 5 ppm, d.h. nicht genügend in Wasser auf. Als Suspension eingebracht sedimentiert er in diesem Zeitraum in der Anwendungskonzentration. Die Anwendungs-Konzentration kann je nach Schwere der Erkrankung zwisc-hen 5 - 500 ppm liegen, meistens jedoch zwischen 20 - 200 ppm. Der Wirkstoff der Formel (I) löst sich in verschiedenen organischen Lösungsmitteln gut, so z.B. in Aceton, Milchsäureethylester oder N-Methylpyrrolidon. Beim Verdünnen einer solchen Lösung im Trinkwasser für Tiere auf die Anwendungs-Konzentration fällt der Wirkstoff aber sofort oder nach kurzer Zeit aus. Auch eine Solubilisierung mit Solubilisatoren wie z.B. polyoxyethyliertem Rizinusöl oder Polyoxethylen-Sorbitan-Fettsäureestern führt nicht zum Erfolg. Das Ausfällen des Wirkstoffes wird zwar um einige Stunden verzögert,- nicht aber während 24 Stunden. Uberraschenderweise wurde nun gefunden, dass wassermischbare Lösungen des Wirkstoffs der Formel (1), die ein oder mehrere polare Lösungsmittel enthalten und alkalisch reagieren, im Trinkwasser der Tiere auf die Anwendungskonzentrationen verdünnt werden können und über 24 Stunden nicht ausfallen. Gegenstand der Erfindung sind demgemäss wassermischbare Lösungen von zu - 1 -i3-Methyl-4- (4 -trifluormethyl-thiophenoxy) - phenyl7-3-methyl-1 ,3,5-triazin-2,4,6-(IH, 3H, 5H) -trion, die dadurch gekennzeichnet sind, dass sie ein oder mehrere polare Lösungsmittel enthalten und alkalisch reagieren. Zur Herstellung der erfindungsgemässen Lösungen wird der Wirkstoff in einem polaren, wasserlöslichen Lösungsmittel gelöst, welches entweder alkalisch reagiert oder dem eine alkalische wasserlösliche Substanz zugefügt wird. Letztere wird vorteilhafter ebenfalls im Lösungsmittel gelöst, kann aber auch in dem Lösungsmittel suspendiert sein und sich erst im Trinkwasser lösen. Dabei soll das Trinkwasser nach Zusatz der Wirkstofflösung einen pH Wert von mehr als 7, vorzugsweise aber einen pH-Wert grösser als pH 8 haben. Die Lösung des Wirkstoff-Konzentrats sollte einen pH von 11 nicht überschreiten und einen pH von 8 nicht unterschreiten. Die Konzentration des Wirkstoffes kann im Bereich von 0,5 - 50 % liegen, vorzugsweise aber in einem Bereich von 1-25 %. Als Lösungsmittel kommen alle wasserlöslichen Lösungsmittel in Betracht, in denen der Wirkstoff in genügender Konzentration löslich ist und die physiologisch unbedenklich sind. Dies sind aus der Reihe der Alkohole ein - und mehrwertige wie z.B. Ethylalkohol, Isopropylalkohol, Benzylalkohol, Glycerin, Propylenglykol, Polyethylenglykole, Poly(oxyethylen)-poly(oxypropylen)-Polymere, basische Alkohole wie z.B. Mono-, Di- und Triethanolamin. Ausserdem sind geeignet Ketone z.B. Aceton oder Methylethylketon und aus der Reihe der Ester z.B. Milchsäureethylester. Andere Lösungsmittel wie N-Methylpyrrolidon, Dimethylacetamid, Dimethylformamid können ebenfalls eingesetzt werden. Als Basen zur Einstellung des alkalischen pH-Wertes sind vorzugsweise organische Basen einzusetzen, z.B. basische Aminosäuren wie L- bzw. D,L-Arginin, L- bzw. D, L-Lysin, aber auch Chol in, Methyl gl ucosamin, Glucosamin, 2-Amino-2-hydroxymethyl propandiol-(1,3). Auch Diamine sind hier geeignet z.B. bildet N, N, N', N'-tetrakis-(2-hydroxypropyl)-ethylen- diamin oder Polyether-Tetrol auf der Basis Ethylendiamin (M.G. 480-420, OH-Index 432-467) ebenfalls klare Lösungen im angegebenen pH-Bereich aus. Auch anorganische Basen, können eingesetzt werden, z.B. Ammoniak oder Natriumcarbonat - gegebenenfalls unter Zugabe von Wasser. Werden Stoffe und Mittel, die zur Prophylaxe und/oder Medikation geeignet sind, gleichzeitig mit Coccidienmitteln an die Tiere verabreicht, so können sie zusätzlich in die Formulierung miteingebracht werden um als basische Komponente der Formulierung zu dienen, z.B. Aminoglykosid Antibiotika, wie Streptomycin, Gentamicin, Sisomicin, Eomicin, oder Makrolid-Antibiotika wie Tylosin oder Kitasamycin oder Natriumsalze von Sulfonaviden. Substanzen, die sonst als Emulgatoren oder Solubilisatoren verwendet werden und in Wasser kolloidal löslich sind, können in diesem Falle wie polare Lösungsmittel eingesetzt werden, sofern ihnen noch ein basischer Hilfsstoff zugemischt wird. Wie eingangs erwähnt wurde, gelingt es ohne Zusatz von alkalisch wirkenden Stoffen nicht, den Wirkstoff durch Solubilisieren längere Zeit in der Endkonzentration in Lösung zu halten. Solche Emulgatoren können aber den oben erwähnten, beanspruchten Lösungen zugesetzt werden, um z.B. die Verteilung in Wasser zu erleichtern oder suspendierte Hilfsstoffe zu benetzen. Insbesondere polyoxyethylierte Substanzen kommen hier in Frage wie z.B. polyoxyethyliertes Rizinusöl, Polyethylenglykol-Sorbitan-Monooleat, Polyethylenglykol-Nonylphenyl, Polyethylenglykolstearat, oder Polyethylenglykolether. Basische Derivate wie Polyethylenglykol-Alkylamine sind hier besonders vorteilhaft. Lösungen bzw. Suspensionen der oben geschilderten Art können auch 0,1 bis 20 Gew.-%, vorzugsweise 0,1-10 Gew.-% anderer Formulierhilfsstoffe, wie Antioxydantien, andere Tenside, Suspensionsstabilisatoren und Verdickungsmittel wie z.B. Methylcellulose, kolloidale Kieselsäure und anderes enthalten. Der Zusatz von Farbe, Aroma und Aufbaustoffe zur Tierernährung ist ebenfalls möglich. Auch Säuren, die mit der vorgelegten Base zusammen ein Puffersystem bilden oder den pH der Lösung reduzieren, sind hier zu nennen. Die folgenden Beispiele sollen die Art der Erfindung aufzeigen ohne sie dadurch einzugrenzen. Zur Herstellung der erfindungsgemässen Lösungen werden die Substanzen in einen Behälter mit Rührwerk eingewogen und dann unter Erwärmen solange gerührt, bis eine klare Lösung entstanden ist. In den aufgeführten Beispielen ist der Wirkstoff über einen Monat bei 50 C stabil. Werden die Lösungen aus den Beispielen 1 : 1000 mit Wasser verdünnt, liegt der pH des Wassers in dem oben beschriebenen Bereich von grösser 8. Beispiel 1 2,5 g Wirkstoff werden zu 100 ml in Triethanolamin unter Erwärmen gelöst. Die klare Lösung hat einen pH-Wert vpn 10,2. Beispiel 2 2,5 g Wirkstoff und 12,5 g Milchsäure werden zu 100 ml in Tri ethanolamin unter Erwärmen und Rühren gelöst. Der pH dex Lösung beträgt 8,3. Beispiel 3 10,0 g Wirkstoffwird zu 100 ml in Monoethanolamin gelöst. Die klare Lösung hat einen pH-Wert von 11. Beispiel 4 Wirkstoff 5,0 g Propylenglykol 50,0 g Natriumcarbonat 5,0 g Wasser ad 100 ml pH der Lösung 9,9. Beispiel 5 5,0 g Wirkstoff 25,0 g D,L-Lysin Base ad 100 ml Polyethylenglykol 400 pH der Lösung 9,8 Beispiel 6 25,0 g Wirkstoff 10,0 g Monoethanolamin ad 100 ml N-Methylpyrrolidon pH der Lösung 10,8.

Claims: Patentan sprüche 1. Wassermischbare Lösungen von 1-/3-Methyl-4-(4'- trifluormethylthiophenoxy)-phenyl7-3-methyl-1,3,5- triazin-2,4,6-(1H, 3H, 5H)-trion, dadurch gekenn zeichnet, dass sie ein oder mehrere polare Lösungs mittel enthalten und alkalisch reagieren. 2. Wassermischbare Lösungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass ihr pH-Wert 8 bis 11 beträgt. 3. Wassermischbare Lösungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass als Lösungsmittel ein alkalisch reagierendes polares Lösungsmittel eingesetzt wird. 4. Wassermischbare Lösungen nach Anspruch 3, dadurch ge kennzeichnet, dass als Lösungsmittel Ethanolamin ein gesetzt wird. 5. Wassermischbare Lösungen nach Anspruch 1, dadurch ge kennzeichnet, dass sie 1-t3-Methyl-4-(4'-trifluor- methyl-thiophenoxy)-phenyl7-3-methyl-1,3,5-triazin- 2,4,6 (1H, 3H, 5H)-trion in Konzentrationen von 0,5 50 Gew.-t enthalten. 6. Wassermischbare Lösungen nach Anspruch 1, dadurch ge kennzeichnet, dass sie den Wirkstoff in einerKonzen tration von 1-25 Gew.-% enthalten. 7. Wassermischbare Lösungen nach Anspruch 1, derart durch alkalisch reagierende Zusätze eingestellt, dass sie nach Verdünnung mit Wasser auf Anwendungs konzentration einen pH-Wert von 8 7 aufweisen. 8. Verwendung von wassermischbaren Lösungen nach An spruch 1 zur Bekämpfung von Coccidiose-Erkrankungen der Tiere. 9. Verwendung von wassermischbaren Lösungen nach An spruch 1 zur Bekämpfung von Coccidien-Erkrankungen und Erkrankungen von Tieren, insbesondere von Geflügel, die durch Coccidien und ähnliche Erreger hervorge rufen werden. 10. Verfahren zur Herstellung wassermischbarer Lösungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man 1-/3-Methyl-4-(4'-trifluormethylthiophenoxyJ-phenyl/ -3-methyl-1,3,5-triazin-2,4,6 (IH, 3H, 5H)-trion in einem polaren, gegebenenfalls alkalisch reagieren den, wassermischbaren Lösungsmittel löst und die Lö sung durch gegebenenfalls Lösen oder Suspendieren alkalisch reagierender Zusätze auf einen pH-Wert von 8 bis 11 einstellt.

Inventors: VOEGE, HERBERT, DR.
Applicants: BAYER AG
Application year: 1983
Main classification: A61K31
IPC codes: A61K9, A61P33, A61K47, A23K1, C07D251, A61K31