4H-THIOPYRANS, PROCESS FOR THEIR PREPARATION AND THEIR USE IN MEDICINES

Abstract: 1. Thiopyrans of the general formula (I) see diagramm : EP0091051,P9,F2 in which R represents phenyl, naphthyl, furyl, pyrryl or pyridyl, these rings optionally containing 1, 2 or 3 identical or different substituents from the group comprising alkyl, alkenyl, alkinyl, alkoxy, alkylene, alkylenedioxy, alkylamino, each having up to 4 carbon atoms, phenyl, halogen, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, nitro, cyano or azido, R**1 , R**3 and R**4 are identical or different and each represent hydrogen, an alkyl radical with up to 6 carbon atoms or one of the radicals mentioned under R, it being possible for R**4 also to represent a single bond to R with the formation of a 6- to 7-membered lactone ring ; R**2 represents hydrogen, an alkyl radical with up to 4 carbon atoms, phenyl or aminoalkyl with up to 4 carbon atoms, and X represents O, S or -NH-, and their pharmaceutically acceptable acid addition salts.

Description: 4H-Thiopyrane, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung in Arzneimitteln Die vorliegende Erfindung betrifft ein neues chemisch eigenartiges Verfahren zur Herstellung von neuen Thiopyranen sowie deren Verwendung in Arzneimitteln, insbesondere in kreislaufbeeinflussenden Mitteln Es ist bereits bekannt, dass B-ungesättigte Thione zu Diels-Alder-Reaktionen befähigt sind (vgl. Nishio et al. J. Heterocycl. Chem. 17, 405 (1980), Smuthv, Turner, Tetrahedron 23, 3785 (1967), Smuthv, J. Am. Chem. Soc. 91, 208 (1969), Kalish, Tetrahedron Lett. 1971, 2241). Bisher nicht bekannt sind Diels-Alder-Reaktionen von i,B-ungesättigten Thionestern (Darstellung: vgl. Scheithauer, Maver, Chem. Ber. 100, 1413 (1967), Barnikow, Strickmann, Chem. Ber. 100, 1428 (1967) mit Acetylenen, die zu 2-Alkoxy-Thiopyranen führen würden. Die vorliegende Erfindung betrifft neue Thiopyrane der allgemeinen Formel (I), EMI2.1 in welcher R für Aryl, Furyl, Pyrryl, Pyrazolyl, Imidazolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Pyridyl, Pyridazinyl, Pyrimidyl, Pyrazinyl, Chinolyl, Isochinolyl, Indolyl, Benzimidazolyl, Chinazolyl oder Chin oxalyl steht, wobei der Arylrest sowie die ge nannten Heterocyclen gegebenenfalls 1, 2 oder 3 gleiche oder verschiedene Substituenten aus der Gruppe Phenyl, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Alkoxy, Alkylen, Dioxyalkylen, Halogen, Tri fluormethyl, Trifluormethoxy, Alkylamino, Nitro, Cyano, Azido oder Carbonamido enthalten, RÚ, R3 und R4 gleich oder verschieden sind und jeweils für Wasserstoff oder einen achiralen gerad kettigen oder verzweigten Alkylrest stehen, oder jeweils für einen der Definition von R ange führten Reste stehen und mit diesen gleich oder verschieden sind, oder wobei einer der Reste R1 oder R4 mit dem Rest R über einen Ring verbrückt sein kann, R2 für Wasserstoff, Alkyl, Aryl, Carboxyalkyl oder Aminoalkyl steht, und X für 0, S oder NH steht, sowie ihre pharmakologisch unbedenklichen Säureadditionssalze. Die Erfindung betrifft weiterhin ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I), dadurch gekennzeichnet, dass man Thione der allgemeinen Formel (II) EMI3.1 in welcher R, R 3, R4 und X die oben angegebene Bedeutung haben, bei Temperaturen zwischen 0 und 2000C, gegebenenfalls in Gegenwart von inerten organischen Lösungsmitteln mit Acetylenverbindungen der allgemeinen Formel (III), EMI3.2 in der R1 und R2 die oben angegebenen Bedeutungen haben, umsetzt. Verwendet man Benzyliden-thionmalonsäuremethylester und Acetylencarbonsäuremethylester, so kann der Reaktionsverlauf durch das folgende Formelschema wiedergegeben werden: EMI4.1 Die als Ausgangsstoffe verwendeten Benzyliden-thionmalonsäureester der allgemeinen Formel (II) sind bekannt oder können nach bekannten Methoden dargestellt werden (Scheithauer und Mayer, Chem. Ber. 100, 1413 (1967), Barnikow, Strickmann, Chem. Ber. 100, 1428 (1967)). Die als Ausgangsstoffe verwendeten Acetylencarbonsäureester der allgemeinen Formel (III) sind ebenfalls bekannt oder können nach bekannten Verfahren dargestellt werden. Als Lösungsmittel können die im Überschuss eingesetzten Acetylencarbonsäureester der Formel (III) dienen oder aber inerte organische Lösungsmittel wie Toluol, Ethanol, Dioxan oder Ethylenglycol. 3ei der Durchführung des erfindungsgemässen Verfahrens arbeitet man vorzugsweise in einem Temperaturbereich von 0 bis 2000C, insbesondere in einem Bereich von 500 bis 1 500C. Die Umsetzung erfolgt üblicherweise bei Normaldruck, kann aber auch bei erhöhtem Druck durchgeführt werden. Die erfindungsgemässen neuen Thiopyrane der allgemeinen Formel (I) besitzen wertvolle pharmakologische vigen- schaften. Aufgrund ihrer kreislaufbeeinflussenden Wirkung können sie als Vasodilatatoren sowie als Coronartherapeutika Verwendung finden und sind somit als Bereicherung der Pharmazie anzusehen. Von besonderem Interesse sind Verbindungen der allgemel- nen Formel (I), in welcher R für Phenyl, Naphthyl, Furyl, Pyrryl oder PyridYl steht, wobei diese Ringe gegebenenfalls 1, 2 oder 3 gleiche oder verschiedene Substituenten aus der Gruppe Phenyl, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Alkoxy, Alkylen, Dioxyalkylen, Alkylamino mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen, Halogen, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Nitro, Cyano, Azido oder Carbonamido enthalten, RÚ R und R4 gleich oder verschieden sind und jeweils für Wasserstoff oder einen Alkylrest mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen stehen, oder für einen der unter R genannten Reste stehen, 4 oder wobei die Reste R und R über einen 6 oder 7-gliedrigen Ring miteinander verbrückt sein können, R2 für Wasserstoff, einen Alkylrest mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, Phenyl, Carboxyalkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder Aminoalkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen steht, und X für O, S oder -NH- steht. Von ganz besonderem Interesse sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in welcher R für Phenyl, Naphthyl oder Pyridyl steht, wobei diese Ringe gegebenenfalls 1 oder 2 gleiche oder verschiedene Substituenten aus der Gruppe Phenyl, Alkyl, Alkoxy, Alkylen, Dioxyalkylen, Alkylamino mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoff atomen, Halogen, Trifluormethyl, Trifluor methoxy, Nitro, Cyano, Azido oder Carbonamido enthalten, R1, R3 und R4 gleich oder verschieden sind und jeweils für Wasserstoff oder einen Alkylrest mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder Phenyl stehen, oder wobei die Reste R4 und R über einen 6 gliedrigen Ring verbrückt sein können, R2 für Wasserstoff, einen Alkylrest mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, Phenyl, Carboxyalkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder Aminoalkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen steht, und X für O, S oder -NH- steht. Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) zeigen interessante biologische Wirkungen. Sie besitzen ein breites und vielseitiges pharmakologisches Wirkungsspektrum. im einzelnen seien folgende Hauptwirkungen genannt; 1. Die Verbindungen bewirken bei parenteraler, oraler und perlingualer Zugabe eine deutliche und langan haltende Erweiterung der Coronargefässe. Diese Wir- kung auf die Coronargefässe wird durch einen gleich zeitigen nitritähnlichen herzentlastenden Effekt verstärkt. Sie beeinflussen bzw. verändern den Herz stoffwechsel im Sinne einer Energieersparnis. 2. Die Erregbarkeit des Reizbildungs- und Erregungslei tungssystems innerhalb des Herzens wird herabge setzt, so dass eine in therapeutischen Dosen nach weisbare Antiflimmerwirkung resultiert. 3. Der Tonus der glatten Muskulatur der Gefässe wird unter der Wirkung der Verbindungen stark vermindert. Diese gefässspasmolytische Wirkung kann im gesamten Gefässsystem stattfinden, oder sich mehr oder weniger isoliert in umschriebenen Gefässgebieten (wie z.B. dem Zentralnervensystem) manifestieren. 4. Die Verbindungen senken den Blutdruck von normotonen und hypertonen Tieren und können somit als antihy pertensive Mittel verwendet werden. 5. Die Verbindungen sind positiv inotrop und können somit als Kardiotonika Verwendung finden. 6. Die Verbindungen haben stark muskulär-spasmolytische Wirkungen, die an der glatten Muskulatur des Magens, Darmtraktes, des Urogenitaltraktes und des Respirationssystems deutlich werden. Die neuen Wirkstoffe können in bekannter Weise in die üblichen Formulierungen überführt werden, wie Tabletten, Kapseln, Dragees, Pillen, Granulate, Aerosole, Sirupe, Emulsionen, Suspensionen und Lösungen, unter Verwendung inerter, nicht-toxischer, pharmazeutisch geeigneter Trägerstoffe oder Lösungsmittel. Hierbei soll die therapeutische wirksame Verbindung jeweils in einer Konzentra- tion von etwa 0,5 bis 90 Gew.-% der Gesamtmischung vorhanden sein, d.h. in Mengen, die ausreichend sind, um den angegebenen Dosierungsspielraum zu erreichen. Die Formulierungen werden beispielsweise hergestellt durch Verstrecken der Wirkstoffe mit Lösungsmitteln und/oder Trägerstoffen, gegebenenfalls unter Verwendung von Emulgiermitteln und/oder Dispergiermitteln, wobei z.B. im Fall der Benutzung von Wasser als Verdünnungsmittel gegebenenfalls organische Lösungsmittel als Hilfslösungsmittel verwendet werden können. Als Hilfsstoffe seien beispielsweise aufgeführt: Wasser, nicht-toxische organische Lösungsmittel, wie Paraffine (z.B. Erdölfraktionen), pflanzliche Öle (z.B. Erdnuss-/Sesamöl), Alkohole (z.B. Ethylalkohol, Glycerin), Glykole (z.B. Propylenglykol, Polyethylenglykol), feste Trägerstoffe, wie z.B. natürliche Gesteinsmehle (z.3. Kaoline, Tonerden, Talkum, Kreide), synthetische Ge steinsinehle (z.B. hochdisperse Kieselsäure, Silikate), Zucker (z.B. Rohr-, Milch- und Traubenzucker), Emulsier- mittel (z.B. Polyoxyethylen-Fettsäure-oster, Polyoxy- ethylen-Fettalkohol-Ether, Alkylsulfonate und Aryisulfonate), Dispergiermittel (z.B. Lignin, Sulfitablaugen, Methylcellulose, Stärke und Polyvinylpyrrolidon) und Gleitmittel (z.B. Magnesiumstearat, Talkum, Stearinsäure und Natriumlaurylsulfat). Die Applikation erfolgt in üblicher Weise, vorzugsweise oral oder parenteral, insbesondere perlingual oder intravenös. Im Falle der oralen Anwendung können Tabletten selbstverständlich ausser den genannten Trägerstoffen auch Zusätze, wie Natriumcitrat, Calciumcarbonat und Dicalciumphosphat zusammen mit verschiedenen Zuschlagstoffen, wie Stärke, vorzugsweise Kartoffelstärke, Gelatine und dergleichen enthalten. Weiterhin können Gleitmittel, wie Magnesiumstearat, Natriumlaurylsulfat und Talkum zum Tablettieren mitverwendet werden. Im Falle wässriger Suspensionen und/oder Elixiere, die für orale Anwendungen gedacht sind, können die Wirkstoffe ausser den oben genannten Hilfsstoffen mit verschiedenen Geschmacksaufbesserern oder Farbstoffen versetzt werden. Für den Fall der parenteralen Anwendung können Lösungen der Wirkstoffe unter Verwendung geeigneter flüssiger Trägermaterialien eingesetzt werden. Im allgemeinen hat es sich als vorteilhaft erwiesen, bei intravenöser Applikation Mengen von etwa 0,01 bis 10 mg/kg, vorzugsweise etwa 0,05 bis 5 mg/kg Körpergewicht pro Tag zur Erzielung wirksamer Ergebnisse zu verabreichen, und bei oraler Applikation beträgt die Dosierung etwa 0,05 bis 20 mg/kg, vorzugsweise 0,5 bis 5 mg/kg Körpergewicht pro Tag. Trotzdem kann es gegebenenfalls erforderlich sein, von den genannten Mengen abzuweichen, und zwar in Abhängigkeit vom Körpergewicht des Versuchstieres bzw. der Art des Applikationsweges, aber auch aufgrund der Tierart und deren individuellem Verhalten gegenüber dem Medikament bzw. deren Art, von dessen Formulierung und dem Zeitpunkt bzw. dem Intervall, zu welchem die Verabreichung erfolgt. So kann es in einigen Fällen ausreichend sein, mit weniger als der vorgenannten Mindestmenge auszukommen, während in anderen Fällen die genannte obere Grenze überschritten werden muss. Im Falle der Applikation grösserer Mengen kann es empfehlenswert sein, diese in mehrere Einzelgaben über den Tag zu verteilen. Für die Applikation in der Humanmedizin ist der gleiche Dosierungsspielraum vorgesehen. Sinngemäss gelten hierbei auch die obigen Ausführungen. Beispiel 1 4-(2,4-Dichlorphenyl)-2-methoxy-4H-thiopyran-3,5-dicarbonsäuredimethylester EMI12.1 3,1 g (10 mmol) 2,4-Dichlorbenzyliden-thionmalonsäure- dimethylester wurden mit 6 ml Propiolsäuremethylester 3 h am Rückfluss erhitzt. Alles Flüchtige wurde im Vakuum abgezogen. Man erhielt 2,7 g (70 %) als Öl. H-NMR (CDCl3): g 3.6 (s,6H) , 3.9 (s,3H) , 5.6 (s,lH) 7.1-7.6 (m,4H) Analog Beispiel 1 wurden hergestellt: Beispiel 2 4- (4-Nitrophenyl) -2-ethoxy-4H-thiopyran-3 ,5-dicarbon- säure-diethylester EMI13.1 Aus 4-Nitrobenzyliden-thiomalonsäure-diethylester und Propiolsäureethylester gelöst in 5 ml Toluol. 1H-NMR (CDCl3) : = 1.25 (t, J=7Hz, 6H) , 1.4 (t, J=7Hz,3H), 4.2 (q, J=7Hz, 6H) , 5.5 (s, 1H) 7.6 (s, 1H), 7.6 (d, J=9Hz, 2H) 8.1 (d, J=9Hz, 2H). MS: 407 (M+, 11 S), 334 (100 %), 211 (80 %). Ausbeute: 90 % Beispiel 3 4-(3-Nitrophenyl)-2-ethoxy-4H-thiopyran-3,5-dicarbonsäure-diethylester EMI14.1 Aus 3-Nitrobenzyliden-thiomalonsäure-diethylester und Propiolsäureethylester 1H-NMR (CDCl3) : S= 1.3 (t, J=8Hz, 6H) , 1.45 (t, J=8Hz,3H) 4.1-4.4 (m, 6H) , 5.5 (s, 1H), 7.5 (t, J=7Hz, 1H) , 7.65 (s, 1H) , 7.85 (d, J=7Hz, 1 H) , 8.1 (d, J=7Hz, 1H) 8.35 (s, 1H). Ausbeute: 40 % (nach Chromatographie mit CHCl3 an Kieselgel). Beispiel 4 4-(2-Trifluormethyl-phenyl)-2-ethoxy-4H-thiopyran-3,5- dicarbonsäure-diethylester EMI15.1 1H-NMR (CDCl3) : = 1.1-1.6 (in, 9H) , 3.9-4.5 (m, 6H) 5.8 (s, 1H), 7.3-8.1 (m, 5H). Ausbeute: 75 % Beispiel 5 4-(2-Chlorphenyl)-2-methoxy-4H-thiopyran-3,5-dicarbonsäure-dimethylester EMI15.2 ÚH-NMR (CDCl3): j= 3.65 (s, 6H), 3.8 (s, 3H), 5.65 (s, 1H), 7.0-7.6 (m, 4H), 7.55 (s, 1H). MS: 354 (M , 2 %), 295 (7 %), 235 (100 %). Ausbeute: 77 % Beispiel 6 4- (3-Chlorphenyl) -2-methoxy-4H-thiopyran-3 , 5-dicarbon- sAure-dimethylester EMI16.1 Fp: 85 - 870 Ausbeute: 43 % Beispiel 7 4-MethOxy-9-nitro-5-oxo-5H,1ObH-thiopyrano/3,4-c7-l- benzopyran- 1 -carbonsäure-methylester EMI17.1 Ausbeute 2,2 g (60 %), Fp: 2300C (aus Essigester). Beispiel 8 4-Ethoxy-5-oxo-5H,1ObH-thiopyrano/3,4-c7-1-benzopyran 1 -carbonsäure-ethylester EMI18.1 Fp: 135-1360C (aus Aceton) Ausbeute: 80 % Beispiel 9 4-EthOxy-9-nitro-5-oxo-5H,1ObH-thiopyrano/3.4-o7-l- benzopyran-l-carbonsäure-ethylester EMI18.2 Fp: 131-1330C (aus Ethanol) Ausbeute: 67 % Beispiel 10 9-Brom-4-ethoxy-5-oxo-5H,1ObH-thiopyranot3,4 -c7-1 benzopyran-1 -carbonsäure-ethylester EMI19.1 1H-NMR (CDCl3):6= 1.3 und 1.35 (2t, J=7Hz, je 3H), 4.1 und 4.3 (2q, J=7Hz, je 2H), 5.1 (s, 1H) , 6.8-7.8 (m, 3H) , 7.6 (s, 1H). Ausbeute: 74 % Beispiel 11 7.9-Dichlor-4-ethoxy-5-oxo-5H,1ObH-thiopyrano/3.4-c7-l- benzopyran- 1 -carbonsäure-ethylester EMI20.1 Fp: 148-1490C Ausbeute: 86 % Beispiel 12 7,9-Dichlor-4-methoxy-5-oxo-5H,1ObH-thiopyrano/3,4-c/- 1-benzopyran-1-carbonsäure-methylester EMI20.2 Fp: 202-2030C (aus Essigester) Ausbeute: 56 % Beispiel 13 4-Ethoxy-9-nitro-5-oxo-5H,10bH-thiopyrano[3,4-c]-1- benzopyran- 1 -carbonsäure-methylester EMI21.1 Fp: 156 C Ausbeute: 63 % Beispiel 14 4-(4-Nitrophenyl)-6-ethoxy-4H-thiopyran-2,3,5-tricarbonsäure-(5-ethyl-2, 3-dimethyl)-ester EMI22.1 4,7 g 4-Nitrobenzyliden-thionmalonsäure-diethylester wurden zusammen mit 8 ml Acetylendicarbonsäuredimethylester in 50 ml Xylol 4 h am Rückfluss gekocht. Alles Flüchtige wurde im Vakuum abdestilliert und das zurückbleibende Öl mit Ether an Kieselgel chromatographiert. ÚH-NMR (CDCl3): = 1.3 (t, J=8Hz, 3H), 1.4 (t, J=8Hz, 3H), 3.8 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 4.25 (q, J=8Hz, 4H), 5.5 (s, 1H), 7.6 (a, J=9Hz, 2H), 8.1 (d, J=9Hz, 2H). Ausbeute: 50 8 (nach Chromatographie mit Ether an Kiesel gel).

Claims: Patentansprüche: 1. Thiopyrane der allgemeinen Formel (I) EMI23.1 in welcher R für Aryl, Furyl, Pyrryl, Pyrazolyl, Imidazolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Pyridyl, Pyridazinyl, Pyrimidyl, Pyrazinyl, Chinolyl, Isochinolyl, Indolyl, Benzimidazolyl, Chinazolyl oder Chin oxalyl steht, wobei der Arylrest sowie die ge nannten Heterocyclen gegebenenfalls 1, 2 oder 3 gleiche oder verschiedene Substituenten aus der Gruppe Phenyl, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Alkoxy, Alkylen, Dioxyalkylen, Halogen, Tri fluormethyl, Trifluormethoxy, Alkylamino, Nitro, Cyano, Azido oder Carbonamido enthalten, R1, R3 und R4 gleich oder verschieden sind und je weils für Wasserstoff oder einen achiralen ge radkettigen oder verzweigten Alkylrest stehen, oder jeweils für einen der Definition von R ange führten Reste stehen und mit diesen gleich oder verschieden sind, oder wobei einer der Reste R1 oder R4 mit dem Rest R über einen Ring verbrückt sein kann, R2 für Wasserstoff, Alkyl, Aryl, Carboxyalkyl oder Aminoalkyl steht, und X für 0, S oder NH steht, sowie ihre pharmakologisch unbedenklichen Säure additionssalze. 2. Thiopyrane der allgemeinen Formel (I) gemäss An spruch 1, in welcher R für Phenyl, Naphthyl, Furyl, Pyrryl oder Pyri dyl steht, wobei diese Ringe gegebenenfalls 1, 2 oder 3 gleiche oder verschiedene Substitu enten aus der Gruppe Phenyl, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Alkoxy, Alkylen, Dioxyalkylen, Alkyl amino mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoff atomen, Halogen, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Nitro, Cyano, Azido oder Carbonamido enthal ten, R1, R3 und R4 gleich oder verschieden sind und je weils für Wasserstoff oder einen Alkylrest mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen stehen, oder für einen der unter R genannten Reste stehen, oder wobei die Reste R4 und R über einen 6 oder 7-gliedrigen Ring miteinander verbrückt sein können, R2 für Wasserstoff, einen Alkylrest mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, Phenyl, Carboxyalkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder Aminoalkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen steht, und X für 0, S oder -NH- steht, sowie ihre pharmazeutisch unbedenklichen Säureaddi tionssalze. 3. Thiopyrane der allgemeinen Formel (I) gemäss An spruch 1, in welcher R für Phenyl, Naphthyl oder Pyridyl steht, wobei diese Ringe gegebenenfalls 1 oder 2 gleiche oder verschiedene Substituenten aus der Gruppe Phenyl, Alkyl, Alkoxy, Alkylen, Dioxyalkylen, Alkylamino mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoff atomen, Halogen, Trifluormethyl, Trifluor methoxy, Nitro, Cyano, Acido oder Carbonamido enthalten, R1, R3 und R4 gleich oder verschieden sind und je weils für Wasserstoff oder einen Alkylrest mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder Phenyl stehen, oder wobei die Reste R4 und R über einen 6-glie drigen Ring verbrückt sein können, R2 für Wasserstoff, einen Alkylrest mit bis zu 4 Kohlenstoff atomen, Phenyl, Carboxyalkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder Aminoalkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen steht, und X für 0, S oder -NH- steht, sowie ihre pharmazeutisch unbedenklichen Säureadai tionssalze. 4. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der all gemeinen Formel (I) gemäss Anspruch 1, dadurch ge kennzeichnet, dass man Thione der allgemeinen Formel (11) EMI26.1 in welcher R, R3, R und X die oben angegebenen Bedeutungen haben, bei Temperaturen zwischen OOC und 200"C, gegebenenfalls in Gegenwart von inerten organischen Lösungsmitteln mit Acetylenverbindungen der allgemeinen Formel (III), EMI27.1 in der R1 und R2 die oben angegebenen Bedeutungen haben umsetzt. 5. Verfahren gemäss Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass man die Umsetzung bei Temperaturen zwischen 50 und 1500C durchführt. 6. Verfahren gemäss Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass man die Umsetzung in einem Überschuss der einge setzten Acetylencarbonsäureester oder in einem inerten organischen Lösungsmittel wie Toluol, tha- nol, Dioxan oder Ethylenglykol durchführt. 7. Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gemäss An spruch 1 zur Verwendung bei der Bekämpfung von Kreislauferkrankungen. 8. Arzneimittel enthaltend mindestens eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) gemäss Anspruch 1. 9. Verfahren zur Herstellung von Arzneimitteln, da durch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gemäB Anspruch 1, gegebenen falls unter Verwendung von üblichen Hilfs- und Trä gerstoffen in eine geeignete Applikationsform über führt. 10. Verwendung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gemäss Anspruch 1 bei der Bekämpfung von Erkran kungen.

Inventors: GOLDMANN, SIEGFRIED, DR., SCHRAMM, MATTHIAS, DR., THOMAS, GUNTER, DR., Thomas, Günter, Dr.
Applicants: BAYER AG
Application year: 1983
Main classification: C07D335
IPC codes: A61K31, C07D335, A61P9, C07D495