SUBSTITUTED PHENYLPYRAZOLE DERIVATIVES, PROCESS FOR THEIR PREPARATION, MEDICINES BASED ON THESE COMPOUNDS AND THEIR USE

Abstract: 1. Claims (for the Contracting States : BE, CH, DE, FR, GB, IT, LI, NL) Substituted phenylpyrazole derivatives of the formula I see diagramm : EP0086450,P11,F3 and their salts with physiologically acceptable acids, in which R**1 and R**2 , which may be identical or different, are hydrogen, halogen, alkyl or alkoxy having form 1 to 4 carbon atoms, nitro or amino, R**3 is hydrogen, a saturated or unsaturated, linear or branched aliphatic hydrocarbon radical having from 1 to 8 carbon atoms, or a cycloalkyl radical having from 5 to 8 carbon atoms ; the hydrocarbon radical or cycloalkyl radical in turn may be substituted by a phenyl radical or a phenyl radical which may be mono- or disubstituted by halogen, nitro, amino or alkyl or alkoxy having from 1 to 4 carbon atoms. 1. Claims (for the Contracting state AT) A process for the preparation of substituted phenylpyrazole derivatives of the formula I see diagramm : EP0086450,P12,F3 and of their salts with physiologically acceptable acids, in which R**1 and R**2 , which may be identical or different, are hydrogen, halogen, alkyl or alkoxy having from 1 to 4 carbon atoms, nitro or amino, R**3 is hydrogen, a saturated or unsaturated, linear or branched aliphatic hydrocarbon radical having from 1 to 8 carbon atoms, or a cycloalkyl radical having from 5 to 8 carbon atoms ; the hydro-carbon radical or cycloalkyl radical in turn may be substituted by a phenyl radical or a phenyl radical which may be mono- or disubstituted by halogen, nitro, amino or alkyl or alkoxy having from 1 to 4 carbon atoms, which comprises reacting an aminopyrroline of the formula II see diagramm : EP0086450,P13,F1 with hydrazine to yield a compound of the formula I, in which R**1 through R**3 are as defined above for formula I and, if desired, converting a compound of the formula I in which R**3 is benzyl to a compound of the formula I in which R**3 is hydrogen by splitting off the benzyl group.

Description: Substituierte Phenylpyrazolderivate, ra zolderivate, Verfahren zu -ihrer Ilerstellung, Arzneimittel auf Basis dieser Verbindungen, sowie deren Verwendung Die Erfindung betrifft substituierte Phenylpyrazolderivate der allgemeinen Formel I EMI1.1 und ihre Salze mit physiologisch verträglichen Säuren, die aufgrund ihrer pharmakologischen Eigenschaften als Arzneimittel verwendet werden können. In der Formel I bedeuten: R1 und R2, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff, Halogen, Alkyl oder Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Nitro oder Amino, 3 R Wasserstoff, einen gesättigten oder ungesättig- ten, geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, oder einen Cycloalkylrest mit 5 bis 8 Kohlenstoffatomen, wobei der Alkylrest oder Cycloalkylrest seinerseits mit einem Phenylrest oder einem mit Halogen, Nitro, Amino oder einem Alkyl- oder Alkoxyrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen mono oder disubstituierten Phenylrest substituiert sein kann. Bevorzugt sind solche Verbindungen der Formel I,worin R1 und R2 gleich oder verschieden sein können und Wasserstoff, Chlor, Fluor, Methyl oder Methoxy bedeuten, und R3 Wasserstoff oder eine Alkylkette mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellt, die seinerseits mit einem Phenylrest oder einem mit Chlor, Fluor, Methyl, Methoxy, Nitro oder Rrinorest--mono- oder disubstituierten Phenylrest substituiert sein kann. Besonders bevorzugt sind solche Verbindungen der Formel I, worin R1 Wasserstoff und R2 Chlor, Fluor, Methyl oder Methoxy bedeuten, oder worin R1 und R2 beide Methoxy bedeuten, und R3 Wasserstoff oder eine Alkylkette mit 1 bis 4 Kohlenstoffen darstellt, die seinerseits mit einem Phenylrest oder einem mit Chlor, Fluor, Methyl, Methoxy, mono- oder disubstituierten Phenylrest substituiert sein kann Die erfindungsgemässen Verbindungen der Formel I sind neu. Sie hemmen im Tiermodell die durch Pentagastrin stimulierte Magensäuresekretion und stellen damit Arzneimittel für die Prophylaxe und die Therapie von Magen- ulcera dar. Darüberhinaus dienen sie als Zwischenprodukte für die Synthese neuer Arzneimittel. Gegenstand der Erfindung ist weiterhin ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Aminopyrrolin der Formel II EMI2.1 mit Hydrazin zu einer Verbindung der Formel I umsetzt, 1 2 3 wobei R , R und R die vorstehend zu Formel I angegebenen Bedeutungen haben, und gegebenenfalls eine Verbindung der Formel I, in der R3 Benzyl bedeutet, durch Abspalten der Benzylgruppe in eine Verbindung der Formel I überführt, in der R3 Wasserstoff bedeutet. Im allgemeinen werden 1,3-Dicarbonylverbindungen oder deren Derivate, die B-Aminovinylketone, mit Hydrazin glatt zu den entsprechenden Pyrazolderivaten cyclisiert (A.N. Kost, I.I. Grandberg, Advances in Heterocyclic Chemistry, Edited by A.R. Katritzky, A.J. Boulton, Bd. 6, S. 358 ff, Academic Press, New York, London 1966). Im vorliegenden Fall würde man dementsprechend Pyrrolo / 3,2-c¯7 pyrazole (IIa) erwarten. Es war deshalb über raschend, dass bei der Reaktion von II mit Hydrazin Ver bindungen I entstehen, die sich von den ursprünglich er warteten durch einen zusätzlichen Reduktionsschritt unter scheiden, bei dem sich der Pyrrolinring des Ausgangs materials öffnet. EMI3.1 Die Ausgangsstoffe der Formel II sind neu. Sie werden auf folgenden Wegen synthetisiert. Aus substituierten Phenacylhalogeniden III stellt man durch Umsetzung mit substituierten 3-Aminopropionsäurenitrilen IV die Aminoketone. V her, worin-Ra R2 und R3 die zu Formel 1 oenannten Bedeutungen haben und X Halogen, insbesondere Chlor oder Brom, bedeutet. EMI4.1 Die Verbindungen IV enthält man durch Michaeladdition von Aminen (R -NH2) an äquimolare Mengen Acrylnitril in Atha- nol. Die Umsetzung zu Verbindungen V führt man zweckmässig in einem inerten Lösungsmittel wie Äther, Aceton oder einem chlorierten Rohlenwasserstoff wie Methylenchlorid durch, wobei die Reaktions-Temperatur zwischen -300C und +800C liegen kann. Der bei der Reaktion von III mit IV gebildete Halogenwasserstoff wird zweckmässig durch eine geeignete Base abgefangen. Besonders gut eignen sich hierfür teitir Amine, die keine Quaternierung mit III eingehen können. Geeignete Amine sind somit beispielsweise 1,4-Diaza bicycloX 2,2,2¯/oktan, 1,5-Diazabrcyclo/ 4.3.0¯7non-5-en oder N,N-Dlisopropyl-äthylamin Am einfachsten arbeitet man jedoch mit einem doppelten Überschuss an eingesetztem Amin IV. Sofern R Wasserstoff darstellt, wird bevorzugt ein Gemisch aus 3-Aminopropionsäurenitril (IV, R3 = H) und einem oben genannten Säurefänger, z.B. in einem oben genannten Lösungsmittel, vorgelegt und das Phenacylhalogenid gelöst im selben Lösungsmittel bei Temperaturen unterhalb von 5-80C zugetropft. Die Verbindungen V können für die anschliessende Cyclisierung zu den Verbindungen II auch als Rohprodukte eingesetzt werden, so dass eine Reinigung durch Kristallisation oder Destillation entfallen kann. Die Cyclisierung von (V) zu (II) wird im allgemeinen im basischen Medium durchgeführt. Dazu wird eine Verbindung (V) in einem geeigneten Alkohol wie Methanol, Äthanol, Isopropanol oder tert.-Butylalkohol mit einem entsprechenden Alkalialkoholat, vorzugsweise Natriumalkoholat, behandelt. Die Reaktionstemperatur liegt zwischen -20 C und der Rückflusstemperatur der Reaktionsmischung. Nach Ende der Reaktion kann das Produkt durch Zugabe von Wasser isoliert werden. Die Cyclisierung kann auch unter sauren Bedingungen durchgeführt werden. Dabei hat sich der Einsatz einer Lewis-Säure wie Aluminiumchlorid oder Bortrifluorid bewährt. So wird beispielsweise eine Verbindung V unter Kühlung in Bortrifluoridätherat eingetragen und die Reaktionslösung wird je nach Substituenten bei einer Temperatur zwischen -10 C und der Rückflusstemperatur des Reaktionsgemisches bis zur Beendigung der Umsetzung gehalten. Durch Zugabe von Wasser kristallisieren in der Kälte die Verbindungen VI aus, oder sie können durch Extraktion mittels eines organischen Lösungsmittels abgetrennt werden. EMI5.1 Durch Behandlung der erhaltenen Verbindung VI mit wässrigen Alkalien wie z.B. Natronlauge, Ammoniak- oder Bicarbonatlösung wird diese leicht zu einer Verbindung II hydrolytisch gespalten. Dieses Verfahren der sauren Cyclisierung hat sich besonders bewährt, wenn R1 und R2 Methoxysubstituenten darstellen. Zur Umsetzung der Verbindungen II zu I werden diese mit Hydrazinhydrat behandelt. Die Anwendung von Rückflusstemperaturen in Hydrazinhydrat oder in alkoholischen Lösungen ist vorteilhaft. Als Alkohole kommen sowohl primäre Alkohole wie Methanol, Äthanol, sekundäre Alkohole wie Isopropanol als auch tertiäre Alkohole wie beispielsweise tertiär-Butanol in Betracht. Nach beendeter Umsetzung wird die Reaktionsmischung eingeengt und die Verbindung I entsprechend ihres basischen Charakters isoliert, indem sie mit einer Mineralsäure in ein wasserlösliches Salz überreführt,die wässrige Salzlösung zur Entfernung neutraler Verunreinigungen mit einem mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel extrahiert und danach die Base durch alkalisch stellen der Wasser phase wieder in Freiheit gesetzt wird. Es ist auch mög lich, die Verbindung 1 durch Zugabe von Wasser auszufällen oder mittels eines organischen, mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel zu extrahieren. Die gegebenenfalls durchzuführende Abspaltung einer Benzylgruppe kann wie folgt durchgefuhrt werden. In erster Linie hat sich die hydrogenolytische Spaltung in Gegenwart von Raney-Nickel im zweckmässig sauren Medium hewährt. Daneben kommen noch andere Methoden in Betracht, wie z.B. die Spaltung mit elementarem Natrium in flüssigem Ammoniak oder die Behandlung mit Tetralin oder einem anderen leicht oxidierbaren und Wasserstoff abspaltenden Kohlenwasserstoff in Gegenwart eines Edelmetallkatalysators wie z.B. Palladium auf Kohle bei erhöhter Temperatur, insbesondere bei 110-180 C. Die erfindungsgemässen Verbindungen haben wertvolle pharmakologische Eigenschaften. So hemmen sie in Tierversuchen die Magensäuresekretion. Sie eignen sich deshalb als Arzneimittel zur Prophylaxe und Therapie von Magen ulcera. Die neuen Verbindungen der Formel I können entweder allein oder mit physiologisch verträglichen Hilf s- oder Trägerstoffen vermischt als Arzneimittel angewandt werden. Für eine orale Anwendungsform werden die Verbindungen der Formel I mit den dafür üblichen Substanzen vermischt und durch übliche Methoden in geeignete Darreichungsformen gebracht, wie Tabletten, Steckkapseln, wässrige, alkoholische oder ölige Suspensionen oder wässrige alkoholische oder ölige Lösungen. Als inerte Träger können z.B. Magnesiumcarbonat, Milchzucker oder Maisstärke verwendet werden. Für Tabletten kann die Zubereitung als Trocken- oder Feuchtgranulat erfolgen. Als ölige Trägerstoffe oder Lösungsmittel kommen pflanzliche oder mineralische öle in Betracht, wie z.R. Sonnenblumenöl, Olivenöl oder Paraffinöl. Zur intravenösen Applikation werden die aktiven Verbindungen oder deren Salze mit physiologisch verträglichen organischen oder anorganischen Säuren in dafür üblichen Substanzen gelöst. Als organische Säuren seien beispielsweise genannt: Essigsäure, Propionsäure, Milch- säure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Zitronensäure, Äpfelsäure, Weinsäure, Benzoesäure, Oxäthansulfonsäure, Acetursäure (Acetylaminoessigsäure), Äthylendiamintetraessigsäure, Embonsäure (1,1' -Methylen- bis-(2-hydroxy-3-naphthoesäure) sowie saure Gruppen enthaltenden synthetische Harze. Als anorganische Säuren kommen beispielsweise in Betracht: Halogenwasser- stoff Säure, wie Chlorwasserstoffsäure oder Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure und Amidosulfon- saure. Als Lösungsmittel für die intravenöse Applikation kommen in Betracht Wasser oder physiologische Kochsalzlösung, die mit weiteren Zusätzen wie Alkoholen (z.B. Propandiol, Glycerin) oder Zuckerlösungen (z.B. Glukose- oder Mannitlösungen) versehen sein können. Beispiel 1 5- (2-Methylaminoäthyl) - 3 -phenyl-pyra zol a) N-Methyl-N- (2-phenyl-2-oxo-äthyl) -3-aminopropion- säurenitril In 100 ml Aceton löst man 0,1 Mol Phenacylbromid und tropft dazu bei OOC 0,2 Mol 3-Methylaminopropionsäure nitril, gelöst in 50 ml Aceton. Man rührt 15 Stunden bei Raumtemperatur, filtriert die Lösung vom unge lösten Ammoniumsalz ab und engt sie ein. Das Roh produkt ist für die weitere Umsetzung rein genug. b) 3-Amino-2-benzoyl-1-meth 1-4, 5-dih 7dropyrrol 0,1 Mol N-Methyl-N- (2-phenyl-2-oxo-äthyl) -3-amino- propionsäurenitril werden in 200 ml Methanol gelöst. Nach Zugabe von 0,3 Mol Natriununetnylat wird die Mischung zwei Stunden am Rückfluss gehalten. An schliessend giesst man die Reaktionsmischung auf 800 ml Eis/Wasser-Gemisch, extrahiert mit Methylenchlorid, trocknet die organische Phase und engt sie ein. Das zurückbleibende öl kristallisiert langsam (F: 115 - 1170C) und ist für die weitere Umsetzung rein genug. c) 5-(2-AIethylaminoäthyl-3-phenyl-pyrazol 0,03 Mol 3-Amino-2-benzoyl-1-methyl-4, 5-dihydro- pyrrol werden in 50 ml Äthanol nach Zusatz von 8 ml Hydrazinhydrat vier Stunden am Rückfluss erhitzt. Danach giesst man die Reaktionsmischung auf 200 ml Wasser und extrahiert sie mit Essigester. Nach dem Trocknen und Einengen der organischen Phase hinter bleibt ein öliges Rohprodukt, das in das oxalsaure Salz überführt wird. F.: 1870C (Oxalat) Beispiel 2 5-(2-Benzylaminoäthyl)-3-phenyl-pyrazol a) N-B'en zyl-N- (2-phenyl- 2-oxo-äthyl) - 3 -aminopropion- säurenitril Entsprechend Beispiel 1 a aus Phenacylbromid und 3-Benzylaminopropionsäurenitril. Rohprodukt weiter umgesetzt. b) 3-Amino-2-benzoyl-1-benzyl-4,5-dihydro-pyrrol Entsprechend Beispiel ib aus N-Benzyl-N-(2-phenyl 2-oxo-äthyl)-3-aminopropionsäurenitril. F.: 149 - 1500C (Diäthyläther) c) 5-(2-Benzylaminoäthyl)-3-phenyl-pyrazol Entsprechend Beispiel lc aus 3-Amino-2-benzoyl 1-benzyl-4,5-dihydro-pyrrol und Hydrazin in Methanol F.: 1090C (Freie Base) 213 - 2150C (Hydrochlorid) Beispiel 3 5- (2-Ben zylaminoäthyl) -3- (3, 4-dimethoxyphenyl) -pyrazol a) N-Benzyl-N-/ 2-(3,4-dimethoxyphenyl)-2-oxo-äthyl¯7-3- aminopropionsäurenitril Entsprechend Beispiel 1 a aus 3,4-Dimethoxyphenacyl bromid und 3-Benzylaminopropionsäurenitril. F.: 79 - 820C (Diäthyläther) b) 1-Benzyl-7-(3,4-dimethoxyphenyl)-5,5-difluor-2,3- dihydro-6-oxa-4-azonia-5-borato-indol 0,1 Mol N-Benzyl-N-/ 2-(3,4-dimethoxyphenyl)-2-oxo äthyl¯/-3-amino-propionsäurenitril werden in 100 ml Bortrifluoridätherat 16 Stunden bei 90 - 95"C ge führt. Man giesst die Reaktionsmischung anschliessend auf Eis, stellt mit wässriger Ammoniaklösung neutral und extrahiert mit Essigester. Nach dem Trocknen und Einengen der organischen Phase hinterbleibt ein öl, das aus Isopropanol kristallisiert wird. F.: 175 - 1760C. c) 3-Amino-1-benzyl-2- (3 ,4-dimethoxybenzoyl) -4, 5-dihydrö- pyrrol 0,05 Mol der nach Beispiel 3 b hergestellten Ver bindung werden in 100 ml conc. wässriger Natrium hydroxidlösung suspendiert und 24 Stunden bei Raum temperatur gerührt. Man saugt den Niederschlag ab, wäscht neutral und trocknet den Filterkuchen. F.: 134 - 1369C. d) 5- (2-Benzylaminoäthyl) -3(3, 4-dimethoxyphenyl) -pyrazol Aus 3-Amino-1-benzyl-2- (3,4-dimethoxybenzoyl)-4,5- dihydropyrrol durch Behandlung mit Hydrazin in t Butanol entsprechend Beispiel lc. Beispiel 4 5-/ 2- (2-Chlorbenzylamino) -äthyl 7-3-phenyl-pyrazol a) N-(2-Chlorbenzyl)-N-(2-phenyl-2-oxo-äthyl)-3-amino propionsäurenitril. Aus 1 Mol Phenacylbromid und 1 Mol 3- (2-Chlorbenzyl- amino)-propionsäurenitril entsprechend Beispiel 1a mit 1 Mol N,N-Diisopropyl-äthylamin als Säurefänger. Das Rohprodukt wurde weiter umgesetzt. b) 3-Amino-2-benzoyl-1-(2-chlorbenzyl)-4,5-dihydro- pyrrol. Aus N-(2-Chlorbenzyl)-N-(2-phenyl-2-oxo-äthyl)-3- amino-propionsäurenitril durch Behandlung mit Methylat analog Beispiel 1b. F.: 151 C. c) 5-/ 2- (2-Chlorbenzylamino) -äthyl¯7-3-phenyl-pyrazol. Aus 3-Amino-2-benzoyl-1-(2-chlorbenzyl)-4,5-dihydro- pyrrol durch Behandlung mit Hydrazin in Methanol ent sprechend Beispiel lc. F.: 206 - 2070C (HCl) Beispiel 5 5-/2- (4-Methylbenzylamino) -äthyl 7-3-phenyl-pyrazol a) N-(4-Methylbenzyl)-N-(2-phenyl-2-oxo-äthyl)-3-amino propionsäurenitril Aus Phenacylbromid und 3-(4-Methylbenzylamino) propionsäurenitril entsprechend Beispiel 1a. b) 3-Amino-2-benzoyl-1-(4-methylbenzyl)-4,5-dihydro- pyrrol. Aus N-(4-Methylbenzyl)-N-(2-phenyl-2-oxo-äthyl)- 3-amino-propionsäurenitril durch Behandlung mit Methylat analog Beispiel ib. c) 5-/ 2-(4-Nlethylbenzylamino)-äthyl¯7-3-phenyl-pyrazol. Aus 3-Amino-2-benzoyl-1- (4-methylbenzyl) -4, 5-dihydro- pyrrol durch Behandlung mit Hydrazin in Isopropanol entsprechend Beispiel 1c. Beispiel 6 5-/ 2-(3-Methoxybenzylamino)-äthyl 7-3-phenyl-pyrazol a) N-(3-Methoxybenzyl)-N-(2-phenyl-2-oxo-äthyl)-3-amino propionsäurenitril. Aus 1 Mol Phenacylbromid und 1 Mol 3-(3-Methoxybenzyl amino)-propionsäurenitril entsprechend Beispiel 1a, mit 1 Mol N,N-Diisopropyläthylamin als Säurefänger. b) 3-Amino-2-benzoyl-1-(3-methoxybenzyl)-4,5-dihydro pyrazol. Aus N-(3-Methoxybenzyl)-N-(2-phenyl-2-oxo-äthyl)-3- aminopropionsäurenitril durch Behandlung mit Methylat analog Beispiel 1b. c) 5-/ 2-(3-bIethoxybenzylamino)-äthyl¯7-3-phenyl- pyrazol Aus 3-Amino-2-benzoyl-1-(3-methoxybenzyl)-4,5-dihydro pyrrol durch Behandlung mit Hydrazin in Methanol ent sprechend Beispiel lc. F.: 1950C (Oxalat) Beispiel 7 5-/ 2-(3,4-Dimethox.ybenzylamino)-äthyl¯7-3-phenyl- pyrazol a) N- (3, 4-Dimethoxybenzyl) -N- (2-phenyl-2-oxo-äthyl) 3-amino-propionsäurenitril. Aus Phenacylbrnid und 3- (3, 4-Dimethoxybenzylamino) - propionsäurenitril entsprechend Beispiel 1a. b) 3-Amino-2-benzoyl-1-(3,4-dimethoxybenzyl)-4,5-dihydro pyrrol. Aus N- (3, 4-Dimethoxyphenyl) -N- (2-phenyl-2-oxo-äthyl) - 3-amino-propionsäurenitril durch Behandlung mit Methylat analog Beispiel Ib. c) 5-[2-(3,4-Dimethoxybenzylamino)-äthyl]7-3-phenyl- pyrazol Aus 3-Amino-2-benzoyl-1-(3,4-dimethoxybenzyl) -4,5- dihydro-pyrrol durch Behandlung mit Hydrazin in Äthanol entsprechend Beispiel 1c. Beispiel 8 5[2- (2-Phenyläthylamino) -ä±hyl 7-3-phenyl-pyra ol a) N-(2-Phenyläthyl)-N-(2-phenyl-2-oxo-äthyl)-3-amino- propionsäurenitril Aus Phenacylbromid und 3-(2-Phenyläthylamino) propionsäurenitril entsprechend Beispiel 1a. b) 3-Amino-2-benzoyl-1-(2-Phenyläthyl)-4,5-dihydro- pyrrol Aus N-(2-Phenyläthyl)-N-(2-phenyl-2-oxo-äthyl)-3- amino-propionsäurenitril durch Behandlung mit Methylat analog Beispiel 1b. c) 5-/ 2- (2-Phenyläthylamino) -äthyl¯7-3-phenyl-pyrazol Aus 3-Amino-2-benzoyl-1- (2-phenyläthyl) -4, 5-dihydro pyrrol durch Behandlung mit Hydrazin in Äthanol ent sprechend Beispiel lc. Beispiel 9 5-/ 2-[(3-Phenylpropylamino)-äthyl]7-3-phenyl-pyrazol a) N-(3-Phenylpropyl)-N-(2-phenyl-2-oxo-äthyl)-3- amino-propionsäurenitril Aus 1 blol Phenacylbromid und 1 Mol 3-(3-Phenyl propylamino)-propionsäurenitril entsprechend Beispiel 1a, mit 1 Mol N,N-Diisopropyl-äthylamin als Säure fänger. b) 3-Amino-2-benzoyl-1-(3-phenylpropyl)-4,5-dihydro- pyrrol Aus N-(3-Phenylpropyl)-N-(2-phenyl-2-oxo-äthyl)-3- amino-propiollsäurenitr-i durch Behandlung mit Methylat analog Beispiel 1b. c) 5-/-2-(3-Phenylpropylamino)-athy1 7-3-phenyl-pyrazol Aus 3-Amino-2-benzoyl-1- (3-phenylpropyl) -4, 5-dihydro- pyrrol durch Behandlung mit Hydrazin in Isopropanol entsprechend Beispiel lc. Beispiel 10 5-/ 2-Benzylamino-äthyl 7-3- (4-chlorphenyl) -pyrazol a) N-Benzyl-N-(2-(4-chlorphenyl)-2-oxo-äthyl)-3-amino propionsäurenitril Aus 4-Chlorphenacylbromid und 3-(Benzylamino) propionsäurenitril entsprechend Beispiel la. b) 3-Amino-2-(4-chlorbenzoyl)-1-benzyl-4,5-dihydro- pyrrol Aus N-(Benzyl)-N-(2-(4-chlorphenyl)-2-oxo-äthyl)- 3-amino-propionsäurenitril durch Behandlung mit Methylat analog Beispiel ib. c) 5-/ 2-Ben zylamino-äthyl /-3 - ( 4-chlorphenyl) -pyrazol Aus 3-Amino-2-(4-chlorhenzoyl)-1-benzyl-4,5-dihydro pyrrol durch Behandlung mit Hydrazin in Äthanol ent sprechend Beispiel 1c. F.: 182-1840C (HCl) Beispiel 11 5-2-(-Chlorbenzylamino)-athyl -3-(4-chlorphenyl )-pyrazol a) N-(2-Chlorbenzyl)-N-[2-(4-chlorphenyl)-2-oxo-äthyl]- 3-amino-propionsäurenitril Aus 4-Chlorphenacylbromid und 3-(2-Chlorbenzylamino) propionsäurenitril entsprechend Beispiel la. b) 3-Amino-2-(4-chlorbenzoyl )-1-(2-chlorbenzyl )-4,5- dihydro-pyrrol. Aus N-(2-Chlorbenzyl)-N-[2-(4-chlorphenyl)-2-oxo- äthyll-3-amino-propionsäurenitril durch Behandlung mit Methylat analog Beispiel lb. c) 5-[2-(2-Chlorbenzylamino)-äthyl]-3-(4-chlorphenyl)- pyrazol. Aus 3-Amino-2-(4-chlorbenzoyl)-1-(2-chlorbenzyl)-4,5 dihydro-pyrrol durch Behandlung mit Hydrazin in Alkohol entsprechend Beispiel ic. F. : 241 0C (2HCl) Beispiel 12 5-[2-Methylamino-äthyl1-3-(4-chlorphenyl)-pyrazol a) N-Methyl-N-[2-(4-chlorphenyl)-2-oxo-äthyl]-3-amino- propionsäurenitril. Aus 4-Chlorphenacylbromid und 3-Methylamino-propion säurenitril entsprechend Beispiel la. b) 3-Amino-2-(4-chlorbenzoyl)-1-methyl-4,5-dihydro pyrrol. Aus N-Methyl-N-[2-(4-chlorphenyl)-2-oxo-äthyl]-3- amino-propionsäurenitril durch Behandlung mit Methylat analog Beispiel lb. F.: 143 0C c) 5-2-Methylamino-äthyl]-3-(4-chlorphenyl)-pyrazol Aus 3-Amino-2-(4-chlorbenzoyl)1-methyl-4,5-dihydro- pyrrol durch Behandlung mit Hydrazin in Alkohol ent sprechend Beispiel ic. F.;' 118 0C Beispiel 13 5-[2-(4-Chlorbenzylamino)-äthyl 1-3-phenyl-pyrazol a) N-(4-Chlorbenzyl)-N-2-phenyl-2-oxo-äthyl]-3-amino- propionsäurenitril Aus Phenacylbromid und 3-(4-Chlorbenzylamino) propionsäurenitril entsprechend Beispiel la. b) 3-Amino-2-benzoyl-1-(4-chlorbenzvYl)-4,5-dShydropyrrol. Aus N-(4-Chlorbenzyl)-N-[2-phenyl-2-oxo-äthyl]-3- amino-propionsäurenitril durch Behandlung mit Methylat analog Beispiel lb. F.: 175 C c) 5-[2-(4-Chlorbenzylamino)-äthyl]1-3-phenyl-pyrazol Aus 3-Amino-2-benzoyl-1-(4-chlorbenzyl)-4,5-dihydro- pyrrol durch Behandlung mit Hydrazin in Alkohol ent sprechend Beispiel lc. F. : 156 oC (2HC1) Beispiel 14 5-[2-(2'-Chlorbenzylamino)-äthyll-3-phenyl-pyrazol a) N-(2-Chlorbenzyl-N-[2-phenyl-2-oxo-äthyl J-3-amino- propionsäurenitril. Aus Phenacylbromid und 3-(2-Chlorbenzylamino) propionsäurenitril entsprechend Beispiel la. b) 3-Amino-2-benzoyl-1-(2-chlorbenzyl )-4,5-dihydro- pyrrol. Aus N-(2-Chlorbenzyl)-N-[2-phenyl-2-oxo-äthyl]-3- amino-propionsäurenitril durch Behandlung mit Methylat analog Beispiel lb. F.: 151 0C c) 5-[2-(2-Chlorbenzylamino)-äthyll-3-phenyl-pyrazol. Aus 3-Amino-2-benzoyl-1-(2-chlorbenzyl )-4,5-dihydo- pyrrol durch Behandlung mit Hydrazin in Alkohol entsprechend Beispiel lc. Beispiel 15 5-(2-Aminoäthyl )3-phenyl-pyrazol Aus 5-(2-Benzylaminoäthyl )-3-phenyl-pyrazol durch katalytische Hydrierung mit Raney-Nickel aus Katalysator in Methanol bei 50 C und 50 atü während 5 Stunden Reaktionszeit. Nach dem Abtrennen des Katalysators hinterbleibt ein aus Essigester kristallisierbares U1. F.: 118-120 0C

Claims: PATENTANSPÜCiiE 1. Substituierte Phenylpyrazolderivate der allgemeinen Formel I EMI21.1 und ihre Salze mit physiologisch verträglichen Säuren, worin R1 und R2 gleich oder verschieden sein können und Wasserstoff, Halogen, Alkyl oder Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Nitro oder Amino, R Wasserstoff, einen gesättigten oder unge sättigten, geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, oder einen Cycloalkylrest mit 5 bis 8 Kohlen stoffatomen, wobei der Alkylrest oder Cyclo alkylrest seinerseits mit einem Phenylrest oder einem mit Halogen, Nitro, Amino oder einem Alkyl- oder Alkoxyrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen mono- oder disubstituierten Phenylrest substituiert sein kann, bedeuten. 2. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Aminopyrrolin der Formel II EMI21.2 mit Hydrazin zu einer Verbindung der Formel I umsetzt, wobei R1 ,- R2 und R3 die in Anspruch 1 zu Formel I ange gebenen Bedeutungen haben, und gegebenenfalls eine Ver bindung der Formel I, in der R3 Benzyl bedeutet, durch Abspalten der Benzylgruppe in eine Verbindung der Formel I überführt, in der R3 Wasserstoff bedeutet. 3. Arzneimittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einem PhenyXpyrazolderivat der Formel I in Anspruch 1. 4. Verwendung eines Phenylpyrazolderivats der Formel I in Anspruch 1 zur Hemmung der Magensäuresekretion sowie zur Prophylaxe und Therapie von Magenulcera. 5. Verwendung eines Phenylpyrazolderivats der Formel I in Anspruch 1 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Hemmung der Magensäuresekretion sowie zur Prophylaxe und Therapie von Magenulcera. 6. Aminopyrroline der Formel II EMI22.1 und ihre Salze mit physiologisch verträglichen Säuren, worin RÚ und Rê gleich oder verschieden sein können und Wasserstoff, Halogen, Alkyl oder Alkoxy mit 1 bis 4 Rohlenstoffatomen, Nitro oder Amino, R Wasserstoff, einen gesättigten oder unge sättigten, geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, oder einen Cycloalkylrest mit 5 bis 8 Kohlenstoff atomen, wobei der Alkylrest oder Cycloalkylrest seinerseits mit einem Phenylrest oder einem mit Halogen, Nitro, Amino oder einem Alkyl- oder Alkoxyrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen mono oder disubstituierten Phenylrest substituiert sein kann, bedeuten 7. Verfahren zur Herstellung der Aminopyrroline der Formel II in Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Aminoketon der Formel V EMI23.1 worin R1 R2 und R3 die zu Formel II in Anspruch 6 angegebenen Bedeutungen haben, entweder mit einem Alkalialkoholat kondensiert, oder mit einer Lewis-Säure kondensiert und die so erhaltene Verbindung wässrig alkalisch hydrolysiert. PATENTANSPRÜCHE für Österreich 1. Verfahren zur Herstellung von substituierten Phenyl pyrazolderivaten der allgemeinen Formel I EMI24.1 und ihrergalze mit physiologisch verträglichen Säuren, worin R1 und R2 gleich oder verschieden sein können und Wasserstoff, Halogen, Alkyl oder Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Nitro oder Amino, R Wasserstoff, einen gesättigten oder unge sättigten, geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, oder einen Cycloalkylrest mit 5 bis 8 Kohlen stoffatomen, wobei der Alkylrest oder Cyclo alkylrest seinerseits mit einem Phenylrest oder einem mit Halogen, Nitro, Amino oder einem Alkyl- oder Alkoxyrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen mono- oder disubstituierten Phenylrest substituiert sein kann, bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Aminopyrrolin der Formel II EMI24.2 mit Hydrazin zu einer Verbindung der Formel I umsetzt, wobei R11 R2 und R3 die zu Formel I an gegebenen Bedeutungen haben, und gegebenenfalls eine Verbindung der Formel I, in der R3 Benzyl bedeutet, durch Abspalten der Benzylgruppe in eine Verbindung der Formel 1 überführt, in der R3 Wasserstoff be deutet. 2. Verfahren zur Herstellung der Aminopyrroline der For mel II EMI25.1 und ihrer Salze mit physiologisch verträglichen Säuren, worin R1 und R2 R1 und R2 gleich oder verschieden sein können und Wasserstoff, Halogen, Alkyl oder Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Nitro oder Amino, R Wasserstoff, einen gesättigten oder unge sättigten, geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, oder einen Cycloalkylrest mit 5 bis 8 Kohlen stoffatomen, wobei der Alkylrest oder Cyclo alkylrest seinerseits mit einem Phenylrest oder einem mit Halogen, Nitro, Aminc oder einem Alkyl- oder Alkoxyrest mit 1 bis 4 Koh lenstoffatomen mono- oder disubstituierten Phenylrest substituiert sein kann, bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Aminoketon der Formel EMI25.2 worin RÚ , Rê und R die zu Formel II vorstehend angegebenen Bedeutungen haben, entweder mit einem Alkalialkoholat kondensiert, oder mit einer Lewis-Säure kondensiert und die so erhaltene Verbindung wässrig alkalisch hydrolysiert.

Inventors: BICKEL, MARTIN, DR., KUNSTMANN, RUDOLF, DR.
Applicants: HOECHST AKTIENGESELLSCHAFT
Application year: 1983
Main classification: C07D231
IPC codes: C07F5, A61P1, A61K31, C07D207, C07D231