PROCESS FOR THE PREPARATION OF PHENYLETHANOL AMINES

Abstract: 1. A process for the preparation of phenylethanolamines of the formula see diagramm : EP0110202,P7,F1 in which R**1 , R**2 and R**3 are identical or different and denote hydrogen, halogen, hydroxyl groups which are free, etherified with a hydrocarbon radical or acylated, hydrocarbon groups which are optionally substituted by hydroxyl groups or primary, secondary or tertiary amino groups or interrupted by an SO2 member in an aliphatic moiety, carboxyl groups which are free or esterified with lower alkyl or amidated, or amino groups which are free, alkylated, acylated or substituted by an alkylsulfonyl or arylsulfonyl group or a carbamoyl radical, and R**4 and R**5 denote hydrogen or a hydrocarbon radical, which comprises the following steps. a) converting an acetophenone of the formula see diagramm : EP0110202,P7,F2 in which X**1 , X**2 and X**3 are either the groups R**1 , R**2 and R**3 or are substituents which can be converted into the groups R**1 , R**2 and R**3 respectively, by treatment with at least a twice molar amount of halogen, into the omega,omega-dihalogenoacetophenone of the formula see diagramm : EP0110202,P7,F3 b) reacting the omega,omega-dihalogenoacetophenone with an amine of the formula see diagramm : EP0110202,P7,F4 resulting in an azomethine of the formula see diagramm : EP0110202,P7,F5 c) reducing the keto group of the azomethine to a carbinol group and simultaneously the azomethine group to an amino group in a way known per se : d) isolating the resulting phenylethanolamines as free base or hydrochloride, and e) optionally liberating the free base from the hydrochloride.

Description: Verfahren zur Herstellung von Phenylethanolaminen Die vorliegende Erfindung besteht in einem Verfahren zur Herstellung von Phenylethanolaminen der Formel EMI1.1 in welcher R1, R2 und R3 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Halogen, freie, mit einem Kohlenwasserstoffrest verätherte oder acylierte Hydroxygruppen, gegebenenfalls mit Hydroxyl- oder mit primären, sekundären oder tertiären Aminogruppen substituierte oder in einem aliphatischen Teil durch ein S02-Glied unterbrochene Kohlenwasserstoffgruppen, freie oder mit Niederalkyl veresterte oder amidierte Carboxylgruppen, oder freie, alkylierte, acylierte oder mit einer Alkylsulfonyl- oder Arylsulfonylgruppe oder einem Carbamoylrest substituierte Aminogruppen und R4 und R5 Wasserstoff oder einen Kohlenwasserstoffrest bedeuten. Es sind seit dem Erscheinen von GB-PS 1'199'630, 1'200'866, 1'214'012 und analogen Veröffentlichungen zahlreiche Phenylethanolamine der Formel (5) bekanntgeworden, die wegen wertvoller pharmakodynamischer, namentlich sympathomimet ischer Eigenschaften Interesse erweckt und teilweise als Bronchospasmolytica therapeutische Verwendung gefunden haben. Bei den bis dahin als Broncholytica bekanntgewordenen Phenylethanolaminen der Formel (5), bei welcher der Phenylrest mit acylierten Hydroxygruppen substituiert ist, sind die Acylgruppen entweder Säurereste einfacher Fettsäuren mit 1 bis 4 C-Atomen wie beispielsweise der Acetyl- oder der Isobutyrylrest oder aber Aroylreste wie insbesondere der Benzoyl-, der p-Toluoyl- oder der Anisoylrest. Soweit die bereits bekannten Phenylethanolamine der Formel (5) als Substituenten oder als Teilgruppierung von Substituenten niedere aliphatische bzw. Alkylgruppen aufweisen, handelt es sich dabei insbesondere um solche mit 1 bis 4 C-Atomen und offenbar vorzugsweise um den Methylrest und im Falle der Unterbrechung durch eine Sulfonylgruppe demgemäss um den Methansulfonylmethylrest. Als Kohlenwasserstoffrest stehen neben den eben erwähnten niederen Alkylresten auch einfache Aryl- bzw. Aralkylreste wie insbesondere der Benzylrest im Vordergrund des Interesses. Nach dem durch die erwähnten britischen Patentschriften repräsentierten Stand der Technik sind die Phenylethanolamine der genannten Klasse auf verschiedenen Wegen zugänglich. Einer derselben führt über ein am Ring entsprechend substituiertes und an den Substituenten nötigenfalls mit geeigneten Schutzgruppen versehenes Glyoxyloylbenzol, aus dem sich das Produkt erhalten lässt durch Umsetzung mit einen Amin der Formel EMI2.1 und anschliessende Reduktion. Nach einer zweiten Methode wird vom am Ring entsprechend substituierten Phenylepoxyethan ausgegangen, welches bei Reaktion mit dem Amin der Formel (3) direkt zu einem Phenyl ethanolarin führt, das dann lediglich noch der Abspaltung von allfälligen Schutzgruppen der Ringsubstituenten bedarf. Technische Bedeutung hat wegen der leichten Zugänglichkeit der Ausgangsstoffe ein drittes Verfahren erlangt, bei welchem man ein entsprechend substituiertes Acetophenon der Formel EMI3.1 in welcher X1, X2 und X3 entweder die Gruppen R1, R2 und R3 oder aber Substituenten sind, welche in die Gruppen R1, R2 bzw. R3 übergeführc werden können, durch Bromierung in das -Bromacetophenon mit der Seitenkette EMI3.2 überführt. Dieses darf jedoch zur Einführung der Aminogruppe nicht mit einem primären Amin der Formel (3) umgesetzt werden, weil letzteres zumindest teilweise mit zwei Bromacetophenon-Molekülen reagieren würde. Man ist daher auf die Verwendung eines am Stickstoffatom eine Schutzgruppe aufweisenden sekundären Amins angewiesen und benützt hiefür vorzugsweise das Benzylamin der Formel EMI3.3 Ausgehend vom erhaltenen Kondensationsprodukt gelangt man je nach der Natur der Ringsubstituenten und Schutzgruppen über eine oder mehrere Reduktions- bzw. Hydrogenolyse-Operationen zum gewünschten Produkt. So hat es sich beispielsweise bei der Herstellung von 2-tert Butyl-amino-1-(4-hydroxy-3-hydroxymethyl-phenyl)-ethanol, welches unter der Internationalen Kurzbezeichnung (INN) "Salbutamol" bekanntgeworden ist, als angezeigt erwiesen, zunächst den in 3-Stellung des Ringes befindlichen Methoxy carbonylrest in den gewünschten Oximethylrest überzuführen, anschliessend die Ketogruppe zur Carbinolgruppe zu reduzieren und schliesslich durch katalytische Hydrierung die Benzylschutzgruppe am Stickstoffatom hydrogenolytisch abzuspalten. Es konnte nun ein neuer Weg gefunden werden, der zu den Verbindungen der Formel (5) führt und gegenüber den bis dahin bekanntgewordenen Verfahren zahlreiche überraschenden verfahrenstechnischen und wirtschaftlichen Vorteile gewährt. Das Verfahren der Erfindung ist dadurch gekennzeichnet, dass man ein Azomethin der Formel EMI4.1 in welcher X1, X2 und X3 entweder die Gruppen R1, R2 und R3 oder aber Substituenten sind, welche beispielsweise durch Abspaltung von Schutzgruppen, durch Reduktion, Hydrolyse oder dgl. in die Gruppen R1, R2 bzw. R3 übergeführt werden können, einem Reduktionsprozess unterwirft, bei welchem die Ketogruppe zur Carbinolgruppe und zugleich die Azomethingruppe zur Aminogruppe reduziert wird. Gewünschtenfalls wird die erhaltene Base anschliessend in ein Säureadditionssalz umgewandelt bzw. die Base aus einem solchen freigesetzt. Aus den in Form eines Gemisches von optisch aktiven Isomeren anfallenden Produkten können die einzelnen Isomeren nach jeder bekannten Methode zur Trennung optisch aktiver Amine isoliert werden. Die DurchführungdesReduktionsprozesses kann nach verschiedenen Methoden erfolgen. Als besonders vorteilhaft hat sich die Reduktion mit Natriumborhydrid erwiesen. Es kann jedoch auch mit katalytischer Hydrierung, beispielsweise mittels Einwirkung von Wasserstoff in Gegenwart eines Palladium/Kohle-Katalysators gearbeitet werden. Das Verfahren der Erfindung entfaltet seine besonderen Vorteile dann, wenn zum Schutz delikater Ringsubstituenten einzusetzende Schutzgruppen und Reduktionsmethode so gewählt und aufeinander abgestimmt werden, dass bei der Reduktion von Keto- und Azomethingruppen gleich zeitig die Schutzgruppen abgespalten bzw. "Vorläufer-Substituenten" X1, X2, X3 in die gewünschten Substituenten R1 bzw. R2 und R3 übergeführt werden. Die Wahl der von Fall zu Fall am besten geeigenten Schutzgruppen kann im Rahmen des erfindungsgemässen Verfahrens dem mit organischen Synthesen vertrauten Fachmann überlassen werden. Die beim erfindungsgemässen Verfahren als Ausgangsstoffe dienenden Azomethin der Formel (4), bei denen es sich meistenteils um neue Substanzen handelt, lassen sich nach verschiedenen an sich bekannten Methoden herstellen. Als überraschend erwies sich jedoch ihre leichte Zugänglichkeit über die Reaktion von a.-Dihalogen-acetoPhenonen der Formel EMI5.1 in welcher "Hal" ein Halogenatom, insbesondere Chlor oder Brom und vorzugsweise Brom bedeutet, mit Aminen der Formel (3), welche glatt und in guten Ausbeuten verläuft. Die Dihalogenide der Formel (2) lassen sich ihrerseits in hervorragenden Ausbeuten erhalten durch Behandlung eines Acetophenons der Formel (1) mit der mindestens doppelt-molaren Menge Halogen. Die Erfindungumfasstdementsprechend auch das Verfahren zur Her stellung von Phenylethanolaminen der Formel (5), bei welchem man ei Acetophenon der Formel (1) durch Behandlung mit der mindestens doppelt-molaren Menge Halogen in das oc, a -Dihal ogen-acetophenon der Formel (2) überführt und dieses anschliessend mit einem Amin der Formel (3) reagieren lässt, worauf das als Reaktionsprodukt entstandene Azomethin der Formel (4) einem die Reduzierung des Keto-Sauerstoffes und der Iminogruppe bewirkenden Reduktionsprozess unterworfen und die erhaltene Base nach Abspaltung allfälliger verbliebener Schutzgruppen gewünschtenfalls in ein Säureadditionssalz umgewandelt bzw. aus einem solchen freigesetzt wird. Sowohl das von den Azomethinen (4) zu den Phenylethanolaminen (5) führende Verfahren der Erfindung als auch das von den Acetophenonen (1) zu denselben Phenylethanolaminen (5) führende erfindungsgemässe Verfahren eignet sich für vielfältigste Anwendungen und kommt u.a. für die Herstellung der folgenden als Bronchodilatatoren und Adrenergica bekanntgewordenen Verbindungen der Formel (5) in Betracht, bei denen R4 Wasserstoff und R5 die Methylgruppe ist und deren Phenylrest wie folgt substituiert ist: 3,4-Bis-(p-toluoyloxy)-phenyl (Bitolterol) 4-Hydroxy-3-ureido-phenyl (Carbuterol) 4-Amino-3 , 5-dichlor-phenyl (Clenbuterol) 3,4-Dihydroxy-phenyl (Colterol) 2-Chlor-4-hydroxy-phenyl (HOKU-81) 3, 5-Bis-( isobutyryloxy )-phenyl (Ibuterol) 3-Acetoxy-4-anisoyloxy-phenyl (Nisbuterol) 4-Hydroxy-3-oxymethyl-phenyl (Salbutamol) 4-Hyuroxy-3-methansulfonylmethyl-phenyl (Sulfonterol) 3, 5-Dihydroxy-phenyl (Terbutalin) 2-Chlorphenyl (Tulobuterol) Als Beispiel eines erfindungsgemäss erhältlichen Phenyläthanolamins der Formel (5), bei welchem R4 Wasserstoff und R5 der Benzylrest ist, sei das Zinterol genannt, dessen Phenylgruppe in 3-Stellung mit der Methansulfonylaminogruppe und in 4-Stellung mit einem Hydroxylrest substituiert ist. Beispiele von erfindungsgemäss erhältlichen Produkten der Formel (5), bei denen sich an der Stelle von R4 und R5 je ein Wasserstoffatom befindet, sind Isoprenalin (mit der 3,4 Dihydroxyphenylgruppe) und Orciprenalin (mit der 3,5-Dihydroxyphenylgruppe). Ein Beispiel eines Produktes der Formel (5) mit R4=Methyl und R5=Wasserstoff ist das N-Isopropyl-methoxamin (mit der 2,5-Dimethoxy-phenylgruppe). Die Erfindung soll im folgenden anhand von Beispielen noch eingehender erläutert werden. Beispiel 1 a) Herstellung von 2-Chlor-w, w-dibromacetophenon Formel (2): X1 = 2-Chlor, X2 und X3 = H, R4 = H In einem 750 ml Sulfierkolben werden 140 g (0,9 mol) 2-Chloracetophenon in 200 ml Eisessig gelöst. Im Verlauf von 9Q min werden unter Einhalten einer Temperatur im Bereich von 0 bis IOOC 292 g (1,82 mol) Brom zugetropft. Anschliessend wird das Reaktionsgemisch während 30 min bei OOC gerührt und dann auf 200 g Eis gegossen. In der Folge extrahiert man zweimal mit je 100 ml Chloroform und engt im Rotatlonsverdampfer total ein. Der Rückstand ergibt 290 g 2-Chlor-aJ,J-dibrom- acetophenon, das beim Stehenlassen erstarrt. Ausbeute ca. 100%. Nach Umkristallisieren aus Toluol/Benzin liegt der Schmelzpunkt bei 39-41 C. N'LIP (CDCl3) : 6,8 (s, 1 H), 7,3 - 7,7 (m, 4 H) b) Herstellung von Tulobuterol Hydrochlorid Formel (5): R1 = 2-Chlor, R2, R3 und R4 = H, R5 = CH3 In einem 4,5 Liter-Sulfierkolben werden die gemäss Stufe a) erhaltenen 290 g (ca. 0,9 mol) 2-Chlor-;J,6J-dibromacetophenon in 1500 ml Di ehlormethan gelöst, worauf man bei 5-100C 360 g (4,9 mol) tert Butylamin tropfenweise zugibt. Es wird so lange bei 10-150C nachgerührt, bis im Gaschromatogramm kein Edukt mehrsichtbar ist. Dann wird das Reaktionsgemisch mit 1 Liter Wasser ausgewaschen und die organische Phase abgetrennt. Die organische Phase, welche das entstandene Azomethin der Formel (4) enthält, wird anschliessend bei 10-20 C mit 37,0 g (1 mol) Natriumborhydrid in 450 ml Wasser so lange intensiv durchgerührt, bis im Gaschromatogramm das Azomethin verschwunden ist. Nach Phasentrennung wird die organische Phase mehrmals mit 1 n Salzsäure extrahiert. Die vereinigten wässrigen Phasen werden Init ca. 150 ml 30% Natronlauge wieder auf pH 11-12 gestellt und zweimal mit je 300 ml Isobutyl methylketon extrahiert. Aus der organischen Phase wird nach Trocknen und Filtrieren durch Einleiten von gasförmigem Chlorwasserstoff das Tulobuterol in Form des Hydrochlorids ausgefällt. Durch Abnutschen erhält man 135 g rohes Produkt, welches aus Isobutylmethylketon umkristallisiert wird. Ausbeute: 105 g (0,4 mol) vom Smp. 159-1610C. Die daraus nach den üblichen Methoden mittels Natriumcarbonat befreite Base schmilzt bei 89-910C. Aus der Kristallisationsmutterlauge können noch 21 g Hydrochlorid vom Smp. 156-1580C erhalten werden. Gesamtausbeute: 47,7 % berechnet auf 2-Chloracetophenon. NMR: Azomethin (CDCl3): 7,9 (s, 1H), 7,0-7,6 (m, 4H), 1,2 (s, 9H) Tulobuterol Base (CDC13) : 7,5-7,8 (m, 1H), 7,0-7,4 (m, 3H) 4,8-5,2 (dd, 1H) 2,2-3,1 (m, 2H), l,O (s, 9H) B e 1 s p 1 e 1 2 a) Herstellung von m-Benzoyloxy- tL > ,4'-dibromacetophenon Formel (2): X1 = 3-Benzoyloxy, X2, X3 und R4 = H In einem 750 ml Sulfierkolben werden 135,5 g (0,56 mol) m-Benzoyloxyacetophenon in 500 ml Essigsäure 98 % vorgelgt und mit 180 g Brom versetzt. Dabei hält man die Temperatur unterhalb 150C. Die Zugabe dauert ca. 2 Stunden. Anschliessend rührt man noch 1 Stunde aus und giesst das Gemisch auf 300 g Eis und 200 ml Chloroform. Die organische Phase wird abgetrennt und die wässrige Phase nochmals mit 100 ml Chloroform ausgezogen. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Wasser gewaschen und dann total eingeengt. Der Rückstand, 236 g braunes Oel, wird mit 100 ml Essigsäure verrührt und über Nacht kaltgestellt. Die ausgeschiedenen Kristalle werden abgenutscht und getrocknet, wobei man 175 g (0,44 mol) m-Benzoyloxy- X, - dibromacetophenon vom Smp. 60-620C erhält. NMR (CDC13): 7.2-8,4 (m, 9H), 6,8 (s, 1H) b) Herstellung von 2-tert-Butylamino-1-( 3-hydroxyphenyl )-ethanol Formel (5): R1 = 3-OH, R2, R3 und R4 = H, R5 = CH3 Im 750 ml Sulfierkolben werden bei 15-250C 115,5 g (0,28 mol) des gemäss Stufe a) erhaltenen m-Benzoyloxy- w,o -dibromacetophenons im Verlauf von ca. 45 min portionenweise zu 400 ml tert.Butylamin gegeben. Man lässt 4 Stunden bei 15-250C nachrühren, nutscht ab und engt die flüssige Phase am Rotationsverdampfer total ein. Man erhält 91 g Azomethin der Formel (4), welches in 400 ml Methanol gelöst wird. Man kühlt im Eisbad und gibt innerhalb ca. 1 Stunde 13 g Natriumborhydrid in Portionen zu. Man rührt 1 Stunde aus und stellt dann mit verdünnter Salzsäure auf pH 1-2. Am Rotationsverdampfer wird weitgehend eingeengt und der Rückstand mit 50 ml Isobutylmethylketon extrahiert. Die wässrige Phase wird mit Ammoniak auf pH 10 gestellt und zweimal mit 100 ml Isobutylmethylketon extrahiert. Man engt ein und erhält 42,5 g Rohbase, die aus 150 ml Benzol umkristallisiert wird und dabei 38 g 2-tert.-Butylamino-l- (3-hydroxyphenyl)ethanol vom Smp. 120-122,50C ergibt. Ausbeute 65 % bezogen auf das Dibromid der Formel (2). NMR (CDC13): 6,5-7,3 (m, 4H), 4,5-4,7 (m, lH) 2,5-2,8 (m, 2H), 1,1 (s, 9H) 5,6-5,9 (breit, NH, OH, 3H) Beispiel 3 a) Herstellung von 3,5-Diacetoxy- Bzw -dibromacetophenon Formel (2): X1 = 3-Acetoxy, x2 = 5-Acetoxy, X3 und R4 = H In einem 2,5 Liter-Sulfierkolben werden 236,2 g (1 mol) 3,5-Diacetoxyacetophenon in 800 ml Dichlormethan im Eisbad auf 8-100C gekühlt, worauf man im Verlauf von 2 Stunden tropfenweise 320 g (2 mol) Brom zugibt und dann noch 1 Stunde bei 10-120C unter Einleitung eines kräftigen Stickstoffstroms in das Reaktionsgemisch nachrührt. Am Rotationsverdampfer wird total eingeengt, und der Rückstandwirdmit 500 ml wasserfreiem Ethanol versetzt. Man lässt über Nacht bei 50C kristallisieren, nutscht ab und wäscht mit wenig Ethanol nach. Man erhält so 275 g (0,7 mol) 3,5-Diacetoxy W,w -dibromacetophenon vom Smp. 90-920C. NMR (CDCl3): 7,5-7,7 (m, 2H), 7,1-7,2, (m, 1H), 6,6 (s, 1H), 2,3 (s, 6H). b) Herstellung von Terbutalin Formel (5): R1 = 3-OH, R2 = 5-OH, R3 und R4 = H, R5 = CH3 Im 750 ml Sulfierkolben werden 500 ml Ether, 70 g (0,18 mol) des gemäss Stufe a) erhaltenen 3,5-Diacetoxy- o,w -dibrorr,acetophenons und 50 g tert. Butylamin 5 Stunden bei 200C gerührt. Dann wird das Gemisch mit 200 ml Eiswasser ausgeschüttelt und die Wasserphase abgetrennt. Die organische Phase wird mit Natriumsulfat getrocknet und total eingeengt, wobei man 62 g Azomethin der Formel (4) mit xl = 5-Acetoxy, X3 und X4 = H und R5 = CH3 erhält. NMR (CDCl3): 7,8-8,0 (m, 3H), 7,0-7,2 (m, 1H), 2,2 (s, 6H), 1,2 (s, 9H) Das Azomethin wird in 200 ml Essigsäureethylester aufgenommen und mit 5 g Pd/C 5 % versetzt. Das Gemisch wird während 24 Stunden (bis zur Beendigung der Wasserstoffaufnahme) bei 500C und 15 bar Wasserstoffdruck hydriert. Dann wird der Katalysator abfiltriert und das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer abdestilliert. Der Rückstand wird in wässrigem Methanol aufgenommen und über Nacht stehen gelassen. Man engt zur Trockene ein und verrührt das zähe Oel mit 200 ml Ether, wobei Terbutalin auskristallisiert. Ausbeute: 24,3 g = 60 % bezogen auf das Dibromid NMR (Aceton-d6): 6,1-6,5 (m, 3H), 4,3-4,6 (m, 1H), 2,5-2,8 (m, 2H), 1,1 (s, 9H), ca. 4,1 (s, breit, NH, OH).

Claims: Patentansprüche 1. Verfahren zur Herstellung von Phenylethanolaminen der Formel EMI13.1 in welcher R1, R und R3 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Halogen, freie, mit einem Kohlenwasserstoffrest verätherte oder acylierte Hydroxygruppen, gegebenenfalls mit Hydroxy- oder mit primären, sekundären oder tertiären Aminogruppen substituierte oder in einem aliphatischen Teil durch ein S02-Glied unterbrochene Kohlenwasserstoffgruppen, freie oder mit Niederalkyl veresterte oder amidierte Carboxylgruppen, oder freie, alkylierte, acylierte oder mit einer Alkylsulfonyl- oder Arylsulonylgruppe oder einem Carbamoylrest substituierte Aminogruppen und R4 und R5 Wasserstoff oder einen Kohlenwasserstoffrest bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Azomethin der Formel EMI13.2 in weicher X1, X2 und X3 entweder die Gruppen R1, R2 und R3 oder aber Substituenten sind, welche in die Gruppen R1, R2 bzw. R3 übergeführt werden können, einem Reduktionsprozess unterwirft, bei welchem die Ketogruppe zur Carbinolgruppe und zugleich die Azemethingruppe zur Aminogruppe reduziert wird, worauf die er haltene Base gewünschtenfalls in ein Säureadditionssalz umgewandelt bzw. die Base aus einem solchen freigesetzt wird. 2. Verfahren nach Anspruch 1, gekennzeichnet durch Verwendung eines Azomethins der Formel (4), bei welchem R4 ein Wasserstoffatom ist. 3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Reduktion mittels Natriumborhydrid oder durch katalytisch erregten Wasserstoff herbeigeführt wird. 4. Verfahren zur Herstellung von Phenylethanolaminen der in Anspruch 1 wiedergegebenen Formel (5), in welcher die Substituenten die dort definierte Bedeutung haben, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Acetophenon der Formel EMI14.1 in welcher X1 X und X3 entweder die Gruppen R1, R2 und R3 oder aber Substituenten sind, welche in die Gruppen R1, R2 bzw. R3 übergeführt werden können, durch Behandlung mit der mindestens doppelt-molaren Menge Halogen in das , -Dihalogenacetophenon der Formel EMI14.2 in welcher "Hal" ein Halogenatom bedeutet, überführt und dieses anschliessend mit einem Amin der Formel EMI15.1 reagieren lässt, worauf das als Reaktionsprodukt entstandene Azomethin der Formel EMI15.2 einem die Reduzierung des Keto-Sauerstoffes und der Iminogruppe bewirkenden Reduktionsprozess unterworfen und die erhaltene Base nach Abspaltung allenfalls verbliebener Schutzgruppen gewünschtenfalls in ein Säureadditionssalz umgewandelt bzw. aus einem solchen freigesetzt wird 5. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass fUr die Halogenierung des Acetophenons der Formel (1) Brom verwendet wird. 6. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass die Reduktion mittels Natriumborhydrid oder durch katalytisch erregten Wasserstoff herbeigeführt wird. 7. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass man von einem Acetophenon der Formel (1) ausgeht, bei welchem R4 ein Wasserstoffatom ist.

Inventors: GNEHM, RENE, DR., MARTI, HANS-RUDOLF, DR., Gnehm, René, Dr.
Applicants: SIEGFRIED AKTIENGESELLSCHAFT
Application year: 1983
Main classification: C07C89
IPC codes: C07C301, C07C311, C07C231, C07C275, C07C215, C07C317, C07C237, C07C227, C07C217, C07C213, C07C219, C07C45, C07C229, C07C67, C07C303, C07C315, C07C313, C07C239