4H-1,4-BENZOTHIAZINES FOR USE AS MEDICAMENTS

Abstract: 1. 4H-1,4-Benzothiazines of the formula see diagramm : EP0100527,P16,F4 in which R**1 denotes hydrogen, aryl with 6 to 20 carbon atoms, which can optionally be mono- to trisubstituted by halogen, trifluoromethyl or nitro, 2-thienyl, 3-thienyl, 2-furyl, 3-furyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, 2-pyrimidyl, 4-pyrimidyl or 5-pyrimidyl, which can optionally be mono- or polysubstituted by alkyl, alkoxy, hydroxyl or halogen, cyano or the group see diagramm : EP0100527,P16,F6 in which R**6 represents alkyl (C1 to C8 ), aryl (C6 to C20 ), amino, pyrrolidino, piperidino, morpholino, cycloalkoxy or the radical -O-CH2 -R**8 in which R**8 denotes straight-chain or branched alkyl with 1 to 7 carbon atoms, which is optionally mono- to trisubstituted by halogen, C6 to C20 -aryl, hydroxyl, alkoxy, alkylthio or cyano, R**2 denotes alkyl (C1 to C8 ), which is optionally mono- to trisubstituted by halogen, pyrrolidino, piperidiono, aryl (C1 to C20 ) or by the group in which R**7 represents aryl (C6 to C20 ), hydroxyl, amino, dialkylamino, pyrrolidino, piperidino or morpholino, R**3 denotes hydrogen or one of the groups mentioned under R**2 , and R**4 and R**5 are identical or different and denote hydrogen, halogen, hydroxyl, alkoxy, nitro or cyano, or one of the groups mentioned under R**2 , for therapeutic use.

Description: 4H-1,4-Benzothiazine, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel Die vorliegende Erfindung betrifft 4H-1,4-Benzothiazine, mehrere Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Arzneimittel, insbesondere ihre Verwendung als Lipoxygenasehemmer, diese enthaltende Arzneimittel und deren Herstellung. Es ist bekannt, dass die durch das Enzym Lipoxygenase gebildeten Metaboliten der Arachidonsäure-Leukotriene und slow reacting Substance of anaphylaxis (SRS-A)- an der Entstehung von entzündlichen und allergischen Prozessen beteiligt sind, vgl. E.J. Goetzl, Immunology 40 709 (1980) und Medical Clinics of North America 65 , 809 (1981). Bekannte Lipoxygenasehemmer wie Nordihydroguaretsäure, 3 Amino-1- (3-trifluormethylphenyl) -pyrazolin, Phenidon und 5,8,11, 14-Eikosatetrainsäure sind entweder gleichzeitig @@@ 2 o looxygena sehemmer oder erst bei sehr hohen Konzen -aatw onen wirksam. Die Hemmung des Enzyms Cyclooxygenase des Arachidonsäuremetabolismus führt zu einer globalen Prostaglandinsynthesehemmung und zu einer Stimulation des Lipoxygenaseweges, was eine Gastrotoxizität bzw. pro-inflammatorische und asthmatische Wirkungen verursacht. .r,usserdem haben schon bekannte Lipoxygenasehemmer wie 3-Amino-1-(m-trifluormethylphenyl)-pyrazolin-2 bei systemischer Verabreichung (z.B. oral) toxische Nebenwirkungen. Es besteht deshalb ein Bedarf nach oral wirksamen Verbindungen, die diese unerwünschten Nebenwirkungen nicht besitzen. Uberraschenderweise hemmen die erfindungsgemässen 4H-1,4 Benzothiazine die Lipoxygenase bereits in solcher Konzentration, bei denen die Cyclooxygenase wenig beeinflusst wird. Die erfindungsgemässen Verbindungen stimulieren überraschenaerweise auch die Synthese von Prostacyclin in arteriellen Gefässen in vitro, möglicherweise als Folge ihrer lipoxygenase-hemmenden Eigenschaft. Bezüglich dieser Wirkung sind die erfindungsgemässen Verbindungen stärker wirksam als der bekannte Lipoxygenasehemmer 3 Amino- 1- (m-trifluor-methylphenyl) -pyrazolin-2. (Proc. of british Pharmacological Society 920 P (1981). Die erfindungsgemässen Verbindungen stimulieren auch an Kaninchenaortastreifen die Prostacyclin-Synthese. Die rfindungsgemässen Verbindungen besitzen auch eine antiphlogistische Wirkung im Carragenan-induzierten ödemmodell, wenn sie systemisch, besonders oral, und lokal, besonders cutan, verabreicht werden. Sie besitzen ferner antimetastatische Wirkung Die erfindungsgemässen, Lipoxygenase-hemmenden 4H-1,4-Benzothiazine sind somit als Arzneimittel bei der Behandlung von entzündlichen und allergischen Prozessen einsetzbar. Sie können insbesondere als Antiphlogistika, Antirheumatika, Antiatherosklerotika, Antithrombotika, Antiartroika, Antiasthmatika, Antiallergika, Antimetastatika und Gastroprotektiva Verwendung finden. Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind daher Verbindungen der nachstehend definierten Formel I; sowie die nachstehend aufgeführten Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäss Formel I; sowie Verbindungen der allgemeinen Formel I zur Verwendung bei der Bekämpfung von Erkrankungen, insbesondere als Lipoxygenasehemmer, Antiphlogistika und/ oder Antimetastatika; sowie Arzneimittel, enthaltend mindestens eine Verbindung der allgemeinen Formel I; sowie die Verwendung von Verbindungen der allgemeinen Formel I zur Bekämpfung von Krankheiten insbesondere als Lipoxygenasehemmer, Antiphlogistika und/oder Antimetastatika; sowie Verfahren zur Herstellung von Arzneimitteln enthaltend mindestens eine Verbindung der Formel I, indem man Verbindungen der allgemeinen Formel I ggf. unter Verwendung von üblichen Hilfs- und Trägerstoffen in eine geeignete Applikationsform überführt. Die erfindungsgemässen 4H-1,4-Benzothiazine entsprechen der allgemeinen Formel I EMI4.1 worin R1 für Wasserstoff, Aryl (gegebenenfalls substituiertes), Hetaryl (gegebenenfalls substituiertes), Alkyl (gege benenfalls substituiertes), Alkoxy, Cyano, -CO-R6 R2 für Wasserstoff, Alkyl (gegebenenfalls substituiertes), Aryl (gegebenenfalls substituiertes), -CO-R6, R3 für Wasserstoff, Alkyl (gegebenenfalls substituiertes), R4,R5 für Wasserstoff, Alkyl (gegebenenfalls substituiertes), Halogen, Hydroxy, Alkoxy, Nitro, Acyloxy, Cyano, Alkyl sulfonyl, Arylsulfonyl und wobei R4 und R5 gleich oder verschieden sein können, R6 für Wasserstoff, Alkyl (gegebenenfalls substituiertes), Aryl (gegebenenfalls substituiertes), Cycloalkyl, Ami no (gegebenenfalls substituiertes), Hydroxy, gegebe nenfalls substituiertes Alkoxy, Cycloalkoxy, steht, zur Bekämpfung von Krankheiten. Vorzugsweise werden Verbindungen der Formel I als Lipoxygenasehemmer, Antiphlogistika und/oder Antimetastatika eingesetzt. Sie erfindungsgemässen 1,4-Benzothiazine entsprechen bevorzugt der allgemeinen Formel Ia EMI4.2 worin R1 für Wasserstoff, Aryl (gegebenenfalls substituiertes), Hetaryl (gegebenenfalls substituiertes) oder EMI5.1 R2 für Alkyl (gegebenenfalls substituiertes) R3 für H; Alkyl (gegebenenfalls substituiertes) R , R5 für H; Alkyl (gegebenenfalls substituiertes); Halogen; Hydroxy; Alkoxy; N02; Acyloxy, Cyano, Alkylsulfonyl; Arylsulfonyl und wobei R4 und R5 gleich oder verschieden sein können, R6 für Amino (gegebenenfalls substituiertes), Cycloal koxy, substituiertes Methoxy der Formel -O-CH2-R8, wobei R8 nicht unsubstituiertes ethyl bedeuten soll, steht und R8 für gegebenenfalls substituiertes Alkyl oder gegebe nenfalls substituiertes Aryl steht, mit der Bestimmung, dass, wenn R3 nicht Wasserstoff ist, R6 auch für Alkyl, Aryl, Methoxy und Ethoxy steht. In der allgemeinen Formel I steht gegebenenfalls substituiertes Alkyl, R1, R2, R3, R4, R5 und R6 für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit vorzugsweise 1 bis 8, besonders bevorzugt 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft seien besonders bevorzugt gegebenenfalls substituiertes Methyl, Ethyl, n- und i-Propyl, n-, i- und t-Butyl genannt. Die Alkylreste R1 bis R6 können 1- bis 3-mal, vorzugsweise einmal , durch folgende Substituenten substituiert sein: Halogen, insbesondere Fluor und/oder Chlor, Dialkyl an;ino, Pyrrolidino, Piperidino, gegebenenfalls substituiertes Aryl, Alkoxy, Alkylthio, Alkylsulfinyl, Alkylsul fonyl, -C0-R , wobei R7 für Alkyl, gegebenenfalls substituiertes Aryl, Hydroxy, Alkoxy, Amino, Alkylamino, Dialkylamino, Pyrrolidino, Piperidino und Morpholino steht. Als gegebenenfalls substituiertes Aryl RÚ, Rê, R6, R7, R8 und Substituent der Alkylreste R1 bis R6 und R8 steht Aryl mit vorzugsweise 6 bis 20 Kohlenstoffatomen im Arylteil. Beispielhaft seien Phenyl oder Naphthyl-genannt. Die Arylreste können 1- bis 3-mal, vorzugsweise einmal in o-, m- oder p-Stellung durch folgende Substituenten substituiert sein: Halogen, Alkyl, Alkoxy, Trifluormethyl, Nitro. Als gegebenenfalls substituiertes Hetaryl R1 steht besonders bevorzugt 2-Thienyl, 3-Thienyl, 2-Furyl, 3-Furyl, 2-Pyriayl, 3-Pyridyl, 4-Pyridyl, 2-Pyrimidyl, 4-Pyrimidyl, 5-Pyrimidyl. Diese Reste können durch Alkyl, Alkoxy, Hydroxy oder Halogen, insbesondere Fluor und/oder Chlor, ein- oder mehrfach substituiert sein. Als gegebenenfalls substituiertes Alkoxy-R6 steht geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy mit vorzugsweise bis 8, besonders bevorzugt 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. nf e Alkoxyreste können 1- bis 3-mal, vorzugsweise einmal, durch folgende Substituenten substituiert sein: Halogen, insbesondere Fluor und/oder Chlor, Aryl (gegebenenfalls substituiert), Hydroxy, Alkoxy, Alkylthio, Cyano. Als gegebenenfalls substituiertes Alkyl R8 steht geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit vorzugsweise 1 bis 7 Kohlenstoffatomen. Die Alkylreste R8 können 1- bis 3-mal, vorzugsweise einmal, durch folgende Substituenten substituiert sein: Halogen, insbesondere Fluor und/oder Chlor, Aryl (gegebenenfalls substituiertes), Hydroxy, Alkoxy, Alkylthio, Cyano. Als gegebenenfalls substituiertes Amino-R6 steht Monoalkylamino, Dialkylamino, Pyrrolidino, Piperidino, Morpholino. Die erfindungsgemässen Stoffe der allgemeinen Formel I lassen sich gemäss der Verfahrensvariante 1 herstellen, indem man 2-Aminothiophenole der Formel II mit Verbindungen der Formel III in Dimethylsulfoxid zur Reaktion bringt (vgl. J. Chem. Soc. Perkin Trans. I, 1976, 1146-49). EMI7.1 In den allgemeinen Formeln II und III stehen die Reste für die nachfolgende Bedeutung: R1 für Wasserstoff , Aryl (gegebenenfalls substituiertes), He@@ryl (gegebenenfalls substituiertes), Alkyl (gege we-ewfalls substituiertes), Alkoxy, Cyano, -CO-R61 R2 für Wasserstoff, Alkyl (gegebenenfalls substituiertes), Aryl (gegebenenfalls substituiertes), -CO-R6 3 für Wasserstoff Alkyl (gegebenenfalls substituiertes), für für Wasserstoff, Alkyl (gegebenenfalls substituiertes), Halogen, Hydroxy, Alkoxy,Nitro, Acyloxy, Cyano, Alkylsulfonyl, Arylsulfonyl, wobei R4 und R5 gleich oder verschieden sein können. Die Verbindungen der Formeln II und III sind entweder literaturbekannt oder lassen sich in Analogie zu literaturbekannten Verbindungen herstellen. Die Reaktionstemperatur kann zwischen 500C und 2000C liegen, vorzugsweise zwischen 1000C und 1500C. In einigen Fällen ist es zweckmässig unter Sauerstoffausschluss zu arbeiten. Die erfindungsgemässen Stoffe lassen sich nach Verfahrensvariante 2 herstellen, indem man 2-Aminothiophenole der Formel II mit Verbindungen der Formel IV zur Reaktion Dringt (vgl. Ann. Chem. 744, 20-32 (1971)). EMI8.1 x = Halogen, vorzugsweise Cl, Br y = Sauerstoff; Alkyl-N; Aryl-N. Die Reaktion kann vorzugsweise auch in Gegenwart eines Säurefängers, wie z.B. Triethylamin, K2C03, Na2CO3, NaOH, NH3 durchgeführt werden. Als Lösungsmittel kommen in Frage: Alkohole (z.B. Methanol, Ethanol), Ether (z.B. Diethylether, THF, Dioxan, Dimethoxyethan, Diethylenglykoldimethylether), Kohlenwasserstoffe (z.B. Benzol, Toluol), chlorierte Kohlenwasserstoffe (z.B. Methylenchlorid, Chloroform, Chlorbenzol), DMSO, DMF, Pyridin und Wasser. In einigen Fällen ist es zweckmässig unter Sauerstoffausschluss zu arbeiten. Die Reaktionstemperatur kann zwischen OOC und 2000C liegen, vorzugsweise zwischen 350C und 1100C. Die erfindungsgemässen Stoffe lassen sich nach Verfahrensvariante 3 herstellen, indem man Disulfide der Formel V mit Carbonylverbindungen der Formel III zur Reaktion bringt /vergl. Phosphorus and Sulfur 3, 309-314, (1977)/ EMI9.1 Die Reaktion wird durch Säuren (z.B. p-ToluolsulEonsäure) katalysiert. Als Lösungsmittel kommen in Frage: Benzol, Toluol, Pyridin, DMSO und DMF. Die Reaktionstemperatur kann zwischen 200C und 1800C liegen, vorzugsweise zwischen 35 C und 1100C. 5 Ist zweckmässig unter Sauerstoffausschluss zu arbeiten. Die Reaktion wird meist mit äquimolekularen Mengen der Ausgangsmaterialien durchgeführt, gelegentlich wird auch ein Überschuss (bis zu 110 %) an Carbonylverbindung verwendet. Die erfindungsgemässen Stoffe der Formel I lassen sich nach Verfahrensvariante 4 herstellen, indem man Disulfide der Formel V mit Alkinen der Formel VI zur Reaktion bringt /vgl. J. Heterocyclic Chem. 17, 377 (1980) 7. EMI10.1 Die Reaktion wird vorzugsweise mit äquimolekularen Mefrqen der Ausgangsmaterialien durchgeführt, gelegentlich wird auch ein Überschuss (bis zu 110 %) an Alkin (VI) verwendet. Als Lösungsmittel kommen in Frage: Alkohole (z.B. Methanol, Ethanol), Ether, Kohlenwassserstoffe (z.B. Benzol, Toluol), chlorierte Kohlenwasserstoffe, DMSO, DMF und Pyridin. Die Reaktionstemperatur liegt zwischen 200C und 1800C, vorzugsweise zwischen 350C und 1200C. Es ist zweckmässig unter Sauerstoffausschluss zu arbeiten. Erfindungsgemässe Stoffe der Formel I, bei denen R3 für Alkyl (gegebenenfalls substituiertes) steht, lassen sich aus den entsprechenden Verbindungen, bei denen R für Wasserstoff steht, nach den üblichen Alkylierungsmethoden herstellen, z.B. durch Umsetzung mit CH3J, C2H5Br oder ¯¯ -Bromacetophenon. Der Nachweis der lipoxygenasehemmenden Eigenschaften der erfindungsgemässen Verbindungen, erfolgte analog der Methode von Bailey et al., Journal of Biol. Chemistry 255, 5996, (1980) und nach Blackwell und Flower, Prostaglandins 16, 417 (1978). Bei dieser Testmethode wird der Metabolismus radioaktiv markierter Arachidonsäure an gewaschenen Humanthrombozyten herangezogen. Bei diesem in vitro Test werden die radioaktiv markierten Metaboliten aus dem Reaktionsansatz extrahiert und dünnschichtchromatographisch getrennt. Das Autoradiogramm wird am Dünnschicht-Scanner ausgewertet. Bei diesen Testbedingungen werden die markierten Metaboliten von der nicht umgesetzten Arachidonsäure getrennt und sind anschliessend quantitativ auswertbar. Die Verteilung der Radioaktivität auf die während der Metabolisierung gebildeten Cyclooxygenaseprodukte Thromboxan B2 (TXB2) und 12-Hydroxy-5,8, 10-heptadekatriensäure (HHT) bzw. das Lipoxygenaseprodukt 12-Hydroxy-5,8,11,14-eikosatetraensäure (HETE) unter we.- Einfluss der Inhibitoren stellt ein Mass für die He@@@ng der Enzyme dar. Die Lipoxygenasehemmung der erfindungsgemässen Verbindungen lässt sich an der Hemmung der HETE-Synthese messen. Es zeigt sich, dass die Synthese von TXB2 und von HHT un- beeinflusst bleibt, während der Arachidonsäureumsatz abnimmt. Wie aus der nachfolgenden Tabelle ersichtlich ist, bewirken die erfindungsgemässen Verbindungen eine aignifi- kante Hemmung der Plättchenlipoxygenase (HETE-Synthese). (Vergl. Tab. 1) Analog den vorstehenden Ausführungen lassen sich die lipoxygenasehemmenden Eigenschaften der erfindungsgemässen Verbindungen auch an Leukozyten nachweisen. Die polymorphkernigen Leukozyten des Menschen und des Kaninchens metabolisieren die Arachidonsäure zu 5-Hydroxy-5,8,11,14-eikosatetraensäure (5-HETE) und Leuko trieb B4 (5S, 12R-Dihydroxy-6 cis, 8,10-trans-14 cis e kosatetraensäure). Die Hemmung der Freisetzung von 5-HETE und Leukotrien B4 aus den Leukozyten stellt ein Mass für den lipoxygenasehemmenden Effekt der erfindungs gemässen Verbindungen dar. (Vergl. Tab. 1) Der Test mit den Humanleukozyten wurde nach Borgeat und Samuelsson (j. Biol. Chem. 254; 2643, 1979 und Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 76, 2148 1979), mit Kaninchenleukozyten nach Walker und Parish (Inter. Archs. Allergy appl. Immun. 66, 83, 1981) durchgeführt. Der Nachweis der Prostacyclin-stimulierenden Wirkung erfolgte durch Bestimmung der Freisetzung von Prostacyclin nach einstündiger Inkubation von Kaninchenaortenstreifen mit den erfindungsgemässen Verbindungen (analog nach Moncada et al., Lancet 1977, I, 18) und anschliessender radioimmunologischer Bestimmung des stabilen Prostacyclinmetaboliten 6-Keto-PGF 1 (B.M. Peskar et al. FEBS Letters 121, 25, 1980). Die erfindungsgemässen Verbindungen sind auch in vivo wirksam. Diese Wirkung wird durch die Messung der Hemmung der Leukozytenmigration nach an sich bekannten Methoden nachgewiesen (vgl. Higgs et al., Biochemical Pharmacology 28, 1959, (1979) und Eur. J. Pharmacol. 66, 81 (1981)). Die neuen Wirkstoffe können in bekannter Weise in die üblichen Formulierungen, wie Tabletten, Kapseln, Dragees, Pillen, Granulate, Aerosole, Sirupe, Emulsionen, Sus pensionen und Lösungen, unter Verwendung inerter, nichttoxischer pharmazeutisch geeigneter Trägerstoffe oder Lösungsmittel überführt werden. Hierbei sollte die therapeutisch wirksame Verbindung jeweils in einer Kon zentratlon von etwa 0,5 bis 90 Gew.-% der Gesamtmischung vorhanden sein, d.h. in Mengen, die ausreichend sind, um den angestrebten Dosierungsspielraum zu erreichen. Die Formulierungen werden beispielsweise hergestellt durch Verstrecken der Wirkstoffe mit Lösungsmitteln und/oder Trägerstoffen, gegebenenfalls unter Verwendung von Emulgiermitteln und/oder Dispergiermitteln, wobei z.B. im Falle der Benutzung von Wasser als Verdünnungmittel gegebenenfalls organische Lösungsmittel als Hilfslösungsmittel verwendet werden können. Als Hilfsstoffe seien beispielhaft aufgeführt: Wasser, nicht-toxische organische Lösungsmittel, wie Paraffine (z.B. Erdölfraktionen), pflanzliche Öle, (z.B. Erd nuss-/Sesamöl), Alkohole (z.B. Ethylalkohol, Glycerin), Glykole (z.B. Propylenglykol, Polyethylenglykol), N-Alkylpyrrolidone, feste Trägerstoffe, wie z.B. natürliche Gesteinsmehle (z.B. Kaoline, Tonerden, Talkum, Kreide), synthetische Pesteinsmehle (z.B. hochdisperse Kieselsäure, Silikate), Zucker (z.B. Roh-, Milch- und Traubenzucker), Emulgiermittel, wie nicht-ionogene anionische Emulgatoren (z.B. Polyoxyethylen-Fettsäure-Ester, Polyoxyethylen-Fettalkohol-Ether, Alkylsulfonate und Arylsulfonate), Dispergiermittel (z.B. Lignin, Sulfitablaugen, Methylcellulose, Stärke und Polyvinylpyrrolidon) und Gleitmittel (z.B. Magneslumstearat, Talkum, Stearinsäure und Natriumlaurylsulfat). Die Applikation erfolgt in üblicher Weise, vorzugsweise oral oder parenteral, insbesondere cutan. Im Falle der oralen Anwendung können Tabletten selbstverständlich ausser den genannten Trägerstoffen auch Zusätze wie Natriumcitrat, Calciumcarbonat und Dicalciumphosphat zusammen mit verschiedenen Zuschlagstoffen, wie Stärke, vorzugsweise Kartoffelstärke, Gelatine und dergleichen enthalten. Weiterhin können Gleitmittel, wie Magnesiumstearat, Natriumlaurylsulfat und Talkum zum Tablettieren mitverwendet werden. Im Falle wässriger Suspensionen und/oder Elixieren, die für orale Anwendungen gedacht sind, können die Wirkstoffe ausser mit den obengenannten Hilfsstoffen mit verschiedenen Geschmacksaufbesseren oder gefärbten bzw. farbgebenden Stoffen versetzt werden. Für den Fall der parenteralen Anwendung können Lösungen der Wirkstoffe unter Verwendung geeigneter flüssiger Trägermaterialien eingesetzt werden. Im allgemeinen hat es sich als vorteilhaft erwiesen, bei intravenöser Applikation Mengen von etwa 0,01 bis 10 mg/kg, vorzugsweise etwa 0,05 bis 5 mg/kg Körpergewicht pro Tag zur Erzielung wirksamer Ergebnisse zu verabrei chen, und bei oraler Applikation beträgt die Dosierung etwa 0,05 bis 100 mg/kg, vorzugsweise 0,1 bis 10 mg/kg Körpergewicht pro Tag. Trotzdem kann es gegebenenfalls erforderlich sein, von den genannten Mengen abzuweichen, und zwar in Abhängig keit zur Körpergewicht bzw. der Art des Applikationsweges, aber auch aufgrund der Art und deren individuellem Verhalten gegenüber dem Medikament bzw. der Art von dessen Formulierung und dem Zeitpunkt bzw. Intervall, zu welchem die Verabreichung erfolgt. So kann es in einigen Fällen ausreichend sein, mit weniger als der vorgenannten Mindestmenge auszukommen, während in anderen Fällen die genannte obere Grenze überschritten werden muss. Im Falle aer Applikation grösserer Mengen kann es empfehlenswert sein, diese in mehrere Einzelgaben über den Tag zu verteilen. Die obigen Ausführungen gelten für die Applikation sowohl in der Human- als auch in der Tiermedizin in sinngemäss gleicher Weise. Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern: (siehe auch Tabelle 1). Beispiel 1 3-Methy1-4H-1,4-benzothiazin-2-carbonsäure-(2-cyanethyl)- ester EMI17.1 10 g (0,08 Mol) 2-Aminothiophenol und 12,4 g (0,08 Mol) Acetessigsäure-(2-cyanethyl)-ester wurden in 40 ml Dimethylsulfoxid gelöst. Das Gemisch wurde 2 h zum Sieaen erhitzt und nach dem Erkalten mit 250 ml Wasser- versetzt. Es bildete sich ein Niederschlag, der abgesaugt und aus Isopropanol umkristallisiert wurde. Fp. 152-1540C Ausbeute: 8,2 g (39 % d.Th.). In gleicher Weise liessen sich folgende Präparate herstellen: EMI17.2 EMI18.1 <tb> <SEP> R1 <SEP> R2 <SEP> R3 <SEP> R4 <SEP> R5 <SEP> Fp. <tb> -C 2CH3 <SEP> H3 <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> 1500C <tb> 3 <SEP> -C 2 <SEP> 3 <SEP> CH3 <SEP> 'Q-3 <SEP> H <SEP> H <SEP> 1180C <tb> 4 <SEP> -C 2C2H5 <SEP> -CH2-CH3 <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> 1 <SEP> 22 <SEP> OC <tb> 5 <SEP> C <SEP> -CH3 <SEP> CH, <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> 1610C <tb> 6 <SEP> -C33-(C)2-CN <SEP> CH3 <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> 1540C <tb> 7 <SEP> C <SEP> -C 2C2E; <SEP> CH2-0CH3 <SEP> H <SEP> H <SEP> H <tb> <SEP> LL <SEP> 2 <SEP> <tb> 8 <SEP> -CO2 <SEP> (CH2)2 <SEP> 2-SCH3 <SEP> -CH3 <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> 132 <SEP> OC <tb> 9 <SEP> 24H9(n) <SEP> CH3 <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> 86"C <tb> 10 <SEP> -CO2-(CH2)2-OCH3 <SEP> -CH3 <SEP> -cH3 <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> 1080C <tb> 11 <SEP> -CO-CH3 <SEP> -CH3 <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> 196 <SEP> OC <tb> 12 <SEP> -CO2-(CH2)2-Ph <SEP> -CH3 <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> 136"C <tb> 13 <SEP> -C02-C-P <SEP> < <SEP> CH3 <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> 155 <SEP> OC <tb> 14 <SEP> H <SEP> /CH3 <SEP> -C-N/ <SEP> 3 <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> 1630C <tb> <SEP> m <tb> <SEP> lochs <tb> 15 <SEP> ¸ <SEP> -CH3 <SEP> H <SEP> H <SEP> H <tb> 15 <SEP> -CO-Ph <SEP> H <SEP> -CH2-Ph <SEP> H <SEP> H <SEP> 1710C <tb> 16 <SEP> -CO-Ph <SEP> H <SEP> CH3 <SEP> H <SEP> H <SEP> 1610C <tb> 17 <SEP> -C32CH3 <SEP> CH3 <SEP> H <SEP> 7-CH3 <SEP> H <tb> 18 <SEP> -C022H5 <SEP> H <SEP> H <SEP> 7-C1 <SEP> H <tb> 19 <SEP> -CO-CHj <SEP> -CH3 <SEP> H <SEP> 7H3 <SEP> H <tb> 25 <SEP> -CO <SEP> -(CH2) <SEP> -CN <SEP> CH <SEP> -C-j <SEP> H <SEP> 6CH3 <SEP> H <tb> 21 <SEP> iCH2)2-Ph <SEP> H <SEP> H <SEP> 6-C1 <SEP> H <tb> 22 <SEP> -CO < -(CH2)2-CN <SEP> I3 <SEP> H <SEP> 6-CF3 <SEP> H <tb> (Fortsetzung) EMI19.1 <tb> <SEP> R1 <SEP> R2 <SEP> R3 <SEP> R4 <SEP> R <SEP> Fp. <tb> 23 <SEP> t <SEP> CH3 <SEP> H <SEP> H <SEP> H <tb> <SEP> I <SEP> II <tb> 24 <SEP> N <SEP> -CH3 <SEP> H <SEP> H <SEP> H <tb> <SEP> N <tb> 25 <SEP> i <SEP> ) <SEP> CH3 <SEP> H <SEP> H <SEP> H <tb> 26 <SEP> -C 2-cH2-cH2-scH3 <SEP> -CH3 <SEP> CH3 <SEP> H <SEP> 7-C1 <SEP> H <SEP> 1 <SEP> 23 <SEP> OC <tb> Beispiel 27 3-Benzyl-4H-1,4-benzothiazin-2-carbonsäure-ethylester EMI19.2 Zu einer siedenden Lösung von 24,8 g (0,1 Mol) 2,2' Dithiodianilin und 100 mg p-Toluolsulfonsäure in 300 ml Toluol wurde unter Stickstoff eine Lösung von 20,6 g (0,1 Mol) 4-Phenylacetessigsäureethylester in 100 ml Toluol getropft. Das Gemisch wurde 5 Stunden am Wasserabscheider gekocht. Nach dem Erkalten wurde mit Sodalösung gewaschen, die organische Phase abgetrennt, mit Na2SO4 getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde chromatographisch (Kieselgel 0,063-0,2) aufgetrennt. Es wurden 4,8 g vom Fp. 140-1430C erhalten. In gleicher Weise (wie Beispiel 27) liessen sich folgende Präparate herstellen: EMI20.1 Beisp. R1 R2 R3 R4 Fp. 28 -CO2-(CH2)2-CN CH3 H 7-OCH3 168 C 29 -CO2-(CH2)2-SCH3 CH3 H 7-CH3 154 C Beispiel 30 7-Ethoxy-4H-1 ,4-benzothiazin-2-carbonsäure-ethylester EMI21.1 Eine Lösung von 5,05 g 4,4'-Diethoxy-2,2'-Dithiodianilin und 2,94 g Propiolsäureethylester in 7,5 ml Dimethylsulfoxid wurde 1,5 Std. unter STickstoff auf 1300C erhitzt. Nach dem Erkalten wurde das Gemisch mit Eiswasser versetzt. Es bildete sich ein Niederschlag, der abgesaugt und in Essigester gelöst wurde. Diese Lösung wurde zweimal mit Wasser gewaschen, mit Na2SO4 getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde aus Methanol umkristallisiert. Fp. 1720C Ausbeute: 2,3 g In gleicher Weise (wie Beispiel 30) liessen sich folgende Präparate herstellen: EMI22.1 Beisp. R1 R3 R4 Fp. 31 -CO2-C2H5 H H 142 C 32 -CO2-C2H5 H 7-OCH3 1330C EMI23.1 3,15 g (0,01 Mol) 3,0 q (0,03 Mol) N-Methylpiperazin 50 ml DMSO Substanzen zusammengegeben und 1,5 Std. bei 50"C laufen lassen. DMSO von der Ölpumpe aldest., Rückstand mit H2O/CH2Cl2 extrahiert, org. Phase abgetrennt und eingeengt, Rückstand aus Aceton umkrist. Ausbeute: 1,4 g Fp.: 156-1590C. Beispiel 34 EMI23.2 8,8 g (0,023 Mol) 250 ml als Methanol 880 mg Pd/Kohle Insgesamt 16 Std. bei RT H2 eingeleitet, Kontakt abgesaugt ML eingeengt, Rückstand aus Aceton/Ether umkrist. Ausbeute: 4,5 g Fp.: 180-1860C Beispiel 35 EMI24.1 2,0 g (0,063 Mol). 20 ml Dioxan 20 ml 6 %ige NaOH Substanzen zusammengeben und 4 Std. auf 500C erwärmen. Dioxan am Rotowpor abziehen, mit wenig H20 verdünnt, filtriert. Filtrat mit HCl angesäuert, 24 Std. stehen lassen und abgesaugt. Ausbeute: 1,5 g Fp.: 176-1800C Beispiel 36 EMI24.2 2,0 g (0,0053 Mol) 20 ml Dioxan 20 ml 6 %ige NaOH Substanzen zusammengegeben und 3 Std. bei 500C laufen lassen, Dioxan am Rotowpor abgezogen, Rückstand in wenig H20 aufgenommen, filtriert. Filtrat mit HCl angesäurert, noch 24 Std. stehen, Kristalle abgesaugt. Ausbeute: 1,8 g Fp.: > 2500C Beispiel 37 EMI25.1 MG = 266,3 1,0 g (0,00357 Mol) 20 ml Dioxan/H2O 0,143 g NaOH Substanzen zusammengegeben und 3 Std. auf RE erwärmt. Dioxan/H20 an der Ölpumpe abdest. Rückstand in wenig H20 aufgenommen, filtriert, mit HCl angesäuert und 24 h stehen lassen. Kristalle abgesaugt. Ausbeute: 0,4 g Fp.: 193-1950C Beispiel 38 EMI26.1 3,15 g (0,01 Mol) 50 ml abs. Dioxan 1,57 g Pd/Kohle Im 100 ml bei RT hydrieren. Nach 3 Std. RT Kontakt abgesaugt, ML eingeengt, Rückstand in Petrolether aufgeschlämmt und abgesaugt. Ausbeute: 2,81 g = 98,6 % d.Th. Fp.: 147-1500C Cyclisierung der offenkettigen Vorstufen mit Kaliumtert.-butylat Allgemeine Vorschrift: Man legt 0,01 Mol des @ -(subst.) Phenylsulfinyl-B- ethylaminoacrylsäureesters in 50 ml abs. DMSO vor und gibt bei Raumtemperatur 0,01 Mol frisch sublimiertes Kalium-tert.-butylat portionsweise zu. Nach 8 Stunden bei 1000C wird das DMSO i.Vak. abgezogen, der Rückstand in Wasser/Dichloromethan aufgenommen und die organische Phase abgetrennt. Nach Einengen wird der Rückstand mit Ether kristallisiert. EMI27.1 Beispiel <SEP> dargest. <SEP> Verbindungen <SEP> Fp <SEP> ( C) <SEP> (Ausbeute) <SEP> (%) <SEP> NMR <SEP> (Solvens) <tb> 39 <SEP> FGG <SEP> 1578 <SEP> 172-175 <SEP> (90) <SEP> (CDCl3) <SEP> #=1,5 <SEP> (3) <SEP> tr, <tb> <SEP> # <SEP> J=7, <SEP> #=3,9 <SEP> (3) <SEP> s, <tb> <SEP> #=4,2 <SEP> (2) <SEP> q, <SEP> J=7, <SEP> #=7,45 <tb> <SEP> (1) <SEP> d, <SEP> J=9, <SEP> #=7,6 <SEP> (1) <SEP> dd, <tb> <SEP> J=9, <SEP> J=3, <SEP> #=8,0 <SEP> (1) <SEP> d, <tb> <SEP> J=3, <SEP> #=8,2 <SEP> (1) <SEP> s <tb> 40 <SEP> FGG <SEP> 1573 <SEP> 162-166 <SEP> (90) <SEP> (CDCl3) <SEP> : <SEP> #=1,3 <SEP> (3) <SEP> tr, <tb> <SEP> # <SEP> J=7, <SEP> #=,3,45 <SEP> (2) <SEP> tr, <SEP> J=7, <tb> <SEP> #=3,7 <SEP> (3) <SEP> s, <SEP> #=6,4 <SEP> (1) <SEP> d, <tb> <SEP> J=9, <SEP> #=6,9 <SEP> (1) <SEP> s, <SEP> #=7,55 <tb> <SEP> (1) <SEP> d, <SEP> J=3, <SEP> #=7,75 <SEP> (1) <tb> <SEP> dd, <SEP> J=9, <SEP> J=3 <tb> 41 <SEP> FGG <SEP> 1574 <SEP> 185-189 <SEP> (85) <SEP> (CDCl3) <SEP> : <SEP> #=1,55 <SEP> (4) <SEP> tr, <tb> <SEP> # <SEP> J=8, <SEP> #=3,9 <SEP> (3) <SEP> s, <SEP> #=4,3 <tb> <SEP> (2) <SEP> q, <SEP> J=8, <SEP> #=7,65 <SEP> (1) <SEP> d, <tb> <SEP> J=9, <SEP> #=8,25 <SEP> (1) <SEP> s, <SEP> #=8,5 <tb> <SEP> (1) <SEP> dd, <SEP> J=9, <SEP> J=3, <SEP> #=8,9 <tb> <SEP> (1) <SEP> d, <SEP> J=8 <tb> 42 <SEP> FGG <SEP> 1558-1 <SEP> 163-166 <SEP> (76) <SEP> (CDCl3) <SEP> : <SEP> #=1,3 <SEP> (3) <SEP> tr, <tb> <SEP> # <SEP> J=7, <SEP> #=3,4 <SEP> (2) <SEP> q, <SEP> J=7, <tb> <SEP> #=3,75 <SEP> (3) <SEP> s, <SEP> #=6,4 <SEP> (1) <SEP> s, <tb> <SEP> #=6,9 <SEP> (1) <SEP> s, <SEP> #=7,4 <SEP> (1) <SEP> s <tb> EMI28.1 Beispiel <SEP> dargest. <SEP> Verbindungen <SEP> Fp <SEP> ( C) <SEP> (Ausbeute) <SEP> (%) <tb> 43 <SEP> FGG <SEP> 1562 <SEP> 157-162 <SEP> (85) <SEP> (CDCl3) <SEP> : <SEP> #=1,55 <SEP> (3), <tb> <SEP> # <SEP> tr, <SEP> J=7, <SEP> #=3,9 <SEP> (3) <SEP> s, <tb> <SEP> #=4,25 <SEP> (2) <SEP> q, <SEP> J=7, <tb> <SEP> #=7,6 <SEP> (1) <SEP> s, <SEP> #=8,0 <SEP> (1) <SEP> s, <tb> <SEP> #=8,7 <SEP> (1) <SEP> s <tb> Tabelle 1 (Wirkungsangabent) EMI29.1 <tb> Substanz <SEP> Minimale <SEP> Konzentration <tb> <SEP> für <SEP> die <SEP> Hemmung <SEP> der <SEP> Lipoxy <tb> Bei- <SEP> genase <SEP> in <SEP> Kaninchen-PMN-Leu <tb> ko <SEP> zyten <SEP> in <SEP> w/ml <tb> <SEP> ko <SEP> zyte <SEP> in <SEP> q/ml <tb> C <SEP> S <SEP> X <SEP> CQ CH2CH2CN <SEP> 5x10 <SEP> 7-1 <SEP> 10-6 <tb> 1 <tb> <SEP> H <tb> 5 <SEP> COO-0 <SEP> 5x10-7 <SEP> 0-6 <tb> <SEP> 1 <tb> CH3 <tb> <SEP> H <tb> 13 <SEP> COO-CH2C6H5 <SEP> 5x10 <SEP> -7 <SEP> 1 <tb> <SEP> N <SEP> CH-3 <tb> <SEP> H <tb> 2 <SEP> C <SEP> É <SEP> CE3 <SEP> 5x10 <SEP> -7 <SEP> - <SEP> 10 <tb> <SEP> H <SEP> 3 <tb> 4 <SEP> aX <SEP> CO2C2H5 <SEP> 5x10 <SEP> -7 <SEP> -6 <tb> <SEP> H <SEP> 2 <SEP> 5 <tb> 8 <SEP> ¸) <SEP> 10 <SEP> CO2CH2CH2 <SEP> S <SEP> CH3 <SEP> 5x10 <SEP> 7 <SEP> - <SEP> 10 <tb> <SEP> H <SEP> 3 <tb> Tabelle 1 (Fortsetzung) EMI30.1 <tb> Substanz <SEP> Minimale <SEP> Konzentration <SEP> für <tb> <SEP> die <SEP> Hemmung <SEP> der <SEP> Lipoxyge Bei- <SEP> nase <SEP> Hemmung <SEP> in <SEP> Kaninchen-PMN-Leu <tb> spiel <SEP> kozyten <SEP> in <SEP> g/ml <tb> <SEP> L <SEP> L <SEP> L <SEP> O <tb> 12 <SEP> 106 <tb> <SEP> CH, <tb> C <SEP> SXC02C4H9 <SEP> 1 <SEP> o¯6 <tb> 11 <SEP> C <SEP> t <SEP> 106 <tb> <SEP> Cl <SEP> w <SEP> S <SEP> CH3 <tb> 26 <SEP> W <SEP> NH <SEP> X <SEP> CH3 <SEP> 10 <SEP> -6.5x10-7 <tb> <SEP> NH <SEP> CH3 <tb> <SEP> OCH <SEP> zu <SEP> t <SEP> C 2CH2CH2CN <tb> 28 <SEP> S <SEP> 106 <tb> <SEP> H <SEP> 3 <tb> <SEP> NOCH <tb> 32 <tb> <SEP> H <tb> Tabelle 1 (Fortsetzung) EMI31.1 <tb> Substanz <SEP> Minimale <SEP> Konzentration <SEP> für <tb> Bei- <SEP> die <SEP> Hemmung <SEP> der <SEP> Lipoxygespiel <SEP> nase <SEP> in <SEP> Kaninchen-PMN-Leukozyten <SEP> in <SEP> g/ml <tb> <SEP> NO <SEP> -6 <tb> <SEP> NO2 <SEP> S <SEP> xCOOH <SEP> 5 <SEP> x <SEP> 10 <tb> <SEP> C2H5 <tb> <SEP> NO2 <SEP> < <SEP> t <SEP> COOCH3 <SEP> 5 <SEP> x <SEP> 10 <SEP> 6 <tb> <SEP> N <tb> <SEP> C2H5 <tb> <SEP> H5C2 <SEP> 5 <SEP> 3, <SEP> 2 <SEP> 2 <SEP> 5 <SEP> 10 <SEP> -5X10 <tb> <SEP> H <tb> <SEP> 29 <SEP> C <SEP> t <SEP> Co2CH2CH2-S <SEP> CH3 <SEP> -6 <tb> <SEP> H <tb>

Claims: Patentansprüche 1. 4-H-1,4-Benzothiazine der allgemeinen Formel Ia EMI32.1 worin R1 für Wasserstoff, Aryl (gegebenenfalls substitu iertes), Hetaryl (gegebenenfalls substituiertes) oder EMI32.2 Rê für Alkyl (gegebenenfalls substituiertes) R für H ; Alkyl (gegebenenfalls substituiertes) R41 R5 für H, Alkyl (gegebenenfalls substituiertes); Halogen; Hydroxy; Alkoxy; NO2; Acyloxy, Cyano, Alkylsulfonyl; Arylsulfonyl, wobei R4 und R5 gleich oder verschieden sein können, R6 für Amino (gegebenenfalls substituiertes); Cycloalkoxy, substituiertes Methoxy der Formel 8 -O-CH2-R wobei R8 für gegebenenfalls substituiertes Alkyl oder gegebenenfalls substituiertes Aryl steht, mit der Massgabe, dass R8nicht unsubstituiertes Methyl bedeutet, jedoch mit der Bestimmung, dass, enn R nicht Wasser stoff ist, R6 auch für Alkyl, Aryl, Methoxy und thoxy steht. 2. 4 H-1,4-Benzothiazine der allgemeinen Formel I EMI33.1 worin R1 für Wasserstoff, Aryl (gegebenenfalls substitu iertes), Hetaryl (gegebenenfalls substituiertes), Alkyl (gegebenenfalls substituiertes), Alkoxy, Cyano, -CO-R6, R2 für Wasserstoff, Alkyl (gegebenenfalls substi tuiertes), Aryl (gegebenenfalls substituiertes), -CO-R6, R3 für Wasserstoff, Alkyl (gegebenenfalls substi tuiertes) R4, R5 für Wasserstoff, Alkyl (gegebenenfalls substi tuiertes), Halogen, Hydroxy, Alkoxy, Nitro, Acyloxy, Cyano, Alkylsulfonyl, Arylsulfonyl und wobei R4 und R5 gleich oder verschieden sein können, R6 für Wasserstoff, Alkyl (gegebenenfalls substitu lertes), Aryl (gegebenenfalls substituiertes), Cycloalkyl, Amino (gegebenenfalls substituiertes), Hydroxy, Alkoxy (gegebenenfalls substituiertes), Cycloalkoxy steht, zur Verwendung bei der Bekämpfung von Krank heiten. 3. Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäss Anspruch 2 zur Verwendung bei der Bekämpfung von Krankheiten, vorzugsweise als Lipoxygenasehemmer, Antiphlogistika und/oder Antimetastatika. 4. Arzneimittel enthaltend mindestens eine Verbindung der allgemeinen Formel I gemäss Anspruch 2. 5. Verwendung von Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäss Anspruch 2 zur Bekämpfung von Krankheiten, vor zugsweise als Lipoxygenasehemmer, Antiphlogistika und/oder Antimetastatika. 6. Verfahren zur Herstellung von Arzneimitteln enthal tend mindestens eine Verbindung der allgemeinen For mel I gemäss Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der allgemeinen Formel I gegebenen falls unter Verwendung von üblichen Hilfs - und Träger stoffen in eine geeignete Applikationsform überführt. 7. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der all gemeinen Formel I gemäss Anspruch 2, dadurch gekenn zeichnet, dass man 2-Aminothiophenole der Formel II EMI35.1 mit Verbindungen der Formel III EMI35.2 in Dimethylsulfoxid bei Temperaturen zwischen 50 C und 2000C umsetzt, wobei die angegebenen Reste die im Anspruch 2 angegebene Bedeutung besitzen. 8. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der all gemeinen Formel I gemäss Anspruch 2, dadurch gekenn zeichnet, dass man 2-Aminothiophenole der Formel II EMI35.3 mit Verbindungen der Formel IV EMI36.1 bei Temperaturen zwischen OOC und 2000C umsetzt, wo bei die Reste die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen und X für Halogen und Y für Sauerstoff, Al kyl-N oder Aryl-N steht. 9. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der all gemeinen Formel I gemäss Anspruch 2, dadurch gekenn zeichnet, dass man Disulfide der Formel V EMI36.2 mit Carbonylverbindungen der Formel III EMI36.3 gegebenenfalls in Gegenwart von Säuren bei Tempera turen zwischen 200C und 1800C umsetzt, wobei die Reste die im Anspruch 2 angegebene Bedeutung besitzen. 10. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allge meinen Formel I gemäss Anspruch 2, dadurch gekenn zeichnet, dass man Disulfide der Formel V EMI37.1 bei Temperaturen zwischen 200C und 1800C umsetzt, wobei die aufgeführten Reste die im Anspruch 2 angegebene Bedeutung besitzen.

Inventors: BUSSE, WOLF-DIETER, DR., GRUTZMANN, RUDI, DR., MARDIN, MITHAT, DR., MEYER, HORST, DR., NIEMERS, EKKEHARD, DR., Grützmann, Rudi, Dr.
Applicants: BAYER AG
Application year: 1983
Main classification: C07D279
IPC codes: A61K31, A61P7, A61P9, A61P43, A61P35, A61P37, A61P11, A61P29, C07D279