PROCESS FOR THE PREPARATION OF A DIPEPTIDE ESTER FROM L-ASPARTIC ACID

Abstract: 1. Process for the preparation of methyl ester of alpha-L-aspartyl-L-phenylalanine by hydrogenating the methyl ester of N-carbobenzoxy-L-aspartyl-L- phenylalanine, characterized by the fact that the hydrogenation is carried out by catalytic transfer using formic acid as hydrogen donor and in the presence of palladium as catalyst, and by the fact that the reaction is conducted in aqueous medium.

Description: Procédé de préparation d'un ester dipeptide d'acide L-aspartique La présente invention a pour objet la préparation de l'ester méthylique d'&alpha;-L-aspartyl-L-phénylalanine, en particulier le deblocage réducteur de l'ester méthylique de N-carbobenzoxy-&alpha;-L-aspartyl-L-phénylalanine. Depuis 1932, les carbamates de benzyle ont été largement introduits dans la synthèse des peptides pour le blocage du groupe amino. Ce groupe. de protection doit son intérêt 3 la grande sélectivité qu'il offre vis-avis des autres radicaux de blocage, surtout en ce qui concerne son élimination. En effet, l'introduction de ce groupe n'entraîne pas de racémisation, et pour l'éliminer, la réduction catalytique se révèle être une m4- thode particulièrement intéressante, étant donné que d'autres liaisons (amides, esters, etc. ..) ne sont pas attaquées par ce moyen de déblocage. L'emploi industriel de cette méthode intéressante est toutefois limité, car elle nécessite une technique inhabituelle. Au cours de l'hydrogéna- tion se forment du toluene et du CO2, ainsi la réaction ne peut pas etre exécutée en systeme fermé, il faut opérer dans un courant d'hydrogène qu'on laisse barboter au fond du réacteur. Cela nécessite un dispositif spécial, pour absorber le oe2 formé, puis pour récupérer l'hydrogène, qu'on utilise en grand excès. La littérature récente mentionne de nouvelles méthodes pour les ddbenzy- lations, où l'hydrogène est fourni par des donneurs d'hydrogène organi- ques, tels que le cyclohexène, 1,4-cyclohexadiène, l'acide formique, etc... La demanderesse a trouvé, et c'est ce qui fait l'objet de cette invention, que le déblocage de l'ester méthylique de N-carbobenzoxy-a-L-aspartyl-L phénylalanine s'effectue pratiquement avec des rendements quantitatifs, et plus rapidement par hydrogénation par transfert catalytique, en utilisant comme donneur d'hydrogene l'acide formique en présence d'un catalyseur de palladium. Avantageusement, on utilise comme catalyseur le palladium sur charbon 5%, dans des quantités de 2 b 10% par rapport a la matiere première. Le plus souvent, on effectue la réaction avec 2 a 10 moles d'acide formique par rapport à 1 mole de N-carbobenzoxy-derive-, mais il est possible d'utiliser aussi comme solvant l'acide formique. Selon un mode d'opération particulièrement avantageux, on exécute la réac- tion dans l'eau, en présence de 4 moles d'acide formique par rapport au produit, à des températures de 40-45 C. La fin de la réaction est contrôlée par analyse chromatographique en couche mince, qui indique une transformation & 100* après 2-3 heures; on filtre alors le catalyseur à chaud, refroidit la solution limpide incolore et ajuste le pH avec NH4OH & 25% à 4,8-5,3 où l'ester méthylique d'v-L-aspartyl-L-phenylalanine précipite. Une autre façon de réalisation favorable consiste a faire la réaction dans l'alcool, ainsi le produit final cristallise. On acidifie le mélange réactionnel avec HCl aqueux - ainsi le produit passe en solution - filtre le catalyseur, puis précipite la base. Une autre méthode très convenable s' effectue dans une solution d'acide acétique aqueux; ainsi, on opere tout au long de la réaction en solution, puis, à la fin, on précipite le produit en réglant le pH à des valeurs comprises entre 4,8 et 5,3. Le choix du solvant détermine la température et le temps optimal de réaction. En général, on mene la réaction & des températures se situant entre 20 et 700C, pendant 30 minutes à 3 heures. L'exemple suivant illustre la présente invention sans aucunement en limiter la portée. Exemple On prépare une suspension de 85,7 g (0,2 mole) d'ester méthylique de Ncarbobenzoxy-L-aspartyl-L-phénylalanine contenant 90% d'&alpha; et 10% de B-iso- mère, dans 850 ml d'eau; on y ajoute 36,8 g (0,8 mole) d'acide formique à 98%, puis 2,5 g Pd/C à 5%. Dans un courant d'azote on chauffe le mélange sous agitation lente à 40-45 C, où on le tient pendant 3 heures, après quoi le contrôle fait par chromatographie couche mince indique que la debenzylation est terminée; mis à part des isomères a et B du produit final, on remarque des impuretés totales de 2%. Enfin, on monte la température à 65 C, filtre le catalyseur, puis cristallise le produit en ramenant le pH entre 4,8 et 5,2 avec environ 27 ml de NH40H à 25%. On brasse le précipité pendant 3 heures entre O et 50c, puis on filtre et sèche le produit. On obtient ainsi 49,3 g d'ester méthylique d'&alpha;-L-aspartyl-L- phénylalanine, correspondant a un rendement de 83,3%, qui contient 0,4% de ss-isomère.

Claims: Revendications 1) Procédé de préparation d'ester méthylique d'a-L-aspartyl-L-phénylala- nine avec hydrogénation par transfert catalytique à partir d'ester me- thylique de N-carbobenzoxy-L-aspartyl-L-phénylalanine, en utilisant l'acide formique comme donneur d'hydrogene en présence d'un catalyseur de palladium. 2) Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on emploie le palladium sur charbon comme catalyseur, dans des quantités de 2 & 109 par rapport au produit à debenzyler. 3) Procédé selon les revendications 1 et 2, caractérisé en ce qu'on effec tue la réaction en milieu aqueux. 4) Procédé selon les revendications 1 et 2, caractérisé en ce qu'on effec aqueux, tue la réaction dans un alcool aliphatique 'comportant 1-4 atomes de carbone. 5) Procédé selon les revendications 1 et 2, caractérisé en ce qu'on effec tue la réaction dans un acide aliphatique aqueux. 6) Procédé selon les revendications 1-5, caractérisé en ce qu'on opere a une température comprise entre 20 et 700C.

Inventors: BAUM, LASZLO, DR., BLANC GERALD, SZABO, SUZANNE, Blanc Gérald
Applicants: ORGAMOL S.A.
Application year: 1983
Main classification: C07K1
IPC codes: C07K5, B01J23, C07C231, C07C67, C07B61