GEL-FORM ANTIMYCOTIC COMPOSITIONS FOR TREATING FUNGAL INFECTIONS OF THE BUCCAL CAVITY

Abstract: 1. Antimycotic agents in gel form for the treatment of fungal infections of the oral cavity, containing azole derivatives and customary formulating auxiliaries, characterized in that they contain 2.5 % - 17.5 % of cellulose ethers as the gel-forming agent and 0.1 - 1.5 % of xanthan gum as the stabiliser and/or gel-forming agent.

Description: Antimykotische Mittel in Gelform zur Behandlung von Pilzinfektionen der Mundhöhle Die vorliegende Erfindung betrifft neuartige antimykotische Mittel in Gelform zur Behandlung von Pilzinfektionen der Mundhöhle, die eine Depot-Wirkung, gute Hafteigenschaften und eine höhere Bioverfügbarkeit der Wirkstoffe aufweisen und dadurch eine Kurzzeittherapie ermöglichen. Für die Behandlung von Infektionen, vorwiegend durch Sprosspilze, der Mundhöhle, sind bereits Zubereitungen von antimykotischen Verbindungen bekannt geworden. Mit diesen Zubereitungen wurden für eine vollständige Sanierung 10 bis 21 Tage Therapiezeit benötigt. Um zu einer Verkürzung der Therapiedauer zu kommen, benötigt man, besonders zur Eliminierung der Keime, bzw. um eine mykologische Sanierung zu erzielen, eine gewisse Depot-Wirkung und eine höhere Bioverfügbarkeit der Wirkstoffe. Dafür sind die bekannten Formulierungen nur begrenzt geeignet. Wenn man nun ohne weitere Er höhung der Wirkstoffkonzentration eine Verkürzung der Therapiedauer erreichen will, muss man für eine optimale Bioverfügbarkeit des Wirkstoffes Sorge tragen. Erforderlich waren daher Formulierungen, die einerseits nach Auftragen auf die Mundschleimhaut eine ausreichende Haftfähigkeit aufweisen, andererseits den in der Formulierung enthaltenen Wirkstoff ausreichend, auch in Speichel gelöst, freisetzen können. Es wurde nun gefunden, dass solche Formulierungen antimykotischer Wirkstoffe, die als Gelbildner einen Celluloseether, insbesondere Hydroxypropylcellulose, Natriumalginat oder Propylenglykolalginat und ausserdem die üblichen Formulierungshilfsstoffe enthalten, optimale Hafteigenschaften und eine optimale Freisetzung des Wirkstoffes und damit eine verkürzte Therapiedauer durch das Erreichen von fungiziden Konzentrationen'des Wirkstoffes ermöglichen. Dieser Effekt wird dadurch erreicht, dass die Bioverfügbarkeit der in den Formulierungen enthaltenden Wirkstoffe, durch adhärierende Eigenschaften erhöht werden und dadurch die Wirkstoff-Freisetzung in Speichel gesteigert werden kann. Insbesondere wurde gefunden, dass solche Formulierungen antimykotischer Derivate die die oben genannten Gelbildner zusätzlich lineare hochmolekulare Polysaccharide als stabilisierende Gelbildner enthalten, die Wärmestabilität der Formulierungen und damit die Langzeithaltbarkeit wesentlich verbessern. Formulierungen ohne hochmolekularen Polysaccharid-Zusatz sind nur bis 30"C haltbar, über 300C tritt nach kurzer Zeit eine Phasentrennung auf, d.h. die Gelstruktur wird irreversibel zerstört. Formulierungen die neben den Gelbildnern zu sätzlich in geringen Mengen ein lineares hochmolekulares Polysaccharid enthalten sind bis 50 C stabil und dadurch wird die Haltbarkeit solcher Zubereitungen wesentlich erhöht. Die so hergestellten Mittel besitzen auch andere aussergewöhnliche Eigenschaften: Die Viskosität wird von Temperaturschwankungen kaum be einflusst; die adhärierenden Eigenschaften der Formulierungen werden verbessert. Die Geschmacksentfaltung wird verbessert und ein gutes Mundgefühl erzielt. Wirkstoffe, die in dieser Weise formuliert werden können, sind alle antimykotisch wirksamen Derivate, insbesondere Imidazol- und Triazolderivate. Sie sind in den erfindungsgemässen Mitteln in Mengen von 0,05 - 1 % vorzugsweise 0,1 - 1 % vorhanden. Beispielsweise seien die Verbindungen der nachstehenden Formeln genannt: EMI4.1 Clotrimazol Bifonazol Lombazol Zahlreiche weitere antimykotisch wirksame Azolderivate sind bekannt aus der DE-OS 2 430 039. Sie können ebenfalls in den erfindunsgemässen Mitteln als Wirkstoffe dienen. Als Gelbildner kommen solche makromolekularen Verbindungen in Frage, die sich sowohl in Wasser als auch in organischen Lösungsmitteln lösen bzw. anquellen können. Vor allem seien hier Celluloseether genannt, von denen 2,5 bis 17,5 % benötigt werden. Besonders geeignet ist Hydroxypropylcellulose, insbesondere solche mit Molgewichten von 1.000 000 bis 60.000. Folgt man einer Einteilung der makromolekularen Hilfsstoffe, (Keipert et al., Die Pharmazie 28, 145183 (1973)), so kommen vor allem ionische Makromoleküle in deren Salzform zur Anwendüna. Dies sind unter anderem Natriumcarboxymethylcellulose, Polyacrylsäure, Polymethacrylsäure und deren Salze, Natriumamylopektinsemiglykolat, Alginsäure und Propylenglykol-Alginat als Natriumsalz, arabisches Gummi, Guar-Gummi. Amphotere Makromoleküle wie Protein-Derivate, z.B. Gelatine sind ebenso geeignet wie nichtionische Polymere, z.B. Methylcellulose, Hydroxypropylcellulose und lösliche Stärken, die obige Anforderungen erfüllen. Als Gelbildner, die auch stabilisierend wirken, kommen langkettige lineare hochmolekulare Polysaccharide mit einem Molekulargewicht von mehr als einer Million in Betracht. Von solchen Stabilisatoren werden 0,1 - 1,5 % benötigt. Als Lösungsmittel sind Wasser und auch alle mit Wasser mischbaren Lösungsmittel geeignet. In Betracht kommen z.B. Alkanole wie Ethanol und Isopropylalkohol, Benzylalkohol, Propylenglykol, u.a.. Als besonders stabile Gel-Kombinationsgrundlagen wurden solche makromolekularen Verbindungen gefunden wie z.B. Hydroxypropylcellulose (Molekulargewicht 60 000 1 000 000) mit einem linearen hochmolekularen Polysaccharid (Molekulargewicht wahrscheinlich 2 000 000). Als Biopolysaccharid kommt Xanthan Gun&commat; (Keltrol, Kelzon) der Firma Kelco in Frage. Dabei handelt es sich um das hochmolekulare natürliche Kohlehydrat der Formel EMI6.1 das bei der Fermentation von Xanthomonas campestris entsteht. Die erfindungsgemässen Gele werden hergestellt, indem man einer 10%igen Lösung von Benzylalkohol in entmineralisiertem Wasser, die ausserdem die üblichen Formulierungshilfsstoffe enthält, bei 60 OC unter schnellem Rühren 2,5 - 17,5 % Celluloseether als Gelbildner und 0,1 - 1,5 % Biopolysaccharid 0 zusetzt, auf 30 C abkühlt, 0,05 - 1 %, vorzugsweise 0,1 - 1 % Azolderivat zusetzt und die Mischung auf Zimmertemperatur abkühlt. Beispiel 1 In 94,89 kg entmineralisiertem Wasser werden 1 kg Benzylalkohol, 0,1 kg Saccharin, 0,01 kg Na-Citrat primär gelöst und auf 60 OC erwärmt. Bei 60 OC werden unter schnellem Rühren 2,5 kg Hydroxypropylcellulose (M.G. 1 000 000) und 0,5 kg Biopolysaccharid eingearbeitet.und auf 30 OC 0 abgekühlt. Bei 30 C wird 1,0 kg Clotrimazol ebenfalls unter schnellem Rühren zugegeben. Die Mischung wird auf Raumtemperatur abgekühlt. In analoger Weise werden Rezepturen der nachstehenden Beispiele verarbeitet. Beispiel 2 Bifonazol Wirkstoff micron. 1,00 Benzylalkohol 1,00 Hydroxypropylcellulose (M.G. ca. 1 000 000) 2,5 Biopolysaccharid (M.G. ca 2 000 000) 0,5 Süssstoff 0,1 Aroma 0,2 Wasser entmineralisiert ad 100 Beispiel 3 Lombazol Wirkstoff micron. 1,00 Benzvlalkohol 1,00 Hydroxypropylcellulose (M.G. 1 000 000) 2,5 Biopolysaccharid (M.G. ca. 2 000 000) 0,5 Süssstoff -0,1 Aroma 0,25 Wasser entmineralisiert ad 100 Beispiel 4 Clotrimazol Wirkstoff micron. 1,00 Benzylalkohol 1,00 Hydroxypropylcellulose (M.G. 60 000) 17,50 Biopolysaccharid (M.G. ca. 2 000 000) 0,50 Süssstoff 0,20 Wasser entmineralisiert ad 100

Claims: Patentansprüche 1. Antimykotische Mittel in Gelform zur Behandlung von Pilzinfektionen der Mundhöhle, enthaltend Azolderivate und übliche Formulierungshilfsstoffe, dadurch gekennzeichnet, dass sie 2,5 % - 17,5 % Celluloseether als Gelbildner und 0,1 - 1,5 % Bio polysaccharid als Stabilisator und/oder Gelbild ner enthalten. 2. Antimykotische Gele nach Anspruch 1, dadurch ge kennzeichnet, dass sie als Wirkstoff Clotrimazol der Formel EMI9.1 enthalten. 3. Antimykotische Gele nach Anspruch 1, dadurch ge kennzeichnet, dass sie als Wirkstoff Bifonazol der Formel EMI9.2 enthalten. 4. Antimykotische Gele nach Anspruch 1, dadurch ge kennzeichnet, dass sie als Wirkstoff Lombazol der Formel EMI10.1 enthalten. 5. Antimykotische Gele nach Anspruch 1, dadurch ge kennzeichnet, dass sie die antimykotischen Azol derivate in Mengen von 0,05 - 1 %, vorzugsweise von 0,1 - 1 %, enthalten. 6. Antimykotisches Gel nach Anspruch 1, dadurch ge kennzeichnet, dass es als Gelbildner Hydroxypropyl cellulose enthält. 7. Antimykotisches Gel nach Anspruch 1, dadurch ge kennzeichnet, dass die als Gelbildner verwendete Hydroxypropylcellulose ein Molgewicht zwischen 60 000 und 1 000 000 hat. 8. Antimykotisches Gel nach Anspruch 1, dadurch ge kennzeichnet, dass es als Stabilisator und Gelbildner Biopolysaccharid enthält. 9. Verfahren zur Herstellung von antimykotischen Mitteln in Gelform zur Behandlung von Pilzinfektionen der Mund höhle, dadurch gekennzeichnet, dass man einer 1%igen Lösung von Benzylalkohol in entmineralisiertem Wasser, die ausserdem die üblichen Formulierungshilfsstoffe enthält, bei 60 OC unter schnellem Rühren 2,5 - 17,5 % Celluloseether als Gelbildner und 0,1 - 1,5 % Biopoly 1saccharide zusetzt, auf 30 OC abkühlt, 0,05 - 1 %, vorzugsweise 0,1 - 1 % Azolderivat zusetzt und die Mischung auf Zimmertemperatur abkühlt. 10. Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass man als Celluloseether Hydroxypropylcellulose zusetzt.

Inventors: BUCHEL, KARL HEINZ, PROF. DR., PLEMPEL, MANFRED, DR., REGEL, ERIK, DIPL.-ING., VON BITTERA, MIKLOS, Büchel, Karl Heinz, Prof. Dr.
Applicants: BAYER AG
Application year: 1983
Main classification: A61K9
IPC codes: A61K9, A61K47, A61K31, A61P31