BENZHYDRYLSULFINYL ETHYL AMINES, PROCESS FOR THEIR PREPARATION AND THEIR USE IN THERAPY

Abstract: 1. Derivatives of N-(benzhydrylsulfinylalkyl)- amine, characterized in that they are selected from among the group constituted by : a) the N-[2-(benzhydrylsulfinyl)ethyl]amines of general formula (I) see diagramm : EP0097546,P4,F2 (wherein R represents a C1 -C4 alkyl group), and b) their acid addition salts.

Description: Benzhydrylsulfinyléthylamines, procédé de préparation et utilisation en thérapeutique. La présente invention a trait à des benzhydrylsulfinyl éthylamines en tant que produits industriels nouveaux. Elle concerne également l'utilisation de ces produits en thérapeutique ainsi que leur procédé de préparation. On sait que le chlorhydrate de N-/ 2-(benzhydrylsulfinyl)- éthyl7-amine a été décrit en tant qu'intermédiaire de synthese de dérivés disulfure-sulfoxydes par R.G. HISIZY et al., J. Org. Chem., 32, pages 3191-3194 (1967) sans étude de ses éventuelles propriétés thérapeutiques. On sait aussi que dans le brevet français No 76-29137 et le brevet américain correspondant No 4 066 686 on a proposé des dérivés du type N-(benzhydrylsulfinylalkyl)-amines, notamment en tant que substances actives sur le systeme nerveux central (SNC). Obvient de trouver de façon surprenante que de nouveaux dérivés de N-(benzhydrylsulfinylalkyl)-amine presentent des propriétés neuropsychopharmacologiques intéressantes par rapport aux produits objets des exemples 4 et 5 des brevets précités, a savoir les N-/ 2-(benzhydrylsulfinyl)-éthyl7 morpholine et N- r2-(benzhydrylsulfinyl)-éthyl7-pipéridine. Les nouveaux dérivés de N-benzhydrylsulfinylalkyl-amines selon l'invention sont caractérisés en ce qu'ils sont choisis parmi l'ensemble constitué par a) les N-Ê2- générale EMI1.1 (où R représente un groupe alkyle en C1-C4) et b) leurs sels d'addition d'acide. Parmi les groupes R inclus dans la définition donnée ci-dessus, on peut notamment mentionner les groupes CH3, C2H-, i-C3H7 et t-C4H9. Le composé le plus intéressant du point de vue psychopharmaceutique est le composé R - CH3. Parmi les sels d'addition d'acide qui conviennent, on peut notamment citer les sels d'addition non toxiques obtenus par réaction de la base libre de formule I avec un acide minéral ou organique. Parmi les acides qui conviennent cet effet, on peut mentionner les acides chlorhydrique, bromhydrique, sulfurique, phosphorique, nitrique, picrique, formique, acétique, propionique, fuma- rique, maléique, malique, tartrique, citrique, oxalique, benzoique, cinnamique, ascorbique, méthanesulfonique, paratoluènesulfonique, aspartique et glutamique. Les produits de formule I sont actifs sur le SNC : ils agissent en tant que anti-dépresseurs du SNC, et présentent un effet anti-agressif intéressant. On préconise une composition thérapeutique qui est caractérisée en ce qu'elle renferme, en association avec un excipient physiologiquement acceptable, au moins un composé de formule I où l'un de ses sels d'addition non toxiques, en tant qu'ingrédient actif. Les composés de formule I peuvent être préparés selon une méthode connue en soi par application de mécanismes réactionnels classiques. Le procédé que lton préconise selon l'invention qui est illustré par le schéma EMI2.1 <tb> (C6H5)2CH <SEP> - <SEP> SH <SEP> (II) <tb> <SEP> + <tb> Br-CH2CH2-NHR <SEP> (III) <tb> (C6H5)2CH-S-CH2CH2-NHR <SEP> (rv) <tb> <SEP> fH2 2 <tb> (C6H5)2CH-SO-CH2 <SEP> CH2-NHR <SEP> (I) <tb> est caractérisé en ce que successivement a) on fait réagir dans de l'eau en présence d'une base notamment choisie parmi NaOH et KOH, le diphénylméthanethiol (II) avec une 2-bromoéthylamine de formule Br-CH2CH2-NHR (III) - où R est défini comme ci-dessus - au reflux, pendant au moins 1 heure, a raison de 1 à 1,2 mole de III pour 1 mole de 11, pour obtenir une benzhydrylthioéthylamine de formule (C6H5)2CH - S - CH2CH2 - NHR (IV) puis, b) on soumet la benzhydrylthioéthylamine ainsi obtenue à une réaction d'oxydation dans l'acide acétique au moyen de H 202 à 110-130 volumes, à une température de 40-450C pendant 1 heure. Un certain nombre de N-I 2-(benzhydrylsulfinyl)-éthyl7- amines selon l'invention a été consigné de façon non limitative dans le tableau I ci-après TABLEAU I (C6H5)2CH - SO - CH2CH2 - NHR EMI3.1 Produit <SEP> n <SEP> de <SEP> code <SEP> R <SEP> Point <SEP> de <SEP> fusion <tb> Ex <SEP> 1 <SEP> (a) <SEP> CRL <SEP> 40883 <SEP> CH3 <SEP> 128-130"C <SEP> <tb> Ex <SEP> 2 <SEP> (a) <SEP> - <SEP> <SEP> CH(CH3)2 <tb> Ex <SEP> 3 <SEP> (a) <SEP> - <SEP> <SEP> C(CH3)3 <tb> Note <SEP> (a) <SEP> : <SEP> chlorhydrate <tb> D'autres avantages et caractéristiques de l'invention seront mieux compris a la lecture quitta suivre d'exemples de préparation nullement limitatifs. PREPARATION I Obtention du Qhlorhydrate de N-[ 2-(benzhydrylsulfinyl)- éthyl]-méthylamine. (Exemple 1 ; n de Code : CRL 40883). 10) - Chlorhydrate de N-/ 2-(benzhydrylthio)-éthyl/- méthylamine. 15 g (0,075 mole) de diphénylméthanethiol en suspension dans 75 ml d'eau sont salifiés avec 16 g (0,4 mole) de soude en pastilles en solution dans 25 ml d'eau. On porte le mélange a reflux et coule goutte à goutte dans ce mélange, une solution de 17,6 g (0,08 mole) de bromhydrate de N-(2-bromoéthyl)-méthylamine dans 50 ml d'eau. On maintient une heure a reflux, refroidit, extrait a l'éther, lave a l'eau. On extrait la solution éthérée avec 100 ml d'acide HC1 2 N, on précipite la base avec NaOH concentrée. La base est reprise a ltéther, on lave la phase éthérée a l'eau, sèche et précipi te le chlorhydrate désiré par addition d'éthanol chlorhydrique. On es sore le précipité, le lave à l'acétate d'éthyle et par recristallisa tion dans l'éthanol, on obtient le chlorhydrate de N-/ 2-(benzydryl- thio)-éthyl/-méthylamine avec un rendement de 71%. F - 121-1220C. 20) - CRL 40883 14 g(0,05 mole) de chlorhydrate de N-/ 2-(benzhydryl- thio)-éthyl/)-méthylamine en solution dans 50 ml d'acide acétique sont oxydés au moyen de 5 ml de H202 a 110 volumes pendant 1 h a 40 C. On évapore l'acide acétique sous vide, reprend le résidu d'évaporation a l'acétone et essore le précipité formé. Par recris- tallisation dans le mélange éthanol-acétate d'éthyle (1:1) v/v, on obtient le CRL 40883 avec un rendement de 58 Z. F = 128-130 C. On a résumé ci-après les résultats des essais neuro pshychopharmacologiques qui ont été entrepris avec le CRL 40883 (produit de l'exemple 1). Dans ces essais le CRL 40883 en solution dans de l'eau distillée a pH 5 a été administré par voie intra péritonéale sous un volume de 20 ml/kg chez la souris mole et sous un volume de 5 ml/kg chez le rat mâle. A - TOXICITE Chez la souris m le la DL-30 par voie I.P. du CRL 40883 est de l'ordre de 250 mg/kg. B - COMPORTEMENT GLOBAL ET REACTIVITES Des lots de 6 animaux sont observés avant, puis 15 minutes, 30 minutes, 1 h , 2 h , 3 h et 24 h apres l'administration de CRL 40 883. 10) - Chez la souris Aux doses de 64 mg/kg, 16 mg/kg, 4 mg/kg et 1 mg/kg, le CRL 40 883 n'entraîne pas de modifications sensibles du comportement et des réactivités. On observe une sédation modérée surtout à la dose de 128 mg/kg. 20) - Chez le rat A la dose de 32mg/kg, on observe une hyporéactivité au toucher et une hypotonie musculaire pendant 30 minutes; aux doses de 8 mg/kg, 2 mg/kg et 0,5 mg/kg on n'observe pas de symptOmes particuliers. C - ACTION SUR LE SNC Le CRL 4t 883 présente les effets d'une substance antidépressive (antagonisme des hypothermies induites par i1apomorphi- ne, la réserpine ou ltoxotrémorine) ainsi qu'une potentialisation des stéréotypies amphétaminiques. Par ailleurs aux doses de 16 mg/kg et de 64 mg/kg, le CRL 40 883 entraîne une forte diminution du nombre de combats dans les groupes de souris, selon le test d'agressivité intergroupes.

Claims: REVENDICATIONS 1. Nouveaux dérivés de N-(benzhydrylsulfinylalkyl)-amine, caractérisés en ce qu'ils sont choisis parmi l'ensemble constitué par a) les N-[2-(benzhydrylsulfinyl)-éthyl]-amines de formule générale EMI6.1 (où R représente un groupe alkyle en C1-C4), et b) leurs sels d'addition d'acide. 2. Nouveaux dérivés selon la revendication 1, caractérisés en ce que dans la formule I le groupe R représente CH C 3 7 CH2CH3 , i-C3H7 ou 3' H2CH3 , i-C H ou t-C H 3. N-/2- (benzhydrylsulfinyl) -éthyi7-méthylamine et ses sels d'addition d'acide. 4. Composition thérapeutique, caractérisée en ce qu'elle renferme, en association avec un excipient physiologiquement accep table au moins un dérivés de N-[2-(benzhydrylsulfinyl)éthyl]-amine selon l'une quelconque des revendications 1 a 3 ou l'un de ses sels d'addition d'acide non toxiques. 5. Procédé de préparation d'un dérivé de formule I selon la revendication 1, caractérisé en ce que successivement a) on fait réagir dans de l'eau en présence d'une base notam- ment choisie parmi NaOH et KOH, le diphénylméthanethiol de formule (C6H5)2CH-SH (II) avec une 2-bromoéthylamine de formule Br-CH2CH2 NHR (III) bù R est défini comme ci-dessus), au reflux pendant au moins 1 heure, à raison de 1 a 1,2 mole de III pour 1 mole de II, pour obtenir une bsnzhydrylthioé thylamine de formule (C6H5)2CH-S - CH2CH2 - NHR (IV), puis, b) on soumet la benzhydrylthioéthylamine ainsi obtenue à une réaction d'oxydation dans l'acide acétique au moyen de H202 à 110-130 volumes, a une température de 40-45 C pendant une heure.

Inventors: LAFON, LOUIS
Applicants: LABORATOIRE L. LAFON SOCIETE ANONYME DITE:
Application year: 1983
Main classification: C07C147
IPC codes: A61K31, C07C317, A61P25, C07C67, C07C315, C07C313