TRANS-4-AMINOBENZ(C,D)INDOL-5-OL DERIVATIVES, THEIR SALTS, THEIR PREPARATION, THEIR USE AS MEDICAMENTS AND COMPOSITIONS CONTAINING THEM

Abstract: 1. Racemic or resolved derivatives of trans 4-amino benz(c,d) indol-5-ol, as well as their addition salts with mineral or organic acids, answering to the general formula (I) : see diagramm : EP0091328,P17,F1 in which R1 represents : a hydrogen atom ; a linear or branched alkyl radical containing from 1 to 8 carbon atoms, possibly substituted by one or more halogen atoms, by one or more hydroxy radicals or by a phenyl or phenoxy radical possibly substituted on the phenyl nucleus by one or more halogen atoms or by one or more hydroxy, methyl or methoxy radicals, a cycloalkyl radical containing from 3 to 7 carbon atoms, a cycloalkylalkyl radical containing from 4 to 7 carbon atoms, or an alkenyl or alkynyl radical containing from 3 to 6 carbon atoms, the dotted line at 2-2a represents a possible second carbon-carbon bond and R represents a hydrogen atom.

Description: Nouveaux dérivés du trans 4-amino benz (c,d) indol-5-ol ainsi que leurs sels, leur préparation, leur application comme médicaments et compositions les renfermant. La présente invention concerne de nouveaux dérivés du trans 4-amino benz(c,d) indol-5-ol ainsi que leurs sels, leur préparation, leur application comme médicaments et les compositions les renfermant. L'invention a pour objet de nouveaux dérivés racémiques ou aéaoublés du trans 4-amino benz (c,d)indol-5-ol, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques, lesdits dérivés répondant à la formule générale (I) EMI1.1 dans laquelle R1 représente - un atome dthydrogène, - un radical alcoyle, linéaire ou ramifié, renfermant de 1 à 8 atomes de carbone, éventuellement substitué par un ou plu sieurs atomes d'halogène, par un ou plusieurs radicaux hyaroxy ou par un radical aryle ou aryloxy, éventuellement substitué, sur le noyau aryle par un ou plusieurs atomes d'halogène ou par un ou plusieurs radicaux hydroxy, méthyl ou méthoxy - un radical cycloalcoyle renfermant de 3 à 7 atomes de carbone, - un radical cycloalcoylalcoyle renfermant de 4 à 7 atomes de carbone, ou - un radical alcoyle ou alcynyle renfermant de 3 à 6 atomes de carbone et soit le trait pointillé en 2-2a représente une seconde liaison carbone-carbone et R représente un atome d'hydrogène, soit le trait pointillé en 2-2a ne représente pas une seconde liaison carbone-carbone et R représente un atome d'hydrogène ou un radical benzyle, étant entenau que lorsque R représente un radical benzyle, R1 ne représente pas un atome d'hydrogène. Dans la formule générale I et dans ce qui suit, le terme radical alcoyle, linéaire ou ramifié, renfermant a 1 à 8 atomes de carbone, désigne, par exemple, un radical méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyle, n-butyle, isobutyle ou pentyle, et de préférence un radical méthyle, éthyle, propyle, isopropyle ou isobutyle ; lorsque le radical alcoyle ou aryle est substitué par des atomes d'halogène, il s'agit de préférence d'atomes de chlore ; le radical alcoyle comporte de préférence, un seul substituant ; le noyau aryle est de préférence un radical phényle, le terme radical cycloalcoyle renfermant de 3 à 7 atomes de carbone, désigne, par exemple, un radical cyclopropyle, mais de préférence, un radical cyclobutyle ou cyclopentyle ; le terme radical cycloalcoylalcoyl renfermant de 4 à 7 atomes de carbone désigne, de préférence, un radical cyclopropylméthyle ; le terme radical alcényle renfermant de 3 à 6 atomes de carbone désigne, de préférence un radical allyle, le terme radical alcynyle renfermant de 3 à 6 atomes de carbone désigne, de préférence un radical propargyle ; les traits ondulés signifient que les substituants en positions 4 et 5 des dérivés de formule I, sont de configuration trans. Bien entendu, les mélanges racémiques des dérivés de formule I, aussi bien que les dérivés dédoublés entrent dans le cadre de l'invention. Les sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques peuvent etre par exemple, les sels formés avec les acides chlorhydrique, bromhydrique, iodhydrique, nitrique, sulfurique, phosphorique, acétique, formique, propionique, benzoïque, maléEque, fumarique, succinique, tartrique, citrique, oxalique, glyoxylique, aspartique, alcanesulfoniques, tels que les acides méthane ou éthanesulfoniques, arylsulfoniques, tels que les acides benzène ou paratoluène sulfoniques et arylcarboxyliques. Parmi les dérivés, objet de l'invention, on peut citer ceux répondant à la formule I dans laquelle une simple liaison est présente en 2-2a, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques, on peut citer également ceux répondant à la formule I dans laquelle une aouble liaison est présente en 2-2a, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides. Parmi les dérivés, objet de l'invention, on retient de préférence ceux répondant à la formule I dans laquelle R1 représente un atome d'hydrogène, un radical alcoyle, linéaire ou ramifié, renfermant de 1 à 6 atomes de carbone, éventuellement substitué , ainsi que leurs sels d'addition avec les acides. Parmi ceux-ci, on retient notamment ceux répondant à la formule I dans laquelle R1 représente un atome d' hydrogène,ou un radical alcoyle, linéaire ou ramifié non substitué renfermant de 1 à 6 atomes de carbone, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides. Parmi ces derniers, on retient tout particulièrement, les dérivés dont les noms suivent - le trans 4RS 4-méthylamino 1,2,2a,3,4,5-hexahyaro benz(c,d) indol-5-o1 - le trans 4RS 4-méthylamino 1,3,4,5-tétrahydro benz(c,a) incol-5-ol ainsi que leurs sels d'addition avec les acides. L'invention a également pour objet un procéaé de préparation des dérivés, tels que définis par la formule I ci-dessus, ainsi que de leurs sels, caractérisé en ce que l'on réduit un produit de formule II EMI3.1 0dans laquelle R'1représente un atome d'hydrogène ou un radical méthyle, pour obtenir un produit de formule IA EMI4.1 dans laquelle R'1 a la signification déjà indiquée, que - soit l'on soumet à une débenzylation, pour obtenir un produit de formule IB : : EMI4.2 dans laquelle R'1 a la signification déjà indiquée, que ou bien l'on isole ou bien l'on fait réagir dans le cas où R' représente un atome d'hydrogène, avec un dérivé carbonylé de formule III EMI4.3 dans laquelle Rz et RA sont tels que EMI4.4 a la signification de R1 déjà indiquée, à l'exception d'un atome d'hydrogène et d'un radical méthyle, puis soumet le dérivé obtenu à l'action d'un agent de réduction, pour obtenir un produit de formule EMI4.5 que soit l'on isole soit l'on fait réagir, dans le cas où R'1 représente un atome d'hydrogène, avec un dérivé carbonylé de formule III définie ci-dessus, puis avec un agent réducteur, pour obtenir un produit de formule 1E EMI5.1 dans laquelle R &alpha; et R, ont la signification aéjà indiquée soit l'on fait réagir ledit produit ae formule IA dans laquelle R'1 représente un atome d'hydrogène avec un dérivé carbonylé ae formule III définie ci-dessus, puis avec un agent réducteur, pour obtenir un produit de formule IF EMI5.2 dans laquelle R&alpha; et Rss ont la signification déjà indiquée, puis, ai désiré, salifie les produits de formule I obtenus au cours du procédé. 9) Procédé selon la revendication 8, caractérisé en ce que l'on débenzoyle directement le produit de formule II, pour obtenir le produit de formule IB. 10) Procédé selon la revendication 8, caractérisé en ce que le groupement de blocage de la fonction amine est un radical trifluoroacétyle. 11) A titre de médicaments, les dérivés de formule I telle que définie à la revendication 1, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides minéraux ou organique s pharmaceutiquement acceptables. 12) A titre de médicaments, les dérivés de formule I telle que définie à la revendication 2,3,4 ou 5, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques pharmaceuti quement acceptables. 13) A titre de médicaments, les dérivés de formule I tels que définis à la revendication 6 ou 7, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques pharmaceutiquement acceptables. 14) compositions pharmaceutiques, caractérisées en ce qu'elles contiennent, à titre de principe actif, l'un au moins des médicaments définis à l'une des revendications 11, 12 et 13. dans laquelle Rd et R/3 ont la signification déjà indiquée que l'on isole, si désiré, - soit l'on soumet ledit produit de formule IA à l'action d'un agent de blocage de la fonction amine, pour obtenir un produit de formule IV EMI7.1 dans laquelle B représente le groupement de blocage de la fonction amine et R'1 a la signification déjà indiquée, que l'on soumet à une débenzylation, pour obtenir un produit de formule V EMI7.2 dans laquelle B et R'1 ont la signification déjà indiquée, que l'on soumet à l'action d'un agent d'oxydation, pour obtenir un produit de formule VI EMI7.3 dans laquelle B et R'1 ont la signification déjà indiquée, dont on libère la fonction amine bloquée, pour obtenir un produit de formule I D que soit l'on isole soit l'on fait réagir dans le cas où R' représente un atome d'hydrogène, avec un dérivé carbonylé de formule III définie ci-dessus, puis avec un agent réducteur pour obtenir un produit de formule 1E EMI8.1 dans laquelle Ri et Rss ont la signification déjà indiquée - soit l'on fait réagir ledit produit de formule 1A dans laquelle R'1 représente un atome d'hydrogène avec un dérivé carbonylé de formule III définie ci-dessus, puis avec un agent réducteur, pour obtenir un produit de formule Iv EMI8.2 dans laquelle RK et R/ ont la signification déjà indiquée, puis, si désiré, salifie les produits de formule I obtenus au cours au procédé. Lors de la mise en oeuvre du procédé ci-dessus décrit, il est également possible d'obtenir directement le produit de formule 1B à partir du produit de formule II par débenzoylation directe de préférence dans ce cas, par hydrolyse acide, on utilise avantageusement un acide minéral tel que l'acide chlorhy EMI8.3 drique à la concentration 6N par exemple. Une hydrolyse basique est également possible. Dans des conditions préférentielles de mise en oeuvre ae l'invention, le procédé de préparation ci-dessus décrit est caractérisé en ce que - la réduction du produit de formule II est réalisée à l'aide d'un hydrure mixte tel que l'hydrure d'aluminium-lithium, en présence d'un acide de Lewis tel que le chlorure a'aluminium, - la débenzylation des produits de formules IA et IV est effectuée par hydrogénation catalytique ; on utilise, par exemple, un catalyseur à base de palladium, en présence d' acide acétique, - la réaction des produits de formules IA, 1B et ID avec le dérivé carbonylé de formule III est réalisée en présence d'une base, de préférence la triéthylamine, la réaction est avantageusement réalisée dans un solvant tel que l'acétonitrile ou de préférence, un alcanol tel que le méthanol ou l'éthanol, - l'agent de réduction conduisant aux produits Ic, 1E et IF peut être un borohydrure ou un cyano borohyarure alcalin, notamment le borohydrure de sodium. Cette réduction est effectuée de préférence par hydrogénation catalytique, - le groupement de blocage de la fonction amine est de préférence un radical trifluoroacétyle ; on le fixe sur la fonction amine ainsi que sur la fonction alcool, par action d'anhydride trifluoroacétique ou d'un halogénure de trifluoroacétyle, puis débloque la fonction alcool sélectivement, de préférence, à l'aide d'un bicarbonate alcalin, notamment ae sodium, dans un alcanol de faible poids moléculaire tel que le méthanol, - l'agent d'oxydation du produit de formule V est le bioxyde ae manganèse, on peut cependant utiliser également le palladium dans le xylène au reflux - le blocage de la fonction amine est réalisé par hydrolyse basique, de préférence à l'aide d'un hydroxyde alcalin, notamment de sodium. Le produit de formule II dans laquelle R'1 représente un atome d'hydrogène est décrit dans la demande de brevet français nO 2479830 ; celui pour lequel R1 représente un radical méthyle peut être préparé comme indiqué dans la demande précitée. Le produit ae formule 1A dans laquelle R'1 représente un radical méthyle peut également être préparé par méthylation du produit de formule IA dans laquelle R'1 représente un atome d'hydrogène notamment par passage au carbamate de méthyle de ce dernier, par exemple, par condensation, avec un haloformiate de méthyle, de préférence le chloroformiate, puis réduction, par exemple, à l'aide d'hydrure d'aluminium-lithium. Un exemple d'une telle préparation figure ci-après dans la partie expérimentale. Les dérivés de formule I présentent un caractère basique. On peut avantageusement préparer les sels d'addition des dérivés de formule I, en faisant réagir, en proportions sensiblement stoechiométriques, un acide minéral ou organique avec ledit dérivé de formule I. Les sels peuvent être préparés sans isoler les bases correspondantes. Le dédoublement des dérivés racémiques de formule I' peut entre réalisé selon les procédés classiques. Les dérivés du trans 4-amino benz(c,Åa) indol-5-ol répondant 9 la formule I ainsi que leurs sels, possèdent de trbs intéressantes propriétés pharmacologiques ; ils sont doués en particulier de remarquables propriétés hypotensives et antihypertensives et notamment de propriétés vasodilatatrices. Cas propriétés sont illustrées plus loin dans la partie expérimentale. Ces propriétés justifient l'utilisation des dérivés du trans 4-amino benz(c,d)indol-5-ol répondant à la formule I ainsi que de leurs sels pharmaceutiquement acceptables à titre de médicaments. La présente demande a ainsi également pour objet l'application, à titre de médicaments, des dérivés répondant à la formule I, tels que définis ci-dessus ainsi que de leurs sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables. Parmi les médicaments selon l'invention, on peut citer en particulier les produits préférés mentionnés précédemment et tout particulièrement : - le trans 4RS 4-méthylamino 1,2,2a,3,4,5-hexahydro benz(c,d) indol-5-ol, - le trans 4RS 4-méthylamino 1,3,4,5-tétrahydro benz(c,a) indol-5-ol, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques. Les médicaments, selon l'invention, trouvent leur emploi, par exemple, dans le traitement ae l'hypertension artérielle essentielle, de l'hypertension de la cinquantaine, de la ménopause, du diabétique, de l'obèse et au pléthorique, ainsi que dans le traitement de l'hypertension artérielle du sujet âgé ou atteint d'artériosclérose dans le traitement de l'hypertension d'origine rénale et dans le traitement de l'insuffisance cardiaque. La dose usuelle, variable selon le produit utilisé, le sujet traité et l'affection eu cause, peut être, par exemple, ae 5 mg à 200 mg par jour du produit de l'exemple 2, par voie orale chez l'homme. L'invention a aussi pour objet les compositions pharmaceutiques qui renferment au moins un dérivé précité ou l'un de ses sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables, à titre de principe actif. A titre de médicaments, les dérivés répondant à la formule I et leurs sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables peuvent être incorporés dans les compositions pharmaceutiques destinées à la voie digestive ou parentérale. Ces compositions pharmaceutiques peuvent etre, par exemple, soliaes ou liquides et se présenter sous les formes pharmaceutiques couramment utilisées en médecine humaine, comme, par exemple, les comprimés, simples ou dragéifiés, les gélules, les granulés, les suppositoires, les préparations injectables, elles sont préparées selon les méthodes usuelles. Le ou les principes actifs peuvent être incorporés à des excipients habituellement employés dans ces compositions pharmaceutiques, tels que le talc, la gomme arabique, le lactose, l'amidon, le stéarate de magnésium, le beurre de cacao, les véhicules aqueux ou non, les corps gras d'origine animale ou végétale, les dérivés paraffiniques, les glycols, les divers agents mouillants, dispersants ou émulsifiants, les conservateurs. Les exemples suivants illustrent l'invention sans toutefois la limiter. Exemple 1 : dichlorhydrate ae trans 4RS 4-amino 1,2,2a,3,4,5 hexahvaro benz (c , d) indol-5-ol. On porte au reflux sous agitation 5,88 g de trans 4RS 4 amino 1-benzoyl 1,2,2a,3,4,5-hexahydro benz(c,d)indol-5-of avec 60 cm3 de dioxanne et 60 cm3 d'acide chlorhydrique 6N pendant 2 heures, refroidit, verse dans 500 cm3 d'eau glacée, alcalinise par de la lessive de soude, extrait au chlorure de méthylène à 10 % de méthanol, lave à l'eau, sèche, filtre et amène à sec sous pression réduite. On ajoute quelques cm3 d'6ther, essore, sèche pendant deux heures à 50 C sous pression réduite et obtient le produit attendu. ler jet : 2,73 g. F ¯ 1950C puis 2ème jet : 0,32 g. F = 1880C. Formation de dichlorhydrate On dissout 3 g de la base ci-dessus dans 250 cm3 méthanol, ajoute 10 cm3 d'une solution éthanolique d'acide chlorhydrique 3N, essore, lave à l'éther, sèche sous vide le précipité formé et obtient 3,5 g du produit attendu. F > 2500C. Analyse : pour C11H16N20C12 = 263,15 Calculé : C% 50,20 H % 6,13 N % 10,64 Cl % 26,94 Trouvé : 50,2 6,1 10,3 26,9 Exemple 2 : Fumarate neutre de trans 4RS 4-(méthylamino)1,2, 2a,3,4,5-hexahydro benz(c.d)indol-5-ol, Stade A: Trans 4RS 4-amino 1,1,2a,3,4,5-hexahydro l-phOnyl méthyl benz(c,d)indol-5-ol. On ajoute lentement sous atmosphère inerte et agitation 26 g da trans 4RS 4-amino 1-benzoyl 1,2,2a,3,4,5-hexahydro benz (c,d)indol-5-ol, à 26 g d'hydrure d'aluminium lithium et 13 g de chlorure d'aluminium dans 800 cm3 de dioxane, porte deux heures au reflux, refroidit au bain de glace, ajoute, goutte à goutte, 300 cm3 de tétrahydrofuranne hydraté à 20 % et 300 cm3 de soude 2N, essore le précipité formé, lave au chlore ae méthylène, reprend le filtrat par 1,5 litre de chlorure de méthylène, lave à l'eau, sèche, évapore à sec et récupère 20 g au produit attendu fondant à 1660C après recristallisation dans le chlorure de méthylène. Stade B : Trans 4RS 1,2,2a,3,4J5-hexahyÅaro 4-méthylamino 1 (phénylméthyl)benz %q, d) indol-5-ol. a) Condensation On dissout 10 g du produit obtenu ci-dessus dans 100 cm3 de chloroforme et 10 cm3 de lessive de soude, refroidit à 0 +5 C, ajoute 25 cm3 d'eau, puis goutte à goutte 4 cm3 de chloroformia te de méthyle. On agite pendant 30 minutes à température ambiante, extrait au chlorure de méthylène à 10 % de méthanol, lave à l'eau saturée en chlorure de sodium, sèche, évapore à sec, et obtient 11,8 g d'un produit utilisé tel quel pour le stade suivant. F = 2000C. b) réduction On met en suspension 11,7 g d'hydrure d'aluminium-lithium dans 250 cm3 de tétrahydrofuranne, refroidit à 00-50C, ajoute en 10 minutes, 11,7 g du produit obtenu ci-dessus en solution dans 250 cm3 de tétrahydrofuranne, après deux heures de reflux, ajoute 250 cm3 de tétranydrofuranne à 20 % d'eau, extrait au chlorure de méthylène, lave, sèche, évapore à sec et obtient 10 g de produit brut. On dissout le produit brut ci-dessus dans 100 cm3 de chlorure de méthylène, agite pendant 20 minutes avec du charbon actif, filtre, rince au chlorure de méthylène, ramène le volume à environ 100 cm3, ajoute 100 cm3 d'éther isopropylique, laisse cristalliser 30 minutes à température ambiante, 30 minutes au bain de glace et obtient 5,5 g du produit attendu. F = 1480C. Stade C : Fumarate neutre du trans 4RS 4-mé thy=amlffino 2a, 3L4,5-hexahyaro benz(c,d )inaol-5-ol. On hydrogène 5,15 g du produit obtenu ci-dessus dissous dans 150 cm3 d'acide acétique, en présence de 1,25 g de palladium à 10 % sur charbon, élimine le catalyseur par filtration, et évapore à sec. On dissout le résidu dans l'eau, neutralise à l'ammoniaque, sature de carbonate ae potassium, extrait au chlorure de méthylène à 10 % de méthanol, sèche, évapore à sec et obtient 3,5 g d'un résidu que l'on dissout dans le miniumum de chlorure de méthylène à 10 % de méthanol, ajoute de l'éther isopropylique, laisse cristalliser pendant une heure et obtient 2,72 g du produit attendu. F = 214-2160C. Formation du fumarate neutre On met en suspension 2,7 g de base ci-dessus dans 30 cm3 de méthanol et 20 cm3 de chlorure de méthylène, ajoute 1,5 g d'acide fumarique, agite pendant deux heures, filtre, rince au méthanol glacé, à l'éther, recristallise dans 40 cm3 d' eau et obtient 1,59 g de produit attendu. F = 3040C. Analyse : pour (C12H16N20)2C4H404 = 524,62. Calculé : C % 64,10 H % 6,92 N % 10,68 Trouvé : 64,0 6,9 10,6. Exemple 3:Fumarate neutre de trans 4RS 4-(éthylamino)1,2,2a, 3,4,5-hexahydro benz (c,d)indol-5-ol, Stade A : trans 4RS 4-phénylméthyl)1,2,2a,3,4,5- hexahydro benzÇ,)indol-5-ol. On hydrogène 10 g du produit obtenu au stade A de l'exemple 2, dissous dans 800 cm3 d'éthanol, en présence de 7 g de palladium sur charbon à 9,6 % et 2,2 cm3 d'acétaldéhyde après absorption. de. l!.hydrogène, filtre le catalyseur, évapore à sec, purifie par chromatographie sur silice (éluant : chloroforme-méthanol 8/2) et obtient 5,3 g du produit attendu. F # 156 C. Stade B : Fumarate neutre de trans 4RS 4-téthylaminoJ1,2,2a,3, 4.5-he¯ahydro benz (c.d) indol-5-ol. On hydrogène 5,28 g du produit obtenu ci-dessus dissous dans 400 cm3 d'acide acétique, en présence de 5 g ae palladium à 9,6 % sur charbon, puis filtre le catalyseur et évapore à sec. On reprend le résidu à l'eau, neutralise à l'ammoniaque, extrait au chlorure de méthylène à 10 % de méthanol, lave à l'eau la phase organique, sèche, amène à sec, redissout dans 50 cm3 d'un mélange chloroforme/méthanol (1/1!, ajoute en 10 minutes, 100 cm3 d'éther isopropylique, laisse cristalliser une heure et obtient 1,8 g de base. F ¯ 1560C. Formation du fumarate neutre On dissout 1,76 g de base dans 70 cm3 de méthanol, ajoute 465 mg d'acide fumarique, laisse cristalliser une heure à température ambiante, filtre, rince au méthanol puis à l'éther et obtient 1,63 g du produit brut. F > 2640C (avec décomposition), que l'on dissout dans l'eau au reflux, concentre à r 20 cm3, ajoute de l'acétone, goutte à goutte, et laisse cristalliser. On obtient le produit attendu. F = 2900C(avec décomposition'l Analyse : pour (Cl3Hl8N20)2 C4H4O4 = 504,63 Calculé : C % 65,20 H % 7,29 N % 10,14 Trouvé : 65,3 7,5 10,2. En opérant selon un procédé analogue à celui décrit cidessus pour la préparation de l'exemple n03, on a préparé les produits suivants EMI15.1 <tb> <SEP> Exemples <SEP> n <SEP> 4 <SEP> 5 <SEP> <tb> $ <SEP> R1 <SEP> * <SEP> CH2-CH2-CH3 <SEP> , <SEP> -CH <SEP> < <SEP> 3 <SEP> s <tb> <SEP> Réactif <SEP> de <SEP> départ <SEP> : <SEP> Propionaldéhyde <SEP> ¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯ <SEP> : <SEP> Acétone <tb> t <SEP> Réactif <SEP> de <SEP> départ <SEP> ° <SEP> Propionaldéhyde <SEP> . <SEP> Acétone <SEP> 5 <tb> <SEP> Sel <SEP> ,. <SEP> e. <SEP> FUiflarate <SEP> neutre <SEP> : <SEP> Fumarate <SEP> neutre <tb> { <SEP> ) <tb> <SEP> Solvant <SEP> de <SEP> . <SEP> Méthanol/éther <SEP> : <SEP> Chlorure <SEP> de <SEP> méthylène <tb> <SEP> recristallisation <SEP> : <SEP> isopropylique <SEP> : <SEP> /méthanol <SEP> 8/2 <tb> <SEP> I <tb> <SEP> P <SEP> P <SEP> F <SEP> en <SEP> <SEP> C <SEP> .0,, <SEP> 2650 <SEP> C <SEP> : <SEP> 277" <SEP> C <SEP> ) <tb> ) <tb> <SEP> Formule <SEP> brute <SEP> ... <SEP> : <SEP> C32H44N406 <SEP> . <SEP> C32H44N406 <tb> ( <SEP> P <SEP> M <SEP> 0 <SEP> : <SEP> 580,742 <SEP> : <SEP> 580,742 <SEP> ) <tb> <SEP> P <SEP> M <SEP> ........,.,.. <SEP> ¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯ <SEP> N <SEP> 560,742 <SEP> . <SEP> 580,742 <tb> <SEP> 1 <tb> <SEP> Microanalyse <SEP> =... <SEP> : <tb> <SEP> Cslculé/trouve <SEP> .. <SEP> : <tb> <SEP> C <SEP> C <SEP> % <SEP> : <SEP> 66,18 <SEP> : <SEP> 66,2 <SEP> : <SEP> 66,18 <SEP> : <SEP> 66,4 <SEP> ) <tb> <SEP> H <SEP> H <SEP> % <SEP> : <SEP> 7,64 <SEP> : <SEP> 7,7 <SEP> : <SEP> 7,64 <SEP> : <SEP> 7,6 <SEP> ) <tb> <SEP> N <SEP> N <SEP> % <SEP> : <SEP> 9,65 <SEP> : <SEP> 9,7 <SEP> : <SEP> 9,65 <SEP> : <SEP> 9,4 <SEP> ) <tb> Exemple 5 : Le réducteur utilisé pour la condensation de l'acétone avec l'amino-alcool au stade A de l'exemple 2,est réalisé à l'aide de cyanoborohydrure de sodium (10 g pour 6,6 cm3 d'acétone). Exemple 6 : trans 4RS 4-amino 1,3,4,5-tétrahyaro benz(c,d)indol- 5-ol. Stade A : Trans 4RS N-/5-hydroxy 1,2,2a,3,4,5-hexahydro l-(phénylméthyl)benz(c,d) indol-4-yl/trifluoroacétamide. On dissout sous atmosphère inerte, 10 g de produit obtenu au stade A de l'exemple 2 dans 250 cm3 de chloroforme, ajoute goutte à goutte, 15 cm3 d'anhydride trifluoroacétique, agite pendant une heure, distille à sec sans chauffer, sous pression réduite, ajoute 150 cm3 d'eau, agite pendant 15 minutes et essore. On agite le résidu solide pendant deux heures avec 150 cm3 ae méthanol et 200 cm3 d'une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium, extrait au chlorure de méthylène, lave à l'eau, sèche, amène à sec sous pression réduite et obtient 12,5 g de produit brut. On reprend avec quelques cm3 d'éther essore, sèche pendant une heure en étuve à 500C sous pression réduite et obtient 9 g du produit attendu. F = 1850C. Stade B : Trans 4RS N-/5-hydroxy 1,2,2a,3,4,5-hexahydro benz (c,d)indol-4-yl/trifluoroacétamide. On hydrogène 9,2 g au produit ci-aessus dans 300 cm3 d'acide acétique en présence ae 2,3 g de palladium à 10 % de charbon, agite pendant deux heures, filtre le catalyseur, lave à l'acide acétique et amène à sec sous pression réduite. On ajoute 200 cm3 d'eau, neutralise au carbonate de sodium, extrait au chlorure de méthylène à 10 % ae méthanol, lave à l'eau, sèche, amène à sec sous pression réduite, reprend le résidu avec quelques cm3 d'éther, essore, sèche sous pression réduite et obtient 6,06 g du produit attendu. F = 2280C. Stade C Trans 4RS: Trans 4RS N/5-hydroxy 1,3,4,5-tétraydro benz (c,d) indol-4-ylÈtrifluoroacétamide. On agite pendant 16 heures sous atmosphère inerte 5,4 g du produit ci-aessus dans 550 cm3 de chlorure de méthylène avec 21,6 g ae bioxyde de manganèse, filtre, lave au chlorure de méthylène, amène à sec sous pression réduite, purifie par chromatographie sur silice (éluant : chloroforme-méthanol 95-5) et obtient 3,4 g du produit attendu. F = 186-1880C. Stade D : Trans 4RS 4-amino 1 4 1 > 3,4,5-tetrahydro benz(ctÅa)indol 5-ol. On agite sous atmosphère inerte 3 g du produit ci-dessus dans 50 cm3 de soude 2N et 20 cm3 de méthanol pendant deux heures, extrait plusieurs fois au chlorure de méthylène à 10 % de méthanol, lave à l'eau saturée en chlorure de sodium, sèche, filtre, amène à sec sous pression réduite et obtient 1,85 g ae produit brut. On purifie le produit brut par empâtage avec du chlorure de méthylène, cristallisation dans l'isopropanol, puis dans l'éthanol et obtient 1,39 g du produit attendu. F = 1820C. Analyse : C11H12N20 = 188,22 Calculé : C % 70,18 H % 6,43 N % 14,00 Trouvé : 69,2 6,9 14,0. Exemple 7 : Chlorhydrate de trans 4RS 4-(méthylamino)1,3,4,5- tétrahydro benz (c,d) indol-5-ol. Stade A : Trans 4Rs-N--méthylamino/-5-hydroxy 1,2,2a,3,4,5- -2w2-aJ3=4s5 hexahydro 1-(phénlméthyl)benz (c,d)indol-4-yl/trifluoro- acétamide. On dissout 23 g du produit obtenu en fin du stade B de l'exemple 2 dans 1200 cm3 de chlorure de méthylène, refroidit à 0 /5 C, ajoute, goutte à goutte, 34 cm3 d'anhydride trifluoroacétique, agite pendant 2 heures à 100/150C, et, amène à sec, sous pression réduite sans chauffer. On dissout le résidu ainsi obtenu dans 400 cm3 de méthanol et 200 cm3 de solution saturée de bicarbonate de sodium, agite pendant 1 heure 30 minutes, extrait plusieurs fois au chlorure de méthylène, lave à l'eau, sèche, amène à sec sous pression réduite, purifie par chromatographie sur silice (éluant benzène-acétate d'éthyle 9/1) et obtient 18 g du produit attendu F 1480C. Stade B : trans 4RS N-méthylamino/5-hydroxy 1,2 > 2a,3,4,5- hexahydro benz (c,d)indol-4Yl/trifluoroacétamide. On hydrogène pendant une heure, 780 mg du produit ci-dessus dans 30 cm3 d'acide acétique en présence de 195 mg de palladium à 10 % sur charbon, filtre ensuite le catalysieur, rince à l'acide acétique, amène à sec à moins de 400C sous pression réduite, ajoute 100 cm3 d'eau, neutralise à l'aide d'une solution aqueuse de bicarbonate de sodium, extrait à plusieurs reprises au chlorure de méthylène, lave à l'eau, sèche et amène à sec sous pression réduite. On reprend le résidu avec quelques cm3 d'éther, essore, recristallise dans le chlorure de méthylène et obtient 390 mg du produit attendu. F ¯ 2000C. Stade C : chlorhydrate de trans 4RS 4-méthylamino 1,3,4,5 tétrahyaro benz (c,d)indol-5-ol. On agite pendant 16 heures sous atmosphère inerte 8,6 g de produit tel qu'obtenu ci-dessus dans 1600 cm3 de chlorure de méthylène, avec 34,4 g de bioxyde de manganèse, filtre, rince au chlorure de méthylène, amène à sec sous pression réduite, reprend le résidu par un mélange benzène-acétate d'éthyle (7/3) et isole 5,6 g de (4RS,trans)N-méthylamino (5-hyeroxy 1,3,4,5tétrahydro benz(c,d)indol-4-yl trifluoroacétamide. On agite le produit ci-dessus dans 60 cm3 de méthanol et 30 cm3 de soude 2N pendant une heure, extrait au chlorure de méthylène, lave à l'eau, sèche, amène à sec sous pression réduite, obtient 3,95 g de produit brut, purifie par chromatographie sur silice (éluant : chloroforme-méthanol 5/5) et obtient 3,3 g de la base du produit attendu. F - 1350C. Formation du chlorhydrate : On dissout à chaud, 1,5 g ae base ci-dessus dans 50 cm3 de chlorure -de méthylène, ajoute à température ambiante 5 cm3 d'éther chlorhydrique 4N, essore, lave à l'éther, sèche, purifie par recristallisation dans l'éthanol à chaud et obtient 1,46 g au produit attendu. F '2 240 C. Analyse : pour C12H15N20Cl = 238,71. Calculé : C % 60,37 H % 6,33 N % 11,74 Cl % 14,85 Trouvé : 60,2 6,3 11,4 15,1. Exemple 8 : Chlorhyarate de trans 4RS 4-(éthylamino)1,3,4,5- tétrahydro benz(c,d)indol-5-ol. On dissout 1,78 g de trans 4RS 4-(éthylamino)1,2,2a,3,4,5 hexahydro benz(c,a)indol-5-ol dans 177 cm3 de tétrahydrofuranne, ajoute sous gaz inerte, en 2 heures 30 minutes, 4,375 g d'anhy druide phényl sélinique. on agite ensuite une heure, dilue avec une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium puis avec de l'acétate d'éthyle, décante la phase organique, la lave à veau, la sèche et évapore le solvant. On chromatographie le résidu sur silice en éluant au mélange acétate d'éthyle-méthanol- ammoniaque (92-5-3) et obtient 1,451 g de produit attendu (base). Formation du chlorhydrate : On dissout le produit dans 140 cm3 d'acétate d'éthyle, ajoute lentement 2,5 cm3 d'une solution de gaz chlorhydrique dans l'acétate d'éthyle '9 2,6N, essore le chlorhydrate et le sèche. On obtient 1,385 g de produit attendu.F = 2290C. On purifie le produit par dissolution à chaud dans le méthanol et précipitation par addition à'éther isopropylique. F = 2390C. Analyse : C H 70N Cl = 252,74 1 Calculé : C % 61,77 H % 6,78 N % 11,08 Cl % 14,02 Trouvé : 61,6 6,8 10,9 14,0. Exemple 9 : Chlorhydrate de trans 4RS 4-(propylamino)1,3,4,5- tétrahydro benz(c,d)indol-5-ol. On porte à 800C sous gaz inerte, une solution de 4,4 g de trans 4RS 4-(propylamino)1,2,2a,3,4,5-hexahydrobenz (c,d)inaol5-ol dans 440 cm3 de xylène, ajoute rapidement 1,1 g de palladium sur charbon actif à 10 % puis porte au reflux pendant 30 minutes. On refroidit, essore, lave au méthanol et concentre le filtrat à sec. On chromatographie le résidu sur silice en éluant au mélange acétate d'éthyle-méthanol-ammÏniaque (95-3-2) et obtient 3,4 g de produit attendu (base). Formation du chlorhydrate On dissout le produit obtenu ci-dessus dans 100 cm3 d'acétate d'éthyle, puis ajoute lentement 3,9 cm3 d'une solution 4,6N de gaz chlorhydrique dans l'acétate d'éthyle. On essore le chlorhydrate formé et le sèche. On obtient 3,26 g de produit attendu. F = 1990C. Analyse : C14H19N20C1 = 266,76 Calculé : C % 63,03 H % 7,17 N % 10,50 C1 % 13,29 Trouvé : 63,1 7,2 10,3 13,3. Exemple 10 : Chlorhydrate de trans 4RS 4-(isopropylamino)1,3,4, 5-tétrahydro benz(c,d)indol-5-ol. On opère de manière analogue à celle décrite à l'exemple 9, en utilisant au départ 10,8 g de trans 4RS 4-(isopropylamino) 1,2,2a,3,4,5-hexahydrobenz (c,d)indol-5-ol. On obtient 6,18 g de chlorhydrate attendu que l'on recristallise dans méthanol par précipitation à l'éther isopropylique. F = 2400C. Analyse : C14H19N20C1 = 266,76 14 19 Calculé : C % 63,03 H % 7,17 N % 10,50 Cl % 13,29 Trouvé : 63,3 7,3 10,4 13,3. Exemple il On a préparé des comprimés répondant à la formule - fumarate neutre de trans 4RS 4-(méthylamino)1,2,2a,3,4,5 hexahydro benz(c,d)indol-5-ol 10 mg - excipient q.s. pour un comprimé terminé à ....... 100 mg. (Détail de l'excipient : lactose, amidon, talc, stéarate de magnésium). Exemple 12 On a préparé des comprimés répondant à la formule - chlorhydrate de trans 4RS 4-méthylamino 1,3,4,5-tétrahydro benz(c,a)indol-5-ol 10 mg - excipient q.s.pour un comprimé terminé à .......100mg (Détail de l'excipient : lactose, amidon, talc, stéarate de magnésium). Etuae pharmacologique 1) Détermination de l'activité hypotensive. L'activité hypotensive a été étudiée sur des rats mâles de souche WU STAR pensant 300 g environ et anesthésiés au nembutal (50 mg/kg par voie intraveineuse). Le produit testé a été administré par voie intraveineuse dans la veine jugulaire. La pression artérielle carotidienne a été mesurée avant et après administration du produit testé. Le tableau ci-après indique les variations exprimées en pourcentage de la pression artérielle après administration du produit testé par rapport à la pression artérielle témoin initiale. EMI20.1 <tb> Produits <SEP> de <SEP> Dose <tb> <SEP> Variation <SEP> % <SEP> de <SEP> la <SEP> pression <SEP> artérielle <tb> l'exemple <SEP> mg/kg <SEP> Variation <SEP> de <SEP> la <SEP> pression <SEP> artérielle <tb> <SEP> 1 <SEP> I <SEP> minute <SEP> 5 <SEP> minutes <SEP> 10 <SEP> minutes <SEP> 30 <SEP> minutes <tb> <SEP> après <SEP> l' <SEP> après <SEP> l' <SEP> après <SEP> 1' <SEP> après <SEP> 1' <tb> <SEP> adminis- <SEP> adminis- <SEP> adminis- <SEP> adminis <tb> <SEP> tration <SEP> tration <SEP> traion <SEP> tration <tb> <SEP> 1 <SEP> 10 <SEP> -45 <SEP> -43 <SEP> -40 <SEP> -35 <tb> <SEP> 1 <SEP> - <SEP> 27 <SEP> - <SEP> 31 <SEP> - <SEP> 25 <SEP> - <SEP> 27 <tb> <SEP> 2 <SEP> 1 <SEP> - <SEP> 52 <SEP> - <SEP> 48 <SEP> - <SEP> 48 <SEP> - <SEP> 45 <tb> <SEP> 0,1 <SEP> - <SEP> 65 <SEP> - <SEP> 13 <SEP> - <SEP> 14 <SEP> - <SEP> 19 <tb> <SEP> 3 <SEP> 1 <SEP> - <SEP> 37 <SEP> - <SEP> 30 <SEP> - <SEP> 29 <SEP> - <SEP> 28 <tb> <SEP> 0,1 <SEP> - <SEP> 28 <SEP> - <SEP> 11 <SEP> <SEP> - <SEP> 15 <SEP> - <SEP> <SEP> 9 <tb> <SEP> 4 <SEP> 1 <SEP> - <SEP> 36 <SEP> - <SEP> 21 <SEP> - <SEP> 20 <SEP> - <SEP> 15 <tb> <SEP> 0,1 <SEP> - <SEP> 6 <SEP> - <SEP> 6 <SEP> - <SEP> 6 <SEP> - <SEP> 10 <tb> <SEP> 5 <SEP> 10 <SEP> -35 <SEP> -27 <SEP> -26 <SEP> -23 <SEP> <tb> <SEP> 1 <SEP> - <SEP> 20 <SEP> - <SEP> 16 <SEP> - <SEP> 14 <SEP> - <SEP> Il <SEP> <tb> <SEP> 7 <SEP> 1 <SEP> - <SEP> 41 <SEP> - <SEP> 35 <SEP> - <SEP> 32 <SEP> - <SEP> 32 <tb> <SEP> 0,1 <SEP> - <SEP> 16 <SEP> - <SEP> 6 <SEP> - <SEP> 6 <SEP> - <SEP> 14 <tb> <SEP> s <SEP> 0,1 <SEP> <RTI ID=20.12> - <SEP> <SEP> 35 <SEP> - <SEP> 20 <SEP> - <SEP> 16 <SEP> -13 <SEP> <tb> <SEP> 9 <SEP> 1 <SEP> - <SEP> 30 <SEP> - <SEP> 40 <SEP> - <SEP> 30 <SEP> - <SEP> 30 <tb> <SEP> 10 <SEP> 1 <SEP> - <SEP> 49 <SEP> - <SEP> 30 <SEP> - <SEP> 32 <SEP> - <SEP> 24 <SEP> <tb>

Claims: 2) Détermination de l'activité antihypertensive. L'action antihypertensive a été étudiée sur des rats mâles spontanément hypertendus (souche Okamoto) âgés de 20 semaines pensant 300 à 320 g. Le produit a été administré par voie orale 48 heures après la pose d'un cathéter intracarotidien. La pression artérielle a été mesurée en reliant le cathéter à un capteur de pression relié à un enregistreur. La pression a été mesurée avant et une heure, 4 heures et 24 heures après l'administration du produit. Le tableau ci-après indique les variations exprimées en pourcentages ae la pression artérielle, après administration au produit, par rapport à la pression témoin initiale. EMI21.1 <tb> Produit <SEP> de <SEP> Dose <tb> Produit <SEP> de <SEP> la <SEP> Dose <tb> l'exemple <SEP> mg/kg <SEP> <SEP> Variation <SEP> % <SEP> de <SEP> la <SEP> pression <SEP> artérielle <SEP> <tb> <SEP> 1 <SEP> heure <SEP> 1 <SEP> 4 <SEP> heures <SEP> 24 <SEP> heures <tb> <SEP> après <SEP> l'ad- <SEP> après <SEP> l'ad- <SEP> après <SEP> ltad- <SEP> <tb> <SEP> ministration <SEP> ministration <SEP> ministration <tb> <SEP> 1 <SEP> 1 <SEP> -7 <SEP> -6 <SEP> <SEP> -8 <tb> <SEP> 2 <SEP> 1 <SEP> - <SEP> 31 <SEP> - <SEP> 19 <SEP> - <SEP> 3 <tb> <SEP> 0,1 <SEP> - <SEP> 5 <SEP> - <SEP> 7 <SEP> - <SEP> 2 <tb> <SEP> 7 <SEP> 5 <SEP> - <SEP> 20 <SEP> - <SEP> 23 <SEP> - <SEP> 18 <tb> <SEP> 1 <SEP> -4 <SEP> -3 <SEP> -1 <SEP> <tb> 30) Action antihypertensive chez le chien éveillé. L'étude de l'action antihypertensive du produit de l'exem- ple I a été effectuée sur le chien Beagle pesant de 12 kg à 14 kg, rendu hypertendu par enveloppement des 2 reins par de la cellophane selon la technique décrite par Irvine H. Page dans Science (1939) 89 p. 273-274. Le produit a été administré per os aux doses de 0,1 mg/kg et 1 mg/kg. La pression artérielle a été mesurée à la queue du chien au moyen d'un manchon pneumatique et à l'aide d'un transducteur pezo-électrique de pression. La pression a été mesurée avant, et 1 heure, 3 heures, 6 heures et 24 heures après l'administration du produit. Le tableau ci-après indique les variations exprimées en pourcentages de la pression artérielle, après administration du produit, par rapport à la pression témoin initiale. EMI22.1 <tb> Produit <SEP> de <SEP> Dose <SEP> Variation <SEP> % <SEP> de <SEP> la <SEP> pression <SEP> artérielle <SEP> de <SEP> Dose <tb> l'exemple <SEP> mg/kg <SEP> Variation <SEP> % <SEP> de <SEP> la <SEP> pression <SEP> artérielle <SEP> <tb> <SEP> I <SEP> er <SEP> jour <tb> <SEP> 1 <SEP> heure <SEP> 3 <SEP> heures <SEP> 6 <SEP> heures <SEP> 24 <SEP> heures <tb> <SEP> après <SEP> lT <SEP> après <SEP> 1' <SEP> après <SEP> l' <SEP> après <SEP> l' <SEP> <tb> <SEP> adminis- <SEP> adminis- <SEP> adminis- <SEP> adminis <tb> <SEP> tration <SEP> tration <SEP> tration <SEP> tration <tb> <SEP> 2 <SEP> 1 <SEP> - <SEP> 36 <SEP> - <SEP> 42 <SEP> - <SEP> 38 <SEP> - <SEP> 10 <tb> <SEP> 0,1 <SEP> - <SEP> 24 <SEP> - <SEP> 27 <SEP> - <SEP> 12 <SEP> - <SEP> 4 <tb> <SEP> 8 <SEP> 1 <SEP> - <SEP> 2 <SEP> - <SEP> 10 <SEP> - <SEP> 11 <SEP> - <SEP> 15 <tb> <SEP> 9 <SEP> 1 <SEP> - <SEP> 27 <SEP> - <SEP> 20 <SEP> - <SEP> 20 <SEP> - <SEP> 4 <tb> <SEP> 10 <SEP> 1 <SEP> - <SEP> 27 <SEP> - <SEP> 33 <SEP> - <SEP> 14 <SEP> + <SEP> 1 <tb> 4 ) Etude de la toxicité aiguë. On a évalué les doses létales DLo des différents composés testés après administration par voie orale chez la souris. On appelle DLo la dose maximale ne provoquant aucune mortalité en 8 jours. Les résultats obtenus sont les suivants EMI22.2 <tb> ( <SEP> ) <tb> <SEP> Produits <SEP> de <SEP> 11 <SEP> exemple <SEP> : <SEP> DLO <SEP> en <SEP> mg/kg <SEP> ) <SEP> <tb> <SEP> -- <SEP> ) <SEP> <tb> <SEP> ( <SEP> 1 <SEP> > 400) <tb> <SEP> ( <SEP> 2 <SEP> > 800) <tb> ( <SEP> 3 <SEP> > 400) <SEP> <tb> <SEP> ( <SEP> 4 <SEP> 200) <SEP> <tb> <SEP> 5 <SEP> . <SEP> <SEP> 200 <SEP> ) <tb> ( <SEP> 7 <SEP> > 400 <SEP> ) <tb> <SEP> (8 <SEP> 80 <SEP> ) <tb> ( <SEP> 9 <SEP> 60) <SEP> <tb> <SEP> 10 <SEP> 100 <SEP> ) <tb> Revendications 1) Les dérivés racémiques ou dédoublés du trans 4-amino benz (c,d)indol-5-ol,ainsi que leurs sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques, répondant à la formule générale I EMI23.1 dans laquelle R1 représente -un atome d'hydrogène; ; - un radical alcoyle, linéaire ou ramifié renfermant de 1 à 8 atomes de carbone1 éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène, par un ou plusieurs radicaux hydroxy ou par un radical aryle ou aryloxy éventuellement substitué sur le noyau aryle par un ou plusieurs atomes d'halogène ou par un ou plusieurs radicaux hydroxy, méthyl ou méthoxy, -un radical cycloalcoyle renfermant de 3 à 7 atomes de carbone, - un radical cycloalcoylalcoyle renfermant de 4 à 7 atomes de carbone, ou - un radical alcényle ou alcynyle renfermant de 3 à 6 atomes de carbone, et soit le trait pointillé en 2-2a représente une seconde liaison carbone-carbone et R représente un atome d' hydrogène, soit le trait pointillé en 2-2a ne représente pas une seconde liaison carbone-carbone et R représente un atome d'hydrogène ou un radical benzyle, étant entendu que lorsque R représente un radical benzyle, R1 ne représente pas un atome d'hydrogène. 2) Les dérivés répondant à la formule I telle que définie à la revendication 1 dans laquelle une simple liaison est présente en 2-2a ainsi que leurs sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques. 3) Les dérivés répondant à la formule I telle que définie à la revendication 1 dans laquelle une double liaison est présente en 2-2a ainsi que leurs sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques. 4) Les dérivés selon la revendication 1, 2 ou 3, caractérisés en ce que dans la formule I, R1 représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle, linéaire ou ramifié, renfermant de 1 à 6 atomes de carbone éventuellement substitués ainsi que leurs sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques. 5) Les dérivés selon la revendication 4, caractérisés en ce que R1 représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle linéaire ou ramifié non substitué, renfermant ae 1 à 6 atomes de carbone, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques. 6) - le trans 4RS 4-méthylamino 1,2,2a,3,4,5-hexahyaro benz (c,a)inaol-5-ol, ainsi que ses sels d' addition avec les acides minéraux ou organiques, 7) Le trans 4RS 4-méthylamino 1,3,4,5-tétrahyaro benz(c,d) indol-5-ol, ainsi que ses sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques. 8) Procédé de préparation des dérivés du trans 4-amino benz (c,d) inaol-5-ol ainsi que ae leurs sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques, tels que définis par la formule I de la revendication 1, caractérisé en ce que l'on réduit un produit de formule II EMI24.1 dans laquelle R'1 représente un atome d'hydrogène ou un radical méthyle, pour obtenir un produit de formule IA : : EMI24.2 dans laquelle R'1 a la signification déjà indiquée, que - soit l'on soumet à une débenzylation, pour obtenir un produit de formule 1B EMI25.1 dans laquelle R'1 a la signification aéjà indiquée, que ou bien l'on isole ou bien l'on fait réagir dans le cas où R'1 représente un atome d'hydrogène, avec un dérivé carbonylé de formule III EMI25.2 dans laquelle R&alpha; et a la signification de R1 déjà indiquée, à l'exception d'un atome d'hydrogbne et d'un radical méthyle, puis soumet le dérivé obtenu à l'action d'un agent de réduction, pour obtenir un produit de formule EMI25.3 dans laquelle R&alpha; ; et Rss ont la signification déjà indiquée, que l'on isole, si désiré, - soit l'on soumet ledit produit ae formule 1A à l'action d'un A agent de blocage de la fonction amine, pour obtenir un produit de formule IV EMI26.1 dans laquelle B représente le groupement de blocage de la fonction amine et R'1 a la signification déjà indiquée, que l'on soumet à une débenzylation, pour obtenir un produit de formule V EMI26.2 dans laquelle B et R'1 ont la signification déjà indiquée, que l'on soumet à l'action d'un agent d'oxydation, pour obtenir un produit de formule VI EMI26.3 dans laquelle B et R'1 ont la signification aéjà indiquée, dont on libère la fonction amine bloquée, pour obtenir un produit de formule ID EMI26.4

Inventors: BROWN, NEIL LESLIE, NEDELEC, LUCIEN, PLASSARD, GUY
Applicants: ROUSSEL-UCLAF
Application year: 1983
Main classification: C07D209
IPC codes: C07D209