PROCESS FOR THE ELECTROCHEMICAL PRODUCTION OF SULFOXIDES OF THIOFORMAMIDE DERIVATIVES USEFUL AS MEDICINES

Abstract: 1. Process for the preparation of sulphoxides of thioformamide derivatives of general formula : see diagramm : EP0135638,P5,F3 in which R denotes a hydrogen atom or a straight-chain or branched alkyl radical containing 1 to 4 carbon atoms, Het denotes a heterocyclic radical of an aromatic nature containing one or two nitrogen atoms which is chosen from 3-pyridyl (optionally substituted by a straight-chain or branched alkyl radical containing 1 to 4 carbon atoms or by a halogen atom), 3-quinolyl, 4-pyridazinyl, 5-pyrimidinyl, 5-thiazolyl, 5-thieno [2,3-b] pyridyl and 6-thieno [3,2-b] pyridyl, and Y denotes a valency bond or a methylene radical, characterized in that products of general formula : see diagramm : EP0135638,P5,F4 in which the symbols R, Het and Y are defined as above, are oxidized electrochemically, the operation being carried out in an electrolyte of high water content, at a pH of between 7 and 7.5, in the presence of a specific X**+ oxidizing agent obtained electrochemically in situ from a halide X**- by working at an imposed electrode potential close to the oxidation potential of X**-, and the product obtained is then isolated.

Description: La présente invention concerne un procédé de préparation de sulfoxydes de dérivés de la thioformamide de formule générale EMI1.1 Dans la formule générale (I), R représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone en chaîne droite ou ramifiée, Het représente un radical hétérocyclique à caractère aromatique contenant un ou deux atomes d'azote choisi parmi pyridyle-3 (éventuellement substitué par un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone en chaîne droite ou ramifiée ou par un atome d'halogène), quinolyle-3, pyridazinyle-4, pyrimidinyle-5, thiazolyle-5, thiénog2,3-bg pyridyle-5 et thiéno[3,2-bg pyridyle-6 et Y représente une liaison de valence ou un radical méthylène. La présence d'un atome d'oxygène sur le soufre crée dans la molécule une dissymétrie qui, associée au carbone asymétrique voisin, conduit théoriquement à 4 stéréoisomères possibles, éventuël- lement séparables en deux couples racémiques. La présente invention concerne un procédé sélectif de préparation des produits de formule générale (I) c'est-à-dire dans laquelle le sulfoxyde se trouve en position trans par rapport au groupement thioamide. Selon l'invention, les produits de formule générale (I) peuvent être obtenus par oxydation électrochimique des produits de formule générale EMI1.2 dans laquelle Het, R et Y sont définis comme précédemment, en opérant dans un électrolyte à forte teneur en eau, à un pH compris entre 7 et 7,5 et en présence d'un agent spécifique d'oxydation X obtenu in situ par voie électrochimique à partir d'un halogénure X et en travaillant à un potentiel d'électrode imposé voisin du potentiel d'oxydation de X Dans la pratique, il est particulièrement avantageux pour donner naissance à l'agent d'oxydation X d'utiliser un iodure de métal alcalin tel que l'iodure de potassium ou un halogénure d ' ammonium tel que l'iodure d'ammonium ou l'iodure de triéthyl n-propylammonium ou le bromure de tétraéthylammonium, ou encore un iodure d'aryle tel que l'iodure de phényle, en opérant à un potentiel d'électrode imposé voisin du potentiel d'goxydation de l'iodure (0,6 à 0,8 V par rapport à une électrode de référence au calomel saturée). L'électrolyte dans lequel se fait la réaction est constitué généralement - d'un solvant organique miscible à l'eau permettant de dissoudre la substance à oxyder de formule générale (II), tel que l'acétonitrile ou un alcool comme le méthanol ou 1'Sthanol, - d'eau distillée ou permutée, - d'une solution tampon à pH 7 dans l'eau généralement constituée par un mélange d'une solution aqueuse 0,1 M dthydrogénophosphate d'ammonium et de dihydrogénophosphate d'ammonium. Les proportions relatives d'eau et de solvant organique dépendent de la solubilité dans l'eau du sulfure de formule générale (II) à oxyder. Le pourcentage total d'eau dans l'électrolyte peut varier entre 10 et 99 ; il est généralement compris entra 40 et 80 Z. La quantité d'électricité nécessaire en pratique pour effectuer l'oxydation d'un produit de formule générale (II) en un produit de formule générale (I) est de 4 à 8 Saradays gar mole. De préférence, l'oxydation s'effectue dans un électrolyseur à diaphragme en opérant à une température comprise entre 0 C et la température de reflux du mélange réactionnel, de préférence entre 20 et 600c. Selon une mise en oeuvre préférée du procédé, l'oxydation électrolytique est effectuée dans un électrolyseur comportant une anode et une électrode de référence > un compartiment anodique, un diaphragme séparateur, un compartiment cathodique et une cathode dont les caractéristiques sont les suivantes a) L'anode est un solide inattaquable au potentiel auquel s'effectue la réaction et constituée d'un matériau conducteur de I'électricité, de préférence le platine sur lequel l'oxydation du produit de formule générale (II) a lieu à un potentiel inférieur au potentiel d'oxydation des constituants du solvant ; ce potentiel est mesuré par rapport à une électrode de référence au calomel saturée séparée de l'électrolyte par un gel d'agar-agar avec KCl. b) Le compartiment anodique contient l'électrolyte indiqué précédemment et le produit de formule générale (II) à oxyder. c) Le diaphragme séparateur est constitué par un matériau poreux tel qu'une plaque, un manchon ou une bougie de verre fritté ou de porcelaine ou bien encore par une membrane échangeuse d'ions, de préférence une membrane échangeuse de cations. il est particulièrement avantageux d'utiliser une membrane NAFION 125 (Marque déposée Dupont). d) Le compartiment cathodique contient le même électrolyte que celui du compartiment anodique. e) La cathode est constituée d'un matériau conducteur de l'électricité dont la nature n'est pas essentielle à la mise en oeuvre du procédé et qui peut donc de ce fait être identique au matériau de l'anode ou être différent de celui-ci. Selon une mise en oeuvre préférée de l'invention, l'anode, la cathode et le diaphragme séparateur sont disposés selon des plans parallèles verticaux. En outre, plusieurs électrolyseurs élémentaires peuvent être associés à la manière de filtres-presses. Le parcours de l'anolyte en circuit fermé peut être assuré par une pompe. Le circuit peut en outre comprendre des dispo suifs annexes tels qu'échangeurs de température ou vases d'expansion un tel vase d'expansion permet en particulier d'alimenter l'anolyte en sulfure de formule générale (II) et permet également dleffectuer un soutirage pour l'extraction du sulfoxyde de formule générale (I). Le catholyte peut également astre soumis à une circulation. Selon un mode préférentiel de réalisation de l'invention, le circuit du catholyte est similaire à celui de l'anolyte, ce qui permet d'équilibrer les pressions de part et d'autre du diaphragme séparateur. Selon un autre mode de mise en oeuvre particulier de l'invention, on dispose des intercalaires dans les compartiments anodique et cathodique. Ces intercalaires servent à éviter, d'une part, les déformations de la membrane échangeuse d'ions et, d'autre part, les contacts de cette membrane avec les électrodes. Ils servent également à améliorer l'homogénéité de concentration de l'anolyte. Ils créent aussi des turbulences qui favorisent l'électrolyse. Ces intercalaires sont généralement fabriqués à partir de polymères synthétiques inertes chimiquement et non conducteurs de l'électricité. Ils peuvent être mis sous forme de fils entrelacés, entrecroisés, noués ou soudés (tissu9, grilles, filets) ou bien encore sous forme de plaques munies de trous ou de rainures. En pratique ces intercalaires sont orientés selon des plans parallèles à ceux des électrodes et du diaphragme. Selon une autre mise en oeuvre de l'invention, la cellule peut être constituée simplement d'un récipient, parallélépipédique ou cyclindrique, en une matière inerte vis-à-vis des constituants des électrolytes. Ce récipient contient l'électrode de travail dont la nature est la même que celle définie précédemment. La forme de cette électrode de travail est adaptée à la forme du récipient. D'une façon générale, toute cellule électrolytique comportant une anode et une cathode séparées par un ou plusieurs diaphragmes assurant la conductibilité ionique est susceptible d'entre employée, la disposition des éléments n'étant pas essentielle à la mise en oeuvre du procédé. Les produits obtenus par le procédé selon l'invention peuvent être purifiés par les méthodes physico-chimiques habituelles, notamment la cristallisation et la chromatographie. Les produits de formule générale (II) peuvent etre préparés par utilisation ou adaptation des méthodes décrites dans la demande de brevet européen publiée sous le numéro 0046 417. L'oxydation électrochimique indirecte utilisant un ion iodonium I est connue par la publication de TATSUYA SHONO et Coll. Ltetrahedron Lettes, (1979), 165-168g. Toutefois, rien dans cette publication ne permettait de penser que le procédé serait utilisable pour oxyder des sulfures de formule générale (II) et encore moins de les oxyder sélectivement. Les produits de formule générale (I) obtenus par le procédé selon 1 invention présentent des propriétés anti-hypertensives les rendant utiles comme médicaments destinés à traiter les hypertensions. A des doses comprises entre 0,02 et 50 mg/kg p.o., ils abaissent la pression artérielle chez le rat spontanément hypertendu (rat SHR) de souche OKAMOTO-AOKI. L'utilisation du rat spontanément hypertendu pour l'étude des produits anti-hypertenseurs est décrite par J.L. ROBA, Lab. Anim. Sci., 26, 305 (1976). Leur dose létale (DL50) chez la souris est généralement supérieure à 300 mg/kg p.o. Les exemples suivants, donnés à titre non limitatif, montrent comment on peut mettre en pratique l'invention. EXEMPLE 1 Dans une cellule d'électrolyse de contenance 150 cm3 comportant une électrode de travail constituée d'une grille de platine de 16 cm2 de surface, une contre-électrode constituée d'une grille de platine de 4,5 cm2 de surface et une électrode de référence au calomel saturée séparée de l'électrolyte par un gel d'agar-agar avec KCl, on introduit successivement 2 g de N-méthyl (pyridyl-3)-2 tétrahydrothiophènecarbothioamide-2, 67,5 cm3 d'acétonitrile, 7,5 cm3 d'eau permutée, 75 cm3 de tampon phosphate d'ammonium aqueux [NHH2PO 0,1 M ; PO (NH4)2HPO4 0,1 M à (NH 7 et HPO - 42 4 4 2 4 > Mj à pH 7 et 0,4 g d'iodure de triéthyl n-propylammonium. Le mélange réactionnel, agité au moyen d'un barreau magnétique recouvert de polytétrafluoroéthylène, est désoxygéné par barbotage d'un courant d'azote. On fixe le potentiel de l'électrode de travail à +0,8 v par rapport à l'électrode au calomel saturée (que nous notons : +0,8 v/ECS). Après passage de 1150 Coulombs, la solution s'échauffe par effet Joule et atteint la température de 420C. On ramène alors le potentiel de l'électrode de travail à +0,65 v/ECS de manière à conserver une température d'environ 450C. Le courant traversant la cellule se situe entre 400 et 500 mA. Au cours de l'électrolyse, on ajoute une solution aqueuse d'ammoniaque environ 5N afin de maintenir le pH à une valeur voisine ou supérieure à 7. On arrête l'électrolyse lorsque la quantité d'électricité qui a traversé la cellule est égale à 3188 Coulombs, soit 3,93 Faradays par mole de produit à oxyder. Le mélange réactionnel est alors concentré à sec sous pression réduite (20 mmg ; 2,7 kPa). Le résidu est extrait 2 fois avec 140 cm3 au total d'éther éthylique ; les phases éthérées sont lavées avec 50 cm3 d'eau distillée et éliminées. Les phases aqueuses sont réunies et extraites 20 fois avec 50 cm3 à chaque fois d'acétate d'éthyle. Les extraits organiques sont réunis et séchés sur du sulfate de sodium. La solution est filtrée et évaporée à sec sous pression réduite (20 mmg ; 2,7 kPa) à 40 C. On obtient ainsi un premier lot de 1394 mg de N-méthyl(pyridyl-3)-2 tétrahydrothiophènecarbothioamide-2 oxyde-l forme trans,sous forme d'un produit blanc fondant à 2070C après recristallisation dans l'acétate d'éthyle. [Rf = 0,24 ; chromatographie sur couche mince de gel de silice ; solvant : Acétate d'éthyle-méthanol (75-25 en volumes s La couche aqueuse provenant de l'extraction précédente à l'acétate d'éthyle est reprise et extraite par 3 fois 180 cm3 au total de butanol. Les phases organiques sont réunies, séchées sur du sulfate de sodium, filtrées et concentrées à sec sous pression réduite (20 mm de mercure ; 2,7 kPa) à 40"C. On obtient ainsi 450 mg d'un produit brut que l'on purifie par chromatographie préparative sur couche mince de gel de silice (éluant : acétate d'éthyle/méthanol 70/30 en volumes). Après grattage de la zône contenant le produit (repérée par W), celui-ci est désorbé par un mélange d'acétate d'éthyle et de méthanol (50/50 en volumes). On obtient ainsi un deuxième lot de 155 mg de N-méthyl (pyridyl-3)-2 tétrahydrothiophènecarbothioamide-2 oxyde-l forme trans fondant à 2070C. Le N-méthyl (pyridyl-3)-2 tétrahydrothiophènecarbothioamide-2 peut être préparé comme décrit dans la demande de brevet européen publiée sous le numéro 0046 417. EXEMPLE 2 Dans une cellule d'électrolyse de contenance 150 cm3 comportant une électrode de travail constituée d'une grille de platine de 16 cm2 de surface, une contre-électrode constituée d'une grille de platine de 8 cm2 de surface et une électrode de référence au calomel saturée séparée de l'électrolyte par un gel d'agar-agar avec KC1, on introduit successivement 2 g de N-méthyl (pyridyl-3)-2 tétrahydrothiopyrannecarbothioamide-2, 67,5 cm3 d'acétonitrile, 7,5 cm3 d'eau permutée, 75 cm3 de tampon phosphate aqueux d'ammonium E(4) 2HP04 0,1 M ; NH4H2P04 0,1 Mj à pH 7 et 0,25 g d'iodure d'ammonium. Le mélange réactionnel, agité au moyen d'un barreau magnétique recouvert de polytétrafluoroéthylène, est désoxygéné par barbotage d'un courant d'azote. On fixe le potentiel de l'électrode de travail à +0,8 v par rapport à l'électrode au calomel saturée (que nous notons : +0,8 v/ECS). Le courant traversant la cellule décroit de 700 mA à 150 mA. Au cours de l'électrolyse, on ajoute une solution aqueuse d'ammoniaque environ 5N afin de maintenir le pH à une valeur voisine ou supérieure à 7. On arrête l'électrolyse.lorsque la quantité d'électricité qui a traversé la cellule est égale à 5484 Coulombs, soit 7,15 Faradays par mole de produit à oxyder. Le mélange réactionnel est alors concentré à sec sous pression réduite (20 uni de mercure ; 2,7 kPa). Le résidu est extrait 3 fois avec 50 cm3 au total d'éther éthylique ; les phases éthérées sont lavées 2 fois avec 30 cm3 d'eau distillée et éliminées. Les phases aqueuses sont réunies et extraites 10 fois par 300 cm3 au total d'acétate d'éthyle pour éliminer les sous-produits non polaires. Les phases organiques sont lavées 5 fois avec 50 cm3 d'eau distillée. Les phases aqueuses sont réunies et extraites 3 fois par 150 cm3 au total de butanol-l. Les phases organiques sont réunies, séchées sur du sulfate de sodium, filtrées et concentrées à sec sous pression réduite (20 uni de mercure ; 2,7 kPa) à 300C. On obtient ainsi 850 mg d'un produit brut que l'on purifie par chromatographie préparative sur couche mince de gel de silice (éluant : acétate d'éthyle/méthanol in/30 en volumes). Après grattage de la z8ne contenant le produit (repérée par W), celui-ci est désorbé par un mélange d'acétate d'éthyle et de méthanol (50/50 en volumes). On obtient ainsi 392 mg de N-méthyl (pyridyl-3)-2 tétrahydrothiopyrannecarbothioamide-2 oxyde-l forme trans fondant à 2280C. = = 0,24 ; chromatographie sur couche mince de gel de silice ; solvant : acétate d'éthyle-méthanol (75-25 en volumes)7. Le N-méthyl(pyridyl-3)-2 tétrahydrothiopyrannecarbothioamide-2 peut être préparé comme décrit dans la demande de brevet européen publiée sous le numéro 0046 417.

Claims: REVENDICATIONS 1 - Procédé de préparation de sulfoxydes de dérivés de la thioformamide de formule générale EMI9.1 dans laquelle R représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone en chaîne droite ou ramifiée, Het représente un radical hétérocyclique à caractère aromatique contenant un ou deux atomes d'azote choisi parmi pyridyle-3 (éventuellement substitué par un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone en chaîne droite ou ramifiée ou par un atome d'halogène), quinolyle-3, pyridazinyle-4, pyrimidinyle-5, thiazolyle-5, thiéno[2,3-ba pyridyle-5 et thiénog3,2-bg pyridyle-6 et Y représente une liaison de valence ou un radical méthylène, caractérisé en ce que l'on oxyde par voie électrochimique des produits de formule générale EMI9.2 dans laquelle les symboles R, Het et Y sont définis comme ci-dessus en opérant dans un électrolyte à forte teneur en eau, à un pH compris entre 7 et 7,5 en présence d'un agent spécifique d'oxydation X obtenu in situ par voie électrochimique à partir d'un halogénure X en travaillant à un potentiel d'électrode imposé voisin du potentiel d'oxydation de X , puis isole le produit obtenu. 2 - Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce + que l'agent d'oxydation X est obtenu à partir d'un halogénure d'ammonium. 3 - Procédé selon la revendication 2, caractérisé en ce que l'halogénure d'ammonium est l'iodure d'ammonium. 4 - Procédé selon la revendication 2, caractérisé en ce que l'halogénure d'ammonium est l'iodure de triéthyl n-propylammonium. 5 - Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que le potentiel d'électrode imposé se situe entre 0;6 et 038 v par rapport à une électrode au calomel saturée. 6 - Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'électrolyte à forte teneur en eau contient un solvant organique miscible à l'eau. 7 - Procédé selon la revendication 6, caractérisé en ce que le solvant organique miscible à l'eau est ltacétonitrile.

Inventors: BIZOT, JEAN, DEPREZ, DOMINIQUE
Applicants: RHONE-POULENC SANTE
Application year: 1983
Main classification: C25B3
IPC codes: C25B3, C07D411