TRIGLYCERIDES, PROCESS FOR THEIR PREPARATION, THEIR DIETETICAL AND THERPEUTICAL USE AND COMPOSITIONS CONTAINING THEM

Abstract: For the Contracting States : BE, CH, DE, GB, IT, LI, LU, NL, SE 1. Triglycérides with the general formula (I) : see diagramm : EP0120169,P9,F1 in which R représents the acyl fragment of a polyunsatured fatty acid containing from 18 to 22 carbon atoms, the said acyl fragment being able to be oxidized, R, however, not being able to represent the acyl fragment of eicosatetrayn - 5, 8, 11, 14 - oic, and in which n represents a whole number which can vary from 2 to 16. For the Contracting State : AT 1. Preparation process for triglycerides with the general formula I : see diagramm : EP0120169,P10,F1 in which R représents the acyl fragment of a polyunsatured fatty acid containing from 18 to 22 carbon atoms, the said acyl fragment being able to be oxidized, R, however, not being able to represent the acyl fragment of eicosatetrayn - 5, 8, 11, 14 - oic, and in which n represents a whole number which can vary from 2 to 16, characterized in that dihydroxy acetone is esterified with two molar equivalents of a functional derivative of an acid with the formula II : see diagramm : EP0120169,P11,F2 in which n is defined as previously, a product with the formula III : see diagramm : EP0120169,P11,F3 is obtained, which is treated by a reducing agent not causing saponification of the ester groups, a product with the formula IV : see diagramm : EP0120169,P11,F4 is obtained which is esterified with a functional derivative of a polyunsatured fatty acid, the acid acid having as its formula ROH, R having the same significance as that indicated previously ; in order to obtain a triglyceride with the formula I, which is oxidized, if the case arises, in the case where R is an oxidized acyl fragment, by the action of lipoxygenases or by simple oxidation, in order to obtain the product with the formula I in which R is an oxidized acyl fragment.

Description: Nouveaux ¯triglycérides , procédé de préparation, applications en diététique et en thérapeutique et les compositions les renfermant. La présente invention concerne de nouveaux triglycérides, un procédé pour leur préparation, leur application en diététique et en thérapeutique et les compositions les renfermant. La présente invention a pour objet les produits de formule générale I EMI1.1 dans laquelle R représente le fragment acyle d1un acide gras polyinsaturé renfermant de 18 à 22 atomes de carbone, ledit fragment acyle pouvant être oxydé, R ne pouvant toutefois représenter le fragment acyle de l'acide eicosatétrayn-5,8, 11,14-o1que, et dans laquelle n représente un nombre entier pouvant varier de 2 à 16. Des triglycérides d'acides gras à channe moyenne renfermant de 2 à 12 atomes de carbone sont mentionnés dans le Brevet Spécial de Médicament n0 3 598 à titre de substances permettant d'améliorer l'absorption des matières grasses. Par ailleurs, des triglycérides d'acides gras polyinsaturés sont décrits dans d'autres brevets. En particulier, dans le brevet français nO 2.426.461, le triglycéride de l'acide eicosapenta-èn 5,8,11, 14,17-olque est indiqué pour le traitement des troubles thromboemboliques. Mais le triglycéride d'un acide gras polyinsaturé n'est pas une forme assurant une bonne absorption dans l'organisme de l'acide gras polyinsaturé. En particulier, étant donné que les triglycérides de l'acide eicosapentaénolque en position (1) sont mal hydrolysés par les lipases pancréatiques, les triglycérides de synthèse de l'acide eicosapentaénoique ou ae l'acide docosahexanoique ne permettent pas obligatoirement d'aboutir à un monoglycéride en position (2),/Nestor R.BOTTINO,Lipids. 1967, 2 (6)/. Or, il est bien connu que les monoglycérides en (2) constituent la forme la mieux absorbée par l'organisme humain. Il était donc très intéressant de pouvoir disposer ae produits susceptibles d'apporter à l'organisme de tels monoglycérides. Il a été trouvé que certains triglycérides de structure déterminée, notamment ceux hydrolysés facilement en positions 1 et 3 par les enzymes du tractus digestif réponaaient à cet objectif. C'est pourquoi l'invention a pour objet les triglycérides de formule I qui ont la propriété de libérer facilement le monoglycéride en (2) par action ae la lipase pancréatique. En effet, cet enzyme hydrolyse les acides gras de chalne moyenne estérifiant les positions 1 et 3 au glycérol et libère aonc le monoglycéride en (2). L'homme n'ayant pas de monoglycéride lipase intestinale active sur la position (2), l'acide gras polyinsaturé fixé sur la position (2) a'un glycérol se trouve ainsi beaucoup mieux protégé dans la lumière intestinale et n'est jamais libéré à ce stade. Ainsi, les triglycérides tels qu'ils sont définis à la formule I assument une très bonne absorption du monoglycéride en (2) et de cette façon permettent à l'organisme d'utiliser l'acide gras polyinsaturé porté par le monoglycéride dans les meilleures conditions. En outre, du fait ae la bonne absorption au monoglycéride en (2) qu'ils libèrent, les triglycériaes ae l'invention peuvent etre utilisés à des doses thérepeutiques plus faibles que les triglycérides banals de synthèse. Par ailleurs, sur le plan galénique, les triglycérides de formule I présentent un autre avantage. En effet, les acides gras polyinsaturés se dégradent facilement et ae ce fait deviennent malodorants et aonc aifficilement utilisables. Les triglycérides de l'invention présentent une stabilité permettant de pallier à cet inconvénient et ils constituent donc une forme bien appropriée pour l'administration d'un acide gras polyinsaturé. Parmi les triglycérides objet de l'invention, on retient plus particulièrement les produits ae formule I, tels que définis ci-dessus, caractérisés en ce que les fragments acyles oxydés sont les fragments acyles hydroxylés, époxyaés, hyaropéroxyués, hydroxyépoxydés. Les fragments acyles oxydés peuvent être, par exemple, les fragments des acides gras hydroxylés, tels que les acides 15-OH eicosatétraèn-5,8,11,13-olque, 12-OH-eicosatétraèn-5,8,10,14-olque, 11-OH eicosatétraèn-5,8,12,14-oSque, 8-OH eicosatétraèn-5,9,11,14-olque, 9-OH eicosatétraèn-5,7,11,14-olque, 5-OH eicosatétraèn-6,8,11,14-olque, 12-OH eicosapentaèn-5,8,10,14,17-olque, 15-OH eicosapentaèn-5,8,11,13,17-oSque. On peut citer également les triglycériaes répondant à la formule I ci-dessus1 caractérisés en ce que dans la formule I, n représente un nombre entier pouvant varier de 2 à 10, et tout particulièrement les triglycérides, caractérisés en ce que n est égal à 2, 4, 6 ou 10. Les valeurs ae n ci-dessus correspondent respectivement aux radicaux butyryle, hexanoyle, octanoyle, dodécanoyle. On peut citer aussi notamment les triglycérides, caractérisés en ce que dans la formule I, R représente un fragment acyle d'un acide gras polyinsaturé non oxydé, R étant essentiellement le fragment acyle d'un des acides gras polyinsaturés suivants - l'acide < -linolénique C18 : 3,#3 - l'acide t-linolénique C18 : - l'acide stéaridonique C18 : 4,3 l'acide dihomo #-linolénique C20 : 3,#6 - l'acide dihomo #-linolénique C20 : 3,#3 - l'acide eicosatétraénoïque C20 : 4,#3 - l'acide arachiaonique C20 : 4,#6 - l'acide eicosapentaénoique C20: 5,#3 - l'acide docosatétraénoïque C22 : 4,#6 - l'acide docosapentaénolque C22 : 5,#6 - l'acide docosahexaénoique C22 : 6,#3 - l'acide docosapentaénolque C22 : 5,#3. et tout particulièrement, on peut citer le triglycéride suivant - le 1,3-aioctanoyl eicosapentaénoyl glycérol de formule EMI4.1 La présente invention a également pour objet un procédé de préparation, caractérisé en ce que l'on estérifie la dihydro- xyacétone avec 2 équivalents molaires a'un dérivé fonctionnel d'un acide de formule II EMI4.2 dans laquelle n est défini comme précédemment, obtient un produit de formule III EMI4.3 que l'on traite par un agent reaucteur ne provoquant pas la saponification des groupements esters, obtient un produit de formule IV EMI4.4 que l'on estérifie avec un dérivé fonctionnel d'un acide gras polyinsaturé, leait acide ayant pour formule R-OH, R ayant la même signification que celle indiquée ci-aessus, pour obtenir un triglycéride de formule I, que l'on oxyde, le cas échéant, dans le cas où R est un fragment acyle non oxydé, par action de lipoxygénases ou par simple oxydation, pour obtenir le produit ae formule I dans laquelle R est un fragment acyle oxydé. Dans les conditions préférentielles de mise en oeuvre de l'invention, le procédé ci-dessus aécrit est réalisé de la manière suivante - le aérivé fonctionnel de l'acide de formule II est de préférence le chlorure d'acide. On peut également utiliser l'anhydride, un anhydride mixte, un ester actif. - l'estérification est effectuée commodément en présence d'une base tertiaire telle que la pyridine ou la triéthylamine. La réaction est réalisée au sein d'un solvant chloré tel que le aichlorométhane, le aichloroéthane, le chloroforme, le tétrachlorure de carbone. Des solvants tels que le diméthyl formamide ou le diméthyl acétamide peuvent être aussi utilisés. - la réduction de la fonction cétonique en 2 du produit de formule III est caractérisée en ce que l'agent réducteur ne provoquant pas la saponification des groupements esters est un borohydrure ae métal alcalin, tels que le borohydrure de sodium ou le borohydrure de potassium agissant en milieu alcoolique, l'alcool étant le méthanol, l'éthanol ou le propanol. - la réduction est effectuée à pH contrôlé, notamment à pH maintenu entre 6,5 et 7,5. - le dérivé fonctionnel de l'acide gras polyinsaturé de formule R-OH est de préférence le chlorure d'acide, l'anhydre, un anhydride mixte, un ester actif, peuvent également convenir, - l'estérification du produit de formule IV s'effectue dans des conditions préférentielles identiques à celles mentionnées plus haut lors de l'estérification de la dihydroxyacétone, - l'oxydation chimique des triglycérides de formule I dans laquelle R est un fragment acyle non oxydé peut être; par exemple, l'auto-oxydation par simple vieillissement ou l'oxydation obtenue par action d'oxygène hyperbare, d'eau oxygénée ou d'acides oxydants tels que l'acide métachloroperbenzoique. L'oxydation biochimique peut être réalisée, par exemple, à l'aide d'enzymes telles que les lipoxygénases ou les enzymes d'&alpha;-, de ss- ou d' #-oxydation des acides gras. Les dérivés fonctionnels des acides de formule II et des acides gras polyinsaturés de formule R-OH sont préparés par des méthodes connues en elles-memes. Les acides gras polyinsaturés oxydés peuvent être obtenus par oxydation chimique ou biochimique, telle que mentionnée ci-aessus, à partir des acides gras polyinsaturés non oxydés. Les produits de l'invention manifestent d'intéressantes propriétés pharmacologiques. Tout d'abora, ils possèdent notamment l'activité propre de l'acide gras polyinsaturé fixé en position 2. C'est ainsi que les produits de l'invention manifestent les propriétés suivantes - activité de précurseur ae dérivés ae type prostaglandiniques, - activité de précurseur d'acides gras hydroxylés, - activité ae précurseur de substances de type leucotriènes. Ces propriétés sont plus ou moins marquées selon l'acide gras polyinsaturé considéré. Les triglycérides de formule I porteurs d'un dérivé acyle d'un acide gras polyinsaturé hydroxylé, oxydé, hydroperoxydé ou hydroxyépoxydé ont, en outre - des propriétés anti-agrégantes par effet direct ou indirect (par inhibition ae la synthèse de prostaglanaines de la famille 2) ; - des propriétés immuno-modulantes. Par rapport à l'acide gras polyinsaturé lui-même, les produits selon l'invention présentent les avantages essentiels a'une meilleure stabilité et d'une excellente absorption au niveau du tractus digestif. Les produits objet de la présente demande, trouvent leur emploi chaque fois que l'on désire fournir à l'organisme un acide gras polyinsaturé dans les situations de déficience de l'organisme en acides gras polyinsaturés, comme, par exemple, dans le cas de troubles de la aigestion des lipides, ae maladies métaboliques ou dans le cas du vieillissement. Dans ce type de situations, on observe très souvent un besoin accru de l'organisme en un acide gras polyinsaturé spécifique et l'administration des produits de l'invention répona à ce besoin. La présente invention a ainsi pour objet l'application des triglycérides définis ci-dessus, comme aliments ou suppléments alimentaires répondant à des besoins spécifiques nitritionnels. Par exemple, parmi les acides gras polyinsaturés que les triglycérides selon l'invention permettent d'apporter à l'organisme du dénutri, on peut citer notamment les acides gras polyinsaturés suivants - l'acide t-linolénique C18 : - l'acide stéaridonique C18 : 4,ut3 - l'acide dihomo $-linolénique C20 - - l'acide arachidonique C20 : - l'acide eicosapentanolque C20 : - l'acide docosahexanolque C20 : 6,(fi3. Généralement dans de telles smtuations, l'administration par la voie intraveineuse des acides gras ne permet pas de pallier à la diminution de leur taux et ceci plus particuliere- ment chez le dénutri alcoolique et le cirrhotique. La présente invention a de ce fait pour objet les produits de nutrition thérapeutique contenant un des triglycérides tels que définis ci-dessus, en association éventuelle avec un véhicule neutre convenant à l'administration orale, entérale ou parentérale. La présente invention a également pour objet l'application à titre de médicaments des triglycérides tels que définis précédemment. L'invention a tout spécialement pour objet à titre de médicaments - le 1,3-dioctanoyl-2-eicosapentaènoyl glycérol. Les produits ci-dessus définis constituent, selon l'invention des médicaments très utiles en thérapeutique humaine, notamment pour le traitement des troubles de digestion des li pides, des maladies métaboliques, des cas de dénutrition chez le dénutri alcoolique et le cirrhotique, de l'arthéro sclérose, de l'hypertension, de l'hyperagrégation plaquettaire, de la sénescence cérébrale, et des états où une immunomowu- lation est souhaitée. Dans ce dernier cas, les produits de l'invention sont utilisés, par exemple, dans le traitement des maladies autoimmunes telles que la polyarthrite rhumatoïde le lupus érythémateux, le pemphigus ou l'anémie hémolytique ou dans la prévention du rejet des organes transplantés ou ou des greffes ou dans le traitement de certaines réactions au type hyperinflammatoire ou allergique, des syndromes bronchiques inflammatoires ou des bronchopathies constrictrices telles que l'asthme. La aose usuelle, variable selon le produit utilisé et l'affection en cause, peut s'échelonner, par exemple, entre 50 mg et 6 g par jour chez l'adulte par voie orale et ae préférence pour le 1,3-aioctanoyl eicosapentaénoyl glycérol entre 140 mg et 300 mg par jour. La présente invention a également pour objet les compo- sitions pharmaceutiques renfermant à titre de principe actif un médicament précité. Ces compositions sont réalisées de façon à pouvoir être administrées par voie digestive ou parentérale. Elles peuvent être solides ou liquiaes et se présenter sous les formes pharmaceutiques couramment utilisées en médecine humaine, comme, par exemple, les comprimés simples ou dragéifiés, les gélules, les granulés, les suppositoires, les préparations injectables ; elles sont préparées selon les méthodes usuelles. Le ou les principes actifs, peuvent y etre incorporés à des excipients habituellement employés dans ces compositions pharmaceutiques, tels que le talc, la gomme arabique, le lactose, l'amidon, le stéarate ae magnésium, le beurre de cacao, les véhicules aqueux ou non, les corps gras a'origine animale ou végétale, les aérivés paraffiniques, les glycols, les divers agents mouillants, eispersants ou émulsifiants, les conservateurs. Les exemples donnés ci-après illustrent l'invention sans toutefois la limiter. Exemple 1 : l,3-dioctanoyl eicosapentaénoyl glycérol. Stade a : 1,3-dioctanoyl aihyaroxyacétone. On mélange sous agitation 22,125 g de dihydroxyacétone et 187,5 cm3 de aichloroéthane et porte au reflux pendant 10 minutes. On ajoute 60,5 cm3 de pyridine ; on ajoute alors goutte à goutte 119,75 g de chlorure d'octanoyle et 187,5 cm3 de dichloroéthane, on revient à température ambiante sous agitation pendant 2 heures. On élimine par filtration le chlorhydrate de pyridine formé, lave le filtrat à l'eau distillée, puis avec une solution aqueuse de bicarbonate de sodium à 5 % puis de nouveau à l'eau distillée jusqu'à obtention d'un pH final ae 5,2, puis, sèche la solution organique. On élimine le solvant sous pression réduite, obtient un résidu visqueux que l'on recristallise dans l'acétate d'éthyle et obtient 60,16 g de produit attendu. (F = 6O0C). Analyse : C1gH3405 Calculé : C % 66,63 H % 10,01 Trouvé : 66,9 10,1. Stade B : le 1,3-dioctanoylgly±érol. On dissout sous agitation à 250C, 30 g de produit obtenu au stade précéaent dans 1500 cm3d'alcool éthylique. On amène le pH de la solution à 5,4 par addition de 0,6 cm3 d'une solution aqueuse d'acide acétique au 1/2. Puis on ajoute en 15 minutes, 8,55 g de borohydrure de soaium, le pH étant maintenu inférieur ou égal à 7,5 par l'addition d'acide acétique ailué au 1/2. On élimine le solvant sous pression réduite, reprena le résidu à l'aide de dichloroéthane et d'eau distillée. On sépare la phase organique par décantation, la lave à l'eau distillée, la sèche et élimine le solvant sous pression réduite et obtient 30,19 g de produit attendu. (F = 260C). Analyse : C19H3605 Calculé : C % 66,24 H % 10,53 Trouvé : 66,2 10,6. Stade C : 1,3-dioctanoyl eicosapentaénoyl glycérol. On dissout 1,35 g de produit obtenu au staae précédent dans 1,8 cm3 de dichloroéthane, et 0,256 cm3 de pyridine, puis ajoute goutte à goutte, à température ambiante, 1 g de chlorure d'eicosapentaénoyle et 1,8 cm3 de dichloroéthane. On agite 20 minutes à température ambiante, conserve une nuit à +50C, élimine par filtration le chlorhydrate de pyridine formé et évapore le filtrat sous pression réduite. On reprend le résidu par 14,9 cm3 de cyclohexane, lave avec 2,98 cm3 de mélange soude 0,1N - éthanol(1/1), sépare la phase organique, la lave jusqu'à pH = 7,3 avec 2,98 cm3 d'un mélange soude O,lN - éthanol - eau (1/5/5), puis avec 2,98 cm3 d'un mélange eauéthanol (1/1), jusqu'à pH = 5,4, évapore le solvant de la phase organique sous pression réduite et obtient 2,07 g de produit que l'on chromatographie sur silice et obtient 669 mg de produit attendu. Analyse : C39H6406 Calculé : C % 74,48 H % 10,26 Trouvé : 73,0 10,0 Spectre RMN Le spectre RMN a été effectué dans le aeutérochloroforme ; il confirme la structure du produit. Exemple 2 On a réalisé des gélules de formule suivante - 1,3-dioctanoyl eicosapentaénoyl glycérol......... 100 mg - Excipient q.s.p.................................. 300 mg (Détail de l'excipient : kaolin, amidon de mais, avicel, stéarate de magnésium, talc, aérosil). Exemple 3 On a réalisé des capsules molles de formule suivante - 1,3-aioctanoyl eicosapentaénoyl glycérol 200 mg - Excipient pour une capsule molle q.s.p 1 capsule. Exemple 4 On a réalisé une émulsion à usage intraveineux de formule suivante - 1,3-dioctanoyl eicosapentaénoyl glycérol 10 g - Acétate ae DL &alpha;-tocophérol......................... 0,3 g - Lécithine de soja.................................. 1,2 g - Glycérine N........................................ 1,8 g - Eau distillée q.s.p................................ 100 ml. étude clinique 11 sujets dont 6-hyper-agrégants plaquettaires et 5 normo-agrégants plaquettaires ont reçu quotidiennement et par voie orale 160 mg de 1,3-dioctanoyl 2-eicopentaénoyl glycérol pendant 1 mois. Les coefficients d'agrégation plaquettaires ont été calculés avant et après traitement selon la technique du-Ph.DARCET parue dans les Ann.Nutr.Alim. 1980 34 277-290. Au bout a'un mois ae traitement, il apparaît que les modifications de l'agrégation plaquettaire chez les normo agrégants-plaquettaires sont très faibles alors que l'amplitude de variation est très grande chez les hyperagrégants plaquettaires. Après le traitement, on constate que quatre des six sujets hyper-agrégants plaquettaires ont des coefficients d'agrégation plaquettaire normaux, un sujet présente un coefficient d'agrégation plaquettaire presque normal et un seul sujet ne présente pas un coefficient d'agrégation plaquettaire satisfaisant.

Claims: Revendications : 1) Triglycérides de formule générale (I) EMI12.1 dans laquelle R représente le fragment acyle d'un aciae gras polyinsaturé renfermant ae 18 à 22 atomes ae carbone, ledit fragment acyle pouvant être oxydé, R ne pouvant toutefois représenter le fragment acyle de l'acide eicosatétrayn-5,8,11, 14-oique, et dans laquelle n représente un nombre entier pouvant varier de 2 à 16. 2) Triglycérides tels que définis par la formule I de la reVendication 1, caractérisés en ce que les fragments acyles oxydés sont les fragments acyles hydroxylés, époxydés, hydropéroxydés, hydroxyépoxydés. 3) Triglycérides tels que définis par la formule I de la revendication 1 ou 2, caractérisés en ce que dans la formule I n représente un nombre entier pouvant varier de 2 à 10. 4) Triglycérides selon la revendication 1 ou 3, caractérisés en ce que dans la formule I, R représente un fragment acyle d'un acide gras polyinsaturé non oxydé. 5) Triglycérides selon la revendication 1, caractérisés en ce que dans la formule I, R représente un fragment acyle d'un des acides gras polyinsaturés suivants - l'acide &alpha;-linolénique C18 : 3,#3 - l'acide #-linolénique C18 : 3,#6 - l'acide stéaridonique C18 : 4,#3 - l'acide dihomo #-linolénique C20 : 3,#6 - l'acide dihomo #-linolénique C20 : 3,#3 - l'acide eicosatétraénoSque C20 : 4,#3 - l'acide arachidonique C20 : 4,#6 - l'acide eicosapentaénoïque C20 : 5,#3 - l'acide docosatétraénoïque C22 : 4,#6 - l'acide docosapentanoïque C22 : 5,#6 - l'acide docosanexaénoique C22 : 6,#3 - l'acide docosapentaénoïque C22 : 5,#3. 6) Le 1,3-dioctanoyl eicosapenténoyl glycérol de formule EMI13.1 7) Procédé de préparation des triglycérides Le formule I tels que définis à la revendication 1, caractérisé en ce que l'on estérifie la dihydroxy acétone avec deux équivalents molaires d'ùn dérivé fonctionnel d'un acide de formule II EMI13.2 dans laquelle n est défini comme à la revendication 1, obtient un produit ae formule III EMI13.3 que l'on traite par un agent réaucteur ne provoquant pas la saponification des groupements esters, obtient un produit de formule IV EMI13.4 que l'on estérifie avec un dérivé fonctionnel d'un acide gras polyinsaturé, ledit acide ayant pour formule ROH, R ayant la même signification que celle indiquée à la revendication 1, pour obtenir un triglycéride de formule I, que l'on oxyde, le cas échéant, dans le cas où R est un fragment acyle non oxydé, par action ae lipoxygénases ou par simple oxydation, pour obtenir le produit de formule I dans laquelle R est un fragment acyle oxydé. 8) Procédé de préparation selon la revendication 7, caractérisé en ce que l'agent réducteur ne provoquant pas la sapo nification des groupements esters est un borohydrure de métal alcalin. 9) Application des triglycérides définis à l'une quelconque des revendications 1 à 6, comme aliments ou suppléments alimentaires réponaant à des besoins spécifiques nutritionnels. 10) Proauits ae nutrition thérapeutique contenant un des triglycérides tels que définis à l'une quelconque des reven dictions 1 à 6, en association éventuelle avec un véhicule neutre convenant à l'administration orale, entérale ou parentérale. 11) Application à titre de méaicaments des triglycérides tels que définis à l'une quelconque des revenaications 1 à 5. 12) Application à titre de médicament au triglycériae tel que défini à la revendication 6. 13) Les compositions pharmaceutiques renfermant à titre ae principe actif un médicament selon l'une quelconque des revendications 11 ou 12. 1) Procédé de préparation des triglycérides de formule générale I : EMI15.1 dans laquelle R représente le fragment acyle d'un acide gras polyinsaturé' renfermant de 18 à 22 atomes de carbone, ledit fragment acyle pouvant être oxydé, R ne pouvant toutefois représenter le fragment acyle de l'acide eicosatétrayn-5,8,11, 14-olque, et dans laquelle n représente un nombre entier pouvant varier de 2 à 26, caractérisé en ce que l'on estérifie la dihydroxy acétone avec deux équivalents molaires a'un dérivé fonctionnel d'un aciae ce formule II : : EMI15.2 dans laquelle n est défini comme précédemment, obtient un produit de formule III EMI15.3 que l'on traite par un agent réducteur ne provoquant pas a saponification des groupements esters, obtient un produit de formule IV EMI15.4 que l'on estérifie avec un dérivé fonctionnel d'un acide gras polyinsaturé, ledit acide ayant pour formule ROH, R ayant la même signification que celle inaiquée précédemment; pour obtenir un triglycéride ae formule I, que lton oxyde, le cas échéant, dans le cas où R est un fragment acyle non oxydé, par action ae lipoxygénases ou par simple oxydation, pour obtenir le produit de formule I dans laquelle R est un fragment acyle oxydé. 2) Procédé de préparation selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'agent réducteur ne provoquant pas la saponification des groupements esters est un borohydrure ae métal alcalin. 3) Procédé selon la revendication 1 ou 2, caractérisé en ce que l'on prépare des triglycérîdes de formule I dans laquelle R est un fragment acyle hydroxylé, oxydé, hydroperoxydé, hydroxyépoxydé. 4) Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisé en ce que n représente un nombre entier pouvant varier ae 2 à 10 5) Procédé selon l'une quelconque des revenaications 1, 2 ou 4, caractérisé en ce que l'on prépare des triglycérides de formule I, dans laquelle R représente un fragment acyle d'un acide gras polyinsaturé non oxydé. 6) Procédé selon la revendication 1 ou 2, caractérisé en ce que l'on prépare des triglycérides de formule I dans laquelle R représente un fragment acyle d'un des acides gras polyinsaturé suivants - l'acide #-linolénique C18 : 3,#3 - l'acide #-linolénique C18 : 3,#6 - l'acide stéaridonique C18 : 4,#3 - l'acide dihomo #-linolénique C20 : 3,#6 - l'acide dihomo #-linolénique C20 : 3,#3 - l'acide eicosatétraénoique C20 : 4,#3 - l'acide arachidonique C20 : 4,#6 - l'acide eicosapentaénoïque C20 : 5,#3 - l'acide docosatétraénoïque C22 : 4,#6 - l'acide docosapentanoïque C22 : 5,#6 - l'acide docosahexaénoïque C22 : 6,#3 - l'acide docosapentaénoïque C22 : 5,#3. 7) Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on prépare le 1,3-dioctanoyl eicosapentaénoyl glycérol ae formule EMI17.1

Inventors: BARTHELEMY, PIERRE, MENDY, FRANCOIS, Mendy, François
Applicants: ROUSSEL-UCLAF
Application year: 1983
Main classification: C07C69
IPC codes: A23L1