BENZHYDRYL SULFINYLACETAMIDE DERIVATIVES AND THEIR THERAPEUTICAL USE

Abstract: For the Contracting States : BE, CH, DE, FR, GB, IT, LI, LU, NL, SE 1. A novel benzhydrylsulfinylacetamide derivative characterized in that it is selected from the group consisting of compounds of the general formula : see diagramm : EP0097071,P21,F1 wherein - X1 and X2 , which may be identical or different each represent H, Cl or F, - Z1 represents CH3 , CH2 CH3 , CH(CH3 )2 or C(CH3 )3 , Z1 may represent the hydrogen atom when at least one of X1 and X2 is different from H, - Z2 represents H ; NZ1 Z2 considered together may represent a piperidino or morpholino group. For the contracting state AT 1. A method for the preparation of a novel benzhydrylsulfinylacetamide derivative of the general formula : see diagramm : EP0097071,P22,F1 wherein : - X1 and X2 which may be identical or different each represent H, Cl or F, - Z1 represents CH3 , CH2 CH3 , CH(CH3 )2 or C(CH3 )3 , Z1 may represent the hydrogen atom when at least one of X1 and X2 is different from H, - Z2 represents H ; NZ1 Z2 considered together may represent a piperidino or morpholino group, characterized in that an acid chloride of general formula see diagramm : EP0097071,P22,F2 wherein X1 and X2 are as defined above, is reacted with an amine of general formula HNZ1 Z2 wherein Z1 and Z2 have the above definition, to a benzhydrythiocetamide derivative of general formula see diagramm : EP0097071,P22,F3 wherein X1 , X2 , Z1 and Z2 are as defined above, and the obtained benzhydrylthiocetamide derivative of formula (IV) is oxidized.

Description: Dérivés de benzhydrylsulfinylacétamide et leur utilisation en thérapeu tique. La présente invention a trait à de nouveaux dérivés de benzhydrylsulfinylacétamide en tant que produits industriels nouveaux. Elle a trait également à l'utilisation de ces nouveaux dérivés en thé rapeutique, notamment en tant que médicaments actifs sur le système nerveux central (SNC). On sait selon FR-A-2 385 693 que le benzhydrylsulfinylacétamide (décrit à l'exemple 1 et ayant pour numéro de code "CRL40476") présente un spectre neuropsychopharmacologique particulier - Eresence : . d'excitation avec hyperréactivit6, . d'hypermotilité, et - absence . de stéréotypies (sauf à fortes doses), . de potentialisation des effets de l'apomorphine et de l'amphétamine. On préconise à présent de nouveaux dérivés de benzhydrylsulfinylacétamide qui ont des prppriétés pharmacologiques intéressantes. Les nouveaux dérivés de benzhydrylsulfinylacétamide selon l'invention sont caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule générale EMI1.1 dans laquelle - X1 et X2 > qui peuvent être identiques ou différents, représentent chacun H, C1 ou F, - Z1 représente 3 > CH2 CH2CH3, CH(CH3)2 ou C(CH3)3, Z1 pouvantreprésen- ter en outre un atome dthydrogène quand au moins un des X1 et X2 est différent de H, - Z2 représente H; NZ1Z2 considérés ensemble pouvant représenter un groupe pipéridino ou morpholino. Les groupes X1 et X2 préférés sont H, 4-C1 et 4-F. Dans le tableau I ci-apres, on a consigné un certain nombre de composés selon la formule I de façon nullement limitative, en mentionnant l'activité essentielle sur le SNC. Les produits de formule I peuvent être préparés selon une méthode connue en soi par application de mécanismes réactionnels classiques, par exemple en mettant en oeuvre une des deux méthodes décrites dans FR-A-2 385 693. Le procédé que lton préconise ici consiste 10) à faire réagir un chlorure d'acide de formule EMI2.1 (où X1 et X2 sont définis comme ci-dessus) avec une amine HNZ Z (III) 12 (où Z1 et Z2 sont définis comme ci-dessus) pour obtenir un dérivé de benzhydrylthioacétamide de formule EMI2.2 (où X1, X2, Z1 et Z2 sont définis comme ci-dessus), et 20) à soumettre ledit dérivé de benzhydrylthioacétamide à une réaction d'oxydation au moyen de H202 à 110-130 volumes à une température inférieure ou. égale à 45 C. Les composés de formule I agissent tous sur le SNC. Les produits des exemples 1-3 et 7-8 sont des agents stimulants, en revanche les produits des exemples 4-6 sont des agents sédatifs. On préconise une composition thérapeutique qui est caractérisée en ce qu'elle renferme en association avec un excipient physiologiquement acceptable au moins un composé de formule I en tant qu'ingrédient actif. Cet ingrédient actif est utilisé bien entendu à une teneur pharmaceutiquement efficace. T A B L E A U I EMI3.1 EMI3.2 Produit <SEP> n <SEP> de <SEP> code. <SEP> X1 <SEP> X2 <SEP> NZ1Z2 <SEP> Point <SEP> de <SEP> fusion <SEP> Activité <SEP> sur <SEP> le <SEP> SNC <tb> Exemple <SEP> 1 <SEP> CRL <SEP> 40920 <SEP> H <SEP> H <SEP> NHCH3 <SEP> 80-85 C <SEP> stimulant <tb> Exemple <SEP> 2 <SEP> CRL <SEP> 40929 <SEP> H <SEP> H <SEP> NHCH(CH3)2 <SEP> 120 C <SEP> stimulant <tb> Exemple <SEP> 3 <SEP> CRL <SEP> 40929A <SEP> H <SEP> H <SEP> NHC(CH3)3 <SEP> - <SEP> stimulant <tb> Exemple <SEP> 4 <SEP> CRL <SEP> 40936 <SEP> H <SEP> H <SEP> NHCH2CH3 <SEP> 90 C <SEP> sédatif <tb> Exemple <SEP> 5 <SEP> CRL <SEP> 40489 <SEP> H <SEP> H <SEP> pipéridino <SEP> 150 C <SEP> sédatif <tb> Exemple <SEP> 6 <SEP> CRL <SEP> 40489A <SEP> H <SEP> H <SEP> morpholino <SEP> - <SEP> sédatif <tb> Exemple <SEP> 7 <SEP> CRL <SEP> 40933 <SEP> 4-Cl <SEP> H <SEP> NH2 <SEP> 145-146 C <SEP> stimulant <tb> Exemple <SEP> 8 <SEP> CRL <SEP> 40940 <SEP> 4-F <SEP> 4-F <SEP> NH2 <SEP> 101-102 C <SEP> stimulant <tb> Exemple <SEP> 9 <SEP> CRL <SEP> 41018 <SEP> 4-F <SEP> H <SEP> NH2 <SEP> 159 C <SEP> stimulant <tb> Produit <tb> comparatif <SEP> CRL <SEP> 40476 <SEP> H <SEP> H <SEP> NH2 <SEP> 164-166 C <SEP> stimulant <tb> Les composés selon l'invention se distinguent du benzhydrylsulfinylacétamide (CRL 40476) précité par une différence d'action vi8-b-vis du sommeil barbiturique. Plus précisément, les composés selon l'invention diminuent nettement le sommeil barbiturique induit (lot de 10 animaux par dose et par produit 8 tester) chez la souris mâle par administration de pentobarbital (50 mg/kg i.p.) 0,5 h après administration i.p. de produit à tester, alors que le CRL 40476 ne modifie pas la durée du sommeil barbiturique induit par le pentobarbital. Cette différence d'action qui est interes- sante sur le plan thérapeutique est illustrée par le tableau IV TABLEAU IV EMI4.1 <tb> <SEP> Action <SEP> sur <SEP> la <SEP> durée <SEP> du <SEP> sommeil <tb> <SEP> induit <SEP> par <SEP> le <SEP> pentobarbital <tb> <SEP> (50 <SEP> mg/kg <SEP> i.p.) <tb> <SEP> Produit <SEP> n <SEP> de <SEP> code <tb> <SEP> dose <SEP> effet <tb> <SEP> exemple <SEP> 1 <SEP> CRL <SEP> 40920 <SEP> 128 <SEP> mg/kg <SEP> i.p. <SEP> (a) <tb> <SEP> exemple <SEP> 2 <SEP> CRL <SEP> 40929 <SEP> 256 <SEP> mg/kg <SEP> i.p. <SEP> (a) <tb> <SEP> exemple <SEP> 4 <SEP> CRL <SEP> 40936 <SEP> 64 <SEP> mg/kg <SEP> i.p. <SEP> (a) <tb> <SEP> exemple <SEP> 4 <SEP> CRL <SEP> 40936 <SEP> 128 <SEP> mg/kg <SEP> i.p. <SEP> (a) <tb> <SEP> exemple <SEP> 4 <SEP> CRL <SEP> 40936 <SEP> 256 <SEP> mg/kg <SEP> i.p. <SEP> (a) <tb> <SEP> exemple <SEP> 5 <SEP> CRL <SEP> 40489 <SEP> 8 <SEP> mg/kg <SEP> i.p. <SEP> (a) <tb> <SEP> exemple <SEP> 7 <SEP> CRL <SEP> 40933 <SEP> 32 <SEP> mg/kg <SEP> i.p. <SEP> (a) <tb> <SEP> exemple <SEP> 8 <SEP> CRL <SEP> 40940 <SEP> 16 <SEP> mg/kg <SEP> i.p. <SEP> (a) <tb> <SEP> exemple <SEP> 9 <SEP> CRL <SEP> 41018 <tb> produit <SEP> de <tb> <SEP> comparaison <SEP> CRL <SEP> 40476 <SEP> de <SEP> 8 <SEP> à <SEP> 256 <SEP> mg/kg <SEP> i.p. <SEP> (b) <tb> Notes (a) diminution nette de la durée du sommeil. (b) pas de modification significative de la durée du sommeil. On a donné ci-après quelques exemples de préparation nullement limitatifs mais donnés à titre d'illustration de composés selon l'invention. PREPARATION I Obtention du N-méthyl-benzhydrylsulfinylacétamide. (Exemple 1; no de code : CRL 40920) 1) Acide benzhydrylthioacétique. Dans un tricol de 2 1, on place 91,2 g (1,2 mole) de thiourée dans un mélange de 520 ml d'HBr à 48% (p/v) et de 80 ml d'eau. On porte le milieu réactionnel à 600C et ajoute, en une seule fois, 184 g (1 mole) de benzhydrol. On élève la température jusqu'à 950C puis refroidit : le bromhydrate de thiouronium précipite sous forme de petites billes orangées. Celles-ci sont filtrées et réempâtées plusieurs fois dans l'eau. Le sel de thiouronium ainsi obtenu est introduit dans un tricol avec 320 ml de lessive de soude (d = 1,38; 3,2 moles); on porte à 700C et ajoute goutte a goutte une solution de 103,95 g (1,1 mole) d'acide chloracétique dans 200 ml d'eau. A la fin de l'addition, on porte à reflux et maintient celui-ci pendant 30 min; un insoluble se forme, celui-ci est écarté par filtration à chaud, puis le filtrat est refroidi et acidifié avec HC1 concentré : l'acide benzhydrylthioacétique précipite. On essore celui-ci et lave à l'eau. On purifiera l'acide benzhydrylthioacétique en le redissolvant a chaud dans une solution de soude diluée; la solution alcaline ainsi obtenue est filtrée sur charbon, refroidie et acidifiée avec HC1 concentré. On essore le précipité ainsi obtenu et lave à l'eau. On recueille 90,4 g (rendement = 35%) d'acide benzhydrylthioacétique (F.inst. 1300C). 2) Chlorure de l'acide benzhydrylthioacétique. Dans un tricol, on place 25,8 g (0,1 mole) d'acide benzhydrylthioacétique dans 150 ml de benzène, chauffe le mélange et ajoute goutte a goutte a reflux 25 ml (0,342 mole) de chlorure de thionyle. Une fois l'addition terminée, on poursuit le reflux pendant environ 1 h-1,5 h, refroidit, évapore le benzène et le chlorure de thionyle en excès. On recueille ainsi une huile orangée limpide. 3) N-méthyl-benzhydrylthioacétamide. Dans un tricol muni d'un réfrigérant, d'un thermomètre et d'une ampoule de coulée, on introduit 28 ml(environ 0,3 mole) de méthylamine dans 50 ml d'eau et ajoute goutte à goutte le chlorure d'acide précédemment obtenu (environ 0,1 mole) dissous dans environ 100 ml de chlorure de méthylène. On laisse le mélange en contact une nuit; le lendemain, on lave la phase organique à l'eau, puis avec une solution de soude diluée et de nouveau a l'eau. On sèche sur Na2S04, évapore le chlorure de méthylène, reprend le précipité ainsi obtenu a l'éther diisopropylique. On obtient après recristallisation dans l'isopropanol 22,3 g (rendement = 82%) de N-méthyl-benzhydrylthioacétamide, (F. inst. = 101-102 C) qui se présente sous la forme d'une poudre blanche. 4) CRL 40920. On met dans un ballon 16,26 g (0,06 mole) de l'acétamide précédemment obtenu, ajoute 60 ml d'acide acétique et 6,6 ml d'H202 ( environ 130 volumes), la température monte jusqu'à 40 C puis redescend. Lorsque la totalité du sulfure a disparu, on évapore l'acide acétique, reprend à l'eau : le N-méthyl-benzhydrylsulfinylacétamide précipite. On essore celui-ci et lave plusieurs fois à l'eau. On recueille apres recristallisation dans l'acétate d'éthyle 13,8 z (rendement = 80%) de CRL 40920 (F. = 80-850C). Le CRL 40920 est une poudre blanche, insoluble dans l'éther et l'acétate d'éthyle, soluble dans le méthanol, l'éthanol et l'acétone. Sa solubilité dans l'eau est inférieure a 1 g/l. PREPARATION II Obtention de la N-(benzhydrylsulfinylacétyl)-pipéridine. (Exemple 5; n de code : CRL 40489) 1) N-(benzhydrylthioacétyl)-pipéridine. Dans un tricol muni d'un réfrigérant et d'une ampoule de coulée, on place 29 ml (0,3 mole) de pipéridine dans environ 50 ml d'éther et l'on ajoute goutte à goutte 27,2 g (0,098 mole) du chlorure de l'acide benzhydrylthioacétique en solution dans environ 100 ml de benzène. Une fois l'addition terminée, le mélange réactionnel est additionné d'eau. On lave la phase organique avec une solution de soude diluée, d'HCl dilué, puis a l'eau, sèche sur Na2SO4, évapore le solvant, reprend avec un mélange éther diisopropylique-éther de pétrole; on cristallise ainsi le produit attendu. On recueille après recristallisation dans l'acétate d'éthyle 21,2 g (rendement = 68%) de N-(benzhydrylthioacétyl)-pipéridine (F.inSt = 82-830C). 2) CRL 40489. On met dans un ballon 16,25 g (0,05 mole) de N-(benzhydrylthioacétyl)-pipéridine et ajoute 50 ml d'acide acétique et 5,3 ml de H202 (à environ 110 volumes). On laisse le milieu réactionnel en contact une nuit à 15-250C, puis évapore l'acide acétique. On reprend le résidu d'évaporation avec de l'éther pour cristalliser le produit attendu. Par recristallisation dans l'acétate d'ethyle, on obtient 12,7 g (rendement = 77%) dé CRL 40489 (F inst = 1500C). La solubilité de ce produit dans l'eau est inférieure à 1 g/l. PREPARATION III Obtention du 4-chlorobenzhydrylsulfinylacétamide. (Exemple 7; n de code : CRL 40933). 1) 4-chlorobenzhydrol Dans une solution de 0,35 mole de bromure de phénylmagnésium dans 300 ml d'éther anhydre, on coule a 200C une solution de 49,2 g (0,35 35 mole) de parachlorobenzaldéhyde dans 300 ml d'éther anhydre. Après 2 h de reflux et une nuit au repos, on essore le précipité, lave avec 2 fois 50 ml d'éther et jette le filtrat résultant dans un mélange violemment agité de 200 ml d'HCl 6N et 500 g de glace. On essore le précipité, lave à lteau, sèche et recristallise dans le mélange méthanol-eau (80:20) v/v; on obtient le 4-chloro benzhydrol (F = 60-610C) avec un rendement de 70%. 2) Acide 4-chlorobenzhydrylthioacétique. 7,6 g (0,1 mole) de thiourée sont mis en solution dans 50 ml d'HBr a 48%. On chauffe a 400C et ajoute simultanément 50 ml d'éthanol et 17,5 g (0,08 mole) de 4-chlorobenzhydrol, puis chauffe 0,25 h µ reflux. On évapore l'alcool sous vide, ajoute 50 ml d'eau froide, essore le sel de thiouronium et lave avec 2 fois 20 ml d'eau froide. Le précipité humide est mis en suspension dans 100 ml d'eau, on ajoute une solution de 16 g de soude dans 100 ml d'eau et chauffe 0,25 h au bain-marie bouillant. On ajoute ensuite goutte a goutte b 60-700C une solution de 9,45 g (0,1 mole) d'acide chloroacétique,5 g de CO Na et 100 ml d'eau. On chauffe 1 h au bain-marie bouillant, acidifie avec HCl 3N, extrait b l'éther, extrait la phase éthérée au bicarbonate dilué, filtre la solution alcaline sur charbon, précipite avec HCl 3N, essore, lave a l'eau, seche et obtient l'acide attendu (F = 101-1020C) avec un rendement de 90%. 3) 4-chlorobenzhydrylthioacétamide. On chauffe 1 h Åa reflux une solution de 11,7 g (0,04 mole) d'acide 4-chlorobenzhydrylthioacétique dans 60 ml de benzène et 12 ml de SOC12, évapore sous vide, reprend l'huile avec 50 ml d'éther et verse lentement, froid en agitant dans 50 ml d'ammoniaque à 28%. On agite 1 h, décante l'éther, lave à l'eau, sèche, chasse l'éther sous vide, cristallise le résidu dans l'éther de pétrole et obtient l'amide attendu (F = 52-530C) avec un rendement de 90%. 4) CRL 40933. 12,3 g (0,042 mole) de 4-chlorobenzhydrylthioacétamide en solution dans 40 ml d'acide acétique sont oxydés à 40-450C avec 4,2 ml d'eau oxygénée à 110 volumes. L'acide acétique est évaporé sous vide, le résidu est cristallisé dans l'éther diisopropylique et recristallisé dans l'acétate d'éthyle. On obtient ainsi le CRL 40933 avec un rendement de 52%. F= 145-1460C. PREPARATION IV Obtention du 4,4'-difluorobenzhydrylsulfinylacétamide. (Exemple 8; n de code : CRI. 40940) 1) Acide 4,4'-difluorobenzhydrylthioacétique. Dans une solution à 50 C de 11,4 g (0,15 mole) de thiourée dans 75 ml d'HBr à 48%, on ajoute simultanément 75 ml d'éthanol et 26,4 g (0,12 mole) de 4,4'-difluorobenzhydrol. On chauffe 0,25 h à reflux, évapore l'alcool sous vide, ajoute 50 ml d'eau froide, essore et lave avec deux fois 20 ml d'eau froide. On recueille le précipité, puis on le met en suspension dans 150 ml d'eau. On traite le mélange résultant avec une solution de 20 g (0,5 mole) de soude dans 100 ml d'eau. On porte 0,25 h b reflux, puis ajoute a 70-750C, goutte a goutte une solution de 18 g d'acide chloroacétique, 100 ml d'eau et 9 g de carbonate de sodium. Après 1 h a reflux, on acidifie avec HCl 3 N, essore, lave à l'eau. On reprend a l'eau, traite au bicarbonate de sodium, filtre sur charbon et précipite avec HCl 3 N. Après essorage, lavage à l'eau puis séchage, on obtient l'acide attendu (F. = 117-1180C) avec un rendement de 87%. 2) 4,4'-Difluorobenzhydrylthioacétamide. On chauffe 1 h à reflux une solution de 14,7 g (0,05 OS mole) d'acide 4,4'-difluorobenzhydrylthioacétique dans 75 ml de benzène et 15 ml de chlorure de thionyle. On évapore sous vide, reprend avec 50 ml d'éther et coule dans un mélange sous agitation de 60 ml d'ammoniaque a 28% et 100 g de glace. On agite 2 h, décante d'éther, lave a l'eau, sèche, évapore à sec sous vide, reprend le résidu à l'éther de pétrole et essore. On obtient l'amide attendu (F. = 73-74 C) avec un rendement de 98%. 3) CRL 40940. On oxyde 13 g (0, 046 mole) de 4,4'-difluorobenzhydryl- thioacétamide en solution dans 40 ml d'acide acétique avec 4,6 ml de H202 A 110 volumes. On évapore sous vide, reprend à l'eau, essore, lave le précipité à l'eau. Par recristallisation dans l'éthan- nol, on obtient le CRL 40 940 avec un rendement global de 64% (F. = 101-1020C). On a résumé ci-après les résultats des essais pharmacologiques qui ont été entrepris avec les produits selon la pré- sente addition. Dans ces essais, les produits de formule I a étudier ont été administrés par voie intrapéritonéale > en suspension dans une solution aqueuse de gomme arabique, sous un volume de 20 ml/kg chez la souris mile et sous un volume de 5 ml/kg chez le rat mole. I TOXICITE, COMPORTEMENT GLOBAL ET REACTIVITES. La toxicité a été étudiée chez la souris mile. Les résultats relatifs b la DL-O (dose minimale non mortelle) sont donnés dans le tableau II ci-après. Pour apprécier le comportement global et les réacti vités,des lots de six animaux (souris mâles ou rats mâles) ont eté observés avant administration de chaque produit, puis 15 min, 30 min, 1 h, 2 h, 3 h et 24 h après administration de chaque pro- duit. Les résultats sont consignés dans le tableau III ci-après. T A B L E A U II TOXICI TE EMI10.1 <tb> Produit <SEP> n <SEP> de <SEP> code <SEP> DL-O <SEP> <tb> Exemple <SEP> 1 <SEP> <SEP> CRL <SEP> 40920 <SEP> supérieure <SEP> à <SEP> 256 <SEP> mg/kg <tb> Exemple <SEP> 2 <SEP> CRL <SEP> 40929 <SEP> supérieure <SEP> à <SEP> 512 <SEP> mg/kg <tb> Exemple <SEP> 4 <SEP> CRI. <SEP> 40936 <SEP> supérieure <SEP> a <SEP> 512 <SEP> mg/kg <tb> Exemple <SEP> 5 <SEP> CRL <SEP> 40489 <SEP> supérieure <SEP> à <SEP> 1024 <SEP> mg/kg <tb> Exemple <SEP> 7 <SEP> CRL <SEP> 40933 <SEP> supérieure <SEP> à <SEP> 256 <SEP> mg/kg <tb> Exemple <SEP> 8 <SEP> CRL <SEP> 40940 <SEP> supérieure <SEP> à <SEP> 256 <SEP> mg/kg <tb> Exemple <SEP> 9 <SEP> CRL <SEP> 41018 <SEP> supérieure <SEP> a <SEP> 512 <SEP> mg/kg <tb> T A B L E A U III COMPORTEMENT GLOBAL ET REACTIVITES EMI10.2 <tb> Produit <tb> (n" <SEP> de <SEP> code) <SEP> Observations <tb> <SEP> a) <SEP> souris <tb> <SEP> à <SEP> 256 <SEP> mg/kg <tb> <SEP> - <SEP> dyspnée, <SEP> excitation, <SEP> démarche <SEP> titu <tb> <SEP> bante, <SEP> pas <SEP> de <SEP> mortalité <tb> <SEP> à <SEP> 128 <SEP> mg/kg <SEP> : : <tb> <SEP> - <SEP> excitation <tb> Exemple <SEP> 1 <SEP> - <SEP> hypothermie <SEP> (-l,50C) <SEP> pendant <SEP> 0,5 <SEP> h <tb> (CRL <SEP> 40920) <tb> <SEP> - <SEP> excitation <tb> <SEP> b) <SEP> rat <tb> <SEP> à <SEP> 64 <SEP> mg/kg <tb> <SEP> - <SEP> mydriase <SEP> pendant <SEP> 3 <SEP> h <tb> T A B L E A U III (suite) EMI11.1 <tb> Produit <tb> (n <SEP> de <SEP> code) <SEP> <SEP> Observations <SEP> <tb> <SEP> a) <SEP> souris <tb> <SEP> à <SEP> 512 <SEP> mg/kg <tb> <SEP> - <SEP> respiration <SEP> déprimée, <SEP> dyspnée, <SEP> sédation, <tb> <SEP> diminution <SEP> de <SEP> la <SEP> réactivité <SEP> au <SEP> toucher, <tb> <SEP> puis <SEP> excitation <SEP> au <SEP> bout <SEP> de <SEP> 3 <SEP> h <tb> <SEP> - <SEP> pas <SEP> de <SEP> mortalité <tb> <SEP> à <SEP> 256 <SEP> mg/kg <SEP> : : <tb> <SEP> - <SEP> sédation <SEP> pendant <SEP> 0,5 <SEP> h <SEP> avec <SEP> diminution <SEP> de <tb> Exemple <SEP> 2 <SEP> la <SEP> fréquence <SEP> respiratoire <tb> (CRL <SEP> 40929) <SEP> - <SEP> hyporéactivité <SEP> au <SEP> toucher <SEP> pendant <SEP> 2 <SEP> h <tb> <SEP> - <SEP> hypothermie <SEP> modérée <SEP> (-10C) <SEP> pendant <SEP> 0,5 <SEP> h <tb> <SEP> - <SEP> excitation <SEP> 3 <SEP> h <SEP> après <SEP> administration <tb> <SEP> à <SEP> 128 <SEP> mg/kg <SEP> : <tb> <SEP> - <SEP> sédation, <SEP> puis <SEP> excitation <SEP> 3 <SEP> h <SEP> après <SEP> admi <tb> <SEP> nis <SEP> tration <SEP> i <SEP> <tb> <SEP> b) <SEP> rat <tb> <SEP> à <SEP> 128 <SEP> mg/kg <SEP> : <tb> <SEP> - <SEP> mydriase <SEP> pendant <SEP> 3 <SEP> h <tb> <SEP> a) <SEP> souris <tb> <SEP> : <SEP> i <SEP> <tb> <SEP> - <SEP> crampes <SEP> abdominales, <SEP> sédation <SEP> et <SEP> hypo- <SEP> <tb> <SEP> .réactivité <SEP> au <SEP> toucher, <SEP> respiration <SEP> dépri <tb> <SEP> mée <SEP> i <tb> Exemple <SEP> 7 <SEP> - <SEP> mortalité <SEP> tardive <SEP> (66% <SEP> des <SEP> animaux) <SEP> 24 <SEP> h <SEP> t <SEP> <tb> (CRL <SEP> 40933) <SEP> après <SEP> administration <tb> <SEP> à <SEP> 512 <SEP> mg/kg <SEP> : : <tb> <SEP> - <SEP> crampes <SEP> abdominales, <SEP> sédation <SEP> et <SEP> hypo <tb> <SEP> réactivité <SEP> au <SEP> toucher <SEP> i <tb> <SEP> - <SEP> mortalité <SEP> tardive <SEP> (33% <SEP> des <SEP> animaux) <tb> <SEP> 24 <SEP> h <SEP> après <SEP> administration <SEP> <SEP> I <SEP> <tb> T A B L E A U III (suite) EMI12.1 <tb> <SEP> Produit <tb> <SEP> (n <SEP> de <SEP> code) <SEP> @@@@@@@@@@@ <tb> <SEP> à <SEP> 256 <SEP> mg/kg <SEP> : <tb> <SEP> - <SEP> crampes <SEP> abdominales, <SEP> respiration <tb> <SEP> déprimée, <SEP> puis <tb> <SEP> - <SEP> excitation <SEP> apparaissant <SEP> 1,5 <SEP> h <SEP> apres <SEP> <tb> <SEP> administration <tb> <SEP> à <SEP> 128 <SEP> mg/kg <SEP> : : <tb> <SEP> Exemple <SEP> 7 <SEP> - <SEP> excitation <SEP> apparaissant <SEP> 1,5 <SEP> h <SEP> après <tb> <SEP> administration <SEP> et <SEP> dur@@@ <SEP> 3 <SEP> @ <tb> <SEP> (CRL <SEP> 40933) <SEP> administration <SEP> et <SEP> durant <SEP> 3 <SEP> h <tb> <SEP> - <SEP> réactivité <SEP> au <SEP> toucher <tb> <SEP> b) <SEP> rat <tb> <SEP> à <SEP> 64 <SEP> mg/kg <tb> <SEP> - <SEP> hypotonie <SEP> musculaire <SEP> pendant <SEP> 3 <SEP> h <tb> <SEP> - <SEP> respiration <SEP> déprimée <SEP> pendant <SEP> 3 <SEP> h <tb> <SEP> - <SEP> mydriase <SEP> pendant <SEP> 2 <SEP> à <SEP> 3 <SEP> h <tb> <SEP> à <SEP> 16 <SEP> mg/kg <SEP> : <tb> <SEP> - <SEP> mydriase <SEP> 1 <SEP> h <SEP> après <SEP> administration <tb> <SEP> a) <SEP> souris <tb> <SEP> à <SEP> 512 <SEP> mg/kg <SEP> : : <tb> <SEP> - <SEP> démarche <SEP> titubante <SEP> pendant <SEP> 0,75 <SEP> h, <tb> <SEP> - <SEP> convulsions <SEP> (66% <SEP> des <SEP> animaux) <SEP> pendant <tb> <SEP> 0,75 <SEP> h <tb> - <SEP> mortalité <SEP> (4 <SEP> animaux <SEP> sur <SEP> 6 <SEP> en <SEP> 1 <SEP> h, <SEP> puis <tb> 2 <SEP> animaux <SEP> sur <SEP> 6 <SEP> en <SEP> 24 <SEP> h) <tb> <SEP> Exemple <SEP> 8 <SEP> à <SEP> 256 <SEP> mg/kg <tb> <SEP> (CRL <SEP> 40940) <SEP> - <SEP> excitation <SEP> débutant <SEP> 0,5 <SEP> h <SEP> après <SEP> adminis <tb> <SEP> tration <tb> <SEP> - <SEP> stéréotypies <tb> <SEP> - <SEP> pas <SEP> de <SEP> mortalité <tb> T A B L E A U III (suite) EMI13.1 <tb> <SEP> Produit <tb> (n <SEP> de <SEP> code) <SEP> Observations <tb> <SEP> à <SEP> 128 <SEP> mg/kg <SEP> : : <tb> <SEP> - <SEP> excitation <SEP> avec <SEP> stéréotypies <SEP> pen <tb> <SEP> dant <SEP> 3 <SEP> h <tb> <SEP> - <SEP> augmentation <SEP> de <SEP> la <SEP> réactivité <SEP> au <tb> <SEP> toucher <SEP> pendant <SEP> 24 <SEP> h <tb> <SEP> - <SEP> hypothermie <SEP> (-1,3 C) <SEP> pendant <SEP> 3 <SEP> h <tb> <SEP> a <SEP> 32 <SEP> mg/kg <SEP> <tb> <SEP> - <SEP> excitation <SEP> tardive <SEP> débutant <SEP> 1 <SEP> h <tb> <SEP> apres <SEP> administration <SEP> et <SEP> durant <SEP> 2 <SEP> h <tb> <SEP> - <SEP> stéréotypies <SEP> 3 <SEP> h <SEP> après <SEP> administration <tb> <SEP> - <SEP> réactivité <SEP> au <SEP> toucher <SEP> pendant <SEP> 24 <SEP> h <tb> Exemple <SEP> 8 <tb> (CRL <SEP> 40940) <SEP> - <SEP> excitation <SEP> tardive <SEP> débutant <SEP> 2 <SEP> h <tb> <SEP> après <SEP> administration <tb> <SEP> - <SEP> réactivité <SEP> au <SEP> toucher <SEP> pendant <SEP> 2 <SEP> h <tb> <SEP> à <SEP> 2 <SEP> mg/kg <SEP> : <tb> <SEP> - <SEP> réactivité <SEP> au <SEP> toucher <SEP> pendant <SEP> 2 <SEP> h <tb> <SEP> b) <SEP> rat <tb> <SEP> a <SEP> 64 <SEP> mg!kg <SEP> <tb> <SEP> - <SEP> excitation <tb> <SEP> - <SEP> réactivité <SEP> au <SEP> toucher <tb> <SEP> - <SEP> fréquence <SEP> respiratoire <SEP> augmentée <tb> <SEP> pendant <SEP> 24 <SEP> h <tb> <SEP> à <SEP> l6 <SEP> mg/kg <SEP> <tb> <SEP> - <SEP> excitation <tb> <SEP> - <SEP> réactivité <SEP> au <SEP> toucher <SEP> pendant <SEP> 2 <SEP> h <tb> T A B L E A U III (fin) EMI14.1 <tb> <SEP> Produit <tb> (n <SEP> de <SEP> code) <SEP> Observations <tb> <SEP> a) <SEP> souris <tb> <SEP> à <SEP> 256 <tb> <SEP> - <SEP> excitation <SEP> apparaissant <SEP> en <SEP> 30 <SEP> minutes <tb> <SEP> et <SEP> maximale <SEP> 2 <SEP> à <SEP> 3 <SEP> h <SEP> après <SEP> administration <tb> <SEP> - <SEP> présence <SEP> de <SEP> stetreotypies <SEP> nettes <SEP> mais <tb> <SEP> tardives <tb> <SEP> - <SEP> réactivité <SEP> au <SEP> toucher <SEP> pendant <SEP> 3 <SEP> h <tb> <SEP> à <SEP> 64 <SEP> mg/kg <tb> <SEP> - <SEP> excitation <SEP> apparaissant <SEP> en <SEP> 30 <SEP> minutes, <tb> <SEP> maximale <SEP> après <SEP> 2 <SEP> h <SEP> et <SEP> durant <SEP> 24 <SEP> h <tb> <SEP> - <SEP> apparition <SEP> tardive <SEP> (2-3 <SEP> h)- <SEP> 4 <SEP> mouvements <tb> Exemple <SEP> 9 <SEP> stéréotypés <SEP> de <SEP> faible <SEP> intensité <tb> (CRI. <SEP> 41018) <SEP> - <SEP> réactivité <SEP> au <SEP> toucher <SEP> pendant <SEP> 2-3 <SEP> h <tb> <SEP> à <SEP> 16 <SEP> mg/kg <tb> <SEP> - <SEP> - <SEP> excitation <SEP> pendant <SEP> 1 <SEP> h <SEP> pour <SEP> 33 <SEP> % <tb> <SEP> des <SEP> animaux <tb> <SEP> b) <SEP> rat <tb> <SEP> à <SEP> 128 <SEP> mg/kg <tb> <SEP> - <SEP> excitation <SEP> pendant <SEP> 2 <SEP> h <SEP> avec <SEP> hyper <tb> <SEP> réactivité <SEP> au <SEP> toucher <SEP> pendant <SEP> 0,5 <SEP> h <tb> <SEP> à-32 <SEP> : <SEP> <tb> <SEP> - <SEP> diminution <SEP> fugace <SEP> (0,5 <SEP> h) <SEP> de <SEP> la <SEP> réactivité <tb> <SEP> au <SEP> toucher <SEP> et <SEP> du <SEP> tonus <SEP> musculaire <tb> <SEP> à <SEP> 8 <SEP> mg/kg <SEP> <tb> <SEP> - <SEP> hyporéactivité <SEP> fugace <SEP> (0,5 <SEP> h) <SEP> et <tb> <SEP> diminution <SEP> du <SEP> tonus <SEP> musculaire <tb> II ESSAIS SUR LE SNC. Résultats des essais relatifs au CRL 40933 (produit de l'exemple 7). A - INTERACTION AVEC L'APOMORPHINE 10) Souris Des lots de 6 souris par dose reçoivent le CRL 40933 0,5 h avant l'injection sous-cutanée d'apomorphine administrée à la dose de 1 ou 16 mg/kg. On observe que, à la forte dose (128 mg/kg), le CRL 40933 s'oppose a l'action hypothermisante de 16 mg/kg d'apomorphine sans modifier le comportement de verticalisation et les stéréotypies. 20) Rat Le CRL 40933 est administré à des lots de 6 rats 0,5 h avant l'injection sous-cutanée de 0,5 mg/kg d'apomorphine. On constate que le CRL 40933 ne modifie pas le comportement stéréotypé induit par l'apomorphine chez le rat. B - INTERACTION AVEC L'AMPHETAMINE L'amphétamine (2 mg/kg) est injectée par voie intrapéritonéale a des lots de 6 rats, 30 min après l'administration de CRL 40933. On remarque que le CRL 40933 ne modifie pas sensiblement les stéréotypies amphétaminiques; les diminutions observées ne sont probablement dues qu'à l'existence d'un index de stéréotypies relativement fort qui est observé chez le lot témoin. C - INTERACTION AVEC LA RESERPINE Quatre heures après l'injection intrapéritonéale de 2,5 mg/kg de réserpine, des lots de 6 souris reçoivent le CRL 40933. Aux doses de 32 mg/kg et 128 mg/kg, on observe que le CRL 40933 s'oppose très faiblement à l'hypothermie réserpinique sans modifier le ptôsis. D - INTERACTION AVEC L'OXOTREMORINE Le CRL 40933 est administré à des lots de 6 souris 0,5 h avant l'injection intrapéritonéale de 0,5 mg/kg d'oxotrémorine. On observe ce qui suit 1 ) Action suer la température à forte dose (128 mg/kg) le CRL 40933 s'oppose faiblement a effet hypothermisant de l'oxotrémorine ; 2 ) Action sur les tremblements les tremblements induits par l'oxotrémorine ne sont pas influencés par le CRL 40933; 3 ) Action sur les symptômes cholinergiques périphériques le CRL 40933 ne modifie pas les signes de stimulation choli nergiques périphériques dus b l'oxotrémorine. E - ACTION SUR LE TEST DES QUATRE PLAQUES LA TRACTION ET L'ELECTRO CHOC Les essais sont effectués sur des lots de 10 souris (par dose) 0,5 h après l'administration du CRL 40933. On observe que le CRL 40933 n'entraîne pas d'augmentation nette du nombre de passages punis; il ne provoque pas de déficit moteur majeur et, dose élevée (32 mg/kg a 128 mg/kg), il s'oppose aux effets convulsivants de l'électrochoc. F - ACTION SUR LA MOTILITE SPONTANEE Une demi-heure après avoir reçu le CRL 40933, les souris (6 par dose, 12 témoins) sont placées en actimètre où leur motilité est enregistrée pendant 30 min. On constate que, aux doses de 32 mg/kg et 128 mg/kg, le CRL 40933 entrain une augmentation nette de l'activité motrice spontanée de la souris. On note une diminution de motilité. observée à la plus faible dose utilisée (2 mg/kg). G - ACTION SUR L'AGRESSIVITE INTERGROUPES Après avoir séjourné pendant 3 semaines dans chacune des moitiés d'une cage séparées par une cloison opaque, des groupes de 3 souris reçoivent le CRL 40933. 30 min plus tard, les deux groupes d'une même cage sont réunis par retrait de la cloison et on note le nombre de combats qui surviennent en 10 min. On observe que le CRL 40933 ne modifie pas nettement l'agressivité intergroupes. H - ACTION VIS-A-VIS DE QUELQUES COMPORTEMENTS PERTURBES PAR DIVERS AGENTS 1 ) Motilité réduite par habituation à l'enceinte. Après 18 h de séjour dans les actimètres, les souris (6 par dose, 12 témoins) reçoivent le CRL 40933. Elles sont aussitSt replacées dans leurs enceintes respectives et, 30 min plus tard, on enregistre leur motilité pendant 30 min. On remarque que le CRL 40933 provoque une reprise de l'activité chez la souris habituée à son enceinte. Cet effet, a peine perceptible à 2 mg/kg et à 8 mg/kg est net à dose élevée (de 32 mg/kg à 128 mg/kg). 2 ) Motilité réduite par agression hypoxique Une demi-heure après avoir reçu le CRL 40933, les souris (10 par dose, 20 témoins) sont soumises à une anoxie hypobare aiguë [dépression de 600 mm Hg (soit environ 8 x 104 pascals) en 90 s, puis détente de 45 s], puis elles sont placées en actimètre où leur motilité est enregistrée pendant 10 min. On observe que, à forte dose (128 mg/kg), le CRL 40933 entraîne une amélioration nette de la récupération motrice chez les souris dont l'activité a été déprimée à la suite d'un séjour bref dans une enceinte à pression réduite. 30) Anoxie asEhyxique. Des lots de 10 souris par dose reçoivent le CRL 40933 30 min avant l'administration intrapéritonéale de 32 mg/kg de triiodoéthylate de gallamine. A forte dose (128 mg/kg), le CRL 40933 diminue le délai d'apparition des convulsions et de la mort consécutives à une anoxie asphyxique provoquée par un curarisant. I - INTERACTION AVEC LE BARBITAL Une demi-heure après l'administration de CRL 40933, des lots de O souris reçoivent une injection intrapéritonéale de 220 mg/kg de barbital. On observe que, dès la dose de 8 mg/kg, le CRL 40933 diminue la durée du sommeil induit par le barbital. J - ACTION SUR LE "DESESPOIR COMPORTEMENTAL" Une demi-heure après avoir reçu le CRL 40933, des lots de 10 souris par dose sont placés dans un espace restreint rempli d'eau sur une hauteur de 6 cm; on note la durée d'immobilité entre la 2e et la 6e minute suivant l'immersion. Le CRL 40933, aux doses de 8 mg/kg, 32 mg/kg, mais surtout 128 mg/kg, diminue la durée d'inunobilité. K - CONLUSION L'étude neuropsychopharmacologique du CRI. 40933 met en évidence chez la souris tr.àle a) des effets de type stimulant - excitation et hyperréactivité, - hypermotilité, - reprise de l'activité motrice chez la souris habituée à son enceinte, - amélioration de la rdcupération motrice après hypoxie hypobare, - antagonisme du sommeil barbiturique; b) des effets de type antidépresseur qui sont faibles - antagonisme des hypothermies induites par l'apomorphine, l'oxo trémorine et la réserpine, - diminution de l'immobilité "désespérée" ; c) des effets anticonvulsivants - antagonisme des convulsions électriques. Selon les modalités opératoires données ci-dessus, l'étude de l'action sur le SNC avec les autres produits a donné les résultats consignés ci-après. Résultats des essais relatifs au CRL 40920 (produit de l'exemple 1). A - INTERACTION AVEC L'APOMORPHINE 1 ) Souris A la dose de 128 mg/kg, le CRL 40920 est hypothermisant et ne s'oppose pas à l'hypothermie induite par l'apomorphine. Le CRL 40920 ne modifie pas les comportements de verticalisation et de stéréotypies. 20) Rat Le CRL 40920 laisse inchangées les stéréotypies induites par l'apomorphine. B - INTERACTION AVEC L'AMPHETAMINE Le CRL 40920, aux doses utilisées, ne modifie pratiquement pas les stéréotypies amphétaminiques. C - INTERACTION AVEC LA RESERPINE A la dose de 128 mg/kg, le CRL 40920 antagonise l'hypothermie induite par la réserpine sans modifier le ptôsis. D - INTERACTION AVEC L'OXOTREMORINE 1 ) Action sur la température Aux doses de 8 mg/kg 9 128 mg/kg le CRL 40920 s'oppose modérément à l'action hypothermisante de l'oxotrémorine 20) Action sur les tremblements Le CRL 40920 ne modifie pas l'intensité des tremblements provoqués par l'oxotrémorine. 3 ) Action sur les symptômes cholinergiques péri pherigues Le CRL 40920 laisse pratiquement inchangés les signes de stimulation cholinergique périphérique qui apparaissent après administration d'oxotrémorine. E - ACTION SUR LE TEST DES QUATRE PLAQUES, LA TRACTION ET L'ELEC- TROCHOC Le CRL 40920 n'entraîne pas d'augmentation du nombre de passages punis; il ne provoque pas d'incapacité motrice majeure et ne s oppose pas aux effets convulsivants de l'électrochoc. F - ACTION SUR LA MOTILITE SPONTANEE Le CRL 40920, aux doses de 32 et 128 mg/kg, entraîne une augmentation modérée de la motilité spontanée de la souris. G - ACTION SUR L'AGRESSIVITE INTERGROUPES Le CRL 40920 ne modifie pas nettement le nombre de combats. H - ACTION VIS-A-VIS DE QUELQUES COMPORTEMENTS PERTURBES PAR DIVERS AGENTS 1 ) Motilite réduite Ear habituation Åa l'enceinte Aux doses de 8 mg/kg, 32 mg/kg et surtout 128 mg/kg, le CRL 40920 provoque une reprise d'activité motrice chez la souris habituée à son enceinte. 2 ) Motilité réduite par agression hypoxique Le CRL 40920, à la dose de 128 mg/kg, entraîne une amélioration modérée (mais non significative) de la récupération motrice chez la souris dont la motilité a été déprimée à la suite d'un séjour bref dans une enceinte à pression réduite. 3 ) Anoxie asEhyxique Le CRL 40920 ne modifie pas le délai d'apparition des convulsions et de la mort consécutives à une anoxie asphyxique provoqués par un curarisant tel que le triiodoéthylate de gallamine. I - INTERACTION AVEC LE BARBITAL A la dose de 128 mg/kg, le CRL 40920 diminue nettement la durée du sommeil barbiturique. A dose plus faible (32 mg/kg), le CRL 40920 n'entraîne pas de modifications sensibles de la durée du sommeil mais une diminution nette du nombre de souris endormies. J - ACTION SUR LE "DESESPOIR COMPORTEMENTAL" Aux doses de 32 mg/kg et 128 mg/kg, le CRL 40920 diminue nettement la durée d'immobilité de la souris placée en immersion forcée. K - CONCLUSION L'étude neuropsychopharmacologique du CRI. 40920 révèle essentiellement une composante excitante qui résulte de - l'augmentation modérée de l'activité motrice; - la reprise de l'activité motrice chez la souris habituée h son enceinte; - l'antagonisme du sommeil barbiturique; - la diminution dtimmobilité au test du désespoir comportemental. De plus, il se pourrait que les antagonismes de certaines hypothermies ne soient que le reflet de la stimulation motrice. Résultats des essais relatifs au CRL 40929 (produit de l'exemple 2). A - INTERACTION AVEC L'APOMORPHINE 1 ) Souris Le CRL 40929 laisse inchangés l'hypothermie, le comportement de verticalisation et les stéréotypies produits par l'apomorphine chez la souris. 20) Rat Les stéréotypies induites par l'apomorphine ne sont pas modifiées par le CRL 40929. B - INTERACTION AVEC L'AMPHETAMINE Le CRL 40929, aux doses de 8 mg/kg 128 mg/kg > semble potentialiser faiblement les stéréotypies amphétaminiques. C- INTERACTION AVEC LA RESERPINE A forte dose (256 mg/kg), le CRL 40929 diminue très modérément le ptôsis réserpinique. D - INTERACTION AVEC L'OXOTREMORINE 1 ) Action sur la température. Le CRL 40929 ne modifie pratiquement pas l'action hypothermisante de l'oxotrémorine. 2") Action sur les tremblements A forte dose (256 mg/kg), le CRL 40929 semble diminuer modérément l'intensité des tremblements provoqués par l'oxotrémorine. 3 ) Action sur les symptomes cholinergiques péri Ehérigues. Aux doses élevées (de 64 mg/kg a 256 mg/kg), le CRL 40929 semble entraîner une diminution des signes de stimulation cholinergique périphérique, notamment la défécation. E - ACTION SUR LE TEST DES QUATRE PLAQUES LA TRACTION ET L'ELEC TROCHOC LE CRL 40929 n'entraîne pas d'augmentation du nombre de passages punis; il ne provoque pas de déficit moteur majeur mais, A forte dose (de 64 mg/kg b 256 mg/kg), s'oppose aux effets convulsivants de l'électrochoc. F - ACTION SUR LA MOTILITE SPONTANEE A la dose de 26 mg/kg, le CRL 40929 entraîne une hypermotilité nette. G - ACTION SUR L'AGRESSIVITE INTERGROUPES On observe que le CRL 40929 est faiblement antiagressif, car il diminue très modérément l'agressivité intergroupes chez la souris. H - ACTION VIS-A-VIS DE QUELQUES COMPORTEMENTS PERTUBES PAR DIVERS AGENTS 1 ) Motilité reduite Ear habituation h l'enceinte Aux doses de 4 mg/kg, 64 mg/kg et 256 mg/kg, le CRL 40929 semble provoquer une reprise de l'activité chez la souris habituée à son enceinte. Un tel effet n'est pas observé A la dose intermédiaire de 16 mg/kg. 2 ) Motilité réduite par agression hypoxique Aux doses de 64 mg/kg et surtout 256 mg/kg, le CRL 40929 entraîne une amélioration nette de la récupération motrice chez la souris habituée a son enceinte. 3 ) Anoxie asEhyxigue Aux doses de 64 mg/kg et 256 mg/kg, le CRL 40929 retarde modérément l'apparition des convulsions anoxiques provo quées par le triiodoéthylate de gallamine. I - INTERACTION AVEC LE BARBITAL A la forte dose (256 mg/kg), le CRI. 40929 diminue nettement la durée du sommeil barbiturique. J - ACTION SUR LE "DESESPOIR COMPORTEMENTAL" On observe que, dès la dose de 16 mg/kg, le CRL 40929 diminue nettement la durée d'immobilité, K - CONCLUSION L'étude neuropsychopharmacologique met en évidence que le CRL 40929 est un agent psychotrope du fait de : - son action stimulante de la motilité spontanée, de la moti lité réduite par habituation, - son amélioration de la récupération motrice après agression hypoxique, - son effet dans le test dit du "désespoir comportemental". Résultats des essais relatifs au CRL 40936 (produit de l'exemple 4). Le CRL 40936 présente aux doses faibles et moyennes chez la souris un ensemble d'effets de type sédatif (sédation2 hyporéactivité, hypoagressivité, hypothermie) ainsi qu'un antagonisme de l'effet convulsivant de l'électrochoc. Ces effets sont observés cependant en l'absence de toute diminution d'activité motrice. En revanche, aux doses élevées, le CRL 40936 provoque l'apparition d'une hypermotilité discrète, d'une reprise modérée de l'activité chez la souris habituée a son enceinte et une amélioration sensible de la récupération motrice après hypoxie. De plus, un effet antagoniste du sommeil barbiturique et une diminution de l'hypomotilité de "désespoir" sont observés. Résultats des essais relatifs au CRL 40489 (produit de l'exemple5) Le CRL 40489 se présente comme un agent actif sur le SNC*de type sédatif. Au cours du test relatif à la motilité spontanée, on observe que le CRL 40489 provoque une hypomotilité b toutes les doses utilisées (8 mg/kg 256 mg/kg), l'intensité de cette hypomotilité croissant avec la dose. En revanche, le CRL 40489 n'agit pas nettement sur la mobilité réduite (habituation b l'enceinte et agression hypoxique). Le CRI. 40489 présente en outre un effet antiagressif. A la dose de 32 mg/kg, il diminue de moitié l'agressivité intergroupes. Résultats des essais relatifs au CRL 40940 (produit de l'exemple 8) A - INTERACTION AVEC L'APOMORPHINE 1 ) Souris Aux doses de 32 mg/kg et 128 mg/kg, le CRI. 40940 est hypothermisant et aggrave l'hypothermie induite par les doses de 1 et 16 mg/kg d'apomorphine, en revanche, il ne modifie pas le comportement de verticalisation et les stéréotypies, 20) Rat A la dose de 64 mg/kg, le CRL 40940 augmente les stéréotypies induites par l'apomorphine, B - INTERACTION AVEC LtAMPHETAMINE A la dose de 64 mg/kg, le CRL 40940 entratne une potentialisation des stéréotypies amphétaminiques. C - INTERACTION AVEC LA RESERPINE Aux doses de 32 mg/kg, 64 mg/kg et 128 mg/kg, le CRL 40940 antagonise tardivement l'hypothermie réserpinique; il antagonise également mais de façon modérée le ptôsis réserpinique X 24 h, D - INTERACTION AVEC L'OXOTREMORINE 1 ) Action sur la température Aux doses de2mg/kg, 8 mg/kg, 32 mg/kg et 128 mg/kg, le CRL 40940 antagonise modérément et tardivement l'hypothermie induite par l'oxotrémorine. 20) Action sur les tremblements Les tremblements dus à l'oxotrémorine ne sont pra tiquement pas modifiés. 3 ) Action sur les symptômes cholinergiques péri- ------------------------------------------------ phériques -------- Le CRL 40940 ne modifie pas les signes de stimulation cholinergique périphérique dus à l'oxotrémorine. E - ACTION SUR LE TEST DES QUATRE PLAQUES. LA TRACTION ET LsELEC- TROCHOC Le CRL 40940 n'entraîne pas d'augmentation du nombre de passages punis; il ne provoque pas d'incapacité motrice majeure et ne modifie pratiquement pas les effets convulsivants de l'électrochoc. F - ACTION SUR LA MOTILITE SPONTANEE Le CRL 40940, aux doses de 8 mg/kg, 32 mg/kg et 128 mg/kg, entratne une augmentation nette de la motilité spontanée de la souris. G - ACTION SUR L'AGRESSIVITE INTERGROUPES Les essais effectués montrent que le CRL 40940 n'a pas d'effet antiagressif. H - ACTION VIS-A-VIS DE QUELQUES COMPORTEMENTS PERTURBES PAR DIVERS AGENTS 1 ) Motilité réduite par habituation à l'enceinte Dès la dose de 8 mg/kg et surtout à 32 mg/kg et 128 mg/kg, le CRL 40940 provoque une reprise d'activité motrice trèsnette chez la souris habituée à son enceinte. 2 ) Motilité réduite par agression hypoxique Le CRL 40940, aux doses de 32 mg/kg, mais surtout 128 mg/kg, entrasse une amélioration significative de la récupération motrice chez la souris dont la motilité a été déprimée a la suite d'un séjour bref dans une enceinte a pression réduite. 3 ) Anoxie asphyxique Le CRL 40940 ne modifie pas le délai d'apparition des convulsions et de la mort consécutives b une anoxie asphyxique provoquée par un curarisant tel que le triiodoéthylate de gallamine. I - INTERACTION AVEC LE BARBITAL Aux doses de 32 mg/kg et 128 mg/kg, le CRL 40940 diminue nettement la durée du sommeil barbiturique. J - ACTION SUR LE "DEDESPOIR COMPORTEMENTAL" Aux doses de 8 mg/kg, 32 mg/kg et 128 mg/kg, le CRL 40940 diminue nettement la durée d'immobilité de la souris placée en immersion forcée. K - CONCLUSION L'étude neuropsychopharmacologique du CRL 40940 met essentiellement en évidence une composante excitante qui résulte de - l'excitation avec hyperréactivité, - l'augmentation de l'activité motrice, - la reprise de l'activité motrice chez la souris habituée à son enceinte, - l'antagonisme du sommeil barbiturique, - la diminution d'immobilité au test du "désespoir comporte mental", et - l'amélioration de la récupération motrice apres anoxie asphyxique. Ces effets, à la différence des stimulants amphétaminiques, apparaissent en l'absence de toxicité particulière chez les souris groupées, et de signes de stimulation sympathique périphérique. L'apparition et le développement relativement tardif d'un certain nombre d'effets (hyperréactivité, antagonisme de l'hypothermie et du ptôsis réserpiniques, antagonisme de l'hypothermie induite par l1oxotrémorine) laissent supposer une résorption lente du CRL 40940. Cette supposition semble confirmée par l'étude cinétique des stéréotypies. Résultats des essais relatifs au CRL 41018 (produit de l'exemple 9) A - INTERACTION AVEC L1APOMORPHINE Chez la souris, à la dose de 256 mg/kg, le CRL 41018 s'oppose à l'action hypothermisante de l'apomorphine sans modifier le comportement de verticalisation et les stéroétypies. B - INTERACTION AVEC LA RESERPINE A la dose de 256 mg/kg on observe que le CRL 41018 s'oppose tardivement à l'hypothermie (1,5.h) et au ptosis (24 h) réserpiniques. C - INTERACTION AVEC L'OXOTREMORINE 10) Action sur la temEérature A la dose la plus forte utilisée, le CRL 41018 s'oppose à la baisse de température provoquée par ltoxotrémorine. 2 ) Action sur les tremblements L'intensité des tremblements provoqués par l'oxotrémorine n'est pratiquement pas modifiée par le CRL 41018. 3 ) Action sur les symptômes ch Le CRL 41018 ne modifie pas les signes de stimulation cholinergique périphérique induits par l'oxotrémorine. D - ACTION SUR LE TEST DES QUATRE PLAQUES, LA TRACTION ET L'ELECTROCHOC Aux doses de 64 et 256 mg/kg, le CRL 41018 entraîne une nette augmentation des passages punis ; il ne provoque pas de déficit moteur ; et à forte dose (256 mg/kg) il s'oppose partiellement aux effets convulsivants de ltélectrochoc. E - ACTION SUR LA MOTILITE SPONTAhEE On observe que le CRL 41018 provoque dès la dose de 16 mg/kg une pypermotilité ; on constate par ailleurs que lthypermotilite est maximale 0,5 h après administration et que la durée de l'hypermo- tilite est au moins de 4 h. F - MOTILITE REDUITE PAR HABITUATION A L'ENCEINTE On constate que aux doses de 64 mg/kg et 256 mg/kg, le CRL 41018 provoque une reprise de l'activité motrice chez la souris habituée à son enceinte. G - INTERACTION AVEC LE BARBITAL Aux doses de 16 mg/kg, 64 mg/kg et 256 mg/kg, le CRL 41018 diminue nettement la durée du sommeil barbiturique. H - ACTION SUR LE "DESESPOIR COMPORTEEENTAT" On observe que le CRL 41018 aux doses de 16 mg/kg, 64 mg/kg et 256 mg/kg diminue fortement la durée d'immobilité. I - CONCLUSION L'étude neuropsychopharmacologique du CRL 41018 met en évidence un effet stimulant du SNC qui est essentiel, et à forte dose seulement un effet antidépresseur du SNC. III ESSAIS CLINIQUES Les études cliniques ont porté sur les troubles de la vigilance, de l'éveil et des états confusionnels, d'une part, et sur les troubles de l'affectivité, du contact et des dépressions, d'autre part. Chez l'homme, notamment chez le vieillard, on a observe que les CRL 40929, CRI. 40933, CRL 40940 et CRL 41018 administres sous forme de gélules ou de comprimés (renfermant chacun de 100 à 200 mg d'ingrédient actif à raison de 1 à 3 gélules ou comprimés par jour), ont donné d'excellents résultats en tant que médicaments de l'eveil. On a également constate que ces quatre produits agissent efficacement contre ltenurésie.

Claims: REVENDICATIONS 1. Nouveau dérivé de benzhydrylsulfinylacétamide, caract4- risé en ce qu'il est choisi parmi l'ensemble constitué par les composés répondant a la formule générale EMI27.1 dans laquelle - X1 et X2 > identiques ou différents, représentent chacun H, Cl ou F, - Zl représente CH3, CH2CH3, CH(CH3)2 ou C(CH3)3, Z1 pouvant représenter l'atome d'hydrogène quand au moins un des X1 et X2 est différent de H, - Z2 représente H ; NZ1Z2 considérés ensemble pouvant représenter un groupe pipéridino ou morpholino. 2. Nouveau dérivé de benzhydrylsulfinylacétamide selon la revendication 1, caractérisé en ce que X1 et X2, qui peuvent être identiques ou différents, représentent chacun H, 4-Cl ou 4-F. 3. Nouveau dérivé de benzhydrylsulfinylacétamide selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il est choisi parmi l'ensemble constitué par les . N-méthyl-benzhydrylsulfinylacétamide, . N-éthyl-benzhydrylsulfinylacétamide, . N-isopropyl-benzhydrylsulfinylacétamide, . N-tertiobutyl-benzhydrylsulfinylacétamide, . 4-chloro-benzhydrylsulfinylacétamide, . 4,4'-difluoro-benzhydrylsulfinylacétamide, . N-(benzhydrylsulfinylacétyl)-pipéridine, . N-(benzhydrylsulfinylacétyl)-morpholine, et . 4-fluoro-benzhydrylsulfinylacétamide. 4. N-Isopropyl-benzhydrylsulfinylacétamide 5. 4-Chloro-benzhydrylsulfinylacétamide. 6. 4,4'-Difluoro-benzhydrylsulfinylacétamide. 7. N-(Benzhydrylsulfinylacétyl)-pipéridine. 8. 4-Fluoro-benzhydrylsulfinylacétamide. 9. N-Ethyl-benzhydrylsulfinylacétamide. 10. Composition thérapeutique, caractérisée en ce qu'elle renferme, en association avec un excipient physiologiquement acceptable, au moins un dérivé de benzhydrylsulfinylacétamide selon l'une quelconque des revendications 1 a 9.

Inventors: LAFON, LOUIS
Applicants: LABORATOIRE L. LAFON SOCIETE ANONYME DITE:
Application year: 1983
Main classification: C07C147
IPC codes: C07C29, C07C313, A61P25, C07C317, C07C67, C07D295, A61K31, C07C315, C07C33