1-3-DIHYDRO 4-(1-HYDROXY-2-AMINO-ETHYL)-2H-INDOL-2-ONE DERIVATIVES, THEIR SALTS, PROCESS FOR THEIR PREPARATION, THEIR USE AS MEDICINES AND COMPOSITIONS CONTAINING THEM

Abstract: For the contracting states : BE CH DE FR GB IT LI LU NL SE 1. Derivatives of 1,3-dihydro-4-(1-hydroxy-2-aminoethyl)-2H-indol-2-one, as well as their salts of addition with mineral or organic acids, characterized in that they answer to the general formula I see diagramm : EP0099766,P19,F1 in which R represents a hydrogen atom or an alkyl radical containing from 1 to 6 carbon atoms or a phenyl alkyl radical containing from 7 to 10 carbon atoms, R1 and R2 represent a hydrogen atom a linear or branched alkyl radical containing from 1 to 8 carbon atoms, possibly substituted, except in the case of the methyl radical, by one or more halogen or by one more hydroxy, phenyl, or phynoxy radicals, or phenyl or phenoxy radicals substituted by one or more halogen, hydroxy, methyl or methoxy radicals, or R1 and R2 represent a cycloalkyl radical containing from 3 to 7 carbon atoms, a cycloalkyl radical containing from 4 to 7 carbon atoms or an allyl or propargyl radical. For the contracting state : AT 1. process for preparing new derivatives of 1,3-dihydro-4-(1-hydroxy-2-aminoethyl)-2H-indol-2-one, as well as their salts of addition with mineral or organic acids answering to the general formula (I) see diagramm : EP0099766,P21,F1 in which R represents a hydrogen atom or an alkyl radical containing from 1 to 6 carbon atoms or a phenyl alkyl radical containing from 7 to 10 carbon atoms, R1 and R2 represent a hydrogen atom a linear or branched alkyl radical containing from 1 to 8 carbon atoms, possibly substituted, except in the case of the methyl radical, by one or more halogen or by one more hydroxy, phenyl, or phenoxy radicals, or phenyl or phenoxy radicals substituted by one or more halogen, hydroxy, methyl or methoxy radicals, or R1 and R2 represent a cycloalkyl radical containing from 3 to 7 carbon atoms, a cycloalkyl radical containing from 4 to 7 carbon atoms or an allyl or proparglyl radical, characterized in that a product with the formula (II) : see diagramm : EP0099766,P21,F2 in which R, R1 and R2 have the significance already indicated, is submitted to the action of a halogenetion agent, so as to obtain a product with the formula III : see diagramm : EP0099766,P22,F3 in which Hal represents a halogen atom and R, R1 and R2 have the significance already indicated, which is hydrolized so as to obtain a product with the formula I : see diagramm : EP0099766,P22,F4 in which R, R1 and R2 have the signification already indicated, which is isolated and if desired, salified.

Description: Nouveaux dérivié de la 1,3-dihydro 4-(1-hydroxy-2-aminoéthyl) 2H-indol-2-one, leurs sels, procédé de préparation, application à titre de médicaments et compositions les renfermant. La présente invention concerne de nouveaux dérivés de la 1,3-dihydro 4-(1-hydroxy-2-nmino éthyl) 2H-indol-2-one ainsi que leurs sels, le procédé de préparation, l'application à titre de médicaments de ces nouveaux dérivés et les compositions les renfermant. L'invention a pour objet de nouveaux dérivés de la 1,3dihydro 4-(1-hydroxy-2-amino éthyl) 2H indol-2-one ainsi que leurs sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques, caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule générale I : EMI1.1 dans laquelle R représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle renfermant de 1 à 6 atomes de carbone ou phényl alcoyle renfermant de 7 à 10 atomes de carbone, R1 et R2 représentent un atome d'hydrogène, un radical alcoyle linéaire ou ramifié renfermant de 1 à 8 atomes de carbonate, tent substitué, sauf dans le cas du radical méthyl, par un ou plusieurs atomes d'halogène ou par un ou-plusieurs radicaux hydroxy, aryle ou aryloxy éventuellement substitués sur le noyau aryle, ou R1 et R2 représentent - un radical cycloalcoyle renfermant de 3 à 7 atomes de carbone, un radical cycloalcoylalcoyle renfermant de 4 à 7 atomes de carbone ou un radical alcényle ou alcynyle renfermant de 3 à 6 atomes de carbone. Dans la formule générale I et dans ce qui suit, le terme radical alcoyle renfermant de 1 à 6 atomes de carbone. désigne, de préférence, un radical méthyl, éthyl ou n-propyl ; le terme radical phénylalcoyle désigne, de préférence, un radical benzyl ou phénéthyl ; le terme radical alcoyle linéaire ou ramifié renfermant de 1 à 8 atomes de carbone, désigne par exemple, un radical méthyl, éthyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl isobutyl ou pentyl, et de préférence, un radical méthyl, éthyl propyl, isopropyl ou-isobutyl ; le radical alcoyle lorsqu'il est substitué, comporte de préférence un seul substituant lorsque le radical alcoyle est substitué par un o'i plusieurs atomes d'halogène, il s'agit de préférence d'atomes de chlore le noyau aryle des radicaux aryle et aryloxy pouvant substituer l'alcoyle est de préférence un noyau phényl, et lorsqu'il est lui-même substitué, c'est de préférence par un ou plusieurs atomes d'halogène, par exemple de fluor ou .de brome, et notamment de chlore, ou par un ou plusieurs -radicaux hydroxy, méthyl ou méthoxy ; le terme radical cycloalcoyle renfermant de 3 à 7 atomes de carbone désigne de préférence, un radical cyclopentyl ; le terme radical cycloalcoylalcoyle renfermant de 4 à 7 atomes de carbone désigne, de préférence, un radical cyclopropylméthyl ; le terme radical alcényle renfermant de 3 à 6 atomes de carbone, désigne de préférence un radical allyl ; le terme radical alcynyle renfermant de 3 à 6 atomes de carbone désigne - de préférence un radical propargyl. Les sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques peuvent être par exemple, les sels formés avec les acides chlorhydrique, bromhydrique, iodhydrique, nitrique, sulfurique, phosphorique, acétique, formique, propionique, benzoïque maléique, fumarique, succinique, tartrique, citrique, oxali que, glyoxylique, aspartique, alcanesulfoniques, tels que les acides méthane et. éthanesulfoniques, arylsufoniques, tels que les acides benzène et-paratoluène sulfoniques, et arylcarboxyliques. Parmi les produits objet de l'invention, on peut citer notamment les dérivés répondant à la formule I ci-dessus, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques, caractérisés en ce que dans ladite formule I, R représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle renfermant de I à 3 atomes de carbone, R1 et R2 représentent un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle linéaire ou ramifié renfermant de 1 à 8 atomes de carbone, éventuellemnt substitué. 'Parmi ceux-ci, on peut citer plus particulièrement les dérivés caractérisés en ce que dans ladite formule I, R représente un atome.dthydrogène et R1 et R2 représentent un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle linéaire ou ramifié renfermant de 1 à 8 atomes de carbone, éventuellement substitué par un radical phényl ou phénoxy, ces d'erniers radicaux eux-mêmes éventuellement substitués par un atome d'halogène. On peut citer tout particulièrement les produits décrits ci-après dans les exemples et parmi ceux-ci - la 1,3-dihydro 4 hydroxy 2-(1-méthyléthylamino) éthyl/ 2H indol-2-one, ainsi que ses sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques. On peut citer également - la 1,3-dihydro 4-/l-hydroxy 2-(3,4-diméthoxy phényl méthyl. amino) éthyl/ 2H-indol-2-one, - la 1,3-dihydro 4-/l-hydroxy 2-(butylamino) éthyl/ 2H-indol-2one, - la 1,3-dihydro 4-/l-hydroxy 2-(phénoxyéthylamino) éthyl/ 2H indol-2-one, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques. L'invention a également pour objét un procédé de préparation des dérivés tels que définis par la formule I ci-dessus, ainsi que de leurs sels, caractérisé en ce que l'on soumet un produit de formule II EMI4.1 dans laquelle R, R1 et R2 ont la signification déjà indiquée, à l'action d'un agent lthalogénation,pour obtenir un produit de formule III EMI4.2 dans laquelle Hal représente un atome d'halogène et R, R1 et R2 ont la signification déjà indiquée, que l'on hydrolyse pour obtenir un produit de formule I EMI4.3 dans laquelle R, R1et R2 ont la signification déjà indiquée, que lton isole et, si désiré, salifie. L'halogénation des produits de formule II peut être réalisée, @ar exemple à t' l'aide du complexe bromé de ris pyridine de formule EMI4.4 Br2, HBr dans le cas de la bromations Elle est réalisée avantageusement à l'aide d'un N-halosuccinimide, par exemple le N-bromo ou, de préférence, le N-chlorosuccinimide. Le produit de formule -III obtenu est de préférence un produit chloré. L'hydrolyse du produit de formule III est réalisée de préférence, à l'aide d'un acide minéral en solution aqueuse, tel que l'acide phosphorique, l'acide sulfurique ou de préférence l'acide chlorhydrique. Cette solution peut être utilisée concentrée, mais de préférence diluée, par exemple en solution normale. Les dérivés de formule I présentent un caractère basique. On peut avantageusement préparer les sels d'addition des dérivés de formule I en faisant réagir, en proportions sensiblement stoechiométriques, un acide minéral ou organique avec ledit dérivé de. formule I. Les sels peuvent être préparés sans isoler. les bases correspondantes. Les dérivés objet de la présente invention, possèdent de très intéressantes propriétés pharmacologiques ; ils sont doués notamment de remarquables propriétés antihypertensives et hypotensives. Certains sont en outre doués de propriétés antiinflammatoires. Certains autres dérivés de formule I sont également doués d'une importante activité antinlcéreuse dans les affections du tractus digestif, ainsi que d'une bonne activité antisécrétoire gastrique. Ces propriétés sont illustrées plus loin dans la partie expérimentale. Ces propriétés justifient l'utilisation des dérivés de la .1,3-dihydro 4-/l-hydroxy 2-aminoéthyl/ 2H-indol-2-one de formule I, ainsi que de leurs sels pharmaceutiquement acceptables, à titre de médicaments. La présente demande a ainsi également pour objet lTappli cation, à titre de médicaments, des dérivés de la 1,3-dihydro 4-/1-hydroxy-2-aminoéthyl/ 2H-indol-2-one,, tels que définis par la formule I, ainsi que de leurs sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables. Parmi les médicaments, objet de l'invention, on retient de préférence les médicaments caractérisés en ce 'qu'ils sont constitués par les nouveaux dérivés de la 1,3-dihydro 4 /1-hydroxy-2-amino éthyl/ 2H indol-2-one répondant à la formule I dans laquelle R représente un atome d 'hydrogène ou un radical alcoyle renfermant de 1 à 3 atomes de carbonate, R1 et R2 représentent un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle linéaire ou ramifié renfermant de 1 à 8 atomes de carbone, éventuellement substitué, ainsi que par leurs sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables. Parmi ceux-ci, on retient notamment ceux répondant à la formule I, dans laquelle R représente un atome d'hydrogène, et R1 et R2 représentent un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle linéaire ou ramifié renfermant de 1 à 8 atomes de carbone, éventuellement substitué par un radical phényl ou phénoxy, ces derniers radicaux eux-memes éventuellement substi- tués par un atome drhalogène, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables. Parmi ces derniers, on retient tout particulièrement la 1,3-dihydro 4-/l-hydroxy -2-tl-méthyléthylamino) éthyl/ 2H-indol 2-one, ainsi que ses sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables Les médicaments selon l'invention trouvent leur emploi, par exemple dans le traitement de l'hypertension artérielle essentielle, de lthypertension de la cinquantaine, de la meno- pallve, du diabétique, de l'obèse et du pléthorique, ainsi que dans le traitement de lshypertension artérielle du sujet agé, ou atteint d'artériosclérose, et dans le traitement de lthy- pertension d'origine rénale. Les médicaments anti-inflammatoires selon l'invention trouvent leur emploi, par exemple, dans le traitement des algies diverses, des affections rhumatismales, des douleurs dentaires, des maladies inflammatoires, notamment des arthroses et des lumbagos. Les médicaments antiulcéreux selon l'invention trouvent leur emploi, par exemple, dans le traitement des hyperchlorhydries, des ulcères gastriques et gastro-duodénaux, des gastrites des hernies hiatales, des affections gastriques et grastroduodénales s'accompagnant d'hyperacidité gastrique. La dose usuelle, variable selon le produit utilisé, le sujet traité et l'affection en cause, peut être paréxemple, de 5 mg à 200 mg par jour, par voie orale, chez l'homme, du produit de l'exemple 1 pour le traitement de l'hypertension artérielle essentielle ou de a phase aiguë d'une arthrose. Elle peut etre de 5 mg à 200 mg par jour, par voie orale, chez l'homme, du produit de l'exemple 2 pour le traitement de l'ulcère gastrique. L'invention a enfin pour objet les compositions pharmaceutiques qui renferment au moins un dérivé précité ou l'un de ses sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables, à titre de principe actif. A titre de médicaments, les dérivés répondant à la formule I et leurs sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables peuvent être incorpores dans des compositions pharmaceutiques destinées à la voie digestive ou parentérale. Ces compositions pharmaceutiques peuvent être, par exemple, solides ou liquides et se présenter sous les formes pharmaceutiques couramment utilisées en médecine humaine, comme par exemple, les comprimés, simples ou dragéifiés, les gélules, les granulés, les suppositoires, les préparations injectables elles sont préparées selon les méthodes usuelles. Le ou les principes actifs peuvent y titre incorporés à des excipients habituellement employés dans ces compositions pharmaceutiques, tels que le talc, la gomme arabique, le lactose, l'ami- don, le stéarate de magnésium, le beurre de cacao, les vehi- cules aqueux ou non,. les corps gras d'origine animale ou végétale, les dérivés paraffiniques, les glycols, lesdivers agents mouillants, dispersants ou émulsifiants, les conservateurs. Le procédé de 1'invention permet de préparer des intermé- diaires nouveaux, à savoir les produits de formule (III) : EMI7.1 dans laquelle Hal, R, R1 et R2 ont la signification déjà indiquée. Les produits de formule II peuvent etre préparés comme décrit dans la demande de brevet européen 0 076 713. D'autres préparations des produits de formule II sont néanmoins possibles. Par exemple, les produits de formule IIB: EMI8.1 décrits dans la demande de brevet européen 0 076 713, formule Il B dans laquelle R est défini comme précédemment et le radical EMI8.2 représente un radical alcoyle renfermant de 2 à 8 atome mes de carbone, peuvent aussi être préparés par réaction du produit de formule Il A : EMI8.3 décrit dans la meme demande de brevet européen, avec un halogénure d'acyle, par exemple un chlorure d'acyle tel que d'acétyle ou de propionyle, puis réduction de produit obtenu, par exemple par action d'hydrure d'a7uminium-lithium. Une telle préparation est illustrée ci-après dans la partie expérimentale. Les exemples qui suivent illustrent la présente invention sans toutefois la limiter EXEMPLE 1 : 1,3-dihydro 4-/2-(1-méthvléthyl amino) 1-hydroxy éthyl/ 2H-indol-2-one, et chlorhydrate Stade A : 3-chloro &alpha;-/(1-méthyléthyl)amino/méthyl/1H-indol 4-méthanol On maintient sous agitation et atmosphère inerte pendant 30 minutes 4,9 g d'&alpha;-/(1-méthyléthyl)amino/méthyl/ 1H-indol4-méthanol dans 110 cm3 d'acide acétique, avec 3,3g de Nchlorosuccinimide, dilue à l'eau, alcalinise par addition de lessive de soude, extrait à l'acétate d'éthyle, élimine le solvant par distillation, purifie par chromatographie sur silice (éluant : : chloroforme-acétone-triéthylamine 8/i/1) et obtent 4,7 g du produit attendu utilisé tel quel au stade suivant. Stade B : 1,3-dihydro 4-/2-(1-méthyléthyl amino) 1-hydroxy éthyl/ 2H-indol-2-one et chlorhydrate On maintient le produit ci-dessus sous agitation et atmosphère inerte, pendant 20 heures dans 200 cm3 d'acide chlorhydrique 1N, dilue par 200 cm3 d-'eau, alcalinise par addition de lessive de soude, extrait à l'acétate d'éthyle, amène à sec sous pression réduite à 500 C et obtient 3,7 g du produit attendu. Formation du chlorhydrate On dissout la base ci-dessus dans 10 cm3 d'isopropanol et 40 cm3 d'acétate éthyle, ajoute une solution d'acétate d'éthyle saturée d'acide chlorhydrique puis essore les cristaux. On recristallise le chlorhydrate isolé dans 400 cm3 d'isopropa- nol et 100 cm3 de méthanol et obtient en 2 jets 2,7 g puis 0,6 g du produit attendu (F -- 2500C). Analyse pour C13H18N202, HCl # 270,761 Calculé : C % 57,67 H % 7,07 N % 10,35 Cl % 13,09 Trouvé : 57,5 7,0 10,3 13,1 L' &alpha;-/(1-méthyléthyl) amino/ méthyl/ lH-indo1-4-méthanol de départ a été préparé commue décrit dans la demande de brevet européen 0 076 713. EXEMPLE 2 : 1, 3-dihydro 4-/1-hydroxy 2-(propylamino)éthyl/ 2H-indol-2-one et son chlorhydrate. Stade A : 3-chloro &alpha;-/(1-propyl)amino/méthyl/ 1H-indole-4 méthanol. On maintient sous agitation et atmosphère inerte-pendant 30 minutes 7,5 g d'&alpha;-/(1-propyl)amino/méthyl/ 1H-indole-4méthanol dans 150 cm3 d'acide acétique, avec 5 g de N-chloro succinimide, dilue par 150 cm3 d'eau, alcalinise par addition de lessive de soude, sature la phase aqueuse de carbonate de potassium, extrait à l'acétate éthyle, élimine le sdrant, purifie par chromatographie sur silice (éluant : acétate d'éthyle-triéthylamine 9/1) et obtient 7 g du produit attendu utilisé tel quel au stade suivant (Rf = 0,30) Stade B : 1,3-dihydro 4-/1-hydroxy 2-(propyl amino)éthyl/ 2H-indol-2-one et son chlorhydrate. On maintient le produit ci-dessus sous agitation et atmosphère-inerte, pendant 20 heures, dans 300 cm3 d'acide chlorhydrique 1N, alcalinise par addition de lessive de soude sature la phase aqueuse par addition de carbonate de potassium extrait à l'acétate d'éthyle, glace, filtre, amène à sec sous pression réduite et obtient 3,8 g de la base attendue (F A 1630 C) Formation du chlorhYdrate On dissout la base ci-dessus dans 100 cm3 dsisopropanol, ajoute un excès d'isopropanol chlorhydrique à 00/50 C, filtre sèche sous pression réduite, recristallise dans 200 cm3 méthanol et 100 cm3 de méthanol et obtient en 2 jets 3,5 g puis 0,6 g du produit attendu (F A 2580 C) Analyse : C13H19N2ClO2 = 270,761 Calculé : C % 57,67 H % 7,07 N % 10,35 Cl % 13,09 Trouvé : 57,5 7,1 10,5 13,1 L'&alpha;-/(1-propyl) amino/ méthyl/ lH-indoi-4-méthanol de départ a été préparé comme décrit dans la demande de brevet européen 0 076 713. EXEMPLE 3 :- 1,3-dihvdro 4-(1-hydroxv 2-(méthylamino)éthyl) 2H-indol-2-one et son chlorhvdrate Stade A : 3-chloro &alpha;-/(1-méthylamino)méthyl/ 1H-indol-4- méthanol. On maintient sous agitation et atmosphère inerte pendant 30 minutes 6,5 g d'&alpha;-/(1-méthyl)amino/méthyl/ 1H-indol-4-méthanol dans 120 cm3 d'acide acétique, avec 4,6 g de N-chlorosuccinimide, dilue avec 150 cm3 d'eau environ, alcalinise par addition de lessive de soude,extrait à l'acétate d'éthyle, purifie par chromatographie sur silice (éluant : chloroforme méthanol-triéthylamine 7/2/1) et obtient6,1 g de produit brut (Rf = 0,45) utilisé tel quel au stade suivant. Stade B : 1,3-dihydro 4-(1-hydroxy 2-(méthyl amino)éthyl/ 2H-indol-2-one et chlorhydrate. On maintient le produit ci-dessus sous agitation et atmosphère inerte, pendant 20 heures dans ?50 cm3 d'acide chlorhydrique N, alcalinise par addition de lessive de soude, élimine l'eau, reprend l'extrait sec par un mélange chloroforme-methanol triéthylamine 7/2/1, filtre, purifie par chromatographie sur silice en éluant avec le même mélange de solvants que ci-dessus et obtient 2,4 g de la base attendue, F- 1400 C. Formation du chlorhydrate On dissout la base ci-dessus dans 200 cm3 d'isopropanol, ajoute un excès d'isopropanol chlorhydrique, filtre, sèche sous pression réduite, recristallise dans 200 cm3 d'éthanol et 100 cm3 de méthanol et obtient 2 g du produit attendu F ^ 2580 C avec décomposition Analyse : C11H15N2Cl02 242,708 Calculé : C % 54,44 H % 6,23 N % 11,54 Cl % 14,61 Trouvé : 54,2 6,4 11,2 14,7 L'&alpha;-(méthylamino) méthyl 1H-indol-4-méthanol de départ a été préparé comme décrit dans la demande de brevet européen 0 076 713. EXEMPLE 4 : Chlorhydrate de 1,3-dihydro 4-/(1-hydroxy 2-amino) éthyl/ 2H-indol-2-one. Préparation : i-(trifluoro acétamidométhyl) lH-indol-4-méthanol. On agite à 0 C pendant 1 heure et sous atmosphère inerte, 3,11 g de trifluorothioacétate d'éthyle dans 2 cm3 de diméthyl- formamide et 3,5 g d'&alpha;-(aminométhyl) 1H-indol-4-méthanol dans 20 cm3 de diméthylformamide contenant unr équivalent de triéthyl Åamine. On verse le mélange réactionnel dans l'eau, extrait à'' l'éther, lave à l'eau la phase organique , concentre à sec etc reprend le résidu par du chlorofome. On essore les cristaux formés et obtient 4,66 g de produit attendu. Stade A : 3-chloro &alpha;-(trifluoroacétamidométhyl) 1H-indol 4méthanol. On agite à température ambiante, pendant 30 minutes, 7,4 g de produit obtenu à la préparation ci-dessus, dans 120 cm3 d'acide acétique avec 4 g de N-chlorosuccinimide. On dilue à l'eau, alcalinise par addition d'ammoniaque concentrée, sature de carbonate de potassium et extrait à l'acétate d'éthyle. On concentre à sec et chromatographie le résidu sur silice en éluant avec un mélange benzène-acétate d'éthyle (7-3). On isole les fractions de rf : 0,35, et obtient 6,95 g de produit attendu. Stade B : Chlorhydrate de 1,3-dihydro 4-/(1-hydroxy 2-amino) éthyl/ 2H-indol-2-one. On agite 6,95 g du produit obtenu ci-dessus et 350 cm3 d'acide chlorhydrique N pendant 24 heures, à température ambiante, puis chauffe au reflux pendant 1 heure. On refroidit à 0,+50C et alcalinise par addition de lessive de soude, puis chasse l'eau sous pression réduite à 50 C. On reprend le résidu par un mélange chloroforme-méthanol (1-i), filtre et concentre à sec sous pression réduite. On chromatographie le résidu sur silice av.ec un mélange chloroforme-méthanol-triéthylamine (7-2-l) et obtient 800 mg de produit que l'on dissout dans 70 cm3 d'isopropanol et ajoute un excès d'une solution d'iso- propanol saturée en acide chlorhydrique. Après concentration à 35 cm3 environ, on glace, essore et obtient 633,3 mg de produit attendu. On recristallise le produit dans un mélange acétonitrile-méthanol (6-1). F # 270 C. Analyse : CloH12N202 = 228,6-80 Calculé : C% 52,52 H% 5,73 N% 12,25 Cl% 15,5 Trouvé : 52,8 5,7 12,4 15,4 EXEMPLE 5 : Chlorhydrate de 1,3-dihydro 4/1-hydroxy 2-(cyclopropylméthylamino) éthyl/ 2H-indol-2-one. Préparation : Stade a : &alpha;-(cyclopropylcarbonylaminométhyl) 1H-indol-4-méthanol. On refroidit à 0, +5 C une solution contenant 5,6 g d'&alpha;-(ami- nométhyl) lH-indol méthanol dans 100 cm3 de tétrahydrofuranne et 8,9 cm3 de triéthylamine, ajoute 3,6 cm3 de chlorure de l'acide cyclopropane carboxylique dans 30 cm3 de tétrahydrofuranne et agite 30 minutes a cette température. On dilue à--l'eau, extrait à l'acétate d'éthyle, lave à l'eau saturée en chlorure de sodium, sèche et concentre à sec sous pression réduite. On reprend le résidu à l'éther et obtient 6,7 g de produit attendu. F = 1580C. Stade b : &alpha;-(cyclopropylméthylaminométhyl) 1H-indol-4-méthanol. On ajoute lentement 5,2 g d'hydrure due lithium et d'aluminium à 6,7 g de produit obtenu ci-dessus dans 200 cm3 de tétrahydrofuranne et chauffe au reflux pendant l heure. On refroidit à 0,+5OC, détruit l'excès d'hydrure par addition de tétrahydrofuranne à 20% d'eau, puis à l'eau et à l'acétate d'éthyle, filtre l'insoluble, décante et poursuit l'extraction à 1acétate d'éthyle. On lave les phases organiques réunies à l'eau saturée en chlorure de sodium, -sèche et évapore les solvants sous pression réduite. On chromatographie le résidu sur silice, élue par un mélange chloroforme-méthanol-triéthylamine (8-1-1) et recueille 5,5 g de produit attendu. rf : 0,45. Stade A : 3-chloro &alpha;-(cyclopropylméthylaminométhyl) 1H-indol-4méthanol. On opère comme au stade A de l'exemple 4 en partant de 3,7 g du produit obtenu à la préparation ci-dessus, 80 cm3 d'acide acétique et 2,4 g de N-chlorosuccinimide en agitant l heure. Après chromatographie du résidu sur silice en éluant par un mélange chloroforme-méthanol-triéthylamine (8-1-1), on obtient 3,35 g de produit attendu. rf : 0,50. Stade B : Chlorhydrate de 1,3-dihydro 4-/1-hydroxy 2-(cyclopropylméthylamino) éthyl/ 2H-indol-2-one. On opère comme au stade B de l'exemple 4 en partant de 3,35 g de produit obtenu ci-dessus et 100 cm3 d'acide chlorhydrique N, en agitant 20 heures à température ambiante sans chauffage. Après alcalinisation à la lessive de soude, on sature par addition de carbonate de sodium et extrait à l'acétate d'éthyle. On concentre à sec et reprend le résidu par l'éther. On obtient 2,7 g de produit. F = 1630C. On dissout ce dernier dans 100 cm3 d'acétate d'éthyle et 50 cm3 de méthanol et ajoute une solution d'acétate d'éthyle saturée d'acide chlorhydriquen On obtient 2,3 g de produit attendus F = 2650C. Analyse : C14H18N2O2H Cl Calculé : C% 59,47 HX 6,77 NX 9,91 Cl% 32,54 Trouvé : 59,2 6,8 9,6 12,6 EXEMPLE 6 : 1,3-dihydro 4-/(1-hydroxy 2-dipropylamino) éthyl/ 2H--indol 2-one et son tartrate neutre. Stade A : 3-chloro o(-(dipropylaminométhyl) 1H-indol-4-méthanol On opère comme au stade A de l'exemple 4 à partir de 5,62 g dg -(dipropylaminométhyl) 1H-indol-4-méthanol, 100 cm3 diacide acétique et 3,25 g de N-chlorosuccinimide en agitant 1 heure. Après chromatographie sur silice en éluant par un mélange cyclohexane-chloroforme-triéthylamine (-6-3-1), on obtient 6,1 g de produit attendu, rf = 0,30. Stade B : 1,3-dihydro 4-/(l-hydroxy 2-dipropylamino) éthyl/ 2Hindol-2-one et son tartrate neutre. On opère comme au stade B de l'exemple 4 à partir de 6,1 g du produit obtenu ci-dessus en laissant 20 heures à température ambiante sans chauffage. On chromatographie le résidu sur silice en éluant par un mélange cyclohexane-chloroforme-triéthylamine (6-3-1) et recueille 4,4 g de produit. F = 95OC. On dissout ce dernier dans 200 cm3 -d'isopropanol et ajoute 2,4 g d'acide tartrique. On chauffe au reflux. Après refroidissement, on essore et obtient 4 g de produit attendu. F = 2l5 C 'Analyse : C36H54N4 010 Calculé : C% 61,5-2 H% 7,74 N% 7,97 Trouvé : 61,3 7,7 8,0 EXEMPLE 7 : Chlorhydrate de 1,3-dihydro 4-/(1-hydroxy 2-éthylamino) éthyl/ 2H-indol-2-one. Préparation : Stade a : &alpha;'-(acétaminométhyl), 1H-indol-4-méthanol. On refroidit à -5, -10 C, 3,04 g d'&alpha;-(aminométhyl) 1H-indol 4-méthanol dans 30 cm3 de tétrahydrofuranne et 4,6 cm3 de trié thylamine. On ajoute 1,83 cm3 de chlorure d'acétyle et agite 30 minutes à cette température. On dilue à l'eau, extrait à l'acétate d'éthyle, lave à l'eau saturée de chlorure de sodium, sèche, concentre à sec et obtient 4,32 g de résidu que l'on reprend par un mélange chloroforme-méthanol (9-1), et isole 0,762 g de produit attendu. F = 99 C. Stade b : -(éthylaminométhyl) lH-indol-4-méthanol. On opère comme au stade b de la préparation pour l'exemple 5, à partir de 2,84 g de produit préparé comme ci-dessus dans 100 cm3 de tétrahydrofuranne et 5 g d'hydrure de lithium et d'aluminium, à +5,+100C puis au reflux jusqu'à réaction complè te. On chromatographie le résidu obtenu sur silice, élue par un mélange chloroforme-méthanol-triéthylamine (90-5-5) et isole 2,35 g de produit attendu. Stade A : 3-chloro &alpha;-(éthylaminométhyl) 1H-indol-4-méthanol. On opère comme au stade A de l'exemple 4 à partir de 5,18 g de produit obtenu à la préparation ci-dessus dans 100 cm3 d'acide acétique et 3,73 g de N-chlorosuccinimide et agite pen dant 20 minutes. On chromatographie le résidu sur silice en éluant par un mélange chloroforme-méthanol-triéthylamine (8-1-1) et obtient 3,38 g de produit attendu. Stade B : Chlorhydrate de 1,3-dihydro 4-/(l-hydroxy¯2-éthylami- no) éthyl/ 2H-2-one. On agite à température ambiante, pendant 19 heures, 3,38 g du produit obtenu précédemment dans 100 cm3 d'acide chlorhydri que N. On filtre l'insoluble, glace le filtrat, alcalinise par addition de 10 cm3 de lessive de soude et sature avec du carbo nate de potassium. On extrait à l'acétate d'éthyîe, lave à l'eau saturée de chlorure de sodium, sèche, concentre à sec et ob tient 2,4 g de produit que l'on chromatographie sur silice en éluant par un mélange chloroforme-méthanol-triéthylamine (8-1-1) pour obtenir 1,95 g de produit. F = 1660C. On dissout ce dernier dans 40 cm3 d'isopropanol, ajoute une solution d'isopropanol saturée d'acide chlorhydrique, glace et agite pendant 1 heure et demie. On recueille 2,22 g de chlorhydrate qui, recristallisé dans un mélange éthanal-méthanol (27-19) donne 1,73 g de produit pur attendu. F = 263-2650C. Analyse : C12H16N2O2, H C1 Calculé : Ci 56,14 H% 6,67 N% 10,91 Cl% 13,80 Trouvé : 56,1 6,7 10,9 13,8 EXEMPLE 8-: On a préparé des comprimés répondant à la formule - Chlorhydrate de 1,3-dihydro 4(1-hydroxy 2-(1-méthyl éthylamino) éthyl/2H-indil-2-one .................... 10 mg -Excipient q.s. pour un comprimé terminé a ........... 100 mg (détail de l'excipient : lactose, amidon, talc, stéarate de magnésium). EXEMPLE :91: On a préparé des comprimés répondant à la formule - Chlorhydrate de 1 ,3-dihydro 4-/1-hydroxy 2-(propyl amino)éthyl/ 2H-indol-2-one ......................... 20 mg - Excipient q.s. pour un comprimé terminé à ........... 100 mg (détail de l'excipient : lactose, amidon, talc, stéarate de magnésium). Etude pharmacologique : 10) Détermination de l'activité hypotensive L'activité hypotensive a été étudiée sur des rats mâles de souche WISTAR pesant 300 g environ et anesthésiés au nembutal'(50 mg/kg par voie intraveineuse). Le produit testé a été administré par voie intraveineuse dans la veine pénile. La pression artérielle carotidienne a été mesurée avant et après administration du produit testé. Le tableau ci-après indique les variations exprimées en pourcentage de la pression artérielle après administration du produit testé par rapport à la pression artérielle témoin initiale. EMI16.1 ---------------------------------------------------------------------- <tb> <SEP> Produits <SEP> de <SEP> Dose <tb> <SEP> Variation <SEP> % <SEP> de <SEP> la <SEP> pression <SEP> artérielle <tb> <SEP> l'exemple <SEP> mg/kg <tb> ---------------------------------------------------------------------- <SEP> 1 <SEP> minute <SEP> 5 <SEP> minutes <SEP> 10 <SEP> minutes <SEP> 30'minutes <tb> <SEP> après <SEP> l' <SEP> après <SEP> l' <SEP> après <SEP> l' <SEP> après <SEP> l' <tb> <SEP> adminis- <SEP> adminis- <SEP> adminis- <SEP> adminis <tb> <SEP> tration <SEP> tration <SEP> tration <SEP> tration <tb> ---------------------------------------------------------------------- <SEP> 1 <SEP> 1 <SEP> - <SEP> 54 <SEP> - <SEP> 45 <SEP> - <SEP> 36 <SEP> - <SEP> 32 <tb> <SEP> 0,1 <SEP> - <SEP> 36 <SEP> - <SEP> 31 <SEP> - <SEP> 29 <SEP> - <SEP> 27 <tb> <SEP> 2 <SEP> 1 <SEP> - <SEP> 40 <SEP> - <SEP> 39 <SEP> - <SEP> 41 <SEP> - <SEP> 36 <tb> <SEP> 0,1 <SEP> - <SEP> 14 <SEP> - <SEP> 11 <SEP> - <SEP> 13 <SEP> - <SEP> 20 <tb> <SEP> ---------------------------------------------------------------------- <tb> <SEP> 3 <SEP> 0,1 <SEP> - <SEP> 13 <SEP> - <SEP> 10 <SEP> - <SEP> 12 <SEP> - <SEP> 13 <tb> <SEP> 5 <SEP> 0,01 <SEP> - <SEP> 35 <SEP> - <SEP> 24 <SEP> - <SEP> 22 <SEP> - <SEP> 21 <tb> <SEP> 7 <SEP> 0,01 <SEP> - <SEP> 21 <SEP> - <SEP> 13 <SEP> - <SEP> 13 <SEP> - <SEP> 12 <tb> ---------------------------------------------------------------------- 20) Détermination de l'activité antiulcéreuse. Méthode : L'essai est effectué selon la méthode de Shay modifiée par GUTH (GUTH, P.H. et cois, Topical aspirin plus HCl gastric lesions in the rat. Gastroenterology 1979,76, 88-93.) Des rats mâles Sprague-Dawley d'un poids voisin de 250 g, à jeun depuis 48 heures sauf boisson, ont été utilisés. On pratique sous légère anesthésie à l'halothane, la ligature du pylore et une heure plus tard, on administre l'aspirine per os à la dose de 200 mg/kg, en suspension dans la carboxyméthylcellulose à 0,25% renfermant 15% d'acide chlorhydrique N. Deux heures plus tard, on sacrifie les animaux, prélève et examine les estomacs. Chaque lésion ulcéreuse est cotée de la façon suivante 0,5 : ulcère ( 0,5 mm I : ulcère 0,5 à 1 mm 2 : ulcère 1 à 2 mm 3 : ulcère 2 à 3 mm. La somme des cotations est calculée pour chaque estomac, et le score moyen est établi.pour chaque lot. Les substances à étudier sont administrées per os une heure avant la ligature. A la dose de 0,4 mg/kg, le produit de l'exemple 2 protège les animaux traités de 60X. 30) Détermination de l'activité anti-inflammatoire. Détermination de l'act L'activité anti-inflammatoire a été déterminée sur le test de l'oédème plantaire provoqué par la carraghénine chez le rat. On administre, à des rats males pesant de 130 à 150 g, 0,05 cm3 d'une suspension stérile à 1% de carraghénine dans l'articulation tibio-tarsienne d'une patte postérieure. Simultanément, on. administre le produit à étudier dans une suspension de carboxyméthylcellulose à 0,25% et de Tween à 0,02% par voie orale. Le volume de la patte est mesuré avant l'administration, puis 2 heures, 4 heures, 6 heures, 8 heures et 24 heures après. L'intensité de l'inflammation est maxima 4 à 6 heures après l'injection de carraghénine. La différence du volume des pattes des animaux traités et des témoins met en évidence l'action anti inflammatoire du médicament. A la dose de 0,4 mg/kg, le produit de l'exemple 1 protège de 61% les animaux traités. 4 ) Etude de la toxicité aigre. On a évalué les doses létales DLo des différents composés testés après administration par voie orale chez la souris. On appelle DLo la dose maximale ne provoquant aucune mortalité en 8 jours. Les résultats obtenus sont les suivants EMI17.1 <tb> <SEP> Produits <SEP> de <SEP> l'exemple <SEP> DL0 <SEP> en <SEP> mg/kg <tb> <SEP> 1 <SEP> 200 <tb> <SEP> 2 <SEP> 200 <tb> 3 <SEP> > <SEP> 400 <tb> <SEP> 5 <SEP> 200 <tb> <SEP> 7 <SEP> > <SEP> 400 <tb>

Claims: Revendications 10) Nouveaux dérivés de la 1,3-dihydro 4-(1-hydroxy-2-amino éthyl) 2H-indol-2-one, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques, caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule générale I EMI18.1 dans laquelle R représente un atome d'hydrogène. ou un radical alcoyle renfermant de 1 à 6 atomes de carbone ou phényl alcoyle renfermant de 7 à 10 atomes de carbone, R1 et R2 représentent un atome d'hydrogène, un radical alcoyle linéaire ou ramifié renfermant de 1 à 8 atomes de carbone, éventuellement substitué, sauf dans le cas du radical méthyl, par un ou plusieurs atomes d'halogène ou par un ou plusieurs radicaux hydroxy, aryle ou aryloxy éventuellement substitués sur le noyau aryle, 0u: :"R1 et R2 @représentent un un radical cycloalcyle renfermant de 3 à 7 atomes de carbones un radical cycloalcoylalcoyle renfermant de 4 à 7 atomes de carbone ou un radical alcényle ou alcynyle renfermant de 3 à 6 atomes de carbone. 20) Nouveaux dérivés de la 1,3-dihydro 4- < 1-hydroxy-2-amino éthyl) 2H-indol-2-one tels que définis par la formule I de la revendication 1, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques, caractérisés en ce que R représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle renfermant de 1 à 3 atomes de carbone, R1 et R2 représentent un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle linéaire ou ramifié renfermant de 1 à 8 atomes de carbonate, éventuellement substitué. 30) Nouveaux dérivés de la 1,3-dihydro 4-(1-hydroxy 2-amino éthyl) 2H-indol-2-one, selon la@revendication 2, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques, caractérisés en ce que R représente un atome d'hydrogène, et R1 et R2 représentent un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle linéaire ou ramifié renfermant de 1 à 8 atomes de carbone, éventuellement substitué par un radical phényl ou phénoxy, ces derniers radicaux eux-memes éventuellement substitués par un atome d'halogène. 40) La 1,-3-dihydro 4-/1-hydroxy -2- < 1-méthyléthylamino) éthyl/ 2H-indol-2-one, ainsi que ses sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques. 50) Procédé de préparation des dérivés répondant à la formule I de la revendication'1, -ainsi que de leurs sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques, caractérisé en ce que l'on soumet un produit de formule îI EMI19.1 dans laquelle R, R1 et R2 ont la signification déjà indiquée, à l'action d'un agent d'halogénation, pour obtenir un produit de formule III EMI19.2 dans laquelle Hal représente un atome d'halogène et R, R1 et R2 ont la signification déjà indiquée, que l'on hydrolyse pour obtenir un produit de formule I EMI19.3 dans laquelle R, R1 et R2 ont la signification déjà indiquée, que l'on isole et, si désiré, salifie. 60) Procédé selon la'revendication 5, caractérisé en ce que - l'agent d'halogénation est un N-halosuccinimide, - l'hydrolyse est réalisée à l'aide d'un acide minéral en solution aqueuse. 70) Médicaments, caractérisés en ce qu'ils sont constitués par les nouveaux dérivés de la 1,3-dihydro 4-(1-hydroxy-2 aminoéthyl,) 2H-indol-2-one, tels que définis par la formule I de la revendication 1, ainsi que par leurs sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables. 8 ) Médicaments, caractérisés en ce qu'ils sont constitués par les nouveaux dérivés de la 1,3-dihydro44-T-hydroxy 2aminoéthyl) 2H-indol-2-one, tels que définis dans la # revendication. '2 ou 3, ainsi que par leurs sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables. 90) Médicaments, caractérisés en ce qu'ils sont constitués par le dérivé # de la 1,3-dihydro 4-(1-hydroxy-3-aminoéthyl) 2H-indol-2-one, tel # que défini. à la revendication 4, ainsi que par ses'; sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables. 100) Compositions pharmaceutiques, caractérisées en ce qu'elles renferment, à titre de principe actif, l'un au moins des médicaments, tels que définis à l'une des revendications 7, 8 ou 9. Revendications 1.- Procédé pour préparer les no.uveaux dérivés de la 1,3-dihydro 4 hydroxy 2-aminoéthyl) 2H-indol-2-one, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques répondant à la formule générale (I) EMI21.1 dans laquelle R représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle renfermant de 1 à 6 atomes de carbone ou phényl alcoyle renfermant de 7 à 10 atomes de carbonate, R1 et R2 représen- tent un atome d'hydrogène, un radical alcoyle linéaire ou ramifié renfermant de I à 8 atomes de carbone, éventuellement substitué, sauf dans le cas du radical méthyl, par un ou plusieurs atomes d'halogène ou par un ou plusieurs radicaux hydroxy, aryle ou aryloxy éventuellement substitués sur le noyau aryle, ou R1 et R2 @représentent un radical cycloalcoyle renfermant de 3 à 7 atomes de carbonate, un radical cycloalcoylalcoyle renfermant de 4 à 7 atomes de carbone ou un radical alcényle ou alcynyle renfermant de 3 à 6 atomes de carbone, caractérisé en ce que l'on soumet un produit de formule (II) : EMI21.2 dans laquelle R, R1 et R2 ont la signification déjà indiquée, à l'action d'un agent d'halogénation, pour obtenir un produit de formule III EMI22.1 dans laquelle Hal représente un atome d'halogène et R, Rî et R2 ont la signification déjà indiquée, que l'on hydrolyse pour obtenir un produit de formule I EMI22.2 dans laquelle R, R1 et R2 ont la signification déjà indiquée, que lton isole et, si désiré, salifie. 20) Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que - l'agent d'halogénation est un N-halosuccinimide, - l'hydrolyse est réalisée à l'aide dtun acide minéral en solution aqueuse. 3.- Procédé selon la revendication 1 ou 2, caractérisé en ce que l'on utilise au départ un produit de formule II dans laquelle R représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle renfer- mant de 1 à 3 atomes de carbone, R1 et R2 représentent un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle linéaire ou ramifié renfermant de I à 8 atomes de carbone, éventuellement substitué. 4.- Procédé selon la revendication 1 ou 2, caractérisé en ce que l'on utilise au départ un produit de formule II dans laquelle R représente un atome d'hydrogène, t R1 et R2 représentent un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle linéaire ou ramifié renfermant de 1 à 8 atomes de carbone, éventuellement substitué par un radical phényl ou phénoxy, ces derniers radicaux eux-mêmes éventuellement substitués par un atome d'halogène. -5.- Procédé selon la revendication 1 ou 2, caractérisé en ce que l'on prépare la 1,3-dihydro 4-/l-hydroxy 2-(-l-méthyléthylamino) éthyl/ 2H-indol-2-one, ainsi que ses sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques.

Inventors: BROWN, NEIL LESLIE, GUILLAUME, JACQUES, NEDELEC, LUCIEN, PLASSARD, GUY
Applicants: ROUSSEL-UCLAF
Application year: 1983
Main classification: C07D209
IPC codes: A61K31, C07D209, A61P9