PROCESS FOR THE PREPARATION OF GLYCEROL ETHERS, AND THEIR USE

Abstract: 1. Process for preparing a compound of formula I R**1-OCH2 -CH(OR**2)-CH 20-R**3 wherein R**1 is benzyl, R**2 and R**3 are different and one is hydrogen and the other is C1-22 -alkyl, which comprises allowing to react R or S stereoisomeric or racemic 1-O-alkyl-2,3-O-benzyliden- glycerol or 2-O-alkyl-1,3-O-benzyliden-glycerol, wherein alkyl has the meaning given above for R**2 or R**3, with LlAlH4 , B2 H4 or AICI 3 in diethylether, dioxan, THF, dichloromethan or a mixture of those at a temperature form -20 degrees C to 100 degres C to form a benzylether of formula I.

Description: Verfahren zur Herstellung von Glyzerinethern und ihre Verwendung Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung einer R- oder S-stereoisomeren oder racemischen Verbindung der allgemeinen Formel I RÚ -OCH2-CH(OR2)-CH2O-R I worin 1 2 R eine Benzylgruppe ist, R und R3 verschieden sind und ein Wasserstoffatom oder eine C1-22 -Alkylgruppe bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass man eine 1,2- oder 1,3-O-Benzyliden-Verbindung der allgemeinen Formel I, worin R1 und R2 oder R1 und R3 zusammen eine Benzylidengruppe sind und jeweils R3 oder R eine C1-22 -Alkylgruppe ist, in Gegenwart einer Lewissäure zu einer R- oder S-stereoisomeren oder racemischen Benzylether-Verbindung der allge- meinen Formel I reduziert, worin R eine Benzylgruppe ist, R2 und R3 verschieden sind und ein Wasserstoffatom oder eine C1-22-Alkylgruppe bedeuten, und bei einer racemischen Verbindung R und R3 untereinander austauschbar sind. Die Erfindung betrifft weiterhin die Verwendung dieser Verbindung in einem Verfahren zur Herstellung einer R- oder S-stereoisomeren oder racemischen Verbindung der Formel II 2 3 HOCH -CH(OR )-CH O-R II 2 2 worin entweder Rê oder R eine C1-22-Alkylgruppe ist und R und Rê verschieden sind und eine C1-22-Alkyl-, C 1-16- Alkanoyl - oder Methansulfonylgruppe bedeuten. Diese Verbindungen der Formel II dienen als wertvolle Zwischenprodukte zur Herstellung von optisch aktiven oder racemischen gemischtkettigen etherischen Phospholipid-Derivaten, bevorzugt Kephalin- oder Lecithin-Analoga. Etherische Analoga der Phospholipide besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften. Aufgrund ihrer physika 1 isch-chemischen Eigenschaften (oberflächenaktive Wirkung) besitzen sie einen grossen Einfluss auf die Perme abi 1 itätsverhältnisse in Zellmenbranen. Insbesondere die gemischtkettigen etherischen Phospholipid-Analoga, das heisst Phospholipide mit einer langen und einer kurzen etherisch an ein Glycerinsegment gebundenen Alkylkette, beeinflussen in vitro und in vivo die Eigenschaften der Zel lmenbranen. Diese Phosphol ipid-Analoga wurden als Immunmodulatoren und zur Inhibition von Tumorwachstum und Metastasenbildung in vivo angewandt (Seventh International Symposium on Immunopathology, Ed. Miescher, P.A., Schwabe & Co., Publ ishers, Basel, Seiten 411-424 (1976). In der Deutschen Offenlegungssschrift 26 19 686 ist eine Synthese von gemischtkettigen etherischen Phosphol ipid- Analoga beschrieben. Nach diesem Verfahren können nur racemische 1,2-Di-O-alkyl-glycerin-Derivate hergestellt werden. Ausserdem ist dieses Verfahren, worin 2-O-Alkylglycerin verethert wird, nicht genügend selektiv. Es bilden sich als Nebenprodukte 1,2,3-Tri-O-alkylglycerine. Wegen der Nebenprodukte ist die Reinigung der Zwischenund Endprodukte aufwendig und kostspielig. In der Publikation von G. Hirth und R. Barner (Helvetica Chimica Acta, Vol. 65, Fasc.3, 1982 Nr. 100) wurde die Herstellung von 3-O-Benzyl-1-O-octadecyl-sn-glycerin beschrieben. Diese Verbindung wurde entweder durch direkte Veretherung von 3-O-Benzyl-sn-glycerin, die nicht genügend selektiv verläuft, oder durch mehrstufige Synthese aus einem tosylierten Zwischenprodukt hergestellt. Ausgabe der vorliegenden Erfindung war es deshalb, einen neuen Weg zur selektiven Synthese von 3-(oder 1-)-O Alkyl-2-O-alkyl(oder acyl-)-glycerin-Derivaten bereitzustellen, der die aufgezeigten Nachteile vermeidet und es ermöglicht, Glycerinphosphatide stellungsspezifisch, optisch aktiv oder racemisch und mit hoher Selektivität auf einfache und wirtschaftliche Weise herzustellen. Bevorzugt werden nach dem erfindungsgemässen Verfahren Roder S-steresison,eren oder racemische Verbindungen der Formel I hergestellt, worin R1 eine Benzylgruppe ist und Rê und Rê verschieden sind und ein Wasserstoffatom oder -(CH2) -CH3 mit n = 0,11 oder 17 bedeuten, die als Zwischenprodukte zur Herstellung von R- oder S-stereoison)eren oderracemischen 1-O-Alkyl-2-O-alkyl (oder alkanoyl)-glycerin-Verbindungen der Formel II verwendet werden, worin R2 und R3 verschieden sind, R2 eine Acetyl-, Methansulfo nylgruppe oder -(CH ) -CH mit n = 0, 11 oder 17 und 3 2n 3 R -(CH2)n-CH3 mit n = 0, 11 oder 17 bedeuten. Diese Verbindungen werden zur Herstellung von Phospholipid Derivaten der Formel III verwendet EMI3.1 worin R und R3 die oben angegebene Bedeutung besitzen # und R -N H3 oder N CCH3 oder N#(CH3)3 ist. Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist deshalb ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel I worin R eine Benzylgruppe ist, R und R3 verschieden sind und ein Wasserstoffatom oder eine C 1-22 -Alkylgruppe bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass man R- oder S-stereoisomeres oder racemisches 1-O-Alkyl-2,3-O-benzyl iden-gly- cerin oder 2-O-Alkyl-1,3-O-benzyliden-glycerin, worin Alkyl die für Rê oder R allgemein angegebene Bedeutung hat, mit einem Hydrid, bevorzugt LiAlM4 oder B2H4 und einer Lewis-Säure, bevorzugt AlCl3, in einem organischen Lösungsmittel, bevorzugt Diethylether, Dioxan, THF, Dichlormethan oder deren Mischungen bei einer Temperatur von -200C bis 1000C, bevorzugt OOC bis 250C zur Benzylether-Verbindung der Formel I umsetzt, worin R eine Benzylgruppe ist, R und R3 verschieden sind und ein Wasserstoffatom oder eine C1-C22-Alkylgruppe bedeuten. Gegenstand der Erfindung ist weiterhin die Verwendung einer Verbindung der Formel I zur Herstellung einer Verbindung der Formel II, worin R2 eine Alkyl-, Alkanoyloder Methansulfonylgruppe und R3 eine Alkylgruppe bedeuten. Zu diesem Zweck kann die Verbindung der Formel I in an sich bekannter Weise mit einem Alkylhalogenid oder Sulfonsäurealkylester in Gegenwart einer Base verethert und anschliessend die verbleibende Benzylgruppe hydrogenolytisch abgespalten oder in an sich bekannter Weise mit einem Alkanoyl-anhydrid oder -halogenid oder Methansulfonylchlorid in Gegenwart einer Base verestert und anschliessend die verbleibende Benzylgruppe hydrogenolytisch abgespalten werden. Durch das erfindungsgemässe Verfahren werden die bekannten Nachteile der Synthese gemischtkettiger Glycerinderivate, wie beispielsweise 1-O-Alkyl-2-O-alkyl (oder alkanoyl) glycerinen, insbesondere die nicht selektive Veretherung von 2-O-Alkyl-glycerinen, vermieden. Es hat sich gezeigt, dass die nach dem erfindungsgemässen Verfahren hergestellten Verbindungen besonders geeignete Ausgangsmäterial ien zur Herstellung von gemischtkettigen Glycerinderivaten sind. Die Schutzgruppen können selektiv abgelöst werden, wobei jeder einzelne Verfahrensschritt unter Bedingungen durchgeführt werden kann, von denen die übrigen Substituenten nicht beeinflusst werden. Das erfindungsgemässe Verfahren stellt eine sehr selektive, einfache und wirtschaftliche Methode zur Herstellung von Glycerinderivaten dar, die vor allem für die stellungsspezifische Darstellung von optisch aktiven oder racemischen Glycerinderivaten mit verschiedenen Resten von Bedeutung ist. Die nachfolgenden Beispiele erläutern die Erfindung, ohne sie darauf zu beschränken. Beispiel 1 1,2-0-Benzyl iden-3-O-octadecyl-sn-glycerin (Verbindung 1) 10 g (29 mMol) 3-O-Octadecyl-sn-glycerin wurden in 50 ml destilliertem Benzaldehyd gelöst. Nach der Zugabe von 2,5 g Zink(II)chlorid wurde die Mischung 10 Stunden bei Raumtemperatur und dann 4 Stunden bei 40 C gerührt. Nach Abdestillieren von Benzaldehyd im Hochvakuum wurde der Rückstand in Chloroform aufgenommen, und die anorganischen Bestandteile wurden mit Wasser ausgewaschen. Die Chloroform-Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der resultierende Sirup wurde chromatographisch gereinigt (Petrolether/Ether 2:1). Ausbeute: 10,2 g IR(Chloroform, cm ): 3060, 3030, 2920, 2850, 1470, 1455, 1110 berechnet: C. 77,77 H 11,11 gefunden: C 77,82 H 11,14 1,2-0-Benzyl iden-3-O-dodecyl-sn-glycerin (Verbindung 2) Verbindung 2 wurde entsprechend synthetisiert und IR- und NMR-spektroskopisch charakterisiert. Berechnet: C 75,86 H 10,34 gefunden: C 75,91 H 10,39 Beispiel 2 1,2-O-Benzyliden-3-O-octadecyl-glycerin (Verbindung 3) 10 g (55,4 mMol) 1,2-O-Benzyliden-glycerin wurden in 100 ml trockenem Toluol gelöst. Nach der Zugabe von 7,5 g Kalium tert.-butylat und 19,4 g (55,4 mMol) Methansulfon säure-octadecylester wurde die Suspension auf 70 C er- wärmt und 40 Minuten unter Stickstoffatmosphäre gerührt. Nach Abkühlen wurde die Suspension mit Toluol versetzt, und die Salze wurden mit Wasser ausgewaschen. Nach Ein engen der organischen Phase wurde das Rohprodukt chroma tographisch gereinigt (Chloroform/Essigester 10:1). Ausbeute: 22,3 g. Die racemische Verbindung 3 ist nach der dünnschicht chromatographischen und IR-spektroskopischen Untersu chung identisch mit Verbindung 1. Analog wurden folgende racemische Verbindungen synthe tisiert: 1,2-O-Benzyliden-3-O-dodecyl-glycerin (Verbindung 4). Verbindung 4 ist nach IR-Untersuchung identisch mit Verbindung 2. 1,2-O-Benzyliden -3-0-methyl-glycerin (Verbindung 5) 3C.NMR C100 MHz, CDCl3) delta: C-2 75,2 (75,9) ppm; 3 PhCH 104,2 (104,1); CH3 59,1 (59,2) berechnet: C 68,04 H 7,21 gefunden C 68,21 H 7,23 Beispiel 3 1-O-Benzyl-3-O-octadecyl-sn-glycerin (Verbindung 6) 3,5 9 (8,1 mMol) Verbindung 1 oder 3 wurden in einer Mischung aus 40 ml Ether und 40 ml Dichlormethan gelöst. Nach der Zugabe von 1,5 9 LiAlH4 wurden bei Raumtemperatur 4,3 g AlCl3 gelöst in 40 ml Ether tropfenweise zugegeben. Nach 15 Minuten Reaktionszeit zeigte das Dünn schichtchromatogramm (Chloroform/Ess igester 9:1) eine vollständige Umsetzung an. Das überschüssige Hydrid wurde mit Wasser ausgewaschen, die organische Phase über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zum Sirup eingeengt. 20 Ausbeute: 3 g. (a)20 -1,62 (c = 5 in CHCl ) 3 C-NMR (100 MHz, CDCl ) delta: Phenyl 137,9, 128,2, 3 127,9 ppm; Glycerin C-1 72,0; C-2 69,5; C-3 73,3. berechnet: C 77,42 H 11,52 Gefunden: C 77,50 H 11,53 Entsprechend wurden folgende Verbindungen synthetisiert: 1-O-Benzyl-3-O-methyl-sn-glycerin (Verbindung 7) 3C-NMR (100 MHz, CDCl ) delta: C-1 71,4 ppm; C-2 69,4; 3 C-3 73,4; CH3 59,1; PhCM2 73,8. 1-O-Benzyl-3-O-dodecyl-sn-glycerin (Verbindung 8) IR (CHCl3, cm ): 3440, 3060, 3020, 2910, 2840, 1495, 3., 1465, 1110. Beispiel 4 2-O-Methyl-3-O-octadecyl-sn-glycerin (Verbindung 9) 10 g (23 > o mMol) Verbindung 6 wurden in 80 ml trockenem Dioxan gelöst. Unter Feuchtigkeitsausschluss wurden unter Rühren 3,4 9 (29 mMol) Kalium tert.-butylat und 3,7 g (25,3 mMol) Methyljodid gelöst in 20 ml trockenem Dioxan zugegeben. Nach 15 Minuten Rühren bei Raumtemperatur (DC: Petrolether/Essigester 5:1) wurde die Reaktionsmischung i.Vak. eingeengt. Der in 100 ml aufgenommene Rückstand wurde zweimal mit 55;iger (5g/100ml) wässriger NaCl-Lösung gewaschen. Die organische Phase wurde mit Natriumsulfat getrocknet und i. Vak. eingeengt. Das einheit liche Rohprodukt wurde ohne weitere Reinigungsschritte für die folgende Hydrierung eingesetzt. Das Produkt wurde IR- und NMR-spektroskopisch charakterisiert. (&alpha;) 20 = O (c = 1 in CHCl ). 589 3 -10 g Rohprodukt wurden in 100 ml trockenem Eisessig gelöst und in Gegenwart von 7 g Palladiumkohle (10 Gew.-%) hydriert. Dann wurde abfiltriert, eingeengt, Toluol zuge geben und abdestilliert. Der resultierende Sirup kristal lisierte in Ether/Petrolether aus. Ausbeute: 7,3 g. Schmp. = 45 C 20 = +8,41 (c = 1 in CHCl ) 3 13C-NMR (100 MHz, CDCl) delta: C-1 63,2 ppm; C-2 81,2; 5 C-3 71,5; CH3 58,5 berechnet: C 73,74 H 12,84 gefunden: C 73,78 H 12,91 Analog wurden folgende Verbindungen synthetisiert: 2-O-Dodecyl-3-O-octadecyl-sn-glycerin (Verbindung 10) 20 = -9,2 (c = 1 in CHCl 3) 589 berechnet: C 77,28 H 13,36 gefunden: C 76,57 H 13,30 2-O-Octadecyl-3-O-dodecyl-sn-glycerin (Verbindung 11) 20 = 7,90 (c = 1 in CHCl 3) Ca)589 berechnet: C 77,28 H 13,36 gefunden: C 77,21 H 13,40 2-Methyl-3-O-dodecyl-glycerin (Verbindung 12) berechnet: C 70,02 H 12,49 gefunden: C 70,12 H 12,53 2-O-Octadecyl-3-O-metllyl-glycerin (Verbindung 13) berechnet: C 73,68 H 12,93 gefunden: C 73,77 H 12,96 2-O-Dodecyl-3-O-methyl-glycerin (Verbindung 14) berechnet: C 70,02 H 12,49 gefunden: C 70,10 H 12,56 Beispiel 5 1-O-Benzyl-2-O-methyl-gl ycerin (Verbindung 15) 10,7 g (55,5 mMol) 1,3-0-Benzyliden-2-O-methyl-glycerin wurden in einer Mischung aus 100 ml Ether und 100 ml Dichlormethan gelöst. Nach der Zugabe von 10 g LiAlH 4 wurden bei Raumtemperatur 30 g AlCl3, gelöst in 100 ml Ether, tropfenweise zugegeben. Nach 30 Minuten Reaktionszeit wurde das überschüssige LiAlH4 mit Essigester zer setzt. Die organische Phase wurde ausgewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und i.Vak. eingeengt. Ausbeute: 9,5 g 13C-NMR (100 MHz, CDCl3) delta: C-1 69,6ppm; C-2 80,2; C-3 62,3; PhCH2 73,5; CH3 57,7 berechnet: C 68,39 H 6,73 gefunden: C 68,12 H 6,68 Beispiel 6 1-O-Benzyl-2-O-.methyl-3-O-octadecyl-glycerin (Verbindung 16) 10,8 g (55,4 mMol) Verbindung 15 wurden in 100 ml trockenem Toluol gelöst. Nach der Zugabe von 7,5 g Kalium tert.-butylat und 19,4 g (55,4 mMol) Methansulfonsäure octadecylester wurde die Suspension auf 70 C erwärmt und 40 Minuten unter Stickstoffatmosphäre gerührt. Nach Abkühlen wurde die Suspension mit Toluol versetzt und mit Wasser ausgewaschen. Die organische Phase wurde eingeengt und der resultierende Sirup säulenchromatographisch gereinigt CPetrolether/Essigester 10:1). Ausbeute: 22 g berechnet: C 77,67 H 11,60 gefunden: C 77,81 H 11,63 Die Verbindung 16 wurde, wie im Beispiel 4 beschrieben, in Gegenwart von Palladiumkohle hydriert und aufgearbeitet, wobei die racemische Verbindung 9 entstand. 1-O-Benzyl-2-O-methyl-3-O-dodecyl-glycerin (Verbindung 17a) Die Verbindung 17a wurde wie im Beispiel G beschrieben hergestellt und weiter zu 3-C-Dodecyl-2-O-methyl-glycerin (Verbindung 17b) umgesetzt. Verbindung 17a IR (CHCl cm ): 3080, 3050, 3020, 2910, 2840, 1490, 3, 1465, 1450, 1110. Verbindung 17b entspricht dem IR-Spektrum nach der VErbindung 12. Beispiel 7 2-O-Acetyl-1-O-benzyl-3-O-octadecyl-sn-glycerin (Verbindung 18) 7 g (16,1 mMol) 1-O-Benzy1-3-O-octadecyl-sn-glycerin wurden- mit Acetanhydrid in Gegenwart von Pyridin acetyliert und in üblicher Weise aufgearbeitet. Ausbeute: 7,5 g (&alpha;)20 -1,75 (c = 5 in CHCl 3) D IR (Chloroform, cm ): 1745 (Carbonyl), 1600 (Benzyl), 1120 (Ether) berechnet: C 75,58 H 10,99 gefunden: C 75,60 H i1,01 Beispiel 8 2-O-Acetyl-3-O-octadecyl-sn-glycerin (Verbindung 19) 7 g (14,7 mMol) Verbindung 19 wurden in 100 ml Methanol/Essigester 1:1 gelöst und in Gegenwart von 2 g Palladiumkohle (10 Gew.-%) hydriert. Das nach Filtrieren und Eindampfen i.Vak. erhaltene Produkt wurde aus Di isopropylether/Petrolether kriställ isiert. Ausbeute: 5,59 Schmp. = 470C (W)D = +9,650 CC = 1 in CHCl 3) D Beispiel 9 2-O-Methansulfonyl-3-O-octadecyl-sn-glycerin (Verbindung 20) 7 g (16, 1 mMol) 1-O-Benzyl-3-O-octadecyl-sn-glycerin wurden in 25 ml Pyridin und 25 ml trockenem Chloroform gelöst. Bei -10 C wurden 1,76 g (17 mMol) Methansulfonsäurechlorid, gelöst in 25 ml Chloroform, unter Rühren und Feuchtigkeits ausschluss zugetropft. Danach wurde die Temperatur auf +10 C erhöht und die Reaktionsmischung noch 3 Stunden gerührt CDC: Chloroform/Essigester 9:1). Die Reaktionsmischung wurde mit Chloroform versetzt und dreimal mit Eiswasser gewaschen. Nach Einengen der organischen Phase i.Vak. wurde die 2-O-Mesyl-Verbindung ohne weitere Reinigung weiter umgesetzt. 8,2 g mesyliertes Rohprodukt wurden wie im Beispiel 17 beschrieben mit Palladiumkohle hydriert und aufgearbeitet. Ausbeute: 5,6 g Schmp. = 51 0C -1 IR CKBr, cm ); 3570, 2950, 1360, 1180, 1120 berechnet: C 62,51 H 10,96 S 7,58 gefunden: C 62,70 H 10,92 S 7,5

Claims: Patentansprüche 1. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel 1 R1 -OCH2-CH(OR2)-CH2O-R3 I worin R1 eine Benzylgruppe ist, R2 und R3 verschieden sind und eine Wasserstoffatom oder eine C 1-22 -Al kylgrup- pe bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass man R- oder S- stereoisomeres oder racemisches 1-O-Alkyl-2,3-O-benzy- liden-glycerin oder 2-O-Alkyl-1,3-O-benzyliden-glycerin, worin Alkyl die für R2 oder R3 allgemein angegebene Be deutung hat, mit einem Hydrid und einer Lewis-Säure in einem organischen Lösungsmittel bei einer Temperatur von -200C bis 1000C zur Benzylether-Verbindung der Formel I umsetzt, worin R1 eine Benzylgruppe ist und R2 und R3 verschieden sind und ein Wasserstoffatom oder eine C1 -C22 -Alkylgruppe bedeuten. 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das Hydrid LiAlH4 oder B2H4, die Lewis-Säure AlCl3, das organische Lösungsmittel Diethylether, Dioxan, THF, Dichlormethan oder eine Mischung aus diesen und die Temperatur OOC bis 250C ist. 3. Verwendung einer nach Anspruch 1 oder 2 hergestellten Verbindung zur Herstellung einer Verbindung der Formel 11 2 HOCH2-CH(OR )-CH20-R3 II worin R2 eine Alkyl-, Alkanoyl- oder Methansulfonyl gruppe und R eine C1-C22-Alkylgruppe bedeuten.

Inventors: KOLAR, CENEK, DR.
Applicants: BEHRINGWERKE AKTIENGESELLSCHAFT
Application year: 1983
Main classification: C07C43
IPC codes: C07C43, C07C41, B01J27, C07C67, C07B61, C07D317