PHENYL-PROPANOL AMINES, THEIR PREPARATION AND USE

Abstract: 1. Claims (for the Contracting States : BE, CH, DE, FR, GB, IT, LI, NL, SE) A phenylpropanolamine of the formula I see diagramm : EP0109623,P9,F3 where R**1 is hydrogen or halogen, R**2 is hydrogen, or a saturated or unsaturated hydrocarbon radical of up to 15 carbon atoms, R**3 is hydrogen, a saturated or unsaturated hydrocarbon radical of up to 3 carbon atoms, C1 -C4 -acyl, benzoyl, C2 -C4 -carbalkoxy or a carboxamido group -CO-NHR**6 , where R**6 is C1 -C4 -alkyl, R**4 is hydrogen or halogen, R**5 is dimethylamino, piperidino or pyrrolidono, and X is oxygen or sulfur, and its salts with physiologically tolerated acids. 1. Claims (for the Contracting State AT) A process for the preparation of a phenylpropanolamine of the formula I see diagramm : EP0109623,P10,F2 where R**1 is hydrogen or halogen, R**2 is hydrogen, or a saturated or unsaturated hydrocarbon radical of up to 15 carbon atoms, R**3 is hydrogen, a saturated or unsaturated hydrocarbon radical of up to 3 carbon atoms, C1 -C4 -acyl, benzoyl, C2 -C4 -carbalkoxy or a carboxamido group -CO-NHR**6 , where R**6 is C1 -C4 -alkyl, R**4 is hydrogen or halogen, R**5 is dimethylamino, piperidino or pyrrolidino, and X is oxygen or sulfur, and its salts with physiologically tolerated acids, wherein a compound of the formula II see diagramm : EP0109623,P10,F3 where R**1 , R**4 , R**5 and X have the above meanings, (a) is reduced, or (b) is reacted with an appropriately substituted organometallic compound, and, if desired, the compound thus obtained is etherified or esterified and/or converted into its salts with physiologically tolerated acids.

Description: Phenylpropanolamine, ihre Herstellung und Verwendung Die Erfindung betrifft neue Phenylpropanolamine, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung bei der Bekämpfung von Krankheiten. Die Phenoxypropanolamin-Teilstruktur ist ein wesentliches Strukturmerkmal bekannter Betarezeptorenblocker, wie Toliprolol oder Bupranolol. Weiter sind aus der US-PS 2 695 919 phenoxysubstituierte Phenylalkanolamine bekannt, die lokalanaesthetische und bronchodilatatorische Wirkungen besitzen. Es wurden nun strukturell veränderte Verbindungen mit einem aderen Wirkungsspektrum gefunden. Gegenstand der Erfindung sind Phenylpropanolamine der Formel I EMI1.1 worin R1 ein Wasserstoff- oder ein Halogenatom, R2 ein Wasserstoffatom, einen gesättigten oder ungesättigten Kohlen wasserstoffrest mit bis zu 15 Kohlenstoffatomen oder eine Phenyl gruppe R3 ein Wasserstoffatom, einen gesättigten oder ungesättigten Kohlen wasserstoffrest mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen, eine C1¯4-Acyl-, Benzoyl-, C24-Carbalkoxygruppe oder eine Carbonamidogruppe -CO-NHR6, worin R6 eine C1-4'Alkylgruppe darstellt, R4 ein Wasserstoff- oder Halogenatom, R5 eine Dimethylamino-, Piperidino- oder Pyrrolidinogruppe und X ein Sauerstoff- oder Schwefelatom bedeuten, sowie deren Salze mit physiologisch verträglichen Säuren. In der Formel I bedeuten R1 und R4 vorzugsweise Fluor-, Chlor- oder Bromatome in der para-Stellung, insbesondere aber Wasserstoffatome. R2 ist vorzugsweise ein Wasserstoffatom oder eine C14-A1kylgruppe und R3 vorzugsweise ein Wasserstoffatom oder eine C1¯2-Acylgruppe. R5 ist vorzugsweise eine Dimethylaminogruppe. Die Phenylpropanolamine der Formel I lassen sich herstellen, indem man eine Verbindung der Formel II EMI2.1 worin R1, R4, R5 und X die vorstehend genannte Bedeutung haben, a) reduziert oder b) mit einer entsprechend substituierten metallorganischen Verbindung umsetzt und in die so erhaltenen Verbindungen gegebenenfalls verethert oder verestert und/oder in ihre Salze mit physiologisch verträglichen Säuren überführt. Die Reduktion a) der Verbindungen II wird in bekannter Weise mit katalytisch erregtem Wasserstoff, wobei beispielsweise Palladium-Kohle-Katalysator in einem Alkohol verwendet werden kann, oder mit einem Metallhydrid, wie Lithiumaluminiumhydrid, Diboran oder Natriumborhydrid, durchgeführt. Hierbei entstehen die Verbindungen der Formel I, in denen R2 und R3 Wasserstoffatome bedeuten. Für die Umsetzung b) werden vorzugsweise Grignard-Verbindungen der Formel R2MgHal oder R2Li verwendet. Dabei entstehen die Verbindungen der Formel I, in denen R2 ein Kohlenwasserstoffrest oder eine Phenylgruppe und R3 ein Wasserstoffatom bedeutet. Diese Reaktion wird, wie bei Grignardreaktionen üblich, in Ether oder auch Tetrahydrofuran bei Temperaturen zwischen 0 und 60"C durchgeführt, wobei die Grignard-Verbindung in einem Überschuss eingesetzt wird. Die Einwirkung kann sowohl auf die freien Basen als auch die Salze der Verbindungen der Formel II erfolgen. Die so erhaltenen Verbindungen der Formel I, für die R3 ein Wasserstoffatom bedeutet, können in bekannter Weise in ihre Alkyl- oder Acylderivate überführt werden. Umsetzung mit Acyl- oder Alkylhalogeniden in einem dipolar-aprotischen Lösungsmittel, wie vorzugsweise Dimethylformamid, in Gegenwart einer Base, wie Natriumhydrid, führt zu den gewünschten Verbindungen der Formel I, in denen R3 die -obengenannte Bedeutung mit Ausnahme von Wasserstoff hat. Die Garbonamido-Verbindungen (R3 = Co-NH-R6) erhält man aus den Verbindungen I (R3 - OH) durch Umsetzung mit den entsprechenden Isocyanaten in einem Lösungsmittel wie Acetonitril. Die Verbindungen I enthalten 2 asymmetrische Kohlenstoffatome, so dass mit Diastereomeren gerechnet werden musste. Es zeigte sich jedoch, dass infolge asymmetrischer Induktion sowohl bei der Reduktion als auch bei der Einwirkung von metallorganischen Reagenzien auf die Verbindungen der Formel II nur ein Diastereomeres auf tritt, welches gegebenenfalls in herkömmlicher Weise in die Enantiomeren aufgespalten werden kann. Die zur Herstellung der Verbindungen I benötigten Ausgangsstoffe der Formel II sind noch nicht beschrieben. Sie lassen sich aus den entsprechenden B-Phenoxy- bzw. B-Thiophenoxypropiophenonen durch Umsetzung mit N,N-substituiertes Methylenimoniumchloriden darstellen (vgl. Angew. Chem. 88, 2161 (1976)). Die erfindungsgemässen Substanzen eignen sich zur Behandlung von psychischen Erkrankungen, insbesondere von Depressionen. Als Wirkungsmechanismus einer Gruppe therapeutisch vielfach genutzter Antidepressiva (z.B. tricyclische Antidepressiva) ist eine Hemmung der neuronalen Aufnahme von Transmittersubstanzen (Noradrenalin und/oder Serotonin) anzusehen. Diese Eigenschaft wird in biologischen Testmodellen zur Charakterisierung von potentiellen Antidepressiva verwendet. Es wurde folgende Methodik eingesetzt: Hemmung der Neurotransmitter-Aufnahme in Rattenhirn-Synaptosomen Hippocampus und Cortex aus Rattenhirn wurden präpariert und in 0,32 M Sucrose-Lösung homogenisiert. Durch differentielle Zentrifugation wurden Synaptosomen verhalten, die in Pufferlösung suspendiert wurden. Die Synaptosomen sind in der Lage, aus dem umgebenden Medium zugefügte Neurotransmittersubstanzen (z.B. Noradrenalin oder Serotonin) aktiv aufzunehmen. Dieser Vorgang ist durch Aufnahme-Hemmer konzentrationsabhängig antagonisierbar. Die Synaptosomen wurden mit den Testsubstanzen in verschiedenen Konzentrationen versetzt und anschliessend mit 3H-Noradrenalin (Hippocampus) bzw. 3H-Serotonin (Cortex) bei 370C inkubiert. Die Substratkonzentration betrug ca. 10 nM. Nach Stoppen der Aufnahme durch Verdünnen mit eisgekühlter Pufferlösung wurden die Synaptosomen abzentrifugiert und die 3H-Aktivität im Sediment gemessen. Der Blindwert wird durch Inkubation bei O"C ermittelt. Aus den bei verschiedenen Inhibitor-Konzentrationen gegen Kontrolle ermittelten Hemmwerten wurde durch lineare Regression nach logit-log-Transformation die mittlere Hemmkonzentration (IC50) berechnet. In diesem Testmodell zeichnet sich das Standard-Antidepressivum Imipramin (siehe Tabelle 1) dadurch aus, dass es sowohl die Noradrenalin-Aufnahme, als auch die Serotonin-Aufnahme in niedrigem Konzentrationsbereich hemmt, wobei die Noradrenalin-Aufnahme-Hemmung deutlich im Vordergrund steht. Andererseits findet sich für das neu entwickelte Antidepressivum Femoxetin (siehe Tabelle 2) eine bevorzugte Hemmung der Serotonin -Aufnahme. Die erfindungsgemässen Substanzen lassen sich vom Wirkungstyp her in 3 verschiedene Gruppen einteilen. Eine erste Gruppe entspricht durch eine bevorzugte Hemmung der Noradrenalin-Aufnahme dem Imipramin-Typ, eine zweite entspricht durch bevorzugte Hemmung der Serotonin-Aufnahme dem Femoxetin-Typ und eine dritte Gruppe zeichnet sich durch eine etwa gleich starke Aufnahme-Hemmung beider Neurotransmitter aus. Die Substanzen der Gruppe 1 sind in Tabelle 1 zusammengestellt. Es finden sich hier Substanzen, die das Imipramin in der absoluten Wirkstärke bei der Hemmung der Noradrenalin-Aufnahme zum Teil sehr deutlich (8-fach bei Beispiel 1.6 und 5) übertreffen. Auch die Serotonin-Aufnahme wird, wenn auch in deutlich höheren Konzentrationen, gehemmt. Ausdruck dieser spezifischen Noradrenalin-Aufnahme-Hemmung ist der Quotient in der letzten Spalte der Tabelle. Je höher dieser Wert ist, desto spezifischer ist die Noradrenalin-Aufnahme-Hemmung. Alle aufgeführten Quotienten liegen, zum Teil sehr deutlich, über dem Quotienten des Imipramin. Tabelle 2 zeigt die erfindungsgemässen Verbindungen, bei denen die Hemmung der Serotonin-Aufnahme im Vordergrund steht. Alle -aufgeführten Beispiele sind (bis maximal 12-fach) wirksamer als die Vergleichssubstanz Femoxetin. Auch die Noradrenalin-Aufnahme wird, wenn auch durch deutlich höhere Konzentrationen, gehemmt. Der Quotient der letzten Spalte ist Ausdruck der Spezifität der Serotonin-Aufnahme-Hemmung, wobei ein grösserer Quotient einer grösseren Spezifität entspricht. 3 der in der Tabelle aufgeführten Beispiele zeigen somit eine deutlich höhere Spezifität als das Femoxe tin. Die Substanzen der 3. Gruppe zeichnen sich durch eine gleich starke Hemmung der Aufnahme beider Transmitter aus. Die Ergebnisse sind in Tabelle 3 zusammengestellt. Die IC 5oWerte für die Aufnahmehemmung von Noradrenalin sowie Serotonin liegen jeweils in einem niedrigen Konzentra tionsbereich. Der Quotient beider IC 50-Werte liegt jedoch überwiegend in der Nähe von 1 als Ausdruck einer gleichförmigen Hemmung beider Transmitter. Dadurch unterscheiden sich die Substanzen einerseits deutlich von Imipramin, bei dem die Noradrenalin-Aufnahme-Hemmung mit einem Faktor von 9,3 deutlich im Vordergrund steht, zum anderen auch deutlich von Femoxetin, bei dem die Serotonin-Aufnahme-Hemmung die des Noradrenalins um den Faktor 10 übertrifft. Nach einer allgemein anerkannten Arbeitshypothese wird als Ursache von Depressionen eine Störung im Monoaminstoffwechsel angenommen. Neuere Untersuchungen zeigen eine Differenzierung in verschiedene Depressionsformen, wobei einmal eine Störung des Noradrenalin-Stoffwechsels, zum anderen eine Störung des Serotonin-Stoffwechsels im Vordergrund stehen kann. In der Mehrzahl der Fälle sind wahrscheinlich beide Transmittersysteme in Mitleidenschaft gezogen. Entsprechend diesen klinischen Vorstellungen können die erfindungsgemässen Substanzen bei der Behandlung derartiger depressiver Störungen eingesetzt werden. So erscheinen die Substanzen der Gruppe 1 bei Störungen im Noradrenalin-Haushalt angezeigt, die Substanzen der Gruppe 2 bei Störungen im Serotonin-Haushalt und die Substanzen der Gruppe 3 bei den erwähnten Mischformen. Tabelle 1 EMI5.1 <tb> Substanz <SEP> des <SEP> Beispiels <SEP> Hemmung <SEP> de <SEP> r <SEP> der <SEP> Neurotransmitter-Aufnahme <tb> Nr. <SEP> in <SEP> Synaptosomen <tb> <SEP> Noradrenalin <SEP> Serotonin <SEP> Quotient <tb> <SEP> IC50 <SEP> (pmol/l) <SEP> IC50 <SEP> (jimolil) <SEP> in50 <SEP> Serotonin <tb> <SEP> 50 <SEP> Noradrenalin <tb> <SEP> 1 <SEP> 0,0052 <SEP> 0,19 <SEP> 36,5 <tb> <SEP> 1.3 <SEP> 0,32 <SEP> 0,49 <SEP> 15,3 <tb> <SEP> 1.6 <SEP> 0,0017 <SEP> 0,065 <SEP> 38,2 <tb> <SEP> 5 <SEP> 0,0017 <SEP> 0,40 <SEP> 235,0 <tb> <SEP> 5.3 <SEP> 0,020 <SEP> 0,30 <SEP> 15,0 <SEP> <tb> Imipramin <SEP> 0,014 <SEP> 0,13 <SEP> 9,3 <tb> Tabelle 2 EMI6.1 <tb> Substanz <SEP> des <SEP> Beispiels <SEP> Hemmung <SEP> der <SEP> Neurotransmitter-Aufnahme <SEP> <tb> Nr. <SEP> in <SEP> Synaptosomen <tb> <SEP> Serotonin <SEP> Noradrenalin <SEP> Quotient <tb> <SEP> IC50 <SEP> ( mol/l) <SEP> IC50 <SEP> ( mol/l) <SEP> IC50 <SEP> Noradrenalin <tb> <SEP> 1.2 <SEP> 0,020 <SEP> 0,18 <SEP> 9,0 <tb> <SEP> 2.6 <SEP> 0,0036 <SEP> 0,20 <SEP> 55,6 <tb> <SEP> 2.7 <SEP> 0,0031 <SEP> 0,15 <SEP> 48,4 <tb> <SEP> 2.8 <SEP> 0,0038 <SEP> 0,16 <SEP> 42,1 <tb> Femoxetin <SEP> 0,036 <SEP> 0,33 <SEP> 9,2 <tb> Tabelle 3 EMI6.2 <tb> Substanz <SEP> des <SEP> Beispiels <SEP> Hemmung <SEP> der <SEP> Neurotransmitter-Aufnahme <SEP> <tb> Nr. <SEP> in <SEP> Syna <SEP> tosomen <SEP> <tb> <SEP> Noradrenalin <SEP> Serotonin <SEP> Quotient <tb> <SEP> IC50 <SEP> ( mol/l) <SEP> I <SEP> IC50 <SEP> ( mol/l) <SEP> IC50 <SEP> Serotonin <tb> <SEP> IC50 <SEP> Noradrenalin <tb> <SEP> 1.4 <SEP> 0,017 <SEP> 0,073 <SEP> : <tb> <SEP> 2 <SEP> 0,011 <SEP> 0,025 <SEP> 2,3 <tb> <SEP> 2.2 <SEP> 0,094 <SEP> 0,20 <SEP> 2,1 <SEP> <tb> <SEP> 2.3 <SEP> 0,094 <SEP> 0,026 <SEP> i <SEP> 0,3 <tb> <SEP> 2.4 <SEP> 0,036 <SEP> 0,066 <SEP> 1,8 <tb> <SEP> 2.5 <SEP> 0,013 <SEP> 0,037 <SEP> 2,8 <tb> <SEP> 2.9 <SEP> 0,068 <SEP> 0,10 <SEP> 1,5 <SEP> <tb> <SEP> 2.10 <SEP> 0,038 <SEP> 0,049 <SEP> 1,3 <tb> <SEP> 2.11 <SEP> 0,50 <SEP> 0,30 <SEP> 0,6 <tb> <SEP> 2.12 <SEP> 0,10 <SEP> 0,069 <SEP> 0,7 <tb> <SEP> 6 <SEP> 0,017 <SEP> 0,056 <SEP> 3,3 <tb> Imipramin <SEP> 0,014 <SEP> 0,13 <SEP> 9,3 <tb> Femoxetin <SEP> 0,33 <SEP> 0,036 <SEP> 0,11 <tb> Gegenstand der Erfindung sind daher auch Arzneimittel, die eine Verbindung der Formel I enthalten, sowie deren Verwendung bei der Bekämpfung von Krankheiten. Die erfindungsgemässen Verbindungen konnen in üblicher Weise oral oder parenteral verabfolgt werden. Die Dosierung hängt vom Alter, Zustand und Gewicht des Patienten sowie von der Applikationsart ab. In der Regel beträgt die tägliche Wirkstoffdosis zwischen etwa 0,1 und 10 mg/kg Körpergewicht. Die neuen Verbindungen können in den gebräuchlichen galenischen Applikationsformen fest oder flüssig angewendet werden, z.B. als Tabletten, Filze tabletten, Kapseln, Pulver, Granulate, Dragees, Suppositorien, Lösungen, Salben, Cremes oder Sprays. Diese werden in üblicher Weise hergestellt. Die Wirkstoffe können dabei mit den üblichen galenischen Hilfsmitteln wie Tablettenbindern, Füllstoffen, Konservierungsmitteln, Tablettensprengmitteln, Fliessregulierungsmitteln, Weichmachern, Netzaitteln, Dispergiermitteln, Emulgatoren, Lösungsmitteln, Retardierungsmitteln und/oder Antioxidantien verarbeitet werden (vgl. H. Sucker et al: Pharmazeutische Technologie, Thieme-Verlag, Stuttgart, 1978). Die so erhaltenen Applikationsformen enthalten den Wirkstoff normalerweise in einer Menge von 1 bis 99 Gew.%. Die neuen Substanzen können auch in Form ihrer Salze mit physiologisch verträglichen Säuren verabfolgt werden. Solche Säuren sind beispielsweise Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Weinsäure, Essigsäure, Bernsteinsäure, Milchsäure, Zitronensäure, Amidosulfonsäure. Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung: A. Herstellung der Ausgangsstoffe a) 3-Dimethylamino-2-phenoxymethyl-1-p-henylpropanon-(1)-hydrochlorid 22,6 g (0,1 Mol) B-Phenoxypropiophenon (hergestellt durch Umsetzung von ss-Chlorpropiophenon mit Phenol in alkalischer Lösung) wurden mit 10 g N,N-Dimethylmethylenimoniumchlorid (hergestellt aus Bis-di methylaminomethan und Acetylchlorid) in 200 ml trockenem Aceto nitril 3 Stunden unter Rühren auf 65 C erwärmt. Die Reaktionsmi schung wurde sodann in 1 1 Ether gegossen, der Niederschlag abge saugt und in dieser Form für die weiteren Umsetzungen verwendet. Ausbeute: 75 X, Fp. 128 bis 132 C. Unter Verwendung substituierter Phenole bzw. Thiophenol wurden analog erhalten: b) 1-(4-Chlorphenyl)-3-dimethylamino-2-phenoxymethyl-propanon-(1) Hydrochlorid, Fp. 170 bis 173'C, c) 3-Dimethylamino-1-(4-fluorphenyl )-2-phenoxymethyl-propanon-( 1) Hydrochlorid, Fp. 135 bis 137es. d) 2-(4-Chlorphenoxymethyl)-3dimethylamino-phenyl-propanon-( 1) Hydro chlorid, Fp. 153 bis 155'C. e) 2-(4-Bromphenoxymethyl)-3-dimethylamino-1-phenyl-propanon-(1) Hydro chlorid, Fp. 150 bis 152C. f) 3-Dimethylamino-1-phenyl-2-thiophenoxymethyl-propanon-( 1) Hydro chlorid, Fp. 136 bis 138es. g) 2-(2-Chlorphenoxymethyl )-3-dimethylamino-1-phenyl-propanon-( 1) Hydrochlorid, Fp. 138 bis 140in. h) 2-(4-Chlorthiophenoxymethyl)-3-dimethyl-amino-1-phenyl-propanon-(1) Hydrochlorid Fp. 156 bis 158-C. Unter Verwendung von Piperidin- und Pyrrolidinmethylenimoniumchlorid (hergestellt aus Dipiperidinomethan bzw. Dipyrrolidinomethan und Acetylchlorid) wurden erhalten: i) l-Phenyl-3-piperidinyl-2-thiophenoxymethyl-propanon-(1) Hydro chlorid Fp. 161 bis 163"C. k) 2-Phenoxymethyl-l-phenyl-3-piperidinyl-propanon-(1) Hydrochlorid, Fp. 118 bis 1210C 1) 2-Phenoxymethyl-l-phenyl-3-pyrrolidinylpropanon-(1) Hydrochlorid, ölige unreine Substanz. B. Herstellung der Endprodukte Beispiel 1 46 g (0,17 Mol) 3Dimethylamino-2-phenoxymethyl-1-phenylpropanon-(1) (freigesetzt aus dem nach A.a) erhaltenen Hydrochlorid) wurden in 200 ml absolutem Tetrahydrofuran gelöst und im Verlauf von 45 min in der Siede hitze zu einer Suspension von 10 g Lithiumaluminiumhydrid in 100 ml absolutem Tetrahydrofuran getropft. Nach 2 Stunden Kochen unter Rühren und Rückfluss wurde mit Wasser und verdünnter Natronlauge zersetzt, abgesaugt und der eingedampfte Rückstand aus 2 Teilen Isopropanol umkristallisiert. Man erhielt 20,3 g (45 %) 1-Dimethylamino-2-phenoxymethyl-3-phenylpropanol-(3) (1.1), Fp. 107 bis 109 C. Ebenso wurden erhalten: 1.2) 2-(4-Chlorphenoxymethyl)-1-dimethylamino-3-phenyl-propanol-(3), Fp. 98 bis 100etc. 1.3) 1-Dimethylamino-3-( 4-fluorphenyl )-2-phenoxymethyl-propanol < 3) Hydrochlorid, Fp. 146 bis 150*C. 1.4) 2-(4-Bromphenoxymethyl)-1-dimethylamino-3-phenylpropanol-(3) Hydro chlorid, Fp. 199 bis 2004Ç. 1.5) 3-(4-Chlorphenyl)-1-dimethylamino-2-phenoxymethyl-propanol-(3) Hydrochlorid, Fp. 170 bis 173"C. 1.6) 1-Dimethylamino-3-phenyl-2-thiophenoxymethyl-propanol-(3), Fp. 88 bis 90 C. 1.7) 2-(2-Chlorphenoxymethyl)-l-dimethylamino-3-phenyl-propanol-(3) Hydrochlorid, Fp 188 bis 1900C. 1.8) 2-(4-Chlorthiophenoxymethyl)-1-dimethylamino-3-phenyl-propanol-(3), Fp 108 bis llO"C. 1.9) 3-Phenyl-1-piperidinyl-2-thiophenoxymethyl-propanol-(3) Hydro chlorid, Fp 201 bis 203 C. 1.10) 2-Phenoxymethyl-3-phenyl-1-piperidinyl-propanol-(3) Hydrochlorid, Fp 190 bis 192°C. 1.11) 2-Phenoxymethyl-3-phenyl-1-pyrrolidinyl-propanol-(3) Fp 100 bis 103"C. Beispiel 2 Zu der aus 20,5 g (0,188 Mol) Ethylbromid und 4,5 g Magnesium in 300 ml Ether hergestellten Grignard-Lösung wurde portionsweise 20 g (0,063 Mol) von dem nach Beispiel a) erhaltenen 3-Dimethylamino-2-phenoxymethyl-1 -phenylpropanon-(l) Hydrochlorid gegeben und 5 h bei Raumtemperatur gerührt. Anschliessend wurde mit gesättigter Ammoniumchloridlösung zersetzt, die Lösung getrocknet und durch Einleiten von Chlorwasserstoffgas l-Dimethylamino-3-phenyl-2-phenoxymethyl-pentanol-(3) Hydrochlorid (2.1) gefällt, welches aus Isopropanol umkristallisiert wurde. Ausbeute: 12 g (55 %), Fp. 211 bis 212in. Ebenso wurden hergestellt: 2.2) 1-Dimethylamino-3 ,3-diphenyl-2-phenoxymethyl-propanol-(3), Fp. 105 bis 108-C. 2.3) 2-(4-Chlorphenoxymethyl)1-dimethylamino-3,3-diphenyl-propanol-(3), Fp. 92 bis 94in. 2.4) 1-Dimethylamino-2-phenoxymethyl-3-phenyl-butanol-(3) Hydrochlorid, Fp. 188 bis 1900C. 2.5) 1-Dimethylamino-2-phenoxymethyl-3-phenyl-hexanol-(3) Hydrochlorid, Fp. 183 bis 185'C. 2.6) 2-(4-Chlorphenoxymethyl)-1-dimethylamino-3-phenyl-hexanol-(3) Hydro chlorid, Fp. 159 bis 1610C. 2.7) 2-(4-Chlorphenoxymethyl)-l-dimethylamino-3-phenyl-pentanol-(3) Hydrochlorid, Fp. 225-C. 2.8) 2-(4-Chlorphenoxymethyl)-1-dimethylamino-3-phenyl-butanol-(3) Hydro chlorid, Fp. 194 bis 196-C. 2.9) 2-(4-Chlorphenoxymethyl)-l-dimethylamino-3-phenyl-pentanol-(3) Hydrochlorid, Fp. 184 bis 186 C. 2.10) 1-Dimethylamino-2-phenoxymethyl-3-phenyl-undecanol-(3) (chromato graphisch an Kieselgel/Methylenchlorid gereinigt), 2.11) l-Dimethylamino-2-phenoxymethyl-3-phenyl-pentadecanol-(3)a Fp. 54 bis 57'C. 2.12) 1-Dimethylamino-2-phenoxymethyl-3-phenyl-pent¯4-enol-(3) Hydro chlorid, Fp. 167 bis 169-C. 2.13) 3-Cyclopropyl-l-dimethylamino¯2-phenoxymethyl¯3-phenyl-propanol-(3) Hydrochlorid, Fp. 185 bis 188-C. 2.14) 1-Dimethylamino-3-phenyl-2-(thiophenoxymethyl)-pentanol(3) Hydro chlorid, Fp. 207 bis 210-C. 2.15) 2-Phenoxymethyl-3-phenyl-1-piperidinyl-pentanol-(3) Hydrochlorid, Fp. 206 bis 208"C. Beispiel 3 Ersetzt man in Beispiel 7 die Grignard-Verbindung durch 0,188 Mol Lithiumacetylid-Ethylendiamin-Komplex in 300 ml Tetrahydrofuran und das 3-Dimethylamino-2-phenoxymethyl-1-phenyl-propanon-(1 )-hydrochlorid durch die freie Base, so erhält man analog Beispiel 2 nach Chromatographie an Kie- selgel/Methylenchlorid 11 g (50 %) 1-Dimethylamino-2-phenoxymethyl-3- -phenyl-pent-4-in-ol-(3) Oxalat, Fp. 123 bis 125"C. Beispiel 4 10,7 g (0,037 Mol) l-Dimethylamino-2-phenoxy3-phenyl- methyl-pentanol-(3) (erhalten nach Beispiel 2) wurden mit 14,06 g (0,037 Mol) L-(-)-Dibenzoylweinsäuremonohydrat in 75 ml Isopropanol gelöst und 400 ml Ether zugefügt. Nach einiger Zeit fällt ein Kristallisat aus, das nach zweimaligem Umkristallisieren einen konstanten Drehwert von D20 = 69,8- (Ethanol, 10 mg/ml) aufwies. Die daraus freigesetzte linksdrehende Base (4.1) ergab einen Drehwert von [oC1D20 = -27,1', das Hydrochlorid [±]DO 2 -15,5'. Der Schmelzpunkt betrug 226 bis 227 C. 4.2) Der optische Antipode wurde mit D-(+)-Dibenzoylweinsäure auf analoge Weise erhalten: [ b]D = +26,6', Hydrochlorid: [1D20 = +15 90, Fp. 226 bis 227 C. Alle Drehwerte wurden in Etha nol bei einer Konzentration von c = 10 mg/ml gemessen. Beispiel 5 In eine Lösung von 0,8 g (0,033 Mol) Natriumhydrid in 50 ml absolutem Dimethylformamid wurde bei Raumtemperatur eine Lösung von 8,5 g (0,03 Mol) l-Dimethylamino-2-phenoxymethyl-3-phenyl-propanol-(3) (nach Beispiel 1 erhalten) in 25 ml Dimethylformamid langsam eingetropft. Anschliessend fügte man tropfenweise unter Temperaturanstieg auf 40vC 6 g (0,06 Mol) Acetanhydrid in 25 ml Dimethylformamid zu und rührte noch 2 h bei Raumtemperatur. Der Kolbeninhalt wurde in 300 ml Wasser gegeben, 3 x mit je 100 ml Ether extrahiert und aus der Etherlösung durch Einleiten von Chlorwasserstoff gas das 3-Ace toxy-1 -dimethylamino-2-phenoxymethyl-3-phenylpropan Hydrochlorid (5.1) gefällt, welches anschliessend aus Isopropanol umkristallisiert wurde. Ausbeute: 7,1 g (65 Z), Fp. 215 bis 217'C. Analog wurden erhalten: 5.2) 3-Benzoyloxy-1-dimethylamino¯2¯phenoxymethyl-3-phenyl-propan, Fp. 124 bis 127µC. 5.3) 1 -Dimethylamino-3-ethoxycarbonyloxy-2-phenoxymethyi-3-phenyl-propan Hydrochlorid, Fp. 183 bis 186"C. 5.4) 3-Acetoxy-1-dimethylamino-2-phenoxymethyl-3-phenyl-pentan Hydro chlorid, Fp. 173 bis 174es. 5.5) 3-Acetoxy-1-dimethylamino-3-phenyl-2-thiophenoxymethyl-propan Hydro chlorid, Fp. 185 bis 187-C. 5.6) 3-Acetoxy-2-phenoxymethyl3-phenyl-1-piperidinyl-propan, Hydro chlorid, Fp. 80 bis 82"C. Beispiel 6 Nach dem Verfahren von Beispiel 5 wurde durch Austausch des Acetanhydrids gegen die äquimolekulare Menge Allylbromid 3-Allyloxy-1-dimethylamino- -2-phenoxymethyl-3-phenyl-propan (6.1) erhalten. Ausbeute: 11,8 g (95 %). Oxalat: Fp. 140 bis 143es. Ebenso wurden hergestellt: 6.2) 1-Dimethylamino-3-methoxy-2-phenoxymethyl-3-phenyl-propan Oxalat, Fp. 145 bis 148"C. Beispiel 7 1,4 g (0,005 Mol) des nach Beispiel 1.1 erhaltenen 1-Dimethylamino-2-phenoxymethyl-3-phenyl-propanols-(3) wurden mit 1,0 g Buitylisocyanat (0,01 Mol) in 25 ml Acetonitril 3 h unter Rückfluss erhitzt. Das nach Abdestillieren des Lösungsmittels erhaltene Ö1 wurde mit etherischer Salzsäure in das Hydrochlorid überführt. Man erhielt 1,0 g (48X) 3-(Butyl aminocarbonyloxy)-1-dimethylamino-2-phenoxymethyl-3-phenyl-propan Hydro- chlorid (7.1), Fp. 137 bis 140es. Ebenso wurden erhalten: 7.2) 1-Dimethylamino-3-(ethylamino-carbonyloxy)-2-phenoxymethyl- -3-phenyl-propan Hydrochlorid, Fp. 169 bis 171"C. Beispiel I Auf einer Tablettenpresse wurden in üblicher Waage Tabletten folgender Zusammensetzung gepresst: 10,00 mg 1-Dimethylamino-2-phenoxymethyl-3-phenyl-pentanol-(3) -hydrochlorid 50,00 mg Maisstärke 4,50 mg Gelatine 15,00 mg Milchzucker 7,50 mg Talk 0,75 mg Aerosil(R) (chemisch reine Kieselsäure in submikroskopisch feiner Verteilung) 2,25 mg Kartoffelstärke (als 6 %iger Kleister) Beispiel II In üblicher Weise wurden Dragees folgender Zusammensetzung hergestellt: 10,00 mg 1-Dimethylamino-2-phenoxymethyl-3-pbenyl-pentanol-(3)-hydro- chlorid 50,00 mg Kernmasse 40,00 mg Verzuckerungsmasse Die Kernmasse besteht aus: 9 Teilen Maisstärke, 3 Teilen Milchzucker und 1 Teil Luviskol(R) VA 64 (Vinylpyrrolidon-Vinylacetat-Mischpolymerisat 60:40, vgl. Pharm.Ind.1962, 586). Die Verzuckerungsmasse besteht aus 5 Teilen Rohrzucker, 2 Teilen Maisstärke, 2 Teilen Calciumcarbonat und 1 Teil Talk. Die so hergestellten Dragees wurden anschliessend mit einem magensaftresistenten Überzug versehen. Beispiel III Es wurden 5 g 1-Dimethylamino-2-phenoxymethyl-3-phenyl-pentanol-( 3)-hydrochlorid in 2,0 1 Wasser gelöst, auf pH 6 eingestellt, mit Kochsalz isotonisch eingestellt und in 2 ml fassende Ampullen steril abgefüllt.

Claims: Patentansprüche 1. Phenylpropanolamine der Formel I EMI14.1 worin R1 ein Wasserstoff- oder ein Halogenatom, R2 ein Wasserstoffatom, einen gesättigten oder ungesättigten Kohlen wasserstoffrest mit bis zu 15 Kohlenstoffatomen oder eine Phenyl gruppe R3 ein Wasserstoffatom, einen gesättigten oder ungesättigten Kohlen wasserstoffrest mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen, eine C14-Acyl-, Benzoyl-, C24-Carbalkoxygruppe oder eine Garbonamidogruppe -CO-NHR6, worin R6 eine C1,4-Alkylgruppe darstellt, R4 ein Wasserstoff- oder Halogenatom, R5 eine Dimethylamino-, Piperidino- oder Pyrrolidinogruppe und X ein Sauerstoff- oder Schwefelatom bedeuten, sowie deren Salze mit physiologisch verträglichen Säuren. 2. 1-Dimethylamino-2-phenoxymethyl-3-phenyl-pentanol-( 3). 3. 1-Dimethylamino-2-phenoxymethyl-3-phenyl-propanol-(3). 4. 3 -Acetoxy- 1 -dime thylamino-2-phenoxyme thyl-3-phenyl-propan. 5. 1-Dimethylamino-3-phenyl-2-thiophenoxymethyl-propanol-(3). 6. Verfahren zur Herstellung von Phenylpropanolaminen der Formel I gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel II EMI14.2 worin R1, R4, R5 und X die vorstehend genannte Bedeutung haben, a) reduziert oder b) mit einer entsprechend substituierten metallorganischen Verbin dung umsetzt und in die so erhaltenen Verbindungen gegebenenfalls verethert oder verestert und/oder in ihre Salze mit physiologisch verträglichen Säuren überführt. 7. Arzneimittel, enthaltend eine Verbindung gemäss Anspruch 1. 8. Verbindung gemäss Anspruch 1 zur Verwendung bei der Bekämpfung von Krankheiten. 9. Verwendung einer Verbindung gemäss Anspruch 1 bei der Bekämpfung von psychischen Erkrankungen.

Inventors: HOFMANN, HANS PETER, DR., KREISKOTT, HORST, PROF. DR., TESCHENDORF, HANS-JURGEN, DR., TRAUT, MARTIN, DR., TREIBER, HANS JOERG, DR., Teschendorf, Hans-Jürgen, Dr.
Applicants: BASF AKTIENGESELLSCHAFT
Application year: 1983
Main classification: C07C93
IPC codes: A61P25, A61K31, C07C271, C07D295, C07C323, C07C319, C07C217, C07C219, C07C239, C07C67, C07C313, C07C213