CEPHALOSPORIN DERIVATIVES AND PROCESS FOR THEIR PREPARATION

Abstract: For the Contracting States : BE, CH, DE, FR, GB, IT, LI, LU, NL, SE 1. Cephem derivatives of the general formula see diagramm : EP0111935,P10,F1 and physiologically acceptable acid addition salts thereof in which R**1 denotes hydrogen, R**2 denotes hydrogen, R**3 denotes C1 -C4 -alkyl optionally substituted by fluorine, A denotes a quinolinium or an isoquinolinium radical, each of which can also be substituted once or twice by C1 -C4 -alkyl and in which the R**3O group is in the syn position. For the Contracting State : AT A process for the preparation of cephem derivatives of the general formula I see diagramm : EP0111935,P11,F1 and physiologically acceptable acid addition salts thereof in which R**1 denotes hydrogen, R**2 denotes hydrogen, R**3 denotes C1 -C4 -alkyl optionally substituted by fluorine, A denotes a quinolinium or an isoquinolinium radical, each of which can also be substituted once or twice by C1 -C4 -alkyl and in which the R**3O group is in the syn position, which comprises a) reacting a compound of the general formula II see diagramm : EP0111935,P11,F2 or salts thereof or a reactive derivative of the compound II in which R**1, R**2 and R**3 have the abovementioned meaning and R**8 denotes an amino group or a protected amino group and R**9 denotes a group which can be replaced by quinoline, isoquinoline or substituted quinolines or isoquinolines corresponding to the radicals A of the formula I, with quinoline, isoquinoline or one of their derivatives, and alpha) splitting off a protective group which is present where appropriate and beta) if necessary, converting the resulting product into a physiologically acceptable acid addition salt, or b) reacting a 7-aminocephen compound of the general formula III see diagramm : EP0111935,P12,F3 or acid addition salts thereof in which R**2 and A have the abovementioned meaning, it also being possible for the amino group to be present in the form of a reactive derivative, with a 2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-syn-oximinoacetic acid of the general formula IV see diagramm : EP0111935,P12,F4 in which R**1, R**3 and R**8 have the above meaning, or with an activated derivative of this compound, and alpha) splitting off a protective group which is present where appropriate and beta) if necessary, converting the resulting product into a physiologically acceptable acid addition salt

Description: Cephalosporinderivate und Verfähren zu ihrer Herstellung Die Erfindung betrifft neue Cephalosporinderivate und Verfahren zu ihrer Herstellung, insbesondere polare Cephemderivate, die in 3-Stellung des Cephemrings durch bestimmte Chinolinium- und Isochinoliniummethyl-Reste substituiert sind und die cinn sehr gute antimikobielle Wirkung gegen grampositive und gramnegative Bakterien besitzen und deshalb als Arzneimittel zur Behandlung von mikrobiellen Infektionen geeignet sind. Gegenstand der Erfindung sind daher Cephemderivate der allgemeinen Formel I EMI1.1 und deren physiologisch verträglichen Säuredditionssalze, worin bedeuten RÚ Wasserstoff oder Halogen, Rê Wasserstoff oder Methoxy, R Wasserstoff, gegebenenfalls substituieftes C1-C6-Alkyl, gegebenenfalls substituiertes C2-C6-Alkenyl, C2-C6-Alkinyl C3-C7-Cycloalkyl, C3-C7-Cycloalkyl-C1-C6-alkyl, C4-C7-Cyclor EMI2.1 die Gruppe worin m oder n jeweils 0 oder 1, R4 und R5 gleich oder verschieden sein können und Wasserstoff, Aryl, eine Cl-C4-Alkylgruppe, oder zusammen mit dem Kohlenstoff, an das sie gebunden sind, eine Methylen- oder eine C3-C7-Cycloalkylidengruppe bilden, wobei Alkyl und Cycloalkyl noch weiter einoder mehrfach substituiert sein können; R6 eine Gruppe 7, in der R7 Wasserstoff, C1-C4-Alkyl, -CII20C1 C4-Alkyl, -CH2 OoC-C1-C4-Alkyl, oder ein Äquivalent eines Alkalimetalls, Erdalkalimetalls, Ammonium oder einer organischen Aminbase bedeutet; eine Nitrilgruppe oder eine Carbamoylgruppe -CONH2, die am Stickstoff ein- oder zweimal substituiert sein kann, A einen Chinolinium oder einen Isochinoliniumrest, die jeweils auch ein- oder mehrfach, gleich oder vcrschieden substituiert sein können durch C1-C6-Alkyl, das auch substituiert sein kann, C1-C6 - Alkoxy, Halogen, Trifluormethyl oder Hydroxy, und in der die R O-Gruppe in syn-Position steht. Die vorliegende Erfindung ist insbesondere auf Verbindungen gerichtet, in denen RÚ, Rê und A die vorstehenden Bedeutungen besitzen und Wasserstoff, C1-C6-Alkyl, das ein-oder mehrfach substituiert sein kann durch Halogen, C1-C6-Alkylthio, C1-C6-Alkyloxy, Aryl oder Heteroaryl, C2-C6-Alkenyl, das ein oder mehrfach substituiert sein kann durch Halogen, C2-C3-Alkinyl, C3-C7-Cycloalkyl, C3-C7-Cycloalkyl-C1-C6-Alkyl, C4-C7 Cycloalkenyl,- bedeutet und in denen die Gruppe EMI2.2 die vorstehende Bedeutung besitzt, wobei auch bei diesen bevorzugten Verbindungen die R O-Gruppe in syn Position steht. Als besonders bevorzugt kommen beispielsweise die folgenden Substituenten in Betracht: RÚ : Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, insbesondere Fluor und Chlor. Rê : Wasserstoff, Methoxy R3: Wasserstoff, C1-C4-Alkyl, wie z.B. Methyl, Äthyl, Propyl, Iso propyl, Butyl, Isobutyl, Tert. Butyl, insbesondere Methyl, Äthyl; durch flaloqen,z.B. Chlor, Brom, Jod oder Fluor substituiertes Alkyl, insbesondere Tri fluoräthyl, 2,2,3,3-Tetrafluorpropyl ; durch C 1-C6 - alkylthiosubstituiertes Alkyl, z.B. Methylthio, Äthylthio, Propylthio; durch C1-C6-Alkyloxy substituiertes Alkyl, z.B. blethvloxv, Sthyloxy; durch Aryl, z.R. Phenyl, Tolyl, Chlorphenyl substituiertes Alkyl, insbesondere Benzyl; durch Heteroaryl, z.B. 1,3-Thiazol-4-yl substitu iertes Alkyl, insbesondere 1,3-Thiazol-4-yl-methyl ; C2-C4-Alkenyl, wie z.B. Vinyl, Allyl, Isopropenyl, Methylallyl, insbesondere Allyl, Yethylallyl; durch Halogen, wie z.B. Chlor oder Brom substitu iertes C2-C4-Alkenyl, insbesondere 3-Chlor-propen- 2-yl, 2-Brom-propen-2-yl, 2-Chlor-propen-2-yl; C2-C3-Alkinyl, wie insbesondere Propargyl; C3-C7-Cycloalkyl, wie insbesondere Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, insbesondere Cyclopentyl; \ ¯ ; C3-C7-Cycloalkylmethyl, wie insbesondere Cyclopro pylmethyl ; C4-C7-Cycloalkenyl, wie insbesondere Cyclopentenyl, Cyclohexenyl, die Gruppe EMI3.1 wobei R4 und R5 gleich oder ver schieden sein können und Wasserstoff, Aryl, vo'rzugs- weise Phenyl, C1-C4-Alkyl, wie z.B. Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, sec. Butyl, vorzugsweise Methyl, Äthyl, insbesondere Methyl, bedeuten können, oder wobei R4 und R5 zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, eine Methylengruppe oder eine C3-C7-Cycloalkylidengruppe bilden können, wie z.B. Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, vorzugsweise Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl, und wobei die Cyclo alkylidengruppe substituiert sein kann, z.B. durch C1-C4-Alkyl, vorzugsweise Methyl, durch Halogen, vorzugsweise Fluor und Chlor oder auch substituiert sein kann durch Alkylen mit 3-6 C-Atomeni m = 0 oder 1 n = 0 oder 1, wobei die Summe von m und n 1 oder 2 darstellt. Bevorzugte Beispiele fUr die Gruppe sind die folgenden: EMI4.1 F5r den Fall, dass n = 0 und m = 1 ist: EMI4.2 für den Fall, dassm = O und n = 1 ist: -CH2- und falls n und m = 1 sind: EMI5.1 R6 die Gruppe -CO2R7, in der R7 Wasserstoff, C1-C4-Alkyl, wie z.B. Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, sec. Butyl, tert. Butyl, vorzugsweise Methyl, Äthyl, insbesondere Methyl, oder ein Äquivalent eines Alkali metalls, wie z.B. Natrium, Kalium, Lithium, vorzugs weise Natrium und Kalium, ein Äquivalent eines Erd-. alkalimetalls, vorzugsweise Calcium oder Magnesium, Ammonium, sowie ein Äquivalent einer organischen Aminbase, wie z.B. Trimethylamin, Diäthylamin, Tri äthylamin, Methylamin, Propylamin, N,N-Dimethylätha nolamin, Tris (hydroxymethyl) aminomethan, Arginin, Lysin, bedeutet; eine Nitrilgruppe, eine Carbamoyl gruppe, die am Stickstoff einmal substituiert sein kann durch C1-C6-Alkyl, Hydroxy-C1-C6-Alkyl, C1-C6 Alkoxycarbonyl, C1-C6-Alkylcarbonyl, Carboxymethyl, Cl-C6-Alkyloxycarbonylmethyl, Aminocarbonylmethyl, C1-C6-Alkylaminocarbonyl, Carbamoyl, Hydroxy, C1 C6-Alkyloxy, oder die am Stickstoff zweimal substi tuiert sein kann durch C1-C6-Alkyl, A: einen Chinoliniumrest EMI5.2 der ein- oder mehrfach, vorzugsweise 1-bis 3fach, insbesondere 1- bis 2-fache gleich oder verschieden substituiert sein kann; beispielsweise' durch Cl-C4-Alkyl, wie insbesondere Methyl, Methyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Hydroxy -C1-C4-alkyl, insbesondere Hydroxymethyl, C1-C4-Alkyloxy-C1-C4-alkyl, insbesondere Methoxymethyl; durch Cl-C6-Alkoxy, beispielsweise Äthoxy, Methoxy, durch Halogen, wie z.B. Fluor, Chlor, Brom. Jod; durch Trifluormethyl oder Hydroxy; oder einen Isochinoliniumrest EMI6.1 der wie vorstehend der Chinoliniumrest substiutiert sein kann. Bevorzugte Beispiele für A sind beispielsweise die folgenden Chinolinium, 2-,3-,4-,5-,6-,7- oder 8-Methylchinolinium, 3-,5-,6-,7- oder 8-Hydroxychinolinium, 3-,4-,5-,6-,7oder 8-Methoxychinolinium, 3-Brora, 3-Chlor-, 5-Chlor-, 5,7-Dichlor-, 7-Trifluormethyl-, 5-Chlor-8-Hydroxy-, 5-Chlor-7-jod-8-hydroxychinolinium ; Isochinolinium, 1-,3-,4-,5-,6-,7oder 8-Methyl-isochinolinium, 4-Chlor-, 4-Brom-, 4-Hydroxy-, 5-Hydroxy-isochinolinium. Gegenstand der Erfindung ist weiterhin ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I und ihrer physiologisch verträglichen Säureadditionssalze, das dadurch gekennzeichnet ist, dass man a) eine Verbindung der allgemeinen Formel II EMI6.2 oder deren Salze oder ein reaktionsfähiges Derivat der Verbindung II worin RÚ, Rê und R die obengenannte Bedeutung haben und R8 eine Amino- oder eine geschützte Aminogruppe bedeutet und R9 eine durch Chinolin, Isochinolin oder substiutierte Chinoline oder Isochinoline, die den Resten A der Formel I entsprechen, austauschbare Gruppe bedeutet, mit Chinolin, Isochinolin oder einem ihrer Derivate umsetzt und a) eine gegebenenfalls vorhandene Schutzgruppe ab spaltet und ss) falls erforderlich, das erhaltene Produkt in ein physiologisch verträgliches Säureadditionssalz über führt, oder b) eine 7-Amino-cephemverbindung der allgemeinen Formel EMI7.1 oder deren Säureadditionssalze, worin R2 und A die obengenannte Bedeutung haben, wobei die Aminogruppe auch in Form eines reaktionsfähigen Derivats vorliegen kann, mit einer 2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2syn-oximinoessigsäure der allgemeinen Formel IV EMI7.2 @ 3 8 worin R1, R3 und besitzen1 oder mit einem aktivierten Derivat dieser Verbindung umsetzt und &alpha;) eine gegebenenfalls vorhandene Schutzgruppe ab spaltet und a > falls erforderlich, das erhaltene Produkt in ein physiologisch verträgliches Säureadditionssalz überführt. Soll die Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I durch nucleophilen Austausch von R9 in den Verbindungen der allgemeinen Formel II durch Chinolin, Isochinolin oder eines ihrer angegebenen DeriVate er 9 folgen, so kommen als Reste R9 insbesondere in Betracht Acyloxyreste von niederen aliphatischen Carbonsäuren vorzugsweise mit 1 bis 4 C-Atomen, wie z.B. Acetoxy oder Propionyloxy, insbesondere Acetoxy, die gegebenenfalls substituiert sein können, wie z.B. Chloracetoxy oder Acetylacetoxy. Für R9 kommen auch andere Gruppen in Betracht, wie beispielsweise Halogen, insbesondere. Chlor, Brom oder Jod, oder Carbamoyloxy. Erfindungsgemäss werden bei der nucleophilen Austauschreaktion Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel II, in denen R9 für Acetoxy steht, eingesetzt, oder deren Salze, wie z.B. ein Natrium- oder Kaliumsalz. Die Reaktion wird in einem Lösungsmittel, vorzugsweise in Wasser oder in einem Gemisch aus Wasser und einem mit Wasser leicht mischbaren organischen Lösungsmittel, wie z.B. Aceton, Dioxan, Acetonitril, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid oder Äthanol durchgeführt. Die Reaktionstemperatur liegt im allgemeinen im Bereich von etwa 10 bis etwa 100 C, vorzugsweise zwischen 20 und 80 C. Die Basenkomponente wird in Mengen zugegeben, die zwischen etwa äquimolaren Mengen und einem bis zu etwa 25-fachen Überschuss liegt. Der Austausch 9 des Restes R wird durch Anwesenheit von Neutralsalzionen, vorzugsweise von Jodid- oder ThiocyanÅa- tionen im Reaktionsmedium erleichtert. Insbeaondere werden etwa 10 bis etwa 80 Äquivalente Kaliumjodid, Natriurnj odid, Kaliumthiocyanat oder Natriumthiocyanat zugeben. Die Reaktion wird vorteilhaft in der Nähe des Neutralpunktes, vorzugsweise bei einem pH-Wert im Bereich von etwa 5 bis etwa 8 durchgeführt. Liegt die Gruppe R8 als geschiUtzte Aminofunktion vor1 so eignen sich als Aminoschutzgruppen z.B. gegebenenfalls substituiertes Alkyl, wie beispielsweise tert.-Butyl, tert.-Amyl, Benzyl, p-Meth9y- benzyl, Trityl, Benzhydryl, vorzugsweise Trityl; Trialkylsilyl, wie beispielsweise Trimethylsilyl; gegebenenfalls substituiertes aliphatisches Acyl, wie z.B. Formyl, Chloracetyl, Bromacetyl, Trichloracetyl und Trifluoracetyl, vorzugsweise Formyl;oder gegebenenfalls substituiertes Alkoxycarbonyl wie beispielsweise Trichloräthoxycarbonyl, Benzyloxycarbonyl oder tert. -Butyloxycarbonyl, vorzugsweise tert. -Butyloxycarbonyl und Benzyloxycarbonyl, oder Dimethylaminomethylen Die Schutzgruppe kann nach der Austauschreaktion in an sich bekannter Weise abgespalten werden, z.B. die Tritylgruppe mittels einer Carbonsäure, wie z.B. Essigsäure, Trifluoressigsäure, Ameisensäure oder die Benzyloxycarbonylgruppe hydrogenolytisch. Die Reaktionsprodukte der Formel I können aus der Reaktionsmischung in üblicher Weise, z.B. durch Gefriertrocknen der Wasserphase, Chromatographie oder auch durch Ausfällen als schwerlösliches Salz, beispielsweise als Hydrojodid- oder Hydrothiocyanatsalz, isoliert werden. Die nucleophile Austauschreaktion an Verbindungen der allgemeinen Formel II, kann auch so erfolgen, dass die Reaktion in Gegenwart deren Resten A entsprechenden Base, wie z.B. Chinolin oder Isochinolin, und von Trimethyljodsilan vorgenommen wird. Diese Variante der Austauschreaktion wird vorteilhafterweise so durchgeführt, dass zu einem Gemisch der Verbindung II und der Base in einem geeigneten Lösungsmittel Trimethyljod silan zugegeben wird. Es kann aber auch so verfahren werden; dass die Verbindung II zuerst mit Trimethyljodsilan nach den im folgenden genannten Reaktionsbedingungen zur Reaktion gebracht wird und so dann die Base zugegeben wird. Geeignete Lösungsmittel sind chlorierte Kohlenwasserstoffe, wie Methylenchlorid, Chloroform, Dichloräthan, Trichloräthan, Tetrachlorkohlenstoff, oder Niederalkylnitrile, wie Acetonitril oder Propioni tril. Die Base wird in mindestens stöchiometrischer Menge bis zu einem zwanzigfachen ueberschuss zuNgeb2n, vorzugsweise wird mit einem fünf- bis fünfzehnfachen Überschuss gearbeitet. Trimethyljodsilan wird ebenfalls in mindestens stöchio metrischer Menge bis zu einem zwanzigfachen Überschuss, vorzugsweise in einem fünf bis fünfzehnfachen Überschuss zugegeben. Die Reaktion wird bei Temperaturen zwischen -5 und + 100 , vorzugsweise zwischen 10 und 80 C ausgeführt. Die Reaktionsprodukte der Formel I können nach Hydro lyse der Reaktionsmischung durch Zugabe von Wasser oder wässriger Mineralsäuren, z.B. verdünnter HC1, HBr, HJ oder H2504 aus der wässrigen Phase in üblicher Weise, z.B. durch Ge friertrocknen der Wasserphase, Chromatographie und dergleichen isoliert werden. Vorzugsweise werden die polaren Reaktions produkte aus der wässrigen Lösung in Form eines schwer löslichen Salzes, beispielsweise nach Zugabe von KSCN - oder KJ als Hydrothiocyanat- oder Hydrojodidsalz, aus gefällt. Für den Fall, dass R9 für eine Carbamoyloxygruppe steht, wird die Austauschreaktion analog durchgeführt. Steht R9 für-Halogen, insbesondere Brom oder Jod, so erfolgt der Austausch in literaturbekannter Weise. Liegt die Verbindung II dabei in Form eines reaktionsfähigen Derivates vor, so kommen beispielsweise Silbl- derivate in Betracht, die bei der Umsetzung von Verbindungen der allgemeinen Formel II mit einer ssilyl- verbindung gebildet werden, wie z.B. Trimethylchlor- sillan, Bis-(trimethylsilyl)acetamid oder Bis (trimethyl silyl) trifluoroacetarnid m d. In diesem Fall wird die Umsetzung zweckmässig in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels, wie Methylenchlorid oder Acetonitril vorgenommen. Die Acylierung der Verbindungen der allgemeinen Formel III oder von deren Additionssalzen, beispielsweise mit Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Salpetersäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, oder einer organischen Säure, wie z.B. Methansulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure oder Maleinsäure, wird mit Carbonsäuren der allgemeinen'Formel IV oder mit einem rea}ctionsEähigen Derivat einer solchen Säure durchgeführt. In manchen Fällen ist es dabei von Vorteil, die 2-Aminogruppe in den Verbindungen der allgemeinen Formel IV vor der Umsetzung zu schützen. Als Aminoschutzgruppen eignen sich die vorstehend für beschriebenen Schutzgruppen. Die Schutzgruppe kann nach der Acylierung in an sich bekannter Weise abgespalten werden, z.B. die Tritylgruppe mittels einer Carbonsäure, wie z.B. Ameisensäure oder Trifluoressigsäure, oder die Chloracetylgruppe mittels Thioharnstoff. Werden die Carbonsäuren der allgemeinen Formel IV sowie ihre an der Aminogruppe geschützten Derivate selbst als Acylie rungsmittel eingesetzt, so wird zweckmässig in Gegenwart eines Kondensationsmittels, beipsielsweise eines Carbodiimids, wie beispielsweise N,N'-Dicyclohexyl carbodiimid, gearbeitet. Die Aktivierung der Carbonsäuren der allgemeinen Formel 1V kann in besonders günstiger Weise durch Behandlung mit bestimmten Carbonsäureamiden und beispielsweise Phosgen, Phosphorpentachlorid, Tosylchlorid, Thionylchlorid oder Oxalylchlorid erfolgen, wie sie in der Deutschen Patentschrift 2.8 04 040 beschrieben wird. Als aktivierte Derivate der Carbonsäuren der allgemeinen Formel IV eignen sich insbesondere auch Halogenide, vorzugsweise Chloride, die in an sich bekannter Weise durch Behandlung mit Halogenierungsmitteln, wie z.B. Phosphorpentachlorid, Phosgen oder Thionylchlorid unter für die Cephalosporinchemie literaturbekannten, schonenden Reaktionsbedingungen erhalten werden. Als aktivierte Derivate der Carbonsäuren der allgemeinen Formel IV eignen sich ferner die Anhydride und gemischten Anhydride, Azide, aktivierten Ester und iioester, vorzugsweise mit p-Nitrophenol, 2,4.Dinitrophenol, Methylencyanhydrin, N-Hydroxysuccinimid und N-Hydroxyphthalimid, insbesondere diejenigen mit l-Hydroxybenzotriazol und 6H2lor-1-hyhxsybenzotriazol und 2-Mercapthenzthiazol. Als gemischte Anhydride sind besonders geeignet solche mit niederen Alkansäuren, wie z.B. Essigsäure, und besonders bevorzugt solche mit substituierten Essigsäuren, wie z.B. Trichloressigsäure, Pivalinsäure oder Cyanessigsäure. Besonders geeignet sind aber auch die gemischten Anhydride mit Kohlensäurehalbestern, die man beispielsweise durch Umsetzung der Carbonsäuren der Formel IV, in denen die Aminogruppe geschützt ist, mit Chlorameisensäure-benzylester, -p-nitrobenzylester, -iso-butylester, -ethylester oder -allylester gewinnt. Die aktivierten Derivate können als isolierte Substanzen, aber auch in situ umgesetzt werden. Im allgemeinen erfolgt die Umsetzung der Cephemderivate der allgemeinen Formel III mit einer Carbonsäure der allgemeinen Formel IV oder einem aktivierten Derivat derselben in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels. Insbesondere eignen sich chlorierte Kohlenwasserstoffe, wie vorzugsweise Methylenchlorid und Chloroform; Äther, wie z.B. Diäthyläther, vorzugsweise Tetrahydrofuran und Dioxan; Ketone, wie vorzugsweise Aceton und Butanon; knie, wie vorzugsweise Dimethylformamid und Dimethylacetamid, oder Pyridin. Es kann sich auch als vorteilhaft verweisen, Gemische der genannten Lösung mittel zu verwenden. Dies ist oftmals dann der Fall, wenn die Cephemverbindung der allgemeinen Formel I1I mit einem in situ erzeugten aktivierten Derivat einer Carbonsäure der Formel IV umgesetzt wird. Die Umsetzung von Cephemverbindungen der Formel III mit Carbonsäuren der Formel IV bzw. deren aktivierten Derivaten kann in einem Temperaturbereeich von etwa -80 bis etea +80 C, vorzugsweise zwischen -30 und +50 C, insbesondere jedoch zwischen etwa -20 0C und Raumtemperatur erfolgen. Die Reaktionsdauer hängt von den Reaktanten, der Temperatur und . . dem Lösungsmittel bzw. dem Lösungsmittelgemisch ab und liegt normalerweise zwischen etwa 1/4 und etwa 72 Stunden. Die Reaktion mit Säurehalogeniden kann gegebenenfalls in Gegenwart eines säurebindenden Mittels zur Bindung des freigesetzten Halogenwasserstoffs durchgeführt werden. Als solche eignen sich insbesondere tertiäre Amine, wie z.B. Triäthylamin, Dimethylanilin oder Pyridin ; anorganische Basen, wie z.B. Kaliumcarbonat oder Natriumcarbonat; Alkylenoxide, wie z.B. Propylenoxid. Auch die Anwesenheit eines Katalysators, wie - z.B. von DimetWylaminopyridin,kann gegebenenfalls von Vorteil sein, Liegt in den Verbindungen der allgemeinen Formel III die Aminogruppe in Form eines reaktionsfägigen Derivats vor, so kann es sich um ein solches handeln, wie es aus der Literatur für Amitierungen bekannt ist So kommen beispielsweise Silylderivate in Betracht, die bei der Umsetzung von Verbindungen der allgemeinen Formel III mit einer Silylverbindung gebildet werden, wie z.B. Trimethyl,chlorsilan oder Bis-(trimethylsilyl)acetamid. Wird die Umsetzung mit einer solchen, an der Aminogruppe aktivierten Verbindung durchgeführt, so ist es zweckmässig, die Reaktion in einem inerten Lösung mittel, wie z.B. Methylenchlorid, Tetrahydrofuran oder Dimethylformamid durchzuführen. Als physiologisch verträgliche Säureadditionssalze der Verbindungen der allgemeinen Formel I seien beispielsweise erwähnt solche mit Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure, Schwefelsäure oder organischen Säuren, wie z.g. Methansulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure oder Maleinsäure. Die Verbindungen der allgemeinen Formel III können in an sich bekannter Weise, beispielsweise aus der 7 Aminocephalosporansäure oder an der Aminogruppe geschützten 7-Aminocephalosporansaure auf dieselbe Weise erhalten werden, wie sie vorstehend für den nucleo 9 philen Austausch von R beschrieben wurde. Die Verbindungen der allgemeinen Formel IV sowie die den Resten A entsprechenden Chinolin- und Isochinolinderivate sind literaturbekannt oder nach literaturbekannten Verfahren herstellbar. Die erfindungsgemäss erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I und ihre physiologisch vertMäglichen Säureadditionssalze zeigen bemerkenswert gute antibakterielle Wirksamkeit sowohl gegen grampositive als auch gramnegative bakterielle Keime. Auch gegen penicillinase- und cephalosporinase-bildende Bakterien sind die Verbindungen der Formel I unerwartet gut wirksam. Da sie zudem günstige toxikologische und pharmakologische Eigenschaften zeigen, stelzen sie wertvolle Chemtherapeutika dar. Die Erfindung betrifft somit auch Arzneipräparate zur Behandlung von mikrobiellen Infektionen, die durch einen Gehalt an einer oder mehreren der erfindungsgemassen Verbindungen charakterisiert sind. Die erfindungsgemässen Produkte können auch in Kombination mit anderen Wirkstoffen, beispielsweise aus der. Reihe der Penicilline, Cephalosporine oder Aminoglykoside zur Anwendung kommen. Die Verbindungen der allgemeinen Formel I und ihre physiologisch verträglichen Säureadditionssalze können oral, intramuskulär oder intravenös verabfolgt werden. Arzneipräparate, die eine oder mehrere Verbindungen der allgemeinen Formel I als Wirkstoff enthalten, können hergestellt werden, indem man die Verbindungen der Formel I mit einem oder mehreren pharmakologisch verträglichen Trägerstoffen oder Verdünnunysmittel wie z.B. Füllstoffen, Emulgatoren, Gleitstoffen, Geschmackskorrigentien, Farbstoffen oder Puffersubstanzen vermischt und in eine geeignete galenische Zubereitungsform bringt, wie beispielsweise Tabletten, Dragees, Kapseln, oder einer zur parenteralen Applikation geeigneteSuspension oder Lösung. AlsIräger- oder Verdünnungmittel seien beispielsweise erwähnt Traganth, Milchzucker, Talkum, Agar-Agar, Polf glykole, Äthanol und Wasser. Puffersubstanzen sind beispielsweise organische Verbindungen wiez.B. NSN'-Di- benzyläthylendiamin, Diäthanolamin, Äthylendiamln N-Methylglucamin, N-Benzylphenäthylamin, Diäthylamin, Tris (hydroxymethyl) aminomethan, oder anorganische Verbindungen, wie z.B. Phosphatpuffer, Natriumbicarbonat. Natriumcarbonat. Für die parenterale Applikation kommen vorzugsweise Suspensionen oder Lösungen in Wasser mit oder ohne Puffersubstanzen in Betracht. Es ist auch möglich, die Wirkstoffe als solche ohne Trägeroder Verdünnungsmittel in geeigneter Form, beispielsweise in Kapseln, zu applizieren. Geeignete Dosen der Verbindungen der allgemeinen Formel I oder ihrer physiologisch verträglichen Säureadditionssalze liegen bei etwa 0,4 bis 20 g/Tag, vorzugsweise bei 0,5 bis 4 g/Tag,für einen Erwachsenen von etwa 60 kg Körpergewicht. Es können Einzel- oder im allgemeinen Mehrfachdosen ver- abreicht werden, wobei die Einzeldosis den Wirkstoff in einer Menge von etwa 50 bis 1000 mg,vorzugsweise von etwa 100 bis 500 mg, enthalten kann. Cephemverbindungen, die in 3-Stellung des Cephemrings eine durch einen nucleophilen Rest substituierte Methylgruppe tragen, werden bereits in der DE-OS 27 16 707 beansprucht. Es war jedoch nicht zu erwarten, dass die er findungsgemäss erhaltenen Verbindungen sich gegenüber den in der Do-OS 27 16 707 erhaltenen Verbindungen durch eine unerwartete Überlegenheit ihrer antibakteriellen Eigenschaften auszeichnen würden. Die folgenden Ausführungsbeispiels für erfindungsgemäss herstellbare syn-Verbindungen dienen zur weiteren Erläuterung der Erfindung, schränken sie jedoch nicht darauf ein. Beispiel 1: 3-l(2-Isochinolinium)methyl]-7-[2-syn-methoxyimino-2-(2 aminothiazol-4-yl)acetamido]-ceph-3-em--4-carboxylat Ein Gemisch aus 4.55 g (0.01 Mol) 7-[2-(2-Aminothiazol-4 yl)-2-syn-methoxyimino-acetamido]-cep1aalosporansäure, 66.4 g (0.4Mol) Kaliumjodid, 0.3 g Ascorbinsaure, 12.9 g (0.1 Mol) Isochinolin, 75 ml Wasser und 25 ml Aceton wird 4 Stunden unter Rühren auf 66 - 680C erhitzt. Nach dem Erkalten wird der Ansatz mit 600 ml Aceton verdünnt und über 400 g Kieselgel (Merch 0.063 - 0.2 mm) chromatographiert. Man eluiert mit 1 1 Aceton : Wasser (8:1), 500 ml Aceton : Wasser (5:1), dann-mit Aceton Wasser (2:1). Die Titelsubstanz wird mit Aceton : Wasser (2:1) eluiert. Nach dem Gefriertrocknen der Produkt fraktionen erhält man 2.36 g (45 % d.Th) eines farblosen amorphen Feststoffes. IR(KBr) : 1765 cm¯1 (Lactam-CO). 1H-NMR(CF3CO2D) : # = 3.45 und 3.93 (AB,J = 18HZ, 2H, SCH2); 4.21 (s,3H,OCH3); 5.25 - 6.50 (m,4H, 3-CH2 und 2 Lactam-H) ; 7.41 (s,lH,Thia- zol); 7.95 - 8.80 (m, 6H, Isochinolin-H); 9.79 ppm (bs, 1H, Isochinolin-H) B) Zu einem Gemisch aus 4.55 g (o.o1 Mol) 7-[2-(2-Aminothiazol- 4-yl)-2-syn-methoxyimino-acetamido]-ceX1alosporansäure und ii g (0.085Mal) Isochinolin in 100 ml Methylenchlorid werden bei 5 14 g (0.07Mal) Trimethyljodsilan gegeben und die Mischung 2 Stunden unter Rückfluss erhi'tzt. Nach dem Erhalten werden 80 ml 2n HCl zugegeben. Vom ausge fallenen harzigen Niederschlag wird dehantiert. Der Niederschlag wird in wässriger Natriumbicarbonatlösung auf gelöst und die Lösung wie vorstehend chromatographiert. Nach dem Gefriertrocknen der Produktfraktionen erhält man 1.95 g (37 % d.Th) eines farblosen Feststoffs, der in allen Eigenschaften mit dem vorstehend beschriebenen identisch ist. Beispiel 2: 3-[(1-Chinolinium)methyl]-7-[2-syn-methoxyimino-2-(2 aminothiazol-4-ylÇacetamido]-ceph-3-em-4-carboxylat a) &alpha;) In Analogie zu Beispiel 1 ) werden 4.55 o (0.01 Mol) 7-[2-(2- Aminothia zol- 4-yl) -2-syn-mcthoxyimino-acetamido -cephalo - sporansäure mit 12.9 g (0.1Mol) Chinolin zur Reaktion gebracht. Nach Chromatographie erhält man 1.42 g (27 g d.TH) cines farblosen Feststoffs. JR(KBr) : 1765 cm-1 (Lactam-CO) 1H-NMR(CFECO2D) : # = 3.40 und 3.80 (AB,J = 19Hz, 2H, SCH2) ; 4.21 (s,3H, OCH3); 5.30 - 6.50 (m, 4H, 3-CH2 und 2 Lactam-H mit je 1 d bei 5.41 und 6.10, 3 = 5Hz, C6 bzw. C7-H); 7.42 (s,1H, Thiazol); 7.95 - 8.65 (m, 5H, Chinolin-H); 8.95 - 9.40 ppm (m, 2H, Chinolin-H) ss) Die Reaktion wird wie in Beispiel 1ss) beschrieben mit 11 g Chinolin ausgeführt. Ausbeute : 2.15 g (41 % d. Th) farbloser Feststoff. Die Verbindung ist in allen Eigenschaften mit der vor-.- stehend beschriebenen identisch. b) 0.4 g (2mMol) 2-(2-Amino-1.3-thiazol-4-yl)-2-syn-methoxy- iminoessigsäure werden in 6 ml N,N'-Dimethylformamid gelöst. Nach Zugabe von 0.28 g (2.lmMol)1-Hydroxybenz- triazolhydrat und 0.41g (2mMol) N.N'-Dicyclohexylcarbo- diimid, wird 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, vom Dicyc[ohexylharnstoff wird filtriert und zum Filtrat eine Lösung von 0.83 g (2mMol) 7-Amino-3-[(1-chinolinium) methyl]ceph-3-em-4-carboxylat-Dihydrochlorid in 8 ml N,N' Dimethylformamid und 1 ml Wasser gegeben. Der Ansatz wird 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, im Vakuum eingeehgt und der Rückstand in 10 ml Wasser gelöst. Von wenig Ungelöstem wird filtriert und die Lösung ar Kiesel- gel (Merch, "Lobar"-Säule C, Druck ca. 1 bar) mit Aceton Wasser 2:1 chromatographiert. Die Produktfraktionen werden irnVakuum eingeengt und gefriergetrOcknet. Man erhält 0.74 g (70.8 %) der Titelverbindung in Form eines farblosen Feststoffs. Sie ist in allen Eigenschaften mit der vorstehend beschriebenen identisch. Die in den Beispielen 3- s beschriebenen Verbindungen werden unter Verwendung der jeweiligen Ausgangsstoffe in analoger Weise wie in den Beispielen 1 und 2 beschrieben als amorphe Feststoffe erhalten. Beispiel 3: 3-[(2-Isochinoliniummeth) 7-l2-syn-methoxyimino-2-(2- amino-5-chlorthiazol-4-yl)-acetamido]-ceph-3-em-4-carboxylat 1H-NMR(CF3CO2D) : # = 3.44 und 3.91 (AB,J = 18Hz, 2H, @CH2) ; 4.21 (s, 3H, OCH3) ; 5.20 - 6.48 (m, 4H,) 3-CH2 und 2 Lactam-H); 7.02 -8.80 (m, 6H, Isochinolin-H); 9.78 ppm (bs, 1H, Isochinolin-H) Beispiel 4: 3-[(1-Chinolinium)methyl]-7-[2-syn-methoxyimino-2 (2-amino-5-chlor-thiazol-4-yl)acetamido]-ceph-3-em4-carboxylat 1H-NMR (CF3CO2D) : # = 3.39 und 3.80 (AB, J=19Hz, SCH2, 2H) ; 4.21 (s, 3H, OCH3); 5.25-6.55 (m, 4H, 3-C112 und 2 Lactam-H); 7.90-8.60 (m, 5H, Chinolin-H); 9.00-9.45 ppm (m, 2H, Chinolin-H) Beispiel 5: 3-1(2-Isochinolinium)methyl[-7-[2-syn-methoxyimino-2- (2-amino-5-bromthiazol-4-yl)acetamido]-ceph-3-em-4-carboxylat 1H-NMR (CF3CO2D) : # = 3.45 und 3.90 (AB, J=19Hz, 2H, SCH2) ; 4.22 (s, 3H, OCH3) ; 5.22-6.50 (m, 4H, 3-CH2 und 2Lactam-H); 7.90-8.80 (m, 6H, Isochinolin-H); 9.76 ppm (bs, 1H, Iso chinolin-H) Beispiel 6: 3-[(1-Chinolinium)methyl]-7-[2-syn-methoxyimino-2-(2-amino5-bromthiazol-4-yl)acetamido]-ceph-3-em-4-carboxylat 1H-NMR (CF3CO2D) : # = 3.40 und 3.82 (AB, J=19Hz, 2H, SCH2) ; 421 (s, 3H, OCH3) ; 5.21-6.57 (m, 4H, 3-CH2 und 2Lactam-H) ; 7.85-8.65 (m, 5H, Chino lin-H); 9.05-9.50 ppm (m, 2H, Chinolin-H) Beispiel 7: 3-[(2-Isochinolinium)methyl-7-[2-syn-aethoxyimino-2 (2-aminothiazol-4-yl)acetamido]-ceph-3-em-4-carboxylat 1H-NMR(CF3CO2D) : # = 1.40 (#, J=7 Hz, 3H, CH2CH3) ; 3.46 3.85 (AB, J=18Hz, 211, SCH2); 4t50 (q, J= 7Hz, 2H, CH2CH3); 5.20-6.45 (m, 4H, 3-CH2 und 2 Lactam-H) ; 7.42 (s, 1H, Thiazol-H) ; 8.0-8.75 (m, 6H, Isochinolin-H) ; 9.80 ppm (bs, 1H, Isochinolin-H) Beispiel 8: 3-[(1-Chinolinium)methyl]-7-[2-syn-aethoxyimino-2 (2-aminothiazol-4-yl)acetamido]-ceph-3-em-4-carboxylat 1H-NMR(CF3CO2D) : # = 1.42 (#, J=7Hz, 3H, CH2CH3) ; 3.43 und 3.72 (AB, J = 19Hz, 2H, SCH2) ; 4.51 (q, J=7Hz, 2H, CH2 CH3); 5.25-6.50 (m, 411, 3-C112 und 2 Lactam-H); 7.45 (s, 1H, Thiazol-H); 8.00-8.70 (m, 5H, Chinolin H) ; 8.97-9.45 ppm (m, 2H, Chinolin-H) Beispiel 9: 3-[(2-Isochinolinium)methyl]-7-[2-synpropyloxyimino-2 (2-aminothiazol-4-yl) acetamido) -ceph-3-em-4-carboxylat 1H-NMR (CF3CO2D) : # = 1.05 (#, J=6Hz, 3H, CH3) ; 1.55-2.15 (m, 2H, CH2) ; 3.45-3.88 (AB, J=18Hz, 2H, SCH2) ; 4.48 (t, J=7Hz, NOCH2 > ; 5.28 6.30 (m, 4H, 3-CH2 und 2Lactam-H) ; 7.42 (s, 1H, Thiazol) ; 7.90-8.80 (m, 6H, Isochinolin-H) ; 9.80 ppm (bs, 1H, Iso chinolin-H) Beispiel 10 : 3-[(1-Chinolinium)methyl]-7-[2-syn-propyloxyimino-2-(2aminothiazol-4-yl)acetamido]-ceph-3-em-4-carboxylat 1H-NMR (CF3CO2D) : # = 1.02 (#, J=6Hz, 3H, CH3) ; 1.5-2.2 (m, 2H, CH2) ; 3.40 und 3.70 (AB, J= 18 Hz, 2H, SCH2); 4.45 (t, J=6Hz, NOCH2); 5.30-6.50 (m, 4H, 3C112 und 2Lactam-H); 7.42 (s, 1H, Thiazol) ; 7.95-8.70 (m, 5H, Chinolin-H); 8.93-9.42 ppm (m, 2H, Chinolin-H) Beispiel 11: 3-[(2-Isochinolinium)methyl]-7-[2-syn-isopropyloxyimino 2-(2-aminothiazol-4-yl)acetamido]-c@eph-3-em-4-carboxylat 1H-NMR (CF3CO2D) : # = 1.40 und 1.50 (d, J=6Hz, 6H, 2CH3) ; 3.45 und 3.88 (AB, J = 18Hz, 211, SCH2); 4.75 (m, 1H, CH) ; 5.20-6.40 (m, 4H, 3-CH2 und 2Lactam-I3); 7.41 (s, 1H, Thia zol) ; 8.01-8.85 (m, 6H, Isochinolin-H) ; 9.80 ppm (bs, 1H, Isochinolin-) Beispiel 12: 3-[@l-Chinolinium)methyl]-7-[2-syn-isopropyloxyimino-2- (2-aminothiazol-4-yl)acetamido]-ceph-3-em-4-carboxylat 1HNMR (CF3CO2D) : # = 1.45 und 1.55 (d, J=6Hz, 6H, 2CH3) ; 3.43 und 3.80 (AB, J=19Hz, 2H, SCH2) ; 4.72 (m, 1H, CH); 5.15-6.35 (m, 4K, 3 CH2 und 2Lactam-H) ; 7.41 (S, 1H, Thia zol) ; 7.95-8.62 (m, 5H, Chinolin-H) ; 8.96-9.45 ppm Cm, 2H, Chinolin-H) Beispiel 13: 3-[(2-Isochinolinium)methyl]-7-[2-syn-allyloxyimino-2 (2-aminothiazol-4-yl)ace.amidol-ceph-3-em-4-cerboxylat 1HNMR (CF3CO2D) : # = 3.47 und 3.86 (AB, J=18Hz, 213, SCH2) 4.85-6.45 (m, 9H, 5Allyl-H, 3-CH2 und 2Lactam-H); 7.41 (s, 1H, Thiazol); 8.00 8.85 (m, 6H, Isochinolin-H); 9.80 ppm (bs, 1H, Isochinolin-H) Beispiel 14: 3-[(1-Chinolinium)methyl@-2]2-syn-allyloxyimino-2-(2- aminothiazol-4-yl)acetamido]-ceph-3-em-4-carboxylat HNMR (CF3CO2D) : # =3.40 und 3.78 (AB, J=18Hz, 2H, SCH2); 4.80-6.50 (m, 9H, 5Allyl-H, 3-CH2 und 2Lactam-H).7.41 (s, 1H, Thiazol); 7.98-8.65 (m, 5, Chinolin-H); 9.00 9.45 ppm (m, 2H, Chinolin-H) Beispiel 15: 3-[(2-Isochinolinium)methyl]-7-[2-syn-methylthiomethoxyimino-2-(2-aminothiazol-4-yl)acetamido)-ceph-3-em-4carboxylat 1HNMR (CF3CO2D) : # = 2.28 (s, 3H, SCH3); 3.47 und 3.88 (AB, J=l8Hz, 2H, SCH2) ; 5.15-6.30 (m, 6H, CI12S, 3-CH2und 2Lactam-H) ; 7.42 (s, 1H, Thiazol); 7.90-8.82 (m, 6R, Isochinolino-H) ; 9.75 ppm (bs, 1H, Isochinolin-H) Beispiel 16: 3-[(1-Chinolinium)methyl]-7-[2-syn-methylthiomethoxyimino 2-(2-aminothiazol-4-yl)acet amido]-ceph-3-em-4-carboxylat 1H-NMR (CF3CO2D) : # = 2.25 (s, 3H, SCH3); 3.45 und 3.85 (AB, J=18Hz, 2K, SCH2); 5.10-6.35 (m, 6H,. CH2S, 3-CH2 und 2Lactam-H); 7.41 (s, lH, Thiazol); 7.95-8.66 (m, 5H, Chinolin-H) ; 8.92-9.41 ppm (m, 2H, Chinolin-H) Beispiel 17: 3-[(2-Isochinolinium)methyl]-7-[2-syn-äthyloxyäthoxy imino-2- (2-aminothiazol-4-yl) acetamidol -ceph-3-em-4- carboxylat 1H-NMR(CF3CO2D) : # = 1.33 (#, J=7Hz, 3H, CH2CH3) ; 3.42 und 3.83 (AB, J=18Hz, 2H, SCH2) ; 4.35 6.32 (m, 10H, OCH2CH2OCH2, 3-CH2 und 2Lactam-H); 7.41 (s, 1H, Thiazol); 7.90 8.85 (m, 6H, Isochinolin-H) ; 9.80 ppm (bs, 1H, Isochinolin-H) Beispiel 18: 3-[(1-Chinolinium)methyl]-7-[2-syn-äthyloxyäthoxyimino 2- (2-aminothiazol-4-yl) acetamidoi-ceph-3-em-4-carboxylat 1H-NMR(CF3CO2D) : # = 1.35 (#, J=7Hz, 3H, CH2CH3) ; 3.45 und 3.80 (AB, J=18Hz, 2H, SCH2) ; 4.30-6.35 (m, 10H, OCH2CH2OCH2, 3-CH2 und 2Lactam H) ; 7.41 (S, 1H, Thiazol) ; 7.95-8.65 (m, 2H, chinolin-H); 8.95-9.42 ppm (m, 2H, Chinolin-H) Beispiel 19: 3-f(2-Isochinolinium)methyl]-7-[2-syn-cyclopropylmethOxy- imino-2-(2-aminothiazol-4-yl)acetamido]-ceph-3-em4-carboxylat 1H-NMR (CF3CO2D) : # = 1.05-1.7 (m, 5H, Cyclopropyl) ; 3.40 und 3.85 (AB, J=18Hz, 2M, SCH2); 4.25 (d, j=7Hz, 2H, NOCH2); 5.25-6.35 (m, 4H, 3-CH2 und 2Lactam-H); 7.42 (s, 1H, Thiazol); 7.90-8.80 (m, 611, Isochinolin H); 9.79 ppm (bs, 111, Isochinolin-H) Beispiel 20: 3-[(1-Chinolinium)methyl]-7-[2-syn-cyclopropylmethoxyimino-2-(2-aminothiazol-4-yl)acetamido]-ceph-3-em-4carboxylat 1H-NMR (CF3CO2D) : # = 1.1-1.7 (m, 5H, Cyclopropyl) ; 3.42 und 3.78 (AB, J=18Hz, 2H, ScH2); 4.26 (d, J=7Hz, 2H, NOCH2); 5.23-6.32 (m, 4H, 3-CH2 und 2Lactam-H); 7.41 - (s, lH, Thiazol); 7.95-8.65 (m, 5H, Chinolin-H); 8.95-9.40 ppm (m, 2H, Chinolin-H) Beispiel 21: 3-[(2-Isochinolinium)methyl]-7-[2-syn-cyclopentyloxyimino-2-(2-aminothiazol-4-yl)acetamido]-ceph-3em-4-carboxylat 1H-NMR (CF3CO2D) : # = 1.4 - 2.2 (m, 8Cyclopentyl-H) ; 3.42 und 3.88 (AB, J=18Hz, 2H, SCH2); 4.9 6.3 Cm, 5H, Cyclopentyl-11, 3-CH2 und 2Lactam-H) ; 7.42 (s, 1H, Thiazol) ; 7.95-8.80 (m, 6H, Isochinolin-H); 9.80 ppm (bs, lH, Isochinolin-H) Beispiel 22: 3-[(1-Chinolinium)methyl]-7-[2-syn-cyclopentyloxyimino 2- C2-aminothiazol-4-yl) acetamidoi-ceph-3-em-4-caroxylat 1H-NMR (CF3CO2D) : # = 1.4-2.2 (m, 8Cyclopentyl-H) ; 3.40 und 3.75 (AB, J=l8Hz, 2H, SCH2); 5.1 (m, 1Cyclopentyl-H) ; 5.30-6.38 (m, 4H, 3-CH2 und 2Lactam-H); 7.42 (s, 1H, Thiazol); 7.95-8.65 (m, 5H, Chinolin-H) ; 8.95-9.40 ppm (m, 2H, Chinolin-H) Beispiel 23: 3-[(2-Isochinolinium)methyl]-7-[2-syn-(1,3-thiazol-4yl)methyloxyimino-2-(2-aminothiazol-4-yl)acetamido]ceph-3-em-4-carboxylat 1H-NMR (CF3CO2D) : # = 3.45 und 3.88 (AB, J=18Hz, 2H, SCH2) ; 5.25-6.20 (m, 6H, NOCH2, 3-CH2 und 2tactam-H); 7.35 (s, lE, Thiazol); 7.90 8.80 (m, 7H, 6 Isochinolin-H und - lThiazol-H); 9.70-9.85 (m, 2H, je 1 Isochinolin und lThiazol-H) Beispiel 24: 3-[(2-Isochinolinium)methyl]-7-[2-syn-carboxymethyl oxyimino-2- C 2-aminothiazol-4-yl) acetamidoi-'ceph-3-em- 4-carboxylat 1H-NMR (CF3CO2D) : # = 3.43 und 3.90 (AB, J=19Hz, 2H, SCH2); 5.10 (s, 2H, OCH2); 5.15-6.30 (m, 4H, 3-CH2 und 2Lactam-H); 7.42 (s, lH, Thiazol); 7.95-8.80 (m4 6H, Isochinolin-H); 9.80 ppm (m, lH, Iso chinolin-H) Beispiel 25: 3-[(1-Chinolinium)methyl]-7-[2-syn-(2-carboxy-2-propen1-yl-oxyimino)-2-(2-aminothiazol-4-yl)acetamido]-ceph3-em-4-carboxylat H--NiGR (CF3CO2D) : # = 3.42 und 3.88 (AB, J=18Hz, 2H, SCH2); 5.1-6.45 (m, 6H, NOCH2, 3-CH2 und 2Lactam-H); 6.55-6.92 (m, 2H, C=CH2); 7.42 (s, lH, Thiazol?; 7.93-8.64 (m, 5, Chinolin-H); 8.92-9.40'ppm (m, 2H, Chinolin-H) Beispiel 26: 3-[(1-Chinolinium)methyl]-7-[2-syn-(2-carboxy-2-propyl oxyimino) -2- (2-aininothiazol-4-yl) acetamidoi-ceph-3-em- 4-carboxylat 1H-NMR (CF3CO2D) : # = 1.80 (s, 6H, 2xCH3); 3.42 und 3.88 (AB, J=18Hz, 2H, SCH2); 5.25-6.30 (m, 4H, 3-CH2 und 2Lactam-H); 7.40 (s, 1H, Thiazol) ; 7.95-8.60 (m, 5H, Chinolin-H); 8.90-9.35 ppm (m7 2H, Chinolin-H) Beispiel 27: 3-r(2-Isochinollnium)methyl3-7-[2-sxn(l-corboxy-athyl- oxyimino)-2- (2-aminothiazol-4-yl) acetamidol-ceph-3-em- 4-carboxylat 1H-NMR (CF3CO2D) : # = 1.71 (d, J=7Hz, 3H, CH3) ; 3.45 und 3.90 (AB, J=18Hz, 2H, SCH2) ; 4.92 6;40 (m, 5H, CH-CH3, 3-CH2 und 2Lactam H); 7.42 (s,lH, Thiazol); 7.96-8.80 (m, 6H, Isochinolin-H); 9.80 ppm (bs, 1H, Isochinolin-H) Beispiel 28: 3-[(2-Isochinolinium)methyl]-7-[2-syn-(1-carboxy-cyclo propyloxyimino) -2- (2-aminothiazol-4-yl ) acetamido0-ceph- 3-em-4-carboxylat 1H-NMR (CF3C02D):; =1.52-1.95 (m, 4Cyclopropyl-H); 3.46 und 3.90 (AB, J=18Hz, 2H, SOH2); 5.15-6.30 (in, 4H, 3-CH2 und 2Lactam-H); 7.42 (s, 1H, Thiazol); 7.95-8.80 (m, GH, Isochinolin-H); 9.80 ppm (bs, lH, Isochinolin-H) Beispiel 29: 3-[(1-Chinolinium)methyl]-7-[2-syn-(1-carboxy-cyclobutyloxyimino)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-acetamido]-ceph-3-em4-carboxylat 1H-NMR (CF3CO2D) : # = 2.0-3.2 (m, 6Cyclobutyl-H) ; 3.45 und 3.92 (AB, J=18Hz, 2H, SCH2); 5.25-6.38 (m, 4H, 3-CH2 und 2Ladam-H) ; 7.42 (s, 1H, Thiazol); 7.95-8.60 (m, 5H, Chinolin H) ; 8.93-9.42 ppm (m, 2H, Chinolin-H) Beispiel 30: 3-[(1-Chinolinium)methyl]-7-[2-syn-(1-carboxy-cyclopentyloxyimino) 2- (2-aminothiazol-4-yl)acetamido] ceph- 3- ern- 4-carboxylat 1H-NMR (CF3CO2D) : # = 1.4-2.4 (m, 8Cyclopentyl-H); 3.45 und 3.90 (AB, J=18Hz, 2H, SCH2) ; 5.15 6.35 (m, 4H, 3-CH2 und 2Lactam-jj); 7.42 (s, lH, Thiazol); 7.90-8.62 (m, 5H, Chinolin-H; 8.93-9.40 ppm (m, 2, Chinolin-H) Beispiel 31: 3-[2-Isochinolinium)methyl]-7-[2-syn-methoxycarbonyl methy30xyi1nino-2-(2-aminothiazol-4-yl)acetamido]-ceph- 3-em-4-carboxylat 1H-NMR (CF3CO2D) : # = 3.43 und 3.90 (AB, J=19Hz, 2H, SCH2) ; 3.94 (s, 311, CH3) ; 5.03 (s, 211, NOCH2); 5.20-6.45 (m, 4H, 3-CH2 und 2Lactam-H); 7.42 (S, lH, Thiazol); 7.90-8.75 (m, 6H, Isochinolin-H) ; 9.80 ppm (bs, 1H, Isochinolin-H) Beispiel 32: 3-[(1-Chinolinium)methyl]-7-[2-syn-cyanomethyloxyimino2-(2-aminothiazol-4-yl)acetamido]-ceph-3-em-4-carboxylat 1H-NMR (CF3CO2D) : # = 3.42 und 3.78 (AB, J=19Hz, 2H, SCH2) ; 5.12 (s, 2H, N OCH2); 5.25-6.38 (m, 411, 3-CH2 und 2Lactam-H); 7.43 (s, lH, Thiazol) ; 7.95-8.65 (m, 5H, Chinolin-H); 8.93-9.38 ppm (m, 2H, Chinolin-H) Beispiel 33: 3-[(2-Isochinolinium)methyl]-7-[2-syn-carbamoylmethyloxyimino-2-(2-aminothiazol-4-yl)acetamido]-caph-3-em4-carboxylat 1H-NMR (CF3CO2D) : # = 3.42 und 3.92 (AB, J=19Hz, 2H, SCH2) ; 4.95-6.35 (m, 6H, NOCH2, 3-CH2 und 2Lactam-H); 7.44 (s, lH, Thiazol), 7.90-8.75 (m, 6H, Isochinolin-H); 9.78 ppm (bs, lH, Isochinolin-H) Beispiel 34: 3-[(1-Chinolinium)methyl]-7-(2-syn-carbamoylmethyloxyimino-2-(2-aminothiazol-4-yl)acetamido]-ceph-3-em-4carboxylat 1H-NMR (CF3CO2D) : # = 3.42 und 3.85 (AB, J=l9Hz, 211, SCH2); 4.92-6.40 (m, 6H, NOCH2, 3-CH2 und 2Lactam-H); 7.44 (s, lii, Thiazol); 7.95-8.65 (m, 5H, Chinolin-H); 8.95- 9.40 ppm (m, 2H, Chinolin-H) Beispiel 35: 3-[(4-Methyl-1-chinolinium)methyl]-7-[2-syn-methoxyimino2-(2-aminothiazol-4-yl)acetamido]-ceph-3-em-4-carboxylat 1H-NMR (CF3CO2D) : # = 3.15 (s, 3H, CH3) ; 3.40 und 3.80 (AB, J=18Hz, 2H, SCH2) ; 4.23 (s, 3H, OCH3) ; 5.30-6.40 (m, 4H, 3-CH2 und 2Lactam-H mit je ld bei 5.42 und 6.11 ; J=5Hz, C-6 bzw. C-7-H); 7.42 (s, lH, Thiazol); 7.80-8.75 (m, 511, Chinolin-H); 9,06 ppm (d, J=6Hz, 1Chinolin-H) Beispiel 36: 3-[(5-Hydroxy-2-isochinolinium)methyl]-7-[2-syn-methoxy imino-2-(2-aminothiazol-4-yl)acetamido]-ceph-3-em-4carboxyl at 1H-NMR (CF3CO2D) : # = 3.45 und 3.91 (AB, J=18Hz, 2H, SCH2) ; 4.21 (s, 3H, OCH3) 5.25-6.35 (m, 4fl, 3-OH2 und 2Lactam-H) ; 7.41 (s, lH, Thiazol); 7.95-8.80 (m, 5H, Isochinolin H); 9.78 ppm (bs, 1H, Isochinolin-H) Beispiel 37: 3-[(1-Chinolinium)methyl]-7-&alpha;-Methoxy-7-[2-syn-methoxy imino-2-(2-aminothiazol-4-yl)acetamido]-ceph-3-em-4carboxylat 1H-NMR (CF3CO2D) : # = 3.30-3.95 (m, 5H, OCH3 und SCH2) ; 4.23 (s, 3H, OCH3); 5.25-6.45 (m, 4H, 3-CH2 und 2Lactam-H); 7.43 (s, lH, Thiazol); 7.90-8.63 (m, 5, Chinolin-H); 8.90-9.35 ppm (m, 2, Chinolin-H) Beispiel 38 7- (2- (2-Aminothiazol-4-yl) -2-syn-difluormethoxyimino-acet -amido]-3-isochinoliniomethyl-ceph-3-em-4-carboxylat Verfahren 2, Variante b Lösung A: 0.53 g 2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-syn-difluormethoxyiminoessigsäure, 0.30 g 1-Hydroxybenzotriazolhydrat und 0.41 g Dicyclohexylcarbodiimid werden in 25 ml N,N-Dimethylforma- mid (DMF) suspendiert, 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und vom Dicyclohexylharnstoff abfiltriert. Lösung B: 0.68 g 7-Amino-3-jodmethyl-ceph-3-em-4-carbonsäure werden in 40 ml DMF suspendiert und nach Zugabe von 0.65 g Isochinolin 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Unter Eiskühlung wirALösung A in Lösung B aetropft und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösung wird im Vakuum eingeengt, in wenig Wasser unter Zusatz von Natriumbicarbonat bisZum pH = 6 gelöst und an Kieselgel (Säule "Lobar-B", Fa. Merck) mit Aceton/Wasser (3:1) chromatographiert. Durch Gefriertrocknen der Produktfraktionen erhält man 0.09 g farblosen, amorphen Feststoff. 1H-NMR (CF3C02D): 6 = 3.40 und 3.90 (ABq, J=l8Hz, 2H, SCH2), 5.30-6.42 (m, 4H, OH2N und 2 Lac tam-H), 6.70 (t, J=72Hz, 1H, CHF2), 7.45 (s, 1 Thiazol-H), 8.0-8.8 m, 6 Isochinolin-H), 9.80 ppm (bs, 1 Isochinolin-H). In analoger Weise wie in den Beispielen 1, 2 und 38 beschrieben, werden die nachfolgend aufgeführten Verbindungen erhalten, die der allgemeinen Formel I mit Rê = Wasserstoff entsprechen und als Reste RÚ, R and A die in Tabelle 1 angegebenen Substituenten tragen. Tabelle 1 EMI33.1 Beispiel <SEP> RÚ <SEP> R <SEP> A <SEP> 1H-NMR <SEP> in <SEP> CF3CO2D <SEP> : <SEP> # <SEP> (ppm) <SEP> = <tb> 39 <SEP> H <SEP> CH3 <SEP> # <SEP> 3.2-4.05 <SEP> (AB, <SEP> J#18Hz, <SEP> 2H, <SEP> SCH2), <SEP> 4.25 <SEP> (s, <tb> <SEP> 3H, <SEP> OMe), <SEP> 5.05-6.38 <SEP> (m, <SEP> 4H, <SEP> CH2N# <SEP> und <tb> <SEP> 2 <SEP> Lactam-H), <SEP> 7.40 <SEP> (s, <SEP> 1H, <SEP> Thiazol), <SEP> 7.45 <SEP> 9.0 <SEP> (m, <SEP> 6 <SEP> Chinolin-H). <tb> 40 <SEP> H <SEP> CH3 <SEP> # <SEP> 3.1-3.9 <SEP> (AB, <SEP> J=19Hz, <SEP> 2H, <SEP> SCH2), <SEP> 4.11 <SEP> (s, <tb> <SEP> 3H, <SEP> Chinolin-OMe), <SEP> 4.23 <SEP> (s, <SEP> 3H, <SEP> OMe), <tb> <SEP> 5.26-6.43 <SEP> (m, <SEP> 4H, <SEP> CH2N# <SEP> und <SEP> 2 <SEP> Lactam-H), <tb> <SEP> 7.39. <SEP> (s, <SEP> 1H, <SEP> Thiazol), <SEP> 7.42-8.54 <SEP> (m, <SEP> 4 <SEP> Chi <SEP> nolin-H), <SEP> 8.71-9.22 <SEP> (m, <SEP> 2 <SEP> Chinolin-H). <tb> 41 <SEP> Cl <SEP> CH3 <SEP> # <SEP> 3.15 <SEP> (s, <SEP> 3H, <SEP> Lepidin-CH3), <SEP> 3.16-4.0 <SEP> (AB, <tb> <SEP> J=18Hz, <SEP> 2H, <SEP> SCH2), <SEP> 4.19 <SEP> (s, <SEP> 3H, <SEP> OMe), <tb> <SEP> 5.19-6.4 <SEP> (m, <SEP> 4H, <SEP> CH2N# <SEP> und <SEP> 2 <SEP> Lactam-H), <tb> <SEP> 7.8-8.7 <SEP> (m, <SEP> 5 <SEP> Lepidin-H), <SEP> 9,0 <SEP> ("d", <tb> <SEP> J2.3=6Hz, <SEP> Lepidin-2-H). <tb> Tabelle 1 (Forts.) EMI34.1 Beisiel <SEP> RÚ <SEP> R <SEP> A <SEP> 1H-NMR <SEP> in <SEP> CF3CO2D <SEP> : <SEP> # <SEP> (ppm) <SEP> = <tb> 42 <SEP> Br <SEP> CH3 <SEP> # <SEP> 3.13 <SEP> (s, <SEP> 3H, <SEP> Lepidin-CH3), <SEP> 3.05-4.0 <SEP> (AB, <tb> <SEP> J=18Hz, <SEP> 2H, <SEP> SCH2), <SEP> 4.19 <SEP> (s, <SEP> 3H, <SEP> OMe), <tb> <SEP> 5.13-6.36 <SEP> (m, <SEP> 4H, <SEP> CH2N# <SEP> und <SEP> 2 <SEP> Lactam-H), <tb> <SEP> 7.75-8.74 <SEP> (m, <SEP> 5 <SEP> Lepidin-H), <SEP> 9.04 <SEP> ("d", <tb> <SEP> J2.3=6Hz, <SEP> Lepidin-2-H). <tb> 43 <SEP> H <SEP> CH3 <SEP> # <SEP> 3.05-4.0 <SEP> (AB, <SEP> J=18Hz, <SEP> 2H, <SEP> SCH2), <SEP> 4.2 <SEP> (s, <tb> <SEP> 3H, <SEP> OMe), <SEP> 5.05-6.65 <SEP> (m, <SEP> 4h, <SEP> CH2N# <SEP> und <tb> <SEP> 2 <SEP> Lactam-H), <SEP> 7.39 <SEP> (s, <SEP> 1H, <SEP> Thiazol) <SEP> ; <SEP> 7.45 <SEP> 7.98 <SEP> (m, <SEP> 5 <SEP> Isochinolin-H), <SEP> 8.33 <SEP> (mc, <SEP> 1Isochinolin-H) <tb> 44 <SEP> H <SEP> C2H5 <SEP> # <SEP> 1.42 <SEP> (q, <SEP> J=7Hz, <SEP> 3H, <SEP> OEt), <SEP> 3.15 <SEP> (s, <SEP> 3H, <tb> <SEP> Lepidin-CH3), <SEP> 3.05-3.95 <SEP> (AB, <SEP> J=18Hz, <SEP> 2H, <tb> <SEP> SCH2), <SEP> 4.52 <SEP> (q, <SEP> J=7Hz, <SEP> 2H, <SEP> OEt), <SEP> 5.23-6.55 <tb> <SEP> (m, <SEP> 4H, <SEP> CH2N# <SEP> und <SEP> Lactam-H), <SEP> 7.4 <SEP> (s, <tb> <SEP> 1H, <SEP> Thiazol), <SEP> 7.75-8.75 <SEP> (m, <SEP> 5 <SEP> L'epidin-H), <tb> <SEP> 9.05 <SEP> ("d", <SEP> J2.3=6Hz, <SEP> Lepidin-2-H). <tb> Tabelle 1 (Forts.) EMI35.1 Beispiel <SEP> RÚ <SEP> R <SEP> A <SEP> 1H-NMR <SEP> in <SEP> CF3CO2D <SEP> : <SEP> # <SEP> (ppm) <SEP> = <tb> 45 <SEP> H <SEP> C2H5 <SEP> # <SEP> 1.42 <SEP> (q, <SEP> J=7Hz, <SEP> 3H, <SEP> OEt), <SEP> 3.1-4.0 <SEP> (AB, <tb> <SEP> J=18Hz, <SEP> 2H, <SEP> SCH2), <SEP> 4.1 <SEP> (s, <SEP> 3H, <SEP> Chinolin-OMe), <tb> <SEP> 4.52 <SEP> (q, <SEP> J=7Hz, <SEP> 2H, <SEP> OEt), <SEP> 5.22-6.6 <SEP> (m, <tb> <SEP> 4H, <SEP> CH2N# <SEP> und <SEP> 2 <SEP> Lactam-H), <SEP> 7.39 <SEP> (s, <SEP> 1H, <tb> <SEP> Thiazol), <SEP> 7.52-8.56 <SEP> und <SEP> 8.82-9.15 <SEP> (m, <tb> <SEP> 6 <SEP> Chinolin-H). <tb> 46 <SEP> H <SEP> C2H5 <SEP> # <SEP> 1.4 <SEP> (br. <SEP> t, <SEP> J=7Hz, <SEP> 3H, <SEP> OEt), <SEP> 3.15-4.0 <SEP> (AB, <tb> <SEP> J=18Hz, <SEP> 2H, <SEP> SCH2), <SEP> 4.51 <SEP> (br. <SEP> q, <SEP> J=7Hz, <tb> <SEP> 2H, <SEP> OEt), <SEP> 5.16-6.52 <SEP> (m, <SEP> 4H, <SEP> CH2N# <SEP> und <tb> <SEP> 2 <SEP> Lactam-H), <SEP> 7.39 <SEP> (s, <SEP> 1 <SEP> Thiazol-H), <SEP> 7.53-9.0 <tb> <SEP> (m, <SEP> 5 <SEP> Isochinolin-H), <SEP> 9.66 <SEP> (mc, <SEP> 1 <SEP> Isochino <SEP> lin-H). <tb> 47 <SEP> H <SEP> -CH2CH=CH2 <SEP> # <SEP> 3.1-4.1 <SEP> (AB, <SEP> J=19Hz, <SEP> 2H, <SEP> SCH2), <SEP> 4.9 <SEP> (mc, <tb> <SEP> 2H, <SEP> CH2 <SEP> von <SEP> Allyl), <SEP> 5.03-6.68 <SEP> (m, <SEP> 7H, <tb> <SEP> CH2N#, <SEP> 2 <SEP> Lactam-H <SEP> und <SEP> 3 <SEP> Allyl-H), <SEP> 7.4 <SEP> (s, <tb> <SEP> 1H, <SEP> Thiazol), <SEP> 7.5-9.0 <SEP> (m, <SEP> 5 <SEP> Isochinolin-H), <tb> <SEP> 9.82 <SEP> (mc, <SEP> 1 <SEP> Isochinolin-H). <tb> Tabelle 1 (Forts.) EMI36.1 Beispiel <SEP> RÚ <SEP> R <SEP> A <SEP> 1H-NMR <SEP> in <SEP> CF3CO2D <SEP> : <SEP> # <SEP> (ppm) <SEP> = <tb> 48 <SEP> H <SEP> -CH2CH=CH2 <SEP> # <SEP> 3.15 <SEP> (s, <SEP> 3H, <SEP> Lepidin-CH3), <SEP> 3.05-3.95 <SEP> (AB, <tb> <SEP> J=18Hz, <SEP> 2H, <SEP> SCH2), <SEP> 4.9 <SEP> (mc, <SEP> 2H, <SEP> CH2 <SEP> von <tb> <SEP> Allyl), <SEP> 5.05-6.63 <SEP> (m, <SEP> 7H, <SEP> CH2N#, <SEP> 2 <SEP> Lactam-H <tb> <SEP> und <SEP> 3 <SEP> Allyl-H), <SEP> 7.43 <SEP> (s, <SEP> 1H, <SEP> Thiazol), <tb> <SEP> 7.76-8.75 <SEP> (m, <SEP> 5 <SEP> Lepidin-H0, <SEP> 9.05 <SEP> ("d", <tb> <SEP> J2.3=6Hz, <SEP> Lepidin-2-H). <tb> 49 <SEP> H <SEP> # <SEP> # <SEP> 0.23-0.9 <SEP> (m, <SEP> 4 <SEP> Cyclopropyl-H), <SEP> 1.1-1.6 <SEP> (m, <tb> <SEP> 1 <SEP> Cyclopropyl-H), <SEP> 3.15 <SEP> (s, <SEP> 3H, <SEP> Lepidin-CH3), <tb> <SEP> 3.05-3.95 <SEP> (AB, <SEP> J=19Hz, <SEP> 2H, <SEP> SCH2), <SEP> 4.28 <tb> <SEP> (d, <SEP> J=7.5Hz, <SEP> 2H, <SEP> CH2-Cyclopropyl), <SEP> 5.2-6.6 <tb> <SEP> (m, <SEP> 4H, <SEP> CH2N# <SEP> und <SEP> 2 <SEP> Lactam-H), <SEP> 7.43 <SEP> (s, <tb> <SEP> 1H, <SEP> Thiazol, <SEP> 7.79-8.74 <SEP> (m, <SEP> 5 <SEP> Lepidin-H), <tb> <SEP> 9.04 <SEP> ("d", <SEP> J2.3=6Hz, <SEP> Lepidin-2-H). <tb> 50 <SEP> H <SEP> CH2CF3 <SEP> # <SEP> 3.13 <SEP> (s, <SEP> 3H, <SEP> Lepidin-CH3), <SEP> 3.15-3.86 <SEP> (AB, <tb> <SEP> J=18Hz, <SEP> 2H, <SEP> SCH2), <SEP> 4.69 <SEP> (br. <SEP> q, <SEP> J=8Hz, <tb> <SEP> 2H, <SEP> CH2-CF3), <SEP> 5.26-6.68 <SEP> (m, <SEP> 4H, <SEP> CH2N# <SEP> und <tb> <SEP> 2 <SEP> Lactam-H), <SEP> 7.39 <SEP> (s, <SEP> 1H, <SEP> Thiazol), <SEP> 7.76-8.79 <tb> <SEP> (m, <SEP> 5 <SEP> Lepidin-H), <SEP> 9.04 <SEP> ("d", <SEP> J2.3=6Hz, <tb> <SEP> Lepidin-2-H). <tb> Tabelle 1 (Forts.) EMI37.1 Beispiel <SEP> RÚ <SEP> R <SEP> A <SEP> 1H-NMR <SEP> in <SEP> CF3CO2D <SEP> : <SEP> # <SEP> (ppm) <SEP> = <tb> 51 <SEP> H <SEP> CH2CF3 <SEP> # <SEP> 3.2-4.06 <SEP> (AB, <SEP> J=19Hz, <SEP> 2H, <SEP> SCH2), <SEP> 4.66 <SEP> (br.q, <tb> <SEP> J=8Hz, <SEP> 2H, <SEP> -CH2-CF3), <SEP> 5.23-6.53 <SEP> (m, <SEP> 4H, <tb> <SEP> CH2N# <SEP> und <SEP> 2 <SEP> Lactam-H), <SEP> 7.36 <SEP> (s, <SEP> 1H, <SEP> Thiazol), <tb> <SEP> 7.86-8.8 <SEP> (m, <SEP> 6 <SEP> Isochinolin-H), <SEP> 9.76 <SEP> (mc, <tb> <SEP> 1 <SEP> Isochinolin-H). <tb> 52 <SEP> H <SEP> -CH2C#CH <SEP> # <SEP> 2.58 <SEP> (mc, <SEP> 1H, <SEP> Propargyl-H), <SEP> 3.15 <SEP> (s, <SEP> 3H, <tb> <SEP> Lepidin-CH3), <SEP> 3.05-4.0 <SEP> (AB, <SEP> J=18Hz, <SEP> 2H, <SEP> SCH2), <tb> <SEP> 4.96 <SEP> (d, <SEP> J#1.5Hz, <SEP> 2H, <SEP> -CH2-C@CH), <SEP> 5.16-6.6 <tb> <SEP> (m, <SEP> 4H, <SEP> CH2N# <SEP> und <SEP> 2 <SEP> Lactam-H), <SEP> 7.39 <SEP> (s, <SEP> 1H, <tb> <SEP> Thiazol), <SEP> 7.75, <SEP> 8.75 <SEP> (m, <SEP> 5 <SEP> Lepidin-H), <SEP> 9.04 <tb> <SEP> ("d", <SEP> J=6Hz, <SEP> Lepidin-2H). <tb> 53 <SEP> H <SEP> -CH2-C#CH <SEP> # <SEP> 2.56 <SEP> (mc, <SEP> 1H, <SEP> Propargyl-H), <SEP> 3.13-4.1 <SEP> (AB, <tb> <SEP> J=1.9Hz, <SEP> 2H, <SEP> SCH2), <SEP> 4.95 <SEP> (d, <SEP> J#2Hz, <SEP> 2H, <tb> <SEP> -CH2-C#CH), <SEP> 5.15-6.55 <SEP> (m, <SEP> 4H, <SEP> CH2N# <SEP> und <tb> <SEP> 2 <SEP> Lactam-H), <SEP> 7.38 <SEP> (s, <SEP> 1H, <SEP> Thiazol), <SEP> 7.86-8.8 <tb> <SEP> (m, <SEP> 6 <SEP> Isochinolin-H), <SEP> 9.75 <SEP> (mc, <SEP> 1 <SEP> Isochinolin-H) <tb> Tabelle 1 (Forts.) EMI38.1 Beispiel <SEP> RÚ <SEP> R <SEP> A <SEP> 1H-MNR <SEP> in <SEP> CF3CO2D <SEP> : <SEP> # <SEP> (ppm) <SEP> = <tb> 54 <SEP> H <SEP> CH2CO2CH3 <SEP> 3 <SEP> 3.42 <SEP> und <SEP> 3.85 <SEP> (AB, <SEP> J=18Hz, <SEP> 2H, <SEP> SCH2), <SEP> 3.95 <tb> <SEP> (s, <SEP> 3H, <SEP> OCH3), <SEP> 5.02 <SEP> (s, <SEP> 2H, <SEP> OCH2), <SEP> 5.15-6.35 <tb> <SEP> (m, <SEP> 4H, <SEP> CH2N# <SEP> und <SEP> 2 <SEP> Lactam-H), <SEP> 7.41 <SEP> (s, <SEP> 1H, <tb> <SEP> Thiazol), <SEP> 7.95-8.65 <SEP> (m, <SEP> 5 <SEP> Chinolin-H), <tb> <SEP> 9.00-9.45 <SEP> (m, <SEP> 2 <SEP> Chinolin-H). <tb> 55 <SEP> H <SEP> CH2CO2C2H5 <SEP> # <SEP> 1.38 <SEP> (#, <SEP> J=7Hz, <SEP> 3H, <SEP> OEt), <SEP> 3.51 <SEP> und <SEP> 3.83 <tb> <SEP> (AB, <SEP> J=18Hz, <SEP> 2H, <SEP> SCH2), <SEP> 4.36 <SEP> (q, <SEP> J=7Hz, <tb> <SEP> 2H, <SEP> OEt), <SEP> 4.85-5.15 <SEP> (AB, <SEP> 2H, <SEP> OCH2), <SEP> 5.25-6.35 <tb> <SEP> (m, <SEP> 4H, <SEP> CH2Në <SEP> und <SEP> 2 <SEP> Lactam-H), <SEP> 7.39 <SEP> (s, <tb> <SEP> 1H, <SEP> Thiezol), <SEP> 7.85-8.80 <SEP> (m, <SEP> 6 <SEP> Isochinolin-H), <tb> <SEP> 9.78 <SEP> (mc, <SEP> 1 <SEP> Isochinolin-H). <tb> 56 <SEP> H <SEP> CH2CO2H <SEP> # <SEP> 3.48 <SEP> und <SEP> 3.92 <SEP> (AB, <SEP> J=18Hz, <SEP> 2H, <SEP> SCH2), <tb> <SEP> 4.9-5.2 <SEP> (bs, <SEP> 2H, <SEP> OCH2L, <SEP> 5.23-6.45 <SEP> (m, <SEP> 4H, <tb> <SEP> CH2N# <SEP> und <SEP> 2 <SEP> Lactam-H), <SEP> 7.43 <SEP> (s, <SEP> 1H, <SEP> Thiazol), <tb> <SEP> 7.85-8.65 <SEP> (m, <SEP> 5 <SEP> Chinolin-H), <SEP> 8.95-9.43 <tb> <SEP> (m, <SEP> 2 <SEP> Chinolin-H). <tb> Tabelle 1 (Forts.) EMI39.1 Beispiel <SEP> RÚ <SEP> R <SEP> A <SEP> 1H-NMR <SEP> in <SEP> CF3CO2D <SEP> : <SEP> # <SEP> (ppm) <SEP> = <tb> 57 <SEP> H <SEP> C(CH3)2CO2H <SEP> # <SEP> 1.77 <SEP> (s, <SEP> 6H, <SEP> zweimal <SEP> CH3), <SEP> 3.50 <SEP> und <SEP> 3.87 <tb> <SEP> (AB, <SEP> J=18Hz, <SEP> 2H, <SEP> SCH2), <SEP> 5.25-6.50 <SEP> (M, <SEP> 4h, <tb> <SEP> CH2N# <SEP> und <SEP> 2 <SEP> Lactam-H), <SEP> 7.40 <SEP> (s, <SEP> 1H, <SEP> Thia <SEP> zol), <SEP> 7.55-8.75 <SEP> (m, <SEP> 6 <SEP> Isochinolin-H), <SEP> 9.75 <tb> <SEP> (mc, <SEP> 1 <SEP> Isochinolin-H). <tb> 58 <SEP> H <SEP> -CH(CH3)CO2H <SEP> # <SEP> 1.75 <SEP> (br. <SEP> d, <SEP> J=7Hz, <SEP> 3H, <SEP> CH3-CH), <SEP> 3.1-3.95 <tb> <SEP> (AB, <SEP> J=18Hz, <SEP> 2H, <SEP> SCH2), <SEP> 4.9-6.55 <SEP> (m, <SEP> 5H, <tb> <SEP> CH2N#, <SEP> 2 <SEP> Lactam-H <SEP> und <SEP> CH-CH3), <SEP> 7.34 <SEP> (s. <SEP> 1H, <tb> <SEP> Thiazol), <SEP> 7.79-8.68 <SEP> (m, <SEP> 5 <SEP> Chinolin-H), <tb> <SEP> 8.91-9.3 <SEP> (m, <SEP> 2 <SEP> Chinolin-H). <tb> 59 <SEP> H <SEP> # <SEP> # <SEP> 1.95-3.0 <SEP> (m, <SEP> 6 <SEP> Cyclobutyl-H), <SEP> 3.17-4.06 <tb> <SEP> (AB, <SEP> J=18Hz, <SEP> 2H, <SEP> SCH2), <SEP> 5.15-6.55 <SEP> (m, <SEP> 4H, <tb> <SEP> CH2N# <SEP> und <SEP> 2 <SEP> Lactam-H), <SEP> 7.38 <SEP> (s, <SEP> 1H, <SEP> Thia <SEP> zol), <SEP> 7.63-8.83 <SEP> (m, <SEP> 6 <SEP> Isochinolin-H), <tb> <SEP> 9.77 <SEP> (mc, <SEP> 1 <SEP> Isochinolin-H). <tb> Tabelle 1 (Forts.) EMI40.1 Beispiel <SEP> RÚ <SEP> R <SEP> A <SEP> 1H-NMR <SEP> in <SEP> CF3CO2D <SEP> : <SEP> # <SEP> (ppm) <SEP> = <tb> 60 <SEP> H <SEP> # <SEP> # <SEP> 1.63-2.7 <SEP> (m, <SEP> 8 <SEP> Cyclopentyl-H), <SEP> 3.2-4.13 <tb> <SEP> (AB, <SEP> J=19Hz, <SEP> 2H, <SEP> SCH2), <SEP> 5.26-6.56 <SEP> (m, <tb> <SEP> 4H, <SEP> CH2N# <SEP> und <SEP> 2 <SEP> Lactam-H), <SEP> 7.36 <SEP> (s, <SEP> 1H, <tb> <SEP> Thiazol), <SEP> 7.7-8.83 <SEP> (m, <SEP> 6 <SEP> Isochinolin-H), <tb> <SEP> 9.76 <SEP> (mc, <SEP> 1 <SEP> Isochinolin-H). <tb>

Claims: P a t e n t a n s p r ü c h e : 1. Cephemderivated der allgemeinen Formel I EMI41.1 und deren physiologisch verträglichen Saureadditions- salze, worin bedeuten R1 wasserstoff oder Halogen, Wasserstoff oder Methoxy, R3 Wasserstoff, gegebenenfalls substituiertes C1-C6- Alkyl, gegebenenfalls substituiertes C2-C6-Alkenyl, C2-C6-Alkinyl, C3-C7-Cycloalkyl, C3-C7-Cycloalkyl C1-C4-alkyl, C4-C7-Cycloalkenyl, die Gruppe (CH2)n EMI41.2 worin m oder n jeweils O oder 1, R4 und R5 gleich oder verschieden sein können und Wasserstoff, Aryl, eine C1-C4-Alkylgruppe, oder zusammen mit dem Kohlenstoff, an das sie ge bunden sind, eine Methylen- oder eine C3-C7-Cyclo- alkylidengruppe bilden, wobei Alkyl und Cycloalkyl noch weiter ein- oder mehrfach substituiert sein kön nen; R6 eine Gruppe -C02R7, in der R Wasserstoff, C1-C4-Alkyl, -CH2OC1-C4-Alkyl, -CH2OOC-C1-C4-Alkyl, oder ein Äquivalent eines Alkabimetalls, Erdalkali metalls, Ammonium oder einer organischen Aminbase bedeutet; eine Nitrilgruppe oder eine Carbamoylgruppe -CONH2, die am Stickstoff ein- oder zweimal substi tuiert sein kann, A einen Chinolinium oder einen Isochinoliniumrest, die jeweils auch ein- oder mehrfach, gleich oder verschie den substituiert sein können durch C1-C6-Alkyl, das auch substituiert sein kann, C1-C6-Alkoxy, Halogen, Trifluormethyl oder Hydroxy, und in der die R O-Gruppe in syn-Position steht. 2. Verfahren zur erstellung von Verbindungen der Formel I und ihrer physiologisch verträglichen Säureadditions salze, dadurch gekennzeichnet, dass man a) eine Verbindung der allgemeinen Formel II EMI42.1 oder deren Salze oder ein reaktionsfähiges Derivat der Verbindung II worin R1, R2 und R3 die obenge nannte Bedeutung haben und R8 eine Amino- oder eine geschützte Aminogruppe bedeutet und R9 eine durch Chinolin, Isochinolin oder substituierte Chinoline oder Isochinoline, die den Resten A der Formel I ent sprechen, austauschbare Gruppe bedeutet, mit Chinolin, Isochinolin oder einem ihrer Derivate umsetzt und o() eine gegebenenfalls vorhandene Schutzgruppe ab spaltet und B) falls erforderlich, das erhaltene Produkt in ein physiologisch verträgliches Säureadditionssalz überführt, oder b) eine 7-Amino-cephemaerbindung der allgemeinen Formel III EMI42.2 oder deren Säureadditionssalze, worin R und A die obengenannte Bedeutung haben, wobei die Aminogruppe auch in Form eines reaktionsfähigen Derivats vor liegen kann, mit einer 2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2- syn-oximinoessigsäure der allgemeinen Formel IV, EMI43.1 worin R1, R3 und R8 die obige Bedeutung besitzen, oder mit einem aktivierten"Derivat dieser Verbindung umsetzt und 4) eine gegebenenfalls vorhandene Schutzgruppe ab spaltet und B) falls erforderlich, das erhaltene Produkt in ein physiologisch verträgliches Säureadditionssalz überführt. 3. Verfahren gemäss Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass der nucleophile Austausch des Substituenten R9 in Gegen wart von Neutralsalzionen, insbesondere von Jodid- oder Thiocyanationen erfolgt. 4. Verfahren gemäss Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass der nucleophile Austausch des Substituenten R9 in Gegen wart der dem Rest A zugrundeliegenden Base und von Tri methyljodsilan erfolgt. 5. Gegen bakterielle Infektionen wirksame pharmazeutische Präparate, gekennzeichnet, durch einen Gehalt an Cephem derivaten der allgemeinen Formel 1. 6. Verfahren zur Herstellung von gegen bakterielle In fektionen wirksamen pharmazeutischen Präparate, dadurch gekennzeichnet, dass ein Cephederivat der allgemeinen Formel 1 gegebenenfalls mit pharmazeutisch ubiichen Träger stoffen, Verdünnungsmitteln oder Puffersubstanzen in eine pharmazeutisch geeignete Verabreichungsform gebracht wird. T. Verwendung von Oephemderivaten der allgemeinen Formel 1 zur Bekämpfung bakterieller Infektionen. 8. Cephemderivate gemäss Anspruchs 1, dadurch gekennzeichnet, dass in der allgemeinen Formel I R1 für Wasserstoff und Halogen, R2 für Wasserstoff, R3 für C1-C4-Alkyl und A für Chinolin oder Isochinolin steht. 9. Cephemderivate gemäss Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass Halogen für Chlor und die C1-C4-Alkylgruppe für Methyl oder Äthyl steht. Patentansprüche für Österreich: 1. Verfahren zur Herstellung von Cephemderivaten der all gemeinen Formel 1 EMI45.1 und ihrer physiologisch verträglichen Säureadditionssalze, worin bedeuten R1 Wasserstoff.oder Halogen, R2 Wasserstoff oder Methoxy, R3 Wasserstoff, gegebenenfalls substituiertes C1-C6- Alkyl, gegebenenfalls substituiertes C2-C6-Alkenyl, C2-C6-Alkinyl, C3-C7-Cycloalkyl, C3-C7-Cycloalkyl- 37 C@-C@-alkyl, C4-C7-Cycloalkenyl, 1 u die Gruppe-(CH2) EMI45.2 worin m oder n jeweils Ooder 1, R4 und R5 gleich oder verschieden sein können und Wasserstoff, Aryl, eine C1-C4-Alkylgruppe, oder zusammen mit dem Kohlenstoff, an das sie ge bunden sind, eine Methylen- oder eine C3-C7-Cyclo alkylidengruppe bilden, wobei Alkyl und Cycloalkyl noch weiter ein- oder mehrfach substituiert sein können ; R6 eine Gruppe -CO2R7, in der R7 Wasserstoff, C1-C4-Alkyl, -CH2OC1-C4-Alkyl, -CH2OOC-C1-C4-Alkyl, oder ein Äquivalent eines Alkalimetalls, Erdalkali metalls, Ammonium oder einer organischen Aminbase bedeutet; eine Nitrilgruppe oder eine Carbamoylgruppe -CONH2, die am Stickstoff ein- oder zweimal stubsti tuiert sein kann, A einen Chinolinium oder einen Isochinoliniumrest, die jeweils auch ein- oder mehrfach, gleich oder verschie den substituiert sein können durch C1-C6-Alkyl, das auch substituiert sein kann, C1-C6-Alkoxy, Halogen, Trifluormethyl oder Hydroxy, und in der die R30-Gruppe in syn-Position steht, dadurch gekennzeichnet, dass man a) eine Verbindung der allgemeinen Formel II EMI46.1 oder deren Salze oder ein reaktionsfähiges Derivat der Verbindung II worin R11 R2 und R3 die obenge nannte Bedeutung haben und R8 eine Amino- oder eine geschützte Aminogruppe bedeutet und R9 eine durch Chinolin, Isochinolin oder substituierte Chinoline oder Isochinoline, die den Resten A der Formel I ent sprechen, austauschbare Gruppe bedeutet, mit Chinolin, Isochinolin oder einem ihrer Derivate umsetzt und oU eine gegebenenfalls vorhandene Schutz gruppe ab spaltet und B) falls erforderlich, das erhaltene Produkt in ein physiologisch verträgliches Säureadditionssalz überführt, oder b) eine 7-Amino--cephemverbindung der allgemeinen Formel III EMI46.2 oder deren Säureadditionssalze, worin R2 und A die obengenannte Bedeutung haben, wobei die Aminogruppe auch in Form eines reaktionsfähigen Derivats vor liegen kann, mit einer 2-(2-Aminothiazol-4-yl3-2- syn-oximinoessigsäure der allgemeinen Formel IV, EMI47.1 worin R1, R3 und R8 die obige Bedeutung besitzen, oder mit einem aktivierten Derivat dieser Verbindung um setzt und z eine gegebenenfalls vorhandene Schutzgruppe ab spaltet und B) falls erforderlich, das erhaltene Produkt in ein physiologisch verträgliches Säureadditionssalz überführt. 2. Verfahren gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass der nucleophile Austausch des Substituenten R9 in Gegen wart von Neutralsalzionen, insbesondere von Jodid- oder Thiocyanationen erfolgt. 3. Verfahren gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass der nucleophile Austausch des Substituenten R9 in Gegen wart der dem Rest A zugrundeliegenden Base und von Tri methyljodsilan erfolgt. 4. Gegen bakterielle Infektionen wirksame pharmazeutische Präparate, gekennzeichnet, durch einen Gehalt an Cephem derivaten der allgemeinen Formel I. 5. Verfahren zur Herstellung von gegen bakterielle In fektionen wirksamen pharmazeutischen Präparaten, dadurch gekennzeichnet, dass ein Cephemderivat der allgemeinen Formel I gegebenenfalls mit pharmazeutisch üblichen Trägerstoffen, Verdünnungsmitteln oder Puffersubstanzen in eine pharmazeutisch geeignete Verabreichungsform gebracht wird. 6. Verwendung von Cephemdcrivaten der allgemeinen Formel I zur Bekämpfung bakterieller Infektionen. 7. Verfahren gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass in der allgemeinen Formel 1 R1 für Wasserstoff und 3 Halogen, R2 für Wasserstoff, R3 für C1-C4-Alkyl und A für Chinolin oder Isochinolin steht. 8. Verfahren gemäss Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass Halogen für Chlor und die C1-C4-Alkylgruppe für Methyl oder Äthyl steht.

Inventors: DURCKHEIMER, WALTER, DR., KIRRSTETTER, REINER, DR., KLESEL, NORBERT, DR., LATTRELL, RUDOLF, DR., SCHWAB, WILFRIED, DR., Dürckheimer, Walter, Dr.
Applicants: HOECHST AKTIENGESELLSCHAFT
Application year: 1983
Main classification: C07D501
IPC codes: A61K31, A01N43, A61P31, C07D501