PYRIMIDINETHIOALKYL PYRIDINE DERIVATIVES, PROCESS FOR THEIR PREPARATION AND MEDICINES CONTAINING THESE COMPOUNDS

Abstract: 1. Claims for the contracting states : BE, CH, DE, FR, GB, IT, LI, LU, NL, SE Pyrimidine-thioalkylpyridine derivatives corresponding to the general formula see diagramm : EP0124630,P12,F5 wherein R1 to R4 denote, independently of one another, hydrogen, C1 -C4 alkyl, halogen, amino or hydroxyl groups, R5 denotes a free electron pair or a C1 to C4 alkyl group, X denotes a halogen atom when R5 denotes a C1 -C4 alkyl group, m has the value 0 or 1, and the pyrimidine-thioalkyl group is attached in the 2-, 3- or 4-position of the pyridine ring, and their therapeutically acceptable acid addition salts. 1. Claims for the contracting state : AT Process for the preparation of pyrimidine- thioalkylpyridine derivatives corresponding to the general formula I see diagramm : EP0124630,P13,F1 wherein R1 to R4 denote, independently of one another, hydrogen, C1 -C4 alkyl, halogen, amino or hydroxyl groups, R5 denotes a free electron pair or a C1 -C4 -alkyl group, X stands for a halogen atom when R5 stands for a C1 -C4 alkyl group, m has the value 0 or 1, and the pyrimidine-thioalkyl group is attached in the 2-, 3- or 4-position of the pyridine ring, and their therapeutically acceptable acid addition salts, characterised in that a) for the preparation of compounds corresponding to the general formula I in which m has the value 0, a compound corresponding to formula II see diagramm : EP0124630,P13,F4 wherein R1 and R2 have the meaning indicated above and Me stands for an alkali metal atom is reacted with a picolyl chloride hydrohalide corresponding to the general formula III see diagramm : EP0124630,P13,F6 wherein Hal denotes a halogen atom and in which the chloromethyl group is in the 2, -3- or 4-position of the pyridine group and R3 and R4 have the meaning indicated above, in the aqueous alcoholic alkali metal hydroxide solution, the alkali metal hydroxide being present in excess of the stoichiometric quantity, or in that b) for the preparation of compounds in which m has the value 1, a compound corresponding to the general formula IV see diagramm : EP0124630,P13,F8 wherein R1 to R4 have the meanings indicated above, has added thereto an aquimolar proportion of an oxidising agent in an inert solvent and the resulting sulphinyl compound corresponding to the general formula V see diagramm : EP0124630,P14,F2 is isolated, or c) for the preparation of compounds in which m has the value 0, a pyrimidine-thioalkylpyridine derivative corresponding to the general formula IV see diagramm : EP0124630,P14,F3 wherein R1 to R4 have the meanings indicated above is reacted in a solvent with an equimolar quantity of an alkyl halide to form a compound corresponding to the general formula VI see diagramm : EP0124630,P14,F4 and d) optionally the compound obtained in a) to c) is converted into a physiologically acceptable salt.

Description: BESCHREIBUNG Die Erfindung betrifft neue Pyrimidin-Thioalkylpyridin-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel. Die erfindungsgemässen neuen Verbindungen zeichnen sich überraschenderweise durch eine hohe bronchosekretolytische und mukolytische sowie durch eine entzündungshemmende Wirkung aus, die therapeutisch nutzbar ist. Bekanntlich ist die Viskositätsverringerung des Sputums durch Arzneimittel bei der Behandlung von akuten und chronischen Bronchialerkrankungen (zum Beispiel Infektionen der Atemwege, asthmatischen Beschwerden, obstruktiven Erkrankungen und dgl.) ein wichtiges therapeutisches Ziel. Für diese Krankheitsbilder sind Arzneimittel unterschiedlicher Art bekannt. Sie unterscheiden sich durch ihre lokale bzw. systemische Wirksamkeit. Zur lokal wirksamen Arzneimittelgruppe zählt u.a. N-Acetylcystein. Zu den systemisch wirksamen Vertretern - und in der Therapie der Bronchialerkrankung etabliertes Bronchosekretolytikum - gehört zum Beispiel Ambroxol, d.h. trans-4-(2-Amino-3,5-dibrombenzyl)aminocyclohexanol. Diese Verbindung wird beispielsweise in der DE-PS 1 593 579 beschrieben. Aufgabe der Erfindung ist es, neue bronchosekretolytische und mukolytisch wirkende Verbindungen zur Verfügung zu stellen, deren orale und parenterale Wirksamkeit gegenüber anerkannt guten Wirkstoffen gleicher Wirkungsrichtung, wie zum Beispiel Ambroxol, wesentlich verbessert ist. Diese Aufgabe wird durch die Erfindung gelöst. Gegenstand der Erfindung sind daher neue Pyrimidin-Thioalykpyridin-Derivate der allgemeinen Formel I EMI2.1 in der R1 bis R4 unabhängig voneinander für Wasserstoff, niedere Alkyl-, Halogen-, Amino- oder Hydroxygruppen stehen, R5 ein freies Elektronenpaar oder eine niedere Alkylgruppe bedeutet, X im Falle, dass R5 eine niedere Alkylgruppe bedeutet, ein Halogenatom darstellt, m den Wert 0 oder 1 hat, wobei die Bindung der Pyrimidin-Thioalkylgruppe in 2-, 3- oder 4-Stellung des Pyridinrings erfolgt ist, sowie ihre therapeutisch verträglichen Säureadditionssalze. In der allgemeinen Formel I bedeuten R1 und R2 unabhängig voneinander insbesondere Wasserstoffatome, niedere Alkyl-, Amino- oder Hydroxygruppen. Niedere Alkylgruppen sind geradkettige oder verzweigtkettige Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, wie zum Beispiel Methylgruppen, Ethylgruppen, Isopropylgruppen und Butylgruppen, vorzugsweise Methylgruppen. Wenn einer der Substituenten R1 und R2 ein Wasserstoffatom ist, dann ist die andere Gruppe in 4- oder 5-Stellung bzw. 5- oder 6-Stellung am Pyrimidinring gebunden, wobei in diesem Fall für R1 die 4-Stellung und R2 die 6-Stellung bevorzugt wird. Wenn beide Gruppen R1 und R2 andere Reste als Wasserstoffatome sind, dann können sie in 4-5-, 5-6- oder 4-6-Stellung vorliegen, wobei die 4-6-Stellung bevorzugt wird. R3 bedeutet in der allgemeinen Formel I insbesondere ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkylgruppe (wie oben de fixiert) vorzugsweise eine Methylgruppe. R4 steht insbesondere für ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom oder eine niedere Alkylgruppe (wie oben definiert). Halogenatome sind zum Beispiel Fluoratome, Chloratome, Bromatome und Jodatome, vorzugsweise Chloratome. R4 kann je nach Substitution der Pyrimidin-Thioalkylgruppe (Formel Ia) in den Positionen 2, 3, 4, 5 und 6 des Pyridinrings gebunden sein (d.h. in o-, m- oder p-Stellung zum Stickstoffatom), wobei die 2- und 6-Stellung (d.h. die o- Stellung) bevorzugt wird. In der allgemeinen Formel I bedeutet R5 ein freies Elektronenpaar oder eine niedere Alkylgruppe (wie oben definiert), vorzugsweise eine Methyl- oder Ethylgruppe. Im Falle, dass R5 eine Alkylgruppe bedeutet, steht X für ein Halogenatom, wie zum Beispiel Chlor-, Brom- oder Jodatom, vorzugsweise ein Jodatom. In der allgemeinen Formel 1 hat m den Wert 0 oder 1. Wie oben definiert, kann die Pyrimidin-Thioalkylgruppe der allgemeinen Formel Ia EMI3.1 in 2-, 3- oder 4-Stellung des Pyridinrings gebunden sein, wobei die 3-Stellung bevorzugt wird. Die Verbindungen der allgemeinen Formel I (R3 = H, m = 0, R5 = freies Elektronenpaar) können in verschiedenen tautomeren Formen vorliegen, wie zum Beispiel: EMI4.1 Weiterhin existieren für die Fälle, dass R3 für Alkyl steht, m den Wert 0 hat und R3 für Wasserstoff steht und m den Wert 1 hat, Racemate, die durch geeignete chirale Reagenzien, wie zum Beispiel optisch aktive Weinsäure, in ihre Enantiomeren zerlegt werden können. Im Falle, dass R3 für Alkyl steht und m den Wert 1 hat, existieren Diastereomerenpaare, die, falls gewünscht, durch fraktionierte Kristallisation in die Diastereomeren zerlegt werden können. Deshalb umfassen die erfindungsgemässen Verbindungen auch alle diese oben genannten isomeren Formen. Die Verbindungen der allgemeinen Formel I bilden leicht Säureadditionssalze, zum Beispiel Mono-, Di- und Triadditionssalze, wie beispielsweise Hydrochloride, Hydrobromide, Sulfate, Acetate, Maleinate, Maleate, Fumarate, Oxalate, Methansulfonate, Tartrate-, Citrate, Succinate und Embonate etc. Die erfindungsgemässen Verbindungen (m = 0 und R5 = freies Elektronenpaar) können durch ein Verfahren hergestellt werden, das dadurch gekennzeichnet ist, dass man in an sich bekannter Weise ein Thiolat der allgemeinen Formel II EMI4.2 in der R1 und R2 die oben angegebene Bedeutung hat und Me für ein Alkaliatom steht, mit einem Picolylchlorid-Hydrohalogenid der allgemeinen Formel III EMI5.1 worin Hal ein Halogenatom bedeutet und in der die Chlormethylgruppierung in 2-, 3- oder 4-Stellung des Pyridinrests steht und R3 und R4 die oben angegebenen Bedeutungen haben, in der wässrig-alkoholischen Alkalihydroxidlösung, wobei das Alkalihydroxid im Uberschuss über die stöchiometrische Menge vorliegt, zu einer Verbindung der allgemeinen Formel IV umsetzt EMI5.2 und gegebenenfalls die so erhaltene freie Base in ein therapeutisch verträgliches Säureadditionssalz umwandelt. In der Formel II bedeutet Me ein Alkaliatom, beispielsweise ein Kalium- oder Natriumatom, wobei ein Natriumatom bevorzugt wird. In der allgemeinen Formel III bedeutet Hal ein Halogenatom, beispielsweise ein Chlor- oder Bromatom, vorzugsweise ein Chloratom. Die Umsetzung findet in einer wässrig-alkoholischen Alkalihydroxidlösung statt, wobei das Alkalihydroxid im Uberschuss über die stöchiometrische Menge, vorzugsweise in mindestens der doppelten äquimolaren Menge, vorliegt. Als wässrig-alkoholische Lösung kommt vorzugsweise eine wässrig-ethanolische Lösung in Betracht. Als Alkalihydroxid wird Natriumiydroxid bevorzugt. Bei der Umsetzung geht man zweckmässig so vor, dass man das Thiolat der allgemeinen Formel II bei 0 bis 50C in der wässrig-alkoholischen Alkalihydroxidlösung auflöst und anschliessend mit der äquimolaren Menge der Picolylchlorid-Hydrohalogenidverbindung, gelöst in wässrig-alkoholischer, vorzugsweise wässrig-ethanolischer, Lösung 2 bis 6 Stunden1 vorzugsweise 4 Stunden, bei Raumtemperatur zur Umsetzung bringt. Aufgrund des angewendeten stöchiometrischen Uberschusses des Alkalihydroxids wird die freie Base erhalten, die sodann in üblicher Weise durch Umsetzung mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure in ein therapeutisch verträgliches Salz umgewandelt werden kann. Die weiterhin erfindungsgemässen Verbindungen (m = 1 und R5 = freies Elektronenpaar) können durch ein Verfahren hergestellt werden, das dadurch gekennzeichnet ist, dass man in an sich bekannter Weise eine Verbindung der allgemeinen Formel IV EMI6.1 in der R1, R2, R3 und R4 die oben angegebenen Bedeutungen haben, in inerten Lösungsmitteln, wie Halogenkohlenwasserstoffen, vorzugsweise Methylenchlorid, mit einem äquimolaren Anteil eines Oxidationsmittels, wie zum Beispiel Kaliumpermanganat, Wasserstoffperoxid oder m-Chlorperbenzoesäure, vorzugsweise m-Chlorperbenzoesäure, umsetzt. Die Umsetzung erfolgt bei 20 bis 300C, vorzugsweise bei 250C, indem man innerhalb von 10 bis 15 Minuten einen äquimolaren Anteil von m-Chlorperbenzoesäure, gelöst in Methylenchlorid, zutropft. Die Aufarbeitung der Reaktionslösung und die Iso lierung der Verbindungen der allgemeinen Formel V EMI7.1 erfolgen in üblicher Weise. Die erhaltene freie Base wird sodann, wie oben beschrieben, mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure in ein therapeutisch verträgliches Salz umgewandelt. Die weiterhin erfindungsgemässen Verbindungen (m = 0, R5 niederes Alkyl, X = Halogen) können durch ein Verfahren hergestellt werden, das dadurch gekennzeichnet ist, dass man in an sich bekannter Weise eine Verbindung der allgemeinen Formel IV EMI7.2 in der R1, R2, R3 und R4 die oben angegebenen Bedeutungen haben, in Aceton mit einem äquimolaren Anteil Alkylhalogenid versetzt, vorzugsweise Alkyljodid, und eine Stunde unter Rückflusstemperatur reagieren lässt. Die Isolierung der Verbindung der allgemeinen Formel VI EMI7.3 in der R1 bis R5, m und X die oben angegebenen Bedeutungen haben, erfolgt durch Einengen der Reaktionslösung und Kristallisation des entstandenen Produkts in einem alkoholischen Lösungsmittel, vorzugsweise in Isopropanol. Die erfindungsgemässen Verbindungen zeichnen sich durch eine überraschend verbesserte bronchosekretolytische und mukolytische Wirkung aus, so dass sie für die Therapie in wesentlich kleineren Mengen als bekannte Wirkstoffe dosiert werden können. Zusätzlich konnte bei den erfindungsgemässen Verbindungen ein antiphlogistisches Wirkprofil nachgewiesen werden. So zeigen zum Beispiel Verbindungen der allgemeinen Formel I, bei denen R1 eine in 4-Stellung des pyrimidinrings gebundene Hydroxygruppe ist, R2 ein Wasserstoffatom darstellt oder R1 und R2 jeweils eine in 4- bzw. 6-Stellung des Pyrimidinrings gebundene Aminogruppe darstellen, R3 und R4 jeweils ein Wasserstoffatom sind, R5 ein freies Elektronenpaar darstellt und m den Wert 0 hat, wobei die Pyrimidin Thioalkylgruppe in 3-Stellung des Pyrimidinrings gebunden ist, eine antiphlogistische Aktivität. Demgemäss könnte die Verwendung dieser Verbindungen als antiphlogistische, d.h. entzündungshemmende, Mittel in Betracht gezogen werden. Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist daher eine pharmazeutische Zubereitung bzw. ein Arzneimittel mit bronchosekretolytischer und mukolytischer Wirkung, die bzw. das neben üblichen Hilfs- und Trägerstoffen wenigstens ein Pyrimidin-Thioalkylpyridin-Derivat der all gemeinen Formel I enthält. Die erfindungsgemässe pharmazeutische Zubereitung kann für alle Arten von Bronchialerkrankungen, beispielsweise akute und chronische Atemwegserkrankungen, zur Nachbehandlung von chirurgischen Eingriffen in den Atemwegen sowie bei allen Prozessen, bei denen eine Verflüssigung des Bronchialschleims wünschenswert ist, verwendet werden. Die erfindungsgemäss verwendete Verbindung wird vorzugsweise oral verabreicht. Gewöhnlich beträgt die orale Tagesdosis 0.01 bis 0.2 g, vorzugsweise 0,02 bis 0.1 g, die in einer oder mehreren Tagesdosen verabreicht werden kann. Im Einzelfall kann es gegebenenfalls erforderlich sein, von den genannten Mengen abzuweichen, und zwar in Abhängigkeit vom individuellen Verhalten gegenüber dem Wirkstoff bzw. der Art seiner Formulierung und dem Zeitpunkt bzw. Intervall, zu welchem die Verabreichung erfolgt. So gibt es zum Beispiel Fälle, wo mit weniger als der oben genannten Mindestmenge ausgekommen werden kann, während in anderen Fällen die genannte obere Grenze überschritten werden muss. Im Falle der Applikation grösserer Mengen kann es empfehlenswert sein, diese in mehreren Einzelgaben über den Tag zu verteilen. Für die orale Verabreichung kann der Wirkstoff beispielsweise in Form von Kapseln formuliert werden, die durch herkömmliche Massnahmen mit pharmazeutisch annehmbaren Exzipientien, z.B. Bindemitteln (wie vorgelatinisierter Maisstärke, Polyvinylpyrrolidon oder Hydroxypropylmethylcellulose); Füllstoffen (wie Lactose, mikrokristalline Cellulose oder Calciumphosphat); Schmiermitteln (wie Magnesiumstearat, Talk oder Kieselsäure); Sprengmitteln (z.B. Kartoffelstärke oder Natriumstärkeglykollat); oder Befeuchtungsmitteln (z.B. Natriumlaurylsulfat), hergestellt werden. Die Kapseln können nach bekannten Methoden beschichtet werden. Flüssige Zubereitungen für die orale Verabreichung oder für ein direktes Einträufeln können beispielsweise die Form von Lösungen, Sirups oder Suspensionen haben, oder sie können als Trockenprodukt zur Rekonstitution mit Wasser oder einem anderen geeigneten Träger vor dem Gebrauch präsentiert werden. Solche flüssigen Zubereitungen können durch herkömmliche Massnahmen mit pharmazeutisch annehmbaren Additiven, z.B. Suspendierungsmitteln (wie Sorbitsirup, MethylcellulOse oder hydrierten essbaren Fetten); Emulgierungsmitteln (z.B. Lecithin oder Acacia); nichtYässrigen Trägern (z.B. Mandelöl, ölige Ester oder Ethylalkohol); und Konservierungsmitteln (z.B. Methyl- oder propyl-p-hydroxybenzoaten oder Sorbinsäure) hergestellt werden. Für die bukkale Verabreichung können die Zubereitungen in Form von Tabletten oder Lutschpastillen, die auf herkömmliche Weise formuliert werden, vorliegen. Die erfindungsgemäss verwendete Verbindung kann für die parenterale Verabreichung durch Injektion oder für die Infusion formuliert werden. Zubereitungen für die Injektion können in Einheitsdosisform, z.B. in Ampullen oder in Viel-Dosen-Behältern, mit einem zugegebenen Konservierungsstoff vorliegen. Die Zubereitungen können auch solche Formen, wie Suspensionen, Lösungen oder Emulsionen in öligen oder wässrigen Trägern einnehmen, und sie können Formulierungsmittel, wie Suspendierungs-, Stabilisierungs- und/oder Di spergi erungsmi ttel, enthalten. Alternativ kann der Wirkstoff auch in Pulverform zur Rekonstitution mit einem geeigneten Träger, z.B. sterilem, pyrogenfreiem Wasser, vor dem Gebrauch vorliegen. Zur Verabreichung durch Inhalieren wird die erfindungsgemäss verwendete Verbindung geeigneterweise in Form eines Aerosolsprays aus unter Druck gesetzten Packungen oder Zerstäubern unter Verwendung eines geeigneten Treibmittels, z.B. Dichlordifluormethan, Trichlorfluormethan, Dichlortetrafluorethan, Kohlendioxid oder eines anderen geeigneten Gases, abgegeben.Im Falle eines unter Druck gesetzten Aerosols kann die Dosiseinheit in der Weise bestimmt werden, dass ein Ventil zur Abgabe einer dosierten Menge vorgcsehen ist. Pharmakologische Untersuchungen haben ergeben, dass die erfindungsgemäss verwendeten Pyrimidin-Thioalkylpyridin-Derivate gegenüber dem bekannten Ver- gleichsprodukt Ambroxol überlegene bronchosekretolytische und mukolytische Eigenschaften aufweisen. Im einzelnen wurden folgende Untersuchungen durchgeführt. 1. Pharmakodynamik 1.1. Sekretstimulierende Aktivität Bronchosekretolytisch wirksame Verbindungen fördern die tracheale Ausscheidung von Phenol rot (Chronic Bronchitits Research Group, Chinese Medical Journal 3 : 259, 1977). Die Steigerung der trachealen Phenolrot-Ausscheidung ist ein Mass der bronchosekretolytischen Wirkung. Diese Wirkung der Prüfsubstanzen wurde nach oraler Verabreichung an wachen Mäusen untersucht. Die in der Tabelle I angegebenen ED50-Werte wurden anhand der Regressions kurven berechnet. Tabelle EMI11.1 <tb> <SEP> Verbindung <SEP> ED50 <SEP> (mg/kg) <tb> Ambroxol <SEP> 250 <tb> Beispiel <SEP> 1 <SEP> 5 <tb> Beispiel <SEP> 2 <SEP> 100 <tb> Beispiel <SEP> 3 <SEP> 2 <tb> Beispiel <SEP> 4 <SEP> . > 100 <SEP> <tb> Beispiel <SEP> 5 <SEP> 15 <tb> Beispiel <SEP> 6 <SEP> 2 <tb> Beispiel <SEP> 7 <SEP> 15 <tb> Beispiel <SEP> 8 <SEP> > <SEP> 100 <tb> Beispiel <SEP> 9 <SEP> 2 <tb> Beispiel <SEP> 10 <SEP> 100 <tb> Beispiel <SEP> 11 <SEP> 10 <tb> Beispiel <SEP> 12 <SEP> 1 <tb> Beispiel <SEP> 13 <SEP> 70 <tb> 1.2 Entzündungshemmende Aktivität Die entzündungshemmenden Eigenschaften der erfindungsgemässen Ver bindungen wurden mit Hilfe des Carrageenin-Udem-Tests an männlichen Ratten (130 - 160 g Durchschnittsgewicht, SIV 50, Fa. Ivanovas, Kisslegg) durchgeführt. Dabei wurde die Hemmung der durch Carrageenin gesetzten Entzündung (Udembildung) an der rechten Hinterpfote gemessen. Die Prüfsubstanzen wurden 30 Minuten vor der Carrageenininjektion mit einer Schlundsonde intragastral verabreicht. Die Ergebenisse sind in Tabelle II angegeben. (Higgs et.al. European Journal of Pharmacology 66, 81 - 86 (1980) Tabelle II EMI12.1 <tb> Verbindung <SEP> Appl. <SEP> Menge <SEP> Hemmung <tb> <SEP> mg/kg <SEP> i.g. <SEP> in <SEP> X <SEP> <tb> Beispiel <SEP> 2 <SEP> 100 <SEP> 45 <tb> Beispiel <SEP> 4 <SEP> 100 <SEP> 30 <tb> Die Erfindung wird in den Beispielen erläutert. Beispiel 1 Herstellung von 4-Amino-2-(pyridyl-3-methylthio)-pyrimidin EMI13.1 Zu einer Lösung aus 12.7 g (0.1 mol) 4-Amino-2-mercaptopyrimidin in 250 ml Ethanol werden bei 0 C 8.4 g (0.21 mol) Natriumhydroxid, gelöst in 120 ml Wasser, zugetropft. Anschliessend werden 16.4 g (0.1 mol) 3-Picolylchlorid Hydrochlorid, gelöst in 100 ml Wasser, langsam zugegeben und 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionslösung wird eingeengt, in 500 ml Ether aufgenommen, die organische Phase dreimal mit je 100 ml Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, abfiltriert und das Filtrat im Vakuum eingeengt. Der anfallende Feststoff wird aus Essigsäureethylester umkristallisiert. Farblose Kristalle vom Schmelzpunkt 119 - 120 C Rf = 0.40 (CH2C12 / MeOH 9 : 1) Ausbeute: 12.4 g (57 %) ClOH1004S (218) Ber.: C 55.03 H 4.62 N 25.67 Gef.: C 55.14 H 4.63 N 25.80 1H-NMR-Daten: dr = 4.33 (s) (S-CH2) 2 H, (d6-DiiSO, TMS als 6.17 (d) (Aromaten-H) 1 H, interner Standard) 7.00 (s) (-NH2, austauschbar mit D20) 2 H, 7.33 (dd) (Aromaten-H) 1 H, 7.83 (m) (Aromaten-H) 1 H, 7.93 (d) (Aromaten-H) 1 H, 8.43 (m) (Aromaten-H) 1 H, 8.67 (s) (Aromaten-H) 1 H ppm. Beispiel 2 Herstellung von 4-Hydroxy-2- (pyridyl -3-methyl thio)-pyrimidin EMI14.1 Die Herstellung erfolgt analog Beispiel 1 aus 4-Hydroxy-2-mercaptopyrimidin und 3-Picolylchlorid-Hydrochlorid. Farblose Kristalle vom Schmelzpunkt 167 - 168 C Rf = 0.31 (CH2C12 / MeOH 9 : 1 ) Ausbeute: 6.8 g (32 X) CloH9N3OS (213) Ber.: C 54.78 H 4.14 N 19.16 Gef.: C 54.71 H 4.19 N 19.22 1H-NMR-Daten: & = 4.47 (s) (-S-CH2) 2 H, (d6-DMSO, TMS als 6.17 (d) (Aromaten-H) 1 H, interner Standard) 7.37 (dd) (Aromaten-H) 1 H, 7.77 - 8.10 (m) (Aromaten-H) 2 H, 8.50 (d) (Aromaten-H) 1 H, 8.70 (s) (Aromaten-H) 1 H, 12.66 (s, breit) (-OH) (austauschbar mit D20) 1 H ppm. Beispiel 3 Herstellung von 4-Amino-6-hydroxy-2- (pyridyl-3-methylthio)-pyrimidin EMI15.1 Die Herstellung erfolgt analog Beispiel 1 aus 4-Amino-6-hydroxy-2mercaptopyrimidin und 3-Picolylchlorid-Hydrochlorid. Farblose Kristalle vom Schmelzpunkt 210 - 211 C Rf = 0.57 (CH2C12 / MeOH 8 : 2 ) Ausbeute: 13.3 g (57 %) C10H10N40S (234) Ber.: C 51.27 H 4.30 N 23.91 Gef.: C 51.37 H 4.35 N 24.03 7H-NMR-Daten: # # = 4.37 (s) (S-CH2) 2 H, (d6-DMSO, TMS als 5.03 (s) ( > =CH) 1 H, interner Standard) 6.60 (s) (-NH2) (austauschbar mit D20) 2 H, 7.33 (dd) (Aromaten-H) 1 H, 7.87 (d) (Aromaten-H) 1 H, 8.70 (s) (Aromaten-H) 1 H, 11.50 (s) (N-H) (austauschbar mit D20) 1 H ppm. Beispiel 4 Herstellung von 4 ,6-Diamino-2- ( pyri dyl-3-methyl thi o )-pyri mi di n-Succi nat EMI16.1 Die Herstellung erfolgt analog Beispiel 1 aus 4,6-Diamino-2-mercaptopyrimidin und 3-Picolylchlorid-Hydrochlorid. Die Herstellung des Succinats erfolgt durch Versetzen einer ethanolischen Lösung aus 4,6-Diamino-2 (pyridyl-3-metnylthlo)-pyrimidin mit einer äquimolaren 10 %-igen ethanolischen Bernsteinsäurelösung. Dabei fällt das Succinat analysenrein an. Farblose Kristalle vom Schmelzpunkt 149 - 15û C Rf = 0.22 (CH2C12 / MeOH 95 : 5 NH3-Dämpfe) Ausbeute: 15,1 g (43 %) C14H17N505S (351) Ber.: C 47.86 H 4.88 N 19.93 Gef.: C 47.80 H 4,92 N 19.81 1H-NMR-Daten: s = 2.43 (s) (-(CH2)2-) 4 H, (d6-DMSO, TMS als 4.23 (s) (-S-CH2) 2 H, interner Standard) 5.20 (s) (Aromaten-H) 1 H, 6.13 (s) (2-NH2) (austauschbar mit D209 7.27 (dd) (Aromaten-H) 1 H, 7.83 (d) (Aromaten-H) 1 H, 8.43 (d) (Aromaten-H) 1 H, 8.67 (s) (Aromaten-H) 1 H, 12.20 (s, breit) (-C0DH) (austauschbar n D20) 2 H ppm. Beispiel 5 Herstellung von 4-Hydroxy-6-methyl-2-(pyridyl-3-methylthio) pyrimidin EMI17.1 Die Herstellung erfolgt analog Beispiel 1 aus 4-Hydroxy-6-methyl-2-mercaptopyrimidin und 3-Picolyl chl orid-Hydrochl orid. Farblose Kristalle vom Schmelzpunkt 168 - 169 C Rf = 0.41 (CH2C12 / MeOH 9 : 1) Ausbeute: 15.8 g (68 h) C11H11N30S (233) Ber: C-56.63 H 4.75 N 18.01 Gef.: C 56.69 H 4.89 N 17.99 1H-NMR-Daten: dn = 2.23 (s) (-CH3) 3 H, (d6-Dt4S0, TMS als 4.43 (s) (S-CH2) 2 H, interner Standard) 6.07 (s) (Aromaten-H) 1 H, 7.40 (dd) (Aromaten-H) 1 H, 7.87 (m) (Aromaten-H) 1 H, 8.47 (d) (Aromaten-H) 1 H, 8.70 (s) (Aromaten-H) 1 H ppm. Beispiel 6 Herstellung von 4-Amino-6-hydroxy-2- (pyridyl -6-chl or-3-methyl thi o) pyrimidin EMI18.1 Die Herstellung erfolgt analog Beispiel 1 aus 4-Amino-6-hydroxy-2mercaptopyrimidin und 3-Pi colylchl orid-Hydrochl orid. Hellgelbe Kristalle vom Schmelzpunkt 227 - 228 C Rf = 0.35 (CH2C12 / MeOH 9 : 1) Ausbeute: 11.0 g (41 X) C10H9C1N4DS (269) 1H- NMR-Daten: d 4.27 (s) (S-CH2) 2 H, (d-DMSO, TMS als 5.00 (s) ( > =CH) 1 H, interner Standard) 6.57 (s) (-NH2) (austauschbar mit D2 0) 2 H, 7.43 (d) (Aromaten-H) 1 H, 7.97 (dd) (Aromaten-H) 1 H, 8.53 (s) (Aromaten-H) 1 H ppm. Beispiel 7 Herstellung von 2- r9yridy-3-(2-ethylthiojl pyrimidin-Oxalat EMI19.1 Die Herstellung erfolgt analaog Beispiel 1 aus 2-Mercaptopyrimidin und 3-(2-Chlorethyl)pyridin-Hydrochlorid. Die Herstellung des Oxalat erfolgt analog Beispiel 4. Farblose Kristalle vom Schmelzpunkt 115 - 116 C Rf = 0.71 (CH2c12 j MeOH 95 : 5 NH3-Dämpfe) Ausbeute: 10.9 g (31 %) C14H14N3 6S (352) Ber.: C 47.73 H 4.01 N 11.93 Gef.: C 47.81 H 3.99 N 11.92 H-NMR-Daten: zu= 1.77 (d) (-CH3) 3 H, (d6-DMSD, lMS als 5.10 (q) (S-CH) 1 H, interner Standard) 7.23 (t) (Aromaten-H) 1 H, 7.50 (dd) (Aromaten-H) 1 H, 8.07 (m) (Aromaten-H) 1 H, 8.43 - 8.93 (m) (Aromaten-H) 4 H ppm. Beispiel 8 Herstellung von 2-5Pyridyl-3-(2-ethylthio)-6-methy3 -pyrimidin EMI20.1 Die Herstellung erfolgt analog Beispiel 1 aus 2-Mercaptopyrimidin und 3-(2- Chlorethyl-6-methyl)pyridin-Hydrochlorid. Hellgelbes U1 Rf = 0.39 (CH2C12 / MeOH 95 : 5) Ausbeute: 13.4 g (58 k) C12H13N3S (231) H-NMR-Daten: g = 1.73 (d) (CH-CH3) 3 H, (CDC13, TMS als 2.50 (5) (-CH3) 3 H, interner Standard) 5.03 (q) (-CH-CH3) 1 H, 6.90 (t) (Aromaten-H) 1 H, 7.10 (d) (Aromaten-H) 1 H, 7.70 (dd) (Aromaten-H) 1 H, 8.47 (d) (Aromaten-H) 2 H, 8.67 (s) (Aromaten-H) 1 H ppm. Beispiel 9 Herstellung von 2-(Pyridyl-3-methylsulfinyl)-pyrimidin-Hydrochlorid EMI21.1 Zu einer Lösung aus 20.3 g (0.1 mol) 2-(Pyridyl-3-methylthio)-pyrimidin in 500 ml Methylenchlorid werden bei Raumtemperatur innerhalb von 10 - 15 Minuten 18.1 g (0.11 mol) m - Chlorperbenzoesäure, gelöst in 300 ml Methylenchlorid, zugetropft. Nach einer Reaktionszeit von 15 Minuten versetzt man die Reaktionslösung mit 120 ml 3%-iger Natriumhydrogencarbonat-Lösung und trennt die Methylenchloridphase ab. Die organische Phase wird mit Wasser neutral gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Die anfallende Base wirdmiteiner 200 ml ethanolischer äquimolarer HCl-Lösung versetzt und das Hydrochlorid mit Ether ausge- fällt. Das 2-(Pyridyl-3-methylsulfinyl )-pyrimidin-Hydrochlorid wird aus Isopropanol umkristallisiert. Farblose Kristalle vom Schmelzpunkt 168 - 169 C Rf = 0.27 (CH2C12 / MeOH 95 : 5 NH3-Dämpfe) Ausbeute: 8.2 g (32 %) CloHloClN30S (256) Ber.: C 46.97 H 3.94 N 16.43 Gef.: C 46.91 H 3.97 N 16.25 1H-NMR-Daten: a = 4.83 (dd) (SO-CH2) 2 H, (d4-MeOH, TMS als 7.53 - 9.27 (m) (Aromaten-H) 7 H ppm. interner Standard) Beispiel 10 Herstellung von 2-(Pyridyl-4-methylsulfinyl)-pyrlmidin-Hydrochlorid EMI22.1 Die Herstellung erfolgt analog Beispiel 9 aus 2-(Pyridyl-4-methylthio) pyrimidin und m-Chlorperbenzoesäure. Farblose Kristalle vom Schmelzpunkt 165 - 166 C Rf = 0.20 (CH2C12 / eOH 95 : 5 NH3-Dämpfe) Ausbeute: 7.65 g (30 %) C10H10ClN3O5 (256) H-NMR-Daten: & = 4.80 (dd) (SO-CH2) 2 H, (d6-DMSO, TMS als7.73(m)(Aromaten-H) 3 H, interner Standard) 8.83 (d) (Aromaten-H) 2 H, 9.00 (d) (Aromaten-H) 2 H ppm. Beispiel 11 Herstellung von 4-Methyl -2-(pyridyl-3-methylsulfinyl)-pyrimidin-Oxalat EMI22.2 Die Herstellung erfolgt analog Beispiel 9 aus 3-Methyl-2-mercapto pyrimidin und m-Chlorperbenzoesäure. Farblose Kristalle vom Schmelzpunkt 132 - 134 C Rf = 0.81 (CH2C12 / MeOH 8 : 2 NH3-Dämpfe) Ausbeute: 11.3 g (35 %) C13H13N305S (323) 1H-NMR-Daten: d = 2.53 (s) (-CH3) 3 H, (d6-DMSO, TtE als 4.43 (dd) (SO-CH2) 2 Hs interner Standard) 7.17 - 7.67 (m) (Aromaten-H) 3 H, 8.00 - 8.67 (m) (Aromaten-H) 2 H, 8.77 (d) (Aromaten-H) 1 H ppm. Beispiel 12 Herstellung von 2-(3-Methylthio-l-inetbyl pyridi ni uin)-pyrimidin-Jodid EMI23.1 Zu einer Lösung aus 20.3 g (0.1 mol) 2-(Pyridyl-3-methylthio)-pyrimidin in 250 ml Aceton gibt man 14.2 9 (0.1 mol) ethyljodid und lässt 1 Stunde bei Rückflusstemperatur reagieren. Anschliessend engt man die Reaktionslösung im Vakuum zur Trockene ein und kristallisiert den anfallenden hell gelben Feststoff aus Isopropanol um. Hellgelber Feststoff vom Schmelzpunkt 104 - 105 C Rf = 0.38 (CH2C12 / NeOH 8 : 2 NH3-Dämpfe) Ausbeute: 30.0 g (87 %) C11H12JN3S (345) Ber.: C 38.27 H 3.50 N 12.17 Gef.: C 38.44 H 3.49 N 12.16 1H-NNR-Daten: ds = 4.67 (s) (S-CH2) 2 H, (a4-MeOH, TMS als 7.20 (t) (Aromaten-H) 1 H, interner Standard) 8.13 (dd) (Aromaten-H) 1 H, 8.57 - 9.0 (m) (Aromaten-H) 4 H, 9.30 (s) (Aromaten-H) 1 H ppm. Beispiel 13 Herstellung von 2-(3-Methylthio-l-ethyl-pyridinium)-pyriinidin-Jodid EMI24.1 Die Herstellung erfolgt analog Beispiel 12 aus 2-(Pyridyl-3-methylthio)pyrimidin und Ethyljodid. Hellgelber Feststoff vom Schmelzpunkt 137 - 138 C Rf = 0.15 (CH2Cl2 / MeOH 8 : 2) Ausbeute: 24.0 g (67 %) C12H14JN3S (359) Ber.: C 40.12 H 3.93 N 11.70 Gef.: C 40.12 H 3.97 N 11.76 ÚH- NMR-Daten: # = = 1.60 (t) (CH3-CH2-) 3 H, (d6-DITSO, TtIS 4.67. (s) (S-CH2) 2 H, als interner Standard) 4.73 (q) (CH2-CH3) 2 H, 7.33 (t) (Aromaten-H) 1 H, 8.20 (dd) (Aromaten-H) 1 H, 8.80 (m) (Aromaten-H) 3 H, 9.10 (d) (Aromaten-H) 1 H, 9.40 (s) (Aromaten-H) 1 H ppm. Beispiel 14 Herstellung von den erfindungsgemässen Wirkstoff enthaltenden Weich- gel ati nekapse nu kapseln Zusammensetzung: z.B. Erfindungsgemässe Verbindung Beispiel 12 100,0 mg Rübol 281,0 mg Bienenwachs 2,0 mg Partiell hydriertes Pflanzenöl 8,0 mg Sojal ecithin 8,0 mg 3-Ethoxy-4-hydroxy-benzaldehyd 1,0 mg - 400,0 mg Die Substanzen werden gemischt, homogenisiert und in üblicher Weise zu Wei chgel ati nekapsel n verarbeitet. Beispiel 15 Herstellung von den erfindungsgemässen Wirkstoff enthaltenden Dosier Aerosol Zusammensetzung: z.B. Erfindungsgemässe Verbindung Beispiel 12 10,0 mg Sorbitantrioleat 0,5 mg Difluormethan 35,5 mg Di chl ortetrafluorethan 25,0 mg Gesamtdosis pro Hub 71,0 mg Die Substanzen werden kalt gelöst und 10 g Lösung in eine geeignete Druckgasverpackung eingebracht. Beispiel 16 Herstellung von den erfindungsgemässen Wirkstoff enthaltenden Ampullen Zusammensetzung: z.B. Erfindungsgemässe Verbindung Beispiel 12 100,0 mg Polyethylenglykol 300 630,0 mg 7,2-Propandiol 735,t) mg z-Toxopherol 1,0 mg Dinatriumhydrogenphosphat 4,0 mg Natri umdi hydrogenphosphat 20,0 mg Wasser für Injektionszwecke 610,0 mg Gesamtfüligewicht 2 100,0 mg Die Substanzen werden gelöst und die Lösung in üblicher Weise zu Ampullen a 2 ml verarbeitet.

Claims: PATENTANSPRUCHE 1. Pyrimidin-Thioalkylpyridin-Derivate der allgemeinen Formel I EMI28.1 in der R1 bis R4 unabhängig voneinander für Wasserstoff, niedere Alkyl-, Halogen-, Amino- oder Hydroxygruppen stehen, R5 ein freies Elektronenpaar oder eine niedere Alkylgruppe bedeutet, X im Falle, dass R5 eine niedere Alkylgruppe bedeutet, ein Halogenatom darstellt, m den Wert 0 oder 1 hat, wobei die Bindung der Pyrimidin-Thioalkylgruppe in 2-, 3- oder 4-Stellung des Pyridinrings erfolgt ist, sowie ihre therapeutisch verträglichen Säureadditionssalze. 2. Pyrimidin-Thioalkylpyridin-Derivate nach Anspruch 1, dadurch g e k e n n z e i c h n e t , dass m den Wert 0 hat, R1 und R2 unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, eine niedere Alkyl-, Halogen-, Amino- oder Hydroxygruppe, die in 3-, 4- oder 5-Stellung am Pyrimidinring gebunden sein können, bedeuten R3 und R4 jeweils für ein Wasserstoffatom stehen und R5 ein freies Elektronenpaar bedeutet. 3. Pyrimidin-Thioalkylpyridin-Derivate nach Anspruch 1, dadurch g e k e n n z e i c h n e t , dass R3 für eine niedere Alkylgruppe steht und dass R4 ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe bedeutet. 4. Pyrimidin-Thioalkylpyridin-Derivate nach Anspruch 1 oder 3, dadurch g e k e n n z e i c h n e t , dass m den Wert 1 hat, R1 und R2 ein Wasserstoffatom bedeuten und dass R5 ein freies Elektronenpaar ist. 5. Pyrimidin-Thioalkylpyridin-Derivate nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch g e k e n n z e i c h n e t dass m den Wert 0 hat, R5 für eine niedere Alkylgruppe steht und dass X ein Halogenatom bedeutet. 6. Verfahren zur Herstellung von Pyrimidin-Thioalkylpyridin-Derivaten nach Anspruch 1, dadurch g e k e n n z e i c h n e t , dass man a) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, bei denen m den Wert 0 hat, eine Verbindung der Formel II EMI29.1 worin R1 und R2 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben und Me für ein Alkaliatom steht, mit einem Picolylchlorid-Hydrohalogenid der allgemeinen Formel III EMI30.1 worin Hal ein Halogenatom bedeutet und in der die Chlormethylgruppierung in 2-, 3- oder 4-Stellung des Pyridinrestes steht und R3 und R4 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, in der wässrig-alkoholischen Alkalihydroxidlösung, wobei das Alkalihydroxid im Überschuss über die stöchiometrische Menge vorliegt, umsetzt oder dass man zur Herstellung von Verbindungen, bei denen m den Wert 1 hat, eine Verbindung der allgemeinen Formel IV EMI30.2 in der R1 bis R4 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben in einem inerten Lösungsmittel mit einem äquimolaren Anteil eines Oxidationsmittels versetzt und die erhaltene Sulfinylverbindungen der allgemeinen Formel V EMI30.3 in an sich bekannter Weise isoliert, oder c) zur Herstellung von Verbindungen, bei denen m den Wert 0 hat, ein Pyrimidin-Thioalkylpyridin-Derivat der allge meinen Formel IV EMI31.1 in der R1 bis R4 die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, in einem Lösungsmittel mit einer äquimolaren Menge eines Alkylhalogenids zu einer Verbindung der allgemeinen Formel VI EMI31.2 umsetzt und d) gegebenenfalls die in a) bis c) erhaltene Verbindung in ein physiologisch annehmbares Salz umwandelt. 7. Arzneimittel, dadurch g e k e n n z e i c h n e t dass es neben üblichen Hilfs- und Trägerstoffen wenigstens ein Pyrimidin-Thioalkylpyridin-Derivat nach einem der Ansprüche 1 bis 6 enthält. Diese Anspruche wurden nach Erhalt des Hecherchen berichts eingereicht (Regel 86(2)). PATENTANSPRUCHE FUR DEN VERTRAGSSTAAT: AT 1. Verfahren zur Herstellung von Pyrimidin-Thioalkylpyridin-Derivaten der allgemeinen Formel I EMI32.1 in der R1 bis R4 unabhängig voneinander für Wasserstoff, niedere Alkyl-, Halogen-, Amino- oder Hydroxygruppen stehen, R5 ein freies Elektronenpaar oder eine niedere Alkylgruppe bedeutet, X im Falle, dass R5 eine niedere Alkylgruppe bedeutet, ein Halogenatom darstellt, m den Wert 0 oder 1 hat, wobei die Bindung der Pyrimidin-Thioalkylgruppe in 2-, 3- oder 4-Stellung des Pyridinrings erfolgt ist, sowie ihrer therapeutisch verträglichen Säureadditionssalze, dadurch g e k e n n z e i c h n e t , dass man a) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, bei denen m den Wert 0 hat, eine Verbindung der Formel II EMI32.2 worin R1 und R2 die oben angegebene Bedeutung haben und Me für ein Alkaliatom steht, mit einem Picolylchlorid-Hydrohalogenid der allgemeinen Formel III EMI33.1 worin Hal ein Halogenatom bedeutet und in der die Chlor methylgruppierung in 2-, 3- oder 4-Stellung des Pyridin restes steht und R3 und R4 die oben angegebene Bedeutung haben, in der wässrig-alkoholischen Alkalihydroxidlösung, wobei das Alkalihydroxid im Überschuss über die stöchiometri sche Menge vorliegt, umsetzt oder dass man b) zur Herstellung von Verbindungen, bei denen m den Wert 1 hat, eine Verbindung der allgemeinen Formel IV EMI33.2 in der R1 bis R4 die oben angegebene Bedeutung haben, in einem inerten Lösungsmittel mit einem äquimolaren Anteil eines Oxidationsmittels versetzt und die erhaltene Sulfinylverbindung der allgemeinen Formel V EMI33.3 in an sich bekannter Weise isoliert oder c) zur Herstellung von Verbindungen, bei denen m den Wert O hat, ein Pyrimidin-Thioalkylpyridin-Derivat der allge meinen Formel IV EMI34.1 in der R1 bis R4 die oben angegebenen Bedeutungen haben, in einem Lösungsmittel mit einer äquimolaren Menge eines Alkylhalogenids zu einer Verbindung der allgemeinen Formel VI EMI34.2 umsetzt und d) gegebenenfalls die in a) bis c) erhaltene Verbindung in ein physiologisch annehmbares Salz umwandelt. 2. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von Pyrimidin-Thioalkylpyridin-Derivaten, bei denen m den Wert O hat, R1 und R2 unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, eine niedere Alkyl-, Halogen-, Amino- oder Hydroxygruppe, die in 3-, 4- oder 5-Stellung am Pyrimidinring gebunden sein können, bedeuten, R3 und R4 jeweils für ein Wasserstoffatom stehen und R5 ein freies Elektronenpaar bedeutet. 3. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von Pyrimidin-Thioalkylpyridin-Derivaten, bei denen R3 für eine niedere Alkylgruppe steht und R4 ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe bedeutet. 4. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von Pyrimidin-Thioalkylpyridin-Derivaten, bei denen m den Wert 1 hat, R1 und R2 ein Wasserstoffatom bedeuten und R5 ein freies Elektronenpaar ist. 5. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von Pyrimidin-Thioalkylpyridin-Derivaten, bei denen m den Wert O hat, R5 für eine niedere Alkylgruppe steht und X ein Halogenatom bedeutet.

Inventors: AHRENS, KURT HENNING, DR., ENGLER GEB. HINTERMAYER, HEIDRUN, DR. TIERARZTIN, SCHICKANEDER, HELMUT, DR. DIPL.CHEM., SZELENYI, ISTVAN, DR. ARZT, Engler geb. Hintermayer, Heidrun, Dr. Tierärztin
Applicants: LUDWIG HEUMANN & CO GMBH
Application year: 1983
Main classification: C07D401
IPC codes: A61P29, C07D401, A61P11, A61K31