PASTE FOR HEMOSTASIS AND FOR TEMPORARY RELIEF OF DEFECTS IN THE TRAUMATISM OF BONES

Abstract: 1. A paste for haemostasis and temporary bridging of defects in cases of bone trauma, characterized in that it contains from 3 to 60 % by weight of prolamin and from 5 to 20 % or tricalcium phosphate or hydroxyl apatite in finely dispersed form and a physiologically compatible diluent.

Description: Die Erfindung betrifft eine Paste zur Blutstillung und temporären Defektüberbrückung bei Knochentrauma. Seit 1892 wird das von Horsley zuerst beschriebene, später verschiedentlich modifizierte Knochenwachs zur mechanischen Blutstillung am Knochen verwendet. Seine ursprüngliche Zu sammensetzung war 7 Teile Bienenwachs, 1 Teil Mandelöl und 1 Teil Salicylsäure. Das heute meist benutzte Knochenwachs besteht aus 89 Teilen Bienenwachs und 11 Teilen Isopropylpalmitat. Dieses Präparat löst eine sehr starke Fremdkörperreaktion und chronische Entzündungsreaktionen aus. Innerhalb 12 Wochen wird es nur zu einem geringen Teil resorbiert, wäh- rend gleichzeitig eine signifikante Verzögerung in der Kno chenregeneration eintritt. Vom klinischen Standpunkt aus ist dabei auf das eventuelle Entstehen von Pseudoarthrosen zu achten. Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, eine Paste zur Blutstillung und temporären Defektüberbrückung bei Knochentrauma zu schaffen, welche zu einer sicheren Blutstillung am traumatisierten Knochen führt, die Osteogenese nicht hemmt und osteoinduktiv wirkt. Die Lösung dieser Aufgabe beruht auf dem überraschenden Befund, dass eine Paste, die ein Prolamin sowie feindisperses Tricalciumphosphat oder Hydroxylapatit und ein physiologisch verträgliches Verdünnungsmittel enthält, eine optimale Blutstillung am traumatisierten Knochen bewirkt und hervorragend zur temporären Defektüberbrückung geeignet ist. Die Erfindung betrifft somit den in den Patentansprüchen ge kennzeichneten Gegenstand. Als Verdünnungsmittel wird vorzugsweise ein Gemisch aus einem aliphatischen Alkohol mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen insbesondere Äthanol, und Wasser in einem Volumenverhältnis von etwa 1 : 1 bis 10 : 0,5 verwendet. Prolamine bilden die Haupteiweissbestandteile der Getreidekörner bzw. des Getreidemehls. Sie lassen sich - im Gegensatz zu allen anderen Proteinen - aus dem Mehl mit 8Q prozentigem Alkohol extrahieren, sind jedoch in wasserfreiem Alkohol oder in Wasser unlöslich. Die wichtigsten Prolamine sind Zein, Gliadin und Hordein. Zein wird erfindungsgemass bevorzugt. Das Prolamin, vorzugsweise Zein, wird in einer Menge von etwa 3 bis 60, vorzugsweise 5 bis 45 Gewichtsprozent, in der Paste verwendet. Im Gegensatz zu allen anderen Proteinen sind die Prolamine in verdünnten Alkoholen und anderen Lösungsmitteln löslich7 in Wasser aber unlöslich. Ein Gemisch aus Äthanol und Wasser ist das bevorzugte Lösungs- und Verdtinnungsmittel, wobei der-Wassergehalt zwischen 4 und 50 d,0 liegt, je nachdem, wie schnell ein Ausfällen des Prolamins erwünscht ist. Prolamine ergeben in Äthanol viskose, leicht thixotrope Lösungen. Die Viskosität der Lösungen steigt bei gleichem Prolamingehalt mit der Konzentration des Äthanols, Andererseits steigt bei gegebener Äthanolkonzentration die Vis kosität mit der Konzentration des Prolamins. Die Prolamine sind resorbierbar, so dass eine Pseudoarthrose, wie sie als Folge nicht oder zu langsam resorbierenden Knochenwachses, z.B. bein Sternumerschldss denkbar ist, nicht eintreten kann. Der Gehalt an feindispersem Hydroxylapatit oder Tricalciumphosphat fördert die Knochenneubildung. Die Korngrösse des Hydroxylapatits oder Tricalciumphosphats liegt im allgemeinen in einem Bereich von etwa 9 bis 20 , insbesondere von etwa 10 bis 15 . Durch Zugabe von Methylcellulose oder Carboxymethylcellulose in einer Menge von 2 bis 10 Gewichtsprozent lässt sich die Konsistenz der Paste optimieren, so dass ein leicht in dünner Schicht applizierbares Präparat zur Blutstillung am Knochen entsteht. Auch grössere Knochendefekte können mit der Paste ausgefüllt und überbrückt werden. Ebenso ist die Reparatur von Trümmerfrakturen damit möglich. Zur Prophylaxe und Therapie gegen Infektionen kann die Paste mit einem Antibiotikum versetzt werden. Spezielle Beispiele für verwendbare Antibiotika sind Tobramycin, Gentamycin, Cefotaxim und deren Gemische. Das Antibiotikum wird in einer zur vollständigen Hemmung des Wachstums der zu bekampfenden Keime ausreichenden Menge verwendet. Der Paste kann anstelle des Antibiotikums oder zusätzlich noch ein Zytostatikum einverleibt werden. Spezielle Beispiele für verwendbare Zytostatika sind Mitomycin, Dichloren, Decarbacin oder Cisplatin. Das Zytostatikum wird in einer zur Hemmung des Tumorwachstums ausreichenden Menge eingesetzt. Durch den Zusatz feiner Fasern aus einem resorbierbaren Polymer in einer Menge von 1 bis 15 Gewichtsprozent erfolgt eine Konsistenzveränderung derart, dass die Masse form- und knetbar wird und damit auch zur temporären Defektüberbrückung von Knochen dienen kann. Poly-(lactid-co-glykolid) ist ein hydrolysierbarer, aliphatischer Polyester, der zur Herstellung von resorbierbarem, chirurgischem Nahtmaterial verwendet wird. Andere resorbierbare faserförmige Polymere, die in die erfindungsgemasse Paste eingearbeitet werden können, sind Polyglykolid, Polylactid, Polyoxalat, Polysuccinat, Polydioxanon und Poly- (esteramide) Die Herstellung der Paste kann auf die in der US-PS 4 268 495 beschriebene Weise erfolgen. Aus dieser Patentschrift sind Prolamin enthaltende injizierbare Lösungen zur Embolisation und Okklusion bekannt. Die knetbare Paste kann leicht in Enochendefekte gedruckt und dort in die gewünschte Form modelliert werden. Innerhalb eines Zeitraums von etwa 30 bis 90 Minuten erhärtet die Masse. Die Sterilisation der Paste kann mit Gammastrahlung, Hitze oder durch Zugabe von Propylenoxid in einer Menge van etwa 0,25 bis 0,5 Gewichtsprozent erfolgen. Die Beispiele erläutern die Erfindung. Beispiel 1 Aus den folgenden Bestandteilen wird eine Paste hergestellt: Äthanol 60 ss V/V 51,7 g Zein 19,4 g Methylce llulose 5,0 g Tricalciumphosphat (Korngrösseca. 10 m) 15,0 g Propylenoxid 1,0 g In das 60prozentige wässrige Äthanol wird das Zein unter vorsichtigem Rührern eingetragen. Nach vollständiger Lösung (ca. 12 bis 14 Stunden) wird der pH-Wert mit einer physiologisch verträglichen Säure oder Base auf einen Wert von etwa 6,5 bis 6,8 eingestellt. In die erhaltene viskose Lösung werden nun die Methylcellulose und das Tricalciumphosphat eingetragen. Die erhaltene Paste wird schliesslich in der Kälte noch mit 1 g Propylenoxid versetzt und sofort in eine Flasche abgeftlilt. Der Paste können noch 1 bis 13 g feiner Fasern aus einem resorbierbaren Polymer, vorzugsweise Polyglykolid oder Polylactid, einverleibt werden. Beispiel 2 Aus den folgenden Bestandteilen wird gemäss Beispiel 1 eine Paste hergestellt: Äthanol 60 % V/V 51,7 g Zein 19,4 g Carboxymethylcellulose 5,0 g Hydroxylapatit (Korngrösse ca. 10 zur 20,0 g Propylenoxid 1,0 g Die gemäss Beispiel 1 oder 2 hergestellte Paste wird nach einer ngscurdtrennung des Brustbeines eines Rundes zur Blutstiilung auf den spongiösen Teil des Knochens aufgetragen. Die Paste lässt sich gut auftragen und dringt geschmeidig in die kleinen knöchernen Hohlräume ein. Die diffusen Blutungen aus dem Knochen kommen sofort zum Stillstand. Bei der Obduktion nach 28 Tagen lässt sich eine partielle Überbrückung des ehemaligen Defekts erkennen. Histologisch kann die blutstillende Substanz nicht mehr nachgewiesen werden. Beispiel 3 Aus den folgenden Bestandteilen wird gemäss Beispiel 1 eine Paste hergestellt: Athanol 60 % V/V 51,7 g Zein 19,4 g Methylcellulose 5,0 g Tricalciumphosphat (Korngrösse ca. lotim) 15,0 g Tobramycin 0,7 g Propylenoxid q-,o g Die erfindungsgemässe Paste wird zur Auffüllung einer infizierten Knochenhöhle eingesetzt. Knochenhöhlen im chronisch infizierten Knochenmark sind ein locus minoris resistentiae für rezidivierende Infektionen. Nach Säuberung des Knochenmarkraumes bis ins Gesunde wird die einsetzende Blutung mit der Paste gestillt. Gleichzeitig wird die Höhle, je nach Grösse, entweder prall oder tapetenartig ausgekleidet. Die sofort einsetzende Präzipitation verhindert ein Abfliessen der Paste. Die im Experiment periodisch entnommenen Knochenstücke zeigen im bakteriologischen Versuch eine deutliche Keimwachstumshemmung bis über den 28. Tag hinaus, dann mit nachlassender Tendenz. B e i s p i e 1 4 Aus den folgenden Bestandteilen wird gemäss Beispiel 1 eine Paste hergestellt: Äthanol 60 % V/V 51,7 g Zein 19,4 g Carboxymethylcellulose 5,0 g Hydroxylapatit (Korngrösse ca. 10 gm) 20,0 g Mitomycin o,8 g Propylenoxid 1,0 g Die erfindungsgemässe Paste wird zur Hemmung von fraglich vorhandenen oder sicher vorhandenen bösartigen Tumoren des Knochens oder Knochenmarks eingesetzt. Im Zusammenhang mit der Einbringung des Zytostatikums Mitomycin kann die Paste entweder in gut fliessfähiger Form oder nach Präzipitation bzw. nach Abdünstung des Lösungsmittels in Form von kleinsten festen Partikeln eingebracht werden. Die fliessfähige Form kommt dann in Betracht, wenn die Paste imstande sein soll, eine massive Blutung aus dem Tumorbereich zu unterbinden. Auch hier bietet sich ein Knochentumor an, der entweder bekannt und inoperabel oder operiert worden ist und zur Blutstillung notwendige Massnahmen erfor- dert. Dabei ist die prophylaktische Einbringung eines Zytostatikums an die Resektionsgrenze von grossem Vorteil, da damit sichergestellt werden kann, dass eine ausreichend lang andauernde Wirksamkeit des Zytostatikums vorhanden ist. Die Reichweite der Wirksamkeit ist mit etwa 1 cm entfernt von der Paste anzusetzen. Da hier eine systemische Wirkung nur bedingt vorhanden ist, kann die Freisetzung des Zytostatikums sehr hoch sein. In der Tat erreicht sie bis zu einem Abstand -von etwa 1,5 an noch mehrere Gamma. Dem primär erwünschten Effekt der Blutstillung wird hier ein zweiter, nämlich der der Zytostase, aufgepfropft. Die-feste Pastenform ist dann erwtlnscht, wenn ein Knochenabschnitt nicht restlos blutfrei gemacht werden darf.

Claims: Paste zur Blutstillung und temporären Defektüberbrückung bei Knochentrauma 't Patentansprtiche 1. Paste zur Blutstillung und temporären Defektüberbrük- kung bei Knochentrauma, d a d u r c h g e k e n n z e i c h n e t , dass sie 3 bis 60 Gewichtsprozent Prolamin sowie 5 bis 20 ffi Tricalciumphosphat oder Hydroxylapatit in feindisperser Form und ein physiologisch verträgliches Ver dünnungsmittel enthält. 2. Paste nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das Prolamin Zein und das Verdünnungsmittel ein Gemisch aus einem aliphatischen Alkohol mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen und Wasser ist. 3. Paste nach Anspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass die Paste 2 bis 10 % Methylcellulose oder Carboxymethyl cellulose enthält. 4. Paste nach Anspruch 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass die Paste zusätzlich ein Antibiotikum oder ein Zytostatikum enthält. 5. Paste nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass sie feine Fasern aus einem resorbierbaren Polymer, vorzugsweise Polyglykolid, Polylactid, Poly-(lactid-co- glykolid), Polyoxalat, Polysuccinat, Polydioxanon oder Poly Cesteramide)1 enthält. 6. Verfahren zur Blutstillung und temporären DefektUber- brückung bei Knochentrauma des lebenden menschlichen und tierischen Xörpers, dadurch gekennzeichnet, dass man auf die traumatisierte Stelle des Knochens in ausreichender Menge eine Paste nach einem der Ansprüche 1 bis 5 aufbringt.

Inventors: DAHLKE, HERMANN, DR. MED., MUXFELDT, HANS, DR. RER.NAT.
Applicants: ETHICON INC.
Application year: 1983
Main classification: A61L17
IPC codes: A61L24, A61F2, A61K38, A61K33, A61P43, A61K36, A61L27, A61K31, A61L15