DIPHOSPHONIC ACID DERIVATIVES AND PHARMACEUTICAL PREPARATIONS CONTAINING THEM

Abstract: 1. Diphosphonic acid derivatives of general formula 1 see diagramm : EP0084822,P8,F1 wherein R is hydrogen, an alkali metal, an alkaline earth metal or an alkyl group of 1 to 4 carbon atoms, and A is a group see diagramm : EP0084822,P8,F2 wherein X is hydrogen, methyl or ethyl, and B is phenyl substituted in the para position by an isobutyl, cyclohexyl, alkoxy or 1-pyrrolinyl group, and optionally substituted in the meta position by fluorine or chlorine, or is phenyl substituted in the meta position by benzoyl or a phenoxy group or is phenyl substituted in the ortho position by a 2,4-dichlorphenoxy or a 2,6-dichlorphenylamino group, or see diagramm : EP0084822,P8,F3 wherein R1 is a cyclohexyl or cyclopentylmethyl group and Y is hydrogen or chlorine, or see diagramm : EP0084822,P8,F4 wherein X has the meaning given above, and see diagramm : EP0084822,P9,F5 is the group see diagramm : EP0084822,P9,F6 wherein n is the integer 1,2 or 3, W and W' are the same or different and are hydrogen, chlorine or fluorine, and one of the groups V or V' is nitrogen and the other is a methyne group, optionally substituted by phenyl, or see diagramm : EP0084822,P9,F7 wherein R2 is a p-chlorobenzoyl or a cinnamoyl group.

Description: Die Erfindung betrifft die in den Patentansprüchen gekennzeichneten Diphosphonsäure-Derivate und pharmazeutische Präparate die diese Verbindungen als Wirkstoffe enthalten. Besonders bevorzugte Diphosphonsäure-Derivate sind jene, die in den Patentansprüchen 2 bis 16 gekennzeichnet sind. Die im Patentanspruch 2 gekennzeichneten Phosphonsäure Derivate leiten sich von antiinflammatorisch und antiphlogistisch wirksamen Carbonsäuren der Formel II ab, die wie zum Beispiel das Ibuprofen, Butibufen, MK 830, Fluorbiprofen, Alclofenac, Pirprofen, Ketoprofen, Fenoprofen, Fenclofenac oder Diclofenac durch ihre entzündungshemmende Wirksamkeit bekannt sind. Strukturähnliche gut antiinflammatorische wirksame Carbonsäuren, die sich ebenfalls zur Herstellung von Diphosphonsäure-Derivaten der allgemeinen Formel I eignen sind beispielsweise das Cliprofen, Suprofen oder das Indoprofen. Die im Patentanspruch 3 gekennzeichneten Verbindungen leiten sich ebenfalls von Carbonsäuren ab, die sich ebenfalls durch eine gute antiinflammatorische und antiphlogistische Wirksamkeit auszeichnen, wie zum Beispiel das BL 2365, das Clidanac oder die 6-Chlor-5-cyclopentylmethyl-l-indancarbonsäure. Die den Phosphonsäure-Derivaten des Patentanspruchs 4 zugrundeliegenden Carbonsäuren, wie zum Beispiel das Benoxaprofen, Cicloprofen, Naproxen oder das Isoxepac sind bekanntlich ebenfalls gut wirksam. Ähnliche gut wirksame Carbonsäuren, die sich ebenfalls zur Herstellung von Diphosphonsäure-Derivaten der allgemeinen Formel I eignen, sind das Carprofen und die Metiazinsäure. Geeignete Ausgangsmaterialien zur Herstellung von den in Anspruch 5 genannten Diphosphonsäure-Derivaten sind beispielsweise das Trifezolac, das Pirazolac oder das Lonazolac. Strukturähnliche Phosphonsäure-Derivate der allgemeinen Formel I des Anspruchs 1 lassen sich darstellen, wenn man antiinflammatorisch und antiphlogistisch wirksame Carbonsäuren der allgemeinen Formel II, beispielsweise das Bufezolac oder Isofezolac, umsetzt. Die im Anspruch 6 gekennzeichneten Phosphonsäure-Derivate leiten sich beispielsweise von den gut wirksamen Carbonsäuren, wie Indometacin oder Cinmetacin ab. Weitere gut wirksame Carbonsäuren der allgemeinen Formel II, die ebenfalls zur Herstellung von Phosphonsäure-Derivaten der allgemeinen Formel I geeignet sind, sind beispielsweise die Tiaprofensäure, das Zomepirac, das Tolmetin, das Clopirac, die Fenclozinsäure, das Fentiazac oder das Sulindac. Die erfindungsgemässen Verbindungen haben ebenso wie die Carbonsäuren der Formel II A-COOH (in), eine ausgeprägte antiinflammatorische und antiarthritische Wirksamkeit. Gegenüber diesen Substanzen zeichnen sie sich aber dadurch aus, dass sie unter anderem imstande sind, die Aufbau- und Abbau-Leistung der Knochenzellen (Osteoblasten/Osteoklasten) so zu beeinflussen, dass kurative Effekte bei Ratten mit induzierter Arthritis eindeutig nachweisbar sind. Mit dieser antiarthritischen Wirksamkeit der erfindungsgemässen Verbindungen ist die Grundlage für eine Therapie der Rheumatoiden Arthritis, der Osteoarthritis, Spondylitis ankylosans und anderer verwandter Erkrankungen, besonders des Kollagens und des Skelettsystems (Osteoporose, Pagetskrankheit) geschaffen. Darüber hinaus können die Phosphonate als gute Komplexbildner für Calcium überall dort therapeutisch sinnvoll eingesetzt werden, wo ein gestörter Ca Stoffwechsel als Ursache für eine Erkrankung erkannt wurde, z.B. bei cardiovaskulären Erkrankungen, ektopischen Calcifikationen etc.. Die Verbindungen können in Form ihrer Ester, Halbester - vorzugsweise jedoch in Form der freien Phosphonsäuren bzw. deren physiologisch verträglichen Salzen mit Alkali-, Erdalkalihydroxiden oder verträglichen organischen Basen wie zum Beispiel Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Calziumhydroxid, Piperazin oder N-Methylglucamin angewendet werden. Als galenische Formulierungen sind Kapseln, Tabletten, Dragees, Suppositorien, aber auch Injektionslösungen und dermale Zubereitungen geeignet. Auch eine lokale Anwendung zur Behandlung dermaler oder systemischer Erkrankungen ist möglich. Die Herstellung der Phosphonate erfolgt nach Methoden wie sie dem Fachmann wohlbekannt sind (Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Georg Thieme Verlag Stuttgart, 4. Auflage, 1963 Band XII/1,453, ff) und welche in dem nachfolgenden Schema dargestellt sind. Schema EMI4.1 Als Basen die sich zur Durchführung des erfindungsgemässen Verfahrens eignen, seien beispielsweise sekundäre Amine, wie Diethylamin, Dipropylamin, Diisopropylamin, Morpholin oder Piperidin genannt. Die Reaktion wird in inerten organischen Lösungsmitteln, wie Ether (zum Beispiel Diethylether, Diisopropylether, Dioxan, Tetrahydrofuran) oder chlorierten Kohlenwasserstoffen (zum Beispiel Dichlormethan, Tetrachlorethan, Chloroform oder Tetrachlorkohlenstoff durchgeführt. Die sich gegebenenfalls anschliessende Verseifung der Ester kann mittels Mineralsäuren (zum Beispiel halbkonzentrierte Salzsäure oder Schwefelsäure) durchgeführt werden. Besonders schonend gelingt die Spaltung in einem inerten Lösungsmittel (zum Beispiel einen der obengenannten chlorierten Kohlenwasserstoffen) mit Trimethylsilyljodid. Zur Salzbildung werden die freien Säuren in üblicher Weise mit den entsprechenden Basen umgesetzt. Die für das erfindungsgemässe Verfahren benötigten Ausgangssubstanzen der allgemeinen Formel II lassen sich aus den entsprechenden Säurechloriden durch Umsetzung mit Dialkylphosphiten der allgemeinen Formel III darstellen. Die in dem Schema dargestellten Synthesewege sind anhand typischer Vertreter in den nachfolgenden Ausführungsbeispielen näher erläutert. Beispiel 1 Eine Suspension von 3.70 g 2-[1-(4-Chlorbenzoyl)-5-meth- oxy-2-methyl-3-indolyl] -1-hydroxy-ethen-phosphonsäuredi- methylester (US Patent 4.014.997) in 20 ml Tetrahydrofuran wird bei -70C zu einer Lösung von 1.08 g Dimethylphosphit und 0.63 g Diethylamin gegeben und 3 Stunden lang bei -70C und dann 16 Stunden lang bei -150C stehengelassen. Dann saugt man den ausgefallenen Niederschlag ab und erhält so 3.2 g 2-[ l-(4-Chlorbenzoyl)-5-methoxy-2-methyl-3-indolyl] -l-hydroxy-ethan-l.l-bis(phosphonsäuredimethylester)vom Schmelzpunkt 1630C. Beispiel 2 16.6 g 2-(6-Methoxy-2-naphthyl)-propionsäure werden in 200 ml Diethylether mit 16.2 g Phosphorpentachlorid 60 Minuten lang bei 200C gerührt. Dann engt man die Mischung ein, verreibt den Rückstand mit Benzin und erhält so 18 g 2-(6-Methoxy-2-naphthyl)-propionylchlorid vom Schmelzpunkt 950C. 6.66 g dieses Säurechlorids werden in 100 ml Diethylether bei 200C mit 3.99 g Trimethylphosphit versetzt und 16 Stunden lang aufbewahrt. Dann engt man die Mischung ein, kristallisiert den Rückstand aus Diisopropylether und erhält 3.63 g 2- (6-Methoxy-2-naphthyl) -propionyl-phosphon- säure-dimethylester vom Schmelzpunkt 590 C. Zu einer Suspension von 5.0 g dieses Phosphonsäureesters in 70 ml Diethylether werden 1.42 g Dimethylphosphit und bei -lD0C 0.26 g Dibutylamin in 10 ml Diethylether gegeben. Man kühlt 2 Stunden lang bei -50C saugt das Kristallisat ab und erhält 4.46 g 2-(6-Methoxy-2-naphthyl)-l-hydroxy-propan-l.l-bis(phosphonsäuredimethylester) vom Schmelzpunkt 1400C. Beispiel 3 4.66 g 2-(4-Isobutylphenyl)-propionsäure werden in 150 ml Diethylether mit 5.04 g Phosphorpentachlorid eine Stunde lang bei 200C gerührt. Dann engt man im Vakuum ein und erhält 5.02 g 2-(4-Isobutylphenyl)-propionylchlorid. Dieses wird wie in Beispiel 2 beschrieben mit Trimethylphosphit umgesetzt und man erhält den 2-(4-Isobutylphenyl)-propionylphosphonsäuredimethylester. Der Dimethylester wird unter den in Beispiel 2 beschriebenen Bedingungen mit Dimethyl phosphit umgesetzt und man erhält den 2-(4-Isobutylphenyl) l-hydroxy-propan-1.1-bis(phosphonsäuredimethylester). Beispiel 4 2,68 g (ll-Oxo-2-dibenz[b,f]oxepinyl)-essigsäure werden in 9,15 ml Thionylchlorid gelöst und 3 Stunden unter Rück¯ fluss erhitzt. Dann engt man im Vakuum ein und erhält 3,04g (11-Oxo-2-dibenz[b,f]oxepinyl)-acetylchlorid. Dieses Säurechlorid wird unter den Bedingungen des Beispiels 2 mit Trimethylphosphit umgesetzt und man erhält 1,34 g 2-(11 Oxo-2-dibenz[b,f]oxepinyl)-1-hydroxy-ethen-phosphonsäuredi- methylester vom Schmelzpunkt 1180 C. Das erhaltene Produkt wird wie im Beispiel 1 beschrieben mit Dimethylphosphit umgesetzt und man erhält den 2-(ll-Oxo-2-dibenzCb,floxepinyl) -l-hydroxy-ethan-l . l-bis(phosphonsäuredimethylester) vom Schmelzpunkt 1330 C. Beispiel 5 3,22 g 6-Chlor-5-cyclopentylmethyl-l-indancarbonsäure werden mit 10,5 ml Thionylchlorid eine Stunde lang unter Rückfluss erhitzt, eingeengt und man erhält 3,45 g 6-Chlor-5-cyclo pentylmethyl-1-indancarbonsäurechlorid als 01. Das Säurechlorid wird wie im Beispiel 2 beschrieben mit Triethylphosphit umgesetzt und man erhält 3 g (6-Chlor-5-cyclopentylmethyl-I-indanyliden)-hydroxymethan-phosphonsäurediethylester vom Schmelzpunkt 126 C. Die erhaltene Verbindung wird unter den im Beispiel 2 genannten Bedingungen mit Diethylphosphit umgesetzt und man erhält den (6-Chlor-5-cyclopentyl methyl-l-indanyl)-hydroxymethan-bis(phosphonsäurediethyl- ester) Beispiel 6 2-E N-Acetyl-N-(2. 6-dichlorphenyl)-amino-phenylessigsäure wird mit Phosphorpentachlorid in Diethylether zum Acetyl-N-(2.6-dichlorphenyl)-amino]-phenylessigsäurechlorid umgesetzt. Das Säurechlorid wird dann unter den im Beispiel 2 beschriebenen Bedingungen mit Trimethylphosphit zum 2-[N- Acetyl-N-(2.6-dichlorphenyl)-aminol-phenyl -l-hydroxy-ethen-l-phosphonsäuredimethylester umgesetzt, welches mit Dimethylphosphit unter den Bedingungen des Beispiels 1 in 2-[2-(2.6-Dichlorphenylamino)-phenyl]-1- hydroxy-ethan-l.l-bis(phosphonsäuredimethylester) überführt wird. Beispiel 7 2-[2-(2.6-Dichlorphenylamino)-phenyl]-l-hydroxy-ethan-l.l- bis(phosphonsäuredimethylester) wird 4 Stunden lang mit konzentrierter Salzsäure auf dem Dampfbad erhitzt dann verdünnt man die Mischung mit Wasser lässt sie erkalten und saugt das abgeschiedene Produkt ab. Man erhält so die 2-[2-(2.6-Dichlorphenylamino)-phenyl]-1-hydroxy-ethan-1.1diphosphonsäure. Beispiel 8 2-[1-(4-Chlorbenzoyl)-5-methoxy-2-methyl-3-indolyl3-1- hydroxy-ethan-l.l-bistphosphonsäuredimethylester) (2,18 g) werden in 15 ml Tetrachlormethan bei -5 C mit 2,29 ml Jodtrimethylsilan versetzt und 4 Stunden bei 0 C aufbewahrt. Dann engt man die Mischung im Vakuum ein und versetzt mit Eiswasser. Der ausgefallene Niederschlag wird mit Acetonitril verrieben, abgesaugt und man erhält 1,92 g 2-[1-(4-Chlorbenzoyl)-5-methoxy-2-methyl-3-indolyl]-1hydroxy-ethan-l.l-diphosphonsäure vom Schmelzpunkt 2020 C. Beispiel 9 Unter den Bedingungen des Beispiels 7 wird der 2-(6-Methoxy 2-naphthyl)-1-hydroxy-propan-1.1-bis(phosphonsäuredimethyl- ester hydrolysiert und man erhält die 2-(6-Methoxy-2-naphthyl) 1-hydroxy-propan-1.1-diphosphonsäure vom Schmelzpunkt 2050 C. Beispiel 10 Unter den Bedingungen des Beispiels 7 wird 2-(4-Isobutylphenyl)-l-hydroxy-propan-l.l-bis(phosphonsäuredimethylester hydrolysiert und man erhält die 2-(4-Isobutylphenyl)-l-hydroxy-propan-l.l-diphosphonsäure. Beispiel 11 Unter den Bedingungen des Beispiels 7 wird der 2-(11-Oxo- 2-dibenz[b,f]oxepinyl)-1-hydroxy-ethan-1.1-bis(phosphon- säuredimethylester) umgesetzt und man erhält die 2-(11 Oxo-2-dibenz[b,f]oxepinyl)-1-hydroxy-ethan-1.1-diphosphon säure vom Schmelzpunkt 2280 C. Beispiel 12 Unter den Bedingungen des Beispiels 7 wird der (6-Chlor 5-cyclopentylmethyl-1-indanyl)-hydroxymethan-bis(phosphon- säurediethylester) umgesetzt und man erhält die (6-Chlor5-cyclopentylmethyl-1-indanyl)-hydroxymethan-diphosphonsäure. Beispiel 13 16.5 g 4-(4-Chlorphenyl)-1-(4-fluorphenyl)-3-pyrazolessig- säure werden in 400 ml Diethylether auf - 15 C gekühlt und portionsweise mit 14.6 g Phosphorpentachlorid versetzt. Man rührt die Mischung 2.5 Stunden lang bei -150C und weitere 2.5 Stunden bei OOC. Dann engt man die klare Lösung weitgehend im Vakuum ein, verrührt den öligen Rückstand mit Benzin (Siedebereich 40-600C) und erhält 16 g 4-(4-Chlorphenyl) l-(4-fluorphenyl)-3-pyrazolessigsäurechlorid vom Schmelzpunkt 93-950C. Eine Lösung von 17.5 g 4-(4-Chlorphenyl)-l-(4-fluorphenyl) -3-pyrazolessigsäurechlorid in 100 ml Tetrahydrofuran wird auf 10 C gekühlt und mit 9.8 ml Triethylphosphit versetzt. Man rührt noch 3 Stunden lang bei 10-150C, engt die Lösung im Vakuum ein und kristallisiert den öligen Rückstand aus Diisopropylether. Man erhält 18.8 g (83.4) 2-[4-(4-Chlorphenyl)-1-(4-fluorphenyl)-3-pyrazolyl]-1- hydroxy-ethenphosphonsäure-diethylester vom Schmelzpunkt 96-980C. Beispiel 14 Zu einer Lösung von 5.7 g Diethylphosphit und 4.6 ml Diethylamin in 30 ml Tetrahydrofuran wird bei OOC eine Lösung von 18 q 2-[4-(4-Chlorphenyl)-l-(4-fluorphenyl)-3- pyrazolyl]-l-hydroxy-ethen-phosphonsäure-diethylester in 40 ml Tetrahydrofuran eingetropft, und die Mischung 5 Stunden lang bei 0-5 C gerührt. Man engt das Gemisch im Vakuum ein, kristallisiert aus Diethylether und dann aus Tetrachlorkohlenstoff um und erhält 15.2 g (64,4apo) 2-E4-(4-Chlorphenyl)-1-(4-fluorphenyl)-3-pyrazolyl]-1- hydroxyethan-l,l-bis(phosphonsäurediethylester) vom Schmelzpunkt 141-1420C. Beispiel 15 11.8 g 2-[4-(4-Chlorphenyl)-l-(4-fluorphenyl)-3-pyrazolyl]-l-hydroxyethan-l,l-bis(phosphonsäurediethylester) werden mit 5 Äquivalenten Jodtrimethylsilan in 50 ml Tetrachlorkohlenstoff unter Stickstoff 1 Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt. Man engt die Mischung im Vakuum ein, versetzt den Rückstand mit Wasser und Aceton, rührt noch 30 Minuten lang und kristallisiert das ausgefallene Produkt aus Ethanol um. Man erhält so 8.0 g (84 ') 2-[4 (4-Chlorphenyl)-1-(4-fluorphenyl)-3-pyrazolyl]-1-hydroxy- ethan-l,l-diphosphonsäure vom Schmelzpunkt 202-204 C. Beispiel 16 0.59 g 2-[4-(4-Chlorphenyl)-l-(4-fluorpheny1)-3pyrazo lyl]-l-hydroxyethan-l,l-bis(phosphonsäurediethylester) werden mit 4 ml 63 prozentiger Bromwasserstoffsäure versetzt und zwei Stunden lang auf 1000C erhitzt. Dann verdünnt man das Gemisch mit Wasser und lässt es erkalten. Das erhaltene Rohprodukt wird zerkleinert, aus Ethanol umkristallisiert und man erhält 0.37 g (77%) 2-[4-(4 Chlorphenyl)-l-(4-fluorphenyl)-3-pyrazolyl]-l-hydroxyethan-l,l-diphosphonsäure vom Schmelzpunkt 201-203uC. Beispiel 17 Eine Lösung von 1.9 g 2-[4-(4-Chlorphenyl)-1-(4-fluorphenyl) -3-pyrazolyl]-1-hydroxyethan-1,1-diphosphonsäure in 5 ml Dimethylformamid wird mit einer Lösung von 0.8 g Natriumhydrogencarbonat in 10 ml Wasser versetzt und zwei Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Man saugt das abgeschiedene Produkt ab, wäscht es mit wenig Wasser, trocknet es bei 110 C und erhält 1.6 g (76 ó) 2-[4-(4-Chlorphenyl)-1-(4-fluor- phenyl)-3-pyrazolyl]-1-hydroxyethandiphosphonsäure-Dinatriumsalz vom Schmelzpunkt oberhalb 3000C. Beispiel 18 [3-(4-Chlorphenyl)-1-phenyl-4-pyrazolyl]-acetylchlorid wird wie in Beispiel 13 beschrieben mit Trimethylphosphit umgesetzt, aufbereitet und man erhält in 80%iger Ausbeute den 2-[3-(4-Chlorphenyl)-l-phenyl-3-pyrazolyl]-1-hydroxy- ethen-phosphonsäure-dimethylester vom Schmelzpunkt 1740C (Diethylether). Beispiel 19 2-[3-(4-Chlorphenyl)-l-phenyl-4-pyrazolyl]-1-hydroxy- ethen-phosphonsäure-dimethylester wird wie in Beispiel 14 beschrieben mit Dimethylphosphit umgesetzt, aufbereitet und man erhält in 69 oÓiger Ausbeute den 2E3(4-Chlorphenyl) -l-pheny1-3-pyrazolyl]-1-hydroxy-ethan-1.1-bis-(phosphon- säure-dimethylester) vom Schmelzpunkt 1300 C. Beispiel 20 2-[3-(4-Chlorphenyl)-l-phenyl-4-pyrazolyl]-1-hydroxy- ethan-l.l-bis(phosphonsäure-dimethylester) wird wie in Beispiel 15 beschrieben umgesetzt, aufbereitet und man erhält in 78 Óiger Ausbeute die 2-t3-(4-Chlorphenyl)-l-phenyl-}- pyrazolyl]-l-hydroxy-ethan-l.ldiphosphonsäure vom Schmelzpunkt 1990 C. Beispiel 21 a) Man gibt zu einer Suspension von 0,7 g 80 'igem Natrium hydrid in 40 ml 1,2-Dimethoxyethan bei 200 C 2,8 g Malon säuredimethylester und rührt die Mischung 30 Minuten lang. Dann fügt man eine Lösung von 7,3 g 3-Brommethyl 4-(4-chlorphenyl)-1-(4-fluorphenyl)-pyrazol in 30 ml 1,2-Dimethoxyethan zu und rührt weitere 12 Stunden lang. Man arbeitet die Reaktionsmischung in üblicher Weise auf, kristallisiert den Rückstand aus Cyclohexan um und erhält 4,2 g [4-(4-Chlorphenyl)-l-(4-fluorphenyl)-3- pyrazollylmethyl]-malonsäuredimethylester vom Schmelz punkt 1230 C. b) Eine Lösung von 0,9 g [4-(4-Chlorphenyl)-l-(4-fluorphenyl) 3-pyrazolylmethyl]-malonsäuredimethylester in 2,5 ml Ethanol wird mit 12 ml 2 n wässriger Natronlauge versetzt und 3 Stunden lang unter Rückfluss erhitzt. Man lässt die Mischung erkalten, säuert sie mit 2 n Salzsäure an, kristallisiert den Niederschlag aus Acetonitril um und erhält 0,8 9 [4-(4-Chlorphenyl)-l-(4-fluorphenyl)-3 pyrazolylmethyl]-malonsäure vom Schmelzpunkt 1880 C. c) Eine Lösung von 3 g [4-(4-Chlorphenyl)-l-(4-fluorphenyl)- 3-pyrazolylmethyl]-malonsäure in 50 ml Chlorbenzol wird bis zur Beendigung der Gasentwicklung unter Rückfluss erhitzt (ca. 2,5 Stunden). Man engt das Gemisch im Vakuum ein, kristallisiert den Rückstand aus Tetrachlorkohlen stoff um und erhält 2,2 g 3-[4-(4-Chlorphenyl)-1-(4- fluorphenyl)-3-pyrazolyl]-propionsäure vom Schmelzpunkt 1310 C. d) Zu einer Mischung aus 1,9 g 3-[4-(4-Chlorphenyl)-1-(4 fluorphenyl)-3-pyrazolyl]-propionsäure in 60 ml Diethyl ether gibt man bei 00 C portionsweise 1,3 g Phosphor pentachlorid und rührt das Gemisch drei Stunden lang. Man engt dann ein, kristallisiert den Rückstand aus Benzin um und erhält 1,85 g 3-[4-(4-Chlorphenyl)-l-(4-fluor phenyl)-3-pyrazolyl]-propionsäurechlorid vom Schmelzpunkt 1110 C. e) Zu einer Lösung von 1,85 g 3-[4-(4-Chlorphenyl)-1-(4- fluorphenyl)-3-pyrazolyl]-propionsäurechlorid in 10 ml Diethylether tropft man bei 00 C eine Lösung von 0,7 g Trimethylphosphit in 2 ml Diethylether. Man lässt das Gemisch drei Tage lang stehen, engt im Vakuum ein und erhält 1,98 g 3-[4-(4-Chlorphenyl)-1-(4-fluorphenyl)-3- pyrazolyl] -l-oxopropan-l-phosphonsäure-dimethylester als Ö1. f) Zu einer Lösung von 0,55 g Dimethylphosphit und 50 mg Diethylamin in 10 ml Diethylether tropft man bei 0 C eine Lösung von 1,98 g 3-[4-(4-Chlorphenyl)-l-(4-fluor phenyl) -3-pyrazolyl]-l-oxopropan-l-phosphonsäure-dimethyl- ester in 15 ml Diethylether und 10 ml Dichlormethan. Man rührt dann drei Tage lang bei 00 C, arbeitet die Reaktionsmischung in üblicher Weise auf, kristallisiert den Rückstand aus Ethanol um und erhält 1 g 3-C4-(4- Chlorphenyl)-l-(4-fluorphenyl)-3-pyrazolyl]-l-hydroxy propan-l,l-bis(phosphonsäure-dimethylester vom Schmelz punkt 1310 C. Beispiel 22 Zu einer Suspension von 0,22 g 3-[4-(4-Chlorphenyl)-l-(4- fluorphenyl)-3-pyrazolyl]-1-hydroxypropan-1,1-bis(phosphon- säure-dimethylester) in 4 ml Tetrachlormethan gibt man bei 00 C 0,34 g Jodtrimethylsilan und rührt das Gemisch eine Stunde lang bei 0 C und weitere zwei Stunden bei Raumtemperatur. Dann engt man die Reaktionsmischung ein, kristallisiert den Rückstand aus Ethanol um und erhält 130 mg (4-Chlorphenyl)-1-(4-fluorphenyl)-3-pyrazolyl]-1-hydroxy- propan-l,l-diphosphonsäure vom Schmelzpunkt 2230 C.

Claims: Patentansprüche 1. Diphosphonsäure-Derivate der allgemeinen Formel I EMI17.1 worin R ein Wasserstoffatom, ein Alkalimetallatom, ein Erd alkalimetallatom oder einen 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthaltende Alkylgruppe und A den Rest einer aromatischen oder heteroaromatischen Gruppe enthaltende, antiinflammatorisch und antiphlo gistisch wirksamen Carbonsäure der Formel II ACOOH (11), darstellen. 2. Diphosphonsäure-Derivate der allgemeinen Formel I a EMI17.2 worin R die im Anspruch 1 genannte Bedeutung besitzt, X ein Wasserstoffatom, eine Methylgruppe oder eine Ethylgruppe darstellt und B einen in para-Stellung durch einen Isobutylrest' Cyclohexylrest, Alkyloxyrest oder l-Pyrrolinyl rest und gegebenenfalls zusätzlich in der meta Stellung durch Fluor oder Chlor substituierten oder einen in meta-Stellung durch eine Benzoyl gruppe oder Phenoxygruppe substituierten oder ein in ortho-Stellung durch eine 2.4-Dichlorphenoxy gruppe oder eine 2.6-Dichlorphenylaminogruppe sub stituierter Phenylrest bedeutet. 3. Diphosphonsäure-Derivate der allgemeinen Formel I b EMI18.1 worin R die im Anspruch 1 genannte Bedeutung besitzt RI einen Cyclohexylrest oder Cyclopentylmethylrest dar stellt und Y ein Wasserstoffatom oder ein Chloratom bedeutet. 4. Diphosphonsäure-Derivate der allgemeinen Formel I c EMI18.2 worin R und X die im Anspruch 1 beziehungsweise 2 genannte Bedeutung besitzen und eine Gruppierung EMI19.1 darstellen. 5. Diphosphonsäure-Derivate der allgemeinen Formel 1 d EMI19.2 worin n die Ziffern 1, 2 oder 3 darstellt, R die im Anspruch 1 genannte Bedeutung besitzt, W und W' gleich oder verschieden sind und ein Wasserstoff atom, ein Fluoratom oder ein Chloratom darstellen und einer der Reste V oder V' ein Stickstoffatom und der andere ein gegebenenfalls durch eine Phenylgruppe sub stituierter Methinrest bedeutet. 6. Diphosphonsäure-Derivate der allgemeinen Formel I e EMI20.1 worin R die im Anspruch 1 genannte Bedeutung besitzt und R2 einen p-Chlorbenzoylrest oder Cinnamoylrest darstellt. 7. 2-E1-(4-Chlorbenzoyl)-5-methoxy-2-methyl-3-indolyl]-1- hydroxy-ethan-l.l-bis(phosphonsäuredimethylester) und 2-[1-4-(Chlorbenzoyl)-5-methoxy-2-methyl-3-indolyl] l-hydroxy-ethan-l,l-diphosphonsäure. 8. 2-(6-Methoxy-2-naphthyl)-1-hydroxy-propan-1.1-bis(phos phonsäuredimethylester) und 2-(6-Methoxy-2-naphthyl)-1- hydroxy-propan-l,l-diphosphonsäure. 9. 2-(4-Isobutylphenyl)-1-hydroxy-propan-1.1-bis(phosphon säuredimethylester) und 2-(4-Isobutylphenyl)-l-hydroxy propan-l,l-diphosphonsäure. 10. 2-(11-Oxo-2-dibenz[b,f]oxepinyl)-1-hydroxy-ethan-1.1 bis(phosphonsäuredimethylester) und 2-(ll-Oxo-2-benzEb,fJ- oxepinyl ) -l-hydroxy-ethan-l , l-diphosphonsäure. 11. (6-Chlor-5-cyclopentylmethyl-l-indanyl)-hydroxymethan bis(phosphonsäurediethylester) und (6-Chlor-5-cyclo pentylmethyl-l-indanyl)-hydroxymethan-diphosphonsäure. 12. 2-[2-(2.6-Dichlorphenylamino)-phenyl]-l-hydroxy-ethan l.l-bis(phosphonsäuredimethylester) und 2-[2-(2.6 Dichlorphenylamino)-phenyl]-l-hydroxy-ethan-l,l-di- phosphonsäure. 13. 2-[4- (4-Chlorphenyl)-1-(4-fluorphenyl)-3-pyrazolyl]- l-hydroxyethan-l,l-bis(phosphonsäurediethylester), 2-[4-(4-Chlorphenyl-l-(4-fluorphenyl)-3-pyrazolyl]- l-hydroxy-ethan-l,l-diphosphonsäure und deren Natrium salz. 14. 2-[3-(4-Chlorphenyl)-l-phenyl-3-pyrazolyl]-1-hydroxy- ethan-l,l-bis-(phosphonsäuredimethylester und 2-E3- (4-Chlorphenyl)-l-phenyl-3-pyrazolyl]-1-hydroxy-ethan- l,l-diphosphonsäure. 15. 3-[4-(4-Chlorphenyl)-l-(4-fluorphenyl)-3-pyrazolyl]- l-hydroxy-propan-l,l-bis(phosphonsäuredimethylester) und 3-[4- (4-Chlorphenyl ) -l-(4-fluorphenyl) -3-pyrazolyl]- l-hydroxy-propan-l,l-diphosphonsäure. 16. Pharmazeutische Präparate gekennzeichnet durch einen Gehalt an einem Diphosphonsäure-Derivat gemäss Anspruch 1 bis 15. 17. Verfahren zur Herstellung von Diphosphonsäure-Deri vaten der allgemeinen Formel I gemäss Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Acylphosphonat der allgemeinen Formel III A-OOPO(OR )2 (III), worin A, n, R1 und R2 die im Anspruch 1 genannte Bedeutung besitzen in Gegenwart von Basen mit einem Dialkylphos phit der allgemeinen Formel IV HPO (ORê)2 (IV), worin R2 die im Anspruch 1 genannte Bedeutung besitzt umsetzt, die gebildeten Ester gewünschtenfalls verseift und gewünschtenfalls die Säuren in ihre Salze über führt.

Inventors: BIERE, HELMUT, DR., BOTTCHER, IRMGARD, DR., RUFER, CLEMENS, DR., Böttcher, Irmgard, Dr.
Applicants: SCHERING AKTIENGESELLSCHAFT BERLIN UND BERGKAMEN
Application year: 1983
Main classification: C07F9
IPC codes: C07F9