6-ALPHA-METHYL-PREDNISOLONE DERIVATIVES, THEIR PREPARATION AND UTILIZATION

Abstract: Novel 6 alpha -methylprednisolone derivatives of the general formula I <IMAGE> (in which R1 represents C2-C6-I-oxoalkyl or benzoyl and R2 represents H, C2-C6- I-oxoalkyl or benzoyl) and a process for their manufacture. The novel compounds are useful in the treatment of skin disorders and of allergic disorders of the respiratory and intestinal tracts.

Description: Die Erfindung betrifft den in den Patentansprüchen gekennzeichneten Gegenstand. Die neuen 6a-Methylprednisolon-Derivate der allgemeinen Formel I gemäss Patentanspruch 1 können als 2 bis 6 Kohlenstoffatome enthaltende l-0xoalkylgruppen R1 und R2 beispielsweise eine Acetylgruppe, eine Propionylgruppe, eine Butyrylgruppe, eine Isobutyrylgruppe, eine Valerylgruppe, eine 3-Methylbutyrylgruppe, eine Trimethylacetylgruppe oder eine Hexanoylgruppe tragen. Es wurde gefunden, dass die im Anspruch 1 gekennzeichneten Derivate des 6 -Methylprednisolons überraschenderweise oft bei topischer Applikation eine signifikant stärkere Wirksamkeit besitzen als die vorbekannten Derivate des 6 -Methylprednisolons. Diese Wirksamkeit ist oft sogar noch signifikant stärker als diejenige difluorierter "Edel kortikoide, wie etwa das 6a,9a-Difluor-llss-hydroxy-16a- methyl-21-valeryloxy-1,4-pregnadien-3,20-dion. Bei systemischer Applikation sind diese Derivate des 6a Methylprednisolons überraschenderweise oft schwächer wirksam als die entsprechenden vorbekannten Derivate des 6- Methylprednisolons. Die neuen 6a-Methylprednisolon-Derivate der allgemeinen Formel I gemäss Patentanspruch 1 eigenen sich demzufolge in Kombination mit den in der galenischen Pharmazie üblichen Trägermitteln zur lokalen Behandlung von Kontaktdermatitis, Ekzemen der verschiedensten Art, Neurodermatosen, Erythro dermie, Verbrennungen, Pruritis vulvae et ani, Rosacea, Erythematodes cutaneus, Psoriasis, Lichen ruber planus et verrucosus und ähnlichen Hauterkrankungen. Die Herstellung der Arzneimittelspezialitäten erfolgt in üblicher Weise, indem man die Wirkstoffe mit geeigneten Zusätzen in die gewünschte Applikationsform, wie zum Beispiel: Lösungen, Lotionen, Salben, Cremen oder Pflaster, überführt. In den so formulierten Arzneimitteln ist die Wirkstoffkonzentration von der Applikationsform abhängig. Bei Lotionen und Salben wird vorzugsweise eine Wirkstoffkonzentration von 0,001 Ó bis 1 Ó verwendet. Darüberhinaus sind die neuen Verbindungen gegebenenfalls in Kombination mit den üblichen Trägermitteln und Hilfsstoffen auch gut zur Herstellung von Inhalationsmitteln geeignet, welche zur Therapie allergischer Erkrankungen der Atemwege wie zum Beispiel des Bronchialasthmas oder der Rhinitis verwendet werden können. Ferner eignen sich die neuen Kortikoide auch in Form von Kapseln, Tabletten oder Dragees, die vorzugsweise 10 bis 200 mg Wirkstoff enthalten und oral appliziert werden oder in Form von Suspensionen, die vorzugsweise 100 bis 500 mg Wirkstoff pro Dosiseinheit enthalten und rektal appliziert werden. Auch zur Behandlung allergischer Erkrankungen des Darmtraktes, wie der Kolitis ulcerosa und der Kolitis granulomatosa. Die neuen 6 -Methylprednisolon-Derivate können nach dem in dem Patentanspruch 7 gekennzeichneten Verfahren hergestellt werden, welches unter den Bedingungen durchgeführt werden kann, wie sie in den deutschen Patentanmeldungen Nr. 26 45 104, 26 45 105 und 23 40 591 und 19 58 549 sowie im US-Patent Nr. 3,383,394 oder in der Publikation J. Amer. Chem. Soc., 79, 1957, 1515 beschrieben sind. Die nachfolgenden Ausführungsbeispiele dienen zur Erläuterung des erfindungsgemässen Verfahrens. Beispiel 1 A) Eine Suspension von 34.0 g 21-Acetoxy-9 -brom-11ss.17- dihydroxy-6a-methyl-1.4-pregnadien-3.20-dion in 1.36 1 Methanol und 120 ml 70proz. Perchlorsäure wird 20 h bei Raumtemperatur gerührt. Nach der Eiswasserföllung wird der Niederschlag abgesaugt, mit Wasser neutralgewaschen und im Vakuumtrockenschrank getrocknet. Man erhölt 28.3 g 9 -Brom-11ss. 17.21-trihydroxy-6a-methyl-1.4-pregnadien 3.20-dion. Schmp. 159-160 C. B) Aus einer Lösung von 4.3 g 9-Brom-11ss.17.21-trihydroxy- 6a-methyl-1.4-pregnadien-3.20-dion und 430 mg Pyridinium tosylat in 34.5 ml Dimethylformamid und 300 ml Benzol werden bei 1300C über einen Wasserabscheider 129 ml Benzol abdestilliert. In die heisse Reaktionslösung lässt man 10.3 mL Orthobuttersäuretrimethylester hinzutropfen und destilliert anschliessend weiter Benzol und andere leichtflüchtige Reaktionskomponenten ab. Man fügt 5 ml Pyridin hinzu und engt i.Vak. zur Trockne ein. Es wird 9a-Brom-llB-hydroxy- 17a.21-(1-methoxybutylidendioxy)-6a-methyl-1.4-pregnadien- 3.20-dion als Öl isoliert. C) Das rohe 9 -Brom-1lss-hydroxy-17a.21-(1-methoxybutyliden- dioxy)-6 -methyl-1.4-pregnadien-3.20-dion wird in 129 ml Methanol gelöst und mit einem Gemisch aus 46.4 ml 0.1N wässriger Essigsäure und 5.2 ml 0.1M wässriger Natriumacetat Lösung 1 h bei 80 C Badtemperatur gerührt. Man engt die Lösung auf 1/3 ihres Volumens ein, gibt auf Wasser und wäscht die Essigesterextrakte neutral. Nach dem Trocknen und Einengen wird das Rohprodukt an 200 g Kieselgel mit einem Hexan-Aceton-Gradienten (0-60 % Aceton) gereinigt. Man isoliert 3.7 g 9a-Brom-17a-butyryloxy-1lss.21-dihydroxy- 6a-methyl-1.4-pregnadien-3.20-dion. Schmp. 158-159 C. D) Eine Suspension von 3.0 g 9a-Brom-17a-butyryloxy-11ss.21 dihydroxy-6a-methyl-1.4-pregnadien-3.20-dion in 60 ml Hexamethylphosphorsäuretriamid wird mit 3.0 g Lithiumchlorid 1 h bei 80 0C Badtemperatur gerührt. Nach der Eiswasser fällung wird der Rückstand abfiltriert, mit Wasser gewaschen und das Rohprodukt an 105 g Kieselgel mit einem Methylen chlorid-Aceton-Gradienten (0-20 % Aceton) gereinigt. Man isoliert 938 mg 17 -Butyryloxy-1lss.21-dihydroxy-6 -methyl- 1.4.8-pregnatrien-3.20-dion als Schaum. [a]Ds = 53.80 (Chloroform). Beispiel 2 A) Analog Beispiel 1B) werden 17.4 g 9a-Brom-ilss.17a.21- trihydroxy-6a-methyl-1.4-pregnadien-3.20-dion mit 42.0 ml Orthobenzoesduretriethylester umgesetzt und aufgearbeitet. Man isoliert 9a-Brom-17a.21-( 1-ethoxybenzylidendioxy) 1lss-hydroxy-6 -methyl-1.4-pregnadien-3.20-dion als Öl. B) Das rohe 9a-Brom-17 .21-(1-ethoxybenzylidendioxy)-1lss- hydroxy-6a-methyl-1.4-pregnadien-3.20-dion wird unter den Bedingungen des Beispiels 1C) hydrolysiert und aufgearbeitet. Das Rohprodukt wird an 1 kg Kieselgel mit einem Hexan Aceton-Gradienten (0-50 % Aceton) gereinigt. Ausbeute 12.47 g 17a-Benzoyloxy-9a-brom-11ss.21-dihydroxy-6a-methyl-1.4 pregnadien-3.20-dion. Schmp. 1590C. C) Eine Lösung von 2.0 g 17a-ssenzoyloxy-9a-brom-11ss.21- dihydroxy-6a-methyl-1 .4-pregnadien-3.20-dion wird mit 2.0 g Lithiumchlorid analog Beispiel 1D) umgesetzt und aufgearbeitet. Das Rohprodukt wird an 105 g Kieselgel mit einem Methylenchlorid-Aceton-Gradienten (0-20 % Aceton) gereinigt. Ausbeute 1.2 g 17a-Benzoyloxy-1tss.21-dihydroxy- 6a-methyl-1.4.8-pregnatrien-3.20-dion. Schmp. 206-2080C. Beispiel 3 A) 3.0 g 17 -Benzoyloxy-9a-brom-1lB.21-dihydroxy-6a-methyl- 1.4-pregnadien-3.20-dion werden in 30 ml Pyridin mit 15 ml Acetanhydrid 3 h bei Raumtemperatur gerührt. Nach der üblichen Aufarbeitung erhält man 3.2 g 21-Acetoxy-17 -benzoyloxy-9a- brom-1lss-hydroxy-6a-methyl-1.4-pregnedien-3.20-dion. Schmp. 172-173 C. B) 3.3 g 21-Acetoxy-17a-benzoyloxy-9 -brom-1lss-hydroxy-6a-methyl- 1.4-pregnadien-3.20-dion werden analog Beispiel 1D) mit 3.3 g Lithiumchlorid umgesetzt und aufgearbeitet. Das Rohprodukt wird an 200 g Kieselgel mit einem Methylenchlorid-Aceton Gradienten (0-15 % Aceton) gereinigt. Ausbeute 1.78 g 21-Acetoxy-17&alpha;-benzoyloxy-11ss-hydroxy-6&alpha;-methyl-1.4.8- pregnatrien-3.20-dion. Schmp. 229-2300C. Beispiel 4 A) Analog Beispiel 3A) werden 3.0 g 17 -Benzoyloxy-9a-brom 11B.21-dihydroxy-6a-methyl-1.4-pregnadien-3.20-dion mit Propionsdureanhydrid umgesetzt und aufgearbeitet. Man erhält 3.1 g 17a-Benzoyloxy-9a-brom-11ss-hydroxy-6a-methyl-21- propionyloxy-1.4-pregnadien-3.20-dion. Schmp. 155-156 0. B) 3.2 g 17a-Benzoyloxy-9a-brom-llss-hydroxy-6a-methyl-21- propionyloxy-1.4-pregnadien-3.20-dion werden unter den Bedingungen des Beispiels 1D) mit Lithiumchlorid umgesetzt, aufgearbeitet und gereinigt. Man isoliert 1.96 g 17-Benzoyl- oxy-1lss-hydroxy-óa-methyl-21-propionyloxy-1.4.8-pregnatrien- 3.20-dion. Schmp. 225-2260C.

Claims: Patentansprüche 1. 6 -Methylprednisolon-Derivate der allgemeinen Formel I EMI7.1 worin R1 einen l-Oxoalkylrest mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen oder ein Benzoylrest und R2 ein Wasserstoffatom, einen l-Oxoalkylrest mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen oder einen Benzoylrest darstellen. 2. 17-Benzoyloxy-llss-Hydroxy-6a-methyl-1,4,8-pregnatrien 3,20-dion. 3. l7-Butyryloxy-llss,2l-dihydroxy-6a-methyl-2l-propionyloxy 1,4,8-pregnatrien-3,20-dion. 4. 21-Acetoxy-17-benzoyloxy-llss-hydroxy-6a-methyl-1,4,8- pregnatrien-3,20-dion. 5. 17 - Benzoyloxy-llss,21-dihydroxy-6a-methyl-1,4,8-pregna- trien-3,20-dion. 6. Pharmazeutische Präparate gekennzeichnet durch den Ge halt an ein oder zwei 6o-Methylprednisolon-Derivaten gemäss Anspruch 1 bis 5. 7. Verfahren zur Herstellung von 6a-Methylprednisolon Derivaten der allgemeinen Formel I EMI8.1 worin R1 einen l-Oxoalkylrest mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen oder einen Benzoylrest und R2 ein Wasserstoffatom, einen l-Oxoalkylrest mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen oder einen Benzoylrest bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass man in an sich bekannter Weise aus einem Kortikoid der allgemeinen Formel III EMI8.2 worin R1 und R2 die obengenannte Bedeutung besitzen, Bromwasserstoff abspaltet.

Inventors: ANNEN, KLAUS, DR., HOFMEISTER, HELMUT, DR., LAURENT, HENRY, DR., WENDT, HANS, DR., WIECHERT, RUDOLF, PROF. DR.
Applicants: SCHERING AKTIENGESELLSCHAFT BERLIN UND BERGKAMEN
Application year: 1983
Main classification: C07J5
IPC codes: A61P17, A61P29, C07J21, C07J5, A61K31