PROCESS FOR THE PREPARATION OF 5,11-DIHYDRO-11-((4-METHYL-1-PIPERAZINYL)-ACETYL)-6H-PYRIDO(2,3-B)(1,4)BENZODIAZEPIN-6-ONE

Abstract: 1. Process for preparing 5,11-dihydro-11-[(4-methyl-1-piperazinyl)acetyl]-6H- -pyrido[2,3-b][1,4]-benzodiazepin-6-one or the salts thereof with inorganic or organic acids, characterised in that 5,11-dihydro-6H-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-one of formula I see diagramm : EP0104566,P8,F1 is reacted in a solvent conventionally used for lithiation reactions first with at least two equivalents of a lithium alkyl or lithium aryl at temperatures of between -60 and 0 degrees C and subsequently with a (4-methyl-1-piperazinyl)-acetate of general formula III see diagramm : EP0104566,P8,F2 wherein R represents an alkyl group with 1 to 10 carbon atoms, a phenyl or phenylalkyl group with 1 to 3 carbon atoms in the alkyl part, and the compound thus obtained is isolated and, if desired, converted into the salts thereof with inorganic or organic acids.

Description: Neues Verfahren zur Herstellung von 5,11-Dihydro 11-! (4-metbyl-l-piperazinyl) -acetyl) -6H-pyrido- [2,3-b1[1,4]benzodiazepin-6-on Die Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung von 5, l1-Dihydro-ll- [ (4-methyl-l-piperazinyl > -acetyl) -6H- pyr ido [2 ,3-b] [1,4] benzodiazepin-6-on (Pirenzepin) bzw. sei ner Salze mit anorganischen oder organischen Säuren. Diese Verbindung hat aufgrund ihrer hervorragenden Antiulcus-Wir kung grosse therapeutische Bedeutung erlangt. Die Herstellung von Pirenzepin wird in der DE-PS 1 795 183 als ein Zweistufen-Verfahrenr ausgehend von 5,11-Dihydro 6H-pyrido[2,3-b] [1,4] benzodiazepin-6-on, beschrieben. Die Ausgangsverbindung wird hierbei zuerst mit einem Halogen acetylhalogenid in ein Zwischenprodukt, ll-Halogenacetyl- 5,ll-dihydro-6H-pyrido[2,3-b] [l,4)benzodiazepin-6-on, über geführt, anschliessend wird dieses Zwischenprodukt mit N-Me thylpiperazin zum Endprodukt umgesetzt. Es war bereits wiederholt versucht worden die Seitenkette in einer Stufe einzuführen (siehe beispielsweise EP-A-O 022 144 oder DE-A-31 09 769), die dort postulierten Verfahren sind jedoch in der Praxis völlig undurchführbar. Es wurde nun gefunden, dass man Pirenzepin aus 5,11-Dihydro- 6H-pyrido[2,3-b) [l,4]benzodiazepin-6-on (I) in guten Ausbeuten auf einfache Weise in einer einstufigen Reaktion erhalten kann, wenn man es zuerst in das Di-Lithiumsalz (II) überführt und letzteres anschliessend mit einem (4-Methyl-l- piperazinyl)-essigsäureester (III) nach dem folgenden Reak tionsschema zum Pirenzepin (IV) umsetzt: EMI2.1 In dem (4-Methyl-l-piperazinyl)-essigsaureester der allgemeinen Formel III bedeutet R einen Alkylrest mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder einen Aryl- oder Aralkylrest. Als Aralkylrest kommt vorzugsweise der Phenylmethyl-, Phenylethyl- oder Phenylpropylrest in Frage, als Arylrest die Phenylgruppe. Die Überführung des 5,ll-Dihydro-6H-pyrido[2,3-b] !l,4)benzo- Fiazepin-6-ons (Formel I) in das Lithiumsalz der Formel II gelingt mit Lithiumalkylen, insbesondere aber mit n-Butyl lithium, n-Butyllithium in Gegenwart von Tetramethylethylendiamin, tertiSr-Butyllithium, Lithiumdiisopropylamid oder Lithiumdicyclohexylamid oder mit Lithiumarylen, z. B. mit Lithiumphenyl. Die Überführung in das Lithiumsalz und die weitere Umsetzung zum Pirenzepin erfolgt in einem organi schen Lösungsmittel bei Temperaturen zwischen -600C und OOC, vorzugsweise aber bei -100C. Als organische Lösungsmittel dienen solche, die für Umsetzungen mit Lithiumalkylen oder Lithiumarylen gebräuchlich sind; besonders vorteilhaft ist die Verwendung von Tetrahydrofuran oder Ethern, wie Diethyl ether, von aliphatischen Kohlenwasserstoffen, wie Hexan oder von Gemischen hiervon, gegebenenfalls auch in Gegenwart von Hexamethylphosphoramid als Cosolvens. Kurze Zeit nach der Beendigung der Zugabe des Lithiumalkyls oder -aryls gibt man die stöchiometrische Menge oder einen leichten Überschuss an (4-Methyl-l-piperazinyl)-essigsäureester der allgemeinen Formel III hinzu und lässt das Reaktionsgemisch zur Vervoll ständigung der Reaktion langsam, z. B. innerhalb von 2 Stun den, auf Raumtemperatur kommen. Das gebildete Pirenzepin der Formel IV wird nach üblichen Methoden aus dem Reaktionsge misch isoliert und man erhält die freie Verbindung, die an schliessend gewünschtenfalls in ihre Salze überführt werden kann. Der Verlauf der Reaktion der Verbindung der Formel I mit dem Lithiumalkyl oder -aryl zu der Lithium-Zwischenverbindung der Formel II war nicht vorhersehbar, da bekanntlich die Umsetzung von Pyridinen und kondensierten Pyridinen mit me- tallorganischen Verbindungen vorzugsweise zu alkylsubstituierten Pyridinderivaten führt (vgl. H.W. Gschwend und H.R. Rodriguez, Heteroatom-Facilitated Lithiations, Organic Reactions, 26, 27 (19797). Die folgenden Beispiele sollen das Wesen der Erfindung näher erläutern: Beispiel 1 5 ,l1-Dihydro-ll- [ < 4-methyl-l-piperazinyi) acetyl] -6H-pyrido- [2,3-b) [l,4)benzodiazepin-6-on Zu einer Suspension von 21 g (0,1 Mol) 5,11-Dihydro-6H-pyri- do[2,3-b) [l,4]benzodiazepin-6-on in 400 ml Tetrahydrofuran werden unter Rühren bei -100C 200 ml einer 1,5 molaren Lösung von n-Butyllithium in Hexan langsam zugetropft. Nach Beendigung der Zugabe wird das Gemisch 30 Minuten bei -100C nachgerührt. Anschliessend tropft man eine Lösung von 20,4 g (0,11 Mol) (4-Methyl-l-piperazinyl) -essigsäureethylester in 100 ml absolutem Tetrahydrofuran zu. Man lässt den Ansat auf Raumtemperatur kommen und rührt noch zwei Stunden weiter. Danach wird das Reaktionsgemisch mit Essigsäureethylester verdünnt und mit 250 ml 10 %iger Salzsäure versetzt. Der anfallende Niederschlag wird abgesaugt. Nach Abtrennung der organischen Phase wird die wässrige Phase durch Zugabe von festem Kaliumcarbonat alkalisch gestellt und mehrmals mit Chloroform extrahiert. Man filtriert über Aktivkohle und dampft am Rotationsverdampfer zur Trockne ein. Das Rohprodukt wird säulenchromatographisch an Kieselgel unter Verwendung von Essigsäureethylester/Methanol im Volumenverhältnis 9:1 gereinigt. Man erhält 21,1 g (60 % der Theorie) eines farblosen Produkts, das nach dem Umkristallisieren aus Methanol bei 222-2250C schmilzt und nach Dünnschichtchromatogramm, IR- und NMR-Spektren mit der im DE-PS 1 795 183, Beispiel 7, beschriebenen Verbindung völlig identisch ist. Beispiel 2 5, ll-Dihydro-ll- [ (4-methyl-l-piperazinyl) acetyl] -6H-pyr ido- 12,3-b3[1,4Zbenzodiazepin-6-on Eine Suspension von 21 g (0,1 Mol) 5,11-Dihydro-6H-pyrido [2,3-b) [l,4)benzodiazepin-6-on in 400 ml Tetrahydrofuran wird unter Stickstoff auf -600C abgekühlt und anschliessend in eine ebenfalls auf -60 C abgekühlte Lösung von 200 ml Lithiumdiisopropylamid, hergestellt aus 20,2 g Diisopropyl amin und 153,8 ml einer 1,3 molaren Lösung von n-Butyl lithium in Hexan, und 50 ml Hexamethylphosphoramid einge tropft. Nach 30-minütigem Rühren bei der gleichen Temperatur tropft man eine Lösung von 24,7 g (0,10 Mol) (4-Methyl-l-pi perazinyl)-essigsäurebenzylester in 100 ml Tetrahydrofuran u. Man setzt das Rühren noch zwei Stunden fort und lässt dann auf Raumtemperatur kommen. Die Aufarbeitung des Reak tionsansatzes erfolgt analog der im Beispiel 1 beschriebenen Methode. Die Reinigung des Rohproduktes erfolgt durch Chro matographie an Kieselgel unter Verwendung von Essigsäure ethylester/Methanol im Volumenverhältnis 3:1. Das anfallende farblose Produkt ist nach Dünnschichtchromatogramm, IR- und NMR-Spektren mit der nach Beispiel 1 beschriebenen Verbin dung völlig identisch. Ausbeute: 21,8 g (62 % der Theorie). Beispiel 3 5,11-Dihydro-11-[(4-methyl-1-piperazinyl)acetyl]-6E-pyrido- f2,3-bl [l,4]benzodiazepin-6-on Analog Beispiel 1 werden unter Verwendung von 17,2 g (0,10 Mol) 4-Methyl-l-piperazinylessigsäure-methylester 20,2 g (57 % der Theorie) der gewünschten Verbindung er halten. Vergleichbare Ergebnisse erhält man bei der Verwendung des (4-Methyl-l-piperazinyl)-essigsäure-n-propyl- oder -2-phe nylethylesters. Beispiel 4 5,ll-Dihydro-ll-[ (4-methyl-l-piperazinyl)acetyl]-6H-pyrido- [2 ,3-b) [1,4) benzodiazepin-6-on Analog Beispiel 1 werden 21 g (0,1 Mol) 5,11-Dihydro-6H-py- rido[2,3-b] [l,4)benzodiazepin-6-on mit 36 g (0,15 Mol) (4 Methyl-l-piperazinyl)-essigsäurehexylester umgesetzt. Nach der säulenchromatographischen Reinigung erhält man 11,9 g (34,7 % der Theorie) eines farblosen Produktes, welches nach dem Umkristallisieren aus Methanol bei 222-224 c schmilzt und nach den spektroskopischen Daten völlig identisch ist mit der nach Beispiel 1 beschriebenen Verbindung. Beispiel 5 5,11-Dihydro-11- [(4 -methyl-1-piperazinyl) acetyl]-6H-pyrido- [2,3-bl[1,4]benzodiazepin-6-on Analog Beispiel 1 werden 21 g (0,1 Mol) 5,ll-Dihydro-6H-py- rido[2,3-b)[l,4)benzodiazepin-6-on mit 41,4 g (0,15 Mol) (4-Methyl-l-piperazinyl)-essigsäure-3-phenylpropylester um gesetzt. Nach der säulenchromatographischen Reinigung erhält man 14,5 g (41,4 % der Theorie) eines farblosen Produktes, welches nach dem Umkristallisieren aus Methanol bei 222-2259C schmilzt und nach den spektroskopischen Daten völ lig identisch ist mit der nach Beispiel 1 beschriebenen Ver bindung. Beispiel 6 5,ll-Dihydro-ll- [ (4-methyl-1-piperazinyl)acetyl] -6H-pyrido- 12,3-b] [1,4) benzodiazepin-6-on Zu einer Suspension von 21 g (0,1 Mol) 5,11-Dihydro-6H-pyri- do[2,3-b] [1,4]benzodiazepin-6-on in 400 ml Tetrahydrofuran werden unter Rühren bei -100C 150 ml einer ca. 2 molaren Lö Lösung von Phenyllithium in einem Gemisch von Benzol und Ether (75/25) langsam zugetropft. Nach Beendigung der Zugabe wird das Gemisch 30 Minuten bei -100C nachgerührt. Anschliessend tropft man eine Lösung von 20,4 g (0,11 Mol) (4-Methyl-l-pi- perazinyl)-essigsäureethylester in 100 ml absolutem Tetra hydrofuran zu. Man lässt den Ansatz auf Raumtemperatur kommen und rührt noch zwei Stunden weiter. Die Aufarbeitung erfolgt analog Beispiel 1. Man erhält 11,3 g (32,2 % der Theorie) eines farblosen Produktes, das nach den spektroskopischen Daten völlig identisch ist mit der nach Beispiel 1 erhalte nen Verbindung. Beispiel 7 Vorteilhaft können anstelle von Tetrahydrofuran im Beispiel 1 auch andere organische, für die Umsetzung mit Lithiumalky len oder Lithiumarylen gebräuchliche Lösungsmittel resp. Lö sungsmittelgemische verwendet werden. Einige Beispiele sind in der folgenden Tabelle aufgelistet: (Es gelten die im Beispiel 1 genannten Gewichtsangaben). Lösungsmittel Ausbeute (g) % der Theorie Glykol-dimethylether 15,8 44 Dioxan/Glykoldimethylether 9,7 27 (1:1) Hexan/Tetramethylethylen- 5,8 16 diamin (2:1)

Claims: Patentansprüche 1. Verfahren zur Herstellung von 5,11-Dihydro-11-[(4-me- thyl-1-piperazinyl) acetyl) -6H-pyrido [2,3-b) [1,4) benzodia- zepin-6-on bzw. der Salze mit anorganischen oder organi schen Säuren, dadurch gekennzeichnet, dass 5,ll-Dihydro- - 6H-pyrido[2,3-b) tl,4)benzodiazepin-6-on der Formel EMI10.1 in einem organischen Lösungsmittel zuerst mit mindestens 2 Äquivalenten eines Lithiumalkyls oder Lithiumaryls bei Temperaturen zwischen -60 und OOC und anschliessend mit einem (4-Methyl-l-piperazinyl)-essigsäureester der allgemeinen Formel EMI10.2 in der R einen Alkylrest, einen Aryl- oder einen Aralkyl rest bedeutet, umgesetzt und die gewünschte Verbindung isoliert und gegebenenfalls in ihre Salze mit anorgani schen oder organischen Säuren übergeführt wird. 2. Verfahren gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Reaktion bei -100C durchgeführt wird. 3. Verfahren gemäss Anspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass als Lithiumalkyl oder -aryl n-Butyllithium, gegebe nenfalls in Gegenwart von Tetramethylethylendiamin, ter tiär-Butyllithium, Lithiumdiisopropylamid, Lithiumdi cyclohexylamid oder Lithiumphenyl und als Lösungsmittel Ether, wie Diethylether, Tetrahydrofuran, aliphatische Kohlenwasserstoffe, wie Hexan, Gemische dieser Lösungs mittel und, gegebenenfalls, als Cosolvens Hexamethylphosphoramid verwendet wird. 4. Verfahren gemäss Anspruch 1, 2 und 3, dadurch gekennzeich net, dass als Ester ein solcher der allgemeinen Formel III verwendet wird, in der R eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder die Phenylmethyl-, Phenylethyl oder Phenylpropylgruppe bedeutet.

Inventors: BREUER, GERHARD, EBERLEIN, WOLFGANG, DR. DIPL.-CHEM.
Applicants: DR. KARL THOMAE GMBH
Application year: 1983
Main classification: C07D471
IPC codes: C07D471