PROCESS FOR THE PREPARATION OF PURE ENANTIOMERES OF METHYL JASMONATE

Abstract: 1. A process for the preparation of enantiomerically pure methyl jasmonate of the formula I : see diagramm : EP0098945,P5,F5 which comprises : (a) reacting a malonic ester, the alcohol moiety X of which has at least one center of chirality, with 1,4-dihalogeno-2-butene under phase-transfer conditions to give a compound of the formula II : see diagramm : EP0098945,P5,F9 (b) separating out of this the diastereomeric compound of the formula IIIa, formed in an equilibrium reaction by heating in a solvent, and converting it into the corresponding enantiomeric dimethyl ester of the formula IIIb : see diagramm : EP0098945,P6,F1 see diagramm : EP0098945,P6,F2 (c) reacting the dimethyl ester IIIb with dimethyl 2-pentynylmalonate under alkaline conditions to give a cyclopentanone derivative from which, after hydrolysis and decarboxylation, the compound of the formula IV is produced : see diagramm : EP0098945,P6,F4 (d) reacting its vinyl group by addition of water, oxidation to a terminal carboxyl group and esterification to give the compound of the formula V : see diagramm : EP0098945,P6,F3 from which methyl jasmonate is formed by addition of hydrogen to butynyl group.

Description: Verfahren zur Herstellung von enantiomerenreinem Methyljasmonat Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren, das durch eine asymmetrische Synthese erstmalig die Herstellung von enan tioiflerenreinem Methyljasmonat erlaubt. Ithyljasmonat ist eine in der Riechstoffindustrie begehrte Verbindung. Auf die vielen hierfür bereits entwickelten Herstellungsverfahren eisen R.V Stevens und N. Hrih in Tetrahedron Letters, 1981, 4791 hin. Diese bekannten Synthesen von Methyljasmonat haben jedoch stets zu einem Gemisch zweier Razemate geführt. Um die mühsame Auf trennung dieses Gemisches zu umgehen, wurcie deshalb nach einem Verfahren gesucht, das die Herstellung von enantion.eren- reinem Methyljasmonat der Formel I EMI1.1 erlaubt. Diese Aufgabe wurde durch ein mehrstufiges Verfahren gelöst, bei dem man a) einen tialonester, dessen Alkoholrest X mindestens ein Chiralitatszentrum aufweist, mit 1,4-Dihalogen-2 buten unter Phasentransferbedingungen zur Verbindung der Formel II EMI2.1 umsetzt, b) hieraus die beim Erhitzen in einem Lösungsmittel in einer Gleichgewichtsreaktion entstehende diastereomeren Verbindung der Formel III (a) abtrennt und in den ent sprechenden enantiomeren Dimethylester der Formel III(b) EMI2.2 umwandelt, c) den Dimethylester III (b) mit 2-pentinylmalonsäuredimethylester unter alkalischen Bedingungen zu einem Cyclopentanon derivat umsetzt, aus dem nach Hydrolyse und De carboxylierung die Verbindung der Formel IV EMI2.3 entsteht, d) deren Vinylgruppe man durch Wasseranlagerung, Oxidation zur endständigen Carboxylgruppe und Veresterung zur Verbindung der Formel V EMI3.1 umsetzt, aus der dann durch Wasserstoffanlagerung an die Butinylgruppe das Methyljasmonat gebildet wird. Ausgangsverbindung für die Synthese ist ein Malonsäureester, dessen Alkoholrest mindestens ein Chiralitätszentrum aufweist. Bevorzugt werden jedoch Alkohole, die 2 oder sogar 3 Chiraliätszenren haben. Ganz besonders hat sich der Alkoholrest gemäss Formel VI EMI3.2 beart. Ein Malonester, der einen derartigen Alkoholrest enthält, wird dann in einer die Asymmetrie induzierenden Reaktion mit 1 , 4-Dihalogen-2-buten zur Verbindung II umgesetzt, in der X z.B. für einen Substituenten der Formel VI steht. Erhitzt man die Verbindung II in einem Lösungsmittel wie p-Cymol unter Rückfluss, dann stellt sich ein Gleichgewicht zwischen Verbindung II und der diastereomeren Verbindung III(a) im Verhältnis 2,5:1 ein. Die Ver bindung III(a) lässt sich durch präparative flochdruck- flüssigkeitschromatographie (= HPLC) abtrennen. Durch mehrfache Wiederholung der Reaktion kann die Ausbeute an Verbindung III(a) erheblich gesteigert werden Die Verbindung 111(a) wird dann verseift, in III(b) umgegesetzt und durch Umsetzung mit 2-Pentinylmalonsäure dimethylester unter alkalischen Bedingungen in ein Cyclopentanonderivat umgewandelt, das nach Hydrolyse und Decarboxylierung die Verbindung IV ergibt, die durch Destillation und Säulenchromatographie rein hergestellt wird. Geringe Mengen der hierbei entstehenden, am Kohlen stoffatom-2 epimeren Verbindung stören die folgenden Verfahrens schritte nicht. Die Verbindung IV wird anschliessend zum Beispiel mit dem 9-Borabicyclo-/ 3.3.1¯7-nonan reduziert und dabei gleichzeitig an die Vinylseitengruppe Wasser angelagert. Der entstandene Alkohol wird dann mit Oxidationsmitteln in die Carboxylgruppe übergeführt und hieraus zum Beispiel mit Diazomethan der Methylester hergestellt. Durch diese Reaktionsschritte lässt sich die Verbindung V herstellen, die dann vorzugsweise mit Lindlar-Katalysator bei Raumtemperatur katalytisch hydriert wird. Das entstehende Produkt enthält die Verbindung der Formel I zu 95 %, daneben aber auch die am Kohlenstoffatom-2 epimere Verbindung in einer Menge von 5 %. Durch HPLC wird die Verbindung I in reiner Form gewonnen. Das beschriebene Verfahren hat ausserdem den Vorzug, mit der Verbindung II in quantitativer optischer Ausbeute ein Zwischenprodukt zu liefern, aus dem andere chirale 2-Vinyl-cyclopropan-1,1-dicarbonsaurediester in extremer Reinheit hergestellt werden können, die völlig frei von nach..3isb > -em Razemat sind. Ein auf diesem Weg gewonnener Ester der Formel VII EMI5.1 eröffnet den eg zu einer stereospezifischen, asymmetri- schen Totalsynthese verschiedener chiraler Produkte, z.B. auch des Östrons, nach dem in der DE-OS 30 14 120 bcschriebenen Verfahren. Während mit den bekannten Verfahren die Verbindung VTI nur mit [&alpha;]D20 = + 43,9 in CCl4, d.h. in einer optischen Ausbeute von etwa 80 % herstellbar ist (Angew. Chem. 92 (1980), 1063),konnte jetzt diese Verbindung VII mit [&alpha;]D20 = + 55,2 in CCl4 gewonnen und damit der Wert der Referenzsubstanz- erreicht werden. Die Tatsache, dass es erstmals gelungen ist, den chiralen Baustein der Formel II und damit auch die Verbindung der Formel VII in einer asymmetrischen Synthese in 100%iger optischer Ausbeute zu erhalten, muss als entscheidender Fortschritt gegenüber dem Stand der Technik angesehen werden. Die Erfindung wird durch die nachfolgenden Beispiele erläutert, wobei anstelle von [&alpha;]D20 die Bezeichnung cL(;L) = 589 nm verwendet wird. Herstellung der Verbindung II (mit X = Formel VI) 67,5 g des Malonsäurediesters, der den. Alkoholrest der Formel VI enthält [&alpha;(#) : 7,7 (589), 69.7 (365 nm) bei 20 C in n-Hexan], 27,15 g 1,4-Dibrom-2-buten und 2 g Tricaprylmethylammoniumchlorid werden in 200 ml n-Hexan und 100 ml einer 50%igen NaOH-Lösung 14 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Durch präparative HPLC wird die entstandene Verbindung II gereinigt und in einer Ausbeute von 66,5 % der Theorie gewonnen. Ici (;) : 10,0 (589), 55,60 (365 nm) bei 200C in n-Hexan¯7. Verbindung III(a) aus Verbindung II 10 g der Verbindung II werden in 110 ml p-Cymol 13 Stunden un- ter Rückt luss erhitzt. Die dabei entstandene Verbindung III(a) wird durch präparative HPLC abgetrennt, der Rückstand crneut in p-Cymol erhitzt. Nach fünfmaliger Wiederholung dieser Prozedur war die Verbindung III(a) in einer Ausbeute von 57 % der Theorie erhalten. (sss) -3,0 (589), -3,0 (578), -2,6 (546), 3,4 (436), 23,00 (365 nm) bei 200C in n-Hexan.] Verbindung III (b) aus Verbindung III(a) 15,5 g der Verbindung III(a) werden in 150 ml Ethanol gelöst und dazu 30 g KOH und 40 ml Wasser, dem eine Spatelspitze Hydrochinon zugegeben wurde, vermischt und 16 Stunden unter Rüe';LluBgehocht. Das erhaltene Produkt wurde in Ether aufgenommen und mit einem Uberschuss von Diazomethan versetzt. Anschliessend wurde durch Kugel rohrdestillation und Säulenchromatographie (Kieselgel) gereinigt und di.e Verbindung III(b) in 72%iger Ausbeute enantiomerenrein gewonnen [&alpha;(#):-54,9 (589 nm) bei 250C in CCl43. Verbindung IV aus Verbindung III(b) 3,2 g 2-Pentinylmalonsäure-dimethylester wurden in 5 ml Methanol gelöst und mit 380 mg Natrium in 25 ml Methans 10 Minuten lang bei 600C zusammen gegeben. Dann wurden 3 g der Verbindung IIIb in 5 ml Methanol zugefügt und 10 Minuten bei 600C unter Rühren stehengelassen. Dann wurde das Lösungsmittel entfernt und die Mischung eine Stunde auf 1300C erwärmt. Nach einer Grobreinigung durch Kugelrohrdestillation werden 3 g des grob gereinigten Rohproduktes in 10 ml Methanol aufgenommen und zu einer Lösung von 3,5 g NaOH in 75 ml H2O gegeben und 20 Stunden bei Raumtemperatur sowie anschliessend 16 Stunden unter Rückfluss umgesetzt. Danach wurde mit konzentrierter HCL gegen Bromthymolblau neutralisiert. Anschliessend wurde im Verlauf einer Stunde 18 g NaH2PO4 2HzO zugegeben und unter Eiskühlung 4 Stunden gerührt. Die Verbindung der Formel IV wurde durch Säulenchromatographie (Rieselgel) und Kugel rohr- destillation gereinigt. Die Ausbeute betrug 24 % der Theorie. Das Verhältnis der Verbindung IV zu der an Kohlenstoffatom-2 epimeren Verbindung betrug 95 : 5 [c.(a]: -70,1 (589 nm), -75,2 (578), -89,5 (546), -213,7 (436), -578,40 (365 nm) bei 200C in Methanol, 9 Q)=: -8575 (296), -8535 (306), -4590 (318 nm; Schulter) bei 200C in Dioxan]. Verbindung V aus Verbindung IV 525 mg der Verbindung IV wurden in 15 ml Tetrahydro- furan gelöst dazu 6,5 M 9-Borabicyclo-3.3'1]-nonan in 13 inl Tetrahydrofuran getropft und dann 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurden 4 ml einer 3-n-NaOH zugegeben und unter Eiskühlung 4 ml einer 30%gen H202-Lösung zugetropft und nochmal 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Danach wurde das Produkt durch Kugelrohrdestillation gereinigt, in 50 ml Ether gelöst und 10 ml des jones-Reagenzes unter Eiskühlung zugegeben und danach 14 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach Entfernung des überschüssigen Oxidationsmittcls und Neutralisation wurde ein Überschuss an Diazomethan zugegeben und nach Kugelrohrdestillation, gefolgt von einer Säulenchromatographie (Kieselgel) und erneuter Rugel- rohrdestillation die Verbindung der Formel V in einer Ausbeute von 65 % der Theorie isoliert. [&alpha;,(#): -84,7 (589 nm), -589,70 (365 nm) bei 200C in Methanol, - (#) : -9490 (297) , -8860 (302, Minimum) , -9250 (306), -5030 (317 nm; Schulter) bei 20 C in Dioxan]. Verbindung I aus Verbindung V 200 mg der Verbindung V wurden in 25 ml Petrolether über 50 mg Lindlar-Katalysator bei Raumtemperatur katalytisch hydriert. Das erhaltene Produkt wurde nach 30 Minuten durch Säulenchromatographie (Kieselgel) und Kugelrohrdestillation isoliert. Es wurde ein Gemisch erhalten, das zu 95 % aus der Verbindung I und zu 5 % aus der am Kohlenstoffatom-2 epimeren Verbindung bestand. Nach Abtrennung des cis-Isomeren durch HPLC wurde die Verbindung I enantiomer-enrcin gewonnen. Die genaue chemische Bezeichnung von Verbindung I ist (Z, 1R, 2R)-3 oxo- (2-pentenyl-cyclopentyl) -essigsäuremethylester. Sie ist durch die folgenden optischen Daten gekennzeichnet: a.(,?): -90,2(589 nm), -95,8 (578), 113,4 (546), -252,3 (436), -623,40 (365 nm) bei 200C in Methanol, Q () : -9650 (297), -9050 (302; Minimum), -9475 (306), -5555 (315 nm; Schulter) bei 200C in Dioxan. Verbindung VII aus Verbindung II 15,5 g der Verbindung II werden in 150 ml Ethanol gelöst und dazu 30 g KOH und 40 ml Wasser, dem eine Spatelspitze Hydrochinon zugegeben wurde, vermischt und 16 Stunden unter Rückflussgekocht. Das erhaltene Produkt wurde in Ether aufgenommen und mit einem Überschuss von Diazomethan versetzt. Anschliessend wurde durch Kugelrohrdestillation und Säulenchromatographie (Kieselgel) gereinigt und die Verbindung VII in 65%iger Ausbeute enantiomerenrein gewonnen. [a(2 : +55,20(589 nm) bei 250C in CCl4]

Claims: PATENTANSPRÜCHE: 1. Verfahren zur Herstellung von enantiomerenreinem Methyljasmonat der Formel 1 EMI10.1 dadurch ge1zennzeicllnet, dass man a) einen Malonester, dessen Alkoholrest X mindestens ein Chiralitätszentrum aufweist, mit 1,4-Dihalogen 2-buten unter Phasentransferbedingungen zur Ver bindung der Formel II EMI10.2 umsetzt, b) hieraus die beim Erhitzen in einem Lösungsmittel in einer Gleichgewichtsreaktion entstehende diastereo mere Verbindung der Formel III (a) abtrennt und in den entsprechenden enantiomeren Dimethylester der Formel III(b) EMI11.1 umwandelt, c) den Dimethylestcr III(b) mit 2-Pentinylmalonsäuredimethylester unter alkalischen Bedingungell zu einem Cyclopentanon derivat umsetzt, aus dem nach Hydrolyse und De carboxylierung die Verbindung der Formel IV EMI11.2 entsteht, d) deren Vinylgruppe man durch Wasseranlagerung, Oxidation zur endständigen Carboxylgruppe und Veresterung zur Verbindung der Formel V EMI11.3 umsetzt, aus der dann durch Wasserstoffanlagerung an die Butinylgruppe das Methyljasmonat gebildet wird. 2. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel VII EMI12.1 dadurch gekennzeichnet, dass man den nach Anspruch 1 (a) gewonnenen chiralen 2-Vinylcyclopropan-1,1-dicarbon- säurediester der Formel II verseift und die entstandene Dicarbonsäure methyliert.

Inventors: ADAM, FRIEDHELM, DR., DURNER, GERD, DR., QUINKERT, GERHARD, PROF. DR., Dürner, Gerd, Dr.
Applicants: HOECHST AKTIENGESELLSCHAFT
Application year: 1983
Main classification: C07C69
IPC codes: C07C69, C07C45