PROCESS FOR THE PREPARATION OF BETA-METHYL DIGOXINE

Abstract: 1. A process for the preparation of beta-methyldigoxin by the selective monomethylation of digoxin with dimethyl sulphate in a dimethylformamide/toluene mixture as the solvent, in the presence of a basic strontium compound and, if appropriate, of an inert inorganic adsorbent, and purification of the methylation product by column chromatography on SiO2 with a mixture of chlorohydrocarbon and a lower aliphatic alcohol, characterised in that, per mole of digoxin, 1 to 3 moles of strontium hydroxide octahydrate are used as the basic strontium compound, and 1 to 3 moles of an oxide, silicate or phosphate of an element of the 2nd, 3rd, 4th or 5th main group or subgroup of Mendeleev's periodic table, with a water content of up to 20% by weight, are used as the inert organic adsorbent which may be present, and the reaction is carried out at temperatures of - 15 degrees C to 15 degrees C.

Description: Verfahren zur Herstellung von LIAethyldigoxin Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 4--GMethyidigoxin (LMethyidigoxin) durch partielle Methylierung von Digoxin. Die Herstellung von Digoxinmonoalkyläthern durch Monomethylverätherung von Digoxin ist aus der Patentliteratur bekannt. Nach dem Verfahren der NL Anmeldung48 13 409 ist die partielle Monoalkylierung der 3"- oder 4"'- ständigen Hydroxygruppe an der endständlgen Digitoxose mit den üblichen Methylierungsmittein, wie Diazomethan oder Dimethylsulfat, unter den an sich bekannten Verfahrensbedingungen durchführbar. Bei der Methylierung mit Dimethylsulfat entstehen aber In Mengen von 20 bis 30 Cew.% Digoxin- polyäther als Nebenprodukte, die nicht mehr zu Digoxin oder Monomethyldigoxin entmethyliert werden können. Diese Nebenprodukte mussen auf chro- matographischem Weg abgetrennt werden und bedeuten einen erheblichen Verlust an teurem Ausgangsmaterial. Die Verwendung des giftigen und explosiven Diazomethans zur Monoalkylierung von Digoxin ist ftir ein grosstechnisches Herstellungsverfahren nicht geeignet. Nach einem verbesserten Verfahren, wie es in der DE-AS-19 61 034 beschrieben Ist, kann die Anwendung von Diazomethan vermieden werden und die Selektivität der Monoaikylierungsreaktion begünstigt werden, wenn man die an srch bekannte Umsetzung von Digoxin mit Dimethylsulfat in Gegenwart von Bariumhydroxid und einer basischen Aluminiumverbindung ausführt. Nach diesem Verfahren ist eine 45 %ige Ausbeute an ss-Methyldigoxln zu erreichen, wenn man die Umsetzung in einer Mischung aus Dimethylformamid und Toluol bei Raumtemperatur vornimmt und dem Reaktionsgemisch Aluminiumoxid zusetzt. Zur Reinigung des rohen B-Methyldigoxln, weiches neben nicht umgesetztem Digoxin Beimengungen an o(-Methyl- und Dlmethyl-digoxln enthält, wird das Reaktionsgemlsch unter Zusatz von Pyridin Im Vakuum eingeengt und der R0ckstand nach der Methode der multipllkativen Verteilung zwischen zwei Lbsungsmlttelphasen von nicht umgesetztem Digoxin befreit. Das In der wässerigen Phase befindllche Digoxin wird mit Chloroform extrahiert und einem weiteren Methylierungsvorgang zugeführt. Aus der l)E 22 33 147 ist es bekannt, B-Methyldlgoxln als Ausgangsmaterial zur Synthese von 20,22-Dihydro-4"'-O-methyldigoxin herzustellen, ind n man Digoxin In Anwesenheit von Strontiumhydroxld und Aluminiumoxid bei Raumtemperatur mit Dimethylsulfat umsetzt und das Rohprodukt durch multiplikF tive Verteilung, Chioroformextraktlon und Umkristallisieren aus Aceton rel neigt. Im einzigen Beisplel dies Offenlegungschrift, das die Herstellung von ss- Methyldigoxin betrifft, wird mit einem molaren Verhältnis von Dimethylsulfat zu Digoxin von 19 s 1 gearbeitet. Dieses Verfahren hat den Nachteil1 dass zur Methylierung ein grosser Ueberschuss an Dimethylsulfat benötigt wird, der bei der Aufarbeitung des Rohproduktes wieder entfernt werden muss. Schliesslich ist noch in der DE-AS27 34 401 die Herstellung von ssMethfldi- goxin durch Umsetzung von Digoxin mit Methylestern organischer oder anorga- nischer Schwefelsäuren in einer Inertgasatmophäre und die Reinigung des Methylierungsprodukts durch Säuienchromatographie an SiO2 beschrieben. Nach dem zuletzt genannten Verfahren wird die Umsetzung bei Verwendung von Dimethylsulfat als Methylierungsmittel in einem Gemisch aus trockenem Dimethylformamid und Dioxan in Gegenwart von Strontiumhydroxid und Alu miniumoxid bei Raumtemperatur ausgeführt. Es wurde nunmehr gefunden, dass bei der Monomethylierung von Digoxin in der lGSteîlung der endständigen Digitoxose hinsichtlich Selektivität und Ausbeute der Reaktion Eberraschenderweisc bessere Ergebnisse als die in der Patentliteratur angegebenen erzielt werden, wenn man die Umsetzung bei tieferen Temperaturen als der Raumtemperatur In Anwesenheit einer basischen Strontiumverbl ndung und gegebenenfalls eines inerten anorganischen Adsorbens durchfflhrt und dem organischen Reaktlonsmedium Wasser zusetzt. Gegenstand der Erfindung ist demnach das im Oberbegriff des Patentanspruchs 1 genannte Verfahren, welches dadurch gekennzeichnet ist, dass pro Mol Digoxin als basische Strontiumverbindung 1 bis 3 Mol Strontiumhydroxidoctahydrat, Strontlummethylat oder Strontiumhydroxymethylat und als inertes anorganischcs Adsorbens 1 bis 3 Mol elnes Oxids, Silikats oder Phosphats von Elementen der 2., 3., 4. oder 5. Haupt- oder Nebengruppe des Periodensystems nach Mendelejeff mit einem Wassergehalt bis zu 20 Gew.% eingesetzt werden und die Umsetzung bei Temperaturen von -130C bis 130C in Gegenwart von mindestens 8 Mol Wasser pro Mol Digoxin durchgefUhrt wird, wobei das Wasser in Form von Strontiumhydroxidoctahydrat undloder durch den Wassergehalt des eingesetzten inerten anorganischen Adsorbens in das Reaktionsgemisch eingebracht wird. Gemäss einer bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung erfolgt die Methylierung bei einer Temperatur von -10 bis 10, vorzugsweise -5 bis S C. Im allgemeinen wird das erfindungsgemässe Verfahren so durchgeführt, dass man eine Lösung von reinem Digoxin in einem Dimethylformamid-Toiuol Gemisch vor legt und diese mit der basischen Strontiumverbindung und gegebenenfalls dem inerten anorganischen Adsorbens versetzt. Nach dem Durchmischen und Einstellen der gewUnschten Reaktionstemperatur wird Dimethylsulfat in Toluol gelöst zugetropft. Verwendet man zum Regulieren des pH-Wertes und zur Begnnstigung des selektiven Verlaufs der Methylierung Strontlumhydroxldoctahydrat, so ist es nicht notwendig, dem Reaktionsgemisch ein Inertes wasserhAltiges anorganisches Adsorbens zuzusetzen. Wenn man die Reaktion dagegen so führt, dass man als basische Strontiumverbindung Strontiummethylat oder Strontlum hydroxymethylat einsetzt, wird die mr den glatten Reaktionsverlauf notwendige Wassermenge durch Zusatz eines inerten anorganischen Adsorbens mit einem Wassergehalt bis zu 20 Gew.% In das Reaktlonsrnedlum eingebracht. Bevorzugte anorganische Adsorbentien sind die Oxide von Elementen der 2., 3. und 4. Hauptgruppe des Periodensystems nach Mendelejeff mit einem Wasser- gehalt von 10 - 20 Gew.%, wobei wiederum Alumlniumoxld, Kieselgel, Titan dioxid, Kaolin und Talkum besonders bevorzugt sind. Das molare Verhältnis von Digoxin zu basischer Strontlumverbindung zu Dimethylsulfat betrugt im allgemeinen 1:1 bis 3 :1 bis 3. Innerhalb dieser Grenzen werden In bevorzugter und sparsamer Weise 2 Mol der basischen Strontlumverblndung pro Mol Digoxin eingeseti* Führt man das erflndungs gemäss Verfahren in Anwesenheit eines anorganischen Adsorbens aus, so empfiehlt es sich, pro Mol Digoxin 1 bis 3 Mol des Adsorbens, vorzugsweise 3 Mol elnzusetzen Die Menge an Dimethylsultat die pro Mol Digoxin eingesetzt wird, beträgt vorzugsweise 2 - 3 Mol. Das auf übliche Weise vorgereinigte Methylierungsprodukt wird zur sAulen- chromatographischen Trennung auf Kieselgel aufgegeben und mit einem Ge- misch aus einem halogeniertem Kohlenwasserstoff und einem niederen aliphatischen Alkohol, vorzugsweise einem Gemisch von Methylenchlorid zu Methanol von 9 : 1 eluiert und fraktioniert. Die Fraktionen, welche reines ss Methyldigoxin enthalten, werden vereinigt und im Vakuum vom Elutionsmittel befreit. Das auf diese Weise isolierte B-Methyidigoxin kann anschliessend beispielsweise aus Aceton umkristallisiert werden Das reine nach dem erfindungsgemässen Verfahren hergestellte B-Methyldigo- xin wird durch Dünnschichtchromatographie, Schmelzpunkt und IR-Spektren identifiziert. Die Erfindung wird durch die nachfolgenden Beispiele näher erläutert. Die in den Beispielen angegebenen Ausbeuten und Selektivitäten der Reaktion werden nach folgenden Gleichungen bestimmt: Ausbeute (%) = gebildetes ss-Methyldlgoxin in Mol eingesetztes Digoxin in Mol x 100 Selektivität (%) = gebildetes ss-Methyldigoxin in Mol umgesetztes Digoxin in Mol x îO0 Beispiel I: 2,34 g (3 mmol) Digoxin werden in 30 ml Dimethylformamid warm gelöst, mit 30 ml Toluol versetzt und nach Zugabe von 1,59 g (6 mmol) Strontiumhydroxidoctahydrat und 1,13 g (9 mmol) Kieselgel mit einem Wassergehalt von 10 Gew.% wird das Gemisch eine halbe Stunde bei OOC gerührt. Anschliessend wird eine tosung von 1,14 g (9 mmol) Dimethylsulfat in 13 ml Toluol innerhalb von einer halben Stunde zugetropft und das Reaktionsgemisch 20 Stunden bei OOC gerührt. Danach wird mit 150 ml Chloroform verdünnt, mit 3 ml Wasser kräftig ausgerührt, huber Kieselgel filtriert, mit 75 ml Chloroform nachgewaschen und das Filtrat nach Zugabe von 3 ml Pyridin im Vakuum eingedampft. Der Trockenrückstand wird in 150 ml Chloroform aufgenommen und 3 mal mit je 50 ml Wasser gewaschen. Das vereinigte Waschwasser wird mit SO ml Chloroform extrahiert, die Chloroformphasen Ober Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird an einer Kieselgelsäule adsorbiert und mit Methylenchlorid : Methanol 9 : 1 eluiert. Nach dem Eindampfen der gesammelten Fraktionen erhält man 200 mg (8,24 % d. Th) Dimethyldigoxin, 200 mg (S,55 % d.lh) Digoxin und 1,849 g (77,S3 % d.Th.) ss- Methyldigoxin, weiches nach dem Umkristallisicren aus Aceton 1,301 g an reinem ssMethyldigoxin ergibt. Die Ausbeute beträgt 7S,5 %, die Selektivität der Reaktion 82,57 %. Beispiele 2, 3, 4 und S: In den nachfolgenden Beispielen wird die Monomethylierung von Digoxin bei gleicher Ansatzgrösse und gleicher Arbeitsweise wie In Beispiel 1, jedoch bei verschiedenen Reaktionstemperaturen ausgeführt. Reaktionstemperaturen, Ausbeuten und Selektlvitäten der Reaktion sind In Tabelle I angegeben. Tabelle 1 Beispiel Reaktionstemperatur Ausbeute Selektivität 2 -5 C 73,03 % 83,68 % 3 5 C 74,3 % 80,30 % b 100C 71,28 % 75,35 % 5 150C 63,65 % 84,48 % Beispiel 6: 2,34 g (3 mmol) Digoxin werden in 30 ml Dimethylformamid warm gelöst, mit 30 ml Toluol versetzt und nach Zugabe von 2,39 g (9 mmol) Strontiumhydroxidoctahydrat wird das Gemisch eine halbe Stunde bei -100C gerührt. Anschliessend wird eine Lösung von 1,14 g (9 mmol) Dimethylsulfat in 13 ml Toluol innerhalb von einer halben Stunde zugetropft und das Reaktionsgemisch 20 Stunden lang bei -10 C gerührt. Die Aufarbeitung erfolgt wie in Beispiel 1. Nach dem Eindampfen der gesammelten Fraktionen erhält man 174 mg (7,4 % d.Th.) Dimethyldigoxin, 267 mg (11,4 % d.Th.) Digoxin und 1,836 g (78,29 % d.Th.) ss-Methyldigoxin, woraus man nach dem Umkristallisieren aus Aceton 1,69 g reines B-Methyldigoxln gewinnt. Die Ausbeute beträgt 72,06 %, die Selektivität der Reaktion 79,98 %. Beispiel 7t Bei ansonst gleicher Ansatzgrbsse und gleichen Reaktionsbedingungen wie in Bespiel 6 angegeben, werden 1,39 g (6 mmol) Strontiumhydroxldoctahydrat zugesetzt. Man erhält so nach dem Eindampfen der gesammelten Fraktionen und durch Umkristallisleren aus Aceton 1,76 g reines NMethyldlgoxin, was einer Ausbeute te von 73,79 % d.Th. entspricht. Beispiel 8: Bei ansonst gleichen Mengenverhältnissen und gleicher Arbeitsweise wie in Beispiel 6, werden 1,39 g (6 mmol) Strontiumhydroxidoctahydrat zugegeben und die Umsetzung bei 0 C ausgeführt. Man erhält so nach dem Eindampfen der gesammelten Fraktionen und Umkri stallisleren aus Aceton 1,82 g reines BMethyldigoxin, was einer Ausbeute von 76,31 % d.Th. entspricht. Beispiel 9: Bei gleicher Arbeitsweise wie in Beispiel 6 wird eine Lösung von 2,34 g (3 mmol) Digoxin mit 797 mg (3 mmol) Strontiumhydroxidoctahydrat versetzt und mit 737 g (6 mmol) Dimethylsulfat bei 00C methyliert. Nach dem Eindampfen der gesammelten Fraktionen erhält man 119 mg (4,90 % d.Th.) Dimethyl digoxin, 403 mg (17,16 %) Digoxin und 1,732 g (72,62 % d. Th.) ssMethyl- digoxin, woraus man nach dem Umkristallisieren an Aceton 1,39 g reines L Methyldigoxin gewinnt. Die Ausbeute beträgt 66,67 %, die Selektivität der Reaktion 80,8 %. Beispiel 10: 2,34 g Digoxin werden in 30 ml Dimethylformamid warm gelöst, mit 30 ml Toluol versetzt und nach Zugabe von 1,39 g (6 mmol) Strontlumhydroxidocta hydrat und 0,92 g (9 mmol) Alumlniumoxld mit einern Wassergehalt von 20 Gew.% wird das Gemisch eine halbe Stunde bei OOC gerührt. Anschliessend wird eine Lbsung von 1,14 g (9 mmol) Dimethylsulfat In 15 ml Toluol innerhalb von einer halben Stunde zugetropft und das Reaktionsgemisch 20 Stunden bei 0 C gerührt. Die Aufarbeitung erfolgt wle in Beispiel 1. Nach dem Eindampfen der gesammelten Fraktionen und Umkristallisieren aus Aceton erhält man 1,78 g reines ss-Methyldlgoxin, was einer Ausbeute von 74,63 96 d.Th. entspricht. Beispiel 11: 2,34 g (3 mmol) Digoxin werden in 30 ml Dimethylformamid warm gelost, mit 30 ml Toluol versetzt und nach Zugabe von 0,9 g (6 mmol) Strontiummethylat und 0,92 g (9 mmol) Alumlniumoxid mit einem Wassergehalt von 20 Gew.% wird das Gemisch eine halbe Stunde bei OOC gerührt. Anschliessend wird eine Losung von 1,14 g (9 mmol) Dimethylsulfat in Toluol innerhalb von einer halben Stunde zugetropft und das Reaktionsgemisch 20 Stunden bei OOC geruhrt. Die Aufarbeitung erfolgt wie in Beispiel 1. Nach dem Eindampfen der gesammelten Fraktionen erhält man 1,323 g (5S,47 96 d.Th.) 8 Methyldigoxin, welches nach dem Umkristallisieren aus Aceton 1,20 g reines 8 Methyldigoxin ergibt. Die Ausbeute beträgt 50,31, die Selektivität der Reaktion 50,94 %. Beispiel 12: Bei ansonst gleichen Ansatzgrössen und gleicher Arbeitsweise wie in Beispiel 11 werden als basische Strontiumverbindung 814 mg (6 mmol) Strontiumhydroxymethylat zugesetzt. Man erhält so nach dem Eindampfen der gesammelten Fraktionen 415 mg (17,71 96 d.Th.) Dimethyldigoxin, 120 mg (5,25 % d.Th.) Digoxin und 1,686 g (70,69 % d.Th.) ss-Methyldigoxin, woraus man nach dem Umkristallisleren aus Aceton 1,59 g an reinem ss-Methyldigoxin gewinnt. Die Ausbeute beträgt 66,67 %, die Selektivität der Reaktion 70,36 %. Beispiel 13: 2,34 g (3 mmol) Digoxin werden in 30 ml Dimethylformamid uarm gelöst, mit 30 ml Toluol versetzt und nach Zugabe von 1,59 g (6 mmol) Strontiumhydroxid octahydrat und 719 mg (9 mmol) Titandioxid wird das Gemisch eine halbe Stunde bei 0 C gerührt. Anschliessend wird die Lösung von 1,14 g (9 mmol) flimethylsulfat In 15 ml Toluol innerhalb von einer halben Stunde zugetropft und das Reaktionsgemisch 20 Stunden lang bei 0 C gerührt. Die Aufarbeitung erfolgt wie in Bespiel 1. Nach dem Eindampfen der gesammelten Fraktionen erhalt man 402 mg (16,6 Ri d.Th.) Dlmethyldigoxin, 72 mg (3,07 % d.Th.) Digoxin und 1,727 g (72,41 % d.Th.) ss-Mcthyidigoxin, woraus man nach dem Umkristallisieren aus Aceton 1,383 g reines ss-Methyldigoxin erhält. Die Ausbeute beträgt 66,46 %, die Selektivität der Reaktion 68,56 %. Beispiel 14: Bei ansonst gleicher Ansatzgrösse und gleichen Reaktionsbedingungen wie in Beispiel 13, werden als anorganisches Adsorbens 1,55 g (9 mmol) Caîcium- hydrogenphosphat-Dihydrat zugesetzt. Man erhält so nach dem Eindampfen der gesammelten Fraktionen 367 mg (15,12 % d.Th.) Dimethyldigoxin, 77 mg (3,29 % d.Th.) Digoxin und 1,636 g (68,6 % d.Th.) B-Methyldigoxin, woraus man nach dem Umkristallisieren von Aceton 1,423 g reines B-Methyldigoxin erhält. Die Ausbeute beträgt 59,75 %, die Selektivität der Reaktion 61,78 %. Beispiel 15: Bei ansonst gleicher Ansatzgrösse und gleichen Reaktionsbedingungen wie in Beispiel 13, werden als anorganisches Adsorbens 1,46 g (9 mmol) Kaolin zugesetzt. Man erhält so nach dem Eindampfen der gesammelten Fraktionen 278 mg (11,44 96 d.Th.) Dimethyldigoxin, 105 mg (4,48 % d.Th.) Digoxin und 1,733 g (72,66 % d.Th.) ss-Methyldigoxin, woraus man nach dem Umkristallisleren aus Aceton 1,62 g reines ss-Methyldigoxin gewinnt. Die Ausbeute beträgt 67,93 %, die Selektivität der Reaktion 71,11 t Beispiel 16: Bei ansonst gleicher Ansatzgrösse und gleichen Reaktionsbedingungcn wie in Beispiel 13, werden als anorganisches Adsorbens 1,5 g Talkum zugegeben. Man erhält nach dem Eindampfen der gesammelten Fraktionen 336 mg (14,67 % d.Th.) Dimethyldigoxin, 99 mg (,23 % dTh.) Digoxin und 1,804 g (7S,64 % d.Th.) aMethyldigoxin, woraus man nach dem Umkrlstallisieren aus Aceton 1,694 g reines ss-Methyldigoxin gewinnt. Die Ausbeute beträgt 71,03 %, die Selektivität der Reaktion 75,49 %.

Claims: PatentansprUches 1. Verfahren zur Hersteîlung von B-Methyldigoxln durch selektive Mono methylierung von Digoxin mit Dimethylsulfat in einem Dlmethylformamld- Toluol-Gemlsch als Losungsmittel In Anwesenheit einer basischen Stron tiumverblndung und gegebenenfalls eines Inerten anorganischen Adsorbens sowie Reinigung des Methylierungsproduktes durch Säulenchromatographie an 5102 mit einem Gemisch aus chlorlertem Kohlenwasserstoff und einem niederen allphatischen Alkohol, dadurch gekennzeichnet, dass pro Mol Digoxin als basische Strontiumverbindung 1 bis 3 Mol Strontiumhydroxid octahydrat, Strontlummethylat oder Strontiumhydroxymethylat und als Inertes anorganisches Adsorbens 1 bls 3 Mol eines Oxlds, Silikats oder Phosphats von Elementen der 2., 3., 0. oder 5. Haupt- oder Nebengruppe des PerioJe systems nach Mendelejeff mit einem Wassergehalt bis zu 20 Gew.% eingesetzt werden und die Umsetzung bei Temperaturen von -150 bis 1SOC in Gegenwart von mindestens 2 Mol Wasser pro Mol Digoxin durchgeführt wird, wobei das Wasser in Form von Strontiumhydroxidocta hydrat undloder durch den Wassergehalt des eingesetzten inerten anorgani schen Adsorbens In das Reaktionsgemisch eingebracht wird. 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Umsetzung bei Temperaturen von -5 C bis JOC durchgeführt wird. 3. Verfahren nach den Ansprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass pro Mol Digoxin 2 Mol der basischen Strontiumverbindung eingesetzt werden 4. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass pro Mol Digoxin 3 Mol des Inerten anorganischen Adsorbens eingesetzt werden. 5. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass als inertes anorganisches Adsorbens Oxide von Elementen der 2., 3. und 4. Hauptgruppe des Perlodensystems nach Mendeleleff mit einem Wasser gehalt von 10 bis 20 Gew.% eingesetzt werden. 6. Verfahren nach den Ansprüchen I bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass die Monomethylierung von Digoxin in Anwesenheit von Strontiumhydroxidocta hydrat ohne Zusatz eines Inerten anorganischen Adsorbens durchgeführt wird 7. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass die Monomethyllerung von Digoxin in Anwesenheit von Strontlummethylat oder Strontlumhydroxymethylat unter Zusatz eines Inerten anorganischen Adsor bens mit einem Wassergehalt bis zu 20 Gew.% durchgeführt wird.

Inventors: BECKER, JOSEF, FRANZMAIR, RUDOLF, DR., SCHNEIDER, HERWIG
Applicants: CHEMIE LINZ AKTIENGESELLSCHAFT, LENTIA GESELLSCHAFT MIT BESCHRANKTER HAFTUNG
Application year: 1983
Main classification: C07J19
IPC codes: C07J19