PROCESS FOR THE PREPARATION OF 1-(4-CHLORBENZOYL)-5-METHOXY-2-METHYL-3-INDOLYLACETOXY-ACETIC ACID

Abstract: 1. Process for the preparation of 1-(4-chlorbenzoyl)-5-methoxy-2-methyl-3- indoleacetoxyacetic acid, characterised in that the derivative of indolecarboxylic acid of the formula see diagramm : EP0087657,P4,F1 is reacted with compounds of the formula see diagramm : EP0087657,P4,F2 in which R**2 represents hydrogen or ammonium, in the presence of inert organic solvents under absolutely anhydrous conditions in a temperature range of -10 to 80 degrees C.

Description: Verfahren zur Herstellung von 1-(4-Chlorbenzoyl)-5-meth- oxy-2-methyl-3-indolacetoxyessigsäure Die vorliegende Erfindung betrifft ein neues chemisch eigenartiges und vorteilhaftes Verfahren zur Herstellung der bekannten 1-(4-Chlorbenzoyl)-5-methoxy- 2-methyl-3-indolacetoxyessigsäure (nachstehend als I bezeichnet). Für die Herstellung dieser bekannten Verbindung sind bereits eine Reihe von Verfahren bekannt geworden, vgl. z.B. DE-OS 2 234 651, DE-OS 2 257 867 und DE-OS 2 943 125. Bei den bekannten Verfahren wurde die Carboxygruppe zunächst durch einen Benzylrest geschützt, so dass in einem letzten Reaktionsschritt eine katalytische Hydrierung des Benzylesters gemäss folgendem Reaktionsschema durchgeführt werden musste. Reaktionsschema EMI2.1 Bei dieser Abspaltung des Benzylrestes entsteht als Nebenprodukt stets 1-Benzoyl-5-methoxy-2-methyl- 3-indolacetoxyessigsäure, nachstehend Des-Chlor-Verbindung genannt. Diese unerwünschte Verunreinigung, die durch Abspaltung des Chlors aus dem Benzolring des 4-Chlorbenzoylrestes bis zu einer Menge von 0,5 % entsteht, muss in aufwendigen Reinigungsschritten anschlie Bend entfernt werden, was mit Ausbeuteverlusten verbunden ist. Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es, ein alter natives Herstellungsverfahren zur Verfügung zu stellen, bei welchem die unerwünschte Des-Chlor-Verbindung nicht entsteht. Uberraschenderweise wurde gefunden, dass man die 1-(4 Chlorbenzoyl) -5-methoxy-2-methyl-3-indolacetoxyessig- säure I in einfacher Weise und grosser Reinheit erhält, wenn man Indolcarbonsäure oder ihre Derivate der Formel II EMI3.1 mit Verbindungen der allgemeinen Formel III EMI3.2 in welcher R2 für Wasserstoff oder Ammonium steht in Gegenwart von inerten organischen Lösungsmitteln wie z.B. Ether, Diethylether, Diisopropylether, Dioxan, Tetrahydrofuran, 1,2-Dimethoxyethan, chlorierte Kohlenwasserstoffe, Methylenchlorid, Chloroform, Dichlorethan, substituierte Amide, Dimethylformamid, N-Methylpyrrolidon, Aromaten, Toluol, Xylol, Ketone, Aceton, Methylethylketon (Butanon-2-) in einem Temperaturbereich von -100C bis 800C, bevorzugt bei -100 bis 50 C, besonders bevorzugt bei -50C bis 200C umsetzt. Verwendet man als Vertreter der allgemeinen Formel II die Indolcarbonsäurederivate, bei denen R1 EMI4.1 bedeutet und Verbindungen der allgemeinen Formel III als Ausgangsstoffe, so kann der Reaktionsablauf durch das folgende Formelschema wiedergegeben werden: EMI4.2 R2 steht vorzugsweise für ein Ammoniumkation. Die entstandenen Ammoniumverbindungen werden anschlie ssend durch Behandlung mit Säuren, in einfacher Weise in das Endprodukt I überführt. Es war überraschend, dass nach diesen Verfahren die l-(4 Chlorbenzoyl) -5-methoxy-2-methyl-3-indolacetoxyessig- säure in so reiner Form, d.h. frei von der störenden Des-Chlor-Verbindung, und in Ausbeuten von 60-70 % der Theorie entsteht. Die als-Ausgangsstoffe verwendeten Verbindungen der Formel II und III sind bekannt oder werden nach bekannten Verfahren hergestellt. Die nach den erfindungsgemässen Verfahren hergestellte Endverbindung I ist ein wertvoller pharmazeutischer Wirkstoff mit antiphlogistischer Wirkung, vgl. z.B. DE-PS 2 234 651. Im vorliegenden Verfahren erfolgt die Aktivierung der Carboxylgruppe der Formel II (R1 = OH) durch Bildung des Imidazolidderivates, indem die Indolcarbonsäure mit Carbonyldiimidazol nach bekanntem Verfahren umgesetzt wird (vgl. Reaktionsschema). Dieses Zwischenprodukt ist sehr reaktiv und wird in der Regel nach seiner Entstehung sofort weiter umgesetzt. Im vorliegenden Fall führt die Reaktion mit Triethylammoniumglykolat zu dem Ammoniumsalz von I, dessen kationische Komponente im Suge der Aufarbeitung gegen das Diisopropylammoniumkation ausgetauscht wird. Es bildet sich eine kristalline farblose Substanz, die isoliert und getrocknet wird. Zur Überführung des Diisopropylammoniumsalzes von I in die freie Säure stellt man eine Lösung in wässrigem Aceton her und versetzt diese mit der berechneten Menge Salzsäure. Das isolierte und getrocknete farblose Kristallisat (Monohydrat) verliert bei erhöhter Temperatur und im Wasserstrahlvakuum vollständig seinen Wassergehalt und bildet gelbliche Kristalle von I mit dem Schmelzpunkt von 151-1520C. Sowohl die Imidazolidbildung wie auch die Glykolatumsetzung sind sehr wasserempfindlich und müssen deshalb unter absolut wasserfreien Bedingungen durchgeführt werden. Als Lösungsmittel werden Ether, wie Diisopropylether, Dioxan, Tetrahydrofuran (THF), Dimethoxyethan, vorzugsweise THF, verwendet. Die Reaktionstemperaturen liegen zwischen -10 - 600C, vorzugsweise für den ersten Schritt bei OOC, beim zweiten bei 200C. 2. Reaktionsschema: Synthese von I nach dem Imidazolid Verfahren (Stufen a-d) EMI7.1 EMI8.1 Beispiel 1 a) Imidazolid (11, R1 EMI9.1 b) Umsetzung mit Triethylammoniumglykolat c) Umwandlung in das Diisopropylanimoniumsalz von I (Reaktionsfolge a-c ohne Isolierung der Zwischen produkte) 10,8 g II (R OH) (0,03 Mol) werden unter Rühren und Feuchtigkeitsausschluss bei OOC in 70 ml abs. Tetra hydrofuran (THF) gelöst und mit 4,86 g Carbonyl diimidazol (0,03 Mol) versetzt. Man rührt 1 h bei Raumtemperatur nach und vervollständigt so die Kristallisation. Nun wird eine Lösung von 2,28 g Glykolsäure (0,03 Mol) und 4,14 ml Triethylamin (0,03 Mol) in 20 ml abs. Methylenchlorid (CH2Cl2) eingetropft, und man lässt 16 h die Reaktions mischung unter Rühren bei Raumtemperatur nach reagieren. Zur Aufarbeitung destilliert man aus dem Reaktionsgemisch im Rotationsverdampfer unter Wasser strahlvakuum bei 400C das Lösungsmittel ab und ver setzt den Rückstand mit 200 ml CH2Cl2. Die Methylen chloridlösung wird mit 90 ml 1 n HCl versetzt und anschliessend dreimal mit je 100 ml H2O gewaschen. Nach Trocknen der Methylenchloridphase mit Na2 SO 4 wird die Lösung mit 4,2 ml Diisopropylamin (0,0292 Mol) versetzt und im Rotationsverdampfer CH2Cl2 abdestilliert. Der Rückstand wird in 50 ml Aceton gelöst und nach Animpfen und Rühren (1 h bei Raum temperatur) wird die kristalline farblose Substanz abgesaugt und bei 400C im Exsikkator getrocknet. Ausbeute: 6,8 g Diisopropylammoniumsalz von I d) Überführung in 1-(4-Chlorbenzoyl)-5-methoxy-2 methyl-3-indolacetoxyessigsäure I Unter Rühren wird das so gewonnene Ammoniumsalz in 11 ml Aceton und 5 ml H2O gelöst. Anschliessend gibt man 8 ml 1 n HCl zu dieser Lösung und impft an. Man rührt 1 h nach, bis die Kristallisation voll ständig ist. Die farblose kristalline Substanz wird abgesaugt, mit H20 gut gewaschen und im Exsikkator bei 40"C im Wasserstrahlvakuum getrocknet. Ausbeute: 4,6 g I-Hydrat = 35,4 % d.Th,; Durch Trocknung bei 900C im Wasserstrahlvakuum (1 h) entstehen unter vollständigem Wasserentzug gelb liche Kristalle von I, die bei 151-1520C schmelzen.

Claims: Patentansprüche 1. Verfahren zur Herstellung von l-(4-Chlorbenzoyl) 5-methoxy-2-methyl-3-indolacetoxyessigsäure (I), dadurch gekennzeichnet, dass man Indolcarbonsäure oder ihre Derivate der Formel II EMI11.1 mit Verbindungen der Formel III EMI11.2 in welcher R2 für Wasserstoff oder Ammonium steht, in Gegenwart von inerten organischen Lösungsmit teln in einem Temperaturbereich von -100C bis 800C umsetzt. 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Umsetzung in einem Temperaturbereich von -100C bis 800C, bevorzugt -50C bis 200C vorgenom men wird. 3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekenn zeichnet, dass als inerte organische Lösungsmittel Ether, Diethylether, Dioxan, Tetrahydrofuran, 1,2 Dimethoxyethan,chlorierte Kohlenwasserstoffe, Me thylenchloridt Chloroform, Dichlorethan, substitu ierte Amide, Dimethylformamid, Methylpyrrolidon, Aromaten, Toluol, Xylol, Ketone, Aceton und/oder Methylethylketon (Butanon-2) eingesetzt werden. 4. Verfahren nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass R2 Ammonium bedeutet.

Inventors: BOLTZE, KARL-HEINZ, DR.
Applicants: TROPONWERKE GMBH & CO. KG
Application year: 1983
Main classification: C07D209
IPC codes: C07D521, C07D209