SUSTAINED-RELEASE BODY CONTAINING AN ACTIVE INGREDIENT

Abstract: 1. A process for the production of a body containing active substance for the sustained release of active substances, characterized in that a powder-form or granulate-form microporous polymer (A) is charged with active substance and the active-substance-containing polymer is dispersed in a matrix of degradable polymer (B).

Description: Wirkstoff enthaltender Körper für die Langzeitabgabe Die Erfindung betrifft Wirkstoffe wie Pharmazeutika, Pestizide, Peptide, Hormone, Enzyme u.dgl. enthaltende Körper, welche in der Lage sind, den Wirkstoff kontrolliert über lange Zeit an ihre Umgebung abzugeben. Die Erfindung betrifft ferner ein Verfahren zur Herstellung derartiger Körper. Man hat sich seit langem bemüht, Wirkstoffe, wie Arzneimittel, Hormone, Düngemittel, Schädlingsbekämpfungsmittel, Spurenelemente, Duftstoffe u.dgl. kontrolliert über längere Zeiträume abzugeben. Bei der pharmazeutischen Anwendung werden die Wirkstoffe bis jetzt meistens oral als Tablette, Flüssigkeit, Dispersion oder als Injektion verabreicht, so dass das Medikament dann ziemlich schnell im Körper in einer hohen Konzentration vorliegt und die Konzentration im Laufe der Zeit abgebaut wird. Da die Wirkstoffabnahme fast immer exponentiell erfolgt, ist leicht einzusehen, dass bei dieser Art von Wirkstoffgabe das therapeutisch sinnvolle Konzentrationsniveau nur kurzfristig eingestellt wird. Anfänglich kann ein zu hohes Niveau gegeben sein, was die Gefahr einer Uberdosis mit sich bringt, später liegt dann über lange Zeit ein zu niedriges, ständig noch abnehmendes Niveau vor. Für viele Anwendungsgebiete sind jedoch über einen längeren Zeitraum konstante Wirkstoffkonzentrationen erwünscht. Analoge Verhältnisse sind auch auf Gebieten wie der Landwirtschaft und der Forstwirtschaft beispielsweise gegeben. Düngemittel z.B. werden meistens in Form eines Pulvers z.B. Ammoniumphosphat auf den Acker gebracht, wodurch zunächst eine hohe Konzentration des Düngemittels gegeben ist. Bei dem ersten Regen wird jedoch eine beachtliche Menge des Salzes weggeschwemmt bzw. versickert im Boden, so dass die Konzentration im Boden verarmt und der Pflanze wesentlich weniger des benötigten Wirkstoffs zur Verfügung steht. Man hat sich bemüht, diese Nachteile zu beheben, indem man die Wirkstoffe in einem Depot unterbringt, z.B. in mikroporösen Pulvern, aus denen der Wirkstoff verlangsamt abgegeben werden soll. Besonders in der Pharmazie haben sich sogenannte Mikrokapseln eingebürgert, bei denen der Wirkstoff von einer Membran umgeben ist, durch die der Wirkstoff durchdiffundieren kann. Von Nachteil bei den Mikrokapseln ist, dass die ge wünscht Dickenverteilung der Wandstärke für eine erstrebte Abgaberate schwierig zu erreichen ist. Oft sind die Kapseln nicht ganz dicht, wenig beanspruchbar, was zu unkontrollierter Wirkstoffabgabe führen kann. Man hat ferner versucht, den Wirkstoff in einer Matrix zu dispergieren, aus welcher der Wirkstoff durch Diffusion heraustreten kann. Nachteilig bei diesem Vorgehen ist, dass eine allmähliche Abnahme der Wirkstoffabgabe eintritt. Es ist also mit diesem Verfahren nicht möglich, über längere Zeit eine konstantbleibende Abgabe zu erreichen. In der US-PS 3 887 699 und der US-PS 4 011 312 wird ein ähnliches Prinzip der Langzeitabgabe von Wirkstoffen beschrieben. Dort wird die Lehre vermittelt, einen Wirkstoff in einem polymeren Material zu dispergieren, das biskompatibel ist und aus dem der Wirkstoff an die Oberfläche diffundiert. Von Nachteil bei diesen Verfahren ist, dass man in der Matrix nur bestimmte Höchstmengen des Wirkstoffs verteilen kann, da sonst die Handhabung des Materials schwierig wird und zudem der Wirkstoff leicht, bevor es zur Anwendung kommt, bereits aus dem Polymer herausschwitzen kann. Es besteht deshalb noch ein Bedürfnis nach verbesserten Körpern, welche Wirkstoffe enthalten und diese auf kontrollierte Weise über lange Zeit hinaus an ihre Umgebung abgeben können. Aufgabe der Erfindung ist es deshalb, ein Verfahren zur Verfügung zu stellen, mit dem sich solche Körper auf einfache und wirtschaftliche Weise herstellen lassen. Aufgabe der Erfindung ist es ferner, wirkstoffenthaltende Polymere herzustellen, die als Matrix für den Wirkstoff dienen und selbst abbaubar sind. Aufgabe der Erfindung ist es ferner, ein derartiges Wirkstoff/Polymersystem zur Verfügung zu stellen, in dem die Menge des eingelagerten Wirkstoffs in weiten Grenzen variiert werden kann, so dass die Intensität der konstanten Wirkstoffabgabe gut und reproduzierbar einstellbar ist. Aufgabe der Erfindung ist es ferner, ein Polymer/Wirkstoffsystem zur Verfügung zu stellen, das vielseitig einsatzfähig ist, auch in physiologischen Systemen, in denen biskomatible Polymere erforderlich sind. Aufgabe der Erfindung ist es ausserdem, ein System zur Verfügung zu stellen, das konstante Abgaberaten gewährleisten kann, d.h. nach einem Geschwindigkeitsgesetz nullter Ordnung, und das ausserdem mit verschiedenen Wirkstoffen gleichzeitig ggf. jeweils in verschiedenen Konzentrationen beladen werden kann. Diese Aufgabe wird durch ein Verfahren zur Herstellung eines wirkstoffenthaltenden Körpers für die Langzeitabgabe von Wirkstoffen gelöst, das dadurch gekennzeichnet ist, dass man ein pulver- oder granulatförmiges mikroporöses Polymer (A) mit Wirkstoff belädt und das den Wirkstoff enthaltende Polymer in einer Matrix aus abbaubarem Polymer (B) verteilt. Vorzugsweise wird die Verteilung des mikroporösen, Wirkstoff enthaltenden Polymers (A) in einer Schmelze eines abbaubaren Polymers (B) vorgenommen, dessen Schmelzpunkt unterhalb der Schmelztemperatur des mikroporösen Polymers (A) liegt. Anschliessend wird die Schmelze abgekühlt. Als abbaubares Polymer (B) sind insbesondere Polymere geeignet, die im menschlichen oder tierischen Körper biologisch abbaubar sind. Hierzu sind vor allem die abbaubaren Copolymere der Milchsäure geeignet. Es ist zweckmässig, wenn man als mikroporöses Polymer (A) ein ebenfalls abbaubares Polymer verwendet. Vielfach ist es günstig, wenn das mikroporöse Polymer (A) eine Abbaugeschwindigkeit aufweist, die niedriger ist als die Abbaugeschwindigkeit des Matrixpolymers (B). In einer besonderen Ausführungsform wird als Polymer (B) ein weichgemachtes Polymer verwendet. Dazu können übliche Weichmacher eingesetzt werden, die selbstverständlich dem vorgesehenen Verwendungszweck des den Wirkstoff enthaltenden Körpers angemessen sein müssen. So dürfen für Anwendungen im menschlichen oder tierischen Körper keine giftigen oder schädlichen Weichmacher eingesetzt werden. Bei Einsatz eines Weichmachers ist es auch gut möglich, anstelle eines von (A) unterschiedlichen Polymers (B) weichgemachtes Polymer (A) zu verwenden. Auch kann in vielen (B) selbst, wenn es Weichmacher hält, an sich einen höheren Schmelzpunkt als 1A) aufweisen. Die Verteilung des mit Wirkstoff beladenen Polymers (A) in Polymer (B) kann z.B. durch einfaches Einrühren in eine Schmelze von (B) oder durch Verkneten von (A) und (B) oder durch gemeinsames Extrudieren geschehen. Die Herstellung von Formkörpern ist sehr einfach. Gegenstand der Erfindung ist ferner ein Wirkstoff enthaltender Körper für die Langzeitabgabe von Wirkstoffen, der gekennzeichnet ist durch eine Matrix aus abbaubarem Polymer (B), in der mit Wirkstoff beladene mikroporöse pulveroder granulatförmige Polymere (A) gleichmässig verteilt sind. Vorzugsweise handelt es sich bei dem Polymer (A) um ein ebenfalls abbaubares Polymer, dessen Abbaugeschwindigkeit geringer ist als die Abbaugeschwindigkeit des Matrixpolymeren (B). Vorzugsweise ist das abbaubare Polymere (B) ein Copolymer der Milchsäure. Ein besonderer Vorteil der Erfindung ist, dass sie ermöglicht, sowohl feste als auch flüssige Wirkstoffe in bisher nicht erreichten Mengen in dem für die Wirkstoffabgabe bestimmten Körper zu speichern und über lange Zeit hinaus, die mehrere Monate bis zu einem halben Jahr und darüber hinaus dauern kann, kontrolliert abzugeben. Ein weiterer Vorteil der Erfindung ist, dass sie erlaubt, mit nur einem Körper eine Vielzahl von Wirkstoffen, die in ihren relativen Konzentrationen aufeinander abgestimmt sein können, kontrolliert abzugeben. So kann man üblicherweise verwendete Präparatekombinationen problemlos zusammenstellen, indem man jedes Pharmakon für sich, ggf. auch gemischt, jeweils separat in Pulver (A) einbringt, die so unterschiedlich beladenen Pulver (A) in der gewünschten Mengenkonstellation zusammenmischt und in der Matrix (B) verteilt. Als Polymere im Rahmen der Erfindung kommen insbesondere infrage Polylactide auf der Basis von dl-Milchsäure, Polymere der l(+)-Milchsäure, der d(-)-Milschsäure und der aus den hier erwähnten Milchsäuren herstellbaren Copolymeren. Ferner ist es möglich eine oder mehrere der genannten Milchsäuren zusammen mit Cokomponenten zu polymerisieren. Als brauchbare Comonomere seien genannt Glycolid, Caprolactam, B-Propiolacton. Die Erfindung wird durch folgendes Beispiel näher er läutert: Beispiel Zum Aufbau einer zylindrischen Releaseeinheit von 20 mm Länge und 2 mm Durchmesser mit einer geplanten Lebensdauer von ca. 6 Monaten wurde zunächst das Copolymer, bestehend aus 75 % (Gew) L(+)-Lactid und 25 % Glykolid, durch Blockpolymerisation mit 0,03 Gew.-% Zinnoctoat und 0,01 Gew.-% Laurylalkohol als Katalysator (Polymer 1979, Vol. 20, S. 1459) hergestellt. Dazu wurden im Einzelnen 7,5 g L(+)-Dilactid zusammen mit 2,5 g Glykolid, (hergestellt nach Polymer 1979, Vol. 20, S. 1459) 2 h lang auf 2000C im Bombenrohr erhitzt. Nach erfolgter Reaktion wurde der Inhalt abgekühlt, das Bombenrohr geöffnet und der Inhalt nach Aufschmelzen ausgegossen. Eine mit dem Copolymer durchgeführte Schmelzpunktbestimmung ergab einen Wert von 580C, der mit Literaturangaben (Polymer 1979, Vol. 20, S. 1463) übereinstimmt. Als Träger für den Wirkstoff wurde zunächst mikroporöses Polylactid hergestellt. Zu diesem Zweck wurden 90,3 g d(-)-Polylactid mit einem Molekulargewicht von ca. 40 000 in 400 ml Xylol gelöst und anschliessend ohne Rühren abkühlen gelassen. Die dabei erhaltene, homogen erscheinende Masse wurde abgenutscht und anschliessend bei 60"C vakuumgetrocknet. Hg-Intrusionsmessungen an diesem Pulver ergaben einen Wert von 55 % Porenvolumen. Daraufhin wurden 10 g des mikroporösen Polylactid-Pulvers mittels Vakuum bei Zimmertemperatur mit 100 ml 50%iger, äthanolischer Lösung von Cetyl-Alkohol als Testsubstanz beladen. Nach vorsichtigem Abnutschen der überschüssigen Flüssigkeit wurde das alkoholfeuchte Pulver bei Zimmertemperatur im Vakuum getrocknet. Gravimetrische Untersuchung des getrockneten Pulvers ergab einen Beladungsgrad des Pulvers von etwa 58 %. Zur Herstellung des erfindungsgemässen Releasekörpers wurden dann 10 g des Cetylalkohol-beladenen Polylactidpulvers zusammen mit 19 g des Copolymeren bei ca. 550C solange verknetet, bis die Gesamtmasse homogen erschien. Anschliessend wurde das erhaltene Produkt mittels Laborextrusiometer bei 550C zu einer Nudel von 2 mm Durchmesser extrudiert. Der erhaltene Formkörper hatte einen Beladungsgrad mit Cetyl-Alkohol von 20 %, bezogen auf das Gesamtgewicht.

Claims: Patentansprüche 1. Verfahren zur Herstellung eines Wirkstoff enthaltenden Körpers für die Langzeitabgabe von Wirkstoffen, dadurch gekennzeichnet, dass man ein pulver- oder granulat förmiges mikroporöses Polymer (A) mit Wirkstoff belädt und das Wirkstoff enthaltende Polymer in einer Matrix aus abbaubarem Polymer (B) verteilt. 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man das mikroporöse, Wirkstoff enthaltende Polymer (A) in einer Schmelze eines abbaubaren Polymers (B) ver teilt, dessen Schmelzpunkt unterhalb der Schmelz temperatur des mikroporösen Polymers (A) liegt, und die Schmelze abkühlt. 3. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 2, dadurch gekenn zeichnet, dass man als abbaubares Polymer (B) im mensch lichen oder tierischen Körper biologisch abbaubare Polymere verwendet. 4. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 3, dadurch gekenn zeichnet, dass man als abbaubares Polymer (B) Copolymere der Milchsäure verwendet. 5. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 4, dadurch gekenn zeichnet, dass man als mikroporöses Polymer (A) ein ebenfalls abbaubares Polymer verwendet. 6. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass man als mikroporöses Polymer (A) ein Polymer verwendet, dessen Abbaugeschwindigkeit niedriger ist als die Abbaugeschwindigkeit des Matrix Polymers (B). 7. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass man als Polymer (B) ein weich gemachtes Polymer verwendet. 8. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass man als Polymer (B) weichgemachtes Polymer (A) verwendet. 9. Wirkstoff enthaltender Körper für die Langzeitabgabe von Wirkstoffen, gekennzeichnet durch eine Matrix aus abbaubaren Polymeren (B), in der mit Wirkstoff beladene mikroporöse pulver- oder granulatförmige Polymere (A) gleichmässig verteilt sind. 10. Wirkstoff enthaltende Körper nach Anspruch 9, gekennzeichnet durch ein ebenfalls abbaubares Polymer (A), dessen Abbaugeschwindigkeit geringer ist als die Abbaugeschwindigkeit des Matrix-Polymeren (B). 11. Wirkstoff enthaltender Körper nach den Ansprüchen 9 bis 10, gekennzeichnet durch Copolymere der Milch säure als abbaubares Polymer IB). 12. Wirkstoff enthaltender Körper nach den Ansprüchen 9 bis 11, dadurch gekennzeichnet, dass er verschiedene Wirkstoffe oder Wirkstoffkombinationen enthält.

Inventors: LANGE, WOLFGANG, DR. DIPL.-CHEM.
Applicants: AKZO GMBH
Application year: 1983
Main classification: A61K9
IPC codes: A61K9, A01N25, A61K47, C05G3