THERAPEUTIC CORONARY COMPOSITION IN THE FORM OF SOFT GELATINE CAPSULES

Abstract: 1. Coronary therapeutic in the form of soft gelatine capsules consisting of a capsule casing which contains glycerol, one or several colourants with an absorption region which includes the spectral region which gives rise to the decomposition of the filler, as well as an opacifying agent, and a capsule filling which contains the active substance Nifedipin (1,4-dihydro-2,6-dimethyl-4-(2-nitrophenyl)-pyridine-3,5- dicarboxylic acid dimethyl ester) as well as polyvinylpyrrolidone (PVP), an organic solvent for Nifedipin and optionally further additives, characterised in that the capsule filling contains at least 4% by weight of Nifedipin as well as polyvinylpyrrolidone (PVP), both dissolved in a mixture of polyether alcohols of tetrahydrofurfuryl alcohols (THFP), glycerol being present exclusively as constituent in the capsule casing.

Description: Coronartherapeutikum in Form von Weichgelatine Kapseln Die vorliegende Erfindung betrifft ein Coronartherapeutikum in Form von Weichgelatine-Kapseln mit Glycerin und mindestens einem oder mehreren Farbstoffen in der Kapselhülle, welche etwa den Wellenlängenbereich absorbiert, in dem der Wirkstoff empfindlich ist sowie einem Opakisierungsmittel und einer Kapselfüllung, die den Wirkstoff Nifedipin (4-(2'-Nitrophenyl)-2,6-dimethyl-3,5-dicarbomethOxy-1,4- dihydro-pyridin), sowie ein organisches Lösungsmittel für Nifedipin und ggf. weitere Zusatzstoffe umfasst. Derartige Weichgelatine- oder auch Beisskapseln sind in der DE-PS 22 09 526 beschrieben. Da Nifedipin bekanntermassen neben seiner starken Lichtempfindlichkeit auch noch schwer löslich ist, sind die gefärbten bzw. lichtdichten Kapseln unerwünscht gross, da eine relativ grosse Menge an Lösungsmitteln oder Lösungsvermittlern erforderlich ist. Dieser Nachteil wurde auch schon in der DE-OS 28 22 882 beschrieben, die deshalb eine Nifedipin enthaltende feste Präparat zusammensetzung mit kleineren Abmessungen vorschlägt. Die dortige Lehre erfordert jedoch neben dem Einsatz von Polyvinylpyrrolidon den Einsatz verschiedener Cellulosen. Auch wird eine solche feste Präparat zusammensetzung in Form einer Tablette beim Schlucken von vielen Patienten als unangenehm empfunden. Ebenfalls werden in der DE-OS 31 42 853 feste Arzneizubereitungen mit Nifedipin und Verfahren zu ihrer Herstellung beschrieben. Dort werden insbesondere die Nachteile bei der Verwendung des Nifedipin-PVP-Copräzipitat erwähnt, insbesondere mit liinweis auf die sehr unterschiedlichen Wirkstoffgehalte in den einzelnen Tabletten oder Kapseln. Ein gleichmässiger Wirkstoffgehalt soll nach der dortigen Lehre durch den Einsatz eines bestimmten Gemisches von PVP mit Cellulose, Stärke und quervernetzten unlöslichen PVPP erzielt werden. Der vorliegenden Erfindung liegt bei dem vorstehend genannten Stand der Technik die Aufgabe zugrunde, deren Nachteile zu vermeiden und insbesondere die eingangs genannte Weichgelatine-Kapsel derart zu verbessern, dass sie eine für die orale Applikation annehmbare Grösse aufweist urdgleichzeitig die Menge des Wirkstoffs Nifedipin beträchtlich erhöht und trotzdem gleichmässig verteilt ist. Ausserdem ist es ein Ziel der vorliegenden Erfindung, eine einfache Herstellung der Weichkapsel aus möglichst wenigen Einzelkomponenten zu gewährleisten. Die vorstehende Aufgabe wird erfindungsgemäss durch die im Anspruch 1 gekennzeichnete Weichgelatine Kapsel gelöst. Uberraschenderweise hat sich also herausgestellt, dass man Nifedipin und Polyvinylpyrrolidon, das bei der Herstellung von Tabletten unerwünschte Wirkungen besitzt, hervorragend in Tetrahydrofurfurylalkohol-polyäthylen-glycoläther lösen kann, wodurch es als Flüssigkeit mit hohem und gleichmässig verteiltem Wirkstoff an Nifedipin als flüssige Kapselfüllung für eine Weichgelatine-Kapsel geeignet ist. Als Ergebnis von Untersuchungen hat sich ferner gezeigt, dass bei der erfindungsgemässen Kapselfüllung auf Glycerin verzichtet werden kann, ohne dass die optimale Bioverfügbarkeit oder die physikalischen Eigenschaften der Kapsel ycschmälcrt werden. Darüber hinaus kann ebenfalls auf den Zusatz von Cellulose oder PVPP und dergleichen verzichtet werden, die nur unnötigerweise das Gewicht und den Umfang der Kapsel vergrössern würden. Eine erfindungsgemäss zusammengesetzte Kapselfüllung kann demzufolge eine gegenüber dem Stand der Technik um einen Faktor von mindestens zwei,gegebenen- falls bis vier, erhöhte Nifedipin-Konzentration aufweisen. Nach dem Stand der Technik werden zur Erzielung einer befriedigend stabilen und resorbierbaren Zubereitung Kapselfüllungen mit (bezogen auf das Wirkstoffgewicht) mindestens der 32-fachen Menge Lösungsmittel(n) und Hilfsstoffen benötigt, und der Kapselinhalt verkehrsüblicher Nifedipin-Beisskapseln weist in Ubereinstimmung mit den in DE-OS 22 09 526 offenbarten Beispielen einen Wirkstoffgehalt von bestenfalls 3 E auf. Nachdem die gewünschte, d.h. die derzeit als optimal geltende Nifedipinmenge pro Dosierungseinheit 5 bis 10 g beträgt, bedingt dies bei der höheren der genannten Dosierungen eine Kapselfüllung, d.h. eine Gesamtmenge von Wirkstoff, Lösungsmitteln und Hilfsstoffen von über 380 mg mit. einem Volumen von mindestens 0.36 ml. Daraus ergibt sich wiederum die Not wendigkeit zur Wahl einer sehr respektablen Kapselgrösse von 6 Minims (1 Minim = ca. 0.06 ml; vgl. Martindale, The Extra Pharmacopoeia, London 1982, p.xxii), was zu einem Gesamtgewicht der gefüllten Kapsel in Höhe von huber 600 mg führt. Bei erfindungsgemässen Beisskapseln kann demgegenüber das Gewichtsverhältnis zwischen in der Kapselfüllung enthaltener Lösungsmittel- und Hilfsstoffmenge einerseits und Wirkstoffmenge andererseits so weit gesenkt werden, dass man bei 10 mg Wirkstoffgehalt mit einem Kapselvolumen von 2 Minims auskommt. Das Gewicht der gefüllten Kapsel kann demzufolge 300 mg wesentlich unterschreiten und vorzugsweise sogar auf weniger als 210 mg, beispielsweise bis auf 162 mg erniedrigt sein. Die demgemäss auch in ihren äusseren Abmessungen entscheidend verkleinerte Kapsel bedeutet für die der Therapie unterworfenen Patienten eine bedeutsame Erleichterung bei der oralen Einnahme. Ausserdem hat sich gezeigt, dass bisher bekannte Nifedipin-Zubereitungen bei in-vitro-Versuchen zum Auskristallisieren neigen, während der Inhalt der erfindungsgemässen Kapsel fein amorph anfällt und so wesentlich besser resorbierbar ist. Weitere Vorteile und Merkmale gehen aus den nachstehenden Unteransprüchen hervor, die ebenfalls von erfindungsgemässer Bedeutung sein können. Insbesondere wird darauf verwiesen, dass schon ein äusserst geringer Zusatz von Polysorbat 80 die Benetzbarkeit verbessert. Weiterhin wurde festgestellt, dass der erfindungsgemässe Kapsel inhalt aufgrund seiner höheren Nifedipin-Konzentration sowohl licht- als auch temperaturbeständiger ist im Vergleich zu den bisher bekannten Weichgelatine-Kapseln, so dass die im Stand der Technik auftretenden Haltbarkeitsprobleme nunmehr glatt überwunden sind. Die Herstellung solcher erfindungsgemässer Weichkapsel wird insbesondere durchgeführt, indem man 1. Nifedipin, Polysorbat 80 und Polyvinylpyrrolidon in THFP löst und 2. die Lösung nach üblichen Verfahren in eine Weichgelatinekapselhülle eingebracht wird. Andererseits kann man die Herstellung auch wie folgt durchführen. 1. Nifedipin, Polysorbat 80 und Polyvinylpyrrolidon wird in Ethanol gelöst. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck danach entfernt. An schliessend wird das Copräzipitat gemahlen. 2. Das Copräzipitat wird in THFP gelöst. 3. Die Lösung wird nach üblichen Verfahren in Weich gelatine-Kapseln, die entsprechend behandelt bzw. gefärbt sind, verkapselt. Es dürfte einleuchten, dass neben Nifedipin und den erwähntenHilfsst ffi nselbstverständlich weitere übliche Formulierungshilfsmittel eingesetzt werden können, wobei trotzdem das Gesamtgewicht von 210 mg - 5 z nicht überschritten wird. Im folgenden werden zwei Beispiel für die erfindungsgemässe Weichgelatine-Kapsel angegeben: NifediEin Weichqelatine-Kapseln 5 mq Grösse: 2 Minims oval (0,12 ml) Zusammensetzung 1 Weichgelatine-Kapsel enthält Kapselnhalt Nifedipin 5,oo mg = 4,46 % Polyvinylpyrrolidon 14,98 mg Polysorbat 80 0,02 mg THFP* 92,oo mg *Tetrahydrofurfurylalkohol-polyäthylenglycoläther (Tetraglycol) Kapselhülle Gelatine 35,42 mg Glycerin 85 % 8,05 mg Sorbit 5,90 mg Titandioxid, E 171 0,18 mg Eisenoxidschwarz, E 172 0,07 mg Cochenilerot A 62,5 %, E 124 0,38 mg Konservierungsmittel 0,35 mg 162,35 mg NifediEin Weichgelatine-Kapseln 10 mg Grösse: 2 Minims oval (0,12 ml) Zusammensetzung 1 Weichgelatine-Kapsel enthält Kapsel inhalt Nifedipin 10,00 mg = 8,93 % THFP* 72,00 mg Polyvinylpyrrolidon 29,96 mg Polysorbat 80 0,04 mg Kapselhülle Gelatine 35,42 mg Glycerin 85 % 8,05 mg Sorbit 5,90 mg Titandioxid, E 171 0,18 mg Eisenoxidschwarz, E 172 0,07 mg Cochenilerot A 62,5 %, E 124 0,38 mg Konservierungsmittel 0,35 mg 162,35 mg *Tetrahydroforfurylalkohol-polyäthylenglycoläther (Tetraglycol) Die erfindungsgemässe Weichgelatine-Kapsel gemäss dem Beispiel 1 und dem Beispiel 2 wiegen also insgesamt nur 162.mg und sind somit nur etwa 1/4 so gross wie die vorbekannten Kapseln. Gleichzeitig zeigen die Gewichtsprozentangaben für Nifedipin mit 4,46 und 8,93 % bezogen auf den Kapselinhalt eine deutlich höhere Konzentration als der Stand der Technik bei flüssigen Füllungen für solche Weichkapseln. Ferner kann bei der Kapselhülle beispielsweise auch auf Sorbit verzichtet werden, die dann etwa folgende Zusammensetzung aufweist: Gelatine 45,900 mg Glycerin 37,800 mg TiO2 0,324 mg Eisenoxid-schwarz 0,126 mg Ponceau red E 124 0,684 mg Wassergehalt ca. 5,166 mg

Claims: Patentansprüche 1. Coronartherapeuticum in Form von Weichgelatine Kapseln, bestehend aus einer Kapselhülle, die Glycerin, einen oder mehrere Farbstoffe mit einem Absorptionsbereich, der den zur Zersetzung des Wirkstoffes fth- renden Spektralbereich einschliesst, sowie ein Opakisierungsmittel aufweist, und einer Kapselfüllung, die den Wirkstoff Nifedipin (1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4- (2-nitrophenyl)-pyridin-3,5-dicarbonsäuredimethylester) sowie ein organisches Lösungsmittel für Nifedipin und gegebenenfalls weitere Zusatzstoffe enthält, dadurch gekennzeichnet, dass die Kapselfüllung mindestens 4 Gewichtsprozent Nifedipin sowie Polyvinylpyrrolidon (PVP), beidesgelöst in einem Gemisch von Polyätheralkoholen des Tetrahydrofurfurylalkohols (THFP), enthält, wobei Glycerin ausschliesslich als Bestandteil in der Kapselhülle vorhanden ist. 2. Coronartherapeutikum nach Anspruch 1, gekennzeichnet durch ein Gewicht der gefüllten Kapsel von höchstens 300 mg und vorzugsweise höchstens 210 mg. 3. Coronartherapeutikum nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass das PVP ein Molekulargewicht von etwa 25'000 bis 40'000 aufweist. 4. Coronoartherapeutikum nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Kapselfüllung ausserdem eine geringe Menge Polysorbat 80 als Tensid enthält. 5. Coronartherapeutikum nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass als Farbstoff ein Gemisch von Eisenoxidschwarz oder -rot (E 172) und/oder Cochenilerot A 62,5 % (E 124) und/oder Cochineal (E 120) und/oder Erythrosine (E 127) in der Kapselhülle enthalten ist. 6. Coronartherapeutkum nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass als Opakisierungsmittel Titandioxid in der Kapselhülle enthalten ist. 7. Coronoartherapeutikum nach Anspruchl, dadurch gekennzeichnet, dass die Kapselhülle neben Farbstoff, dem Opakisierungsmittel und Glycerin Sorbit enthält. 8. Verfahren zur Herstellung des Coronartherapeutikums nach Anspruch 1 oder einem oder mehreren der Ansprüche 2 bis 7, dadurch gekennzeichnet, dass für die Zubereitung der Kapselfüllung Nifedipin, PVP und gegebenenfalls Polysorbat in THFP gelöst werden. 9. Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass das Nifedipin, das PVP und gegebenenfalls das Polysorbat in Ethanol gelöst und dann durch Verdampfen des Lösungsmittels kopräzipitiert werden und dass anschliessend das Kopräzipitat in THFP gelöst wird.

Inventors: DVORSKY, STEPHAN, JOSS, HANS, RADIVOJEVICH, FRANZ, DR.
Applicants: SIEGFRIED AKTIENGESELLSCHAFT
Application year: 1983
Main classification: A61K31
IPC codes: A61K9, A61K31