CARBACYCLINES, PROCESS FOR THEIR PREPARATION AND THEIR USE AS MEDICINES

Abstract: 1. Carbacyclin derivatives of the general formula I see diagramm : EP0086404,P12,F1 wherein R1 , R2 , R3 and R4 are hydrogen or alkyl of 1-2 C-atoms. R5 is alkyl of 1-2 C-atoms, as well as their salts with pharmaceutically acceptable bases.

Description: Neue Crbacycline, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel Beschreibung Die vorliegende Erfindung betrifft (5E)-13,14,18,18,19,19 Hexadehydro-6a-carba-prostaglandin-I2-derivate, deren physiologisch verträgliche Salze, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen. In der deutschen Offenlegungsschrift 28 45 770 werden Carbacyclinderivate der allgemeinen Formel EMI1.1 beansprucht, in der R1 Wasserstoff, Alkyl, Cycloalkyl, Aryl oder einen heterocyclischen Rest bedeuten kann, A eine -CH 2-CH2 -, trans-CH=CH- oder -CrC-Gruppe, W eine freie oder funktionell abgewandelte Hydroxy- methylengruppe oder eine freie oder funktionell abgewandelte EMI1.2 wobei die OH-Gruppe a-ständig ist, D und E gemeinsam eine direkte Bindung oder D eine geradkettige oder verzweigte gesättigte oder ungesättigte Alkylengruppe mit 1 - 10 C-Atomen, die gegebenenfalls durch Fluoratome substituiert ist, E eine Sauerstoffatom oder eine -C=-C-ssindung oder eine direkte Bindung, R2 eine Alkyl-, Cycloalkyl-, oder eine gegebenenfalls substituierte Aryl- oder eine heterocyclische Gruppe, R3 eine freie oder funktionell abgewandelte Hydroxy gruppe, und falls R1 die Bedeutung eines Wasser stoffatoms hat, deren Salze mit physiologisch verträglichen Basen bedeuten. Die Verbindungen besitzen die für Prostacycline typischen Eigenschaften, wie z. B. Senkung des peripheren arteriellen und koronaren vaskulären Widerstandes, Inhibierung der Thrombozytenaggregation und Auflösung von Plättchenthromben, myocardiale Zytoprotektion und damit Senkung des systemischen Blutdrucks, ohne zugleich Schlagvolumen und koronare Durchblutung zu senken, Behandlung von Schlaganfall, Prophylaxe und Therapie koronarer Herzerkrankungen, koronarer Thrombose, des Herzinfarkts, peripherer Arterienerkrankungen, Arteriosklerose und Thrombose, Therapie des Schocks, Inhibierung der Bronchokonstriktion., Inhibierung der Magensäuresekretion, Zytoprotektion der Magen- und Darmschleimhaut, antiallergische Eigenschaften, Senkung des pulmonaren vaskulären Widerstandes und des pulmonaren Blutdrucks, Förderung der Nierendurchblutung, Anwendung anstelle von Heparin oder als Adjuvans bei der Dialyse der Hämofiltration, Konservierung von Blutplasmakonserven, besonders von Blutplättchenkonserven, Inhibierung von Geburtswehen, Behandlung von Schwangerschaftstoxikose, Erhöhung der zerebralen Durchblutung etc. Ausserdem besitzen die neuen Prostaglandinanaloga antiproliferative Eigenschaften. Unter den in der DE-OS 28 45 770 beanspruchten Verbindungen zeigten die (5E)-13114,18,18,19,19Hexadehydro-6a-carba prostaglandin-I2-Verbindungen als blutdrucksenkende Mittel und Thrombozytenaggregationshemmende drittel derartig herausragende Eigenschaften, dass damit die Dosierung weiter herabgesetzt werden kann, wodurch auch unerwünschte Nebenwirkungen noch stärker zurückgedrängt werden. Die (5E) 13g14 9s19-Hexadehydro-6a-carba-prostaglandin-I2- Verbindungen sind in der DE-OS 28 45 770 nicht namentlich beschrieben. Verbindungen mit A als -CrC-Gruppe werden gegenüber den anderen Verbindungen, in denen A eine -CH2-CIi2 - oder trans-CH=CH -Gruppe bedeutet, nicht herausgestellt. Die Nomenklatur der Verbindungen basiert auf einem Vorschlag von Morton und Brokaw (J. Org. Chem. 44, 2280 /19797). (5E)-6a-Carba-prostaglandin-12 hat danach folgende Strukturformel: EMI3.1 Die Erfindung betrifft somit (5E)-13,14,18,18,19,19 iiexadehydro-6a-carba-prostaglandin-I 2-Derivate der allgemeinen Formel I EMI4.1 worin R1, R2, R3, R4 ein Wasserstoffatom oder eine Alkyl gruppe mit 1 - 5 C-Atomen, R5 eine Alkylgruppe mit 1 - 5 C-Atomen bedeuten, sowie deren Salze mit physiologisch verträglichen Basen. Als Alkylgruppen R1, R2, R3, R4, R5 kommen gerad- und verzweigtkettige Alkylreste mit 1 - 5 Kohlenstoffatomen in Betracht wie beispielsweise Methyl, Äthyl, Propyl, Butyl, Isopropyl, Isobutyl, Pentyl. Bevorzugte Reste sind Methyl, Äthyl, Propyl und Isopropyl, insbesondere Methyl und Äthyl. Zur Salzbildung sind anorganische und organische Basen geeignet, wie sie dem Fachmann zur Bildung physiologisch verträglicher Salze bekannt sind. Beispielsweise genannt seien Alkalihydroxide, wie Natrium- und Kaliumhydroxid, Erdalkalihydroxid wie Calciumhydroxid, Ammoniak, Amine, wie Athanolamin, Diäthanolamin, Triäthanolamin, N-Methylglucamin, Morpholin, Tris-(hydroxymethyl) -methylamin usw. Die Erfindung betrifft ferner ein Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemässen Prostacyclinderivate der allgemeinen Formel I, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel II EMI5.1 worin R1, R2, R3, R4, R5 die oben angegebenen Bedeutungen aufweisen und THP den Tetrahydropyranylrest bedeutet mit einem Wittig-Reagenz der Formel III EMI5.2 worin Ph eine Phenylgruppe bedeutet1 umsetzt und anschliessend Isomere trennt, Schutzgruppen abspaltet und gegebenenfalls die Carboxylgruppe mit einer physiologisch verträglichen Base in ein Salz itberführt. Die Umsetzung der Verbindung der allgemeinen Formel II mit dem Wittig-Reagenz der Formel III, das man aus dem entsprechenden Phosphoniumsalz mit Methansulfinylmethylnatrium oder Methansulfinylmethylkalium oder Kalium-tert. -butylat in Dimethylsulfoxid oder Dimethylsulfoxid-Tetrahydrofurangemischen herstellt, wird bei Temperaturen von 0 oC bis 100 OC, vorzugsweise 20 oC bis 60 OC, in einem aprotischen Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch, vorzugsweise Dimethylsulfoxid, Dimethylformamid oder Tetrahydrofuran, vorgenommen. Die Trennung der dabei erhaltenen Z- und E-konfigurierten Olefine erfolgt auf übliche Art, beispielsweise durch Säulen- oder Schichtchromatographie. Bei der vorstehend beschriebenen Wittig-Olefinierung erfolgt gleichzeitig unter Abspaltung von Bromwasserstoff die Bildung der 13,t4-Acetylenbindung. Die Schutzgruppenabspaltung wird in einer wässrigen Lösung einer organischen Säure, wie zum Beispiel Essigsäure, Propionsäure u.a. oder in einer wässrigen Lösung einer anorganischen Säure, wie zum Beispiel Salzsäure, durchgeführt. Zur Verbesserung der Löslichkeit wird zweckmässigerweise ein mit Wasser mischbares inertes organisches Lösungsmittel zugesetzt. Geeignete organische Lösungsmittel sind zum Beispiel Alkohole, wie Methanol und Äthanol, und Ather, wie Dimethoxyäthan, Dioxan und Tetrahydrofuran. Tetrahydrofuran wird bevorzugt angewendet. Die Abspaltung wird vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 20 OC und 30 OC durchgeführt. Die Carbonsäuren der allgemeinen Formel I können mit geeigneten Mengen der entsprechenden anorganischen Basen unter Neutralisierung in Salze überführt werden. Beispielsweise erhält man beim Lösen der entsprechenden Säuren in Wasser, welches die stöchiometrische Menge Base enthält, nach Abdampfen des Wassers oder nach Zugabe eines mit Wasser mischbaren Lösungsmittels, zum Beispiel Alkohol oder Aceton, das feste anorganische Salz. Zur Herstellung eines Aminsalzes wird die PG-Säure in einem geeigneten Lösungsmittel, beispielsweise Athanol, Aceton, Diäthyläther oder Benzol gelöst und mindestens die stöchiometrische Menge des Amins dieser Lösung zugesetzt. Dabei fällt das Salz gewöhnlich in fester Form an oder wird nach Verdampfen des Lösungsmittels in üblicher Weise isoliert. Die als Ausgangsmaterial dienenden Verbindungen der allgemeinen Formel II können beispielsweise hergestellt werden, indem man in an sich bekannter Weise einen Aldehyd der Formel IV (DE-OS 28 45 770) EMI7.1 mit einem Phosphonat der allgemeinen Formel V EMI7.2 worin R1, R2, R3, R4 und R5 die oben angegebenen Bedeutungen aufweisen, in Gegenwart eines Deprotonierungsmittels, wie beispielsweise Natriumhydrid oder Kaliumtert.-butylat und eines Bromierungsmittels, wie beispielsweise N-Bromsuccinimid, zu einem Keton der allgemeinen Formel VI umsetzt. EMI7.3 Nach Reduktion der Ketogruppe mit Natriumborhydrid und gegebenenfalls Epimerentrennung, Verseifung der Estergruppe beispielsweise mit Kaliumcarbonat in Methanol und Ketalspaltung mit wässriger Essigsäure sowie gegebenenfalls Epimerentrennung gelangt man zum Keton der allgemeinen Formel VII EMI8.1 Die Verätherung der Hydroxylgruppen mit Dihydropyran in Gegenwart katalytischer Mengen p-Toluolsulfonsäure liefert die Verbindungen der allgemeinen Formel II. Die Herstellung der Phosphonate der allgemeinen Formel V erfolgt in an sich bekannter Weise durch Umsetzung eines Alkylhalogenids (herstellbar aus dem entsprechenden Alkohol durch Halogenierung) der allgemeinen Formel VIII EMI8.2 mit dem aus dem Phosphonat der allgemeinen Formel IX erzeugten Dianions, EMI8.3 worin R1, R21 R3, R4 und R3 die oben angegebenen Bedeutungen aufweisen. Einen weiteren Zugang zu den Phosphonaten der allgemeinen Formel V besteht in der Umsetzung des Anions von Methyl phosphonsäuredimethylester mit einem Ester der allgemeinen Formel X EMI9.1 worin R1, R2, R3, R4 und R5 die oben angegebenen Bedeutungen aufweisen und R6 eine Alkylgruppe mit 1 - 5 C-Atomen bedeutet, den man aus dem entsprechenden Malonsäureester durch Alkylierung mit dem Halogenid der allgemeinen Formel VIII und anschliessender Decarbalkoxylierung erhalten kann. Der Ester der allgemeinen Formel X ist auch aus der Carbonsäure der allgemeinen Formel XI EMI9.2 worin R1 und R2 die oben angegebenen Bedeutungen aufweisen durch Alkylierung mit dem Halogenid der allgemeinen Formel VIII und anschliessender Veresterung zugänglich. Die Verbindungen dieser Erfindung wirken blutdrucksenkend und bronchodilatorisch. Sie sind weiterhin geeignet zur Hemmung der Thrombozyten-Aggregation. Folglich stellen die neuen Prostacyclin-Derivate der Formel I wertvolle pharmazeutische Wirkstoffe dar. Darüber hinaus weisen sie bei ähnlichem Wirkungsspektrum, verglichen mit entsprechenden Prostaglandinen, eine höhere Spezifität und vor allem eine wesentlich längere Wirksamkeit auf. Im Vergleich zu PGI2 zeichnen sie sich durch grössere Stabilitat aus. Die hohe Gewebsspezifität der neuen Prostaglandine zeigt sich bei der Untersuchung an glattmuskulären Organen, wie z. B. am Meerschweinchenileum oder an der isolierten Kaninchentrachea, wo eine wesentlich geringere Stimulation zu beobachten ist als bei der Applikation natürlicher Prostaglandine vom E-, A- oder F-Typ. Die neuen Carbacyclin-Derivate besitzen die für Prostacycline typischen Eigenschaften, wie z. B. Senkung des peripheren arteriellen und koronaren vaskulären Widerstandes, Inhibierung der Thrombozytenaggregation und Auf lösung von Plättchenthromben, myocardiale Zytoprotektion und damit Senkung des systemischen Blutdrucks ohne zugleich Schlagvolumen und koronare Durchblutung zu senken; Behandlung von Schlaganfall, Prophylaxe und Therapie koronarer Herzerkrankungen, koronarer Thrombose, des Herzinfarkts, peripherer Arterienerkrankungen, Arteriosklerose und Thrombose, Prophylaxe und Therapie ischaemischer Attacken des ZNS-Systems, Therapie des Schocks, Inhibierung der Bronchokonstriktion, Inhibierung der Magensäuresekretion, Zytoprotektion der Magen- und Darmschleimhaut, Zytoprotektion in der Leber und im Pankreas; antiallergische Eigenschaften, Senkung des pulmonaren vaskulären Widerstandes und des pulmonaren Blutdrucks, Förderung der Nierendurchblutung, Anwendung anstelle von Heparin oder als Adjuvans bei der Dialyse der Hämofiltration, Konservierung von Blutplasmakonserven, besonders von Blutplättchenkonserven, Inhibierung von Geburtswehen, Behandlung von Schwangerschaftstoxikose, Erhöhung der zerebralen Durchblutung etc. Ausserdem besitzen die neuen Carbacyclin-Derivate antiproliferative Eigenschaften. Die Carbacycline dieser Erfindung können auch in Kombination, z. B. mit ss-Blockern oder Diuretika, verwendet werden. Die Dosis der Verbindungen ist 1 - 1500 /ug/kg/Tag, wenn sie am menschlichen Patienten verabreicht werden. Die Einheitsdosis für den pharmazeutischen akzeptablen Träger beträgt 0,01 - 100 mg. Bei intravenöser Injektion an wachen, hypertonen Ratten in Dosen von 5, 20 und 1001ug/kg Körpergewicht zeigen die erfindungsgemässen Verbindungen eine stärkere blutdrucksenkende und länger anhaltende Wirkung als PGE2 und PGA2, ohne wie PGE2 Durchfälle oder PGA2 kardiale Arrhythmien auszulösen. Bei intravenöser Injektion an narkotisierten Kaninchen zeigen die erfindungsgemässen Verbindungen im Vergleich zu PGE2 und PGA2 eine stärkere und erheblich länger anhaltende Blutdrucksenkung, ohne dass andere glattmuskuläre Organe oder Organfunktionen beeinflusst werden. Für die parenterale Verabreichung werden sterile, injizierbare, wässrige oder ölige Lösungen benutzt. Für die orale Applikation sind beispielsweise Tabletten, Dragees oder Kapseln geeignet. Die Erfindung betrifft damit auch Arzneimittel auf Basis der Verbindungen der allgemeinen Formel I und üblicher Hilfs- und Trägerstoffe. Die erfindungsgemässen Wirkstoffe sollen in Verbindung mit den in der Galenik bekannten und üblichen Hilfsstoffen z. B. zur Herstellung von Blutdrucksenkern dienen. Beispiel 1 (5E)-(16RS)-13,14-Didehydro-16-methyl-18s18,19,19-tetrade- hydro-6a-carba-prostaglandin-I2 Zu einer Lösung von 9,4 g 4-Carboxybutyltriphenylphosphoniumbromid in 20 ml Dimethylsulfoxid und 7,8 ml Tetrahydrofuran fügt man bei 5 OC innerhalb von 45 Minuten 4,75 g Kalium-tert.-butylat und rührt 45 Minuten bei 5 OC nach. Zur roten Itlenlösung fügt man eine Lösung von 1,83 g (lR,5S,6R,7R)-7-(tetrahydropyran-2-yloxy)-6-/r3S,4RS)-2- brom-4-methyl-3-(tetrahydropyran-2-yloxy)-oct-1-en-6-inyl7 bicyclo/3.3.070ctan-3-on in 3 ml Tetrahydrofuran und rührt 4 Stunden bei 40 OC, Das Reaktionsgemisch wird auf Eiswasser gegossen, mit 35 zeiger Zitronensäurelösung auf pH 4-5 angesäuert und dreimal mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische Phase wird mit Sole geschüttelt, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Den Rückstand reinigt man durch Chromatographie an Kieselgel. Mit Hexan/Essigester (3 + 2) erhält man zunächst 180 mg des 5Z-konfigurierten Olefins sowie als polarere Komponente 680 mg (5E)-(16RS)-13,14-Didehydro-16-methyl-18,18,19,19- tetradehydro-6a-carba-prostaglandin-I2-11 , 15-bis-(tetra- hydro-pyranyläther) als farbloses 01. IR (CHC1 ): 3500 (breit), 2940, 2860, 2225, 1710, 1440/cm. 3 Zur Schutzgruppenabspaltung rührt man 680 mg des vorstehend erhaltenen Olefinierungsprodukts mit 25 ml einer Mischung aus Essigsäure/Wasser/Tetrahydrofuran (65/35/10) 20 Stunden bei 25 C. Anschliessend dampft man im Vakuum ein und chromatographiert den Rückstand an Kieselgel. Mit Essigester/ Essigsäure (99,9 + 0,1) erhält man 345 mg der Titelverbindung als farbloses Öl. IR: 3600, 3400 (breit), 2930, 2225, 1710, 1603, 1020/cm. Das Ausgangsmaterial für die obige Titelverbindung wird wie folgt hergestellt: a) (1R,5S,6R,7R)-3,3-Äthylendioxy-7-benzoyloxy-6-/r4RS)¯ 2-brom-4-methyl-3-oxo-oct-1 en-6-inyl7-bicyclo/3. 3.97 octan Zu einer Suspension von 1,81 g Natriumhydrid in 180 ml Dimethoxyäthan tropft man bei 0 C eine Lösung von 10,5 g 3-Methyl-2-oxo-hept-5-in-phosphonsäuredimethyl- ester in 70 ml Dimethoxyäthan, rührt 1 Stunde bei 0 C und fügt dann 7,4 g fein gepulvertes N-Bromsuccinimid hinzu. Man rührt 30 Minuten bei 0 C, versetzt mit einer Lösung aus 11,4 g (1R,5S,6R,7R)-3,3-Äthylen dioxy-7-benzoyloxy-6-formyl-bicyclo/3. 3.97-octan in 90 ml Dimethoxyäthan und rührt 2 Stunden bei 0 OC. Das Reaktionsgemisch giesst man auf gesättigte Ammonium chloridlösung und extrahiert mit Äther. Man wäscht den organischen Extrakt mit Wasser neutral, trocknet über Magnesiumsulfat und dampft im Vakuum ein. Nach Chroma tographie des Rückstands an Kieselgel erhält man mit lIexan/Äther (3 + 2) 8,2 g des ungesättigten Ketons als farbloses Ö1. IR: 2930, 2880, 1712, 1688, 1602, 1595, 1450, 1275, 945/cm. b) t1R,5S,6R,7R)-7-Hydroxy-6-/T3S,4RS)-2-brom-3-hydroxy- 4-methyl-oct-1-en-6-inyl7-bicyclo/3.3.070ctan-3-on Zu einer Lösung von 5,9 g des nach Beispiel 1 a) herge stellten Ketons in 140 ml Methanol fügt man bei -40 OC portionsweise 2,5 g Natriumborhydrid und rührt 30 Minu ten bei -40 OC. Anschliessend verdünnt man mit Äther, wäscht mit Wasser neutral, trocknet über Magnesium sulfat und dampft im Vakuum ein. Das Rohprodukt (15-Epimerengemisch) löst man in 200 ml Methanol, fügt 2,5 g Kaliumcarbonat zu und rührt 17 Stunden bei 23 C unter Argon. Anschliessend engt man im Vakuum ein, verdünnt mit Äther und wäscht mit Sole neutral. Man trocknet über Magnesiumsulfat und dampft im Vakuum ein. Den Eindampfrückstand rührt man 16 Stunden bei Raum temperatur mit 300 ml einer Mischung aus Essigsäure/ Wasser/Tetrahydrofuran (65/35/10) und dampft an schliessend im Vakuum ein. Durch Säulenchromatographie an Kieselgel mit Äther/Methylenchlorid erhält man zunächst 1,6 g des 15ss-konfigurierten Alkohols sowie als polarere Komponente 2,1 g der Titelverbindung (pG-Nomenklatur 15 -Hydroxy) als farblose Öle. IR: 3600, 3430 (breit), 2960, 2920, 2870, 1738, 1600, 1 400/cm c) (1R,5S,6R,7R)-7-(tetrahydropyran-2-yloxy)-6-/r3S,4RS)- 2-brom-4-methyl-3-(tetrahydropyran-2-yloxy)-oct-1-en 6-inyl7-bicyclo/3.3.070ctan-3-on Eine Lösung aus 1,6 g des nach Beispiel 1 b) herge stellten -Alkohols, 16 mg p-Toluolsulfonsäure und 1,5 g Dihydropyran in 50 ml Methylenchlorid rührt man 35 Minuten bei 0 C. Anschliessend verdünnt man mit Äther, schüttelt mit verdünnter Natriumbicarbonat Lösung, wäscht mit Wasser neutral, trocknet über Magnesiumsulfat und dampft im Vakuum ein. Nach Chroma tographie des Rückstands an Kieselgel erhält man mit Hexan/Äther (7+3) 2,17 g der Titelverbindung als farbloses Öl. IR: 2940, 2870, 1735, 1450, 1120, 1018, 965/cm. Beispiel 2 (5E)-(16RS)-13,14-Didehydro-16,20-dimethyl-18,18,19,19 tetradehydro-6a-carba-prostaglandin-I2 In Analogie zu Beispiel 1 erhält man aus 1,6 g (1R,5S,6R,7R)-7-(Tetrahydropyran-2-yloxy)-6-/r3S,4RS)- 2-brom-4-methyl-3-(tetrahydropyran-2-yloxy)-non-1-en-6- inyl7-bicyclo/3.3.070ctan-3-on 640 mg (5E)-(i6RS)-13,14- Didehydro-16,20-dimethyl-18,18,19,19-tetradehydro-6a- carba-prostaglandin-I2-11,15-bis-(tetrahydro-pyranyläther) als farbloses Öl. IR: 3500 (breit), 2942, 2860, 2224, 1710/cm. Nach Abspaltung der Schutzgruppen gemäss Beispiel 1 erhält man 0,3 g der Titelverbindung als farbloses Öl. IR: 3600, 3350 (breit), 2932, 2224, 1710, 1602/cm. Das Ausgangsmaterial für die obige Titelverbindung wird wie folgt hergestellt: a) (1R,5S,6R,7R)-3,3-Äthylendioxy-7-benzoyloxy-6-/r4RS,2- brom-4-methyl-3-oxo-non-1-en-6-inyl7-bicyclo/3.3.07 octan In Analogie zu Beispiel 1 a) erhält man aus 6 g 3-Methyl-2-oxo-oct-5-inyl-phosphonsäure-dimethylester 3,7 g N-Bromsuccinimid und 5,6 g (1R,5S,6R,7R)-3,3 Äthylendioxy-7-benzoyloxy-6formyl-bicyclo/3. 3.0-7octan 4,0 g des ungesättigten Ketons als farbloses Öl. IR: 2935, 2883, 1713, 1687, 1602, 1596, 1275, 947/cm. b) (lR,5S,6R,7R)-7-Hydroxy-6-/t3S,4RS)-2-brom-3-hydroxy- 4-methyl-non-1-en-6-inyl7-bicyclo/3. 3.97octan-3-on In Analogie zu Beispiel 1 b) erhält man aus 3 g des nach Beispiel 2 a) hergestellten Ketons nach Reduktion mit 1,3 g Natriumborhydrid, Verseifung mit 1,2 g Kalium karbonat und anschliessender Ketalspaltung mit 150 ml einer Mischung aus Essigsäure/Wasser/Tetrahydrofuran 1,2 g der Titelverbindung (15a-Hydroxy) als farbloses Öl. IR: 3610, 3400 (breit), 2960, 2870, 1739, 1600/cm. c) (1R,5S,6R,7R)-7-(Tetrahydropyran-2-yloxy)-6-/T3S,4RS)- 2-brom-4-methyl-3-(tetrahydropyran-2-yloxy)-non-1-en 6-inyl7-bicyclo/3. 3.97octan-3-on In Analogie zu Beispiel 1 c) erhält man aus 0,78 g des nach Beispiel 2 b) hergestellten Diols und 0,7 g Dihydropyran 1,1 g der Titelverbindung als farbloses Ö1. IR: 2940, 2872, 1736, 1450, 1120, 965/cm. Beispiel 3 (5E)-(16RS)-20-Äthyl-13,14-didehydro-16-methyl-18,18,19,19- tetradehydro-6a-carba-prostaglandin-I2 In Analogie zu Beispiel 1 erhält man aus 2 g (1R,5S,6R,7R) 7-(Tetrahydropyran-2-yloxy)-6-/t3S ,4RS)-2-brom-4-methyl-3- (tetrahydropyran-2-yloxy)-dec-1-en-6-inyl7-bicyclo/3.3 .07- octan-3-on 900 mg (5E)-(16RS)-20-Äthyl-13, 14-didehydro-16- methyl-t8,18,19,19-tetradehydro-6a-carba-prostaglandin-I2- 11 ,15-bis-(tetrahydropyranyläther) als farbloses Öl. IR: 3500 (breit), 2948, 2862, 2220, 1708/cm. Nach Abspaltung der Schutzgruppen gemäss Beispiel 1 erhält man 420 mg der Titelverbindung als farbloses Ö1. IR: 3600, 3360 (breit), 2930, 2858, 2220, 1708, 1601/cm. Das Ausgangsmaterial für die obige Titelverbindung wird wie folgt hergestellt: a) (1R,5S,6R,7R)-3,3-Äthylendioxy-7-benzoyloxy-6-/r4RS)- 2-brom-4-methyl-3-oxo-dec-1-en-6-inyl7bicyclo/3.3.07 octan In Analogie zu Beispiel 1 a) erhält man aus 6,25 g 3-Methyl-2-oxo-non-5-inyl-phosphonsäure-dimethylester, 3,7 g N-Bromsuccinimid und 5,6 g (1R,5S,6R,7R)-3,3 Äthylendioxy-7-benzoyloxy-6-formyl-bicyclo/3.3.070ctan 4,5 g des ungesättigten Ketons als farbloses Öl. IR: 2940, 2880, 1712, 1688, 1601, 1592, 1275, 948/cm. b) (1R,5S,6R,7R)-7-Hydroxy-6-/3S,4RS)-2-brom-3-hydroxy- 4-methyl-dec-1-en-6-inyl7-bicyclo/3. 3.97octan-3-on In Analogie zu Beispiel 1 b) erhält man aus 4 g der nach Beispiel 3 a) hergestellten Ketons nach Reduktion mit Natriumborhydrid, Verseifung mit Kaliumcarbonat und anschliessender Ketalspaltung mit Essigsäure/Wasser/ Tetrahydrofuran (65/35/10) 1,3 g der Titelverbindung (15a-Hydroxy) als farbloses Öl. IR: 3610, 3400 (breit), 2955, 2868, 1738, 1601/cm. c) (1R,5S,6R,7R)-7-(Tetrahydropyran-2-yloxy-6-/T3S,4RS)- 2-brom-4-methyl-3-(tetrahydropyran-2-yloxy)-dec-1-en 6-inyl7-bicyclo/3.3.070ctan-3-on In Analogie zu Beispiel 1 c) erhält man aus 1,2 g des nach Beispiel 3 b) hergestellten Diols 1,81 g der Titelverbindung als farbloses Öl. IR: 2942, 2868, 1738, 1450, 1125, 960/cm. d) 3-Methyl-2-oxo-non-5-inyl-phosphonsäure-dimethylester Zu einer Lösung von 15,8 g Natrium in 340 ml Äthylalkohol tropft man bei 20 OC 120 g Methylmalonsäurediäthylester. Nach 30 Minuten tropft man 135 g 1-Brom-2-hexin (herge stellt aus Hex-2-in-1-ol mit Phosphortribromid in Pyridin) zu und erhitzt 16 Stunden unter Rückfluss. Anschliessend filtriert man, wäscht den Rückstand mit Methylenchlorid und engt im Vakuum ein. Den Rückstand löst man in 500 ml Methylenchlorid, schüttelt zweimal mit je 50 ml Wasser, trocknet über Magnesiumsulfat und engt im Vakuum ein. Den Rückstand destilliert man im Vakuum bei 14 Torr und 148 - 152 OC. Man erhält als Destillat 155g des alkylierten Methylmalonsäureesters, den man in 1200 ml Dimethylsulfoxid und 12 ml Wasser mit 52 g Lithiumchlorid 4,5 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Anschliessend giesst man auf 5 1 Eiswasser, extrahiert mit Äther, schüttelt den Extrakt mit Wasser, trocknet über Magnesiumsulfat und engt im Vakuum ein. Die Destillation des Rückstandes liefert bei 94 - 96 OC und 14 Torr 95 g 2-Methyl-oct-4-insäureäthylester als farblose Flüssigkeit. Zu einer Lösung von 176 g Methanphosphonsäuredimethyl ester in 2 1 Tetrahydrofuran tropft man 640 ml einer 1,5 M Butyllithiumlösung in Hexan bei -70 OC, Nach 15 Minuten fügt man langsam eine Lösung von 90 g 2-Methyl-oct-4-insäureäthylester in 300 ml Tetra hydrofuran zu. Man rührt 4 Stunden bei -70 OC, neu tralisiert mit Essigsäure und dampft im Vakuum ein. Man versetzt den Rückstand mit 200 ml Wasser, extra hiert dreimal mit je 500 ml Methylenchlorid, schüttelt den Extrakt mit 100 ml Wasser, trocknet über Magnesium sulfat und engt im Vakuum ein. Die Destillation des Rückstandes liefert bei 0,35 Torr und 126 - 128 OC 80 g der Titelverbindung als farblose Flüssigkeit. Beispiel 4 (5E)-13,14-Didehydro-16,16-dimethyl-18,18,19,19-tetra- dehydro-6a-carba-prostaglandin-I2 In Analogie zu Beispiel 1 erhält man aus 1,5 g (1R,5S,6R,7R) 7-(Tetrahydropyran-2-yloxy)-6-/t3S)-2-brom-4,4-dimethyl-3- (tetrahydropyran-2-yloxy)-oct-1-en-6-inyl7-bicyclo/3.3.07- octan-3-on 610 mg (5E)-13,14-Didehydro-16,16-dimethyl 18,18,19,19-tetradehydro-6a-carba-prostaglandin-I2-11,15- bis-(tetrahydropyran-2-yläther) als farbloses Ol. IR: 3500 (breit), 2944, 2862, 2222, 1708/cm. Nach Abspaltung der Schutzgruppen gemäss Beispiel 1 erhält man 290 mg der Titelverbindung als farbloses Öl. IR: 3600, 3400 (breit), 2930, 2862, 1708, 1600/cm. a) (1R,5S,6R,7R)-3,3-Äthylendioxy-7-benzoyloxy-6¯(2-brom- 4,4-dimethyl-3-oxo-oct-1-en-6-inyl)-bicyclo/3.3.Q7- octan In Analogie zu Beispiel 1 a) erhält man aus 6,25 g 3,3-Dimethyl-2-oxo-hept -5-in-phosphonsäuredimethyl ester 3,7 g N-Bromsuccinimid und 5,6 g (1R,5S,6R,7R) 3,3-Äthylendioxy-7-benzoyloxy-6-formyl-bicyclo/3.3.07- octan 4,7 g des ungesättigten Ketons als farbloses Öl. IR: 2940, 2878, 1710, 1688, 1602, 1594, 1448, 1270, 944/cm. b) (1R,5S,6R,7R)-7-Hydroxy-6-/r3S)-2-brom-4,4-dimethyl-3- hydroxy-oct-1-en-6-inyl7-bicyclo/3.3.070ctan-3-on In Analogie zu Beispiel 1 b) erhält man aus i g des nach Beispiel 4 a) hergestellten Ketons nach Reduktion mit Natriumborhydrid, Verseifung mit Kaliumcarbonat und anschliessender Ketalspaltung 1,40 g der Titelverbindung (15 -Hydroxy) als farbloses Öl. IR: 3600, 3410 (breit), 2958, 2865, 1738, 1600/cm. c) (1R,5S,6R,7R)-7-(Tetrahydropyran-2-yloxy)-6-/r3S)-2- brom-4,4-dimethyl-3-(tetrahydropyran-2-yloxy)-oct-1 en-6-inyl7-bicyclo/3.3.070ctan-3-on In Analogie zu Beispiel 1 c) erhält man aus 1,2 g des nach Beispiel 4 b) hergestellten Diols mit Dihydropyran 1,6 g der Titelverbindung als Öl. IR: 2942, 2870, 1738, 1450, 1132, 960/cm. Beispiel 5 (5E)-13,14-Didehydro-18,18,19,19-tetradehydro-16,16,20- trimethyl-6a-carba-prostaglandin-I2 In Analogie zu Beispiel 1 erhält man aus 1 g (1R,5S,6R,7R) 7-(Tetrahydropyran-2-yloxy)-6-/T3S)-2-brom-Zi,4-dimethyl-3- (tetrahydropyran-2-yloxy)-non-1-en-6-inyl7-bicyclo/3.3.07- octan-3-on 400 mg (5E)-13,14-Didehydro-18,18,19,19-tetra dehydro-16,16,20-trimethyl-6a-carba-prostaglandin-I2- 11,15-bis-(tetrahydropyranyläther) als farbloses Öl. IR: 3510 (breit), 2940, 2858, 2220, 1708/cm. Nach Abspaltung der Schutzgruppen gemäss Beispiel 1 erhält man 410 mg der Titelverbindung als farbloses Öl. IR: 3600, 3340 (breit), 2940, 2832, 2220, 1708, 1600/cm. Das Ausgangsmaterial für die obige Titelverbindung wird wie folgt hergestellt: a) (1R,55,6R,7R)-3,3-Äthylendioxy-7-benzoyloxy-6-(2-brom- 4,4-dimethyl-3-oxo-non-1-en-6-inyl)-bicyclo/3.3.070ctan In Analogie zu Beispiel 1 a) erhält man aus 12,6 g 3, 3-Dimethyl-2-oxo-oct-5-inyl-phosphonsäuredimethyl- ester 7,4 g N-Bromsuccinimid und 11,2 g (1R,5S,6R,7R)- 3,3-Äthylendioxy-7-benzoyloxy-6-formyl-bicyclo/3.3.07- octan 8,7 g des ungesättigten Ketons als farbloses 01. IR: 2946, 2880, 1712, 1687, 1601, 1594, 1272, 948/cm. b) (1R,5S,6R,7R)-7-Hydroxy-6-/r3S)-2-brom-4,4-dimethyl-3- hydroxy-non-1 en-6-inyl7-bicyclo/3.3.97octan-3-on In Analogie zu Beispiel 1 b) erhält man aus 5 g des nach Beispiel 5 a) hergestellten Ketons nach Reduktion mit Natriumborhydrid, Verseifung mit Kaliumcarbonat und anschliessender Ketalspaltung 1,80 g der Titelverbindung (15-Hydroxy) als farbloses Ö1. IR: 3600, 3404 (breit), 2958, 2864, 1738, 1601/cm. c) (1R,5S,6R,7R)-7-(Tetrahydropyran-2-yloxy) -6-/T3S)-2- brom-4,4-dimethyl-3-(tetrahydropyran-2-yloxy)-non-1 - en-6-inyl7-bicyclo/3.3.070ctan-3-on In Analogie zu Beispiel t c) erhält man aus 1,5 g des nach Beispiel 5 b) hergestellten Diols 2,20 g der Titelverbindung als farbloses 01. IR: 2942, 2878, 1738, 1125, 968/cm. Beispiel 6 (5E)-13,14-Didehydro-18,18,19,19-tetradehydro-6a-carba prostaglandin-I2 In Analogie zu Beispiel 1 erhält man aus 400 mg (lR,5S,6R,7R}-7-(Tetrahydropyran-2-yloxy)-6-/r3S)-2- brom-3-( tetrahydropyran-2-yloxy) -oct-1 -en-6-inyl7- bicyclo/3.3.070ctan-3-on 130 mg (5E)-13,t4-Didehydro- 18,18,19, 19-tetradehydro-6a-carba-prostaglandin-I 2, - 11 ,15-bis-(tetrahydropyranyläther) als farbloses Öl. IR: 3500 (breit), 2948, 2862, 2226, 1708/cm. Nach Abspaltung der Schutzgruppen gemäss Beispiel 1 erhält man 62 mg der Titelverbindung als farbloses Ö1. IR: 3610, 3350 (breit), 2930, 2862, 2226, 1709, 1600/cm. Das Ausgangsmaterial für die obige Titelverbindung wird wie folgt hergestellt: a) (1R,5S,6R,7R)-3, 3-Äthylendioxy-7-benzoyloxy-6-(2-brom- 3-oxo-oct-1-en-6-inyl)-bicyclo/3.3.070ctan In Analogie zu Beispiel 1 a) erhält man aus 5,8 g 2-Oxo-hept-5-inyl-phosphonsäure-dimethylester 3,7 g N-Bromsuccinimid und 5,6 g (1R,5S,6R,7R)- 3, 3-Äthylendioxy-7-benzoyloxy-6-formyl-bicyclo- /3.3.97octan 4,7 g des ungesättigten Ketons als farbloses Öl. IR: 2932, 2880, 1712, 1688, 1600, 1592, 1272, 948/cm. b) (1R,5S,6R,7R)-7-Hydroxy-6-/T3S)-2-brom-3-hydroxy-oct- 1-en-6-inyl7-bicyclo/3.3.070ctan-3-on In Analogie zu Beispiel 1 b) erhält man aus 4 g des nach Beispiel 6 a) hergestellten Ketons nach Reduktion mit Natriumborhydrid, Verseifung mit Kaliumcarbonat und anschliessender Ketalspaltung 1,35 g der Titelverbindung als farbloses Öl. IR: 3600, 3410 (breit), 2962, 2866, 1740, 1601/cm. c) (lR,5S,6R,7R)-7-(Tetrahydropyran-2-yloxy)-6-/r3S)- 2-brom-3-(tetrahydropyran-2-yloxy)-oct-1-en-6-inyl7 bicyclo/3.3.070ctan-3-on In Analogie zu Beispiel 1 c) erhält man aus 1,20 g des nach Beispiel 6 b) hergestellten Diols mit Di hydropyran 1,61 g der Titelverbindung als farbloses ö1. IR: 2945, 2882, 1739, 1125, 968/cm. Beispiel 7 (5E)-(16RS)-13,14-Didehydro-16-methyl-18,18,19,19- tetradehyaro-6a-carba-prostaglandin-I2-tris(hydroxy- methyl)-aminomethansalz Zu einer Lösung von 358 mg (5E)-(t6RS)-13,14-Didehydro- 16-methyl-18 ,19,19-tetradehydro-6a-carba-prostaglandin- I2 in 60 ml Acetonitril gibt man bei 65 OC eine Lösung von 121 mg Tris-(hydroxymethyl)-aminomethan in 0,4 ml Wasser. Unter Rühren lässt man abkühlen, nach 76 Stunden dekantiert man vom Lösungsmittel und trocknet den Rückstand bei 25 OC und 0,1 Torr. Man erhält 310 mg der Titelverbindung als wachsartige Masse.

Claims: Patentansprüche 1.) Carbacyclinderivate der allgemeinen Formel I EMI23.1 worin R1, R2, R3, R4 ein Wasserstoffatom oder eine Alkyl gruppe mit 1 - 5 C-Atomen, R5 eine Alkylgruppe mit 1 - 5 C-Atomen bedeuten1 sowie deren Salze mit physiologisch verträglichen Basen. 2.) (5E)-(16RS)-13,14-Didehydro-16-methyl-18,18,19,19- tetradehydro-6a-carba-prostaglandin-Iz 3.) (5E)-(16RS)-13,14-Didehydro-16,20-dimethyl-1t ,19,19- tetradehydro-6a-carba-prostaglandin-I2 4.) (5E)-(16RS)-20-Äthyl-13,14-didehydro-16-methyl-13,1s, 19,1 9-tetradehydro-6a-carba-prostaglandin-I2 5.) (5E)-13,14-Didehydro-16,16-dimethyl-18,18,19,19-tetra dehydro-6a-carba-prostaglandin-I2 6.) (5E)-13,14-Didehydro-18,18,19,19-tetradehydro16,16, 20-trimethyl-6a-carba-prostaglandin-I2 7.) (5E)-13,14-Didehydro-18,18,19,19-tetradehydro6a carba-prostaglandin-I2 8.) (5E)-(16RS)-13,14-Didehydro-16-methyl-18,18,19,19- tetradehydro-6a-carba-prostaglandin-I2-tris(hydroxy methyl)-aminomethansalz 9.) Verfahren zur Herstellung der Carbacyclinderivate der allgemeinen Formel I, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel II EMI24.1 worin R1, R2, R3, R4, R5 die oben angegebenen Bedeutungen aufweisen und mP den Tetrahydropyranylrest bedeutet mit einem Wittig-Reagenz der Formel III EMI24.2 worin Ph eine Phenylgruppe bedeutet, umsetzt und anschliessend Isomere trennt, Schutzgruppen abspaltet und gegebenenfalls die Carboxylgruppe mit einer physiologisch verträglichen Base in ein Salz iiberführt. 10.) Arzneimittel, bestehend aus einer oder mehreren Ver bindungen des Anspruchs 1 und üblichen Hilfs- und Trägerstoffen.

Inventors: MANNESMANN, GERDA, DR., RADUCHEL, BERND, DR., SKUBALLA, WERNER, DR., STENZEL, JORGE CASALS, DR., TOWN, MICHAEL HAROLD, DR., VORBRUGGEN, HELMUT, PROF., Radüchel, Bernd, Dr., Vorbrüggen, Helmut, Prof.
Applicants: SCHERING AKTIENGESELLSCHAFT BERLIN UND BERGKAMEN
Application year: 1983
Main classification: C07C177
IPC codes: C07C67, C07C51, A61K31, C07C45, C07C405, A61P9, C07F9, C07D317, C07C59, A61P43