DIAZOLYL ALKANOLES, PROCESS FOR THEIR PREPARATION AND THEIR USE AS ANTIMYCOTIC AGENTS

Abstract: 1. Diazolylalkanols of the general formula I see diagramm : EP0104300,P9,F1 in which R represents alkenyl and alkynyl, each having 2 to 6 carbon atoms, and represents phenylalkenyl, having 2 to 4 carbon atoms in the alkenyl part, or phenylalkynyl, having 2 to 4 carbon atoms in the alkynyl part, each optionally identically or differently substituted once to three times, the phenyl substituents which may be mentioned in each case being : halogen, alkyl having 1 to 4 carbon atoms, alkoxy and alkylthio each having 1 to 2 carbon atoms, alkoxyalkyl having 1 to 2 carbon atoms in each alkyl part and phenyl which is optinally substituted by halogen and physiologically tolerated acid addition salts thereof.

Description: Diazolyl-alkanole, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als antimykotische Mittel Die vorliegende Erfindung betrifft neue Diazolyl-alkanole, ein Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung als Antimykotika. Es ist bereits bekannt geworden, dass Hydroxypropyl-imidazole, wie beispielsweise Z-(4-Biphenylyl)-1-(2,4-dichlorphenyl)-3- (imidazol-1-yl)-2-propanol, bzw. 1-Hydroxyethyl-azol-Derivate, wie beispielsweise 2-(4-Ch lorphenoxymethyl )-3,3-dimethy 1-1- (imidazol-1-yL)-butan-2-ol oder 2-(2-Methylphenoxymethyl)-3,3 dimethyl-1-(1,2,4-triazol-1-yl)- und (imidazol--1-yl)-butan- 2-ol, gute antimykotische Eigenschaften aufweisen (vergleiche DE-OS 2 820 489 bzw. DE-OS 3 018 865). Die Wirkung dieser Verbindungen ist jedoch, insbesondere in-vivo, nicht immer voll befriedigend. Es wurden neue Diazolyl-alkanole der allgemeinen Formel EMI1.1 in welcher A und B für ein Stickstoffatom oder die CH-Gruppe stehen und R für Alkenyl, Alkinyl, gegebenenfalls substi tuiertes Phenylalkinyl oder gegebenenfalls substituiertee Phenylalkenyl steht, und deren physiologisch verträglichen Säureadditions-Salze gefunden. Weiterhin wurde gefunden, dass man die Diazolyl-alkanole der Formel (1) erhält, wenn man Dihalogenalkanole der Formel EMI2.1 in welcher R die oben angegebene Bedeutung hat und Hal' für Halogen steht, mit Azolen der Formel EMI2.2 in welcher A die oben angegebene Bedeutung hat und M für Wasserstoff oder ein Alkalimetall steht, in Gegenwart eines Verdünnungsmittels und gegebenenfalls in Gegenwart eines Säurebindemittels umsetzt. An die so erhaltenen Verbindungen der Formel (I) kann gegebenenfalls anschliessend eine Säure addiert werden. Die neuen Diazolyl-alkanole der Formel (I) weisen starke antimykotische Eigenschaften auf. Dabei zeigen überraschenderweise die erfindungsgemässen Verbindungen eine bessere, therapeutisch nutzbare in-vivo-Wirksamkeit als die aus dem Stand der- Technik bekannten Verbindungen 2-(4-Biphenylyl) 1-(2,4- di chlorphenyl)-3-(imidazol-1-yl)-2-propanol; 2-(4 Chlorphenoxy-methyl)-3,3-dimethyl-1-(imidazoL-1-yl)-butan-2- ol und 2-(2-Methylphenoxymethyl)-3,3-dime.thyl-l-(1 2,4-triazol- 1-yl)- bzw. (imidazol-1-yl)-butan-2-ol, welches chemisch naheliegende Verbindungen sind. Die erfindungsgemäRen Stoffe stellen somit eine Bereicherung der Pharmazie dar. Ausserdem sind die neuen Diazotyl-alkanole interessante Zwischenprodukte. So können z.B. die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) an der Hydroxy-Gruppe in üblicher Weise in die entsprechenden Ether überführt werden. Weiterhin können durch Umsetzung mit z.B. Acetylhalogeniden oder Carbamoylhalogeniden in prinzipiell bekannter Weise Acyl- oder Carbamoyl-Derivate der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) erhalten werden. Die erfindungsgemässen Diazolyl-alkanole sind durch die Formel (I) allgemein definiert. In dieser Formel stehen vorzugsweise A und B für ein Stickstoffatom oder die CH-Gruppe und R für Alkenyl und Alkinyl mit jeweils 2 bis 6 Kohlenstoffatomen sowie für jeweils gege falls einfach bis dreifach, gleich oder verschieden substituiertes Phenylalkinyl mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkinylteil, und Phenylalkenyl mit 2 bis 4 Kohlenstoff atomen im Alkenylteil, wobei jeweils als Phenylsubstituenten vorzugsweise genannt seien: Halogen, Alkyl mit 1 bis 4 Kohlen stoffatomen, Alkoxy und Alkylthio mit jeweils 1 bis 2 Kohlenstoffatomen, ALkoxyalkyl mit 1 bis Z Kohtenstoffatomen in jedem Alkyl- teil sowie gegebenenfalls durch Halogen substituiertes Phenyl. Verwendet man beispielsweise 4-Chlor-3-chlormethyl-3- hydroxy-1-phenyl-1-butin und 1,2,4-Triazol als Ausgangsstoffe sowie Kaliumcarbonat als Säurebindemittel, so kann der Reaktionsablauf des erfindungsgemässen Verfahrens durch das folgende Formelschema wiedergegeben werden: EMI4.1 Die für das erfindungsgemässe Verfahren als Ausgangsstoffe zu verwendenden Dihalogenalkanole sind durch die Formel (II) allgemein definiert. In dieser Formel steht R vorzugsweise für diejenigen Reste, die bereits im Zusammenhang mit der Beschreibung der erfindungsgemässen Stoffe der Formel (I) vorzugsweise für diesen Substituenten genannt wurden. Hal' steht vorzugsweise für Chlor. Die Dihalogenalkanole der Formel (11) sind noch nicht bekannt; sie können in allgemein bekannter Art und Weise erhalten werden, indem man 1,3-Dihalogenaceton, wie insbesondere 1,3-Dichloraceton, mit einem entsprechenden Grignardreagenz umsetzt ( vergleiche hierzu auch J.Org.Chem. 27, 2242 (1961) sowie die Herstellungsbeispiele). Die ausserdem für das erfindungsgemässe Verfahren als Ausgangsstoffe zu verwendenden Azole sind durch die Formel (III) allgemein definiert. In dieser Formel steht A vorzugsweise für die in der Erfindungsdefinition angegebene Bedeutung. M steht vorzugsweise für Wasserstoff, Natrium oder Kalium. Die Azole der Formel (III) sind allgemein bekannte Verbindungen der organischen Chemie. Die Alkalisalze werden durch Umsetzung von Imidazol bzw. 1,2,4-Triazol mit Natrium- oder Kaliumethylat oder durch Umsetzung von Imidazot bzw. 1,2,4 Triazol mit der äquivalenten Menge entsprechenden Alkalihydrids erhalten. Als Verdünnungsmittel kommen für das erfindungsgemässe Verfahren vorzugsweise inerte organische Lösungsmittel infrage. Hierzu gehören vorzugsweise Ketone, wie insbesondere Aceton und Methylethylketon; Nitrile, wie insbesondere Acetonitril; Alkohole wie insbesondere Ethanol und Isopropanol; Ether, wie insbesondere Tetrahydrofuran oder Dioxan; Formamide, wie insbeosndere Dimethylformamid; sowie aromatische und halogenierte Kohlenwasserstoffe. Das erfindungsgemässe Verfahren wird gegebenenfalls in Gegenwart eines Säurebindemittels vorgenommen. Man kann alle üblicherweise verwendbaren anorganischen oder organischen Säurebinder zugeben, wie Alkali carbo nate, beispielsweise Natrium- und Kaliumcarbonat; oder wie niedere tertiäre Alkyl amine, Cycloalkylamine oder Aralkylamine, beispielsweise Tri ethylamin, N,N-Dimethylcyclohexylamin, Dicyclohexylamin, N,N Dimethylbenzylamin, weiterhin Pyridin und Diazabicyclooctan sowie auch ein entsprechender Ueberschuss an Imidazol bzw.Triazol. Die Reaktionstemperaturen können bei der Durchfuhrung des erfin dungsgemäflen Verfahrens in einem grösseren Bereich variiert wer den. Im allgemeinen arbeitet man zwischen etwa 20 bis etwa 1500C, vorzugsweise bei 20 bis lZOOC. Bei der Durchführung des erfindungsgemässen Verfahrens setzt man auf 1 Mol der Dihalogenalkanole der Formel (II) 2 bis 4 Mol Azol der Formel CIII) und gegebenenfalls 2 bis 4 Mol Säurebinder ein. Die Isolierung der Verbindungen der Formel < f) erfolgt in üblicher Art und Weise. In einer besonderen Durchführungsform des erfindungsgem'ässen Verfahrens zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I), in denen A ungleich B ist, setzt man auf 1 Mol der Dihalogenalkanole der Formel CII) zunächst 1 Mol Alkalimetallsalz eines Azole der Formel CIII) ein, wobei sich das entsprechende 2 Azolylmethyl-oxiran bildet, und anschliessend 1 bis 4 Mol des anderen Azols der Formel CIII) und gegebenenfalls 7 bis 4 Mol Säurebinder ein. Die Isolierung der Verbindungen der Formel (1) erfolgt ebenfalls in üblicher Art und Weise. Zur Herstellung von Säureadtitions-Salzen der Verbindungen der Formel (I) kommen alle physiologisch verträglichen Säuren infrage. Hierzu gehören vorzugsweise die Halogenwasserstoffsäuren, wie z.B. die Chlorwasserstoffsäure und die Bromwasserstoffsäure, insbesondere die Chlorwasserstoffsäure, ferner Phosphorsäure, Salpetersäure, Schwefelsäure, mono- und bifunktionelle Carbonsauren und Hydroxycarbonsäuren, wie z.B. Essigsäure, Maleinsäure, Bernsteinsäure, Fumarsäure, Weinsäure, Zitronensäure1 SalizyLsäure, Sorbinsäure, Milchsäure sowie Sulfonsäuren, wie z.B..p-Toluolsulfonsäure und 1,5-Naphthalindisulfonsäure. Die Salze der Verbindungen der Formel CI) können in einfacher Weise nach üblichen Salzbildungsmethoden, z.B. durch Losen einer Verbindung der Formel (I) in einem geeigneten inerten Lösungsmittel und Hinzufügen der Säure, z.B. Chlorwasserstoffsäure, erhalten werden und in bekannter Weise, z.B. durch Abfiltrieren, isoliert und gegebenenfalls durch Waschen mit einem inerten organischen Lösungsmittel gereinigt werden. Die erfindungsgemäss verwendbaren Verbindungen der Formel (I) und ihre Säureadditions-Salze weisen antimikrobielle, insbesondere starke antimykotische Wirkungen auf. Sie besitzen ein sehr breites antimykotisches Wirkungsspektrum, insbesondere gegen Dermatgphyten und Sprosspilze sowie bi-phasische Pilze, z.B. gegen Candida-Arten, wie Candida albicans, Epidermophyton-Arten, wie Epidermophyton floccosum, Aspergillus Arten, wie Aspergillus niger und Aspergillus fumigatus, Trichophyton-Arten, wie Trichophyton mentagrophytes, Microsporon Arten,wie Microsporon felineum sowie Torulopsis-Arten, wie Torulopsis gla- brata. Die Aufzählung dieser Mikroorganismen stellt keinesfalls eine. Beschränkung der bekämpfbaren Keime.dar, sondern hat nur erläuternden Charakter. Als Indikationsgebiete in der Humanmedizin können beispielsweise genannt werden: Dermatomykosen und Systemmykosen durch Trichophyton mentagrophytes und andere Trichophytonarten, Mikrosporonarten, Epidermophyton floccosum, Sprosspilze und biphasische Pilze sowie Schimmelpilze hervorgerufen. Als Indikationsgebiet in der Tiermedizin können beispielsweise aufgeführt werden: Alle Dermatomykosen und Systemmykosen, insbesondere solche, die durch die obengenannten Erreger hervorgerufen werden. Zur vorliegenden Erfindung gehören pharmazeutische Zubereitungen, die neben nicht toxischen, inerten pharmazeutisch geeigneten Trägerstoffen einen oder mehrere erfindungsgemässe Wirkstoffe entfalten oder die aus einem oder mehreren erfindungsgemässen Wirkstoff bestehen sowie Verfahren zur Herstellung dieser Zubereitungen. Zur vorliegenden Erfindung gehören auch pharnazeu- tische Zubereitungen in Dosierungseinheiten. Dies bedeutet, dass die Zubereitungen in Form einzelner Teile, z.B. Tabletter, Dragees, Kapseln, Pillen, Suppositorien und Ampullen vorliegen, deren Wirkstoffgehalt einem Bruchteil oder einem Vielfachen einer Einzeldosis entspricht. Die Dosierungseinheiten können z.B. 1, 2, 3 oder 4 Einzeldosen oder 1/2, 1/3 oder 1/4 einer Einzeldosis enthalten. Eine Einzeldosis enthält vorzugsweise die Menge Wirkstoff, die bei einer Applikation verabreicht wird und die gewöhnlich einer ganzen, einer halben oder einem Drittel oder einem Viertel einer Tagesdosis entspricht. Unter nicht toxischen, inerten pharmazeutisch geeigneten Trägerstoffen sind feste, halbfeste oder flüssige Verdünnungsmittel, Füllstoffe und Formu lierungshilfsmittel jeder Art zu verstehen. Als bevorzugte pharmazeutische Zubereitungen seien Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen, Granulate, Suppositorien, Lösungen, Suspensionen und Emulsionen, Pasten, Salben,-Cele, Cremes, Lotions, Puder und Sprays genannt. Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen und Granulate können den oder die Wirkstoffe neben den üblichen Trägerstoffen enthalten, wie (a) Füll- und Streckmittel, z.B. Stärken, Milchzucker, Rohrzucker, Glukose, Mannit und Kieselsäure, (b) Bindemittel, z.B. Carboxymethylcellulose, Alginate, Gelatine, Polyvinylpyrrolidon, (c) Feuchthaltemittel, z.B. Glycerin, (d) Sprengmittel, z.B. Agar-Agar, Calciumcarbonat und Natriumbicarbonat, (e) Lösungsverzögerer, z.B. Paraffin und (f) Resorptionsbeschleuniger, z.B. quartenäre Ammoniumverbindungen, (g) Netzmittel, z;B. Cetylalkohol, Glycerinmonostearat, (h) Adsorptionsmittel, z.B. Kaolin und Bentonit und (i) Gleitmittel, z.B. Talkum, Calcium- und Magnesiumstearat und feste Polyäthylenglykole oder Gemische der unter Ca > bis (i) aufgeführten Stoffe. Den Tabletten.Dragees,-Kapseln, Pillen und Granulate können mit den üblichen gegebenenfalls Opakisierungsmittel enthaltenden Überzügen und Eüllen versehen sein und auch so zusammengesetzt sein, dass sie den oder die Wirkstoffe nur oder bevorzugt in einem bestimmten Teil des Intestinaltraktes, gegebenenfalls verzögert abgeben, wobei als Einbettungsmassen z.B. Polymersubstanzen und Wachse verwendet werden können. Der oder die Wirkstoffe können gegebenenfalls mit einem oder mehreren der oben angegebenen Trägerstoffen auch in mikroverkapselter Form vorliegen. Suppositorien können neben dem oder den Wirkstoffen die üblichen wasserlöslichen oder wasserunlöslichen Trägerstoffe enthalten, z.B. Polyäthylenglykole, Fette, z.B. Kakaofett und höhere Ester (z.B. C14 Alkohol mft C16-Fettsäure) oder Gemische dieser Stoffe. Salben, Pasten, Cremes und Gele können neben dem oder den Wirkstoffen die üblichen Trägerstoffe enthalten, z.B. tierische und pflanzliche Fette, Wachse, Paraffine, Stärke, Tragant, Cellulosederivate, Polyäthylenglykole, Silicone, Bentonite, Rieselsäure, Talkum urd Zinkoxid oder Gemische dieser Stoffe. Puder und Sprays können neben dem oder den Wirkstoffen die üblichen Trägerstoffe enthalten, z.B. Milchzucker, Talkum, Kieselsäure, Aluminiumhydroxid, Calciumsilikat und Polyamidpulver oder Gemische dieser Stoffe. Sprays können zusätzlich die üblichen Treibmittel z.B. Chlorfluorkohlenwasserstoffe enthalten. Lösungen und Emulsionen können neben dem oder den Wirkstoffen die üblichen Tragerstoffe wie Lösungsmittel, tösungsve=:iittler und Emulgatoren, z.B. Wasser, hyl- alkohol, Isopropylalkohol, Xthylcarbonat, Sthylacetat, BenzylalkohoI, Benzylbenzoat Rropylenglykol, 7 3-Butylen- glykol, Dimethylsormamid, Oele, insbesondere Ba oll- saatöl, Erdnussöl, U.siskeimöl, Olivenöl, Ricinusöl und Sesamöl,Glycerin, Glycerinformal, Tetrahydrofurfurylalkohol, Polyäthylenglykole und Fettsäureester des Sorbitans oder Gemische dieser Stoffe enthalten. Zur parenteralen Applikation können die Lösungen und Emulsionen auch in steriler und blutisotonischer Form vorliegen. Suspensionen können neben dem oder den Wirkstoffen die üblichen Trägerstoffe wie flüssige Verdünnungsmittel, z.B Wasser, Äthylalkohol, Propylenglykol, Suspendiermittel, z.B. äthoxylierte Isostearylalkohole, Polyoxyäthylensorbit- und Sorbitanester, mikrokristalline Cellulose, Aluminiummetahydroxid, Bentonit, Agar-Agar und Tragant oder Gemische dieser Stoffe enthalten. Die genannten Formulierungsformen können auch Färbemittel, Konservierungsstoffe sowie geruchs- und geschmackverbessernde Zusätze, z.B. Pfefferminzöl und Eukalyptusöl und Süssmittel, z.B.Saccharin enthalten. Die therapeutlsc-wirksamen Verbindungen sollen in den oben aufgeführten pharmazeutischen Zubereitungen vor- zugsweise in einer Konzentration von etwa 0,1 bis 99,5, vorzugsweise von etwa 0,5 bis 95 Gew.-% der Gesamtmischung vorhanden sein. Die oben aufgeführten pharmazeutischen Zubereitungen können ausser den erfindungsgemässen Wirkstoffen auch weitere pharmazeutische Wirkstoffe enthalten. Die Herstellung der oben aufgeführten pharmazeutischen Zubereitungen erfolgt in üblicher Weise nach bekannten Methoden , z.B. durch Mischen des oder der Wirkstoffe mit dem oder den Trägerstoffen. Zur vorliegenden Erfindung gehört auch die Verwendung der erfindungsgemässen Wirkstoffe sowie von pharmazeutischen Zubereitungen, die einen oder mehrere er findungsgemässe Wirkstoffe enthalten, in der Human- und Veterinärmedizin zur Verhütung, Besserung und/ oder Heilung der oben angeführten Erkrankungen. Die Wirkstoffe oder die pharmazeutischen Zubereitungen können lokal, oral, parenteral, intraperitoneal und/oder rectal, vorzugsweise parenteral, insbesondere intravenös appliziert werden. Im allgemeinen hat es sich sowohl in der Human- als auch in der Veterinärmedizin als vorteilhaft erwiesen, den oder die erfindungsgernässen Wirkstoffe in Gesamtmengen von etwa 10 bis etwa 300, vorzugsweise 50 bis 200 mg/kg Körpergewicht je 24 Stunden, gegebenenfalls in Form mehrerer Einzelgaben zur Erzielung der gewünschten Ergebnisse zu verabreichen. Es kann jedoch erforderlich sein, von den genannten Dosierungen abzuweichen und zwar in Abhängigkeit von der Art und dem Körpergewicht des zu behandelnden Objekts der Art und der Schwere der Erkrankung, der Art der Zubereitung und der Applikation des Arzneimittels sowie dem Zeitraum bzw. Intervall, innerhalb welchem die Verab reihung erfolgt. So kann es in einigen Fällen ausreichend sein, mit weniger als der oben genannten Menge Wirkstoff auszukommen, während in anderen Fällen die oben angeführte Wirkstoffmenge überschritten werden muss. Die Festlegung der jeweils erforderlichen optimalen Dosierung und Applikationsart der Wirkstoffe kann durch jeden Fachmann aufgrund seines Fachwissens leicht erfqlgen. HersteLlungsbeispiele Beispiel 1 EMI14.1 Zu einem Gemisch von 27,69 (0,4 Mol) 1,2,4-TriazoL und 55,2g (0,4 MoL) Kaliumcarbonat in 300 ml Aceton werden 22,9g (0,1 MoL) 4-Chlor-3-chlormethyl-3-hydroxy-1-phenyl- 1-butin getropft. Man Lässt das Reaktionsgemisch 12 Stunden unter RückfLuss rühren. Nach dem Abkühlen wird filtriert. Das Filtrat wird im Vakuum eingeengt und der ölige Rückstand chromatographisch gereinigt (Kieselgel 60 Merck, Chloroform). Man erhäLt 89 (27 X der Theorie) 3-Hydroxy-1-phenyL-4 (1,2,4-triazol-1-yl)-3-(1 ,2,4-triazol-l-yl-methyl)-1-butin vom Schmelzpunkt 1400C. Herstellung des Ausgangsproduktes EMI14.2 Eine Suspension von PhenyLacetylenyl-magnesiumbromid in Diethylether - hergestellt aus 129 (0,5 Mol) Magnesium, 54,5g (0,5 Mol) Ethylbromid und 519 (0,5 Mol) Phenylacetylen in 500 ml Diethylether - wird bei -600C in eine Lösung von 63,59 (0,5 Mol) 1,3-Dichloraceton in 300 ml DiethyLether getropft. Nach 2 Stunden lässt man das Reaktionsgemisch auf OOC erwärmen und versetzt mit 49,39 (0,82 Mol) Essigsäure, wobei weitere Erwärmung auf ca. 200C erfolgt. Nach Zugabe von 200 ml Wasser wird die Etherphase abgetrennt, mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Man erhält 1149 (99 Z der Theorie) 4-Chlor-3-ch lormethyl-3-hydroxy-1 -phenyl-l- butin vom Brechungsindex nD20 = 1,5575. D In entsprechender Weise und gemäss dem erfindungsgemässen Verfahren werden die folgenden Verbindungen der allgerneinen Formel (I) EMI15.1 erhalten: Tabelle 1 EMI15.2 <tb> Bsp. <SEP> Schmelzeunkt(oC) <tb> Nr. <SEP> R <SEP> A <SEP> 6 <SEP> bzw. <SEP> nZO <tb> <SEP> 0 <tb> 2 <SEP> z <SEP> rC- <SEP> N <SEP> N <SEP> 126 <tb> 3 <SEP> c-(( <SEP> Bloc= <SEP> C- <SEP> N <SEP> N <SEP> 164 <tb> 4 <SEP> CI <SEP> rC- <SEP> N <SEP> N <SEP> 128 <tb> <SEP> ,SICH3 <tb> 5 <SEP> C- <SEP> N <SEP> N <SEP> 1,5985 <tb> 6 <SEP> f <SEP> CH=CH- <SEP> N <SEP> N <SEP> 65 <tb> Entsprechend Beispiel 1 werden die folgenden Zwischenprodukte der allgemeinen Formel (IIa) EMI16.1 erhalten: Tabelle 2 EMI16.2 <tb> Bs. <tb> Nt. <SEP> : <SEP> 2 <SEP> Iphysikaliscran <SEP> :Kons.3nte <tb> II-2 <SEP> CCl=C <SEP> Izänes <SEP> Oel <tb> 11-3 <SEP> Cl-C=C- <SEP> und0=1,5744 <tb> 11-4 <SEP> Cl-C=C- <SEP> 20=1,5818 <tb> <SEP> ¯¯ > CH3 <tb> 11-5 <SEP> 9 <SEP> - <SEP> - <SEP> zähes <SEP> Oel <tb> Verwendungsbeispiele In dem nachfolgenden Beispiel werden die nachstehend angegebenen Verbindungen als Vergleichsversuche eingesetzt: EMI17.1 Beispiel A Antimykotische in-vivo-Wirksamkeit (oral) bei Mäusecandidose Versuchsbeschreibung: Mäuse vom Typ SPF-CF wurden intravenös mit 1 - 2 x 106 logarithmisch wachsenden Candida-Zellen, die in physiologischer Kochsalzlösung suspendiert werden, infiziert. Eine Stunde vor und sieben Stunden nach der Infektion werden die Tiere mit jeweils 50 - 100 mg/kg Körpergewicht der Präparate oral behandelt. Ergebnis: Unbehandelte Tiere starben 3 bis 6 Tage-post infektionem. Die Ueberlebensrate am 6.Tag post infektionem betrug bei unbehandelten Kontrolltieren etwa 5 O/o. In diesem Test zeigten z.B. die erfindungsgemässen Verbindungen eine bessere Wirkung als die aus dem Stand der Technik bekannten Verbindungen 1 und 3. Zeichenerklärung: +++++ = sehr gute Wirkung = 90 O/o Ueberlebende am 6.Tag p.i. . ++++ = gute Wirkung = 80 C,' Ueberlebende am 6.Tag p.i. +++ = = Wirkung = 60 O/o Ueberlebende am 6.Tag p.i. ++ = schwache Wirkung = 40 O/o Ueberlebende am 6.Tag p.i. + = Spur Wirkung = k.W. = keine Wirkung Tabelle A Antimykotische in-vivo-Wirksamkeit (oral) bei Mäusecandidose Wirkstoff Wirkung (A) (bekannt) k.W. (B) (bekannt) k.W. (C) (ee3nnt) k.W. (D) (bekannt) k.W. Verbindungen gemäss Herstellungsbeispiel +++ 3 Beispiel B / Formulierungen 1.) Lösung: Wirkstoff gemäss Formel (.1): 10 g Alkdhol-,rein (96%-ig) : 300 g isopropylmyristat : 526 g 836 g 2.) Creme: Wirkstoff gemäss Formel(I) : 10 g Arlacel 60 : 20 g (Sorbitan-..onostearat) Tween 60 : 15 g (Polyoxyethylen(20)-sorbitan monostearat) Walrat,künstlich : 30 g (Mischung von Estern von gesättigten Fettsäuren C14-C18 und Fettalkoholen C14-C18) Lanette 0 : 100 g (Gemisch aus Cetyl-Alkohol und Stearyl-Alkohol) Entanol G : 135 g (2-Octyl-dodecanol) Benzylalkohol : 10 g Wasser, entmineralisiert : 680 g 1000 g

Claims: Patentansprüche 1. Diazolyl-alkanole der allgemeinen Formel EMI21.1 in welcher A und B für ein Stickstoffatom oder die CH-Gruppe stehen und R für Alkenyl, Alkinyl, gegebenenfalls substitu iertes Phenylalkenyl oder gegebenenfalls sub stituiertes Phenylalkinyl steht, und deren physiologisch verträglichen Säure additions-Salze. 2. Diazolyl-alkanole der allgemeinen Formel (I) in An spruch 1, in welcher A und B für ein Stickstoffatom oder die CH-Gruppe und für Alkenyl Wnd Alkinyl mit jeweils 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, für jeweils gegebenenfalls einfach bis dreifach, gleich oder verschieden substituiertes Phenylalkenyl mit 2-4 Kohlen stoffatomen in Alkenylteil oder Phenylalkinyl mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkinylteil steht, wobei jeweils als Phenylsubstituenten vorzugsweise genannt seien: Halogen, Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkoxy und Alkylthio mit jeweils 1 bis 2 Kohlenstoffatomen, Alkoxy und Alkylthio mit jeweils 1 bis 2 Kohlenstoff atomen, Alkoxyalkyl mit 1 bis 2 Kohlenstoff- atomen in jedem Alkylteil sowie gegebenenfalls durch Halogen substituiertes Phenyl. 3. 3-=.ydroxy -chlorpnen-Jl)-4-(1,2,4-criazol-1-yl)- 3-(1,2,4-triazol-1-yl-methyl)-1-butin. 4. Verfahren zur Herstellung von Diazolyl-alkanolen der Formel (I) in Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man Dihalogenalkanole der Formel EMI22.1 in welcher R die oben angegebene Bedeutung hat und Hal' für Halogen steht, mit Azolen der Formel EMI23.1 in welcher A die oben angegebene Bedeutung hat und M für Wasserstoff oder ein Alkalimetall steht, in Gegenwart eines Verdünnungsmittels und gegebenenfalls in Gegenwart eines Säurebindemittels umsetzt. 5. Arzneimittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an min destens einem Diazolyl-alkanol gemäss Anspruch 1. 6. Verfahren zur Behandlung von Mykosen, dadurch gekenn zeichnet, dass man Diazolyl-alkanole gemäss Anspruch 1 Menschen oder Tieren appliziert, die an Mykosen erkrankt sind.

Inventors: BUCHEL, KARL HEINZ, PROF. DR., PLEMPEL, MANFRED, DR., REGEL, ERIK, DIPL.-ING., Büchel, Karl Heinz, Prof. Dr.
Applicants: BAYER AG
Application year: 1983
Main classification: C07D249
IPC codes: C07C33, C07D249, C07C29, A61P31, C07D233, A61K31, C07D521, C07D403