AMINOALKYL NAPHTHALENE DERIVATIVES, THEIR SALTS, PROCESS FOR THEIR PREPARATION AND THE THERAPEUTICAL USE OF THESE DERIVATIVES AND SALTS

Abstract: 1. New naphthalenic aminoalkyl derivatives corresponding to the formula : see diagramm : EP0100257,P37,F4 in which : R1 and R2 are identical or different and represent a hydrogen atom or an alkyl group comprising 1 to 4 carbon atoms or form, conjointly with the nitrogen atom to which they are linked, a heterocyclic radical chosen from the following : pyrrolidino, piperidino, hexamethyleneimino, morpholino, piperazino, 4-methyl piperazino ; n = 1, 2 or 3 ; R represents a hydrogen or halogen atom or a methyl group ; and R3 represents a hydrogen or halogen atom or a methyl or methoxy group, as well as the organic or mineral acid addition salts thereof.

Description: Nouveaux dérivés aminoalkyl naphtaléniques, leurs sels d'addition d'acide et le procédé de préparation ainsi que l'application en thérapeutique de ces dérivés et sels La présente invention a pour objet de nouveaux dérivés aminoalkyl naphtaléniques répondant plus précisément à la formule : EMI1.1 dans laquelle - R1 et R2 sont identiques ou différents et représentent un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle comportant de 1 à 4 atomes de carbone Ou forment conjoin tement avec atome d'azote auquel ils sont liés, un radical hétérocyclique choisi parmi les suivants : pyrrolidino, pipéridino, hexaméthylèneimino, morpholino, pipérazino, méthyl-4 pipérazino - n r = 1, 2 ou 3 - R représente un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un groupe méthyle ; et R3 représente un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un groupe méthyle ou méthoxy. Parmi ces dérivés, il convient de citer notamment ceux dans lesquels l'ensemble (n. NR@R@ R, R)- prend l'une auelconaue des valeurs EMI1.2 EMI2.1 EMI2.2 (2, NHCH3, H, ortho-?), EMI2.3 Des composés particulièrement préférés sont ceux pour lesquels l'ensemble EMI2.4 prend les valeurs (2, NHCH3, H, ortho-F) et EMI2.5 H, ortho-F). La présente invention concerne également les sels d'additiop d'acide minéral (tel que l'acide chlorhydrique) ou organique (tel que l'acide maléique), des dérivés de formule (I). L'invention s'étend par ailleurs auprocédé de préparation des dérivés de formule (I) et de leurs sels. Ainsi, l'invention s'étend auprocédé qui consiste à condenser les amines de formule EMI2.6 dans laquelle R1 et R2 ont la même signification que dans la formule (I), respectivement avec les composés de formule EMI3.1 dans laquelle n, R et R3 ont la même signification que dans la formule (I) et R4 représente un groupement nucléophile bon partant ; puis à éventuellement salifier les dérivés obtenus. Le groupement nucléophile bon partant sera notamment constitué par un atome d'halogène ou par le groupe méthylsulfonyloxy ou p-tolylsulfonyloxy et la condensation sera effectuée de préférence dans un solvant aprotique. Les composés de formule (III) pour lesquels R4 représente un atome d'halogène peuvent être obtenus par action d'un oxyhalogénure de phosphore ou d'un pentahalogénure de phosphore, de préférence dans un solvant aprotique tel que le chlorure de méthylène, respectivement sur les composés de formule : EMI3.2 dans laquelle R, R3 et n ont la même signification que dans la formule (III). Quant aux composés de formule (III) pour lesquels R4 représente un groupement méthylsulfonyloxy ou para-tolylsulfonyloxy, ils peuvent être obtenus par action du chlorure de mésyle ou de tosyle, de préférence en milieu aprotique (tel que le chlorure de méthylène par exemple) et en présence d'une base (telle que la triéthylamine par exemple), respectivement sur les composés de formule (IV). -Les composés de formule (IV) sont obtenus par réduction par lthydrure de lithium et d'aluminium (en milieu THF) des composés de formule : EMI3.3 dans laquelle R et R ont les mêmes significations que dans la formule (IV) 3 et m prend la valeur 0, 1 ou 2. Les composés de formule (V) pour lesquels m = 0 sont obtenus par estérification par ltéthanol chlorhydrique, en milieu éthanolique des composés de formule EMI4.1 dans laquelle R et R3 ont les mêmes significations que dans la formule (V). Les composés de formule (VI) sont obtenus par cyclisation aromatisante en milieu aprotique (tel que- le benzène ou le chlorure de méthyle par exemple) et en présence d'un acide de Lewis (tel que le chlorure d'aluminium ou l'éthérate de trifluorure de bore par exemple), des composés de formule EMI4.2 dans laquelle R et R3 ont les mêmes significations que dans la formule (VI). Les composés de formule (VII) sont, quant à eux, obtenus par condensation dans l'anhydride acétique et en présence d'acétate de sodium, des composés de formule EMI4.3 dans laquelle R3 a les mêmes significations que dans la formule (VII), respectivement avec les aldéhydes aromatiques de formule EMI4.4 dans laquelle R a les mêmes significations que dans la- formule (VII).. Les composés de formule (V) pour lesquels m =.1 ou 2, sont obtenus par estérification par l'éthanol chlorhydrique en milieu éthanolique-des nitriles de formule EMI5.1 dans laquelle R et R3 ont les mêmes significations que dans la formule (V) et p = 1 ou 2 Les composés de formule (X) sont obtenus par action d'un cyanure alcalin (tel que le cyanure de sodium par exemple) respectivement sur les composés de formule (III) pour lesquels n prend les valeurs 1 ou 2t la réaction étant effectuée en solution dans le DMSO ou le DMF. Dans les cas où dans la formule (I), n prend la valeur 2 ou 3 et EMI5.2 représente le groupe amino (-NH2), les composés (I) correspondants peuvent également être avantageusement obtenus par réduction, de préférence catalytique, en présence de nickel de Raney des composés de formule (X) correspondants. Les composés (VIII) sont soit déjà connus, soit obtenus selon les méthodes classiques de la littérature. Ainsi - dans le cas où dans la formule (VIII), R3 représente l'atome de fluor en position ortho ou méta ou le groupe méthyle en position méta, les composés (VIII) correspondants sont obtenus par hydro lyse acide, de préférence par l'acide chlorhydrique 6 N, des composés de formule EMI5.3 dans laquelle R'3 représente un atome de fluor en position 2 ou 3 ou le groupe méta-méthyle, ces derni-ers étant obtenus-par condensation de l'acrylate méthyle, en présence d'une base (de préférence l'éthylate de sodium) en milieu THF - alcool,respective- ment sur les composés de formule EMI6.1 dans laquelle R'3 a les mêmes significations que dans la formule (XI), eux-mêmes obtenus par une réaction dite de "STRECKER" entre le 2-(ou 3-) fluorobenzaldéhyde ou le 3-méthylbenzaldéhyde, la morpholine et un cyanure alcalin (de préférence le cyanure de potassium) en présence d'acide paratoluène sulfonique et en milieu aqueux ; et - dans le cas où dans la formule (VIII), R3 représente le groupe méthyle en position ortho, le composé (VIII) correspondant est obtenu par hydrolyse acide (de préférence par HCl6N) du composé de formule EMI6.2 obtenu par condensation du bromoacétate d'éthyle, en milieu éther éthylique, en présence d'hydrure de sodium sur le composé de formule EMI6.3 lui-même obtenu par condensation du monoester éthylique de l'acide malonique EMI6.4 dans le THF et en présence de butyllithium, sur le composé de formule EMI6.5 Les sels d'addition d'acide des dérivés de formule (I) peuvent être obtenus par simple réaction d'un acide avec les dérivés de formule (I), dans des solvants appropriés. Les préparations suivantes sont données à titre d'exemples pour illustrer l'invention. Exemple 1 : chlorhydrate de N,N-diméthylaminométhyl-2 phényl-4 naphtalène (I) Numéro de code : 2 On porte à 500 C, en tube scellé, pendant 12 heures, un mélange de 6,4 g de mésyloxyméthyl-2 phényl-4 naphtalène (III) et de 36 cm3 d'une solution préparée-à partir de 100 g de N,N-diméthylamine dans 800 cm3 de benzène, dans 100 cm3 de benzène. Puis on évapore le solvant, reprend le résidu dans le chlorure de méthylène, lave à l'eau, extrait par une solution d'acide chlorhydrique 1 N, lave au chlorure de méthylène, basifie à l'aide de soude concentrée, extrait au chlorure de méthylène, lave à l'eau, sèche sur sulfate de soude, filtre et évapore le filtrat. On obtient 6,6 g (Rendement 'V 100 %) d'une huile qui correspond au composé désiré sous forme de base. On dissout cette huile dans 100 mi d'alcool isopropylique et on ajoute 8,5 ml d'une solution 3,9 N diétha- nol chlorhydrique. On dilue par 250 ml d'éther et filtre le précipité obtenu. On isole ainsi 2,9 g (Rendement : 37 %) du produit attendu, dont un certain nombre de données physico-chimiques sont rassemblées dans le tableau I ciaprès. Par le même procédé, mais à partir des réactifs correspondants, on obtient les composés de formule (I) de numéros de code 1 et 3 à23 figurant dans le-tableau I ci-après. Exemple 2 : Mésyloxyméthyl-2 phényl-4 naphtalène (III) A une solution refroidie à -10 C de 16,9 g d'hydroxyméthyl-2 phényl-4 naphtalène (IV) dans 250 ml de chlorure de méthylène > - On ajoute lentement 25,2 ml de triéthylamine, puis il ,2 ml de chlorure de méthyle. On laisse à G' C pendant 30 minutes, puis on dilue par de l'eau et de la glace, décante, lave à l'eau jusqu'à pH ¯ 7, sèche sur sulfate de sodium, filtre et évapore le filtrat. On obtient 20,8 g (Rendement : 92,30 %) d'une huile brute (une seule tâche en C.C.M.) qui est employée pour la synthèse des composés de formule (I) correspondants selon l'exemple 1. Formule brute : C18H1603S Poids moléculaire : 312,37 Par le même procédé, mais à partir des réactifs correspondants, on obtient les autres composés de formule (III)-nécessaires à la synthèse des composés de formule (I). Exemple 3 : Hydroxyméthyl-2 phényl-4 naphtalène (IV) Numéro de code : 1A A 250 ml de THF refroidis à 0 C, on ajoute 3,7 g d'hydrure double de lithium et d'aluminium, puis lentement 27,1 g d'éthoxycarhonyl-2 phényl-4 naphtalène (V). On laisse 2 heures à 0 C, sous agitation, puis on hydrolyse à l'aide de sulfate de sodium humide, dilue par 100 ml d'éther, filtre, évapore le filtrat et chromatographie le résidu sur une colonne due silice (chromatographie liquide à moyenne pression, éluant : mélange heptane 60 % acétate d'éthyle 40 %). On isole ainsi 16,8 g rendement : 73 %) du produit attendu, a près cristallisation dans l'éther de pétrole et recristallisation dans l'éther isopropylique. Par le même procédé, mais à partir des réactifs correspondants, on obtient les composés de formule (1V) nécessaires à la synthèse des composés de formule (III) et notamment les composés de numéros de code : 1B, 6A, 6B, 7A,7B, 8A, 8B, 4A, 14B, 15A, 15B, 16A, 16B, 17A, 17B, 18A, 18B, 19A, 19B , 20A, 20B, 21A, 21B et 1G figurant dans le tableau II ci-après. Exemple 4 : Ethoxycarbonyl-2 phényl-4 naphtalène--(V) Numéro de code : 1D A une solution de 24,4 g d'acide (phényl-4 naphtalènyl-2)carboxyli- que (VI) dans 350 ml d'éthanol, on ajoute 30 ml d'éthanol chlorhydrique 4,3 N. Puis on porte 7 heures au reflux, évapore le solvant, reprend le résidu dans le chlorure de méthylène, lave à l'aide d'une solution d'acide chlorhydrique 1 N, puis à l'eau, puis à l'aide d'une solution de soude 1 N,- puis à l'eau. On sèche sur sulfate de sodium, filtre et évapore le filtrat. On obtient 27 g (Rendement , 100%) d'une huile brute qui correspond au composé attendu, unique en C.C.M. et qui est investi immédiatement dans le synthèse du composé de formule (IV) correspondant selon l'exemple 3. Par le même procédé, mais à partir des réactifs correspondants, on obtient les composés de formule (V) pour lesquels m = O, de numéros de code 6D, 7D, 8D, 14D, 16D, 18D, 19D, 20D et 21D nécessaires à la synthèse des composés. de formule (IV), ainsi que les composés de ionise (V) pour lesquels m = 1 ou 2, mais à partir des composés de fonnule (x) et notamment les composés de ncnnéros de code 1E, 6E, 7E, 8E, 14E, 15E, 16Ei 17E, 18E, 19E, 20E et 21E figgnt dans le tableau II ci-après. Exemple 5 : Acide (phényl-4 naphtalènyl-2) carboxylique (VI) Numéro de code : 1C A un mélange de 24,7 g de chlorure d'aluminium dans 250 ml de benzène refroidi à 100 C, on ajoute, après une heure, 15,3 g d'&alpha;-benzylidène-&alpha;-phényl- #ss&alpha; -butènolide (VII), en maintenant la température entre 10 eut 200 C pendant l'addition. Puis on laisse 3 heures à température ambiante, ajoute de l'acide chlorhydrique 1 N, extrait à l'éther, lave à l'eau, sèche sur sulfate de sodium, filtre, évapore le filtrat et cristallise le résidu dans l'éther isopropylique. On isole 8,5 g (Rendement : 55 %) du produit attendu. Par le même procédé, mais à partir des réactifs correspondants, on obtient les composés de formule (VI) nécessaires à la synthèse des composés de formule (V) correspondants, et notamment ceux de numéros de code 6 C, 7C, 8C, 14C, 15C, 16C, 17C, 18C, 19C, 20C et 21C figurant dans le tableau II ci-apres. Exemple 6 : &alpha;-Benzylidène-&alpha;-phényl, - #ss &alpha; - butènolide (VII) On chauffe jusqu'à obtenir une solution, puis on porte à 100 C pendant 4 heures un mélange de 10, 2 ml de benzaldéhyde (IX), de 11,8 g d'acide 3 -benzoyl-propionique (VIII) et de 8,2 g d'acétate de sodium dans 32 il d'-anhydride acétique. Puis on laisse refroidir; ajoute de l'eau, filtre le précipité obtenu, le lave à l'eau sur le filtre et le recristallise dans l'alcool. On obtient ainsi 15,3 g (Rendement : 62 %) du produit attendu. . Point de fusion : 1450 C t Formule brute : C17H1102 . Poids moléculaire : 247,26 Par le même procédé, mais à partir des réactifs correspondants "on obtient les composés de formule (VII) nécessaires à la synthèse des composés ae formule (VI). Exemple 7 : cyanométhyl-2 phényl-4 naphtalène (X) Numéro de code : 1F On agite pendant 12 heures à température ambiante un mélange de 28,5 g de mésyloxyméthyl-2 phényl-4 naphtalène (III) et de 17,8 g de cyanure de sodium dans 300 ml de DMSO. Puis on ajoute de l'eau et de la glace, extrait au chlorure de méthylène, lave à l'eau (jusqu'à pH " > 7), sèche sur sulfate de magnésium, filtre, évapore le filtrat. On obtient ainsi 22 g (Rendement¯98 %) du produit attendu qui se présente sous la forme d'une huile. Par le même procédé, mais à partir des réactifs correspondants, on obtient les composés de formule (X) nécessaires à la synthèse des composés de formule (V) pour lesquels m = 1 ou 2 et notamment ceux de numéros-de code 6F, 7F, 8F, 14F, 15F, 16F, 17F, 18F, 19F et 20F figurant dans le tableau Il Exemple 8 : Acide ss - orthofluorobenzoyl propionique (VIII) 1er stade : &alpha;-morpholino fluoro-2 benzonitrile (XII) On ajoute à 0 C, 200 g d'orthofluorobenzaldehyde, lentement à 306g d'acide paratoluène sulfonique. Puis en 1 heure, on ajoute 280 g de morpholine puis en 15 minutes une solution de 105 g de cyanure de potassium dans 170 ml d'eau. Puis on porte au reflux pendant 1 heure, jette la solution dans 3 litres d'une solution à 10 % de bicarbonate de soude, extrait au chlorure de oethy- lène, lave à l'aide d'une solution à 10 % de bicarbonate de soudé, puis à l'eau, sèche sur sulfate de magnésium, filtre et évapore le filtrat. On obtient ainsi 350 g (Rendement : 98 %) du produit attendu. . Point de fusion : 760 C Formule brute : C12H13FN2o . Poids moléculaire : 220,24 Par le même procédé, mais à partir des réactifs correspondants, on obtient : - l'&alpha;-morpholino fluoro-3 benzonitrile Point de fusion : 780 C Formule brute : C12H13FN20 Poids moléculaire : 220,24 - l'&alpha;-morpholino méthyl-3 benzonitrile (liquide) . Formule brute: C13H16N20 Poids moléculaire : 216,27 . Spectre de RMN ( # ppm/CDC13) = 7,2, m (4 protons aromatiques) EMI11.1 3,7 et 2,5, m (protons morpholi niques) 3,95,s (CH3) 2ème stade : cyano-4 morpholino-4 orthofluorophényl-4 butyrate d'éthyle (XI) A 450 ml d'éthanol refroidis à 0 C, on ajoute par petits morceaux 9,3 g de sodium, on porte à 400 C, puis la dissolution du sodium terminée, on refroidit à 0 C et ajoute en 2 heures et 15 minutes une solution de 200 g de composé (XII) obtenu au stade précédent, dans 800 ml de THF. Puis on ajoute une solution de 135 ml d'acrylate d'éthyle dans 100 mi de THF en t heure. On laisse 72 heures à température ambiante et évapore les solvants ; on isole ainsi une huile rougeâtre (Rendement t 100 %) qui est investie immédiatement dans le stade suivant. 3ème stade : Acide ss -orthofiuorobenzoyl propionique (VIII) On porte au reflux, pendant 12 heures, 289 g du composé (XI) obtenu au stade précédent, dans 500 ml d'acide chlorhydrique 6 N. Puis on basifie à l'aide de soude concentrée, lave à l'éther, acidifie à l'aide d'acide chlorhydrique concentré, extrait au chlorure de méthylène, sèche sur sulfate dé magnésium, filtre, évapore le filtrat et cristallise la pâte obtenue dans un mélange d'heptane (70 %) et d'acétate d'éthyle C3O %). On obtient ainsi. 82 g (Rendement ¯ 44 %) du produit attendu. . Point de fusion : 98 C Formule brute : C10H19FO3 Poids moléculaire : 196,17 Spectre de RMN (DMSO) # ppm = 7,1 à 7,9m (4 protons aromatiques) 14,3, m (COOH) ; 3,2, m (CH-2-COOH) 2,6,t (J = 7 Hz) Spectre IR tKB : { 1680 chez ; bande -CO- 1720 cm ; bande -COOH Par le même procédé, mais à partir des réactifs correspondants, on obtient - l'acide -métafluorobenzoyl propionique Point de fusion : 990 C Formule brute : C10H9F03 Poids moléculaire : 196,17 - l'acide/-métaméthylbenzoyî propionique : s Point de fusion : 1130 C Formule brute : C11H1203 Poids moléculaire : 192,21 Exemple 9 : chlorhydrate de l'(amino-2) éthyl-2 phényl-4 naphtalène (I) Numéro de code : 9 A 10 g de composé 1F, décrit à l'exemple 7, dans 50 ml de méthanol, on ajoute 600 mg de nickel de Raney. On porte le mélange à 600 C puis on ajoute goutte à goutte en l'espace de 6 heures, 40 ml dthydrate d'hydrazine. Puis on filtre, évapore le filtrat, reprend le résidu dans l'eau, extrait à l'éther éthylique, puis extrait la phase organique à l'aide d'une solution d'acide chlorhydrique 1N, basifie à l'aide de NaOH concentrée, extrait au chlorure de méthylène, sèche sur sulfate de sodium (ou de magnésium), filtre et évapore le filtrat. Le résidu est dissous dans éther éthylique et on ajoute de l'méthanol chlorhydrique #6N, filtre le précipité obtenu et le recristallise dans un mélange d'éthanol et d'éther éthylique. On obtient ainsi le produit attendu. Exemple 10 : acide -orthométhylbenzoyl propionique (VIII) 1er stade : ester éthylique de l'acide orthométhylbenzoyl acétique (XIV) A une solution de 77 g de monoester éthylique de l'acide malonique dans 950 ml de THF, refroidie à - 700 C et sous atmosphère d'azote, on ajoute lentement en 2 heures 30 minutes 750 ml d'une solution 1,55 M de butyl lithium dans l'hexane. Puis on laisse revenir à - 50 C, laisse à cette température pendant 1 heure 30 minutes, puis refroidit de nouveau à - 650 C et ajoute lentement en 35 minutes une solution de 90 g du chlorure de l'acide orthométhyl benzoïque (XV) dans 250 ml de THF. On laisse 1 heure à - 650 C, puis on verse le milieu réactionnel sur 2 litres d'eau glacée et 500 ml d'HCl 2N, extrait à l'éther, lave la solution éthérée avec une solution de bicarbonate de sodium, puis lave à l'eau, sèche sur sulfate de magnésium (ou de sodium), filtre et évapore le filtrat. L'huile obtenue est distillée (Eb0,05 mm/Hg = 1000 C). On obtient ainsi 78 g (rendement : 65 %) du produit attendu. 2ème stade : diester éthylique de l'acide &alpha;-orthométhylbenzoyl succinique (XIII) A 12,5 g d'hydrure de sodium à 80 % on ajoute 400 ml d'éther éthylique, on refroidit à 0 C et on ajoute en 1 heure 15 minutes une solution de 78 g du composé (XIV) précédent dans 150 ml d'éther éthylique. On laisse 30 minutes à OC C, puis on ajoute en 45 minutes, 52,5 ml de bromoacétate d'éthyle. On laisse 27 heures à température ambiante, puis on verse le mélange dans 700 ml d'eau glacée, décante, lave la phase organique à l'eau, sèche sur sulfate de magnésium (ou de sodium), filtre et évapore le filtrat. On obtient 110 g (rendement ^J100 %) de produit brut, unique en C.C.M., qui est employé tel quel dans le stade suivant. 3ème stade : acide ss -orthométhylbenzoyl propionique On porte au reflux pendant 16 heures un mélange de 110 g de composé (XIII) précédent dans 650 ml d'acide chlorhydrique 6N. Puis on ajoute 2 litres d'eau glacée, puis 350 ml de potasse concentrée. On lave par de l'éther éthylique, puis acidifie par de l'acide chlorhydrique concentré, extrait au chlorure de méthylène, lave à l'eau, sèche sur sulfate de sodium ou de magnésium, filtre et évapore le filtrat. On obtient ainsi 40,5 g (rendement : 56 %) du produit attendu. Point de fusion : 990 C Formule brute : C11H1203 Poids moléculaire : 192,21 TABLEAU I EMI14.1 EMI14.2 Numéro <SEP> R1 <SEP> Poids <SEP> Point <SEP> ANALYSE <SEP> ELEMENTAIRE <tb> de <SEP> -N <SEP> n <SEP> R <SEP> R3 <SEP> Formo <SEP> Formule <SEP> brute <SEP> molé- <SEP> de <tb> Code <SEP> R2 <SEP> culaire <SEP> fusion <tb> <SEP> ( C) <SEP> % <SEP> C <SEP> H <SEP> N <tb> 1 <SEP> -N <SEP> N-CH3 <SEP> 1 <SEP> H <SEP> H <SEP> diHCl <SEP> C22H26N2Cl2 <SEP> 418,66 <SEP> 222 <SEP> Cal. <SEP> 63,11 <SEP> 7,04 <SEP> 6,70 <tb> <SEP> +7% <SEP> H2O <SEP> + <SEP> 7 <SEP> % <SEP> H2O <SEP> Tr. <SEP> 62,86 <SEP> 6,42 <SEP> 6,75 <tb> 2 <SEP> -N <SEP> " <SEP> " <SEP> " <SEP> HCl <SEP> C19H20NCl <SEP> 314,48 <SEP> 127 <SEP> Cal. <SEP> 72,02 <SEP> 7,03 <SEP> 4,42 <tb> <SEP> +5,3 <SEP> % <SEP> + <SEP> 5,3 <SEP> % <SEP> H2O <SEP> Tr. <SEP> 71,78 <SEP> 7,06 <SEP> 4,50 <tb> <SEP> H2O <tb> 3 <SEP> -NHCH3 <SEP> " <SEP> " <SEP> " <SEP> Maléate <SEP> C22H21NO4 <SEP> 363,40 <SEP> 153 <SEP> Cal. <SEP> 72,71 <SEP> 5,83 <SEP> 3,85 <tb> <SEP> Tr. <SEP> 72,67 <SEP> 6,02 <SEP> 3,84 <tb> 4 <SEP> -N <SEP> 2 <SEP> " <SEP> " <SEP> HCl <SEP> C20H22CIN <SEP> 311,84 <SEP> 202 <SEP> Cal. <SEP> 77,03 <SEP> 7,11 <SEP> 4,49 <tb> <SEP> Tr. <SEP> 76,86 <SEP> 7,33 <SEP> 4,71 <tb> TABLEAU I (Suite) EMI15.1 Numéro <SEP> R1 <SEP> Poids <SEP> Point <SEP> ANALYSE <SEP> ELEMENTAIRE <tb> de <SEP> -N <SEP> n <SEP> R <SEP> R3 <SEP> Formo <SEP> Formule <SEP> brute <SEP> molé- <SEP> de <tb> Code <SEP> R2 <SEP> culaire <SEP> fusion <tb> <SEP> ( C) <SEP> % <SEP> C <SEP> H <SEP> N <tb> 5 <SEP> -N <SEP> N-CH3 <SEP> 2 <SEP> H <SEP> H <SEP> diHCl <SEP> C22H28Cl2N2 <SEP> 430,38 <SEP> 182 <SEP> Cal. <SEP> 68,47 <SEP> 7,19 <SEP> 7,04 <tb> <SEP> Tr. <SEP> 68,48 <SEP> 7,00 <SEP> 6,95 <tb> 6 <SEP> -N <SEP> " <SEP> " <SEP> 2-F <SEP> HCl <SEP> C20H21FClN <SEP> 333,57 <SEP> 198 <SEP> Cal. <SEP> 72,00 <SEP> 6,48 <SEP> 4,20 <tb> <SEP> 1,2% <SEP> + <SEP> 1,2% <SEP> H2O <SEP> Tr. <SEP> 72,24 <SEP> 6,63 <SEP> 4,26 <tb> <SEP> H2O <tb> 7 <SEP> " <SEP> " <SEP> 8-Cl <SEP> H <SEP> HCl <SEP> C20H21Cl2N <SEP> 346,29 <SEP> 218 <SEP> Cal. <SEP> 69,36 <SEP> 6,11 <SEP> 4,05 <tb> <SEP> Tr. <SEP> 69,06 <SEP> 6,25 <SEP> 4,01 <tb> 8 <SEP> " <SEP> " <SEP> H <SEP> 4-F <SEP> " <SEP> C20H21FClN <SEP> 329,83 <SEP> 221 <SEP> Cal. <SEP> 72,82 <SEP> 6,42 <SEP> 4,25 <tb> <SEP> Tr. <SEP> 72,91 <SEP> 6,68 <SEP> 4,33 <tb> TABLEAU I (suite) EMI16.1 Numéro <SEP> R1 <SEP> Poids <SEP> Point <SEP> ANALYSE <SEP> ELEMENTAIRE <tb> de <SEP> -N <SEP> n <SEP> R <SEP> R3 <SEP> Formo <SEP> Formule <SEP> brute <SEP> molé- <SEP> de <tb> Code <SEP> R2 <SEP> culaire <SEP> fusion <tb> <SEP> ( C) <SEP> % <SEP> C <SEP> H <SEP> N <tb> 9 <SEP> -NH2 <SEP> 2 <SEP> H <SEP> H <SEP> HCl <SEP> C18H18ClN <SEP> 283,79 <SEP> 250 <SEP> Cal. <SEP> 76,18 <SEP> 6,39 <SEP> 4,94 <tb> <SEP> Tr. <SEP> 76,20 <SEP> 6,08 <SEP> 4,79 <tb> 10 <SEP> -NHCH3 <SEP> " <SEP> " <SEP> " <SEP> " <SEP> C19H20CIN <SEP> 297,81 <SEP> 230 <SEP> Cal. <SEP> 76,62 <SEP> 6,77 <SEP> 4,70 <tb> <SEP> Tr. <SEP> 76,34 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<SEP> 7,42 <SEP> 4,30 <tb> <SEP> CH3 <SEP> Tr. <SEP> 77,43 <SEP> 7,67 <SEP> 4,41 <tb> 18 <SEP> " <SEP> " <SEP> 6-Cl <SEP> H <SEP> " <SEP> C20H21Cl2N <SEP> 346,29 <SEP> 190 <SEP> Cal. <SEP> 69,36 <SEP> 6,11 <SEP> 4,05 <tb> <SEP> Tr. <SEP> 69,07 <SEP> 6,44 <SEP> 4,06 <tb> 19 <SEP> " <SEP> " <SEP> 7-Cl <SEP> " <SEP> HCl <SEP> + <SEP> C20H21ClN <SEP> 353,03 <SEP> 190 <SEP> Cal. <SEP> 68,04 <SEP> 6,20 <SEP> 3,97 <tb> <SEP> 1,9%H2O <SEP> + <SEP> 1,9% <SEP> H2O <SEP> Tr. <SEP> 67,84 <SEP> 6,11 <SEP> 3,67 <tb> 20 <SEP> " <SEP> " <SEP> 6-F <SEP> " <SEP> Oxalate <SEP> C22H22FNO4 <SEP> 383,40 <SEP> 170 <SEP> Cal. <SEP> 68,91 <SEP> 5,78 <SEP> 3,65 <tb> <SEP> Tr. <SEP> 68,60 <SEP> 5,66 <SEP> 3,87 <tb> TABLEAU I (suite) EMI19.1 Numéro <SEP> R1 <SEP> Poids <SEP> Point <SEP> ANALYSE <SEP> ELEMENTAIRE <tb> de <SEP> -N <SEP> n <SEP> R <SEP> R3 <SEP> Formo <SEP> Formule <SEP> brute <SEP> molé- <SEP> de <tb> Code <SEP> R2 <SEP> culaire <SEP> fusion <tb> <SEP> CH3 <SEP> ( C) <SEP> % <SEP> C <SEP> H <SEP> N 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268,73 <SEP> Pâte <SEP> 7,1 <SEP> à <SEP> 7,8, <SEP> m <SEP> (10 <SEP> H <SEP> aromatiques) <tb> <SEP> 4,7, <SEP> s <SEP> (-CH-2 <SEP> O) <tb> <SEP> 2,95, <SEP> s <SEP> (OH) <tb> 19D <SEP> " <SEP> " <SEP> COOEt <SEP> C19H15ClO2 <SEP> 310,77 <SEP> Huile <SEP> 6,9 <SEP> à <SEP> 8,4, <SEP> m <SEP> (10 <SEP> H <SEP> aromatiques) <tb> <SEP> 4,4, <SEP> q <SEP> (-COOCH-2-) <SEP> (J <SEP> = <SEP> 6 <SEP> Hz) <tb> <SEP> 1,4, <SEP> t <SEP> (J <SEP> = <SEP> 6 <SEP> Hz) <SEP> (COO#CH-3) <tb> TABLEAU II (suite) EMI34.1 Numéro <SEP> Poids <SEP> Point <tb> de <SEP> R <SEP> R3 <SEP> A <SEP> Formule <SEP> brute <SEP> molécu- <SEP> de <tb> Code <SEP> laire <SEP> fusion <SEP> SPECTRE <SEP> DE <SEP> RMN <SEP> (# <SEP> ppm <SEP> = <SEP> ) <tb> <SEP> ( C) <tb> 19C <SEP> 7-Cl <SEP> H <SEP> COOH <SEP> C17H11ClO2 <SEP> 282,71 <SEP> 155 <SEP> --20B <SEP> 6-F <SEP> " <SEP> CH2CH2OH <SEP> C18H15FO <SEP> 266,30 <SEP> Huile <SEP> 7 <SEP> à <SEP> 1,9, <SEP> m <SEP> (10 <SEP> H <SEP> aromatiques) <tb> <SEP> 3,9, <SEP> t <SEP> (J <SEP> = <SEP> 6 <SEP> Hz) <SEP> (-CH-2-O-) <tb> <SEP> 3,0, <SEP> t <SEP> (J <SEP> = <SEP> 6 <SEP> Hz) <SEP> (-CH2 <SEP> O-) <tb> <SEP> 1,8, <SEP> m <SEP> (OH) <tb> 20E <SEP> " <SEP> " <SEP> CH2COOEt <SEP> C20H17FO2 <SEP> 308,33 <SEP> " <SEP> 7 <SEP> à <SEP> 7,9, <SEP> m <SEP> (10 <SEP> H <SEP> aromatiques) <tb> <SEP> 4,1, <SEP> q <SEP> (J <SEP> = <SEP> 6Hz) <SEP> (-COO0CH-2-) <tb> <SEP> 3,7, <SEP> s <SEP> (-CH-2-COO-) <tb> <SEP> 1,2, <SEP> t <SEP> (J <SEP> = <SEP> 6 <SEP> Hz) <SEP> (COO#CGH-3) <tb> 20F <SEP> " <SEP> " <SEP> CH2CN <SEP> C18H12FN <SEP> 261,28 <SEP> " <SEP> 7,1 <SEP> à <SEP> 8, <SEP> m <SEP> (10 <SEP> H <SEP> aromatiques) <tb> <SEP> 3,9, <SEP> s <SEP> (-CH-2CN) <tb> TABLEAU II (suite) EMI35.1 Numéro <SEP> Poids <SEP> Point <tb> de <SEP> R <SEP> R3 <SEP> A <SEP> Formule <SEP> brute <SEP> molécu- <SEP> de <tb> Code <SEP> laire <SEP> fusion <SEP> SPECTRE <SEP> DE <SEP> RMN <SEP> (# <SEP> ppm <SEP> = <SEP> ) <tb> <SEP> ( C) <tb> 20A <SEP> 6-F <SEP> H <SEP> CH2OH <SEP> C17H13FO <SEP> 252,27 <SEP> 88 <SEP> 6,9 <SEP> à <SEP> 7,8, <SEP> m <SEP> (10 <SEP> H <SEP> aromatiques) <tb> <SEP> 4,65, <SEP> s <SEP> (-CH-2O) <tb> <SEP> 2,9, <SEP> s <SEP> (-OH) <tb> 20D <SEP> " <SEP> " <SEP> COOEt <SEP> C19H15FO2 <SEP> 294,31 <SEP> Huile <SEP> 7,1 <SEP> à <SEP> 8,5, <SEP> m <SEP> (10 <SEP> H <SEP> aromatiques) <tb> <SEP> 4,4, <SEP> q <SEP> (J <SEP> = <SEP> 6 <SEP> Hz) <SEP> (COOCH-2-) <tb> <SEP> 1,4, <SEP> t <SEP> (J <SEP> = <SEP> 6 <SEP> Hz) <SEP> (COO-CH2-CH-3) <tb> 20C <SEP> " <SEP> " <SEP> COOH <SEP> C17H11FO2 <SEP> 266,26 <SEP> 260 <SEP> --21B <SEP> 6-CH3 <SEP> " <SEP> CH2CH2OH <SEP> C19H18O <SEP> 262,33 <SEP> Huile <SEP> 7 <SEP> à <SEP> 7,7, <SEP> m <SEP> (10 <SEP> H <SEP> aromatiques) <tb> <SEP> 3,9, <SEP> t <SEP> (J <SEP> = <SEP> 6 <SEP> Hz) <SEP> (-CH-2O-) <tb> <SEP> 2,95, <SEP> t <SEP> (J <SEP> = <SEP> 6 <SEP> Hz) <SEP> (-CH-2#O-) <tb> <SEP> 2,4, <SEP> s <SEP> (-CH-3) <tb> TABLEAU II (suite) EMI36.1 Numéro <SEP> Poids <SEP> Point <tb> de <SEP> R <SEP> R3 <SEP> A <SEP> Formule <SEP> brute <SEP> molécu- <SEP> de <tb> Code <SEP> laire <SEP> fusion <SEP> SPECTRE <SEP> DE <SEP> RMN <SEP> (# <SEP> ppm <SEP> = <SEP> ) <tb> <SEP> ( C) <tb> 21E <SEP> 6-CH3 <SEP> H <SEP> CH2COOEt <SEP> C21H20O2 <SEP> 304,37 <SEP> Hile <SEP> 7 <SEP> à <SEP> 7,7, <SEP> m <SEP> (10 <SEP> H <SEP> aromatiques) <tb> <SEP> 4,1, <SEP> q <SEP> (J <SEP> = <SEP> 6 <SEP> Hz) <SEP> (COOCH-2-) <tb> <SEP> 3,7, <SEP> s <SEP> (CH-2COO) <tb> <SEP> 2,4, <SEP> s <SEP> (-CH-3) <tb> <SEP> 1,2, <SEP> t <SEP> (J=6 <SEP> Hz) <SEP> (COO#CH-3) <tb> 21A <SEP> " <SEP> " <SEP> -CH2CH <SEP> C18H16O <SEP> 248,31 <SEP> 128 <SEP> 7,2 <SEP> à <SEP> 7,8, <SEP> m <SEP> (10 <SEP> H <SEP> aromatiques) <tb> <SEP> 4,8, <SEP> s <SEP> (-CH-2O) <tb> <SEP> 2,4, <SEP> s <SEP> (-CH-3) <tb> <SEP> 1,8, <SEP> m <SEP> (-CH) <tb> 21D <SEP> " <SEP> " <SEP> -COOEt <SEP> C20H18O2 <SEP> 290,34 <SEP> Huile <SEP> 6,9 <SEP> à <SEP> 8,5, <SEP> m <SEP> (10 <SEP> Haromatiques) <tb> <SEP> 4,4, <SEP> q <SEP> (J <SEP> = <SEP> 6 <SEP> Hz) <SEP> (COOCH-2) <tb> <SEP> 2,4, <SEP> s <SEP> (CH-3) <tb> <SEP> 1,4, <SEP> t <SEP> (J <SEP> = <SEP> 6 <SEP> Hz) <SEP> (COO#CH-3) <tb> 21C <SEP> " <SEP> " <SEP> -COOH <SEP> C18H14O2 <SEP> 262,29 <SEP> > 300 <SEP> 7,3 <SEP> à <SEP> 8,7, <SEP> m <SEP> (10 <SEP> H <SEP> aromatiques) <tb> <SEP> 2,4, <SEP> s <SEP> (-CH-3) <tb> TABLEAU II (suite) EMI37.1 Numéro <SEP> Poids <SEP> Point <tb> de <SEP> R <SEP> R3 <SEP> A <SEP> Formule <SEP> brute <SEP> molécu- <SEP> de <tb> Code <SEP> laire <SEP> fusion <SEP> SPECTRE <SEP> DE <SEP> RMN <SEP> (# <SEP> ppm <SEP> = <SEP> ) <tb> <SEP> ( C) <tb> 1G <SEP> H <SEP> H <SEP> CH2CH2CH2CH <SEP> C19H18O <SEP> 262,00 <SEP> Huile <SEP> 7,1 <SEP> à <SEP> 7,9, <SEP> m <SEP> (11 <SEP> H <SEP> aromatiques) <tb> <SEP> 3,6, <SEP> t <SEP> (J <SEP> = <SEP> 6 <SEP> Hz) <SEP> (CH-2-O-) <tb> <SEP> 2,8, <SEP> t <SEP> (J <SEP> = <SEP> 6 <SEP> Hz) <SEP> (CH-2 <SEP> O-) <tb> <SEP> 1,9, <SEP> M <SEP> (#CH-2#O-) <tb> <SEP> 2,4, <SEP> s <SEP> (-OH) <tb> Les composés selon l'invention ont été étudiés chez l'animal de laboratoire et ont montré des propriétés pharmacologiques, notamment des activités dans le domaine du système nerveux central et en particulier des propriétés analgésiques et/ou antidépressives. L'activité analgésique a été mise en évidence chez la souris (par administration i.p. des composés selon î'invention)en utilisant le test de la phénylbenzoquinone selon le protocole décrit par E. SIEGMUND dans Proced. Soc. Exp. Biol. and Med. 95, 729, (1957). L'activité antidépressive a quant à elle été mise en évidence chez la souris par le test de l'antagonisme vis-à-vis du ptosis observé une heure après une injection intraveineuse (2 mg/kg) de réserpine chez la souris selon le protocole décrit par C. GOURET et J. THOMAS, dans J. Pharmacol. (Paris), 4, 401, (1973). Pour illustrer l'invention, on a rassemblé dans le tableau III ciaprès les résultats obtenus dans ces deux tests avec quelques composés selon l'invention. Ce tableau donne en outre la toxicité aiguë (DL 50) des composés testés. TABLEAU III EMI39.1 <tb> <SEP> Numéro <SEP> DL <SEP> 50 <SEP> souris <SEP> Propriétés <SEP> analgésiques <SEP> Propriétés <SEP> antidépressives <tb> de <SEP> Code <SEP> (mg/kg/i.p.) <SEP> DE <SEP> 50 <SEP> (mg/kgli.p.) <SEP> DE <SEP> 50 <SEP> (mg/kg/i.p.) <SEP> <tb> <SEP> 1 <SEP> 140 <SEP> 12,5 <SEP> 10 <tb> <SEP> 2 <SEP> 70 <SEP> 4,5 <SEP> 5,3 <tb> <SEP> 3 <SEP> 47 <SEP> 6,2 <SEP> 3,2 <tb> <SEP> 4 <SEP> 83 <SEP> 3,2 <SEP> 0,6 <tb> <SEP> 5 <SEP> 165 <SEP> 6 <SEP> > 10 <SEP> <tb> <SEP> 6 <SEP> > <SEP> 100 <SEP> - <SEP> 0,6 <tb> <SEP> 7 <SEP> 90 <SEP> 2,8 <tb> <SEP> 8 <SEP> 115 <SEP> 3 <SEP> 2,5 <tb> <SEP> 9 <SEP> 58 <SEP> 2,2 <SEP> 3 <tb> <SEP> 10 <SEP> 90 <SEP> 2,4 <SEP> 0,6 <tb> <SEP> 11 <SEP> 75 <SEP> 10 <SEP> <tb> <SEP> 12 <SEP> 82 <SEP> 7,4 <tb> <SEP> 13 <SEP> 260 <SEP> 24 <SEP> 18 <tb> <SEP> 14 <SEP> 93 <SEP> 2,8 <SEP> 0,8 <tb> <SEP> 15 <SEP> 90 <SEP> 5 <SEP> 5 <tb> <SEP> 16 <SEP> 140 <SEP> 4,4 <SEP> 17 <tb> <SEP> 17 <SEP> 130 <SEP> 3,5 <SEP> 3,5 <tb> <SEP> 18 <SEP> 120 <SEP> 4,8 <SEP> 9 <tb> <SEP> 19 <SEP> 110 <SEP> 5 <SEP> 8,7 <tb> <SEP> 20 <SEP> 90 <SEP> 6,2 <SEP> 3,7 <tb> <SEP> 21 <SEP> 65 <SEP> 6,2 <SEP> 10 <tb> <SEP> 22 <SEP> 77 <SEP> 1 <SEP> 0,21 <tb> <SEP> 23 <SEP> 71 <SEP> 2,4 <SEP> 1 <tb> L'écart entre les doses toxiques et les doses actives permet l'emploi en thérapeutique des composés selon l'invention. La présente invention a ainsi également pour objet l'application, à titre de médicaments, des dérivés de formule (I) et leurs sels d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptables, ces médicaments trouvant leur emploi dans le traitement des troubles du système nerveux centra'., notamment comme antidépresseurs et/ou analgésiques. L'invention a enfin pour objet les compositions pharmaceutiques qui renferment l'un au moins des médicaments définis ci-dessus en association avec un support approprié pharmaceutiquement acceptables Ces compositions seront administrées - par voie orale, sous forme de comprimés, dragées, gélules, etc..., à des doses pouvant aller jusqu'à 400 mgde principe actif/jour en 3ou4prises ; - par voie intraveineuse, sous forme d'ampoules injectables à des doses pouvant aller jusqu'à 100 mg de principe actif/jour en 3 ou 4prises; - par voie intramusculaire, sous forme d'ampoules injectables à des doses pouvant aller jusqu'à 100 mg de principe actif/jour en 3 ou 4prises; ou - sous forme de suppositoires à des doses pouvant aller jusqu'à 200 mg de principe actif/jour en 3 ou 4 prises.

Claims: REVENDICATIONS 1. Nouveaux dérivés aminoalkyl naphtaléniques répondant à la formule EMI41.1 dans laquelle - R1 et R2 sont identiques ou différents et représentent un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle comportant de 1 à 4 atomes de carbone ou forment conJoin- tement avec l'atome d'azote auquel ils sont liés, un radical hétérocyclique choisi parmi les suivants : pyrrolidino, pipéridins, hexaméthylèneimino, morpholino, pipérazino, méthyl-4 pipérazino ; - n = 1, 2 ou 3 ; - R représente un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un groupe méthyle ; et -R3 représente un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un groupe méthyle ou méthoxy ; ainsi que leurs sels d'addition d'acide organique ou minéral. 2. Dérivés et sels selon la revendication 1, caractérisés en ce que l'ensemble (n, NR@R@ R, R,) prend l'une quelconque des valeurs EMI41.2 EMI42.1 EMI42.2 (2, NHCH3, H, ortho-F), EMI42.3 3. Médicament notamment à activité analgésique et/ou antidépressive, caractérisé en ce qu'il est constitué par l'un quelconque des dérivés et sels pharmaceutiquement acceptables selon la revendication 1 ou 2. 4. Composition pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle comprend au moins l'un des médicaments selon la revendication 3 en association avec un support pharmaceutiquement acceptable. 5. Procédé de préparation des dérivés de formule (I) et de leurs sels selon la revendication 1 ou 2, caractérisé en ce qu'il consiste à condenser les amines de formule EMI42.4 dans laquelle R1 et R2 ont la même signification que dans la revendication 1, respectivement avec les composés de formule EMI42.5 dans laquelle n, R et R ont la même signification que dans la revendication 1 3 et R4 représente un groupement nucléophile bon partant ; puis a éventuellement salifier les dérivés obtenus. 6. Procédé selon la revendication 5, caractérisé en ce que le groupement nucléophile est constitué par un atome d'halogène ou par le groupe méthylsulfonyloxy ou p-tolylsulfonyloxy. 7. Procédé selon la revendication 5 ou 6, caractérisé en ce que la condensation est effectuée dans un solvant aprotique. 8. Intermédiaires de synthèse nécessaires à la préparation des dérivés et sels selon la revendication 1 ou 2, caractérisés en ce qu'il répondent - à la formule EMI43.1 où n, R et R3 ont les mêmes significations que dans la revendication 1 et R4 représente le groupement méthylsulfonyloxy ; - à la formule EMI43.2 où n, R et R3 ont les mêmes significations que dans la revendica tion 1 ; ; - à la formule EMI43.3 où R et R3 ont les mêmes significations que dans la revendication 1 et p = 1 ou 2 - à la formule EMI43.4 où l'ensemble (R, R3, m) = (H, ortho-F, O), (H, ortho-F, 1), (H, para-F, 0), (H, para-F, 1), (8-Cl, H, 1), (H, méta-F,O), (H, méta-F, 1), (H, ortho-méthyle, i), (H, méta-méthyle, 0), (H, méta-méthyle,1), (H, para-méthyle, 1), (6-Cl, H, 1), (6-Cl, H, O), (7-Cl, H, O), (7-Cl, H, 1), (6-F , H, O), (6-F, H, 1 (6-CH3, H, 0), (6-CH3, H, @ ; ou à à la formule EMI44.1 où le couple (R, R3) = (H, ortho-F), (H, para-F), (8-Cl, H), (H, méta-F), (H, ortho-méthyle), (H, méta-méthyle), (H, paraméthyle), (6-Cl, H), (7-Cl, H), (6-F, H), (6-CH3, H).

Inventors: BOURGERY, GUY, BUCHER, BERNARD, SCHOOFS, ALAIN-RENE, Schoofs, Alain-René
Applicants: DELALANDE S.A.
Application year: 1983
Main classification: C07C87
IPC codes: C07C253, C07C41, C07C67, C07C69, C07C59, C07C301, C07C33, C07C57, C07D295, C07C63, C07C209, C07D307, C07C213, C07C309, C07C217, C07C51, C07C211, A61K31, A61P25, C07C27, C07C29, C07C255, C07C43