INDANYL DERIVATIVES, THEIR PREPARATION AND THEIR USE

Abstract: 1. Indanyl derivatives of general formula I see diagramm : EP0088282,P6,F3 wherein R1 and R2 are the same or different and each represents a hydrogen atom, a fluorine atom or a chlorine atom, R3 represents a hydrogen atom or a phenyl group, R4 represents a hydrogen atom or an alkyl group of 1 to 6 carbon atoms, R5 represents a hydrogen atom, an alkyl group of 1 to 6 carbon atoms, a cyclohexyl group or a phenyl group, with the proviso that at least one of the substituents R3 , R4 and R5 is hydrogen, and their salts with physiologically acceptable acids.

Description: Die Erfindung betrifft neue Indanyl-Derivate gemäss Patentanspruch 1, ein Verfahren zu ihrer Herstellung gemäss Patentanspruch 17 und pharmazeutische Präparate gemäss Patentanspruch 16, die diese Indanyl-Derivate als Wirkstoff enthalten. Die Substituenten R1 und R der Indanyl-Derivate können 2 gleichartig oder verschieden sein. Die neuen Indanyl-Derivate der allgemeinen Formel I können nach an sich bekannten Verfahren hergestellt werden. Ein geeignetes Herstellungsverfahren ist beispielsweise das in "Methoden der Org. Chemie (Houben-Weyl) Band XI/1, 4. Auflage 1957, Seite 24 ff, Seite 217 ff und Seite 341 ff beschriebene Verfahren. Die erfindungsgemässen Verbindungen zeichnen sich durch eine gute antiphlogistische Wirksamkeit aus Darüberhinaus zeichnen sich die erfindungsgemässen Substanzen durch eine analgetische, antidysmenorrhöische, antipyretische thrombocytenaggregationshemmende und diuretische Wirksamkeit aus. Darüberhinaus ist bemerkenswert, dass diese Substanzen die Prostaglandinsynthese kaum hemmen. Ein besonderer Vorzug dieser Verbindungen ist die grosse Dissoziation zwischen therapeutischer Wirksamkeit und unerwünschter Nebenwirkung (insbesondere Ulcerogenese). Somit eignen sich die neuen Verbindungen in Kombination mit den in der galenischen Pharmazie üblichen Trägermitteln zur Behandlung von Erkrankungen des rheumatischen Formenkreises (wie der rheumatischen Arthritis, Ostearthritis oder ankylosierenden Spondalitis) Asthma bronchiale, Heufieber u.a.. Bemerkenswert ist ferner, dass sich die Indanyl-Derivate der allgemeinen Formel I gemäss Anspruch 1 darüberhinaus auch zur Behandlung von Migräne und von Dysmenorhoe eignen und das Thromboserisiko mindern. Überraschenderweise gibt es unter den erfindungsgemässen Indanyl-Derivaten auch solche, die zusätzlich noch eine ausgeprägte antiulcerogene sowie tumorhemmende Wirksamkeit besitzen. Die Herstellung der Arzneimittelspezialitäten erfolgt in üblicher Weise, indem man die Wirkstoffe mit geeigneten Zusätzen, Trägersubstanzen und Geschmackskorrigentien in die gewünschten Applikationsformen wie Tabletten, Dragees, Kapseln, Lösungen, Inhalationsmitteln usw. überführt. Für die orale Anwendung eignen sich insbesondere Tabletten, Dragees und Kapseln, welche beispielsweise 1 bis 250 mg Wirkstoff und 50 mg bis 2 g pharmakologisch unwirksamen Trägers, wie zum Beispiel Laktose, Amylose, Talkum, Gelatine, Magnesiumstearat und ähnliches, sowie die üblichen Zusätze enthalten. Die Ausgangsverbindungen für das erfindungsgemässe Verfahren gemäss Anspruch 17 sind bekannt oder können in an sich bekannter Weise hergestellt werden. Die nachfolgenden Ausführungsbeispiele dienen zur Erläuterung des erfindungsgemässen Verfahrens. Beispiel 1 Zu einer Suspension von 3,53 g 6-(2,4-Difluorphenoxy)5-methylsulfonylamino-1-indanon in 40 ml Methanol werden 2 g Methylamin gefügt. Die entstehende Lösung wird zweieinhalb Stunden gerührt, danach werden 600 mg Palladium-Kohle (10 óig) hinzugefügt und es wird unter Normaldruck hydriert. Nach Abfiltrieren des Katalysators wird eingeengtund aus einem Gemisch Ethanolwässrige Salzsäure umkristallisiert. 2,90 g N-[6-(2,4 Difluorphenoxy)-l-methylamino-5-indanyl]-methansulfonamid, Hydrochlorid vom Schmelzpunkt 2210 C werden erhalten. Analog Beispiel 1 wurden hergestellt: Beispiel 2 N-[6-(2,4¯Difluorphenoxy)-ethylamino-5-indanyl]-methan- sulfonamid, Hydrochlorid vom Schmelzpunkt 216 C. Beispiel 3 N-C6-(3-Chlorphenoxy)-l-ethylamino-5-indanyl]-methansulfonamid, Hydrochlorid vom Schmelzpunkt 2010 C. Beispiel 4 N-[ 6(2, 4-Difluorphenoxy ) -l-propylamino-5-indanyl] - methansulfonamid, Hydrochlorid vom Schmelzpunkt 210 C. Beispiel 5 N-(6-Phenoxy-l-propylamino-5-indanyl)-methansulfonamid, Hydrochlorid vom Schmelzpunkt 1970 C. Beispiel 6 N-[l-Cyclohexylamino-6-(2,4-difluorphenoxy)-5-indanyl3- methansulfonamid, Hydrochlorid vom Schmelzpunkt 2210 C. Beispiel 7 N[l-Anilino-6-(2,4-difIuorphenoxy)-5-indanyl)-methan- sulfonamid vom Schmelzpunkt 129 C. In diesem Fall wurde nach Abfiltrieren des Katalysators eingeengt und mit Toluol über Kieselgel chromatographiert. Beispiel 8 N-E6-(2,4-Difluorphenoxy)-3-phenyl-1-propylamino-5- indanylj-methansulfonamid vom Schmelzpunkt 1270 C. Das für die Herstellung dieser Verbindung notwendige 6-( 2,4-Difluorphenoxy)-5-methylsulfonylamino-3-phenyl- l-indanon wird auf folgendem Wege erhalten: 120 g 6-(2,4-Difluorphenoxy)-5-indanylamin werden 1,2 Liter Essigsäure und 0,5 Liter Essigsäureanhydrid 30 Minuten bei 500 C gehalten, anschliessend wird bei dieser Temperatur eine Lösung von Chromtrioxid (110 g) in 50 ml Wasser und 300 ml Essigsäure eingetropft. Nach 30 Minuten bei 500 C wird eingeengt, Wasser zugesetzt, mit Chloroform extrahiert und mit Chloroform über eine Kieselgelsäule chromatographiert. 30 g 6 Acetylamino-5-(2,4-difluorphenoxy)-l-ind vom Schmelzpunkt 2100 C werden erhalten. Diese werden in 500 ml Tetrahydrofuran gelöst, und die Lösung wird bei 400 C mit einer Phenylmagnesiumbromidlösung in Ether (hergestellt aus 24 g Magnesium, 108 ml Brombenzol und 500 ml Ether) versetzt. Nach 16 Stunden bei 20 C wird mit Ammoniumchloridlösung zersetzt. Die organische Phase wird mit 8 g p-Toluolsulfonsäure 5 Minuten gerührt. Nach Filtration wird eingeengt, der Rückstand mit Benzin ausgerührt und aus Ethanol umkristallisiert. 22 g N-[6-(2,4-Difluorphenoxy)-3-phenyl-5-indenyl]- acetamid werden erhalten. Diese werden in 60 ml Dioxan und 240 ml Ethanol gelöst und über 1,2 g Palladium Kohle (10 óig) hydriert. Nach Einengen und Kristallisation aus Benzin werden 16,5 g N-[6-(2,4-Difluor phenoxy)-3-phenyl-5-indanyl] -acetamid erhalten (Schmelzpunkt: 1170 C). Diese werden in 200 ml Aceton mit einer Lösung von 8 g Chromtrioxid, 20 ml Schwefelsäure und 40 ml Essigsäure 16 Stunden bei 200 c gerührt. Nach Zugabe von Natriumhydrogensulfit wird eingeengt, in Chloroform aufgenommen, die Chloroformlösung mit Natronlauge gewaschen und eingeengt. Chromatographie über Kieselgel mit Toluol-Esssigsäureethylester ergibt 6 g 5-Acetylamino-6-(2,4-difluorphenoxy)-3-phenyl-l indanon vom Schmelzpunkt 1630 C. Diese werden in 50 ml Ethanol und 10 ml Salzsäure (10 normal) 2 Stunden gekocht. Nach Einengen wird mit Ammoniak schwach alkalisch gestellt, abgesaugt, getrocknet, in 60 ml Pyridin aufgenommen und mit 2,3 g Methansulfonylchlorid versetzt. Nach 25 Stunden bei 200 C wird eingeengt, mit Wasser versetzt, abgesaugt, in 1 N Natronlauge gelöst und mit 10 N Salzsäure angesäuert. Absaugen ergibt 3,1 g 6-(2,4-Difluorphenoxy)-5-methylsulfonylamino-3-phenyl-l-indanon vom Schmelzpunkt 1010 C. Beispiel 9 2,84 g N-[6-(Z,4-Difluorphenoxy)-l-hydroxy-5-indanyl]- methansulfonamid und 1,83 g Phosphorpentachlorid werden in 50 ml Dichlormethan-Diethylether (1:1) 45 Minuten bei QO C gerührt. Bei n C wird eine Lösung von 7 g Dimethylamin in 25 ml Dichlormethan hinzugefügt. Nach 2 Stunden bei 200 C und 20 Minuten Siedens wird eingeengt und der Rückstand aus wässriger Salzsäure umkristallisiert. 2,41 g N-[6-(2,4-Difluorphenoxy)-l- dimethylamino-5-indanyl-methansulfonamid, Hydrochlorid vom Schmelzpunkt 195 C werden erhalten. Analog Beispiel 9 wurde hergestellt: Beispiel 10 N-[ 6-(2,4-Difluorphenoxy )-l-dipropylamino-3-phenyl 5-indanyl] -methansulfonamid, Hydrochlorid vom Schmelz- punkt 1670 C. Das für die Herstellung dieser Verbindung notwendige N-[6-(2,4-Difluorphenoxy}-l-hydroxy-3-phenyl- 5-indanyI-methansulfonamid wird auf folgendem Wege erhalten: 2,13 g 6-(2,4-Difluorphenoxy)-5-methylsulfonylamino3-phenyl-l-indanon werden in 20 ml Methanol und 5,5 ml 1 N Natronlauge gelöst. Bei 00 C werden 400 mg Natriumborhydrid eingetragen. Nach 16 Stunden bei 200 C wird eingeengt, mit Wasser versetzt, mit 1 N Schwefelsäure neutralisiert und abgesaugt. 1,7 g N-E6-(2,4-Difluor- phenoxy)-l-hydroxy-5-indanyl]-methansulfonamid vom Schmelzpunkt 1190 C werden erhalten.

Claims: Patentansprüche 1. Indanyl-Derivate der allgemeinen Formel I EMI7.1 worin R1 und R2 gleich oder verschieden sind und jeweils ein Wasserstoffatom, ein Fluoratom oder ein Chlor atom bedeuten, R3 ein Wasserstoffatom oder einen Phenylrest darstellt, ein Wasserstoffatom oder einen 1 bis 6 Kohlenstoff atome enthaltenden Alkylrest bedeutet und R5 ein Wasserstoffatom, einen 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthaltenden Alkylrest, einen Cyclohexylrest oder einen Phenylrest darstellt, mit der Massgabe, dass mindestens einer der Substituenten R, R4 und R5 von Wasserstoff verschieden ist, und deren Salze mit physiologisch unbedenklichen Säuren. 2. Indanyl-Derivate der allgemeinen Formel I gemäss Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Substituenten R1 und R2 ein orto- und ein para ständiges Fluoratom darstellen. 3. Indanyl-Derivate der allgemeinen Formel I gemäss Patentanspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass der Substituent R3 ein Wasserstoffatom darstellt. 4. Indanyl-Derivate der allgemeinen Formel I gemäss Patentanspruch 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass der Substituent R4 ein Wasserstoffatom darstellt. 5. Indanyl-Derivate der allgemeinen Formel I gemäss Patentanspruch 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass der Substituent R5 einen Alkylrest darstellt. 6. N-[ 6-( 2,4-Difluorphenoxy) -1-methylamino-5-indanyl]- methansulfonamid. 7. N-[6-(2,4-Difluorphenoxy)-l-ethylamino-5-indanyl] methansulfonamid. 8. N-[6-(2,4-Difluorphenoxy)-l-propylamino-5-indanyl]- methansulfonamid. 9. N-(6-Phenoxy-l-propylamino-5-indanyl) -methansulfon- amid. 10. N-[l-Cyclohexylamino-6-(2,4-difluorphenoxy)-5-indanyl]- methansulfonamid. 11. N-[6-(2,4-Difluorphenoxy)-3-phenyl-1-propylamino-5 indanyl]-methansulfonamid. 12. N-E6-(2,4-Difluorphenoxy)-l-dimethylamino-5-indanyl]- methansulfonamid. 13. N-[6-(2,4¯Difluorphenoxy)-l-dipropylamino-3-phenyl- 5-indanyl] -methansulfonamid. 14. N-[6-(3-Chlorphenoxy)-l-ethylamino-5-indanyl]-methan- sulfonamid. 15. N-[l-Anilino-6-(2,4-difluorphenoxy)-5-indanyl]- methansulfonamid. 16. Pharmazeutische Präparate, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einem Indanyl-Derivat gemäss Patentan spruch 1 bis 15. 17. Verfahren zur Herstellung von Indanyl-Derivaten der allgemeinen Formel I gemäss Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man a) ein Indan-Derivat der allgemeinen Formel II EMI9.1 worin R R2 und R die im Anspruch 1 genannte Bedeutung R1, 2 3 besitzen und X ein Chloratom, ein Bromatom oder einen Arylsulfonyl rest (insbesondere einen p-Toluolsulfonylrest) dar stellt, mit einem Amin der allgemeinen Formel III EMI9.2 worin R und R die im Anspruch 1 genannte Bedeutung 4 5 besitzen, kondensiert oder b) ein Indan-Derivat der allgemeinen Formel IV EMI10.1 hydriert und gewünschtenfalls die erhaltenen Indan-Derivate in ihre Salze überführt.

Inventors: BOTTCHER, IRMGARD, DR., RUFER, CLEMENS, DR., Böttcher, Irmgard, Dr.
Applicants: SCHERING AKTIENGESELLSCHAFT BERLIN UND BERGKAMEN
Application year: 1983
Main classification: C07C143
IPC codes: A61P29, C07C307, A61P13, C07C301, C07C67, A61P25, C07C311, A61K31, A61P15, C07D295, A61P37, A61P7, C07C303, A61P11