USE OF POLYETHOXYLATED ALKYL PHENOLS AS ANTISEBORRHEIC AGENTS

Abstract: 1. Use, as an antiseborrheic agent, of a substance or a mixture of substances corresponding to the general formula : see diagramm : EP0097567,P15,F1 in which R denotes a straight-chain or branched-chain alkyl radical which can contain from 4 to 16 carbon atoms and n is an integer which can vary from 4 to 40.

Description: Compositions antiséborrhéiques à usage cosmétique comportant au moins un alkylphénol polyoxyéthyléné. La présente invention concerne les compositions antiséborrhéiques à usage cosmétique comportant au moins un alkylphénol polyoxyéthyléné. Les compositions selon la présente invention contiennent en tant que principe actif au moins une substance répondant A la formule générale EMI1.1 dans laquelle R désigne un radical alkyle à channe droite ou ramifiée pouvant com porter de 4 à 16 atomes de carbone, n est un nombre entier pouvant varier de 4 à 40. te radical alkyle R linéaire ou ramifié comporte de préférence environ 9 atomes de carbone, c'est pourquoi lesdits produits sont souvent désignées sous le nom de nonylphénols polyoxyéthylénés ; n est avantageusement compris entre 6 et 12, Les produits de formule (I) se présentent en général sous forme de mélanges dans lesquels plusieurs produits différents sont présents mais ils peuvent également être utilisés à l'état de produits purs. Actuellement des mélanges de produits de formule (I) sont commercialisés et utilisés notamment comme détergents, agents mouillants, émulsifiants ou surfactants. Les produits de formule (I) peuvent entre obtenus par réaction de l'oxyde d'éthylène sur un alkylphénol : EMI1.2 en présence d'un catalyseur approprié. On poursuit la réaction jus qu' ce que la quantité nécessaire (n molécules) d'oxyde d'éthylène ait été absorbée. En pratique, on n'obtient pas un produit unique, mais un mélange de différentes substances dont la proportion moléculaire d'oxyde d'éthylène dans le produit suit la formule de répartition de Poisson. Par suite, dans les produits livrés par les fabri cants, l'indication n = X ne signifie pas qu'il s'agit du composé pur où n = X, mais en fait d'un mélange de substances dans lequel la substance n = X est majoritaire, mais qui contient également les substances n = X-l, n = X-2, n 8 X-3, etc. et n = X+l, n = X+2, n = X+3, etc. en proportions plus faibles. Les mélanges ainsi obtenus peuvent etre utilisés directement pour la préparation des compositions cosmétiques selon l'invention. Les composés (I) peuvent etre obtenus purs à partir dtun phénol pur correspondant, convenablement substitué, sur lequel on fait réagir un dérivé chlore (2) EMI2.1 Les composés (1) sont connus en général ou ils peuvent titre préparés par les méthodes classiques de préparation des phénols. Les dérivés chlorés (2) sont connus jusqu' m = 6 et on peut ainsi obtenir les composés (I) pour lesquels n = 4, 5 ou 6. On prépare tout d'abord un sel alcalin, en général le sel de sodium du phénol à substituer. Celui-ci, repris dans un solvant inerte anhydre tel que le toluène, est chauffé au reflux pendant 15 à 20 heures avec un excès de 25 à 50X du dérivé chloré (2). Après filtration du chlorure de sodium formé, on évapore le solvant puis on élimine les produits volatils (excès de dérivé chloré (2)) par chauffage à 2500C sous vide poussé. On purifie le résidu par chromatographie sur gel de silice. A partir des composés (I) où n - 4, 5, 6 ainsi obtenus on peut préparer les composés ofl n a une valeur plus grande en faisant réagir sur les premiers le dérivé chloré (2). La substitution s'effectuant ici sur un hydroxyle alcoolique et non sur un hydroxyle phénolique, il est nécessaire pour éviter des condensations parasites de bloquer l'hydroxyle terminal du dérivé chloré (2). Afin de pouvoir éliminer facilement ensuite ce groupe protecteur, on utilise le plus souvent un groupe tétrahydropyrannyle qui s'élimine par simple chauffage en milieu acide EMI3.1 La condensation est effectuée par chauffage a 600C des réactifs (3) et (4) en présence de soude et d'un catalyseur tel que le sulfate acide de tétrabutylammonium. Après la fin de réaction, le groupe tétrahydropyrannyle est éliminé par chauffage en milieu acide, puis le produit (6) est purifié par chromatographie sur silice. En faisant varier les valeurs de m et p, il est possible d'obtenir tous les produits (I) possédant une valeur de n comprise entre 6 et 12. En répétant la meme opération à partir des produits (I) ainsi obtenus on peut préparer les composés (I) où n varie de 12 à 18 et ainsi de suite. Les réactifs (4) s'obtiennent aisément à partir des dérivés chlorés (2) par chauffage avec le dihydro-3,4 2R pyranne en présence d'acide paratoluène sulfonique. Les composés (I) "purs" se présentent le plus souvent sous forme d'une huile. Ils sont caractérisés dune part par leur indice de réfraction et d'autre part par leur temps de rétention en chromatographie HPLC. Il a été trouvé que les produits de formule (I) purs ou sous forme de mélanges peuvent titre utilisés dans les compositions cosmétiques de lutte contre la séborrhée. La séborrhée est due à un flux sébacé excessif causé par une hyperactivité de la glande sébacée. L'abondance du sébum qui en résulte, a la surface de la peau, présente des effets indésirables pouvant entraîner des complications telles que l'acné, mais également des eczémas ou des alopécies au niveau du cuir chevelu. De nombreuses substances ont été présentées pour le traitement de la séborrhée. Toutefois, dans la plupart des cas, elles se sont révélées peu actives par voie topique, ou bien ont donné lieu à des effets secondaires indésirables. Les compositions selon l'invention sont efficaces contre la séborrhée sans présenter pour autant d'effets secondaires indésirables. Les produits de formule générale (I) ont fait l'objet d'une étude d'activité antiséborrhéique ainsi que d'une étude complémentaire de leurs autres propriétés tant par voie générale qu'appliques directement sur la peau. I - ACTIVISTE ANTISEBORRHEIQUE A) - Activité sur la lipogénèse sébacée in vitro. Méthode : Après sacrifice au chloroforme de rats mâles Sprague Dawley, d'un poids moyen de 210 g, les oreilles sont découpées aux ciseaux suivant des repères anatomiques fixes, puis leur caté ventral est soigneusement rasé. Après fixation l'aide de rubans adhésifs sur une plaque de verre, le côté ventral de l'oreille est prélevé i l'aide d'un kératotome de Castroviejo dont l'épaisseur de coupe est réglée sur 3 mm. Ce prélèvement est ensuite coupé en petits carrés de 1 mm avec une lame de rasoir et pesé avant introduction dans le tube servant à l'incubation. L'incubation se fait dans 1,5 ml de Krebs-Ringer tamponné pH 7,4 (tampon phosphate Sorensen 1/15 M) et contenant 100 U/ml de pénicilline, 1 mg/ml de Streptomycine et 2 mmol de glucose non radioactif. Le produit, i la concentration 9 étudier, est préalablement dissous dans du propylèneglycol (concentration finale égale à 0,5%), puis introduit dans le milieu d'incubation. Les tubes servant à l'incubation sont maintenus dans un bain de glace, jusqu'µ ce que tous les prélèvements soient effectués, puis 2 jiCi de glucose U-14C (2-4 mCi/mmol) sont ajoutés dans chaque tube. Pour chaque rat utilisé, une des oreilles sert Åa tester le produit antiséborrhéique potentiel, alors que l'autre sert de témoin. Après 4 heures d'incubation Åa 370C, le milieu d'incubation est éliminé, puis l'incubat subit 4 lavages de 3 min avec agitation à l'aide de glucose non radioactif (2 g/l). Une fois la der nière eau de lavage éliminée, 3 ml de potasse alcoolique N sont rajoutés dans chaque tube contenant les glandes sébacées de la peau d'oreille. Les tubes sont bouchés et portés i 700C pendant une nuit. Après ce temps, les tubes sont refroidis et 3 ml d'acide chlorhydrique 2N sont introduits dans chaque tube. Les lipides présents correspondant aux glandes sébacées de chaque oreille sont alors extraits par 2 fois 4 ml d'hexane après agitation de 5 min. Après séparation des phases aqueuse et hexanique, 3,25 ml d'hexane à la première extraction et 4 ml à la deuxième sont prélevés et réunis dans une fiole de comptage contenant 10 ml de liquide de mélange scintillant. Les fioles, apres bouchage et agitation, sont introduites dans un compteur à scintillation liquide préréglé sur le canal 14C. Le temps de comptage de chaque fiole est de 4 min. Pour chaque fiole, le résultat exprimé en coups/minute (cpm) est transformé en fonction du poids de prélèvement en cpm/mg et l'inhibition (ou l'augmentation) de la synthèse des lipides est donnée par la variation 7 (7.) de l'incorporation en cpm/mg entre l'oreille témoin et l'oreille "traitée". La moyenne des h% est effectuée et la valeur statistique des résultats est déterminée par le calcul du coefficient "t" de Student. B) - Activité antiséborrhéique par voie locale. Méthode Des hamsters femelles Syrien doré, d'un poids moyen de 110 g, sont tondus et rasés au niveau des organes du flanc qui se présentent sous l'aspect d'une tache sombre de 2 mm de diamètre environ, de part et d'autre de la colonne vertébrale. Sur un des organes, 1,25 /ug de testostérone propionate est appliqué journellement sous un volume de 10 pl d'acétone, l'autre organe recevant la même quantité de testostérone associée au produit i étudier. Le traitement s'effec- tue 5 jours/7 jours pendant 21 jours. A la fin de cette période, les animaux sont sacrifiée au chloroforme et les diamètres des taches pigmentées sont mesurés à l'aide d'une règle graduée. La peau est prélevée, fixée côté épiderme vers le bas, sur une planche en bois. Le muscle peaucier et le tissu adipeux sont alors éliminés par rabotage au Kératotome de Castroviejo (épaisseur de coupe réglée à 3 mm), puis une biopsie de 10 mm de diamètre au niveau de chaque organe est réalisée à l'aide d'un trépan. Cette biopsie est débitée en carrés de 1 mmê, puis pesée (+ 0,1 mg). Le reste de manipulation : incubation, saponification, extraction, est identique à celui effectué dans le test de lipogénèse in vitro ci-dessus. II - EFFET ANTI-INFLAMMATOIRE Inflammation à l'huile de croton chez le rat. La méthode utilisée est celle de Tonelli et Coll., telle qu'elle est décrite par Le Douarec et Visalli (J. Pharmacol., Paris, 1970, 1 (3), 395-405). III - TOXICITE ET TOLERANCE 1) - Toxicité aiguë. Bien que destinée i une utilisation topique, la toxicité aiguë des différents produits a été déterminée par voie orale et par voie sous-cutanée. Protocole expérimental : La toxicité aiguë des produits (I) est recherchée chez la sourie après traitement par voies sous-cutanée et orale. Des souris femelles COBS CDl, d'un poids moyen de 20 g, sont réparties au hasard en lots de 6 animaux. Les produits sont mis en solution dans l'eau distillée à différentes concentrations puis administrés par les deux voies sous un volume de 0,1 à 0,4 mollo g de poids corporel. Les souris sont observées le jour même et pendant les 7 jours suivants. La mortalité est notée dans les différents lots. 2) - Tolérance locale et toxicité transcutanée chez le cobaye. Méthode L'étude a été réalisée sur des groupes de 6 cobayes moles Hartley, d'un poids de 500 g environ. 2 Quatre zones de 4 cm sont préparées i la tondeuse électrique i peigne fin, de part et d'autre de la ligne médiane dorsale, et entretenues régulièrement tous les 2 jours. Le produit est appliqué une fois par jour par massage d'une durée de 90 secondes avec un excès de préparation, le côté gauche recevant le produit à la concentration à étudier (5, 10 ou 20%), le cOte droit le placebo correspondant (alcool à à 95 ) Le traitement a été appliqué durant 3 semaines à raison de 6 jours/7 jours. Les observations sur le plan cutané ont porté sur la présence ou non d'érytheme ou d'hyperkératose. On a, en outre, contrôlé l'influence éventuelle du traitement sur la croissance pondérale des animaux. IV - EFFETS HORMONAUX Les test hormonaux utilisés sont des tests classiques activité oestrogène et anti-oestrogène, activité androgène et anabolisante, activité anti-androgene, activité progestative et activité antigonadotrope. Les produits ont été administrés par voie sous-cutanée à la dose unique de 100 mg/kg et par jour chez les animaux impubères, Dans les différents tests effectués, les produits (I) présentent une activité hormonale nulle ou très faible qui, en aucun cas, n'est susceptible de s'opposer à leur utilisation parvoie topique. Les exemples et résultats non limitatifs ci-après illustrent l'invention. Exemple 1. Préparation d'un produit (I) pur dans lequel R est (CH3)-(CH2)8- et n est égal à 6. (CM 40124) A la solution de 10 g de nonyl-4 phénol dans du méthanol on ajoute par petites fractions 1,3 g de sodium puis on chauffe 1 heure au reflux. On évapore le méthanol à siccité et on reprend le sel de sodium dans 150 ml de toluène anhydre. On ajoute 18 g de chloro-17 pentaoxa-3,6,9,12,15 heptadécanol-l et on chauffe au reflux pendant 20 heures. On filtre le précipité de chlorure de sodium et distille les produits volatils par chauffage à 2200C sous vide poussé. On purifie le produit par chromatographie sur colonne de silice en éluant par un mélange chloroforme-méthanol. On obtient un liquide visqueux hygroscopique présen 22 tant un indice de réfraction nD n 1,4891 et un temps. de rétention HPLC de 7 min. Exemple 2. Préparation d'un produit (I) pur dans lequel R est (CH3)-(CH2)8 et n est égal i 12. (CM 7886). a) (chloro-17 pentaoxa-3,6,9,12,15 heptadécyloxy)-2 tétrahydropyranne. On chauffe sous agitation i 500C pendant 1 heure, le mélange de 133 g de chloro-17 pentaoxa-3,6,9,12,15 heptadécanol-l 45 g de dihydro-3,4 2H pyranne et 0,2 g d'acide paratoluène sulfonique. Après refroidissement, on reprend le mélange réactionnel dans 200 ml d'éther et neutralise par addition d'une solution de soude à 10%. On filtre l'insoluble et évapore le solvant siccité. On obtient 170 g du produit attendu caractérisé par l'absence de bande OH dans le spectre infrarouge. b) CM 7886 On forme une émulsion par agitation d'un mélange de : -25 g de nonyl-4 phénoxy-l? pentaoxa-3,6,9,12,15 heptadécanol-l produit de l'exemple 1), -25 g de chloro-17 pentaoxa-3,6,9,12,15 heptadécyloxy-2 tétrahydropyranne, -20 g d'une solution aqueuse de soude i 50%, -1,1 g de bisulfate de tétrabutylammonium, puis on chauffe i 800C pendant 16 heures. Après refroidissement on reprend le résidu dans 200 ml d'eau et on extrait 3 fois avec du chloroforme. On lave la solution organique avec de l'eau, on seche sur sulfate de sodium et on évapore le solvant à siccité. On reprend le résidu avec 300 ml de méthanol, on ajoute 1 ml d'acide chlorhydrique concentré et on chauffe a 60 C pendant 1 heure. On évapore le solvant puis on élimine les produits volatils en chauffant à 2400C sous 0,05 mm de mercure. On chromatographie le résidu sur une colonne de silice (15 g de silice par gramme de produit) en éluant avec du chloroforme puis avec un mélange de chloroforme et de méthanol (97X - 3%). On récupère ainsi 8 g du produit dans lequel R est (CH3)-(CH2)8 et n est égal Åa 12. Ce produit est un solide (point de fusion : 300C). On ne décrit pas la méthode connue en elle-mBme de préparation de mélanges de produits de formule (I). Les résultats des tests concernant les propriétés des produits sont rapportés ci-après. Activité sur la lipogénèse sébacée in vitro. a) Les résultats obtenus sur les produits "purs" sont consignés dans le tableau I ci-après. b) Les résultats obtenus sur des 'mélanges" sont consignés dans le tableau II ci-après. Ces résultats ont tous été obtenus à l'aide de produits pour lesquels R est en moyenne en C9 (nonyl, etc.) Activité antiséborrhéique locale. a) Avec le produit 7886 et avec une dose de 2000 ug par jour on a obtenu par rapport au téoi, une inhibition de 100% de la lipogenèse sébacée. b) Avec les mélanges de produits de formule I dans lesquels R est en moyenne en Cg, on a obtenu les résultats présentés dans le tableau III ci-après. Activité anti-inflammatoire - inflammation à l'huile de croton. a) Avec les produits purs on a obtenu les résultats présentés dans le tableau IV ci-après. b) Avec les mélanges de produits de formule I dans lesquels R est en moyenne en C9 on a obtenu les résultats présentés dans le tableau V ci-après. Tolérance locale et toxicité. a) Les produits purs de formule I présentent une faible toxicité et une bonne tolérance locale. b) Les mélanges de produits de formule I dans lesquels R est en moyenne en C9 présentant - des résultats de toxicité rapportés dans le tableau VI ci-après, - des résultats de tolérance locale rapportés dans le tableau VII ci-après. En résumé, les différents résultats obtenus montrent que les produits (I) - possèdent une bonne activité antiséborrhéique associée en général à une activité anti-inflammatoire topique modérée ; - sont dénués d'effets secondaires gênants, en particulier d'effets hormonaux ; - présentent une faible toxicité par voie générale et une bonne tolérance locale jusqu'à concentration de 10 à 20%. Les composés (I) présentent donc toutes les propriétés requises pour la réalisation de compositions cosmétiques anti séborrhéiques. Ces compositions peuvent etre présentées sous toute forme convenant à l'application externe, telle que, par exemple, lotion, crème, gel shampooing, etc. On indiquera ci-après, à titre non limitatif, certaines compositions cosmétiques réalisables avec les divers produits de formule (I) A) Avec utilisation de "produits purs" (de formule I) - solution hydroalcoolique CM 7887 (R = C9H19 - n = 12) 10 g alcool éthylique i 600 qsp 100 g - shampooing CM 7887 (R = C9H19 - n = 12) 15 g dihydroxyméthyllauramide 5 g essence de lavande 0,2 g soude qsp pH 7,5 eau purifiée qsp 100 g B) Avec utilisation de mélanges de produits dans lesquels R est en moyenne en Cg. - solution hydroalcoolique CM 7617 (n = 12) 10 g alcool éthylique à 600 qsp 100 g - gel aqueux CM 7646 (n = 14) 5 g Carbopol 934 lg soude qsp formation du gel eau purifiée qsp 100 g - gel alcoolique CM 7617 (n = 12) 3 g Carbopol 934 1,5 g propylèneglycol 10 g triéthanolamine qsp pH 7 alcool éthylique à 700 qsp 100 g - gel alcoolique CM 7646 (n 5 14) 5 g Carbopol 934 1,5 g triéthylamine qsp formation du gel alcool éthylique à 700 qsp 100 g - shampooing CM 7723 (n * 9) 10 à 20 g dihydroxyméthyllauramide 3 à 7 g essence de lavande 0,2 g soude qsp pH 7,5 eau purifiée qsp 100 g - shampooing CM 7722 (n = 6) 15 à 20 g tétracimate disodique 0,100 g essence de lavande 0,200 g acide lactique qsp pH 5,2 eau purifiee qsp 100 g TABLEAU I ACTIVITE SUR LA LIPOGENESE "IN VITRO" EMI12.1 <tb> <SEP> N de <SEP> - <SEP> synth <SEP> des <SEP> des <SEP> lipides <tb> <SEP> R <SEP> R <SEP> n <SEP> Ccoccntra- <SEP> de <SEP> glucose( <SEP> 4c)^\ <SEP> % <tb> <SEP> ticn <SEP> 96 <SEP> tUin <tb> ¯, <SEP> w <SEP> ¯ <tb> <SEP> a <SEP> Q,01 <SEP> - <SEP> 67 <tb> <SEP> I <SEP> j <SEP> 0,005 <SEP> -42 <tb> 40 <SEP> 181 <SEP> CE3C <SEP> 42- <SEP> C <SEP> 6 <SEP> 0,0025 <SEP> - <SEP> 5 <tb> <SEP> I <SEP> j <tb> <SEP> CH3 <SEP> CH3 <SEP> 0,001. <SEP> - <SEP> 4 <tb> <SEP> 0,C06 <SEP> - <SEP> - <SEP> 89 <tb> <SEP> 40 <SEP> 182 <SEP> w <SEP> 12 <SEP> 0,Ooe5 <SEP> - <SEP> 69 <SEP> + <tb> <SEP> o,oeî <SEP> <SEP> 41 <tb> <SEP> -O,oeCS <SEP> - <SEP> 19 <tb> ¯ <SEP> . <SEP> ¯, <tb> <SEP> Y <tb> <SEP> i <SEP> CI,(CH2)8 <SEP> 6 <SEP> 0,01 <SEP> - <SEP> 55 <tb> <SEP> 40 <SEP> 124 <SEP> 0,0025 <SEP> - <SEP> 31 <SEP> ; <tb> <SEP> 0,005 <SEP> - <SEP> 42 <tb> <SEP> O,oe25 <SEP> - <SEP> 31 <tb> <SEP> 0,001 <SEP> - <SEP> 6 <tb> <SEP> 0,01 <SEP> - <SEP> 81 <tb> <SEP> 7948 <SEP> oe3(oe2)8- <SEP> 9 <SEP> 0,005 <SEP> - <SEP> 61 <tb> <SEP> 0,0025 <SEP> - <SEP> 31 <tb> <SEP> O,OOL <SEP> - <SEP> --1--------11 <SEP> ------ <SEP> ---------- <SEP> 10 <tb> <SEP> 1 <SEP> 1 <tb> <SEP> 0,005 <SEP> - <SEP> 84 <SEP> + <tb> <SEP> 7886 <SEP> CE3(CH2) <SEP> 12 <SEP> 0,025 <SEP> - <SEP> 71 <SEP> + <tb> <SEP> o,oOl <SEP> - <SEP> 51 <tb> <SEP> 0,0005 <SEP> - <SEP> 33 <SEP> w <tb> <SEP> 0,00025 <SEP> - <SEP> 6 <tb> TABLEAU Il Activité sur la lipogénèse sébacée in vitro. EMI13.1 <tb> N <SEP> de <SEP> code <SEP> n <SEP> Synthèse <SEP> des <SEP> lipides <tb> <SEP> du <SEP> (moles <SEP> Concentration <SEP> à <SEP> partir <SEP> de <SEP> glucose <tb> <SEP> produit <SEP> d'oxyde <SEP> % <SEP> (U <SEP> - <SEP> 14C) <tb> <SEP> d'éthylène) <SEP> #%/témoin <tb> CM <SEP> 7616 <SEP> 4 <SEP> 0,005 <SEP> -20 <SEP> * <tb> <SEP> 0,01 <SEP> - <SEP> 65 <SEP> * <tb> 0.005 <SEP> - <SEP> 49 <SEP> * <tb> CM <SEP> 7721 <SEP> 5 <SEP> 0,0025 <SEP> - <SEP> 26 <SEP> * <tb> <SEP> 0,001 <SEP> - <SEP> 2 <tb> CM <SEP> 7722 <SEP> 6 <SEP> 0,005 <SEP> -57 <tb> <SEP> 0,0025 <SEP> -40 <SEP> * <tb> <SEP> 0,001 <SEP> -12 <tb> <SEP> 0,005 <SEP> -78 <tb> 0,0025 <SEP> -47 <tb> <SEP> CM <SEP> 7723 <SEP> 9 <SEP> 0,001 <SEP> -19 <tb> <SEP> 0,0005 <SEP> -11 <tb> <SEP> 0,01 <SEP> -88 <tb> CM <SEP> 7750 <SEP> 10 <SEP> 0,005 <SEP> -46 <SEP> * <SEP> <tb> <SEP> 0,0025 <SEP> -46 <tb> <SEP> 0,001 <SEP> -16 <tb> <SEP> 0,005 <SEP> - <SEP> 73 <SEP> * <tb> <SEP> 0,0025 <SEP> -45 <SEP> * <tb> CM <SEP> 7617 <SEP> 12 <SEP> 0,001 <SEP> -32 <tb> <SEP> 0,0005 <SEP> -31 <tb> <SEP> 0,00025 <SEP> + <SEP> 8 <tb> <SEP> 0,005 <SEP> - <SEP> 78 <SEP> * <tb> <SEP> 0,0025 <SEP> - <SEP> 35 <SEP> * <tb> CM <SEP> 7646 <SEP> 14 <SEP> 0,001 <SEP> -31 <SEP> * <tb> <SEP> 0,0005 <SEP> -16 <tb> <SEP> 0,0025 <SEP> + <SEP> 5 <tb> <SEP> 0,01 <SEP> - <SEP> 66 <SEP> * <tb> CM <SEP> 7751 <SEP> 20 <SEP> 0,005 <SEP> - <SEP> 50 <SEP> * <tb> 0,0025 <SEP> - <SEP> 28 <SEP> * <tb> <SEP> 0,001 <SEP> - <SEP> 6 <tb> * p # 0,005 (t de Student) TABLEAU III Activité antiséborrhéique locale. EMI14.1 <tb> N <SEP> de <SEP> code <SEP> n <SEP> Lipogénèse <SEP> à <SEP> partir <SEP> de <tb> <SEP> du <SEP> (moles <SEP> Dose <SEP> glucose <SEP> (U <SEP> 14C) <tb> <SEP> produit <SEP> d'oxyde <SEP> ( g/j/21 <SEP> j) <SEP> #% <SEP> témoin <tb> <SEP> d'éthylène <tb> CM <SEP> 7616 <SEP> 4 <SEP> 2 <SEP> 000 <SEP> -42 <SEP> * <tb> CM <SEP> 7721 <SEP> 5 <SEP> 2 <SEP> 000 <SEP> -18 <tb> CM <SEP> 7722 <SEP> 6 <SEP> 2 <SEP> 000 <SEP> - <SEP> 62 <SEP> * <tb> CM <SEP> 7723 <SEP> 9 <SEP> 2 <SEP> 000 <SEP> - <SEP> 67 <SEP> * <tb> CM <SEP> 7750 <SEP> 10 <SEP> 2 <SEP> 000 <SEP> -32 <tb> <SEP> 2 <SEP> 000 <SEP> -51 <SEP> * <tb> <SEP> CM <SEP> 7617 <SEP> 12 <SEP> 1 <SEP> 000 <SEP> - <SEP> 62 <SEP> * <tb> 500 <SEP> - <SEP> 45 <SEP> * <tb> <SEP> 250 <SEP> +26 <tb> CM <SEP> 7646 <SEP> # <SEP> 14 <SEP> 2 <SEP> 000 <SEP> -61 <tb> CM <SEP> 7751 <SEP> 1 <SEP> <SEP> 20 <SEP> 2 <SEP> 000 <SEP> -26 <tb> * p # 0,05 (t de Student) TABLEAU IV INFLAMMATION A L'HUILE DE CROTON CHEZ LE PAT EMI15.1 <SEP> N <SEP> de <SEP> R <SEP> n <SEP> Concentration <SEP> %de <SEP> variation <SEP> par <tb> <SEP> Code <SEP> % <SEP> rapport <SEP> aux <SEP> témoins <tb> <SEP> 7886 <SEP> CH3-(CH2)8- <SEP> 12 <SEP> 10 <SEP> - <SEP> 81 <SEP> * <tb> <SEP> 5 <SEP> - <SEP> 49 <SEP> * <tb> <SEP> 2,5 <SEP> - <SEP> 43 <SEP> * <tb> <SEP> 1,25 <SEP> - <SEP> 15 <SEP> * <tb> 0,625 <SEP> - <SEP> 19 <SEP> * <tb> <SEP> 0,312 <SEP> + <SEP> 3 <tb> 7887 <SEP> C9H19 <SEP> 12 <SEP> 5 <SEP> - <SEP> 55 <SEP> * <tb> <SEP> 2,5 <SEP> - <SEP> 31 <SEP> * <tb> <SEP> 1,25 <SEP> - <SEP> 22 <SEP> * <tb> <SEP> ¯¯¯¯¯¯¯ <SEP> ¯ <SEP> 625 <SEP> o <SEP> <tb> <SEP> 40257 <SEP> CgH19 <SEP> 18 <SEP> 5 <SEP> - <SEP> 80 <tb> <SEP> 2,5 <SEP> - <SEP> 48 <tb> <SEP> 1,25 <SEP> - <SEP> 22 <tb> <SEP> 0,625 <SEP> - <SEP> 32 <tb> <SEP> 0,312 <SEP> - <SEP> 11 <tb> TABLEAU V Inflammation à l'huile de croton chez le rat. EMI16.1 <SEP> n <SEP> de <SEP> code <SEP> Concentration, <SEP> Z <SEP> de <SEP> variation <SEP> par <tb> <SEP> du <SEP> produit <SEP> en <SEP> Z <SEP> rapport <SEP> aux <SEP> témoins <tb> <SEP> 10 <SEP> -56 <SEP> * <tb> <SEP> CM <SEP> 7616 <SEP> 5 <SEP> -38 <SEP> * <tb> <SEP> (n <SEP> = <SEP> 4) <SEP> 2,5 <SEP> -25 <SEP> * <tb> <SEP> 1,25 <SEP> -11 <tb> <SEP> 0,625 <SEP> - <SEP> 4 <tb> <SEP> 10 <SEP> -49 <SEP> * <tb> <SEP> CM <SEP> 7721 <SEP> 5 <SEP> | <SEP> -30 <SEP> <SEP> <tb> <SEP> (n <SEP> = <SEP> 5) <SEP> 2,5 <SEP> -22 <SEP> * <tb> <SEP> 1,25 <SEP> -6 <tb> <SEP> 10 <SEP> -57 <SEP> t <SEP> <tb> <SEP> CM <SEP> 7722 <SEP> 5 <SEP> -37 <SEP> * <tb> <SEP> (n <SEP> = <SEP> 6) <SEP> 2,5 <SEP> -18 <tb> <SEP> 1,25 <SEP> -14 <tb> <SEP> 0,625 <SEP> + <SEP> 2 <tb> 10 <SEP> -83 <SEP> * <tb> <SEP> CM <SEP> 7723 <SEP> 5 <SEP> -37 <SEP> * <tb> <SEP> (n <SEP> = <SEP> 9) <SEP> 2,5 <SEP> -18 <tb> <SEP> 1,25 <SEP> - <SEP> 8 <tb> <SEP> 0,625 <SEP> -1 <tb> <SEP> 10 <SEP> -@1 <SEP> * <tb> <SEP> 5 <SEP> -79 <SEP> * <tb> <SEP> CM <SEP> 7750 <SEP> 2,5 <SEP> -52 <SEP> * <SEP> <tb> (n <SEP> = <SEP> 10) <SEP> 1,25 <SEP> -29* <tb> <SEP> 1 <SEP> 0,625 <SEP> -16 <tb> T A B L E A U V (suite) EMI17.1 <SEP> n <SEP> de <SEP> code <SEP> Concentration, <SEP> % <SEP> de <SEP> variation <SEP> par <tb> <SEP> du <SEP> produit <SEP> en <SEP> % <SEP> rapport <SEP> aux <SEP> témoins <tb> <SEP> 10 <SEP> -80 <SEP> * <tb> <SEP> CM <SEP> 7617 <SEP> 5 <SEP> ¯ <SEP> -57 <SEP> * <tb> <SEP> (n=12) <SEP> 2,5 <SEP> -40 <tb> <SEP> 1,25 <SEP> -15 <tb> <SEP> 0,625 <SEP> - <SEP> 1 <tb> <SEP> 10 <SEP> -82 <tb> <SEP> CM <SEP> 7646 <SEP> 5 <SEP> -62 <SEP> * <tb> <SEP> (n <SEP> = <SEP> 14) <SEP> 2,5 <SEP> -37 <SEP> * <tb> <SEP> 1,25 <SEP> +11 <tb> <SEP> CM <SEP> 7751 <SEP> 5 <SEP> -76 <SEP> * <tb> <SEP> (n=20) <SEP> 2,5 <SEP> -49 <SEP> * <tb> <SEP> 1,25 <SEP> -37 <SEP> * <tb> <SEP> 0,625 <SEP> -10 <tb> 10 <SEP> -81 <SEP> * <tb> <SEP> 5 <SEP> -66 <SEP> * <tb> <SEP> CM <SEP> 7752 <SEP> 2,5 <SEP> -60 <SEP> * <tb> (n <SEP> = <SEP> 30) <SEP> 1,25 <SEP> -55 <SEP> * <tb> 0,625 <SEP> -30 <SEP> * <tb> <SEP> 0,312 <SEP> -14 <tb> <SEP> 10 <SEP> -73 <SEP> * <tb> <SEP> CM <SEP> 7765 <SEP> 5 <SEP> -52 <SEP> * <tb> <SEP> (n <SEP> = <SEP> 40) <SEP> 2,5 <SEP> -40 <SEP> * <tb> 1,25 <SEP> -16 <tb> <SEP> 0,625 <SEP> +1 <tb> * p # 0,05 (W de Wilcoxon) T A B L E A U VI Toxicité aiguë chez la souris. EMI18.1 <tb> <SEP> n <SEP> de <SEP> Voie <SEP> sous-cutané <tb> <SEP> code <SEP> du <SEP> Doses <SEP> létales <SEP> (mg/kg) <tb> <SEP> produit <SEP> DL0 <SEP> DL50 <SEP> DL100 <SEP> DL0 <SEP> DL50 <SEP> DL100 <tb> <SEP> CM <SEP> 7616 <SEP> > <SEP> 1 <SEP> 250 <SEP> - <SEP> - <SEP> 1 <SEP> 250 <SEP> 5 <SEP> 000 <SEP> > <SEP> 5 <SEP> 000 <tb> <SEP> (n <SEP> = <SEP> 4) <SEP> <SEP> > <SEP> 1 <SEP> 250 <SEP> - <SEP> - <SEP> 1 <SEP> 250 <SEP> 5 <SEP> 000 <SEP> > <SEP> 5 <SEP> 000 <SEP> <tb> <SEP> CM <SEP> 7721 <SEP> entre <SEP> vers <tb> <SEP> (n <SEP> = <SEP> 5) <SEP> 1 <SEP> 250 <SEP> 1 <SEP> 250 <SEP> et <SEP> > <SEP> 2 <SEP> 500 <SEP> 1 <SEP> 875 <SEP> > 3 <SEP> 750 <tb> <SEP> 2 <SEP> 500 <SEP> 2 <SEP> 500 <tb> CM <SEP> 7722 <tb> <SEP> (n <SEP> = <SEP> 6) <SEP> 1 <SEP> 000 <SEP> 1 <SEP> 250 <SEP> > <SEP> 2 <SEP> 500 <SEP> 1 <SEP> 250 <SEP> 2 <SEP> 500 <SEP> # <SEP> 3 <SEP> 750 <tb> <SEP> CM <SEP> 7723 <SEP> entre <SEP> entre <tb> <SEP> (n <SEP> = <SEP> 9) <SEP> 625 <SEP> 1 <SEP> 000 <SEP> et <SEP> # <SEP> 1 <SEP> 250 <SEP> 1 <SEP> 250 <SEP> 2 <SEP> 500 <SEP> et <SEP> # <SEP> 3 <SEP> 750 <tb> <SEP> 1 <SEP> 250 <SEP> 3 <SEP> 750 <tb> <SEP> CM <SEP> 7750 <SEP> vers <SEP> vers <SEP> <tb> <SEP> (n <SEP> = <SEP> 10) <SEP> 625 <SEP> 950 <SEP> 1 <SEP> 250 <SEP> 1 <SEP> <SEP> 250 <SEP> 2 <SEP> 500 <SEP> <SEP> 3 <SEP> 750 <SEP> <tb> <SEP> CM <SEP> 7617 <SEP> entre <SEP> entre <tb> <SEP> (n <SEP> = <SEP> 12) <SEP> 800 <SEP> 800 <SEP> et <SEP> 1 <SEP> 000 <SEP> 2 <SEP> 500 <SEP> 2 <SEP> 500 <SEP> et <SEP> # <SEP> <SEP> 5 <SEP> 000 <tb> <SEP> 1 <SEP> 000 <SEP> 5 <SEP> 000 <tb> <SEP> CM <SEP> 7646 <SEP> entre <SEP> entre <tb> <SEP> (n <SEP> = <SEP> 14) <SEP> 250 <SEP> 625 <SEP> et <SEP> > <SEP> 1 <SEP> 250 <SEP> 2 <SEP> 500 <SEP> 2 <SEP> 500 <SEP> et <SEP> # <SEP> <SEP> 5 <SEP> 000 <tb> <SEP> 1 <SEP> 250 <SEP> 5 <SEP> 000 <tb> <SEP> CM <SEP> 7751 <SEP> entre <SEP> entre <tb> <SEP> (n <SEP> = <SEP> 20) <SEP> 250 <SEP> 625 <SEP> et <SEP> # <SEP> <SEP> 1 <SEP> 250 <SEP> 1 <SEP> 250 <SEP> 3 <SEP> 750 <SEP> et <SEP> # <SEP> <SEP> 5 <SEP> 000 <tb> 1 <SEP> 250 <SEP> 5 <SEP> 000 <tb> <SEP> CM <SEP> 7752 <SEP> 1 <SEP> 250 <SEP> vers <SEP> > <SEP> 2 <SEP> 500 <SEP> # <SEP> 5 <SEP> 000 <SEP> - <SEP> <SEP> (n <SEP> =30) <tb> -DL0 : dose maximale tolérée pour laquelle on n'observe pas de mortalité. -DL50 : dose qui tue 50% des animaux d'un lot. -DL100 : dose qui tue 100% des animaux d'un lot. TABLEAU VII Tolérance locale chez le cobaye. (3 semaines) EMI19.1 Produit/ <tb> alcool <SEP> Concentration, <SEP> Tolérance <SEP> cutanée <SEP> Gin <SEP> pondéral <SEP> en <SEP> % <tb> <SEP> 95 <SEP> % <SEP> du <SEP> produit <SEP> jour <SEP> 17/jour <SEP> 0 <tb> <SEP> produit <SEP> témoin <tb> <SEP> 5 <SEP> 5 <SEP> bien <SEP> toléré <SEP> +12 <SEP> +17 <tb> <SEP> CM <SEP> 7723 <SEP> <SEP> 10 <SEP> bien <SEP> toléré <SEP> +14 <SEP> +17 <SEP> <tb> <SEP> (n <SEP> = <SEP> 9) <SEP> <tb> <SEP> 20 <SEP> bien <SEP> toléré <SEP> +14 <SEP> +17 <tb> <SEP> 5 <SEP> bien <SEP> toléré <SEP> +12 <SEP> +18 <tb> <SEP> CM <SEP> 7617 <SEP> <SEP> 10 <SEP> bien <SEP> toléré <SEP> +30 <SEP> +31 <SEP> <tb> <SEP> (n <SEP> = <SEP> 12) <tb> <SEP> 20 <SEP> léger <SEP> érythème <SEP> +42 <SEP> +46 <tb> <SEP> bien <SEP> toléré <tb> <SEP> 5 <SEP> | <SEP> bien <SEP> toléré <SEP> +11 <SEP> +18 <tb> <SEP> CM <SEP> 7646 <SEP> 10 <SEP> bien <SEP> toléré <SEP> +29 <SEP> +31 <tb> <SEP> @@@ <SEP> @@@ <SEP> 20 <SEP> mal <SEP> <SEP> toléré <SEP> Arrêt <SEP> traitement <tb> <SEP> dès <SEP> le <SEP> 4e <SEP> jour <SEP> le <SEP> 8e <SEP> jour <tb>

Claims: REVEN DI CATIONS 1. Compositions antiséborrhéiques à usage comsmétique, caractérisées en ce qu'elles contiennent comme principe actif au moins une substance répondant la formule générale EMI20.1 dans laquelle - R désigne un radical alkyle a chaine droite ou ramifiée pouvant comporter de 4 à 16 atomes de carbone, - n est un nombre entier pouvant varier de 4 à 40 2. Compositions selon la revendication 1, caractérisées en ce que le radical R comporte en moyenne 9 atomes de carbone. 3. Compositions selon l'une des revendications 1 et 2, caractérisées en ce que ledit principe actif est présent à une dose comprise entre environ 2 et environ 25 g pour 100 g de composition.

Inventors: BARBIER, ALAIN, GIRARD, JACQUES
Applicants: SANOFI, SOCIETE ANONYME
Application year: 1983
Main classification: A61K7
IPC codes: C08G65, A61Q5, A61K8, C07C43