STEROID INTERMEDIATES SUBSTITUTED AT POSITION 11, AND PROCESS FOR THEIR PREPARATION

Abstract: Cpds. of formula (II) are new: (K is keto gp. blocked as ketal, thioketal, oxime or methyloxime. R1 is 1-18C organic gp. contg. at least one N, P or Si atom, the atom directly adjacent to the 11-position must be C. R2 is 1-8C hydrocarbyl. X is the residue of a 5 or 6 membered ring, opt. substd. or opt. unsatd.). Also new is the intermediate 3,3-(1,2-ethanediyl -bisoxy)-5 alpha, 10 alpha -epoxy-17alpha -(prop-1-ynyl)-oestra -9(11)-en-17-beta ol (A). (II) are intermediates for cpds. (I) having antiglucocorticoid, (anti) progestomimetic and (anti) androgenic activities. They are useful for treating glucocorticoid hypersecretion; ageing in general; hypertension; atherosclerosis; osteoporosis; diabetes; obesity; depressed immunity and insomnia. The cpds. with antiprogestomimetic action can also be used as contraceptives, to control hormonal imbalances and possibly to treat hormone-dependent tumours, and those with progestomimetic action can be used to treat amenorrhoea, dyomenorrhoe and luteal insufficiency. Antiandrogenic cpds. can be used to treat prostatic cancer and hypertrophy, hyperandrogenia, anaemia, hirsutism and acne. The usual oral dose for adults is 0.1-1 g/day.

Description: Nouveaux produits intermédiaires stéroïdes substitués en Ilp et procédé de préparation de ces produits. La présente invention concerne de nouveaux composés 19-nor stéroides ou 19-nor D-homostéroïdes substitués en position 11 & leur procédé de préparation, leur application comme médicaments, les compositions les renfermant et les nouveaux intermédiaires obtenus. L'invention a pour obJet les composés de formule (I) EMI1.1 dans laquelle R1 représente un radical organique renfermant de 1 à 18 atomes de carbone, contenant au moins un atome d'azote, de phosphore ou de silicium, l'atome immédiatement adjacent au carbone en il étant un atome de carbone, R2 représente un radical hydrocarboné renfermant de i à 8 atomes de carbone, X représente le reste d'un cycle pentagonal ou hexagonal éventuellement substitué et éventuellement porteur d'insaturation, le groupement C = A én position 3 représente un groupement oxo, libre ou bloqué sous forme de cétal, un groupement EMI2.1 un groupement C=NOH, un groupement C=NO-alc3 ou un groupement CF2, alc1, alc2 et alc3 représentant un radical alkyle renfermant de 1 à 8 at- mes de carbone ou un groupement aralkyle renfermant de 7 à 15 atome s de carbone et B et C forment ensemble une double liaison ou un pont époxyde. R2 représente de préférence un radical alkyle saturé, linéaire ou ramifié, renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, par exemple un radical méthyle, éthyle, n-propyle ou butyle. Lorsque alc1, alc2 ou alc3 représente un radical aikyle, il s'agit de préférence du radical méthyle, éthyle, n-propyle ou isopropyle. Lorsque alc1, alc2 ou alc3 représente un radical aralkyle, il s'agit de préférence du radical benzyle. X représente de préférence le reste d'un cycle pentagonal éventuellement substitué. L'invention s'étend naturellement aux sels d'addition avec les acides des composés de formule (I), comme par exemple les sels formés avec les acides chlorhydrique, bromhydrique, nitri- que, sulfurique, phosphorique, acétique, formique, propionique, benzoique, maléique, fumarique, succinique, tartrique, citrique, oxalique, glyoxylique, aspartique, alcane sulfoniques tels que les acides méthane ou éthane sulfoniques, arylsulfoniques, tels que les acides benzène ou paratoluène sulfoniques et arylcarboxyliques. L'invention a notamment pour objet les composés e mule (I'), telle que définie précédemment, répondant à la formule (I) EMI2.2 dans laquelle R1, R2, X et A sont définis comme précédemment. L'invention a plus particulièrement pour objet les composés de formule (I), pour lesquels R2 représente un radical méthyle. L'invention a tout spécialement pour objet les compo- sés de formule ( r), pour lesquels X représente le reste d'un cycle de formule EMI3.1 dans lequel R2 conserve la même signification que précédemment, le trait pointillé en 16-17 symbolyse la présence éventuelle d'une double liaison, Y représente un radical EMI3.2 dans lequel n représente le nombre 1 ou 2, R5 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle renfermant de 1 à 8 atomes de carbone, un radical alkényle ou alkynyle renfermant de 2 à 8 atomes de carbone, un radical aryle renfermant de 6 à 14 atomes de carbone ou un radical araîkyle renfermant de 7 à 15 atomes de carbone, R6, identique ou différent de R5 > peut prendre l'une des valeurs indiquées pour R5 et peut également représenter un radical hydroxyle, R3 et R4,identiques ou différents, représentent soit un atome d'hydrogène, soit un radical OH, Oalc4, O-CO-alc5, alc4 et alc5 représentant un radical alkyle renfermant de 1 à 8 atomes de carbone ou aralkyle renfermant de 7 à 15 atomes de carbone, soit un radical alkényle ou alkynyle renfermant de 2 à 8 atomes de carbone, soit un radical EMI3.3 soit un radical -COCH2OCOalc6, dans lequel alc6 représente un radical alkyle renfermant de 1 à 8 atomes de carbone éventuellement substitué ou un radical aralkyle renfermant de 7 à 15 atomes de carbone, soit un radical CO-CO2H ou CO-CO2alc7 dans lequel alc7 représente un radical alkyle renfermant de 1 à 8 atomes de carbone, soit un radical EMI3.4 soit un radical EMI3.5 dans lequel alc8 représente un radical alkyle renfermant de 1 à 8 atomes de carbone ou un radical aralkyle renfermant de 7 à 15 atomes de carbone, soit un radical -C-N, soit R3 et R4 forment ensemble un radical EMI3.6 dans lequel Z1 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle ou un radical acyle renfermant de 1 à 8 atomes de carnone et Z2 un radis cal alkyle renfermant de 1 à 8 atomes de carbone. R5 est de préférence différent de R6. Lorsque R5 ou R6 représente un radical alkyle, il s'agit de préférence du radical méthyle ou éthyle. Lorsque R5 ou R6 représente un radical alkényle, il s'agit de préférence du radical vinyle, isopropenyle ou allyle. Lorsque R5 ou R6 représente un radical alkynyle, il s'agit de préférence du radical éthynyle ou propynyle. Lorsque R5 ou R6 représente un radical aryle ou aralkyle, il s'agit de préférence du radical phényle ou benzyle. Lorsque R3 ou R4 représente un radical Oalc4 ou OCOalc5 , alc4 et alc5 représentent de préférence un radical méthyle, éthyle, n-propyle, butyle, pentyle, exyle ou benzyle. Lorsque R3 ou R4 représente un radical alkényle, il s'agit de préférence du radical vinyle, isopropényle, allyle ou 2-me- thylallyle. Lorsque R3 ou R4 représente un radical alkynyle, il s'agit de préférence du radical -C=CH, ou -C¯C-alcg, alcg représentant de préférence un radical méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, isopropényle, butyle, benzyle ou trifluorométhyle. Alc6, alc7 et alc8 représentent de préférence une des valeurs préférentielles de alc4 ou alc5. Les composés préférés sont ceux pour lesquels les radicaux R3 et R4 sont différents sauf dans le cas où R3 et R, représentent chacun un atome dthYdrogènej Parmi les valeurs préférées du radical EMI4.1 on peut citer les radicaux EMI4.2 EMI5.1 EMI5.2 dans lequel Z1 représente un atome d'kydrogène, un radical alkyle renfermant 1 à 8 atomes de carbone ou un radi cal acyl renfermant de 2 à 8 atomes de carbone, par exemple un radical acétyloxy ou benzoyl et Z2 représente un radical alkyle renfermant de 1 à 8 atomes de carbone, par exemple un radical méthyle. L'invention a notamment pour objet les composés de formule (I') pour lesquels le cycle D ne porte pas d'insaturation éthy lènique, R5 et R6 représentent un atome d'hydrogène et n est égal à 1, ainsi que les composés pour lesquels C=A représentent un groupement oxo. L'invention a plus particulièrement pour objet les composés de formule (I') pour lesquels R1 représente un radical hydrocar boné renfermant de 1 à 18 atomes de carbone et contenant au moins un atome d'azote. Parmi ces composés, on peut citer tout spécialement les composés pour lesquels R1 représente un radical alkyle primaire, secondaire ou tertiaire, renfermant de 1 à 8 atomes de carbone, comportant un ou plusieurs hétéroatomes choisis dans le groupe constitué par ltoxygène, l'azote et le soufre, dont au moins un atome d'azote, ousubstituépar un hétérocycle renfermant au moins un atome d'azote. Par radical alkyle, on entend de préférence, les ra dicaux méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyle, butyle, iso butyle, terbutyle, pentyle, hexyle, cyclopropyle, cyclobutyle, cyclopentyle ou cyclohexyle. Par hétérocycle renfermant au moins un atome d'azote, on peut citer les radicaux 3,4-ou 2-pyridyle, 15 radicaux thiazolyle ou pipéridinyle. On peut également citer comme composés préférés de 1 'invention, -les composés pour lesquels R1 représente un radical hétéro cyclique co'portant au moins un atome d'azote, éventuellement substitué par un radical alkyle renfermant de 1 à 8 atomes de carbone. Par radical hétérocyclique, on entend de préférence l'un des radicaux mentionnés ci-dessus. Lorsque R1 représente un radical hétérocyclique composé tant au moins un atome d'azote, substitué par un radical alkyle, il s'agit le plus souvent d'un hétérocycle substitué par un radical méthyle, éthyle ou n-propyle. Parmi les composés préférés de l'invention, on peut citer également les composés, pour lesquels Ri représente un radical aryle ou aralkyle portant une fonction amine EMI6.1 dans laquelle v et R8 représentent un radical alkyle renfermant de 1 à 8 atomes de carbone, ou un radical alkyle primaire, secondaire ou tertiaire renfermant de 1 à 8 atomes de carbone, comportant un ou plusieurs hétéroatomes choisis dans le groupe constitué par l'oxygène, l'azote et le soufre, dont au moins un atome d'azote, ou substitué par un hétérocycle comportant au moins un atome d'azote. Par radical alkyle, on entend de préférence l'un des radicaux mentionnés ci-dessus. Par radical aryle ou aralkyle, on entend de préférence le radical phényle ou benzyle. Par radical hétérocyclique, on entend de préférence l'un des radicaux hétérocycliques mentionnés ci-dessus. L'invention a tout spécialement pour obJet les composés pour lesquels R1 représente un radical 2,3 ou 4-pyridyle, un radical -(CH2)n EMI6.2 un radical EMI6.3 un radical EMI6.4 EMI7.1 <tb> un <SEP> radical <SEP> 9 <SEP> N <SEP> 3 <SEP> ou <SEP> un <SEP> radical <SEP> -CH3 <tb> L'invention a également en particulier pour objet les composés pour lesquels R1 représente un radical EMI7.2 Parmi les composés de l'invention, on peut encore citer les composés dans lesquels 21 comporte un atome d'azote oxydé, ainsi que ceux dans lesquels B et C forment ensemble un pont époxy. Parmi les composés préférés de l'invention, on peut tout naturellement citer les composés dont la préparation est donnée plus loin dans la partie expérimentale et notamment les composés des exemples 1,3, 4, 8, 10, 11, 12, 14, 16, 17, 20, 22, 28 et 29. Les composés de formule (I')ainsi que leurs sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables sont des produits particulièrement intéressants du point de vue pharmacologique; ils possèdent en particulier une remarquable activité antiglucocorticoide comme le montrent les résultats des tests joints en annexe. L'étude des produits sur les récepteurs hormonaux a permis de mettre en évidence des activités progestomimétiques ou anti-progestomlmétiques, androgènes ou anti-androgènes. Les composés de formule (I') ainsi que leurs sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables peuvent donc etre utilisés comme médicaments pour lutter principalement contre les effets secondaires des glucocorticoides; ils permettent de lutter également contre les troubles dus à une hypersécrétion de gluco corticoides et notamment contre le vieillissement en général et plus particulièrement contre l'hypertension, l'athérosclérose, l'ostéoporose, le diabète, l'obésité ainsi que la dépression de l'immunité et l'insomnie. Les composés de formule (I'), ainsi que leurs sels c'adcl- tion avec les acides pharmaceutiquement acceptables, qui possè-' dent des propriétés antiprogestomimétiques peuvent etre utilisés pour préparer des contraceptifs originaux; ils peuvent également' être utilisés contre les dérèglements hormonaux et, par ailleurs, ils peuvent présenter un intérêt dans le traitement des cancers hormonodépendants. Certains composés de formule (I') ainsi que leurs sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables peuvent également présenter des propriétés progestomimétiques et peuvent ainsi être utilisés dans le traitement des amécorrées, des dysménorrhées et des insuffisances lutéales. Les composés de formule (I'), ainsi que leurs sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables, qui presen- tent des propriétés anti-androgènes peuvent être utilisés dans le traitement des hypertrophies et du cancer de la prostate, de lthyperandrogènie,de l'anémie, de l'hirsutisme et de l'acné. L'invention a donc pour objet à titre de médicament les composés de formule (I) pharmaceutiquement acceptables, c'està-dire non toxiques aux doses utilisées ainsi que leurs sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables. La posologie utile varie en fonction de l'affection à traiter et de la voie d'administration; elle peut varier par exemple de 10 mg à 1 g et préférentiellement de 100 mg à 1 g par jour chez l'adulte par voie orale. Les nouveaux composés de formule (I') et leurs sels, tels que définis ci-dessus peuvent être employés pour préparer des compositions pharmaceutiques renfermant, à titre de principe actif, l'un au moins desdits composés. Les composés de formule (I') et leurs sels sont utilisés par voie digestive, parentérale ou locale. Ils peuvent être prescrits sous forme de comprimés, simples ou dragéifiés, de gélules, de granulés, de suppositoires, de préparations injectables, de pommades, de crèmes, de gels, lesquels sont préparés selon les méthodes usuelles. Le ou les principes actifs peuvent y être incorporés à des excipients habituellement employés dans les compositions pharmaceutiques, tels que le talc, la gomme arabique, le lactose, l'amidon, le stéarate de magnésium, le beurre de cacao, les véhicules aqueux ou non, les corps gras d'origine animale ou végétale, les dérivés paraffiniques, les glycols, les divers agents mouillants, dispersants ou émulsifiants, les conservateurs. L'invention a donc pour objet les compositions pharmaceutiques renfermant comme principe actif au moins un composé de formule (i). L'invention a également pour objet un procédé de préparation des composés de formule (Il), caractérisé en ce que l'on soumet un composé de formule générale (II) EMI9.1 dans laquelle K représente un groupement cétonique bloqué sous forme de cétal, de thiocétal, d'oxime ou de méthyloxime, R1, R2 et X conservent la même signification que précédemment, à l'action d'un agent de déshydratation susceptible de libérer la fonction cétone pour obtenir un composé de formule EMI9.2 que l'on soumet, le cas échéant, soit à l'action d'un agent de cétalisatio pour obtenir le composé de formule (13?) dans laquelle la fonction cétone en 3 est blocuée sous forme de cétaln EMI10.1 soit à l'action de l'hydroxylamine NH2OH libre, ou bloquée sous forme NH2-O-alc3 dans laquelle alc3 conserve sa si±ni- fication précédente, pour obtenir le composé de formule (I'C) EMI10.2 dans laquelle R représente un atome d'hydrogène ou un groupement alc3, soit à l'action d'un agent de réduction capable de réduire sélectivementla fonction cétone en3, pour obtenir le composé de formule (I'D) EMI10.3 que l'on soumet, ie cas échéant, ou bien à l'action d'un agent d'éthérification susceptible d'introduire le radical alc pour obtenir un composé de formule (IE) EMI11.1 ou bien à l'action d'un agent d'estérification susceptible d'introduire le groupement CO alc2 dans lequel alc2 conserve la signification précédente, pour obtenir un composé de formule EMI11.2 ou, composé de formule (I'A), que l'on transforme, le cas échéant, selon les méthodes connues, en dérivé pour lequel C=A représente un groupement CH2 et, composé de formule (I'A),(I'B),(I'C), (I'D), (I' E > ou (I'F) que, le cas échéant, l'on soumet à l'action d'un acide pour obtenir un sel, ou à l'action d'un agent d'oxydation, pour obtenir soit, si le radical R1 comporte un atome d'azote, un dérivé comportant en 11ss un radical dont l'atome d'azote est oxydé et dans lequel les radicaux B et C forment éventuellement un pont époxyde, soit, si le radical R1 ne comporte pas d'atome d'azote, un dérivé dans lequel les radicaux B et C forment un pont époxyde, et, composé dans lequel à la fois le radical R1 comporte un atome d'azote oxydé et B et C forment ensemble un pont époxyde que, le cas échéant, l'on réduit sélectivement au niveau de l'atome d'azote oxydé contenu dans le radical R1 et que, le cas échéant, l'on soumet à l'action d'un acide pour obtenir un sel. L'invention a plus particulièrement pour objet un procédé de préparation tel que défini précédemment, des produits de formule (I') pour lesquels X représente le reste d'un cycle de formule EMI12.1 dans lequel R2, R3, R4, Y et le trait pointillé en 16-17 sont définis comme précédemment. Dans un mode de réalisation préféré du procédé, l'agent de déshydratation capable de libérer la fonction cétone est une résine sulfonique (forme acide), par exemple, une résine sulfurique du commerce à support de polystyrène ou à support de polymère styrène/divinylbenzène; mais on peut également utiliser un acide minéral tel que l'acide chlorhydrique ou l'acide sulfurique dans un alcanol inférieur ou l'acide perchlorique dans l'acide acétique, ou un acide sulfonique comme l'acide paratoluène sulfonique. L'agent de cétalisation est de préférence un alcool ou un dialcool en présence d'un acide organique, comme par exemple l'acide oxalique ou l'acide paratoluènesulfonique. L'agent de réduction de la fonction cétone est de préférence un - hydrure de métal alcalin.(Voir à ce sujet l'article de E R Walkis dans Chemical Society Reviews 1976J Vol. 5 > page 25.) L'agent d'éthérification est de préférence un halogénure d'alcoyle en présence d'une base. L'agent d'estérification'est de préférence un dérivé lsacl- de carboxylique, par exemple un chlorure ou un anhydride, en présence d'une base telle que la pyridine. Il va de soi que lorsque l'un des radicaux R3 ou R4 des produits de formule (I') obtenus précédemment représente un ra du cal OH, on peut soumettre ledit radical OH de ces produits de formule (I'), à l'action d'un agent d'éthérification ou d'esté- rification. Cet agent d'éthérification ou d'estérification est de préférence l'un de ceux qui ont été mentionnés ci-dessus. Lorsque R3 ou R4 représentent un radical acyloxy e 17, = peut éventuellement saponifier ce groupement acyloxy. agent ce saponification utilisé est de préférence une base comme la soude, la potasse, l'amidure de potassium ou le terbutylate de potassium, la réaction ae saponification étant réalisée e préférence au sein d'un alcool inférieur comme le méthanol ou 1'éthanol, il peut être également l'acétylure de lithium dans l'éthylène diamine. L'agent d'oxydation est de préférence un peracide comme l acide métachlroperbenzoique, l'acide paracétique ou l'acide perphtalique ou ercore l'eau oxygénée seule ou en présence d'hexachloro ou d'hexafluoroacétone. Lorsque l'on désire obtenir un composé dans lequel seul l'atome d'azote du radical R1 est oxydé, on utilise un équivalent d'agent d'oxydation. Lorsque l'on désire obtenir un composé dans lequel, en outre, B et C forment un pont époxyde, on utilise deux équivalents d'agent d'oxydation. L'agent de réduction sélectif de la fonction N-oxyde est de préférence la triphénylphosphine et l'on peut opérer par exemple au sein de l'acide acétique. L'invention a également pour objet un procédé de préparation tel que défini précédemment, caractérisé en ce que le produit de départ de formule (II) est préparé en soumettant un composé de formule (III) EMI13.1 à l'action d'un composé choisi dans le groupe constitué par les composés de formule (R1)2 Cu Li, de formule R1Mg Hal et de formule R1Li, dans laquelle R1 conserve la même signification que précédemment et Hal représente un atome d'halogène le cas échéant en présence d'halogènure cuivreux pour obtenir le composé de formule (II) correspondant. Dans un mode de réalisation préféré du procédé de l'invention - la réaction a lieu à la température ambiante, - on soumet le composé de formule (III) à l'action d'un composé de formule R1Mg Hal en présence de sels cuivreux. L'invention a également pour objet un procédé de préparation tel que défini précédemment, caractérisé en ce que le produit de départ, répondant à la formule (II') EMI14.1 dans lequel R1, R2 et K sont définis comme précédemment, R'3 re présente un radical hydroxy ou un radical OR dans lequel R re c c présente le reste alc4 d'un groupement éther ou COalc d'un groupe pement ester, alc4 et alc5 étant définis comme précédemment et R'4 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkênyle ou alkynyle comportant de 2 à 8 atomes de carbone, est préparé en soumettant un composé de formule (IV) EMI14.2 à l'action d'un composé choisi dans le groupe constitué par les composés de formule (R1)2 Cu Li, de formule R1MgHal et te ormu- le R1Li, dans laquelle R1 et Hal sont définis comme précédemment, le cas échéant en présence d'halogénure cuivreux, pour obtenir le composé de formule (V) : EMI14.3 que l'on soumet soit à l'action d'un agent de réduction pour obtenir le composé 17-hydroxy correspondant, soit à l'action d'un magnésien approprié, pour obtenir le composé 17ss-hydroxy 17-substitué correspondant, soit à l'action d'un dérivé organométallique tel qu'un lithien ou un dérivé de potassium, pour obtenir le composé 17&alpha; ;-substitué correspondant, soit a) à l'action d'un agent de cyanuration, pour obtenir le composé 17p-cyano 17i-hydroxy correspondant, dont on protège la fonction hydroxy, puis b) à l'action d'un dérivé organométallique tel que décrit précédemment, pour obtenir le composé 170- hydroxy 17s-substitué correspondant, et que, le cas échéant, l'on soumet l'un ou l'autre des composés 17-hydroxy obtenus cidessus, à l'action d'un agent d'estérification ou d'éthérification, et que, le cas échéant, l'on soumet l'un ou l'autre des composés 17-substitués obtenus ci-dessus, dans lesquels le substituant en 17 comporte une triple liaison, à l'action d'un agent de réduction, pour obtenir l'éthylènique correspondant. Dans un mode de réalisation préféré du procédé de l'invention, la réaction du composé (IV) avec le composé R1 M g Hal, (R1)2 Cu Li ou R1 Li est effectuée dans les conditions déjà décrites précédemment. Les différents réactifs que l'on fait réagir sur le composé de formule (V) sont bien connus dans la chimie des stéroïdes. La partie expérimentale ci-après, décrit quelques unes des réactions avec le composé de formule (V). Les composés de formule (II) ainsi que les composés de formule (V) sont des produits chimiques nouveaux et l'invention a pour objet les composés de formule (II) ainsi que les composés de formule (v), à titre de produits chimiques nouveaux. L'invention a plus particulièrement pour objet à titre de produits chimiques nouveaux - le 11ss-/4-(tryméthylsilyl) phényl/ 3,3-/1,2-éthane diyl bis (oxy)/17&alpha;-(prop-1-ynyl) estr-9-èn 5&alpha;,17ss-diol, - le 1l-(4-pyridyl) 3,3-/1,2-éthane diyl bis (oxy)/ 17&alpha;-(prop- 1-ynyl) estr-9-èn 5&alpha;, 17ss-diol, - 1e 110-/3-(N,N-diméthylamino) propyl/ 3,3-/1,2-éthane diyl bis (oxy)/17&alpha;-(prop-1-ynyl) estr-9-èn 5&alpha;,17ss-diol, - le 110-(4-diméthylaminophényl) 3,3-/1,2-éthane diyl bis (oxy)/ 17&alpha;-(prop-1-ynyl) estr-9-èn 5&alpha; ;,17ss-diol, - le 3,3-/éthane diyl bis (oxy)/ 11ss-/4-(N,N-diméthylaminoéthyl- oxy) phényl/ 17o < - (prop-1-ynyl) estr-9-èn 5&alpha;, 17ss-diol, - le 21-chloro 3,3-/1,2-éthane diyl bis (oxy)/ 11ss-(4¯diméthyl- aminophényl) (17) 19-nor pregn-9-èn-20-yn 5&alpha;,17ss-diol, - le 11ss-(4-diméthylaminophényl) 3,3-/1,2-éthane diyl bis (oxy)/ 17&alpha;-(prop-2-ynyl) estr-9-èn 5&alpha;,17ss-diol. L'invention a naturellement plus particulièrement pour objet les composés de formule (II) et (V), notamment les produits de formule (II) et (v) préparés dans la partie expérimentale, à titre de produits intermédiaires nouveaux nécessaires à la mise en oeuvre du procédé de l'invention. Les composés de formule (III) et notamment, parmi ceux-ci, les composés de formule (Tv), utilisés pour préparer les composés de formule (II) ou (V) sont des produits connus d'une façon gé- nérale, qui peuvent être préparés en soumettant les composés 5(10), 9(11) correspondants à l'action d'un agent d'époxydation sélectif de la double liaison 5(10). C'est ainsi que l'on peut soumettre les composés 5(10) 9(11) par exemple à l'action de l'eau oxygénée utilisée en présence d'hexachloroacétone ou d'he- xafluoroacétone, selon le procédé décrit et revendiqué dans le brevet français 2 423 486. Le 3,3-/1,2-éthane diyl bis (oxy)/ 17o < -/l-propynyl) estr-9 (11)-èn 5&alpha;, 10&alpha;-époxy 17ss-ol est un produit non décrit, dont la préparation est donnée plus loin dans la partie expérimentale. L'invention a donc également pour objet ce produit à titre de produit chimique nouveau et plus particulièrement à titre de produit intermédiaire nécessaire à la mise oeuvre du procédé de l'invention. En plus des produits décrits dans les exemples qui illus trent l'invention sans toutefois la limiter, les produits sui- vants constituent des produits pouvant être obtenus dans le adre de la présente invention. A) Les produits de formule EMI16.1 dans laquelle les substituants A, R1, R2, R3 et R4 ont les signi- fications suivantes. (Le sigle " signifie que le substituant est le meme que celui qui précède). EMI17.1 <tb> <SEP> A <SEP> R1 <SEP> R2 <SEP> R3 <SEP> R4 <tb> <SEP> 4 <tb> <SEP> O <SEP> \ <SEP> &commat; <SEP> CH3 <SEP> OH <SEP> -C-C-H <tb> <SEP> 8 <SEP> 't <SEP> 's. <SEP> -C--C-CF3 <tb> <SEP> " <SEP> " <SEP> " <SEP> " <SEP> -C=-C-CH2CH3 <tb> <SEP> t' <SEP> t, <SEP> 't <SEP> -CH2-C=-C-H <tb> <SEP> " <SEP> " <SEP> t <SEP> t' <SEP> -C=C-SiMe3 <tb> <SEP> " <SEP> " <SEP> " <SEP> -C=-C-H <SEP> OH <tb> <SEP> " <SEP> " <SEP> -C-C-SiMe3 <SEP> OH <tb> <SEP> 3 <tb> <SEP> 't <SEP> 't <SEP> CH2CH3 <SEP> OH <SEP> -C-C-H <tb> <SEP> OH <SEP> OH <SEP> -C-C-CH3 <tb> " <SEP> . <SEP> " <SEP> " <SEP> OH <SEP> -CH2-C--C-H <tb> <SEP> 't <SEP> ,1 <SEP> CH3 <SEP> ¯1¯CE20H <SEP> H <tb> ,. <SEP> t, <SEP> ,I <SEP> It <SEP> OH <tb> <SEP> HO-N=(E) <SEP> " <SEP> t, <SEP> OH <SEP> -C-C-H <tb> <SEP> " <SEP> " <SEP> 2- <SEP> 't. <SEP> -C-C-CH3 <tb> <SEP> " <SEP> " <SEP> " <SEP> -C-C-H <SEP> OH <tb> <SEP> " <SEP> " <SEP> " <SEP> OH <SEP> -CH2-C--C-H <tb> <SEP> HO-N=(Z) <SEP> " <SEP> t, <SEP> OH <SEP> -C--C-H <tb> 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Exemple 1 : 17ss-hydroxy 17&alpha;-(prop-1-ynyl) 11ss-(4-pyridyl) estra-4,9-dién-3-one. Stade A : 11ss-(4-pyridyl) 3,3-/1,2-éthanediyl bis(oxy)/ 17&alpha;- (prop-1-ynyl)/ estr-9-èn 5&alpha;,17ss-diol, On ajoute à 200C, 100 cm3 d'une solution de bromure de 4-chloropyridinyl magnésium dans le tétrahydrofuranne (solution 0,5 - 0,6 M préparée à partir de 15 g de 4-chloropyridine et de 6gde magnésium)dans une solution renfermant 6,16 g de complexe diméthyl sulfure, bromure cuivreux dans 40 cm3 de tétrahydrofuranne. On agite 20 minutes à la tempera- ture ambiante sous atmosphère inerte et ajoute en 10 minutes une solution renfermant 3,7 g de 3,3-/1,2-éthanediyl bis (oxy)/ 5&alpha; 10&alpha;-époxy 17&alpha;-(prop-1-ynyl) estr-9(11)-éne 17ssol. On agite pendant une heure à la température ambiante et verse dans un mélange d'eau froide et de chlorure d'ammonium. On agite le mélange réactionnel pendant une demi-heure à la température ambiante et extrait à l'éther. On lave avec une solution saturée de chlorure de sodium, on sèche et concentre à sec sous pression réduite. On obtient 6 g d'un produit que lton chromatographie sur silice en éluant par le mélange chlorure de méthylène-acétone 1-1 contenant 1 pour mille de triéthylamine. On isole ainsi 3,15 g de produit que l'cn sèche sous un vide de 0,1 mm de mercure vers 600C. On obtient ainsi le produit recherché &alpha;D = -52 + 1,5 (c=1% CHCl3) Stade B : 17ss-hydroxy 17&alpha;-(prop-1-ynyl) 11ss (4-pyridyl) estra 4,9-dien-3-one. On agite pendant 3 heures à la température ambiante sous atmosphère inerte une solution renfermant 2,9 g du produit préparé au stade A, 14 cm3 de méthanol et 7 cm3 d'acide chlorhydrique 2N. Cn ajoute ensuite une solution renfermant 200 cm3 d'éther et 90 cm3 d'une solution saturée de carbonate acide de sodium. On agite pendant 15 minutes à la température ambiante, décante et extrait à l'éther. Cn lave les extraites avec une solution saturée de chlorure de sodium, pu - l'on sèche et concentre à sec sous pression réduite. On obtient 2,3 g d'un produit que l'on chromatographie sur silice en éluant par le mélange chlorure de méthylène-acétone Q On isole 1,7 g de produit que l'on sèche sous press cr. e 0,1 mm de mercure pendant 24 heures dont 8 heures à 80 C. On obtient ainsi le produit recherché &alpha;/D = + 30 5-+ 10 (c=l CHCl3) De la même manière on a préparé le ss-hydroxy. (prop-1-ynyl) 113-(3-pyridyl) estra 4,9-dien 3-one (/&alpha;/ = +14 c =1% CHCl3) et le 17ss-hydroxy 17&alpha;(prop-1- ynyl) 11ss-(2-pyridyl) estra-4,9-dièn 3-one /&alpha;/D = -2 c= 1% CHCl3) Exemple 2 : 17ss-hydroxy 11ss/3-(N,N-diméthyl amino) propyl/ 17&alpha;-(prop-1-ynyl) estra-4,9-dien 3-one. Stade a : 11ss-/3-(N,N-diméthylamino) propyl/ 3,3-/1,2-éthane diyl bis (oxy)/ 17&alpha;-(prop-1-ynyl) estr-9-an 5&alpha; 17&alpha;. On ajoute en 5 minutes à 0 C 12,33 g de complexe dit méthyl sulfure bromure cuivreux dans 141 cm3 du chlorure de 3-(N,N-diméthylamino) propyl magnésium, (solution 0,85 M pré parée à partir de 42 g de chloro 3-N,N-diméthylamine are et 10,5 g de magnésium. On maintient sous agitation 25 minutes à 0 C et introduit goutte à goutte -------- 3,70 g de 3,3 /1,2-éthanediyl bis (oxy)/ 5&alpha; 10&alpha; époxy 17&alpha;-(1-propynyl) estr-9(11)-ène-17ss-01 en solution dans 50 cm3 de tétrahydrofuranne. On maintient le mélange réactionnel pendant 3 heures à 0 C sous agitation et le verse dans un mélange renfermant 40 g de chlorure d'ammonium et 200 cm3 d'eau glacée. On agite pendant 15 minutes à la température ambiante, puis extrait à l'éther. On lave avec une solution saturée de chlorure de sodium, on sèche et concentre à sec sous pression réduite. On obtient 4,6 g d'un produit que l'on chromatographie sur silice en éluant avec un mélange chlorure de méthylène - méthanol(8 - 2. On isole 2,55 g de produit. /&alpha;/D=-86 +- 1,5 (c = 1% dans le chloroforme). Stade B : 17ss-hydroxy 11ss /3-(N,N-diméthylamino) propyl/17&alpha; (prop-1-ynyl) estra 4,9-dien-3-one. On agite à la température ambiante pendant 4 heures sous atmosphère inerte 2,4 g du produit préparé au stade A, 14 cm3 de méthanol et 7 cm3 d'acide chlorhydrique 2N. On ajoute ensuite 200 cm3 d'éther isopropylique et 90 cm3 d'une solution saturée de carbonate acide de sodium. On agite une demi-heure à la température ambiante, décante et extrait à l'éther. On lave avec une solution saturée de chlorure de sodium et sèche. On concentre à sec sous pression réduite et on obtient 1,8 g. d'un produit que l'on chromatographie sir silice en éluant par le mélange chloroforme - méthanol 8 - 2. On obtient ainsi 1,30 g d'un produit que l'on sèche à 300 - 400C environ sous pression réduite de 0,1 mm de mercure. On obtient ainsi 1,25 g de produit recherché /&alpha;/D = - 1140 + 2,50 ( c=1% CHCl3). Exemple 3 : 11ss-4-(N,N-diméthyl amino éthyloxy) phényl/17sshydroxy 17&alpha;-(prop-1-ynyl) estra 4,9-dien-3-one. Stade A : 3,3-éthane-diyl bis(oxy) 11ss-/4-(N,N-diméthyl amino éthyloxy) phényl/ 17&alpha;-prop-1-ynyl estra-9-en 5&alpha;, 17ssdiol a) magnésien de 4-(N,N-diméthylamino éthyloxy) bromo benzène. On introduit goutte à goutte en 45 minutes une solution renfermant 24 g de 4-(N,N-diméthylamino éthyloxy) bromoben zène dans 90 cm3 de tétrahydrofuranne anhydre. On catalyse la réaction par addition de 0,2 cm3 de 1,2-dibromoéthane. L'introduction terminée, on agite encore une heure à 250C. On obtient ainsi une solution O,?M que lton utilise telle quelle. b) condensation. On ajoute la solution préparée précédemment dans une solution renfermant 6,16 g de complexe diméthyl sulfure, bromure cuivreux dans 20 cm3 de tétrahydrofuranne On agLt e 20 minutes à la température ambiante et ajoute, goutte à goutte, en quelques minutes, 3,7 g du 3,3-/1,2-(éthanediyl bis (oxy)/ Sa, iOa-époxy 17&alpha;-(prop-1-ynyl) estr - 9(11)-ène 17ss-01 dans 50 cm3 de tétrahydrofuranne.On agite ensuite pendant une heure sous atmosphère inerte, pis verse le mélange réactionnel dans une solution renfermant 15g de chlorure d'ammonium dans 200 cm3 d'eau glacée. On extrait à l'éther et lave avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium. On sèche et concentre sous pression réduite. Cn obtient ainsi 18,3 g d'une huile que l'on chromatographie sur alumine, élue au chloroforme et obtient ainsi 4,5 g du produit recherché. /&alpha;/D= -44 +-1,5 (c=1% CHCl3) Stade B : 11ss-/4-(N,N-diméthylamino éthyloxy) phényl 17ss hydroxy 17&alpha;(prop-1-ynyl) estra 4,9-dien-3-one. On ajoute 9,5 cm3 d'acide chlorhydrique 2N dans une solution renfermant 4,5 g du produit préparé au stade A dans 20 cm3 de méthanol. On maintient la solution sous agitation pendant 2 heures à la température ambiante et ajoute 260 cm3 d'éther et 110 cm3 d'une solution sazu-ee de carbonate acide de sodium. On maintient sous agitation pendant 15 minutes à la température ambiante, décante et extrait à éther. On sèche et on concentre à sec ces trs- sion réduite. On obtient 3,3 g d'un produit que l'o hroma- tographie sur silice en éluant par le mélange chlorure de méthylène - méthanol(92,5 - 7,5). On obtient ainsi produit attendu amorphe. /&alpha;/D = + 71 (c=1% CHCl3) Exemple 4 : 17ss-hydroxy 11ss-(4-diméthylamino phényl) 17&alpha;- (prop-1-ynyl) estra 4,9-dien-3-one. Stade A : 11ss -(4-diméthylamino phényl) 3,3-/1,2-éthanediyl bis (oxy)/ 17&alpha;(prop-1-ynyl) estr -9-en-5&alpha;, 17ss-diol. On ajoute une solution renfermant 38 mmoles de Sro- mure de p-diméthylamino phényl magnésium dans du tétrahydro- furanne à une suspension renfermant 4,1 g de complexe brommure cuivreux-diméthyl sulfure dans 20 cm3 de tétrahydrofuranne. On ajoute ensuite 2,45 g de 3,3-/1,2-éthanediyi bis (oxy)/ Sa, 10&alpha; époxy 17&alpha;-(prop-1-ynyl) estr 9(11) ène 17B-ol en solution dans du tétrahydrofuranne. On maintient le mélange réactionnel sous agitation pendant 10 minutes, on hydrolyse avec 50 cm3 d'une solution saturée de chlorure d'ammonium. On décante,extrait à l'éther, lave la phase organique à l'eau et la sèche. On évapore les solvants sous pression réduite et l'on obtient 11 g de produit recherché brut que l'on chromatographie sur silice en éluant par le mélange cyclohexane -acétate d'éthyle 6 - 40. On obtient ainsi 1,8 g du produit recherché (113) et 750 mg du produit lIa. On recristallise dans l'éther dtisopropyb et l'acétate d'éthyle F = 21O0C / /D = - 6605 (1% CHCl3). Stade B : 17ss-hydroxy 11ss-(4-diméthylamino phényl) 17&alpha;-(prop -1-ynyl) estra 4,9-dien-3-one. On ajoute 2 cm3 d'une solution d'acide chlorhydrique concentré à une solution renfermant 1,53 g du produit préparé au stade A dans 60 cm3 de méthanol. On agite 30 minutes à la température ambiante, et ajoute 150 cm3 d'éther, puis 50 cm3 d'une solution aqueuse de soude N. On agite le milieu réactionnel pendant 15 minutes et l'on décante, sèche la phase organique On évapore les solvants sous pression réduite et l'on obtient 1,4 g de produit brut que l'on purifie sur silice en éluant par le mélange cyclohexane-acétate d'éthyle (7-3).On obtient 0,932 g, du produit recherché à F = 150 C /&alpha;/D = +138,5 C (c = 0,5% CHCl3) Exemple 5 : 17ss-hydroxy 17&alpha;-(prop-1-ynyl) 11ss/(4-triméthylsilyl) phényl/estra 4,9-dien-3-one. Stade A : 11ss/(4-triméthylsilyl) phényl/3,3/1,2-éthanediyl bis (oxy)/ 17&alpha;(prop-1-ynyl) estr-9-en-5&alpha;, 17ss-diol. On ajoute à -30 C sous atmosphère inerte dans 45cm3 d'une solution 0,65 tel de bromure de 4-triméthylsilyl phényl magnésium dans le tétrahydrofuranne, 200 mg de chlorure cuivreux, puis goutte à goutte, en maintent la température à -2O0C,une solution de 3,3 g de 3,3-/1,2-éthanedLyl bis (oxy)/5%&alpha;, 10&alpha;-époxy 17&alpha;-(prop-1-ynyl) estr 9(11)-en 17ss-01 dans 25 cm3 de tétrahydrofuranne. Après une heure, on hydrolyse au moyen d'une solution aqueuse de chlorure d'ammonium, extrait à l'éther, sèche et évapore les solvants sous pression réduite. On chromatographie sur silice en éluant par le mélange chlorure de méthylène - acétone(94 - 6)à 0,1% de triéthylamine. On isole 2,087 g du produit recherché que l'on purifie par recristallisation dans l'éther isopropyli- que puis dans l'acétate d'éthyle F = 2260C. /&alpha;/D = -60 # 1,5 (c = 0,9%CHCL3) Stade B : 17sshydroxy 17&alpha;-(prop-1-ynyl) 11ss /(4-triméthylsilyl) phenyl/ estra-4,9-dien-3-one. On ajoute 1,7 g de résine sulfonique Redex dans une solution renfermant 1,68 g du produit préparé au stade A dans 17 cm3 d'alcool à 90 bouillant. On chauffe au reflux pendant 30 minutes, essore la résine, la rince au chlorure de méthylène, et évapore le filtrat sous pression réduite. On reprend le résidu ainsi obtenu au chlorure de méthylène, sèche et chasse le solvant sous pression réduite. On chromatoraph.-e le résidu obtenu sur silice en éluant par le mélange benzèneacétate d'éthyle(85 - 15) On obtient ainsi 1,217 g du produit recherché fondant à 212 C. /&alpha;/D = = + 940 (c = 0,9% CHCl3) De la même manière,on a préparé le 17ss-hydroxy-17&alpha;- (prop-1-ynyl) 11ss-/(3-triméthylsilyl) phényl/ estra-4,9-dien 3-one. + + 52,50+ 20 (c = 1% CHCl3) Préparation : 3,3-/1,2-éthanediyl bis (oxy)/ 17&alpha;-(prop-1-ynyl) estr- 9(11)-en 5,10-époxy 17ss-ol. Stade A : 3,3-/1,2-éthanediyl bis (oxy)/ 17&alpha;-(prop-1-ynyl) estra 5(10) 9(11) - diène 17ss-ol. On refroidit à 0 C, sous agitation, 207 cm3 d'une solution de bromure d'éthyle magnésium dans le tétrahydrofuranne à 1,15%, on fait barboter pendant l heure 30 minutes à pyne gaz préalablement séché sur chlorure de calcium.On laisse revenir à la température ambiante et agite encore 1 heure tout en maintenant le barbotage. On ajoute ensuite à 20 - 25 C en une demi-heure, une solution renfermant 30 g de 3,3-/1,2-éthane- diyl bis (oxy)/ estra 5(10) 9(11)-diène 17-one dans de tétrahydrofuranne anhydre et une goutte de triéthylamine anhydre . On agite à la température ambiante pendant 2 heures et verse dans un mélange d'eau distille, de chlorure nium et de glace. Cn agite et extrait à l'éther éth-lizle trois fois. On lave la phase organique à l'eau, la sèche, et la concentre sous pression réduite. Le résidu est séché sous vide. On obtient 35,25 g du produit recherché. Spectre RMN CDCl3 ppm 0,83 H du méthyle en 18 1,85 H du méthyle en c E C CH3 5,65 H du carbone en 11 4 H de l'éthylène cétal Stade B : 3,3-/1,2-éthylènedioxy bis (oxy)/ 17&alpha;-(prop-1-ynyl) estr- 9(11)-en 5&alpha;, 10&alpha;-époxy 17ss-01. On introduit sous agitation et barbotage d'azote 30g du produit préparé au stade A dans 150 cm3 de chlorure de méthylène. On refroidit à OOC puis ajoute en une seule fois 1,8 cm3 de sesquihydrate d'hexafluoroacétone, puis sous agitation 4,35 cm3 d'eau oxygénée à 85%. On maintient le mélange réactionnel sous agitation et barbotage d'azote à OOC pendant 72 heures. On verse ensuite la solution réactionnelle dans un mélange renfermant 250 g de glace et 500 cm3 de thiosulfate de sodium 0,2N. On agite quelques instants puis extrait au chlorure de méthylène. On lave la phase organique à l'eau distillée, la sèche sur sulfate de soude en présence de pyridine, puis concentre sous pression réduite. On sèche le résidu sous pression réduite. On obtient 31,6 g d'un produit que l'on chromatographie sur silice, éluant benzène acétate d'éthyle 90 - 10. On obtient ainsi le produit recher ché. Spectre RMN CDCl3 ppm 0,82 H du méthyle en 18 1,83 H du méthyle du radical c -- C -CH3 6,1 H du carbone en 11 3,92 H du cétal Exemple 6 : 17ss-éthynyl 17i-hydroxy 115-(4-diméthYlaminophénsl) estra 4,9-diène 3-one. Stade A : 3,3-diméthoxy 5&alpha;-17&alpha;-hydroxy 11ss-(4-diméthylaminophé nyl) 17ss-éthynyl estr-9-ène. On mélange sous gaz inerte 2,8 g de 3,3-diméthoxy 5&alpha;- 10&alpha;- époxy 175-éthynyl 17 -hydroxy estr-9(11kène,56 cm3 de tétrahy- drofuranne anhydre et 80 mg de chlorure cuivreux anhydre. On agite pendant 5 minutes à température ambiante puis place dans un bain d'eau glacée et ajoute goutte à goutte 33 cm3 dlune solution 0,95 M de bromure de (4-diméthylaminophényl) magnésium dans le tétrahydrofuranne. On laisse ensuite remonteur à température ambiante. A une suspension du complexe bromure de cuivre-sulfure de diméthyl (6,15 g) dans 30 cm3 de tétrahydrofuranne anhydre, on ajoute 63 cm3 de bromure de (4-diméthylami-ophényl) magnésiu, de façon à ce que la température reste inférieure à 28,3 . Cn laisse pendant 30 minutes sous agitation, puis ajoute goutte à goutte la solution obtenue ci-dessus. On maintient pendant 13 heures sous agitation à température ambiante, verse dans une solution saturée de chlorure d'ammonium, agite pendant 10 minu- tes, extrait au chloroforme, lave la phase organique à l'eau, la sèche et évapore le solvant. On chromatographie le résidu sur silice en éluant au mélange éther de pétrole-acétate d'éthyle (1-1) à 0,5 pour mille de triéthylamine, obtient 1,28 g de produit. On purifie à nouveau ce produit par chromatographie sur silice en éluant au méme mélange, et obtient 0,84 g de produit attendu. Stade B : 17ss-éthynyl 17&alpha;-hydroxy 11ss-(4-diméthylaminophényl) estra 4,9-dién-3-one. On mélange 0,76 g du produit obtenu au stade X avec 15 de méthanol et 1,6 cm3 d'acide chlorhydriaue 2N. On agit 1 heure et demie puis verse dans une solution aqueuse saturne te bicarbonate de sodium, extrait au chloroforme, sèche la phase organique et évapore le solvant. On obtient 0,76 g de produit t brut que l'on chromatographie sur silice en éluant au nélange éther de pétrole-acétate d'éthyle (1-1)puis en éluant au mélange éther éthylique-éther de pétrole (3-1). On obtient 0,435 Y e attendu, que l'on cristallise dans l'éther isopropylique. F=142 C /&alpha;/D = + 235 + 4,5 (c = 0,45 % chloroforme). D Le produit de départ du stade A a été préparé comme suit : Stade a : 3,3-diméthoxy 17&alpha;-hydroxy 17ss-éthynyl estra 5(10) (1l)diène. On agite pendant 5 minutes à température ambiant- lange de 16,8 g de 3,3-diméthoxy 17,-hydroxy 17&alpha;-éthynyl estra 5 (10) 9 (11) diène, 175 cm3 de tétrahydrofuranne anhydra 4,35 g de bromure de lithium, puis refroidit et ajoute 37 cm3 d'une solution 1,35 M de butyllithium, dans l'hexanne. On laisse pendant 30 minutes sous agitation ajoute 3,9 cm3 de chlorure de méthane sulfonyle et laisse dant 1 heure à -600C sous agitation. On verse ensuite dans 500 cm3 d'une solution aqueuse saturée de chlorure d'ammonium, agite pendant 10 minutes, extrait au chlorure de méthylène, sèche la phase organique, ajoute 2,5 cm3 de pyridine puis évapore à sec sous pression réduite à 0 C. On ajoute 75 cm3 de tétrahydrofuranne au residu obtenu, puis 12,5 cm3 d'eau renfermant C,75 g de nitrate d'argent. On maintient pendant 18 heures à -30C, puis pendant 4 heures à température ambiante. On verse dans 500 cm3 d'une solution aqueusedemi- saturée de chlorure d'a.=monium., contenant 5 g de cyanure de sodium. On ag-ite pendant 3C minutes à 200C, extrait au chloroforme, lave avec une solu tio aqueuse saturée de chlorure de sodium, sèche et évapore le solvant Cn chromatographie sur silice en éluant au mélange éther de pétrole-acétate d'éthyle (9-1). On obtient 3 g de produit attendu. Fr 1500C. /&alpha;/ D = = + 1250 ' 2,50 (c = 1% chloroforme). Stade b : 3,3-diméthoxy 5&alpha;-10&alpha;-époxy 17ss-éthynyl 17&alpha;-hydroxy estr-9 (11) -ène. On mélange 2,6 g du produit obtenu au stade a, 12 cm3 de chlorure de méthylène et une goutte de pyridine. On refroidit à 0 C, ajoute 0,12 cm3 d'hexachloroacétone et 0,65 cm3 d'eau oxygénée (200 volumes). Aprés une heure sous agitation, on ajoute 13 cm3 de chLoroforme puis poursuit l'agitation pendant 18 heures. On verse dans 100 cr3 d'une solution saturée de thiosulfate de so dum, agite pendant 10 minutes, extrait au chloroforme, lave la phase organique avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, sèche et évapore le solvant. On obtient 2,8 g de produit attendu, utilisé tel quel pour le stade suivant. (Le produit renferme une faible proportion d'époxyde ss). Exemple 7 : 175-hydroxy 17&alpha;-phényl 11(3(4-diméthylaminophényl) estra 4,9-dièn-3-one. Stade A : 3,3-/1,2-éthane diyl bis (oxy)/ 110-(4 diméthylamino- phényl) estr-9-ène &alpha;-hydroxy 17-one. a) préparation du magnésien. On mélange sous gaz inerte 29 g de tournure de magnésium et 50 cm3 de tétrahydrofuranne anhydre. On introduit en 2 heures et demie en maintenant la température à 350C + 50C, un mélange de 200 g de 4-diméthylamino bromo benzène dans 950 cm3 de tétrahydrofuranne anhydre. On obtient ainsi une solution 0,8 M de magnésien attendu. b) addition du magnésien. On mélange sous gaz inerte 25 g de 3,3-/1,2-éthane diyl bis (oxy)/ 5&alpha;-10&alpha;-époxy estr-9(11)-ène 17-one, 500 cm3 de tétrahydrofuranne anhydre et 0,757 g de chlorure cuivreux. On refroi- dit à 0,+50c et ajoute goutte à goutte en 1 heure 15 minutes 284 cm3 de la solution de magnésien préparée ci-dessus. On agite ensuite pendant 15 minutes, verse dans une solution saturée de chlorure d'ammonium, extrait à l'acétate d'éthyle, lave la phase organique avec une solution saturée de chlorure d amoniu puis avec une solution saturée de chlorure de sodium. On sèche la phase organique et évapore à sec sous pression réduite. obtient 46 g de produit brut que l'on chromatographie sur sili- ce en éluant au mélange éther de pétrole-acétate d'éthyle (1-1) à 1 pour mille de triéthylamine, on obtient 17,76 g de produit attendu. F = 1730C. Les fractions impures de produit obtenu sont à nouveau chromatographiées sur silice en éluant au mélange éther de ?é- trole-acétone (8-2) à 1 pour mille de triéthylamine, On obtient à nouveau 6,35 g de produit attendu. F = 176 C. Te produit si obtenu est utilisé tel quel pour le stade suivant. Stade B : 3,3-/1,2-éthane diyl bis (oxy)/ 5&alpha;,17ss-dihydroxy 11ss-(4m diméthylaminophényl) 17&alpha;-phényl estr-9-ène. On ajoute en 30 minutes à +25 C à une solution de de phényllithium (1,5 M), une solution de 4,51 g du tenu au stade A dans 45,1 cm3 de tétrahydrofuranne anhydre agite pendant 4 heures à température ambiante, verse ans une solution aqueuse saturée de chlorure d'ammonium, extrait ether, lave la phase organique avec une solution aqueuse satu de chlo- rure de sodium, sèche et évapore le solvant. On obtIe de produit brut que l'on chromatographie sur silice en au mélange chlorure de méthylène-acétone (9-1) à 1 pour mille de triéthylamine. On obtient 1,16 g de produit attendu que l'on cristallise dans le mélange chlorure de méthylène-éther isopropylique. F = 240 C. /&alpha;/ D = +53 #2,5 (c = 0,5 % chloroforme). Stade C : 17ss-hydroxy 17&alpha;-phényl 11ss-(4-diméthylaminophényl) estra 4,9-dièn-3-one. On mélange sous gaz inerte 1,5 g du produit obtenu au stade B, dans 45 cm3 de méthanol. On refroidit à 0,+5 C et intro- duit 3 cm3 d'acide chlorhydrique 2N. On agite pendant une cure à 0,5 C. puis ajoute 90 cm3 d'éther et 90 cm3 d'une aqueuse 0,25 M de bicarbonate de sodium. On agite pendant 5 minutes, décante, extrait à l'éther, lave la phase organique avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, sèche et évapore le solvant. On obtient 1,30 g de produit que l'on purifie par chromatographie sur silice en éluant au mélange éther de pétrole-acétate d'éthyle (1-1). On obtient 0,93 g de produit attendu, que l'on cristallise dans le mélange chlorure de méthylène-éther iso- propylique. F = 2269C. /&alpha;/ D = +151,50 (c = 0,4x chloroforme). Le produit de départ du stade A a été préparé comme suit. On mélange 11,18 g de 3,3-/1,2-éthane diyl bis (oxy)/ estr5 (15) 9 (11) dièn-17-one et 56 cm3 de chlorure de méthylène, ajoute 2 gouttes de pyridine refroidit à 0 C et introduit 4,3 cm3 de sesquihydrate d'hexafluoroacétone, puis ajoute 1,5 cm3 d'eau oxygénée à 85%. On maintient sous agitation et sous gaz inerte 00C pendant 23 heures. On verse ensuite dans un mélange renfermant 200 cm3 de solution 0,5M de thiosulfate de sodium et 200 g de glace. On maintient pendant 30 minutes sous agitation puis on extrait au chlorure de méthylène renfermant une trace e pyridine. On lave la phase organique à l'eau, la sèche et évapore le solvant. On obtient 11,4 g de produit attendu,uti- lisé tel quel pour le stade suivant. Exemple 8 :11ss-(4-diméthylaminophényl) 17ss-hydroxy 23méthyl (17&alpha;) 19,21-dinorchola-4,9,23-trièn-20-yn-3-one. Stade A : 3,3-/1,2-éthane diyl bis (oxy)/11ss-(4-diméthylaminophényl) 23méthyl (17&alpha;) 19,21-dinorchola-9,23-dièn-20-yn-5&alpha;- 17ss-diol. On mélange sous gaz inerte 4,5 g de terbutylate de potassium avec 90 cm3 de tétrahydrofuranne anhydre. On refroidit à-100C et ajoute 10,61 cm3 de 2-méthyl 1-buten 3-yne. On agite pendant 15 minutes à -100C, puis ajoute en 15 minutes une solution de 4,5 g de produit obtenu au stade A de l'exemple 7, dans 45 cm3 de tétrahydrofuranne anhydre. On agite pendant 30 minutes à -100C puis pendant 4 heures à 0, +5 C. On verse dans 500 cm3d'une solution aqueuse saturée de chlorure dammonium, extrait à l'a- cétate d'éthyle, lave la phase organique avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, sèche et évapore à sec. On obtient 5,56 g de produit attendu brut. F = 2050C. Le produit est utilisé tel quel pour la suite de la synthèse. Le produit brut, chromatographié sur silice en éluant au mélange chlorure de méthylène-acétate d'éthyle (9-1) à 1 pour mille de triéthylamine puis recristallisé dans l'acétate d'éthy le, fond à 215 C. Stade B : 11ss-(4-diméthylaminophényl) 17ss-hydroxy 23-méthyl (17&alpha;) 19,21-dinorchola 4,9,23-(trièn-20-yn-3-one. On mélange sous gaz inerte 5 g du produit obtenu au stade A avec 300 cm3 de méthanol et 10 cm3 d'acide chlorhydrique 2N. On agite pendant 15 minutes à 200C, ajoute 300 cm3 de chlorure de méthylène puis 300 cm3 d'une solution aqueuse 0,25M de bicar- bonate de sodium. Après 10 minutes sous agitation, on décante, extrait au chlorure de méthylène, lave la phase organique à l'eau, sèche et évapore à sec. On obtient 4,5 g de produit attendu brut que l'on chromatographie sur silice en éluant au mélange éther de pétrole-acétate d'éthyle (1-1). On obtient après recristallisation du produit dans l'oxyde de diisopropyle, 2,01 g g de produit attendu. F = 1850C. /&alpha;/D = = +88,5 + 1,5 (c = 1% chloroforme). Exemple 9 : 11P( 4-diméthylaminophény1) 17ss-méthyoxy 23-méthyl (17a) 19, 21-di norchola -4,9,23-trièn-20-yn-3-one. On mélange sous gaz inerte 4,5 g de tert-butylate de potassium dans 90 cm3 de tétrahydrofuranne anhydre. Onrefroidit la suspension à -100C puis ajoute, goutte à goutte, 10,61 cm3 de 2-méthyl 1-butèn-3-yne.On agite pendant 15 minutes à -10 C, puis ajoute en 15 minutes, 4,5 g du produit obtenu au stade A de l'exemple 7, dans 45 cm3 de tétrahydrofuranne anhydre. On agite pendant 30 minutes à -10 C, puis pendant 4 heures à O,+50C. On ajoute ensuite 7,5 cm3 d'iodure de méthyle puis maintient pendant 30 minutes sous agitation dans un bain de glace. On verse ensuite le mélange dans 500 cm3 d'acide chlorhydrique 0,1 N. On agite pendant 30 minutes à température ambiante, extrait à l'acétate d'éthyle, lave la phase organique par une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium, puis par une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium. On sèche et évapore le solvant. On chromatographie le résidu sur silice en éluant au mélange chlorure de méthylène acétate d'éthyle (95-5). On obtient 2,7 g de produit attendu, que l'on recristallise dans le méthanol. F = 105 C. Exemple 10 : 21-chloro 17ss-hydroxy 11ss(4-diméthYlaminonhényl) (17a)19-nor preTna-4,9-dièn-20-yn 3-one. Stade A : 21-chloro 3,3/1,2-éthane diyl bis (oxy)/ 11ss(4-diméthylaminophényl) (17&alpha;)19-nor pregna-9-èn 20-yn 5&alpha;, 17ss-diol. Préparation du lithien On mélange sous gaz inerte 77,5 cm3 d'une solution 1M de butyllithium dans l'hexanne avec 310 cm3 d'éther éthylique anhydre. On refroidit à 0,+5 C et ajoute en 45 minutes une solution de 7 cm3 de trichloréthylène dans 28 cm3 d'éther éthylique anhydre. On agite pendant une heure en laissant revenir la température à 200 C. Condensation On refroidit à 0,+5 C le mélange obtenu ci-dessus et y ajoute goutte à goutte, en trente minutes, une solution de 7 g du produit obtenu au stade A de l'exemple 7 dans 70 cm3 de tétrahydrofuranne. On agite pendant trente minutes, à 0,+5 C, puis laisse la température revenir à 200 C, verse lentement dans une solution aqueuse saturée de chlorure d'ammonium, décante, extrait au chlorure de méthylène, lave ia phase organique à l'eau, la sèche et évapore le solvant. Onobtient 8,5 g de produit brut (F = 2200C) que l'on introduit dans 42,5 cm3 d'oxyde de diisopropyle. On agite pendant 30 minutes, essore et obtient 6,38 g de produit attendu. F = 230 C. On peut purifier le produit par chromatographie sur silice en éluant au mélange benzène - acétate d'éthyle (7-3) à 1 pour mille de triéthylamine. Par dissolution de ce produit dans le chlorure de méthylène et addition d'oxyde de diiso- propyle, on obtient un produit cristallisé fondant à 240C. /&alpha;/D= -83,5 +- 1,5 (c = 1% cloroforme). Stade B : 21-chloro 17ss-hydroxy 11ss(4-diméthylaminophényl (17&alpha;)19-nor pregna-4,9-dien-20-yn 3-one. On mélange sous gaz inerte 6,38 g du produit obtenu au stade précédent et 191,4 cm3 d'éthanol à 95%. On ajoute 15 cm3 d'acide chlorhydrique 2N, agite pendant 1 heure, ajoute 300 cm3 de chlcrure de méthylène puis 200 cm3 a'une solution aqueuse 0,25 M de bicarbonate de sodium. On décante, extrait au chlorure de méthylène, lave la phase organique à l'eau, sèche et évapore le solvant. On obtient 5 g de produit brut que l'on chromatogra- phie sur silice en éluant au mélange benzène-acétate d'éthyle(7-3 On obtient 3,95g de produit attendu, que l'on cristallise dans l'acétat d'étyle. F = 2400C. /&alpha;/D =+111 + 20 'c = 1X chloroforme) Exemple 11 : N-oxyde du 21-chloro 17ss-hvdroxv 11ss-(4-diméthylami- nohényl) 17&alpha; 19-nor presna 4,9-dièn-20-vn-3-one. On mélange sous gaz inerte 1,2 g du produit obtenu à l'exer- ple 10 dans 24 cm3 de chlorure de méthylène. On refroidit a 0,+5 C et ajoute un mélange de 0,54 g d'acide métachlroperben- zoique (à 85%) dans 10,8 cm3 de chlorure de méthylène. On agite pendant 1 heure à 0,+5 , verse dans solution 0,2N de thiosulfate de sodium, extrait au chlorure de méthylène, lave la phase organique par une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium puis à l'eau, sèche et évapore le solvant. On obtient 1,3 g de produit brut. On purifie ce produit par ch -aphie sur silice en éluant au mélange chlorure de méthylène=mèthanol (7-3). On obtient 1,15 g de produit attendu. /&alpha;/D = +47,50 + 2,5 (c = 0,7% chloroforme). Example 12 : N-oxyde du 21-chloro 9&alpha;-10époxy 17ss-hydroxy 11ss (4-diméthylaminophényl) (17&alpha;) 19-nor pregn-4-èn-20-yn-3-one. On dissout 1,18 g de produit obtenu à l'exemple 10 dans 23,6 cm3 de chlorure de méthylène, refroidit à 0,+50C et ajoute en 15 minutes un mélange de 1,17 g d'acide métachloroperbenzoique (à 85%) dans 23 ,4 cm3 de chlorure de méthylène. On agite pendant 2 heures à 200C, ajoute à nouveau 0,117 g d'acide métachloroperbenzolque, agite encore pendant 1 heure, verse le mélange dans une solution 0,2N de thiosulfate de sodium, extrait au chlorure de méthylène, lave la phase organique avec une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium puis à l'eau, sèche et évapore à sec. On obtient 1,14 g de produit brut. F = 2200C. On purifie le produit par chromatographie sur silice en éluant au mélange chlorure de méthylène-méthanol (8-2) et obtient 1 g de produit attendu. F = 2700C. /&alpha;/D = = +39,50 + 2,50 (c = 0,5% chloroforme). Exemple 13 : 21-chloro 9&alpha;-10&alpha;-époxy 17ss-hydroxy 11ss-(4-diméthylaminophényl) (17&alpha; 19-nor pregn-4-èn-20-yn-3-one. On mélange sous gaz inerte 0,63 g du produit obtenu à l'exem- ple 12 avec 5,3 cm3 d'acide acétique. On ajoute 0,34 g de triphénylphosphine, agite pendant 45 minutes à température ambiante, verse dans l'eau, extrait au chlorure de méthylène, lave la phase organique à l'eau, la sèche et évapore le solvant. On obtient 0,9 g de produit que l'on chromatographie sur silice en éluant au mélange éther de pétrole-acétate d'éthyle (1-1). On recristallise le produit ainsi obtenu dans un mélange chlorure de méthylène-éther isopropylique et obtient 0,346 g de produit attendu. F = 2650C. = = +450 + 20 (c = 0,8% chloroforme). Exemple 14 : 17ss-hydroxy 11ss-(4-diméthylaminophényl) 21-phényl (17&alpha;) 19-nor-pregna-4,9-dièn-20-yn-3-one. Stade A : 21-phényl 3,3-/1,2-éthane diyl bis (oxy)/11ss- (4-diméthylamino phényl) 5&alpha;-17ss-dihydroxy (17&alpha;)19-nor-pregn-9èn-20-yne. On mélange sous gas inerte 4,17 g de terbutylate de potassium dans 83 cm3 de tétrahydrofuranne anhydre. On agite pendard 5 minutes puis refroidit à -100C et ajoute goutte à goutte 4,5cm3 de phényl acétylène. On agite la suspension pendant 5 minutes puis ajoute goutte à goutte à -100C, une solution de 4,17 g de produit obtenu au stade A de l'exemple 7 dans 41 cm3 de tétrahydrofuranne anhydre. A la fin de l'introduction, on amène la température à OOC, puis après 1 heure on verse le mélange dans une solution saturée de chlorure d'ammonium. On extrait à l'éther, lave la phase organique à l'aide d'une solution, aqueuse saturée de chlorure de sodium, sèche, concentre à sec et obtient 4,7 g de produit que l'on chromatographie sur silice en éluant au .mélange chlorure de méthylène-acétone (95-5). On obtient 3,71 Ç de produit attendu. F = 1680C. /&alpha;/D = -119,5 + 20 (c = 1% chloroforme). Stade B : 17ss-hydroxy 11ss-(4-diméthylaminophényl) 21-phényl (17&alpha;) 19-nor-pregna-4,9-dièn-20-yn-3-one. On dissout 3,49 g de produit obtenu comme décrit au stade précédent, dans 68 cm3 de méthanol puis ajoute 6,3 cm3 d'acide chlorhydrique 2N. Après 30 minutes sous agitation, on verse dans un mélange de 180 cm3 d'éther éthylique et 90 cm3 d'une solution 0,25 M de bicarbonate de sodium. On agite pendant 5 minutes, dé- cante, extrait à éther, lave les phases organiques avec une solution 0,25 M de bicarbonate de sodium puis avec une solution saturée de chlorure ae sodium. On sèche, évapore le solvant et obtient 4,35 g de produit que l'on purifie par cromatographie sur silice en éluant au mélange chlorure de méthylène-acétone (95-5). On obtient 2,13 g de produit attendu, après cristallisation dans l'éther isopropylique. /&alpha;/D = +22,5 #1 (c = 1% chloroforme). Exemple 15 : 17ss-hydroxy 11ss-(4-diméthylaminophényl) 17&alpha;-propa- 1,2-diényl) estra-4,9-dièn-3-one. Stade A : 11ss-(4-diméthylaminophényl) 3,3-/1,2-éthane diyl bis (oxy)/ 17&alpha;-(propa-1,2-diényl) estr -9-èn-5&alpha;-17ss-diol et 11ss-(4 diméthylaminophényl) 3,3-/1,2-éthane diyl bis (oxy): 17&alpha;-(prop- 2-ynyl) estr -9-èn-5&alpha;-17ss-diol. Préparation du lithien. Dans 50 cm3 de tétrahydrofuranne anhydre à 0-5 C, on fait barboter de l'Allène jusqu'à absorption de 2,1 g. On a à -700C et ajoute en 15 minutes 23,9 cm3 d'une solution 1,3M de butyllithium dans l'hexanne. On agite le mélange obtenu pendant 15 minutes à -700C. Condensation A la solution de lithien obtenue ci-dessus, on azote à -700C en 25 minutes une solution de 3,5 g du produit obtenu au stade A de l'exemple 7 dans 35 cm3 de tétrahydrofuranne anhydre. On agite pendant i heure à -700C, verse lentement dans une solution aqueuse saturée glacée, de chlorure d'ammonium. On extrait à l'éther, lave la phase organique avec une solution saturée de chlorure de sodium, sèche et évapore le solvant. On obtient 3,4 g de produit que l'on chromatographie sur silice en éluant au mélange éther de pétrole-acétate d'éthyle (1-1) à 1 pour mille de triéthylamine. On isole ainsi a) 1,73 g d'isomère 17&alpha;-(propa-1,2-diényl) F = 1780C. /&alpha;/D = -32 + 20 (c = 0,7% chloroforme); b) 1,5 g d'isomère 17-(prop-2-ynyl) F = 1500C. /&alpha;/D = -15 + 20 (c = 0,9% chloroforme). Stade B : 17ss-hydroxy 11ss-(4-diméthylaminophényl) 17&alpha;-(propa-1,2- diényl) estra-4,9-dièn-3-one. On mélange sous gaz inerte 1,73 g d'isomère 17 -(propa-1,2- dienyl) obtenu au stade A, 51,8 cm3 d'éthanol à 95% et 3,5 cm3 d'acide chlorhydrique 2N. Cn agite à 200C pendant 1 heure, ajoute 5C cm3 de chlorure de méthylène puis 50 cm3 d'une solution 0,25 M de bicarbonate de sodium: on décante, extrait au chlorure de méthylène, lave à l'eau, sèche et évapore le solvant. On obtient 1,51 g de produit que l'on dissout dans 10 cm3 de chlorure de méthylène à chaud. On y ajoute 15 cm3 d'éther isopropylique, concentre et laisse au repos. On isole ainsi 1,23 g de produit attendu que l'on cristallise à nouveau dans le mélange chlorure de méthylène- éther isopropylique. On obtient finale- ment 1,11 g de produit attendu. F = 2280C. /&alpha;/D D = +139,5 + 30 (c = 0,8% chloroforme). Exemple 16 : 175-hydroxy 112-(4-diméthvlaminophényl) 17i-(prop- 2-ynyl) estra-4,9-dièn-3-one. On mélange 0,94 g isomère 17&alpha;-(prop-2-ynyl) obtenu au stade A de l'exemple 15, 28, cm3 d'éthanol à 95% et 2 cm3 d'acide chlorhydrique 2N. On agite à 200C pendant 1 heure, ajoute 50 cm3 de chlorure de méthylène et 50 cm3 d'une solution 0,25 x de bicarbonate de sodium, agite pendant 5 minutes, décante et extrait au chlorure de méthylène. On lave la phase organique à l'eau, la sèche et évapore le solvant. On chromatographie le produit obtenu sur silice en éluant au mélange éther de pétrole- acétate d'éthyle (1-1). On obtient ainsi 0,42 g de produit attendu amorphe. /&alpha;/D = +143 +- 3 (c = 0,8% chloroforme). Exemple 17 : 17&alpha;-éthynyl 17ss-hydroxy 11ss-(4-diméthylaminophényl) estra 4,9-dièn-3-one. Stade A : 17ss-cyano 11ss-(4-diméthylaminophényl) 3,3-1/,2-éthane diyl bis (oxy)/17&alpha;-(triméthyl silyloxy) estr-9-èn-5&alpha;-01. On ajoute sous gaz inerte à température ambiante, à une suspension de 2,05 g de complexe bromure de cuivre-diméthyl sulfure dans 10 cm3 de tétrahydrofuranne anhydre, une solution de 18 m/moles de bromure de (4-diméthylaminophényl) magnésium dans le tétrahydrofuranne anhydre, puis on agite pendant 20 minutes et ajoute 20 cm3 de triéthylamine anhydre. On ajoute ensuite 0,95 g de 170-cyano 17&alpha;-(triméthyl silylcxy) 3,3-/1,2éthane diyl bis (oxy)/ 5&alpha;- 10&alpha;-époxy estr-9-(11) ène en solution dans le tétrahydrofuranne anhydre, agite pendant 15 heures à température ambiante, verse dans 50 cm3 d'unesolutlon saturée de chlorure d'ammonium, décante, extrait à l'éther, lave la phase organique à l'eau, sèche et évapore le solvant. On purifie le résidu par chromatographie sur silice en éluant au mélange benzène-acétate d'éthyle (8-2). On obtient 1,1 g de produit attendu que l'on recristallise dans l'éther isopropylique. F = 2470C. /&alpha;/D = = -12,50 (c = 1% chloroforme). Stade B : 17&alpha;-éthynyl 3,3-/éthane diyl bis (oxy)/ 11ss-(4-dimé thylaminophényl) estr-9-èn-5&alpha;-17ss-diol. A 0,8 g de produit obtenu au stade A dans 8 cm3 d'éthylène diamine, on ajoute 1 g de complexe acétylure de lithium éthylène diamine, puis maintient sous agitation et sous gaz inerte à#50 C pendant 1 heure et demie. On refroidit à 2CC puis verse dans une solution de chlorure d'ammonium. On extrait ç 1 éther et au chlorure de méthylène. On sèche la phase organique et évapore le solvant. On chromatographie le résidu sur silice en éluant au mélange benzène-acétate d'éthyle (7-3), recristallise le produit obtenu dans l'éther isopropylique et obtient 3,43 g de produit attendu. F = 1990C. /&alpha;/D = = -43 + 1,5 (c = 1% chloroforme). Stade C : 17&alpha;-éthynyl 17ss-hydroxy 11ss-(4-diméthylaminophényl) estra-4,9-dièn-3-one. A une solution de 0,25 g de produit obtenu au stade B, dans 6 cm3 de méthanol, on ajoute I cm3 d'acide chlorhydrique 2N. On agite pendant 40 minutes à 20 C, verse dans de l'eau contenant 2,5 cm3 d'hydroxyde de sodium 1N, extrait à l'éther, sèche la phase organique et évapore le solvant. On chromatographie le résidu sur silice en éluant au mélange benzène-acétate d'éthyle (7-3), et obtient 0,25 g de produit attendu. Analyses : C28H33NO2 (415,54) Calculé : Ci 80,92 HS 8,00 N% 3,37 Trouvé : 80,7 8,1 3,1 Exemple 18 : 17&alpha;-éthynyl 17ss-hydroxy 11ss-(4-diméthylaminophényl) estra 4,9-dién-3one. Stade A : 11-(4-diméthylaminophényl) 3,3-/1,2-éthane diyl bis (oxy)/ 5&alpha;-17ssdihydroxy 17&alpha;-éthynyl estr-9-éne. On dissout sous gaz inerte 6 g de produit obtenu au stade A de l'exemple 7, dans 180 cm3 de tétrahydrofuranne, puis ajoute 12,25 g du complexe acétylure de lithium-éthylène diamine. On porte la température à 550C, agite pendant 4 heures, refroidit, puis verse dans 600 cm3 d'une solution saturée glacée de chlorure d'ammonium. On extrait à l'éther, lave la phase organique avec une solution saturée de chlorure de sodium, sèche et évapore le solvant. On purifie le résidu obtenu par chromatographie sur silice en éluant au mélange benzène-acétate d'éthyle (7-3) à 1 pour mille de triéthylamine et obtient 4,5 g de produit attendu que l'on peut recristalliser dans le mélange chlorure de méthyléne-oxyde de diisopropyle. F = 2020C. = -47,5 #1,5 (c = 1% chloroforme) Stade B : 174-éthynyl 12 -hydroxy 112-(4-diméthylaminophényl) estra 4,9-dién-3one. On mélange 2 g du produit obtenu au stade A dans 50 cm3 d'éthanol à 95. On ajoute à la suspension 5 cm3 d'acide chlorhydrique 2N. On maintient sous agitation pendant 1 heure à 20 C, ajoute 100 cm3 d'éther éthylique puis 100 cm3 d'une solution 0,25 M de bicarbonate de sodium. On décante, extrait à l'éther, lave la phase organique avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, sèche et évapore à sec. On chromatographie le résidu obtenu sur silice en éluant au mélange éther de pé- trole-acétate d'éthyle (6-4) et isole 1,52 g de produit attendu que l'on peut recristalliser dans l'oxyde de diisopropyle. F = 1720C. 20 /&alpha;/ D=#182 #2,5 (C=1% chloroforme) Exemple 19 : 17ss-hydroxy 11ss-(3-diméthylaminophényl) 17&alpha;-(prop- 1-ynyl) estra-4,9-dién-3one. Stade A : 11ss-(3-diméthylaminophényl) 3,3-/1,2-éthane diyl bis (oxy)/ 17&alpha;-(prop-1-ynyl) estr-9-èn-5&alpha;-17ss-diol. Préparation du magnésien. On mélange sous gaz inerte 1,46 g de magnésium et 5 cm3 de tétrahydrofuranne anhydre. On introdUit en 45 minutes en maintenant la température vers 50 C, 10 g de métabromodiméthylaniline dans 45 cm3 de tétrahydrofuranne anhydre. (La réaction a été amorcée par addition de dibromométhane). On maintient pendant 1 heure sous agitation et obtient une solution 0,95 X du magnésien at tendu. Condensation On mélange sous gaz inerte 3,7 g de 3,3-/1,2-éthylène dioxy bis (oxy)/ 17&alpha;-(prop-1-ynyl) estr-9 (11) én-5&alpha;-10&alpha;-époxy 17ss-01 74 cm3 de tétrahydrofuranne anhydre et 99 mg de chlorure cui vreux. Cn refroidit à 0,+5 C, puis ajoute en 30 minutes 42,2 cm3 de la solution de magnésien obtenue ci-dessus. On agite pendant 30 minutes à 0,+5 C, verse dans une solution aqueuse saturée de chlorure d'ammonium, extrait à l'éther, lave la phase organique avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, sèche et évapore le solvant. On chromatographie le résidu sur silice en éluant au mélange chlorure de méthylène-acétone (9-1) à 1 pour mille de triéthylamine. On obtient 3,5 g de produit attendu. F = 262 C /&alpha;/ D = -64 # 1,5 (c = 1% chloroforme). On isole également 0,66 g de l isomère 9 OH correspondant. F = 210 C. /W/ D = +32,50 + 1 (c = 0,8x chloroforme). Stade B : 17ss-hydroxy 11ss-(3-diméthyaminophényl) 17&alpha;-(prop-1-ynyl estra 4,9-dién-3-one. On mélange sous gaz inerte 3,3 g du produit obtenu et stade A avec 100 cm3 de méthanol, refroidit à 0,+5 C et ajoute 10Cm3 d'acide chlorhydrique 2N. On agite pendant 1 heure à C,--53C, ajoute 200 cm3 d'oxyde de diéthyle,puis 200 cm3 d'une solution 0,25 M de bicarbonate de sodium. On agite pendant 5 minutes, dé- cante, extrait à l'oxyde de diéthyle, lave la phase organique avec une solution saturée de chlorure de sodium, sèche et évapore le solvant. On obtient 3 g de produit que l'on chromatographie sur silice en éluant au mélange benzène-acétate d'éthyle (7-3). On isole 1,43 g de produit attendu amorphe. /&alpha;/ D D = +430 + 2,5 (c = 1S chloroforme). Exemple 20 : N-oxyde de 17ss-hydroxy 11ss-(4-diméthyaminophényl) 17&alpha;-(prop-1-ynyl) estra 4,9-dién-3-one. On mélange 1,5 g de produit obtenu à l'exemple 4, avec 30 cm3 de chlorure de méthylène. On refroidit à 0,+5oC et ajoute en 10 minutes une solution de 0,71 g d'acide métachloroperbenzoique (à 85%) dans 14,2 cm3 de chlorure de méthylène. On agIte à 0,+5 C pendant 1 heure, verse dans 100 cm3 une solution 0,2N de thiosulfate de sodium, décante, extrait au chlorure de méthylène, lave la phase organique avec une solution 0,5 M de bicarbonate de sodium, sèche et évapore le solvant. On dissout le résidu dans 20 cm3 de chlorure de méthylène et ajoute 20 cm3 d'oxyde de diisopropyle. On amorce la cristallisation, laisse au repos, essore les cristaux formés et les sèche. On obtient 1,4 g de produit attendu. F= 210 C. /&alpha;/ D = +73,5 #2 (c =1% chloroforme). Exemple 21 : 11ss-(4-diméthyaminophényl) 17ss-hydroxy estra 4,9 dien-3-one. On mélange 1 g du produit obtenu au stade A de l'exemple 7 dans 20 cm3 de tétrahydroruranne à 10% d'eau. Après dissolution, on ajoute 1C6 mg de borohydrure de sodium, agite pendant 1 heure, verse dans 200 cm3 d'eau, extrait au chlorure de méthylène, lave la phase organique avec une solution saturée de chlorurede sodium, sèche et évapore le solvant. On obtient 1,3 g de produit 5&alpha;-17ss-dihydroxy. On introduit 0,63 g de produit obtenu ci-dessus dans un mélange de 12 cm3 de méthanol et 2,4 cm3 d'acide chlorhydrique 2N. On agite Fendant 1 heure 30 à température ambiante, verse dans une solution de bicarbonate de sodium, extrait à l'éther, lave la phase organique avec une solution saturée de chlorure de sodium, sèche et évapore le solvant. On chromatographie le résidu sur silice en éluant au mélange éther de pétrole-acétate d'éthyle (6-4). On triture le résidu dans l'éther de pétrole, l'essore et obtient 0,38 g de produit attendu. F = 1300C. // D = +2770 + 50 (c = 0,5% chloroforme). Exemple 22 : 17ss-dihydroxy 11ss-(4-diméthylaminophényl) 17&alpha;-(prop- 2-ényl) estra 4,9-dièn-3-one. Stade A : 3,3-/1,2-éthane diyl bis (oxy)/ 11ss-(4-diméthyamino- phényl) 17&alpha;-(prop-2-ényl) estr -9 -éne 5&alpha;-17ss-diol. Dans 55,5 cm3 d'un solution 0,7 M de bromure d'allyl ma gnésium dans l'éther, on introduit sous gaz inerte à 20 C en 15 minutes, une solution de 3,5 g du produit obtenu au stade A de l'exemple 7 dans 35 cm3 de tétrahydrofuranne. On agite à 20 C pendant 1 heure, verse dans une solution aqueuse saturée de chlorure d'ammonium, extrait à l'éther, lave la phase organique avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, sèche et évapore le solvant. On dissout le résidu obtenu dans 1C cm3 de chlorure de méthylène. On y ajoute 15 cm3 d'oxyde de diisopropyle, concentre, puis laisse au repos. On essore les cristaux formés, les rince à l'oxyde de diisopropyle, les sèche et obtient 2,76 g de produit attendu. F = 1980C. Analyse : C31 H43 NO4 (493,69) 31 43 4 Calculé : C% 74,42 H% 8,78 N% 2,83 Trouvé : 74,0 8,7 2,9 Stade B : 17ss-hydroxy 11ss-(4-diméthylaminophényl) 17&alpha;-(prop-2- ényl) estra 4,9-dién-3-one. On met en suspension 2,2 g du produit obtenu au stade A dans 66 cm3 de méthanol, puis ajoute 4,5 cm3 d'acide chlorhydri- que 2N. On agite pendant 30 minutes à 200C, ajoute 132 cm3 d'oxyde de diéthyle, puis 132 cm3 d'une solution aqueuse 0,25 M de bicarbonate de sodium. On décante, extrait à l'oxyde de diéthyle, lave avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, sèche et évapore le solvant. On chromatographie le résidu sur silice en éluant au mélange benzène-acétate d'éthyle (7-3), reprend le produit obtenu dans un mélange de 15 cm3 d'oxyde de diisopropyle et 7,5 cm3 de chlorure de méthylène, concentre nuis laisse au repos. On essore et rince à l'oxyde de diisopropyle les cristaux obtenus, et obtient 1,365 g de produit attendu. F = 1820C. D D = +206,5 + 30 (c = 1% chloroforme). Exemple 23 : 17ss-hydroxy 11ss-/4-(N,N-diméthylaminométhyl) phényl 17&alpha;-(prop-1-ynyl) estra 4,9-dièn-3-one. Stade A : 3,3-/1,2-éthane diyl bis (oxy)/ 11ss-/4-(N,N-diméthyl- aminométhyl) phényl/ 17&alpha;-(prop-1-ynyl) estr -9-èn- 5&alpha;-17ss-diol. Préparation du magnésien. On mélange sous gaz inerte 5,5 g de magnésium et 10 cm3. de tétrahydrofuranne anhydre. On introduit en 1 heure 30 minutes en maintenant la température à+45 /+50 C, 42,8 g de 4-(N,N-diméthyaminométhyl) bromobenzène dans 190 cm3 de tétrahydrofuranne anhydre. La réaction a été a.-cr-ée par addition de dibromoéthane. Après la fin d'introduction, on maintient sous agitation pendant 1 heure. On obtient aInsI la solution de magnésien attendue 0,85 M. Addition sur l'époxyde. On mélange sous gaz inerte 10 g de 3,3-/1,2-éthar.e ilyl bis (oxy)/ 17&alpha;-(prop-1-ynyl1) estr-9,(11)-én-5&alpha;-10&alpha;-époxy 1 200 cm3 de tétrahydroduranne anhydre et 0,27 g de chlorure cuivreux. Cn refroidit à 0,+50C et introduit en 1 heure 127 cm3 de la solution de magnésien préparée ci-dessus. On agite ensuite 15 minutes, verse dans une solution aqueuse saturée de chlorure d'ammonium, extrait à l'éther, lave la phase organique avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, sèche et évapore le solvant. On chromatographie le résidu sur silice en éluant au mélange chlorure de méthylène-méthanol (9-1) à 1 pour mille de triéthylamine. On obtient 10,1 g de produit que l'on cristallise par dissolution dans le chlorure de méthylène et addition de quelques cm3 de méthanol puis d'oxyde de diisopropyle. Après concentration et maintien au repos pendant 6 heures, on essore le produit obtenu et obtient 7,37 g de produit attendu. F = 1860C. = = -63 # 2,50 (c = 0,5% chloroforme). D Stade B : 17ss-hydroxy 11ss-/4-(N,N-diméthylaminométhyl) phényl/ 17&alpha;-(prop-1-ynyl1) estra 4,9-dièn-3-one. On mélange sous gaz inerte 7,37 g du produit obtenu au stade A dans 147,4 cm3 de méthanol et 15 cm3 d'acide chlorhydrique 2N. On agite à 20cCpendant 1 heure, ajoute 300 cm3 d'oxyde de diéthyleet 300 cm3 d'une solution aqueuse 0,25 M de bicarbonate de sodium, décante, extrait à l'oxyde de diéthyle, lave la phase organique avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, sèche et évapore le solvant. On recristallise le produit obtenu en le dissolvant dans un mélange d'oxyde de diisopropyle et de chlorure de méthylène, puis en concentrant la solution et en laissant au repos. On essore et sèche les cristaux formé. On obtient ainsi 3,74 g de produit attendu. F = 1900C. /&alpha;/D= = +84,50 + 20 (c = 0,8S chloroforme). Exemple 24 : 17ss-hydroxy 11ss-(4-pyrrolidinyl phényl) 17&alpha;-(prop-1- ynyl1) estra 4,9-dièn-3-one. Stade A : 3,3-/1,2-éthane diyl bis (oxy)/ 112-(4-pyrrolidinyl phényl) 17i-(prop-l-ynyl) estr - 9-èn- 5 -172-diol. Préparation du magnésien. On mélange sous gaz inerte 4 g de magnésium et 10 cm3 de tétrahydrofuranne anhydre. On introduit en 1 heure en maintenant la température à 45-500C, 34 g de 4-pyrrolidinyl bromo benzène dans 140 cm3 de tétrahydrofuranne anhydre. La réaction a été amorcée par addition de dibromoéthane. On obtient ainsi une solution 1M de magnésien attendu. Condensation sur l'époxyde. On mélange sous gaz inerte 8 g de 3,3-/1,2-éthane diyl bis (oxy)/ 5&alpha;-10&alpha;-époxy 17&alpha;-(prop-l-ynyl) estr-9 (11) én-17ss-01 160 cm3 de tétrahydrofuranne anhydre et 216 mg de chlorure cuivreux. On refroidit à 0,+5 C et introduit en 1 heure 30 minutes 86,4 cm3 de la solution de magnésien préparée c-i-dessus. On agite pendant 1 heure, verse dans une solution aqueuse saturée de chlorure d'ammonium, extrait à l'oxyde de diéthyle,lave la phase organique avec une solution aqueuse saturée de chlorure d'ammonium puis avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, sèche et évapore le solvant. On purifie le résidu par chromatographie sur silice en éluant au mélange chlorure de méthylène-acétone (95-5) à 1 pour mille de triéthylamine. On obtient ainsi 8,3 g de produit attendu que l'on recristallise dans un mélange chlorure de méthylène-éther isopropylique. F = 1850C. /&alpha;/D = -67 C # 1,5 (c = 1% chloroforme). Stade B : 17ss-hydroxy 11ss-(4-pyrrolidinylphényl) 17&alpha;-(prop-1- ynyl) estra 4,9-dièn-3-one. On dissout 6,4 g de produitobtenu au stade A dans 128 cm de méthanol puis ajoute 13 cm3 d'acide chlorhydrique 2N. On agite à 200C pendant 1 heure, puis ajoute 256 cm3 d'oxyde de diéthyleet 256 cm3 d'une solution aqueuse 0,25 M de bIcarbonate de sodium. On décante, extrait à l'oxyde de diéthyle, lave la phase organique avec une solution aqueuse 0,25 M de bicarbonate de sodium, puis avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, sèche et évapore le solvant. On chromatographie le résidu sur silice en éluant au mélange éther de pétrole-acétate d'éthyle le (1-1) et obtient 5,25 g de produit attendu que l'on recristallise dans un mélange chlorure de méthylène-oxyde de diisopropyle. F = 1900C. /&alpha;/D= = +1200 + 2,50 (c = 1,2% chloroforme). Exemple 25 : 17ss-hydroxy 11ss-(4-diméthylaminophényl) 17&alpha;-éthényl estra 4,9-dièn-3-one. Stade A : 3,3-/1,2-éthane diyl bis (oxy)/ 11ss-(4-diméthylamino- phényl) 17&alpha;-éthényl estr-9-én-5&alpha;-17ss-diol. On mélange 3 g de produit obtenu au stade B de l'exemple 17 avec 60 cm3 de pyridine anhydre et ajoute 0,6 g de palladi':L à 5% sur carbonate de calcium. On fait passer un courant hydro- gène dans le mélange à température ambiante pendant 1 heure. On essore le catalyseur, évapore le filtrat à sec, reprend le reste du au toluène et évapore de nouveau à sec. On obtient aInsi 2,94 g de produit attendu, utilisé tel quel pour la suite de la synthèse. F = 1810C. Le produit peut être recristallisé dans un mélange chlorure de méthylène-oxyde de diisopropyle. F = 1820C. /&alpha;/D = -6,5 #2 (c = 0,7% chloroforme). Stade B : 17ss-hydroxy 11ss-(4-diméthylaminophényl) 17&alpha;-éthényl estra 4,9-dièn-3-one. On mélange sous gaz inerte 2,94 g du produit obtenu au stade A avec 60 cm3 de méthanol puis ajoute 6,2 cm3 d'acide chlorhydrique 2N. On agite la solution à 20 C pendant 1 heure, ajoute 120 cm3 d'éther et 120 cm3 d'une solution aqueuse à 0,25 M de bicarbonate de sodium, maintient sous agitation pendant 10 minutes, décante et extrait à l'éther. On lave la phase organique avec une solution aqueuse 0,25 M de bicarbonate de sodium puis avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium. On sèche et évapore le solvant. On obtient 2,65 g de produit que l'on chromatographie sur silice en éluant au mélange benzène-acétate d'éthyle (7-3) puis que l'on cristallise dans un mélange oxyde de diisopropyle-chlorure de méthylène. On obtient finalement 1,51 g de produit attendu. F=1500C. /&alpha;/D =+243 # 3 (c = 0,8% chloroforme). Exemple 26 : 17ss-hydroxy 11ss-(4-diéthylaminophényl) 17&alpha;-(prop-1- ynyl) estra 4,9-dièn-3-one. Stade A : 3,3-/1,2-éthane diyl bis (oxy)/ 11ss-(4-diéthylamino- phényl 17&alpha;-(prop-1-ynyl) estr-9-èn 5&alpha;-17ss-diol. Formation du magnésien. On mélange sous gaz inerte 3,9 g de magnésium dans 10 cm3 de tétrahydrofuranne. On ajoute goutte à goutte 34,2 g de 4-(N,Ndiéthylamino) bromo benzène dans 110 cm3 de tétrahydrofuranne en maintenant la température à environ 350C. On obtient une solution 1M du magnésien attendu. Condensation. On dissout 7,4 g de 3,3-/1,2-éthane diyl bis (oxy)/ 5 - 10 - époxy 174-(prop-1-ynyl) estr-9 (11) ène 170-ol dans 150 cm3 de tétrahydrofuranne anhydre. On ajoute 0,25 g de chlorure cuivreux. On agite à 0,+5 C sous gaz inerte et ajoute lentement 80 cm3 de la solution de magnésien préparée ci-dessus. On maintient pendant 17 heures sous agitation à 200C, verse dans une solution aqueuse de chlorure d'ammonium, extrait à l'éther, lave la phase organique avec une solution aqueuse de bicarbonate de sodium, sèche et évapore le solvant. On empâte le résidu à l'éther de pétrole puis le traite au charbon actif dans l'éther et le recristallise dans l'éther isopropylique. On obtient ainsi 4 g de produit attendu. /&alpha;/D D =-61 + 2,50 (c = 0,7X chloroforme). Stade B: 17ss- hydroxy 11ss-(4-diéthylaminophényl) 17&alpha;-(prop-1- ynyl) estra 4,9-dièn-3-one. A une solution de 3,12g de produit obtenu au strade A dans 45 cm3 de méthanol, on ajoute 8 cm3 d'acide chlorhydrique 2N et agite à 200C sous gaz inerte pendant 45 minutes. Cn verse dans l'eau, neutralise par addition d'hydroxyde de sodium 2N, extrait au chlorure de méthylène, sèche et évapore le solvant. On chromatographie le résidu sur silice en éluant au mélange benzène-acétate d'éthyle (1-1) et obtient 1,34 g de produit attendu =+144,5 #3 (c = 0,8% chloroforme) Analvse : C31 H39NO2 (457,63) Calculé : CX 81,36 HE 8,59 N% 3,06 Trouvé : 81,7 8,8 2,09 Le 4- (N, N-diéthylamino) bromo benzène utilisé au départ du stade A a été préparé comme suit. A une solution de 86 g de N,N-diéthylaniline ans 400 cm3 d'acide acétique, on ajoute goutte à goutte 93 g de brome. Après la fin de l'introduction, on verse dans un mélange eau-glace, extrait au chlorure de méthylène, lave ia phase organique avec une solution aqueuse de bicarbonate de sodium, la sèche et éva- pore le solvant. Gn obtient 125 g de produit attendu. Eb:C,5 = 970C. Exemple 27 : 17ss- hydroxy 11ss-/4-/méthyl (3-méthylbutyl)amino/ phényl/ 17&alpha;-(prop-1-ynyl) estra 4,9-dièn-3-one. Stade A : 3,3-/1,2-éthane diyl bis (oxy)/ 11ss-/4-/méthyl(3-méthyl butyl)amino/phényl/ 17&alpha;-(prop-1-ynyl) estr-9-èn 5&alpha;-17ss-diol. Préparation du magnésien. On mélange sous gaz inerte 4,12g de magnésium et 10 cm3 de tétrahydrofuranne. On introduit quelques cm3 de N-méthyl N-(3-mé- thylbutyl) 4-bromo benzènamine en solution dans le tétrahydrofuranne et amorce la réaction par addition de 0,2 cm de 1,2-dibromoéthane. On ajoute ensuite en 40 minutes le reste de la solution de N-méthyl N-(3-méthylbutyl) 4-bromo benzènamine dans le tétrahydrofuranne anhydre ( 32,6 g dans 90 cm3). On laisse ensuite revenir à tempétature ambiante puis maintient sous asi- tation pendant 1 heure. On obtient ainsi une solution 0,9 M du magnésien attendu. Condensation. On mélange 8 g de 3,3-/1,2-éthane diyl bis (oxy)/ 5 -104- époxy 17i-(prop-1-ynyl) estr-9 (11)- èn 170-ol avec 90 cm3 de tétrahydrofuranne anhydre et 3,77 g de chlorure cuivreux. On agite pendant 20 minutes à +50C sous gaz inerte, puis ajoute 100 cm3 de la solution de magnésien préparée ci-dessus. On verse ensuite le mélange dans une solution aqueuse de chlorure d'ammonium, extrait à l'éther additionné de triéthylamine puis au chlorure de méthylène additionné de triéthylamine. On lave les phases organiques réunies par une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, sèche et évapore à sec. On obtient 31,2 g de produit attendu, utilisé tel quel pour le stade suivant. On peut purifier le produit par chromatographie sur silice en éluant au mélange chlorure de méthylène-acétone-triéthylamine (96,5-4,5-0,5). = D = -59,5 + 2,5O (c = 0,7% chloroforme). Stade B : 17ss-hydroxy 11ss-/4-/méthyl (3-méthylbutyl) amino/ phényl/ 17-(prop-1-ynyl) estra 4,9-dièn-3-one. On dissout 26 g de produit obtenu au stade A dans 200 cm3 de méthanol puis ajoute 52 cm3 d'acide chlorhydrique 2N. Après 1 heure sous agitation, on verse le mélange dans une solution aqueuse de bicarbonate de sodium, extrait à l'éther, puis au chlorure de méthylène, lave les phases organiques réunies avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, sèche et évapore le solvant. On purifie le produit par chromatographie sur silice en éluant au mélange toluène-acétate d'éthyle (92-8) et obtient 3,23 g de produit attendu. = D = +1250 + 3,5 (c = 0,6% chloroforme). Analyse : C33 H43 NO2 (485,71) Calculé : C% 81,6 x 8,92 N% 2,88 Trouvé : 81,4 9,0 2,7 L'amine utilisée au départ du stade A a été préparé comme suit. Stade a : N-méthyl N-(3-méthylbutyl) aniline. On mélange 86 g de N-méthyl aniline, 500 cm3 de benzène anhydre et 81 g de triéthylamine anhydre. On ajoute goutte à goutte 121 g de bromure d'1soamyle, porte au reflux pendant 100 heures. On filtre le mélange, lave le filtrat à l'eau, sèche et évapore le solvant. On distille le résidu et obtient 90 g de produit attendu Eb 18 = 1320C. Strade B : N-méthyl N-(3-méthylbutyl) 4-bromo aniline. On mélange 64 g de produit obtenu au stade a avec 300 cm3 d'acide acétique, puis ajoute goutte à goutte en 1 heure à environ 150C,58 g de brome en solution dans 60 cm3 d'acide acé- tique. On porte la température à 800C, agite pendant 8 heures, verse ensuite dans l'eau glacée, extrait au chlorure de méthylène, lave la phase organique avec une solution de bicarbonate de sodium puis à l'eau, sèche et évapore le solvant. On distille le résidu et obtient 70 g de produit attendu. Eb 0,5 = 119 C. Exemple 28 : 17ss- hydroxy 11ss-/4-(N,N-diméthylaminoéthylthio) phényl/ 17&alpha;-(prop-1-ynyl) estra 4,9-dièn-3-one. Stade A : 3,3-/1,2-éthane diyl bis (oxy)/ 1t -/4-(N,N-diméthyl- aminoéthylthio) phényl/ 17i-(prop-1-ynyl) estr-9-èr. 5d -diol. Préparation du magnésien. On mélange sous gaz inerte 2 g de magnésium et 15 cm3 de -tétrahydrofuranne anhydre. On introduit ensuite en 45 minutes en laissant la température s'élever jusqu'à 560Cune solution ce 20 g de 4-(N,N-diméthylaminoéthylthio) 1-bromo benzène dans 40 cm3 de tétrahydrofuranne anhydre. On a amorcé la réaction par addition de l,2-dibromoéthane. On laisse ensuite revenir à 20 C puis maintient sous agitation pendant 45 minutes sous gaz inerte. On obtient ainsi une solution 1,05 M du magnésien attendu. Condensation. On refroidit à -200C sous gaz inerte 38 cm3 de la solution de magnésien obtenue ci-dessus. On y ajoute 1,730 g de chlorure cuivreux, maintient sous agitation pendant 20 minutes puis ajoute 5 g de 3,3-/1,2-éthane diyl bis (oxy)/ 5d-104-épcxy 1?R-(prop- 1-ynyl) estr-9 (11) èn 17(3-01 dans 50 cm3 de tétrahydrofuranne anhydre. On maintien à 200C sous gaz inerte pendant 2 heures 45 minutes. On verse le mélange dans 600 cm3 d'eau glacée, contenant 60 g de chlorure d'ammonium. On maintient sous agitation pendant 45 minutes, décante, extrait la phase aqueuse par de l'oxyde de diéthyleadditionné de triéthylamine, lave les phases Organique s réunies par une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, sèche et évapore le solvant. On chromatographie le résidu sur alumine en éluant au mélange chlorure de méthylène acétone (95-5) et obtient 10,3 g de produit attendu. Spectre TR. Absorption à 3600 cm (OH), 2240 cm (C C) 1705 et 1670 cml (CO et CO conjugué) 1615 et 1490 cm 1 (bAndes asos tiques). Strade B : 17ss-hydroxy 11ss-/4-(N,N-diméthylaminoéthylthio) phényl/ 17&alpha;-(prop-1-ynyl) estra 4,9-dièn-3-one. On mélange sous gaz inerte 10,3 g de produit obtenu au stade A avec 72 cm3 de méthanol puis ajoute 20,6 cm3 d'acide chlorhydrique 2N. On maintient sous agitation à 200C pendant 1 heure 15 minutes, neutralise par addition d'une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium, ajoute 200 cm3 d'oxyde de diéthyle,décante, extrait à l'oxyde de diéthyle, lave les phases organiques réunies par une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, sèche et concentre à sec. On chromatographie le résidu sur silice en éluant au mélange chlorure de méthylène-méthanol (9-1) et obtient 3 g de produit attendu que l'on cristallise par empatage dans l'oxyde de diisopropyle. F = 1450C. D D = +1250 + 20 (c = 1% chloroforme). L'amine utilisée au départ du stade A a été préparée comme suit. On dissout 20 g de soude en pastillesdans 500 cm3 d'éthanol. On dissout par ailleurs 23,5 g de chlorhydrate de chloroéthyldi méthylamine dans 75 cm3 d'éthanol, puis ajoute 160 cm3 de la solution de soude préparée ci-dessus. On dissout par ailleurs 30 g de parabromothiophénol dans 100 cm3 d'éthanol puis ajoute 160cm3 de la solution de soude préparée ci-dessus. On ajoute ensuite en 2 minutes a 200C, la solution d'amine préparée ci-dessus. On porte au reflux pendant 3 heures, évapore le solvant, ajoute de l'eau, extrait au chlorure de méthylène, lave la phase organique avec une solution aqueuse 0,1 N de soude puis à l'eau, sèche et évapore le solvant..On distille le résidu et obtient 35,5 g de produit attendu. Eb 0,1 = 1100C. Exemple 29 : (4-diméthvlaminothénvl) 17ss-hydroxy 21- (trimé- thylsilyl) (17&alpha;) 19-nor pregna 4,9-dièn-20-yn-3-one. Stade A: 11ss-(4-diméthylaminophényl) 3,3-/1,2-éthane diyl bis (oxy) 21-(triméthylsilyl )¯(17ss) 19-nor pregn-9-èn-20-yn 5ss17ss-diol. On mélange sous gaz inerte 13 cm3 d'une solution 1,6M de bromure d'éthyl magnésium dans le tétrahydrofuranne, avec 13 cm3 de tétrahydrofuranne anhydre. On agite pendant 5 minutes à 0,+5 C puis ajoute goutte à goutte 3,4 cm3 de triméthylsilyl acétyle ne. On laisse remonter la température à 200C et poursuit l'agitation pendant 20 minutes, puis introduit goutte à goutte une solution de 1,12 g du produit obtenu au stade A de l'exemple 7 dans 10cm3 de tétrahydrofuranne anhydre. On maitient pendant 16 heures à température ambiante sous agitation, verse dans une solution aqueuse de chlorure d'ammonium, agite pendant 10 minutes à température ambiante, extrait au chlorure de méthylène, lave la phase organique avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, sèche et évapore le solvant. On chromatographie le résidu sur silice en éluant au mélange éther de pétrole-acétate d'éthyle (6-4) et obtient 680 mg de produit attendu. = = -76,50 + 30 (c = 0,5% chloroforme). Strade B:11ss-(4-diméthylaminophényl) 17ss-hydroxy 21-(triméthylsilyl ) (17&alpha;) 19-nor pregna 4,9-dièn-20-yn-3-one. On mélange 562 mg du produit obtenu au stade A avec 15 cm3 de méthanol et 1 cm3 d'acide chlorhydrique 2N. On maintien sous agitation à température ambiante pendant 40 minutes, verse dans une solution aqueuse de bicarbonate de sodium, extrait à l'éther, lave la phase organique avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, sèche et évapore le solvant. On chromatogra- phie le résidu sur silice en éluant au mélange éther de pétroleacétate d'éthyle (6-4) et obtient 364 mg de produit attendu. /&alpha;/D= = +97,50 + 30 (c = 0,35% chloroforme). Analyse: C31H41NO2Si (487,76) Calculé : Ci 76,33 H% 8,47 N% 2,87 Trouvé : 76,4 8,7 2,8 Exemple 30: N-oxyde de 17ss-hydroxy 11ss-/4-(N,N-diméthylaminométhvl) thénvl/ 17&alpha;-(prop-1-ynyl) estra 4,9--dièn-3-one. On dissout 1,4 g de produit obtenu à l'exemple 23 dans 28 cm3 de chlorure de méthylène puis introduit en 15 minutes à 0,+50C une solution de 0,64 g d'acide métachloroperbenzoique dans 12,8 cm3 de chlorure de méthylène. On agite pendant 1 heure à 0,+5 C puis verse dans une solution aqueuse 0,25 de thiosulfate de sodium, décante, extrait au chlorure de méthylène, lave par une solution aqueuse de bicarbonate de sodium, sèche et évapore à sec. On chromatographie le résidu sur silice en éluant au me- lange chlorure de méthylène-méthanol (8-2) et obtient 1,28 g de produit attendu que l'on dissout dans un mélange chlorure de méthylène-oxyde de diisopropyle. On essore les cristaux formés, les sèche et obtient 1,C75 g de produit attendu. F = 21500. /&alpha;/D D = +74,50 + 2,50 (c = 0,7S chloroforme). Exemple 31 : Hémifumarate du 17- hydroxv 11ss-/4-(N,N-diméthyl- aminométhyl) phényl/ 17&alpha;-(prop-1-ynyl) estra 4,9-dièn-3-one. On mélange 1,44 g du produit obtenu à l'exemple 23 dans 2,88 cm3 d'éthanol puis ajoute un mélange de 0,378 g d'acide fumarique dans 4,54 cm3 d'éthanol. On agite la suspension pendant 30 minutes à 60 C, laisse la température revenir à 200C, et maintient sous agitation. On évapore le solvant, reprend le résidu à l'éther, essore, sèche et obtient 1,70 g de produit attendu. F = 1600C. = D = +70,50 + 2,50 (c = 0,8% chloroforme). Exemple 32 : 17;-hodroxy 11B-/4- (N,N-dipropvlamino) phényl/ 17v- (prop-1-ynyl)estra 4,9-dièn-3-ore. Stade A : 3,3-/1,2-éthane diyl bis (oxy)/ 11ss-/4-(N,N-dipropyl- amino) phényl/ 17 -(prop-1-ynyl) estr-9-èn. 5&alpha;-17ss-diol. Préparation du magnésien. On mélange sous gaz inerte 5g de magnésium avec 15 cm3 de tétrahydrofuranne anhydre. On ajoute goutte à goutte une solution de 52 g de 4-bromo N,N-dipropylaniline dans 110 cm3 de tétrahydrofuranne en maintenant la température à 400C. On obtient ainsi une solution 1,1 M de magnésien attendu. Condensation. On mélange sous gaz inerte une solution de 5,55 g de 3,31,2-éthqne diyl bis (oxy)/ 5&alpha;-10&alpha;-époxy 17&alpha;-(prop-1-ynyl) estr9 (11)-èn 17(3-01 obtenu au stade A de l'exemple 7 avec 200 mg de chorure cuivreux . On agite à 0,+5 C, puis ajoute en 15 minutes 50 cm3 de la solution de magnésien obtenue ci-dessus. On agite ensuite pendant 1 heure à 20 C, verse dans une solution aqueuse saturée de chlorure d'ammonium, extrait à l'éther, sèche la phase organique et évapore le solvant. Cn chromatographie le résidu sur silice en éluant au mélange toluène-acétate d'éthyle (7-3) et obtient 6,3 g de produit attendu. = D = -56 + 20 (c = 0,8% chloroforme). Analyse : C35 H49 NO4 (547,75) Calculé : C% 76,74 HS 9,02 N% 2,56 Trouvé : 76,6 9,2 2,5 Stade B : 17-hydroxy 11ss-/4-(N,N-dipropylamino) phényl/ 17 - (prop-1-ynyl) estra 4,9-dièn-3-one. A une solution de 5,83 g de produit obtenu au stade A dans 80 cm3 de méthanol on ajoute 10 cm3 d'acide chlorhydrique 2N et agite à 200C pendant 50 minutes. On neutralise par addition de soude N, évapore le solvant sous pression réduite et reprend le résidu au chlorure de méthylène On lave la phase organique à l'eau, sèche et évapore le solvant. On chromatographie le résidu sur silice en éluant au mélange toluène-acétate d'éthyle (75-25) et obtient 3,81 g de produit attendu. Spectre IR (chloroforme) Absorption à 3600 cm (OH), 1654 cm (C=O), 1610-1595-1558 et 1517 cm-1 ( 4,9 +bandes aromatiques),2240 cm-1 (C-C). Les produits ci-après constituent des exemples d'autres produits pouvant être obtenus par le procédé de l'invention - la 11ss-/4-N-éthyl N-méthylamino) phényl/ 17ss-hydroxy 17&alpha;-(prop- 1-ynyl) estra 4,9-dièn-3-one (F = 174 C; &alpha;D= +149 #2,5 (c=1% CHCl3)/ -la 17ss-hydroxy 11ss-N/-méthyl 2,3-dihydro 1H-indol-5-y1/17&alpha;- (prop-1-ynyl) estra 4,9-dièn-3-one (F = 176 C ; iD = +133 #3 c = 0,8X CHC13); - 1e 11ss-(4-diméthylaminophényl) 3-hydroxymino 17&alpha;-(prop-1-ynyl) estra 4,9-dièn-17ss-01,isomère Z (F = 2600C ; ; D = 1410 + 3,50 e- = 0,8X CHCl3); - le î1(3- (4-diméthylaminophényl) 3-hydroxyimino 17&alpha;-(prop-1-ynyl) estra 4,9-dièn-17ss-01 (isomère E) (F=220 C; &alpha;D=+164 # 3,5 c = 0,8% CHCl3); - le N-oxyde de 170-hydroxy 11&num;-(4-pyrrolidylphényl) 17&alpha;-(prop-1- ynyl) estra 4,9-dièn-3-one (F=2200C ;&alpha;D=+88 + 2,53 - c=0,75%CHCl3; - la 17ss-hydroxy 11ss-/4-N-méthyl N-(1-méthyléthyl) aminophényl 17 -(prop-1-ynyl) estra 4,9-dièn-3-one ( D = +1403 ' 3,5 c = 0,5% CHC13); ; - le N-oxyde de 11ss-/4-(N,N-diméthylaminoéthyloxy) phényl/ 17ss hydroxy 17&alpha;-(prop-1-ynyl) estra 4,9-dién-3-one (&alpha;/D = +60,5 c = 1,2X CHCl3); - le N-oxyde de 17ss-hydroxy 11ss-/(N-méthyl) 2,3-dihydro 1H-indol5-yl/ 17&alpha;-(prop-1-ynyl) estra 4,9-dièn-3-one (&alpha;D = +103 #2,5 - c = 0,8X CHCl3); - la 17ss-hydroxy 11ss-/4-N-méthyl N-triméthylsilylméthyl) aminophényl/ 17&alpha;-(prop-1-ynyl) estra 4, 9-dièn-3-one; -17ss-hydroxy 11ss-/4-(N-méthyl N-diméthylaminoéthyl) aminophényl/ 17&alpha;-(prop-1-ynyl) estra 4,9-dièn-3-one: : - la 17-hydroxy 11ss-/4-(N-méthyl pipérazin-l-yl) phényl/ 17y- (prop-1-ynyl) estra 4,9-dièn-3-one; - la 17ss-hydroxyamino 11ss-(4-diméthylaminophényl) estra 4,9-dièn 3-one,/&alpha;/D = +207,5 # 3,50 (c = 1% CHCl3); - le 3(E)-hydroxyimino 17-hydroxyimino ll-(4-diméthylaminophé- nyl) estra 4,9-dièn-3-one (ebD = +1950 + 30 - c = 1% CHCl3); - le 3(Z)-hydroxyimino 17-hydroxyimino 11ss-(4-diméthylaminophé- nyl) estra 4,9-dièn-3-one (&alpha;D = +1630 + 2,50 - c = 0,6t CHCl3). ETUDE PHARMACOLOGIQUE Etude de l'activité des produits sur les récepteurs hormonaux. Récepteur minéralocorticoide du rein du rat. Des rats males Sprague-Dawley EOPS, pesant 140 à 160g, surrénalectomisés depuis 4 à 8 jours sont sacrifiés et leurs reins sont perfusés in situ avec 50 ml d'un tampon Tris 1Om M Saccharose 0,25 M, HCl ph 7,4. Les reins sont ensuite prélévés, décapsulés et homogénéisés à OOC à l'aide d'un Potter polytétrafluoroéthylène-verre (-1 g de tissu pour 3 ml de tampon). L'homogénat est centrifugé pendant 10 mn à 800 g, à 0 C. Afin d'éliminer la fixation de l'aldostérone tritiée sur le récepteur glucocorticoide,le 11ss, 17ss dihydroxy 21méthyl pregna 1,4,6-trien 20-yn 3-one stéroïde se fixant uniquement sur le récepteur glucocorticoide est additionné au surnageant à la concentration finale de 10 6M. Ce surnageant est ultracentrifugé à 105 000 g pendant 60 mn à 0 C. Des aliquotes du surnageant ainsi, obtenu, sont incubées à OoC avec une concentration constante (T) d'aldostérone tritiée en présence de concentrations croissantes (0-2500. 10 9M) d'aldostérone froide ou du produit froid à étudier. Après un temps (t) d'incubation, la concentration d'aldostérone tritiée liée (B) est mesurée par la technique d'adsorption au charbon-dextran. Récepteur androgène de la prostate de rat Des rats males Sprague Dawley EOPS de 160 à 200 g sont castrés. 24 heures après la castration, les animaux sont sacrifiés; les prostates sont prélevées, pesées et homogénéisées à OOC à l'aide d'un Potter polytétrafluoro éthylène-verre dans une solution tamponnée TS (Tris 10mM, saccharose 0,25 M, HCl pH 7,4) (1 g de tissu pour 5 ml de TS). L'homogénat est ensuite ultracentrifugé (105 000 g x 60 mn) à 0 C Des aliquotes du surnageant ainsi obtenu sont incubées à OOC pendant deux heures avec une concentration constante (T) de produit P (17ss-hydroxy-17&alpha;-méthyl-estra -4,9,11 trien-3-one) en présence de concentrations croissantes (O - 1000 10 9M) soit de P froid, soit de testostérone froide, soit du produit à tester. La concentration de P tritié lié (B) est Pnsuite mesurée dans chaque incubat par la technique d'adsorption au charbon-dextran. Réceoteur Progestogène de l'utérus de latine. Des lapines impubères d'environ I kg recoivent une application cutanée de 25 g d'estradiol. 5 jours après ce traitement, les animaux sont sacrifiés; les utérus sont prélévés, pesés et homogénéisés à OOC à l'aide d'un Potter polytétrafluoroéthylène-verre dans une solution tamponnée TS (Tris 10mM saccharose 0,25 M, HCl pH 7,4)(1 g de tissu pour 50 ml de TS). L'homogénat est ensuite ultracentrifugé (105 000 g x 90 mn) à 0 C. Des aliquotes du surnageant ainsi obtenu sont incubées à 0 C pendant un temps(t),avec une concentraticn constante (T) de Produit R tritié (17,21-diméthyl 19-nor-4,9pregnadiène-3,20-dione) en présence de concentrations croissantes (O - 2500. 10 9M) soit de R froid, soit de progestérone froide, soit du produit froid à tester. La concentration de R tritié lié (B) est ensuite mesurée dans chaque incubat par la technique d'adsorption au charbon dextran. Récepteur glucocorticoide du thYmus de rat Des rats males Sprague Dawley EOPS de 160 à 200 g sont surrénalectomisés. 4 à 8 jours après cette ablation, les an'- maux sont sacrifiés, et les- thymus sont prélévés e' homogénéisés à OOC dans un tampon Tris 10mM, saccharose O,25M, dithio- threitol 2mM, HCl pH 7,4, à l'aide d'un Potter polytétrafluoroéthylène-verre (1 g de tissu pour 10 ml de TS). l'homogénat est ensuite ultracentrifugé (105 000 g x 90 mn) à 0 C. Des aliquotes du surnageant ainsi obtenu son incubées à OOC pendant un temps(t)avec une concentration constante tT) de dexaméthasone tritiée en présence de concentrations croissantes (0-2500 .10-9M) soit de dexaméthasone froide, soit du produit froid à tester. La concentration de la dexaméthasone tritiée liée (B) est ensuite mesurée dans chaque incubat par la technique d'adsorption au charbon-dextran. Récepteur estrogène de l'utérus de souris Des souris femelles impubères âgées de 18 à 21 jours sont sacrifiées; les utérus sont prélevés puis homogénéisés à 0 C à l'aide d'un Potter polytétrafluoroéthylène-verre dans une solution tamponnée TS(Tris 10mM,saccharose 0,25Y C1 pH 7,4) (1 g de tissu pour 25 ml de TS). L'homogénat est ensuite ultracentrifugé (105 000 g x 90 mn) à OOC. Des aliquotes du surnageant ainsi obtenu sont incubées à 0 C pendant un temps (t) avec une concentration constante (T) d'estradiol tritié en présence de concentrations croissantes (O - 1000.10-9) soit d'estradiol froid, soit du produit froid à tester. La concentration d'estradiol tritié lié (B) est ensuite mesurée dans chaque incubat par la technique d'adsorption au charbon-dextran. Calcul de l'affinité relative de liaison Le calcul de l'affinité relative de liaison (ARL) est identique pour tous les récepteurs. On trace les2courbes suivantes : le pourcentage de l'hormone tritiée liée B en fonction du logarithme de la T concentration de l'hormone de référence froide et B en T fonction du logarithme de la concentration du produit froid testé. On détermine la droite d'équation I50 =(B/T max + r min)/2. B max = Pourcentage de l'hormone tritiée liée pour une incuba T tion de cette hormone tritiée à la concentration (T). B min = Pourcentage de l'hormone tritiée liée pour une incuba T tion de cette hormone tritiée à la concentration (T) en présence d'un grand excès d'hormone froide (2500,10 9M). Les intersections de la droite I50 et des courbes per- mettent d'évaluer les concentrations de l'hormone de référence froide (CH) et du produit froid testé (CX) qui inhibent de 5096 la liaison de l'hormone tritiée sur le récepteur. L'affinité relative de liaison (ARL) du praduit testé est déterminée par l'équation ARL = 100 (CH) (CX) Les résultats obtenus sont les suivants EMI64.1 Produit <SEP> de <SEP> Temps <SEP> Minéralo <SEP> Glucol'exemple <SEP> d'incubation <SEP> corticoide <SEP> Androgène <SEP> Progestogène <SEP> corticoide <SEP> Estrogène <tb> <SEP> à <SEP> 0 C <SEP> 2H <SEP> 4H <SEP> 24H <SEP> 2H <SEP> 4H <SEP> 24H <SEP> 2H <SEP> 4H <SEP> 24H <SEP> 2H <SEP> 4H <SEP> 24H <SEP> 2H <SEP> 4H <SEP> 24H <tb> <SEP> 4 <SEP> - <SEP> - <SEP> 0 <SEP> - <SEP> - <SEP> 20 <SEP> 74 <SEP> - <SEP> 640 <SEP> - <SEP> 270 <SEP> 265 <SEP> 0 <SEP> - <SEP> <SEP> 17 <SEP> - <SEP> - <SEP> 0 <SEP> - <SEP> - <SEP> 68 <SEP> 81 <SEP> - <SEP> 351 <SEP> - <SEP> 279 <SEP> 235 <SEP> 0 <SEP> - <SEP> <SEP> 14 <SEP> - <SEP> - <SEP> - <SEP> - <SEP> - <SEP> 0 <SEP> 41 <SEP> - <SEP> 250 <SEP> - <SEP> 46 <SEP> 94 <SEP> 0 <SEP> - <SEP> <SEP> 8 <SEP> - <SEP> - <SEP> 0 <SEP> - <SEP> - <SEP> 14,7 <SEP> 81 <SEP> - <SEP> 268 <SEP> - <SEP> 212 <SEP> 167 <SEP> 0 <SEP> - <SEP> <SEP> 10 <SEP> - <SEP> - <SEP> 0 <SEP> - <SEP> - <SEP> 32 <SEP> 78 <SEP> - <SEP> 467 <SEP> - <SEP> 254 <SEP> 292 <SEP> 0 <SEP> - <SEP> <SEP> 11 <SEP> - <SEP> - <SEP> 0 <SEP> - <SEP> - <SEP> 9,8 <SEP> 6,3 <SEP> - <SEP> 8,3 <SEP> - <SEP> 9 <SEP> 14 <SEP> 0 <SEP> - <SEP> <SEP> 16 <SEP> - <SEP> - <SEP> 1,7 <SEP> - <SEP> - <SEP> 29 <SEP> 129 <SEP> - <SEP> 166 <SEP> - <SEP> 283 <SEP> 259 <SEP> 0 <SEP> - <SEP> <SEP> 12 <SEP> - <SEP> - <SEP> 0 <SEP> - <SEP> - <SEP> 2,8 <SEP> 0,6 <SEP> - <SEP> 0,4 <SEP> - <SEP> 5,3 <SEP> 6,2 <SEP> 0 <SEP> - <SEP> <SEP> 6 <SEP> - <SEP> - <SEP> 0,8 <SEP> - <SEP> - <SEP> 7,3 <SEP> 10 <SEP> - <SEP> 4,3 <SEP> - <SEP> 171 <SEP> 118 <SEP> 0 <SEP> - <SEP> <SEP> 20 <SEP> - <SEP> - <SEP> - <SEP> - <SEP> - <SEP> 2,2 <SEP> 1,1 <SEP> - <SEP> 2,5 <SEP> - <SEP> 7,8 <SEP> 5 <SEP> 0 <SEP> - <SEP> <SEP> 22 <SEP> - <SEP> - <SEP> 0,3 <SEP> - <SEP> - <SEP> 8 <SEP> 175 <SEP> - <SEP> 843 <SEP> - <SEP> 178 <SEP> 221 <SEP> 0 <SEP> - <SEP> <SEP> 29 <SEP> - <SEP> - <SEP> 0 <SEP> - <SEP> - <SEP> 4,6 <SEP> 15,2 <SEP> - <SEP> 38 <SEP> - <SEP> 79 <SEP> 104 <SEP> 0 <SEP> - <SEP> Conclusion Les produits étudiés et plus particulièrement les produits des exemples 4, 17, 10, 16 et 22 présentent une affinité très marquée pour les récepteurs glucocorticolde et progestogène, ainsi qu'une légère affinité pour le récepteur androgène. Par contre, ces produits ne présentent aucune activité sur les récepteurs minéralocorticoide et estrogène. Des résultats obtenus, on peut conclure que les produits peuvent présenter une activité agoniste ou antagoniste des glucocorticoides, des progestogènes et des androgènes. II - Etude de l'activité anti-inflammatoire du produit de l'exemple 4. L'activité antiinflammatoire a été recherchée selon le test classique du granulome. Dans la technique utilisée, modification de la méthode de R. MEULER et Coll. (Experientia, 1950, 6, 469), des rats Wistar conventionnels femelles, pesant de 100 à 110 g,re çoivent une implantation de deux pellets de coton de 10 mg chacun sous la peau du thorax. Le traitement sous cutané qui commence aussitbt après cette implantation,, dure 2 jours à raison de 2 injections par jour; seize heures après la dernière injection, soit le troisième jour, les animaux sont sacrifiés. Les pellets, entourés de tissu de granulome formé, sont pesés à l'état frais, puis après séjour de dix-huit heures à 600C : le poids du granulome est obtenu par déducr tion du poids initial du coton. Les thymus sont également prélevés et pesés afin de déterminer l'activité thymolytique du produit A la dose de 50 mg/kg administrée par voie sous-cutanée, le produit de l'exemple 4 ne montre aucun effet glucocorticoIde antiinflammatoire ou thymolytique. III - Activité antiqlucocorticoide. La technique utilisée découle de la méthode décrite par Daune et Coll dans Molecular Pharmacology 13, 948 - 955 (1977) "The relationship beetween glucocorticold structure and effects upon thymocytes, pour des thymocytes de souris. Des thymocytes de rats surrenalectomisés sont incubés à 370C pendant 3 heures, dans un milieu nutritif renfermant 5.10-8M de dexaméthasone / en présence ou non d'un produit à étudier à différentes concentrations. On ajoute l'uridine tritiée, et poursuit l'incubation pendant une heure. On refroidit les incubats, les traite avec une solution d'acide trichloroacétique à 5%, les filtre sur papier Whatman GF/A, les lave trois fois à l'aide d'une solution d'acide trichloroacétique à 5%. On détermine la radioactivité retenue par le filtre. Les glucocorticoldes et en particulier la dexaméthnNone, provoquent une diminution de l'incorporation d'uridine tritiée. Les produits testés et, plus particulièrement, les produits des exemples 4, 14, 8, 10, 11, 16, 6, 20 et 22 s'opposent à cet effet. EMI67.1 <tb> <SEP> Produit <SEP> de <SEP> 5.10-8 <SEP> Dexaméthasone <SEP> % <SEP> d'inhibition <SEP> de <SEP> l'ef <tb> l'exemple <SEP> + <SEP> Produit <SEP> testé <SEP> fet <SEP> de <SEP> la <SEP> Dexaméthasone <tb> <SEP> 10-8M <SEP> 30 <tb> <SEP> 4 <SEP> 10-7M <SEP> 70 <tb> <SEP> 10-6M <SEP> 90 <tb> 10-8M <SEP> 18 <tb> <SEP> 14 <SEP> 10-7M <SEP> 57 <tb> 10-6M <SEP> * <tb> <SEP> 10-8M <SEP> 22 <tb> <SEP> 8 <SEP> 10-7M <SEP> 53 <tb> <SEP> 10-6M <SEP> * <tb> 10-8M <SEP> 57 <tb> 10 <SEP> 10-7M <SEP> 85 <tb> <SEP> 10-6M <SEP> * <tb> 10-8M <SEP> 14 <tb> 11 <SEP> 10-7M <SEP> 34 <tb> <SEP> 10-6M <SEP> 75 <tb> 10-8M <SEP> 28 <tb> <SEP> 16 <SEP> 10-7M <SEP> 60 <tb> <SEP> 10-6M <SEP> 99 <tb> 10-8M <SEP> 5 <tb> <SEP> -7 <SEP> 15 <tb> <SEP> 6 <SEP> : <SEP> 10-7M <SEP> . <SEP> 15 <tb> <SEP> 10-6M <SEP> 55 <tb> <SEP> 10-8M <SEP> 4 <tb> <SEP> 20 <SEP> 10-7M <SEP> 21 <tb> <SEP> 10-6M <SEP> 50 <tb> <SEP> 10-8M <SEP> 16 <tb> <SEP> 22 <SEP> 10-7M <SEP> 69 <tb> <SEP> 10-6M <SEP> * <tb> * A la dose de 10-6M, l'inhibition de l'effet de la dexaméthasone a été totale. il a par ailleurs été constaté qu'utilisé seul, les produits testés ne provoquent aucun effet du type glucocorticoide. Conclusion Les produits étudiés présentent une activité anti glucocorticoide très marquée, tout en étant dépourvus d'activité glucocorticoide. Comnositions pharmaceutiques On a préparé des comprimés répondant à la formule suivante: Produit de l'exemple 4 0 50 mg Excipient (talc, amidon, stéarate de magnésium) q.s. pour un comprimé terminé à , 120 mg.

Claims: Revendications 1) - Les composés de formule (II) EMI69.1 -dans laquelle K représente un groupement cétonique bloqué sous forme de cétal, de thiocétal, d'oxime ou de méthyloxime, R1 représente un radical organique renfermant de 1 à 18 atomes de carbone, contenant au moins un atome d'azote, de phosphore ou de silicium, l'atome immédiatement adjacent au carbone en 11 étant un atome de carbone, R2 représente un radical hydrocarboné renfermant de 1 à 8 atomes de carbone, X représente le reste d'un cycle pentagonal ou hexagonal éventuellement substitué et éventuellement porteur d' insaturation 2) - Les produits de formule (II) telle que définie à la revendication 1, répondant à la formule (V) EMI69.2 aans laquelle K, th1 et R2 conservent la mëme signification que dans la revendication 1, ou à la formule (II') EMI69.3 dans laquelle R1,R2 et K sont définis comme dans la revendication 1 , R'3 représente un radical hydroxy ou un radical dans lequel Re représente le reste alc4 d'un groupement éther ou COalc5 d'un groupement ester, alc4 et alc5 étant définis comme à la revendication 1 et R ' 4 représente un atome d'hydro- gène ou un radical alkényle ou alkynyle comportant de 2 à 8 atomes de carbone. 3) Les produits de formule (Tt) tels que définis à la revendication 1 ou 2, pour lesquels R2 représente un radical méthyle. 4) Les produits de formule (Il) tels que définis à la revendication 1 ou 3, pour lesquels X représente le reste d'un cycle de formule EMI70.1 dans lequel R2 conserve la même signification que dans la revendication 1, 2 ou 3, le trait pointillé en 16-17 symbolise la présence éventuelle d'une double liaison, Y représente un radical EMI70.2 dans lequel n représente le nombre 1 ou 2, R5 représente un atome d'hydrogène, un radical sîkyle renfermant de 1 à 8 atomes de carbone, un radical alkényle ou alkynyle renfermant de 2 à 8 atomes de carbone un radical aryle renfermant de 6 à 14 atomes de carbone ou un radical aralkyle renfermant de 7 à 15 atomes de carbone, R6)identique ou différent de R5,peut prendre l'une des valeurs indiquées pour R5 et peut également représenter un radical hydroxyle, R3 et R4 identiques ou différents, représentent soit un atome d'hydrogène, soit un radical OH, Oalc4, 0-CO-alc5, alc4 et alc5 représentant un radical alkyle renfermant de 1 à 8 atomes de carbone ou aralkyle renfermant de 7 à 15 atomes de carbone, soit ui; ; radical alkényle ou alkynyle renfermant de 2 à 8 atomes de carbone, soit un radical EMI71.1 soit un radical -COCH2OCOalc6, dans lequel alc6 représente un radical alkyle renfermant de 1 à 8 atomes de carbone éventuellement substitué o4 un radical aralkyle renfermant de 7 à 15 atomes de carbone, soit un radical CO-C02H, ou CO-C02-alc7 dans lequel alc7 représente un radical alkyle renfermant de 1 à 8 atomes de carbone, soit un radical EMI71.2 soit un radical EMI71.3 dans lequel alc8 représente un radical alkyle renfermant de 1 à 8 atomes de carbone ou un radical aralkyle renfermant de 7 à 15 atomes de carbone, soit un radical -ON, soit R3 et R4 forment ensemble un radical EMI71.4 dans lequel Z1 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle ou'un radical acyle renfermant de 1 à 8 atomes de carbone et Z2 un radical alkyle renfermant de 1 à 8 atomes de carbone. 5) Les produits de formule (4) tels que définis à la revendication4,pour lesquels le cycle D ne porte pas d'insaturation éthylénique, R5 et R6 représentent un atome d'hydrogène et n est égal à 1. 6) Les produits de formule (tut) tels que définis à l'une quelconque des revendications 1 à 5, pour lesquels R1 représente un radical hydrocarboné renfermant de 1 à 18 atomes de carbone et contenant au moins un atome d'azote. 7) Les produits de formule (4) tels que définis à la revendication 6, pour lesquels R1 représente un radical alkyle primaire, secondaire ou tertiaire, renfermant de 1 à 8 atomes de carbone, comportant un ou plusieurs hétéroatomes choisis dans le groupe constitué par l'oxygène, l'azote et le soufre, dont au moins un atome d'azote ou substitué par un hétérocycle comportant au moins un atome d'azote. 8 ) Les produits de formule (II) tels que définis à la reven dication 6, pour lesquels R1 représente un radical hétérocyclique comportant au moins un atome d'azote, éventuellement substitué par un radical alkyle renfermant de 1 à 8 atomes de carbone. 9) Les produits de formule (z) tels que définis à la revendication 6, pour lesquels R1 représente un radical aryle ou 5 aralkyle portant une fonction amine EMI72.1 dans laquelle R7 et R8 représentent un radical alkyle renfermant de 1 à 8 atomes de carbone ou un radical alkyle primaire, secondaire ou tertiaire renfermant de 1 à 8 atomes de carbone, 10 comportant un ou plusieurs hétéroatomes choisi dans le groupe constitué par l'oxygène, l'azote et le soufre, dont au moins un atome d'azote, ou substitué par un hétérocycle comportant au moins un atome d'azote. 10) Les produits de formule (ive) tels que définis à l'une 15 quelconque des revendications 1 à 9, pour lesquels R1 repré --sente un radical 2,3 ou 4-pyridyle, un radical EMI72.2 un radical EMI72.3 <tb> <SEP> FH3 <tb> un <SEP> O <SEP> radical <SEP> //CH3 <tb> <SEP> \cH, <tb> un <SEP> radical <SEP> ou <SEP> un <SEP> radical <SEP> ¯(3 <SEP> C <tb> 11) Les produits de formule (II), tels que définis à l'une quelconque dec revendications 1 à 10 , dans lesquels R1 comporte un atome d'azote oxydé. 12)L'un quelconque desproduits de formule (II) dont les noms suivent - le 11ss-/4-triméthylsilyl) phényl/ 3,3-/1,2-éthane diyl bis (oxy)/17&alpha;-(prop-1-ynyl) estr-9-én 5&alpha;, 17ss-diol - le 110-(4-pyridyl) 3,3-/1,2-éthane diyl bis (oxy)/ 17&alpha;-(prop- 1-ynyl) estr-9-én 5&alpha;, 17ss-diol, - le ll-/3-(N,N-diméthylamino) propyl/ 3,3-/1,2-éthane diyl bis (oxy)/17&alpha;-(prop-1-ynyl) estr-9-én 5&alpha;, 17ss-diol, - le 110-(4-diméthylaminophényl) 3,3-/1,2-éthane diyl bis (oxy)/ 17&alpha; ;-(prop -1-ynyl) estr-9-én 5&alpha;, 17ss-diol, - le 3,3-/éthane diyl bis (oxy)/ 11ss-/4-(N, N-diméthylaminoéthyl- (oxy)phényl/ 17&alpha;-(prop-1-ynyl) estr-9-én 5&alpha;, 17ss-diol, - le 2l-chloro 3, 3-/1, 2-éthane diyl bis (oxy)/ 11ss-(4-diméthyl- aminophényl) (17&alpha;) 19-nor pregn-9-èn-20-yn 5&alpha;,17ss-diol - le ll&num;-(4-diméthylaminophényl) 3,3-/1,2-éthane diyl bis (oxy)/ 17&alpha;-(prop-2-ynyl) estr-9-én 5&alpha;17ss-diol. 13) - Procédé de préparation des produits de formule (II)tels que définis à l'une quelconque des revendications 1 à 12, caractérisé en ce que l'on soumet un produit de formule générale (III) EMI73.1 à l'action d'un composé choisi dans le groupe constitué par les composés de formule (R1)2 Cu Li, de formule R1Mg Hal et de formule R1Li,dans laquelle R1 conserve la même signification que dans la revendication 1 et Hal représente un atome d'halogène, le cas échéant, en présence d'halogénure cuivreux, pour obtenir le composé de formule (II) correspondant. 14) Procédé selon la revendication 13 , caractérisé en ce que le produit de départ, répondant à la formule (II'), EMI74.1 dans lequel R1, R2 et K sont définis comme dans la revendication 1 , R'3 représente un radical hydroxy ou un radical dans lequel R représente le reste alc4 d'un groupement éther e ou COalc5 d'un groupement ester, alc4 et alc5 étant définis comme à la revendication 1 et R'4 représente un atome d'hydro- gène ou un radical alkényle ou alkynyle comportant de 2 à 8 atomés de carbone est préparé en soumettant un produit de formule (IV) EMI74.2 à l'action d'un produit choisi dans le groupe constitué par les composés de formule (R1)2CuLi, de formule R,MgHal et Se formule R1Li, dans laquelle R1 et Hal sont définis cc comme la revendication 13, le cas échéant, en présence d'halogénure cuivreux. tour obtenir letroduit d formule (V): EMI74.3 que l'on soumet soit à l'action d'un agent de réduction, pour obtenir le produit 17-hydroxy correspondant, soit à l'ection d'un magnésien approprié, pour obtenir le produit 173-hydroxy 17&alpha;-substitué correspondant, soit à l'action d'un dérivé rganométallique tel qu'un lithien ou un dérivé de potassium, pour obtenir le produit 17ss-hydroxy 17&alpha; ;-substitué correspondant, soit à l'action d'un agent de cyanuration, pour obtenir le produit 17ss-cyano 17a-hydroxy correspondant, dont on protège la fonction hydruxy, puis à l'action d'un dérivé organo métallique tel que décrit précédemment, pour obtenir le produit 17 -hydroxy 17o-substitué correspondant, et que, le cas échéant, l'on soumet l'un ou l'autre des produits 17 -hydroxy obtenus ci-dessus, à l'action d'un agent d'estérification ou d'éthérification, et que, le cas échéant, l'on soumet l'un ou l'autre des produits 17- substitués obtenus ci-dessus, dans lesquels le substituant en 17 comporte une triple liaison, à l'action d'un agent de réduction, pour obtenir l'éthylénique correspondant. 15) la 3,3-/1,2-éthane diyl bis (oxy)/ 5&alpha;,10&alpha;-époxy 17 -/1-propy 17&alpha;-/-propy nyl/ estr-9(11)-èn l7(3-ol. Revendications : Pour l'Autriche 1. - Procédé de préparation des produits de formule (II): EMI76.1 dans laquelle K represente un groupement cétonique bloqué sous forme de cétal, de thiocétal, d'oxime ou de méthyloxime, R1 représente un radical organique renfermant de 1 à 18 atomes de carbone, contenant au moins un atome d'azote, de phosphore ou de silicium, l'atome immédiatement adjacent au carbone en Il étant un atome de carbone, R2 repré sente un radical hydrocarboné renfermant de 8 a 8 atomes de carbone, X représente le reste d'un cycle pentagonal ou hexagonal éventuellement substitué et éventuellement porte"r d'insaturation, caractérisé en ce que l'on soumet un produit de formule (III): EMI76.2 à l'action d'un produit choisi dans le groupe constitué par les produits de formule (R1)2 Ou Li, de formule R1Mg Halet de formule R1Li, dns laquelle R1 conserve la même signification que dans la revendication 1 et Hal représente un atome d d'halogène, le cas échéant, en présence d'halogénure cuivreux, pour obtenir le produit e formule (II) correspondant. 2. - Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que le produit de formule (II), répondant à la formule (II'), EMI77.1 dans lequel R1, R2 et K sont définis comme dans la revendication i , R"- représente un radical hydroxy ou un radical dans lequel R représente le reste alc4 d'un groupement éther e ou COalc5 d'un groupement ester, alc4 et alc5 étant définis comme à la revendication 1 et R'4 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkényle ou alkynyle comportant de 2 à 8 atomes de carbone est préparé en soumettant un produit de formule (IV) EMI77.2 à l'action d'un produit choisi dans le groupe constitué par les produits de formule (R1)2CuLi, de formule R1MgHal et de formule R1Li, dans laquelle R1 et Hal sont définis comme à la revendication 1 , le cas échéant, en présence d'halogénure cuivreux, pour obtenir le produit de formule (V) EMI77.3 que l'on soumet soit à l'action d'un agent de réduction, pour obtenir le produit 17-ùydroxy correspondant, soit à l'action d'un magnésien approprié, pour obtenir le produit 17ss-hydroxy 17&alpha;-substitué correspondant, soit à l'action d'un dérivé organométallique tel qu'un lithien ou uii dérivé de potassium, pour obtenir le composé 17ss-hydroxy 17&alpha; ;-substitué correspondant, soit à l'action d'un agent de cyanuration, pour obtenir le produit 17ss-cyano 17a-nydroxy correspondant, dont on protège la fonction hydroxy, puis à l'action d'un dérivé organométallique tel que décrit précédemment, pour obtenir le produit 17ss-hydroxy 17&alpha;-substitué correspondant, et que, le cas échéant, l'on soumet l'un ou l'autre des produits 47 -hydroxy obtenus ci-dessus, à l'action d'un agent d'estérification ou d'éthérification, et que, le cas échéant, l'on soumet l'un ou l'autre des produits 17- substitués obtenus ci-dessus, dans lesquels le substituant en 17 comporte une triple liaison, à l'action d'un agent de réduction, pour obtenir l'éthylénique correspondant. 3 - Procédé selon la a revendication 1, caracterise en ce que l'on utilise au départ, un produit de formule(III), dans laquelle R2 représente un radical méthyle. 4.- Procédé selon la revendication 1 ou 3, caractérlsé n ce que l'on utilise au départ, un produit de formule (III), dans laquelle X représente le reste d'un cycle de formule EMI78.1 dans lequel R2 conserve la même signification que dans la revendication 1 ou 3, le trait pointillé en 16-17 symbolise la présence éventuelle d'une double liaison, Y représente un radical EMI78.2 dans lequel n représente le nombre I ou 2, R5 représente un ato!ne d'hydrogène, un radical alkyle renfermant de 1 à 8 atomes de carbone, un radical alkényle ou alkynyle renfermant de 2 à 8 atomes de carbone un radical aryle renfermant de 6 à 14 atomes de carbone ou un radical araîkyle renfermant de 7 à 15 atomes de carbone, R6, identique ou différent de R5, peut prendre l'une des valeurs indiquées pour RS et peut égale ment représenter un radical hydroxyle, R3 et R4 identiques ou différents, représentent soit un atome d'hydrogène, soit un radical OH, Oalcq, O-CO-alc5, alc4 et alc5 représentant un radical alkyle renfermant de 1 à 8 atomes de carbone ou aralkyle renfermait de 7 à 15 atomes de carbone, soit un radical alkényle ou alkynyle renfermant de 2 à 8 atomes de carbone, soit un radical EMI79.1 soit un radical -COCH20COalc6, donc lequel alc6 représente un radical allyle renfermant de 1 à t3 atomes de carbone éventuellement substitué ou un radical aralkylc renfermant de 7 à 15 atomes de carbone, soit un radical CO-CO2H, ou CO-C02-alc7 dans lequel alc7 représente un radical alkyle renfermant de 1 à 8 atomes de carbone, soit un radical EMI79.2 soit un radical EMI79.3 dans lequel alc8 représente un radical alkyle renfermant de 1 à 8 atomes de carbone ou un radical aralkyle renfermant de 7 à 15 atomes de carbone, soit un radical -C#N, soit R3 et Rq forment ensemble un radical EMI79.4 dans lequel Z1 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle ou un radical acyle renfermant de 1 à 8 atomes de carbone et Z2 un radical alkyle renfermant de I à 8 atomes de carbone. 5.- Procédé selon l'une quelconque des revendications 1, 3 ou 4, caractérisé en ce que l'on utilise au départ, un composé de formule ('E), dans laquelle le cycle D ne porte pas d'insaturation éthylénique, R5 et R6 représentent un atome d'hydrogène et n est égal à 1. 6.- Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 et 3 à 5, caractérisé en ce que l'on utilise au départ, un composé de formule (EI), dans laquelle R1 représente un radical hydrocarboné enfermant de 1 à 18 atomes de carbone et contenant au moins un atome d'azote. 7.- Procédé selon la revendication 6, caractérisé en ce que l'on utilise au départ, un composé de formule (m), dans laquelle R1 est choisi dans le groupe constitué par un radical alkyle primaire, secondaire ou tertiaire, renfermant de 1 à 8 atomes de carbone, comportant un ou plusieurs hétéroatomes choisis dans le groupe constitué par l'oxygène, l'azote et le soufre, dont au moins un atome d'azote, ou substitué par un hétérocycle comportant au moins un atome d'azote, un radical hétérocyclique ccmportant au moins un atome d'azote, éventuellement substitué par un radical alkyle renfermant de 1 à 8 atomes de carbone, un radical aryle ou aralkyle portant une fonction amine EMI80.1 dans laquelle R7 et R8 représentent un radical alkyle renfermant de 1 à 8 atomes de carbone ou un radical alkyle primaire, secondaire ou tertiaire renfermant de 1 à 8 atomes de carbone, comportant un:ou plusieurs hétéroatomes choisi dans le groupe constitué par l'oxygène, l'azote et le soufre, dont au moins un atome d'azote, ou substitué par un hétérocycle comportant au moins un atome d'azote, un radical 2, 3 ou 4-pyridine, un radical EMI80.2 un radical EMI80.3 <SEP> CH <tb> <SEP> 9 <SEP> O <SEP> \CH) <tb> <SEP> , <SEP> un <SEP> radical <SEP> ¯¯¯¯ <tb> un <SEP> radical <SEP> O <SEP> NCou <SEP> un <SEP> radical <SEP> CN-CU) <tb> 8 .- Procédé selon l une quelconque des revendications ' à7 , caractérisé en ce que l'on prépare l'un quelconque des .rjoséS de formule (ff) dont les noms suivent : : - le 11/3-/4(triméthylsilyl) phényl/ 3,3-/1, 2-éthane diyl bis (oxy)/17&alpha;-(prop-1-ynyl) estr-9-én 5&alpha;, 17ss-diol - le 11ss-(4-pyridyl) 3, 3-/1, 2-éthane diyl bis (oxy)/ 17&alpha;-(prop- 1-ynyl) estr-9-èn 5&alpha;, 17ss-diol, - le llF/3 (N,N-diméthylamino) propyl/ 3, 3-/1, 2-éthane diyl bis (oxy)/ 17&alpha;-(prop-1-ynyl) estr-9-èn 5&alpha;, 17ss-diol, - le 11|3-(4-dlméthylaminophényl) 3,3-/1,2-éthane diyl bis (oxy)/ 17&alpha;-(prop-1-ynyl) estr-9-èn 5&alpha;, 17ss-diol, - le 3,3-/éthane diyl bis (oxy)/ 11ss-/4-(N, N-diméthylaminoéthyl- oxy) phényl/ 17&alpha; ;-(prop-1-ynyl) estr-9-èn 5&alpha;, 17ss-diol, - le 21-chloro 3,3-/1,2-éthane diyl bis (oxy)/ 11ss-(4-diméthyl- aminophényl) (17&alpha;) 19-nor pregn-9-èn-20-yn 5&alpha;, 17ss-diol, -le 11ss-(4-diméthylaminophényl) 3,3-/1, 2-éthane diyl bis (oxy)/ 17&alpha;-(prop-2-ynyl) estr-9-èn 5&alpha;, 17ss-diol.

Inventors: COSTEROUSSE, GERMAIN, DERAEDT, ROGER, PHILIBERT, DANIEL, TEUTSCH, JEAN GEORGES
Applicants: ROUSSEL-UCLAF
Application year: 1982
Main classification: C07J41
IPC codes: C07J41, C07J51, C07J71, C07J7, C07J63, C07J21, C07J43