Process for the time controlled release of an active agent from preparations of this agent, particularly from pharmaceutical preparations

Abstract: 1. Process for the time controlled release of active substances from sustained-release active substance preparations, in particular drug preparations, by addition of hydrophilic polymers characterized in that the release rate which is rising as a result of increasing viscosity steps of the hydrophilic polymers added is empirically determined and the desired release characteristic is adjusted using the values determined.

Description: Beschreibung In der pharmazeutischen Technik ist es bekannt, Wirkstoffe so in Arzneimittelzubereitungen einzuarbeiten, dass die Wirkstoffe aus diesen Zubereitungen mit einer vorgegebenen Geschwindigkeit freigegeben werden. Hierdurch kann beispielsweise eine Verlängerung der Wirkdauer erzielt und damit eine zu schnelle und/oder zu konzentrierte Anflutung des Wirkstoffs und zu bohne und damit zu Nebenwirkungen führende Spitzen der Blut- bzw. Gewebespiegel vermieden werden. Ist die gute Löslichkeit oder bei peroralen pharmazeutischen Produkten auch die gute Resorbierbarkeit des Wirkstoffes der Grund für eine zu schnelle Anflutung, dann kann ein solcher Wirkstoff durch Behinderung der ursprünglichen Lösungseigenschaften hinsichtlich der Resorption retardiert werden. Im einfachsten Falle geschieht dies z.B. bei gut löslichen Substanzen durch Zumischen von schlecht löslichen Hilfsstoffen oder durch Überziehen der Substanz mit Hilfsstoffen, die die Löslichkeit herabsetzen. Ganz allgemein gilt die Regel, dass gut wasserlösliche Substanzen mit schlecht löslichen Hilfsstoffen und schlecht wasserlösliche Substanzen mit gut löslichen bzw. gut quellbaren Hilfsstoffen verarbeitet werden müssen, wenn eine gute Retardierung erhalten werden soll. Oft werden solche Zubereitungen sogar zusätzlich mit Diffusionshüllen umgeben. Es ist auch bekannt, dass hydrophile Polymere für die Retardierung eingesetzt werden. Aus J. Pharm. Sci. 55 S. 974 (1966) ist z.B. bekannt, dass die angestrebte Retardierung ausschliesslich auf der Bildung einer viskosen Gel-Barriere beruht, die das Eindringen von Verdauungssäften in das Tabletteninnere verhindert. Im übrigen-wurden hydrophile Polymere in der sharmazeuti- schen Technik bisher nur als Bindemittel in wässriger Lösunq zur Erzielung mechanisch stabiler Komprimate und solche mit hoher Quellfähigkeit als sogenannte Sprengmittel zur Erzielung eines raschen Tablettenzerfalls in fester Form eingesetzt. Für den Fachmann war es bisher sehr schwierig, beim Einsatz von Quellstoffen, wie z.B. Guargum, Johannisbrotkernmehl, halbsynthetischen oder synthetischen Polymeren, wie Kieselsäuren, Celluloseacetatphthalat, Hydroxypropylcellulose oder Carbopol deren Einfluss auf die Freiqabe des Wirkstoffs aus einem Arzneimittel vorauszusehen und es bedurfte bisher erst recht umfangreicher empirischer Versuche, um Retardformen mit einer vorher festgelegten Freigabecharakteristik des Wirkstoffs zu entwickeln. Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es, durch Anwendung einer bisher nicht bekannten Gesetzmässigkeit die Freigabecharakteristik von Retardformen mit einfachsten Mitteln in beliebiger Weise einzustellen und somit die empirischen Versuche bei der Entwicklung auf ein Minimum zu reduzieren. Es wurde überraschend gefunden, dass beim Einsatz von hydrophilen Polymeren, insbesondere von Carboxymethylcellulose und Methylcellulose, die - etwa durch den Substitutionsgrad bedingten - Unterschiede der Löslichkeit oder Quellbarkeit nur einen recht geringen Einfluss auf die Wirkstofffreisetzung von retardierten Arzneimittelformen haben. Der Fachmann hätte aufgrund seiner Kenntnisse des Standes der Technik eigentlich erwarten müssen, dass bei der Einarbeitung von beispielsweise Carboxymethylcellulose in Retard-Zubereitungen der Substitutionsgrad für die Aberosion von Romprimaten und die damit verbundene Wirkstofffreiset zung von wesentlicher Bedeutung ist, da die Löslichkeit und Quellbarkeit dieses Hilfsstoffs unmittelbar vom Substitutionsgrad abhängt, so dass bei Kontakt mit Wasser oder den Verdauungssäften durch unterschiedlich starke Quellung und Auflockerung der Arzneimittelzubereitungen auch eine stark unterschiedliche Freisetzungsrate resultieren müsste. Völlig unerwartet wurde gefunden, dass die Freisetzung des Wirkstoffs im wesentlichen nur durch den Viskositätsgrad der zugegebenen hydrophilen Polymeren bestimmt wird, wobei wiederum völlig überraschend mit hochviskosen Polymeren die Einstellung einer weniger verzögerten Wirkstofffreisetzung gelingt, wohingegen mit niedrigviskosen Polymeren die Wirkstofffreisetzung stärker verzögert wird. Gegenstand der Erfindung ist demnach ein Verfahren zur zeitlichen Steuerung der Freisetzung von Wirkstoffen aus retardierten Arzneimittelzubereitungen durch Zugabe von hydrophilen Polymeren, dadurch gekennzeichnet, dass die Freigabegeschwindigkeit mittels der Viskosität der zugegebenen hydrophilen Polymeren eingestellt wird, wobei die Freigabegeschwindigkeit mit steigender Viskosität zunimmt. Besonders bevorzugte hydrophile Polymere sind warboxymeth cellulosen (Synonyme: Natriumcarboxymethylcellulose, CMC, Na-Celluloseglycolat). Diese sind in grosser Vielfalt auf dem Markt. Sie unterscheiden sich einerseits durch den Substitutionsgrad, andererseits innerhalb bestimmter Substitutionsbereiche durch die Viskosität, die ihrerseits vom Polymerisationsgrad bzw. vom Molekulargewicht abhängig ist. Die Viskosität der üblichen Handelsprodukte wird in wässriger Lösung bestimmt und vom Hersteller typenspezifisch angegeben Die Angaben der Patentanmeldung beziehen sich auf diese von den Herstellern angegebenen Daten und beruhen auf der Viskosi tätsbestimmung, veröffentlicht in der Firmenschrift Technische Daten Celiulose Gum, chemische und physik. Eigenschaften 83-6A/G der Firma 7-Iercuzes Wilmington/Delaware USA. Nicht nur durch den Einsatz von hydrophilen Polymeren einer ganz bestimmten Viskosität, sondern auch durch Mischung von Polymeren verschiedener Viskositätsqräde kann nunmehr die Freisetzungsrate von Wirkstoffen aus festen Retardzubereitungen in bisher nicht bekannter Weise variiert und festgelegt werden. Bei der Verwendung einer gründlichen Mischung von beispielsweise Carboxymethylcellulose unterschiedlicher Viskosität erhält man Retardprodukte, deren Freisetzungsverlauf zwischen den Freisetzungsverläufen liegt, die die einzelnen Komponenten ergeben hätten. Carboxymethylcellulosen eignen sich insbesondere deshalb besonders gut für das erfindungsgemässe Verfahren, weil diese in einer Vielzahl von Viskositätsabstufungen von ca. 0,02 Pa.s. bis ca. 40 Pa.s. im Handel sind und insbesondere hinsichtlich ihrer Stabilität und Verträglichkeit mit Wirkstoffen und anderen Hilfsstoffen keinerlei Probleme aufwerfen. Das erfindungsgemässe Verfahren ist vorteilhaft für die Entwicklung von Retard-Arzneimitteln,da eine grosse Anzahl von Versuchen eingespart werden kann. Bisher war es erforderlich in grossen Versuchsreihen Zusammensetzungen zu finden, die die erforderliche Wirkstoff-Liberation ergaben. Dabei wurden Rezepturen entweder willkürlich ausgewählt und in Versuchsreihen variiert oder aber es wurden nach einem Faktorenversuchsplan bestimmte einflussreiche Faktoren ausgesucht, die jeweils auf verschiedenem Niveau variiert werden mussten. Dabei mussten die geplanten Versuche durchgeführt, die erhaltenen Produkte untersucht und aufgrund der Ergebnisse die Auswahl für die nächste Versuchsreihe getroffen werden. Bei Einsatz des erfindungsgemässen Verfahrens sind diese Arbeiten in der Regel nicht erforderlich oder wesentlich im Umfang reduziert; vielmehr kann nach einem Vorversuch die voraussichtlich geeignete Viskositätsstufe von beissielswei- se Carboxymethylcellulose ausgesucht werden. Ergibt sich dabei nicht die ge¯nschte Wirkstoffliberation, dann kann durch die Verwendung von Mischungen von Carboxymethylcellulose mit verschiedenen Viskositätsgraden eine geeignete Freisetzung eingestellt werden. Ist diese Einstellung erfolgt, dann resultieren Produkte, die jeweils in ihrer qualitativen und quantitativen Zusammensetzung gleich sind und sich nur durch den Viskositätsgrad der eingesetzten Carboxymethylcellulosen unterscheiden. Da die Produkte gleich zusammengesetzt sind, sind auch die Verarbeitungseigenschaften gleich. Es muss also nicht befürchtet werden, dass sich bei der Variierung der Freisetzungsrate wie bisher auch die physikalischen Eigenschaften, wie beispielsweise die Tablettierbarkeit, ändern. Auch die Wirkstoff-Stabilität solcher Produkte ist für alle Viskositätsstufen gleich und muss daher nicht mehr in lang dauernden Stabilitätsprüfungen für jede Variation getrennt ermittelt werden. Die Mengen des zugesetzten Polymeren liegen in der Regel zwischen 0,1 und 10 Gew.% der gesamte Masse der Arzneimittelzubereitung. Bei Verwendung von Carboxymethylcellulosen sind Mengen im Bereich von 0,5 - 3 Gew.% bevorzugt. Das Verfahren kann grundsätzlich auch für andere Wirkstoffzubereitungen, wie z.B. Tierköder, Düngemittel oder Herbizide angewandt werden. Die nachfolgenden Beispiele dienen der näheren Erläuterung der Ausführung des Verfahrens: Beispiel 1 100 g hydriertes Rizinusöl, 150 g Stearinsäure und 750 g Lactose wurden mit 10 g Carboxymethylcellulose verschiedener Viskositätsstufen homogen gemischt und in an sich bekannter Weise schmelzgranuliert. Zum Einsatz kamen folgende Viskositätsstufen: a) 0,05 Pa.s. b) -0,3 Pa.s. c) 0,6 Pa.s. d) 3 Pa.s. e) 6 Pa.s. f) 20 Pa.s. g) 40 Pa.s. Alle Ansätze wurden dann bei mittlerem gleichem Druck zu runden gewölbten Tabletten mit 11 mm Durchmesser und 490 mg Gewicht verpresst. Der Zerfall der Tabletten wurde nach National Formulary XIV, S. 985, in künstlichem Magen- und Darmsaft auf deren Gewichtsverlust untersucht, wobei die Rückstände der Tabletten gemäss Figur 1 im Abstand gemäss Abszisse entnommen, bei 45 "C 10 Stunden getrocknet und gewogen wurden. Aus Figur 1 ergibt sich deutlich, dass der Gewichtsverlust der Tabletten in unmittelbarer Abhängigkeit von der Viskosität der zugesetzten Carboxymethylcellulose erfolgt. B e i s p i e l 2 Es soll die Einstellung einer gezielten Wirkstofffreigabe anhand einer vorgegebenen Spezifikation demonstriert werden. Gemäss Beispiel 1 werden Tabletten mit einem Gesamtgewicht von 300 mg und mit einem Wirkstoffgehalt von 60 mg (Diltiazem-HCl) hergestellt. Die Bestimmung des Wirkstoffs erfolgte im Abstand gemäss Abszisse aus dem flüssigen Medium. Zunächst wurde eine Carboxymethylcellulose mit einer Viskosität von 0,3 Pa.s. zugesetzt. Das Ergebnis ist in Figur 2a wiedergegeben. Vorgegeben waren Freigabegrenzen gemässFigur 2b. Aufgrund der Kurvenläufe in Figur 1 wurde nunmehr eine unter Verwendung von Carboxymethylcellulose der Viskosität 3 Pa.s. hergestellte Tablette untersucht. Das Ergebnis der Freisetzungsprüfung ist in Figur 2c wiedergegeben und zeiqt, dass die Freisetzung zu schnell erfolgte. Die Verwendung einer Carboxymethylcellulose mit 0,6 Pa.s. ergab dann eine genau innerhalb der vorgelegten Grenzen liegende Freisetzungscharakteristik (Figur 2d). Dasselbe Ergebnis wurde durch Mischung einer Carboxymethylcellulose von 0,3 Pa.s. mit einer solchen von 3,0 Pa.s. erreicht (vql. Figur 2e).

Claims: Patentansprüche 1.) Verfahren zur zeitlichen Steuerung der Freisetzung von Wirkstoffen aus retardierten Wirkstoffzubereitungen, ins besondere Arzneimittelzubereitungen durch Zugabe von hy drophilen Polymeren, dadurch gekenzelchnet, dass die Freigabegeschwindigkeit mittels der Viskosität des zuge gebenden hydrophilen Polymeren eingestellt wird, wobei die Freigabegeschwindigkeit mit steigender Viskosität zu nimmt. 2.) Verfahren gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass als hydrophile Polymere Methylcellulose und/oder Carboxy methylcellulose zugegeben werden. 3.) Verfahren gemäss Anspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass die Viskosität des hydrophilen Polymeren im Bereich von 0,02 bis 40 Pa.s. liegt. 4.) Verfahren gemäss Anspruch 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet; dass man die Viskosität durch Mischung von hydrophilen Po lymeren verschiedener Viskositätsgrade auf einen zwischer diesen Graden liegenden Wert einstellt.

Inventors: AUGART, HELMUT, KNECHT, ADOLF, DR.
Applicants: GODECKE AKTIENGESELLSCHAFT
Application year: 1982
Main classification: A61K9
IPC codes: A61K9, A01N25, C05G3, A61K47