SUBSTITUTED BENZO(DE)ISOQUINOLINES, PROCESSES FOR THEIR PREPARATION, AND THEIR APPLICATION AS PHARMACEUTICAL PREPARATIONS

Abstract: 1. Claims for the Contracting States : BE, CH, DE, FR, GB, IT, LI, NL, SE Substituted benzo[de]isoquinolines of the general formula I see diagramm : EP0062844,P17,F1 in which R**1 and R**2 , which can be identical or different, denote a hydrogen or halogen atom or an alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms, or R**1 and R**2 together denote the ethylene group, Z denotes oxygen, sulphur, the methylene group or the group N-R**5 , and either R**3 and R**4 together denote the group -(CH2 )n - wherein n can be the number 2 or 3, R**5 being hydrogen (compounds A), or, if Z is the group N-R**5 , R**3 , R**4 and R**5 , which can be identical or different, denote a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms (compounds B), and also acid addition salts thereof. 1. Claim for the Contracting State : AT Process for the preparation of new substituted benzo[de]isoquinolines of the general formula I see diagramm : EP0062844,P20,F3 in which R**1 and R**2 , which can be identical or different, denote a hydrogen or halogen atom or an alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms, or R**1 and R**2 together denote the ethylene group, Z denotes oxygen, sulphur, the methylene group or the group N-R**5 , and either R**3 and R**4 together denote the group -(CH2 )n - wherein n can be the number 2 or 3 and R**5 being hydrogen (compounds A), or, if Z is the group N-R**5 , R**3 , R**4 and R**5 , which can be identical or different, denote a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms (compounds B), and also acid addition salts thereof, characterised in that, in order to prepare compounds (A) of the general formula I wherein Z denotes an oxygen or sulphur atom, compounds of the general formula II see diagramm : EP0062844,P21,F1 in which R**1 and R**2 have the meaning indicated above, are reacted with halogenoalkyl isocyanates or halogenoalkyl isothiocyanates of the general formula III Z=C=N-(CH2 )n -Y in which Z is an oxygen or sulphur atom and n has the abovementioned meaning and Y is a chlorine, bromine or iodine atom, and the initially formed compounds of the general formula IV see diagramm : EP0062844,P21,F2 in which R**1 , R**2 , Z, n and Y have the meaning indicated, are cyclised to give compounds of the formula I and, if desired, an acid addition salt is prepared therefrom, and, in order to prepare compounds (A) of the general formula I wherein Z denotes the methylene group, compounds of the general formula II see diagramm : EP0062844,P21,F3 in which R**1 and R**2 have the meaning indicated above, are reacted with iminoethers of the general formula V see diagramm : EP0062844,P21,F4 in which n has the above meaning and R**6 is a lower alkyl group, and, if desired, an acid addition salt is prepared from the resulting compounds of the formula I, and, in order to prepare compounds (A) of the general formula I wherein Z denotes the imino group, compounds of the general formula II see diagramm : EP0062844,P22,F1 in which R**1 and R**2 have the meaning indicated above, are reacted with benzoyl isothiocyanate to give the corresponding benzoyl thioureas, and the latter are converted, by elimination of the benzoyl radical, into the corresponding thioureas, which are converted by alkylation into the S-alkylisothiuronium salts of the general formula VI see diagramm : EP0062844,P22,F2 in which R**7 denotes a lower alkyl group and A denotes an anion, and R**1 and R**2 have the meaning indicated above, and these compounds are reacted with 1,2-diaminoethane or 1,3-diaminopropane, and, if desired, an acid addition salt is prepared from the resulting compounds of the formula I, and, in order to prepared compounds (B), compounds of the general formula II see diagramm : EP0062844,P22,F3 in which R**1 and R**2 have the meaning indicated above, are reacted with cyanamides, and, if desired, an acid addition salt is prepared from the resulting compounds of the formula I, and, in order to prepare compounds (B), compounds of the general formula II see diagramm : EP0062844,P22,F4 in which R**1 and R**2 have the meaning indicated above, are reacted with aliphatic isothiocyanates to give thiosemicarbazides of the general formula VII see diagramm : EP0062844,P23,F1 in which R**1 , R**2 and R**3 have the meaning indicated above, these thiosemicarbazides are subjected to an S-methylation with methyl iodide, and the resulting reaction products are then reacted with ammonia or primary or secondary amines, and, if desired, an acid addition salt is prepared from the resulting compounds of the formula I, and, in order to prepare compounds (B), compounds of the general formula II see diagramm : EP0062844,P23,F2 in which R**1 and R**2 have the meaning indicated above, are reacted with benzoyl isothiocyanate to give thiosemicarbazides of the general formula VIII see diagramm : EP0062844,P23,F3 in which R**1 and R**2 have the meaning indicated, which are converted, by reaction with amines of the general formula HNR**4 R**5 in which R**4 and R**5 have the meaning indicated above, into the compounds of the general formula IX see diagramm : EP0062844,P23,F4 in which R**1 , R**2 , R**4 and R**5 have the meaning indicated, and the benzoyl group is then split off, and if desired, an acid addition salt is prepared from the resulting compounds of the formula I.

Description: Beiersdorf Aktiengesellschaft Hamburg Substituierte Benzo[de]isochinoline, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel Die Erfindung betrifft neue substituierte Benzofdej isochinoline der allgemeinen Formel I EMI21.1 in der R1 und R2 die gleich oder verschieden sein können, ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder eine Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder R1 und R2 zusammen die Äthylengruppe, Z Sauerstoff, Schwefel, die Methylengruppe oder die Gruppe N-R5, und entweder R3 und R4 zusammen die Gruppe -(CH2), bedeuten, worin n die Zahl 2 oder 3 sein kann und wobei R5 Wasser stoff ist (Verbindungen A), oder, wenn Z die Gruppe N-R5 ist, R3, R4 und R5, die gleich oder verschieden sein können, ein Wasserstoff atom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoff atomen bedeuten (Verbindungen B) sowie deren Säureadditionssalze, Verfahren zu ihrer Her stellung und ihre Verwendung als Arzneimittel. Verbindungen (A) erhält man mit der Definition, dass die Reste R3 und R4 zusammen die Alkyliden-Gruppen (CH2)n bedeuten, worin n die Zahl 2 oder 3 ist. Z ist in diesem Fall Sauerstoff, Schwefel, die Methylengruppe oder die Iminogruppe und R5 ist Wasserstoff, so dass heterocyclische Ringe unter Einbeziehung der / C=N-Gruppe, insbesondere Imidazoline, Tetrahydropyrimidine, Dihydropyrrole, Oxazoline und Thiazoline, gebildet werden. Verbindungen (B) erhält man mit der Definition, dass 5 5 Z die Gruppe N-R bedeutet, wobei R die oben angegebenen Bedeutungen wie auch R3 oder R hat. Es sind (Benzo[de] isochinolin-2-yl-guanidine. Bevorzugt werden Verbindungen (A) der allgemeinen Formel I in der R1 und Rê Wasserstoff oder R1 und/oder R2 die Methoxygruppe oder ein Chloratom bedeuten. Subsituenten befinden sich vorzugsweise in 6-Stellung und wenn R1 und Rê zusammen eine Äthylengruppe darstellen, befindet sich diese in der 6,7-Stellung. Weiterhin ist Z vorzugsweise die Iminogruppe. Bevorzugt werden Verbindungen (A) der Formel I, in der n die Zahl 2 bedeutet. Bevorzugt werden Verbindungen (B) der allgemeinen Formel I, in der R1 und Rê Wasserstoff oder R1 oder Rê die Methoxygruppe oder ein Halogenatom, insbesondere ein Chloratom bedeuten. Vorzugsweise befinden sich die Substituenten in der 6-Stellung. Wenn R1 und Rê zusammen eine Äthylengruppe darstellen, befindet sich diese vorzugsweise in 6,7-Stellung. Die Substituenten R3, R und R5 sind vorzugsweise Wasserstoffatome oder Methylgruppen, wobei R3 bevorzugt ein Wasserstoffatom ist. Die erfindungsgemässen Substanzen und ihre Salze besitzen wertvolle therapeutische Eigenschaften. Sie üben eine sympathicomimetische Wirkung aus und rufen eine langanhaltende Blutdrucksteigerung hervor. Sie können daher als Antihypotonica verwendet werden. Die Dosierungen der Verbindungen (A) liegen bei 1.a. und p.o. Applikation im Bereich von 1 - 10 mg/kg bei Katzen. Zur Behandlung hypotoner Zustände beim Menschen werden die Verbindungen in Dosierungen von 10-50 mg pro Tag angewendet. Die Dosierungen der Verbindungen (B) liegen bei i.a. und p.o. Applikation im Bereich von 0,1 - 1 mg/kg bei Katzen. Zur Behandlung hypotoner Zustände beim Menschen werden die Substanzen in Dosierungen von 1 - 5 mg pro Tag angewendet. Gemäss der Erfindung werden pharmazeutische Zusammensetzungen geschaffen, die eine Verbindung der Formel I oder deren Salze, zusammen mit einem pharmazeutisch verträglichen Verdünnungsmittel oder Träger enthalten. Die Verbindungen gemäss der Erfindung können mit üblichen pharmazeutisch verträglichen Verdünnungsmitteln oder Trägern und gegebenenfalls mit anderen Hilfsmitteln vermischt und beispielsweise oral oder parenteral verabreicht werden. Sie können oral in Form von Tabletten, Dragees, Sirups, Suspensionen und Flüssigkeiten, oder parenteral in Form von Lösungen oder Suspensionen verabreicht werden. Oral zu verabreichen ae Präparate können ein oder mehrere Zusätze, wie Süssungsmittel, Aromatisierungsmittel, Farbstoffe und Konservierungsmittel, enthalten. Tabletten können den Wirkstoff mit üblichen, pharmazeutisch verträglichen Hilfsmitteln vermischt enthalten, z.B. inerten Verdün nungs1itteln wie Calciumcarbonat, Natriumcarbonat, t acLose und Talk, Granulierungsmitteln und Mitteln, die der. Zerfall der Tabletten bei oraler Verabreichung mörser, wie Stärke oder Alginsäure, Bindemitteln wie Stärke oder Gelatine, Gleitmitteln wie Magnesium- stearat, Stearinsäure und Talk. Geeignete Tragerstoffe sind beispielsweise Milch zucker (Lactose), Gelatine, Maisstärke, Stearinsäure, ethanol, Propylenglycol Äther des Tetrahydrofurfurylalkohols und Wasser. Die Tabletten können nach bekannten Arbeitsweisen überzogen werden, um den Zerfall und die Resorption im Magen-Darmtrakt zu verzögern, wodurch die Aktivität des Wirkstoffs sich über eine längere Zeitspanne erstrecken kann. Ebenso kann in den Suspensionen der Wirkstoff mit Hilfsmitteln vermischt sein, die für die Herstellung solcher Zusammensetzungen üblich sind, z.B. Suspendiermittel wie Methylcellulose, Tragacanth oder Natrium alginat, Netzmitteln wie Lecithin, Polyoxyäthylenstearat und Polyoxyäthylensorbitanmonooleat und Konservierungsmitteln wie Äthylparahydroxybenzoat. Kapseln können den Wirkstoff als einzigen Bestandteil oder vermischt mit einem festen Verdünnungsmittel wie Calciumcarbonat, Calciumphosphat oder Kaolin enthalten. Die injizierbaren Präparate werden ebenfalls in an sich bekannter Weise formuliert. Die pharmazeutischen Präparate können den Wirkstoff in einer Menge von 0,1 bis 90 x, insbesondere 1 bis 90 %, enthalten, wobei der Rest ein Trägerstoff oder Zusatzstoff ist. Im Hinblick auf die Herstellung und Verabreichung werden feste Präparate, wie Tabletten und Kapseln, bevorzugt. Vorzugsweise enthalten die Präparate den Wirkstoff in einer Menge von 1 - 50 mg entsprechend den bevorzugten Tagesdosen. Die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I können nach folgenden Verfahren hergestellt werden: a) Verbindungen (A) der allgemeinen Formel I, worin Z für ein Sauerstoff- oder Schwefelatom steht, erhält man durch Umsetzung von Verbindungen der allgemeine Formel II EMI25.1 worin R1 und R2 die obengenannte Bedeutung haben, mit Halogenalkylisocyanaten oder Halogenalkylisothiocyanaten der allgemeinen Formel III Z = C = N -(CH2)n- Y (III) in der Z ein Sauerstoff- oder Schwefelatom bedeutet und in der n die oben genannte Bedeutung hat ur,d Y ein Chlor-, Brom- oder Jodatom ist. Dabei entstehen zunächst Verbindungen der allgemeinen Formel IV EMI26.1 in der R1. R2, Z, n und Y die angegebene Bedeutung haben, die sicii zu Verbindungen der Formel I cyclisieren lassen. Die Umsetzung der Verbindungen gemäss der Formel II mit den Halogenisocyanaten bzw. Halogenisothiocyanaten erfolgt vorzugsweise bei Raumtemperatur oder leicht erhöhter Temperatur in einem Lösungsmittel, z.B. Toluol. Die erhaltenen Harnstoffe bzw. Thioharnstoffe der Formel IV lassen sich durch Erhitzen in wässriger oder alkoholischer Lösung cyclisieren. b) Verbindungen (A) der Formel I, in der Z die Methylengruppe bedeutet, sind zugänglich durch Reaktion von Verbindungen der Formel II EMI27.1 in der R1 und R2 die angegebene Bedeutung haben, mit Iminoäthern der allgemeinen Formel V EMI27.2 in der R6 eine niedere Alkylgruppe mit vorzugsweise 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist und n die oben genannte Bedeutung hat. Die Reaktion erfolgt durch.Erhitzen der Reaktionspartner ohne Lösungsmittel oder unter Verwendung eines inerten Lösungsmittelns wie z.B. Toluol oder Xylol in einem stöchiometrischen Verhältnis oder mit einem Überschuss des Iminoäthers. c) Verbindungen (A) der allgemeinen Formel I, in der Z die Iminogruppe bedeutet, erhält man durch Umsetzung von Verbindungen der Formel II EMI28.1 in der R1 und Rê die angegebene Bedeutung haben, mit Benzoylisothiocyanat zu den entsprechenden Benzoylthioharnstoffen, die durch Abspalten des Benzoylrests in die entsprechenden Thioharnstoffe überführt werden, und anschliessende Alkylierung und Cyclisierung mit Alkylendiaminen.

Claims: Patentansprüche 1. Substituierte Benzotdegisochinoline der allgemeinen Formel I EMI1.1 in der 2 R 1 und R , die gleich oder verschieden sein können, ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder eine Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder R1 und R2 zusammen die Äthylengruppe, Z Sauerstoff, Schwefel, die Methylengruppe oder die Gruppe N-R5, und entweder R3 und R4 zusammen die Gruppe -(CH2)n- bedeuten, worin n die Zahl 2 oder 3 sein kann und wobei R Wasser stoff ist (Verbindungen A), oder, wenn Z die Gruppe N-R5 ist, R3, R4 und R5, die gleich oder verschieden sein können; ein Wasserstoff atom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoff atomen bedeuten (Verbindungen B) sowie deren Säureadditionssalze. 2. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen (A) der allgemeinen Formel I gemäss Anspruch 1, worin Z ein Sauerstoff- oder Schwefelatom bedeutet, da durch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der allgemeinen Formel II EMI2.1 in aer "1 und R die oben angegebene Bedeutung haben, mit Halogenalkylisocyanaten oder Halogenalkylisothiocyana tn aer allgemeinen Formel III Z = C = N-(CH2)n-Y (III) umsetzt, in der Z ein Sauerstoff- oder Schwefelatom ist und n die obengenannte Bedeutung hat und Y ein Chlor-, Brom- oder Jodatom ist, und die zunächst entstehenden Verbindungen der allgemeinen Formel IV EMI3.1 in der R1, R2, Z, n und Y die angegebene Bedeutung haben, zu Verbindungen der Formel I cyclisiert. 3. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen (A) der all gemeinden Formel I gemäss Anspruch 1, worin Z die Methylengruppe bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der allgemeinen Formel II EMI3.2 in der R1 und R2 die oben angegebene Bedeutung haben, mit Iminoäthern der allgemeinen Formel V EMI3.3 umsetzt, in der n die vorstehende Bedeutung hat und R6 eine niedere Alkylgruppe ist. 4. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen (A) der allgemeinen Formel I gemäss Anspruch 1, worin Z die Iminogruppe bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der allgemeinen Formel II EMI4.1 in der R1 und Rê die oben angegebene Bedeutung haben. mit 3enzoylisothiocyanat zu cen entsprechenden Benzoylthioharnstoffen und durch Abspalten des Benzoylrests zu cen entsprechenden Thioharnstoffen umsetzt, die durch Alkylierung in die S-Alkylisothiuronium-Salze der allgemeinen Formel VI EMI5.1 überführt werden, in der R7 eine niedere Alkylgruppe und A ein Anion bedeutet sowie R1 und R2 die vorstehend angegebene Bedeutung haben, und diese Verbindungen mit 1,2 - Diaminoäthan oder 1,3-Diaminopropan umsetzt. 5. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen (B) gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der allgemeinen Formel II EMI5.2 in der R1 und R2 die oben angegebene Bedeutung haben, mit Cyanamiden umsetzt. 6. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen (B) gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der allgemeinen Formel II EMI6.1 1 2 in aer R1 ur.c R die oben angegebene Bedeutung haben, mit aliphatischen Isothiocyanaten zu Thiosemicarbaziden der allgemeinen Formel VII EMI6.2 umsetzt, in der R , R2 und R3 die oben angegebene Bedeutung haben, diese Thiosemicarbazide einer S-Methylierung mit Methyljodid unterwirft und die erhaltenen Reaktionsprodukte anschlie ssend mit Ammoniak, primären oder sekundären Aminen umsetzt. 7. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen (B) gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der allgemeinen Formel II EMI7.1 in der R 1 und R2 die oben angegebene Bedeutung haben, mit Benzoylisothiocyanat zu Thiosemicarbaziden der allgemeinen Formel VIII EMI7.2 mit der angegebenen Bedeutung für R1 und Rê umsetzt, die durch Reaktion mit Aminen der allgemeinen Formel HNR4R5 mit der oben angegebenen Bedeutung von R4 und R5 in die Verbindungen der allgemeinen Formel IX EMI8.1 mit der angegebenen Bedeutung von R1, R2, R und R5 berührt werden, und anschliessend die Benzoylgruppe abspaltet. 8. Pharmazeutisches Präparat, dadurch gekennzeichnet, aass es eine oder mehrere der Verbindungen gemäss Anspruch 1 oder deren physiologisch verträgliche Salze und gegebenenfalls übliche Trägerstoffe und/oder Ver dünnungsmittel enthält. 9. Verwendung von Verbindungen der allgemeinen Formel I oder deren physiologisch verträglichen Säureadditionssalzen als Antihypotonica. Vorzugsweise bildet man das Benzoylisothiocyanat aus Ammoniumthiocyanat und Benzoylchlorid bei Raumtempe ratur und gibt anschliessend das Isochinolin der For mel II bei gleicher Temperatur zu dem Reaktionsge misch. Zur hydrolytischen Abspaltung der Benzoylgruppe wird --der erhaltene Benzoylthioharnstoff vorzugsweise mit alkoholischer Natronlauge erwärmt. Die erhaltenen Thioharnstoffe werden durch Alkylie rung, vorzugsweise mit Methyljodid oder Dimethyl sulfat, in die S-Alkylisothiuronium-Salze, vorzugsweise die S-Methylisothiuronium-Salze, der allgemei nen Formel VI EMI9.1 7 überführt, in der R eine niedere Alkylgruppe mit vorzugsweise 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, A ein An ion, beispielsweise ein Jodid- oder Methylsulfat-Ion ist und R1 und R2 die vorstehende Bedeutung haben. Die Reaktion wird vorzugsweise in alkoholischer Lösung bei Siedetemperatur durchgeführt. Die erhaltenen Isothiuroniumsalze der allgemeinen Formel VI werden durch Umsetzung mit 1,2-Diaminoäthan in 2-Imidazoline und durch Umsetzung mit 1,3-Diamlno- propan in Tetrahydro-Pyrimidine überführt. Die Kondensationsreaktion wird vorzugsweise in niede ren Alkoholen als Lösungsmittel bei Siedetemperatur vorgenommen. Die neuen Verbindungen (B) der allgemeinen Formel I können nach folgenden Verfahren hergestellt werden: d) durch Umsetzung von Verbindungen der allgemeinen Formel II EMI10.1 in der R und R die oben angegebene Bedeutung haben, mit Cyanamiden. Die Umsetzung erfolgt in Alkoholen, bevorzugt n-Amylalkohol, bei Siedetemperatur. Mit Cyanamid erhält man die mit R3=R4=R5 =H unsubstituierten Guanidine, während mit den mit R . R und R entsprechend substituierten Cyanamiden die Einführung der Substituenten R3, R4 und R5 gelingt. e) durch Reaktion von Verbindungen der allgemeinen Formel II mit der angegebenen Bedeutung von R1 und R2, mit aliphatischen Isothiocyanaten zu Thiosemicarbaziden der allgemeinen Formel EMI11.1 in der R1, R2 und R3 die angegebene Bedeutung haben, an schliessende S-Methylierung mit Methyljodia und nachfolgende Umsetzung mit Ammoniak oder primären ocer sekundären Aminen zur in führung der Reste R4 und R5 unter Abspaltung des shio- substituenten. f) durch Reaktion von Verbindungen der allgemeinen Formel II mit aer Ort angegebenen Bedeutung von R1und Rê mit Benzoylisothiocyanat zu Thiosemicarbaziden der allgemeinen Formel VIII EMI11.2 In einem zweiten Schritt erfolgt die Umwandlung in Verbindungen der allgemeinen Formel IX EMI12.1 aurch Reaktion der Verbindungen gemäss Formel VIII mit Aminen d 5 der allgemeinen Formel HNR.R mit der oben angegebenen Bedeutung von R4 und R in Gegenwart von Quecksilber(II)oxid in einem geeigneten Lösungsmittel, z.B. Äthanol. Das Quecksilberoxid kann auch durch ein organisches Quecksilbersalz, z.3. Hg(OAc)2, ersetzt werden.Verbindungen (B) der allgemeinen Formel 1 erhält man aus (iX) durch Verseifung mit Hilfe einer wä3risen Natrium- oder Kaliumhydroxy-Lösung bei Sieaetemperatur. Die als Ausgangsmaterialien verwendeten Verbindungen cer allgemeinen Formel II sind entweder bekannte Verbindungen oder können analog zu bekannten Verbindungen hergestellt werden. Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können ent weder als Basen oaer in der Form ihrer Salze aus den Reaktionsgemischen isoliert werden. Sie lassen sich als Basen mit geeigneten anorganischen oder organischen Säuren nach bekannten Verfahren in Salze überführen. Bevorzugt werden physiologisch verträgliche Salze. Hierfür sind als anorganische Säuren beispielsweise Halogenwasserstoffsäuren, z.B. Salzsäure, oder Schwefelsäure und als organische Säuren z.B. Fumarsäure und Maleinsäure geeignet. Zur Herstellung wird die heisse alkoholische Lösung der Base mit der alkoholischen Lösung einer geeigneten Säure versetzt und man erhält nach Ätherzusatz das Salz. Die folgenden Beispiele dienen zur Erläuterung der Erfindung: Beispiel 1 2-(3,4,5,6-Tetrahydro-2-pyrimidinamino)-6-chlor-1H-2,3dihydrobenzo[de]isochinolin Zu einer Suspension von 1,45 g Ammoniumthiocyanat in SO ml 1,2-Dimethoxyäthan tropft man 2,4 ml Benzoylchlorid, rührt 30 Minuten bei Raumtemperatur und tropft anschliessend 4,4 g 2-Amino-1H-2,3-dihydrobenzo[de]iso- chinolin in 20 ml 1,2-Dimethoxyäthan zu. Der Nieder- schlag wird nach einer Stunde abgesaugt, mit Wasser gewaschen und zur Hydrolyse der Benzoylgruppe in 50 ml äthanolischer Natronlauge (2 N) eie Stunde gekocht. Nach Abdampfen des Lösungsmittels wira der Rückstand mit Wasser gewaschen und getrocknet. Der Thioharnstoff wird in 50 ml Äthanol gelöst un mit 1 ml Methyljodid zwei Stunden zum Sieden erhitzt. Nach Abkühlen wirc mit Äther verdünnt und das S-Methyliso- thiuronium-Salz abgesaugt. Ausbeute: 3,7 g. 3,7 g Isothiuronium-Verbindung werden in 40 ml n-Anylalkohol mit 0,85 ml 1,3-Diaminopropan bei Siedetemperatur kondensiert. Beim Abkühlen kristallisieren 2,6 g des Hydrojodids des 2-(3,4,5,6-Tetrahydro-2-pyrimidina- mino)-6-chlor-1H-2,3-dihydrobenzo[de]isochinolins aus. Nach Umkristallisation aus Essigester/Äthanol erhält man 2,4 g vom Fp. 264-266 C. Analog Beispiel 1 werden mit 1, 2-Diaminoäthan folgende Imidazoline (Verbindungen A) der allgemeinen Formel I erhalten: Beisp. R R2 Z n Fp. C Salz 2 H H NH 2 258-260 (Z.) HJ 3 6-C1 H NH 2 231-232 (Z.) HC1 4 6-OCH3 H NH 2 202-205 (Z.) HC1 5 6.7(CH2CH2)- NH 2 285-290 (Z.) HC1 (R3 und R4 zusammen bedeuten - (CH2)n-) Beispiel 6 2-(3,4-Dihydro-2H-pyrrol-5-amino)-1H-2,3-dihydro-benzo [de]isochinolin 1,84g 2-Amino-1H-2,3-dihydro-benzo[de]isochinolin und 2,0 5 5-Methoxy-3,4-dihydro-2H-pyrrol werden 30 Minuten auf 1500C erhitzt, das Reaktionsgemisch wirc in CH2Cl2 auf- genommen unc mit verdünnter wässriger Salzsäure extra hiert. Der Ruckstand cer wassrigen Phase wird durch Chromatographie an Kieselgel gereinigt und anschliessend aus Essigester/Äthanol kristallisiert. Man erhält 2-(3,4-Dihydro-2H-pyrrol-5-amino)-1H-2,3-dihydro-benzo [de]isochinolin als Hydrochlorid Fp. 242-243 0C. Beispiel 7 2-(2-Oxazolin-2-yl-amino)-lH-2, 3-dihydro-benzoLde]iso- chinolin zu 3,1 g 2-Amino-1H-2,3-dihydro-benzo[de]isochinolin werden in 60 ml Toluol bei 20 - 300C 1, 46 ml Chloräthyl isocyanat in 10 ml Toluol getropft. Nach einer Stunde wird der Niederschlag abgesaugt, mit Toluol gewaschen und getrocknet. Ausbeute: 4,2 g N-(2-Chloräthyl)-N' (1H-2,3-dihydro-benzo[de]isochinolin-2-yl)-harnstoff. Der Ringschluss zum Oxazolin erfolgt durch Erhitzen des Harnstoffs in Wasser bis zur vollständigen Lösung. Nach Umkristallisation aus Äthanol erhält man 1,5 g 2-Oxa- zolin-2-yl-amino)-1H-2,3-dihydro-benzo[de]isochinolinhydrochlorid. Fp. 276 C (Z.). Beispiel 8 Analog Beispiel 7 wurde folgende Verbindung mit Chlor äthylisothiocyanat über den entsprecher.aen Thioharnsto-2- hergestellt: 2-(Thiazolin-2-yl-amino)-1H-2,3-dihydro-benzo[de]iso chinolin. Fp. (3ase) 188-190 C. Fp. (Hydrochlorid) : 236-237 C. Beispiel 9 (1H-2,3-Dihydro-benzo[de]isochinolin-2-yl)-guanidin 2,2 g (10 mMol) 2-Amino-lH-2, 3-dihydro-benzo[de] isochinolin werden mit 0, 5 g (1m Mol) Cyanamid in 10 ml n-Amylalkohol 2 Stunden zum Sieden erhitzt. Nach Abdampfen des Lösungsmittels wird der kristalline Rückstand in t-Butanol digeriert und abgesaugt. Die Base wird in Äthanol/Essigester gelöst und durch Zugabe von athanolischen HC1 in das Hydrochlorid überführt. Fp. 246 - 248 C (Z.). Analog Beispiel 9 wurden die folgenden Verbindungen (B) cer allge einen Formel I hergestellt: EMI16.1 <tb> Beisp. <SEP> R1 <SEP> Rê <SEP> R <SEP> R4 <SEP> R5 <SEP> Fp. C <SEP> Salz <tb> 10 <SEP> n <SEP> 6-OCH3 <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> 203 <SEP> (Z.) <tb> 11 <SEP> H <SEP> 6-Cl <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> 148 <SEP> (Z.) <SEP> HCl <SEP> + <tb> <SEP> CH3COOEt <tb> 12 <SEP> 6,7-(-CH2CH2-) <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> 182-185 <SEP> HCl <tb> 13 <SEP> H <SEP> # <SEP> <SEP> H <SEP> H <SEP> CH3 <SEP> CH3 <SEP> 290 <SEP> (Z.) <SEP> HCl <tb> - - - (Z = N-R Beispiel 14 1,2-Dimethyl-3-(lH-2,3-dihydro-benzordeQ isochinolin-2-yl)- guanidin 4,6 g (25 mMol) 2-Amino-1H-2,3-dihydro-benzo[de] isochinolin werden in 30 ml 1,2-Dimethoxyäthan gelöst, und nach Zugabe von 1,85 g (25 mMol) Methylisothiocyanat wird 15 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Man erhält 5 g 1-Methyl-3-(lH-2,3-dihydro benzo[de]isochinolin-2-yl)-thioharnstoff als kristallinen Niederschlag. FP. 251-252 C (Z.) 4,3 g des obigen Thioharnstoffs werden in einem Zweiphasensystem (CH2C12/H20) mit 8 g Quecksilberacetat, 15 ml 2 N NaOH und 30 ml Methylaminlös-ng (40%ige wässrige Lösung) 1,5 Stunden kräftig gerührt. Nach Filtration über Cellulosepulver wird die CH2Cl2-Phase eingedampft, der Rückstand in Essigester gelöst und mit äthanolischer Salzsäure das Hydrochloria ces 1,2-Dimethyl-3- (1H-2,3-dihydro-benzo[de]isochinolin-2-yl)-guanidins gefällt. Nach Umkristallisation aus Äthanol/Äther erhält man 2.7 g. Fp. > 300 C. Beispiel 15 Analog Beispiel 14 erhält man die folgende Verbindung: 1,2,2-Trimethyl-3-(1H-2,3-dihydro-benzo[de]isochinolin-2yl)-guanidin-hydrochlorid. Fp. 193-1950C (Z.) Beispiel 16 1-Methyl-2-(1H-2,3-dihydro-benzo[de]isochinolin-2-yl)-guanidin Zu einer Suspension von 2, 5 g (33 mMol) Ammoniumthiocyanat in SO ml 1,2-Dimethoxyäthan werden zunächst 3,5 ml (30 mMol) Benzoylchlorid in 10 ml Dimethoxyäthan getropft, 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt und anschliessend 5,3 g (30 Mol) 2-Amino-1H-2,3-dihydro-benzo[de]isochinolin in 50 ml Dimethoxyäthan hinzugefügt. Nach fünfzehnmirütigem Rühren bei Raumtemperatur wird der Niederschlag abgesaugt und mit Aceton, aann Wasser gewaschen. Man erhält 9 g 1-Benzoyl-3-(1H-2,3-dihydro- benzo[de]isochinolin-2-yl)-thioharnstoff. der analog Beispiel 15 mit Methylamin in Gegenwart von Quecksilberacetat in 1-3enzovl- 2-methyl-3-(1H-2,3-dihydrobenzo[de]isochinolin-2-yl)-guanidin umgewandelt wird. Zur Entfernung der Benzoyl-Gruppe wird das Produkt 8 Stunden mit 2 N wässriger Natronlauge erhitzt. Anschliessend extrahiert man mit Diisopropyläther das Guanidin und dampft das Lösungsmittel ab. Aus äthanolischer Salzsäure/ Essigester erhalt man das Hydrochlorid aer im Titel genannten Verbindung. Fp. 235 - 236 C (Z.) Beispiel 17 Herstellung von Tabletten Tabletten, die die im folgenden genannten Bestandteile enthalten, lassen sich in bekannter Weise herstellen. Sie können zur Behandlung hypotoner Zustände in einer Dosis von 1 bis 2 Tabletten zweimal täglich verwendet werden. (1H-2,3-Dihydro-benzo[de] isochinolin-2-yl)-guanidin 1 mg Lactose 75 mg Mais stärke 10 mg Mikrokristalline Cellulose 8 mg Polyvinylpyrrolidon 1 mg Magnesiumstearat 0,5 mg Aeroil 0,5 mg Beispiel 18 Herstellung von Ampullen Ampullen, die die im folgenden genannten Bestandteile enthalten, lassen sich in bekannter Weise herstellen. Wirkstoff und Natriumchlorid werden in Wasser gelöst und unter Stickstoff in Glas ampullen abgefüllt. Sie können zur Behandlung hypotoner Zustände in einer Dosis von 1 bis 2 Ampullen zweimal täglich verwendet werden. (1H-2,3-Dihydro-6-methoxy benzolde7isochinolin-2-yl)- guanidin 1 mg Natriumchlorid 18 mg dest. Wasser ad 2,0 ml Beispiel 19 Eierstellung von Tabletten Tabletten, die die im folgenden genannten Bestandteile enthalten, lassen sich in bekannter Weise herstellen. Sie können zur Behandlung hypotoner Zustände in einer Dosis von 1 bis 2 Tabletten zweimal täglich verwendet werden. 2-(2-Imidazolin-2-yl-amino) - 1H-2,3-dihydro-6-chlor benzo[de]isochinolin 10 mg Lactose 70 mg Maisstärke 10 mg Mikrokristalline Cellulose 8 mg Polyvinylpyrrolidon 1 mg Magnesiumstearat 0,5 mg hochdisperses Siliziumdioxid 0,5 mg Beispiel 20 Herstellung von Ampullen Ampullen, die die im folgenden genannten Bestandteile enthalten, lassen sich in bekannter eise herstellen. Wirkstoff und Natriumchlorid werden in Wasser gelöst und unter Stickstoff in Glasampullen abgefüllt. Sie können zur Behandlung hypotoner Zustände in einer Dosis von 1 bis 2 Ampullen zweimal täglich verwendet werden. Natriumchlorid 18 mg aest. Wasser ad 2,0 ml 2- (2-Imidazolin-2-yl-amino) 1H-2,3-dihydro-6-chlor benzoEdeg isochinolin 5 mg

Inventors: ARMAH, BEN, DR., COHNEN, ERICH, DR. DIPL.-CHEM.
Applicants: BEIERSDORF AKTIENGESELLSCHAFT
Application year: 1982
Main classification: C07D221
IPC codes: C07D221, C07D417, C07D413, C07D401