1-CYCLOPROPYL-6-FLUORO-1,4-DIHYDRO-4-OXO-7-PIPERAZINO-QUINOLINE-3-CARBOXYLIC ACIDS, PROCESS FOR THEIR PREPARATION AND ANTIBACTERIAL AGENTS CONTAINING THEM

Abstract: 1. Claims (for the Contracting States : AT, BE, CH, DE, FR, GB, IT, LI, NL, SE) Cyclopropyl-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-7-piperazino- quinoline-3-carboxylic acids of the formula I see diagramm : EP0078362,P10,F3 in which R denotes hydrogen, methyl, ethyl or beta-hydroxyethyl, and their pharmaceutically usable acid addition salts, alkali metal salts and hydrates, except 1-cyclopropyl-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-7-piperazino- quinoline-3-carboxylic acid and its hydrochloride, 1-cyclopropyl-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-7- (4-methylpiperazino)-quinoline-3-carboxylic acid and 1-cyclopropyl-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-7- (4-ethylpiperazino)-quinoline-3-carboxylic acid hydroiodide. 1. Claims (for the Contracting State LU) 1-Cyclopropyl-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-7-piperazino- quinoline-3-carboxylic acids of the formula I see diagramm : EP0078362,P11,F3 in which R denotes hydrogen, methyl, ethyl or beta-hydroxyethyl, and their pharmaceutically usable acid addition salts and hydrates.

Description: i-Cyclopropyl-6-fluor-1 ,4-dihydro-4-oxo-7-piperazino- chinolin-3-carbonsäuren, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie diese enthaltende antibakterielle Mittel Die vorliegende Erfindung betrifft neue 1-Cyclopropyl-6fluor-1,4-dihydro-4-oxo-7-piperazino-chinolin-3-carbonsäuren, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie diese enthaltende antibakterielle Mittel und Futterzusatzmittel. Es ist bereits bekannt geworden, dass 1-Ethyl-6-fluor1,4-dihydro-4-oxo-7-piperazino-chinolin-3-carbonsäuren antibakterielle Eigenschaften besitzen /J. Med. Chem. 23, 1358 (1980t7. Es wurde nun gefunden, dass die neuen 1-Cyclopropyl-6 fluor-1 , 4-dihydro-4-oxo-7-piperazino-chinolin-3-car- bonsäuren der Formel 1 EMI1.1 in der R Wasserstoff, Methyl, Ethyl oder B-Hydroxyethyl Dedeutet, und deren pharmazeutisch verwendbaren Säureadditionssalze und Hydrate eine den bekannten Chinolon- und Azachinolon-carbonsäuren überlegene antibakterielle Wirkung aufweisen. Die erfindungsgemässen Verbindungen zeigen ihre über- legene antibakterielle Wirksamkeit sowohl gegen grampositive als auch gram-negative Bakterien, einschliesslich Pseudomonas aeruginosa. Weiterhin wurde gefunden, dass man 1-Cyclopropyl-6- fluor-1,4-dihydro-4-oxo-7-piperazino-chinolin-3-carbonsäuren der Formel (I) erhält, wenn man 7-Chlor 1-cyclopropyl-6-fluor-t,4-dihydro-4-oxo-chinolin-3- carbonsäure der Formel II (R1 = H) EMI2.1 mit Piperazin oder Piperazinderivaten der Formel III EMI2.2 in welcher R die oben angegebene Bedeutung hat, umsetzt. Ferner kann man die Verbindungen der Formel II (R1 = Alkyl) mit III, gegebenenfalls in Gegenwart eines Säurebinders, wie z.B. Triethylamin, 1,4-Diaza-bicyclo /2,2,27octan oder 1 ,8-Diaza-bicyclo/5,4,O7undec-7-en, umsetzen und anschliessend die erhaltenen 7-Piperazinochinolon-3-carbonsäureester alkalisch zu I verseifen. Die Umsetzung von II (R = H) mit III wird vorzugsweise in einem Verdünnungsmittel wie Dimethylsulfoxid, N,N-Dimethylformamid, Hexamethyl-phosphorsäure-trisamid, Sulfolan, Wasser, einem Alkohol oder Pyridin bei Temperaturen von 20-2000C, vorzugsweise 80-1800C, vorgenommen. Die Umsetzung kann bei Normaldruck, aber auch bei erhöhtem Druck, insbesondere bei niedrig siedendem Verdünnungsmittel durchgeführt werden. Im allgemeinen arbeitet man bei Drucken zwischen etwa 1 und etwa 100 bar, vorzugsweise zwischen 1 und 10 bar. Bei der Durchführung des Verfahrens setzt man auf 1 Mol Carbonsäure II 1-5 Mol Alkylpiperazin (bei Piperazin 1-15 Mol), vorzugsweise 2-3 Mol Alkylpiperazin (bei Piperazin 5-10 Mol) ein. Die erhaltenen 7-Piperazino-chinolon-3-carbonsäuren I können gegebenenfalls mit einer organischen oder anorganischen Säure in ein Salz übergeführt werden. Zur Salzbildung geeignete Säuren sind z.B. Halogenwasser stoffsäuren, wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Jodwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Essigsäure, Citronensäure und Benzolsulfonsäure. Verwendet man bei der Umsetzung von II mit III beispielsweise 7-Chlor-1 -cyclopropyl-6-fluor-1 , 4-dihydro- 4-oxo-chinolin-3-carbonsäure und Methylpiperazin als Reaktanten, so kann der Reaktionsverlauf durch das folgende Formelschema wiedergegeben werden: EMI4.1 Als neue antibakterielle Wirkstoffe seien im einzelnen genannt: 7-Piperazino-, 7- (4-Methylpiperazino) -, 7- (4-Ethyl- piperazino)-, 7-(4-ss-Hydroxyethylpiperazino)-1-cyclopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-chinolin-3-carbonsäure und pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze oder Alkalisalze dieser Verbindungen. Die Ausgangsverbindungen II können über eine Malonestersynthese gemäss folgendem Reaktionsschema hergestellt werden: EMI5.1 Danach wird Malonsäurediethylester (VII) mit IV in Gegenwart von Magnesiumalkoholat zum Acylmalonester VIII acyliert (Organicum, 3. Aufl. 1964, S. 4383. Durch partielle Verseifung und Decarboxylierung von VIII in wässrigem Medium mit katalytischen Mengen p-Toluol- sulfonsäure erhält man in guter Ausbeute den Aroylessigsäureethylester IX, der mit o-Ameisensäuretriethylester/ Acetanhydrid in den 2-(2,4-Dichior-5-fluor-benzoyl)- 3-ethoxy-acrylsäureethylester X übergeht. Die Umsetzung von X mit Cyclopropylamin in einem Lösungsmittel, wie z.B. Methylenchlorid, Alkohol, Chloroform, Cyclohexan oder Toluol führt in leicht exothermer Reaktion zum gewünschten Zwischenprodukt VI. Die Cyclisierungsreaktion VI > II (R1 = Alkyl) wird in einem Temperaturbereich von etwa 600 bis 2800C, bevorzugt 800 bis 1800C durchgeführt. Als Verdünnungsmittel können Dioxan, Dimethylsulfoxid, N-Methyl-pyrrolidon, Sulfolan, Hexamethylphosphorsäuretriamid und bevorzugt N,N-Dimethylformamid verwendet werden. Als Säurebinder kommen für diese Reaktionsstufe Kaliumt-butanolat, Butyl-lithium, Lithium-phenyl, Phenylmagnesiumbromid, Natriumethylat und besonders bevorzugt Natriumhydrid oder Kaliumcarbonat in Betracht. Es kann vorteilhaft sein, einen überschuss von 10 Mol-% an Base einzusetzen. Das als Ausgangsmaterial für diesen Syntheseweg verwendete 2,4-Dichlor-5-fluor-benzoylchlorid IV und die entsprechende Carbonsäure sowie das für die Herstellung von IV benötigte 3-Fluor-4,6-dichlortoluol XI waren noch nicht literaturbekannt. Das nachstehende Formelschema zeigt die Herstellung dieser Vor- bzw. Zwischenprodukte, ausgehend vom 2,4-Dichlor-5-methyl-anilin XII. EMI8.1 EMI8.2 Danach wird 2,4-Dichlor-5-methyl-anilin (XII) mit Hilfe von NaNO2 diazotiert und das dabei entstehende Diazoniumsalz mit Dimethylamin übergeführt in das Triazen (XIIa). Das Triazen (XIIa) wird in überschüssiger wasserfreier HF gelöst. Dabei spaltet das Triazen in 2,4-Dichlor-5methyl-diazoniumfluorid und Dimethylamin. Ohne Zwischen isolierung wird diese Lösung thermisch bei 130-1400 unter N2-Abspaltung in 3-Fluor-4,6-dichlortoluol XI gespalten (Ausbeute) 77,7 % d.Th. Das 3-Fluor-4,6-dichlortoluol XI wird in einem Temperaturbereich von 110 bis 1600C unter W-Bestrahlung zu 2,4 Dichlor-5-fluor-1 -trichlormethylbenzol XIII chloriert. Die Verseifung von XIII mit 95 proz. Schwefelsäure führt zu 2,4-Dichlor-5-fluor-benzoesäure XV, die mit Thionylchlorid in das Carbonsäurechlorid IV übergeht. Die erfindungsgemässen Verbindungen zeichnen sich durch eine besonders gute antibakterielle Wirkung gegenüber grampositiven und gramnegativen Bakterien aus, insbesondere gegenüber den Verbindungen der deutschen Patentanmeldung P 30 33 157.8 vom 03.09.1980 und der DE-OS 28 04 097, wie aus der nachstehenden Tabelle hervorgeht. EMI10.1 Beispiel 2 der deutschen (Bekannt aus der (erfindungsgemässe Patentanmeldung DE-OS 28 04 097) Verbindung der P 30 33 157.8 vom 3.9.80 Formelo I, R = H) Staphylococcus 8 1 0,25 - 0,5 aureus 133 E. coli A 261 1 0,125 0,06 E. coli Neum. 1 0,25 0,06 Klebsiella 8085 1 0,25 0,06 Proteus 1017 0,5 0,06 0,03 Pseudomonas aeruginase W 4 1 0,5 Agarverdünnungstest DST (dexbase seusitivity test) Medium; 1-2 x 10 Keime/Platte Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung. Beispiel 1 EMI11.1 Ein Gemisch von 20 g 7-Chlor-1-cyclopropyl-6-fluor-1,4dihydro-4-oxo-chinolin-3-carbonsäure, 28,5 g N-Methylpiperazin und 120 ml wasserfreies Dimethylsulfoxid wird 1,5 h auf 135-1400C erhitzt. Das Lösungsmittel wird i. Feinvak. abdestilliert und der Rückstand in ca. 50 ml H2O suspendiert. Man saugt ab, wäscht mit H2O nach, trocknet i. Vakuumtrockenschrank bei 800C über CaCl2 und kristallisiert aus Glykolmonomethylether um. Es werden 14,5 g 1-Cyclopropyl-6-fluor-1 ,4-dihydro-7-(4-methyl- piperazino) -4-oxo-chinolin-3-carbonsäure vom Zersp. 248-2500C erhalten. Beispiel 2 EMI11.2 Eine Suspension von 2,81 g 7-Chlor-1-cyclopropyl-6 fluor-1,4-dihydro-4-oxo-chninolin-3-carbonsäure und 5,2 g N-B-Hydroxyethylpiperazin in 25 ml Dimethylsulfoxid wird 2 h auf 135-1400C erhitzt. Das Lösungsmittel wird i. Feinvak. abdestilliert, der Rückstand mit 20 ml H2O kurz aufgekocht, über Nacht bei Raumtemp. stehen ge lassen, der Niederschlag unter Eiskühlung abgesaugt, mit Wasser gewaschen und i. Vakuum über CaCl2 bei 800C getrocknet. Man erhält 2,1 g 1-Cyclopropyl-6-fluor-1,4dihydro-4-oxo-7-(4-B-hydroxyethylpiperazino)-chinolin3-carbonsäure vom Zersp. 237-9 C. Beispiel 3 EMI12.1 Ein Gemisch von 19,7 g 7-Chlor-1-cyclopropyl-6-fluor 1 ,4-dihydro-4-oxo-chinolin-3-carbonsäure, 30,1 g wasserfreiem Piperazin und 100 ml Dimethylsulfoxid wird 2 h auf 135-140 C erhitzt. Das Lösungsmittel wird i. Feinvak. abdestilliert, der Rückstand in H2O suspendiert, abgesaugt und mit Wasser gewaschen. Zur weiteren Reinigung wird das feuchte Rohprodukt mit 100 ml Wasser aufgekocht, bei Raumtemp. abgesaugt, mit H2O gewaschen und i. Vakuumtrockenschrank über CaCl2 bei 1000C bis zur Gewichtskonstanz getrocknet Man erhält 19,6 g 1-Cyclo propyl-6-fluor-1 , 4-dihydro-4-oxo-7-piperazino-chinolin- 3-carbonsäure vom Zersp. 255-257 C. Die nach Beispiel 3 hergestellte Verbindung wird in 50 ml 10-proz. Salzsäure heiss gelöst. Zur filtrierten Lösung gibt man 150 ml Ethanol, kühlt mit Eis, saugt ab und wäscht mit Alkohol und trocknet i. Vakuum bei 1000C. Es werden 18,5 g 1-Cyclopropyl-6-fluor-1 ,4-dihydro-4- oxo-7-piperazino-chinol in- 3-carbonsäurehydrochlorid als farblose Kristalie vom Zersp. 308-3100C erhalten. Beispiel 4 EMI13.1 Ein Gemisch von 1,2 g 1-Cyclopropyl-6-fluor-1,4-dihydro4-oxo-7-piperazino-chinolin-3-carbonsäure, 1,13 g Ethyl iodid, 0,73 g Triethylamin und 20 ml N,N-Dimethylformamid wird 2,5 h auf 70-80"C erhitzt. Das Lösungsmittel wird i. Vak. abdestilliert und der Rücktand in Wasser suspendiert. Man saugt ab, wäscht mit H2O nach und drückt auf Ton an. Es werden 1,15 g 1-Cyclopropyl-6-fluor-7-(ethyl- piperazino)-1,4-dihydro-4-oxo-chinolin-3-carbonsäure-hydroiodid vom Zersp. 306"C erhalten. Die als Ausgangsmaterial verwendete 7-Chlor-1-cyclopropyl 6-fluor-1 ,4-dihydro-4-oxo-chinolin-3-carbonsäure II wird wie folgt hergestellt: 24,3 g Magnesiumspäne werden in 50 ml wasserfreiem Ethanol suspendiert. Man versetzt mit 5 ml Tetrachlorkohlenstoff und tropft, wenn die Reaktion in Gang gekommen ist, ein Gemisch von 160 g Malonsäurediethylester VII, 100 ml abs. Ethanol und 400 ml wasserfreiem Ether zu, wobei ein heftiger Rückfluss zu beobachten ist. Nach dem Abklingen der Reaktion wird noch 2 h zum Sieden erhitzt, mit Trockeneis/Aceton auf -5 C bis -100C gekühlt und bei dieser Temperatur eine Lösung von 227,5 g 2,4-Dichlor5-fluor-benzoylchlorid IV in 100 ml abs. Ether langsam zugetropft. Man rührt 1 h bei 0 C bis -5 0C, lässt über Nacht auf Raumtemperatur kommen und lässt unter Eiskühlung ein Gemisch von 400 ml Eiswasser und 25 ml konz. Schwefelsäure zulaufen. Die Phasen werden getrennt und zweimal mit Ether nachextrahiert. Die vereinigten Etherlösungen werden mit gesättigter NaCl-Lösung gewaschen, mit Na2SO4 getrocknet und das Lösungsmittel i. Vak. abgezogen. Man erhält 349,5 g 2 ,4-Dichlor-5-fluor-benzoyl-malonsäure- diethylester VIII als Rohprodukt. Eine Emulsion von 34,9 g rohem 2,4-Dichlor-5-fluor-benzoylmalonsäure-diethylester VIII in 50 ml Wasser wird mit 0,15 g p-Toluolsulfonsäure versetzt. Man erhitzt unter gutem Rühren 3 h zum Sieden, extrahiert die erkaltete Emulsion mehrmals mit Methylenchlorid, wäscht die vereinigten CH2Cl2-Lösungen einmal mit gesättigter NaCl Lösung, trocknet mit Na2SO4 und destilliert das Lösungsmittel i. Vak. ab. Die Fraktionierung des Rückstands i. Feinvak, liefert 21,8 g 2,4-Dichlor-5-fluor-benzoylessigsäureethylester IX vom Sdp. 127-1420C/0,09 mbar. Ein Gemisch von 21,1 g 2,4-Dichlor-5-fluor-benzoyl-essigsäureethylester IX, 16,65 g o-Ameisensäureethylester und 18,55 g Acetanhydrid wird 2 h auf 1500C erhitzt. Dann werden im Wasserstrahlvakuum und zuletzt im Feinvakuum bei einer Badtemperatur von 1200C die flüchtigen Bestandteile abdestilliert. Zurück bleiben 25,2 g roher 2-(2,4-Dichlor-5-benzoyl-3-ethoxy-acrylsäureethylester X. Er ist genügend rein für die weiteren Umsetzungen. Eine Lösung von 24,9 g 2-(2,4-Dichlor-5-fluor-benzoyl)- 3-ethoxy-acrylsäureethylester X in 80 ml Ethanol wird unter Eiskühlung und Rühren tropfenweise mit 4,3 g Cyclopropylamin versetzt. Wenn die exotherme Reaktion abgeklungen ist, wird noch 1 h bei RT gerührt, das Lösungsmittel i. Vak. abgezogen und der Rückstand aus Cyclohexan/ Petrolether umkristallisiert. Man erhält 22,9 g 2-(2,4-Dichlor-5-fluor-benzoyl)-3-cyclopropylamino-acrylsäureethylester VI (R = C2H5) vom Schmp. 89-90 C. Eine Lösung von 31,9 g 2-(2,4-Dichlor-5-fluor-benzoyl)3-cyclopropylamino-acrylsäure-ethylester VI (R1 = C2H5) in 100 ml wasserfreiem Dioxan wird unter Eiskühlung und Rühren portionsweise mit 3,44 g 80-proz. Natriumhydrid versetzt. Dann wird 30 Min. bei Raumtemperatur und 2 h unter Rückfluss gerührt und das Dioxan i. Vak. abgezogen. Der Rückstand (40,3 g) wird in 150 ml Wasser suspendiert, mit 6,65 g Ätzkali versetzt und 1,5 h refluxiert. Man filtriert die warme Lösung und wäscht mit H2O nach. Dann wird mit halbkonz. Salzsäure unter Eiskühlung auf pH = 1-2 angesäuert, der Niederschlag abgesaugt, mit Wasser gewaschen und i.Vak. bei 100asc getrocknet. Man erhält auf diese Weise 27-,7 g 7-Chlor-1-cyclopropyl-6 fluor-1 ,4-dihydro-4-oxo-chinolin-3-carbonsäure II (R1 = H) vom Schmp. 234-2370C.

Claims: Patentansprüche 1 - 1-Cyclopropyl-6-fluor-1 ,4-dihydro-4-oxo-7-pipera- zino-chinolin-3-carbonsäuren der Formel I EMI16.1 in der R Wasserstoff, Methyl, Ethyl oder B-Hydroxyethyl bedeutet, ihre pharmazeutische verwendbaren Säureadditionssalze und Hydrate. 2. 1 -Cyclopropyl-6-fluor-1 ,4-dihydro-4-oxo-7-pipera- zino-chinolin-3-carbonsäure. 3. 1-Cyclopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-7-(4-methyl piperazino)-chinolin-3-carbonsäure. 4. 1-Cyclopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-7-(4 ethylpiperazino)-chinolin-3-carbonsäure. 5. 1-Cyclopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-7-(4-ss-hy droxiethyl-piperazino)-chinolin-3-carbonsäure. 6. 1-Cyclopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-7-chlor chinolin-3-carbonsäure. 7. 2,4-Dichlor-5-Eluorbenzoyl-essigsäureethylester. 8. 2-(2,4-Dichlor-5-rluorbenzoyl-3-ethoxy-acrylsäure- ethylester. 9. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man Piperazin, Methyl-, Ethyl oder ss-Hydroxyethyl-piperazin mit 7-Chlor-1 cyclopropyl-6-fluor-1 ,4-dihydro-4-oxo-chinolin-3- carbonsäure der Formel II EMI17.1 bei 20 bis 200 OC umsetzt und gegebenenfalls die erhal tene Verbindung der Formel I in ein Säureadditionssalz oder ein Hydrat überführt. 10. Arzneimittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an mindestens einer Verbindung der Formel 1 in Anspruch 1. 11. Verfahren zur Herstellung von antibakteriellen Mitteln, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel I in Anspruch 1 mit inerten, nicht-toxischen, pharmazeutisch geeigneten Trägerstoffen vermischt. 12. Verfahren zur Behandlung von bakteriellen Erkrankungen, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel I in Anspruch 1 Menschen oder Tieren appli ziert, die an bakteriellen Erkrankungen erkrankt sind.

Inventors: GROHE, KLAUS, DR., METZGER, KARL GEORG, DR., ZEILER, HANS-JOACHIM, DR.
Applicants: BAYER AG
Application year: 1982
Main classification: C07D215
IPC codes: A23K1, A61K31, C07D215, C07C69, A61P31, C07D401