PROCESS FOR THE PREPARATION OF QUINOLINIC ACID

Abstract: 1. A process for the preparation of quinolinic acid by the catalytic oxidation of substituted quinoline derivates in an acidic, aqueous medium, characterised in that quinoline derivates having the general formula see diagramm : EP0082542,P4,F2 in which X stands for -OR, -SR, -NRR', [-N**+ (R)3 ]**+ , -NH-NRR' or -NHCOR and R and R' may be the same or different and may represent hydrogen, or a substituted or an unsubstituted alkyl, aralkyl or cycloalkyl group of 1 to 8 carbon atoms and in which the remaining hydrogen atoms on the benzene nucleus may or may not be substituted, said oxidation being carried out in the temperature range of 85 to 103 degrees C using a chlorate oxidizing agent in the presence of vanadyl-V-cations as the catalyst.

Description: Patentanmeldung Verfahren zur Herstellung von Chinolinsäure Die Erfindung betrifft ein neues, verbessertes Verfahren zur Herstellung von Pyridin-2,3-dicarbonsäure. Diese Verbindung wird allgemein als Chinolinsäure bezeichnet. Chinolinsäure wird zur Herstellung phanazeutisch wirksamer Verbindungen verwendet, wie z.B. Lokalanästhetika, Bakteriziden oder Verbindungen, die gegen Stoffwechsel störungen eingesetzt werden können. Aus der Literatur sind verschiedene Verfahren zur Herstellung von Chinolinsäure benannt. Sie beruhen teils auf der Oxidation von Chinolin und teils auf der Oxidation von 8-Hydroxychinolin. Die zuerst von Hoogewerff und van Dorp (Ber. dtsch. chem. Ges. 12, 747, (1879) ) beschriebene Methode der Oxidation von Chinolin und Kaliumpermanganat in alkalischem Milieu erbringt nur mässige Ausbeuten an Chinolinsaure neben einer grossen Menge an anderen Reaktionsprodukten. Die weiteren Verfahren zur Oxidation von Chinolin beruhen im wesentlichen auf der von Stix und Bulgatsch (Chem. Ber. 65, II (1932) ) beschriebenen Methode der Oxidation mit Wasserstoffperoxid in Anwesenheit eines Kupfersalzes. Da diese Reaktion recht schwierig zu handhaben ist, wurden in der Folgezeit Modifizierungen entwickelt, die eine bessere Steuerung der Reaktion und eine leichte Erhohung der Ausbeute bedingen. Derartige Anderungen sind z.B. in der EP - A - 0 024 197 oder EP - A - 0 034 943 offenbart. Jedoch ist auch die nach den dort beschriebenen Verfahren erzielte Ausbeute an Chinolinsäure trotz extrem hohem Oxidationsmitteluberschuss nicht befriedigend. Ausserdem entstehen bei all diesen Verfahren zuerst Kupfersalze der Chinolinsäure, aus denen die freie Säure mit Hilfe eines Sulfids freigesetzt werden muss. Abgesehen davon, dass dies ein weiterer, uner wunschter Reaktionsschritt ist, zeigt es sich, dass die vollständige Abtrennung der Kupferionen äusserst schwierig ist, so dass die entsprechend hergestellten Chinolinsäuren immer Spuren von Kupfer enthalten. Aus Chem. Ber. 80, 505 (1947) (C.A. 42, 8801 c (1948)) ist ein Verfahren bekannt, 8-HydroxYthinolin mit 67 Siger Salpetersäure zu Chinolinsaure zu oxidieren. Entgegen der Angaben dieser Literaturstelle wird bei diesem Verfahren zwar eine Vielzahl von Nebenprodukten, aber nur sehr wenig Chinolinsäure erhalten. Ausserdem entstehen bei dieser Umsetzung grosse Mengen nitroser Gase. In 68,7 zeiger Ausbeute wird nach I.B. Chekmareva et al (C.A. 62, 16186 a (1965)) Chinolinsäure durch Oxidation von 8-HydroxYchinolin mit Wasserstoffperoxid und Ozon erhalten. Das Verfahren ist jedoch so aufwendig, dass es lediglich von akademischem Interesse ist. Die DE-PS 945 147 beschreibt die Oxidation von 8-Hydroxychinolin-5- sulfonsäure mit Natriumchlorit in Anwesenheit von Ammoniumvanadat zu Chinolinsäure. Erreicht wird eine Ausbeute von 72 1, Allerdings stellt die Synthese der SulfonsFure einen zusätzlichen, unerwünschten Reaktionsschritt dar. Dieser Reaktionsschritt ist aber notwendig, weil sich 8-Hydroxvchinolin mit Natriumchlorit nicht zu Chinolinsäure oxidieren lässt. Es bestand daher die Aufgabe, ein neues, einfaches und umweltfreundliches Verfahren zu finden, mit dem sich in guter Ausbeute und hoher Reinheit Chinolinsäure herstellen lädt. Die Lösung der Aufgabe erfolgt durch das im Anspruch beschriebene Verfahren. Als für das erfindungsgemässe Verfahren geeignete Chinolinderivate - sind alle solche Chinoline, in denen am Benzolkern mindestens ein Wasserstoffatom durch eine aktivierende Gruppe substituiert ist. Aktivierende Gruppen im Sinne der Erfindung sind Substituenten -OR, -SR, -NRR', -;9+(R)3 +, -NH-NRR' oder NHCOR, wobei R und R' gleich oder verschieden sein können und Wasserstoff oder substituierte oder unsubstituierte Alkyl-, Aralkyl- oder Cycloalkylreste mit 1 - 8 C-Atomen bedeuten. Es ist für die Durchführung des Verfahrens nicht entscheidend, ob und gegebenenfalls mit welchen Gruppen noch weitere H-Atome am Benzolkern substituiert sind. So können sich wahlweise zusätzliche aktivierende Gruppen und/oder nicht aktivierend wirkende Substituenten am Benzolring befinden. Chinolinderivate im Sinne dieser Definition sind z.B. : : 5-Athoxy-, 6-Athoxy, 7-Athoxy, 8-Athoxy, 6-Athoxy-7-brom, 8-Athoxy-6-nitro-, 5-Brom-8-methoxy-, 7-Brom-6-methoxy-, 5-Brom-8-propoxy-, 5-[2-Diäthylamino-äthoxy-, 6 - [2-Diäthyl amino-äthoxy -8-nitro-, 5-F2-Piperidino-äthoxy)-, 5-Methoxy-, 6-Methoxy-, 7-Methoxy-, 8-Methoxy-, 6-Methoxy-5,7-dimethyl-8-nitro-, 5,7-Dichlor-8methoxy-, 5-Mercapto-, 6-Mercapto-, 7-Mercapto-, 8-Mercapto-, 6-Methylmercapto-, 6-Butylmercapto-, 6-Benzylmercapto-, 8-sec.-Butylmercapto-, 5,8-Dimercapto-, 6-Athoxy-8-mercapto-, 5,7-Dichlor-8-mercapto-, 8-Methyl-5-mercapto-, 7-Methyl-8-mercapto-, 6-Methyl-8-mercapto-, 6-Methoxy-8-mercapto-, 5-Nitro-8-mercapto-, 5-Hydroxy-, 6-Hydroxy-, 7-Hydroxy-, 8-Hydroxy-, 5-Methyl-8-hydroxy-, 6-Methyl-8-hydroxy-, 5-Athyl-8-hydroxy-, 7-Brom-8-hydroxy-, 5-Chl or-8-hydroxy-, 5,7-Dichlor-8-hydroxy, 5-Octyl-8-hydroxy-, 5-Nitro-8-hydroxy-, 7-Nitro-8-hydroxy-, 5-Amino-, 6-Amino-, 7-Amino-, 8-Amino-, 5,8-Diamino-, 6,8-Diamino-, 8-Benzylamino-, 6-Methoxy-8- (4-aminopentyl)amino-, 5-Nitro-7,8-diamino-, 5,7-Dinitro-8-amino-, 8-Amino-6-chlor-, 6-Methoxy-8-amino-, 8-Acetylamino-6-äthoxy-, 6-Acetylamino-S-brom-, 8-Athylamino-, 8-Benzylamino-6-methoxy-, 8-Butylamino-, 8-Cyclohexylamino-, 6-Diäthylamino-, 8-Diäthanolamino-, 8-Piperidino-, 6,8-Bisacetylamino-, 8- t4-Methylamino-piperidino3-, 5-Hydrazino-, 6-Hydrazino-, 7-Hydrazino-, 8-Hydrazino-, 8-Methyl-5-sulfonilamino-, 8- 12-Piperi- dino- thoxy-, 5,7,8-Triamino-chinolin, 8-Mercaptochinolin-5sulfonsäure, 8-Hydroxychinolin-5-sulfonsäure, 5-Aminochinolin-8sulfonsäure, 5-Aminochinol in-6-carbonsäure. Es wurde gefunden, dass diese in der beschriebenen Weise substituierten Chinolinderivate direkt zu Chinolinsäure oxidiert werden können, wenn man Chlorationen als Oxidationsmittel unter Verwendung katalytischer Mengen von Vanadyl(V)-Kationen einsetzt. Dieses Ergebnis ist insofern überraschend, als Chlorat allgemein als die Oxidationsmittel gelten, mit denen man in den wenigsten Fällen eine gesteuerte partielle Oxidation durchführen kann und als das Redoxpotential der Chlorate (1,45 V) geringer ist als das der Chlorite (1,56 V). Es ist dabei von Vorteil, dass bei diesem Oxidationsverfahren sowohl einfach substituierte Chinoline, die gezielt dazu synthetisiert werden können, ebenso oxidiert werden wie kompliziert aufgebaute Chinolinderivate, die unter Umständen bei anderen Synthesen als Abfallprodukte anfallen. Dazu kommt, dass im erfindungsgemässen Verfahren auch beliebige Gemische von Chinolinderivaten zu Chinolinsäure oxidiert werden, solange jedes der eingesetzten Chinolinderivate am Benzolkern mindestens eine aktivierende Gruppe trägt. Dies bedeutet auch, dass an die Reinheit der Chinolinderivate insofern keine Anforderungen gestellt werden, als auch Isomerengemische, die am Benzol kern in unterschiedlicher Position substituiert sind, im Verfahren eingesetzt werden können. Vorteilhaft ist weiterhin sowohl die einfache Verfahrensdurchführung in wässrigem Milieu, bei der keine toxischen Reaktionsprodukte anfallen, als auch die Tatsache, dass Chlorate billige Oxidationsmittel mit einem hohen Oxidationsvermögen sind. Es ist ein weiterer Vorteil des Verfahrens, dass man mit den stöchiometrisch notwendigen Mengen an Chlorat eine gute Ausbeute erzielt und in der Praxis lediglich zum schnelleren Beenden der Oxidationsreaktion einen geringen Oberschüss an Oxidationsmittel verwendet. Als Quelle für die Chlorationen können alle wasserlöslichen Chlorate eingesetzt werden. Vorzugsweise werden jedoc-h die Chlorate der Erdalkali- und Alkalimetalle und des Ammoniums verwendet. Insbesonders eignet sich das gut handhabbare, kristallwasserfreie, aber gut wasserlösliche Natriumchlorat. Als Katalysator für diese Oxidationsreaktion dienen Vanadyl(V)kationen. Sie werden gebildet durch Auflösen von V205 oder wasserlöslicher Vanadate im sauren Reaktionsgemisch. Die Menge an Katalysator, die pro Reaktionsansatz eingesetzt wird, liegt zwischen 0,01 und 0,1 g V205 pro Mol an substituiertem Chinolinderivat, wobei naturgemäss eine höhere Katalysatormenge zu einer grösseren Reaktionsgeschwindigkeit führt. Die Reaktion wird in saurem Medium beim Siedepunkt des Reaktionsgemisches durchgeführt, wobei ein entsprechend substituiertes Chinolinderivat oder ein Gemisch mehrerer substituierter Chinolinderivate, Säure und Katalysator in wäBriger Lösung vorgelegt und erwärmt werden. Danach wird unter Rühren das Oxidationsmittel portionsweise zugegeben. Dabei kann festes Chlorat zudosiert werden, das sich im Reaktionsgemisch löst. Bevorzugt aber wird das Chlorat vorher in Wasser gelöst. Da die Oxidationsreaktion exotherm ist, ist nach Anspringen der Reaktion keine weitere Wärmezufuhr notwendig. Der Reaktionsverlauf wird lediglich durch die Zugabe des Chlorats gesteuert. Gegen Ende der Oxidationsreaktion bilden sich geringe Mengen gelbgrüner Gase, die gemeinsam mit dem bei der Reaktion entstehenden Kohlendioxid entweichen. Es ist daher zweckmässig, das entweichende Gas durch eine Wäsche mit z.B. einer alkalischen Natriumsulfitlösung zu reinigen. Nach beendeter Reaktion wird das erhaltene Reaktionsgemisch leicht abgekühlt und der pH-Wert mit Hilfe einer Lauge auf pH 4 - 4,5 eingestellt. In diesem pH-Bereich liegt die Chinolinsäure als Betain gelöst vor, während durch Nebenreaktion entstandene Verunreinigungen ungelöst bleiben und, gegebenenfalls nach Adsorption an Aktivkohle, abgetrennt werden können. Das Filtrat wird angesäuert und die ausfallende Chinolinsäure abgetrennt und gewaschen. Sie wird dabei als ein fast weisses, reines Produkt in einer Ausbeute von etwa 73 Gew.-% der Theorie erhalten. Die abgetrennte Mutterlauge enthält noch weitere geringe Mengen an Chinolinsäure, die mit Hilfe eines Kupfersalzes abgetrennt und nach bekannten Verfahren isoliert werden können. Auf diese Weise können weitere 5 Gew.-% Chinolinsäure, allerdings mit Spuren von Kupfer verunreinigt, erhalten werden. Bei spiel: 871 g (6 Mol) 8-Hydroxychinolin werden in einer Lösung, bestehend aus 2100 ml Wasser und 360 ml Schwefelsäure, 94 %ig , gelöst. Dabei steigt die Temperatur auf etwa 60 C. Danach werden 0,3 g Ammoniumvanadat als Katalysator zugegeben und die Lösung auf 85 - 90 OC erhitzt. Unter intensivem Rühren werden innerhalb von 2 - 3 Stunden 1788 g (16,8 Mol) Natriumchlorat, das in 2400 ml Wasser gelöst wurde, so zugeführt, dass das Reaktionsgemisch bei gelindem Sieden (100 - 103 OC) ohne Wärmezufuhr gehalten werden kann. Am Anfang der Natriumchloratzugabe steigt die Reaktionstemperatur sehr schnell von 90 auf 103 OC. Nach Zugabe von ca. 2/3 des Oxidationsmittels tritt ein leichtes Schäumen auf. Bei Zugabe der letzten 5 X der benötigten Natriumchlorat-Menge entweichen geringe Mengen gelbgrüner Gase, die durch das aus der Reaktion entstandene Kohlendioxid stark verdünnt sind. Das Gas wird in drei nacheinander aufgebauten Absorptionsgefässen aufgefangen. Die Gefässe sind mit wässriger Natriimsulfitlösung gefüllt, unter Zugabe von Magnesiumoxid. Nach der Natriumchloratzugabe wird die Lösung innerhalb von 0 20 Minuten auf etwa 90 C abgekühlt und mit 961 ml Natronlauge, 50 Sig, auf pH 4 - 4,5 gebracht. Die Temperatur sollte dabei durch die Zutropfgeschwindigkeit bei etwa 100 OC gehalten werden. Danach werden bei etwa 90 OC 60 g Aktivkohle, die vorher mit 150 ml Wasser vermischt wurden, zugegeben. Dieses Gemisch wird 0 30 Min. gerührt, bei etwa 60 C abgenutscht und zweimal mit je 200 ml 50 OC warmem Wasser nachgewaschen. Das erhaltene Filtrat wird unter Rühren bei etwa 50 OC mit 800 ml Salzsaure, konzentriert, auf pH 1,5 - 1 gebracht und auf 200C abgekühlt. Das ausgefallene Produkt wird abgenutscht und viermal mit je 500 ml etwa 15 OC warmem Wasser, das vorher mit Salzsäure auf pH 1,5 gebracht wurde, nachgewaschen. Nach dem Trocknen bei 60 - 80 OC werden 730 g fast weisse Chinolinsäure erhalten. Das entspricht einer Ausbeute von 72,8 % der Theorie.

Claims: Patentanspruch Verfahren zur Herstellung von Chinolinsäure durch katalytische Oxidation von substituierten Chinolinderivaten in saurem, wässrigem Milieu, d a d u r c h g e k e n n z e i c h n e t, dass Chinolinderivate der allgemeinen Formel EMI9.1 wobei X --OR, -SR, -NRR',E(R)3+,-NH-NRR' oder -NHCOR bedeutet, und R und R' gleich oder verschieden sein können und Wasserstoff oder substituierte oder unsubstituierte Alkyl-, Aralkyl- oder Cycloalkylreste mit 1 bis 8 C-Atomen bedeuten und die restlichen Wasserstoffatome am Benzolkern nicht oder beliebig substituiert sind, mit Chlorationen in Gegenwart von Vanadyl(V)-Kationen als Katalysator oxidiert werden.

Inventors: FICKERT, WERNER, DR., ORTH, WINFRIED, DR., PASTOREK, EMMERICH, DR.
Applicants: RUTGERSWERKE AKTIENGESELLSCHAFT
Application year: 1982
Main classification: C07D213
IPC codes: C07D213