BENZO-HETEROCYCLES

Abstract: Compounds of the formula <IMAGE> (A represents a single bond, -CH2-CH2-or <IMAGE> R4 represents hydrogen or alkyl, and R5 represents hydrogen or alkyl or, when R4 represents hydrogen, phenyl; R1 represents hydroxy, acyloxy, chlorine or hydrogen; R2 represents hydrogen, methyl or ethyl; R3 represents <IMAGE> m represents 2, 3 or 4, n represents 1,2, or 3, R6-8 represent hydrogen or methyl, R9 represents hydrogen, Ar, OAr, or -NH-CO-Ar <IMAGE> R10, R11, R12 are hydrogen, hydroxy, methyl, methoxy, halogen, -CONH2 or NH-R13, R13 is hydrogen, acyl or alkylsulfonyl, or any two of R10, R11, and R12 represent methylenedioxy), their acid addition salts, and corresponding compounds in which the CHOH group is replaced by CO (phenolic groups may be protected) are suitable for treating asthma, bronchitis, hay fever, cardiovascular disorders, for relaxation of the muscles of the uterus, and for improving flesh production and fodder utilisation in animals.

Description: Die Erfindung betrifft neue Benzo-Heterocyclen, die als Wirkstoffe für Arzneimittel verwendbar sind. Die neuen Verbindungen entsprechen der allgemeinen Formel EMI1.1 in der A eine Einfachbindung, die Gruppe oder die Gruppe -CH2-CH2-, EMI1.2 R1 OH, OAcyl, Chlor oder Wasserstoff, R2 Wasserstoff, Methyl oder Ethyl, EMI1.3 m 2, 3 oder 4, n 1, 2 oder 3, R4 Wasserstoff, niederes Alkyl, Rg Wasserstoff, niederes Alkyl und ausserdem, falls R4 Wasserstoff ist, Phenyl, R6 Wasserstoff oder Methyl, R7 Wasserstoff oder Methyl, R8 Wasserstoff oder Methyl, R9 Wasserstoff, Ar, OAr, NH-CO-Ar EMI2.1 oder EMI2.2 Rlo, R11, R12 (die gleich oder verschieden sein können), Wasserstoff, Hydroxy, Methyl, Methoxy, Halogen, Methylendioxy, NH-R13, CONH2, R13 Wasserstoff, Acyl oder niederes Alkylsulfonyl bedeutet; sie können in Form von Racematen, Enantiomeren und ggf. diastereomeren Antipodenpaaren als freie Basen oder als Säureadditonssalze vorliegen. Im Sinne der Erfindung bedeutet "niederes Alkyl" einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, "Halogen" Fluor, Chlor, Brom und Jod, bevorzugt Fluor und Chlor, "Acyl einen ggf. substituierten Rest einer ggf. verzweigten aliphatischen Carbonsäure mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder einen ggf. substituierten Benzoylrest. In einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung steht A für eine Einfachbindung =CH2, =CH(CH3), =C(CH3)2 oder =CH(C2H5), R1 für OH oder OAcyl in m- oder p-Stellung zur Seitenkette, R2 für H CH3 oder C2H5' R3 für die oben angegebenen Reste II und III, m für 2 oder 3, n für 1, 2 oder 3, R6, R7, R8 für Wasserstoff oder Methyl, R9 für H, Ar, NH-CO-Ar, Ar für den Rest der Formel IV, 2-Pyridyl oder 4-Pyridyl, R10 für H, OH, CH3fgemeinsam mit R11 auch Methylendioxy, R11 für H, OH, CH3ngemeinsam mit R10 auch Methylendioxy, R12 für H, R13 für Acetyl oder Methansulfonyl. Besonders hervorzuheben sind die Verbindungen, in denen A für =C(CH3)2 oder -CH2-, R1 für OH in p- oder m-Stellung zur Seitenkette, R2 für H, CH3 oder C2H5, R3 für Isopropyl, tert.-Butyl, Cyclopentyl, l-Methylcyclopentyl oder den Rest der Formel III, n für 1 oder 2, R7, R8 für Wasserstoff oder Methyl, R9 für Phenyl, 4-Hydroxyphenyl, 2-Pyridyl, 4-Pyridyl, 2-Hydroxyphenyl, EMI4.1 steht. Die neuen Verbindungen werden nach an sich bekannten Methoden hergestellt. 1. Reduktion von Verbindungen der Formel EMI4.2 in der A, R1, R2 und R3 die obige Bedeutung haben, wobei jedoch phenolische OH-Gruppen auch durch eine hydrogenolytisch abspaltbare Gruppe geschützt vorliegen können. Die Reduktion wird in einem unter den Umsetzungsbedingungen ausreichend stabilen Lösungsmittel, z.B. in einem niederen Alkohol wie Ethanol, durchgeführt. Als Reduktionsmittel dienen Wasserstoff und Hydrierungskatalysatoren (wie Palladium, Platin, Raney-Nickel) oder Hydride (wie Natriumborhydrid oder Diboran). Durch geeignete Wahl des Reduktionsmittels (katalytische Reduktion bzw. Reduktion mit Hydriden) kann die Bildung vorwiegend der erythrobzw. threo-Form erreicht werden. Eventuell an der zentralen Aminogruppe oder an einer phenolischen Hydroxylgruppe vorhandene hydrogenolytisch abspaltbare Schutzgruppen, beispielsweise Benzyl oder substituiertes Benzyl, werden während oder nach der Reduktion auf übliche Weise entfernt. Die neuen, als Ausgangsstoffe dienenden Verbindungen der Formel V können nach an sich bekannten Methoden erhalten werden, etwa wie in dem folgenden Reaktionsschema dargestellt ist: EMI5.1 EMI6.1 Entsprechende Bromketone mit der (geschützten) OH-Gruppe in m-Stellung zur Seitenkette können wie folgt erhalten werden EMI6.2 EMI7.1 Die so oder nach anderen üblichen Methoden erhaltenen Bromketone der Formel EMI7.2 in der A, R1 und R2 die oben genannte Bedeutung haben, wobei jedoch phenolische OH-Gruppen durch hydrogenolytisch abspaltbare Gruppen, etwa Benzyl, geschützt vorliegen können, können mit Aminen der Formel EMI8.1 worin R3 die obige Bedeutung hat und R' Wasserstoff oder einen hydrogenolytisch abspaltbaren Rest, etwa Benzyl oder substituiertes Benzyl bedeutet, zu Verbindungen der Formel EMI8.2 worin A, R1, R2, R3 und R' die oben genannten Bedeutungen haben, eingesetzt werden. Die Umsetzung erfolgt in geeigneten Lösungsmitteln, etwa Acetonitril, Essigester, in Gegenwart eines säureabfangenden Mittels, z.B. Natriumcarbonat oder Aminüberschuss. In dem Reaktionsprodukt vorhandene Schutzgruppen können anschliessend oder bei der weiteren Umsetzung bzw. danach entfernt werden. 2.Umsetzung von Phenylglyoxalen oder Halbacetalen der Formel EMI8.3 in der R1 und A die obige Bedeutung haben und Q für HO oder EMI8.4 steht, mit Aminen der Formel H2N-R3 (XIIt), in der R3 die obige Bedeutung hat, unter den Bedingungen der reduktiven Aminierung. Statt der Komponenten XII und XIII können auch die ggf. als Zwischenprodukt auftretenden Schiffschen Basen der Formel EMI9.1 in der A, R1 und R3 die obige Bedeutung haben, einer Reduktion unterworfen werden. Als Reduktionsmittel werden komplexe Hydride, vorzugsweise Natriumborhydrid, oder Wasserstoff und Hydrierungskatalysatoren wie Platin, Palladium, Nickel verwendet. In den Ausgangsstoffen enthaltene phenolische Hydroxygruppen können durch übliche hydrogenolytisch abspaltbare Gruppen geschützt sein. Diese Schutzgruppen können während dder nach der Reduktion in üblicher Weise hydrogenolytisch entfernt werden. Man erhält Endprodukte mit R2 gleich Wasserstoff. Die als Ausgangsstoffe dienenden Verbindungen der Formel XII können aus Acetophenonderivaten der Formel EMI10.1 in der R1 und A die obige Bedeutung haben, durch Oxidation mit Selendioxid in wässrigem Dioxan erhalten werden. Je nach der Kristallisation aus Wasser oder niederen Alkoholen erhält man Glyoxale oder Halbacetale. Die Amine der Formel XIII sind bekannt oder nach üblichen Methoden leicht zu gewinnen. 34 Entfernung von hydrogenolytisch abspaltbaren Schutzgruppen von Verbindungen der Formel EMI10.2 die durch Reduktion aus Verbindungen der Formel V bzw. Va, wie unter 1. beschrieben, zu erhalten sind, in der A und R2 die obige Bedeutung haben und R1 für R1 oder eine durch eine hydrogenolytisch abspaltbare Schutzgruppe gschützte OH-Gruppe, R3' für R3 steht, wobei jedoch eine in R3 etwa enthaltene OH-Gruppe durch eine hydrogenolytisch abspaltbare Schutzgruppe geschützt sein kann, und R' für Wasserstoff oder eine hydrogenolytisch abspaltbare Schutzgruppe steht. Als hydrogenolytisch abspaltbare Schutzgruppen kommen vor allem Benzyl und substituiertes Benzyl in Betracht. Gewünschtenfalls werden die nach 1. bis 3. erhaltenen Verbindungen nach üblichen Methoden in die Enantiomeren, ggf. auch in die diasteremoren Antipodenpaare aufgetrennt, zunächst erhaltene Basen in Säureadditionssalze, zunächst erhaltene Säureadditionssalze in Basen oder Salze mit anderen Säuren überführt. Die erfindungsgemässen Verbindungen sind als Arzneistoffe verwendbar. Sie haben u.a. broncholytische, spasmolytische und antiallergische Wirkung und erhöhen die Ciliartätigkeit und verringern entzUndlich-exsudative Reaktionen. Sie sind daher für alle Formen von Asthma und Bronchitis, bei Urticaria, Konjunktivitis, Heufieber und Erkältungskrankheiten anwendbar. Sie sind ferner Relaxantien der Uterusmuskulatur, die geeignet sind, Beschwerden vor der Geburt zu verhindern. Die Verbindungen können auch zur Behandlung von cardiovaskulären Störungen, z.B. von Bluthochdruck, peripheren Gefässkrankheiten und Arrhythmien dienen. Als weitere Wirkungen werden Inhibition der Magensekretion und im ZNS antidepressive Effekte beobachtet. Die therapeutische und prophylaktische Dosis ist abhängig von der Beschaffenheit und Ernsthaftigkeit des Krankheits- zustandes und von der Verabreichungsart. Für einen Erwachsenen sind pro die für folgende Indikationen folgende Dosierungen angezeigt. Als Broncholytika sind oral 0,05 - 5 mg, inhalativ 0,01 1,0 mg und subcutan 0,02 - 0,5 mg zu nehmen. Als Uterusmittel werden oral 10 - 50 mg oder als Infusionslösung Ampullen (10 ml), die 0,1 - 1 mg enthalten, angewandt. Für die Gefässerweiterung werden oral 20 - 100 mg Ampullen für die i.m.-Injektion mit 20 - 40 mg verwendet. Die Blutdrucksenker sind oral mit 200 mg bis 1,8 g zu dosieren. Die pharmazeutischen Zubereitungen enthalten Wirkstoffe, pharmazeutisch akzeptable Trägersubstanzen und gegebenenfalls andere therapeutische Bestandteile. So sind die Broncholytika kombinierbar mit Theophyllinen, Parasympatholytika (z.B. Ipratropiumbromid), Sekretolytika, (z.B. Bromhexin), muskulotropen Spasmolytika (z.B. Papaverin); Corticosteroiden und Antiallergika. Bei den Uterusrelaxantien; sind Kombinationen mit Corticoiden möglich. Für die orale Verabreichung eignen sich Kapseln, Tabletten, Lösungen und Suspensionen. Bei der pulmonalen Gabe werden vorzugsweise trockene Pulver mit Teilchendurchmesser von 0,5 - 7yu mittels Treibgasen in den Bronchialbereich gebracht Die parenterale Anwendung erfolgt zweckmässigerweise in Form steriler isotonischer wasseriger Lösungen. Für die lokale Anwendung werden Lotionen, Crems, Salben, Emulsionen und Sprays genommen. Die erfindungsgemässen Verbindungen können auch angewandt werden, um die Wachstumsrate von fleischproduzierenden Tieren, z.B. Schweinen, Rindvieh, Schafen, Hühnern, Gänsen, zu vergrössern. Die Ausnutzung des Futters wird erheblich verbessert, ausserdem hat das Fleisch eine höhere Qualität und einen geringeren Fettgehalt als ohne die Anwendung der neuen Verbindungen. Formulierungsbeispiele: Tabletten Zusammensetzung einer Tablette Wirkstoff gemäss der Erfindung 20 mg kolloidale Kieselsäure 10 mg Milchzucker 118 mg Kartoffelstärke 60 mg Polyvinylpyrrolidon 6 mg Na-Cellulo seglykolat 4 mg Magnesiumstearat 2 mg 220 mg Ampullen Zusammensetzung der Lösung pro Ampulle Wirkstoff gemäss der Erfindung 10 mg Sorbit 40 mg destill. Wasser ad 10 ml Suppositorien Zusammensetzung pro Suppositorimm Wirkstoff gemäss der Erfindung 100 mg Suppositorienmasse (Kakaobutter) 1600 mg 1700 mg Inhalationspulver Pro Hartgelatine-Steckkapsel werden 0,5 mg Wirkstoff gemäss der Erfindung und 19,5 mg Lactose mit einem Teilchendurchmesser zwischen 0,5 und 7 mm eingefüllt. Für die pharmakologischen Prüfungen werden die üblichen Testmethoden und Versuchstiere oder Organe verwendet. Pharmakologisch sind die erfindungsgemässen Verbindungen gegenüber Handelsprodukten der gleichen Indikation zum Teil sehr deutlich unterschieden. Nebeneiner guten Wirkundsdauer zeigt sich ztB. eine besonders deutliche Selektivität im Verhältnis Broncholyse zu Herzfrequenzsteigerung. So ist z.B. für die Verbindung nach Beispiel 1 am Meerschweinchen die ED50i.v. [ g/kg]der Herzfrequenzsteigerung mehr als zehnmal so gross wie die EDgo i.v. [ g/kg]der Broncholyse, die nur 0,045 Mg/kg beträgt. Günstig sind im allgemeinen auch die Resorptionsverhältnisse. So ist der Resorptionsquotient ED50p.o. ED50i.v. z.B. für die Verbindung 7 der Tabelle 3 nur 1,1, so dass die orale Wirkung praktisch ebenso gross ist wie die intra- venöse. Die LD50-Werte liegen, z.B. an der Maus, so weit über der therapeutischen Dosis, dass eine günstige therapeutische Breite gegeben ist. Die nachstehenden Beispiele sollen die erfindungsgemässen Verfahren näher erläutern, ohne sie zu begrenzen, da die Reaktionsbedingungen mit ähnlichem Ergebnis erheblich variiert werden können. Je nach dem Lösungsmittel, aus dem die nachstehend erwähnten Substanzen kristallisiert werden, enthalten sie zum Teil noch definierte Mengen des Lösungsmittels im Kristall gebunden. Die angegebenen Schmelzpunkte sind unkorrigiert. Zu Verfahren 1 Beispiel 1 EMI16.1 16,1 g 5'-Benzyloxy-8'-(l-oxo-2-brom-butyl)-2M-l,4-benzoxazin- 3-(4H)-on und 7,5 g Isopropylamin werden in 100 ml Acetonitril 4 Stunden bei 600 C gerührt. Nach Ansäuern mit konz. Salzsäure und Zugabe zum 100 ml Wasser kristallisiert das 5'-Benzyloxy 8'-(l-oxo-2-isopropyiamino-butyl )-2H-l ,4-benzoxazin-3-(4H)- on hydrochlorid (Fp. 229 - 2320C) aus. 6 g dieser Verbindungen werden in Methanol unter Zusatz von Palladium-Kohle als Katalysator zu 5'-Hydroxy-8'-(1-oxo-2-iso- propylamino-butyl)-2H-1,4-benzoxazin-3-(4H)-on hydrochlorid dihydrat (Fp. 242 - 2450C entbenzyliert. Durch Hydrierung von 3,3 g dieser Verbindung in Methanol mit Platin als Katalysator erhält man 3 g erythro-5'-Hydroxy-8' (l-hydroxy-2-isopropylamino-butyl)-2H-l,4-benzoxazin-3-(4K)- on-hydrochlorid-hydrat (Ausbeute 90 t d.Th.), welches bei 208 - 2100C schmilzt. Beispiel 1 a Verfahren 3 EMI17.1 32,4 g 5'-Benzyloxy-8'- (;1-oxo-2-brom-butyl)-2H-1,4- benzoxazin-3-(4H)-on und 72 g Benzylisopropylamin werden 15 Stunden bei 1000 C gerührt. Nach Zusatz von Wasser wird das ausgefallene Öl mit Äther aufgenommen und mit Petroläther verdünnt; es erfolgt Kristallisation von 5'-Benzyloxy-8'-(1-oxo-2-benzylisopropyl- .ä, amino-butyl)-2H-l, 4-benzoxazin-3-(4H)-on. 11,6 g dieser Verbindung werden in einem Gemisch von 60 ml Ethanol / 60 ml Acetonitril mit 1 g Natriumborhydrid versetzt und 3 Stunden gerührt. Anschlie ssend werden 250 ml Eiswasser und 100 ml Essigester zugegeben, nach dem Zersetzen des Natriumborhydrids mit konzentrierter Essigsäure unter Rühren wird mit konzentrierter Ammoniaklösung alkalisch gemacht, die Essigesterphase wird abgetrennt, getrocknet und am Rotavapor eingeengt.Der ölige Rückstand wird in Äther gelöst, abgekühlt und das ausgefallene threo-52- Benzyloxy-8'-(1-hydroxy-2-benzylisopropylamino-butyl) 2H-l,4-benzoxazin-3-(4H)-on (Fp. 89-920 C) abgesaugt. 4,8 g dieser Verbindung werden in 100 ml Methanol mit Palladiumkohle als Katalysator hydriert. Nach beendeter Aufnahme wird der Katalysator abgesaugt, die Mutterlauge wird am Rotavapor eingeengt,der ölige Rückstand wird in Aceton/Ethanol gelöst und mit der berechneten Menge Salzsäure angesäuert. Die Lösung wird mit Ether verdünnt und das ausgefallene threo-5'-Hydroxy-8'-(1-hydroxy-2-isopropylamino-butyl)-2H-1,4-benzoxazin-3-(4H)-on-hydrochlorid (Ausbeute 74% d. Th.) wird abgesaugt; nach Umfällen aus Methanol/Ether schmilzt es bei 202-205 C. Bei spiel 2 EMI18.1 10 g 5'-Benzyloxy-8'-(1-oxo-2-brom-äthyl)-2H-1,4-benzoxazin- 3-(4H)-on und 8,75 g Benzyl-tert.-butylamin werden in 100 ml Acetonitril 3 Stunden refluxiert. Nach dem Abkühlen werden die ausgefallenen Kristalle abgesaugt und mit 200 ml warmem Wasser gewaschen. Die Kristalle werden in Acetonitril mit ätherischer Salzsäure angesäuert; nach dem Verdünnen mit Essigester fällt 5'-Benzyloxy-8'-(l-oxo-2-benzyl-tert.- butylamino-äthyl )-2H-l ,4-benzoxazin-3-(4H)-on hydrochlorid (Fp. 185 - 189 0C) aus. 7 g dieser Verbindung werden bei 5 bar und 500 C in 100 ml Methanol unter Zusatz von Palladium-Kohle als Katalysator zu 5'-Hydroxy-8'-(1-oxo-2-tert.-butylamino-äthyl)-2H-1,4- benzoxazin-3-(4H)-on-hydrochlorid (Fp. 237 - 2400C) entbenzyliert. Durch katalytische Hydrierung von 2,2 g dieser Verbindung in Methanol mit Platin erhält man 1,6 g 5'-Hydroxy-8'-(1- hydroxy-2-tert.-butylamino-äthyl)-2H-1,4-benzoxazin-3-(4H)on hydrochlorid (Ausbeute: 72,5 % d.Th.), welches bei 185 - 1870C schmilzt. Entsprechend den angegebenen Beispielen werden synthetisiert: T a b e l l e I EMI19.1 Nr. <SEP> Strukturformel <SEP> Ausbeute <SEP> Salz <SEP> mit <SEP> Schmelz <SEP> % <SEP> d.Th. <SEP> punkt <tb> <SEP> C <tb> 1 <SEP> # <SEP> 86 <SEP> Salzsäure <SEP> 230(Zers.) <tb> <SEP> x <SEP> 2 <SEP> Wasser <tb> 2 <SEP> # <SEP> 63 <SEP> Salzsäure <SEP> 163 <SEP> - <SEP> 165 <tb> <SEP> x <SEP> 1 <SEP> Wasser <tb> 3 <SEP> # <SEP> 83 <SEP> Salzsäue <SEP> 259 <SEP> - <SEP> 261 <tb> EMI20.1 Nr. <SEP> Strukturformel <SEP> Ausbeute <SEP> Salz <SEP> mit <SEP> Schmelz <SEP> % <SEP> d.Th. <SEP> punkt <tb> <SEP> C <tb> 4 <SEP> # <SEP> 65 <SEP> Salzsäure <SEP> 230 <SEP> - <SEP> 232 <tb> 5 <SEP> # <SEP> 71 <SEP> Salzsäure <SEP> 256 <SEP> - <SEP> 259 <tb> <SEP> x <SEP> 1 <SEP> Wasser <tb> EMI21.1 Nr <SEP> Strukturformel <SEP> Ausbeute <SEP> Salz <SEP> mit <SEP> Schmelz <SEP> % <SEP> d.Th. <SEP> punkt <tb> <SEP> C <tb> <SEP> O <tb> <SEP> # <SEP> CH3 <tb> <SEP> HN#O <SEP> # <tb> 6 <SEP> HO-#-CH-CH-NHCH(CH3)2 <SEP> 88 <SEP> HCl <SEP> 244 <tb> <SEP> # <SEP> x <SEP> 1/2 <SEP> H2O <tb> <SEP> OH <tb> <SEP> O <tb> <SEP> # <SEP> C2H5 <tb> <SEP> HN#O <SEP> # <tb> 7 <SEP> HO-#-CH-CH-CH-NH-# <SEP> 86 <SEP> HCl <SEP> 243-245 <tb> <SEP> # <SEP> x <SEP> 1/2 <SEP> H2O <tb> <SEP> OH <tb> <SEP> O <tb> <SEP> # <SEP> C2H5 <tb> <SEP> HN#O <SEP> # <tb> 8 <SEP> HO-#-CH-CH-NH-CH2-#-OH <SEP> 73,5 <SEP> HCl <SEP> 206-209 <tb> <SEP> # <SEP> # <tb> <SEP> OH <SEP> CH3 <tb> <SEP> O <tb> <SEP> # <SEP> C2H5 <tb> <SEP> HN#O <SEP> # <tb> 9 <SEP> HO-#-CH-CH-NH-CH2-O-# <SEP> 52 <SEP> HCl <SEP> 170-173 <tb> <SEP> # <SEP> # <tb> <SEP> OH <SEP> CONH2 <tb> <SEP> O <tb> <SEP> # <SEP> C2H5 <SEP> CH3 <tb> <SEP> HN#O <SEP> # <SEP> # <tb> 10 <SEP> HO-#-CH-CH-NH-CH2-#-OH <SEP> 64 <SEP> CH3SO3H <SEP> 197-201 <tb> <SEP> # <SEP> x <SEP> H2O <tb> <SEP> OH <tb> EMI22.1 Nr. <SEP> Strukturformel <SEP> Ausbeute <SEP> Salz <SEP> mit <SEP> Schmelzpunkt <tb> <SEP> % <SEP> d.Th. <SEP> C <tb> <SEP> O <tb> <SEP> # <SEP> C2H5 <tb> <SEP> HN#O <SEP> # <tb> 11 <SEP> HO-#-CH-CH-NH-CH2-#-NH-SO2-CH3 <SEP> 83 <SEP> CH3SO3H <SEP> 187-190 <tb> <SEP> # <tb> <SEP> OH <tb> <SEP> O <tb> <SEP> # <SEP> C2H5 <SEP> O <tb> <SEP> HN#O <SEP> # <SEP> # <tb> 12 <SEP> HO-#-CH-CH-NH-CH2-#-NH-C-CH3 <SEP> 54 <SEP> HCl <SEP> 208-211 <tb> <SEP> # <tb> <SEP> OH <tb> <SEP> O <tb> <SEP> # <SEP> C2H5 <SEP> CH3 <tb> <SEP> HN#O <SEP> # <SEP> # <tb> 13 <SEP> HO-#-CH-CH2-NH-C-CH2-#-NH2 <SEP> 70 <SEP> HCl <SEP> 155-159 <tb> <SEP> # <SEP> # <tb> <SEP> OH <SEP> CH3 <tb> <SEP> O <tb> <SEP> # <SEP> C2H5 <tb> <SEP> HN#O <SEP> # <tb> 14 <SEP> HO-#-CH-CH-NH-CH2-CH2-#-OH <SEP> 90 <SEP> HCl <SEP> 234-236 <tb> <SEP> # <SEP> # <SEP> CH3SO3H <SEP> x <SEP> H2O <SEP> 92-94 <tb> <SEP> OH <SEP> C2H5 <tb> <SEP> O <tb> <SEP> H3C <SEP> O <SEP> # <SEP> C2H5 <SEP> CH3 <tb> <SEP> # <SEP> # <SEP> HN#O <SEP> # <SEP> # <tb> 15 <SEP> H3C-C-C-O-#-CH-CH-NH-CH <tb> <SEP> # <SEP> # <SEP> # <tb> <SEP> CH3 <SEP> OH <SEP> CH3 <tb> EMI23.1 Nr. <SEP> Strukturformel <SEP> Ausbeute <SEP> Salz <SEP> mit <SEP> Schmelzpunkt <tb> <SEP> % <SEP> d.Th. <SEP> C <tb> <SEP> O <tb> <SEP> O <SEP> # <SEP> C2H5 <SEP> CH3 <tb> <SEP> # <SEP> HN#O <SEP> # <SEP> # <tb> 15 <SEP> H3C-#-C-O-#-CH-CH-NH-CH <tb> <SEP> # <SEP> # <tb> <SEP> OH <SEP> CH3 <tb> <SEP> HCl <SEP> 234-236 <tb> <SEP> O <tb> <SEP> # <SEP> C2H5 <tb> <SEP> HN <SEP> # <SEP> O <SEP> # <tb> 17 <SEP> HO-#-CH-CH-NH-# <SEP> 90 <SEP> CH3SO3H <SEP> 92-94 <tb> <SEP> # <SEP> x <SEP> H2O <tb> <SEP> OH <tb> Zu Verfahren 2 Beispiel 3 EMI24.1 5 g 5'-Benzyloxy-8'-(1-oxo-2-hydroxy-2-äthoxy-äthyl) 2H-1,4-benzoxazin-3-(4H)-on, 2,2 g 1, l-Dimethyl-3- phenylpropylamin und 50 ml Alkohol werden 3 Stunden auf 50 - 600 C erwärmt. Nach Abkuhlen des Reaktionsgemisches wird die ausgefallene Schifische Base (Fp. 138 -1400 C) abgesaugt. 4,5 g dieser Verbindung werden in 100 ml Alkohol mit 1 g Natriumborhydrid versetzt und 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach Zugabe von 100 ml Wasser wird das ausgefallene 5'-Benzoyloxy-8'-[1-hydroxy-2-(4-phenyl 2-methyl-butylamino)-äthyl]-2H-1,4-benzoxazin-3 (4H)-on (Fp. 162 - 164U C) abgesaugt und mit ätherischer Salzsäure das Hydrochlorid hergestellt (Fp. 205-2070 C). Durch katalytische Hydrierung dieser Verbindung in 50 ml Methanol unter Normalbedingungen mit Palladium-Kohle als Katalysator erhält man 2,7 g 5'-Hydroxy-8'-[1-Hydroxy- 2-(4-phenyl-2-methylbutylamino)-äthyl]-2H-1,4-benzoxazin- 3-(4H)-on-hydrochlorid (Fp. 159 - 1610 C, Ausbeute: 90 % d.Th. Beispiel 4 EMI25.1 5,8 g 6'-Chlor-8'-(1-oxo-2-hydroxy-2-äthoxy-äthyl)-2H1,4-benzoxazin-3-(4H)-on, 1,5 g tert.-Butylamin, 60 ml Dioxan und 60 ml Alkohol werden 2 Stunden auf 500 C erwärmt. Anschliessend wird abgekühlt und die Lösung bei 10 - 200 C mit 2 g Natriumborhydrid versetzt. Die Lösung wird eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt, dann auf 500 ml Eiswasser gegeben und mit 150 ml Essigester überschichtet. Nach Zersetzen des Natriumborhydrids unter Rühren mit konz. Essigsäure wird mit wässrigem Ammoniak alkalisch gestellt, die Essigesterphase abgetrennt, mit Natriumsulfat getrocknet und am Rotavapor eingeengt. Der ölige Rückstand wird in 15 ml Alkohol gelöst, mit ä;therischer Salzsäure angesäuert und das ausgefallene 6'-Chlor-8-'[1-hydroxy-2-(tert.- butylamino )-äthyl]-2N-1, 4-benzoxazin-3- (4H)-on-hydro chlorid (Ausbeute: 38 % d.Th.) abgesaugt. Nach zweimaligem Umfällen aus Methanol unter Zusatz von Aktivkohle hat die Substanz einen Schmelzpunkt, der über 3000 C liegt (Fpc der Base: 173 - 1770 C), In analoger Weise werden folgende Verbindungen hergestellt: T a b e l l e II EMI26.1 Nr. <SEP> Strukturformel <SEP> Ausbeute <SEP> Salz <SEP> mit <SEP> Schmelz <SEP> % <SEP> d.Th. <SEP> punkt <tb> <SEP> C <tb> <SEP> O <tb> <SEP> # <SEP> CH3 <tb> <SEP> HN#O <SEP> # <tb> 1 <SEP> #-CH-CH2-NH-C-CH3 <SEP> 40 <SEP> Salzsäure <SEP> 252-255 <tb> <SEP> # <SEP> # <tb> <SEP> OH <SEP> CH3 <tb> <SEP> O <tb> <SEP> # <SEP> CH3 <tb> <SEP> HN#O <SEP> # <tb> 2 <SEP> HO-#-CH-CH2-NH-C-CH3 <SEP> 39 <SEP> Salzsäure <SEP> 185-187 <tb> <SEP> # <SEP> # <tb> <SEP> OH <SEP> CH3 <tb> <SEP> O <SEP> CH3 <tb> <SEP> # <SEP> CH3 <tb> <SEP> HN#O <SEP> # <tb> 3 <SEP> HO-#-CH-CH2-NH-C-#-OH <SEP> 40 <SEP> Salzsäure <SEP> 205-208 <tb> <SEP> # <SEP> # <SEP> x <SEP> 1 <SEP> Ethanol <tb> <SEP> OH <SEP> CH3 <tb> EMI27.1 Nr. <SEP> Strukturformel <SEP> Ausbeute <SEP> Salz <SEP> mit <SEP> Schmelzpunkt <tb> <SEP> % <SEP> d.Th. <SEP> C <tb> <SEP> O <tb> <SEP> # <SEP> CH3 <tb> <SEP> HN#O <SEP> # <tb> 4 <SEP> HO-#-CH-CH2-NH-C-CH2-CH2-#-F <SEP> 42 <SEP> Salzsäure <SEP> 155-160 <tb> <SEP> # <SEP> # <SEP> x <SEP> 1/2 <SEP> Wasser <tb> <SEP> OH <SEP> CH3 <tb> <SEP> O <tb> <SEP> # <SEP> CH3 <tb> <SEP> HN#O <SEP> # <tb> 5 <SEP> #-CH-CH2-NH-#-#H <SEP> 52 <SEP> Salzsäure <SEP> 226-229 <tb> <SEP> # <SEP> # <tb> <SEP> HO <SEP> OH <tb> <SEP> O <tb> <SEP> # <SEP> CH3 <tb> <SEP> HN#O <SEP> # <tb> 6 <SEP> #-CH-CH2-NH-CH-CH2#OH <SEP> 16 <SEP> Salzsäure <SEP> 206-209 <tb> <SEP> # <SEP> # <tb> <SEP> HO <SEP> OH <tb> EMI28.1 Nr. <SEP> Strukturformel <SEP> Ausbeute <SEP> Salz <SEP> mit <SEP> Schmelzpunkt <tb> <SEP> % <SEP> d.Th. <SEP> C <tb> <SEP> O <tb> <SEP> # <SEP> CH3 <tb> <SEP> HN#O <SEP> # <tb> 7 <SEP> #-CH-CH2-NH-C-CH3 <SEP> 26 <SEP> Salzsäure <SEP> unscharf <tb> <SEP> # <SEP> # <SEP> # <SEP> x <SEP> 1 <SEP> Acetonitril <SEP> 195 C <SEP> Zers <tb> <SEP> HO <SEP> OH <SEP> CH3 <tb> EMI29.1 Nr. <SEP> Strukturformel <SEP> Ausbeute <SEP> Salz <SEP> mit <SEP> Schmelzpunkt <tb> <SEP> % <SEP> d.Th. <SEP> C <tb> <SEP> O <tb> <SEP> # <SEP> CH3 <tb> <SEP> HN#O <SEP> # <tb> 8 <SEP> HO-#-CH-CH2-NH-CH-CH2-#-OH <SEP> 42 <SEP> HCl <SEP> 130-133 <tb> <SEP> # <SEP> x <SEP> CH3OH <tb> <SEP> OH <tb> <SEP> O <tb> <SEP> # <SEP> CH3 <tb> <SEP> HN#O <SEP> # <tb> 9 <SEP> HO-#-CH-CH2-NH-C-CH2-CH2-# <SEP> 48 <SEP> HCOOH <SEP> 120-124 <tb> <SEP> # <SEP> # <SEP> # <SEP> x <SEP> H2O <tb> <SEP> OH <SEP> CH3 <SEP> OH <tb> <SEP> O <tb> <SEP> # <SEP> CH3 <tb> <SEP> HN#O <SEP> # <tb> 10 <SEP> HO-#-CH-CH2-NH-C-CH2-CH2-# <SEP> 40 <SEP> CH3SO3H <SEP> 192-195 <tb> <SEP> # <SEP> # <SEP> # <tb> <SEP> OH <SEP> CH3 <tb> <SEP> O <tb> <SEP> # <SEP> CH3 <tb> <SEP> HN#O <SEP> # <tb> 11 <SEP> HO-#-CH-CH2-NH-C-CH2-CH2-# <SEP> 35 <SEP> HCl <SEP> 205-208 <tb> <SEP> # <SEP> # <SEP> # <tb> <SEP> OH <SEP> CH3 <SEP> CONH2 <tb> Zu Verfahren 3 Beispiel 5 EMI30.1 4,3 9 5'-Benzyloxy-8'-(l-hydroxy-2-benzyläthylamino-äthyl) 2H-1,4-benzoxazin-3-(4H)-on-hydrochlorid (Fp; 232 - 2350 C) werden in 125 ml Methanol unter Zusatz von 0,5 g 5 %iger Palladium-Kohle hydriert. Nach Aufnahme der berechneten enge Wasserstoff wird der Katalysator abfiltriert und die Lösung unter vermindertem Druck abdestilliert. Durch Verreiben des Rückstandes mit Acetonitril erhält man 2,5 g 5'-Hydroxy-8' (l-hydroxy-2-äthylamino-äthyl)-2H-1,4-benzoxazin-3-(4H)-onhydrochlorid (Ausbeute: 86,7,' d.Th.), welches nach dem Umfällen aus Methanol/Ether bei 240 - 2420 C schmilzt. Beispiel 6 EMI30.2 6,3 g 4'-Benzyloxy-7'-[1-hydroxy-2-(4-picolinsäure-amido-2methyl-2-butylamino)-äthyl]-2-benzoxazolinon (Fp. 130-133 C werden in 125 ml Methanol unter Zusatz von 1 9 5 %iger Palladiumkohle hydriert. Nach beendeter Aufnahme wird der Katalysator abfiltriert und die klare Lösung am Rotavapor unter vermindertem Druck eingedampft. Der ölige Rückstand wird in 10 nl Alkohol gelöst und mit 0,58 g Ameisensäure versetzt. Nach 5 Stunden wird das ausgefallene 4'-Hydroxy-7' [l-hydroxy-2-(4-picolinshure-amido-2-methyl-2-butylamino}- 2-benzoxazolinon-formiat (Ausbeute: 78,5 % d.Th., Fp. 166 - 1680C) abgesaugt. Entsprechend den angegebenen Beispielen wurden synthetisiert: T a b e l l e III EMI32.1 Nr. <SEP> Strukturformel <SEP> Ausbeute <SEP> Salz <SEP> mit <SEP> Schmelz <SEP> % <SEP> d.Th. <SEP> punkt <tb> <SEP> C <tb> <SEP> O <SEP> CH3 <tb> <SEP> # <SEP> #CH3 <SEP> CH3 <tb> <SEP> HN#O <SEP> # <tb> 1 <SEP> HO-#-CH-CH2-NH-C-CH3 <SEP> 87 <SEP> Salszäure <SEP> 205-208 <tb> <SEP> # <SEP> # <SEP> x <SEP> 1 <SEP> Ethanol <tb> <SEP> OH <SEP> CH3 <tb> <SEP> O <tb> <SEP> # <SEP> CH3 <tb> <SEP> HN#O <SEP> # <tb> 2 <SEP> #-CH-CH2-NH-C-CH3 <SEP> 75 <SEP> Salszäure <SEP> 246-248 <tb> <SEP> # <SEP> # <SEP> # <SEP> x <SEP> 1 <SEP> Ethanol <tb> <SEP> OH <SEP> OH <SEP> CH3 <tb> <SEP> O <tb> <SEP> # <SEP> CH3 <tb> <SEP> HN#O <SEP> # <tb> 3 <SEP> #-CH-CH2-NH-C-CH2-CH2-# <SEP> 70 <SEP> Salszäure <SEP> 120-123 <tb> <SEP> # <SEP> # <SEP> # <SEP> x <SEP> 1 <SEP> Ethanol <tb> <SEP> OH <SEP> OH <SEP> CH3 <tb> EMI33.1 Nr. <SEP> Strukturformel <SEP> Ausbeute <SEP> Salz <SEP> mit <SEP> Schmelz <tb> <SEP> % <SEP> d.Th. <SEP> punkt <tb> <SEP> C <tb> <SEP> O <tb> <SEP> # <SEP> CH3 <tb> <SEP> HN#O <SEP> # <tb> 4 <SEP> HO-#-CH-CH2-NH-C-CH3 <SEP> 42 <SEP> Ameinsäure <SEP> 189-192 <tb> <SEP> # <SEP> # <SEP> x <SEP> 1 <SEP> Wasser <tb> <SEP> OH <SEP> CH3 <tb> <SEP> O <tb> <SEP> # <SEP> CH3 <tb> <SEP> HN#O <SEP> # <tb> 5 <SEP> #-CH-CH2-NH-#-#H <SEP> 88 <SEP> Salzsäure <SEP> 226-229 <tb> <SEP> # <SEP> # <tb> <SEP> OH <SEP> OH <tb> <SEP> O <tb> <SEP> # <SEP> CH3 <tb> <SEP> HN#O <SEP> # <tb> 6 <SEP> #-CH-CH2-NH-CH2-#OH <SEP> 16 <SEP> Salzsäure <SEP> 206-209 <tb> <SEP> # <SEP> # <tb> <SEP> HO <SEP> OH <tb> EMI34.1 Nr. <SEP> Strukturformel <SEP> Ausbeute <SEP> Salz <SEP> mit <SEP> Schmelzpunkt <tb> <SEP> % <SEP> d.Th. <SEP> C <tb> <SEP> O <tb> <SEP> # <SEP> CH3 <tb> <SEP> HN#O <SEP> # <tb> 7 <SEP> HO-#-CH-CH2-NH-CH-CH2-CH2-# <SEP> 75 <SEP> Salzsäure <SEP> 174-175 <tb> <SEP> # <SEP> # <tb> <SEP> OH <SEP> CH3 <tb> <SEP> O <tb> <SEP> # <SEP> CH3 <tb> <SEP> HN#O <SEP> # <tb> 8 <SEP> HO-#-CH-CH2-NH-C-CH2-CH2-#F <SEP> 90 <SEP> Salzsäure <SEP> 155-160 <tb> <SEP> # <SEP> # <SEP> x <SEP> 1/2 <SEP> Wasser <tb> <SEP> OH <SEP> CH3 <tb> <SEP> O <tb> <SEP> # <SEP> CH3 <tb> <SEP> HN#O <SEP> # <tb> 9 <SEP> HO-#-CH-CH2-NH-C-CH2-CH2-# <SEP> 75 <SEP> 1/2 <SEP> Fumarsäure <SEP> 175-178 <tb> <SEP> # <SEP> # <SEP> # <SEP> (170-173) <tb> <SEP> OH <SEP> CH3 <SEP> Base) <tb> EMI35.1 Nr. <SEP> Strukturformel <SEP> Ausbeute <SEP> Salz <SEP> mit <SEP> Schmelz <SEP> % <SEP> d.Th. <SEP> punkt <tb> <SEP> C <tb> <SEP> O <tb> <SEP> # <SEP> CH3 <tb> <SEP> HN#O <SEP> # <tb> 10 <SEP> HO-#-CH-CH2-NH-CH-CH2-CH2-# <SEP> 60 <SEP> Salzsäure <SEP> 143-146 <tb> <SEP> # <SEP> # <tb> <SEP> OH <SEP> CH3 <tb> <SEP> O <tb> <SEP> # <SEP> CH3 <tb> <SEP> HN#O <SEP> # <tb> 11 <SEP> #-CH-CH2-NH-C-CH3 <SEP> 76 <SEP> Salzsäure <SEP> unscharf <tb> <SEP> # <SEP> # <SEP> # <SEP> x <SEP> 1 <SEP> Acetonitril <SEP> 195 <SEP> Zers. <tb> <SEP> OH <SEP> OH <SEP> CH3 <tb> EMI36.1 Nr. <SEP> Strukturformel <SEP> Ausbeute <SEP> Salz <SEP> mit <SEP> Schmelz <SEP> % <SEP> d.Th. <SEP> punkt <tb> <SEP> C <tb> <SEP> O <tb> <SEP> # <SEP> CH3 <SEP> H3C <tb> <SEP> HN#O <SEP> # <SEP> # <tb> 12 <SEP> #-CH-CH2-NH-CH-CH2-#-OH <SEP> 91 <SEP> CH3SO3H <SEP> 252-254 <tb> <SEP> # <SEP> # <SEP> # <SEP> # <SEP> x <SEP> 1 <SEP> H2O <tb> <SEP> OH <SEP> OH <SEP> CH3 <SEP> H3C <tb> <SEP> O <tb> <SEP> # <SEP> CH3 <tb> <SEP> HN#O <SEP> # <tb> 13 <SEP> HO-#-CH-CH2-NH-C-CH2-CH2-NH-C-# <SEP> 71 <SEP> CH3SO3H <SEP> 178-180 <tb> <SEP> # <SEP> # <SEP> # <SEP> x <SEP> 1/2 <SEP> H2O <tb> <SEP> OH <SEP> CH3 <SEP> O <tb> <SEP> O <tb> <SEP> # <SEP> CH3 <tb> <SEP> HN#O <SEP> # <tb> 14 <SEP> HO-#-CH-CH2-NH-C-CH2-#-OH <SEP> 72 <SEP> HCl <tb> <SEP> # <SEP> # <SEP> x <SEP> 1,5 <SEP> H2O <SEP> 159-162 <tb> <SEP> OH <SEP> CH3 <tb> EMI37.1 Nr. <SEP> Strukturformel <SEP> Ausbeute <SEP> Salz <SEP> mit <SEP> Schmelz <SEP> % <SEP> d.Th. <SEP> punkt <tb> <SEP> C <tb> <SEP> O <tb> <SEP> # <SEP> C2H5 <tb> <SEP> HN#O <SEP> # <tb> 15 <SEP> HO-#-CH-CH-NH-CH2-CH2-#-NH-SO2CH3 <tb> <SEP> # <tb> <SEP> OH <tb> <SEP> O <tb> <SEP> # <SEP> C2H5 <SEP> O <tb> <SEP> HN#O <SEP> # <SEP> # <tb> 16 <SEP> HO-#-CH-CH-NH-CH2-CH2-#-NH-C-CH3 <tb> <SEP> # <tb> <SEP> OH <tb> <SEP> O <tb> <SEP> # <SEP> C2H5 <tb> <SEP> HN#O <SEP> # <tb> 17 <SEP> HO-#-CH-CH-NH-CH2-CH2-#-NH2 <tb> <SEP> # <tb> <SEP> OH <tb> EMI38.1 Nr.# <SEP> StruKturformel <SEP> Ausbeute <SEP> Salz <SEP> mit <SEP> Sohmelzpunkt <tb> <SEP> % <SEP> d.Th. <SEP> C <tb> 18 <SEP> 0 <tb> HN#O <SEP> C2H5 <tb> HO#-CH-CH-NH-CH2-CH2-#-OH <tb> <SEP> OH <SEP> C2H3 <tb> 19 <SEP> O <tb> <SEP> HN#O <tb> H3C <SEP> CH3 <SEP> O <SEP> C2H5 <SEP> CH3 <tb> <SEP> C <SEP> - <SEP> C-O#-CH-CH-NH-CH <tb> H3C <SEP> OH <SEP> CH3 <tb> Nachstehend sind Zwischenprodukte der Formel V angegeben, die entsprechend dem obigen Schema erhalten werden können. Die Verbindungen können auch selbst als Arzneistoffe verwendet werden, da sie ähnliche pharmakologische Eigenschaften wie die Endprodukte der Formel I aufweisen. EMI40.1 Formel <SEP> Salz <SEP> mit <SEP> Schmelzpunkt <SEP> C <tb> <SEP> O <tb> <SEP> # <tb> <SEP> HN <SEP> O <tb> <SEP> C2H5 <tb> <SEP> # <tb> HO- <SEP> #-C-CH-NH-CH(CH3)2 <SEP> HCl <SEP> x <SEP> 2H2O <SEP> 240-242 <tb> <SEP> # <tb> <SEP> O <tb> <SEP> O <tb> <SEP> # <tb> <SEP> NH <SEP> O <tb> <SEP> C2H5 <tb> <SEP> # <tb> HO- <SEP> #-C-CH-NH-CH(CH3)2 <SEP> HCl <SEP> 218-222 <tb> <SEP> # <tb> <SEP> O <tb> <SEP> O <tb> <SEP> # <tb> <SEP> HN <SEP> O <tb> <SEP> C2H5 <tb> <SEP> # <tb> NO- <SEP> #-C-CH <SEP> HCl <SEP> 250-254 <tb> <SEP> # <SEP> # <tb> <SEP> O <SEP> NH-CH(CH3)2 <tb> <SEP> # <tb> <SEP> HO <tb> EMI41.1 Formel <SEP> Salz <SEP> mit <SEP> Schmelzpunkt <SEP> C <tb> <SEP> O <tb> <SEP> # <tb> <SEP> NH <SEP> O <tb> <SEP> CH2-CH3 <tb> <SEP> # <tb> <SEP> #-C-CH <SEP> HCl <SEP> 250-253 <tb> <SEP> # <SEP> # <tb> <SEP> O <SEP> NH-C(CH3)3 <tb> <SEP> # <tb> <SEP> HO <tb> <SEP> O <tb> <SEP> # <tb> <SEP> HN <SEP> O <tb> <SEP> C2H5 <tb> <SEP> # <tb> <SEP> #-C-CH <SEP> HCl <SEP> 217-223 <tb> <SEP> # <SEP> # <tb> <SEP> O <SEP> NH-CH(CH3)2 <tb> <SEP> # <tb> <SEP> HO <tb> EMI42.1 Formel <SEP> Salz <SEP> mit <SEP> Schmelzpunkt <SEP> C <tb> <SEP> O <tb> <SEP> # <tb> <SEP> HN <SEP> O <tb> <SEP> C2H5 <tb> <SEP> # <tb> NO- <SEP> #-C-CH-NHC(CH3)2 <SEP> HCl <SEP> 156-161 <tb> <SEP> # <tb> <SEP> O <tb> <SEP> O <tb> <SEP> # <tb> <SEP> HN <SEP> O <tb> <SEP> CH3 <tb> <SEP> # <tb> HO- <SEP> #-C-CH-NH-CH(CH3)2 <SEP> HCl <SEP> 243-247 <tb> <SEP> # <tb> <SEP> O <tb> EMI43.1 Formel <SEP> Salz <SEP> mit <SEP> Schmelzpunkt <SEP> C <tb> <SEP> O <tb> <SEP> # <tb> <SEP> NH <SEP> O <tb> <SEP> C2H5 <tb> <SEP> # <tb> HO- <SEP> #-C-CH-NH-# <SEP> HCl <SEP> 254-258 <tb> <SEP> # <tb> <SEP> O <tb> <SEP> O <tb> <SEP> # <tb> <SEP> NH <SEP> O <tb> <SEP> C2H5 <tb> <SEP> # <tb> <SEP> HO- <SEP> #-C-CH-NH-# <SEP> HCl <SEP> 250 <tb> <SEP> # <tb> <SEP> O <tb>

Claims: Patentansprüche 1. Verbindungen der allgemeinen Formel EMI44.1 in der A eine Einfachbindung, die Gruppe EMI44.2 oder die Gruppe -CH2-CH2-, R1OH, OAcyl, Chlor oder Wasserstoff, R2 Wasserstoff, Methyl oder Ethyl, EMI44.3 oder EMI44.4 m 2, 3 oder 4, n 1, 2 oder 3, R4 Wasserstoff, niederes Alkyl, R5 Wasserstoff, niederes Alkyl und ausserdem,falls R4 Wasserstoff ist, Phenyl, R6 Wasserstoff oder Methyl, R7 Wasserstoff oder Methyl, R8 Wasserstoff oder Methyl, R9 Wasserstoff, Ar, OAr, NH-CO-Ar Ar EMI45.1 oder EMI45.2 Rlo, R11, R12 (die gleich oder verschieden sein können), Wasserstoff, Hydroxy, Methyl, Methoxy, Halogen, Methylendioxy, NH-R13, CONH2 R13 Wasserstoff, Acyl oder niederes Alkylsulfonyl bedeutet, in Form von Racematen, Enantiomeren und ggf. diasteremoren Antipodenpaaren, Jeweils als freie Basen oder als Säure additonssalze. 2. Die Verbindung 5'-Hydroxy-8'-(1-hydroxy-2-isopropylamino butyl)-2H-l, 4-benzoxazin-3-(4H)-on und ihre Salze. 3. Pharmazeutische Zubereitungen, gekennzeichnet,durch einen Gehalt an einer Verbindung nach Anspruch 1 oder 2. 4. Verwendung von Verbindungen nach Anspruch 1 oder 2 bei der Behandlung von Asthma, Bronchitiden, Urticaria, Kon junktivitis, Heufieber, Erkältungskrankheiten, cardio vasculären Störungen und bei der Relaxtion der Uterus muskulatur. 5. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass man a) eine Verbindung der Formel EMI46.1 in der A, R1, R2 und R3 die obige Bedeutung haben, wobei phenolische OH-Gruppen auch durch hydrogeno lytisch abspaltbare Schutzgruppen geschützt ver liegen können, reduziert und ggf. anschliessend noch vorhandene Schutzgruppen abspaltet oder dass man b) ein Phenylglyoxal oder Halbacetal der Formel EMI46.2 in der R1 und A die obige Bedeutung haben, wobei Jedoch phenolische OH-Gruppen durch hydrogenolytisch abspalt bare Schutzgruppen geschützt vorliegen können, und Q für -CHO oder -CH(OH)-O-Niederalkyl steht, mit einem Amin der Formel H2N-R3 (XIII), worin R3 die obige Bedeutung hat, wobei etwa enthaltene OH-Gruppen durch hydrogenolytisch abspaltbare Schutzgruppen geschützt vorliegen können, unter den Bedingungen der re duktiven Aminierung umsetzt und ggf. anschliessend noch vorhandene Schutzgruppen abspaltet oder dass man c) aus einer Verbindung der Formel EMI47.1 in der A und R2 die obige Bedeutung haben und R1 für R1 oder eine durch eine hydrogenolytisch abspaltbare Schutzgruppe geschützte OH-Gruppe, R3 für R3 steht, wobei jedoch eine in R3 etwa enthaltene OH-Gruppe durch eine hydrogenolytisch abspaltbare Schutzgruppe geschützt sein kann, und R ±r Wasserstoff oder eine hydrogenolytisch abspaltbare Schutzgruppe steht, und wobei mindestens eine abzuspaltende Schutzgruppe in der Verbindung der Formel XVI vorhanden ist, die Schutzgruppe nach üblichen Methoden abspaltet und dass man gewUnschtenfalls die nach a) bis c) er haltenen Verbindungen nach üblichen Methoden in die Enantiomeren, ggf. auch in die diastereomeren Anti podenpaare auftrennt, zunächst erhaltene Basen in Säureadditionssalze, zunächst erhaltene Säureadditions salze in Basen oder Salze mit anderen Säuren überführt. 6.Verbindungen der Formel EMI48.1 in der A, R1, R2 und R3 die obige Bedeutung haben. 7. Mittel zur Verbesserung der Fleischbildung und der Futter ausnutzung bei fleischproduzierenden Tieren, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer Verbindung der Formel I. 8. Verwendung von Verbindungen der Formel I zur Verbesserung der Fleischbildung und der Futterausnutzung bei fleisch produzierenden Tieren, insbesondere Geflügel, Rindvieh, Schweinen und Schafen.

Inventors: FUGNER, ARMIN, DR., MENTRUP, ANTON, DR., RENTH, ERNST-OTTO, DR., SCHROMM, KURT, DR., Fügner, Armin, Dr.
Applicants: BOEHRINGER INGELHEIM KG
Application year: 1982
Main classification: C07D265
IPC codes: A61K31, A61P15, A23K1, A61P13, A61P9, C07D265, A61P37, C07D413, C07D263, A61P11