PYRIMIDINENUCLEOSIDES ESTERIFIED IN POSITION 5' HAVING ANTIVIRAL ACTIVITY, METHOD FOR THEIR PREPARATION AND MEDICINAL COMPOSITIONS CONTAINING THEM

Abstract: 1. 5'-esters of pyrimidinenucleosides of the general formula I see diagramm : EP0056265,P8,F2 in which R**1 represents a methyl group or an iodine atom, R**2 represents a hydrogen atom or a hydroxyl group, R**3 represents a branched or unbranched alkyl group of 1 to 17 C atoms, a cycloalkyl group with 5 to 10 C atoms, or a phenyl group.

Description: 5'-ESTER VON PYRIMIDINNUCLEOSIDEN MIT ANTIVI RALER WIRKSAMKEIT, VERFAHREN ZUR HERSTELLUNG UND DARAUS HERGESTELLTE ARZNEIMITTEL IDU (5-Jod-2'-desoxy-uridin) (P.K. Chang et al., Med. Chem. 6 428 /1963) und Ara-T (ss-D-Arabinofuranosylthymin) (G.A. Gentry, J.F. Answell, Virology 65 (1), 294/1975) sind zwei bekannte, antiviral wirksame Substanzen. Mangelnde Lipophilie hat jedoch eine schlechte Resorption beider Substanzen zur Folge. Mit Hilfe einer DMSO-Lösung von IDU hat man zwar eine verbesserte Resorption (J. Verboo, J. antimicrob. Chemother. London, 5, 126 /1979) erreichen können, die Anwendung von DMSO ist jedoch umstritten. Aufgabe der Erfindung war daher die Synthese lipophiler Prodrugs beider Substanzen, wobei sowohl eine gute Resorption als auch anschliessend eine schnelle Spaltung, d.h. eine leichte Freisetzung der Nucleoside aus den Prodrugs erreicht werden sollte. Die erfindungsgemässe Aufgabe wird gelöst durch die Bereitstellung von 5'-Ester von Pyrimidinnucleosiden der allgemeinen Formel I EMI2.1 worin R1 eine Methylgruppe oder ein Jodatom, R2 ein Wasserstoff oder eine Hydroxylgruppe R3 eine verzweigte oder unverzweigte Alkylgruppe von 1 bis 17 C-Atomen, Cycloalkylgruppe mit 5 bis 10 C-Atomen oder eine Phenylgruppe bedeuten. Eine bevorzugte Gruppe der erfindungsgemässen Verbindungen umfasst den Fall, wenn R2 Wasserstoff im Falle von R1 = J oder eine Hydroxylgruppe im Falle von R1 = Methyl ist. Besonders bevorzugt sind 5'-Acetyl-ss-D-arabinofuranosyl- thymin, 5'-Valeroyl-ss-D-arabinofuranosyl-thymin, 5-Jod-5' valeroyl-2'-desoxy-ss-D-uridin, 5'-Cyclohexanoyl-5-jod-2'- desoxy-ss-D-uridin und 5'-Palmitoyl-ss-D-arabinofuranosylthymin, 5'-Pivaloyl-ss-D-arabinofuranosylthymin, 5'-Butyryl5-jod-2'-desoxy-ss-D-uridin, 5'-Benzoyl-5-jod-2'-desoxy-ss- D-uridin. Die erfindungsgemässen Verbindungen werden erfindungsgemäss dadurch hergestellt, dass man ein Nucleosid der allgemeinen Formel II EMI2.2 worin R1 und R2 die obengenannten Bedeutungen besitzen, mit Carbonsäurederivaten der allgemeinen Formel III EMI3.1 3 worin R3 die obengenannten Bedeutungen besitzt, und X eine zur Esterbildung mit der Hydroxylgruppe in 5'-Stellung befähigte Gruppe, insbesondere eine Halogengruppe darstellt. Vorzugsweise setzt man die Reaktionspartner in einem organischen Lösungsmittel, insbesondere Dimethylformamid oder Acetonitril unter Zugabe einer tert. Base um oder man verwendet die tert. Base, insbesondere Pyridin oder Triäthylamin gleich als Lösungsmittel. Die Reaktionstemperatur kann vorteilhaft zwischen -10 und 0 0 + 100 C, bevorzugt bei -5 und + 20 C gehalten werden. Die erfindungsgemässen Verbindungen können in der Pharmazie zur Herstellung von Arzneimitteln mit antiviraler Wirksamkeit eingesetzt werden. Besonders gute Resultate erhält man durch spezifische Veresterung der 5'-Stellung des Nucleosidzuckerrestes zu lipophilen 5'-Carbonsäureestern, wobei Untersuchungen der esteratischen Spaltung mit verschiedenen Esterasetypen und mit Humanserum ergaben, dass sich unverzweigte Ester bezüglich der Spaltungsgeschwindigkeit besonders vielversprechend verhalten (Tab. 1). Das 5'-Acetat des Ara-T besitzt die erstaunliche Eigenschaft, in Wasser wesentlich leichter löslich zu sein als das reine Ara-T. Dadurch ergibt sich die Möglichkeit, wesentlich höherprozentige wässerige Arzneimittellösungen herzustellen. Tabelle 1 Relative Spaltungsgeschwindigkeiten durch verschiedene Esterasen zu den freien Nucleosiden. 5'-Ace- 5'-Piva- 5'-Buty- 5'-Va tat lat rat lerat Cornea + Kammerwasser von Ochsenaugen 20 1 100 100 Humanserum 20 10 100 100 Schweineleberesterase 1 10 100 100 Acetylcholinesterase 100 1 10 10 100 = sehr schnell 10 = langsam 1 = sehr langsam Die Erfindung wird anhand der folgenden Beispiele erläutert, die jedoch keinerlei Beschränkung darstellen. Beispiel 1 5'-Acetyl-ss-D-arabinofuranosyl-thymin 1 g ss-D-Arabinofuranosylthymin wird in 50 ml getrocknetem 0 Pyridin gelöst und bei -10 C innerhalb von 1 Stunde mit 0,32 g Acetylchlorid in 10 ml wasserfreiem Acetonitril versetzt. Nach mehrtägigem Stehen im Kühlschrank wird im Vakuum eingedampft und der Rückstand zwischen Essigester und etwas Wasser verteilt. Die wässerige Phase wird noch mehrmals mit Essigester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden nach Trocknen über Natriumsulfat eingedampft und der Feststoff aus Äthanol/Pentan kristallisiert. Die farblosen Kristalle des 5'-Acetats (0,47 g) vom Schmelz punkt 196 0C werden in einer Reinheit von 97 % und einer Aus beute von 40 % erhalten. In analoger Weise erhält man die Verbindungen 2, 3, 15 und 16 (Tabelle 2 und 3). Beispiel 2 5'-Valeroyl-ss-D-arabinofuranosyl-thymin 1 g ss-D-Arabinofuranosylthymin wird in 20 ml Pyridin ge löst und unter Eiskühlung bei etwa + 50C 0,56 g Valerian säurechlorid in 5 ml wasserfreiem Acetonitril zugetropft. Nach mehrtägigem Stehenlassen unter Ausschluss von Feuchtig keit werden die flüchtigen Bestandteile im Vakuum abgezo gen und der ölige Rückstand zwischen Wasser und Essigester verteilt. Die Essigesterphase wird abgetrennt, mit gesät tigter Natriumbicarbonatlösung und 0,1 n HCl gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Nach Kristal lisation aus Äthanol/Heptan und aus 25%-igem wässerigen Äthanol werden farblose Blättchen des reinen 5'-Valeroyl ss-D-arabinofuranosyl-thymins in einer Ausbeute von 75 % (0,99 g) erhalten. Schmelzpunkt 1980C. Analog zu diesem Beispiel erhält man die Verbindungen 3 bis 13 und 17 bis 27. Beispiel 3 5-Jod-5'-valeroyl-2'-desoxy-ss-D-uridin Zu einer Suspension von 1 g Joddesoxyuridin in 28 ml Dimethylformamid werden 2 ml Pyridin gegeben und bei + 5 0C unter gutem Rühren 0,37 g Valeroylchlorid zugetropft. Nach mehrtägigem Stehen unter Feuchtigkeitsausschluss wird gemäss Bei spiel 2 aufgearbeitet und man erhält nach Kristallisation aus Äthanol/Pentan farblose Blättchen des 5'-Esters in einer Ausbeute von 45 % (0,56g). Schmelzpunkt 1460C. Beispiel 4 5'-Cyclohexanol-5-jod-2'-desoxy-ss-D-uridin Zu 0,354 g Joddesoxyuridin in 10 ml Pyridin werden unter Eiskühlung 0,161 g Cyclohexansäurechlorid in 5 ml Acetonitril zugegeben, 2 Tage unter Feuchtigkeitsausschluss stehengelassen, kurz auf 800C erwärmt, die flüchtigen Bestandteile dann abgezogen und das, zurückbleibende Ö1 zwischen Essigester und Wasser verteilt. Nach Abtrennen und Abdampfen des Essigesters wird der Rückstand mit heissem n-Heptan verrührt, bis ein chromatographisch reiner Feststoff des 5'-Cyclohexanolesters vom Schmelzpunkt 105 bis 110 C entstand. Die Ausbeute betrug 34 % (0,16g). Analog zu diesem Beispiel erhält man die Verbindungen 8, 10 und 22 bis 24. Beispiel 5 5'-Palmitoyl-8-D-arabinofuranosylthymin. 1 g ss-D-Arabinofuranosylthymin wird in 20 ml Pyridin gelöst und unter Eiskühlung 1,2 g Palmitinsäurechlorid zugetropft. Dann wird auf Raumtemperatur erwärmt, zwei Tage unter Feuchtigkeitsausschluss stehengelassen und die klare Lösung im Vakuum eingedampft. Der zähe Rückstand wird mit Wasser verrührt bis zur Kristallisation, der Feststoff abfiltriert, mit Wasser und 0,1 n HC1 nachgewaschen und aus Äthanol/Heptan kristallisiert. Der farblose Feststoff des 5'-Esters vom Schmelzpunkt 1790C entstand in einer Ausbeute von 88 % (1,7 g). Analog diesem Beispiel erhält man Verbindungen 12, 14 und 26 bis 28. Tabelle 2 EMI7.1 <tb> <SEP> 5'-Acyl-ss-D-arabino- <SEP> 3 <tb> <SEP> furanosylthymin <SEP> Rest <SEP> R <SEP> Elementaranalyse <tb> <SEP> 0 <tb> <SEP> 0 <SEP> 0 <SEP> ,CH, <tb> <SEP> 1 l <SEP> O <SEP> 0CH3 <SEP> n <SEP> H% <tb> <SEP> R <SEP> -C-O <SEP> < W <tb> <SEP> I1K <SEP> HH <tb> <SEP> 1 <SEP> 2 <SEP> , <SEP> 3 <SEP> 4 <SEP> 5 <tb> <SEP> 1. <SEP> 5'-AcetyOl <SEP> CH3 <SEP> - <SEP> Ber. <SEP> 47,98 <SEP> 5,37 <SEP> 9,33 <tb> <SEP> Fp <SEP> 196 <SEP> C <SEP> gef. <SEP> 47,90 <SEP> 5,40 <SEP> 9,28 <tb> <SEP> 2. <SEP> 5'-Propionyl <SEP> C2H5- <SEP> ber. <SEP> 47,39 <SEP> 5,51 <SEP> 8,50 <tb> <SEP> gef. <SEP> 47,28 <SEP> 5,57 <SEP> 8,52 <tb> <SEP> 3. <SEP> 5;Butyryl <SEP> C3H7- <SEP> ber. <SEP> 48,96 <SEP> 5,87 <SEP> 8,16 <tb> <SEP> gef. <SEP> 48,79 <SEP> 5,81 <SEP> 8,00 <tb> <SEP> 4. <SEP> 5'-Valeroyl <SEP> C4Hg- <SEP> ber. <SEP> 50,40 <SEP> 6,20 <SEP> 7,84 <tb> <SEP> Fp <SEP> 1980C <SEP> gef. <SEP> 50,51 <SEP> 6,10 <SEP> 7,77 <tb> 5. <SEP> 5'-Isobutyryl <SEP> C3H7- <SEP> ber. <SEP> 48,96 <SEP> 5,87 <SEP> 8,16 <tb> <SEP> gef. <SEP> 47,33 <SEP> 5,56 <SEP> 8,17 <tb> 6. <SEP> C4H9 <SEP> ber. <SEP> 50,40 <SEP> 6,20 <SEP> 7,84 <tb> 6. <SEP> 5'-PivOaloyl <SEP> gef. <SEP> ber. <SEP> 50,40 <SEP> 6,20 <SEP> 7,84 <tb> <SEP> Fp <SEP> 220 <SEP> C <tb> 7. <SEP> 5'-Hexanoyl <SEP> C5Hll <SEP> ber. <SEP> 53,93 <SEP> 6,79 <SEP> 7,86 <tb> <SEP> gef. <SEP> gef. <SEP> 52,99 <SEP> 6,77 <SEP> 7,88 <tb> 8. <SEP> 5'-Cyclopentanoyl <SEP> C5Hg- <SEP> ber. <SEP> 52,01 <SEP> 6,00 <SEP> 7,58 <tb> <SEP> gef. <SEP> 51,22 <SEP> 5,88 <SEP> 7,47 <tb> 9. <SEP> 5'-Cyclohexanoyl <SEP> - <SEP> ber. <SEP> 53,24 <SEP> 6,31 <SEP> 7,30 <tb> <SEP> gef. <SEP> gef. <SEP> 51,12 <SEP> 6,58 <SEP> 7,68 <tb> 10. <SEP> 5'-Adamantanoyl <SEP> C10H16- <SEP> ber. <SEP> 56,08 <SEP> 6,50 <SEP> 6,23 <tb> <SEP> gef. <SEP> 54,29 <SEP> 6,67 <SEP> 6,42 <tb> 11. <SEP> 5'-Benzoyl <SEP> C6H5- <SEP> ber. <SEP> 54,09 <SEP> 4,81 <SEP> 7,42 <tb> <SEP> gef. <SEP> 54,11 <SEP> 4,85 <SEP> 7,43 <tb> 12. <SEP> 5'-Lauroyl <SEP> H23 <SEP> ber. <SEP> 59,98 <SEP> 8,24 <SEP> 6,36 <tb> <SEP> gof. <SEP> 59,99 <SEP> 8,30 <SEP> 6,27 <tb> 13. <SEP> 5'-Palmitoyl <SEP> C15H31- <SEP> ber. <SEP> 61,02 <SEP> 8,67 <SEP> 5,47 <tb> <SEP> Fp <SEP> 1790C <SEP> gef. <SEP> 59,25 <SEP> 8,15 <SEP> 5,44 <tb> 14. <SEP> 5'-Stearoyl <SEP> C17H35- <SEP> ber. <SEP> 64,10 <SEP> 9,22 <SEP> 5,34 <tb> <SEP> gef. <SEP> 64,22 <SEP> 9,28 <SEP> 5,44 <tb> Tabelle 3 EMI8.1 <tb> 5' <SEP> -Acyl-5-jod-2 <tb> desoxy-ss-D-uridin <SEP> Rest <SEP> R3 <SEP> Elementaranalyse <tb> <SEP> C <SEP> S <SEP> H <SEP> % <SEP> N <SEP> S <tb> <SEP> 0 <tb> <SEP> N,rJ <tb> <SEP> 0a <tb> <SEP> R <SEP> -C-On <SEP> " <SEP> O <SEP> <tb> <SEP> H <SEP> I <SEP> I <SEP> H <tb> <SEP> OH <tb> <SEP> 1 <SEP> 2 <SEP> 3 <SEP> 4 <SEP> 5 <tb> 15. <SEP> -5 <SEP> ' <SEP> -Acetyl <SEP> CH3- <SEP> ber. <SEP> 33,35 <SEP> 3,31 <SEP> 7,07 <tb> <SEP> gef. <SEP> 33,44 <SEP> 3,52 <SEP> 7,18 <tb> 16. <SEP> 5'-Propionyl <SEP> C2H5- <SEP> ber. <SEP> 35,14 <SEP> 3,96 <SEP> 6,83 <tb> <SEP> gef. <SEP> 35,88 <SEP> 3,81 <SEP> 6,59 <tb> 17. <SEP> 5'-Butgryl <SEP> C3H7- <SEP> ber. <SEP> 36,81 <SEP> 4,04 <SEP> 6,60 <tb> <SEP> Fp <SEP> 152 <SEP> C <SEP> 3 <SEP> gef. <SEP> 37,25 <SEP> 3,96 <SEP> 6,72 <tb> 18. <SEP> 5'-Valeroyl <SEP> C4Hg- <SEP> ber. <SEP> 38,37 <SEP> 4,37 <SEP> 6,37 <tb> <SEP> Fp <SEP> 146 <SEP> C <SEP> gef. <SEP> 38,36 <SEP> 4,29 <SEP> 6,29 <tb> 19. <SEP> 5'-Isobutyryl <SEP> C3H7- <SEP> ber. <SEP> 36,81 <SEP> 4,04 <SEP> 6,60 <tb> <SEP> gef. <SEP> 36,65 <SEP> 4,10 <SEP> 6,58 <tb> 20 <SEP> 5'-Pivaloyl <SEP> C4Hg- <SEP> ber. <SEP> 38,37 <SEP> 4,37 <SEP> 6,39 <tb> <SEP> gef. <SEP> 38,00 <SEP> 4,22 <SEP> 6,52 <tb> 21. <SEP> 5-'-Hexanoyl <SEP> C5H11 <SEP> ber. <SEP> 39,84 <SEP> 4,68 <SEP> 6,19 <tb> <SEP> gef. <SEP> 39,55 <SEP> 4,66 <SEP> 6,29 <tb> 22. <SEP> 5'-Cyclopentanoyl <SEP> C5H9- <SEP> ber. <SEP> 40,02 <SEP> 4,25 <SEP> 6,22 <tb> <SEP> gef. <SEP> 41,00 <SEP> 4,18 <SEP> 6,31 <tb> 23. <SEP> 5'-Cyclohexanoyl <SEP> C <SEP> H <SEP> - <SEP> ber. <SEP> 41,39 <SEP> 4,56 <SEP> 6,03 <tb> <SEP> Fp <SEP> 105-110 C <SEP> 6 <SEP> 11 <SEP> gef. <SEP> 41,38 <SEP> 4,29 <SEP> 6,12 <tb> 24. <SEP> 5'-Adamantanoyl <SEP> C1OH16- <SEP> ber. <SEP> 46,43 <SEP> 5,07 <SEP> 5,41 <tb> <SEP> gef. <SEP> 45,98 <SEP> 4,99 <SEP> 5,55 <tb> 25. <SEP> 5'-BenBoyl <SEP> 168 <SEP> C <SEP> C6H5- <SEP> ber. <SEP> 41,04 <SEP> 3,23 <SEP> 5,98 <tb> Fp <SEP> 168-C <SEP> gef. <SEP> 40,59 <SEP> 3,18 <SEP> 5,99 <tb> 26. <SEP> 5'-Lauroyl <SEP> C11H23- <SEP> ber. <SEP> 46,98 <SEP> 6,20 <SEP> 5,22 <tb> <SEP> gef. <SEP> 47,33 <SEP> 6,22 <SEP> 5,14 <tb> Tabelle 3 (Fortsetzung) 1 2 3 4 5 27. 5'-Palmitoyl C15H31- ber. 50,68 6,98 4,73 gef. 48,71 6,65 4,73 28. 5'-Stearoyl C17H35- ber. 52,26 7,31 4,51 gef. 53,14 7,00 4,33

Claims: PATENTANSPRÜCHE 1. 5'-Ester von Pyrimidinnucleosiden der allgemeinen Formel I EMI10.1 worin R1 eine Methylgruppe oder ein Jodatom, R2 ein Wasserstoff oder eine Hydroxylgruppe, R3 eine verzweigte oder unverzweigte Alkylgruppe von 1 bis 17 C-Atomen, Cycloalkangruppe mit 5 bis 10 C-Atomen oder eine Phenylgruppe bedeuten. 2. Ester nach Anspruch 1, d a d u r c h g e k e n n z e i c h n e t , dass R2 Wasserstoff ist im Falle von R1 = J oder eine Hydroxylgruppe im Falle von R1 = Methyl. 3. 5'-Acetyl-ss-D-arabinofuranosyl-thymin. 4. 5'-Valeroyl-ss-D-arabinofuranosyl-thymin. 5. 5-Jod-5'-valeroyl-2'-desoxy-ss-D-uridin. 6. 5'-Cyclohexanoyl-5-jod-2'-desoxy-ss-D-uridin. 7. 5'-Palmitoyl-ss-D-arabinofuranosylthymin. 8. 5'-Pivaloyl-ss-D-arabinofuranosylthymin. 9. 5'-Butyryl-5-jod-2'-desoxy-ss-D-uridin. 10. 5'-Benzoyl-5-jod-2'-desoxy-ss-D-uridin. 11. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen nach Anspruch 1 bis 10, d a du r c h g e k e n n z e i c h n e t dass man ein Nucleosid der allgemeinen Formel II EMI11.1 worin R1 und R2 die in Anspruch 1 genannten Bedeutungen besitzen, mit Carbonsäurederivaten der allgemeinen Formel III EMI11.2 3 worin R3 die in Anspruch 1 genannten Bedeutungen besitzt und X eine zur Esterbildung mit der Hydroxylgruppe in 5'-Stellung befähigte Gruppe, insbesondere eine Halogengruppe darstellt. 12. Verfahren nach Anspruch 11, d a d u r c h g e k e n n z e i c h n e t , dass man die Reaktionspartner in einem organischen Lösungsmittel, insbesondere Dimethylformamid oder Acetonitril unter Zugabe einer tert. Base umsetzt oder die tert. Base, insbesondere Pyridin oder Triäthylamin, gleich als Lösungsmittel verwendet. 13. Verfahren nach einem der Ansprüche 11 oder 12, d a d u r c h g e k e n n z e i c h n e t , dass die Reaktionstemperatur zwischen -10 und +100 C, bevorzugt bei -5 bis +200C, gehalten werden kann. 14. Verwendung der Verbindungen nach den Ansprüchen 1 bis 10 in Arzneimitteln. 15. Verbindungen, Verfahren zu deren Herstellung und Verwendung wie in der Beschreibung, insbesondere den Beispielen offenbart.

Inventors: LOBERING, HANS-GEORG, DR. RER. NAT, MIESTERECK, HELMUT, DR. MED, Löbering, Hans-Georg, Dr. rer. nat
Applicants: DR. THILO & CO. GMBH
Application year: 1982
Main classification: C07H19
IPC codes: C07H19