PROCESS FOR THE PREPARATION OF 17-ALPHA-ETHYNYL-17-BETA-TRIFLUOROACETOXY-GON-4-EN-3-ONE DERIVATIVES

Abstract: 1. Process for preparing 17 alpha-ethinyl-17 beta-trifluoroacetoxygon-4-ene-3-one derivatives having the general formula (I) see diagramm : EP0063369,P6,F1 wherein R1 represents a methyl or ethyl radical, R2 means hydrogen or a methyl radical and the dotted lines (----) represent further chemical bonds optionally present, characterized in that one reacts 17 alpha-ethinyl-17 beta-hydroxygon-4-ene-3-one derivatives having the general formula (II) see diagramm : EP0063369,P6,F2 wherein R1 and R2 as well as the dotted lines are as above defined under anhydrous conditions in the presence of 1 or more acid-binding agent(s) with at least the equimolar amount of trifluoroacetic anhydride.

Description: Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung der neuen 17&alpha;-Äthinyl-17ss-trifluoracetoxygon-4-en-3-on- derivate der allgemeinen Formel EMI1.1 worin R1 für einen Methyl- oder ethylrest steht, R2 Wasserstoff oder einen Methylrest bedeutet und die gestrichelten Linien (---) gegebenenfalls vorliegende weitere chemische Bindungen darstellen.. Diese neuen 17&alpha;-Äthinyl-17ss-trifluoracetoxygon-4-en-3-on- derivate sind Gegenstand der den llngarischen Patent an meldungen mit den Aktenzeichen 989/81 und 987/81 vom 16. April 1981 entsprechenden gleichzeitig eingereichten europäischen Patentanmeldung, Es wurde bereits die Trifluoracetylgruppe zum vorübergehenden Schutz von in der 1113-, 17a- und 21-Stellung befindlichen Hydroxygruppen bei bestimmten Steroiden mit Pregnangerust verwendet (deutsche Auslegeschrift 2 144 405, Us-Patentschrift 2 854 465 und britische Pa tentschrift 1 185 344), die Ester der 17&alpha; ;-Äthinyl-17ss- -hydroxygonane mit Trifluoressigsäure wurden jedoch bisher noch nicht beschrieben. Ferner ist es aus dem Schrifttum bekannt, dass die Ester der Trifluoressigsäure gegen alkalische Hydrolyse sehr empfindlich sind und sich deshalb bei ihrer Isolierung aus dem wässrigen Medium beziehungsweise beim Trocknen des wasserhaltigen Produktes zersetzen (Advances in .Carbohy- drate Chemistry 16 [19613, 60 bis 61; Chemical Reviews 55 [19553, 816 bis 817). Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, ein vorteilhaftes Verfahren zur Herstellung der neuen 17X-Äthinyl-17ss- -trifluoracetoxygon-4-en-3-onderivate der allgemeinen Formel I zu schaffen. Das Obige wurde überraschenderweise durch die Erfindung erreicht. Es wurde nämlich nun überraschenderweise festgestellt, dass, obwohl die 17ss-Eydroxygruppe der 17&alpha;-Äthinyl-17ss- -hydroxysteroide sterisch behindert ist und ihre Veresterung daher nur schwierig oder überhaupt nicht verwirklicht werden kann, die Umsetzung der im folgenden festgelegten 17&alpha;-Äthinyl-17ss-hydroxygon-4-en-3-onderivate mit dem Säureanhydrid der Trifluoressigsäure schon bei 000 und einem geringen ueberschuss des Trifluoressigsäureanhydrides bereits innerhalb weniger Minuten abläuft. Ferner wurde im Gegensatz zu den Angaben im oben genannten Schrifttum überraschenderweise festgestellt, dass die neuen 17z-Äthinyl- -17ss-trifluoracetoxygon-4-en-3-onderivate der allgemeinen Formel I verhältnismässig stabile Verbindungen sind. So sind sie zum Beispiel stabil genug, um bei der Aufarbeitung von mit Wasser mischbare Basen, zum Beispiel Pyridin oder Dimethylformamid, enthaltenden Reaktionsgemischen beim Eingiessen der Reaktionsgemische in Wasser und Abtrennen des ausgeschiedenen 17ss-Trifluoressi gsäureesters nicht zersetzt zu werden. Gegenstand der Erfindung ist daher ein Verfahren zur Herstellung von 17&alpha;-Äthinyl-17ss-trifluoracetoxygon-4-en- -3-onderivaten der allgemeinen Formel EMI3.1 worin R1 für einen Methyl- oder ethylrest steht, R2 Wasserstoff oder einen Methylrest bedeutet und die gestrichelten Linien(---) gegebenenfails vorliegende weitere chemische Bindungen darstellen, welches dadurch gekennzeichnet ist, dass 17&alpha;-Äthinyl-17ss- hydroxygon-4-en-3-onderivate der allgemeinen Formel EMI4.1 worin R1 und R2 sowie die gestrichelten Linien wie oben festgelegt sind, in wasserfreien Medien in Gegenwart von 1 oder mehr säurebindenden Mittel(n) mit mindestens der äquimolaren Menge Trifluoressigsäureanhydrid umgesetzt werden. Zweckmässig wird beziehungsweise werden als säurebindendeCs] Mittel 1 oder mehr tertiäre Base(n) und/oder sonstige Substanz(en) von basischem Charakter verwendet. Vorzugsweise wird bevehungsweise werden als als säurebindende[s] Mittel dienende[s] tertiäre[s] Amin(e) Pyridin, Triäthylamin und/oder N-Methylmorpholin verwendet. Es ist auch bevorzugt, als als säurebindendeEs] Mittel die dienende Substanz(en) von basischem Charakter Dimethylformamid und/oder Hexamethylphosphorsäuretriamid zu verwenden. Zweckmässig wird die Umsetzung bei Temperaturen von -50 bis +250C (Raumtemperatur) durchgeführt.Vorzugs- weise werden Temperaturen von 0 bis 500 angewandt. Als Lösungsmittel kann beziehungsweise können zweckmässig das beziehungsweise die säurebindende(n) Mittel selbst, zum Beispiel Pyridin, Dimethylformamid und/oder Hexamethylphosphorsäuretriamid, verwendet werden. Erforderlichenfalls kann jedoch das Reaktionsgemisch auch mit inerten Lösungsmitteln, zum Beispiel Chloroform, Tetra- hydrofuran, Dioxan und/oder Aceton,¯verdünnt werden. Die im erfindungsgemässen Verfahren als Ausgangsstoffe zu verwendenden 17&alpha;-Äthinyl-17ss-hydroxygon-4-en-3-onderivate der allgemeinen Formel II können aus entweder durch Abbau der Seitenkette von Sterinen (zum Beispiel Cholesterin, Sitosterin oder Stigmasterin) oder durch Totalsynthese erhaltenen 17-Ketsteroiden durch Äthinylieren in an sich bekannter Weise erhalten worden sein. Die 17&alpha;-Äthinyl-17ss-trifluoracetoxygon-4-en-3-onderivate der allgemeinen Formel I zeigen eine pharmakologische, insbesondere empfängnisverhütende, Wirksamkeit, sie sind jedoch auch wertvolle Ausgangsstoffe zur Herstellung der in der den ungarischen Patentanmeldungen mit den Aktenzeichen 989/81 und 987/81 vom 16. April 1981 entsprechenden gleichzeitig eingereichten europäischen Patentanmeldung beschriebenen 17B-Bormyloxy-, 17ss-Acetyloxy- und 17ss-Hydroxy- pregn-4-en-3, 20-dionderivate mit wertvoller pharmakologischer, insbesondere progestativer, Wirkung (vergleiche The Merck Index, 9. Auflage, Nr. 4756) und für die Synthese von eine Corticoidwirkung aufweisenden anderen Verbindungen mit Pregnangerüst. Als Beispiele für diese letzteren Verbindungen seien die folgenden genannt: Die Reichstein-S-Verbindung, über die Hydrocortison, Prednisolon und Uriamcino- lonacetonid in an sich bekannter Weise hergestellt werden können, sowie ferner das eine gestagene Wirkung aufweisende 17&alpha;-Hydroxyprogesteroncapronat. In den Synthesen dieser Verbindungen ist die 17ss-Trifluoracetoxygruppe als austretende Kruppe sehr vorteilhaft, weswegen ausgehend von den 17X- -Äthinyl-17ss-trifluoracetoxygon-4-en-3-onderivaten die die entsprechende räumliche Stellung aufweisende 17&alpha;-Acyloxy- -20-oxopregnanstruktur mit sehr guter Ausbeute ausgebildet werden kann. Die Erfindung wird an Hand der folgenden Beispiele naher erläutert. Beispiel 4 3,10 g (0,01 Mol) 17&alpha;-Äthinyl-17ss-hydroxy-androst-4-en-3-on werden in 15 ml wasserfreiem Pyridin gelöst. Die lösung wird auf 0 OC gekühlt und unter Kehlung tropfenweise mit 2,09 ml (0,015'Mol) Trifluoressigsäureanhydrid versetzt. Das Gemisch wird bei 0-5 C 10 Minuten lang gerührt und dann in 310 ml Wasser gegossen. Das sich abscheidende kristalline Produkt wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und dann getrocknet. 3,55 g 17&alpha;-Äthinyl-17ss-trifluoracetoxy-androst-4-en-3-on wer- den'erhalten (99,3 % der theoretischen Ausbeute). Schmelzpunkt: 142-144 9c. IR: 1664 (3-C=O), 1785-1215 (-O-CO-CF3), 1612 (C=C), 1150'(-CF3), 3300, 3235, 2120 (-C-CH) cm Elementaranalyse für Fluor, berechnet: 13,95% gefunden: 13,76 %. Beispiel 2 3,08 g (0,01 Mol) 17&alpha;-Äthinyl-17ss-hydroxy-androsta-1,4-dien- -3-on werden in 15,4 ml Pyridin gelöst. Zu der Lösung werden bei 0-5 C unter Kühlung 2,09 ml (0,015 Mol) Trifluoressig säureanhydrid gegeben. mach Absetzen der Kühlung wird das Gemisch noch 15 Minuten lang gerührt und dann in 308 ml Wasser gegossen. Das ausgeschiedene Produkt wird abfiltriert und getrocknet. 3,49 g (98,0 %) 17o Athinyl-17ss-trifluor- acetoxy-androsta-1,4-dien-3-on werden erhalten, das bei 149-152 C schmilzt. IRs 1657 (3-0=0), 1780, 1215 (-O-CO-CF ), 1619, 1601 (C-C), 1165 (-CF3), 3220, 2110 (-C#CH) cm#. Elementaranalyse für Fluor, berechnet: 14,03 % gefunden: 13,91 %. Beispiel 3 Zu der Lösung von 3,o6 g (0,01 Mol) 17&alpha;-Äthinyl-17ss- -hydroxy-androsta-1,4,6-trien-3-on in 30,6 ml Pyridin werden bei 0-5 C unter Eiskühlung 2,09 ml (0,015 Mol) Trifluor essigsäureanhydrid gegeben. Das Reaktionsgemisch wird bei 0-5 C eine Stunde lang gerührt und dann in 306 ml Wasser gegossen. Das ausgeschiedene kristalline Produkt wird ab filtriert und getrocknet. 3,47 g (98,0 %) 17&alpha;-Äthinyl-17ss- -trifluoracetoxy-androsta-1,4,6-trien-3-on werden erhalten. Das Produkt schmilzt bei 132-134 00. IR: 1785, 1216 (-o-cO-CP3), 1645 (3-c=0), 1610, 1575 (C=C), 1150 (-CS3), 3265, 2120 (-C=CH) cm Ú. Elementaranalyse für Fluor: berechnet: 14,09 % gefunden: 14,20 %. Beispiel 4 Zu der Lösung von 3,10 g (0,01 Mol) 17&alpha;-Äthinyl-17ss- -bydroxy-18-methyl-östr-4-en-3-on in 30 ml Pyridin werden bei. 0-5 Oc unter Kühlung 2,09 ml. (0,015 Mol) Trifluoressig säureanhydrid gegeben. Dss Reaktionsgemisch wird bei der an- gegebenen Temperatur 30 Minuten lang gerührt und dann in 450 ml Wasser gegossen. Die ausgeschiedene kristalline Substanz wird abfiltriert und getrocknet. 3,45 g (96,5 %) 17&alpha;-Äthinyl- -17ss-trifluoracetoxy-18-methyl-östr-4-en-3-on werden erhalten. Schmelzpunkt: 192-194 C. IR: 1782, 1216 (-O-CO-CF3), 1647 (3-C=O), 1609 (C=C), 1150 (-cF3), 3220, 2110 (-CaCH) cm Elementaranalyse für Fluor: berechnet: 13,95 %. gefunden: 13,78 %. Beispiel 5 2,96 g (0,01 Mol) 17&alpha;-Äthinyl-17ss-hydroxy-östr-4-en-3-on werden in 29,6 ml Pyridin gelöst. Zu der auf 0 C gekühlten Lösung werden tropfenweise 2,09 ml (0,015 Mol) Trifluoressig- säureanhydrid gegeben. Das Reaktionsgemisch wird 30 Minuten lang geruhrt und dann in 300 ml Wasser gegossen. Die ausbe- sohiedene kristalline Substanz wird abfiltriert und getrock net. 3,27 g (95,0 %) 17&alpha;-Äthinyl-17ss-trifluoracetoxy-östr-4- -en-3-on werden erhalten. Das Produkt schmilzt bei 145-146 OC IR: 1785, 1220 (-O-CO-CF3), 1650, 1609 (3-C=0), 1155 (-CF3), 3210, 2105 (-CrCH) cm Elementaranalyse für Fluor: berechnet: 14,84 % gefunden: i4,72 %. patentansprüche

Claims: Patentansprüche 1.) Verfahren zur Herstellung von 17-Äthinyl-17ss- -trifluoracetoxygon-4-en-3-onderivaten der all gemeinen Formel EMI9.1 worin R1 für einen Methyl- oder Xthyl- rest steht, R2 Wasserstoff oder einen Methyl rest bedeutet und die gestrichelten Linien (-----) gegebenenfalls vorliegende weitere chemische Bindungen darstellen, dadurch gekennzeichnet, dass man 17&alpha;-Äthinyl-17ss- -hydroxygon-4-en-5-onderivate der allgemeinen Formel EMI10.1 worin R1 und R2 sowie die gestrichelten Linien wie oben festgelegt sind, in wasserfreien Medien in Gegenwart von 1 oder mehr säurebindenden Mit tel(n) mit mindestens der äquimolaren Menge Tri- fluoressigsäureanhydrid umsetzt. 2.) - Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als säurebindeEs] Mittel 1 oder mehr ter tiäre Base(n) und/oder sonstige Substanzen) von basischem Charakter verwendet. 3.) Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekenn zeichnet, dass man als als säurebindenders] Mittel dienendeCs] tertiäreEs] Amin(e) Pyridin, Tri- äthylamin und/oder N-Methylmorpholin verwendet. 4.) Verfahren nach Anspruch 1 bis 3, dadurch gekenn zeichnet, dass man als als säurebindende[s] Mittel dienende Substanz(en) von basischem Charakter Dimethylformamid und/oder Hexamethylphosphor säuretriamid verwendet. 5.) Verfahren nach Anspruch 1 bis 4, dadurch gekenn zeichnet, dass man die Umsetzung bei Temperaturen von -50 bis +25 C durchführt. 6.) Verfahren nach Anspruch 1 bis 5, dadurch gekenn zeichnet, dass man die Umsetzung bei Temperaturen von 0 bis 5 C durchführt.

Inventors: BOOR, GEB. MEZEI, ANNA, GABOR, LASZLO, HOLLY, SANDOR, DR., MAJOR, GEB. FORSTNER, PIROSKA, SZEN, TAMAS, DR., TOTH, JOZSEF, DR., Boór, geb. Mezei, Anna, Gábor, László, Holly, Sándor, Dr., Szén, Tamás, Dr., Tóth, József, Dr.
Applicants: RICHTER GEDEON VEGYESZETI GYAR R.T.
Application year: 1982
Main classification: C07J1
IPC codes: C07J1, C07J7, C07J5