PROCESS FOR THE PREPARATION OF URSODEOXYCHOLIC ACID STARTING FROM 3-ALPHA, 7-BETA, 12-ALPHA-TRIHYDROXY CHOLANIC ACID, AND INTERMEDIATES USED

Abstract: 1. Claims (for the Contracting States : AT, BE, CH, DE, GB, LI, NL) Preparation process of ursodesoxycholic acid with the formula I see diagramm : EP0072293,P9,F2 characterized in that 3 alpha, 7 beta, 12 alpha-trihydroxycholanic acid with the formula II see diagramm : EP0072293,P9,F3 is treated with a reactional derivative of an organic radical with the formula R-CO- in which R represents a hydrogen atom or an alkyl or alkoxy radical having from 1 to 5 carbon atoms or an alkenyloxy radical having from 2 to 5 carbon atoms, a cycloalkyloxy radical having from 3 to 7 carbon atoms or an aralkyloxy radical having from 7 to 12 carbon atoms, an aryl or aralkyl radical having from 6 to 12 carbon atoms, each of these radicals possibly carrying one or more substituents, so as to obtain a product with the formula III : see diagramm : EP0072293,P9,F4 which product with the formula III is treated with bromine in a basic medium so as to obtain a product with the formula IV see diagramm : EP0072293,P9,F5 which product with the formula IV is saponified so as to obtain a product with the formula V : see diagramm : EP0072293,P10,F1 or a salt of this product, which product with the formula V or which salt is treated with hydrazine in the presence of diethylene glycol and a base so as to obtain the sought ursodesoxycholic acid. 1. Claims (for the Contracting State IT) Preparation process of ursodesoxycholic acid with the formula I see diagramm : EP0072293,P10,F2 characterized in that 3 alpha, 7 beta, 12 alpha-trihydroxycholanic acid with the formula II see diagramm : EP0072293,P10,F3 is treated with a reactional derivative of an organic radical with the formula R-CO- in which R represents a hydrogen atom or an alkyl or alkoxy radical having from 1 to 5 carbon atoms or an alkenyloxy radical having from 2 to 5 carbon atoms, a cycloalkyloxy radical having from 3 to 7 carbon atoms or an aralkyloxy radical having from 7 to 12 carbon atoms, an aryl or aralkyl radical having from 6 to 12 carbon atoms, each of these radicals possibly carrying one or more substituents, so as to obtain a product with the formula III : see diagramm : EP0072293,P11,F1 which product with the formula III is treated with an oxidizing agent so as to obtain a product with the formula IV see diagramm : EP0072293,P11,F2 which product with the formula IV is saponified so as to obtain a product with the formula V : see diagramm : EP0072293,P11,F3 or a salt of this product, which product with the formula V or which salt is treated with a reducing agent so as to obtain the sought ursodesoxycholic acid.

Description: Procédé de préparation de i' acide ursodésoxycholique à partir de l"acide -3 , 7 , 12&alpha;-trihydroxycholanique et produits intermédiaires uti-lisés. La présente demande concerne un nouveau procédé de préparation de l'acide ursodésoxycholique ou acide 3&alpha;,7ss-dihydroxycholanique. De nombreuses synthèses de cet acide ont été décrites qui consistent à réduire sélectivement l'acide 3 < -hydroxy 7-céto cholanique. On peut citer, par exemple, les synthèses décrites par KANAZAWA et al. CA, 51 (1957) 17965, dans les demandes de brevets japonais n 154865/1975 et 82722/1975 ainsi que dans le brevet français 2.444.048. La présente demande décrit une synthèse en quatre stades à partir de l'acide 3 , 7ss,12&alpha;-trihydroxycholanique. Ce produit est décrit, par exemple, dans la publication Acta Technica Scandinavica 14, 1960, pages 17-20. La présente synthèse est caractérisée en ce que l'on traite l'acide 3t,7 , 12 -trthydroxycholanique de formule II EMI1.1 par un dérivé réactionnel d'un radical organique de formule R-COdans laquelle R représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ou alkoxy ayant de 1 à 5 atomes de carbone ou alkényloxy ayant de 2 à 5 atomes de carbone, un radical cycloalkyloxy ayant de 3 à 7 atomes de carbone ou aralkyloxy ayant de 7 à 12 atomes de carbone, un radical aryle ou aralkyle, ayant de 6 à 12 atomes de carbone, chacun de ces radicaux portant éventuellement un ou plusieurs substitutants, pour obtenir un produit de formule III EMI2.1 produit de formule III que l'on traite par un agent d'oxydation pour obtenir un produit de formule IV EMI2.2 produit de formule IV que l'on saponifie pour obtenir un produit de formule V EMI2.3 ou an sel de oye prsdui-t,soduLt dé formule V ou sel que l'on traite par un agent de réduction pour obtenir 1'acide ursodésoxycholique cherché. Le dérivé réactionnel d'un radical organique que iton peut utiliser pour traiter l'acide3 cr, 7ss, 12a-trihydroxycholanique peut etre choisi parmi l'acide formique et les dérivés des acides acétique, propionique, butanoique, pentanoique, hexanolque ou phtalique. Pour préparer les produits dans lesquels R représente un radical alkoxy ayant de 1 à 5 atomes de carbone, alkényloxy ayant de 2 à 5 atomes de carbone, cycloalkyloxy ayant de 3 à 7 atomes de carbone ou aralkyloxy ayant de 7 à 12 atomes de carbone, on utilise des chloroformiates correspondants. On utilise de préférence un dérivé réactionnel d'un acide R-C02H dans lequel R représente un radical alkyle ayant de 2 à 5 atomes de carbone ou un radical phényle. Préférentiellement, le radical R est substitué par un radical carboxyle. Le dérivé réactionnel que l'on fait agir sur l'acide 3a, 7ss, 12a-trihydroxyc4zlaniqut est alors un dérivé des acides malonique, succinique, glutarique, adipique ou phtalique, en particulier l'acide succinique. Bien entendu, le radical R peut etre également substitué par un ou plusieurs autres substituants choisis par exemple parmi les atomes d'halogènes tels que fluor, chlore, brome, iode. On peut également citer par exemple un dérivé réactionnel de l'acide trifluoroacétique. Le dérivé réactionnel que l'on utilise peut être l'un des dérivés classiques tels qu'un halogénure d'acide (chlorure de préférence),un ester activé ou un amide d'acide. Parmi les chloroformiates que l'on peut utiliser, on peut citer les chloroformiates d'éthyle, d'isobutyle, d'allyle, de cyclohexyle, de benzyle. On utilise de préférence un anhydride symétrique, mixte ou cyclique, plus préférentiellement cyclique tel que 1' anhydride succinique ou phtalique. La présente invention a donc pour objet préféré le procédé tel que décrit ci-dessus, caractérisé en ce que le dérivé réactionnel d'un radical acyle de formule R-COque l'on utilise est choisiparmi les anhvdrides phtalique, propionique ét succinique. L'agent d'oxydation que l'on utilise pour transformer les produits de formule III en produits de formule IV est de préférence choisi parmi le chlore et le brome en milieu basique, les bichromates de sodium et de potassium dans l'eau, l'anhydride chromique dans l'acide sulfurlque ou l'acide acétique, les diméthyl et diethyl sulfoxydes en présence de dicyclohexylcarbodiimide et d'un acide tel que l'acide phosphorique, l'acide trifluoroacétique, 11 acide chlorhydrique ou l'acide sulfurique. La saponification du produit de formule IV est effectuée dans les conditions habituelles. On peut par exemple utiliser la soude,-la potasse ou l'hydroxyde d'ammonium. Cette saponification est suivie éventuellement d'une acidification par 1' acide chlorhydrique. Bien entendu, le produit de formule V peut être isolé sous forme du sel obtenu lors de la sapanification, préférentiellement le sel de sodium ou de potassium mais également le sel d'ammonium. Le produit de formule V peut,si désiré,être purifié sous la forme de sel avant l'acidification. La réduction du produit de formule V en acide ursodésoxycholique est très préférentiellement réalisée par la réaction dite de WOLEF-KISHNEP, c'es-à- dire à l'aide d'hydrazine en présence de diéthylène glycol et d'une base,de préférence, la potasse. On peut également effectuer la réaction de WOLFF-KISHNER à basse température dans le diméthylsulfoxyde en présence de tert- butylate de potassium. La réduction peut également etre effectuée par la méthode dite de Clemmensen en présence d'amalgame de zinc. De même,la réduction pourrait être effectuée par l'hydrogénolyse d'un thiocétal preparé à partir de la cétone. Parmi les conditions énoncées ci-dessus,on préfère faire agir l'anhydride succinique sur le produit de formule II,de sorte que le substituant R dans les produits de formules R CO-, III et IV, représente un radical HO2C - CH2 - CH2 et que l'agent d'oxydation que l'on fait agir sur le produit de formule III soit le brome en présence de carbonate acide de sodium. Bien entendu,l'exemcle fourni ci-après représente une exécution préférentielle du procédé qui toutefois ne limite pas la portée de- la présente invention L'invention a donc plus particulièrement pour objet un procédé de préparation de l'acide ursodésoxycholique, caractérisé en ce que l'on traite l'acide 3&alpha;,7ss,12&alpha;-trihydroxycholanique par l'anhydride succinique, traite le produit obtenu par le brome en présence de carbonate acide de sodium, traite ensuite le produit résultant par la soude puis par l'acide chlorhydrique et traite enfin le produit obtenu par l'hydrazine en présence de diéthylène glycol et de potasse. Bien entendu,le produit attendu, c'est-à-dire l'acide ursodésoxycholique, peut être purifié, si désiré, par les méthodes connues dans la littérature. On peut citer, par exemplefdes procédés décrits dans les Brevets Japonais 154.864/1975, 154. 866/1975 et 153.954/1977. Da présente invention a également pour objet, à titre de produits industriels nouveaux et notamment à titre de produits industriels nouveaux nécessaires pour-la préparation de l'acide ursodésoxy-. chlolique, les produits de formule A EMI5.1 dans laquelle soit R1 représente un atome d'hydrogène et R2 représente un radical hydroxyle, soit R1 et R2 forment ensemble un radical céto , R3 représente un atome d'hydrogène ou un radical EMI5.2 R ayant la signification indiquée ci-dessus, étant entendu que R3 ne peut pas représenter un atome d'hydro gène lorsque R1 représente un atome d'hydrogène et R2 un radical hydroxyle,ainsi que les sels alcalins ou d'ammonium des produits de formule A, ces produits et leurs sels étant sous forme anhydre ou hydratée. Les sels alcalins préférés sont les sels de sodium et de potassium. L'invention a plus particulmèrement pour objet, à titre de produits industriels nouveaux et notamment à titre de produits industriels nouveaux nécessaires pour la préparation de l'acide ursodésoxycholique, les produits de formule EMI6.1 dans laquelle R1 et R2 ont la signification indiquée ci-dessus, ainsi que le produit de formule EMI6.2 ainsi que ses sels de sodium et d'ammonium, le produit et ses sels étant sous forme anhydre ou hydratée. L'exemple suivant illustre l'invention sans toutefois la limiter. Exemple : Acide ursodésoxycholique. Stade A : Acide 3&alpha;,7ss,bis(3-carboxypropanoyloxy)12&alpha;-hydroxy- cholanique. On agite sous atmosphère d'azote un mélange de 400 g d'acide 3a,7 , 12&alpha;-trihydroxycholanique dans 1000 cm3 de méthyléthylpyridine puis porte le milieu à 900C en 30 minutes. On distille ensuite 200 cm3 de méthyléthylpyru-dine hydratée sous vide. On refroidit à 50 C, introduit de l'azote et ajoute dans ces conditions 245 g d'anhydride succinique. On chauffe ensuite en 50 minutes à 980 C puis maintient à cette température pendant 3 heures en agitant et sous azote. On refroidit ensuite sous azote à 200 C Stade B : Acide 3a, 7ss-bis-(3 carboxypropanoyloxy) 12-céto cholanique. On ajoute ensuite, sous agitation et atmosphère d'azote, 600 cm3 d'eau déminéralisée et 800 cm3 de tert-butanol maintenu à 25-300 C au milieu obtenu au stade A. On ajoute ensuite très progressivement 276 g de carbonate acide de sodium. On réchauffe ensuite à 350 C et introduit, en maintenant l-a température à 350C , 276 g de brome. On poursuit ensuite l'agitation 16 heures à la température de 350 C. On introduit ensuite une solution préparée extemporanément de 50 g de métabisulfite de sodium dans 100 cm3 d'eau déminéralisée. On maintient 30 minutes sous agitation. Stade C : Acide 3 7B- dihydroxy 12-céto cholanique. On ajoute , sous atmosphère d'azote, en 30 minutes environ, 1200 cm3 d'eau déminéralisée puis 700 cm3 de lessive de soude à 30,5 *,au milieu réactionnel obtenu au stade B. On chauffe alors sous agitation et atmosphère d'azote puis distille à-pression ordinaire Åausqutà obtention de vapeurs à + 960 C. On recueille environ 1200 cm3 d'un mélange tert-butanol- eau- méthyléthylpyridine. On poursuit la distillation tout en maintenant le volume réactionnel constant par ajout d'eau déminéralisée,jusqu'à absence de méthyléthylpyridine dans le distillat (on ajoute environ 3000 cm3 d'eau). On refroidit régulièrement en 3 heures jusqu'à 200 C, puis maintient à cette température sous azote pendant 16 heures. On essore le sel de sodium cristallisé et le lave par un mélange de 720 cm3 d'eau déminéralisée et 80 cm3 de lessive de soude à 30,5 %. On obtient environ 700 g de sel d sodium humide du produit recherché. Le sel de sodium de l'acide 3a t 76-dihydroxy 12-céto cholanique est purifié comme suit :Or agite sous atmosphère d'azote et porte au reflux en 30 minutes un mélange obtenu en- ajoutant à 700g de produit brut préparé ci-dessus, 1440 cm3 d'eau déminéralisée et 160 cm3 de lessive de soude à 30,5 %. On maintient au reflux 30 minutes, refroidit ensuite jusqu a 200C en 2 heures, agite 2 heures à 200 C sous azote,puis essore et lave avec un mélange de 720 cm3 d'eau déminéralisée et 80 cm3 de lessive de soude à 30,5 %. On effectue une seconde purification identique et obtient environ 500 g de sel de sodium du produit recherché. Ces .500 g de sel de sodium du produit recherché sont ajoutés sous agitation à 2000 cm3 d'eau déminéralisée. On ajoute ensuite en 30 minutes environ tout en maintenant la température entre 20 et 250 C, une quantité suffisante d'acide chlorydrique pour obtenir un pH inférieur ou égal à 2(soit environ 100 cm3). On agite 2 heures à 200 C puis essore et lave jusqu'à absence de chlorures dans les eaux de lavages soit avec au total 2000 cm3 d'eau déminéralisée. On sèche en étuve à 600 C jusqu'à une teneur en eau de 4,5 8 environ et obtient ainsi 246,4 g de produit recherché, soit 235,3 g de produit sec. /a/D =fl20/5 + 2,50 (c= 1% dans l'éthanol). Stade D : Acide ursodésoxycholique. ¯ ¯ ¯ ¯ ¯ ¯ ¯ ¯ ¯ ¯ ¯ ¯ ¯ ¯ ¯ ¯ ¯ On agite et chauffe à 1200 C sous azote un mélange obtenu en ajoutant à 400 g d'acide 3a, 7s-dihydroxy 12-céto cholanique 64O cm3 dediéthylène glycol.(le produit se dissout après 1100C) On introduit ensuite, en 15 minutes et en maintenant la température à 1200C, 160 cm3 de lessive de potasse à 500 Bé. On introduit ensuite sous agitation et balayage d'azote et en maintenant la température à 1200C, 100 cm3 d'hydrazine hydratée pure. On maintient ensuite le milieu réactionnel sous agitation et sous azote à 1200C pendant 2 heures. On chauffe ensuite le milieu réactionnel sous agitation et sous azote en 2 heures jusqu'à obtention d'une tcmpérature,de 1960 C dans- le milieu. (Au cours de ba montée en températureJon distille l'eau de déshydratation et l'hydrazine en excès. On récupère environ 215 cm3 d'un mélange eau-hydrazi'-nej. On maintient le milieu sous agitation et sous azote pendant 4 h 30 à une température comprise entre 195 et 1970 C. On refroidit le milieu réactionnel à 500 C sous agitation et balayage d'azote et obtient une solution potassique d'acide ursodésoxycholique. (Environ.800 cm3). A un mélange de 800 cm3 d'eau déminéralisée et 300 cm3 d'acide chlorhydrique, on introduit la solution potassique d'acide ursodésoxycholique précédente, sous agitation et balayage d'azote en 30 minutes et en maintenant la température à 500 C. On refroidit sous azote à 270C,ajuste le pH à 1 par addition d'acide chlorhydorique On maintient la suspension Fendant 3 heures à 270 C, essore et lave à l'eau jusqu'à absence de chlorures dans les eaux de lavage (soit avec 4000 cm3 d'eau déminéralisée en tout). On sèche le produit obtenu en étuve à 600 C. On obtient 378,5 g d'acide ursodésoxycholique.

Claims: Revendications 1 - Procédé de préparation de l'acide ursodésoxycholique de formule I EMI9.1 caractérisé errs que l'on traite l'acide 3cor, 7B,12a-trihydroxy- cholanique de EMI9.2 <tb> formule <SEP> II <SEP> OH <tb> <SEP> < <SEP> C02H <SEP> (II) <tb> HO- <SEP> OH <tb> par un dérivé réactionnel d'un radical organique de formule R-COdans laquelle R représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ou alkoxy ayant de 1 à 5 atomes de carbone ou alkényl oxy ayant de 2 à 5 atomes de carbone, un radical cycloalkyloy ayant de 3 à 7 atomes de carbone ou aralkyloxy ayant de 7 à 12 atomes de carbone, un radical aryle ou aralkyle ayant de 6 à 12 atomes de carbone, chacun de ces radicaux portant éventuellement un ou plusieurs substituants, pour obtenir un produit de formule III EMI9.3 produit de formule III que l'on traite par un agent d'oxydation pour obtenir un produit de formule IV EMI9.4 produit de formule IV que l'on saponifie pour obtenir un produit de formule V EMI10.1 ou un sel de ce produit, produit de formule V ou sel que l'on traite par un agent de réduction pour obtenir l'acide ursodésoxychlolique cherché. 2 - Procédé selon la revendication t de préparation de l'acide ursodésoxycholique,caractérisé en ce que le dérivé réactionnel d'un tadical acyle de formule R-CO que l'on utilise est choisi parmi les anhydrides phtalique, pro pionique et succinique. 3 - Procédé selon la revendication 1,caractérisé en ce que l'agent d'oxydation que l'on utilise pour transformer un produit de formule III en un produit de formule IV est choisi parmi le chlore et le brome en milieu basique,les bichromatesde sodium et de potassium dans l'eau, l'anhydride chromique dans l'acide sulfurique ou l'acide acétique, les -diméthyl et diéthyl sul foxydes en présence de dicyclohexyîcarbodiimide et d'un acide tel que l'acide phosphorique, l'acide trifluoroacétique,l'acide chlorhydrique ou l'acide sulfurique. 4 - Procédé selon la revendication 1,caractérisé en ce que la saponification du produit de formule IV est effectuée par une base choisie parmi la soude, la potasse et l'hydroxyde d'ammo nium et tstsuivie d'une acidification par l'acide chlorhydrique. 5 - Procédé selon la revendication 1,caractérisé en ce que la transformation du produit de formule V en acide ursodésoxy cholique est effectuée par l'hydrazine en présence de diéthylène glycol et d'une base. 6 - Procédé selon les revendications I et 2 de préparation de l'acide ursodésoxycholiquercaractérîsé en ce que l'on fait agir 11 anhydride succinique sur le produit de formule II pour obtenir un produit de formule III dans laquelle représente un radical HO2C-CH2-CH2-. 7 - Procédé selon les revendications 1 et 3 de préparation de l'acide ursodésoxycholique, caractérisé en ce que l'agent d'oxydation que l'on fait agir sur le produit de formule III est le brome en présence de carbonate acide de sodium. 8 - Procédé selon l'une des revendications 1 à 7, de préparation de l'acide ursodésoxycholique, caractérisé en ce que l'on traite l'acide 3&alpha;, 7ss,12&alpha;-trihydroxycholanique par l'anhydride succinique, traite le produit obtenu par le brome en présence de carbonate acide de sodium, traite ensuite le produit résultant par la soude puis par l'acide chlorhydrique et traite enfin le produit obtenu par l'hydrazine en présence de diéthylène glycol et de potasse. 9 - A titre de produits industriels nouveaux, les produits de formule A EMI11.1 dans--laquelle soit R1 re-pre'senteun-atome d'hydrogène et R2 représente un radical hydroxyle, soit R1 et R2 forment ensemble un radical céto, R3 représente un atome d'hydrogène ou un radical EMI11.2 R ayant la signification indiquée à la revendi- cation 1, étant entendu que R3 ne peut pas représenter un atome d'hydrogène lorsque R1 représente un atome d'hydrogène et R2 un radical hydroxyle,ainsi que les sels alcalins ou d'ammonium des produits de formule A, ces produits et leurs sels étant sous forme anhydre ou hydratée. 10 - A titre de produits industriels nouveaux selon la revendication 9, les produits de formule EMI11.3 dans laquelle R1 et R2 ont la signification indiquée à la revendication 9. 11 - A titre de produit industriel nouveau selon la revendication 9, le produit de formule EMI12.1 ainsi que ses sels de sodium et d'ammonium, le produit et ses sels étant sous forme anhydre ou hydratée. Revendications 1 - Procédé de préparation de l'acide ursodésoxycholique de formule I EMI13.1 caractérisé etr-oeque iton. traite l'acide 3&alpha;, 73,12-trihydroxy- cholanique d EMI13.2 <tb> ^ <SEP> formule <SEP> II <SEP> OH <tb> <SEP> > 1 <SEP> 1 <tb> <SEP> < <SEP> C02H <tb> HO- <SEP> ÇÉÉÉoe2 <SEP> OH <tb> par un dérivé réactionnel d'un radical organique de formule R-COdans laquelle R représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ou alkoxy ayant de 1 à 5 atomes de carbone-ou alkényl oxy ayant de 2 à 5 atomes de carbone, un radical cycloalkyloxy ayant de 3 à 7 atomes de carbone ou aralkyloxy ayant de 7 à 12 atomes de carbone, un radical aryle ou aralkyle ayant de 6 à 12 atomes de carbone, chacun de ces radicaux portant éventuellement un ou plusieurs substituants, pour obtenir un produit de formule III EMI13.3 produit de formule III que l'on traite par un agent d'oxydation pour obtenir un produit de formule IV EMI13.4 produit de formule IV que l'on saponifie pour obtenir un produit de formule V EMI14.1 ou un sel de ce produit, produit de formule V ou sel que l'on traite par un agent de réduction pour obtenir l'acide ursodésoxychlolique cherché. 2 - Procédé selon la revendication 1 de préparation de l'acide ursodésoxycholique,caractérisé en ce que le dérivé réactionnel d'un tadical acyle de formule R-CO que l'on utilise est choisi parmi les anhydridesphtalique, pro pion-ique et succinique. 3 - Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'agent d'oxydation que 1 1on utilise pour transformer un produit de formule III en un produit de formule IV est choisi parmi le chlore et le brome en milieu basique,les bichromatesde sodium et de potassium dans l'eau, l'anhydride chromique dans l'acide sulfurique ou l'acide acétique, les -diméthyl et diéthyl sul foxydes en présence de dicyclohexylcarbodilmide et d'un acide tel qwe l'aìde phospborique, l'acide trifluorcacétiquerî'acide chlorhydrique ou l'acide sulfurique. 4 - Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que la saponification du produit de formule TV est effectuée par une base choisi parmi la soude, la potasse et l'hydroxyde d'ammo nium eteatsuivie d'une acidification par l'acide chlorhydrique. 5 - Procédé selon la revendication 1,caractérisé en ce que la transformation du produit de formule V en acide ursodésoxy cholique est effectuée par l'hydrazine en présence de diéthylène glycol et d'une base. 6 - Procédé selon les revendications 1 et 2 de préparation ae l'acide ursodésoxycholique,caractérisé en ce que I'on fait agir l'anhydride succinique sur le produit de formule II pour obtenir un produit de formule III dans laquelle.R représente un radical HO2C-CH2-CH2-. 7 - Procédé selon les revendications 1 et 3 de préparation de l'acide ursodésoxycholique, caractérisé en ce que l'agent d'oxydation que l'on fait agir sur le produit de formule III est le brome en présence de carbonate acide de sodium. 8 - Procédé selon l'une des revendications 1 à 7, de préparation de l'acide ursodésoxycholique, caractérisé en ce que l'on traite l'acide 3K, 7, 12c(-trihydroxycholanique par l'anhydride succinique, traite le produit obtenu par le brome en présence de carbonate acide de sodium, traite ensuite le produit résultant par la soude puis par l'acide chlorhydrique et traite enfin le produit obtenu par l'hydrazine en présence de diéthylène glycol et de potasse.

Inventors: BULIDON, JACQUES, DEMUYNCK, ROBERT, PAVAN, CHARLES
Applicants: ROUSSEL-UCLAF
Application year: 1982
Main classification: C07J9
IPC codes: C07J9, C07J75