PHARMACEUTICAL COMPOSITION WITH ANTALGIC ACTIVITY

Abstract: 1. Pharmaceutical composition, particularly with antalgic activity, characterised in that it comprises, by way of principal constituents free Glafenine and free Codeine or their salts and a pharmaceutically acceptable carrier, in the said composition the ratio by weight of Codeine/Glafenine is between 1/10 and 1/5 in compositions administrable orally and rectally, each unit of the composition has 200 to 300 mg of Glafenine chlorhydrate and 10 to 30 mg of Codeine phosphate.

Description: NOUVELLE COMPDSITION PHARMACEUTIQUE A ACTIVISTE ANTALGIQUE. La présente invention a pour objet une nouvelle association antalgique composée de deux substances connues - la Glafénine ou -monoglycEride de la 4(2'-carboxy phénylamino)-7-chloro-quinoléine, - la Codéine ou métnylmorphine, alcalolde de l'opium à noyau phénanthrénique. Ces deux substances présentent normalement et isolément une activité antalgique non dénuée d'effets secondaires aux doses utilisées. La Glafénine présente une activité - antalgique par action périphérique ou centrale selon les auteurs, - anti-inflammatoire, - antipyrétique faible. La Glafénine a probablement une activité inhibitrice des prostaglandines. Les doses usuelles de Glafénine, pour que celle-ci présente une activité antalgique suffisante, sont de 200 à 400 mg par unité de prise (la dose journalière étant au maximum de l 290 mg). A ces doses, il a été signalé des accidents de type allergique et quelques cas d'insuffisance rénale. La Couine pressente une activité : - antalgique d'action centrale, - antitussive. La Codéine présente une activité antalgique à des doses allant de lO à 60 mg par unité de prise. Des doses élevées de Codéine provoquent des effets secondaires sur le système digestif (constipation, nausées, vomissements), sur le système respiratoire (par diminution de l'excitabilité du centre respiratoire bulbaire) . Des réactions allergiques peuvent se produire. De même, l'utilisation prolongée de fortes doses de Codéine produit une dépendance de type morphinique. ta Glafénine a été associée à un décontracturant (Thiocolchicoside) et à un anxiolytique (Meprobamate) dans une spécialité plus particulièrement destinée aux syndromes douloureux avec participation musculaire. La Codéine a été assez fréquemment associée à d'autres antalgiques tels que l'aspirine ou le paracétamol. L'association de Glafénine et de Codéine constitué une nouvelle association antalgique qui permet d'observer, à des doses convenablement choisies mais inférieures aux doses thérapeutiques usuelles : - une potentialisation de l'effet antalgique, - un élargissement du spectre d'activité, - une diminution des effets secondaires. La tolérance digestive de l'association est, par ailleurs, excellente. La composition selon la présente invention est caractérisée en ce qu'elle comporte, à titre de principes actifs, au moins de la Glafénine et de la Codéine libres ou sous forme de sel et un support acceptable en pharmacie. Le rapport en poids Codéine/Glaninc est de préf Crence compris entre l/10 et l/5 dans les compositions administrables par voie orale. Dans ce type de compositions, chaque unité de prise comprend de préférence de 100 à 350 mg de Glafénine base et de 30 à 30 mg de Codéine base. Cette nouvelle association présente une activité antalgique intense, rapide, apparaissant dans les 20 à 33 minutes qui suivent la prise orale et qui se maintient pendant 4 à 6 heures. Le produit est éliminé en totalité au bout de 24 heures. Cette nouvelle composition peut se présenter sous une forme quelconque administrable par voie orale, telle que comprimés, gélules, chronules à libération programmée ou même sous forme liquide. Dans certains cas, l'administration par voie rectale sous forme de suppositoire pourra être envisagée, elle nécessite alors l'emploi de chlorhydrate de Glafénine et de phosphate de Codéine, de préférence aux doses suivantes - chlorhydrate de Glafénine : 200 à 300 mg - phosphate de Codéine : 10 à 30 mg. Les compositions selon la présente invention peuvent être formulées selon les techniques et avec des excipients connus dans ce domaine. La présente invention concerne également un procédé de préparation des compositions antalgiques, caractérisé en ce qu'on mélange la glafénine, la codéine et au moins un excipient pharmaceutiquement acceptable, le mélange étant ensuite mis sous une forme galénique déterminée. D'autres caractéristiques du procédé apparaîtront à la lecture de la présente description. 1 - TESTS PHARMACOLOGIQUES 1.1 - Test de l'analqésie sur les .tissus enflammes (Méthode de LANDAU; & SELITTO) Cette méthode est basée sur l'abaissement, par l'inflammation, du seuil de sensibilité à la douleur et sur son élévation par les analgésiques. Ce test présente l'avantage d'être appliquable aussi bien aux analgésiques centraux que périphériques. Pour les analgésiques périphériques, l'effet analgésique ne s'exerce que sur la patte enflammée alors que les analgésiques centraux agissent sur la patte normale. La douleur est provoquée par pression mécanique appliquée sur la face plantaire d'une patte. - L'expérimentation porte sur les rats mâles pesant de 100 à 135 grammes (10 rats traités et 10 rats (témoins). - L'inflammation est provoquée par injection sous l'aponevrose plantaire de 0,1 ml de suspension de levure de bière à 20 %. - Le seuil de douleur est mesuré sur la patte enflammée et sur la patte normale 1,2 et 4 heures après administration intragastrique du produit. La composition selon la présente invention soumise à ce test est glafénine 9 parties en poids * codéine 1 partie en poids. tes résultats obvenus montrent un effet antalgique franc à la dose de 10 mg/kg sur la patte enflammée et un effet antalgique modéré a la dose de 20 mg/kg sur la patte normale. Cet effet persiste pendant les 4 heures de l'expérimentation. 1.2 - Technique à la phéylbenzoquinone Le syndrome douloureux provoqué par S'injection intrapéritonéale de 0,25 mi ae solution de phényl- benzoquinone à 0,02 g chez la souris se caractérise par des mouvements d'étirements des pattes postérieures et de torsion dorso abdominale que 1'on comptabilise pendant un laps de temps de 30 minutes a partir des 15 minutes qui suivent l'administration de la phénylbenzoquinone. La substance antalgique est administrée par voie intragastrique à 10 souris par dose 30 minutes avant la phénylbenzoquinone. Un lot de 10 souris recevant du liquide Physiologique est examine parallèlement à titre de lot témoin. On considère comme AD50 la dose de produit qui chez 50 % des animaux réduit le nombre des mouvements à moins de la moitié du nombre moyen des mouvements des témoins. La composition testée selon présente invention est la suivante glafénine 9 parties en poids codéine 1 partie en poids Avec la composition testée on obtient une ADso de l'ordre de 253 mg/kg. 2 - ET-UDE CLINIQUE Expérimentation contre placebo portant sur 50 personnes souffrant de douleurs diverses (aigues et chroniques) : - algies traumatiques - douleurs dentaires - douleurs menstruelles - algies rhumatismales (arthrose, arthrite, périarthrite, etc.) - douleurs d'origine neurologique - douleurs viscérales - algies diverses ; céphalées d'éthilogies diverses, etc. L'administration de l'association s'est faite à raison d'une prise orale d'un comprimé comportant - Glafénine ..... 150 mg - Codéine ....... 20 mg L'association amène une sédation des douleurs dans 83 t des cas.

Claims: REVET{DICATIOI-S 1) Composition pharmaceutique, notamment à activité antalgique, caractérisée en ce qu'elle comporte, à titre de principes actifs, au moins de la Glafénine et de la Codéine libres ou sous forme de sel et un support acceptable en pharmacie. 2) Composition pharmaceutique selon la revendication X, caractérisée en ce que le rapport en poids Codéine libre/GlafEnine libre est compris entre 1/10 et 1/5 dans les compositions administrables par voie orale. 3) Composition pharmaceutique selon la revendication 2, caractérisée en ce que chaque unité de la composition comprend entre 100 et 150 mg de Glafénine et 10 et 30 mg de Codéine libres. 4) Composition pharmaceutique selon la revendication 1, caractérisée en ce que la Codéine est utilisée sous forme de phosphate de Codéine et que la Glafénine est utilisée sous forme de chlorhydrate de Glafénine. 5) Composition pharmaceutique selon la revendication 4, caractérisée en ce que, par voie rectale, chaque unité de la composition comprend de 200 à 303 mg de chlorhydrate de Glafénine et de 10 à 30 mg ae phosphate de Codéine. 6) Procédé de préparation d'une composition pharmaceutique, notamment à activité antalgique, caractérisé en ce que cette composition est obtenue par mélange de glafénine et de codéine libres ou sous forme de sel avec un support acceptable en pharmacie.

Inventors: DUBOIS, JACQUES, FABRE, JACQUES
Applicants: PIERRE FABRE S.A.
Application year: 1982
Main classification: A61K31
IPC codes: A61P25, A61K31