1-(3-NITROPHENYL)PYRIDO(2,3-D)PYRIMIDINE-2,4(1H,3H) DIONES AND 1-(3-NITROPHENYL)QUINAZOLINE-2-4(1H,3H)DIONES AS CUTANEOUS MEDICAMENTS

Abstract: 1. Cutaneously administrable medicament containing a compound of the general formula see diagramm : EP0082385,P7,F1 in which R denotes hydrogen, optionally unsaturated lower alkyl or aralkyl with in each case 1 to 20 carbon atoms, X denotes oxygen or sulphur and Y denotes nitrogen or CH, in the form of suppositories, suspensions, emulsions, sprays, powders, gels, ointments, pastes, creams and solutions, optionally in a microencapsulated from, but with the exception of tragacanth salt solutions.

Description: 1-(3-Nitrophenyl)pyrido/2.3-d7pyrimidin-2.4(1H, 3H)dione und 1-(3-Nitrophenyl)chinazolin-2.4(1H, 3H) dione als cutane Arzneimittel Die vorliegende Erfindung betrifft Verbindungen der allgemeinen Formel I EMI1.1 in welcher R für Wasserstoff, niedriges Alkyl, ungesättigtes niedriges Alkyl, substituiertes niedriges Alkyl oder Aralkyl, X für Sauerstoff oder Schwefel und Y für Stickstoff oder eine CH-Gruppe steht, in cutan applizierbaren Arzneimitteln, insbesondere in solchen, die der Behandlung entzündlicher und/oder schmerzhafter Prozesse dienen Niederes Alkyl bzw. Aralkyl bedeutet Reste mit 1-20 C-Atomen, vorzugsweise 1-6 C-Atomen, besonders bevorzugt 1-4 C-Atomen. Die pharmazeutische Verwendung von Verbindungen der allgemeinen Formel I und ihre Herstellung ist bereits in der DE-OS 2 459 060 und DE-OS 2 459 090 beschrieben. Pharmakologische Wirkungen wurden nachgewiesen, indem man die Substanzen Nagern i.p. oder p.o. applizierte. Orale Applikation der Substanzen ist in vielen Fällen mit erheblichen Nebenwirkungen wie Nausea oder Tachyphylaxie verbunden. Überraschenderweise wurde nun gefunden, dass Verbindungen der allgemeinen Formel I in geeigneter Form bei topischer Anwendung stark entzündungshemmend wirken, ohne die oben beschriebenen Nebenwirkungen auszulösen. Die vorliegende Erfindung betrifft daher topisch applizierbare Arzneimittel, die eine Verbindung der allgemeinen Formel I enthalten. Das topisch applizierbare Arzneimittel muss dazu in einer Form vorliegen, welche den vorgesehenen Einsatz zulässt Zur vorliegenden Erfindung gehören ferner pharmazeutische Zubereitungen, die neben nichttoxischen, inerten pharmazeutisch geeigneten Trägerstoffen einen oder mehrere erfindungsgemässe Wirkstoffe enthalten oder die aus einem oder mehreren erfindungsgemässen Wirkstoffen bestehen sowie Verfahren zur Herstellung dieser Zubereitungen und die Verwendung von Verbindungen der allgemeinen Formel I als und in cutan applizierbaren Arzneimitteln, insbesondere zur Verwendung bei der Behandlung von entzündlichen und/oder schmerzhaften Prozessen. Unter cutaner Anwendung im Sinne der vorliegenden Erfindung wird die topische Anwendung allgemein sowie die Anwendung bzw. Aufbringung auf Schleimhäute ausgenommen der Mundschleimhaut verstanden. Unter nichttoxischen, inerten pharmazeutisch geeigneten Trägerstoffen sind feste, halbfeste oder flüssige Verdünnungsmittel, Füllstoffe und Formulierungshilfsmittel jeder Art zu verstehen. Als bevorzugte pharmazeutische Zubereitungen seien Suppositorien, Lösungen gegebenenfalls auch in mikroverkapselter Form, Suspensionen und Emulsionen, Sprays, Puder, Gele, Salben, Pasten, Cremes und generell feste und flüssige Gemische genannt. Die pharmazeutischen Zubereitungen können den oder die Wirkstoffe neben den üblichen Trägerstoffen enthalten, wie (a) Füll- und Streckmittel, z.B. Stärken, Milchzucker, Rohrzucker, Glucose, Mannit und Kieselsäure, (b) Bindemittel, z.B. Carboxymethylcellulose, Alginate, Gelatine, Polyvinylpyrrolidon, (c) Feuchthaltigemittel, z.B. Glycerin, (d) Lösungsverzögerer, z.B. Paraffin und (e) Resorptionsbeschleuniger, z.B. quarternäre Ammoniumverbindungen, (f) Netzmittel, z.B. Cetylalkohol, Glycerinmonostearat, (g) Adsorptionsmittel, z.B. Kaolin und Bentonit und (h) Gleitmittel, z.B. Talkum, Calcium- und Magnesiumstearat und feste Polyethylenglykole oder Gemische der unter (a) bis (h) aufgeführten Stoffe. Die Zubereitungen können auch so zusammengesetzt sein, dass sie den oder die Wirkstoffe nur verzögert abgeben, wobei als Einbettungsmassen z.B. Polymersubstanzen und Wachse verwendet werden können. Suppositorien können neben dem oder den Wirkstoffen die üblichen wasserlöslichen oder wasserunlöslichen Trägerstoffe enthalten, z.B. Polyethylenglykole, Fette, z.B. Kakaofett und höhere Ester (z.B. C14-Alkohol mit C16 Fettsäure) oder Gemische dieser Stoffe. Lösungen und Emulsionen können neben dem oder den Wirkstoffen die üblichen Trägerstoffe wie Lösungsmittel, Lösungsvermittler und Emulgatoren, z.B. Wasser, Ethylenalkohol, Isopropylalkohol, Ethylcarbonat, Ethylacetat, Benzylalkohol, Benzylbenzoat, Propylenglykol, 1,3-Butylenglykol, öle, insbesondere Baumwollsaatöl, Maiskeimöl, Olivenöl und Sesamöl, Glycerin, Glycerinformal, Tetrahydrofurfurylalkohol, Polyethylenglykole und Fettsäureester des Sorbitans oder Gemische dieser Stoffe enthalten. Für die Herstellung von Lösungen bzw. Suspensionen oder Emulsionen der cutan zu applizierenden Substanzen werden erfindungsgemäss besonders bevorzugt Dimethylsulfoxid, Dimethylformamid, Dimethylacetamid, Lutrol, Cremophor, Ricinusöl, Erdnussöl, N-Methylpyrrolidon, Etofenanamat und Salicylsäuremethylester eingesetzt. Suspensionen können neben dem oder den Wirkstoffen die üblichen Trägerstoffe wie flüssige Verdünnungsmittel, z.B. Wasser ! Ethylalkohol, Propylenglykol, Suspendier- mittel, z.B. ethoxylierte Isostearylalkohole, Polyoxyethylensorbit- und Sorbitanester, mikrokristalline Cellulose, Aluminiummetahydroxid, Bentonit, Agar-Agar und Tragant oder Gemische dieser Stoffe enthalten. Die genannten Formulierungsformen können auch gefärbte und farbgebende Mittel, Konservierungsstoffe sowie geruchsverbessernde Zusätze, z.B. Pfefferminzöl und Eukalyptusöl enthalten. Die therapeutisch wirksamen Verbindungen sollen in den oben aufgeführten pharmazeutischen Zubereitungen vorzugsweise in einer Konzentration von etwa 0,1 bis 99,5, vorzugsweise von etwa 0,5 bis 95 Gew.-% der Gesamtmischung vorhanden sein. Die oben aufgeführten pharmazeutischen Zubereitungen können ausser den erfindungsgemässen Wirkstoffen auch weitere pharmazeutische Wirkstoffe enthalten. Die Herstellung der oben aufgeführten pharmazeutischen Zubereitungen erfolgt in üblicher Weise nach bekannten Methoden, z.B. durch Mischen des oder der Wirkstoffe mit dem oder den Trägerstoffen. Zur vorliegenden Erfindung gehört auch die Verwendung der erfindungsgemässen Wirkstoffe sowie von pharmazeutischen Zubereitungen, die einen oder mehrere erfindungsgemässe Wirkstoffe enthalten, in der Human- und Veterinärmedizin bei der Bekämpfung von entzündlichen und/oder schmerzhaften Prozessen. Im allgemeinen hat es sich sowohl in der Human- als auch in der Veterinärmedizin als vorteilhaft erwiesen, den oder die erfindungsgemässen Wirkstoffe in Gesamtmengen von etwa 0,1 bis etwa 100, vorzugsweise 0,5 bis 10 mg/kg Körpergewicht je 24 Stunden, gegebenenfalls in Form mehrerer Einzelgaben zur Erzielung der gewünschten Ergebnisse zu verabreichen. Eine Einzelgabe enthält den oder die erfindungsgemässen Wirkstoffe, vorzugsweise in Mengen von etwa 0,1 bis etwa 70, insbesondere 0,1 bis 2,0 mg/kg Körpergewicht. Es kann jedoch erforderlich sein, von den genannten Dosierungen abzuweichen und zwar in Abhängigkeit von der Art und dem Körpergewicht des zu behandelnden Objekts und der Art und der Schwere der Erkrankung. Die Erfindung betrifft bevorzugt die topische Anwendung von 1- (3-Nitrophenyl)pyrido'2.3-d7pyrimidin-2.4 (lH, 3H)dionen der allgemeinen Formel I, worin Y für N steht, und von 1-(3-Nitrophenyl)chinazolin-2.4-(1H, 3H)-dionen, worin Y für CH steht. R hat in beiden bevorzugten Fällen die Bedeutung von Wasserstoff, niedrigeren Alkylgruppen mit bevorzugt 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, niedrigeren Alkenylgruppen mit bevorzugt 3 bis 5 Kohlenstoffatomen, Halogenalkyl, Propargyl, Cyclopropylmethyl, niedrigeren Halogenalkylgruppen mit bevorzugt 1 bis 3 Kohlenstoff- atomen, niedrigeren Trihalogenalkylgruppen mit bevorzugt 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Acetoxyethyl, niedrigeren Hydroxyalkylgruppen, bevorzugt mit 2 bis 3 Kohlenstoffatomen, niedrigeren Alkoxyalkylgruppen mit bevorzugt 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, Vinyloxyethyl, Hydroxyethoxyethyl, Carboxymethyl, Ethoxycarbonylmethyl, 2,3 Epoxypropyl, Diethylaminoethyl, .4 -Methylpiperazinethyl, Benzyl, Phenethyl oder Cinnamyl und X die Bedeutung von Sauerstoff oder Schwefel. Besonders bevorzugte Substanzen sind: Verb. 1 1-(3-Nitrophenyl)-3-ethylchinazolin-2.4 (IH, 3H) dion Verb. 2 1-(3-Nitrophenyl)-3-(2-fluorethyl)-chinazolin 2,4(1H, 3H)dion Verb. 3 1-(3-Nitrophenyl)-3-ethylpyridoZ2.3-d7pyrimidin- 2,4(1H, 3H)dion Die ödemhemmende Wirkung der Testsubstanzen nach topi scher Anwendung wurde mit Hilfe des durch Kaolin induzierten ödems der Rattenpfote ermittelt. Die Versuche wurden mit männlichen Ratten (Stamm: Bor: WISW (SPF-Cpb; Gewicht: 150-220 g) durchgeführt. Eine Stunde vor Auslösung des ödems (0,1 ml Kaolinsuspension/Tier subplantar3 wurde den Tieren die im jeweiligen Lösungsmittel gelöste Substanz auf die am Tage zuvor geschorene Rückenhaut aufgetragen und leicht einmassiert; zur Kontrolle wurde eine zweite Tiergruppe mit reinem Lösungsmittel ohne Substanz behandelt. Die Pfotenvolumina wurden nach der Methode von F. Kemper und G. Ameln, Z. ges. exp. Med. 131, 407 (1959), gemessen, wobei die Differenz von Pfotenvolumen 5 Stunden nach der ödemprovokation und dem normalen Pfotenvolumen das ödemvolumen ergibt. Zunächst wurde beispielhaft die DE50 für Verb. 1 nach cutaner Applikation in Dimethylsulfoxid bestimmt. Es wurde gefunden, dass durch cutane Applikation von 0,3 mg/ kg der Verb. 1 in Dimethylsulfoxid derselbe antiphlogistische Effekt erzielt werden kann, wie nach oraler Applikation von 0,3 mg/kg. In weiterführenden Untersuchungen wurden gleiche Mengen der Verb. 1 (jeweils 0,3 mg/kg) in verschiedenen Lösungsmitteln cutan appliziert. Danach sind Dimethylsulfoxid, Dimethylformamid, Dimethylacetamid, Salicylsäuremethylester und bevorzugt N-Methylpyrrolidon im Hinblick auf die antiphlogistische Wirkung besonders als Lösungsmittel für die cutane Applikation von Verb. 1 geeignet. (Tab. 1) Tab. 1 Antiphlogistische Wirkung von Verb. 1 0,3 mg/kg, Applikationsart: cutan, Ratte cF, n = 5 (n = Anzahl der Ratten) Lösungsmittel % Hemmung des Kaolin ödems Dimethylsulfoxid 48.3 Dimethylformamid 35.0 Dimethylacetamid 50.5 Lutrol 18.3 Cremophor 14.2 Rizinusöl 14.2 Erdnussöl 16.7 N-Methylpyrrolidon 63.2 Salicylsäuremethylester 77.1 (Salicyclsäuremethylester allein 39.4) In gleicher Weise sind auch die anderen Verbindungen der allgemeinen Formel I cutan anwendbar (Tab. 2). Tab. 2 Hemmung des Kaolinödems nach cutaner Appli kation von Lösungen der Testverbindungen in Dimethylsulfoxid Verbindung mg/kg (cutan) % Hemmung DE Kaolin des Kaolin- (mgzkg) ödem ödems p.o. 1 0.3 48.3 0.3 2 0.3 56.0 0.2 3 0.3 79.8 0.1 Der erfindungsgemässe Vorteil der cutanen gegenüber der oralen Anwendung besteht darin, dass durch die Wahl dieser speziellen Applikationsart pharmakologisch wertvolle Substanzwirkungen erhalben bleiben, unerwünschte Nebenwirkungen jedoch vermieden werden können, d.h., durch cutane Anwendung in geeigneten Lösungsmitteln werden die Verbindungen gemäss der allgemeinen Formel I überhaupt erst pharmazeutisch nutzbar. Die Vermeidung der Nebenwirkungen durch cutane Applikation von Verb. 1 ist nachfolgend beispielhaft für Verb. 1 beschrieben. 1. Sowohl nach oraler als auch intramuskulärer Appli kation von Verb. 1 treten bereits ab einer Dosis von etwa 0.1 mg/kg beim Hund starke emetische Er scheinungen auf. Diese emetische Wirkung beim Hund bleibt auch nach cutaner Applikation von 5 mg/kg der Substanz aus. 2. Verb. 1 induziert bei Ratten nach oralen Gaben über mehrere Tage nach bereits drei bis vier Tagen eine deutliche Tachyphylaxie. Dieser Wirkungsverlust der untersuchten Substanz wird durch ihre cutane Appli kation vollständig vermieden. Verb. 1 zeigt auch nach 6 Tagen anhaltender topischer Vorbehandlung der Ratten mit in Dimethylsulfoxid gelöster Substanz (0.3 mg/kg/Tag) seine eindeutige ödemhemmende Wir kung. Es war daher überraschend, dass die Verbindungen der allgemeinen Formel I in geeigneter Form bei topischer An wendung stark entzündungshemmend wirken, ohne die vorstehend beschriebenen Nebenwirkungen auszulösen. Im folgenden werden noch einige typische erfindungsgemässe Mischungen, die sich besonders gut für die cutane Applikation eignen, angegeben. Die Mischungen werden wie vorstehend beschrieben zubereitet. TVX bedeutet 1- (3-nitrophenyl)-3-ethylchinazolir.-2,4- (1H,3H)-dion, Texapon, Natriumlaurylsulfat, IPM Isopropylmyristat und Aerosyl Siliziumdioxid. TVX 1.0 Texapon 40.C Isopropylmyristat 18C.O Vaseline, weiss 739.0 Paraffin 40.0 1000.0 TVX 1.0 Texapon 40.0 Isopropylmyristat 180.0 Vaseline, weiss 734.0 Paraffin 20.0 Aerosil 25.0 1000.0 Polyäthylenglykol 300 500.0 Polyäthylenglykol 1500 499.0 TVX 1.0 1000.0 Cetylstearylalkohol 300.0 Paraffin, dickflüssig 348.0 Vaseline, weiss 350.0 TVX 2.0 1000.0 TVX 0.1 Milchsäureethylester 9.9 10.0 TVX 0.1 Aceton 6.9 IPM 3.0 10.0 TVX 0.1 Essigsäureethylester 6.9 IPM 3.0 10.0 Aufbereitung von TVX - Hemmung des Carrageenan Pfotenödems der Ratte EMI13.1 <tb> <SEP> 8 <SEP> Hemmung <tb> TVX <SEP> 0.03 <tb> Milchsaureethylester <SEP> 9.97 <tb> <SEP> 10.00 <SEP> 42.0 <tb> TVX <SEP> 0.03 <tb> Milchsäureethylester <SEP> 6.97 <tb> IPM <SEP> 3.00 <SEP> <tb> <SEP> 10.0D <SEP> 50.6 <tb> TVX <SEP> 0.03 <tb> Essigsäureethylester <SEP> 9.97 <SEP> <SEP> - <SEP> <tb> <SEP> 10.00 <SEP> 31.0 <tb> TVX <SEP> 0.03 <tb> Essigsäureethylester <SEP> 6.97 <tb> IPM <SEP> 3.00 <tb> <SEP> 10.00 <SEP> 64.1 <tb> TVX <SEP> K <SEP> <SEP> 0.03 <tb> Aceton <SEP> 9.97 <tb> <SEP> 10.00 <SEP> 41.7 <tb> TVX <SEP> 0.03 <tb> Aceton <SEP> 6.97 <tb> IPM <SEP> 3.00 <tb> <SEP> 10.00 <tb> <SEP> 51.3 <tb> EMI14.1 <tb> <SEP> K <SEP> Hemmung <tb> TVX <SEP> 0.03 <tb> IPM <SEP> 3.00 <tb> Tween <SEP> 2.00 <tb> Isopropanol <SEP> 4.97 <tb> <SEP> 10.00 <SEP> 55.1 <SEP> <tb> TVX <SEP> 0.03 <SEP> <tb> Tween <SEP> 0.50 <tb> Dowanol <SEP> DPM <SEP> 9.47 <tb> <SEP> 10.00 <SEP> 62.7 <tb>

Claims: Patentansprüche 1. Cutan applizierbares Arzneimittel enthaltend eine Verbindung der allgemeinen Formel 1 EMI15.1 in welcher R Wasserstoff, niederes Alkyl oder Aralkyl, beide gegebenenfalls ungesättigt und substituiert X Sauerstoff oder Schwefel und Stickstoff oder CH bedeutet. 2. Butan applizierbares Arzneimittel gemäss Anspruch 1 enthaltend 0,1 bis 99,5 Gew.-% einer oder mehrerer Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäss Anspruch 1. 3. Cutan applizierbares Arzneimittel gemäss Anspruch 1 in Form von Lösungen, Emulsionen, Suspension oder Gemischen, z. B. Spray, Puder, Gel, Salbe, Paste oder Creme. 4. Cutan applizierbares Arzneimittel gemäss Anspruch 1 bis 3 in einer Dosis von 0,1 bis 100 mg/kg Körpergewicht je 24 Stunden. 5. Verfahren zur Herstellung von Arzneimitteln, dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung der allgemeinen Formel I gemäss Anspruch 1 in eine cutane Appli kationsform überführt wird. 6. Verwendung von Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäss Anspruch 1 zur Herstellung von cutan appli zierbaren Arzneimitteln. 7. Verwendung von Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäss Anspruch 1 als cutan applizierbares Arznei mittel. 8. Verwendung von Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäss Anspruch 1 in cutan applizierbaren Arznei mitteln. 9. Verwendung von Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäss Anspruch 1 in topisch applizierbarer Form bei der Bekämpfung von entzündlichen und/oder schmerz haften Prozessen. 10. Verbindungen der allgemeinen Formel I zur cutanen Verwendung bei der Bekämpfung von entzündlichen und/oder schmerzhaften Prozessen.

Inventors: HORSTMANN, HARALD, DR., PELSTER, BERNHARD, DR.
Applicants: TROPONWERKE GMBH & CO. KG
Application year: 1982
Main classification: A61K31
IPC codes: C07D471, A61K31, C07D239, A61P25, A61P29