4-OXO PGI2 DERIVATIVES, METHOD FOR THEIR PREPARATION AND THEIR THERAPEUTICAL COMPOSITIONS

Abstract: 1. Optically active and racemic 4-oxo-PGI2 derivatives of general formula I see diagramm : EP0063338,P15,F3 wherein Q represents a -COOR**1 , -CH2 -OH, -COL**1 group, wherein R**1 represents a hydrogen atom, an alkali metal, alkaline earth metal or aluminium cation, an ammonium or tris-hydroxymethyl-ammonium ion, C1-6 alkyl, C3-10 cycloalkyl, C1-4 alkyl which is substituted by unsubstituted phenyl or by phenyl substituted by halogen, phenyl, C1-4 alkyl or by halogen-substituted C1-4 alkyl, or phenyl which may be substituted by halogen, phenyl, C1-4 alkyl or halogen-substituted C1-4 alkyl, L**1 represents amino, C1-6 alkylamino or Di-C1-6 -alkylamino, X represents -CH2 -CH2 -, -CH=CH-, -CH2 -C(CH3 )2 -, -(CH3 )2 C-CH2 - or cyclopropylene, A represents trans- or cis-CH=CH-, -C-=C-, or -CH2 -CH2 -, R**2 represents a hydrogen atom with alpha- or beta-configuration, methyl or ethyl, R**3 represents a hydrogen atom, C1-4 -alkanoyl, benzoyl which may be substituted by halogen, phenyl, C1-4 alkyl or halogen substituted C1-4 alkyl, or a tri-C1-4 -alkylsilyl protecting group, R**4 and R**5 , independently of each other, represent a hydrogen atom or C1-4 alkyl, B represents methylene, oxygen or -NH- and R**6 represents C1-6 alkyl, phenyl which may be substituted by halogen, phenyl, C1-4 alkyl or halogen-substituted C1-4 alkyl.

Description: 4-Oxo-PGI2-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung sowie diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Präparate Die Erfindung betrifft optisch aktive oder racemische 4-Oxo-PGI2-Derivate der allgemeinen Formel I EMI1.1 und dessen Analogen, worin C3-COORÚ, -CH2-OH, -COLÚ-Gruppe ist, in der RÚ Wasserstoff, ein pharmakologisch ver trägliches Kation, C1-6-Alkyl, C3-10- Cycloalkyl, Aralkyl oder Aryl, LÚ Amino, C1-6-Alkylamino oder Di-C1-6 alkylamino bedeuten, X -CH2-CH2-, -CH=CH-, -CH2-C(CH3)2-, -(CH3)2-CH2- oder Cyclopropylen, A trans- oder cis-CH=CH-, -CNC-, oder -CH2-CH2-, Rê Wasserstoff mit &alpha; ;- oder ss-Konfiguration, Methyl oder Athyl, R3 Wasserstoff 1 C1-4-Alkanoyl, gegebenen falls substituiertes Aroyl oder eine Tri-C1-4-alkyl-silyl-Schutzgruppe, R4 und R5 unabhängig voneinander Wasserstoff oder C1 Lkyl, B Methylen, Sauerstoff oder-NH- und R6 gerades oder verzweigtes C1-6-Alkyl, Aryl, substituiertes Aryl oder substituiertes Heteroaryl bedeuten. Die neuen Yerbindungen der Erfindung können als Metabolit der biologisch ausserordentlich aktiven Arachidonsäure, als stabiles wirksames Analogen von PGI2betrach- tet werden, das stärker als alle bisherigen Stoffe die Aggregation hemmt und Silber gefässerweiternde Wirkung verfügt. Das PGI2 hemmt selbst schon in Nanogramm-Menge die Aggregation von Blutplättchen bzw. löst die schon aggregierten Thromben auf. Wegen dieser einzigartigen pharmakologischen Wirkung kann es ein ausserordentlich wertvolles Pharmakon bei der Heilung der Krankheit dieses Jahrhunderts, den Erkrankungen des Kreislaufs, in erster Linie der Thrombose, sein. Bis zum heutigen Tag sind zahlreiche Publikationen über die klinische Anwendung des Stoffes erschienen. Das grösste Problem bei der Anwendung von PGI2 als Medi moment bildet die ausserordentliche Instabilität des Stoffes. In saurem oder neutralem Medium zerfällt es sofort zu dem mit der Form von Hemiketal in Gleichgewicht stehenden 6-Oxo-PGF1. Das PGI2 enthält eine ausserordentlich reaktionsfähige Einheit mit Enolätherstruktur, die mit einer äusseren oder einer Protonquelle innerhalb des Moleküls sofort in Reaktion tritt. So kann das PGI2 in Form einer freien Säure nicht existieren, infolgedessen werden dessen Salze und Ester bei pharmakologischen und klinischen Versuchen eingesetzt. Bisher wurden zahlreiche Versuche unternommen, die Enolätherstruktur zu stabilisieren. Unter den stabilisierten Analoga sind das 7-Oxo-PGI2 und dessen Analoga hervorzuheben (vgl. die unter der Nummer 0 031 426 veröffentlichte europäische Patentanmeldung). Das sind neue, stabile, über ausgezeichnete pharmakologische Eigenschaften verfügende PGI2-Anaolga. Durch den induktiven und konjugativen Effekt des Einbaus der Oxogruppe in Stellung C-7 wird die Elektronendichte des Enoläthers, seine Nukleophilität gesenkt, und dadurch nimmt die Stabilität des Molekills zu. Die Ansprüche an die stabilen Prostacyclinanaloga konnten die bisherigen Analoga nicht in jeder Hinsicht befriedigen. Mit steigender Stabilität nahm entweder die Wirkung des Moleküls ab oder die Selektivitat sank oder aber beides trat ein. Das Ziel der Erfindung war die Entwicklung solcher Analoga, die die Nachteile der bekannten Analoga nicht aufweisen. Ueberraschenderweise wurde gefunden, dass die neuen 4-Oxo-PGI2-analoga der allgemeinen Formel I über die für die praktische Anwendbarkeit notwendige Stabilität verfügen, aber nicht die negativen Eigenschaften der bekannten Analoga aufweisen. In den 4-Oxo-PGI2-Derivaten der Erfindung senkt die Oxogruppe in Stellung C-4 durch die mit den obigen Angaben übereinstimmenden Wechselwirkungen aber von der anderen Seite die Reaktionsfähigkeit des Enoläthers, d.h. die Stabilität des Moleküls wird erhöht. In saurem und neutralem Medium weisen 4-Oxo-PGI2 und dessen Analoga eine überraschende Stabilität auf - in In Salzsäure- und Essigsäuremedium können sie mehrere Stunden ohne nennenswerten Zerfall erhalten werden - da ihre prinzipiellen Abbauprodukte, das 6-Hydroxy-4-oxo-PGI1 und dessen Derivate (sie weisen eine Einheit mit -Hydroxy- keton-Struktur auf), zur ursprünglichen Form von 4-Oxo PGI2 zuruckgebildet werden und sich das Gleichgewicht zugunsten letzterer verschiebt. Das 4-Oxo-PGI2 und dessen Analoga können auch in Form der freien Säure isoliert und aufbewahrt werden, so können das 4-Oxo-PGI2 und seine Derivate in saurem Medium als stabilste 9(0)- PGI2-Analoga betrachtet werden. Das 4-Oxo-PGI2 der allgemeinen Formel I sowie dessen Analoga und Derivate hemmen die durch Arachidonsäure oder ADP oder Kollagen ausgelöste Blutplätthchen-Aggrega- tion, sie wirken auf den Kreislauf, die glatten Nuskeln. Neu ist, dass sie eine cytoprotektive Wirkung aufweisen, auf die Muskeln der Bronchien, auf das gastrointestinale System wirken und ueber zahlreiche weitere wertvolle pharmakologische Wirkungen verfügen. Die Verbindungen der allgemeinen Formel I hemmen als stabile Prostacyclinanaloga in aus Humanblut isolierten Blutplättchen auf reichem Plasma eine durch 1x10 6 Mol/ ml ADP ausgelöste Aggregation in einer Konzentration von 15-200 ng/ml (IOso) (bestimmt nach der Methode von Born), was einer Wirkung von 1/10-1/100 PGI2 entspricht. Diese neuen Prostacyclinanaloga verfügen - ähnlich wie Prostacyclin - über starke gefässerweiternde Wirkung. Auf Grund der bei Messungen an mit Pentobarbitural narkotisierten Katzen erhaltenen hämodynamischen Parameter beträgt die Stärke der Wirkung 1/10-1/100 der Wirkung von PGI2. Bei narkotisierten Hunden wird mit einer Infusion von 1-10 y/kg/min erreicht, dass der Lorta- Blutdruck um 10-15 % sinkt. Die Verbindungen der allgemeinen Formel I senken den Ruhetonus von isolierten Kalbskranzgefässen, in zehn facner Dosis ist ihre Wirkung identisch mit der von Prostacyclin. Sie führen die Erschlaffung der Trachea von Neerschweinchen und des isolierten Human-Bronchienpräpa- ratsherbei, die Stärke der Wirkung beträgt 1/25 der Wirkung vnnPGI2. Weiterhin wirken sie auf das gastrointestinale System, sie hemmen die Sekretion von Nagen- säure. Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können als neue stabile Prostacyclinanaloga in der Human- und Tiermedizin zur Vorbeugung und Behandlung von unterschiedlichen Erkrankungen eingesetzt werden. a. Die Applikation dieser Verbindungen senkt den Ädhäsionscharkater der Blutplättchen, hemmt die Bildung von Thromben und löst bereits entstandene Thromben auf. So sind sie zur Vorbeugung und Behandlung von Myokardinfarkten, postoperativer Thrombose und arteriosklerotischen Erkrankungen geeignet. Sie können auf dem Gebeit des extrakorporalen Kreislaufs allein oder kombiniert mit Heparin eingesetzt werden. Ihre Anwendung erfolgt oral, in From von Tabletten oder Kapseln, weiterhin in Form von intravenösen und intramuskulären Injektionen oder Infusionen. Die tägliche Dosis beträgt je nach der Form der Applikation, der Schwere der Er krankung und dem Alter 0,05-50 mg/kg Körpergewicht. b. Hemmung der Magensäuresekretion Die neuen Prostacyclinanaloga der Erfindung senken bei der Anwendung in der Euman- und Tiermedizin die Bilaung von Magensäure, sie sind infolgedessen zu Vorbeugung bzw. Therapie von Magengeschwüren geeignet. Ihre hppli- kation erfolgt intravenös, intramuskulär oder subkutan in Form einer Infusion. Die Dosis beträgt 0,1-20 y/kg/ min. Die orale Dosierung beträgt täglich 1-10 mg/kg Körpergewicht. c. Bronchienerweiterung Die neuen Prostacyclinanaloga der Erfindung sind zur Therapie von Asthma geeignet. Sie werden in Form von Tabletten, Kapseln oder Spray angewendet, die täglicne Dosis beträgt 0,01-5 mg/kg Körpergewicht. Sie können vorteilhaft mit anderen Antiasthmatika, z.B. Isoproterenol, Ephedrin, Xanthin-Derivaten und Corticosteroiden, kombiniert werden. d. Weiterhin können sie zur Therapie von verschiedenen Hautkrankheiten, z.B. Psoriasis, unterschiedlicher aspesifischer und spezifischer Dermatitis, allergischen Ausschlägen, verwendet werden. Hierbei werden sie in Form von Lösungen, Salben und Sprays lokal verwendet, der Wirkstoffgehalt in den Präparaten beträgt 0,5-2 %. Die Erfindung betrifft auch ein Verfähren zur Herstel- lang der optisch aktiven und racemischen 4-Oxo-PGI2 Derivate der allgemeinen Formel I, wonach man a. Verbindungen der allgemeinen Formel III EMI6.1 worin Q, RÚ, Rê, R , R4, R5, R6, A und B da e oben angegebene Beleutung haben, WÚ eine Alkyl-thio-, Aryl-thio-, substituierte Aryl-thio oder Aryl-seleno-Gruppe und EMI6.2 oxydiert und dann die erhaltenen 5-substs 4 Oxo-PGI1-Derivate der allgemeinen Formel II EMI7.1 worin Q, RÚ, R2, R3 R4. R5, 26, A und B die oben angegebene Bedeutung haben, W eine Alkyl-sulfinyl-, Aryl-sulfinyl-, substi tuierte Aryl-sulfinyl- oder Aryl-selenyl Gruppe und EMI7.2 ten, einer, von der Abspaltung des W-H-Moleküls begleiteten Eliminationsreaktion unterwirft oder b. Verbindungen der allgemeinen Formel IV EMI7.3 worin PP, R , R4, R5, A und B die oben angegebene Bedeutung haben, in eine Lösungsmittel in Gegenwart eines Katalysators mit Verbindungen der allgemeinen Formel V EMI8.1 worin Q, RÚ. X1 und W die oben angegebene Bedeutung haben, umsetzt .und in den erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I-gewunschtenfalls-durch Verseifung, Hydrolyse, Salzbildung, das Einbringen einer Schutzgruppe die vorhandenen Substituenten in andere Substituenten der Verbindungen der allgemeinen Formel I über fahrt. Die Eliminierungsreaktion der Verfahrensvariante a. kann thermisch oder in Gegenwart einer Base erfolgen. Die Temperatur der Reaktionsgemische kann zwischen 0200 C schwanken. Als Lösungsmittel können aromatische Kohlenwasserstoffe, Benzol, Toluol, Xylol, halogenierte aliphatische und aromatische Kohlenwasserstoffe, z.B. Dichloräthan oder Chlorbenzol, aprotische dipolare Lösungsmittel, z.B. Dimethylformamid, Dimethylsulfoxyd, Hexamethyl-phosphorsäure-trimmid, weiterhin tertiäre organische Basen, Pyridin, substituierte Pyridine, Tri- alkylamine, 1,5-Diazabicyclo[5,4,0]undec-5-en (DBU) oder 1,5-Diazabicyclo[4,3,0]non-5-en (D3N) eingesetzt werden. Als Base können organische und anorganische Basen, vorteilhaft tertiäre aliphatische und aromatiscne Amine, Triäthylamin, Pyridin, DBU, DBN, Alkali-alkoxyde, Kaliumcarbonat usw. verwendet werden. Verbindungen der Formel II, in denen W ein substituierter Sulfinyl- und Selenyl-Substituent bedeutet, werden aus den entsprechenden Verbindungen der allgemeinen Formel III, in denen W1 eine Alkyl-thio-, Aryl-thio-, substituierte Aryl thio- oder substituierte Aryl-seleno-Gruppe bedeutet, durch Oxydation der Sulfide und Selenide erhalten. Für die Oxydationsreaktion können Wasserstoff peroxid, organische Persäuren, m-Chlor-perbenzoesäure, Natrium-meta-perjodat sowie sonstige für diese Oxyda- tion geeignete Reaktionsmittel verwendet werden (E. Block, Reactions of OrganoSulfur Compounds, Academic Press Inc. New York, San Francisco, London, 1978). Die Temperatur der Reaktionsgemische kann innerhalb weiter Grenzen - von -78 OC bis +50 OC - schwanken. Als Lösungsmittel können alle, vom Gesichtspunkt der Reaktion indifferenten organischen Lösungsmittel, vorteilhaft chlorierte aliphatische Kohlenwasserstoffe, und Lösungsmittel vn Äthertyp, eingesetzt werden. Die Verbindungen der allgemeinen Formel III können mit 5-substituierten 4-Oxo-valeriansäure-Derivaten, die eine aus bicyclischen Eemlacetalderivaten der allgemeinen Formel IV aktivierte Methylen-Gruppe enthalten durch die der aus einer Verfahrensstufe bestehenden Knoevenagel Kondensation folgenden Michael-Addition hergestellt werden. Wenn der zubstituent C-5 der an der Knoevenagel Reaktion teilnehmenden Valeriansäure-Derivate so gewählt wird, dass er für eine Eliminierungsreaktion geeignet ist, so können 4-Oxo-PGI2 und dessen Analoga sowie Derivate aus den Verbindungen der allgemeinen Formel IV in einer Verfahrens stufe hergestellt werden. Die Verbindungen der allgemeinen Formel IV sind aus der Literatur bekannt /JACS, 91, 5675, (1969)g bzw. sie können wie aort beschrieben hergestellt werden. Nach Verfahren b. werden die Verbindungen der allgemeinen Formel IV, worin die Substituenten, die für die Verbindungen der allgemeinen Formel I angegebene Bedeu tung haben, mit den Verbindungen der allgemeinen Formel V, worin die Substituenten, die für die Verbindungen der allgemeinen Formel II angegebene Bedeu tung haben, in einem Lösungsmittel in Gegenwart eines atalysators umgesetzt. Die Temperatur des Reaktionsgemisches kann innerhalb weiter Grenzen - von 80 bis 200 OC - schwan ken. Als Lösungsmittel werden aromatische und halogenierte aromatische Kohlenwasserstoffe, vorteilhaft Toluol und Xylol, bei einer dem Siedepunkt des Lösungs- mittels entsprechenden Temperatur verwendet. Weiterhin können aprotische dipolare Lösungsmittel, z.B. Dimethylformamid, Hexamethyl-phosphorsäure-triamid, eingesetzt werden. Als Katalysator der Reaktionen können alle bekannten Katalysator-Typen der Knoevenagel-Reaktion, vorteilhaft sekundäre Amine, Piperidin oder Mor- prolin, oder deren mit organischen Säuren gebildete Salze verwendet werden. mit beiden Methoden können die hergestellten Verbindungen der allgemeinen Formel I in die 5(Z)- und 5(E) Isomeren getrennt werden. In der beschreibung sind unter C1-4-Alkyl Methyl-, Athyl-, n- und i-Propyl-, n-, i-, sec- und tert.-Butyl und unter Ci C1-4-Alkanoyl die, die aus den den oben angege- benen C1-4-Alkylen entsprechenden Alkanen abgeleitet werden können, das sind Formyl, Acetyl, Propionyl und Butyryl, zu verstehen. Die C1-4-Alkyle umfassen über die C1-4-Alkyle hinaus auch unterschiedliche Pentylund Hexalgruppen. Unter Aryl ist in der Beschreibung Phenyl zu verstehen, das gegebenenfalls an beliebiger Stelle ein- oder mehrmals durch Halogen, durch eine whenylgruppe, eine C1-4-Alkylgruppe oder eine durch Halogen substituierte C1-4-Alkylgruppe substituiert sein kann. Die Aralkylgruppe kann eine C1 4-Alkylgruppe sein, die durch eine der oben definierten Arylgruppen substituiert ist. Charakteristische Vertreter für C3 10- Cycloalkylgruppen sind die Cyclopropyl-, Cyclopentyl-, Cyclohexyl-, Cycloheptyl-, Cyclooctyl-, Cyclononyl- und Cyclodecyl-Gruppe. Wenn in der Beschreibung nicht anders angegeben, ist unter einem pharmakologisch verträglichem Kation das Aquivalent von Ionen mit der positiven Ladung 1, 2 oder 3 zu verstehen, die In lebenden Organismus bei den für die Verbindungen der Erfindung angegebenen Dosen keine unerwünschte Nebenwirkungen hervorrufen. Beispiele für solche Kationen sind die Ionen der Alkalimetalle, das Natrium-, Kalium- und tithiumion, die Ionen der Erdalkalimetalle, z.B. das Calcium- und Magnesiumion, das Aluminiumion, das Ammoniumion, und die aus unterschiedlichen organischen Aminen ableitbaren ein- oder mehrwertigen Ammoniumionen, z.B. das Tris-hydroxymethylammoniumion. Die Alkylgruppen der Tri-C1-4-alkyl-silyl-Gruppen können identisch oder unterschiedlich sein, Die Heteroaryl-Gruppe kann ein oder mehrere Heteroatome, z.B. Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel, an beliebigen Stellen des Rings enthalten. Die Substituenten der Heteroaryl-Gruppe können wie bei der Arylgruppe ange- geben sein. Als besonders vorteilhaft haben sich folgende Verbindungen der Erfindung erwiesen: 4-Oxo-PGI2-methylester, 4-Oxo-16,16-dimethyl-PGI2-methylester, 4-Oxo-PGI2-methylester-11,15-diacetat, 4-Oxo-5Z-PGI2, 4-Oxo-13,14-didehydro-20-äthyl-PGI2-methylester, 2,2-Dimethyl¯4¯oxo¯16¯phenyl¯17,18,19,20-tetranor-PGI2- methylester, 2-Decarboxy-2-hydroxy-methyl-4-oxo-PGI2, 4-oxo-20-methyl-PGI2-methylester, 4-Gxo-20-äthyl-PGI2-methylester, 2,2-Dimethyl-4-oxo-PGI2-methylester, #ê-4-Oxo-PGI2-methylester, #ê-4-Oxo-16,16-dimethyl-PGI2-methylester, #ê-13,14-Didehydro-4-oxo-PGI2-methylester, 4-oxo-13,14-didehydro-PGI2-methylester, 4-oxo-13,14-didehydro-20-methyl-PGI2-methylester, 2,2-Dimethyl-4-oxo-13,14-didehydro-PGI2-methylester, 4-Oxo-16-phenoxy-17,18,19,20-tetranor-PGI2-methylester, 4-Oxo-1c-(m-chlor-phenoxy)-17,18,19,20-tetranor-PGI2methylester, 4-Oxo-16-(m-trifluor-methyl-phenoxy)-17,18,19,20-tetra- nor-?G12-methylester, 15-Epi-4-oxo-PGi2-methylester, 15-Epi-4-oxo-13,14-didehydro-PGI2-methylester, 15-mpi-4-oxo-1 6-p n enoxy-17,18,19,20-tetranor-PGI2-methyl- ester, 15-Epi-#ê-4-oxo-PGI2-methylester, 15-Epi-2,2-dimethyl-4-oxo-PGI2-methylester, 15-Epi-4-oxo-20-methyl-PGI2-methylester, 15-Epi-4-oxo-20-äthyl-PGI2-methylester, 15-Epi-4-oxo-13,14-didehydro-20-äthyl-PGI2-methylester. Weitere Einzelheiten der Erfindung werden anhand folgender Beispiele veranschaulicht, ohne die Erfindung zu beschränken, Beispiel 1 5-Pheynl-sulfinyl-4-oxo-PGI1-methylester ( Formel II : W = Phenyl-SO- , X = -CH2-CH2-, Q = COOR1, R = Methyl, A = trans-CH=CH-, R = Wasserstoff mit ss-Konfiguration, R3, R4 und R5 = Wasserstoff, B = Methylen , R6 = Propyl.) 1,60 g (3,3 mM) 5-Phenyl-thio-4-oxo-PGI1-methylester (Formel III: W1 = Phenyl-S-, die übrigen Substituenten: wie oben angegeben) werden in 80 ml Dichlormethan gelöst und unter Rühren bei 0 C mit 690 mg (3,6 mM) 90 % Wirkstoff enthaltender m-Chlor-zer- benzoesäure versetzt. De Reaktion dauert 5 Minuten (Kontrolle durch Dünnschichtchromatographie mit Äthylacetat - Aceton, ( Verhältnis 3:1 , als Eluent ). Dem Reaktionsgemisch setzt man bei 0 C 10 ml 10%-ige Natriunhydrogen-sulfitlösung zu und rührt 2-3 Minuten. Dann wird das erhaltene Gemisch mit 250 ml Äthylacetat versetzt und nacheinander mit 40 ml Wasser, 40 ml gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung, 40 ml Wasser und schliesslich mit 30 ml gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen. Nach dem Trocknen über Magnesiumsulfat wird filtriert und das Lösungsmittel abdestilliert. Mit Hilfe von kurzer Säulenchromatograhpie (Eluent: Äthylacetat - Aceton 3:1) werden 1,60 g (96,8 70) der im Titel genannten Verbindung in Form weisser Kristalle erhalten. Rf: 0,24 mit dem Gemisch von Äthylacetat - Aceton im Verhältnis 3:1 eluiert, IR (KBr): 1710, 1750 cm 1 (C=O), NMR (CDCl3):#7,55 (5H, m, aromatisch), 5,5 (2E, m, -CH=CH-), 3,5-4,7 (5H, m), 3,60 ppm (H, s, COOCH3). Beispiel 2 4-Oxo-PGI2-methylester (Formel I: die übrigen Substituenten entsprechen der im Titel von Beispiel 1 genannten Verbindung.) 20 ml Dimethylformamidlösung von 552 mg (1,09 mM) 5-Phenyl-sulfinyl-4-oxo-PGI1-methylester erhitzt man unter Rühren 2-3 Stunden auf 145-150 OC und setzt, dem Reaktionsgemisch 150 ml Athylacetat zu. Dann wird es nacheinander 3x mit 25 ml Wasser, mit 25 ml gesätrigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und vom Lösungsmittel durch Destillation befreit. Durch kurze Säulenchromagraphie auf Silicagel mit dem Gemisch Athylacetat - Aceton (Verhältnis 4:n) werden 249 mg (60 %) 4-Oxo-5[Z]-PGI2-methylester und 37,4 mg (9,0 %) 4-Oxo-5[Z]-PGI2-methylester als im Tite4l genannte Verbindung in Form von farblosen Kristallen erhalten. 4-Oxo-5[E]-PGI2-methylester: Schmelzpunkt: 89-92 C Rf: 0,37 mit dem Gemisch von Athylacetat - Aceton (Verhältnis 3:1) eluiert, 1H NMR (CDCl3):# 5.80(1H, breit s , C = CH-C = 0), 5,6(2H, m), 4,77(1H, m), 3,5-4,2 (5H, m, einschliesslich 3,68, s, COOCH3), In NMR (C6D6): cp 5,95 (1H, breit s, C=CH-C=O), 5,5(2H, m), 4,35 (1H, m), 4,1(1H, m), 3,7 (1ff, m), 3,'5 ppm (3H, s, COOCH3). 4-Oxo-5[Z]-PGI2-methylester: Rf: 0,25 mit dem Gemisch von athylacetat - Aceton (Verhältnis 3:1) eluiert, 1H NMR (C6D6):#5,5 (2H, m, -CH=CH-), 5,22 (1ff, s, C=CH-C=O), 4,4 (1H, m), 4,15(1H, m), 3,71(1H, m), 3,47(3H, s, COOCH3). Beispiel 3 5-Phenyl-sulfinyl-4-oxo-PGI!-methylester-11,15-diacetat (Formel II: R3 = Acetyl, die übrigen Substituenten entsprechen der im Titel von Beispiel 1 genannten Verbindung) 110 mg (0,19 mM) 5-Phenyl-thio-4-oxo-PGI1-methylester- 11,15-diacetat (Formel III: W1 = Pheny Acetyl 7 die übrigen Substituenten: wie oben angegeben) löst man in 5 ml Dichlormethan und setzt der Lösung bei 0 C 40,4 mg (0,21 mM) 90 O Wirkstoff enthaltende m-Chlor-perbenzoesäure zu. Die Reaktion dauert 5 Minuten. Dann setzt man 5 ml 10 %-ige Natriumsulfitlösung zu und extrahiert mit 50 ml Äthylacetat. Die organische Phase wird nacheinander mit 5nl Wasser, 5 ml gesättigter wässriger Natriumhydrogen-carbotlösung, 5 ml Wasser und schliesslich 5 ml gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen. Sie wird dann über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und vom Lösungsmittel durch Destillation befreit. Mit kurzer Säulencklomatographie unter Verwendung des Gemisches Athylacetat - Hexan (Verhältnis 1;1) werden 101 mg (89 ,0) der im Titel genannten Verbindung in Form eines farblosen 01s isoliert. Rf: 0,20 mit dem Gemisch von Äthylacetat - Hexan (Verhältnis 1:1) eluiert, 1H NMR (CDCl3):# 7,6(5H, m), 5,5 (2H, m), #3,9-5,3(5H, m), 3,67 (3H, s), 2,05 (3H, s), 2,00 ppm (3H, s). Beispiel 4 5-Phenyl-sulfinyl-4-oxo-valeriansäure-methylester (Formel V: W = Phenyl-SO , X = -CH2-CH2-, Q= Methoxy-carbonyl.) 20 ml Dichlomethanlösung von 500 mg (2,1 mM) 5-Phenyl-thio-4-oxo-valeriansäure-methylester werden bei 0 C 443 mg (2,56 mM) 90 %-ige m-Chlorperbenzoesäure zugesetzt. Die Reaktion dauert 5 minuten. Dann Werden 5 ml 10 %-ige Natriumhydrogen-sulfitlösung zugesetzt und nach 5 Minuten Rühren 60 ml Äthylacetat zugegeben. Die organische Phase wird dann nacheinander mit 10 ml Wasser, 10 ml Natriumhydrogen-carbonatlösung, 10 ml Wasser, 10 ml gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und vom Lösungsmittel durch Destillation befreit. Mit Hilfe von kurzer Säulenchromatographie und unter Verwendung des Gemisches Athylacetat - Hexan (Verhältnis 1:1) als Eluent werden 515 mg (96,4 %) der im Titel genannten Verbindung in Form von weissen KIristallen isoliert. Schmelzpunkt: 50 C, Rf: 0,19 mit dem Gemisch von Äthylacetat - Hexan (Verhältnis 4:1) eluiert, 1H NMR (CDCl3):# 7,4-7,8(5H, m), 3,92(2H, s), 3,67(3H, s), 2,4-2,9 ppm (4H, m). Beispiel 5 4-Oxo-PGI2-methylester 92 mg (0,34 mM) 3&alpha;,ss-Hydroxy-6ss-(3S-hydroxy-oct- 1E-enyl)-7&alpha;-hydropxy-2-oxabicyclo[3,3,0]octan lös man in 5 ml Xylol, setzt 260 mg (1,02 mM) 5-Phenylsulfinyl-4-oxo-valeriansäure-methylester und 34 l (0,34 M) Piperidin zu und erhitzt das Reaktion gemisch 6-8 Stunden auf 140-150 C . Das Rohprodukt wird durch kurze Säulenchromatographie gereinigt, als Eluent wird das Lösungsmittelgemisch Äthyl- acetat - Aceton (Verhältnis 4:1) verwendet. Es werden 55,1 mg (42 %) 4-Oxo-5(E)-PGI2-methylester und 21,4 mg (16,5 %) 4-Oxo-5(Z)-PGI2-methylester isoliert, dessen physikalische Konstanten identisch mit denen der Verbindung von Beispiel 2 sind. Beispiel 6 5-Phenyl-sulfinyl-16,16-dimethyl-4-oxo-PGI1-methylester (Formel II: R5 und R$ = Methyl, die übrigen Substituenten entsprechen der im titel von Beispiel 1 genannten Verbindung.) 160 mg (0,31 mM) 5-Phenyl-thio-16,16-dimethyl-4- oxo-PGI1-methylester (Formel III: W1 = Phenyl-S R4 und R5 = Methyl, die ubrigen Substituenten: wie oben angegeben) löst man in 8 ml Dichlormethan und setzt der Lösung bei 0 C 69 mg (0,36 mM) 90 cÓ Wirkstoff enthaltende m-Chlor-perbenzoesäure zu. Nach 5 Minuten Rühren wird dem Reactionsgemisch 1 ml 10 %-ige Natriumhydrogen-sulfitlösung zugesetzt und 2-3 Minuten bei O C gerührt. Das Gemisch wird dann mit 30 ml Äthylacetat verdünnt, mit 5 ml Wasser, 2x mit 5 ml gesättigter wässriger Natrium hydrogen-carbonatlösung, 5 ml Wasser und schliesslich mit 5 ml gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen. Sodann wird das Reaktionsgemisch über Magnesiumsulfat getrocknet und vom Lösungs- mittel durch Destillation befreit. Die Chromatographie erfolgt auf 15 g Silicagel mit kthylacetat. Es werden 158 mg (95 %) der im Titel genannten Verbindung in Form eines farblosen Öls erhalten. rf: 0,4 mit Äthylacetat eluiert, 1H NMR (CDCl3):# 7,48 (5H, m), 5,52 (2ff, m), 3,5-4,7 (5H, m), 3,63 (3H, s, COOCH3). Beispiel 7 16,16-Dimethyl-4-oxo-PGI2-methylester 116 mg (0,2 mM) 5-Phenyl-sulfinyl-16,16-dimethyl- 4-oxo-PGI1-methylester löst man in 2 ml Dimethyl formamid und hält die Lösung 3 Stunden auf 140150 00. Die Lösung wird mit 20 ml Athylacetat ver dünnt, mit 5 ml Wasser und 5 ml gesättigter wässriger Natriumcklorilösung gewaschenh, über Magnesiumsulfat getrocknet und vom Iiösungsmittel durch Destillation befreit. Die Chromatographie erfolgt auf 10 g Silicagel mit Athylacetat. Es werden 48 mg (54,5 %) 16,16-Dimethyl-4-oxo-5(E)-PGI2-methylester und 13 mg (14,7 %) 16,16-Dimethyl-4-oxo-5(Z)-PGI2- methylester als die im Titel genanntenVerbindungen in Form von farblosen Olen gewonnen. 16,16-Dimethyl-4-oxo-5(E)-PGI2-methylester: Rf: 0,63 mit Äthylacetat eluiert, 1H NMR (CDCl3):#5,83 (1H, breit s, C = CH-C = 0), 5,58 (2H, m, -CH=CH-), 3,63 ppm (3H, s, COOCH3). 16,16-Dimethyl-4-oxo-5(Z)-PGI2-methylester Rf: 0,48 mit Äthylacetat eluiert, 1H NMR (C6D6):# 5,5(2H, m, -CH=CH-), 5,26 (1H, s, C=CH-C=0), 3,49 ppm (3H, s, COOCH3). Beispiel 8 4-Oxo-PGI2-methylester-i,15-diacetat 64 mg (0,1 mM) 5-Phenyl-sulfinyl-4-oxo-PGI1-methyl ester-11,15-diacetat (Verbindung des Beispiels 3) werden in 3ml Dimethylformamid gelöst und-bei 110 C 10 Stunden lang gerührt. Die Lösung wird mit Äthylacetat verdünnt, zunächst mit Wasser , dann mit gesättigter Salzlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Kurze Säulenchromatographie mit dem Gemisch Athylacetat - Hexan (Verhältnis 1:1). Es werden 39,3 mg (53,8 %) 5[E]-Isomer und 8,8 mg (12,0 %) 5[Z]-Isomer als im Titel genannte Verbindung in Form eines farblosenh Öls erhalten. 4-Oxo-5(E)-PGI2-methylester-11,15-diacetat: Rf: 0,37 mit dem Gemisch von Athylacetat - Hexan (Verhältnis 1:1) eluiert, H NMR (C6D6): 5,92 (1H, s), 5,3-5,6(3H, m), 3,46, 1,95, 1,97 ppm (3H, s). 4-Oxo-5(Z)-PGI2-methylester-11,15-diacetat: Rf: 0,24 mit dem Gemisch Athylacetat - Hexan (Verhältnis 1:1) eluiert, 1H NMR (C6D6): 5,2-5,6(4H, m), 2,05 (3H, s), 1,95 ppm (3HZ, s). Beispiel 9 4-Oxo-5[Z]-PGI2 190 mg (0,5 mM) 4-Oxo-5[Z]-PGI2-methylester werden in 2 ml Methanol gelöst und unter Zugabe von 1 ml In Natriumhydroxidlösung 5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Sodann wird mit Wasser verdünnt, 3x mit lt 5 ml Äthylacetat extrahiert, mit Natriumhydrogensulfatlösung der pH-Wert der wässrigen Phase auf 1-2 eingestellt, 3x mit 5 ml Athylacetat wird extrahiert, mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und vom Lösungsmittel durch Destillation befreit. Es werden 170 mg (92 %) der im Titel genannten Verbindung in Form eines farblosen Öls gewonnen, das bei 0 C langsam erstarrt. Rf: 0,17 mit dem Gemisch von Aceton-Äthylacetat (Verhältnis 3:1) eluiert. Beispiel 10 13,14-Didehydro-20-äthyl-4-oxo-PGI2-methylester (Formel I: A = Athynylen, R6 = Pentyl, die übrigen Substituenten entsprechen der im Titel von Beispiel 1 genannten Verbindung.) 300 mg (1 mM) 3&alpha;,ss-Hydroxy-6ss-(3S-hydroxy-dec-1-inyl) 7&alpha;-hydr5oxy-2-oxabicyclo[,3,30]octan werden in 15 ml Xylolo gelölst und 760 mg (3 mM) 5-Phenyl-sulfinyl-4oxo-valeriansäure-methylester sowie 0,1 ml Piperidin zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wird nach Einsetzen eines Wasserabscheideaufsatzes t±-8 Stunden erhitzt. Das Rohprodukt wird durch kurze Säulenchromatographie gereinigt, wobei als Eluent das Lösungsmittelgemisch Äthylacetat - Aceton (Verhältnis 6:1) angewendet wird. Es wurden 220 mg (55 %) 13,14-Didehydro-20-äthyl- 4-oxo-5[E]-PGI2-methylester und 60 mg (15 %) 13,14 Didehydro-20-äthyl-4-oxo-5]Z]-PGI2-methylester als im Titel genannte Verbindung in Form eines farblosen Ols erhalten. 13,14-Didehydro-20-äthyl-4-oxo-5[E]-PGI2-mehtylester: Rf: 0,46 mit dem Gemisch Athylacetat - Aceton (Verhältnis 3:1) eluiert, 1H NMR (C6D6): 5,92(1H, s, C=CH-C=0), 4,39 (1H, m), 4,13 (1H, m), 3,76 (IH, m), 3,45 (3H, s, COOCH ). 13,14-Didehydro-20-äthyl-4-oxo-5[Z]-PGI2-methylester: 1H NMr (C6D6): 5,24(1H, s, C=CH-C=0), 4,43(1H, m), 4,15(1H, m), 3,8(1H, m), 3,48 (3H, s, COOCH ). 3 beispiel 11 2,2-Dimethyl-16-phenoxy-17,18,19,20-tetranor-4 oxo-PGI2-meth:ylester (Formel I: X = -CH2-C(CH3)2-, B = Sauerstoff R6 - Phenyl, die übrigen Substituenten entsprechen der im Titel von Beispiel 1 genannten Verbindung.) 570 mg (2 mM) 3&alpha;,ss-Hydroxy-6ss-(3S-hydroxy-4-phenoxy but-1E-enyl)-7&alpha;-hydroxy-2-oxabicyclo[3,3,0]octan werden in 25 ml Xylol gelöst und 1,7 g (6 mM) 2,2 Dimethyl-5-phenyl-sulfinyl-4-oxo-valeriansäure- methylester sowie 0,2 ml Piperidin zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wird nach Einsetzen eines Wasserabscheideaufsatzes 8 Stunden erhitzt. Das Rohprodukt wird durch kurze Säulenchromatographie und dem Gemisch Äthylacetat - Aceton (Verehältnis 5:1) gereinigt. Es werden 466 mg (55 %) 2,2-Dimethyl-16phenoxy-17,18,19,20-tetranor-4-oxo-5[E]-PGI2-methylester und 150 mg (18 %)2,2-dimethyl-16-phenoxy-17, 118,19,20-tetranor-4-oxo-5[Z]-PGI2-methylester als im Titel genannte Verbindung in Form eines farblosen Öls erhalten. 2,2-Dimethyl-16-phenoxy-17,18,19,20-tetranor-4-oxo5[E]-PGI2-methylester: Rf: = 0 41 mit dem Gemisch Athylacetat - Aceton (Verhältnis 4:1) eluiert, 1H NMR (CDCl3): 5,8(1H, s, C=CH-C=0), 7,1-7,4 (5H, m, aromatisch), 5,6(2H, m, -CH=CH), 4,7-3,9(5H, m, CH-0), 3,67 (5H, s, COOCE3). 2,2-Dimethyl-16-phenoxy-17,18,19,20-tetranor-4-oxo5[Z]-PGI2-methylester: Rf: 0,27 mit dem Gemisch Athylacetat - Aceton (Verhältnis 4:1) eluiert, 1H NMR (C6D6): 7,1-7,4(5H, m, aromatisch), 5,5(2H, m, -CH=CH), 5,2 (1ff, 5, C=CH-C=0), 4,45-3,71(5H, m, CH-0), 3,45(3H, s, COOCH3). Beispiel 12 2-Decarboxy-2-hydroxy-methyl-4-oxo-PGI2 (Formel I: Q = Hydroxy-methylo, die übrigen Substituenten entsprechen der im Titel von Beispiel 1 genannten Verbindung.) 270 mg (1 mM) 3&alpha;,ss-Hydroxy-6ss-(3S-hydroxy-oct-1E- enyl)-7&alpha;-hydroxy-2-oxabicyclo[3,3,0]octan werden in 10 ml Xylol gelöst, dann 720 mg (3 mM) 5-Phenylsulfinyl-4-oxo-pentanol und 0,1 ml Piperidin zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wird 6 Stunden auf 140 150 OC gehalten. Das Rohprodukt wird durch kurze Säulenchromatographie gereiniggt, als Eluent wird das Lösungsmittelgemisch Äthylacetat - Aceton (Verhältnis 3:1) verwendet. Es werden 173 mg (52 50) 2-Decarboxy-2-hydroxy-methyl-4-oxo-5[E]-PGI2 und 63 mg (181 %) 2-Deacrboxy-2-hydroxy-methyl-4-oxo5[Z]-PGI2 als im Titel genannte Verbindung in Form eines farblosen Ols erhalten. 2-Decarboxy-2-hydroxy-methyl-4-oxo-5[E]-PGI2: Rf: 0,39 mit dem Gemisch Äthylacetat - Aceton (Verhältnis 3:1) eluiert, 1H NMR (CDCl3): 5,86(1H, s, C=CH-C=0), 5,55 (2H, m, -CH=CH-), 4,6-3,7 (5H, m, CH-0), 0,9 (3H, t, -CH3). 2-Decarboxy-2-hydroxy-methyl-4-oxo-5[Z]-PGI2: Rf: 0,27 mit dem Gemisch Athylacetat - Aceton (Verhältnis 3:1) eluiert, iIR (C6D6): 5,5 (2H, m, -CH=CH-), 5,18 (1H, .s, C=CH-C=O), 4,7-3,7 (5H, m, CH-0), 0,92(3H, t, -CH3). Die folgenden 4-Oxo-PGI2-Analoga wurden aus den entsprechend substituierten Ausgangsstoffen nach den Beispielen 1-12 in Form der Isomere von 5(E) und 5(Z) hergestellt: 20-methyl-4-oxo-PGI2-methylester Rf: 5(E): 0,37 5(Z): 0,25 Athylacetat - Aceton 3:1, 20-Äthyl-4-oxo-PGI2-methylester Rf: 5(E): 0,38 5(Z): 0,25 Athylacetat - Aceton 3:1, 2,2-Dimethyl-4-oxo-PGI2-methylester Rf: 5(E): 0,34 5(Z): 0,23 Athylacetat - Aceton 3:1, #ê-4-oxo-PGI2-methylester Rf: 5(E): 0,36 5(Z): 0,23 Äthylacetat - Aceton 3:1, 16,16-Dimethyl-#ê-4-oxo-PGI2-methylester Rî: 5(E): 0,43 5(Z): 0,35 Athylacetat - Aceton 2:1, 13,14-Didehydro-#ê-4-oxo-PGI2-methylester Rf: 5(E):. 0,38 5(Z): 0,24 Athylacetat, 13,14-Didehydro-4-oxo-PGI2-methylester Rf: 5(E): 0,42 5(Z): 0,30 Athylacetat, 13,14-Didehydro-20-methyl-4-oxo-PGI2-methylester Rf: 5(E): 0,40 5(Z): 0,30 Äthylacetat, 2,2-Dimethyl-13,14-didehydro-4-oxo-PGI2-methylester Rf: 5(E): 0,38 5(Z): 0,28 Athylacetat, 16-reenox-17,18,19,20-tetranor-4-oxo-PGI2-methylester Rf 5(E): 0,53 5(Z): 0,46 Athylacetat - Aceton 1:1, 16-(m-Chlor-phenoxy)-17,18,19,20-tetranor-4-oxo PGI2-methylester Rf: 5(E): 0,53 5(Z): 0,45 Äthylacetat - Aceton 1:1, 16-(m-Triflour-methyl-phenoxy)-17,18,19,20-tetranor4-oxo-PGI2-methylester RÎ 5(E): 0,58 5(Z): 0,46 Athylacetat - Aceton 1:1, 15-Epi-4-oxo-PGI2-methylester Rf: 5(E): 0,37 5(Z): 0,26 Äthylacetat, 15-Epi-13,14-didehydro-4-oxo-PGI2-methylester Rf: 5(E): 0,40 5(Z): 0,30 Äthylacetat, 15-Epi-16-phenoxy-17,18,19,20-tetranor¯4¯oxo-PGI2- methylester Rf: 5(E): 0,53 5(Z): Äthylacetat - Aceton 1:1, 15-Epi-#ê-4-oxo-PGI2-methylester Rf: 5(E): 0,38 5(Z): 0,24 Athylacetat - Aceton 3:1, 15-Epi-2,2-dimethyl-4-oxo-PGI2-methylester Rf: 5(E): 0,36 5(Z): 0,23 Athylacetat - Aceton 3;1, 15-Epi-20-methyl-4-oxo-PGI2-methylester Rf: 5(E); 0,36 5(Z): 0,26 Athylacetat - Aceton 3:1, 15-Epi-20-äthyl-4-oxo-PGI2-methylester Rf: 5(E): 0,38 5(Z): 0,25 Athylacetat - Aceton 3:1, 15-Epi-13,14-didehydro-20-äthyl-4-oxo-PGI2-methylester Rf: 5(E): 0,40 5(Z): 0,31 Athylacetat. Ausserdem wurden aus den oben angegebenen Verbindungen durch Hydrolyse Säuren und Salze und aus letzteren Säureamide hergestellt. Durch die Reduktion der Säuren können 2-Decarboxy-2-hydroxy-methyl-Derivate gewonnen werden. Die in der Beschreibung aufgeführten Rf-Werte wurden auf einer MERCk Kieselgel 60 F254-Platte bestimmt. Die in Verfahren a. als Ausgangsmaterial verwendeten Verbindungen der allgemeinen Formel III können ähnlich wie der nachfolgend beschriebene 5-Phenyl-thio4-oxo-PGI1-methylester hergestellt werden. 5-Phenyl-thio-4-oxo-PGI1-methylester (Formel III: WÚ = C6H5-S, die übrigen Substituenten entsprechen der im Titel von Beispiel 1 genannten Verbindung.) Das 920 mg (3,4 mM) 3&alpha;,ss-Hydroxy-6ss-(3S-hydroxy-oct- 1E-enyl)-7&alpha;-hydroxy-2-oxabicyclo[3,3,0]octan, 1,64 g (6,88 mM) 5-Phenyl-sulfenyl-4-oxo-valeriansäuremethylester, 5 ml Benzol und 7 ml 0,5 molare benzolhaltige Piperidiniumacetatlösung enthaltende Reaktionsgemisch wird unter Anwendung eines Wasserabscheideaufsatzes 60 Stunden erhitzt. Nach Beendigung der Reaktion (Kontrolle durch Dünnschichtchromatographie) wird das Gemisch nach Zusatz von 100 ml Äthylacetat 2x mit 10 ml Wasser, 10 ml gesättigter wässriger Natriumckloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und dann vom Lösungsmittel durch Destillation befreit. Das Rohprodukt wird auf 30 g Silicagel bei einem Uberdruck von ii 1,5 bar mit Athylacetat als Eluent der Chromatographie unterworfen. Es werden 1,4 g (84 %) der im Titel genannten Verbindung in Form eines farblosen Öls erhalten. Rf: 0, 46 mit dem Gemisch Athylacetat - Aceton (Verhältnis 1:1) eluiert, 1 (Film): 1750, 1710 cm tC=O), 1H NMR (CDCL3):# 7,4-7,6(3H, m, aromatisch), 7,0-7,2(2H, m, aromatisch), 5,6-5,7 (2H, m, -CH=CH-), 3,4-4,6(7H, 2H austauschbar durch D2O), 3,45 ppm (3h, s, COOCH3).

Claims: Patentansprüche 1. Optisch aktive und racemische 4-Oxo-PGI2-Derivate der allgemeinen Formel I EMI27.1 worin eine -COOR1, -CH2-OH, -COLÚ-Gruppe ist, in der R1 Wasserstoff, ein pharmakologisch ver trägliches Kation, C1-6-Älkyl, C3-10 Cycloalkyl, Aralkyl oder Aryl, LÚ amino, C1¯6-Alkylamino oder Di-C1 6- alkylamino bedeuten, X -CH2-CH2-, -CH=CH-, -CH2-C(CH3)2-, -(CH3)2C-CH2- oder Cyclopropylen, trans- oder cis-CH=CH-, -C-C-, oder -CH2-CH2-, Rê Wasserstoff mit &alpha; ;- odedr ss-Konfiguration, Methyl oder Athyl, R3 Wasserstoff, C1-4-Alkanoyl, gegebenen falls substituiertes Aroyl oder eine Tri-C1-4-alkyl-silyl-Schutzgruppe, R4 und R5 unabhängig voneinander Wasserstoff oder C1-4-Alkyl, B Methylen, Sauerstoff oder-NH- und R6 gerades oder verzweigtes C1-6-Alkyl,Aryl, substituiertes Aryl oder substituiertes Heteroaryl bedeuten. 2. Methylester von 4-Oxo-PGI2, 4-Oxo-16,16-dimethyl-PGI2, 4-Oxo-13,14-didehydro-20-äthyl-PGI2, 2,2-Dimethyl-4-oxo-16-phenyl-17,18,19,20-tetranor-PGI2, 4-Oxo-20-methyl-PGI2, 4-Oxo-20-äthyl-PGI2, 2,2-Dimethyl-4-oxo-PGI2, #ê-4-Oxo-PGI2, #ê-4-Oxo-16,16-dimethyl-PGI2, #ê-13,14-Didehydro-4-oxo-PGI2, 4-Oxo-13,14-didehydro-PGI2, 4-Oxo-13,14-didehydro-20-methyl-PGI2, 2,2-Dimethyl-4-oxo-13,14-didehydro-PGI2, 4-Oxo-16-phenoxy-17,18,19,20-tetranor-PGI2, 4-Oxo-16-(m-chlor-phenoxy)-17,18,19,20-tetranor-PGI2, 4-Oxo-16-(m-trifluor-methyl-phenoxy)-17,18,19,20-tetra nor-PGI2, 15-Epi-4-oxo-PGI2, 15-Epi-oxo-13,14-didehydro-PGI2, 15-Epi-4-oxo-16-phenoxy-17,18,19,20-tetranor-PGI2, 15-Epi-#ê-4-oxo-PGI2, 15-Epi-2,2-dimethyl-4-oxo-Pgi2, 15-Epi-4-oxo-20-methyl-PGI2, 15-Epi-4-oxo-20-äthyl-PGI2 oder 15-Epi-4-oxo-13,14-didehydro-20-äthyl-PGi2. 3. 4-Oxo-PGI2-methyl-ester-1,15-diacetat. 4. 4-Oxo-5Z-PGI2. 5. 2-decarboxy-2-hydroxy-methyl-4-oxo-PGI2. 6. Verfahren zur Herstellung von optisch aktiven und racemischen 4-Oxo-PGI2-Derivaten der allgemeinen Formel I EMI29.1 worin eine-COORÚ, -CH2-OH, -COLÚ-Gruppe ist, in der RÚ Wasserstoff, ein pharmakologisch ver trägliches Kation, C1-6-Alkyl, C3-10 Cycloalkyl, Aralkyl oder Aryl, LÚ Amino, C1-6-Alkylamino oder Di-C1-6 alkylamino bedeuten1 x -CH2-CH2-, -CH=CH-, -CH2-C(CH3)2-, -(CH3)2C-CH2- oder Cyclopropylen, : : trans- oder cis-CH=CH-, -C=C-, oder -CH2-CH2-, Rê Wasserstoff mit &alpha;- oder ss-Konfiguration, Methyl oder Äthyl, R3 Wasserstoff, C1-4-Alkanoyl, gegebenen falls substituiertes Äroyl oder eine Tri-C1-4-alkyl-silyl-Schutzgruppe, R4 und R5 unabhangig voneinander Wasserstoff oder C1-4-Alkyl, B Methylen, Sauerstoff oder-NH- und R6 gerades oder verzweigtes C1-6-Alkyl,Aryl, substituiertes Aryl oder substituiertes Heteroaryl bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass man a. Verbindungen der allgemeinen Formel III EMI30.1 worin Q, RÚ, Rê, R , R4, R5, R6, A und B die oben an gegebene Bedeutung haben, eine Alkyl thio Aryl-thio-, substi tuierte Aryl-thio- oder Aryl-seleno Gruppe und -CH2-CH2-, -CH=CH-, -CH2-C(CH3)2-, -C(CH3)2-CH2-, WÚ-CH-CH2- oder -CH2-CH W - bedeuten, oxydiert und dann die erhaltenen 5-subst. 4-Oxo PGI1-Derivate der allgemeinen Formel II EMI30.2 worin Q, RÚ, Rê, R , R4, R5, R6, A und B die oben an gegebene Bedeutung haben, W eine Alkyl-sulfinyl-, Aryl-sulfinyl-, substituierte Aryl-sulfinyl- oder hryl- selenyl-Gruppe und XÚ -CH2-CH2-, -CH=CH-, -CH2-C(CH3)2-, -(CH3)2C-CH2, W-CH-CH2- oder -CH2-CH-W- bedeuten, einer, von der Abspaltung des W-H-Moleküls begleiteten Eliminierungsreaktion unterwirft oder b. Verbindungen der allgemeinen Formel IV EMI31.1 worin R2, R3, R4, R5, R6, A und B die oben angegebene Bedeutung haben, in einem Lösungsmittel in Gegenwart eines Katalysators mit Verbindungen der allgemeinen Formel V EMI31.2 worin Q, R1, XÚ und W die oben angegebene Bedeutung haben, umsetzt und in den erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I-ewünschtenfalls-durch Verseifung, Hydrolyse, Salzbildung, die Einführung einer Schutzgruppe die vorhandenen Substituenten in andere Substituenten der Verbindungen der allgemeinen Formel I überführt. 7. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass man die Oxydation der Verbindungen der Formel III mit einer organischen oder anorganischen Perverbindung in einem indifferenten Lösungsmittel bei einer Tempera- tur zwischen -78 C und +50 0C durchführt. 8. Verfahren nach Anspruch 6 oder 7, dadurch gekennzeichnet, dass man als Perverbindung Wasserstoffperoxyd, Natrium-meta-perjodat oder m-Chlorperbenzoesäure verwendet. 9. Verfahren nach Anspruch 6, 7 oder 8, dadurch gekennzeichnet, dass man die Eliminierungsreaktion bei den Verbindungen der Formel II bei einer Temperatur von 80-200 C in Gegenwart von aromatischen Kohlenwasserstoffen, halogenierten aromatischen oder aliphatischen Kohlenwasserstoffen oder aprotischen polaren Lösungs- mitteln durchführt. 10. Verfahren nach Anspruch 6, 7, 8 oder 9, dadurch gekennzeichnet, dass man die Oxydation der Verbindungen der Formel III , in der WÚ eine Aryl-seleno-Gruppe ist, bei einer Temperatur zwiscnen -78 C und 0 CC durchführt, dann das Reaktionsgemisch auf 0-100 CC erwärmt und die Eliminierungsreaktion durchführt. II. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass man die Umsetzung von Verbindungen der Formel IV mit den Verbindungen der Formel V bei einer Temperatur von 80-200 C in Gegenwart von den in der Knoevenagel honaensation anwendbaren Katalysatoren, vorteilhaft sekundären Aminen, deren mit organischen Säuren gebil deuten Salzen, und in Gegenwart von aromatischen und halogenierten aromatischen Kohlenwasserstoffen, vorteilhaft Benzol, Toluol, Xylol, Chlorbenzol oder Dimethyl-formamid, Dimethyl-sulfoxyd oder He4xamethyl pnosphorsäure-triamid, als Lösungsmittel durchführt. 12. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass man aus Verbindungen der Formel I, in denen Q Alkoxy- carbonyl oder Aryloxycarbonyl bedeutet, durch Behandeln mit einer Base oder einer Säure die entsprechende freie Säure herstellt, die gewünschtenfalls in e' n Salz übergeführt werden kann. 13. Verfahren nach Anspruch 1-12, dadurch gekennzeichnet, dass man die in Form eines Gemisches von 52-5Z-Isomeren erhaltenen Verbindungen der Formel I durch Chromatographie in die 5E- und 5Z-Isomeren trennt. 14. Pharmazeutische Präparate, die als Wirkstoff eine oder mehrere der 4-Oxo-PSI2-Derivate der Ansprüche 1-5 enthalten.

Inventors: GALAMBOS, GEZA, DR., DIPL.ING.CHEM., HORVATH, KAROLY, DR., DIPL.ING.CHEM., IVANICS, JOZSEF, DIPL. ING. CHEM., KEKESI, KRISZTINA, DIPL.ING.CHEM., KORMOCZY, PETER, DR., KOVACS, GABOR, DR., DIPL.ING.CHEM., SIMONIDESZ, VILMOS, DIPL.ING.CHEM., STADLER, ISTVAN, DR., SZEKELY, ISTVAN, DR., DIPL.ING.CHEM., Galambos, Géza, Dr., Dipl.Ing.Chem., Horváth, Károly, Dr., Dipl.Ing.Chem., Ivanics, József, Dipl. Ing. Chem., Kékesi, Krisztina, Dipl.Ing.Chem., Körmöczy, Péter, Dr., Kovács, Gábor, Dr., Dipl.Ing.Chem., Stadler, István, Dr., Székely, István, Dr., Dipl.Ing.Chem.
Applicants: CHINOIN GYOGYSZER ES VEGYESZETI TERMEKEK GYARA RT.
Application year: 1982
Main classification: C07D307
IPC codes: A61K31, A61P9, A61P11, A61P7, A61P1, C07D307