(4-(2 AND/OR 3-THIENYLACETAMIDO)-PHENOXY)-HYDROXYAMINOPROPANES, THEIR PREPARATION, THEIR THERAPEUTIC USE AND INTERMEDIATES

Abstract: 1. Compounds characterized in that they respond to the general formula : see diagramm : EP0071535,P34,F1 in which - the acetamide function may be in -2 or -3 position over the thiophene heterocycle, - X is a halogen atom, an allyl, methoxy or nitrile group, and may be hydrogen only in the case where Y is a halogen, - Y is generally hydrogen but may be a halogen, - R is a straight or branched lower alkyl radical in C1 -C6 , and their acid addition salts.

Description: (2 ou et 3-substitue 4-(thiényl acetamido) phénoxy] hydroxy propylemines, leur préparation, leur utilisation en thérapeutique et nouveaux intermdiaires. La présente invention concerne, en tant que produits in duetriels nouveaux/les les dérivés de la phénoxy hydroxy propylamine de formule générale (I) et leurs sels d'addition d'acides. Elle concerne également le procédé de préparation desdits produits et leur application en therapeutique. Elle concerne en outre les composes intermédiaires nouveaux permettant la synthèse desdits produits. Les nouveaux composés selon l'invention sont choisis parmi l'ensemble constitue par a) les composts de formule générale (I) EMI1.1 dans laquelle - la fonction acétamide peut etre en position -2 ou-3 sur l'hétérocycle thiophène. - X représente un halogène, un groupement allylique, un alkoxy, ou un groupement nitrile, et peut etre l'atome d'hydrogène dans le cas seulement où Y est un halogène. - Y sera généralement l'hydrogène mais peut etre un halogène. - R représente un radical alkyle infdrieur, de préférence le radical terbutyle ou isopropyle. Le terme alkyle inferieur désigne un radical ayant de préférence 1 à 6 atomes de carbone, lineaire ou ramifiE. b) leurs sels d'addition d'acides. Les composEs de formule (I) selon l'invention sont syn thdtiaes par action d'une base NH2R, R étant dE fini comme cidessus sur un compose de formule (II) sans solvant ou dans un solvant organique usuel, principalement les alcools, à une température comprise entre 20 et 150 C. EMI2.1 Dans la formule (II), X et Y sont définis comme ci-dessus. D'une façon générale, les composés de formule (il) peuvent etre obtenus par réaction d'un phénol de formule (III) avec une épihalogénhydrine par exemple l'épichlorhydrine ou l'dpibromhy- drine, le phénol de formule (III) étant préalablement métallo par des agents usuels de métallation tels que la soude, la potasse, un méthylate, un éthylate, etc... en milieu hydroalcoolique ou alcoolique à température ambiante. Toutefois, ces procédés connus donnent de faibles rendements et des produits de qualité médiocre. C'est pourquoi la demanderesse a découvert et mis au point un procédé consistant à faire réagir le phénol de formule (III) avec un excès d'épichlorhydrine en présence d'un catalyseur tel que le benzyl triméthyl ammonium chlorure à une température de 110 à 1300 C; ce procédé donne de très bons rendements et des produits cristallisés et parfaitement définis. EMI2.2 Dans la formule (III), X et Y sont définis comme ci-dessus. Les composés de formule (III) sont synthétisés par action du chlorure de l'acide thiényl acétique correspondant sur des amino phénols de formule (IV) soit en présence du double d'amino phdnol,soit en présence d'une base telle que par exemple latri- éthylamine dans un solvant usuel comme l'acétone. EMI3.1 Dans la formule (IV), X et Y sont définis comme ci-dessus, Les sels d'addition d'acides des composés de formule (I) peuvent Entre obtenus par réaction avec un acide minéral ou organique, selon une méthode connue en soi. Parmi les acides utilisables à cet effet, on peut notamment citer les acides chlorhydrique, bromhydrique, sulfurique, phosphorique, oxalique, succinique, méthane sulfonique, cyclohexyl sulfamique, formique, aspartique, glutamique, N-acetyl aspartique, N-acétyl glutamique, ascorbique, maléfique, malique, fumarique, lactique, benzotque, cinnamique, 4-toluène sulfonique. Selon l'invention, les nouveaux composés sont doués d'activités pharmacologiques intéressantes et peuvent etre utiles en thérapeutique comme agent bloqueur cardiosélectif beta-adréner gique et anti-hypertenseur. On propose donc des compositions thérapeutiques utiles notamment pour le traitement des affections cardiovasculaires caractérisées en ce qu'elles renferment, en association avec un excipient physiologiquement acceptable, au aoins un composé de formule (I) ou l'un de ses sels d'addition d'acides non toxiques. L'invention concerne en outre les produits intermédiaires nouveaux. D'autres caractéristiques et avantages de l'invention seront mieux compris à la lecture qui va suivre de quelques exemples de preparation nullement limitatifs mais donnés à titre dtillustration. Le tableau I ci-après donne la formule develop- pée de certains composés exemplifiés. Exemple 1 2-cyano 4-(2-thibnyl acétamido) phénol. Formule (III) X X CN, acétamide en 2 A une solution de 27,3 gde 2-cyano 4-amino phénol dans 350 ml d'acétone on ajoute goutte à goutte sous bonne agitation une solution de 16,4 g du chlorure de acide 2-thiényl acétique dans 50 ml d'acétone. Après la fin de l'addition le mélange réactionnel est agité encore durant 4 heures puis laissé au repos une nuit. Le chlorhydrate de 2-cyano 4-amino phénol qui a précipité est essoré, soigneusement lavé à l'acétone puis le filtrat acétonique est concentré sous vide. Le résidu obtenu est repris par de l'eau glacée additionnée d'acide chlorhydrique normal sous bonne agitation. Les cristaux formés sont essorés, soigneusement lavés à l'eau puis à l'éther et séchés. On obtient ainsi 19 g de 2-cyano 4-(2-thiényl acétamido) phénol sous forme de cristaux de point de fusion 150 C. Exemple 2 2-cyano 4-(3-thiéthyl acétamido) phéno]. Formule (III) x - CN, acétamide en 3 Selon le mode opératoire de l'exemple 1 mais en utilisant 27,3 g de 2-cyano 4-amino phénol et 16,4 g du chlorure de l'acide 3-thiényl acétique on obtient 26 g de 2-cyano 4-(3-thiényl acéta- mido) phénol sous forme de cristaux de point de fusion 105-1080 C. Exemple 3 2-allyl 4-(2-thiényl acétamido) phénol. Formule (III) X = CH2-CH=CH2, acétamide en 2 Selon le mode opératoire de l'exemple 1 mais en utilisant 32,5 g de 2-allyl 4-amino phénol et 17,5 g du chlorure de l'acide 2-thiényl acétique on obtient 16,2 g de 2-allyl 4-(2-thienyl acétamido) phénol sous forme de cristaux de point de fusion 106109 C. Exemple 4 3-[2-cyano 4-[2-thiényl acétamido) phénoxy] 1,2-époxy propane. Formule (II) x = CN, acétamide en 2 On porte sous agitation à 1100C un mélange de 19 g de 2-cyano 4-(2-thiényl acétamido) phénol prepare à l'exemple l et de 70 ml d'épichlorhydrine. On ajoute ensuite au mélange 1,5 g de benzylriméthyl ammonium chlorure et la réaction eet portée au reflux durant 30 min. Le mélange réactionnel est ensuite refroidi autour de 600C et additionné d'eau à 60 C. Le produit cristallise alors. Les cristaux sont essorés, soigneusement lavés à l'éther et séchés. On récupère ainsi 14 g de 3-[2-cyano 4-(2 thiényl acétamido) phénoxy] 1,2-époxy propane sous forme de cristaux de point de fusion 119-121 C. Exemple 5 3-[2-cyano 4-(3-thiényl acétamido) phénoxy] 1,2-époxy propane, Formule (II) I = CN, acétamide en 3 Selon le mode opératoire de l'exemple 4 mais en utilisant 26 g de 2-cyano 4-(3-thiényl acétamido) phénol préparé à ltexem- ple 2 on obtient 23 g de 3-[2-cyano 4-(3-thiényl acétamido) phénoxy] 1,2-époxy propane sous forme de cristaux de point de fusion 148-150 C. Exemple 6 3-[2-allyl 4-(2-thiényl acétamido) phénoxy] 1,2-époxy propane. Formule (II) X 3 CH2-CH=CH2, acétamide en 2 Selon le mode opératoire de l'exemple 4 mais en utilisant 13,2 g de 2-allyl 4-(2-thiényl acétamido) phénol préparé l'exemple 3, on obtient 11,5 g de 3- [2-allyl 4-(2-thidnyl acétamido) phénoxy] 1,2-époxy propane sous forme de cristaux de point de fusion 90-950C. Exemple 7 Chlorhydrate de 1-[2-cyano 4-(2-thiényl acétamido) phénoxy] 3-tertbutylamino 2-propano] Ibrmule (I) EMI5.1 acétamide en 2 On porte au reflux durant 5 h une solution de 8 g de 3-[2-cyano 4-(2 thiényl acétamido) phénoxy] 1,2-époxy propane préparé à l'exemple 4 et de 10 ml de terbutylamine dans 50 ml de méthanol. Le mélange réactionnel est ensuite concentré sous vide, repris par un mélange d'eau et de glace et acidifié par de l'acide de acétique. Les produits neutres sont extraits à l'éther et la phase aqueuse est alcalinisée à froid par une solution de soude normale. Après extraction au chloroforme que l'on seche sur carbonate de sodium, filtre et évapore, on récupère un résidue qui est dissous dans l'isopropanol. Par addition d'éther chlorhydrique jusqu'à pH acide à cette solution isoprDpanolique, on observe la formation de cristaux qu'on laisse développer et qu'on essore, lave soigneusement à l'éther et qu'on sèche. On récupère ainsi 5,3 g du chlorhydrate de l-[2-cyano 4-(2-thiényl acétamido) phénoxy] 3-terbutylamino 2-propanol sous forme de cristaux de point de fusion 174-177 C. Exemple 8 1-[2-cyano 4-(2-thiényl acétamido) phénoxy] 3-isopropylamino 2-propanol (base et chlorhydrate). Formule (I) EMI6.1 X = CN; acétamide en 2 On porte au reflux durant 5 h une solution de 4 g de 3-C2-cyano 4-(2-thiényl acétamido) phénoxy] 1,2-époxy propane préparé à l'exemple 4 et de 10 ml d'isopropylamine dans 50 ml de méthanol. Le mélange réactionnel est ensuite concentré sous vide, repris par un mélange d'eau et de glace et acidifié par de l'acide acétique. Les produits neutres sont extraits à l'éther et la phase aqueuse est alcalinisée à froid par une solution de soude normale. Après extraction au chloroforme que l'on seche sur carbonate de sodium, filtre et évapore, on récupère un résidu qui cristallise dans l'éther. Les cristaux sont essorés et lavés à l'éther puis séchés. On récupère ainsi 3 g de l-[2-cyano 4 (2-thiényl acétamido) phénol 3-isopropylamino 2-propanol sous forme de cristaux de point de fusion 1220C. Chlorhydrate Ces 3 g de cristaux sont dissous dans l'acétone et additionnés d'éther chlorhydrique jusqu'à pH acide. Les cristaux formés sont essorés, lavés à l'acétone puis à l'éther et séchés. On obtient 2,3 g de chlorhydrate de l-[2-cyano 4-(2-thienyl acétamido) phénoxy) 3-isopropylamino 2-propanol sous forme de cristaux de point de fusion 152-153 C. Exemple 9 Chlorhydrate de l-12-cvano 4-(3-thiényl acétamido) phénoxyl 3-terbutylamino Formule (I) EMI7.1 acétamide en 3 Selon le mode opératoire de l'exemple 7 mais en utilisant 8 g de 3-[2-cyano 4-(3-thiényl acétamido) phénoxy] 1,2- époxy propane préparé à l'exemple 5 et 10 ml de terbutylamine on récupère 5,2 g du chlorhydrate de 1-[2-cyano 4-(3-thiényl acétamido) phénol 3-terbutylamino 2-propanol sous forme de cristaux de point de fusion 177-180 C. Exemple 10 Chlorohydrate de 1-[2-cyano 4-(3-thiényl acétamido) phénoxy] 3 isopronylamino 2-propanol. Formule (I) EMI7.2 X - CN ; acétamide en 3 Selon le mode opératoire de l'exemple 7 maie en utilisant 7,2 g de 3-±2-cyano 4-(3-thiényl acétamido) phénoxy] 1,2-époxy propane préparé à l'exemple 5 et 10 ml d'isopropylamine on récupère 5,4 g du chlorhydrate de l-[2-cyano 4-(3-thiényl acétamido) phénoxyl 3-isopropylamino 2-propanol sous forme de cristaux de point de fusion 164-1670C. Exemple II 1-[2-allyl 4-(2-thiényl acétamido) phénoxy] 3-terbutylamino 2-propanol. Formule (I) EMI7.3 X-CH2-CH=CH2 ; acétamide en 2 Selon le mode opératoire de l'exemple 8 mais en utilisant 11 g de 3-[2-allyl 4-(2-thienyl acétamido) phénol 1,2-époxy propane préparé à l'exemple 6 et 15 ml de terbutylamino, on obtient 9g de 1-[2-allyl 4-(2-thiényl acétamido) phénoxy] 3-terbutylamino 2-propanol aous forme de cristaux de point de fusion 92-94 C. Exemple 12 2-allyl 4-(3-thiényl acétamido) phénol Formule (III) X = CH2- CH = CH2 Y = H acétamide en 3 A une solution de 25 g de 2-ally} 4-amino phénol dans 250 ml d'acétone on ajoute goutte à goutte sous bonne agitation une solution de 13,4 g du chlorure de l'acide 3-thiényl acétique dans 50 mi d'acétone. Après la fin de l'addition le mélange réactionnel est agite encore durant 4 heures puis laissé au repos une nuit. Le mélange réactionnel est ensuite concentre sous vide puis le résidu repris par un mélange eau-glace est extrait à l'éther. La phase éthérée est ensuite extraite à froid par une solution normale de potasse. La solution aqueuse basique est alors acidifiée à froid par une solution d'acide chlorhydrique normale et le produit organique qui précipite alors est extrait à l'éther qu'on sèche sur sulfate de sodium, filtre et évapore. On obtient ainsi 12,4 g de 2-allyl 4-(3-thényl acétamido) phénol sous forme de cristaux de point de fusion 100 C. Example 13 2-bromo 4-(2-thiényl acétamido) phénol Formule (III) X = Br Y = H acétamide en 2 Â une solution de 24,8 g de 2 bromo 4-aminophénol dans 250 ml d'acétone on ajoute goutte à goutte sous bonne agitation une solution de 10,5 g du chlorure de l'acide 2-thiényl acétique dans 25 mi d'acétone. Après la fin de l'addition le mélange réactionnel est agité encore durant 4 heures puis laissé au repos une nuit. Le chlorhydrate de 2-bromo 4-amino phénol qui a précipité est Essoré, soigneusement lavé à l'acétone puis le filtrat acétonique est concentré sous vide. Le résidue obtenu est repris par de l'eau glace en milieu légèrement acide par addition d'une solution d'acide chlorhydrique normale sous bonne agitation. Les cristaux formés sont essorés, soigneusement lavés à l'eau puis à l'éther isopropylique et séchés. On obtient ainsi 18 g de 2-bromo 4-(2-thiényl acétamido) phénol sous forme de cristaux de point de fusion 114-116 C. Exemple 14 2-bromo 4-(3-thiénfl acétamido) phénol Formule (III) X # Br Y = H acétamide en 3 Selon le mode opératoire de l'exemple 13 mais en utili sant 26 g de 2-bromo 4-aminophénol et 11,1 g du chlorure de l'acide 3-thiényl acétique on obtient 21 g de 2-bromo 4-(3-thiényl acétamido) phénol sous forme de cristaux de point de fusion 136 C. Exemple 15 2-chloro 4 < 2-thiényl acétamido) phénol Formule (III) X x C1 Y = H acétamide en 2 Selon le mode opératoire de l'exemple 13 mais en utilisant 30 g de 2-chloro 4-amino phénol et 16,8 g du chlorure de l'acide 2-thiényl acétique on obtient 23,6 g de 2-chloro 4-(2-thényl acétamido) phénol sous forme de cristaux de point de fusion 122-4 C. Exemple 16 2-chloro 4- (3-thiényl acétamido) phénol Formule (III) X = C1 Y = H acétamide en 3 Selon le mode opératoire de l'exemple 13 mais en utilisant 27,5 g de 2-chloro 4-amino phénol et 15,4 g du chlorure de l'acide 3-thiényl acétique on obtient 22,5 g de 2-chloro 4-(3-thiényl acétamido) phénol sous forme de cristaux de point de fusion 120 C. Exemple 17 2-fluoro 4-(2-thiényl acétamido) phénol Formule (III) X = F Y ¯ H acétamide en 2 Selon le mode opératoire de l'exemple 13 mais en utilisant 21 g de 2-fluoro 4-aminophénol et 13,3 g du chlorure de l'acide 2-thiényl acétique on obtient 21,5 g de 2-fluoro 4-(2-thiényl acétamido) phénol sous forme de cristaux de point de fusion 138140 C. Exemple 18 2-fluoro 4-(3-thiényl acétamido) phénol Formule (III) X = F Y ¯ H acétamide en 3 Selon le mode opératoire de l'exemple 13 mais en utilisant 21 g de 2-fluoro 4-amino phénol et 13,3 g du chlorure de l'acide 3-thiényl acétique on obtient 20 g de 2-fluoro 4-(3-thlényl acétamido) phénol sous forme de cristaux de point de fusion 138-140 C. Example 19 2-méthoxy 4-(2-thiényl acétamido) phénol Formule (III) X = OCH3 Y = H acétamide en 2 Selon le mode opératoire de l'exemple 13 mais en utilisant 32,5 g de 2-méthoxy 4-amino phénol et 18,8 g du chlorure de l'acide 2-thiényl acétique on obtient 25,5 g de 2-méthoxy 4-(2-thiényl acétamido) phénol sous forme de cristaux de point-de fusion i370C. Exemple 20 2-méthoxy 4-(3-thiényl acétamido) phénol Formule (III) X = OCH3 Y = H acétamide en 3 Selon le mode opératoire de l'exemple 13 mais en utilisant 23,4 g de 2-méthoxy 4-amino phénol et 13,5 g du chlorure de l'acide 3-thiényl acétique on obtient 23 g de 2-méthoxy 4-(3-thiényl acétamido) phénol sous forme de cristaux de point de fusion 1600 C. Example 21 2,3-dichloro 4-(2-thiényl acétamido) phénol Formule (III) X = Y = C1 acétamide en 2 Selon le mode opératoire de l'exemple 13 mais en utilisant 27,5 g de 2,3-dichloro 4-amino phénol et 12,4 g du chlorure de l'acide 2-thiényl acétique on obtient 22,3 g de 2,3-dichloro 4-(2thiényl acétamido) phénol sous forme de cristaux de point de fusion 152 C. Exemple 22 2,3-dichloro 4-(3-thienyl acétamido) phénol Formule (ici) X = Y = Cl acétamide en 3 Selon le mode opératoire de l'exemple 13 mais en utilisant 30 g de 2,3-dichloro 4-aminophenol et 13,5 g du chlorure de l'acide 3-thiényl acétique on obtient 25g de 2,3-dichloro-4-C3-thiényl acétamido) phénol sous forme de cristaux de point de fusion 170 C. Exemple 23 3-chloro 4-(2-thiényl acétamido) phénol Formule (III) X = H Y = C1 acétamide en 2 Selon le mode opératoire de l'exemple 13 mais en utilisant 26,5 g de 3-chloro 4-amino phénol et 14,8 g du chlorure de l'acide 2-thiényl acétique on obtient 22,5 g de 3-chloro 4-(2-thiényl acetamido) phénol sous forme de cristaux de point de fusion 134 C. Exemple 24 3-chloro 4-(3-thiényl acétamido) phénol Formule (III) X 5 H Y = C1 acétamide en 3 Selon le mode opératoire de l'exemple 13 mais en utilisant 30 g de 3-chloro 4-amino phénol et 16,8 g du chlorure de acide 3-thiényl acétique on obtient 24 g de 3-chloro 4-(3-thiényl acétamido) phénol sous forme de cristaux de point de fusion 131 C. Exemple 25 3-[2-allyl 4-(3-thiényl acétamido) phénoxy] 1,2-époxy propane. Formule (II) X = CH2-CH=CH2 Y - H acétamide en 3 On porte sous agitation a 110 C un mélange de 12 g de 2-allyl 4-(3-thiényl acétamido) phénol préparé à l'exemple 12 at de 30 ml d'épichlorhydrique. On ajoute ensuite au mélange 1 g de benzyl triméthyl ammonium chlorure et la réaction est portée au reflux durant 30 minutes. Le mélange réactionnel est ensuite refroidi autour de 600C et additionné d'eau à 60 C. Après agitation durant 30 minutes le produit cristallise. Les cristaux sont essorés soigneusement lavés à l'éther et séchés. On récupère ainsi 8,3 g de 3-[2-allyl 4-(3-thiényl acétamido) phénoxy] 1,2-époxy propane sous forme de cristaux de point de fusion 87-89 C. Exemple 26 3-[2-bromo 4-(2-thiényl acétamido) phénoxy] 1,2-époxy propane Formule (II) X n Br Y = H acétamide en 2 Selon le mode opératoire de l'exemple 25 mais en utilisant 18 g de 2-bromo 4-(2-thiényl acétamido) phénol préparé à l'exemple 13 on obtient 15 g de 3-[2-bromo 4-(2-thienyl acétamido) phénoxy] 1,2-époxy propane sous forme de cristaux de point de fusion 124-127 C. Exemple 27 3-[2-bromo 4-(3-thiényl acétamido) phénoxy] 1,2-époxy propane Formule (II) I P Br Y = H acétamide en 3 Selon le mode opératoire de l'exemple 25 mais en utilisant 21 g de 2-bromo 4-(3-thienyl acétamido) phénol préparé à l'exemple 14 on obtient 17 g de 3-[2-bromo 4-(3-thiényl acétamido) phénol 1,2-époxy propane sous forme de cristaux de point de fusion 1280C. Exemple 28 3-[2-chloro 4-(2-thiényl acétamido) phénoxy] 1,2-époxy propane Formule (II) X = Ci Y = H acétamide en 2 Selon le mode opératoire de l'exemple 25 mais en utilisant 23,6 g de 2-chloro 4-(2-thiényl acétamido) phénol préparé à l'exemple 15 on obtient 20 g de 3-[2-chloro 4-(2-thiényl acétamido) ph±noxy] 1,2-époxy propane sous forme de cristaux de point de fusion 103-105 C. Exemple 29 3-[2-chloro 4-(3-thiényl acétamido) phénoxy] 1,2-époxy propane Formule (II) X n Cl Y - H acétamide en 3 Selon le mode opératoire de l'exemple 25 mais en utilisant 27,5 g de 2-chloro 4-(3-thiényl acétamido) phénol préparé à l'exemple 16 on obtient 22,5 g de 3-[2-chloro 4-(3-thiényl acétamido) phénoxyl 1,2-époxy propane sous forme de cristaux de point de fusion 120 C. Exemple 30 3-[2-fluoro 4-(2-thiényl acétamido) phénoxy] 1,2-époxy propane Formule CII) X = F Y = H acétamide en 2 Selon le mode opératoire de l'exemple 25 mais en utilisant 21,5 g 2-fluoro 4-(2-thiényl acétamido) phénol préparé à l'exemple 17 on obtient 24 g de 3-[2-fluoro 4-(2-thiényl acétamido) phénoxy] 1,2-époxy propane sous forme de cristaux de point de fusion 86 C. Exemple 31 3-[2-fluoro 4-(3-thiényl acétamido) phénoxy] 1,2-époxy propane Formule (II) X = F Y -: H acétamide en 3 Selon le mode opératoire de l'exemple 25 mais en utilisant 20 g de 2-fluoro 4-(3-thiényl acétamidowphénol préparé à l'exemple 18 on obtient 18,4 g de 3-[2-fluoro 4-(3-thienyl acétamido)phénoxy) 1,2-époxy propane sous forme de cristaux de point de fusion 1200C. Exemple 32 3-[2-fluoro 4-(2-thiényl acétamido) phénoxy] 1,2-époxy propane Formule (II) X = OCH3 Y = H acétamide en 2 Selon le mode opératoire de l'exemple 25 mais en utilisant 25,5 g de 2-méthoxy 4-(2-thiényl acétamido) phénol préparé à l'exemple 19 on obtient 20 g de 3-[2-méthoxy 4-(2-thiényl acétamido) phénol 1,2-époxy propane sous forme de cristaux de point de fusion 135 C. Exemple 33 3-[2-fluoro 4-(3-thiényl acétamido) phénoxy] 1,2-époxy propane Formule (II) X = OCH3 Y = H acétamide en 3 Selon le mode opératoire de l'exemple 25 mais en utilisant 23 g de 2-méthoxy 4-(3-thiényl acétamido) phénol préparé à l'exemple 20 on obtient 22,5 g de 3-[2-méthoxy 4-(3-thienyl acétamido ) phénoxy] 1,2-époxy propane sous forme de cristaux de point de fusion 161-164 C. Exemple 34 3-[2,3-fluoro 4-(2-thiényl acétamido) phénoxy] 1,2-époxy propane Formule (II) X - Y = C1 acétamide en 2 Selon le mode opératoire de l'exemple 25 mais en utilisant 22,3 g de 2,3-dichloro 4-(2-thiényl acétamido) phénol préparé Åa l'exemple 21 on obtient 24 g de 3-[2,3-dichloro 4-(2-thiényl acétamido) phénoxy] 1,2-époxy propane sous forme de cristaux de point de fusion 85 C. Exemple 35 3-[2,3-fluoro 4-(3-thiényl acétamido) phénoxy] 1,2-époxy propane Formule (II) X n Y - Cl acétamide en 3 Selon le mode opératoire de l'exemple 25 mais en utilisant 25 g de 2,3-dichloro 4-(3-thiényl acétamido) phénol préparé 9 l'exemple 22 on obtient 24,5 g de 3-[.2,3-dichloro 4-(3-thiényl acétamido) phénoxy] 1,2-époxy propane sous forme de cristaux de point de fusion 103-105 C. Exemple 36 3-[3-fluoro 4-(2-thiényl acétamido) phénoxy] 1,2-époxy propane Formule (II) = = R Y " Cl acétamide en 2 Selon le mode opératoire de l'exemple 25 mais en utilisant 22,5 g de 3-chloro 4-(2-thienyl acétamido) phénol préparé Åa l'exemple 23 on obtient 19,2 g de 3-[3-chloro 4-(2-thiényl acétamido) phénoxy] 1,2-époxy propane sous forme de cristaux de point de fusion 920 C. Exemple 37 3-[3-chloro 4-(3-thiényl acétamido) phénoxy] 1,2-Xpoxy propane Formule (II) X P H Y " Cl acétamide en 3 Selon le mode opératoire de l'exemple 25 mais en utilisant 24 g de 3-chloro 4-(3-thiényl acétamido) phénol préparé à l'exemple 24 on obtient 29 g de 3-[3-chloro 4-(3-thienyl acétamido) phénoxy] 1,2-époxy propane sous forme de cristaux de point de fusion 75 C. Exemple 38 1-[2-allyl 4-(3-thiényl acétamido) phénoxy] 3-terbutylamino 2-propanol (base et chlorhydrate) Formule (I) R = terbutyle X = CH2- CH-CH2 Y = H acétamide en 3 On porte au reflux durant 6 heures une solution de 10 g de 3-[2-allyl 4-(3-thiényl acétamido) phénoxy] 1,2-époxy propane préparé à l'exemple 25 et de 10 ml de terbutylamine dans 50 mi de méthanol. Le mélange réactionnel est ensuite concentré sous vide, repris par un mélange d'eau et de glace et acidifié par de l'acide acétique. Les produits neutres sont extraits à l'éther et la phase aqueuse est alcalinisée à froid par une solution de soude normale. Après extraction au chloroforme que l'on sèche sur carbonate de sodium, filtre et évapore, on récupère un résidu qui cristallise dans l'éther. Les cristaux sont essorés et lavés b l'éther puis séchés. On récupère ainsi 6,8 g de l-[2-allyl 4 (3-thiényl acétamido) phénoxyJ 3-terbutylamino 2-propanol sous forme de cristaux de point de fusion 91-93 C. Chlorhydrate Ces 6,8gode cristaux sont dissous dans l'isopropanol et additionnés d'éther chlorhydrique jusqu'à pH acide. Les cristaux formés sont essorés, lavés avec un peu d'isopropanol et d'éther et séchés. On obtient 6 g de chlorhydrate de l-[2-allyl 4-(3-thiényl acétamido) phénol 3-terbutylamino 2-propanol sous forme de cristaux de point de fusion 163-166 C. Exemple 39 1-[2-bromo 4-(2-thienyl acétamido) phénol 3-terbutylamino 2-propanol (base et maléate). Formule (I) R = terbutyle X = Br Y = H acétamide en 2 Selon le mode opératoire de l'exemple 38 mais en utilisant 10 g de 3-[2-bromo 4-(2-thiényl acétamido) phénoxyl 1,2-époxy propane préparé à l'exemple 26 et 10 mi de terbutylamine on récupère 9 g de l-[2-bromo 4-(2-thiényl acétamido) phénoxy3 3-terbutylamino 2-propanol sousforme de cristaux de point de fusion l050C Maléate Ces 9 g de base sont dissous dans I' acétate d'éthyle et additionnés d'une quantité stoéchiométrique d'acide maléique dissous dans l'acétate d'éthyle. tes cristaux formés sont essores, lavés à l'acétate d'éthyle et d l'éther puis séchés. On récupère ainsi 10,2 g du maléate de l-[2-bromo 4-(2-thienyl acétamido) phénoxy] 3-terbutylamino 2-propanol sous forme de cristaux de point de fusion 172-50C. Exemple 40 1-[2-bromo 4-(2-thiényl acétamido) phénoxy] 3-isopropylamino 2-propanol (base et chlorhydrate) Formule (I) R = isopropyle X = Br Y = H acétamide en 2 Selon le mode opératoire de l'exemple 38 mais en utilisant 5 g de 3-[2-bromo 4-(2-thiényl acétamido) phénoxy] 1,2-époxy propane préparé à l'exemple 26 et 10 ml d'isopropylamine on récupère 4,2 g de l-[2-bromo 4-(2-thiényl acétamido) phénoxy] 3-isopropylamino 2-propanol sous forme de cristaux de point de fusion 150 C. Chlorhydrate Ces 4,2 g de cristaux sont dissous dans l'acétone et additionnés d'éther chlorhydrique jusqu'à pH acide. Les cristaux formés sont essorés, lavés avec un peu d'acétone et d'éther et séchés. On obtient 3,6 g de chlorhydrate de l-[2-bromo 4-(2-thiényl acétamido) phénoxy] 3-isopropylamino 2-propanol sous forme de cristaux de point de fusion 177-180 C. Exemple 41 1-[2 bromo 4-(3-thiényl acétamido) phénoxy] 3-terbutylamino 2-propanol (chlorhydrate) Formule (I) R n terbutyle X = Br Y = H acétamide en 3 Selon le mode opératoire de l'exemple 38 mais en utilisant 10 g de 3-[2-bromo 4-(3-thiényl acétamido) phénoxy] 1,2-époxy propane préparé à l'exemple 27 et 10 ml de terbutylamine on récupère 9,5 g de 1-[2-bromo 4-(3-thiényl acétamido) phénoxy] 3-terbutylamino 2-propanol sous forme d'une huile. Cette huile est solubilisée dans l'acétone et additionnée dèther chlorhydrique jusqu'd pH acide Les cristaux qui se forment alors sont easorés, lavés avec un peu d'acétate et d'ether et séchés. On obtient 8,9 g de chlorhydrate de 1-[2-bromo 4-(3-thiényl acétamido) phénol 3-terbutylamino 2-propanol sous forme de cristaux de point de fusion 197-1990C. Exemple 42 1-[2-bromo 4-(3-thiényl acétamido) phénoxy] 3-isopropylamino 2-propanol (base et chlorhydrate). Formule (I) R = isopropyle X = Br Y = H acétamide en 3 Selon le mode opératoire de l'exemple 38 mais en utilisant 7 g de 3-(2-bromo 4-(3-thiényl acétamido)phénoxy] 1,2-époxy propane préparé à exemple 27 et 10 ml d'isopropylamine on récupère 5,8 g de l-t2-bromo 4-(3-thidnyl acétamido) phénol 3-isopropylamino 2-propanol sous forme de cristaux de point de fusion 124-127 C. Chlorhydrate Ces 5,8 g de cristaux sont dissous dans du méthanol et additionnés d'éther chlorhydrique jusqu'a pH acide Après addition d'un peu d'éther, les cristaux formés sont essorés lavés avec un peu de méthanol et d'éther et séchés. On obtient 5 g de chlorhydrate de l-(2-bromo 4-(3-thiényl acétamido) phénoxyl 3-isopropylamino 2-propanol sous forme de cristaux de point de fusion 168-171 C. Exemple 43 l-(2-chloro 4-(2-thiényl acétamido phénoxy] 3-terbutylamino 2-propanol (base et maléate) Formule (I) R = terbutyle X = Cl Y = H acétamide en 2 Selon le mode opératoire de l'exemple 38 mais en utilisant 10 g de 3-[2-chloro 4-(2-thiényl acétamido) phénoxy] 1,2-epoxy propane préparé a l'exemple 28 et 10 ml de terbutylamine on récupère 9,5 g de l-[2-chloro 4-(2-thiényl acétamido) phénol 3-terbutylamino 2-propanol sous forme de cristaux de point de fusion 129 C. Maléate Ces 9,5 g de base sont dissous dans l'acétone et additionnes de 2,8 g d'acide maléique en solution dans l'acétone. Les cristaux formés sont essorés, lavés à l'acétone et à l'éther puis séchés. On récupère ainsi 9,8 g de maléate de l-[2-chloro 4-(2-thiényl acétamido) phénol 3-terbutylamino 2-propanol sous forme de cristaux de point de fusion 180-183 C. Exemple 44 1-[2-chloro 4-(2-thiEnyl acétamido) phénol 3-isopropylamino 2-propanol (base et maléate) Formule (I) R = isopropyle X = Cl Y = R acétamide en 2 Selon le mode opératoire de exemple 38 mais en utilisant 10 g de 3-[2-chloro 4-(2-thiényl acétamido) phénoxyl 1,2-époxy propane préparé à l'exemple 28 et 15 ml d'isopropylamine on récupère 8 g de 1-[2-chloro 4-(2-thiényl acétamido) phénoxy] 3-isopropylamino 2-propanol sous forme de cristaux de point de fusion 1470C. Maléate Ces 8 g de base sont dissous dans l'acétone et additionnés de la quantité stoéchiométrique d'acide maléique en solution dans l'acétone. Les cristaux formés sont essorés, lavés à l'acétone et à l'éther puis séchés. On récupère ainsi 9,7 g de maléate de 1-[2-chloro 4-(2-thiényl acétamido) phénoxy] 3-isopropylamino 2-propanol sous forme de cristaux de point de fusion 137-139 C. Exemple 45 1-[2-chloro 4-(3-thiényl acétamido) phénoxy] 3-terbutylamino 2-propanol (base et chlorhydrate) Formule (I) R n terbutyle X ; C1 Y = H acétamide en 3 Selon le mode opératoire de l'exemple 38 mais en utilisant 10 g de 3-[2-chloro 4-(3-thiényl acétamido) phénol 1,2-époxy propane préparé à l'exemple 29 et 10 mi de terbutylamine on récupère 9,5 g de l-[2-chloro 4-(3-thiényl acétamido) phénoxy] 3-terbutylamino 2-propanol sous forme de cristaux de point de fusion 109 C. Chlorhydrate Ces 9,5 g de cristaux sont dissous dans l'acétone et additionnés d'éther chlorhydrique jusqu'à pH acide. Les cristaux for mée sont essorés, lavés avec un peu d'acétone et d'éther et séchés. On obtient 9,8 g de chlorhydrate de 1-[2-chloro 4-(3-thienyl acétamido) phénoxy] 3-terbutylamino 2-propanol sous forme de cristaux de point de fusion 194-196 C. Exemple 46 l-[2-chloro 4-(3-thiényl acétamido) phénoxyl 3-isopropylamino 2-propanol (base et chlorhydrate) Formule (I) R r isopropyle X - Cl Y = H acétamide en 3 Selon le mode opératoire de l'exemple 38 mais en utilisant 8,2 g de 3-[2-chloro 4-(3-thiényl acétamido) phénoxy] 1,2-époxy propane préparé à l'exemple 29 et 10 ml d'isopropylamine, on récupère 7 g de 1-[2-chloro 4-(3-thienyl acétamido) phénoxy] 3-isopropylamino 2-propanol sous forme de cristaux de point de fusion 1320 C. Chlorhydrate Ces 7 g de cristaux sont dissous dans le méthanol et additionnés d'éther chlorhydrique jusqu'd pH acide. Après addition d'un peu d'éther, les cristaux formés sont essorés, lavés avec un peu de méthanol et éther et séchés. On obtient 7,2 g du chlorhydrate de 1-[2-chloro 4-(3-thiényl acétamido) phénol 3-isopropylamino 2-propanol sous forme de cristaux de point de fusion 175-177 C. Exemple 47 1-[2-fluoro 4-(2-thiényl acétamido phénoxy] 3-terbutylamino 2-propanol (base et maléate) Formule (I) R = terbutyle X - F Y = H acétamide en 2 Selon le mode opératoire de l'exemple 38 mais en utilisant 10 g de 3-[2-fluoro 4-(2-thiényl acétamido) phénol 1,2-époxy propane préparé l'exemple 30 et 10 ml de terbutylamine on récupère 6,8 g de l-[2-fluoro 4-(2-thiényl acétamido) phénoxy] 3-terbutylamino 2-propanoi sous forme de cristaux de point de fusion 137 C. Maléate Ces 6,8 g de base sont dissous dans l'acétone et additionnés de 2,1 g d'acide maléique dissous dans l'acétone. Les cristaux formés sont essorés, lavés à l'acétone et à l'éther puis séchés. On obtient 7,5 g du maléate de 1-[2-fluoro 4-(2-thiényl acétamido) phénoxyl 3-terbutylamino 2-propanol sous forme de cristaux de point de fusion 193-195 C. Exemple 48 1-[2-fluoro 4-(2-thiényl acétamido) phénoxy] 3-isopropylamino 2-propanol (base et maléate) Formule (I) R = isopropyle X = F Y - H acétamide en 2 Selon le mode opératoire de l'exemple 38 mais en utilisant 14 g de 3-[2-fluoro 4-(2-thiényl acétamido) phénoxy] 1,2-époxy propane préparé à l'exemple 30 et 20 ml d'isopropylamine on récupere 8,3 g de l-(2-fluoro 4-(2-thiényl acétamido) phénoxy] 3-isopropylamino 2-propanol sous forme de cristaux de point de fusion 1270C. Maléate Cês 8,3 g de cristaux sont dissous dans le méthanol et additionnés de la quantité stoéchiométrique d'acide maléique dissous dans le méthanol. Après addition d'éther, les cristaux formés sont essorés, lavés avec un peu de méthanol et d'éther et séchés. on obtient 8 g du maléate de l-[2-fluoro 4-(2-thiényl acétamido)phénoxy) 3-isopropylamino 2-propanol sous forme de cristaux de point de fusion 159-1610C. Exemple 49 1-[2-fluoro 4-(3-thiényl acétamido) phénoxy] 3-terbutylamino 2-propanol (base et maléate) Formule (I) R - terbutyle X r F Y = H acétamide en 3 Selon le mode opératoire de l'exemple 38 mais en utilisant 9,2 g de 3-[2-fluoro 4-(3-thiényl acétamido) phénoxy] 1,2-époxy propane préparé à exemple 31 et 10 ml de terbutylamine on récupère 8 g de 1-[-fluoro 4-(3-thiényl acétamido)phénoxyi 3-terbutylamino 2-propanol sous forme de cristaux de point de fusion 1270C. Maléate Ces 8 g de cristaux sont dissous dans l'acétone et additionnés de la quantité stoéchiométrique d'acide ,aléique en solution dans l'acétone. Les cristaux formés sont essorés, lavés à l'acétone et à l'éther et séchés. On récupère 10 g de maléate de l-[2-fluoro 4-(3-thiényl acétamido) phénol 3-terbutylamino 2-propanol sous forme de cristaux de point de fusion 203-204 C. Exemple 50 1-[2-fluoro 4-(3-thiényl acétamide phénoxy] 3-isopropylamino 2-propanol (base et chlorhydrate) Formule (I) R - isopropyle X " F Y - H acétamide en 3 Selon le mode opératoire de l'exemple 38 mais en utilisant 9,2 g de 3-[2-fluoro 4-(3-thiényl acétamido) phénol 1,2-époxy propane préparé à l'exemple 31 et 10 ml d'isopropylamine on récupère 8,5 g de l-[2-fluoro 4-(3-thiényl acétamido) phénoxyl 3-isopropylamino 2-propanol sous forme de cristaux de point de fusion 1260C. ehlorhydrate Ces 8,5 g de cristaux sont dissous dans l'acétone et additionnés d'éther chlorhydrique jusqu'd pH acide. Les cristaux formés sont essorés, lavés avec un peu d'acétone et d'éther et séchés, On récupère 8,8 g du chlorhydrate de 1-[2-fluoro 4-(3-thiényl acétamido) phénoxy] 3-isopropylamino 2-propanol sous forme de cristaux de point de fusion 173-1750C. Exemple 51 1-[2-méthoxy 4-(2-thiényl acétamido) phénoxyl 3-terbutylamino 2-propanol (mandate) Formule (I) R t terbutyle X " OCH3 Y - H acétamide en 2 Selon le mode opératoire de l'exemple 38 mais en utilisant 10 g de 3-[2-méthoxy 4-(2-thiényl acétamido) phénoxy] 1,2-époxy propane préparé Åa l'exemple 32 et 10 ml de terbutylamine on récu- père 11,5 g de l-(2-méthoxy 4-(2-thiényl acétamido) phénoxy] 3-terbutylamino 2-propanol sous forme d'une huile. Cette huile est solubilisée dans l'acétone et additionnée d'une quantité stoé chiométrique d'acide maléique en solution dans l'acétone. Les cristaux qui se forment sont essorés, lavés à l'acétone et à l'éther et séchés. On obtient 11,3 g de maléate de l-[2-méthoxy 4-(2-thiényl acétamido) phénoxy] 3-terbutylamino 2-propanol sous forme de cristaux de point de fusion 156-1590C. Exemple 52 1-[2-méthoxy 4-(2-thiényl acétamido phénoxyl 3-isopropylamino 2-propanol (base et maléate) Formule (I) R = isopropyle X = OCH3 Y = H acétamide en 2 Selon le mode opératoire de exemple 38 mais en utilisant 10 g de 3-[2-méthoxy 4-(2-thiényl acétamido) phénoxy] 1,2-époxy propane préparé à l'exemple 32 et 10 ml d'isopropylamine yl] 3-iso pere 9,5 g de 1-[2-méthoxy 4-(2-thiényl acétamido) phénol 3-isopropylamino 2-propanol sous forme de cristaux de point de fusion 140 C. Maléa te Ces 9,5 g de cristaux sont dissous dans l'acétone et additionnés de la quantité stoéchiométrique d'acide maléique en solution dans l'acétone. Les cristaux qui se forment sont essorés,lavés à l'acétone et à l'éther et séchés. On obtient Il g de maléate de l-[2-méthoxy 4-(2-thiényl acétamido) phénoxy] 3-isopropylamino 2-propanol sous forme de cristaux de point de fusion 115-117 C. Exemple 53 l-[2-méthoxy 4-(3-thiényl acétamido) phénoxyl 3-terbutylamino 2-propanol (base et maléate). Formule (I) R = terbutyle X = OCH3 Y = H acétamide en 3 Selon le mode opératoire de l'exemple 38 mais en utilisant 11,2 g de 3-[2-méthoxy 4-(3-thiényl acétamido) phénoxy] 1,2-époxy propane préparé à l'exemple 33 et 15 ml de terbutylamine, on récupère 10,7 g de l-[2-méthoxy 4-(3-thiényl acétamido) phénoxyi 3-terbutylamino 2-propanol sous forme de cristaux de point de fusion 97 C. Naléate Ces 10,7 g de cristaux sont dissous dans l'acétone et additionnés de la quantité stoéchiométrique d'acide maléique en solu tion dans l'acétone. Les cristaux formés sont essorés, lavés à l'acétone et à l'éther et séchés. On obtlent 12,5 g de maléate de l-[2-méthoxy 4-(3-thiényl acétamido)phénoxy] 3-terbutylamino 2-propanol sous forme de cristaux de point de fusion 152-155 C. Exemple 54 1-[2-méthoxy 4-(3-thiényl acétamido) phénoxy) 3-isopropylamino 2-propanol Formule (I) R = isopropyle x = OCH3 Y = H acétamide en 3 Selon le mode opératoire de l'exemple 38 mais en utilisant 11,2 g de 3-[2-métjoxy 4-(3-thiényl acétamido) phénoxy] 1,2-époxy propane prépare à l'exemple 33 et 15 ml d'isopropylamine, on récupère 7,8 g de 1-[2-méthoxy 4-(3-thiényl acétamido) phénoxy] 3-isopropylamino 2-propanol sous forme de cristaux de point de fusion 141-143 C. Exemple 55 l-[2 3-dichloro 4-(2-thiényl acétamido) phénoxy] 3-terbutylamino 2-propanol (base et maléate) Formule (I) R = terbutyle X 2 n = C1 acétamide en 2 Selon le mode opératoire de l'exemple 38 mais en utilisant 12 g de 3-[2,3-dichloro 4-(2-thiényl acétamido) phénoxy] 1,2-époxy propane préparé Åa l'exemple 34 et 15 ml de terbutylamine, on récupère 9 g de 1-[2,3-dichloro 4-(2-thiényl acétamido) phénoxy] 3-terbutylamino 2-propanol sous forme de cristaux de point de fusion 98-100 C. Naléate Ces 9 g de cristaux sont dissous dans l'acétone et additionnés de la quantité stoéchiométrique d'acide maléique en solution dans l'acétone. Les cristaux formés sont essorés, lavés Åa l'acétone et a l'éther et séchés. Après recristallisation dans un mélange acétate d'éthyle-acétone, on récupère 5,7 g de maléate de 1-[2,3- dichloro 4-(2-thiényl acétamido) phénol 3-terbutylamino 2-propanol sous forme de cristaux de point de fusion 128-1309C. Exemple 56 1-[2,3-.dichloro 4-(2-thiényl acétamido) phénoxy] 3-isopropylamino 2-propanol (base et chlorhydrate) Formule (I) R " isopropyle X = Y Y = G Cl acétamide en 2 Selon le mode opératoire de l'exemple 38 mais en utilisant 12 g de 3-[2,3-dichloro 4-(2-thiényl acétamido) phénoxy] propane préparé à l'exemple 34 et 15 ml d'isopropylamino, on récupere 8,5 g de 1-[2,3-dichloro 4-(2-thiényl acétamido) phénoxy] 3-isopropylamino 2-propanol sous forme de cristaux de point de fusion 150-151 C. Chlorhydrate Ces 8,5 g de cristaux sont dissous dans l'acétone et additionnés d'éther chlorhydrique jusqu'a pH acide. Les cristaux formés sont essorés, lavés avec un peu d'acétone et d'éther et séchés durant 12 h à 100 C. On obtient 6,5 g du chlorhydrate de 1-[2,3- dichloro 4-(2-thiényl acétamido) phénoxyj 3-isopropylamino 2-propanol sous forme de cristaux de point de fusion 125-1280C. Exemple 57 1-[2,3-dichloro 4-(3-thienyl acétamido) phénol 3-terbutylamino 2-propanol (base et maléate) Formule (I) R = terbutyle X = Y = C1 acétamide en 3 Selon le mode opératoire de l'exemple 38 mais en utilisant 12 g de 3-[2,3-dichloro 4-(3-thiényl acétamido) phénoxy] 1,2-époxy propane préparé à l'exemple 35 et 15 ml de terbutylamine on récupère 10,4 g de 1-[2,3 dichloro 4-(3-thiénylacétamido) phénol 3-terbutylamino 2-propanol sous forme de cristaux de point de fusion 96 C. Maléate Ces 10,4 g de cristaux sont dissous dans l'acétone et additionnés de la quantité stoéchiométrique d'acide maléique en solution dans l'acétone. Les cristaux formés sont essorés, lavés à l'acétone et à l'éther et séchés. On récupère 11 > 4 g de maléate de 1-[2,3-dichloro 4-(3-thiényl acétamido) phénoxyl 3-terbutylamino 2-propanol sous forme de cristaux de point de fusion 133-1350C. Exemple 58 l-F2 3-dichloro 4-(3-thiényl acétamido) phénoxy] 3-isopropylamino 2-propanol (base et chlorhydrate) Formule (I) R = isopropyle X = Y = C1 acétamide en 3 Selon le mode opératoire de l'exemple 38 mais en utilisant 12 g de 3-[2,3-dichloro 4-(3-thiényl acétamido) phénoxy) 1,2-époxy propane préparé à l'exemple 35 et 15 ml d'isopropylamine on récupère 10 g de 1-[2,3-dichloro 4-(3-thiényl acétamido) phénoxy] 3-isopropylamino 2-propanol sous forme de cristaux de point de fusion 149 C. Chlorhydrate Ces 10 g de cristaux sont dissous dans l'acétone et additionnés d'éther chlorhydrique jusqu'à pH acide. Les cristaux formés sont essorés lavés à l'acétone et l'éther et séchés. On récupère 10,3 g du chlorhydrate de 1-[2,3-dichloro 4-(3-thiényl acétamido) phénoxy] 3-isopropylamino 2-propanol sous forme de cristaux de point de fusion 169-1710C. Exemple 59 l-[3-chloro 4-(2-thiényl acétamido)phénoxy) 3-terbutylamino 2-propanol (base et maléate) Formule (I) R = terbutyle X = H Y = C1 acétamide en Selon le mode opératoire de l'exemple 38 mais en utilisant 10 g de 3-[3-chloro 4-(2-thiényl acétamido) phénol 1,2-époxy propane préparé à l'exemple 36 et 10 ml de terbutylamine on récupère 8,2 g de 1-[3-chloro 4-(2-thiényl acétamido) phénoxy] 3-terbutylamino 2-propanol sous forme de cristaux de point de fusion 1000C. Maléate Ces 8,2 g de cristaux sont dissous dans l'acétone et additionnés de la quantité stoéchiométrique d'acide malétque en solution dans l'acétone. Les cristaux formés sont essorés, lavés à l'acétone et à l'éther et séchés. On récupère 9,4 g de maléate de 1-[3-chloro 4-(2-thiényl acétamido) phénoxy] 3-terbutylamino 2-propanol sous forme de cristaux de point de fusion 164-167 C. Exemple 60 1-[3-chloro 4-(2-thiényl acétamido) phénoxy] 3-isopropylamino 2 -propanol (base et maléate) Formule (I) R = isopropyle X = H Y = C1 acétamide en 2 Selon le mode opératoire de l'exemple 38 mais en utilisant 9 g de 3-[3-chloro 4-(2-thiényl acétamido) phénoxy] 1,2-époxy propane préparé à l'exemple 36 et 10 ml d'isopropylamine on récupère 8 g de 1- [3-chloro 4-(thiényl acétamido) phénoxy] 3-isopropylamino 2-propanol sous forme de cristaux de point de fusion 133 C. Maléate Ces 8 g de cristaux sont dissous dans l'acétone et additionés de la quantité stoéchiométrique d'acide maléique en solution dans l'acétone. Les cristaux formés sont essorés, lavés à l'acétone et Åa l'éther et séchés. On récupère 7,8 g de maléate de 1-[3-chlo- ro 4-(2-thiényl acétamido) phénol 3-isopropylamino 2-propanol sous forme de cristaux de point de fusion 103-108 C. Exemple 61 l-[3-chloro 4-(3-thiényl acétamido) phénoxyl 3-terbutylamino 2-propanol (base et maléate) Formule (I) R = terbutyle X = H Y = CI acétamide en 3 Selon le mode opératoire de l'exemple 38 mais en utilisant 12 g de 3-[3-chloro 4-(3-thiényl acétamido) phénoxyj 1,2-époxy propane préparé à l'exemple 37 et 15 ml de terbutylamine, on obtient 8,8 g de l-[3-chloro 4-(3-thiényl acétamido) phénoxyl 3-terbutylamino 2-propanol sous forme de cristaux de point de fusion 101 C. Maléa te Ces 8,8 g de cristaux sont dissous dans ltacétone et additionnés de la quantité stoéchiométrique d'acide malique en solution dans l'acétone. Les cristaux formés sont essorés, lavés à l'acétone et à l'éther et séchés. On récupère 10 g de maléate de 1-[3-chloro 4-(3-thiényl acétamido) phénol 3-terbutylamino 2-propanol sous forme de cristaux de point de fusion 163-165 C. Exemple 62 1-[3-chloro 4-(3-thiényl acétamido) phénoxy] 3-isopropylamino 2-propanol (base et maléate) Formule (I) R = isopropyle X 3 H Y = Cl acétamide en 3 Selon le mode opératoire de l'exemple 38 mais en utilisant 12 g de 3-[3-chloro 4-(3-thiényl acétamido) phénol 1,2-6poxy propane préparé à l'exemple 37 et 15 ml d'isopropylamine on obtient 8 g de 1-[3-chloro 4-(3-thiényl acétamido) phénol 3-isopropylamino 2-propanol sous forme de cristaux de point de fusion 125 C. Maléate Ces 8 g de cristaux sont dissous dans l'acétone et additionnés de la quantité stoéchiométrique d'acide maléique en solution dans l'acétone. Les cristaux formés sont essorés, lavés à l'acé- tone et à l'éther et séchés. On récupère 8 g de maléate de 1-[3- chloro 4-(3-thiényl acétamido) phénoxy] 3-isopropylamino 2-propanol sous forme de cristaux de point de fusion 113-1150C. ACTIVITE ss BLOQUANTE METHODE Des chiens tout-venants, mâles ou femelles, sont anesthésiés au mébubarbital sodique (30 mg/kg I.V.) et ventilés artificiellement par une pompe Pesty RPP. Ils sont supplémentés en oxygène. On mesure - la pression carotidienne systolique et diastolique, - la force contractile du myocarde. Les signaux sont amplifiés et enregistrés sur Dynograph Beckman. L'activité ss bloquante adrénergique a été étudiée vis-a-vis des effets ss1 (augmentation de la force contractile du myocarde) et des effets ss2 (diminution de la pression artérielle diastolique) de l'isoprénaline administrée par voie intraveineuse. On calcule le pourcentage d'inhibition des effets ss1 et des effets ss2 de l'isoprénaline en fonction des doses (mg.kg I.V.) des différents exemples. Les exemples sont injectés dans la veine saphène aux doses (exprimées en base) de : 0,0003, 0S001, 0,003, 0,01, 0,1, 1,0 et 4,0 ou 8,0 mg.kg RESULTATS Le tableau II ci-après résume les pourcentages d'inhibition des effets 81 et ss2 de l'isoprénaline pour les différents exemples. ACTIVITE ANTIHYPERTENSIVE METHODE Des rats mules agies de 13 a 21 semaines présentant une hypertension spontanée génétiquement transmissible (souche OKAMOTO provenance IFFA CREDO) sont placés dans une enceinte thermostatée Åa 380C. Les rats sont laissés en situation libre. La pression arté- rielle est mesurée par un sphygmomanomètre Narco Biosystem. Un manchon est placé à la base de la queue et un détecteur enregistre le pouls en aval du manchon. Celui-ci est gonflé jusqu'à suppression du pouls, il est ensuite progressivement dégonflé. La pression mesurée à la reprise des battements cardiaques est la pression artérielle systolique. On calcule la fréquence cardiaque a partir de l'enregistrement du pouls artériel. Les produits A étudier sont mis en suspension et administrés par voie orale sous un volume de 1 ml pour 100 g de poids corporel. Les mesures sont répétées a intervalles réguliers. RESULTATS Les valeurs moyennes avant traitement pour les différents lots de rats sont pour la pression artérielle systolique de 190 à 200 mmHg et pour la fréquence cardiaque de 305 à 350 battements par minute. Le tableau III ci-après donne la moyenne des variations de la pression systolique (mmHg), de la fréquence cardiaque (battements/minute) et les écarts type à la moyenne, obtenus 1 heure, 3 heures et 5 heures après administration orale. CONCLUSION Les produits des différents exemples présentent une activité ssl bloquant, ils sont remarquables par leur sélectivité cardiaque, par leur puissance d'activité et par leur activité antihyperten- sive après traitement oral en aigu chez le rat spontanément hypertendu. Ils-sont très peu toxiques après administration par voie intrapéritonéale ou par voie orale chez le rat. TABLEAU I EMI27.1 exemple 7 chlorhydrate exemple 8 chlorhydrate exemple 9 chlorhydrate exemple 10 chlorhydrate exemple 11 TABLEAU (suite 1) EMI28.1 exemple 38 exemple 39 exemple 40 exemple 41 exemple 42 TABLEAU I (suite 2) EMI29.1 exemple 43 exemple 44 exemple 45 exemple 46 TABLEAU I (suite 3) EMI30.1 exemple 47 exemple 48 exemple 49 exemple 50 exemple 51 TABLEAU I (suite 4) EMI31.1 exemple 52 exemple 53 exemple 54 exemple 55 TABLEAU I (suite 5) EMI32.1 exemple 56 exemple 57 exemple 58 exemple 59 TABLEAU I (suite 6) EMI33.1 exemple 60 exemple 61 exemple 62 T A B L E A U II Pourcentages d'inhibition des effets ss1 de l'Isoprénaline EMI34.1 <SEP> Doses <SEP> en <SEP> mg.kg-1 <SEP> (voia <SEP> intraveineuse) <tb> EXEMPLES <tb> <SEP> N <SEP> 0.001 <SEP> 0.003 <SEP> 0.01 <SEP> 0.1 <SEP> 1.0 <SEP> 4.0 <SEP> 8.0 <tb> <SEP> 7 <SEP> 24 <SEP> 70 <SEP> 86 <SEP> 100 <SEP> 100 <SEP> 100 <tb> chlorhydrate <tb> <SEP> 8 <SEP> 5 <SEP> 12 <SEP> 38 <SEP> 64 <SEP> 86 <SEP> 100 <tb> chlorhydrate <tb> <SEP> 9 <SEP> 22 <SEP> 74 <SEP> 91 <SEP> 100 <SEP> 100 <SEP> 100 <tb> chlorhydrate <tb> <SEP> 11 <SEP> 11 <SEP> 37 <SEP> 70 <SEP> 100 <SEP> 100 <SEP> 100 <tb> T A B L E A U II (suite 1) EMI35.1 <tb> Dose <SEP> mg/kg <SEP> % <SEP> d'inhibition <SEP> des <SEP> effets <SEP> ss1 <SEP> # <SEP> <SEP> de <SEP> l'Isoprénaline <tb> <SEP> I. <SEP> V. <SEP> 0,003 <SEP> 0,001 <SEP> 0,003 <SEP> 0,010 <SEP> 0,100 <SEP> 1,00 <SEP> 8,00 <tb> exemple <SEP> 46 <SEP> -8 <SEP> -17 <SEP> -44 <SEP> -84 <SEP> -100 <SEP> -100 <SEP> -100 <tb> exemple <SEP> 45 <SEP> -12 <SEP> -30 <SEP> -60 <SEP> -86 <SEP> -100 <SEP> -100 <SEP> 100 <tb> exemple <SEP> 44 <SEP> -8 <SEP> -27 <SEP> -46 <SEP> -67 <SEP> -82 <SEP> -94 <SEP> -100 <tb> exemple <SEP> 43 <SEP> 0 <SEP> -18 <SEP> -49 <SEP> -82 <SEP> -100 <SEP> -100 <tb> exemple <SEP> 42 <SEP> -13 <SEP> -29 <SEP> -51 <SEP> -70 <SEP> -100 <SEP> -100 <SEP> -100 <tb> exemple <SEP> 41 <SEP> -12 <SEP> -49 <SEP> -83 <SEP> -97 <SEP> -100 <SEP> -100 <tb> exemple <SEP> 40 <SEP> 0 <SEP> 0 <SEP> -19 <SEP> -53 <SEP> -93 <SEP> -100 <SEP> -100 <tb> exemple <SEP> 39 <SEP> 0 <SEP> -11 <SEP> -65 <SEP> -89 <SEP> -100 <SEP> -97 <SEP> -96 <tb> exemple <SEP> 48 <SEP> -1 <SEP> -11 <SEP> -23 <SEP> -41 <SEP> -83 <SEP> -97 <SEP> -97 <tb> exemple <SEP> 47 <SEP> -5 <SEP> -12 <SEP> -33 <SEP> -66 <SEP> -96 <SEP> -100 <SEP> -100 <tb> exemple <SEP> 10 <SEP> -14 <SEP> -22 <SEP> -47 <SEP> -91 <SEP> -95 <SEP> -100 <tb> exemple <SEP> 9 <SEP> -22 <SEP> -74 <SEP> -91 <SEP> -100 <SEP> -100 <SEP> -100 <tb> exemple <SEP> 8 <SEP> -5 <SEP> -12 <SEP> -38 <SEP> -64 <SEP> -86 <SEP> -100 <tb> exemple <SEP> 7 <SEP> -24 <SEP> -70 <SEP> -86 <SEP> -100 <SEP> -100 <SEP> -100 <tb> exemple <SEP> 38 <SEP> 0 <SEP> -5 <SEP> -35 <SEP> -73 <SEP> -100 <SEP> -100 <SEP> -100 <tb> exemple <SEP> 11 <SEP> -11 <SEP> -37 <SEP> -70 <SEP> -100 <SEP> -100 <SEP> -100 <tb> T A B L E A U II (suite 2) Pourcentage d'inhibition des effets ss2 de l'Isoprénaline EMI36.1 <SEP> Doses <SEP> en <SEP> mg.kg-Ú <SEP> (voie <SEP> intraveineuse) <tb> EXEMPLES <SEP> 0.001 <SEP> 0.003 <SEP> 0.01 <SEP> 0.1 <SEP> 1.0 <SEP> 4.0 <SEP> 8.0 <tb> <SEP> N <tb> <SEP> 7 <SEP> 0 <SEP> 4 <SEP> 16 <SEP> 36 <SEP> 88 <SEP> 100 <tb> Chlorhydrate <tb> <SEP> 8 <SEP> 0 <SEP> 0 <SEP> 0 <SEP> 0 <SEP> 16 <SEP> 100 <tb> Chlorhydrate <tb> <SEP> 9 <SEP> 0 <SEP> 0 <SEP> 8 <SEP> 42 <SEP> 100 <SEP> 100 <tb> Chlorhydrate <tb> <SEP> 11 <SEP> 0 <SEP> 0 <SEP> 0 <SEP> 17 <SEP> 77 <SEP> 100 <tb> T A B L E A U II (suite 3) EMI37.1 <tb> <SEP> Dose <SEP> mg/kg <SEP> % <SEP> d'inhibition <SEP> des <SEP> effets <SEP> ss1 <SEP> # <SEP> de <SEP> l'Isoprénaline <tb> <SEP> I. <SEP> V. <SEP> 0,003 <SEP> 0,001 <SEP> 0,003 <SEP> 0,010 <SEP> 0,100 <SEP> 1,00 <SEP> 8,00 <tb> exemple <SEP> 46 <SEP> -5 <SEP> -5 <SEP> -5 <SEP> -20 <SEP> -19 <SEP> -62 <SEP> -100 <tb> exemple <SEP> 45 <SEP> -10 <SEP> -12 <SEP> -5 <SEP> -23 <SEP> -33 <SEP> -76 <SEP> -100 <tb> exemple <SEP> 44 <SEP> 0 <SEP> -11 <SEP> -22 <SEP> -18 <SEP> -15 <SEP> -42 <SEP> -100 <tb> exemple <SEP> 43 <SEP> 0 <SEP> 0 <SEP> 0 <SEP> 0 <SEP> -22 <SEP> -94 <tb> exemple <SEP> 42 <SEP> 0 <SEP> 0 <SEP> 0 <SEP> 0 <SEP> 0 <SEP> -31 <SEP> -91 <tb> exemple <SEP> 41 <SEP> -3 <SEP> 0 <SEP> -31 <SEP> -55 <SEP> -94 <SEP> -100 <tb> exemple <SEP> 40 <SEP> 0 <SEP> 0 <SEP> 0 <SEP> 0 <SEP> -4 <SEP> -50 <SEP> -93 <tb> <SEP> exemple <SEP> 39 <SEP> 0 <SEP> 0 <SEP> 0 <SEP> -5 <SEP> -49 <SEP> -92 <SEP> -86 <tb> exemple <SEP> 48 <SEP> -17 <SEP> -27 <SEP> -31 <SEP> -46 <SEP> -52 <SEP> -68 <SEP> -90 <tb> <SEP> exemple <SEP> 47 <SEP> -22 <SEP> -24 <SEP> -4 <SEP> 0 <SEP> -12 <SEP> -64 <SEP> -93 <tb> <SEP> exemple <SEP> 10 <SEP> -8 <SEP> -21 <SEP> -33 <SEP> -39 <SEP> -76 <SEP> -87 <tb> <SEP> exemple <SEP> 9 <SEP> 0 <SEP> 0 <SEP> -8 <SEP> -42 <SEP> -100 <SEP> -100 <tb> <SEP> exemple <SEP> 8 <SEP> 0 <SEP> 0 <SEP> 0 <SEP> 0 <SEP> -16 <SEP> -100 <tb> <SEP> exemple <SEP> 7 <SEP> 0 <SEP> -4 <SEP> -16 <SEP> -36 <SEP> -88 <SEP> -100 <tb> <SEP> exemple <SEP> 38 <SEP> -6 <SEP> -4 <SEP> -4 <SEP> -6 <SEP> -27 <SEP> -77 <SEP> -100 <tb> <SEP> exemple <SEP> 11 <SEP> 0 <SEP> 0 <SEP> 0 <SEP> -17 <SEP> -77 <SEP> -100 <tb> T A B L E A U III Action antihypertensive chez le rat génétiquement hypertendu: Rat OKAMOTO EMI38.1 <SEP> Pression <SEP> systolique <SEP> # <SEP> (mmHg) <SEP> Fréquence <SEP> cardiaque <SEP> # <SEP> (battements/minute) <tb> <SEP> Nombre <SEP> de <SEP> Doses <tb> EXAMPLES <SEP> rats <SEP> pr <SEP> mg.kg-Ú <SEP> T+1 <SEP> heure <SEP> T+3 <SEP> heures <SEP> T+5 <SEP> heures <SEP> T+1 <SEP> heure <SEP> T+3 <SEP> heures <SEP> T+5 <SEP> heures <tb> <SEP> N <SEP> dose <SEP> V.O <SEP> m <SEP> (sm) <SEP> m <SEP> (sm) <SEP> m <SEP> (sm) <SEP> m <SEP> (sm) <SEP> m <SEP> (sm) <SEP> m <SEP> (sm) <tb> <SEP> 7 <SEP> 11 <SEP> 128 <SEP> -27 <SEP> (4.5) <SEP> -27 <SEP> (4.8) <SEP> -31 <SEP> (4.9) <SEP> +36 <SEP> (3.6) <SEP> +29 <SEP> (3.9) <SEP> +25 <SEP> (7.8) <tb> chlorhy <SEP> drate <tb> <SEP> 8 <SEP> 7 <SEP> 128 <SEP> -39 <SEP> (8.2) <SEP> -31 <SEP> (9.4) <SEP> -25 <SEP> (4.8) <SEP> +31 <SEP> (10.8) <SEP> +36 <SEP> (6.9) <SEP> +12 <SEP> (12.8) <tb> chlorhy <SEP> drate <tb> T A B L E A U III (suite 1) EMI39.1 <SEP> Pression <SEP> systolique <SEP> # <SEP> (mmHg) <SEP> Fréquence <SEP> cardiaque <SEP> # <tb> <SEP> (battements/minute) <tb> <SEP> Nombre <SEP> de <SEP> Doses <tb> Produits <SEP> rats <SEP> par <SEP> mg.kg-Ú <SEP> T+1 <SEP> heure <SEP> T+3 <SEP> heures <SEP> T+5 <SEP> heures <SEP> T+1 <SEP> heure <SEP> T+3 <SEP> heures <SEP> T+5 <SEP> heures <tb> <SEP> dose <SEP> V.O <SEP> m <SEP> (sm) <SEP> m <SEP> (sm) <SEP> m <SEP> (sm) <SEP> m <SEP> (sm) <SEP> m <SEP> (sm) <SEP> m <SEP> (sm) <tb> <SEP> 12 <SEP> 8 <SEP> -21 <SEP> (5) <SEP> -12 <SEP> (5) <SEP> +42 <SEP> (7) <SEP> +30 <SEP> (6) <tb> F102.38 <SEP> 12 <SEP> 16 <SEP> -34 <SEP> (6) <SEP> 28 <SEP> (7) <SEP> +49 <SEP> (9) <SEP> +28 <SEP> (9) <tb> exemple <SEP> 46 <SEP> 12 <SEP> 32 <SEP> -37 <SEP> (6) <SEP> -36 <SEP> (6) <SEP> +43 <SEP> (8) <SEP> +38 <SEP> (7) <tb> <SEP> 12 <SEP> 64 <SEP> -40 <SEP> (7) <SEP> -44 <SEP> (5) <SEP> +72 <SEP> (11) <SEP> +52 <SEP> (9) <tb> 5102.36 <tb> exemple <SEP> 45 <SEP> 6 <SEP> 64 <SEP> -32 <SEP> (5) <SEP> -14 <SEP> (9) <SEP> -28 <SEP> (5) <SEP> +45 <SEP> (6) <SEP> +30 <SEP> (10) <tb> 5102.36 <tb> exemple <SEP> 44 <SEP> 6 <SEP> 128 <SEP> -37 <SEP> (11) <SEP> -48 <SEP> (11) <SEP> -53 <SEP> (11) <SEP> +68 <SEP> (5) <SEP> +45 <SEP> (12) <SEP> +52 <SEP> (11) <tb> 4102.30 <tb> exemple <SEP> 43 <SEP> 6 <SEP> 64 <SEP> -29 <SEP> (9) <SEP> -44 <SEP> (6) <SEP> -44 <SEP> (4) <SEP> +13 <SEP> (20) <SEP> +23 <SEP> (7) <SEP> +30 <SEP> (12) <tb> 5102.37 <tb> exemple <SEP> 42 <SEP> 6 <SEP> 64 <SEP> -43 <SEP> (8) <SEP> -55 <SEP> (7) <SEP> -51 <SEP> (10) <SEP> +50 <SEP> (19) <SEP> +17 <SEP> (12) <SEP> +33 <SEP> (12) <tb> 5102.35 <tb> exemple <SEP> 41 <SEP> 6 <SEP> 64 <SEP> -44 <SEP> (14) <SEP> -30 <SEP> (10) <SEP> -33 <SEP> (12) <SEP> +57 <SEP> (18) <SEP> +55 <SEP> (15) <SEP> +68 <SEP> (16) <tb> 5102.31 <tb> exemple <SEP> 40 <SEP> 6 <SEP> 128 <SEP> -58 <SEP> (10) <SEP> -63 <SEP> (7) <SEP> -63 <SEP> (3) <SEP> +23 <SEP> (23) <SEP> +20 <SEP> (14) <SEP> +18 <SEP> (11) <tb> 5102.29 <tb> exemple <SEP> 39 <SEP> 6 <SEP> 128 <SEP> -33 <SEP> (9) <SEP> -34 <SEP> (11) <SEP> -43 <SEP> (9) <SEP> +47 <SEP> (15) <SEP> +56 <SEP> (4) <SEP> +47 <SEP> (4) <tb> T A B L E A U III (suite 2) EMI40.1 <SEP> Pression <SEP> systolique <SEP> # <SEP> (mmHg) <SEP> Fréquence <SEP> cardiaque <SEP> # <SEP> (battements/minute) <tb> <SEP> Nombre <SEP> de <SEP> Doses <tb> Produits <SEP> rats <SEP> pr <SEP> mg.kg-Ú <SEP> T+1 <SEP> heure <SEP> T+3 <SEP> heures <SEP> T+5 <SEP> heures <SEP> T+1 <SEP> heure <SEP> T+3 <SEP> heures <SEP> T+5 <SEP> heures <tb> <SEP> dose <SEP> V.O <SEP> m <SEP> (sm) <SEP> m <SEP> (sm) <SEP> m <SEP> (sm) <SEP> m <SEP> (sm) <SEP> m <SEP> (sm) <SEP> m <SEP> (sm) <tb> 5102.40 <tb> exemple <SEP> 48 <SEP> 6 <SEP> 64 <SEP> -51 <SEP> (6) <SEP> -50 <SEP> (6) <SEP> -45 <SEP> (6) <SEP> +38 <SEP> (10) <SEP> +41 <SEP> (8) <SEP> +27 <SEP> (10) <tb> 5102.22 <tb> exemple <SEP> 10 <SEP> 6 <SEP> 128 <SEP> -13 <SEP> (12) <SEP> -5 <SEP> (9) <SEP> -26 <SEP> (8) <SEP> +25 <SEP> (15) <SEP> +28 <SEP> (7) <SEP> +25 <SEP> (7) <tb> 5102.17 <tb> exemple <SEP> 9 <SEP> 6 <SEP> 64 <SEP> -16 <SEP> (4) <SEP> -25 <SEP> (8) <SEP> -38 <SEP> (6) <SEP> +27 <SEP> (11) <SEP> +13 <SEP> (13) <SEP> +13 <SEP> (13) <tb> 5102.07 <tb> exemple <SEP> 8 <SEP> 7 <SEP> 128 <SEP> -39 <SEP> (8) <SEP> -31 <SEP> (9) <SEP> -25 <SEP> (5) <SEP> +31 <SEP> (11) <SEP> +36 <SEP> (7) <SEP> +12 <SEP> (13) <tb> 5102.06 <tb> exemple <SEP> 7 <SEP> 12 <SEP> 128 <SEP> -27 <SEP> (5) <SEP> -27 <SEP> (5) <SEP> -31 <SEP> (5) <SEP> +36 <SEP> (4) <SEP> +21 <SEP> (9) <SEP> +29 <SEP> (13) <tb> 5103.05 <tb> exemple <SEP> 38 <SEP> 6 <SEP> 64 <SEP> -31 <SEP> (5) <SEP> -26 <SEP> (5) <SEP> -34 <SEP> (7) <SEP> +39 <SEP> (9) <SEP> +21 <SEP> (9) <SEP> +29 <SEP> (13) <tb> 5103.04 <tb> exemple <SEP> 11 <SEP> 6 <SEP> 64 <SEP> -54 <SEP> (1) <SEP> -49 <SEP> (10) <SEP> -44 <SEP> (11) <SEP> +7 <SEP> (8) <SEP> +10 <SEP> (9) <SEP> 0 <SEP> (9) <tb> m = moyenne (sm) = écart type à la moyenne

Claims: REVENDICATIONS 1. Nouveaux composés caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule générale EMI41.1 dans laquelle - la fonction acétamide peut être en position -2 ou -3 sur l'hétérocycle thiophène, - X représente un atome d'halogène, un groupement allylique ou elkoxy ou un groupement nitrile, et peut entre l'hydrogène dans le cas seulement où Y est un halogène, - Y représente généralement l'hydrogène mais peut Btre un halogène, - R représente un radical alkyle inférieur en C1-C6, linéaire ou ramifié, et leurs sels d'addition d'acides. 2. Nouveaux composés selon la revendication 1, caractérisés en ce que R représente le radical terbutyle ou isopropyle. 3. Procédé de préparation des composés de formule (I) selon la revendication 1 ou 2, caractérisé en ce que l'on fait réagir une base de formule NH2R, R étant tel que défini dans la revendication 1 ou 2, sur un composé de formule (II) : EMI41.2 dans laquelle X et Y sont tels que définis dans la revendication 1 ou 2, sans solvant ou dans un solvant organique usuel, de préfé- rence un alcool, à une température comprise entre 20 et 15O0C 4. Procédé selon la revendication 3, caractérisé en ce que l'on fait réagir un phénol de formule (III) EMI42.1 dans laquelle x et Y sont tels que définis dans la revendication 1 ou 2, pour obtenir le composé de formule II avec un excès d'épi- chlorhydrine en présence d'un catalyseur comme le benzyl triméthyl ammonium chlorure à une température de 110 à 1300C. 5. Procédé selon la revendication 4, caractérisé en ce que le composé de formule (III) est préparé par réaction du chlorure de l'acide thiényl acétique correspondant sur des amino phénols de formule (IV) : EMI42.2 dans laquelle X et Y sont tels que définis dans la revendication 1 ou 2 soit en présence du double d'amino phénol, soit en présence d'une base telle que par exemple la triéthylamine, dans un sol- vant usuel comme l'acétone. 6. Nouveaux composés caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule EMI42.3 dans laquelle X représente un atome d'halogène, un groupement allylique ou un groupement nitrile, et Y représente généralement l'hydrogène mais peut hêtre un halogène 7. Nouveaux composés caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule EMI42.4 dans laquelle X représente un atome d'halogène, un groupement ally lique ou un groupement nitrile, et Y représente généralement l'hydrogène mais peut être un halogène 8. Nouveaux médicaments utiles notamment comme ss-bloqueurs antihypertenseurs, caractérisés en ce qu'ils contiennent au moins un composé selon l'une quelconque des revendications 1 ou 2.

Inventors: BOULEY, ETIENNE MARIE MARCEL, TEULON, JEAN-MARIE
Applicants: CARPIBEM (CENTRE D'ACTIVITE ET DE RECHERCHE PHARMACEUTIQUE INDUSTRIELLE BIOLOGIQUE ET MEDICALE) SOCIETE ANONYME DITE:
Application year: 1982
Main classification: C07D333
IPC codes: C07D333, C07D409