ESTERS OF HALOGENE-BIPHENYLCARBOXYLATES, METHOD OF PREPARATION AND THEIR APPLICATION AS MEDICINES

Abstract: 1. As novel chemical compounds, the halobiphenylcarboxylate esters of the general formula (I) see diagramm : EP0057141,P10,F1 in which X represents a halogen in the 2'- or 3'-position, R represents a straight-chain or branched alkyl containing from 1 to 16 carbon atoms, a cycloalkyl, a benzyl, an aminoalkyl or a pyridylalkyl, and the salts with therapeutically acceptable mineral or organic acids when R represents an aminoalkyl group or a pyridylalkyl group.

Description: ±sters d'halogéno biphénylcarboxylates, leur procédé de préparation et leur application en tant que médicaments. La présente invention, réalisée au Centre de Recherches Pierre FABRE, a pour objet de nouveaux esters d'acides halogéno biphénylcarboxyliques, leur procédé de préparation et leur application en tant que médicaments. Ils sont utiles notamment dans le traitement des hyperlipidémies. L'invention vise également les compositions pharmaceutiques contenant ces principes actifs. Les composés chimiques selon la présente invention répondent à la formule générale I EMI1.1 dans laquelle X représente un halogène en position 2' et 3'. R représente un alcoyle linéaire ou ramifié contenant de 1 à 16 atomes de carbone , un cycloalcoyle, un benzyle, un alcoylamino, un alcoylpyrldyle. L'invention s'applique également aux sels des composés de formule (I) quand R représente un groupe alcoylamino ou alcoyl pyridyle, avec des acides thérapeutiquement acceptables. L'invention concerne également un procédé de préparation des composés de formule (I), caractérisé en ce que l'on condense un chlorure d'acide de formule générale II EMI1.2 avec un alcool de formule générale III : H - 0 - R. X et R ont la signification donnée à propos de la formule générale (I). Les chlorures d'acides intermédiaires de formule générale (II) sont préparés par action du chlorure de thionyle sur les acides de formule générale IV EMI2.1 Les acides biphényls carboxyliques de formule IV sont préparés selon a) W.S.M. GRIEVE et D.H. HEY, J. Chem. Soc., 1933, 968. b) E.E. BERLINER et E.A. BLOMMERS, J. Amer. Chem. Soc., 1951, 73, 2479. c) D.J. BYRON, G.W. GRAY et R.C. WILSON, J. Chem. Soc., 1966, 840. La présente invention sera décrite ci-après plus en détails à propos des exemples non limitatifs suivants A) SYNTHESE Exemple 1 Préparation du chloro-2' biphényl-4 carboxylate d'éthyle a) Préparation du chlorure d(orthochlorophényl)-4 benzoyle Dans un ballon de 500 ml renfermant 50 g (0,214 mole) d'acide (ortho chloro phényl)-4 benzolque, on ajoute goutte à goutte 163,1 g (1,37 mole) de chlorure de thionyle en agitant mécaniquement et en chauffant le mélange à 1200C. Le reflux est maintenu pendant 4 heures. L'excès de chlorure de thionyle est distillé sous pression réduite, puis on reprend le résidu dans du toluène et évapore jusqu'à siccité. On renouvelle encore une fois cette dernière opération puis l'huile résiduelle est rectifiée sous vide. On obtient 40 g de produit (rende ment 73 %). Eb 137-1400C. 0,01 Spectre IR : p :m-l = 1780 et 1740 (chlorure d'acide). Spectre RMN : (CDC13 /TMS) & ppm : 7,45 (m, 6H, aromatique) ; 8,1 (d, 2H aromatiques ortho du C = O). b) Préparation du chloro-2' biphényl-3 carboxylate d'éthyle Dans un tricol de 100 ml, une solution de 40mmoles de chlorure (d'ortho chlorophényl)-4 benzoyle dans 10 ml de diméthyl acétamide est ajoutée goutte à goutte en 20 minutes sous agitation à une solution de 42 mmoles d'alcool éthylique dans 20 ml de pyridine. L'introduction du chlorure d'acide est réalisée de telle sorte que la température réactionnelle soit toujours voisine de 200 C. Après 1 heure d'agitation, le mélange réactionnel est jeté dans de l'eau glacée. Extraire 2 fois à l'éther éthylique. La phase organique est lavée au bicarbonate, puis à l'eau jusqu a neutralité. Sécher sur sulfate de sodium, après filtration et évaporation du solvant, l'huile résiduelle est dissoute dans l'éthanol à 650 GL à chaud, glacer et filtrer. On recupère avec un rendement de 82 % le produit de formule EMI3.1 Formule brute : C15 H13 C1 2 Masse moléculaire : 260,7. Cristaux : blancs. Point de fusion : 41"C. Chromatographie sur plaque : - support : gel de silice 60 F- 254 Merck - solvant : acétate d'éthyle - éther de pétrolé 10/90 - révélation : UV et iode. - Rf : 0,6. Solubilités : insoluble dans l'eau. Soluble à 1 % dans le propylène glycol, à 20 % dans le diméthyl sulfoxyde et à 5 % dans l'éthanol. Exemple 2 Préparation du chloro-2' biphényl-4 carboxylate d'isopropyle D'une façon similaire à celle décrite dans ltexemple lb, mais en utilisant l'alcool isopropylique, on obtient le produit de formule EMI4.1 Formule brute : C16 H15 C1 02. Masse moléculaire : 274,7. 24 Huile incolore : Eb 02 = 910C - n D = 1,5745 0,02 Chromatographie sur plaque - support : gel de silice 60 F 254 Merck - solvant : acétate d'éthyle - éther de pétrole 10/90 - révélation : UV et iode. - Rf : 0,55. Solubilités : insoluble dans l'eau. Soluble à 1 % dans le propylène glycols, à 10 % dans le DMSO et à 2 % dans l'éthanol. Exemple 3 Préparation du chloro-2' biphényl-4 carboxylate de n-octyle D'une façon similaire à celle décrite dans l'exemple lb, mais en utilisant l'alcool octylique, on obtient le produit de formule EMI4.2 Formule brute : C21 H25 C1 2 Masse moléculaire : 344,8. 22 Huile incolore - Eb 0,02 = 156 - 1580C - n D = 1,5510. 0,02 Chromatographie sur plaque - support : gel de silice 60 F 254 Merck - solvant . acétate d'éthyle - éther de pétrole 10/90 - révélation : UV et iode - Rf : 0,65. Solubilités : insoluble dans l'eau. Soluble à 0,1 X dans le propylène glycol, à 20 % dans le DMSO et à 5 % dans l'éthanol. Exemple 4 Préparation du chloro-2' biphényl-4 carboxylate de n-hexadecyle D'une façon similaire à celle décrite dans l'exemple lb, mais en utilisant l'hexadécanol, on obtient le produit de formule EMI5.1 Formule brute : C29 H41 C1 2' Masse moléculaire : 457,1. Cristaux : blancs. Point de fusion : 34 à 350C Chromatographie sur plaque - support : gel de silice 60 F 254 Merck - solvant : acétate d'éthyle - hexane 5/95 - révélation : UV et iode. - Rf : 0,62. Solubilités : insoluble dans l'eau. Soluble à 0,1 % dans le propylène glycol et dans le DMSO, à 0,5% dans l'éthanol et 1 X dans le DMA. Exemple 5 Préparation du chloro-2' biphényl-4 carboxylate de triméthyl-3-3-5 cyclohexyle D'une façon similaire à celle décrite dans l'exemple lb, mais en utilisant le dihydro isophorol, on obtient le produit de formule EMI5.2 Formule brute : C22 H25 C1 2 Masse moléculaire : 356,9. Cristaux : blancs. Point de fusion : 660C. Chromatographie sur plaque - support : gel de silice 60 F 254 Merck - solvant : acétate d'éthyle - éther de pétrole 10/90 - révélation : UV et iode - Rf : 0,63. Solubilités : insoluble dans l'eau. Soluble à 0,1 % dans le propylène glycol, à 20 % dans le DMSO et à 2 % dans l'éthanol. Exemple 6 Préparation du chloro-2' biphényl-4 carboxylate de benzyle D'une façon similaire à celle décrite dans l'exemple lb, mais en utilisant l'alcool benzylique, on obtient le produit de formule EMI6.1 Formule brute : C20 H15 C1 02 Masse moléculaire : 322,8. Cristaux blancs. Point de fusion : 440C. Chromatographie sur plaque : - support : gel de silice 60 F 254 Merck - solvant : Ether de pétrole - acétate d'éthyle 90/10 - révélation : UV et iode - Rf : 0,50. Solubilités : Insoluble dans l'eau. Soluble à 0,2 % dans le propylène glycol, à 20 % dans le DMSO et à 2 % dans l'éthanol. Exemple 7 Préparation du bromo-3' biphényl-4 carboxylate d'isopropyle D'une façon similaire à celle décrite dans l'exemple la et lb, mais en utilisant le chlorure de (métabromo phényl)-4 benzoyle et l'alcool isopropylique, on obtient le produit de formule EMI6.2 Exemple 8 : Préparation du fluoro-2tbiphényl-4 carboxylate d'éthyle D'une façon similaire à celle décrite dans l'exemple la et lb, mais en utilisant le chlorure d'(ortho fluoro phényl)-4 benzoyle on obtient le produit de formule : EMI7.1 Exemple 9 : : Préparation du chloro-2' biphényl-4 carboxylate de diméthylamino-2 éthyle, chlorhydrate Dans un tricol de 100 ml refroidi dans un bain d'eau froide, une solution de 10,04 g (40mmoles)de chlorure d'(orthochloro phényl)-4 benzoyle dans 10 ml de diméthyl acétamide est ajoutée sous forte agitation à un mélange de 4,22 ml (3,74 g) 42 mmoles de diméthylamino éthanol dans 25 ml de pyridine. L'addition est réalisée de telle sorte que la température de la solution réactionnelle soit voisine de 200C. L'addition du chlorure d'acide dure 30 minutes. Le mélange réactionnel est ensuite jeté dans l'eau glacée, on sature avec une solution de carbonate de sodium et extrait 3 fois à l'éther éthylique. La phase organique est lavée abondamment à l'eau et séchée sur sulfate de sodium. Après évaporation de l'éther éthylique, la base résiduelle est reprise dans l'éther éthylique et chlorhydratée par addition d'une solution éthanolique d'acide chlorhydrique. Les cristaux obtenus sont recristallisés dans un mélange méthyl éthyl cétone et isopropanol. On récupère avec un rendement de 65 % le produit de formule : EMI7.2 Formule brute : C17 H19 C12 NO2. Masse moléculaire : 340,2. Cristaux : blancs. Point de fusion : 1640 C. Chromatographie sur plaque - support : gel de silice 60 F 254 Merck - solvant : chloroforme - méthanol 90/10 - révélation : UV et iode - Rf : 0,39. Solubilités : soluble dans l'eau à 10 %, dans le DMSO a 12 %. Exemple 10 Préparation du chloro-2' biphényl-4 carboxylate de pyridyl-3 méthyle, chlorhydrate D'une façon similaire à celle décrite dans l'exemple 9, mais en utilisant le 3-nicotinol, on obtient le produit de formule EMI8.1 Formule brute : C19 H15 C12 NO2. Masse moléculaire : 360,2. Cristaux blancs. Point de fusion : 1200 C. Chromatographie sur plaque - support : gel de silice 60 F 254 Merck - solvant : chloroforme - méthanol 90/10 - révélation : W et iode. - Rf : 0,79. Solubilités : insoluble dans l'eau. Soluble à 0,1 % dans lé propylène glycol et à 12 % dans le DMSO. B) PHARMACOLOGIE A titre d'exemple, on indiquera ci-après quelques résultats des divers essais toxicologiques et pharmacologiques effectués sur les composés de 1 'invention. a) Etude de toxicité Les composés de la présente invention ont été soumis à des contrôles de toxicité. L'étude de la toxicité a été effectuée chez la souris conventionnelle pesant de 20 à 22 grammes. Les substances ont été administrées par voie intraveineuse et orale. La DL50 est calculée selon la méthode de MILLER et TAINTER (Proc. Soc. Exper. Biol. Med., 1944, 57, 261). Par voie intraveineuse les DL50 sont comprises entre 100 et 200 mg/kg. Par voie orale les DL50 sont comprises entre 1000 mg et 2000 mg/kg. b) Propriétés pharmacologiques Ci-après sont rapportés les résultats obtenus avec les produits les plus intéressants (exemple N01, N02, N09) ; ils sont comparés au clofibrate. Test portant sur 4 jours de traitement voie orale selon BUCHANAN, SPRANCMANIS et PARTYKA, J. Med. Chem. 12, 1969, 100. EMI9.1 <tb> <SEP> % <SEP> de <SEP> baisse <SEP> du <tb> <SEP> Produits <SEP> Dose <SEP> orale <SEP> cholestérol <SEP> par <SEP> rapport <tb> <SEP> au <SEP> au <SEP> témoin <tb> <SEP> 10 <SEP> - <SEP> 20 <tb> <SEP> Ex. <SEP> N01 <SEP> 20 <SEP> - <SEP> 40 <tb> <SEP> 100 <SEP> - <SEP> 90 <tb> <SEP> 10 <SEP> - <SEP> 17 <tb> <SEP> Ex. <SEP> N02 <SEP> 20 <SEP> - <SEP> 30 <tb> <SEP> 100 <SEP> - <SEP> 85 <tb> <SEP> 10 <SEP> - <SEP> 15 <tb> <SEP> Ex. <SEP> N09 <SEP> 20 <SEP> - <SEP> 32 <tb> <SEP> 100 <SEP> - <SEP> 87 <tb> Clofibrate <SEP> 200 <SEP> - <SEP> 34 <tb> Compte-tenu de leurs propriétés pharmacologiques et de leur faible toxicité, les composés de l'invention et plus particulièrement le composé de l'exemple N01 peuvent être utilisés en thérapeutique dans le traitement des différents types d'hyperlipidémies en vue de la prévention et du traitement de l'athérosclérose.

Claims: REVENDICATIONS 1) A titre de composés chimiques nouveaux, les esters d'halogéno biphé nyl carboxylates de formule générale (I) : EMI11.1 dans laquelles : X représente un halogène en position 2' ou 3'. R représente un alcoyle linéaire ou ramifié contenant de 1 à 16 atomes de carbone, un cycloalcoyle, un benzyle, un alcoyl amino, un alcoyl pyridyle. Ainsi que les sels avec les acides minéraux ou organiques thérapeu tiquement acceptables, quand R représente un groupe alcoyl amino ou alcoyl pyridyle. 2) Les composés de formule générale I et plus particulièrement les dé rivés chlorésen position 2. 3) Les composés de formule générale I caractérisés par le fait qu'ils sont choisis parmi - le chloro-2' biphényl-4 carboxylate d'éthyle - le chloro-2' biphényl-4 carboxylate d'isopropyle - le chloro-2' biphényl carboxylate de n-octyle - le chloro-2' biphényl-4 carboxylate de n-hexadecyle - le chloro-2' biphényl-4 carboxylate de triméthyl-3-3-5 cyclohexyle - le chloro-2' biphényl-4 carboxylate de benzyle - le bromo-3' biphényl-4 carboxylate d'isopropyle -- le fluoro-2' biphényl-4 carboxylate d'éthyle - le chloro-2' biphényl-4 carboxylate de diméthylamino-2 éthyle, chlorhydrate - le chloro-2' biphényl-4 carboxylate de pyridyl-3 méthyle, chlorhy drate. 4) Procédé de préparation des composés de formule générale (I) selon les revendications 1 à 3, caractérisé par le fait que l'on condense un chlorure d'acide de formule (Il) EMI12.1 avec un alcool de formule (III) : H - O - R (III) X et R ont la signification donnée à propos de la formule générale (I). 5) A titre de médicaments nouveaux utiles dans le traitement des troubles provoqués par l'athérosclérose les composés selon les revendications 1 à 3. 6) Les compositions pharmaceutiques qui facilitent la biodisponibilité contenant comme principe actif au moins un produit selon les revendi cations 1 à 3.

Inventors: COUSSE, HENRI, DELHON, ANDRE, MOUZIN, GILBERT, RIEU, JEAN-PIERRE, Delhon, André
Applicants: PIERRE FABRE S.A.
Application year: 1982
Main classification: C07C69
IPC codes: C07D213