MEDICAMENTS FOR THE TREATMENT OF OBESITY AND HYPERLIPOIDEMIA

Abstract: 1. Medicaments for the treatment of obesity and hyperlipaemias, characterized in that they comprise as active substance the 3,5-diiodo-3' -isopropyl-thyro-acetic acid, and in that they present themselves in the following form : - tablets or gelules containing from 0.1 to 0.3 mg of said acid, - creams or milks dosed from 0.5 to 2 mg per thousand of said acid, - ionization solutions dosed from 0.1 to 1.5 mg per thousand of said acid.

Description: Nouveaux médicaments destinés au traitement de ltobésité des hyperlipidémies et hypercholestérolémies. Les nouveaux médicaments selon l'invention contiennent comme substance active l'acide 3,5-diiodo-3'-isopropylthyroacétique et présentent une activité intéressante dans le traitement des obésités, hyperlipidémies et hypercholes térolémies. L'acide 3,5-diiodo-3'-isopropyl-thyroacétique peut être préparé par la méthode suivante On prépare une solution en quantités équimoléculaires d'acétate d'éthyl 4-Hydroxy-3,5-dinitrophényle et de chlorure de p-toluenesulfonyle dans la pyridine, on chauffe et remue sur un bain de vapeur pendant 15 minutes. On enlève le bain de vapeur et on ajoute un léger excés de 3-isopropyl4-méthoxyphénol. La solution est chauffée à reflux et sous agitation pendant 2 heures, puis la pyridine est enlevée sous vide. Le résidu est dissous dans le benzène et la solution benzénique est lavée tour à tour avec de l'acide chlorhydrique dilué, de l'eau, de la soude à 10 %, et à nouveau avec de liteau. On sèche sur du sulfate de sodium, on enlève le benzène et le résidu huileux est cristallisé et recristallisé dans l'éthanol à 95 % ; on obtient 55 Oo d'acétate dtéthyl E4-(3-isopropyl-4-méthoxyphenoXy)-3,5-dinitrophenylea . Point de fusion : 79 - 810. Le dinitroester ainsi obtenu est réduit catalytiquement dans un appareil de Parr en présence de palladium sur charbon actif à 10%. Le composé diamino résultant non isolé est tétrazoté avec de l'acide nitrosyl sulfurique, et on iode le sel tétrazonium obtenu. L'ester brut diiodo est disssous dans le benzène et la solution benzénique est lavée successivement avec du bisulfite de sodium à 105 de l'eau, du bicarbonate de sodium à 5t, et à nouveau avec de l'eau. L'évaporation de la solution benzénique séchée donne une huile brune que l'on redissout dans un petit volume de benzène et qu'on passe à travers une colonne de Woelm acide alumine en utilisant du méthanol à 10t dans le benzène. L'évaporation des fractions de la colonne donne une huile rougeâtre que l'on fait cristalliser dans l'éthanol aqueux pour donner 425 de produit brut fondant entre 65 et 740, Les recristallisations supplémentaires dans l'éthanol ou le méthanol aqueux donnent l'acétate d'éthyl-3,5-diiodo-4 (-3-iso-propyl-4-methoxyphenoxy) phényle Point de fusion 75 - 760. On chauffe à reflux pendant trois heures un mélange de 4g d'acétate d'ethyl-3,5-diiodo-4-(3-isopropyl-4-methoxyphénOxy) phényle dans 100 ml d'un mélange 1 ; 1 d'acides acétique et iodhydrique. On concentre la solution à moitié de son volume original et on obtient la séparation des solides. Le mélange est dilué avec de l'eau et refroidi. Le solide filtré pèse 3,5 g et fond à 157-159 . On recristallise dans ltéthanol aqueux et on obtient 3,2 g (95 %) d'acide 3,5-diiodo-3'isopropyl-thyroacétique. Ce produit répond aux caractéristiques suivantes Formule Brute C17H16 I 204 Masse molaire 538,12 Point de Fusion au tube de Thiele ; 160 - 1610C Pureté CCM silice Merk F 254 Support plastique Eluant : chlorobenzène - acide acétique (85/ 15 v/v) 1 tache : Rf = 0,46 Le produit a également été défini par résonance magnétique nucléaire R.M.N. Appareil Varian T60 solvant (CD3)2CQ en ppm/Acétone D5 Protons intégration nombre de protons 7,95 H2 + H6 singulet 2 EMI3.1 <tb> 6,76 <SEP> H5' <SEP> doublet <SEP> Jo <SEP> = <SEP> 8,5 <SEP> Hz <tb> 6,72 <SEP> H2, <SEP> doublet <SEP> Jm <SEP> = <SEP> 3 <SEP> Hz <tb> 6,30 <SEP> H6' <SEP> quadruplet <SEP> Jo <SEP> = <SEP> 8,5 <SEP> Hz <SEP> Hz <SEP> 5 <tb> <SEP> Jm <SEP> = <SEP> 3 <SEP> Hz <tb> 6-9 <SEP> OH <SEP> + <SEP> COOH <SEP> bosse <SEP> Echangeable <tb> <SEP> D2 <SEP> O <tb> 3,7 <SEP> CH2 <SEP> singulet <SEP> 2 <tb> 3,3 CH septet J = 7 Hz 1 1,2 (CH3)2 CH doublet J = 7 Hz 6 Les travaux effectués selon la présente invention ont montré l'activité pharmacodynamique de ces produits sur des animaux génétiquement obèses en comparaison avec des animaux normaux. On a notamment étudié les effets de l'acide 3,5-diiodo-3' isopropyl-thyroacétique sur la prise de poids de la ratte génétiquement obèse, par administration au moyen d'une sonde oesophagienne et en comparaison avec des rattes normales. Les animaux employés sont des rattes Zucker agées de 7 à 8 semianes au début de l'expérimentation. Les animaux ont été placés en cages individuelle-s et recevaient ad libitum une alimentation équilibrée et vitaminée spéciale pour rats, identique pour tous les lots. La boisson était également présenté ad libitum. Les lots d'animaux ont été établis de telle sorte que le poids de départ soit sensiblement identique pour les témoins et les traités, chaque lot comporte 6 animaux. On a administré une dose journalière de 17,5 Mg (30n mol) par 100 g. de poids corporel pendant 4 semaines, les poids moyens des animaux traités et non traités ont été notés chaque fin de semaine chez les témoins et chez les obèses. Les résultats sont rassemblés dans le tableau cidessous. EMI4.1 <tb> <SEP> Poids <SEP> moyens <SEP> Témoins <SEP> Obèses <tb> <SEP> non <SEP> traités <SEP> traités <SEP> non <SEP> traités <SEP> traités <tb> <SEP> Poids <SEP> initial <tb> <SEP> moyen <SEP> 102 <SEP> g <SEP> 102 <SEP> g <SEP> 135 <SEP> g <SEP> 135 <SEP> g <tb> <SEP> 7e <SEP> jour <SEP> 117 <SEP> 119 <SEP> 170 <SEP> 148 <tb> 14' <SEP> jour <SEP> 130 <SEP> 137 <SEP> 200 <SEP> 168 <tb> 21e <SEP> jour <SEP> 144 <SEP> 152 <SEP> 238 <SEP> 190 <tb> 28e <SEP> jour <SEP> 154 <SEP> 163 <SEP> 266 <SEP> 206 <tb> Par ailleurs, la consommation hebdomadaire d'aliments à été notée et les résultats rassemblés dans le tableau ci-dessus. EMI5.1 <tb> Consommation <SEP> <tb> d'aliments <SEP> Témoins <SEP> Obèses <tb> Consom. <SEP> Initiale <SEP> Non <SEP> traités <SEP> Traites <SEP> Non <SEP> traités <SEP> Traités <tb> moyenne. <tb> <SEP> 83 <SEP> 78 <SEP> 135 <SEP> 118 <tb> <SEP> 7e <SEP> jour <SEP> 86 <SEP> 83 <SEP> 149 <SEP> 124 <tb> <SEP> 14e <SEP> jour <SEP> 102 <SEP> 112 <SEP> 171 <SEP> 131 <tb> <SEP> 21e <SEP> jour <SEP> 108 <SEP> j <SEP> 120 <SEP> 192 <SEP> 148 <tb> <SEP> 28jour <SEP> 113 <SEP> 118 <SEP> 177 <SEP> 142 <tb> Enfin le tableau suivant rassemble pour chaque semaine ltobser- vation du rapport R = consommation hebdomadaire (CH) gain de poids hebdomadaire (GPH) EMI5.2 <tb> Semaines <SEP> Rats <SEP> témoins <SEP> Rats <SEP> obèses <tb> <SEP> non <SEP> traités <SEP> non <SEP> traités <tb> <SEP> 1 <SEP> 5,5 <SEP> 5,0 <SEP> 4,3 <SEP> 9,7 <SEP> traités <tb> <SEP> 2 <SEP> 7,9 <SEP> 6,1 <SEP> 5,5 <SEP> 6,4 <tb> <SEP> 3 <SEP> 8,1 <SEP> 8,0 <SEP> 5,0 <SEP> 6,6 <tb> <SEP> 4 <SEP> 10,4 <SEP> 11,4 <SEP> 6,4 <SEP> 9,1 <tb> La cholestérolémie a été dosée chez les animaux dont les courbes pondérales et de consommation alimentaire ont été rapportées ci-dessus. Les résultats sont les suivants Rats normaux non traités 0,9 - 1 g par litre (2,5 mmol par 1.) ' " traités(4 semaines)0,9 - 1 g par litre (2,5 mmol parl.) Rats génétiquement obèses non traités 1,7 - 1,8 (X = 1,75) g par litre (4,51 mmol par litre) Rats génétiquement obèses traités (4 semaines) 1,1 g par litre (2,87 mmol par litre) De cette étude pharmacodynamique, on peut tirer les conclusions suivantes. L'acide 3,5-diiodo-3'-isopropyl-thyroacétique à la dose de 17,5 pg pour 100 g. de poids corporel ne modifie pas significativement la croissance des rattes Zucker normales Mais il ralentit la prise de poids des rattes Zucker génétiquement obèses. D'une manière comparable ce produit ne modifie pas la consommation alimentaire des animaux normaux, mais réduit celle des animaux obèses. Enfin de l'observation des résultats concernant le rapport consommation hebdomadaire sur gain de poids hebdomadaire, on peut conclure que le produit testé n'a aucun effet anorexigène chez le rat. Enfin ce produit n'a pas d'effet sur un taux de cholestérol normal mais les animaux hypercholestérolémiques voient baisser sen-siblement le taux de leur cholestérol. On a également vérifié (méthode de double marquage à la Leucine) que l'administration de l'acide 3,5-diiodo-3'isopropyl-thyroacétique ne modifie pas le métabolisme des protéines des animaux traités, La toxicité de l'acide 3,5-diiodo-3'-isopropyl-thyroacétique a également été examinée sur le rat. La DL50 s'est avérée être de 5,4 mg par kilo, le produit fut administré en solution par sonde oesophagienne à 12 animaux. L'observation pendant 14 jours de ces animaux à permis de constater qu'ils ne présentaient aucun trouble de comportement ni de croissance. Par ailleurs, le 1 de la dose L 50 a été administré à 5 20 rats durant 30 jours, 7 jours sur 7. Aucune mort n a été constatée. A l'autopsie aucun organe n'était macroscopiquement modifié à l'exception d'une légère pâleur des thyroïdes. L'histologie du foie, rate, rein, thyroïde, surénales n'a rien révélé d'anormal. La formule sanguine est normale. Les composantes biocnimiques principales, glycérìlie,uricémie, urémie, évoluent dans les limites habituelles à l'espèce. De plus, un test de Manusson et Kligman a été pratiqué chez le cobaye. Ce test prédictif s'est révélé négatif, c'est-à-dire qu'aucun animal n'a montré une quelconque sensibilisation d'ordre allergique au produit. Il apparat que le remplacement de l'iode par un radical isopropyl empêche la formation d'une semiquinone et exclut ainsi toute possibilité de réaction irritative ou d'ordre allergique. Ceci constitue un avantage important du nouveau médicament. Différents essais en clinique humaine ont été pratiqués avec l'acide 3,5-diiodo-3'-isopropyl-thyroacétique et sont les suivants. On a administré à un groupe de 5 volontaires obèses une dose journalière de 0,3 mg d'acide 3,5-diiodo-3'-isopropylthyroacétique en 3 prises orales, durant une première période de 5 jours durant lesquels la tolérance fut vérifiée. On a surveillé la tension artérielle, le rythme cardiaque, le dosage des transaminases et phosphatases, le glucose, l'urée sanguine et la créatimine urinaire ; aucun paramètre n'a subi de modification hors les variations individuelles normales. On a également pratiqué des patchtests qui ont montré que, comme prévu, la substance n'était pas allergogène. Après cet essai d'autres volontaires obèses ont été traités par l'acide 3,5-diiodo-3'-isopropyl-thyroacétique à la dose journalière de 0,3 mg en 2 prises orales durant 4 semaines. La tolérance fut surveillée très attentivement (malades hospitalisés) et fut parfaite. Conformément à ce qui avait été constaté dans les expérimentations effectuées sur les rats on s'aperçoit, de façon inattendue comme chez les animaux, que l'administration du médicament selon l'invention entraîne une baisse de poids très substantielle chez l'homme obèse. Le poids des 6 patients obèses hospitalisés sous régime hypocalorique, hypoglucidique, hyperprotidique à 1400 cal/j et traités comme il est indiqué ci-dessus a regressé, Le tableau ci-après rassemble les résultats obtenus. EMI8.1 <tb> Patient <SEP> obèse <SEP> t <SEP> POIDS <tb> <SEP> Avant <SEP> (J-O) <SEP> t <SEP> Après <SEP> (J+3O) <SEP> <tb> <SEP> 1 <SEP> 115 <SEP> 107 <tb> <SEP> 2 <SEP> 108 <SEP> 101 <tb> <SEP> 3 <SEP> 97 <SEP> 89 <tb> <SEP> 4 <SEP> 103 <SEP> 93 <tb> <SEP> 5 <SEP> 85 <SEP> 81 <tb> <SEP> 6 <SEP> 111 <SEP> 104 <tb> De surcroît, on n' a constaté chez ces patients aucune modification des transaminases, des phosphatases, de l'uricémie et de la créatinurie. Par contre le taux de cholestérol sanguin a notablement été abaissé comme en témoigne le tableau ci-après EMI9.1 <tb> <SEP> I <SEP> I <tb> Patient <SEP> obèse <SEP> Taux <SEP> du <SEP> cholestérol <SEP> sanguin <tb> <SEP> Avant <SEP> (J-8) <SEP> Avant <SEP> (J-O) <SEP> Après <SEP> (J+30) <tb> <SEP> 1 <SEP> 3.40 <SEP> 3.35 <SEP> 3.00 <tb> <SEP> 2 <SEP> 3.25 <SEP> 3.30 <SEP> 2.80 <tb> <SEP> 3 <SEP> 2.97 <SEP> 3.05 <SEP> 2.60 <tb> <SEP> 4 <SEP> 3.15 <SEP> 3.10 <SEP> 2.55 <tb> <SEP> 5 <SEP> 2.60 <SEP> 2.50 <SEP> 2.20 <tb> <SEP> 3.15 <SEP> 2.20 <SEP> 2.20 <tb> La glycémie de ces patients, vraisemblablement sous l'influence du régime, a diminué également de manière significative. Le nouveau médicament selon l'invention apparaît donc utile dans le traitement de ltobésité, des hyperlipidémies et des hypercholestérolémies. Il est présenté généralement sous forme de comprimés ou de gélules contenant entre 0,1 et 0,4 mg du produit actif. La posologie journalière varie entre 0,1 à 1,0 mg de produit actif répartie en 3 prises. La formulation d'un excipient pour un comprimé du nouveau médicament est donnée ci-après à titre d'exemple : - carbonate de calcium 19 - amidon mais 60 - talc 20 - stéarate de magnésium 1 pour 100 g. Le nouveau médicament peut également être présenté sous forme de pommages, laits, crèmes ou solutions utilisables en applications locales. La formulation d'une crème fluide pour la présentation du nouveau médicament est donnée ci-après à titre d'exemple - cétomacrogol antoémulsionnable 6 - hexyl ester d'acide laurique 3 - huile de paraffine fluide 0,5 EMI10.1 <tb> - <SEP> paraoxybenzoate <SEP> de <SEP> méthyle <tb> - <SEP> paraoxybenzoate <SEP> de <SEP> propyle <tb> - <SEP> paraoxybenzoate <SEP> de <SEP> methyle <SEP> sodé <tb> - <SEP> paraoxybenzoate <SEP> de <SEP> propyle <SEP> sodé <tb> parties égales pour 1% - -Eau q.s. pour 100 L'application journalière d'une crème dosée à 1 mg pour 1000 à 6 malades obèses a montré au bout de quatre semaines une disparition de la peau d'orange et un retour à la normale de la souplesse et de la sensibilité cutanées sur les régions du corps traitées. Cette observation permet de conclure que l'application locale du nouveau médicament lutte contre l'infiltration cellulitique du tissu conjonctif sous-cutané. Les crèmes et lait selon l'invention sont dosés entre 0,5 et 2 mg pour mille en acide 3,5-diiodo-3'isopropylthyroacétique. On peut également réaliser des solutions pour ionisations dosées de préférence entre 0,1 et 1,5 mg pour mille en acide 3,5-diiodo-3'isopropyl-thyroacétique, On peut préparer de telles solutions en dissolvant l'acide 3,5-diiodo-3'-isopropyl-thyroacétique dans un mélange - propylène glycol 7 - eau q.s. 93 et en stérilisant la solution obtenue.

Claims: Revendications de brevet, 1. Nouveaux médicaments pour le traitement de l'obésité, des hyperlipidémies et hypercholestérolémies, caractérisés en ce qu'ils contiennent comme substance active l'acide 3,5-diiodo-3' -isopropyl-thyroacétique, 2. Nouveaux médicaments selon la revendication 1, caractérisés en ce qu'ils se présentent sous forme de comprimés ou gélules contenant entre 0,1 et 0,3 mg d'acide 3,5diiodo-3'-isopropyl-thyroacétique, 3. Nouveaux médicaments selon la revendication 1, caractérisés en ce qu'ils se présentent sous forme de crèmes, laits doses entre 0,5 et 2 mg pour mille en acide 3,5-diodo3' -isopropyl-thyroacétique. 4. Nouveaux médicaments selon la revendication 1, caractérisés en ce qu'ils se présentent sous forme de solutions pour ionisations dosées entre 0,1 et 1,5 mg pour mille en acide 3,5-diiodo-3'-isopropyl-thyroacétique,

Inventors: BOURQUIN, CAMILLE, MICHEL, RAYMOND, VENDEL, JEAN-RENE, Vendel, Jean-René
Applicants: SOMACHIM S.A.
Application year: 1982
Main classification: C07C59
IPC codes: A61Q19, A61K8, A61K31, C07C59