SUBSTITUTED 1,5-DIAMINOPENTANES, THEIR PREPARATION AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS CONTAINING THEM

Abstract: 1. A substituted 1,5-diaminopentane of the formula I see diagramm : EP0082266,P9,F3 where R**1 and R**2 are each hydrogen or C1 -C6 -alkyl, R**3 is C1 -C12 -alkyl, R**4 , R**5 , R**6 , R**7 , R**8 and R**9 are each hydrogen, halogen, C1 -C4 -alkyl, C1 -C4 -alkoxy or trifluoromethyl and R**10 is hydrogen or methyl, and its salts with physiologically tolerated acids.

Description: Substituierte 1,5-Diaminopentane, ihre Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel Die vorliegende Erfindung betrifft neue substituierte 1,5-Diaminopentane, Verfahren zu deren Herstellung sowie Arzneimittel, welche diese Substanzen enthalten. Es ist bekannt, dass Verapamil ein supraventrikuläres Antiarrhythmikum ist, an dessen Wirkung ein Einfluss auf die atrioventrikulare Überleitung beteiligt ist. Verapamil wirkt zudem stark calciumantagonistisch und dadurch blutdrucksenkend [vgl.: B.N. Singh, G. Elbrodt, C.T. Peter, Drugs 15, 169-197 (1978)]. Es wurde nun gefunden, dass substituierte 1,5-Diaminopentane der Formel I EMI1.1 worin R1 und R2 Wasserstoffatome oder C1 6-Alkylreste, R3 einen 1-12 -Alkylrest3 R - R9 Wasserstoff- oder Halogenatome, C1-C4-Alkyl-, R10 ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe bedeuten, sowie deren Salze mit physiologisch verträglichen Säuren qualitativ andere Wirkungen besitzen. Als physiologisch verträgliche Säuren kommen Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Essigsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Zitronensäure, Weinsäure, Milchsäure, Amidosulfonsäure und Oxalsäure in Frage. Die neuen Verbindungen besitzen ein asymmetrisches Kohlenstoffatom und können daher auch in Form ihrer Antipoden vorliegen. In der Formel I bedeuten R1 und R2 vorzugsweise C1¯4-Alkyl- gruppen, insbesondere Methylgruppen. R3 ist vorzugsweise eine C1¯4-Alkylgruppe. Für die Reste R4 - R9 sind Wasserstoffatome oder Methylgruppen bevorzugt. Für R10 ist vor allem die Methylgruppe zu nennen. Die neuen Verbindungen lassen sich herstellen, indem man basisch substituierte Phenylacetonitrile der Formel II EMI2.1 worin R3 - R10 die angegebene Bedeutung besitzen, reduziert und die so erhaltenen Verbindungen - falls gewünscht - mono- oder dialkyliert und gegebenenfalls anschliessend in ihre Salze mit physiologisch verträglichen Säuren überführt. Zur Reduktion der basisch substituierten Pnenylacetonitrile eignen sich Reduktionsmittel, wie Diboran, oder komplexe Aluminiumhydride, z.B. Lithiumaluminiumhydrid oder Natrium -bis-( 2-methoxy-ethoxy )-aluminium-dihydrid, wobei als Lösungsmittel besonders Tetrahydrofuran, 1,2-Dimethoxyethan, Dioxan oder Ether geeignet sind. Die Reduktion wird bei erhöhter Temperatur, vorzugsweise bei Siedetemperatur des Lösungsmittels durchgeführt. Die Reduktion der Nitrilgruppe gelingt besonders gut durch katalytische Hydrierung mit Nickel oder Kobalt enthaltenden Katalysatoren, beispielsweise Raney-Kobalt in Gegenwart von Ammoniak. Auch Edelmetallkatalysatoren, wie Platinoxid, Palladiumschwarz, Palladium-Kohlenstoff, Rutheniumund Rhodiumkomplexe, eignen sich. Die Hydrierung verläuft in einem Druckbereich von 50 bis 150 bar, bevorzugt bei 80 bar und in einem Temperaturbereich von 20 bis 1500C, vorzugsweise 800C. Als Lösungsmittel eignen sich niedere Alkohole oder Eisessig. Zur N-Monoalkylierung werden die primären Amine in einer hydrierenden Kondensation mit Aldehyden bzw. Ketonen umgesetzt. Mit Nickel oder Kobalt enthaltenden Katalysatoren, wie z.B. Raney-Nickel, gelingt die Reaktion besonders gut. Auch Edelmetallkatalysatoren, wie Pd/C und PtO2 eignen sich. Die hydrierende Kondensation verläuft bei Normaldruck und Raumtemperatur oder wenig darüber mit guten Ausbeuten. Die Reaktion wird vorzugsweise in niederen Alkoholen oder Eisessig durchgeführt. Wird als Carbonylkomponente wässrige Formaldehydlösung eingesetzt, so führt die hydrierende Kondensation zu einer N,N-Dimethylierung. Zur gleichen Verbindung gelangt man auch nach Leuckart-Wailach mittels Formaldehd/Ameisensäure. Die N-Monoalkylierung gelingt auch durch Umsetzung mit Säurehalogeniden bzw. -anhydriden zu den N-Acylverbindungen. Diese werden mit Borwasserstoff oder Lithiumaluminiumhydrid reduziert. Dieses Verfahren wird zur Monomethylierung bzw. -ethylierung bevorzugt. Dazu werden die primären Amine mit Formacetanhydrid bzw. Acetanhydrid in die N-Acylverbindungen überführt und diese mittels Borwasserstoff bzw. Lithiumaluminiumhydrid reduziert. Als Lösungsmittel hierfür eignen sich Ether, Tetrahydrofuran, Dioxan oder Dimethoxyethan. Die Monomethylierung lässt sich auch nach Überführung in das Carbamat mittels Chlorameisensäureester bzw. Diethoxycarbonat und anschliessende Reduktion erreichen. Die Verbindungen der Formel I lassen sich in bekannter Weise in ihre Antipoden trennen. Die Antipoden erhält man auch, wenn man von sterisch einheitlichen Ausgangsstoffen ausgeht. Die erfindungsgemässen Verbindungen und ihre physiologisch verträglichen Säureadditionssalze sind im Unterschied zum Verapamil weitgehend frei von calciumantagonistischen Wirkqualitäten (AV-überleitungshemmunO, Blutdrucksenkung). Statt dessen werden Effekte beobachtet, die auf einen starken Natriumantagonismus schliessen lassen. Sie eignen sich daher zur Pharmakotherapie von Herzrhythmusstörungen, insbesondere ventrikulärer Genese. Zur Bestimmung der antiarrhythmischen Wirksankeit werden die Substanzen Ratten (Stamm: Sprague Dawley, Gewicht 200 bis 250 g) oral appliziert. 45 min später werden die Tiere mit Thiobutabarbital-Natrium (10D,0 mg/kg i.p.) narRoti- siert. Als arrhythmogene Substanz dient Aconitin, das 60 min nach Substanzapplikation i.v. infundiert wird (Dosierunsgeschwindigkeit: 0,005 mg/kg x min). Bei nicht behandelten Tieren (N = 52) treten nach 2,74 + 0,07 min im EKG Arrhythmien auf, deren Eintritt durch Antiarrhythmika dosisabhängig verzögert werden kann. Aus den linearen Beziehungen zwischen log Dosis (mg/kg) der Prüfsubstanzen und der relativen Verlängerung der Aconitin -Infusionsdauer (h %) wird die Dosis bestimmt, welche die Infusionsdauer um 50 % verlängert (ED 50 p). Zur weiteren Charakterisierung der Substanzen wird aus der in den Experimenten verwendeten dezimalgeometrischen Dosenfolge (Faktor EMI5.1 die antiarrhythmische Wirkung der maximal tolerierten Dosis bestimmt. Ferner wird die Dosis ermittelt, bei welcher toxische Symptome (Veränderungen des Ausgangs-EKG, Cyanose, Krämpfe) auftreten. Als Mass für die therapeutische Breite der neuen Verbindungen wird der Quotient aus akuter toxischer Dosis und antiarrhythmischer ED 50 % bestimmt. Als Vergleichssubstanz diente das bekannte Antiarrhythmikum Chinidin. Die erfindungsgemässen Verbindungen (Tabelle 1) übertreffen an der Aconitinarrhythmie der Ratte Chinidin um das 13- (Beispiel 23 und 32) bis 6,8fache (Beispiel 11) an Wirksamkeit. Ein weiterer Vorteil ist die im Vergleich mit Chinidin höhere Wirkung bei Applikation der höchsten tolerierten Dosis (Tabelle 2). Chinidin verlängert die Aconitin-Infusionsdauer um maximal 129 P. Die in Tabelle 2 aufgeführten Verbindungen bewirken eine maximale Zunahme von 224 % (Beispiel 20) bis 423 % (Beispiel 37) bzw. 499 % (Beispiel 30). Darüber hinaus besitzen sie eine grössere therapeutische Breite als Chinidin. Bei Chinidin treten bereits toxische Symptome auf, wenn das lifache der wirksamen Dosis verabfolgt wird. Dagegen sind die toxischen Dosen der erfindungsgemässen Substanzen 13- (Beispiel 37) bis 42mal (3eispiel 30) grösser als die antiarrhythmisch wirksamen Dosen. Tabelle 1: Antiarrhythmische Wirkung bei der Ratte; Applikation: per os Substanz des Wirksame Dosis mg/kg Beispiels Nr. ED 50 % 1) R.W. 2) 1 1 29,4 1,48 6 21,6 2,01 9 11,8 3,69 10 11,8 3,69 11 6,42 6,78 12 22,5 1,93 12 12,9 3,37 14 14,3 3,04 15 17,1 2,54 17 26,1 1,67 20 12,3 3,54 21 23,4 1,86 22 24,8 1,75 23 33,8 1,29 24 17,0 2,56 27 21,5 2,02 28 11,6 3,75 30 11,0 3,96 32 33,8 1,29 33 21,5 2,02 34 14,7 2,96 35 8,02 5,42 36 8,66 5502 37 7,99 5,44 38 27,8 1:57 40 6,88 6,32 Chinidin 4 3,5 - 1,00 1) Dosis mg/kg, welche die Aconitin-Fusionsdauer um 50 % verlängert. 2) R.W. = Relative Wirksamkeit, bezogen auf Chinidin = 1,00 Tabelle 2 Antiarrhythmische Wirkung und Toxizität bei der Ratte; Applikation: per os Substanz des Antiarrythmische Wirkung an der Acinitinarrhythmie Toxizität Beispiels Nr. Wirksame Dosis (mg/kg) Maximale Wirkung3) Dosis Q6) ED 50% R.W.2) Dosis mg/kg) #% (mg/kg)5) 10 11,8 3,69 100 243 215 18 13 12,9 3,37 100 237 215 17 14 14,3 3,04 100 287 215 15 20 12,3 3,54 215 224 464 38 30 11,0 3,96 215 499 464 42 37 7,99 5,44 46,4 423 100 13 Chinidin 43,5 1,00 215 129 464 11 1)Dosis (mg/kg), welche die Aconitinfusionsdauer um 50% verlängert 2)R.W. = Relative Wirksamkeit, bezogen auf Chinidin = 1,00 3)Wirkung der maximal tolerierten Dosis 4)Verläagerung der Aconitinfusionsdauer #% 5)Dosis, nach deren Appl. die ersten toxischen Symptome beobachten werden 6)Q = Toxische Dosis ED 50% Die neuen Verbindungen können in üblicher Weise oral oder parenteral verabfolgt werden. Die Dosierung hängt vom Alter, Zustand und Gewicht des Patienten sowie von der Applikationsart ab. In der Regel beträgt die tägliche Wirkstoffdosis zwischen etwa 0,2 und 20 mg/kg Körpergewicht bei oraler Gabe und zwischen etwa 0,02 und 2,0 mg/kg Körpergewicht bei parenteraler Gabe. Im Normalfall werden tägliche Dosen von 0,5 bis 2 mg/kg oral und 0,05 bis 0,25 mg/kg parenteral angewendet. Die neuen Verbindungen können in den gebräuchlichen galenischen Applikationsformen fest oder flüssig angewendet werden, z.B. als Tabletten, Filmtabletten, Kapseln, Pulver, Granulate, Dragees, Suppositorien oder Lösungen. Diese werden in üblicher Weise hergestellt. Die Wirkstoffe können dabei mit den gebräuchlichen galenischen HilSs- mitteln wie Tablettenbindern, Füllstoffen, Konservierungsmitteln, Tablettensprengmitteln, Fliessregulierungsmitteln, Weichmachern, Netztaitteln, Dispergiermitteln, Emulgatoren, Lösungsmitteln, Retardierungsmitteln und/oder Antioxidantien verarbeitet werden (vgl. L.G. Goodman, A. Gilman: The Pharmacological Basis of Therapeuties). Die so erhaltenen Wirkstoffe enthalten den Wirkstoff normalerweise in einer Menge von 0,1 und 99 Gew.%. Beispiel 1 bis 8 1. l-Amino-2-isopropyl-2-phenyl-5-(phenethyl)methylamino pentan 334,5 g (1 Mol) 2,7-Dimethyl-3-cyan-3,9-diphenyl-7-aza -nonan werden in 6 1 Methanol, das zuvor in der Kälte mit Ammoniak gesättigt wurde, gelöst und in Gegenwart von 200 g methanolfeuchtem Raney-Kobalt in einem 10-1-Rürautoklaven bei einer Temperatur von 80 C und einem Wasserstoffdruck von 101 bar hydriert. Nach 3 h ist die Reaktion beendet. Nach Abkühlen auf Raum temperatur wird der Katalysator abgesaugt, mit Methanol gewaschen und das Filtrat zur Trockene eingedampft. Es verbleiben 335 g Rückstand, der in Ethanol gelöst wird. Durch Zugabe von ethanolischer Oxalsäure und nach Umkristallisieren aus Ethanol werden 450 g (86 %) l-Amino-2-isopropyl-2-phenyl-5-(phenethyl)methylamino -pentan (1) als Dihydrogenoxalat erhalten, Fp. l361380C. Das Dihydrochlorid schmilzt bei 266-268 C. Analog erhält man: 2. 1-Amino-2-isopropyl-2-(3,4-dimethoxyphenyl)-5-t(3,4-di- methoxyphenethyl)methylamino]-pentan-dihydrochlorid, Fp = 220 - 224 C, 3. 1-Amino-2-isopropyl-2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-5- -[(3,4-dimethoxyphenethyl)methylamino]-pentan-di hydrochlorid, Fp = 196,5 - 198 C, 4. 1-Amino-2-isopropyl-2-(3-trifluormethylphenyl)-5 -](3,4-dimethoxyphenethyl)methylaminol-pentan-di- hydrochlorid, Fp = 235 - 240 C, 5. 1-Amino-2-isopropyl-2-(3-trifluormethylphenyl)-5 -(phenylethyl)methylamino-pentan-dihydrochlorid, Fp = 252 C, & l-Amino- 2-is opropyl- 2-phenyl- 5- (phenethyl) amino -pentan-dihydrochlorid, Fp = 225 C, 7. 1-Amino-2-isopropyl-2-(3-trifluormethylphenyl)-5- -(phenethyl)amino-pentan-dihydrochlorid, Fp = 2060C, 8. 1-Amino-2-(n-octyl)-2-phenyl-5-(phenethyl)amino, Kp0,01 = 220 - 230 C. Beispiel 9 bis 27 0,1 Mol primäres 1,5-Diamino-pentan der Formel I (RÚ=Rê=H), erhalten gemäss Beispiel 1, und 0,1 Mol Aldehyd bzw. Keton werden in 150 ml Methanol gelöst und bei'Raum- temperatur in Gegenwart von 3 g 10%igen Pd/C bis zur Aufnahme von 1 äquivalent Wasserstoff hydriert. Nach Absaugen des Katalysators wird das Methanol im Vakuum entfernt und der Rückstand durch Salzbildung und anschliessende Kristallisation oder durch Chromatographie gereinigt. Folgende Verbindungen wurden so hergestellt: 9. 1-Ethylamino-2-isopropyl-2-phenyl-5-(phenethyl)-methyl- amino-pentan-dihydrochlorid, Fp = 229 - 232 C, 10. 1-(n-Propyl)amino-2-isopropyl-2-phenyl-5-(phenethyl) methylamino-pentan-dihydrochlorid, Fp = 223 - 2250C 11. 1-Isopropylamino-2-isopropyl-2-phenyl-5-(phenethyl) methylamino-pentan-dihydrochlorid, Fp = 214 - 216 C, 12. 1-(n-Butyl)amino-2-isopropyl-2-phenyl-5-(phenethyl) methylamino-pentan-dihydrochlorid, Fp = 1200C, 13. 1-(sec-Butyl)amino-2-isopropyl-2-phenyl-5-(phenethyl)- methylamino-pentan-dihydrochlorid, Fp = 164 - 166 C, 14. 1-Isobutylamino-2-isopropyl-2-phenyl-5-(phenethyl) methylamino-pentan-dihydrochlorid, Fp = 120 - 135 C, 15. 1-Ethylamino-2-isopropyl-2-(3,4-dimethoxyphenyl)-5- -r (3,4-dimethoxyphenethyl)methylamino3-pentan-dShydro- chlorid, Fp = 207 - 2080C, 16. 1-(n-Propyl)amino-2-isopropyl-2-(3,4-dimethoxy- phenyl)-5-[(3,4-dimethoxyphenethyl)methylamino] -pentan-dihydrochlorid, Fp = 228 - 2300C, 17. 1-Isopropylamino-2-isopropyl-2-(3,4-dimethoxyphenyl)-5 -[(3,4-dimethoxyphenethyl)methylamino]-pentan-di- hydrochlorid, Fp = 180 - 183 G, 18. 1-(n-Butyl)amino-2-isopropyl-2-(3,4-dSmethoxyphenyl)-5- -[(3,4-dimethoxyphenethylwmethylamino]-pentan-di- hydrochlorid, Fp = 220 - 223 C, 19. 1-(sec-Butyl)amino-2-isopropyl-2-(3,4-dimethoxy phenyl)-5-[(3,4-dimethoxyphenethyl)methylamino] -pentan-dihydrochlorid, Fp = 170 - 1800C, 20. 1-Ethylamino-2-isopropyl-2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-5- -[(3,4-dimethoxyphenethyl)methylamino]-pentan-di hydrochlorid, Fp = 205 - 2080C, 21. 1-(n-Propyl)amino-2-isopropyl-2-(3,4,5-trimethOxy- phenyl)-5-[(3,4-dimethoxyphenethyl)methylamino] -pentan-dihydrochlorid, Fp = 200 - 203 C, 22. 1-Isopropylamino-2-isopropyl-2-(3,4,5-trimethoxy phenyl)-5-[(3,4-dimethoxyphenethyl)methylamino] -pentan-dihydrochlorid, Fp = 207 - 210 C, 23. 1-(n-Butylamino-2-isopropyl-2-(3,4,5-trimethoxy -phenyl)-5-t(3,4-dimethoxyphenethyl)methylamino]- -pentan-dihydrochlorid, Fp = 201 - 204 C, 24. 1-(sec-Butyl)amino-2-isopropyl-(3,4,5-trimethoxy -phenyl)-5-[3,4-dimethoxyphenyl)methylamino]-pentan -dihydrochlorid, Fp = 193 -195 C, 25. 1-Isopropylamino-2-isopropyl-2-(3-trifluormethyl phenyl)-5-](3,4-dimethoxyphenethyl)methylamino] -pentan-dihydrochlorid, Fp = 70 C, 26. 1-Isobutylamino-2-isopropyl-2-(3-trifluormethyl phenyl)-5-[(3,4-dimethoxyphenethyl)methylamino] -pentan-dihydrochlorid, Fp = 7000 > 27. l-(n-Butyl)amino-2-isopropyl-2-(4-chlorphenyl)- -5-t(3,4-dimethoxyphenethyl)methylamino]-pentan- -dihydrochlorid, Fp = 18800. Beispiel 28 bis 33 a) Zu einer Lösung von 0,033 Mol 1,5-Diamino-pentan der Formel I (R1=R2=H) in 200 ml Methylenchlorid tropft man bei 0-5 C unter Rühren 0,035 Mol Form-acetan hydrid. Nach 20 min wird die Methylenchloridlösung mit 5%iger Kaliumcarbonatlösung gewaschen, die organische Phase über Kaliumcarbonat getrocknet und anschliessend im Wasserstrahlvakuum eingeengt. Man erhält die ent sprechende N-Formylverbindung. b) Zu einer gerührten Suspension von 10 g Lithium aluminiumhydrid in 200 ml THF (Tetrahydrofuran) tropft man bei 40 C innerhalb 15 min eine Lösung von 0,03 Mol N-Formylverbindung (vgl. a)) in 50 ml THF. An schliessend wird noch 6 h auf 65 C erwärmt. Nach Er kalten wird mit einem THF-Wasser-Gemisch und einer 5%igen Kaliumcarbonatlösung hydrolysiert. Der ent stehende weisse Niederschlag wird abgesaugt und mehr- mals mit THF nachgewaschen. Die vereinigten THF-Lösungen werden zur Trockene eingeengt und der Rückstand durch Salzbildung bzw. durch Chromatographie gereinigt. Folgende Verbindungen wurden so hergestellt: 28. 1-Methylamino-2-phenyl-5-(phenethyl)methylamino -pentan, farbloses Öl, 29. 1-Methylamino-2-methyl-2-phenyl-5-(phenethyl)methyl amino-pentan, farbloses Öl, 30. 1-Methylamino-2-isopropy1-2-phenyl-5-(phenethylwmethyl- amino-pentan-dihydrochlorid, Fp = 216 - 219 C, 31. 1-Methylamino-2-(n-butyl)-2-phenyl-5-(phenethyl)methyl amino-pentan, farbloses öl, 32. 1-Methylamino-2-isopropyl-2-(3,4-dimethoxyphenyl)-5 -[(3,4-dimethoxyphenethyl)methylamino]-pentan-dShydro- chlorid, Fp = 175 - 180 C, 33. 1-Methylamino-2-isopropyl-2-(3,4,5-trimethoxyphenyl) -5-C(3,4-dimethoxyphenethyl)methylamino]-pentan-di- hydrochlorid Fp = 152 - 155 C. Beispiel 34 bis 40 Zu einer Lösung von 0,023 Mol eines 1,5-Diamino-pentans der Formel I (R1=R2=H) in 100 ml Methanol gibt man 0,023 Mol Oxalsäure, 0 > 046 Mol Formaldehyd (35%ige wässrige Lösung) und 3 g lOZige Pd/C. Die Reaktionslösung wird im Wasserbad unter Luftausschluss auf 40 C erwärmt und unter leichtem Überdruck bis zur Aufnahme von zwei Äquivalenten Wasserstoff hydriert. Nach 40 min wird der Katalysator abgesaugt, das Filtrat an der Wasserstrahlpumpe eingeengt und der Rückstand in 200 ml Wasser gelöst. Durch Zugabe von Ammoniak setzt man das methylierte Amin frei und extrahiert es mit Ether. Nach Trocknen und Einengen der Etherlösung verbleibt die Base als farbloses Cl, aus dem nach Lösen in Ethanol das Dihydrochlorid ausgefällt wird. Folgende Verbindungen wurden so hergestellt: 34. 1-Dimethylamino-2-phenyl-5-(phenethyl)methylamino -pentan, farbloses Öl, 35. 1-Dimethylamino-2-methyl-2-phenyl-5-(phenethyl)-methyl- amino-pentan, farbloses Öl, 36. 1-Dimethylamino-2-(n-butyl)-2-phenyl-5-(phenethyl) -methylamino-pentan, farbloses Öl, 37. 1-Dimethylamino-2-isopropyl-2-phenyl-5-(phenethyl) -methylamino-pentan-dihydrochlorid, Fp = 190 - 193 C, 38. l-Dimethylamino-2-isopropyl-2-(3,4-dimethoxyphenyl) -5-[(3,4-dimethoxyphenethyl)methylamino]-pentan-di hydrochlorid, Fp = 208 - 2100C, 39. 1-Dimethylamino-2-isopropyl-2-(3,4,5-trimethoxy- phenyl)-5-t(3,4-dimethoxyphenethyl)methylamino]- -pentan-dShydrochlorid, Fp = 130 C, 40. 1-Dimethylamino-2-(n-dodecyl)-2-phenyl-5-(phen ethyl)methylamino-pentan, farbloses Öl. Beispiel 41 l-Diethylamino-2-isopropyl-2-phenyl-5-(phenethyl)-methyl- amino-pentan Zu einer Lösung von 36,7 g (0 > 1 Mol) 1-Fthylamino-2-iso- propyl-2-phenyl-5-(phenethyl)methylamino-pentan (Beispiel 9) und 10,1 g (0,1 Mol) Triethylamin in 150 ml trockenem Ether tropft man unter Rühren bei 000 eine Lösung von 7,9 g (0,1 Mol) Acetylchlorid. Das Reaktionsgemisch wird 3 h bei Raumtemperatur gerührt, das ausgeschiedene Triethylamin-hydrochlorid abgesaugt, die Ether phase mehrmals mit Wasser gewaschen und anschliessend mit Kaliumcarbonat getrocknet. Nach Abdestillieren des Ethers erhält man die Acetylverbindung als farbloses Öl in 95%iger Ausbeute Die Reduktion der Acetylverbindung wird analog den Beispielen 28 bis 37 mit Lithiumaluminiumhydrid durchgeführt. Beispiel 42 Auf einer Tablettenpresse werden in üblicher Weise Tabletten folgender Zusammensetzung gepresst: 40 mg Substanz des Beispiels 37 120 mg Maisstärke 13,50 mg Gelatine 45 mg Milchzucker 22,5 mg Talk 2,25 mg Aerosil R (chemisch reine Kieselsäure in sub mikroskopisch feiner Verteilung) 6,75 mg Kartoffelstärke (als 6%iger Kleister) Beispiel 43 In üblicher Weise werden Dragees folgender Zusammensetzung hergestellt: 20 mg Substanz des Beispiels 37 60 mg Kernmasse 60 mg Verzuckerungsmasse Die Kernmasse besteht aus 9 Teilen Maisstärke, 3 Teilen Milchzucker und 1 Teil Luviskol R VA 64 (Vinylpyrrolidon- -Vinylacetat-Mischpolymerisat 60:40, vlg. Pharm. Ind. 1962, 586). Die Verzuckerungsmasse besteht aus 5 Teilen Rohrzucker, 2 Teilen Maisstärke, 2 Teilen Calciumcarbonat und 1 Teil Talk. Die so hergestellten Dragees werden anschliessend mit einem magensaftresistenten Überzug versehen. Beispiel 44 10 g Substanz des Beispiels 37 (freie Base) werden in 5000 ml Wasser unter Zusatz von NaCl gelöst und mit 1 N HOl auf pH 6,0 eingestellt, so dass eine blutisotonische Lösung entsteht. Jeweils 5 ml der Lösung werden in Ampullen gefüllt und sterilisiert.

Claims: Patentansprüche 1. Substituierte 1,5-Diaminopentane der Formel 1 EMI18.1 worin R und R Wasserstoffatome oder C1-6-Alkylreste, R3 einen C1-12-Alkylrest, R4 -R9 Wasserstoff- oder Halogenatome, C1-C4-Alkyl-, C1-C4-Alkoxy- oder Trifluormethylgruppen und ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe be deuten, sowie deren Salze mit physiologisch verträglichen Säuren. 2. Verfahren zur Herstellung substituierter 1,5-Diamino pentane der Formel I EMI18.2 worin R1 und R2 Wasserstoffatome oder C1 6-Alkylreste, R3 einem C1-12-Alkylrest, R4 -R9 Wasserstoff- oder Halogenatome, C1-C4-Alkyl-, Ci C4-Alkoxy- oder Trifluormethylgruppen und R ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe bedeuten, sowie deren Salze mit physiologisch verträglichen Säuren, dadurch gekennzeichnet, dass man basisch substituierte Phenylacetonitrile der Formel II EMI19.1 worin R3 - R10 die angegebene Bedeutung besitzen, reduziert und die so erhaltenen Verbindungen - falls gewünscht - mono- oder dialkyliert und gegebenenfalls anschliessend in ihre Salze mit physiologisch verträg lichen Säuren überführt. 3. Arzneimittel enthaltend eine Verbindung gemäss An spruch 1. 4. Verwendung einer Substanz gemäss Anspruch 1 bei der Behandlung von Herzrhythmusstörungen. 5. Substanz gemäss Anspruch 1 zur Verwendung bei der Bekämpfung von Krankheiten.

Inventors: DENGEL, FERDINAND, DR., MUELLER, CLAUS D., DR., SEITZ, WERNER, DR., TREIBER, HANS JOERG, DR.
Applicants: BASF AKTIENGESELLSCHAFT
Application year: 1982
Main classification: C07C87
IPC codes: C07C67, C07C211, C07C213, C07C209, A61K31, A61P9, C07C217