PHENYLETHYLENE DERIVATIVES, THEIR PREPARATION AND USE AS MEDICINES

Abstract: 1. A phenylethylene derivative of the formula see diagramm : EP0084667,P17,F1 where A is methylene or ethylene which is unsubstituted or substituted by methyl, R**1 is hydrogen or methyl, R**2 is hydrogen or methyl, R**3 is hydrogen or C1 -C8 -alkyl, and R**5 is p-hydroxyphenylaminocarbonyl or tetrazol-5-ylaminocarbonyl and, if R**3 is C1 -C8 -alkyl, may furthermore be carboxyl or C2 -C4 -carbalkoxy, and, if desired, its salts with physiologically tolerated bases.

Description: Phenylethylen-Derivate, ihre Herstellung und Verwendung als Arzneimittel Die Erfindung betrifft Phenylethylen-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung sowie diese enthaltende therapeutische Mittel und deren Verwendung bei der Bekämpfung von Krankheiten. Aus der DE-OS 28 54 354 ist bekannt, daM Stilben-Derivate pharmakologische Wirkungen bei der topischen und systemischen Therapie von Neoplasien, Akne, Psoriasis und anderen dermatologischen Affektionen aufweisen. Nachteilig ist jedoch vor allen Dingen die ausgeprägte toxische (Neben-)Wirkung dieser Verbindungen, die sie als Mittel in der topischen und systemischen Therapie von Neoplasien, Akne, Psoriasis und anderen dermatologischen Affektionen wenig geeignet erscheinen lassen. Die Nachteiligkeit der Stilben-Derivate der DE-OS 28 54 354 wird beispielsweise von A. Kistler in Calcified Tissue International 33, 249-254 (1981) beschrieben und offenbart sich insbesondere bei mehrmaliger Applikation an Nagern nach der von R. C. Moon et al CCancer Research 39, 1339-1346 (1979)] publizierten Methode. Der vorliegenden Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, Verbindungen mit vergleichbarer Wirkungsstärke, aber geringeren toxischen Nebenwirkungen zur Verfügung zu stellen. Die Erfindung betrifft Phenylethylen-Derivate der Formel EMI1.1 worin A einen gegebenenfalls durch eine C14-Alkylgruppe substituierten Alkylenresta R1 ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe, R2 ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe, R3 ein Wasserstoffatom oder eine C1 8-Alkylgruppe, R4 eine C1 4-Alkylgruppe und R5 eine p-Hydroxyphenylenaminocarbonyl-, Tetrazol-5-yl aminocarbonylgruppe oder - falls R3 eine C1-8-Alkyl- gruppe bedeutet - auch eine Carboxyl- oder C2 4-Carb- alkoxygruppe darstellen, sowie gegebenenfalls deren Salze mit physiolo gisch verträglichen Basen. A ist vorzugsweise eine gegebenenfalls durch eine Methyl gruppe substituierte Methylen- oder Ethylengruppe. Besonders wertvoll sind die Verbindungen, in denen die Phenylringe zueinander trans-ständig sind. Die wellenförmig dargestellte C-C-Bindung kann vor oder hinter der Zeichenebene verlaufen und demzufolge zu einer cis-(Z-)-oder einer trans-(E-)-Verbindung gehören. Typische Beispiele für erfindungsgemässe Verbindungen sind: 4-t2-Methyl-2-( 13l,4,4,6-pentamethyl-1,2,3,4-tetrahydro- napht-7-yl)-vinyl]-benzoesäureethylester 4-[2-Methyl-2-(1,1,4,4,6-pentamethyl-1,2,3,4-tetrahydro naphth-7-yl)-vinyl]-benzoesäure 4-[2-Methyl-2-(1,1,6-trimethyl-1,2,3,4-tetrahydro naphth-7-yl)-vinyl3-benzoesäure 4-[2-Methyl-2-(1,1,6-trimethyl-1,2,3,4-tetrahydro naphth-7-yl) -vinyl ]-benzoesäureethylester 4-[2-Ethyl-2-(1,1,4,4,6-pentamethyl-1,2,3,4-tetrahydro naphth-7-yl) -vinyl]-benzoesäureethylester 4-[2-Ethyl-2-(1,1,4,4,6-pentamethyl-1,2,3,4-tetrahydro naphth-7-yl) -vinyl]-benzoesäure 4-[2-Methyl-2-(1,1,4,4-tetramethyl-6-ethyl-1,2,3,4-tetrahydronaphth-7-yl)-vinyl]-benzoesäureethylester 4-[2-Methyl-2-(1,1,4,4-tetramethyl-6-ethyl-1,2,3,4-tetrahydronaphth-7-yl)-vinyl]-benzoesäure 4-E2-Methyl-2-(1,1,4,4-tetramethyl-6-isopropyl-1,2,3,4 -tetrahydronaphth-7-yl) -vinyl]-benzoesäure 4-[2-Methyl-2-(1,1,4,4-tetramethyl-6-isopropyl-1,2,3,4 -tetrahydronaphth-7-yl)-vinyl]-benzoesäureethylester 4-E2-Methyl-2-(1,1,4,4-tetramethyl-6-propyl-1,2'3,4-tetra- hydronaphth-7-yl) -vinyl]-benzoesäure 4-[2-Methyl-2-(1,1,4,4-tetramethyl-6-propyl-1,2,3'4-tetra- hydronaphth-7-yl)-vinyl]-benzoesäureethylester 4-[2-Methyl-2-(1,1,4,4-tetramethyl-6-butyl-1,2,3,4-tetra hydronaphth-7-yl)-vinyl ]-benzoesäuremethylester 4-[2-Methyl-2-(1,1,4,4-tetramethyl-6-butyl-1,2,3,4-tetra hydronaphth-7-yl)-vinyl]-benzoeysäureethylester 4-F2-Methyl-2-(1,1,4,4-tetramethyl-6-butyl-1,2,3,4-tetra hydronaphth-7-yl)-vinyll-benzoesäure 4-[2-Methyl-2-(1,1,4,4-tetramethyl-6-(2-methyl-6-(2-methyl -propyl)-1,2,3,4-tetrahydronaphth-7-yl)-vinyl]-benzoesäure ethylester 4-[2-Methyl-2-(1,1,4,4-tetramethyl-6-[2-methyl-propyl) -1,2,3,4-tetrahydronaphth-7-yl)-vinyl]-benzoesäure 4-[2-Methyl-2-(1,1,3,4,4,6-hexamethyl-1,2,3,4-tetrahydro naphth-7-yl)-vinyl]-benzoesäureethylester 4-[2-Methyl-2-(1,1,3,4,4,6-hexamethyl-1,2,3,4-tetrahydro naphth-7-yl)-vinyl]-benzoesäure 4-[2-Methyl-2-(1,1,2,3,3,5-hexamethyl-indan-6-yl)-vinyl] benzoeäsureethylester 4-[2-Methyl-2-(1,1,1,3,3,5-hexamethyl-indan-6-yl)-vinyl] benzoesäurepropylester 4-[2-Methyl-2-(1,1,2,3,3,5-hexamethyl-indan-6-yl)-vinyl] benzoesäureisopropylester 4-[2-Methyl-2-(1,1,2,3,3,5-hexamethyl-indan-6-yl)-vinyl] benzoesäure 4-[2-Methyl-2-(1,1,3,3,5-pentamethyl-indan-6-yl)-vinyl] benzoesäure 4-[2-Methyl-2-(1,1,3,3,5-pentamethyl-indan-6-yl)-vinyl] benzoesäuremethylester 4-[2-Methyl-2-(1,1,3,3,5-pentamethyl-indan-6-yl)-vinyl] benzoesäureethylester 4-[2-Methyl-2-(1,1,4,4,6-pentamethyl-1,2,3,4-tetrahydronaphth-7-yl)-vinyl]-benzoesäuremethylester 4-[2-Methyl-2-(1,1,4,4,6-pentamethyl-1,2,3,4-tetrahydronaphth-7-yl)-vinyl]-benzoesäurepropylester 4-[2-Ethyl-2-(1,1,4,4,6-pentamethyl-1,2,3,4-tetrahydronaphth-7-yl)-vinyl]-benzoesäureethylester 4-[2-Ethyl-2-(1,1,4,4,6-pentamethyl-1,2,3,4-tetrahydronaphth-7-yl)-vinyl]-benzoesäure 4-[2-Ethyl-2-(1,1,4,4,6-pentamethyl-1,2,3,4-tetrahydronaphth-7-yl)-vinyl]-benzoesäuremethylester 4-[2-Methyl-2-(1,1,4,4-tetramethyl-6-n-butyl-1,2,3,4-tetrahydronaphth-7-yl)-vinyl]-benzoesäure 4-[2-Methyl-2-(1,1,4,4-tetramethyl-6-n-octyl-1,2,3,4-tetrahydronaphth-7-yl)-vinyl]-benzoesäure 4-[2-Methyl-2-(1,1,6-trimethyl-1,2,3,4-tetrahydronaphth-7-yl)-vinyl]-benzoesäure 4-[2-Methyl-2-(1,1,4,4-tetramethyl-1,2,3,4-tetrahydronaphth-7-yl)-vinyl]-N-(tetrazol-5-yl)-benzoesäureamid 4-[2-Methyl-2-(1,1,4,4,6-pentamethyl-1,2,3,4-tetrahydronaphth-7-yl)-vinyl]-N-tetrazol-5-yl]benzoesäureamid 4-[2-Methyl-2-(1,1,4,4-tetramethyl-6-ethyl-1,2,3,4-tetrahydronaphth-7-yl)-vinyl]-N-tetrazol-5-yl]benzoesäureamid 4-[2-Methyl-2-(1,1,4,4-tetramethyl-6-isopropyl-1,2,3,4tetrahydronaphth-7-yl)-vinyl]-N-tetrazol-5-yl)-benzoesäureamid 4-[2-Methyl-2-(1,1,2,3,3-pentamethyl-indan-6-yl)-vinyl] -N-tetrazol-5-yl)-benzoesäureamid 4-[2-Methyl-2-(1,1,3,3-tetramethyl-indan-6-yl)-vinyl] -N-tetrazol-5-yl)-benzoesäureamid 4-[2-Methyl-2-(1,1,4,4-tetramethyl-6-propyl-1,2,3,4-tetrahydronaphth-7-yl)-vinyl]-N-tetrazol-5-yl)-benzoesäureamid 4-[2-Methyl-2-(1,1,4,4-tetramethyl-6-(2-methyl-propyl) -1,2,3,4-tetrahydronaphth-7-yl)-vinyl]-N-(tetrazol-5-yl)benzoesäureamid 4-[2-Methyl-2-(1,1,4,4-tetramethyl-6-butyl-1,2,3,4-tetrahydronaphth-7-yl)-vinyl]-N-(tetrazol-5-yl)-benzoesäureamid 4-[2-Ethyl-2-(1,1,4,4-tetramethyl-1,2,3,4-tetrahydronaphth-7-yl)-vinyl]-N-(tetrazol-5-yl)-benzoesäureamid 4-[2-Ethyl-2-(1,1,4,4,6-penta/methyl-1,2,3,4-tetrahydronaphthyl-7-yl)-vinyl]-N-(tetrazol-5-yl)-benzoesäureamid 4-[2-Methyl-2-(1,1-dimethyl-1,2,3,4-tetrahydronaphth-7-yl)vinyl]-N-(tetrazol-5-yl)-benzoesäureamid 4-[2-Methyl-(1,1,6-trimethyl-1,2,3,4-tetrahydronaphth-7-yl)vinyl]-N-(tetrazol-5-yl)-benzoesäureamid 4-[2-Methyl-(1,1,3,3,5-pentamethyl-indan-vinyl] -N-(tetrazol-5-yl)-benzoesäureamid 4-±2-Methyl-2-( 1,1,2,3,3,5-hexamethyl-indan-6-yl)-vinyl3- -N-(tetrazol-5-yl)-benzoesäureamid 4-[2-Methyl-2-(1,1,4,4-tetramethyl-1,2,3,4-tetrahydronaphth-7-yl)-vinyl]-benzoesäure-(4-hydroxyanilid) 4-L2-Methyl-2-(1,1,4,4,6-pentamethyl-1,2,3,4-tetra hydronaphth-7-yl)-vinyl]-benzoesäure-(4-hydroxyanilid) 4-[2-Methyl-2-(1,1,4,4-tetramethyl-6-ethyl-1,2,3,4-tetra hydronaphth-7-yl)-vinyl3-benzoesäure-( 4-hydroxyanilid) 4-L2-Methyl-2-( 1,1,4,4-tetramethyl-6-isopropyl-1,2,3,4- -tetrahydronaphth-7-yl)-vinyl3-benzoesäure-( 4-hydroxy- anilid) 4-[2-Methyl-2-(1,1,2,3,3-pentamethyl-indan-6-yl)-vinyl] -benzoesäure-(4-hydroxyanilid) 4-[2-Methyl-2-(1,1,3,3-tetramethyl-indan-6-yl)-vinyl] -benzoesäure-(4-hydroxyanilid) 4-[2-Methyl-2-(1,1,4,4-tetramethyl-6-propyl-1,2,3,4-tetra- hydronaphth-7-yl)-vinyl3-benzoesäure-( 4-hydroxyanilid) 4-[2-Methyl-2-(1,1,4,4-tetramethyl-6-(2-methyl-propyl)1,2,3,4-tetrahydronaphth-7-yl)-vinyl]-benzoesäure (4-hydroxyanilid) 4-[2-Methyl-2-(1,1,4,4-tetramethyl-6-butyl-1,2,3,4-tetra- hydronaphth-7-yl)-vinyll-benzoesäure-(4-hydroxyanilid) 4-E2-Ethyl-2-(1,1,4,4-tetramethyl-1,2,3,4-tetrahydro- naphth-7-yl)-vinyl]-benzoesäure-(4-hydroxyanilid) 4-[2-Ethyl-2-(1,1,4,4,6-pentamethyl-1,2,3,4-tetrahydro naphth-7-yl)-vinyl]-benzoesäure-(4-hydroxyanilid) 4- 2-Methyl-2-(1,1-dimethyl-1,2,3,4-tetrahydro- naphth-7-yl) -vinyl3-benzoesäure-( 4-hydroxyanilid) 4-[2-Methyl-2-(1,1,6-trimethyl-1,2,3,4-tetrahydro naphth-7-yl)-vinyl]-benzoesäure-(4-hydroxyanilid) 4-[2-Methyl-2-(1,1,3,3,5-pentamethyl-indan-6-yl)-vinyl] -benzoesäure-(4-hydroxyanilid) 4-[2-Methyl-2-(1,1,2,3,3,5-hexamethyl-indan-6-yl)-vinyl] -benzoesäure-(4-hydroxyanilid). Die erfindungsgemässen Verbindungen weisen, soweit sie Deri vate der freien Benzoesäure darstellen, ein acides Wasser stoffatom auf und können daher mit Basen in üblicher Weise in ein physiologisch verträgliches, gut wasserlösliches Salz übergefuhrt werden. Geeignete Salze sind beispiels weise Ammoniumsalze, Alkalimetallsalze - insbesondere des Natriums, Kaliums und Lithiums - Erdalkalimetallsalze - insbesondere des Calciums oder Magnesiums - sowie Salze mit geeigneten organischen Basen, wie mit niederen Alkyl aminen - z.B. Methylamin oder Ethylamin - mit substitu ierten niederen Alkylaminen, insbesondere hydroxysubstitu- ierten Alkylaminen - wie Diethanolamin, Triethanolamin oder Tris-(hydroxymethyl)-aminomethan -, Piperidin oder Morpholin. Besitzen die neuen Verbindungen einen Tetrazolrest, so können deren Alkali- und Erdalkalisalze hergestellt werden. Die neuen Verbindungen werden hergestellt, indem man a) eine Verbindung der Formel II EMI9.1 worin A und R1-R4 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen, mit einer Phosphorverbindung der Formel III EMI9.2 worin R6 die für R5 angegebene Bedeutung hat oder eine Cyanogruppe bedeutet und R7 eine C1 Alkylgruppe dar stellt, nach Wittig-Horner umsetzt oder b) ein Phosphoniumsalz der Formel IV EMI9.3 worin A, R1, R2, R3 und R4 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen und X Chlor oder Brom bedeutet, mit einem Benzaldehyd-Derivat der Formel EMI9.4 worin R6 die oben angegebene Bedeutung besitzt, nach Wittig umsetzt sowie anschliessend - falls R6 keine Carboxylgruppe darstellt - die so erhaltene Verbindung gegebenenfalls verseift und die so oder direkt erhaltenen freien Säuren anschliessend gewünschtenfalls mit einem C1 3-Alkohol, p-Hydroxyanilin oder 5-Aminotetrazol umsetzt und die so erhaltenen Verbindungen - falls gewünscht - in ihre Salze mit physiologisch verträglichen Basen überführt. Die Umsetzungen a) und b) verlaufen bei einer Temperatur von bis zu 1000C, zweckmässig bei 20 bis 5000. Die Umsetzungen können bei atmosphärischem Druck oder in einem geschlossenen Gefäss unter erhöhtem Druck, gegebenenfalls unter Erwärmung auf den angegebenen Temperaturbereich durchgeführt werden. Man kann diese Umsetzungen in Gegenwart eines Verdünnungsoder Lösungsmittels, beispielsweise eines niederen gesättigten Dialkylethers, Dialkylglykolethers oder cyclischen Ethers, wie Diethylether, Ethyl-tert.-butylether, 1,2-Dimethoxyethan, Tetrahydrofuran oder Dioxan, eines aromatischen Kohlenwasserstoffsss wie Benzol oder eines Alkylbenzols, wie Toluol oder Xylol, oder eines gesättigten aliphatischen Kohlenwasserstoffs, wie Hexan, Heptan oder Isooctan, eines niederen aliphatischen Ketons, wie Aceton, Methylethylketon oder Methylisobutylketon, eines Dialkylformamids, wie Dimethyl- oder Diethylformamid, oder in Mischungen der genannten Lösungsmittel durchführen. Bevorzugt verwendet man cyclische Ether, wie Dioxan oder Tetrahydrofuran sowie insbesondere Dimethylformamid oder deren Mischungen, wobei die Umsetzung im allgemeinen bei einer Temperatur bis zu 300C abläuft. Die Umsetzungen werden in Gegenwart eines Deprotonierungsmittels für die Phosphorverbindung (III) vorgenommen. Geeignet sind Alkalimetallhydride und Alkalimetallamide, insbesondere des Natriums und Kaliums, die Natrium- und Kaliumsalze von Dimethylsulfoxid, Alkyllithiumverbindungen wie n-Butyllithium oder Alkalimetallalkoholate, vorzugsweise Natriummethanolat und Natriumethanolat. Bei Verwendung einer aliphatischen Epoxiverbindung, vorzugsweise Butylenoxid, gelingt die Reaktion ohne Zusatz weiterer Mittel. Aliphatische Epoxiverbindungen sind somit Lösungsmittel und Deprotonierungsmittel zugleich. Bei Verwendung von Butylenoxid als aliphatische Epoxiverbindung kann man die Umsetzung bei der Siedetemperatur des Reaktionsgemisches oder bei einer Temperatur um 1000C in einem geschlossenen Gefäss unter erhöhtem Druck durchführen. Die Umsetzung der Säure I (R5 = COOH) mit einem C1-3-Alko- hol, p-Hydroxyanilin oder 5-Aminotetrazol gelingt durch überführen der Säure in ein aktiviertes Derivat der Formel I, worin R den Rest 00X mit X in der Bedeutung einer Abgangsgruppe darstellt. X stellt einen Säurerest, z.B. ein Halogenatom - insbesondere Chlor oder auch Brom - oder den N-Oxy-succinimid -Rest dar. Die Umsetzung verläuft bei einer Temperatur von bis zu 500C bei Atmosphärendruck oder in einem geschlossenen Gefäss unter erhöhtem Druck. Man kann diese Umsetzung in Gegenwart eines Verdünnungsoder Lösungsmittels, beispielsweise eines niederen gesättigten Dialkylethers, Dialkylglykolethers oder cyclischen Ethers, wie Diethylether, Ethyl-tert.-butylether, 1,2-Dimethoxyethan, Tetrahydrofuran oder Dioxan, eines aromatischen Kohlenwasserstoffs, wie Benzol oder eines Alkylbenzols, wie Toluol oder Xylol, oder eines gesättig ten aliphatischen Kohlenwasserstoffs, wie Hexan, Heptan oder Isooctan, eines niederen aliphatischen Ketons, wie Aceton, Methylethylketon oder Methylisobutylketon, eines Dialkylformamids, wie Dimethyl- oder Diethylformamid, oder in Mischungen der genannten Lösungsmittel durchführen. Be vorzugt verwendet man lineare oder cyclische Ether, wie Diethylether oder Tetrahydrofuran sowie insbesondere Dimethylformamid, wobei die Umsetzung im allgemeinen bei einer Temperatur bis zu 300C abläuft. üblicherweise wird die Umsetzung in Gegenwart einer Base als säurebindendem Mittel vorgenommen. Geeignete Basen sind Alkalimetallcarbonate, -hydrogencarbonate, insbesondere des Natriums und Kaliums, organische tertiäre Basen, wie Pyridin oder niedere Trialkylamine, wie Trimethyl- oder Triethylamin. Dabei wird die verwendete Base im Verhältnis zum eingesetzten Benzoesäurehalogenid in stöchiometrischer Menge oder in geringem Überschuss verwendet. Eine andere Möglichkeit zur Herstellung der erfindungsge mässen Säurederivate geht von den entsprechenden freien Säuren I (R5 = COOH) aus; man setzt diese in Gegenwart eines die Carboxylgruppe aktivierenden, wasserabspaltenden Mittels in einem Lösungsmittel mit einem C1-3 'Alkohol, p-Aminophenol oder Tetrazolamin um. Als wasserabspaltende aktivierende Reagentien können die bei der Peptidsynthese üblichen Reagentien verwendet werden (vgl. 'tThe Peptides, Band I, Academic Press, N.Y., 1965, Seiten 77 bis 128). Das allgemeine Prinzip der Um setzung besteht in der Aktivierung der Garboxylgruppe, beispielsweise durch Behandlung mit einem Carbodiimid, wie N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid, oder durch intermediäre Bildung des Säureazids, eines gemischten Anhydrids (bei spielsweise mit Kohlensäuremonoestern), eines aktivierrten Esters (beispielsweise des p-Nitrophenylesters) oder eines heterocyclischen Amids (beispielsweise eines Imidazolids) der entsprechenden Benzoesäure. Die Behandlung einer an der Carboxylgruppe aktivierten Ver bindung mit einem C1 3-Alkohol, p-Aminophenol oder Tetrazolamin führt dann zum erfindungsgemässen Säure derivat. Die Aktivierungs- und Verknüpfungsreaktionen können in Lösungsmitteln, vorzugsweise in N,N-Dimethyl formamid, Tetrahydrofuran, Dioxan, Methylenchlorid, Nitro methan, Acetonitril, Dimethylsulfoxid, N,N-Dimethylacet amid und Hexamethylphosphorsäuretriamid vorgenommen werden. Eine geeignete Temperatur für beide Stufen, d.h. der Reaktion der Säure mit dem Kupplungsmittel und die Reaktion des aktivierten Zwischenproduktes mit p-ATnino- phenol liegt zwischen 20 und 1000C. Man kann dabei ent weder stufenweise vorgehen, indem man das aktivierte Zwischenprodukt vor der Zugabe des p-Aminophenols isoliert oder vorteilhaft, indem man die Reaktionspartner nach einander ohne Isolierung von Zwischenstufen zur Reaktion bringt. Bei einer bevorzugten Verknüpfungsmethode verwendet man N,N-Carbonyldiimidazol und arbeitet in Dimethylformamid, wobei die Reaktionstemperatur für beide Stufen bei 20 bis 600C liegt. Die Verbindungen der Formel I können einheitlich die cis ader trans-Struktur haben oder Mischungen der cis-trans -Isomeren darstellen. Ein Gemisch kann durch HPLC-Analyse oder durch ein 13"-NMR-Spektrum quantitativ bestimmt und das Jeweils gewünschte Isomere gegebenenfalls durch frak tionierende Kristallisation oder Chromatographie mit beispielsweise Kieselgelsäulen oder durch präparative HPE-Ghromatographie isomerenrein isoliert werden. Die erfindungsgemässen Verbindungen und ihre physiologisch verträglichen Salze können zur topischen und systemischen Therapie und Prophylaxe von benignen und malignen Neoplasien und prämalignen Läsionen - z.B. Praekanzerosen und Karzinomen der Haupt, der Schleimhäute und innerer Organe - sowie bei der topischen und systemischen Therapie von Akne, Psoriasis und anderer mit pathologisch ver änderter Verhornung einhergehenden dermatologischen Er krankungen sowie zur Behandlung von rheumatischen Er krankungen, insbesondere solcher entzündlicher oder degenerativer Art, die Gelenke, Muskeln, Sehnen und andere Teile des Bewegungsapparates befallen, verwendet werden. Ein bevorzugtes Indikationsgebiet ist neben der Therapie von dermatologischen Erkrankungen die prophylaktische und therapeutische Behandlung von Praekanzerosen und Tumoren. Von Vorteil ist dabei ihre geringe Toxizität. Die pharmakologischen Wirkungen können beispielsweise in den nachfolgenden Testmodellen aufgezeigt werden: 1. Aufhebung der Keratinisierung in Trachealkulturen zum Nachweis der Antitumorwirkung: Im Testmodell wird die intrinsische Eigenschaft der erfindungsgemässen Verbindungen, die Differenzierung von Epithelialzellen zu steigern, bestimmt. Die hohe Signifikanz dieser Screeningsmethode bei der Vorher sage der potentiellen Verwendung eines neuen Retinoids zur Prevention von Tumoren im Epithelgewebe wird allge mein anerkannt. Dabei ist bekannt, dass jedes in-vitro Testsystem mit Nachteilen behaftet ist, wenn es um die Vorhersage der in-vivo Aktivität geht. Abgesehen von diesen grundsätzlichen Einschränkungen ist das System der Trachealzellkulturen eine der wertvollsten Methoden, um die biologische Aktivität neuer Retinoide zu ermitteln. Es wird die Fähigkeit der Testsubstanzen bestimmt, die Keratinisierung in einem definierten in-vitro System aurzuheben. Tracheen von Hamstern, die sich in einem sehr frühen Zustand eines Vitamin A-Mangels befinden, wurden in Kultur genommen. Zum Zeitpunkt der Trachea -Entnahme waren die Tiere 29 bis 30 Tage als (nachdem man sie nach 21 Tagen entwöhnt hatte) und sie zeigten immer noch eine Gewichtszunahme. Ihr Durchschnittsgewicht betrug 47 bis 52 g. Das tracheale Epithel war im allgemeinen ein schwaches Säulen- oder Pflasterepithel mit nur vereinzelten Stellen squamöser Metaplasien. Jede Trachea wurde vom Kehlkopf bis zur Carina entlang der membranartigen Dorsalwand geöffnet und in serum-freiem Medium (0MRL-1066 ergänzt durch kristallines Rinderinsulin, I,0/ug/ml, Hydrocortison -hemisuccinat, O,l/ug/ml; Glutamin 2 mM; Penicillin, 100 Einheiten/ml, und Streptomycin, 100/ug/ml) in Kultur genommen. Die Kulturen wurden mit einem Gemisch aus 50 % Sauerstoff, 45 % Stickstoff und 5 % Kohlendioxid begast. Die Kulturschalen wurden leicht geschwenkt, um die Tracheen mit Gas und Kulturenmedium in Kontakt zu bringen. Alle Tracheen wurden zunächst 3 Tage ohne Retinoid-Zusatz in dem Kulturmedium gehalten. Nach 3 Tagen wurden einige Tracheen entnommen. Sie zeigten fast alle deutliche squamöse Metaplasien. Die verbleibenden Tracheen wurden in Gruppen eingeteilt, die dann mit folgenden Zusätzen behandelt wurden: a) Testsubstanz in spektroskopisch reinem Dimethyl sulfoxid gelöst; die endgültige Konzentration an Dimethylsulfoxid im Kulturmedium war niemals grösser als 0,1 %. b) Die äquivalente Menge Dimethylsulfoxid ohne weiteren Zusatz. Das Nährmedium wurde dreimal wöchentlich gewechselt. Alle verbliebenen Tracheen wurden nach 10 Tagen in Kultur aufgearbeitet. Die Tracheen wurden in 10%iger gepufferter Formaldehydlösung fixiert und in Paraffin eingebettet. Schnitte von 5/um durch das Zentrum wurden mit Hexatoxylin und Eosin angefärbt und unter dem Mikroskop auf die Anwesenheit von Keratin und Keratohyalin untersucht; beides wurde in etwa 90 % aller ohne Testsubstanz gehaltenen Kontrollkulturen beobachtet. Dosis-Wikrungskurven der erfindungsgemässen Verbindungen wurden aufgenommen. In der nachfolgenden Tabelle 1 werden die extrapolierten molaren Dosen ange geben, die in der Hälte der Kulturen die Keratini- sierung unterbinden (ED 50 %). Tabelle 1: Substanz des Beispiels Es 50 [Mol/1] 2 1.10-1] 7 1.10- 18 3.10-12 19 1.1012 26 1.10-12 Vitamin A-Säure 1.10-11 Darüber hinaus induzieren die erfindungsgemässen Ver bindungen (insbesondere die Verbindung des Bei spiels 2) die Zelldifferenzierung zu ausgereiften Granulozyten in Leukämiezellen von Patienten mit promeolozytische Leukämie. 2. Die antiarthritische Wirkung der erfindungsgemässen Verbindungen kann in üblicher Weise im Tierexperiment im AdJuvans-Arthritis-Modell bestimmt werden. 3. Die dermatologische Aktivität, beispielsweise für die Behandlung von Akne, kann u.a. durch die komedo lytische Aktivität nachgewiesen werden. Die Ausbildungen von Komedos wurde durch einmalige topische Applikation (0,5 ml pro Tag) an 5 % Teer in Polyan (R) (Ester von Lanolinalkohol und Linolensäure, Herst. Amerchol Corp., USA) auf beide Ohren von Albino kaninchen an 5 aufeinanderfolgenden Tagen pro Woche über zwei Wochen induziert. Anschliessend erfolgt die topische Behandlung mit den Testsubstanzen in Ethanol: Propylenglykol (70 : 30; v/v; 0,5 ml), die auf die innere Hautoberfläche eines Ohres Jedes Kaninchens einmal täglich an 5 aufeinanderfolgenden Tagen pro Woche über zwei Wochen lang aufgetragen wurden. Das zweite Ohr Jedes Tieres diente als unbehandelte Kontrolle. Nach der sich noch anschliessenden Behandlung (72 Stunden) mit der Prüfsubstanz wurden die Kaninchen getötet. Eine Hautprobe von ungefähr 6 cmê aus jeder Ohrmuschel gerade ausserhalb des Gehörganges wurde ent 2 fernt und diese in ca. 1 cm grosse Scheiben zerteilt. Diese Hautpartien wurden 2 Minuten in 60 C warmes 9 Wasser getaucht. Nach dem vorsichtigen Abschälen der Epidermis mit dem flachen Ende eines Spatels und einer kleinen Pinzette brachte man diese mit der dermalen Seite nach oben auf den ObJektträger. Nach der Luft trocknung über Nacht wurden die Prüfstreifen unter dem Stereomikroskop beurteilt. Follikulare Partien mit hornigem Material bleiben intakt. Die Komedone sind erkennbar als diskrete, gleichgestaltige, zylindrische bis runde Hornteile, deren Grösse und Zahl proportional zur Aktivität der geprüften Substanz ist. Der komedo lytische Effekt wurde bestimmt als die Abnahme der Komedozahl in % im Vergleich zum Kontrollohr, vgl. Tabelle 2. Tabelle 2 Substanz des Beispiels komedolytische Aktivität in % 1 75 2 78 5 54 6 68 7 59 8 62 Vitamin A-Säure 67 4. Als weiteres Mass für die dermatologische Aktivität diente der Nachweis der Fähigkeit die Anzahl der Utriculi im Modell der Rhino-Maus zu reduzieren. Diese Methode ist von L. H. Kligman et al in The Journal of Investigative Dermatology, 73 > 354-358 (1979) beschrie ben. Dabei werden an Rhno-Mäusen vorhandene Zysten, die als genetisch bedingte Läsionen der Haut vorhanden sind, sog. Akne-Zysten > durch Wirksubstanzgabe zurück gebildet und die Abnahme in % ausgedrückt. Tabelle 3 Substanz des Beispiels Abnahme in % 1 65 2 68 5 69 6 59 7 62 8 52 Vitamin A-Säure 60 5. Die Verträglichkeit der Testsubstanzen nach topischer Applikation wurde in Versuchen mit Jeweils 6 weissen männlichen Neuseeland-Kaninchen bestimmt. Bei Jedem Testtier wurden Jeweils ungefähr 6 cm2 grosse Rücken partien rasiert. Nach dem Lösen der Prüfsubstanzen in Ethanol : Propylenglykol (70 : 30, v/v) wurden 0,2 ml davon mit einer automatischen Mikropipette an 9 auf einanderfolgenden Tagen durch vorsichtiges Einreiben an einer bestimmten Stelle zweimal täglich in 6-stündigen Intervallen appliziert. Alle Testflächen wurden vor Jeder Applikation am Morgen subjektiv auf Erytheme und Abschuppung beur teilt. Man benutzte eine numerisch abgestufte Skala von 0 bis 3 (0 = keine Reaktion, 1 = mild, 2 = mittel, 3 = schwer). Der Mittelwert an Erythemen-Bildung und Abschuppung gibt die relative Irrationsfahigkeit der Prüfsubstanzen im Vergleich zu Vitamin A-Säure wieder. Tabelle 4 Substanz des Beispiels Erythem Abschuppung 2 2,8 2,7 5 2,0 1,7 7 3,0 3,0 8 1,4 1,0 Vitamin A-Säure 3,0 3,0 Dementsprechend sind ein weiterer Gegenstand der Erfindung therapeutische Mittel zur topischen und systemischen Anwendung, die eine Verbindung der Formel (I) neben üblichen Trägerstoffen oder Verdünnungsmitteln als Wirkstoff enthalten, und die Verwendung einer Verbindung der Formel (I) zur Herstellung eines Arzneimittels. Die Herstellung der therapeutischen Mittel oder Zubereitungen erfolgt mit den üblichen flüssigen oder festen Trägerstoffen oder Verdünnungsmitteln und den in üblicher Weise verwendeten pharmazeutisch-technischen Hilfsstoffen, entsprechend der gewünschten Applikationsart und mit einer zur Anwendung geeigneten Dosierung, in üblicher Weise beispielsweise durch Vermischen des Wirkstoffs mit den an sich in solchen Präparaten üblichen festen oder flüssigen TrÅager- und Hilfsstoffen. Die Mittel können dementsprechend peroral, parenteral oder topsich verabreicht werden. Derartige Zubereitungen sind beispielsweise Tabletten, Filmtabletten, Dragees, Kapseln, Pillen, Pulver, Lösungen oder Suspensionen, Infusions- oder Injektionslösungen sowie Pasten, Salben, Gele, Cremes, Lotionen, Puder, Lösungen oder Emulsionen und Sprays. Die therapeutischen Mittel können die erfindungsgemäss zu verwendenden Verbindungen bei lokaler Anwendung in 0,001 bis lssiger Konzentration, bevorzugt in 0,001 bis O,lSiger 'Konzentration und bei systemischer Anwendung vorzugsweise in einer Einzeldosis von 0,1 bis 50 mg enthalten und täg lich in einer oder mehreren Dosierungen je nach Art und Schwere der Erkrankung verabreicht werden. Üblicherweise verwendete pharmazeutische technische HilSs- stoffe sind beispielsweise für die lokale Anwendung Alko hole, wie Isopropanol, oxethyliertes Ricinusöl oder ox ethyliertes hydriertes Rizinusöl, Polyacrylsäure, Glycerin monostearat, Paraffinöl, Vaseline, Wollfett, Polyethylen glykol 400, Polyethylenglykol 400-Stearat sowie ethoxy lierter Fettalkohol, für die systemische Anwendung Milch zucker, Propylenglykol und Ethanol, Stärke, Talk, Poly vinylpyrrolidon. Den Präparaten kann gegebenenfalls ein Antioxidationsmittel, beispielsweise Tocopherol sowie butyliertes Hydroxyanisol oder butyliertes Hydroxyltoluol oder geschmacksverbessernde Zusätze, Stabilisierungsmittel, Emulgiermittel, Gleitmittel usw. zugesetzt werden. Voraus setzung ist, dass alle bei der Herstellung pharmazeutische Zubereitung verwendeten Stoffe toxikologisch unbedenklich sind und mit den verwendeten Wirkstoffen verträglich sind. Die folgenden Beispiele erläutern die Herstellung der erfindungsgemässen Verbindungen Beispiel 1 (E)-4-E2-Methyl-2-(1,1,4,4,6-pentamethyl-1,2,3,4-tetra hydronaphth-7-yl )-vinyl 3-benzoesäureethylester Zu einer Suspension von 250 ml Dimethylsulfoxid und 9 g 80%iges Natriumhydrid, das zuvor mit Petrolether vom 20%igen Paraffin-Anteil befreit worden war, wurde im Verlauf von 0,5 h eine Lösung von 90 g p-Carboxyethyl-benzyl phosphonsäurediethylester in 150 ml DMSO bei 350C zuge tropft. Anschliessend wurde noch 2 h bei 40 C gerührt und innerhalb von 10 min eine Lösung von 36,6 g 7-Acetyl -1,1,4,4,6-pentamethyltetralin in 70 ml Dimethylsulfoxid zugetropft. Nach Stehen über Nacht wurde der Ansatz mit 100 ml Ethanol versetzt, auf 2 1 Eis-Wasser gegossen und mit 2 N Salz säure angesäuert. Der entstandene Niederschlag wurde ab filtriert und auf dem Filter mit 150 ml Ethanol gespült und mit 75 ml Methanol gewaschen. Es verblieben 35 g (E)-4-[2-Methyl-2-(1,2,4,4,6-pentamethyl-1,2,3,4-tetra hydronaphth-7-yl)-vinyl]-benzoesäureethylester, Schmp. 108 bis 109 C. Die HPLC-Analyse (Si 60 5 m, 150 bar, n-Heptan/Essig säureethylester (98 : 2), tR = 3,1 min) zeigte, dass die Verbindung zu über 98 % aus einem Isomeren bestand. 3C-NMR-Spektrum (ODOl3, Angaben in ppm): (Die Zählweise der C-Atome wurde zur Zuordnung der NMR -Signale willkürlich vorgenommen) EMI22.1 14,40 (C21); 19,74 (C27); 20,35 (26); 31,96 (C25, C24, C23, C22); 34,02 (C1, C4); 35,32 (C2, C3); 60,94 (C20); 126,11 (C8); 128,41 (C16, C12); 128,55 (C5); 129,00 (C14, C18); 129,68 (C15, C17); 131,72 (C6); 141,98 (C13); 142,93 (C11); 143,11 (C10); 143,83 (C9); 166,80 (C19); Das Signal bei 19,74 (C27) belegt die E-(Trans-)-Geometrie der Verbindung. Beispiel 2 4,7 g (E)-4-E2-Methyl-2-( 1,1,4,4,6-pentamethyl-1,2, 3,4- tetrahydronaphth-7-yl)-vinyl]-benzoesäureethylester wurden mit 1,7 g 86%igem Kaliumhydroxid in einem Gemisch aus 100 ml Ethanol und 5 ml Wasser 6 h bei 80 C gerührt. Nach dem Überführen der gesamten Reaktionsmasse in 1 1 Wasser wurde mit 2 N Salzsäure angesäuert, der erhaltene farblose Niederschlag abfiltriert und nach dem Trocknen auf der Nutsche mit 100 ml Heptan gewaschen. Nach dem Trocknen verblieben 4,0 g (E)-4-[2-Methyl-2-(1,1,4,4,6-pentamethyl- -1,2,3,4-tetrahydronaphth-7-yl)-vinyl]-benzoesäure, Schmp. 206 C. 13C-NMR-Spektrum (d6-DMSO, Angaben in ppm) (Die Zählweise der C-Atome wurde zur Zuordnung der NMR -Signale willkürlich vorgenommen). EMI23.1 19,36 (C25); 20,17 (C24); 31,60 (C20, C21, C22, C23); 33,51 (C2, C3); 34,71 (C4, C1); 125,40 (C8); 128,00 (C5, C12); 128,61 (C16); 128,95; 129,42 (C14, C18); 129,42 (C15, C17); 131,12 (C6); 141,20 (C13); 141,70 (C7); 142,16 (C10); 142,52 (C11); 143,08 (C9); 167,26 (C19). Das Signal bei 19,36 (C25) belegt die E-(trans-)-Geometrie der Verbindung. Beispiel 3 A. Herstellung des Ausgangsmaterials Aus 9 g 80%igem Natriumhydrid, das zunächst mit Petrol ether vom 20%igen Paraffin-Anteil befreit worden war, wurde eine Suspension in 100 ml Dimethylsulfoxid herge stellt und innerhalb 0,5 h eine Lösung von 75,9 g p-Cyano -benzylphosphonsäurediethylester in 150 ml Dimethyl sulfoxid bei ca. 35 C zugetropft. Es wurde noch 2 h bei 40 C gerührt und innerhalb von 10 min eine Lösung von 53,5 g 7-Acetyl-1,1,4,4,6-pentamethyltetralin in 50 ml Dimethylsulfoxid zugetropft. Am folgenden Tag wurde das Reaktionsgemisch auf 3 1 Eis wasser gegossen und mit 2 N Salzsäure angesäuert. Der ent standene Feststoff wurde abfiltriert und auf dem Filter mit 75 ml Methanol gewaschen. Nach dem Trocknen verblieben 30,2 g (E)-4-[2-Methyl-2-(1,1,4,4,6-pentaethyl-1,2,3,4 -tetrahydronaphth-7-yl)-vinyl]-benzonitril, Schmp. 140 bis 141 C. Die HPLC-Analyse (Si 60 5 m, 150 bar, 25 cm-Säule, n-Heptan/Essigsäureethylester (97 : 3), tR = 3,2 min) weist eine Isomerenreinheit von mehr als 95 % aus. B. Herstellung des Endprodukts 13,5 g (E)-4-[2-Methyl-2-(1,1,4,4,6-pentamethyl-1,2,3,4- -tetrahydronaphth-7-yl)-vinylj-benzonitril wurden in einem Gemisch aus 200 ml Ethanol und 200 ml 10 N Natronlauge 3 h auf Siedetemperatur erhitzt. Nach dem Abkühlen goss man auf 1 1 Wasser, saugte den farblosen Niederschlag ab und er hielt nach dem Trocknen 14,9 g (E)-4-E2-Methyl-2- -(1,1,4,4,6-pentamethyl-1,2,3,4-tetrahydronaphth-7-yl)- -vinyl]-benzoesäure, Schmp. 204 bis 2060C, vgl. Beispiel 2. Die in der nachfolgenden Tabelle angegebenen Verbindungen wurden entweder durch Wittig-Horner-Reaktion oder durch Verseifung der entsprechenden Ester oder Nitrile herge stellt. EMI26.1 EMI26.2 Nr. <SEP> A <SEP> RÚ <SEP> Rê <SEP> R <SEP> R4 <SEP> R5 <SEP> Fp <SEP> Stereo- <SEP> Wert <SEP> der <SEP> Name <tb> <SEP> [0 C] <SEP> chemie <SEP> chem. <SEP> Ver <SEP> schiebung <tb> <SEP> (13C-NMR) <SEP> von <tb> <SEP> R4[ppm] <tb> 4 <SEP> -CH2-CH2- <SEP> -CH3 <SEP> -CH3 <SEP> -C2H5 <SEP> -CH3 <SEP> -COOC2H5 <SEP> 100-102 <SEP> E <SEP> 20,96 <SEP> (E)-4-[2-Methyl-2-(1,1,4,4 <SEP> -tetramethyl-6-ethyl-1,2,3,4 <SEP> -tetrahydronaphth-7-yl) <SEP> vinyl]-benzoesäureethylester <tb> 5 <SEP> -CH2-CH2- <SEP> -CH3 <SEP> -CH3 <SEP> -C2H5 <SEP> -CH3 <SEP> -COOH <SEP> 177-178 <SEP> E <SEP> 20,77 <SEP> (E)-4-[2-Methyl-2-(1,1,4,4 <SEP> -tetramethyl-6-ethyl <SEP> -1,2,3,4-tetrahydronaphth <SEP> -7-yl)-vinyl]-benzoesäure <tb> 6 <SEP> -CH2-CH2- <SEP> -CH3 <SEP> -CH3 <SEP> -OH(CH3)2 <SEP> -CH3 <SEP> -COOC2H5 <SEP> 156-157 <SEP> E <SEP> 21,43 <SEP> (g)-4-[2-Methyl-2-(1,1,4,4 <SEP> tetramethyl-6-isopropyl <SEP> 1,2,3,4-tetrahydronaphth-7 <SEP> yl)-vinyl]-benzoesäureethyl <SEP> ester <tb> 7 <SEP> -CH2-CH2- <SEP> -CH3 <SEP> -CH3 <SEP> -CH(OH3)2 <SEP> -CH3 <SEP> -COOH <SEP> 237-238 <SEP> E <SEP> 21,22 <SEP> (E)-4-[2-Methyl-2-(1,1,4,4 <SEP> tetramethyl-6-isopropyl <SEP> 1,2,3,4-tetrahydronaphth-7 <SEP> yl)-vinyl]-benzoesäure <tb> <SEP> CH3 <SEP> (E)-4-[2-Methyl-2-(1,1,4,4 <SEP> / <SEP> tetramethyl-6-isobutyl8 <SEP> -CH2-CH2- <SEP> -CH3 <SEP> -CH3 <SEP> -CH2-CH <SEP> -CH3 <SEP> -COOH <SEP> 228-229 <SEP> E <SEP> 21,03 <SEP> (2-methyl)propyl)-1,2,3,4 <SEP> \ <SEP> tetrahydronaphth-7-yl) <SEP> CH3 <SEP> vinyl]-benzoesäure <tb> EMI27.1 Nr. <SEP> A <SEP> RÚ <SEP> Rê <SEP> R <SEP> R4 <SEP> R5 <SEP> Fp <SEP> Stereo- <SEP> Wert <SEP> der <SEP> Name <tb> <SEP> [0 C] <SEP> chemie <SEP> chem. <SEP> Ver <SEP> schiebung <tb> <SEP> (13C-NMR) <SEP> von <tb> <SEP> R4[ppm] <tb> <SEP> CH3 <tb> <SEP> # <tb> 9 <SEP> -CH2-CH- <SEP> -CH3 <SEP> -CH3 <SEP> -CH3 <SEP> -CH3 <SEP> -COOC2H5 <SEP> 105 <SEP> E <SEP> 20,96 <SEP> (E)-4-[2-Methyl-2 <SEP> (1,1,3,4,4,6-hexamethyl <SEP> 1,2,3,4-tetrahydronaphth-7 <SEP> yl)-vinyl]-benzoesäure <tb> <SEP> ethylester <tb> 10 <SEP> -CH2-CH2- <SEP> -CH3 <SEP> -CH3 <SEP> -CH3 <SEP> -CH3 <SEP> -COOH <SEP> 276-277 <SEP> Z <SEP> 18,48 <SEP> (Z)-4-[2-Methyl-2 <SEP> (1,1,4,4,6-pentamethyl <SEP> 1,2,3,4-tetrahydronaphth-7 <SEP> yl)-vinyl]-benzoesäure <tb> 11 <SEP> -CH2-CH2- <SEP> -CH3 <SEP> -CH3 <SEP> -CH2-CH2-CH3 <SEP> -CH3 <SEP> -COOCH <SEP> 198-199 <SEP> E <SEP> 22,04 <SEP> (E)-4-[2-Methyl-2-(1,1,4,4 <SEP> tetramethyl-6-propyl <SEP> 1,2,3,4-tetrahydronaphth-7 <SEP> yl)-vinyl]-benzoesäure <tb> <SEP> CH3 <SEP> (E)-4-[2-Methyl-2 <SEP> # <SEP> (1,1,3,4,4,6-hexamethyl12 <SEP> -CH2-CH2- <SEP> -CH3 <SEP> -CH3 <SEP> -CH3 <SEP> -CH3 <SEP> -COOH <SEP> 254 <SEP> E <SEP> 20,11 <SEP> (1,2,3,4-tetrahydronaphth-7 <SEP> yl)-vinyl]-benzoesäure <tb> 13 <SEP> -CH2-CH2- <SEP> -CH3 <SEP> -CH3 <SEP> -CH3 <SEP> -CH2-CH3- <SEP> -COOH <SEP> 252 <SEP> Z <SEP> 32,79 <SEP> (E)-4-[2-äthyl-2-(1,1,4,4 <SEP> tetramethyl-1,2,3,4-tetra <SEP> hydronaphth-7-yl)-vinyl] <SEP> benzoesäure <tb> Nr. A RÚ Rê R R4 R5 Fp Stereo- Wert der Name [0 C] chemie chem. Ver schiebung (13C-NMR) von R4[ppm] 14 -CH2-CH2- -CH3 -CH3 n-Bn -CH3 COOH 237-240 E (E)-4-[2-Methyl-2-(1,1,4,4 tetramethyl-6-n-butyl1,2,3,4 -tetrahydronaphth-7-yl)-vinyl] -benzoesäure 15 -CH2-CH2- CH3 CH3 n-Oct -CH3 COOH 130-131 E 20,83 (E)-4-[2-Methyl-2-(1,1,4,4 -tetramethyl-6-n-octyl-1,2,3,4 -tetrahydronapth-7-yl)-vinyl] -benzoesäure 16 -CH2-CH2- H H CH3 CH3 COOH 233-234 Z 22,04 (Z)-4-[2-Methyl-2-(1,1-dimethyl -6-methyl-1,2,3,4-tetrahydro naphthyl-7-yl)-vinyl]-benzoe säure Beispiel 17 In eine Lösung von 4,0 g (E)-4-[2-Methyl-2-(1,1,4,4,6 -pentamethyl-1,2,3,4-tetrahydronaphth-7-yl)-vinyl]-benzoes äure in 300 ml Ethanol wurde bei der Siedetemperatur des Reaktionsgemisches gasförmiger Chlorwasserstoff bis zur Sättigung eingeleitet. Anschliessend wurde noch 4 h auf Siedetemperatur gehalten und nach dem Abkühlen mit Stickstoff gespült. Nach dem Eindampfen der Reaktionsmasse wurde mit 30 ml Methanol digeriert, abfiltriert und der Rückstand getrocknet. Man erhielt 3,6 g (E)-4-E2-Methyl-2- -(1,1,4,4,6-pentamethyl-1,2,3,4-tetrahydronaphth-7-yl)- -vinyl]-benzoesäureethylester, Schmp. 109 bis 11000, vgl. Beispiel 1. Beispiel 18 Zu einer Suspension von 20,9 g,(E)-4-E2-Methyl-2-(1,l,4,4 -tetramethyl-1,2,3,4-tetrahydronaphth-7-yl)-vinyl]-benzoe- säure (vgl. Beispiel 2) und 5,8 ml Pyridin in 200 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran wurde rasch eine Lösung von 5,3 ml Thionylchlorid in 10 ml Tetrahydrofuran zugesetzt. Nach zweistündigem Rühren bei Raumtemperatur wurde der gebildete Niederschlag abfiltriert und das Filtrat mit Tetrahydrofuran auf ein Gesamtvolumen von 240 ml aufgefüllt. 100 ml dieser Lösung wurden innerhalb von 10 min nach und nach zu einer Suspension von 8,2 g p-Aminophenol in 100 ml Tetrahydrofuran zugesetzt. Anschliessend wurde noch 20 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktiongemisch wurde in 1 1 Wasser eingerührt, mit 2N Salzsäure angesäuert, der entstandene Niederschlag abfiltriert und aus Ethanol unter Zusatz von Wasser umkristallisiert. Nach dem Abfiltrieren und Trocknen verblieben 11,1 g (E)-4-[2-Methyl-2-(1,1,4,4-tetramethyl-1,2,3,4-tetrahydro naphth-7-yl)vinyl]-benzoesäure-(4-hydroxyanilid), Schmp. 252 bis 253 C. 13C-NMR Spektrum (d6 DMSO) Das bei 17,30 ppm erscheinende Resonanzsignal für die Methylgruppe am Kohlenstoffatom 2 der olefinischen Ethylen gruppe weist die erhaltene Verbindung als das E-(trans-)- -Isomere aus. Beispiele 19 bis 21 Die in der nachfolgenden Tabelle aufgebührten Verbindungen wurden analog Beispiel 18 erhalten: EMI31.1 EMI31.2 Nr. <SEP> A <SEP> RÚ <SEP> Rê <SEP> R <SEP> R4 <SEP> Fp <SEP> Stereo- <SEP> 13 <SEP> C-Wert <SEP> der <SEP> Name <tb> <SEP> [0 C] <SEP> chemie <SEP> Gruppe <tb> <SEP> R4[ppm] <tb> <SEP> / <tb> 19 <SEP> H3C-CH <SEP> -CH3 <SEP> -CH3 <SEP> H <SEP> -CH3 <SEP> 233-234 <SEP> E <SEP> 17,57 <SEP> (E)-4-[2-Methyl-2-(1,1,2,3,3-penta <SEP> - <SEP> \ <SEP> methyl-indan-6-yl)-vinyl]-benzoe <SEP> säure <tb> 20 <SEP> -CH2-CH2- <SEP> -CH3 <SEP> -CH3 <SEP> -CH3 <SEP> -CH3 <SEP> 271-272 <SEP> E <SEP> 20,15 <SEP> (E)-4-[2-Methyl-2-(1,1,4,4,6-penta <SEP> methyl-1,2,3,4-tetrahydronaphth-7 <SEP> -yl)-vinyl]-benzoesäure-(4-hydroxy <SEP> anilid) <tb> 21 <SEP> -CH2-CH2- <SEP> -CH3 <SEP> -CH3 <SEP> -CH2-CH3 <SEP> -CH3 <SEP> 233-234 <SEP> E <SEP> 21,00 <SEP> (E)-4-[2-Methyl-(1,1,4,4-tetra <SEP> methyl-6-ethyl-1,2,3,4-tetrahydro <SEP> naphth-7-yl)-vinyl]-benzoesäure <SEP> -(4-hydroxyanilid) <tb> <SEP> CH3 <SEP> (E)-4-[2-Methyl-2-(1,1,4,4-tetra <SEP> / <SEP> methyl-6-isopropyl-1,2,3,4-tetra22 <SEP> -CH2-CH2- <SEP> -CH3 <SEP> -CH3 <SEP> -CH <SEP> -CH3 <SEP> 229-230 <SEP> E <SEP> 21,19 <SEP> hydronaphth-7-yl)-vinyl]-abeenzoe <SEP> \ <SEP> säure-(4-hydroxyanilid) <tb> <SEP> CH3 <tb> 23 <SEP> -CH2- <SEP> -CH3 <SEP> -CH3 <SEP> H <SEP> -CH3 <SEP> > 300 <SEP> E <SEP> 17,56 <SEP> (E)-4-[2-Methyl-(1,1,3,3-tetra <SEP> methyl-indan-6-yl)-vinyl]-benzoe <SEP> säure-(4-hydroxyanilid) <tb> Beispiel 24 Zu einer Suspension von 1,8 g (E)-4-[2-Methyl-2-(1,1,4,4- -tetramethyl-1,2,3,4-tetrahydronaphth-7-yl)-vinyl]-benzoe- säure (vgl. Beispiel 2) und 0,5 ml Pyridin in 15 ml Tetrahydrofuran wurde rasch eine Lösung von 0,5 ml Thionylchlorid in 5 ml Tetrahydrofuran zugesetzt. Nach 2 h Rühren bei Raumtemperatur wurde der gebildete Niederschlag abfiltriert, das Filtrat zu einer Suspension aus 0,5 g wasserfreiem 5-Aminotetrazol und 0,5 g Pyridin in 20 ml Tetrahydrofuran zugefügt und anschliessend noch 20 h bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmasse wurde in 400 ml Wasser eingerührt, mit 2N Salzsäure angesäuert, der entstandene Niederschlag abfiltriert und mit Methanol und Petrolether gewaschen. Es verblieben 1,7 g (E)-4-E2-Methyl- -2-(1,1,4,4-tetramethyl-1,2,B,4-tetrahydronaphth-7-yl)- vinyl]-N-(tetrazol-5-yl)-benzoesäureamid, Schmp. 28929O0c. C-NMR-Spektrum (d6-DMSO) Das bei 17,41 ppm erscheinende Resonanzsignal für die Methylgruppe am Kohlenstoffatom 2 der olefinischen Ethylengruppe weist die erhaltene Verbindung als das E-(trans-) -Isomere aus. Beispiele 25 bis 29 Die in der nachfolgenden Tabelle aufgeführten Verbindungen wurden analog Beispiel 1 erhalten: EMI33.1 EMI33.2 Nr. <SEP> A <SEP> RÚ <SEP> Rê <SEP> R <SEP> R4 <SEP> Fp <SEP> Stereo- <SEP> Ú C-Wert <SEP> der <SEP> Name <tb> <SEP> [ C] <SEP> chemie <SEP> Gruppe <tb> <SEP> R4[ppm] <tb> 25 <SEP> -CH2-CH2- <SEP> -CH3 <SEP> -CH3 <SEP> -CH3 <SEP> -CH3 <SEP> 287-288 <SEP> E <SEP> 20,17 <SEP> (E)-4-[2-Methyl-2-(1,1,4,6-penta <SEP> methyl-1,2,3,4-tetrahydronaphth-7 <SEP> -yl)-vinyl]-N-(tetrazol-5-yl) <SEP> benzoesäureamid <tb> 26 <SEP> H3C-CH# <SEP> -CH3 <SEP> -CH3 <SEP> H <SEP> -CH3 <SEP> 285-286 <SEP> E <SEP> 17,76 <SEP> (E)-4-[2-Methyl-2-(1,1,2,3,3-penta <SEP> methyl-indan-6-yl)-vinyl]-N-(tetra <SEP> zol-5-yl)-benzoesäureamid <tb> 27 <SEP> -CH2-CH2- <SEP> -CH3 <SEP> -CH3 <SEP> -CH2-CH3 <SEP> -CH3 <SEP> 280-281 <SEP> E <SEP> 20,81 <SEP> (E)-4-[2-Methyl-(1,1,4,4-tetra <SEP> methyl-6-ethyl-1,2,3,4-tetrahydro <SEP> naphth-7-yl)-vinyl]-N-tetrazol <SEP> -5-yl)-benzoesäureamid <tb> <SEP> CH3 <SEP> (E)-4-[2-Methyl-2-(1,1,4,4-tetra28 <SEP> -CH2-CH2- <SEP> -CH3 <SEP> -CH3 <SEP> -CH# <SEP> -CH3 <SEP> 296-297 <SEP> E <SEP> 21,26 <SEP> methyl-6-isopropyl-1,2,3,4-tetra <SEP> CH3 <SEP> hydronaphth-7-yl)-vinyl]-N-)tetrazol <SEP> -5-yl)-benzoesäureamid <tb> 29 <SEP> -CH2- <SEP> -CH3 <SEP> -CH3 <SEP> H <SEP> -CH3 <SEP> 279-280 <SEP> E <SEP> 17,64 <SEP> (E)-4-[2-Methyl-(1,1,3,3-tetra <SEP> methyl-indan-6-yl)-vinyl]-N-(tetrazol <SEP> -5-yl)benzoesäureamid <tb>

Claims: "Patentansprüche 1. Phenylethylen-Derivate der Formel EMI34.1 worin A einen gegebenenfalls durch eine C1-4 Alkylgruppe substituierten Alkylenrest, R1 ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe, R2 ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe, R3 ein Wasserstoffatom oder eine C1-8-Alkylgruppe R eine C1 4-Alkylgruppe und R5 eine p-Hydroxyphenylenaminocarbonyl- oder Tetrazol-5-ylaminocarbonylgruppe oder - falls R3 eine C1-8-Alkylgruppe bedeutet - auch eine Carboxyl- oder C2 4-Carbalkoxygruppe darstellen, sowie gegebenenfalls deren Salze mit physiologisch verträglichen Basen. 2. Phenylethylen-Derivate der Formel I gemäss Anspruch 1, worin A einen Ethylenrest R1 und R2 Methylgruppen R3 eine C1 8-Alkylgruppe R4 eine Methylgruppe und R5 eine Carboxyl- oder C2-4-Carbaloxygruppe bedeuten, sowie deren Salze mit physiologisch verträg lichen Säuren. 3. Phenylethylen-Derivate der Formel I gemäss Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass die Phenylringe zueinander in trans-Stellung stehen. 4. (E)-4-[2-Methyl-2-(1,1,4,4-tetramethyl-6-isobutyl- -( 2-methylpropyl) -1,2,3, 4-tetrahydronaphth-7-yl) - -vinyl]-benzoesäure. 5. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man a) eine Verbindung der Formel II EMI35.1 worin A und R1-R4 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen, mit einer Phosphorverbindung der Formel III EMI35.2 worin R6 die für R5 angegebene Bedeutung hat oder eine Cyanogruppe bedeutet und R7 eine C1 4-Alkyl- gruppe darstellt, nach Wittig-Horner umsetzt oder b) ein Phosphoniumsalz der Formel IV EMI36.1 worin A, R1, R2, R3 und R4 die in Anspruch l angegebene Bedeutung besitzen und X Chlor oder Brom bedeutet, mit einem Benzaldehyd-Derivat der Formel V EMI36.2 worin R6 die oben angegebene Bedeutung besitzt, nach Wittig umsetzt sowie anschliessend - falls R6 keine Carboxylgruppe dar stellt - die so erhaltene Verbindung gegebenenfalls verseift und die so oder direkt erhaltenen freien Säuren anschliessend gewünschtenfalls mit einem C1 3-Alkohol, p-Hydroxyanilin oder 5-Aminotetrazol umsetzt und die so erhaltenen Verbindungen - falls gewünscht - in ihre Salze mit physiologisch verträg lichen Basen überführt. 6. Arzneimittel, enthaltend eine Verbindung der Formel I gemäss Anspruch 1. 7. Verbindung der Formel I gemäss Anspruch 1 zur Ver wendung bei der Bekämpfung von Krankheiten.

Inventors: FRICKEL, FRITZ-FRIEDER, DR., NUERRENBACH, AXEL, DR.
Applicants: BASF AKTIENGESELLSCHAFT
Application year: 1982
Main classification: C07C63
IPC codes: C07C63, C07D257