IMINES OF 2-(4-PHENYL-PIPERAZINYLETHYL) ANILINES, PROCESS FOR THEIR PREPARATION AND THEIR USE IN MEDICINE

Abstract: 1. Products corresponding to the general formula : see diagramm : EP0078757,P9,F3 as well as the non-toxic addition salts thereof, in which R1 stands for H or one or a plurality of ortho-, meta- or para-located substituents, selected among CH3 , CF3 , CI, OCH3 and F ; R2 , R3 , identical or different, are H or a lower alcoxy from C1 to C4, R2 and R3 may together comprise a -O-(CH)n -O- chain with n=1 or 2, or a -O-CH2 -O-CH2 - chain ; R4 stands for phenyl or phenyl substituted with one or a plurality of substituents selected among halogeno-, alkyl from C1 to C4, alcoxy from C1 to C4 and trifluoro-methyl, or R4 is furyle or thienyl substituted with halogen or CH3 , or R4 is 2-, 3- or 4-pyridinyl.

Description: Nouvelles imines dérivées de (phényl-4 pipérazinyléthyl)-2 anilines, leur méthode de preparation ainsi que leur emploi en thérapeutique. La présente invention concerne de nouvelles imines dérivées de (phényl-4 pipérazinyléthyl)-2 anilines, leur méthode de préparation ainsi que leur emploi en therapeutique. Ces nouveaux produits ont pour formule générale EMI1.1 avec R1 = H ou un ou plusieurs substituants situés en ortho, méta ou para tel que C, CF3, C1, OCH3, F R2, R3 identiques ou différents = H, alcoxy inférieur de C1 à C4, R2 et R3 pouvant constituer ensemble une chaine -O-(CH2)n-O- avec n = 1 ou 2 ou une chaine O-CH2-O-CH2-; R4 = phényle ou phényle substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi halogéno, alkyle de C1 à C4, alcoxy de C1 à C4, trifluorométhyle, ou R4 = furyle ou thiényle substitué par halogéno ou CH3 ou R4 = pyridinyl-2,-3 ou -4. Ces produits peuvent être sous forme de base libre ou de sels pharmaceutiquement compatibles tels que chlorhydrates, citrates, benzilates. On connaissait déjà des imines dérivées de la (méthyl-4 pipérazinyléthyl)-2 aniline (brevet français n 80 03774). Or alors que ces dernières présentent des propriétés psychotropes du type anxiolytique ou antidépresseur nous venons de découvrir que les dérivés de phényl-4 pipérazine faisant l'objet de la présente invention présentent des propriétés psychotropes totalement différentes se caractérisant par des effets neuroleptiques du type sédatif et peu cataleptigene. Ces produits présentent également des activités antianaphylactiques, antihistaminiques et antisérotoninergiques. Ces activités jointes à une faible toxicité permettent l'emploi des produits de la présente invention par exemple en thérapeutique psychotrope et en allergologie. Les produits de la présente invention sont obtenus de façon générale par une réaction de condensation entre une amine de formule EMI2.1 dont la préparation est décrite et un aldéhyde de formule R4-CHO (III). Dans les formules II et III RL, R2, R3 et R4 ont les significations indiquées plus haut. La présente invention va être décrite de façon plus précise dans les exemples suivants Exemple 1 Préparation de la (phenyl-4 pipérazinyléthyl)-2 N-pyridylidène-3 aniline (produit de formule I avec R1 = H, R2 = R3 = H, R4 = EMI2.2 On chauffe sous agitation à 140 C dans un ballon à fond rond de 500 cm3 le mélange constitué de 0,035 mole de (phényl-4 pipérazinyléthyl)-2 aniline, 0,070 mole de nicotinaldéhyde, 60 cm3 de benzène anhydre. L'eau formée au cours de la réaction est éliminée à l'aide d'un piege de Dean-Stark. Le mélange est ainsi chauffé sous agitation jusqu'a ce que l'on ait recueilli 0,035 mole d'eau. L'exces d'aldéhyde est éliminé par distillation. Le résidu de distillation est dissout dans le minimum d'éther éthylique. De l'éther de pétrole est rajouté et le melange est refroidi à -3OCC. Le précipité est filtré. On obtient ainsi l'imine de point de fusion 650C. Exemple 2 On prépare selon le procédé décrit dans l'exemple 1 les produits de formule I tels que R2 = R3 = H et EMI3.1 <tb> R1 <SEP> = <SEP> CF3 <SEP> -3 <SEP> R4 <SEP> = <SEP> \ > <SEP> ) <SEP> ; <SEP> produit <SEP> huileux <tb> R1 <SEP> = <SEP> F-4 <SEP> R4 <SEP> = <SEP> ; <SEP> PF <SEP> = <SEP> 950C <tb> R1 <SEP> = <SEP> OCH3-2 <SEP> R4 <SEP> = <SEP> ; <SEP> PF <SEP> = <SEP> 950C <tb> R1 <SEP> = <SEP> CH3-2 <SEP> R4 <SEP> = <SEP> > <SEP> ; <SEP> produit <SEP> huileux <tb> R1 <SEP> = <SEP> CF3-3 <SEP> R4 <SEP> = <SEP> phényl <SEP> ; <SEP> produit <SEP> huileux <tb> R1 <SEP> = <SEP> F-4 <SEP> R4 <SEP> = <SEP> phényl <SEP> ; <SEP> PF <SEP> = <SEP> 900C <tb> R1 <SEP> =H <SEP> R4 <SEP> = <SEP> CH3 <SEP> ; <SEP> PF <SEP> = <SEP> 700C <tb> R1 <SEP> = <SEP> OCH3-2 <SEP> R4 <SEP> = <SEP> CH3 <SEP> < <SEP> ; <SEP> produit <SEP> huileux <tb> R1 <SEP> = <SEP> F-4 <SEP> R4 <SEP> = <SEP> ; <SEP> PF <SEP> = <SEP> 880C <tb> R1 <SEP> = <SEP> Cl-4 <SEP> R <SEP> = <SEP> ; <SEP> PF <SEP> = <SEP> 1020C <tb> R1 <SEP> = <SEP> CF3-3 <SEP> R <SEP> = <SEP> ; <SEP> produit <SEP> huileux <tb> R1 <SEP> = <SEP> CH3-2 <SEP> R4 <SEP> = <SEP> > <SEP> ; <SEP> PF <SEP> = <SEP> 940C <tb> R1 <SEP> = <SEP> F-4 <SEP> R4 <SEP> = <SEP> (triméthoxy-3,4,5 <SEP> phényl) <SEP> ; <SEP> PF <SEP> = <SEP> 950C <tb> R1 <SEP> = <SEP> C1-4 <SEP> R4 <SEP> = <SEP> (triméthoxy-3,4,5 <SEP> phényl) <SEP> ; <SEP> PF <SEP> = <SEP> 800C <tb> R1 <SEP> = <SEP> Cl-4 <SEP> R <SEP> = <SEP> oe <SEP> ; <SEP> PF <SEP> = <SEP> 1300C <tb> R1 <SEP> = <SEP> CH3-2 <SEP> R4 <SEP> = <SEP> CH,-(o) <SEP> ; <SEP> produit <SEP> huileux <tb> Exemple 3 Préparation du citrate du produit de l'exemple I ou COR 34 12. 3 05025 mole du produit de l'exemple 1 est dissoute dans 1500 cm d'éther éthylique anhydre. Cette solution est refroidie entre -20 et -300C. 0,025 mole d'acide citrique dissoute dans le minimum de méthanol est ajoutée goutte à goutte sous agitation. Le précipité est filtré rapidement et séché dans un dessicateur en présence de P205 sous le vide de la pompe à palettes. On obtient ainsi un produit hygroscopique de masse moléculaire 562. La masse moléculaire exacte des citrates est déterminée par un dosage potentiométrique de l'acide citrique. Exemple 4 On prépare selon le procédé décrit dans l'exemple 3 les citrates des produits de formule I tels que R2 = R3 = H et EMI4.1 <tb> R1 <SEP> = <SEP> CF3-3 <SEP> R <SEP> = <SEP> > <SEP> ; <SEP> COR <SEP> 3422; <SEP> M(masse <SEP> moléculaire <SEP> expérimen <tb> <SEP> N <SEP> tale) <SEP> = <SEP> 701,6 <SEP> ; <SEP> produit <tb> <SEP> hygroscopique <tb> R1 <SEP> = <SEP> F-4 <SEP> R <SEP> = <SEP> R4=O <SEP> ; <SEP> COR <SEP> 3418; <SEP> M <SEP> = <SEP> 632,5; <SEP> produit <tb> <SEP> hygroscopique <tb> R1 <SEP> = <SEP> OCH3-2 <SEP> R4 <SEP> = <SEP> Q <SEP> ; <SEP> COR <SEP> 3419; <SEP> M <SEP> = <SEP> 636,8; <SEP> produit <tb> <SEP> hygroscopique <tb> R1 <SEP> = <SEP> Cl-4 <SEP> R4=Q <SEP> ; <SEP> COR <SEP> 3425; <SEP> M <SEP> = <SEP> 597,0 <SEP> ; <SEP> produit <tb> <SEP> hygroscopique <tb> R1 <SEP> = <SEP> CH3-2 <SEP> R4 <SEP> = <SEP> R4=Q <SEP> ; <SEP> COR <SEP> 3426; <SEP> M <SEP> = <SEP> 597,8 <SEP> ; <SEP> produit <tb> <SEP> hygroscopique <tb> Pu1 <SEP> = <SEP> CF3-3 <SEP> R4 <SEP> = <SEP> ; <SEP> COR <SEP> 3431; <SEP> M <SEP> = <SEP> 629,6; <SEP> F <SEP> = <SEP> 1340C <tb> R <SEP> = <SEP> F-4 <SEP> R <SEP> = <SEP> Q <SEP> ; <SEP> COR <SEP> 3424; <SEP> M <SEP> = <SEP> 604,6; <SEP> produit <tb> <SEP> hygroscopique <tb> EMI5.1 <tb> R1 <SEP> = <SEP> H <SEP> R4 <SEP> = <SEP> Me <SEP> Q <SEP> ; <SEP> COR <SEP> 3421; <SEP> M <SEP> = <SEP> 575,6; <SEP> produit <tb> <SEP> hygroscopique <tb> R1 <SEP> = <SEP> OCH3-2 <SEP> R4 <SEP> = <SEP> Me <SEP> Q <SEP> ; <SEP> COR <SEP> 3420; <SEP> M <SEP> = <SEP> 605,7; <SEP> produit <tb> <SEP> hygroscopique <tb> R1 <SEP> = <SEP> CH3-2 <SEP> R4 <SEP> = <SEP> Me <SEP> i <SEP> ; <SEP> COR <SEP> 3427; <SEP> M <SEP> = <SEP> 628,1; <SEP> produit <tb> <SEP> hygroscopique <tb> R1 <SEP> = <SEP> F4 <SEP> R4 <SEP> = <SEP> ; <SEP> COR <SEP> 3436; <SEP> M <SEP> = <SEP> 593,3; <SEP> F <SEP> = <SEP> 1500C <tb> R1 <SEP> = <SEP> Cl-4 <SEP> R4 <SEP> = <SEP> liÉ <SEP> ; <SEP> COR <SEP> 3433; <SEP> M <SEP> = <SEP> 602,1; <SEP> F <SEP> = <SEP> 1450C <tb> R1 <SEP> = <SEP> CF3-3 <SEP> R4 <SEP> ; <SEP> ut <SEP> COR <SEP> 3432; <SEP> M <SEP> = <SEP> 636,9; <SEP> F <SEP> = <SEP> 1200C <tb> R1 <SEP> = <SEP> CH3-2 <SEP> R4 <SEP> = <SEP> > <SEP> ; <SEP> COR <SEP> 3434; <SEP> M <SEP> = <SEP> 565,6; <SEP> produit <tb> <SEP> hygro8copique <tb> <SEP> OMe <SEP> hygroscopique <tb> R1 <SEP> = <SEP> F-4 <SEP> R4 <SEP> = <SEP> MeOQ <SEP> ; <SEP> COR <SEP> 3435; <SEP> M <SEP> = <SEP> 669,7; <SEP> produit <tb> <SEP> MeO <SEP> OMe <SEP> hygroscopique <tb> R1 <SEP> = <SEP> C1-4 <SEP> R4 <SEP> = <SEP> MeO <SEP> ss <SEP> ; <SEP> COR <SEP> 3429; <SEP> M <SEP> = <SEP> 686,1; <SEP> produit <tb> <SEP> MeO <SEP> hygroscopique <tb> Exemple 5 Synthèse de la (((trifluorométhyl-3 phényl)-4 pipérazinyl)-2 ethyl)-6 N-pyridylidene-3 benzodioxol-1,3 yl-5 amine (produit de formule I avec R1 CF3-3, R2 -R3 = -O-CH2-O- ; R4 = EMI5.2 On chauffe à 120 C le mélange composé de 8 g de (((trifluorométhyl-3 phényl)-4 pipérazinyl)-2 éthyl)-6 benzodioxol-1,3 yl-5 amine, 20 g de nicotinaldehyde et 300 cm de benzène. L'eau formée au cours de la réaction est éliminée à l'aide d'un piège de Dean-Stark. Le benzène est élimine par évaporation. L'excès d'aldéhyde est distillé. Le résidu est recristallisé dans un mélange d'éther de pétrole et d'éther éthylique. Le produit de l'exemple 5 est obtenu avec un rendement de 84 %. F = 100 C. Exemple 6 Préparation du citrate du produit de l'exemple 5 ou COR 3415 Deux solutions sont préparées ; l'une contient 5,14 g du produit de l'exemple 5 dans le minimum de méthanol, l'autre contient 2,03 g d'acide citrique dissout dans le minimum de méthanol. Ces deux solutions sont mélangées et ce mélange est ajouté goutte à goutte dans deux litres d'éther éthylique anhydre refroidi à -50C sous agitation. Après filtration, le produit est séché sous le vide de la pompe à 800C. Masse expérimentale : 722,5 Les produits de la présente invention ont fait l'objet de contrôles physicochimiques (microanalyse, RMN) dont les résultats sont donnés ci-après. MICROANALYSE EMI6.1 <tb> Produit <SEP> : <SEP> Valeurs <SEP> théoriques <SEP> : <SEP> <SEP> Valeurs <SEP> expérimentales <tb> <SEP> : <SEP> C <SEP> :H <SEP> : <SEP> O <SEP> : <SEP> N <SEP> : <SEP> C <SEP> H <SEP> : <SEP> O <SEP> : <SEP> N <tb> COR3412 <SEP> : <SEP> 64,04 <SEP> : <SEP> 6,09 <SEP> : <SEP> 19,91 <SEP> : <SEP> 9,96 <SEP> : <SEP> 64,01 <SEP> : <SEP> 6,48 <SEP> : <SEP> 19,72 <SEP> : <SEP> 9,70 <tb> COR3415 <SEP> : <SEP> 55,68-: <SEP> 4,88 <SEP> : <SEP> : <SEP> 7,75 <SEP> : <SEP> 55,21 <SEP> : <SEP> 4,85 <SEP> : <SEP> : <SEP> 7,68 <tb> COR3418 <SEP> : <SEP> 60,05 <SEP> : <SEP> 5,60 <SEP> : <SEP> 22,49 <SEP> : <SEP> 8,86 <SEP> : <SEP> 60,15 <SEP> : <SEP> 5,85 <SEP> : <SEP> 22,15 <SEP> : <SEP> 8,94 <SEP> : <tb> COR3419 <SEP> : <SEP> 61,07 <SEP> : <SEP> 5,99 <SEP> : <SEP> 24,15 <SEP> : <SEP> 8,80 <SEP> : <SEP> 61,03 <SEP> : <SEP> 6,42 <SEP> : <SEP> 24,21 <SEP> : <SEP> 9,03 <SEP> : <tb> COR3420 <SEP> : <SEP> 65,44 <SEP> : <SEP> 6,49 <SEP> : <SEP> 21,13 <SEP> : <SEP> 6,94 <SEP> : <SEP> 65,24 <SEP> : <SEP> 6,77 <SEP> : <SEP> 21,12 <SEP> : <SEP> 7,20 <tb> COR3421 <SEP> : <SEP> 66,77 <SEP> : <SEP> 6,48 <SEP> : <SEP> 19,46 <SEP> : <SEP> 7,30 <SEP> : <SEP> 66,76 <SEP> : <SEP> 6,76 <SEP> : <SEP> 19,32 <SEP> : <SEP> 7,45 <SEP> : <tb> COR3422 <SEP> : <SEP> 56,86 <SEP> : <SEP> 5,17 <SEP> : <SEP> 21,87 <SEP> : <SEP> 7,98 <SEP> : <SEP> 56,85 <SEP> : <SEP> 5,52 <SEP> : <SEP> 22,41 <SEP> : <SEP> 8,03 <SEP> : <tb> COR3424 <SEP> : <SEP> 63,13 <SEP> : <SEP> 5,84 <SEP> : <SEP> 20,93 <SEP> : <SEP> 6,95 <SEP> : <SEP> 62,99 <SEP> : <SEP> 6,06 <SEP> : <SEP> 20,15 <SEP> : <SEP> 7,57 <tb> COR3425 <SEP> : <SEP> 60,35 <SEP> : <SEP> 5,57 <SEP> : <SEP> : <SEP> 9,38 <SEP> : <SEP> 60,54 <SEP> : <SEP> 6,34 <SEP> : <SEP> : <SEP> 9,19 <SEP> : <tb> COR3426 <SEP> : <SEP> 63,70 <SEP> : <SEP> 6,23 <SEP> : <SEP> 20,68 <SEP> : <SEP> 9,40 <SEP> : <SEP> 63,71 <SEP> : <SEP> 6,32 <SEP> : <SEP> 20,33 <SEP> : <SEP> 9,51 <SEP> : <tb> COR3427 <SEP> : <SEP> 65,40 <SEP> : <SEP> 6,52 <SEP> : <SEP> 21,40 <SEP> : <SEP> 6,69 <SEP> : <SEP> 65,67 <SEP> : <SEP> 6,98 <SEP> : <SEP> 20,93 <SEP> : <SEP> 6,96 <tb> EMI7.1 <tb> COR3429 <SEP> : <SEP> 59,51 <SEP> : <SEP> 5,87 <SEP> : <SEP> 23,31 <SEP> : <SEP> 6,12 <SEP> : <SEP> 59,21 <SEP> : <SEP> 5,87 <SEP> : <SEP> 23,80 <SEP> : <SEP> 5,86 <tb> <SEP> C1 <SEP> 5,16: <SEP> : <SEP> : <SEP> :Cl <SEP> 5,29: <tb> COR3431 <SEP> : <SEP> 61,04 <SEP> : <SEP> 5,44 <SEP> : <SEP> : <SEP> 6,67 <SEP> : <SEP> 60,82 <SEP> : <SEP> 5,51 <SEP> : <SEP> : <SEP> 6,61 <tb> <SEP> F <SEP> 9,05 <SEP> : <SEP> : <SEP> : <SEP> :F <SEP> 9,61 <tb> COR3432 <SEP> : <SEP> 57,59 <SEP> : <SEP> 5,18 <SEP> : <SEP> : <SEP> 6,60 <SEP> : <SEP> 57,62 <SEP> : <SEP> 5,06 <SEP> : <SEP> : <SEP> 6,73 <tb> COR3433 <SEP> : <SEP> 57,85 <SEP> : <SEP> 5,35 <SEP> : <SEP> 18,60 <SEP> : <SEP> 6,97 <SEP> : <SEP> 57,77 <SEP> : <SEP> 5,32 <SEP> : <SEP> 18,64 <SEP> : <SEP> 6,86 <SEP> : <tb> <SEP> : <SEP> :C1 <SEP> 5,88: <SEP> : <SEP> : <SEP> :Cl <SEP> 5,77: <tb> <SEP> : <SEP> : <SEP> :S <SEP> 5,32: <SEP> : <SEP> : <SEP> <SEP> :S <SEP> 5,26: <tb> COR3434 <SEP> : <SEP> 63,70 <SEP> : <SEP> 6,24 <SEP> : <SEP> 22,63 <SEP> : <SEP> 7,43 <SEP> : <SEP> 63,74 <SEP> : <SEP> 6,60 <SEP> : <SEP> 22,68 <SEP> : <SEP> 7,42 <tb> COR3435 <SEP> : <SEP> 60,98 <SEP> : <SEP> 6,02 <SEP> : <SEP> : <SEP> 6,27 <SEP> : <SEP> 60,87 <SEP> : <SEP> 5,91 <SEP> : <SEP> : <SEP> 6,27 <tb> <SEP> :F <SEP> 2,84 <SEP> : <SEP> : <SEP> : <SEP> :F <SEP> 2,99 <tb> COR3436 <SEP> : <SEP> 59,19 <SEP> : <SEP> 5,49 <SEP> : <SEP> : <SEP> 7,08 <SEP> : <SEP> 59,38 <SEP> : <SEP> 5,49 <SEP> : <SEP> : <SEP> 7,22 <tb> <SEP> F <SEP> 3,20 <SEP> : <SEP> : <SEP> : <SEP> :F <SEP> 3,22 <tb> <SEP> : <SEP> : <SEP> :S <SEP> 5,40 <SEP> : <SEP> : <SEP> : <SEP> <SEP> :S <SEP> 5,35 <tb> Le tableau des résultats RMN contient les principales caractéristiques des spectres de certains produits de la présente invention mis en solution dans DMSO D6. Sont indiqués les déplacements chimiques par rapport au TMS pris comme étalon interne, le nombre de protons et la multiplicité des pics avec mc = massif complexe ; s = singulet ; d = dôme. EMI7.2 <tb> <SEP> : <SEP> CH2-C-CH2 <SEP> : <SEP> CH2CH <SEP> : <SEP> 2 <SEP> \2 <SEP> : <SEP> 40H <SEP> : <tb> CODE <SEP> : <SEP> (Acide <SEP> : <SEP> CH <SEP> CH <SEP> N <SEP> oN-: <SEP> Protons <SEP> :N=CH <SEP> : <SEP> acide <SEP> : <SEP> Divers: <tb> <SEP> 2 <SEP> 2X= <SEP> " <tb> <SEP> : <SEP> citrique) <SEP> : <SEP> 2 <SEP> 2 <SEP> aromatiques: <SEP> citrique: <tb> EMI7.3 <tb> COR3412 <SEP> : <SEP> 2,7ppm;4H;s <SEP> : <SEP> 2,8-3,6ppm;12H; <SEP> : <SEP> 6,6-9,lppm;14H; <SEP> : <SEP> 9,9ppm <tb> <SEP> : <SEP> : <SEP> mc <SEP> :mc(8,6ppm;lH;s) <SEP> :4H;pic <tb> <SEP> :large <SEP> <tb> COR3415 <SEP> : <SEP> 2,7ppm;4H;s <SEP> : <SEP> 2,9-3,8ppm;12H; <SEP> : <SEP> 6,9-9,lppm;llH; <SEP> : <SEP> 9,5ppm;:6,0ppm; <tb> <SEP> : <SEP> mc <SEP> :mc <SEP> (8,7ppm;lH;s):4H; <SEP> pic <SEP> :2H;s; <tb> <SEP> : <SEP> : <SEP> large <SEP> :OCH2 <SEP> O <SEP> <tb> EMI8.1 <tb> COR3418 <SEP> : <SEP> 2,7ppm;4H;s <SEP> : <SEP> 2,8-3,5ppm;12H; <SEP> : <SEP> 6,8-9,lppm;13H; <SEP> :10,2ppm <tb> <SEP> mc <SEP> :mc(8,6ppm;1H;s) <SEP> :4H; <SEP> pic: <tb> <SEP> : <SEP> : <SEP> large <SEP> : <tb> COR3419 <SEP> : <SEP> 2,7ppm;4H;s <SEP> : <SEP> 2,8-3,5ppm;12H; <SEP> : <SEP> 6,7-9,lppm;13H; <SEP> : <SEP> 10,2ppm: <SEP> 3,8ppm <tb> <SEP> : <SEP> mc <SEP> :mc(8,6ppm;lH;s) <SEP> :4H; <SEP> pic <SEP> :3H;s <tb> <SEP> : <SEP> large <SEP> : <SEP> OCH3 <tb> COR3420 <SEP> : <SEP> 2,7ppm;4H;s <SEP> : <SEP> 2,8-3,5ppm;12H; <SEP> :6,7-8,0ppm:8,5ppm: <SEP> l0,lppm: <SEP> 2,4ppm <tb> <SEP> : <SEP> : <SEP> mc <SEP> :12H;mc <SEP> :1H;s <SEP> :4H; <SEP> pic <SEP> :3H;s <tb> <SEP> : <SEP> : <SEP> . <SEP> : <SEP> large <SEP> : <SEP> CH3C <tb> <SEP> : <SEP> : <SEP> : <SEP> : <SEP> : <SEP> :3,8ppm <tb> <SEP> : <SEP> : <SEP> : <SEP> : <SEP> : <SEP> :3H;s <tb> <SEP> : <SEP> : <SEP> : <SEP> : <SEP> OCH3 <tb> COR3421 <SEP> : <SEP> 2,7ppm;4H;s <SEP> : <SEP> 2,8-3,5ppm;12H; <SEP> :6,6-8,0ppm:8,5ppm:1O,Oppm:2,4ppm; <SEP> <tb> <SEP> : <SEP> : <SEP> mc <SEP> :13H;mc <SEP> :îH;s <SEP> :4H; <SEP> pic <SEP> :3H;s <tb> <SEP> : <SEP> : <SEP> : <SEP> large <SEP> :CH3C <tb> COR3422 <SEP> : <SEP> 2,7ppm;4H;s <SEP> : <SEP> 2,9-3,7ppm;l2H; <SEP> : <SEP> 6,9-9,1ppm;13H; <SEP> : <SEP> 10,4ppm: <tb> <SEP> : <SEP> : <SEP> mc <SEP> zmc(8,6ppm,1H;s) <SEP> :4H;pic <SEP> : <tb> <SEP> : <SEP> large <tb> COR3424 <SEP> : <SEP> 2,7ppm;4H;s <SEP> : <SEP> 2,8-3,5ppm;12H; <SEP> :6,8-8,2ppm:8,5ppm: <SEP> 10,2ppm: <tb> <SEP> : <SEP> : <SEP> mc <SEP> :13H;mc <SEP> :lH;s <SEP> :4H; <SEP> pic <tb> <SEP> : <SEP> : <SEP> large <SEP> <tb> COR3425 <SEP> : <SEP> 2,7ppm;4H;s <SEP> : <SEP> 2,8-3,6ppm;12H; <SEP> : <SEP> 6,8-9,2ppm;13H; <SEP> : <SEP> 10,4ppm: <tb> <SEP> : <SEP> mc <SEP> : <SEP> mc(8,7ppm;lH;s) <SEP> :4H; <SEP> pic <SEP> : <tb> <SEP> : <SEP> large: <tb> COR3426 <SEP> : <SEP> 2,7ppm;4H;s <SEP> : <SEP> 2,8-3,5ppm;12H; <SEP> : <SEP> 6,8-9,lppm;13H; <SEP> : <SEP> 9,7ppm <SEP> : <SEP> 2,2ppm <tb> <SEP> : <SEP> mc <SEP> : <SEP> mc(8,6ppm;lH;s) <SEP> :4H; <SEP> pic <SEP> :3H;s <tb> <SEP> large <SEP> :CH3C <tb> EMI9.1 <tb> COR3427 <SEP> : <SEP> 2,6ppm;4H;s <SEP> : <SEP> 2,8-3,4ppm;12H; <SEP> :6,9-8,0ppm:8,5ppm: <SEP> 8,9ppm <SEP> : <SEP> 2,2ppm <tb> <SEP> : <SEP> : <SEP> mc <SEP> :12H;mc <SEP> :1H;s <SEP> :4H; 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<SEP> pic <tb> <SEP> : <SEP> : <SEP> <SEP> : <SEP> large <tb> COR3434 <SEP> : <SEP> 2,6ppm;4H;s <SEP> : <SEP> 2,7-3,2ppm;12H; <SEP> :6,6-7,9ppm:8,3ppm: <SEP> 9,2ppm <SEP> :2,2 <SEP> ppm <tb> <SEP> : <SEP> : <SEP> mc <SEP> :11H;mc <SEP> :1H;s <SEP> :4H; <SEP> pic <SEP> :3H <SEP> ; <SEP> s <tb> <SEP> : <SEP> : <SEP> large <SEP> :CH3C <tb> COR3435 <SEP> : <SEP> 2,6ppm;4H;s <SEP> : <SEP> 2,7-3,4ppm;12H; <SEP> :6,7-7,4ppm:8,4ppm: <SEP> 9,lppm <SEP> :3,7 <SEP> et <SEP> 3,8 <tb> <SEP> : <SEP> : <SEP> mc <SEP> :lOH;mc <SEP> :lH;s <SEP> :4H; <SEP> d <SEP> :ppm;9H;s <tb> <SEP> : <SEP> : <SEP> : <SEP> :3 <SEP> OCH3 <tb> COR3436 <SEP> : <SEP> 2,7ppm;4H;s <SEP> : <SEP> 2,8-3,4ppm;12H; <SEP> :6,8-7,9ppm:8,7ppm: <SEP> 9,6ppm <tb> <SEP> : <SEP> : <SEP> mc <SEP> :11H;mc <SEP> :1H;s <SEP> :4H; <SEP> pic <tb> <SEP> : <SEP> large <tb> Les produits faisant l'objet de la présente invention ont subi divers tests pharmacologiques dont nous donnons certains résultats ci-après. La mortalité induite par ces substances a été déterminée chez la souris Swiss exempte d'organismes pathogènes spécifiques. Les animaux sont stabulés en salle climatisée 24 à 48 heures avant le début de l'expérimentation. Les substances sont administrées soit par voie intragastrique en solution dans de l'huile d'olive ou du tween, soit par voie intrapéritonéale en solution dans du tween Les résultats sont exprimés dans les tableaux I et II par le pourcentage de mortalité en fonction de la dose administrée ou par la dose induisant 50 % de mortalité (DL 50) déterminée par la méthode de Bliss. L'activité antihistaminique a été déterminée in vitro par la mesure de la concentration entrainant 50 % d'inhi-bition des contractions induites par l'histamine (1.10 8 g/l) sur iléon de cobaye (CI 50). Elle est représentée dans le tableau III. Les produits de la présente invention possèdent une activité antisérotonine in vitro. Nous donnons dans le tableau nOIV les doses de substance entrainant in vitro plus de 80 % d'inhibition de la sérotonine. L'activité antiallergique a été déterminée dans le test de l'anaphylaxie passive cutanée de la façon suivante. On administre à des rats mâles Sprague Dawley par voie intradermique 0,1 ml de sérum riche en IgE. Ce sérum a été fabriqué en sensibilisant des rats Sprague-Dawley par une injection ip d'ovalbumine et de suspension de Bordetella pertusis suivie 20 j après par une nouvelle injection d'ovalbumine. 24 heures après administration du sérum on injecte par voie iv 0,5 ml d'une solution contenant 8,25 mg/kg d'ovalbumine et 26,4 mg/kg de bleu d'Evans dans un tampon pH 7,05. Au bout de 30 mn les animaux sont sacrifiés ; chaque papule est découpée, pesée et mise à incuber pendant 4 j à 370C dans 15 g de formamide. La quantité de bleu d'Evans contenue dans chaque papule est déterminée par la mesure de la densité optique du mélange. Le produit à tester est administré par voie orale ou intrapéritonéale en suspension homogène en présence de tween 80, 10 mn avant l'injection déclenchante. Son activité est appréciée par le pourcentage de diminution de la quantité de bleu d'Evans ayant diffusé dans la papule. Les DE 50 de certains produits de la présente invention sont indiquées dans le tableau V. TABLEAU I TOXICITE PAR VOIE ORALE EMI11.1 <tb> Produit: <SEP> Solvant <SEP> : <SEP> % <SEP> de <SEP> mortalite <SEP> en <SEP> fonction <SEP> : <SEP> <SEP> DL <SEP> 50 <tb> COR <SEP> : <SEP> : <SEP> de <SEP> la <SEP> dose <SEP> exprimée <SEP> en <SEP> mg/kg <SEP> : <SEP> en <SEP> mg/kg <tb> <SEP> n0 <SEP> : <SEP> :: <SEP> <tb> <SEP> : <SEP> :300:500:750:1000:1500: <SEP> 2000 <tb> 3412 <SEP> : <SEP> huile <SEP> : <SEP> : <SEP> : <SEP> :0-10: <SEP> 0 <tb> <SEP> olive <SEP> : <SEP> : <SEP> : <SEP> : <tb> 3415 <SEP> : <SEP> huile <SEP> : <SEP> : <SEP> 0: <SEP> 50: <SEP> 60: <SEP> : <SEP> 70 <tb> <SEP> olive <SEP> : <SEP> : <SEP> : <SEP> : <tb> 3418 <SEP> : <SEP> tween <SEP> : <SEP> : <SEP> 0: <SEP> 20: <SEP> 30: <tb> <SEP> 20 <SEP> % <SEP> : <SEP> : <SEP> : <SEP> : <tb> 3419 <SEP> : <SEP> tween <SEP> : <SEP> 20: <SEP> 75: <SEP> : <SEP> : <SEP> : <SEP> : <SEP> 427 <SEP> (384 <SEP> - <SEP> 474) <tb> <SEP> 20% <SEP> : <SEP> : <SEP> : <SEP> : <tb> 3420 <SEP> : <SEP> tween <SEP> : <SEP> : <SEP> 60: <SEP> 75: <SEP> 90: <SEP> : <SEP> : <SEP> 523 <SEP> (440 <SEP> - <SEP> 621) <tb> <SEP> 20% <SEP> : <SEP> : <SEP> : <SEP> : <tb> 3421 <SEP> : <SEP> tween <SEP> : <SEP> <SEP> : <SEP> <SEP> 0: <SEP> 30: <SEP> 100: <SEP> : <SEP> : <SEP> 792 <SEP> (746 <SEP> - <SEP> 839) <tb> <SEP> : <SEP> 20 <SEP> % <SEP> . <SEP> . <SEP> . <tb> 3422 <SEP> : <SEP> tween <SEP> : <SEP> 0: <SEP> : <SEP> : <SEP> : <SEP> <tb> <SEP> 20% <SEP> : <SEP> : <SEP> : <SEP> : <SEP> : <tb> 3425 <SEP> : <SEP> tween <SEP> : <SEP> : <SEP> 20: <SEP> 90: <SEP> 100: <SEP> : <SEP> : <SEP> 584 <SEP> (536 <SEP> - <SEP> 637) <tb> <SEP> : <SEP> 20 <SEP> % <SEP> <SEP> : <SEP> <SEP> : <SEP> . <tb> EMI12.1 <tb> 3426 <SEP> : <SEP> tween <SEP> : <SEP> : <SEP> 20: <SEP> 50: <SEP> 100: <SEP> : <SEP> : <SEP> 676 <SEP> (578 <SEP> - <SEP> 791) <tb> <SEP> : <SEP> 20 <SEP> % <SEP> <SEP> : <SEP> : <SEP> <tb> 3427 <SEP> : <SEP> tween <SEP> : <SEP> : <SEP> 10: <SEP> 70 <SEP> : <SEP> 80: <tb> <SEP> : <SEP> 20 <SEP> % <SEP> : <SEP> : <SEP> : <SEP> : <SEP> : <SEP> 733 <SEP> (623 <SEP> - <SEP> 863) <tb> 3429 <SEP> : <SEP> tween <SEP> : <SEP> : <SEP> 10: <SEP> 70: <SEP> 80: <SEP> : <SEP> : <SEP> 666 <SEP> (580 <SEP> - <SEP> 765) <tb> <SEP> : <SEP> 20 <SEP> % <SEP> : <SEP> : <SEP> : <SEP> : <SEP> : <SEP> : <SEP> : <SEP> <tb> 3431 <SEP> : <SEP> tween <SEP> : <SEP> : <SEP> <SEP> 0: <SEP> 0: <SEP> 30: <tb> <SEP> :10 <SEP> ou <SEP> 20: <SEP> : <SEP> : <SEP> : <SEP> : <tb> <SEP> : <SEP> % <SEP> : <SEP> : <SEP> : <SEP> : <SEP> : <tb> 3432 <SEP> : <SEP> tween <SEP> : <SEP> : <SEP> 0: <SEP> 20: <SEP> 50: <tb> <SEP> :10 <SEP> ou <SEP> 20: <SEP> : <SEP> : <SEP> : <tb> <SEP> : <SEP> % <SEP> : <SEP> : <SEP> : <SEP> : <SEP> : <SEP> : <SEP> : <SEP> <tb> 3433 <SEP> : <SEP> tween <SEP> : <SEP> : <SEP> 0: <SEP> : <SEP> 0: <tb> <SEP> :10 <SEP> ou <SEP> 20: <SEP> : <SEP> : <SEP> : <SEP> : <SEP> : <SEP> : <tb> <SEP> : <SEP> % <SEP> : <SEP> : <SEP> : <SEP> : <SEP> : <SEP> : <SEP> : <tb> 3434 <SEP> : <SEP> tween <SEP> : <SEP> : <SEP> 50: <SEP> 70: <SEP> 100: <SEP> : <SEP> : <SEP> 562 <SEP> (489-644) <tb> <SEP> : <SEP> 20 <SEP> % <SEP> : <SEP> : <SEP> : <SEP> : <SEP> : <SEP> : <SEP> : <tb> 3435 <SEP> : <SEP> tween <SEP> : <SEP> <SEP> : <SEP> <SEP> 0: <SEP> 30: <SEP> 90: <SEP> : <SEP> : <SEP> 864 <SEP> (807 <SEP> - <SEP> 926) <tb> <SEP> 20 <SEP> % <SEP> : <SEP> : <SEP> : <SEP> : <SEP> : <tb> 3436 <SEP> : <SEP> tween <SEP> : <SEP> : <SEP> 0: <SEP> : <SEP> 0: <tb> <SEP> :10 <SEP> ou <SEP> 20: <SEP> : <SEP> : <SEP> : <SEP> : <tb> <SEP> % <SEP> : <SEP> : <SEP> : <SEP> : <SEP> : <tb> TABLEAU II TOXICITE PAR VOIE INTRAPERITONEALE Produit CORn DL 50 en mg/kg 3421 254 (236 - 274) 3424 288 (260 - 318) 3425 187 (165 - 212) 3426 185 ( 166 - 207) 3427 330 ( 292 - 373) TABLEAU III ACTIVITE ANTIHISTAMINIQUE IN VITRO Produit CORn CI 50 en M/1 3412 4,88 (2,16 - 10,98)#10-7 3415 3,23 (2,25 -4,619#10-6 * 3418 7,62 (5,33 -10,91)#10-7 3419 3,27 (1,95 - 5,46).10 6* 3420 2,51 (1,21 - 5,17).10 6 3421 2,81 (1,09 - 7,28)#10-6 3422 1,21 (0,742 -1.98)#10-5 3424 1,98 (1,16 - 3,43)#10-8 3425 3,57 (2,28 - 5,59)#10-6* 3426 4,68 (3,64 - 5,98)#10-6 * 3427 8,72 (5,05 - 15,0).10 6* 3429 6,08 (3,0 - 12,3)#10-6* 3431 1,20 (0,543 - 2,70).10 5* 3432 7,76 (4,73 - 12,7).10-6 * 3433 3,59 (2,52 - 5,10)#10-6* 3434 7,02 (5,39 - 9,16)#10-6* 3435 5,90 (4,61 - 7,54)-10#6* 3436 2,36 (1,11 - 5,02).10 6 Prométhazine 1,27 (0,761 - 2,12).10-7* Chlorpromazine 3,63 (2,18 - 4,20)#10-9 * * activité mesurée après rinçage. TABLEAU IV ACTIVE ANTISEROTONINE Produit n Dose active exprimée en g/ml 3412 3418 3422 2#10-6 3425 2,5#10-5 3425 4#10-7 3427 2,5.10 5 cyproheptadine 10-6 miansérine TABLEAU V TEST DE L'ANAPHYLAXIE PASSIVE CUTANEE Produit n DE 50 (mg/kg) DE 50 (mg/kg) voie po voie ip COR 3412 11,9 (7,9 - 18,2) 7,52 (3,31 - 17,38) COR 3415 20 COR 3418 5,7 (3,7 - 8,5) COR 3419 13,3 (9,3 - 18,6) 5,65 (3,24 - 9,77) COR 3420 7,12(4,37 - 11,48) 3,85 (2,95 - 5,13) COR 3421 8,0 (5,62 - 11,22) 6,79 (4,79 - 9,55) COR 3424 9 COR 3425 5 COR 3426 3,3 (1,35 - 8,13) COR 3427 4,5 (3,2 - 6,3) COR 3429 8,76 (4,07 - 18,62) COR 3431 27,5 (20,8 - 36,3) COR 3432 43 (32,3 - 56,2) COR 3433 17,09 (9,77 - 29,51) COR 3434 5,34 (3,31 - 8,71) COR 3435 7,82 (3,89 - 15,49) COR 3436 6,29 (4,79 - 8,31) chlorpromazine 4,9 (2,1 - 11,2) prométhazine 2,9 (1,9 - 4,3) L'activité psychotrope des produits faisant l'objet de la présente invention est caractérisée par un profil du type neuroleptique avec diminution de l'activité motrice, antagonisme de certains effets de l'amphétamine et de l'apomorphine. L'effet cataleptigène apparait à des doses élevées. L'effet des substances sur la motilité est appréciée chez la souris en utilisant un actimètre. Les animaux sont placés dans la cage d'activométrie et à partir du nombre de déplacements enregistrés par l'appareil,on obtient pour chaque dose considérée le pourcentage de l'effet observé par rapport au lot témoin. Ces pourcentages sont reportés sur un papier à l'échelle log-probit et la méthode de Litchfield Wilcoxon permet de calculer la dose efficace 50 sédative. Le tableau VI donne les DE 50 sédatives pour un certain nombre de produits faisant l'objet de l'invention. TABLEAU Vi Produit nO DE 50 sédation en mg/kg voie ip COR 3412 4 COR 3418 4 COR 3419 9 COR 3420 14 COR 3421 7 COR 3422 20 COR 3424 6 COR 3425 12 COR 3426 7 COR 3427 12 L'effet cataleptigène est recherché chez le rat. Après l'administration intrapéritonéale du produit à tester chaque rat est observé 30 mn, lh, 2h, 4h et 6h après l'injection et subit à ces échéances de temps les tests du Bouddha et du croisement homolatéral des pattes. On dispose de lots de 6 animaux par dose de produit. Les substances faisant l'objet de la présente invention sont cataleptigènes à des doses voisines des doses léthales (128-256 mg/kg). Les produits de la présente invention antagonisent les redressements et les stéréotypies induits par l'apomorphine chez la souris. Par contre ils n'inhibent pas l'hypothermie induite par l'apomorphine. Les produits de l'invention inhibent la toxicité de groupe induite par l'amphetamine à des doses comprises entre 25 et 100 mg/kg par voie ip. Compte tenu de leurs propriétés antihistaminiques, antisérotoninergiques et antianaphylactiques jointes à une faible toxicité, les produits de la présente invention sont utiles en thérapeutique employés seuls ou en association dans le traitement des états allergiques et anaphylactiques tels que l'urticaire, les prurits, les dermatoses, les eczémas, le rhume de foins, l'oedème de Quincke, la maladie sérique, l'asthme, le choc anaphylactique. Ils peuvent être employés à titre préventif ou curatif dans le traitement du mal des transports. Leurs propriétés psychotropes permettent de les employer seuls ou en association dans le traitement des états névrotiques et psychotiques, des états d'agitation et d'excitation, des manifestations d'agressivité. Ils pourront être administrés par voie orale sous forme par exemple de dragées, comprimés, sirop, ampoules, par voie rectale sous forme de suppositoire, par voie intramusculaire ou intraveineuse ou par voie topique sous forme de pommade ou gel. Les doses administrées varieront selon l'indication et le sujet de 1 à 100 mg/j en 2 à 6 prises pour la voie orale, de 1 à 100 mg/j en 1 ou 2 prises pour la voie rectale, de 0,5 à 50 mg par injection pour les voies parentérales.

Claims: REVENDICATIONS 1 Nouveaux produits correspondant à la formule générale EMI18.1 ainsi que leurs sels d'addition non toxiques avec R1 = H ou un ou plusieurs subsituants situés en ortho, méta ou para tel que CH3, CF3, Cl, OCH3, F ; R2, R3 identiques ou différents = H, alcoxy inférieur de Cl à C4, R2 at R3 pouvant constituer ensemble une chaine O-(CH2)n-O- avec n = 1 ou 2 ou une chaine -O-CH2-O-CH2-; R4 = phényl ou phényle substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi halogéno, alkyle de Cl à C4, alcoxy de Cl à C4, trifluorométhyla ou R4 = furyle ou thiényl substitué par halogéne ou CH3 ou R4 = pyridinyl-2,-3 ou -4. 2 - Nouveaux produits selon la revendication 1 caractérisés en ce que R2 = R3 H. 3 - Nouveaux produits selon la revendication 1 caractérisés en ce que R2 et R3 forment ensemble une chaine -O-CH2-O-. 4 - Procédé de préparation des produits selon les revendications 1 à 3 caractérisé en ce que l'on chauffe le mélange constitué par une amine de formule générale EMI18.2 dans laquelle R1 = H ou un ou plusieurs substituants situés en ortho, méta ou para tel que CH3, CF3, F, Cl, OCH3 ; R2, R3 identiques ou différents = H, alcoxy inférieur de C1 à C4, R2 et R3 pouvant constituer ensemble une chaine -O-(CH2)n-O- avec n = 1 ou 2 ou une chaine -O-CH2-I-CH2-, un aldéhyde de formule générale R4-CHO dans laquelle R4 = phényle ou phényle substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi halogéno, alkyle de C1 à C4, alcoxy de C1 à C4, trifluorméthyl ou R4 = furyle ou thiényle substitue par halogéno ou CH3 ou R4 = pyridinyl-2, -3 ou -4 et un solvant tel que le benzène, en ce que l'eau formée au cours de la réaction est éliminée à l'aide d'un piège de Dean Stark et en ce que le résidu est recristallise dans un solvant tel qu'un mélange éther méthylique, éther de pétrole. 5 - Nouveau médicament caractérisé en ce que le principe actif est constitué par un produit selon les revendications 1 à 3. 6 - Nouveau médicament utile an thérapeutique psychotrope caractérisé en ce que le principe actif est constitué par un produit selon les revendications 1 à 3. 7 - Nouveau médicament utile en therapeutique allergologique caractérisé en ce que le principe actif est constitué par un produit selon les revendications 1 à 3. 8 - Composition pharmaceutique ou vétérinaire caractérisé en ce qu'elle contient à titre de principe actif au moins un produit selon les revendications 1 à 3 en association avec un véhicule pharmaceutique ou un excipient approprié.

Inventors: CREUZET, MARIE-HELENE, GUICHARD, FRANCOISE, PONTAGNIER, HENRI, PRAT, GISELE, Creuzet, Marie-Hélène, Guichard, Françoise, Prat, Gisèle
Applicants: SOCIETE CORTIAL S.A.
Application year: 1982
Main classification: C07D295
IPC codes: C07D295, A61P43, A61P25, A61P9, A61K31, A61P37, C07D213, C07D333, C07D307, A61P11, A61P17