PROCESS FOR THE PREPARATION OF DIGITOXIGENIN

Abstract: 1. A process for the preparation of digitoxigenin from deoxycholic acid by conversion of 1) deoxycholic acid (1) into the imidazolide (2) with carbonyldiimidazole, 2) degradation of this compound to the 20-methylene compound (3), 3) inversion of configuration at the 3-position and acylation to give the 3 beta-acyl analog (4), 4) acylation of this compound in the 12-position and reaction of the 3,12-bis-acylate with m-chloroperbenzoic acid to give the stereoisomeric 20,22-epoxides (6), 5) reaction of the epoxides with an aluminium alcoholate to give the allyl compound (7), the acyl groups being hydrolyzed, 6) oxidation of the allyl compound (7) to the alpha,beta-unsaturated aldehyde (8), 7) reaction of this aldehyde with methoxymethylenetriphenylphosphorane to give a mixture of the isomeric dienol ethers (9), 8) reaction of the dienol ethers (9) with singlet oxygen to give the 1,2-dioxane (10), 9) rearrangement of this compound with an organic base to give the 14-cardenolide (11), 10) selective acetylation in the 3-position and oxidation to the 12-ketone (13), 11) photolysis of the ketone (13) to give the unsaturated aldehyde (14), 12) which comprises comprises (sic) reducing this aldehyde to the corresponding primary alcohol with an organometallic reducing agent, reacting this alcohol with an alkyl- or aryl-sulfonic acid halide to give the corresponding sulfonic acid ester, cyclizing this ester to digitoxigenin by solvolysis and hydrolyzing the acyl group in the 3-position from this compound.

Description: Verfahren zur Herstellung von Digitoxigenin Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von Cardenoliden, das insbesondere die Möglichkeit schafft, diese Verbindungsklasse ausgehend von der Desoxycholsäure zu synthetisieren. Es sind bisher nur wenige Partialsynthesen auf der Grundlage von gut zugänglichen natürlichen Steroid-Vorläufern für 14B-Hydroxyl-cardenolid-aglukone bekannt geworden, die die entscheidenden für die herzwirksame Wirkung (positiv inotrope Wirkung) essentiellen Strukturmerkmale, einen 1 7B-konfigurierten Butenolidring sowie eine 1 4ss-orentierte Hydroxylgruppe, enthalten. Die Schwierigkeiten und Problemstellungen zur Synthese derartiger 14ss-Hydroxy-cardenolidaglukone sind von F. Sondheimer (Chem. Brit. 454 (1965)) im einzelnen aufgezählt. Alle bisher unter diesem Gesichtspunkt erfolgreich synthetisierten 1 4ss-Hydroxy-cardenolid-aglukone (Digitoxigenin: J ACS 84, 875 (1962); Periplogenin: TL 2045 (1953) und J OC 39, 2319 (1974); Xysmalogenin: Chem. Pharm. Bull., 20, 1585 (1972); Uzarigenin: Liebigs Ann. Chem. 726, 136 (1969); Canarigenin: ibid 727, 110 (1969); Strophanthidin: J OC 43, 3946 (1978)) enthalten in jedem Fall die eben näher angeführten essentiellen Strukturmerkmale, eine 14B-Hydroxylgruppe sowie einen 17ss-Butenolidring. Im vorliegenden Fall wird erstmals eine neuartige und originelle Partialsynthese des Digitoxigenins auf der Ausgangsbasis Desoxycholsäure, die in 12L-Position bereits eine Hydroxylgruppe als verwertbare funktionelle Gruppe aufweist, mitgeteilt. Das Ausgangsmaterial Desoxycholsäure ist aus den natürlichen Gallensäuren leicht zugänglich. Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung des Digitoxigenins ist dadurch gekennzeichnet, dass man ein 3B-Acetoxy- 12-oxo-5-B-?4-iu/-card-20(22)-enolid (13) durch Photolyse in den ungesättigten Aldehyd (14) umwandelt, diesen mit einem metallorganischen Reduktionsmittel zum entsprechenden primären Alkohol (16) reduziert, diesen mit einem Alkyl- oder Arylsulfonsäurehalogenid zu dem entsprechenden Sulfonsäureester (17) umsetzt und diesen durch Solvolyse zum Digitoxigenin cyclisi.ert und gegebenenfalls die Acetylgruppe in 3-Stellung verseift. Die Solvolyse von (17) zu (18) erfolgt zweckmässig mit Oxalsäure, vorzugsweise 0,2 M Oxalsäure in Aceton-Wasser 1:2. Die beschriebenen Umsetzungen sind durch die Formelbilder auf den Seiten 17, 17a und 18 veranschaulicht. In diesen Formeln und im Text bedeutet Ac Acyl, also einen Carboxyl warcrcst, vorzugsweise cetyl. Die Photolyse von (13) ergibt durch Norrish-I-Spaltung den ungesättigten Aldehyd (14), der unter den Reaktionsbedingungen teilweise in einer intramolekularen Paterno-Büchi Reaktion zum Oxetan (15) weiterreagiert. In schwach saurer Lösung isomerisiert das Oxetan (15) zum Aldehyd (14) zurück. Das 3ss-Acetoxy-12-oxo-5-ss-14&alpha;-card-20(22)-enolid (13) kann ausgehend von der Desoxycholsäure (1) wie folgt erhalten werden: Desoxycholsäure (1) wird mit Carbonyldiimidazol in das Imidazolid (2) übergeführt und dieses nach Iwasaki photochemisch zur 20-Methylenverbindung (3) abgebaut. Aus (3) wird (4) durch Konfigurationsurnkehr an C3 nach dem Mitsunobu-Verfahren hergestellt. Die Acylierung von (4) ergibt (5), das mit m-Chlorperbenzoesäure zu einem 8:1 Gemisch der Stereoisomeren der Oxide (6) umgesetzt wird. Umlagerung der Epoxide in eine Allylalkoholgruppierullg gelingt mit Aluminiumisopropylat als Base; gleichzeitig tritt Esterhydrolyse ein. Der dabei gebildete Allylalkohol (7) wird zum ungesättigten Aldehyd (8) oxidiert, wofür insbesondere Braunstein geeignet ist, und dieser wird in einer Wittig-Reaktion mit Methoxymethylentriphenylphosphoran zum Gemisch der isomeren Dienoläther (9) umgesetzt. Die Dienol äther (9) reagieren mit Singulett-Sauerstoff in einer (4+2) Cycloaddition zu den 1,2-Dioxanen (10) wobei ein Gemisch der 23-Isomeren entsteht. Aus diesen wird mit einer organischen Base, z.B. Triethylamin, durch neterolytische öff- nung der Peroxidgruppierung und Lactonringschluss das 14 6-Cardenolid (11) gebildet werden. Zur Einführung der 14B-OH-Gruppe wird (11) durch selektive Acylierung an C3 und Oxidation an C12 in das 12-Keton (13) umgewandelt. Die Darstellung des 3ss-Acetoxy-12&alpha;-hydroxy-5ss,14&alpha;-carde- nolids (12) kann vereinfacht werden, in dem man (4) mit Singulett-Sauerstoff oxidiert, wobei ein Gemisch der 3-Acyl-Verbindungen 18 und 19 resultiert. Das darin vorhan denc 18 kann abgetrennt oder, beispielsweise mit Braurlstein; ebenfalls zu 19 oxidiert werden. 19 lässt sich dann, ohne dass die Zwischenstufen isoliert werden, durch Reaktion mit Methoxymethylentriphenylphosphoran anschliessender Cycloaddition mit Singulett-Sauerstoff und Umlagerung mit Triäthylamin direkt in 12 überführen. Das gemäss der Erfindung erhaltene Verfahrensprodukt stellt aufgrund der Reaktionsführung 12# i(14) A16 )17--418, bei der regioselektiv die essentielle 14ss-Hydroxylgruppe eingeführt wird das fertige Digitoxigenin-3-acetat dar. Nach Verseifung der 3-Acetatgruppe zum Digitoxigenin kann dieses nach ans ich bekannte Verfahren in seine 3-Stellung glykosidierten 3-Glykoside (z.B. Rhamnoside, Glucoside, Digitoxoside etc.) überführt werden und pharmakologisch oder therapeutisch Verwendung finden. Beispiel 1: Abbau von Desoxycholsäure (l) zu 20-Methylen-5ss-pregnan 3&alpha;,12&alpha;-diol (3): 4.95 g (12.5 mMol) 1 (getrocknet) und 2.15 g (13 mMol) N,N' Carbonyldiimidazol wurden in 50 ml absol. Tetrahydrofuran 3 h bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurden nochmals 200 mg N,N' Carbonyldiimidazol zugesetzt. Im DC war die Bildung des polaren 2 erkennbar (DC: Aceton, 1x). Ohne weitere Aufarbeitung wurde mit absol. Tetrahydrofuran auf 500 ml verdünnt und in-einer Umlaufapparatur mit fallendem Flüssigkeitsfilm (DEMA UV 13/61 mit Quarzfilter) 24 h unter Argon bei Raumtemperatur mit einer Hg-Hochdrucklampe (Philips HPK-125) bestrahlt. Anschliessend wurden zur Zersetzung von noch vorhandenem N,N'- Carbonyldiimidazol 1.5 ml dest. Wasser zugesetzt und danach wurde das Lösungsmittel i.V. abgezogen. 2 derartige Photolyseansätze wurden vareinigt und an 380 g Kieselgel (Petrolether/Aceton = 4:1) aufgetrennt. Erhalten wurden 3.5 g amorphes 3 (57.8 g bezogen auf umgesetztes 1); zurückgewonnen wurden 2.7 g (27 t) 1. IR (CC14): 3600 (OH, frei); 3500 - 3100 (max. bei 3450, CH, gebunden); 1640 cm (C=C) 1H-NMR (CDCl3):# = 4.88, 4.77 (je ein br. s, CH2-22), 3.90 (m, W1/2 .= 6 Hz, 12 ss-H), 4.00 - 3.10 3 B-H), 3.00 - 2.48 (m, 17&alpha;-H), 1.83 (s, CH3-21), 1.00 (s, CH3-19), 0.67 (s, CH3-18) MS: m/z (rel. Int.) = 332 (28 %), 314 (100 %), 299 (20 %), 296 (24 zur 281 (20 %) Beispiel 2: 20-Methylen-5ss-pregnan-3ss,12&alpha;-diol-3-acetat. (4): 1.15 g (3.5 mMol) 3r 0.21 g (3.5 mMol) Essigsäure und 1,31 g (5 mMol) Triphenylphosphin in 15 ml absol. Tetrahydrofuran wurden unter Rühren bei Raumtemperatur mit 0.87 g (5 mMol) Diethylazodicarboxylat in 5 ml Tetrahydrofuran tropfenweise versetzt. Nach Abklingen der Wärmeentwicklung wurde 70 h bei Raumtemperatur gerührt. Abdampfen des Lösungsmittels und Auftrennung des gelben Rückstandes an 150 g Kieselgel (Petrolether(Essigester = 8:1) ergab 941.5 mg (73 %) 4. Schmp. 1670C (aus Aceton/H2O) IR (CHCl3): 3600 - 3350 (max. bei 3450, OH), 1720 (C=O), 1640 (C=C), 1260 cm-1 (C-O) H-NMR (CDCl3):# = 5.05 (m, W1/2 = 8 Hz, 3&alpha;-H), 4,85 und 4.73 (je 1 br. s, CH2-22), 3.81 (m, W112 10 Hz, 12 B-H), 2.70 - 2.30 (m, 17&alpha;-H), 2.00 (s, 3B-OAc), 1.68 (s, CH3-21), 0.93 (s, CH3-19), 0.57 (s, CH3-18) MS: m/z (rel.Int.) = 374 (15 t), 356 (55 %), 341 (7 %), 314 (13 %) , 296 (13 %), 285 (20 %), 281 (12 %) r 134 (100 %) Beispiel 3: 20-Ilethylen-5B-pregnan-3B,12,-diol-diacetat (5): Zu 374 mg (1 mMol) 4 und 5 mg 4-Dimethylaminopyridin in 4 ml Pyridin wurden 204 mg (2 mMol) Acetanhydrid in 1 ml Pyridin bei Raumtemperatur getropft; anschliessend wurde 16 h gerührt. Pyridin und überschüssiges Anhydrid wurden weitgehend i.V. abgezogen. Der Rückstand wurde an 5 g Kieselgel (Petrol ether/Essigester = 2:1) getrennt; Ausbeute an 5 : 410 mg (99 %) Schmp. 1280C (aus Aceton/H2O) IR (CCl4): 1730 (C=O) , 1640 (C=C), 1240 cm 1 (C-O) 1H-NMR (CDCl3): # = 5.00 (m, 3 -H), 4.87 (m, 12ss-H), 4.82 und 4.50 (je 1 br. s, CH-22), 2.80 2.30 (s, 3B-OAc), 1.58 (br. s, CH3-21), 0.93 (s, CH3-19), 0.62 (s, CH3-18) MS: m/z (rel.Int.) = 416 (3 %) , 374 (7 "o), 356 (48 s), 341 (6 %), 328 (2 %), 313 (9 %), 312 (3 %) 296 (26 "o), 281 (19 %), 134 (100 %). Beispiel 4: (20-R,S)-20,21 Epoxy-20-methyl-5ss-pregnan-3ss,12&alpha;-diol- diacetat (6): 400 mg (0.96 mMol) 5 und 250 mg (1.2 mMol) m-Chlorperbenzoesäure t85 proz.) wurden in 10 ml absol. Methylenchlorid 2 h bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurde einmal mit 10 ml gesättigter Na2S2O3-Lösung und je dreimal mit je 10 ml 5 proz. NaHCO3-Lösung und mit H2O gewaschen. Die wässrigen Phasen wurden einmal mit Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Na2SOe getrocknet und nach Filtration eingedampft. Es wurden 412 mg (99 %) Rohprodukt und nach Umkristallisation aus Petrolether/Essigester 368 mg (89 %) der beiden Dia stereomeren 6 erhalten, die chromatographisch nicht getrennt erden konnten. Nach 1H-NMR ergibt sich ein Diastereomeren- verhältnis von 8:1. Schmp. 182 - 1850C (aus Aceton/H2O) IR (CHCl3): 1720 (C=O), 1260 und 1240 cm-1 (C-O) ÚH-NMR (CDCl3): # = 5.00 (m, W1/2 = 6 Hz, 3&alpha;,12ss-H), 280 und 2.40 (je 1 m, CH2-21), 2.06 (s, 12 OAc), 2.00 (s, 3B-OAc), 1.20 (s, CH3-22), 0.97 und 0.90 (je 1 s, 8:1, CH3-19), 0.77 und 0.60 (je 1 s, 8:1, CH3-18) MS: m/z (rel.Int.) = 432 (15 %), 372 (100 %), 357 (41 %), 312 (22 8), 297 (17 %) Beispiel 5: 20-Methylen-5ss-pregnan-3ss, 12 ,21-triol (7): 432 mg (1 mMol) 6 und 430 mg (2 mMol) Aluminiumtriisopropylat wurden in 25 ml absol. Toluol unter Rühren 5 h zum Sieden erhitzt. Dann wurden nochmals 430 mg Aluminiumtriisopropylat zugesetzt, und die Lösung wurde 1.5 h unter Rückfluss erhitzt. Der Ansatz wurde mit Essigester auf 100 ml verdünnt und dreimal mit je 100 ml gesättigter (NH4)2SO4-Lösung und mit H20 gewaschen. Die wässrigen Phasen wurden einmal mit Essigester extrahiert und die vereinigten organischen Phasen über Na2SO4 getrocknet. Nach Filtration wurde eingedampft. Ausbeute: 271.4 mg /78 %) 7. Schmp. 167 - 167.5 (aus Essigester/Petrolether) IR (CHCl3): # 3600 - 3200 (max. bei 3400, OH), 1640 cm 1 (C=C) ÚH-NMR (CDCl3): = 5.06 und 4.87 (je 1 m, W1/2 = 4 Hz, CH2-22) 4.17 (m, W1/2 = 4 Hz, CH2-21), 4.13 (m, W1/2 =6 Hz, 3&alpha;-H), 3,87 W1/2 = 6 Hz, 12ss-H), 3.70 3.10 (m, 17&alpha;-H), 0.95 (s. CH3 - 19), 0.60 (s.CH3-18) MS: m/z (rel.Int) = 348 (2 %), 330 (100 %), 315 (30 %), 312 (30 %). Beispiel 6: 3ss,12&alpha;-Dihydroxy-20-methylen-5ss-pregnan-21-al (8): 140 mg (0.40 mMol) 7 und 1.0 g Mangandioxid (aktiviert) wurden in 3 ml absol. Methylenchlorid 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann filtriert , das Filtrat i.V. eingedampft und der Rückstand an 5 g Kieselgel (Petrolether/Essigester = 3:1, dann 1:1) chromatographisch getrennt. Ausbeute an 8 : 96.3mg (69 %) Schmp. 192 - 1930C (aus Essigester/Petrolether) IR (CHCl3): 3600 - 3200 (max. bei 3480, C)H! 2710 (CHO) 1680 (C=O, ungesättigt), 1620 cm-1 (C=C, konju- giert) ÚH-NMH (CDCl3): # = 9.47 (s, CHO), 6.30 und 6.12 (je 1 br. s, CH2-22), 4.15 (m, W1/2 = 6 Hz, 12B-H), 4.03 (m, W1/2 = 6 Hz, 3&alpha;-H), 3.27 (m, W1/2= 6 Hz, 17&alpha;-H), 0.90 (s, CH3-19), 0.51 (s, CH3-18) 3 MS: m/z (rel-.Int.) = 346 (34 t), 331 (2 %), 328 (9 %), 318 (5 %), 313 (100 %). Beispiel 7: Umsetzung des Aldehyds 8 mit Methoxymethylentriphenyl- phosphoniumchlorid und Kalium-tert.-butylat 123.2 .mg (0.36 mMol} Methoxymethylentriphenylphosphonium- chlorid wurden unter Argon in 15 ml absol. Ether suspendiert. Bei -250C wurden unter Rühren 121.2 mg (1.08 mMol) Kalium- tert-butylat zugesetzt. Die charakteristische Rotorangefärbung des Ylids entstand innerhalb von 1 Min. Es wurde noch 10 Min. gerührt dann wurden bei -25 C 103.8 mg (0.30 mMol) 8 zugesetzt. Der Reaktionsansatz entfärbte sich allmählich (leicht gelbliche Suspension). Unter Rühren wurde dann innerhalb von 30 Min. auf Raumtemperatur aufgewärmt. Die Feststoffe wurden durch Zentrifugieren entfernt und zweirnal mit Ehter gewaschen. Die vereinigten organischen Phasen wurden bei 250C i.V. eingedampft und ergaben 101.0 mg mit Triphenylphosphinoxid verunreinigte Dienolether 9. Die Dienolether 9 sind sehr empfindliche Substanzen, sie wurden deshalb ohne weitere Reinigung umgesetzt. Ihre Bildung wurde durch DC (2 Flecken, polarer als 8, Laufmittel: Petrolether/Essigester = 1:2) und spektroskopisch nachgewiesen. CD (Cyclohexan):2 max = 237 nm ÚH-NMR (Pyridin-d5):# = 7.40 - 7.10 (aromat. H von (C6H5)3PO), 5.85 (m, W1/2 = 6 Hz, 23-H), 5.20 4.90 (m, CH2-21 und 22-H), 4.30, 4.25, 4.13 und 4.00 (3(i-H, 12B-H, 2x OH), 3.48 und 3.42 (je 1 s, OCH3, 2 Isomere), 3.30 (s, OCH3, Überschuss Reagenz), 3.10 (m, W1/2 = 5 Hz, 17&alpha;-H), 0.95 (s, CH3-19), 0.65 (s, CH3-18) MS: m/z (rel.Int.) = 374 (100 %), 356 (30 "o), 342 (77 %) 341 (27 %), ausserdem 277 (100 %) und 201 (100 t) von (C6H5)3PO Beispiel 8: Reaktion der Dienolether 9 mit Singulett-Sauerstoff: Eine Lösung von 25 mg (0.07 mMol) 9 enthaltenden Gemisches (s.o.) und 0.5 mg Bengalrosa B in 5 ml absol. Methylen- chlorid, durch die ein trockener, mit Methylenchlorid ge gesättigter Sauerstoffstrom geleitet wurde, wurde bei 250C unter Rühren 10 Min. mit einer 1000 W-Halogenlampe bestrahlt. Durch DC (Petrolether/Essigester = 1:2) wurde nachgewiesen, dass die Dienolether zu einem polareren Produkt abreagiert hatten. Nach Eindampfen i.V. bei 250C zeigte das 1H-NMR Spektrum (CCl4) folgende Signale: 7.40 - 7.10 (aromat. Hvon tC6H5)3PO), 5.45 (m, 22-H), 4.90 (m, 23-H), 4.60 - 3.70 (mehrere m, 3&alpha;-H, 12B-H, CH2-21, 2x OH), 4.15 und 4.05 (je 1 s, OCH3, 2 Isomere), 0.90 (s, CH3-19), 0.60 und 0.52 (je 1 s, CH3-18), 2 Isomere) Beispiel .9: 3ss,12&alpha;-Dihydroxy-5ss,14&alpha;-card-20 (22)-enolid (11): Zu 40 mg (0.1 mMol) eines die Dioxane 10 enthaltenden Gemischers (s.o.) in 3 ml absol. Methylenchlorid wurden unter Rühren bei Raumtemperatur 100 mg (i mMol) Triethylamin zuge setzt, dann wurde noch 5 Min. gerührt. Laut DC (Petrolether/ Essigester = 1:2, 1 x ) hatten die Dienolether 10 vollständig zu 11 abreagiert. Der Ansatz wurde zur Trockne eingedampft. Ausbeute: 37 mg. ÚH-NMR (CDCl3):# = 5.70 (m, W1/2 = 3 Hz, 22-H), 4.70 (br. s, CH2-21), 4.00 (m, W1/2 = 6 Hz 3&alpha;-H), 3.70 (m, W1/2 = 5 Hz, 12ss-H), 3.06 (m, W1/2 = 3 Hz, 17&alpha;-H), 0.93 (s, CH3-19), - 0.60 (s, CH3-18) MS: m/z (rel.Int.) 374 (5 %), 356 (16 %), 346 (6 %), 341 (5 %), 338 (7 %), 328 (100 %), 313 (56 %) Beispiel 10: 3ss-Acetoxy-12&alpha;-hydroxy-5ss,14&alpha;-card-20(22)-enolid (12): 49.1 mg (0.13 mMol) 11 und 18.3 mg (0.18 mMol) Acetanhydrid wurden bei 400C 10 h gerührt; nach 6 h wurden nochmals 18.5 mg (0.18 mMol) Acetanhydrid zugesetzt. Das Reaktionsse- misch wurde mit einigen Tropfen H2O versetzt und 1 Min. gerührt; anschliessend wurde bei 350C zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde säulenchromatographisch an 5 g Kieselgel getrennt (Petrolether/Essigester = 3:1) und ergab 23.2 mg (63.8 %, bezogen auf umgesetztes 11) 12. Es wurden 16.4 mg (33.4 %) 11 zurückgewonnen. Ausgehend von 8 betrug die Ausbeute an 12 15 %. IR (CCl4): 3350 - 3200 (max. bei 3470, OH), 1785 und 1745 (Lacton), 1740 (Acetat) 1630 (C=C), 1260 cm-1 (C-O) ÚH-NMR (CDCl3):#=5.80 (m, W1/2 = 6 Hz, 22-H), 5.00 (m, W112 = 7 Hz, 3d-H), 4.73 (br. s, CH2-21), 3.80 (m, W1/2 - 8 Hz, 12B-H), 3.10 (m, W1/2 = 8 Hz, 17&alpha;-H), 2.00 (s, 3ss-OAc), 0.92 (s, CH3-19) , 0.62 (s, CH3-18) MS: m/z (rel.Int.)= 416 (6 %), 398 (3 %), 356 (28 %), 341 (6 %), 338 (16 %), 328 (100 %), 327 (52 %), 323 (12' %) , 313 (29' %) Beispiel 11: 3ss-Acetoxy-12-oxo-5ss,14&alpha;-card-20(22)-enolid (13): 17.5 mg (0.042 mMol) 12 in 0.5 ml absol. Methylenchlorid gelöst wurden zu 13.6 mg (0.063 mMol) Pyridiniumchlorochromat und 1.8 mg (0.013 mMol) Natriumacetat-trihydrat in C.5 ml Methylenchlorid unter Rühren zugegeben. Nach 30 Min. wurde mit 2 ml absol. Ether versetzt und 1 h gerührt; anschliessend wurde über 0.5 g Kieselgel filtriert und mit Ether eluiert. Ausbeute: 13.2 mg (77 %) 13. ÚH-NMR (CDCl3) #=5.87 (m, W1/2 = 3 Hz, 22-H), 5.07 (m, W1/2 = 6 Hz, 3&alpha;-H), 4.85 (br. s, CH2-21) 3.03 (t, 17g-H), 2.06 (s, 3B-OAc), 1.10 (s, CH3-18), 0.92 (s,CH3-19) MS: m/z (rel.Int.)= 414 (32 %), 399 (17 ), 386 (3 & , 372 (3 %!, 370 (1 %), 354 (100 %), 339 (59%), 33.6 (59 %), 326 (10 %), 311 (27 %) Beispiel 12 3B-Acetoxy-12-hydroxy-5B-12,13-seco-card-13,20(22)-dieno- lid (4): 20 mg 13 in 2 ml CH2Cl2 wurden unter Durchleiten von Argon bei Raumtemperatur 130 min mit einer Hg-Hochdrucklampe (Philips HPK 125) durch ein Pyrexfilter bestrahlt. Nach Eindampfen wurden die Photolyseprodukte in 0.6 ml Ethanol gelöst, bei 0 C mit 1.0 mg NaBH4 versetzt und 10 min bei dieser Temperatur gerührt. Aufgearbeitet wurde durch Neutralisieren mit 0.2 N HCl, Verdünnen mit Wasser, Extrahieren mit CH2Cl2. Säulenchromatographische Trennung (Petrolethe Essigester 1:1) ergab 8.5 mg (43 % bezogen auf 13) an 16. H-NMR (80 MHz, CDC13): # = 0.93 (s,CH3-19), 1.54 (verbrei tertes s,CH3-18), 1.98 (s, 3ss-OAc), 3.40 (m, CH2-12), 4.60 (d, CH2-21), 5.00 (m, 3&alpha;-H), 5.66 (22-H). Beispiel 13 Digitoxigenin-3-acetat (18): Zu 8.0 mg 16 in 200 l absol CH2Cl2 wurden bei -700C 7 ijl Triethylamin und 4 l Methansulfonylchlorid zugespritzt. Nach 2 h wurde mit CH2Cl2 verdünnt, mit Eiswasser gewaschen, getrocknet, eingedampft. Das Reaktionsprodukt wurde 1h bei 500C in 1.6 ml 0.2 M Oxalsäure in Aceton/Wasser 1:2 gerührt. Dann wurde aufgearbeitet durch Verdünnen mit CHC13, Waschen mit Wasser, Trocknen. Säulenchromatographische Trennung (Petrolether/Essigester 1:1) ergab 2 mg (26 5) 19 und 4.2 mg (52 %, bezogen auf 16) 18, das identisch mit einer authentischen Probe war. Beispiel 14 20-Methylen-Sss-pregnan-3B,12 i,21-triol-3-acetat (20): Die Lösung von 935 mg (2.5 m mol) 4 und 20 mg Methylenblau B in 80 ml Aceton, durch die ein trockener, mit Aceton gesättigter Sauerstoffstrom geleitet wurde, wurde unter Rühren bei 25 C 11 h mit einer 1000 W-Halogenlampe bestrahlt. Nach Zugabe von 1 g Natriumiodid wurde 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurde die Lösung auf ein Drittel eingeengt, mit 50 ml Essigester versetzt und je dreimal mit Na2S2O3- Lösung und mit Wasser (jeweils 50 ml) gewaschen. Nach Trocknen über Na2SO4 und Filtration wurde i.V. eingedampft. Auftrennung des Rückstandes an 80 g Kieselgel (Petrolether/ Essigester = 9:1) ergab 254.4 mg (36 % bezogen auf umgesetztes 4) 20 + 199.7 mg (23.5 %) 21 Wiedergewonnen wurden 258.0 mg (28 %) 4. Schmp.: 163 - 1640C (aus Aceton/Wasser) IR (CCl4): 3550 - 3200 (OH), 1730 (C=O), 1240 cm (C-O) ÚH-NMR (CDCl3): #=4.97 (m, W1/2 = 5 Hz, 3&alpha;-H), 4.97 und 4.77 (je 1 m, W1/2 = 5 Hz, CH2-22), 4.10 (br. s, CH2-21), 3.80 (m, 971/2 = 8 Hz, 12ss-H), 3.45 (m, W1/2 = 15 Hz, 17&alpha;-H), 2.00 (s, 3ss-OAc), 0.94 (s, CH3-19), 0.60 (s, CH3-18) MS: m/z (rel.Int.) = 372 (33 %), 354 (14 %), 339 (2 %), 330 (7 %), 312 (38 %), 297 (15 %), 288 (13 %), 107 (100 %) Beispiel: 15 3ss-Acetoxy-12&alpha;-hydroxy-20-methylen-5ss-pregnan-21-al (21): A) aus 4 Bei der Darstelluna von 20 wurden 199.7 mg (23.5 % bezogen auf den Umsatz an 4) ) 21 erhalten. B) aus 20: 156 mg (0.4 m mol) 20 und 1.50 g Mangandioxid (aktiviert) wurden in 5 ml absol. Methylenchlorid 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Nach Filtration wurdedas Reaktionsge- misch an 8 g Kieselgel (Methylenchiorid, danach Aceton) chromatographisch getrennt. Ausbeute an 21 : 137 mg (88 %). C) aus 8 34.6 mg (0.10 m mol) 8, 12 mg (0.12 m mol) Acetanhydrid und 0.5 mg 4-Dimethylaminopyridin in 1 ml Pyridin wurden 3 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde weitgehend i.V. abgezogen. Der Rückstand wurde an 1 g Kieselgel (Petrolether/Essigester = 2:1) getrennt. Ausbeute an 21 : 37.2 mg (96 %) Schmp.: t72 - 1740C (aus Petrolether/Essigester) IR (CCl4): 3550 - 3250 (Max. bei 3470, OH), 2710 (Schulter, CHO), CHO), 1720 (Ester), 1680 (C=O, ungesättigt), 1260 (C-O) H-NMR (CCl4): # = 9.40 (s, CHO), 6.27 und 6.09 (je 1 br. s, CH2-22), 4.93 (m, W1/2 = 3 &alpha;-H), 3.70 (m, W1/2 = 7 Hz, 12B-H), 3.13 (m, W1/2 = 8 Hz, 17&alpha;-H), 1.97 (s, 3ss-OAc), 0.90 (s, CH3-19), 0.45 (s, CH3-18) MS: m/z (rel.Int.) = 388 (35 %), 370 (9%), 360 (4%), 355 (100 %) 328 (13%), 310 (13%), 304 (65%) Beispiel 16 3ss-Acetoxy-12&alpha;-hydroxy-5ss,14&alpha;-card-20(22)-enolid (12) aus 21 41.0 mg (0.12 m mol) Methoxymethylentriphenylphosphoniumchlorid wurden unter Argon in 5 ml absol. Ether suspendiert. Bei -250C wurden unter Rühren 13.5 mg (0.12 m mol) Kalium- tert-butylat zugesetzt. Es wurde nach Entstehen des Ylids (Rotorangefärbung) noch 10 Minuten gerührt, dann wurden bei -25 C 37.2 mg (0.096 m mol) 21 zugesetzt. Nach Entfärbung wurde 20 Minuten gerührt, dann wurde auf Raumtemperatur aufgewärmt. Die Feststoffe wurden durch Zentrifugieren entfernt und zweimal mit Ether gewaschen. Die Etherphasen wurden bei 250C i.V. eingedampft. Der Rückstand wurde zusammen mit 0.5 mg Bengalrosa B in 5 ml absol. Methylenchlorid gelöst. Durch die Lösung wurde ein trockener, mit Methylenchlorid gesättigter Sauerstoffstrom geleitet und bei 250C wurde unter Rühren 20 Minuten mit einer 1000 W-Halogenlampe bestrahlt. Nach Zusatz von 100 mg Triethylamin wurde 10 Minuten bei Raumtemperatur gerührt und dann zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wurde säulenchromatographisch an 5 g Kieselgel (Petrolether/Essigester = 3:2) aufgetrennt. Ausbeute an 12: 18.5 mg (57 % bezogen auf umgesetztes 21 Wiedergewonnen wurden 7.0 mg (19 %) 21. EMI16.1 EMI17.1 EMI18.1

Claims: Patentansprüche 1. Verfahren zur Herstellung des Digitoxigenins, dadurcn gekennzeichnet, dass man ein 3ss-Acetoxy-12-oxo-5,ss,14&alpha;- card-20(22)-enolid (13) durch Photolyse in den unge sättigten Aldehyd (14) umwandelt, diesen mit einem me tallorganischen Reduktionsmittel zum entsprechenden pri mären Alkohol reduziert, diesen mit einem Alkyl- oder Arylsulfonsäurehalogenid zu dem entsprechenden Sulfon säureester umsetzt und diesen durch Solvolyse zum Digitoxigenin cyclisiert und aus diesem. die Acylgruppe in 3-Stellung verseift. 2. Verfahren zur Herstellung des Digitoxigenins, dadurch gekennzeichnet, dass man -1) Desoxycholsäure (1) mit Carbonyldiimidazol in das Imidazolid (2) überführt, 2) dieses zur 20-Methylenverbindung (3) abbaut, 3) aus dem Produkt (3 ! durch Konfiguxationsumkehr in 3-Position und Acylierung das 3ss-Acyl-Analoge (4) herstellt, 4) dieses in 12-Stellung acyliert und das 3,12-Bis acetat mit M-Chlorperbenzoesäure zu den Stereoiso meren 20,22-Epoxiden (6) umsetzt, 5) die Epoxide mit einem Aluminiumalkoholat zur Allyl verbindung (7) umlagert, wobei die Acylgruppen ver seift werden, 6) die Allylverbindung (7) zum ,ss-ungesättigten Alde hyd (8) oxidiert, 7) diesen Aldehyd mit Methoxymethylen-triphenylphospho- ran zum Gemisch der Isomeren Dienoläther (9) umsetzt, 8) die Dienoläther (9) mit Singulett-Sauerstoff zum 1,2-Dioxan (10) umsetzt, 9) dieses mit einer organischen Base zum 14 -Cardeno lid (11) umlagert 10 > dieses durch selektive Acetylierung in 3-Stellung und Oxidation in das 12-Keton (13) umwandelt, 11) dieses durch Photolyse in den ungesättigten Aldehyd (14) umwandelt, 12) diesen mit einem metallorganischen Reduktionsmittel zum entsprechenden primären Alkohol reduziert, die sen mit einem Alkyl- oder Arylsulfonsäurehalogenid zu den entsprechenden Sulfonsäureester umsetzt und diesen durch Solvolyse zum Digitoxigenin cyclisier und aus diesem die Acylgruppe in 3-Stellung verseift. 3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass anstelle der Reaktionsschritte 4 bis 10 das 3ss-Acyl-Ana- loge mit Singulett-Sauerstoff zum 20-Methylen-21-ol analogen oxidiert und mit dem Produkt entsprechend den Reaktionsstufen 6 bis 10 verfahren wird. 4. Verbindung der Formel EMI20.1 in der Ac Acyl, vorzugsweise Acetyl ist.

Inventors: MILKOVA, TSENKA, DR., STEIN, HERRMANN, WELZEL, PETER, PROF. DR.
Applicants: HOECHST AKTIENGESELLSCHAFT
Application year: 1982
Main classification: C07J19
IPC codes: C07J17, C07J19, C07J9, C07J43, C07D307