PHARMACEUTICAL FORMS FOR ORAL ADMINISTRATION

Abstract: 1. Method for the production of solid dosage forms with delayed release of the active ingredient, in which a) the active ingredient(s) is/are incorporated together with conventional carrier substances into a molten, water-insoluble component, and b) the melt is cast into bodies which constitute dosage forms which are ready for use, characterized in that the water-insoluble component is a fatty alcohol or fatty alcohol mixtures with chain lengths from 12 to 24 C-atoms and the proportion of the component which is insoluble in water, in relation to the total weight, is 18 to 61% by weight.

Description: BESCHREIBUNG Die Erfindung betrifft pharmazeutische Präparate, die in einer nichtwasserlöslichen, schmelzbaren Matrix einen oder mehrere Wirkstoffe gelöst oder suspendiert enthalten und deren Schmelze in einer geeigneten Form erstarrt, die zur direkten oralen Applikation geeignet ist, wobei die Wirkstoffe im Verdauungstrakt sofort oder dem Therapiewunsch entsprechend, kontinuierlich (retardiert) freigesetzt werden. Feste, zur oralen Verabreichung vorgesehene Arzneiformen werden vornehmlich in zwei Arten aufgeteilt. Entsprechend dem Therapiewunsch soll entweder der gesamte Arzneiwirkstoff innerhalb kurzer Zeit aus der Darreichungsform zur Resorption zur Verfügung gestellt, oder im anderen Fall langsam, über Stunden verzögert, jedoch gleichmässig retardiert im Verdauungstrakt aus der Darreichungsform freigesetzt werden. Beide Darreichungsformen sind seit langem bekannt, weisen jedoch den empfindlichen Nachteil des grossen technischen und zeitlichen Aufwandes bis zur Erreichung der fertigen Arzneiform auf. Zur Herstellung einer festen Darreichungsform mit sofortiger Wirkstoffreisetzung sind in der Regel folgende Arbeitsschritte erforderlich: EMI2.1 <tb> Vormischung <SEP> <SEP> Hauptmischung <SEP> Formung <SEP> - <SEP> i <SEP> Darreichungsform <tb> <SEP> Granulation <SEP> <tb> <SEP> } <SEP> - <SEP> tiberzug <SEP> <tb> <SEP> Trocknung <tb> <SEP> Endmischung <tb> Zur Erzielung einer zeitlich gesteuerten Freigabe der Wirkstoffe unter verschiedenen Milieubedingungen sind über die oben beschriebenen Arbeitsschritte hinaus weitere Fertigungsstufen erforderlich So kann beispielsweise ein Retardeffekt. erzielt werden, indem die Lösungsgeschwindigkeit eines Wirkstoffes durch die Verwendung von Makrokristallen verringert wird, durch Bindung an makromolekulare Hilfsstoffe, durch Umhüllung mit Diffusionsmembranen, durch gemein sames Verpressen von Wirkstoffen mit schwer- oder nichtlöslichen Hilfsstoffen- oder die Kombination derartiger Verfahren. Es wurden :ferner in der DE-AS 2126810,DE-PS 2127683, DE-OS 2904310, DE-OS 2439538, DE-OS 1952304, US-PS 2887438, AT-PS 130794 und der Diss. 5768 der ETH Zürich Vorschläge gemacht, Fette, Wachse oder fettähnliche, wasserunlösliche Massen zur Einbettung von Wirksubstanzen zu verwenden, die den darin enthaltenen Wirkstoff retardiert freisetzen sollen. Neben dem technologischen Aufwand weisen diese Verfahren den empfindlichen Nachteil auf, dass bei der Herstellung derartiger Formlinge, Partikel verschiedener Geometrie und damit untersciiedlicher Freisetzungscharakteristiken anfallen. Die erforderliche Klassierung zur Erzielung reproduzierbarer Ergebnisse bringt in der Regel erhebliche Substanzverluste mit sich, so dass diese Verfahren als unwirtschaftlich angesehen werden müssen. Neuere Vorschläge, wie sie in der DE-OS 2 838 387 beschrieben sind, gehen von thixotropen Flüssigkeiten aus, die in Kapsdn abgefüllt werden, was den Nachteil hat, dass man in der Anwendungsbreite von den rheologischen Eigenschaften der Zusammensetzung abhängig ist. Nichtthixotrope Mischungen finden demnach keine Verwendung. Die Europäische Patentanmeldung 0 00 1822 beschreibt die Verwendung von thixotropen, wasserlöslichen Flüssigkeiten oder Schmelzmassen zur Abfüllung in Hartgelatine Steckkapseln auf der Basis von Polyäthylenglykolen. Die offensichtlichen Nachteile dieser Zusammensetzungen sind, dass die rheologischen Eigenschaften die Anwendungsbreite begrenzen, andererseits wegen der Wasserlöslichkeit der Matrix keine gezielte Steuerung der Wirkstofffreigabe möglich ist. Es wurde nun gefunden, dass unter Anwendung bekannter Technologien es in drei Herstellungsschritten Schmelzen > Mischen eAbfüllen bzw. Formen möglich ist, zur oralen Applikation geeignete Arzneiformen herzustellen, wenn man wasserunlösliche Fette oder fett ähnliche Schmelzmassen verwendet, deren Schmelzpunkt deutlich überKörpertemperatur, vorzugsweise zwischen 40 bis 100"PC, liegt und die dazu geeignet sind, allein oder unter Verwendung wasserlöslicher und/oder sedimentationsverhindernder Hilfstoffe und/oder lösungsfördernder Hilfstoffe den oder die eingeschlossenen Wirkstoffe sofort oder zeitlich gesteuert freisetzen. Es wurde weiter gefunden, dass bei geeigneter Wahl der Komponenten einzig durch quantitative Änderungen der Hilfstoffmengen niedrig und hochdosierte Wirkstoffe sofort oder retardiert freigesetzt werden können. Es hat sich herausgestellt, dass zu diesem Zweck als schmelzbare, wasserunlösliche Komponente, Fettalkohole oder Fettalkoholgemische mit Kohlenstoffkettenlängen > C12 und Schmelzpunkten > 40 C wie Cetylalkohol, Stearylalkohol, Cetylstearylalkohol und/oder deren Gemische besonders gut geeignet sind. Als hydrophile Komponente können beispielsweise mehrwertige Alkohole wie Polyäthylenglykole mit mittleren Molekulargewichten zwischen 1000 und 20 000 oder deren Gemische und/oder Polymerisate aus Vinylpyrrolidon und/oder Mischpolymerisate aus Vinylpyrrolidon und Vinylacetat verwendet werden. Je nach gewünschter Freisetzungscharakteristik ist die Zugabe von anderen Lösungsvermittlern zweckmässig, beispielsweise von nichtionogenen Tensiden wie Polyäthylen-Fettalkoholäthern oder Polyoxyäthylen-Sorbitan-Fettsäureestern. Zur Viskositätserhöhung und Verhinderung von Sedimentation während des Herstellprozesses eignet sich beispielsweise kolloidale Kieselsäure. Erfindungsgemäss sind alle Wirksubstanzen synthetischen oder natürlichen Ursprungs zur Verarbeitung geeignet, sofern es sinnvoll ist, sie autrund ihrer chemisch-physikalischen und pharmakologischen Eigenschaften peroral zu verabreichen. Die Verarbeitung der vorbeschriebenen Komponenten erfolgt im wesentlichen aus der Herstellung einer Schmelze der wasserunlöslichen Fettalkohole, je nach Notwendigkeit der mechanischen Einarbeitung der anderen benannten Hilfsstoffkomponenten und der Lösung bzw. Suspension der Wirkstoffe in der Schmelze. Die Abfüllung der beschriebenen Schmelzen kann mit bekannten Gerätschaften, beispielsweise Dosierpumpen, in Kapseln erfolgen. Die Formung der beschriebenen Schmelzen kann beispielsweise derart erfolgen, dass man gleiche Mengen Schmelze auf einer gekühlten Unterlage abtropft oder in Form vergiesst. Nach dem Erstarren erhält man in allen Fällen die fertige Darreichungsform. Die Grösse der Kapseln bzw. der Formlinge richtet sich nach der zu verabreichenden Menge Wirkstoff, bzw. der gewünschten Zeit, in welcher der oder die Wirkstoffe zur Resorption freigesetzt werden sollen. Solchermassen hergestellte Arzneimittel vereinigen in vorzüglicher Weise die Forderungen nach niedrigen Produktionskosten, einfacher Herstellungstechnologie, guter Reproduzierbarkeit, exakter Dosierung der Wirkstoffe in der einzelnen Darreichungsform, sofortiger oder wahlweise zeitabhängiger, gleichmässiger Freisetzung der Wirksubstanzen in therapeutisch er wunschten Dosen aus der Darreichungsform unter den verschiedenen im Verdauungstrakt auftretenden Milieubedingungen, vollständiger Freisetzung, Schutz der Wirkstoffe gegen äussere Einflüsse wie Licht, Feuchtigkeit und Sauerstoff. Nachfolgend wird beispielhaft aufgezeigt, wie variabel das Verfahren ist, in dem sowohl hoch als auch niedrig dosierte Wirkstoffe in einer lediglich quantitativ veränderten Matrix verarbeitet werden. Beispiel 1 Stearylalkohol 30.0 g Polyvinylpyrrolidon 6.0 g Kolloidale Kieselsäure 2.0 g Polyoxyäthylen-Sorbitan Fettsäureester (Tween 80) 16.0 g Codeinphosphat 6.0 g In die Schmelze des Stearylalkohols, 10 OC oberhalb seines Schmelzpunktes, werden Polyvinylpyrrolidon, kolloidale Kieselsäure und Tween durch Rühren zugemischt und Codeinphosphat darin suspendiert. Die flüssige Mischung wird in handelsüblichen Gelatine Stéckkapseln Gr. 3 zu je 300 mg pro Kapsel abgefüllt: Wirkstoffgehalt pro Kapsel = 30 mg. Beispiel 2 Stearylalkohol 26.0 g Polyvinylpyrrolidon 4.0 g Kolloidale Kieselsäure 2.0 g Tween 80 16.0 g Dextromethorphan x HBr 12.0 g Die Verarbeitung erfolgt wie in Beispiel 1. Die flüssige Mischung wird in handelsüblichen Gelatinesteckkapseln Gr. 3 zu je 300 mg pro Kapsel abgefüllt. Wirkstoffgehalt pro Kapsel = 60 mg. Beispiel 3 Stearylalkohol 28.5 g Kolloidale Kieselsäure 1.5 g Kaliumchlorid 30.0 g Die Verarbeitung erfolgt wie in Beispiel 1. Die flüssige Mischung wird in handelsüblichen Gelatinesteckkapseln Gr. 00 zu je 580 mg pro Kapsel abgefüllt Wirkstoffgehalt pro Kapsel = 290 mg. Beispiel 4 Stearylalkohol 36.40 g Polyvinylpyrrolidon 13.00 g Kolloidale Kieselsäure 2.70 g Tween 80 7.00 g Dihydroergotamin- methansulfonat 0.9° g Die Verarbeitung erfolgt wie in Beispiel 1. Die flüssige Mischung wird in handelsüblichen Gelatinesteckkapseln Gr. 3 zu 3e 300 mg pro Kapsel abgefüllt. Wirkstoffgehalt pro Kapsel = 4.5 mg Beispiel 5 Stearylalkohol 10.8 g Polyäthylenglykol (mittl. Mol.-Gew. 2000) 18.0 g Kolloidale Kieselsäure 1.2 g Kaliumchlorid 30.0 g Die Verarbeitung erfolgt wie in Beispiel 1. Die flüssige Mischung wird in handelsüblichen Gelatinesteckkapseln Gr. 00 zu je 580 mg pro Kapsel abgefüllt. Wirkstoffgehalt pro Kapsel = 290 mg. In vitro Wirkstoff-Freisetzung bei verschiedenen pH Werten und einer konstanten Temperatur von 37 OC + 1 "C in Abhängigkeit von der Zeit. Zeit pH Bsp.1 Bsp. 2 Bsp. 3 Bsp. 4 Bsp. 5 1 h 1.5 24.1 % 37.0 % 20.0 % 19.5 % 83.7 % 2 h 4.5 17.0 % 21.9 % 14.1 % 28.0 % 3 h 6.9 23.9 % 14.4 % 11.6 % 20.2 % 5 h 6.9 17. 1 % 17. 1 % 16.2 % 18.5 % 7 h 7. 2 1 6. 2 % 11. 7 % 11.6 % 11.6 % Restbest. 3.5 % ------ 26.5 % 2.2 % 14.7 % Beispiel 6 Stearylalkohol 72.80 g Polyvinylpyrrolidon 26.00 g Kolloidale Kieselsäure 5.40 g Tween 80 14.00 g Dihydroergotaminmethansulfonat 4.20 g Die Verarbeitung erfolgt wie in Beispiel 1. Die flüssige Mischung wird auf eine gekühlte, glatte und porenfreie Unterlage mittels Dosierpumpe zu gleichen Volumina abqetropft. Man erhält pastillenartige Formlinge zu durchschnittlich 56.6 mg Gewicht und einem Durchmesser von 6.1 mm mit einem Gehalt an Wirkstoff von 2.0 mg/Formling. Freisetzung 1 Stunde 24.6 % 2 Stunden 19.5 % 3 Stunden 18.2 % 5 Stunden 23.5 % 7 Stunden 11.3 % Restbestimmung -----

Claims: Method for the production of solid dosage forms with delayed release of the active ingredient, in which a) the active ingredient(s) is/are incorporated together with conventional carrier substances into a molten, water-insoluble component, and b) the melt is cast into bodies which constitute dosage forms which are ready for use, characterized in that the water-insoluble component is a fatty alcohol or fatty alcohol mixtures with chain lengths of from 12 to 24 C-atoms and the proportion of the component which is insoluble in water, in relation to the total weight, is 18 to 61% by weight. Method according to Claim 1, characterized in that cetyl alcohol, stearyl alcohol and/or cetylstearyl alcohol is used as fatty alcohol. Method according to Claim 1 and 2, characterized in that additionally one or more water-soluble and/or solubilizing and/or sedimentation-preventing additives are added to the molten component. Method according to Claim 3, characterized in that polyethylene glycols with an average molecular weight of from 1 000 to 20 000 are used as water-soluble component. Method according to Claim 3, characterized in that polymer of vinyl pyrrolidon and/or mixed polymer of vinyl pyrrolidon and vinyl acetate are used as water-soluble and solubilizing component. Method according to Claim 3, characterized in that non-ionic surfactants are used as solubilizing component. Method according to Claim 3, characterized in that polyethylene fatty alcohol ethers are used as component. Method according to Claim 3, characterized in that polyoxyethylene sorbitan fatty acid esters are used as component. Method according to Claim 3, characterized in that colloidal silicic acid is used as sedimentation-preventing component. Dosage form for oral administration with delayed release of effective substance, characterized in that it was produced by a method according to one of Claims 1 to 9.

Inventors: LAHR, WOLFGANG, MUSKULUS, FRANK
Applicants: DR. RENTSCHLER ARZNEIMITTEL GMBH & CO.
Application year: 1982
Main classification: A61K9
IPC codes: A61K9, A61K47