PROSTACYCLINE DERIVATIVES, THEIR PREPARATION AND APPLICATIONS AS MEDICINES

Abstract: 1. Claims for the contracting States : BE, CH, DE, FR, GB, IT, LI, LU, NL, SE Carbacyclin derivatives of the general formula I see diagramm : EP0057660,P15,F5 wherein R1 is the group OR2 , where R2 is hydrogen or alkyl of 1-4 carbon atoms, or the group NHR3 , where R3 is acetyl, methanesulfonyl or hydrogen, W is a hydroxymethylene group or a see diagramm : EP0057660,P15,F6 group, in which the OH is in the alpha- or beta-configuration, D is a straight or branched chain alkylene group of 1-5 carbon atoms, R4 is alkyl of 1-7 carbon atoms, and when R2 is hydrogen, salts of these compounds with physiologically acceptable bases. 1. Claim for the contracting State : AT Process for the preparation of the carbacyclin derivatives of the general formula I see diagramm : EP0057660,P17,F1 wherein R1 is the group OR2 , where R2 is hydrogen or alkyl of 1-4 carbon atoms, or the group NHR3 , where R3 is acetyl, methanesulfonyl or hydrogen, W is a hydroxymethylene group or a see diagramm : EP0057660,P17,F2 group, in which the OH is in the alpha- or beta-configuration, D is a straight or branched chain alkylene group of 1-5 carbon atoms, R4 is alkyl of 1-7 carbon atoms, and when R2 is hydrogen, salts of these compounds with physiologically acceptable bases, characterised in that a double bond is introduced in known manner in the 2-position into a compound of general formula II see diagramm : EP0057660,P17,F3 by reacting it with a lithium alkylamine of general formula III see diagramm : EP0057660,P18,F1 wherein R8 and R9 are alkyl of 1-10 carbon atoms, cycloalkyl of 3-6 carbon atoms or a trialkylsilyl group in which the alkyl is of 1-4 carbon atoms, treating it with a phenyl compound of general formula IV see diagramm : EP0057660,P18,F2 in which R10 is the group see diagramm : EP0057660,P18,F3 see diagramm : EP0057660,P18,F4 or -Se-Br and oxidising it, and then optionally, and in an arbitrary sequence separating the isomers, and/or freeing protected hydroxy groups, and/or esterifying or etherifying free hydroxy groups, and/or esterifying a free carboxyl group and/or saponifying an esterified carboxyl group or converting a carboxyl group into a -CONHR3 group or into a salt with a physiologically acceptable base.

Description: Die Erfindung betrifft neue Prostacyclin-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung als Arzneimittel. In den deutschen Offenlegungsschriften DEOS 28 45 770, 29 00 352, 29 02 442, 29 04 655, 29 09 088 und 29 12 409 werden (5E)- un d ( 5Z )- und (5Z)-6a-Carbaprostaglandin-12-Analoga beschrieben. Die Nomenklatur der erfindungsgemässen Verbindungen basiert auf einem Vorschlag von Morton und rokÅaw (J.Org.Chem. 44, 2880 (1979); Bei der Synthese dieser Verbindungen entstehen stets zwei Doppelbindungsisomere, die durch den Zusatz C5) oder (5Z) charakterisiert werden Die beiden Isomeren dieses Prototyps werden durch folgende Strukturformeln verdeutlicht: EMI1.1 (5E)-6a-Carbaprostaglandin-I2 (5Z-)-6a-Carbaprostaglandin-I2 Aus dem sehr umfangreichen Stand der Technik der Prostacycline und ihrer Analoga weiss man, dass diese Stoffklasse auf Grund ihrer biologischen und pharmakologischen Eigenschaften zur Behandlung von Säugetieren, einschliesslich Menschen geeignet ist. Ihre Verwendung als Arzneimittel stösst jedoch häufig auf Schwierigkeiten, da sie eine für therapeutische Zwecke zu kurze Wirkungsdauer besitzen. Alle Struktur veränderungen haben das Ziel, die Wirkungsdauer sowie die Selektivität der Wirksamkeit zu steigern. Es wurde nun gefunden, dass durch Einführung einer Doppelbindung in die 2,3-Position des Carbacyclins eine längere Wirkungsdauer, grössere Selektivität und bessere Wirksamkeit erzielt werden kann. Die erfindungsgemässen Verbindungen wirken blutdrucksenkend und bronchodilatatorisch. Sie sind ausserdem zur Inhibierung der Thrombozytenaggregation, der Vasodilatation und dertMagensäuresekretion geeignet. InSibierung der Die Erfindung betrifft Carbacyclinderivate der allgemeinen Formel I EMI2.1 worin Rl den Rest OR2, wobei R2 Wasserstoff, Alkyl, Cycloalkyl, Aryl oder einen heterocyclischen Rest bedeuten kann, oder den Rest NHR) mit R3 in der Bedeutung eines Säurerestes oder Wasserstoffatoms, A eine -CH2-CH2-, trans-CH=CH- oder -CaC-Gruppe, W eine freie oder funktionell abgewandelte Hydroxymethylen gruppe oder eine freie oder funktionell abgewandelte EMI3.1 wobei die OH-Gruppe a- oder i3-ständig sein kann, D eine geradkettige oder verzweigte Alkylengruppe mit 1-10 0-Atomen, die gegebenenfalls durch Fl-uoratome, 1,1 Äthylen oder 1j1-Trimethylen-substituiert sein kann, eine C=-C-Bindung oder eine -CR6=CR7-Gruppe darstellt, wobei R6 und R7 sich unterscheiden und ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1-5 C-Atomen bedeuten, R4 eine Alkyl-, Cycloalkyl, oder einen gegebenenfalls sub stituierte Aryl- oder eine heterocyclische Gruppe, R5 eine freie oder funktionell abgewandelte Hydroxygruppe, und, falls Rl die Bedeutung eines Wasserstorfatoms hat, deren Salze mit physiologisch verträglichen Basen bedeuten. Die Verbindungen der Formel I stellen sowohl (5s) als auch (5Z)-Isomere dar. Als Alkylgruppen R2 sind gerad- oder verzweigtkettige AIkylgrup- pen mit 1-10 C-Atomen zu betrachten, wie beispielsweise Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, tert.-Butyl, Pentyl, Isopentyl, Neopentyl, Heptyl, Hexyl, Decyl. Die Alkylgruppen R2 können gegebenenfalls 1 bis mehrfach substituiert sein durch Halogenatome, C1-C4-Alkoxygruppen, gegebe anfalls substituierte C6-C10-Arylgruppen, Di-Cl-C4-alkylamine und Tri-Cl-C4-alkylammonium. Bevorzugt sind solche Alkylgruppen, die einfach substituiert sind. Als Substituenten seien beispielsweise genannt Fluor-, Chloroder Bronzatome, Phenyl, Dirnethylamino, Diäthylamino, Methoxy, Äthoxy. Als bevorzugte Alkylgruppen R2 sind solche mit 1-4 C-Atomen, wie z.B. Methyl, Äthyl1 Propyl, Dimethylaminopropyl, Isobutyl, Butyl zu nennen. Als Arylgruppen Ra kommen sowohl substituierte wie auch unsubstituierte Arylgruppen in Betracht1 wie beispielsweise Phenyl, l-Naphthyl und 2-Naphthyl, die jeweils substituiert sein können durch 1-3 Halogenatome, eine Phenylgruppe, 1-3 Alkylgruppen mit jeweils 1-4 C-Atomen, eine Chlormethyl-, Fluormethyl-, Trifluormethyl-, Carboxyl-, Hydroxy oder Alkoxygruppe mit 1-4 C-Atomen. Bevorzugt sind die Substituenten in 3- und 4-Stellung am Phenylring, zum Beispiel durch fluor1 Chlor, Alkoxy oder Trifluormethyl oder in 4-Stellung durch Sydroxy. Die Cycloalkyl- gruppe R2 kann im Ring 4-10, vorzugsweise 5 und 6 Kohlenstoffatome enthalten. Die Ringe können durch Alkylgruppen mit 1-4 Kohlenstoffatomen substituiert sein. Beispielsweise seien genannt Cyclopentyl-, Cyclohexyl, Hethycyclohexyl und Adamantyl. Als heterocyclische Gruppen R2 kommen 5- und 6-gliedriee Heterocy den in Frage, die wenigstens 1 Heteroatom, vorzugsweise Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel enthalten. Beispielsweise seien genannt 2-Furyl, 3-Furyl, 2-Thienyl, 3--Thienyl, 2-Pyridyl, 3 Pyridyl, 4-Pyridyl u.a. Als Säurerest 5 kommen physiologisch verträgliche Säurereste in Frage. Bevorzugte Säuren sind organische Carbonsäuren und Sulfonsäuren mit 1-15 Kohlenstoffatomen, die der aliphatischen, cycloaliphatischen, aromatischen, aromatisch-aliphatischen und heterocyclischen Reihe angehören. Diese Säuren können gesättigt, ungesättigt und/oder mehrbasisch und/oder in üblicher Weise substituiert sein. Als Beispiele für die Substltuenten seien C1-C4- Alkyl-, Hydroxy-, C14-Alkoxy-, Oxo-oder Aminogruppen oder Halogenatome (F, Cl, Br) erwähnte Beispielsweise seien folgende Carbonsäuren genannt: Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Buttersäure, Isobuttersäure, Valeriansäure, Isovaleriansäure, Capronsäure, Önafitsäure, Caprylsäure, Pelargonsäure1 Caprinsäure, Undecylsäure, Laurinsäure, Tridecylsäure, Myristinsäure, Pentadecylsäure, Trimethylessigsäure, Diäthylessig- säure, tert.-Butylessigsäure, Cyclopropylessigsäure, Cyclopentyl essigsäure, Cyclohexylessigsäure, Cyclopropancarbonsäure, Cyclohexancarbonsäure, Phenylessigsäure, Phenoxyessigsäure, Methoxy essigsäure, Äthoxyessigsäure, Mono-, Di- und Trichloressigsäure, Aminoessigsäure, Diäthylaminoessigsäure, Piperidinoessigsäure, Morpholinoessigsäure, Milchsäure, Bernsteinsäure, Adipinsäure, Benzoesäure, mit Halogen-,Trifluormethyl-, Hydroxy-, Alkoxyoder Carboxy-Gruppen substituierte Benzoesäuren, Nikotinsäure, Isonikotinsäure, Furan-2-carbonsäure, Cyclopentylpropionsäuree Als besonders bevorzugte Acylreste werden solche mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen betrachtet. Als Sulfonsäuren kommen beispielsweise Methansulfonsäure, Xthansulfonsäure, Isopropansulfonsäure, a-Chloräthansulfonsäure, Butansulfonsäure, Cyclopentansulfonsäure, Cyclohexansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, p-Chlorbenzolsulfonsäure, N,N-Dimethylaminosulfonsäure, N,N Diäthylaminosulfonsäure, NN-Bis-(ss-chloräthyl)-aminosulfon3äure, N,N-Diisobutylaminosulfonsäure, N, N-Dibutylaminoeulfonsäure, Pyrrolidino-, Piperidino-, Piperazino-, N-Methylpiperazino- und Morpholinosulfonsäure in Frage. Die Hydroxygruppen R3 und in W können funktionell abgewandelt sein, beispielsweise durch Verätherung oder Veresterung, wobei die freien oder abgewandelten Hydroxygruppen in W a- oder ssständig sein können, wobei freie Hydroxygruppen bevorzugt sind. Als Äther- und Acylreste kommen die dem Fachmann bekannten Reste in Betracht. Bevorzugt sind leicht abspaltbare Ätherreste wie beispielsweise der Tetrahydropyranyl-, Tetrahydrofuranyl-, a Äthoxyäthyl-, Trimethylsilyl Dimethyl-tert.-butyl-sily1- und Tri- benzyl-silylrest. Als Acylreste kommen die gleichen wie für R3 genannt in Frage; namentlich genannt seien beispielsweise Acetyl, Propionyl, Butyryl, Benzoyl. Als Alkylgruppe R4 kommen gerad- und verzweigtkettige, gesättigte und ungesättigte alkylreste, vorzugsweise gesättigte, mit 1-10, insbesondere 1-7 C-Atomen, in Frage, die gegebenenfalls durch gegebenenfalls substituiertes Aryl substituiert sein können. Beispielsweise genannt seien Methyl-, Äthyl., Propyl-, Butyl-, Isobutyl-, tert.-Butyl-, Pentyl-, Hexyl-, Heptyl., Octyl-, Butenyl-, Isobutenyl-, Propenyl-, Pentenyl-, Hexenyl-, Benzyl- und p-Chlorbenzyl. Die Cycloalkylgruppe R4 kann im Ring 4-10, vorzugsweise 5 und 6 Kohlenstoffatome enthalten. Die Ringe können durch Alkylgruppen mit 1-4 Kohlenstoffatomen substituiert sein. Beispielsweise seien genannt Cyclopentyl-, Cyclohexyl, Methyl-cyclohexyl und Adamantyl. Als substituierte bzw. unsubstituierte Arylgruppen R4 kommen beispielsweise in Betracht: Phenyl, l-Naphthyl und 2-Naphthyl, die jeweils substituiert sein können durch 1-3 Halogenatome, eine Phenylgruppe1 1-3 Alkylgruppen mit jeweils 1-4 C-Atomen, eine Chlormethyl-, fluormethyl-, Trifluormethyl-, Carboxyl-, C1- C4- Alkoxy. oder Hydroxygruppe. Bevorzugt ist die Substitution in 3- und 4-Stellung am Phenylring zum Beispiel durch Fluor, Chlor, C1-C4-Alkoxy oder Trifluormethyl oder in 4-Stellung durch Hydroxy. Als heterocyclische Gruppen R4 kommen 5- uzil 6-gliedrige Heterocyclen in Frage, die wenigstens 1 Heteroatom, torzugsweise Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel enthalten. Beispielsweise seien genannt 2-Furyl, 2-Thienyl, 2-Pyridyl, 3-Pyridyl-, 4 Pyridyl, 3-Furyl, 3-Thienyl u.a. Als Alkylengruppe D kommen geradkettige oder verzweigtkettige Alkylenreste, vorzugsweise mit 1-10, insbesondere 1-5 C-Atomen, in Frage, die gegebenenfalls durch Fluoratome oder geminale Alkylenreste mit 2-3 C-Atomen substituiert sein können. Beispielsweise seien genannt: Methylen, Fluormethylen, Äthylen, 1,2.Propylen, Äthyläthylen, Trimethylen, Tetramethylen, Pentamethylen, 1-Methyl-tetra- methylen, 1-Methyl-trimethylen, 1 1 -Äthylenäthylen, 1 1,1-Trimethylenäthylen. Zur Salzbildung mit den freien Säuren ( =z) sind anorganische und organische Basen geeignet, wie sie dem Fachmann zur Bildung physiologisch verträ6licher Salze bekannt sind. Beispielsweise seien genannt: Alkalihydroxide, wie Natrium- und Kaliumhy droxid, Erdalkalihydroxide, wie Calciumhydroxid, Ammoniak, Amine, wie Athanolamin, Diäthanolamin, Triäthanolamin, N Methylglucamin, Morpholin, Tris-(hydroxym Uhyl)-methylamin usw. Die Erfindung betrifft ferner ein Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemässen Prostanderivate der allgemeinen Formel I, dadurch gekennzeichnet, dass man in an sich bekannter Weise in eine Verbindung der allgemeinen Formel II, EMI7.1 eine Doppelbindung in 2-Stellung einführt, in dem man mit einem Lithiumdialkylamid der allgemeinen Formel III, EMI7.2 worin R8 und R9 eine Alkylgruppe mit 1-10 Kohlenstoffatomen oder eine Cycloalkylgruppe mit 3-6 Kohlenstoffatomen oder Trialkylsilylgruppe mit Alkyl in der Bedeutung C1-C4-Alkyl darstellen, umsetzt, mit einer Phenylverbindung der allgemeinen Formel IV, EMI7.3 worin R10 die Reste EMI8.1 oder -Se-Br darstellt, behandelt umd oxydiert und gegebenenfalls anschliessend in beliebiger Reihenfolge Isomere trennt und/oder geschützte Hydroxygruppen freisetzt und/oder freie Hydroxygruppen verestert, veräthert und/oder eine freie Carboxylgruppe verestert und/oder eine veresterte Carboxylgruppe verseift oder eine Carboxylgruppe in ein Amid oder mit einer physiologisch verträglichen Base in ein Salz überführt. Als Alkylgruppen R8 und R9 kommen alle die für R2 genannten Gruppen in Betracht. Es sollen auch dieselben Gruppen bevorzugt sein. Als Cycloalkylgruppen R8 und R9 mit 3-6 C-Atomen sind gemeint: Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl,Cyclohexyl. Die Umsetzung der Verbindungen der allgemeinen Formel II mit einer Lithiumamidverbindung der allgemeinen Formel III, vorzugsweise Lithiumdiisopropylamid, erfolgt in an sich bekannter Weise in einem inerten Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch wie z. B. Tetrahydrofuran Diäthyläther, HexamethylphosphorsäuretiSrunid Dimethoxyäthan usw., vorzugsweise Tetrahydrofuran. Die Reaktion wird bei Temperaturen zwischen -1000 und OOC, vorzugsweise -800C bis -500C, durchgeführt. Die Umsetzung mit Diphenyldiselenid, Diphenyldisulfid oder Phenylselenylbromid erfolgt bei Temperaturen zwischen -1000C und +30 C, vorzugsweise -700C und O C. Die Oxidation4der erhaltenen Selenverbindung erfolgt mit Wasserstoffperoxid in einem inerten Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch wie z.B. Tetrahydrofuran, Essigsäureäthylester, Essigsäuremethylester, Methanol, Äthanol, Isopropanol usw. bei Temperaturen zwischen -20 C und +600C, vorzugsweise OOC -50 C, wobei bereits die intermediäre Selenoxidverbindung unter Bildung der A2-Doppelbindung zerfällt. Die Oxidation der erhaltenen Schwefelverbindung wird zweckmässigerweise mit Natriumperjodat in Gegenwart eines Alkohols, wie beispielsweise Methanol, Äthanol unter Zusatz von Wasser bei Temperaturen zwischen OOC und 600C, vorzugsweise 100C bis 30 C durchgeführt. Der Zerfall des gebildeten Sulfoxids in die Verbindung der allgemeinen Formel I erfolgt bei Temperaturen zwischen 30 C und 120 C unter Zusatz einer geringen Menge Calciumcarbonat in einem inerten Lösungsmittel wie beispielsweise Toluol, Xylol, Tetrachlorkohlenstoff usw. Die Verseifung der Prostaglandinester wird nach den dem Fachmann bekannten Methoden durchgeführt, wie beispielsweise mit basischen Katalysatoren. Die Einführung der Estergruppe -OR2 für RI, bei welcher R2 eins Alkylgruppe mit 1-10 C-Atomen darstellt1 erfolgt nach den dem Fachmann bekannten Methoden. Die Carboxyverbindungen werden beispielsweise mit Diazokohlenwasserstoffen in an sich bekannter Weise umgesetzt. Die Veresterung mit Diazokohlenwasserstoffen erfolgt zum Beispiel dadurch, dass man eine Lösung des Diazokoh- lenwasserstoffes in einem inerten Lösungsmittel, vorzugsweise in Diäthyläther mit der Carboxyverbindung in dem gleichen oder in einem anderen inerten Lösungsmittel, wie zum Beispiel Nethy- lenchlorid, vermischt. Nach beendeter Umsetzung in 1 bis 30 Minuten wird das Lösungsmittel entfernt und der Ester in üblicher Weise gereinigt. Diazoalkane sind entweder bekannt oder können nach bekannten Methoden hergestellt werden BOrg.Reactions Bd. 8, Seiten 389-394 (l94)J. Die Einführung der Estergruppe -OR2 für R1, bei welcher R2 eine substituierte oder unsubstituierte Arylgruppe darstellt, erfolgt nach den dem Fachmann bekannten Methoden. Beispielsweise werden die Carboxyverbindungen mit den entsprechenden Arylhydroxyverbindungen mit Dicyclohexylcarbodiimid in Gegenwart einer geeigneten Base, beispielsweise Pyridin oder Triäthylamin, in einem inerten Lösungsmittel umgesetzt. Als Lösungsmittel kommen Methylenchlorid, Äthylenchlorid, Chloroform, Essigester, Tetrahydrofuran, vorzugsweise Chloroform, in Frage Die Reaktion wird bei Temperaturen zwischen -x0 C und +50 C, vorzugsweise bei +100C, durchgeführt. Die Prostaglandin-Derivate der allgemeinen Formel I mit R1 in der Bedeutung einer Hydroxygruppe können mit geeigneten Mengen der entsprechenden anorganischen Basen unter Neutralisierung in Salze überführt werden. Beispielsweise erhält man beim Losen der entsprechenden PG-Säuren in Wasser, welches die stöchiome- trische Menge der Base enthält, nach Abdampfen des Wassers oder nach Zugabe eines mit Wasser mischbaren Lösungsmittels,zum Beispiel Alkohol oder Aceton, das feste anorganische Salz. Die Herstellung der Aminsalze erfolgt in üblicher Weise. Dazu wird die PG-Säure zum Beispiel in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Methanol, Aceton, Diäthyläther oder Benzol gelöst und-mindestens die 6tdchiometrische Menge des Amins dieser Lösung zugesetzt. Dabei fällt das Salz gewöhnlich in fester Form an oder wird nach Verdampfen des Lösungsmittels in üblicher Weise isoliert. Die funktionelle Abwandlung der freien OH-Gruppen erfolgt nach den dem Fachmann bekannten Methoden. Zur Einführung der xther- schutzgruppen wird beispielsweise mit Dihydropyran in Methylen- chlorid oder Chloroform unter Verwendung eines sauren Kondensationsmittels, wie zum Beispiel p-Toluolsulfonsäure, umgesetzt. Das Dihydropyran wird im Überschuss angewandt, vorzugsweise in der 4- bis 10-fachem Menge des theoretischen Bedarfs. Die Umsetzung ist normalerweise bei 0 C - 3000 nach 1S - 30 Minuten beendet. Die Einführung der Acylschutzgruppen erfolgt, indem man eine Verbindung der allgemeinen Formel I in an sich bekannter Weise mit einem Carbonsäurederivat, wie zum Beispiel Säurechlorid, Säureanhydrid u.a., umsetzt. Die Freisetzung einer funktionell abgewandelten OH-Gruppe zu den Verbindungen der allgemeinen Formel 1 erfolgt nach bekannten Methoden. Beispielsweise wird die Abspaltung von Xtherschutz- gruppen in einer wässrigen Lösung einer organischen Säure, wie zum Beispiel Essigsäure, Propionsäure u.a. oder in einer wässrigen Lösung einer anorganischen Säure, wie zum Beispiel Salzsäure, durchgeführt. Zur Verbesserung der Löslichkeit wird zweckmässigerweise ein mit Wasser mischbares inertes organisches Lösungsmittel zugesetzt. Geeignete organische Lösungsmittel sind zum Beispiel Alkohole, wie Methanol und Äthanol, und Äther1 wie Dimethoxyäthan, Dioxan und Tetrahydrofuran. Tetrahydrofuran wird bevorzugt angewendet. Die Abspaltung wird vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 2O0C und 800C durchgeführt. Die Abspaltung der Silylätherschutzgruppen erfolgt beispielsweise mit Tetrabutylammoniumfluorid. Als Lösungsmittel sind beispielsweise geeignet Tetrahydrofuran, Diäthyläther, Dioxan, Methylenchlorid usw. Die Abspaltung wird vorzugsweise bei Temperaturen zwischen ObC und 80 C durchgeführt. Die Verseifung der Acylgruppen erfolgt beispielsweise mit ALtali- oder Erdalkali-carbonaten oder -hydroxyden in einem Alkohol oder der wässrigen Lösung eines Alkohols. Als Alkohole kommen aliphatische Alkohole in Betracht, wie zum Beispiel,Hethanol, Äthanol, Butanol usw., vorzugsweise Methanol. Als Alkalicarbonate und -hydroxyde seien Kalium- und Natriumsalze genannt, bevorzugt sind jedoch die Kaliumsalze. Als Erdalkalicarbonate und -hydroxyde sind beispielsweise geeignet Calciumcarbonat, Calciumhydroxyd und Bariumcarbonat. Die Umsetzung erfolgt bei -lO0C bis 70 C, vorzugsweise bei 250C. Die Einführung der Amidgruppe NHR3 für h erfolgt nach den dem Fachmann bekannten Methoden. Die Carbonsäuren der allgemeinen Formel I (R2=H) werden zunächst in Gegenwart eines tertiären Amins, wie beispielsweise Triäthylamin, mit Chlorameisensäureisobutylester in das gemischte Anhydrid überführt. Die Umsetzung des gemischten Anhydrids mit dem Alkalisalz des entsprechenden Amids oder mit Ammoniak (R3=H) erfolgt in einem inerten Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch, wie beispielsweise Tetrahydrofuran, Dimethoxyäthan, Dimethylformamid, Hexamethylphosphorsäu retriamids bei Temperaturen zwischen -300C und +60 C, vorzugs- weise bei O C bis 30 C. Eine weitere Möglichkeit für die Einführung der Amidgruppe NHR3 für R1 besteht in der Umsetzung einer l-Carbonsäure der allgemeinen Formel I (R2=H), in der freie Hydroxygruppen gegebenenfalls intermediär geschützt sind, mit Verbindungen der allgemeinen Formel V, O = C ¯ N - R3 V, worin R3 die obenangegebene Bedeutung hat. Die Umsetzung der Verbindung der allgemeinen Formel I (R1=OH) mit einem Isocyanat der allgemeinen Formel 1V erfolgt gegebenenfalls unter-Zusatz eines tertiären Amins1 wie z.B. Triäthylanin oder Pyridin. Die Umsetzung kann ohne Lösungsmittel oder in einem inerten Lösunasmittel, vorzugsweise Acetonitril, Tetrahydrofuran, Aceton Dimethylacetamid, Methylenchlorid1 Diäthyläther, Toluol, bei Temperaturen zwischen -800C bis 100 C, vorzugsweise bei OOC bis 30 C, vorgenommen werden. Enthält das Ausgangsprodukt OH-ruppen im Prostanrest, so werden diese OH-Gruppen auch zur Reaktion gebracht. Werden letztlich Endprodukte gewünscht, die freie Hydroxylgruppen im Prostanrest enthalten, geht man zweckmässigerweise von Ausgangsprodukten aus, in denen diese durch vorzugsweise leicht abspaltbare Äther- oder Acylreste intermediär geschützt sind. Die als Ausgangsmaterial dienenden Verbindungen der allgemeinen Formel II können beispielsweise hergestellt werden, indem man in an sich bekannter Weise ein Keton der Formel VI, EMI13.1 worin R4, R5, A, W, D und E die obenangegebenen Bedeutungen aufweisen, gegebenenfalls nach Schutz anwesender freier Hydroxygruppen mit einem Wittig-Reagenz der allgemeinen Formel VII EMI13.2 umsetzt und gegebenenfalls ans chli essend die freie Carboxylgruppe verestert. Die Umsetzung der Verbindung der allgemeinen Formel VI mit dem Wittig-Reagenz der allgemeinen Formel VII, das man aus dem entsprechenden Phosponiumsalz mit.Methan- sulfinylmethylnatrium oder Methansulfinylmethylkalium oder Kalium-tert.-butylat in Dimethylsulfoxid herstellt, wird bei Temperaturen von OOC bis lOQ C, vorzugsweise bei 20 C bis 800C, in einem aprotischen Lösungsmittel, vorzugsweise Dimethylsulfoxid oder Dimethylformamid, vorgenommen. Die Trennung der dabei erhaltenen Z- und E-konfigurierten Olefine erfolgt auf übliche Art, beispielsweise durch Säulen- oder Schichtchromatographie. Die Verbindungen dieser Erfindung wirken blutdrucksenkend und bronchodilatorisch. Sie sind weiterhin geeignet zur Hemmung der Thrombozyten-Aggregation. Folglich stellen die neuen Prostacyclin Derivate der Formel I wertvolle pharmazeutische Wirkstoff dar. Darüber hinaus weisen sie bei ähnlichem Wirkungsspektran, verglichen mit entsprechenden Prostaglandinen, eine höhere Spezifität und vor allem eine wesentlich längere Wirksamkeit auf. Im Vergleich zu PGI2 zeichnen sie sich durch grössere Stabilität aus. Die hohe Gewebsspezifität der neuen Prostaglandine zeigt sich bei der Untersuchung an glattmuskulären Organen, wie z.3. am Meerschweinchenileum oder an der isolierten Kaninchentrachea, wo eine wesentlich geringere Stimulation zu beobachten ist als bei der Applikation natürlicher Prostaglandine vom E-, A- oder F-Typ. Die neuen Prostaglandin-Analoga besitzen die für Prostacycline typischen Eigenschaften, wie z.B. Senkung des peripheren arteriellen und koronaren vaskulären Widerstandes, Inhibierung der Thrombozytenaggregation und Auflösung von Plättchenthromben, myocardiale Zytoprotektion und damit Senkung des systemischen Blutdruckes ohne zugleich Schlagvolumen und koronare Durchblutung zu senken; Behandlung von Schlaganfall, Prophylaxe und Therapie koronarer Herzerkrankungen, koronarer Thrombose, des Herzinfarkts, -erin'no¯cr Arte-i^nerkrari.llnyen, hrWerioaklerose und Thrombose, Therapie des Schocks, Tnhibierung der Bronchokonstriktion, Inhibierung der Magensäuresekretion, Zytoprotektion der Magen- und Darmschleimhaut; ; antiallergische Sigen- schaften, Senkung des pulmonaren vaskulären Widerstandes und des pulmonaren Blutdruckes, Förderung der Mierendurchblutung, Anwendung an Stelle von Heparin oder als Adjuvans bei der Dialyse der Hämofiltration, Konservierung von Blutplasmakonserven, besonders von Blutplättchenkonserven, Inhibierung von Geburtswehen, Behandlung von Schwangerschaftstoxikose, Erhöhung der zerebralen Durchblutung, Prophylaxe und Therapie ischaemischer Attacken des ZNS-Systems, Zytoprotektion in der Leber und im Pankreas. Ausserdem besitzen die neuen Prostaglandinanaloga antiproliferative Eigenschaften. Die erfindungsgemässen Prostacycline können auch in Kombinationen, z.B. mit Beta-Blockern und Diuretika verwendet werden. Die Dosis der Verbindungen ist 1-1500 Ag/kg/Tag, wenn sie am menschlichen Patienten verabreicht werden. Die Einheitsdosis für den pharmazeutischen akzeptablen Träger beträgt 0,01-100 mg. Bei intravenöser Injektion an wachen, hypertonen Ratten in Dosen von 5, 20 und 100 ssglkg Körpergewicht zeigen die erfindungsge mässen Verbindungen eine stärkere blutdrucksenkende und länger anhaltende ',wirkung als PGE2 und PGA2, ohne wie PAGE2 Durchfälle oder PGA2 kardiale Arrhythmien aussulösen. Bei intravenöser Injektion an narkotisierten Kaninchen zeigen die erfindungsgemässen Verbindungen in Vergleich zu PGE2 und PG, eine stärkere und erheblich länger anhaltende Blutdrucksenkung, ohne dass andere glattmuskuläre Organe oder Organfunktionen beeinflusst werden. Für die parenterale Verabreichung werden sterile, injizierbare, wässrige oder ölige Lösungen benutzt. Für die orale Applikation sind beispielsweise Tabletten, Dragees oder Kapseln geeignet. Die Erfindung betrifft damit auch Arzneimittel auf Basis der Verbindungen der allgemeinen Formel I und üblicher Hilfs- und Trägerstoffe. Die erfindungagemässen Wirkstoffe sollen in Verbindung mit den in der Galenik bekannten und üblichen Hilfsstoffen z.B. zur Herstellung von Blutdrucksenkern dienen. Beispiel 1 (2E,5E)-(16RS)-2,3-Didehydro-16-methyl-18,18.19.19- tetradehydro-6a-carba-prostaglandin- I2-methylester Zu einer Lösung von 0,215 ml Diisopropylamin in 5 ml Tetrahydrofuran tropft man bei -700 C 1,01 ml einer 1,3 molaren Butyllithiumlösung in Hexan und rührt 30 Minuten bei -750 C unter Argon. In diese Lösung tropft man bei -700 C eine Lösung von 0,48 g (5E) (16RS)-16-Methyl-18,18,19,19-tetradehydro-6a-carbaprostaglandin- i-methylester-11al5¯bis-tetrahydropy¯ ran-2-yläther) in 6 ml Tetrahydrofuran, rührt 25 Minuten bei -700 C und tropft anschliessend eine Lösung von 420 mg Diphenyldiselenid in 7 ml Tetrahydrofuran zu. Man rührt die Reaktionsmischung 30 Minuten bei -700 C, 30 Minuten bei 0 C, versetzt mit Wasser, säuert mit 3 %iger Schwefelsäure auf pH 6 an, extrahiert dreimal mit Ather, wäscht mit Wasser neutral, trocknet über Magnesiumsulfat und dampft im Vakuum ein. Den Rückstand filtriert man mit Ather/Hexan (1+1) über Kieselgel. Dabei erhält man 0,4 g der Selenverbindung als gelbliches til. Zur Oxidation versetzt man eine Lösung von 0,4 g der vorstehend hergestellten Selenverbindung in 5 ml Essig. ester und 5 ml Tetrahydrofuran mit 0,4 ml 30 %iger Wasserstoffperoxidlösung und rührt 4 Stunden bei 25 C. Anschliessend verdünnt man mit Essigester, schüttelt einmal mit 5 Xiger Natriumbicarbonatlösung, wäscht mit Wasser neutral, trocknet über Magnesiumsulfat und dampft im Vakuum ein. Dabei erhält man den Bis-tetrahydropyranyläther der Titelverbindung als dl, den man anschliessend 16 Stunden mit 10 ml einer Mischung aus Essigsäure, Wasser, THF(65+35+10) bei 200 C rührt. Man dampft im Vakuum ein und reinigt den Rückstand durch präparative Schichtchromatographie. Mit Ather/Dioxan (9+1) als Laufmittel erhält man 180 mg der Titelverbindung als farbloses dl. IR (CHC13) : 3 600, 3 420 (breit), 2940,2865,1720,1660, 1604, 973/cm. Das Ausgangsmaterial für die obige Titelverbindung wird wie folgt hergestellt: Beispiel 1 a (5E)-(16RS)-16-Methel-18.18,19.19-tetradehedro-6a-carba- prostaglandin- f2-ll, 15-bis-(tetrahydropyran-2-yläther) Zu einer Lösung von 30,4 g 4-Carboxybutyltriphenylphosphoniumbromid in 60 ml absolutem Dimethylsulfoxid (DM50) tropft man bei 150 C unter Argon 120 ml einer 1,04 molaren Lösung von Methylsulfinylmethylnatrium in DOMS0 und rührt 30 Minuten bei 200 C. Zur roten Ylenlösung tropft man eine Lösung von 5 g (lR,5S,6R,7R)- 7-(Tetrahydropyran-2-yloxy)-6-E (E)-(3S,4RS)-4-methyl- 3- (tetrahydropyran-2-yloxy) oct-l-en-6-inyl) -bicyclo( 3.3.03 octan-3-on in 30 ml absolutem DMSO und rührt 4 Stunden bei 450 C. Das Reaktionsgemisch wird auf Eiswasser gegossen, mit 10 Siger Zitronensäurelösung auf pH 4-5 angesäuert und dreimal mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische Phase wird mit Sole geschüttelt, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Nach -Chromatographie des Rückstandes an Kieselgel erhält man mit Ather/Hexan (1+1) zunächst 1,2 g (5Z) (16RS)-16-Methyl-18,18,19,19-tetradehydro-6a-carba- prostaglandin- I2-11,15-bis-(tetrahydropyran-2-yläther) sowie als polare Komponente 2,5 g der Titelverbindung als farbloses Ö1. IR: 3510 (breit), 2960, 2870, 1712, 973/cm. Beispiel 1 b (5E)-(16R5)-16-Methvl-18,18,19v19-tetradehedro-6a- carba-prostaglandin-I2-methylester-11,15-bis-(tetra- hedroperan-2-wläther) Eine Lösung von 0,5 g der nach Beispiel 1 a hergestellten Säure in 25 ml Methylenchlorid versetzt man unter Rühren bei 0 C tropfenweise mit einer ätherischen Diazomethanlösung bis zur bleibenden Gelbfärbung. Nach Abdampfen des Lösungsmittels reinigt man den Rückstand durch Chromatographie an Kieselgel mit Hexan/ Äther (312) und erhält 0,48 g der Titelverbindung als Ö1. IR: 1735, 975/cm. Beispiel 2 (2E.5E)-(l6RS)-2.3-Didehydro-16-methyl-18'18 .19.19- tetradehydro-6a-carba-prostaglandin 12 110 mg des nach Beispiel 1 hergestellten Methylesters rührt man 2,5 Stunden bei 200 C mit 3 ml einer Lösung aus Kaliumhydroxyd in Äthylalkohol und Wasser (Herstellung: Man löst 2 g Kaliumhydroxid in 75 ml Äthanol und 25 ml Wasser). Anschliessend säuert man mit 10 %iger Zitronensäurelösung auf pH 4 an, extrahiert dreimal mit Methylenchlorid, wäscht den organischen Extrakt einmal mit Sole, trocknet über Magnesiumsulfat und dampft im Vakuum ein. Nach Chromatographie des Rückstandes an Kieselgel mit Methylenchlorid/Isopropanol (9+1) als Elutionsmittel erhält man 65 mg der Titelverbindung als farbloses dl. IR: 3600, 3400 (breit), 2930, 2870, 1705, 1655,1604,970/cm. Beispiel 3 (2E,5Z)-(16RS)-2,3-Didehydro-16-methyl-18,18,19,19- tetradehydro-6a-carba-prostaglandin-I2-methylester In Analogie zu Beispiel 1 erhält man aus 0,62g (5Z)-(16RS)16-Methyl-18,18,19,19-tetradehydro-6a-carba-prostaglanding I2-methylester-11,15-bis-(tetrahydropyran-2-yläther) (hergestellt aus der entsprechenden Säure bei 0 C mit ätherischer Diazomethanlösung gemäss Beispiel 1 b) 0,28 g der Titelverbindung als farbloses dl. IR: 3600, 3400 (breit), 2940, 2865, 1720, 1662, 1605,972/cm. Beispiel 4 (2E.5Z)-(l6RS)-2,3-Didehydro-16-methyl-18.18.19.19- tetradehydro-6a-carba-prostaglandin-I In Analogie zu Beispiel 2 erhält man aus 150 mg des nach Beispiel 3 hergestellten Methylesters 78 mg der Titelverbindung als farbloses dl. IR: 3600, 3410 (breit), 2932, 2870, 1704, 1654, 1604,971/cm. Beispiel 5 (2E.5E)-(16RS)-2.3-Didehydro-16.20-dimethyl-18.18,19.19- tetradehydro-6a-carba-prostaglandin-I2-methylester In Analogie zu Beispiel 1 erhält man aus 1 g (5E)-(16RS) 16,20-Dimethyl-18,18 ,19-tetradehydro-6a-carba-prosta- glandin-I2-methylester-11,15-bis-(tetrahydropyran-2-yläther) 390 mg der Titelverbindung als farbloses öl. IR: 3610, 3400 (breit), 2940, 2863,1721,1660,1603,972/cm. Das Ausgangsmaterial für die obige Titelverbindung wird wie folgt hergestellt: Beispiel 5 a (5E)-(16RS)-16,20-Dimethel-18,18,19,19-tetradehvdro- 6a-carba-prostaglandin- T2-11,15-bis-(tetrahydropyran- ¯ 2-yläther) Zu einer Lösung von 15,2 g 4-Carboxybutyltriphenylphosphoniumbromid in 30 ml Dimethylsulfoxid (DMSO) tropft man bei 150 C unter Argon 60 ml einer 1,04 molaren Lösung von Methansulfinylmethylnatrium in DMSO und rührt 30 Minuten bei Raumtemperatur. Zur roten Ylenlösung tropft man eine Lösung von 2,5 g (lR,55,6R,7R)-7-(Tetra- hydropyran-2-yloxy)-6-E (E)-(3S,4RS)-3-Ctetrahydropyran- -2-yloxy )-4methyl-non-l-en-6-inyl) bicyclo( 3,3,0]- octan-3-on in 15 ml DMSO und rührt 4 Stunden bei 450 C. Das Reaktionsgemisch wird auf Eiswasser gegossen, mit 10 %iger Zitronensäurelösung auf pH 4-5 angesäuert und dreimal mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische Phase wird mit Sole geschüttelt, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Nach Chromatographie des Rückstandes an Kieselgel erhält man mit Äther/Hexan (1+1) zunächst 590 mg (5Z)-(16RS)-16,20-Dimethyl-18,18, 19,19-tetradehydro-6a-carba-prostaglandin-I2-11,15-bis- (tetrahydropyran-2-yläther) sowie als polarere Komponente 1,29 g der Titelverbindung als farbloses Ö1. IR: 3500 (breit),2960,2870,1710,972/cm. Beispiel 5 b (5E)-(16RS)-16,20-Dimethyl-18,19,19-tetradehydro-6a- carba-prcstaglandin-I2-methylester-11,15-bis-(tetra- hvdrovran-2-v1äther) In Analogie zu Beispiel 1 b erhält man aus--0,9 g der nach Beispiel 5 a hergestellten Säure 0,85 g der Titelverbindung als Ö1. IR: 2960, 1733, 974/cm. Beispiel 6 (2E'5E)-(16RS)-2'3-Didehydro-l6420-dimethyl-l8.184l94l9 tetradehydro-6a-carba-prostaglandin-I2 In Analogie zu Beispiel 2 erhält man aus 0,4 g des nach Beispiel 5 hergestellten Methylesters 0,21 g der Titelserbindung als farbloses dl. IR: 3605, 3400 (breit), 2930, 2870, 1705, 1653, 1603, 970/cm. Beispiel 7 (2E.5Z)- < 16RS)-2.3-Didehvdro-16.20-dimethvl-18.16.19.19 tetradehydro-6a-carba-prostaglandin-I2-methylester In Analogie zu Beispiel 1 erhält man aus 0,8 g (5Z) (16RS)-16,20-Dimethyl-18,18,19,19-tetradehydro-6a-carba- prostagandin- I2-methylester-ll,15-bis-(tetrahydropyran 2-yläther) (hergestellt aus der entsprechenden Säure mit ätherischer Diazomethanlösung gemäss Beispiel 1 b) 0,38 g der Titelverbindung als farbloses Ö1. IR: 3609, 3410 (breit), 2942, 2866, 1721, 1662,1605,971/cm. Beispiel 8 (2E,5Z)-(16RS)-2.3-didehadro-16.20-dimethyi-18.18.19.19- tetradehydro-6a-carba-prostaglandin-I2 In Analogie zu Beispiel 2 erhält man aus 0,18 g des nach Beispiel 7 hergestellten Methylesters 73 mg der Titelverbindung als farbloses Ö1. IR: 3600, 3400 (breit), 2930, 2870, 1705, 1654, 1603, 970/cm. Beispiel 9 (2E,5E)-(16RS)-2,3-Didehydro-16,20-dimethyl-19,19,20,20-tetrade- hydro-6a-carba-prostaglandin-12-methylester In Analogie zu Beispiel 1 erhält man aus 0,6g (5)-(l6RS)-l6,20- Dimethyl-19,19,20,20-tetradehydro-6a-carba-prostaglandin-I2- methyleRter-11,15-bis(tetraBydropyran-2-yläther) 250mg der Titelverbindung als farbloses o1. IR: 3600, 3400 (breit), 2935, 2860, 1720, 1662, 1605, 972/cm. Das Ausgangsmaterial für die obige Titelverbindung wird wie folgt hergestellt: Beispiel 9a (5E)-(16RS)-16,20-Dimethyl-19,19,20,20;tetradehydro-6a-carba- prostaglandin-f2-ll,15-bis-(tetrahydr;opyran-2-yläther ) In Analogie zu Beispiel la erhält man aus 3g (lR,5S,6R,7R)-7 (Tetrahydropyran-2-yloxy)-6-B(E)-(3S,4RS)-3-(tetrahydropyran-2- yloxy)-4-methyl-non-1-en-7-inyl]-bicyclo[ 3. OJoctan-3-on 650 mg (5Z)-(16RS)-16,20-Dimethyl-19,19,20,20-tetradehydro-6a-carba- prostaglandin-I2-ll,15-bis-' (tetrahydropyran-2-yläther) und als polarere Komponente 1,6 g der Titelverbindung als farbloses 1. IR: 3510 (breit), 2960, 2870, 1708, 971/cm. Beispiel 9b (5)-(16Rs)-16,20-Dimethyl-19,19,20,20-tetradehdro-6a-carba- ProstaRlandin-I-methylester-11,15-bis-(tetrahYdropyran-2- yläther) In Analogie zu Beispiel Ib erhält man aus 1,6 g der nach Beispiel 9a hergestellten Säure 1,45 g des Methylesters als farbloses Öl. IR: 2960, 1734, 973/cm. Beispiel 10 (2E,5E)-(16RS)-2,3-Didehydro-16,20-dimethyl-19,19,20,20-tetra- dehydro-6a-carba-prostaglandin-12 In Analogie zu Beispiel 2 erhält man aus 0,2 g des nach Beispiel 9 hergestellten Methylesters 0,12 g der Titelverbindung als farbloses Öl. IR: 3600, 3400 (breit), 2932, 2868, 1704, 1652, 1602, 972/cm. Beispiel 11 (2E,5Z)-(16RS)-2,3-Didehydro-16,20-dimethyl-19,19,20,20-tetra- dehydro-6a-carba-prost aglandin-I2-methylest er In Analogie zu Beispiel 1 erhält man aus 0,95 g (5Z)-(16RS)- 16,20-Dimethyl-19 19,20, 20-tetradehydro-6a-carba-prostaglandin I2-methylester-11,15-bis-(tetrahydropyran-2-yläther) (hergestellt aus der entsprechenden Säure mit ätherischer Diazomethanlösung gemäss Beispiel lb) 0,4 g der Titelverbindung als farbloses Öl.- IR: 3600, 3400 (breit), 2940, 2863, 1721, 1663, 1605, 971/cm. Beispiel 12 (2E,5Z)-tl6RS)-Z.3-Didehydro-16,20-dimethyl-19719,20,20-tetrade- hydro-6a-prostaglandin-I2 In Analogie zu Beispiel 2 erhält man aus 0,3 g des nach Beispiel 11 hergestellten Methylesters 0,18 g der Titelverbindung als farbloses Öl. IR: 3600, 3410 (breit), 2930, 2871, 1704, 1633, 1603, 971/cm. Beispiev (2E,5E)-(15RS)-2,3-Didehydro-15-methyl-18,18,19.19-tetradeho- dro-6a-carba-prost aglandin- I2-methylest er In Analogie zu Beispiel 1 erhält man aus 0,5 g (5E)-(15RS)-15 Methyl-18,18,19,19-tetradehydro-6a-carba-prostaglandin-I2- methylester-11,15-bis-(tetraBydropyran-2-yl)-äther 245 mg der Titelverbindung als farbloses Öl. IR: 360o, 3405, 2954, 2858, 1720, 1660, 1600, 978/cm. Das Ausgangsmaterial für die obige Titelverbindung wird wie folgt hergestellt: Beispiel 13a (5E)-(l5RS)-15-Methyl-18,18,19,19-tetradehydro-6a-carba-prosta- glandin-I2-11,15-bis(tetrahydropyran-2-yl)-äther In Analogie zu Beispiel la erhält man aus 2,5 g (lR,5S,6R,7R)- 7-(Tetrahydropyran-2-yloxy)-6-[(E)-(3RS)-3-(tetrahydropyran-2- yloxy)-oct-l-en-6-iny 2-bicycloz3.3.01octan-3-on 430 mg (5Z) (15RS)-15-Methyl-18,18,19,19-tetradehydro-6a-carba-prostaglandin- I2-11,15-bis-(tetrahydropyran-2-yl)-äther und als polarere Kom- ponente 1,2 g der Titelverbindung als farbloses Öl. IR: 3580, 2965, 1710, 978/cm. Beispiel 13b (5E)-(15RS)-15-Methyl-18,18,19,19-tetradehydro-6a-carba-prosta- glandin-I2-methylester-11,15-bis-(tetrahydropyran-2-yl)-ather In Analogie zu Beispiel Ib erhält man aus 1,2 g der nach Beispiel 13a hergestellten Säure 1,05 g des Methylesters als farbloses Öl. IR: 2958, 2862, 1735, 976/cm. Beispiel 14 (2E,5E)-(15RS)-2,3-Didehydro-15-methyl-18,18,19,19-tetradehydro- 6a-carba-prostaglandin-I2 In Analogie zu Beispiel 2 erhält man aus 120 mg des nach Beispiel 13 hergestellten Methylesters 80 mg der Titelverbindung als farbloses Öl. IR: 3605, 3400 (breit), 2948, 2862, 1700, 1650, 1602, 976/cm. Beispiel 15 (2E,5E)-2,3-Didehydro-18,18,19,19-tetradehodro-6a-carba-prosta- glandin-I2-n-butyl est er In Analogie zu Beispiel 1 erhält man aus 800 mg (5E)-18,18,19,19- Tetradehydro-6a-carba-prostaglandin-I2-n-butylester-11,15-bis- (tetrahydropyran-2-yl)-äther 370 mg der Titelverbindung als farbloses Öl. IR: 3600, 3410, 2960, 2852, 1722, 1662, 1602, 976/cm. Das Ausgangsmaterial für die obige Titelverbindung wird wie folgt hergestellt: Beispiel 15a (5E)-18,18,19,19-Tetradehydro-6a-carba-prostaglandin-I2-11,15- bis-(tetrahydropyran-2-yl)-äther - In Analogie zu Beispiel la erhält man aus 2,45 g (1R,5S,6R,7R)- 7- (Tetrahydropyran-2.yloxy ) -6-[(E)-(3S)-3-tetrahydropyran-2- yloxy)-oct-l-en-6-inyll-bicyclog3.3.0loctan-5-on 400 mg (5Z)18,18,19,19-Tetradehydro-6a-carba-prostaglandin-I2-11,15-bis- (tetrahydropyran-2-yl)-äther und als polarere Komponente 1,21 g der Titelverbindung als farbloses Öl. IR: 3585, 3400, 2960, 2854, 1710, 976/cm. Beispiel 15b (5E)-18,18,19,19-Tetradehydro-6a-carba-prostaglandin-I2-n- butylester-11,15-bis-(tetrahydronyran-2-yl)-äther Zu einer Lösung von Ig der nach Beispiel 15a hergestellten Säure in 50 ml Äther tropft man bei 0 C eine IM ätherische Lösung von Diazobutan und verfolgt die Reaktion dünnschichtchromatographisch (Kieselgelplatten mit Essigester/Hexan [3+7] als Laufmittel). Nach vollständiger Umsetzung dampft man im Vakuum ein und reinigt den Rückstand durch Säulenchromatographie an Kieselgel, wobei Hexan mit steigendem Essigestergradienten verwendet wird. Man erhält 0,91 g der Titelverbindung als hellgelbes Öl. IR: 2962, 2860, 1740, 978/cm. Beispiel 16 (2E,5E)-2,3-Didehydro-18,18,19,19-tetradehydro-6a-carba- prostaglandin-I2 In Analogie zu Beispiel 2 erhält man aus 250 mg des nach Beispiel 15 hergestellten Butylesters 100 mg der Titelverbindung als 01. IR: 3605, 3410, 2952, 2860, 1702, 1652, 1602, 976/cm. Beispiel 17 (2s,5E)-(16RS)-Z,3-Didehydro-16,19-dimethyl-18,19-didehydro- 6a- carba-prost aglandin-I2-methylester Zn Analogie zu Beispiel 1 erhält man aus lg (5E)-(16RS)- Dimethyl-18,19-didehydro-6a-carba-prostaglandin-I2-methylester- 11,15-bis-(tetrahydropyran-2-yl)-äther 430 mg der Titelverbindung als farbloses 01. IR: 3605, 3410 (breit),2950, Z862, 1718, 1660, 1602, 974/cm. Das Ausgangsmaterial für die obige Titelverbindung wird wie folgt hergestellt: Beispiel 17a (5E)-(16RS)-16,19-Dimethyl-18,19-didehodro-6a-carba-ProXtaRlan- din-I2-11,15-bis-(tetrahydropyran-2-yl)-äther In Analogie zu Beispiel la erhält man aus 3,5 g (lR,5S,6R,7R)7-(Tetrahydropyran-2-yloxy)-6-[(E)-(3S,4RS)-4,7-dimethyl-3- (tetrahydropyran-2-yloxy)-octa-1,6-dien-1-yl]-bicyclo3.3.0]- octan-3-on 700 mg (5Z)-(16RS)-16,19-Dimethyl-18,19-didehydro-6a- carba-prostaglandin-I2-11,15-bis-(tetradydropyran-2-yl)-äther und als polarere Komponente 1,8 g der Titelverbindung als farbloses Öl. IR: 3600, 3410, 2952, 2848, 1708, 978/cm. Beispiel 17b (5E)-(16RS)-16,19-Dimethy1-18,19-didehydro-6a-carba-°rostaglan- din-I2-methylester-11,15-bis-(tetrahydropyran-2-yl)-äther In Analogie zu Beispiel lb erhält man aus 1,5 g der nach Beispiel 17a erhaltenen Säure 1,4 g der Titelverbindung als Öl. IR: 2960, 2842, 1738, 976/cm. Beispiel 18 (2E,5E)-(16RS)-2,3-Didehydro-16,19-dimethYl-18,19-didehydro-6a- carba-prostaglandin-I2 In Analogie zu Beispiel 2 erhält man aus 800 mg des nach Beispiel 17 hergestellten Methylesters 550 mg der Titelverbindung als Öl. IR: 3600, 3410 (breit), 2958, 2854, 1700, 1650, 1602, 978/cm. Beispiel 19 (2E,5E)-(16RS)-2,3-Didehydro-16-methyl-18,18,19,19-tetradehdro- 6a-carba-prost aglandin-12-N-methansulfonyl-carboxamid Eine Lösung von 358 mg (2E,5E)-(16RS)-2,3-Didehydro-16-methyl- 18,18,19,19-tetradehydro-6a-carba-prostaglandin-I2 in 8 ml Dimethylformamid wird bei Oo C mit 160 mg Chloramesensäureiso- butylester und 120 mg Triäthylamin versetzt. Nach 30 Minuten werden 480 mg des Natriumsalzes von Mettansulfonamid (hergestellt aus Methansulfonamid und Natriummethylat) und 2 ml Hexamethylphosphorsäuretriamid zugesetzt und 3 Stunden bei 250C gerührt. Anschliessend gibt man das Reaktionsgemisch auf Citratpuffer (pH 5), extrahiert mehrere Male mit Essigester, wäscht die organische Phase mit Sole, trocknet über Magnesiumsulfat und dampft im Vakuum ein. Nach Chromatographie des Rückstandes an Kieselgel mit Methylenchlorid/Isopropanol (9+1) erhält man 210 mg der Titelverbindung als Öl. IR: 3600, 3450, 1705, 1645, 976/cm. Beispiel 2G (2E,5E)-(16RS)-2,3-Didehydro-16-methyl-18,18,19,19-tetradehydro- 6a-carba-prostaglandin-I2-N-acetyl-amid Zu einer Lösung von 248 mg (2E,5E)-(16RS)-2,3-Didehydro-16-methyl- 18,18,19,19-tetradehydro-6a-carba-prostaglandin-I2-11,15-bis- (tetrahydropyran-2-yl)-äther in 8 ml Acetonitril gibt man bei 25 C 65 mg Triäthylamin, kühlt dann auf O C und tropft eine Lösung von 42 mg Acetylisocyanat in 4 ml Acetonitril zu. Man rührt dann 2 Stunden bei 5 C, engt im Vakuum ein, verdünnt mit 50 ml Wasser, säuert durch Zugabe von 1N Schwefelsäure auf pH 4 an, extrahiert mit Äther, wäscht die organische Phase mit Sole, trocknet über Magnesiumsulfat und dampft im Vakuum ein. Zur Abspaltung der Schutzgruppen rührt man den Rückstand mit 7 ml Eisessig/Wasser/Tetrahydrofuran (65/35/10) über Nacht bei 3000 und dampft im Vakuum ein. Der Rückstand wird an Kieselgel mit Methylenchlorid/5% Isopropanol chromatographiert. Man erhält 150 mg der Titelverbindung als dl. IR: 3600, 3440, 1698, 1645, 976/cm. Beispiel 21 (2E,5E)-(16RS)-2,3-Didehydro-16-methyl-181 18,19,19-tetradehydro- 6a-carba-prostaglandin-I2-carboxamid Man löst 398 mg (2E,5E)-(16RS)-2,3-Didehydro-16-methyl-18,18,19, 19-tetradehydro-6a-carba-prostaglandin-I2 in 5 ml Tetrahydrofuran und fügt 160 mg Triäthylamin und 180 mg Chlorameisensäure- isobutylester zu und lässt eine Stunde bei OOC stehen. Sodann wird für zehn Minuten bei O C Ammoniakgas eingeleitet und anschliessend eine Stunde bei 250C belassen. Zur Aufarbeitung wird mit 100 ml Wasser verdünnt, mehrmals mit Methylenchlorid extrahiert, die vereinigten Extrakte mit Sole geschüttelt, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Man reinigt durch Chromatographie an Kieselgel mit Chloroform/Essigester (8+2) und erhält 300 mg der Titelverbindung als Öl. IR: 3600, 3510, 3410, 2958, 2862, 1655, 976/cm. Beispiel 22 (2E,5E)-(16RS)-2.3-Didehydro-16-methyl-18,18,19,19-tetradehydro- 6a-carba-prostaglandin-I,-tris6ydroxyme (hydroxymethyl)aminomethansalz Zu einer Lösung von 100 mg (2E,5E)-(16RS)-2,3-Didehydro-16-methyl- 18,18,19,19-tetradehydro-6a-carba-prostaglandin-12 in 18 ml Acetonitril gibt man bei 650C eine Lösung von 30 mg Tris-(hydroxymethyl)-aminomethan in 0,1 ml Wasser. Man lässt unter Rühren abkühlen, dekantiert nach 16 Stunden vom Lösungsmittel und trocknet den Rückstand im Vakuum. Man erhält 80 mg der Titelverbindung als zähes 01.

Claims: Patentansprüche für die Vertragsstaaten BE, CH, DE, ?1, GB, IT, LU, NL, SE 1) Carbacyclinderivate der allgemeinen Formel 1 EMI31.1 worin den Rest OR2, wobei R2 Wasserstoff, Alkyl, Cycloalkyl, Aryl oder einenheterocyclischen Rest bedeuten kann, oder den Rest R mit b in der Bedeutung eines Säurerestes oder Wuserstoffatou, A eine -CH2 -CH2-, trans-CH=CH- oder -CaC-Gruppe, W eine freie oder funktionell abgewandelte Hydroxymethylen- gruppe oder eine freie oder funktionell abgewandelte EMI31.2 wobei die OH-Gruppe c- oder ss-ständig sein kann, eine geradkettige oder verzweigte Alkylengruppe mit 1-10 C-Atomen, die gegebenenfalls durch Fluoratonie, 1,1-Äthylen oder 1,1-Trimethylen substituiert sein kann, E eine -C=C-Bindung oder eine -CR6=CR7-Gruppe darstellt1 wobei R6 und 27 sich unterscheiden und ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1-5 C-Atomen bedeuten R4 eine Alkyl-, Cycloalkyl, oder einen gegebenenfalls sub stituierte Aryl- oder eine heterocyclische Gruppe, eine freie oder funktionell abgewandelte Hydroxygruppe, und, falls Rl die Bedeutung eines Wasserstoffatoms hat, deren Salze mit physiologisch verträglichen Basen bedeuten. 2) Verfahren zur Herstellung der Carbacyclinderivate der allse- meinen Formel 1, dadurch gekennzeichnet, dass man in an sich bekannter Weise in eine Verbindung der allgemeinen Formel II, EMI32.1 eine DopSelbindung in 2-Stellung einführt, in dem man mit einem Lithiumdialkylamid der allgemeinen Formel III, EMI32.2 worin R8 und R9 eine Alkylgruppe mit 1-10 Kohlenstoffatomen oder eine Cycloalkylgruppe mit 3-6 Kohlenstoffatomen oder Tri alkylsilylgruppe mit Alkyl in der Bedeutung Cl-C4-Alkyl darstel len-, umsetzt, mit einer Phenylverbindung der allgemeinen Formel IV, EMI32.3 worin R10 die Reste EMI33.1 oder -Se-Br darstellt, behandelt und oxydiert und gegebenenfalls anschlies sed in beliebiger Reihenfolge Isomere trennt und/oder geschützte Hydroxygruppen freisetzt und/oder freie Hydroxygrup- pen verestert, veräthert und/oder eine freie Carboxylgruppe verestert und/oder eine veresterte Carboxylgruppe verseift oder eine Carboxylgruppe in ein Amid oder mit einer physiologisch verträglichen Base in ein Salz überführt. 3) Arzneimittel, bestehend aus einer oder mehreren Verbindungen gemass Anspruch 1 und üblichen Hilfs- und Träger stoffen. 4) (2E,5E)-(16RS)-2,3-Didehydro-16-methyl-18,18,19,19- tetradehydro-6a-carba-prostaglandin-I2-methylester 5) (2E,5E)-( l6RS)-2,3-Didehydro-16-rnethyl-18,18,19,19- tetradehydro-6a-carba-prostaglandin-I2 6) (2E,5Z)-(16RS)-2,3-Didehydro-16-methyl-18,18,19,19- tetradehydro-6a-carba-prostaglandin-I2-methylester 7) (2E,5Z)-(16RS)-2,3-Didehydro-16-methyl-18,18,19,19- tetradehydro-6a-carba-prostaglandin-I2 8) (2E,5E)-(16RS)-2,3-Didehydro-16,20-dimethyl-18,18,19,19- tetradehydro-6a-carba-prostaglandin-I2-methylester 9) (2E,5E)-(16RS)-2,3Didehydro-16,20-dimethyl-18,18119,19- tetradehydro-6a-carba-prostaglandin-I2 10) (2E,5Z)-(16RS)-2,3-Didehydro-16,20-dimethyl-18,18,19,19- tetradehydro-6a-carba-prostaglandin-I2-methylester 11) (2E,5Z)-(16RS)-2,3-didehydro-16,20-dimethyl-18,18,19,19 tetradehydro-6a-carba-prostaglandin-I2 12) (2E,5E)-(16RS)-2,3-Didehydro-16,20-dimethyl-19,19,20,20- tetradehydro-6 a-carba-prostaglandin-12-methylester 13) (2E,5E)-(16RS)-2,3-Didehydro-16,20-dimethyl-19,19,20,20- tetradehydro-6a-carba-prostaglandin-I2 14) (2E,5Z)-(16RS)-2,3-Didehydro-6,20-dimethyl-19,19,20,20- tetradehydro-6a-carba-prostaglandin-12-methylester 15) (2E,5Z)-(16RS)-2,3Didehydro-16,2O-dimethyl-19,19,2O,2O- tetradehydro-6a-prostaglandin-I2 16) (2E,5E)-(15RS)-2,3-Didehydro-15-methyl-18,18,19,19- tetradehydro-6a-carba-prostaglandin-12-methylester <RTI ID=34.9> t7) (2E,5E)-(15RS3-2,3-Didehydro-15-methyl-18,18,19,19- tetradehydro-6a-carba-prostaglandin-I2 18) (2E,5E)-2,3-Didehydro-18,18,19,19-tetradehydro-6a- carba-prostaglandin-I2-n-butylester 19) (2E,5E)-2,3-Didehydro-18,18,19,19-tetradellydro-6a- carba-prostaglandin-T2 20) (2E,5E)-(16RS)-2,3-Didehydro-16,19-dimethyl-18,19- didehydro-6a-carba-prostaglandin-I2-methylester 21) (2E,5E)-(16R5)-2,3-Didehydro-16,19-dimethyl-18,19- didehydro-6a-carba-prostaglandin-I2 22) (2E,5E)-(l6RS)-2,3-Didehydro-16-methyl-18,18,19, 19- tetradehydro-6a-carba-prostaglandin-I2-N-methan sulfonyl- carboxamid 23) (2E,5E)-(16RS)-2,3-Didehydro-16-methyl184 18,19,19- tetradehydro-6a-carba-prostaglandin-I2-N-acetyl-amid 24) (2E,5E)-(16RS)-2,3-Didehydro-16-methyl-18,18,19,19- tetradehydro-6a-carba-prostaglandin-I2-carboxamid 25) (2E,5E)-(16RS)-2,3-Didehydro-16-methyl-18,18,19,19- tetradehydro-6a-carba-prostaglandin-I2- tris(hydroxy- methyl)-aminomethansalz Patentanspruch für Österreich Verfahren zur Herstellung der Carbacyclinderivate der allgemeinen Formel I, dadurch gekennzeichnet, dass man in an sich bekannter Weise in eine Verbindung der allgemeinen Formel II, EMI36.1 eine Doppelbindung in 2-Stellung einführt, in dem man mit einem Lithiumdialkylamid der allgemeinen Formel III, EMI36.2 worin R8 und R9 eine Alkylgruppe mit 1-10 Kohlenstoffatomen oder eine Cycloalkylgruppe mit 3-6 Kohlenstoffatomen oder Trialkylsilylgruppe mit Alkyl in der Bedeutung C1-C4-Alkyl darstellen, umsetzt, mit einer Phenylverbindung der allgemeinen Formel IV, EMI36.3 worin R10 die Reste EMI36.4 oder -Se-Br dar stellt, behandelt und oxydiert und gegebenenfalls anschlles- serd in beliebiger Reihenfolge Isomere trennt und/oder ge schützte Hydroxygruppen freisetzt und/oder freie Hydroxygrup pen verestert, veräthert und/oder eine freie Carboxylgruppe verestert und/oder eine veresterte Carboxylgruppe verseift oder eine Carboxylgruppe in ein Amid oder mit einer physiolo gisch verträglichen Base in ein Salz überführt.

Inventors: CASALS, JORGE, DR., RADUCHEL, BERND, DR., SCHILLINGER, EKKEHARD, DR., SCHWARZ, NORBERT, DR., SKUBALLA, WERNER, DR., TOWN, MICHAEL HAROLD, DR., VORBRUGGEN, HELMUT, PROF.DR., Radüchel, Bernd, Dr., Vorbrüggen, Helmut, Prof.Dr.
Applicants: SCHERING AKTIENGESELLSCHAFT BERLIN UND BERGKAMEN
Application year: 1982
Main classification: C07C59
IPC codes: C07D309, C07C235, C07C405, C07C59, C07C51, C07C231, C07C69, A61P9, C07C67, A61P7, A61K31