PROCESS FOR THE PREPARATION OF SUBSTITUTED PYRIMIDINE

Abstract: 1. A process for the preparation of 2,4-diamino-5-(3,5-dimethoxy-4-(2-methoxyethoxy)-benzyl)- pyrimidine represented by formula I see diagramm : EP0065705,P4,F1 characterized in that beta-anilino-alpha-(3,5-dimethoxy-4-(2-methoxyethyl)- benzyl)-acrylonitril represented by formula II see diagramm : EP0065705,P4,F2 is brought to reaction with guanidine as a free base in a solution containing ethanol under reflux.

Description: Verfahren zur Herstellung eines substituierten Pyrimidins Die Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung eines substituierten Pyrimidins, nämlich des 2,4-Diamino 5-13,5-dimethoxy-4-(2-methoxyethoxy)-benzyll-pyrimidins, das unter der freien Kur zbe zeichnung Tetroxoprim ebenso wie das unter der freien Kurzbezeichnung Trimethoprim schon länger bekannte 2,4-Diamino-5-(3,4,5-trimethoxy- benzyl)-pyrimidin als Chemotherapeuticum Bedeutung erlangt hat, sich gegenüber dem letzteren aber insbesondere durch seine Wasserlöslichkeit auszeichnet. Es sind bis dahin vier Wege zur Herstellung von Tetroxoprim bekanntgeworden. Einer derselben geht vom 3,5-Dimethoxy-4-(2-methoxyethoxy)benzaldehyd aus, den man durch Reaktion mit 3-Alkoxypropionitril in Gegenwart eines basischen Katalysators in das entsprechende B-Alkoxy-a-[3,5-dimethoxy-(2-methoxy- ethoxy)-benzyl]-acrylnitril überführt; letzteres wird dann durch die zum Pyrimidin-Ringschluss führende Umsetzung mit Guanidin in das Tetroxoprim umgewandelt. Ein zweites Verfahren unterscheidet sich vom vorgenannten dadurch, dass 3-(Imidazolyl-l)-propionitril anstelle von 3-Methoxypropionitril eingesetzt wird. Nach einer dritten bekanntgewordenen Methode wird 3,5-Di methoxy-4- (2-methoxyethoxy) -hydrozimtsäure-ethylester durch Reaktion mit Guanidin in Gegenwart von Natriummethylat zum 2-Amino-4-hydroxy-5-[3,5-dimethoxy-4-(2- methoxyethoxy))-benzyl)-pyrimidin umgesetzt, dessen OH-Gruppe anschliessend mittels Phosphoroxychlorid durch Chlor ersetzt wird. Aus dem 5-Chlor-Derivat erhält man dann durch Aminolyse bei 1600C das Tetroxoprim. Nach dem vierten bekannten Verfahren geht man von 2,4 Diamino-5- (3, 5-dimethoxy-4-hydroxybenzyl)-pyrimidin aus und verethert dessen OH-Gruppe durch Reaktion mit p-Toluolsulfonsäure-2-methoxyethylester in Gegenwart eines basischen Katalysators. Für die Herstellung des Trimethoprims, dessen Struktur derjenigen des Tetroxoprims weitestgehend analog ist, sind dagegen auffällig zahlreiche Verfahren bekanntgeworden. Ein Grossteil derselben führt über ein Acrylnitril-Zwischenprodukt, das durch Reaktion von Trimethoxybenzaldehyd mit einem in B-Stellung mono- oder disubstituierten Propionitril erhalten wird und mit dem sich dann durch Umsetzung mit Guanidin der Pyrimidinring aufbauen lässt. Dieser an sich schon früh bekanntgewordene Weg präsentiert sich unter dem Gesichtspunkt der Zugänglichkeit der Ausgangsstoffe als der interessanteste; er ist jedoch mit dem Handicap verbunden, dass die Reaktion zwischen Benzaldehyd und Propionitril in der Regel Isomerengemische, insbesondere Gemische aus einem Benzylund einem Benzalisomeren EMI2.1 sowie auch polymere Nebenprodukte entstehen lässt, was naturgemäss zu Schwierigkeiten bei der Isolierung des Produktes und zu empfindlichen Ausbeuteschmälerungen führt. Ursachen und Auswirkungen von Gleichgewichtsverschiebungen zwischen den genannten zwei Isomeren scheinen im einzelnen noch nicht bis ins letzte geklärt zu sein; gemäss Angaben der Literatur wird die Entstehung solcher Isomere nicht nur durch die Art der -Substitution des Ausgangs-Propionitrils, sondern auch durch die Ringsubstituenten des Benzaldehyds, namentlich denjenigen in para-Stellung massgeblich beeinflusst. Nach vorherrschender Meinung lassen sich die bei der Trimethoprim-Herstellung dadurch entstehenden Schwierigkeiten am elegantesten umgehen, indem man von Propionitrilen ausgeht, die in B-Stellung mit einer Aminogruppe, insbesondere mit einer Morpholino- oder Anilinogruppe substituiert sind. Umso überraschender muss es erscheinen, dass, soweit aus der zur Veröffentlichung gelangten Patentliteratur erkennbar wird, von der vorstehend erwähnten Verfeinerung des Benzaldehyd-/Propionitril-Verfahrens, die sich bei der Trimethoprim-Synthese bewährt zu haben scheint, im Falle der Tetroxoprim-Synthese kein erfolgreicher Gebrauch gemacht werden konnte. Das unter den eingangs aufgezählten, den Stand der Technik repräsentierenden Tetroxoprim-Herstellungsverfahren an zweiter Stelle genannte Vorgehen greift zwar den Gedanken der Verwendung von 8-aminosub- stituierten Propionitrilen auf; der in der betreffenden Veröffentltchung (DE-OS 26 17 967) für das erhaltene Tetroxoprim angegebene Schmelzpunkt von 1530C lässt jedoch nicht auf hohe Reinheit schliessen, und eigene Versuche zur Nacharbeit jenes Verfahrens haben fragwürdige Resultate geliefert. Es hat sich nun gezeigt, dass die Vorteile der Verwendung eines in ss-Stellung aminosubstituierten Propionitrils bei der Tetroxoprim-Herstellung dann zu auffallenden Vorteilen bezüglich Ausbeute und Reinheit des Endproduktes führen, wenn man beim Pyrimidin-Ringschluss ausgeht von einem in ss-Stellung mit Anilin substituierten Acrylnitril-Zwischenprodukt. Die Erfindung besteht demgemäss in einem Verfahren zur Herstellung von 2,4-Diamino-5-[3,5-dimethoxy-(2-methoxy- ethoxy)-benzyl]-pyrimidin der Formel EMI4.1 welches dadurch gekennzeichnet ist, dass man B-Anilino-a- [3,5-dimethoxy-(2-methoxyethoxy)-benzyll-acrylnitril der Formel EMI4.2 mit Guanidin zur Reaktion bringt. Diese zum Pyrimidin-Ringschluss führende Reaktion wird vorzugsweise unter Verwendung eines Niederalkanols wie insbesondere Ethanol als Lösungsmittel in der Wärme durchgeführt. Generell kann das Niederalkanol bis zu 10, insbesondere bis zu 6 Kohlenstoffatomen aufweisen und speziell neben Ethanol auch eines der Propanole sein. Vorzugsweise wird unter Rückfluss gearbeitet. Das als Ausgangsmaterial benützte, bisher nicht beschriebene -Anilino-a-[3,5-dimethoxy-4-(2-methoxyethoxy)-benzyllacrylnitril ist leicht zugänglich bei analoger Anwendung der Methoden, die in CH-PS 574 399 für die Herstellung von -Anilino-a-3,4,5-trimethoxybenzylacrylnitril beschrieben worden sind. Nach Umkristallisieren aus Toluol zeigt es einen Schmelzpunkt von 1060C. Eine zweckmässige Art der Durchführung des Verfahrens der Erfindung wird nachstehend anhand eines Beispiels im Detail beschrieben. Beispiel Man löst 115 g (5 mol) Natriummetall in 1725 ml absolutem Ethanol, gibt 200 g (2 mol) Guanidin-hydrochlorid (95 %) zu, erhitzt während 1 Stunde auf Rückfluss-Temperatur und filtriert nach dem Erkalten die Lösung der freigesetzten Guanidinbase vom abgeschiedenen Kochsalz ab. Der Lösung werden anschliessend 368 g (1 mol) -Anilino-a-[3.5-di methoxy-4- (2-methoxyethoxy)-benzyll-acrylnitril zugegeben. Nach 3 Stunden Erhitzen unter Rückfluss wird das Volumen des Reaktionsgemisches durch Abdestillieren von Ethanol auf ca. ein Drittel reduziert, bis sich kristallines Tetroxoprim abzuscheiden beginnt. Nach Abkühlen auf 0 bis 50C, Filtrieren, Nachwaschen mit wenig Aceton und Trocknen bei 600C erhält man 314 g (94 % der Theorie) Tetroxoprim vom Smp. 158 - 1610C.

Claims: Patentanspruch Verfahren zur Herstellung von 2,4-Diamino-5-[3,5-dimethoxy4-(2-methoxyethoxy)-benzyl )-pyrimidin der Formel EMI6.1 dadurch gekennzeichnet, dass man B-Anilino-a-[3,5-dime- thoxy-4- (2-methoxyethoxy)-benzyl ]-acrylnitril der Formel EMI6.2 mit Guanidin zur Reaktion bringt.

Inventors: GNEHM, RENE, DR., SANER, HANS, DR., Gnehm, René, Dr.
Applicants: SIEGFRIED AKTIENGESELLSCHAFT
Application year: 1982
Main classification: C07D239
IPC codes: C07D239