PARAMAGNETIC COMPLEX SALTS, THEIR PREPARATION AND THEIR USE IN NMR DIAGNOSTICS

Abstract: 1. Claims for the Contracting States : BE, CH, DE, FR, GB, IT, LI, LU, NL, SE Physiologically compatible paramagnetic complex salts of aminopolycarboxylic acids of the formulae I to IV see diagramm : EP0071564,P14,F1 N-Hydroxyethyl-N,N',N'-ethylenediaminetriacetic acid (HEDTA) see diagramm : EP0071564,P14,F2 N,N,N',N",N"-diethylenetriaminepentaacetic acid (DTPA) HOH2 C-CH2 N(CH2 COOH)2 N-Hydroxyethyliminodiacetic acid see diagramm : EP0071564,P14,F3 wherein m represents 1 to 4 n represents 0 to 2 R**1 represents a saturated or unsaturated hydrocarbon group with 4 to 12 hydrocarbon atoms or the group -CH2 -COOH, or diphosphonic acids of the general formula V see diagramm : EP0071564,P15,F1 wherein R2 represents hydrogen, alkyl of 1 to 4 carbon atoms, halogen, the hydroxy-, amino- or CH2 -COOH groups, and R3 represents hydrogen, alkyl of 1 to 4 carbon atoms, or the -CH2 -COOH group, and the ions of the lanthanide elements of numbers 57 to 70 or the ions of the transition metals of numbers 21 to 29, 42 and 44 and an organic base, by which as organic base glucamine, N-methylglucamine, N,N-dimethylglucamine, ethanolamine, diethanolamine, morpholine, lysine, ornithine and arginine are concerned. 1. Claims for the Contracting State : AT Process for the preparation of materials for NMR-diagnosis containing at least a paramagnetic, physiologically compatible complex salt of aminopolycarboxylic acids of the formulae I to IV see diagramm : EP0071564,P19,F1 N-Hydroxyethyl-N,N',N'-ethylenediaminetriacetic acid (HEDTA) see diagramm : EP0071564,P19,F2 N,N,N',N",N"-Diethylenetriaminepentaacetic acid (DTPA) HOH2 C-CH2 N(CH2 COOH)2 N-Hydroxyethyliminodiacetic acid see diagramm : EP0071564,P19,F3 wherein m represents 1 to 4 n represents 0 to 2 R**1 represents a saturated or unsaturated hydrocarbon group with 4 to 12 hydrocarbon atoms or the group -CH2 -COOH, or diphosphonic acids of the general formula V see diagramm : EP0071564,P20,F1 wherein R2 represents hydrogen, alkyl of 1 to 4 carbon atoms, halogen, the hydroxy-, amino- or CH2 -COOH groups, and R3 represents hydrogen, alkyl of 1 to 4 carbon atoms, or the -CH2 -COOH group, and the ions of the lanthanide elements of numbers 57 to 70 or the ions of the transition metals of numbers 21 to 29, 42 and 44 and an organic base, by which as organic base glucamine, N-methylglucamine, N,N-dimethylglucamine, ethanolamine, diethanolamine, morpholine, lysine, ornithine and arginine are concerned, optionally with the usual additives in the art, dissolved or suspended in water or physiological salt solution characterised in that one brings into a form for oral or intravascular application the paramagnetic complex salt dissolved or suspended in water or a physiological salt solution optionally with the usual additives in the art.

Description: Beschreibung Die Erfindung betrifft neue Mittel zur Beeinflussung der Relaxationszeiten bei der NMR-Diagnostik, die mindestens ein paramagnetisches, physiologisch verträgliches Komplexsalz enthalten, welches aus organischen Stickstoff, Phosphor, Sauerstoff und/oder Schwefel enthaltenden offenkettigen oder cyclischen Komplexbildnern und Ionen der Lanthaniden-Elemente der Ordnungszahlen 57 bis 70 oder Ionen der Elemente der tbergangsmetalle der Ordnungszahlen 21 bis 29, 42 und 44 und gegebenenfalls einer anorganischen oder organischen Base oder Säure besteht. Zur Komplexbildung werden zum Beispiel Bminopolycarbon- säuren eingesetzt. Als Aminopolycarbonsäuren sind alle Verbindungen dieser Stoffklasse geeignet, die Chelatkomplexe bilden können, wie zum Beispiel Nitrilotriessigsäure (NTA) N,N,N',N'-Äthylendiamin-tetraessigsäure (EDTA ) II N-Hydroxyäthyl-N,N',N'-äthylendiamin-triessigsäure (HEDTA ) III N,N ,N' ,N' ¯,N' ,N''-Diäthylentriamin-pentaessigsäure (DTPA IV und N-Hydroxyäthyliminodiessigsäure v bevorzugt sind EDTA(II) und DTPA(IV). Geeignet zur Komplexbildung sind auch die Aminopolycarbonsäuren der allgemeinen Formel IX EMI1.1 worin m die Zahlen 1 bis 4, n die Zahlen 0 bis 2, R5 einen gesättigten oder ungesättigten Kohlenwasserstoffrest mit 4 bis 12 Kohlenwasserstoffatomen oder die Gruppe -CH2-C0OH darstellt. Die zur Komplexbildung verwendeten Amine der allgemeinen Formel VI gemäss Anspruch 3 sind beispielsweise Äthylendiamin, Diäthylentriamin, Triäthylentetraamin, Tetraäthylenpentamin und Pentaäthylenhexamin. Zu den Komplexbildnern gemäss der Erfindung gehören ferner die makrocyclischen Verbindungen der allgemeinen Formel VII gemäss Anspruch 4. Wenn A und D in Formel VII für Kohlenwasserstoff- rest stehen, sind es vorzugsweise geradkettige oder verzweigte Alkylen- oder Alkenylenreste mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen wie äthylen, Propylen, Butylen und Hexylen und ihre ungesättigten Analogen, ferner Cycloalkylen- und Cycloalkenylenreste wie Cyclopropylen, Cyclobutylen, Cyclohexylen und Cycloheptylen und ihre ungesättigten Analogen sowie aromatische Reste wie Phenylen. Die durch R2 gekennzeichneten Kohlen- wasserstoffreste sind vorzugsweise geradkettige oder verzweigte Alkyl- oder Alkenylreste mit 1 bis 8 Kohlenstoffatome, ferner Cycloalkyl-, Aralkyl- und Arylreste mit 3 bis 12 Kohlenstoffatomen. Von den mit R2 gekennzeichneten Alkoxycarbonylresten werden solche mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen bevorzugt. Besonders bevorzugt sind makrocyclische Komplexbildner, die Stickstoff und Sauerstoff enthalten, wie beispielsweise 5,6-Benzo-4,7,13'16,2l,24-hexa- oxa-l,10-diazabicyclo[8.8.8]hexacosan, 1,7,10,16-Uetraoxa-4,13-diazacyclooctadecan und 4,7,13,16,21 ,24-Hexaoxa-1,lO-diazabicyclot8.8.Bjhexacosan. Geeignete Komplexbildner sind auch #iphosphousäuren der allgemeinen Formel VIII, insbesondere Xthansl- hydroxy-l ,l-diphosphonsäure, Nethan-diphosphonsäure und Äthan-l-amino-l,l-diphosphonsäure. Wenn erforderlich, ist es auch möglich, die erfindungsgemässen Komplexverbindungen an Biomoleküle zu binden, um so die Komplexverbindungen an bestimmte Stellen des lebenden Körpers transportieren zu lassen. Als Biomoleküle werden beispielsweise verwendet Immunglobuline, Hormone wie Insulin, Glucagen, Prostaglandine, Steroidhormone, Proteine, Peptide, Aminozucker, Lipide arama netischen Die Kopplung der\ Komplexsalze an die gewünschten Biomole keule erfolgt nach an sich bekannten Methoden beispielsweise durch Reaktion der nucleophilen Gruppe eines Biomoleküles wie der Amino-, Phenol-, Sulfhydryl- oder Iiaidazolgruppe mit einen aktivierten Derivat der Komplexverbindung. Als aktiviertes Derivat kommen beispielsweise Säure chloride, gemischte Anhydride (herstellbar aus dci Carboxylderivat der Komplexverbindung mit Chlorkohlen- säureester), aktivierte Ester, Nitrene oder Isothiocyanate infrage. Ebenso ist es möglich, ein aktiviertes Derivat des Biomoleküles mit einem nucleophilen Derivat der Komplexverbindung zur Reaktion zu bringen. Als Säuren werden zur Salzbildung verwendet# - - anorganische Säuren, wie zum Beispiel Salzsäure und Schwefelsäure, sowie anorganische Säuren, wie zum Beispiel Essigsäure, Zitronensäure, Asparaginsäure, Glutaminsäure u.a . Als Basen werden zur Salzbildung verwendet anorganische Basen, wie zum Beispiel Natriumhydroxid, und organische Basen, wie zum Beispiel primäre, sekundäre oder tertiäre Amine, insbesondere Glucamin, N-Methylglucamin, N,N-Dimethylglucamin, Athanolamin, Diäthanolamin, Morpholin u.a., wobei N-Methylglucamin bevorzugt ist. Zur Salzbildung geeignet sind auch basische Aminosäuren, wie zum Beispiel Lysin, Ornithin, Arginin usw. Die Herstellung der neuen Mittel erfolgt in an sich bekannter Weise, indem man das paramagnetische Komplexsalz in Wasser oder physiologischer Salzlösung löst, gegebenenfalls unter Zusatz von in der Galenik üblichen Zusätzen wie beispielsweise physiologisch verträglichen Pufferlösungen (z.B. Natriumdihydrogenphosphatlösung) und die Lösung sterilisiert. Die wässrigen Lösungen können oral, neural und insbesondere intravasal appliziert werden. Sind besonders für die orale Verabreichung Suspensionen der paramagnetischen Komplexsalze in Wasser oder physiologischer Salzlösung erwünscht, wird das paramagnetische Komplexsalz mit einem oder mehreren in der Galenik üblichen Hilfsstoffen und/oder Tensiden und/oder Aromastoffen zur Geschmackskorrektur gemischt und vor der oralen Anwendung in Wasser oder physiologischer Salzlösung suspendiert. Man verwendet hierbei vorzugsweise 3 bis 10 g paramagnetisches Komplexsalz und 2 bis 8 g eines oder mehrerer Hilfsstoffe wie beispielsweise Saccharose, hochdisperses Siliziumdioxid, Poly oxyäthylenpolyoxypropylen-Polymere, Stärke, Magnesiumstearat, Natriumlaurylsulfat, Talkum, Lactose, Carboxymethylcellulose-Natrium. Zur NMR-Diagnostik beim Menschen werden wässrige Lösungen oder Suspensionen verwendet, die 5 bis 250 mMol/l, vorzugsweise 50 bis 200 mMol/l, eines paramagnetischen Komplexsalzes enthalten. Die wässrigen Lösungen liegen im pH-Bereich zwischen etwa 6,5 und 8,0, vorzugsweise zwischen 6,5 und 7,5. Durch die Komplexbildung gemäss vorliegender Erfindung werden die paramagnetischen Salze entgiftet, und es wird ausserdem erreicht, dass die Salze auch im physiologischen pH-Bereich in Wasser beständig und gut löslich sind Besonders geeignet erscheinen die neuen Mittel in Form der Komplexsalzlösungen zur besseren Abgrenzung bzw, Lokalisation von Läsionen der Bauchspeicheldrüse und der Leber sowie von Tumoren und Blutungen im cranialen Bereich. Zur Diagnose des zu untersuchenden Areals wird beispielsweise eine wässrige, zum Blut isotonische Lösung paramagnetischer Komplexsalze in einer Dosis von 1 bis 100 WMollkg intravenös appliziert. Bei einer Konzentration des Komplexsalzes von 50 bis 200 mMol/l werden für eine Untersuchung am Menschen etwa 1 bis 50 ml Lösung benötigt. Die Aufnahme der interessierenden Schicht erfolgt etwa 15 bis 60 Minuten nach der intravenösen Applikation der wässrigen Lösung des paramagnetischen Komplexaalzes. Die in der medizinischen Praxis üblichen physikalischen Diagnoseverfahren, die ohne oder nur mit geringfügigen operativen Eingriffen ausgefühttwerden können, sind z.B. die Durchstrahlung des Körpers mit Röntgenlicht, die Szintigraphie und die Sonographie. Alle diese Methoden sind entweder mit gesundheitlichen Risiken behaftet oder der Anwendungsbereich ist eingeschränkt. So ist der Patient bei den Röntgentechniken und bei der Szintigraphie der ionisierenden Strahlung ausgesetzt, so dass diese Methoden nicht beliebig oft oder gar nicht bei Risikogruppen, wie beispielsweise bei Säuglingen und Schwangeren angewendet werden können. Die Sonographie besitzt zwar die genannten Nachteile nicht, dafür ist aber ihr Anwendungsbereich sehr beschränkt, insbesondere im cranialen Bereich. Da es trotz grossem Forschungsaufwand bisher noch nicht gelungen ist, die geschilderten Nachteile vollständig zu beseitigen, sucht man nach bildgebenden Verfahren, die diese Nachteile nicht besitzen, aber einen vergleichbaren Informationsgewinn für die Diagnose liefern. Eines dieser bildgebenden Verfahren ist die Kernspin Tomographie (Spin-Imaging, Zeugmatographie), die auf dem physikalischen Effekt der sogenannten Kernspinresonanz (Nuclear Magnetic Resonance, NMR) beruht. Dieses Diagnoseverfahren ermöglicht es, Schnittbilder des lebenden Körpers und Einblick in Stoffwechselvorgänge zu erhalten ohne Anwendung ionisierender Strahlen. Den Effekt der Kernresonanz zeigen Atomkerne, die - wie Wasserstoff, der im biologischen Gewebe hauptsächlich als Wasser vorhanden ist - ein magnetisches Moment besitzen und sich dadurch ineinemstarken äusseren Magnetfeld ausrichten. Durch einen Rochfrequenz-Impuls (Resonanzfrequenz) werden sie aus ihrer Gleichgewichtslage gebracht, in die sie mit einer charakteristischen Geschwindigkeit wieder zurückkehren. Die Dauer der Rückkehr in den Gleichgewichtszustand, die sogenannte Relaxationszeit, gibt Auskunft über den Ordnungsgrad der Atome und über ihre Wechselwirkung mit ihrer Umgebung. Die bildliche Darstellung, die man durch die Messung der Protonendichte bzw. der Relaxationszeiten erhält, ist von hohem diagnostischen Wert und gibt Auskunft über den Wassergehalt und über den Zustand des untersuchten Gewebes. So zeigt Tumorgewebe beispielsweise längere Relaxationszeiten als gesundes Vergleichs gewebe. CA. Ganssen u.a. Computertomographie 1, g 98 2 5. 2-10; Georg Thieme Verlag, Stuttgart, New Kork). Man hat nun festgestellt, dass paramagnetische Ionen, wie beispielsweise Nn2+ (Mangan) oder Cu2+ (tupfer) die Relaxationszeiten beeinflussen und damit den Informationsgehalt erhöhen. Die bisher hierfür am Versuchstier verwendeten Schwer metallsalzlösungen sind Jedoch für die intravenöse Applikation am Menschen wegen ihrer hohen Toxizität ungeeignet. Man sucht daher nach paramagnetischen Substanzen, die gut vertragen werden und die BiLdgebung günstig beeinflussen. Letzteres kann beispielsweise dadurch erfolgen, dass möglichst organspezifisch die 8pin Gitter -Relaxationszeit T1 stark herabgesetzt wird, während gleichzeitig die Spin-Spin-Relaxationszeit T2 weitgehend konstant gehalten wird. Es wurde nun gefunden, dass die gewünschte Entgiftung der sonst toxischen Metallsalze durch eine Komplexierung erfolgen kann, ohne dass die paramagnetischen Eigenschaften ungünstig beeinflusst werden. Letzteres ist überraschend, da hierdurch bekanntlich die Verteilung der d- bzw. f-Elektronen über die d- bzw. --Orbitale verändert wird. So konnte bei Versuchen an Ratten im Scanner mit einem Magnetfeld von 0,15 tesla bei einer eingespeisten Energie von 300 Watt/Impuls und einem 180 -Puls von 720 s bei Aufnahmezeiten von 2 Minuten jeweils 10 Minuten nach intravenöser Injektion von 20 NMol/kg Mangan-Edetat als wässrige Nethylglucaminsalzlösung einer Konzentration von 6 mMol/l gegenüber der Leeraufnahme eine deutlich stärkere Änderung des Signals im Bereich des Leberparenchyms beobachtet werden, während mit einer wässrigen Mangan(II)-chloridlösung gleicher Molarität unter denselben Versuchsbedingungennir eine vergleichsweise geringe Kontrastierung erzielt werden konnte. Andererseits erreicht man durch die Komplexbildung die gewünschte Entgiftung der son toxischen paramagnetischen Salze. So wurde bei der Ratte nach intravenöser Injektion einer wässrigen Lösung des N-Methylglucamin- salzes von Mangan-Edet at eine LD50 von 4 mNol/kg er- mittelt. Demgegenüber zeigte Manganchlorid unter identischen Bedingungen an der Ratte eine LD von nur 0,5 mNol/kg. Die Durchführung einer NMRldiagnostischen Untersuchung unter Verwendung eines Komplexsalzes wird anhand des folgenden Beispiels näher erläutert: Es wird eine sterile, wässrige Lösung des N-Methylglucaminsalzes des Gadolinium-III-Komplexes der Diäthylentriaminpentaessigsäure mit einer -Konzentration von 0,1 Mol/l hergestellt. Der pH-Wert der klaren Lösung beträgt 7.2. Der für die NMR-Tomographie benutzte (Siemens AG/Erlangen) Ganzkörpercanner arbeitet mit einem Magnetfeld von 0,1 T, das einer Larmorprotonenfrequenz von 4,99 MHz entspricht. Das Gerät wurde mit einer Hochfrequenzsende- und empfangsipule kleinerer Abmes- sung ausgestattet, um auch Objekte geringerer Grobe mit befrie digender Auflösung abbilden zu können. Die Untersuchungen werden nach einem Spin-#cho-Verfshren durchgeführt. Die Zeit einer Aufnahme beträgt zwischen 1 und 3 Minuten. Die Experimente werden mit männlichen Ratten der Zucht Wistar Han-Schering (SPF) mit einem Körpergewicht von 250 g durchgeführt. Acht Tage vor der Untersuchung wird den Tieren eine Novikoff-Hepatoma-Tumor-Zellsuspension intraperitoneal verab- reicht (0,5 ml mit 1 x 106 Zellen). Die Tiere werden durch eine intraperitoneale Injektion von Pen tobarbital-Natrium narkotisiert (60 mg/kg Korpergevicht). Anschliessend wir den Tieren eine Flügelkanüle in eine der Schwanz- jenen gelegt. Vor der Applikation des Kontrastmittels werden Aufnahmen in sagittalen und horizontalen Ebenen des Körperstammes angefertigt (Abb. 1, 2). Das Ycntrastmittel wird innerhalb von einer Minute in einer Dosis von 1 mMol/kg intravenös appliziert. In Abb. 3 und 4, die zwischen 22 - 25 min p. appl. aufgenommen worden sind, ist eine starke Helligkeitserhöhung im Abdomen festzustellen. Nach intravenöser Gabe gelangt das Kontrastmittel in die pathologischen Flüssigkeitsansammlungen und bewirkt hier eine starke Verkürzung der Spin-Gitter- Relaxationszeit (T1), die zur Steigerung der Signalintensität führt. Erst nach Applikation des Kontrastmittels ist die tumoröse Flüssigkeitsansammlung und eine verbesserte Abgrenzung der Organe erkennbar. Ohne Kontrastmittelgabe sind kaum Strukturen im Abdomen zu erkennen, da die Organe nur geringe Unterschiede in Protonendichte und Relaxationszeiten zeigen. Auch nach oraler Gabe des Kontrastmittels wird die Abgrenzung von Strukturen verbessert. Hierzu werden 5 ml der M-Methyl- glucaminlösung des Gadoliniumkomplexes der Diäthylentriaminpentaessigsäure in einer Konzentration von 1 iMol/l mit Hilfe einer Sonde einer narkotisierten männlichen Ratte (Körpergewicht: 250 g) verabreicht. Erst nach Gabe des Kontrastiittels (Abb. 5, 6 und 7) ist eine klare Abgrenzung des Magens bzw. des Daritraktes von den restlichen Organen sichtbar. Eigene pharmakokinetische Untersuchungen an der Ratte haben gezeigt, dass das N-Methylglucamin des Gadoliniumkomplexes der Diäthylen triaminpentaessigsäure nach intravenös er und subkanter Gabe innerhalb von 24 h ganz überwiegend renal eliminiert wird. Der Gadoliniumkomplex wird durch glomeruläre Filtration mit einer Halbwertzeit von etwa 20 min von der Ratte ausgeschieden. Der mit den Faeces eliminierte Anteil ist kleiner als 5 % der appliziert ten Dosis. Nach oraler Gabe wird keine Resorption der Substanz beobachtet. Das pharmakokinetische Verhalten ähnelt dem der klassischen Röntgenkontrastmittel für die Uroangiographie. EMI12.1 Thorax Abb. 1: Aufnahme in sagittaler Ebene einer lebenden Ratte, der 8 Tage vor der Untersuchung ein Novikoff-Hepatoma trans plantiert wurde. EMI12.2 aszitische Flüssigkeit Abb. 3: Aufnahme in sagittal er Ebene 22 min nach intravenöser Gabe von 1 mMol/kg des N-Methylglucaminsalzes des Gadoliniumkomplexes der Diäthylentriaminpentaessig säure. Deutlich ist die starke Aufhellung der aszi tischen Flüssigkeit zu bemerken. EMI13.1 Abb. 2: Aufnahme in horizontaler Ebene des gleichen Tieres in Höhe des Abdomen EMI13.2 Abb. 4: Aufnahme in horizontaler Ebene des gleichen Tieres in Höe des Abdomens. Orientierungs- Punkt EMI14.1 Thorax Abb. 5: Aufnahme einer lebenden Ratte vor Gabe eines Kontrast mittels EMI14.2 Abb. 6: Aufnahme des gleichen Tieres 10 min nach oraler Gabe von 5 ml einer Lösung (1 mMol/l) des N-Methylglucamin salzes des Gadoliniumkomp#exes der Diäthylentriamin pentaessigsäure. EMI15.1 Abb. 7: Horizontaler Schnitt durch das Abdomen des gleichen Tieres in Höhe des#Magens 30 min nach oraler Gabe des Kontrastmittels. Deutlich ist der Magen durch das Kontrastmittel abgrenzbar. Die Herstellung der paramagnetischen Komplexsalze erfolgt nach dem Fachmann bekannten Verfahren indem man das paramagnetische Metallsalz der Lanthaniden Elemente der Ordnungszahlen 57 bis 70 oder der Übergangsmetalle der Ordnungszahlen 21 bis 29, 42 und 44 in Wasser und/oder Alkohol löst und mit der Lösung der äquivalenten Menge des Komplexbildners in Wasser und/oder Alkohol versetzt und rührt, falls erforderlich unter Erhitzen auf 500C bis tt0iC bi die Umsetzung beendet ist. Wird Alkohol alS L6suntseittel verwendet, so wird Methanol oder Äthanol benutzt. Wenn der gebildete Komplex im verwendeten Lösungsmittel unlöslich ist, kristallisiert er und kann abfiltriert werden. Ist er löslich, kann er durch Eindampfen der Lösung zur Trockne isoliert werden. Das Verfahren soll anhand der folgenden Arbeitsvorschriften näher erläutert werden: Herstellung des Mangan¯ Komplexes der Xthylendiamintetraessigsäure: Die Suspension von 6,17 g Mangan-II-carbonat in 500 ml Wasser wird mit 14,6 g Xthylendiamintetraessigsäure versetzt und unter Rühren auf dem Dampfbad erwärmt, wobei eine Gasentwicklung auftritt. Die anfänglich rosa Farbe verschwindet nach ca. 20 Minuten und es geht alles bis auf einen kleinen Rest in Lösung. Nach einer Stunde rühren bei 110ob wird vom Ungelösten abfiltriert und das Filtrat abgekühlt. Nach 15 Stunden Stehen wird das Kristallisat abgesaugt und getrocknet: K1 : 111,1 g (Molgewicht 3115,17) Fp.: 2560/258#2590C. Herstellung des Gadolinium-III-Romplexes der Diäthylentriamin-pentaessigsäure: Die Suspension von 435 g Gadoliniumoxid (cd203) und 944 g Diäthylentriamin-pentaessigsäure in 12 Liter Wasser wird unter Rühren auf 900C bis 1000C erwärmt und 48 Stunden bei dieser Temperatur gerührt. Dann filtriert man vom Ungelösten ab und dampft das Filtrat zur Trockne. Der amorphe Rückstand wird pulverisiert. Ausbeute 144 g ; (Molargewicht 5117,58) Fp.: schmilzt ab 235a und bleibt bis 320au unzersetzt. Ist (sind) in der erhaltenen paramagnetischen Komplexverbindung noch eine oder mehrere saure oder basische Gruppe(n) enthalten, so kann gewünschtenfalls die erhaltene Komplexverbindung anschliessend in Wasser gelöst oder suspendiert und mit der gewünschten anorganischen oder organischen Base bzw. Säure versetzt werden, bis der Neutralpunkt erreicht ist. Nach Filtration von ungelösten Anteilen wird die Lösung eingedampft und als Rückstand das gewünschte Komplexsalz erhalten. Diese Verbindungen sind neu. Die Erfindung betrifft deshalb auch neue paramagnetische Komplexsalze gemäss der Ansprüche 25 bis 36. Die nachfolgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern. Beispiel 1 Berstellung vom Di-N-methylglucaminsalz des Mangan(II) Komplexes der Äthylendiamin-tetraessigsäure, C24H48N4O18Mn 7,4 g (= 20 mMol). des -Mangan(II)-Komplexes der Athylen- diamin-tetraessigsäure (Wassergehalt:6,9 %) werden in 30 ml Wasser suspendiert und durch Zugabe von rund 7,8 g (= rund 40 mMol) N-Methylglucamin bei pE 7,5 gelöst. Nach Filtration von-wenig Ungelöstem wird die Lösung im Vakuum zur Trockne eingeengt In quantitativer Ausbeute entsteht ein fester Schaum, der ab 9500 schmilzt und bei 17000 zähflüssig wird. Analyse: ber. C 39,19,' E 6,58,' N 7,61 % Nn 7,47 % in der Trocken- substanz gef. C 39,23 % H 7,10 % H 7,26 % Nn 7,53 % R20 3,26,' Aquivalentgewicht ber. 367,8 gef. 369 (Titration mit Tetramethylammoniumhydroxid in wässrigem Aceton). Durch Lösen in heissem.Äthanol und Einengen im Vakuum zur Trockne erhält man die Substanz als weisses, hygroskopisches Pulver. In analoger Weise werden erhalten: Di--N-methylglucaminsalz des Nickel(II)-Komplexes der Äthylendiamtetraessigsäure, C24H48N4O18Ni als blaues Pulver. Di-äthanolaminsalz des Kobalt(II)-Komplexes der Äthylen- diamin-tetraessigs äure, C14H28N4O10Co als rosafarbenes Pulver. Di-morpholinsalz des Mangan(II)-Komplexes der Xthylen- diamin-tetraessigsäure, C18H32N4Ol0Mn als weisses Pulver. Di-diäthanolaminsalz des Kupfer(II)-Komplexes der Äthylendiamin-tetraessigsäure, Cl8H36N4Ol2Cu als blaues Pulver, #i-diäthanolaminsa1 z des Mangan(II)-Komplexes der Diäthylentriaminpentaessigsäure, C26H54N6016Mn als gelbes Pulver. Tri-N-methy1glucamin#alz des Mangan(II)-Komplexes der Diäthylentriaminpentaessigsäure, C35H72N6O25Mn als weisses Pulver Beispiel 2 Herstellung vom N-Methylglucaminsalz des Gadolinium(III) Komplexes der Äthylendiamin-tetraessigsäure, C17R30N3013Gd 4,58 g (- lOmMol) des Gadolinium(III)-Komplexes der Athylendiamin-tetraessigsäure (Wassergehalt: 2,7 %) werden in 15 ml Wasser suspendiert und durch Zugabe von 1,95 g (= 10 mMol) N-Methylglucamin bei pE 7,4 gelöst. Die Lösung wird filtriert und anschliessend im Vakuum zur Trockne eingeengt, wobei ein fester sschaui entsteht. Die Ausbeute ist unter Berücksichtigung des Wassergehaltes von 8,5 % praktisch quantitativ. Die Substanz sintert ab 90 C, ab 14000 tritt Schaunent- wicklung ein. Analyse: ber. C 26,90 % H 2,44% B 6,27 % Gd 35,22 % in der Trockensubstanz gef. C 26,78 % E 2,96 % N 5,77 % Gd 34,99 % Äquivalentgewicht ber. 641,7, gef. 634 (Titration mit Tetramethylammoniumhydroxid in wässrigem Aceton). Durch Lösen in heissem Ethanol und Einengen im Vakuum zur Trockne erhält man die Substanz als weisses Pulver, In analoger Weise werden erhalten: N-Methylglucaminsalz des Dysprosium(III )-Komplexes der Äthylendiamintetraessigsäure, C17H30N3O13Dy; Di-N-methylglucaminsalz des Holmium(III)-Eomplexes der Diäthylentriamin-pentaessigsäure, C28H54N5O20Ho; Di-Lysinsalz des Oadolinium-III-Komplexes der Diäthylentriaminpentaessigsäure, C26H48N7014Gd; N-Methyl-glucaminsalz des Gadolinium-III-Komplexes der Diäthylentriaminpentaessigsäure, C28H54N5 020Gd. Beispiel 3 Herstellung einer Lösung vom Di-N-methylglucaminsalz des Mangan(II)-Eomplexes der Athylendiamin-tetraessig- säure 3,68 g (= 5mMol) der in Beispiel 1 beschriebenen Substanz werden in 70 ml Wasser pro injectione (p.i.) gelöst und die Lösung mit 0,4 :g Natriumchlorid versetzt. Anschliessend wird auf 100 ml dit Wasser p.i. aufgefüllt und die Lösung durch ein Sterilfilter in Ampullen abgefüllt. Die Lösung ist mit 280 mOsm. blutisoton. Beispiel 4 Herstellung einer Lösung vom N-Mbthylglucaminsalz des Gadolinium(III)-Eomplexes der lthylendiamin-tetraessig- säure 9,63 g (= 15mMol) der in Beispiel 2 beschriebenen Substanz werden in 100 ml Wasser p.i. gelöst. Die annähernd blutisotone Lösung wird über ein Sterilfilter in Ampullen abgefüllt. Beispiel 5 Herstellung einer Lösung vom Di-N-methylglucaminsalz des Gadolinium(III)-Komplexes der Diäthylentriaminpentaessigsäure 5,35 g (= 9 mMol) des Gadolinium(III)-Komplexes der Diäthylentriaminpentaessigsäure (Wassergehalt 8 %) werden in 50 ml Wasser p.i. gelöst und durch Zusatz von rund 3,2 g (entsprechend rund 18 mMol) N-Methyl- glucamin bis pH 7,5 neutralisiert. Anschliessend wird die Lösung mit Wasser p i. auf 100 ml aufgefüllt, in Ampullen abgefüllt und hitzesterilisiert. Die Konzen- tration der Lösung ist auf Blutisotonie grund 280 mOsm.) eingestellt. Beispiel 6 Herstellung einer Lösung vom Di-N-methylglucaminsalz des Dysprosium(III)-Komplexes der Diäthylentriamin- pentaessigsäure 8,00 g (3 15 mMol) des Dysprosium(III)-Komplexes der Diäthylentriaminpentaessigsäure werden in 80 ml Wasser p.i. unter Zusatz von rund 5,3 g (entsprechend rund 30 mMol) N-Methylglucamin bei pH 7,5 gelöst. anschliessend wird die Lösung mit Wasser p.i, auf 170 ml aufgefüllt, Die annähernd blutisotone Lösung wird ampulliert und hitzesterilisiert. Beispiel 7 Rerstellung einer Lösung vom Di-N-methytglucaminsalz des Rolmium(III )-Komplexes der Diäthylentriamin-penta- essigs-Åatre 8,02 g (= 15 mMol) des Holmium(III)-Komplexes der Diäthylentriaminpentaessigsäure werden in 80 ml Wasser p.i. unter Zusatz von rund 5,3 g (entsprechend rund 30 mMol) N-Methylglucamin bei pH 7,2 gelöst. kn- schliessend wird die Lösung mit Wasser p.i. auf 170 ml aufgefüllt. Die annähernd blutisotone Lösung wird ampulliert und hitzesterilisiert. Die Lösung kann auch durch AuSlösen des gemäss Beispiel 2 isolierten Komplexsalzes in Wasser p.i. hergestellt werden. Beispiel 8 Herstellung einer Lösung vom Di-natriumsalz des Mangan(II) Komplexes der Athylendiamin-tetraessigsäure 5,55 g (15 mMol) des Mangan(II)-Eomples ger Xthylendiamin- tetraessigsäure (Wassergehalt: 6,9 %) werden in 80 ml Wasser p.i. unter Zusatz verdünnter Natronlauge bbi pH 7,5gelöst. Anschliessend wird die Lösung mit Wasser p.i. auf 170 ml aufgefüllt, in Ampullen filtriert und hitzesterilisiert. Beispiel 9 Herstellung einer Lösung#vom N-Methylglucaminsalz des Eisen(II)-Komplexes der Äthan-l-hydroxy-l,l-diphosphonsäure 1,27 g (= 10 mMol) Eisen(II)-chlorid werden in 8,8 ml Methanol gelöst und die Lösung mit 3,2 ml einer 60 gew.%i#en Lösung von Äthan-l-hydroxy-l,l-diphosphon- säure in Wasser versetzt. Man engt die Lösung im Vakuum zur Trockne ein und wäscht den Rückstand dreimal mit wasserfreiem Methanol. Nach dem Trocknen wird der Rückstand in 50 ml Wasser p.i. aufgenommen und durch Zusatz von rund 1,8 g (entsprechend rund 10 mMol) N-Methylglucamin bei pH 7,5 gelöst. AnRchlieBend wird die Lösung mit Wasser p.i. auf 100 11 aufgefüllt und nach Sterilfiltration in Ampullen abgefüllt, Beispiel 10 Herstellung einer Lösung des Komplexes [Ni2(C6H18N4)3] C14 2 1120 3,58 g (= 5 mMol) des #ickel(II)-chlorid-Triäthylen- tetraamin-Komplexes werden in 80 ml Wasser p.i. unter Zugabe von verdünnter Salzsäure p.a. bei pH 7,6 gelöst und die Lösung anschliessend auf 100 ml mit Wasser p.i. aufgefüllt. Nach Filtration über ein Sterilfilter wird die lösung in Ampullen abgefüllt. Beispiel 11 Herstellung wiener Losung des Kupfer(II)-chlorid-Komplexes. des 4,7,13,16,21,24-Hexaoxa-l,10-diaza-bicyclo[8.8.8.] hexacosan 2,55 g (= 5 mMol) des aus Kupfer(II)-chlorid und 4,7,13,1621,24-Hexaoxa-1,l0-diaza-bicyclo[8.8.8]hexacosan erhaltenen Komplexes werden in 80 ml Wasser p.i. unter Zugabe von verdünnter Salzsäure p.a. bei pH 7,3 gelöst und die Tösung anschliessend mit Wasser p.i. auf 100 ml aufgefüllt. Nach Sterilfiltration wird die Lösung in Ampullen abgefüllt. Beispiel 12 Herstellung des Mangan-Komplexsalzes mit Diäthylentriamin [Mn(C4H13N3)2]Cl2 Die Lösung von 3,94 g Mangan-II-chlorid in 200 ml Äthanol (95%ig) wird tropfenweise unter Rühren mit der Lösung von 111,2 g Diäthylentriamin in 100 ml 50%igen Äthylalkohol versetzt, wobei die Temperatur auf 420C steigt. Der anfangs entstehende Niederschlag löst sich nach einiger Zeit. Nach 15-stündigem Rühren bei Raumtemperatur wird die Lösung eingeengt und man erhält 70 g Rohprodukt, das mit 350 ml Äthanol 30 Minuten zum Sieden erhitzt wird Danach wird heiss abgesaugt, mit Äthanol gewaschen und getrocknet. Man erhält 57 g Rohprodukt, das aus 400 ml Methanol über Kohle umkristallisiert wird. Ausbeute: 40 g (60 % der Theorie). Analyse: Ber. C 28,92 H 7,89 N 25,30 Cl 21,35 Mn 16,54 Gef. C 29,16 H 7,86 N 25,09 Cl 21,39 Mn 16,73 Beispiel 13 Herstellung einer Lösung des N-Methyl-gi:icaminsalzes des Mangan(II)-Komplexes von N,N,N'-Tris-carboxymethyl-N'- benzyl-äthylendiamin Analog Beispiel 6 werden 5,65 g (15 mMol) des Mangan (II)- Komplexes von N,N,N'-Tris-carboxymethyl.N'-benzyl- äthylendiamin in 80 ml Wasser (pro inje:'tionem) unter Zusatz von rund 2,93 g (¯ 20mMol) N-Met:ylglucamin bei pH = 7,5 gelöst. Anschliessend wird die lösung mit Wasser (pro injectionem) auf 170 ml aufgefüllt. Die annähernd blutisotone Lösung wird ampulliert und sterilisiert. Beispiel 14 Herstellung einer Lösung des N-Methylglucaminsalzes des Gadolini um (III)-Komplexes von Bis-#-(bis-carboxy methyl-amino)-äthy27-methylamin Nach der in Beispiel 6 beschriebenen Arbeitsweise wird aus 7,55 g (#i5mMol) des Gadolinium(III)-Komplexes von Bis-[-2-(bis-carboxymethylamino)-äthyl]-methyl- amin und 2,93 g (#15 mMol) N-Methylglucamin eine gebrauchsfertige Lösung hergestellt. Beispiel 15 Herstellung einer Lösung des Di-N-Methylglucaminsalzes des Mangan(II)-Komplexes der Hexandiylimino-tetraessigsäure Analog der in Beispiel 6 beschriebenen Arbeitsweise wird aus 6,02 g (¯ 15 mMol) Mangan(II)-Komplex von Hexandiyldiamintetraessigsäure und 5,86 g (¯ 30 mMol) N-Methylglucamin eine gebrauchsfertige Lösung hergestellt. Beispiel 16 (Zusammensetzung eines Pulvers zur Herstellung einer Suspension) 1,000 g Gadolinium-III-Komplex der Diäthylen triaminpentaessigsäure (Wassergehalt 8 %) 3,895 g Saccharose 0,100 g Poiyoxyäthylenpolyoxypropylen-Poiymeres 0,005 g Aromastoffe 8,000 g

Claims: Patentansprüche 1.) Mittel zur Beeinflussung der Relaxationszeiten bei der NMR-Diagnostik, enthaltend mindestens ein para magnetisches, physiologisch verträgliches Komplex salz aus organischen Stickstoff, Phosphor, Sauer stoff und/oder Schwefel enthaltenden offenkettigen oder cyclischen Komplexbildnern und den Ionen der Lanthaniden-Elemente der Ordnungszahlen 57 bis 70 oder den Ionen der Übergangsmetalle der Ordnungs zahlen 21 bis 29, 42 und 44 und gegebenenfalls einer anorganischen oder organischen Base oder Säure, gegebenenfalls mit den in der Galenik üblichen Zusätzen, gelöst oder suspendiert in Wasser oder physiologischer Salzlösung mit einer Konzentration von 5 bis 250 mMol pro Liter. 2.) Mittel nach Anspruch 1, enthaltend mindestens ein paramagnetisches, physiologisch verträgliches Komplexsalz aus Aminopolycarbonsäuren der Formeln I bis V und den Ionen der Lanthaniden-Elemente der Ordnungszahlen 57 bis 70 oder den Ionen der Uber gangsmetalle der Ordnungszahlen 21 bis 29, 42 und 44 und gegebenenfalls einer anorganischen oder organischen Base. 3.) Mittel nach Anspruch 1, enthaltend mindestens ein paramagnetisches, physiologisch verträgliches Komplexsalz aus Aminen der allgemeinen Formel VI EMI27.1 worin R1 und R1' gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und n die Zahlen 0 bis 4 bedeuten, und den Ionen der Elemente der Lanthaniden der Ordnungszahlen 57 bis 70 oder den Ionen der Obergangs metalle der Ordnungszahlen 21 bis 29, 42 und 44 und gegebenenfalls einer anorganischen oder organischen Säure. 4.)Mittel nach Anspruch 1, enthaltend mindestens ein paramagnetisches, physiologisch verträgliches Komplex salz aus makrocyclischen Verbindungen der allgemeinen Formel VII EMI28.1 worin R2 jeweils ein Wasserstoffatom, ein EoElenwasserstoff- rest oder ein Alkoxycarbonylrest ist oder beide Reste R2 gemeinsam eine Gruppe der allgemeinen Formel VII a bilden EMI28.2 A Jeweils einen Eohlenwasserstoffrest, X Jeweils ein Stickstoff- oder Phosphoratom, D jeweils ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, eine Gruppe der Pormel)N-R (mit R Wasserstoff oder Kohlenwasserstoffrest) oder einen Kohlenwasserstoff rest darstellt, mit der Massgabe, dass wenigstens zwei der Gruppen oder Atome, für die D steht, Sauerstoff-, Schwefelatome oder eine Gruppe der Formel =N-R sind, und dass in Fällen, in denen jeder Rest R2ien Wasserstoffatom, ein Kohlen- wasserstoffrest oder Alkoxycarbonylrest und X ein Stickstoffatom ist, einer dieser beiden Reste oder Atome, für die D steht, ein Sauerstoff- oder Schwefelatom und der andere Rest ein Sauerstoffatom oder eine Gruppe der Formel - N-R ist, und m, n und p ganze Zahlen von 0 bis 5 sind, und den Ionen der Lanthaniden-Elemente der Ordnungszahlen 57 bis 70 oder den Ionen der Ubergangstnetalle der Ordnungszahlen 21 bis 29, 42 und 44 und gegebenenfalls einer anorganischen oder organischen Säure. 5.)Mittel nach Anspruch 1, enthaltend mindestens ein paramagnetisches, physiologisch verträgliches Komplex salz aus Diphosphonsäuren der allgemeinen Formel VIII EMI29.1 worin R3 und R4 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 4 Eohlenstoffatomen, Halogen, die Hydroxy-, Amino- oder -CE2-COOH-Gruppe bedeuten, und den Ionen der Lanthaniden-Elemente der Ordnungszahlen 57 bis 70 oder den Ionen der flbergangs- metalle der Ordnungszahlen 21 bis 29, 42 und 44 und gegebenenfalls einer anorganischen oder organischen Base. 6.)Mittel nach Anspruch 2, enthaltend mindestens ein para magnetisches, physiologisch verträgliches Komplexsalz aus einer Aminopolycarbtnsäure der Formel I bis V und einem Ion der Lanthaniden-Elemente der Ordnungszahlen 57 bis 70 und gegebenenfalls einer anorganischen oder organischen Base. 7.)Mittel nach Anspruch 2, enthaltend mindestens ein paramagnetisches, physiologisch verträgliches Xomplex- salz aus einer Aminopolycarbonsäure der Formel I bis V und einem Ion der Ubergangsmetalle der Ordnungszahlen 21 bis 29, 42 und 44 und gegebenenfalls einer anor ganis chen oder organischen Base. 8.)Mittel nach Anspruch 3, enthaltend mindestens ein paramagnetisches, physiologisch vertragliches Xomplex- salz aus einem Amin der allgemeinen Formel VI und einem Ion der Lanthaniden-Elemente der Ordnungs zahlen 57 bis 70 und gegebenenfalls einer anorganischen oder organischen Säure. 9.)Mittel nach Anspruch 3, enthaltend mindestens ein para magnetisches, physiologisch verträgliches Komplexsalz aus einem Amin der allgemeinen Formel VI und einem Ion der Ubergangsmetalle der Ordnungszahlen 21 bis 29, 42 und 44 und gegebenenfalls einer anorganischen oder organarhen Säure. lO.)Mittel nach Anspruch 4, enthaltend mindestens ein paramagnetisches, physiologisch verträgliches Komplex salz aus einer makrocyclischen Verbindung der allge meinen Formel TTI und einem Ion der Lanthaniden Elemente der Ordnungszahlen 57 bis 70 und gegebenen falls einer anorganischen oder organischen Säure. 11.) Mittel nach Anspruch 4, enthaltend mindestens ein paramagnetisches, physiologisch verträgliches Komplex salz aus einer makrocyclischen Verbindung der allge meinen Formel VII und einem Ion der Ubergangsmetalle der Ordnungszahlen 21 bis 29, 42 und 44 und gegebenen falls einer anorganischen oder organischen Säure. 12.) Mittel nach Anspruch 5, enthaltend mindestens ein paramagnetisches, physiologisch verträgliches Komplex salz aus einer Diphosphonsäure der allgemeinen Formel VIII und einem Ion der Lanthaniden-Elemente der Ordnungszahlen 57 bis 70 und gegebenenfalls einer anorganischen oder organischen Base. 13.) Mittel nach Anspruch 5, enthaltend mindestens ein paramagnetisches, physiologisch verträgliches Komplex salz aus einer Diphosphonsäure der allgemeinen Formel VIII und einem Ion der Obergangsmetalle der Ordnungszahlen 21 bis 29, 42 und 44 und gegebenen falls einer anorganischen oder organischen Base. 14.) Mittel nach Anspruch 7, enthaltend das Di-N-methyl glucaminsalz des Mangan(II)-Komplexes der Äthylen- diamin-tetraessigsäure. 15.) Mittel nach Anspruch 6, enthaltend das N-Nethylglncamin- salz des Gadolinium(III)-Komplexes der Ithylendiamin- tetraessigsäure. 16.) Mittel nach Anspruch 6, enthaltend das Di-N-methyl glucotineals des Gadolinium(III)-Komplexes der Diäthylentriamin-pentaessigsäure. 17.) Mittel nach Anspruch 6, enthaltend das Di-N-methyl glucaminsalz des Dysprosium(III)-Komplexes der Diäthylentriamin-pentaessigsäure. 'Q.} e nach anspruchs c, enthaltend das Di-N-methyl glucaminsalz des Holmium(III)-Komplexes der Diäth;ylen- triamin-pentaessi#säure. 19.) Mittel nach Anspruch 7, enthaltend das Di-natriumsalz des Mangan(II)-Komplexes der Äthylendiamin-tetra essigsäure. 20.) Mittel nach Anspruch 9, enthaltend den Komplex tNi2(06H18N4) #C14 2 H20. 21.) Mittel nach Anspruch 11, enthaltend den Kupfer(II)- chlorid-Komplex des 4,7,13,16,21,24-Hexaoxa-l,10- diaza-bicyclo[8.8.8]hexacosan. 22.) Mittel nach Anspruch 13, enthaltend das N-Metbylglu caminsalz des Eisen(II)-Komplexes der ithan-l-hydroxy 1, 1-diphosphonsäure. 23.) Mittel nach Anspruch 1 bis 22, enthaltend 5 bis 250 mMol/1 eines paramagnetischen, physiologisch ver träglichen Komplexsalzes aus organischen Stickstoff, Phosphor, Sauerstoff und/oder Schwefel enthaltenden offenkettigen oder cyclischen Komplexbildnern und den Ionen der Lanthaniden-Elemente der Ordnungszahlen 57 bis 70 oder den Ionen der Obergangsmetalle der Ordnungszahlen 21 bis 29, 42 und 44 und gegebenenfalls einer anorganischen oder organischen Base oder Säure. 24.) Verfahren zur Herstellung der Mittel gemäss Ansprüche 1 bis 22, dadurch gekennzeichnet, dass man das in Wasser oder physiologischer Salzlösung gelöste oder suspendierte paramagnetische Komplexsalz mit den in der Galenik üblichen Zusätzen in eine für die orale oder intravasale Applikation geeignete Form bringt, so dass das Komplexsalz in einer Konzen tration von 5 bis 250 mMol/l vorliegt. 25.) Physiologisch verträgliche Komplexsalze aus Aminopolycarbonsäuren der Formeln I bis V und IX oder Diphosphonsäuren der allgemeinen Formel VIII und den Ionen der Lanthaniden-Elemente der Ordnungs zahlen 57 bis 70 oder den Ionen der Übergangsmetalle der Ordnungszahlen 21 bis 29, 42 und 44 und gegebenenfalls einer organischen Base. 26.) Di-N-methylglucaminsalz des Mangan(II )-Komplexes der Äthylendiamin-tetraessigsäure. 27.) Di-N-methylglucaminsalz des Nickel(II)-Komplexes der Äthylendiamin-tetraessigsäure. 28.) Di-äthanolaminsalz des Kobalt(II-Komplexes der Äthylendiamin-tetraessigsäure. 29.) i)i-morpholinsalz des Mangan(II)-Komplexes der Äthylendiamin-tetraessigsäure. 30.) Di-diäthanolaminsalz des Eupfer(II)-Kotplexes der Äthylendiamin-tetraessigsäure. 31.) Tri-diäthanolaminsalz des Mangan(II)-Komplexes der Diäthylentriamin-pentaessigsäure. 32.) Tri-N-methylglucaminsalz des Mangan(II)-Komplexes der Diäthylentriamin-pentaessigsäure. 33.) N-Methylgluoaminsalz des Gadolinium(III)-Komplexes der Äthylendiamin-tetraessigsäure. 34.) Ti-Methylglucaminsalz des Dyspros iwi( I11)-Koaplexes der Äthylendiamin-tetraessigsäure. 35.) Di-N-Methylglucaminsalz des Holmium(III)-Koxpleses der Diäthylentriamin-pentaessigsäure. 36.) Di-Lysinsalz des Gadolinium-III-Komplexes der Diäthylentriamin-pentaessigsäure. 37.) N-Methylglucaminsalz des Gadolinium-III Komplexes der Diäthylentriamin-pentaessigsäure. 36 . )N-Methylglucaminsalz des Eisen(II)-#omplexes der Äthan-l-hydroxy-l,l-diphosphonsäure. 39.) Mittel nach Anspruch 1, enthaltend mindestens ein paramagnetisches, physiologisch verträgliches Komplexsalz aus Aminopolycarbonsäuren der allge meinen Formel IX EMI34.1 worin m die Zahlen 1 bis 4, n die Zahlen O bis 2, R5 einen gesättigten oder ungesättigten Kohlenwasserstoffrest mit 4 bis 12 Kohlen stoffatomen oder die Gruppe -CH2-COOH bedeutet, und den Ionen der Lanthauniden-Elemente der Ordnungszahlen 57 bis 70 oder den Ionen der Obergangsistalle der Ordnungszahlen 21 bis 29, 42 und 44 und gegebenenfalls einer anorganischen oder organischen Base oder Säure.

Inventors: GRIES, HEINZ, DR., ROSENBERG, DOUWE, DR., WEINMANN, HANNS-JOACHIM, DR.
Applicants: SCHERING AG, SCHERING AKTIENGESELLSCHAFT BERLIN UND BERGKAMEN
Application year: 1982
Main classification: A61K49
IPC codes: G01R33, C07F9, A61K49, C07F1, C07F15, C07F11, C07C229, C07F13, C07F5, C07C67, C07C227