AMINOMETHYL-1H-INDOLE-4-METHANOL DERIVATIVES AND THEIR SALTS, PROCESS AND INTERMEDIATES FOR THEIR PREPARATION, THEIR USE AS MEDICINES AND COMPOSITIONS CONTAINING THEM

Abstract: 1. Claims for the Contracting States : BE, CH, DE, FR, GB, IT, LI, LU, NL, SE Derivates of aminomethyl 1H-indol-4-methanol as well as their salts of addition with mineral or organic acids, characterized in that they answer to the general formula I : see diagramm : EP0076713,P28,F1 in which R represents a hydrogen atom, or an alkyl radical containing from 1 to 6 carbon atoms or a phenyl alkyl radical containing from 7 to 10 carbon atoms and R1 and R2 , being identical or different, each represents a hydrogen atom, a linear or branched alkyl radical containing from 1 to 8 carbon atoms, possibly substituted, except in the case of the methyl radical, by one or more halogen atoms or by one or more hydroxy, phenyl or phenoxy radicals themselves possibly substituted by one or more halogen atoms or by one or more hydroxy, methyl, methoxy or acetamido radicals, R1 and R2 can also represent a cycloalkyl radical containing from 3 to 7 carbon atoms, a cycloalkylalkyl radical containing from 4 to 7 carbon atoms or an allyl or propargyl radical and the dotted line represents the possible presence of a carbon-carbon bond. 1. Claims for the Contracting State : AT Process for preparing derivatives of aminomethyl 1H-indol-4-methanol as well as their salts of addition with mineral or organic acids, answering to the general formula I : see diagramm : EP0076713,P31,F2 in which R represents a hydrogen atom, or an alkyl radical containing from 1 to 6 carbon atoms or a phenyl alkyl radical containing from 7 to 10 carbon atoms and R1 and R2 , being identical or different, each represent a hydrogen atom, a linear or branched alkyl radical containing from 1 to 8 carbon atoms, possibly substituted, except in the case of the methyl radical, by one or more halogen atoms or by one or more hydroxy, phenyl or phenoxy radicals themselves possibly substituted by one or more halogen atoms or by one or more hydroxy, methyl, methoxy or acetamido radicals, R1 and R2 can also represent a cycloalkyl radical containing from 3 to 7 carbon atoms, a cycloalkylalkyl radical containing from 4 to 7 carbon atoms or an allyl or propargyl radical and the dotted line represents the possible presence of a carbon-carbon bond, characterized in that a product with the formula II : see diagramm : EP0076713,P31,F4 in which R has the significance already indicated, is made to react with trimethyl silyl cyanide, so as to obtain a product with the formula III : see diagramm : EP0076713,P31,F5 in which R has the significance already indicated, which is reduced, so as to obtain a product with the formula IA : see diagramm : EP0076713,P32,F1 in which R has the significance already indicated which : either is isolated, and if desired, is salified, or the said product with the formula IA is made to react with a carbonyl derivative with the formula IV : see diagramm : EP0076713,P32,F3 in which R alpha and R beta are such that : see diagramm : EP0076713,P32,F5 has the significance of R1 already indicated with the exception of a hydrogen atom and a methyl radical, in the presence of a reducing agent, so as to obtain a product with the formula IB : see diagramm : EP0076713,P32,F7 or I'B see diagramm : EP0076713,P32,F9 in which R, R alpha and R beta have the significance already indicated, which product with the formula IB or I'B is isolated and if desired, salified or which product with the formula IB is submitted to the action of a halogenide with the formula V : X-R'2 in which X represents a chlorine, bromine or iodine atom, and R'2 has the significance of R2 already indicated with the exception of hydrogen, so as to obtain a product with the formula IC : see diagramm : EP0076713,P32,F2 in which R, R alpha, R beta and R'2 have the significance already indicated which is isolated and if desired, salified, or the said product with the formula IA is made to react with a carbonyl derivative with the formula IVa : see diagramm : EP0076713,P32,F4 in which Hal represents a chlorine, bromine or iodine atom, and see diagramm : EP0076713,P32,F6 is such that -CH2 -R'1 has the significance of R1 already indicated, with the exception of a hydrogen atom and of the methyl radical, then the derivative obtained is submitted to the action of a reducing agent, so as to obtain a product with the formula ID : see diagramm : EP0076713,P32,F8 in which R and R'1 have the significance already indicated, which product with the formula ID is either isolated and if desired, salified, or is submitted to the action of a halogenide with the formula V : X-R'2 in which X and R'2 have the significance already indicated, so as to obtain a product with the formula IE : see diagramm : EP0076713,P32,F10 in which R, R'1 and R'2 have the significance already indicated, which is isolated, and if desired, salified, or the said product with the formula IA is submitted to methylation, so as to obtain a product with the formula IF : see diagramm : EP0076713,P33,F2 in which R has the significance already indicated, which is either isolated, and if desired, salified, or is made to react with a halogenide with the formula V defined above, so as to obtain a product with the formula IG : see diagramm : EP0076713,P33,F4 in which R and R'2 have the significance already indicated, which is isolated and if desired, salified, and if desired, the said products with the formulae IA , IB , I'B , IC , ID , IE , IF and IG , are submitted to the action of a reducing agent of the indole nucleus, so as to obtain a product with the formula I' : see diagramm : EP0076713,P33,F7 in which R, R1 and R2 have the significance already indicated, which is isolated, and if desired, salified.

Description: Nouveaux dérivés ae l'aminométhvl lX-indole 4-méthanol et leurs sels, leur procédé et les intermédiaires de préparation, leur application à titre de médicaments, les comtositions les ren fermant. La présente invention concerne de nouveaux dérivés de l'aminométhyl lH-indole-4-méthanol ainsi que leurs sels, le procédé de préparation, l'application à titre de médicaments ae ces nouveaux dérivés, les compositions les renfermant et leurs intermédiaires de préparation. L'invention a pour objet de nouveaux dérivés de l'aminométhyl 1H-inhdole-4-méthanol, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques, caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule générale I EMI1.1 dans laquelle R représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle renfermant de 1 à 6 atomes de carbone ou phényl alcoyle renfermant de 7 à 10 atomes de carbone et R1 et R2 identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, un radical alcoyle linéaire ou ramifié renfermant de 1 à 8 atomes de carbone, éventuellement substitué, sauf dans le cas du radical méthyle, par un ou plusieurs atomes d'halogène ou par un ou plusieurs radicaux hydroxy, aryle ou aryloxy éventuellement substitués sur le noyau aryle, R1 et R2 peuvent également repré- senter un radical cycloalcoyle renfermant de 3 à 7 atomes de carbone, un radical cycloalcoylalcoyle renfermant de 4 à 7 atomes de carbone cu un radical alcényle ou alcynyle renfermant de 3 à 6 atomes de carbone et le pointillé représente la présence éventueile d'une liaison carbone-carbone. Dans la formule générale I et dans ce qui suit, le terme radical alcoyle renfermant de 1 à 6 atomes de carbone1 désigne de préférence, un radical méthyle, éthyle ou n-propyle; le terne radical phénylalcoyle désigne, de préférence, un radical benzyle ou phénéthyle ; le terme radical alcoyle, linéaire ou ramifié renfermant de I à 8 atomes de carbone, désigne par exemple, un radical méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyle, n-utyle, isonutyle ou pentyle, et de préférence, un radical méthyle, éthyle, propyle, isopropyle ou isobutyle; le radical alcoyle lorsqu'il est substitué comporte de préférence un seul substituant , le noyau aryle des radicaux alcoyle et aryloxyalcoyle est de préférence un noyau phényle et lorsqu'il est substitué c'est de préférence par un ou plusieurs atomes a'halogène, par exemple de fluor ou de brome et notamment de chlore ou car un ou plusieurs radicaux hydroxy, méthyle,=éthoxy ou acétamido; le terme radical cycloalcoyle renfermant de 3 à 7 atomes de carbone, désigne, par exemple, un radical cyclopropyle mais est de préférence un radical cyclobutyle cyclopentyle le terme radical cycloalcoylalcoyle renfermant de 4 à 7 atomes de carbone désigne, de prererence, un radical cyclopropylméthyle le terme radical alcényle renfermant de 3 à 6 atomes de carbone, désigne ae préférence un radical allyle ; le terme radical alcynyle renfermant se 3 à 6 atomes ae carbone désigne, de préférence, un radical propargyle. Les sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques peuvent etre, par exemple, les sels formés avec les acides chlorhydrique, bromhydrique, iodhydrique, nitrique, sulfurique, phosphorique, acétique, formique, propioniqur, benzoïque, maléique, fumarique. succinique tartrique, citrique, oxalique, glyoxylique, aspartique, alcanesulfoniques, tels que les acides méthane et éthanesulfoniques, arylsulfoniques, tels que les acides benzène et paratoluènesulfoniques et arylcarboxyliques; ; Parmi les produits objet de l'invention, on peut citer notamment les dérivés répondant à la formule (I) ci-dessus, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques, caractérisés en ce que, dans ladite formule (I), R représente un atome d'hydrogène, un radical alcoyle renfermant de 1 à 3 atomes de carbone,ou un radical benzyle, Ri et R2 représentent un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle linéaire ou ramifié renfermant de 1 à 8 atomes de carbone, éventuellement substitué. Parmi ceux-ci, on peut citer plus particulièrement les dérivés caractérisés en ce que, dans ladite formule I, R représente un atome d'hydrogène, R1 et R2 représentent un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle, linéaire ou ramifié renfermant de 1 à 8 atomes de carbone, éventuellement substitué par un radical phényle ou phénoxy, eux-memes éventuellement substitués par un atome d'halogène, et le pointillé représente une liaison carbone-carbone, et tout particulièrement : : -1'&alpha;-(aminométhyl)1H-indole-4-méthanol, - 1' -/ /(1 méthyléthyl)amino/méthyl/ lH-indole-4-méthanol, - l'c( -(méthylamino)méthyl 1E-indole-4-méthanol, -1'&alpha;/ /(1-propyl)amino/méthyl/ 1H-indole-4-méthanol, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques. On peut citer également les autres dérivés mentionnés ci-après dans la partie expérimentale. L'invention a également pour objet un procédé de préparation des dérivés, tels que définis par la formule I ci-dessus, ainsi que de leurs sels, caractérisé en ce que l'on fait réagir un produit de formule Il EMI3.1 dans laquelle R a la signification déjà indiquée, avec le cyanure de triméthyl silyle, pour obtenir un produit de formule III EMI4.1 dans laquelle R a la signification déjà indiquée, que l'on réduit, pour obtenir un produit de formule IA EMI4.2 dans laquelle R a la signification déjà indiquée, que soit l'on isole et, si désiré, saLifie, soit l'on fait réagir ledit produit de formule IA avec un dérivé carbonylé de formule IV dans laquelle Ri et EMI4.3 a la signification de R1 déjà indiqué, à l'exception d'un atome d'hydrogène et du radical méthyle, en présence d'un agent de réduction, pour obtenir un produit de formule EMI4.4 ou I'B: EMI5.1 dans laquelle R, R&alpha; et Rss ont la signification déjà indiquée, produit de formule IB ou I'B que l'on isole et, si désiré, salifie, ou produit de formule IB que l'on soumet à l'action d'un halogénure de formule V X-R'2 (V) dans laquelle X représente un atome de chlore, de brome ou d'iode, et-R'2 a la signification de R2 déjà indiquée, à l'exception d'un atome d'nydrogène, pour obtenir un produit de formule I. EMI5.2 dans laquelle R, R&alpha;, Rss et R'2 ont la signification déjà indiquée, que l'on isole et, si désiré, salifie, soit l'on fait réagir ledit produit de formule IA avec un dérivé carbonylé de formule IV a EMI5.3 dans lequel Hal représente un atome de chlore, de brome ou d'iode et EMI5.4 est tel que : -CH2-R' 1 a la signification de R1 déjà indiquée, à l'exception d'un atome d'hydrogène et du radical méthyle, puis soumet le dérivé obtenu à l'action d'un agent de réduction, pour obtenir un produit de formule ID: EMI6.1 dans laquelle R et R'1 ont la signification déjà indiquée, produit de formule ID que ou bien l'on isole et, si désiré, salifie, ou bien l'on soumet à l'action d'un halogénure de formule V X-R'2 (V) dans laquelle X et R'2 ont la signification déjà indiquée, pour obtenir un produit de formule I EMI6.2 dans laquelle R, R'1 et R'2 ont Ia signification déjà indiquée, que l'on isole et, si désiré, salifie, soit l'on soumet ledit produit de formule IA à une méthylation, pour obtenir un produ EMI6.3 dans laquelle R a la signification déjà indiquée, que ou bien l'on isole et, si désiré, salifie, ou bien l'on fait réagir avec un halogénure de formule V défini ci-dessus pour obtenir un produit de formule 1G : EMI6.4 dans laquelle R et R'2 ont la signification déjà indiquée, que l'on isole et, si désiré, salifie, et, si désiré, soumet lesdits produits de formules IA, Ig, I 'B IC' ID IE, IF et IG,, à l'action d'un agent de réduction du noyau indole, pour obtenir un produit de formule I' EMI7.1 dans laquelle R,R1 etR2ont la signification déjà indiquée, que l'on isole et, si désiré, salifie. La réaction du produit de formule II avec le cyanure de triméthylsilyle est réalisée avantageusement en présence d'une quantité catalytique d'un acide de Lewis, tel que le chlorure d'aluminium ou de préférence l'iodure de zinc. La réduction du produit de formule III est réalisée, de préférence, à l'aide d'hydrure d'aluminium lithium au sein d'un solvant tel que le tétrahydrofuranne. La réaction du produit de formule IA avec le dérivé carbonylé de formule IV est avantageusement réalisée dans un solvant tel que l'acétonitrile ou de préférence un alcanol tel que l'méthanol ou particulièrement le méthanol. La réaction peut, si désiré, etre réalisée en présence d'une base telle que la triéthylamine ou la pyridine. L'agent de réduction conduisant au produit de formule IB ou I'B peut etre un borohydrure ou un cyanoborohydrure alcalin, tels que ceux de potassium ou de sodium ; c'est de préférence l'hydrogène gazeux en présence d'un catalyseur à base de palladium. L'halogénure de formule V est, de préférence, un iodure. On le fait avantageusement réagir avec les produits de formules IB, ID ou IF en présence d'un agent fixateur d'hydracides comme, par exemple, un carbonate alcalin tel que le carbonate de potassium, un bicarbonate alcalin tel que'le bicarbonate de sodium, un hydroxyde alcalin tel que la soude ou la potasse, une amine tertiaire, telle qu'une trialcoylamine ou la pyridine, ou encore un alcoolate alcalin tel que l'éthylate de sodium. Le dérivé carbonylé de formule IVa est, de préférence, un chlorure. On opère notamment dans le tétrahydrofuranne en présence d'une base. L'agent de réduction conduisant au produit de formule ID est, de préférence, un hydrure métallique, par exemple, l'hydrure d'aluminium lithium. La méthylation du produit de formule lA est réalisée de préférence par réaction dudit produit de formule 1A avec un halogénoformiate d'alcoyle,de préférence le chloroformiate d'éthyle, puis réduction du carbamate obtenu, de préférence à l'aide d'hydrure d'aluminium-lithium au reflux du tétrahydrofuranne. La réaction du produit de formule 1A avec l'halogéno- formiate d d'alcoyle est avantageusement réalisée en présence d'une base telle que le carbonate de sodium ou la triéthylamine La méthylation peut également etre réalisée, par exemple, par action du formol et du méthanol, suivie d'une réduction par le borohydrure de sodium. L'agent de réduction du noyau indole est de préférence, le complexe triméthylamine-borane dans un solvant tel que le dioxane en présence d'acide chlorhydrique. L'invention a aussi pour objet une variante du procédé de préparation ci-dessus décrit, caractérisée en ce que l'on fait réagir le 4-chloro-indole avec un halogénure de formule Va Hal-R' (Va) dans laquelle Bal représente un atome de chlore1 de brome ou d'iode, et R' a la signification de R à l'exception d'hydrogène, pour obtenir un produit de formule VI : EMI8.1 dans laquelle R' a la signification déjà Indiquée, que l'on transforme en magnésien correspondant, sur lequel on fait réagir un agent d'acétylation, pour obtenir un produit de formule VII EMI9.1 dans laquelle R2a la signification déjà indiquée, dont on prépare l'oxime en de la cétone, pute: : réduit le produit obtenu, pour obtenir un produit de formule ITA EMI9.2 dans laquelle R' a la signification déjà indiquée que soit l'on isole et, si désiré salifie, soit poursuit le procédé comme indiqué ci-dessus pour le produit de formule 1A - L'halogénure de formule Vu est de préférence un chlorure. On le fait av2ntageasement réagir avec le 4-chloro indole en présence d'un agent fixateur d'acides tel qu'un carbonate ou un hydroxyde alcalin, le carbonate de sodium ou lthydroxyde de potassium par exemple, et de préférence l'hydroxyde de sodium. - - La formation du magnésien du produit de formule VI est réalisée de préférence, en faisant réagir le produit de formule VI avec le magnésium, dans un solvant approprié tel que le tétrahydrofurane, en présence d'une petite quantité de dibro moéthane. L'agent d'acétylation peut être, par exemple, un halogé nure d'acétyle, un anhydride mixte tel que l'anhydride mixte pivaloylacétique, le thiolacétate de 2-pyridyle, mais de pré férence l'anhydride acétique. On opère avantageusement à froid entre -20 et -40 C, et de préférence, l'on ajoute le magnésien au réactif d'acétylation dans un solvant tel que le tétrahydrofurane. L'oximation du produit de formule VII rst réalisée de préférence en milieu basique ; on utilise avantageusement le mélange nitrite de ter-butyle-terbutylate de potassium ter-butanol, dans un solvant tel que le tétranydrofurane. On opère aux environs de OOC, de préférence entre 0 C et 50 C L'oxime étant peu stable, sa réduction a lieu de préférence in situ, aussitôt après sa formation. Cette réduction peut etre réalisée en deux opérations, par réduction de la fonction oxime, par exemple par hydrogénation catalytique en utilisant de préférence le palladium comme catalyseur, puis réduction de la fonction cétone, de préférence à l'aise de borohydrure de sodium. On opère de préférence en une seule opération, par réduction a l'aide d'hydrure dtaluminium-lithium par exemDle. L'invention a également pour objet une variante du procédé ci-dessus décrit, pour la préparation des produits. de formule I, dans laquelle R1 représente un radical alcoyle, linéaire ou ramifié, renfermant de 2 à 8 atomes de carbone, substitué par un ou plusieurs radicaux hydroxy dont au moins un hydroxy sur le carbone en position 2 et, en outre, éventuel lement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène ou par un ou plusieurs radicaux aryle ou aryloxy éventuellement substitués sur le noyau aryle, et R2 représente un atome d'hydrogère ou un radical alcoyle renfermant de 1 à 8 atomes de carbone, éventuellement substitué par un radical aryle, variante caractérisée en ce que l'on traite un produit de formule EMI10.1 dans laquelle R est défini comme ci-dessus et R"2 représente un radical alcoyle renfermant de 1 à 8 atomes de carbone, éventuellement substitué par un radical aryle correspondant à un produit de formule ID dans laquelle -CE2-Rt1 a la signification de R"2 indiquée précédemment, par un réactif de formule VIII: : EMI10.2 dans laquelle R"1 est tel que EMI11.1 a la valeur de R1 indiquée ci-dessus, pour obtenir un produit de formule II EMI11.2 que, le cas échéant, l'on soumet à l'action d'un agent de réduction, pour obtenir un composé de formule EMI11.3 que soit l'on isole et, si désiré, salifie, soit l'on soumet, comme les produits de formule Ig, ID ou IF' à l'action d'un halogénure de formule V telle que définie précédemment, pour obtenir un produit de formule 1K EMI11.4 que l'on isole et, si désiré, salifie et, si désiré, soumet les produits de formule II, IJ ou IK à l'action d'un agent de réduction du noyau indole, pour obtenir le produit réduit correspondant que l'on isole et, si désiré, salifie. La réaction du produit de formule 1H- avec le réactif de formule VI est effectuée, de préférence, au sein d'un alcool comme le méthanol ou l'éthanol, ou d'un hydrocarbure aromatique L'agent de réduction du produit de formule II est de préférence l'hydrogène en présence d'un catalyseur à base de palladium. Dans ce produit de formule IIt R"2 représente notamment un radical benzyle. L'halogénure de formule V et l'agent de réduction du noyau indole sont, de préférence, ceux mentionnés précédemment. Les dérivés de formule I présentent un caractère basique. On peut avantageusement préparer les sels d'addition des dérivés de formule I, en faisant réagir, en proportions sensiblement stoechiométriques, un acide minéral ou organique avec ledit dérivé de formule I tes sels peuvent etre préparés sans isoler les bases correspondantes. Les dérivés, objet de la présente invention, possèdent de très intéressantes propriétés pharmacologiques ; ils sont doués notamment de remarquables propriétés anti-hypertensives et hypotensives, ainsi que, pour certains, de propriétés antiulcéreuses Ces propriétés sont illustrées plus loin dans la partie expérimentale. Ces propriétés justifient l'utilisation des dérivés de :aminométhyl lH-indole-4-méthanol ainsi que de leurs sels pharmaceutiquement acceptables, à titre de médicaments La présente demande a ainsi également pour objet l'appli- cation à titre de médicaments, des dérivés de l'aminométhyl lH-inaole-4-méthanol, tels que définis par la formule I, ainsi que de leurs sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables. Parmi les médicaments, objet de l'invention, on retent, de préférence, les médicaments caractérisés en ce qu'ils sont constitués par les nouveaux dérivés de 1'aminométhyl 1H-indole 1\-méthanol répondant à la formule I dans laquelle R représente un atome d'hydrogène, un radical alcoyle renfermant de 1 a 3 atomes de carbone ou un radical benzyl, R1 et R2 représentent un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle linéaire ou ramifié renfermant de 1 a 8 atomes de carbonate, éventuellement substitué, ainsi que par leurs sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables. Parmi ceux-ci, on retient notamment ceux répondant à la formule I, dans laquelle R représente un atome d'hydrogène et R1 et R2 représentent un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle linéaire ou ramifié, renfermant de 1 à 8 atomes de carbone, éventuellement substitué par un radical phényl ou phénoxy eux-memes, éventuellement substitués par un atome d'halogène, et le pointillé représente une liaison carbonecarbone, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables. Parmi ces derniers, on retient tout particulièrement, les dérivés dont les noms suivent - I'.' (aminométhyl 1H-indole-4-méthanol, - Ila//(l-méthyléthyl)amino/méthyl 1H-indole-4-méthanol, - l' (méthylamino)méthyl lH-indole-4-méthanol, - 1 d // (1-propyl) amino/méthyl/ îH-indole-4-méthanol, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables. Les médicaments selon l'invention trouvent leur emploi, par exemple, dans le traitement de l'hypertension artérielle essentielle, de l'hypertension de la cinquantaine, de la ménopause, du diabétique, de l'obèse et du pléthorique, ainsi que dans le traitement de l'hypertension artérielle du sujet agé ou atteint d'artériosclérose, et dans le traitement de l'hypertension d'origine rénale. Ils trouvent également leur emploi dans le traitement des ulcères d'origines diverses La dose usuelle, variable selon le produit utilisé, le sujet traité et l'affection en cause, peut etre par exemple, de 5 mg à 200 mg par jour par voie orale, chez l'homme, du produit de l'exemple 1 L'invention a également pour objet les compositions pharmaceutiques qui renferment au moins un dérivé précité, ou l'un de ses sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables, à titre de principe actif. A titre de médicaments, les dérivés répondant à ).a formule (I) et leurs sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables peuvent etre incorporés dans des compositions pharmaceutiques destinées à la voie digestive ou parentérale. Ces compositions pharmaceutiques peuvent etre, par exemple, solides ou liquides et se présenter sous les formes pharmaceutiques courammeni utilisées en médecine humaine, comme, par exemple, les comprimés, simples ou dragéifiés, les gélules; les granulés, les suppositoires, les préparations injectables elles sont préparées selon les méthodes usuelles. Le ou les principes actifs peuvent y etre incorporés à des excipients habituellement employés dans ces compositions pharmaceutiques, tels que le talc, la gomme arabique, le lactose, l'amidon, le stéarate de magnésium, le beurre de cacao, les véhicules aqueux ou non, les corps gras d'origine animale ou végétale, les dérivés paraffiniques, les glycols, les divers agents mouillants, dispersants ou émulsifiants, les conservateurs. L'irvention s'étend en outre aux produits industriels nouveaux utiles notarnraent pour la préparation des dérivés répondant à la formule I, à savoir les produits de formule III : EMI14.1 dans laquelle R a la signification déjà indiquée. Les produits de formule II peuvent etre préparés en faisant réagir le 4-formyl indole avec un halogénure de formule Va Hal-R' (Va) dans laquelle Hal et R' ont la signification déjà indiquée, par exemple, par transfert de phase selon la technique décrite par Bosco et al dans Synthesis 2, 124 (1976) en présence de soude, de benzène et d'un sel d'ammonium quaternaire tel que le chlorure de tétrabutylammonium ou l'hydrogénosulfate de tétrabutylammonium. I1 va être donné maintenant, à titre non limitatif, des exemples de mise en oeuvre de l'invention EXEMPLE : Fumarate de 1'&alpha;-(aminométhyl) lH-indole-4-méthanol On agite pendant 30 mn sous atmosphère inerte 1 ml de cyanure de triméthylsilyle avec i g de 4-formyl indole et une quantité catalytique d'iodure de zinc, élimine le cyanure en excès sous pression réduite, ajoute 350 ml d'hydrure d1alumi- nium lithium en solution dans du tétrahydrofurane, agite pendant 16 heures a 0 C, détruit l'excès d'hydrure par addition de soude laqueuse diluée, filtre, lave au tétrahydrofurane, souche sur sulfate de sodium, concentre, purifie par chromatographie sur silice (Eluant : acétate d'éthyle-méthanol-ammoniaque 92-5-3) et obtient 0,8 g d'un produit huileux. Formation du fumarate On dissout 5,5 g de la base telle qu'obtenue ci-dessus dans 200 cm3 d'isopropanol, ajoute 3,6g d'acide fumarique chauffe au reflux pendant quinze minutes, concentre à 100 cm3, glace, filtre, sèche à 600C sous pression réduite, recristallise dans l'isopropanol et obtient 6 g du produit attendu. F =165 C. Analyse: C14H16N2O5 = 292,294 Calculé : C % 57,53 H % 5,52 N % 9,58 Trouvé 57,8 5,4 9,4 EXEMPLE 2: Oxalate neutre de 1'&alpha;-[/(1-méthyléthyl)amino/méthyl] 1H-indole-4-méthanol. On agite à 500 C, sous hydrogène, 2,8 g d'&alpha;-aminométhyl 1H-indole-4-méthynol dans 50 cm3 de méthanol et 20 cm3 d'acétone, en présence de i g de palladium à 10 % sur charbon, pendant 4 heures. On filtre, chasse les. solvants du filtrat sous pression réduite à 500 C, purifie le résidu par chromatographie sur silice (Eluant : chloroforme-acétone-triéthylamine 6-3-1) et obtient 3 g de la base du produit attendu. Formation de ltoxalate neutre On dissout le produit ci-dessus dans 200 cm3 d'isopropa- nol, ajoute 1,73 g d'acide oxalique, iToxalate formé cristallise. On ajoute 200 cm3 de méthanol, chauffe au reflux jusqu'à dissolution, concentre, glace, filtre, sèche sous pression réduite, recristallise dans l'éthanol et obtient 2,3 g du produit attendu. F#275 C. Analyse : C14H1.9N203 = 263,318. Calculé : C X 63,86 H X 7,27 N X 10,64 Trouvé C x 63,7 H % 7,4 N X 10,7. Exemple 3 : &alpha;-(méthylamino)méthyl 1H-indole-4-méthanol. Stade A: Formation du carbamate: On ajoute lentement sous atmosphère inerte 4 cm3 de chloroformiate d'éthyle à une solution de 5,40 g d'OC-aminométhyl 1H-indole-4-méthynol dans 50 cm3 de méthanol et 5,90 an3 de triéthylamine, agite pendant 30 mn, concentre, reprend à l'acé- tate d'éthyle, lave à l'eau, sèche sur sulfate de sodium, concentre, recristallise dans l'acétate d'éthyle pour obtenir 4,10 g de produit attendu. Stade B réduction du carbamate On ajoute 2 g d'hydrure d'aluminium lithium à 5,65 g du carbamate ci-dessus, en solution dans 700 cm3 de tétrahydrofurane sous atmosphère inerte, porte pendant 20 heures au reflux, refroidit, détruit l'excès d'hydrure, filtre, lave au tétrahy- drofurane, sèche sur sulfate de sodium, concentre, cristallise dans l'acétate d'ethyle, pour obtenir 2,09 g du produit attendu F = 120 C. Analyse: C11H14N2O = 190,24 Calculé : C % 69,44 H % 7,42 N % 14,73 Trouvé : 69,4 7,4 14,6 EXAMPLE 4 : &alpha;-(aminométhyl 1-(phénylméthyl) 1H-indole-4-méthanol. a) 1-/1-(phénylméthyl)1H-indol-4-yl/éthanone. On refroidit à -400C, 60 cm3 d'anhydride acétique dans 300 cm3 de tétrahydrofuranne anhydre,ajoute sans dépasser -20 C, une solution de magnésien préparée à partir de 150 g de 4-chloro 1-phénylméthyl 1H-indole (décrit dans la demande de brevet français 2458 549) et agite pendant 7 heure à -20 C /+10 C, On ajoute une solution saturée de chlorure d'ammonium, dilue à l'eau et extrait à l'acétate d'éthyle On lave à l'eau salée les phases organiques, sèche, élimine les solvants à 500C sous pression réduite et purifie le résidu obtenu par chromatographie sur silice (éluant : cyclohexane-acétate C'éthyle (9-1). On recristallise le produit brut dans l'éther isopropylique et obtient 70 g du produit cherché. r = 930C. b) &alpha;-(aminométhyl)1-(phénylméthyl)1H-indole 4-méthanol On refroidit à 0'/+ 50C une solution de 5,5 g du produit ci-dessus dans 60 cm3 de tétrahydrofuranne et 66 cm3 d'une solution N de terbutylate de potassium dans le terbutanol, ajoute 13,1 cm3 de nitrite de terbutyle et maintient sous agitation et atmosphère inerte pendant une heure. On dilue à l'eau, ajoute de l'acide acétique concentré jusqu'à pH : 4,5, agite pendant 15 minutes puis neutralise à l'aide d'une.solu- tion aqueuse saturée de bicarbonate de sodium. On extrait à l'acétate d'éthyle et obtient 6,6 g d'oxime. On refroidit à 0/5 C une suspension de 9 g d'hydrure d'aluminium-lithium dans 120 cm3 de tétrahydrofuranne, ajoute le produit ci-dessus en solution dans 120 cm3 de tétrahydrofuranne et laisse sous agitation pendant 20 heures à 20/25 OC. On refroidit à 0/5 C, détruit l'excès d'hydrure, reprend à l'eau et à l'acétate d'éthyle, filtre, extrait à l'acétate d'éthyle, sèche, concentre à sec. On purifie le résidu obtenu par chromatographie sur silice (éluant : chloroforme-méthanol 1-1), recristallise dans le benzène au reflux, et obtient 1,8 g du produit attendu. F = 920C. Exemple 5 : - //(l-méthvléthvl) amino/méthvl/l, 3--dihvdro 1R- indole-4-méthanol. On agite pendant 20 heures à 200 C, un mélange de 4 g de produit obtenu à l'exemple 2 (base) 60 cm3 de dioxanne, 6,6 g de complexe triméthylamine-borane et 9;2 cm3 d'acide chlorhydrique 12N. On ajoute 600 cm3 d'eau, concentre sous pression réduite à 400 cm3 environ et lave à l'éther. On alcalinise par de la soude, extrait à l'acétate d'éthyle, chromatographie le résidu sur silice en éluant au mélange chloroformeacétone-triéthylamine (6-3-1) et obtient 3 g de produit attendu. F = 880C après recristallisation dans l'éther isopropylique. Analyse : C13H20N2O = 220,316 Calculé : C % 70,87 H % 9,15 N % 12,71 Trouvé : 71,1 9,3 12,6. Exemple 6 : &alpha;-(méthylamino)méthyl 2,3-dihydro 1H-indole-4méthanol. On opère de manière analogue à celle décrite à l'exemple 5, au départ de 4,4 g de produit obtenu à l'exemple 3 et obtient, après chromatographie sur silice en éluant au mélange acétate d'éthyle-méthanol -ammoniaque (92-5-3), 2,4 g de produit attendu. F = 132 C après recristallisation dans le benzène. Analyse : C11H16N2 = 192,263. Calculé : C %68,77 H X 8,39 N % 14,57 Trouvé : 68,6 8,2 14,4. Exemple 7 : oxalate neutre de 1'&alpha;-//(1-éthylpropyl)amino méthyl/1H-indole-4-méthanol. On opère de manière analogue à celle décrite à l'exemple 2, au départ de 3,45 g de dérivé indolique et de 10 cm3 de diéthylcétone. On obtient après chromatographie sur silice en éluant au mélange chloroforme-acétone-triéthylamine (8-1-1), 4,3 g de base du produit attendu. On forme l'oxalate dans l'isopropanol avec 1 o d'acide oxalique et obtient 3,8 g ae produit attendu. F'= 212 C après recristallisation dans le méthanol. Analyse : C32H46N4O6 = 582,747 Calculé : C % 65,96 H t 7,96 N X 9,61 Trouvé : 66,2 8,0 9,5. Exemple 8 : Oxalate acide de 1'&alpha;-//(phénylméthyl)amino/méthyl/ 1H-indole-4-méthanol. Stade A : &alpha;-//(phénylcarbonyl)amino/méthyl/1H-indole-4-métha nol. On mélange 3,6 g de produit obtenu à l'exemple 1 (base), 60 cm3 de tétrahydrofuranne et 5 cm3 de triéthylamine On refroidit à 0,-5 C, ajoute une solution de 3,1 cm3 de chlorure de benzoyle dans 25 cm3 de tétrahydrofuranne et agite pendant 30 minutes à 0 C On dilue à l'eau, extrait à l'éther et concentre la solution à 40 C à environ 50 cm3. Stade B : Oxalate acide de 1'&alpha;-//(phénylméthyl)amino/méthyl/ 1H-indole-4-méthanol. On dilue la solution obtenue au stade A par du tétrahydrofuranne puis introduit a 0,+5 C, 5 g d'hydrure d'aluminiumlithium ei porte au reflux pendant une heure. On refroidit, ajoute du tétrahydrofuranne à 20 % d'eau puis de l'eau, filtre et extrait à l'acétate d'éthyle On évapore le solvant, chromatographie le résidu sur silice en éluant à l'acétate d'éthyle et obtient 4 g de produit attendu. On dissout le produit dans l'isopropanol au reflux et ajoute 2 o d'acide oxalique. On concentre, refroidit, essore et sèche les cristaux formes. On obtient 4,9 g de produit attendu. F = 2500C (Décomposition). Analyse : C19H20N205 =365,@81 Calculé : C % 64,04 H X 6,66 N X 7,86 Trouvé : 63,µ 6,7- 7,8 Exemple 9 : Oxalate acide de 1'&alpha;-//(2-phényléthyl)amino/méthyl 1H-indole-4-méthanol. Stade A :O(-//(2-phényl l-oxo éthyl)amino/méthyl-1H-indole- 4-méthanol. On opère de manière analogue à celle décrite au stade A de l'exemple 8, en utilisant 4 g de dérivé indolique et 4,5 cm3 de chlorure de phénylacétyle. On obtient le produit attendu. Stade B : Oxalate acide de 1' -//(2-phényléthyl) amino/méthyl/ 1H-indole-4-méthanol. On opère de manière analoque à celle décrite au stade B de l'exemple 8 et obtient 1,9 g de produit attendu (base) puis, après recristallisation dans l'isopropanol, 2 g de sel. F = 200 C Analyse C20H22N205='370,408' Calculé : C % 64,85 H X 5,99 N % 7,56 Trouvé : 64,8 6,0 7,6 Exemple 10 : &alpha;-//(2-hydroxy 3-phénoxy propyl)amino/méthyl/ 1H-indole-4-méthanol Stade A &alpha;'-//(2-hydroxy 3-phénoxypropyl)(phénylmethyl)amino/ méthyl/1H-indole-4-méthanol. On agite pendant 65 heures à 200C un mélange de 3,7 g de produit obtenu à l'exemple 8 (base), 50 cm3 de méthanol et 3,8 cm3 de 1,2-époxy 3-phénoxypropane. On dilue à l'eau, sature au carbonate de potassium et extrait à l'acétate d'éthyle. On sèche et évapore le solvant. On chromatographie le résidu sur silice en éluant au mélange benzène-acétate d'éthyle (7-3) et obtient 5,25 g de produit attendu. Stade B : &alpha;-//(2-hydroxy 3-phénoxypropyl)amino/méthyl/ 1H-indole-4-méthanol. on mélange le produit obtenu au stade A avec 100 cm3 de méthanol et 2,5 g de palladium à 10 % sur charbon et maintient sous agitation sous hydrogène à 40 C jusqu'à fin d' absorption. On filtre, chasse le solvant sous pression réduite et chromatographie le résidu sur silice en éluant au mélange chloroforme-méthanol-triéthylamine (9-0, 5-0, 5). On obtient 3,1 g de produit attendu. Analyse : C19H22N2O3 = 326,398. Calculé : C 69,92 '-H % 6,79 N N % 8,58 Trouvé : 69,7 6,9- 8,5. Exemple 11 : Oxalate de 1'&alpha;-//(1-propyl)amino/méthyl/1H-indole- 4-méthanol. Stade A &alpha;-//(1-oxo 1-propyl)amino/méthyl/1H-iondole-4méthanol. On mélange 15 g de produit obtenu à l'exemple 1, 250 cm3 de tétrahydrofuranne et 3 équivalents de triéthylamine. On ajoute à 0j5 C, 4,9 cm3 de chlorure de propionyle dans 100 cm3 de tétrahydrofuranne et maintient à 0,+50C pendant une heure. On ajoute ae l'eau, extrait à l'éther et chromatographie sur silice en éluant au mélange chloroformeacétone-triéthylamine (6-3-1). On obtient 8 g de produit attendu. Stade B : Oxalate de 1'&alpha;-//(1-propyl)amino/méthyl/1H-indole- 4-méthanol. On dissout le produit obtenu au stade A dans 300 cm3 de tétrahydrofuranne et ajoute 1 équivalent d'hydrure d'aluminium lithium On porte au reflux pendant une heure trente, refroidit, ajoute du tétrahyerofuranne à 20 % d'eau puis de l'eau, filtre, extrait à l'acétate d'éthyle On évapore le solvant et chromatographie le produit sur silice en éluant au mélange chloroforme-méthanol (7-3). On dissout le produit dans l'isopropanol au reflux, ajoute un équivalent d'acide oxalique, concentre, refroidit, essore les cristaux formés et les recristallise dans le mélange éthanol/méthanol (l-l) On obtient 6 g de produit attendu. F = 2020C. Exemple 12 : Fumarate neutre de 1'&alpha;-//di-(1-propyl)amino/méthyl 1H-indole-4-méthynol. On mélange 10,6 q de produit obtenu à l'exemple 1 (base), 200 cm3 ae méthanol, 8,8 cm3 de propionaldéhyde et 3 g de palladium à 10 X sur charbon et maintient sous agitation et sous hydrogène à 40 C jusqu'à fin d'absorption. On filtre, chasse le solvant sous pression réduite et chromatographie le résidu sur silice en éluant au mélange cyclohexane-chloroforme¯ triéthylamine (6-3-1) On obtient après recristallisation dans 11 éther isopropylique, 9,1 g de produit attendu (base) F = 780C. On dissout 4,3 g du produit ci-dessus dans 100 cm3 d'isopropanol et ajoute, au reflux, 1,9 g d'acide fumarique. On refroidit, essore le sel, le sèche et le recristallise dans le mélange isopropanol-méthanol (2-1). On obtient 3,8 5 de sel attendu. F = 1740C. Analyse: C18H26N2O3 = 318,419 Calculé : C X 67,90 H % 8,23 N % 8,80 Trouvé : .67,9 8,3 8,6. Exemple 13 : &alpha;-///2-hydroxy 3-(4-acétylaminophénoxy) propyl/ amino/ méthyl/1H-indole 4-méthanol. Stade A : &alpha;-///2-hydroxy 3-(4-acétylaminophénoxy) propyl/ /phénylméthyl/ amino/ méthyl/ îH-indole 4-méthanol. On opère de manière analogue à celle décrite à l'exemple 10, en utilisant 5,6 g de dérivé indolique et 8,7 g de 1,2-époxy propoxy acétanilide (décrit dans J.Pharm.et Pharmacol. 5 359, 1953). On obtient après purification par chromatographie sur silice, én éluant au mélange chloroforme-méthanol (9-1), 7,6 g de produit attendu. Stade B : &alpha;-///2-hydroxy 3-(4-acétaminophénoxy) propyl/ amino/ méthyl/ 1H-indole 4-méthanol. On opère de manière analogue à celle décrite à l'exemple 10, et obtient au départ de 7,6 g de produit du stade A, et après chromatographie sur silice en éluant au mélange chloroforme-méthanol-triéthylamine (8-1-1), 3,9 g de produit attendu. Analyse : C21H25N304=383,4S1. Calculé : C % 65,78 H % 6,57 N % 10,96 Trouvé : 65,3 6,8 10,8. Exemple 14 : On a préparé des- comprimés répondant à la formule - oxalate neutre de 1' &alpha;-//(1-méthyléthyl)amino/méthyl/1H- indol-4-méthynol................................. 10 mg - Excipient q.s. pour un comprimé terminé à 100 mg (Détail de l'excipient : lactose, amidon, talc, stéarate de magnésium). exemple 15 on a préparé des comprimés répondant à la formule -&alpha;-(méthylamino)méthyl 1H-indole-4-méthanol........... 20 mg - excipient q.s. pour un comprimé terminé à................ 100 mg (détail de l'excipient : lactose amidon, talc, stéarate de magnésium). ETUDE PHARMACOLOGIOUE A) Détermination de l'activité hypotensive. L'activité hypotensive a été étudiée sur des rats males de souche WISTAR pensant 300 g environ et anesthésiés au nembutal (50 mg/kg par voie intraveineuse) Le produit testé a été administré par voie intraveineuse dans la veine jugulaire. La pression artérielle carotidienne a été mesurée-avant et après administration du produit testé. Le tableau ci-après indique les variations exprimées en pourcentage de la pression artérielle après administration du produit testé par rapport à la pression artérielle témoin initiale : EMI22.1 <tb> Produit <SEP> Dose <tb> <SEP> de <SEP> en <SEP> VARIATION <SEP> % <SEP> DE <SEP> LA <SEP> PRESSION <tb> l'exemple <SEP> mg/kg <SEP> ARTERIELLE <tb> <SEP> 1 <SEP> minute <SEP> 5 <SEP> minutes <SEP> 10 <SEP> minutes <SEP> 30 <SEP> minutes <tb> <SEP> après <SEP> I' <SEP> après <SEP> 1'- <SEP> après <SEP> I' <SEP> après <SEP> I' <tb> <SEP> adminis- <SEP> adminis- <SEP> adminis- <SEP> adminis <tb> <SEP> tration <SEP> tration <SEP> tration <SEP> tration <tb> <SEP> 2 <SEP> 1 <SEP> - <SEP> 41 <SEP> - <SEP> 38 <SEP> - <SEP> 29 <SEP> - <SEP> 20 <tb> <SEP> 0,1 <SEP> - <SEP> 36 <SEP> - <SEP> 28 <SEP> - <SEP> 30 <SEP> - <SEP> 27 <tb> <SEP> 3 <SEP> -0,1 <SEP> <SEP> + <SEP> 19 <SEP> - <SEP> 4 <SEP> - <SEP> 5 <SEP> <SEP> - <SEP> 9 <tb> <SEP> 5 <SEP> 1 <SEP> - <SEP> 20 <SEP> - <SEP> 19 <SEP> - <SEP> 17 <SEP> - <SEP> 14 <tb> <SEP> 0,1 <SEP> - <SEP> 24 <SEP> - <SEP> 28 <SEP> - <SEP> 26 <SEP> - <SEP> 22 <tb> <SEP> 7 <SEP> 10 <SEP> - <SEP> 59 <SEP> - <SEP> 56 <SEP> - <SEP> 50 <SEP> - <SEP> 35 <tb> <SEP> 8 <SEP> 10 <SEP> - <SEP> 38 <SEP> - <SEP> 21 <SEP> - <SEP> 21 <SEP> - <SEP> 15 <tb> <SEP> 1 <SEP> - <SEP> 9 <SEP> - <SEP> 8 <SEP> - <SEP> 6 <SEP> - <SEP> 10 <tb> <SEP> 9 <SEP> 9 <SEP> 10 <SEP> - <SEP> 48 <SEP> - <SEP> 44 <SEP> # <SEP> - <SEP> 37 <SEP> - <SEP> 33 <tb> <SEP> 1 <SEP> - <SEP> 13 <SEP> - <SEP> 11 <SEP> - <SEP> 4 <SEP> - <SEP> 3 <tb> <SEP> 10 <SEP> 1 <SEP> - <SEP> 32 <SEP> - <SEP> 14 <SEP> - <SEP> 15 <SEP> - <SEP> 13 <tb> <SEP> 11 <SEP> 1 <SEP> - <SEP> 22 <SEP> - <SEP> 33 <SEP> #33 <SEP> <SEP> - <SEP> 30 <tb> <SEP> 0,1 <SEP> - <SEP> 11 <SEP> - <SEP> 12 <SEP> - <SEP> 12 <SEP> - <SEP> 13 <tb> B) Détermination de l'activité antihypertensive L'action antihypertensive a été étudiée sur des rats males spontanément hypertendus (souche OKAMOTO) agés de 20 semaines pesant 300 à 320 g. Le produit a été administre par voie orale 48 heures après la pose d'un cathéter intracarotidien. La pression artérielle a été mesurée à la queue du rat au moyen d'un manchon pneumatique et à l'aide d'un transducteur piezo-électrique de pression. La pression a été mesurée avant et une heure, quatre heures et vingt-quatre heures après l'administration du produit. Le tableau ci-après indique les variations exprimées en pourcentages de la pression artérielle, après administration du produit, par rapport à la pression témoin initiale EMI23.1 <tb> Produit <SEP> Dose <SEP> VARIATION <SEP> % <SEP> DE <SEP> LA <SEP> PRESSION <tb> <SEP> de <SEP> en <SEP> ARTERIELLE <tb> l'exemple <SEP> mg/kg <tb> <SEP> 1 <SEP> heure <SEP> 4 <SEP> heures <SEP> 24 <SEP> heures <tb> <SEP> après <SEP> l'ad- <SEP> après <SEP> l'ad- <SEP> après <SEP> l'ad <tb> <SEP> ministration <SEP> ministration <SEP> # <SEP> ministration <tb> <SEP> 2 <SEP> 1 <SEP> - <SEP> 22 <SEP> - <SEP> 21 <SEP> - <SEP> 5 <tb> <SEP> 5 <SEP> 1 <SEP> - <SEP> 27 <SEP> - <SEP> 24 <SEP> -17 <tb> C) Détermination de l'activité antiulcéreuse La technique utilisée est décrite par SHAY et al dans Gastroenterology, 5, 43, (1945) La technique de SEAY consiste à induire chez des rats des ulcéres au niveau de l'estomac, par licature cu pylore. Les animaux sont anesthésiés à l'éther. Une incision longitu- dinale est faite 1 cm environ au-aessous du sternum, la partie glandulaire de l'estomac et le duodénum sont s i et une ligature est posée quelques mm au-dessous du pylone. Le plan musculaire est laissé tel quel et la peau est suturée par deux agrafes. Les animaux reçoivent aussitôt après le dispersif ou la substance à étudier, par voie buccale, sous un volume de 0,5 ml/100g, et sont ri-aintenus sans nourriture ni boisson, jusqu'au sacrifice par saicnée carotidienne qui 3 eu environ 15 heures Avant de prélever l'estomac, une ligature est posée au-dessus du cardia. Le liquide gastrique est recueilli afin d'en mesurer le pH. L'estomac est ensuite ouvert selon la grande courbure, rincé dans le sérum physiologique et étalé sur du papier millimétrique pour etre examiné sous la loupe binoculaire. On évalue macroscopiquement la gravité des lésions qui est catée de O à 4 pour chaque estomac. On détermine pour chacue lot de rat, l'intensité moyenne des ulcérations et on calcule la protection en rapportant l'index moyen au groupe à l'index moyen du groupe témoin. On détermine également les valeurs de pH du liquide gastrique pour les animaux traités et les animaux témoins. On a obtenu les résultats suivants EMI24.1 <tb> Produit <SEP> Dose <SEP> pH <SEP> du <SEP> Ulcération <tb> <SEP> de <SEP> liquide <SEP> gastrique <SEP> %de <SEP> protection <SEP> par <SEP> rapport <tb> l'exemple <SEP> (mg/kg) <SEP> animaux <SEP> animaux <SEP> aux <SEP> témoins <tb> <SEP> traités <SEP> témoins <tb> <SEP> 5 <SEP> 2 <SEP> 2,6 <SEP> 2 <SEP> 90 <SEP> % <tb> <SEP> 0,4 <SEP> 2,5 <SEP> 2,2 <SEP> 60 <SEP> % <tb> <SEP> 0,08 <SEP> 2,6 <SEP> 2,2 <SEP> 66 <SEP> % <tb> <SEP> 11 <SEP> 5 <SEP> 2,9 <SEP> 3,0 <SEP> 63 <SEP> % <tb> 1 <SEP> 3,2 <SEP> 3,3 <SEP> 48 <SEP> % <tb> D) Etude de la toxicité aique. On a évalué les doses létales DL0 des différents composes testés après administration par voie orale chez la souris. On appelle DL0 la dose maximale ne provoquant aucune mortalité en 8 jours. Les résultats obtenus sont les suivants EMI25.1 <tb> Produit <SEP> de <SEP> DL0 <tb> l'exemple <SEP> en <SEP> mg/kg <tb> <SEP> 1 <SEP> > 1000 <tb> <SEP> 2 <SEP> 200 <tb> <SEP> 3 <SEP> 600 <tb> <SEP> 5 <SEP> 200 <tb> <SEP> 6 <SEP> > <SEP> 400 <tb> <SEP> 7 <SEP> 80 <tb> <SEP> 8 <SEP> 100 <tb> <SEP> 9 <SEP> 80 <tb> <SEP> 10 <SEP> > <SEP> 400 <tb> <SEP> il <SEP> 100 <tb>

Claims: Revendications 1) Nouveaux dérivés de l'aminométhyl 1H-indol-4-méthanol ainsi que leurs sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques, caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule générale I EMI26.1 dans laquelle R représente un atome d'hydrogène, ou un radical alcoyle renfermant ae I à 6 atomes de carbone ou phényl alcoyle renfermant de 7 à 10 atomes de carbone et R1 et R2' identiques ou différents, réprésentent un atome d'hydrogène, un radical alcoyle linéaire ou ramifié renfermant de 1 à 8 atomes de carbone, eventuellement substitué, sauf dans le cas du radical méthyle ptr un ou plusieurs atomes d'halogène ou par' un ou plusieurs radicaux hydroxy, aryle ou aryloxy éventuellement substitués s--- le noyau aryle, R1 et R2 peuvent également représenter un radical cycloalcoyle renfermant de 3 à 7 atomes de carbone, un radical cycloalcoylalcoyle renrermant de 4 à 7 atomes de carbone ou un radical alcényle ou alcynyle renfermant de 3 'à 6 atomes de carbone et le pointillé représente la présence éventuelle d'une liaison carbone-carbone. 2) Nouveaux dérivés de l'Aminométhyl 1H-indol-4-méthanol, tels que définis par la formule I de la revendication 1, ainsi que leurs sels 'addition avec les acides minéraux ou organiques, caractérisés en ce que R représente un atome d'hydrogène, un radical alcoyle renfermant de I à 3 atomes de carbone ou un radical benzyle, R1 et R2 représentent un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle, linéaire ou ramifié, renfermant de 1 à 8 atomes de carbone, éventuellement substitué. 3) Nouveaux derivés de l'aminométhyl 1H-indol-4-méthanol selon La revendication 2 ainsi que leurs sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques, caractérisés en ce que R représente un atome d'hydrogène, R1 et R2 représentent un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle linéaire ou ramifié renfermant de 1 à 8 atomes de carbone, éventuellement substitué par un radical phényle ou phénoxy, eux-memes éventuellement substitués par un atome d'halogène et le pointillé représente une liaison carbone-carbone. 4) L'un quelcr.que des dérivés dont les noms suivent airsi que leurs sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques - 1'&alpha;-(aminométhyl)1H-indol-4-méthanol, - 1'&alpha;-//(1-méthyléthyl)amino/méthyl/1H-indol-4-méthanol, - 1'&alpha;-(méthylamino)méthyl 1H-indol-4-méthanol, - 1 d -// (1-propyl) amino/métfiyl/lH-inaol-4-méthanol . 5) Procédé de préparation des dérivés répondant à a formule I de la revendication 1 ainsi que de leurs sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques, caractérisé en ce que l'on fait réagir u produit de formule II EMI27.1 dans laquelle R a la signification déjà indiquée, avec le cyanure de triméthyl silyle, pour obtenir un produit de formule III EMI27.2 dans laquelle R a la signification déjà indiquée, que l'on réduit, pour obtenir un produit de formule EMI27.3 dans laquelle R a la signification déjà indiquée que soit l'on isole et, Si désiré, salifie, soit l'on fait réagir ledit produit de formule IA avec un dérivé carbonylé de formule IV dans laquelle R&alpha; et EMI28.1 a la signification de R1 déjà indiquée à l'exception d'un atome d'hydrogène et du radical méthyle, en présence d'un agent de réduction, pour obtenir un produit de formule 13 EMI28.2 dans laquelle R, R&alpha; et R/3 ont la signification déjà indiquée, produit de formule IB ou I'B que l'on isole et, si désiré, salifie ou produit de formule IB que l'on scumet à l'action d'un halogénure de formule V: : X-R'2 (V) dans laquelle X représente un atome de chlore, de brome ou d'iode, et R'2 - la signification de R2 déjà indiqués à l'exception de - hydrogéne, pour obtenir un produit de formule IC. EMI29.1 dans laquelle R, Ri Rss et R'2 ont la signification déjà inei- quée, que l'on isole et, si désiré, salifie. soit l'on fait réagir ledit produit de formule IA avec un dérivé carbonylé de formule IVa EMI29.2 dans lequel Hal représente un atome ae chlore, de brome ou d'iode, et EMI29.3 est tel que : -CH2-R'1 a la signification de R1 déjà indiquée, à l'exception d'un atome d'hydrogène et du radical méthyle, puis soumet le dérivé obtenu à l'action d'un agent de réduction, pour obtenir un produit de formule T EMI29.4 dans laquelle R et R'1 ont la signification déjà indiquée, produit de formule 1D que ou bien l'on isole et, si désiré, salifie, ou bien l'on soumet à l'action d'un halogénure de formule V X-R'2 (V) dans laquelle X et R'2 ont la signification déjà indiquée, pour obtenir un produit de formule I EMI30.1 dans laquelle R, R' et R'2 ont la signification déjà indiquée, que l'on isole et, si désiré, salifie, soit l'on soumet ledit produit de formule IA à une méthylation, pour obtenir un produ EMI30.2 dans laquelle R a la signification déj à indiquée, que ou bien l'on isole et, si désiré, salifie, ou bien l'on fait réagir avec un halogénure de formule V défini ci-dessus, pour obtenir produit de formule IG: : EMI30.3 dans lequelle R et R'2 ont la signification déjà indiquée, que l'on isole et, si désiré, salifié, et si désiré, soumet lesdits produits de formules IA, IB, I'B, IC, ID, IE, IF et IG, l'action d'un agent de réduction du noyau indole, pour obtenir un produit de formule I': EMI31.1 dans laquelle R, R1 et R2 ont la signification déjà indiquée, que l'on isole et, si désiré, salifie. 6) Variante du procédé de préparation selon la revendication 5, caractérisée en ce que l'on fait réagir le 4-chloro-indole avec un halogénure de formule V a Hal-R' (Va) dans laquelle Hal représente un atome de chlore, de brome ou d'iode et R' a la signification de R déjà indiquée, à l'exception de l'hydrogène, pour obtenir un produit de formule VI EMI31.2 dans laquelle R' a la signification déjà indiquée, que l'on transforme en magnésien correspondant, sur lequel on fait réagir un agent d'acétylation, pour obtenir un produit de formule VII EMI31.3 dans laquelle R' a la signification déjà indiquée, dont on prépare l'oxime en &alpha; ; de la cétone, puis réduit le produit obtenu, pour obtenir un produit de formule I'A EMI32.1 dans laquelle R' a la signification déjà indiquée, que soit l'on isole et, si désiré, salifie, soit poursuit le procédé comme indiqué à la revendication 5 pour le produit de formule 1A 7) Vatiante du procédé selon la revendication 5, pour la préparation des produits de formule I, dans laquelle R1 représente un radical alcoyle, linéaire ou ramifié renfermant de 2 à 8 atomes de carbone, substitué par un ou plusieurs radicaux hydroxy dont au moins un hydroxy sur le carbone en position 2 et, en outre, éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène ou par un ou plusieurs radicaux aryle ou aryloxy éventuellement substitués sur le noyau aryle et R2 représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle renfermant de 1 à 8 atomes de carbone, éventuellement substitué par un radical aryle, variante caractérisée en ce que l'on traite un produit de formule R H: : EMI32.2 dans laquelle R est défini comme ci-dessus et R"2 représente un radical alcoyle renfermant de I à 8 atomes de carbone, éventuellement substitué par un radical aryle correspondant à un produit de formule telle que définie précédemment, dans laquelle CH2-R'1 a la signification de R"2 indiquée ci-dessus, par un réactif de formule VIII: : EMI32.3 dans laquelle R"1 est tel que EMI33.1 a la valeur de R1 indiquée ci-dessus, pour obtenir un produit de formule II EMI33.2 que, le cas échéant, l'on soumet à l'action c'un acent de réduction, pour obtenir un composé de formule I EMI33.3 que soit l'on isole et, désire, salifie, soit l'on soumet, comme les produits de formule IB, ID ou IF, à l'action d'un halogénure de formule V telle que définie précédemment, pour obtenir un produit de formule IX: EMI33.4 que l'on isole et, si désiré, salifie et, si désiré, soumet les produits de formule II, IJ ou IK à l'action d'un agent de réduction du noyau indole, pour obtenir le produit réduit correspondant que l'on isole et, si désiré, salifie. 8) Médicaments, caractérisés en ce qu'ils sont constitués par les nouveaux dérivés de l'aminométhyl 1H-indole-4méthanol, tels que définis par la formule I de la revendication 1, ainsi que par leurs sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables. 9)- Médicaments, caractérises en ce qu'ils sont constitués par les nouveaux dérivés de l'aminométhyl 1H-indole-4-méthanol, tels que définis dans l'une des revendications 2 et 3 ainsi que par leurs sels d'addition avec les acides pharmaceu tiquement acceptables. 10) Médicaments, caractérisés en ce ou'ils sont constitués par les dérivés de l'aminométhyl 1H-indole-4-méthanol tels que définis z la revendication 4 ainsi que par leurs sels d'addition avec les acides pharmaceutiauement acceptables. 11) Compositions pharmaceutiques, caractérisées en ce qu'elles renferment, à titre de principe actif, l'un au moins des médicaments, tels que définis à l'une des revendications 8, 9 ou 10. 12) A titre de produits industriels nouveaux, les produits de formule III: EMI34.1 dans laquelle R a la signification déjà indiquée. Revendications 1) Procédé pour préparer les dérivés de l'.aminométhyl 1Hindole 4-méthanol, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques, répondant à la formule générale I : EMI35.1 dans laquelle R représente un atome d'hydrogène, ou un radical alcoyle renfermant de I à 6 atomes de carbone ou phényl alcoyle renfermant de 7 à 10 atomes de carbone et R1 et R2, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, un radical alcoyle linéaire ou ramifié renfermant. de 1 à 8 atomes de carbone, éventuellement substitué, sauf dans le cas du radical méthyle par un ou plusieurs atomes d'halogène ou par un ou plusieurs radicaux hydroxy, aryle ou aryloxy éventuellement substitués sur le noyau aryle, R1 et R2 peuvent également représenter un radical cycloalcoyle renfermant de 3 à 7 atomes de carbone, un radical cycloalcoylalcoyle renfermant de 4 à 7 atomes de carbone ou un radical alcényle ou alcynyle renfermant de 3 à 6 atomes de carbone et le pointillé représente la présence éventuelle d'une liaison carbone-carbonet caractérisé en ce que l'on fait réagir un produit de formule Il EMI35.2 dans laquelle R a la signification déjà indiquée, avec le cyanure de triméthyl silyle, pour obtenir un produit de formule III EMI36.1 dans laquelle R a la signification déjà indiquée, que l'on réduit, pour obtenir un produit de formule IA EMI36.2 dans laquelle R a la signification déjà indiquée que soit l'on isole et, si désiré, 'salifie, soit l'on fait réagir ledit produit de formule 1A avec un dérivé carbonylé de formule IV: : dans laquelle R et EMI36.3 a la signification de R1 déjà indiquée à l'exception d'un atome d'hydrogène et du radical méthyle, en présence d'un agent de réduction, pour obtenir un produit de formule EMI36.4 ou EMI37.1 dans laquelle R, R&alpha; et R/3 ont la signification déjà indiquée, produit de formule IB ou I'B que l'on isole et, si désiré, salifie ou produit de formule IB que l'on soumet à l'action d'un halogénure de formule V X-R'2 (V) dans laquelle X représente un atome de chlore, de brome ou d'iode, et R'2 a la signification de R2 déjà indiquée à l'exception de l'hydrogène, pour obtenir un produit ce formule EMI37.2 dans laquelle R, R&alpha; ; R et R'2 ont la signification déjà indi- quée, que l'on isole et, si désiré, salifie. soit l'on fait réagir ledit produit de formule IA avec dérivé carbonylé de formule IVa: EMI37.3 dans lequel Hal représente un atone ce chlore, e brome et EMI37.4 est tel que: -CH2-R'1 a la signific déjà indiquée, à l'exception d'un atome d'hydrogène et du radical méthyle, puis soumet le dérivé obtenu à l'action agent ae réduction, pour obtenir un produit de formule 1D EMI38.1 dans laquelle R et R'1 ont la signification déjà indiquée,---- produit ae formule ID cue ou bien l'on isole et, si désiré, salifie, ou bien l'on soumet à l'action d'un halogénure de formule V X-R'2 (V) dans laquelle X et R'2 ont la signification déjà indiquée, pour obtenir un produit de formule IE EMI38.2 dans laquelle R, R'1 et R'2 ont la signification déjà indiquée, que l'on isole et, si désiré, salifie, soit l'on soumet ledit produit de formule IA à une méthylation, pour obtenir un produ EMI38.3 dans laquelle R a la signification déjà indiquée, que ou bien l'on isole etm si désiré, califie, ou bien l'on fait réagir avec un halogénure de formule V défini ci-dessus, pour obtenir produit de formule 1G EMI39.1 dans laquelle R et R'2 ont la signification déjà indiquée, que l'on isole et, si désiré, salifie, et si désiré, soumet lesdits produits de la formules IA, IB, I'B, IC, ID, IE, IF et IG, l'action d'un agent de réduction du noyau indole, pour obtenir un produit de formule I' EMI39.2 dans laquelle R, R1 et R2 ont la signification déjà indiquée, que l'on isole et, si désiré, salifie 2) Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on fait réagir un produit de formule II EMI39.3 dans laquelle R a la signification déjà indiquée, avec le cyanure de triméthyl silyle, pour obtenir un produit de formule III EMI39.4 dans laquelle R a la signification déjà indiquée, que l'on réduit, pour obtenir un produit de formule LA EMI40.1 dans laquelle R a la signification déjà indiquée, que soit l'on isole et, si désiré, salifie; soit l'on fait réagir ledit produit ae formule 1A avec un dérivé carbonyle de formule IV dans laquelle R&alpha; et EMI40.2 a la signification de R1 déjà indiquée, à l'exception d'un atome d'hydrogène et du radical méthyle, en présence d'un agent de réduction, pour obtenir un produit de formule IB : EMI40.3 dans laquelle ?, R&alpha; et R/3 ont la signification déjà indiquée, produit de formule IB que ou bien l'on isole et, si désiré, salifie, ou bien l'on soumet à l'action d'un halogénure de formule V : X-R'2 (V) dans laquelle X représente un atome de chlore, de brome ou d'iode, et R'2 a la signification de R2 déjà inidquée, à l'exception de l'hydrogène, pour obtenir un produit de formule IC : : EMI41.1 dans laquelle R, R , R/3 et R'2 ont la signification déjà indiquée, que l'on isole, et, si désiré, salifie, -soit l'on soumet ledit produit de formule IA à une méthylation, pour obtenir un produit de formule IF EMI41.2 dans laquelle R a la signification déjà indiquée, que ou bien l'on isole et, si désiré, salifie, ou bien l'on fait réagir avec un halogénure de formule V défini ci-dessus, pour obtenir un produit de formule IG : produit de formule IG EMI41.3 dans laquelle R et R'2 ont la signification déjà indiquée, que l'on isole et, si désiré, salifie, et, si désiré, soumet lesdits produits de formules IA, IB, IC, IF et IG à l'action d'un agent de réduction du noyau indole, pour obtenir un produit de formule I' EMI41.4 dans laquelle R R1 et R2 ont la signification déjà indiquée que l'on isole, et, si désiré, salifie. 3) Variante du procédé de préparation selon la revendication--,3 caractérisée en ce que l'on fait réagir le 4-cnloro-indole avec un halogénure de formule V a Hal-R' (Va) dans laquelle Eal représente un atome de chlore, de brome ou d'iode et R' a la signification de R déjà indiquée, à l'exception de l'hydrogène, pour obtenir un produit de formule VI EMI42.1 dans laquelle R' a la signification déjà indiquée, que l'on trandforme en magnésien correspondant, sur lequel on fait réagir un agent d'acétylation, pour obtenir un produit de formule VII EMI42.2 dans laquelle R' a la signification déjà indiquée, dont on prépare l'oxime en &alpha; de la cétone, puis réduit le produit obtenu, pour obtenir un produit de formule I'A: : EMI42.3 dans laquelle R' a la signification déjà indiquée, que soit l'on isole et, si désiré, salifie, soit poursuit le procédé comme indiqué à la revendication 4 pour le produit de formule IA, ) Variante du procédé selon la revendication 4-, pour la préparation des produits de formule I, dans laquelle R1 représente un radical alcoyle, linéaire ou ramifié renfermant de 2 à 8 atomes de carbone, substitué par un ou plusieurs radicaux hydroxy dont au moins un hydroxy sur le carbone en position 2 et, en outre, éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène ou par un ou plusieurs radicaux aryle ou aryloxy éventuellement substitués sur le noyau aryle et R2 représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle renfermant de 1 à 8 atomes de carbone, éventuellement substitué par un radical aryle, variante caractérisée en ce que l'on traite un produit de formule IH EMI43.1 dans laquelle Rest défini comme ci-dessus et R"2 représente un radical alcoyle renfermant de 1 à 8 atomes de carbone, éventuellement substitué par un radical aryle correspondant à un produit de formule 1D telle que définie précédemment, dans laquelle CH2-R'1 a la signification de R"2 indiquée ci-dessus, par un réactif de formule VIII EMI43.2 dans laquelle R"1 est tel que- EMI43.3 a la valeur de R1 indiquée ci-dessus, pour obtenir un produit de formule lI: EMI44.1 que, le cas échéant, l'on soumet à l'action d'un agent de réduction, pour obtenir un composé de formule EMI44.2 que soit l'on isole et, si désiré, salifie, soit l'on soumet, comme les produits de formule IB, ID ou a l'action d'un halogénure de formule V telle que définie précédemment, pour obtenir un produit de formule IK EMI44.3 que l'on isole et, si désiré, salifie et, si désiré, soumet les produits de formule II, IJ ou IK à l'action d'un agent de réduction du noyau indole, pour obtenir le produit réduit correspondant que l'on isole et, si désiré, salifie. 5) Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, caractérisé en ce que l'on prépare des produits de formule I, telle que définie à la revendication 1, dans laquelle R représente un atome d'hydrogène, un radical alcoyle renfermant de 1 à 3 atomes de carbone ou un radical benzyle, R1 et R2 représentent un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle linéaire ou ramifié, renfermant de 1 à 8 atomes de carbone, éventuellement substitué ainsi que leurs sels d'addition avec les acides. minéraux ou organiques. 6) Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisé en ce que l'on prépare des produits de formule I, telle que définie à la revendication 1, dans laquelle R représente un atome d'hydrogène, R1 et R2 représentent un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle, linéaire ou ramifié, renfermant de 1 à 8 atomes de carbone, éventuellement substitué par un radical phényle ou phénoxy, eux-nêmes event'ueile=ent substitues par un atome d'halogène, et le pointillé représente une liaison carbone-carbone ainsi que leurs sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques. 7) Procédé selon l'une quelconque des revendications. 1 à 3, caractérisé en ce que l'on prépare l'un quelconque des dérivés dont les noms suivent ainsi que leurs sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques - 1'&alpha;-(aminométhyl)1H-indol-4-méthanol, - 1'&alpha;-//(1-méthyléthyl)amino/méthyl/1H-indol-4-méthanol, - 1'&alpha;-(méthylamino)méthyl 1H-indol-4-méthanol, - 1' -// (1-propyl) amino/méthyl-1h-indol-4-méthanol

Inventors: BROWN, NEIL LESLIE, GUILLAUME, JACQUES, NEDELEC, LUCIEN, PLASSARD, GUY
Applicants: ROUSSEL-UCLAF
Application year: 1982
Main classification: C07D209
IPC codes: C07F7, A61P9, A61K31, A61P1, C07D209