(13E)-(8R,11R,12R)-11,15-DIHYDROXY-16,19-DIMETHYL-9-OXO-13,18-PROSTADIENOIC ACIDS AND THEIR SALTS, THEIR PREPARATION AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS

Abstract: 1. (13E)-(8R, 11R, 12R)-11,15-dihydroxy-16,19-dimethyl- -9-oxo-13,18-prostadienoic acids of the general formula I see diagramm : EP0058632,P15,F3 in which R represents hydrogen or a methyl group, or the physiologically tolerable salts thereof with bases.

Description: Beschreibung Die vorliegende Erfindung betrifft (13E)-(8R,11R,12R)- 11,15-Dihydroxy-16,19-dimethyl-9-oxo-13,18- prostadiensäuren,deren physiologisch verträglichen Salze, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen. In der deutschen Offenlegungsschrift 26 35 985 werden Prostansäurederivate der allgemeinen Formel EMI1.1 beansprucht, in der R1 eine EMI1.2 darstellt, worA 6 für eine Hydroxylgruppe, eine gerade oder verzweigte Alkoxygruppe mit 1-10 C-Atomen, eine substituierte oder unsubstituierte Aryloxygruppe, eine O-CH2-U-V-Gruppe, wobei U eine direkte Bindung, eine Carbonyl- oder Carbonyloxygruppe und V einen durch eine oder mehrere Phenylgruppen, Alkoxygruppen mit 1-2 C-Atomen oder Halogenatome, vorzugsweise Bromatome, substituierten Phenylring bedeutet oder für eine -NHR10-Gruppe steht, worin R10 eine Alkyl- oder Arylgruppe oder einen Säurerest einer organischen Carbon- oder Sulfonsäurb mit 1 - 15 C-Atomen darstellt, R7 und R8 Wasserstoffatome oder Alkylgruppen mit 1 - 4 C-Atomen und R9 entweder einen Säurerest einer organischen Carbon- oder Sulfonsäure mit 1 - 15 C-Atomen oder einer anorganischen Säure oder eine EMI2.1 darstellen, wobei R10 die oben angegebene Bedeutung besitzt, A eine -CH2-CH2- oder eine cis- oder trans-CH-CH-Gruppe bedeutet, B eine -CR2-CH2-, eine trana-CH CH-, eine -C C-Gruppe oder eine EMI2.2 wobei die Methylgrruppe a- oder ss ständig seinkkann, bedeutet, W eine freie oder funktionell abgewandelte Hydroxymethylen gruppe, eine freie oder funktionell abgewandelte Carbonyl oder eine EMI2.3 wobei R11 ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 - 5 C-Atomen und die OH-Gruppe - oder ss-ständig und funktionell abgewandelt sein kann, bedeutet, Z eine Carbonyl- oder Hydroxymethylengruppe, die frei oder funktionell abgewandelt sein können, darstellt, X,..Y für EMI3.1 steht, wenn Z eine freie oder funktionell abgewandelte Hydroxylnethylengruppe bedeutet oder für EMI3.2 oder -CHaCH-, wenn Z eine freie oder funktionell abgewandelte Carbonylgruppe darstellt, wobei der Rest R12 ein Wasserstoffatom, eine Methyl-, eine Cyanidgruppe oder ein freie oder funktionell abgewandelte Hydroxygruppe bedeutet, R2 für ein Wasserstoffatom oder ein Alkylgruppe steht, R3 ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe bedeutet, R4;Rg für eine Methylgruppe steht oder R4=R5 für ein Chloratom steht, wenn R eine Methylgruppe 3 bedeutet oder R5 für ein Chloratom steht, wenn R4 eine Methylgruppe bedeutet, und, falls R6 eine Hydroxygruppe darstellt, deren physiologisch verträgliche Salze mit Basen bedeuten. Die Verbindungen besitzen wertvolle therapeutische Eigenschaften und zeichnen sich insbesondere dadurch aus, dass sie nach einmaliger intrauteriner Applikation eine Menstruation zu induzieren oder eine Schwangerschaft zu unterbrechen vermögen. Sie eignen sich ferner zu Synchronisation des Sexualcyclus bei weiblichen Säugetieren wie Affen, Rindern, Schweinen, Schafen usw. Die Prostaglandinderivate aus der DE-OS 26 35 985 wirken stark uteruskontrahierend sowie luteolytisch, d. h. zur Auslösung eines Aborts benötigt man geringere Dosierungen als bei den entsprechenden natürlichen Prostaglandinen. Bei den Prostaglandinen sind die gewünschten Hauptwirkungen meistens von unerwünschten Nebenwirkungen begleitet, die die Qualität der Hauptwirkung wesentlich herabsetzen. Unter den in der DE-OS 2635 985 beanspruchten Verbindungen zeigten die (13E)-(8R,llR,12R)-11,15-Dihydroxy- 16, 19-dimethyl-9-oxo-13 , 18-prostadiensäuren der allgemeinen Formel I EMI4.1 worin R Wasserstoff oder eine Methylgruppe bedeutet oder ihre physiologisch verträglichen Salze mit Basen, als Abortiva derartig herausragende Eigenschaften, dass damit die Dosierung gegenüber handelsüblichen Präparaten (Sulproston) um ein Vielfaches herabgesetzt werden kann, wodurch natürlich auch unerwünschte Nebenwirkungen noch stärker zurückgedrängt werden. Gegenüber den Verbindungen in DE-OS 26 35 985 zeigen die ausgewählten Verbindungen eine relative Wirksamkeit von mindestens 10-100. Die (13E)-(8R,llR,12R)-11X15-Dihydroxy-16,19- dimethyl-9-oxo-13,18-prostadiensäuren sind in der DE-OS 26 35 985 nicht namentlich beschrieben. Verbindungen mit A als -CH2-CH2-Gruppe werden gegen über den anderen Verbindungen, in denen A eine cis-CH=CH-Gruppe bedeutet, nicht herausgestellt. Die Erfindung betrifft auch ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, dadurch gekennzeichnet, dass man (8R,9S, llR,12S)-9-Benzoyloxy-13-oxo-11-(tetrahydropyran- 2-yloxy)-14,15,16,17,18,19,20-heptanorprostansäure- methylester mit 2-(l4-Dimethyl-3-pentenyl ) -2-oxo- äthanphosphonsäuredimethylesternder Formel II EMI5.1 worin R die oben angegebene Bedeutung hat, umsetzt und anschliessend die 15-Ketogruppe reduziert und mit Dihydropyran schützt, die 9-Hydroxygruppe nach Frei- setzung oxidiert, vorhandene Schutzgruppen abspaltet, wenn R Wasserstoff bedeutet, in die Stereoisomeren trennt und gegebenenfalls in ein physiologisch ver trägliches Salz überführt. Die Herstellung der 2-(l,4-Dimethyl-3-pentenyl)-2oxoäthanphosphonsäuredimethylester der Formel II erfolgt nach an sich bekannten Verfahren, wie sie in der DE-OS 26 35 985 beschrieben worden sind. Zur Salzbildung kommen alle anorganischen und organischen Basen in Frage, wie sie dem Fachmann zur Bildung physiologisch verträglicher Salze bekannt sind. Beispielsweise seien genannt Alkalihydroxide, wie Natrium- oder Kaliumhydroxid, Erdalkalihydroxide, wie Calciumhydroxid, Ammoniak, Amine, wie Äthanolamin, Diäthanolamin, Triäthanolamin, N-Methylglucamin, Morpholin, Tris-(hydroxymethyl)-methylamin usw. Die Umsetzung von (8RX9S,11R,12S)-9-Benzoyloxy-13- oxo-11-(tetrahydropyran-2-yloxy)-14,15,16,17,18,19,20- heptanor-prostansäuremethylester mit Verbindungen der Formel II wird in an sich bekannter Weise bei Temperaturen von 0 OC bis 100 C, vorzugsweise bei 20 C bis 80 C, in einem aprotischen Lösungsmittel durchgeführt, wie beispielsweise Dimethylsulfoxid, Dimethylformamid, Benzol, Toluol, Xylol, Diäthyläther, Tetrahydrofuran, Dioxan, Chloroform, Methylenchlorid, Dimethoxyäthan, ust Die Oxidation der 9-Hydroxygruppe wird nach an slcn bekannten Methoden mit den üblichen Oxidationsmitteln vorgenommen. Beispielsweise kann die Oxidation unter intermediärem Schutz der 11- und 15-Hydroxygruppen, z.B. durch Silylierung (Chem. Comm. 1972, 1120) mit Jones Reagenz erfolgen. Die Freisetzung der funktionell abgewandelten Hydroxygruppen erfolgt nach bekannten Methoden. Beispielsweise wird die Abspaltung von Hydroxyschutzgruppen, wie beispielsweise des Tetrahydropyranylrestes, in einer wässrigen Lösung einer organischen Säure, wie zum Beispiel Oxalsäure, Essigsäure, Propionsäure u. a., oder in einer wässrigen Lösung einer anorganischen Säure, wie zum Beispiel Salzsäure, durchgeführt. Zur Verbesserung der Löslichkeit wird zweckmässigerweise ein mit Wasser mischbares inertes organisches Lösungsmittel zugesetzt. Geeignete organische Lösungsmittel sind zum Beispiel Alkohole, wie Methanol und Äthanol, Äther, wie Dimethoxyäthan, Dioxan und Tetrahydrofuran und Aceton. Tetrahydrofuran wird bevorzugt angewendet. Die Abspaltung wird vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 20 OC und 80 OC durchgeführt. Die Verseifung der Acylgruppen erfolgt beispielsweise mit Alkali- oder Erdalkali-carbonaten oder -hydroxyden in einem Alkohol oder in der wässrigen Lösung eines Alkohols. Als Alkohole kommen aliphatische Alkohole in Betracht, wie zum Beispiel Methanol, Äthanol, Butanol usw., vorzugsweise Methanol. Als Alkalicarbonate und -hydroxyde seien Kalium- und Natriumsalze genannt, bevorzugt sind die Kaliumsalze. Als Erdalkalicarbonate und -hydroxyde sind beispielsweise geeignet Calciumcarbonat, Calciumhydroxyd und Bariumcarbonat. Die Umsetzung erfolgt bei -10 OC bis +70 OC, sorzugs- weise bei +25 OC, Die (13E)-(8R,llR,lZR)-ll,15-Dihydroxy-16,19-dimethyl- 9-oxo-13,18-prostadiensäuren können mit geeigneten Mengen der entsprechenden anorganischen Basen unter Neutralisierung in Salze überführt werden. Beispielsweise erhält man beim Lösen der PG-Säure in Wasser, welches die stöchiometrische Menge der Base enthält, nach Abdampfen des Wassers oder nach Zugabe eines mit Wasser mischbaren Lösungsmittels, zum Beispiel Alkohol oder Aceton, das feste anorganische Salz. Zur Herstellung eines Aminsalzes, die in üblicher Weise erfolgt, wird die PG-Säure zum Beispiel in einem geeigneten Lösungsmittel, beispielsweise Äthanol, Aceton, Diäthyläther oder Benzol gelöst und mindestens die stöchiometrische Menge des Amins dieser Lösung zugesetzt. Dabei fällt das Salz gewöhnlich in fester Form an oder wird nach Verdampfen des Lösungsmittels in üblicher Weise isoliert. Die gute Wirkungsdissoziation der erfindungsgemässen Substanz zeigt sich bei der Untersuchung an anderen glattmuskulären Organen, wie beispielsweise am Meerschweinchen-Ileum oder an der isolierten Kaninchen Trachea, wo eine wesentlich geringere Stimulierung zu beobachten ist als durch die natürlichen Prostaglandine. Der erfindungsgemässe Wirkstoff zeigt an der isolierten Kaninchen-Trachea in vitro bronchodilatorische Wirkung und hemmt stark die Magensäuresekretion und wirkt regulierend bei Herzrhythmusstörungen. Die neue Verbindung senkt ferner den Blutdruck und wirkt diuretisch. Für die medizinische Anwendung kann der Wirkstoff in eine für die Inhalation, für orale oder parenterale Applikation geeignete Form überführt werden. Zur Inhalation werden zweckmässigerweise Aerosol- oder Spraylösungen hergestellt. Für die orale Applikation sind beispielsweise Tabletten, Dragees oder Kapseln geeignet. Für die parenterale Verabreichung werden sterile, injizierbare, wässrige oder-ölige Lösungen benutzt. Die Einheitsdosis liegt je nach Anwendung (vaginal, extraamnial, intramuskulär, intravenös) zwischen 0,25 ijg und 50 mg. Die Erfindung betrifft damit auch Arzneimittel auf Basis der Verbindungen in Anspruch 1 und üblicher Hilfsund Trägerstoffe. Der erfindungsgemässe Wirkstoff soll in Verbindung mit den in der Galenik bekannten und üblichen Hilfsstoffen, zum Beispiel zur Herstellung von Präparaten zur Auslösung eines Abortes, zur Zyklussteuerung oder zur Einleitung einer Geburt dienen. Für diesen Zweck können sterile, wässrige Lösungen1 die 0,0001 - 10 ug/ml der aktiven Verbindung enthalten, als intravenöse Infusionslösung angewendet werden. Zur Herstellung wässriger isotonischer Lösungen sind die Säure und ihre Salze besonders geeignet. Zur Steigerung der Löslichkeit können Alkohole, wie Äthanol und Propylenglykol, hinzugefügt werden. Ferner lassen sich leicht Suppositorien zur intravaginalen Applikation herstellen. Beispiel l: (l3E)(8R,llR,l2R,15S,l6RS)-ll1l5-Dihydroxy-l6,l9-dime thyl-9-oxo-l3,18-prostadiensäure EMI10.1 a) 2-Äthoxycarbonvl-2, 5-dimethyl-4-hexensäureethylester In einem mit Rückflusskühler, Tropftrichter und Rüh rer versehenen Dreihalskolben wurden 36,1 g Natrium (in kleine Stücke geschnitten) gegeben. Hierzu wur den 800 ml abs. Äthanol so schnell zugetropft, dass die Lösung in lebhaftem Sieden blieb. Zur heissen Alkoholat-Lösung tropfte man 269,6 g frisch destil lierten Methylmalonsäurediäthylester, rührte l/2 Stunde bei 600C und gab dann-ebenfalls tropfenweise 241,7 g Dimethylallylbromid hinzu. Nach einer Stun de Rühren unter Erhitzen filtrierte man das ausge fallene Natriumbromid ab, wusch den Niederschlag und engte das Filtrat ein. Der Rückstand wurde in Äther aufgenommen, mit gesättigter Natriumchlorid Lösung neutral gewaschen, über Magnesiumsulfat ge trocknet und am Rotationsverdampfer eingeengt. Der Eindampfrückstand wurde an der Ölpumpe fraktioniert. Man erhielt 266 g der Titelverbindung vom Kp7 = 97-1120C. IR (Film): 1735, l245,l025, 860/cm. b) 2-Carboxy-2,5-dimethyl-4-hexensäure 223,8 g des nach a) erhaltenen Diesters wurden zusam men mit 181 g Kaliumhydroxid in 235 ml Wasser und 450 ml Äthanol 4 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Anschliessend wurde das Äthanol am Rotationsver dampfer abgezogen, der Rückstand in 235 ml Wasser gelöst und unter Eiskühlung mit konzentrierter Salzsäure bis zum pH-Wert 1 tropfenweise versetzt. Der Niederschlag(Fp 162-1660C) wurde gesammelt, mit Wasser gewaschen und ohne weitere Reinigung in die nächste Stufe eingesetzt. IR (KBr) 1700, 1230, 840/cm. c) 2,5-Dimethyl-4-hexensäure Die in der vorigen Reaktionsstufe erhaltene Dicar bonsäure wurde in einer Destillationsapparatur 4 Stunden bei Normaldruck, anschliessend eine Stunde bei 75 Torr auf 210 C gehalten. Das Produkt wurde dann im Vakuum destilliert. Es wurden 68 g der Ti telverbindung (Kp5 = 98 - 1060C; Kpl = 67 - 700C) erhalten. IR (Film): 1705, 1220, 810/cm. d) 2,5-Dimethvl-4-hexensäure-methylester Die nach obiger Vorschrift erhaltenen 68 g Carbon- säure wurden mit so viel ätherischer Diazomethan Lösung versetzt, bis sich kein Stickstoff mehr bei Zugabe des Reagenzes entwickelte und die Gelbfär bung der Reaktionslösung bestehen blieb. Das Lösungs mittel wurde dann im Vakuum entfernt und der Rück stand fraktioniert. Man erhielt 62,3 g von Kp3 5 6= 32 - 35,C- IR (Film): 1735, 1160, 1050, 820/cm. e) 2,5-Dimethyl-4-hesensäure-äthylester 85,3 g 2-Äthoxycarbonyl-2,5-dimethyl-4-hexensäure- äthylester wurden in 645 ml Dimethylsulfoxid gelöst und nacheinander mit 29,7 g Lithiumchlorid und 6,3 ml destilliertem Wasser versetzt. Danach wurde das Reaktionsgemisch insgesamt 13 Stunden auf 2000C erhitzt und anschliessend -nach Abkühlen lassen auf 1 1 Eiswasser gegossen. Die wässrige Phase wurde dreimal mit je 500 ml Methylenchlorid extra hier. Die vereinigten organischen Extrakte wur den dann zweimal mit Wasser gewaschen, über Magne siumsulfat getrocknet, am Rotationsverdampfer ein geengt und im Vakuum destilliert. Man isolierte 53,1 g vom Kpl3 = 75 - 780C. IR (Film): 1735, 1160, 1050/cm. f) 2- (1, 4-Dimethyl-3-pentenyl) -2-oxoäthanphosphonsäu re-dimethylester Zu einer Lösung von 59 g Methanphosphonsäuredime thylester in 400 ml abs. Tetrahydrofuran tropfte man unter Argon bei -60 OC 274,7 ml eine 1,61 m Butyllithium-Lösung in Hexan. Nach 15 Minuten Nach rühren wurde eine Lösung von 34,05 g 2,5-Dimethyl 4-hexensäure-äthylester in 100 ml abs.Tetrahydrofu ran zugetropft. Man liess das Reaktionsgemisch in- nerhalb von vier Stunden sich auf Raumtemperatur er wärmen und rührte es anschliessend noch 3 Stunden. Danach wurde.,es mit 26,5 ml Eisessig versetzt und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde it Äther/ Wasser aufgenommen, die wässrige Phase mit festem Natriumchlorid versetzt und ausgeäthert. Die verei nigten organischen Phasen wurden über Magnesiumsul fat getrocknet und am Rotationsverdampfer eingeengt. Der Verdampfungsrückstand wurde durch Säulenchromato graphie an Kieselgel mit Hexan/50-100 z Essigester als Fliessmittel gereinigt. Man erhielt 32 g der gewünschten Verbindung. IR (Film): 1710, 1260, 1030/cm. g) (lS,5R,6S,7R)-6-tert.-Butyl-dimethyl-silyloxy) methy -7-benzoyloxy-2-oxabicyclo 9.3.0goctan-3-on Zu einer Lösung von 13,8 g (lS,5R,6R,7R)-6-Hydroxy methyl-7-benzoyloxy-2-oxab icyclo (3.3.0) octan- 3-on in 30 ml abs. Dimethylformamid wurden eine Lösung von 9,9 g Dimethyl-tert.-butyl-chlorsilan in 40 ml abs. Dimethylformamid und 9, 35 g Imidazol gegeben. Nach zweistündigem Rühren bei Raumtemperatur und unter einer Argon-Atmosphäre zeigte die analytische Dünnschichtchromatographie vollständige Umsetzung an. Das Reaktionsgemisch wurde mit 850 ml Äther verdünnt, mit ca. 60 ml gesättigter Natriumbicarbonat-Lösung - und gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen und anschliessend über Magnesiumsulfat getrocknet. Der Eindampfrückstand kann gegebenenfalls durch Säulen chromatographie an Kieselgel mit Äther als Fliessmit tel gereinigt werden. Man erhielt 17,8 g der Titel verbindung (Fp S 74-75 C nach Kristallisation aus Pentan/Äther). IR: 1775, 1715, 1600, 1580, 1275, 1255, 840, 790, 720/cm. h) (lS,5R,6S,7R)-6-±(tert.-Butyl-dimethylsilyloxy) methylJ-7-hydroxy-2-oxabicycloE3.3. 01octan- 3- on Eine Lösung von 17,3 g des in der vorigen Reaktions stufe erhaltenen Benzoats in 200 ml abs. Methanol wurde bei Raumtemperatur zusammen mit 6,5 g trockenem Kaliumcarbonat unter Argon gerührt. Nach zwei Stun den zeigte die analytische Dünnschicht-Chromatographie vollständige Umsetzung an. Man tropfte daraufhin bei 00 500 ml 0,1 n Salzsäure zum Reaktionsgemisch, rührte 15 Minuten bei Raumtemperatur nach, engte im Vakuum ein und extrahierte mit Essigester. Die or ganische Phase wurde mit gesättigter Natriumchlorid Lösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Der Eindampfungsrückstand wurde durch Säulenchro matographie an Kieselgel mit Hexan/50-100 Äther als Fliessmittel gereinigt. Es wurden 9,1 g der gewünschten Verbindung (Fp.: 57-58,50C) erhalten. IR (Film): 1775, 1255, 840, 790/cm. i) (lS,5R,6S,7R)-6- tert.-Butyl-dimethylsilyloxy)- methyl7-7-(tetrahydropyran-2-yloxy)-2-oxabicyclo f3.3.Oi octan-3-on Eine Lösung von 15,8 g des nach obiger Vorschrift erhaltenen Alkohols in 300 ml destilliertem Methylen chlorid wurde zusammen mit 7,5 ml frisch über Kalium hydroxid destilliertem Dihydropyran; und li38 g Pyridin-p-Toluolsulfonat 14 Stunden bei Raumtempera tur gerührt. Nach dem Einengen der Reaktionslösung bei Raumtemperatur wurde mit Äther verdünnt und mit halbgesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen. Die organische Lösung wurde anschliessend über Magnesium sulfat getrocknet und dann zur Trockne eingeengt. Ge gebenenfalls kann das Produkt durch Säulenchromato graphie an Kieselgel mit Hexan/20-50 Äther als Fliess mittel gereinigt werden. Die Ausbeute betrug 20g. IR (Film): 1775, 1255, 1115, 1080, 1035, 835, 775/cm. j) (lS,3RS,5R,6S,7R)-3-Hydroxy-6-g(tert.-Butyl-dimethyl- silyloxy)-methyl2-7-(tetrahydropyran-2-yloxy)-2- oxalicyclo 3.3.02 octan Zu einer auf-700C gekühlten Lösung von 5,4 g des.in der vorigen Reaktionsstufe erhaltenen Lactons in 200 ml abs. Toluol wurden unter Argon innerhalb von 15 Minuten 20 ml einer 20%igen DIBAES-Lösung in Toluol zugetropft. Nach ca. 5 minütigem Nachrühren wurden bei der gleichen Temperatur 1,2 ml Isopropanol zuge tropft bis keine Schaumbildung mehr auftrat. Man liess die Reaktionslösung sich auf OOC erwärmen, gab 16 ml Wasser dazu, rührte 10 Minuten nach und filtrier te über eine Fritte ab. Der Niederschlag wurde mit Essigester ausgewaschen. Die organische Phase wur de dreimal mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung ge waschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und am Ro tationsverdampfer eingeengt. Das erhaltene Produkt (5,41g) wurde ohne weitere Reinigung in die nächste Reaktionsstufe eingesetzt. k) (5Z)-(8R,9S,llR,12S)-9-Hydroxy-ll-(tetrahydropyran¯ 2-yloxy)-13-(tert.-butyl-dimethyl-silyloxy)-14,15, 16,17,18,19,20-heptanor-5-prostensäure 104,6 ml einer Lösung von Methansulfinylmethylnatri um in abs. DMSO (hergestellt durch Lösen von 6g 50% iger Natriumhydridsuspension in 120 ml abs.Dimethyl- sulfoxid bei maximal 700C) wurden bei 150C zu einer Lösung von 25,67 g 4-Carboxybutyl-triphenylphosphoni umbromid (vorher bei 70-800C an der Ölpumpe getrock nest) in 80 ml abs. Dimethylsulfoxid getropft. Diese Ylenlösung wurde 30 Minuten bei Raumtemperatur ge rührt und dann unter Wasserkühlung zu einer Lösung von 5,41 g des in der vorigen Reaktionsstufe erhal tenen Lactols in 50 ml abs. Dimethylsulfoxid inner halb von 15 Minuten getropft. Anschliessend wurde das Reaktionsgemisch vier Stunden bei 35-400C unter Argon gerührt.(Gegebenenfalls setzt man 50-100ml abs. Tetrahydrofuran zur Reaktionslösung zu. Zur Aufarbeitung wurde das Reaktionsgemisch auf Eis/ Wasser gegeben, dreimal mit Äther extrahiert, die wässrige Phase mit l0:siger Citronensäurelösung bis pH='4 angesäuert und dreimal mit einem l/l-Gemisch aus Äther/Hexan extrahiert. Danach wurde noch drei mal mit Methylenchlorid ausgeschüttelt. Aufgrund der analytischen Dünnschichtchromatographie wurde die Methylenchlorid-Phase verworfen, die beiden anderen organischen Phasen dagegen vereinigt, über Magnesium sulfat getrocknet, filtriert und am Rotationsver dampfer eingeengt. Der Rückstand wurde durch Säulen chromatographie an Kieselgel mit Hexan/70¯100% Äther als Fliessmittel gereinigt. Man erhielt 4,32 g der Carbonsäure. IR (Film): 3440 (breit), 3200-2500, 1725, 1700, 1250, llOO, 1020, 830, 770/cm. 1) (5Z)-)8R,9S,llR,l2S)-9-Hydroxy-ll-(tetrahydropyran 2-yloxy)-13-(tert*-butyl-dimethyl-silyloxy)-14,15,16, 17 ,I8, 19 ( 20-hept anor- 5 -prost ensäure-methyl est er Darstellung mit Diazomethan: Die nach k) erhaltenen 4,32 g Carbonsäure wurden in 20 ml Methylenchlorid gelöst und so lange mit ätheri scher Diazomethanlösung versetzt, bis keine Gasent wicklung mehr auftrat und die Gelbfärbung der Lösung bestehen blieb. Nach Abziehen des überschüssigen Dia zomethans am Wasserstrahlvakuum wurde die Reaktionslö¯ sung am Rotationsverdampfer zur Trockne eingeengt. Man erhielt 4,3 g des gewünschten Carbonsäuremethyl - esters. Darstellung mit Jodmethan: Zu einer Lösung von 32,5 g der nach k) erhaltenen Car bonsäure in 450 ml Acetonitril wurde bei Raumtempera tur 75 ml N-Athyldiisopropylamin und 150 ml Jodmethan in 200 ml Acetonitril innerhalb von 2 Stunden zuge tropft. Es wurde eine Stunde nachgerührt, dana -nach erfolgter DC-Kontrolle- saugte man den Niederschlag ab, wusch mit Essigester nach und schüttelte die orga nische Phase nacheinander mit Natriumbisulfat-, Na trium-hydrogencarbonat- und Natriumchlorid-Lösung. Nach Trocknen über Magnesiumsulfat wurde am Rotations verdampfer zur Trockne eingeengt und der Rückstand durch Säulenchromatographie an Kieselgel mit Hexan/ 50-100% Äther als Laufmittel gereinigt. Man erhielt 32,3 g der Titelverbindung. IR (Film): 3420 (breit), 1740, 1255, 1120, 1030, 840, 780/cm. m) (5Z)-(8R,9S,llR,l2S)-9-Benzoyloxy-ll-(Tetrahydropy- ran-2-yloxy)-l3-(tert.butyl-dimethylsilyloxy)-l4,l5, l6,l7,l8,l9,20-heptanor-5-prostensäuremethylester Zu einer Lösung von 4,7 g der nach 1) erhaltenen 9 Hydroxy-Verbindung in 70 ml Pyridin wurden unter Rüh ren bei Raumtemperatur 2,32 ml destilliertes Benzoyl chlorid getropft. Nach zweistündigem Rühren unter einer Argon-Atmosphäre wurde die Reaktionslösung mit 1,8 ml Wasser versetzt, eine weitere Stunde nachge rührt und anschliessend an der Ölpumpe bei 30 0C und 1 Torr eingeengt. Der Rückstand wurde in einem Zwei phasengemisch Äther/Wasser aufgenommen, mit Natrium bicarbonat- und gesättigter Natriumchlorid-Lösung ge waschen1 über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vaku um zur Trockne eingeengt. Nach Säulenchromatographie des Eindampfrückstands an Kieselgel mit Hexan/30-50% Essigester als Fliessmittel erhielt man 5,11 g der Titelverbindung als farbloses Öl. IR (Film): 1745, 1720, 1605, 1590, 1280, 1260, 1120, 1030, 840, 780, 710/cm. n) (8R,9S,llR,l2S)-9-Benzoyloxy-ll-(tetrahydropyran-2- yloxy)-13-(tert.-butyl-dimethylsilyloxy)-14,15,16,17, 18, 19, 20-heptanor-prostansäuremethylester Eine Lösung von 12,3 g der nach m) erhaltenen ungesät tigten Verbindung in 160 ml Essigester wurde mit 1,23 g 10 iger Palladium-Kohle versetzt und in einer Schüttelapparatur bei Raumtemperatur und geringem Wassers¯toffüberdruck hydriert. Nach Aufnahme von 640 ml Wasserstoff wurde das Lösungsmittel im Vakuum entfernt, der Rückstand in 40 ml Äther aufgenommen, die organische Phase mit gesättigter Natriumchlorid Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und am Rotationsverdampfer zur Trockne eingeengt. Man erhielt 12,1 g der Titelverbindung. IR (Film): 1740, 1720, 1600, 1580, 1275, 1255, 1115, 1070, 1025, 835, 780, 710/cm. o) (8R,9S,llR,l2S)-9-Benzoyloxy-ll-(tetrahydropyran¯2¯ yloxy)-13-hydroxy-14,15,16,17,18,l9,20-heptanor- prostansäuremethylester Zu einer Lösung von 6,94 g der in der vorigen Reak tionsstufe erhaltenen Verbindung in 110 ml abs. Tetrahydrofuran wurden unter Eiskühlung 16,11 ml ei ner 2m Tetrabutylammoniumfluorid-Lösung in Tetra hydrofuran gegeben. Nach 12-stündigem Rühren ner Argon-Atmosphäre wurde das Reaktionsgemisch mit 1,3 1 Äther verdünnt, mit gesättigter Natriumchlo rid-Lösung neutral gewaschen und die Waschlösung zweimal mit Äther nachextrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden ueber Natriumsulfat ge trocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie an Kieselgel mit Essigester als Fliessmittel gereinigt. Es wurden 5,54 g der gewünschten Verbindung als farbloses Öl erhalten. IR (Film): 3460 (breit), 1735, 1715, 1600, 1580, 1275, 1115, 1070, 1025, 710/cit. p) (8R,9S,llR,12S)-9-Benzoyloxy-13-oxo-ll-(tetrahydro- pyran-2-yloxy) -14,15,16,17,18, 19, 20-heptanorprostan- säuremethylester Eine Lösung von 5,54 g des nach der obigen Vorschrift erhaltenen Alkohols in 56 ml abs. Methylenchlorid wurde bei 5-100C innerhalb von 20 Minuten zu einer Aufschlämmung von 18,7 g Collins-Reagenz in 170 ml abs. Methylenchlorid getropft. Nach einer Stunde Nachrühren in einer Argon-Atmosphäre wurde das Re aktionsgemisch mit 500 ml eines l/l-Gemisches aus Äther und Pentan versetzt und dekantiert. Der Kol ben wurde noch zweimal mit je 500 ml des obigen Ge misches nachgewaschen. Die vereinigten organischen Phasen wurden dann dreimal mit je 50 ml obiger Na triumcarbonat-Lösung, dreimal mit je 50 ml 5%iger Schwefelsäure geschüttelt und anschliessend mit ge sättigter Natriumchlorid-Lösung neutral gewaschen. Nach Trocknen über Magnesiumsulfat wurde zur Trock ne eingeengt und der Rückstand über eine Kieselgel Säule (50g; Fliessmittel:Essigester/Hexan=2/8) fil triert. Man erhielt 4,6 g des gewünschten Aldehyds. IR (Film): 2720, 1735, 1715, 1600, 1580, 1275, 1115, 1070, 1025, 715/cm. q) (13E)-(8R,9S,llR,12R,16RS)-9-Benzoyloxy-16,19-di- methyl-15-oxo-ll- (tetrahydropyran-2-yloxy) -13,18 prostadiensäuremethylester Zu einer Suspension von 0,48 S 50%igem (in Öl sus pendiertem) Natriumhydrid in 60 ml frisch über Li thiumaluminiumhydrid destilliertem Dimethoxyäthan wurden unter Argon bei Raumtemperatur 2,48 g des nach Beispiel f) erhaltenen Phosphonäts gelöst in 30 ml abs. Dimethoxyäthan getropft. Nach Zugabe von 0,43 g (vorher im Vakuumschrank 2 Stunden bei 500 C getrocknet) Lithiumchlorid wurde die Reakti onsmischung zwei Stunden bei Raumtemperatur ge rührt. Anschliessend wurde die Suspension auf -200C abgekühlt und tropfenweise mit 4,61 g des nach p) erhaltenen Aldehyds gelöst in 90 ml abs. Dimethoxyäthan, versetzt. Danach liess man die Temperatur innerhalb von 5 Stunden von -20 auf 0 C und innerhalb von 1,5 Stunden weiter auf 5 C stei gen, um die Reaktionslösung dann noch drei Stunden bei Raumtemperatur zu rühren. Bei -100C wurden an schliessend tropfenweise 1 ml Eisessig sowie ca. 100 ml Wasser zugegeben. Man trennte die Phasen, extrahierte die wässrige fünfmal mit Äther, verei nigte die organischen Phasen und wusch sie mit 4','4iger Natriumbicarbonat -und gesättigter Natriumchlorid Lösung.. Nach Trocknen über Magnesiumsulfat wurde am Rotationsverdampfer zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wurde einer Reinigung durch Säulenchro matographie an Kieselgel mit Essigester/Hexan=l/l als Fliessmittel unterworfen. Man erhielt 5,78 g der Titelverbindung. IR (Film): 1740, 1720, 1695, 1670, 1625, 1600, 1580, 1270, 1105, 1060, 1025, 705/cm. r) (I3E)-(8R,9S,llR,12R,15R,l6RS)-9-Benzoyloxy-l6,l9 dimethyl-15-hydroxy-ll-(tetrahydropyran-2-yloxy) - 13, 18-prostadiensäuremethylester Zu einer auf -400C gekühlten Lösung von 5,78 g des in der vorigen Reaktionsstufe erhaltenen Ketons in 115 ml abs. Methanol wurden portionsweise 2,37 g Natriumborhydrid gegeben. Nach einer Stunde Nachrüh ren bei -400C wurden -ebenfalls bei dieser Temperatur 5,09 ml Eisessig zur Reaktionslösung getropft. Nach Abziehen des Lösungsmittels am Rotationsverdampfer wurde der Rückstand mit Methylenchlorid/Wasser ver setzt, die abgetrennte Wasserphase mit festem Natri umchlorid versetzt und zweimal mit Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wur den mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum einge engt. Die Isomeren-Trennung erfolgte durch mehrfach wiederholte Säulenchromatographie an Kieselgel mit Hexan/20-100 ó Essigester als Fliessmittel. Als un polarstes Produkt wurden 2,11 g der Titelverbindung isoliert. IR (Film): 3400 (breit), 1740, 1720, 1600, 1580, 1275, 1120, 1030, 1020, 710/cm. s) (13E)-8R,9S,llR,12R,15R,16RS)-9-Benzoyloxy-16,19- dimethyl¯ll,15-bis-(tetrahydropyran-2-yloxy)- 13,18-prostadiensäuremethylester Zu einer Lösung von 2,11 g des nach r) erhaltenen Alkohols in 60 ml abs. Methylenchlorid gab man bei Eisbadtemperatur 0,49 ml Dihydropyran (frisch über Kaliumhydroxid destilliert) und 9,7 mg p-Toluolsul fonsäure, rührte 55 Minuten bei OOC und extrahier te dann die vorher mit Methylenchlorid verdünnte Re aktionslösung mit gesättigter Natriumhydrogencarbo nat-Lösung und Wasser. Die organische Phase wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum ein geengt. Der Rückstand wurde durch Säulenchromato graphie an Kieselgel mit Essigester/Hexan = 1/2 als Fliessmittel gereinigt. Man erhielt 2,3 g der gewünschten Verbindung. IR (Film): 1740, 1720, 1605, 1585, 1275, 1115, 1080, 1025, 715/cm. t) (13E)-(8R,9S,llR,12R,15R,16RS)-9-Hydroxy-16,19- dimethyl-11,15-bis-(tetrahydropyran¯2-yloxy)-13,18- prostadiensäure Eine Lösung von 2,3 g des nach s) erhaltenen Benzoats in 70 ml Methanol wurde mit 20,6 ml 2n Kaliumhydroxid Lösung versetzt und 31 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Anschliessend wurde das Reaktionsgemisch am Rotationsverdampfer eingeengt, der Rückstand in wenig Wasser aufgenommen und zweimal mit je 150 ml eines Äther/Pentan-Gemisches extrahiert. Die wäss- rige Phase wurde mit Zitronensäure bis p= 5 ange säuert und dreimal mit je 150 mol Essigester extra hiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung neutral gewa schen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vaku um eingeengt. Der Rückstand wurde durch Säulenchro matographie an Kieselgel mit Hexan/50-100% Essig ester als Fliessmittel gereinigt. Es wurden 1,62g der Titelverbindung erhalten. IR (Film): 3460, 2730, 2660, 1730, 1710, 1130, 1110, 1075, 1020, 810/cm. u) (13E)-(8R,11R,12R,15R,16RS)-9-Oxo-16,19dimethyl-11, 15-bis- (tetrahydropyran-2-yloxy) -13 ,l8-prostadien- säure Zu einer auf -200C gekühlten Lösung von 360 mg des nach t) erhaltenen Alkohols in 7 ml Aceton gab man 0,46 ml Jones-Reagenz und rührte 45 Minuten bei die ser Temperatur nach. Anschliessend versetzte man mit 0,6 ml Isopropanol, rührte weitere 10 Minuten, verdünnte mit kaltem Äther, wusch dreimal mit kalter gesättigter Natriumchlorid-Lösung, trocknete die or ganische Phase über Magnesiumsulfat und engte im Va kuum ein. Nach Filtration über eine: Sep-Pack-Fe.rtig säule wurden 327 mg der Titelverbindung erhalten. IR (Film): 2730, 2660, 1740, 1710, 1110, 1075, 1025, 810/cm. v) (13E)-(8R,11R,12R,15R,16RS)-9-Oxo-11,15-dihydroxy- 16, 19-dimethyl-13,18-prostadiensäure Die nach der oben angegebenen Vorschrift erhaltenen 327 mg wurden 26 Stunden in 7 ml einer Mischung aus Eisessig/Wasser/Tetrahydrofuran (65/35/10) bei RAum temperatur gerührt. Anschliessend engte man bei RÅaum- temperatur mehrere Male mit Benzol im Ölpumpenvakuum ein. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie an Kieselgel mit Essigester/0-10 ,ó Methanol als Fliess mittel gereinigt. Man erhielt 68 mg der Titelverbin dung. IR (Film): 3420, 2730, 2670, 1735, 1710, 1075, 975/cm. w) (13E)-(8R,9S,11R,12R,15S,16RS)-9-Benzoyloxy-16,19- dimethyl-15-hydroxy-ll-(tetrahydropyran-2-yloxy) 13 , 18-prostadiensäuremethylester Bei der Natriumborhydrid-Reduktion des Ketons nach r) wurden neben den 2411 g ss-Alkohol sowie 0,27 g a/ss-Gemisch 2,67 g'der Titelverbindung als polares Produkt von der Säule eluiert. IR (Film): 3400 (breit), 1740, 1720, 1600, 1580, 1275, 1120, 1030, 1020, 710/cm. x) (13E)-(8R,9S,llR,12R,15S,16RS3-9-Benzoyloxy-16,19- dimethyl-11 115-bis- (tetrahydropyran-2-yloxy) -13,18- prostadiensäuremethylester Analog der für die Darstellung des 15-ss-Isomeren in s) angegebenen Vorschrift wurden durch Umsetzung von 2,67 g des in der vorigen Reaktionsstufe ange fallenen Alkohols mit 0,62 ml Dihydropyran und 12,3 mg p-Toluolsulfonsäure (Reaktionszeit: 75 Minu ten) nach Säulenchromatographie an Kieselgel mit Essigester/Hexan = 1/3 als Fliessmittel 2,96 g der Titelverbindung als farbloses Ö1 erhalten. IR (Film): 1740, 1720, 1600, 1585, 1275, 1115, 1075, 1025, 715/cm. y) (13E)-(8R,9S,llR,12R,15S,16RS)-9-Hydroxy-16,19-di- methyl-11,15-bis-(tetrahydropyran-2-yloxy)-13,18- prostad iensäure Analog der für die Darstellung des 15ss-Isomeren in t) angegebenen Vorschrift wurde durch Umsetzung von 2,96g des Beispiels x) mit 26,5 ml 2n Kaliumhydroxid-Lö sung nach Säulenchromatographie an Kieselgel mit Hexan/50-100 Essigester als Fliessmittel 2,22 g der Titelverbindung erhalten, IR (Film): 3450, 2730, 2660, 1730, 1710, 1130, 1110, 1075, 1020, 810/cm. z) (13E)-(8R1 llR,l2R,15S,l6RS)-9-Oxo-16,19-dimethyl-' 11415-bis-(tetrahydropyran-2-yloxy)-13,18-prosta- diensäure 360 mg des in der vorigen Reaktionsstufe erhaltenen Alkohols wurden analog der für die Darstellung des entsprechenden 15ss-Isomeren in u) angegebenen Vor, schrift umgesetzt. Man erhielt 326 mg der Titelver bindung. IR (Film): 2730, 2670, 1740, 1710, 1105, 1070, 1020, 810/cm. (13E)-(8R,11R,12R,15S,16RS)-9-Oxo-11,15-dihydroxy-16,19- dimethyl-13,18-prostadiensäure Analog der für die Synthese des 15ss-Isomeren in v) angegebenen Vorschrift wurde durch Umsetzung von 326 mg der in der vorigen Reaktionsstufe erhaltenen Verbindung die Titelverbindung des Beispiels 1) dargestellt (54 mg). IR (Film): 3400, 2730, 2660, 1740, 1710, 1075, 975/cm. Beispiel 2 (13E)-(8R,11R,12,15R)-11,15-Dihydroxy-16,16,19-trimethyl 9-oxo-13 118-prostadiensä.ure EMI25.1 a) 2,2,5-Trimethyl-4-hexensäure-äthylester Eine Lösung von 101,2 g Diisopropylamin in 125 ml abs. Tetrahydrofuran wurde unter Argon bei -20 OC tropfenweise mit 610 ml einer 1,64 n Butyllithium Lösung in Hexan versetzt. Man liess die Temperatur kurzzeitig auf ca. O oC steigen, um dann bei -50 bis -60 OC 716 g Isobuttersäureäthylester tropfen weise zur Lithiumdiisopropylamid-Lösung zu geben. Die lleaktionslösung wurde eine Stunde bei O OC gerührt, dann auf -40 oC gekühlt und anschliessend zu einer auf -20 C gehaltenen Lösung von 200 g 4-Brom-2-methyl-2-buten (Dimethyl-allylbromid) in 60 ml abs. Dimethylsulfoxid gegeben. Unter Anstei genlassen der Temperatur auf Raumtemperatur wurde das Reaktionsgemisch 60 S.tunden gerührt und anschliessend mit 250 ml gesättigter Natriumchlorid Lösung versetzt. Die organische Phase wurde abge trennt und die wässrige Phase fünfmal mit je 200 ml eines 1/1-Gemisches aus Äther und Hexan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit 0,5 n Salzsäure und gesättigter Natriumchlorid-Lösung neutral gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und am Rotationsverdampfer eingeengt. Der RijickstLnh wurde im Vakuum destilliert. Man erhielt 9t,5 g des gewünschten Esters Kp13 = 76 - 81 C, IR (Film): 1735, 1160, 1660, 820 / cm. b) 2,2,5-Trimethyl-4-hexensäure-methylester Die Darstellung folgte der obigen Vorschrift für die Synthese des entsprechenden Athylesters. Kp = 72 - 74 00. IR (Film): 1735, 1160, 1050, 820 / cm. c) 2,2,5-Trimethyl-4-hexensäure Die Darstellung erfolgte nach obiger Vorschrift mit Isobuttersäure als Edukt sowie 2 Äquivalenten Lithiumdiisopropylamid. Kp -0,2 - 0,4 = 94 - 100 OC, IR (Film): 1705, 1220, 820 / cm. d) 2-(1,1,4-Trimethyl-3-pentenyl)-2-oxoäthan-phosphon- säure-dimethylester Zu einer Lösung von 13 g Methanphosphonsäuredimethyl ester in 160 ml abs. Tetrahydrofuran tropfte man unter Argon bei -60 oC 49,5 ml einer 2,02 n Butyl lithium-Lösung in Hexan. Nach 15 Minuten wurde eine Lösung von 9,2 g 2,2,5-Trimethyl-4-hexensäure-äthyl ester in 25 ml abs. Tetrahydrofuran zugetropft. Nach 2 Stunden bei -60 OC liess man das Reaktionsgemisch sich innerhalb einer Stunde auf Raumtemperatur erwärmen, versetzte es mit 5,72 ml Eisessig und engte es dann im Vakuum ein. Den Rückstand, eine weisse, gelartige Masse, verteilte man in einem Zweiphasengemisch aus 35 ml Wasser und 165 ml Äther. Die organische Phase wurde über Magnesiumsulfat ge trocknet und am Rotationsverdampfer eingeengt. Nach Abdestillieren der flüchtigen Nebenprodukte bei 60 C und 0,1 Torr reinigte man den Rückstand durch Säulenchromatographie an Kieselgel mit Hexan / 50 100 z Essigester als Fliessmittel. Man erhielt 8,6 g der Titelverbindung. IR (Film): 1705, 1260, 1030, 800 / cm. e) (lS,5R,6S,7R)-6-E(tert.-Butyl-dimethyl-silylOxy)- methyl]-7-benzoyloxy--2-oxabicyclo .3 9.3.0goctan-3-on Zu einer Lösung von 13,8 g (lS,5R,6R,7R)-6-Hydroxy- methyl-7-benzoyloxy-2-oxabicyclo .3t0g octan-3-on in 30 ml abs. Dimethylformamid wurden eine Lösung von 9,9 g Dimethyl-tert.-butyl-chlorsilan in 40 ml abs. Dimethylformamid und 9, 35 g Imidazol gegeben. Nach zweistündigem Rühren bei Raumtemperatur und unter einer Argon-Atmosphäre zeigte die analytische Dünnschichtchromatographie vollständige Umsetzung an. Das Reaktionsgemisch wurde mit 850 ml Äther verdünnt, mit ca. 60 ml gesättigter Natriumbicarbonat-Lösung und gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen und anschliessend üher Magnesiumsulfat getrocknet. Der Eindampfrückstand kann gegebenenfalls durch Säulen chromatographie an Kieselgel mit Äther als Fliessmit tel gereinigt werden. Man erhielt 17,8 g der Titel verbindung (Fp s-74-75 C nach Kristallisation aus Pentan/Äther). IR: 1775, 1715, 1600, 1580, 1275, 1255, 840, 790, 720/cm. f) (1S,5R,6S,7R)-6-[(tert.-Butyl-dimethylsilyloxy) methylJ-7-hydroxy-2-oxabicycloE3;3. soctan-3-on Eine Lösung von 17,3 g des in der vorigen Reaktions stufe erhaltenen Benzoats in 200 ml abs. Methanol wurde bei Raumtemperatur zusammen mit 6,5 g trockenem Kaliumcarbonat unter Argon gerührt. Nach zwei Stun den zeigte die analytische Dünnschicht-Chromatographie vollständige Umsetzung an. Man tropfte daraufhin bei 00C 500 ml 0,1 n Salzsäure zum Reaktionsgemisch, rührte 15 Minuten bei Raumtemperatur nach, engte im Vakuum ein und extrahierte mit Essigester. Die or ganische Phase wurde mit gesättigter Natriumchlorid Lösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Der Eindampfungsrückstand wurde durch Säulenchro matographie an Kieselgel mit Hexan/50-100 ,Ó Äther als Fliessmittel gereinigt. Es wurden 9,1 g der gewünschten Verbindung (Fp.: 57-58,50C) erhalten. IR (Film): 177-5, 1255, 840, 790/cm. g) (lS,5R,6S47R)-6-±(tert.-Butyl-dimethylsilyloxy) methyl7-7-(tetrahydropyran-2-yloxy)-2-oxabicyclo r:3.3.OJ octan-3-on Eine Lösung von 15,8 g des nach obiger Vorschrift erhaltenen Alkohols in 300 ml destilliertem Methylen chlorid wurde zusammen mit 7,5 ml frisch über Kalium- hydroxid destilliertem Dihydropropan und 1,38 g Pyridin-p-Toluolsulfonat 14 Stunden bei Raumtempera tur gerührt. Nach dem Einengen der Reaktionslösung bei Raumtemperatur wurde mit Äther verdünnt und mit halbgesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen. Die organische Lösung wurde anschliessend über Magnesium sulfat getrocknet und dann zur Trockne eingeengt. Ge gebenenfalls kann das Produkt durch Säulenchromato graphie an Kieselgel mit Hexan/20;50 Äther als Fliess mittel gereinigt werden. Die Ausbeute betrug 20g. IR (Film): 1775, 1255, 1115, 1080, 1035, 835, 775/cm. h) (lS,3RS,5R,65,7R)-3-Hydroxy-6-ZRtert.-Butyl¯dimethyl¯ silyloxy)-methyl2-7-(tetrahydropyran-2-yloxy)-2- oxabicyclo 3.3.02 octan Zu einer auf-700C gekühlten Lösung von5,4 g design der vorigen Reaktionsstufe erhaltenen Lactons in 200 ml abs. Toluol wurden unter Argon innerhalb von 15 Minuten 20 ml einer 20%gen DIBAH-Lösung in Toluol zugetropft. Nach ca. 5 minütigem Nachrühren wurden bei der gleichen Temperatur 1,2 ml Isopropanol zuge tropft bis keine Schaumbildung mehr auftrat. Man liess die Reaktionslösung sich auf OOC erwärmen, gab 16 ml Wasser dazu, rührte 10 Minuten nach und filtrier te über eine Fritte ab. Der Niederschlag wurde mit Essigester ausgewaschen. Die organische Phase wur de dreimal mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung ge waschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und am Ro- tationsverdampfer eingeengt. Das erhaltene Produkt (5,41g) wurde ohne weitere Reinigung in die nächste Reaktionsstufe eingesetzt. i ) (5Z)-(8R,9S,llR,12S)-9-Hydroxy-ll-(tetrahydropyran¯ 2-yloxy)-13-(tert.-butyl-dimethyl-silyloxy)-14,15, 16,17,18,19,20-heptanor-5-prostensäure 104,6 ml einer Lösung von Methansulfinylmethylnatri um in abs. DMSO (hergestellt durch Lösen von 6g 509/0 iger Natriumhydridsuspension in 120 ml abs.Dimethyl- sulfoxid bei maximal 700C) wurden bei 150C zu einer Lösung von 25,67 g 4-Carboxybutyl-triphenylphosphoni- umbromid (vorher bei 70-800C- an der Ölpumpe getrock net) in 80 ml abs. Dimethylsulfoxid getropft. Diese Ylenlösung wurde 30 Minuten bei Raumtemperatur ge rührt und dann unter Wasserkühlung zu einer Lösung von 5,41 g des in der vorigen Reaktionsstufe erhal tenen Lactols in 50 ml abs. Dimethylsulfoxid inner halb von 15 Minuten getropft. Anschliessend wurde das Reaktionsgemisch vier Stunden bei 35-400C unter Argon gerührt.(Gegebenenfalls setzt man 50-lOOml abs. Tetrahydrofuran zur Reaktionslösung zu. Zur Aufarbeitung wurde das Reaktionsgemisch auf Eis/ Wasser gegeben, dreimal mit Äther. extrahiert, die wässrige Phase mit 10%iger Citronensäurelösung bis pH= 4 angesäuert und dreimal mit einen 1/1-Gemisch aus Äther/Hexan extrahiert. Danach wurde noch drei mal mit MethylenchlDrid ausgeschüttelt. Aufgrund der analytischen Dünnschichtchromatographie wurde die Methylenchlorid-Phase verworfen, die beiden anderen organischen Phasen dagegen vereinigt, über Magnesium sulfat getrocknet, filtriert und am Rotationsver dampfer eingeengt. Der Rückstand wurde durch Säulen chromatographie an Kieselgel mit Hexan/70-100% Äther als Fliessmittel gereinigt. Man erhielt 4,32 g der Carbonsäure. IR (Film): 3440 (breit), 3200-2500, 1725, 1700, 1250, 1100, 1020, 830, 77Q/':m. j) (5Z)-)8R19S,llR,12S)-9-Hydroxy-ll-(tetrahydropyran- 2-yloxy)-13-(tert.-butyl-dimethyl-silyloxy)-14,15,16, 17,.18,19,20-heptanor-5-prostensäure-methylester Darstellung mit Diazomethan: Die nach i) erhaltenen 4,32 g Carbonsäure wurden in 20 ml Methylenchlorid gelöst und so lange mit ätheri scher Diazomethanlösung versetzt, bis keine Gasent wicklung mehr auftrat unIi die Gelbfärbung der Lösung bestehen blieb. Nach Abziehen des überschüssigen Dia zomethans am Wasserstrahlvakuum wurde die Reaktionslö- sung am Rotationsverdampfer zur Trockne eingeengt. Man erhielt 4,3 g des gewünschten Carbonsäuremethyl esters. Darstellung mit Jodmethan: Zu einer Lösung von 32,5 g der nach F;) erhaltenen Car bonsäure in 450 ml Acetonitril wurde bei Raumtempera tur 75 ml N-Äthyldiisopropylamin und 150 ml Jodmethan in 200 ml Acetonitril innerhalb von 2 Stunden zuge tropft. Es wurde eine Stunde nachgerührt, dann -nach erfolgter DC-Kontrolle- saugte man den Niederschlag ab, wusch mit Essigester nach und schüttelte die orga nische Phase nacheinander mit Natriumbisulfat-, Na trium-hydrogencarbonat- und Natriumchlorid-Lösung. Nach Trocknen über Magnesiumsulfat wurde am Rotations verdampfer zur Trockne eingeengt und der Rückstand durch Säulenchromatographie an Kieselgel mit Hexan/ 50-100:6 Äther als Laufmittel gereinigt. Man erhielt 32,3 g der Titelverbindung. IR (Film): 3420 (breit), 1740, 1255, 1120, 1030, 840, 780/cm. k) (5Z)(8R19S,l1R,l2S)-9-Benzoyloxy-ll-(Tetrahydropy ran-2-yloxy) -13- (tert .butyl-dimethylsilyloxy) -14,15, 16,17,18,19,20-heptanor-5-prostensäuremethylester Zu einer Lösung von 4,7 g der nach j) erhaltenen 9 Hydroxy-Verbindung in 70 ml Pyridin wurden unter Riih ren bei Raumtemperatur 2,32 ml destilliertes Benzoyl chlorid getropft. Nach zweistündigem Rühren unter einer Argon-Atmosphäre wurde die Reaktionslösung mit 1,8 ml Wasser versetzt, eine weitere Stunde nachge- rührt und anschliessend an der Ölpumpe bei 300C und 1 Torr eingeengt. Der Rückstand wurde in einem Zwei phasengemisch Äther/Wasser aufgenommen, mit Natrium bicarbonat-und gesättigter Natriumchlorid-Lösung ge waschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vaku um zur Trockne eingeengt. Nach Säulenchromatographie des Eindampfrückstands an Kieselgel mit Hexan/30-50% Essigester als Fliessmittel erhielt man 5,11 g der Titelverbindung als farbloses 01. IR (Film): 1745, 1720, 1605, 1590t 1280, 1260, 1120, 1030, 840, 780, 710/cm. 1) (8R,9S,llR,12S)-9-Benzoyloxy-ll-(tetrahydropyran-2- yloxy)-13-(tert.-butyl-dimethylsilyloxy)-14,l5'16,l7, 18,19,20-heptanor-prostansäuremethylester Eine Lösung von 12,3 g der nach i) erhaltenen ungesät tigten Verbindung in 160 ml Essigester wurde mit 1,23 g 10 %iger Palladium-Kohle versetzt und in einer Schüttelapparatur bei Raumtemperatur und geringem Wasserstoffüberdruck hydriert. Nach Aufnahme von 640 ml Wasserstoff wurde das Lösungsmittel im Vakuum entfernt, der Rückstand in 40 ml Äther aufgenommen, die organische Phase mit gesättigter Natriumchlorid Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und am Rotationsverdampfer zur Trockne eingeengt. Man erhielt 12,1 g der Titelverbindung. IR (Film): 1740, 1720, 1600, 1580, 1275, 1255, 1115, 1070, 1025, 835, 780, 710/cm. m) (8R,9S111R,l2S)-9-Benzoyloxy-l1-(tetrahydropyran-2 yloxy)-13-hydroxy-14,15,16,17,18,19,20-heptanor- prost ansäuremethylester Zu einer Lösung von 6,94 g der in der vorigen Reak tionsstufe erhaltenen Verbindung in 110 ml abs. Tetrahydrofuran wurden unter Eiskühlung 16,11 ml ei ner 2m Tetrabutylammoniumfluorid-Lösung in Tetra hydrofuran gegeben. Nach 12-stündigem Rühren ner Argon-Atmosphäre wurde das Reaktionsgemisch mit 1,3 1 Äther verdünnt, mit gesättigter Natriumchlo rid-Lösung neutral gewaschen und die Waschlösung zweimal mit Äther nachextrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Natriumsulfat ge trocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie an Kieselgel mit Essigester als Fliessmittel gereinigt. Es wurden 5,54 g der gewünschten Verbindung als farbloses Öl erhalten. IR (Film): 3460 (breit), 1735, 1715, 1600, 1580, 1275, 1115, 1070, 1025, 710/cn. n) (8R,9S111R,12S)-9-Benzoyloxy-l3-oxo-l1-(tetrahydro- pyran-2-yloxy) -14,15,16,17,18, 19, 20-heptanorprostan- säuremethylester Eine Lösung von 5,54 g des nach der obigen Vorschrift erhaltenen Alkohols in 56 ml abs. Methylenchlorid wurde bei 5-100C innerhalb von 20 Minuten zu einer Aufschlämmung von 18,7 g Collins-Reagenz in 170 ml abs. Methylenchlorid getropft. Nach einer Stunde Nachrühren in einer Argon-Atmosphäre wurde das Re aktionsgemisch mit 500 ml eines l/l-Gemisches aus Äther und Pentan versetzt und dekantiert. Der Kol ben wurde noch zweimal mit je 500 ml des obigen Ge misches nachgewaschen. Die vereinigten organischen Phasen wurden dann dreimal mit je 50 ml 5, Óiger Na triumcarbonat-Lösung, dreimal mit je 50 ml 5%iger Schwefelsäure geschüttelt und anschliessend mit ge sättigter Natriumchlorid-Lösung neutral gewaschen. Nach Trocknen über Magnesiumsulfat wurde zur Trock ne eingeengt und der Rückstand über eine Kieselgel Säule (50g; Fliessmittel:Essigester/Hexan=2/8) fil triert. Man erhielt 4,6 g des gewünschten Aldehyds. IR (Film): 2720, 1735, 1715, 1600, 1580, 1275, 1115, 1070, 1025, 715/cm. o) (l3E)-(8R,9S,llR,i2R)-9-Benzoyloxy-l6,16,19-r-i±- - methyl-15-oxo-11-(tetrahydropyran-2-yloxy)-13,18- prostadiensäuremethylester Zu einer Suspension von 0,74 g 50%igem (in 01 sus pendiertem) Natriumhydrid in 90 ml frisch über Li thiumaluminiumhydrid destilliertem Dimethoxyäthan wurden unter Argon bei Raumtemperatur -4, 5 g des nach Beispiel d) erhaltenen PhosphonÅats gelöst in 45 ml abs. Dimethoxyäthan getropft. Nach Zugabe von o,66 g (vorher im Vakuumschrank 2 Stunden bei 50 C getrocknet) Lithiumchlorid wurde die Reakti onsmischung zwei Stunden bei Raumtemperatur ge rührt. Anschliessend wurde die Suspension auf -200C abgekühlt und tropfenweise mit 7;11' g des nach n) erhaltenen Aldehyds gelöst in lko ml abs. Dimethoxyäthan, versetzt. Danach liess man die Temperatur innerhalb von 5 Stunden von -20 auf 154X stei gen, um die Reaktionslösung dann noch 19 Stunden bei Raumtemperatur zu rühren. Bei -10 C wurden an schliessend tropfenweise 1;6 ml Eisessig sowie ca. 100 ml Wasser zugegeben. Man trennte die Phasen, extrahierte die wässrige fünfmal mit Äther, verei nigte die organischen Phasen und wusch sie mit 4fger Natriumbicarbonat -und gesättigter Natriumchlorid Lösung. Nach Trocknen über Magnesiumsulfat wurde am Rotationsverdampfer zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wurde einer Reinigung durch Säulenchro matographie an Kieselgel mit Hexan-150 - 100 % Essig ester als Fliessmi-ttel unterworfen. Man erhielt 9,G9-g der Titelverbindung. IR (Film): 1740, 1720, 1695, 1670, 1625, 1600, 1580, 1270, 1105, 1060, 1030, 705/cm. p) (13E)-(8R,9S,11R,12R,158)9-Benzoyloxy-16,16,19- trimethyl-15-hydroxy-11-(tetrahydropyran-2-yloxy) - 13, 18-prostadiensäuremethylester Zu einer auf -400C gekühlten Lösung von 9,19 g des in der vorigen Reaktionsstufe erhaltenen Ketons in 180 ml abs. Methanol wurden portionsweise ),68, g Natriumborhydrid gegeben. Nach 3,5 Stunden Nachrüh- ren bei -40 C wurden -ebenfalls bei dieser Temperatur 7,9 ml Eisessig zur Reaktionslösung getropft. Nach Abziehen des Lösungsmittels am Rotationsverdampfer wurde der Rückstand mit Methylenchlorid/Wasser ver setzt, die abgetrennte Wasserphase mit festem Natri umchlorid versetzt und zweimal mit Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wur den mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum einge engt. Die Isomeren-Trennung erfolgte durch mehrfach wiederholte Säulenchromatographie an Kieselgel mit Hexan/20-40 OO Essigester als Fliessmittel. Als un polarstes Produkt wurden 2, t g der Titelverbindung isoliert. IR (Film): 3400 (breit), 1740, 1720, 1600, 1580, 1275, 1120, 1030, 1025, 710/cm. q) (l3E) -8R' 95, lIR, 12R,15S)-9-Benzoyloxy-16,16,19- trimethyl-11,15-bis-(tetrahydropyran-2-yloxy) 13, 18-prostadiensäuremethylester Zu einer Lösung von 2 g des nach p) erhaltenen Alkohols in 60 ml abs. Methylenchlorid gab man bei Eisbadtemperatur 0,45 ml Dihydropyran (frisch über Kaliumhydroxid destilliert) und 9 mg p-Toluolsul fonsäure, rührte 55 Minuten bei 0 C und extrahier te dann die vorher mit Methylenchlorid verdünnte Re aktionslösung mit gesättigter Natriumhydrogencarbo- nat-Lösung und Wasser. Die organische Phase wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum ein geengt. Der Rückstand wurde durch Säulenchromato graphie an Kieselgel mit Essigester/Hexan = 1/2 als Fliessmittel gereinigt. Man erhielt 2,12 g der gewünschten Verbindung. IR (Film): 1740, 1720, 1605, 1585, 1275, 1115, 1080, 1020, 715/cm. r) (l3E)(8R,9S,1lR,l2R,l5S)-9-Ydroxy-l61l,19ft bimethyl-11,15-bis-(tetrahydropyran-2-yloxy)-13,18- prostadiensäure Eine Lösung von 2,12 g des nach q) erhaltenen Benzoats in 6D ml Methanol wurde mit 19 - ml 2n Kaliumhydroxid Lösung versetzt und 26 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Anschliessend wurde das Reaktionsgemisch am Rotationsverdampfer eingeengt, der Rückstand in wenig Wasser aufgenommen und zweimal mit je 150 ml eines Ather/Pentan-Gemisches extrahiert. Die wäss rige Phase wurde mit Zitronensäure bis pH 5 ange säuert und dreimal mit je 150 mol Essigester extra hiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung neutral gewa schen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vaku um eingeengt. Der Rückstand wurde durch Säulenchro matographie an Kieselgel mit Hexan/50-100% Essig ester als Fliessmittel gereinigt. Es wurden hs*5tg der Titelverbindung erhalten. IR (Film): 3460, 2730, 2660, 1730, 1710, 1130, 1110, 1075, 1025, 810/cm. s) (13E)-(8R,11R,12R,15S)-9-Oxo-16,16,19-trimethyl-11, 15-bis-(tetrahydropyran-2-yloxy)-13,18-prostadien säure Zu einer auf -200C gekühlten Lösung von 500 mg des nach r) erhaltenen Alkohols in L-Oml Aceton gab man 0,63 ml. Jones-Reagenz und rührte 45 Minuten bei die ser Temperatur nach. Anschliessend versetzte man mit o,8 ml Isopropanol, rührte weitere 10 Minuten, verdünnte mit kaltem Äther, wusch dreimal mit kalter gSesättigter Natriumchlorid-Lösung, trocknete die or ganische Phase über Magnesiumsulfat und engte im Va kuum ein. Nach Filtration über einer Sep-Pack-Fertig- säule wurden 442mg erhalten. IR (Film): 2730, 2660, 1740, 1710, 1105, 107µ, 1025, 810/cm. t) (13E)(8R,11R,12R,15S)-11,15-Dihydroxy-16,16,19-trimethyl- oxo-l3, 18-prostadiensäure Die nach der oben angegebenen Vorschrift erhaltenen 442 mg wurden 24 Stunden in 9 qml einer Mischung einerMischung aus Eisessig/Wasser/Tetrahydrofuran (65/35/10) bei Rau,rn- temperatur gerührt. Anschliessend engte man bei RÅaum- temperatur mehrere Male mit Benzol im Ölpumpenvakuum ein. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie an Kieselgel mit Essigester/0-l0% Methanol als Fliess mittel gereinigt. Man erhielt 124mg der Titelverbin dung. IR (Film): 3420, 2730, 2670, 174Z, 1710, 1075, 975/cm. u) (13E)(8R,9S,11R,12R,15R)-9-Benzoyloxy-16,16,19- trimethyl-15-hydroxy-11-(tetrahydropyran-2-yloxy)- 13,18-prostadiensäuremethylester Bei der Natriumborhydrid-Reduktion des Ketons nach p) wurden neben den 202 g ss-Alkohol sowie 0,7 g a/ss-Gemisch 4,28 g der Titelverbindung als polares Produkt von der Säule eluiert. IR (Film): 3400 (breit), 1740, 1720, 1600, 1575,, 1275, 1120, 1030, 1020, 710/cm. v) (13E)-(8R,9S,11R,12R,15R)-9-Bensoyloxy-16,16,19- trimethyl-11,15-bis-(tetrahydropyran-2-yloxy)-13,18- prostadiensäuremethylester Analog der für die Darstellung des 15-ss-Isomeren in q) angegebenen Vorschrift wurden durch Umsetzung von 4,28 g des in der vorigen Reaktionsstufe ange fallenen Alkohols mit o,96 ml Dihydropyran und 11 mg - p-Toluolsulfonsäure (Reaktionszeit: 75 Minu ten) nach Säulenchromatographie an Kieselgel mit Essigester/Hexan = 1/3 als Fliessmittel 4,3 g der Titelverbindung als farbloses Öl erhalten. IR (Film): 1740, 1720, 1600, 1585, 1275, 1115, 1075, 102 0, 715/cm. w) (13E)-(8R,9S,11R,12R,15R)-9-Hydroxy-16,16,19-tri- methyl-11,15-bis-(tetrahydropyran-2-yloxy)-13,18- prostadiensäure Analog der für die Darstellung des 15ss-Isomeren in r) angegebenen Vorschrift wurde durch Umsetzung von 4,3 & des Beispiels v-) mit 38,2 ,5 ml 2n Kaliumhydroxid-Lö sung nach Säulenchromatographie an Kieselgel mit Hexan/50-100% Essigester als Fliessmittel 2,8 g der Titelverbindung erhalten. IR (Film): 3450, 2730, -2660, 1730, 1710, 1130, 1110, 1075, 105-, 810/cm. x) (13E)-(8R,11R,12R,15R) -9-Oxo-16,16,19-trimethy 11,15-bis-(tetrahydropyran-2-yloxy)-13,18-prosta- diensäure 5Q0 mg des in der vorigen Reaktionsstufe erhaltenen Alkohols wurden analog der für die Darstellung des entsprechenden l5ss-Isomeren in s.) angegebenen Vor- schrift umgesetzt. Man erhielt 41D mg der Titelver bindung. IR (Film): 2730, 2670, 1740, 1710, 1110, 1075, 1020, 810/cm. y) (13E)-(8R,11R,12R,15R)-11,15-Dihydroxy-16,16,19-trimethyl- 9-oxo--- zu 13 18-prostadiensäure Analog der für die Synthese des 15ss-Isomeren in x) ange gebenen Vorschrift wurde durch Umsetzung von 410 mg der in der vorigen Reaktionsstufe erhaltenen Verbindung die Titelverbindung erhalten (110 mg). IR (Film): 3400, 2730, 2660, 1740, 1710, 1075, 975/cm. Beispiel 3 (13E)-(8R,llR,12R,15S,16RS)-11,15-Dihydroxy-16,19-di- methyl-9-oxo-13,18-prostadiensäure, Tris(hydroxymethyl) aminome than- Salz. Zu einer Lösung von 94,5 mg der Verbindung aus Beispiel 1 in 14 ml Acetonitril wurde bei 60 OC eine Lösung von 32,9 mg Tris(hydroxymethyl)-aminomethan in 0,1 ml Wasser zugesetzt und 14 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen. Ausbeute 63,5 mg. Beispiel 4 (13E)-(8R,llR,12R,15R)-11,15-Dihydroxy-16,16,19-tri- methyl-9-oxo-13,18-prostadiensäure, Tris(hydroxymethyl) aminomethan-Salz. Zu einer Lösung von 98 mg der Verbindung aus Beispiel 2 in 14 ml Acetonitril wurde bei 60 OC eine Lösung von 32,9 mg Tris(hydroxymethyl)-aminomethan in 0,1 ml Wasser zugesetzt und 14 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen. Ausbeute 68,5 mg. Beispiel 5 Zusammensetzung einer Ampulle für Injektionszwecke. 0,5 mg (13E)-(8R,llR,12R,15S,16RS)-11,15-Dihydroxy-16,19- dimethyl-9-oxo-13,18-prostadiensäure 8,9 mg NaCl 1,212 mg Trometamol 0,01 ml Ethanol (96 %) ad 1 ml mit Wasser für Injektionszwecke.

Claims: Patentansprüche 1. (13E)-(8R,llR,12R)-11,15-Dihydroxy-16,19-dimethyl- 9-oxo-13,18-prostadiensäuren der allgemeinen Formel I EMI41.1 worin R Wasserstoff oder eine Methylgruppe bedeutet oder ihre physiologisch verträglichen Salze mit Basen 2. (13E)-(8R,llR,12R,15S,16RS)-11,15-Dihydroxy-16,19- dimethyl-9-oxo-13,18-prostadiensäure 3. (13E)-(8R,llR,12R,15R)-11,15-Dihydroxy-16,16,19- trimethyl-9-oxo-13,18-prostadiensäure 4. (13E)-(8R,11R,12R,15S,16RS)-11,15-Dihydroxy-16,19- dimethyl-9-oxo-13 ,18-prostadiensäure, Tris(hydroxy methyl)aminomethan-Salz 5. (13E)-(8R,llR,12R,15R)-11,15-Dihydroxy-16,16-19- trimethyl-9-oxo-13 ,18-prostadiensäure, Tris(hydroxy methyl)aminomethan-Salz 6. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel 1, dadurch gekennzeichnet, dass man (8R,9S, llR, 12S) -9-Benzoyloxy-13-oxo-11- (tetrahydropyran 2-yloxy)-14,15,16,17,18,19,20-heptanorprostansäure- methylester mit 2-(1,4-Dimethyl-3-pentenyl)-2-oxo äthanpho sphonsäuredimethyle stem der Formel II EMI42.1 worin R die oben angegebene Bedeutung hat, umsetzt und anschliessend die 15-Ketogruppe reduziert und mit Dihydropyran schützt, die 9-Hydroxygruppe nach Frei setzung oxidiert, vorhandene Schutzgruppen abspaltet, wenn R Wasserstoff bedeutet, in die Stereoisomeren trennt und gegebenenfalls in ein physiologisch ver trägliches Salz überführt. 7. Pharmazeutische Zusammensetzungen, dadurch gekenn zeichnet, dass sie als aktiven Bestandteil eine Ver bindung aus Anspruch 1 zusammen mit einem oder mehreren pharmazeutischen Trägern oder Verdünnungs mitteln enthalten.

Inventors: ELGER, WALTER, DR., SCHWARZ, NORBERT, DR., VORBRUGGEN, HELMUT, PROF. DR., Vorbrüggen, Helmut, Prof. Dr.
Applicants: SCHERING AKTIENGESELLSCHAFT BERLIN UND BERGKAMEN
Application year: 1982
Main classification: C07C177
IPC codes: C07C57, C07F9, C07F7, C07C405