PROCESS FOR THE PREPARATION OF PREGN-4-ENE-3,20-DIONE DERIVATIVES AND 17-ALPHA-ETHYNYL-17-BETA-TRIFLUOROACETOXY-GON-4-ENE-3-ONE DERIVATIVES, AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS CONTAINING THE LATTER COMPOUNDS

Abstract: 1. A process for preparing pregn-4-ene-3,20-dione derivatives having the general formula (I) see diagramm : EP0063368,P10,F1 wherein R1 represents a methyl or ethyl radical, R2 means hydrogen or a methyl radical, X represents a formyl or acetyl radical or hydrogen and the dotted lines (----) means further chemical bonds optionally present by reacting 17 beta-esters of 17 alpha-ethinyl-17 beta-hydroxy-gonane derivatives with formic acid or acetic acid in the presence of mercury salts as catalysts in dipolar aprotic or basic solvents, characterized in that one reacts as 17 beta-esters of 17 alpha-ethinyl-17 beta-hydroxygonane derivatives 17 alpha-ethinyl-17 beta-trifluoroacetoxygon-4-ene-3-one derivatives having the general (II) see diagramm : EP0063368,P10,F2 wherein R1 and R2 as well as the dotted lines are as above defined, in the presence of catalytic amounts of 1 or more dissociating mercury salt(s) in 1 or more dipolar aprotic or basic solvent(s) with formic acid or acetic acid and in a manner known per se optionally from the obtained pregn-4-ene-3,20-dione derivatives having the general formula I in which X represents a formyl or acetyl radical one splits off this.

Description: Die Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung von Pregn-4-en-3,20-dionderivaten der allgemeinen Formel worin EMI1.1 R1 für einen Methyl- oder Äthylrest steht, R2 Wasserstoff oder einen Methylrest bedeutet, X einen Formyl- oder Acetylrest oder Wasserstoff darstellt und die gestrichelten Linien (----) gegebenenfalls vorliegende weitere chemische Bindungen bedeuten, sowie pharmakologisch wirksame und neue Zwischenprodukte darstellende 17&alpha;-Äthinyl-17ss-triflouracetoxygon-4-en- 3-onderivate und diese letzteren enthaltende Arzneimittel, insbesondere mit empfängnisverhütender Wirkung. Verfahren zum Ausbilden der Pregnanseitenkette waren schon früher bekannt (Ber. 71, 1 487; Ber. 72 [1939], 182; Ber. 97 [1964], 2 011; Helv. Chim. Acta 22 [1939], 755; J. Am. Chem. Soc. 81 [1959], 5 725; US-Patentschrift 4 041 055). Für eine technische beziehungsweise industrielle Durchführung sind diese Verfahren jedoch kaum oder überhaupt nicht geeignet. Gründe dafür sind unter anderem die zu grosse Zahl der Verfahrensstufen, die geringen Ausbeuten, die extremen Reaktionsbedingungen und in einigen Fäl- len die Unzugänglichkeit und schwierige Handhabbarkeit der zu verwendenden Reaktionsteilnehmer. In den deutschen Offenlegungsschriften 2 140 291 und 2 230 286 wurden als Katalysatoren bei der Ausbildung der Pregnanseitenkette Quecksilbersalze verwendet. Diese von 77oi-Äthinyl-?7B-sulfiten ausgehenden Verfahren liefern Åae- doch bei grösseren Ansätzen keine befriedigende Ausbeute und auch die Bildung der isomeren 17-Verbindung ist unvermeidlich. Eine Weiterentwicklung der Umsetzung zum Ausbilden der Pregnanseitenkette unter Verwendung von Quecksilbersalzen als Katalysatoren ist in der ungarischen Patentschrift 174 982 beschrieben. Dieses Verfahren geht von den 17ss -Salpetersäureestern der 17ok-Äthinyl-17ss-hydroygonane aus, als Katalysatoren werden Quecksilbersalze von niederen Carbonsäuren verwendet und die 17B-Salpetersäureester der 172-Xthinyl-17B-hydroxygonane werden in dipolaren aprotonischen Medien oder basischen Lösungsmitteln mit Ameisensäure oder Essigsäure umgesetzt. Gemäss den Beispielen der Beschreibung dieser Druckschrift werden auf diese Weise Ausbeuten von 44,1 bis 83,0% erhalten. Es ist jedoch zu bemerken, dass von den Verfassern dieser Druckschrift in einer späteren Veröffentlichung (Ber. 111 [1978], 3 086)für die Herstellung des 17&alpha;-Formyloxy-20-ketopregnanderivates nach diesem Verfahren Ausbeuten von nur 50 bis 70% angegeben wurden, wobei auch noch auf in der technischen beziehungsweise industriellen Praxis kaum mögliche umständliche Weise chromatographisch isoliert werden musste. Das 176-Acetoxy- progesteron konnte von den Verfassern (statt der in der ungarischen Patentschrift 174 982 angegebenen Ausbeute von 40%) sogar in einer Ausbeute von nur 6,4% isoliert werden und diese Ausbeute liess sich auch durch Zugabe von Hexamethylphosphorsäuretriamid und 48-stündiges Stehen nicht verbessern. -. Das zuletzt beschriebene bekannte Verfahren hat zahlreiche Nachteile. Auf den Ablauf von Nebenreaktionen weist ausser der mittelmässigen Ausbeute auch der Umstand hin, dass in sämtlichen Beispielen der Beschreibung der ungarischen Patentschrift 174 982 die Reinigung des Rohproduktes durch Chromatographieren an Kieselgel vorgeschrieben ist, was arbeits- ünd lösungsmittelaufwendig ist und sich technisch beziehungsweise industriell nur schwer verwirklichen lässt. Der grösste Nachteil des Verfahrens liegt jedoch darin, dass sich die als Ausgangsverbindungen dienenden 17ss-Salpetersäureester der 17 -Äthinyl-17B-hydroxygonane nur schwierig herstellen und schlecht handhaben lassen. So muss bei der Herstellung dieser Ausgangsverbindungen die Temperatur des Reaktionsgemisches auf -200C gehalten werden. Die Ausbeuten sind niedrig; von 17 -Xthinyl-17B-hydroxyandrost-4-en- -3-on ausgehend wird der entsprechende 17ss-Salpetersäureester in einer Ausbeute von 66% erhalten (Ber. 111 [1978], 3 086). Die isolierten 17ss-Salpetersäureester der 17-Äthinyl-17ss-hydroxygonane sind schwer zu handhabende, oft ölige, instabile Substanzen und ihre Herstellung und Verwendung wirft auch sicherheitstechnische Probleme auf. So ist zum Beispiel der 17 -Athinyl-17B-hydroxyandrost-4- -en-3-on-17-salpetersäureester, der unter anderem ein Zwischenprodukt der Herstellung des Prednisolones sein kann, eine explosive Substanz und nach eigenen Untersuchungen gefährlicher als das ausgesprochen als Sprengstoff verwendete 2,4,6-Trinitrotoluol (TNT). Im Gegensatz zur Aussage der ungarischen Patentschrift 174 982 ist demnach festzustellen, dass das Ausbilden der Pregnanseitenkette über die 17ss-Salpetersäureester der 17-Äthinyl-17ss-hydroxy steroide für die technische beziehungsweise industrielle Praxis kein gangbarer Weg ist. Es wurde bereits die Trifluoracetylgruppe zum vorübergehenden Schutz von in der 11B-, 17- und 21-Stellung befindlichen Hydroxygruppen bei bestimmten Steroiden mit Pregnangerüst verwendet (deutsche Auslegeschrift 2 144 405, US-Patentschrift 2 854 465 und britische Patentschrift 1 185 344), die Ester der 17 -thiny1-17B-hydroxygonane mit Trifluoressigsäure wurden jedoch bisher noch nicht beschrieben. Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, unter Behebung der Nachteile des Standes der Technik ein Verfahren zur Herstellung der Pregn-4-en-3,20-dionderivate der allgemeinen Formel I durch Ausbilden der Pregnanseitenkette unter Verwerten der bei der Steroidtotalsynthese als Zwischenprodukte anfallenden 17d-thiny1-17B-hydroxyderivate, welches auch technisch beziehungsweise industriell durchgeführt werden kann, indem von leicht herstellbaren und gut zu handhabenden Ausgangssubstanzen ausgegangen werden kann und keine Nebenreaktionen auftreten und somit reinere Produkte erhalten werden, sowie neue Zwischenprodukte zu dessen Durchführung, welche selbst wertvolle pharmakologi sche Wirkungen haben, und diese letzteren enthaltende Arzneimittel zu schaffen. Das Obige wurde überraschenderweise durch die Erfindung erreicht. Die Erfindung beruht auf der überraschenden Feststellung, dass zur Herstellung der 17o(-Formylo- oder 17y-Acet- oxy-pregn-4-en-3,20-dionderivate der allgemeinen Formel I die 17ss-Trifluoressigsäureester der entsprechenden 17&alpha;-Äthinyl-17ss-hydroxygon-4-en-3-onderivate oder anders ausgedrückt 17&alpha;-Äthinyl-17ss-triflouracetoxygon-4-en-3-on- derivate als Ausgangssubstanzen herangezogen werden können, weil diese bei ihrer Umsetzung mit Ameisensäure oder Essigsäure in Gegenwart von Quecksilbersalzen in dipolaren aprotonischen oder basischen Lösungsmitteln in praktisch quantitativen Ausbeuten die gewünschten 17&alpha;-Formyloxy- oder 17&alpha; ;-Acetoxypregn-4-en-3,20-dioderivate der allgemeinen Formel I liefern. Dabei haben die 17S-Xthiny1-17ss-trifluor- acetoxygon-4-en-3-onderivate überraschenderweise selbst wertvolle pharmakologische, insbesondere empfängnisverhütende, Wirkungen. Gegenstand der Erfindung ist daher ein Verfahren zur Herstellung von Pregn-4-en-3,20-dionderivaten der allgemeinen Formel EMI5.1 worin - R1 für einen Methyl- oder Äthylrest steht, R2 Wasserstoff oder einen Methylrest bedeutet, X einen Formyl- oder Acetylrest oder Wasserstoff darstellt und die gestrichelten Linien ( ) gegebenenfalls vorliegende weitere chemische Bindungen bedeuten, durch Umsetzen von 17ss-Estern von 17&alpha;-Äthinyl-17ss-hydroxxy- gonanderivaten mit Ameisensäure oder Essigsäure in Gegenwart von Quecksilbersalzen als Katalysatoren in dipolaren aprotonischen oder basischen Lösungsmitteln, welches dadurch gekennzeichnet ist, dass als 17B-Ester von 17X- Äthinyl-17ss-hydroxygonanderivaten 17&alpha; ;-Äthinyl-17ss-tri- flouracetoxygon-4-en-3-onderivate der allgemeinen Formel EMI6.1 worin R1 und R2 sowie die gestrichelten Linien wie oben festgelegt sind, in Gegenwart von katalytischen Mengen von 1 oder mehr dissoziierenden Quecksilbersalz(en) in 1 oder mehr dipolaren aprotonischen (aprotischen) oder basischen Lösungsmittel(n) mit Ameisensäure oder Essigsäure umgesetzt werden und in an sich bekannter Weise gegebenenfalls von den erhaltenen Pregn-4-en-3,20-dion- derivaten der allgemeinen Formel I, bei welchen X für einen Formyl- oder Acetylrest steht, dieser abgespalten wird. Zweckmässig wird beziehungsweise werden im erfindungsgemässen Verfahren als aissoziierende[s] Quecksilbersalz(e) 1 oder mehr Quecksilber(If und/oder Quecksilber(II) -salz(e) von Carbonsäuren und/oder dissoziierendeLs] an organische[ s] Quecksilber(I)- und/oder Quecksilber(II)- -salz(e) verwendet. Vorzugsweise wird beziehungsweise werden als Queck- silber(I)- und/oder Quecksilber(II)-salz(e) von Carbonsäuren Quecksilber(I)- und/oder Quecksilber(II)-acetat und/oder Quecksilber(II)-benzoat und/oder Quecksilber(II) -trifluoracetat verwendet. Es ist auch bevorzugt, als dissoziierende[s] anorganische[s] Quecksilber(I)- und/oder Quecksilber(II)-salz(e) Quecksilber(II)-nitrat und/oder Quecksilber(I)-sulfat zu verwenden. Vorzugsweise wird beziehungsweise werden im erfindungsgemässen Verfahren als dipolare[s] aprotonische[s] Lösung¯ mittel Dimethylformamid, Dimethylacetamid, Dimethylsulfoxyd und/oder Hexamethylphosphorsäuretriamid verwendet. Es ist bevorzugt, als basische[s3 Lösungsmittel 1 oder mehr tertiäre[s Amin(e), insbesondere Triäthylamin, zu verwenden. Weitere Beispiele für verwendbare tertiäre Amine sind Trimethylamin und N-Methylpiperidin. Zweckmässig wird die Umsetzung der 17o < -Äthinyl-17ss-tri- fluoracetoyygon-4--en-3-onderivate der allgemeinen Formel II mit der Ameisensäure oder Essigsäure bei 20 bis 800C durchgeführt. Das Arbeiten bei höheren oder tieferen Temperaturen ist nicht zu empfehlen, well oberhalb 800C bereits mit Nebenreaktionen gerechnet werden muss und unterhalb 200C die Reaktionsgeschwindigkeit zu gering ist. Vorzugsweise werden Temperaturen von 45 bis 55 C angewandt. Das Reaktionsgemisch kann erforderlichenfalls mit inerten Lösungsmitteln, zum Beispiel Chloroform, Dioxan und/oder Acetonitril, verdünnt werden. Vorteilhaft wird das gegebenenfalls erfolgende Abspalten des Formyl- beziehungsweise Acetylrestes von den erhaltenen Pregn-4-en-3,20-dionderivaten der allgemeinen Formel I, bei welchen X für einen Formyl- oder Acetylrest steht, durch Behandlung mit konzentrierter Salzsäure und Methanol durch geführt. Die im erfindungsgemässen Verfahren als Ausgangssubstanzen verwendeten 17&alpha;-Äthinyl-17ss-triflouracetoxygon-4-en-3- -onderivate der allgemeinen Formel II können in der Weise hergestellt werden, dass 17-Äthinyl-17ss-hydroxyxgon-4-en-3- -onderivate der allgemeinen Formel EMI9.1 worin R1 und R2 sowie die gestrichelten Linien wie oben festgelegt sind, in Gegenwart von säurebindenden Mitteln mit Trifluoressigsäureanhydrid umgesetzt werden (Trifluoracetylierung). [Dieses Verfahren gehört nicht dem Stand der Technik an und ist Gegenstand der der nur der ungarischen Patentanmeldung mit dem Aktenzeichen 987/81 vom 16. April 1981 entsprechenden gleichzeitig eingereichten europäischen Patentanmeldung der Anmelderin]. Die im erfindungsgemässen Verfahren als Ausgangsverbindungen dienenden 17a-Xthinyl-17B-trifluoracetoxygon-4-en- -3-onderivate der allgemeinen Formel II können auch in situ hergestellt werden. In diesem Falle wird das Produkt der Trifluoracetylierung nicht isoliert, sondern im gleichen Reaktionsgemisch in Gegenwart von Quecksilbersalzen mit Ameisensäure oder Essigsäure umgesetzt und gegebenenfalls vom erhaltenen Pregn-4-en-3,20-dionderivatprodukt der allgemeinen Formel I, bei welchem X für einen Formyl- oder Acetylrest steht, also vom entsprechenden 17-Formyloxy- beziehungsweise 17-Acetyloxypregn-4-en-3 , 20-dionderivat- produkt, dieser Umsetzung ebenfalls ohne zwischenzeitliche Isolierung der Formyl- beziehungsweise Acetylrest, vorteilhaft durch Behandlung mit konzentrierter Salzsäure und Methylalkohol, abgespalten1 wodurch unmittelbar das entsprechende Pregn-4-en-3,20-dionderivat der allgemeinen Formel I, bei welchem X für Wasserstoff steht, also das entsprechende 17&alpha;-Hydroxypregn-4-en-3,20-diönderivat, erhalten wird. Nach einer vorteilhaften Ausführungsform des erfindungsgemässen Verfahrens werden daher als 17oc-Äthinyl-17ss- -trifluoracetoxygon-4-en-3-onderivate der allgemeinen Formel II solche in den bei ihrer Herstellung aus den entsprechenden 17&alpha;-Äthinyl-17ss-hydroxygon-4-en-3-onderivaten angefallenen Reaktionsgemischen in situ eingesetzt. Das erfindungsgemässe Verfahren ist als ausgesprochen überraschend anzusehen, da nach Schrifttumsangaben und eigenen Untersuchungen die sonstigen 17B-Ester der 17a- -Athinyl-17ss-hydroxygonane ein völlig anderes Verhalten zeigen. In der ungarischen Patentschrift 174 982 ist angegeben, dass bei der ähnlichen Umsetzung der 17ss-Schwefligsäune- ester auch das 17 -Pregnanisomer in bedeutender Menge gebildet wird. Gemäss derselben Patentschrift ist bei Verwendung der 17B-Salpetersäureester die Ausbeute mittelmässig (44 bis 83% [in Wirklichkeit ist sie wie bereits erwähnt noch viel geringer]), und zwar, wie es anzunehmen ist, in- folge von Nebenreaktionen. Bei eigenen Untersuchungen in dieser Richtung wurde festgestellt, dass die-Ester der 17o < -Äthinyl-17ss-hydroxygonane mit Ameisensäure, Essigsäure und Monochloressigsäure in analoger Reaktion nahezu quantitativ zu 17 -Pregnanderivaten umgesetzt werden. Zur Herstellung der Pregnanderivate mit der gewünschten räumlichen Stellung der Seitenkette sind also nur diel7B Trifluoressigsäüreester der 17&alpha;-Äthinyl-17ss-hydroxygonane geeignet. Durch das erfindungsgemässe Verfahren können die 1W-For- myloxy- beziehungsweise 17&alpha;-Acetoxypregn-4-en-3,20-dionderi- vate der allgemeinen Formel I in sehr guten Ausbeuten erhalten werden. Die Reaktionsbedingungen und die Reaktion teilnehmer gewährleisten eine wirtschaftliche Durchführung des erfindungsgemässen Verfahrens im technischen be ziehungsweise industriellen Massstab, welche nicht durch Sicherheitsbestimmungen beeinträchtigt wird. Vom Gesichtspunkt der Durchführung im Betriebsmassstab ist es ein gro sser Vorteil, dass die als Ausgangsstoffe eingesetzten 17B-Trifluoressigsäureester der 17d-Äthiny1-17B-trifluor- acetoxygon-4-en-3-onderivate der allgemeinen Formel II ohne zwischenzeitliche Isolierung erfindungsgemäss zu den entsprechenden 17o(-FormYloxy beziehungsweise 1?o < -Acetyl- oxypregn-4-en-3,20-dionderivaten der allgemeinen Formel I, ja sogar im selben Reaktionsgemisch noch, vorzugsweise durch Behandeln mit Salzsäure und Methylalkohol, zu den entsprechenden 17&alpha;-hydroxypregn-4-en-3,20-diponderivaten der allgemeinen Formel I umgesetzt werden können. Das erfindungsgemässe Verfahren bietet also einen neuen vorteilhaften Weg zur Ausbildung der für die Corticoide characteristischen Pregnanseitenkette. Das erfindungsgemässe Verfähren kann technisch beziehungsweise industriell sicher, leicht und wirtschaftlich durchgeführt werden, wobei zur Herstellung der als Ausgangssubstanzen zur Herstellung der Ausgangssubstanzen des erfindungsgemässen Verfahrens dienenden 17q-Äthinyl- -17ss-hydrox7-4-en-3-onderivate der allgemeinen Formel III entweder von durch Abbau der Seitenkette von Sterinen (zum Beispiel Cholesterin, Sitosterin oder Stigmasterin) erhaltenen oder durch Totalsynthese erhaltenen 17-Oxoandrostanen ausgegangen werden kann, welche äthinyliert werden. Die erfindungsgemäss hergestellten Pregn-4-en-3,20 -dionderivate der allgemeinen Formel I haben eine wertvolle pharmakologische, insbesondere progestative, Wirksamkeit (vergleiche The Merck Index, 9. Auflage, Nr. 4 756). Sie sind auch wertvolle Zwischenprodukte zur in an sich bekannter Weise erfolgenden Herstellung von zahlreichen in der Pharmazie sehr wichtigen Wirkstoffen, zum Beispiel des gestagen wirkenden 17 -Hydroxyprogesteron- capronates (Hormofort(I Ferner sind die durch das erfindungsgemässe Verfahren hergestellten Pregn-4-en-3,20-dio- derivate der allgemeinen Formel I wichtige Zwischenprodukte der Reichstein-S-Synthese, das heisst zur in an sich bekannter Weise erfolgenden Zerstellung von entzündungshemmenden Corticoiden, zum Beispiel Hydrocortison, Predniso Ion, 11ss,17&alpha;-dihydroxy-21-(4'-methylpiperazin-1'-yl)- -pregna-1,4-dien-3,20-dion (Depersolon ) und 9-Fluor -162-hydroxyprednisolon (Triamcinolon) beziehungsweise seinem Acetonid. Die im erfindungsgemässen Verfahren als Ausgangssubstanzen verwendeten 17&alpha;-Äthinyl-17ss-trifluoracetoxygon- -4-en-3-onderivate der allgemeinen Formel II sind im Schrifttum bisher noch nicht beschriebene neue Verbindungen. Durch diese neuen Zwischenprodukte, welche wie bereits erwähnt selbst pharmakologisch, insbesondere zur Empfängnisverhütung, wirksam sind, wird ein neuer Weg durch ein chemisch eigenartiges Verfahren zur Herstellung der pharmazeutisch wertvollen Substanzen Pregn-4-en-3,20 -dionderivate der allgemeinen Formel I und über diese zur Herstellung der ebenfalls pharmazeutisch wertvollen Substanzen 17 -Hydroxyprogesteroncapronat und Corticoide, wie Hydrocortison, Prednisolon, 11ss,17o,-Dihydroxy-21- -(4'-methylpiperazin-1'-yl)-pregna-1,4-dien-5,20-dion und 9-Fluor-16 -hydroxyprednisolon, der technisch fortschrittlich ist, eröffnet. Gegenstand der Erfindung sind daher auch 17-Äthinyl- -17ss-trifluoracetoxygon-4-en-3-onderivate der allgemeinen Formel EMI13.1 worin Rn für einen Methyl- oder Äthylrest steht, R2 Wasserstoff oder einen Methylrest bedeutet, x einen Formyl- oder Acetylrest oder Wasserstoff darstellt und die gestesten Linien (----) gegebenenfalls vorliegende weitere chemische Bindungen bedeuten. Bevorzugte arfindungsgemässe 17&alpha;-Äthinyl-17B-trifluor- acetoxygon-4-en-3-onderivate der allgemeinen Formel II sind 17&alpha;-Äthinyl-17B-trifluoracetoxyandrost-4-en-3-on, 17&alpha;-Äthinyl-17ss-trifluoracetoxyandrosta-1,4-dien-3-on, 17&alpha;-Äthinyl-17ss-trifluoracetoxyandrosta-1,4,6-trien-3-on, 17cc -Äthinyl-1 7ss-trifluoracetoxy-18-methylöstr-4-en-3-on und 17&alpha;-Äthinyl-17ss-trifluoracetoxyöstr-4-en-3-on. Ferner sind erfindungsgemäss Arzneimittel, welche 1 oder mehr der erfindungsgemässen 17&alpha;-Äthinyl-17ss-trifluor- acetoxygon-4-en-3-onderivate der allgemeinen Formel II als Wirkstoff(e), zweckmässig zusammen mit 1 oder mehr pharmazeutischen Konfectionierungsmittel(n), enthalten, vorgesehen. Die Erfindung wird an Hand der folgenden Beispiele näher erläutert. Beispiel 1 400 ml konzentrierte Ameisensäure werden unter Eiskühlung mit 200 ml Hexamethylphosphorsäuretriamid vermischt. Das Gemisch wird mit 40,8 g (0,1 Mol) 17&alpha;-Äthinyl-17ss-trifluor- acetoxy-androst-4-en-3-on und 6,12 g Quecksilber(II)aoetat versetzt, auf 50-55 C erwärmt und bei dieser .Temperatur 3 Stunden lang gerfihrt. Dann wird das Reaktionsgemisch in 4 Liter Wasser gegossen, das ausgeschiedene Produkt wird abfiltriert , mit Wasser gewaschen und dann getrocknet. 34,0 g (95,0 %) 17&alpha;-Formyloxy-pregn-4-en-3,20-dion werden erhalten. Das aus Mmethylakohol Kristallisierte produkt schmilzt bei 217-219 C. [&alpha;]D20 = +87,0 (# = 1%, Chloroform). Beispiel 2 400 ml konzentrierte Ameisensäure und 300 ml Triäthylamin werden unter Eiskühlung miteinander vermischt. Das Gemisch wird mit 40,8 g (0,1 Mol) 17&alpha;-Äthinyl-17ss-trifluoracetoxy- androst-4-en-3-on und 6,12 g Quecksilber(II)aoetat versetzt, bei 55 C 4 Stunden lang gerührt und dann in 4 Titer Wasser gegossen. Dss ausgeschiedene Produkt wird abfiltriert und ge trocknet. 34,3 g (95,8 %) 17&alpha;-Formyloxy-pregn-4-en-3,20-dion werden erhalten. Das aus Methanol umkristallisierte Produkt schmilzt bei 218-221 Oc. Beispiel 3 40,8 g (0,1 Mol) 17&alpha;-Äthinyl-17ss-trifluoracetoxy-androst- -4-en-3-on werden auf die im Beispiel 1 beschriebene Weise umgesetzt, statt des Hexamethylpbosphorsäuretriamides werden jedoch 300 ml Dimethylformamid verwendet. 33,6 g (93,8 %) rohes 17&alpha;-Formyloxy-pregn-4-en-3,20-dion werden erhalten, das nach Umkristallisieren aus Methanol bei 217-220 OC schmilzt. D20 = +84,6 (c=1%, Chloroform). Beispiel 4 4,08 g (0,01 Mol) 17&alpha;-Äthinyl-17ss-trifluoracetoxy-androst -4-en-3-on werden in einem Gemisch aus 40 ml Ameisensäure und 20 ml Hexamethylphosphorsäuretrismid-auf die im Beispiel 1 be schriebene Weise umgesetzt, als Satalysator werden jedoch 0,62 g Quecksilber(II)nitrat zugesetzt. Nach der Aufarbeitung erhält man 3,35 g (93,6 %) 17&alpha;-Formyloxy-pregn-4-en-3,20-dion, das nach Umkristallisieren aus Methanol bei 218-221 OC schmilzt. 20 = 88,3 @ (0=1%, Chloroform). 1) Beispiel 5 12 ml Essigsäure werden unter Eiskühlung mit 5 ml Dimethyl formamid vermischt, mit 1,00 g (2,4 Mol) 17&alpha;-Äthinyl-17ss- -trifluoracetoxy-androst-4-en-3-on und 0,24 g Quecksilber(II) -aoetat versetzt, auf 80 C erwärmt und bei dieser Temperatur 10 Stunden lang gerührt. Dann wird das Gemisch in Wasser ge gossen, die ausgeschiedeneh Kristalle werden abfiltriert, mit Wasser gewaschen und dann getrocknet. 0,75 g (84,6 %) 17&alpha;- -Acetoxy-pregn-4-en-3,20-dion werden erhalten. Das Pro dukt wird aus einem Aceton-Hexan-Ggemisch (durch Lösen in Aceton und Fällen durch Zugabe von Hexan) umkristal- lisiert und schmilzt dann bei 240-244 C. [&alpha;]D# = +69,3 (c 0 1%, Chloroform). Beispiel 6 10 ml Ameisensaure und 10 ml Dimethylformamid werden unter Eiskühlung xiteinander vermisoht. Das Gemisch wird mit 1,00 g (2,4 Mol) 17&alpha;-Äthiny-17ss-trifluoracetoxy-androste-1,4- -dien-3-on und 0,15 g Queck9ilber(II)acetat versetzt, bei 60 0 10 Stunden lang gerührt und dann in Wasser gegossen. Die ausgeschiedene Substanz wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und dann getrocknet. 0,78 g (91,8 %) 17&alpha;-Formyloxy- pragna-1,4-dien-3,20-dion werden erhalten, das nach Umkristal lisieren aus Methanol bei 198-201 C schmilzt. Beispiel 7 12 ml Ameisensäure und 10 ml Dimethylformamid werden unter Eiskühlung miteinander vermischt. Das Gemisch wird mit 1,00 g (2,4 Mol) 17&alpha;-Äthinyl-17ss-trifluoracetoxy-18- -methyl-östr-4-en-3-on und 0,24 g Quecksilber(II)acetat ver setzt, bei 45-50 OC 3 Stunden lang gerhhrt und dann in Wasser gegossen. Die ausgeschiedene kristalline Substanz wird abfil triert, mit Wasser neutral gewaschen und dann getrocknet. 0,74 g (84,3 %) 17&alpha;-Formyloxy-18-methyl-19-nor-pregn-4-en- -3,20-dion werden erhalten, das nach Umkristallisie ren aus einem Aceton-Äther-Gemisch (durch Lösen in Aceton und Fällen durch Zugabe von Äther) bei 193-1950C schmilzt. [&alpha;]n20 = +31,0 Cc = 1%, Chlo roform). Beispiel 8 12 ml Ameisensäure und 10 ml Dimethylformamid werden unter Kühlung miteinander vermischt. Das Gemisoh wird mit 1 g (2,5 mMol) 17&alpha;-Äthinyl-17ss-trifluoracetoxy-östr-4-en-3-on und 0,27 g Quecksilber(II)acetat versetzt, bei 50 oC 3 Stunden lang gerührt und dann in Eiswasser gegossen. Die ausgeschiedene kristalline Substanz wird abfiltriert, gewaschen und getrocknet. 0,80 g (94,4 %) 17&alpha;-Formyloxy-19-nor-pregn-4-en- 3,20-dion werden arhalten, das nach Umkristallisieren aus Methanol bei 201-203 C schmilzt. [&alpha;]D20 ean 0 D = =, cH013). Beispiel 9 Zu der Lösung von 3,12 g (0,01 Mol) 17&alpha;-Äthinyl-17ss-hydroxy- androst-4-en-3-on in 31 ml Dimethylformamid werden bei 0-5 OC 2,09 ml (0,015 Mol) TrifluoressigsäureaiXydrid gegeben. Das Gmsssh wird bei der angegebenen Temperatur 10 Minuten lang gerührt. Dann wird das Gemisch mit 31 ml Ameisensäure und 0,46 g Quecksilber(II)acetat versatzt, bei 50-55 9 Stunden lang gerührt und dann in Wasser gegossen. Die ausgefallene Substanz wird abfiltriert, gewaschen und getrocknet. 3,40 g (94,9 %) 17&alpha;-Formyloxy-pregn-4-en-3,20-dion werden erhalten. Das aus Methanol umkristallisierte Produkt schmilzt bei 217-219 C. Beispiel 10 3,12 g (0,01 Mol) 17&alpha;-Äthinyl-17ss-hydroxy-androst-4-en- 3-on werden auf die im Beispiel 9 beschriebene Weise umge- 1 setzt. Nsch der durch Quecksilber(II)acetat katalysierten Reaktion wird das Reaktionsgemisch jedoch nicht in Wasser gegossen, sondern mit dem Gemisch von 24 ml konzentrierter Salzsäure und 40 ml Methanol versetzt. Anschliessend wird das Gemisch bei 48-50 C 8 Stunden lang gerührt und dann in Wasser gegossen. Das ausgeschiedene Produkt wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und dann getrocknet. 2,70 g (82,1 %) 17&alpha;-Hydroxy-pregn-4-en-3,20-dion werden erhalten, das nach Umkristallisieren aus Methanol bei 212-217 C schmilzt. [&alpha;]D20 = +89 (c=1%, Chloroform). Patentansprüche

Claims: Patentansprüche 1.) Verfahren zur Herstellung von Pregn-4-en-3,20-dion derivaten der allgemeinen Formel EMI18.1 worin R1 für einen Methyl- oder Äthylrest steht, -R2 Wasserstoff oder einen Methylrest bedeutet, X einen Formyl- oder Acetylrest oder Wasserstoff darstellt und die geten Linien (----) gegebenenfalls vorliegende weitere chemische Bindungen bedeuten, durch Umsetzen von 17ss-Estern von 17&alpha;-Äthinyl-17ss- -hydroxygonanderivaten mit Ameisensäure oder Essigsäure in Gegenwart von Quecksilbersalzen als Katalysato- ren in dipolaren aprotonischen oder basischen Lösungsmitteln, dadurch gekennzeichnet, dass man als 17ss-Ester von 17&alpha;-Äthinyl-17ss-hydroxygonanderiva- ten 17&alpha; ;-Äthinyl-17ss-trifluoracetoxygon-4-en-3-on- derivate der allgemeinen Formel EMI19.1 worin R1 und R2 sowie die gestrichelten Linien wie oben festgelegt sind, in Gegenwart von katalytischen Mengen von 1 oder mehr dissoziierenden Quecksilber salz(en) in 1 oder mehr dipolaren aprotonischen oder basischen Tösungsmittel(n) mit Ameisensäure oder Essigsäure umsetzt und in an sich bekannter Weise gegebenenfalls von den erhaltenen Pregn-4-en-3,20 -dionderivaten der allgemeinen Formel I, bei welchen X für einen Formyl- oder Acetylrest steht, diesen abspaltet. 2.) Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als dissoziierende[s] Quecksilbersalz(e) 1 oder mehr Quecksilber(I)- und/oder Quecksil- ber(II)-salz(e) von Carbonsäuren und/oder dissoziieren de[s3 anorganische[s] Quecksilber(I)- und/oder Queck silber(II)-salz(e) verwendet. 3.) Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekenn zeichnet, dass man als Quecksilber(I)- und/oder Queck silber(II)-salz(e) von Carbonsäuren Quecksilber(I) und/oder Quecksilber(II)-acetat und/oder Quecksil ber(II)-benzoat und/oder Quecksilber(II)-trifluor acetat verwendet. 4.) Verfahren nach Anspruch 1 bis 3, dadurch gekennzeich net, dass man als dissoziierende[s] anorganische[s] Quecksilber(I)- und/oder Quecksilber(II)-salz(e) Quecksilber(II)-nitrat und/oder Quecksilber(I)-sul fat verwendet. 5.) Verfahren nach Anspruch 1 bis 4, dadurch gekennzeich net, dass man als dipolareps] aprotonische[s] Lösungs mittel Dimethylformamid, Dimethylacetamid, Dimethyl sulfoxyd und/oder Hexamethylphosphorsäuretriamid ver wendet. 6.) Verfahren nach Anspruch 1 bis 4, dadurch gekennzeich net, dass man als basische[s] Lösungsmittel 1 oder mehr tertiärets] Amin(e), insbesondere Triäthylamin, ver wendet. 7.) Verfahren nach Anspruch 1 bis 6, dadurch gekenn zeichnet, dass man die Umsetzung der 17-Äthinyl-17ss -trifluoracetoxygon-4-en-3-onderivate der allgemei nen Formel II mit der Ameisensäure oder Essigsäure bei 20 bis 800C durchführt. 8.) Verfahren nach Anspruch 1 bis 7, dadurch gekenn zeichnet, dass man die Umsetzung der 17 -thiny1-17ss- -trifluoracetoxygon-4-en-3-onderivate der allgemei neun Formel II mit der Ameisensäure oder Essigsäure bei 45 bis 550C durchführt. 9.) Verfahren nach Anspruch 1 bis 8, dadurch gekenn zeichnet, dass man als 17a-thiny1-17ss-trifluoracet- oxygon-4-en-3-onderivate der allgemeinen Formel II solche in den bei ihrer Herstellung aus den entspre chenden 17&alpha;-Äthinyl-17ss-hydroxygon-4-en-3-onderivaten angefallenen Reaktionsgemischen in situ einsetzt. 10.) 17&alpha;-Äthinyl-17ss-trifluoroacetoxygon-4-en-3-onderi- vate der allgemeinen Formel EMI21.1 worin R1 für einen Methyl- oder Athylrest steht, R2 Wasserstoff oder einen Methylrest bedeutet, einen Formyl- oder Acetylrest oder Wasserstoff darstellt und die geten Linien (----) gegebenenfalls vorliegende weitere chemische Bindungen bedeuten, 11.) 176-Äthinyl-17ss-trifluoracetoxyandrost-4-en-5-on. 12.) 17&alpha;-Äthinyl-17ss-trifluoracertoxyandrosta-1,4-dien- -3-on. 13.) 17&alpha;-Äthinyl-17ss-trifluoracetocxyandrosta-1,4,6- -trien-3-on. 14.) 17&alpha;-Äthinyl-17ss-trifluoracetoxy-18-methylöstr-4- -en-3-on. 15.) 17&alpha;-Äthinyl-17ss-trifluoracetoxyöstr-4-en-3-on. 16.) Arzneimittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an 1 oder mehr Verbindung(en) nach Anspruch 10 bis 15 als Wirkstoff(en), zweckmässig zusammen mit 1 oder mehr üblichen pharmazeutischen Kkonfektionierungs- mittel(n). Zusammenfassung

Inventors: BOOR, ANNA, GEB. MEZEI, GABOR, LASZLO, HOLLY, SANDOR, DR., MAJOR, PIROSKA, GEB. FORSTNER, SZEN, TAMAS, DR., TOTH, JOZSEF, DR., Boór, Anna, geb. Mezei, Gábor, László, Holly, Sándor, Dr., Szén, Tamás, Dr., Tóth, József, Dr.
Applicants: RICHTER GEDEON VEGYESZETI GYAR R.T.
Application year: 1982
Main classification: C07J7
IPC codes: C07J7, C07J1