SALTS OF 2-OXOPENTANE-1,5-DICARBOXYLIC ACID, THEIR PREPARATION AND PHARMACEUTICAL PREPARATIONS CONTAINING THESE SALTS

Abstract: 1. Claims for the Contracting States : BE, CH, DE, GB, IT, LI, LU, NL, SE Calcium salt of 2-oxo-1,5-pentanedioic acid, characterized in that it has the formula : see diagramm : EP0073711,P6,F1 where x is a whole number comprised between 0 and 4. 1. Claims for the Contracting State : AT Method of manufacture of an acid calcium or lithium salt of 2-oxo-1,5-pentanedioic acid, characterized in that calcium or lithium ions are adsorbed on an ion-exchanges resin by means of a solution of a calcium or lithium salt, whereupon an aqueous solution of 2-oxo-1,5-pentanedioic acid is passed through this resin, the effluent is collected and concentrated until crystallization, whereupon the crystals obtained are filtered, washed and dried.

Description: I I I Sels de l'acide 2 - oxo - 1,5 - pentane diolque, leur procédé de fabrication et médicaments renfermant ces sels La présente invention concerne deux nouveaux sels de l'acide 2-oxo-1,5, pentane diolque. L'invention vise également le procédé de fabrication de ces sels ainsi qu'un médicament renfermant l'un quelconque de ces sels, en tant que substance active. Suivant l'invention, ces sels sont constitués par le sel de calcium acide et par le sel de lithium acide de l'acide 2-oxo-1,5- pentane diolque. Le sel de calcium acide a pour formule: EMI1.1 formule dans laquelle x représente un nombre entier compris entre 0 et 4. Cette formule montre que l'une des deux fonctions acides est libre. La formule brute de ce sel, à l'état anhydre est: C 10 H10 10 Ca, ce qui correspond à une masse moléculaire égale à 330. Le calcium représente 12,12%, le carbone 36,36%, l'oxygène 48,48% et l'hydrogène 3,03% du poids total. La solubilité de ce sel à l'état trihydraté, dans l'eau à 200C est de 9% en poids. Le pH d'une solution aqueuse saturée de ce sel est compris entre 3,1 et 3,5. Le sel de lithium acide a pour formule; EMI1.2 La formule brute de ce sel, à l'état anhydre est: C5H505 Li. ce qui correspond à une masse moléculaire égale à 152. Le lithium représente 4,60%, le carbone 39,47%, l'oxygène 52,63% et l'hydrogène 3,29% du poids total. La solubilité du sel de lithium, dans l'eau à 200C est de 5,5 % en poids. Suivant le procédé conforme à 1 invention, pour fabriquer le sel acide de 11acide 2-oxo-1,5- pentane dIoïae,- on fixe des ions calcium ou lithium sur une résine échangeuse d'ions à l'aide d'une solution d'un sel de calcium ou lithium, puis on fait passer sur cette résine une solution aqueuse d'acide 2-oxo-1,5- pentane dioïque, on recueille l'effluent que l'on concentre jusqu'à cristallisation puis on filtre, lave et sèche les cristaux obtenus. L'acide 2-oxo-1,5- pentane diolque de départ peut, par exemple, être préparé de façon connue, par condensation de l'éthyloxalate avec l'éthylsuccinate, en présence d'oxyde de sodium ou de potassium pour obtenir l'éthyloxalylsuccinate, puis par hydrolyse de cet éthyloxalylsuccinate avec l'acide chlorhydrique, selon la suite de réactions suivantes: EMI2.1 Selon une version préférée du procédé conforme à l'invention, on utilise, en tant que résine échangeuse d'ions, une résine faiblement acide, et en particulier une résine de type carboxylique. Selon une version avantageuse du procédé, on fixe les ions calcium sur la résine par percolation d'une solution dthy- droxyde de calcium su lithium saturée ou d'une solution d'acétate de calcium ou de lithium. Selon une variante de l'invention, il est également possible de fixer des ions calcium sur la résine par percolation d'une solution de chlorure de calcium après avoir fixé sur cette résine des ions sodium ou ammonium. Selon une autre caractéristique de l'invention, on concentre l'effluent aqueux de la résine sous une pression réduite. Pour obtenir des résultats particulièrement satisfaisants, on fait passer sur la résine une solution aqueuse sensiblement normale d'acide2-oxo-1,5- pentane diolque, puis de l'eau déminéralisée jusqu'à l'obtention d'un effluent neutre. On donne ci-après à titre d'exemple non limitatif, un mode opératoire détaillé de la fabrication du sel de calcium acide de l'acide 2-oxo-1,5- pentane diolque. On a chargé un litre de résine échangeuse d'ions faiblement acide du type carboxylique par percolation d'une solution aqueuse d'acétate de calcium à 10%. On a ainsi fixé 33g de calcium sur cette résine. On a alors fait passer, par percolation dans cette résine une solution aqueuse d'acide 2-oxo1,5- pentane diolque. Pour préparer cette solution, on dissout 260g d'acide 2-oxo-1,5- pentane diolque dans 3,562 1 d'eau pour obtenir une solution normale d'acide que l'on a fait passer par percolation dans la résine échangeuse d'ions. On a ensuite fait passer dans cette résine de l'eau déminéralisée jusqu'à l'obtention d'un effluent neutre. La totalité de l'effluent a alors été concentrée sous pression réduite jusqu'à un volume de 400 ml que l'on a laissé cristalliser pendant 24 h à 150C. Les cristaux formés ont alors été essorés puis lavés à l'eau et séchés sous pression réduite à 600C. On a ainsi obtenu 265g de sel acide de calcium trihy draté contenant 10,40 % de calcium (théorie 10,42). La solution mère et la solution de lavage ont ensuite été réunies puis concentrées sous pression réduite jusqu'à un volume de 140 ml, puis laissées au repos pendant 24 heures a 150C en amorçant la cristallisation. On a ainsi isolé un deuxième jet de cristallisation pesant 23g après séchage et contenant 10,38% de calcium, ce qui porte le rendement du procédé à 89%. Pour préparer le sel acide de lithium de l'acide 2oxo-1,5- pentane diolque on procède comme suit : Par percolation d'une solution d'acétate de lithium à 11% sur i 1 de résine échangeuse d'ions faiblement acide, 16,45 g de lithium sont fixes. Or passe ensuite une solution. normale d'acide 2-oxo-1,5- pentane diolque (soit 35C g dissous dans 4,8 1 H2o), puis de l'eau désionisée jusqu'a obtention d'un effluent neutre. Tcut l'effluent acide est concentré sous pression réduite jusqu'a bonne cristallisation du sel soit un volume de 450 ml. Après refroidissement à température ambiante, les cristaux sont essorés, lavés avec de l'éthanol, séchés sous pression réduite à 600(=. 359 g de sel acide de lithium monohydrate contenant 4,20% de lithium ont été obtenus, soit avec un rendement de 92%. L'invention vise également un médicament pour le traitement d'affections du système nerveux central, renfermant en tant que substance active le sel de calcium ou de lithium acide conforme à l'invention. On indique ci-après les résultats des essais toxicolo et p armac oloiques giques qui ontééréalisés sur le sel de calcium acide de l'acide 2-oxo-1,5- pentane diolque. Toxicité: On a vérifié que les doses létales 50 (DL50) du sel acide de calcium de l'acide 2-oxo-1,5 pentane diolque sont, chez la souris, de 10g par kg dans le cas d'une administration orale et de 2g par kg dans le cas d'une administration intrapéritonéale. Un groupe de rats a été soumis à un traitement quotidien par le sel acide de calcium de l'acide 2-oxo-1,5- pentane diolque pendant une durée de 30 jours. Aucune anomalie dans les constantes biologiques, hématologiques et les examens histologiques de différents viscères n'a été relevée pour des doses allant jusqu'à 1g par kg et par jour. Activité du sel acide de calcium de l'acide 2-oxo-1 ,5- pentane diolque sur le système nerveux central de la souris. 1. Réduction du ptosis réserpinique Chez la souris, à la dose de 0,5g par kg à îg par kg de sel acide de calcium administré per os, le ptosis réserpinique est réduit de façon significative 1 heure après l'administration du sel. 2. Antagonisme de l'action myorelaxante de la Chlorpromazine (CPZ) La chlorpromazine induit une myorelaxation chez la souris. On constate une réduction de 37,5% pour une dose de lg par kg et une réduction de 62,5% pour une dose de 2g par kg. 3. Test du "rotarod" (cylindre tournant) Dans ce test, la souris tourne sur un cylindre animé drun mouvement rotatif, perd l'équilibre et tombe après administration de chlorpromazine (CPZ). On constate un antagonisme du CPZ chez la souris dès la dose de 0,5g par kg On a obtenu également une réduction du déséquilibre moteur induit par le CPZ. 4. Réduction de la narcose barbiturique Les résultats de ce test se sont avérés positifs, chez la souris. 5. Réduction de I'hypothermie réserpinique Ce test a fourni des résultats positifs après administration à la souris de doses de sel acide de calcium comprises entre 0,5 et îg par kg per os. 6. Test de la planche à trous Sur une planche percée de trous, la souris, parcourant la surface, explore les divers trous rencontrés. Après un seul traitement au moyen du sel conforme à l'invention, on constate une inhibition de la diminution d'exploration obtenue par le méprobamate. Après trois jours de prétraitement, on constate une augmentation notable de l'activité exploratrice par rapport à des animaux témoins. 7. Activité motrice Ce test a montré que l'adminitration à des souris du sel conforme à l'invention, provoque une augmentation de leur activité motrice. 8. Catalepsie Ce test a montré que le sel conforme à l'invention s'oppose à l'activité catatonique de la prochlorpémazine. Etude pharmacocinétique Dans cette étude, on a administré à des rats le sel conforme à l'invention dont la molécule a été marquée au C14 radioactif. Cette étude a montré le passage de la molécule à travers la barrière hématoencéphalique et la conversion de celle-ci en acide gamma-aminobutyrique (GABA) au niveau cérabral, le principal métabolite d'élimination étant l'acide glutamique. Essais cliniques: 1. Effets correctifs du sel acide de calcium de l'acide 2-oo 1s5¯pentane disque sur l'hypoxie Le test est réalisé sur le patient après le passage de celui-ci en caisson sous une hypoxie à 12,5% d'O2. On a constaté: a à la dose aiguë de 12g per os, le sel acide de cal- cium apparaît comme un activateur efficace capable de contrebalancer l'effet d'une hypoxie à 12,5% d'O2; a à la dose de 4g par jour per os durant 8 jours, les effets obtenus sont plus nets sur les tracés des électrocardiogrammes et encéphalogrammes, sur le com portement et la thymie que ceux constatés avec le piracétam. 2. Correction des troubles de la mémoire, des états névrotiques (anxiophobiques), et des états psychasténiques Une étude effectuée sur soixante patients auxquels ont été administrés quotidiennement en deux prises 4g de sel conforme à l'invention pour les uns et du placebo pour les autres, a permis de montrer l'excellente efficacité du sel de calcium acide à l'égard des affections précitées. Ces essais montrent que le sel de calcium acide de l'acide 2-oxo-1,5- pentane diolque présente chez l'homme, d'intéressantes propriétés psychoanaleptiques. Les essais effectués sur le sel de lithium acide de l'acide 2-oxo-i,5- pentane diolque ont montré que ce sel présentait des propriétés pharmacologiques et thérapeutiques comparables à celles du sel de calcium. La posologie du médicament conforme à l'invention, renfermant en tant que substance activée le sel de calcium ou de lithium, est la suivante: 4g par jour de substance active, pour les adultes; 2g par jour de substance active, pour les enfants. Le médicament conforme à l'invention peut être présenté sous forme pharmaceutique administrable par voie orale, telle que des cachets ou comprimés effervescents renfermant entre 0,5 et 2g de substance active. Le médicament conforme à l'invention peut également être présenté sous forme d'ampoules renfermant une solution injectable par voie intrapéritonéale, dosée par exemple à îg de substance active.

Claims: REVEN))I CTI0NS 1. Sel de calcium ou de lithium acide de l'acide 2-oxo1,5- pentane diolque. 2. Sel conforme à la revendication 1, caractérisé en ce qu'il a pour formule EMI9.1 dans laquelle x est un nombre entier compris entre 0 et 4. 3. Sel conforme à la revendication i, caractérisé en ce qutil a pour formule EMI9.2 4. Procédé de fabrication d'un sel acide conforme à l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisé en ce que l'on fixe des ions calcium ou lithium sur une résine échangeuse d'ions à l'aide d'une solution d'un sel de calcium ou de lithium puis, on fait passer sur cette résine une solution aqueuse d'acide 2-oxo-1,5- pentane diolque, on recueille l'effluent que l'on concentre jusqu'a' cristallisation puis on filtre, lave, et sèche les cristaux obtenus. 5. Procédé selon la revendication 3, caractérisé en ce que la résine échangeuse d'ions est une résine faiblement acide. 6. Procédé selon l'une quelconque des revendications 3 ou 4, caractérisé en ce que l'on fixe des ions calcium ou de lithium sur la résine par percolation d'une solution d'hydroxyde, ou d'acétate de calcium ou de lithium. 7. Procédé selon l'une quelconque des revendications 4 ou 5, caractérisé en ce que l'on fixe des ions calcium sur la résine par percolation d'une solution de chlorure de calcium après avoir fixé sur cette résine des ions sodium ou ammonium. 8. Procédé selon l'une quelconque des revendications 4 à 7, caractérisé en ce que la résine échangeuse d'ions est une résine de type carboxylique. 9. Procédé selon l'une quelconque des revendications 4 à 8, caractérisé en ce que l'on concentre I'effluent aqueux de la résine sous pression réduite. 10. Procédé selon l'une quelconque des revendications 4 à 9, caractérisé en ce que l'on fait passer sur la résine une solution aqueuse, sensiblement normale, d'acide 2-oxo1,5- pentane diolque puis de l'eau déminéralisée jusqu'a l'obtention d'un effluent neutre. 11. Médicament pour le traitement des affections du système nerveux central, caractérisé en ce qu'il renferme en tant que substance active un sel conforme à l'une quelconque des revendications i à 3. 12. Médicament conforme à la revendication 11, caractérisé en ce qu'il est présenté sous une forme administrable par voie orale. 13. Médicament conforme à la revendication 11, caractérisé en ce qu'il est présenté sous forme de solution injectable par voie intrapéritonéale. REVENDICATIONS (AUTRICHE) 1. Procédé de fabrication d'un sel de calcium ou de lithium acide de l'acide 2-oxo-1,5 pentane diolque, caractérisé en ce que l'on fixe des ions de calcium ou lithium sur une résine échangeuse d'ions à l'aide d'une solution d'un sel de calcium ou de lithium puis, on fait passer sur cette résine une solution aqueuse d'acide 2-oxo-1,5 pentane diolque, on recueille l'effluent que l'on concentre jusqu'à cristallisation puis on filtre, lave et sèche les cristaux obtenus. 2. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que la résine échangeuse d'ions est une résine faiblement acide. 3. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 ou 2, caractérisé en ce que l'on fixe des ions calcium ou de lithium sur la résine par percolation d'une solution d'hydroxyde, ou d'acétate de calcium ou de lithium. 4. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 ou 2, caractérisé en ce que l'on fixe des ions calcium sur la résine par percolation d'une solution de chlorure de calcium après avoir fixé sur cette résine des ions sodium ou ammonium. 5. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, caractérisé en ce que la résine échangeuse d'ions est une resine de type carboxylique. 6. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 5, caractérisé en ce que l'on concentre l'effluent aqueux de la résine sous pression réduite. 7. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 6, caractérisé en ce que l'on fait passer sur la résine une solution aqueuse, sensiblement normale, d'acide 2-oxo-1,5- pentane diolque puis de l'eau déminéralisée jusqu'à l'obtention d'un effluent neutre.

Inventors: CHOLET, RENE, RICHET, GERARD, Cholet, René, Richet, Gérard
Applicants: REXIM S.A. SOCIETE ANONYME, S.A. DAUTREVILLE ET LEBAS (SOCIETE ANONYME)
Application year: 1982
Main classification: C07C59
IPC codes: C07C59