PROCESS FOR THE PREPARATION OF (THIENYL-2)-2 ETHYL AMINES AND (THIENYL-3)-2 ETHYL AMINES

Abstract: 1. Process for the preparation of 2-(2-thienyl)- and -(3-thienyl-ethylamines of the formula I : see diagramm : EP0069002,P5,F2 in which R1 and R2 , which may be the same or different, represent each a hydrogen atom, a straight- or branched-chain alkyl radical, a heterocyclic or non-heterocyclic aromatic radical, optionally mono- or poly-substituted, comprising catalytically hydrogenating in non alcaline medium in an alcohol or an organic acid or their mixture under a hydrogen pressure of 1 to 100 atmospheres at a temperature of 20 to 100 degrees C, and in the presence of a metal catalyst associated with an inert carrier, a compound of the formula IV : see diagramm : EP0069002,P5,F3 in which R1 and R2 are as defined above, to give a compound of the formula V : see diagramm : EP0069002,P5,F4 in which R1 and R2 are as defined above, isolating compound (V) and then catalytically hydrogenating same in alcaline medium under a hydrogen pressure of 1 to 100 atmospheres, at a temperature of 20 to 100 degrees C, and in the presence of a metal catalyst on a carrier to give a compound of the formula (I).

Description: Procédé de préparation de (thiényl-2)-2 éthvlamines et (thiényl-3)-2 éthylamines. La présente invention est relative à un nouveau procédé de préparation de (thiényl-2)-2 éthylamines et (thiényl-3)-2 éthylamines composés, dont un nombre important sont connus et uti- lisés comme intermédiaires pour l'obtention de drivés employés aussi bien dans l'industrie chimique que pharmaceutique. Les composés préparés suivant le procédé de l'invention répondent à la formule I EMI1.1 dans laquelle R1 et R2 représentent un atome d'hydrogène ou un radical alkyle linéaire ou ramifie ou un radical aromatique hétérocyclique ou non tel que thiényle, furyle, pyridyle, phényle. naphtyle éventuellement mono- ou polysubstitué. La chaïne aminoéthyle et le groupe R1 peuvent occuper n'importe quelle position sur le noyeu thiophénique. Les dérivés de formule I ont déjà été préparés selon différentes méthodes réduction de béta-nitrovinyl-2 ou -3 thiophènes à l'aide d'hydrure double de lithium et d'aluminium /R.T. GILSOORF et F.F. NGRD, J. Org. Chem., 15,807 (1950) ; E. CAMPAIGNE et W.C. Mc. CARTHY, J. Am. Chem. Soc., 76, 4488 (1954)] ou par voie électrochimique [Fr. 78 01 992]: , réduction de [thiényl-2]-et [thiényl-3]-2 acétonitriles à l'aide d'hydrure double de lithium et d'aluminium [B. F. CROWE et F. F. NORD, J. Org. Chem., 15, 81 (1950), E. CAMPAIGNE et W. C. Mc. CARTHY, réf. citée] ou de l'amalgame de sodium [F. F. ELICE et J.H. BURCKHALTER, J. Am. Chem. Soc., 84, 477 (1942)] ; . par dégradation de Curtius sur les acides (thiényl-2]et (thiényl-3)-3 propionique [G. BARGER et A. P. T. EASSOU, J. Chem. Scc., 2100 (1938), E. CAMPAIGNE et W. C. Mc. CARTHY réf. citée]; . à partir de dérivés (halogénures ou arylsulfonates) de (thiényl-2)- et [thiényl-3)-2 éthanol par amination directe (F. F. BLICKE et J. H. BURCKHALTER, réf. citée; FRf. 75 03 142] ou par l'intermédiaire d'un phtalimide [FR. 75 03 142]. Mais ces différents procédés, difficiles à mettre en oeuvre ns permettaient pas d'obtenir de bons rendements, interessants sur le plan industriel. L'objet de la présente invention est donc de permettre de préparer, per un procédé simple et peu onéreux, les composés de formule I Pour parvenir à de but, on met en oeuvre , au départ, un dérivé de formule IV EMI2.1 dans laquelle R1 et R2 sont définis tels que dans la formule I et que l'on peut préparer par diverses méthodes bien connues de l'homme de l'art telle que par exemple la condensation d'un compos de formule II R2 - CH2 - N02 (II) avec un dérivé carbonylé de formule III EMI2.2 dans laquelle R1 est également défini tel que dans la formule I, en opérant dans des conditions oiEn connues de l'homme de l'art pour obtenir un dérivé de Tormule IV EMI2.3 Conformément au procédé selon l'invention pour préparer les composés de formule I e] on soumet à une réaction d'hydrogénation catalytique le dé rivé de formule IV qui, dans les conditions mises en oeuvre, conduit à un composé de formule V EMI3.1 b) le composé est, à son tour, transformé également par hydrogénation catalytique mais dans des ccnditions opératoires diffé- rentes en dérivé de formule I tel que défini plus haut. D'une menire générale, l'obtention de composés du type erylétçylamino selon le schéma ci-dessous EMI3.2 c'est-à-dire par hydrogénation catalytique de béta-nitrovinylaryl est une réalité déjà connue. Toutefois, elle n'a jamais pu être appliquée dans les cas où le radical aromatique est le thiophène. Néanmoins, il a déjà été décrit une certaine hydrogénation du béta-nitro-vinyl-2 thiophène limitée toutefois à l'obtention de l'oxime du (thiényl-2)-2 acétaldéhyde réalisée en présence de palladium / L. Kh. FRElOLIN, E.F. LITVIN et V.M. CHURSINA, Khimiya G. et Sced. 3, 22 (1967), Chem Abst 67, 73 485 y/ mais les quantités Ce catalyseur mises en oeuvre (0,200 g de palladium métallique pour 0,775 g de substrat à hydrogéner) excluent toute application industrielle raisonnable : la proportion de palladium utilisée est en effet supérieure à 25 % par rapport au substrat. Au contraire, par le procédé de l'invention on aboutit au (thiényl-2)- ou au (thiényl-3)-2 éthylamines dans des conditions faciles à mettre en oeuvre et peu coûteuses du fait des faibles quantités de catalyseur utilisées. Elle se caractérise notamment par le fait que l'on cpre cette réduction en deux temps. En un premier temps, 1 dérivé de formule IV est hydrogéné en milieu non alcalin au sein d'un solvant -ui peut etre un alcool tel que, par exemple, le méthanol, l'éthanol, l'isopropanol ou un acide organique tel que, par exemple, l'acide formique, l'acide acétique, l'acide propionique OU plus avantageusement encore, au sein d'un mélange de deux solvants choisis chacun dans l'une des familles mentionnées comme, par exemple, un mélange de méthanol ou d'méthanol et d'acide acétique. .en présence d'un catalyseur métallique qui peut entre le palladium, le platine, le ruthénium, le rhodium ou l'iridium. Le métal est avantageusement dilué avec 10 à 100 fois son poids d'un support comme, par exemple, le charbon, l'alumine ou le sulfate de baryum et, généralement, on met en oeuvre une quantité de cet ensemble comprise. entre 1 et 10 % du substrat à. hydrogéner, ce qui correspond à des quantités de 1/10.000 à 1/100 de palladium. .sous une pression d'hydrogàne généralement comprise entre 1 et 100 atmosphères, plus particulièrement entre 5 et 25 atmos phares à une température généralement comprise entre 20 et 100 C plus particulièrement entre 30 et 60 C la durée de l'opération est généralement comprise entre 30 minutes et quelques heures. En un second temps, le dérivé de formule V isolé du milieu réactionnel par des moyens appropriés, après séparation du ca talyseur, est hydrogéné .au sein d'un solvant qui peut être un alcool comme, par exemple, le méthanol, l'éthanol ou l'isopropanol qui avantageusement, pour éviter la formation d'amines secondaires, contiendra de t ammoniac à l'état dissous .en présence d'un catalyseur métallique et tout particu lirernent de nickel qu'il s'agisse de nickel dit de Raney ou de nicksl disposé sur un support comme la silice ou l'alumine, la quantité de métal mise en oeuvre étant comprise entre 1 et 10 % du substrat à hydrogéner .sous une pression d'hydrogène généralement comprise entre 1 et 100 atmosphères plus particulièrement entre 5 et 25 atmosphères .à une température généralement comprise entre 20 et 100 C, plus particulièrement entre 40 ot 800C, .la durée de l'opération est généralement comprise entre 30 minutes et quelques heures. Les composés de formule I ainsi obtenus peuvent ensuite tri sclés et purifiés selon les méthodes habituelles. Pour réaliser cs opérations, il peut tr avantageux de transformer les composés libres de formule I sn leurs sels, par exemple en leurs sels d'addi- tion d'acides Far réaction avec des acides. minéraux ou organiques. A partir Mes sels, on peut libérer les composés de formule I selon les méthodes connues. L'invention comprend également les produits intermédiaires obtenus aux différents stades de la synthese les composés de formule V EMI5.1 les composés de formule I EMI5.2 Les exemples suivants Illustrent l'invention sens la limiter. EXEMPLE 1 - PREPARATION DU CHLORHYDRATE DE (THIENYL-2)-2 ETHYLAMINE Oximes du thiényl-2, acétaldéhyde 100 g (0,645 mole) de (thiényl-2)-2 nitroéthylène en solu tion cas 2 1. d'un mélange d'acide acétIque et d'méthanol (75/25) sont hydrogénés en autoclave à 35 C sous une pression de 20 bars en présence de 5 g de palladium sur charbon à 5 % Jusqu'à refus d'eb- sorption (durée: environ deux heures). Après filtration du catalyseur et rinçage de ce dernier avec de l'éthanol, la solution obtenue est évaporée sous vide à 50 C. Le résidu huileux est repris par 500 ml de chlorure de méthylène et la solution est lavée successivement avec une solution aqueuse envIron N de soude puis à l'eau et finalement évaporée pour fournir 97 g d'oximes (mélange syn + anti) du thiényl-2, acétaldéhyde sous forme d'une huile jeune orangée engagée telle quelle dans le stade suivant. / Le mélange d'oximes obtenu ci-dessus, en solution dans 2 1. de méthanol saturé en ammoniac est hydrogéné en autoclave à 60 C sous une pression de 20 bars en présence de 10 g de nickel de Raney Jusqutà refus d'absorption (durée environ 20 heures). Après filtration du catalyseur et rinçage de ce dernier avec du métha- nol, la solution obtenue est évaporée. Le résidu huileux est additonné de 500 ml de tolune. Cette phase organique est extraite avec une solution aqueuse environ N d'acide chlorhydrique. La phase aqueuse acide isolée est besifiée par la soude aqueuse environ N puis extraite au toluene. L'addition à la phase organique isolée d'une solution d'acide chlorhydrIque gazeux dans l'éther isopropylique entraîne la formation d'un précipité qui est filtré puis séché. On obtient ainsi sa g (rendement 66 % par rapport au (thiényl-2)-2 nitroéthylène) de chlorhydrate de (thiényl-2)-2 éthylamine sous forme de cristaux blancs. F = 2020C. Analyse C6H8NS, HCl = Calculé : C % a4,03 H % 6,15 N % 8,55 Trouvé 43,98 6,16 8,54 EXEMPLE 2 - CHLORHYDRATE CE tTH-ENYL-3)-2 ETHYLAMINE En opérant dans les conditions décrites à l'exemple 1, mais en substituant le Rd/C à 5 % au Pd/C à 5%, on prépare avec 66 % de rendement le chlorhydrate du composé. F = 216 C. Analyse C6H9NS, HCl = 163,67 Calculé : C % 44,03 H % 6,15 N % 8,55 Trouvé : 43,92 6,18 8,50 EXEMPLE 3 - CHLORHYDRATE DE LA METHYL-1, (THIENYL-3)-2 ETHYLAMINE En opérant dans les conditions telles que décrites à l'exem- ple 1, mais en substItuant le Pt/C à 5% au Pd/C à 5 %, on prépare avec 81 % de rendement le chlorhydrate du composé. F = 138 C. Analyse: C7H11NS, HCl = 177,89 Calculé: C % 47,31 H % 6,60 N % 7,88 Trouvé: 47,55 6,85 7,92

Claims: REVENDICATIONS 1. Procédé de préparation de (thiényl-2)et (thiényl-3)-2 éthylamines de formule EMI7.1 dans laquelle R1 et R2 représentent un atome d'hydrogène, un radical alcoyle linéaire ou ramifié, un radical aromatique hétérocyclique ou non, éventuellement monoou polysubstitué, caractérisé en ce que l'on soumet à une hydrogénation catalytique sous une pression d'hydrogène comprise entre 1 et 100 atmosphères et plus particulièrement entre 5 et 25 atmosphères à une température comprise entre 200C et 1000C, et plus particulièrement entre 300C et 600C, un composé de formule EMI7.2 dans lequel R1 et R2 sont tels que définis précédemment, pour obtenir le composé de formule EMI7.3 qui, après isolement à son tour est transformé, par hydrogénation catalytique sous une pression d'hydrogène comprise entre 1 et 100 atmosphères, et plus particulièrement entre 5 et 25 atmosphères à une température comprise entre 200C et 1000C, et plus particulièrement entre 40"C et 800C en un composé de formule I. 2. Procédé suivant la revendication 1, caractérisé en ce que les deux phases d'hydrogénation catalytique sont distinctes et s'effectuent dans des conditions différentes. 3. Procédé suivant une des revendications 1 et 2 caractérisé en ce que la première phase d'hydrogénation catalytique portant sur le dérivé IV s'effectue en milieu non alcalin. 4. Procédé suivant la revendication 3, caractérisé en ce que la réaction s'effectue dans un solvant organique tel qu'un alcool notamment le méthanol, l'méthanol ou l'isopropanol ou un acide organique notamment l'acide formique, ascétique, propionique ou de préférence un mélange d'un alcool et d'un acide 5. Procédé suivant la revendication 3, caractérisé en ce que le catalyseur de la première étape d'hydrogénation comprend un métal choisi parmi le palladium, le platine, le ruthénium, le rhodium et l'iridium associé à un support inerte. 6. Procédé selon la revendication 5, caractérisé en ce que le support inerte est le charbon, l'alumine ou le sulfate de baryum. 7. Procédé suivant la revendication 5, caractérisé en ce que le constituant métallique du catalyseur est utilisé dans des proportions variant de 1/10.000 à 1/100 par rapport au substrat. 8 Procédé suivant la revendication 1 ou 2, caractérisé en ce que la seconde phase d'hydrogénation catalytique portant sur le dérivé v s'effectue en milieu alcalin. 9. Procédé selon la revendication 8, caractérisé en ce que le catalyseur de la seconde étape d'hydrogénation est le nickel Raney ou un catalyseur comprenant du nickel déposé sur un support inerte. 10. Procédé selon la revendication 9, caractérisé en ce que le support inerte est la silice ou l'alumine. 11. Procédé selon la revendication 10, caractérisé en ce que le constituant métallique du catalyseur est utilisé à raison de 1 à 10% par rapport au substrat. 12. Procédé suivant la revendication 8, caractérisé en ce que la réaction s'effectue dans un solvant organique qui est un alcool, notamment le méthanol, méthanol ou l'isopropanol en association avec de l'ammoniac à l'état dissous. 13. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que le radical aromatique est choisi parmi les groupes thiényle, furyle, pyridyle, phényle ou naphtyle.

Inventors: ANNE-ARCHARD, GILLES, HEYMES, ALAIN, VALETTE, GERARD, Valette, Gérard 
Applicants: SANOFI, SOCIETE DITE:
Application year: 1982
Main classification: C07D333
IPC codes: C07B61, B01J23, C07D333, A61K31, B01J25