PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS WITH ANTALGIC EFFECT

Abstract: 1. Claims for the Contracting States BE, CH, DE, FR, GB, IT, LI, LU, NL, SE Pharmaceutical compositions endowed with analgetic action, characterized in that they contain a synergistic mixture of o-ethoxybenzamide and diproqualone camphosulphonate in admixture with an inert non-toxic pharmaceutically acceptable carrier or vehicle. 1. Claims for the Contracting State : AT A process for producing pharmaceutical compositions having an analgetic action, characterized in that to a synergistic mixture of o-ethoxybenzamid and diproqualone camphosulphonate, one or more non-toxic, inert, pharmaceutically acceptable carrier or vehicle is added and the resulting mixture is distributed in the appropriate unit dosage.

Description: La présente invention se rapporte à de nouvelles compositions pharmaceutiques à action antalgique intense et prolongée. Elle se rapporte, plus particulièrement, à des compositions pharmaceutiques caractérisées en ce qu'elles renferment une association de deux principes actifs a' action analgèsique produisant une synergie. Elle se rapporte spécifiquement à des compositions pharmaceutiques caractérisées en ce qu'elles renferment une association synergique d'ethoxybenzamide et de Camphosulfonate de Diproqualone. Le Camphosulfonate de Diproqualone est un médicament déjà connu, notamment par le Brevet spécial de Médicament 68 05M et par le Brevet Français 2.068.442. Il se caractérise par une toxicité faible (DL50 chez la souris par voie sous cutanée égale à 2g25/Kg), et une activité antalgique sur le test de l'acide acétique (Test de Koster), modérée qu'elle que soit la dose. (voir Brevet Français 2.068.442). L'Ethoxybenzamide est un médicament antalgique connu depuis la fin du siècle dernier, dont la pharmacologie détaillée n'a fait l'objet d'étude que depuis 30 ans. La publication de M. CARRON et Coll. Thérapie 11952J 7; 27 a mis en évidence le fait que ce produit se caractèrise par une dose minima active relativement élevée (200 mg/Kg) double de celle de l'acide acetyl salicylique et une dose lethale moyenne de 700 mg/Kg chez la souris après administration orale. L'o-ethoxybenzamide est donc considéré comme un analgésique faible doué d'une marge thérapeutique limitée. L'invention réside donc dans la constatation surprenante que l'association de ces deux agents antalgiques faibles conduit à un effet intense et surtout prolongé. On constate, également, d'une manière surprenante une diminution de la toxicité de l'association par rapport à celle de chacun des constituants du mélange. Alors que la DL50 chez la souris du Camphosulfonate de Diproqualone par voie orale est de 4250 mg/Kg et que celle de l'o-ethoxybenzamide est de 700 mg/Kg dans les mêmes conditions, on constate que le mélange manifeste une toxicité moindre que celle que le calcul théorique le laisserait supposer. L'invention comprend donc les compositions pharmaceutique: renfermant une association synergique d'o-ethoxybenzamide et de Camphosulfonate de Diproqualone mélangé à un excipient ou un véhicule inerte non toxique pharmaceutiquement acceptable. D'une manière générale, le rapport entre la quantité d'o-ethoxybenzamide et celle de Camphosulfonate de Diproqualone peut varier de 2 pour 1 à 1 pour 4 mais de préférence elle varie du mélange à parties égales des deux principes actifs au mélange renfermant 2 parties d'o-ethoxybenzamide pour 1 partie de Camphosulfonate de Diproqualone. Une composition optimale parait être celle renfermant 200 mg de Camphosulfonate de Diproqualone pour 300 mg d ' o-ethoxybenzamide. Les compositions pharmaceutiques selon l'invention sont celles adaptées pour l'usage par voie orale ou rectale. Elles sont présentées sous forme de comprimés, de tablettes, de gelules, de dragées, de comprimés à double noyau ou à enrobage entérique, de suspensions buvables ou de suppositoires. Les excipients les plus appropriés pour de telles compositions sont les amidons, la Carboxymethyl cellulose, la methyl cellulose, le carbonate de Calcium, le phosphate de magnesium, le talc et le stearate de magnesium. Parmi les véhicules permettant de réaliser des formes liquides, on pourra citer le sirop de gomme, le sirop de sucre, les solutions salines et les solutions d'agent tensio-actifs non ioniques commes les oléates de monosorbitan. L'administration des compositions selon l'invention a lieu à raison de 2 à 4 prises par jour notamment sous forme de comprimés ou de gélules ou bien à raison de 1 à 2 suppositoires par jour, pendant une période moyenne de 1 semaine en fonction de l'état pathologique. Les compositions selon l'invention trouvent un emploi comme médicament antalgique dans le traitement des traumatismes, des douleurs aiguës ou chroniques et plus particulièrement des dysmenorrhées, des douleurs dentaires, des douleurs osteoarticulaires, des névralgies, des cephalées et des douleurs d'origine grippale. Les exemples suivants illustrent l'invention. Ils ne la limitent en aucune façon. EXEMPLE 1 Comprimés à 0,3 g d'o-ethoxybenzamide et a 0,2 g de Camphosulfonat & de Diproqualone Camphosulfonate de Diproqualone 0 g 200 O-ethoxybenzamide O g 300 Excipient qsp 1 comprimé à 0 g 600 EXEMPLE II Suppositoires à 0,6 g d'o-ethoxybenzamide et à 0,4 g de Camphosulfonate de Diproqualone Camphosulfonate de Diproqualone 0 g 400 O - ethoxybenzamide 0 g 600 Excipient qsp 1 suppositoire de 2 g 50 EXEMPLE III Gélules à 0,3 g d'o-ethoxybenzamide et à 0,2 g de Camphosulfonate de Diproqualone Camphosulfonate de Diproqualone 0,200 g O-ethoxybenzamide 0,300 g Lactose qs pour une gélule EXEMPLE IV Etude pharmacologique du mélange selon l'invention a) toxicité aiguë La dose lethale moyenne a été déterminée sur des lots de 10 souris mâles pesant entre 18 et 20 g. Les animaux reçoivent par tubage oesophagien le mélange Camphosulfonate de Diproqualone et o-ethoxybenzamide en suspension dans l'eau distillée,à doses croissantes. Les animaux sont gardés en observation à température constante pendant 8 jours. Les morts, s'il y en a, sont dénombrés et la dose lethale moyenne est déterminée selon la méthode de Lichtfield et Wilcoxon. C'est ainsi que la DL50 du mélange par voie orale a été trouvée à 2026 mg/Kg chez la souris. b) Etude de l'activité analgésique comparée de l'o-ethoxybenzamidt du Camphosulfonate de Diproqualone et du mélange de ces deux principes actifs. ler Test Etude de la prolongation de l'effet analgésique de l'O-ethoxybenzamide par le Camphosulfonate de Diproqualone. L'activité analgésique a été déterminée par le test des contorsions à l'acide acétique (Test de Koster), qui consiste à dénombrer les torsions des souris après injection intrapéritonéale d'acide acétique. Le nombre des crampes abdominales est compté pendant 20 minutes. Le test a été pratiqué 30, 60, 90, 150 et 210 minutes après administration des produits par voie buccale. L'activité des produits est appréciée par la diminution du nombre des crampes chez les animaux traités par rapport à celui observé chez les témoins. Doses administrées o-ethoxybenzamide 100 mg/Kg Camphosulfonate de Diproqualone 66mg6/Kg Mélange o-ethoxybenzamide 100 mg/Kg Camphosulfonate de Diproqualone 66mg6/Kg Résultats (moyenne et écarts-type sur 8 souris par lot) 30 mi- 60 mi- 90 mi- 150 mi- 210 mi nutes nutes nutes nutes nu tes Témoins 32,3 ; 26,0 + 31,2 + 30,1 + 28,0 + 6,99 1,66 4,70 5,04 5,64 O-ethoxy 34,2 + 24,6 + 16,0 + 15,3 + 14,8 + benzamide 5,16 4,79 3,17 5,87 2,72 Diproqua 31,8 + 8,8 + 13,6 + 15,3 + 27,2 + lone 6,99 2,28 4,03 3,85 4,94 Mélange 29,0 + 15,5 + 18,0 + 13,3 + 9,7 + selon l'in- 6,10 3,66 3,62 3,21 2,63 vention Discussion Une analyse: statistique a été appliquée Analyse de variance à chaque temps - trente minutes après l'administration des produits, aucun effet analgésique n'est observé. - A 1 heure, la Diproqualone diminue de 70 % - et extrêmement significativement (p(0,001) - le nombre de crampes. L'o-ethoxybenzamide est inactive. Le mélange parait moins actif (- 48 avec 0,01 ( p (0,005) mais la comparaison statistique montre que cette différence n'est pas significative (p = 17,0). - A 1 heure 30, 1'o-ethoxybenzamide, le Diproqualone et le mélange ont des activités analgésiques sensiblement identiques (- 39 et 54 % avec 0,01(p p 40,05). - A 3 heures 30, la Diproqualone est inactive, l'o ethoxybenzamide réduit significativement de 50 % le nombre de crampes (0,01 < p < 0,05) et le mélange parait plus actif (- 67 % ave 0,001 p(0,011 mais l'analyse statistique montre que cette différence n'est pas significative (p = 0,395) On peut donc dire qu'après une phase de latence de 30 minutes, la Diproqualone à 1 heure est la première à manifester un effet analgésique fort que l'on retrouve dans l'association. Puis au temps 1 h30 après l'administration orale, les effets de l'association et de ses constituants seuls sont identiques. A 3 h 30, c'est lto-ethoxybenzamide qui apporte à l'association son efficacité pharmacologique. 2éme test Etude de la potentialisation de l'effet analgésique de l'o-ethoxybenzamide (ETB) par le Camphosulfonate de Diproqualone (DPQ). L'observation a été pratiquée de la cinquième à la quinzième minute après l'injection d'acide acétique. Les lots comprennent chacun 6 souris femelles (souche Charles River CDl). Les produits ont été administrés 30 minutes avant l'injection d'acide acétique. Le tableau ci-dessous rassemble les résultats obtenus avec les pourcentages de diminution du nombre de crampes, variables selon les doses de chacun des constituants chimiques. EMI7.1 <tb> <SEP> DPQ <tb> <SEP> mg/Kg <SEP> 0 <SEP> 33,3 <SEP> 66,6 <SEP> 100 <SEP> 150 <tb> ETB <SEP> \ <tb> mg/K <SEP> g <tb> <SEP> 0 <SEP> 0 <SEP> - <SEP> 28 <SEP> - <SEP> 7 <SEP> - <SEP> 35 <SEP> - <SEP> 31 <tb> <SEP> 50 <SEP> - <SEP> 15 <SEP> - <SEP> 25 <SEP> - <SEP> 24 <SEP> - <SEP> 51 <SEP> - <SEP> 41 <tb> <SEP> 100 <SEP> - <SEP> 53 <SEP> - <SEP> 41 <SEP> - <SEP> 58 <SEP> - <SEP> 70 <SEP> - <SEP> 93 <tb> <SEP> 150 <SEP> - <SEP> 73 <SEP> - <SEP> 48 <SEP> - <SEP> 69 <SEP> - <SEP> 79 <SEP> - <SEP> 80 <tb> L'analyse statistique a été faite en prenant en compte le nombre de contractions et en regroupant tous les témoins pour augmenter la puissance du test par le grand nombre de mesures et estimer une variance résiduelle vraie ; en effet, le gain de puissance compense, en moyenne, la perte de puissance dûe à l'intégration des variations individuelles dans la variation totale. Activité du Camphosulfonate de Diproqualone seul. Le Camphosulfonate de Diproqualone a une activité analgésique modérée, sans relation dose-effet-significative. Activité de l'o-ethoxybenzamide. L'ethoxybenzamide a une activité analgèsique moyenne sur ce test sa DE50 (dose diminuant de 50 % le nombre de crampes moyen chez les témoins) est de 99,6 (80,1 - 130,4) mg/Kg I1 y a une relation dose-effet répondant à la formule y r - 20,5 lnx + 107,9 dans laquelle y = nombre de crampes x = dose en mg/Kg L'hypothèse de linéarité n'est pas contredite. La régression est significative au seuil de 1,1 pour dix mille. Activité du mélange o-ethoxybenzamide et Camphosulfonate de Camphosulfonate de Diproqualone à 33,3 mg/Kg. La droite de régression, à la limite de signification (risque = 5,06 %), a pour formule y = -10,0 lnx + 62,7 Elle n'est pas différente de la droite ethoxybenzamide seul. Activité du mélange O-ethoxvbenzamide et Camphosulfonate de Diproqualone à 66,6 mg/Kg La droite de régression, significative (risque = 1,95 ) a pour formule y = -22,0 lnx + 115,0 La DESO de l'o-ethoxybenzamide est alors égale à 99,6 (63,2 - 209,3) mg/Kg Activité du mélange o-ethoxybenzamide et Camphosulfonate de Diproqualone à 100 mg/kg La droite de régression, significative (risque = 2,7 pour mille) a pour formule y = -15,1 lnx + 78,7 La DESO de l'o-ethoxybenzamide est alors égale à 75,8 (39,4 - 100,1) mg/Kg La comparaison des droites ethoxybenzamide seul et(o-ethoxybenzamide - Diproqualone) 100 montre que les 2 droites peuvent être considérées comme parallèles et non significativement différentes (t = 1,36) Activité du mélange o-ethoxybenzamide - Camphosulfonate de Diproqualone à 150 mg/Kg. La droite de régression, significative (risque = 2,4 pour mille) a pour formule y = -6,5 lnx + 36,5 Le DESO de l'o-ethoxybenzamide est alors égale à 34,6 (0,2 - 60,1) mg/Kg La comparaison des droites ethoxybenzamide seul et du mélange à 150 mg/Kg montre qu'elles sont parallèles (t significatif à 2 %). La distance horizontale entre les 2 droites ou puissance relative et ses limites de confiance à 5 % sont 2,4 (1,4 - 6,2). En conclusion, l'adjonction de Camphosulfonate de Diproqualone à 1'o-ethoxybenzamide multiplie par 2,4 son activité analgésique.

Claims: REVENDICATIONS 1. De nouvelles compositions pharmaceutiques à action antalgique caractérisées en ce qu'elles renferment une association synergique d'o-ethoxybenzamide et de Camphosulfonate de Diproqualone en mélange avec un excipient ou un véhicule inerte non-toxique pharmaceutique acceptable. 2. Les compositions pharmaceutiques selon la revendidation 1 dans lesquelles l'excipient ou le véhicule inerte sont ceux adaptés pour l'usage par voie orale ou rectale. 3. Les compositions pharmaceutiques selon la revendication 1. dans lesquelles le rapport entre les quantités de principes actifs varie de 2 parties d'o-ethoxybenzamide pour 1 partie de Camphosulfonate de Diproqualone à 1 partie d'o-ethoxybenzamide pour 4 parties de Camphosulfonate de Diproqualone. 4. Les compositions pharmaceutiques selon la revendication 1. renfermant 300 mg d'o-ethoxybenzamide et 200 mg de Camphosulfonate de Diproqualone par prise unitaire pour la voie buccale. 5. Les compositions pharmaceutiques selon la revendication 1. renfermant 400 mg de Camphosulfonate de Diproqualone et 600 mg d'o-ethoxybenzamide par prise unitaire pour la voie rectale. REVENDICATIONS 1. Un procédé d'obtention de nouvelles compositions pharmaceutiques à action antalgique caractérisées en ce qu'on incorpore à une association synergique d'oéthoxybenzamide et de Camphosulfonate de Diproqualone un ou des excipients ou véhicules inertes, non-toxiques, pharmaceutiquement acceptables et on répartit le mélange ainsi formé en la forme unitaire désirée. 2. Un procédé selon la revendication 1. dans lequel l'excipient ou le véhicule inerte sont un de ceux adaptés pour l'usage par voie orale ou rectale. 3. Un procédé selon la revendication 1. dans lequel l'association synergique d'o-ethoxybenzamide et de Camphosulfonate de Diproqualone comprend 300 mg d'oethoxybenzamide et 200 mg de Camphosulfonate de Diproqualone en mélange avec un excipient inerte adapté pour l'usage par la voie buccale. 4. Un procédé selon la revendication 1. dans lequel l'association synergique des deux principes actifs comprend 400 mg de Camphosulfonate de Diproqualone et 600 mg d'o-ethoxybenzamide en mélange avec un véhicule inerte adapté pour l'usage par la voie rectale.

Inventors: BUZAS, ANDRE, MOCZAR, MAGDOLNA, PIERRE, RENE, Buzas, André, Pierre, René
Applicants: LABORATOIRES BOUCHARD
Application year: 1982
Main classification: A61K31
IPC codes: A61K31