PROCESS FOR THE PREPARATION OF AMEZINIUM METHYL SULFATE

Abstract: 1. A process for the preparation of amezinium metilsulfate by reacting 1-phenyl-4-aminopyridaz-6-one with dimethyl sulfate and subsequently isolating the amezinium metilsulfate by crystallization, wherein unreacted dimethyl sulfate, before crystallization of the amezinium metilsulfate, is bonded to an amide of the formula R**1 -(NH)n -CO-NR**2 R**3 , where R**1 is hydrogen, C1 -C8 -alkyl, C1 -C6 -alkoxy or C1 -C8 -alkylamino, R**2 and R**3 are each hydrogen or C1 -C8 -alkyl, or R**1 and R**2 together are a C3 -C5 -alkylene radical, and n is 0 or 1, at least one of the radicals R**1 , R**2 and R**3 , however, denoting hydrogen, or to the corresponding thioamide.

Description: Verfahren zur Herstellung von meziniummetilsulfat Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Ameziniummetilsulfat (l-Phenyl--amino-6- -methoxypyridazinium-methosulfat). Das Antidepressivum Ameziniummetilsulfat ist aus der DE-AS 19 12 941 (vgl. Beispiel 1) bekannt. Es wird durch Umsetzen von l-Phenyl-4-aminopyridazon-(6) mit Dimethylsulfat Absaugen des Reaktionsgemisches hergestellt. Das so erhaltene Amezinium ist ein dunkelbraun gefärbtes Produkt, welches Reste an Dimethylsulfat enthält und nur unter grossen Verlusten gereinigt werden kann. Es wurde nun ein Weg gefunden, auf dem man Amezinium in guter Ausbeute und Qualität erhalten kann. Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von Ameziniummetilsulfat durch Umsetzen von l-Phenyl-4 -aminopyridazon-6 mit Dimethylsulfat und anschliessendes Isolieren des Ameziniummetilsulfats durch Kristallisation, dadurch gekennzeichnet, dass man nicht umgesetztes Dimethylsulfat vor der Kristallisation des Ameziniummetilsulfats an ein Amid bindet. Die Umsetzung von l-Phenyl-4-aminopyridazon-6 mit Dimethylsulfat (DMS) geschieht in bekannter Weise. Zweckmässig wird dabei das DMS im überschuss verwendet. Es kann aber auch mit anderen Lösungsmitteln kombiniert werden, vgl. DE-AS 19 12 941, Spalte 3, Zeilen 4 bis 10. Diese Lösungsmittel sollen jedoch - wenn überhaupt - nur in begrenzter Menge zugesetzt werden, damit die Konzentration an DMS, namentlich gegen Reaktionsende, nicht zu gering wird. Die Reaktion kann bei Temperaturen von O bis 200 C ablau fen, besonders bei 30 bis 110, vorzugsweise jedoch zwischen etwa 6 C und 90 C. Die Reaktionszeit wird dabei so gewählt, dass die z.B. bei 120 C innerhalb einer Stunde erfolgende Zersetzung zu braunschwarzen Kristalimaischen weitgehend unterdrückt wird, beispielsweise 2 Stunden bei 70 C. Die Umsetzung kann kontinuierlich oder diskontinuierlich ausgeführt werden oder halbkontinuierlich z.B.in Kaskaden. Gemäss der Erfindung wird dem so erhaltenen Reaktionsge- misch ein Amid zugesetzt, und zwar in einer Menge, dass der Dimenthylsulfat-Überschuss sicher vernichtet wird. Als Amide eignen sich solche, die wenigstens ein Wasserstoffatom am Stickstoff enthalten. Bevorzugt sina Amide der Formel R1-(NH) -O0-NR2R3, worin R1 Wasserstoff, C1-8-A1kyl, C1-6-Alkoxy, C1-8-Alkylamino; Rê und R Wasserstoof, C1-8-Alkyl, oder R1 und Rê zusammen einen C3-5-Alkylenrest und n die Zahl 0 oder 1 bedeuten. Es können auch die entsprechenden Thioamide verwendet werden. Als spezielle Beispiele für Amide seien genannt: Formarmid, N-Methyl-formamid, N-Methylacetamid, Propionsäureamid, Isobuttersäure-N-methylamid, 2-9thylhexansäure-isopropyl- amid, Phenylessigsäurecyclohexylamid, Pyrrolidon, Piperidon, Caprolactam, C-Methylcaprolactam, Capryllactam, Oenanthlactam, Laurinlactam, Harnstoff, N-Methylharnstoff, N,N-Dimethylharnstoff, N,N,N'-Trimethylharnstoff, N-Methyl-N'-ethylharnstoff, N,N'-Dimethylharnstoff, N,N'-Diisopropylharnstoff, N-Methyl-N1-2-ethylhexylharn- stoff, Ethylenharnstoff, Propylenharnstoff, N-Methyl propylenharnstoff, O-Methylurethan, N,O-Dimethylurethan und N,O-Diethylurethan. Die Amide werden dem Reaktionsansatz in flüssigem oder festem Zustand oder in einem Lösungsmittel gelöst oder suspendiert zugeführt. Die Umsetzung der Amide mit DMS erfolgt in einem Temperaturbereich, der von der Konzen tration, der Verweilzeit und der Reaktivität des Amids bestimmt wird, das entstehende Amezinium jedoch unver ändert lässt. Der Temperaturbereich liegt bei 0 bis 20000, vorzugsweise 20 bis 1200C und ganz besonders mit dem Amld bei 60 bis 1000C. Die Reaktionsparameter sollten so gewahit werden, dass die Umsetzung des DMS mit dem Amid bei diskontinuierlicher Arbeitsweise zwischen 5 Minuten und 5 Stunden, vorzugs weise bei 0,5 bis 2 Stunden liegt. Das Ameziniummetilsulfat wlrd-aus dem Reaktionsgèmisch als Festpro dukt isoliert, gegebenenfalls nach Verdünnen mit Lösungs mitteln, wie die bereits in der DE-AS 19 12 941 zitierten oder Alkoholen, vorzugsweise Methanol. Im Gegensatz zu den Verfahren der DE-AS 19 12 941 wird das Ameziniummetilsulfat nach dem neuen Verfahren frei von DMS erhalten Das ist ein grosser Vorteil, weil das DMS wegen der Labili tät des Ameziniums gegen Basen und andere Nucleophile nicht mit Hilfe der letzteren entfernt werden kann. Nach dem neuen Verfahren erhält man das Ameziniummetilsulfat bereits direkt ohne weitere Reinigung in fast farbloser Form und in guten Ausbeuten. Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung erläutern. Beisepie 1 66,35 g Dimethylsulfat warden auf 80 C erwärmt und innerhalb von 40 min mit 40 g 1-Phenyl-4-aminopyridazon-6 versetzt. Die entstehende Maische wird weitere 1,5 h bei 78 bis 82 C gerührt und dann bei 80 C innerhalb von 15 min mit 40,36 g Caprolactam, welches in 27 ml warmen Methanol gelöst ist, versetzt. Das Gemisch wird noch 1 h bei 90 C gerührt, mit 25 ml Methanol versetzt und auf OOC abgekühlt. Die Maische wird 2 h bei O bis 5 C gerührt, abgesaugt und mit Methanol gewaschen. Die Ausbeute an Ameziniummetilsulfat beträgt nach dem Trocknen 50,70 g (75,7 %) beigefarbenes Produkt, Fp = 173 bis 175 C (Zersetzung). Nach Umkristallisieren aus Methanol werden aus 30,00 g des erhaltenen Produktes 25,50 g (85,0 %) farbloses Kristallisat erhalten, Fp = 176 bis 17700 (Zersetzung). Die Ausbeute über beide Stufen beträgt 64,3 %. Beispiele 2 bis 10 Das Beispiel 1 wurde mit den aus der Tabelle ersichtlichen Amiden wiederholt. Dabei wurden die angegebenen Ausbeuten und Schmelzpunkte erreicht. Die Rohprodukte waren schwach gefärbt, während die Endprodukte fast farblos waren. Vergleichsbeispiel Setzt man die in Beispiel 1 angegebenen Mengen l-Phenyl 4-arninopyridazon-(6) entsprechend Beispiel 1 der DE-AS 19 12 941 um, so erhält man 91 % dunkelbraunes Rohprodukt, Fp 148 bis 15700. Nach dem Umkristallisieren erhält man daraus 21 % (bezogen auf 1-Phenyl-4-aminopyridazon-(6)) braunes Produkt, Fp 162 bis 16400. Erst durch nochmaliges Umkristallisieren erhält man 16,6 % reines Produkt, Fp 174,5 bis 175,500. Tabelle Rohprodukt Endprodukt Beispiel Amid Ausbeute Fp C Ausbeute Fp C % % (Zersetzung) 2 Harnstoff 78,9 173-174 87,0 176 -177 3 Thioharnstoff 72,9 171-173 85,6 174,5-176 4 Formamid 89,6 163-168 76,8 174 -176 5 Pyrrolidon 77,1 172-174 85,2 176,5-177,5 6 N-Methylformamid 78,8 171-172 85,8 174,5-176,5 7 Propylenharnstoff 83,8 162-164 83,1 175,7-176,5 8 Acetamid 80,7 172-173 89,7 175,5-176,5 9 Cyclohexylharnsstoff 83,3 170-173 89,3 175,5-177 10 O-Ethylurethan 77,3 173-174 89,6 175,5-177

Claims: Patentanspruch Verfahren zur Herstellung von Ameziniummetilsulfat durch Umsetzen von l-Phenyl-4-aminopyridazon-6 mit Dimethylsulfat und anschliessendes Isolieren des Ameziniummetilsulfats durch Kristallisation, dadurch gekennzeichnet, dass man nicht umgesetztes Dimethylsulfat vor der Kristallisation des Ameziniummetllsulfats an ein Amid bindet.

Inventors: KROPP, RUDOLF, WIERSDORFF, WALTER-WIELANT, DR.
Applicants: BASF AKTIENGESELLSCHAFT
Application year: 1982
Main classification: C07D237
IPC codes: C07D237