MEDICINAL PREPARATIONS FOR GLYCOSIDE-HYDROLASE INHIBITORS

Abstract: 1. Claims for the Contracting States : BE, CH, DE, FR, GB, IT, LI, LU, NL, SE A drug preparation consisting of at least one glycoside hydrolase inhibitor of the amino sugar type as the active ingredient, starch and additives, characterised in that the drug preparation contains no more than 6% by weight of water and at least one additive from the group comprising magnesium stearate, calcium stearate, stearic acid and talcum and optionally further additives, the relationship between the quantity by weight of active ingredient and the total quantity by weight of the other additives being 1 : 1 to 1 : 25. 1. Claims for the Contracting State : AT Process for the production of drug preparations containing no more than 6% by weight of water, consisting of at least one glycoside hydrolase inhibitor of the amino sugar type as the active ingredient and starch, at least one additive from the group comprising magnesium stearate, calcium stearate, stearic acid and talcum and optionally further additives, the relationship between the quantity by weight of active ingredient and the total quantity by weight of the other additives being 1 : 1 to 1 : 25, characterised in that the active ingredient is mixed with dried starch, at least one additive from the group comprising magnesium stearate, calcium stearate, stearic acid and talcum and optionally further additives, the relationship between the quantity by weight of active ingredient and the total quantity by weight of the other additives being 1 : 1 to 1 : 25, the mixture is dry compressed, broken up, sieved and optionally compressed into tablets or filled into capsules.

Description: Neue Arzneimittelpräparationen für Glykosidhydrolasen Inhibitoren Die vorliegende Erfindung betrifft neue Arzneimittelpräparationen, die als Wirkstoff mindestens einen Glykosidhydrolasen-Inhibitor des Aminozuckertyps enthalten und als weitere Zusatzstoffe Stärke, mindestens einen Zusatzstoff aus der Gruppe Magnesiumstearat, Calciumstearat, Stearinsäure und Talkum sowie gegebenenfalls weiteren Zusatzstoffen. Als Glykosidhydrolasen-Inhibitoren, die im Rahmen der vorliegenden Erfindung Verwendung finden können, kom men insbesondere Akarbose und mit Akarbose verwandte Inhibitoren in Betracht. Solche Inhibitoren sind beschrieben z.B. in der DE-OS 23 47 782, in der DE-OS 28 55 409 sowie in der DE-OS 29 03 710. Die erfindungsgemässen Präparationen eignen sich insbesondere zur Herstellung von Tabletten (Beispiele 1 und 2) sowie zur Herstellung von Granulaten (Beispiel 3) oder verkapselten Granulaten (Beispiel 4). In Abhängigkeit davon, welche zur Endapplikation geeignete Form gewünscht wird richtet sich, welche weitere Zusatzstoffe gegebenenfalls zugesetzt werden. In den erfindungsgemässen Arzneimittelpräparationen verhält sich die Gewichtsmenge an Wirkstoff zur Gesamtgewichtsmenge der übrigen Zusatzstoffe wie 1:1 bis 1:25. Ausserdem enthalten die erfindungsgemässen Präparationen Stärke. Diese Stärke kann in Form von Kartoffelstärke, Maisstärke, Weizenstärke oder auch Reisstärke zugesetzt werden. Diese Stärke, die vorzugsweise getrocknet ist, wird in einer Gewichtsmenge vom 1- bis 19-fachen des Wirkstoffes zugesetzt. Das in der Präparation enthaltene Magnesiumstearat, Calciumstearat, Stearinsäure und/oder Talkum wird in einer Gewichtsmenge von 0,1 bis 3 %, bezogen auf den Wirkstoff, vorzugsweise 0,2 bis 1,5 %, insbesondere 1 %, eingesetzt. Wenn die erfindungsgemässe Präparation nach der Verfahrensweise der Trockengranulation zu einem Granulat verarbeitet wird, so empfiehlt sich der Zusatz von Cellulose. Diese kann in Pulverform zugegeben werden. Besonders bevorzugt ist mikrokristalline Cellulose. Die Gewichtsmenge der eingesetzten Cellulose beträgt das 0,5bis 1,5-fache bezogen auf den in der Präparation enthaltenen Wirkstoff. Ausserdem ist es bei Anwendung der Trockengranulation vorceilhaft ein Silikat, vorzugsweise Siliciumdioxid, einzusetzen. Hier wird kolloidales Siliciumdioxid ganz besonders bevorzugt verwendet. Die Gewichtsmenge an Silikat beträgt 0,5 bis 1,5 % bezogen auf den Wirkstoff, vorzugsweise 1 %. Bei Verarbeitung der erfindungsgemässen Präparation zu einem Granulat nach der Verfahrensweise der Wirbelschichtgranulation ist der Einsatz von Polyvinylpyrrolidon von Vorteil. Dieses PVP hat im allgemeinen ein Molekulargewicht von etwa 15 000 bis etwa 60 000, bevorzugt wird PVP mit einem MG von 20 000 bis 30 000. Ist die Herstellung eines in Wasser schnell löslichen Granulates angestrebt, so empfiehlt sich der erfindungsgemässen Arzneimittelpräparation mindestens einen Zuckeralkohol vom Typ Pentose oder Hexose zuzugeben. Als solcher ist Mannit oder Sorbit bevorzugt. Solche Zuckeralkohole. werden. im allgemeinen. in einer Gewichtsmenge vom 5- bis 15-fachen, vorzugsweise etwa 10-fachen, bezogen auf den Wirkstoff, eingesetzt. Vorzugsweise verhält sich die Gewichtsmenge an Inhibitor der erfindungsgemässen Arzneimittelpräparation zur Gesamtgewichtsmenge der übrigen Zusatzstoffe wie 1:2,5 bis 1:3,5. Da die Glykosidhydrolasen-Inhibitoren des Aminozuckertyps hygroskopisch sind und der Feuchtigkeitsgehalt der Präparation Einfluss auf die Stabilität, insbesondere die Lagexstabilität der Präparation hat, sollte dafür Sorge getragen werden, dass der Feuchtigkeitsgehalt nicht über 6 Gew.-%, vorzugsweise nicht über 5 Gew.-% hinausgeht. Die absolute Gewichtsmenge des in der erfindungsgemässen Präparation enthaltenen Wirkstoffs richtet sich nach der gewünschten Therapie. Im allgemeinen beträgt diese absolute Gewichtsmenge 100 mg pro Einzeldosis. Die nachfolgenden Beispiele geben zugleich ganz besonders bevorzugte erfindungsgemässe Arzneimittelpräparationen wieder. Beispiel 1 100 kg Akarbose werden mit 108,5 kg getrockneter Stärke, 45 kg mikrokristalliner Cellulose, 0,5 kg kolloidalem Siliciumdioxid und 0,5 kg Magnesiumstearat gemischt und diese Mischung trocken komprimiert. Nach dem Zerbrechen und Sieben der Komprimate wird das so erhaltene Granulat mit 15 kg mikrokristalliner Cellulose und 0,5 kg Magnesiumstearat gemischt und anschliessend zu Tabletten von je 0,27 g verpresst oder in Kapseln abgefüllt. Beispiel 2 100 kg Akarbose werden mit 94 kg Maisstärke und 40 kg mikrokristalliner Cellulose in einem Wirbeschichtgranulator durch kontinuierliches Sprühen von Wasser und gleichzeitiger Zufuhr von Warmluft granuliert. Die Produkttemperatur sollte hierbei etwa 700C nicht unterschreiten. Das so erhaltene Granulat wird gesiebt und nach dem Mischen mit 15 kg mikrokristalliner Cellulose und 1 kg Magnesiumstearat zu Tabletten von 0,25 g verpresst. Beispiel 3 10 kg Akarbose werden mit 70 kg granuliertem oder sprühgetrocknetem Mannit, 19,9 kg Sorbit und 0,1 kg Siliciumdioxid gemischt und anschliessend in feuchtigkeitsdichte Aluminiumbeutel zu je 1 g abgefüllt. Der Inhalt eines Beutels kann in Wasser gelöst und eingenommen werden. Beispiel 4 100 kg Akarbose werden mit 43,5 kg Maisstärke und 82 kg mikrokristalliner Cellulose in einem Wirbelschichtgranulator durch kontinuierliches Aufsprühen einer wässrigen Lösung von 8 kg Polyvinylpyrrolidon (PVP-Gehalt: ca. 12 Gew.-e) und gleichzeitiger Zufuhr von Warmluft granuliert. Die Produkttemperatur sollte hierbei etwa 700C nicht unterschreiten. Das so erhaltene Granulat wird gesiebt und mit 15 kg getrockneter Maisstärke, 0,5 kg Cellulose und 1 kg Magnesiumstearat gemischt und in Kapseln abgefüllt.

Claims: Patentansprüche 1. Arzneimittelpräparation bestehend aus mindestens einem Glykosidhydrolasen-Inhibitor des Aminozucker tpys als Wirkstoff und Stärke, mindestens einem Zusatzstoff aus der Gruppe Magnesiumstearat, Cal ciumstearat, Stearinsäure und Talkum und gegebe nenfalls weiteren Zusatzstoffen. 2. Arzneimittelpräparation nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass als weiterer Zusatzstoff min destens ein Stoff aus der Gruppe Silikat, Polyvi nylpyrrolidon, Zuckeralkohol und Cellulose ent halten ist. 3. Arzneimittelpräparation nach den Ansprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass sich darin die Ge wichtsmenge an Wirkstoff zur Gesamtgewichtsmenge der übrigen Zusatzstoffe wie 1:1 bis 1:25 verhält. 4. Arzneimittelpräparation nach den Ansprüchen 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass sich die Gewichts menge an Wirkstoff zur Gesamtgewichtsmenge der übrigen Zusatzstoffe wie 1:2,5 bis 1:10 verhält. 5. Arzneimittelpräparation nach einem der Ansprüche 1 bis 4 in Tablettenform. 6. Arzneimittelpräparation nach einem der Ansprüche 1 bis 4 in Granulatform.

Inventors: LUCHTENBERG, HELMUT, DR.
Applicants: BAYER AG
Application year: 1982
Main classification: A61K9
IPC codes: A61P3, A61K9, A61K31, A61K47