PROCESS FOR THE PREPARATION OF CYTOSIN

Abstract: 1. Process for the production of cytosine, characterised in that 3-alkoxyacrylonitrile (1) or 3,3-dialkoxypropionitrile (2) or mixtures thereof, urea and alkali or alkaline earth alcoholates or hydroxides as base are reacted according to the reaction scheme see diagramm : EP0082339,P5,F3 wherein R**1 has the meaning straight-chained or branched alkyl or alkenyl residues with 1 to 12 C-atoms, isocyclic or heterocyclic mononuclear or polynuclear aromatic or cycloaliphatic ring systems, which optionally carry inert substituents, or -(CH2 )n -Cyc with Cyc = isocyclic or heterocyclic mononuclear or polynuclear aromatic or cycloaliphatic ring systems, which optionally carry inert substituents on the rings, and n = 0 to 5, the residue (CH2 )m OR' or -(CH2 CH2 O)p OR' with m = 1 to 5 and p = 1 to 4 and R' = straight-chained or branched alkyl residues with 1 to 12 C-atoms, and R**2 has the same meaning as R**1 or the mean of an alkylene or alkenylene residue of a ring with 3 to 6 members, which is optionally interrupted by one or more hetero atomes, and, for working up at the end of the reaction, the reaction mixture is neutralised by additional acetic acid, formic acid, hydrogen chloride or phosphoric acid and free cytosine is separated and recovered.

Description: Verfahren zur Herstellung von Cvtosin Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Cytosin (3) aus 3-Alkoxyacrylnitril (1) und/oder 3,3-Dialkoxypropionitril (2) und Harnstoff in Gegenwart einer Ease und anschliessender Neutralisation entsprechend dem Reaktionsschena: EMI1.1 (R2O)2 CH-CH2-CN(2) Bei Reaktionen dieser Ausgangsstoffe wird nach dem Stand der Technik stets zunächst Cytosinsulfat oder -hemisul fat erhalten, nicht jedoch freies Cytosin, das nur unter hohem Aufwand und erheblichen Verlusten aus gen Sulfaten gewonnen werden kann: (J. biol. Chen. 177 (1949) 565; J. org. Chem. 22 (1957) 192; Brit. Pat. 806 235; C.A. 59 (1963) 6510; J. Chem. Soc. (1965) 1515). Dabei wird 3-Ethoxyacrylnitril oder Cyanacetalde hyddiethylacetal mit Harnstoff in Gegenwart von Natrium- n-butylat unter Rückflusssieden zu einem nicht definierten Vorpodukt des Cytosins umgesetzt, das nach einem sehr aufwendigen Verfahren durch Zugabe von überschüssiger, verdünnter wässriger Schwefelsäure in das Sulfat oder Hemisulfat des Cytosins überführt und nur durch Zugabe von viel Ethanol als Cytosinsulfat ausfällt und abgetrennt werden kann. Nach Auflösen des isolierten Cytosinsulfats in Wasser wird das freie Cytosin durch Zugabe von Ammoniak ausgefällt Diese Verfahrensweise hat schwerwiegende Nachteile: Zur Gewinnung des Cytosins und zur Rückgewinnung der eingesetzten Lösungsmittel sind eine Vielzahl von zum Teil aufwendigen Verfahrensschritten notwendig. Das schliesslich erhaltene Cytosin fällt stark verunreinigt mit Cytosinsulfat an und kann auf Grund ähnlicher Lcslichkeitseigenschaften nur äusserst schwer und mit grossen Verlusten von Cytosinsulfat getrennt werden. Die Bildung des Cytosin-Heterocyclus erfolgt gemäss dem Stand der Technik erst in Gegenwart eines Uberschusses an Schwefelsäure, die zur Ausfällung des freien Cytosins wieder neutralisiert werden muss, wodurch erhebliche Mengen Schwefelsäure und Ammoniak verbraucht werden, entsprechende Salze anfallen und entsorgt werden müssen. Das Cytosinsulfat kann aus der wässrigen Lösung nur durch Zugabe eines grossen Ethanolüberschusses ausgefällt werden. Nachteilig sind die grossen Lösungsmittelmengen und deren kostspielige,mit Verlusten verbundene Aufarbeitung. Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist die Herstellung von Cvtosin in hoher Ausbeute und Reinheit unter Vermei- dung grosser Mengen von Lösungsmitteln und Neutralisa- tionsmitteln während der umständlichen Fällungs Kristallisations- und Neutralisationsvorgänge. Eine weitere Aufgabe bestand in der Verwendung eines Gemische von 3-Alkoxyacrylnitril und 3,3-Dialkoxypropionitril, das als Verunreinigung 3-Alkoxy-2-alkylacrylnitril und 3,3-Dialkoxy-2-alkylpropionitril enthält. Es wurde überraschend gefunden, dass Cytosin direkt als freie Verbindung erhalten werden kann. Die Bildung eines Cytosinsalzes, dessen Kristallisation, Gewinnung, Auflösung und Neutralisation mit Basen kann vermieden werden, wenr. erfindungsgemäss andere Säuren als Schwefelsäure in zur Neutralisierung ausreichender Menge nach der Reaktion zugegeben werden. Gegenstand der Erfindung ist ein Vorfahren zur Herstel- lun2 von Cytosin, welches dadurch gekennzeichnet ist, dass man 3-Alkoxyacrylnitril (1) oder 3,3-Dialkoxypropionitril (2) oder Gemische hiervon als Nitril- komponente, Harnstoff und Alkali- oder Erdalkali- alkoholate bzw. -Hvdroxide als Base nach dem Reaktions- schema EMI3.1 worin R die Bedeutung geradkettige oder verzweigte Alkyl- oder Alkenylreste mit 1 bis 12 C-P.totnen, isocyclische oder heterocyclische, einkernige oder mehrkernige aromatische oder cycloaliphatische Rirg- systeme, welche gegebenenfalls Substituenten tragen, oder -(CH2)n-Cyc mit Cyc = isocyclische oder herocyclische, einkernige oder mehrkernige aromatische oder cycloaliphatische Ringsysteme, welche gegebenen falls Substituenten an den Ringen tragen, und n = O bis 5 ist,die Reste (CH2)mOR' oder -(CH2CH2O)p OR' mit m = 1 bis 5 und p = 1 bis 4 und R' = geradkettige oder verzweigte Alkylreste mit 1 bis 12 C Atomen, und R2 dieselbe Bedeutung wie R1 oder die Bedeutung eines Alkylen oder Alkenylen-Restes eines Ringes mit 3 bis 6 Gliedern, der gegebenenfalls durch ein oder mehrere Heteroatome unterbrochen ist, hat, zur Reaktion bringt und zur Aufarbeitung nach beendeter Reaktion das Reaktionagemisch durch Zugabe einer vorzugsweise wasserfreien Säure, mit Ausnahme von Schwefelsäure, neutralisiert und freies Cytosin abscheidet und gewinnt. Ein Gemisch von 3-Alkoxyacrylnitril und 3,3-Dialkoxypropionitril, das als Verunreinigung 3-Alkoxy-2-alkylacrylnitril und 3,3-Dialkoxy-2-alkylpropionitril enthält, kann zur Synthese von reinem Cytosin eingesetzt werden. Überraschend wurde weiter gefunden, dass durch Dosierung des 3-Alkoxyacrylnitrils oder 3,3-Dialkoxypropionitrils oder des genannten Gemisches zu den iibrigen Reaktanden, besonders bei Reaktionster'peratur, die Ausbeute gegenüber dem beschriebenen Verfahren erhöht wird. Die als Ausgangsstoff verwendeten 3-Alkoxyacrylnitril (1) sind nach der DE-OS 29 12 345 gut zugänglich. Bei dieser Synthese fällt zunächst ein Rohgemisch von 3 Alkoxyacrylnitril (1) (O-Alkylierung) und 3-Alkoxy-2 alkylacrylnitril (O- und C-Alkylierung) sowie der entsprechenden Acetale 3,3-Dialkoxypropionitril bzw. 3,3 Dialkoxy-2-alkylpropionitril an, wobei de Anteil an C-alkyliertem Produkt bis zu 20 Gew.-% meistens bs zu 10 Gew.-% beträgt. Eine destillative Abtrennung des C-alkylierten Produktes aus dem Rohgemisch ist nur it grossem Aufwand möglich. Es zeigte sich jedoch, dass dieses Rohgemisch mit einem Anteil von bis zu 20 Gew.-%, vorzugsweise von bis zu 10 Gew.-% an C-zlkylierten Pro edukt in gleicher Weise und mit gleich guter Ausbeute und Reinheit wie eines 3-Alkoxyacrylnitril (1) bzw. 3, 3-Dialkoxypropionitril nach dem hier beschriebenen Verfahren Cytosin ergibt. Bevorzugte Ausgangs Stoffe sind 3-Etthoxyacrylnitril, 3,3-Diethoxypropionitril oder Gemische hiervon oder Gemische dieser beiden Stoffe, die 3-Ethoxy-2-ethylacrylnitril und/oder 3, 3-Diethoxy-2- ethylpropionitril in Mengen vcn 20 Gew.-%, vorzugswei se bis zu 10 Gew.-% enthalten. Überraschend entsteht trotzdem reines Cytosin ohne AnteIle von 5-Alkylcytosin, welches bei entsprechender Umsetzung von reinem 3-Alkoxy 2-alkylacrylnitril gebildet wird. Zur Durchfürung des erfindungsgemässen Verfahrens wird in allgemeinen so vorgegangen, dass eine Reaktionslösung, bestehend aus Lösungsmittel, Base, Harnstoff und 3 Alkoxyacrylnitril (1) bzw. 3,3-Dialkoxypropionitril (2) bzw. dem oben erwähnten Rohgemisch bei der Reaktionstemperatur zur Umsetzung gebracht, nach Reaktionsende neutralisiert, das Cytosin abfiltriert und gegebenenfalls durch Umkristallisation aus Wasser weiter gerei- nigt wird. Als Lösungsmittel kommen polare Lösungsmittel inbeson. dere ein- oder mehrwertige gerade- oder verzweigtkettige Alkohole mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, vorzugs weise mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder Ätheralkohole wie Methylglykol oder polar aprotische Losungsmittel in Frage. Als bevorzugte Lösungmittel sin Ethanol, Propanol, Methylglykol, n- oder tert.-Butanol und noder tert.Amylalkohol zu nennen, besonders verzweigte Alkohole wie tert.-Butanol. Geeignete Basen sind Alkali- oder Erdalkalialkoholate oder Alkali- oder Erdalkalihydroxide, bevorzugt Alk alkoholate der genannten Alkohole Bei Verwendung von Alkoholen als Lösungsmittel sollte der Alkoholatrest vorzugsweise gleich dem entsprechenden Alkohol sein, doch stellt dies keine Ein schränkung dar. Das Molverhältnis von Base zu den Ausgangsstoffen (i) bzw. (2) beträgt 1 zu 1 bis 2 zu 1, - vorzugsweise 1 zu 1 bis 1,5 zu 1. Der Harnstoff wird in einer Menge von 1 bis 3, vorzugsweise 1 bis 2 mol per mol Nitrilgruppen der Ausgangs- stoffe eingesetzt. Die Reaktionstemperatur beträgt 40 bis 150 0C, vor7ugsweise 60 bis 130 C. Normaldruck bzw. der Eigendruck der Komponenten und gegebenenfalls UbQraruck bis 10 bar ist möglich. Die Reaktionsdauer beträgt in Abhängigkeit von der Reaktionstemperatur und der Zugebezeit etwa 0,5 bis 12 Stunden, die Zugabezeiten 0,5 bis 2 Stunden. Kurze Zugabe- und Reaktionszeiten werden ab etwa 70 C erreicht. Die Konzentration der Reaktionsteilnehmer richtet sich hauptsächlich nach ihrer Löslichkeit bzw. der Rührbarkeit der Reaktionslösung, im allgereinen liegt die An fangs-Alkoholat-Kon7entration bei 0,6 bis 5 mol 'e Liter Lösung. Bei der Reaktion soll sorgfältige Rührung erfolgen. Überraschend ist es erfindungsgemäss möglich, direkt aus der Resktionslösung freies Cytosin zu erhalten. Es zeigte sich, dass der zunächst gebildete Niederschlag aus offenbar Alkali- bzw. Erdalkalisalzen des Cytosins bei Neutralisation mit anderen Säuren als Schwefelsäure direkt in freies Cytosin rde. Dieses ist leicht gewinnber, so dess die zahlreichen und aufwendigen Schritte bei der Aufarbei- tung der Sulfate vermieden sind. Bei der Aufarbeitung der Reaktionsansätze zeigte es sich, dass zur Bildung des Cytosinringes eine Behandlung in sauren wässrigen Medium nicht notwendig ist, sonaern dass das Cytosin allein durch Zugabe von Säuren und vinstel- lung auf einen pH-Rert von etwa 7 aus den Metallsalzen freigesetzt wird. Die hierzu verwendeten Säuren können starke oder schwache, organische oder anorganische, wässrige oder nichtwässrige Säuren bzw. ihre Anhydride sein, nicht aber Schwefelsäure oder dessen Derivate. Be- sonders günstig ist die Verwendung wasserfreier Säuren. Beispiel fr solche Säuren sind: Essigsäure, Ameisensäure, Chlorwasserstoff, Phosphorsäure u.a. Durch die lrarwendung wasserfreier Säuren ist es möglich, das organische Lösungsmittel ohEr eine aufwendige Trocknungsstufe nach Abtrennung anorganischer Bestandteile wieder bei der Synthese einzusetzen. Zur Neutralisation ist im allgemeinen die zur eingesetzten Base äquivalente Menge Säure notwendig. Nach der Neutralisation fält das Cytosin zusammen mit dem Alkali- oder Erdalkalisalz der Säure an, von dem es durch Behandlung mit Wasser leicht abgetrennt werden kann! Die Aufarbeitung erfolgt bevorzugt unter wasserfreien Bedingungen, wobei die wasserfreie Säure zu der Reak tionslösung gegeben, das Cytosin zusammen mit dem Salz abfiltriert und das Lösungsmittel gegebenenfalls nach destillativer Reinigung wieder einsatzbereit zurückgewonnen wird. Es kann auch das Alkali- oder Erdalkalisalz des Cytosins abgetrennt und nach Auflösen in Wasser durch Neutralisation mit einer Säure das Cytosin ausgefällt wird. Die organische Mutterlauge kann zur nächsten Umsetzung wieder eingesetzt werden, oder nach Zugabe einer wasserfreien Säure und Abtrennung vom Salz kann das Losungsmittel wasserfrei zurückgewonnen werden. Das erhaltene Cytosin kann durch Umkristallisaticn aus Wasser zeaebenenfalls in Gegenwart von Aktivkohle in sehr hoher Reinheit erhalten werden. Cytosin findet Verwendung unter anderem zur Herstellung von Chemotherapeutica, Agrocheinikalien oder als Fotochemikalie. Beispiel 1 Reaktion: Zu einer Lösung von 58,8 g (0,525 mn.l) Kalium-tert- butylat in 300 ml tert. Butanol werden 36 g (0,6 mol) Harnstoff und 58,8 g eines Gemisches aus 0,5 mol einer Nitrilkomponente, bestehend aus 3-Ethoxyacrylnitril, 3,3-Diethoxy-propionitril, 3-Ethoxy-2-ethylacrylnitril und 3,3-Diethoxy-2-ethylpropionitril, die zusammen 91,4 Gew.-% 3-Ethoxy-acrylnitril und 3,3-Diethoxypropionitril sowie zusammen 8,0 Gew.- 3-Ethoxy-2-ethylacrylnitril und 3,3-Diethoxy-2-ethylpropionitril enthält, gegeben. Diese Lösung wird durch 3-stündiges Erhitzen auf Rückflusstemperatur zur Reaktion gebracht. Aufarbeitung: Nach dem Abkühlen auf etwa 40 C wird mit 31,5 g (0,525 mol) Essigsäure neutralisiert (pH 7) und der gebildete Feststoff abfiltriert. Nach zweimaliger Umkristallisation des Feststoffes aus jeweils 250 ml Wasser mit 6 g Aktivkohle werden 29,8 g (53,6 % d.Th.) reines Cytosin erhalten. Das Lösungsmittel wird durch Destillation aufgearbeitet und kann wieder eingesetzt werden. Beispiel 2 Zu einer Lösung von 58,8 g (0,525 mol) Kalium-tertbutylat in 300 ml tert.Butanol werden 36 g Harnstoff und 71,5 g (0,5 mol) 3,3-Diethoxypropionitril gege ben und win im Beispiel 1 die Lösung 3 Stunden zum Rückfluss erhitzt. Nach Aufarbeitung wie im Beispiel 1 werden 30,5 (54,7 % d.Th.) Cytosin erhalten. Beispiel 3 Beispiel 2 wird wiederholt, jedoch mit 48.5 g (O,5 mol) 3-Ethoxyacrylnitril statt 3,3-Diethoxypropionitril. Es werden 301L g (54,7 v d.Th.) Cytosin erhalten. Beispiel 4 Zu einer Lösung von 42,1 g (0,5 mol) Kaliumethylat in 200 ml Ethanol werden 36 g (0,6 mol) Harnstoff und 58,8 g des Gemisches der Nitrile aus Beispiel 1 gegeben und darauf die Lösung 6 Stunden zum Rückfluss erhi-zt. Nach Aufarbeitung wie im Beispiel 1 werden 22,1 g (39,8 % d.Th.) Cytosin erhalten. Beispiel 5 Die Reaktion des Beispiels 1 wird wiederholt. Zur Auf- arbeitung wird nach dem Abkühlen der gebildete Feststoff abgetrennt. in 250 ml Wasser aufgenommen, durch Zugabe von 31,5 = (0,525 mol) Essigsäure neutralisiert und das ausgefällte Cytosin nach Zugabe von 5 g Aktiv- kohle umkristallisiert. Nach einer weiteren Umkristallisation aus 250 ml Wasser mit 5 g Aktivkohle werden 21. (52,4 % d.Th.) Cytosin erhalten. Beispiel 5 Zu einer Suspension von 58,8 g (0,525 mol) Kalium-tert- butylat und 36 g (0,6 mol) Harnstoff in 300 ml tert. Putanol werden bei 820C innerhalb von 2 Stunden 58,8 z des Gemisches des Nitrile aus Beispiel 1 zudosiert und anschliessend wird die Lösung noch 2 Stunden zum Rückfluss erhitzt. Nach Aufarbeitung wie im Beispiel 1 wer 34,6 g (62,3 % d.Th.) Cytosin erhalten. Beispiel 7 Die Reaktion des Beispiels 6 wird wiederholt, jedoch erfolgt die Zugabe der Nitrilkomponente bei der P.eaktionstemperatur von 70 C und die Reaktionszeit beträgt 12 Stunden. nach Aufarbeitung wie im Beispiel 1 werden 34,3 g (61,8 % d.Th.) Cytosin erhalten. Beispiel 8 Zu einer Lösung von 58,8 g (0,525 mol) Kalium-n-buutylat in 300 ml n-Butanol werden innerhalb von 2 Stunden bei 800C 58,8 g des Gemisches der Nitrile als Beispiel 1 dosiert und anschliessend wird die Lösung noch 2 Stunden bei 800C gerührt. Nach Aufarbeitung wio im Beispiel 1 werden 23,5 g (42,3 % d.Th.) cytosin erhalten.

Claims: Patentanstrüche 1. Verfahren zur Herstellung von Cytosin, dadurch gekenn zeichnet, dass man 3-Alkoxyacrylnitril (1) oder 3,3-Dialkoxypropionitril (2) oder Gemische hiervon als Nitrilkomponente, Harnstoff und Alkali- oder Erd alkalialkoholate bzw. -Hydroxide als Base nach dem Reaktionsschema EMI12.1 worin R1 die Bedeutung geradkettige oder verzweigte Alkyl- oder Alkenylreste mit 1 bis 12 C-Atomen, isocyclische oder heterocyclische, einkernige oder mehrkernige aromatische oder cycloaliphatische Ring- systemo, welche gegebenenfalls Substituenten tragen oder -(CH2)n-Cyc mit Cyc = isocyclische oder herocyclische, einkernige oder mehrkernige aromatische oder cycloaliphatische Ringsysteme, welche gegeberen- falls Substituenten an den Ringen tragen, und n = 0 bis 5 ist, die Reste (CH2)mOR' oder -(CH2CH2O)pOR' mit m = 1 bis 5 und p = 1 bis 4 und R' = geradkettige oder verzweigte Alkylreste mit 1 bis 12 C Atomen, und R2 dieselbe Bedeutung wie Ri oder die Be- deutung eines Alkylen oder Alkenylen-Restes eines Ringes mit 3 bis 6 Gliedern, der gegebenenfalls durch ein oder mehrere Heteroatome unterbrochen ist, hat, zur Reaktion bringt uund zur Aufarbeitung nach beendeter Reaktion das Reaktionsgemisch durch Zugabe einer vorzugsweise wasserfreien Säure, mit Ausnahme von Schwefelsäure, neutralisiert und freies Cytosin ebscheidet und gewinnt. 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das 3-Alkoxyacrylnitril (1) odor das 3,3-Dialk- oxypropionitril (2) oder oi Gemisch hiervon als Verunreinigung Verbindungen der Formel EMI13.1 worin R1 und R2 dieselbe Bedeutung wie in der For:pel (1) und (2) haben, in einer Menge von bis zu 20 Gew.-%, bevorzugt bis zu 10 Gew.-%, enthält. 3. Verfahren nach den Ansprüchen 1 oder 2, dadurch ge kennzeichnet, dass de Nitril-Komponente zu der Lö sung der Suspension aus Harnstoff und Alkoholat bzw. Hydroxid bei der Reaktionstemperatur zugegeben wird. 4. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass als Lösungsmittel Alkohole mit 1 bis 12 C-Atomen, vorzugsweise tert. Butanol ver wendet werden.

Inventors: PEETERS, HERMANN, DR., THEIS, CHRISTOPH, DR., VOGT, WILHELM, DR.
Applicants: DYNAMIT NOBEL AKTIENGESELLSCHAFT
Application year: 1982
Main classification: C07D239
IPC codes: C07D239