1-(2,4-DICHLOROPHENOXY)-3-(3,4-DIMETHOXY-BETA-PHENETHYLAMINO)-PROPAN-2-0L, PROCESSES FOR ITS PREPARATION AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS CONTAINING IT

Abstract: 1. 1-(2,4-Dichlorophenoxy)-3- (3,4-dimethoxy-beta-phenethylamino)-2-propanol of formula I see diagramm : EP0086256,P7,F1 as racemate or in optically active form.

Description: 1-(2,4-Dichlorphenoxy)-3-(3,4-dimethoxy-ss-phenethylamino)- propanol-(2), Verfahren zu seiner Herstellung und dieses enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen Die Erfindung betrifft das neue racemische und optisch aktive 1-(2,4-Dichlorphenoxy)-3-(3,4-dimethoxy-#-phenthylamino)- propanol-(2) - Formel I -, dessen Ester und Säureadditionssalze, Verfahren zu seiner Herstellung sowie dieses enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen. EMI1.1 Die Verbindung blokiert selektiv die adrenergen ss1-Rezeptoren bei gleichzeitiger Stimulierung der ss2-Rezeptoren, wirkt antihypertensiv, antiarrhythmisch, kardioprotektiv und weist zentrale Effekte auf. Sie kann deshalb vorteilhaft zur Thera ple und Prophylaxe von Angina pectoris, Myokardinfarkt, Hypertonie, kardialen Arrhythmien, hyperkinetischem Herzsyndrom, Hyperthyreosen, Migräne, Parkinsonismus u. a. eingesetzt werden. Anwendungsgebiet ist die pharmazeutische Indu St rie. 1-Phenoxy-3-alkylamino-propanole-(2) sind mehrfach beschrieben worden (DE-PS 2259 489, DE-PS 2213 044, DD-AP 45 360, BE-PS 783 086, NE-PS 6813 616, GB-PS 1148 563, NE-PS 7307 821, DD-AP 93 349, GB-PS 1078 852, BE-PS 746 107). Auch das 1 (2.5-Dichlor-phenoxy)-3-(3,4-dimethoxy-#-phenethylamino)- propanol-(2) ist bekannt (JA-O@ 52055 029); es unterscheidet sich in seiner Wirksomkeit gegnüber der erfindungegenüssen 2,4-Dichlor-Verbindung jedoch dadurch, dass die ausgeprügten stimulierenden Effekte an den #2-Rezeptoren der Gefässe, die eine grosse Bedeutung für den thoropoutischen Einsatz besitzen, fohlon. Aufgabe der Erfindung ist es, einen neuen #-andronolytischen Wirkstoff vom Phenoxy-propanolamin-Typ bereitzustellen, der mehrere vorteilhafte pharmakologische Eigenschaften in bisher unbekannter Kombination in sich vereint, und zu seiner Herstellung Verfahren anzugeben Die Aufgabe wird anspruchsgemäss gelöst Die Verbindung I wird als Racemat oder optisch aktive Form hergestellt, in Form ihrer ester und Säureadditionssalze. Das Wesen der Erfindung besteht darin, dass eine neue Verbindung der Formel I erarbeitet wurde, welche sich durch üDcrle- gene pharmakelegische Eigenschaften auszeichnet, indem 1 spe- zifisch die #1-Rezeptoren blockiert und die #2-Rezeptoren stimuliert. Damit werden in bisher unbekannter Weise zwei antianginöse Wirkprinzipien vereint, nämlich Sonkung des Sauerstoffverbrauchs des Herzene und Gofässerweiterung, somit Genkung des peripheren Gefässwiderstandes und Herzentlastung. Hinzu trift ein vielfach erwünschter bronchodilatierender Effekt. Die ärfindungsgemässe Verbindung kann auf folgenden Wegen hergestellt werden a) Umsetzung des 1-(2,4-Dichlor-phenoxy)-3-chlor-propanols (2) mit 3,4-Dimethoxy-#-phenethylamin. Um eine möglichst vollstandige Umsetzung zu erhalten, wird die Reaktion in Gegenwart einer Base durchgeführt, vorzugeweise in Gegen wart eines Oberschusses des Reaktionsteilnehmers 3,4 Dimethoxy-#-phenethylamin. Einige Beispiele für geeignete Basen sind Alkalihydroxyde, wie Kalium- und Natriumhydroxyd, Alkalicarbonate, wie Kalium- und Natriumcarbonat und tertiäro Amine, wie Triethylamin und Tripropylamin. Die Umsetzung der Reaktionsteilnehmer wird zweckmässig in Gegenwart einse organischen Lösungemittels durchgeführt. Beispiele für geeignete Lösungsmittel sin Alkanole, wie Ethanol und Isopropanol, Ether, wie Dioxan, #etone ie Aceton und Methylethylketon, Kohlenwasserstoffe, wie Ben- zen, Toluen und Xylen und chlorierte Kohlenwasserstoffe± wie Ohloroforn, Tetrachlormethan und Tetrachlorethan. Die Reaktionszeiten und -temperaturen können weitgehend variiert werden. Die Umsetzung wird allgemein innerhalb von 1 bis 48 Stunden bei Temperaturen von 20 bis 200 C durchgeführt. Das Reaktionsprodukt wird direkt als freie Base oder nach Behandlung mit einer Säure als Säureadditionssalz isoliert. Vorzugsweise wird das Halogenhydrin mit der zweifachen äquimolaren Menge 3,4-Dimethoxy-ss-phenethylamin in Isopropanol gelöst, 16 Stunden lang unter Rückfluss gekocht und das Isopropanol im Vakuum abdestilliert. Das Produkt wird mit einem organischen Lösungsmittel extra- hiert, vorzugsweise mit solch einen, das das gebildete 3,4-Dimethoxy-#-phenethylaminhydrochlorid nicht löst. Beispiele für geeignete Lösungsmittel sind Aceton und Äthylacetat. Die Umsetzung kann auch in einem mit Wasser nicht bzw. wenig mischbaren organischen Lösungsmittel, wie z. b. Chloroform, erfolgen und das gebildete 3,4-Dimethoxy-#- phenothylaminhydrochlorid durch Extraktion mit Wasser aus dem Reaktionsgemisch entformt werden. Das Endprodukt wird aus dem Reaktionsgemisch durch Behandlung mit isopropalischer oder etherischer Salzsäure oder durch Einleiten von wasserfreiem Chlorwasserstoff als Hydrochlorid isoliert. b) Umsetzung des 1-(2,4-Dichlorphenoxy)-2,3-epoxypropans mit 3,4-Dimethoxy-ss-phenethylamin. Die Reaktion crfolgt gege benenfalls in einem Lösungsmittel und bei erhöhter Tempe ratur. Im allgemeinen wird die Umsetzung innerhalb von 15 Minuten bis 48 Stunden bei einer Temperatur von 15 bis 150 C durchgeführt. Beispiele für geeignete Lösungsmittel sind Alkanole, wie Methanol, Ethanol und Isopropanol, Ether, wie Dioxan, retone, wie Aceton und Methylethyl- keton, Kohlenwasserstoffe, wie Benzen, Toluen und Xylen und chlorierte Kohlenwasserstoffe1 wie Chloroform, Tetra chlormethan und Tetrachlorethan. Die Reaktionsteilnehmer werden im allgemeinen in äquimolaren Mengen umgesetzt, ob wohl sie auch im mässigen Oberschuss verwendet werden kön nen. c) Hydrolyse des 3-(,4-Dimethoxy-#-phenethyl)-5-(2,4-di- chlorphenoxymethyl)-oxazolidons-(2). Die Hydrolyse des Oxazolidons führt man zweckmässigerweise. mit einer Alkalilauge, wie z. B. wässrige Lösungen von Na- trium- oder Kaliumhydroxyd, durch. Gegebenenfalls kann bei dieser Umsetzung auch ein organisches Lösungsmittel hinzu gezogen werden. Geeignete Lösungsmittel sind z. B. Alkano le, wie Ethanol und Methanol. d) Umsetzung des 2,4-Dichlorphenols mit 1,2-Epoxy-3-(3,4-di methoxy-ss-phenethylamino)-propan oder einem 1-Halogen-3 (Z,4-dimethQxy-ss-phenethylamino)-propanol-(2), vorzugswei se dem 1-Chlor- bzw. 1-Brom-3-(3,4-dimethoxoxy-#-phenethyl- amino)-propanol-(2). Die Umsetzung kann zweckmässig in Gegenwart von einem säu rebindenden Mittel, z. B. Kalium- oder Natriumhydroxyd, durchgeführt werden. Andererseits kann ein Alkaliphenolat als Ausgangsstoff verwendet werden. Die Umsetzung kann ge gebenenfalls in einem Lösungsmittel und bei erhöhter Tem- peratur, z. B. der Siedetemperatur des Lösungsmittels, er folgen. Beispiele für geeignete Lösungsmittel sind Alleano- le, wie Ethanol und Isopropanol, Kohlenwasserstoffe, wie benzen, Toluen und xylen und chlorierte Kohlenwasserstof- fe, wie Benzen, Toluen und Xylen und chlorierte Kohlenwas- serstoffe, wie Chloroform, Tetrachlormethan und Tetra chlorethan. e) Umsetzung des 1-(2,4-Dichlorphenoxy)-3-aminopropanols- (2) mit- 3,4-Dimethoxy-ss-phenethylchlorid. Die Reaktion wird zweckmässig in Gegenwart eines säurebindenden Mittels, z. B. Natriumhydroxyd oder Natriumhydrogenkarbonat, durch geführt. Die Umsetzung kann gegebenenfalls bei erhöhter Temperatur und in einem Lösungsmittel, z. B. einem Alka nol, wie Ethanol, n-Propanol und Isopropanol, erfolgen. f) Umsetzung des 2,4-Dichlorphenols mit 1-(3,4-Dimethoxy-ss phenethyl)-azetidinol-(3). Zweckmässig führt man die Reak- tion unter Ausschluss von Wasser sowie Sauerstoff und in Gegenwart eines basischen oder sauren Katalysators, wie Natrium- oder Kaliumhydroxyd, Triethylamin und Trifluores sigsäure, durch. Die Umsetzung kann gegebenenfalls hei er höhter Temperatur, vorzugsweise bei 120 bis 2500C und in einem Lösungsmittel erfolgen. Geeignete Lösungsmittel sind z. B. Alkanole, wie Benzylalkohol und chlorierte l'ohlen- wasserstoffe, wie Chlorbenzen. g) Abspaltung einer ah der alkoholischen Hydroxylgruppe der Seitenkette von I befindlichen Schutzgruppe. Geeignete Schutzgruppen sind z. B. Acetylgruppen, wie die Acetyl-, Benzoyl- und IQeanoylgruppe oder Acetalgruppen, wie die Tetrahydropyranylgruppe. Die Abspaltung erfolgt zweckmässi- gerweise durch Erwärmen mit wässriger oder alkanolischer Alkalilauge oder vorzugsweise bei Acetalen mit einer Säu re, wie z. B. Salzsäure. Die für die Durchführung der Verfahren a bis g benötigten Ausgangssubstanzen sind z. T. bereits bekannt, z. T. kön nen sie nach üblichen Verfahren hergestellt werden. Die erfindungsgemässe Verbindung besitzt ein asymmetrisches Kohlenstoffatom an der -CH(OH)-Gruppe und kommt daher als Racemat wie auch in Form der optischen Antipoden vor. Letztere können in an sich bekannter Weise ausser durch Einsetzen von optisch aktivem Ausgangsmaterial auch durch Racematspaltung mit üblichen Hilfssäuren, wie z. B. der (+)- oder (-)-Form der Weinsäure, der Dibenzoylweinsäure, der Mandelsäure, der 3-Bromcampher-8-sulfonsäure und der Campher-10-sulfonsäure, erhalten werden. Die erfindungsgemässe Verbindung kann in üblicher Weise in ihre physiologisch verträglichen Säureadditionssalze und Ester überführt werden. Beispiele für geeignete Säuren zur Gewinnung der Säureadditionssalze sind Salzsäure, Bromwas serstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Essigsäure, Oxalsäure, Methansulfonsäure, Milchsäure, Weinsäure, Ap felsäure und Maleinsäure. Die Oberführung der erfindungs gemässen Verbindung in ihre-Ester kann z. B. durch Umset zung mit Acylhalogeniden oder Acylanhydriden, wie z. B. Acetylchlorid, Acetanhydrid und Butyrylchlorid, erfolgen. Die erfindungsgemässe Verbindung zeigt überraschenderweise im Tierversuch gegenüber den bekannten #-Rezeptorenblockern Propanolol (ObeidanR), Talinolol (CordenumR), Practolol und Cl 775 überlegene pharmakologische Eigenschaften. Bei spielsweise vereint I in einer für ss-Rezeptorenblocker bisher unbekannten Kombination zwei antianginöse Wirkungsprinzipien: - durch Blockade der kardialen ss1-Rezeptoren wird der Sauer stoffverbrauch des Herzens gesenkt - durch Stimulation der adrenergen ss2-Rezeptoren werden die Gefässe dilatiert, der periphere Gefässwiderstand gesenkt und somit das Herz entlastet. Xm Myokardinfarktmodell der Ratte (orale Applikation von 3,6 und 12 mg/kg 1 über 28 Tage vor Ligatur der A. coronaria sinistra, Bewertungskriterien: CPK, GOT, EKG-Veränderungen, relatives Infarktwicht) zeigte I nach prophylaktischer Gabe eine etwa zweimal stärkere kardioprotektive Wirkung als Propranolol. Die Stärke der #1-Rezeptorenblockade von I ist speziesabhängig (Isoproterenolantagonismus, Propranolol = 100): Testmodell I Talinolol Ratte herzfrequenz (Ganztier) 340 60 Kontraktilität (isol. Vorhof) 24 21 Lipolyse (Epiditymalfett) 220 96 Meerschweinchen Kontaktilität (isol. Vorhof) 76 80 Kaninchen Darmperistaltik 100 35 An den ss1-Rezeptoren von Katze und Hund (Herzfrequenz und Kontraktilität am Ganztier) war I nur halb so wirksam wie Propranolol Während Propranolol den blutdrucksenkenden Ef fet des Isoproterenols an Katze und Hund durch Blockade der ss2-Rezeptoren der Gefässe aufhebt, kommt es nach Gabe von I durch die 132-adrenerge Stimulierung zu einer Verstärlcung der Ieoproterenolwirkung. Die durch die ss2-adrenerge Wirkung der erfindungsgemässen Verbindung bedingte Vasodilatation führt zu einem, für die bekannten ss-Rezeptorenblocker ungewöhnlich starken, antihypertensiven Effekt, der etwa 10 mal stärker ist als beim Propranolol (spontan hypertensive Ratte). Von grosser therapeutischer Bedeutung ist auch die Stimulation der adrenergen ss2-Rezeptoren der Bronchialmuskulatur, die sich sowohl am isolierten Trachealmuskel als auch im Ganztierver- such nachweisen lässt. So führt die Gabe von 0,1 mg/kg der er findungsgemässen Verbindung am narkotisierten Hund zu einer isoproterenolähnlichen Vergrösserung des Atemzeitvolumens, während Propranolol dieses durch seinc brochokopatriktori- schen Effekte verkleinert. Am wachen Meerschweinchen bewirken 0,76 mg/kg eine Verdopplung der Toleranzzeit gegenüber dem asthmaauslösenden Histamin (Isoproterenol: ED50 = 0,04 mg/W), während 9,1 mg/kg Propranolol diese als Ausdruck der bronchokonstriktorischen Wirkung um die Hälfte herabsetzt. Aus diesem Grunde ist die Anwendung von nichtselektiv wirkenden ss Rezeptorenblockern bei Patienten mit obstruktiven Atemsegser- krankungen kontraindiziert. Aber auch die Anwendung der sogenannten kardioselektiven ss-Rezeptorenblocker, z. B. von Practolol, Talinolol und C1775, ist bei diesen Patienten wie die klinischen Erfahrungen zeigen, bedenklich, da sie bei entsprechender Dosierung bzw. Disposition des Patienten zur Dys pnoe führen bzw. einen Asthmaanfall auslösen können. Da I ss2-adrenerge Wirkungen aufweist, kann es vorteilhaft ohne die Gefahr einer Erhöhung des Atemwegwiderstandes oder der Auslösung von Asthma-Anfällen verwendet werden. Daneben zeigt I ausgeprägte und therapeutisch bedeutsame antiarhythmischa@ Ef- fekte, die die von Propanolol, Talinolol, Practolol und dem bekannten Antiarrythmikum Tachmalin, übertreffen (ED501 Lrhö- hung der elektrischen Flimmerschwelle am Meerschweinchen: T = 0,22 mg/kg, Propanolol = 1,4 mg/kg, Talinolol = 0,31 mg/kg, Tachmalin = 0,71 mg/g). Auch die zentralen Wirkungen von I sind therapeutisch bedeutsam; so zeigte I am Nikotintremor des Meerschweinchens etwa die gleiche Antiparkinsonwirkung wie Trihexyphenidyl (ParkopanR). Die Toxizität von I ist geringer als die von Propanolol und Talinolol (i.p. Applilca- tion an der Maus, LD50: I = 141 mg/kg. Propanolol = 107 mg/kg, Talinolol = 96 mg/kg). Die erfindungsgemässe Verbindung besitzt die gleichen Indika- tionsgebiete wie die schon bekannten G-Rezeptorenblocker, weist jedoch durch die bisher neuartige Kombination von ss1- Rezeptorenblockade bei gleichzeitiger ss-Stinulierung stärke- re antianginöse, kardioprotektive und antihypertensive Effekte auf und kann zusätzlich auch bei Patienten mit obstruleti- ven Atemwegserkrankungen angewendet werden. Sie kann daher vorteilhaft zur Behandlung von Angina pectoris, Myokardin- farkt, Hypertonie und zur Therapie zentralnervöser Erkrankun- gen, wie z. B. Parkinsonismus, Migräne, Drogensucht und Psychosen, eingesetzt werden. Die therapeutische Einzeldosis der erfindungsgemässen Verbindung liegt bei intravenöser Applikation zwischen 1 und 20 mg, bei oraler Gabe zwischen 10 und 100mg. Die erfindungsgemässe Verbindung kann in die üblichen galenischen Anwendungsformen, wie Tabletten, Kapseln, Dragees, Pulver, Lösungen, Emulsionen und Depotformen, gebracht werden, wobei zu deren Herstellung die üblichen pharmazeutischen Hilfsstoffe sowie die üblichen Fertigungsmethoden benutzt werden können. Die erfindungsgemässen Verbindungen lassen sich vorteilhaft in Kombination mit anderen pharmakodynamisch wirksamen Stoffen anwenden. Beispiele für zur Kombination geeignete Stoffe sind antianginöse Pharmak-a,-wie Propantrioltrini- trat, Pentaerythrityltetranit rat und Dipyridamol, Herzglykoside, wie Digitoxin und Digoxin, Antihypertensiva, wie Clonidin und Dihydralazin, Diuretika, wie Furosemid und Hydrochlorothiazid, und zentral wirksame Pharmaka, wie Diazepam und Lepinal. Die Erfindung soll anhand einiger Ausführungsbeispiele näher erläutert werden. Beispiel 1 5,1 g 1-(2,4-dichlor-phenoxy)-3-chlor-propanol-(2) und 7,2 g 3,4-Dimethoxy-ss-phenethylamin werden in 15 ml Ethylacetat gelöst und 20 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Das ausgefallene 3, 4-Dimethoxy-ss-phenethylamin-hydrochlorid wird abgesaugt, das Reaktionsgemisch mit Wasser extrahiert und die organische Phase über Natriumsulfat getrocknet. Der nach dem Eindampfen erhaltenc Rückstand wird in überschüssiger isopropanolischer Salzsäure gelöst. Das Reaktionsgemisch wird eingedampft, der Rückstand mit Ether gewaschen und aus Ethylacetat/Ethanol umkristallisiert. Man erhält das Hydroohlorid des 1-(2,4-Di- chlorphenoxy)-3-(3,4-dimethoxy-#-phenethylamino)-propanols (2) als farblose Kristalle vom Schmp. 151 bis 1520C. Ausb. 6,5 g (74% d. Th.). Beispiel 2 21,9 9 1-(2,4-Dichlor-phenoxy)-2,3-epoxy-propan werden in 50 ml Isopropanol gelöst, mit 18,1 g 3,4-Dimethoxy-ss-phene- thylamin in 50 ml Isopropanol versetzt und 10 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Man destilliert das Isopropanol i. Vak. ab, nimmt den Rückstand in Ether auf und wäscht die etherische Lösung mit Wasser. Die etherische Lösung wird über Natriumsulfat getrocknet, abfiltriert und eingedampft. Man erhält das 1-(2,4-Dichlor-phenoxy)-3-(3,4-dimethoxy-ss-phenethyl amino)-propanol-(2) als farblosen, kristallinen Rückstand, der aus Ethylacetat/Ethanol umkristallisiert wird. Farbloses. feinkristallines Pulver vom Schmp. 120 bis C. Ausb. 38 9 (95 % d. Th.). Beispiel 3 5 g 3-(3,4-Dimethoxy-#-phenethyl)-5-(2,4-dichlor-phenoxy- methyl)-oxazolidon-(2) werden in 20 ml Methanol gelöst und mit 20 ml 50 %iger Natronlauge 3 Stunden unter Rückfluss er hitzt. Das Methanol wird abdestilliert und mit Salzsäure angesäuert. Anschliessend wird mit Ether extrahiert und die wäss- rige Phase mit Natronlauge alkalisiert. Das ausgefallene 1 (2,4-Dichlorphenoxy)-3-(3,4-dimethoxy-#-phenethylamino)- propanol-(2) wird abgesaugt und aus Ethylacetat/Ethanol umkristallisiert. Farbloses, feinkristallines Pulver vom Schmp. 120 bis 1210C. Ausb. 2,8 9 (60 % d. Th.). Beispiel 4 16,3 9 2,4-Dichlorphenol und 4,0 9 Natriumhydroxyd werden in 300 ml Ethanol gelöst, 28,5 g 1,2-Epoxy-3-(3,4-dimethoxy-#- phenethylamino)-propan zugesetzt und das Reaktionsgemisch 4 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Danach wird das Gemisch i. Vak. zur Trockene eingedampft, der Rückstand in 80 ml Chloroform aufgenommen, mit Wasser extrahiert und die organische Phase über Natriumsulfat getrocknet. Nach dem Abfiltrieren wird die doppelte Menge Ether der Lösung zugesetzt und trok- kener Chlorwasserstoff eingeleitet. Der gebildete Niederschlag wird abgesaugt, mit Ether gewaschen und aus verdünntem Ethanol umkristallisiert. Man erhält das Hydrochlorid des 1 (2,4-Dichlorphenoxy)-3-(3,4-dimethoxy-ss-phenethylamino)- propanols-(2) als farbloses, feinkristallines Pulver vom Schmp. 151 bis 1520C. Ausb. 9,7 g (22 % d. Th.). Beispiel 5 16,3 g 2,4-Dichlorphenol und 8,0 9 Natriumhydroxyd werden in 100 ml Ethanol und 20 ml Wasser gelöst und 32,9 g 1-Chlor- 3- (3,4-dimethoxy-#-phenethylamino)-propanol-(2)-hydrochlorid zugesetzt. Die Mischung wird Stunden unter Rückfluss erhitzt und i. Vak. , zur Trockene eingedampft. Zur Gewinnung des 1 (2,4-Dichlor-phenoxy) -3-( 3,4-dimethoxy-ss-phenethylamino) - propanols-(2) wurde der Rückstand, wie unter Beispiel 2 beschrieben, weiter verarbeitet. Ausb. 11,2 9 (23 % d. Th.). Beispiel 6 Ein Gemisch von 27,3 9 1-(2,4-Dichlor-phenoxy)-3-amino- propanol-(2), 16,8 9 Natriumhydrogenkarbonat, 20,1 9 3,4-Di- methoxy-ss-phenethylchlorid und 300 ml n-Propanol wird 18 Stunden unter Rückfluss erhitzt, danach i. Vak. bis zur Trok- Jene eingedampft und der Rückstand, wie unter Beispiel 2 beschrieben, aufgearbeitet. Ausb. 24,3 g (56 % d. Th.). Beispiel 7 Eine Mischung aus 13,4 g 2,4-Dichlorphenol, 23,7 g 1-(3,4 Dimethoxy-#-phenethyl)-azetidinol-(3), 0,5 g Kaliumhydroxyd in 50 ml Sunzylalkohol wird unter Rühren im Stickstoffstorm 15 Stunden auf 140 orhitzt. Nach den Abkühlon werden 150 ml Zthylacetat zugegeben, dreimal mit je 100 ml 2 n Salzsäure ausgeschüttelt und die wässrige Phase mit Ethylacetat gewaschen. Nach dem Trocknen der organischen Phase über Natriumsulfat wird abgesaugt und trockner Chlorwasserstoff einigeleitet. Das ausgefallene Hydrochlorid des 1-(2,4-Dichlor phenoxy)-3-(3,4-dimethoxy-#-phenethylamino)-propanols-(2) wird abgesaugt und aus Ethylacetat/Ethanol umkristallisiert. Farbloses, feinkristallines Pulver vom Schmp. 151 bis 152 C. Ausb. 12,4 g (36% d.Th). Beispiel 8 3 g 1-(2,4-Dichlor-phenoxy)-3-(3,4-dimethoxy-#-phenethyl)- amino-propan-tetrahydropyranylether-oxolat werden in 25 ml 2 n Salzsäure gelöst und 15 min unter Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird mit Ether extrahiert und die wässrige Phase mit Natronlauge alkalisiert. Das abgeschiedene Öl wird in Ether aufgenommen, die etherische Lösung mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, abfiltriert und auf etwa die Wälfte eingeengt. Nach dem Einleiten von trockenem Chlorwasserctoff bildet sich ein Niederschlag, der abgesaugt, mit Ether gewaschen und aus Wasser umkristallisiert wird. Man erhält das Hydrochlorid des 1-(2,4-Dichlor-phenoxy)-3-(3,4-di methoxy-#-phenethylamino)-propanpls-(2) als farbloses, feinkristallines Pulver von Schmp. 151 bis 150 C.

Claims: Patentanzprüche 1. 1-(2,4-Dichlorphenoxy)-3-(3,4-dimethoxy-1-#-@)- propanol-(2) der Formel I EMI13.1 als Racemat oder optisch aktive Form. 2. Verbindung der Formel 1 in Fern ihrer Ester und Säureaddi- tionssalze. 3.Verfahren zur Horstellung der Verbindung nach Formel I ge mäss Anspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass man a) 1-(2,4-Dichlorphanoxy)-3-chlorpropanol--(2) mit 3,4-Di methoxy-#-phenothylamin umsetzt1 oder dass man b) 1-(2,4-Dichlorphenoxy)-2,3-epoxypropan mit 3,4-Dimeth oxy-#-phenethylamin umsetzt, oder d man c) 3-(3,4-Dimethoxy-#-phenethyl)-5-(2,4-dichlor-phenoxy- methyl)-oxazolidon-(2) hydrolysiert, oder dass man d) 2,4-Dichlorphenol mit 1,2-Epoxy-3-(3,4-dimethoxy-#- phenethylamino)-propan umsetzt, oder dass man e) 2,4-Dichlorphenol mit einem 1-Halogen-3-(3,4-dimethoxy #-phenethylamino)-propanol-(2) umsetzt, oder dass man f) 1-(2,4-Dichlorphenoxy)-3-aminopropanol-(2) mit 3,4-Di met;1oxy-ss-phenethylchlorid umsetzt, oder dass man g) 2,4-Dichlorphenol mit 1-(3,4-Dimethoxy-#-phenethyl)- azetidinol-(3) umsetzt, oder dass m.-n h) die an der alkoholischen Hydroxylgruppe der Seitenkette der Verbindunci nach Punkt 1 befindliche Schutzgruppe abspaltet, und dass man gegebenenfalls die nach a bis h orhaltene Ver bindung anschliessend durch Umsetzung mit geeigneten Wilfs säuren in ihre diastercomoren Salze überführt und letztere auftrennt. 4. Vorfahren zur Herstellung der Verbindung gemäss Formel I nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass man von op tisch aktiven Ausgangsstoffen ausgeht. 5. Pharwazentische Zusammensetzungen, gekennzeichnet durch einem Gehalt an der Verbindung nach Formel I gemäss An spruch 1 oder 2 6. Arzneimittel mit einem antianginüsen antiarrhythmischen, antihypertensiven kardioprotektiven und bronchodilatieren den Wirkungsprofil, gekennzeichnet durch einen Wirkstoff schalt an Verbindung I nach Anspruch 1 oder 2 von 1 bis 100 mg pro Dosierungseinheit.

Inventors: BERCHER, HORST, DIPL.-CHEM. DR. RER. NAT., GRISK, ADOLF, PROF. DR. SC. MED., LANDMANN, HELLMUT, DR. SC. MED. DIPL.-BIO.
Applicants: VEB ARZNEIMITTELWERK DRESDEN
Application year: 1982
Main classification: C07C93
IPC codes: C07C213, A61P11, A61P25, C07C67, C07C217, A61P9, A61K31