PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS HAVING NORMOLIPEMIC PROPERTIES AND CONTAINING COMPOUNDS OF THE N-SUBSTITUTED BENZENESULFONAMIDE TYPE

Abstract: 1. Claims (for the Contracting States : BE, CH, DE, GB, IT, LI, LU, NL, SE) Medicament possessing lipid-regulating properties, characterized by the fact that it contains, as active substance, if necessary in the state of a physiologically acceptable salt, and if necessary, in association with a pharmaceutical vehicle, a compound of the formula : see diagramm : EP0081425,P37,F1 in which : R1 , R2 represent each independently of one another : - a hydrogen atom ; - a linear or branched lower alkyl radical having from 1 to 4 carbon atoms ; - a cycloalkyl radical comprising from 3 to 6 carbon atoms ; - an aryl radical, unsubstituted or substituted by a nitro, amino, trifluoromethyl group or halogen atom or by a linear or branched lower alkyl residue having from 1 to 4 carbon atoms, by an alkoxy residue having from 1 to 4 carbon atoms, particularly methoxy, by an alkylsulfonyl group -SO2 R in which R is an alkyl residue having from 1 to 4 carbon atoms, by a sulfamyl group -SO2 NR'R" in which R' and R" represent, independently of one another, a hydrogen atom or an alkyl residue having from 1 to 4 carbon atoms ; R3 , R4 , R5 and R6 represent, independently of one another : - a hydrogen atom ; - a nitro group, an amino group, trifluoromethyl group or a halogen ; - a linear or branched lower alkyl residue having from 1 to 4 carbon atoms, an alkoxy residue having from 1 to 4 carbon atoms, an alkylsulfonyl group -SO2 R in which is an alkyl residue having from 1 to 4 carbon atoms, a sulfamyl group -SO2 NR'R" in which R' and R" represent, independently of one another, a hydrogen atom or an alkyl residue having from 1 to 4 carbon atoms ; provided that when one at least of the substituents R3 to R6 represents a NH2 group at the para position or a CH3 group at the para position, one at least of the other substituents of the aromatic nucleus is different from hydrogen ; R7 , R8 and R9 represent, independently of one another : - a hydrogen atom ; - an alkyl radical having 1 to 6 carbon atoms ; - a cycloalkyl radical comprising from 3 to 6 carbon atoms ; - an aralkyl radical, particularly phenylalkyl or naphthylalkyl, in which the alkyl radical has from 1 to 4 carbon atoms, unsubstituted or substituted by a nitro group, an amino group, a trifluoromethyl group, or halogen atom or by a linear or branched lower alkyl residue, by an alkoxy residue having from 1 to 4 carbon atoms, particularly methoxy, by an alkylsulfonyl group, -SO2 R2 in which R is an alkyl residue having from 1 to 4 carbon atoms, by a sulfamyl group -SO NR'R" in which R' and R" represent, independently of one another, a hydrogen atom or an alkyl residue having from 1 to 4 carbon atoms ; R10 represents : - a hydrogen atom ; - an acyl group comprising from 1 to 12 carbon atoms ; - n and m vary, independently of one another, from 0 to 10, preferably form 0 to 5, provided that the sum n + m does not exceed 12, preferably does not exceed 5. 1. Claims (for the Contracting State AT) Process for preparing a compound of formula : see diagramm : EP0081425,P39,F2 in which : R1 , R2 each represent independently of one another : - a hydrogen atom ; - a linear or branched lower alkyl radical having from 1 to 4 carbon atoms ; - a cycloalkyl radical comprising from 3 to 6 carbon atoms ; - an aryl radical, unsubstituted or substituted by a nitro group, an amino group, a trifluoromethyl group, a halogen atom or by a linear or branched lower alkyl residue having from 1 to 4 carbon atoms, by an alkoxy residue having from 1 to 4 carbon atoms, particularly methoxy, by an alkylsulfonyl group -SO2 R in which R is an alkyl residue having from 1 to 4 carbon atoms, by a sulfamoyl group -SO2 NR'R" in which R' and R" represent, independently of one another, a hydrogen atom or an alkyl residue having from 1 to 4 carbon atoms ; R3 , R4 , R5 and R6 represent, independently of one another : - a hydrogen atom ; - a nitro, amino, trifluoromethyl group or a halogen ; - a linear or branched lower alkyl residue having from 1 to 4 carbon atoms, an alkoxy residue having from 1 to 4 carbon atoms, an alkylsulfonyl -SO2 R group in which R is an alkyl residue having from 1 to 4 carbon atoms, a sulfamoyl -SO2 NR'R" group in which R' and R" represent, independently of one another, a hydrogen atom or an alkyl residue having from 1 to 4 carbon atoms ; provided that one at least of the substituents R3 to R6 is different from hydrogen ; and provided that when one at least of the substituents R3 to R6 represents a NH2 group at the para position or a CH3 group at the para position, one at least of the other substituents of the aromatic nucleus is different from hydrogen ; R7 , R8 and R9 represent, independently of one another : - a hydrogen atom ; - an alkyl radical having from 1 to 6 carbon atoms ; - a cycloalkyl radical comprising from 3 to 6 carbon atoms ; - an aralkyl radical, particularly phenylalkyl or naphthylalkyl, in which the alkyl radical has from 1 to 4 carbon atoms, unsubstituted or substituted by a nitro, amino, trifluoromethyl, or a halogen or by a linear or branched lower alkyl residue having from 1 to 4 carbon atoms, by an alkoxy residue having from 1 to 4 carbon atoms, particularly methoxy, by an alkylsulfonyl -SO2 R2 group in which R is an alkyl residue having from 1 to 4 carbon atoms, by a sulfamoyl -SO2 NR'R" group in which R' and R" represent, independently of one another, a hydrogen atom or an alkyl residue having from 1 to 4 carbon atoms ; R10 represents : - a hydrogen atom ; - an acyl group comprising from 1 to 12 carbon atoms ; n and m vary, independently of one another, from 0 to 10, preferably from 0 to 5, provided that the sum n + m does not exceed 12, preferably does not exceed 5 ; characterized by the fact a sulfohalogenide of formula : see diagramm : EP0081425,P40,F1 in which : X is a halogen group, particularly bromine of preferably chlorine ; A1 , A2 , A3 , A4 have any one of the meanings given for R3 , R4 , R5 and R6 , except NH2 ; is reacted on an amine of formula : see diagramm : EP0081425,P40,F2 in which : n and m have the above indicated meanings ; R1 , R2 , R7 , R8 , R9 and R10 have the above indicated meanings.

Description: COMPOSITIONS PHARMACEUTIQUE PRESENTAT DES PROPRIETES NORMO LIPEMIANTES ET CONTENANT DES COMPOSES AYANT UNE STRUCTURE DU TYPE BENZENESULFONAMIDES N-SUBSTITUES L'invention est relative à des compositions pharmaceutiques présentant des propriétés normolipémiantes et qui contiennent, à titre de substance active, des composés présentant une structure de base du type benzènesulfonamides N-substitués ou un sel physiologiquement acceptables de ces composés. L'invention vise également le procédé de préparation des susdits médicaments ainsi que leurs sels. Les compositions pharmaceutiques selon 1' in- vention contiennent, en association avec un véhicule pharmaceutique, un composé répondant à la formule générale suivante EMI1.1 dans laquelle R1, R2 représentent, chacun indépendamment l'un de l'au- tre - un atome d'hydrogène, - un radical alcpyle inférieur linéaire ou ramifié présentant de 1 à 4 atomes de carbone, - un radical cycloalcoyle comportant de 3 à 6 atomes de carbone, - un radical aryle non substitué ou substitué par un groupe nitro, amino, trifluorométhyle, un halo gène ou par un reste alcoyle inférieur linéaire ou ra mifié,par un reste alcoxy, notamment méthoxy, par un groupe alcoyl sulfonyle -SO2R dans lequel R est un reste alcoyle, par un groupe sulfamoyle -SO2NR'R" dans lequel R' et R" repré sentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène ou un reste alcoyle, ces différents restes pouvant contenir jusqu'à 4 ato mes de carbone -R3, R4, R5 et R6 représentent, indépendamment l'un de l'autre - un atome d ' hydrogène, - un groupe nitro, amino, trifluorométhyle, un halogène, - un reste alcoyle inférieur linéaire ou ra mifié, un reste alcoxy, un groupe alcoylsulfonyle -SO2R dans lequel R est un reste alcoyle, un groupe sulfa- moyle -SO2NR'R" dans lequel R' et R" représentent, in dépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène ou un reste alcoyle, ces différents restes pouvant avoir jusqu'à 4 atomes de carbone ; sous réserve que l'un au moins des substituants R3 à R6 soit diffé rent de l'hydrogène et sous réserve que lorsque l'un des substi tuants R3 àR6 représente un groupe CH3 enpàre ou NH2 enpara, l'un au moins des autres substituants du noyau aromatique soit différent de l'hydrogène R7, R8 et Rg représentent, indépendamment l'un de l'autre - un atome d'hydrogène, - un radical alcoyle ayant de 1 à 6 atomes de carbone, - un radical cycloalcoyle comportant de 3 à 6 atomes de carbone, - un radical arylalkyle, notamment phénylalkyle ou naphtylalkyle, dans lequel le radical alkyle présente de 1 à 4 ato mes de carbone, non substitué ou substitué par un groupe nitro, amino, trifluorométhyle, un halogène ou par un reste al- coyle inférieur linéaire ou ramifié, par un reste alcoxy, notamment méthoxy, par un groupe alcoylsulfonyle -SO2R dans lequel R est un reste alcoyle, par un groupe sulfamoyle -S02NR' R" dans lequel R' et R" représentent, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène ou un reste alcoyle, ces différents restes pouvant contenir jusqu'à 4 atomes de carbone - R10 représente un atome d'hydrogène, un groupe acyle comportant de 1 à 12 atomes de carbone - n et m varient, indépendamment l'un de l'autre, de 0 à 10, de préférence de 0 à 5, sous réserve que la somme n + m ne dépasse pas 12, de préférence n'excède pas 5. Les astérisques apparaissant dans la formule (I) et les formules qui suivent, situent les carbones susceptibles de se présenter sous forme asymétrique. Afin de faciliter l'appréciation de la nature des dif férentesclasses ou groupes de composés préférés selon l'invention, on les répertoriera dans ce qui suit par groupeGî,G2,etc. Lorsque les formules chimiques pour certaines de ces classes ou certains de ces groupes seront indiquées, elles seront affectées d'un nombre en chiffres romains correspondant respectivement aux indices des groupes G concernés. L'ensemble des substances, telles que définies par la formule (i) sera donc dans la suite désigné par groupe G1. Dans la suite du texte, on désignera par médicaments, les compositions pharmaceutiques qui contiennent en association avec un véhicule pharmacbutique) un composé qui répond à la formule générale (I). Une classe préférée de composés entrant dans les médicaments conformes à l'invention est constituée par ceux du groupe G1 répondant à la formule générale tI) dans laquelle l'un au moins des radicaux R3 à R6 est un radical méthoxy. Un groupe préféré de composés entrant dans les médicaments selon l'invention répondent à la formule (i) dans laquelle, l'un au moins des radicaux R7, R8 ou Rg représente un radical alkyle ou cycloalkyle. Dans encore un autre groupe préféré de composés entrant dans les médicaments tels que définis cidessus, R10 représente un radical acétyle, propionyle, phénoxyacétyle, parachlorophénoxyacétyle, pivalyle, adamantyle et embonyle. Un autre groupe préféré de composés entrant dans les médicaments conformes à l'invention, ci-après dénommé groupe G2, est constitué par ceux définis par la formule EMI4.1 dans laquelle R1 à R8 ont les significations ci-dessus indiquées, l'un au moins des substituants R3 à R6 étant différent de l'hydrogène. Ce groupe G2 se distingue essentiellement du groupe G1 en ce que n et m valent simultanément 0 et Rg est un atome d'hydrogène. Dans le groupe G2, une sous-classe préférée de substances des médicaments selon l'invention, ci-après dénommée G3, est constituée par les composés qui répondent à la formule (II) dans laquelle - R1 et R2 représentent, indépendamment l'un de l'autre - un atome d'hydrogène, - un radical alcoyle inférieur linéaire ou ramifié présentant de 1 à 4 atomes de carbone, - un radical cycloalcoyle comportant de 3 à 6 atomes de carbone, - un radical aryle non substitué ou substitué par un groupe nitro, amino, trifluorométhyle. un halo gène ou par un reste alcoyle inférieur linéaire ou ra mifié, par un reste alcoxy notamment méthoxy, par un groupe alcoylsulfonyle -S02R dans lequel R est un reste alcoyle, par un groupe sulfamoyle -S02NR'R" dans le quel R' et R" représentent, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène ou un reste alcoyle, ces différents restes pouvant contenir jusqu'à 4 ato mes de carbone R3 représente un radical alcoxy inférieur, linéaire ou ramifié présentant de 1 à 4 atomes de carbone, no tamment OCH - R4, R5 et R 6 représentent, indépendamment les uns des autres - un atome d'hydrogène, - un groupe N02, NH2, CF3 ou un atome d'halo gène, notamment le chlore ou le brome, - un groupe alcoylsulfonyle -S02R dans lequel R est un reste alcoyle, un reste alcoxy, notamment OCH3, un groupe sulfamoyle -50 2NR'R" dans lequel R' et R" représentent, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène ou un reste alcoyle, ces différents restes pouvant contenir jusqu'à 4 ato mes de carbone R7 et R8 représentent, indépendamment l'un de l'autre : : - un atome d'hydrogène, - un radical alcoyle ayant de 1 à S atomes de carbone, - un radical cycloalcoyle comportant de 3 à 6 atomes de carbone, - un radical arylalkyle dans lequel le radi cal alkyle présente de 1 à 4 atomes de carbone et le groupe aryle est de préférence un groupe phényle non substitué ou substitué par un groupe ni tro, amino, trifluorométhyle, un halogène ou par un reste alcoyle inférieur linéaire ou ramifié, par un reste alcoxy ces différents restes pouvant contenir jusqu'à 4 ato mes de carbone R10 représente un atome d'hydrogène, un groupe acyle, comportant de 1 à 12 atomes de carbone, notamment acé tyle, propionyle, phénoxyacétyle, parachlorophénoxy acétyle, pivalyle, adamantyle et embonyle. Dans le groupe G3, une sous-classe préférée de substances des médicaments conformes à l'invention ci-après dénommée G4, est constituée par les composés de formule tIV) suivante EMI6.1 dans laquelle R1 à R5 R7 R8 et R10 ont les significations indiquées dans la définition du groupe G3, et R3, R4 et R5 sont tous différents de l'hydrogène. Ce groupe G4 de composés à noyau aromatique trisubstitué se distingue essentiellement du groupe G3 en ce que R6 représente l'hydrogène et R3, R4 et R5 sont tous les trois différents de l'hydrogène. Dans le groupe G3, une autre sous-classe préférée de substances des médicaments conformes à l'invention, ci-après dénommée G5, est constituée par les composés de EMI6.2 dans laquelle R1 à R49 R7, R8 et R10 ont les signifi cations indiquées dans la définition du groupe G3, et R3 et R4 sont tous les deux différents d'un atome d'hy drogène. Ce groupe G5 de composés à noyau aromatique disubstitué se distingue essentiellement du groupe G3 en ce que R5 et R6 représentent un atome d'hydrogène, et R3 et R4 sont différents de l'hydrogène. Dans le groupe G3, une autre sous-classe préférée de substances des médicaments conformes à l'invention, ci-après dénommée G6, est constituée par les composés de formule (VI) suivante EMI7.1 dans laquelle R1, R2, R9 > R7, R8 et R10 ont les significations indiquées dans la définition du groupe G3, et R3 est différent de l'hydrogène. Ce groupe G6 de composés à noyau aromatique monosubstitué se distingue essentiellement du groupe G3 en ce que R4, R5 et R6 représentent l'hydrogène, et R3 est différent de l'hydrogène, A l'intérieur des groupes G1, G2, G3, G4, G5 et G6, une classe préférée de substances des médicaments selon l'invention, ci-après dénommée G7, est constituée par les composés de formule (VIT) suivante EMI7.2 Ce groupe G7 se distingue essentiellement des groupes G1 à G6 par le fait que R3 est en position 2 sur le noyau aromatique. A l'intérieur de ce groupe G7, une classe préférée de substances des médicaments selon l'invention ci-après dénommée G8, est constituée par les composés répondant à la formule (VIII) suivante EMI8.1 Ce groupe G8 se distingue essentiellement du groupe G7 par le fait que R3 représente un radical méthoxy. A l'intérieur des groupes G1, G2, G3 et G5, une classe préférée de substances des médicaments conformes à l'invention, ci-après dénommée G9, est constituée par les composés répondant à la formule CIX) suivante EMI8.2 Ce groupe G9 se distingue essentiellement des groupes G1, G2, G3 et G5 par le fait que le noyau aromatique comporte au moins deux substituants différents de l'hydrogène qui sont respectivement en position 2 et 5. A l'intérieur des groupes G1, G2, G3, G4, une classe préférée de substances des médicaments selon l'invention, ci-après dénommée G10, est constituée par les composés répondant à la formule ( X) suivante EMI8.3 Ce groupe GlO se distingue essentiellement des groupes G1, G2, G3 et G4 par le fait que le noyau aromatique comporte au moins trois substituants différents de l'hydrogène et qui sont respectivement en position 2, 4, 5 sur le noyau aromatique. A l'intérieur des groupes G9 et G10, une classe préférée de substances des médicaments selon 1 'inven- tion, ci-après dénommée Gril, est constituée par les composés répondant à la formule (XI) suivante EMI9.1 Ce groupe Gîl se distingue essentiellement des groupes G9 et G10 par le fait que R3 représente un radical méthoxy. Parmi le groupe G10, une classe préférée de substances des médicaments selon l'invention, ci-après dénommée G12, est constituée par les composés répondant à la formule EMI9.2 Ce groupe G12 se distingue essentiellement du groupe GlO par le fait que R6 représente un atome d'hydrogène. A l'intérieur du groupe G12, une classe préférée de substances des médicaments selon l'invention, ci-après dénommée G13, est constituée par les composés répondant à la formule (XIII) suivante EMI9.3 Ce groupe G13 se distingue essentiellement du groupe G12 par le fait que R4 représente un atome d'hydrogène et R5 est différent de l'hydrogène. A l'intérieur du groupe G12, une autre classe préférée de substances des médicaments selon l'invention, ci-après dénommée G14, est constituée par les composés répondant à la formule (XIV) suivante EMI10.1 Ce groupe G14 se distingue essentiellement du groupe G12 par le fait que R5 représente un atome d'hydrogène et R4 est différent de l'hydrogène.. A l'intérieur des groupes G1 à G14, une classe préférée de substances des médicaments conformes à l'invention, ci-après dénommée G15, est constituée par les composés répondant à la formule CXV) suivante EMI10.2 Ce groupe G15 se distingue essentiellement des groupes GI à G14 par le fait que R1 est un atome d'hydrogène. A l'intérieur des groupes G1 à G15, une classe préférée de substances des médicaments conformes à l'invention, ci-après dénommée G16, est constituée par les composés répondant à la formule (XVI) suivante EMI10.3 Ce groupe G16 se distingue essentiellement des groupes G1 à G15 par le fait que R1 et R2 représentent simultanément un atome d'hydrogène. A l'intérieur des groupes G12 à G16, une classe préférée de substances des médicaments conformes à l'invention, ci-après dénommée G17, est constituée par les composés répondant à la formule (XVII) suivante EMI11.1 Ce groupe G17 se distingue essentiellement des groupes G12 à G16 par le fait que - R1 représente l'hydrogène, - R2 représente H ou CH3, - R3 représente OCH3, - R4 et R R5, indépendamment l'un de l'autre, sont choisis dans le groupe comprenant : H, N02, NH2, Cl, Br, OCH3, SO2C2H5, SO2iC3H7, SO2nC3H7, de préférence l'un au moins des radicaux étant différent de l'hydrogène, - R7 représente l'hydrogène ou CH3, - RB représente H ou C2H5, - R1Û représente l'hydrogène. A l'intérieur du groupe G17, une classe préférée de substances des médicaments selon l'invention, ci-après dénommée G18, est constituée par les composés répondant à la formule (XVII) dans laquelle R2 représente un radical CH3, R7 et R8 représentent un atome d'hydrogène. A l'intérieur du groupe G17, une autre classe préférée de substances des médicaments selon l'invention, ci-après dénommée G19, est constituée par les composés répondant à la formule CXVII) dans laquelle R2 et R7 représentent un atome d'hydrogène et R8 représente un groupe C2H5. A l'intérieur des groupes GIB et G19, une classe préférée de substances des médicaments selon l'invention, ci-après dénommée G20, est constituée par les composés répondant à la formule (XVII) dans laquelle R4 et R5 sont choisis dans le groupe comprenant H, Cl, NO2, NH2, Br. A l'intérieur des groupes G18, G19, G20, une classe préférée de substances des médicaments conformes à l'invention, ci-après dénommée G21, est constituée par les composés dans lesquels R5 est en position 5 et est choisi parmi Br, Cl, NO2, NH2. Parmi le groupe G17, une classe préférée de substances des médicaments conformes à l'invention, ciaprès dénommée G22, est constituée par les composés dans lesquels R2 représente un atome d'hydrogène, R7 représente CH3, R8 représente un atome d'hydrogène. A l'intérieur du groupe G17, une autre classe préférée de substances des médicaments conformes à l'invention, ci-après dénommée G23, est constituée par les composés dans lesquels R2 représente CH3, R7 représente un atome d'hydrogène et R8 représente C2H5. A l'intérieur des groupes G22 et G23, une classe préférée de substances des médicaments conformes à l'invention, ci-après dénommée G24, est constituée par les composés dans lesquels R5 en position 5 représente Br, Cl, N02. A l'intérieur du groupe G18, une classe préférée de substances des médicaments conformes à l'invention, ci-après dénommée G25, est constituée par les composés dans lesquels R4 en position 4 représente N02, 2X H. A l'intérieur des groupes Gui8, G19, G20, G21, G22, une classe préférée de substances des médicaments conformes à l'invention, ci-après dénommée G26, est constituée par les composés dans lesquels R5 en position 5, représente H, Cl, Br, N02. A l'intérieur des groupes G18 et G19, une classe préférée de substances des médicaments conformes à l'invention, ci-après dénommée G27, est constituée par les composés dans lesquels R4 en position 4, représente N02 ou NH2. A l'intérieur des groupes G18 et G19, une classe préférée de substances des médicaments conformes à l'invention, ci-après dénommée G28, est constituée par les composés dans lesquels R en position 5, représente NH2, N02, Cl. L'invention concerne également les isomères optiques et les diastéréoisomères des composés" de formule (I) ainsi que les sels physiologiquement acceptables de ces isomères optiques. Les composés particulièrement préférés selon l'invention sont ceux de formule EMI14.1 <tb> <SEP> SO <SEP> - <SEP> NH <SEP> - <SEP> CH <SEP> - <SEP> CH <SEP> Composé <SEP> nO <SEP> 312 <tb> <SEP> I <SEP> i2 <tb> <SEP> . <SEP> OCH3 <SEP> C2H5 <SEP> OH <tb> <SEP> 4 2 <tb> <SEP> NH <SEP> - <SEP> CH <SEP> - <SEP> CH <tb> <SEP> S102 <SEP> I <SEP> i2 <tb> <SEP> t <SEP> CH3 <SEP> C2H5 <SEP> OH <tb> <SEP> 313 <tb> <SEP> NH2 <tb> <SEP> NH2 <tb> <SEP> SO <SEP> - <SEP> NH <SEP> - <SEP> CH <SEP> - <SEP> CH2 <tb> <SEP> 2 <SEP> I <SEP> 12 <tb> <SEP> C2H5 <SEP> OH <tb> <SEP> 1; ;CL3 <SEP> 5 <tb> <SEP> NO <tb> <SEP> 2 <tb> <SEP> SO2 <SEP> - <SEP> NH <SEP> - <SEP> CH <SEP> - <SEP> CH2 <tb> <SEP> i2 <tb> <SEP> C2H5 <SEP> C2H5 <SEP> OH <tb> <SEP> < <SEP> CH3 <SEP> 315 <tb> NH2 <SEP> CH <tb> <SEP> 2 <SEP> cl3 <tb> <SEP> SO <SEP> - <SEP> NH <SEP> - <SEP> CH2- <SEP> CH <tb> <SEP> 2 <SEP> I <tb> <SEP> OH <tb> <SEP> OCH3 <tb> <SEP> l <SEP> 318 <tb> <SEP> 0cl3 <SEP> 318 <tb> <SEP> OH <tb> <SEP> SO <SEP> - <SEP> NH <SEP> - <SEP> CH2 <SEP> - <SEP> CH <tb> <SEP> OCH3 <SEP> CH3 <tb> <SEP> 3 <SEP> 319 <tb> <SEP> I <tb> <SEP> N02 <tb> EMI15.1 <tb> <SEP> CH3 <SEP> CozmPe <SEP> o <SEP> 4 <tb> <SEP> 2 <SEP> - <SEP> NH <SEP> - <SEP> CH2 <SEP> - <SEP> CH <tb> <SEP> e <SEP> CH3 <SEP> OH <SEP> 320 <tb> <SEP> NH2 <SEP> CH <tb> <SEP> SO <SEP> - <SEP> NH <SEP> - <SEP> CH2 <SEP> - <SEP> CH <tb> <SEP> OH <tb> <SEP> OCH3 <SEP> 321 <tb> <SEP> ,n3 <tb> <SEP> SO <SEP> - <SEP> N <SEP> - <SEP> CH2 <SEP> - <SEP> CH2 <tb> <SEP> 2 <SEP> 2 <tb> <SEP> K <SEP> CH3 <SEP> OH <tb> <SEP> OCH3 <SEP> 3 <SEP> 324 <tb> <SEP> S 2 <SEP> - <SEP> N <SEP> - <SEP> CH2 <SEP> - <SEP> CH2 <tb> <SEP> 2 <SEP> i2 <tb> <SEP> °p <SEP> CH3 <SEP> OH <SEP> 326 <tb> <SEP> NH2 <tb> <SEP> 2 <tb> <SEP> 50 <SEP> - <SEP> N <SEP> - <SEP> CH2 <SEP> - <SEP> CH <tb> <SEP> 2 <SEP> i2 <tb> <SEP> OCH3 <tb> <SEP> N02 <SEP> J <SEP> 327 <tb> <SEP> 2 <tb> <SEP> SO <SEP> - <SEP> NH-CH-CH2 <tb> <SEP> 1 <SEP> 2 <SEP> 1 <SEP> 1 <SEP> 2 <tb> <SEP> OCH3 <SEP> C2H5 <SEP> OH <tb> <SEP> I,, <SEP> 645 <tb> Fr <tb> r <tb> <SEP> SO <SEP> - <SEP> NH <SEP> - <SEP> CH <SEP> - <SEP> CH <tb> <SEP> I <SEP> I <SEP> 12 <tb> <SEP> LOCH3 <SEP> C2H5 <SEP> OH <tb> <SEP> Cv <tb> <SEP> N02 <tb> EMI16.1 <tb> <SEP> " <SEP> ComFloséSVr <SEP> V <SEP> ' <tb> <SEP> 2 <SEP> - <SEP> NH <SEP> - <SEP> CH <SEP> - <SEP> CH <tb> <SEP> I <SEP> 2 <tb> <SEP> OCH3 <SEP> C2H5 <SEP> OH <SEP> 317 <tb> <SEP> Cl <tb> <SEP> NH2 <SEP> CH <tb> <SEP> 1 <SEP> 3 <tb> <SEP> 2 <SEP> ¯ <tb> <SEP> OH <tb> <SEP> b <SEP> OH <tb> <SEP> 322 <tb> <SEP> C <tb> <SEP> 2 <SEP> OH <tb> <SEP> SO <SEP> - <SEP> NH <SEP> - <SEP> CH2 <SEP> - <SEP> CH <tb> <SEP> 2 <SEP> I <tb> <SEP> 6 <SEP> CH3 <SEP> CH3 <SEP> 323 <tb> NH2 <tb> <SEP> NH2 <tb> <SEP> SO <SEP> - <SEP> N <SEP> - <SEP> CH2 <SEP> CH <tb> <SEP> 2 <SEP> 3 <SEP> OH <tb> <SEP> ( <SEP> ECH3 <SEP> 329 <tb> <SEP> CîNÉ <tb> <SEP> N02 <tb> <SEP> sn2 <SEP> - <SEP> N <SEP> - <SEP> CH <SEP> - <SEP> CH <SEP> - <SEP> CH3 <tb> <SEP> I <SEP> i <SEP> 3 <tb> <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> OH <tb> > <SEP> DCH3 <SEP> 1 <SEP> 074 <tb> <SEP> OCH3 <SEP> 3 <tb> S02C2H5 <tb> <SEP> O <SEP> -N- <SEP> CH-H <tb> <SEP> 2 <SEP> I <SEP> N <SEP> CH <tb> <SEP> H <SEP> H <SEP> C2H5 <SEP> OH <tb> <SEP> A <SEP> DCH3 <SEP> 1 <SEP> 164 <tb> ,9 <tb> <SEP> CH <tb> S02nC3H7 <tb> EMI17.1 <tb> <SEP> S02 <SEP> - <SEP> N <SEP> - <SEP> CH <SEP> - <SEP> CH <SEP> - <SEP> H <SEP> Composé <SEP> ne <tb> <SEP> I <SEP> I <SEP> I <tb> <SEP> H <SEP> C2H <SEP> OH <tb> <SEP> N <SEP> OCH3 <SEP> I <SEP> 167 <tb> <SEP> I/e <tb> <SEP> OCH <tb> <SEP> S02iC3H7 <tb> <SEP> 2 <SEP> - <SEP> N <SEP> - <SEP> CH <SEP> - <SEP> CH <SEP> - <SEP> H <tb> <SEP> I <SEP> j <tb> <SEP> H <SEP> H <SEP> OH <tb> <SEP> N <SEP> 8 <SEP> OCH3 <SEP> 1 <SEP> 152 <tb> <SEP> OCH, <tb> <SEP> / <SEP> OCH3 <tb> <SEP> OCH3 <tb> <SEP> SO <SEP> - <SEP> N <SEP> - <SEP> CH <SEP> - <SEP> CH <SEP> - <SEP> H <tb> <SEP> 2 <SEP> 1 <SEP> S <tb> <SEP> H <SEP> H <SEP> OH <tb> <SEP> N <SEP> flCH3 <SEP> 1 <SEP> 153 <tb> <SEP> ? 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Les sulfochlorures de formule ci-dessous indiquée EMI18.2 dans laquelle A1, A2, A3 et A4 ont les significations cidessus indiquées, sont de façon générale disponibles dans le commerce. Lorsqu'ils ne sont pas disponibles dans le commerce, on peut les synthétiser soit par des méthodes classiques, soit pour certains d'entre eux par les méthodes exposées ci-après. Il s'agit notamment des sulfohalogénures de formule EMI19.1 dans laquelle - X est un halogène, B1 représente un radical alcoyle présentant de 1 à 4 atomes de car bone, de préférence méthyle, B2 représente un radical alcoyle présentant de 1 à 4 atomes de car bone, de préférence méthyle, A3, de préférence en position 5, représente - un atome d'hydrogène, - un groupe nitro, trifluorométhyle, un halogène, notamment le chlore ou le brome, - un radical alcoyle inférieur linéaire ou ramifié, présen tant de 1 à 4 atomes de carbone, - un radical alcoxy ayant de 1 à 4 atomes de carbone, notam ment méthoxy, - un radical alcoylsulfonyle -S02R, dans lequel R est un reste alcoyle pouvant contenir jusqu a 4 atomes de carbone, notamment S02CH3. S02C2H5, S02nC3H7 S02iC3 7 - un radical sulfamoyle -S02NR'R", dans lequel R' et R" peuvent représenter indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hy drogène ou un reste alcoyle pouvant contenir jusqu'à 4 atomes de carbone. Les méthodes dont question ci-après, se rapportent à la fabrication des sulfohalogénures de formule (XX) EMI20.1 qui se différencie de la formule tXIX) par le fait que X représente le chlore, étant entendu que ces méthodes sont directement transposables aux autres sulfohalogénures. Une première desdites méthodes utilise comme matière première une arylamine de formule EMI20.2 dans laquelle R2, B2 et A3 ont les significations ci-dessus indiquées, et à partir de laquelle a) on forme le sel de diazonium notamment le chlorure de diazonium de formule (XXII). Ce sel de diazonium est notamment obtenu en faisant réagir l'arylamine au sein d'une solution de l'acide halogéné correspondant, notamment d'acide chlorhydrique, avec une solution de nitrite d'un métal alcalin, et en maintenant le mélange réactionnel à une température de préférence inférieure à environ 100C b) on fait ensuite réagir le sel de diazonium obtenu en solution avec de l'anhydride sulfureux. On opère de préférence en présence d'acide acétique ainsi que d'un catalyseur apte à contribuer à la transformation du groupe diazonium en groupe sulfohalogénure, notamment sulfochlorure. Ce catalyseur est, par exemple, à base de cuivre réaction de Sandmeyer modifiée). Les étapes a) et b] de cette réaction appliquées à titre d'exemple à la préparation des sulfochlorures de formule [XX] dans laquelle Y représente le : hlr.r', peuvent entre représesntées comme suit EMI20.3 EMI21.1 A titre d'arylamines préférées pour la préparation des sulfochlorures de formule (XX) on peut citer - la diméthoxy-2,4 aniline, - la chloro-5 diméthoxy-2,4 aniline, - la bromo-5 diméthoxy-2,4 aniline, - la triméthoxy-2,4,5 aniline, - la diméthoxy-2, 4 méthylsulfonyl-5 aniline, - la diméthoxy-2,4 éthylsulfonyl-5 aniline, - la diméthoxy-2,4 propylsulfonyl-5 aniline, - la diméthoxy-2,4 isopropylsulfonyl-5 aniline, - la chloro-5 méthoxy-2 nitro-4 aniline. Une autre méthode pour préparer les sulfohalogénures de formule (XIX), notamment les sulfochlorures de formule (XX) dans lesquels B1. B2 et A3 ont les significations ci-dessus indiquées, peut consister à procéder par sulfonation ou halogénosulfonation de préférence chlorosulfonation du composé de formule (XXIII) dans laquelle B1, B2. A3 ont les significations sus-indiquées EMI21.2 Dans le cas de la sulfonation (par réaction du composé de formule (XXIII) avec de l'acide sulfurique) on obtient dans une première étape, l'acide su lfonique de formule (XXIV) EMI22.1 L'acide de formule (XXIV) obtenu peut ensuite etre transformé en sel d'une base organique ou minérale, par action de la base appropriée telle que l'hydroxyde de sodium, l'hydroxyde de potassium ou la pyridine. Ce sel est représenté par la formule CXXV) suivante EMI22.2 dans laquelle 8 représente un métal, notamment alcalin ou alcalino-terreux, et A3, 8 et 82 ont l'une quelconque des significations indiquées ci-dessus. Le sulfohalogénure de formule (XIXt, notamment le chlorure de formule CXX) est alors obtenu par action sur le composé de formule CXXIV) -ou sur un sel organique ou minéral correspondant de formule (XXV)- d'un agent chlorant, tel que le chlorure de thionyle, le pentachlorure de phosphore, ou l'oxychlorure de phosphore. A titre d'exemple, le schéma réactionnel de l'obtention des composés de formule CXX) dans laquelle A3 > B1 et 82 ont l'une quelconque des significations indiquées ci-dessus à partir des composés de formule (XXIII) peut se représenter comme suit EMI23.1 Dans le cas de la chlorosulfonation, on fait réagir l'acide chlorosulfonique sur le composé de formule (XXIII) dans laquelle B1, B2 et A3 ont les significations ci-dessus indiquées. La réaction peut s'écrire EMI23.2 Les composés de formule (I) peuvent être obtenus par réaction d'une amine de formule EMI23.3 dans laquelle - n et m ont les significations indiquées ci-dessus - R1, R2, R7, R8, Rg et R10 ont les significations ci-dessus indiquées X sur un sulfohalogénure de formule EMI24.1 dans laquelle X est le chlore ou le brome, A1, A2, A3 et A4 ont l'une quelconque des significations données pour R3, R4, R5 et RS, à l'exception de NH2. Par réduction -par hydrogénation catalytique ou par réduction chimique- des composés de formule CI) dans lesquels l'un au moins des groupes R3 à R6 représente NO2, on obtient les composés de formule (I) dans lesquels le ou les groupes R3 à R6 correspondants sont NH2. Un groupe d'amino-alcools préférés utilisés dans la préparation des composés de formule CI) est constitué par les suivants - éthanolamine, - hydroxy-2 propylamine, - amino-2 butanol, -amino- hexnol-1, -amino-2 méthyl-3- butanol-1, - amino-2 rrethyl-3 butanol, -amino-5 pentanol, - amino-6 méthyl-2 heptanol-2, -amino-4 butanol-1, - amino-2 méthyl-4 pentanol-1, - amino-8 octanol-1. Les exemples suivants relatifs à la préparation d'un certain nombre de nouveaux benzènesulfonamidoalcools, servent à illustrer l'invention, mais ne sont pas limitatifs. On décrire d'abord des exemples de fabrication des matières premières à partir desquelles ont ensuite été obtenues les substances décrites dans les exemples. PREPARATION DU CHLORURE DE TRIMETHOXY-2,4,5 BENZENE SULFONYLE Elle peut être effectuée selon deux procédés 1er procédé Dans un tricol de 500 cm3, muni d'un thermomètre, d'une ampoule à réactif, d'une garde à chlorure de calcium et d'un système d'agitation magnétique, sont placés 42 g (0,25 mole) de triméthoxy-1,2,4 benzène en solution dans 200 cm de chloroforme pur. Àu milieu réactionnel, placé sous atmosphère d'azote et refroidi vers -10 C, sont ajoutés goutte à goutte 80 cm3 d'acide chlorosulfonique. Il se forme successivement un précipité laiteux blanc-crème, puis une solution Verdâtre qui vire au brun. L'addition terminée, le milieu réactionnel est laissé en contact 1 h à température ambiante, puis est versé sur de la glace pilée. Le précipité obtenu est extrait par du chloroforme ; la phase organique est ensuite séchée sur sulfate de sodium puis évaporée sous pression réduite. le résidu brun formé est lavé avec le minimum de toluène jusqu'à l'obtention d'un solide beige qui est ensuite chromatographié sur colonne de silice. L'élution avec du benzène, puis avec un mélange benzène - chloroforme (50-50) donne le chlorure de triméthoxy-2,4,5 benzènesulfonyle. Edt 46 % F 1470C RMN (CDCl3) à 80 MHz ô 7,29 ppm (s 1H ArH) ; ô 6,55 ppm (B 1H ArH) ; ô 3,93, 3,78 et 3,53 ppm (3s 9H OCH ) IR (KBr)#SO2, as 1350 cm-1, s 1160 cm-1. 2ème procédé Il comporte 4 étapes Diméthoxy-3,4 chlorobenzène Dans un tricol d'un litre, muni d'un système d'agitation magnétique, d'un thermomètre, d'une garde à chlorure de calcium et d'une ampoule à réactif, sont introduits à froid vers 0 C et successivement 138 g (1 mole) de vératrole puis goutte à goutte 135 g (1 mole) de chlorure de sulfuryle. L'addition terminée, le milieu réactionnel est ramené à température ambiante, puis après contact une heure est distillé sous pression réduite. Rdt 83 FE : 120 C soue 1 999,83 Pa (15 mm Hg) Dimethoxy-4,5 nitro-2 chlorobenzène Dans un tricol d'un litre, muni d'un système d'agitation magnétique, d'un thermomètre et d'une ampoule à réactif, sont introduits successivement 143,9 g (0,83 mole) de diméthoxy-),4 chlorobenzène, puis goutte à goutte 166 cm3 d'acide nitrique (d=1,38), sans que la température dépasse 25 C. L'addition terminée, le mélange réactionnel est laissé 1,5 h en contact puis filtré. Rdt 95 F 1050C Triméthoxy-2,4,5 nitrobenzène Dans un ballon de 2 litres, muni d'un réfrigérant, sont introduits successivement une solution de potasse méthanolique (100 g de KOH dans 500 cm3 de méthanol), puis 100 g (0,46 mole) de diméthoxy-4,5 nitro-2 chlorobenzène et du carborandum. le mélange est porté à l'ébullition au reflux 6 h. Après refroidissement, le milieu réactionnel est filtré ; le précipité obtenu est lavé avec du méthanol. Rdt 95% F 12900 Triméthoxy-2,4,5-aniline: Dans un ballon de 500 cm , muni d'un réfrigérant, sont ajoutés successivement 21,3 g (0,1 mole) de triméthoxy2,4,5 nitrobenzène, 80 g de chlorure stanneux chimiquement pur pour miroitiers, 100 cm3 d'une solution d'acide chlorhydrique (d=1,18) et du carborandum. le mélange est porté à l'ébullition à reflux 1 h. Après refroidissement; une solution de lessive de soude est ajoutée jusqu dissolution du précipité. la solution obtenue est extraite par du chlorure de méthylène. les extraits organiques son-; séchés sur sulfate de sodium puis évaporés sous pressa on réduite. le résidu obtenu est cristallisé dans de l'éthanol. Rdt 80% F 94 C Chlorure de triméthoxy-2,4,5 benzènesulfonyle Dans un tricol de 250 cm3, muni d'un système d'agitation et d'un thermomètre, sont introduits successivement 18,3 g (0,1 mole de triméthoxy-2,4,5 aniline puis 50 cm3 d'une solution d'acide chlorhydrique (d=1,18). Après un contact de 4 heures, l'amine est diazotée à -5 C par addition d'une solution de nitrite de sodium (10 g de NaNO2 dans 50 cm3 d'eau). Le sel de diazonium obtenu est versé lentement dans un tricol, chauffé à 400C et sous atmosphère d'azote, contenant 200 cm3 d'acide acétique saturé en anhydride sulfureux et 7 g de chlorure cuivrique. Le mélange est porté 2 h à 60 C, puis est versé sur de la glace pilée. Rdt 35% F 1470C PREPARATION DU CHLORURE DE CHLORO-5 DIMETHOXY-2,4 BENZENE SULFONYLE Elle est effectuée en 2 étapes à partir du diméthoxy 1, 3 benzène 1ère étape : Obtention du diméthoxy-2,4 chlorobenzène Elle s'effectue en suivant la technique de G. CASTELFRANCHI et G. BORRA rapportée dans Annali di Chimica, 1953, 43, 293. Dans un tricol de 500 cm3, muni d'un système d'agitation magnétique, d'un thermomètre, d'une garde à chlorure de calcium et d'une ampoule à réactif, et refroidi vers 10 Cm sont introduits successivement 97,5 g (0,70 mole) de diméthoxy-1,3 benzène puis goutte à goutte 96,5 g (0,70 mole) de chlorure de sulfuryle. Une fois l'addition terminée, la solution est ramenée à la température ambiante et laissée en contact 2 h puis distillée. Rdt 85% l'E : 137 C snu9 2 398,80 Po r1A mm Hg) 2ème étape : Passage au chlorure de chloro-5 diméthoxy 2,4 benzènesulfinyle Dans un tricol de 500 cm3, muni d'un système d'agitation magnétique, d'une garde à chlorure de calcium, d'un thermomètre et d'une ampoule à réactif, sont introduits 35 g (0,2 mole) de diméthoxy-2,4 chlorobenzène en solution dans 250 cm de chloroforme pur. La solution est refroidie vers OOC, puis est additionnée goutte à goutte de 50 cm3 (0,75 mole) d'acide chlorosulfonique. Une fois l'addition terminée, le milieu réactionnel est ramené à température ambiante, puis laissé en contact 3 h ; il est ensuite versé sur de la glace pilée. le mélange obtenu est épuisé au chloroforme. les extraits organiques sont séchés sur sulfate de sodium puis concentrés jusqu'à cristallisation. Le solide obtenu est recristallisé dans un mélange éther éthylique/ benzène. Rdt 74% F 17500 RMN (CDCl3) à 80 MHz Ô 7,87 ppm (s 1H ArH) ; ô 6,55 ppm (s 1H ArK) 6 4 et 3,96 ppm (2s 6H OCH3) -1 -1 IR (KBr) : #SO2, as 1385 cm , s 1170 cm PREPARATION DU CHLORURE DE BROMO-5 DIMETHOXY-2,4 BENZENE SULFONYLE Elle est effectuée en 2 étapes à partir du diméthoxy ,3 benzène 1ère étape : Obtention du diméthoxy-2,4 bromobenzène bulle s'effectue en suivant le protocole de S.T. FENG et E.Y. CHIU rapportée dans Hasseh Pao, 1959, 25, 277. Dans un tricol de 250 cm , muni d'un système d'agitation magnétique, d'un thermomètre, et refroidi vers 10 C, sont ajoutés successivement 27,6 g (0,2 mole) de diméthoxy1,3 benzène puis par petites portions 36 g (0,2 mole) de N-bromosuccinimide. Une fois l'addition terminée, le milieu réactionnel est ramené à température ambiante et laissé en contact 2 h. Après lavage à l'eau et extraction au chloroforme, les extraits organiques sont séchés sur sulfate de sodium puis concentrés sous pression réduite. Le liquide résiduel est distillé. Rdt 82% PE: 150 C sous 1 999,83 Pa (15 mm Hg) 2ème étape: Passage au chlorure de bromo-5 diméthoxy 2,4 benzènesulfonyle Il est obtenu selon le même protocole que celui décrit dans l'exemple 3 pour préparcr le chlorure de chloro-5 diméthoxy-2,4 benzènesulfonyle. En utilisant 65,1 g (0,3 mole) de diméthoxy-2,4 bromobenzone et 100 cm3 d'acide chlorosulfonique, le rendement est de 77%. F 195 C RMN (CDCl3) à 60 MHz 6 7,85 ppm (s 1H ArH) ; # 6,70 ppm (s 111 ArH) ô ,92 et 3,88 ppm (2s GK OCH3) IR (KBr); # SO2, as 1385 cm-1, s 1165 cm-1 CHLORRES D'ALKYLSULFONYL-5 DIMETHOXY-2,4 BENZENESULFONYLES Ils sont obtenus à partir du chlorure de diméthoxy- 2,4 benzè.nesulfonyle dont la preparation est ranporte par C. M. SUTER et H. L. HANSEN dans J. of Am. Chem. Soc. 1933, 55, 2 080. Le schéma général de leur préparation est le suivant EMI29.1 Chlorure de diméthoxy-2,4benzènesulfonyle Acide diméthoxy-2,4 benzènesulfinique EMI30.1 Diméthoxy-2,4 benzéne- (Diméthoxy-2,4 phényl) sulfinatc dc sodium alkylsulfone EMI30.2 Chlorure d'alkylsulfonyl-5 diméthoxy-2, benzènesulfonyle Acide diméthoxy-2,4 benzénesulfinique A une solution aqueuse contenant 129 g (0, 974 mole) de sulfite de sodium sont ajoutés par petites portions et sous agitation 115 g (0,487 mole) de chlorure de diméthoxy2,4 benzènesulfonyle. Durant cette opération, le pH est maintenu alcalin par addition de lessive de soude. Après 3 h de contact, le milieu réactionnel est filtré ; le filtrat est acidifié par de l'acide sulfurique 2N jusqu'à précipitation de l'acide sulfinique. Rdt 72% F 1220C Dimsséthoxy-2,4 benzènesulfinate de sodium Il est obtenu par addition de la quantité stoechiométrique d'hydroxyde de sodium en solution dans l'eau. La solution de sulfinate est évaporée à sec. (Diméthoxy-2,4 phényl) alkylsulfones Protocole général Dans un ballon de 500 cm3, muni d'un réfrigerant et d'un système d'agitation magnétique, sont ajoutés successivement 0,1 mole de diméthoxy-2,4 benzènesulfinate de sodium, 250 cm3 d'isopropanol, puis 0,15 mole d'halogénure d'alkyle, de préférence un iodure. Le mélange est porté à l'ébullition à reflux 5 à )O h selon l'halogénure mis en oeuvre. Après refroidissement, le milieu réactionnel est évaporé à sec. Le résidu est repris par de l'eau puis est extrait par du chloroforme. L'évaporation de la phase organique, après séchage sur sulfate de sodium fournit une huile qui est cristallisée dans du benzène. EMI31.1 EMI31.2 <tb> <SEP> R <SEP> PM <SEP> Temps <SEP> de <SEP> F C <SEP> Rdt <tb> <SEP> chauffage <SEP> % <tb> <SEP> CH3 <SEP> 21G <SEP> 5 <SEP> h <SEP> 109 <SEP> G5 <SEP> <tb> <SEP> C2H5 <SEP> 230 <SEP> 7 <SEP> h <SEP> 94 <SEP> 70 <tb> <SEP> nC3H7 <SEP> 244 <SEP> 15 <SEP> h <SEP> 70 <SEP> 90 <tb> <SEP> iC3H7 <SEP> 244 <SEP> 30 <SEP> h <SEP> 100 <SEP> 64 <tb> L <SEP> <tb> Chlorures d'alkylsulfonyl-5 diméthoxy-2,4 benzène sulfonyles Protocole général Dans un tricol d'un litre, muni d'un système d'agitation magnétique, d'une garde à chlorure de calcium, d'un thermomètre et d'une ampoule à réactif, est introduite une solution de (diméthoxy-2,4 phényle alkylsulfone (0,2 mole) dans 200 cm3 de chloroforme pur. Après refroidis sement vers -100C, sont ajoutés goutte à goutte 100cm d'acide chlorosulfonique. Une fois l'addition terminée, le mélange est laissé en contact 0,5 h à -100C, puis est ramené à température ambiante et laissé sous agitation pendant 7 h; il est ensuite versé sur de la glace pilée. Le mélange obtenu est extrait par du chloroforme. La phase organique est séchée sur sulfate de sodium, filtrée, puis évaporée sous pression réduite. Le résidu est cristallisé dans du benzène. EMI32.1 EMI32.2 <tb> <SEP> R <SEP> PM <SEP> F C <SEP> Rdt <SEP> % <tb> CH3 <SEP> 314,5 <SEP> 204 <SEP> 52 <tb> C2H5 <SEP> 328,5 <SEP> 191 <SEP> 77 <tb> nC3H7 <SEP> 342,5 <SEP> 169 <SEP> 87 <tb> iC3H7 <SEP> 342,5 <SEP> 218 <SEP> 66 <tb> Chlorure dc diméthoxy-2,4 méthylsulfonyl-5 benzènesulfonyle RMN (DMSO) à 80 MHz ô 8,2 prm (s 1H ArH) ; ô 6,9 ppm (s 1H ArH) ; 6 4,1 ppm et 4,05 ppm (2s 6H OCH3) ; 3,2 ppm (s 311 CH3). IR (KBr) # S02-Cl , as 1360 cm-1 , s 1170 cm 1 # SO2-CH3, as 1300 cm-1, s 1140 cm-1. Chlorure d'éthylsulfonyl-5 diméthoxy-2,4 benzènesulfonyle RMN (DMSO) à 80 MHz: 6 8,2 ppm (s 1H ArH) ; ô 6,93 ppm (s 1H ArH) ; 6 4,15 ppm et 4,1 ppm (2s 6H OCH3) ; 6 3,25 ppm (q 2H -CH2-) ; # 1,18 ppm (t 3H CH3-). IR (KBr) Y S02-Cl, as 1370 cm-1, s 1175 Cm-1 # SO2-Ch2-, as 1315 cm-1, s 1140 cm-1.; Chlorure de diméthoxy-2,4 propylsulfonyl-5 benzènesulfonyle RMN (DMSO) à 80 MHz: 6 8,05 ppm (s 111 ArH) ; 6 6,72 ppm (s 1H ÂAi) ; ,92 ct 3,87ppm (2s 6H OCH3); # 3,2 ppm (t 2H-CH2-SO2-); # 1,45 ppm (m 2H -CH2-); b z # 0,85 ppm (t 3H CH3). IR (KBr) \? S02Cl, as 1370 cm-1, s 1180 cm-1 # SO2-CH2, as 1315 cm-1, s 1135 cm-1 Chlorure d'isopropylsulfonyl-5 diméthoxy-2,4 benzènesulfonyle RMN (DMSO) à 80 MHz 6 8,02 ppm (s 111 ArH) ; # 6,7 ppm (s 1IS ArH);# 3,92 et 3,85 ppm (2s 6H OCH3); # 3,48 ppm (m 1H -CH-); # 1,11 et 1,03 ppm (2s 6H CH3). IR (KBr): # SO2-Cl, as 1365 cm-1, s 1175 cm-1; # SO2-CH#, as 1300 cm-1, s 1130 cm-1. SYNTHESE DES MEDICAMENTS SELON L'INVENTION D'un point de vue pratique, on peut procéder comme suit. Le sulfohalogénure, par exemple le chlorure de benzènesul fonyle (par exemple environ 0,1 mole) est mis en solution dans par exem ple environ 300 ml d'un solvant approprié tel que le chlorure de méthy lène, le chloroforme, ou des mélanges éther éthylique/éthanol ou tout autre solvant inerte dans lequel le chlorure de benzènesulfonyle est soluble. On ajoute ensuite environ 0,3 mole d'une amine tertiaire destinée à accepter l'acide chlorhydrique formé, et de basicité supé rieure à celle de l'amino-alcool utilisé dans la suite, tel que la trié thylamine. Puis on ajoute l'amino-alcool goutte à goutte, de préférence en excès par rapport au chlorure de benzènesulfonyle, à raison d'environ 0,1 à 0,12 mole. Le mélange est maintenu pendant environ 4 heures à tempéra ture ambiante, puis est évaporé à sec. Le résidu est repris par de l'eau. Les cristaux obtenus sont ensuite séparés, lavés à l'eau, puis recristal lisés dans un solvant, par exemple un alcool tel que l'isopropanol, le benzène, ou l'acétate d'éthyle ou un mélange de benzène et d'acétate d'éthyle. Il est entendu que l'on peut procéder de façon équivalente, si l'on met en oeuvre un autre sulfohalogénure, par exemple un bromure de benzènesulfonyle, en lieu et place du susdit chlorure de benzènesulfonyle. Dans une variante du procédé qui peut etre avantageuse, on utilise l'amino-alcool en lieu et place de l'amine tertiaire, comme accepteur de l'acide halogéné formé. Dans ce cas, on met en oeuvre environ 2 moles d'amino-alcool par mole de sulfohalogénure. Lorsque l'un des substituants du noyau aromatique doit etre un groupe amine, les médicaments correspondants selon l'inventionsont obtenus en réduisant soit parvoie chimique (Fe/HCl) soitpar réduction catalytique (H2/nickel de Raney) des dérivés nitrés correspondants. Les exemples qui suivent illustrent le mode de préparation de médicaments dans lequel on a recours au procédé indiqué ci-dessus dans sa généralité. EXEMPLE I Préparation du chloro-5 N-thydroxy-2 éthyl)méthoxy-2 nitro-4 benzènesulfonamide [composé n 2813 A 0,1 mole 128,6 g) de chlorure de chloro-5 méthoxy-2 nitro-4 benzènesulfonyle en solution dans 300 ml de chlorure de méthylène, on ajoute goutte à goutte 0,2 mole (12,2 g] d'éthanolamine. Le mélange est maintenu 4 heures à température ambiante puis est évaporé à sec. Le résidu est repris par de l'eau. Les cristaux obtenus sont séparés, lavés à l'eau puis recristallisés dans un alcool tel que l'isopropanol. Rendement = 80 % Point de fusion = 1480C EXEMPLE 2 Préparation du chloro-5 N-(hydroxy-2 propyl)méthoxy-2 nitro-4 benzènesulfonamide (composé n 3223 A 0,1 mole (28,6 g) de chlorure de chloro-5 méthoxy-2 nitro-4 benzènesulfonyle en solution dans 300 ml de chloroforme, on ajoute successivement 20 ml de triéthylamine ou tout autre amine tertiaire dont la basicité est supérieure à celle de l'amino-alcool utilisé, puis 0,1 mole (7,8 g) d'hydroxy-2 propylamine. Le mélange est maintenu 4 heures à température ambiante puis est évaporé à sec. Le résidu est repris par de l'eau. Les cristaux obtenus sont séparés puis lavés abondamment par de l'eau. Rendement = 80 % Point de fusion = 1240C EXEMPLE 3 Préparation de l'isomère L du chloro-5 N-(hydroxy-1 butyl-2)diméthoxy-2,4 benzènesulfonamide (composé n 1 194) A 0,015 mole (4,06 g) de chlorure de chloro-5 diméthoxy-2,4 benzènesulfonyle en solution dans 30 ml de chlorure de méthylène, on ajoute 5 ml de triéthylamine puis goutte à goutte, 0,02 mole (1,78 g) d'amino-2 butanol isomère L. Le mélange est maintenu 4 heures à température ambiante puis est évaporé à sec. Le résidu est repris par de l'eau. Les cristaux obtenus sont séparés à l'eau puis recristallisés dans un mélange benzène acétate d'éthyle. Rendement = 62 % Point de fusion = 1800C 20 {&alpha;}436 = + 15,8 concentration = 1 % dans du méthanol De la même façon a été obtenu l'isomère L du chloro-5 N(hydroxy-1 butyl-2Zméthoxy-2 nitro-4 benzène sulfonamide. Point de fusion = 1440C 20 {a} = - 14,00 concentration = 1 % dans du méthanol EXEMPLES 4 A 42 Les substances des exemples 4 à 42, identifiées dans le tableau I suivant, ont été préparées par le même procédé que les substances des exemples 1 à 3, cependant, appliquées aux matières premières appropriées correspon dantes. TABLEAU I FORMULE DES CAMPOSES DES EXEMPLES 4 A 42 EMI36.1 EMI36.2 <SEP> Poids <SEP> Point <SEP> Randement <tb> Composé <SEP> R1 <SEP> R4 <SEP> R5 <SEP> R7 <SEP> R8 <SEP> Formule <SEP> molécu- <SEP> de <SEP> % <tb> <SEP> n <SEP> brute <SEP> laire <SEP> fusion <tb> <SEP> C <tb> <SEP> 276 <SEP> H <SEP> H <SEP> Cl <SEP> H <SEP> H <SEP> C9H12ClNO4S <SEP> 285,72 <SEP> 100 <SEP> 85 <tb> <SEP> 277 <SEP> H <SEP> NO2 <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> C9H12N2O8S <SEP> 278,27 <SEP> 123 <SEP> 78 <tb> <SEP> 282 <SEP> H <SEP> NH2 <SEP> Cl <SEP> H <SEP> H <SEP> C9H13ClN2O5S <SEP> 280,73 <SEP> 165 <SEP> 95 <tb> <SEP> 279 <SEP> H <SEP> H <SEP> NO2 <SEP> H <SEP> H <SEP> C9H12N2O8S <SEP> 278,27 <SEP> 135 <SEP> 75 <tb> <SEP> 278 <SEP> H <SEP> NH2 <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> C9H14N2O4S <SEP> 248,29 <SEP> 170 <SEP> 94 <tb> <SEP> 280 <SEP> H <SEP> H <SEP> NH2 <SEP> H <SEP> H <SEP> C9H14N2O4S <SEP> 248,29 <SEP> 125 <SEP> 96 <tb> <SEP> 311 <SEP> H <SEP> H <SEP> Cl <SEP> H <SEP> C2H5 <SEP> C11H18ClNO4S <SEP> 293,77 <SEP> 133 <SEP> 74 <tb> TABLEAU I (suite) EMI37.1 <SEP> Poids <SEP> Point <SEP> Randement <tb> Composé <SEP> R1 <SEP> R4 <SEP> R5 <SEP> R7 <SEP> R8 <SEP> Formule <SEP> molécu- <SEP> de <SEP> % <tb> <SEP> n <SEP> brute <SEP> laire <SEP> fusion <tb> <SEP> C <tb> 318 <SEP> CH3 <SEP> H <SEP> Cl <SEP> H <SEP> H <SEP> C10H14ClNO4S <SEP> 279,74 <SEP> 82 <SEP> 69 <tb> 312 <SEP> H <SEP> NO2 <SEP> H <SEP> H <SEP> C2H5 <SEP> C11H18N2O8S <SEP> 304,32 <SEP> 139 <SEP> 76 <tb> 313 <SEP> H <SEP> NH2 <SEP> H <SEP> H <SEP> C2H5 <SEP> C11H18N2O4S <SEP> 274,34 <SEP> 131 <SEP> 95 <tb> 319 <SEP> CH3 <SEP> NO2 <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> C10H14N2O4S <SEP> 290,30 <SEP> 96 <SEP> 81 <tb> 320 <SEP> CH3 <SEP> NH2 <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> C10H16N2O4S <SEP> 280,31 <SEP> 118 <SEP> 96 <tb> 314 <SEP> H <SEP> H <SEP> NO2 <SEP> H <SEP> C2H5 <SEP> C11H16N2O6S <SEP> 304,32 <SEP> 118 <SEP> 79 <tb> 315 <SEP> H <SEP> H <SEP> NH2 <SEP> H <SEP> C2H5 <SEP> C11H18N2O4S <SEP> 274,34 <SEP> 139 <SEP> 94 <tb> 321 <SEP> CH3 <SEP> H <SEP> NO2 <SEP> H <SEP> H <SEP> C10H14N2O6S <SEP> 290,30 <SEP> 138 <SEP> 61 <tb> 316 <SEP> H <SEP> NO2 <SEP> Cl <SEP> H <SEP> C2H5 <SEP> C11H15ClN2O6S <SEP> 336,77 <SEP> 145 <SEP> 80 <tb> 317 <SEP> H <SEP> NH2 <SEP> Cl <SEP> H <SEP> C2H5 <SEP> C11H17ClN2O4S <SEP> 308,79 <SEP> 164 <SEP> 90 <tb> 323 <SEP> CH3 <SEP> NH2 <SEP> Cl <SEP> H <SEP> H <SEP> C10H15ClN2O4S <SEP> 294,78 <SEP> 99 <SEP> 92 <tb> 645 <SEP> H <SEP> H <SEP> Br <SEP> H <SEP> C2H5 <SEP> C11H18BrNO4S <SEP> 338,21 <SEP> 138 <SEP> 75 <tb> TABLEAU I (suite) EMI38.1 <SEP> Poids <SEP> Point <SEP> Randement <tb> Composé <SEP> R1 <SEP> R4 <SEP> R5 <SEP> R7 <SEP> R8 <SEP> Formule <SEP> molécu- <SEP> de <SEP> % <tb> <SEP> n <SEP> brute <SEP> laire <SEP> fusion <tb> <SEP> C <tb> 1073 <SEP> H <SEP> OCH3 <SEP> SO2C2H5 <SEP> H <SEP> C2H5 <SEP> C14H23NO7SO2 <SEP> 381,45 <SEP> 157 <SEP> 71 <tb> 1074 <SEP> CH3 <SEP> OCH3 <SEP> SO2C2H5 <SEP> H <SEP> H <SEP> C13H21NO7S2 <SEP> 367,42 <SEP> 139 <SEP> 81 <tb> 1075 <SEP> H <SEP> OCH3 <SEP> H <SEP> H <SEP> C2H5 <SEP> C12H19NO5S <SEP> 269,34 <SEP> 122 <SEP> 51 <tb> 1183 <SEP> CH3 <SEP> OCH3 <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> C11H17NO5S <SEP> 275,31 <SEP> 75 <SEP> 83 <tb> 1164 <SEP> H <SEP> OCH3 <SEP> SO2nC3H7 <SEP> H <SEP> C2H5 <SEP> C15H25O7S2 <SEP> 381,47 <SEP> 137 <SEP> 86 <tb> 1165 <SEP> CH3 <SEP> OCH3 <SEP> SO2nC3H7 <SEP> H <SEP> H <SEP> C14H23O7S2 <SEP> 367,44 <SEP> 182 <SEP> 83 <tb> 1166 <SEP> CH3 <SEP> OCH3 <SEP> SO2iC3H7 <SEP> H <SEP> H <SEP> C14H23O7S2 <SEP> 367,44 <SEP> 161 <SEP> 69 <tb> 1167 <SEP> H <SEP> OCH3 <SEP> SO2iC3H7 <SEP> H <SEP> C2H5 <SEP> C15H25O7S2 <SEP> 381,47 <SEP> 174 <SEP> 57 <tb> 1152 <SEP> H <SEP> OCH3 <SEP> OCH3 <SEP> H <SEP> H <SEP> C11H17NO6S <SEP> 291,33 <SEP> 149 <SEP> 70 <tb> 1153 <SEP> H <SEP> OCH3 <SEP> Cl <SEP> H <SEP> H <SEP> C10H14ClNO2S <SEP> 295,75 <SEP> 144 <SEP> 72 <tb> 1154 <SEP> H <SEP> OCH3 <SEP> SO2C2H5 <SEP> H <SEP> H <SEP> C12H19NO7S2 <SEP> 353,42 <SEP> 177 <SEP> 80 <tb> 1195* <SEP> H <SEP> NO2 <SEP> Cl <SEP> H <SEP> C2H5 <SEP> C11H15ClN2O6S <SEP> 338,5 <SEP> 144 <SEP> 40 <tb> x isomère optique L TABLEAU I (suite) EMI39.1 <SEP> Poids <SEP> Point <SEP> Randement <tb> Composé <SEP> R1 <SEP> R4 <SEP> R5 <SEP> R7 <SEP> R8 <SEP> Formule <SEP> molécu- <SEP> de <SEP> % <tb> <SEP> n <SEP> brute <SEP> laire <SEP> fusion <tb> <SEP> C <tb> 169 <SEP> H <SEP> H <SEP> Br <SEP> CH3 <SEP> H <SEP> C10H14BrNO4S <SEP> 324 <SEP> 88 <SEP> 70 <tb> 324 <SEP> H <SEP> H <SEP> Cl <SEP> CH3 <SEP> H <SEP> C10H14ClNO4S <SEP> 279,7 <SEP> 86 <SEP> 82 <tb> 325 <SEP> H <SEP> NO2 <SEP> H <SEP> CH3 <SEP> H <SEP> C10H14N2O6S <SEP> 290,28 <SEP> 129 <SEP> 74 <tb> 326 <SEP> H <SEP> NH2 <SEP> H <SEP> CH3 <SEP> H <SEP> C10H16N2O4S <SEP> 280,30 <SEP> 96 <SEP> 72 <tb> 327 <SEP> H <SEP> H <SEP> NO2 <SEP> CH3 <SEP> H <SEP> C10H14N2O6S <SEP> 280,28 <SEP> 137 <SEP> 66 <tb> 328 <SEP> H <SEP> H <SEP> NH2 <SEP> CH3 <SEP> H <SEP> C10H16N2O4S <SEP> 260,30 <SEP> 108 <SEP> 90 <tb> 329 <SEP> H <SEP> NO2 <SEP> Cl <SEP> CH3 <SEP> H <SEP> C10H13ClN2O6S <SEP> 324,73 <SEP> 108 <SEP> 76 <tb> 330 <SEP> H <SEP> NH2 <SEP> Cl <SEP> CH3 <SEP> H <SEP> C10H15ClN2O4S <SEP> 294,75 <SEP> 97 <SEP> 88 <tb> Des sulfonamido-alcools conformes à l'invention ont été également obtenus en faisant réagir une amine de formule (XXVI) sur le chlorure de bromo-5 diméthoxy-2,4 benzènesulfonyle. Les médicaments selon l'invention comprenant à titre de substance active au moins l'un des composés ci-dessus envisagés ainsi que leurs sels physiologiquement acceptables, présentent un ensemble de propriétés pharmacologiques et thérapeutiques de grande valeur. Parmi les sels physiologiquement acceptables sous lesquels les médicaments selon l'invention peuvent se présenter, on peut notamment citer - les chlorhydrates, bromhydrates, sulfates, phosphates, méthanesulfonates, tosylates, tartrates, acétates, fumarates, succinate, pyruvate, phénoxyacétate et parachlorophénoxyisobutyrate. On peut former des sels des composés selon l'invention dans les deux cas suivants 10 Lorsque R7 est un atome d'hydrogène, on peut former un sel alcalin ou alcalino-terreux physiologiquement acceptable, en uti- lisant le caractère acide du groupe sulfamoyle. Atitre d'exemplede sels alcalins oualcalino-terreux, on peut citer les sels de sodium, de potassium, de calcium et de magnésium. 20 LorsqueR3, R4,R5ou R6 sont des groupes amine, on peut former les sels correspondants tels que les chlorhydrates ou bromhydrates. Dans le premier cas, on passe du composé au sel en faisant réagir, en quantités équimolaires, et de façon connue en soi, la base et le produit choisis. Dans le deuxième cas, on passe du composé au sel en faisant réagir, en quantités. équimolaires, et de façon connue en soi, l'acide et le produit choisis.. Les médicaments selon l'invention présentent des propriétés remarquables dans le domaine des hyperlipidémies. ACTIVITE NORMOLIPEMIANTE Les résultats pharmacologiques suivants ont été obtenus avec les composés selon l'invention, sous forme non salifée. Des résultats analogues ont été obtenus avec les sels physiologiquement acceptables de ces composés, la Tests au Triton Dans une première série d'expériences, des produits ont été testés sur une hyperlipidémie provoquée par l'administration de TRITON selon le protocole suivant. Les essais ont été réalisés sur des groupes de cinq rats WISTAR mâles dont le poids varie de 150 à 175 g. Les produits testés sont administrés par voie orale, sous forme de solution aqueuse à 3 % de gomme adragante à raison de 1 ml pour 100 g de poids du corps, en quantité correspondant à 250 mg/kg qui est la dose minimale active pour le clofibrate. Pour effectuer ces essais, on provoque une hyperlipidémie chez les animaux, au moyen du produit commercialisé par la Société ROHM and HAAS sous le nom de TRITON W. R. Chez les rats à jeun, l'injection intraveineuse du TRITON entraine une hyperlipidémie particulièrement nette pour ce qui est des triglycérides et de façon moins importante pour ce qui est des lipides totaux. On observe, sur cette hyperlipidémie, les effets obtenus par administration des substances actives selon l'invention. Les essais sont réalisés comme suit - les rats sont mis à jeuner pendant 16 heures, puis on administre le TRITON W. R. par voie intraveineuse en solution aqueuse à 10 % à raison de 200 mg/kg - on administre simultanément par voie orale 250 ng/kg de produit à tester - 6 heures et/ou 24 heures plus tard, on ef fectue les dosages sur le sang de façon traditionnelle. Les résultats de ces essais figurent dans le tableau II de la page suivante. Dans la première colonne, on a indiqué le numéro du composé testé. Dans la deuxième colonne, on a indiqué le nombre d'animaux qui ont été soumis au test. Dans les quatre dernières colonnes, on a indiqué les résultats relatifs respectivement - aux lipides totaux, - aux triglycérides, - au cholestérol total, - au cholestérol estérifié. Dans chacune de ces colonnes, on indique a] le pourcentage de diminution par rapport au témoin TRITON J b) le score par rapport au clofibrate de référence, c'est-à-dire le rapport de l'intensité de l'activité du produit testé vis-à-vis de celle de l'activité au clofibrate comptée pour 1. TABLEAU II: tests au TRITON EMI43.1 <SEP> Cholestérol <SEP> Cholestérol <tb> <SEP> Lipides <SEP> totaux <SEP> Triglycérides <SEP> total <SEP> estérifié <tb> <SEP> Produit <SEP> Nombre <tb> <SEP> d'animaux <SEP> % <SEP> Score <SEP> % <SEP> Score <SEP> % <SEP> Score <SEP> % <SEP> Score <tb> Clofibrate <SEP> 5 <SEP> 46,2 <SEP> 1,00 <SEP> 51,8 <SEP> 1,00 <SEP> 17,7 <SEP> 1,00 <SEP> 34,0 <SEP> 1,00 <tb> Composé <SEP> n <SEP> 276 <SEP> 5 <SEP> 0 <SEP> - <SEP> 24,8 <SEP> 0,48 <SEP> 4,4 <SEP> 0,25 <SEP> 0 <SEP> <SEP> " <SEP> 277 <SEP> 5 <SEP> 0 <SEP> - <SEP> 19,7 <SEP> 0,38 <SEP> 3,2 <SEP> 0,18 <SEP> 2,8 <SEP> 0,08 <tb> <SEP> " <SEP> 278 <SEP> 2 <SEP> 0 <SEP> - <SEP> 4,5 <SEP> 0,00 <SEP> 0 <SEP> - <SEP> 22,0 <SEP> 0,65 <tb> <SEP> " <SEP> 279 <SEP> 4 <SEP> 0 <SEP> - <SEP> 10,2 <SEP> 0,20 <SEP> 0 <SEP> - <SEP> 0 <SEP> <SEP> " <SEP> 280 <SEP> 4 <SEP> 0 <SEP> - <SEP> 0 <SEP> - <SEP> 1,8 <SEP> 0,11 <SEP> 2,9 <SEP> 0,08 <tb> <SEP> " <SEP> 281 <SEP> 5 <SEP> 11,3 <SEP> 0,25 <SEP> 0 <SEP> - <SEP> 13,3 <SEP> 0,75 <SEP> 4,9 <SEP> 0,13 <tb> <SEP> " <SEP> 282 <SEP> 12,0 <SEP> 0,28 <SEP> 21,8 <SEP> 0,42 <SEP> 13,3 <SEP> 0,75 <SEP> 15,5 <SEP> 0,46 <tb> Clorofibrate <SEP> 5 <SEP> 25,0 <SEP> 1,00 <SEP> 29,5 <SEP> 1,00 <SEP> 0 <SEP> - <SEP> 0 <SEP> Composé <SEP> n <SEP> 311 <SEP> 5 <SEP> 17,8 <SEP> 0,89 <SEP> 0 <SEP> - <SEP> 0 <SEP> - <SEP> 0 <SEP> <SEP> " <SEP> 312 <SEP> 5 <SEP> 45,4 <SEP> 1,79 <SEP> 0 <SEP> - <SEP> 55,1 <SEP> - <SEP> 54,1 <SEP> <SEP> " <SEP> 313 <SEP> 5 <SEP> 19,4 <SEP> 0,77 <SEP> 0 <SEP> - <SEP> 38,3 <SEP> - <SEP> 39,4 <SEP> <SEP> " <SEP> 314 <SEP> 5 <SEP> 25,9 <SEP> 1,02 <SEP> 1,2 <SEP> 0,04 <SEP> 42,1 <SEP> - <SEP> 44,0 <SEP> Clorofibrate <SEP> 5 <SEP> 13,8 <SEP> 1,00 <SEP> 72,2 <SEP> 1,00 <SEP> 9,5 <SEP> 1,00 <SEP> 49,2 <SEP> 1,00 <tb> Composé <SEP> n <SEP> 315 <SEP> 5 <SEP> 49,8 <SEP> 3,81 <SEP> 38,1 <SEP> 0,53 <SEP> 17,4 <SEP> 1,83 <SEP> 0,8 <SEP> TABLEAU II: tests au TRITON (suite) EMI44.1 <SEP> Cholestérol <SEP> Cholestérol <tb> <SEP> Lipides <SEP> totaux <SEP> Triglycérides <SEP> total <SEP> estérifié <tb> <SEP> Produit <SEP> Nombre <tb> <SEP> d'animaux <SEP> % <SEP> Score <SEP> % <SEP> Score <SEP> % <SEP> Score <SEP> % <SEP> Score <tb> Composé <SEP> n <SEP> 316 <SEP> 5 <SEP> 42,8 <SEP> 3,08 <SEP> 0 <SEP> - <SEP> 11,1 <SEP> 1,17 <SEP> 31,2 <SEP> 0,83 <tb> <SEP> " <SEP> 317 <SEP> 5 <SEP> 42,9 <SEP> 3,11 <SEP> 0 <SEP> - <SEP> 1,8 <SEP> 0,17 <SEP> 25,4 <SEP> 0,52 <tb> <SEP> " <SEP> 318 <SEP> 4 <SEP> 10,7 <SEP> 0,77 <SEP> 0 <SEP> - <SEP> 14,7 <SEP> 1,55 <SEP> 32,0 <SEP> 0,85 <tb> <SEP> " <SEP> 319 <SEP> 5 <SEP> 21,4 <SEP> 1,55 <SEP> 58,5 <SEP> 0,78 <SEP> 1,8 <SEP> 0,17 <SEP> 16,4 <SEP> 0,33 <tb> <SEP> " <SEP> 320 <SEP> 5 <SEP> 20,5 <SEP> 1,48 <SEP> 66,1 <SEP> 0,91 <SEP> 15,3 <SEP> 1,81 <SEP> 16,7 <SEP> 0,34 <tb> <SEP> " <SEP> 321 <SEP> 5 <SEP> 39,2 <SEP> 2,48 <SEP> 76,0 <SEP> 1,05 <SEP> 13,7 <SEP> 1,44 <SEP> 46,7 <SEP> 0,85 <tb> <SEP> " <SEP> 322 <SEP> 4 <SEP> 43,5 <SEP> 3,15 <SEP> 73,4 <SEP> 1,02 <SEP> 7,9 <SEP> 0,83 <SEP> 13,1 <SEP> 0,27 <tb> Clorofibrate <SEP> 5 <SEP> 44,7 <SEP> 1,00 <SEP> 0 <SEP> - <SEP> 8,2 <SEP> 1,00 <SEP> 43,5 <SEP> 1,00 <tb> Composé <SEP> n <SEP> 323 <SEP> 2 <SEP> 55,2 <SEP> 1,23 <SEP> 53,0 <SEP> - <SEP> 38,2 <SEP> 4,28 <SEP> 82,9 <SEP> 1,44 <tb> <SEP> " <SEP> 324 <SEP> 5 <SEP> 25,9 <SEP> 0,58 <SEP> 19,4 <SEP> - <SEP> 26,2 <SEP> 2,85 <SEP> 22,8 <SEP> 0,52 <tb> <SEP> " <SEP> 325 <SEP> 5 <SEP> 2,7 <SEP> 0,08 <SEP> 0 <SEP> - <SEP> 0 <SEP> - <SEP> 1,8 <SEP> 0,04 <tb> <SEP> " <SEP> 326 <SEP> 5 <SEP> 31,9 <SEP> 0,71 <SEP> 20,3 <SEP> - <SEP> 3,8 <SEP> 0,41 <SEP> 29,0 <SEP> 0,87 <tb> <SEP> " <SEP> 327 <SEP> 5 <SEP> 23,8 <SEP> 0,53 <SEP> 8,0 <SEP> - <SEP> 0 <SEP> - <SEP> 0 <SEP> <SEP> " <SEP> 328 <SEP> 5 <SEP> 20,7 <SEP> 0,46 <SEP> 0 <SEP> - <SEP> 0 <SEP> - <SEP> 0 <SEP> <SEP> " <SEP> 329 <SEP> 5 <SEP> 37,8 <SEP> 0,84 <SEP> 40,0 <SEP> - <SEP> 0 <SEP> - <SEP> 0 <SEP> <SEP> " <SEP> 330 <SEP> 5 <SEP> 0 <SEP> - <SEP> 0 <SEP> - <SEP> 0 <SEP> - <SEP> 41,8 <SEP> 0,98 <tb> TABLEAU II: tests au TRITON (suite) EMI45.1 <SEP> Cholestérol <SEP> Cholestérol <tb> <SEP> Lipides <SEP> totaux <SEP> Triglycérides <SEP> total <SEP> estérifié <tb> <SEP> Produit <SEP> Nombre <tb> <SEP> d'animaux <SEP> % <SEP> Score <SEP> % <SEP> Score <SEP> % <SEP> Score <SEP> % <SEP> Score <tb> Clofibrate <SEP> 5 <SEP> 11,7 <SEP> 1,00 <SEP> 30,4 <SEP> 1,00 <SEP> 21,2 <SEP> 1,00 <SEP> 38,3 <SEP> 1,00 <tb> Composé <SEP> n <SEP> 645 <SEP> 5 <SEP> 12,3 <SEP> 3,62 <SEP> 38,8 <SEP> 1,21 <SEP> 32,8 <SEP> 1,54 <SEP> 19,4 <SEP> 0,50 <tb> Le clofibrate est utilisé en tant qu'agent normolipémiant classique et est pris dans ces tests comme référence. Parmi les produits testés, les médicaments présentant des propriétés pharmacologiques remarquables visà-vis de la normolipémie, sont ceux appartenant aux groupes définis ci-dessus et qui sont les groupes G17 à G28 Les médicaments particulièrement préférés sont rassemblés dans le tableau III ci-après. TABLEAU III MEDICAMENTS PREFERES EMI47.1 <tb> Composé <SEP> n <SEP> . <SEP> Activité <SEP> normolipémiante <tb> <SEP> 312 <SEP> ++ <tb> <SEP> 313 <SEP> : <SEP> + <tb> <SEP> 314 <SEP> : <SEP> + <tb> <SEP> 315 <SEP> : <SEP> + <tb> <SEP> 316 <tb> <SEP> 317 <tb> <SEP> 318 <SEP> ++ <tb> <SEP> 319 <SEP> : <SEP> ++ <tb> <SEP> 320 <SEP> ++ <tb> <SEP> 321 <tb> <SEP> 322 <tb> <SEP> 323 <tb> <SEP> 324 <tb> <SEP> 326 <SEP> + <tb> <SEP> 327 <SEP> + <tb> <SEP> 329 <SEP> : <SEP> + <tb> <SEP> 645 <tb> 20 Régime athéromateux Dans une deuxième série expérimentale, on a testé l'activité de certains produits de l'invention wr des animaux ayant reçu pendant une durée prolongée un régime athéromateux. L'essai s'effectue sur des rats WISTAR femelles, d'un poids d'environ 160-180 g. Les animaux reçoivent une alimentation prove nant de l'usine d'alimentation nationale de Villemoisson Sur-Orge, France, et désignée sous la référence UAR A03, enrichie en cholestérol CD,5 %) et en acide cholique (0,5 %1. Après 15 jours de régime athéromateux et tout en maintenant les animaux sous régime athéromateux, on leur administre par voie orale pendant 4 jours 250 000 ui/kg de vitamine D2 commercialisée sous le nom de Stérogyl 25H, en solution dans de l'huile d'olive. On administre ensuite les produits à étudier pendant 4 semaines, dès la fin de l'administration de l'agent lésionnel. La quantité de produit administrée aux ani maux est de 100 mg/kg. En fin d'étude, on effectue sur tous les animaux des examens biochimiques Lcholestérol total, cholesterol high density lipoprotein (HDL) et cholesterol low density lipoprotein (LDL), et triglycérideS . Autopsie et étude histologique En fin d'étude, tous les animaux encore vivants sont sacrifiés, et l'on prélève divers organes dont particuliè- rement l'aorte, pour l'étude histologique de cette derniè- re. Deux critères sont étudiés : le nombre de zones athéromateuses et l'intensité des lésions. lie calcul des cotations s'effectue de la façon suivante - en ce qui concerne l'intensité des lésions, on effectue une cotation allant de O pour l'absence de lésion à 5+ pour les lésions les plus fortes, et ceci pour chaque type d'altération considéré (augmentation des espaces interlamellaires, interruption des lames élastiques, épaississeent des lames élastiques, dépôt de calcium, dép8t de mucopolysaccharides) ; puis on fait l'addition de la totalité des résultats par lot d'animaux - en ce qui concerne le nombre de zones athéromateuses, par comptage de ces dernières et addition de la totalité des chiffres obtenus par lot d'animaux. On calcule ensuite le pourcentage de diminution par rapport aux témoins régime et le score, c'est-à-dire le rapport de l'intensité de l'activité du produit tes.té visà-vis de celle de l'activité du clofibrate, compté pour 1. Le tableau IV donne les résultats détaillés des examens biochimiques a) en Ho de diminution par rapport au témoin régime b) en score, par rapport au produit de référence, le clo fibrate, ce dernier étant compté pour 1. Le tableau V donne le résultat des examens macroscopiques a) en % de diminution des animaux atteints de lésions b) en score par rapport au clofibrate de référence, dont le score est compté pour 1. Le tableau VI donne les résultats microscopiques avec cotation histologique concernant l'intensité des lésions, et le nombre de zones athéromateuses. TABLEAU IV: EXAMENS BIOCHIMIQUES POURCENTAGE DE VARIATION PAR RAPPORT AUX TEMOINS REGIME ET SCORE EMI50.1 <SEP> Cholesterol <SEP> T <SEP> Cholesterol <SEP> HDL <SEP> Cholesterol <SEP> LDL <SEP> Triglycerides <tb> LOT <SEP> % <SEP> Score <SEP> % <SEP> Score <SEP> % <SEP> Score <SEP> % <SEP> Score <tb> TEM-REGIME <tb> Clofibrate <SEP> -48,75 <SEP> 1,00 <SEP> +104,17 <SEP> 1,00 <SEP> -55,37 <SEP> 1,00 <SEP> -24,14 <SEP> 1,00 <tb> IC <SEP> 77.316 <SEP> -45,73 <SEP> 0,94 <SEP> -4,17 <SEP> - <SEP> -48,21 <SEP> 0,87 <SEP> -31,03 <SEP> 1,29 <tb> Tableau V: Examens macroscopiques EMI50.2 <SEP> ANIMAUX <SEP> ATTEINTS <tb> LOT <SEP> % <SEP> %DIMINUTION <SEP> SCORE <tb> <SEP> TEM <SEP> REGIME <SEP> CLOFIBRATE <tb> TEM-REGIME <SEP> 100 <tb> CLOFIBRATE <SEP> 81,82 <SEP> -18,18 <SEP> 1,00 <tb> IC <SEP> 77.316 <SEP> 84,78 <SEP> -35,77 <SEP> 1,96 <tb> TABLEAU VI TESTS DE REGIME ATHEROMATEUX EXAMENS MICROSCOPIQUES EMI51.1 <SEP> COTATION <SEP> HISTOLOGIQUE <SEP> NOMBRE <SEP> DE <SEP> ZONES <SEP> ATHEROMATEUSES <tb> <SEP> POUR <SEP> 15 <SEP> ANIMAUX <tb> LOT <SEP> Cotation <SEP> %Diminution <SEP> Score <SEP> Cotation <SEP> %Diminution <SEP> Score <tb> <SEP> Tém-Régime <SEP> Clofibrate <SEP> Tém-Régime <SEP> Clofibrate <tb> TEM-REGIME <SEP> 132,10 <SEP> 160,40 <tb> CLOFIBRATE <SEP> 49,10 <SEP> -44,13 <SEP> 1,00 <SEP> 72,30 <SEP> -54,93 <SEP> 1,00 <tb> IC <SEP> 77.318 <SEP> 45,00 <SEP> -65,95 <SEP> 1,05 <SEP> 53,60 <SEP> -66,58 <SEP> 1,25 <tb> La toxicité aigüe est exprimée par la dose létale 50, c'est-à-dire la dose létale entraînant la mort de 50 % des animaux. Cette étude a été effectuée sur des souris males et femelles auxquelles on a administré les produits à tester par voie orale à des concentrations différentes et on a mesuré la létalité sur dix souris mâles et sur 10 souris femelles. Les essais ont été effectués sur le composé n 316 dont les résultats sont indiqués dans le tableau VII ci-après. TABLEAU VII EMI53.1 <tb> <SEP> : <SEP> Souris <SEP> mâles <SEP> : <SEP> Souris <SEP> femelles <tb> DLo <SEP> : <SEP> 15 <SEP> 000 <SEP> mg/kg <SEP> : <SEP> 3 <SEP> <SEP> 15 <SEP> 000 <SEP> mg/kg <tb> DL50 <SEP> : <SEP> 18 <SEP> 500 <SEP> mg/kg <SEP> : <SEP> > <SEP> 15 <SEP> 000 <SEP> mg/kg <tb> DL100 <SEP> : <SEP> > <SEP> 20 <SEP> 000 <SEP> mg/kg <SEP> : <SEP> > <SEP> > <SEP> 15 <SEP> 000 <SEP> mg/kg <tb> On en déduit d'après l'ensemble des résultats que le composé nO 316 est pratiquement dénué de toxicité par voie digestive. Les médicaments selon l'invention sont avantageusement utilisés à titre de principe actif notamment dans le traitement des maladies du métabolisme des lipides qui sont à la base des manifestations de l'athérosclérose et dont on sait qu'elle correspond à un déséquilibre des lipoprotéines plasmatiques. Les médicaments selon l'invention ont un très bon indice thérapeutique (rapport dose active/dose toxi que). Celui-ci- peut être comparé favorablement à celui des substances connues présentant des propriétés de même nature. En plus des substances actives constituées par les composés de l'invention, les médicaments les contenant peuvent être associés à d'autres substances actives compatibles avec les premières. Dans ces médicaments selon l'invention, les substances actives sont associées, dans la mesure où cela est nécessaire, avec des excipients et adjuvants traditionnels destinés à faciliter et à améliorer leur utilisation, leur conservation, etc. En particulier, les substances actives sont associées aux excipients solides ou liquides facilitant leur administration en fonction de la voie d'administration. Compte tenu de leurs activités et des traitements pour lesquels ils sont utilisés, les médicaments selon l'invention peuvent être' administrés par voie parentérale. A cet effet, ils sont présentés sous forme de solutions stériles ou stérilisables, injectables ou propres à être utilisées, pour la préparation extemporanée de solutions injectables. Ces solutions peuvent être présentées sous forme de solutions aqueuses physiologiques, notamment isotoniques d'un de ces composés. telles que les solutions isotoniques salines ou glucosées, les exemples ne présentant bien entendu aucun caractère limitatif quant à la définition des produits physiologiquement acceptables pouvant être utilisés pour former des solutions isotoniques injectables. Les médicaments selon l'invention peuvent également être administrés par d'autres voies, notamment de suppositoires, ou par voie orale. Administrés par voie orale, ils sont présentés sous des formes très variées comprimés, dragées, capsules, gélules, poudres, solutions, suspensions, sirops, ou par voie topique telle que crème. pommade, lotion, gel, etc. Dans des présentations pharmaceutiques pour administration par voie parentérale, la dose de produit à administrer, par kilogramme de poids du malade, est comprise d'environ 0,5 à environ 25 mg. Par voie orale, la dose unitaire est comprise d'environ 10 mg à environ 500 mg, de préférence de 50 mg à 250 mg. Par voie topique, les présentations comportent de 1 à 20 % en poids de la préparation.

Claims: REVENDICATIONS 1. Nouveau médicament possédant des propriétés normolipémiantes, caractérisé ence qu'il contient, à titre de substance active, le cas échéant à 1' état de sel physiologiquement acceptable, et le cas échéant en association avec un véhicule pharmaceutique, un composé de formule EMI56.1 dans laquelle : : R,, R2 représentent, chacun indépendamment l'un de l'au- tre - un atome d'hydrogène, - un radical alcoyle inférieur linéaire ou ramifié présentant de 1 à 4 at-omes de carbone, - un radical cycloalcoyle comportant de 3 à 6 atomes de carbone, - un radical aryle non substitué ou substitué par un groupe nitro, amino, trifluorométhyle, un halo gène ou par un reste alcoyle inférieur linéaire ou ra mifié, par un reste alcoxy, notamment méthoxy, par un groupe alcoylsulfonyle -SO2R dans lequel R est un reste alcoyle, par un groupe sulfamoyle -S02NR'R" dans lequel R' et R" représentent, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène ou un reste alcoyle , ces différents restes pouvant contenir jusqu'à 4 ato mes de carbone -R3, R4, R5 et R6 représentent, indépendamment les uns des autres - un atome d'hydrogène, - un groupe nitro, amino, trifluorométhyle, un halogène, - un reste alcoyle inférieur linéaire ou ra mifié, un reste alcoxy, un groupe alcoylsulfonyle -S02R dans lequel R est un reste alcoyle, un groupe sulfa moyle -S02NR'R" dans lequel R' et R" représentent, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène ou un reste al coyle ss ces différents restes pouvant avoir jusqu'à 4 atomes de carbone sous réserve que l'un au moins des substituants R3 à R6 soit diffé rent de l'hydrogène ; et sous réserve que lorsque l'un des substituants R3 à R6 représente un groupeNH2 enpara ou CH3 en para,l'unau mains deys autres substituants du noyau aromatique soit différent de l'hydrogène; ; R7, R8 et Rg représentent, indépendamment les uns des autres - un atome d'hydrogène, - un radical alcoyle ayant de 1 à 6 atomes de carbone, - un radical cycloalcoyle comportant de 3 à 6 atomes de carbone, - un radical arylalkyle, notamment phénylalkyle ou naphtylalkyle, dans lequel le radical alkyle présen te de 1 à 4 atomes de carbone, non substitué ou substi tué par un groupe nitro, amino, trifluorométhyle, un halogène ou par un reste alcoyle inférieur linéaire ou ramifié, par un reste alcoxy, notamment méthoxy, par un groupe alcoylsulfonyle -S02R dans lequel R est un reste alcoyle, par un groupe sulfamoyle -S02NR'R" dans lequel R' et R" représentent, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène ou un reste alcoyle ces différents restes pouvant contenir jusqu'à 4 atomes de carbone; -R10 représents - un atome d'hydrogène, - un groupe acyle comportant de 1 à 12 atomes de carbone, - n et m varient, indépendamment l'un de l'autre, de O à 10, de préférence de O à 5, sous réserve que la som me n + m ne dépasse pas 12, de préférence n'excède pas 5. 2. Nouveau médicament selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il contient à titre de substance active un composé de formule (I) dans laquelle - n et m valent 0, - Rg représente un atome d'hydrogène1 et qu'il répond à la formule (II) suivante EMI58.1 dans laquelle R1 à R8, K10 ont les significations indiquées à la revendication 1, l'un au moins des substituants R3 à R6 étant différent de l'hydrogène. 3. Nouveau médicament selon la revendication 2, caractérisé en ce qu'il contient, à titre de substance active, un composé de formule (11) dans laquelle - R1 et R2 représentent, indépendamment l'un de l'autre - un atome d'hydrogène, - un radical alcoyle inférieur linéaire ou ramifié présentant de 1 à 4 atomes de carbone, - un radical cycloalcoyle comportant de 3 à 6 atomes de carbone, - un radical aryle non substitué ou substitué par un groupe nitro, amino, trifluorométhyle, un halo gène ou par un reste alcoyle inférieur linéaire ou ra mifié, par un reste alcoxy notamment méthoxy, par un groupe alcoylsulfonyle -50 2R dans lequel R est un reste alcoyle, par un groupe sulfamoyle -SO2NR'R" dans lequel R' et R" représentent, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène, ou un reste alcoyle, ces différents restes pouvant contenir jusqu'à 4 atomes de carbone - R3 représente un radical alcoxy inférieur, linéaire ou ramifié présentant de 1 à 4 atomes de carbone, notam ment OCH3 ; - R4, R5 et R6 représentent, indépendamment les uns des autres - un atome d'hydrogène, - un groupe N02, NH2, CF3 ou un atome d'halogène, notamment le chlore ou le brome, - un groupe alcoylsulfonyle -S02R, dans lequel R est un reste alcoyle, un reste alcoxy, notam ment OCH3, un groupe sulfamoyle -S02NR'R" dans lequel R' et R" représentent, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène ou un reste alcoyle J ces différents restes pouvant contenir jusqu'à 4 atomes de carbone ss - R7 et R8 représentent, indépendamment l'un de l'autre - un atome d'hydrogène, - un radical alcoyle ayant de 1 à 6 atomes de carbone, - un radical cycloalcoyle comportant de 3 à 6 atomes de carbone, - un radical arylalkyle dans lequel le radi cal alkyle présente de 1 à 4 atomes de c.arbone et le groupe aryle est de préférence un groupe phényle non substitué ou substitué par un groupe nitro, amino, trifluorométhyle, un halogène ou par un reste alcoyle inférieur linéaire ou ramifié, par un reste alcoxy ss ces différents restes pouvant contenir jusqu'à 4 ato mes de carbone J - R10 représente un atome d'hydrogène, un groupe acyle, comportant de 1 à 12 atomes de carbone, notamment acé tyle, propionyle, phénoxyacétyle, parachlorophénoxyacé tyle, pivalyle, adamantyle et embonyle. 4. Médicament selon l'une quelconque des re vendications précédentes, caractérisé en ce que, dans la formule de la substance active, R3 est en position 2 et de préférence, consiste en un groupe alcoxy de 1 à 4 ato mes de carbone. 5. Médicament selon la revendication 4, carac térisé en ce que la substance active répond à la formu le EMI60.1 dans laquelle - R3 est un radical alcoxy de 1 à 4 atomes de carbone, notamment méthoxy en position 2, - R1, R2, R4, R5, R7 et R8 présentent les significations sus-indiquées. 6. Médicament selon la revendication 5, caractérisé en ce que la susbstance active répond à la formule EMI60.2 dans laquelle : - R2 représente H ou CH3, - R4 et R5, indépendamment l'un de l'autre, sont choisis dans le groupe comprenant : H, NO2, NH2, C1, Br, OCH3, SO2C2H5, SO2iC3H7, SO2nC3H7, - R7 représente l'hydrogène ou CH3 > - R8 représente H ou C2H5. 7. Médicament selon la revendication E, caractérisé en ce que R4 et R5 sont choisis dans le groupe comprenant H, Cl, NO2, NH2, Br. 8. 8. Médicament selon la revendication 7, carac- térisé en ce que P4 est l'hydrogène et R5 représente Br, Cl, NO2, 9. Médicament selon la revendication 7, caractérisé en ce que R4 représente NO2, NH2, H et R5 est l'hy- drogène. REVENDICATIONS 1. Procédé de préparation d'un composé de formule t EMI62.1 dans laquelle R1 w R2 représentent, chacun indépendamment l'un de l'au- tre - un atome d'hydrogène, - un radical alcoyle inférieur linéaire ou ra mifié présentant de 1 à 4 atomes de carbone, - un radical cycloalcoyle comportant de 3 à 6 atomes de carbone, - un radical aryle non substitué ou substitué par un groupe nitro, amino, trifluorométhyle, un halo gène ou par un reste alcoyle inférieur linéaire ou ra mifié, par un reste alcoxy, notamment méthoxy, par un groupe alcoylsulfonyle -SO2R dans lequel R est un reste alcoyle, par un groupe sulfamoyle -50 2NR'R" dans lequel R' et R" représentent, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène ou un reste alcoyle ces différents restes pouvant contenir jusqu'à 4 atomes de carbone ; R3, R4, R5 et R6 représentent, indépendamment les uns des autres - un atome d'hydrogène, - un groupe nitro, amino, trifluorométhyle, un halogène, - un reste alcoyle inférieur linéaire ou ramifié, un reste alcoxy, un groupe alcoylsulfonyle -S02R dans lequel R est un reste alcoyle, un groupe sulfamoyle -50 2NR'R" dans lequel R' et R" représentent, indépen damment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène ou un reste alcoyle ; ; ces différents restes pouvant avoir jusqu'à 4 atomes de carbone sous réserve que l'un au moins des substituants R3 à R6 soit différent de l'hydrogène et sous réserve que lorsque l'un des substituants R3 à R6 représente un groupe NH2 en para ou CH3 en para, l'un au moins des autres substituants du noya-u aromatique soit différent de l'hydrogène J - R7, R6 et R9 représentent, indépendamment les uns des autres - un atome d'hydrogène, - un radical alcoyle ayant de 1 à 6 atomes de carbone, - un radical cycloalcoyle comportant de 3 à 6 atomes de carbone, - un radical arylalkyle, notamment phénylalkyle ou naphtylalkyle, dans lequel le radical alkyle présen te de 1 à 4 atomes de carbone, non substitué ou substi tué par un groupe nitro, amino, trifluorométhyle un ha logène ou par un reste alcoyle inférieur linéaire ou ramifié, par un reste alcoxy, notamment méthoxy, par un groupe alcoylsulfonyle -SO2R dans lequel R est un reste alcoyle, par un groupe sulfamoyle -S02NR'R" dans lequel R' et R" représentent, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène ou un reste alcoyle ces différents restes pouvant contenir jusqu'à 4 atomes de carbone - R10 représente - un atome d'hydrogène, - un groupe acyle comportant de 1 à 12 atomes de carbone, - n et m varient, indépendamment l'un de l'autre, de O à 10, de préférence de O à 5, sous réserve que la som me n + m ne dépasse pas 12, de préférence n'excède pas 5; caractérisé en ce qu'on fait réagir un sulfohalogénure de formule EMI64.1 dans laquelle - X est un groupe halogène, notamment brome ou de préfé rence chlore ; - A1, A2, A3, A4 ont l'une quelconque des'significations données pour R3, R4, R5 et R6, à l'exception de NH2 s sur une amine de formule : EMI64.2 dans laquelle - n et m ont les significations indiquées ci-dessus - R1, R2, R7, R8, Rg et R10 ont les significations ci dessus indiquées. 2. Procédé de préparation selon la revendication 1 d'un composé de formule (I), dans laquelle l'un au moins des groupes R3 à R6 représente NH2, caractérisé en ce qu'on hydrogène de façon catalytique le composé de formule (i) dans laquelle l'un des groupes R3 à R6 représenta NO2, 3 Procédé de préparation selon l'une quelconque des revendications 1 et 2, caractérisé en ce qu'il contient, à titre de substance active, un composé de formule [I 3 dans laquelle - n et m valent 0, - R9 représente un atome d'hydrogène,, et qu'il répond a la formule (il) suivante EMI65.1 dans laquelle R1 à R8, R10 ont les significations indiquées à la revendication 1, l'un au moins des substituants R3 à R6 étant différent de l'hydrogène. 4. Procédé de préparation selon la revendication 3, caractérisé en ce qu'il contient, à titre de substance active, un composé de formule (II) dans laquelle - R1 et R2 représentent, indépendamment l'un de l'autre - un atome d'hydrogène, - un radical alcoyle inférieur linéaire ou rami fié présentant de 1 à 4 atomes de carbone, - un radical cycloalcoyle comportant de 3 à 6 atomes de carbone, - un radical aryle non substitué ou substitué par un groupe nitro, amino, trifluorométhyle, un halo gène ou par un reste alcoyle inférieur linéaire ou ra mifié, par un reste alcoxy notamment méthoxy, par un groupe alcoylsulfonyle -50 2R dans lequel R est un reste alcoyle, par un groupe sulfamoyle -S02NR'R" dans lequel R' et R" représentent, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène, ou un reste alcoyle, ces différents restes pouvant contenir jusqu'à 4 atomes de carbone - R3 représente un radical alcoxy inférieur, linéaire ou ramifié présentant de 1 à 4 atomes de carbone, notamment OCH3 ; ; - R4, R5 et R6 représentent, indépendamment les uns des autres - un atome d'hydrogène, - un groupe NO2, NH2, CF ou un atome d'halo 3 gène, notamment le chlore ou le brome, - un groupe alcoylsulfonyle -S02R, dans lequel R est un reste alcoyle, un reste alcoxy, notamment OCH3, un groupe sulfamoyle -50 2NR'R" dans lequel R' et R" re présentent, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène ou un reste alcoyle > ces différents restes pouvant contenir jusqu'à 4 atomes de carbone - R7 et R8 représentent, indépendamment l'un de l'autre - un atome d'hydrogène, - un radical alcoyle ayant de 1 à 6 atomes de carbone, - un radical cycloalcoyle comportant de 3 à 6 atomes de carbone, - un radical arylalkyle dans lequel le radical alkyle présente de 1 à 4 atomes de carbone et le groupe aryle est de préférence un groupe phényle non substitué ou substitué par un groupe nitro, amino, trifluorométhy le, un halogène.ou par un reste alcoyle inférieur linéai re ou ramifié, par un reste alcoxy ces différents restes pouvant contenir jusqu'à 4 atomes de carbone - R10 représente un atome d'hydrogène, un groupe acyle, comportant de 1 à 12 atomes de carbone, notamment acétyle, propionyle, phénoxyacétyle, parachlorophénoxyacétyle, pivalyle, adamantyle et embonyle. 5. Procédé de préparation selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, caractérisé en ce que, dans la formule de la substance active, R3 est en position 2 et de préférence, consiste en un groupe alcoxy de 1 à 4 atomes de carbone. 6. Procédé de préparation selon la revendication 5. caractérisé en ce que la substance active répond à la formule EMI67.1 dans laquelle - R3 est un radical alcoxy de 1 à 4 atomes de carbone, notamment méthoxy en position 2 - R1, R2, R4, R5, R7 et R8 présentent les significations sus-indiquées. 7. Procédé de préparation selon la revendication 6, caractérisé en ce que la substance active répond à la formule EMI67.2 dans laquelle - R2 représente H ou CH3, - R4 et R5, indépendamment l'un de l'autre, sont choisis dans le groupe comprenant : H, NO2, NH2, C1. Br, OCH3, SO2C2H5, SO2iC3H7, SO2nC3H7, - R7 représente l'hydrogène ou CH3, - R8 représente H ou C2H5. 8. Procédé de préparation selon la revendication 7, caractérisé en ce que R4 et R5 sont choisis dans la groupe comprenant H, Cl, NO2, NH2, Br, 9. Procédé de préparation selon la revendication 8, caractérisé en ce que R4 est l'hydrogène et R5 représente Br, C1, NO2, 10. Procédé de préparation selon la revendication 8, caractérisé en ce que R4 représente NO2, NH2, H et R5 est l'hydrogène.

Inventors: CHOAY, PATRICK, FOURNIER, JEAN-PAUL, ROGER, PIERRE
Applicants: CHOAY S.A.
Application year: 1982
Main classification: A61K31
IPC codes: C07C43, C07C307, A61P3, A61K31