TRIAZOLE AND IMIDAZOLE DERIVATIVES AND PHARMACEUTICAL PREPARATIONS CONTAINING THEM

Abstract: 1. Phenoxyphenyl azolylmethyl ketones and carbinols of the general formula see diagramm : EP0084597,P16,F1 in which Az represents 1,2,4-triazol-1-yl and -4-yl or imidazol-1-yl, A represents the keto group, the -CH(OH) or the -C-(OH)R grouping, R represents alkyl with 1 to 4, alkenyl with 2 to 4 carbon atoms or optinally chlorine-substituted benzyl, R**1 represents straight-chain or branched alkyl with 1 to 8 carbon atoms, cycloalkyl and cycloalkylmethyl with in each case 5 or 6 carbon atoms in the cycloalkyl part, alkenyl with 2 to 6 carbon atoms, alkinyl with 2 to 4 carbon atoms, alkoxyalkyl and alkylthioalkyl with en each case 1 to 2 carbon atoms in each alkyl part, halogenoalkyl with 1 to 4 carbon and 1 to 5 halogen atoms, halogenoalkoxyalkyl and halogenoalkylthioalkyl with in each case 1 to 2 carbon atoms in each alkyl part and 1 to 5 halogen atoms, dialkylaminoalkyl with 1 to 2 carbon atoms in each alkyl part, and optionally substituted benzyl, possible phenyl substituents being hydrogen, chlorine, bromine, methyl, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, trifluoromethylthio, methoxy, methylthio, amino, dimethylamino, methoxycarbonyl, nitro or cyano ; and Y**2 represents hydrogen, fluorine, chlorine or methyl ; Y**2 represents hydrogen, fluorine or chlorine ; and X repesents phenyl which is optionally mono- or polysubstituted by chlorine or methyl or monosubstituted by bromine, and acid addition salts thereof, for combating diseases.

Description: Neue Pharmazeutika Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung von neuen Phenoxyphenyl-azolylmethyl-ketonen und -carbinolen bei der Behandlung von Krankheiten. Es wurde gefunden, dass die neuen Phenoxyphenyl-azolylmethyl-ketone und -carbinole der allgemeinen formel EMI2.1 in welcher Az für 1,2,4-Triazol-1-yl und -4-yl oder Imidazol l-yl steht, A für die Ketogruppe, die -CH(OH)- oder die -C(OH)R-Gruppierung steht, R für Alkyl, Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl, Alkenyl, Alkinyl, gegebenenfalls substituiertes Phenyl oder gegebenenfalls substituiertes Phenalkyl steht, RÚ für Alkyl, Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl, Alkenyl, Alkinyl, Halogenalkyl, Alkoxyalkyl, Halogenalkoxysikyl, Alkylthioalkyl, Halogen alkylthiaalkyl, Dialkylaminoalkyl oder gege benenfalls substituiertes Phenalkyl steht, oder für Wasserstoff steht, wenn nicht gleichzeitig X für unsubstituiertes Phenyl und Y1, &gamma; ;ê und Y3 für Wasserstoff stehen: oder für Wasserstoff steht, wenn R nicht für Alkyl, Cycloalkyl oder Cycloalkylalkyl steht, X Für gegebenenfalls einfach oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiertes Phenyl steht, ylY2Y3 gleich oder verschieden sind und für Wasser stoff, Halogen oder Alkyl stehen, sowie deren Säureadditionssalze gute pha.rmazeutische Eigenschaften, besonders antimikrobielle, insbesondere antimykotische Eigenschaften aufweisen. Die Verbindungen der Formel (I) besitzen gegebenenfalls zwei asymmetische Kohlenstoffatome; sie können in den beiden geometrischen Isomeren (threo- und erythro-Form) in verschiedneen Mengenverhältnissen vorliegen. In beiden Fällen liegen sie als optische Isomere vor. Die erfindungsgemäB zu verwendenden Phenoxyphenyl-azolylmethyl-ketone und -carbinole sind durch die Formel (1) allgemein definiert. 8evorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel EMI3.1 in welcher Az für 1,2,4-Triazol-l-yl und -4-yl oder Imidazol l-yl steht, A für die Ketogruppe,die -CH(OH)- oder die -C(OH)R-Gruppierung steht, R für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen,Cycloalkyl mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen, Cycloalkylalkyl mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen im Cycloalkylteil und l bis 2 Kohlenstoffatomen im Alkylteil, Alkenyl und Alkinyl mit jeweils 2 bis 6 Kohlenstoff atomen, gegebenenfalls substituiertes Phenyl und gegebenenfalls substituiertes Phenalkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkylteil steht, wobei als Phenylsubstituenten beispielsweise genannt seien: Halogen und Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen, Cycloalkylalkyl mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen im Cycloalkylteil und 1 bis 2 Kohlenstoffatomen im Alkylteil, Alkenyl und Alkinyl mit jeweils 2 bis 6 Kohlenstoff atomen, Alkoxyalkyl und Alkylthioalkyl mit jeweils 1 bis 2 Kohlenstoffatomen in jedem Alkylteil, Halogenalkyl mit jeweils 1 bis 8 Kohlenstoffatomen und 1 bis 5 Halogenatomen, wie vorzugsweise Fluor- und Chloratomen, Halogenalkoxyalkyl und Halogenalkylthioalkyl mit jeweils 1 bis 4 Kohlenstoffatomen in jedem Alkylteil und 1 bis 5 Halogenatomen, wie vor zugsweise Fluor- und Chloratomen, Dialkyl aminoalkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen in jedem Alkylteil, und gegebenenfalls substi t u i e r t e s Phenylalkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoff atomen im Alkylteil steht, wobei als Phenyl substituenten die für X7 genannten Reste infrage kommen ; oder für Wasserstoff steht, wenn nicht gleichzeitig X5,X2,X3,y1 y2 und Y3 für Masserstoff stehen; oder für Wasserstoff steht, wenn ? nicht -wr AL'w1, Cycloalkyl oder Cycloalkylalkyl steht, X7 für Wasserstoff, Halogen, Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen; Halogenalkyl, Halogenalkoxy und Halogenalkylthio mit jeweils 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und 1 bis 5 Halogenatomen, wie vorzugsweise Fluor- und Chloratomen, Alkoxy und Alkythio mit jeweils 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Amino, Alkylamino und Dialkylamino mit jeweils 1 bis 4 Kohlenstoff atomen in jedem Alkylteil, Alkoxycarbonyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkylteil,Nitro oder Cyano steht, X2 für Wasserstoff, Halogen, Alkyl und Alkoxy mit jeweils 1 bis 4 Kohlenstoffatomen steht, X1und X2 gemeinsam in o-St-ellung zueinander für Me thylendioxo stehen, X3 für Wasserstoff, Halogen, Alkyl und Alkoxy mit jeweils 1 bis 4 Kohlenstoffatomen steht, Y1 für Wasserstoff, Halogen und Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen steht, Y2 für Wasserstoff oder Halogen steht und Y3 für Wasserstoff steht. Besonders bevorzugt sind diejenigen Verbindungen der Formel (IA), in denen A und Az die oben angegebene Bedeutung haben, R für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl und Cycloalkylmethyl mit jeweils 5 oder 6 Kohlen stoffatomen im Cycloalkylteil, Alkenyl und Alkinyl mit jeweils 2 bis 4 Kohlenstoff atomen, gegebenenfalls substituiertes Phenyl und Benzyl steht, wobei als Substituenten genannt seien: Fluor, Chlor, Brom und Methyl, R1 für geradkettiges oder verzweigtes Alykl mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, Cycloalykl und Cyclo alkylmethyl mit jeweils 5 oder 6 Kohlenstoff atomen im Cycloalkyteil, Alkenyl mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkinyl mit 2 bis 4 Kohlen stoffatomen, Alkoxyalkyl und Alkylthioalkyl mit jeweils 1 bis 2 Kohlenstoffatomen in jedem Alkylteil, Halogenalkyl mit 1 bis 4 Kohlen stoff-und 1 bis 5 Halogenatomen, wie insbe sondere Fluor- und Chloratomen, Halogenalk oxyalkyl und Halogenalkylthioalkyl mit jeweils 1 bis 2 Kohlenstoffatomen in jedem Alkylteil und 1 bis 5 Halogenatomen, wie insbesondere Fluor und Chloratomen, Dialkylaminoalkyl mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen in jedem Alkylteil, und gegebenenfalls substituiertes Benzyl steht, wobei als Phenylsubstituenten die für X1 genannten Reste infrage kommen, sowie auch für Wasserstoff steht, wenn nicht gleich zeitig X1,X2 X3,yl,y2 und Y3 für Wasserstoff stehen, bzw. wenn R nicht für Alkyl, Cycloalkyl oder Cycloalkylalkyl steht, X1 für Wasserstoff, Fluor, Chlor,Brom, Methyl, trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethyl thio, Methoxy, Methylthio, Amino, Dimethylamino, Methoxycarbonyl, Nitro oder Cyano steht, x2 für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Methyl oder Methoxy steht, X7und X2gemeinsam in o-Stellung zueinander für Methylen dioxo stehen, X3 für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Methyl oder Methoxy steht, Y1 für Wasserstoff, Fluor, Chlor oder Methyl steht, y2 für Wasserstoff, Fluor oder Chlor steht und Y3 für Wasserstoff steht. Im einzelnen seien ausser den bei den Herstellungsbeispielen genannten Verbindungen folgende Verbindungen der allgemeinen Formel (IA) genannt (wobei Az für 1,2,4-Triazol l-yl oder Imidazol-1-yl steht): EMI7.1 EMI8.1 <tb> <SEP> xl <SEP> X2 <SEP> X3 <SEP> y1 <SEP> y2 <SEP> y3 <SEP> A <tb> <SEP> 4-C1 <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> -C(OH) <SEP> zuH <tb> 4-Cl <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> -C(OH)-CH2 <SEP> zuH <tb> 4-C1 <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> -C(OH)-CH2CH=CHCH3 <SEP> H <tb> 4-C1 <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> -C(OH)-C4H9 <SEP> H <tb> 4-C1 <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> -C(OH <SEP> )-CH2-CfCH <SEP> H <tb> 4-F <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> -C(OH) <SEP> 4 <SEP> H <tb> 4-F <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> -C(OH)-CH2 <SEP> H <tb> 4-F <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> -C(OH)-CH2CH=CHCH3 <SEP> H <tb> 4-F <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> -C(OH)-C4H9 <SEP> H <tb> 4-F <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> -C(OH)-CH2-CCH <SEP> H <tb> 4-F <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> -CO- <SEP> CH3 <tb> 4-F <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> -CO- <SEP> C2H5 <tb> 4-F <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> -CO- <SEP> CH7 <tb> 4-F <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> -CO- <SEP> C4He <tb> 4-f <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> -CO- <SEP> C5H71 <tb> 4-f <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> -CO- <SEP> C3H7-i <tb> 4-F <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> -CH(OH)- <SEP> CH3 <tb> 4-F <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> -CH(OH)- <SEP> C2H5 <tb> 4-F <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> -CH(OH)- <SEP> CH7 <tb> 4-F <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> -CH(OH)- <SEP> C4H9 <tb> 4-F <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> -CH(OH)- <SEP> C5H11 <tb> 4-F <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> -CH(OH)- <SEP> C3H7-i <tb> EMI9.1 <tb> <SEP> X7 <SEP> x2 <SEP> X3 <SEP> y7 <SEP> y2 <SEP> y3 <SEP> A <tb> <SEP> 4-N(CH)2 <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> -CO- <SEP> CH7 <tb> 3,4-O-CH2-O- <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> -CO- <SEP> CH7 <tb> <SEP> 4-CH3 <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> -CO- <SEP> CH7 <tb> <SEP> 3-OCH3 <SEP> 4-OCH3 <SEP> S4CH3 <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> -CO- <SEP> C3H7 <tb> 4-CO-3Cl3 <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> Co <tb> <SEP> 4-SCF3 <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> -CO- <SEP> C3H7 <tb> <SEP> 4-NO2 <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> -CO- <SEP> C3H7 <tb> <SEP> 4-CN <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> -CO- <SEP> C3H7 <tb> <SEP> 4-Br <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> -CO- <SEP> C3H7 <tb> <SEP> 4-OCF3 <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> -CO- <SEP> C3H7 <tb> <SEP> 4-N(CH3)2 <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> -CH(OH)- <SEP> C3H7 <tb> <SEP> 3,4-0-CH2-0- <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> -CH(OH)- <SEP> C3H7 <tb> <SEP> 4-CH3 <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> -CH(OH)- <SEP> C3H7 <tb> <SEP> 3-OCH3 <SEP> 4dXH3 <SEP> S CH3 <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> -CH(OH)- <SEP> C3H7 <tb> <SEP> 4-C5{XH3 <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> -CH(OH)- <SEP> C3H7 <tb> <SEP> 4-SCF3 <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> -CH(OH)- <SEP> C3H7 <tb> <SEP> 4-NO2 <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> -CH(OH)- <SEP> C3H7 <tb> <SEP> 4-CN <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> -CH(OH)- <SEP> C3H7 <tb> <SEP> 4-8r <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> -CH(OH)- <SEP> C3H7 <tb> <SEP> 4-OCF3 <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> -CH(OH)- <SEP> C3H7 <tb> <SEP> 4-F <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> -CO- <SEP> -CH2CH2OCH3 <tb> <SEP> 4-F <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> -CO- <SEP> -CH2CH2SCH3 <tb> <SEP> 4-F <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> -CO- <SEP> -CH2CH2N(CH3)2 <tb> EMI10.1 <tb> <SEP> X7 <SEP> x2 <SEP> X3 <SEP> y7 <SEP> y2 <SEP> y3 <SEP> A <tb> <SEP> 4-F <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> -CH(OH)- <SEP> -CH2CHaOCH3 <tb> 4-F <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> -CH(OH)- <SEP> -CH2CH2SCH3 <tb> 4-F <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> -CH(OH)- <SEP> -CH2CH2N(CH3)2 <tb> 4-C1 <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> -CH(OH)- <SEP> -CH2CH <SEP> 2OCH3 <tb> 4-C1 <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> -CH(OH)- <SEP> -CH2CH2SCH3 <tb> 4-C1 <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> -CH(OH)- <SEP> -CH2CH2N(CH3)2 <tb> 4-C1 <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> -CO- <SEP> -CH2CH20CH3 <tb> 4-C1 <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> -CO- <SEP> -CH2CH2SCH3 <tb> 4-C1 <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> CO- <SEP> -CH2CH2(CH3)2 <tb> 4-C1 <SEP> H <SEP> H <SEP> 3-Cl <SEP> H <SEP> H <SEP> -CO- <SEP> C3H7 <tb> 4-C1 <SEP> H <SEP> H <SEP> 3-C1 <SEP> H <SEP> H <SEP> -CH(OH)- <SEP> C3H7 <tb> 4-Cl <SEP> H <SEP> H <SEP> 3-CH3 <SEP> H <SEP> H <SEP> -CO- <SEP> C3H7 <tb> 4-C1 <SEP> H <SEP> H <SEP> 3-CH3 <SEP> H <SEP> H <SEP> -CH(OH)- <SEP> C3H7 <tb> 4-C1 <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> -C(OH)CH3 <SEP> C3H7 <tb> 4-Cl <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> -C(OH)-C3H7 <SEP> C3H7 <tb> 4-Cl <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> CO- <SEP> -CH2 <tb> 4-C1 <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> -CH(OH)- <SEP> -CH2 <tb> Die erfindungsgemäss zu werwendenden Wirkstoffe sind noch nicht bekannt. Sie können jedoch gemäss einem eigenen Vorschlag erhalten werden, indem man a) Halogenketone der Formel EMI11.1 in welcher Hal für Halogen, vorzugsweise Chlor oder Brom steht und X,Y1,Y2u.Y3 die oben angegebene Bedeutung haben, mit Azolen der Formel H - Az (III) in welcher Az die oben angegebene Bedeutung hat, in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels, wie z.B. Acetonitril, und in Gegenwart eines Säurebinde mittels, wie z.B. Kaliumcarbonat, bei Temperaturen von 60 bis 1200C umsetzt, und gegebenenfalls b) die so erhaltenen Azolylketone der Formel EMI12.1 in welcher Az,X,Yt,Y2 und Y die oben angegebene Bedeutung haben, mit einem Alkylierungsmittel der Formel R1 - Z (IV) in welcher R1 die oben angegebene Bedeutung hat und Z für eine elektronenanziehende Abgangsgruppierung steht, in Gegenwart einer Base, wle z.B. Kaliumhydroxid, und in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels, wie z.B. Dimethylsulfoxid, bei Temperaturen von 20 bis 100 C umsetzt, oder in einem wässig-organischen Zweiphasensystem, wie beispielsweise wässrige Natron- oder KalilaugejToiuol oder Methylenchlorid, in Gegenwart eines Phasentransferkatalysators, wie beispielsweise Ammonium- oder Phosphoniumverbindungen, umsetzt; und gegebenenfalls c) die nach den Verfahren (a) und (b) erhaltenen zolyletonr der Formel EMI13.1 in welcher Az,X,Y',Y2und Y3 die oben angegebene Bedeutung haben und R2 für Wasserstoff oder R1 steht, wobei R1 die oben angegebene Bedeutung hat, in üblicher Weise reduziert, wie z.B. durch Umsetzung mit komplexen Hydriden, wie Natriumborhydrid oder Lithiumalanat, in Gegenwart eines polaren organischen Lösungsmittels, wie z.8. Alkohole, bei Temperaturen von ca. 0 bis 30 C; oder durch Umsetzung mit Aluminiumisopropylat in Gegenwart eines Verdünnungsmittels, wie z.B. Isopropanol, bei Temperaturen von ca. 20 bis 120 C; oder durch Umsetzung mit metallorganischen Verbindungen der Formel Me - R (V) in welcher R die oben angegebene Bedeutung hat und Me für ein Alkalimetall oder den Rest Hal'-Mg steht, wobei Hal' für Chlor, Brom oder Iod steht, in Gegenwart eines Verdünnungsmittels, wie wasser freie Ether, bei Temperaturen von 0 bis 80 C. An die so erhaltenen Verbindungen der Formel (I) kann gegebenenfalls anschliessend eine Säure oder ein Metallsalz addiert werden. In manchen Fällen erweist es sich als vorteilhaft, die Verbindungen der Formel (I) über ihre Salze in reiner Form zu erhalten. Die Halogenketone der Formel (II) sind noch nicht bekannt, sie können jedoch in allgemein bekannter Art und Weise erhalten werden, indem man z.B. Diphenylether der For mel EMI14.1 in welcher X,Y1,Y2und Y3 die oben angegebene Bedeutung haben, mit Chlor(Brom)acetylchlorid(bromid) unter den Bedingungen einer Friedel-Crafs-Acylierung umsetzt (vergleiche auch die Herstellungsbeispiele). Die Azole der Formel (III), die Alkylierungsmittel der Formel (IV) und die metallorganischen Verbindungen der Formel (V) sind allgemein bekannte Verbindungen der organischen Chemie. Zur Herstellung von physiologisch verträglichen Säureadditionssalzen der Verbindungen der Formel (I) kommen vorzugsweise folgende Säuren infrage: Die Halogenwasserstoffsäuren, wie z.B. die Chlorwasserstoffsäure und die Bromwasserstoffsäure, insbesondere die Chiorwasser- stoffsäure, ferner Phosphorsäure, Salpetersäure, Schwefelsäure, mono- und bifunktionelle Carbonsäuren und Hydroxycarbonsäuren, wie z.B. Essigsäure, Maleinsäure, Bernsteinsäure, Fumarsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Salizylsäure, Sorbinsäure, Milchsäure, sowie Sulfonsäuren, wie z.B. p Toluolsulfonsäure und 1,5-Naphthalindisulfonsäure. Die Säureadditionssalze der Verbindungen der Formel (I) können in einfacher Weise nach üblichen Salzbildungsmethoden, zWE. durch Lösen einer Verbindung der Formel (I) in einem geeigneten inerten Lösungsmittel und Hinzufügen der Säure, 2.B. Chlortasserstoffsäure, erhalten werden und in bekannter Weise, z.B. durch Abfiltrieren, isoliert und gegebenetfalls durch Waschen mit einem inerten organischen Lösungsmittel gereinigt werden. Die erfindungsgemäss verwendbaren Verbindungen der Formel (I), ihre Säureadditionssalze weisen starke antimykotische Wirkungen auf. Sie besitzen ein sehr breites antimykotisches Wirkungsspektrum, insbesondere gegen Dermatophyten und Sprosspilze sowie bi-phasische Pilze, z.B. gegen Candida-Arten, wie Candida albicans, Epidermophyton Arten, wie Epidermophyton floccosum, Aspergillus-Arten, wie Aspergillus niger und Aspergillus fumigatus, Trichophyton-Arten, wie Trichophyton mentagrophytes, Microsporon-Arten, wie Microsporon felineum sowie Penicillium-Arten, wie Penicillium commune. Die Aufzählung dieser Mikroorganismen stellt keinesfalls eine Beschränkung der bekämpfbaren Keime dar, sondern hat nur erläuternden Charakter. Als Indikationsgebiete in der Humanmedizin können beispielsweise genannt werden: Dermatomykosen und Systemmykosen durch Trichophyton mentagrophytes und andere Trichophytonarten, Mikrosporonarten, Epidermophyton floccosum, Sprosspilze und biphasische Pilze sowie Schimmelpilze hervorgerufen. Als Indikationsgebiet in der Tiermedizin können beispielsweise aufgeführt werden: Alle Dermatomykosen und Systemmykosen, insbesondere solche, die durch die obengenannten Erreger hervorgerufen werden. Zur vorliegenden Erfindung gehören pharmazeutische Zubereitungen, die neben nicht toxischen, inerten pharmazeutisch geeigneten Trägerstoffen einen oder mehrere erfindungsgemässe Wirkstoffe enthalten oder die aus einen oder mehreren erfindungsgemässen Wirkstoff bestehen sowie Verfahren zur Herstellung dieser Zube reinigen. Zur vorliegenden Erfindung gehören auch pharazeu- tische Zubereitungen in Dosierungseinheiten. Dies bedeutet, dass die Zubereitungen in Form einzelner Teile, z.B. TablettenDragges, Kapseln, Pillen, Suppositorien und Ampullen vorliegen, deren Wirkstoffgehalt einem Bruchteil oder einem Vielfachen einer Einzeldosis entspricht. Die Dosierungseinheiten können z.B. 1, 2, 3 oder 4 Einzeldosen oder 1/2, 1/3 oder 1/4 einer Einzeldosis enthalten. Eine Einzeldosis enthält vorzugsweise die Menge Wirkstoff, die bei einer Applikation verabreicht wird und die gewöhnlich einer ganzen, einer halben oder einem Drittel oder einem Viertel einer Tagesdosis entspricht. Unter nicht toxischen, inerten pharmazeutisch geeigneten Trägerstoffen sind feste, halbfeste oder flüssige Verdünnungsmittel, Füllstoffe und Formulierungshilfsmittel jeder Art zu verstehen. Als bevorzugte pharmazeutische Zubereitungen seien Tabletten, Dragees, Xapseln, Pillen, Granulate, Suppositorien, Lösungen, Suspensionen und Emulsionen, Pasten, Salben, Gele, Cremes, Lotions, Puder und Sprays genannt. Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen und Granulate können den oder die Wirkstoffe neben den üblichen Trägerstoffen enthalten, wie (a) Füll- und Streckmittel, z.B. Stärken, Milchzucker, Rohrzucker, Glukose, Mannit und Kieselsäure, (b) Bindemittel, z.B. Carboxymethylcellulose, Alginate, Gelatine, Polyvinylpyrrolidon, (c) Feuchthaltemittel, z.B. Glycerin, (d) Sprengmittel, z.B. Agar-Agar, Calciumcarbonat und Natriumbicarbonat, (e) Lösungsverzögerer, z.B. Paraffin und (f) Resorptionsbeschleuniger, z.B. quartenäre Ammoniumverbindungen, (g) Netzmittel, z.B. Cetylalkohol, Glycerinmonostearat, (h) Adsorptionsmittel, z.B. Kaolin und Bentonit und (i) Gleitaittel, z.B. Talkum, Calcium- und Magnesiumstearat und feste Polyäthylenglykole oder Gemische der unter (a) bis (i) aufgeführten Stoffe. Den Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen und Granulate können mit den üblichen gegebenenfalls Opakisierungsmittel enthaltenden Ueberzügen und Hüllen versehen sein und auch so zusammengesetzt sein, dass sie den oder die Wirkstoffe nur oder bevorzugt in einem bestimmten Teil des Intestinaltraktes, gegebenenfalls verzögert abgeben, wobei als Einbettungsmassen z.B. Polymersubstanzen und Wachse verwendet werden können. Der oder die Wirkstoffe können gegebenenfalls mit einem oder mehreren der oben angegebenen Trägerstoffen auch in mikroverkapselter Form vorliegen. Suppositorien können neben dem oder den Wirkstoffen die üblichen wasserlöslichen oder wasserunlöslichen Trägerstoffe enthalten, z.B. Polyäthylenglykole, Fette, z.B. Kakaofett und höhere Ester (z.B. C14 Alkohol mit C16-Fettsäure) oder Gemische dieser Stoffe. Salben, Pasten, Cremes und Gele können neben dem oder den Wirkstoffen die üblichen Trägerstoffe enthalten, z.B. tierische und pflanzliche Fette, Wachse, Paraffine, Stärke, Tragant, Cellulosederivate, Polyäthylenglykole, Silicone, Bentonite, Kieselsäure, Talkum und Zinkoxid oder Gemische dieser Stoffe. Puder und Sprays können neben dem oder den Wirkstoffen die üblichen Trägerstoffe enthalten, z.B. Milchzucker, Talkum, Kieselsäure, Aluminiumhydroxid, Calciumsilikat und Polyamidpulver oder Gemische dieser Stoffe. Sprays können zusätzlich die üblichen Treibmittel z.B. Chlorfluorkohlenwasserstoffe enthalten. Lösungen und Emulsionen können neben dem oder den Wirk- stoffen die üblichen Trägerstoffe wie Lösungsmittel, Lösungsermittler und Emulgatoren, z.B. Wasser, Athylalkohol, Isopropylalkohol, Athylcarbonat, Athylacetat, Benzylalkohol, Benzylbenzoatpropylenglykol, 1,3-Butylen- glykol, Dimethylformamid, Oele, insbesondere Baumwollsaatöl, Erdnussöl, Meiskeimöl, Olivenöl, Ricinusöl und Sesamöl,Glycerinr Glycerinformal, Tetrahydrofurfurylalkohol, Polyäthylenglykole und Fettsäureester des Sorbitans oder Gemische dieser Stoffe enthalten. Zur parenteralen Applikation können die Lösungen und Emulsionen auch in steriler und blutisotonischer Form vorliegen. Suspensionen können neben dem oder den Wirkstqffen die üblichen Trägerstoffe wie flüssige Verdünnungsmittel, z.B. Wasser, Athylalkohol, Propylenglykol, Suspendiernittel, z.B. äthoxylierte isostearylalkohole, Solyoxyäthylensorbit- und Sorbitanester, mikrokristalline Cellulose, Aluminiurt':ietahydroxid, Bentonit, Agar-Agar und Tragant oder Gemische dieser Stoffe enthalten. Die genannten Formulierungsformen können auch Färbemittel, Konservierungsstoffe sowie geruchs- und geschmackverbessernde Zusätze, z.B. Pfefferminzöl und Eukalyptusöl und Süssmittel, z.B.Saccharin enthalten. Die therapeutisch wirksamen Verbindungen sollen in den oben aufgeführten pharmazeutischen Zubereitungen vorzugsweise in einer Konzentration von etwa. 0.1 bis 99,5, vorzugsweise von etwa 0,5 bis 95 Gew.-E der Gesamtmischung vorhanden sein. Die oben aufgeführten pharmazeutischen Zubereitungen können ausser den erfindungsgemässen Wirkstoffen auch weitere pharmazeutische Wirkstoffe enthalten. Die Herstellung der oben aufgeführten pharmazeutischen Zubereitungen erfolgt in üblicher Weise nach bekannten Methoden , z.B. durch Mischen des oder der Wirkstoffe mit dem oder den Trägerstoffen. Zur vorliegenden Erfindung gehört auch die Verwendung der erfindungsgemässen Wirkstoffe sowie von pharmazeutischen Zubereitungen, die einen oder mehrere er findungsgemässe Wirkstoffe enthalten, in der H-.an- und Veterinärmedizin zur Verhütung, Besserung und/ oder neilung vorzugsweise der oben angeführten Erkrankungen. Die Wirkstoffe oder die pharmazeutischen Zubereitungen können lokal, oral, parenteral, intraperitoneal und/oder rectal, vorzugsweise parenteral, insbesondere intravenös appliziert werden. Im allgemeinen hat es sich sowohl in der Human- als auch in der Veterinärmedizin als vorteilhaft erwiesen, den oder die erfindungsgemässen Wirkstoffe in Gesamtmengen von etwa 10 bis etwa 300, vorzugsweise 50 bis 200 mg/kg Körpergewicht je 24 Stunden, gegebenenfalls in Form mehrerer Einzelgaben zur Erzielung der gewUnsch- ten Ergebnisse zu verabreichen. Es kann jedoch erforderlich sein, von den genannten Dosierungen abzuweichen und zwar in Abhängigkeit von der Art und dem Körpergewicht des zu behandelnden Objekts der Art und der Scnwere der Erkrankung, der Art der Zubereitung und der Applikation des Arzneimittels sowie dem Zeitraum bzw. Intervall, innerhalb welchem die Verabreichung erfolgt So kann es in einigen Fällen ausreichend sein, mit weniger als der oben genannten Menge Wirkstoff auszukommen, während in anderen Fällen die oben angeführte Wirkstoffmenge überschritten werden mu. Die Festlegung der jeweils erforderlichen op t,aIen Dosierung und Applikationsart der Wirkstoffe kann durch jeden Fachmann aufgrund seines Fachwissens leicht erfolgen. Herstellungsbeisoiele Beispiel 1 EMI22.1 (Verfahren a) 1009 (0,36 Mol) W #-Chlor-4-(4'-chlorphenoxy)-acetophenon, 31,1 g (0,45 Mol) 1,2,4-Triazol und 124 g (0,9 Mol) ge mahlenes Kaliumcarbonat werden 20 Stunden unter Rück fluss und Rühren erhitzt. Danach lässt man abkühlen, saugt die anorganischen Salze ab und engt das Filtrat ein. Der Rückstand wird in Methylenchlorid verrührt und mit verdünnter Salzsäure versetzt. Das entstehende Hydrochlorid wird abge trennt, mit Methylenchlorid gewaschen und in üblicher Weise in die freie Base überführt. Man erhält 41,59 (36,8 Ä der Theorie) 4-(4'-Chlorphenoxy)-#-(1,2,4-triazol-1-yl)- acetophenon vom Schmelzpunkt 148-150 C. Herstellung des Ausgangsproduktes EMI22.2 Zu 1509 (0,73 Mol) 4-Chlorbiphenylether und 1179 (0,88 Mol) Aluminiumtrichlorid in 1000 ml Methylenchlorid lässt man bei Raumtemperatur 86,69 (0,77 Mol) Chloracetylchlorid zutropfen. Die Reaktionslösung wird 1 Stunde nachgerührt und dann auf 3 1 Eiswasser gegeben. Die organische Phase wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird mit Petrolether verrieben, abgesaugt und getrocknet. Man erhält 168,7g (82,3 O/o der Theorie) m-Chlor-4-(4'-chlor phenoxy)-aceta- phenon vom Schmelzpunkt 59-610C. Beispiel 2 EMI23.1 (Verfahren b) 31,49 (0,1 Mol) 4-(4'-Chlorpehnoxy)- W .(1,2,4-triazol-1-yl)- acetophenon (Beispiel 1), 16,lg 4-Chlorbenzylchlorid und 5,69 (0,1 Mol) Kaliumhydroxid werden in 200 ml Dimethylsulfoxid 20 Stunden bei 400C gerührt. Anschliessend wird das Reaktionsgemisch auf 700 ml Wasser gegeben und mit Essigester extrahiert. Die organische Phase wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird zur Reinigung mit Isopropylether ausgekocht. Man erhält 26,19 (59,6 4/ der Theorie) 1-(4-Chlorphenyl)-3-±4-(4'- chlorphenoxy)-phenyl]-2-(l,2,4-triazol-l-yl)-propan-3-on vom Schmelzpunkt 1320C. Beispiel 3 EMI23.2 (Verfahren c) 7 g (0,016 Mol) 1-(4-Chlorphenyl)-3-[4-(4'-chlorphenoxy)- phenyl]-2-(1,2,4-triazol-1-yl)-propyn-3-on (Beispiel 2) und 4,89 (0,04 Mol) Methylmagnesiumbromid, gelöst in 50 ml Ether, werden in 100 ml Tetrahydrofuran 1 Stunde unter RückfluO gerührt. Man lässt abkühlen und versetzt mit verdünnter Salzsäure. Die organische Phase. wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird in Diisopropylether verrührt, abgesaugt und getrocknet. Man erhält 5,3g (73 4 der Theorie) 1-(4-Chlorphenyl)-3-[4-(4'-chlorphenoxy)-phenyl]-2-(1,2,4 triazol-l-yl)-butan-3-ol vom Schmelzpunkt 1590C. Beispiel 4 EMI24.1 (Verfahren c) 149 (0,032 Mol) 1-(4-Chlorphenyl)-3-[4-(4'-chlorphenoxy)- phenyl]-2-(1,2,4-triazol-1-yl)-propan-3-on (Beispiel 2) in 400 Methanol werden mit 0,38 g (0,01 Mol) Natriumborhydrid, gelöst in 10 ml Wasser, versetzt. Man lässt 2 Stunden bei 250C rühren und stellt dann durch Zugabe von verdünnter Salzsäure auf einen pH-Wert von 6-7 ein. Die Reaktionslösung wird eingeengt und der Rückstand mit Methylenchlorid /Wasser aufgenommen. Man trennt die organische Phase ab, trocknet über Natriumsulfat und engt ein. Der feste Rückstand wird aus Diisopropylether umkristallisiert. Man erhält 10,5 9(75 /0 der Theorie) 1-(4-Chlorphenyl)3-[4-(4'-chlorphenoxy)-phenyl]-2-(1,2,4-triazol-1-yl)-propan3-ol vom Schmelzpunkt 1120C. In analoger Weise und entsprechend den erfindungsgemässen Verfahren werden die in der nachfolgenden Tabelle aufgeführten Verbindungen der allgemeinen Formel (IA) EMI24.2 EMI25.1 <tb> Bsp- <SEP> X7 <SEP> X2 <SEP> X3 <SEP> y1 <SEP> y2 <SEP> y3 <SEP> A <SEP> Az <SEP> -R' <SEP> Fp(OC)bzw. <tb> Nr. <SEP> ,20 <tb> 5 <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> -CO- <SEP> -N <SEP> I <SEP> -C3H7-n <SEP> 66-68 <tb> 6 <SEP> 4-C1 <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> -CO- <SEP> -N <SEP> -C3H7-n <SEP> 64-66 <tb> <SEP> /'V=i <SEP> 'C2H5 <SEP> 91-92 <tb> 7 <SEP> 4-C1 <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> -CO- <SEP> -N <SEP> -C2H5 <SEP> 91-92 <tb> <SEP> \=N <tb> 8 <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> -CO- <SEP> ¯} <SEP> l <SEP> -C2H5 <SEP> 62-63 <tb> <SEP> t=N <tb> <SEP> XN= <tb> 9 <SEP> 4-C1 <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> -CO- <SEP> -N <SEP> -CH3 <SEP> 1,6061 <tb> <SEP> N=7 <SEP> < <tb> 10 <SEP> 4-Cl <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> -CO- <SEP> -N <SEP> t <SEP> -C4Hg-n <SEP> 88 <SEP> " <tb> <SEP> 126 <tb> <SEP> 11 <SEP> 4-C1 <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> -CO- <SEP> -N <SEP> C <SEP> e <SEP> 126 <tb> <SEP> XN <SEP> t <tb> 12 <SEP> 4-C1 <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> -CO- <SEP> -N <SEP> | <SEP> -C5H11-n <SEP> 64 <tb> <SEP> I- <SEP> pl <tb> <SEP> vN= <tb> 13 <SEP> 4-C1 <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> -CO- <SEP> -N <SEP> -C3H7-i <SEP> 92-93 <tb> <SEP> z <SEP> E <tb> 14 <SEP> 4-C1 <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> -CO- <SEP> -N <SEP> -CH2C=CH <SEP> -CH2C <SEP> -CH <SEP> 116 <tb> <SEP> M <tb> 15 <SEP> 4-C1 <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> -CO- <SEP> -IY <SEP> -CH2CH=CH2 <SEP> 87 <tb> <SEP> ZN <SEP> 1 <tb> 16 <SEP> 4-C1 <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> -CO- <SEP> ¯k=1 <SEP> -C7Hi-n <SEP> 67 <tb> <SEP> pY <SEP> <tb> 17 <SEP> 4-C1 <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> -CO- <SEP> -N <SEP> | <SEP> -CH2CH=CHCH3 <SEP> 87 <tb> <SEP> 18 <SEP> 4-C1 <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> -CO- <SEP> -N <SEP> C <SEP> -CH2CH20CH3 <SEP> 1,5940 <tb> <SEP> ,N=7 <tb> 19 <SEP> 4-C1 <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> -CO- <SEP> -N <SEP> 1 <SEP> -CH=CHC3H7 <SEP> 1,5840 <tb> <SEP> 7N <tb> 20 <SEP> 2-Cl <SEP> 4-C1 <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> -CO- <SEP> -N <SEP> | <SEP> -C3H7-n <SEP> 106 <tb> EMI26.1 <tb> 8sp. <SEP> X1 <SEP> X2 <SEP> X: <SEP> yt <SEP> y2 <SEP> y3 <SEP> A <SEP> Az <SEP> R1 <SEP> FpoC)bri. <tb> <SEP> oN= <tb> 21 <SEP> 2-CH3 <SEP> 6-C1 <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> -CO- <SEP> -N <SEP> H <SEP> 93-97 <tb> <SEP> XN=5 <tb> 22 <SEP> 2-C1 <SEP> 4-C1 <SEP> H <SEP> H <SEP> H- <SEP> H <SEP> -CO- <SEP> -N <SEP> I <SEP> H <SEP> 100 <tb> <SEP> XN= <tb> 23 <SEP> 4-8r <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> -CO- <SEP> -N <SEP> I <SEP> H <SEP> 150 <tb> <SEP> /szr <tb> 24 <SEP> o-C1 <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> -CO <tb> 24 <SEP> 4-C1 <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> -CO- <SEP> 1,6092 <tb> 25 <SEP> 4-C1 <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> -CO <SEP> -N <SEP> I <SEP> -C3H7-n <SEP> 1,6040 <tb> <SEP> \rN <tb> 26 <SEP> 4-Cl <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> -CO- <SEP> -N <SEP> -C <SEP> 1,5990 <tb> 27 <SEP> 4-C1 <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> -CO- <SEP> -N <SEP> j <SEP> -C4Hg-n <SEP> 1,5959 <tb> <SEP> N <tb> 28 <SEP> 'l-Cl <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> -CO <SEP> -N <SEP> t <SEP> -C3Hv-i <SEP> 114-116 <tb> <SEP> z <SEP> N <tb> 29 <SEP> 4-C1 <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> -CH(OH)- <SEP> -N <SEP> | <SEP> -C2H5 <SEP> Oel(A-Form) <tb> <SEP> ; ;11 <tb> 30 <SEP> 4-C1 <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> -CH(OH)- <SEP> -N <SEP> | <SEP> -C2H5 <SEP> 161-62 <tb> <SEP> \=N <SEP> (8-Form) <tb> <SEP> ,N.-? <SEP> -C3H7-n <SEP> 1SO(A-Foim) <tb> 31 <SEP> 4-C1 <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> -CH(OH)- <SEP> -N <SEP> t <SEP> -C3H7-n <SEP> 150(A-fo.m) <tb> <SEP> L- <SEP> N <tb> <SEP> ,NT <tb> 32 <SEP> 4-C1 <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> -CH(OH)- <SEP> -N <SEP> I <SEP> -C3H7-n <SEP> 106-07 <tb> <SEP> (8-Form) <tb> 33 <SEP> 4-C1 <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> -CH(OH)- <SEP> -N <SEP> 1 <SEP> -C4Hg-n <SEP> 90(A-Form) <tb> 34 <SEP> /N. <SEP> -CqH9-rr <SEP> 116 <tb> <SEP> N <SEP> n <SEP> <SEP> 4-C1 <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> -(CH(OH)- <SEP> -N <SEP> -C4Hg-n <SEP> 116 <tb> <SEP> zN <SEP> (8-Form) <tb> 35 <SEP> 4-CL <SEP> H <SEP> P1=i <tb> <SEP> 35 <SEP> 4-CL <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> -CH(OH)- <SEP> -N <SEP> I <SEP> -CH <SEP> 90-lOO <tb> EMI27.1 <tb> <SEP> 8sp. <SEP> X1 <SEP> X2 <SEP> X3 <SEP> y1 <SEP> Y2 <SEP> Y3 <SEP> A <SEP> Az <SEP> Rn <SEP> F( C)bzv. <tb> <SEP> Nr. <SEP> n <tb> <SEP> D <tb> 36 <SEP> 4-C1 <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> -CH(OH)- <SEP> -N <SEP> 1 <SEP> -C7Ht;-n <SEP> 74 <tb> 37 <SEP> 4-C1 <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> -CH(OH)- <SEP> -N <SEP> n <SEP> -CH2CH=CHCH3 <SEP> 109 <tb> <SEP> \=N <tb> 38 <SEP> 4-C1 <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> -CH(OH)- <SEP> -N <SEP> -CH=CHC3H7 <SEP> 1,5608 <tb> 39 <SEP> 4-C1 <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> -CH(OH)- <SEP> -N <SEP> C <SEP> -CH2CH20CH3 <SEP> 95-100 <tb> 40 <SEP> 2-C1 <SEP> 4-Cl <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> -CH < 0H)- <SEP> -N <SEP> 1 <SEP> -C3H7-n <SEP> zähes <SEP> Oel <tb> 40 <SEP> 2-C1 <SEP> 4-C1 <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> -CH(OH)- <SEP> -N <tb> "1 <SEP> 2-C1 <SEP> 4-C1 <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> -CH(OH)- <SEP> 1 <SEP> -CH3 <SEP> 200(xHC1) <tb> <SEP> N <tb> 42 <SEP> 4-Cl <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> -C <SEP> ( <SEP> OH) <SEP> -N <SEP> 1 <SEP> -C3H7-n <SEP> Oel <tb> <SEP> 2DO <tb> 43 <SEP> 4-Cl <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> -C(OH)CH3 <SEP> -N <SEP> l <SEP> -C3H7-n <SEP> 145 <tb> <SEP> \RS1 <tb> 44 <SEP> 4-Cl <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> -C(OH)CH3 <SEP> -N <SEP> CH3 <SEP> 128 <tb> <SEP> /N7 <tb> 45 <SEP> 4-Cl <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> -Ç( <SEP> OH) <SEP> -N <SEP> | <SEP> -CH3 <SEP> 142 <tb> <SEP> I <tb> 46 <SEP> 4-Cl <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> -C(OH) <SEP> -N <SEP> t <SEP> -C3H7-n <SEP> 128 <tb> <SEP> LI2-CH=CH2 <tb> 2-CH1 <SEP> 6-C1 <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> -CH(OH)- <SEP> -N <SEP> s <SEP> H <SEP> 125-26 <tb> 48 <SEP> 2-C1 <SEP> 4-C1 <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> -CH(OH)- <SEP> -N <SEP> 1 <SEP> H <SEP> zähes <SEP> Oel <tb> 49 <SEP> 4-C1 <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> -CH(OH)- <SEP> -N <SEP> t <SEP> H <SEP> . <SEP> 114 <tb> 50 <SEP> 4-8r <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> -CH(OH)- <SEP> | <SEP> H <SEP> 106 <tb> <SEP> 1 <tb> EMI28.1 <tb> <SEP> 8sp. <SEP> xl <SEP> X2 <SEP> X3 <SEP> y1 <SEP> y2 <SEP> y3 <SEP> A <SEP> Az <SEP> R1 <SEP> Fen <SEP> C)bz. <tb> <SEP> Nrt <SEP> nDc <tb> <SEP> 51 <SEP> H <SEP> H <SEP> R <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> -CH(OH)- <SEP> -N <SEP> C <SEP> -CH3 <SEP> 1,5842 <tb> <SEP> -C3H7'ri <tb> <SEP> 52 <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> -CH(OH)- <SEP> -N <SEP> 1 <SEP> -C3H7-n <SEP> 96(A-Form) <tb> <SEP> 53 <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> -CH(OH)- <SEP> -N <SEP> ¯ <SEP> -C3H7-n <SEP> u)2 <tb> <SEP> (8-Form) <tb> <SEP> 54 <SEP> H <SEP> H <SEP> h <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> -CH(OH)- <SEP> ¸- <SEP> | <SEP> -C3H7-i <SEP> 11-117 <tb> 55 <SEP> 4-C1 <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> -CH(OH)- <SEP> Nffl <SEP> 158 <tb> 56 <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> -CH(OH)- <SEP> -N <SEP> -C2H5 <SEP> 121 <tb> <SEP> (A-Form) <tb> 57 <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> -CH(OH)- <SEP> -N <SEP> N/N=i <SEP> -C2H5 <SEP> 120 <tb> <SEP> \;=N <SEP> (B-Form) <tb> <SEP> -w"-? <SEP> 'C5H77'n <SEP> 84 <tb> 58 <SEP> 4-C1 <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> -CH(OH)- <SEP> -N <SEP> -CsHii-n <SEP> 84 <tb> <SEP> (A-Form) <tb> 59 <SEP> 4-C1 <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> -CH(OH)- <SEP> -N <SEP> -C5H11-n <SEP> 102 <tb> <SEP> (9-Form) <tb> <SEP> ,N=q <tb> 60 <SEP> 4-C1 <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> -CH(OH)- <SEP> -N <SEP> j <SEP> -C3H7-i <SEP> 161-63 <tb> <SEP> \: :N <SEP> (A-Form) <tb> 61 <SEP> 4-C1 <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> -CH(OH)- <SEP> N$$N <SEP> -C3H7-i <SEP> 7am76 <tb> <SEP> N <SEP> (B-Form) <tb> <SEP> /NP <tb> 62 <SEP> 4-C1 <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> -CH(OH)- <SEP> -N <SEP> i <SEP> -C4Hg-i <SEP> 110-14 <tb> <SEP> zN <tb> 63 <SEP> 4-C1 <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> -CH(OH)- <SEP> -N <SEP> I <SEP> -C4H-i <SEP> -C4Hg-i <SEP> 107 <tb> <SEP> /N= <tb> 64 <SEP> 4-C1 <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> -CH(OH)- <SEP> -N <SEP> -C4Hg-i <SEP> 151 <tb> <SEP> (8-Form) <tb> <SEP> SNR <SEP> <tb> 65 <SEP> 4-C1 <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> -CH(OH)- <SEP> -N <SEP> 1 <SEP> -C3H7-i <SEP> 160-62 <tb> 66 <SEP> 4-C1 <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> -CH(OH)- <SEP> -N <SEP> 1 <SEP> -CH2C=CH <SEP> 90 <tb> <SEP> \=N <tb> 67 <SEP> 4-C1 <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> -CH(OH)- <SEP> -N <SEP> zu <SEP> -CH2CH=CH2 <SEP> 107 <tb> <SEP> \zN <tb> EMI29.1 <tb> <SEP> Bsp. <SEP> X1 <SEP> X2 <SEP> X3 <SEP> yt <SEP> y2 <SEP> Y3 <SEP> A <SEP> Az <SEP> R1 <SEP> Fp(OC)bzw. <tb> <SEP> D <tb> 68 <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> -CH(OH)- <SEP> -N <SEP> C <SEP> -C3H7-n <SEP> 1,5600 <tb> <SEP> Zh <tb> 69 <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> -CH(OH)- <SEP> -N <SEP> | <SEP> -C3H7-i <SEP> 128 <tb> 70 <SEP> 4-C1 <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> -CH(OH)- <SEP> -N <SEP> l <SEP> -C2H5 <SEP> 48-52 <tb> 71 <SEP> 4-C1 <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> -CH(OH)- <SEP> -NC <SEP> -CH <SEP> zähes <SEP> Oel <tb> <SEP> \aN <tb> 72 <SEP> 4-C1 <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> -CH(OH)- <SEP> -c4H-n <SEP> 120-30 <tb> 73 <SEP> 4-C1 <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> -CH(OH)- <SEP> -NC <SEP> -C3H7-i <SEP> 50-55 <tb> 74 <SEP> 4-C1 <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> -CH(OH)- <SEP> -Na <SEP> -C3H7-n <SEP> 44-48 <tb> A- und 8-Form- die beiden möglichen geometrischen isomeren Verwendungsbeispiele In den nachfolgenden 8eispielen werden die nachstehend angegebenen Verbindungen als Vergleichssubstanzen eingesetzt: EMI30.1 Beispiel A Antimykotische in-vtro-Wirksamkeit Versuchsbeschreibung: Die in-vitro-Prüfungen wurden im Reihenverdünnungstest mit Keiminokula von durchschnittlich 5 x 104 Keimen/ml Substrat durchgeführt. Als Nährmedium dienten a) für Dermatophyten und Schimmelpilze: Sabourand's milieu d'epreuve b) für Hefen: Fleischextrakt-Traubenzucker-Bouillo-n Die Bebrütungstemperatur betrug 200C, die Bebrütungsdauer lag bei 24 bis 96 Stunden bei Hefen und 96 Stunden bei Dermatophyten und Schimmelpilzen. In diesem Test zeigen insbesondere die Verbindungen der Beispiele 7,9,13,24,25,26,27,28,29,30,33,34,35,36,37, 38,39,40,41,43,44,45,46,47,48,49,68,70,71,72,73 und 74 eine bessere antimykotische Wirkung als die aus dem Stand der Technik bekannten Verbindungen (A),(B),(C) und (D). Tabelle A Antimykotische in-vitro-Wirksamkeit MHK-Werte in &gamma;/ml Nährmedium Tricho- Candida Asper- Micro- Toru W i r k s t o f f phyton albi- gillus sporum lopais mentagr. cans fumig. canis glabrata (A) (bekannt) > 64 > 64 - (8) (bekannt) 4 > 64 > 64 > 64 (C) (bekannt) > 64 > 64 - - (D) (bekannt) 4 > 64 > 64 > 64 gemäss Herst. 8sp.Nr. 7 4 16 32 2 64 9 2 8 8 4 16 13 4 64 8 8 24 4 4 8 4 8 25 < 1 < 1 < 1 8 < 1 26 8 4 16 - 16 27 < 1 < 1 < 1 < 1 < 1 28 < 1 < 1 < 1 2 2 29 < 1 8 32 8 8 30 < 1 < 1 > 64 32 < 1 33 < 1 < 1 64 8 < 1 34 < 1 < 1 32 32 > 64 35 < 1 < 1 32 8 2 36 < 1 4 64 32 16 37 4 < 1 32 4 2 38 < 1 8 32 8 64 39 4 < 1 16 16 4 40 < 1 < 1 > 64 8 < 1 41 4 < 1 32 16 8 43 < 1 < 1 > 64 16 4 44 < 1 < 1 > 64 32 > 64 45 2 < 1 > 64 32 < 1 46 < 1 < 1 32 8 8 47 < 1 < 1 8 8 < 1 Tabelle A (Fortsetzung) Antimykotische in-vitro-Wirksamkeit MHK-Werte in y/ml Nährmedium Tricho- Candida Asper- Micro- Toru W i r k s t f f phyton albi- gillus sporum lopsis mentagr. cans fumig. canis glabrata 48 < 1 < 1 16 4 2 49 < 1 < 1 16 4 16 68 4 < 1 32 16 32 70 2 < 1 16 8 < 1 71 8 < 1 16 - 2 72 < 1 < 1 32 8 2 73 4 4 64 16 2 74 < 1 < 1 64 8 < 1 Beispiel B Antimykotische in-vivo-Wirksamkeit (oral) bei Mäusecandidose Versuchsbeschreibung: Mäuse vom Typ SPF-CFt wurden intravenös mit 1 - 2 x 106 logarithmisch wachsenden Candida-Zellen, die in physio logischer Kochsalziösung suspendiert werden, infiziert. Eine Stunde vor und sieben Stunden nach der Infektion werden die Tiere mit jeweils 50 - 100 mg/kg Körpergewicht der Präparate oral behandelt. Ergebnis: Uhbehandelte Tiere starben 3 bis 6 Tage post infektionem. Die Ueberlebensrate am 6.Tag post infektionem betrug bei unbehandelten Kontrolltieren etwa 5 %. Ih diesem Test zeigten z.8. die erfindungsgemässen Verbindungen 6,9,24,26,29,30,32,33,35,43,45,46,47,70 und 71 eine bessere Wirkung als die aus dem Stand der Technik bekannten Verbindungen (A), (B), (C) und (D). Zeichenerklärung: +++++ = = sehr gute Wirkung = 90 % Ueberlebende am 6.Tag p.i. ++++ = gute Wirkung = 80 O/o' Ueberlebende am 6.Tag p.i. = Wirkung = 60 % Überlebende am 6.Tag p.i. ++ = schwache Wirkung = 40% Überlebende am 6.Tag p.i. + = Spur Wirkung = k.W. = keine Wirkung T a b e l l e B Antimykotische in-vivo-Wirksamkeit (oral) bei Mäusecandidose Wirkstoff Wirkung (A) (bekannt) k.W. (8) (bekannt) k.W. (C) (bekannt) k.W. (D) (bekannt) k.W. gemäss Herst. 8sp. Nr. 6 +++ 9 +++ 24 + 29 30 32 33 35 43 45 + 46 ++++ 47 ++++ 70 + 71 Beispiel C Antimikrobielle in-vivo-Wirksamkeit (lokal) am Modell der experimentellen Meerschweinchen-Trichophytie Versuchsbeschreibung: Weisse Mäuse der Rasse Pirbright-white wurden auf dem geschorenen, nicht skarifizierten Rücken mit einer Mikro- und Makrokonidien-Suspension von Trichophyton mentagrophytes infiziert. Die infizierten Tieren wurden, beginnend mit dem 3.Tag p.i., lx täglich mit einer 15%-igen Lösung der erfindungsgemässen Präparate (in Dimethylsulfoxid Glycerin = 1 : 4) lokal behandelt. Ergebnis: Bei unbehandelten Tieren entwickelte sich innerhalb von 12 Tagen p.i. das typische Bild einer Dermatophytose mit Rötung, Schuppung und Haarausfall bis zum totalen Integument-Defekt an der Infektionsstelle. In diesem Test zeigen z.B. die erfindungsgemässen Verbindungen 6,24,29,30,32,35,43,45 und 47 bestimmte Wirkungen. Tabelle C Antimykotische in-vivo-Wirksamkeit (lokal) am Modell der experimentellen Meerschweinchen - Trichophytie Wirkstoff Wirkun q 6 24 29 30 32 35 43 45 46 + 4 7 ++++ = = sehr gute Wirkung = keine Infektionszeichen am 12.-15.Tag p.i. ++++ = gute Wirkung = geringe Rötung, vereinzelt Schuppen +++= = Wirkung = Rötung, Schuppung, ohne Haarausfall ++ = schwache Wirkung = Rötung, Schuppung, Haarausfall + = Spur Wirkung = flächiger Haarausfall, entzündliche Hautreaktion Beispiel / Formulierungen 1.) Lösung: Wirkstoff gemäss Formel (I): 10 g Alkohol,rein (96%-ig) : 300 g Isopropylmyristat : 526 g 836 g 2.) Creme: Wirkstoff gemäss Formel(I) : 10 g Arlacel 60 : 20 g (Sorbitan-monostearat) Tieren 60 : 15 g (Polyoxyethylen(20)-sorbitan monostearat) Walrat,künstlich : 30 g (Mischung von Estern st e r n v 0 von gesättigten Fettsäuren C1 4-C18 und Fettalkoholen C 14-C18] Lanette 0 : 100 g (Gemisch aus Cetyl-Alkohol und Stearyl-Alkohol) Entanol G : 135 g (2-Octyl-dodecanol) Benzylalkohol : 10 g Wasser, entmineralisiert : 680 g 1000 g

Claims: Patentansprüche 1. Phenoxyphenyl-azolylmethyl-ketone und -carbinole der allgemeinen Formel EMI39.1 in welcher Az für 1,2,4-Triazol-l-yl und -4-yl oder Imidazol-l yl steht, für die Ketogruppe, die -CH(OH)- oder die -C(OH)R Gruppierung steht, R für Alkyl, Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl, Alkenyl, Alkinyl, gegebenenfalls substituiertes Phenyl oder gegebenenfalls substituiertes Phenalkyl steht, R1 für Alkyl, Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl, Alkenyl, Alkinyl, Halogenalkyl, Alkoxyalkyl, Halogenalkoxy alkyl, Alkylthioalkyl oder gegebenenfalls substi tuiertes Phenalkyl steht; oder für Wasser stoff steht, wenn nicht gleichzeitig X für unsub stituiertes Phenyl und 1, 2 und Y 3 für Wasser- stoff stehen ; oder für Wasserstoff steht, wenn R nicht für Alkyl, Cycloalkyl oder Cycloalkylalkyl steht, X für gegebenenfalls einfach oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiertes Phenyl steht, 1 y2 y3 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, Halogen oder Alkyl stehen, sowie deren Säureadditionssalze zur Bekämpfung von Krankheiten. 2. Verbindungen nach Anspruch 1, bei denen in Formel I A und Az die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, R für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl und Cycloalkylme thyl mit jeweils 5 oder 6 Kohlenstoffatomen im Cycloalkylteil, Alkenyl und Alkinyl mit jeweils Z bis 4 Kohlenstoffatomen, gegebenenfalls substitu iertes Phenyl und Benzyl mit Fluor, Chlor, Brom und Methyl als Substituenten steht; ; R1 für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl und Cycloalkylme thyl mit jeweils 5 oder 6 Kohlenstoffatomen im Cycloalkylteil, Alkenyl mit 2 bis 6 Kohlenstoff atomen, Alkinyl mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkoxyalkyl und Alkylthioalkyl mit jeweils 1 bis 2 Kohlenstoffatomen in jedem Alkylteil, Halogenalkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoff- und 1 bis 5 Halogenatomen, wie insbesondere Fluor- und Chloratomen, Halogen alkoxyalkyl und Halogenalkylthioalkyl mit jeweils 1 bis 2 Kohlenstoffatomen in jedem Alkylteil und 1 bis 5 Halogenatomen, wie insbesondere Fluro- und Chloratomen, Dialkylaminoalkyl mit 1 bis 2 Kohlen stoffatomen in jedem Alkylteil, und gegebenenfalls substituiertes Benzyl steht, wobei als Phenylsub stituenten die für X1 genannten Reste infrage kommen; oder für Wasserstoff steht, wenn nicht gleichzeitig XÚ, Xê, X , YÚ, Yê, und Y für Wasserstoff stehen; oder für Wasserstoff steht, wenn R nicht für Alkyl, Cycloalkyl oder Cycloalkylalkyl steht, XÚ für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Methyl, Tri fluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, Methoxy, Methylthio, Amino, Dimethylamino, Methoxy carbonyl, Nitro oder Cyano steht, für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Methyl oder Methoxy steht, XÚ und X2 gemeinsam in o-Stellung zueinander für Methylendioxo stehen, X 3 für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Methyl oder Methoxy steht für Wasserstoff, Fluor, Chlor oder Methyl steht, 7 für Wasserstoff, Fluor oder Chlor steht und Y 3 für Wasserstoff steht. 3. Verbindungen nach den Ansprüchen 1 und 2 gekennzeichnet durch die Formel EMI41.1 4. Verbindungen nach den Ansprüchen 1 und 2 gekennzeichnet durch die Formel EMI41.2 5. Verbindungen nach den Ansprüchen 1 und 2 gekennzeichnet durch die Formel EMI42.1 6. Verbindungen nach den Ansprüchen 1 und 2 gekennzeichnet durch die Formel EMI42.2 7. Verbindungen nach den Ansprüchen 1 und 2 gekennzeichnet durch die Formel EMI42.3 8. Verbindungen nach den Ansprüchen 1 und 2 gekennzeichnet durch die Formel EMI42.4 9. Verbindungen gemäss Anspruch 1-8 zur Bekämpfung von Mykosen. 10. Pharmazeutische Mittel gekennzeichnet durch den Gehalt an mindestens einer der Verbindungen gemäss Anspruch 1-9.

Inventors: BUCKEL, KARL HEINZ, PROF. DR., ELBE, HANS-LUDWIG, DR., PLEMPEL, MANFRED, DR., SCHALLER, KLAUS, DR., Bückel, Karl Heinz, Prof. Dr.
Applicants: BAYER AG
Application year: 1982
Main classification: C07D249
IPC codes: A61K31, C07C45, A61P31, C07D233, C07C49, C07D521, C07D249