INDANONEOXYALKYLPIPERAZINE DERIVATIVES, THE PREPARATION THEREOF AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS CONTAINING THE SAME

Abstract: For the Contracting States : BE, CH, DE, FR, GB, IT, LI, LU, NL, SE 1. A compound of the general formula (I) see diagramm : EP0043971,P14,F1 where R**1 is hydrogen or hydroxyl, R**2 is chlorine, fluorine, methoxy or methyl and the oxyalkyl-piperazine side chain is in the 4-, 5- or 7-position of the indan-1-one ring system, and its physiologically tolerated addition salts with acids. For the Contracting State AT 1. A process for the preparation of a compound of the general formula (I) see diagramm : EP0043971,P15,F1 where R**1 is hydrogen or hydroxyl, R**2 is chlorine, fluorine, methoxy or methyl and the oxyalkyl-piperazine side chain is in the 4-, 5- or 7-poistion of the indan-1-one ring system, and its physiologically tolerated addition salts with acids, wherein an indanone derivative of the formula (II) see diagramm : EP0043971,P15,F2 where A is see diagramm : EP0043971,P15,F3 B being a nucleofugic leaving group, is reacted, in a conventional manner, with a piperazine derivative of the general formula (III) see diagramm : EP0043971,P15,F4 where R**2 has the meanings given for formula (I), advantageously in a solvent and in the presence or absence of an acid acceptor, and, if desired, the resulting compound is converted into its addition salt with a physiologically tolerated acid.

Description: Indanon-oxyalkyl-piperazinderivate, ihre Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zubereitungen Die vorliegende Erfindung betrifft neue Indanon-oxyalkyl -piperazinderivate und ihre Säureadditionssalze, deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutischen Zubereitungen, die als Sedativa, Tranquilizer, Neuroleptica oder bei der Behandlung von Hypertonie verwendet werden können. In der DE-OS 23 35 432 wird beispielsweise beschrieben, dass 3,4-Dihydro-2H-naphthalin-l-on-5-oxypropyl-piperazinderivate blutdrucksenkende, antiödematöse, antiallergische und sedierende Eigenschaften aufweisen. Ihre Wirkung befriedigt jedoch nicht immer. Es wurde nun gefunden, dass Verbindungen der allgemeinen Formel (I) EMI1.1 in der R1 ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxygruppe und R2 ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest mit 1 bis 3 C -Atomen, einen Alkoxyrest mit 1 bis 3 C-Atomen im Alkyl, ein Halogenatom, eine Trifluormethyl- oder eine Nitrogruppe bedeuten und n die Zahlen O, 1 oder 2, wenn R1 für ein Wasserstoff atom steht, und die Zahl 1, wenn R1 für die Hydroxyl gruppe steht, bedeutet, rund ihre physiologisch verträglichen Säureadditionssalze sich durch wertvolle pharmazeutische Eigenschaften aus zeichnen. Als Alkylreste für R2 seien der Methyl-, Äthyl- und Propylrest genannt, als Alkoxygruppen kommen der Methoxy-, Äthoxyund Propoxy-Rest in Betracht und als Halogenreste sind insbesondere Fluor, Chlor und Brom zu nennen. Bevorzugt sind die Verbindungen, bei denen R Wasserstoff oder die Hydroxylgruppe, n die Zahl 1 und R2 ein Chloroder Fluoratom, eine Methoxy- oder Methylgruppe bedeuten, und die Verknüpfungsstelle der Seitenkette die 4-, 5- oder 7-Position des Indanon-l-ringsystems ist. Als erfindungsgemässe Verbindungen können neben den in den Beispielen angegebenen Verbindungen die folgenden beispielsweise genannt werden: 4-(2-[4-(4-Fluorphenyl)-1-piperazinyl-äthoxy)-indanon-1 4-(2-(4-(4-Chlorphenyl)-1-piperazinyl )-äthoxy)-indanon-l 4-(2-(4-(3-Chlorphenyl)-l-piperazinyl)-äthoxy)-indanonl 4-(2-[4-(3-Trifluorphenyl)-1-piperazinyl]-äthoxy)-indanon-1 4-(4-(4-(4-Chlorphenyl )-l-piperazinyl 3-butoxy)-indanon-l 5-(3-r-( 4-Fluorphenyl )-l-piperazinyl 1-2-hydroxy-propoxy -indanon-l 5-(3-[4-(4-Chlorphenyl)-1-piperazinyl]-2-hydroxy-propoxy -indanon-l 5-(3-t4-(3-Chlorphenyl)-l-piperazinyl]-2-hydroxy-propOxy- -indanon-l 5-(2-[4-(4-Fluorphenyl)-l-piperazinyl]-äthoxy)-indanon-l 5-(3-[4-(4-Fluorphenyl)-l-piperazinyl]-propoxy)-indanon-l 5-(3-[4-(4-Chlorphenyl)-1-piperazinyl]-propoxy]-indanon-1 5-(4-[4-(4-Fluorphenyl)-1-piperazinyl]-butoxy)-indanon-1 ,7-(2-[4-(4-Chlorphenyl)-1-piperazinyl )-äthoxy)-indanon-1 7-(2-[4-(3-Chlorphenyl)-l-piperazinyl]-äthoxy)-indanon-l 7-(2-(4-(2-Methoxyphenyl)-1-piperazinyl )-äthoxy)-indanon-1 7-(3-(4-(3-Chlorphenyl)-1-piperazinyl)-propoxy)-indanon-1 7-(4-E4-(4-Chlorphenyl)-l-piperazinyl]-butoxy)-indanon-l 7-(4-E4-(3-Chlorphenyl)-l-piperazinyl )-butoxy)-indanon-1 Die erfindungsgemässen Verbindungen werden hergestellt, indem man ein Indanon-Derivat der Formel (II) EMI3.1 in der A den Rest EMI3.2 bedeutet und wobei B für eine nuckleofuge Abgangsgruppe und n für eine ganze Zahl von 1 bis 3 steht, mit einem Piperazinderivat der allgemeinen Formel (III) EMI3.3 in der R2 die für die Formel (I) angegebenen Bedeutungen hat, zweckmässigerweise in einem Lösungsmittel und ggf. in Gegenwart eines säurebindenden Mittels in an sich bekannter Weise umsetzt und die erhaltene Verbindung ggf. in das Säureadditionssalz einer physiologisch verträglichen Säure überführt. Die Abgangsgruppe B stellt bevorzugt ein Halogenatom, insbesondere Chlor, Brom oder Jod, dar. Weiterhin kommen beispielsweise als nukleofuge Abgangsgruppen aromatische oder aliphatische Sulfonsäurereste in Betracht, wie der p-Toluolsulfonsäure-, der p-Brombenzolsulfonsäure- oder der Methansulfonsäurerest. Die Umsetzungen werden bei Temperaturen von 10 bis 12000, d.h. bei Raumtemperaturen oder bei höheren Temperaturen, zweckmässig bei Temperaturen von 50 bis 1200C, durchgeführt. Die Umsetzungen können unter Atmosphärendruck oder in einem geschlossenen Gefäss unter erhöhtem Druck ggf. unter Erwärmung auf den angegebenen Temperaturbereich durchgeführt werden. Die Ausgangsverbindungen können direkt, d.h. ohne Zugabe eines Verdünnungs- oder Lösungsmittels, umgesetzt werden. Zweckmässigerweise werden die Umsetzungen Jedoch in Gegenwart eines inerten Verdünnungs- oder Lösungsmittels, beispielsweise eines niederen Alkohols mit 1 bis 4 C-Atomen, wie Methanol, Äthanol oder Propanol, vorzugsweise Isopropanol oder Äthanol, eines niederen gesättigten Dialkyl äthers, Dialkylglykoläthers oder cyclischen Äthers, wie Diäthyläther, 1,2-Dimethoxyäthan, Tetrahydrofuran oder Dioxan, eines aromatischen Kohlenwasserstoffes, wie Benzol oder eines Alkylbenzols, wie Toluol oder Xylol, oder eines gesättigten aliphatischen Kohlenwasserstoffes, wie Hexan, Heptan oder Octan, eines niederen aliphatischen Ketons, wie Aceton, Methyläthylketon oder Methyl-isobu- tylketon, eines Dialkylformamids, wie Dimethyl- oder Di äthylformamid, oder von Dimethylsulfoxid oder in Gegenwart von Wasser oder in Mischungen der genannten Lösungsmittel, durchgeführt. Bevorzugte Lösungsmittel bei der Umsetzung eines Epoxids der Formel (II), beispielsweise von 1-(Indan-1-on-4-oxy)- -2,3-epoxypropan, l-(Indan-l-on-5-oxy)-2,3-epoxypropan, l-(Indan-l-on-6-oxy)-2,3-epoxypropan oder l-(Indan-l-on -7-oxy)-2,3-epoxypropan mit einem Piperazin der allgemeinen Formel (III) sind niedere Alkohole, insbesondere n-Propanol, wobei die Umsetzung bevorzugt bei Temperaturen von 50 bis 1200C und bei Normaldruck durchgeführt wird. Bei der nukleophilen Substitution eines Restes B in einer Verbindung der Formel (II) mit einem Rest -(CH2)n-B, beispielsweise von l-(Indan-l-on-4-oxy)-3-chlorpropan, l-(Indan-l-on-4-oxy)-4-chlorbutan, l-(Indan-l-on-7-oxy) -3-chlorpropan, l-(Indan-l-on-7-oxy)-4-chlorbutan oder l-(Indan-l-oxy-7-oxy)-2-chloräthan, mit einem Piperazinderivat der allgemeinen Formel (III) sind als Lösungsmittel ein niederes aliphatisches Keton, wie Aceton, Diäthylketon, Methylisopropylketon oder Methylisobutylketon, ein cyclischer gesättigter Äther, insbesondere Tetrahydrofuran oder Dioxan, oder ein Dialkylformamid, wie Dimethylformamid, und Temperaturen von 50 bis 1200C bevorzugt. Gegebenenfalls wird dabei die Reaktion in Gegenwart einer katalytischen Menge Natriumoder KaliumJodid durchgeführt. Es sei erwähnt, dass als Ausgangsverbindung der Formel (II) gegebenenfalls auch eine Mischung des Epoxids mit einem Halogenhydrin in Betracht kommt, da bei der technischen Herstellung der Ausgangsverbindungen der Formel II derartige Gemische unter Umständen entstehen können. Bei einer zweckmässigen Ausführungsform zur nukleophilen Substitution des Restes B durch das verwendete Piperazinderivat wird die Umsetzung in Gegenwart einer Base als säurebindendes Mittel durchgeführt. Bevorzugte Basen sind Alkalimetallhydroxyde, -carbonate, -hydrogencarbonate, -alkoholate oder ein tertiäres organisches Amin, wie Pyridin oder ein Trialkylamin, wie Trimethylamin oder Tri äthylamin. Von den Alkaliverbindungen kommen insbesondere die des Natriums oder Kaliums in Betracht. Dabei wird die Base in stöchiometrischer Menge oder in geringem Überschuss verwendet. Gegebenenfalls ist es zweckmässig, das zur Um setzung verwendete Piperazinderivat (III) in Uberschüssi- ger Menge gleichzeitig als säurebindendes Mittel zu verwenden. Die vollständige Umsetzung hängt von der Reaktionstempe ratur ab und ist im allgemeinen innerhalb von 2 bis 15 Stunden beendet. Das Reaktionsprodukt kann in an sich üb- licher Weise gewonnen werden, z.B. durch Filtration oder Abdestillieren des Verdünnungs- oder Lösungsmittels aus dem Reaktionsgemisch. Eine Reinigung der erhaltenen Verbindung erfolgt in üblicher Weise, beispielsweise durch Um kristallisieren aus einem Lösungsmittel, überführen in eine Säureadditionsverbindung oder durch Säulenchromatographie. Die Ausgangsverbindungen der Formel (II) können durch Alkylierung des der Verbindung zugrundeliegenden Hydroxy-inda nons, wie 4-Hydroxy-indan-l-on, 5-Hydroxy-indan-l-on, 6-Hydroxy-indan-l-on und 7-Hydroxy-indan-l-on, mit einem Epihalogenhydrin, einem ob ,#-Dihalogen-2-propanol oder ,; -Dihalogenpropan erhalten werden. Als Epihalogenhydrine kommen Epichlorhydrin, Epib romhydrin und EpiJodhydrin, als i}ULDihalogen-2-propanole kommen insbesondere 1,3-Di chlor-2-propanol und l,3-Dibrom-2-propanol und als ,w-Dihalogenpropane insbesondere 1,3-Chlorbrompropan; 1,3-Dichlorpropan, 1,3-Dibrompropan, 1,2-Chlorbromäthan oder 1,4-Chlorbrombutan in Betracht. rDie Herstellung der zu verwendenden Hydroxy-indan-l-one ist literaturbekannt (Organic Reactions, Band II, S. 114-117; J.D. Loudon, R.K.Razdan, J.Chem.Soc. 1954, S. 4299-4303). Die Alkylierung der Hydroxy-indan-l-one zur Herstellung der Ausgangsverbindungen der Formel (II) werden zweckmä ssigerweise bei Temperaturen von 50 bis 120 C und unter Normaldruck oder in einem geschlossenen Gefäss unter erhöhtem Druck durchgeführt. Die Umsetzungen werden zweckmässigerweise in einem inerten Verdünnungs- oder Lösungsmittel, z.B. einen niederen aliphatischen Keton, wie Aceton, Methyläthylketon oder Methylisobutylketon, einem niederen Alkohol mit 1 bis 4 C-Atomen, wie Methanol, Äthanol, Propanol oder Butanol, einem niederen Alkylace tat, wie Methyl-, Äthyl- oder Propylacetat, einem Dialkyl formamid, wie Dimethylformamid oder Diäthylformamid, oder Dimethylsulfoxid oder mit überschüssigem Alkylierungsmittel als Verdünnungs- oder Lösungsmittel durchgeführt. Bevorzugt werden die Umsetzungen in Gegenwart einer Base als säurebindendem Mittel vorgenommen. Geeignete Basen sind Alkalimetallcarbonate, -hydrogencarbonate, hydroxide oder -alkoholate, insbesondere des Natriums und Kaliums, ba sische Oxide, wie Aluminiumoxid oder Calciumoxid, orga nische tertiäre Basen, wie Pyridin oder niedere Trialkyl amine, wie Trimethyl- oder Triäthylamin. Dabei können die Basen im Verhältnis zum eingesetzten Alkylierungsmittel in katalytischer Menge oder in stöchiometrischer Menge bzw. in geringem überschuss verwendet werden. Bevorzugt werden die Hydroxy-l-indan-one mit Epichlorhy drin oder Epibromhydrin, 1,3-Dibrompropanol-2, 1,3-Dibrom propan, 1,4-Bromchlorbutan oder 1,2-Bromchloräthan in ei nem niederen aliphatischen Keton, insbesondere Aceton oder Methyl-isobutylketon, in Gegenwart von mindestens einem Moläquivalent Base, insbesondere Kaliumcarbonat, bezogen auf das Alkylierungsmittel, bei temperaturen von 50 bis 80 C umgesetzt. Weiterhin sei erwähnt, dass die Ausgangsverbindungen der Formel (II) mit einer Epoxygruppe oder mit Halogenhydrinstruktur durch einfache Säure-Base-Reaktion ineinander umgewandelt werden können. So lässt sich ein l-(Indan-l -on-oxy)-2,3-epoxypropan mit der entsprechenden Halogenwasserstoffsäure in l-(Indan-l-on-oxy)-3-halogen-propan- -2-ole überführen, wobei als Verdünnungs- oder Lösungsmittel neben an sich iiblichen Solventien vorzugsweise ein aliphatischer oder cyclischer Äther, wie Diäthyläther, Tetrahydrofuran oder Dioxan, oder ein niederer Alkohol, wie Methanol, Äthanol oder Propanol verwendet werden. Andererseits können l-(Indan-l-on-oxy)-3-halogen-propan-2 -ole, insbesondere das l-(Indan-l-on-4-oxy)-3-chlorpropan- -2-ol und das 1-(Indan-1-on-4-oxy)-3-brom-propan-2-ol mit einer Base, wie einem Alkalimetallhydroxid, -carbonat, -hydrogencarbonat, -alkoholat oder -hydrid, einem tertiär -organischen Amin, wie Pyridin, Piperidin oder einem tertiären aliphatischen Amin, wie Trimethylamin oder Triäthylamin, in l-(Indan-l-on-4-oxy)-2,3-epoxypropan umgewandelt werden. Diese Reaktionen können bei Raumtemperaturen durchgeführt werden und oder Wärmezufuhr, z.B. durch Erwärmen auf 60 bis 1200C, beschleunigt oder abgeschlossen werden. Die Reaktion kann unter Atmosphärendruck oder in einem geschlossenen Gefäss unter erhöhtem Druck, gegebenenfalls bei gleichzeitigem Erwärmen, durchgeführt werden. Die Ausgangsstoffe für diese Umwandlung können zuvor isoliert oder im Reaktionsgemisch erzeugt und ohne weitere Isolierung und Reinigung unmittelbar weiterverarbeitet werden. Die erfindungsgemässen Verbindungen der Formel I, in denen R1 eine Hydroxygruppe bedeutet, weisen ein Chiralitäts zentrum auf und werden als Racemate erhalten, die durch bekannte Methoden, beispielsweise durch Bildung diastereomerer Salze mit optisch aktiven Hilfssäuren, wie Diben zoylweinsäure, Campher-lO-sulfonsäure, Ditoluylweinsäure oder 3-Brom-campher-8-sulfonsäure, in die optisch aktiven Antipoden getrennt werden können. Die erhaltenen erfindungsgemässen Verbindungen werden gegebenenfalls nach bekannter Verfahrensweise in das Säureadditionssalz einer physiologisch verträglichen Säure überführt. Als übliche physiologisch verträgliche organische oder anorganische Säuren kommen beispielsweise in Betracht Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäure oder Schwefelsäure und als organische Säure beispielsweise Oxalsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Milchsäure, Weinsäure, Apfelsäure, Zitronensäure, Salicylsäure, Adipinsäure oder Benzoesäure oder können aus Fortschritte der Arzneimittel forschung Band 10, Seite 224 bis 225, Birkhäuser-Verlag, Basel und Stuttgart, 1966 oder Journal of Pharmaceutical Science, Volume 66, Seiten 1 bis 5 (1977) entnommen werden. Die erfindungsgemässen Verbindungen und ihre physiologisch verträglichen Säureadditionssalze weisen wertvolle pharma kologische Eigenschaften auf. Sie können als Sedativa, Tranquilizer, Neuroleptica oder als Mittel bei der Behand lung der Hypertonie verwendet werden. Sie eignen sich mit bevorzugter sedativ/transquilisieren der und anti-monaminerger Wirkung als Sedativa/Hypnotika oder als Tranquilizer bzw. Neuroleptica. Andere erfindungs gemässe Verbindungen eignen sich wegen ihrer relativ selek tiven blutdrucksenkenden Wirksamkeit zur Behandlung der Hypertonie und zur Entlastung des Herzen bei Herzinsuffizienz. 'Zum Nachweis der pharmakologischen Wirkungen wurden folgende Methoden verwendet: 1. Sedative Wirkung 4-8 Gruppen von Jeweils 3 weiblichen NMRI-Mäusen erhalten die Substanz oral appliziert. Die photoelek trische Bestimmung der durch eine neue Umgebung induzierten Orientierungshypermotilität erfolgt 30 min nach der Applikation der Substanzen für eine Dauer von 30 min. Als ED 50 wird die Dosis bestimmt, welche im Ver gleich zu Placebo-behandelten Kontrolltieren eine Abnahme der Orientierungshypermotilität um 50 % bewirkt. 2. Anti-Methamphetamin-Wirkung Methamphetamin-HOl (2,5 mg/kg i.v.) ruft an Ratten regelmässig folgende Symptome hervor: motorische Unruhe, Such- und Schnüffelbewegungen, Fellsträuben sowie Tremor (Janssen et al., Arzeim. Forsch./Drug Res. 13, 205, 1963, RANDRUP et al., Psychopharmaco logia 11, 300, 1967). Die Prüfsubstanzen werden 30 min vor Methamphetamin intraperitoneal verabfolgt. Kriterium für einen Substanzeffekt ist das Ausbleiben der Schnüffelbe wegungen innerhalb eines 5-minütigen Beobachtungszeit raums nach Methamphetamin-InJektion. Als mittlere Hemmdosis (ED 50) wird mittels Probit analyse die Dosis ermittelt, die das Symptom bei der Hälfte der Tiere verhindert. 3. Hypotensive Wirkung Die blutdrucksenkende Wirkung wurde an narkotisierten Ratten (Stamm: Spraque Dawley, Gewicht: 230-280 g) in Urethan-Narkose (1,78 g/kg i.p.) nachgewiesen. Der Blutdruck wurde in der Aorta carotis gemessen. Die Substanzapplikation erfolgte in eine Vena jugularis (wässrige Lösung, 1 ml/kg). Als ED 20 % wurden aus der linearen Regression zwischen log Dosis (mg/kg) und relativer Blutdrucksenkung (n) die Dosen ermittelt, welche eine 20 %ige Blutdrucksenkung bewirken. Aus Tabelle 1 geht hervor, dass die Beispiele 14, 19, 1, 4 und 30 sedativ wirken. Die wirksamen Dosen sind etwas grösser als die von Chlorpromazin, so dass die Wirkungsstärke der erfindungsgemässen Substanzen zwischen 22 % (Beispiel 14) und 69 % (Beispiel 1) der Referenzsubstanz beträgt. Dagegen ist die für Sedativa/Neuroleptika unerwünschte Nebenwirkung "Blutdrucksenkung" deutlich geringer ausgeprägt als bei Chlorpromazin. Die hypotensiv wirksamen Dosen sind 6- (Beispiel 30) bis 300-mal (Beispiel 19) grösser als die der Referenzsubstanz. Bei den Verbindungen der Tabelle 1 ist danach ein günstigeres Verhältnis zwischen der erwünschten zentral dämpfMen- den (Motilitätshemmung) und der unerwünschten (Blutdrucksenkung) Wirkung nachgewiesen. Andererseits wirken einige der beanspruchten Verbindungen stark hypotensiv (Tabelle 2). Nach den blutdrucksenkenden Dosen (ED 20 %) beträgt die Wirksamkeit 16- (Beispiel 10) bis 89 % (Beispiel 13) von Chlorpromazin bzw. ist Beispiel 20, 2,5-mal stärker wirksam als Chlorpromazin. Die sedative Wirkung dieser Substanzen ist im Vergleich zur Referenzsubstanz wesentlich schwächer. Eine Motilitäts hemmupg um 50 % bewirken 5- (Beispiel 13) bis 20-mal (Beispiel 10 und 20) grössere Dosen. Die Quotienten aus den effektiven Dosen für die Motilitätshemmung (ED 50 %) und Blutdrucksenkung (ED 20 %) betragen zwischen 183 (Beispiel 17) und 4 077 (Beispiel 20) und übertreffen damit die Vergleichssubstanz Chlorpromazin (Q = 81) sehr deutlich. Die vorliegenden Ergebnisse zeigen, dass innerhalb der erfindungsgemässen Verbindungen 2 Gruppen mit unterschiedlichem Wirkprofil sich auszeichnen. Eine Gruppe von Substanzen mit bevorzugter zentralnervöser und geringer hypotensiver Wirkung ist für die Verwendung als Neuroleptika und in niederer Dosierung als Sedativa/Hypnotika bzw. Tranquilizer geeignet. Die 2 Gruppe mit ausgeprägter hypotensiver Wirkung ist wegen der gegenüber Chlorpromazin deutlich verminderten zentral dämpfenden Wirkung zur Behandlung der Hypertonie geeignet. Tabelle 1 Sedative und hypotensive Wirkung Substanz Motilitätschemmunga ED 50 % ED 20 % Beispiel Nr. mg/kg R.W.C - mg/kg R.W. 14 9,44 0,22 1,00 0,026 19 5,76 0,37 7,91 0,003 1 3,05 o,69 1,07 0,024 4 3,56 0,59 0,189 0,14 30 5,03 0,42 0,161 0,16 Chlorpromazin 2,11 1,00 0,0260 1,00 a Maus, Applikation: per. os. Ratte, Urethan-Narkose, Applikation: i.v. c Relative Wirksamkeit; Chlorpromazin = 1,00. Tabelle 2: Hypotensive und sedative Wirkung Substanz Blutdrucksenkunga Motilitätshemmungb ED 20 % ED 50 % Q Beispiel Nr. mg/kg R.W. d mg.kg R.W. 13 0,0293 0,89 11,03 0,19 376 17 0,0722 0,36 13,18 0,16 183 23 0,0570 0,46 18,98 0,11 333 20 0,0104 2,50 42,4 0,05 4077 10 0,158 0,16 46,4 0,05 294 Chlorpromazin 0,0260 1,00 2,11 1,00 81 a Ratte, Urethan-Narkose, Applikation: i.v. b Maus, Applikation: per os. c ED 50 % Motilitätshemmung ED 20 % Blutdrucksenkung d Relative Wirksamkeit: Chlorpromazin = 1,00. Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind demnach auch therapeutische Mittel oder Zubereitungen, die neben den üblichen Träger- und Verdünnungsmitteln eine Verbindung der Formel (I) oder ihre physiologisch verträglichen Säureadditionssalze als Wirkstoff enthalten, sowie die Verwendung der neuen Verbindungen zu therapeutischen Zwecken. Die therapeutischen Mittel bzw. Zubereitungen werden mit den üblichen festen oder flüssigen Trägerstoffen oder Verdünnungsmitteln und den üblicherweise verwendeten pharmazeutisch-technischen Hilf sstoffen entsprechend der gewünschten Applikationsart mit einer geeigneten Dosierung in bekannter Weise hergestellt. Dabei kommen beim Menschen bei oraler Gabe Dosen von 10 bis 200 mg und bei intravenöser Gabe 10 bis 100 mg in Betracht. 'Die bevorzugten Zubereitungen bestehen in einer Darreichungsform, die zur oralen Applikation geeignet ist. Solche Darreichungsformen sind beispielsweise Tabletten, Filmtabletten, Dragees, Kapseln, Pillen, Pulver, Lösungen oder Suspensionen oder Depotformen. Zur praktischen Anwendung werden die erfindungsgemäss zu verwendenden Verbindungen mit den in der galenischen Pharmazie üblichen flüssigen oder festen Trägerstoffen verarbeitet. Die entsprechenden Tabletten können beispielsweise durch Mischen des Wirkstoffs mit bekannten Hilfsstoffen, beispielsweise inerten Verdünnungsmitteln, wie Dextrose, Zucker, Sorbit, Polyvinylpyrrolidon, Mannit, Calciumcarbonat, Calciumphosphat oder Milchzucker, Sprengmitteln, wie Mais, Stärke, Alginsäure oder Polyvinylpyrro- lidon, Bindemitteln wie Stärke oder Gelatine, Gleitmitteln, wie Magnesiumstearat oder Talkum, und/oder Mitteln zur Erzielung des Depoteffektes, wie Carboxypolymethylen, Carboxymethylcellulose, Celluloseacetatphthalat oder Polyvinylacetat, erhaltenen werden. Die Tabletten können auch aus mehreren Schichten bestehen (vgl. L.G. Goodman, A. Gilman, The Pharmaceutical Basis of Therapeutics). Entsprechend können Dragees durch überziehen von analog den Tabletten hergestellten Kernen mit üblicherweise in Drageeüberzügen verwendeten Mitteln, beispielsweise Polyvinylpyrrolidon oder Schellack, Gummiarabicum, Talk, Titandioxid oder Zucker, hergestellt werden. Dabei kann auch die Drageehülle aus mehreren Schichten bestehen, wobei die oben bei den Tabletten erwähnten Hilfsstoffe verwendet werden können. Die vorliegende Erfindung wird durch die nachfolgenden Aus führungsbeispiele näher erläutert. I. Herstellung von Ausgangsverbindungen der Formel (II) Beispiel I l-(Indan-l-on-4-oxy)-2,3-epoxypropan 50 g 4-Hydroxy-indan-l-on (0,34 Mol) werden in 500 ml Isopropanol suspendiert und anschliessend mit 13,5 (0,34 Mol) NaOH und 150 ml H20 versetzt. Dann werden 220 ml (2,8 Mol) Epichlorhydrin innerhalb einer halben Stunde zugegeben und anschliessend 8 Stunden bei Raumtemperatur gut gerührt. Dann wird das Lösungsmittel und überschüssiges Epichlorhydrin unter vermindertem Druck abdestilliert, der Rückstand mehrmals mit Toluol extrahiert, die vereinigten Toluolphasen getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Der verbleibende Rückstand wird durch fraktionierte Destillation gereinigt. Man erhält 54 g (= 77,8 % Ausbeute) l-(Indan-l -on-4-oxy)-2,3-epoxypropan vom KP0.1,0.2 168-1700C (kri- stallisiert beim Erkalten). C12Hl2 3 (204,23) Ber.: 70,6 C 5,9 H 23,5 0 Gef.: 70,6 C 6,1 H 23,6 0 Beispiel II l-(Indan-l-on-5-oxy)-2,3-epoxypropan 16 g 5-Hydroxy-indan-l-on (0,11 Mol) werden in 150 ml wasserfreiem Aceton gelöst, 30 g K2C03 zugesetzt, 30 g Epibromhydrin (0,22 Mol) zugegeben und mit 100 mg NaJ versetzt. Der Ansatz wird unter Rühren 24 h lang unter Rückfluss gehalten. Anschliessend wird filtriert und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Es verbleiben 20 g 1-(Indan-l-on-5-oxy)-2,3-epoxypropan als Rohprodukt, welches ohne weitere Reinigung für die weitere Umsetzung verwendet wird. Beispiel III 1-(Indan-1-on-7-oxy)-2,3-epoxypropan 30 g 7-Hydroxy-indan-l-on (0,2 Mol) werden in 250 ml Tetrahydrofuran gelöst, 28 g K2CO3 und 100 mg NaJ zugesetzt und anschliessend 55 g Epibromhydrin unter Rühren bei Raumtemperatur zugetropft. Dann wird die Lösung unter gutem Rühren 30 h lang unter Rückfluss gehalten. Nach dem Erkalten wird filtriert, das Lösungsmittel und überschüssiges Epibromhydrin abdestilliert und der Rückstand zwischen Wasser und Toluol getrennt. Die Toluolphase wird mit schwach alkalischem Wasser gewaschen, dann getrocknet und am Ende eingeengt. Der verbleibende Rückstand kristallisiert beim stehen lassen nach einiger Zeit durch. Es werden auf diese Weise 26,5 g (= 69 % Ausbeute) l-(Indan-l-on-7-oxy)-2,3 -epoxypropan vom Fp 58-600C erhalten. C12H1203 (204,23) Ber.: 70,6 C 5,9 H 23,5 Gef.: 71,3 C 5,7 H Beispiel IV l-(Indan-l-on-4-oxy)-3-chlor-propan 20 g 4-Hydroxy-indan-1-on (0,135 Mol) werden in 200 ml wasserfreiem DMF mit 30 g 1-Brom-3-chlor-propan (0,19 Mol) versetzt und in Gegenwart von 20 g wasserfreiem K CO 12 h lang unter gutem Rühren bei 600C gehalten, danach noch 8 h bei Raumtemperatur nachgerührt. Anschliessend wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert, der Rückstand zwischen Ether und schwach alkalischem Wasser getrennt. Die wässrige Phase wird mehrmals mit Ether extrahiert, die Etherphasen vereinigt, mit H20 gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck der Ether abdestilliert. Man erhält 24,3 g Rohprodukt als braunes öl. Durch Behandlung mit Petrolether/Aceton wird der grösste Teil des mitgebildetne 1.3-Bis-(indan-1-on-4-oxy)-propans ausgefällt, der verbleibende ölige Rückstand, der nach Entfer- nen des Petrolether/Aceton-Gemisches verbleibt, wird im Kugelrohr destilliert. Bei 2200C gehen bei 0,2 mmHg 12,7 g 1-(Indan-1-on-4-oxy)-3-chlorpropan über. C12Hl3C102 (224,6) Ber.: 64,2 C 5,8 H 15,8 C1 Gef. 64,4 C 5,9 H 15,3 Cl Beispiel V l-(Indan-l-on-4-oxy)-4-chlorbutan Analog Beispiel IV werden aus 15 g 4-Hydroxy-indan-l-on (0,1 Mol), 20 g 1-Brom-4-chlorbutan (0,12 Mol) und 18 g K2CO3 in 200 ml Dimethylformamid 12,2 g l-(Indan-l-on-4- -oxy)-4-chlorbutan als hellgelbes öl gewonnen, welches nach einiger Zeit durchkristallisiert. C13Hl5C102 (238,6) Ber.: 65,4 C 6,3 H 14,85 Cl Gef.. 65,1 C 6,0 H 14,5 C1 Beispiel VI l-(Indan-l-on-7-oxy)-2-chloräthan 5 g 7-Hydroxy-indan-l-on (0,034 Mol) werden in 100 ml wasserfreiem Aceton gelöst und mit 15 g 1-Brom-2-chloräthan (0,1 Mol) und 7 g K2C03 versetzt. Dann wird unter Rühren 3 Tage unter Rückfluss gehalten, anschliessend filtriert, der Rückstand gut mit Aceton nachgewaschen und das Filtrat eingeengt. Der Rückstand wird zwischen Methylenchlorid und schwach alkalischem Wasser verteilt, die Wasserphase mehrere Male mit Methylenchlorid extrahiert, die vereinigten Methylenchloridphasen getrocknet und unter vermindertem Druck das Lösungsmittel abdestilliert. Es werden g 1-(Indan-1-on-7-oxy)-2-chloräthan als grauweisses Kristallisat vom Fp 870 isoliert. C11H11ClO2 (210,6) Ber.: 62,7 C 5,2 H 16,8 Cl Gef.: 62,9 C 5,7 H 16,4 Cl Beispiel VII 1-(Indan-1-on-7-oxy)-3-chlorpropan Aus 5 g 7-Hydroxyindan-l-on, 8 g 1-Brom-3-chlorpropan und 7 g K2C03 werden in analoger Weise wie in Beispiel VI beschrieben 6,5 g 1-(Indan-1-on-7-oxy)-3-chlorpropan als hellgelbes Öl isoliert, welches nach kurzer Zeit durchkristallisiert (Fp 53,5 C). C12H13C102 (224,6) Ber.: 64,2 C 5,8 H 15,8 Cl Gef.: 64,6 C 6,2 H 15,5 Cl Beispiel VIII l-(Indan-l-on-7-oxy)-4-chlorbutan Aus 5 g 7-Hydroxy-indan-l-on, 7 g 1-Brom-4-chlorbutan und 6 g K2CO3 werden in analoger Weise wie in Beispiel VI beschrieben 5,2 g 1-(Indan-l-on-7-oxy)-4-chlorbutan als hellgelbes öl isoliert, welches nach einiger Zeit kristallisiert. C13H15C102 (238,6) Ber.: 65,4 C 6,3 H 14,85 Cl Gef.: 65,1 C 6,3 H 14,6 Cl II. Herstellung von erfindungsgemässen Verbindungen Beispiel 1 4-(3-[4-(4-Fluorphenyl)-1-piperazinyl)-2-hydroxy-propoxy) -indanon-l 7 g 1-(Indan-l-on-4-oxy)-2,3-epoxypropan und 6,1 g 4-Fluorphenylpiperazin werden in 100 ml n-Propanol gelöst und 8 h auf dem Wasserbad gehalten. Anschliessend wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wird in Methanol/Ether aufgenommen und mit ätherischer Salzsäure das Hydrochlorid gefällt. Das Kristallisat, welches sich u.U. erst beim Anreiben oder längerem Stehenlassen bildet, wird abgesaugt und aus Wasser unter Zusatz von Tierkohle umkristallisiert. Es werden so 5,1 g 4-(3 -t4-(4-Fluorphenyl)-l-piperazinyl]-2-hydroxy-propxy)-in- danon-l-monohydrochlorid vom Fp 206-2080C isoliert. C22H26N2C1F03 (420,5) Ber.: 62,7 C 6,1 H 6,6 N 4,5 F 8,4 C1 Gef.: 62,5 C 6,1 H 6,8 N 4,3 F 8,4 C1 Beispiel 2 5-(3-t4-(2-Chlorphenyl)-l-piperazinyl]-2-hydroxy-propOxy)- -indanon-l-monohydrochlorid 6 g 1-(Indan-l-on-5-oxy)-2,3-epoxypropan und 6,7 g 2-Chlorphenylpiperazin werden in 100 ml Äthanol 10 h auf Rück flusstemperatur erhitzt. Das Lösungsmittel wird abdestilliert und der verbleibende Rückstand in wenig Methanol gelöst. Durch tropfenweise Zugabe von ätherischer Salzsäure wird das Hydrochlorid gefällt, welches anschliessend aus Methanol/Ether umkristallisiert wird. Es werden so 2,7 g 5-(3-F4-(2-Chlorphenyl)-1-piperazinyl)-2-hydroxy- -propoxy)-indan-l-on-monohydrochlorid vom Fp 249-252 0C erhalten. C22H26N2Cl 202 (437,1) Der. 60,4 C 5,9 H 6,4 N 16,2 Cl Gef.: 60,5 C 6,1 H 6,6 N 16,1 C1 Beispiel 3 7-(3-E4-(4-Chlorphenyl)-l-piperazinyll-2-hydroxy-propOxy)- -indan-l-on 7 g 1-(Indan-1-on-7-oxy)-2,3-epoxypropan und 6,7 g 4-Chlorphenylpiperazin werden in 100 ml n-Propanol 3 Tage bei Raumtemperatur stehen gelassen. Anschliessend wird das Lösungsmittel abdestilliert, der Rückstand in wenig Methanol gelöst und durch tropfenweise Zugabe von etherischer Salzsäure das Hydrochlorid gefällt, welches dann aus Äthanol umkristallisiert wird. Man erhält so 5,2 g 7-(3-[4-(4- -Chlorphenyl)-l-piperazinyl]-2-hydroxy-propoxy)-indan-1 -on-monohydrochlorid vom Fp 126-1280C. C22H26N2C1203 (437) Ber.: 60,4 C 5,9 H 6,4 N 16,2 C1 Gef.: 60,1 C 6,2 H 6,4 N 15,9 Cl Beispiel 4 4-(3-[4-(4-Fluorphenyl)-1-piperazinyl]-propoxy)-indan-1-on 5 g 1-(Indan-1-on-4-oxy)-3-chlorpropan und 4 g 4-Fluorphe- nyl-piperazin werden in 120 ml wasserfreiem DMF in Gegenwart von5 g K2CO3 8 h bei 120 C unter gutem Rühren gehalten. Dann wird filtriert, die Lösung eingedampft und der Rückstand zwischen schwach alkalischem Wasser und Ether verteilt, die wässrige Phase mehrere Male mit Ether nachextrahiert, die Etherphasen vereinigt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und das Lösungsmittel abdestilliert. Es verbleiben 6,5 g braunes Öl, welches in wenig Methanol/ Äther aufgenommen wird und durch tropfenweise Zugabe von ätherischer Salzsäure in das Hydrochlorid überführt wird. Das Kristallisat wird abfiltriert und aus Aceton/Methanol/ Ether umkristallisiert. Man erhält so 3,5 g 4-(3-[4-(4 -Fluorphenyl )-1-piperazinyl )-propoxy)-indan-1-on-bis-hy- drochlorid vom Fp 2230C. C22H27N2C12F02 (441) Ber.: 59,8 C 6,1 H 6,3 N 16,1 C1 4,3 F Gef.: 60,1 C 6,2 H 6,1 N 15,9 C1 4,2 F Beispiel 5 7-(4-(4-(4-Fluorphenyl)-1-piperazinyl)-butoxy)-indan-l-on 5 g 1-(Indan-l-on-7-oxy)-4-chlorbutan und 3 g 4-Fluorphenyl-piperazin werden in 150 ml Dioxan 12 h lang in einem Autoklaven auf 120 C erhitzt, Nach dem Abdestillieren es Lösungsmittels unter vermindertem Druck wird der verbleibende Rückstand in Ether-2N Schwefelsäure verteilt, die wässrige Phase mit Natronlauge alkalisch gestellt und meh rere Male mit Ether extrahiert. Die vereinigten Ether extrakte werden getrocknet, das Lösungsmittel abdestilliert und der Rückstand in Methanol/Ether aufgenommen und mit ätherischer Salzsäure das Hydrochlorid gefällt. Nach Umkristallisation erhält man 2,1 g 8-(4-(4-(4-Fluorphenyl)- -1-piperazinyl]-butoxy)-indan-1-on-bis-hydrochlorid vom Fp 195 C. C23H29N2C12F02 (456) Ber.: 60,6 C 6,3 H 6,1 N 15,6 C1 4,2 F Gef.: 60,4 C 6,4 H 6,1 N 15,4 C1 4,0 F Die in der nachfolgenden Tabelle aufgeführten Verbindungen werden entsprechend Beispiel 1 aus den entsprechenden Glycidäthern und den Phenylpiperazinen oder entsprechend Beispiel 4 aus den Indan-l-on-oxy-chloralkanen und den entsprechenden Phenylpiperazinen erhalten. EMI22.1 Beispiel Verknüpfung d. RÚ Rê n Salzform Fp [ C) Nr. Seitenkette 6 4 OH H 1 2 HCl 209-210 7 4 OH 4-Cl 1 HCl 225-226 8 4 OH 3-Cl 1 HCl 189-191 9 4 OH 2-Cl 1 HCl 205-206 10 4 OH 2-CH3 1 2 HCl 197 11 4 OH 4-CH3 1 HCl 233-235 12 4 OH 3-CF3 1 HCl 210-212 13 4 OH 2-OCH3 1 2 HCl 226-228 14 4 OH 3-OCH3 1 HCl 180-183 15 4 OH 4-OCH3 1 HCl 229-230 16 4 OH 2-NO2 1 HCl 187,5 17 5 OH 2-OCH3 1 HCl 227-228 18 5 OH 3-OCH3 1 HCl 214-216 19 5 OH 4-OCH3 1 2 HCl 196-199 Beispiel Verknüpfung d. RÚ Rê n Salzform Fp [ C] Nr. Seitenkette 20 7 OH 2-Cl 1 HCl 187 21 7 OH 3-Cl 1 HCl 170-171 22 7 OH 4-F 1 HCl 112-114 23 7 OH 2-OCH3 1 2 HCl 188-189 24 7 OH 3-OCH3 1 HCl 145-148 25 7 OH 3-CF3 1 HCl 185 26 7 OH 2-NO2 1 HCl 182 27 4 H 3-Cl 1 2 HCl 207 28 4 H 4-F 2 freie Base 101 29 7 H 4-F 0 2 HCl 224 30 7 H 4-F 1 2 HCl 195 31 7 H 4-Cl 1 2 HCl 180-182 ' Bei- Analysen Bezeichnung spiel 6 Ber.: 60,1 C 6,4 H 6,4 N 16,1 Cl 4-(3-[4-(Phenyl)-1-piperazinyl]-2 Gef.: 59,8 C 5,5 H 6,5 N 15,9 Cl -hydroxy-propoxy)-indanon-1 7 Ber.: 60,4 C 5,9 H 16,2 Cl 4-(3-[4-(4-Chlorphenyl)-1-piperazi Gef.: 60,1 C 5,9 H 16,0 Cl nyl]-2-hydroxy-propoxy)-indanon-1 8 Ber.: 60,4 C 5,9 H 6,4 N 16,2 Cl 4-(3-[4-(3-Chlorphenyl)-1-piperazi Gef.: 59,9 C 6,0 H 6,2 N 16,5 Cl nyl]-2-hydroxy-propoxy)-indanon-1 9 Ber.: 60,4 C 5,9 H 6,4 N 16,2 Cl 4-(3-[4-(2-Chlorphenyl)-1-piperazi Gef.: 59,8 C 5,9 H 6,5 N 16,2 Cl nyl]-2-hydroxy-propoxy)-indanon-1 10 Ber.: 60,9 C 6,6 H 6,2 N 15,6 Cl 4-(3-[4-(2-Methylphenyl)-1-pipera Gef.: 60,9 C 7,0 H 6,1 N 15,1 Cl zinyl]-2-hydroxy-propoxy)-indanon-1 11 Ber.: 65,2 C 7,2 H 6,9 N 8,8 Cl 4-(3-[4-(4-Methylphenyl)-1-pipera Gef.: 65,9 C 6,9 H 6,9 N 8,5 Cl zinyl]-2-hydroxy-propoxy)-indanon-1 12 Ber.: 58,6 C 5,5 H 5,9 N 7,5 Cl 12,1 F 4-(3-[4-(3-Trifluormethyl)-1-pipera Gef.: 58,3 C 5,5 H 5,8 N 7,6 Cl 12,3 F zinyl]-2-hydroxy-propoxy)-indanon-1 13 Ber.: 58,9 C 6,2 H 5,9 N 15,1 Cl 4-(3-[4-(2-Methoxyphenyl)-1-pipera Gef.: 58,4 C 6,4 H 6,1 N 15,3 Cl zinyl]-2-hydroxy-propoxy)-indanon-1 14 Ber.: 63,8 C 6,7 H 6,4 N 8,2 Cl 4-(3-[4-(3-Methoxyphenyl)-1-pipera Gef.: 63,2 C 7,0 H 6,4 N 8,2 Cl zinyl]-2-hydroxy-propoxy)-indanon-1 15 Ber.: 63,8 C 6,7 H 6,4 N 8,2 Cl 4-(-[4-(4-Methoxyphenyl)-1-piperazi Gef.: 63,1 C 6,5 H 6,1 N 8,6 Cl nyl]-2-hydroxy-propoxy)-indanon-1 16 Ber.: 58,9 C 5,9 H 9,4 N 7,9 Cl 4-(3-[4-(2-Nitrophenyl)-1-piperazi Gef.: 58,2 C 6,1 H 9,2 N 7,6 Cl nyl]-2-hydroxy-propoxy)-indanon-1 17 Ber.: 63,8 C 6,7 H 6,4 N 8,2 Cl 5-(3-[4-(2-Methoxyphenyl)-1-piperazi Gef.: 63,5 C 6,8 H 6,6 N 8,1 Cl nyl]-1-hydroxy-propoxy)-indanon-1 18 Ber.: 63,8 C 6,7 H 6,4 N 8,2 Cl 5-(3-[4-(3-Methoxyphenyl)-1-piperazi Gef.: 62,9 C 6,6 H 6,1 N 8,7 Cl nyl]-1-hydroxy-propoxy)-indanon-1 Bei- Analysen Bezeichnung spiel 19 Ber.: 58,9 C 6,4 H 5,9 N 15,1 Cl 5-(3-[4-(4-Methoxyphenyl)-1-piperazi Gef.: 58,7 C 6,5 H 5,6 N 14,9 Cl nyl]-2-hydroxy-propoxy)-indanon-1 20 Ber.: 60,4 C 5,9 H 6,4 N 16,2 Cl 7-(3-[4-(2-Chlorphenyl)-1-piperazinyl] Gef.: 60,0 C 6,0 H 6,4 N 15,9 Cl -2-hydroxy-propoxy)-indanon-1 21 Ber.: 60,4 C 5,9 H 6,4 N 16,2 Cl 7-(3-[4-(3-Chlorphenyl)-1-piperazinyl] Gef.: 59,9 C 6,5 H 6,1 N 15,9 Cl -2-hydroxy-propoxy)-indanon-1 22 Ber.: 62,7 C 6,1 H 6,6 N 8,4 Cl 4,5 F 7-(3-[4-(4-Fluorphenyl)-1-piperazinyl] Gef.: 62,1 C 6,7 H 6,5 N 8,3 Cl 4,3 F -2-hydroxy-propoxy)-indanon-1 23 Ber.: 58,9 C 6,4 H 5,9 N 15,1 Cl 7-(3-[4-(2-Methoxyphenyl)-1-piperazi Gef.: 58,7 C 6,6 H 6,1 N 14,9 Cl nyl]-2-hydroxy-propoxy)-indanon-1 24 Ber.: 63,8 C 6,7 H 6,4 N 8,2 Cl 7-(3-[4-(3-Methoxyphenyl)-1-piperazi Gef.: 63,7 C 7,0 H 6,1 N 7,8 Cl nyl]-2-hydroxy-propoxy)-indanon-1 25 Ber.: 58,6 C 5,5 H 5,9 N 7,5 Cl 12,1 F 7-(3-[4-(3-Trifluormethylphenyl)-1 Gef.: 58,3 C 6,0 H 5,8 N 7,4 Cl 11,8 F -piperazinyl]-2-hydroxy-propoxy)-indanon-1 26 Ber.: 58,9 C 5,9 H 9,4 N 7,9 Cl 7-(3-[4-(2-Nitrophenyl)-1-properazinyl] Gef.: 58,6 C 5,9 H 9,3 N 7,5 Cl -2-hydroxy-propoxy)-indanon-1 27 Ber.: 57,7 C 5,9 H 6,1 N 23,3 Cl 4-(3-[4-(3-Chlorphenyl)-1-piperazinyl] Gef.: 57,7 C 6,1 H 6,1 N 22,8 Cl -propoxy)-indanon-1 28 Ber.: 72,3 C 7,1 H 7,3 N 5,0 F 4-(4-[4-Fluorphenyl)-1-piperazinyl] Gef.: 71,8 C 6,9 H 7,0 N 4,7 F -butoxy)-indanon-1 29 Ber.: 59,1 C 5,8 H 6,6 N 16,6 Cl 4,5 F 7-(2-[4-(4-Fluorphenyl)-1-piperazinyl] Gef.: 58,8 C 5,6 H 6,7 N 16,4 Cl 4,2 F -äthoxy)-indanon-1 30 Ber.: 59,8 C 6,1 H 6,3 N 16,0 Cl 4,3 F 7-(3-[4-(4-Fluorphenyl)-1-piperazinyl] Gef.: 59,5 C 6,1 H 6,1 N 15,8 Cl 4,0 F -propoxy)-indanon-1 31 Ber.: 57,7 C 5,9 H 6,1 N 23,2 Cl 7-(3-[4-(4-Chlorphenyl)-1-piperazinyl] Gef.: 58,1 C 6,0 H 6,0 N 22,8 Cl -propoxy)-indanon-1 Formulierungsbeispiele, die in üblicher Weise hergestellt werden: 1. Tabeltten: a) Ein Wirkstoff der Formel I 40 mg Lactose 200 mg Methylcellulose 15 mg Maisstärke 50 mg Talkum 11 mg Magnesiumstearat 4 mg 320 mg b) Ein Wirkstoff der Formel 1 80 mg Lactose 178 mg Avicel 80 mg Polywachs 6000 20 mg Magnesiumstearat 2 mg 360 mg c) Ein Wirkstoff der Formel I 50 mg Polyvinylpyrrolidon (mittl. M.G. 25 000) 170 mg Polyäthylenglykol (mittl. M.G. 4 000) 14 mg Hydroxypropylmethylcellulose 40 mg Talkum 4 mg Magnesiumstearat 2 mg 280 mg Der Wirkstoff wird mit Polyvinylpyrrolidon in 10 %iger wässriger Lösung befeuchtet, durch ein Sieb mit der lichten Maschenweite 1,0 mm getrieben und bei 500C getrocknet. Dieses Granulat wird mit Polyäthylen glykol (mittl. M.G. 4 000), Hydroxypropylmethylcellu lose, Talkum und Magnesiumstearat vermischt und zu Tabletten a 280 mg verpresst. 2. Beispiel für Dragees: Ein Wirkstoff der Formel I 60 mg Lactose 90 mg Maisstärke 60 mg Polyvinylpyrrolidon 6 mg Magnesiumstearat 1 mg 217 mg Die Mischung der Wirkstoffsubstanz mit Lactose und Maisstärke wird mit einer 8 %igen wässrigen Lösung des Polyvinylpyrrolidons durch Sieb 1,5 mm granuliert, bei 50 C getrocknet und nochmals durch Sieb 1,0 mm gerieben. Das so erhaltene Granulat wird mit Magne siumstearat gemischt und zu Drageekernen verpresst. Die erhaltenen Drageekerne werden in üblicher Weise mit einer Hülle überzogen, die im wesentlichen aus Zucker und Talkum besteht. 3. Kapselformulierung: Ein Wirkstoff der Formel I 5,0 mg Magnesiumstearat 2,0 mg Milchzucker 19,3 mg Injektionslösung: Ein Wirkstoff der Formel I 10 mg Natriumchlorid 9 mg destilliertes Wasser, q.s. auf 1,0 ml

Claims: P a t e n t a n s p r ü c h e 1. Verbindungen der allgemeinen Formel (I) EMI29.1 in der R1 ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxygruppe und R2 ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest mit 1 bis 3 C-Atomen, einen Alkoxyrest mit 1 bis 3 C-Ato men im Alkyl, ein Halogenatom, eine Trifluor methyl- oder eine Nitrogruppe bedeuten und n die Zahlen 0, 1 oder 2, wenn R1 für ein Wasser stoffatom steht, und die Zahl 1, wenn R1 für die Hydroxylgruppe steht, bedeutet und ihre physiologisch verträglichen Säureadditions salze. 2. Verbindungen der allgemeinen Formel I nach An spruch 1, in denen RÚ ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxylagruppe, n die Zahl 1 und Rê ein Chlor- oder Fluoratom, eine Methoxy- oder Methylgruppe beudeten, und die Oxyalkyl-piperazinseitenkette in der 4-, 5 oder 7-Stellung des Indanon-l-ringsystems sich befindet. 3. 4-(3-[4-(4-Fluorphenyl)-1-piperazinyl]-2-hydroxy -propoxy)-indanon-l nach Anspruch 1. 4. 7-(3-[4-(2-Chlorphenyl)-1-piperazinyl]-2-hydroxy- -propoxy)-indanon-l nach Anspruch 1. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allge meinen Formel I nach Anspruch 1, dadurch gekennzeich net, dass man ein Indanon-Derivat der Formel (II) EMI30.1 in der A den Rest EMI30.2 bedeutet und wobei B für eine nukleofuge Abgangsgruppe und n für eine ganze Zahl von 1 bis 3 steht, mit einem Piperazinderivat der allgemeinen Formel (III) EMI30.3 in der R2 die für die Formel (I) angegebenen Bedeu tungen hat, zweckmässigerweise in einem Lösungsmittel und ggf. in Gegenwart eines säurebindenden Mittels in an sich bekannter Weise umsetzt und die erhaltene Verbindung ggf. in das Säureadditionssalz einer physiologisch verträglichen Säure überführt. 6. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allge meinen Formel I nach Anspruch 1, dadurch gekennzeich net, dass man Verbindungen herstellt, in denen R1 ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxylgruppe, n die Zahl 1 und R2 ein Chlor- oder Fluoratom, eine Methoxy- oder Methylgruppe bedeuten und die Oxyalkyl -piperazinseitenkette in der 4-, 5- oder 7-Stellung des Indanon-l-ringsystems sich befindet 7. Therapeutische Mittel, gekennzeichnet durch einen Ge halt an einer Verbindung der Formel I oder ihres phy siologisch verträglichen Säureadditionssalzes als Wirkstoff neben üblichen Trägerstoffen und Verdün nungsmitteln.

Inventors: FRANKE, ALBRECHT, DR., GRIES, JOSEF, DR., HOFMANN, HANS PETER, DR., KREISKOTT, HORST, DR., LENKE, DIETER, DR., WEIFENBACH, HARALD, DR.
Applicants: BASF AKTIENGESELLSCHAFT
Application year: 1981
Main classification: C07D295
IPC codes: A61K31, C07D295, C07C45, A61P9, C07D303, A61P25