C-3-LINKED 1,4-DIHYDROPYRIDINES, THEIR USE IN PHARMACEUTICAL PREPARATIONS AND PROCESSES FOR THEIR PREPARATION

Abstract: 1. 1,4-Dihydropyridines which are linked in the C-3 position, of the general formula I see diagramm : EP0052300,P19,F4 in which R and R' are identical or different and each represent a phenyl radical or a thienyl, furyl, or pyridyl radical, the phenyl radical is optionally substituted by one or two identical or different substituents from the group comprising nitro, cyano, azido, halogen, trifluoromethyl, hydroxyl, amino, alkyl, alkoxy, alkylamino or alkylmercapto, with in each case 1 or 2 carbon atoms in the alkyl groups, R**1 and R**1' are identical or different and each represent a straight-chain or branched hydrocarbon radical having up to 6 carbon atoms which is optionally interrupted in the chain by an oxygen atom and which is optionally substituted by fluorine, chlorine, hydroxyl, phenyl or phenoxy, R**2 , R**2' , R**4 and R**4' are identical or different and each represent hydrogen or a straight-chain or branched alkyl radical which has up to 4 carbon atoms and which is optionally substituted by fluorine, chlorine, hydroxyl, phenyl or amino, R**3 and R**3' are identical or different and each represent hydrogen, alkyl having 1 to 4 carbon atoms, phenyl, benzyl or phenethyl, optionally substituted by hydroxyl, fluorine or chlorine, Y and Y' are in each case identical or different and each denote - COO -, - CONH -, - CO - or - SO2 - and X denotes a bridge member which consists of one to ten CH2 groups as the chain member, and none of these CH2 groups are allowed as a ring member, it being possible for this bridge member additionally to contain, in any sequence, 1 to 3 identical or different chain members from the group comprising O, S, CO, CS, NR**5 , C(R**6 )2 , CH = N, phenylene, naphthylene, pyrrylene, cycloalkylene with 5 to 7 carbon atoms, piperazinylene, piperidinylene, pyrrolidinylene or morpholinylene, wherein R**5 represents hydrogen, benzyl or alkyl having 1 to 4 carbon atoms and R**6 represents hydrogen, benzyl, phenyl, fluorine, chlorine, alkyl having 1 to 4 carbon atoms, hydroxyl, trifluoromethyl, cyano, carboxyl or amino and their pharmacologically acceptable acid addition salts.

Description: C-3 verknüpfte 1,4-Dihydropyridine, ihre Verwendung in Arzneimitteln und Verfahren zu ihrer Herstellung Die vorliegende Erfindung betrifft neue dimere 1,4- Dihydropyridine, die in 3-Position miteinander verknüpft sind, mehrere Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung in Arzneimitteln, insbesondere in Arzneimitteln mit kreislaufbeeinflussender Wirkung. Es ist bereits bekannt, dass bestimmte 1,4-Dihydropyridin-Derivate interessante pharmakologische Eigenschaften aufweisen (vgl. F. Bossert et al, Naturwissenschaften 58, 578 (1971) und DT-OS 2 117 571). Die Erfindung betrifft neue C-3 verknüpfte 1,4-Dlhydro- pyridine der allgemeinen Formel (I) EMI1.1 in welcher R und R' gleich oder verschieden sind und jeweils für einen Arylrest oder für einen Thienyl-, Furyl-, Pyrryl-, Pyrazolyl-, Imidazolyl-, Oxazolyl-, Isoxazolyl-, Thiazolyl-, Pyridyl-, Pyridazinyl-, Pyrimidyl-, Pyrazinyl-, Naphthyl-, Chinolyl-1 Isochinolyl Indolyl-, Benzimidazolyl-, Chinazolyl- oder Chinoxalylrest stehen, wobei der Arylrest so wie die Heterocyclen gegebenenfalls 1 bis 3 gleiche oder verschiedene Substituenten aus der Gruppe Phenyl, Alkyl, Alkenyl, Alkoxy, Al kenoxy, Alkylen, Dioxyalkylen, Halogen, Mono fluoralkyl, Polyfluoralkyl, Monofluoralkoxy, Polyfluoralkoxy, Hydroxy, Amino, Alkylamino, Nitro, Cyano, Azido, Carboxy, Carbalkoxy, Car bonamido, Sulfonamido oder So Alkyl (m = 0 bis 2) enthalten, R1 R und R gleich oder verschieden sind und jeweils einen geradkettigen, verzweigten oder cyclischen, gesättigten oder ungesättigten Kohlenwasser stoffrest darstellen, der gegebenenfalls durch 1 oder 2 Sauerstoffatome in der Kette unter brochen ist, und der gegebenenfalls substitu iert ist durch Halogen, Hydroxy oder durch eine Phenyl-, Phenoxy-, Phenylthio- oder Phe nylsulfonylgruppe, welche ihrerseits wieder durch Halogen, Cyano, Dialkylamino, Alkoxy, Alkyl, Trifluormethyl oder Nitro substituiert sein können, R2,R2',R4 und R4' gleich oder verschieden sind und je weils für Wasserstoff, einen geradkettigen oder verzweigten, cyclischen, gesättigten oder ungesättigten Kohlenwasserstoffrest, der ge gebenenfalls substituiert ist durch Halogen, Hydroxy, Aryl oder Amino oder für eine Amino gruppe stehen, die ihrerseits gegebenenfalls durch einen Kohlenwasserstoffrest substituiert sein kann, wobei dieser Kohlenwasserstoffrest geradkettig, verzweigt, cyclisch, gesättigt oder ungesättigt sein kann und seinerseits ge gebenenfalls substituiert ist, R3 und R3 gleich oder verschieden sind und jeweils für Wasserstoff oder einen gegebenenfalls substi tuierten geradkettigen oder verzweigten Alkyl rest stehen, der gegebenenfalls durch ein oder zwei Sauerstoffatome in der Alkylkette unter brochen ist oder für einen gegebenenfalls sub stituierten Aryl- oder Aralkylrest stehen, Y und Y' jeweils gleich oder verschieden sind und je weils die Bedeutung EMI3.1 haben, und X für ein Brückenglied mit nindestens einer CH Gruppe und höchstens 9 benachbarten CH2-Gruppen steht, wobei dieses Brückenglied zusätzlich in beliebiger Reihenfolge 1 bis 5 gleiche oder verschiedene Kettenglieder aus der Gruppe 0, S, SO, 5021 CO, CS, NR5, C(R )2' CR6 = CR6, CsC, CH=N, Arylen, Heteroarylen, Cycloalkylen, Cycloalkenylen, Piperazinylen, Piperidylen, Pyrrolidinylen oder Morpholinylen enthalten kann, wobei R5 für Wasserstoff, Alkyl oder Aralkyl steht und R6 für Wasserstoff, Aralkyl, Aryl, Heteroaryl, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Alkoxy, Alkenoxy, Alkinoxy, Alkylen, Dioxyalkylen, Halogen, Monofluoralkyl, Polyfluoralkyl, Monofluoralk oxy, Polyfluoralkoxy, Hydroxy, Amino, Alkyl amino, Nitro, Cyano, Azido, Carboxy, Carb alkoxy, Carbonamido, Sulfonamido oder SOm- Alkyl (m = 0 bis 2) steht und in der ihrer seits die Aryl-, Alkyl- und Heteroarylreste substituiert sein können durch ein bis drei gleiche oder verschiedene Reste aus der Gruppe Aryl, Alkyl, Alkoxy, Aralkyl, Dioxyalkylen, Halogen, Monofluoralkyl, Polyfluoralkyl, Mono fluoralkoxy, Polyfluoralkoxy, Hydroxy, Amino, Alkylamino, Nitro, Cyano, Acido, Carboxy, Carb alkoxy, Carbonamido, Sulfonamido oder SO - Alkyl (m = 0 bis 2), sowie ihre pharmakologisch unbedenklichen Säureadditionssalze. Die erfindungsgemässen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können erhalten werden, indem man A) 1,4-Dihydropyridinhydroxyderivate der allgemeinen Formel (II) EMI5.1 in welcher R,R1 ,R2,R3 ,R4 ,Y und X die oben angegebene Bedeutung haben, in einem inerten organischen Lösungsmittel in Gegenwart von wasserbindenden Mitteln mit Dihydropyridin3-carbonsäurederivaten der allgemeinen Formel (III) EMI5.2 in welcher R',R ,R ,R ,R und Y' die oben angegebene Be deutung besitzen, wobei Y' nicht für eine Carbonylgruppe steht, in äquivalenten Mengen unter Wasserabspaltung bei Temperaturen zwischen 00C und 1800C umsetzt, oder B) 1,4-Dihydropyridincarbonsäuren der allgemeinen Formel (IV) EMI6.1 in welcher R,R1,R2,R3 und R4 die oben angegebene Bedeutung haben, in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels und gegebenenfalls in Gegenwart eines Kondensations mittels mit einer bifunktionellen Verbindung der all gemeinen Formel (V) Z-X-Z' (V) in welcher X die oben angegebene Bedeutung hat und Z und Z' jeweils gleich oder verschieden sind und für Hydroxyl, Mercapto oder den Rest NR5 stehen, wobei R5 die oben angegebene Bedeu tung besitzt, in einem molaren Verhältnis von etwa 2: :1 bei Tem peraturen zwischen OOC und 1800C umsetzt, wobei nach dieser Variante nur Verbindungen der allge meinen Formel (I) erhalten werden, in denen Y und Y' nicht für eine Carbonylgruppe stehen, oder C) Yliden-ss-ketoester der allgemeinen Formel (VI) EMI6.2 R,R und R die oben angegebene Bedeutung haben, mit Enaminocarbonsäureestern der allgemeinen Formel (VII) EMI7.1 in welcher 3' 4 4' R3 ,R ,R ,R ,Y und Y' die oben angegebene Bedeutung haben, in Gegenwart von inerten organischen Lösungsmitteln in molaren Verhältnissen von etwa 2:1 bei Temperaturen zwischen OOC und 180"C umsetzt. Nach dieser Verfahrensvariante C) lassen sich vorzugsweise symmetrische Verbindungen, d.h. Verbindungen in denen jeweils Y und Y', R3 und R3 und R4 und R4 identisch sind, herstellen. Nach dieser Verfahrensvariante C) lassen sich auch symmetrische Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in welcher Y eine Carbonylgruppe bedeutet, herstellen. Die erfindungsgemässen Dihydropyridine der allgemeinen Formel (I) besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften. Aufgrund ihrer kreislaufbeeinflussenden Wirkung können sie als antihypertensive Mittel, als Vasodilatatoren, als Cerebraltherapeutika sowie als Coronartherapeutika Verwendung finden. Überraschenderweise zeigen sie besonders langanhaltende Wirkungen und sind somit als Bereicherung der Pharmazie anzusehen. Von besonderem Interesse sind erfindungsgemässe Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in welcher R und R' für einen Phenyl- oder Naphthylrest oder für einen Thienyl-, Furyl-, Pyryl-, Pyrazolyl-, Imidazolyl-, Oxazolyl-, Isoxazolyl-, Thiazolyl-, Pyridyl-, Pyridazinyl-, Pyrimidyl-, Pyrazinyl-, Ohinolyl-, Isochinolyl-, Indolyl-, Benzimidazolyl-, Chinazolyl oder Chinoxalylrest steht, wobei diese Aryl- oder heterocyclischen Reste gegebenenfalls 1 oder 2 gleiche oder verschiedene Substituenten aus der Gruppe Phenyl, Alkyl mit 1 bis 8 0-Atomen, Cycloalkyl mit 3 bis 7 C-Atomen, Alkenyl oder Alkinyl mit jeweils 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkoxy, Alkenoxy oder Alkinoxy mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen, Alkylenkette mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, Dioxyalkylen mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen, Halogen, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Difluormethoxy, Tetrafluorethoxy, Nitro, Cyano, Azido, Hydroxy, Amino, Monound Dialkylamino mit jeweils 1 bis 4 C-Atomen je Alkylgruppe, Carboxy, Carbalkoxy mit jeweils 2 bis 4 C-Atomen, Carbonamido, Sulfonamido, Sulfonalkyl oder Alkylmercapto mit jeweils 1 bis 4 Kohlenstoffatomen je Alkylrest1 tragen; ; R1 und R1' gleich oder verschieden sind und jeweils für einen geradkettigen, verzweigten, cyclischen, gesättigten oder ungesättigten Kohlenwasserstoffrest mit bis zu 8 Kohlenstoftatomen stehen, der gegebenenfalls durch 1 oder 2 Sauerstoffatome in der Kette unterbrochen ist und der gegebenenfalls substituiert ist durch Fluor, Chlor, Hydroxy, Phenyl, Phenoxy, Phenylthio oder Phe nylsulfonyl, wobei die Phenylreste ihrerseits gegebenenfalls substituiert sind durch 1 oder 2 gleiche oder verschiedene Substituenten aus der Gruppe Nitro, Trifluormethyl, Cyano, Fluor, Chlor, Alkyl oder Dialkylamino mit jeweils 1 bis 4 C-Atomen in den Alkylresten; ; R2,R2',R4 und R4' gleich oder verschieden sind und jeweils für Wasserstoff, einen geradkettigen, verzweigten, cyclischen, gesättigten oder ungesättigten Kohlenwasserstoffrest mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen stehen, der seinerseits gegebenenfalls substituiert ist durch Fluor, Chlor, Hydroxy, Phenyl, Amino, Alkylamino oder Cycloalkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, R3 und R3 gleich oder verschieden sind und jeweils für Wasserstoff oder einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen stehen, der gegebenenfalls durch ein Sauerstoffatom in der Kette unterbrochen ist oder durch Hydroxyl oder Halogen substituiert ist, oder für einen Phenyl-, Benzyloder Phenethylrest stehen, Y und Y' jeweils gleich oder verschieden sind und jeweils die Bedeutung -COO-, -CONH-, -CO-, -COS- oder -S02- haben, und X für ein Brückenglied mit mindestens einer nichtringgebundenen CH2-Gruppe und höchstens 9 benachbarten CH2-Gruppen als Kettenglieder steht, wobei das Brückenglied zusätzlich in beliebiger Reihenfolge 1 bis 4 gleiche oder verschiedene Kettenglieder aus der Gruppe 0, S, S02, CO, 05, NR , C(R6 )2 CR6=CR6, C=C, CH=N, Phenylen, Naphthylen, Pyridylen, Cycloalkylen oder Cycloalkenylen mit jeweils 3 bis 7 Kohlenstoffatomen, Piperazinylen, Piperidylen, Pyrroli 5 dinylen oder Morpholinylen enthalten kann, wobei R für Wasserstoff, Benzyl oder Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen steht und R6 für Wasserstoff, Benzyl, Phenyl, Fluor, Chlor, Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Hydroxy, Trifluormethyl, Cyano, Carboxy, Amino, Alkylamino mit je 1 bis 4 Kohlenstoffatomen in den Alkylrest oder Carbalkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkoxyrest steht. Von ganz besonderem Interesse sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in welcher R und R' gleich oder verschieden sind und jeweils für einen Phenylrest oder für einen Thienyl-, Furyl- oder Pyridylrest stehen, wobei der Phenylrest gegebenenfalls ein oder zwei gleiche oder verschiedene Substituenten aus der Gruppe Nitro, Cyano, Acido, Halogen, Trifluormethyl, Hydroxy, Amino, Alkyl, Alkoxy, Alkylamino oder Alkylmercapto mit jeweils 1 oder 2 Kohlenstoffatomen in den Alkylgruppen, substituiert ist. R1 und R1 gleich oder verschieden sind jeweils für einen geradkettigen oder verzweigten Kohlenwasserstoffrest mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen stehen, der gegebenenfalls durch einen Sauerstoff in der Kette unterbrochen ist und der gegebenenfalls substituiert ist durch Fluor, Chlor, Hydroxy, Phenyl oder Phenoxy. R2, R2', R4 und R4' gleich oder verschieden sind und jeweils für Wasserstoff, geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen stehen, der gegebenenfalls durch Fluor, Chlor, Hydroxy, Phenyl oder Amino substituiert ist. R3 und R3 gleich oder verschieden sind und jeweils für Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Phenyl, Benzyl oder Phenethyl, gegebenenfalls substituiert durch Hydroxy, Fluor oder Chlor, Y und Y' jeweils gleich oder verschieden sind und die Bedeutung -COO-, -CONH-, -CO- oder -S02- haben, und X für ein Brückenglied mit mindestens einer nicht-ringgebundenen CH2-Gruppe und höchstens 9 benachbarten CH2. Gruppen als Kettenglieder steht, wobei das Brückenglied zusätzlich in beliebiger Reihenfolge 1 bis 3 gleiche oder verschiedene Kettenglieder aus der Gruppe1 O, S, CO, CS, NR5, C(R6)2 . CH=N, Phenylen, Naphthylen, Pyrryliden, Cycloalkylen mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen, Piperazinylen, Piperidylen, Pyrrolydinylen oder Morpholinylen enthalten kann, wobei R5 für Wasserstoff, Benzyl oder Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen steht und R6 für Wasserstoff, Benzyl, Phenyl, Fluor, Chlor, Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Hydroxy, Trifluormethyl1 Cyano, Carboxy oder Amino steht. Die erfindungsgemässen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften. Aufgrund ihrer kreislaufbeeinflussenden Wirkung können sie als antihypertensive Mittel, als Vasodilatatoren, als Zerebraltherapeutika und als Coronartherapeutika Verwendung finden. Besonders hervorgehoben sei ihre langanhaltende Wirkung, welche die Applikationshäufigkeit bei der Behandlung von Kreislauferkrankungen reduziert. Sie stellen somit eine Bereicherung der Pharmazie dar. Je nach Art der eingesetzten Ausgangsstoffe kann die Synthese der erfindungsgemässen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) nach den einzelnen Verfahrensvarianten durch folgendes Formelschema wiedergegeben werden: Verfahrensvariante A EMI12.1 Verfahrensvariante B EMI13.1 Verfahrensvariante C EMI13.2 Die als Ausgangsstoffe verwendeten 1,4-Dihydropyridinhydroxyderivate der Formel (II) und die Dihydropyridin-3-carbonsäurederivate der Formel (III) sind bekannt oder können nach bekannten Methoden hergestellt werden (vgl. DT-OS 2 117 571). Die 1,4-Dihydropyridincarbonsäuren der allgemeinen Formel (IV) sind bekannt oder können nach bekannten Methoden hergestellt werden (vgl. EFOS 11 706). Die bifunktionellen Verbindungen der allgemeinen Formel (V) sind ebenfalls bekannt bzw. können nach bekannten Methoden hergestellt werden (vgl. Beilstein Band I, 464 - 502). Die Yliden-B-ketoester der allgemeinen Formel (VI) sind bekannt oder können nach literaturbekannten Verfahren hergestellt werden (vgl. G. Jones, The "Knoevenagel- Condensation", in Org. Reactions Vd. XV, 204 ff. (1967)). Die als Ausgangsstoffe verwendeten Enaminocarbonsäureester der allgemeinen Formel (VII) sind bekannt oder können ebenfalls nach literaturbekannten Methoden hergestellt werden (vgl. A.C Cope, J.Am.Chem.Soc. 67, 1017 (1945)). Als Verdünnungsmittel zur Verwendung in den Verfahrensvarianten A und B kommen alle aprotischen organischen Lösungsmittel in Frage. Hierzu gehören vorzugsweise Ether wie Dioxan, Diethylether, Tetrahydrofuran, Glykoldimethylether oder Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol, Xylol oder Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, Acetonitril, Pyridin oder Hexamethylphosphorsäurediamid. Im Falle der Verfahrensvariante C können ausserdem noch Alkohole, z.B. Methanol, Ethanol oder Isopropanol vorteilhaft eingesetzt werden. Als wasserbindende Mittel (Verfahrensvarianten A und C) können alle hierfür üblichen Reagentien verwendet werden, insbesondere ist die Verwendung von Dicyclohexylcarbodiimid und der Zusatz eines Katalysators wie z.B. 4-Dimethylaminopyridin, sehr vorteilhaft. Die Reaktionstemperaturen können in einem grösseren Bereich variiert werden. Im allgemeinen arbeitet man zwischen 0 und 1800cm vorzugsweise zwischen 20 und 12000. Die Umsetzungen können bei Normaldruck oder auch bei erhöhtem Druck durchgeführt werden. Im allgemeinen arbeitet man bei Normaldruck. Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) zeigen interessante biologische Wirkungen. Sie besitzen ein breites und vielseitiges pharmakologisches Wirkungsspektrum und zeichnen sich insbesondere durch ihre lan anhaltende Wirkung aus. Im einzelnen seien folgende Hauptwirkungen genannt: 1. Die Verbindungen bewirken bei parenteraler, oraler und perlingualer Zugabe eine deutliche und langan haltende Erweiterung der Coronargefässe. Diese Wirkung auf die Coronargefässe wird durch einen gleichzeitigen nitritähnlichen herzentlastenden Effekt verstärkt. Sie beeinflussen bzw. verändern den Herzstoff wechsel im Sinne einer Energieersparnis. 2. Die Erregbarkeit des Reizbildungs- und Erregungs leitungssystems innerhalb des Herzens wird herab gesetzt, so dass eine in therapeutischen Dosen nachweisbare Antiflimmerwirkung resultiert. 3. Der Tonus der glatten Muskulatur der Gefässe wird unter der Wirkung der Verbindungen stark vermindert. Diese gefässspasmolytische Wirkung kann im gesamten Gefässsystem stattfinden, oder sich mehr oder weniger isoliert in umschriebenen Gefässgebieten (wiez.B. dem Zentralnervensystem) manifestieren. 4. Die Verbindungen senken den Blutdruck von normoto nen und hypertonen Tieren und können somit als antihypertensive Mittel verwendet werden. 5. Die Verbindungen haben stark muskulär-spasmolytische Wirkungen, diese an der glatten Muskulatur des Ma gens, Darmtraktes, des Urogenitaltraktes und des Respirationssystems deutlich werden. Die neuen Wirkstoffe können in bekannter Weise in die üblichen Formulierungen übergeführt werden, wie Tabletten, Kapseln, Dragees, Pillen, Granulate, Aerosole, Sirupe, Emulsionen, Suspensionen und Lösungen, unter Verwendung inerter, nicht-toxischer, pharmazeutisch geeigneter Trägerstoffe oder Lösungsmittel. Hierbei soll die therapeutisch wirksame Verbindung jeweils in einer Konzentration von etwa 0,5 bis 90 Gew.-% der Gesamtmischung vorhanden sein, d.h. in Mengen, die ausreichend sind, um den angegebenen Dosierungsspielraum zu erreichen. Die Formulierungen werden beispielsweise hergestellt durch Verstrecken der Wirkstoffe mit Lösungsmitteln und/oder Trägerstoffen, gegebenenfalls unter Verwendung von Emulgiermitteln und/oder Dispergiermitteln, wobei z.B. im Fall der Benutzung von Wasser als Verdünnungsmittel gegebenenfalls organische Lösungsmittel als Hilfslösungsmittel verwendet werden können. Als Hilfsstoffe seien beispielsweise aufgeführt: Wasser, nicht-toxische organische Lösungsmittel, wie Paraffine (z.B. Erdölfraktionen), pflanzliche Öle (z.B. Erdnuss-/Sesamöl), Alkohole (z.B. Ethylalkohol, Glycerin), Glykole (z.B. Propylenglykol, Polyethylenglykol), feste Trägerstoffe, wie z.B. natürliche Gesteinsmehle (z.B. Kaoline, Tonerden, Talkum, Kreide), synthetische Gesteinsmehle (z.B. hochdisperse Kieselsäure, Silikate), Zucker (z.B. Roh-, Milch- und Traubenzucker), Emulgiermittel (z.B. Polyoxyethylen-Fettsäure-Ester, Polyoxyethylen-Fettalkohol-Ether, Alkylsulfonate und Arylsulfonate), Dispergiermittel (z.B. Lignin, Sulfitablaugen, Methylcellulose, Stärke und Polyvinylpyrrolidon) und Gleitmittel (z.B. Magnesiumstearat, Talkum, Stearinsäure und Natriumlaurylsulfat). Die Applikation erfolgt in üblicher Weise, vorzugsweise oral oder parenteral, insbesondere perlingual oder intravenös. Im Falle der oralen Anwendung können Tabletten selbstverständlich ausser den genannten Trägerstoffen auch Zusätze, wie Natriumcitrat, Calciumcarbonat und Dicalciumphosphat zusammen mit verschiedenen Zuschlagstoffen, wie Stärke, vorzugsweise Kartoffelstärke, Gelatine und dergleichen enthalten. Weiterhin können Gleitmittel, wie Magnesiumstearat, Natriumlaurylsulfat und Talkum zum Tablettieren mitverwendet werden. Im Falle wässriger Suspensionen und/oder Elixiere, die für orale Anwendungen gedacht sind, können die Wirkstoffe ausser den obengenannten Hilfsstoffen mit verschiedenen Geschmacksaufbesserern oder Farbstoffen versetzt werden. Für den Fall der parenteralen Anwendung können Lösungen der Wirkstoffe unter Verwendung geeigneter flüssiger Trägermaterialien eingesetzt werden. Im allgemeinen hat es sich als vorteilhaft erwiesen, bei intravenöser Applikation Mengen von etwa 0,01 bis 10 mg/kg, vorzugsweise etwa 0,05 bis 5 mg/kg Körpergewicht pro Tag zur Erzielung wirksamer Ergebnisse zu verabreichen, und bei oraler Applikation beträgt die Dosierung etwa 0,05 bis 20 mg/kg, vorzugsweise 0,5 bis 5 mg/kg Körpergewicht pro Tag. Trotzdem kann es gegebenenfalls erforderlich sein, von den genannten Mengen abzuweichen, und zwar in Abhängigkeit vom Körpergewicht des Versuchstieres bzw. der Art des Applikationsweges, aber auch aufgrund der Tierart und deren individuellem Verhalten gegenüber dem Medikament bzw. deren Art von dessen Formulierung und dem Zeitpunkt bzw. Intervall, zu welchem die Verabreichung erfolgt. So kann es in einigen Fällen ausreichend sein, mit weniger als der vorgenannten Mindestmenge aus zu kommen, während in anderen Fällen die genannte obere Grenze überschritten werden muss. Im Falle der Applikation grösserer Mengen kann es empfehlenswert sein, diese in mehrere Einzelgaben über den Tag zu verteilen. Für die Applikation in der Humanmedizin ist der gleiche Dosierungsspielraum vorgesehen. Sinngemäss gelten hierbei auch die obigen Ausführungen. Beispiel 1 ,6-Dimethyl-5-ethoxycarbonyl-4-(3-nitrophenyl)-1,4- dihydropyridin-3-carbonsäure7- L:,6-dimethyl-5-methOxy- carbonyl-4- (2-chlorphenyl) -1, 4-dihydropyridin-3-carbon- säurel-1 , 4-butandiylester EMI20.1 Verfahrensvariante A 25 mmol 2,6-Dimethyl-5-(4-hydroxybutoxy)-carbonyl-4-(3 nitrophenyl) -1, 4-dihydropyridin-3-carbonsäureethylester werden zusammen mit 25 mmol Dicyclohexylcarbodiimid und 25 mmol 2,6-Dimethyl-5-methoxycarbonyl-4-(2-chlorphenyl)- 1 , 4-dihydropyridin-3-carbonsäure in 50 ml wasserfreiem Dimethylformamid gelöst und unter Zusatz von 0,2 g 4-Dimethylaminopyridin 4 Stunden auf 100"C erhitzt. Anschliessend wird abgesaugt, das Filtrat mit Methylenchlorid verdünnt und jeweils mit wässriger NaOH und HOl ausgeschüttelt, getrocknet und einrotiert. Anschliessend wird an Kieselgel mit Ether chromatographiert. Ausbeute: 25 %, amorpher Schaum. 1 H-NMR: = 1,2 (t,3H), 1,4-1,8 (m,4H), 2,4 (s,12H), 3,6 (s,3H), 3,9-4,4 (m,6H), 5,2 (s,1H) 5,4 (s,lH) , 5,8 (s,NH) , 6,3 (s,NH), 6,9 8,3 (m,8H). Beispiel 2 Bis-L2,6-dimethyl-5-methoxycarbonyl-4-(3-nitrophenyl) 1,4-dihydropyridin-3-carbonsäure-1,6-hexandiylester EMI21.1 Verfahrensvariante B 50 mmol 2,6-Dimethyl-5-methoxycarbonyl-4- (3-nitrophe- nyl)-1,4-dihydropyridin-3-carbonsäure werden zusammen mit 50 mmol Dicyclohexylcarbodiimid und 25 mmol Hexandiol-1,6 in 50 ml wasserfreiem Dimethylformamid gelöst und unter Zusatz von 0,2 g 4-Dimethylaminopyridin 4 Stunden bei 100 C gerührt. Anschliessend wird abgesaugt, das Filtrat mit Methylenchlorid verdünnt und jeweils mit wässrigem NaOH und HCl ausgeschüttelt, getrocknet einrotiert und aus Methanol umkristallisiert. Schmelzpunkt: 177-179 C, Ausbeute: 37 %. Beispiel 3 Bis-L2,6-dimethyl-;-methoxycarbonyl-4-(2-chlorphenyl)- 1 , 4-dihydropyridin-3-carbonsäure2-1 , 3-propandiylester EMI22.1 Verfahrensvariante C 25 mmol Bis- (3-aminocrotonsäure) -1 ,3-propandiylester werden zusammen mit 50 mmol 2-Chlorbenzylidenacetessigsäuremethylester in 100 ml absolutem Ethanol 14 Stunden unter N2 am Rückfluss gekocht. Nach dem Erkalten wird das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert und mit i0 %igem wässrigem Ethanol aufgenommen. Der halbfeste Rückstand wurde aus Methanol umkristallisiert. Schmelzpunkt: 200 bis 203 C; Ausbeute: 50 %. Beispiel 4 Bis-L;,6-dimethyl-5-methoxycarbonyl-4-(3-nitrophenyl)- 1,4-dihydropyridin-3-carbonsäure]-triethylenglykol- diester EMI23.1 100 mmol 2,6-Dimethyl-5-ethoxycarbonyl-4- (3-nitrophenyl)- 1,4-dihydropyridin-3-carbonsäure werden analog Beispiel 2 mit 50 mmol Triethylenglykol umgesetzt und aufgearbeitet. Schmelzpunkt: 113 bis 1200C; Ausbeute: 32 %. Beispiel 5 Bis-E2, 6-dimethyl-5-ethoxycarbonyl-4- (3-nitrophenyl) - 1,4-dihydropyridin-3-carbonsäure-1,10-decandiylester EMI23.2 100 mmol 2 ,6-Dimethyl-5-ethoxycarbonyl-4- (3-nitrophenyl) - 1,4-dihydropyridin-3-carbonsäure werden mit 50 mmol 1,10 Decandiol analog Beispiel 2 umgesetzt. Schmelzpunkt: 121 bis 125 C; Ausbeute: 35 %. Beispiel 6 Bis-L2,6-dimethyl-5-ethoxycarbonyl-4-(3-nitrophenyl 1,4-dihydropyridin-3-carbonsäureJ-1,8-octandiylester EMI24.1 100 mmol 2,6-Dimethyl-5-ethoxycarbonyl-4-(3-nitrophenyl)- 1,4-dihydropyridin-3-carbonsäure werden mit 50 mmol 1,8 Octandiol analog Beispiel 2 umgesetzt. Schmelzpunkt: 170 bis 1840C; Ausbeute: 47 %. Beispiel 7 Bis-L7,6-dimethyl-5-ethoxycarbonyl-4-(3-nitrophenyl- 1 ,4-dihydropyridin-3-carbonsäurej-1 5-pentandlylester EMI24.2 100 mmol 2,6-Dimethyl-5-ethoxycarbonyl-4- (3-nitrophenyl) - 1,4-dihydropyridin-3-carbonsäure werden mit 50 mmol 1,5-Pentandiol analog Beispiel 2 umgesetzt. Schmelzpunkt: 1450C; Ausbeute: 11 %. Beispiel 8 Bis-L2,6-dimethyl-5-ethoxycarbonyl-4-(3-nitrophenyl) 1 ,4-dihydropyridin-3-carbonsäurej-1 ,4-bis-(2-hydroxy- ethoxy)-benzol-diester EMI25.1 100 mmol 2,6-Dimethyl-S-ethoxycarbonyl-4- (3-nitrophe- nyl)-1,4-dihydropyridin-3-carbonsäure werden mit 50 mmol 1,4-Bis-(2-hydroxyethoxy)-benzol analog Beispiel 2 umgesetzt. Schmelzpunkt: 160 bis 190 C (Zers.); Ausbeute: 49 %. Beispiel 9 Bis-L ,6-dimethyl-5-ethoxycarbonyl-4-(3-nitrophenyl) 1,4-dihydropyridin-3-carbonsäuri7-tetraethylenglykol- diester EMI25.2 100 mmol 2,6-Dimethyl-5-ethoxycarbonyl-4-(3-nitrophenyl) 1 ,4-dihydropyridin-3-carbonsäure werden analog Beispiel 2 mit 50 mmol Tetraethylenglykol umgesetzt und aufgearbeitet. Schmelzpunkt: 93 - 980C Ausbeute: 16 %. Beispiel 10 Bis-EX,6-dimethyl-5-isopropoxycarbonyl-4-(3-nitrophenyl)- 1,4-dihydropyridin-3-carbonsäures -1,6-hexandLylester EMI26.1 25 mmol Bis- (3-aminocrotonsäure) -1 ,6-hexandiylester werden mit 50 mmol 3-Nitrobenzylidenacetessigsäurediisopropyester analog Beispiel 3 umgesetzt. Schmelzpunkt 120 - 136ob Ausbeute: 83 %. Beispiel 11 Bis-L7,6-dimethyl-5-methoxycarbonyl-4-(2-nitrophenyl)- 1,4-dihydropyridin-3-carbonsäure]-1,6-hexandiylester EMI26.2 25 mmol Bis-(3-aminocrotonsäure) -1 ,6-hexandiylester werden mit 50 mmol 2-Nitrobenzylidenacetessigsäuremethylester analog Beispiel 3 umgesetzt. Schmelzpunkt 88 - 95ovo Ausbeute 82 %. Beispiel 12 Bis-L'2, 6-dimethyl-5-methoxycarbonyl-4- (2-chlorphenyl) - 1,4-dihydropyridin-3-carbonsäure-hexandiylester EMI27.1 25 mmol Bis-(3-aminocrotonsäure)-1 ,6-hexandiylester werden mit 50 mmol 2-Chlorbenzylidenacetessigsäuremethylester analog Beispiel 3 umgesetzt. Schmelzpunkt: 152 - 15800 Ausbeute 27 %. Beispiel 13 Bis-C2,6-dimethyl-5-ethoxycarbonyl-4-(3-nitrophenyl) 1,4-dihydropyridin-3-carbonsäure-N,N'-bis-(2-hydroxy- ethyl)-piperazindiester EMI28.1 100 mmol 2 ,6-Dimethyl-5-ethoxycarbonyl-4- (3-nitrophenyl) - 1,4-dihydropyridin-3-carbonsäure werden analog Beispiel 2 mit 50 mmol N,N'-Bis-(2-hydroxyethyl)-piperazin umgesetzt. Schmelzpunkt: 203 - 2080C Ausbeute: 18 %. Beispiel 14 Bis-L2,6-dimethyl-5-ethoxycarbonyl-4-(3-nitrophenyl) 1,4-dihydropyridin-3-carbonsäurt7-bis-hydroxyethylsul- fid-diester EMI28.2 100 mmol 2 ,6-Dimethyl-5-ethoxycarbonyl-4- (2-nitrophenyl) - 1,4-dihydropyridin-3-carbonsäure werden analog Beispiel 2 mit 50 mmol Bis-hydroxyethylsulfid umgesetzt. Ausbeute 70 %. Beispiel 15 Bis-±,6-dimethyl-5-ethoxycarbonyl-4-(3-nitrophenyl)- 1,4-dihydropyridin-3-carbonsäuri7-1,6-hexandiylester EMI29.1 25 mmol Bis-(3-aminocrotonsäure)-1 ,6-hexandiylester werden analog Beispiel 3 mit 50 mmol 2-Trifluormethylbenzylidenacetessigsäureethylester umgesetzt. Schmelzpunkt: 129 - 139 C Ausbeute 49 %. Beispiel 16 Bis-LD,6-dimethyl-5-(2-methoxy)-ethoxycarbonyl-4-(3- nitrophenyl)-1,4-dihydropyridin-3-carbonsäuri7-1,6- hexandiylester EMI29.2 25 mmol Bis- (3-aminocrotonsäure) -1 ,6-hexandiylester werden analog Beispiel 3 mit 50 mmol 3-Nitrobenzylidenacetessigsäure-2-methoxyethylester umgesetzt. Schmelzpunkt 144 - 15600 Ausbeute 50 %. Beispiel 17 Bis-t2,6-dimethyl-5-methylcarbonyl-4- (2-chlor-5-nitro- phenyl) -1, 4-dihydropyridin-3-carbonsäure-1 6-hexandiyl- ester EMI30.1 25 mmol Bis-(3-aminocrotonsäure)-1,6-hexandiylester werden analog Beispiel 3 mit 50 mmol 2-Chlor-5-nitrobenzyliden-2,4-butandion umgesetzt. Schmelzpunkt 147 - 15300 Ausbeute 46 %. Beispiel 18 Bis-Ll,6-dimethyl-5-ethoxyzarbonyl-4-t3-nitrophenyl)- 1,4-dihydropyridin-3-carbonsäuri7-E-1,4-bisthydroxy- methyl)cyclohexandiester EMI31.1 50 mmol 2,6-Dimethyl-5-ethoxycarbonyl-4-(3-nitrophenyl)1,4-dihydropyridin-3-carbonsäure werden analog Beispiel 2 mit 25 mmol E-1,4-bis(hydroxymethyl)-cyclohexan umgesetzt. Schmelzpunkt 172 - 18800 Ausbeute 15 %. Beispiel 19 Bis-L2,6-dime.thyl-5-ethoxycarbonyl-4-(3-nitrophenyl)- 1,4-dihydropyridin-3-carbonsäure-1,4-bis-(hydroxymethyl)-benzoldiester EMI31.2 50 mmol 2,6-Dimethyl-5-ethoxycarbonyl-4-(3-nitrophenyl)1,4-dihydropyridin-3-carbonsäure werden analog Beispiel 2 mit 25 mmol 1,4-Bis-(hydroxymethyl)-benzol umgesetzt. Schmelzpunkt: 244 - 59"C Ausbeute: 30 %. Beisiel 20 Bis-[2,6-dimethyl-5-ethoxycarbonyl-4-(2-cyanophenyl)- 1,4-dihydropyridin-3-carbonsäure]-1,6-hexandiylester EMI32.1 25 mmol Bis-(3-aminocrotonsäure)-1,6-hexandiylester werden mit 50 mmol 2-Cyanobenzylidenacetessigsäure- ethylester analog Beispiel 3 umgesetzt. Ausbeute: 80 %. Beispiel 21 Bis-[2,6-Dimethyl-5-ethoxycarbonyl-4-(3-nitrophenyl)-l,4dihydropyridin-3-carbonsäure]-1,6-hexandiylamid EMI33.1 25 mmol 2,6-Dimethyl-5-ethoxycarbonyl-4-(3-nitrophenyl)-l,4- Dihydropyridin-3-carbonsäure werden analog Beispiel 2 mit 12,5 mmol 1,6-Diaminohexan umgesetzt. Ausbeute: 27% (Fp.: 147-1520C). Beispiel 22 Bis-[2,6-Dimethyl-5-methoxvcarbonyl-4-(2-chlorphenyl)-l,4- dihydropyridin-3-carbonsäure] -l , 8-octandiylester EMI33.2 25 mmol Bis-(3-aminocrotonsäure)-1,6- hexandiylester werden mit 50 mmol 2-Chlorbenzylidenacetessigsäuremethylester analog Beispiel 3 umgesetzt. Ausbeute 80% amorphe Substanz. H-NMR (CDC13): cF=l.0-l.4 (m, 8H), 1.4-1.7 (m, 4H), 2.2 (2s, 12H), 3.6 (s, 6H), 4.0 (t, 4H), 5.4 (s, 2H), 5.9 (s, NH), 6.9-7.5 (m, 8H). Beispiel 23 Bis-[2,6-dimethyl-5-ethoxycarbony1-4-(3-nitrophenyl)-l,4-dihydro- pyridin-3-carbonsäure]-N,N'-bishydroxyethylharnstoff-diester EMI34.1 Darstellung analog Beispiel 2 aus N,N'-Bishydroxyethylharnstoff und 2,6-Dimethyl-5-ethoxycarbonyl-4-(3-nitrophenyl)-l,4-dihydropyridin-3-carbonsäure. Ausbeute: 32%, Fp.: 178-1870C. Beispiel 24 Bis-[2,6-dimethyl-5-methoxycarbonyl-4-(2-nitrophenyl)-l,4dihydropyridin-3-carbonsäure]-bis-(2-hydroxyethyl)-sulfiddiester EMI35.1 Darstellung analog Beispiel 3 aus Bis-(3-aminocrototonsäure)bis-(2-hydroxyethyl)sulfid-diester und 2-Nitrobenzylidenacetessigsäuremethylester. Ausbeute: 80% amorphe Substanz H-NMR (CDCl3): f=2.3 (2s, 12H), 2.4-2.8 (m, 4H), 3.6 (s, 6H), 3.9-4.3 (m, 4H), 5.8 (s, 2H), 6.3 (s, NH), 7.1-7.8 (m, 8H). Beispiel 25 Bis-[2,6-dimethyl-5-(2-methoxy)-ethoxycarbonyl-4-(2-chlorphenyl)- 1,4-dihydropyridin-3-carbonsäure]-1,6-hexandiylester EMI36.1 Darstellung analog Beispiel 3 aus 25 mmol Bis-(3-aminocrotonsäure)1,6- hexandiylester und 50 mmol 2-Chlorbenzylidenacetessigsäure2-methoxyethylester. Ausbeute: 67% (Fp.: 135-1430C). Beispiel 26 Bis-[2,6-dimethyl-5-ethoxycarbonyl-4-(2-trifluormethylphenyl)-l,4- dihydropyridin-3-carbonsäure]-bis-(2-hydroxyethylksulfid-diester EMI36.2 Darstellung analog Beispiel 3 aus 25 mmol Bis-(3-aminocroton säure) -bis- (2-hydroxyethyl) sulfid-diester und 2-Trifluormethylbenzylidenacetessigsäureethylester. Ausbeute: 79% amorphe Substanz. H-NMR (CDCl3): #=1.2 (t, 6H) , 2.2 (s, 12H), 2.4-2.8 (m, 4H), 3.9-4.5 (m, 8H), 5.6 (s, 2H), 6.7 (s, NH), 7.1-7.7 (m, 8H). Beispiel 27 Bis-[2,6-dimethyl-5-ethoxycarbonyl-4-(3-nitrophenyli-l,4-dihydro- pyridin-3-carbonsäure]-bis-(2-hydroxyethyl)disulfid-diester EMI37.1 12.5 mmol Bis-(2-hydroxyethyl)-disulfid wurden analog Beispiel 2 mit 25 mmol 2,6-Dimethyl-5-ethoxycarbonyl-4-(3-nitrophenyl)-1,4dihydropyridin-3-carbonsäure umgesetzt. Ausbeute: 77% amorphe Substanz. H-NMR (CDC13): #=1.2 (t, 6H), 2.4 (s, 12H), 2.7-3.1 (m, 4H), 3.9-4.5 (m, 8H), 5.1 (s, 2H), 6.4 (s, NH), 7.2 8.2 (m, 8H). Beispiel 28 Bis-[2,6-dimethyl-5-(2-methoxyethoxyzarbonyl)-4-(3-nitrophenyl)- 1,4-dihydropyridin-3-carbonsäure]-l,8-octandiylester EMI38.1 25 mmol Bis-(3-aminocrotonsäure)-1,8-octandiylester werden zusammen mit 50 mmol 3-Nitrobenzylidenacetessigsäure-2-methoxyethylester analog Beispiel 3 umgesetzt. Ausbeute: 75% (Fp.: 146-1500C). Beispiel 29 Bis-[2,6-dimethyl-5-(2-methoxyethoxycarbonyl)-4-(3-nitrophenyl)- 1,4-dihydropyridin-3-carbonsäure]-1,4-bis-(hydroxymethyl)-benzol- diester EMI38.2 Darstellung analog Beispiel 3 aus 25 mmol Bis-(3-aminocrotonsäure)1,4-bis-(hydroxymethyl)-benzol-diester und 50 mmol 3-Nitrobenzylidenacetessigsäure-2-methoxyethylester, Ausbeute: 67% (Fp.: 159-162 C). Beispiel 30 Bis-[2,6-dimethyl-5-(2-methoxyethoxycarbonyl)-4-F-trifluormethyl- phenyl)-1,4-dihydropyridin-3-carbonsäure]-bis-(2-hydroxyethyl)- sulfid-diester EMI39.1 Darstellung analog Beispiel 3. Ausbeute: 28% (Fp.: 100-1120C). Beispiel 31 Bis-[2,6-dimethyl-5-methoxycarbonyl-4-(1-naphthyl)-1,4-dihydro- pyridin-3-carbonsäure]-1,8-octandiylester EMI40.1 Darstellung analog Beispiel 3. Ausbeute: 76% amorphe Substanz. H-NMR (CDCl3): cf=0.8-l.5 (m, 12H), 2.3 (2s, 12H), 3.5 (s, 6H), 3.6-4.1 (m, 4H), 5.8 (s, 2H), 6.1 (s, NH), 7.1 7.8 (m, 14H).

Claims: Patentansprüche 1) C-3 verknüpfte 1,4-Dihydropyridine der allgemeinen Formel (I) EMI41.1 in welcher R und R' gleich oder verschieden sind und jeweils für einen Arylrest oder für einen Thienyl-, Furyl-, Pyrryl-, Pyrazolyl-, Imidazolyl-, Oxazolyl-, Isoxazolyl-, Thiazolyl-, Pyri dyl-, Pyridazinyl-, Pyrimidyl-, Pyrazi nyl-,Yaphthyl-, Chinolyl-, Isochinolyl-, Iido1y1-, Benzimidazolyl-, Chinazolyl- oder Chin- oxalylrest stehen, wobei der Arylrest so wie die Heterocyclen gegebenenfalls 1 bis gleiche oder verschiedene Substituenten aus der Gruppe Phenyl, Alkyl, Alkenyl, Alkoxy, Alkenoxy, Alkylen, Dioxyalkylen, Halogen0 Monofluoralkyl, Polyfluoralkyl, Monofluor alkoxy, Polyfluoralkoxy, Hydroxy, Amino, Alkylamino, Nitro, Cyano, Azido, Oarboxy' Carbalkoxy, Carbonamido, Sulfonamido oder SOm-Alkyl (m = 0 bis 2) enthalten, R1 und R1, gleich oder verschieden sind und jeweils einen geradkettigen, verzweigten oder cyc lischen, gesättigten oder ungesättigten Kohlenwasserstoffrest darstellen, der gegebenenfalls durch 1 oder 2 Sauerstoff atome in der Kette unterbrochen ist, und der gegebenenfalls substituiert ist durch Halogen, Hydroxy oder durch eine Phenyl-, Phenoxy-' Phenylthio- oder Phenylsulfonyl gruppe, welche ihrerseits wieder durch Halogen, Cyano, Dialkylamino, Alkoxy, Alkyl, Trifluormethyl oder Nitro substi tuiert sein können, R2 2' 4 gleich oder verschieden und und ,R ,R und gleich oder verschieden sind und jeweils für Wasserstoff, einen geradket tigen oder verzweigten, cyclischen, ge sättigten oder ungesättigten Kohlenwasser stoffrest, der gegebenenfalls substituiert ist durch Halogen, Hydroxy, Aryl oder Amino oder für eine Aminogruppe stehen, die ihrerseits gegebenenfalls durch einen Koh lenstoffrest substituiert sein kann, wo bei dieser Kohlenwasserstoffrest gerad kettig, verzweigt, cyclisch, gesättigt oder ungesättigt sein kann und seinerseits gegegebenenfalls substituiert ist, R3 und R3 gleich oder verschieden sind und jeweils für Wasserstoff oder einen gegebenenfalls substituierten geradkettigen oder ver zweigten Alkylrest stehen, der gegebenen falls durch ein oder zwei Sauerstoffatome in der Alkylkette unterbrochen ist oder für einen gegebenenfalls substituierten Aryl- oder Aralkylrest stehen, Y und Y' jeweils gleich oder verschieden sind und jeweils die Bedeutung EMI43.1 haben, und x für ein Brückenglied mit mindestens einer CH2-Gru.ppe und höchstens 9 benachbarten CH2-Gruppen steht, wobei dieses Brücken glied zusätzlich in beliebiger Reihenfolge 1 bis 5 gleiche oder verschiedene Ketten glieder aus der Gruppe O, S, SO, S02, CO, CS, NR5, C(R6)2, CR6 = CR6, C=C, CH=N, Arylen, Heteroarylen, Cycloalkylen, Cyclo alkenylen, Piperazinylen, Piperidylen, Pyrrolidinylen oder Morpholinylen enthalten kann, wobei R5 für Wasserstoff, Alkyl oder Aralkyl steht und R6 für Wasserstoff, Aralkyl, Aryl, Hetero aryl, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Alkoxy, Alkenoxy, Alkinoxy, Alkylen, Dioxyalkylen, Halogen, Monofluoralkyl, Polyfluoralkyl, Monofluoralkoxy, Polyfluoralkoxy, Hydroxy, Amino, Alkylamino, Nitro, Cyano, Azido, Carboxy, Carbalkoxy, Carbonamido, Sulfon amido oder SOm-Alkyl (m = 0 bis 2) steht und in der ihrerseits die Aryl-, Alkyl und Heteroarylreste substituiert sein können durch ein bis drei gleiche oder verschiedene Reste aus der Gruppe Aryl, Alkyl, Alkoxy, Aralkyl, Dioxyalkylen, Halogen, Monofluoralkyl, Polyfluoralkyl, Monofluoralkoxy, Polyfluoralkoxy, Hydroxy, Amino, Alkylamino, Nitro, Cyano, Acido, Carboxy, Carbalkoxy, Carbonamido, Sul fonamido oder SOm-Alkyl (m = 0 bis 2), sowie ihre pharmakologisch unbedenklichen Säure additionssalze. 2. Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäss Anspruch 1, in welcher R und R' für einen Phenyl- oder Naphthylrest oder für einen Thienyl-' Furyl-, Pyryl-, Pyrazolyl-, Imidazolyl-, Oxazolyl-, Isoxazolyl-, Thiazolyl-, Pyridyl-, Pyridazi nyl-, Pyrimidyl-, Pyrazinyl-, Chinolyl-, Isochinolyl-, Indolyl-, Benzimidazolyl-, Chinazolyl oder Chinoxalyl rest steht, wobei diese Aryl- oder heterocyclischen Reste gegebenenfalls 1 oder 2 gleiche oder verschiedene Substituenten aus der Gruppe Phenyl, Alkyl mit 1 bis 8 0-Atomen, Cycloalkyl mit 3 bis 7 0-Atomen, Alkenyl oder Alkinyl mit jeweils 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkoxy, Alkenoxy oder Alkinoxy mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoff atomen, Alkylenkette mit 3 bis 6 Kohlenstoff atomen, Dioxyalkylen mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen, Halogen, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Difluormethoxy, Tetra fluorethoxy, Nitro, Cyano, Azido, Hydroxy, Amino, Mono und Dialkylamino mit jeweils 1 bis 4 C-Atomen je Alkyl gruppe, Carboxy, Carbalkoxy mit jeweils 2 bis 4 0-Atomen, Carbonamido, Sulfonamido, Sulfonalkyl oder Alkylmercap to mit jeweils 1 bis 4 Kohlenstoffatomen je Alkylrest, tragen; ; R1 und R1 gleich oder verschieden sind und jeweils für einen geradkettigen, verzweigten, cyclischen, gesättigten oder ungesättigten Kohlenwasserstoffrest mit bis zu 8 Kohlenstoftatomen stehen, der gegebenenfalls durch 1 oder 2 Sauerstoffatome in der Kette unterbrochen ist und der gegebenenfalls substituiert ist durch Fluor, Chlor, Hydroxy, Phenyl, Phenoxy, Phenylthio oder Phenylsulfonyl, wobei die Phenylreste ihrerseits gegebenen falls substituiert sind durch 1 oder 2 gleiche oder verschiedene Substituenten aus der Gruppe Nitro, Trifluormethyl, Cyano, Fluor, Chlor, Alkyl oder Dialkylamino mit jeweils 1 bis 4 C-Atomen in den Alkylresten; ; 9 , 4 4' R ,R- ,R und R gleich oder verschieden sind und jeweils für Wasserstoff, einen geradkettigen, verzweigten, cyclischen, gesättigten oder ungesättigten Kohlenwasserstoffrest mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen stehen, der seinerseits gegebenenfalls substituiert ist durch Fluor, Chlor, Hydroxy, Phenyl, Amino, Alkylamino oder Cycloalkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, R3 und R3 gleich oder verschieden sind und jeweils für Wasserstoff oder einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen stehen, der gegebenenfalls durch ein Sauerstoffatom in der Kette unterbrochen ist oder durch Hydroxyl oder Halogen substituiert ist, oder für einen Phenyl-, Benzyloder Phenethylrest stehen, Y und Y' jeweils gleich oder verschieden sind und jeweils die Bedeutung -COO-, -CONH-, -CO-, -COS- oder -502- haben, und X für ein Brückenglied mit mindestens einer nichtringgebundenen CH2-Gruppe und höchstens 9 benachbarten CH2-Gruppen als Kettenglieder steht, wobei das Brückenglied zusätzlich in beliebiger Reihenfolge 1 bis 4 gleiche oder verschiedene Kettenglieder aus der Gruppe O, S, SO2, CO, CS, NUR , C (R6, CR6=CR6 C=C, CH=N, Phenylen, Naphthylen, Pyridylen, Cycloalkylen oder Cycloalkenylen mit jeweils 3 bis 7 Kohlenstoffatomen, Piperazinylen, Piperidylen, Pyrrolidinylen oder Morpholinylen enthalten kann, wobei R5 für Wasserstoff, Benzyl oder Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen steht und R6 für Wasserstoff, Benzyl, Phenyl, Fluor, Chlor, Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Hydroxy, Trifluormethyl, Cyano, Carboxy, Amino, Alkylamino mit je 1 bis 4 Kohlenstoffatomen in den Alkylrest oder Carbalkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkoxyrest steht. 3. Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäss Anspruch 1, in welcher R und R' gleich oder verschieden sind und jeweils für einen Phenylrest oder für einen Thienyl-, Furyl-, Naphthyl- oder Pyridylrest stehen, wobei der Phenylrest gegebenenfalls ein oder zwei gleiche oder verschiedene Substituenten aus der Gruppe Nitro, Cyano, Acido, Halogen, Trifluor methyl, Hydroxy, Amino, Alkyl, Alkoxy, Alkylamino oder Alkylmercapto mit jeweils 1 oder 2 Kohlenstoffatomen in den Alkylgruppen, substituiert ist. R1 und R1' gleich oder verschieden sind jeweils für einen geradkettigen oder verzweigten Kohlenwasserstoff rest mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen stehen, der gege- benenfalls durch einen Sauerstoff in der Kette unter brochen ist und der gegebenenfalls substituiert ist durch Fluor, Chlor, Hydroxy, Phenyl oder Phenoxy. R2, R2', R4 und R4 gleich oder verschieden sind und jeweils für Wasserstoff, geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen stehen, der gegebenenfalls durch Fluor, Chlor, Hydroxy, Phenyl oder Amino substituiert ist. R3 und R3 gleich oder verschieden sind und jeweils für Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Phenyl, Benzyl oder Phenethyl, gegebenenfalls substituiert durch Hydroxy, Fluor oder Chlor, Y und Y' jeweils gleich oder verschieden sind und die Bedeutung -COO-, -CONH-, -CO- oder -SO2- haben, und X für ein Brückenglied mit mindestens einer nicht-ringgebundenen CH2-Gruppe und höchstens 9 benachbarten OH2 - Gruppen als Kettenglieder steht, wobei das Brückenglied zusätzlich in beliebiger Reihenfolge 1 bis 3 gleiche oder verschiedene Kettenglieder aus der Gruppe, 0, S, CO, CS, NR5, C(R6)2. CH=N, Phenylen, Naphthylen, Pyrryliden, Cycloalkylen mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen, Piperazinylen, Piperidinylen, Pyrrolidinylen oder Morpholinylen enthalten kann, wobei R5 für Wasserstoff, Benzyl oder Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen steht und R6 für Wasserstoff, Benzyl, Phenyl, Fluor, Chlor, Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Hydroxy, Trifluormethyl, Cyano, Carboxy oder Amino steht. 4. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der auge. meinen Formel I gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man A) 1,4-Dihydropyridinhydroxyderivate der allgemeinen Formel (II) EMI48.1 in welcher 234 R,R1,R2,R3,R4,Y und X die oben angegebene Bedeutung haben, in einem inerten organischen Lösungsmittel in Gegenwart von wasserbindenden Mitteln mit Dihydropyridin3-carbonsäurederivaten der allgemeinen Formel (III) EMI48.2 in welcher R',R1, ,R2 ,R3 ,R4 und Y' die oben angegebene Be deutung besitzen, wobei Y' nicht für eine Carbonylgruppe steht, in äquivalenten Mengen unter Wasserabspaltung bei Temperaturen zwischen O C und 1800C umsetzt, oder B) 1,4-Dihydropyridincarbonsäuren der allgemeinen Formel (IV) EMI49.1 in welcher R,R1,R2,R3 und R4 die oben angegebene Bedeutung haben, in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels und gegebenenfalls in Gegenwart eines Kondensations mittels mit einer bifunktionellen Verbindung der all gemeinen Formel (V) Z-X-Z' (V) in welcher X die oben angegebene Bedeutung hat und Z und Z' jeweils gleich oder verschieden sind und für Hydroxyl, Mercapto oder den Rest NR H stehen, wobei R5 die oben angegebene,Bedeu- tung besitzt, in einem molaren Verhältnis von etwa 2: :1 bei Tem- peraturen zwischen 00C und 1-800C umsetzt, wobei nach dieser Variante nur Verbindungen der allge meinen Formel (I) erhalten werden, in denen Y und Y' nicht für eine Carbonylgruppe stehen, oder C) Yliden-B-ketoester der allgemeinen Formel (VI) EMI49.2 R, R1 und R2 die oben angegebene Bedeutung haben, mit Enaminocarbonsäureestern der allgemeinen Formel (VII) EMI50.1 in welcher R3, R3', d R4', Y und Y' die oben angegebene Be deutung haben, in Gegenwart von inerten organischen Lösungsmitteln in molaren Verhältnissen von etwa 2:1 bei Tempera turen zwischen 0 und 1800C umsetzt. 5. Verfahren gemäss Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass man die Umsetzung bei Temperaturen zwischen 200 und 1200C durchführt. 6. Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäss An spruch 1 zur Verwendung bei der Bekämpfung von Erkrankungen. 7. Verbindungen gemäss Anspruch 5 zur Verwendung bei der Bekämpfung von Kreislauferkrankungen. 8. Arzneimittel enthaltend mindestens eine Verbindung der allgemeinen Formel I gemäss Anspruch 1. 9. Verfahren zur Herstellung von Arzneimitteln, da durch gekennzeichnet, dass man mindestens eine Ver bindung der allgemeinen Formel 1 gemäss Anspruch 1 gegebenenfalls unter Zusatz von Hilfs- und Träger stoffen in eine geeignete Applikationsform ber- führt. 10. Verfahren zur Behandlung von Kreislauferkrankun gen, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäss Anspruch 1 im Be darfsfall Menschen oder Tieren appliziert.

Inventors: GOLDMANN, SIEGFRIED, DR., KNORR, ANDREAS, DR.
Applicants: BAYER AG
Application year: 1981
Main classification: C07D211
IPC codes: C07D211, A61P9, A61P13, A61P15, A61P11, A61K31