SUBSTITUTED THIENOTRICYCLES, PROCESS FOR THEIR PREPARATION AND THERAPEUTICAL AGENTS CONTAINING THEM

Abstract: The new compounds, defined as thieno-benzodiazepinones, are represented by the general formula I, (FORMULA) wherein R<s1>s represents a hydrogen atom or an alkyl residue from C<u1>u to C<u4>u, R<s2>s represents a halogen atom or has the same representation as R<s1>s, and R<s3>s represents a halogen atom or a group-N (R<s4>s)R<s5>s, wherein R<s4>s represents an alkyl residue from C<u1>u to C<u4>u or an alkenyl residue from C<u3>u to C<u5>u and wherein R<s5>s has one of the representations of R<s4>s or represents a group having the partial formula -(CH<u2>u)<um>u-N (R<s6>s)R<s7>s, or wherein R<s4>s and R<s5>s in common, including the nitrogen atom to which they are bound, represent a morpholino, pyrrolidino, piperidino group, a hexa-hydro-azepin-1-yl group, a piperazine-1-yl group optionally substituted in position 4 by methyl or ethyl or benzyl, a 2, 4-dimethyl-piperazine-1-yl group or an hexa-hydro-1H-1, 4-diazepin-1-yl group substituted in position 4 by methyl or ethyl, the symbol R<s6>s representing an alkyl group in C<u1>u to C<u4>u and R<s7>s representing an alkyl group in C<u1>u to C<u4>u, the symbol A of the formula I represents an alkylen group with a straight or branched chain C<u1>u to C<u5>u and the symbol m hereabove is 2 or 3; their addition salts may also be formed. All these compounds exhibit a pharmacologic activity for the protection of the stomach and intestine organs and are therefore appropriate for the treatment of diseases affecting the stomach or intestine organs; these compounds may also be used as intermediary products. There are also disclosed methods for the preparation of said new compounds which exhibit an interesting pharmacological activity and also form intermediary products.

Description: Substituierte Thienotricyclen, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung und sie enthaltende Arzneimittel Die Erfindung betrifft substituierte Thienotricyclen, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung und sie enthaltende Arzneimittel. Die erfindungsgemässen Verbindungen werden in der pharmazeutischen Industrie als Zwischenprodukte und zur Herstellung von Medikamenten verwendet. In der deutschen Offenlegungsschrift DE-OS 1 795 176 wird bestimmten Dibenzodiazepinonen eine ulkushemmende und sekretionshemmende Wirkung zugeschrieben. Aus der US-Patentschrift US-PS 3,953,430 sind substituierte Benzodiazepinone mit antidepressiver und analgetischer Wirkung bekannt. In der US-PS 4,168,269 werden substituierte Thienobenzodiazepinone mit analgetischer Wirkung beschrieben. Es wurden nun Thienobenzodiazepinone konzipiert, die neue interessante pharmakologische Wirkungen aufweisen. Gegenstand der Erfindung sind substituierte Thienobenzodiazepinone der allgemeinen Formel I EMI1.1 worin R1 ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoff atomen bedeutet, R2 ein Halogenatom darstellt oder eine der Bedeutungen von R1 hat, R3 ein Halogenatom oder die Gruppe -N(R4)R5 und R4 einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder einen Alkenyl rest mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeuten, R5 eine der Bedeutungen von R4 hat oder die Gruppe -(CH2)m-N(R6)R7 darstellt oder R4 und R5 gemeinsam unter Einschluss des Stickstoffatoms, an das sie gebun den sind, eine Morpholinogruppe, eine Pyrrolidinogruppe, eine Piperi dinogruppe, eine Hexahydroazepin-l-yl-gruppe, eine gegebenenfalls in > 4-Position durch eine Methyl-, Ethyl- oder Benzylgruppe substituierte Piperazin-l-yl-gruppe, eine 2,4-Dimethylpiperazin-l-yl-gruppe oder eine in 4-Position durch eine Methyl- oder Ethylgruppe substituierte Hexahydro-1H-1,4-diazepin-l-yl-gruppe bedeuten und R6 eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, A eine geradkettige oder verzweigte Alkylengruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen und m 2 oder 3 bedeuten, sowie ihre Säureadditionssalze. Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen sind der Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl-, Isobutyl-, sek.-Butyl-, tert.-Butylrest. on den Alkylresten sind bei R1 , R2, R4, R5 R6 und R7 der Methyl- und Ethylrest bevorzugt. Besonders bevorzugt als Alkylrest R1 und R2 ist der Methylrest. Als Alkenylreste mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen seien der Allylrest und der 2-Methylallylrest genannt. Halogenatome R2 sind das Bromatom, insbesondere das Chloratom. Halogenatome R3 (Hal) sind das Iod-, das Brom- und insbesondere das Chloratom. Alkylengruppen mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen sind die Trimethylen-, Tetramethylen-, Pentamethylen-, Propylen-, Ethylmethylengruppe, bevorzugt die Ethylengruppe, insbesondere die Methylengruppe. Als Salze kommen beliebige Säureadditionssalze in Betracht. Besonders erwähnt seien die pharmakologisch verträglichen Salze der in der Galenik üb- licherweise verwendeten anorganischen und organischen Säuren. Pharmakologisch unverträgliche Salze werden durch dem Fachmann bekannte Verfahren in pharmakologisch verträgliche Salze übergeführt. Als solche seien beispielsweise genannt wasserlösliche oder wasserunlösliche Säureadditionssalze, wie das Hydrobromid, Hydroiodid, Nitrat, Acetat, Benzoat, Hibenzat 2-(4- Wydroxybenzoyl)-benzoat], Fendizoat (2-[(2'-Hydroxy-4-biphenylyl)-carbonyl]benzoat), Propionat, Butyrat, Sulfosalicylat, Laurat, Oxalat, Amsonat (4,4'diaminostilben-2,2'-disulfonat), Embonat [4,4'-Methylen-bis-(3-hydroxy-2naphthoat)], Metembonat [4,4'-Methylen-bis-(3-methoxy-2-naphthcat)], Stearat, 2-Hydroxy-3-naphthoat, 3-Hydroxy-2-naphthoat, insbesondere das Hydrochlorid, Phosphat, Sulfat, Citrat, Gluconat, Maleat, Malat, Fumarat, Succinat, Tartrat, Tosilat (p-Toluolsulfonat), Mesilat (Methansulfonat), Ami dosul fonat. Eine Ausgestaltung der Erfindung sind substituierte Thienobenzodiazepinone der allgemeinen Formel I* EMI3.1 worin 2* ein Wasserstoffatom, einen Methyl- oder Ethylrest bedeutet, R2 ein Chloratom darstellt oder eine der Bedeutungen von R1* hat, * ein Chloratom und A* eine geradkettige oder verzweigte Alkylengruppe mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen bedeuten. Bevorzugte Vertreter der Ausgestaltung I* sind solche, in denen R1* ein Wasserstoffatom oder einen Methylrest, R2 ein Wasserstoffatom oder einen Methylrest und A* eine Methylengruppe bedeuten. Besonders bevorzugte Vertreter der Ausgestaltung I* sind solche, in denen ix und R2 ein Wasserstoffatom, R3 ein Chloratom und A* eine Methylengruppe bedeuten. Eine weitere Ausgestaltung der Erfindung sind substituierte Thienobenzodiazepinone der allgemeinen Formel I** EMI4.1 worin R1** ein Wasserstoffatom, einen Methyl- oder Ethylrest bedeutet, R2** ein Chloratom darstellt oder eine der Bedeutungen von RÚ** hat, R ** die Gruppe -N(R4**)R5** und R4** einen alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder einen Alkenyl rest mit 3 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten, R5** die Bedeutung von R4** hat oder die Gruppe -(CH2)**-N(R6**)R7** darstellt oder R4** und R5** gemeinsam unter Einschluss des Stickstoffatoms, an das sie gebunden sind, eine Morpholinogruppe, eine Pyrrolidinogruppe, eine Piperidinogruppe, eine Hexahydroazepin-1-yl-gruppe, eine ggf. in 4-Position durch eine Methyl-, Ethyl- oder Benzylgruppe substituierte Piperazin-1-yl-gruppe, eine 2,4-Dimethyl-piperazin-l-yl-gruppe oder eine in 4-Position durch eine Methyl- oder Ethylgruppe substituierte Hexahydro-1H-1,4-diazepin-l-yl-gruppe bedeuten und R6** eine Methyl- oder Ethylgruppe, R7** eine Methyl- oder Ethylgruppe, m** 2 oder 3, A** eine geradkettige oder verzweigte Alkylengruppe mit 1 oder 2 Kohlen stffatomen bedeuten, und ihre Säureadditionssalze. Eine Gruppe von Vertretern der Ausgestaltung I** sind solche, in denen ein ein Wasserstoffatom, einen Methyl- oder Ethylrest bedeutet, R2 ein Chloratom darstellt oder eine der Bedeutungen von RÚ** hat; R4** einen Methyl- oder Ethylrest bedeutet, R5** die Bedeutung von R4 hat oder die Gruppe (CH2)m**N(R6**)R7** darstellt oder R4** und 6** gemeinsam unter Einschluss des Stickstoffatoms einen Pyrrolidino-, Piperidino- oder Hexa hydroazepin-l-yl-rest, R6 und R7 einen Methyl- oder Ethylrest, m** 2 und A** eine Methylengruppe bedeuten, sowie ihre pharmakologisch ver täglichen Säureadditionssalze. Eine andere Gruppe von Vertretem der Ausgestaltung I** sind solche, in denen R ein Wasserstoffatom, einen Methyl- oder Ethylrest bedeutet, R2** ein Chloratom darstellt oder eine der Bedeutungen von R1** hat; R und R5** gemeinsam unter Einschluss des Stickstoffatoms eine in 4 Stellung durch eine Methyl-, Ethyl- oder Benzylgruppe substituierte Piperazin-l-yl-gruppe, eine 2,4-Dimethyl-piperazin-l-yl-gruppe oder eine in 4 Stellung durch eine Methyl- oder Ethylgruppe substituierte Hexahydro-lH- l,4-diazepin-l-yl-gruppe und A** eine Methylengruppe bedeuten, sowie ihre pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze. Bevorzugte Vertreter der Ausgestaltung I** sind solche, in denen R1** ein Wasserstoffatom oder einen Methylrest, Rê** ein Wasserstoffatom oder einen Methylrest, R4** und R gemeinsam unter Einschluss des Stickstoffatoms eine in 4-Stellung durch eine Methylgruppe substituierte Piperazin-1-ylgruppe und A** eine Methylengruppe bedeuten, sowie ihre pharmakologisch ver täglichen Säureadditionssalze. Als Vertreter der erfindungsgemässen Verbindungen seien beispielsweise genannt: 9,10-Dihydro-4-[2-(di-n-propylamino)-propionyl]-4H-thieno[3,4-b][1,5]benzodiazepin-1 0-on, 4-[4-(Di-n-butylamino)-butyryl]-9,10-dihydro-4H-thieno[3,4-b][1,5]benzodiazepin-10-on. 4-[2-(Diethylamino)-propionyl]-9,10-dihydro-4H-thieno[3,4-b][1,5]benzodiazepin-10-on, 4-E5-(Diisopropylamino)-valeryl]-9,10-dShydro-4H-thieno[3,4-b][1,5]benzo- diazepin-l 0-on, 4-[Diisobutylaminoacetyl]-9,10-dihydro-3-methyl-4H-thieno[3,4-b][1,5]benzodiazepin-10-on, 4-[N-n-Butyl-tert. -butylaminoacetyl]-9,10-dihydro-3-methyl-4H-thieno[3,4-b][1,5]benzodiazepin-10-on, 4-[4-(Diallylamino)-butyryl]-9,10-dihydro-1,3-dimethyl-4H-thieno[3,4-b][1,5]benzodiazepin-10-on, 4-[Di-sek.-butylaminoacetyl]-9,10-dihydro-4H-thieno[3,4-b][1,5]benzodiazepin10-on, 4-[2-(N-Ethyl-n-butylamino)-propionyl]-9,10-dihydro-4H-thieno[3,4-b][1,5]benzodiazepin-10-on, 9,10-Dihydro-3-methyl-4-[N-methyl-sek.-butylaminoacetyl]-4H-thieno[3,4-b] [1,5]-benzodiazepin-10-on, 9,10-Dihydro-4-[5-(N-methyl-tert.-butylamino)-valeryl]-4H-thieno[3,4-b][1,5]benzodiazepin-10-on, 9,10-Dihydro-4-[2-piperidinopropionyl]-4H-thieno[3,4-b][1,5]benzodiazepin10-on, 4-[4-(Hexahydroazepin-1-yl)-butyryl]-9,10-dihydro-4H-thieno[3,4-b][1,5]benzodiazepin-10-on, 4-[3-(Di-n-butylamino)-propionyl]-9,10-dihydro-4H-thieno[3,4-b][1,5]benzodiazepin-10-on, 4-[3-(Diallylamino)-propionyl]-9,10-dihydro-4H-thieno[3,4-b][1,5]benzodiazepin-10-on, 4-[3-(Di-sek.-butylamino)-propionyl]-9,10-dihydro-4H-thieno[3,4-b][1,5]benzodiazepin-10-on, 4-[3-(N-n-Butyl-tert.-butylamino)-propionyl]-9,10-dihydro-4H-thieno [3,4-b][1,5]benzodiazepin-10-on, 4-[3-(N-Ethyl-n-butylamino)-propionyl]-9,10-dihydro-4H-thieno[3,4-b][1,5]benzodiazepin-10-on, 9,10-Dihydro-4-[3-(N-methyl-sek.-butylamino)-propionyl]-4H-thieno[3,4-b][1,5]benzodiazepin-10-on, 9,10-Dihydro-4-[3-piperidinopropionyl]-4H-thieno[3,4-b][1,5]benzodiazepin10-on, 9,10-Dihydro-1-methyl-4-[(4-methylpiperazin-1-yl)-acetyl]-4H-thieno[3,4-b] [1,5]benzodiazepin-10-on, 4-E3-(Hexahydroazepin-1-yl )propionyl]-9,10-dihydro-4H-thienoE3,4-b]El 5]- benzodiazepin-l0-on, bevorzugt 9,10-Dihydro-4-[(4-methylpiperazin-1-yl)-acetyl]-4H-thieno[3,4-b][1,5] benzodiazepin-10-on, 9,10-Dihydro-1,3-dimethyl-4-[(4-methylpiperazin-1-yl)-acetyl]-4H-thieno [3,4-b][1,5]benzodiazepin-10-on und 9,10-Dihydro-3-methyl-4-[(4-methylpiperazin-1-yl)-acetyl]-4H-thieno[3,4-b] [1,5]benzodiazepin-lO-on sowie ihre pharmakologisch verträglichen Säureaddi tionssalze. Die substituierten Thienobenzodiazepinone -der allgemeinen Formel I und ihre Säureadditionssalze bzw. die Ausgestaltungen I* und I** besitzen wertvolle Eigenschaften, die sie gewerblich verwertbar machen. Die substituierten Thienobenzodiazepinone der allgemeinen Formel I, in der R3 die Gruppe N(R4)R5 bedeutet und R4 und R5 die oben angegebenen Bedeutungen haben, bzw. die der Ausgestaltung I** sind durch eine ausgezeichnete Magenund Darmschutzwirkung bei Warmblütlern gekennzeichnet, sie hemmen z.B. die Bildung von Magengeschwüren. Ferner weisen sie, bedingt durch eine geringe Toxizität und das Fehlen wesentlicher Nebenwirkungen eine günstige therapeutische Breite auf. Die substituierten Thienobenzodiazepinone der allgemeinen Formel I, in der R3 ein Halogenatom (Hal) bedeutet und Hal die oben angegebene Bedeutung hat, bzw. die der Ausgestaltung I* sind wertvolle Zwischenprodukte bei der Herstellung der pharmakologisch wirksamen und therapeutisch einsetzbaren erfindungsgemässen Verbindungen. Die ausgezeichnete Wirksamkeit der pharmakologisch wirksamen substituierten Thienobenzodiazepinone und ihrer pharmakologisch, d.h. biologisch verträglichen Säureadditionssalze ermöglicht ihren Einsatz in der Human- und auch in der Veterinärmedizin, wobei sie zur Behandlung und Prophylaxe von Krankheiten, die auf Erkrankungen des Magens oder Darms beruhen, verwendet werden. Beispielsweise werden akuter und chronischer Ulcus ventriculi und Ulcus duodeni, Gastritis oder hyperacider Reizmagen bei Mensch oder Tier behandelt. Die erfindungsgemässen Verbindungen werden daher bei der Behandlung von Säugetieren, die an einer der oben genannten Krankheiten erkrankt sind, angewendet, wobei man dem erkrankten Säugetier eine therapeutisch wirksame und pharmakologisch verträgliche Menge einer oder mehrerer Verbindungen der allgemeinen Formeln I, I**, deren bevorzugter Vertreter und/oder deren Salze verabreicht. Gegenstand der Erfindung sind somit auch die erfindungsgemässen Verbindungen bei der Anwendung zur Bekämpfung der oben angegebenen Krankheiten. Ebenso umfasst die Erfindung die Verwendung der erfindungsgemässen Verbindungen bei der Herstellung von Arzneimitteln, die zur Bekämpfung der angeführten Krankheiten eingesetzt werden. Ein weiterer Gegenstand der Erfindung sind Arzneimittel, die ein oder mehrere Thienobenzodiazepinone der allgemeinen Formel Ia EMI8.1 worin R1 ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoff atomen bedeutet, R2 ein Halogenatom darstellt oder eine der Bedeutungen von R1 hat, R3a die Gruppe -N(R4)R5 und R4 einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder einen Alkenyl rest mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeuten, R5 eine der Bedeutungen von R4 hat oder die Gruppe -(CH2)m-N(R6)R7 darstellt oder R4 und R5 gemeinsam unter Einschluss des Stickstoffatoms, an das sie ge bunden sind, eine Morpholinogruppe, eine Pyrrolidinogruppe, eine Piperidinogruppe, eine Hexahydroazepin-l-yl-gruppe, eine gegebenen falls in 4-Position durch eine Methyl-, Ethyl- oder Benzylgruppe substituierte Piperazin-l-yl-gruppe, eine 2,4-Dimethyl-piperazin-l yl-gruppe oder eine in 4-Position durch eine Methyl- oder Ethylgruppe substituierte Hexahydro-lH-1,4-diazepin-1-yl-gruppe bedeuten und R6 eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 kohlenstoffatomen, R7 eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 kohlenstoffatomen, A eine geradkettige oder verzweigte Alkylengruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen und m 2 oder 3 bedeuten, und/oder ihre pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze enthalten. Ausgestaltungen der Arzneimittel sind solche, die Thienobenzodiazepinonei der Formel I** oder ihre bevorzugten Vertreter und/oder ihre pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze enthalten. Die Arzneimittel werden nach an sich bekannten Verfahren hergestellt. Als Arzneimittel werden die erfindungsgemässen Verbindungen entweder als solche oder vorzugsweise in Kombination mit geeigneten pharmazeutischen Trägerstoffen eingesetzt. Enthalten die neuen pharmazeutischen Zubereitungen neben den erfindungsgemässen Verbindungen pharmazeutische Trägerstoffe, beträgt der Wirkstoffgehalt dieser Mischungen 0,5 bis 95, vorzugsweise 15 bis 75, Gewichtsprozent der Gesamtmischung. Die Arzneimittel werden beispielsweise für die orale, rektale oder parenterale (intravenöse, intramusculäre, subcutane) Gabe in geeigneten Dosen formuliert, zum Beispiel als Tablette, Dragee, Kapsel, Suppositorium oder gemessene Volumenmenge eines Pulvers, eines Granulates, einer Lösung, einer Emulsion oder einer Suspension. Die Tagesdosis bei oraler Gabe liegt im allgemeinen für Säugetiere zwischen 0,01 und 5, vorzugsweise 0,05 und 2,5, insbesondere 0,1 und 1,5 mg/kg Körpergewicht, die gegebenenfalls in Form mehrerer, vorzugsweise 1 bis 3 Einzelgaben zur Erzielung der gewünschten Ergebnisse verabreicht wird. Die pharmazeutischen Zubereitungen bestehen bevorzugt aus den erfindungsgemässen Wirkstoffen und nichttoxischen, pharmazeutisch verträglichen Arzneimittelträgern, die als Zumischung oder Verdünnungsmittel in fester, halbfester oder flüssiger Form oder als Umhüllungsmittel, beispielsweise in Form einer Kapsel, eines Tablettenüberzugs, eines Beutels oder eines anderen Behältnisses, für den therapeutisch aktiven Bestanateil in Anwendung kommen. Ein Trägerstoff kann z.B. als Vermittler für die Arzneimittelaufnahme durch den Körper, als Formulierungshilfsmittel, als Süssungsmittel, als Geschmackskorrigenz, als Farbstoff oder als Konservierungsmittel dienen. Sollen die erfindungsgemässen substituierten Thienobenzodiazepinone und/ oder ihre pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze zur Behandlung der angegebenen Krankheiten eingesetzt werden, so können die pharmazeutischen Zubereitungen'auch einen oder mehrere pharmakologisch aktive Bestandteile anderer Arzneimittelgruppen, wie Antacida, beispielsweise Aluminiumhydroxid, Magnesiumaluminat; Sekretionshemmer, wie H2-Blocker, z.B. Cimetidin; Magen- und Darmtherapeutika, z.B. Metoclopramid, Bromoprid, Tiaprid; Tranquilizer, wie Benzodiazepine, beispielsweise Diazepam; Spasmolytika, z.B. Bietamiverin, Camylofin; Anticholinergica, z.B. Oxyphencyclimin, Phencarbamid; Glucocorticoide, wie Prednisolon, Fluocortolon, Betamethason; nichtsteroidale Antiphlogistika, wie Arylessigsäuren und -propionsäuren, Heteroarylessigsäuren und -propionsäuren, Benzothiazincarboxamiddioxide, Pyrazolidindione, Chinazolinone, z.B. Ibuprofen, Naproxen, Diclofenac, Fenbufen, Indometacin, Lonazolac, Sudoxicam, Piroxicam, Phenylbutazon, Bumadizon-Calcium, Proquazon; Lokalanaesthetika, beispielsweise Tetracain, Procain; gegebenenfalls auch Fermente, Vitamine, Aminosäuren etc. enthalten. Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung der substituierten Thienobenzodiazepinone der allgemeinen Formel I EMI10.1 worin R1 ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoff atomen bedeutet, R2 ein Halogenatom darstellt oder eine der Bedeutungen von R1 hat, 45 R3 ein Halogenatom oder die Gruppe -N(R4)Rs und R4 einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder einen Alkenyl rest mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeuten, R5 eine der Bedeutungen von R4 hat oder die Gruppe (CH2)mN(R6)R7 darstellt oder R4 und R5 gemeinsam unter Einschluss des Stickstoffatoms, an das sie ge bunden sind, eine Morpholinogruppe, eine Pyrrolidinogruppe, eine Piperidinogruppe, eine Hexahydroazepin-l-yl-gruppe, eine gegebenen falls in 4-Position durch eine Methyl-, Ethyl- oder Benzylgruppe sub stituierte Piperazin-l-yl-gruppe, eine 2,4-Dimethylpiperazin-l-yl gruppe oder eine in 4-Position durch eine Methyl- oder Ethylgruppe substituierte Hexahydro-lH-1,4-diazepin-1-yl-gruppe bedeuten und R6 eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, R7 eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, A eine geradkettige oder verzweigte Alkylengruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen und m 2 oder 3 bedeuten, sowie ihrer Säureadditionssalze. Das Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man Thienobenzodiazepinone der allgemeinen Formel II EMI11.1 worin R1 und R2 die oben angegebene Bedeutung haben, acyliert und gegebenenfalls anschliessend aminiert und/oder erhaltene Basen in die Säureadditionssalze oder erhaltene Säureadditionssalze in die freie Base oder pharmakologisch verträgliche Säureadditionssalze überführt. Die Acylierung und die sich gegebenenfalls anschliessende Aminierung erfolgt nach an sich bekannten Methoden. Zur Herstellung der Thienobenzodiazepinone der allgemeinen Formel I, in der R3 -Hal bedeutet, werden die Ausgangsverbindung der Formel II, worin R1 und R die oben angegebenen Bedeutungen haben, oder ihre Säureadditionssalze mit Verbindungen der allgemeinen Formeln III Hal-A-CO-Hal' (III) oder IV ['Y.al-A-CO]20 (IV), worin Hal' eine der Bedeutungen von Hal hat und A und Hal die oben angegebenen Bedeutungen haben, umgesetzt. Diese Acylierung wird ohne oder vorzugsweise in einem inerten Lösungsmittel bei Raumtemperatur oder erhöhter Temperatur, maximal bei der Siedetemperatur des Lösungsmittels, gegebenenfalls in Gegenwart einer Hilfsbase und/oder eines Acylierungskatalysators, vorgenommen. Die Säurehalogenide III sind gegenüber den Säureanhydriden IV bevorzugt. Als Säurehalogenid III ist Chloracetylchlorid, als Säureanhydrid IV ist Chloressigsäureanhydrid bevorzugt. Als Lösungsmittel seien beispielsweise genannt aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Toluol, Xylol oder Chlorbenzol; offenkettige oder cyclische Ether, wie Diisopropylether oder Dioxan; chlorierte Kohlenwasserstoffe, wie Dichlorethan, andere Lösungsmittel, wie Pyridin, Acetonitril oder Dimethylformamid. Als Hilfsbasen seien z.B. tertiäre organische Basen, wie Triethylamin und Ethyldiisopropylamin, oder Pyridin; oder anorganische Basen, wie wasserfreie Alkalimetall- oder Erdalkalimetallcarbonate oder -hydrogencarbonate oder Erdalkalimetalloxide, genannt. Als Acylierungskatalysatoren kommen beispielsweise in Frage Imidazol, Pyridin oder 4-Dimethylaminopyridin. Das Verfahren zur Herstellung der Zwischenprodukte der allgemeinen Formel I ist also dadurch gekennzeichnet, dass man ein-Thienobenzodiazepinon der allgemeinen Formel II mit Verbindungen der allgemeinen Formeln III oder IV acyliert. Bei der Herstellung der Zwischenprodukte der allgemeinen Formel I* werden entsprechende Ausgangsstoffe eingesetzt. Zur Herstellung der substituierten Thienobenzodiazepinone der allgemeinen Formel I, in der Rl, R2 und A die oben angegebene Bedeutung haben und R3 eine Gruppe -N(R4)R5 bedeutet, wird das erhaltene ReaKXions?roduKI der Formel I, worin R3 -Hal bedeutet, mit sekundären Aminen der allgemeinen Formel V HN(R4)R5 (V) umgesetzt, wobei R4, R5 und Hal die obige Bedeutung haben. Die Aminierung erfolgt in einem inerten Lösungsmittel bei Temperaturen zwischen 0 und Siedetemperatur des Lösungsmittels entweder mit wenigstens 2 Molen sekundärem Amin V oder mit 1 bis 2 Molen sekundärem Amin V und einer Hilfsbase. Als Lösungsmittel kommen beispielsweise in Frage chlorierte Kohlenwasserstoffe, wie Methylenchlorid, Chloroform oder Dichlorethan; offenkettige oder cyclische Ether, wie Diethylether, Tetrahydrofuran oder Dioxan; aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol, Xylol, Chlorbenzol oder Pyridin; Alkohole, wie Ethanol oder Isopropanol; Ketone, wie Aceton; Acetonitril oder Dimethylformamid. Als Hilfsbase seien beispielsweise genannt tertiäre organische Basen, wie Triethylamin, N-Methylpiperidin, Diethylanilin-oder Pyridin, oder anorganische Basen, wie Alkalimetalloder Erdalkalimetallcarbonate oder -hydrogencarbonate, Erdalkalimetallhydroxide oder -oxide. Gegebenenfalls kann die Reaktion durch Zusatz von Alkalimetalliodiden beschleunigt werden. Die Reaktionszeiten betragen je nach Menge und Art des eingesetzten Amins V zwischen 15 Minuten und 80 Stunden. Bei Umsetzung von Ausgangsverbindungen, in denen A eine Alkylengruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen darstellt, kann die Reaktion auch unter Abspaltung von H-Hal verlaufen; die intermediär gebildete, gegebenenfalls isolierbare Alkenylverbindung reagiert mit dem sekundären Amin V zum gleichen Endprodukt. Zur Herstellung der substituierten Thienobenzodiazepinone der allgemeinen Formel I, in der R1, R2 und A die oben angegebene Bedeutung haben und R3 eine Gruppe -N(R4)R5 bedeutet, werden alternativ Thienobenzodiazepinone der allgemeinen Formel II, worin R1 und R2 die oben angegebene Bedeutung haben, mit Verbindungen der allgemeinen Formel IX Z - CO - A - N(R4)R5 (IX), worin A, R4 und R5 die oben angegebenen Bedeutungen haben und Z eine Flushtgruppe (= Abgangsgruppe) darstellt, acyliert. Die Umsetzung der Verbindungen II mit den Säurederivaten IX erfolgt in an sich bekannter Weise. Die Fluchtgruppe Z ist eine Gruppe, die gemeinsam mit der Carbonylgruppe, an die sie geDunden ist, ein reaktives GarDon- säurederivat bildet. Als reaktive Carbonsäurederivate seien beispielsweise Säurehalogenide, -ester, -anhydride oder gemischte -anhydride, wie sie aus Salzen der entsprechenden Säure (Z=OH) und Säurechloriden, wie Phosphoroxidchlorid oder Chlorameisensäureester, gebildet werden, genannt. Bevorzugt wird die Reaktion mit den gemischten Anhydriden IX starker Mineralsäuren, insbesondere der Chlorphosphorsäure, durchgeführt. Die Reaktion wird gegebenenfalls in Gegenwart eines säurebindenden Mittels (Protonenakzeptors) durchgeführt. Als geeignete Protonenakzeptoren seien beispielsweise genannt Alkalimetallcarbonate oder -hydrogencarbonate, wie Natriumcarbonat oder Kaliumhydrogencarbonat; tertiäre organische Amine, wie Pyridin, Triethylamin, Ethyldiisopropylamin; oder Natriumhydrid. Die Reaktion wird bei Temperaturen zwischen -250 und 500 in einem inerten Lösungsmittel vorzugsweise in Dimethylformamid, durchgeführt. Zur Herstellung der substituierten Thienobenzodiazepinone der allgemeinen Formel I, in der R1, R2 und A die oben angegebene Bedeutung haben und R3 eine Gruppe -N(R4)R5 bedeutet, in der R4 und R5 gemeinsam unter Einschluss des Stickstoffatoms, an das sie gebunden sind, eine in 4-Position durch eine Methyl- oder Ethylgruppe substituierte Piperazin-l-yl-gruppe oder eine in 4-Position durch eine Methyl- oder Ethylgruppe substituierte Hexa hydro-1H-1 ,4-diazepin-1-yl-gruppe bedeuten, werden alternativ erhaltene Piperazinylthienobenzodiazepinone der allgemeinen Formel X EMI14.1 worin R1, R2 und A die oben angegebene Bedeutung haben und n 2 oder 3 bedeuten, methyliert oder ethyliert. Die Methylierung und die Ethylierung werden nach an sich bekannten erfah- ren durchgeführt. So kommen beispielsweise als Methylierungs- und Ethylierungsmittel für Verbindungen der allgemeinen Formel X in Betracht: Methylund Ethylester starker Säuren, beispielsweise von Schwefelsäure, Phosphorsäure oder p-Toluolsulfonsäure, oder Methyl- oder Ethylhalogenide, die zwischen 0 0C und 50 0C gegebenenfalls in Gegenwart eines Protonenakzeptors in einem wässerigen oder nichtwässerigen Medium eingesetzt werden, wie es z.B. in Houben-Weyi Band /i/1, Seite 24 fT. und S. 205 ff., Georg Thieme-Verlag, Stuttgart (1957) beschrieben ist; ; Mischungen von Formaldehyd oder Acetaldehyd mit einem Reduktionsmittel (Methode der reduktiven Alkylierung), wobei als Reduktionsmittel naszierender Wasserstoff (z.B. aus Zink und Salzsäure), Wasserstoff in Gegenwart eines Hydrierungskatalysators, wie Platin oder Raney-Nickel, Ameisensäure oder komplexe Metallhydride , wie Natriumborhydrid oder Natriumcyanborhydrid, in Frage kommen. Methoden der reduktiven Alkylierung sind z.B. ausführlich beschrieben in Houben-Weyl, Band XI/1, Seite 602 ff., Georg Thieme-Verlag, Stuttgart (1957); W.S. Emerson, Organic Reactions, Band 4, S. 174 ff., John Wiley and Sons, New York (1948); M.L.Moore, idid, Band 5, S. 301 ff. (1949); C.A. Buehler, D.E. Pearson, Survey of Organic Synthesis, und 1, S. 424-429 (1970), Band 2, 43-407 (1977), John Wiley and Sons, New York; S.R. Sandler, W. Karo, Organic Functional Group Preparations, Band 1, S. 345 ff. (1968), Academic Press, New York. Bevorzugt wird die Methylierung als reduktive Methylierung vorgenommen. Das Verfahren zur Herstellung der pharmakologisch wirksamen Thienobenzodiazepinone der allgemeinen Formel 1 ist also d a d u r c h g e k e n n z e i c h n e t, dass man Verbindungen der Formel 1, worin R -Hal bedeutet, mit Verbindungen der allgemeinen Formel V umsetzt oder dass man Thienobenzodiazepinone der allgemeinen Formel II mit Säurederivaten IX acyliert oder dass man Verdingungen X methyliert oder ethyliert und jeweils gegebenenfalls an schliessend die erhaltene Base in ein pharmakologisch verträgliches Säureadditionssalz oder ein erhaltenes Säureadditionssalz in die freie Base oder ein pharmakologisch verträgliches Säureadditonssalz überführt. Säureadditionssalze erhält man durch Auflösen der erhaltenen freien Base in einem geeigneten Lösungsmittel, z.B. Wasser, Aceton, einem Alkanol, wie Ethanol oder Isopropanol, einem offenkettigen oder cyclischen Ether, wie Diethylether oder Tetrahydrofuran, das die gewünschte Säure enthalt oder dem die gewünschte Säure anschliessend zugegeben wird. Die Salze werden durch Filtrieren, Ausfällen mit einem Nichtlösungsmitie. für Jas Säure- additionssalz oder durch Verdampfen des Lösungsmittels gewonnen. Salze können auch durch Berührung in die Base und weitere Umsetzung mit einer anderen Säure in andere Salze. z.B. pharmakologisch verträgliche Säureadditionssalze, Ubergefuhrt werden. Erhaltene Salze können z.8. durch Alkalisieren mit wässrigem Natrium- oder Kaliumhydroxid in die freie Base umgewandelt werden, die dann durch gegeeignete Massnahmen, z.B. Lösungsmittelextraktion mit einem nicht mit Wasser mischbaren Lösungsmittel, wie Chloroform, Diethylether, Toluol, gewonnen wird. Die Herstellung der Ausgangsverbindungen der aligemeinen Formel II erfolgt gemäss oder analog der US-PS 3,953,430 nach folgendem Reaktions EMI16.1 Phenylendiamin (VI) wird mit den Tetrahydrothiophencarbonsäurederivaten VII, in denen R1 die oben genannte Bedeutung hat sowie R2a ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und R8 ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeuten, in inerten Lösungsmitteln, z.B. Toluol, unter Erhitzen zuden Tetrahydrothienobenzodiazepinonen VIII umgesetzt. Die Verbindungen VIII werden mit einem geeigneten Dehydrierungsmittel, z.B. N-Bromsuccinimid in Dimethylformamid, zu den Dihydrothienobenzodiazepinonen IIa dehydriert. Durch Chlorierung oder Bromierung mit geeigneten Halogenierungsmitteln werden die Vertreter IIa, in denen R2a ein Wasserstoffatom bedeutet, zu den Halogenderivaten IIb, in denen R2b ein Chlor- oder Bromatom bedeutet, umgesetzt. Die Verbindungen IX sind bekannt bzw. können nach bekannten Verfahren, gegebenenfalls in situ, hergestellt werden. Die Herstellung der Piperazinothienobenzodiazepinone X erfolgt durch Umsetzung von Verbindungen der Formel I, worin R3 -Hal bedeutet, mit entsprechenden Aminen V, das heisst Piperazin oder Homopiperazin, nach vorstehend für die Aminierung beschriebenen Methoden, Zur Herstellung der Verbindungen I* bzw. I** werden entsprechende Ausgangsverbindungen II*, II**, III*, III**, IV*, IV**, V**, In**, X** EMI17.1 Cl-A*-CO-Cl (III*), Cl-A**-CO-Cl (III**), (C1-A*-CO)20 (IV*), (Cl-A**-CO)20 (IV**), HN(R4**)R5** (V**), Z**-CO-(R4**)R5** (IX**), EMI18.1 worin RÚ* bzw. RÚ** ein Wasserstoffatom, einen Methyl- oder Ethylrest bedeutet, Rê* bzw. Rê** ein Chloratom darstellt oder eine der Bedeutungen von RÚ* bzw. RÚ** hat, A* bzw. A** eine geradkettige oder verzweigte Alkylengruppe mit l oder 2 Kohlenstoffatomen bedeutet, R4** einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder einen Alkenylrest mit 3 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, R5** die Bedeutung von R hat oder die Gruppe -(CH2)m** -N(Rb**)R@** darstellt oder R4 und R5** gemeinsam unter Einschluss des Stickstoffatoms, an das sie gebun den sind, eine Morpholinogruppe, eine Pyrrolidinogruppe, eine Piperidinogruppe, eine Hexahydrozepin-1-yl-gruppe, eine gegebe nenfalls in 4-Position durch eine Methyl-, Ethyl- oder Benzyl gruppe substituierte Piperazin-l-yl-gruppe, eine 2,4-Dime thyl-piperazin-1-yl-gruppe oder eine in 4-Position durch eine Methyl- oder Ethylgruppe substituierte Hexahydro-lH- 1,4-diazepin-1-yl-gruppe bedeuten, R6** eine Methyl- oder Ethylgruppe bedeutet, R7** eine Methyl- oder Ethylgruppe bedeutet, 2 2 oder 3 bedeutet, 2 2 oder 3 bedeutet, ei eine Fluchtgruppe bedeutet, eingesetzt. Die folgenden Beispiele dienen zur näheren Erläuterung der Erfindung. "F." bedeutet "Schmelzpunkt", "Z." bedeutet "Zersetzung". Beispiel 1 3,5 g 4-Chloracetyl-9,10-dihydro-4H-thieno[3,4-b][1,5]benzodiazepin-10-on, 8,1 g N-Methylpiperazin und 50 ml Toluol werden 2 Stunden bei 800C gerührt. Man versetzt mit 60 ml verdünnter Natronlauge, trennt die Schichten, schüttelt die wässerige Phase noch mehrmals mit Toluol aus und engt sie im Vakuum zur Trockne ein. Der Rückstand wird mit wenig Aceton zur Kristallisation gebracht. Man erhält 4,2 g 9,10-Dihydro-4-[(4-methyl-piperazin-1-yl)acetyl]- 4H-thienoE3,4-b]E1,5]benzodiazepin-10-on, F. 177-1780C (Aceton). Analog erhält man 9,10-Dihydro-3methyl-4-[(4-methyl-piperazin-1-yl)acetyl]04H-thieno[3,4-b] [1,5]benzodiazepin-10-on, F. 263-264 C (Ethanol), 3-Chlor-9,10-dihydro-4-[(4-methyl-piperazin-1-yl)acetyl]-4H-thieno[3,4-b] [1,5]benzodiazepin-10-on, F. 239 C, bzw. 9,10-Dihydro-1,3-dimethyl-4-[(4-methyl-piperazin-1-yl)-acetyl]4H-thineo [3,4-b][1,5]benzodiazepin-10-on. F. 204-205 C, durch Umsetzen von 4-Chloracetyl-9,10-dihydro-3-methyl-4H-thino[3,4-b][1,5]benzodiazepin-10-on, 3-Chlor-4-chloracetyl-9,10-dihydro-4H-thieno[3,4-b][1,5]benzodiazepin-10-on bzw. 4-Chloracetyl-9,10-dshydro-1,3-dimethyl-4H-thieno[3,4-b]E1,5ubenzodiazepin- 10-on mit N-Methylpiperazin. Beispiel 2 Man rührt 14,9 g 4-Chloracetyl-9,10-dihydro-4H-thieno[3,4-b][1 1,5zbenzodiaze- pin-10-on, 21 g N-Methylpiperazin und 70 ml Dioxan 1 Stunde bei 800C und engt die Lösung im Vakuum zur Trockne ein. Man versetzt den Rückstand mit 150 ml Isopropanol und 40 ml Wasser, tropft 25 ml konzentrierte Salzsäure zu, kühlt im Eisbad und erhält 9,10-Dihydro-4-[(4-methylpiperazin-1-yl)- acetyl]-4H-thieno[3,4-b][1,5]benzodiazepin-10-on-dihydrochlorid im Gemisch mit N-Methylpiperazinhydrochlorid. Man löst die Hydrochloride in Wasser und Chloroform, stellt mit. 2n Natronlauge auf pH 8,2, schüttelt die wässerige Phase erschöpfend mit Chloroform aus, trocknet die organische Lösung und engt sie im Vakuum zur Trockne ein. Man erhalt 16 g 9,10-Dihydro 4-[(4-methylpiperazin-1-yl)acetyl]-4H-thieno[3,4-b][1,5]benzodiazepin-10-on, F. 177-1790C (aus Aceton). Analog erhält man 9,10-dihydro-4-(morpholinoacetyl)-4H-thieno[3,4-b][1,5]benzodiazepin-10-on, 4-[(4-Benzylpiperazin-1-yl)acetyl]-9,10-dihydro-4H-thieno[3,4-b][1,5]-benzodiazepin-1 0-on, 4-[(4-Ethylpiperazin-1-yl)-acetyl]-9,10-dihydro-4H-thieno[3,4-b][1,5] benzodiazepin-l0-on bzw. 4-[(2,4-dimethyl-piperazin-1-yl)acetyl]-9,10-dihydro-4H-thieno[3,4-b][1,5] benzodiazepin-10-on 0-on durch Umsetzung von 4-Chloracetyl-9,10-dihydro-4H-thieno[3,4-b][1 ,5]benzo- diazepin-10-on mit Morpholin, N-Benzylpiperazin, N-Ethylpiperazin bzw. 1,3-Dimethylpiperazin. Beispiel 3 Man erhitzt 1,9 g 4-Chloracetyl-9,10-dihydro-4H-thieno[3,4-b][1,5]benzo- diazepin-10-on, 0,55 g Pyrrolidin, 0,85 g gemahlenes Natriumcarbonat und 15 ml absolutes Ethanol 2 Stunden zum Sieden, filtriert die heisse Lösung und engt im Vakuum ein. Man löst in Dichlormethan, wäscht die organische Lösung bei pH 7 mit Wasser, engt sie ein und erhält 1,4 g 9,10-Dihydro-4 (pyrrolidinoacetyl)-4H-thieno[3,4-b][1,5]benzodiazepin-10-on. Beispiel 4 Man rührt 1,9 g 4-Chloracetyl-9.10-dihydro-4H-thieno[3,4-b][1 ,5]benzo- diazepin-10-on, 3,7 g Piperidin und 15 ml Dioxan 1 Stunde bei 80 C, engt im Vakuum ein.und kristallisiert den Rückstand aus Isopropanol/Wasser um. Man erhält 2,0 g 9,10-Dihydro-4-(piperidin-l-yl-acetyl)-4H-thieno[3,4-b]- [1,5]benzodiazepin-10-on. Analog erhält man 9,10-Dihydro-3-methyl-4-(piperazin-1-yl-acetyl)-4H-thieno[3,4-b][1,5] benzodiazepin-l0-on (F. 225-228 C, Z.) durch Umsetzung von 4-Chloracetyl9,10-dihydro-3-methyl-4H-thieno[3,4-b][1,5]benzodiazepin-10-on mit Piperazin; 9,10-Dihydro-1,3-dimethyl-4-(morpholin-4-yl-acetyl)-4H-thieno(3,4-b][1,5]benzodiazepin-10-on (F. 188-190 C) durch Umsetzung von 4-Chloracetyl-9,10 dihydro-1,3-dimethyl-4H-thieno[3,4-b][1,5]benzodiazepin-10-on mit Morpholin: 9,10-Dihydro-1,3-dimethyl-4-(piperidin-1-yl-acetyl)-4H-thieno [3,4-b][1,5]benzodiazepin-10-on (F. 162-1640C) durch Umsetzung von 4-Chloracetyl-9,10-dihydro-1,3-dimethyl-4H-thieno[3,4-b][1,5]benzodiaze pin-lO-on mit Piperidin. Beispiel 5 Man rührt 2,0 g 4-Chloracetyl-9,10-dihydro-4H-thieno[3,4-b][1,5]benzodiaze- pin-l0-on, 6 ml 40 Xige wässerige Dimethylaminlösung und 10 ml Dichlormethan 2 Stunden bei 350C, versetzt mit 0,35 g Natriumcarbonat und engt im Vakuum zur Trockne ein. Man versetzt mit wenig Wasser, schüttelt die Lösung wieder holt mit Chloroform aus, trocknet die organische Lösung mit Natriumsulfat und engt sie zur Trockne ein. Man erhält 1,9 g 4-(Dimethylaminoacetyl)-9,10 dihydro-4H-thieno[3,4-b][1,5]benzodiazepin-10-on. Analog erhält man 4-(Diethylaminoacetyl )-9,10-dihydro-3-methyl-4H-thieno- [3,4-b][1,5]benzodiazepin-10-on [F. 196-1970C (aus Toluol)] bzw. 4-(Diethyl aminoethylacetyl)-9,10-dihydro-1,3-dimethyl-4H-thieno[3,4-b][1,5]benzodiaze pin-l0-on [F. 186-1870C (aus Toluol)] durch Umsetzung von 4-Chloracetyl 9,10-dihydro-3-methyl-4H-thieno[3,4-b][1,5]benzodiazepin-10-on bzw. 4 Chloracetyl-9,10-dihydro-1,3-dimethyl-4H-thieno[3,4-b][1,5]benzodiazepin 10-on und Diethylamin. Beispiel 6 Analog Beispiei 4 erhält man 9,10-Dihydro-3-methyl-4-(pyrrolidinoacetyl)-4H-thieno[3,4=b][1,5]benzodiaze pin-10-on, 3-Chlor-9,10-dihydro-4-(pyrolidinoacetyl)-4H-thieno[3,4-b][1,5]benzodiaze pin-10-on bzw. 9,10-Dihydro-1,3-dimethyl-4-(pyrrolidincacetyl)-4H-thieno[3,4-b][1,5]benzo diazepin-10-on durch Umsetzung von 4-Chloracetyl-9,10-dShydro-3-methyl-4H-thienoU3,4-b] ,5]benzodiazepin-1 0-on, 3-Chlor-4-chloracetyl-9,10-dihydro-4H-thieno[3,4-b][1,5]benzodiazepin-10-on bzw. 4-Chloracetyl-9,10-dihydro-1,3-dimethyl-4H-thieno[3,4-b][1,5]benzodiazepin lO-on mit Pyrrolidin. Beispiel 7 Analog Beispiel 5 erhält man 4-(Dimethylamincacetyl)-9,10-dihydro-3-methyl-4H-thieno-[3,4-b][1,5]benzodiazepin-l0-on, s-Chlor-4-(dimethylemincacetyl)-9,10-dihydro-4H-thino[3,4-b][1,5]benzodiazepin-lO-on bzw. 4-(Dimethylaminoscetyl)-9,10-dihydro-1,3-dimethyl-4H-thieno[3,4-b][1,5]benzodiazepin-10-on durch Umsetzung von 4-Chloracetyl-9,10-dihydro-3-methyl-4H-thieno[3,4-b][1,5]benzodiazepin-10-on, 3-Chlor-4-chloracetyl-9,10-dihydro-4H-thieno[3,4-b][1,5]benzodiazepin-10-on bzw. 4-Chloracetyl-9,10-dihydro-1,3-dimethyl-4H-thieno[3,4-b][1,5]benzodiazepin10-on mit Dimethylamin. Beispiel 8 8 g 9,10-Dihydro-3-methyl-4H-thieno[3,4-b][1,5]benzodiazepin-10-on und 5,6 ml Chloracetylchlorid in 160 ml Dioxan werden in Gegenwart von 8 g gemahlenem Kaliumcarbonat 8 Stunden unter Rückfluss gekocht. Man engt die Lösung zur Trockne ein, nimmt den Rückstand mit Toluol auf, wäscht mit Natriumbicarbonatlösung und anschliedend mit Masser und trocknet die Toluol-Lösung über Natriumsulfat. Durch Einengen erhält man 4-Chloracetyl9,10-dihydro-3-methyl-4H-thieno[3,4-b][1,5]benzodiazepin-10-on, F, 156158 C. Analog erhält man 3-Chlor-4-chloracetyl-9,10-dihydro-4H-thieno[3,4-b][1,5]benzodiazepin-10-on, F. 214-216 C bzw. 4-Chloracetyl-9,10-dihydro-1,3-dimethyl-4H-thieno[3,4-b][1,5]benzodiazepin10-on, F, 192-195 C, durch Umsetzung von 3-Chlor-9,10-dihydro-4H-thieno[3,4-b][1,5]benzodiazepin-10-on bzw. 9,10-Dihydro-1,3-dimethyl-4H-thieno[3,4-b][1,5]benzodiazepin-10-on mit Chloracetylchlorid. Beispiel 9 Zu einer Suspension von 18,9 g 9,10-Dihydro-4H-thieno[3,4-b][1,5]benzodia zepin-l0-on in 500 ml Dioxan werden bei Raumtemperatur 10,4 ml Chloracetylchlorid zugetropft, wobei eine klare Lösung entsteht. Man lässt 3 Stunden stehen, engt die Lösung zur Trockne ein, nimmt den Rückstand mit Toluol a!f, wäscht mit Natriumbicarbonatlösung und anschliessend mit Wasser und trocknet die Toluol-Lösung über Natriumsulfat. Durch Einengen erhält man 4-Chloracetyl-9,10-dihydro-4H-thieno[3,4-b][1,5]benzodiazepin-10-on als 01 das langsam kristallisiert, F. 2200C. Analog erhält man 4-Chloracetyl-9,10-dihydro-1-methyl-4H-thieno[3,4-b][1,5]benzodiazepin-10on bzw. 4-Chloracetyl-9,10-dihydro-3-methyl-4H-thieno[3,4-b][1,5]benzodiazepin-10-on. F. 156-1580C, durch Umsetzung von 9,10-Dihydro-i-methyl-4H- thieno[3,4-b][1,5]benzodiazepin-10-on bzw. 9,10-dihydro-3-methyl-4H-thieno [3,4-b][1,5]benzodiazepin-10-on mit Chloracetylchlorid. Beispiel 10 Zu einer siedenden lösung von 2,2 g 9,10-Dihydro-4H-thieno[3,4-b][1,5]benzodiazepin-10-on in 30 ml absolutem Dioxan werden n 40 Minuten gleichzeitig 2,2 g Chloracetylchlorid und 2 ml Triethylamin getropft und 3 Stunden weiterer gerührt Man lässt erkalten, filtriert, engt das Filtrat zur Trockne ein und chromatographiert über eine Keselgelsäule mittels eines Gemisches von Pe trolether/Essigsäureethylester (l:t), kristallisiert aus Toluol um und erhält 2,0 g 4-Chloracetyl-9,10-dihydro-4H-thieno[3,4-b][1,5]benzodiazepin- lO-on als U1, das langsam kristallisiert, F. 2200C. Beispiel ii Eine Lösung von 5 ml Sulfurylchlorid in 100 ml Methylenchlorid wird zu einer Lösung von 12 g 4-Chloracetyl-9,10-dihydro-4H-thieno[3,4-bi[1,Sjbenzodiaze- pin-10-on in 300 ml Methylenchlorid bei 200C zugetropft. Die Mischung wird 12 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen, dann mit einer Natriumhydrogencarbonatlösung extrahiert und mit Wasser gewaschen. Die Phase wird getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird mit wenig Methanol zur Kristallisation gebracht. Man erhält 7 g 3-Chlor-4-chloracetyl-9,10-dihydro-4H- thieno[3,4-bl[l,5]benzodiazepin-l0-on, F. 214-2160C (Acetonitril). Beispiel 12 Man erwärmt ein Gemisch von 1,00 g (4-Methylpiperazin-1-yl)-essigsäure und 0,20 g 75 proz. Natriumhydrid (in Paraffinöl) in 16 ml Dimethylformamid bei 50-800C so lange, bis die Wasserstoffentwicklung beendet ist (2 bis 3 Stunden). Zu dem gebildeten Natriumsalz der Säure fügt man 1,35 g 9,10 Dihydro-4H-theno[3,4-b][1,5]benzodiazepin-10-on und tropft bei -100C 0,99 g 98 % Phosphoroxidchlorid in 10 Minuten zu. Man rührt 4 Stunden bei -100C, 4 Stunden bei 0 C und 20 Stunden bei Raumtemperatur. Man giesst den Ansatz auf Eis, stellt mit Natronlauge auf pH 3,5, schüttelt mit Methylen chlorid aus, stellt die wässerige Phase auf pH 9 und schüttelt wieder mit Methylenchlorid aus. Man wäscht die organische Phase mit Wasser und engt sie im Vakuum ein. Man erhält 0,6 g 9,10-Dihydro-4-[(4-methyl-piperazin-1- yl)acetyl[-4H-thieno[3,4-b][1,5]benzodiazepin-10-on, F. 177-1780C (aus Aceton). Analog erhält man 9,10-Dihydro-3-methyl-4-[(4-methyl-piperazin-1-yl)acetyl]- 4H-thieno[3,4-b[i ,5]benzodiazepinon-10.on (F. 263-2640C) bzw. 9,10-Dihydro- 1,3-dimethl-4-[(4-methyl-piperazin-1-yl)acetyl]-4H-thieno[3,4-b][1,5]benzo diazepin-10-on (F. 204-2050C) durch Umsetzung von (4-Methylpiperazin-l-yl)- essigsäure mit Natriumhydrid, 9,10-Dihydro-3-methyl-4H-dieno[3,4-b][1,5]- benzodiazepin-10-on bzw. 9,10-Dihydro-1,3-dimethyl-4H-thieno[3,4-b)[1,5] benzodiazepin-1 0-on und Phosphoroxidchl orid. Beispiel 13 Zu einer Suspension von 1,58 g (4-Methylpiperazin-1-yl)-essigsäure i. 20 ml Tetrahydrofuran werden bei OOC 1,1 g Chlorameisensäureethylester zugetropft. Man fügt 2,18 g 9,10-Dihydro-4H-thieno[3,4-b][1,5]benzodiazepin-10-on zu der entstandenen Suspension, rührt noch eine Stunde bei 0 C und anschliessend 4 Stunden bei Raumtemperatur. Man giesst auf 160 ml 2 n Natronlauge, extrahiert mit Toluol und engt die organische Phase zur Trockne ein. Nach säulenchromatographischer Reinigung (Kieselgel; Dioxan/Methanol 1:1) erhält man 9,10-Dihydro-4-[(4-methyl-piperazin-1-yl)-acetyl]-4H-thieno[3,4-b] [1,5]benzodiazepin-10-on, F. 177-179 C. Analog erhält man 9,10-Dihydro-30methyl-4-[(4-methyl-piperazin-1-yl)-acetyl]- 4H-thieno[3,4-b][1,5]benzodiazepin-10-on (F. 263-264 C) durch Umsetzung von 9,10-Dihydro-3-methyl-4H-thieno[3,4-b][1,5]benzodiazepin-10-on mit (4-Methyl pi perazin-1 -yl )-essi gsäure und Chlorameisensäureethylester. Beispiel 14 2,0g 9,10-Dihydro-3-methyl-4-(piperazin-1-ylacetyl)-4H-thieno[3,4-b][1,5]benzodiazepin-10-on, 1,3 g 98 %ige Ameisensäure und 0,3 g 35 Sige wässrige Formaldehydlösung werden 2 Stunden auf 100 - 1050C erwärmt, wobei sich die Mischung unter Gasentwicklung verflüssigt. Man engt im Vakuum ein, verdünnt mit Wasser, stellt mit verdünnter Salzsäure auf pH 3,5 und schüttelt mit Dichlormethan aus. Die wässrige Phase wird auf pH 9 gestellt und mit Dichlormethan extrahiert. Die organische Phase wird gewaschen, getrocknet und eingeengt. Umkristallisation des Rückstands aus Methanol liefert 9,10-Dihydro-3-methyl-4-[(4-methyl-piperazin-1-yl)-acetyl]-4H-thieno [3,4-b][1,5]benzodiazepin-10-on, F, 263-264 C. Die Ausgangsverbindungen erhält man auf folgende Weise: Beispiel A: Zu einer Lösung von 21,6 g 9,10-Dihydro-4H-thieno[3,4-b][1,5]- benzodiazepin-10-on in 300 ml Dichlormethan werden bei -400C 13,5 g Sulfurylchlorid in 100 ml Dichlormethan zugetropft. Man lässt noch eine Stunde bei Raumtemperatur stehen, schüttelt mit Natriumbicarbonatlösung aus, wäscht mit Wasser, trocknet die organische Phase und engt sie ein. Den Rückstand bringt man mit wenig Methanol zur Kristallisation. Man erhält 3-Chlor-9,iO-dihydro- 4H-thieno[3,4-b][1,5]benzodiazepin-10-on. Beispiel B: 10 g 1,8,9,10-Tetrahydro-3-methyl-4H-thieno[3,4-b][1,5]benzo- diazepin-l0-on und 8,2 g N-Bromsucc,nimid werden in 250 ml Dimethylforrnamid gelöst. Nach einer Stunde wird auf 2 1 Wasser gegossen. Der Niederschlag wird abgesaugt, mit heissem Toluol gelöst und mit Tonsil geklebt. Beim Abkühlen erhält man als Niederschlag 9,10-Dihydro-3-methyl-4H-thieno[3,4-b]- [l,5benzodiazepin-i0-on, F. 228-2300C (Methanol). Analog erhält man 9,10-Dihydro-1-methyl-4H-thieno[3,4-b][1,5]benzodiazepin-10-on bzw. 9,10-Dihydro-1,3-dimethy-4H-thienol3,4- ,5]benzodiazepin- 10-on (F. 195-1960C) durch Dehydrierung von 1,3,9,10-Tetrahydro-1-methyl- 4H-thieno[3,4-b][1,5]benzodiazepin-10-on bzw. 1 ,3,9,10-Tetrahydro-l,3-di- methy;-4H-thieno[3,4-b][1,5]benzodiazepin-10-on mit N-Bromsuccinimid. Beispiel C: 49,9 g o-Phenylendiamin und 80 g 5-Methyl-tetrahydro-4-oxo 3-thiophencarbonsä:re werden in 4,5 1 Toluol gekocht. Im Verlauf von 7 Stunden wird das entstandene Wasser mit 2 1 des Lösungsmittels azeotrop abdestilliert. Das Lösungsmittel wird entfernt. Man erhält 1,3,9,10-Tetrahydro- 3-methyl-4H0-thieno[3,4-b][1,5]benzodiazepin-10-on, F. 195-1970C (Isopropanol). Analog erhält man 1,3,9,10-Tetrahydro-1-methyl-4H-thieno[3,4-b][1,5]benzodiazepin-10-on bzw. 1,3,9,10-Tetrahydro-1,3-dimethyl-4H-thieno[3,4-b][1,53benzodiazepin-10-on (F. 148-1500C) durch Umsetzung von Tetrahydro-2-methyl-4-oxo-3-thiophencarbonsäure bzw. Tetrahydro-2,5-dimethyl-4-oxo-3-thiophencarbonsäure mit o- Phenylendiamin. Die folgenden Beispiele beschreiben die Formulierung der erfindungsgemässen Verbindung zu Arzneimitteln. Beispiel 15 10 000 Tabletten mit einem Wirkstoffgehalt von 20 mg werden aus folgenden Bestandteilen hergestellt: 200 g 9,10-Dihydro-4-[(4-methyl-piperazin-1-yl)acetyl3-4H-thieno[3,4-b]- [1,5]benzodiazepin-10-on, 900 g Maisstärke, 500 g Milchzucker, 30 g amorphe Kieselsäure und 40 g Natriumlaurylsulfat werden gemischt und gesiebt. Diese Mischung wird mit einer Lösung von 50 g Polyvinylpyrrolidon (mittl. Mol. Gewicht 25 000) in 320 ml Alkohol befeuchtet und durch ein Sieb der lschen- weite von 1,25 mm granuliert. Das Granulat wird bei 400 getrocknet und mit 160 g Pektin, 100 g Talk und 20 g Magnesiumstearat gemischt. Diese Mischung wird zu Tabletten à 200 mg mit 8 mm Durchmesser verpresst. Beispiel 16 100 000 Kapseln mit einem Wirkstoffgehalt von 30 mg werden aus folgenden Bestandteilen hergestellt: 3 000 g 9,10-Dihydro-4-[(4-methyl-piperazin-1-yl)acetyl]-4H-thieno[3,4-bu- [1,5]benzodiazepin-10-on werden mit 5 000 g Neutralöl (Miglyols812) gemischt und in Weichgelatinekapseln abgefüllt. Beispiel 17 100 000 Kapseln mit einem Wirkstoffgehalt von 30 mg werden aus folgenden Bestandteilen hergestellt: 1 500 g 9,10-Dihydro-4-[(4-methyl-piperazin-1-yl)acetyl]-4H-thieno[3,4-b]- [1,5]benzodiazepin-10-on und 1 500 g Magnesiumtrisilikat werden mit 5 000 g Neutralöl (Miglyol812) gemischt und in Weichgelatinekapseln abgefüllt. Analog Beispiel 15 bis 17 werden entsprechende Arzneimittel erhalten, indem 9,10-Dihydro-3-methyl-4-[(4-methyl-piperazin-1-ylvacetyl]-4H-thieno- [3,4-b][1,sibenzodiazepin-1.-0-on bzw. 9,10-Dihydro-1,3-dimethyl-4-[!4-methyl- piperazin-1-yl)acetyl]-4H-thieno[3,4-b][1,5]benzodiazepin-10-on anstelle von 9,10-Dihydro-4-[(4-methyl-piperazin-1-yl)acetyl]-4H-thieno[3,4-b][1,5]benzodiazepin-10-on verwendet werden. Pharmakologie Die ausgezeichnete Magenschutzwirkung der pharmakologisch wirksamen substituierten Thienobenzodiazepinone lässt sich am Modell der sogenannten Shay-Ratte nachweisen. Hierbei erweisen sich die erfindungsgemässen Verbindungen dem bekannten Handelsprodukt Carbenoxolon(l) in der Magenschutz Wirkung und der therapeutischen Breite eindeutig überlegen, wie sich beispielsweise am Vergleich von (1) und 9,10-Dihydro-4-[(4-methyl-piperazin- 1-yl)acetyl]-4H-thieno[3,4-b)[1 ,5]benzodiazepin-10-on (2), 3-Chlor-9,10- dihydro-4-[(4-methylpiperazin-1-yl)acetyl]-4H-thieno[3,4-b][1,5]benzodiazepin-10-on (3), 9,10-Dihydro-3-methyl-4-[(4-methylpiperazin-1-yl)acetyl]-4H thieno[3,4-b][1,5]benzodiazepin-10-on (4) und 9,10-Dihydro-1,3-dimethyl-4 [(4-methylpiperazin-1-yl)acetyl]-4H-thieno[3,4-b][1,5]benzOdiazepin-10-on(5) zeigen lässt. Tabelle I Antiulcerogene Wirkung und Toxizität von Thienobenzodiazepinonen EMI28.1 <tb> <SEP> Toxizität <SEP> Magenschutzwirkung <SEP> TQ <SEP> Magensekretion+ <tb> Lfd.Nr. <SEP> LD50[mg/kg]i.v. <SEP> ED50[mg/kg]p.o. <SEP> Ld50/ED50 <SEP> %Hemmung <tb> <SEP> Maus <SEP> Ratte <SEP> Ratte <tb> <SEP> 1 <SEP> 290 <SEP> ¯70 <SEP> 4,1 <SEP> 7 <tb> <SEP> 2 <SEP> 190 <SEP> 2,5 <SEP> 76 <SEP> 35 <tb> <SEP> 3 <SEP> 75 <SEP> #1 <SEP> #75 <SEP> 28 <tb> <SEP> 4 <SEP> 130 <SEP> ¯0,3 <SEP> ¯433 <SEP> 20 <tb> <SEP> 5 <SEP> 180 <SEP> 1,3 <SEP> 139 <SEP> 17 <tb> ED50 = Dosis, die den Ulcusindex bei der behandelten Gruppe gegenüber der Kontrollgruppe um 50 % mindert LD50 = Dosis, bei der 50 % der Tiere sterben TQ = Therapeutischer Quotient LD50/ED50 +) % Hemmung = Hemmung der Magensekretion (in %) 4 Stunden nach Applikation der antiulcerogenen ED50 Es sei besonder darauf hingewiesen, dass bei Verbindung 1 zwar eine ED50 noch bestimmba: ist, die Dosiswirkungskurve dann jedoch sehr stark abflacht, so dar selbst bei 300 mg/kg keine wesentliche Steigerung der antiulcerogenen wirkung erreichbar ist. Im Gegensatz dazu ist die Wirkung der Verbindungen 2 bis 5 streng dosisabhängig; es lassen sich Hemmeffekte bis 95 % erreichen. Die Prüfung der antiulcerogenen Wirkung erfolgte nach der Methode der soge naP,ten Shay-Ratte: die Ulcusprovokation erfolgt bei 24 Stunden nüchtern gehaltenen Ratten (weiblich, 180 - 200 g, 4 Tiere je Käfig auf hohem Gitterrost) durch Pylorusligatur (unter Diethylethernarkose) und orale Applikation von 100 mg/10 ml/kg Acetylsalicylsäure. Die zu testenden Substanzen werden oral (10 ml/kg) 1 Stunde vor der Pylorusligatur verabreicht. Der Wundverschluss wird mittels Michel klammern vorgenommen. 4 Stunden danach erfolgt die Tötung der Tiere im Etnerrausch durch Atlas-Dislokation und die Resektion des Magens. Der Magen jyd längs eröffnet und auf einer Korkplatte fixiert, nachdem zuvor die Menge des sezernierten Magensaftes (Volumen) bestimmt wurde; mit einem Stereomikroskop werden bei 10-facher Vergrösserung Anzahl und Grösse (= Durchmesser) vorhandener Ulcera ermittelt. Das Produkt aus Schweregrad (gemäss nachfolgender Punkteskala) und Anzahl der Ulcera dient als individueller Ulcusindex. Punkteskala: keine Ulcera O Ulcusdurchmesser 0,1 - 1,4 mm 1 1,5 - 2,4 mm 2 2,5 - 3,4 mm 3 3,5 - 4,4 mm 4 4,5 - 5,4 mm 5 > 5,5 mm 6 Als Mass für den antiulcerogenen Effekt dient die Minderung des mittleren Ulcus-Index jeder behandelten Gruppe gegenüber dem der Kontrollgruppe (- 100 %). Die ED50 bezeichnet die Dosis, die den mittleren Ulcusindex um 50 % mindert. Bestimmung der Toxizität Die Toxizitätsuntersuchungen werden an weiblichen NMRI-Mäusen (Körpergewicht 22 - 26 g) durchgeführt. Die Tiere (5 Tiere pro Dosis) erhalten Futter und Wasser ad libitum. Verschiedene Dosen der Substanzen werden intravenös (Injektionsdauer I Minute) verabreicht. Die Beobachtungsdauer beträgt 7 Tage. Die LD50, d.h. die Dosis, bei der 50 % der Tiere sterben, wird mittels linearer Regression ermittelt.

Claims: Patentansprüche (BE, CH, DE, FR, GB, IT, LU, NL, SE) 1. Substituierte Thienobenzodiazepinone der allgemeinen Formel I worin EMI31.1 R1 ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoff atomen bedeutet, R2 ein Halogenatom darstellt oder eine der Bedeutungen von R1 hat, R3 ein Halogenatom oder die Gruppe -N(R4)R5 und R4 winden Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder einen Alkenyl rest mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeuten, R5 eine der Bedeutungen von R4 hat oder die Gruppe -(CH2)m-N(R5)R7 darstellt oder R4 und R5 gemeinsam unter Einschluss des Stickstoffatoms, an das sie ge bunden sind, eine Morpholincgruppe, eine Pyrrolldinogruppe, eine Piperidinogruppe, eine Hexahydroazepi n-1 -yl -gruppe, eine gegebenen falls in 4-Position durch eine Methyl-, Ethyl- oder Benzylgruppe substituierte Piperazin-l-yl-gruppe, eine 2,4-Dimethylpiperazin l-yl-gruppe oder eine in 4-Position durch eine Methyl- oder Ethyl gruppe substituierte Hexahydro-1H-1 ,4-diazepin-1-yl-gruppe bedeuten und R6 eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, R7 eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, A eine geradkettige oder verzweigte Alkylengruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen und m 2 oder 3 bedeuten, sowie ihre Säureadditionssalze. 2. Substituierte Thienobenzodiazepinone nach Anspruch 1 , gekennzeichnet durch die allgemeine Formel I* EMI32.1 worin R1 ein Wasserstoffatom, einen Methyl- oder Ethylrest bedeutet, R2 ein Chloratom darstellt oder eine der Bedeutungen von R1* hat, R3 ein Chloratom und A* eine geradkettige oder verzweigte Alkylengruppe mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen bedeuten. 3. Substituierte Thienobenzodiazepinone nach Anspruch 1, gekennzeichnet durch die allgemeine Formel I** EMI32.2 worin RÚ** ein Wasserstoffatom, eine Methyl- oder Ethylrest bedeutet, Rê** ein Chloratom darstellt oder eine der Bedeutungen von RÚ** hat, R3** die Gruppe -N(R4**)R5** und R4 einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder einen Alkenyl rest mit 3 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten, R5** die Bedeutung von R4** hat oder die Gruppe -(CH2)m**-N(R6**)R7** ¯ darstellt oder R4** und R5 geme > 'nsam unter Einschluss des Stickstoffatoms, an das sie gebunden sind, eine Morphoiinogruppe, eine Pyrrolidinogruppe, eine Piperidinogruppe, eine Hexahydroazepin-l-yl-gruppe, eine gegebenenfalls in 4-Position durch eine Methyl-, Ethyl- oder Benzylgruppe substituier te Piperazin-l-yl-gruppe, eine 2,4-Dimethyl-piperazin-1-yl-gruppe oder eine in 4-Position durch eine Methyl- oder Ethylgruppe substituierte Hexahydro-1H-1,4-diazepin-l-yl-gruppe bedeuten und eine Methyl- oder Ethylgruppe, R7 eine Methyl- oder Ethylgruppe, m** 2 oder 3, A** eine geradkettige oder verzweigte Alkylengruppe mit 1 oder 2 Kohlen stoffatomen bedeuten, und ihre Säureadditionssalze. 4. Verbindungen nach Anspruch 3, in denen R1** ein Wasserstoffatom, einen Methyl- oder Ethylrest bedeutet, Rê** ein Chloratom darstellt oder eine der Bedeutungen von RÚ** hat; R ** die Gruppe -N(R4**)R5** darstellt, R4** einen Methyl- oder Ethylrest bedeutet, R5** die Bedeutung von R4** hat oder die Gruppe (CH2)m**-N(R6 )R7 darstellt oder R4 und R gemeinsam unter Einschluss des Stickstoffatoms einen Pyrrolidino-, Piperi dino- oder Hexahydroazepin-1-yl-rest, R6** und R7** einen Methyl- oder Ethylrest, m** 2 und A** eine Methylengruppe bedeuten, sowie ihre pharma kologisch verträglichen Säurcadditionssalze. 5. Verbindungen nach Anspruch 3, in denen RÚ** ein Wasserstoffatom, einen Methyl- oder Etylrest bedeutet, Rê** ein Chloratom darstellt oder eine der Bedeutungen von RÚ** hat; R ** die Gruppe -N(R4**)R5** darstellt, R4** und R5** gemeinsam unter Einschluss des Stickstoffatoms eine in 4 Stellung durch eine Methyl-, Ethyl- oder Benzylgruppe substituierte Pipera zin-l-yl-gruppe, eine 2,4-Dimethylpiperazin-l-yl-gruppe oder eine in 4 Stellung durch eine Methyl- oder Ethylgruppe substituierte Hexahydro-1H l,4-diazepin-l-yl-gruppe und A** eine Methylengruppe bedeuten, sowie ihre pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze. 6. Verbindungen nach Anspruch 3, in denen R1 ein Wasserstoffatom oder einen Methylrest, Rê** ein Wasserstoffatom oder einen Methylrest dar stellt, R die Gruppe -N(R4**)R5 darstellt, R und R gemein sam unter Einschluss des Stickstoffatoms eine in 4-Stellung durch eine Methylgruppe substituierte Piperazin-l-yl-gruppe und A** eine Methylen gruppe bedeuten, sowie ihre pharmakologisch verträglichen Säureadditions salze. 7. Arzneimittel, die ein oder mehrere Thienobenzodiazepinone der allgemeinen Formel Ia EMI34.1 worin R1 ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoff atomen bedeutet, Rê ein Halogenatom darstellt oder eine der Bedeutungen von R1 hat, R3a die Gruppe -N(R4)R5 und R4 einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder einen Alkenyl rest mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeuten, R5 eine der Bedeutungen von R4 hat oder die Gruppe -(CH2)m-N(R6)R7 darstellt oder R4 und R5 gemeinsam unter Einschluss des Stickstoffatoms, an das sie ge bunden sind, eine Morpholinogruppe, eine Pyrrolidinogruppe, eine Piperidinogruppe, eine Hexahydroazepin-1-yl-gruppe, eine gegebenen falls in 4-Position durch eine Methyl-, Ethyl- oder Benzylgruppe substituierte Piperazin-l-yl-gruppe, eine 2,4-Dimethylpiperazin 1-yl-gruppe oder eine in 4-Position durch eine Methyl- oder Ethyl gruppe substituierte Hexahydro-1H-1,4-diazepin-1-yl-gruppe bedeuten und R6 eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, R7 eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, A eine geradkettige oder verzweigte Alkylengruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen und m 2 oder 3 bedeuten, und/oder ihre pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze enthalte 8. Verfahren zur Herstellung der substituierten Thienobenzodiazepinone der allgemeinen Formel I EMI35.1 wcrin R1 ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoff- atomen bedeutet, R2 ein Halogenatom darstellt oder eine der Bedeutungen von nat, R3 ein Halogenatom oder die Gruppe -N(R4)R5 und einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder einen Alkenyl rest mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeuten, R5 eine der Bedeutungen von R4 hat oder die Gruppe -(CH2) (R6)B7 darstellt oder R4 und R5 gemeinsam unter Einschluss des Stickstoffatoms, an das sie ge bunden sind, eine Morpholinogruppe, eine Pyrrolidinogrjppe, eine Piperidinogruppe, eine Hexahydroazepin-1-yl-gruppe, eine gegebenen falls in 4-Position durch eine Methyl-, Ethyl- oder Benzylgruppe substituierte Piperazin-1-yl-gruppe, eine 2,4-Dimethylpiperazin l-yl-gruppe oder eine in 4-Position durch eine Methyl- oder Ethyl gruppe substituierte Hexahydro-lH-1 ,4-diazepin-l-yl-gruppe bedeuten und R6 eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, R7 eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, A eine geradkettige oder verzweigte Alkylengruppe mit 1 ois Kohlenstoffatomen und m 2 oder 3 bedeuten, sowie ihrer Säureadditionssalze, dadurch gekennzeichnet, dass man Thienobenzodiazepinone der allgemeinen Formel II EMI36.1 worin R1 und R2 die oben angegebene Bedeutung haben, acyliert und gegebenenfalls anschliessend aminiert und/oder erhaltene Basen in die Säureadditionssalze oder erhaltene Säureadditionssalze in die freie Base oder pharmakologisch verträgliche Säureadditionssalze überführt. 9. Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass man die Açy- lierung mit Verbindungen der allgemeinen Formeln Hal-A-C0-Hal' (III) oder (Hal-A-CO)2O (IV), worin Hal und Hal' ein Halogenatom und A eine Alkylengruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeuten, durchführt. 10. Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass man bei der sich gegebneenfalls anschliessenden Aminierung Verbindungen der allge meinen Formel 1. Worin R ein Halogenatom darstellt, und sekundäre Amine der allgemeinen Formel HN(R4)R5 (V), worin R4 und R5 die in An spruch 8 angegebene- Bedeutung haben, einsetzt. 11. Verfahren nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, dass man bei der sich gegebenenfalls anschliessenden Aminierung als sekundäre Amine V Piperazin oder Homopiperazin einsetzt und das erhaltene Reaktionsprodukt der all gemeinen Formel X EMI37.1 worin R 1, R2 und A die in Anspruch 8 angegebene Bedeutung haben und n 2 oder 3 bedeutet, methyliert oder ethyliert. 12. Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass man die Acylie rung mit Verbindungen der allgemeinen Formel Z-CO-A-N(R4)R5 (IX), worin A, R4 und R5 die in Anspruch 8 angegebene Bedeutungen haben und Z eine Fluchtgruppe darstellt, durchführt. P a t e n t a n 5 p r ii c h e (AT) 1. Verfahren zur Herstellung von substituierten Thienobenzodiazepinonen der aligemeinen Formel I EMI38.1 worin R1 ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoff atomen bedeutet, R2 ein Halogenatom darstellt oder eine der Bedeutungen von R1 hat, R3 ein Halogenatom oder die Gruppe -N(R4)R5 und R4 einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder einen Alkenyl rest mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeuten, R5 eine der Bedeutungen von R4 hat oder die Gruppe -(CH2)m-N(R6lR7 darstellt oder R4 und R5 gemeinsam unter Einschluss des Stickstoffatoms, an das sie ge bunden sind, eine Morpholinogruppe, eine Pyrrolidinogruppe, eine Piperidinogruppe, eine Hexahydroazepin-l-yl-gruppe, eine gegebenen falls in 4-Position durch eine Methyl-, Ethyl- oder Benzylgruppe substituierte Piperazin-l-yl-gruppe, eine 2,4-Dimethylpiperazin 1-yl-gruppe oder eine in 4-Position durch eine Methyl- oder Ethyl gruppe substituierte Hexahydro-l H-1,4-diazepin-1-yl-gruppe bedeu ten und R6 eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 kohlenstoffatamen, R7 eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kchlenstoffatomen, A eine geradkettige oder verzweigte Alkylengru?pe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen und m 2 oder 3 bedeuten, sowie ihren Säureadditionssalzen, dadurch gekennzeichnet, dass man Thienobenzodiazepinone der allgemeinen Formel II EMI39.1 worin R1 und R2 die oben angegebene Bedeutung haben, acyliert und gegebenen falls anschliessend aminiert und/oder erhaltene Basen in die Säure additionssalze oder erhaltene Säureadditionssalze in die freie Base oder pharmakologisch verträgliche Säureadditionssalze überführt. 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die Acy lierung mit Verbindungen der allgemeinen Formeln Hal-A-CO-Hal' (III) oder (Hal-A-CO)20 (IV), worin Hal und Hal' ein Halogenatom und A eine Alkylengruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeuten, durchführt. 3. erfahren nach Anspruch 1 dadurch gekennzeichnet, dass man bei der sich gegebenenfalls anschliessenden Aminierung Verbindungen der allge meinen Formel I, worin R3 ein Halogenatom darstellt, und sekundäre Amine der allgemeinen Formel HN(R4)R5 (V), worin R4 und R5 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, einsetzt. 4. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass man bei der sich gegebenenfalls anschliessenden Aminierung als sekundäre Amine V Piperazin oder Homopiperazin einsetzt und das erhaltene Reaktionsprodukt der all gemeinen Formel X EMI39.2 worin R1, R2 und A die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben und n 2 oder 3 bedeutet, methyliert oder ethyliert. 5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die Acylie rung mit Verbindungen der allgemeinen Formel Z-CO-A-N(R4)R5 (IX), worin A, R4 und R5 die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben und Z eine Fluchtgruppe darstellt, durchführt. 6. Verfahren nach Anspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass man sub stituierte Thienobenzodiazepinone der allgemeinen Formel I* EMI40.1 worin R1 ein Wasserstoffatom, einen Methyl- oder Ethylrest bedeutet, R2 ein Chloratom darstellt oder eine der Bedeutungen von R1 hat, 3* R ein Chloratom und A* eine geradkettige oder verzweigte Alkylengruppe mit 1 oder :' Koh'enstoffatomen bedeuten, durch Umsetzung von Thienobenzodiazepinonen der allgemeinen Formel II* EMI40.2 worin R1 und Rê* die oben angegebene Bedeutung haben, mit Säurederiva ten III* Cl-A*-CO-Cl (III*) oder IV* (C1-AtCO)2O (IV*), worin A* die oben angegebene Bedeutung hat, herstellt. 7. Verfahren nach Anspruch 1 und 3, dadurch gekennzeichnet, dass man substitutuierte Thienobenzodiazepinone der allgemeinen Formel I** EMI41.1 worin RÚ** ein Wasserstoffatom, einen Methyl- oder Ethylrest bedeutet, Rê** ein Chloratom darstellt oder eine der Bedeutungen von RÚ** hat, 3** die Gruppe -N(R4**)R5** und 4** einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder einen Alkenyl rest mit 3 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten, R5** die Bedeutung von R4** hat oder die Gruppe (CH2)m**-N(R6**)R7** darstellt oder R4** und R5** R und R gemeinsam unter Einschluss des Stickstoffatoms, an das sie gebunden sind, eine Morpholinogruppe, eine Pyrrolidinogruppe, eine Piperidinogruppe, eine Hexahydroazepin-l-yl-gruppe, eine gegebe nenfalls in 4-Position durch eine Methyl-, Ethyl-oder Benzylgruppe substituierte Piperazin-l-yl-gruppe, eine 2,4-Dimethyl-pipera- zin-l-yl-gruppe oder eine in 4-Position durch eine Methyl- oder Ethylgruppe substituierte Hexahydro-1H-T,4-diazepin-l-yl-oruFpe bedeuten und R5** eine Methyl- oder Ethylgruppe, R7** eine Methyl- oder Ethylgruppe, m** 2 oder 3, A** eine geradkettige oder verzweigte Alkylengruppe mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen bedeuten, und ihre Säureadditionssalze durch Umsetzung von Verbindungen der all gemeinen Formel I**, worin R ** ein Chloratom bedeutet, mit Aminen der allgemeinen Formel V** HN(R4**)R5** (V**), worin R4** und R5 die oben angegebene Bedeutung haben, herstellt. 8. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindun gen der allgemeinen Formel I**, in der RÚ** ein Wasserstoffatom, einen Methyl- oder Ethylrest bedeutet, Rê** ein Chloratom darstellt oder eine der Bedeutungen von RÚ** hat; R ** die Gruppe -N(R4**)R5** dar stellt, R4 einen Methyl- oder Ethylrest bedeutet, R5 die Bedeu tung von R4** hat oder die Gruppe -(CH2)m**-N(R6**)R7** darstellt oder R4** und R5** gemeinsam unter Einschlub des stichsteffatoms einem Pyrro lidino-, Piperidino- oder Hexahydroazepin-l-yl-rest, R5** und R' einen Methyl- oder Ethylrest, m** 2 und A** eine Methylengruppe bedeuten, sowie ihre pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze herstellt. 9. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbin dungen der allgemeinen Formel I**, in der R1 ein Wasserstoffatom, einen Methyl- oder Ethylrest bedeutet, Rê** ein Chloratom darstellt oder eine der Bedeutungen von RÚ** hat; R ** die Gruppe -N(R4**)R5** darstellt, R4** und R5** gemeinsam unter Einschluss des Stickstoffatoms eine gegebenenfalls in 4-Stellung durch eine Methyl-, Ethyl- oder Benzyl gruppe substituierte Piperazin-l-yl-gruppe, eine 2,4-Dimethyl-piperazin 1-yl-gruppe oder eine in 4-Stellung durch eine Methyl- oder Ethylgruppe substituierte Hexahydro-1H-1,4-diazepin-l-yl-gruppe und A** eine Methylen gruppe bedeuten, sowie ihre pharmakologisch verträglichen Säureadditions salze herstellt. 10. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbin dungen der allgemeinen Formel I**, in der R1 ein Wasserstoffatom oder einen Methylrest, R2 ein Wasserstoffatom oder einen Methyl rest bedeutet, R ** die Gruppe -N(R4**)R5** darstellt, R4** und R5** ge meinsam unter Einschluss des Stickstoffatoms eine in 4-Stellung durch eine Methylgruppe substituierte Piperazin-l-yl-gruppe und A** eine Methylen gruppe bedeuten, sowie ihre pharmakologisch verträglichen Säureadditions salze herstellt. 11. Verfahren nach Anspruch 1 und 4, dadurch gekennzeichnet, dass man substituierte Thienobenzodiazepinone der allgemeinen Formel I** EMI42.1 worin R1** ein Wasserstoffatom, einen Methyl- oder Ethylrest bedeutet, R2** ein Chloratom darstellt oder eine der Bedeutungen von R1 hat, R3** die Gruppe -N(R4**)R5**, R und R gemeinsam unter Einschluss des Stickstoffatoms, an das sie gebunden sind, eine in 4-Position durch eine Methyl- oder Ethylgruppe substituierte Piperazin-l-yl-gruppe oder eine in 4 Position durch eine Methyl- oder Ethylgruppe substituierte Hexa hydro-1H-1,4-diazepin-l-yl-gruppe bedeuten, A** eine geradkettige oder verzweigte Alkylengruppe mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen bedeuten, und ihre Säureadditionssalze durch Umsetzung von Verbindungen der allgemeinen Formel i**, worin R ** ein Chloratom bedeutet, mit Piperazin oder Homopiperazin als Aminen der aligemeinen Formel V** und Methylierung oder Ethyl i erung der erhaltenen Pi perazi nothi enobenzodi azepi none der allgemeinen Formel X** EMI43.1 worin R1 , R2 und A** die vorstehend angegebene Bedeutung haben und n** 2 oder 3 bedeutet, herstellt. 12. Verfahren nach Anspruch 11, d a d u r c h g e k e n n z e i c h n e t, dass man Verbindun gen der allgemeinen Formel 1**, in der RÚ** ein Wasserstoffatom oder einen Methylrest bedeutet, R2 eine der Bedeutungen von R1 hat; R3 die Gruppe -N(R4**.)R5**. darstellt, R4 und 5** gemeinsam unter Einschluss des Stickstoffatoms eine in 4-Stellung durch eine Methylgruppe substituierte Piperazin-l-yl-gruppe und A** eine Methylengruppe bedeuten, sowie ihre pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze herstellt. 13. Verfahren. nach Anspruch 1 und 5, dadurch gekennzeichnet, dass man sub stituierte Thienobenzodiazepinone der allgemeinen Formel I** EMI44.1 worin RÚ##, Rê##, R ## und A** die in Anspruch 7 angegebene Bedeutung haben, durch Umsetzung von Thienobenzodiazepinonen der allgemeinen Formel II** EMI44.2 worin R1 und R2 die vorstehend angegebene Bedeutung haben, mit reaktiven Säurederivaten der allgemeinen Formel IX** Z**-CO-A**-N (R4## )R5## (IX**), worin Z** eine Fluchtgruppe darstellt und A**, R4 und R5 die in Anspruch 7 angegebene Bedeutung haben, herstellt.

Inventors: FIGALA, VOLKER, DR., KLEMM, KURT, PROF. DR., RAINER, GEORG, DR., RIEDEL, RICHARD, DR.
Applicants: BYK GULDEN LOMBERG CHEMISCHE FABRIK GMBH
Application year: 1981
Main classification: C07D495
IPC codes: A61K31, C07D495, A61P1