PROCESS FOR THE PREPARATION OF 6-AMINOPENICILLANIC-ACID DERIVATIVES, AND INTERMEDIATES THEREFOR

Abstract: 1. Claims (for the Contracting States : CH, IT, LI, LU, NL, SE) A process for the manufacture of 6-aminopenicillanic acid derivatives of the general formula see diagramm : EP0049891,P5,F1 in which R represents hydrogen or a readily hydrolyzable ester group, as well as of pharmaceutically compatible salts of these compounds, characterized by hydrogenating a compound of the general formula see diagramm : EP0049891,P5,F2 in which R has the significance given above and R**1 signifies a hydrogenolytically cleavable group, or a salt of such a compound in the presence of palladium/carbon, whereafter, if desired, an ester of formula I obtained is subjected to an ester cleavage, if desired a carboxylic acid of formula I obtained is treated with an agent yielding the ester group R and, if desired, a compound of formula I obtained is converted into a pharmaceutically compatible salt thereof. 1. Claims (for the Contracting State : AT) A process for the manufacture of 6-aminopenicillanic acid derivatives of the general formula see diagramm : EP0049891,P5,F4 in which R represents hydrogen or a readily hydrolyzable ester group, as well as of pharmaceutically compatible salts of these compounds, characterized by hydrogenating a compound of the general formula see diagramm : EP0049891,P6,F1 in which R has the significance given above and R**1 signifies a hydrogenolytically cleavable group, or a salt of such a compound in the presence of palladium/carbon, whereafter, if desired, an ester of formula I obtained is subjected to an ester cleavage, if desired a carboxylic acid of formula I obtained is treated with an agent yielding the ester group R and, if desired, a compound of formula I obtained is converted into a pharmaceutically compatible salt thereof.

Description: Verfahren zur Herstellung von 6-Aminopenicillansäure derivatenund Zwischenprodukte dafür. Die vorliegende Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung von 6-Aminopenicillansäurederivaten der allgemeinen Formel EMI1.1 in der R Wasserstoff oder eine leicht hydrolysierbare Estergruppe darstellt, sowie von pharmazeutisch verträglichen Salzen dieser Verbindungen, welches Verfahren dadurch gekennzeichnet ist, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel EMI1.2 in der R die oben gegebene Bedeutung hat, und R eine hydrogenolytisch abspaltbare Gruppe, wie Benz hydryl oder insbesondere Benzyl bedeutet, oder ein Salz einer solchen Verbindung katalytisch hydriert, wonach man erwünschtenfalls einen erhaltenen Ester der Formel I einer Esterspaltung unterwirft, erwünschtenfalls eine erhaltene Carbonsäure der Formel I mit einem die Estergruppe R abgebenden Mittel behandelt und erwünschtenfalls eine erhaltene Verbindung der Formel I in ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon überführt. Die erfindungsgemässe katalytische Hydrierung der Ausgangsverbindungen der Formel II bewirkt, wie gefunden wurde, nicht nur die Abspaltung der Gruppe R1 sondern auch eine Decarboxylierung, sodass im Endeffekt die Gruppe -COOR durch ein H ersetzt wird. Die erfindungsgemässe katalytische Hydrierung erfolgt vorzugsweise in Gegenwart eines Edelmetallkatalysators, wie Raney-Nickel, Raney-Cobalt, Platindioxid oder bevorzugt Palladium/Kohle. Die Hydrierung wird vorzugsweise bei atmosphärischem Druck in einem polaren Lösungsmittel durchgeführt, z.B. in einem niederen Alkanol, z.B.Methanol, Aethanol oder Isopropanol, und in einem Temperaturbereich von etwa 0 bis 80"C, vorzugsweise bei Raumtemperatur. Die Verfahrensprodukte der Formel I sowie deren pharmazeutisch verträgliche Salze sind antibakteriell stark wirksam, insbesondere gegen gramnegative Bakterien und zeigen eine besonders niedrige Toxizität. Sie sind deshalb besonders geeignet für die Behandlung und Prophylaxe von Infektionskrankheiten. Beispiele von leicht hydrolysierbaren Estergruppen R sind: Niederes Alkanoyloxyalkyl, z.B. Acetoxymethyl, Pivaloyloxymethyl, 1-Acetoxyäthyl und 1-Pivaloyloxyäthyl; niederes Alkoxycarbonyloxyalkyl, z.B. Methoxycarbonyloxymethyl, 1-Aethoxycarbonyloxyäthyl und 1-Isopropoxycarbonyl oxyäthyl; Lactonylreste, z.B. Phthalidyl und Thiophthali dyl; niederes Alkoxymethyl, z.B. Methoxymethyl; und niederes Alkanoylaminomethyl, z.B. Acetamidomethyl. Die neuen Ausgangsverbindungen der Formel II können erhalten werden durch Umsetzung von Hexamethylenimin [(CH2)6NH] mit einem Oxalsäure-monobenzylester-halogenid [Hal-CO-COOCH C H ], vorzugsweise dem Chlorid, Behandeln 265 des erhaltenen Oxalsäure-monobenzylester-hexamethylenimids [(CH2)6N-CO-COOCH2C6H5] mit Phosphorpentasulfid und Reaktion des gebiideten Hexamethylenimino-thioxo-essigsäurebenzylesters [(CH2)6N-CS-COOCH2C6H5] mit 6-Aminopenicillansäure oder einem leicht hydrolysierbaren Ester davon in Gegenwart eines Alkylierungsmittels, wie z.B. Triäthyloxonium-tetrafluorborat, vorzugsweise in Gegenwart eines säurebindenden Mittels, wie Triäthylamin oder Diisopropyl äthylamin, und in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie Methylenchlorid, und bei einer Temperatur im Bereiche von etwa -10 C und +30"C. Wahlweise kann eine so erhaltene Base der Formel II durch Säurezusatz, z.B. Salzsäure oder p-Toluolsulfonsäure, in das entsprechende Säureadditionssalz bzw. eine so erhaltene Carbonsäure der Formel II durch Basenzusatz, z.B. Natriumcarbonat oder Kalilauge, in das entsprechende Salz übergeführt werden. Die nachstehenden Beispiele erläutern die Erfindung. Alle Temperaturen sind in Grad Celsius angegeben. Beispiel Pivaloyloxymethyl 6-C(hexahydro-1H-azepin-l-yl)-methy- lenamino-penicillinat. 22,5 g (0,03 M) Methylen-(2S,5R,6R)-6-[[t(benzyloxy)- carbonyl]-(hexahydro-lH-azepin-1-yl)methylen]amino]-7-oXo- 4-thia-1-azabicyclot3.2.0]heptan-2-carboxylat-pivalat-p- toluolsulfonat werden in 250 ml Aethylacetat mit überschüssiger Natriumbicarbonat-Lösung unter Eiszusatz in die freie Base übergeführt. Die Aethylacetat-Lösung wird mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum bei 25 eingedampft. Der Rückstand wird in 300 ml Isopropanol mit Palladium/Kohle (5%) hydriert, wobei der Katalysator einmal erneuert wird. Der Katalysator wird abgesaugt und das Filtrat bei 30 im Vakuum eingedampft, wobei Kristallisation erfolgt. Die Substanz wird aus Aceton/Wasser umkristallisiert. Smp. 117-119 . [&alpha;]25 = +230 (c = 1 in D Aethanol. Das NMR-Spektrum stimmt mit der Struktur überein. Das als Ausgangsverbindung verwendete Methylen-(2S, 5R,6R)-6-[[[(benzyloxy)carbonyl]-(hexahydro-lH-azepin-1-yl)- methylen]amino]-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]heptan-2- carboxylat-pivalat-p-toluolsulfonat kann wie folgt hergestellt werden: Zu einer 0 kalten Lösung von 19,8 g (0,2 M) Hexamethylenimin in 70 ml Chloroform tropft man unter Rühren innerhalb 45 Minuten eine Lösung von 19,9 g (0,1 M) Oxalsäure-monobenzylesterchlorid in 70 ml Chloroform und rührt anschliessend eine Stunde bei 20 . Die Lösung wird je zweimal mit 3N wässriger Salzsäure, Wasser, 5% wässriger Natrium bicarbonat-Lösung und Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Das zurückbleibende Oel wird destilliert. Man erhält Oxalsäure-monobenzylester-hexamethylenimid vom Siedepunkt 165-170 (0,3 mm Torr); nD = 1,5328. 52,2 g (0,2 M) Oxalsa"ure-monobenzylester-hexamethylen imid in 520 ml abs. Toluol werden nach Zusatz von 26,6 g (0,12 M) Phosphorpentasulfid 5 Stunden unter Rühren und Ausschluss von Feuchtigkeit auf 75" erwärmt. Die abgekühlte Suspension wird im Vakuum filtriert, das Filtrat im Vakuum eingedampft, das zurückbleibende Oel in Aethylacetat mit wässriger Natriumbicarbonat-Lösung, Wasser, 1N wässriger Salzsäure und Wasser gewaschen und nach dem Trocknen über Magnesiumsulfat im Vakuum eingedampft. Das zurückbleibende Oel wird in Benzol gelöst und über Kieselgel mit Benzol chromatographiert. Die den Hexamethylenimino-thioxo-essigsäurebenzylester enthaltenden Fraktionen werden gesammelt, im Vakuum eingedampft und bei 40 im Hochvakuum getrocknet. Das IR-Spektrum des erhaltenen Hexamethylenimino-thioxoessigsäurebenzylesters stimmt mit der Struktur überein. Das nicht umgesetzte Ausgangsmaterial kann bei der Chromatographie regeneriert und erneut mit Phosphorpentasulfid umgesetzt werden. 13,9 g (0,05 M) Hexamethylenimino-thioxo-essigsäurebenzylester werden in 300 ml abs. Methylenchlorid gelöst und mit 9,5 g (0,05 M) Triäthyloxonium-tetrafluorborat versetzt und unter einem schwachen Stickstoffstrom über Nacht unter Calciumchloridverschluss stehen gelassen. Zu dieser zuvor auf 0 abgekühlten Lösung tropft man innerhalb 10 Minuten eine 0 kalte Lösung von 16,5 g (0,05 M) 6-Amino-penicillansäure-pivaloyloxymethylester und 8,6 ml (0,05 M) Diisopropyläthylamin und rührt anschliessend während 5 Stunden unter Stickstoffbegasung bei 20 . Die Lösung wird im Vakuum bei 25 eingedampft, das Oel in Aethylacetat mit wässriger Natriumbicarbonat-Lösung und wässriger 5% Natriumchlorid Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum bei 25 eingedampft. Das zurückbleibende Oel wird in 200 ml Aether gelöst und mit einer Lösung von 9 g p-Toluolsulfonsäurehydrat in 100 ml Aethylacetat versetzt und unter Rühren kristallisiert. Man erhält Methylen-(2S,5R,6R)-6- [([(benzyloxy)carbonyl]-(hexahydro-iH-azepin-1-yl )methylen]- amino]-7-oXo-4-thia-1-azabicyclot3.2.0]heptan-2-carboxylat- pivalat-p-toluolsulfonat vom Schmelzpunkt 124-126 (Zers.). [a]25 = 129,5 (c = 1 in Dimethylformamid). Das NMR-Spektrum D stimmt mit der Struktur überein.

Claims: Patentansprüche 1. Verfahren zur Herstellung von 6-Aminopenicillansäurederivaten der allgemeinen Formel EMI7.1 in der R Wasserstoff oder eine leicht hydrolysierbare Estergruppe darstellt, sowie von pharmazeutisch verträglichen Salzen dieser Verbindungen, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel EMI7.2 in der R die oben gegebene Bedeutung hat und R eine hydrogenolytisch abspaltbare Gruppe bedeutet, oder ein Salz einer solchen Verbindung katalytisch hydriert, wonach man erwünschtenfalls einen erhaltenen Ester der Formel I einer Esterspaltung unterwirft, erwünschtenfalls eine erhaltene Carbonsäure der Formel I mit einem die Estergruppe R abgebenden Mittel behandelt und erwünschtenfalls eine erhaltene Verbindung der Formel I in ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon überführt. 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass R eine Benzylgruppe bedeutet. 3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass man als Katalysator Palladium/Kohle verwendet. 4. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Ausgangsverbindung der Formel II einsetzt, worin R die Pivaloyloxymethylgruppe darstellt und Pivaloyloxymethyl 6-[ (hexahydro-1H-azepin-1-yl)-methylen amino-penicillinat oder ein Salz davon isoliert. 5. 6-Aminopenicillansäurederivate der allgemeinen Formel EMI9.1 in der R Wasserstoff oder eine leicht hydrolysier bare Estergruppe und R1 eine hydrogenolytisch abspaltbare Gruppe darstellt, und Salze dieser Verbindungen. 6. 6-Aminopenicillansäurederivate gemäss Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass R Pivaloyloxymethyl darstellt. 7. 6-Aminopenicillansäurederivate gemäss Anspruch 5 oder 6, dadurch gekennzeichnet, dass R1 Benzyl darstellt. 8. Methylen-(2S,5R,6R)-6-[[[(benzyloxy)carbonyl]- (hexahydro-lH-azepin-1-yl)methylen]amino]-7-oXo-4-thia- 1-azabicyclo[3.2.0]heptan-2-carboxylatpivalat und Salze dieser Verbindung. Patentansprüche Oesterreich 1. Verfahren zur Herstellung von 6-Aminopenicillansäurederivaten der allgemeinen Formel EMI10.1 in der R Wasserstoff oder eine leicht hydrolysierbare Estergruppe darstellt, sowie von pharmazeutisch verträglichen Salzen dieser Verbindungen, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel EMI10.2 in der R die oben gegebene Bedeutung hat und R1 eine hydrogenolytisch abspaltbare Gruppe bedeutet, oder ein Salz einer solchen Verbindung katalytisch hydriert, wonach man erwünschtenfalls einen erhaltenen Ester der Formel I einer Esterspaltung unterwirft, erwünschtenfalls eine erhaltene Carbonsäure der Formel I mit einem die Estergruppe R abgebenden Mittel behandelt und erwünschtenfalls eine erhaltene Verbindung der Formel I in ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon übergeführt. 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass R eine Benzylgruppe bedeutet. 3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass man als Katalysator Palladium/Kohle verwendet. 4. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Ausgangsverbindung der Formel II einsetzt, worin R die Pivaloyloxymethylgruppe darstellt und Pivaloyloxymethyl 6-[ (hexahydro-iH-azepin-1-yl)-methylen amino-penicillinat oder ein Salz davon isoliert.

Inventors: FURLENMEIER, ANDRE, DR., Furlenmeier, André, Dr.
Applicants: F. HOFFMANN-LA ROCHE & CO. AKTIENGESELLSCHAFT
Application year: 1981
Main classification: C07D499
IPC codes: C07D499, A61P31, C07D295, A61K31