PROCESS FOR THE PREPARATION OF 4-AMINO-6-TERT.BUTYL-3-METHYLTHIO-1,2,4-TRIAZIN-5(4H)ONE

Abstract: 1. Process for the preparation of 4-amino-6-tert.-butyl-3-methylthio-1,2,4-triazin-5(4H)-one of the formula see diagramm : EP0033476,P6,F1 characterised in that (1) pivaloyl cyanide of the formula (CH3 )3 C-CO-CN is first reacted with an anhydrous hydrogen halide in the presence of a carboxylic acid with 1-6 C-atoms which is liquid under the reaction conditions, as the solvent, in a pressure range of 1-10 bars, and if appropriate then with water, in each case at temperatures between -50 and +50 degrees C, (2) the trimethylpyruvic acid amide of the formula (CH3 )3 C-CO-CO-NH2 which is thereby formed is reacted, either directly in the solution obtained or after intermediate isolation, and if appropriate after prior saponification to give free trimethylpyruvic acid, with thiocarbohydrazide (H2 N-NH-CS-NH-NH2 ) in an aqueous solution containing a hydrogen halide acide, at temperatures from 20 to 100 degrees C, in a manner which is in itself known to give 4-amino-6-tert.-butyl-3-mercapto-1,2,4-triazin-5(4H)-one (IV) and (3) this intermediate product (IV) is methylated in alkaline solution in the customary manner by means of methyl iodide or methyl bromide.

Description: Verfahren zur Herstellung von 4-Amino-6-tert. -butyl-3- methylthio-1,2,4-triazin-5(4H)-on Die vorliegende Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung des bekannten, herbizid wirksamen o- Amino-E-tert. -butyl-3-methylthio-1 2, 4-triazin-5 (4H) - ons. Es ist bereits bekannt geworden, dass man das 4-Amino-6 tert.-butyl-3-methylthio-1 ,2,4-triazin-5(4H)-on (V) erhält, wenn man in einer ersten Stufe Pivaloylcyanid der Formel (CH3)3C-CO-CN (I) mit tert.-Butanol oder Isobutylen in Gegenwart einer starken Säure, wie insbesondere Schwefelsäure, gegebenenfalls in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels, wie insbesondere Eisessig, Dichlormethan oder höherer Ether, bei Temperaturen zwischen -20 bis +500C zum Tri methylbrenztraubensäure-N-tert.-butylamid der Formel (CH3) 3C-CO-CO-NH-C (CH3) 3 (III umsetzt, dieses in einer zweiten Stufe, gegebenenfalls nach vorheriger Verseifung zur freien Trimethylbrer.z- traubensäure der Formel (CH3)3C-CO-COOH (III) mit Thiocarbohydrazid (H2N-NH-CS-NH-NH2) zum 4-Amino ó-tert.-butyl-3-mercapto-1,2,4-triazin-5(4H)-on der Formel EMI2.1 kondensiert und dieses in einer dritten Stufe in üblicher Weise mit einem Methylierungsmittel, wie Methyljodid oder -bromid, zum 4-Amino-6-tert.-butyl-3-methyl- thio-1,2,4-triazin-5(4E)-on der Formel EMI2.2 umsetzt (vgl. DE-OS 27 33 180). Dieses Verfahren, dessen erste Stufe unter den Bedingungen der sogenannten Ritter-Reaktion verläuft, hat jedoch den Nachteil, dass man als Hilfsstoff Isobutylen oder tert.-Butanol, zweckmässigerweise in überstöchiometrischen Mengen, einsetzen muss. Die Umsetzung des AC -Ketosäureamids (II) mit Thiocarbohydrazid zu (IV) gemäss der zweiten Verfahrensstufe ist in grundsätzlicher Form vorbekannt (vgl. DE-OS 21 63 554). Die Umsetzung der freien oC-Ketosäure (III) mit Thiocarbohydrazid zu (IV) ist vorbeschrieben (vgl. z.B. DE-OS 24 60 889). Die dritte Verfahrensstufe ist gleichfalls vorbeschrieben (vgl. z.B. DE-OS 20 03 144, DE-OS 27 29 761 US-PS 3 897 429). Es wurde nun gefunden, dass man das bekannte 4-Amino-6 tert.-butyl-3-methylthio-1,2,4-triazin-5(4E)-on (Metribuzin) der Formel (V) EMI3.1 ausgehend von Pivaloylcyanid (I) in einfacher Weise mit hoher Ausbeute herstellen kann, wenn man in einer ersten Stfe das Pivaloylcyanid gegebenenfalls in Gegenwart einer unter den Reaktionsbedingungen flüssigen, niederaliphatischen Carbonsäure als Lösungsmittel und gegebenenfalls unter Druck zuerst mit einer starken, wasserfreien anorganischen Säure und gegebenenfalls danach mit Wasser jeweils bei Temperaturen zwischen -50 und +50 C umsetzt und das hierbei gebildete bisher nicht bekannte Trimethylbrenztraubensäureamid der Formel (VI) (CH3)3C-CO-CO (vI) in einer zweiten Stufe in an sich bekannter Weise entweder direkt in der anfallenden Lösung oder nach Zwischenisolierung, gegebenenfalls nach vorheriger Verseifung zur freien Trimethylbrenztraubensäure (III), mit Thiocarbohydrazid (H2N-NE-CS-NH-NH2) in halogenwasserstoffsaurer, wässriger Lösung bei Temperaturen von 20 bis 1000C zu 4-Amino-6-tert.-butyl-3-mercapto-1,2,4triazin-5(4H)-on (IV) umsetzt und dieses in einer dritten Stufe in bekannter Weise in alkalischer Lösung mittels Methyljodid oder Methylbromid methyliert. Es war nach dem Stand der Technik bisher nicht möglich, Pivaloylcyanid über Trimethylbrenztraubensäureamid (VI) zu Trimethylbrenztraubensäure (III) zu hydrolysieren. Bekanntlich ist ganz allgemein die Herstellung von o5-Retocarbonsäuren bzw. deren Amiden durch Verseifung von entsprechenden Acylcyaniden mit erheblichen Schwierigkeiten verbunden, weil es praktisch nicht gelingt, unter den Hydrolysebedingungen eine Spaltung der Acylcyanide in Blausäure und 1 C-Atom weniger als das eingesetzte Acylcyanid enthaltende Carbonsäuren ganz zu unterdrücken (vgl. Angew. Chem. 68, S. 430 (1956)). Unter speziellen Verfahrensbedingungen gelingt es je doch, jeweils mit guten Ausbeuten Brenztraubensäurenitril (CH3-CO-CN) z Brenztraubensäureamid (CH3-CO-CO-NH2) sowie bestimmte C-substituierte Brenztraubensäurenitrile der allgemeinen Formel R1R2R3C-CO-CN (worin R1, R und R3 mit bestimmten Einschränkungen für Wasserstoff und gegebenenfalls substituierte Alkyl- und Cycloalkylreste stehen) zu den entsprechenden Amiden der 123 Formel R1R2R3C-Co-Co-NH2 zu hydrolysieren (vgl. J. Amer. Chem. Soc. 73, S. 5914 (1951) bzw. DE-OS'en 27 33 180 und 27 33 181). Hierzu werden die o-Ketocarbonsäure- nitrile (= Acylcyanide) in etherischer Lösung zunächst mit trockenem gasförmigem Chlorwasserstoff und anschliessend mit Wasser behandelt; die gebildeten i -Retocarbonsäure- amide werden in üblicher Weise isoliert. Nach diesen aus dem Stand der Technik bekannten Verfahren gelingt es dagegen nicht, wie eigene Versuche gezeigt haben, in entsprechender Weise Trimethylbrenztraubensäurenitril, d.h. Pivaloylcyanid (I), mit nennenswerter Ausbeute zu Trimethylbrenztraubensäureamid (VI) zu hydrolysieren. Insofern ist es als überraschend zu bezeichnen, dass es unter den Bedingungen der ersten Stufe des erfindungsgemässen Verfahrens gelingt, Trimethylbrenztraubensäureamid (VI) in guter Ausbeute zu erhalten, wodurch der neue und vereinfachte Syntheseweg von Pivaloylcyanid zu dem Herbizid Metribuzin ermöglicht wird. Insbesondere war aufgrund des Standes der Technik nicht zu erwarten, dass Stufe 1 des erfindungsgemässen Verfahrens entweder ohne Lösungsmittel oder in Gegenwart einer niederaliphatischen Carbonsäure als Lösungsmittel in guten Ausbeuten verläuft, zumal diese organischen Säuren unter den Reaktionsbedingungen, insbesondere gegenüber Halogenwasserstoffen, nicht als inert anzusehen sind. Das erfindungsgemässe Verfahren vermeidet die zuvor erwähnten, mit dem chemisch ähnlichsten Verfahren zur Herstellung des herbiziden Wirkstoffes (V) verbundenen Nachteile (vgl. DE-OS 27 33 180); dies bedeutet eine wesentliche technische Vereinfachung. Gegenüber anderen vorbekannten Verfahren (vgl. z.B. DE-OS'en 20 03 144; 21 65 554; 24 60 889; 24 60 909; 26 48 300) zur Herstellung des Wirkstoffes (V) aus anderen Pivalinsäurederivaten bzw. Pinakolin hat das erfindungsgemässe Verfahren ebenfalls den technischen Vorteil starker Vereinfachung. Gegenüber den von Pinakolin ausgehenden Verfahren ist ein zusätzlicher Vorteil in der unterschiedlichen Rohstoffbasis zu sehen. Verwendet man in der ersten Verfahrens stufe Eisessig als Lösungsmittel, Bromwasserstoff als anorganische Säure, setzt in der zweiten Stufe das Amid-Zwischenprodukt direkt als solches mit Thiocarbohydrazid um und verwendet in der dritten Stufe Methylbromid als Methylierungsmittel, so kann der Reaktionsverlauf zusammenfassend nochmals durch das folgende Formelschema wiedergegeben werden: EMI7.1 Das als Ausgangsprodukt verwendete Pivaloylcyanid (I) ist bekannt und kann z.B. durch Umsetzung von Pivaloylchlorid mit Kupfer-(I)-cyanid hergestellt werden (vgl. z.B. J. Amer. Chem. Soc. 72, S. 2793 (1950)). Zu Stufe 1 des erfindungsgemässen Verfahrens seien im einzelnen noch folgende Angaben gemacht: Die Reaktionstemperaturen können bei Durchführung dieser Verfahrens stufe in einem grösseren Bereich variiert werden. Im allgemeinen arbeitet man, wie oben angegeben, zwischen -50 und +500C, vorzugsweise bei -20 bis +30"C. Die erste Verfahrensstufe kann unter Normaldruck, aber auch unter erhöhtem Druck, vorzugsweise im Druckbereich von 1 bis 10 bar, durchgeführt werden. Die erste Verfahrens stufe wird mit Hilfe einer starken anorganischen Säure durchgeführt. Hierzu gehören vor zugsweise die Halogenwasserstoffsäuren, wie trockener Chlorwasserstoff und Bromwasserstcff, sowie konzentrierte Schwefelsäure. Diese Verfahrens stufe kann in Abwesenheit oder in Gegenwart einer unter den Reaktionsbedingungen flüssigen, niederaliphatischen Carbonsäure als Lösungsmittel durchgeführt werden. Als solche Lösungsmittel kommen insbesondere Carbonsäuren mit 1 bis 6 C-Atomen, z.B. wasserfreie Essigsäure, Propionsäure oder Ameisensäure, in Frage. Besonders bevorzugt ist Eisessig. Ein Lösungsmittel wird vorzugsweise dann verwendet, wenn man als anorganische Säure einen Halogenwasserstoff einsetzt, während man bei Verwendung einer anorganischen Sauerstoff säure, wie insbesondere Schwefelsäure, bevorzugt ohne Lösungsmittel arbeitet. Bei Verwendung einer anorganischen Sauerstoffsäure kann es ausserdem zweckmässig sein, dem Reaktionsgemisch katalytische Mengen an Chloridionen in Form von Alkali- oder Ammoniumchlorid, vorzugsweise 0,01 bis 0,1 Mol pro Mol Sauerstoffsäure, zuzusetzen. Besonders geeignet ist, z.B. bei Verwendung von Schwefelsäure, ein Zusatz von Ammoniumchlorid. Ein Zusatz von Wasser zum Reaktionsgemisch zur Bildung des Amids (VI) in der ersten Verfahrensstufe ist in den Fällen, in denen eine Carbonsäure als Lösungsmittel und ein Halogenwasserstoff als anorganische Säure verwendet werden, nicht zwingend erforderlich: durch Einwirkung des Halogenwasserstoffs auf die Carbonsäure bildet sich neben einer gewissen Menge Carbonsäurehalogenid die entsprechende Menge Wasser, welche zur Hydrolyse des eingesetzten Pivaloylcyanids bzw. möglicher intermediärer Zwischenstufen ausreichend sein kann. In solchen Fällen fungiert die eingesetzte Carbonsäure nicht nur als Lösungsmittel, sondern zum Teil auch als Reaktionspartner (wobei allerdings auch alternative Reaktionsmechanismen denkbar sind). Jedenfalls ist es bei dieser Ausführungsform der ersten Verfahrensstufe nicht erforderlich, stöchiometrische Mengen an Wasser einzusetzen. Bei der Durchführung der ersten Stufe des erfindungsgemässen Verfahrens setzt man auf 1 Mol Pivaloylcyanid (I) im allgemeinen 1 bis 10 Mol an anorganischer Säure und 0 bis 10 Mol Wasser, vorzugsweise 1 bis 8 Mol an anorganischer Säure und 0 bis 2,5 Mol Wasser ein. Das in dieser Reaktionsstufe gebildete, neue Trimethylbrenztraubensäureamid (VI) kann, wenn gewünscht, in üblicher Weise zwischenisoliert werden. Die zweite Stufe des erfindungsgemässen Verfahrens erfolgt vorzugsweise ohne vorherige Zwischenisolierung des Trimethylbrenztraubensäureamids (VI) und ohne Verseifung desselben zur freien Säure (III). Die Umsetzung wird in Gegenwart einer halogenwasserstoffsauren, vorzugsweise einer salzsauren, wässrigen Lösung durchgeführt. Die Reaktionstemperaturen können bei dieser Verfahrensstufe in einem grösseren Bereich variiert werden. Im allgemeinen arbeitet man zwischen 20 und 1000C, vorzugsweise zwischen 50 und 900C. Bei der Durchführung der zweiten Verfahrens stufe setzt man die Ausgangsstoffe vorzugsweise in molaren Mengen ein. Die Isolierung des Zwischenproduktes (IV) erfolgt in üblicher Weise. Die dritte Stufe des erfindungsgemässen Verfahrens erfolgt in bekannter Weise durch Umsetzung mit einem Methylhalogenid, wie Methylbromid oder Methyljodid, in Gegenwart einer Base, wie Natriumhydroxid, in wässriger Lösung bei Temperaturen zwischen 0 und 50"C. Das erfindungsgemäss herstellbare 4-Amino-6-tert. -butyl- 3-methylthio-1,2, 4-triazin-5 (4H) -on der Formel (V) zeichnet sich bekanntermassen durch sehr gute herbizide Wirksamkeit aus (vgl. z.B. DE-PS 17 95 784). Die nachfolgenden Herstellungsbeispiele sollen das erfindungsgemässe erfahren näher illustrieren. Herstellungsbeispiele Beispiel 1 Zu 800 g einer Lösung von Bromwasserstoff in Eisessig (36 %ig) werden unter Rühren 111 g (1 Mol) Pivaloylcyanid bei Raumtemperatur zugetropft. Nach beendeter Zugabe rührt man drei Stunden bei Raumtemperatur nach. Anschliessend tropft man 9 ml (0,5 Mol) Wasser bei 20 bis 250C zu und lässt eine Stunde bei Raumtemperatur nachrühren. Danach werden der Eisessig und der überschüssige Bromwasserstoff im Vakuum abgezogen, und das anfallende Trimethylbrenztraubensäureamid wird in eine Mischung von 107,6 g Thiocarbohydrazid, 420 g Wasser und 140,6 g konzentrierte Salzsäure eingetragen. Dieses Reaktionsgemisch rührt man 1,5 Stunden bei 90"C und 12 Stunden bei Raumtemperatur nach. Danach wird auf 0 C abgekühlt und das ausfallende Rristallisat abfiltriert, mit 200 ml Wasser gewaschen und bei 1000C im Vakuum getrocknet. Man erhält 168,6 g (84,3 % der Theorie) 4-Amino-6-tert.-butyl-3-mercapto-1,2,4- triazin-5(4H)-on (IV) vom Schmelzpunkt 205 - 2090C. In eine Mischung von 820 g 45 %iger Natronlauge und 550 g Wasser werden unter Rühren 168,6 g (0,84 Mol) 4-Amino-6-tert.-butyl-3-mercapto-1,2,4-triazin-5(4H)on eingetragen. Nach vollständiger Lösung des Produktes werden 140 g Methyljodid so zugegeben, dass die Innentemperatur 300C nicht übersteigt. Nach beendeter Zugabe wird die Reaktionslösung noch zwei Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Danach wird der entstandene Feststoff abgesaugt, mit 1000 ml Wasser gewaschen und im Vakuumtrockenschrank bei 600C getrocknet. - Man erhält 146 g (81 % der Theorie) 4-Amino-6-tert.-butyl3-methylthio-1,2,4-triazin-5(4H)-on (V) vom Schmelzpunkt 123 - 125es. Beispiel 2 In eine Mischung von 222 g (2 Mol) Pivaloylcyanid und 120 g (2 Mol) Eisessig wird bei 8 bar und 20 bis 250C vier Stunden lang Chlorwasserstoffgas eingeleitet. Danach wird entspannt und überschüssiger Eisessig im Vakuum abgezogen. Danach wird das Produkt in eine Mischung von 212 g (2 Mol) Thiocarbohydrazid, 840 g Wasser und 280 g konzentrierte Salzsäure gegeben. Nach beendeter Zugabe erwärmt man die Reaktionsmischung 1,5 Stunden lang auf 900C und lässt dann über Nacht bei Raumtemperatur nachrühren. Anschliessend wird auf OOC abgekühlt, der anfallende Feststoff abgesaugt, mit 400 ml kaltem Wasser gewaschen und im Vakuum bei 400C getrocknet. - Man erhält 314,4 g (78,6 % der Theorie) 4-Amino-6-tert.-butyl-3-mercapto-1,2, A -triazin-5(4Hi-on (IV) vom Schmelzpunkt 205 - 2090C. Die Methylierung von (IV) zu (V) erfolgt entsprechend Beispiel 1. Beispiel 3 Zu 111 g (1 Mol) Pivaloylcyanid werden bei 20 bis 250C 200 ml konzentrierte Schwefelsäure und danach 72 g Wasser getropft. Man lässt 20 Stunden bei 20 bis 250C nachrühren und gibt das Reaktionsgemisch bei dieser Temperatur zu einer Lösung von 106 g (1 Mol) Thiocarbohydrazid in 500 ml Wasser und 150 ml konzentrierter Salzsäure. Man rührt 2 Stunden bei 80 bis 900C nach, kühlt auf 5 bis 100C ab und saugt ab. Der feste Rückstand wird aus Methanol unkristallisiert. Man erhält 130 g (65 % der Theorie) 4-Amino-6-tert.-butyl-3-mercapto-1,2,4-triazin-5(4H)-on (IV) vom Schmelzpunkt 2160C. Die Methylierung von (IV) zu (V) erfolgt entsprechend Beispiel 1.

Claims: patentansprüche 1. Verfahren zur Herstellung von 4-Amino-6-tert. butyl-3-methylthio-1,2,4-triazin-5(4H)-on der Formel EMI14.1 dadurch gekennzeichnet, dass man (1) Pivaloylcyanid der Formel (CH3)3C-CO-CN (I) gegebenenfalls in Gegenwart einer unter den Reaktionsbedingungen flüssigen, niederalipha tischen Carbonsäure als Lösungsmittel und ge gebenenfalls unter Druck zuerst mit einer starken, wasserfreien anorganischen Säure und gegebenenfalls danach mit Wasser jeweils bei Temperaturen zwischen -50 und +500C umsetzt, (2) das hierbei gebildete neue Trimethylbrenz traubensäureamid der Formel (CH3)3C-CO-CO-NH2 (VI) in an sich bekannter Weise entweder direkt in der anfallenden Lösung oder nach Zwischen isolierung, gegebenenfalls nach vorheriger Verseifung zur freien Trimethylbrenztrau bensäure, mit Thiocarbohydrazid (H2N-NH-CS-NH-NH2) in halogenwasserstoffsaurer, wässriger Lösung bei Temperaturen von 20 bis 1000C zu 4-Amino-6-tert.-butyl-3-mercapto 1,2,4-triazin-5(4E)-on (1V) (N) umsetzt und (3) dieses Zwischenprodukt (IV) in alkalischer Lö sung mittels Methyljodid oder Methylbromid in üblicher Weise methyliert. 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die Umsetzung gemäss Stufe (1) bei Tempera turen zwischen -20 und +30"C durchführt. 3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die Umsetzung gemäss Stufe (1) im Druckbe reich von 1 bis 10 bar durchführt. 4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man bei der Umsetzung gemäss Stufe (1) auf 1 Mol Pivaloylcyanid 1 bis 10 Mol an anorganischer Säure und 0 bis 10 Mol Wasser, vorzugsweise 1 bis 8 Mol an anorganischer Säure und 0 bis 2,5 Mol Wasser einsetzt. 5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man bei der Umsetzung gemäss Stufe (1) als Lö sungsmittel eine Carbonsäure mit 1 bis 6 C-Atomen, bevorzugt Eisessig, einsetzt. 6. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man bei der Umsetzung gemäss Stufe (1) als Lö sungsmittel Eisessig und als anorganische Säure Chlorwasserstoff oder Bromwasserstoff einsetzt. 7. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man bei der Umsetzung gemäss Stufe (1) in Abwe senheit eines Lösungsmittels arbeitet und als an organische Säure konzentrierte Schwefelsäure ein setzt. 8. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man das als Zwischenprodukt gebildete Trime thylbrenztraubensäureamid (VI) direkt, ohne Zwi schenisolierung, weiter umsetzt.

Inventors: KRATZER, HANS, DR., SCHMIDT, THOMAS, DR., SEHNEM, HANS-PETER, SINGER, ROLF JURGEN, DR., WITTIG, ANDREAS, DR., Krätzer, Hans, Dr., Singer, Rolf Jürgen, Dr.
Applicants: BAYER AG
Application year: 1981
Main classification: C07D253
IPC codes: C07D253