PROCESS FOR PREPARING 1,2-DIMETHYL-5-NITROIMIDAZOLE

Abstract: 1. A process for preparation of 1,2-dimethyl-5-nitroimidazole by reacting 2-methyl-4(5)-nitroimidazole with dimethyl sulphate in formic acid at elevated temperature, wherein the reaction is carried out at a pressure of from 50 to 500 mb.

Description: Verfahren zur Herstellung von 1.2-Dimethyl-5-nitroimidazol Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 1.2-Dimethyl-5-nitroimidazol durch Umsetzung von 2-Methyl-4(5)-nitroimidazol mit Dimethylsulfat in Ameisensäure bei vermindertem Druck. 1-Alkyl-5-nitroimidazole lassen sich z.B. nach einem in der DE-OS 24 14 280 beschriebenen Verfahren durch Umsetzung von 5-Nitroimidazolen mit Alkylierungsmitteln in aliphatischen Carbonsäuren herstellen. So erhält man nach diesem Verfahren 1, 2-Dimethyl-5-nitroimidazol, wenn man 2-Methyl -4(5)-nitroimidazol (Menidazol) in Ameisensäure bei Temperaturen von 20 bis 1100C und bei Normal- oder Überdruck mit Dimethylsulfat behandelt. Bei diesem bekannten Verfahren werden nicht unbeträchtliche Mengen an Ameisensäure, die mit dem Dimethylsulfat unter Bildung von Methylformiat reagieren, verbraucht. Es war deshalb nach einem Verfahren zu suchen, das es gestattet, I,2-Dimethyl-5-nitroimidazol auf wirtschaftlichere Weise und mit besseren Ergebnissen hinsichtlich Ausbeute und Reinheit herzustellen. Es wurde nun gefunden, dass man bei der Herstellung von 1,2-Dimethyl-5-nitroimidazol durch Umsetzung von 2-Methyl-4(5)-nitroimidazol mit Dimethylsulfat in Ameisensäure besonders vorteilhafte Ergebnisse erhält, wenn man die Umsetzung bei vermindertem Druck durchführt. Nach dem neuen Verfahren wird die Umsetzung von 2-Methyl -4(5)-nitroimidazol mit Dimethylsulfat in Ameisensäure bei vermindertem Druck, wie bei Drücken von 50 bis 500 mbar, insbesondere 150 bis 250 mbar, durchgeführt. Die Umsetzung wird kontinuierlich in einem Rührkessel, einer Rührkesselkaskade oder Bodenkolonne oder diskontinuierlich in einem Rührkessel vorgenommen. Man arbeitet vorteilhaft bei der Siedetemperatur des Umsetzungsgemisches, die sich aufgrund des Druckes und der Konzentration der in der Ameisensäure gelösten Stoffe einstellt und die etwa bei 50 bis 750C liegt. Die Ausgangsstoffe 2-Methyl-4(5)-nitroimidazol und Dimethylsulfat werden in stöchiometrischen Mengen oder mit einem Überschuss an Dimethylsulfat, vorzugsweise in einem Molverhältnis von 1 bis 2 Mol Dimethylsulfat je Mol 2-Methyl -4(5)-nitroimidazol umgesetzt. An Ameisensäure nimmt man zweckmässig die 1,0- bis 4,0-fache Gewichtsmenge, insbesondere die 1,5- bis 2,5-fache Gewichtsmenge, bezogen auf das 2-Methyl-4(5)-nitroimidazol. Im Vergleich zu den bekannten Verfahren erhält man nach dem neuen Verfahren 1,2-Dimethyl-5-nitroimidazol auf besonders wirtschaftlichem Wege und mit besserer Ausbeute und Reinheit. Es können somit umständliche und teuere Reinigungsoperationen minimiert werden. Da der Dimethylsulfat-Umsatz, bezogen auf die Bildung des unerwünschten Nebenproduktes Methylformiat, der bei der Umsetzung unter Normaldruck über 50 % beträgt, bei der erfindungsgemässen Umsetzung unter einem Druck von 180 mbar auf etwa 5 % absinkt, erweist sich das Verfahren nach dieser Erfindung als besonders vorteilhaft. Schliesslich erhöht das neue Verfahren auch die Betriebssicherheit, da bei einem eventuell auftretenden Leck des Reaktionsgefässes Luft in die Anlage eindringen, aber kein hochgiftiges Dimethylsulfat austreten kann. 1.2-Dimethyl-4(5)-nitroimidazol wird z.B. auf dem humanmedizinischen und veterinärmedizinischen Sektor gegen Protozoenerkrankungen verwendet. Es ist ausserdem als Zwischenprodukt für die Herstellung von Farbstoffen, Tex tilhilfsmitte ln und Insektiziden geeignet. Beispiel 1 580 kg trockenes Menidazol mit einem Gehalt an reiner Substanz von 95 % und 800 1 85 %ige wässrige Ameisensäure werden in einen Rührbehälter eingefüllt. Daraufhin wird auf 200 mbar evakuiert, der Rührer eingeschaltet, und das Reaktionsgemisch mit 15 bar-Dampf auf ca. 540C aufgeheizt, so dass die Ameisensäure ein wenig am Rückfluss kocht. Nun pumpt man über einen Zeitraum von 2 Stunden 408 1 Dimethylsulfat zu und hält das Gemisch 15 Minuten bei gleichem Vakuum am Sieden. Dann wird-die Ameisensäure im Vakuum abdestilliert. Der verbleibende Rückstand wird in 600 1 Wasser gelöst und mit Ammoniakwasser auf einen pH von 1,6 bis 1,8 abgestumpft. Das nicht umgesetzte 2-Methyl-4(5)-nitroimidazol fällt aus und wird trocken geschleudert. Das Gemisch wird anschliessend mit Ammoniakwasser auf einen pH von 9 bis 10 gebracht. Das ausgefallene Produkt (1,2-Dimethyl-5-nitroimidazol) kann nun abgetrennt werden. Man erhält 385 kg 1.2-Dimethyl-5-nitroimidazol (Dimetridazol) und 165 kg 2-Methyl-4(5)-nitroimidazol. Somit betragen die Selektivität 90 %, der Umsatz 70 % und die Ausbeute (= Selektivität x Umsatz) 63 %. Beispiel 2 In einen kontinuierlich betriebenen Rührkessel werden unter 180 mbar Druck pro Stunde 177 g 2-Methyl-4(5)-nitroimidazol als Maische in 323 g 85 % wässrige Ameisensäure und 180 g Dimethylsulfat eingeleitet. Der Rührkessel wird so beheizt, dass sich eine Reaktionstemperatur von ca 720C einstellt. Die Aufarbeitung wird wie im Beispiel 1 beschrieben durchgeführt. Man erhält Dimetridazol mit folgen 'dem Ergebnis: Umsatz 70 %, Selektivität 92 % und Ausbeute 64,4 %. Beispiel 3 In eine kontinuierlich betriebenen Glockenbodenkolonne (10 Böden, 200 ml Volumen) werden unter 180 mbar Druck auf den obersten Boden pro Stunde 2150 g einer Maische, die aus 761,1 g 2-Methyl-4(5)-nitroimidazol und 1388,9 g 85 % wässriger Ameisensäure besteht, und 750 g Dimethylsulfat eingeleitet. Die Temperatur beträgt im Sumpf ca. 850C und auf den Böden zwischen 45 und 650C. Der Glockenbodenkolonne aufgesetzt ist ein Kondensator, in dem das gesamte Destillat mit Ausnahme des angefallenen Methylformiats - also im wesentlicheh Ameisensäure und Wasser - kondensiert und in die Kolonne zurückläuft. Der Reaktionsaustrag wird am Sumpf abgezogen. Die Aufarbeitung wird wie in Beispiel 1 beschrieben durchgeführt. Man erhält Dimetridazol mit folgendem Ergebnis: Umsatz 68 %, Selektivität: 93 % und Ausbeute: 63,2 %. Vergleichsbeispiel (Beispiel 1 der DE-OS 24 14 280) 600 Teile Ameisensäure (85%ig), 225 Teile 2-Methyl-4(5) -nitroimidazol und 250 Teile Dimethylsulfat werden in einem Rührkessel 4 Stunden unter Rückfluss erhitzt (800C). Danach wird die Ameisensäure im Vakuum abdestilliert. Der verbleibende Rückstand wird in 400 Teilen Wasser gelöst, mit Ammoniakwasser auf pH 1,8 abgestumpft und auf 0 bis 0 +5 C gekühlt. Das unumgesetzte 2-Methyl-5-nitroimidazol fällt aus und wird abgeschleudert. Das Gemisch wird dann mit Ammoniakwasser auf pH 10 eingestellt und bei 100C 1,2-Dimethyl-5-nitroimidazol abgetrennt. Man erhält 75 Teile 2-Methyl-5-nitroimidazol und 145 Teile 1,2-Dimethyl '-5-nitroimidazol vom Fp 137 bis 1400C. Dies entspricht 66,6 % Umsatz, 87 % Selektivität und 58 % Ausbeute.

Claims: Patentanprüche 1. Verfahren zur Herstellung von 1.2-Dimethyl-5-nitro imidazol durch Umsetzung von 2-Methyl-4 (5)-nitro imidazol mit Dimethylsulfat in Ameisensäure, dadurch gekennzeichnet, dass man die Umsetzung bei verminder tem Druck durchführt. 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die Umsetzung im Druckbereich von 50 bis 500 mbar durchführt. 3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die Umsetzung im Druckbereich von 100 bis 250 mbar durchführt. 4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die Umsetzung bei der entsprechenden Siede temperatur des Umsetzungsgemisches durchführt.

Inventors: DOCKNER, TONI, DR., HAUFFE, WERNER, DR., MAGNUSSEN, PETER, DR.
Applicants: BASF AKTIENGESELLSCHAFT
Application year: 1981
Main classification: C07D233
IPC codes: C07D233