ESTERS OF 7-HYDROXYALKYL-1,3-DIMETHYL XANTHINES, PROCESS FOR THEIR PREPARATION AND THEIR APPLICATION AS LIPID DIMINISHERS

Abstract: 1. An ester of a 7-hydroxyalkyl-1,3-dimethylxanthine having the general formula I see diagramm : EP0049494,P7,F4 wherein n represents the numbers 0 or 1 and R represents the residue see diagramm : EP0049494,P7,F5 and, in the case that n is equal to 1, also the residue see diagramm : EP0049494,P7,F6

Description: Die Erfindung betrifft Ester von 7-Hydroxyalkyl-1,3-dimethylxanthinen, von denen einige bereits in der Literatur beschrieben sind, andere jedoch noch neu sind, ein verbessertes Verfahren zur Herstellung dieser Substanzen und schliesslich ihre Verwendung allein oder in Kombination als lipidsenkende Mittel. ss-Chlorphenoxyisobutylsäure (Clofibrinsäure) (J.M. Thorp & S. Waring: Nature 194, 948 (1962)) und Nicotinsäure (L.A. Carlson, L. Örö: J.Atheroscler. Res. 8, 667 (1968)) sowie die vor kurzem beschriebene 4-Benzyloxybenzoesäure (K.H. Baggeley et al.: J. med. Chem. 20, 1388 (1977); G. De Vries et al.: J. med. Chemie 19, 446 (1976)) haben lipidsenkende Eigenschaften und wurden in die Therapie der Hyperlipoprotein ämien eingeführt. Die Monotherapie mit den erwähnten Verbindungen verlangt eine hohe Dosierung, die sich der Verträglichkeitsgrenze nähert und zu einer Reihe unerwünschter Nebenwirkungen, dabei aber oft nicht zum Erfolg führt. Bekanntlich hemmen auch Xanthine und deren Derivate, wie z.B. die Hydroxalkyl-dimethylxanthine, die magnesiumabhängigen Phosphodiesterase vom cyclischen àenosino 3',5'-Monophosphat (c-3',5'-AMP). Dadurch kommt es zur Aktivierung von Lipasen und zum Zerfall der Triglyceride, was eine Senkung der Plasmalipide zur Folge hat (J.A. Beavo et al.: Molec. Pharmacol. 6, 597 (1970)). Es sind auch schon Clofibrat ähnliche Verbindungen synthetisiert und geprüft worden, vgl. Arzneimittelforschung 25, 1975, Seite 1686 - 1695. Aus der österreichischen Patentschrift 22 01 57 und der französichen Patentschrift 814 M sind Nikotinsäureester von 7-Hydroxyalkyl-1,3dimethylxanthinen bekannt geworden, die jedoch als peri- phere Kreislaufmittel beschrieben wurden. Eine Einführung in die Therapie haben diese Substanzen jedoch nicht gefunden. Es wurde jetzt gefunden, dass Ester von 7-Hydroxyalkyl1,3-dimethylxanthinen der allgemeinen Formel I EMI2.1 in der n 0 oder 1 und R die Reste EMI2.2 bei peroraler Gabe eine hervorragende lipidsenkende Wirkung aufweisen, dabei jedoch wesentlich besser verträglich sind als die bisher in die Therapie eingeführten lipidsenkenden Mittel. Besonders vorteilhaft erweist sich die Kombination einer oder mehrerer dieser Verbindungen, da sie in synergistischer Weise die lipidsenkende Wirkung erhöhen und daher in besonders niedriger Dosierung eingesetzt werden können. Hierbei spielt offensichtlich auch die bessere Resorbierbarkeit eine entscheidende Rolle. Hohe Resorbierbarkeit ermöglicht nicht nur eine niedrigere Dosierung, sondern auch eine Erhöhung der Sicherheit der Therapie, da die dem Körper zur Verfügung gestellten Mengen bei hoher Resorbierbarkeit wesentlich geringeren Schwankungen unterliegen als bei schlecht resorbierbaren Substanzen. Die Substanzen wirken einerseits aus sich heraus, zum anderen entstehen beim hydrolytischen Abbau Clofibrinsäure, Nikotinsäure, Benzyloxybenzoesäure und Xanthinderivate, die in unterschiedlichster Weise obendrein lipidsenkend wirken und dadurch die Gesamtwirkung entsprechender Arzneimittel erhöhen. Insbesondere in Kombination wirken die Substanzen sowohl auf den Cholesterin- als auch auf den Triglyceridspiegel, so dass sie für die Hyperlipoproteinämie der Typen IIb, IV und V wirksam eingesetzt werden können. Einige der bevorzugten erfindungsgemäss einsetzbaren 7-Hydroxyalkyl-1,3-dimethylxanthine sind in der Literatur noch nicht beschrieben. Insbesondere handelt es sich dabei um die Substanzen der Formel I, in der n die Zahlen 0 oder 1 und R den Rest EMI3.1 und für den Fall, dass n gleich 1 ist, auch den Rest EMI4.1 darstellt. Diese neuen, aber auch die bereits in der Literatur beschriebenen erfindungsgemäss verwendbaren Substanzen können nach einem neuen, überraschend gut und glatt verlaufenden Verfahren hergestellt werden. Bisher wurden diese Substanzen durch Umsetzung von Carbonsäurechloriden, Carbonsäureanhydriden mit den entsprechenden Hydroxyalkylxanthinen hergestellt. In einigen Fällen ist es auch gelungen, die Hydroxyalkylxanthine mit den Carbonsäuren unter azeotropen Bedingungen zu destillieren und dabei die entsprechenden Ester zu erhalten. Diese Verfahren verliefen im allgemeinen nur mit schlechten Ausbeuten und der Bildung von unerwünschten Nebenprodukten, da nicht nur die endständige OH-Gruppe, sondern auch die mittelständige OH Gruppe sich an der Reaktion beteiligte. Es wurde jetzt gefunden, dass überraschenderweise Verbindungen der allgemeinen Formel II EMI4.2 in denen n die Zahlen 0 oder 1 darstellt und Hal für ein Chlor- oder Bromatom steht beim Erhitzen mit dem Anion der entsprechenden Carbonsäuren (III) EMI5.1 in einem Lösungsmittel in Anwesenheit eine tertiären Amins auf 80 bis 2000C in glatter Reaktion und hoher Ausbeute und Reinheit die gewünschten Ester bilden. Dieses Ergebnis! ist ausserordentlich überraschend, da bekannt war, dass Halogenalkyl und Hydroxyhalogenxanthine in basischem Medium unter Halogenwasserstoffabspaltung die entsprechenden Vinyl- bzw. Epoxypropylderivate bilden. Es erfolgt somit eine Eliminierung und keine Substitutionsreaktion. Als tertiäre Amine eignen sich besonders das N,N-Dimethylanilin, das N-Methylmorpholin, N-Athylpiperidin oder Triäthylamin. Als Lösungsmittel eignen sich besonders das Methoxy äthanol, 1,2-Dimethoxyäthan oder Dimethylformamid. Die Reaktion wird bei 80 bis 200"C, vorzugsweise 95 bis 1800C durchgeführt. Die Reaktionspartner werden im allgemeinen in äquimolaren Mengen eingesetzt. Vorzugsweise wird ein geringer überschuss der Carbonsäure eingesetzt. Dieser überschuss sollte jedoch nicht mehr als 1 Mol betragen. Besonders bewährt haben sich überschüsse von 0 bis 0,1 Mol. Die Aufarbeitung erfolgt in besonders einfacher Weise, da nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur im allgemeinen die Hydrohalogenide der tertiären Amine ausfallen und leicht abgetrennt werden können. Die gewünschten Ester können in üblicher Weise gereinigt werden und fallen von vornherein in hoher Ausbeute und guter Reinheit an. In den nachfolgenden Beispielen wird die Erfindung näher erläutert. Beispiel 1 7-B-Hydroxy-J-(p-chlorphenoxy-isobutyroyloxy)-propyl-1,3- i dimethylxantin In 400 ml Dimethylformamid (DMF) wird 232 g (1,1 Mol) p-Chlorphenoxisobutersäure unter Zusatz von 148 ml (1,1 Mol) Triäthylamin bei Zimmertemperatur gelöst und nach der Zugabe von 273 g (1,0 Mol) 7-B-Hydroxy-g-Chlor- propyl-1,3-dimethylxanthin 6-8 Stunden unter dem Rückfluss auf dem kochenden Wasserbad gerührt. Nach der Abkühlung zur Raumtemperatur scheidet sich Triäthylaminhydrochlorid ab. Die Kristalle werden abgesaugt und mit 3 x 50 ml Aceton durchgewaschen. Die vereinigten Mutterlaugen werden bei -10 C abgekühlt und der Niederschlag von rohem Ester abgetrennt, zuerst mit Aceton, dann mit Wasser chlorid frei gewaschen. Aus der Mutterlauge nach dem Einengen (Wasserstrahlpumpe) erhält man zusätzliche Mengen vom Reaktionsprodukt. Das Reaktionsprodukt kann auch durch Abdestillieren ca. 200 ml DMF in Vakuum und Zugabe von ca. der 10fachen Menge von Aceton nach längerem Abkühlen bei -5 C isoliert und durch Waschen mit Wasser von Begleitsubstanzen gereinigt werden. Die Gesamtausbeute beträgt 360-410 g (80-90 %1 Schmp. 97-1020C. Nach der Umkristallisierung aus Methanol oder vorteilhafter Methanol-Aceton (2:1) erhält man reines 7-ss-Hydroxy - (p-chlorphenoxy-isobutyroyloxy) propyl-1 , 3-dimethylxan- thin von Schmp. 105-1070C. C20H23O6N4C1 (450,5): Ber. 53,58%C 5,15%H 12,13%N Gef. 53,28XC 4,98%H 12,09%N Beispiel 2 7-(ss-Mydroxy- -nikotinoyloxy)propyl-1t3-dimethylXanthinj Zu einer Lösung von 217,6 g (0,8 Mol) 7-ss-Hydroxy-,- Chlorpropyl-1,3-dimethylxanthin in 325 ml Dimethylformamid (DMF) und 88,0 (0,88 Mol) Triäthylamin (über KOH getrocknet) wird 108,2 g (0,88 Mol) Nicotinsäure zugegeben und unter Rühren 3 Std. unter Rückfluss gekocht. Die Reaktionsmischung wird im Kühlschrank abgekühlt und das ausgeschiedene rohe Reaktionsprodukt abfiltriert. Das Produkt wird in 300 ml Wasser eingemischt, aufgekocht, abgekühlt (5 Std. bei 0 C), abfiltriert und auf dem Filter chloridfrei mit Wasser gewaschen. Man erhält 200-204 g des rohen 7-ss-Hydroxy-svnikotinoyloxy) propyl-1,3-dimethylxanthin. Aus der DMF-Mutterlauge, nach dem Aufkochen mit Aktivkohle kann man durch Vakuumdestillation (Wasserstrahlpumpe) ca. 70E des DMF zurückgewinnen. Der Destillationsrückstand nach Zugabe von ca. 100 ml Wasser und üblicher Aufarbeitung ergibt noch weitere Mengen des Produktes (ca. 6-10g). Gesamtausbeute 200-210 g ( 72-74S ), Schmp. 200-2050C Nach der Umkristallisierung aus Methanol oder Methoxyethanol Schmp. 204-2070C. 1 Cl6Hl705N5 (359,2): Ber. 53,53%C 4,77%H l9,5lXN Gef. 53,45XC 4,54%H 19,24%N Die Löslichkeit. bei Siedetemperatur: 6,5X in Aethanol, 5% in Methoxyethanol. Beispiel 3 7- B-Hydroxy-tt-(4-Benzyloxybenzoyloxy)-propyl-1,3-dime- thylxanthin Aus 125 g (0,55 Mol) 4-Benzyloxybenzoesäure 75 ml Tri äthylamin und 165 g (0,5 Mol) 7-B-Hydroxy-g-Chlorpropyl- 1,3-dimethylxanthin wird gemäB Beispiel 2 7-B-Hydroxy t-(4-Benzyloxybenzoyloxy)propyl-1,3-dimethylxanthin in einer Ausbeute von 90-95% erhalten. Schmp. 149-1560C, nach der Umkristallisierung aus Athanol Schmp. 159-1610C. C25H25O6N4 (477,5): Ber. 62,90XC 5,28%H ll,74%N Gef. 62,59XC 5,38%H 11,61XN Beispiel 4 7-B-t4-Benzyloxybenzoyloxy)äthyl-1,3-dimethylXanthin Die Verbindung wurde gemäss Beispiel 3 durch Reaktion von 14,35 g (0,05 Mol) 7-B-Bromäthyl-1,3-dimethylxanthin (oder äquivalente Menge 7-B-Chloräthyl-1,3-dimethylxan- thin 12,5 g (0,055 Mol) 4-Benzyloxybenzoesäure und 7,5 ml Triäthylamin in einer Ausbeute von ca. 16-17 g erhalten. Das rohe Produkt wird aus Äthanol umkristallisiert, Schmp. 145-147"C. C23H22O5N4 (435,5): Ber. 63,58%C 5,11tH i2,89%N Gef. 63,73%C 5,15%H 12,69%N Die erfindungsgemässen Arzneimittel sind pharmazeutische Zubereitungen, die neben nicht-toxischen, inerten, pharmazeutisch geeigneten Trägerstoffen einen oder mehrere der oben erwähnten Wirkstoffe enthalten, oder die aus einem oder mehreren dieser Wirkstoffe bestehen. Diese pharmazeutischen Zubereitungen liegen meist in Dosierungseinheiten vor. Dies bedeutet, dass die Zubereitungen in Form einzelner Teile, z.B. Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen vorliegen, deren Wirkstoffgehalt einem Bruchteil oder einem Vielfachen einer Einzeldosis entsprechen. Eine Einzeldosis enthält vorzugsweise die Menge Wirkstoff, die bei einer Applikation verabreicht wird und die gewöhnlich einer ganzen, einer halben oder einem Drittel oder einem Viertel einer Tagesdosis entspricht. Unter nicht-toxischen, inerten, pharmazeutisch geeigneten Trägerstoffen sind feste, halbfeste Verdünnungsmittel, Füllstoffe und Formulierungshilfsmittel jeder Art zu verstehen. Zu ihnen gehören Füll- und Streckmittel wie Stärken, Milchzucker, Rohrzucker, Glucose, Manid und Kieselsäure, Bindemittel wie Carboxymethylcellulose, Alginate, Gelatine, Polyvinylpyrrilidon, Feuchthaltemittel wie Glycerin, Sprengmittel wie Agar, Calciumcarbonat und Natriumdicarbonat, Lösungsverzögerer, z.B. Paraffin und Resorptionsbeschleuniger, z.B. quaternäre Ammoniumverbindungen, Adsorptionsmittel wie Kaolin und Bentonid und Gleitmittel wie Talkum, Calcium und Magnesiumstearat und feste Polyäthylenglykole sowie Gemische der oben aufge führten Stoffe. Der oder die Wirkstoffe können ggf. mit einem oder mehreren der oben genannten Trägerstoffe auch in mikroverkaPselter Form vorliegen zur Erzielung eines Retardeffektes. Die genannten Formulierungsformen können auch Färbemittel, Konservierungsstoffe sowie geruchs- und geschmacksverbessernde Zusätze, z.B. Pfefferminzöl und Eukalyptusöl sowie Süssmittel, z.B. Saccharin enthalten. Die therapeutisch wirksamen Verbindungen sollen in den oben aufgeführten pharmazeutischen Zubereitungen vorzugsweise in einer Konzentration von 0,1 bis 99,5, vorzugsweise von etwa 0,5 bis 95 Gew.-E der Gesamtmischung vorhanden sein. Die oben aufgeführten pharmazeutischen Zubereitungen können ausser den erfindungsgemässen Wirkstoffen auch weitere pharmazeutische Wirkstoffe enthalten. Die Herstellung der oben aufgeführten pharmazeutischen Zubereitungen erfolgt in üblicher Weise nach bekannten Methoden, z.B. durch Mischen des oder der Wirkstoffe mit dem oder den Trägerstoffen. Die erfindungsgemässen Wirkstoffe werden in Gesamtmengen von etwa 1000 mgbis 2000 mg, vorzugsweise etwa 1500 mg je 24 Stunden, ggf. in Form mehrerer Einzelgaben zur Erzielung der gewünschten Ergebnisse verabreicht. Eine Einzelgabe erhält den oder die erfindungsgemässen Wirkstoffe, vorzugsweise in Mengen von etwa 300 mg bis etwa 700 mg , insbesondere ungefähr 500 mg/Dosis. Es kann jedoch erforderlich sein, von den genannten Dosierungen abzuweichen, und zwar in Abhängigkeit von der Art und dem Körpergewicht des zu behandelnden Patienten, der Art und der Schwere der Erkrankung, der Art der Zubereitung und der Applikation des Arzneimittels sowie dem Zeitraum bzw. Intervall, innerhalb welchem die Verabreichung erfolgt. So kann es in einigen Fällen ausreichend sein, mit weniger als den oben genannten Mengen Wirkstoff auszukommen, während in anderen Fällen die oben angeführte Wirkstoffmenge überschritten werden muss. Die Festlegung der jeweils erforderlichen optimalen Dosierung und Applikationsart der Wirkstoffe kann durch jeden Fachmann aufgrund seines Fachwissens leicht erfolgen.

Claims: Patentansprüche 1. Ester von 7-Hydroxyalkyl-1,3-dimethylxanthinen der allgemeinen Formel I EMI12.1 in der n die Zahlen 0 oder 1 und R den Rest EMI12.2 und für den Fall, dass n gleich 1 ist, auch den Rest EMI13.1 darstellt. 2. Verfahren zur Herstellung von Estern von 7-Hydroxyalkyl 1,3-dimehtylxanthienen der allgemeinen Formel I EMI13.2 in der n 0 oder 1 und R die Reste EMI13.3 darstellt, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der allgemeinen Formel II EMI14.1 in denen n die Zahlen 0 oder 1 darstellt und Hal für ein Chlor- oder Bromatom steht, mit Verbindungen der allgemeinen Formel III EMI14.2 in der R die oben angegebene Bedeutung hat in einem Lösungsmittel in Anwesenheit einer tertiären Amins auf 80 - 200"C, vorzugsweise 95 bis 180 C erhitzt. 3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass man als tertiäre Amine N,N-Dimethylanilin, N-Methyl morpholin, N-Äthylpiperidin oder Triäthylamin einsetzt. 4. Verfahren nach Ansprüchen 2 und 3, dadurch gekennzeich net, dass man als Lösungsmittel Methoxyäthanol, 1,2-Di methoxyäthan oder Dimethylformamid einsetzt. 5. Lipidsenkende Arzneimittel enthaltend mindestens eine Verbindung der Formel I, in der n 0 oder 1 und R die Reste EMI15.1 darstellt, und übliche Hilfs- und Trägerstoffe. 6. Lipidsenkende Arzneimittel nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass sie 7-&beta;-Hydroxy-&gamma;-(p-chlorphenoxy- isobutyroyloxy)propyl-1,3-dimethylxanthin in Kombina tion mit 7-&beta;-Hydroxy-&gamma;-(nikotinoyloxy)propyl-1,3-dime- thylxantin und/oder mit 7-B-Hydroxy-g-(4'benzyloxyben- zoyloxy)propyl-1,3-dimethylxanthin oder 7-ss- (4 1-benzyl- oxybenzoyloxy)äthyl-1,3-dimethylxanthin enthalten.

Inventors: SCHRODER, HERMANN, PROF. DR.DR., WIELAND, ERNST, DR., Schröder, Hermann, Prof. Dr.Dr.
Applicants: KING CONSULT GMBH
Application year: 1981
Main classification: C07D473
IPC codes: C07D473