PROCESS FOR PREPARING AMITINOL

Abstract: 1. Process for the preparation of E-2-methyl-6-methylene-3,7-octadien-2-ol, characterised in that a sulphenyl chloride R1 SCl wherein R1 represents an optionally substituted alkyl or phenyl group is added to myrcene, and then in the resulting compound of formula see diagramm : EP0039889,P5,F3 the chlorine is replaced in the usual way by the group OR2 wherein R2 represents an acyl group, a sulphonic acid group, a tetrahydropyranyl or methoxy-tetrahydropyranyl group, a triarylmethyl or a silyl group, then the sulphur is oxidised with conventional oxidising agents so as to produce a compound of general formula see diagramm : EP0039889,P5,F4 (wherein n=1 or 2), from which R1 SOn H is eliminated by conventional methods and the group R2 is split off from the resulting compound of formula see diagramm : EP0039889,P5,F5 in exchange for hydrogen, using acidic, basis or neutral agents.

Description: Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Amitinol, einem Aggregationspheromon des Borkenkäfers Ips amitinus [Naturw1ssenschaften 67, Seite 147-148 (1980)3. Amitinol hat die Formel EMI1.1 (E-2-Methyl-6-methylen-3,7-octadien-2-ol). Aus der genannten Literaturstelle ist bekannt, Amitinol aus Ipsdienol herzustellen, indem man diesen Ausgangsstoff durch Behandlung mit Tetrafluorborwasserstoffsäure in das isomere Amitinol umlagert. Die Ausbeute dieses Verfahrens ist jedoch mässig, besonders da unter den Verfahrensbedingungen der entstehende tertiäre Alkohol z.T. erwartungsgemäss eine Wassereliminierung erleidet. Die Herstellung des Ipsdienols, z.B. nach der DE-OS 2 750 604, ist ebenfalls nicht einfach. Gegenstand der Erfindung ist nun ein Verfahren, dasvon einem gut zugänglichen Ausgangsstoff auf einfache Weise und mit guter Ausbeute zum Amitinol führt. Gemäss der Erfindung geht man von einer Verbindung der Formel EMI1.2 aus, worin R1 für eine Schutzgruppe der alkoholischen Hydroxygruppe steht, und spaltet aus der Verbindung die Schutzgruppe nach üblichen Methoden ab. Die Schutzgruppe R1 kann eine solche sein, die mit sauren, basischen oder neutralen Agenzien abgespalten wird. Geeignet sind besonders gegebenenfalls substituierte Acylreste, z.B. Formyl, Acetyl, Trifluoracetyl, Propionyl, Benzoyl, 4-Nitrobenzoyl, Reste anderer Säuren, z B. von Sulfonsäuren, etwa Tosyl. Diese Reste werden im allgemeinen mit basischen Mitteln entfernt, beispielsweise mit Alkoholaten, etwa Natriumalkoholat in dem betreffenden Alkohol, oder mit Kaliumhydrogencarbonat/wässrigem Methanol im Falle des Formylrestes. Der Schutz der Hydroxygruppe kann auch durch eine Acetal- oder Ketalgruppierung erfolgen, wobei R z.B. einen gegebenenfalls substituierten Tetrahydropyranyloder Methoxytetrahydropyranylrest EMI2.1 darstellt. Diese Gruppen sowie die ebenfalls geeigneten Triarylmethylgruppen, z.B. Trityl, Mono-, Di- oder Trimethoxytrityl, werden durch Säureeinwirkung entfernt. Auch Silylgruppen eignen sich gut als Schutzgruppen, etwa Trimethylsilyl, das durch Erhitzen mit wässrigem Alkohol abgespalten werden kann, ferner beispielsweise Silylgruppen der Formeln Si(CH)2C(CH3)3 oder Si(CH3)2C6H5. Zur Abspaltung dieser Gruppen dient Kaliumfluorid in einem geeigneten Lösungsmittel Das Amitinol kann zum Anlocken von Borkenkäfern, insbesondere der Gattung Ips amitinus (Eichh.), benutzt und damit zur leichteren Bekämpfung dieser Schädlinge verwendet werden. Der Ausgangsstoff der Formel II ist gemäss dem nach- stehenden Schema günstig herzustellen: EMI3.1 <tb> MM <SEP> MM <tb> <SEP> R2 <tb> <SEP> (Myrcene, <SEP> V) <SEP> / <SEP> (vi) <tb> <SEP> fS <SEP> OR1 <SEP> SOn <SEP> OR <tb> R2 <SEP> R2 <tb> <SEP> (VII) <SEP> (III) <tb> EMI3.2 Im vorstehenden Reaktionsschema steht n für 1 oder 2, R2 bedeutet einen gegebenenfalls substituierten Alkyl- oder Phenylrest. Die Verbindung VI wird durch Anlagerung eines Sulfenylchlorids R2SC1, beispielsweise der Phenylverbindung, an die Doppelbindung von Myrcene bei niederer Temperatur gewonnen. Im Reaktionsprodukt wird, ggf. ohne vorherige Reinigung, C1 durch R1O ersetzt. Für R1=Acyl kann dies durch Umsetzung mit einem Salz der entsprechenden Carbonsäure, z.B. Natriumacetat, geschehen. Nach Reinigung durch Säulenchromatographie erhält man Verbindung VII. Die Strukturzuordnung gelingt durch spektroskopische Daten, insbesondere NMR. Für die Oxidation von VII zu III bedient man sich der Methoden, die für die Oxidation eines Thioäthers zu einem Sulfoxid gebräuchlich sind. Geeignete Oxidationsmittel sind demnach beispielsweise Wasserstoffperoxid, Benzoepersäuren, Sauerstoff bzw. Luft plus Katalysatoren. Je nach den Oxidationsbedingungen entsteht neben dem Sulfoxid auch das entsprechende Sulfon. Durch Eliminierung von R2SOH bzw. R2SO2H nach üblichen Methoden entsteht aus III die erfindungsgemäss einzusetzende Ausgangsverbindung II. Die Eliminierungsreaktion erfolgt beim Erhitzen von III mit einer geeigneten basischen Substanz, z.B. einer organischen Base, wie Pyridin, Triäthylamin, oder mit einem Alkalihydrogencarbonat, z.B. Natriumhydrogencarbonat. Als Reaktionsmedium dienen gewünschienfalls inerte organische tösungsmittel, z.B. aromatische oder aliphatische Kohlenwasserstoffe, chlorierte Kohlenwasserstoffe, Äther. In den nachstehenden Beispielen ist das erfindungsgemässe Verfahren näher erläutert. IR-Spektren wurden mit Perkin Elmer -PE 257 Spektrometer gemessen. 82-Spektren wurden mit einem Brucker WH 90 (90MHz) Gerät gemessen. Normalerweise wurden 3 - 4 ziege Lösungen in CDCl3 verwendet, und Si(CH3)4 (=0 ppm) diente als Standard. Die Spektren sind in ppm und die Kopplungskonstanten in c/s (cycles per second) angegeben, während die Multiplizitäten wie folgt abgekürzt werden: s = Singlet, d = Doublet, t = Triplet, M = Multiplet, br = breit. Zuordnungen sind in Klammern gesetzt. Nassenspektren (MS) wurden mit einem VARIANMAT-CH-7 Instrument bestimmt. Elektronenenergie: 70 eV. Herstellung der Ausgangsstoffe: 1) Es werden 11,74 ml (0,069 Mol) Myrcene in 50 ml Methylenchlorid gelöst und die Mischung im Eisbad abgekühlt. Zu der gekühlten Lösung tropft man unter Rühren 10 g (0,069 Mol) Phenylsulfenylchlorid inner- halb von 15 Minuten hinzu. Man lässt 10 Minuten nach reagieren und engt am Rotationsverdampfer im Vakuum ein. Man erhält 19,2 g (99 % d.Th.) orangefarbenes öl. Es Wird rasch weiterverarbeitet. Charakterisierung: Massenspektrum (m/e) M+: 280/282 EMI6.1 2) Man gibt 15,4 g (0,055 Mol) des nach 1) erhaltenen Rohprodukts und 9,02 g (O,llMol) Natriumacetat in 50 ml Essigsäure und rührt über Nacht bei Raumtemperatur. An schliessend giesst man auf Eiswasser und extrahiert die Suspension mit Chloroform. Die Chloroformphase wird abgetrennt, mit wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung und anschliessend mit Wasser extrahieft. Die organische Phase wird mit Na2SO4 getrocknet und im Vakuum einge engt. Zur weiteren Reinigung des Produkts empfiehlt sich Säulen; chromatographie an Kieselgel (Laufmittel: ein Gemisch aus Diisopropylether und Benzin). Man erhält 8 g eines gelb gefärbten Öls. ÚH-NMR: 1,37 (3 H,s); 1.53 (3H,s); l.79(3H,s); 1.27 - 2,94 (4 H, m) 3,82 (1 H, dd, J1 = 11 Hz; J2 = 2.5 Hz); 4.86 - 5.38 (4 H, m); 6.33 (1 H,dd, J1 = 17 Hz; J2 = 10.5 Hz)o7.01 - 7,61 (5 H, m) J R =Ymax 1730 cm-1(s) -c = o; 1635 cm-1 (w) c=c-Aryl; 1598 cm l(m) c=c-Alken; 1240 cm-1(s) -c-o-; 742 cm-1(s)5 H Aryl; ; 3) 4,7 g (0,0154 Mol) 2-Acetoxy-2-methyl-3-phenyl thio-6-methylenoct-7-en werden mit 1,14 ml (0,0154 Mol) 30 igem H202 in 40 ml Eisessig für 4 Stunden bei 400C geruhrt. Anschliessend wird auf Wasser gegossen und mit Chloroform extrahiert. Die organische Phase wird zuerst mit gesättigter wässriger Natriumhydrogen- carbonat-Lösung, dann mit Wasser geschüttelt. Nach dem Tricknen mit Natriumsulfat wird im Vakuum einge engt. Man erhält 2,6 g 2-Acetoxy-2-methyl-3-phenylsulfoxi-6 methylenoct-7-en als gelb gefärbtes Ö1. 1H-NMR 1.58 (3 H, s); 1.69 ( 3 H, s); 2.07 (3 H, s); 6.15 (1 H, dd J1 = 11 Hz J2 = 18 Hz) 7.3 - 7.71 (5 H, m, Phenyl). 4) 2,6 g (0,0081 Mol) des gemäss 3) erhaltenen Öls und 1 g Natriumhydrogencarbonat werden in 30 ml Toluol zusammengegeben und das Gemisch 5 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Das überschüssige Natriumhydrogencarbonat wird ab filtriert und das Filtrat eingeengt. Der Rückstand enthält E-2-Acetoxy-2-methyl-6-methylenocta-3s7-dien und Sulfensäure bzw. deren Umwandlungsprodukte. Beispiel Der Rückstand von Stufe 4) wird ohne weitere Reinigung in 20 ml Methanol gegeben, in dem vorher 0,3 g Natrium gelöst wurden. Nach Rühren bei Raumtemperatur über Nacht wird im Vakuum das Lösungsmittel Methanol abdestilliert. Der Rückstand wird mit Ethylacetat digeriert und sodann mit wässeriger gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung und mit Wasser gewaschen. Die organische Phase wird im Vakuum eingeengt und der Rückstand durch Säulenchromatographie (Kieselgel, Laufmittel: Diisopropylether) gereinigt. Man erhält 0,3 g Amitinol als gelb gefärbtes Öl, Sdp. 14,7 mbar 88 C. nD21: 1,4918 1H-NMR: 1.31 (6 H, s) 1.38 (OH, s) 2.91 (2 H, br, d, J = 4Hz) 4.91 - 5.33 (4 H, m) 5.56 - 5.73 (2 H, m) 6.38 (1 H, dd, J1 = 18 Hz, J2 = 10.5 Hz).

Claims: Patentansprüche 1. Verfahren zur Herstellung von E-2-Methyl-6-methylen- 3,7-octadien-2-ol, dadurch gekennzeichnet, dass man aus einer Verbindung der allgemeinen Formel EMI9.1 in der R1 für eine gebräuchliche Schutzgruppe der alkoholischen Hydroxygruppe steht, den Rest R1 unter Austausch gegen Wasserstoff nach üblichen Methoden abspaltet. 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass R1 einen mit basischen Substanzen abspaltbaren Rest darstellt. 3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass R1 einen mit sauren Substanzen abspaltbaren Rest darstellt. 4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass R1 einen mit neutralen Substanzen abspalt baren Rest darstellt. 5. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekenn zeichnet, dass R1 ein Acyl- oder Sulfonsäurerest ist. 6. Verfahren nach Anspruch 1 oder 3, dadurch gekenn zeichnet, dass R1 ein Tetrahydropyranyl- oder Methoxy tetrahydropyranylrest ist. 7. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekenn zeichnet, dass R1 ein gegebenenfalls substituierter Triarylmethylrest ist. 8. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass R1 ein Silylrest ist. 9. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass die Abspaltung der Schutzgruppe mit der Lösung eines Alkalialkoholats in dem entsprechenden Alkohol durchgeführt wird. 10. Als neue Stoffe die Verbindungen der Formel II.

Inventors: MENGEL, RUDOLF, DR.
Applicants: CELAMERCK GMBH & CO. KG
Application year: 1981
Main classification: C07C33
IPC codes: C07C33, A01N31, C07C29, C07C27, C07C67