DERIVATIVES OF FLUOROPHENACYL AMINES AND THEIR THERAPEUTIC USE

Abstract: 1. Claims (for the Contracting States : BE, CH, DE, GB, IT, LI, LU, NL, SE) A new compound belonging to the family of fluorophenacyl-amine derivatives of the formula see diagramm : EP0060954,P11,F1 [wherein A is CO or CHOH and R is CH(CH3 )2 or C(CH3 )3 ] said compound being characterized in that it is selected from the group consisting of N-(4-fluorophenacyl)-isopropylamine, N-(2-fluorophenacyl)-tertiobutylamine, 1-(2-fluorophenyl)-2-tertiobutylamino-1-ethanol, 1-(4-fluorophenyl)-2-tertiobutylamino-1-ethanol and their addition salts. 1. Claim (for the Contracting State AT) Process for the preparation of a derivative belonging to the family of fluorophenacylamine derivatives of the formula see diagramm : EP0060954,P11,F2 wherein A is CO or CHOH and R is CH(CH3 )2 or C(CH3 )3 selected from the group consisting of N-(4-fluorophenacyl)-isopropylamine, N-(2-fluorophenacyl)-tertiobutylamine, 1-(2-fluorophenyl)-2-tertiobutylamino-1-ethanol, 1-(4-fluorophenyl)-2-tertiobutylamino-1-ethanol and their addition salts, said process being characterized in that 1. a fluorophenacyl halide of formula see diagramm : EP0060954,P11,F3 wherein X1 is Cl or Br, is reacted with an amine of formula H2 NR wherein R is defined as above in an alcohol, for at least one hour at the reflux temperature of the reaction medium, to obtain a derivative of formula I wherein A is CO, and 2. the carbonyl derivative wherein A is CO thus obtained is reduced by means of NaBH4 to obtain a derivative of formula I wherein A is CHOH.

Description: Dérivés de fluorophénacyl-amine et leur application en thérapeutique. La présente invention a trait, en tant que produits industriels nouveaux, à des dérivés de fluorophénacyl-amine. Elle concerne également leur application en thérapeutique. Dans ce qui suit, par dérivés de fluorophénacylamine, on entend non seulement des composés presentant un groupe fluorophénacyle de formule F-C6H4-CO-CH2-, mais encore un groupe ss-hydroxy-fluorophénéthyle de formule F-C6H4-CHOH-CH2- qui dérive du précédent par réduction de la fonction carbonyle en fonction alcool. r Des composés du type 2-amino-l-(halogénophényl)-l éthanol sont inclus dans la formule du brevet français nO 1 503 517 et présentés comme agents antidiurétiques. Or, il convient de remarquer que ce brevet français ne décrit aucun dérivé l-(fluorophényl), l-(chlorophényl), l-(bromophényl) et l-(iodophényl), ni ne suggère leurs actions potentielles sur le SNC. On sait que l'on a déjà décrit des dérivés de fluorophénacyl-amine appartenant à la famille des 2-amino-l-(fluorophényl) l-éthanols. On connaît en particulier de l'article de A.M. LANDS, J. Pharmacol. Exptl. Therap. 106 440-443 (1952), le l-(3-fluorophényl)-2-isopropylamino-l-éthanol et le l-(3-fluorophényl)-2-tertiobutylamino-l-éthanol, et de l'article de L. VILLA et al, I1 Farmaco Ed. Scientifica, 24 (n" 3), 329-340 (1969), le 1-(4- fluorophényl)-2-isopropylamino-l-éthanol et le l-(2-fluorophényl)- 2-isopropylamino-l-éthanol. Ces produits fluorés connus agissent sur le SNC mais présentent, en particulier, l'inconvénient d'être soit dénués d'effet antiagressif, soit faiblement antiagressifs. On vient de trouver de façon surprenante que de nouveaux dérivés de fluorophénacyl-amine, qui agissent sur le SNC, possèdent des propriétés antiagressives particulièrement intéressantes sur le plan thérapeutique. Selon l'invention, on préconise, en tant que produit industriel nouveau, utile notamment en thérapeutique, un composé appartenant à l'ensemble des dérivés de fluorophénacyl-amine de formule EMI2.1 où A représente CO ou CHOH, et R est CH(C1132 ou C(CH3)3, ledit composé étant caractérisé en ce qu'il est choisi parmi l'ensemble constitué par les N-(4-fluorophénacyl)-isopropylamine, N-(2-fluorophénacyl)-tertiobutylamine, l-(2-fluorophényl)-2-tertiobutylamino-l-éthanol, l-(4-fluorophényl)-2-tertio- butylamino-l-éthanol, et leurs sels d'addition. Parmi ces produits, les composés préférés sur le plan thérapeutique sont la N-(4-fluorophénacyl)-isopropylamine et ses sels, notamment le chlorhydrate. Par sels d'addition, on entend ici les sels d'addition d'acides obtenus par réaction d'une base libre de formule I avec un acide minéral ou organique, et les sels d'ammonium. Parmi les acides utilisables pour salifier les bases de formule I, on peut notamment citer les acides chlorhydrique, bromhydrique, nitrique, sulfurique, acétique, propionique, oxalique, fumarique, maléfique, succinique, benzoSque, cinnamique, mandélique, citrique, malique, tartrique, p-toluènesulfonique et méthanesulfonique. Parmi les composés permettant d'obtenir des sels d'ammonium, on peut citer notamment ICH3 et ClCH3. Les sels d'addition d'acides sont les sels préfé6s, et, parmi ces deniers, les plus intéressants sont les chlorhydrates. Les dérivés de fluorophénacyl-amine de formule I peuvent être préparés selon une méthode connue en soi, par application de mécanismes réactionnels classiques. Le procédé de préparation que l'on préconise consiste 1 ) à obtenir un composé "carbonyle" (A = CO) par réaction d'un halogénure de fluorophénacyle de formule EMI3.1 (où X1 représente C1 ou Br) avec une amine de formule H2NR (III) (où R est défini comme ci-dessus), au reflux pendant au moins 1 h, dans un alcool, le méthanol de préférence, puis 20) le cas échéant, à obtenir un composé "alcool" (A = CHOH) en réduisant le dérivé carbonyle correspondant, notamment au moyen de Les composés selon l'invention sont tous actifs sur le SNC et présentent en outre des effets cardiovasculaires intéressants. Ils agissent en particulier sur le SNC en tant qu'agents sédatifs, antidépresseurs et antiarressifs, et sont indiqués dans le traitement des dépressions. Selon l'invention, on préconise une composition thérapeutique, utile notamment dans le traitement des dépressions, caractérisée en ce qu'elle renferme en association avec un excipient physiologiquement acceptable, au moins un dérivé de fluorophénacyl-amine selon l'invention ou l'un de ses sels d'addition non toxiques, l'ingrédient actif étant bien entendu administré à une dose pharmaceutiquement efficace. Des essais comparatifs ont été entrepris pour mettre en évidence quels sont les effets chez l'animal qui permettent de distinguer les produits selon l'invention de leurs homologues fluorés connus. Parmi ces essais, on a résumé ceux concernant les propriétés antiagressives. Plus précisément, on a évalué la diminution de l'agressivité intergroupes selon la technique suivante : a.près avoir séjourné pendant 3 semaines de part et d'autre d'une cloison opaque séparant leur cage par le milieu, des groupes de trois souris males de 20 g chacune environ reçoivent, par voie intrapéritonéale, les produits à tester en solution dans de l'eau distillée, les animaux témoins ne recevant que de l'eau distillée par voie intrapéritonéale. Une demi-heure plus tard, les deux groupes d'une même cage sont réunis par retrait de la cloison opaque et on note le nombre de combats qui surviennent en 10 min. On a utilisé trois cages pour chaque produit à tester et six cages pour le lot témoin ne recevant pas les produits à tester. Les resultats du tableau I ci-après donnent la diminution de l'agressivité intergroupes par rapport au lot témoin, tous les produits à tester étant administrés à la dose de 8 mg/kg par voie intrapéritonéale. Ces résultats démontrent (i) que les produits selon l'invention (exemple 1 à exemple 5) ont un effet antiagressif nettement supérieur à celui de leurs homologues connus (CP1 à CP4), et (ii) qu'il n'y a pas de relation structure-activité. T A B L E A U I EMI5.1 EMI5.2 Produit <SEP> n de <SEP> code <SEP> X <SEP> A <SEP> R <SEP> Dose <SEP> Diminution <SEP> de <SEP> l'agressimg/kg <SEP> vité <SEP> intergroupes <tb> Exemple <SEP> 1 <SEP> CRL <SEP> 40727 <SEP> 4-F <SEP> CO <SEP> CH(CH3)2 <SEP> 8 <SEP> 75% <tb> (a) <tb> Exemple <SEP> 2 <SEP> CRL <SEP> 40828 <SEP> 2-F <SEP> CO <SEP> C(CH3)3 <SEP> 8 <SEP> 61% <tb> (a) <tb> Exemple <SEP> 3 <SEP> CRL <SEP> 40827 <SEP> 2-F <SEP> CHOH <SEP> C(CH3)3 <SEP> 8 <SEP> 76% <tb> (a) <tb> Exemple <SEP> 4 <SEP> CRL <SEP> 40827A <SEP> 2-F <SEP> CHOH <SEP> C(CH3)3 <SEP> 8 <SEP> 78% <tb> (b) <tb> Exemple <SEP> 5 <SEP> CRL <SEP> 40854 <SEP> 4-F <SEP> CHOH <SEP> C(CH3)3 <SEP> 8 <SEP> 69% <tb> (a) <tb> CP1 <SEP> - <SEP> 3-F <SEP> CHOH <SEP> CH(CH3)2 <SEP> 8 <SEP> 5% <tb> (a) <SEP> (c) <tb> CP2 <SEP> - <SEP> 3-F <SEP> CHOH <SEP> C(CH3)3 <SEP> 8 <SEP> 31% <tb> (a) <SEP> (c) <tb> CP3 <SEP> CRL <SEP> 40853 <SEP> 4-F <SEP> CHOH <SEP> CH(CH3)2 <SEP> 8 <SEP> 40% <tb> (a) <SEP> (d) <tb> CP4 <SEP> - <SEP> 2-F <SEP> CHOH <SEP> CH(CH3)2 <SEP> 8 <SEP> 6% <tb> (a) <SEP> (d) <tb> Notes <SEP> (a): <SEP> chlorhydrate; <SEP> (b): <SEP> fumarate; <SEP> (c): <SEP> décrit <SEP> par <SEP> A.M/. <SEP> LANDS; <SEP> (d): <SEP> décrit <SEP> par <SEP> L. <SEP> VILLA <SEP> et <SEP> al. <tb> On a donné ci-après quelques exemples de préparation nullement limitatifs mais a titre d'illustration. PREFARATION I Obtention du chlorhydrate de N-(4-fluorophànacyl)-isopropylamine. EMI6.1 (Exemple 1; numéro de code : CRL 40727). On coule goutte à goutte 25 ml de brome dans une solution, refroidie par un bain de glace, de 69 g (0,5 mole) de parafluoroacétophénone dans 100 ml d'acide acétique. On agite 1 h et on évapore à sec. On reprend le résidu par 100 ml de méthanol et on coule la solution ainsi obtenue dans une solution de 210 ml diso- propylamine dans 200 ml de méthanol. On porte à reflux 2 h. On évapore à sec. On reprend le résidu à l'eau, on extrait la base libre du produit attendu par l'acétate d'éthyle, sèche le solvant et précipite le chlorhydrate par l'éthanol chlorhydrique. Par recristaili- sation dans le mélange acétone-méthanol (1:1) v/v, on obtient 17,2 g (rendement : 14,8%) de CRL 40727. F. = 2070C (avec décomposition). Analyse % N mesuré : 6,01% % N théorique : 6.04% PREPARATION II Obtention du chlorhydrate de N-(2-fluorophénacyl)-tertiobutylamine. EMI6.2 (Exemple 2; numéro de code : CRL 40828). On dissout 50 g (0,362 mole) d'orthofluoroacétophénone dans 75 ml d'acide acétique. On refroidit par un bain de glace et on coule. goutte à goutte, 181.1 ml de brome. On laisse en contact 1 h, évapore à sec et reprend le résidu par 100 ml de méthanol. On coule la solution ainsi obvenue dans une solution de 132 g de tertiobutylamine dans 100 ml de méthanol. On porte à reflux 1 h, évapore à sec, reprend le résidu à l'eau, extrait à l'éther et précipite le chlorhydrate attendu par l'éthanol chlorhydrique. Par recristallisation dans le mélange acétone-éthanol (1:1) v/v, on obtient 18 g (rendement = 20%) de CRL 40828. F. = 2400C (avec décomposition) . Analyse % N mesuré : 5,74% % n théorique : 5,70% PREPARATION III Obtention du chlorhydrate de 1-(2-fluorophényl)-2-tertiobutylamino- l-éthanol. EMI7.1 (Exemple 3; numéro de code : CRL 40827). On dissout 0,04 mole de N-(2-fluorophénacyl)-tertiobutylamine (base libre du CRL 40828) dans 120 ml de méthanol. On refroidit à -5 C et ajoute 3 g de borohydrure de sodium. On laisse en contact pendant 1 h. On détruit l'excès de NaBH4 restant dans le milieu réactionnel au moyen de 5 ml d'acide acétique, puis on évapore à sec. On reprend le résidu d'évaporation avec de l'eau, ajuste à pH 11 au moyen de NaOH, extrait à I'éther, lave la phase éthérée à l'eau et sèche ladite phase éthérée sur MgSO4. Après filtration, on recueille la base libre, puis on précipite le chlorhydrate attendu au moyen d'éthanol chlorhydrique. Par recristallisation dans le mélange acétone-éthanol (1:1) v/v, on obtient 8 g (rendement = 80%) de CRL 40827. F. = 180,5 C. Analyse % N mesuré : 5,60% % N théorique : 5,65% PREPARATION IV Obtention du fumarate de l-(2-fluorophébyl)-2-tertiobutylamino-l- éthanol. (Exemple 4; numéro de code CRL 40827A). En faisant réagir le 1-(2-fluorophényl)-2-tertiobutyl- amino-l-éthanol (base libre obtenue dans la préparation III) avec l'acide fumarique, on obtient le CRL 40827A. F= 195-2000C (avec décomposition). PREPARATION V Obtention du chlorhydrate de l-(4-fluorophenyl)-2-tertiobutylamino-l- éthanol. EMI8.1 (Exemple 5; numéro de code CRL 40854). On dissout 50 g (0,289 mole) d'a-chloro-p-fluoroacétophénone dans 900 ml de méthanol. On refroidit à -5 C et on ajoute 5,80 g de NaBH4. On laisse en contact pendant 1 h, puis ajoute 10 ml d'acide acétique. On ajoute 151 ml de tertiobutylamine et on porte au reflux pendant 12 h. On évapore à sec et reprend le résidu d'évaporation avec de l'eau distillée. On filtre la base libre qui a cristallisé et, par recristallisation dans l'hexane, on obtient 39 g (rendement : 63%) de l-(4-fluorophényl)-2-tertiobutylamino-l- éthanol. F. = 117"C. On dissout cette base dans l'éther diéthylique, précipite le chlorhydrate au moyen d'éthanol chlorhydrique. Par filtration et séchage sous vide sur P2 O5' on obtient 44 g (rendement : 61%) de CRL 40854. F. = 176"C. Le CRL 40854 peut être égalementpréparé selon le procédé de la préparation TII en remplaçant la N-(2-fluorophénacyl)tertiobutylamine par la N-(4-fluorophénatyl)-tertiobutylamine. On a résumé ci-aDres les essais auj ont eté entrepris avec les produits selon l'invention. A) Essais relatifs au CRL 40727 (exemple 1) 10) - Toxicité La dose maximale non mortelle, DL-O, est supérieure à 128 mg/kg et inférieure à 256 mg/kg, chez la souris, par voie I.P. 20) - Action sur le SNC Le CRL 40727 présente une certain nombre d'effets de type sédatif, à savoir - sédation et hyporéactivité chez la souris, - hypomotilité et diminution de l'agressivité chez la souris, - hypothermie et potentialisation des effets hypothermisants de l'apomorphine, l'oxotrémorine et la réserpine, - antagonisme modéré des stéréotypies amphétaminiques. 30) - Action sur le système cardiovasculaire a) par voie intraveineuse Deux chiens reçoivent le CRL 40727 par voie intraveineuse, en perfusion de 6 min, aux doses successives de 0,1 mg/kg, 1 mg/kg, 2,5 mg/kg, 5 mg/kg, 10 mg/kg et 20 mg/kg. On messure leur pression artérielle, leur fréquence cardiaque, leur débit fémoral, leur température rectale. On observe ce qui suit. Le CRL 40727 augmente le débit fémoral à partir de la dose de 1 mg/kg; l'effet augmente avec la dose, jusqu'à 10 mg/kg, dose pour laquelle on atteint + 140. A partir de 5 mg/kg, la pression artérielle différentielle augmente; les pressions artérielles diastolique et moyenne diminuent à partir de 10 et, respectivement, 20 mg!kg. La fréquence cardiaque n'est pas nettement modifiée. La peau devient rose à partir de 2,5 à 10 mg/kg. Le liquide biliaire reste jaune; la température rectale n'est pas modifiée. La tachycardie à l'isoprénaîine est diminuéeS la fréquence cardiaque passe en moyenne 9 182 battements/min après 10 mg/kg, alors qu'elle atteignait 215 battements/min en témoin; l'hypotension n'est pas modifiée. Une expérience complémentaire a été entreprise : un chien reçoit une dose supplémentaire de 40 mg!kg I.V. de CRL 40727, et on observe une hypotension plus importante qu'à la dose précédente, le liquide biliaire restant jaune; l'autre chien reçoit un produit de référence, le chlorhydrate de (2,4,6-triméthoxyphényl)-(3-pyrrolidino- propyl)-cétone - qui est décrit dans le brevet britannique n 1 325 192, a pour numéro de code LL 1656 et est commercialisé sous la désignation de FONZYLANE - à la dose de 6 mg/kg I.V., et on observe que le débit fémoral n'augmente pas plus qu'avec la dose de 10 mg/kg de CRL 40727. b) par voie intraduodénale Trois chiens reçoivent le CRL 40727 par voie intraduodénale aux doses successives de 1 mg/kg, 2,5 mg/kg, 5 mg/kg et 10 mg/kg. On mesure les mêmes paramètres que ci-dessus. On observe ce qui suit. Le CRL 40727 augmente nettement le débit fémoral à partir de la dose de 2,5 à 5 mg!kg; l'effet n'augmente que peu avec la dose. A partir de 10 mg/kg, une action hypotensive se manifeste. La peau rosit très légèrement à partir de 2,5 mg/kg. Le liquide biliaire reste jaune. La température rectale n'est pas modifiée. La tachycardie Åa l'isoprénaline est diminuée. La fréquence cardiaque passe, en moyenne à 165 battements/min après 10 mg/kg de CRL 40727, alors qu'elle atteignait 220 battements/min en témoin. L'hypotension n' est pas modifiée. Des essais complémentaires ont été entrepris : un chien reçoit une dose supplémentaire de 20 mg/kg - I.D. On observe une action hypotensive plus importante, sans effet vasodilatateur supplémentaire. Le même résultat est obtenu sur un autre chien auquel sont injectés 5 mg/kg I.V. de CRL 40727 en fin d'essai. De plus, le LL 1656 injecté ensuite par voie intraveineuse, à la dose de 6 mg/kg, n'entraîne pas de vasodilatation supplémentaire. En conclusion, les résultats obtenus par voie intraveineuse et par voie intraduodénale sont difficilement comparables, l'hypotension ne survenant chez les chiens traités par voie intraveineuse qu'à partir de 20 mg/kg, alors qu'elle apparaît avec la même intensité chez les chiens traités par voie intraduodénale à 10 mg/kg. L'action vasodilatatrice du CRL 40727 est peut-être due à une action 2i aucune action ssl n'est observée (pas de tachycardie), aucune bradycardie, par contre, l'action tachycardisante de l'isoprotérénol est diminuée. De plus, on note que le liquide biliaire reste jaune même après la dose cumulée de 38,5 mg/kg I.. B) Essais relatifs au CRL 40ex27 (exemple 3) Le CRL 40827, en solution dans de l'eau distillée, a été administré par voie intrapéritonéale sous un volume de 20 ml/kg chez la souris male et un volume de 5 ml/kg chez le rat male. 1") - Toxicité La dose maximale non mortelle, DL-O, est supérieure à 64 mg/kg et inférieure à 128 mg/kg chez la souris mâle. 20) - Action sur le SNC Interaction avec l'apomorphine a) souris Des lots de 6 souris reçoivent le CRL 40827 30 min avant l'injection sous-cutanée d'apomorphine à la dose de 1 ou 16 mg/kg. On observe qu'aux doses de 0,5 mg/kg et 2 mg/kg et surtout 8 et 32 mg/kg le CRL 40727 s'oppose nettement à l'action hypothermisante de la forte dose d'apomorphine, mais ne modifie pas le comportement de verticalisation et les stéréotypies. b) rat Le CRL 40 827 est administré à des lots de 6 rats 30 min avant l'injection sous-cutanée de 0,5 mg/kg d'apomorphine. On observe que le CRL 40827 laisse inchangées les stéréotypies induites par l'apomorphine chez le rat. Interaction avec l'amphétamine L'amphétamine (2 mg/kg) est injectée par voie intrapéritonéale à des lots de 6 rats, 30 min après l'administration de CRL 40827. On note que, à l'exception de la diminution isolée de l'index de stéréotypies, observée à la dose de 4 mg/kg, le CRL 40827 ne modifie pas les stéréotypies amphétaminiques. Interaction avec la réserpine Quatre heures après l'injection intrapéritonéale de 2,5 mg/kg de réserpine, des lots de 6 souris reçoivent le CRL 40827. On constate que, dès la dose de 0,5 mg/kg, le CRL 40827 combat nettement l'hypothermie réserpinique sans modifier le pttsis. Interaction avec l'oxotrémorine Le CRL 40827 est administré à des lots de 6 souris 30 min avant l'injection intrapéritonéale de 0,5 mg/kg d'oxotrémorine. On observe que, dès la dose de 0,5 mg/kg, le CRL 40827 antagonise l'action hypothermisante de l'oxotrémorine; cet effet est très net à 32 mg/kg. De plus, le CRL 40827 ne modifie pas l'intensité des tremblements provoqués par l'oxotrémorine. Enfin, le CRL 40827 laisse inchangés les signes de stimulation cholinergique périphérique qui apparaissent après administration d'oxotrémorine. Action sur le test des quatre plaques, la traction et l'électrochoc Le test est pratiqué sur des lots de 10 souris, 30 min apres l'administration de CRL 40827. Le CRL 40827 n'antraine pas d'augmentation du nombre de passages punis; il ne provoque pas d'incapacité motrice majeure et, à forte dose, s'oppose aux effets convulsivants de l'électrochoc. Action sur la motilité spontanée Une demi-heure après avoir reçu le CRL 40827, les souris (6 par dose, 12 témoins) sont placées en actimètre où leur motilité est enregistrée pendant 30 min. On observe que le CRL 40827 ne modifie pratiquement pas l'activité motrice spontanée de la souris. Action vis-à-vis de quelques comportements perturbés par divers agents a) Motilité réduite par habituation à l'enceinte Après 18 h de séjour dans les actimètres, les souris (6 par dose, 12 témoins) reçoivent le CRI 40827. Elles sont aussitôt replacées dans leurs enceintes respectives et, 30 min plus tard, on enregistre leur motilité pendant 30 min. A la forte dose (34 mg/kg), le CRI 40827 semble provoquer une reprise modérée de l'activité motrice. b) Motilité réduite par agression hypoxique Une demi-heure après avoir reçu le CRL 40827, les souris (10 par dose, 20 témoins) sont soumises à une anoxie hypobare aigus (dépression de 8x 104 Pa en 90 s, détente de 45 s), puis elles sont placées en actimètre où leur motilité est enregistrée pendant 10 min. On note que le CRL 40827 n'entraine pas d'amélioration de la récupération motrice chez les souris dont la Motilité a été déprimée à la suite d'un séjour bref dans une enceinte à pression réduite. c) Anoxie asphyxique Des lots de 10 souris reçoivent le CRL 40827 30 min avant l'administration intrapéritonéale di 34 mg/kg de triiodoéthylate de gallamine. A la plus forte dose (34 mg/kg), le CRL 40827 empêche l'apparition des convulsions et de la mort chez 40% des animaux. Conclusion relative à l'action sur le SNC L'antagonisme des hypothermies induites par l'kapo morphine, la réserpine ou l'oxotrémorine permet de prévoir une activité du type antidépresseur pour le CRL 40827. Ces antagonismes étant observés en l'absence d'effet anticholinergique, le CRL 40827 se différencie donc des imipraminiques. D'autre part, l'absence d'antagonisme du ptôsis réserpinique et de stimulation motrice avec stéréotypies permet de distinguer le CRL 40827 des IMbO et, respectivement, des amphéta miniques. En bref, il y a de fortes présomptions que le CRL 40827 se comporte comme les stimulants ss-adrénergiques. Par ailleurs, le CRL 40827 exerce uniquement, à forte dose, des effets anticonvuls-ivants. Enfin, il diminue l'agressivité intergroupes chez la souris. 3°) - Action sur le système cardiovasculaire et respiratoire On observe que le CRL 40827 agit en tant qu'agent hypotenseur et tachycardisant chez le chien anesthésié et chez le rat éveillé génétiquement hypertendu, qu'il diminue les résistances vasculaires des territoires explorés (vertébral, fémoral et rénal) et la résistance périphérique totale, qu'il diminue le travail du ventricule gauche et raccourcit la diastole, qu'il stimule la respiration, qu'il diminue les effets hypertenseurs de la noradrénaline à partir de la dose de 1 mg /kg chez le chien (l'effet maximal étant atteint à la dose de 10 mg/kg environ). Les débits sanguins locaux n'augmentent pas mais les résistances diminuent, ce phénomène impliquerait que le CRL 40827 induit une vasodilatation périphérique artérielle en même temps qu'unie augmentation du retour veineux, puisque le débit cardiaque reste égal. 4 ) - Action sur la sécrétion biliaire Chez le chien anesthésié au Nembutal, le débit biliaire normal recueilli en 30 min est de 1,5 ml; le débit biliaire augmente après injection intraduodénale de CRL 40827 et passe à 1,75 ml pour 2,5 mg/kg de CRL 40827, à 2,25 ml pour 5 mg/kg et à 2,5 ml pour 10 mg/kg. Chez le .-at anesthésié au Nembutal, le débit biliaire augmente 1 à 3 h après injection I.V. de CRL 40827 aux doses de 5 mg/kg et 25 mg/kg. 50) - Effet anesthésique local L'effet anesthésique a été étudié chez le cobaye après injection du CRL 40827 par voie intradermique sous un volume de 0,2 ml aux concentrations de 0,1, 0,5 et 1% (3 cobayes par dose). Chaque animal reçoit le sérum physiologique, la procatne et le CRI 40827 dans des zones délimitées. Le test qui consiste en une série de six piqûres de la zone injectée est réalisé 5, 10, 15, 20, 25 et 30 min après l'injection. On constate que le CRL 40827 présente un effet anesthésique local quand il est administré aux concentrations de 0,5 et 1%. C) Essais relatifs au CRL 40854 (exemple 5) Le CRL 40854, en solution dans de l'eau distillée, a été administré par voie intrapéritonéale sous un volume de 20 ml/kg chez la souris male et de 5 ml/kg chez le rat male. 10) - Toxicité La dose maximale non mortelle DL-O est supérieure à 128 mg/kg et inférieure à 256 mg/kg chez la souris. 20) - Action sur le SNC En procédant selon les modalités opératoires données ci-dessus pour le CRL 40827, on observe ce qui suit. Interaction avec l'apomorphine Aux doses de 16 et 64 mg/kg chez la souris, le CRL 40854 s'oppose modérément à l'action hypothermisante de l'apo- morphine sans modifier le comportement e verticalisation et les stéréotypies. Chez le rat, le CRL 408854 ne modifie pas les stéréotypies induites par l'apomorphine. Interaction avec l'amphétamine Aux doses de 8 et 32 mg/1.g, le CRL 40854 potentialise la durée des stéréotypies amphétaminiques. Interaction avec la réserpine Aux doses de 4,16 et 64 ng/kg, le CRL 40854 antagonise modérément 1'hypothermie réserpinique E,lns modifier le ptôsis. Interaction avec l'oxotréàmorine Aux doses de 1 et 64 m)'kg, le CRL 40854 aggrave l'effet hypothermisant de l'oxotrémorine. Il ne modifie pas les tremblements et lels signes de stimulation cholinergique périphérique. Action sur le test des quatre plaques, la atrschtion et l'électrochoc Comme le CRL 40827 > le CRL 40854 n'entrasse pas d1augmen- tion du nombre de passages punis: et ne provoque pas de déficit moteur majeur. En revanche, il ne modifie pas les effets convulsivants de l'électrochoc. Action sur la motilité spontanée A forte dose (64 mg/kg), le CRL 40854 diminue modérément la motilité spontanée de la souris. Action vis-à-vis de quelques comportements perturbés par divers agents a) Motilité réduite par habituation à l'enceinte Le CRI 40854 ne provoque pas de reprise nette de l'activité motrice chez la souris habituée à son enceinte. b) Motilité réduite par agression hypoxique Comme le CRL 40827, le CRL 40854 n'entrasse pas d'amélioration de la récupération motrice chez la souris. c) Anoxie asphyxique Le CRL 40854 ne modifie pas l'apparition des convulsions et la mort consécutives à une anoxie provoquée par curarisation En conclusion, le CRL 40854, qui diminue l'agressivité intergroupes chez la souris, présente un ensemble de résultats surprenants par rapport aux agents sédatifs et antidépresseurs classiques. En clinique, on a obtenu de bons résultats avec le CRL 40727, le CRL 40827 et le CRL 40827A dans le domaine psychotrope en tant qu'agents sédatifs et antidépresseurs. En particulier, les CRL 40727 et CRL 40827A ont donné chacun d'excellents résultats en tant qu'agents antidépresseurs chez lthomme après avoir été administrés sous forme de comprimés ou de gélules renfermant chacun 5 mg de principe actif, à raison de 3 comprimés ou gélules par jour.

Claims: REVEND I CATI ON S 1. Nouveau composé appartenant à la famille des dérivés de fluorophénacyl-amine répondant à la formule générale EMI16.1 où A représente CO ou CHOH, et R est CH (CH3)2 ou C(CH3)3' ledit composé étant caractérisé en ce qu'il est choisi parmi l'ensemble constitué par les N-(4-fluorophénacyl)-isopropylamine, N-(2-fluorophénacyl)-tertiobutylamine, l-(2-fluorophényl)-2-tertiobutylamino méthanol, l-(4-fluorophényl)-2-tertiobutylamino-l-éthanol, et leurs sels d'addition. 2. N-(4-Fluorophénacyl)-isopropylamine et ses sels d'addition. 3. N-(2(Fluorophénacyl)-tertlobutylamine et ses sels d'addition. 4. l-(2-Flluorophényl)-2-tertiobutylamino-l-éthanol et ses sels d'addition. 5. l-(4-Fluorophényl)-2-tertiobutylamino-l-éthanol et ses sels d'addition. 6. Composition thérapeutique caractérisée en ce qu'elle renferme, en association avec un excipient physiologiquement acceptable, au moins un dérivé de fluorophénacyl-amine selon la revendication 1 ou l'un de ses sels d'addition non toxiques.

Inventors: LAFON, LOUIS
Applicants: LABORATOIRE L. LAFON SOCIETE ANONYME DITE:
Application year: 1981
Main classification: C07C91
IPC codes: A61K31