TETRA-SUBSTITUTED BENZENE DERIVATIVES, THEIR PREPARATION AND PHARMACEUTICAL PREPARATIONS CONTAINING THEM

Abstract: 1. Claims for the Contracting States : BE, CH, DE, FR, GB, IT, LI, LU, NL, SE Compounds of the formula see diagramm : EP0051819,P24,F1 wherein X represents oxygen, sulphur or hydroxyimino ; Y represents methylene or imino ; R**1 represents hydroxy, phosphonooxy, glycosyloxy, acylated glycosyloxy, acyloxy or lower-alkoxy-carbonyloxy ; R**2 represents lower-alkoxy, lower-alkenyloxy or lower-alkylthio ; R**3 represents lower-alkoxy ; R**4 represents lower-alkyl, p-lower-alkoxybenzoyl or substituted or unsubstituted phenyl, benzyl, pyridylmethyl, furfuryl, tetrahydrofurfuryl, thienyl, tetrahydrothenyl, pyrrolylmethyl, pyrrolinylmethyl or pyrrolidinylmethyl, with the proviso that Y is not methylene when R**4 is alkyl, phenyl, substituted phenyl, benzyl or p-hydroxy-benzyl and with the further proviso that R**2 and R**3 are different from one another when R**4 is p-methoxybenzyl and Y is methylene, and pharmaceutically usable salts thereof. 1. Claims for the Contracting State : AT A process for the manufacture of compounds of the formula see diagramm : EP0051819,P26,F2 wherein X represents oxygen, sulphur or hydroxyimino ; Y represents methylene or imino ; R**1 represents hydroxy, phosphonooxy, glycosyloxy, acylated glycosyloxy, acyloxy or lower-alkoxy-carbonyloxy ; R**2 represents lower-alkoxy, lower-alkenyloxy or lower-alkylthio ; R**3 represents lower-alkoxy ; R**4 represents lower alkyl, p-lower-alkoxybenzoyl or substituted or unsubstituted phenyl, benzyl, pyridylmethyl, furfuryl, tetrahydrofurfuryl, thienyl, tetrahydrothenyl, pyrrolylmethyl, pyrrolinylmethyl or pyrrolidinylmethyl, with the proviso that Y is not methylene when R**4 is alkyl, phenyl, substituted phenyl, benzyl or p-hydroxybenzyl and with the further proviso that R**2 and R**3 are different from one another when R**4 is p-methoxybenzyl and Y is methylene, and pharmaceutically usable salts thereof, characterized by a) hydrogenating a compound of the formula see diagramm : EP0051819,P26,F3 wherein X, R**1 , R**2 , R**3 and R**4 are as in formula I, in the presence of a catalyst in a solvent, or b) reacting a reactive derivative of a carboxylic acid of the formula see diagramm : EP0051819,P26,F4 wherein R**2 and R**3 are as in formula I and R**1' is a protected hydroxy group, with a compound of the formula R**4 -NH2 wherein R**4 is as in formula I, and then removing the protecting group of the hydroxy group, or c) reacting an acetophenone of the formula see diagramm : EP0051819,P27,F1 wherein R**1 , R**2 and R**3 are as in formula I, with iodine in a tertiary amine and reacting the salt obtained with an amine of formula IV above, or d) rearranging an ester of the formula see diagramm : EP0051819,P27,F2 wherein R**2 , R**3 and R**4 are as in formula I, in the presence of a base in a solvent, or e) reacting a ketone of the formula see diagramm : EP0051819,P27,F3 wherein R**2 , R**3 and R**4 are as in formula I, with a hydroxylamine salt in a solvent, or f) reacting a carbonyl compound of the formula see diagramm : EP0051819,P27,F4 wherein Y, R**2 , R**3 and R**4 are as in formula I, with phosphorus pentasulphide in the presence of a base in a solvent, or g) reacting a phenol of the formula see diagramm : EP0051819,P28,F1 wherein Y, R**2 , R**3 and R**4 are as in formula I and X' is oxygen or sulphur, with an acylating agent in the presence of a base, or h) reacting a phenol of formula IX above with phosphorus oxychloride or dibenzyl phosphorochloridate in the presence of a base in a solvent and hydrolyzing or hydrogenolyzing the reaction product and, if desired, converting a compound obtained into a salt, or i) reacting a phenol of formula IX above with a glycosyl halide or an acylated glycosyl halide in the presence of a catalyst in a solvent and, if desired, thereafter removing the acyl groups.

Description: Tetra-substituierte Benzolderivate deren Herstellung und pharmazeutische Präparate daiiiit. Die vorliegende Erfindung betrifft neue tetra-substituierte Benzolderivate, ein Verfahren zu ihrer Herstellung und antivirale Mittel mit diesen Verbindungen. Die Erfindung betrifft insbesondere neue tetra-substituierte Benzolderivate der Formel EMI1.1 worin X Sauerstoff, Schwefel oder Hydroxyimino; Y Methylen oder Imino; R Hydroxy, Phosphonooxy, Glycosyloxy, acyliertes Glycosyloxy, Acyloxy oder nieder-Alkoxycarbonyloxy; R2 nieder-Alkoxy, nieder Alkenyloxy oder nieder-Alkylthio; R3 nieder-Alkoxy; R4 nieder-Alkyl, p-nieder-Alkoxybenzoyl oder substituiertes oder unsubstituiertes Phenyl, Benzyl, Pyridylmethyl, Furfuryl, Tetrahydrofurfuryl, Thenyl Tetrahydrothenyl, Pyrrolylmethyl, Pyrrolinylmethyl oder Pyrrolidinylmethyl darstellt, mit der Bedingung, dass X nicht Methylen ist, wenn R4 Alkyl, Phenyl, substituiertes Phenyl, Benzyl oder p-Hydroxybenzyl ist und mit der weiteren Bedingung, dass R2 und R3 voneinander verschieden sind, wenn R p-Methoxy benzyl und Y Methylen ist, und pharmazeutisch anwendbare Salze davon. Bevorzugte Beispiele von Glycosyloxy und acylierten Glycosyloxyresten sind B-D-Glucopyranosyloxy und Tetra O-acetyl-B-D-glucopyranosyloxy. Acyloxyreste leiten sich vorzugsweise von aliphatischen Säuren mit 2-18 C-Atomen oder von aromatischen Säuren ab, bevorzugte Acyloxyreste sind Acetoxy, Propionyloxy, Butyryloxy, Isobutyryloxy, Pivaloyloxy, Stearoyloxy und Benzoyloxy. Niedere-alkoxycarbonylreste enthalten vorzugsweis bis zu 7 C-Atome, ein bevorzugter Alkoxycarbonyloxyrest ist Ethoxycarbonyloxy. Nieder-alkoxyreste enthalten vorzugsweise 1-6 C-Atome, insbesondere 1-4 C-Atome wie Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Isopropoxy und Butoxy. Nieder-alkylthioreste enthalten vorzugsweise 1-6 C-Atome, insbesondere 1-4 C-Atome, wie Methylthio. Nieder-alkylreste enthalten vorzugsweise 1-6 C-Atome, insbesondere 1-4 C-Atome, wie Methyl, Ethyl, Propyl und Butyl. Nieder-alkenyloxyreste enthalten vorzugsweise 2-7 C-Atome, insbesondere 2-4 C-Atome wie Allyloxy und 3-Methyl-2-propenyloxy. Bevorzugte substituierte Phenyl-, Benzyl- und Pyridylmethylreste sind nieder Alkoxyphenyl wie p-Methoxyphenyl; Benzyl, das durch ein oder mehrere Substituenten wie Hydroxy, Halogen, nieder Alkyl, nieder-Alkoxy, nieder-Alkylthio, Amino, Dialkylamino, Allyloxy, Benzyloxy und Alkylendioxy substituiert ist, insbesondere p-Hydroxybenzpl, m-Hydroxy-p-methoxybenzyl, p-Chlorbenzyl, p-Methylbenzyl, p-Methoxybenzyl m-Methoxybenzyl, m,p-Dimethoxybenzyl, p-Butoxybenzyl, p-(Methylthio)benzyl, p-(Dimethylamino)benzyl, p-(Allyloxy)benzyl, p-(Benzyloxy)benzyl und m,p-(Methylendioxy)benzyl. Ein Beispiel eines Pyridylmethylrestes ist 4-Pyridylmethyl. Bevorzugte substituierte Furfuryl, Thenyl und Pyrrolylmethylreste und gesättigte Derivate davon sind Furfuryl, 5-Methylfurfuryl, Tetrahydro-5-methylfurfuryl, 2-Thenyl, Tetrahydro-2-thenyl und 2-Pyrrolylmethyl. Eine bevorzugte Gruppe von Verbindungen der Formel I sind die, in denen Rê nieder-Alkoxy oder nieder-Alkylthio sind und R1, R3, R4, X und Y die obige Bedeutung haben. Weiterhin bevorzugte Verbindungen der Formel I sind die, in denen RÚ Hydroxy, nieder-Alkanoyloxy, Benzoyloxy, Phosphonooxy, nieder-Alkoxycarbonyloxy; Rê nieder-Alkoxy oder nieder-Alkenyloxy; R3 nieder-Alkoxy; R4 substituiertes Phenyl; X Sauerstoff oder Schwefel und Y Methylen oder Imino ist, insbesondere solche in denen Y Imino ist. Verbindungen von besonderem Interesse sind 4-Ethoxy-2 hydroxy-6-methoxy-N-(p-methoxybenzyl)benzamid, 2-[ (p- Anisylamino)carbonyl]-5-ethoxy-3-methoxyphenyl-dihydrogenphosphat und das Dinatriumsalz davon. Die neuen tetra-substituierten Benzolderivate der Formel I und deren pharmazeutisch anwendbaren Salze werden erfindungsgemäss dadurch hergestellt, dass man a) eine Verbindung der Formel EMI3.1 worin X, RÚ, Rê, R und R4 wie in Formel I sind, in Gegenwart eines Katalysators in einem Lösungsmittel hydriert, oder b) ein reaktionsfähiges Derivat einer Carbonsäure der Formel EMI4.1 worin R2 und R3 wie in Formel I sind und RÚ eine geschützte Hydroxygruppe ist, mit einer Verbindung der Formel 4 R - NH2 IV worin R4 wie in Formel I ist, umsetzt und sodann die Schutzgruppe von der Hydroxygruppe entfernt, oder c) ein Acetophenon der Formel EMI4.2 worin RÚ, R2 und R3 wie in Formel I sind, mit Jod in einem tertiären Amin umsetzt und das erhaltene Salze mit einem Amin der obigen Formel IV umsetzt, oder d) einen Ester der Formel EMI4.3 worin Rê, R3 und R4 wie in Formel I sind, in Gegenwart einer Base in einem Lösungsmittel umlagert, oder e) ein Keton der Formel EMI5.1 worin R2, R3 und R4 wie in Formel I sind, mit einem Hydroxylaminsalz in einem Lösungsmittel umsetzt, oder f) eine Carbonylverbindung der Formel EMI5.2 worin Y, R2 R3 und R4 wie in Formel I sind, mit Phosphorpentasulfid in Gegenwart einer Base in einem Lösungsmittel umsetzt, oder g) ein Phenol der Formel EMI5.3 worin Y, Rê, R und R4 wie in Formel I sind und X' Sauerstoff oder Schwefel ist, mit einem Acylierungsmittel in Gegenwart einer Base umsetzt, oder h) ein Phenol der obigen Formel IX mit Phosphoroxychlorid oder Dibenzylphosphorochloridat in Gegenwart einer Base in einem Lösungsmittel umsetzt und das Reaktionsprodukt hydrolysiert bzw. hydrogenolysiert und gewünschtenfalls eine erhaltene Verbindung in ein-!Salz überführt, oder i) ein Phenol der obigen Formel IX mit einem Glycosylhalogenid oder einem acylierten Glycosylhalogenid in Gegenwart eines Katalysators in einem Lösungsmittel umsetzt und gewünschtenfalls danach die Acylgruppen entfernt. Die Hydrierung gemäss Verfahrensvariante a) kann durch Behandlung der Verbindung der Formel II mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators wie Palladiumschwarz oder Palladium/Kohle in einem Lösungsmittel wie Chloroform vorgenommen werden. Die Umsetzung gemäss Verfahrensvariante b) kann durch Behandlung eines reaktionsfähigen Derivats einer Carbonsäure der Formel III mit einem Amin der Formel IV, gefolgt von Entfernung der Schutzgruppe/von der Hydroxygruppe vorgenommen werden. Bevorzugte Beispiele von reaktionsfähigen Derivaten sind Acylhalogenide wie Acylchloride oder -bromide und aktivierte Ester wie der N-Hydroxysuccinimidester oder der p-Nitrophenylester. Die Entfernung der Schutzgruppe aus der geschützten Hydroxygruppe kann mit an sich bekannten Methoden vorgenommen werden. Die Umsetzung gemäss Verfahrensvariante c) ist eine neuartige Reaktion. Dabei wird ein Acetophenon der Formel V mit Jod in einem tertiären Amin, wie Pyridin oder Lutidin bei erhöhter Temperatur umgesetzt, worauf das erhaltene Salz mit einem Amin der Formel IV umgesetzt wird. Die Basen-katalysierte Umlagerung gemäss Verfahrensvariante d) kann dadurch vorgenommen werden, dass man einen Ester der Formel VI in Gegenwart einer Base wie Kaliumcarbonat, Natriumhydrid oder Natriumamid in einem Lösungsmittel wie Benzol, Toluol, Tetrahydrofuran oder Dioxan behandelt. Die Oxidierung gemäss Verfahrensvariante e) kann durch Umsetzung des Ketons der Formel VII mit einem Hydroxylaminsalz in einem Lösungsmittel wie Dimethylsulfoxid vorgenommen werden. Die Umsetzung gemäss Verfahrensvariante f) kann durch Umsetzung einer Carbonylverbindung der Formel VIII mit Phosphorpentasulfid in Gegenwart einer Base wie Triethylamin in einem Lösungsmittel wie Schwefelkohlenstoff vorgenommen werden. Die Acylierung der Hydroxygruppe in einem Phenol der Formel IX gemäss Verfahreknsvariante g) kann in an sich bekannter Weise durch Behandlung mit einem Acylierungsmittel wie Acetanhydrid, Ethoxycarbonylchlorid, Stearinsäureanhydrid oder Benzoylchlorid in Gegenwart einer Base wie Natriumacetat, Pyridin, Triethylamin oder 4-(Dimethylamino)pyridin vorgenommen werden. Die Phosphorylierung der Hydroxygruppe in einem Phenol der Formel IX gemäss Verfahrensvariante h) kann in an sich bekannter Weise durch Behandlung mit Phosphoroxychlorid oder Dibenzylphosphorochloridat in Gegenwart einer Base wie Triethylamin oder N,N-Diisopropylamin in einem Lösungsmittel wie Benzol, Toluol oder Triethylamin vorgenommen werden. Wenn Phosphoroxychlorid benützt wird, wird die erhaltene Verbindung hydrolysiert. Wenn Dibenzylphosphorochloridat verwendet wird, wird die erhaltene Verbindung hydrogenolysiert. Das so erhaltene Phosphat einer Verbindung der Formel IX kann in an sich bekannter Weise in ein Salz umgewandelt werden. Die Glycosylierung der Hydroxygruppe eines Phenols der Formel IX gemäss Verfahrensvariante i) kann in an sich bekannter Weise durch Behandlung mit einem Glycosylhalogenid, in den die Hydroxygruppen geschützt sind, beispielsweise durch Schutzgruppen wie Acetyl oder Benzyl. Bevorzugte Glucosylreste sind Glucosyl, Mannosyl und Glucosaminyl. Die Verbindungen der Formel I zeigen antivirale Aktivität, insbesondere hemmen sie die Replikation menschlicher Rhinoviren in Hela Zellkulturen in einer Konzentration von 0,001 bis 2,7 ug/ml. Die vorliegende Erfindung betrifft weiterhin antivirale Mittel die eine Verbindung der Formel I oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon enthalten. Die Verbindungen der Formel I sind besonders wirksam gegen gewisse Viren der Picornagruppe. Die folgenden Verbindungen haben eine besonders starke antivirale Aktivität: : 1-(4-Ethoxy-2-hydroxy-6-methoxyphenyl)-3-(4-methOxy- phenyl )-1-propanon, 5-Ethoxy-3-methoxy-2-[3-(p-methoxyphenyl)-propionyl]- phenyl-acetat, 4-Ethoxy-2-hydroxy-6-methoxy-N- (p-methoxybenzyl ) - benzamid, 2-Hydroxy-4,6-dimethoxy-N-[p-(methylthio)benzyl]- benz amid, 2-{[[p-(Allyloxy)benzyl]amino]carbonyl}-3,5dimethoxyphenyl-benzoat, 1-(4-Ethoxy-2-hydroxy-6-methoxyphenyl)-3-(4-methOxy- phenyl )-1-propanthion, 5-EthOxy-3-methoxy-2-[3-(4-methoxyphenyl)propionyl]- phenylethylcarbonat, 2-[(p-Anisylamino)carbonyl]-5-ethoxy-3-methoxyphenyl dihydrogen-phosphat, Dinatrium 2-[(p-Anisylamino)carbonyl]-5-ethoxy-3methoxyphenyl-phosphat, 2-Hydroxy-6-methoxy-4-propoxy-N-(p-methoxybenzyl)benzamid, 4-(Allyloxy)-2-hydroxy-6-methoxy-N-(p-methoxybenzyl)benzamid, 2-Hydroxy-6-methoxy-4-(3-methyl-2-butenyloxy)-N-(pmethoxybenzyl )benzamid und Dinatrium 2-[ (p-Anisylamino)carbonyl]-3-methoxy- 5-propoxyphenyl-phosphat. Antivirale Aktivität Eine Suspension von HeLa-Zellen (6 x 10 ) wurde mit Rhinovirus HGP (3 x 103 Plaque-bildende Einheiten, PFU) gemischt und auf eine Mikrotestplatte gebracht, die die zu testenden Verbindungen in zunehmender Verdünnung enthielten. Die Zellen wurden dann in Eagle's Minimalnährlösung, die 2% Kalbsserum, 1% Tryptosephosphatbrühe, 100 ug/ml Streptomycin und 20 Einheiten/ml Penicillin G enthielt, kultiviert. Der virale zytopathogenische Effekt (C.P.E.) und die Cytotoxizität wurden mikroskopisch nach 2 Tagen Kultivierung bei 33"C beobachtet. Die antivirale Aktivität (IC50) der Testverbindungen ist diejenige Konzentration,. bei der C P.E. um 50% gegenüber der Kontrollkultur gehemmt war Die Cytotoxizität ist als Minimalkonzentration angegeben, bei der toxische Symptome beobachtet wurden (cytotoxische Dosis) Die Resultate sind in Tabelle 1 angegeben und zeigen dass die erfindungsgemässen Verbindungen eine Anti-Rhinovirus-Aktivität bei Konzentrationen entwickelten, die 10 bis t0 000 mal niedriger als die cytotoxischen Dosen waren. Weiterhin sind die antiviralen Spektren von 1-(4 Ethoxy-2-hydroxy-6-methoxyphenyl)-3-(4-methoxyphenyl)1-propanon (Verbindung A) und 4-Ethoxy-2-hydroxy-6-methoxy N-(p-methoxybenzyl)benzamid (Verbindung B) gegen verschiedene Serotypen von Rhinoviren in Tabelle 2. angegeben. Tabelle 1 EMI10.1 <tb> <SEP> Verbindung <SEP> IC50 <SEP> Cytotoxizität <tb> <SEP> ( g/m#) <SEP> <SEP> ( g/m#) <tb> 1-(2-Hydroxy-4,6-dimethoxy <tb> phenyl)-3-[3,4-(methylene <tb> dioxy)phenyl]-1-propanon <SEP> 0.03 <SEP> - <SEP> 0.1 <SEP> > 8 <tb> <SEP> 1- <SEP> (2-Hydroxy-4 <SEP> , <SEP> 6-diinethoxy <tb> phenyl)-3-[4-methylthio) <tb> phenyl]-1-propanon <SEP> 0.01 <SEP> - <SEP> 0.03 <SEP> 8 <tb> <SEP> 1-(2-Hydroxy-4,6-dimethoxy <tb> phenyl) <SEP> -3- <SEP> (4-methylphenyl)- <SEP> <tb> -l-propanon <SEP> - <SEP> 0.01 <SEP> - <SEP> 0.03 <SEP> > 8 <tb> 1- <SEP> (4-Ethoxy- <SEP> 2-hydroxy- <SEP> 6- <SEP> <tb> -methoxyphenyl) <SEP> -3- <SEP> (4- <SEP> <tb> -methoxyphenyl)-1-propanon <SEP> 0.002 <SEP> > 8 <tb> <SEP> 5-Ethoxy-3-methoxy-2-[3-(p <tb> -methpxyphenyl) <SEP> propionyl] <SEP> <tb> phenyl-dihydrogenphosphat <SEP> 0.3 <SEP> - <SEP> 0.8 <SEP> > 10 <tb> <SEP> 5-Ethoxy-3-methoxy-2- <SEP> (3- <SEP> (p- <SEP> <tb> -methoxyphenyl)propionyl] <tb> phenylacetat <SEP> 0.001 <SEP> > 8 <tb> <SEP> 1-(2-Hydroxy-4,6-dimethoxy <tb> -phenyl)-3-(4-methoxyphenyl)- <SEP> <tb> -1-propanon-oxim <SEP> (Z-isomer) <SEP> 0.03 <SEP> > 10 <tb> <SEP> 1-(2-Hydroxy-4,6-dimethoxy <tb> phenyl)-3-(4-methoxyphenyl)- <SEP> 0.3 <SEP> - <SEP> 0.9 <SEP> > 10 <tb> -1-propanon-oxim <SEP> (E <SEP> isomer) <tb> 2-Hydroxy-4,6-dimethoxy <tb> -N-(p-methoxybenzyl) <tb> benzamid. <SEP> 0.002 <SEP> 8 <tb> <SEP> 3- <SEP> (4-Chlorophenyl)-l- <SEP> (2- <SEP> <tb> -hydroxy-4,6-dimethoxy <tb> phenyl)-1-propanon <SEP> 0.1 <SEP> 10 <tb> Tabelle 1 (Fortsetzung) EMI11.1 <tb> <SEP> Verbindung <SEP> IC50 <SEP> Cytotoxizität <tb> <SEP> ( g/ml) <SEP> ( g/ml) <tb> <SEP> 1-(2-Hydroxy-4,6-dimethoxy <tb> <SEP> phenyl)-3-(5-methyl-2-furyl) <tb> <SEP> -l-propanon <SEP> 0.9 <SEP> > 8 <tb> <SEP> 1- <SEP> (2-Ethoxy-6-hydroxy-4- <SEP> <tb> <SEP> -methoxyphenyl) <SEP> -3- <SEP> (4- <SEP> <tb> <SEP> -methoxyphenyl)-1 <tb> <SEP> -propanon <SEP> 0.01 <SEP> - <SEP> 0.03 <SEP> 0.9 <tb> <SEP> 1-(2-Hydroxy-4,6-dimethoxy <tb> <SEP> phenylt3-(4-methoxyphenyl)- <SEP> <tb> <SEP> -1,3-propandion <SEP> - <SEP> 0.01 <SEP> - <SEP> 0.03 <SEP> 8 <tb> <SEP> 1-(2-Hydroxy-6-methoxy-4 <tb> <SEP> -propoxyphenyl)-3-(4 <tb> <SEP> -methoxyphenyl)-1 <tb> <SEP> -propanon <SEP> 0.004 <SEP> - <SEP> 0.01 <SEP> 2.7 <tb> <SEP> 1- <SEP> (2-Hydroxy-4-isopropoxy- <SEP> <tb> -6-methoxyphenyl) <SEP> 3-(4- <SEP> <tb> <SEP> -methoxyphenyl)-1-propanon <SEP> 0.03 <SEP> - <SEP> 0.1 <SEP> 8 <tb> <SEP> 4-Ethoxy-2-hydroxy-6 <tb> <SEP> -methoxy-N-(p-methoxy <tb> <SEP> benzyl)benzamid <SEP> - <SEP> 0.002 <SEP> > 10 <tb> <SEP> 1-(2-Hydroxy-4,6-dimethoxy <tb> <SEP> phenyl)-3-(tetrahydro-5 <tb> <SEP> -methyl-2-furyl)-1 <tb> <SEP> -propanon <SEP> 0.9 <SEP> > 8 <tb> <SEP> 2-Hydroxy-4,6-dimethoxy-N <tb> <SEP> -(4-methoxyphenyl)benzamid <SEP> 0.03 <SEP> - <SEP> 0.1 <SEP> > 10 <tb> <SEP> N-Benzyl-2-hydroxy-4,6 <tb> <SEP> -dimethoxybenzamid <SEP> 0.03 <SEP> - <SEP> 0.1 <SEP> > 8 <tb> Tabelle 1 (Fortsetzung) EMI12.1 <SEP> Verbindung <SEP> IC50 <SEP> Cytotoxizität <tb> <SEP> ( g/ml) <SEP> ( g/ml) <tb> 2-Hydroxy-4,6-dimethoxy <tb> <SEP> -N-[m,p-(methylenedioxy) <tb> <SEP> benzyl]benzamid <SEP> 0.003 <SEP> - <SEP> 0.01 <SEP> > 8 <SEP> <tb> <SEP> 2-Hydroxy-4,6-dimethoxy <tb> <SEP> -N-(m-methoxybenzyl) <SEP> benzamid <SEP> @ <SEP> <SEP> 0.002 <SEP> > 8 <tb> <SEP> 2-Hydroxy-4,6-dimethoxy <SEP> -N- <SEP> (p-methylbenzyl) <SEP> - <SEP> <tb> <SEP> benzamid <SEP> . <SEP> 0.01 <SEP> - <SEP> 0.03 <SEP> 8 <tb> <SEP> N-(p-Chlorobenzyl)-2 <SEP> 2-hydroxy-4,6-dimethoxy <SEP> benzyl] <SEP> benzamid <SEP> 0.03 <SEP> - <SEP> 0.01 <SEP> > 8 <tb> <SEP> - <SEP> methoxybenzyl) <SEP> - <SEP> 4,6 <SEP> - <SEP> <tb> <SEP> -dimethoxybenzamid <SEP> - <SEP> 0.1 <SEP> - <SEP> 0.3 <SEP> 2.7 <tb> N-(m,p-dimethoxybenzyl)-2- <SEP> <tb> <SEP> -methylbenzamid <SEP> - <SEP> . <SEP> 0.9 <SEP> > 8 <tb> <SEP> 2-Hydroxy-N <SEP> im-hydroxy-p- <SEP> <tb> <SEP> -methoxybenzyl)-4,6 <tb> <SEP> -dimethoxybenzamid <SEP> @ <SEP> <SEP> 0.1 <SEP> - <SEP> 0.3 <SEP> 2.7 <tb> <SEP> N-(m,p-Dimethoxybenzyl)-2 <SEP> -hydroxy-4,6-dimethoxy <SEP> benzamid <SEP> 0,3 <SEP> 8 <tb> 2-Hydroxy-4,6-dimethoxy-N <SEP> -[(4-pyridyl)methyl] <SEP> benzamid <SEP> . <SEP> <SEP> 0.9 <SEP> 8 <tb> Tabelle 1 (Fortsetzung) EMI13.1 <tb> <SEP> Verbindung <SEP> IC50 <SEP> Cytotoxizität <tb> <SEP> ( g/m#) <SEP> <SEP> ( g/m#) <tb> <SEP> N-(p-Butoxybenzyl)-2 <tb> <SEP> -hydroxy-4,6-dimethoxy- <SEP> <tb> <SEP> benzamid <SEP> @ <SEP> 0.3 <SEP> 8 <tb> <SEP> 2-Hydroxy-N- <SEP> (p-hydroxy- <SEP> <tb> <SEP> benzyl) <SEP> -4, <SEP> 6-dimethoxy- <SEP> <tb> <SEP> benzamid <SEP> 0.3 <SEP> > 8 <tb> <SEP> N-[p-Dimethylamino)benzyl] <tb> <SEP> -2-hydroxy-4,6-dimethoxy <tb> <SEP> benzamid <SEP> 0.01 <SEP> > 8 <SEP> <tb> <SEP> 2-Hydroxy-4,6-dimethoxy-N <tb> <SEP> - <SEP> (p- <SEP> (methylthio) <SEP> benzyl] <SEP> - <SEP> <tb> <SEP> benzamid <SEP> @ <SEP> <SEP> 0.002 <SEP> > 8 <tb> <SEP> N-[p-(Benzyloxy)-benzyl]-2 <tb> <SEP> -hydroxy-4,6-dimethoxy <tb> <SEP> benzamid <SEP> 0.3 <SEP> - <SEP> 0.9 <SEP> > 8 <tb> <SEP> 2-Hydroxy-4,6-dimethoxy-N <tb> <SEP> -(2-thenyl)benzamid <SEP> 0.03 <SEP> 8 <tb> <SEP> N-[p-(Allyloxy)benzyl]-2 <tb> <SEP> -hydroxy-4,6-dimethoxy <tb> <SEP> benzamid <SEP> 0.01 <SEP> 8 <tb> <SEP> 2-Hydroxy-4 <SEP> , <SEP> 6-dimethoxy-N- <SEP> <tb> <SEP> -(tetrahydro-2-thenyl) <tb> <SEP> benzamid <SEP> 0.004-0.01 <SEP> 8 <tb> 2-Hydroxy-4,6-dimethoxy-N <tb> <SEP> -[(2-pyrrolyl)methyl] <tb> <SEP> benzamid <SEP> 2.7 <SEP> > 8 <SEP> <tb> Tabelle 1 (Fortsetzung) EMI14.1 <tb> <SEP> Verbindung <SEP> IC50 <SEP> Cytotoxizität <tb> <SEP> ( g/m#) <SEP> <SEP> ( g/m#) <tb> 2-[(p-Anisylamino) <tb> carbonyl]-5-ethoxy-3 <tb> -methoxyphenyl-acetat <SEP> 0.3 <SEP> > 8 <tb> 2-[[[p-(Allyloxy)benzyl] <tb> amino]carbonyl]-3,5 <tb> -dimethoxyphenyl-benzoat <SEP> @ <SEP> <SEP> 0.002 <SEP> 2.7 <tb> 2-{[[p-(allyloxy)benzyl] <tb> amino]carbonyl}-3,5 <tb> -dimethoxyphenyl-octa <tb> decanoat <SEP> 0.3 <SEP> > 8 <SEP> <tb> 1- <SEP> (4-Ethoxy- <SEP> 2-hydroxy- <SEP> 6- <SEP> <tb> -methoxyphenyl)-3-(4-methoxy <tb> phenyl) <SEP> 1-propanthion <SEP> @ <SEP> <SEP> 0.002 <SEP> 2.7 <tb> 4-Ethoxy-2-hydroxy-6 <SEP> methoxy- <SEP> <tb> -N- <SEP> (p-methoxybenzyl) <SEP> thio <SEP> <tb> benz <SEP> amid <SEP> 0.01 <SEP> > 8 <tb> 1-[2-Hydroxy-6-methoxy-4 <tb> - <SEP> (methylthio)phenyl]-3 <tb> - <SEP> (4-methoxyphenyl)-1 <tb> - <SEP> propanon <SEP> 0.1 <SEP> 1 <tb> 5-Ethoxy-3-methoxy-2-[3-(4 <tb> -methoxyphenyl)propionyl] <tb> phenyl-ethylcarbonat <SEP> 0.002 <SEP> 8 <tb> 5-Ethoxy-3-methoxy-2-t3-(4- <SEP> <tb> -methoxyphenyl)propionyl]- <SEP> <tb> phenyl-octadecanoat <SEP> 0.9 <SEP> > 8 <tb> Tabelle 1 (Fortsetzung) EMI15.1 <tb> <SEP> Verbindung <SEP> IC50 <SEP> Cytotoxizität <tb> <SEP> ( g/m#) <SEP> <SEP> ( g/m#) <tb> <SEP> 5-Ethoxy-3-methoxy-2-[3 <tb> -(4-methoxyphenyl) <tb> propionyl]phenyl-benzoat <SEP> 0.01 <SEP> <SEP> > 8 <SEP> <tb> <SEP> 2-t(p-Anisylamino)carbonyl] <tb> -3,5-dimethoxyphenyl-ethyl <tb> carbonat <SEP> 0.1 <SEP> > 8 <tb> <SEP> 2-[(p-Anisylamino)carbonyl] <tb> -3,5-dimethoxyphenyl-benzoat <SEP> 0.03 <SEP> > 8 <tb> <SEP> 2-[(p-Anisylamino)carbonyl] <tb> -3,5-dimethoxyphenyl <tb> octadecanoat <SEP> 0.3 <SEP> - <SEP> 0.9 <SEP> > 8 <tb> <SEP> 2-[(p-Anisylamino)carbonyl] <tb> -3,5-dimethoxyphenyl <SEP> tetra-O <tb> -acetyl-ss-D-glucopyranosid <SEP> 2.7 <SEP> > 10 <tb> <SEP> 2-[(p-Anisylamino)carbonyl] <tb> -3,5-dimethoxyphenyl-ss-D <tb> -glucopyranosid <SEP> 2.7 <SEP> > 10 <tb> <SEP> 5-Ethoxy-3-methoxy-2-[3-(4 <tb> -methoxyphenyl) <SEP> propionyl] <SEP> <tb> phenyl-ss-D-glucopyranosid <SEP> 2.7 <SEP> > 10 <tb> Disodium <SEP> 5-ethoxy-3-methoxy <tb> -2-[3-(4-methoxyphenyl) <tb> propionyl]phenyl-phosphat <SEP> 0.03 <SEP> - <SEP> 0.1 <SEP> > 10 <tb> Tabelle 1 (Fortsetzung) EMI16.1 <tb> <SEP> Verbindung <SEP> IC50 <SEP> Cytotoxizität <tb> <SEP> ( g/ml) <SEP> ( g/ml) <tb> 2-[(p-Anisylamino)carbonyl] <tb> -3,5-dimethoxyphenyl <tb> dihydrogenphosphat <SEP> @ <SEP> <SEP> 0.006-0.01 <SEP> > 8 <tb> 2-[(p-Anisylamino)carbonyl] <tb> -5-ethoxy-3-methoxyphenyl <tb> dihydrogenphosphat <SEP> 0.01 <SEP> -0.03 <SEP> > 8 <tb> Disodium <SEP> 2-[(p-anisylamino) <tb> carbonyl]-5-ethoxy-3 <tb> -methoxyphenyl-phosphat <SEP> . <SEP> 0.01 <SEP> -0.03 <SEP> > 8 <tb> 2-Hydroxy-6-methoxy-4 <tb> propoxy-N-(p-methoxy <tb> benzyl)benzamid <SEP> 0.001-0.003 <SEP> > <SEP> <SEP> > 20 <tb> 4-(Allyloxy)-2-hydroxy-6 <tb> methoxy-N-(p-methoxy <tb> benzyl)benzamid <SEP> 0.002 <SEP> > 8 <tb> 2-Hydroxy-6-methoxy-4 <tb> (3-methyl-2-butenyloxy) <tb> N-(p-methoxybenzyl) <tb> benzamid <SEP> 0.001-0.002 <SEP> > 8 <tb> Disodum <SEP> 2-[(p-anisylamino) <tb> carbonyl]-3-methoxy-5 <tb> propoxyphenyl¯phosphat <SEP> 0.01 <SEP> -0.02 <SEP> > 200 <tb> Tabelle 2 EMI17.1 <tb> <SEP> Virus-Stamm <SEP> IC50 <SEP> ( g/m#) <tb> <SEP> Verbindung <SEP> A <SEP> Verbindung <SEP> B <tb> Rhinovirus <SEP> 1A <SEP> 0.03 <SEP> - <SEP> 0.09 <SEP> 0.009 <SEP> - <SEP> 0.027 <tb> <SEP> 1B <SEP> 0.03 <SEP> - <SEP> 0.09 <SEP> 0.003 <SEP> - <SEP> 0.009 <tb> <SEP> 2 <SEP> 0.001 <SEP> 0.001 <tb> <SEP> 9 <SEP> - <SEP> <SEP> 0.012 <SEP> - <SEP> 0.037 <SEP> 0.003 <tb> <SEP> 14 <SEP> 0.1 <SEP> - <SEP> 0.3 <SEP> 0s009 <SEP> : <SEP> 0.027 <SEP> <tb> <SEP> 16 <SEP> - <SEP> 0.003 <tb> <SEP> 21 <SEP> < 0.001 <SEP> < 0.001 <tb> <SEP> 23 <SEP> 0.004 <tb> <SEP> 24 <SEP> - <SEP> 0.01 <SEP> - <SEP> 0.03 <tb> 25 <SEP> - <SEP> 0.01 <SEP> - <SEP> 0.09 <SEP> <tb> <SEP> 30 <SEP> - <SEP> - <SEP> 0.001 <SEP> - <SEP> 0.003 <tb> 31 <SEP> - <SEP> 0.03 <SEP> - <SEP> 0.09 <SEP> 0.081 <SEP> - <SEP> 0.24 <tb> <SEP> 32 <SEP> - <SEP> - <SEP> 0.003 <SEP> - <SEP> 0.009 <tb> <SEP> 36 <SEP> - <SEP> - <SEP> 0.009 <SEP> - <SEP> 0.027 <tb> <SEP> 39 <SEP> 0.012 <SEP> - <SEP> 0.037 <SEP> 0.003 <tb> <SEP> 44 <SEP> - <SEP> 0.003 <tb> <SEP> 46 <SEP> 0.037 <SEP> - <SEP> 0.11 <SEP> <tb> <SEP> 47 <SEP> - <SEP> 0.003 <tb> <SEP> 50 <SEP> 0.004 <SEP> - <SEP> 0.012 <SEP> 0.01 <tb> <SEP> 55 <SEP> - <SEP> 0.009 <tb> Die cytotoxischen Dosen, die HeLa-Zellwachstum hemmen, sind 60 ug/ml für die Verbindung A und 40 g/ml für die Verbindung B Wie oben erwähnt, können die Verbindungen der Formel I und deren pharmazeutisch anwendbare Salze als Heilmittel gegen Viruserkrankungen, insbesondere bei Erkältungen in Form pharmazeutischer Präparate verwendet werden. Die pharmazeutischen Präparate enthalten mindestens eine der erwähnten antiviralen Verbindungen oder deren pharmazeutisch anwendbaren Salze zusammen mit einem verträglichen pharmazeutischen Träger. Sie können auch andere pharmazeutisch aktive Verbindungen wie fiebersenkende Mittel, schmerzstillende Mittel, antiinflammatorische Mittel, Antihistamine oder Interferon-Induktoren enthalten. Die pharmazeutischen Präparate können in fester Form für orale Verabreichung vorliegen, z.B. als Tabletten, Kapseln, Pillen, Pulver oder Granulate, in flüssiger Form zur nasalen oder oralen Verabreichung, z.B. als Lösungen, Suspensionen oder Sirupe, für parenterale Verabreichung als sterile Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen oder für topische Verabreichung in Form von Lösungen, Emulsionen, mikronisierten Pulvern, Salben sowie als Gurgelwässer oder Aerosole. Die Dosierungen für die Behandlung hängen von der Verabreichunsart, dem Alter, Gewicht und des Zustandes des Patienten und der zu behandelnden Krankheit ab. Im allgemeinen empfiehlt sich für Erwachsene bei Erkältungen eine Dosis von 100 - 2000 mg drei- beis sechsmal täglich bei oraler Behandlung und etwa 0,1 bis 100 g/cmê dreibis sechsmal täglich im Falle der topischen Verabreichung. Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung weiter. Beispiel 1 Eine Lösung von 328 mg 4'-Ethoxy-2'-hydroxy-4,6'dimethoxychalcon in 10 ml Choroform wurde in Gegenwart von 30 mg 10% Palladium/Kohle bei Raumtemperatur unter Atmosphärendruck 3 Stunden hydriert. Der Katalysator wurde abfiltriert und mit 30 ml Chloroform gewaschen, das Filtrat in die Waschwässer vereinigt und unter vermindertem Druck eingedampft.Man erhielt einen kristallinen Rückstand,der der aus Methanol umkristallisiert 302 mg 1-(4 EthOxy-2-hydroxy-6-methoxyphenyl)-3-(4-methoxyphenyl)-1- propanon in Form farbloser Nadeln vom Schmelzpunkt 100,5 1010C lieferte. Beispiel 2 In Analogie zu Beispiel 1 wurden die in der nachstehenden Tabelle 3 angeführten Verbindungen der Formel I aus den Chalconen erhalten. Tabelle 3 EMI20.1 <tb> <SEP> Chalcone <SEP> Verbindungen <SEP> der <SEP> Formel <SEP> I <tb> 2'-Hydroxy-4,4',6'- <SEP> 1-(2-Hydroxy-4,6-dimethoxy <tb> -trimethoxychalcon <SEP> phenyl)-3-(4-methoxyphenyl)-1 <tb> <SEP> -propanon <SEP> ; <SEP> Schmelzpunkt <SEP> <tb> <SEP> 1100C <SEP> (Methanol) <tb> 2'-Hydroxy-4'-6'- <SEP> 1-(2-Hydroxy-4,6-dimethoxy <tb> -dimethoxy-4-(methylthio)- <SEP> phenyl)-3-[(4-(methyllthio) <tb> chalcon <SEP> phenyl]-1-propanon <SEP> ; <SEP> schmelz <tb> <SEP> punkt <SEP> 840 <SEP> - <SEP> 850C <SEP> (Methanol) <tb> 2'-hydroxy-4',6'-dimethoxy- <SEP> 1-(2-Hydroxy-4,6-dimethoxy <tb> -3,4-(methylenedioxy)- <SEP> phenyl)-3-[3,4-(methylendioxy) <tb> chalcon <SEP> phenyl]-1-propanon <SEP> ; <SEP> Schmelz <tb> <SEP> punkt <SEP> 124.5 C <SEP> (Methanol) <tb> 2'-hydroxy-4',6' <SEP> 1-(2-Hydroxy-4,6-dimethoxy <tb> -dimethoxy-4- <SEP> phenyl)-3-(4-methylphenyl)-1 <tb> -methylchalcon <SEP> -propanon <SEP> ; <SEP> Schmelzpunkt <tb> <SEP> 1280 <SEP> - <SEP> 1290C <SEP> (Methanol) <tb> 4-Chloro-2'-hydroxy- <SEP> 3-(4-Chlorophenyl)-1-(2-hydroxy <tb> -4',6'-dimethoxychalcon <SEP> -4,6-dimethoxyphenyl)-1 <tb> <SEP> -propanon <SEP> ; <SEP> Schmelzpunkt <tb> <SEP> 104 <SEP> 50C <SEP> (Benzol/Hexan) <tb> 2'-Ethoxy-6'-hydroxy- <SEP> 1-(2-Ethoxy-6-hydroxy-4 <tb> -4,4'-dimethoxychalcon <SEP> -methoxyphenyl)-3-(4-methoxy <tb> <SEP> phenyl)-1-propanon <SEP> ; <SEP> Schmelz <tb> <SEP> punkt <SEP> 1080 <SEP> - <SEP> 1090C <SEP> (Benzol/ <tb> <SEP> Hexan <tb> Beispiel 3 Eine Lösung von 400 mg 2'-Hydroxy-4',6'-dimethoxy3-(5-methyl-2-furyl)acrylophenon wurde in 25 ml Chloroform in Gegenwart von 40 mg 10% Palladium/Kohle bei Raumtemperatur unter Atmosphärendruck 4 Stunden hydriert. Nach Abfiltrieren des Katalysators wurde das Filtrat zu einem öligen Rückstand eingeengt, der in einer kleinen Menge Benzol gelöst wurde. Die Lösung wurde auf eine Silicagelsäule gegeben und die Säule mit Hexan/Aethylacetat (5:1 Volumenteile) eluiert, wobei zwei Fraktionen, A (Rf 0,29) und B (Rf 0,16) erhalten wurden, wobei die Elution durch Dünnschichtchromatographie auf Silicagelplatten mit Cyclohexan/Aethylacetat (4:1 Volumenteile) verfolgt wurde. Entfernung des Lösungsmittels aus der Fraktion A und Umkristallisation aus Benzol/Hexan lieferte 192 mg 1-(2-Hydroxy-4,6-dimethoxyphenyl )-3-(5-methyl-2- furyl)-1-propanon in Form farbloser Kristalle vom Schmelzpunkt 92-93 Co Aehnliche Aufarbeitung der Fraktion B lieferte 25 mg 1-(2-Hydroxy-4,6-dimethoxyphenyl)-3-(tetrahydro-5-me-hyl- 2-furyl)-1-propanon in Form farbloser Nadeln vom Schmelzpunkt 67;5"C (aus Petroläther). Beispiel 4 85 mg 2'-Hydroxy-4,6'-dimethoxy-4'-propoxychalcon wurden in Analogie zu dem Verfahren in Beispiel 1 hydriert. Man erhielt 69 mg 1-(2-Hydroxy-6-methoxy-4.propoxyphenyl)- 3-(4-methoxyphenyl)-1-propanon in Form farbloser Nadeln vom Schmelzpunkt 85-86"C. Das 2'-Hydroxy-4,6'-dimethoxy-4'-propoxychalcon wurde wie folgt hergestellt: Ein Gemisch von 182 mg 2',4l-Dihydroxy-6'-methoxy- acetophenon, 187 mg Propyljodid und 276 mg wasserfreies Kaliumcarbonat wurden in 5 ml Aceton 16 Stunden zum Rückfluss erhitzt. Nach Abkühlen wurde das Gemisch mit 30 ml Wasser verdünnt und dreimal mit je 30 ml Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft und lieferten rohes 2'-Hydroxy-6'-methoxy-4'- propoxyacetophenon als hellgelbes Oel. Dieses Oel wurde in 5 ml Ethanol gelöst, das 120 mg p-Methoxybenzaldehyd enthielt, und 4 ml 15%ige wässrige Natronlauge wurden zugesetzt. Nach 2-tägigem Rühren bei Raumtemperatur wurde das Gemisch durch Zusatz von Salzsäure auf pH 5-6 gestellt und mit dreimal 30 ml Aethylacetat extrahiert. Die Extrakte wurden mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zu einem öligen Rückstand eingedampft. Umkristallisation des Rückstandes aus Methanol lieferte 110 mg 2'-Hydroxy-4,6' dimethoxy-4'.-propoxychalcon in Form gelber Nadeln vom Schmelzpunkt 95-96"C. Beispiel 5 In Analogie zu Beispiel 1 wurde aus 2'-Hydroxy-4'isopropoxy-4,6'-dimethoxychalcon das 1-(2-Hydroxy-4 isopropOxy-6-methoxyphenyl)-3-(4-methoxyphenyl)-1-propanon vom Schmelzpunkt 96,5"C (aus Methanol) erhalten. Das Ausgangsmaterial wurde wie in Beispiel 4 beschrieben hergestellt, wobei Isopropyljodid statt Propyljodid verwendet wurde. Beispiel 6 120 mg 2'-Hydroxy-4,6'-dimethoxy-4'-(methylthio)- chalcon wurden in 10 ml Chloroform gelöst. Die Lösung wurde 33 Stunden unter Atmosphärendruck bei Raumtemperatur in Gegenwart von 180 mg 10%igen Palladium/Kohle Katalysator hydriert. Nach Abfiltrieren des Katalysators wurde das Filtrat zu einem hellgelben Rückstand eingedampft, der aus Methanol umkristallisiert wurde. Man erhielt 103 mg 1-[2-Hydroxy-6-mf3thoxy-4-(methylthio)- phenyl]-3-( 4-methoxyphenyl )-1-propanon als cremefarbige Nadeln vom Schmelzpunkt 127-127,5"C. Das Ausgangsmaterial wurde wie folgt hergestellt: Zu einer Lösung von 120 mg 2'-Hydroxy-6'-methoxy4'-(methylthio)acetophenon und 92 mg p-Methoxybenzaldehyd in 6 ml Ethanol wurden 4 ml 15%ige Natronlauge gegeben. Nach 24 Stunden Rühren bei Raumtemperatur wurde das Gemisch mit 10 ml Wasser verdünnt und mit -1N Salzsäure angesäuert. Der'erhaltene Niederschlag wurde abfiltriert, mit wenig 50%igen Methanol gewaschen und aus Methanol umkristallisiert und lieferte 144 mg 2'-Hydroxy-4,6', dimethoxy-4'-(methylthio)chalcon in Form gelber Nadeln vom Schmelzpunkt 145-147"C, Beispiel 7 1 g 2-(Benzyloxy)-4,6-dimethoxybenzoesäure wurde in 5 ml Thionylchlorid gelöst. Die Lösung wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Entfernen des überschüssigen Thionylchlorids durch wiederholtes Abdampfen mit Benzol lieferte ein Oel, das in 5 ml Benzol gelöst wurde. Die Lösung wurde tropfenweise zu einer eiskalten Lösung von 1,8 ml p-Methoxybenzylamin in 5 ml Benzol gegeben. Nach 17 Stunden Rühren bei Raumtemperatur wurde das Gemisch mit 50 ml Aethylacetat verdünnt, nacheinander mit Der dünnter Salzsäure und Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Man erhielt 1,66 g eines Oels. Dieses Oel wurde in 2 ml Benzol gelöst und die Lösung wurde auf eine Silicagelsäule (60 g in Hexan) gegeben. Die Säule wurde mit 600 ml Hexan/Aethylacetat (1:1 Volumenteile) eluiert. Entfernung des Lösungsmittels aus dem Eluat und anschliessende Umkristallisation aus Aethylacetat lieferte 700 mg 1-(Benzyloxy)-4,6-dimethoxy-N-(pmethoxybenzyl)benzamid in Form farbloser Nadeln vom Schmelzpunkt 123-124"C. Eine Lösung von 700 mg dieses Benzamids in 20 ml Chloroform wurde 4 1/2 Stunden in Gegenwart von 140 mg 10%gen Palladium/Kohle bei Raumtemperatur unter Atmosphärendruck hydriert. Entfernung des Katalysators und Eindampfen des Filtrats lieferte einen kristallinen Rückstand, der aus Methanol umkristallisiert 475 mg 2-Hydroxy-4, 6-dimethoxy-N-(p-methoxybenzyl )benzamid als farblose Nadeln vom Schmelzpunkt 108-109"C lieferte. Die 2-(Benzyloxy)-4,6-dimethoxybenzoesäure wurde wie folgt hergestellt: Zu einer gerührten Lösung von 39,75 g -Hydroxy-4,6- dimethoxybenzoesäure-methylester und 207 g wasserfreies Kaliumcarbonat in 2000 ml Aceton wurden tropfenweise eine Lösung von 22,3 ml Benzylbromid in 300 ml Aceton gegeben. Das Gemisch wurde 78 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, abfiltriert und das Filtrat eingedampft. Man erhielt ein Oel, das in 500 ml Chloroform gelöst wurde. Die Lösung wurde mit 400 ml Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und -eingedampft und lieferte 78,7 g rohes 2-(Benzyloxy)-4,6-dimethoxybenzoesäuremethylester als farbloses Oel. 78,7 g dieses rohen Esters wurden in 2200 ml Dioxan/ Methanol (4:1 Volumenteile) gelöst. Die Lösung wurde mit 900 ml 2,4N Natronlauge versetzt, 16 Stunden zum Rückfluss erhitzt, gekühlt und dann mit Salzsäure angesäuert. Der erhaltene Niederschlag wurde abfiltriert und mit Aethylacetat gewaschen und lieferte 48 g 2-(Benzyloxy)4,6-dimethoxybenzoesäure als farblose Nadeln vom Schmelzpunkt 167-168 C. Beispiel 8 In Analogie zu dem Verfahren von Beispiel 7 wurden die in der nachstehenden Tabelle 4 aufgeführten Verbindungen der Formel I aus den in der Tabelle 4 genannten Aminen erhalten. Tabelle 4 EMI26.1 <tb> <SEP> Amine <SEP> Verbindungen <SEP> der <SEP> Formel <SEP> I <tb> p-Methoxyanilin <SEP> 2-Hydroxy-4,6-dimethoxy-N-(4 <tb> <SEP> -methoxyphenyl)benzamid <SEP> ; <SEP> Schmelz <tb> <SEP> punkt <SEP> 1310 <SEP> - <SEP> 1320C <tb> <SEP> (aus <SEP> Methanol) <tb> Benzylamin <SEP> N-Benzyl-2-hydroxy-4,6-dimethoxy <tb> <SEP> benzamid <SEP> ; <SEP> Schmelzpunkt <SEP> 960C <tb> <SEP> (Methanol) <tb> m,p-(Methylenedioxy)- <SEP> 2-Hydroxy-4,6-dimethoxy-N-(m,p <tb> benzylamin <SEP> -methylenedioxybenzyl)benzamid <tb> <SEP> Schmelzpunkt <SEP> 116 <SEP> - <SEP> 117 C <tb> <SEP> (Methanol) <tb> m-Methoxybenzylamin <SEP> 2-Hydroxy-4,6-dimethoxy-N-(m <tb> <SEP> -methoxybenzyl)benzamid <SEP> ; <SEP> Schmelz <tb> <SEP> punkt <SEP> 95 <SEP> - <SEP> 96 C <SEP> (Methanol) <tb> p-Methylbenzylamin <SEP> 2-Hydroxy-4,6-dimethoxy-N-(p <tb> <SEP> -methylbenzyl)benzamid <SEP> ; <SEP> Schmelz-. <tb> <SEP> punkt <SEP> 1000 <SEP> - <SEP> 100.5 C <SEP> (Methanol) <tb> p-Chlorobenzylamin <SEP> N-(p-Chlerobenzyl)-2-hydroxy <tb> <SEP> -4,6-dimethoxybenzamid <SEP> ; <SEP> Schmelz <tb> <SEP> punkt <SEP> 131 <SEP> - <SEP> 132 C <SEP> (Methanol) <tb> 2- <SEP> (Aminomethyl) <SEP> furan <SEP> N-Furfuryl-2-hydroxy-4, <SEP> 6- <SEP> <tb> <SEP> @ <SEP> <SEP> -dimethoxybenzamid <SEP> ; <SEP> Schmelz <tb> <SEP> punkt <SEP> 740 <SEP> - <SEP> 75 C <SEP> (Methanol) <SEP> <tb> Methylamin <SEP> 2-Hydroxy-4,6-dimethoxy-N <tb> <SEP> -methylbenzamia <SEP> F <SEP> Schmelz <tb> <SEP> punkt <SEP> 1440 <SEP> - <SEP> 145.5 C <SEP> (Methanol) <tb> Tabelle 4 (Fortsetzung) EMI27.1 <tb> <SEP> Amine <SEP> Verbindungen <SEP> der <SEP> Formel <SEP> I <tb> m-(Benzyloxy)-p- <SEP> 2-Hydroxy-N-(m-hydroxy-p-methoxy <tb> -methoxybenzylamin <SEP> benzyl)-4,6-dimethoxybenzamid <SEP> ; ; <tb> <SEP> Schmelzpunkt <SEP> 144 <SEP> - <SEP> 145 C <SEP> (Methanol) <tb> m,p-Dimethoxybenzyl- <SEP> 2-Hydroxy-4 <SEP> , <SEP> 6-dimethoxy-N- <SEP> <tb> amin <SEP> -(m,p-dimethoxybenzyl)benzamid <tb> <SEP> SchmeLzpunkt¯¯ <SEP> 1150 <SEP> --1160C <SEP> (Methanol) <tb> p-Butoxybenzylamin <SEP> N-(p-Butoxybenzyl)-2-hydroxy <tb> <SEP> -4,6-dimethoxybenzamid <SEP> ; <SEP> Schmelz <tb> <SEP> punkt- <SEP> 880 <SEP> - <SEP> 890C <SEP> (Methanol) <tb> p-Hydroxybenzylamin <SEP> 2-Hydroxy-N-(p-hydrexybenzyl) <tb> <SEP> -4,6-dimethoxybenzamid <SEP> ; <SEP> Schmelz <tb> <SEP> punkt <SEP> 1700 <SEP> - <SEP> 1710C <SEP> (Methanol) <tb> p-(Dimethylamin)- <SEP> N-[p-(Dimethylamino)benzyl]-2 <tb> benzylamin <SEP> -hydroxy-4,6-dimethoxybenzamid <tb> <SEP> Schmelzpunkt <SEP> 790 <SEP> - <SEP> 820C- <SEP> (X:ethanol) <SEP> <tb> p-(methylthio)- <SEP> 2-Hydroxy-4,6-dimethoxy-N-[p <tb> benzylamin <SEP> -(methylthio)benzyl]benzamid <tb> <SEP> Schmelzpunkt <SEP> 1190 <SEP> - <SEP> 1200C <tb> <SEP> (Methanol) <SEP> <tb> p-(Benzyloxy)- <SEP> N-[-(Benzyloxy)benzy]-2 <tb> benzylamin <SEP> -hydroxy-4,6-dimethoxybenzamid <tb> <SEP> Schmelzpunkt <SEP> 109 <SEP> - <SEP> 110 C <tb> <SEP> (Methanol) <tb> 2-Thenylamin <SEP> 2-Hydroxy-4,6-dimethoxy-N-(2 <tb> <SEP> -thenyl)benzamid <SEP> ; <SEP> Schmelz <tb> <SEP> punkt <SEP> 60 c <SEP> (Methanol) <tb> Tetrahydro- <SEP> 2- <SEP> 2-Hydroxy-4 <SEP> , <SEP> 6-dimethoxy-N <SEP> <tb> -thenylamin <SEP> -(tetrahydro-2-thenyl)benzamid <tb> <SEP> Schmelzpunkt <SEP> 810 <SEP> - <SEP> 820C <tb> <SEP> (Methanol) <tb> Beispiel 9 Zu einer gekühlten Suspension von 1 g 2-(Benzyloxy)4, 6-dimethoxybenzoesäure und 400 mg N-Hydroxysuccinimid in 20 ml Dioxan wurden 858 mg Dicyclohexylcarbodiimid gegeben. Das Gemisch wurde 19 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und dann filtriert. Entfernung des Lösungsmittels aus dem Filtrat lieferte ein Oel, das an 50 g Silicagel chromatographiert wurde. Als Elutionsmittel wurde Hexan/Aethylacetat (4:1 Volumenteile) verwendet. Das Eluat wurde zu einem Sirup eingedampft, der beim Stehen an einem kühlen Ort sich zu einer kristallinen Masse verfestigte. 225 mg dieses Feststoffes wurden in 5 ml Dimethylformamid gelöst. Die Lösung wurde mit 88 mg p-Methoxybenzylamin versetzt und 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Danach wurde das Gemisch mit 20 ml 1N Salzsäure versetzt und zweimal mit je 50 ml Aethylacetat extrahiert Die Extrakte wurden mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zu einem kristallinen Rückstand eingedampft. Umkristallisation aus Aethylacetat/Hexan lieferte 228 mg 2-(Benzyloxy)-4,6-dimethoxy-N-(p-methoxy- benzyl)benzamid in Form farbloser Nadeln vom Schmelzpunkt 123-124"C. Entfernung der Benzylgruppe aus dem Benzyamid durch Hydrogenolyse gemäss dem Verfahren von Beispiel 7 lieferte 2-Hydroxy-4, 6-dimethoxy-N- (p-methoxybenzyl )benzamid vom Schmelzpunkt 108-109 C. Beispiel 10 Zu einer Lösung von 980 mg 2'-Hydroxy-4',6'-dimethoxyacetophenon in 20 ml Pyridin wurden 1,27 g Jod gegeben. Das Gemisch wurde 1 Stunde auf 100" erhitzt, wobei sich eine feste Masse bildete. Nach Kühlen wurde der Feststoff nacheinander mit 50 ml Aether und etwas kaltem Wasser gewaschen und dann unter vermindertem Druck getrocknet. Man erhielt 2 g rohes 1-[(2-Hydroxy-4,6 dimethoxybenzoyl)methyl]pyriniumjodid in Form eines braunen Pulvers. 1 g dieses Pyridiniumsalzes wurde zu 514 mg p-Methoxybenzylamin gegeben und das Gemisch wurde 72 Stunden auf 80 C erwärmt. Nach Abkühlen wurde das Gemisch in 20 ml 1N Salzsäure gegossen. Die erhaltene Suspension wurde mit zweimal 100 ml Dichlormethan extrahiert, die Extrakte wurden mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Man erhielt 945 mg eines öligen Rückstandes, der durch Chromatographie an Silicagel mit Hexan/Aethylacetat (3:1 Volumenteile) als Elutionsmittel gereinigt wurde. Entfernung des Lösungsmittels aus dem Eluat und anschliessende Umkristallisation aus Methanol lieferte 316 mg 2-Hydroxy-4,6-dimethoxy-N-(p-methoxybenzyl)benzamid vom Schmelzpunkt. 108-1090C Beispiel 11 In Analogie zu Beispiel 10 wurden die in Tabelle 5 aufgeführten-Verbindungen der Formel I aus den Pyridiniumsalzen der in der Tabelle 5 angeführten Amine erhalten. Tabelle 5 EMI29.1 <tb> <SEP> Amine <SEP> Verbindungen <SEP> der <SEP> Formel <SEP> I <tb> 4-(Aminomethyl)pyridin <SEP> 2-Hydroxy-4,6-dimethoxy-N-[(4 <tb> <SEP> pyridyl)methyl]benzamid; <tb> <SEP> Schmelzpunkt <SEP> 114-115 C <SEP> (aus <tb> <SEP> Aether) <tb> p-(Allyloxy)benzylamin <SEP> N-[p-(Allyloxy)benzyl]-2 <tb> <SEP> hydroxy-4,6-dimethoxybenzamid; <tb> <SEP> Schmelzpunkt <SEP> 93-94 C <SEP> (Methanol) <tb> 2-(Aminomethyl)pyrrol <SEP> 2-Hydroxy-4,6-dimethoxy-N-(2 <tb> <SEP> pyrrolylmethyl)benzamid; <SEP> Schmelz <tb> <SEP> punkt <SEP> 116-117 <SEP> (Aether) <tb> Beispiel 12 Eine Lösung von 9,8 g 4t-Ethoxy-2'-hydroxy-6'- methoxyacetophenon und 12 g Jod in 22 ml Pyridin wurde 1 Stunde auf 100"C erwärmt. Die erhaltene feste Masse wurde gekühlt, pulverisiert und erneut 1 Stunde auf 1000C erwärmt. Nach Kühlen wurde das Gemisch filtriert und der feste Rückstand nacheinander mit 100 ml Aether und 100 ml Wasser gewaschen und dann 3 Stunden bei 60"C unter vermindertem Druck getrocknet. Man erhielt 18,2 g 1-[(4 Ethoxy-2-hydroxy-6-methoxybenzoyl )methyl]pyridiniumjodid als hellbraunen Feststoff. 15,4 g dieses Pyridiniumsalzes wurden zu 100 ml p-Methoxybenzylamin gegeben und das Gemisch wurde 18 Stunden unter Stickstoff und unter Rühren auf 80"C erwärmt. Nach Kühlen wurde das Gemisch mit 200 ml Aethylacetat und 150 ml Wasser versetzt. Die Aethylacetatphase wurde abgetrennt und die wässrige Phase mit 150 ml Aethyl acetat .extrahiert. Die vereinigten Aethylacetatlösungen wurden nacheinander mit zweimal 150 ml verdünnter Salzsäure, 150 ml wässrigen Natriumbicarbonat und Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und ein gedämpft Man erhielt 15 g.eines Oels, das durch Chromatographie an Silicagel mit Hexan/Aethylacetat gereinigt wurde Entfernen des Lösungsmittels aus dem Eluat und Kristallisation des Rückstandes aus Methanol lieferte 6,3 g 4-Ethoxy-2-hydroxy-6-methoxy-N-(p--methoxybenzyl)- benzamid in Form farbloser Nadeln vom Schmelzpunkt 87-88"C. Beispiel 13 Ein Gemisch von 336 mg 2-Acetyl-3,5-dimethoxyphenyl- 4-methoxybenzoat und 735 mg wasserfreiem Kaliumcarbonat in 5 ml Toluol wurde 17 Stunden buf 100 C erwärmt, dann gekühlt und filtriert. Nach Waschen mit Benzol wurde der Filterkuchen mit 50 ml Dichlormethan und 50 ml Wasser behandelt. Die Dichlormethanphase wurde abgetrennt, über Natriumsulfat getrocknet und zu einem kristallinen Feststoff eingedampft. Umkristallisation des Rückstandes aus Methanol lieferte 77 mg 1-(2-Hydroxy-4,6-dimethoxyphenyl)3-(4-methoxyphenyl)-1,3-propandion in Form gelber Prismen vom Schmelzpunkt 136-136,5"C. Beispiel 14 Zu einer gerührten Suspension von 580 mg 1-(2 Hydroxy-4,6-dimethoxyphenyl)-3-(4-methoxyphenyl)-1propanon und 482 mg Natriumacetat in 9 ml Dimethylsulfoxid wurden 204 mg Hydroxylamin-hydrochlorid gegeben. Das Gemisch wurde 15,5 Stunden auf 800C erwärmt, gekühlt, mit 30 ml Aethylacetat verdünnt und nacheinander mit verdünnter Salzsäure und Wasser gewaschen. Nach Trocknen über Natriumsulfat und Eindampfen erhielt man 710 mg eines gelben Oels, das in 1 ml Benzol gelöst wurde. Diese Lösung wurde auf eine Säule von 25 g Silicagel gegeben und die Säule wurde mit Hexan/Aethylacetat (3;1 Volumenteile) eluiert. Dabei wurden 15 ml-F.raktionen gesammelt. Die Fraktionen 5-8 wurden vereinigt und eingedampft und lieferten 435 mg eines hellgelben öligen Rückstandes. Umkristallisation aus Aethylacetat/Hexan lieferte 301 mg des E-Isomers von 1-(2-Hydroxy.-4,6- dimethoxyphenyl )-3-( 4-methoxyphenyl )-1propanon-oxim in Form farbloser Kristalle vom Schmelzpunkt 82-83,5"C. Das entsprechende Z-Isomer wurde ebenfalls in Form farbloser Kristalle (Schmelzpunkt 102-104"C) aus den Fraktionen 20-30 nach Entfernen des Lösungsmittels und anschliessende Umkristallisation aus Aethylacetat/Hexan in einer Ausbeute von 95 mg erhalten Beispiel 15 Ein Gemisch von 500 mg 4-Ethoxy-2-hydroxy-6-methoxy N-(p-methoxybenzyl)benzamid, 673 mg Phosphorpentasulfid und 259 mg Triethylamin in 10 ml Schwefelkohlenstoff wurde 3 Tage bei Raumtemperatur gerührt. Danach wurden 100 ml Aethylacetat und 100 ml Wasser zugesetzt und das Gemisch wurde geschüttelt. Die Aethylacetatphase wurde abgetrennt und die wässrige Phase mit 100 ml Aethylacetat extrahiert. Die vereinigten Aethylacetatlsungen wurden mit Kochsalzlösung gewaschen und eingedampft. Der Rückstand wurde an Silicagel mit Benzol/Aethylacetat (10:1 Volumenteile) chromatographiert. Entfernen des Lösungsmittels aus dem Eluat und Umkristallisation aus Methanol lieferte 4-Ethoxy-2-hydroxy-6-methoxy-N- (p-methoxybenzyl )- thiobenzamid in Form hellgelber Nadeln vom Schmelzpunkt 98-99"C. Beispiel 16 In Analogie zu Beispiel 15 wurden unter Verwendung von 1-(4-Ethoxy-2-hydroxy-6-methoxyphenyl)-3-(4-methOxy- phenyl)-1-propanon anstelle von 4-Ethoxy-2-hydroxy-6methoxy-N-(p-methoxybenzyl)benzamid das 1-( 4-Ethoxy-2- hydroxy-6-methoxyphenyl)-3-(4-methoxyphenyl)-1-propanthion in Form oranger Nadeln vom Schmelzpunkt 69-70 C (aus Methanol) erhalten. Beispiel 17 Ein Gemisch von 165 mg 1-(4.Ethoxy-2-hydroxy-6- methoxyphenyl)-3-(4-methoxyphenyl)-1-propanon, 0,2 ml Acetanhydrid und 5 mg Natriumacetat wurde 3 Stunden im verschlossenen Rohr auf 140"C erhitzt. Nach Abkühlen wurde das Gemisch in 20 ml Wasser gegossen, mit 50 ml Chloroform extrahiert und der Extrakt mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Man erhielt 178 mg eines öligen Rückstandes, der aus Methanol umkristallisiert 138 mg 5-Ethoxy-3-methoxy-2-[3 (4-methoxyphenyl ) -propionyl ]phenyl-acetat in Form farbloser Nadeln vom Schmelzpunkt 58-59"C lieferte. Beispiel 18 Zu einer Lösung von 200 mg 4-Ethoxy-2-hydroxy-6methoxy-N-(p-methoxybenzyl)benzamid in 2 ml Pyridin wurden 0,07 ml Acetanhydrid gegeben. Das Gemisch wurde 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und dann unter vermindertem Druck zu einem öligen Rückstand eingedampft. Umkristallisation aus Methanol lieferte 60 mg 2-[(p-Anisyl amino)carbonyl]-5-ethoxy-3-methoxyphenyLacetat in Form farbloser Nadeln vom Schmelzpunkt 121-1220C. Beispiel 19 Zu einer Lösung von 317 mg 2-Hydroxy-4,6-dimethoxy N-(p-methoxybenzyl)benzamid, 0,14-ml Triäthylamin und 24 mg 4-(Dimethylamino)pyridin in 20 ml Dichlormethan wurden 0,1 ml Ethoxycarbonylchlorid gegeben. Das Gemisch wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt, nacheinander mit verdünnter Salzsäure und Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft, wobei 480 mg eines gelben Oels erhalten wurden. Das Oel wurde an Silicagel mit Hexan/Aethylacetat (3:1 Volumenteile) chromatographiert. Entfernung des Lösungsmittels aus dem Eluat und Umkristallisation aus Aether/Petroläther lieferte 110 mg 2-[ (p-Anisylamino)carbonyl]-3,5-dimethoxyphenyl- ethylcarbonat als farblose Kristalle vom Schmelzpunkt 123-124,5"C. Beispiel 20 In Analogie zu Beispiel 19 wurde unter Verwendung von 1--(4-Ethoxy-2-hydroxy-6-methoxyphenyl)-3-(4-methOxy- phenyl )-1-propanon anstelle von 2-Hydroxy-4 ,6-dimethoxy N-(p-methoxybenzyl)benzamid das 5-Ethoxy-3-methoxy-2-[3 (4-methoxyphenyl )propionyl]-phenyl-ethylcarbonat erhalten. H-NMR-Spektrum (in Chloroform): 8 1,38 (3H), 1,40 (3H), 3,00 (4H), 3,76 (6H), 4,02 (2H), 4,34 (2H), 6,32 (2H), 6,80 (2H) und 7,13 ppm (2H). Beispiel 21 Zu einer Lösung von 200 mg 2-Hydroxy-4,6-dimethoxy-N (p-methoxybenzyl)benzamid in 5 ml Pyridin wurden 347 mg Stearinsäureanhydrid gegeben. Das Gemisch wurde 22,5 Stunden auf 60 c erwärmt, dann unter vermindertem Druck zu einem öligen Rückstand eingedampft, der in 30 ml Aethylacetat gelöst wurde. Die Lösung wurde nacheinander mit verdünnter Salzsäure und Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Umkristallisation des Rückstandes aus Aethylacetat lieferte 92 mg 2-[(p-Anisylamino)carbonyl]-3,5-dimethoxyphenyl-octadecanoat in Form farbloser Nadeln vom Schmelzpunkt 88-89 C. Beispiel 22 In Analogie zu Beispiel 21 wurde unter Verwendung von N-[p-(Allyloxy)benzyl]-2-hydroxy-4,6-dimethoxybenzamid anstelle von 2-Hydroxy-4,6-dimethoxy-N-(p-methoxybenzyl)benzamid das 2-{[[p-(Allyloxy)benzyl]amino]carbonyl}-3,5dimethoxyphenyl-octadecanoat in Form farbloser Kristalle vom Schmelzpunkt 88-89"C (aus Aethanol(Hexan) erhalten. Beispiel 23 In Analogie zu Beispiel 21 wurde unter Verwendung von 1-(4-Ethoxy-2-hydroxy-6-methoxyphenyl)-3-(4-methOxy- phenyl )-1-propanon anstelle von 2-Hydroxy-4,6-dimethoxy N- (p-methoxybenzyl ) benzamid das 5-Ethoxy-3-methoxy-2-[3- (4-methoxyphenyl )propionyl ]phenyl-octadecanoat vom Schmelzpunkt 40-41 C (aus Methanol) erhalten. Beispiel 24 In Analogie zu Beispiel 19 wurde unter Verwendung von Benzoylchlorid anstelle von Ethoxycarbonylchlorid das 2-[(p-Anisylamino)carbonyl]-3,5-dimethoxyphenyl-benzoat in Form farbloser Kristalle vom Schmelzpunkt 124,5-125,5 C (aus Aethylacetat/Hexan) erhalten. Beispiel 25 In Analogie zu Beispiel 19 wurde unter Verwendung von N-[p-(Allyloxy)benzyl]-2-hydroxy-4,6-dimethoxybenzamid und Benzoylchlorid anstelle von 2-Hydroxy-4,6-dimethoxy N- (p-methoxybenzyl ) benzamid und Ethoxycarbonylchlorid das 2-{[[p-(Allyloxy)benzyl]amino]carbonyl}-3,5-dimethoxy phenyl-benzoat in Form farbloser Kristalle vom Schmelzpunkt 105-106 C (aus Methanol) erhalten. Beispiel 26 In Analogie zu Beispiel 19 wurde unter Verwendung von 1-(4-Ethoxy-2-hydroxy-6-methoxyphenyl)-3-(4-methoxyphenyl)-1-propanon und Benzoylchlorid anstelle von 2-Hydroxy-4 , 6-dimethoxy-N- (p-methoxybenzyl )benzamid und Ethoxycarbonylchlorid das 5-Ethoxy-3-methoxy-2-[3-( 4- methoxyphenyl)propionyl]phenyl-benzoat erhalten. Úh-NMR Spektrum: 6 1,42 (3H), 2,65, 3,35 (4H), 3,75 (3H), 3,80 (3H), 4,06 (2H), 6,40 (2H), 6,75 (2H), 7,11 (2H) und 7,42 -7,70 ppm (3H). Beispiel 27 Zu einer Lösung von 990 mg 1-(4-Ethoxy-2-hydroxy-6 methoxyphenyl)-3-(4-methoxyphenyl)-1-propanon und 2 ml N,N-Diisopropyläthylamin in 20 ml Toluol wurden auf einmal 10 ml Phosphoroxychlorid gegeben. Das Gemisch wurde 1,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und dann unter vermindertem Druck bei einer Badtemperatur unterhalb 40 C zu einem öligen Rückstand eingedampft, der in 10 ml Toluol gelöst wurde. Nach Entfernung des Lösungsmittels unter vermindertem Druck wurde der erhaltene ölige Rückstand in 40 ml Tetrahydrofuran/Wasser (1:3 Volumenteile) gelöst. Die Lösung wurde 50 Minuten bei Raumtemperatur kräftig gerührt und unter vermindertem Druck bei einer Badtemperatur von 30-40"C zu einer wässrigen Lösung konzentriert, die dann dreimal mit 50 ml Chloroform extrahiert wurde. Die vereinigten Chloroformextrakte wurden mit wenig Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zu einem öligen Rückstand eingedampft, der in 100 ml 0,1N Kaliumcarbonat gelöst wurde. Die Lösung wurde zweimal mit 30 ml Aethylacetat gewaschen, mit Salzsäure angesäuert und dreimal mit je 50 ml Aether extrahiert. Die vereinigten Aether extr akte wurden mit wenig Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zu einem öligen Rückstand eingedampft. Umkristallisation aus Aether lieferte 930 mg 5-Ethoxy-3-methoxy-2-[3-(4-methoxy phenyl)propionyl]phenyldihydrogenphosphat in Form farbloser Nadeln vom Schmelzpunkt 122-125"C (Zersetzung). Beispiel 28 410 mg 5-Ethoxy-3-methoxy-2-[3-( 4-methoxyphenyl)- propionyl]phenyldihydrogenphosphat wurden in 15 ml 0,1N Natronlauge gelöst. Nach sorgfältigem Einstellen des pH's auf 8,0 mit 0,1N Natronlauge wurde die Lösung zu einem weissen Feststoff lyophilisiert. Umkristallisation des Feststoffes aus Wasser/Acetonitril lieferte 380 mg Dinatrium 5-ethoxy-3-methoxy-2-E3-(4-methoxyphenyl)- propionyl]phenylphosphat in Form farbloser Nadeln vom Schmelzpunkt 138-139"C. Beispiel¯29 Zu einer gerührten Lösung von 380 mg Dibenzylphosphorochloridat in 10 ml Benzol wurde eine Lösung gegeben, die 350 mg 4-Ethoxy-2-hydroxy-6-methoxy-N-(p-methoxybenzyl) benzamid und 51 mg 60%iges Natriumhydrid in 10 ml Dimethylformamid enthielt. Nach 14,5 Stunden Rühren bei Raumtemperatur wurde das Gemisch mit 50 ml Aethylacetat verdünnt, dreimal mit je 50 ml Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Man erhielt 1,25 g gelbes Oel, das an 37,5 g Silicagel mit Aethylacetat/Hexan (1:1 Volumenteile) eluiert wurde. Entfernung des Lösungsmittels lieferte 237 mg Dibenzyl 2 [(p-Anisylamino)carbonyl]-5-ethoxy-3-methoxyphenylphosphat in Form eines farblosen Sirups, der in 20 ml Chloroform gelöst wurde. Die so erhaltene Lösung wurde 34 Stunden bei Raumtemperatur und Atmosphärendruck in Gegenwart von 47 mg 10%gen Palladium/Kohle-Katalysator hydriert. Entfernung des Katalysators und Eindampfen des Filtrates lieferte 94 mg eines weissen Rückstandes, der aus Methanol umkristallisiert 79 mg 2-[(p-Anisylamino)carbonyl]-5-ethoxy- 3-methoxyphenyl-dihydrogenphosphat in Form farbloser Kristalle vom Schmelzpunkt 162-163,5"C lieferte Die so erhaltene Verbindung wurde in das Dinatriumsalz vom Schmelzpunkt 126-127"C in Analogie zu dem Verfahren von Beispiel 28 übergeführt. Beispiel 30 In Analogie zu Beispiel 29 wurde mit 2-Hydroxy-4,6dimethoxy-N-(p-methoxybenzyl)benzamid anstelle von 4-EthOxy-2-hydroxy-6-methoxy-N-(p-methoxybenzyl)benzamid, das 2-[(p-Anisylamino)carbonyl]-3,5-dimethoxyphenyl- dihydrogenphosphat in Form farbloser Kristalle vom Schmelzpunkt 160,5-162,5 C erhalten. Beispiel 31 Zu einer gerührten Lösung von 300 mg 2-Hydroxy-4,6dimethoxy-N-(p-methoxybenzyl)benzamid und 50 mg 60%igen Natriumhydrid in 3 ml Dimethylformamid wurden 600 mg 2,3,4,6-Tetra-O-acetyl-a-D-glucopyranosylbromid gegeben. Das Gemisch wurde 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und dann mit 50 ml Aethylacetat und 30 ml Wasser versetzt. Die Aethylacetatphase wurde abgetrennt, mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zu einem öligen Rückstand eingedampft. Der Rückstand wurde an 10 g Silicagel mit Aethylacetat chromatographiert. Entfernung des Lösungsmittels aus dem Eluat und Umkristallisation aus Methanol lieferte 135 mg 2-[(p-Anisylamino)carbonyl] 3,5-dimethoxyphenyl-tetra-O-acetyl-ss-D-glucopyranosid in Form farbloser Kristalle vom Schmelzpunkt 73-76"C. Beispiel 32 Zu einer Suspension von 100 mg 2-[(p-Anisylamino) carbonyl]-3,5-dimethoxyphenyl-tetra-O-acetyl-ss-D-gluco- pyranosid in 30 ml Methanol wurden 0,09 ml Wasser und 0,09 ml Triäthylamin gegeben. Nach 3 Tage Rühren bei Raumtemperatur wurde das Gemisch zu einem festen Rückstand eingedampft. Der Rückstand wurde an 10 g Silicagel mit Aethylacetat/Methanol (10:1 Volumenteile) chromatographiert. Entfernung des Lösungsmittels und Umkristallisation aus Aethanol/Hexan lieferte 40 mg 2-[(p-Anisyl amino)carbonyl]-3 ,5-dimethoxyphenyl-t3-D-glucopyranosid in Form farbloser Nadeln vom Schmelzpunkt 132-133"C. Beispiel 33 Zu einer gerührten Lösung von 330 mg 1-(4-Ethoxy-2hydroxy-6-methoxyphenyl)-3-(4-methoxyphenyl)-1-propanon und 44 mg 60%iges Natriumhydrid in 5 ml Dimethylformamid wurde Tetra-O-acetyl-a-D-glucopyranosylbromid gegeben. Das Gemisch wurde 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, mit 30 ml kaltem Wasser verdünnt und mit dreimal 30 ml Aethylacetat extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Man erhielt 700 mg rohes 5-Ethoxy-3-methoxy 2--[3-(4-methoxyphenyl)propionyl]phenyl-tetra-o-acetyl-ss- D-glucopyranosid. Das vorstehende Rohmaterial wurde durch Chromatographie an Silicagel mit Hexan/Aethylacetat (3:1 Volumenteile) gereinigt und dann gemäss dem Verfahren von Beispiel 32 verseift, wobei 5-Ethoxy-3-methoxy-2-[3-(4 methoxyphenyl)propionyl]phenyl-ss-D-glucopyranosid erhalten wurde. 1H NMR: 6 1j.35·(3H), 2,6 - 3,2 (4H), 3,2 - 4,6 (6H), 3,72 (3H), 3,78 (3H), 4,05 (2H), 4,87 (1H), 6,26 (1H), 6,45 (1H), 6,78 (2H) und 7,15 ppm (2H). Beispiel 34 In Analogie zu Beispiel 12 wurde mit 2'-Hydroxy-6'methoxy-4'-propoxyacetophenon anstelle von 4'-Ethoxy-2'- hydroxy--6'-methoxyacetophenon das 2-Hydroxy-6-methoxy-4propoxy-N-(p-methoxybenzyl)benzamid in Form farbloser Kristalle vom Schmelzpunkt 96,5-97,50C (aus Methanol) erhalten. Beispiel 35 In Analogie zu Beispiel 12 wurde mit 2'-Hydroxy-6'methoxy-4'-(2-propenyloxy)acetophenon anstelle von 4'-Ethoxy-2'-hydroxy-6'-methoxyacetophenon das 4-(Allyloxy)2-hydroxy-6-methoxy-N-(p-methoxybenzyl)benzamid in Form farbloser Kristalle vom Schmelzpunkt 69,5-70 C (aus Methanol) erhalten. Beispiel 36 In Analogie zu Beispiel 12 wurde mit 2'-Hydroxy-6' methoxy-4'-(3-methyl-2-butenyloxy)acetophenon anstelle von 4'-Ethoxy-2'-hydroxy-6'-methoxyacetophenon das 2-Hydroxy-6-methoxy-4- ( 3-methyl-2-butenyloxy)-N-(p- methoxybenzyl)benzamid in Form farbloser Kristalle vom Schmelzpunkt 48-48,5 C (aus Petroläther) erhalten. Beispiel 37 In Analogie zu Beispiel 29 wurde mit 2-Hydroxy-6 methoxy-4-propoxy-N-(p-methoxybenzyl)benzamid anstelle von 4-Ethoxy-2-hydroxy-6-methoxy-N-(p-methoxybenzyl)benzamid das Dinatrium 2-[(p-anisylamino)carbonyl-3- methoxy-5-propoxyphenylphosphat in Form farbloser Kristalle vom Schmelzpunkt 116-119"C (aus Aethylacetat) erhalten. Beispiel A Tabletten mit folgender Inhaltsstoffen können nach üblichen Verfahren hergestellt werden: Aktiver Inhaltsstoff (Verbindung der Formel I) 300 mg Trockene Lactose 200 mg Mikrokristalline Cellulose 30 mg Polyvinylpyrrolidon 5 mg Magnesiumstearat 4 mg Beispiel B Tropfen für intranasale Verabreichung können nach an sich bekannten Verfahren mit folgenden Inhaltsstoffen hergestellt werden: Aktiver Inhaltsstoff (Verbindung der Formel I) 0,1 mg Ober flächenaktives Mittel 0,05 mg Propylenglykol/Wasser (1:1 Volumenteile) ad 1 ml Ein annehmbarer Konzentrationsbereich für den aktiven Wirkstoff ist 0,001 bis 1 mg/ml Beispiel C Pastillen mit den folgenden Inhaltsstoffen können in an sich bekannter Weise hergestellt werden: : Aktiver Inhaltsstoff (Verbindung der Formel I) 0,1 g Puder zucker 1,6 g Ak az iengummi 0,2 g Dextrin 0,1 g Geschmackstoffe 0,001 g

Claims: Patentansprüche 1. Verbindungen der Formel EMI42.1 worin X Sauerstoff, Schwefel oder Hydroxyimino; Y Methylen oder Imino; R1 Hydroxy, Phosphonooxy, Glycosloxy, acyliertes Glycosyloxy, Acyloxy oder nieder-Alkoxycarbonyloxy; Rê nieder-Alkoxy, nieder Alkenyloxy oder nieder-Alkylthio; R nieder-Alkoxy; R4 nieder-Alkyl, p-nieder-Alkoxybenzoyl oder sub stituiertes oder unsubstituiertes Phenyl, Benzyl, Pyridylmethyl, Furfuryl, Tetrahydrofurfuryl, Thenyl Tetrahydrothenyl, Pyrrolylmethyl, Pyrrolinylmethyl oder Pyrrolidinylmethyl darstellt, mit der Bedingung, dass X nicht Methylen ist, wenn R4 Alkyl, Phenyl, substituiertes Phenyl, Benzyl oder p-Hydroxybenzyl ist und mit der weiteren Bedingung, dass R2 und R3 4 voneinander verschieden sind, wenn R p-Methoxy- benzyl und Y Methylen ist, und pharmazeutisch anwendbare Salze davon. 2. Verbindungen gemäss Anspruch 1, in denen X Sauerstoff, Schwefel oder Hydroxyimino; X Methylen oder Imino; R1 R Hydroxy, Phosphonooxy, Glycosyloxy, acyliertes Glycosyloxy, Acyloxy oder nieder-Alkoxycarbonyloxy; R nieder-Alkoxy oder nieder-Alkylthio; R nieder-Alkoxy; R4 nieder-Alkyl, p-nieder-Alkoxybenzoyl oder substituiertes oder unsubstituiertes Phenyl, Benzyl, Pyridylmethyl, Furfuryl, Tetrahydrofurfuryl, Thenyl, Tetrahydrothenyl, Pyrrolylmethyl, Pyrrolinylmethyl oder Pyrrolidinylmethyl ist; mit der Bedingung, dass X nicht Methylen ist, wenn R4 Alkyl, Phenyl, substituiertes Phenyl, Benzyl oder p-Hydroxy benzyl ist, und mit der weiteren Bedingung, dass Rê und R voneinander verschieden sind, wenn R4 p-Methoxybenzyl und Y Methylen ist. 3. Verbindungen gemäss Anspruch 1, in denen R Hydroxy, nieder-Alkanoyloxy, Benzoyloxy, Phosphonooxy, nieder Alkoxycarbonyloxy; Rê nieder-Alkoxy oder nieder-Alkenyloxy; R @@@@@@ @@@@@@@ R4 @@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@ R3 nieder-Alkoxy; R4 substituiertes Phenyl; X Sauerstoff oder Schwefel und Y Methylen oder Imino ist. 4. Verbindungen gemäss Anspruch 3, in denen Y Imino ist. 5. 4-Ethoxy-2-hydroxy-6-methoxy-N-(p-methoxybenzyl)benzamid. 6. 2-[(p-Anisylamino)carbonyl]-5-ethoxy-3-methoxyphenyl-dihydrogenphosphat und dessen Dinatriumsalz. 7. 1-(4-Ethoxy-2-hydroxy-6-methoxyphenyl)-3-(4methoxyphenyl)-1-propanon. 8. 5-Ethoxy-3-methoxy-2-[3-(p-methoxyphenyl)-propionyl]phenyl-acetat. 9. 2-Hydroxy-4,6-dimethoxy-N-[p-(methylthio)benzyl]- benzamid. 10. 2-iE [p-(Allyloxy)benzyl]amino #carbonyl#-3,5- dimethoxyphenyl-benzoat. 11. 1-(4-Ethoxy-2-hydroxy-6-methoxyphenyl)-3-(4 methoxyphenyl)-1-propanthion. 12. 5-Ethoxy-3-methoxy-2-[3-(4-methoxyphenyl)-propionyl ]phenyl-ethylcarbonat. 13. 2-Hydroxy-6-methoxy-4-propoxy-N-(p-methoxybenzyl)benzamid. 14. 4-(Allyloxy)-2-hydroxy-6-methoxy-N-(p-methoxybenzyl )benzamid. 15. 2-Hydroxy-6-methoxy-4-(3-methyl-2-butenyloxy)-N (p-methoxybenzyl ) benzamid. 16. Dinatrium 2-[p-anisylamino)-carbonyl]-3-methoxy- 5-propoxyphenyl -phosphat. 17. 1-(2-Hydroxy-4,6-dimethoxyphenyl)-3-[3,4-(methylen dioxy)phenyl]-1-propanon, 1-(2-Hydroxy-4 ,6-dimethoxy- phenyl)-3-[4- (methylthio )phenyl]-l-propanon, 1-(2-Hydroxy4,6-dimethoxyphenyl)-3-(4-methylphenyl)-1-propanon, 1-(4 Ethoxy-2-hydroxy-6-methoxyphenyl)-3-(4-methoxyphenyl)-1propanon, 5-Ethoxy-3-methoxy-2-[3-(p-methoxyphenyl )- propionyl]phenyl-dihydrogenphosphat, 1-(2-Hydroxy-4,6 dimethoxyphenyl )-3- ( 4-methoxyphenyl )-1-propanon-oxim (Z-Isomer), 1-(2-Hydroxy-4,6-dimethoxyphenyl)-3-( 4-methoxy- phenyl )-1-propanon-oxim (E-Isomer), 2-Hydroxy-4,6dimethoxy-N-(p-methoxybenzyl)benzamid, 3-(4-Chlorphenyl) 1-(2-hydroxy-4,6-dimethoxyphenyl )-1-propanon, 1-(2-Hydroxy4,6-dimethoxyphenyl)-3-(5-methyl-2-furyl)-1-propanon, 1-(2-EthOxy-6-hydroxy-4-methoxyphenyl)-3-(4-methOxyphenyl)- 1-propanon, 1-(2-Hydroxy-4,6-dimethoxyphenyl)-3-(4 methoxyphenyl)-1,3-propandion, 1-(2-Hydroxy-6-methoxy-4propoxyphenyl)-3-(4-methoxyphenyl)-1-propanon, 1-(2 Hydroxy-4-isopropoxy-6-methoxyphenyl)-3-(4-methoxyphenyl)1-propanon, 1-(2-Hydroxy-4,6-dimethoxyphenyl)-3-(tetra hydro-5-methyl-2-furyl )-1-propanon, 2-Hydroxy-4,6dimethoxy-N-(4-methoxyphenyl)benzamid, N-Benzyl-2-hydroxy4,6-dimethoxybenzamid, 2-Hydroxy-4,6-dimethoxy-N-[m,p (methylendioxy)benzyl]benzamid, 2-Hydroxy-4,6-dimethoxy N-(m-methoxybenzyl)benzamid, 2-Hydroxy-4,6-dimethoxy-N (p-methylbenzyl)benzamid, N-(p-Chlorbenzyl)-2-hydroxy4 ,6-dimethoxybenzamid, N-Furfuryl-2-hydroxy-4,6-dimethoxy benzamid, 2-Hydroxy-4,6-dimethoxy-N-methylbenzamid, 2-Hydroxy-N-(m-hydroxy-p-methoxybenzyl)-4,6-dimethOxy- benzamid, N-(m,p-Dimethoxybenzyl)-2-hydroxy-4,6-dimethoxybenzamid, 2-Hydroxy-4,6-dimethoxy-N-[ (4-pyridyl )methyl]- benzamid, N-(p-Butoxybenzyl)-2-hydroxy-4,6-dimethoxybenzamid, 2-Hydroxy-N-(p-hydroxybenzyl)-4,6-dimethoxybenzamid, N-[(p-Dimethylamino)benzyl]-2-hydroxy-4,6dimethoxybenzamid, N-[p-(Benzyloxy)benzyl]-2-hydroxy-4,6- dimethoxybenzamid, 2-Hydroxy-4,6-dimethoxy-N-(2-thenyl)benzamid, N-[p-(Allyloxy)benzyl]-2-hydroxy-4,6-dimethoxy- benzamid, 2-Hydroxy-4,6-dimethoxy-N-(tetrahydro-2-thenyl)benzamid, 2-Hydroxy-4,6-dimethoxy-N-[(2-pyrrolyl)methyl]- benzamid, 2-[p-Anisylamino)carbonyl]-5-ethoxy-3-methoxy- phenyl-acetat, 2-{[[p-(Allyloxy)benzyllamino]carbonyl}3,5-dimethoxyphenyl-octadecanoat, 4-Ethoxy-2-hydroxy-6 methoxy-N-(p-methoxybenzyl)thiobenzamid, l-[2-Hydroxy-6- methoxy-4-(methylthio)phenyl]-3-(4-methoxyphenyl)-1propanon, 5-Ethoxy-3-methoxy-2-[3-( 4-methoxyphenyl )- propionyl]-phenyl-octadecanoat, 5-Ethoxy-3-methoxy-2-[3 (4-methoxyphenyl)propionyl]phenyl-benzoat, 2-[(p-Anisyl amino)carbonyl]-3,5-dimethoxyphenyl-ethylcarbonat, 2-[(p-Anisylamino)carbonyl]-3,5-dimethoxyphenyl-benzoat, 2-[(p-Anisylamino)carbonyl]-3,5-dimethoxyphenyl-octadecanoat, 2-[(p-Anisylamino)carbonyl]-3,5-dimethoxyphenyl- tetra-O-acetyl-B-D-glucopyranosid, 2-[ (p-Anisylamino)- carbonyl]-3,5-dimethoxyphenyl-ss-D-glucopyranosid, 5-Ethoxy 3-methoxy-2-[3-(4-methoxyphenyl)propionyl]phenyl-ss-D-gluco- pyranosid, Di-Natrium-5-ethoxy-3-methoxy-2-[3-(4-methoxyphenyl)propionyl]phenylphosphat, 2-[(p-Anisylamino) carbonyl]-3,5-dimethoxyphenyl-dihydrogenphosphat. 18. Verbindungen der Formel I als Mittel gegen Viruserkrankungen. 19. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, dadurch gekennzeichnet, dass man a) eine Verbindung der Formel EMI46.1 worin X, R1, R , R3 und R4 wie in Formel I sind, in Gegenwart eines Katalysators in einem Lösungsmittel hydriert, oder b) ein reaktionsfähiges Derivat einer Carbonsäure der Formel EMI46.2 worin R2 und R3 wie in Formel I sind und R11 eine geschützte Hydroxygruppe ist, mit einer Verbindung der Formel R4 - NH2 IV worin R wie in Formel I ist, umsetzt und sodann die Schutzgruppe von der Hydroxygruppe entfernt, oder c) ein Acetophenon der Formel EMI46.3 worin R1, R2 und R3 wie in Formel I sind, mit Jod in einem tertiären Amin umsetzt und das erhaltene Salze mit einem Amin der obigen Formel IV umsetzt, oder d) einen Ester der Formel EMI47.1 worin R2, R3 und R4 wie in Formel I sind, in Gegenwart einer Base in einem Lösungsmittel umlagert, oder e) ein Keton der Formel EMI47.2 worin R , R und R4 wie in Formel I sind, mit einem Hydroxylaminsalz in einem Lösungsmittel umsetzt, oder f) eine Carbonylverbindung der Formel EMI47.3 worin Y, Rê, R3 und R4 wie in Formel I sind, mit Phosphorpentasulfid in Gegenwart einer Base in einem Lösungsmittel umsetzt, oder g) ein Phenol der Formel EMI47.4 worin Y, R, R3 und R4 wie in Formel I sind und X' Sauerstoff oder Schwefel ist, mit einem Acylierungsmittel in Gegenwart einer Base umsetzt, oder h) ein Phenol der obigen Formel IX mit Phosphoroxychlorid oder Dibenzylphosphorochloridat in Gegenwart einer Base in einem Lösungsmittel umsetzt und das Reaktionsprodukt hydrolysiert bzw. hydrogenolysiert und gewünschtenfalls eine erhaltene Verbindung in ein Salz überführt, oder i) ein Phenol der obigen Formel IX mit einem Glycosylhalogenid oder einem acylierten Glycosylhalogenid in Gegenwart eines Katalysators in einem Lösungsmittel umsetzt und gewünschtenfalls danach die Acylgruppen entfernt. 20. Pharmazeutische Präparate, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer Verbindung der Formel I. Patentansprüche für OESTERRSICH 1. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel EMI49.1 worin X Sauerstoff, Schwefel oder Hydroxyimino; Y Methylen oder Imino; R1 Hydroxy, Phosphonooxy, Glycosyloxy, acyliertes Glycosyloxy, Acyloxy oder 2 nieder-Alkoxycarbonyloxy; R nieder-Alkoxy, nieder- Alkenyloxy oder nieder-Alkylthio; R nieder-Alkoxy; R4 nieder-Alkyl, p-nieder-Alkoxybenzoyl oder sub stituiertes oder unsubstituiertes Phenyl, Benzyl, Pyridylmethyl, Furfuryl, Tetrahydrofurfuryl, Thenyl Tetrahydrothenyl, Pyrrolylmethyl, Pyrrolinylmethyl oder Pyrrolidinylmethyl darstellt, mit der Bedingung, dass X nicht Methylen ist, wenn R4 Alkyl, Phenyl, substituiertes Phenyl, Benzyl oder p-Hydroxybenzyl ist und mit der weiteren Bedingung, dass R2 und R3 voneinander verschieden sind, wenn R4 p-Methoxy benzyl und Y Methylen ist, und pharmazeutisch anwendbare Salze davon, dadurch gekennzeichnet, dass man a) eine Verbindung der Formel EMI49.2 worin X, R1 R2 R und R wie in Formel I sind, in Gegenwart eines Katalysators in einem Lösungsmittel hydriert, oder b) ein reaktionsfähiges Derivat einer Carbonsäure der Formel EMI50.1 worin Rê und R wie in Formel I sind und RÚ eine geschützte Hydroxygruppe ist, mit einer Verbindung der Formel R - NH2 IV worin R wie in Formel I ist, umsetzt und sodann die Schutzgruppe von der Hydroxygruppe entfernt, oder c) ein Acetophenon der Formel EMI50.2 worin RÚ, Rê und R wie in Formel I sind, mit Jod in einem tertiären Amin umsetzt und das erhaltene Salze mit einem Amin der obigen Formel IV umsetzt, oder d) einen Ester der Formel EMI50.3 worin R2, R3 und R4 wie in Formel I sind, in Gegenwart ener Base in einem Lösungsmittel umlagert, oder e) ein Keton der Formel EMI51.1 worin Rê, R3 und R4 wie in Formel I sind, mit einem Hydroxylaminsalz in einem Lösungsmittel umsetzt, oder f) eine Carbonylverbindung der Formel EMI51.2 worin Y, Rê, R3 und R4 wie in Formel I sind, mit Phosphorpentasulfid in Gegenwart einer Base in einem Lösungsmittel umsetzt, oder g) ein Phenol der Formel EMI51.3 worin Y, R , R3 und R4 wie in Formel I sind und X' Sauerstoff oder Schwefel ist, mit einem Acylierungsmittel in Gegenwart einer Base umsetzt, oder h) ein Phenol der obigen Formel IX mit Phosphoroxychlorid oder Dibenzylphosphorochloridat in Gegenwart einer Basel in einem Lösungsmittel umsetzt und das Reak tionsprodikt hydrolysiert bzw. hydrogenolysiert und gewünschtenfalls eine erhaltene Verbindung in ein Salz überführt oder i) ein Phenol der obigen Formel IX mit einem Glycosylhalogenid oder einem acylierten Glycosylhalogenid in Gegenwart eines Katalysators in einem Lösungsmittel umsetzt und gewünschtenfalls danach die Acylgruppen entfernt. 2. verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen gemäss Anspruch 1, in denen X Sauerstoff, Schwefel oder Hydroxyimino; X Methylen oder Imino; R1 Hydroxy, Phosphonooxy, Glycosyloxy, acyliertes Glycosyloxy, Acyloxy oder nieder-Alkoxycarbonyloxy; R2 nieder Alkoxy oder nieder-Alkylthio; R3 nieder-Alkoxy; R nieder Alkyl, p-nieder-Alkoxybenzoyl oder substituiertes oder unsubstituiertes Phenyl, Benzyl, Pyridylmethyl, Furfuryl, Tetrahydrofurfuryl, Thenyl, Tetrahydrothenyl, Pyrrolylmethyl, Pyrrolinylmethyl oder Pyrrolidinylmethyl mit. der 4 Bedingung, dass X nicht Methylen ist, wenn R Alkyl, Phenyl, substituiertes Phenyl, Benzyl oder p-Hydroxybenzyl ist, und mit der weiteren Bedingung, dass R2 und R3 voneinander verschieden sind, wenn R4 p-Methoxybenzyl und Y Methylen ist, herstellt. 3.. Verfahren nach anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen gemäss Anspruch 1, in denen R1 Hydroxy, nieder-Alkanoyloxy, Benzoyloxy, phosphonooxy, nieder-Alkoxycarbonyloxy; Rê nieder-Alkoxy oder nieder Alkenyloxy; R3 nieder-Alkoxy; R substituiertes Phenyl; X Sauerstoff oder Schwefel und Y Methylen oder Imino ist, herstellt. 4 Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel I, in denen Y Imino ist, herstellt. 5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man 4-Ethoxy-2-hydroxy-6--methoxy-N-(p-methoxybenzyl)- benzamid herstellt. 6. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man 2-[ (p-Anisylamino )carbonyl]-5-ethoxy-3-methoxy- phenyl-dihydrogenphosphat und dessen Dinatriumsalz herstellt. 7. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man 1- ( 4-Ethoxy- 2-hydroxy-6-methoxyphenyl)-3-(4 methoxyphenyl)-1-propanon herstellt. 8. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man 5-Ethoxy-3-methoxy-2-[3-(p-methoxyphenyl)-pro- pionyl]phenyl-acetat herstellt. 9. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man 2-Hydroxy-4,6-dimethoxy-N-[p-(methylthio)benzyl]- benzamid herstellt. 10. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man 2-Qt [p-(Allyloxy)benzyl]amino]carbonyl}-3,5 dimethoxyphenyl-benzoat herstellt. 11. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man 1-(4-Ethoxy-2-hydroxy-6-methoxyphenyl)-3-(4- methoxyphenyl)-1-proanthion herstellt. 12. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man 5-Ethoxy-3-methoxy-2-[3-(4-methoxyphenyl)-pro- pionyl]phenyl-ethylcarbonat herstellt. 13. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man 2-Hydroxy-6-methoxy-4-propoxy-N-(p-methoxybenzyl)benzamid herstellt. 14. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man 4-(Allyloxy)-2-hydroxy-6-methoxy-N-(p-methoxybenzyl)benzamid herstellt. 15. Verfahren nach anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man 2-Hydroxy-6-methoxy-4-(3-methyl-2-butenyloxy)-N (p-methoxybenzyl )benzamid herstellt. 16. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man Dinatrium 2-[p-anisylamino)-carbonyl]-3-methoxy- 5-propoxyphenyl-phosphat herstellt. 17. Verfahren nach anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man 1-(2-Hydroxy-4,6-dimethoxyphenyl)-3-[3,4-(methylendioxy)phenyl]-1-propanon, 1-(2-Hydroxy-4,6-dimethoxyphenyl)-3-[4-(methylthio)phenyl]-1-propanon, 1-(2-Hydroxy4,6-dimethoxyphenyl)-3-(4-methylphenyl)-1-propanon, 1-(4 Ethoxy-2-hydroxy-6-methoxyphenyl)-3-(4-methoxyphenyl)-1propanon, 5-Ethoxy-3-methoxy-2-[3-(p-methoxyphenyl)-propionyl]phenyl-dihydrogenphosphat, 1-(2-Hydroxy-4,6dimethoxyphenyl)-3-(4-methoxyphenyl)-1-propanon-oxim (Z-Isomer), 1-(2-Hydroxy-4,6-dimethoxyphenyl)-3-(4 methoxyphenyl)-1-propanon-oxim ,(E-Isomer), 2.Hydroxy-4, 6- dimethoxy-N-(p-methoxybenzyl)benzamid, 3-(4-Chlorphenyl)1-(2-hydroxy-4,6-dimethoxyphenyl)-1-propanon, 1-(2 tiydroxy-4,6-dimethoxyphenyl)-3--(5-methyl-2-furyl)-1- propanon, 1-(2-Ethoxy-6-hydroxy-4-methoxyphenyl)-3-(4methoxyphenyl)-1-propanon, 1-(2-Hydroxy-4,6-dimethoxyphenyl)-3-(4-methoxyphenyl)-1,3-propandion, 1-(2-Hydroxy 6--methoxy-4-propoxyphenyl)-3-(4--methoxyphenyl)-1-propanon, 1-(2-Hydroxy-4-isopropoxy-6-methoxyphenyl)-3-(4-methoxy- phenyl)-1-propanon, 1-(2-Hydroxy-4,6-dimethoxyphenyl)-3 (tetrahydro-5-methyl-2-furyl)-1-propanon, 2-hydroxy-4,6dimethoxy-N-(4-methoxyphenyl)benzamid, N-Benzyl-2-hydroxy4,6-dimethoxybenzamid, 2-Hydroxy-4,6-dimethoxy-N--[m,p (methylendioxy)benzyl]benzamid,- 2-Hydroxy-4 , 6-dimethoxy- N-(m-methoxybenzyl)benzamid, 2-Hydroxy-4,6-dimethoxy-N (p-methylbenzyl)benzamid, N-(p-Chlorbenzyl)-2-hydroxy4 ,6-dimethoxybenzamid, N-Furfuryl-2-hydroxy-4,6-dimethoxybenzamid, 2-Hydroxy-4 , 6-dimethoxy-N-methylbenzamid, 2-Hydroxy-N-(m-hydroxy-p-methoxybenzyl)-4,6-dimethoxybenzamid, N-(m,p-Dimethoxybenzyl)-2-hydroxy-4,6-dimethoxy- benzamid, 2-Hydroxy-4,6-dimethoxy-N-[(4-pyridyl)methyl]benzamid, N- (p-Butoxybenzyl )-2-hydroxy-4, 6-dimethoxy- benzamid, 2-Hydroxy-N-(p-hydroxybenzyl)-4,6-dimethoxybenzamid, N-[(p-Dimethylamino)benzyl]-2-hydroxy-4,6dimethoxybenzamid, N-[p-(Benzyloxy)benzyl]-2-hydroxy-4,6dimethoxybenzamid, 2-Hydroxy-4,6-dimethoxy-N-(2-thenyl)benzamid, N-[p-(Allyloxy)benzyl]-2-hydroxy-4,6-dimethoxybenzamid, 2-Hydroxy-4,6-dimethoxy-N-(tetrahydro-2-thenyl)benzamid, 2-Hydroxy-4,6-dimethoxy-N-[(2-pyrrolyl)methyl]benzamid, 2-[p-Anisylamino)carbonyl]-5-ethoxy-3-methoxyphenyl-acetat, 2-{[[p-(Allyloxy)benzyl]amino]carbonyl}3,5-dimethoxyphenyl-octadecanoat, 4-Ethoxy-2-hydroxy-6methoxy-N-(p-methoxybenzyl)thiobenzamid, 1-[2-Hydroxy-6methoxy-4-(methylthio)phenyl]-3-(4-methoxyphenyl)-1propanon, 5-Ethoxy-3-methoxy-2-[3-(4-methoxyphenyl) propionyl]-phenyl-octadecanoat, 5-Ethoxy-3-methoxy-2-[3 (4-methoxyphenyl)propionyl]phenyl-benzoat, 2-[(p-Anisyl amino)carbonyl]-3,5-dimethoxyphenyl-ethylcarbonat, 2-[(p-Anisylamino)carbonyl]-3,5-dimethoxyphenyl-benzoat, 2--[(p--Anisylamino)carbonyl]-3,5--dlmethoxyphenyl-octa- decanoat, 2-[(p-Anisylamino)carbonyl]-3,5-dimethoxyphenyl tetra-O-acetyl-B-D-glucopyranosid, 2-[ (p-Anisylamino)- carbonyl]-3; ;5-dimethoxyphenyl-ss-D-glucopyranosid, 5-Ethoxy 3-methOxy-2-[3-(4-methoxyphenyl)propionyl]phenyl-ss-D-gluco- pyranosid, Di-Natrium-5-ethoxy-3-methoxy-2-[3-(4-methoxy phenyl )propionyl ]phenylphosphat oder 2-[ (p- < Anisylamino ) - carbonyl]-3,5-dimethoxyphenyl- dihydrogenphosphat herstellt.

Inventors: FUJIU, MORIO, ISHITSUKA, HIDEO, OHTSUKA, TATSUO, SHINMA, NOBUO, SUHARA, YASUJI 9-506, DREAM HEIGHT, UMEDA, ISAO
Applicants: F. HOFFMANN-LA ROCHE & CO. AKTIENGESELLSCHAFT
Application year: 1981
Main classification: C07C49
IPC codes: C07C49, C07D317, C07D213, C07D307, C07C325, C07F9, C07C45, C07H15, C07C65, C07C233, C07D333