7-Amino-1-cyclopropyl-4-oxo-1,4-dihydro-(naphthyridine or quinoline)-3-carboxylic acids, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them

Abstract: 1. 7-Amino-1-cyclopropyl-4-oxo-1,4-diphydro- naphthyridine-3-carboxylic acids of the general formula I see diagramm : EP0049355,P9,F2 in which A can be nitrogen or CR**3 wherein R**3 can be hydrogen, nitro, halogen, preferably fluorine or chlorine, or a nitrile, carboxamide, carboxyl or ester group, and B represents nitrogen or C-H, and A and B cannot simultaneously be nitrogen, and R**1 and R**2 are identical or different and represent hydrogen or a branched or straight-chain alkyl, alkenyl or alkinyl radical which has 1-12 carbon atoms and can optionally be substituted by hydroxyl groups, alkoxy, alkylmercapto or dialkylamino groups with 1-3 carbon atoms in each alkyl radical, the nitrile group or an alkoxy-carbonyl group with 1-4 carbon atoms in the alcohol part of furthermore denotes cycloalkyl with 3-6 carbon atoms, or, together with the nitrogen atom which they substitute and, if appropriate, a hetero-atom, such as, for example, oxygen or sulphur, or NR**4 , form a 3-membered to 7-membered ring which can be monosubstituted or polysubstituted by alkyl or alkenyl groups with 1-6 carbon atoms, hydroxyl groups, alkoxy or alkylmercapto groups with 1-3 carbon atoms, an alkoxycarbonyl group with 1-4 carbon atoms in the alcohol part, the nitrile group or a phenyl radical and can furthermore possess a double bond, and R**4 represents hydrogen, or a branched or straightchain alkyl, alkenyl or alkinyl group which has 1-6 carbon atoms and can optionally be substituted by hydroxyl, an alkoxy, alkylmercapto or dialkylamino group with 1-3 carbon atoms per alkyl radical or the alkoxycarbonyl group with 1-4 carbon atoms in the alcohol part, or represents a phenylalkyl group which is optionally substituted in the phenyl radical and has up to 4 carbon atoms in the aliphatic part, or an optionally substituted phenyl or naphthyl group or a heterocyclic radical, such as, for example, a pyridine, pyrimidine, thiazole or benzothiazole nurcleus, or denotes an alkoxycarbonyl group which is optionally substituted by a phenyl radical and has 1-4 carbon atoms in the alcohol part, an alkanoyl radical with 1-6 carbon atoms, a benzoyl radical, an optionally substituted C1 -C6 -alkyl or phenylsulphonyl radical or an optionally substituted aminosulphonyl radical, possible substituents of phenyl and naphthyl groups being halogen, alkyl, alkoxy or alkylmercapto groups with 1-3 carbon atoms, phenyloxy, phenylmercapto, trifluoromethyl, nitro, nitrile or carboxylic ester groups with 1-4 carbon atoms in the alcohol part, and pharmaceutically usable salts thereof.

Description: 7-Amino-1-cyclopropyl-4-oxo, 1,4-dihydro-naphthyridin3-carbonsäuren, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie diese enthaltende antibakterielle Mittel Die vorliegende Erfindung betrifft neue 7-Amino-1cyclopropyl-4-oxo-1,4-dihydro-naphthyridin-3-carbonsäuren, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie diese enthaltende Arzneimittel, insbesondere antibakterielle Mittel, sowie Futterzusatzmittel. Es ist bereits bekannt geworden, dass 7-Amino-1-ethyl4-oxo-1,4-dihydro-naphthyridin-3-carbonsäuren antibakterielle Eigenschaften besitzen [Eur. J. Med. Chem. 12, 541-547 (1977)]. Es wurde nun gefunden, dass die neuen 7-Amino-1-cyclopropyl-4-oxo-1,4-dihydro-naphthyridin-3-carbonsäuren der Formel I EMI1.1 in welcher A Stickstoff oder CR sein kann, wobei R3 Wasserstoff, Nitro, Halogen, bevorzugt Fluor oder Chlor, oder eine Nitril- Carbonamid, Carnoxyl- oder Estergruppe sein kann und B Stickstoff oder C-H darstellt und A und B nicht gleichzeitig Stickstoff sein können sowie R1 und R2 gleich oder verschieden sind und für Wasser- stoff, einen verzweigten oder unverzweigten Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylrest mit 1 - 12 Kohlenstoff- atomen stehen, der gegebenenfalls durch Hydroxyl- gruppen, Alkoxy-, Alkylmorcato- oder Dialkyl amino-gruppen mit 1 - 3 Kohlenstoffatomen in jedem Alkylrest, die Nitril-, Alkoxycarbonyl-grappe mit 1 - 4 Kohlenstoffatomen im Alkoholteil sowie einen Aryl- oder Retaryl-rest substituiert sein kann, erner Cycloalkyl mit 3 - 6 Kohlenstoffatomen be deutet und weiterhin gemeinsam mit dem Stickstoff- atom, das sie substituieren und gegebenenfalls eem d Heteroatom wie z.3. Sauerstoff, Schwefel oder NR- einen 3 - 7-gliedrigen Ring bilden, der ein- oder mehrfach durch Alkyl- oaer Alkenylgruppen mit 1 - 6 Kohlenstoffatomen, Hydroxyl-, Alkoxy- und Alkyl mercaptogruppen mit 1 - 3 Kohlenstoffatomen, eine Alkoxycaerbonylgruppe mit 1 - 4 Kohlenstoffatomen im Alkoholteil, die Nitrilgruppe sowie einen Aryl rest substituiert sein kar' und ferner eine Doppel- bindung besitzen kann und d R- Wasserstoff, eine verzweigte oder unverzweigte Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylgruppe mit 1 - 6 Kohlenstoffatomen, die gegebenenfalls durch Hydroxyl, Alkoxy-, Alkymercapto- und Dialkylaminogruppe mit 1 - 3 Kohlenstoffatomen ür einen Alkylrest, die Alkoixycarbonylgruppe mit 1 - 4 Kohlenstoffatomen im Alkoholteil substituiert sein kann, eine gege benenfalls im Arylrest substituierte Aralkylgruppe mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen im aliphatischen Teil, sowie eine gegebenen. alls substituierte chenyl- oder Naphthylkgruppe oaer ein heterocyclischer Rest wie beispielsweise einen Pyridin@, Pyrimidin-, Thiazol- oder Benzthiazolkern darstellt, ferner eine gegebenenfalls durch einen Arylrest substi- tuierte Alkoxycarbonylgruppe mit 1 - 4 Kohlenstoff atomen im Alkoholteil, ein Alkanoylrest mit 1 - 6 Kohlenstoffatomen, ein 2-oylrest, ein gegebenenfalls substituierter Alkyl- oder Aryl- (thio) carbamoyl rest, ein Alkyl- oQer Arylsulfonylrest sowie ein gegebenenfalls substituierter Aminsulfonylrestf bedeutet, und deren pharmazentisch verwendbaren Salze eine den bekannten Chinolon- und Azachinoloncarbon- säuren überlegene antibakterielle Wirkung auf weisen. Die oben genannten arylreste, vorzugsweise der Phenyloder Naphthylrest, können durch Balogen, vorzugsweise Fluor, Chlor und/oder Brom, Alkyl-, Alkoxyoder Alkymercaptogruppen mit 1 - 3 Kohlenstoffatomen, die Aryloxy-, Arylercapto- sowie eine Trifluormethyl-, Nitro-, Nitril- oder Carbonestergruppe mit 1 - 4 Rohlenstoffatomen in Alkoholteil ein- oder mehrfach substituiert sein. Weiterhin wurde gefunden, dass man 7-Amino-1-cyclopropyl- 4-oxo-1,4-dihydro-naphthyridin -3-carbonsäuren der Formel 1 erhält, wenn man Chinoloncarbonsäuren der Formel II (R = EMI4.1 welcher A und 3 die oben angegebene Bedeutung haben und X für ein Halogenatom oder eine Alkylsulfonylgruppe mit 1 - 4 Kohlenstoffatomen steht, mit Aminen der Formel EMI4.2 in welcher R1 und R2 die oben angegebene Bedeutung haben, umsetzt. Ferner kann man 7-Halogen-naphthyridin -3-carbon-saure- ester ii (R = Alkyl) mit III, gegebenenfalls in Gegenwart eines Säurebinders, wie z.B. Triethylamin oder Pyridin, umsetzten und anschliessend die erhaltene 7-Amino-naphthyridin-3-carbonsäureester alkalisch zu I verseifen. Verwendet man bei der Umsetzung von II mit III beispielhaft 7-Chlor-1-cyclopropyl-4-oxo-1,4-dihydro-1,6naphthyridin-3-carbonsäure und N-Methylpiperazin als Reaktanten, so kann der Reaktionsverlauf durch das folgnde Formelschema wiedergegeben werden: EMI5.1 Die Ausgangsverbindungen 1 können au folgende Weise hergestellt weraen: : Man geht beispielsweise von in 6-Stellung durch X substituierten 4-Halogen-pyridin-3-carbonsäureestern der Formel IV aus, die mit ss-Cyclopropylamino-propionsäureestern der Formel V, bevorzugt Methyl- oder Ethylester , die durch Umsetzung von entsprechenden Acrylsäureestern- mit Cyclopropylamin leicht zugänglich sind, weitgehend selektiv unter Austausch des 4ständigen Halogenatoms gegen den Aminrest zu den Monosubstitutionsprodukten der Formel V um, Letztere gehen in C-genwart einer starken Base, wie z.B. Kalium-t-butanolat oder Natriumhydrid, durch Dieckmann EMI6.1 Cyclisierung in die Tetrahydro-naphthyridin-3-carbonsäure ester der Formel VII über. Mit Brom oder Sulfurylchlorid und Triethylamin oder Pyridin als Dehydrohalogenierungsmittel erhält man aus VII die Carbonester der Formel VIII, die mit Alkali zu den Carbonsäuren der Formel II (R = H, A = N, 5 = CH) verseift werden können. Als Verdünnungsmittel für die Reaktion II # I kommen vorzugsweise Äthanol, Dioxan, Toluol, DMF und Dimethyl sulfoxid in Frage. Als Säurebinder können vorzugsweise Alkylicarbonate, Alkalihydroxide, oder tert. organische Basen wie z.B. Triethylamin, Pyridin u.s.w. dienen. Die Reaktionstemperaturen kann man in einem grösserem Bereich variieren. Im allgemeinen arbeitet man zwischen etwa 20 und etwa 180 C, vorzugsweise zwischen 600 und 1400C. Die Umsetzung kann bei Normaldruck, aber auch bei erhöhtem Druck, insbesondere bei gasförmigen und niedrig siedenden Aminen der Formel III durchgeführt werden. I allgemeinen arbeitet man bei Drucken zwischen eta 1 und etwa 100 bar, vorzugsweise zwischen 1 und 10 bar. Bei der Durchführung des Verfahrens setzt man auf 1 Mol Carbonscure 1 - 5 Mol Amin, vorzugsweise 2 - 3 Mol Amin ein. Als neue antibakterielle Wirkstoffe seien im einzelnen genannt: 7-Methylamino-, 7-Benzylamino-, 7-Pyrrolidino-, 7-Morpholino-, 7-Piperidino-, 7-Piperazino-, 7-(4 Methylpiperazino)-, 7-(4-Benzylpiperazino)-, 7 (4-#-Hydroxyethylpiperazino)-, 7-(4-#-Hydroxy-propyl piperazino)-, 7-(4-Formylpiperazino)-, 7-(4-Hydroxypiperidino)-1-cyclopropyl-4-oxo-1,4-dihydro-1,6naphthyridin-3-carbonsäure und pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze oder Alkalisalze dieser Verbindungen. Beispiel 1 7- (4-Methylpiperazino) -1 -cyclopropyl-4-oxo-1 ,4-dihydro- 1,6-naphthyridin-3-carbonsäure (I, RÚRê = 4-Methyl piperazino, A=N, B=CH). Eine Suspension von 2,64 g 7-Chlor-1-cyclopropyl-4- oxo-1,4-dihydro-1,6-naphthyridin-3-carbonsäure und 2,5 g N-methylpiperazin in 30 7 Äthanol wird 16 Stunden unter Rückfluss zum Sieaen erhitzt. Man destilliert das Verdünnungsmittel im Vakuum ab, löst den Rückstand in 30 ml 1 N NaOH, filtriert und säuert mit 10 %iger Salzsäure an. Der Niederschlag wird abgesaugt und mit Wasser und Ethanol gewaschen. Die Umkristallisation kann aus N-Dimethylformamid/Äthanol erfolgen. Man erhält 3,1 g (94 % der theoretischen Ausbeue) 7-(4 Methylpiperazino)-1-cyclopropyl-4-oxo-1,4-dihydro-1,6naphthyridin-3-carbonsäure vom Schmelzpunkt 3260C (Zers.) (Hydrochlorid). Beispiele 2 bis 10 Analog der Arbeitswese im Beispiel 1 wurden die Carbonsäuren der Beispiele 2 bis 10 erhalten. Sie sind in der Tabelle 1 zusammengestellt. Die Bezifferung der Reste R1 und R2 beziehen sich auf die Formel der Beschreibung. Tabelle 1 EMI9.1 <tb> Beispiel <SEP> A <SEP> B <SEP> R1 <SEP> R2 <SEP> Zersp. <tb> N. <SEP> ( C) <tb> <SEP> H <tb> <SEP> 2 <SEP> N <SEP> CH <SEP> -(CH2)2N(CE2)2- <SEP> 522 <tb> <SEP> (Hydrochlorid) <tb> <SEP> 5 <SEP> N <SEP> OH <SEP> -(OR2b0(OR2)2- <SEP> 286 <tb> <SEP> 4 <SEP> N <SEP> OH <SEP> -(CR2 <SEP> )2ob2 <SEP> (CR2)2- <SEP> 297 <tb> <SEP> 5 <SEP> N <SEP> OH <SEP> -CR2 <SEP> CH2 <SEP> CH2 <SEP> CR2- <SEP> - <SEP> 550 <tb> <SEP> 6 <SEP> N <SEP> OH <SEP> (OR2)2)T(OR2 <SEP> )2 <SEP> 505 <tb> <SEP> CR2 <SEP> CR2 <SEP> OH <SEP> (ydrochlorid) <tb> <SEP> 7 <SEP> N <SEP> CH <SEP> -(CE2)2N;(CE; <SEP> )2 <SEP> - <SEP> 506 <tb> <SEP> (CR2 <SEP> )30H <SEP> (wydrochlorld) <tb> <SEP> 8 <SEP> N <SEP> CH <SEP> -(CE2)2N(CE2)2- <SEP> 500 <tb> <SEP> OHO <tb> <SEP> 9 <SEP> N <SEP> OH <SEP> -CR2-OH-(OR2)3- <SEP> 502 <tb> <SEP> OH <tb> <SEP> 10 <SEP> N <SEP> OH <SEP> -(OR2)2CH(CR2)2- <SEP> 279 <tb> <SEP> OH <tb> Tabelle 1 (Fortsetzung) EMI10.1 <tb> Beispiel <SEP> A <SEP> B <SEP> R1 <tb> <SEP> 2 <SEP> ( <SEP> C) <tb> Nr. <SEP> ( <SEP> C) <tb> <SEP> H <tb> 11 <SEP> CF <SEP> CH <SEP> -(CH2)2N(CH2)2- <SEP> 256 <tb> <SEP> 306 <SEP> (Hydrochlorld) <tb> 12 <SEP> CH <SEP> N <SEP> ¯(CH2)2N(CH2)2 <SEP> 279 <tb> <SEP> CH3 <tb> 13 <SEP> Ch <SEP> N <SEP> -(CH2)2N(CH2)2- <SEP> 277 <tb> <SEP> H <tb> CF <SEP> CF <SEP> CH <SEP> (CH2)2N(CH2)2 <SEP> 249 <tb> <SEP> CH3 <tb> 15 <SEP> CF <SEP> CH <SEP> -(CH2)4- <SEP> 323 <tb> <SEP> H <tb> 16 <SEP> C-CN <SEP> N <SEP> -(CF2)2N(CH2)2- <SEP> 335 <SEP> (Hydrochlorld) <tb> 17 <SEP> C-C'L <SEP> N <SEP> -(CH2)2N1(CH2)2- <SEP> 295 <SEP> (dydrochlornd) <tb> <SEP> CH3 <tb> 18 <SEP> C-CN <SEP> N <SEP> -(CH2)4- <SEP> 290 <tb> 19 <SEP> CF <SEP> CF <SEP> -(Ch2)2(C2)2- <SEP> 306 <SEP> (ydrojodid) <tb> <SEP> C25 <tb> Die als Ausgangsmaterial verwenaete 7-Chlor-1-cyclopropyl- 4-oxo-1,4-dihydro-1,6-naphthyridin-3-carbonsäure kann in einer mehrstufigen Reaktionsfolge z.B. ausgehend vom bekannten 4,6-Dichlor-nicotinsäuremethylester (Recueil Trav. chim. Pays-bas. 69, 687 (1950) hergestellt werden. 1) 6-Chlor-4-(N-2-methoxycarbonylethyl-N-cyclopropyl amino-pyridin-3-carbonsäuremethylester (VI, R = Methyl, X = Chlor). Eine Lösung von 41,2 g 4,6-Dichlor-pyridin-3-car bonsäuremethylester in 150 ml Toluol wird unter Eiskühlung und Rühren in rascher Tropfenfolge mit einem C-emisch von 28,6 g ss-Cyclopropylamino-propion- säuremethylester una 21 o Triethylamin bei 10 - 200C versetzt. Man ent-ernt das Eisbad, rührt 1/2 Stunde bei Raumtemperatur una emhitzt 6 Stunden unter Rück- fluss zum Sieden. Die erhaltene Suspension wäscht man mit Wasser, trocknet mit Na2SO4 und destilliert das Lösungsmittel im Vakuum ab. Es werden 59 g der Titelverbindung als braunes Öl erhalten. Der als Reaktant verwendete ss-Cyclopropylaminopro- pionsäuremethylester wurde wie folgt hergestellt: Zu einer auf -600C bis -70 C gekülten Lösung von 57 g Cyclopropylamin in 150 ml Äthanol tropft man in ca 3 Stunden 86 g auf -60 C gekühlten, frisch destillierten Acrylsäuremethylester. Dann lässt man über Nacht langsam auf Raumtemperatur kommen, destilliert das Lösungsmittel im Vakuum ab und fraktioniert anschliessend. Bei 84 - 860C/22 Torr gehen 95 g ss-Cyclopropylamino-propionsäure- methylester über. 2) 7-Chlor-1-cyclopropyl-4-oxo-1,2,3, 4-etrahydro-1,6 naphthyridin-3-carbonsäuremethylester (VII, R = Methyl, X = Chlor). 59 g roher 6-Chlor-4-(N-2-methoxycarbonylethyl-N- cyclopropyl)-amino-pyridin-3-carDonsäuremethyl- ester werden in 240 ml wasserfreiem Toluol gelöst und unter Rühren rasch mit 23 g Ralium-t-butanolat versetzt. Man lässt über Nach stehen, gibt 20 g Eisessig und 100 ml Wasser zu, trennt die Phasen, wäscht die Toluollösung nochmals mit Wasser, trocknet mit Na2S04 und zieht das Toluol im Vakuum ab. Man erhält nach dem Umkristallisieren aus Methanol 18 g Carbonester vom Schmelzpunkt 155 - 1570C. 3) 7-Chlor-1-cyclopropyl-4-oxo-1,4-dihydro-1,6-naphthy ridin-3-carbonsäureme hylester (VIII, R = Methyl, X = Chlor). 9,8 g des nach 2) hergestellten Tetrahydro- naphthyridin-3-carbonsäurementhylesters wurden in 200 ml Methylenchlorid gelöst und unter Eiskühlung bei 10 - 150C rasch tropfenweise mit einer Lösung von 5,9 g Brom in 40 ml CH2Cl2 versetzt. Dann wird.noch 10 Minuten bei #10 C gerührt, mit 8 g Triethylamin versetzt und das Eisbad entfernt. Man rührt 3 Stunden nach, wäscht zweimal mit Wasser, trocknet mit Na2S04, destilliert das Lösungsmittel im Vakuum ab und kristallisert den Rückstand aus DEM/Äthanol um. Man erhält 8,8 g 7-Chlor-t-cyclo- propyl-4-oxo-1,4-dihydro-naphthyridin-3-carbon säuremethylester vom Schmelzpunkt 2720 - 2740C (Zers.) 4) 7-Chlor-1-cyclopropyl-4-oxo-1,4-dihydro-1,6-naphthy ridin-3-carbonsäure (T, R = H, A = N, B = X = Chlor). 27,85 g des nacn 3) hergestellten Esters werden mit einer Lösung von 5,7 g Ätzkali in 300 ml Wasser versetzt. Unter Rühren erhitzt man 30 Minuten auf 85 - 95 c, filtriert die erhaltene Lösung bei Raumtemperatur und säuert mit Eisessig an. Der Niederschlag wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und im Vakuumtrockenschrank über Calciumchlorid getrocknet. Man erhält 20 g reine 7-Chlor-1-cyclo propyl-4-oxo-1,4-dihydro-1,6-naphthydridin-3-car bonsäure vom Schmelzpunkt 226 - 2270C. Es wurde weiterhin gefunden, dass die erfindungsgemässen Verbindungen hervorragende antimiktobielle Eigenschaften besitzen. Insbesondere sind sie breit bakteriostatisch und bakterizid wirksam gegen grampositive Bakterien, wie Staphylokokken und Streptokokken, und gramnegative Bakterien wie Escnerichia, Proteus, Providencia, Unter obacter, Klebsiella, Salmonella und Pseudomonas. Die Auf zählung empfindlicher Bakterien ist beispielhaft und keineswegs einschränkend zu sehen. Die verbesserte antibakterielle Wirkung der er-indungsgemässen neuen Verbindungen wird besonders deutlich an dem Beispiel 1, das sich im Vergleich zu 2-Piperazino-8-ethyl-5- oxo-5,8-dihydro-pyrido[2,3-d] pyrimidin-6-carbonsäure ("Pipemidin Säure") oder der bekannen 1-Ethyl-7-methyl4-naphthyridon- (1,8)-3-carbonsäure ["Nalidixinsäure"; Ehrhart/Ruschig, Arazeimittel, Band 2: Chemothera- peutiks, Verlag Chemie 1968, Seite 1568/ in vitro und in vivo bei Staphylokokken, Escherichia coli, Proteus, Rlebsiella, Pseudomonas usw. als weit überlegen erwies. Die verbesserte breite antibakterielle Wirksamkeit der erfindungsgemässen Verbindungen ermöglich ihren Einsatz als Wirkstoffe sowohl in der Huma- als auch in der Veterinärmedinzin, wobei sie sowohl zur Verhütung als auch zur Behandlung von systemischen oder lokalen bakteriellen infektionen insbesondere der Harnwege verwendet werden können. Die erfindungsgemässen Verbindungen können weiterhin auch als Futterzusatzmittel zur Förderung des Wachstums und zur Verbesserung der Futterauswertung in der Tierhaltung, insbesondere bei der Haltung von Mastvieh, verwendet werden. Die Applikation der Wirkstoffe erfolgt dann vorzugsweise über das Futter und/oder das Trinkwasser. Die vorliegende Erfindung betrifft weiterhin Mittel, die die neuen erfndungsgemässen Verbindungen enthalten. hierzu gehören beispielsweise Futtermittelkonzentrate ür die Tierhaltung, die in üblicher Weise neben den Wirkstoffen auch Vltamine und/oaer Mineralsalze enthalten können oder pharmazeutische Zubereitungen. Die Erfindung berift bevorzugt antibakteriell wirksame Mittel, die Verbindungen der Formel 1 entnalten. Die Erfindung betrifft besonaers bevorzugt solche antibakteriell wirksamen Mittel, die Verbindungen der Formel I oder deren Alkali- oder Erdalkalisalze enthalten. Die erfindungsgemässen pharmazeutischen Zubereitungen enthaltenen neben den neuen erfindungsgemässen Verbindungen in üblicher Weise nicht toxische, inerte pharmezeutisch geeignete Trägerstoffe. Solche pharmazeutisch geeignete Trägerstoffe sind beispielsweise Füll- und Streckmittel, Bindemittel, Fouchthaltemittel, Lösungsverzögerer, Resorptionsbeschleungier, Netzmittel, Adsorbtionsmittel oder Gleitmittel, die feste, halbfeste oder flüssige Konsistenz haben können. Solche pharlmazeitsch geeignete Trägerstoffe sind dem Fachmann bekannt. Als bevorzugte pharmezeutische Zubereitungen seien Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen, Granulate, Supposi- torien, Lösungen, Suspensionen und Emulsionen, Pasten, Salben, Gele, Cremes, Lotionen, Puder und Sprays genannt. Die Herstellung dieser Zubereitungen geschient nach bekannten Methoden in üblicher Weise, beispielsweise durch Mischen des neuen erfindungsgemässen Wirk- stoffes mit den üblichen Träger- und Zusatzstoffen. Der Wirkstoff soll in den auf geführten pharmazeutischen Zubereitungen in einer Konzentration von etwa 0,1 bis 99,5, vorzugsweise von eta 0,5 bis 95 Gew.-% der Ge samtmischung vorhanden sein. Die Bereitstellung neuer Bakterizide zur Bekämpfung von Bakterien, die gegen bekannte Bakterizide resistent sind, ist eine Bereicherung des Standes der Technik. Minimale Hemmkonzentrationen meg/ml im Agarverdünnungstestx) Verbindungen von Beispiel 1 Beispiel 11 Pipemidinsäure Nalidixinsäure Escherichia coli T 7 0,25 #0,015 2 1 455/7 128 1,0 128 > 256 103400 0,25 1 2 Salmonella 683 0,5 2 4 Klebsiella 63 1 2 4 Pseudomonas 7167 8 0,5 16 64 Proteus 8228 2 4 8 x) Denley-Multipoint-Inokulationsverfahren

Claims: Patentanspruche 1. 7-Pmino-1-cyclopropyl-4-oxo-i,4-dihyÅaro-naphUhyri nn- 3-carbonsäuren der allgemeinen Formel I EMI18.1 in welcher A Stickstoff oder CR sein kann, wobei R Wasser- stoff, Nitro, Halogen, bevorzugt Fluor oder Chlor, oder eine Nitril- Carbonamid, Carboxyl- oder Estergruppe sein kann und B Stickstoff oder C-H darstellt und A und B nicht gleichzeitig Stickstoff sein können sowie R1 und R2 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, einen verzweigten oder unverzweigten Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylrest mit 1 - 12 Kohlenstoff atomen stehen, der gegebenenfalls durch Hydroxylgruppen, Aloxy-, Alkylmercapto oder Dialkylamino-gruppen mit 1 - 3 Kohlenstoff- atomen in jedem Alkylrest, die Nitril-, Alkoxy carbonyl-gruppe mit 1 - t Kohlenstoffatomen im Alkoholteil sowie einen Aryl- oder Hetaryl-rest substituiert sein kann, ferner Cycloalkyl mit 3 - 6 Kohlenstoffatomen bedeutet und weiterhin gemeinsam mit dem Stickstoffatom, das sie sub stituieren und gegebenenfalls einem Heteroatom wie z.3. Sauerstoff, Schwefel oder NR einen 3 - 7-gliearigen Ring bilden, der ein- oder mehrfach durch Alkyl- oder Alkenylgruppen mit 1 - 6 Kohlenstoffatomen, Hydroxyl-, Alkoxy und Alylmrcaptoruppen mit 1 - 3 Kohlenstozz- atomen, eine Alkoxycarbonylgruppe mit 1 - 4 Kohlenstoffatomen im Alkoholteil, die Nitril gruppe sowie einen Arylrest substituiert sein kann und ferner eine Doppelbindung besitzen kann und R4 Wasserstoff, eine verzweigte oer unverzweigte Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylgruppe mit 1 - 6 Kohlentoffatomen, die gegebenenfalls durch Hyeroxyl, Alkoxy-, Alkylmercapto- und Dialkyl aminogruppe mit 1 - 3 Kohlenstoffatomen ür einen Alkylrest, die Alkoxycarbonylgruppe mit 1 - 4 Kohlenstoffatomen im Alkoholteil sub stituiert sein kann, eine gegebenenfalls im Arylrest substituierte Aralkylgruppe mit bis zu 4 Kohlenstoff atomen im aliphatischen Teil, sowie eine gegebenenfalls substituierte Phenyl - oder Naphthvlgruppe oder ein heterocyclischer Rest wie beispielsweise einen Pyridin-, Pyri nidin-, Thiazol- oder Benzthiazolkern darstellt, ferner eine gegebenenfalls durch einen Arylrest substituierte Alkoxycarbonylgruppe mit 1 - 4 Kohlenstoff atomen im Alkoholteil, ein Alk noyl- rest mit 1 - 6 Kohlenstoff atomen, ein Aroylrest, ein gegebenenfalls substituierter Alkyl- oder Aryl-(thio)carbamoylrest7 ein Alkyl- oder Aryl- sulfonylrest sowie ein gegebenenfalls sub stituierter Aminosulfonylrest bedeutet, und deren pharmazeutisch verwendbaren Salze. 2. 6-Fluor-7-piperazino-1-cyclopropyl-4-oxo-1,4 dihydro-chinolin-3-carbonsäure. 3. 7-(4-Methylpiperazino)-1-cyclopropyl-4-oxo-1,4 dihydro-naphthyridin-3-carbonsäure. 4. 7-Piperazino-1-cyclopropyl-4-oxo-1,4-dihydro aphthyridin-3-c2rbonsaure. 5. 7-(4-Hydroxyethylpiperazino)-1-cyclopropyl-4-oxo 1,4-dihydro-naphthyridin-3-carbonsäure. 6. 7-(4-Formylpiperazino)-1-cyclopropyl-4-oxo-1,4 dihydro-naphthyridin-3-carbonsäure. 7. Verfahren zur Herstellung von 7-Amino-1-cyclo propyl-4-oxo-1,4-dihydro-naphthyridin-3-carbon säuren der allgemeinen Formel I in Anspruch 1, da durch gekennzeichnet, dass man (a) Naphthyridon-3-carbonsäuren der allgemeinen Formel II (R=H) EMI21.1 in welcher A und B die oben angegebene Bedeutung haben und X für ein Halogenatom oder eine Alkylsulfonylgruppe mit 1 - 4 Kohlenstoffatomen steht, mit Aminen der allgemeinen Formel III EMI21.2 in welcher R1 und R2 die oben angegebene Bedeutung haben, umsetzt, oder (b) 7-Halogen-naphthylridon-3-carbonsäureester der allgemeinen Formel II (R=Alkyl) mit Aminen der allgemeinen Formel T gegebenenfalls in Gegenwart eines Säurebinders, wie z.B. Tri ethylamin oder Pyridin, umsetzt und an schliessend die erhaltenen 7-Amino-naphthyridin- 3-carbonsäureester alkalisch verseift. 8. Arzneimittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an 7-Amino-1-cyclopropyl-4-oxo-1,4-dihydro naphthyridin-3-carbonsäuren gemäss Anspruch 1. 9. Verfahren zur herstellung von antibakteriellen Mitteln, dadurch gekennzeichnet, dass man 7-Amino 1-cyclopropyl-4-oxo-1,4-dihydro-naphthyridin-3 carbonsäuren gemäss Anspruch 1 mit inerten, nicht toxischen pharmezeutisch geeigneten Trägerstoffen vermischt. 10. Verfahren zur Behandlung von bakteriellen wr- krankungen, dadurch gekennzeichnet, dass man 7 Amino-1-cyclopropyl-4-oxo-1,4-dihydro-naphthy ridin-3-carbonsäuren gemäss Anspruch 1 Menschen oder Tieren appliziert, die an bakteriellen Er krankungen erkrankt sind.

Inventors: GROHE, KLAUS, DR., METZGER, KARL GEORG, DR., ZEILER, HANS-JOACHIM, DR.
Applicants: BAYER AG
Application year: 1981
Main classification: C07D471
IPC codes: A61K31, A23L3, C07D471, A61K9, A23K1, A61P31, C07D215