ANTI-FUNGAL COMPOSITION IN EMULSION FORM WITH A HIGHER RELEASE RATE OF THE DRUG

Abstract: 1. Claims for the Contracting States : BE, CH, DE, FR, GB, IT, LI, NL, SE Antimycotic agents in emulsion form which have a higher degree of release of the active compounds and contain azole derivatives and customary formulation auxiliaries, characterised in that they contain as solubiliser 3 to 5% by weight of benzyl alcohol and as spreading agents 2.5 to 20% by weight of 2-octyldodecanol, oleic acid decyl ester, isopropyl myristate, isopropyl palmitate, caprylic/capric acid esters of saturated fatty alcohols of C12 -C18 chain length, waxy fatty acid esters, silicone oils, and isopropyl myristate/isopropyl stearate/isopropyl palmitate mixture or coconut oil acid isopropyl ester. 1. Claims for the Contracting State : AT Process for the preparation of antimycotics based on azole derivative active compounds and customary formulation auxiliaries, characterised in that the active compounds and formulation auxiliaries are formulated as an emulsion together with 3 to 5% by weight of benzyl alcohol as the solubiliser and with 2.5 to 20% by weight of 2-octyldodecanol, oleic acid decyl ester, isopropyl myristate, isopropyl palmitate, caprylic/capric acid esters of saturated fatty alcohols of C12 -C18 chain length, waxy fatty acid esters, silicone oils, an isopropyl myristate/isopropyl stearate/isopropyl palmitate mixture or coconut oil acid isopropyl ester as spreading agents, based in each case on the total weight.

Description: Antimykotische Mittel mit hoher Wirkstoff-Freisetzung Die vorliegende Erfindung betrifft neuartige Formulierungen der bekannten antimykotischen Azolderivate, die eine höhere Freisetzung der Wirkstoffe aufweisen und dadurch eine Kurzzeittherapie ermöglichen. Für die Behandlung von Mykosen beim Menschen, vor allem die Mykosen der Haut und der Hautanhangsgebilde sind bereits Zubereitungen von antimykotischen Derivaten bekannt geworden. Mit diesen Zubereitungen wurden für eine vollständige Sanierung 14 bis 21 Tage Therapiezeit benötigt. Um z.B. bei Vaginal- oder Buccal-Mykosen oder Dermatomykosen zu einer Verkürzung der Therapiedauer zu kommen, benötigt man, besonders zur Eliminierung der Keime, bzw. um eine mykologisch gesicherte Sanierung zu erzielen, eine höhere Freisetzung der Wirkstoffe im wässrigen Milieu. Dafür sind die bekannten Formulierungen nur begrenzt geeignet, weil sich von dem vorhandenen Wirkstoffangebot nur ein kleiner Anteil im Flüssigkeitsvolumen am Ort der Infektion löst. Wenn man nun durch oder ohne weitere Erhöhung der Wirkstoffkonzentration eine Verkürzung der Therapiedauer, z.B. auf einen Tag bei einmaliger Applikation, erreichen will, muss man für eine optimale Bioverfügbarkeit des Wirkstoffes Sorge tragen. Es wurde nun gefunden, dass solche Formulierungen antimykotischer Azolderivate, die neben üblichen FormuSierungs- stoffen 3-5 % Benzylalkohol und 2,5-20 % Spreitmittel enthalten, den Wirkstoff in höherem Masse freisetzen und dadurch eine Verkürzung der Therapiedauer auf 1 Tag ermöglichen. Dieser Effekt der höheren Wirkstoff-Freisetzung kann bis zu einer Zehnerpotenz erreichen. Wirkstoffe, die in dieser Weise formuliert werden können, sind alle antimykotisch wirksamen Derivate, insbesondere Imidazol- und Triazolderivate. Sie sind in den erfindungsgemässen Mitteln in Mengen von 0,05 % - 1 %, vorzugsweise von 0,1 - 1 %, vorhanden. Beispielsweise seien die Verbindungen der nachstehenden Formeln genannt: EMI2.1 Clotrimazol EMI3.1 Trifonazol Lombazol Zahlreiche weitere antimykotisch wirksame Azolderivate sind bekannt aus der DE-OS 24 30 039. Sie können ebenfalls in den erfindungsgemässen Mitteln als Wirkstoffe dienen. Unter Spreitmitteln werden ölige Flüssigkeiten verstanden, die sich auf der Haut besonders gut verteilen. /R. Keymer, Pharm. Ind. 32 /19707, 577-58l7. Für die erfindungsgemässen Mittel eignen sich als Spreitmittel insbesondere folgende Verbindungen: Silikonöle verschiedener Viskosität. Fettsäureester, wie Ethylstearat, Di-n-butyl-adipat, Laurinsäurehexylester, Dipropylen-glykolpelargonat, Ester einer verzweigten Fettsäure mittlerer Ketten länge mit gesättigten Fettalkoholen C16-C18, Isopropylmyristat, Isopropylpalmitat, Capryl/Caprinsäureester von gesättigten Fettalkoholen der Kettenlänge C12-C18, Isopropylstearat, ölsäureoleylester, ölsäuredecylester, Ethyloleat, Milchsäureethylester, wachsartige Fettsäureester wie künstliches Entenbürzeldrüsenfett, Dibutylphthalat, Adipinsäurediisopropylester, letzterem verwandte Estergemische u. a. Triglyceride, wie Capryl/Caprinsäuretriglycerid, Triglyceridgemische mit Pflanzenfettsäuren der Kettenlänge C8-C12 oder anderen speziell ausgewählten natürlichen Fettsäuren, Partialglyceridgemische gesättigter oder ungesättigter evtl. auch hydroxylgruppenhaltige Fettsäuren, Monoglyceride der C8/C10-Fettsäuren u.a. Fettalkohole, wie Isotridecylalkohol, 2-Octyldodecanol, Cetylstearyl-Alkohol, Oleylalkohol. Fettsäuren, wie z.B. Ölsäure. Besonders gut geeignete spreitende Öle sind die folgenden: Isopropylmyristat, Isopropylpalmitat, Capryl/Caprinsäureester von gesättigten Fettalkoholen der Kettenlänge C12-C18, wachsartige Fettsäureester wie künstliches Entenbürzeldrüsenfett, Silikonöle, Isopropyl myristat/I sopropyls ar- /1 sopropylpalmitat-Cemisch. Folgende weitere Hilfs- und/oder Formulierungs-Grundhilfsstoffe können bei der Herstellung der erfindungsgemässen Mittel verwendet werden. "Glycerylstearate", Gemisch von Mono- O/W Creme-Grundund Diglyceriden der Palmitin- und lage nicht selbst Stearinsäure emulgierend Kolloiddisperses Gemisch aus Cetyl- O/W Emulsions Stearylalkohol und Natrium-Cetyl- Grundlage selbst Stearylsulfat emulgierend Ester einer verzweigten Fettsäure Ölkomponente mit mit gesättigten Fettalkoholen ausgeprägt hydro C16-C18 hoben Effekt für Hautschutzpräpa rate Cetylpalmitat synthetischer Walrat, Kon sistenz für Cre mes, Salben, Emulsionen Polyethylenstearat nichtionogener hydrophyler Emul gator Cetylstearylalkohol mit ca. 12 Mol nichtionogener Ethylenoxid O/W Emulgator Cetylstearylalkohol mit ca. 30 Mol nichtionogener Ethylenoxid O/W Emulgator Sorbitan und Glycerinfettsäureester nichtionogener Emulgator Schwach vernetzte Polyacrylsäure Quellstoff, Vervon extrem hohem Molekulargewicht dickungs- und Sta bilisierungsmittel Weiterhin können auch folgende Formulierungshilfsstoffe verwendet werden: Glycerin, Paraffin dickflüssig, Paraffin dünnflüssig, Triethanolamin, Collagen, Allantoin, Novantisolsäure, Parfümöle. Ferner sind geeignet: a. Substanzen, die z.B. eine Suspension stabilisieren können, z.B. kolloidale Kieselsäure, Montmorillonite u.a. b. Tenside (beinhaltet Emulgatoren und Netzmittel), z.B. 1. anionaktive, wie Na-Laurylsulfat, Fettalkohol ethersulfate, Mono/Dialkylpolyglykolether orthophosphorsäureester-Monoethanolaminsalz; 2. kationaktive, wie Cetyltrimethylammoniumchlorid; 3. ampholytische, wie Di-Na-N-lauryl-B-ininodi propionat oder Lecithin; 4. nicht ionogene, z.B. polyoxyethyliertes Rizinus öl, polyoxyethyliertes Sorbitan-Monooleat, Sor bitan-Monostearat, Cetylalkohol. Glycerinmono stearat, Polyoxyethylenstearat, Alkylphenol polyglykolether. c. Stabilisatoren zur Verhinderung des bei einigen Wirkstoffen eintretenden chemischen Abbaues wie Antioxydantien, z.B. Tocopherole, Butylhydroxyanisol. d. Weichmacher, z.B. Propylenglykol, Glycorin, Di- und , ipropylenglykol, Triaethanolamin, Wachse etc. Als Gelbildner kommen solche makromolekularen Verbindungen in Frage, die sich sowohl in Wasser als auch in organischen Lösungsmitteln lösen bzw. anquellen können und nach dem Trocknen eine Art Film bilden. Folgt man einer Einteilung der makromolekularen Hilfsstoffe, gKeipert et al., Die Pharmazie 28, 145-183 (1973)7, so kommen vor allem ionische Makromoleküle in deren Salzform zur Anwendung. Dies sind unter anderem Natriumcarboxymethylcellulose, Polyacrylsäure, Polymethacrylsäure und deren Salze, Natriumamylopektinsemiglykolat, Alginsäure und Propylenglykol-Alginat als Natriumsalz, arabisches Gummi, Xanthan-Gummi, Guar-Gummi. Amphotere Makromoleküle wie Protein-Derivate, z.B. Gelatine sind ebenso geeignet wie nichtionische Polymere, z.B. Methylcellulose, Hydroxypropylcellulose und lösliche Stärken, die obige Anforderungen erfüllen. Als Lösungsmittel sind Wasser und auch alle mit Wasser mischbaren Lösungsmittel geeignet. In Betracht kommen z.B. Alkanole wie Ethanol und Isopropylalkohol, Propylenglykol, Methylcellosolve, Cellosolve, Ester, Morpholine, Dioxan, Dimethylsulfoxid, Dimethylformamid, Tetrahydrofuran, Cyclohexanon. Es können bei der Herstellung der erfindungsgemässen Formulierungen ein oder mehrere Lösungsmittel eingesetzt werden. Beisppiel 1 Emulsion, O/W. Phase I "Glycerylstearate" (Gemisch von Mono- 8,00 g und Diglyceriden der Palmitin- und Stearinsäure) 2-Octyldodecanol 10,00 g Cetylstearylalkohol mit ca. 12 Mol Ethylenoxid 1,50 g Cetylstearylalkohol mit ca. 30 Mol Ethylenoxid 1,50 g Paraffin, dickflüssig 6,00 g 1,2-Propylenglykol 5,00 g Capryl/Caprinsäure-triglycerid 6,00 g Die Mischung wird gerührt und bei 700C geschmolzen. Phase II Wasser, entmineralisiert 58,00 g Phase III Clotrimazol, 1,00 g gelöst in Benzylalkohol 3,00 g Zu auf 750C erwärmten Phase II wird die auf 70"C erwärmte Phase I unter Rühren hinzugefügt. Man lässt langsam auf 40"C abkühlen, gibt Phase III zu und läBt unter Rühren auf Raumtemperatur abkühlen. Die Rohemulsion wird bei 20-25 0C im Hochdruckhomogenisator homogenisi - In analoger Weise werden die Beispiele 2 und 3 verarbeitet. Beispiel 2 Emulsion, O/W Trifonazol micron. 1,00 g ''Glycerylstearatel', Gemisch von Mono- und Diglyceriden der Palmitin- und Stearinsäure 9,00 g Cetylstearylalkohol mit ca. 12 Mol, Ethylenoxid 3,00 g 2-Octyldodecanol 10,00 g Paraffin dickflüssig 5,00 g Benzylalkohol 5,00 g Wasser entmineralisiert ad 100 ml Beispiel 3 Emulsion O/W. Trifonazol micron. 1,00 g "Glycerylstearate", Gemisch von Monound Diglyceriden der Palmitin- und Stearinsäure 9,00 g Cetylstearylalkohol mit ca. 12 Mol, Ethylenoxid 3,00 g 2-Octyldodecanol 10,00 g Benzylalkohol s,oo g Isopropylmyristat 5,00 g Wasser entmineralisiert ad 100 ml Beispiel 4 Creme, weiche Konsistenz O/W Clotrimazol micron. 1,00 g Glycerylstearate, Gemisch von Monound Diglyceriden der Palmitin- und Stearinsäure 4,00 g Cetylpalmitat 4,00 g Cetylstearylalkohol mit ca. 12 Mol, Ethylenoxid 1,00 g Cetylstearylalkohol mit ca. 30 Mol, Ethylenoxid 1,00 g Isopropylmyristat/Isopropylpalmitat, Isopropylstearat-Gemisch 5,00 g Schwach vernetzte Polyacrylsäure von extrem hohem M.G. 0,50 g Natriumhydroxid 45%ig 0,11 g Glycerin 3,00 g Benzylalkohol 3,00 g Wasser entmineralisiert ad 100 ml Beispiel 5 Creme, weiche Konsistenz O/W. Clotrimazol micron. 1,00 g "Glycerylstearate", Gemisch von Monound Diglyceriden der Palmitin- und Stearinsäure 4,00 g Cetylpalmitat 4,00 g Cetylstearylalkohol mit ca. 12 Mol, Ethylenoxid 1,00 g Cetylstearylalkohol mit ca. 30 Mol, Ethylenoxid 1,00 g Isopropylmyristat/Isopropylpalmitat Isopropylstearat-Gemisch 5,00 g Schwach vernetzte Polyacrylsäure von extrem hohem Molekulargewicht 0,50 g Natriumnydrb,;id 45 %ig 0,11 g Glycerin 3,00 g Benzylalkohol 3,00 g Wasser entmineralisiert ad 100 ml Beispiel 6 Creme, weiche Konsistenz O/W. Trifonazol micron. 1,00 g "Glycerylstearate", Gemisch von Monound Diglyceriden der Palmitin- und Stearinsäure 4,00 g Cetylpalmitat 4,00 g Cetylstearylalkohol mit ca. 12 Mol, Ethylenoxid 1,00 g Cetylstearylalkohol mit ca. 30 Mol, Ethylenoxid 1,00 g Isopropylmyristat/Isopropylpalmitat, Isopropylstearat-Gemisch 5,00 g Schwach vernetzte Polyacrylsäure von extrem hohem Molekulargewicht 0,50 g Natriumhydroxid 45 %ig 0,11 g Glycerin 3,00 g Benzylalkohol 3,00 g Wasser entmineralisiert ad 100 ml Beispiel 7 Emulsion, nichtfettend O/W Phase I ölsäuredecylester 2,50 g Isopropylmyristat 2,50 g Paraffin, dünnflüssig 4,00 g Polyethylenstearat 0,90 g Sorbitan- und Glycerinfettsäureester 0,60 g Die Mischung wird 10 Minuten bei 7QJC gerührt und geschmolzen. Phase II Wasser, entmineralisiert 50,00 g Allantoin 0,10 g Carbopolschleim Alkohol, vergällt 10,00 g Carbopol 934 (schwach vernetzte Polyacrylsäure) 0,70 g Wasser, entmineralisiert 22,945 g Man dispergiert mit Turrax, lässt 2 Stunden quellen und neutralisiert dann mit 0,155 g 45%iger Natronlauge. Zur 750C heissen Phase II gibt man die 700C warme Phase I unter Rühren hinzu und kühlt auf 45"C ab. Bei 450C Carbopol-Schleim einrühren und bis 400C weiter abkühlen. Bei 400C 1,00 g Collagen zugeben und auf 250C abkühlen. 1,0 g Lombazol in 3,0 g Benzylalkohol lösen und zur Phase I und II zugeben. Anschliessend wird 0,600 g Parfum hinzugegeben und die Rohemulsion unter Rühren bei 20"C bis 250C im Hochdruckhomogenisator homogenisiert. In analoger Weise werden die Beispiele 8, 9, 10, 11 verarbeitet. Beispiel 8 Emulsion, nichtfettend O/W. Lombazol micron. 0,10 g ölsäuredecylester 2,50 g Isopropylmyristat 2,50 g Parraffin dünnflüssig 4,00 g Polyethylenstearat 0,90 g Sorbitan und Glycerinfettsäureester 0,60 g Allantoin 0,10 g Natriumhydroxid 45 %ig 0,1 55g Schwach vernetzte Polyacrylsäure von extrem hohem Molekulargewicht 0,70 g Collagen 1,00 g Benzylalkohol 3,00 g Ethanol 10,00 g Parfümöl 0,60 g Wasser entmineralisiert ad 100 ml Beispiel 9 Emulsion, nichtfettend O/W Lombazol micron. 0,05 g ölsäuredecylester 2,50 g Isopropylmyristat , 2,50 g Paraffin dünnflüssig 4,00 g Polyethylenstearat 0,90 g Sorbitan und Glycerinfettsäureester 0,60 g Allantoin 0,10 g Schwach vernetzte Polyacrylsäure von extrem hohem Molekulargewncht 0,70 g Natriumhydroxid 45%ig 0,155g Collagen 1,00 g Benzylalkohol 3,00 g Ethanol 10,00 g Parfümöl 0,60 g Wasser entmineralisiert ad 100 ml Beispiel 10 Emulsion, nichtfettend, O/W Trifonazol micron. 0,10 g Ölsäuredecylester 2,50 g Isopropylmyristat 2,50 g Paraffin dünnflüssig 4,00 g Polyethylenstearat 0,90 g Sorbitan und Glycerinfettsäureester 0,60 g Allantoin 0,10 g Natriumhydroxid 45 %ig 0,155g Schwach vernetzte Polyacrylsäure von extrem hohem Molekulargewicht 0,70 g Collagen 1,00 g Benzylalkohol 3,00 g Ethanol 10,00 g Parfümöl 0,60 g Wasser entmineralisiert ad 100 ml Beispiel 11 Emulsion, nichtfettend, O/W Trifonazol micron. 0,05 g ölsäuredecylester 2,50 g Isopropylmyristat 2,50 g Paraffin dünnflüssig 4,CO g FDlyethylensteafat 0,90 g Sorbitan und Glycerinfettsäureester 0,60 g Allantoin 0,10 g Natriumhydroxid 45 %ig 0,155g Schwach vernetzte Polyacrylsäure von extrem hohem Molekulargewicht 0,70 g Collagen 1,00 g Benzylalkohol 3,00 g Ethanol 10,00 g Parfümöl 0,60 g Wasser entmineralisiert ad 100 ml Beispiel 12 Creme, weiche Konsistenz O/W Trifonazol micron. 0,10 g "Glycerylstearate", Gemisch von Monound Diglyceriden der Palmitin- und Stearinsäure 4,00 g Cetylpalmitat 4,00 g Cetylstearylalkohol mit ca. 12 Mol Ethylenoxid 1,00 g Cethylstearylalkohol mit ca. 30 Mol Ethylenoxid 1,00 g Isopropylmyristat/Isopropylpalmitat, Isopropylstearat-Gemisch 5,00 g Schwach vernetzte Polyacrylsäure von extrem hohem Molekulargewicht 0,50 g Natriumhydroxid 45 tig 0,11 g Glycerin 3,00 g Benzylalkohol 3,00 g Wasser entmineralisiert ad 100 ml Beispiel 13 Creme, weiche Konsistenz O/W Trifonazol micron. 0,05 g "Glycerylstearate", Gemisch von Monound Diglyceriden der Palmitin- und Stearinsäure 4,00 g Cetylpalmitat 4,00 g Cetylstearylalkohol mit ca. 12 Mol Ethylenoxid , 1,00 g Cetylstearylalkohol mit ca. 30 Mol Ethylenoxid 1,00 g Isopropylmyristat/Isopropylpalmitat, Isopropylstearat-Gemisch 5,00 g Schwach vernetzte Polyacrylsäure von extrem hohem Molekulargewicht 0,50 g Natriumhydroxid 45 % 0,11 g Glycerin 3,00 g Benzylalkohol 3,00 g Wasser entmineralisiert ad 100 ml Beispiel 14 (Creme, weiche Konsistenz, O/W) Lombazol 1,00 g "Glycerylstearate", Gemisch von Mono- und Diglyceriden der Palmitin- und Stearinsäure 4,00 g Na-Stearat 16,00 g Cetylstearylalkohol mit ca. 12 Mol Ethyienoxyd 3,00 g Benzylalkohol 3,50 g 2-Octyldodcanol 2,50 g Kokosfettsäure-Isopropylester f,50 g (Isopropylmyristat/Isopropylpalmitat/ Isopropylstearat-Gemisch) Paraffin, dünnflüssig 3,00 g Wasser, entmineralisiert ad 100,00 ml Beispiel 15 (Creme transparent in Gelform) Chlotrimazol 1,00 g Cetylstearylalkohol mit ca. 30 Mol Ethylenoxid 14,00 g Kokosfettsäure-Isopropylester 20,00 g 2-Octyldodecanol 5,00 g Benzylalkohol 3,00 g Wasser, entmineralisiert ad 100,00 ml Wirksamkeitstestung der erfindungsgemässen Mittel am Trichophyton-infiziertem Meerschweinchen. Als Testmodell zur vergleichenden Wirksamkeitsprüfung der erfindungsgemässen Formulierungen verwendeten wir Trichophyton-infizierte Pirbrigth-white-Meerschweinchen mit einem durchschnittlichen Gewicht von 600 g. Die Tiere wurden auf dem Rücken mit einer elektrischen Haarschneidemaschine so geschoren, dass ca. 1/10 mm lange Haarstümpfe stehen blieben. Die Infektion mit Trichophyton mentagrophytes erfolgte durch leichtes Verreiben einer 24 Stunden in Sabouraud Nährlösung angekeimten Sporensuspension des Erregers auf einer ca. 2 x 2 cm grossen Fläche des geschorenen Rückens der Tiere. Aufgetragen wurden pro Tier 0,5 ml Keimsuspension, die 1 - 3 x 105 infektiöse Pilzpartikel enthielten. Bei diesem Infektionsmodus zeigen sich 2 - 3 Tage post infectionem die ersten Symptome der Dermatophytose als Rötung und Schuppung der Haut. Bei unbehandelten Tieren ist ca. 14 Tage p.i. die Dermatophytose maximal ausgeprägt: Flächiger Haarausfall und blutige Integument Defekte innerhalb einer entzündlich veränderten, schuppigen Randzone. Die zu prüfenden Formulierungen wurden 1-mal, am 2. Tag post infectionem, lokal auf die gerötete Infektionsstelle der Tiere appliziert und mit einem Hornspatel leicht verrieben. Es wurden jeweils 0,5 ml der Formulierungen = 5 mg Wirkstoff (1 %-ige Formulierung) aufgetragen. Die Bewertung des Infetionsablaufs erfolgte täglich bis zum 20. Tag p.i. Die Testergebnisse sind aus der nachstehenden Tabelle ersichtlich. Mittel des Beispiels Wirkung am Trichophyton infizierten Meerschweinchen 1 **** 2 **** 3 4 5 6 7 8 9 10 *** 1 1 12 13 14 15 sehr sehr gute Wirkung *** : gute Wirkung ** : Wirkung * : schwache Wirkung 0 : keine Wirkung Verwendet man anstelle der erfindungsgemässen Formulierungen, die keinen Benzylalkohol und kein Spreitmittel enthalten, so wird ein Effekt, der dem der erfindungsgemässen Formulierungen entspricht, erst nach dreimaliger Applikation erreicht.

Claims: Patentansprüche 1. Antimykotische Mittel mit höherer Freisetzung der Wirkstoffe, enthaltend Azolderivate und übliche For mulierungshilfsstoffe, dadurch gekennzeichnet, dass sie 3-5 % Benzylalkohol und 2,5-20 % Spreitmittel enthalten. 2. Antimykotische Mittel nach Anspruch 1, dadurch ge kennzeichnet, dass sie als Wirkstoff Clotrimazol der Formel EMI21.1 enthalten. 3. Antimykotische Mittel nach Anspruch 1, dadurch ge kennzeichnet, dass sie als Wirkstoff die Trifonazol der Formel EMI21.2 enthalten. 4. Antimykotische Mittel nach Anspruch 1, dadurch ge kennzeichnet, dass sie als Wirkstoff Lombazol der Formel EMI22.1 enthalten. 5. Antimykotische Mittel nach Anspruch 1, dadurch ge kennzeichnet, dass sie die antimykotischen Azolderi vate in Mengen von 0,05 - 1 %, vorzugsweise von 0,1 - 1 % enthalten.

Inventors: BUCHEL, KARL HEINZ, PROF. DR., PLEMPEL, MANFRED, DR., REGEL, ERIK, ING. GRAD., VON BITTERA, MIKLOS, Büchel, Karl Heinz, Prof. Dr.
Applicants: BAYER AG
Application year: 1981
Main classification: A61K9
IPC codes: A61K47, A61P31, A61K31, C07D233, A61P17, A61K9