INFUSION SOLUTION FOR THE PROTECTION OF THE LIVER AND THE IMPROVEMENT OF ITS FUNCTIONING, AND PROCESS FOR ITS PRODUCTION

Abstract: 1. Claims for the Contracting States : BE, CH, DE, FR, GB, IT, LI, LU, NL Infusion solution, for protecting the liver and for improving its function, containing L-arginine, malic acid, L-asparaginic acid, malate ions and carbohydrates, characterized in that it additionally contains 2-15 g/litre of L-carnitine (beta-hydroxytrimethylammonium-butyrobetaine). 1. Claim for the contracting State : AT Process for the preparation of an infusion solution, for protecting the liver and for improving its function, containing L-arginine, malic acid, L-asparaginic acid, malate ions and carbohydrates, characterized in that the L-arginine, the L-asparaginic acid and, where relevant, L-ornithine and L-carnitine (beta-hydroxytrimethyl-ammonium-butyrobetaine) in the form of its inner salt or a pharmaceutically acceptable acid addition salt are dissolved, together or successively, in warm water, after which the malic acid and the carbohydrates, preferably glucose, and, if appropriate, electrolytes, organic phosphates which occur in the human organism and are either intermediate products of human carbohydrate metabolism or are closely related to these, and, if desired, other conventional additives are added and, after any necessary adjustment of the pH value to within the physiological range, the solution is made up to the desired volume with water, the amount of L-carnitine being 2-15 g/litre.

Description: Infusionslösung zum Schutz der Leber und zur Verbesserung von deren Funktion und Verfahren zu deren Herstellung Die vorliegende Erfindung betrifft eine Infusionslösung zum Schutze der Leber bzw. zur Verbesserung von deren Funktion, die vor allem zur Behandlung von Leberinsuffizienz, bedingt durch Lebererkrankungen oder auch als Folge von Operationen, Trauma und Schock, geeignet ist. Die Leber nimmt im Eiweiss und Aminosäurestoffwechsel sowie bei der Entgiftung eine zentrale Stellung ein. Sie baut Eiweiss und Aminosäuren auf und ab, führt sie als Glykogen oder Fett in Depots über oder wandelt sie in andere Metaboliten um. Sie baut unter anderem die wichtigen Eiweisskörper Albumin und Globulin und auch die Gerinnungsfaktoren auf. Bei Lebererkrankungen ist die Stoffwechselleistung eingeschränkt, die Desaminierung der Aminosäuren und die Harnstoffsynthese zum Teil gestört sowie die Synthese von Albumin, Globulin und der Gerinnungsfaktoren vermindert. Die Folge sind charakteristische Veränderungen des Plasmaaminosäurespiegels, ein Anstieg von Stoffwechselschlacken wie des Ammoniak und der Serumphenole, eine Verlängerung der Blutgerinnungszeit und ein Abfall wichtiger Plasma Eiweisskörper. Bei dieser verminderten Stoffwechselleistung werden üblicherweise Leberschutzlösungen verabreicht, die durch ihren Gehalt an Metaboliten des Harnstoff- und Zitratcyklus wie Arginin, Ornithin und Äpfelsäure diese beiden Cyklen stimulieren und helfen sollen, den Spiegel an Ammoniak und Phenolen im Serum zu senken. (Siehe z.B. R.Nordmann, Deutsche Med.Wochenschrift 94 (1969), 23Q-231.) Es ist ferner bekannt, dass der Naturstoff Carnitin, nämlich ss-Hydroxytrimethylammonium-butyrobetain, eine Wirkung auf den Fettstoffwechsel in der Weise besitzt, dass damit die Lipidkonzentration im Blut gesenkt wird. Diese Wirkung beruht darauf, dass Carnitin den Transport von Fettsäuren in die Mitochondrien begünstigt. Carnitin wird daher schon zur Bekämpfung von Fettleibigkeit eingesetzt, andererseits dient es zur Verhütung von Degenerationserscheinungen, wie Arteriosklerose, die eine Folge einer erhöhten Konzentration von Lipiden im Blut ist (US-A 3,810.994). Für diesen Zweck wurde es auch schon zusammen mit fettspaltenden Agentien eingesetzt (DE-A 23 23 906). Weiters wurde die Verabreichung von Carnitin auch schon zur Behandlung von Herzarrhythmien und zur Verbesserung der Kontraktion des Herzmuskels (US-A 3,830.931 und US-A 3,968.241) sowie, und zwar vorzugsweise in Form eines Aerosols, zur Behandlung verschiedener Lungenerkrankungen vorgeschlagen (DE-A 23 60 332). Es konnte nun überraschenderweise gefunden werden, dass Carnitin auch einen günstigen Einfluss auf den Leberstoffwechsel, vor allem jenen einer insuffizienten Leber besitzt. So ist es durch Verabreichung von Carnitin nicht nur möglich, eine durch Alkohol oder Glucose induzierte Leberverfettung zu verhindern, sondern es entfaltet auch eine Leberschutzwirkung, die sich sowohl durch eine überraschende Abnahme der Bilirubinwerte im Blut, als auch durch eine mit dem Quicktest messbare Normalisierung der Blutgerinnungszeit leberinsuffizienter Patienten anzeigt, soferne Carnitin in ausreichend hohen Dosen verabreicht wird. Infusionslösungen, die Mengen an L-Carnitin innerhalb gewisser Grenzen neben den üblicherweise an leberinsuffiziente Patienten zu verabreichenden Metaboliten des Citrat- und des Harnstoffcyclus enthalten, sind daher besonders für die Behandlung und Besserung von Patienten mit Leberinsuffizienz geeignet. Nicht gemeint sind hier allerdings schwerste Leberfunktionsstörungen einschliesslich des Coma hepaticum, für welchen Bereich andere Kriterien für die Behandlung gelten. Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist demnach eine für den genannten Zweck bestimmte Infusionslösung, die L-Arginin, Äpfelsäure, L-Asparaginsäu -re, Malation und Kohlenhydrate enthält, die dadurch gekennzeichnet ist, dass sie 2 - 15 g/l L-Carnitin enthält. Besonders bevorzugt sind hierbei Lösungen, die ausser der erfindungsgemässen Menge an L-Carnitin die oben genannten weiteren Bestandteile im folgenden Mengenverhältnis enthalten L-Arginin 3 - 20 gjl Äpfelsäure, zum Teil als Malat 1 - 10 g/l L-Asparaginsäure 1 - 6 g/l Glucose 50 - 100 g/l Die Beigabe von Glucose anstelle anderer Zucker oder der üblichen Zuckerersatzstoffe wie Xylit oder Sorbit, ist deshalb bevorzugt, weil Glucose das physiologische Substrat für die primäre Energiebereitstellung ist und ubiquitär, also überwiegend ausserhalb der Leber, verwertet wird. Die in der Infusionstherapie häufig verwendeten Glucoseersatzstoffe Laevulose, Sorbit und Xylit hingegen, werden überwiegend in der Leber metabolisiert, weshalb ihre Verwertung bei Leberinsuffizienz gestört ist. Ihre Verwendung ist daher für den erfindungsgemässen Zweck weniger angezeigt. In den erfindungsgemässen Lösungen kann ein Teil des Arginins auch durch eine äquivalente Menge an Ornithin ersetzt sein, das ebenfalls ein Metabolit im Harnstoffcyclus ist. Ausser den erfindungsgemässen Bestandteilen können die erfindungsgemässen Infusionslösungen auch die üblichen Zusätze wie Vitamine, weitere Aminosäuren, und ähnliches enthalten. Besonders hervorzuheben sind hierbei Elektrolyte wie Na, K, Ca, Mg und Zn-Salze sowie Phosphate. Im letzteren Falle sind vor allem organische Phosphate bevorzugt, die, wie die Glucose-phosphate oder Fructosephosphate im Organismus als Bestandteil des Kohlehydratstoffwechsels vorkommen oder diesen, wie die Glycerophosphate, nahe verwandt sind. Der Zusatz von Phosphat in dieser Form hat den Vorteil, dass auch bei Verwendung von Ca- und/oder Mg-Verbindungen keine schwerlöslichen Niederschläge auftreten. Die Herstellung der erfindungsgemässen Infusionslösungen erfolgt auf übliche Weise. Zweckmässig werden das-L-Carnitin sowie die Aminosäuren Arginin, Asparaginsäure und gegebenenfalls Ornithin gleichzeitig oder aufeinanderfolgend unter Rühren in warmem Wasser gelöst. Anschliessend werden die Äpfelsäure, gegebenenfalls Alkalilauge zur teilweisen Neutralisation der Apfelsäure sowie ev. vorhandene andere Bestandteile zugegeben, worauf in der Lösung nötigenfalls ein pH-Wert innerhalb des physiologischen Bereiches eingestellt wird. Dies geschieht am besten durch entsprechende Wahl des Verhältnisses zwischen apfelsäure und Malation. Schliesslich wird mit Wasser ad infundi auf das gewünschte Volumen aufgefüllt. Die Maillard'sche Reaktion zwischen Glucose und den Aminosäuren kann vermieden werden, wenn für die Sterilisierung eine entsprechende Vorgangsweise gewählt wird. Vorzugsweise werden diese Lösungen steril filtriert und aseptisch abgefüllt. Die erfindungsgemässen Lösungen werden vor allem Patienten verabreicht, deren Leberfunktion nach Operationen, Trauma oder Schock geschädigt ist. Durch Relaxierung, Anaesthesie und Sedativa, ferner durch Minderperfusion und Hypoxie der Leber, sowie durch Resorption von Hämatomen und Eiweiss fragmenten, manchmal auch durch falsch konzipierte parenterale Ernährung kommt es zur Überlastung von Entgiftungs- und Syntheseleistungen der Leberzellen, die durch die Verabreichung der erfindungsgemässen Infusionslösungen entlastet und damit geschützt werden, was durch die Normalisierung der Bilirubin- und Quickwerte festgestellt werden kann. Die erfindungsgemässen Infusionslösungen können aber auch bei solchen Fällen von Hepatitis und Leberzirrhose angewendet werden, bei denen noch eine ausreichende Restfunktion der Leber gegeben ist. Wesentlich hierbei ist aber, dass die Konzentration des Carnitins in der Lösung 2 g/l Infusionslösung nicht unterschreitet. Dies ist begründet in der Kinetik des Carnitins, das für den 70 kg schweren Patienten einen Verteilungsraum von ca. 40 1 und eine Halbwertszeit von 4 - 5 Stunden besitzt; wobei im inrazellulären Kompartiment jedoch eine bis zu 60fach höhere Konzentration wie im Extrazellulärraum angetroffen wird. Unter Berücksichtigung der Tatsache, dass im pathologischen Zustand die Syntheserate -des Carnitins in der Leber stark vermindert ist, ist eine Zufuhr der erfindungsgemässen Lösung in einer Menge, die einer täglichen Dosis an Carnitin von 2 - 15 g entspricht, zu empfehlen, wobei für Patienten mit Leberzirrhose vor allem die Dosen im oberen Teil des angegebenen Bereiches in Frage kommen. Die folgenden Beispiele sollen die vorliegende Erfindung näher erläutern, ohne sie zu beschränkten. Beispiel 1: Eine Lösung folgender Zusammensetzung wird bereitet: g/l NaOH 1,408 Na-Acetat . 3 HOH 2,286 KC1 2,400 MgC12 . 6 HOH 1,017 L-Ornithin . HCl 8,228 L-Asparaginsäure 3,565 L-Carnitin 6,000 Glucose 100,000 L-Arginin 3,000 L-Äpfelsäure 2,300 aqua ad infundi ad 1000 ml Zunächst werden die Aminosäuren und das L-Carnitin in Wasser von 600C unter Rühren gelöst. Nach Abkühlen werden die Äpfelsäure, das Natriumhydroxyd und die Elektrolyte und schliesslich die Glucose zugesetzt und auf ein Volumen von 1 Liter aufgefüllt. Die Sterilisierung erfolgt durch Sterilfiltration. Beispiel 2: Eine Lösung folgender Zusammensetzung wird, wie in Beispiel 1 beschrieben, bereitet g/l L-Arginin . HC1 1,264 L-Arginin . Base 4,955 L-Asparaginsäure 6,000 L-Carnitin 10,000 L-Äpfelsäure 2,500 Glucose 50,000 NaCl 1,100 Na-Acetat .3 HOH 2,340 Na2-Glycerophosphat . 5 HOH 1,837 KCl 0,716 CaC12 . 2 HOH 0,176 MgCl2 .6 6 HOH 0,325 Zncl2 0,007 aqua ad infundi ad 1000 ml Beispiel 3: Wie in Beispiel 1 beschrieben wird eine Lösung folgender Zusammensetzung bereitet: g/l L-Arginin . Base 3,000 L-Asparaginsäure 6,000 L-Carnitin 15,000 L-Äpfelsäure 1,500 Glucose 50,000 NaCl 1,450 Na-Acetat .3 HOH 2,340 KCl 0,716 CaCl2 . 2 HOH 0,176 MgCl2 . 6 HOH 0,325 ZnC12 0,007 aqua ad infundi ad 1000 ml

Claims: Patentansprüche: 1. Infusionslösung zum Schutz der Leber und zur Verbesserung von deren Funktion enthaltend L-Arginin, Äpfelsäure, L-Asparaginsäure, Malation und Kohlenhydrate, dadurch gekennzeichnet, dass sie zusätzlich 2 - 15 gll L Carnitin enthält. 2. Infusionslösung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass sie 3 - 20 g/l L-Arginin 1 - 10 g/l Äpfelsäure, zum Teil als Malat 1 - 6 g/l L-Asparaginsäure 2 - 15 g/l L-Carnitin und 50 -100 g/l Glucose enthält 3. Infusionslösung nach den Ansprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass ein Teil des Arginins durch die äquivalente Menge Ornithin ersetzt ist. 4. Infusionslösung nach den Ansprüchen 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass sie zusätzlich Elektrolyte enthält. 5. Infusionslösung nach den Ansprüchen 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass sie zusätzlich im menschlichen Organismus vorkommende organische Phos phate enthält, die entweder Intermediärprodukte des menschlichen Kohle hydratstoffechsels oder diesem nahe verwandt sind. 6. Verfahren zur Herstellung von Infusionslösungen gemäss den Ansprüchen 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass das Arginin, die Asparaginsäure und gegebenenfalls das Ornithin sowie L-Carnitin in Form seines inneren Salzes oder eines pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalzes gemeinsam oder aufeinanderfolgend in warmem Wasser gelöst werden, worauf die Äpfelsäure und die Kohlenhydrate vorzugsweise Glucose sowie gegebenen falls Elektrolyte, im menschlichen Organismus vorkommende organische Phosphate, die entweder Intermediärprodukte des menschlichen Kohle hydratstoffwechsels oder diesem nahe verwandt sind, sowie gewünschten falls andere übliche Zusätze hinzugefügt werden und die Lösung nach gegebenenfalls erforderlicher Einstellung eines pH-Wertes innerhalb des physiologischen Bereiches mit Wasser auf das gewünschte Volumen aufgefüllt wird, wobei die Menge an L-Carnitin 2 - 15 g/l beträgt. Anspruch für Österreich Verfahren zur Herstellung einer Infusionslösung zum Schutz der Leber und zur Verbesserung von deren Funktion enthaltend L-Arginin, Äpfelsäure, L-Asparaginsäure, Malation und Kohlenhydrate, dadurch gekennzeichnet, dass das L Arginin, die L-Asparaginsäure und gegebenenfalls L-Ornithin sowie L-Carnitin in Form seines inneren Salzes oder eines pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalzes gemeinsam oder aufeinanderfolgend in warmem Wasser gelöst werden, worauf die Äpfelsäure und die Kohlenhydrate, vorzugsweise Glucose sowie gegebenenfalls Elektrolyte, - im menschlichen Organismus vorkommende organische Phosphate, die entweder Intermediärprodukte des menschlichen Kohlehydratstoffwechsels oder diesem nahe verwandt sind,sowie gewünschtenfalls andere übliche Zusätze hinzugefügt werden und die Lösung nach gegebenenfalls erforderlicher Einstellung eines pH-Wertes innerhalb des physiologischen Bereiches mit Wasser auf das gewünschte Volumen aufgefüllt wird, wobei die Menge an L-Carnitin 2 - 15 gil beträgt.

Inventors: JERETIN, STOJAN, DR.
Applicants: LENTIA GESELLSCHAFT MIT BESCHRANKTER HAFTUNG, LEOPOLD & CO. CHEM. PHARM. FABRIK GESELLSCHAFT M.B.H.
Application year: 1981
Main classification: A61K31
IPC codes: A61K31