1,1-DIPHENYL-2-(1,2,4-TRIAZOL-1-YL)-ETHAN-1-OLES AS ANTIMYCOTIC AGENTS

Abstract: 1. A 1,1-diphenyl-2-(1,2,4-triazol-1-1-yl)-ethanol of the general formula I see diagramm : EP0036153,P8,F1 where one of the radicals R**1, R**2 and R**3 is chlorine and the others, which may be identical or different, are hydrogen or chlorine, and its pharmacologically tolerated salts as antimycotics.

Description: 1,1-DiphenYl-2-(1.2.4-triazol-1-yl)-äthan-1-ole, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende therapeutische Mittel Die Erfindung betrifft 1,1-Diphenyl-2-(1.2.4-triazol-1-yl)- -äthan-l-ole und ihre pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende therapeutische Mittel, die als Chemotherapeutika, insbesondere als Antimykotika, zur innerlichen oder äusserlichen Anwendung verwendet werden können. Es sind zahlreiche antimykotische Mittel, z.B. Miconazol oder Clotrimazol, bekannt. Ihre Wirkungen befriedigen nicht zimmer. Der vorliegenden Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, neue und wirksamere Antimykotika zur Verfügung zu stellen. Es wurde nun gefundenes dass Verbindungen der allgemeinen Formel I EMI1.1 in der einer der Reste R1 bis R3 ein Chloratom bedeutet und die anderen, die gleich oder verschieden voneinander sein können, ein Wasserstoffatom oder Chloratom bedeuten, sowie deren pharmakologisch verträgliche Säureadditionssalze wertvolle pharmakologische Eigenschaften aufweisen. Von den erfindungsgemässen Verbindungen der Formel I sind diejenigen Verbnndungen, in denen der Substituent R1 in para-Stellung zur Äthylkette steht, und die der allgemeinen Formel II entsprechen EMI2.1 sowie deren pharmakologisch verträgliche Säureadditionsprodukte besonders bevorzugt. Als übliche Säuren zur Bildung pharmakologisch verträglicher Salze kommen insbesondere Salpetersäure, Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Essigsäure, Propionsäure, Milchsäure, Bernsteinsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Benzoesäure, Salicylsäure und Nicotinsäure in Frage oder können beispielsweise Fortschritte der Arzneimittelforschung, Band 10, Seite 224 bis 225, Birkhäuser Verlag, Basel und Stuttgart, 1966, entnommen werden. Bevorzugt werden die genannten anorganischen Säuren, insbesondere Salpetersäure oder Salzsäure, die mit den erfindungsgemässen Verbindungen besonders gut kristallisierende Salze bilden. Die erfindungsgemässen Verbindungen, bei denen die Reste R1 bis R3 voneinander verschieden sind oder bei denen die Phenylreste einen gleichen Substituenten in unterschiedlicher Stellung tragen, weisen mit dem C-Atom, dass die Hydroxylgruppe trägt, ein Asymmetriezentrum auf. Die Trennung, Isolierung oder Herstellung eines bestimmten optischen Isomeren kann in an sich üblicher Weise erfolgen. Die optischen Isomeren und ihre Herstellung sollen von der vorliegenden Erfindung mit umfasst werden. Die Verbindungen der allgemeinen Formel I und ihre Säureadditionssalze werden hergestellt, indem man eine Verbindung der allgemeinen Formel III EMI3.1 in der R1 bis R3 die für Formel I angegebenen Bedeutungen haben und X für ein Halogenatom, vorzugsweise ein Chloroder Bromatom steht, mit 1.2.4-Triazol IV EMI3.2 in an sich üblicher Weise umsetzt und gegebenenfalls die erhaltene Verbindung in ein pharmakologisch verträgliches Säureadditionssalz überführt. Diese Reaktion wird zweckmässigerweise mit stöchiometrischen Mengen in Gegenwart eines säurebindenden Mittels oder mit überschüssigem 1.2.4-Triazol, sowohl in Gegenwart als auch in Abwesenheit eines Lösungs- oder Verdünnungsmittels durchgeführt. Als Verdünnungsmittel werden vorwiegend organische Lösungsmittel, beispielsweise Dimethylformamid, Hexamethylphosphortriamid, Acetonitril oder Benzol verwendet. Als säurebindendes Mittel eignet sich vorzugsweise ein überschuss an 1.2.4-Triazol oder eines der üblichen Säurebindungsmittel, wie z.B. Hydroxide, Carbonate und Alkoholate von Alkali- und Erdalkalimetallen, insbesondere des Natriums, Kaliums, Magnesiums oder Calciums, sowie organische Basen, wie beispielsweise Pyridin oder tertiäre Amine, wie Triäthylamin. Die Reaktionstemperaturen könne in einem grösseren Bereich 'variiert werden. Im allgemeinen arbeitet man bei Tempera turen von 0 bis 1500C, vorzugsweise von 30 bis 12000. Die Herstellung der Ausgangsverbindungen der Formel III kann in an sich bekannter Weise nach Methoden zur Darstellung tertiärer Alkohole aus Ketonen oder Carbonsäurederivaten und Grignard-Verbindungen durchgeführt werden, wie es bei spielsweise in Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Band 13/2a, 46-527 (1973) beschrieben wird. Verwendet man beispielsweise 1-(2,4-Dichlorphenyl)-1-(4 -chlorphenyl)-2-chlor-äthan-1-ol, dargestellt aus 2,2',4'-Trichloracetophenon und 4-Chlorphenyl-magnesnium bromid und 1.2.4-Triazol als Ausgangsprodukte, so kann der Reaktionsverlauf durch folgendes Formelschema wiedergegeben werden: EMI4.1 Die Verbindungen der Formel I und ihre Salze besitzen ausgezeichnete, chemotherapeutische, insbesondere antimykotische Eigenschaften. Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist daher auch ein antimykotische Mittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer Verbindung der allgemeinen Formel I oder deren pharmakologisch verträgliches Säureadditionssalz als Wirkstoff neben üblichen Träger- und Verdünnungsmitteln. Die überraschende antimikrobielle Wirksamkeit in vitro wurde in folgendem Test gegen Candida albicans aufgezeigt: Pseudomyzel- und Myzelphasentest mit Candida albicans: Dieser Test berücksichtigt, dass C. albicans in vivo nicht nur Sprosszellen, sondern auch Pseudomyzel und echtes Myzel ausbilden kann (Dimorphie). In vitro wird die Ausbildung aller Wachstunsphasen dieses Keimes und der Einfluss von antimyzetisch wirksamen Substanzen in folgender Weise geprüft: Candida albicans (Robin) Berkhout No 20/M (Stamm der Mykothek, Nordmark-Werke GmbH) wird mit der Impföse einerseits auf die Oberfläche A des Nährmediums (Brain Heart Infusion, Difco) und andererseits bei B als Stichkultur angeimpft (Figur). Im Bereich der Stichkultur wird zusätzlich ein Deckglas C aufgelegt (mikroaerophile Bedingungen). Die Petrischale D enthält im Nährmedium eine geometrisch abgestufte Verdünnungsreihe der jeweiligen Prüfsubstanz. Nach Inkubation dieser Testplatten (2 Tage, 370) sind in präparatefreien Kontrollplatten im aeroben Berzirk A ausschliesslich Sprosszellen (Xefephase), im mikroaerophilen Bezirk B ausschliesslich Pseudohyphen und echte Hyphen gewachsen. Als minimale Hemmkonzentrationen wurden diejenigen Konzentrationsstufen des Prüfpräparates bezeichnet, bei denen eine 100 %ige Hemmung des jeweiligen Pilzwachstums zu beobachten war. Diese Testanordnung ermöglicht es, zwischen der minimalen Hemmkonzentration der Hefephase (MHKHefephase) und der MHK der Pseudomyzelphase bzw. Myzelphase (MHKMyzelphase) für Candida albicans zu unterscheiden. Während die MHK-Werte für die Hefephase bei über 128 g/ml 5 liegen, ergeben sich für die Mycelphase äusserst niedrige MHK-Werte, wie aus der Tabelle 1 hervorgeht. Tabelle 1 EMI6.1 Beispiel R1 R2 R3 Salz MHKMyzelph. LD50 (Maus) Nr. ( g/ml) p.o. (mg/kg) 1 H 4-C1 4-C1 - < 0,125 > 1000 2 H 4-C1 4-C1 HC1 < 0,125 > 1000 3 2-C1 4-C1 4-C1 - < 0,125 > 4000 4 2-C1 4-C1 4-C1 HC1 < 0,125 > 1000 5 2-C1 4-C1 4-C1 HNO3 < 0,125 > 1000 6 2-Cl H H HC1 < 0,125 > 1000 7 H 4-C1 H HC1 < 0,125 > 1000 8 H 4-C1 H HNO3 < 0,125 > 1000 9 2-C1 4-C1 H - < 0,125 > 1000 10 2-C1 4-C1 H HC1 < 0,125 > 1000 11 2-C1 4-C1 H HNO3 < 0,125 > 1000 12 2-C1 H 4-C1 HC1 1 > 1000 13 2-C1 4-C1 2-C1 - 1 > 1000 14 2-C1 4-C1 2-C1 HC1 1 > 1000 15 2-C1 4-C1 3-C1 - < 0,125 > 1000 16 2-C1 4-Cl 3-C1 HC1 1 > 1000 'Die antimikrobielle Wirksamkeit in vitro gegen Dermatophyterr wurde im Agar-Dilutionstest (Lit.: P. Klein "Bakteriolo gischerundlagen der chemotherapeutischen Laboratoriums praxis") ermittelt. Das Ergebnis dieser Untersuchungen am Beispiel der Verbindung Nr. 3 zeigt Tabelle 2. Tabelle 2 Mikrosporon-Arten: MHK (/ug/ml) M. audouinii No. 4 0,25 M. ferrugineum No. 5 0,5 M. canis No. 167 4 M. canis No. 168 2 M. canis No. 169 8 Trichophyton-Arten: T. schoenleinii No. 9 0,25 T. violaceum No. 10 2 T. mentagroph. No. 159 0,125 T. mentagoph. No. 172 0,25 T. mentagroph. No. 173 0,25 Epidermophyten-Arten: E. floccosum No. 157 16 Experimentelle Candidose der Maus durch Candida albicans Zur Feststellung der oralen Wirksamkeit wurden Gruppen von jeweils 10 ca. 20 g schweren Mäusen 2 Tage mit je 50 mg/kg Hydrocortison i.m. vorbehandelt, um ein gutes Angehen der Infektion zu erzielen. Die Mäuse wurden dann mit Je 500.000 Candida albicans-Keimen i.v. infiziert und danach '4 Tage lang zweimal täglich mit Je 100 mg/kg der zur prü fenden Substanz oral behandelt. Neben der infizierten Gruppe und der nicht behandelten Kontrollgruppe wurde zum Vergleich Je eine Gruppe mit den Referenzsubstanzen Miconazol und Clotrimazol behandelt. Aus der Tabelle 3 geht hervor, dass am 10. Tag post infectionem noch bis zu 100 % der mit den erfindungsgemässen Verbindungen behandelten Tiere leben, während in der Kon trollgruppe und bei den mit den Referenzsubstanzen behandel ten Tiere nur noch bis zu 30 % überleben. Tabelle 3 (Dosierung: 2 x tgl. 100 mg/kg) Beispiel Anzahl der überlebenden Tiere am .... Tag Nr. post infectionem 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9. 10. 1 10 10 10 10 10 10 10 10 10 9 2 10 10 10 10 10 10 9 9 9 9 3 10 10 10 10 10 10 10 10 10 10 4 10 10 10 10 10 10 10 10 10 10 5 10 10 10 10 10 10 10 10 10 10 6 10 10 10 10 10 10 10 10 9 9 7 10 10 10 10 10 10 10 10 10 10 8 10 10 10 10 10 10 10 10 10 10 9 10 10 10 10 10 10 10 10 10 10 10 10 10 10 10 10 10 10 10 10 10 11 10 10 10 10 10 10 10 9 9 9 15 10 10 10 10 10 10 9 9 8 8 Miconazol 10 10 8 8 6 4 2 2 1 1 Clotrimazol 10 10 10 9 8 6 5 5 4 3 Kontrolle 10 10 8 7 4 3 2 1 1 1 Zur Prüfung der Wirkungsintensität in vivo wurden Gruppen von jeweils 10 Mäusen, wie oben beschrieben, mit Candida albicans-Keimen infiziert und anschliessend LI Tage lang zweimal täglich mit 46,4 mg/kg (Tabelle 4) bzw. 21,5 mg/kg (Tabelle 5) einer Auswahl von Prüfsubstanzen behandelt. Tabelle 4 (Dosierung: 2 x tgl. 46,4 mg/kg) Beispiel Anzahl der überlebenden Tiere am .... Tag Nr. post infectionem 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9. 10. 2 10 10 10 10 10 10 10 10 9 9 3 10 10 10 10 10 10 10 10 10 10 4 10 10 10 10 10 10 10 10 9 9 5 10 10 10 10 10 10 10 9 9 9 11 10 10 10 10 10 10 10 10 9 9 Clotrimazol 10 10 9 8 8 7 6 6 4 3 Kontrolle 10 10 8 7 4 3 1 1 1 1 Tabelle 5 (Dosierung: 2 x tgl. 21,5 mg/kg) Beispiel Anzahl der überlebenden Tiere am ... Tag Nr. post infectionem 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9. 10. 2 10 10 10 10 10 9 9 8 8 8 3 10 10 10 10 10 10 10 10 10 10 4 10 10 10 10 10 10 10 10 10 10 5 10 10 10 10 10 10 10 10 10 10 11 10 10 10 10 10 10 10 9 9 9 Clotrimazol 10 10 9 5 5 3 2 2 0 0 Kontrolle 10 10 8 5 3 1 1 1 0 0 Erläuterungen zu den Tabellen 3, 4 und 5: Beispiel-Nr. 1 = 1,1-Bis-(4-chlorphenyl)-2-(1.2.4-triazol-1-yl)- -äthan-1 -ol 2 = 1,1-Bis-(4-chlorphenyl)-2-(1.2.4-triazol-1-yl)- -äthan-1-ol-hydrochlorid 3 = 1-(4-Ohlorphenyl)-1-(2,4-dichlorphenyl)-2-(1.2.4- -triazol-1-yl )-äthan-1-ol 4 = 1-(4-Chlorphenyl)-1-(2,4-dichlorphenyl)-2-(1.2.4 -triazol-l-yl)-äthan-l-ol-hydrochlorid 5 = l-(l-Chl orphenyl)-1-(2,4-dichl orphenyl)-2-(1.2.4- -triazol-l-yl)-äthan-l-ol-nitrat 6 = 1-Phenyl-1-(2-chlorphenyl)-2-(1.2.4-triazol-1-yl)- -äthan-l-ol-hydrochlorid 7 = 1-Phenyl-1-(4-chlorphenyl)-2-(1.2.4-triazol-1-yl)- -äthan-l-ol-hydrochlorid 8 = 1-Phenyl-1-(4-chlorphenyl)-2-(1.2.4-triazol-l-yl) -äthan-l-ol-nitrat 9 = 1-Phenyl-1-(2,4-dichlorphenyl)-2-(1.2.4-triazol-1 -yl)-äthan-l-ol 10 = 1-Phenyl-1-(2,4-dichlorphenyl)-2-(1 . 2.4-triazol-1- -yl)-äthan-l-ol-hydrochlorid 11 = 1-Phenyl-1-(2,4-dichlorphenyl)-2-(1.2.4-triazol-1- -yl)-äthan-l-ol-nitrat 15 = 1-(3-Chlorphenyl)-1-(2,4-dichlorphenyl)-2-(1.2.4- -triazol-l-yl)-äthan-l-ol Die Ergebnisse zeigen, dass die erfindungsgemässen Verbin dungen der allgemeinen Formel I in vivo den in der medi zinischen Praxis eingeführten Antimykotika Miconazol (1-[2,4-Dichlor-ss-(2,4-dichlorbenzyloxy)phenäthyl]-imi- dazolnitrat) und Olotrimazol [1-(o-Chloro,; < -diphenyl-ben- zyl)-imidazol], beispielsweise an der mit Candida albicans infizierten Maus, deutlich überlegen sind. Da die bislang verfügbaren Heilmittel zur Behandlung von Systemmykosen nicht befriedigen und mit einer weiteren Zunahme dieser Erkrankungen gerechnet wird (Lit.: Infection 2, 95 (1974); Chemotherapy 22, 1 (1976); Dtsch. Apoth. Ztg. 118, 1269 (1978)), stellen die erfindungsgemässen Verbindungen eine echte Bereicherung des Arzneimittelschatzes dar. Die erfindungsgemässen Verbindungen sind besonders geeignet zur oralen und äusserlichen Behandlung von Pilzinfektionen an Mensch und Tier. Als Indikationsgebiete an Mensch und Tier sind beispielsweise: Dermatomykosen, Dermatophytosen und Systemmykosen, insbesondere verursacht durch Dermatophyten, wie Species der Gattungen Epidermophyten, Microsporum oder Trichophyton, Hefen, wie Species der Gattung Candida, und Schimmelpilze, wie Species der Gattungen Aspergillus, Mucor oder Absidia zu nennen. Die Verbindungen können allein oder zusammen mit anderen bekannten Wirkstoffen, insbesondere Antibiotika, verwendet werden. Die Herstellung der chemotherapeutischen Mittel oder Zubereitungen, die mit üblichen festen, halbfesten oder flüssigen Träger stoffen oder Verdünnungsmitteln und den üblicherweise verwendeten pharmazeutisch-technischen Hilfsstoffen entsprechend der gewünschten Applikationsart mit einer zur innerlichen oder äusserlichen Anwendung geeigneten Dosierung erfolgt in üblicher Weise, insbesondere durch Vermischen (vgl. L.G. Godman, A. Gilman, The Pharmacological Basis of Therapeutics). Als innerliche und äusserliche Darreichungsformen kommen beispielsweise Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen, wässrige Lösungen, Suspensionen und Emulsionen, gegebenenfalls sterile injizierbare Lösungen, nichtwässrige Eknulsionen, Suspensionen und Lösungen, Salben, Cremes, Pasten, Lotion, Puder, Gele, Sprays etc. in Betracht. Im allgemeinen hat es sich sowohl in der Human- als auch in der Veterinärmedizin als vorteilhaft erwiesen, den oder die Wirkstoffe in Mengen von etwa 10 bis etwa 250 mg/kg Körpergewicht je 24 Stunden, vorzugsweise in Form mehrerer Einzelgaben zur Erzielung der gewünschten Ergebnisse zu verabreichen. Es kann jedoch erforderlich sein, von den genannten Dosierungen abzuweichen, und zwar in Abhängigkeit von der Art und der Schwere der Erkrankung, der Art der Zubereitung und der Applikation des Arzneimittels, sowie dem Zeitraum bzw. Intervall, innerhalb welchem die Verabreichung erfolgt. So kann es in einigen Fällen ausreichend seine mit weniger als der oben genannten Menge Wirkstoff auszukommen, während in anderen Fällen die oben angeführte Wirkstoffmenge überschritten werden muss. Die Festlegung der jeweils erforderlichen optimalen Dosierung und Applikationsart der Wirkstoffe kann durch jeden Fachmann aufgrund seines Fachwissens leicht erfolgen. Bei äusserlicher, lokaler Anwendung enthalten die Zubereitung 0,5 bis 5, bevorzugt 1 bis 2 Gew.% Wirkstoff. Bei oraler Gabe kommen als Einzeldosierungen Mengen von 50 bis 250 mg in Betracht. In der Regel wird der Wirkstoff täglich 1 bis 4 mal verabreicht. Die üblichen galenischen Applikationsformen, wie Tabletten, können beispielsweise durch Mischen des Wirkstoffs mit bekannten Hilfsstoffen, beispielsweise inerten Verdünnungsmitteln, wie Dextrose, Zucker, Sorbit, Mannit, Polyvinyl pyrrolidon, Calciumcarbonat, Calciumphosphat oder Milchzucker, Sprengmitteln, wie Maisstärke oder Alginsäure, Bindemitteln, wie Stärke oder Gelatine, Gleitmitteln, wie Magnesiumstearat oder Talk, und/oder Mitteln zur Erzielung des Depoteffektes, wie Carboxypolymethylen, Carboxymethylcellulose, Celluloseacetatphthalat oder Polyvinylacetat erhalten werden. Die Tabletten können auch aus mehreren Schichten bestehen. Entsprechend können Dragees durch Überziehen von analog den Tabletten hergestellten Kernen mit üblicherweise in Drageeüberzügen verwendeten Mitteln, beispielsweise Kollidon oder Schellack, Gummi arabicum, Talk, Titandioxid oder Zucker, hergestellt werden. Dabei kann auch die Drageehülle aus mehreren Schichten bestehen, wobei die oben bei den Tabletten erwähnten Hilfsstoffe verwendet werden können. Lösungen oder Suspension mit den erfindungsgemäss zu verwendenden Wirkstoffen können zusätzlich geschmacksverbessernde Mittel, wie Saccharin, Cyclamat oder Zucker sowie z.B. Aromastoffe, wie Vanillin oder Orangenextrakt, enthalten. Sie können ausserdem SuspendierhilSsstoffe, wie Natriumcarboxymethylcellulose, oder Schutzstoffe, wie p-Hydroxybenzoate, enthalten. Wirkstoffe enthaltende Kapseln können beispielsweise hergestellt werden, indem man den Wirkstoff mit einem inerten Träger, wie Milchzucker oder Sorbit, mischt und in Gelatinekapseln einkapselt. Salben, Pasten, Cremes und Gele für die äusserliche Anwendung können neben dem oder den Wirkstoffen die üblichen Trägerstoffe enthalten, z.B. tierische und pflanzliche Fette, Wachse, Paraffine, Stärken, Tragant, Cellulosederivate, Pclyäthylenglykole, Silicone, Bentonite, Kieselsäure, Talkum und Zinkoxid oder Gemische dieser Stoffe. Puder und Sprays können neben dem Wirkstoff die üblichen Trägerstoffe enthalten, z.B. Milchzucker, Talkum, Kiesel säure, Aluminiumhydroxid, Calelumsilikat und Polyamidpul ver oder Gemische dieser Stoffe. Sprays können zusätzlich die üblichen Treibmittel, z.B. Chlorfluorkohlenwasser- stoffe, enthalten. Lösungen und Emulsionen können neben dem oder den Wirkstof fen die üblichen Trägerstoffe, wie Lösungsmittel, Lösungs vermittler und Emulgatoren, z.B. Wasser, Äthylalkohol, Isopropylalkohol, Äthylcarbonat, Äthylacetat, Benzylalko hol, Benzylbenzoat, Propylenglykol, 1,3-Butylen;lykol, Dimethylformamid, Öle, insbesondere Baumwollsaatöl, Erdnuss öl, Maiskeimöl, Olivenöl, Ricinusöl und Sesamöl, Glycerin, Glycerinformal, Tetrahydrofurfurylalkohol, Polyäthylengly kole und Fettsäureester des Sorbitans oder Gemische dieser Stoffe enthalten. Beispiel 1 58,6 g 1-Brom-4-chlorbenzol werden in 250 ml Diäthyläther mit 8 g Magnesiumspänen bei Siedetemperatur zur Reaktion gebracht und anschliessend bei O bis 10 C tropfenweisen mit 12,4 g s ig Ohloressigsäureäthylester versetzt. Nach einstündi- gem Rühren bei Raumtemperatur wird das Reaktionsgemisch mit Eis und wässriger Ammoniumchloridlösung behandelt. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Das ölige Reaktionsprodukt wird nunmehr mit 20,8 g 1.2.4-Triazol und 8,4 g Natriumhydrogencarbo nat 2 Stunden lang in der Schmelze bei 1300C Badtemperatur gerührt und anschliessend nach Abkühlung mit Wasser und Chloroform ausgeschüttelt. Die organische Phase wird mit Natriumsulfat getrocknet, eingeengt und der Rückstand mit Diäthyläther verrieben. Nach Umkristallisation aus 1,2-Di chloräthan erhält man 17,3 g kristallines 1,1-Bis-(4-chlor- phenyl)-2-(1,2,4-triazol-1-yl)-ätban-1-ol mit dem Fp. 144 C. 16H13Cl2N3 (334,22). Ber. %: C 57,50 H 3,92 C1 21,22 N 12,57 Gef. %: 57,4 3,9 21,4 12,7 Beispiel 2 Durch Behandlung der Base aus Beispiel 1 mit Chlorwasserstoff, gelöst in Diisopropyläther, erhält man 1,1-Bis-(4 chlorphenyl)-2-(1.2.4-triazol-1-yl)-äthan-1-ol-hydrochlo rid mit dem Fp. 117 C. Beispiel 3 29,3 g 1-Brom-4-chlorbenzol werden in 250 ml Diäthyläther mit 4 g Magnesiumspänen bei Siedetemperatur zur Reaktion gebracht und anschliessend tropfenweise mit 22,4 g 2,2t,4'-Tri- chloracetophenon versetzt. Nach einer Stunde wird mit wäR- riger Ammoniumchloridlösung zersetzt, die organische Phase neutral gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Das ölige Reaktionsprodukt wird mit 20,8 g 1.2.4-Triazol und 3,4 g Natriumhydrogencarbonat in der Schmelze 2 Stunden bei 130 C Badtemperatur gerührt und nach Abkühlen mit Eiswasser und Chloroform ausgeschüttelt. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet, eingeengt und mit Diäthyläther verrieben. Es werden 22,8 g kristallines 1-(4-Chlorphenyl)-1-(2,4-dichlorphenyl)-2- -(1.2.4-triazol-1-yl)-äthan-1-ol mit dem Fp. 18700 erhalten. Cl 6!1 2C1 3N3 ss (368,67) Ber. %: C 52,13 H 3,28 Cl 28,85 N 11,40 Gef. %: 52,06 3,45 29,4 11,27 Beispiel 4 Durch Behandlung der Base aus Beispiel 3 mit Chlorwasserstoff, gelöst in Diisopropyläther, erhält man l-(4-Chlor- phenyl)-1-(2,4-dichlorphenyl)-2-(1.2.4-triazol-1-yl)-äthan- -1-ol-hyarochlorid mit dem Fp. 1300C. Beispiel 5 Durch Behandlung der Base aus Beispiel 3 mit 100 %iger Salpeter säure, gelöst in DiisopropylEther, erhält man Chlorphenyl)-1-(2,4-dichlorphenyl)-2-(1.2.4-triazol-1-yl)- -äthan-l-ol-nitrat mit dem Fp. 17600. Beispiele 6 bis 16 Analog zu den Beispielen 3 bis 5 wurden folgende Verbindungen synthetisiert: 6. 1-Phenyl-1-(2-chlorphenyl)-2-(1.2.4-triazol-1-yl)-äthan- -l-ol-hydrochlorid Fp. 134 C. 7. 1-Phenyl-1-(4-chlorphenyl)-2-(1.2.4 -triazol-l-yl)-äthan- -l-ol-hydrochlorid Fp. 208 C. 8. 1-Phenyl-1-(4-chlorphenyl)-2-(1.2.4-triazol-1-yl)-äthan- -l-ol-nitrat Fp. 20100. 9. 1-Phenyl-1-(2, 4dichlorphenyl)-2-(1.2. 4-triazol-1-yl)- -äthan-l-ol Fp. 2030C. 10. 1-Phenyl -1-(2,4 -d ichlorphenyl)-2-(1.2.4-triazol-1-yl) -äthan-l-ol-hydrochlorid Fp. 18300. 11. 1-Phenyl-1-(2,4-dichlorphenyl)-2-(1.2.4-triazol-1-yl) -äthan-l-ol-nitrat Fp. 21400. 12. 1-(2-Chlorphenyl)-1-(4-chlorphenyl)-2-(1.2.4-triazol- -l-yl)-äthan-1-ol-hydrochlorid Fp. 2280C. 13. 1-(2-Chlorphenyl)-1-(2,4-dichlorphenyl)-2-(1.2.4-tria zol-l-yl)-äthan-l-ol Fp. 16100. 14. 1-(2-Chlorphenyl)-1-(2,4-dichlorphenyl)-2-(1.2.4-tria zol-1-yl)-äthan-1-ol-hydrochlorid Fp. 195 C. 15. 1-(3-Chlorphenyl)-1-(2,4-dichlorphenyl)-2-(1.2.4-tria- zol-l-yl)-äthan-l-ol Fp. 14900. 16. 1-(3 -Chlorphenyl)-1-(2,4-dichlorphenyl)-2-(1.2.4 -tria zol-1-yl)-äthan-1-ol-hydrochlorid Fp. 135 C. Beispiel 17 Tablette mit 250 mg Wirkstoff Wirkstoff des Beispiels Nr. 3 |1-(4-Chlorphenyl)-1-(2,4-d 4dichlorphenyl) -2-(1.2.4-triazol-1-yl)-äthan-1-ol] 250 g Kartoffelstärke 100 g Milchzucker 50 g Gelatinelösung 4 % ca. 45 g Talkum 10 g 1000 Tabl. = ca. 410 g Herstellung: Der fein gepulverte Wirkstoff, Kartoffelstärke und Milchzucker werden gemischt. Die Mischung wird mit ca. 45 g 4 % Gelatinelösung durchfeuchtet, feinkörnig granuliert und ge trocknet. Das trockene Granulat wird gesiebt, mit 10 g Tal kum vermischt und auf einer Rundläufer-Tablettiermaschine zu Tabletten verpresst. Die Tabletten werden in dicht schliessende Behälter aus Polypropylen gefüllt. Beispiel 18 Creme mit 2 % Wirkstoff Wirkstoff des Beispiels Nr. 3 [1-(4-Chlorphenyl)-1-(2,4-dichlorphenyl) - 2-(1,2,4-triazol-1-yl)-äthan-1-ol] 2,0 g Gl ycerimionstearat 10,0 g Cetylalkohol 4,0 g Polyäthylenglykol-400-stearat 10,0 g Polyäthylenglykol-sorbitanmonostearat 10,0 g Propylenglykol 6,0 g p-Hydroxybenzoesäuremethylester 0,2 g Demineralisiertes Wasser ad 100,0 g Herstellung: Der feinst gepulverte Wirkstoff wird mit Propylenglykol suspendiert und die Suspension in die auf 65 C erwärmte Schmelze aus Glycerinmonostearat, Cetylalkohol, Poly äthylenglykol-400-stearat und Polyäthylenglykolsorbitan monostearat gerührt. In diese Mischung wird die 70 C heisse Lösung des p-Hydroxybenzosesäuremethylesters in Was ser emulgiert. Nach dem Erkalten wird die Creme über eine Kolloidmühle homogenisiert und in Tuben abgefüllt. Beispiel % Puder mit 2 % Wirkstoff Wirkstoff des Beispiels Nr. 3 [1-(4-Chlorphenyl)-1-(2,4-dichlorphenyl)- -2-(1.2.4-triazol-1-yl)-äthan-1-ol ] 2,0 g Zinkoxid 10,0 g Magnesiumoxid 10,0 g Hochdisperses Siliciumdioxid 2,5 g Magnesiumstearat 1,0 g Talkum 74,5 g Herstellung: Der Wirkstoff wird auf einer LuStstrahlmühle mikronisiert und mit den anderen Bestandteilen homogen vermischt. Die Mischung wird durch Sieb Nr. 7 geschlagen und in Polyäthylenbehälter mit Streueinsatz abgefüllt. Zeichn. EMI19.1

Claims: Patentansprüche 1. 1,1-Diphenyl-2-(1.2.4-triazol-1-yl)-äthanole der all gemeinen Formel I EMI20.1 in der einer der Reste R1 bis R3 ein Chloratom bedeu tet und die anderen, die gleich oder verschieden von einander sein können, ein Wasserstoffatom oder Chlor atom bedeuten, sowie deren pharmakologisch verträgliche Salze. 2. 1,1-Bis-(4-chlorphenyl)-2-(1.2.4-triazol-1-yl)-äthan- -l-ol sowie seine pharmakologisch verträglichen Salze. 3. l-.Phenyl-1-(2,4-dichlorphenyl)-2-(1.2.4-triazol-1-yl) - -äthan-l-ol sowie seine pharmakologisch verträglichen Salze. 4. 1-(4-Chlorphenyl)-1-(2,4-dichlorphenyl)-2-(1.2.4-tria zol-l-yl)-äthan-l-ol sowie seine pharmakologisch ver träglichen Salze. 5. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der For mel I nach Ansprüchen 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel III EMI21.1 in der R1 bis R3 die für Formel I angegebenen Be deutungen haben und X für ein Halogenatom steht, mit 1.2.4-Triazol in an sich üblicher Weise umsetzt und die erhaltene Verbindung gegebenenfalls in ein pharma kologisch verträgliches Säureadditionssalz überführt. 6. Verfahren nach Anspruch 5 zur Herstellung von 1,1-Bis-(4-chlorphenyl)-2-(1.2.4-triazol-l-yl)-äthan -1-ol sowie seine pharmakologisch verträglichen Salze. 7. Verfahren nach Anspruch 5 zur Herstellung von l-Phenyl-1-(2,4-dichlorphenyl)-2-(1.2.4-triazol-1-yl) - -äthan-1-ol sowie seine pharmakologisch verträglichen Salze. 8. Verfahren nach Anspruch 5 zur Herstellung von 1-(4-Chlorphenyl)-1-(2,4-dichlorphenyl)-2-(1.2.4-tria- zol-1-yl)-äthan-1-ol sowie seine pharmakologisch ver träglichen Salze. 9. Therapeutisches Mittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer Verbindung gemäss Ansprüchen 1 bis 4 als Wirkstoff neben üblichen HilSs- und Trägerstoffen. 10. Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 1 als Arznei mittel bei der Bekämpfung von Antimykosen. Zeichn. EMI21.2

Inventors: GUTSCHE, KLAUS, DR., HEBERLE, WOLFGANG, DR., KOHLMANN, FRIEDRICH-WILHELM, DR., SCHARWAECHTER, PETER, DR., WESENBERG, WALTER, DR.
Applicants: BASF AKTIENGESELLSCHAFT
Application year: 1981
Main classification: C07D249
IPC codes: A61P31, C07D521, A61K31, C07D249, A61P17