PROCESS FOR THE PREPARATION OF 4-HYDROXY-2-ALKOXYPYRIMIDINES

Abstract: 1. Process for the production of substituted and unsubstituted 4-hydroxy-2-alkoxypyrimidines of the formula see diagramm : EP0057280,P5,F4 wherein R is a hydrogen atom, straight-chained, branched or cyclic alkyl residues with 1 to 20 carbon atoms, straight-chained or branched residues (CH2 )n CN, (CH2 )n COOR", (CH2 )n -NH2 , (CH2 )n OR", (CH2 )n -Cyc, wherein Cyc is an isocyclic or heterocyclic ring with mono- or polycyclic structure or an aromatic or heteroaromatic ring with mono- or polycyclic structure, which optionally can carry ring substituents, R" is alkyl residues with 1 to 12 carbon atoms or residues of monovalent phenols and n = 1 to 5, and R' denotes straight-chained, branched or cyclic alkyl residues with 1 to 10 carbon atoms or (CH2 )n Cyc, wherein n and Cyc have the above-indicated meaning, characterised in that a compound of the formula MeO-CH= see diagramm : EP0057280,P6,F1 wherein R and R" have the same meaning as in formula (1) and Me is an alkali metal, is reacted with an isourea of the formula see diagramm : EP0057280,P6,F2 wherein R' has the same meaning as in formula (1), or with an acid addition salt of the isourea which is of the formula see diagramm : EP0057280,P6,F3 wherein R' has the same meaning as in formula (1) and HX denotes a mono- or polybasic inorganic or organic acid.

Description: Verfahren zur Herstellung von 4-Hydroxy-2-alkoxypyrimidiner Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Her- stellung von 4-Hydroxy-2-alkomypyrimidinen. 4-Hydroy-2-alkoxypyrimidine der Formel (1) sind bislang nur nach einem sehr aufwendigen Verfahren in schlechter Ausbeute zugänglich durch Umsetzung von Uracil zu 2,4-Di chloroyrimidin, Substitution mit Alkoholat zu 2,4-Dialkoxypyrimidin und anschliessende selektive Verseifung ( J. org. Chem. 35, (1970) 3786 ). 5-Fluor-4-hydroxy-2-alkoxyrimidine entstehen auch aus Säureaddidionssalzen des o-Alkylisoharnstoffs - und Natrium- 3-hydroxy-2-fluoracrylsäureestern nach der US-PS 2 802 C05, jedoch muss diese Umsetzung unter wasserfreien Bedingungen ablaufen. Der vorliegenden Erfindung lag die Aufgabe zu Grunde, ein einfaches und kostengünstiges Verfahren zur Herstellung von 4-Bydroxy-2-alkoxypyrimidinen der Formel (1) zu schaffen. Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von substituierten und unsubstituierten 4-Hydroxi-2alkoxypyrimidinen der Formel EMI2.1 worin R ein Wasserstoffatom, geradkettige, verzweigte oder cyclische Alkylreste mit 1 bis 20 Kohlenstoffatomen, gerad kettige oder verzweigte Reste (C )nCN, (C )nCOOR", (CH2)n-NH2, OR", (OH)n-Cyc, wobei Cyc ein isocyclischer oder heterocyclischer Ring mit ein- oder mehrcyclischer Struktur oder ein aromatischer oder heteroaromatischer Ring mit ein oder mehrcyclischer Struktur, der gegebenenfalls Substituenten am Ring tragen kann, R" Alkylreste mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen oder Reste einwertiger Phenole und n = 1 bis 5 ist, und R' geradkettige, verzweigte oder cyclische Alkylreste mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen oder (CH23nCyc, wobei n und Cyc die oben angegebene Bedeutung haben, bedeutet, welches dadurch gekennzeichnet ist, dass eine Verbindung der Bormel EMI2.2 worin R und R" dieselbe Bedeutung wie in der Formel (1) haben und Me ein Alkalimetall ist, mit einem Isoharnstoff der Formel EMI2.3 worin R' dieselbe Bedeutung wie in der Formel (1) hat, bzw. mit einem Säureadditionssalz des Isoharnstoffs der Formel EMI3.1 worin R' dieselbe Bedeutung wie in der Formel (1) hat und HX eine ein- oder mehrbasische anorganische oder organisch Säure bedeutet, umgesetzt wird. Bevorzugte Alkali-3-hydroxyacrylsäureester der Formel 2 sind solche, in denen die Gruppe R Wasserstoff, niedere Alkylreste von 1 bis 3 C-Atomen, ein Benzylrest oder ein niederer Alkoxyalkylrest mit 1 bis 3 C-Atomen im Alkylund Alkoxyrest sein kann, besonders der Methoxymethylrest, bedeuten. Je nach Verwendungszweck der substituierten Pyrimidine kann jedoch ein weiterer Rest R in 5-Stellung erwünscht und bevorzugt sein. Als Alkoholrest R" der Ester kommen bevorzugt der Methyl- und Ethylrest in Frage. Bevorzugte Alkylisoharnstoffe sind die Methyl- und Ethylisoharnstoffe, jedoch können je nach Verwendungszweck der Produkte auch weitere Alkylreste oder cyclische Reste bevorzugt sein. Der o-Alkylisoharnstoff wird bevorzugt als Säureadditionssalz, beispielsweise als Sulfat, Hydrogensulfat oder Hydrochlorid eingesetzt. Sehr bevorzugt wird die Reaktion zur Erhöhung der Ausbeute, besonders bei Verwendung der Säureadditionssalze des o-Alkylisoharnstoffs in Gegenwart einer anorganischen oder organischen Base durchgeführt. Die Menge der eingesetzten Base beträgt 0,1 bis 3, vorzugsweise 0,5 bis 2 iquivalen'e pro ol o-Altylisoharnstof . Bevorzugt wird1 bezogen auf die Säurekomponente der Säure additionssalze. die aouivalente Zenè Base bzw. vin geringer überschub der Base bis zu 30 96 zugesetzt werden. Als Basen sind sehr bevorzugt die Alkalihydroxide, besonders Natriumhydroxid oder ggf. Kaliumhydroxid, ggf. die Erdalkalihydroxide, wie Ca oder Mg-hydroxide, die Alkalialkoholate mit 1 bis 4 C-Atomen im Alkoholatrest, besonders die Methylat und Ethylate sowie ggf. die entsprechenden Erdalkalialkoholate; Andere Basen, wie die organischen Basen Pyridin, Pyridin- oder Pyrimidinabkömmlinge sind möglich aber wenig zweckmässig. Sehr bevorzugt ist weiterhin die Verwendung von Wasser als Lösungsmittel oder Mischungen von Wasser und organischen, bevorzugt polaren Lösungsmitteln, besonders Alkoholen mit 1 bis 3 C-Atomen . In Gegenwart von Wasser wird eine sehr einfache Reaktions f;ihrung in homogener Lösung möglich. Sehr zweckmässig sind besonders wässrige Lösungen der Alkalihydroxide wie Natronlauge, jedoch können auch wässrig alkoholische Alkalilaugen verwendet werden. Soweit kein Wasser anwesend ist, sind Lösungen der Alkalihydroxide in Alkoholen oder der Alkalialkoholate, besonders Natriummethylat oder -ethylat, in den entsprechenden Alkoholen zweckmässig. Gegebenenfalls können auch andere polare Lösungsmittel in Gegenwart oder Abwesenheit von Basen Verwendung finden. Das Molverhältnis von Alkali-3-hydroxyarylsäureester zu o-Alkylisoharnstoff - in freier Form oder gebunden als Salz - sollte 3 zu 1 bis 1 zu 3, vorzugsweise 1,5 zu 1 bis 1 zu 1,5, betragen. Die Reihenfolge der Zugabe der Reaktanden ist beliebig. Die Konzentration der Reaktionsteilnehmer wird im wesent- lichen durch die Löslichkeit der Reaktanden bzw. die R;ihr- barkeit der Mischung bestimmt, im allgemeinen beträgt die Konzentration 8 bis 0,25 mol/l, vorzugsweise 4 bis 0,5 mol/l. Die Umsetzung erfolgt im Temperaturbereich von 0 0C bis 1500C, vorzugsweise von 10 C bis 1000C. Im allgemeinen wird bei Normaldruck gearbeitet, jedoch sind auch Uber dicke bis 5 bar ggf. möglich. Die Reaktion ist im allgemeinen innerhalb von 0,25 bis 10 Stunden abgeschlossen. Das zunächst anfallende Alkalisalz der 4-Eydroxy-2-alkoxy- pyrimidine kann durch Zugabe von organischen Säuren wie vorzugsweise Essigsäure oder Mineralsäuren wie Salzsäure ioder Schwefelsäure und Einstellung auf einen pH-Wert von 3 bis 8 in die freie Verbindung überführt werden. Die Aufarbeitung des Ansatzes erfolgt im allgemeinen so, dass die Reaktionslösung angesäuert, das evtl. ausfallende Reaktionsprodukt abgetrennt und die noch Produkt enthaltende Mutterlauge ggf. nach Abziehen des Lösungsmittels extrahiert wird, oder dass nach dem Ansäuern direkt oder nach Abziehen des Lösungsmittels extrahiert wird. Geeignete Extraktionsmittel sind u.a. Butanol, Methyläthylketon, Methylisopropylketon, Chloroform etc. 2- Alkoxy-4-hydromypyrimidine können als Ausgangsprodukte u.a. für Pharmazeutika dienen. Durch säurekatalysierte Verseifung kann Uracil erhalten werden, das eine breite Anwendung z.B. im medizinischen Bereich oder als Agrochemikalien oder in der Fotografie besitzt ( J.org. Chem. 55 (1970) 3786 ). Die folgenden Beispiele dienen der weiteren Erläuterung der Erfindung. Beispiel 1 30,6 g (0,2 mol) Natrium-3-hydroxyacrylsäureethylester ( Gehalt 90 96 ), 22,2 g (0,09 mol) o-Methylisoharnstoff- sulfat und 8 g (0,2 mol) Natriumhydroxid werden in 100 ml Wasser 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Durch Zugabe von HCl wird auf einen pH-Wert von 5 bis 6 angesäuert und der gebildete Feststoff abgesaugt und getrocknet. Die Mutterlauge wird mit Methylethylketon extrahiert, die organische Phase getrocknet und das Lösungsmittel abdestilliert. Feststoff und Extraktrückstand ergeben zusammen 18,6 g (82,0 96 d.Th.) 4-Hydroxy-2-methoxypyrimidin. Charakterisierung durch 1H-RMR. Beispiel 2 30,6 g (0,2 mol) Natrium-3-hydroxyacrylsäureethylester (Gehalt 90 %), 31,0 g (0,18 mol) o-flethylisoharnstoff- hydrogensulfat und 16 g (0,4 mol) Natriumhydroxid werden in 100 ml Wasser 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach Aufarbeitung wie in Beispiel 1 werden 19,2 g (84,7 96 d.Th.) 4-Hydroxy-2-methoapyrimidin erhalten. Beispiel 3 30,6 g (0,2 mol) Natrium-3-hydroxyacrylsäureethyl ester (Gehalt 90 96), 31,6 g (0,17 mol) o-Ethylisoharnstoffhydrogensulfat und 16 g (0,4 mol) Natriumhydroxid werden in 100 ml Wasser gelöst und 3 Stunden bei Raumtemperatur gerfihrt. Nach Aufarbeitung wie im Beispiel 1 werden 17,4 g (73,1 96 d.Th.) 4-Hydroxy-2-ethoxypyrimidin erhalten. Charakterisierung durch 1E-RMR. Beispiel 4 26,8 g (0,15 mol) Natriun-3-hydroxy-2-methylacrylsäure- ethylester (Gehalt 85 96), 18,5 g (0,075 mol) o-flethyl- isoharnstoffsulfat und 6 g (0,15 mol) Natriumhydroxid werden in 50 ml Wasser 2 Stunden auf 600C erwärmt. Nach dem Abkfihlen wird mit Essigsäure ein pH-Wert von 6 eingestellt und mit Chloroform extrahiert. Nach dem Trocknen und Abziehen des Lösungsmittels werden 12,8 g (61,0 96 d.Th.) 4-Hydroxy-2-methoxy-5-methylpyrimidin erhalten. Charakterisierung durch 1H-1RMR. Beispiel 5 14,3 g (0,05 mol) Natrium-3-hydroxy-2-benzylacrylsäure- äthylester (Gehalt 80 96), 8,6 g (0,05 mol) o-Methylisoharnstoffhydrogensulfat und 2 g Natriumhydroxid werden in 30 ml Wasser 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach Reaktionsende wird vom Ungelösten abfiltriert und die Mutterlauge wie im Beispiel 1 aufgearbeitet. Es werden 5,1 g (47,2 96 4.Th.) 4-Hydroxy-2-methoxy-5-benzyl-pyrimi- din erhalten. Molekülmasse ( massenspektrosmetrisch ); 216 Beispiel 6 8,0 g (0,035 mol) Natrium-3-hydroxy-2-methoxymethylacryl- säureethylester (Gehalt 80 96), 5,6 g (0,021 mol) o-Methy- isoharnstoffsulfat und 1,7 g (0,042 mol) Natriumhydroxid werden in 25 ml Wasser 3 Stunden bei 500C gerührt. Nach dem Abkühlen wird vom Ungelösten abfiltriert und die Mutterlauge mit Salzsäure auf einen pH-Wert von 6 eingestellt. Nach dem Abfiltrieren und Trocknen des Feststoffs erhält man 2,5 g (41,8 96 d.Th.) 4-Rydroxy-2-methoxy-5- methoxymethylpyrimidin. MoleEilmasse (massenspektroskopisch): 171 Beispiel 7 30,6 g (0,2 mol) Natrium-3-hydroxyacrylsäureethylester (Gehalt 90 %), 18,5 g (0,075 mol) o-Methylisoharnstoffsulfat und 8,1 g (0,15 mol) Natriummethylat werden in 200 ml Methanol 2 Stunden zum Rückfluss erhitzt. Nach Reaktionsende wird das Methanol abdestilliert, der Rückstand in Wasser aufgenommen, mit Essigsäure auf den pH-Wert 6 angesäuert und mit Chloroform extrahiert. Nach dem Trocknen der organischen Phase und Abziehen des Lösungsmittels werden 13,3 g (70,4 96 d.Th.) 4-Hydroxy-2-methoAypyrimidin erhalten.

Claims: Patentanspriiche 1. Verfahren zur Herstellung von substituierten und un substituierten 4-Hydroxi-2-alkoxypyrimidinen der Formel EMI9.1 worin R ein Wasserstoffatom, geradkettige, verzweigte oder cyclische Alkylreste mit 1 bis 20 Kohlenstoffatomen, geradkettige oder verzweigte Reste (CH2)nCR, (CH2)n COOR",(CH2)n-NH2, (CH2) )nORItX (C)nCyc, wobei Cyc ein isocyclischer oder heterocyclischer Ring mit ein- oder mehrcyclischer Struktur oder ein aromatischer oder heteroaromatischer Ring mit ein oder mehrcyclischer Struktur, der gegebenenfalls Substituenten am Ring tragen kann, Rt? Alkylreste mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen oder Reste einwertiger Phenole und n = 1 bis 5 ist, und R' geradkettige, verzweigte oder cyclische Alkylreste mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen oder (C )nCyc, wobei n und Cyc die oben angegebene Bedeutung haben, bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung der Formel EMI9.2 worin R und R" dieselbe Bedeutung wie in der Formel (1) haben und Me ein Alkalimetall ist, mit einem Isoharnstoff der Formel EMI9.3 worin R' dieselbe Bedeutung wie in der Formel (1) hat, bzw. mit einem Säureadditionssalz des Isoharnstoffs der Formel EMI10.1 worin R' dieselbe Bedeutung wie in der Formel (1) hat und HX eine ein- oder mehrbasische anorganische oder organische Säure bedeutet, umgesetzt wird. 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Reaktion in Gegenwart einer Base durchgeführt wird. 3. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass die Reaktion in Wasser oder einem Gemisch von Wasser und polaren Lösungsmitteln erfolgt. 4. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet,dass die Reaktion in organischen, bevor zugt polaren Lösungsmitteln erfolgt. 5. Verfahren nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass das Molverhältnis von Alkali-3-hydroxy-acrylsäureester zu Isoharnstoff 3 zu 1 bis 1 zu 3, vorzugsweise 1,5 zu 1 bis 1 zu 1,5, be trägt. 6. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 5, dadurch gekenn zeichnet, dass die Reaktionstemperatur 0 bis 1500C, vorzugsweise 10 bis 1000C,beträgt.

Inventors: PEETERS, HERMANN, DR.
Applicants: DYNAMIT NOBEL AKTIENGESELLSCHAFT
Application year: 1981
Main classification: C07D239
IPC codes: C07D239