ANTI-INFLAMMATORY DRUGS AND THEIR APPLICATION

Abstract: 1. Anti-inflammatory compositions for local topical administration containing an effective amount of a compound of the general formula see diagramm : EP0039059,P10,F2 wherein X signifies a sulphur or oxygen atom, Y signifies the group -CH=, -CH2 - or -N=, R signifies lower alkyl or hydroxy-lower alkyl, R' signifies lower alkyl, halogen, cyano, lower alkylthio, carboxy or lower alkylcarboxy and Z signifies the number 0 or 1, with the proviso that R' signifies bromine and X signifies a sulphur atom when Y signifies the group -CH2 -, and X signifies an oxygen atom when Y signifies the group -N=, or a pharmaceutically acceptable salt thereof and a pharmaceutically acceptable carrier material which is designed for local topical application.

Description: Entzündungshemmende Mittel und deren Verwendung Die vorliegende Erfindung betrifft topische Arzneimittel und Verfahren zur Behandlung von Hautgewebe-Entzündungen. Unter den bekannteren Krankheiten, welche wie nachfolgend beschrieben behandelt werden können, sind Psoriasis, Eczemata, Dermatitis verschiedener Aetiologie, Keratosis und dergleichen. Diese Aufzählung dient lediglich der Illustration. Im speziellen betrifft die vorliegende Erfindung Arzneimittel für die topische Anwendung auf entzündeten Flächen. Die in der Vergangenheit für die topische Behandlung von Entzündungen meist verwendeten Wirkstoffe waren die Corticosteroide, d.h. von der Nebennierenrinde ausgeschiedene Steroide, und ihre synthetischen Analoga, insbesondere Hydrocortison. Wenn auch die Corticosteroide Entzündungen und verwandte Symptome wirksam zu bekämpfen vermögen, so zeigen sie doch unerwünschte Nebenwirkungen, insbesondere wenn sie über einen längeren Zeitraum angewendet werden. Unter den Nebenwirkungen, welche bei längerfristiger Anwendung von Corticosteroiden auftreten können, sind Dünnerwerden und Streifenbildung der Haut und Störungen des körpereigenen immunologischen Systems. Diese unerwünschten Nebenwirkungen waren der Anlass für die Forschung, nach pharmakologisch wirksamen Verbindungen zu suchen, welche nicht der Klasse der Steroide angehören und vergleichbare topisch entzündungshemmende Wirkungen besitzen wie die Corticosteroide und welche keine begleitenden unerwünschten Nebenwirkungen zeigen. Es wurden eine ganze Anzahl von Verbindungen gefunden, welche systemische entzündungshemmende Wirkungen besitzen und nicht zur Klasse der Steroide gehören. Als Beispiele seien Phenylbutazon, Naproxin und Ibuprofen genannt. Es hat sich jedoch gezeigt, dass Verbindungen, welche systemische entzündungshemmende Wirkungen besitzen und nicht zur Klasse der Steroiden gehören, nicht nützlich sind für die topische Behandlung von Hautentzündungen. Wenn auch die Aetiologie von Hautentzündungen noch nicht ganz verstanden wird, so nimmt man doch im allgemeinen an, dass sie stark verschieden ist von der Aetiologie von systemischen Entzündungen. Darüberhinaus unterliegt die Absorption von Verbindungen durch die zahlreichen Hautschichten ganz anderen physiochemischen Bedingungen als die Absorptions- und Verteilungsprozesse auf systemischer Basis. Aus diesen Gründen kann man nicht erwarten, dass ein systemisch wirksames, entzündungshemmendes Mittel auch topisch wirksam ist, insbesondere wenn es sich um Wirkstoffe handelt, die nicht zur Klasse der Steroide gehören. Erfindungsgemäss wurde gefunden, dass Entzündungen der Hautgewebe behandelt werden können, indem man eine wirksame Menge einer Verbindung der allgemeinen Formel EMI2.1 worin X ein Schwefel- oder Sauerstoffatom, Y die Gruppe -CH=, -CH2- oder -N=, R niederes Alkyl oder Hydroxy-niederes Alkyl, R' niederes Alkyl, Halogen, Cyano, niederes Alkylthio, Carboxy oder niederes Alkylcarboxy und Z die Zahl 0 oder 1 bedeuten,mit der Massgabe, dass R' Brom und X ein Schwefelatom bedeuten, wenn Y die Gruppe -CH2- bedeutet, und X ein Sauerstoff atom bedeutet, wenn Y die Gruppe -N= bedeutet, oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon topisch anwendet. Die vorliegende Erfindung betrifft somit topische Arzneimittel, enthaltend eine Verbindung der allgemeinen Formel I oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon und ein pharmazeutisch annehmbares, für die topische Anwendung geeignetes Trägermaterial. Erfindungsgemäss wurde auch gefunden, dass die Wirkung einer Verbindung der allgemeinen Formel I als topisch entzündungshemmendes Mittel durch die Verwendung in Kombination mit einer Verbindung der allgemeinen Formel EMI3.1 worin Rl Halogen, Wasserstoff, niederes Alkyl oder niederes Alkoxy und R2, R3 und R4 unabhängig vonein ander Wasserstoff, niederes Alkoxy oder Hydroxy niederes Alkoxy bedeuten, mit der Massgabe, dass mindestens einer der Reste R2, R3 und R4 einen sauer stoffhaltigen Substituenten bedeutet, oder je zwei benachbarte Reste R1, R2, R3 und R4 zusammen Methylen dioxy bedeuten, signifikant gesteigert werden kann. Dementsprechend können erwünschtenfalls eine oder mehrere Verbindungen der allgemeinen Formel II in den erfindungsgemässen topischen Arzneimitteln enthalten sein. Arzneimittel, enthaltend eine Verbindung der allgemeinen Formel I oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon und eine Verbindung der allgemeinen Formel II sind per se neu, d.h. unabhängig von der Art der galenischen Darreichungsform, welche diese Verbindungen enthält, und sind ebenfalls Gegenstand der vorliegenden Erfindung. Die vorliegende Erfindung betrifft ausserdem die Verwendung von Verbindungen der allgemeinen Formel I oder von pharmazeutisch annehmbaren Salzen davon, gegebenenfalls in Kombination mit einer Verbindung der allgemeinen Formel II, bei der topischen Behandlung von Entzündungen der Hautgewebe, wie Psoriasis ganz allgemein, Eczemata, Dermatitis verschiedener Aetiologie, Keratosis und dergleichen, und die Verwendung von Verbindungen der allgemeinen Formel I oder von Salzen davon in Kombination mit Verbindungen der allgemeinen Formel II bei der Bekämpfung bzw. Verhütung von Krankheiten. Der in der vorliegenden Beschreibung verwendete Ausdruck "niederes Alkyl" bezeichnet geradkettige oder verzweigte gesättigte Kohlenwasserstoffreste mit 1-7, vorzugsweise 1-4, Kohlenstoffatomen. Beispiele für niederes Alkyl sind Methyl, Aethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Propyl, n-Butyl, n-Hexyl und n-Heptyl. Der Ausdruck Halogen" umfasst Fluor, Chlor, Brom und Jod. Als Beispiele für Verbindungen der allgemeinen Formel I seien die folgenden genannt: 8-Chlor-lO-(4-methylpiperazino)dibenzo[b,f]thiepin, 8-Brom-lO-(4-methylpiperazino)dibenzo[b,f]thiepin, 8-Methylthio-lO-(4-methylpiperazino)dibenzo[b,f]thiepin, 8-Cyano-lO-(4-methylpiperazino)dibenzo[b,f]thiepin, 8-Methylthio-lO-(4-methylpiperazino) 4 dibenzo[b,f]thiepin-N -oxid, 8-Cyano-lO-(4-methylpiperazino)- dibenzo[b,f]thiepin-N4-oxid, 4-(8-Chlordibenzo[b,f]thiepin 10-yl) -1-piperazin-propanol, die entsprechenden Oxepine, 8-Brom-10-(4-methylpiperazino)-10,11-dihydro-dibenzo[b,f3- thiepin und 2-Chlor-11-(4-methyl-1-piperazinyl)dibenzo[b,f]- [4,1]oxazepin. Bevorzugt werden Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin X ein Schwefelatom, Y die Gruppe -CH=, R Methyl und Z die Zahl 0 bedeuten. Eine ganz besonders bevorzugte Verbindung der allgemeinen Formel I ist 8-Chlor-10 < 4-methylpiperazino)dibenzo[b,f]thiepin. Die Verbindungen der allgemeinen Formel I sind bekannt oder können nach an sich bekannten Verfahren hergestellt werden. Sie können beispielsweise nach Verfahren hergestellt werden, welche in der U.S. Patentschrift 3,681,354, in der Deutschen Offenlegungsschrift 22 52 806, in Collect. Czech. Chem. Comm. 35, 3721-3723 (1970) und in der U.S. Patentschrift 3,546,2-26 beschrieben sind. Die U.S. Patentschrift 3,681,354 beschreibt die Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin R' niederes Alkyl oder Halogen, Y die Gruppe -CH= und Z die Zahl 0 bedeuten. Diese Patentschrift offenbart, dass diese Verbindungen unter anderem entzündungshemmende Eigenschaften besitzen, allerdings nur wenn sie oral verabreicht werden, d.h. dass diese Verbindungen systemisch entzündungshemmend wirken. Dass diese Verbindungen topisch entzündungshemmende Eigenschaften besitzen, konnte nicht erwartet werden und ist völlig überraschend. Die Deutsche Offenlegungsschrift 22 52 806 beschreibt die Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel 1, worin R' Cyano, Halogen oder Alkylthio, X ein Schwefelatom und Y die Gruppe -CH= bedeuten. Die entsprechenden Verbindungen, worin X ein Sauerstoffatom bedeutet, können in analoger Weise hergestellt werden. Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin Z die Zahl 1 bedeutet, können ebenfalls nach Verfahren hergestellt werden, welche in der Deutschen Offenlegungsschrift 22 52 806 beschrieben sind. Gemäss dieser Offenlegungsschrift besitzen diese Verbindungen psychodepressive Wirkungen. Collect. Czech. Chem., Comm. 35, 3721-3723 (1970), beschreibt die Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin R'. niederes Alkylthio bedeutet. Diese Verbindungen werden darin als Neuroleptika offenbart. Die U.S. Patentschrift 3,546,226 beschreibt die Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin X ein Sauerstoffatom und Y die Gruppe -N= bedeuten, d.h. Oxazepine. Diese Verbindungen werden darin als Neuroleptika offenbart. Die Verbindungen der allgemeinen Formel I bilden Säureadditionssalze mit herkömmlichen pharmazeutisch annehmbaren Säuren, d.h. mit anorganischen Säuren, wie Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Bromwasserstoffsäure und dergleichen, oder mit organischen Säuren, wie Zitronensäure, Essigsäure, Bernsteinsäure, Maleinsäure, Methansulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure und dergleichen. Erfindungsgemäss werden die Verbindungen der allgemeinen Formel I oder ihre pharmazeutisch annehmbaren Salze topisch auf das zu behandelnde, entzündete Hautgewebe gebracht. Die Verbindungen der allgemeinen Formel I oder ihre Salze werden zweckmässigerweise in Form von pharmazeutischen Präparaten verwendet, welche eine wirksame Menge einer Verbindung der Formel I oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon und ein pharmazeutisch annehmbares, für die topische Anwendung geeignetes Träger material enthalten. Erfindungsgemässe topische Dosierungsformen enthalten, bezogen auf ihr Gesamtgewicht, in der Regel etwa 0,01 bis 10 Gewichtsprozent, vorzugsweise 0,1 bis 1,0 Gewichtsprozent, einer Verbindung der allgemeinen Formel I oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon. Die minimale wirksame Menge einer Verbindung der allgemeinen Formel I oder eines pharmazeutisch an nehmbaren Salzes davon kann in gewissen Grenzen variieren und hängt davon ab, welche Verbindung der allgemeinen Formel I oder welches pharmazeutisch annehmbare Salz davon verwendet wird. Immerhin bereitet es dem behandelnden Arzt keine Schwierigkeiten, in jedem einzelnen Fall die wirksame Dosis zu bestimmen. Unter "wirksame Dosis" versteht man diejenige Menge, welche notwendig ist, um die Symptome der Entzündung zu reduzieren; z.B. die Rötung, Schuppenbildung, Juckreiz und Schmerzen zu vermindern oder die Hautverdickung an der entzündeten Stelle zu reduzieren. Ueblicherweise werden die topischen Präparate 1 bis 6 mal täglich in dünnen Schichten auf die entzündeten Flächen aufgetragen. Die Behandlung hängt natürlich von verschiedenen Faktoren ab, z.B. von der Stärke und von der Art der zu behandelnden Krankheit, von der Lokalisierung der zu behandelnden entzündeten Fläche und von der Konzentration des aktiven Wirkstoffes im topischen Präparat. Wie bereits weiter oben erwähnt können die erfindungsgemässen topischen pharmazeutischen Präparate zusätzlich zu den Verbindungen der allgemeinen Formel I oder ihren pharmazeutisch annehmbaren Salzen eine oder mehrere Verbindungen der allgemeinen Formel II enthalten. Solche Kombinationspräparate können in der Regel, bezogen auf ihr Gesamtgewicht, etwa 0,1 bis 10 Gewichts-rozent, vorzugsweise 0,5 bis 5 Gewichtsprozent, einer Verbindung der allgemeinen Formel II enthalten. Das geeignete Verhältnis einer Verbindung der allgemeinen Formel II zu einer Verbindung der allgemeinen Formel I liegt zweckmässigerweise in einem Bereich vonetwa 2:1 bis etwa 100:1, vorzugsweise von 10:1 bis 50:1. Die Verbindungen der allgemeinen Formel II und Verfahren zu ihrer Herstellung sind bekannt. Obwohl es für die Dosierung der Verbindung der allgemeinen Formel II in einem erfindungsgemässen topischen pharmazeutischen Präparat keine genaue obere Grenze gibt, erreicht man keine besonderen Vorteile, wenn, bezogen auf das Gesamtgewicht des Präparates, mehr als 10 Gewichtsprozent vorhanden sind. Eine bevorzugte Verbindung der allgemeinen Formel II ist 4-(3-Butoxy-4-methoxybenzyl)-2-imidazolidinon. Verwendet man eine Verbindung der allgemeinen Formel II in einem erfindungsgemässen topischen pharmazeutischen Präparat, so kann die Dosierung einer Verbindung der Formel I oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon-vermindert werden, ohne dass die entzündungshemmende Wirksamkeit nachlässt. Es war nicht vorauszusehen, dass eine Verbindung der allgemeinen Formel II die Wirksamkeit eines topisch entzündungshemmenden Wirkstoffes der allgemeinen Formel I oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon steigern würde, da 4-(3-Butoxy-4-methoxybenzyl)-2-imidazolidinon, d.h. eine Verbindung der Formel II, bei Konzentrationen von 5% selber nur wenig oder gar keine entzündungshemmende Wirkung zeigt. Der Ausdruck "topisch", wie er in der vorliegenden Beschreibung verwendet wird, bezieht sich auf die Verwendung des aktiven Bestandteils, das mit einem geeigneten Trägermaterial verarbeitet und auf die entzündete Stelle gebracht wird, so dass es die lokale Wirkung entfalten kann. Demgemäss umfassen die topischen Arzneimittel für die externe Anwendung geeignete, pharmazeutische Dosierungsformen, so dass ein direkter Kontakt mit der Haut entsteht. Die topischen Dosierungsformen umfassen Gele, Cremes, Lotionen, Salben, Puders, Aerosole und andere herkömmliche Formen, welche für die direkte Applikation von Arzneimitteln auf die Haut geeignet sind. Diese Dosierungsformen können hergestellt werden, indem man Verbindungen der allgemeinen Formel I oder pharmazeutisch annehmbare Salze davon und gegebenenfalls Verbindungen der allgemeinen Formel II mit bekannten pharmazeutischen, für die topische Anwendung geeigneten Trägermaterialien vermischt. Abgesehen von der direkten Applikation auf die Haut, können die erfindungsgemässen topischen Arzneimittel auch zur Behandlung von Entzündungen der Schleimhäute verwendet werden; natürlich nur wenn die Schleimhäute für die topische Anwendung erreichbar sind. Beispielsweise können die topischen Arzneimittel auf die schleimige Auskleidung des Mundes oder des unteren Dickdarms gebracht werden. Geeignete topische Dosierungsformen für solche Anwendungen sind, zusätzlich zu den bereits oben erwähnten, Pastillen und Suppositorien. Salben und Cremes enthalten ölige, absorbierende, wasserlösliche oder emulgierende Trägermaterialien, wie Parafin, Lanolin, Polyäthylenglykole und dergleichen. Lotionen sind flüssige Präparate und können von einfachen Lösungen bis zu wässrigen oder wässrig/alkoholischen Präparaten, welche die Substanzen in fein verteilter Form enthalten, variieren. Die Präparate enthalten suspendierende oder dispergierende Stoffe, wie Cellulosederivate (z.B. Aethylcellulose, Methylcellulose, etc.), Gelatine oder Gummi arabicum, welche den Wirkstoff in einem aus Wasser, Alkohol, Glyzerin, etc. hergestellten Träger suspendieren bzw. dispergieren. Gele sind halbfeste Präparate, welche man durch Gelieren einer Lösung oder Suspension des Wirkstoffes in einem Trägermaterial enthält. Die Trägermaterialien, welche wässrig oder nicht wässrig sein können, werden unter Verwendung eines Geliermittels, wie Carboxypolymethylen, geliert und unter Verwendung von Alkalien, wie Natriumhydroxid, und Aminen, wie Polyäthylencocoamin, zu einem Gel geeigneter Konsistenz neutralisiert. Aerosole sind Lösungen oder Suspensionen des Wirkstoffes in einem inerten Trägermaterial, welche unter Verwendung von speziellen Sprüheinrichtungen verteilt werden. Ueblicherweise verwendete Träger sind Trichlormonofluormethan und Trichlordifluormethan. Pastillen sind für die orale Verabreichung geeignete feste Formen, welche sich im Mund langsam auflösen und so den Wirkstoff freigeben. Pastillen werden üblicherweise in Scheibenform hergestellt. Als Träger kann man Kandiszucker, Glyzerin oder eine Kombination aus Zucker mit ge nügend Klebstoff verwenden. Suppositorien sind feste Formen, welche den Wirkstoff enthalten und bei Körpertemperatur schmelzen oder weich werden, für die Einführung in das Rektum, in die Nase, in die Urethra oder in die Vagina. Die erfindungsgemässen topischen Präparate in Suppositorienform können vom wasserlöslichen oder vom wassermischbaren Typ sein, welche hergestellt werden, indem man wässrige Suspensionen oder Lösungen des Wirkstoffes mit Glyzerin und Gelatine oder mit Poly äthylenglykol vermischt; sie können auch hergestellt werden, indem man Theobromoöl oder Kakaobutter als Träger material verwendet. Im letzteren Fall können Stoffe wie Wachse, Spermacetwachs, Phenol, Campher oder Chloralhydrat zugegeben werden, um den Schmelzpunkt zu erhöhen. Die erfindungsgemässen pharmazeutischen Präparate können herkömmlichen pharmazeutischen Nachbehandlungsmassnahmen, wie Sterilisation, unterworfen werden und/oder können herkömmliche pharmazeutische Hilfsstoffe enthalten, wie Konservierungsmittel, Statilisierungsmittel, Netzmittel, Emulgiermittel, Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes, Puffer und dergleichen. Die pharmazeutischen Präparate können erwünschtenfalls auch andere therapeutisch wertvolle Stoffe, andere topisch entzündungshemmende Mittel eingeschlossen, enthalten, und zwar in Kombination mit Verbindungen der allgemeinen Formel I oder pharmazeutisch annehmbaren Salzen davon und, sofern vorhanden, mit Verbindungen der allgemeinen Formel II. Diese Bestandteile werden in ihren bekannten wirksamen Konzentrationen verwendet. Die -folgenden Experimente und Beispiele so-llen die vorliegende Erfindung illustrieren. Sofern nichts anderes angegeben wird, handelt es sich bei den Teilen und Prozenten um Gewichtsteile und Gewichtsprozente. Alle Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben. In den Experimenten werden die folgenden Testverfahren verwendet, um die topisch entzündungshemmende Wirkung der getesteten Verbindungen zu zeigen. 1. Cantharidin-Entzündung in der Ratte Eine Lösung aus einem Teil Aethanol, 1,5 Teilen Collodion, 2 Teilen Aceton und 3 Teilen Diäthyläther (Volumenteile), welche 400 ug Cantharidin/0,1 ml und die Testverbindung in der gewünschten Menge enthält, wird topisch auf die äussere Oberfläche von Ohren von 21 Tage alten männlichen Ratten (Charles River CD) gegeben (0,1 ml). Andere Gruppen von Ratten werden mit Trägermaterial alleine, mit Cantharidin alleine und mit Cantharidin plus Testverbindung behandelt. Wo in den Beispielen angegeben, wird die Testverbindung 24 Stunden nach Verabreichung von Cantharidin verabreicht. 72 Stunden nach Verabreichung von Cantharidin wird eine Autopsie durchgeführt. Aus dem Ohr werden an der behandelten Stelle einheitliche Stücke herausgestanzt und gewogen. Aus den Gewichtsveränderungen lassen sich die Auswirkungen auf den Entzündungsprozess ermitteln, und zwar sowohl für die Flüssigkeits- als auch für die Gewebskomponente. Eine Reduktion des Gewichtes von Hautstücken, die man aus Ratten erhalten hat, welche mit dem Reizmittel und der Testverbindung behandelt worden sind, verglichen mit dem Gewicht von Hautstücken, welche man von Ratten erhalten hat, die nur mit dem Reizmittel behandelt worden sind, zeigt eine entzündungshemmende Wirkung an (J. Invest. Dermatol. 68, 161-164, 1977). 2. Krotonöl-Entzündung in der Maus Eine Lösung aus 0,1 Teilen Krotonöl, 1 Teil destilliertem Wasser, 4 Teilen Pyridin und 4,9 Teilen Diäthyl äther (Volumenteile), welche die Testverbindung enthält, wird topisch auf Ohren von 21 Tage alten männlichen Mäusen (Charles River CD-1) gegeben (25 val). Verschiedene Gruppen von Mäusen dienten als Kontrollgruppen (Trägermaterial Gruppe und Krotonöl-Gruppe). Nach 6 Stunden wird das Gewicht der Ohrstücke bestimmt, das in erster Linie ein Mass für die Oedem-Komponente der Entzündung ist. Verminderung des Gewichtes von Ohrstücken, welche von Mäusen erhalten wurden, welche mit der Testverbindung und dem Reizmittel behandelt worden sind, verglichen mit dem Gewicht von Ohrstücken, die von Mäusen erhalten wurden, die nur mit dem Reizmittel behandelt worden sind, zeigt entzündungshemmende Wirkung an (Endocrinology 77, 625-634, 1965; Clin. Pharm. Exp. Therap. 16, 900-904, 1974). 3. Oxazolon-Entzündung in vorsensibilisierten Mäusen 21 Tage alte männliche Mäuse (Charles River CD-1) werden mit Oxazolon sensibilisiert, indem man 400 ug Oxazolon in 20 ul Aceton topisch auf das Scrotum appliziert. Eine Woche später werden 10 ul Aceton oder 200 ug Oxazolon topisch auf die innere Oberfläche des Ohres und die Testverbindung in 10 ul Aceton auf die äussere Oberfläche des Ohres appliziert. Verschiedene Gruppen von Mäusen dienten als Kontrollgruppen (Trägermaterial-Gruppe und Oxazolon-Gruppe). Das Gewicht der Ohrstücke wird 24 Stunden später bestimmt. Verminderung des Gewichtes der Ohrstücke, erhalten aus Mäusen, welche mit der Testverbindung und mit Oxazolon behandelt worden sind, verglichen mit dem Gewicht der Ohrstücke, erhalten aus Mäusen, welche mit Oxazolon alleine behandelt worden sind, zeigt entzündungshemmende Wirkungen (Br. J. Pharmacol. 43, 403-408, 1971). 4. Baumwollkügelchen-Granuloma-Verfahren an der Ratte Man löst die Testverbindung in einem geeigneten Lösungsmittel und appliziert jeweils 0,1 ml dieser Lösung auf einheitliche, vorher gewogene Baumwollkügelchen, die man aus Baumwolltampons herausgeschnitten hat. Man trocknet die Baumwollkügelchen bei Raumtemperatur. 2 mit der Testverbindung imprägnierte Kügelchen werden auf dem Dorsum von 5 Wochen alten männlichen Ratten (Charles River CD) subcutan inplantiert. 72 Stunden später werden die Kügelchen entfernt. Man bestimmt das Feucht- und Trockengewicht und korrigiert um das Tara der Kügelchen. Vergleicht man nun die Gewichte der Granulomata, die man von mit der Testverbindung imprägnierten Kügelchen erhalten hat, mit den Gewichten der Granulomata, die man von nur mit Trägermaterial imprägnierten Kügelchen erhalten hat, miteinander, so zeigt eine Abnahme des Gewichtes entzündungshemmende Wirkung an (Endocrinology 60, 153-160, 1957). In den Experimenten wurden die folgenden Verbindungen als Testverbindungen verwendet: Verbindung A: 8-Methylthio-10-(4-methylpiperazino)dibenzo tb,f]thiepin, Verbindung B: 4-(8-Chlordibenzo[b,f]thiepin-10-yl)-1piperazin-propanol, Verbindung C: 8-Methylthio-10-( 4-methylpiperazino)dibenzo- [b,f]thiepin-N4-oxid, Verbindung D: 8-Chlor-10-(4-methylpiperazino)dibenzo[b,f]- thiepin-N4-oxid, Verbindung E: 8-Chlor-10-(4-methylpiperazino)dibenzo [b, f]thiepin, Verbindung F: 8-Brom-10-(4-methylpiperazino)-10,11-dihydro dibenzo[b, f] thiepin, Verbindung G: 8-Cyano-10-(4-methylpiperazino)dibenzo[b,f] 4 thiepin-N -oxid, Verbindung H: 8-Cyano-lO-(4-methylpiperazino)dibenzoCb thiepin, Verbindung I: 8-Brom-10-(4-methylpiperazino)dibenzo[b,f]- thiepin, Verbindung J: 8-Fluor-10-(4-methylpiperazino)dibenzo[b,f]thiepin, Verbindung K: 2-Chlor-11-(4-methyl-1-piperazinyl)dibenz [b,f][1,4]oxazepin und Verbindung L: 8-Chlor-10-(4-methylpiperazino)dibenz [b,f]oxepin. Experiment 1 Eine Reihe von Verbindungen der allgemeinen Formel I werden im Cantharidin-Entzündungs-Test in der Ratte auf ihre topisch entzündungshemmenden Wirkungen hin getestet. Jede Verbindung wird bei 5 verschiedenen Dosierungen getestet. Die in der nachfolgenden Tabelle angegebenen Testresultate (in %) geben an, um wieviel die durch Cantharidin bewirkte Zunahme des Gewichtes der Ohr stücke durch die jeweilige Testverbindung reduziert wird: : Topisch entzündungshemmende Wirkung im Cantharidin-Ratten-Modell Hemmung der Cantharidin-Entzündung in % Verbindung 50 g/0.1ml 100 g/0.1ml 200 g/0.1ml 400 g/0.1ml 800 g/0.1ml A 33 44 89 101 104 B 0 0 0 57 81 C 0 0 0 31 82 D 0 0 42 35 88 E 40 81 91 96 97 F 0 27 54 71 93 G 0 13 32 77 97 H 0 44 72 99 98 I 41 58 92 95 100 J 0 0 0 45 91 K 0 0 65 95 93 L 0 36 58 93 94 Experiment 2 Die Verbindung E wird bei 3 verschiedenen Dosierungen im Krotonöl-Entzündungs-Test in der Maus auf ihre topisch entzündungshemmende Wirkung hin geprüft. Ebenfalls getestet werden Hydrocortison, ein bekanntes topisch entzündungshemmendes Corticosteroid, und eine Reihe von bekannten Verbindungen, welche systemisch entzündungshemmend wirken und nicht zur Klasse der Steroide gehören. Die Testresultate (Hemmung in Prozenten) sind in der unten stehenden Tabelle angegeben. Wie man diesen Resultaten entnehmen kann, entfaltet die Verbindung E eine vergleichbare Aktivität wie Hydrocortison, währenddem die anderen Verbindungen, welche nicht zur Klasse der Steroide gehören, in wesentlich höheren Dosierungen verabreicht werden müssen, um eine vergleichbare Hemmung zu bewirken, wie die Verbindung E und Hydrocortison. Topisch entzündungshemmende Wirkung im Mäuseohr-Krotonöl-Test Behandlung mit Dosis ( g/25 ul) Hemmung in % Verbindung E 100 48 200 67 500 91 Hydrocortison 50 53 125 77 250 98 Phenylbutazon 1250 33 2500 69 Fenoprofen 1250 50 2500 71 Naproxen 1250 . 60 2500 87 Acetylsalicy] säure 1250 28 2500 36 5000 10000 88 Experiment 3 Die topisch entzündungshemmende Wirkung der Verbindung E wird bei einer Dosierung von 100 g/0,1 ml im Cantharidin Entzündungs-Test in der Ratte bestimmt, wobei man adrenalektomierte und intakte Ratten verwendet. Wie man den Testresultaten in der untenstehenden Tabelle entnehmen kann, entfaltet die Verbindung E an der adrenalektomierten Ratte etwa die gleich grosse Wirkung wie an der intakten Ratte. Dies zeigt an, dass der primäre Wirkungsmechanismus nicht in der Stimulierung der Nebennierenrinde besteht. Behandlunq* mit Hemmung in % Intakte Ratten Trägermaterial 12.0-0.4 Cantharidin 25.2+1.5 verbindung E + Cantharidin 18.0-1.1 55 Adrenalektomierte Trägermaterial 2.4-0.2 Ratten Cantheridin 25,5#1.0 5 Verbindung E + Cantharidin 18.6#0.6 49 *Verbindung 24 Stunden nach dem Reizmittel verabreicht Experiment 4 Die topisch entzündungshemmenden Wirkungen der Verbindung E, Hydrocortison und Indomethacin werden bei verschiedenen Dosierungen im Oxazolon-Entzündungs-Test in vorsensibilisierten Mäusen bestimmt. Die Testresultate (Hemmung in %) sind in der untenstehenden Tabelle angegeben. Verbindung Dosis ( g/10 l Vzr; E 100 51 500 75 Hydrocortison 50 24 200 49 Indomethacin 500- 32 1000 59 Experiment 5 Die topisch entzündungshemmenden Wirkungen der Verbindung E und Hydrocortison werden durch Verwendung des Baumwollkügelchen-Granuloma-Verfahrens an der Ratte bestimmt Die in der unten stehenden Tabelle angegebenen Testresultate zeigen, dass die Verbindung E bei Dosierungenen von 90 und 270 g/0,1 ml grösser ist als die Aktivität von Hydrocortison (niedrigere Feucht- und Trockengewichte). Behandlung der Anzahl Kügelchen durchschnittliches Kügelchen mit Nettogewicht der Kügelchen in mg feucht trocken Aethanol(trägermaterial) 20 392,5 32.6 Hydroeortjson (90 g/0.1 ml) 20 406.5 37.7 (270 g/0.1 ml) 20 286.6 20.3 VerbindungE (90 i'g/O.1 ml) 20 285.2 20.1 (270 g/0.1 ml) 16 234.9 16.9 Experiment 6 Die entzündungshemmende Wirkung der Verbindung E alleine oder in Kombination mit 4-(3-Butoxy-4-methoxybenzyl)-2imidazolidinon wird im Krotonöl-Test an der Maus bestimmt. Die Verbindung E wird bei verschiedenen Konzentrationen verwendet. 4-(3-Butoxy-4-methoxybenzyl)-2-imidazolidinon wird, sofern vorhanden, in einer Konzentration von 5 Gewichtsprozenten (bezogen auf das Gewicht der applizierten Lösung) eingesetzt. Die Testresultate sind in der unten stehenden Tabelle aufgeführt. Verbindung E (ug/0,1 ml) Gewicht der Ohrstücke in mg Verbindung E Verbindung E + 5% alleine 4-(3-Rutoxy-4 methoxybenzyl) 2-imidazolidinon 0 19,7#0,6 17,6#1,0 100 15,9#0,8 10,3#0,5 10,3-0,5 400 11,8+0,6 7,4+0,4 Trägermaterial (d.h. ohne Krotonöl als Reizmittel): Gewicht der Ohrstücke 7,2+0,3 mg Aus der oben stehenden Tabelle geht hervor, dass 4-(3-Butoxy-4-methoxybenzyl)-2-imidazolidinon in einer Konzentration von 5% die entzündungshemmende Wirkung der Verbindung E potenziert. Die folgenden Beispiele illustrieren pharmazeutische Präparate, welche eine Verbindung der allgemeinen Formel I enthalten und für die topische Anwendung geeignet sind. Beispiel A Eine Creme enthaltend die folgenden Bestandteile, kann in herkömmlicher Weise hergestellt werden: Bestandteil Gewichts-% 8-Chlor-10-(4-methylpiperazino)dibenzo- [b,f]thiepin 0,1-1,00 Glyceri n-monostearat S.E. 10,00 Cetylalkohol 2,00 Paraffin 5,00 Methyl-paraben 0,15 Propyl-paraben 0,05 Propylenglykol 20,00 Wasser auf. 100,00 In analoger Weise können Cremes hergestellt werden, welche 8-Chlor-10-(4-methylpiperazino) dibenzo[b,f]thiepin als Wirkstoff enthalten. Beispiel B Eine Lotion, enthaltend die folgenden Bestandteile, kann in herkömmlicher Weise hergestellt werden: Bestandteil Gewichts-% 8-Chlor-10-(4-methylpiperazino)dibenzo- [b, f] thiepin 0,1-1,00 Cetearylalkohol und Ceteareth-20 2,0 Glycerinmonostearat 4,0 Isopropylmyristat 10,0 Ceteth-20 5,0 Cetylalkohol 2,0 Dehydroessigsäure 0,1 4-(3-Butoxy-4-methoxybenzyl)-2 imidazol idinon 0,5 Xanthan-gummi 0,5 Polyäthylenglykol 400 5,0 Wasser auf 100,00 In analoger Weise können Lotionen hergestellt werden, welche 8-Chlor-10-(4-methylpiperazino)dibenzo[b,f]thiepin als Wirkstoff enthalten. Beispiel C Eine Salbe, enthaltend die folgenden Bestandteile, kann in herkömmlicher Weise hergestellt werden: Bestandteil Gewichts-% 8-chlor-10-(4-methylpiperazino)dibenzo- [b,f]thiepin 0,1-1,00 Hydriertes Lanolin 20,00 Propylenglykol 20,00 Mineralöl 10,00 Microcrystallines Wachs 2,50 Paraffin auf 100,00 In analoger Weise können Salben hergestellt werden, welche 8-Chlor-10-(4-methylpiperazino)dibenzo[b,f]thiepin als Wirkstoff enthalten.

Claims: Patentansprüche 1. Entzündungshemmende Mittel für die topische Anwendung, enthaltend eine wirksame Menge einer Verbindung der allgemeinen Formel EMI25.1 worin X ein Schwefel- oder Sauerstoffatom, Y die Gruppe -CH=, -CH2 oder -N=, R niederes Alkyl oder Hydroxy-niederes Alkyl, R' niederes Alkyl, Halogen, Cyano, niederes Alkylthio, Carboxy oder niederes Alkylcarboxy und Z die Zahl 0 oder 1 bedeuten, mit der Massgabe, dass R' Brom und X ein Schwefelatom be deuten, wenn Y die Gruppe -CH2- bedeutet, und X ein Sauerstoffatom bedeutet, wenn Y die Gruppe -N= be deutet, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon und ein für die topische Anwendung geeignetes pharmazeutisch annehmbares Trägermaterial. 2. Arzneimittel gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass X ein Schwefelatom, Y die Gruppe -CH=, R Methyl und Z die Zahl 0 bedeuten. 3. Arzneimittel gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass sie als Verbindung der in Anspruch 1 definierten allgemeinen Formel I 8-Chlor-10-(4-methylpiperazino)dibenzo[b,f]thiepin enthalten. 4. Arzneimittel gemäss einem der Ansprüche 1-3, dadurch gekennzeichnet, dass sie, bezogen auf das Gesamtgewicht des Arzneimittels, 0,01 bis 10 Gewichtsprozent einer Verbindung der in Anspruch 1 definierten allgemeinen Formel I enthalten. 5. Arzneimittel gemäss Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass sie, bezogen auf das Gesamtgewicht des Arzneimittels, 0,1 bis 1,0 Gewichtsprozent einer Verbindung der in Anspruch 1 definierten allgemeinen Formel I enthalten 6. Arzneimittel enthaltend eine Verbindung der allgemeinen Formel EMI26.1 worin X ein Schwefel- oder Sauerstoffatom, Y die Gruppe -CH=, -CH2- oder -N=, R niederes Alkyl oder Hydroxy-niederes Alkyl, R' niederes Alkyl, Halogen, Cyano, niederes Alkylthio, Carboxy oder niederes Alkylcarboxy und Z die Zahl 0 oder 1 bedeuten,mit der Massgabe, dass R' Brom und X ein Schwefelatom be deuten, wenn Y die Gruppe -CH2- bedeutet, und X ein Sauerstoffatom bedeutet, wenn Y die Gruppe -N= be deutet, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon und eine Verbindung der allgemeinen Formel EMI26.2 worin R1 Halogen, Wasserstoff, niederes Alkyl oder niederes Alkoxy und R2, R3 und Rd unabhängig voneinander Wasserstoff, niederes Alkoxy oder Hydroxy niederes Alkoxy bedeuten, mit der Massgabe, dass mindestens einer der Reste R2, R3 und R4 einen sauer stoffhaltigen Substituenten bedeutet, oder je zwei benachbarte Reste R1, R2, R3 und R4 zusammen Methylen dioxy bedeuten. 7. Arzneimittel gemäss Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass X ein Schwefelatom, Y die Gruppe -CH=, R Methyl und Z die Zahl 0 bedeuten. 8. Arzneimittel gemäss Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass sie als Verbindung der in Anspruch 6 definierten allgemeinen Formel I 8-Chlor-10-(4-methylpiperazino)- dibenzo[b,f]thiepin enthalten. 9. Arzneimittel gemäss einem der Ansprüche 6-8, dadurch gekennzeichnet, dass sietbezogen auf das Gesamtgewicht des Arzneimittels, 0,01 bis 10 Gewichtsprozent einer Verbindung der in Anspruch 6 definierten allgemeinen Formel 1 enthalten. 10. Arzneimittel gemäss Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, dass sie, bezogen auf das Gesamtgewicht des Arzneimittels, 0,1 bis 1,0 Gewichtsprozent einer Verbindung der in Anspruch 6 definierten allgemeinen Formel I enthalten. 11. Arzneimittel gemäss einem der Ansprüche 6-10, dadurch gekennzeichnet, dass sie, bezogen auf das Gesamtgewicht des Arzneimittels, bis zu 10 Gewichtsprozent einer Verbindung der in Anspruch 6 definierten allgemeinen Formel II enthalten. 12. Arzneimittel gemäss einem der Ansprüche 6-11, dadurch gekennzeichnet, dass sie als Verbindung der in Anspruch 6 definierten allgemeinen Formel II 4-(3-Butoxy-4methoxybenzyl)-2-imidazolidinon enthalten. 13. Verwendung von Verbindungen der in Anspruch 1 definierten allgemeinen Formel I oder von pharmazeutisch annehmbaren Salzen davon, gegebenenfalls in Kombination mit Verbindungen der in Anspruch 6 definierten allgemeinen Formel II, bei der topischen Behandlung von Entzündungen der Hautgewebe. 14. Verwendung von 8-Chlor-lD-(4-methylpiperazino)di- benzo[b,f]thiepin bei der topischen Behandlung von Entzündungen der Hautgewebe. 15. Verwendung von Verbindungen der in Anspruch 1 definierten allgemeinen Formel I oder von pharmazeutisch annehmbaren Salzen davon in Kombination mit Verbindungen der in Anspruch 6 definierten allgemeinen Formel II, bei der Bekämpfung bzw. Verhütung von Krankheiten.

Inventors: BORIS, ALFRED
Applicants: F. HOFFMANN-LA ROCHE & CO. AKTIENGESELLSCHAFT
Application year: 1981
Main classification: A61K31
IPC codes: A61P29, C07D267, C07D337, A61K31, C07D313