PROCESS FOR MANUFACTURE OF A COATED ACETYLSALICYLIC-ACID FORMULATION

Abstract: 1. Process for the preparation of a coated acetylsalicylic acid preparation, characterised by the application of a film-forming pharmaceutical coating agent in the form of an aqueous dispersion to non-coated pharmaceutical preparations which contain acetylsalicylic acid as active substance, and evaporation of the water contained in the dispersion to form a coating film and possibly combining the coated pharmaceutical preparations to form larger dosage units.

Description: Umhülltes Acetylsalicylsäurepräparat Acetylsalicylsäurepräparate , am besten bekannt unter dem Handelsnamen "Aspirin", gehören zu den weltweit gebräuchlichsten Arzneimitteln. Häufig besteht das Bedürfnis, Acetylsalicylsäurepräparate mit einem Dberzug zu versehen, beispielsweise um den stark sauren Geschmack des Wirkstoffes zu überdecken oder um ein magensaftresistentes Präparat zu erzeugen. Mit wasserfreien Arzneimittelüberzugslösungen gelingt dies ohne Schwierigkeiten, jedoch wird es in neuerer Zeit angestrebt, die Verwendung von Lösungen in organischen Flüssigkeiten zu vermeiden. Es sind auch Ärzneimittelüberzugsmittel auf wässriger Basis bekannt, die das Uberzugsmittel in dispergierter Form enthalten. Bei ihrer Anwendung kommt notgedrungen der zu über ziehende Ärzneimittelformling mit der wässrigen Phase in Berührung. Die unmittelbare Verwendung derartiger wässriger Ober- zugsmitteldispersionen für Acetylsalicylsäure enthaltende Präparate musste dem Fachmann wegen der bekannten Hydrolyseempfindlichkeit der Acetylsalicylsäure ungeeignet erscheinen. Bekanntlich hydrolysiert Acetylsalicylsäure mit Wasser leicht zu Essigsäure und freier Salicyl *) geschütztes Warenzeichen der Bayer AG, Leverkusen säure, die eine schleimhautreizende Wirkung hat (vgl. "Hagers Handbuch der pharmazeutischen Praxis", Bd. II, 4. Neuausgabe, Springer-Verlag, 1969, Seite 1017) und deshalb in Acetylsalicylsäurepräparaten nicht vorkommen soll. Zur Reinheitsprüfung von Acetylsalicylsäurepräparaten gehört stets die Prüfung auf freie Salicylsäure. Nach Böhme-Hartke (Kommentar zu EuAB, Band I und II, 1976, S. 479) soll der Grenzwert von 0,05 % Salicylsäure in dem eingesetzten Wirkstoff nicht überschritten werden. Acetylsalicylsäure hydrolysiert bereits an feuchter Luft (Böhme-Hartke, loc.cit.). Bei pH 2-3 ist sue beständigsten; oberhalb pH 3 nimmt die Hydrolysegeschwindigkeit rasch zu und steigt oberhalb pH 9 sprunghaft an. Wegen der grossen Bedeutung der Acetylsalicylsäure-Hydrolyse ist ihr Veriauf und die Erfassung der Hydrolyseprodukte in der pharmazeutischen Literatur ausführlich behandelt (C.A. Kelly, Journal of Pharmaceutical Sciences, Bd. 59, 1970, S. 1053-1079; R. Fernandez-Primi und E. Baumgartner, Journal Amer. Chem. Soc. Bd. 96, 1974, S. 4489-4494). Alle Autoren kommen zu dem Schluss, dass ein lagerfähiges Acetylsalicylsäurepräparat auch keine Spuren von Wasser enthalten darf (Kelly, loc. cit. S. 1053, 1054) und dass Wasser bei der Zubereitung der Präparate vermieden werden muss (Böhme-Hartke, loc. cit. Seite 480). Das Vorurteil, das gegen die unmittelbare Umhüllung von Acetylsalicylsäurepräparaten mit wässrigen Uberzugs- mitteldispersionen bestand, lässt sich aus der DE-PS 2 135 073 ablesen, wo in Spalte 7 empfohlen wird, auf wasserempfindliche Wirkstoffe bzw. Arzneiformen vor der Umhüllung mit wässrigen Kunststoffdispersionen einen Schutzfilm aus einem Polymeren, das in einem organischen Lösungsmittel gelöst ist, aufzubringen. Je grösser das Verhältnis von Oberfläche zu Volumen des zu überziehenden Präparates ist, also je feinteiliger es ist, um so grösser sollte die Hydrolysegefahr sein. Deshalb gilt das Vorurteil für Kristalle und Granulate von Acetylsalicylsäure in noch höherem Masse als für gepresste Drageekerne oder Tabletten. Obwohl wässrige Uberzugsmitteldispersionen für Arzneimittel heute in grossem Umfang angewendet werden, sind damit umhüllte Acetylsalicylsäurepräparate oder Versuche zu ihrer Herstellung bisher nicht bekannt geworden. Es wurde nun gefunden, dass sich umhüllte Acetylsalicylsäurepräparate durch unmittelbares Aufbringen einer wässrigen Dispersion eines Arzneimittelüberzugsmittels auf nicht überzogene Arzneiformen mit Acetylsalicylsäure als Wirkstoff und Verdampfen des in der Dispersion enthaltenen Wassers unter Bildung eines Dberzugsmittelfilms herstellen lassen, ohne dass dabei freie Salicylsäure im stärkeren Masse als bei Verwendung üblicher organischer Dberzugsmittellösungen gebildet wird. Die üblichen Auftragsverfahren, beispielsweise im Dragierkessel oder das Wirbelschichtverfahren, können angewendet werden. Dieser Befund ist überraschend und war angesichts der erwiesenen Hydrolyseempfindlichkeit der Acetylsalicylsäure nicht zu erwarten. Die zu überziehenden Arzneiformen enthalten in der Regel Acetylsalicylsäure als einzigen Wirkstoff. Der Gehalt an freier Salicylsäure im fertigen Präparat soll unter 0,2 Gew.-0-0, bezogen auf Acetylsalicylsäure,liegen; in den überzogenen Arzneiformen beträgt er im allgemeinen 0,01 0,05 Oo. Daneben können weitere Wirkstoffe enthalten sein. Die Erfindung bezieht sich auf das Beschichten von nicht überzogenen Arzneiformen, d.h. solchen, die keinen geschlossenen Filmüberzug tragen und in denen Acetylsalicylsäurekristalle entweder an der Oberfläche liegen oder in einer porösen Matrix durch Poren zugänglich sind. Im einfachsten Fall sind es Acetylsalkylsäurekristalle von ausreichender Grösse. Sie sollten zu wenigstens 90 z grösser als 0,1 nun und bevorzugt grösser als 0,3 mm sein. Auch Formlinge in einer Grösse bis zu -etwa 3 mm Korndurchmesser, wie z.B. Sieb-, Teller- oder Lochscheibengranulate oder Pellets sind besonders geeignete Ausgangs formen für die erfindungsgemässen Präparate. Tabletten können ebenfalls im Sinne der Erfindung überzogen werden. Die erwähnten Formlinge können übliche Hilfsstoffe, gegebenenfalls sogar in überwiegender menge enthalten. Als Beispiele seien Bindemittel, Füllstoffe, Sprengmittel, Gleitmittel und Zuckerkristalle genannt. Die Acetalsalicylsäure enthaltenen Arzneiformen werden mittels bekannter Verfahren mit der wässrigen Uberzugs- mitteldispersion überzogen, wobei für eine möglichst schnelle Trocknung Sorge getragen werden soll. Das Wirbelschichtverfahren ist - insbesondere bei der Anwendung auf Arzneiformen bis 3 mm Korndurchmesser bevorzugt, jedoch lässt sich auch im rotierenden Kessel ein guter Dberzug erzeugen, wobei die Dispersion vorzugsweise aufgesprüht wird. Am günstigsten ist eine Sprühgeschwindigkeit von 1 bis 3 g/min u. kg der Arzneiformen bei einer Zuluftmenge von 0,1 bis 1 m3/min u. kg. Die zum Trocknen eingesetzte Luft wird vorzugsweise leicht erwärmt, und zwar beim Wirbelschichtverfahren auf etwa 30 bis 50"C, beim Kesselverfahren auf 40 bis 70"C. Das überzogene Gut erreicht dabei Temperaturen von 25 bis 30 bzw. 30 bis 40 C. Die Menge des aufgetragenen Uberzugsmittels richtet sich nach dem damit verfolgten Zweck. Für Isolierüberzüge, beispielsweise auf Pellets oder Tabletten, reichen Nlengen ab 0,1 mg/cm2, berechnet als reines Uberzugsmittel ohne Hilfsstoffe, aus. Darüber können weitere Uberzüge aus anderen Substanzen aufgebracht werden. Vorzugsweise werden magensaftresistente Uberzüge aufgebracht, die 1 bis 20 Oo und insbesondere 2 bis 5 t des Gewichts des nicht überzogenen Ausgangsteilchens ausmachen. Bei grösseren Pellets oder Tabletten werden 1 bis 20 mg/cm2, vorzugsweise 2 bis 6 mg/cm2 für diesen Zweck benötigt. Diese Werte gelten auch für permeable, retardierende Filmüberzüge. In allen Fällen beziehen sich diese Angaben auf das Trockengewicht des reinen filmbildenden Dberzugsmittels. Die aufgetragene- Dispersion kann darüber hinaus weitere Hilfsstoffe enthalten, deren Menge das Gewicht des Uberzugsmittels übertreffen kann. Solche Hilfsstoffe sind Emulgatoren, Weichmacher, Filmbildungshilfsmittel , Pigmente, Füllstoffe, Gleitmittel oder Trennmittel. Der Gehalt an dispergiertern Filmbildner in der wässrigen Dberzugsmittldispersion liegt im allgemeinen zwischen 5 und 30 Gew.-t, vorzugsweise zwischen 10 und 20 Gew.-, während der Gesamtfeststoffgehalt einschliesslich aller Hilfsstoffe im Bereich von 15 bis 40 Gew.-t liegt. Zur Stabilisierung enthalten die Dispersionen in der Regel wasserlösliche, toxikologisch unbedenkliche Emulgiermittel, wie Natriumlaurylsulfat, Natrium stearylsulfat, Natrium-cetylstearylsulfat, hochoxäthylierte Alkyl-phenole, oxäthylierte Fettsäurencder Poly oxyäthylen-sorbitan-monostearat oder -monooleat. Der Filmbildner kann auch durch eingebaute polare Gruppen, insbesondere Sulfonsäuregruppen, selbstemulgierend sein, so dass niedermolekulare Emulgiermittel entbehrlich sind. Da die Hydrolyseempfindlichkeit der Acetylsalicylsäure mit steigendem pH-Wert zunimmt, sind Dispersionen mit einem pH-Wert unter 7 und insbesondere unter 4 besonders bevorzugt. Die geringste Hydrolysegefahr besteht in dem Stabilitätsmaximum zwischen pH 2 und 3. Das dispergierte Oberzugsmittel soll wenigstens oberhalb 40"C und vorzugsweise schon bei 200C filmbildend sein. Beim pH-Wert der wässrigen Phase muss es in Wasser unlöslich bis höchstens quellbar sein. Bevorzugt sind magensaftresistente und darmsaftlösliche Uberzugsmittel. Das sind insbesondere solche, die, bezogen auf das Gewicht des Polymerisats, 8 bis 30 Gew.-%, vorzugsweise wenigstens 10 Gew.-% Carboxylgruppen enthalten. Gute magensaftresistente Oberzugsmittel enthalten 10 bis 25 Gew.-% Carboxylgruppen, retardierende Ober- züge weniger als 20 Gew.-t Carboxylgruppen. Eine ausführliche Beschreibung geeigneter Dberzugsmitteldisper- sionen und ihrer Herstellung findet sich in der DE-PS 2 135 073. Zu den geeigneten Uberzugsmitteln gehören z.B. Schellack, Copolymerisate von flethylvinyläther und Maleinsäurehalbestern, von Polyvinylacetal und a-(Dialkylamino)- essigsäure-vinylestern, von äthylen und Maleinsäure oder von Vinylacetat und Vinylpyrrolidon. Bevorzugte Uberzugsmittel sind solche auf Basis von Celluloseestern, beispielsweise Cellulose-acetatphthalat, und von Polymerisaten bzw. Copolymerisaten von Acryl- und Methacrylmonomeren, wie Acryl- und Nlethacrylsäure und ihren niederen Alkylestern. Die aus Granulaten oder Kristallen von Acetylsalicylsäure hergestellten Präparate weisen unmittelbar nach der Herstellung einen meistens unveränderten und manchmal geringfügig bis auf 0,05 t angestiegenen Gehalt an freier Salicylsäure auf. Der Wassergehalt beträgt im allgemeinen nicht mehr als 0,5 Gew.-t. Nach einjähriger Lagerzeit an trockener Luft wurden Salicylsäuregehalte unter 0,05 % und nach dreijähriger Lagerung unter 0,1 Oo gefunden. Das entspricht den Werten, die man auch beim Dberziehen der gleichen Ausgangspräparate mit organischen, wasserfreien Oberzugsmittellösungen nach gleichlangen Lager zeiten findet. Die überzogenen Arzneiformen können als solche verwendet werden. Wenn die einzelne Arzneiform weniger als die erwünschte Dosismenge enthält, z.B. im Falle überzogener Kristalle, Granulate oder Pellets, werden diese zweckmässigerweise zu grösseren Dosierungseinheiten zusammengefasst. Dazu eignet sich das Abfüllen in Kapseln oder das Verpressen zu Tabletten. Im allgemeinen enthält eine Dosierungseinheit wenigstens 200 mg Acetylsalicylsäure. Eine bevorzugte Dosierungsgrösse beträgt etwa 500 mg Acetylsalicylsäure. Beispiele 1. überziehen von ASS-Granulat im Wirbelschicht verfahren Auf ein Acetylsalicylsäure (ASS)-Granulat mit einer Korngrösse von 0,5 - 1,2 mm und einem Gehalt an freier Salicylsäure (SS) von 0,02 Gew.-% wurden in einer Wirbelschichtapparatur 10 Gew.-%, in einem weiteren Ansatz 20 Gew.-% (bezogen auf das einge setzte Granulat) einer 30 zeigen wässrigen Dispersion eines Xlischpolymerisats aus 45 Gew.-% Methacrylsäure und 55 Gew.-% Acrylsäureäthylester, die als Emulgatoren (bezogen auf Lacksubstanz) 0,5 Gew.-% Natriumlaurylsulfat und 2,5 Gew.- w Polyoxyäthylen-sorbitan-monostearat enthielt und einen pH-Wert von 2,5 hatte, aufgesprüht. Die Zuluft temperatur betrug 40 C, die Ablufttemperatur 280C. Das fertige Präparat enthielt 0,4 Gew.-t Wasser. Nach einer Lagerzeit von 50 Tagen in geschlossenem Behälter bei Raumtemperatur wurde an beiden Präparaten ein SS Gehalt von 0,01 Gew.-% und ein unveränderter Wasserge halt von 0,4 Gew.-% gefunden. 2. Uberziehen von ASS-Kristallen im Wirbelschicht verfahren ASS-Kristalle einer Korngrösse von 0,3 - 0,8 mm- mit einem SS-Gehalt von 0,01 % wurden in einer Wirbelschichtapparatur mit 2,5 Gew.-% einer 30 %igen wässrigen Dispersion eines Mischpolymerisats aus 62 Gew.-t Acrylsäureäthylester 37 Gew.-% Methacrylsäuremethylester 1 Gew.-% Methacrylsäure die (bezogen auf Lacksubstanz) 0,4 Gew.-% Natrium laurylsulfat und 6 Gew.-% Polyoxyäthylen-sorbitan monooleat als Emulgatoren enthielt und einen pH-Wert von 2,5 hatte, überzogen. Die Zulufttemperatur betrug 40 C, die Ablufttemperatur 30 C. Der SS-Gehalt in den überzogenen Kristallen betrug 0,04 %, der Wassergehalt 0,21 Gew.-%. Würde eine gleichartige Dispersion, die mit NaOH auf pH 7,4 eingestellt war, als Oberzugsmittel verwendet, so wurde in dem überzogenen Material ein nahezu gleich grosser Gehalt von 0,03 % SS gefunden. 3. Oberziehen von ASS-Kristallen im Dragierkessel Eine Charge von 3 kg ASS-Kristallen (Wassergehalt 0,35 %, SS-Gehalt 0,005 %, Korngrösse 0,3 - 0,8 mm) wurde in einem Labor-Dragierkessel mit 35 cm Durchmesser bei 38 Upm mit einer wässrigen Suspen sion aus 250 g der in Beispiel 1 verwendeten Dispersion 75 g einer 10 zeigen wässrigen Lösung eines Polyäthylenoxids vom Molekulargewicht 6000 30 g Talkum 1,5 g Silicon-Antischaumemulsion 243,5 g Wasser besprüht. Der Gesamtfeststoffgehalt der Dispersion betrug 19 Gew.-eO. Während des Einsprühens, das 143 min dauerte, wurde Warmluft von 500C einge blasen. Anschliessend wurden die beschichteten Kristalle noch 6 Stunden im Umlufttrockenschrank bei Raumtemperatur getrocknet. Die aufgetragene Menge des Filmbildners lag bei 2,5 Gew.- Ó, die Gesamtmenge des Dberzugs bei 3,8 Gew.-% Trockensubstanz. Der Wassergehalt des fertigen Präparats betrug 0,3 %, der SS-Gehalt 0,01 Gew.-%. 4. Dberziehen von ASS-Tabletten im Dragierkessel Eine Charge von 3 kg ASS-Tabletten mit einem Wirkstoffgehalt von 500 mg ASS pro Tablette (Tablettengewicht: 620 mg) und einem Salicyl säuregehalt von 0,025 % wurden in einem Labor Dragierkessel mit 35 cm Durchmesser bei 35 Upm mit einer wässrigen Suspension aus 335 g der im Beispiel 1 verwendeten Dispersion 33 g einer 33 gOigen wässrigen Lösung eines Polyäthylenoxids vom Molekulargewicht 6000 100 g Talkum 292 g Wasser besprüht. Der Gesamtfeststoffgehalt der Sus pension betrug 28 5. An Lacktrockensubstanz wurden 5 mg/cmZ Tablettenoberfläche, entsprechend 3,35 Gew.-, aufgetragen. Die Gesamtmenge des Dberzugs lag bei 7,0 % Trockensubstanz. Der Sali cylsäuregehalt des fertigen Präparates betrug 0,03 % und war nach 11-wöchiger Lagerung bei Raum temperatur unverändert. Nach 122 Wochen Lagerung bei Raumtemperatur wurden 0,05 Ó SS gefunden.

Claims: Umhülltes Acetylsal icylsäurepräparat Patentansprüche 1. Umhülltes Acetylsalicylsäurepräparat, hergestellt durch Aufbringen eines filmbildenden Arzneimittel überzugsmittels in Form einer wässrigen Dispersion auf nicht überzogene Arzneiformen, die Acetylsalicyl säure als Wirkstoff enthalten, und Verdampfen des in der Dispersion enthaltenen Wassers unter Bildung eines Uberzugsmittelfilms und gegebenenfalls Vereinigen der überzogenen Arzneiformen zu grösseren Dosierungsein heiten. 2. Acetylsalicylsäurepräparat nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass es weniger als 0,2 Gew.-S, be zogen auf Acetylsalicylsäure, an freier Salicylsäure enthält. 3. Acetylsalicylsäurepräparat nach den Ansprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass die wässrige Dispersion einen pH-Wert unter 7 hatte. 4. Acetylsalicylsäurepräparat nach den Ansprüchen 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass die wässrige Dispersion im Wirbelschichtverfahren aufgebracht worden ist. 5. Acetylsalicylsäurepräparat nach den Ansprüchen 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass die über zogenen Armeiformen einen Durchmesser unter 3 mm haben. 6. Acetylsalicylsäurepräparat nach den Ansprüchen 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass das film bildende Uberzugsmittel wenigstens 0,5 Gew.-%, vorzugsweise 8 bis 30 Gew.-t an Carboxylgruppen enthält. 7. Acetylsalicylsäurepräparat nach den Ansprüchen 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass das film bildende Uberzugsmittel ein Polymerisat bzw. Copolymerisat von Acryl- und/oder Methacryl- monomeren ist. 8. Acetylsalicylsäurepräparat nach den Ansprüchen 6 und 7, dadurch gekennzeichnet, dass es einen magensaftresistenten, darmsaftlöslichen Überzug hat. 9. Acetylsalicylsäurepräparat nach den Ansprüchen 6 und 7, dadurch gekennzeichnet, dass es einen permeablen Ueberzug besitzt, der eine Geschmacks abdeckung und/oder retardierte Freisetzung des Wirkstoffes im Verdauungstrakt bewirkt.

Inventors: BOSSLER, HEIDE, DR., DREHER, DIETER, LEHMANN, KLAUS, DR., Bössler, Heide, Dr.
Applicants: ROHM GMBH
Application year: 1981
Main classification: A61K9
IPC codes: A61K9, A61K31