FAST DISAGGREGATING PHARMACEUTICAL TABLET

Abstract: Quick-disintegrating pressed shapes e.g. tablets containing pharmaceutical active substances, which shapes consist essentially of a compressed mixture of a) a pharmaceutical active substance in a granular delayed-release form, and b) a disintegrating agent having a high disintegrating capacity as well as good binding properties. The pharmaceutical active substance is coated with a mixture of ethyl cellulose and a polyacrylate to provide the delayed-release form.

Description: Schnellzerfallende Arzneimittel-Presslinge Die Erfindung betrifft schnellzerfallende Arzneimittel-Presslinge, die Arzneimittel in körniger Retardform enthalten. Es ist bekannt, Arzneimittelwirkstoffe mit Wirkstoffabgabe-verzögernden Hilfsstoffen zu vermischen bzw. zu umhüllen und zu Körnern zu verarbeiten, die dann in dieser körnigen Form direkt verabreicht werden können, oder nach dem Abfüllen in Kapseln, oder erst nach Weiterverarbeitung zu Tabletten zur Therapie verwendet werden. Bisher bekannte gekörnte Retard-Arzneimittel hatten mannigfache Nachteile. Es ergaben sich Schwierigkeiten im Zusammenhang mit der Herstellung. Entweder war die Herstellung umständlich oder es war die Verwendung von organischen Lösungsmitteln notwendig oder es waren die Hilfsstoffe nicht ideal im Hinblick auf den anvisierten Effekt, nämlich die richtig verzögerte Wirkstoffabgabe. Schwierigkeiten ergaben sich auch mit den äussern Eigenschaften dieser Körner, also z.B. mit der Freifliess Fähigkeit oder der Feuchtigkeitsempfindlichkeit, Eigenschaften, die entweder bei der direkten Verabreichung, also bei der Dosierung und eventuell bei gleichzeitiger Einnahme mit Nahrungs- oder Genussmitteln oder bei der Abfüllung in Kapseln unangenehm in Erscheinung traten. Ueberdies sind Einzeldosen von über 600 mg in Kapseln verpackt nicht zweckmässig, da die Kapseln zum Schlucken zu gross sind. Die erfindungsgemässen schnellzerfallenden Arzneimittel-Presslinge sind dadurch gekennzeichnet, dass sie im wesentlichen aus einem verpressten Gemisch von a) einem Arzneimittel in körniger Retardform und b) einem Sprengmittel mit hoher Sprengkraft sowie Bindemittel eigenschaften bestehen. Arzneimittel in körniger Retardform sind als solche bekannt, insbesondere als umhüllte Körner oder in Matrixform, also z.B. auch an Ionenaustauschern absorbiert. Für die vorliegende Erfindung eignen sich aber insbesondere mit Wirkstoffabgabe-verzögernden Hüllstoffen umhüllte Körner und zwar speziell solche, deren Hülle im wesentlichen aus einem homogenen Gemisch eines wasserunlöslichen, aber in Wasser dispergierbaren Polyacrylsäureesters und eines wasserunlöslichen, aber in Wasser dispergierbaren Celluloseäthers bestehen. Die beiden erfindungsgemäss bevorzugt verwendeten Hüllstoffe sind einzeln als solche bekannt. Sie eignen sich alleine angewandt für den Zweck der vorliegenden Erfindung aber nicht. Der erstgenannte ist sehr thermoplastisch und damit hergestellte umhüllte Körner neigen zum Verkleben. Der zweitgenannte andererseits ergibt in gebräuchlichen Mengen und Verarbeitungsverfahren bei der vorliegenden Anwendung eine zu wenig wirksame retardierende Umhüllung. Es konnte somit nicht erwartet werden, dass die Kombination der für den vorliegenden Zweck einzeln nicht geeigneten HüllstoffeXein in jeder Beziehung sehr gutes Resultat ergibt. So sind die zunächst hergestellten Arzneimittelkörner freifliessend, unempfindlich gegen Feuchtigkeit, geschmacksneutral und sie erzielen die gewünschte verzögerte Wirkstoffabgabe mit grosser Gleichmässigkeit. Durch mikroskopische Untersuchung wurde ausserdem festgestellt, dass das einzelne Wirkstoffkorn sehr gleichmässig überzogen ist, sodass es im wesentlichen seine ursprüngliche Form beibehält. Somit kann mit homogenem Ausgangsmaterial leicht ein homogenes Zwischenprodukt erzielt werden. Als Wirkstoffe für die erfindungsgemässe körnige Arzneimittel-Retardform eignen sich besonders körnige oder kristalline Stoffe. Besonders geeignet sind feste Körner oder Monokristalle im Grössenbereich 0,3-2 mm (Durchmesser), die eine gewisse mechanische Festigkeit aufweisen, was von besonderer Bedeutung ist bei der anschliessenden Verarbeitung zu Presslingen. Als Hüllstoffe eignen sich besonders einerseits Polyacrylsäureester der Formel EMI3.1 R = H, CH3 = 2 CH3, C2H5 Solche Stoffe werden durch Emulsionspolymerisation gewonnen und enthalten das Copolymerisat mit einem Molgewicht von einigen 100 000 in Form von Latexteilchen mit einem Durchmesser um oder unter 1 Zm. Ein entsprechendes, besonders geeignetes Produkt wird durch Röhm Pharma GmbH, Darmstadt (BRD) unter der Bezeichnung Eudragit R E30D als wäss- rige Dispersion vertrieben, und stellt ein Acrylsäureäthylester Methacrylsäuremethylester-70:30-Copolymerisat mit Mol-Gew. 800 000 dar. Andererseits wird als Hüllstoff vorzugsweise Aethylcellulose verwendet. Besonders eignet sich ein Produkt, das von FMC Corporation, Philadelphia (Pennsylvania, USA) unter der Bezeichnung Aquacoat ECD-30 vertrieben wird, und zwar als 30 %-ige wässrige polymere Dispersion mit geringer Teiichengrösse (Latexform) und enger Teilchengrössenverteilung. Die beiden eben genannten Hüllstoffe [Poly(H+meth)-acrylsäure (methyl+äthyl)ester und Aethylcellulose] werden vorzugsweise im Gewichtsverhältnis 2,5:1 bis 5:1, aber insbesondere im Verhältnis 3:1 verwendet. Es ist vorteilhaft, den fertig umhüllten Körnern geringe Mengen, z.B. von 0,5 bis 1 % kolloidales Siliciumdioxid, z.B. das durch Degussa, Frankfurt (BRD) vertriebene Aerosil R zuzumischen. Durch diesen Zusatz wird die Freifliessfähigkeit der Körner noch ver bessert. Weiter können natürlich dem Hüllstoffgemisch auch sonstige Hilfsstoffe in geringen Mengen, wie z.B. Farbstoffe oder Aromastoffe zugesetzt werden. Die Herstellung der erfindungsgemäss verwendeten Arzneimittelkörner kann in an sich bekannter Weise erfolgen. Dies gilt auch für die umhüllten Körner. Diese werden in den für diesen Zweck bekannten Wirbelschicht-Sprühapparaten oder in Dragierkesseln hergestellt. Das Hüllstoffgemisch wird als wässrige Dispersion bei Raumtemperatur zugeführt. Das Versprühen erfolgt am besten mit Luft von einer Temperatur von 25 bis 300C. Auf diese Weise werden ohne weiteres die einzelnen Körner erhalten, d.h. eine unerwünschte Agglomeration zu Granulaten erfolgt nicht. Ueberraschenderweise lassen sich die erfindungsgemäss verwendeten Arzneimittelkörner zusammen mit einem Sprengmittel mit hoher Sprengkraft und Bindemitteleigenschaften und mit den sonst für die Tablettierung üblichen Hilfsstoffen innerhalb eines weiten Dosisbereiches leicht zu Formkörpern, wie z.B. Tabletten oder kapsel- oder stäbchenförmigen Presslingen verpressen. Die so hergestellten Formkörper haben die Eigenschaft, dass sie bereits schon im Magen des so Behandelten rasch wieder in Einzelkörner zerfallen und sich somit gut verteilen. Auf diese Weise wird eine örtliche Ueberkonzentration des Wirkstoffes im Verdauungstrakt verhindert und für eine gleichmässige,- langsam und über ein grosses Resorptionsgebiet verteilte Wirkstoffabgabe gesorgt. Durch mikroskopische Untersuchung wurde festgestellt, dass die einzelnen Körner durch das Verpressen kaum beschädigt werden, sodass bei der Freisetzung des Wirkstoffes aus denselben diese inre ursprüngli-- chen vorteilhaften Eigenschaften praktisch voll entfalten können. Soll ein Pressling mit zwei oder mehreren Wirkstoffen hergestellt werden, so können individuell gefärbte Arzneistoffkörner separat hergestellt werden, was die Kennzeichnung verbessert und dann auch den Patienten darauf aufmerksam macht, dass er ein Medikament mit zwei oder mehreren Wirkstoffen vor sich hat. Als Sprengmittel mit hoher Sprengkraft und Bindemitteleigenschaften für die erfindungsgemäss herstellbaren Presslinge eignen sich insbesondere quervernetztes Polyvinylpolypyrrolidon (PVPP), wie z.B. das durch die GAF Corporation, New York, N.Y. (USA) vertriebene Polyplasdone R XL bzw Kollidon R CL (BASF, Ludwigshafen/Rhein, BRD) oder Natriumcarboxymethylstärke, wie z.B. die durch W.A. Scholtens's Chemische Fabriken, N.V. Foxhol (NL) vertriebene Primojel zu , oder das durch E. Mendell Co. INC., New York (USA) vertriebene Explotab Bei den sonst noch für die Tablettierung üblichen Hilfsstoffen handelt es sich vor allem um Binde- und Schmier- bzw. Antiklebmittel. Zur Herstellung der erfindungsgemäss herstellbaren Presslinge können die üblichen Tablettenpressen verwendet werden. Da die mechanische Festigkeit der Fresslinge überraschend gut ist, lassen sich auch alle gewünschten üblichen Formen, wie z.B. Tabletten, kapsel- oder stäbchenförmige Presslinge mit oder ohne Bruchkerben herstellen. Diese Presslinge lassen sich gewünschtenfalls auch mit einer für diesen Zweck bekannten Schutzlackierung versehen. Als erfindungsgemäss zu verarbeitende Arzneimittelwirkstoffe von Granulatform bzw. Kristallen geeigneter Grösse eignen sich im Prinzip alle, die für eine perorale Abgabe geeignet sind und für die eine verzögerte Abgabe im Magen-Darmtrakt erwünscht ist. Besonders vorteihaft ist die vorliegende Erfindung jedoch bei Verwendung von Wirkstoffen, die bei höherer Konzentration lokale Reizungen der Schleimhaut im Magen-Darmtrakt verursachen können, und die in grossen Einzeldosen verabreicht werden. Dies trifft z.B. für Kaliumchlorid zu, das bei Kaliummangelzuständen verabreicht wird, oder für Lithiumsalze in der Psychotherapie. Beispiel 1: EMI6.1 <tb> Zusammensetzung <SEP> pro <SEP> Dosis <SEP> pro <SEP> Ansatz <tb> Kaliumchloridkristalle <SEP> mit <SEP> Teilchen <tb> grösse <SEP> von <SEP> 0,5-1,2 <SEP> mm <SEP> 1000,0 <SEP> mg <SEP> 5000,0 <SEP> g <tb> EudragitE30D <SEP> Feststoff <SEP> 180,0 <SEP> mg <SEP> 900,0 <SEP> g <tb> Aquacoat <SEP> R <SEP> ECD <SEP> Feststoff <SEP> 55,0 <SEP> mg <SEP> 275,0 <SEP> g <tb> Aerosil <SEP> Zu <SEP> 200 <SEP> 4,0 <SEP> mg <SEP> 20,0 <SEP> g <tb> Aerosil <SEP> R <SEP> 200 <SEP> 6,0 <SEP> mg <SEP> 30,0 <SEP> g <tb> Polyplasdone <SEP> R <SEP> XL <SEP> 150,0 <SEP> mg <SEP> 750,0 <SEP> g <tb> Magnesiumstearat <SEP> 5,0 <SEP> mg <SEP> 25,0 <SEP> g <tb> <SEP> 1400,0 <SEP> mg <SEP> 7000,0 <SEP> g <tb> Herstellung A) Umhüllte Körner: 1. Kaliumchlorid vorlegen 2. Eudragit & ommat;E30D und Aquacoat ECD 30 unter schwachem Rühren mischen 3. 1. mit 2. besprühen im Wirbelschichtgranulator (Wirbelschichtgranu lator Aeromatik ST 7) - im Gleichstrom sprühen - die Mischung der Dispersionen während des Sprühvorganges rühren - Zulufttemperatur 280C - Durchsatz ca. 80g/Minute 4. Trocknen bei 280C Zulufttemperatur (Wirbelschichttrockner Aeromatik ST 7) ca. 10 Minuten 5. Trockene umhüllte Körner mit Aerosil R 200 während 10 Minuten mischen 6. Mischung 5. sieben, Sieb 1.5 - 2.0 mm. Eigenschaften: Freifliessend, geschmacklos. Freigabeeigenschaften von Kaliumchlorid (Van der Kamp Zerfallstester, in Wasser von 37"C) nach 1 Stunde ca. 24 % nach 2 Stunden ca. 45 % nach 4 Stunden ca. 81 % nach 6 Stunden ca. 96 % B) Pressling: Umhüllte Körner, Aerosil R 200, Polyplasdone R XL und Magnesiumstearat während 15 Minuten mischen. Mischung auf handels üblicher Tablettiermaschine zu Stäbchen verpressen (z.B. Korsch EKO); Stempelgrösse 20,7 x 8,6 mm. Eigenschaften: Zerfall in Wasser von 37"C < 5 Minuten Freigabeeigenschaften von Kaliumchlorid (Van der Kamp Zerfallstester in Wasser von 370C): nach 1 Stunde ca. 30 % nach 2 Stunden ca. 50 % nach 4 Stunden ca. 80 % nach 6 Stunden ca. 98 % Beispiel 2: : EMI7.1 <tb> Zusammensetzung <SEP> pro <SEP> Dosis <SEP> ro <SEP> Ansatz <tb> Kaliumchloridkristalle <SEP> mit <SEP> Teilchen <tb> grösse <SEP> von <SEP> 0,3-0,8 <SEP> mm <SEP> 600.0 <SEP> mg <SEP> 900.0 <SEP> g <tb> Eudragit <SEP> 9E30D <SEP> Feststoff <SEP> 115.0 <SEP> mg <SEP> 172.5 <SEP> g <tb> Aquacoat <SEP> ECD <SEP> Feststoff <SEP> 35.0 <SEP> mg <SEP> 52.5 <SEP> g <tb> Aerosil <SEP> 200 <SEP> 5.0 <SEP> mg <SEP> 7.5 <SEP> g <tb> Polyplasdone <SEP> R <SEP> XL <SEP> 92.0 <SEP> mg <SEP> 138.0 <SEP> g <tb> Magnesiumstearat <SEP> 3.0 <SEP> mg <SEP> 4.5 <SEP> g <tb> <SEP> 850.0 <SEP> mg <SEP> 1275.0 <SEP> g <tb> Herstellung A) Umhüllte Körner: 1. Kaliumchlorid vorlegen 2. EudragitE30D undAquacoat ECD 30 unter schwachem Rühren mischen 3. 1. mit 2. besprühen im Wirbelschichtgranulator (Wirbelschichtgranu lator Aeromatik Strea 1) - im Gleichstrom sprühen - die Mischung der Dispersionen während des Sprühvorganges rühren - Zulufttemperatur 280C - Durchsatz ca. 8g/Minute 4. Trocknen bei 2800 Zulufttemperatur (Wirbelschichttrockner Aeromatik ST 7) ca. 10 Minuten 5. Trockene umhüllte Körner mit Aerosil zu 200 während 10 Minuten mischen 6. Mischung 5. sieben, Sieb 1.5 - 2.0 mm. Eigenschaften: Freifliessend, geschmacklos. Freigabeeigenschaften von Kaliumchlorid (Van der Kamp Zerfallstester, in Wasser von 37"C) nach 1 Stunde ca. 38 % nach 2 Stunden ca. 74 % nach 3 Stunden ca. 96 % B) Pressling: Umhüllte Körner, quervernetztes Polyvinylpolypyrrolidon und Magnesiumstearat während 15 Minuten mischen. Mischung auf handelsüblicher Tablettiermaschine zu Stäbchen verpressen (z.B. Korsch EKO); Stempelgrösse 20,7 x 8,6 mm. Eigenschaften: Zerfall in Wasser von 37"C < 5 Minuten Freigabeeigenschaften von Kaliumchlorid (Van der Kamp Zerfallstester in Wasster von 370C): nach 1 Stunde ca. 42 z nach 2 Stunden ca. 70 % nach3 Stunden ca. 90 % Beispiel 3: Zusammensetzung Dosis mg/ Ansatz g Pirprofenkristalle (0.5 mm) 600.0 mg/g Eudragit E30D (Feststoff) 24.0 mg/g (80 g Dispersion) Aquacoat zu ECD 30 (Feststoff) 6.0 mg/g (20 g Dispersion) Aerosil R 200 5.0 mg/g Polyplasdone XL 150.0 mgZg Baumwollsamenöl hydr. 5.0 mg/g Herstellung A) Umhüllte Körner: 1. Pirprofen vorlegen 2. Eudragit zuE30D und Aquacoat R ECD30 unter schwachem Rühren ver mischen 3. 1. mit 2. besprühen im Wirbelschichtgranulator Aeromatik Strea 1: - im Gleichstrom sprühen - Dispersion rühren - Zulufttemperatur 350C - Durchsatz ca. 8g/Minute 4. Trocknen bei 350C Zulufttemperatur (Wirbelschichttrockner Strea 1) ca. 10 Minuten 5. Trockene umhüllte Körner mit Aerosil R 200 während 10 Minuten mischen 6. Mischung 5, durch Sieb 2,0 mm sieben. B) Presslinge: - 5. mit Polyplasdone R XL und hydriertem Baumwollsamenöl 15 Minuten im Taumelmischer Typ Turbula mischen - Homogene Mischung 6. auf einer Tablettenpresse EKO zu stäbchenförmi gen Tabletten 16.4 x 8.6 mm verpressen. Prüfungsdaten: EMI10.1 <tb> Zerfall <SEP> in <SEP> Wasser <SEP> (370C) <SEP> # <SEP> <SEP> 30 <SEP> Sek. <tb> Zerfall <SEP> in <SEP> Magensaft <SEP> (37 C)! <SEP> in <SEP> Einzelpartikel <SEP> 1 <SEP> Min. <tb> Beispiel 4: Zusammensetzung Dosis mg/Ansatz g Zerolit 225 4 z quervernetzt (Teilchengrösse 0.1-0.3 mm) 200 mg/g beladen mit 100 mg/g Pirprofen, Gesamtgewicht 300 mg/g Polyplasdonet XL 150 mg/g Avicel 9PH 102 150 mg/g 600 mg/g Herstellung: Zerolit R 225 (kationischer Ionenaustauscher, von Dia-proxim Ltd., England), Polyplasdone und Avicel England), Polyplasdone R XL und Avicel R PH 102 (granulierte mikrokristalline Cellulose von FMC, USA) durch Sieb mit 0;8 mm Maschenweite sieben. Die gesiebten Komponenten werden 10 Minuten in einem Turbula Mischer gemischt. Die homogene Mischung wird auf einer Tablettiermaschine, z.B. Korsch EKOj zu runden Tabletten verpresst Eigenschaften: 2 Tabletten 9.0 mm Härte Tabletten ca. 80 Newton Zerfall (Wasser 370C) ca. 15 Sekunden.

Claims: Patentansprüche 1. Schnellzerfallende Arzneimittel-Presslinge, die im wesentlichen aus einem verpressten Gemisch von a) einem Arzneimittel in körniger Retardform und b) einem Sprengmittel mit hoher Sprengkraft sowie Bindemitteleigen schaften bestehen. 2. Schnellzerfallende Arzneimittel-Presslinge nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das Arzneimittel einen granulierten oder kristallinen Arzneimittelwirkstoff enthält, der umhüllt ist mit Wirkstoffabgabe-verzögernden Hüllstoffen. 3. Schnellzerfallende Arzneimittel-Presslinge nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass die Hüllstoffe im wesentlichen aus einem homogenen Gemisch eines wasserunlöslichen, aber in Wasser dispergierbaren Polyacrylsäureesters und eines wasserunlöslichen, aber in Wasser dispergierbaren Celluloseäthers bestehen. 4. Schnellzerfallende Arzneimittel-Presslinge nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass das Hüllstoffgemisch im wesentlichen aus Poly(H+meth)-acrylsäure(methyl+äthyl)estern und Aethylcellulose im Gewichtsverhältnis 2,5:1 bis 5:1 besteht. 5. Schnellzerfallende Arzneimittel-Presslinge nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass das Mischungsverhältnis der Hüllstoffe 3:1 beträgt. 6. Schnellzerfallende Arzneimittel-Presslinge nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass das Hüllstoffgemisch zusätzlich noch kolloidales Siliziumdioxid enthält. 7. Schnellzerfallende Arzneimittel-Presslinge nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das Sprengmittel im wesentlichen aus quervernetztem Polyvinylpolypyrrolidon besteht. 8. Schnellzerfallende Arzneimittel-Presslinge nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das Sprengmittel im wesentlichen aus Natriumcarboxymethylstärke besteht. 9. Schnellzerfallende Arzneimittel-Presslinge nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass der Arzneimittelwirkstoff Kaliumchlorid im Grössenbereich 0,3-1,2 mm Durchmesser ist. 10. Schnellzerfallende Arzneimittel-Presslinge nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass der Arzneimittelwirkstoff Kaliumchlorid im Grössenbereich 0,5-1,2 mm Durchmesser ist. 11. Schnellzerfallende Arzneimittel-Presslinge nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass der Arzneimittelwirkstoff Pirprofen im Grössenbereich von 0.5-1.2 mm Durchmesser ist. 12. Schnellzerfallende Arzneimittel-Presslinge nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass der Arzneimittelwirkstoff Diclofenac Natrium im Grössenbereich von 0.1-0.3 mm Durchmesser ist.

Inventors: KOPF, HELMUT, DR.
Applicants: CIBA-GEIGY AG
Application year: 1981
Main classification: A61K9
IPC codes: A61K9