PROCESS FOR COATING AT LEAST ONE MEDICALLY ACTIVE SUBSTANCE, THE MEDICINES SO OBTAINED, AND COMPOSITIONS CONTAINING THEM

Abstract: For the Contracting States : BE, CH, DE, GB, IT, LI, NL, SE 1. Process for coating at least one solid medicament active principle, slightly soluble in water and presented in a finely divided form, characterized in that the said active principle and an aqueous dispersion of one or more pharmaceutically acceptable solid hdyrophobic agents are mixed together under agitation, the said hydrophobic agent is made to flocculate by a physical or chemical means or a combination of these means, the active principle so coated is separated and dried. For the Contracting State : AT 1. Process for coating at least one solid medicament active principle, slightly soluble in water and presented in a finely divided form, characterized in that the said active principle and an aqueous dispersion of one or more pharmaceutically acceptable solid hdyrophobic agents are mixed together under agitation, the said hydrophobic agent is made to flocculate by a physical or chemical means or a combination of these means, the active principle so coated is separated and dried.

Description: Nouveau Procédé d'enrobase d'au moins un principe actif médicamenteux, les nouveaux médicaments ainsi obtenus, et les comDositions les renfermant. La présente invention, concerne un nouveau procédé d'enrobage d'au moins un principe actif médicamenteux, les nouveaux médicaments ainsi obtenus, et les compositions les renfermant. L'administration par voie orale de médicaments notamment aux enfants pose des problèmes. Ces mêmes problèmes peuvent d'ailleurs se poser chez bien des adultes. En effet adultes et enfants, souvent ne peuvent pas ou refusent d'avaler un médicament présenté sous forme de gélule ou de comprimé, même d-e-p-etite taille; il est plus facile de leur faire accepter un médicament présenté sous une forme liquide, telle que la forme sirop ou suspension, ou obtenu en dispersant dans un liquide le contenu d'une gélule ou un comprimé écrasé, Cependant certains principes actifs ont un goOt si désagréable lorsqu'ils sont présentés sous ces formes, que le sirop de sucre, les édulcorants ou aromatisants ne suffisent pas à les rendre acceptables par le malade. C'est ainsi que le demanderesse a étudié un grand nombre de procédés d'enrobage de principes actifs pulvérisés. Elle a essayé des enrobages en turbine et atomisation, à base d'hydroxypropylméthyl cellulose, de gélifiants, de pectines, de sirops de sucre; elle a expérimenté la technique de micro encapsulation à l'aide de Tylose C 30, de carboxyméthyl cellulose sodique, de gélatine et de gomme arabique, ainsi que la technique de fixation sur résine échangeuse d'ions (par exemple celle connue sous le nom d'I R P 64). Tous ces essais furent des échecs, totaux ou partiels. Certaines matières plastiques telles les résines acryliques de type Eudragit sont connues pour leur aptitude à former des films d'enrobage; quelques-unes de ces résines existent en suspension aqueuse, et le mu d'enrobage se forme par évaporation de 11 eau de la suspension. La demanderesse a essayé d'utiliser de telles suspensions aqueuses, comme celles conmercialisées sous les noms Eudragit E 30 D et L 30D par la Société Rohm Charma (Allemagne Fédérale), pour réaliser un enrobage par atomisation, cette techniaue n'a pas été utilisable, car la suspension de résine et du principe actif s1 est prise en masse dans le réservoir et a bouché le disper- seur. C'est en poursuivant ces derniers travaux que la demanderesse a découvert un nouveau procédé d'enrobage d'au moins un principe actif médicamenteux, dans lequel l'enrobage se forme non par évaporation de l'eau d'une suspension aqueuse d'un agent hydrophobe solide mais se forme par floculation, au sein de la suspension. En fonction d'une épaisseur croissante du film, le goft du ou des principes actifs est d'abord efficacement masqué, ensuite un effet de libération prolongée du ou des principes actifs est en outre obtenu. La présente invention a ainsi pour objet un nouveau procédé d'enrobage d'au moins un principe actif médicamenteux solide, peu hydrosoluble et se présentant sous forme finement divisée, caractérisé en ce que l'on mélange sous agitation ledit principe actif et une dispersion aqueuse d'un ou plusieurs agents hydrophobes solides pharmaceutiquement acceptables, fait floculer ledit agent hydrophobe à l'aide d'au moins un moyen physique ou chimique ou une combinaison de ces moyens, sépare le principe actif ainsi enrobé et séche. Le procédé peut s'appliquer à un principe actif isolé ou à un mélange compatible de principes actifs. Le ou les principes actifs doivent répondre aux critères ci-dessus indiqués, et développés ci-après. On entend par principe actif médicamenteux solide peu hydrosoluble, un principe actif médicamenteux dont une partie en poids est soluble dans plus de 100 parties d'eau en volume, à 200C. La taille des particules du principe actif peut entre comprise, par exemple, entre 1 micron et 500 microns; les particules peuvent, par exemple, avoir une forme d'aiguilles ou une forme tabulaire. Dans le cas d'une association de principes actifs, il est préférable que leur granulométrie soit du même ordre de grandeur. Les agents hydrophobes solides, selon l'invention, en dispersion aqueuse, sont susceptibles de floculer dans certaines conditions physiques ou chimiques, telle que la chaleur, le froid, l'action des électrolytes ou les changements de pH, et doivent être pharmaceutiquement acceptables. L'agent hydrophobe solide peut être, par exemple,un acide gras, un alcool gras, ou un ester gras, utilisés seuls ou en Délanges. La molécule d'acide gras peut contenir de 10 à 22 atomes de carbone, et cet acide est,par exemple, l'acide stéarique, palmitique ou myristique. Les molécules des alcools gras renferment de 14 à 30 atomes de carbone et ces alcools, sont par exemple, l'alcool cétyllque, stéarylique ou myricylique. Les esters peuvent être des mono, di ou triesters de glycéryle tels.que le mono, di ou tristéarate de glycéryle, le monoJdi ou tripalmitate de glycéryle ou le mono, di ou trilaurate de glycéryle. L'agent hydrophobe solide selon l'invention peut entre également un éther de cellulose et notamment l4thyl cellulose. Une suspension d'éthyl cellulose dans l'eau a spécialement été conçue pour l'industrie pharmaceutique, il s'agit de la suspension commercialisée sous le nom Aquacoat, par la Société FMC Corporation, L'agent hydrophobe solide selon l'invention peut entre également une substance cireuse telle'qu'un ester d'un acide gras dont la molécule renferme de 12 à 30 atomes de carbone, et d'un alcool gras dont la molécule renferme de 12 à 30 atomes de carbone, ou un mélange de ces esters. On peut citer comme exemple le palmitate de myricyle, la cire de spermaceti, la cire de carnauba, la palmitate de stéaryle ou le laurate lauryle. L'agent hydrophobe solide selon l'invention, est de préférence, une matière plastique, particulièrement une résine acrylique. Les dispersions aqueuses de matières plastiques sont bien connues, ainsi que leurs procédés de préparation, notamment dans l'industrie des peintures. Il s'agit de suspen-. sions stables très fines, de particules sous-microscopiques, la plupart sphériques, de diamètre compris entre ?C-2 micron et 1 micron, obtenues par le processus d'émulsion par polymérisation. Certaines de ces suspensions sont spécialement conçues pour l'industrie pharmaceutique; il s'agit par exemple des suspensions aqueuses d'un polymérisat d'esters des acides méthacrylique et acrylique commercialisées sous le nom Eudragit E 30 D, ou d'un polymérisat anionique à base d'acide méthacrylique commerciallsée sous le nom Eudragit L 30 D par la Société ROHM PXARMA (Darmstadt - Allemagne Fédérale). Lors de la aation, les grains de résine se rassemblent autour des particules solides du ou des principes actifs maintenus en suspension par agitation, et les enrobent ainsi. Une dispersion aqueuse d'un agent hydrophobe solide est sensible à certains facteurs, tels les électrolytes, les changements de pH, la chaleur ou le froid; ces facteurs peuvent provoquer la floculation dudit agent en suspension par soudure des grains entre eux. On peut séparer des eaux-mères le principe actif ainsi enrobé, par exemple, par décantation ou centrifugation, mais de préférence par filtration. La filtration est avantageusement réalisée à l'aide d'un 3uchntr et peut être accélé-- rée à l'aide du vide ou de la pression. Le solide retenu dàns le filtre peut être séché tel quel, ou, si désiré peut être préalablement lavé, par exemple, à l'aide d'eau purifiée. Le séchage peut être réalisé selon les procédés classiques, par exemple, par séchage en étuve ventilée,avec ou sans un chauffage approprié au principe actif et à l'agent hydrophobe solide. Le principe actif enrobé sec peut alors être calibré, par exemple, à l'aide d'une granuleuse, et utilisé comme un principe actif habituel non enrobé, pour une mise en forme pharmaceutique classique pour la voie orale, telle que la forme comprimé, gélule, sirop ou suspension, en évitant cependant l'emploi des solvants de l'agent hydrophobe. Dans des conditions de réalisation préférentielles du procédé ci-dessus décrit, le moyen physique de floculation utilisé est la variation de température, et le moyen chimique de floculation utilisé est un électrolyte, de préférence le chlorure de sodium. On combine très avantageusement l'utili- sation de la chaleur et d'uR électrolyte. Certains principes actifs sont difficilement mouillables, il est dans ce cas particu1ièrement avantageux d'ajouter un agent mouillant au mélange de l'agent hydrophobe solide et du principe actif, on utilise par exemple un agent sur factif à raison, par exemple, de 0,2 à 1%. On obtient ainsi une meilleure suspension du principe actif dans le mélange. On retient tout particulièrement le produit commercialisé sous le nom Pluronic F 68 par Ugine Khan. Pour obtenir un film d'enrobage fin et solide, enrobant bien les angles des particules du ou des principes actifs, il est vivement recommandé d'incorporer au mélange un agent plastifiant, comme par exemple, un polyoxyéthylène glycol 400O ou 6000, ce dernier de préférence. il est également possible d'utiliser d'autres plastifiants hydrosolubles ou dispersibles tels que la triacétine; on préféré néanmoins les plastifiants hydrosolubles, à raison d'environ 0,2 à 1% en poids du mélange. Il est aussi préférable d'ajouter au mélange un agent antimousse; par exemple, la silicone antimousses connue sous le nom de Silicone antinousse 30, obl N,par par exemple à raison de 0,01, Il est cependant possible d'utiliser par exemple la silicone ASE2. La quantité d'agent hydrophobe solide à mettre en oeuvre rapportée au poids des particules du principe actif à recouvrir est extrêmement variable; à masse égale, un produit finement pulvérisé aura une surface spécifique beaucoup plus importante que le même produit en un seul bloc, et nécessitera en conséquence une beaucoup plus importante quar.ti- té dudit agent pour obtenir la même épaisseur d'enrobage, donc le mssme effet. La détermination précise de la quantité d' agent hydrophobe solide à mettre en oeuvre est du domaine de lthomme de lart. Pour des cristaux en forme d'aiguilles dun diametre de 3 microns et d'une longueur moyenne de 15 microns, agent hydrophobe solide enrobage peut représenter par exemple de 1 à à 60 96 du poids de la particule enrobée ; les faibles proportions, par exemple de 1 à 5 fo, correspondent à des particules dont le gonze est efficacement masqué, et un effet de libération prolonge s'ajoute en augmentant la proportion dta- gent hydrophobe solide. Il va sans dire que dans le cas de particules beaucoup plus grosses, par exemple visibles à l'oeil nu, la proportion de l'agent hydrophobe solide rapportée au poids de la particule enrobée est beaucoup plus fable. Selon un autre aspect de l'invention, l'on incorpore. au mélange en outre un additif hydrosoluble ou hydrophile. On obtient alors un médicament au goût masqué, dont le principe actif est rapidement libéré au niveau stomacal. Cette libéra- tion rapide est particulièrement recherchée dans le cas de substances dont l'absorption est effectuée dans la partie haute du tube digestif, par exemple pour des antibiotiques tels que la protionyl érythromycine ou la doxycycline. Dans des conditions de réalisation préférées du procédé ci-dessus décrit, le mélange renferme environ 1 à 60 parties d'un principe actif qui est la propionyl érythromycine, pour une partie de résine acrylique. La propionyl érythromycine a été décritepar Stephens et Conine (Antibiot. Ann. 1958-59, 346). Dans une mise en oeuvre particulière de ce dernier procédé, le mélange renferme environ 5 à 15 parties de propionyl érythromycine, et 5 à 15 parties d'une additif hydrosoluble ou hydrophile qui est le bicarbonate de so dium,pour une partie d'une résine acrylique neutre de formule EMI6.1 dans laquelle R représente un atome d'hydrogène ou un radical méthyl, R1 représente un radical méthyl ou éthyl, et n est tel que ladite résine a un poids moléculaire d'environ 200000 à 600000. La présente invention a également pour objet de nouveaux médicaments caractérisés en ce qu'ils sont constitués d'au moins un principe actif médicamenteux solide, peu hydrosoluble , et sous forme finement divisée, ledit principe actif étant recouvert d'un enrobage constitué du floculat d'une dispersion aqueuse d'un ou plusieurs agents hydrophobes solides pharmaceutiquement acceptables. Parmi les médicaments,objet de l'invention, on retient particulièrement ceux caractérisés en ce que l'agent hydrophobe solide est une résine acrylique neutre de formule EMI7.1 dans laquelle R représente un atome d'hydrogène ou un radical méthyl1 R' représente un radical méthyl ou éthyl, et n est tel que ladite résine a un poids moléculaire d'environ 200 000 à 600 000. Cette résine provient de préférence de la dispersion aqueuse commercialisée sous le nom Eudragit E3OD. Dans de tels médicaments, le dont du principe actif est masqué, et la libération du principe actif peut être étalée sur plusieurs heures si désiré. Parmi les médicaments, objet de l'invention, on re tient également ceux caractérisés en ce que l'enrobage renferme en outre au moins un additif hydrosoluble ou hydro philo: Les additifs hydrosolubles ou hydrophiles peuvent être, par exemple, des produits tels que le lactose, le sucre, l'amidon, la polyvinylpyrrolidone, le chlorure de sodium ou le bicarbonate de sodium. Ils peuvent être ajoutés dans une proportion allant jusqu'à environ 20 fois celle de l'agent hydrophobe solide exprimé en matière séche. Dans ces derniers médicaments, le goût du principe actif est masqué, mais le principe actif est libéré dans l'estomac, d'autant plus rapidement que la proportion d'additifs est importante. Parmi ces derniers médicaments, on retient de préférence ceux caractérisés en ce que l'additif hydrosoluble ou hydrophile est choisi dans le groupe constitué par le bicarbonate de sodium et le chlorure de sodium. Des médicaments particulièrement préférés selon l'invention sont ceux caractérisés en ce que l'enrobage renferme, en outre, un agent plastifiant. En effet, les particules du principe actif à enrober peuvent avoir une forme très irrégulière, et l'addition d'un plastifiant permet d'avoir un film d'enrobage à la fois fin et solide, épousant bien les angles des particules de principe actif. On peut utiliser par exemple la triacétine ou les polyoxyéthylène glycols 4000 ou 6000. Les plastifiants hydrosolubles à raison d'environ 0,2 à 1% du mélange, en poids, comme le polyoxyéthylène glycol 6000, sont particulièrement préférés. Des médicaments tout particulièrement préférés selon l'invention, sont ceux pour lescuels le principe actif est la propionyl érythromycine, dont les cristaux, de forme tabulaire, ont une taille comprise entre quelques microns et une centaine de microns. Toutefois par chauffe en milieu aqueux, ces cristaux prennent la forme d'aiguilles d'un diamètre d'envron 3 microns, et longues de quelques microns à une centaine de microns. Parmi ces derniers médicaments, on retient, de préférence, ceux caractérisés en ce que l'agent hydrophobe solide est une résine acrylique neutre de formule EMI8.1 dans laquelle R représente un atome d 'hydrogène ou un radical méthyl, R' représente un radical méthyl ou éthyl, et n est tel que ladite résine a un poids moléculaire d'environ 200000 à 600000, et représente, en poids sec, de 2% à 1556 du poids de la propionyl érythromycine. Les médicaments selon l'invention sont, de plus, utilisables dans d'autres domaines que ceux précédemment cités, étant donné que les nouveaux médicaments enrobés obtenus peuvent être utilisés comme le même principe actif non enrobé qu'ils renferment. La présente invention a enfin pour objet les nouvelles compositions pharmaceutiques destinées à la voie orale, caractérisées en ce qu'elles renferment l'un au moins des médicaments tels que définls ci-dessus. Ces compositions pharmaceutiques peuvent être, par exemple, solides ou liquides et se présenter sous les formes pharmaceutiques pour la voie orale couramment utilisées en médecine humaine, comme par exemple, les comprimés simples ou dragéifiés, les gélules, les granulés, Elles sont préparées selon les méthodes usuelles. Le ou les principes actifs enrobés peuvent y être incorporés à des excipients habituellement employés dans ces compositions pharmaceutiques, tels que le talc, la gomme arabique, le lactose, l'amidon, le stéarate de magnésium, les véhicules aqueux, les divers agents mouillants, dispersants ou émulsifiants, les conservateurs. Les exemples suivants illustrent ltinvention sans toutefois la limiter Exemple I : PréParation de proDionyl érythromvcine enrobée. On introduit dans un cuiseur à sirop à double enveloppe, sous forte agitation (700 tours minute) 108 litres d'eau purifiée, 260 g de Pluronic F 68 et 390 g de polyoxyéthylène glycol 6000. On agite pendant 10 minutes jusqu'à dissolution complète, ajoute alors 13 Kg de bicarbonate de sodium, agite pendant 30 minutes, ajoute 3,250 kg de dispersion aqueuse d'Eudragit E30D (correspondant à 975 g de vernis sec), ajoute 13 kg de Propionylérythromycine à890 UI/mg, puis ajoute après 10 minutes, toujours sous agitation, une suspension de 8,6 g de silicone antimousses 30, obl N dans 174 ml d'eau purifiée. On laisse 45 minutes sous agitation, chauffe la préparation à l'aide de vapeur d'eau dans le doublé fond, de manière à obtenir une température de 550 C en 1 heure, en continuent l'agitation. On maintient cette température pendant 15 minutes, ajoute alors une solution de 1,3 kg de chlorure de sodium dans 6,5 litres d'eau purifiée non chauffée, agite encore pendant 45 minutes à 550 C, refroidit le mélange à 15-20 C par circulation d'eau à 100C pendant 35 minutes et essore sous pression réduite sur des büchners en inox équipés d'une toile en polypropylène. On empâte le gâteau d'essorage pendant 10 minutes sous agitation mécanique, à l'aide de 44 litres d'eau purifiée, filtre à nouveau sur Mlchner, rince avec 21 litres d'eau, essore et sèche en étuve ventilée à 500C, Après 20 heures de séchage, on passe le produit sur une granuleuse équipée d'une grille de 3 mm d'ouverture de maille, sè- che à nouveau en étuve ventilée pendant 3 heures, passe alors sur une granuleuse équipée d'une grille d'ouverture de mailles de 400 microns, et obtient ainsi 13,870 kg de propionyl érythromycine traitée, titrant 807 UI/mg dont le goût est masqué. EXEMPLE II : Préparation de proriontl érothromycine enrobée. On introduit dans un bécher 842 ml d'eau purifiée, puis, sous agitation, 6 g de poloxyéthyline glycol 6000 et 2 g de Pluronic F 68, agite pendant 5 minutes, ajoute alors 50 g d'Eudragit ENOD, agite pendant 10 minutes, ajoute ensuite 100 g de propionyl érythromycine, agite pendant 15 minutes, puis chauffe à 550C en 20 minutes et maintient 15 minutes cette température. On ajoute alors 10 g de chlorure de sodium, chauffe encore à 550C pendant 45 minutes, refroidit ensuite à 200 C, filtre sur un bUchner avec toile de coton, rince le gâteau de filtration avec 500 ml d'eau, sèche pendant 16 heures à 500C en étuve ventilée, passe sur un tamis à ouverture de maille.de 400 microns, et obtient 108,9 g de propionyl érythromycine traitée dont le goût est masqué, titrant 732 UI/mg. EXEMPLE III : Préraration de comprimés de brodionylérythrc- mycine enrobée. On mélange 68,3 g de propionylérythromycine traitée obtenusà l'exemple 2, 21,4 g d'Avicel pH 101, 9,1 g d'amidon de mars et, 1,6 g de saccharinate de sodium, introduit alors 60 g d'empois à 1,54 g d'amidon de mais à 500C, rince avec 50 ml d'eau, granule sur un tamis de 1,6 mm d'ouverture de maille, sèche pendant 6 heures en étuve ventilée à 500 C, passe sur un granulateur de 1 mm d'ouverture de maille, et obtient 100 g de granulés. On mélange les granulés obtenus avec 7 g de polvaromas ananas orange 10A77, 27,7 g d'avicel pH 101, 8,3 g d'amidon, 1,6 g d'aérosil 200 pendant 30 minutes, ajoute 1,2g de talc, et 2 g de stéarate de magnésium, mélange encore pendant 5 minutes et passe alors sur une machine à comprimer. On obtient des comprimés d'une dureté comprise entre 6,6 et 7,2 kg, se ddlitant en 20 à 25 secondes dans de l'eau à 230C; le gobt de la suspension est assez bon, peu sucré. EXEMPLE IV : Préaration de comprimés de oroionylérvthro mycine enrobée En utilisant un procédé identique à celui décrit dans l'exemple 3, on a préparé des comprimés répondant à la formule Propionylérythromycine traitéeobtenu à l'exemple I.. 310 mg Aérosil 200 ......................................... S mg Amidon de mazes .................... .............. 90 mg Polvaromas ananas orange 10 A 77 .................... 35 mg Saccharinate de sodium .............................. .. .... 8 mg Stéarate de magnésium ...................................... 6 mg Talc .,...................................... 6 m g Avicel pH 101 q.s.p. un comprimé terminé à .......... 740 mg pour une dureté de 6 à 8,6 kg, en comprimé se délitant entre 35 et 46 secondes environ. EXEMPLE V : Préparation de propionylérythromycine enrobée. On dissout 0,75 g de polyoxyéthylène glycol 6000 et 1 g de Pluronic F 68 dans 600 ml d'eau, introduit 6,25 g d'Eudragit E3OD, ajoute 100 g de propionylérythromycine, agite pendant 15 minutes, amène la température à 550C sous agitation, maintient cette température pendant une heure, avec introduction au bout de 5 minutes d'une solution de 10 g de chlorure de sodium dans 50 ml d'eau, refroidit à 200-220C, maintient une heure sous agitation, filtre sur büchner,lave avec 500 ml d'eau et sèche pendant 12 heures en étuve ventilée à 500C. On passe le produit séché sur tamis à ouverture de maille de 400 microns et obtient 99 g de propionylérythromycine enrobée dont la majeure partie de l'amertume est masquée. EXEMPLE VI : Préparation de Dropionylérythromycine enrobée. On mélange 7,2 l d'eau, 240 g de polyoxyéthylène glycol 6000, 20 g de Pluronic F 68; agite pendant 5 minutes, introduit 2 kg d'Eudragit E30D et rince avec 0,8 l d'eau. On agite pendant 5 minutes, introduit 1 kg de propionylérythromycine, agite pendant 30 minutes, chauffe à 75 C en 80 minutes, maintient cette température pendant 15 minutes, toujours sous agitation, refroidit à température ambiante, agite encore pendant une heure, filtre sous pression réduite sur 3Uchner, empote sous agitation avec 4,5 1 d'eau pendant 30 minutes, essore, rince avec 7 1 d'eau, laisse essorer pendant une heure, granule, sèche pendant 12 heures à 500C en étuve ventilée, passe sur tamis de 800 microns, puis de 400 microns d'ouverture de maille et obtient 1,513 kg du produt attendu. EXEMPLE VII : Préparation de comprimés de roionylérvthromy cine enrobée. On a préparé par compression directe des comprimés de 1 g répondant à la formule Propior.ylérythromycine de l'exemple VI ........ 457 mg Avicel pH I 01 .......................................... 96, 5 mg Aérosil 200 .......................................... 15 mg Amidon de mais ...=..,.....,,,..,. .................... 90 mg Farine de caroube .................................... 222 mg Menthol ........................................ 0,5 mg Cacao soluble ; 10 mg Saccharinate de sodium ............................... 3 mg Talc . . . ., 3 C e . 3 mg Stéarate de magnésium ................................ ; e C 3 mg Les comprimés obtenus ont une dureté comprise entre 16 et 20kg, et se délitent dans l'eau en 45 à 75 secondes à température ambiante.

Claims: Revendications 1) - Procédé d'enrobage d'au moins un principe actif médicamenteux solide, peu hydrosoluble et se présentant sous forme finement divisée, caractérisé en ce que l'on mélange sous agitation ledit principe actif et une dispersion aqueuse d'un ou plusieurs agents hydrophobes solides pharmaceutiquement acceptables, fait floculer ledit agent hydrophobe à l'aide d'au moins un moyen physique ou chimique ou une combinalson de ces moyens, sépare le principe actif ainsi enrobé et sèche. 2 > - Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'agent hydrophobe solide est une matière plastique. 3) - Procédé selon la revendication 2, caractérisé encre que la matière plastique est une résine acrylique. 4) - Procédé selon la revendication 1, 2 ou 3, caractérisé en ce que le moyen physique de floculation utilisé est la variation de température. 5) - Procédé selon la revendication 1, 2, 3 ou 4, caractérisé en ce que le moyen chimique de floculation utilisé est un électrolyte. 6) - Procédé selon la revendication 5, caractérisé en ce que l'électrolyte est le chlorure de sodium. 7) - Procédé selon la revendication 1, 2 ou 3, caractérisé en ce que lors de l'opération du mélange,lton ajoute en outre un agent mouillant. 8) - Procédé selon la revendication 1, 2 ou 3,caractérisé en ce que lors de l'opération de mélange,l'on ajoute en outre un agent plastifiant. 9) - Procédé selon la revendication 1, 2 ou 3, caractérisé en ce que lors de l'opération de mélangevlton ajoute en outre un agent antimousses. 10) - Procédé selon la revendication 1, 2 ou 3, caractérisé en ce que lors de l'opération de mélange,l'on incorpore en outre au moins un additif hydrosoluble ou hydrophile. 11) - Procédé selon la revendication 3, caractérisé en ce que le mélange renferme environ 1 à 60 parties d'un principe actif qui est a propionyl érythromycine, pour une partie de résine acrylique. 12) - Procédé, selon la revendication 10 ou 11, caractérisé en ce que le mélange renferme environ 5 à 15 parties d'un principe actif qui est la propionyl érythromycine, et 5 à 15 parties d'un additif hydrosoluble ou hydrophile qui est le bicarbonate de sodium pour une partie d'une résine acrylique neutré de formule EMI14.1 dans laquelle R représente un atome d'hydrogène ou un radical méthyl, R' représente un radical méthyl ou éthyl, et n est tel que ladite résine a un poids moléculaire d'environ 200000. à 60C000. 13) - Nouveaux médicaments, caractérisés en ce qu'ils sont constitués d'au moins un principe actif médicamenteux solide, peu hydrosoluble, et sous forme finement divisée, ledit principe actif étant recouvert d'un enrobage constitué du floculant d'une dispersion aqueuse d'un ou plusieurs agents hydrophobes solides pharmaceutiquement acceptables. 14) - Nouveaux médicaments, selon la revendication 13, caractérisés en ce que l'agent hydrophobe solide est une résine acrylique neutre de formule EMI14.2 dans laquelle R représente un atome d'hydrogène ou un radical méthyl, R' représente un radical méthyl ou éthyl, et n est tel que ladite résine a un poids moléculaire d'environ 200000 à 600000. 15) - Nouveaux médicaments, selon la revendication 13 ou 14, caractérisés en ce que l'enrobage renferme en outre au moins un additif hydrosoluble ou hydrophile. 16) - Nouveaux médicaments, selon la revendication 15,caraco térisés en ce que l'additif hydrosoluble ou hydrophile est choisi dans le groupe constitué par le bicarbonate de sodium et le chlorure de sodium. 17) - Nouveaux médicaments, selon l'une quelconque des revendications 13 à 16, caractérisés en ce que l'enrobage renferme en outre un agent plastifiant. 18) - Nouveaux médicaments, selon l'une quelconque des revendications 13 à 17, caractérisés en ce que le principe actif médicamenteux est la propionyl érythromycine. 19) - Nouveaux médicaments, selon les revendications 14 et 18, caractérisés en ce que le poids sec de résine représente de 2% à 15 du poids du principe actif. 20) - Compositions pharmaceutiques destinées à la voie orale, caractérisées en ce au 'elles renferment l'un au moins des médicaments tels que définis à l'une quelconque des revendications 13 à 19. Revendications 1) - Procédé d'enrobage d'au moins un principe actif médicamenteux solide, peu hydrosoluble et se présentant sous forme finment divisée, caractérisé en ce que l'on mélange sous agitation ledit principe actif et une dispersion aqueuse d'un ou plusieurs agents hydroohobes solides pharmaceutiquement acceptables, fait floculer ledit agent hydrophobe à l'aide d'au moins un moyen physique ou chimique ou une combinaison de ces moyens, sépare le principe actif ainsi enrobé et sèche. 2 > - Procédé selon la revendication 7, caractérisé en ce que l'agent hydrophobe solide est une matière plastique. 3) - Procédé selon la revendication 2, caractérisé en ce que la matière plastique est une résine acrylique. 4) - Procédé selon la revendication 1, 2 ou 3, caractérisé en ce que le moyen physique de floculation utilisé est la variation de température. ) - Procédé selon la revendication 1, 2, 3 ou 4, caractérisé en ce que le moyen chimique de floculation utilisé est un électrolyte. 6) - Procédé selon la revendication 5, caractérisé en ce que l'électrolyte est le chlorure de sodium. 7) - Procédé selon la revendication 1, 2 ou 3, caractérisé en ce que lors de l'opération du mélange,l'on ajoute en outre un agent mouillant. 8) - Procédé selon la revendication 1, 2 ou 3, caractérisé en ce que lors de l'opération de mélange,l'on ajoute en outre un agent plastifiant. 9) - Procédé selon la revendication 1, 2 ou 3, caractérisé en ce que lors de l'opération de mélange,l'on ajoute en outre un agent antimousses. 10) - Procédé selon la revenacation 1, 2 ou 3, caractérisé en ce que lors de l'opération de mélange,l'on incorpore en outre au moins un additif hydrosoluble ou hydrophile. 11) - Procédé selon la revendication 3, caractérisé en ce que le mélange renferme environ 1 à 60 parties d'un principe actif qui est la propionyl érythromycine, pour une partie de résine acrylique. 12) - Procédé, selon la revendication 10 ou 11, caracté- risé en ce que le mélange renferme environ 5 à 15 parties d'un principe actif qui est la propionyl érythromycine, et 5 à 15 parties d'un additif hydrosoluble ou hydrophile qui est le bicarbonate de sodium pour une partie d'une résine acrylique neutre de formule EMI17.1 dans laquelle R représente un atome d'hydrogène ou un radical méthyl, R' représente un radical méthyl ou éthyl, et n est tel que ladite résine a un poids moléculaire d'environ 200000 à 600000.

Inventors: RINEAU, JEAN-CLAUDE, SER, JACQUES
Applicants: ROUSSEL-UCLAF
Application year: 1981
Main classification: A61K9
IPC codes: A61K9