CYSTEIN DERIVATIVES, PROCESS FOR THEIR PREPARATION AND MEDICINES CONTAINING THEM

Abstract: 1. Cysteine derivatives having the general formula see diagramm : EP0035641,P15,F1 wherein R represents hydrogen, an alkyl radical having from 1 to 4 carbon atom(s), an alkali or alkaline-earth metal or a quaternary ammonium group, R1 means an alkyl carbonyl radical having from 2 to 4 carbon atoms, a 2-(6'-methoxynapht-2'-yl)-propionyl radical or a 2-(2'-ethyl-2',3'-dihydro benzofuran-5'-yl)- acetyl radical and R2 represents hydrogen, a 2-(6'-methoxynapht-2'-yl)- propionyl radical or a 2-(2'-ethyl-2',3'-dihydrobenzofuran- 5'-yl)-acetyl radical, with the further definitions that a) in case that one of R1 and R2 represents a 2-(6'-methoxynapht-2'-yl)- propionyl radical or a 2-(2'-ethyl-2',3'-dihydrobenzofuran- 5'-yl)-acetyl radical, the other one of R1 and R2 is different from a 2-(6'-methoxynapht-2'-yl)-propionyl radical and 2-(2'-ethyl-2',3'-dihydrobenzofuran-5'-yl)-acetyl radical and b) in case that R1 represents an alkyl carbonyl radical having from 2 to 4 carbon atoms R2 is different form hydrogen in the form of the separated optically active isomers or of mixtures of them.

Description: Cysteinderivate, Verfahren zur Herstellung derselben und diese enthaltende Arzneimittel Die Erfindung betrifft neue Cysteinderivate, ein Verfahren zur Herstellung derselben sowie diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, insbesondere solche mit entzün dungshemmenden, schmerzlindernden beziehungsweise anal gesischen, fiebersenkenden beziehungsweise antipyretischen und schleimlösenden beziehungsweise mucolytischen Wirkungen. Aus dem Schrifttum sind mehrere Cysteinderivate bekannt. Beispielsweise sind zur Behandlung der Arteriosklerose brauchbare funktionelle I-Cysteinderivate in den deutschen Offenlegungsschriften 2 329 819 und 2 329 821 beschrieben. Aus der deutschen Offenlegungsschrift 2 027 832 ist ein Cysteinderivat mit antibakterieller Wirk samkeit, welches durch Umsetzen von N-Acetylcystein mit dem Glykokollester von Thiamphenikol hergestellt wird, bekannt. Ähnlich sind in der japanischen Patentanmeldung 74 35334 gegen C. lagenarium und P. citrinum wirksame andere Cysteinderivate beschrieben. Schliesslich betrifft die französische Offenlegungsschrift 2 147 812 Halbsalze von S-Carboxymethylcystein mit Alkali- oder Erdalkalimetallen oder mit Stickstoff aufweisenden Verbindungen, wie Xtha- nolamin, Piperazin, Piperidin, Lysin, Arginin oder Histidin. Für diese Verbindungen wurden pharmakologische Eigs- schaften und auch die Verwendung in kosmetischen Präparaten angegeben. Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, neue Cysteinderivate mit überlegenen pharmakologischen, insbesondere entzündungshemmenden, schmerzlindernden, fiebersenkenden und schleimlösenden, Wirkungen, ein Verfahren zur Herstellung derselben und diese Verbindungen enthaltende Arz neimittel vorzusehen. Das Obige wurde überraschenderweise durch die Erfindung erreicht. Gegenstand der Erfindung sind Cysteinderivate der allgemeinen Formel EMI3.1 worin R für Wasserstoff, einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatom(en), ein Alkali- oder Erdal kalimetall oder eine quaternäre Ammoniumgrup pe steht, R1 einen Alkylcarbonylrest (Alkanoylrest) mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, einen 2-(6'-Meth oxynaphth-2'-yl)-propionylrest oder einen 2-(2'-Athyl-23-dihydrobenzofuran-5 -yl)- -acetylrest bedeutet und R2 Wasserstoff, einen 2-(6'-Methoxynaphth-2' -yl)-propionylrest oder einen 2-(2'-Xthyl- -2',3'-dihydrobenzofuran-5'-yl)-acetylrest darstellt, mit den weiteren Massgaben, dass a) im Falle, dass eines von R1 und R2 für einen 2 -(6'-Methoxy- naphth-2' -yl) - -propionylrest oder einen 2 -(2'-Äthyl- -2',3'-di benzofuran-5' -yl)-acetyl rest steht, das andere von R1 und R2 von einem 2-(6 oxynaphth -2'-y pionylrest und 2-(2' -Äthyl -2',3'-d benzofuran -5'-yl tylrest ver schieden ist, und b) im Falle, dass R1 für einen Al kylcarbonyl rest mit 2 bis 4 Kohlenstoff atomen steht, R2 von Was sei stoff verschie den ist, in Form der getrennten optisch aktiven Isomere oder von Mischungen derselben. Vorzugsweise ist der Alkylrest, für den R stehen kann, ein solcher mit 1 oder 2, insbesondere 1, Eohlenstoff- atom(en). Es ist auch bevorzugt, dass der Alkylcarbonylrest, für den R1 stehen kann, ein solcher mit 2 oder 3, insbesondere 2, Kohlenstoffatomen ist. Eine besonders bevorzugte erfindungsgemässe Verbindung ist N-Acetyl-S-[2-[2-(6'-methoxynaphth-2'-yl)-propionyl] -cystein. Bevorzugte Alkalimetalle, für welche R stehen kann, sind Natrium und Ralium. Vorzugsweise ist das Erdalkalimetall, für welches R stehen kalt, Calcium. Es ist auch bevorzugt, dass die quaternäre tmmonium- gruppe, für welche R stehen kann, eine Tetraalkylammonium gruppe, deren Alkylgruppen nicht mehr als 4 Kohlenstoff- atome aufweisen, ist. Als optisch aktive Isomere der erfindungsgemässen Cysteinderivate der allgemeinen Formel I sind diejenigen, welche den l-Cysteinmolekülrest aufweisen, bevorzugt. Im Falle des Vorliegens eines 2-(6'-Methoxynaphth- -2'-yl)-propionylrestes hat dieser vorzugsweise die D-onfiguration. Die erfindungsgemässen Verbindungen können nach bekannten Verfahrensweisen zum Acylieren von Aminen und Thioalkoholen äe nach den Ausgangsmaterialien und gewünschten Endprodukten Lergestellt werden. Gegenstand der Erfindung ist daher auch ein Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemässen Verbindungen, welches dadurch gekennzeichnet ist, dass in an sich bekannter Weise a) 1 Mol äquivalent Cysteinderivate der allgemeinen Formel EMI6.1 worin R' für Wasserstoff oder einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen steht und R11 Wasserstoff oder einen Alkylcarbonyl rest mit 2bis 4 Kohlenstoffatomen be deutet, mit etwa 1 Moläquivalent oder einem geringen Überschuss von 2-(6'-Methoxynaphth-2'-yl)-propio- nyl- oder ; ;-f'-Äthyl-2',3'-dihydrobenzofuran-5'- -yl)-acetylhalogeniden in organischen Nösungsmit- teln in Gegenwart von mindestens 1 Moläquivalent alkalischen Mitteln, bezogen auf das Cysteinderi vat der allgemeinen Formel II, gegebenenfalls in einer Stickstoffatmosphäre, umgesetzt wird oder b) zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I, bei welchen R1 für einen 2-(6'-Methoxynaphth-2'-yl)- -propionyl- oder 2-(2'-Äthyl-2' ,3'-di- hydrobenzofuran-5'-yl)-acetylrest steht und R2 Wasserstoff bedeutet, 1 Moläquivalent Cystinderivate der allgemeinen Formel EMI8.1 worin R' für Wasserstoff oder einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen steht, oder Säureadditionssalze derselben mit etwa 2 Moläquivalenten oder einem geringen Uberschuss darüber von 2-(6'-Methoxynaphth-2'-yl)-propionyl- oder 2-(2'-Äthyl-2',3'-dihydrobenzofuran-5'-yl) -acetylhalogeniden in inerten organischen Lösungsmitteln in Gegenwart von alkalischen Mitteln zu N1,N2-bis-[2-(6'-Methoxynaphth-2'-yl)- -propionyl]-cystin beziehungsweise N1,N2-bis -[2-(2'-Athyl-2',3'-dihydrobenzofuran-5'-yl)- acetylj-cystin beziehungsweise ihren Estern der allgemeinen Formel EMI8.2 worin R1,, für einen 2-(6'-Methoxynaphth-2'- -yl)-propionyl- oder 2-(2'-Äthyl -2',3'-dihydrobenzofuran-5'-yl) -acetylrest steht und wie vorstehend festgelegt ist, umgesetzt wird und die letzteren, gegebenenfalls ohne ihre Isolierung, katalytisch hydriert werden oder c) zur Herstellung der Verbindungen der allgemei nen Formel I, bei welchen R für Wasserstoff, ein Alkali- oder Erdalkalimetallatom oder eine qua ternäre Ammoniumgruppe steht, R1 einen Alkylcarbonylrest mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet und R2 einen 2-(6' -Methonaphth-2' -yl)- -propionyl- oder 2-(2'-Äthy1-2',3'- -dihydrobenzofuran-5'-yl)-acetyl rest darstellt, 1 Moläquivalent Cysteinderivate der allgemeinen Formel EMI10.1 worin R,"' für einen Alkylcarbonylrest mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen steht, beziehungsweise Säureadditionssalze derselben, mit etwa 1 bis 3 Moläquivalenten Trialkylsilylhalogeniden der allgemeinen Formel EMI10.2 worin R3 für einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen steht und Hai Halogen bedeutet, in inerten organischen Lösungsmitteln in Gegenwart von mindestens 2 Moläquivalenten von ter tiären Stickstoff aufweisenden organischen Basen zu geschützten Cysteinderivaten (Trialkylsilylcysteinderivaten) der allgemeinen Formel EMI11.1 worin R11,, und R3 wie vorstehend festgelegt sind, umgesetzt wird,diese durch Zugabe von etwa 1 Moläquivalent, vorzugsweise 0,9 bis 1,1 Mol äquivalent, 2-(6'-Methoxynaphth-2'-yl)-propionylbeziehungsweise i-(2' äthyl-2',3'-dihydrobenzo- furan-5' -yl)-acetylhalogeniden zu geschützten Cysteinderivaten der allgemeinen Formel EMI11.2 worin R21 für einen 2-(6'-Methoxy naphth-2'-yl)-propionyl- oder 2-(2'-Äthyl-2',3'-dihydroben zofuran-5'-yl)-acetylrest steht und R1' " ' und R3 -wie vorstehend festgelegt sind, umgesetzt werden und die die letzteren enthaltenden Reak- tionsmischungen zur Wiederherstellung der freien Carboxylgruppe unter Entfernung der Trialkylsilyl- gruppe mit Wasser behandelt werden, wobei alle die se Umsetzungen ohne Isolierung von Zwischenproduk ten durchgeführt werden können, worauf in an sich bekannter Weise gegebenenfalls die gegebenenfalls erhaltenen Cysteinderivate der allgemeinen Formel I, bei welchen H für Wasserstoff steht, in ihre Alkali- oder Erdalkalimetallsalze oder quaternären Ammoniumsalze überführt werden und/oder gegebenenfalls die erhaltenen Mischungen der optisch aktiven Isomere der Cysteinderivate der allgemeinen Formel I in die optisch aktiven Isomere gespalten beziehungsweise die erhaltenen optisch aktiven Isomere der Cysteinderivate der allgemeinen Formel I racemisiert werden. Vorzugsweise wird die Umsetzung der Cysteinderivate der allgemeinen Formel II mit den 2-(6'-Methoxynaphth -2'-yl)-propionylhalogeniden beziehungsweise 2-(2 -Athyl- -2',3'-dihydrobenzofuran-5'-yl)-acetylhalogeniden der Variante a) des erfindungsgemässen Verfahrens bei einer Temperatur von etwa -iOOC bis Raumtemperatur durchgeführt. Auch ist für diese Umsetzung eine Reaktionsdauer von etwa 4 bis 7 Stunden bevorzugt. Vorteilhaft können als organische Lösungsmittel für die genannte Umsetzung Tetrahydrofuran, Dioxan, Wasser, Dimethylformamid, Äthylacetat oder niedere Halogenkohlenwasserstoffe oder Mischungen derselben verwendet werden. Zweckmässig kann die Variante a) des erfindungsgemässen Verfahrens wie folgt durchgeführt werden. Die genannten beiden Reaktionstellnehmer werden in äquimolaren Mengen in einem organischen Lösungsmittel zusammengebracht; manchmal ist aber die Verwendung eines geringen, vorzugsweise bis zu 1,5-fach molaren, Uberschus- ses des 2-(6'-Methoxynaphth-2'-yl)-propionyl- beziehungs 2-(2'-Äthyl-2' ,3'-dihydrobenzofuran-5'-yl)-acetylhaloge nides vorteilhaft. Zum Reaktionsmedium wird auch mindestens 1 Moläquivalent eines alkalischen Mittels, bezogen auf das Ausgangscysteinderivat der allgemeinen Formel II, deswegen zugegeben, um die sich wahrend des Reaktionsverlaufes bildende Acidität zu binden. Vorteilhaft können als alkalische Mittel organische tertiäre Stickstoff aufweisende Basen, wie Pyridin, Picoline oder Triäthylamin, oder wässrige Alkalien, wie Natriumhydroxyd, Eali1rmhyboxyd, Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Natriumacetat oder Kaliumacetat, verwendet werden. Manchmal ist es zweckmässig, in einer Stickstoffatmosphäre zu arbeiten, um durch Entfernung des Sauerstoffes von der Reaktionsumgebung die Oxydation des Cysteinderivates zu vermeiden. Je nach dem verwendeten Cysteinderivat der allgemeinen Formel II werden durch die genannte Umsetzung Cysteinderivatendprodukte der allgemeinen Formel I, bei welchen R für Wasserstoff oder einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen steht, R1 einen 2-(6'-Methoxynaphth-2'-yl)- -propionylrest oder 2'-(2'-Äthyl-2',3'-dihydrobenzofuran 5'-yl)-acetylrest bedeutet und R2 Wasserstoff darstellt, oder Cysteinderivatendprodukte der allgemeinen Formel I, bei welchen R wie vorstehend festgelegt ist, R1 für einen Alkylcarbonylrest mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen steht und R2 einen 2-(6 -Methoxynaphth-2' -yl)-propionylrest oder 2-(2-Xthyl-2,5'-dihydrobenzofuran-5-yl)-acetylrest bedeutet, erhalten. Bei der Umsetzung der Cystinderivate der allgemeinen Formel III mit den 2-(6'-Methoxynaphth-2'-yl)-propionyl- halogeniden beziehungsweise 2-(2'-Äthyl-2' 3' -dihydro benzofuran-5'-yl)-acetylhalogeniden der Variante b) des erfindungsgemässen Verfahrens wird bevorzugt ein leichter Überschuss der letzteren über die Menge von 2 Mol, vorzugsweise bis zu 2,5 Mol, insbesondere bis zu 2,2 Mol, je Mol der ersteren verwendet. Vorzugsweise wird diese Umsetzung bei Temperaturen von etwa 400 bis Raumtemperatur durchgeführt. Auch ist für diese Umsetzung eine Reaktionsdauer von etwa 4 bis 7 Stunden bevorzugt. Vorteilhaft werden als inerte organische Lösungsmittel für diese Umsetzung Benzol, Toluol oder niedere Halo- genkohlenwasserstofft oder Mischungen derselben verwendet. ZweckmäBig wird die Variante b) des erfindungsgemässen Verfahrens wie folgt durchgeführt. Es wird in heterogener Phase gearbeitet und als alkalische Mittel werden vorteilhaft Natrium- oder Kalium- hydroxydlösungen verschiedener Konzentrationen oder wäss- rige Lösungen von Carbonaten dieser Alkalimetalle verwendet. Gegebenenfalls können die Zwischenprodukte NÚ,Nê-bis-[2-(6'-Methoxynaphth-2'-yl)-propionyl]-cystinbenziehungsweise NÚ,Nê-bis-[2-(2'-Äthyl-2',3'-dihydroben zofuran-5'-yl)-acetyl]-cystin beziehungsweise deren Ester der allgemeinen Formel IV, welche Verbindungen also an beiden Stickstoffatomen Je 1 2-(6'-Methonaphth-2'-yl)- -propionylrest oder 2-(2'-Äthyl-2',3'-dihydrobenzofuran -5'-yl)-acetylrest aufweisen, isoliert werden, wie bereits erwahnt können jedoch diese Zwischenprodukte auch, so wie sie angefallen sind, für die anschliessende Reaktionsstufe, bei welcher die Bindung - S - S - hydriert wird und die gewünschten Cysteinderivatendprodukte der allgemeinen Formel I erhalten werden, eingesetzt werden. Die katalytische Hydrogenolyse beziehungsweise Hydrierung kann in Gegenwart von üblicherweise für solche Umsetzungen verwendeten Katalysatoren, beispielsweise verschie- denen Arten von Raney-Nickel, durchgeführt werden, es wurde jedoch festgestellt, dass die Hydrogenolyse auch bei Verwendung von Zink in Gegenwart von Essigsäure zufriedenstellend verläuft. Dabei ist es bevorzugt, in Gegenwart von Lösungsmitteln, wie Wasser oder Alkanolen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Mischungen derselben, zu arbeiten. Manchmal ist es notwendig, eine katalytische Menge einer starken Mineralsäure, wie Salzsäure, Schwefelsäure oder p-Toluolsulfonsäure, zuzugeben. Die Hydrierungsumsetzung wird zweckmäBig bei Temperaturen von etwa 4Q bis 750C durchgeführt. Als Reaktionsdauer werden sorteilhaft etwa 4 bis 7 Stunden gewählt. Zweckmässig werden bei der Umsetzung der Cysteinderivate der allgemeinen Formel V mit den Trialkylsilylhalo- geniden der allgemeinen Formel VI der Variante c) des er findungsgemässen Verfahrens als letztere Trialkylsilyl- chloride verwendet. Die Umsetzung mit diesen Verbindungen dient dem Schutz der Carboxylgruppe. Diese Umsetzung wird vorzugsweise bei Temperaturen von etwa 5 C bis zum Siedepunkt der Real ionsmischung durchgeführt. Als inerte organische Lösungsmittel werden für diese Umsetzung vorteilhaft niedere Halogenkohlenwasserstoffe eingesetzt. Die an schlieEende Acylierung des Schwefelatomes durch Umsetzen der erhaltenen Trialkylsilylcysteinderivate der allgemeinem Formel VII mit den 2-(6'-Methoxynaphth-2'-yl)-pro- pionylhalogeniden oder 2-(2'-Äthyl-2',3'-dihydrobenzofu ran-5'-yl)-acetylhálogeniden -yl) -acetylhalogeniden kann nach bekannten Verf ah- rensweisen durchgeführt werden. Zweckmässig wird die Variante c) des erfindungsgemässen Verfahrens 1-stuSig ohne Isolierung von Zwischenproduktverbindungen wie folgt durchgeführt. 1 Moläquivalent des Cysteinderivates der allgemeinen Formel V wird in einem inerten organischen Lösungsmittel, vorteilhaft einem niederen Halogenkohlenwasserstoff, in Gegenwart von mindestens 2 Moläquivalenten einer tertiären Stickstoff aufweisenden organischen Base, beispielsweise von Pyridin oder Triäthylamin, gelöst. Die erhaltene Mischung wird bei einer Temperatur von etwa 50C bis zum Siedepunkt der Reaktionsmischung mit etwa 1 bis 3 Mol äquivalenten eines Trialkylsilylhalogenides der allgemeinen Formel VI, bezogen auf das Cysteinderivat der allgemeinen Formel V, versetzt. Diese Zugabe nimmt etwa 1 Stunde in Anspruch, worauf die erhaltene Mischung noch 1 Stunde bei Raumtemperatur stehengelassen wird, sie kann aber gegebenenfalls auch noch 1 bis 3 Stunden unter Rückfluss zum Sieden erhitzt werden. Nach der Zugabe einer etwa äquimolaren Menge von 2-(6'-Methoxynaphth-2'-yl)- -propionylhalogeniden oder 2-(2'-Athyl-2',3'-dihydroben zofuran-5'-yl)-acetylhalogeniden, bezogen auf das betreffende eingesetzte Cysteinderivat der allgemeinen Formel V, und Halten der Reaktionsmischung während etwa 2 bis 3 Stunden auf einer Temperatur von -100C bis Raumtemperatur wird die freie Carboxylgruppe durch Entfernen der Trialkylsilylschutzgruppe durch einfache Behandlung mit Wasser wiederhergestellt. Die Überführung der erhaltenen erfindungsgemässen Cysteinderivate der allgemeinen Formel I in ihre Salze kann durch übliche Verfahrensweisen erfolgen. Es ist klar, dass bei Verwendung von 2-(6'-Methoxy naphth-2' -yl)-propionylhalogeniden der allgemeinen Formel EMI17.1 worin Ral für Halogen steht, als Acylierungsmitteln diese wegen des Vorliegens des mit dem Stern markierten asymmetrischen Kohlenstoffatomes sowohl als Racemate als auch als optisch aktive Isomere eingesetzt werden können. Auch die Ausgangscystein- und Ausgangscystinderivate der allgemeinen Formeln II, III beziehungsweise V haben asymmetrische Kohlenstoffatome, und zwar diejenigen, an welchen die Aminogruppen hängen, und daher können nach dem erfindungsgemässen Verfahren Je nach den verwendeten Ausgangssubstanzen entweder optisch aktive Cysteinderivate der allgemeinen Formel I beziehungsweise ihre Salze oder Paare von diastereomeren Cysteinderivaten der allgemeinen Formel I beziehungsweise deren Salzen erhalten werden. Wenn Paare von diastereomeren Cysteinderivaten der allgemeinen Formel I beziehungsweise ihrer Salze erhalten werden, können diese wie bereits erwähnt in an sich bekannter Weise in die optisch aktiven Isomere gespalten werden. Es ist jedoch bevorzugt, die Cystein- beziehungsweise Cystinderivate der allgemeinen Formeln II, III beziehungsweise V jeweils als eines der 2 möglichen optisch aktiven Isomere einzusetzen, wenn die Herstellung von optisch aktiven Cysteinderivaten der allgemeinen Formel I beziehungsweise deren Salzen gewünscht wird. Die erhaltenen erfindungsgemässen Verbindungen können aus den jeweiligen Reaktionsmedien durch an sich bekannte Verfahrensweisen gewonnen werden. Diese umfassen das Eindampfen der Reaktionsmischung zur Trockne beziehungsweise das Extrahieren mit Lösungsmitteln und anschliessende Ab dampfes der Lösungsmittel. Die erhaltenen Rückstände können durch Kristallisieren aus Lösungsmitteln oder Säulenchromatographie an Silicagel weiter gereinigt werden. Ferner sind erfindungsgemäss Arzneimittel, welche 1 oder mehr der erfindungsgemassen Verbindungen als Wirkstoff beziehungsweise Wirkstoffe, zweckmässigerweise zusammen mit 1 oder mehr üblichen festen oder flüssigen pharmazeutischen Trägern und/oder Hilfsstoffen, enthalten, vorgesehen. Die erfindungsgemässen Verbindungen haben nämlich wie bereits erwähnt wertvolle pharmakologische, insbesondere entzündungshemmende, schmerzlindernde, fiebersenkende und schleimlösende, Wirkungen. Dabei haben sie eine niedrige Toxizität; so waren die nach der Verfahrensweise von Spearman und Aber, D. J. Finney, Statistical Methods in Biological Assays 1964, Seite 254 ermittelten peroralen LD-Werte an Ratten stets höher als 400 mg/kg. Eine andere vorteilhafte Eigenschaft liegt darin, dass sie nur eine geringe Neigung zur Magengeschwürbildung haben. Die entzündungshemmende Wirkung wurde an Hand des Versuches mit dem von Carraghenin hervorgerufenen beziehungsweise induzierten Ödem (Carraghenin-Ödem) an Ratten, welcher im wesentlichen nach der Verfahrensweise von C. A. Winter und Mitarbeitern, J. Pharm. Expt. Ther. 369 [1963], 141 durchgeführt wurde, bewertet. Die Ergebnisse dieser Versuche sind in der folgenden Tabelle I zusammengestellt. Tabelle I EMI20.1 <SEP> Hemmung <tb> Verbindung <SEP> Perorale <SEP> des <SEP> Carragheni-Ödemes <tb> <SEP> Dosis <SEP> in <tb> <SEP> in <SEP> %, <tb> <SEP> mg/kg <SEP> bezogen <SEP> auf <SEP> die <tb> Beispiel <SEP> Bezeichnung <SEP> Blindversuche <tb> <SEP> N-[D-2-(6'-Methoxynaphth-2'-yl)2 <SEP> -propionyl]-L-cysteinmethylester <SEP> 50 <SEP> 57 <tb> <SEP> N-[2-(2'-Äthyl-2',3'-dihydroben3 <SEP> zofuran-5'-yl)-acetyl]-L-cystein <SEP> 50 <SEP> 48 <tb> 6 <SEP> 3 <SEP> 42 <tb> beziehungs- <SEP> N-Acetyl-S-[D-2-(6'-methoxynaphth- <SEP> 6 <SEP> 42 <tb> weise <SEP> -2'-yl)-propionyl]-L-cystein <SEP> 12 <SEP> 45 <tb> 7 <SEP> 24 <SEP> 58 <tb> Aus der obigen Tabelle I geht hervor, dass die er findungsgemässen Verbindungen bei peroraler Verabreichung in Dosen von 50 mg/kg gegenüber den Blindversuchen eine mehr als 40 /-ige Hemmung'des Carraghenin-Ödemwachstumes herbeiführten. Ein weiterer Nachweis der starken entzündungshemmenden Wirkung der erfindungsgemässen Verbindungen erfolgte mit Hilfe des Granulomwattekügelchenversuches, welcher im wesentlichen wie von R. Maier und Mitarbeitern, Experientia, 6 [1950], 1 469 beschrieben durchgeführt wurde. Bei diesem Versuch wurden Granuloma durch Einsetzen eines Wattekügelchens in den intraskapularen Bereich des Versuchstieres gebildet. Die Versuchsergebnisse sind in der folgenden Tabelle II zusammengestellt. Tabelle II EMI22.1 <SEP> Hemmung <tb> Verbindung <SEP> Perorale <SEP> des <SEP> Carragheni-Ödemes <tb> <SEP> Dosis <SEP> in <tb> <SEP> in <SEP> %, <tb> <SEP> mg/kg <SEP> bezogen <SEP> auf <SEP> die <tb> Beispiel <SEP> Bezeichnung <SEP> Blindversuche <tb> <SEP> N-[2-(2'-Äthyl-2',3'-dihydrobenzo3 <SEP> furan-5'-yl)-acetyl]-L-cystein <SEP> 40 <SEP> 30 <tb> <SEP> N-[D-2-(6'-Methoxynaphth-2'-yl)- <SEP> 40 <SEP> 24 <tb> 4 <SEP> propionyl]-L-cystein <SEP> 80 <SEP> 35 <tb> 6 <SEP> beziehungs <SEP> N-Acetyl-S-[D-2-(6'methoxynaphth- <SEP> 40 <SEP> 28 <tb> weise <SEP> 7 <SEP> -2'-yl)-propionyl]-L-cystein <SEP> 80 <SEP> 49 <tb> Aus der obigen Tabelle II geht hervor, dass die erfindungsgemässen Verbindungen gegenüber den Blindversuchen eine mindestens etwa 30 /-ige Verminderung der Granulome herbeiführten. Es ist zu bemerken, dass die obigen 2 pharmakologischen Versuche zu 2 verschiedenen Arten von Entzündungsvorgängen in Beziehung stehen. Die Wirksamkeit beim Versuch mit dem durch Carraghenin hervorgerufenen modem bezieht sich auf die Verwendung der Substanz bei der Behandlung von akuten Entzündungen, während die Wirksamkeit beim Granulomwattekügelchenversuch der Behandlung von chronischen Entzündungen zuzuordnen ist. Die schmerzlindernde Wirksamkeit wurde mit Hilfe des "Schmerzkriimmungsversuches'1 ("writhing test'1) an Mäusen im wesentlichen nach der von Wilkin und Mitarbeitern in J. Pharm. Expt. Ther., 133 [1961], 409 beschriebenen Versuchsverfährensweise bewertet. Repräsentative Versuche zeigten, dass die erfindungsgemässen Verbindungen bei ihrer Verabreichung in peroralen Dosen von etwa 30 bis 100 mg/kg gegenüber den Blindversuchen eine 50%-ige Hemmung der durch das Reizmittel hervorgerufenen Unterleibsschmerzkrümmungen herbeiführten. Bei diesem Versuch zeigte sich, dass die schmerzlindernde Wirkung der erfindungsgemässen Verbindung N-Acetyl-S-[D-2-(6'-methoxynaphth-2'-yl)-pro piony -cystein (Verbindung der Beispiele 6 und 7) selbst 4 Stunden nach ihrer Verabreichung beträchtlich war. Die ED50-Werte dieser Substanz, das heisst die Dosen, welche eine 50%-ige Verminderung der Zusammenziehung der Laboratoriumstiere herbeizuführen vermögen, betrugen 25 mg/kg nach 30 Minuten und 10 mg/kg nach 4 Stunden. Die fiebersenkende Wirkung wurde an Hamstern (Stamm Neuseeland) mit Gewichten von etwa 2 kg nach dem Erregen beziehungsweise Induzieren von Fieber beziehungsweise Ryperthermie durch intravenöses Einspritzen von Hefe in die Randvene des Ohres durch Messen der Körpertemperatur im After mittels einesThermoelementes in vorher bestimmten Zeitabständen untersucht. Die zu untersuchenden Verbindungen wurden 1 Stunde nach der Verabreichung des fiebererzeugenden Mittels mit einer Magensonde verabreidit. Die erhaltenen Ergebnisse zeigten, dass bei Verabreichung der erfindungsgemässen Verbindungen in Dosen von etwa 10 bis 40 mg/kg die Körpertemperatur der Versuchstiere auf normale Werte vermindert wurde. Die schleimlösende Wirkung wurde durch Beobachten des Verflüssigungsvermögens der erfindungsgemassen Verbindungen bei Zugabe zu einem Probe substrat von 1%-igem Magenmucin NP-50 in einer O,9/o-igen physiologischen Natriumchloridlösung bei einer Konzentration von 0,05 Mol/cm3 Substrat und quantitative Bestimmung dieses Verflüssigungsvermögens mit einem Viskosimeter nach Cannon-Fenske untersucht. Die erhaltenen Ergebnisse wurden als prozentuale Verminderung der Viskosität gegenüber den Blindversuchsproben, das heisst den Substraten, denen keine erfindungsgemässen Verbindungen zugesetzt wurden, ausgedrückt. Es ergab sich, dass die erfindungsgemässen Verbindungen in den oben angegebenen Konzentrationen eine beträchtliche Verminderung der Viskosität von etwa 35 bis 55% gegenüber den Blindversuchsproben herbeiführten. Schliesslich wurden die magengeschwürbildenden Eigenschaften nach der von Lumachi und Mitarbeitern in Arch. Int. Pharmacodyn., 186 [1970], 66 beschriebenen Verf ah- rensweise, welche im wesentlichen die Analyse der Zahl und Art der durch die zu untersuchenden Verbindungen herbeigeführten Magengeschwüre vorsieht, bewertet. Die Zahl der Tiere, welche Magenschädigungen zeigten, wurde zum Logarithmus der verabreichten Dosis in Beziehung gesetzt und so wurden die UD50-Werte (Dosis der betreffenden Verbindung, welche bei 50% der behandelten Tiere Geschwüre herbeiführt) nach Spearman und Karber (siehe weiter oben) bestimmt. Es wurde festgestellt, dass diese UD50-Werte um vieles höher waren als die Dosen, bei welchen die erfindungsgemässen Verbindungen ihre vorteilhaften pharmakologischen Wirkungen entfalten. Die erfindungsgemässen Verbindungen können in Form von Arzneimittelpräparaten vorliegen und therapeutisch angewandt werden. Die erfindungsgemässen Verbindungen beziehungsweise Arzneimittelpräparate können auf verschiedenen Wegen, beispielsweise peroral, durch Inhalationen, rektal, intravenös oder intramuskulär, verabreicht werden, wobei die perorale und rektale Verabreichung bevorzugt sind. So können die erfindungsgemässen Arzneimittelpräparate zur peroralen Verabreichung in Form von Tabletten, dispergierbaren Pulvern, Kapseln, mit Zucker überzogenen Tabletten, Körnern beziehungsweise Granulaten, Sirupen, Elixieren, Lösungen oder Aerosolen vorliegen. Die Arzneimittelpräparate zur peroralen Verabreichung können 1 oder mehr übliche Hilfsstoffe, beispielsweise Süssungsmittel, Schmack haftmachungsmittel beziehungsweise Aromastoffe, Farbstof- fe, Überzugsmittel und gonservierungsmittel, enthalten, um so ein gefälliges und schmackhaftes Arzneimittelpra parat zu haben. Die Tabletten können den erfindungsgemassen Wirkstoff beziehungsweise die erfindungsgemässen Wirkstoffe in Mischung mit herkömmlichen pharmazeutischen Trägern beziehungsweise Excipienten, beispielsweise inerten Verdünnungsmitteln, wie Calciumcarbonat, Natriumcarbonat, Milchzucker und/oder Talk, Granuliermitteln und/oder das Zerfallen fördernden Mitteln, wie Stärke, Alginsäure und/oder Natriumcarboxymethylcellulose, Bindemitteln, wie Stärke, Gelatine, Gummi arabicum und/oder Pclyvinylpyrrolidon, und/oder Gleitmitteln, wie Magnesiumstearat, Stearinsäure und/oder Talk, enthalten. Gegebenenfalls können die Tabletten in an sich bekannter Weise überzogen sein, um ein verzögertes Zerfallen und eine verzögerte Adsorption im MagentDarm-Trakt und damit 'XRetard"-Präparate zu haben. Auch die Sirupe, Elixiere und Lösungen können in an sich bekannter Weise hergestellt sein. Sie können zusammen mit dem erfindungsgemässen Wirkstoff beziehungsweise den erfindungsgemässen Wirkstoffen Suspendiermittel, wie Methylcellulose, Hydroxyäthylcellulose, Traganthgummi und/oder Natriumalginat, und/oder Netzmittel, wie Lecithin, Polyoxyäthylenstearate und/oder Polyoxyäthylensorbitan- monooleat, und/oder übliche Konservierungsmittel, Süssungsmittel und/oder Puffermittel enthalten. Die als Zäpfchen vorliegenden erfindungsgemässen Arzneimittelpräparate können den erfindungsgemässen Wirkstoff bezidLzgsweise die erfindungsgemässen Wirkstoffe in Mischung mit Glyceriden von gesättigten Fettsäuren und/oder Poly äthylenglykolen und/oder den üblichen Eonservierungsmit- teln und/oder Stabilisiermitteln enthalten. Die Wirkstoffdosis zur Bekämpfung von Entzündungs-, Schmerz- und Fieberzuständen und mit wirksamer schleimlösender Wirkung kann innerhalb weiter Grenzen Je nach dem erfindungsgemässen Wirkstoff variieren. Im allgemeinen werden gute Ergebnisse mit täglichen Dosen der erfin dungsgemässen Verbindungen von etwa 8 bis 40 mg/kg Körpergewicht erzielt. Die erfindungsgemässen Arzneimittelpräparate enthalten den erfindungsgemässen Wirkstoff beziehungsweise die er findungsgemässen Wirkstoffe zweckmässig in Mengen von etwa 250 bis 1 000 mg. Sie eignen sich für tägliche Einzelverabreichungen oder mehrfache Verabreichungen. Die Erfindung wird an Hand der folgenden Beispiele näher erläutert. Beispiel 1 N-[2-(2'-Athyl-2' ,3'-dihydrobenzofuran-5'-yl)- -acetyl] -L-cysteinmethylester Es wurden 9,53 g (0,07 Mol) Natriumacetattrihydrat und 5,15 g (0,03 Mol) I-Cysteinmethylesterhydrochlorid in 27 cm3 Tetrahydrofuran und 3 cm3 Wasser in einer Stickstoffatmosphäre suspendiert. Nach dem Kühlen in einem Eisbad wurde der Reaktionsmischung eine Lösung von 7,86 g (0,045 Mol) 2-(2'-Äthyl-2',3'-dihydrobenzofuran- -5'-yl)-acetylchlorid in 40 cm3 Tetrahydrofuran zugetropft. Nach etwa 3 Stunden langem Stehenlassen bei Raumtemperatur bildete sich ein anorganischer Niederschlag, welcher abfiltriert und verworfen wurde; das Filtrat wurde durch Abdampfen des Lösungsmittels zur Trockne eingedampft un? der erhaltene Rückstandwurde in Chloroform gelöst. Die erhaltene Lösung wurde 2-mal mit einer 5%-igen wässrigen Natriumbicarbonatlösung und dann 2-mal mit Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen über Natriumsulfat und Abdampfen des Lösungsmittels wurde ein öliger Rückstand erhalten, welcher aus Benzol kristallisiert wurde. So wurden 7,00 g (72,1% der Theorie) N-[2-(2'-Äthyl- -2',3'-dihydrobenzofuran-5'-yl)-acetyl]-I-cysteinmethyl- ester mit einem Schmelzpunkt von 84 bis 860C und einem [&alpha;]D20-Wert von -24,8 (c = 1,007%; Methanol) erhalten. Beispiel 2 N-[D-2-(6'-Methoxynaphth-2'-yl)-propionyl] -L-cys teinme thyle st er Diese Verbindung wurde im wesentlichen nach der im Beispiel 1 beschriebenen Verfahrensweise ausgehend von L-Cysteinmethylesterhydrochlorid und D-2-( 6' -Methoxy- naphth-2'-yl)-propionylchlorid in einer Ausbeute von 44,1% der Theorie mit einem Schmelzpunkt von 108 bis 109 C (aus einem Gemisch von Benzol und Cyclohexan) und einem [&alpha;]D20-Wert von +7,5 (c = 1,00152%; Chloroform) erhalten. Beispiel 3 N-[2-(2'-Äthyl-2',3'-dihydrobenzofuran -5'-yl)-acetyl]-L-cystein Stufe 1 Es wurden 12,01 g (0,05 Mol) L-Cystin in 50 cm3 einer 2 n Natriumhydroxydlösung gelöst und mit einer wäss- rigen Lösung von 12,72 g (0,12 Mol) Natriumcarbonat in 300 cm3 Wasser verdünnt und die erhaltene Lösung wurde mit 80 cm3 Toluol versetzt. Nach dem Kühlen in einem Eisbad wurde wahrend 3 Stunden eine Lösung von 24,72 g (0,11 Mol) 2-(2'-Äthyl-2' ,3'-dihydrobenzofuran-5'-yl)-acetylchlorid in 140 cm3 Toluol zugetropft und nach dem Entfernen des Eisbades wurde die erhaltene Mischung 3 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt beziehungsweise geschüttelt und die beiden Phasen wurden voneinander getrennt. Die wässrige Phase wurde mit einer 5 n Salzsäure auf einen pH-Wert von 2 gebracht und anschliessend 3-mal mit Athylacetat extrahiert. Die 3 organischen Auszüge wurden vereinigt und die erhaltene Lösung wurde 3-mal mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat wasserfrei gemacht und zur Trockne eingedampft. So wurde 26,0 g (83,3% der Theorie) NÚ, Nê-bis-[2 -(2'-Äthyl-2',3'-dihydrobenzofuran-5'-yl)-acetyl]-L-cystin mit einem Schmelzpunkt von 94 bis 960C (aus einem Gemisch von Isopropanol und Diisopropyläther) erhalten. Stufe 2 Das wie vorstehend beschrieben erhaltene Nl ,N2-bis- -[2-(2'-thyl-2',3'-dihydrobenzofuran-5'-yl)-acetyl]- -L-cystin wurde in einer Mischung aus 90 cm3 Äthanol,. 30 cm Essigsäure und 100 cm Wasser gelöst. Die erhaltene Lösung wurde auf etwa 60 C erwärmt und mit 6,5 g Zinkstaub in kleinen Anteilen versetzt. Die Reaktionsmischung wurde etwa 7 Stunden lang auf dieser Temperatur gehalten, wobei in der 6-ten Stunde 30 cm3 einer 3 n Salzsäure zugesetzt wurden. Die warme Reaktionsmischung wurd filtriert, das Filtrat wurde 3-mal mit Äthylacetat extrahiert und die vereinigten organischen Phasen wurden 2-mal mit Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen über Natriumsulfat wurde das Äthylacetat abgedampft und es wurde ein öliger Rückstand erhalten, welcher aus einem Gemisch von Diäthyläther und Cyclohexan kristallisiert wurde. So wurden 19,42 g (74,4% der Theorie) N-[2-(2'-thyl- -2',3'-dihydrobenzofuran-5'-yl)-acetyl]-L-cystein mit einem Schmelzpunkt von 92 bis 9400 und einem [&alpha;]D20-Wert von -14,960 (c = 1,0022%; Methanol) erhalten. Beispiel 4 N-[D-2-(6'-Methoxynaphth-2'-yl)-pro pionyl]-L-cystein Diese Verbindung wurde im wesentlichen wie im Beispiel 3 beschrieben ausgehend von L-Cystin und D-2-(6' -Methoxynaphth-2' -yl) -propionylchlorid in einer Ausbeute von 68,1% der Theorie mit einem Schmelzpunkt von 142 bis 14400 (aus einem Gemisch von Diäthyläther und Cyclohexan) und einem [&alpha;]D20-Wert von -9,96 (c = 1,00364%; Methanol) hergestellt. Beispiel 5 N-Acetyl-S-[2-(2'-Äthyl-2',3'-dihydro benzofuran-5'-yl)-acetyl]-L-cystein Es wurden 9,79 g (0,06 Mol) N-Acetyl-L-cystein in einem Gemisch von 50 cm3 Dimethylformamid und 12 cm3 Pyridin in einer Stickstoffatmosphäre bei einer Temperator von etwa -5 C gelöst und der erhaltenen Lösung wurden während 1 Stunde 13,48 g (0,06 Mol) 2-(2'-Äthyl-2',3' -dihydrobenzofuran-5'-yl)-acetylchlorid zugetropft. Die Reaktionsmischung wurde 1172 Stunden lang stehengelassen und anschliessend mit 150 cm Wasser und danach mit einer 5 n Salzsäure bis zur Erreichung eines pE-Wertes von 3,5 versetzt. Nach dem Extrahieren mit Chloroform wurden die vereinigten organischen Phasen 4-mal mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat wasserfrei gemacht und unter Vakuum zur Trockne eingedampft. Der erhaltene Rückstand wurde an Silicagel chromatographiert, wobei zunächst mit Chloroform und dann mit einer Mischung aus Chloroform und Methanol im Volumverhältnis von 97 : 3 eluiert wurde. Die das Produkt enthaltenden Fraktionen wurden abgesondert und zur Trockne eingedampft und der erhaltene Rückstand wurde aus einem Gemisch aus Äthylacetat und Cyclohexan kristallisiert. So wurden 10,65 g (50,5% der Theorie) N-Acetyl-S-[2 -(2'-Äthyl-2',3'-dihydrobenzofuran-5'-yl)-acetyl]-L-cystein mit einem Schmelzpunkt von 98 bis 1000C erhalten. Beispiel 6 N-Acetyl-S-[D-2-(6'-methoxynaphth-2' -yl) -propionyl] -L-cystein Diese Verbindung wurde im wesentlichen wie im Beispiel 5 beschrieben ausgehend von N-Acetyl-L-cystein und D-2-(6'-Methxynaphth-2'-yl)-propionylchlorid in einer Ausbeute von 33,7% der Theorie mit einem Schmelzpunkt von 123 bis 12500 (aus Äthylacetat) und einem [&alpha;]D20-Wert von +100,6 (c - 1,01868; Chloroform) hergestellt. Beispiel 7 N-Acetyl-S-[D-2-(6'-methoxynaphth-2' -yl)-propionyl]-L-cystein Es wurde einer Lösung von 32,64 g (0,2 Mol) N-Acetyl -L-cystein in 250 cm Methylenchlorid und 66,8 cm (0,48 Mol) Triäthylamin eine Lösung von 60,8 cm (0,48 Mol) Trimethylchlorsilan in 50 cm3 Methylenchlorid während 1 Stunde zugetropft. Nach 1 Stunde langem Erhitzen zum Sieden unter Rückfluss und unter Ruhren beziehungsweise Schütteln wurde eine Lösung von 44,77 g (0,18 Mol) D-2-(6'-Methoxynaphth -2'-yl)-propionylchlorid in 200 cm3 Methylenchlorid während 1 Stunde zugesetzt. Das Rühren beziehungsweise Schütteln wurde etwa 2 Stunden fortgesetzt, dann wurden 200 cm3 Wasser zugesetzt und die 2 Phasen wurden voneinander getrennt. Die organische Schicht wurde 2-mal mit je 100 cm3 Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck auf ein Volumen von 200 cm3 eingeengt. Nach der Zugabe von 100 cm3 Cyclohexan wurde ein Niederschlag erhalten, welcher aus Äthylacetat kristallisiert wurde. So wurden 56,97 g (54,Wo der Theorie) N-Acetyl-S -[D-2-(6'-methoxynaphth-2'-yl)-propionyl]-L-cystein mit einem Schmelzpunkt von 123 bis 12500 und einem [&alpha;]D20-Wert von +100,60 (c = 1,01868; Chloroform) erhalten. Beispiel 8 Es wurde in an sich bekannter Weise eine mit Zucker überzogene Tablette aus den folgenden Bestandteilen hergestellt: 600 mg N-Acetyl-S-[D-2-(6'-methoxynaphth -2' -yl) -propionyl) -L-cystein 15 mg Natriuncarboxymethylcellulose 15 mg Magnesiumstearat 20 mg Gelatine und 45 mg Rohrzucker sowie Gummi arabicum, Milchzucker, Ti tandioxyd und Aluminiumlack Beispiel 9 Es wurde eine Kapsel aus den folgenden Bestandteilen hergestellt: 300 mg N-Acetyl-S-[D-2-(6'-methoxynaphth -2'-yl)-propionyl]-L-cystein 30 mg Talk 30 mg Milch zucker 30 mg NatriumcarboJSethylcellulose zum Auffüllen auf 500 mg Stärke Beispiel 10 Es wurde eine Tablette aus den folgenden Bestandteilen hergestellt: : 300 mg N-Acetyl-S-[D-2-(6-methoxy-2 -naphthyl)-propionyl]-L-cystein 80 mg Levilite# [Mischung von wasserfreien Silikaten] 80 mg Stärke 40 mg Magnesiumstearat Die Ausgangsverbindungen L-Cystein und L-Cystin sind Handelsprodukte. Die Ausgangsverbindung D-2-(6'-Methoxynaphth-2'-yl) -propionylchlorid ist nach bekannten Verfahrensweisen auE der entsprechenden Säure D-2(6'-Methoxynaphth-2'-yl)- -propionsäure, welche handelsüblich ist, hergestellt worden. Die Ausgangsverbindung 2-(2'-Äthyl-2',3'-dihydrobenzofuran-5'-yl) cetylchlorid ist nach bekannten Verfahrensweisen aus der entsprechenden Säure 2-(2'-Athyl-2' ,3'-di- hydrobenzofuran-5'-yl)-essigsäure, welche in der briti schen Patentschrift 1 483 061 beschrieben ist, erhalten worden. Patentansprüche

Claims: Patentansprüche 1.) Cysteinderivate. der allgemeinen Formel EMI37.1 worin R für Wasserstoff, einen Alkylrest mit 1 bis 4 Eohlenstoffatom(en), ein Alka li- oder Erdalkalimetall oder eine qua ternäre Ammoniumgruppe steht, R1 einen Alkylcarbonylrest mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, einen 2-(6'-Methoxy- naphth-2'-yl)-proplonylrest oder einen 2-(2'-Äthyl-2' ,3'-dihydrobenzofuran-5'- -yl)-acetylrest bedeutet und R2 Wasserstoff, einen 2-(6'-Methoxynaphth- -2'-yl)-propionylrest oder einen 2-(2' -Athyl-2',3'-dihydrobenzofuran-5'-yl) -acetylrest darstellt, mit den weiteren Massgaben, dass a) im Falle, dass eines von R1 und R2 für einen 2 -(6'-Methoxy- nap -propionylrest oder einen 2 -(2'-Ät -2',3'-di benzofuran-5' -yl) -acetyl rest steht, das andere von R1 und R2 von einem 2-(6 oxynaphth -2-yl pionyl und 2-(2' -Äthyl -2',3'-d benzofuran -5'-yl tylrest ver schieden ist, und b) im Falle, dass R1 - für einen Al kylcarbonyl rest mit 2 bis 4 Kohlenstoff atomen steht, R2 von Was serstoff verschie den ist, in Form der getrennten optisch aktiven Isomere oder von Mischungen derselben. 2.) Cysteinderivate nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass der Alkylrest, für den R stehen kann, ein solcher mit 1 oder 2, insbesondere 1, Kohlenstoffatom(en) ist. 3.) Cysteinderivate nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekenn zeichnet, dass der Alkylcarbonylrest, für den R1 stehen kann, ein solcher mit 2 oder 3, insbesondere 2, Sohlen- stoffatomen ist. 4.) N-Acetyl-S-[2-(6'-methoxynaphth-2'-yl)-propionyl]-cystein. 5.) Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass man in an sich be kannter Weise a) 1 Moläquivalent Cysteinderivate der allgemeinen Formel EMI40.1 worin für Wasserstoff oder einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen steht und R1' Wasserstoff oder einen Alkylcarbonyl rest mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen be deutet) mit etwa 1 Moläquivalent oder einem geringen Überschuss von 2-(6 -Methoxynaphth-2' -yl)-propio- nyl- oder 2-(2'-Äthyl-2',3'-dihydrobenzofuran-5'- -yl)-acetylhalogeniden in organischen Lösungsmit teln in Gegenwart von mindestens 1 Moläquivalent alkalischen Mitteln, bezogen auf das Cysteinderi vat der allgemeinen Formel II, gegebenenfalls in einer Stickstoffatmosphäre, umsetzt oder b) zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I, bei welchen R1 für einen 2-(6'-Methox;ynaphth-2'-yl)- -propionyl- oder 2-(2'-Äthyl-2',3'-di hydrobenzofuran-5'-yl)-acetylrest steht und R2 Wasserstoff bedeutet, 1 Moläquivalent Cystinderivate der allgemeinen Formel EMI41.1 worin R' für Wasserstoff oder einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen steht, oder Säureadditionssalze derselben mit etwa 2 Moläqui- valenten oder einem geringen Überschuss darüber von 2-(6'-Methoxynaphth-2'-yl)-propionyl- oder 2-(2'-Äthyl-2',3'-dihydrobenzofuran-5'-yl) -acetylhalogeniden in inerten organischen Lö sungsmitteln in Gegenwart von alkalischen Mitteln zu NÚ,Nê-bis-[2-(6'-Methoxynaphth-2'-yl) -propionyl]-cystin beziehungsweise N1 ,N 2-bis- -[2-(2'-Äthyl-2' ,3'-dihydrobenzofuran-5'-yl)- -acetyl]-cystin beziehungsweise ihren Estern der allgemeinen Formel EMI42.1 worin R1e für einen 2-(6'-Methoxynaphth-2' -yl)-propionyl- oder 2-(2'-Äthyl -2',3'-dihydrobenzofuran-5'-yl) -acetylrest steht und R' wie vorstehend festgelegt ist, umsetzt und die letzteren, gegebenenfalls ohne ihre Isolierung, katalytisch hydriert oder c) zur Herstellung der Verbindungen der allgemei nen Formel I, bei welchen R. für Wasserstoff, ein Alkali- oder Erdalkalimetallatom oder eine qua ternäre Ammoniumgruppe steht, R1 einen Alkylcarbonylrest mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet und R2 einen 2-(6'-Methoxynaphth-2' -yl)- -propionyl- oder 2-(2'-Äthyl-2',3'- -dihydrobenzofuran-5' -yl)-acetyl- rest darstellt, 1 Moläquivalent Cysteinderivate der allgemeinen Formel EMI43.1 worin R? "' für einen Alkylcarbonylrest mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen steht, beziehungsweise Säureadditionssalze derselben, mit etwa 1 bis 3t Moläquivalenten Trialkylsilylhalogeniden der allgemeinen Formel EMI43.2 worin R3 für einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen steht und Hal Halogen bedeutet, in inerten organischen Lösungsmitteln in Gegenwart von mindestens 2 Moläquivalenten von tertiären Stickstoff aufweisenden organischen Basen zu geschützten Cysteinderivaten der allgemeinen Formel EMI44.1 worin R1,,, und R3 wie vorstehend festgelegt sind, umsetzt, diese durch Zugabe von etwa 1 Moläquivalent 2-(6'-Methoxynaphth-2'-yl)- -propionyl- benziehungsweise 2-(2'-Äthyl-2',3' -dihydrobenzofuran-5'-yl)-acetylhalogeniden zu geschützten Cysteinderivaten der allgemeinen Formel EMI45.1 worin R2, für einen 2-(6'-Methoxy naphth-2'-yl)-propionyl- oder 2-(2'-Äthyl-2',3'-dihydroben zofuran-5'-yl)-acetylrest steht und R1''' und R3 wie vorstehend festgelegt sind, umsetzt und die die letzteren enthaltenden Reak tionsmischungen zur Wiederherstellung der freien Carboxylgruppe mit Wasser behandelt, wobei man alle diese Umsetzungen ohne Isolierung von Zwi schenprodukten durchführen kann, worauf man in an sich bekannter Weise gegebenenfalls die gegebenenfalls erhaltenen Cysteinderivate der allgemeinen Formel I, bei welchen R für Wasserstoff steht, in ihre Alkali- oder Erdalkalimetallsalze oder quaternären Ammoniumsalze überführt und/oder gegebenenfalls die erhaltenen Mischungen der optisch aktiven Isomere des- Cysteinderivate der allgemeinen Formel I in die optisch aktiven Isomere spaltet. 6.) Arzneimittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an 1 oder mehr Verbindungen nach Anspruch 1 bis 4, ge gebenenfalls zusammen mit 1 oder mehr festen oder flüssigen pharmazeutischen Trägern und/oder Hilf s- stoffen.

Inventors: BENELLI, AUGUSTA, GUERRA, GUIDO, MASCELLANI, GIUSEPPE, TAMAGNONE, GIANFRANCO
Applicants: ALFA FARMACEUTICI S.P.A.
Application year: 1981
Main classification: C07C149
IPC codes: C07C313, C07C67, A61P25, A61K31, C07C327, C07C323, C07C325, C07D307, C07F7, A61P29