PYRIMIDYLTHIO-UREAS, MEDICINES CONTAINING THEM AND THEIR USE

Abstract: 1. Claims for the Contracting States : BE, CH, DE, FR, GB, IT, LI, LU, NL, SE Pyrimidylthioureas of the general formula see diagramm : EP0039037,P8,F4 in which the radicals R**1 , R**2 and R**3 , which may be identical or different, denote a hydrogen or halogen atom or a straight-chain or branched alkoxy or alkyl group, each having 1 to 8 carbon atoms, or their physiologically tolerated salts, for use as a pharmaceutical active substance. 1. Claims for the Contracting State : AT Process for the preparation of novel pyrimidylthioureas of the general formula see diagramm : EP0039037,P9,F2 in which the radicals R**1 , R**2 and R**3 , which may be identical or different, denote a hydrogen or halogen atom or a straight-chain or branched alkoxy or alkyl group, each having 1 to 8 carbon atoms, as well as their physiologically tolerated acid addition salts, characterised in that aminopyrimidines of the general formula II see diagramm : EP0039037,P9,F3 wherein the radicals R**1 , R**2 and R**3 have the abovementioned meaning, are reacted with benzoyl isothiocyanate to give the corresponding benzoylthioureas and these are reacted to give the pyrimidylthioureas of the formula I and, if desired, a physiologically tolerated acid addition salt is prepared from these and, if a compound of the general formula I as defined above, wherein at least one of the substituents R**1 and R**2 is an alkoxy group and R**3 has the stated meaning, is desired, a compound of the formula I which possesses at least one alkoxy group is reacted with an appropriate alcoholate, whereby one or two of the alkoxy substituents are replaced by new alkoxy substituents and, if a compound of the general formula I as defined above, wherein at least one of the substituents R**1 , R**2 and R**3 is an alkoxy group, is desired, a compound of the formula I which has at least one halogen atom is reacted with an appropriate alcoholate, whereby one or more of the halogen substituents are replaced by alkoxy groups, and, if a compound of the general formula I as defined above, wherein at least one of the substituents R**1 , R**2 or R**3 is hydrogen, is desired, a compound of the general formula I, which contains at least one halogen atom, is catalytically hydrogenated or reacted with hydrazine and silver oxide, whereby one or more of the halogen substituents are replaced by hydrogen and, if desired, a physiologically tolerated acid addition salt is prepared from the product.

Description: Pyrimidylthioharnstoffe, diese entbaltende Arzneimittel und deren Verwendung Die Erfindung bezieht sich auf neue substituierte Pyrini- cylthioharnstoffe der allgemeinen Formel I EMI1.1 in uer die Reste R11 2 und R3, die gleich oder verschie dtn sein können, ein Wasserstoff- oder Halogen =, eine geradkettige oder verzweigten Alkoxy- oder Alkylgruppe mit jeweils 1 bis 8, vorzugsweise 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten, und deren physiologisch verträgliche Salze, diese Verbindungen enthaltende Ar2neimittel und deren Verwendung. Bevorzugt werden Verbindungen der allgemeiner, Formel I, in der R1, R2 und R Alkoxy und/oder Alkylgruppen bedeuten Besonders bevorzugte Alkoxygruppen sind die Methoxygruppe ur.c die Äthoxygruppe. insbesondere die Methoxygruppe und besonders bevorzugte Alkylgruppen sind die Methylgruppe und die Äthylgruppe. insbesondere die Methylgruppe. Vorzugsweise sind zwei der Substituenten Alkoxygruppen und der dritte Substituent ist Wasserstoff oder eine Alkyloruppe. einige Verbindungen der Formel I erden als Zwischenprodukte für die Herstellung von 5-(2-Imidazolin-2-yl)aminopyrimidinen verwendet. Die Verbindungen der Formel I, worin die Reste RÚ. Rê und R3, die gleich oder verschieden sein können, ein Wasserstoff- oder Halogenatom, eine geradkettige oder verzweigte Alkoxy- oder Alkylgruppe mit 5 bis 8 Kohlenstoffatomen bedeuten, wurden micht verwendet. Bevorzugt werden niederhalogenierte und insbesondere monochlorierte Pyrimidylthioharnstoffderivate. Es wurde nunmehr völlig überraschend festgestellt, dass die Verbindungen der allgemeinen Formel I eine hohe pharmakologische Wirkung besitzen und als Arzneimittel, insbesondere als Lipidsenker und/oder Antihypertensiva. verwendet werden können. Die Verbindungen der Formel I zeigen an hyperlipid- ämischen Mäusen bei einer Verabreichungsmenge von 1 bis 300 mg/kg eine cholesterin- und triglyceridsenkende Wir kung. Die Verbindungen gemäss der Erfindung besitzen gegen über dem bekannten Therapeuticum (clofibrat) &alpha;-(p-Chlor- phenoxyisobuttersäure-äthylester und ähnlichen bekannten Lipidsenkern den therapeutischen Vorteil, dass sie eine wesentlich höhere Wirkungsstärke besitzen und ausserdem keine toxischen Eigenschaften aufweisen. Dies gilt insbesondere für die Verbindungen der Formel I, bei welchen R1 und R2 eine Älkoxygruppe und R3 ein Wasserstoffatom bedeuten. Einige Verbindungen der Formel 1 zeichnen sich durch wertvolle blutdrucksenkende Eigenschaften aus. Bei Ratten mit hohem Blutdruck tritt dieser therapeutische Effekt bei einer Verabreichungsmenge im Bereich von 5 bis 30 mg/k auf, wobei keine zentralen nebenwirkungen in Erscheinung treten. Die wegen störender Begleitwirkungen unerwünsch- te a-Rezeptoren-Blockade ist ebenfalls nicht vorhanden. Die Verbindungen der Formel I sind daher gemäss der Erfindung zur Behandlung von Hyperlipidämie und/oder Krankheiten des Iierz-Kreislaufsstems, vorzugsweise Hypertonie, geeignet. Die Verabreichungsmenge je Tag liegt in Bereich von 10 bis 1000 mg, wobei die Verabreichung zweckmässig in Teilmengen von 5 bis 500 mg zweibis viermal täglich oder in einer verzögerten Abgabeform nur einmal täglich erfolgt. Sinne bevorzugte Verabreichungs Tagesdosis liegt im Bereich von etwa 50 bis 300 mg. Durch geeignete Wahl der Substituenten R1, R2 und R3 kann die therapeutische Hauptwirkung so beeinflusst werden, dass entweder die antilipidämischen oder blutdrucksenkenden Eigenschaften überwiegen. Beispiele für Verbindungen der allgemeinen Formel I mit einem therapeutischen Effekt sind nachstehend aufgeführt. N-(4,6-Dimethoxy-5-pyrimidyl)-thioharnstoff N-(4-Äthoxy-6-methoxy-5-pyrimidyl)-thioharnstoff N- ( 4-Isop Ipoxy-methoxy-5-pyrimidyl ) -thioharnstoff N-(4-Butoxy-6-methoxy-5-pyrimindyl)-thioharnstoff N-(4,6-Diäthoxy-5-pyrimidyl)-thioharnstoff N-(4,6-Dibutoxy-5-pyrimidyl)-thioharnstoff N-(4-Methoxy-6-methyl-5-pyrimidyl)-thioharnstoff N-(4,6-Dimethyl-5-pyrimidyl)-thicharnstoff N-(2,4-Dimethoxy-5-pyrimidyl)-thioharnstoff N- ( 2-Chlor-4-methyl-5-pyrimidyl ) -thioharn stoff N-(2-Äthoxy-4-methoxy-5-pyrimidyl)-thioharnstoff N-(2,4-Diäthoxy-5-pyrimidyl)-thioharnstoff N-(2,4-Diispropoxy-5-pyrimidyl)-thioharnstoff N-(4-Methoxy-2-methyl-5-pyrimidyl)-thioharnstoff N-(2-Methyl-4-propoxy-5-pyrimidyl)-thioharnstoff N-(2-Methyl-5-pyrimidyl)-thioharnstoff N-(2-Isopropyl-5-pyrimidyl)-thioharnstoff N-(4-Methyl-5-pyrimidyl)-thioharnstoff N-(4-Äthyl-5-pyrimidyl)-thioharnstoff N-(4-Butyl-5-pyrimidyl)-thioharnstoff N-(2-Methoxy-5-pyrimidyl)-thioharnstoff N-(4-Methoxy-5-pyrimidyl)-thioharnstoff N-(4-Äthoxy-5-pyrimidyl)-thioharnstoff N-(4-Propoxy-5-pyrimidyl)-thioharnstoff N-(4-Isopropoxy-5-pyrimidyl)-thioharnstoff N-(4-Butoxy-5-pyrimidyl)-thioharnstoff N-(5-Pyrimidyl)-thioharnstoff N-(2,4,6-Trimethoxy-5-pyrimidyl)-thioharnstoff N-(2,4,6-Trimethyl-5-pyrimidyl)-thioharnstoff N-(2,4-Dimethoxy-6-methyl-5-pyrimidyl)-thioharnstoff N-(2,4-Diäthoxy-6-methyl-5-pyrimidyl)-thioharnstoff N-(4,6-Dimethoxy-2-methyl-5-pyrimidyl)-thioharnstoff N-(4,6-Dimethoxy-2-isopropyl-5-pyrimidyl)-thioharnstoff N-(4-Äthoxy-6-methoxy-2-methyl-5-pyrimidyl)-thioharnstoff N-(4-Äthoxy-2-äthyl-6-methoxy-5-pyrimidyl)-thioharnstoff N-(2-Butyl-4-methoxy-6-propoxy-5-pyrimidyl)-thio oharnstoff N-(2-Chlor-4-methyl-6-methoxy-5-pyrimidyl)-thioharnstoff N-(2-Chlor-4-propyl-6-isopropoxy-5-pyrimidyl)-thioharnstoff N-(4-Chlor-6-methoxy-2-methyl-5-pyrimidyl)-thioharnstoff N-(4-Chlor-6-äthoxy-2-isopropyl-5-pyrimidyl)-thioharnstoff N-(4-Methoxy-6-pentyloxy-5-pyrimidyl)-thioharnstoff N-(4-Methoxy-2-tert.-pentyl-5-pyrimidyl)-thioharnstoff N-(2-Methoxy-4-pentyloxy-5-pyrimidyl)-thioharnstoff N-(4,6-Di-hexyloxy-5-pyrimidyl)-thioharnstoff N-(2-Heptyl-4-methoxy-5-pyrimidyl)-thioharnstoff N-(4-Heptyloxy-2-pentyl-5-pyrimidyl)-thioharnstoff N-(2-Chlor-4-methyl-6-octyloxy-5-pyrimidyl)-thioharnstoff N-(2-Octyl-4-methyl-6-heptoxy-5-pyrimidyl)-thioharnstoff N-(2-Brom-4-methyl-6-methoxy-5-pyrimidyl)-thioharnstoff Besonders bevorzugte Verbindungen mit einem hohen therapeutischen Effekt sind a) N-(4,6-Dimethoxy-5-pyrimidyl)-thioharnstoff, b) N-(2,4-Dimethoxy-5-pyrimidyl)-thioharnstoff, c) N-(4,6-Dimethoty-2-methyl-5-pyrimidyl)-thioharnsstoff und d) N-(4,6-Diäthoxy-5-pyrimidyl)-thioharnstoff. Diese Verbindungen besitzen eine lipidsenkende undSoder blutdrucksenken- de Wirkung. Gemäss der Erfindung werden pharmazeutische Zusammensetzungen geschaffen, die eine Verbindung der Formel I oder deren pharmazeutisch verträgliche Salze, zusammen mit einem pharmazeutisch verträglichen Verdünnungsmittel oder Träger enthalten. Die Verbindungen gemäss der Erfindung kennen mit Eb- lichen pharmazeutisch verträglichen Verdunnungsmitteln oder Trägern und gegebenenfalls mit anderen Hilfsmitteln vermischt und beispielsweise oral oder parenteral verabreicht werden. Sie können oral in Form von Tabletten, Dragees, Sirups, Suspensionen und Flüssigkeiten,oder parenteral in Form von Lösungen oder Suspensionen verabreicht werden. Oral zu verabreichende Präparate können ein oder mehrere Zusätze, wie Süssungsmittel, Aromatisierungsmittel, Farbstoffe und Konservierungsmittel, enthalten. Tabletten können den Wirkstoff mit üblichen, pharmazeutisrh verträgli- chen Hilfsmitteln vermischt enthalten, z;B. Inerten Verdünnungsmitteln wie Calciumcarbonat, Natriumcarbonat, Lactose und Talk, Granulierungsmitteln und Mitteln, die den Zerfall der Tabletten bei oraler Verabreichuna fördorn, wie Stärke oder Alginsäure, Bindemitteln wie Stärke oder Ge platine, Gleitmitteln wie Magnesiumstearat, Stearinsäure und Talk. Die Tabletten können nach bekannten Arbeitsweisen so überzogen werden, um den Zerfall und die Rescrption im Man gen-Darmtrakt zu verzögern, wodurch die Aktivität des Wirkstoffs sich über eine längere Zeitspanne erstrecken kann. Ebenso kann in den Suspensionen der Wirkstoff mit Hilfsait- teln vermischt sein, die für die Herstellung solcher Zusammensetzungen üblich sind, z.B. Suspendiermitteln wie Methylcellulose, Tragacanth oder Natriumalginat, Netzmitteln wie Lecithin, Polyoxyäthylenstearat und Polyoxyäthylen- sorbitanmonooleat, und Konservierungsmitteln wie thyl- parahydroxybenzoat. Kapseln können den Wirkstoff als einzigen Bestandteil oder vermischt mit einem festen Ver dünnungsmittel wie Calciumcarbonat, Calciumphosphat oder Kaolin enthalten. Die injizierbaren Präparate werden ebenfalls in an sich bekannter Weise formuliert. Die pharmazeutischen Präparate können den Wirkstoff in einer Menge von 0,1 bis 90 %, insbesondere1 bis 90 %, enthalten, wobei der Rest ein Trägerstoff oder Zusatzstoff ist. Im Einblick auf die Herstellung und Verabreichung werden feste Präparate, wie Tabletten und Kapseln, bevorzugt. Vorzugsweise enthalten die Präparate den Wirkstoff in einer Kenge von 50 bis 300 mg entsprechend der bevorzugten Tagesdosis. Die Verbindungen der Formel 1 können aus Aminosyrimi- dinen der nachstehenden Formel II EMI6.1 worin die Reste R1, R2 und R3 die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen, durch Umsetzung mit Benzoylisothio- cyanat, das aus Ammonlumthiocyanat und Benzoylchlorid er hältlich ist, hergestellt werden. Dabei entstehen die entsprechenden Benzoylthioharnstoffe, die zu den Pyrimidylthioharnstoffen der Formel I hydrolysiert werden können. Die Bildung der Pyrimidylbenzoylthioharnstoffe erfolgt zweckmässig durch Umsetzung von Amjmoniumthiocyanat, Benzoglchlorid und Aminopyrimidin in einem organischen Lösungsmittel unter Erwärmen, vorzugsweise in siedendem Ace ton. Die Umsetzung wird vorzugsweise im Bereich von Raum- temperatur bis zur Siedetemperatur des verwendeten Lösung mittels wahrend einer Dauer von 30 min bis 3 h, vorzugsweise 1 h, durchgeführt. Das erhaltene Reaktionsgemisch wird dann in Wasser eingebracht und das Reaktionsprodukt mit einem mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel, vorzugsweise Chloroform, extrahi ert, Die erhaltenen Thioharnstoff-Derivate werden dann zur Abspaltung des Benzoylrestes beispielsweise in Gegenwart von Basen, gegebenenfalls unter Erwärmen, hydrolysiert. lis Basen sind verdünnte Natronlauge oder Natriummethylatlösung geeignet. In Thioharnstoffderivate der Formel I, in denen R1 und R2 rine Alkoxygruppe, vorzugsweise eine Methoxygruppe, bedeuten und R3 die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt, kann durch Umsetzung mit einem entsprechenden Alkoholat ein neuer Alkoxyrest eingeführt werden. Man führt die Umsetzung vorzugsweise mit äquimolaren Mengen an Natriumalkoholat in einem dem Alkoholat entsprechen den Alkohol bei erhöhter Temperatur, vorzugsweise bei der Siedetemperatur des Alkohols, durch. Dabei erhält man die Verbindungen der Formel I, worin die Reste R1, R2 Alkoxyreste bedeuten, die voneinander verschieden sein können. Die für die Herstellung der Verbindungen der Formel I verwendeten Aminopyrimidine der Formel II sind entweder bekannt oder in an sich bekannter Weise aus verfügbaren Ausgangsstoffen herstellbar (vgl. D.J. BROWN, "The Pyrimi dines", 1962, Interscience Publishers). Alkoxypyrimidine können aus Chlorpyrimidinen durch Umsetzung mit Alkoholat in einem geeigneten Lösungsmittel, vorzugsweise in einem dem Alkoholat entsprechenden Alkohol, hergestellt werden. Sind mehrere Chloratome am Pyrimidin kern vorhanden können durch geeignete Auswahl der Reaktions- bedingungen, insbesondere der Konzentration des AIkoholats und der Reaktionstemperatur, entweder ein oder auch mehrere Halogenatome gegen die entsprechenden Alkoxygruppen mit 1 bis 8, vorzugsweise 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ausgetauscht werden. Es können auch nacheinander verschiedene Alkoxygruppen eingeführt werden. Diese Substitutionereaktionen sind im allgemeinen sowohl bei halogensubstituierten 5-Nitropyrimi- dinen als auch bei 1Lalogensubstftuirten 5-Aminopyrimidin- Derivaten durchführbar. Die an den Pyrimidinring gebundenen Chloratome können durch katalytische Hydrierung in Gegenwart einer Base abgespalten werden. Die Entfernung-von Chloratomen kann auch durch Umsetzung entsprechender Chlorpyrimidine mit Hydrazin und anschliessende Abspaltung der Hydrazingruppe mit Silber(I)oxyd durchgeführt werden. Die Umsetzung mit Hydrazin wird zweckmässig in einem geeigneten Lösungsmittel vorzugsweise Methanol oder Äthanol, bei Temperaturen zwischen OOC und der Siedetemperatur des Lösungsmittels durchgeführt. Die Umsetzung mit Silber(I)-oxyd kann in einem Lösungs- mittel wie Methanol oder Äthanol bei Raumtemperatur oder er höher Temperatur durchgeführt werden. Ohlornitropyrimidine der allgemeinen Formel III EMI8.1 in der R1 und R2, die gleich oder verschieden sein können, eine geradkettige oder verzweigte Alkyl- oder Alkoxygruppe m.t n bis 8 Kohlenstoffatomen, ein Wasserstoffatom oder Chloratom bedeuten, können aus Hydroxypyrimidinen der Formel IV EMI9.1 in der R1 und R2 eine Hydroxy-, Alkyl- oder Alkoxygruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen oder ein Wasserstoffatom bedeuten, durch Umsetzung mit einem geeigneten Chlorierungsmittel erhalten werden. Als Chlorierungsmittel verwendet man vorzugsweise Phosphoroxytrichlorid in Gegenwart eines tertiären Amins wie Diäthylanilin. Die Umsetzungen werden vorzugsweise ohne Lösungsmittel bei erhöhter Temperatur durchgeführt. Die geeignet substituierten Nitropyrimidine können durch katalytische Hydrierung in Gegenwart von Raney-Nickol bei einem Druck im Bereich von 1 bis lo bar in die Aminopyrimidine der Formel II übergefiihrt werden. Als Lösungsmittel können niedere Alkohole, vorzugsweise Methanol, verwendet werden. Die Reaktionstemperatur liegt zwischen Raumtemperatur und 50 C. Die folgenden Beispiele veranschaulichen die Herstel lung von Verbindungen gemäss der Erfindung. Herstellungsbeispiel 1 N-(4,6-Dimethoxy-5-pyrimidyl)-thiocharnstoff (a) 200 g 4,6-Dihydroxypyrimidin werden bei 15 bis 200C in ein Gemisch aus 72: ml Eisessig und 230 ml Salpe tersäure (96 %) eingebracht. Die Mischung wird 30 min lang gerührt, worauf sie auf Eis gegossen wird. Der ge bildete Niederschlag wird abgesaugt un; mit wenig Eis wasser gewaschen und ansenliessend bei 80 S getrocknet. Ausbeute: 254 g 4,6-Dihydroxy-5-nitropyrimidin. Fp. > 300 C. (b) 135 g 4,6-Dihydroxy-5-nitropyrimidin werden in 440 ml Phosphoroxytrichlorid eingerührt. Dann fügt man lang sam 16o ml N,N-Diäthylanilin hinzu und erhitzt während einer Stunde bei 120 C. Anschliessend wird das über- schUssige Phosphoroxytrichlorid abdestilliert, der Rückstand wird auf Eis gegossen und der dabei erhal tene Niederschlag wird abfiltriert, der Niederschlag wird in wenig Wasser aufgenommen und gerührt, worauf mit Natriumbicarbonat neutralisiert wird. Der Rückstand wird abgesaugt, mit 500 ml Cyclohexan aufgekocht. Die dabei erhaltene klare Lösung wird vom ungelösten Rück stand zur Isolierung des Reaktionsproduktes abgegossen und eingedampft. Nach Trocknung werden 131 g 4,6-Di chlor-5-nitropyrimidin verhalten. . 103 Cc. (c) In eine Lösung von 62 g NaOH in 1200 ml Methanol wer den 120 g 5-Nitro-4,6-dichlorpyrimidin eingebracht. Man erhitzt 1 h unter Rückfluss und gibt die Reaktions mischung nach dem Abkühlen in 3 1 Wasser. Die dabei erhaltenen Kristalle werden abfiltriert und getrocknet. Man erhält 87 g 4,6-Dimethoxy-5-nitropyrimidin. Fp.168 bis 170 C. (d) 125 g 4,6-Dimethoxy-5-nitropyrimidin werden in 1,5 1 Äthanol gelöst und in einem Edelstahlautoklaven in Ge genwart von 40 g Raney-Nickel bei 2,5 bar während 5 h hydriert. Der Katalysator wird abfiltriert und das Filtrat eingeengt. Dabei werden 88 g 5-Amino-4,6-di- methoxypyrimidin, Fp.94 bis 96 C, erhalten. (e) In eine Lösung von 12,9 g Ammoniumthiocyanat in 120 ml wasserfreiem Aceton lässt man zunächst 25,3 g Benzoyl chlorid langsam zutropfen, erhitzt 5 min unter RUck- fluss und tropft dann noch 27 g 5-Amino-4,6-dimethoxy pyrimidin, gelöst in 50 ml Aceton, hinzu. Man kocht eine weitere Stunde unter Rückfluss, lässt abkühlen und bringt das Gemisch in 1,5 1 Wasser ein. Ansdhlies send wird mit Chloroform extrahiert, über Magnesium sulfat getrocknet. Nach Abdestillation des Chloroforms wird der Rückstand mit Äther verrieben und abgesaugt. Ausbeute: 34 g (61%) N-Benzoyl-N'-(4,6-dimethoxy 5-pyrimidyl)-thioharnstoff. Fp.1930C. (f) 34 g des so gewonnenen N-Benzoylthioharnstoffderivats werden in 30 ml lo%iger NaOH wahrend 5 min gekocht. Nach dem Abkühlen wird mit konz. HCl angesäuert und mit 15%iger wässriger Ammoniaklöslng auf pH 9 einge stellt. Die ausfallenden Kristalle werden abgesaugt und mit Wasser gewaschen. Es werden 16 g (70%) N-(4,6 Dimethoxy-5-pyrimidyl)-thioharnstoff erhalten. Fp.214 C. Herstellungsbeispiel 2 N-(4-Methoxy-5-pyrimidyl)-thioharnstoff (a) loo g 5-Nitro-4,6-dichlorpyrimidin werden in looo ml Natriummethylatlösung (16,8 g Natrium) wahrend lo h auf 500C erwärmt. Danach wird das Reaktionsgemisch im Vakuum eingedampft, der Rückstand mit Wasser verruhrt und abgesaugt: Anschliessend wird mit Petroläther (Siece bereich 40 bis 60 C) mehrmals heiss extrahiert. Nach dem Ab- kühlen werden die Kristalle abgesaugt und getrocknet. Man erhält 46 g 4-Chlor-6-methoxy-5-nitropyrimidin. Fp.65 C. (b) 15 g 4-Chlor-6-methoxy-5-nitropyrimidin werden in 600 ml Äthanol gelöst. Dann tropft man 8,1 ml Hydrazin hydrat in 150 ml Äthanol bei -8 C hinzu. ich einer Stunde werden die dabei erhaltenen Kristalle abgesaugt und getrocknet. Ausbeute: 14,5 g 4-Hydrazino-6-methoxy-5-nitropyrimidin. Fp. 155. (c) 14 g 4-Hydrazino-6-methoxy-5-nitro-pyrimidin werden in 3,6 1 Methanol gelöst und mit 61,9 g frisch herge stelltm Silber(I)-oxyd während lo h bei 400C gerührt. Danach wird filtriert und die Lösung eingedampft. Man erhält lo,5 g 4-Methexy-5-nitropyrimidin. Fp.193 bis 195 C. (d) lo g 4-Methoxy-5-nitropyrimidin in 500 ml Methanol werden in Gegenwart von 4,5 g Raney-Nickel bei 2 bar während 2,5 h hydriert. Nach Filtration wird die Lösung eingeengt. Man erhält 8,o g 5-Amino-4-methoxypyrimidin. Fp.71 bis 74 C. (e) ähnlich wie im Herstellungsbeispiel 1 wird aus 5-Amino 4-methoxypyrimidin N-Benzoyl-N'-(4-methoxy-5-pyrimidyl) thioharnstoff hergestellt. (f) 6,0 g N-Benzoyl-N'-(4-methoxy-5-pyrimidyl)-thioharn stoff werden in 120 ml Natriumäthylatlösung (o,8 g Natrium) gelöst. Nach 1 h wird mit verdünnter Salzsäure neutralisiert. Man engt das Gemisch ein, wäscht den Rückstand mit Wasser und kristallisiert aus Methanol/ Wasser um Man erhält 2,3 g N -(4-Methoxy-5-pyrimidyl) thioharnstoff. Fp.182 bis 183 C (Zers.). Herstellungsbeispiel 3 N-(4-Äthoxy-6-methoxy-5-pyrimidyl)-thioharnstoff 3,0 g N-(4,6-Dimethoxy-5-pyrimidyl)-thioharnstoff werden mit einer Natriumäthylatlösung (o,317 g Natrium in 30 ml abs. Äthanol) vermischt und während 5 h unter Rückfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen wird neutralisiert. Das Reaktionsprodukt wird abgesaugt und säulenchromatographisch auf Kieselgel gereinigt (Laufmittel: Chloroform/Methanol 95 : 5). Man erhält o,6 g N-(4-Äthoxy-6- methoxy-5-pyrimidyl)-thioharnstoff. Fp. 186 bis 18700. Analog zu den vorstehenden Herstellungsbeispielen wurden auch die in der nachstehenden Tabelle aufgeführ- ten Verbindungen synthetisiert. EMI14.1 <tb> stel <tb> lungs- <SEP> RÚ <SEP> Rê <SEP> R <SEP> Fp. <SEP> C <tb> <SEP> beisp. <tb> <SEP> 5 <SEP> OC2H5 <SEP> OC2H5 <SEP> H <SEP> 242 <tb> <SEP> 6 <SEP> OC4H9 <SEP> OC4H9 <SEP> H <SEP> 105 <SEP> - <SEP> 106 <SEP> (Hydrat) <tb> <SEP> 7 <SEP> OCH3 <SEP> CH3 <SEP> CH3 <SEP> 212 <tb> <SEP> 8 <SEP> OCH3 <SEP> OCH3 <SEP> CH3 <SEP> 228 <tb> <SEP> 9 <SEP> OCH3 <SEP> H <SEP> OCH3 <SEP> 173 <tb> <SEP> 10 <SEP> CH3 <SEP> OCH3 <SEP> Cl <SEP> 186 <SEP> (Zers.) <tb> <SEP> 11 <SEP> @ <SEP> OCH3 <SEP> Cl <SEP> CH3 <SEP> ab <SEP> l9o <SEP> (Zers.) <SEP> <tb> Die Herstellung von Arzneimitteln unter Verwendung einer Verbindung gemass der Erfindung wird nachstehend anhand von Beispielen näher erläutert. B e i s p i e l 1 Herstellung von Tabletten und Kapseln Tabletten und Kapseln, welche die nachstehend angegebenen Bestandteile enthalten, werden nach bekannten Ar beitsweisen hergestellt. Diese bind für die Behandlung von Hyperlipidämie in Dosierungsmengen von jeweils einer Tablette oder Kapsel zwei- bis viermal täglich geeignet. Bestandteile Gewicht (mg) Tablette Kapsel N-(4, 6-Dimethoxy-5-pyrimidyl ) thioharnstoff loo loo Tragacanth lo Lactose 247,5 300 Mais stärke 25 Talk 15 Magnesiumstearat 2,5 400 400 Beispiel 2 Die lipidsenkende Wirkung von N (4,6-Dimethoxy-5-pyrimidyl)thioharnstoff wurde at hyperlipedämischen Mausen analog einer Untersuchungsmethode, wie in "Screening Methods in Pharmacology", Robert A. Turner, 1965, Academic Piess, New York and London, urd Garattini et al, Arzneimittelforschung 9, 206 (1959), angegeben, untersucht. Die Verbindung wurde in einer Menge von 10 mg/kg peroral verabreicht. Es wurde eine Senkung des Cholesterinspiegels von 25 % und eine Senkung der Triglyceride von 27 % erzielt. B e i s p i e 1 3 Es wurde die lipid- und blutdrucksenkende Wirkung von N-(2,4-Dimethoxy-5-pyrimidyl)-thioharnstoff untersucht. Als Veruchstiere.wurden hyperlipidämische Mäuse und spontan hypertensive Ratten verwendet. Bei den Mäusen wurde eine Verabreichungsdosis von 100 mg/ kg peroral verwendet, wobei eine Senkung des Cholesterinspiegels von 38 % und eine Senkung der Triglyceride von 49 % erreicht wurde. Bei den Ratten wurde eine Dosis von 30 kg peroral verabreicht, wobei eine Blutdrucksenkung von 30 % erzielt wurde. Beispiel 4 Bs rarde die blutdrucksenkende Wirkung von N-(4,6-Dimethoxy- 2-methyl-5-pyrimindyl)-thioharnstoff bei spontan hypertensi- ven Ratten untersucht. Gen Ratten wurde die Verbindung in einer Dosis von 30 mg/kg peroral verabreicht. Damit wurde eine Blutdrucksenktung von 30 % erzielt.

Claims: PatentansprUche 1. Pyrimidylthioharnstoffe der allgemeinen Formel EMI17.1 in der die Reste R1, R2 und R3, die gleich oder verschieden sein können, ein Wasserstoff- oder Halogenatom, eine geradkettige oder verzweigte Alkoxy- oder Alkylgruppe mit Jeweils 1 bis 8 Kohlenstoffatomen bedeuten. 2. Pyrimidylthioharnstoffe nach Anspruch 1 und deren physiologiscn verträgliche Salze mit einem therapeutischen Effekt. 3. N-(4,6-Dimethoxy-5-pyrimidyl)-thioharnstoff, N- (2, 4-Dimethoxy-5-pyrimidyl )-thioharnstoff, N-(4,6-Dimethoxy-2-methyl-5-pyrimidyl)-thioharnstoff und N-(4,6 Diäthoxy-5-pyrimidyl)-thioharnstoff gemäss der allgemeinen Formel I des Anspruchs 1, die einen therapeutischen Effekt besitzen. 4. Arzneimittel, dadurch gekeranzeichnet, dass es eine Verbindung der allgemeinen Formel EMI17.2 in der die Reste Rl, R2 und R5, die gleich oder verschieden sein können, ein Wasserstoff- oder Halogenatom, eine geradkettige oder verzweigte Alkoxy- oder Alkylgruppe mit Jeweils 1 bis 8 Kohlenstoffatomen bedeuten, oder ein physiologisch verträgliches Salz hiervon und übliche Trägerstoffe enthält. 5. Arzneimittel nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass es als Verbindung der allgemeinen Formel I N-(4,6-Dimethoxy-5-ygrimidyl)-thioharnstoff, N-(2,4-Dimeth oxy-5-pyrimidyl)-thioharnstoff, N-(4,6-Dimethoxy-2-methyl- 5-pyrizidyl )--t;hioharnstoff oder N-(4,6-Diäthoxy-5-pyriml- dyl)-thioharnstoff oder ein physiologisch verträgliches Salz hiervon enthält. 6. Verwendung von substituierten Pyrimidylthioharnstoffen der allgemeinen Formel EMI18.1 in der die Reste Rl, R2 und R3, die gleich oder verschieden sein können, ein Wasserstoff- oder Halogenatom, eine geradkettige oder verzweigte Alkoxy- oder Alkylgruppe mit jeweils 1 bis 8 Kohlenstoffatomen bedeuten, und deren physiologisch verträgliche Salze als Arzneimittel. 7. Verwendung aer Verbindungen der allgemeinen Formel I nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass sie in Form von Tabletten, Kapseln oder Flüssigkeiten in einer Dosierungsmenge von So bis 300 mg der {erS dung pro Tag verabreicht werden. 8. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allge meinen Formel I gemäss Anspruch 1, dadurch gekenn zeichnet, dass man Aminopyrimidine der allgemeinen Formel II EMI19.1 worin die Reste R11 R2 und R3 die vorstehend angege bene Bedeutung besitzen, mit Benzoylisothiocyanat zu den entsprechenden Benzoylthioharnstoffen umsetzt und diese zu den Pyrimidylthioharnstoffen der Formel I um setzt. 9. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass man das Benzoylisothiocyanat im Reaktionsgemisch aus Ammonium thiocyanat und Benzoylchlorid bildet. 10. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass man den Benzoylrest in Gegenwart von Basen abspaltet. 11. Verfahren zur Herstellung von Thioharnstoffderivaten der allgemeinen Formel 1, in der RÚ und Rê Alkoxygruppen bedeuten und R die vorstehend angegebene Bedeutung be sitzt, dadurch gekennzeichnet, dass man Thioharnstoffe der allgemeinen Formel I, in der R1 und R2 Alkoxygruppen, vorzugsweise Methoxygruppen sind und R3 die vorstehend angegebene Bedeutung hat, mit entsprechenden anderen Alkoholaten umsetzt. 12. Verfahren zur Herstellung von Alkoxypyrimidinen der allgemeinen Formel I, dadurch gekennzeichnet, dass man Chlorpyrimidine der allgemeinen Formel I mit einem Alkoholat umsetzt. 13. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der einer oder mehrere der Reste RÚ, Rê und R Wasserstoffatome bedeuten, da durch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel I, in der R1, R2 und/oder R3 Chloratome bedeu ten, einer katalytischen Hydrierung unterwirft. 14. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der all gemeinen Formel I, in der einer oder mehrere der Reste R1, R2 und R3 Wasserstoffatome bedeuten, da durch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der For mel I, in der R1, R2 Und/oder R3 Chloratome bedeuten mit Hydrazin und Silberoxid umsetzt.

Inventors: STENZEL, WOLFGANG, DR. DIPL.-CHEM
Applicants: BEIERSDORF AKTIENGESELLSCHAFT
Application year: 1981
Main classification: C07D239
IPC codes: C07D239, A61P3, A61P9, A61K31