PENTAPEPTIDES OF THE ENCEPHALINE TYPE, PROCESS FOR THEIR PREPARATION AND MEDICAMENTS CONTAINING THESE

Abstract: 1. Pentapeptides of the encephalin type having the general formula Tyr-X-Gly-Phe-Y wherein Tyr represents a L-tyrosyl radical, Gly a radical of glycine, Phe a radical of L-phenylalanine, X a radical of glycine or a radical of a D-alpha-aminocarboxylic acid which has an alkyl side chain having from 1 to 4 carbon atom(s), a thioalkyl side chain having from 1 to 4 carbon atom(s), optionally S-methylsubstituted, or a phenylalkyl side chain having from 1 to 4 carbon atom(s) in the alkyl part and Y a radical of a L-, D- or DL-alpha-aminophosphonic acid or L-, DL-alpha-aminosulphonic acid which has an alkyl side chain having from 1 to 4 carbon atom(s) as well as their salts.

Description: Die Erfindung betrifft neue Pentapeptide vom Encephalintyp, ein Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel, insbesondere solche mit Wirkungen auf das Zentralnervensystem, vor allem Opiatwirsamkeit beziehungsweise morphinartiger Wirkung. Es ist bekannt, dass die morphinartige Wirkung beziehungsweise Opiataktivität des aus dem Gehirn isolierten Methionin- beziehungsweise Leucinencephalines, das 1 2 3 heisst der beiden Pentapeptide L-Tyrosyl-glycyl-glycyl 4 5 1 L-phenylalanyl-L-methionin beziehungsweise L-Tyrosyl 2 3 4 5 -glycyl-glycyl-L-phenylalanyl-L-leucin (Hughes und Mitarbeiter: Nature 258 [1975], 577) durch Ersatz bestimmter Aminosäurereste derselben, in erster Linie der Ein 2 5 5 heiten Glycyl und Methionin beziehungsweise Leucin, durch andere Aninosäurereste gesteigert werden kann. Als Beispiele seien die Pentapeptide vom Encephalintyp der folgenden Strukturen erwähnt: L-Tyrosyl-D-methionyl- -glycyl-L-phenylalanyl-L-prolinamid (belgische Patentschrift 858 453), L-Tyrosyl-D-alanyl-glycyl-(N-methyl)- -L-phenylalanyl-L-methionin-ol-S-sulfoxyd (Roemer und Mitarbeiter: Nature 268 [1977], 547) und L-Tyrosyl-D- -alanyl-glycyl-L-phenylalanyl-D-leucin (Baxter und Mitarbeiter: Br. J. Pharmacol. 59 [1977], 455). Beim Vergleich der am Krummdarm beziehungsweise Ileum von Meerschweinchen (GPI [guinea-pig ileum]) und an Maussamenleiterpräparaten (MVD [mouse vas deferens]) gemessenen Wirksankeiten der opioiden Peptide natürlichen Ursprunges einerseits und des Morphines beziehungsweise Normorphines andererseits ist festzustellen, dass die Opiatwirkung dieser Verbindungen von verschiedenem Charakter ist. Für die Encephaline ist es kennzeichnend, dass sie an Maussamenleiterpräparaten wesentlich wirksamer sind als am Krummdarm von Meerschweinchen, während das Morphin am Krummdarm von Meerschweinchen die grössere Wirksamkeit zeigt. Das natürlich vorkommende ss-Endorphin (ein Polypeptid mit 31 Gliedern) hat am Krllmmdarm von Meerschweinchen und an Maussamenleiterpräparaten die gleiche Wirksamkeit, was darauf schliessen lädt, dass es mit den in den Präparaten befindlichen Rezeptoren in der gleichen Weise in Wechselwirkung tritt. Von den erwähnten durch Abwandlung erhaltenen Pentapeptiden vom Encephalintyp ist das L-Tyrosyl-D-alanyl-glycyl-L-phe- nylalanyl-I)-leucin an Maussamenleiterpräparaten wirksamer als am Krummdarm von Meerschweinchen, der Charakter seiner Opiatwirkung ist also dem der der Encephaline ähnlich. Die Wirksamkeit des L-%yrosyl-D-methionyl-gly- cyl-I-phenylalanyl-L-prolinamides ist in beiden Versuchen die gleiche, während das L-Tyrosyl-D-alanyl-glycyl -(N-methyl)-L-phenylalanyl-L-methionin-ol-S-sulfoxyd am Erummdarm von Meerschweinchen doppelt so wirksam ist wie an Maussamenleiterpräparaten. Demnach ähnelt die Opiatwirkung der beiden letztgenannten Verbindungen eher der des ss-Endorphines beziehungsweise Morphines als der der Encephaline. Ferner sind aus dem Schrifttum einige Dipeptide, welche an Stelle der endständigen Carboxylgruppe eine Phosphonsäuregruppe (Gilemor und McBridge: J. Pharm. Sci. 67 [1974), 1 087) beziehungsweise Sulfonsäuregruppe (Shiba und Mitarbeiter: Bull. Chem. Soc. Japan 50 [1977], 254) aufweisen, bekannt. Für diese Peptidderivate ist es charakteristisch, dass die Dissoziationskonstante ihrer Säuregruppe grösser ist als die der Carboxylgruppe der echten Peptide beziehungsweise dass die Phosphonsäurederi vate noch eine zweite Hydroxygruppe, deren Dissoziationskonstante geringer als die der Carboxylgruppe ist, aufweisen. Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, neue Pentapeptide vom Encephalintyp die von den bekannten vor allem an der Stelle des endständigen Kohlenstoffatomes abweichen, mit überlegenen pharmakologischen Wirkungen, insbesondere solchen auf das Zentralnervensystem, vor allem grösserer morphinartiger Wirkung beziehungsweise Opiatwirksamkeit, ein Verfahren zur Herstellung derselben und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel zu schaffen. Das Obige wurde überraschenderweise durch die Erfindung erreicht. Es wurde nämlich überraschenderweise festgestellt, dass insbesondere die Opiatwirksamkeit von Pentapeptiden vom Encephalintyp, bei welchen an Stelle der endständigen Carboxylgruppe eine endständige Phosphonsäuregruppe oder Sulfonsäuregruppe ist, erhöht ist. Gegenstand der Erfindung sind daher Pentapeptide vom Encephalintyp der allgemeinen Formel Tyr - X - Gly - Phe - Y I worin Tyr für einen L-Tyrosylrest steht, Gly einen Rest von Glykokoll (Glycin) mit 1 ge genüber dem Glykokoll fehlenden Wasserstoff atom am Stickstoffatom ausser dem Fehlen der Hydroxygruppe der Carboxylgruppe bedeutet, Phe einen Rest von L-Phenylalanin mit 1 gegen über dem T-Phenylalanin fehlenden Wasser stoffatom amStickstoffatom ausser dem Feh len der Hydroxygruppe der Carboxylgruppe darstellt, X für einen Rest von Glykokoll (Glycin) mit 1 gegenüber dem Glykokoll fehlenden Wasser stoffatom am Stickstoffatom ausser dem Feh len der Hydroxygruppe der Carboxylgruppe oder einen Rest einer D--Aminocarbonsäure mit einem gegenüber dieser fehlenden Wasser stoffatom am Stickstoffatom ausser dem Feh len der Hydroxygruppe der Carboxylgruppe, welcher eine Alkylseitenkette mit f bis 4 Kohlenstoffatom(en), eine, gegebenenfalls S-methylsubstituierte, Thioalkylseitenkette mit 1 bis 4 Kohlenstoffatom(en) oder eine Phenylalkylseitenkette mit 1 bis 4 Kohlen stoffatom(en) im Alkylteil aufweist, dar stellt und Y für einen Rest einer L-, D- oder DL-d-Amino- phosphonsäure oder L-, D- oder DL-&alpha;-Amino sulfonsäure mit 1 gegenüber dieser fehlen den Wasserstoffatom am Stickstoffatom, wel cher eine Alkylseitenkette mit 1 bis 4 Koh- lenstoffatom(en) aufweist, steht, sowie ihre Salze. In diesem Text ist der Begriff "Pentapeptid" in seinem weitesten Sinne als 'ssPeptid" mit 5 Aminosäureresteinheiten, von denen nicht alle Aminocarbonsäureresteinheiten zu sein brauchen, in der Peptidkette aufzufassen. Die Bezeichnungen Tyr, Gly und Phe sind im Fachschrifttum (zum Beispiel J. Biol. Chem. 247 [1972], 977) zur Kennzeichnung von Aminosäuren üblich. Vorzugsweise ist die Alkylseitenkette beziehungsweise Thioalkylseitenkette des Restes der D-&alpha;-Aminocar- bonsäure, für den X stehen kann, eine solche mit 1, 2 oder 4 Kohlenstoffatom(en). Es ist auch bevorzugt, dass die Phenylalkylseitenkette des Restes der D-&alpha;-Aminocarbonsäure, für den x stehen kann, eine solche mit 1 oder 2, insbesondere 1, Kohlenstoffatom(en) im Alkylteil ist. Ferner ist es bevorzugt, dass der Rest der D-X-Amino- carbonsäure, für den X stehen kann, ein Rest von D-Alanin, D-Norleucin, D-Methionin oder D-Phenylalanin ist. Der Rest, für den Y steht, kann geradkettig oder verzweigt sein. Es ist auch bevorzugt, dass die Alkylseitenkette des Restes der L-, D- beziehungsweise DL-K-Aminophosphonsäu- re beziehungsweise L-, D- beziehungsweise DL-&alpha;-Aminosul- fonsäure, für den Y steht, ein solcher mit 3 oder 4, insbesondere 4, Kohlenstoffatomen ist. Bevorzugt sind die Reste, für die r steht, in der L- oder DL-Eonfiguration. Besonders bevorzugte erfindungsgemässe Verbindungen sind L-Tyrosyl-glycyl-glycyl-L-phenylalanyl-L-&alpha;-amino- pentanphosphonsäure, L-Tyrosyl-D-alanyl-glycyl-L-phe nylalanyl-L-&alpha;-aminopentanphosphonsäure, L-Tyrosyl-D -alanyl-glycyl-I,phenylalanyl-DL-Z-aminopentansulfonsäu- re, L-Tyrosyl-D-methionFl-glycyl-I-phenylalanyl-L- amino- pentanphosphonsäure, L-Tyrosyl-D-norleucyl-glycyl-L-phe nylalanyl-L-&alpha;-aminopentanphosphonsäure, L-Tyrosyl -D-norleucyl-glycyl-L-phenylalanyl-$- -aminopentAnsul- fonsäure. Von den Salzen der erfindungsgemässen Peptide sind die Zink(II)- und Eupfer(II)-salze bevorzugt. Gegenstand der Erfindung ist auch ein Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemässen Verbindungen, welches dadurch gekennzeichnet ist, dass in in der Peptidchemie an sich bekannter Weise eine L-, D- oder DL-X-Aminophos- phonsäure oder L-, D- oder DL-X-Aminosulfonsäure mit der nachfolgend einzubauenden an ihrem endständigen Stick stoffatom eine abspaltbare Schutzgruppe und, soweit erforderlich, an einem gegebenenfalls vorliegenden anderen Stickstoffatom oder Sauerstoffatom eine weitere abspaltbare Schutzgruppe aufweisenden Aminosäure und/oder dem nachfolgend einzubauenden an seinem endständigen Stickstoffatom eine abspaltbare Schutzgruppe und, soweit erforderlich, an einem oder mehreren gegebenenfalls vorliegenden anderen Stickstoff- und/oder Sauerstoffatom(en) eine beziehungsweise mehrere Schutzgruppe(n) aufweisenden Peptidfragment beziehungsweise einem Esterderivat derselben kondensiert wird und gegebenenfalls mit dem erhaltenen am endständigen Stickstoffatom geschützten Peptidzwischenprodukt und dem beziehungsweise den durch etwaige weitere derartige Kondensationen erhaltenen am endständigen Stickstoffatom geschützten weiteren Peptidzwischenprodukt(en) nach in an sich bekannter Weise erfolgendem Entfernen der Schutzgruppe des endständigen Stickstoffatomes eine weitere beziehungsweise weitere Kondensation(en) mit beziehungsweise Jeweils mit der nachfolgend einzubauenden an ihrem endständigen Stickstoffatom eine abspaltbare Schutzgruppe und, soweit erforderlich, an einem gegebenenfalls vorliegenden anderen Stickstoffatom oder Sauerstoffatom eine weitere abspaltbare Schutzgruppe aufweisenden Aminosäure und/oder dem nachfolgend einzubauenden an seinem endständigen Stickstoffatom eine abspaltbare Schutzgruppe und, soweit erforderlich, an einem oder mehreren gegebenenfalls vorliegenden anderen Stickstoff- und/oder Sauerstoffatom(en) eine beziehungsweise mehrere Schutzgruppe(n) aufweisenden Peptidfragment beziehungsweise einem Esterderivat derselben vorgenommen wird, wobei so viele Kondensationen durchgeführt werden, wie es zum Einbau aller gewünschten Aminosäureeinheiten erforderlich ist, sowie danach in an sich bekannter Weise vom erhaltenen geschützten Pentapeptidderivat die Schutzgruppe des endständigen 8tickstoffatomes und die etwaige(n) Schutzgruppe(n) von anderen Stickstoffatomen beziehungsweise Sauerstoffatomen entfernt wird beziehungsweise werden, worauf gegebenenfalls in an sich bekannter Weise das erhaltene Pentapeptid der allgemeinen Formel in ein Säureadditionssalz desselben überführt wird beziehungsweise gegebenenfalls das erhaltene Säureadditionssalz des Pentapeptides der allgemeinen Formel in ein anderes Säureadditionssalz oder in das Pentapeptid der allgemeinen Formel überführt wird. Gemäss einer bevorzugten Ausführungsform des erfin dungsgemässen Verfahrens wird in der Weise vorgegangen, dass eine DL-o(-Aminophosphonsäure oder -sulfonsäure mit einer Alkylseitenkette mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen in Gegenwart einer äquivalenten Menge Base mit einem aus an der Aminogruppe geschütztem L-Phenylalanin erhaltenen gemischten Anhydrid acyliert wird, nach dem Entfernen der Schutzgruppe die erhaltenen freien Dipeptid-Diastereomere in die I,- und L-D-Dipeptide getrennt werden und unter Anwendung der Verfahrensweise der gemischten Anhydride oder der Aktivesterverfahrensweise das L-G oder L-D-Dipeptid mit einem an der endständigen Amino- gruppe eine abspaltbare Schutzgruppe, vorzugsweise tert . -Butyloxycarbonylgruppe, aufweisenden Tripeptidfragment gekoppelt wird sowie vom erhaltenen geschützten Pentapeptid die Schutzgruppe abgespalten und das freie Pentapeptid oder gegebenenfalls sein Salz isoliert wird. Ferner sind erfindungsgemäss Arzneimittel welche 1 oder mehr der erfindungsgemässen Verbindungen als Wirkstoff beziehungsweise Wirkstoffe, zweckmässigerweise zusammen mit üblichen pharmazeutischen Konfektionierungsmitteln, enthalten, vorgesehen. Die erfindungsgemässen Verbindungen haben nämlich wie bereits erwahnt wertvolle pharmakologische Wirkungen, insbesondere solche auf das Zentralnervensystem, vor allem eine überlegene Opiatwirksankeit. So ist beziehungsweise sind die an Maussamenleiterpräparaten und die am Krummdarm von Meerschweinchen gemessene(n) Opiatwirksamkeit(en) und/oder der Quotient dieser beiden Aktivitäten (der für die Encephaline charakteristische höhere Quotient Opiatwirksamkeit an Maussamenletter präparaten [MVD/GPIvon -Potenzqutient] Opiatwirksamkeit am Krummdarm von Meerschweichen bei den erfindungsgemässen Verbindungen überraschenderweise höher als die bei den entsprechenden Verbindungen, welche die gleiche Aminosäurereihenfolge, jedoch endständig eine Carboxylgruppe aufweisen. Besonders gross ist der Unterschied, wenn der Rest, für den Y steht, in der L- oder Dt-Konfiguration ist. Zur Versnschaiiiihting dieses Unterschiedes sind in der folgenden Tabelle I die an Maussamenleiterpräparaten (Hughes und Mitarbeiter: Br. J. Pharmacol. 53 [1975], 371) und am Krummdarm von Meerschweinchen (Kosterlitz und Mitarbeiter: Br. J. Pharmacol. 39 [1970], 398) gemes senen relativen Opiatwirksamkeiten tdie am Maussamenleiterpräparat beziehungsweise am Krummdarm von Meerschwein- chen erhaltenen Werte sind auf die am Krummdarm von Meerschweinchen gemessene Wirksamkeit des L-Tyrosyl-glycyl- -glycyl-L-phenylalanyl-L-methionines [Met-Encephalines] (ID50-Wert s 183,5 nM) als Einheit bezogene von erfin dungsgemässen Verbindungen der allgemeinen Formel I und der ihnen entsprechenden bekannten Verbindungen, welche sich von den ersteren durch ihre endständige Carboxylgruppe oder anders ausgedrückt endständige Aminosäure- einheit unterscheiden, zusammengestellt. Tabelle I EMI11.1 <SEP> Opiatwirksam- <SEP> Opiatwirksam <SEP> keit <SEP> an <SEP> Maus- <SEP> keit <SEP> am <SEP> Krumm- <SEP> Opiatwirksamkeit <SEP> an <SEP> Maus Verbindung <SEP> samenleiter- <SEP> darm <SEP> von <SEP> Meer- <SEP> samenleiterpräparaten <tb> <SEP> präparaten <SEP> schweinchen <SEP> Opiatwirksamkeit <SEP> am <SEP> Krumm <SEP> darm <SEP> von <SEP> Meerschweinchen <tb> L-Tyrosyl-glycyl-glycyl-L -phenylalanyl-L-&alpha;-aminopentanphosphonsäure <SEP> 82,3 <SEP> 1,4 <SEP> 58,8 <tb> <SEP> [erfindungsgemäss] <tb> L-Tyrosyl-glycyl-glycyl-L -phenylalanyl-L-&alpha; ;-aminopentansulfonsäure <SEP> 43,7 <SEP> 3,1 <SEP> 14,1 <tb> <SEP> [erfindungsgemäss] <tb> L-Tyrosyl-glycyl-glycyl-L -phenylalanyl-L-norleucin <SEP> *) <SEP> 8,9 <SEP> 0,5 <SEP> 17,8 <tb> tanphosphonsäure <tb> <SEP> [Vergleichssubstanz] <tb> Fortsetzung der Tabelle I EMI12.1 <SEP> Opiatwirksam- <SEP> Opiatwirksam <SEP> keit <SEP> an <SEP> Maus- <SEP> keit <SEP> am <SEP> Krumm- <SEP> Opiatwirksamkeit <SEP> an <SEP> Maus Verbindung <SEP> samenleiter- <SEP> darm <SEP> von <SEP> Meer- <SEP> samenleiterpräparaten <tb> <SEP> präparaten <SEP> schweinchen <SEP> Opiatwirksamkeit <SEP> am <SEP> Krumm <SEP> darm <SEP> von <SEP> Meerschweinchen <tb> L-Tyrosyl-glycyl-glycyl -L-phenylalanyl-L-&alpha;-aminopentanphosphonsäure <SEP> 941,0 <SEP> 11,2 <SEP> 84,0 <tb> <SEP> [erfindungsgemäss] <tb> L-Tyrosyl-D-alanyl-glycyl -L-phenylalanyl-L-&alpha; ;-aminopentansulfonsäure <SEP> 327,7 <SEP> 7,8 <SEP> 42,0 <tb> <SEP> [erfindungsgemäss] <tb> L-Tyrosyl-D-alanyl-glycyl -L-phenylalanyl-DL-&alpha;-amino- <SEP> 679,6 <SEP> 5,6 <SEP> 121,3 <tb> pentansulfonsäure <tb> <SEP> [erfindungsgemäss] <tb> Fortsetzung der Tabelle I EMI13.1 <SEP> Opiatwirksam- <SEP> Opiatwirksam <SEP> keit <SEP> an <SEP> Maus- <SEP> keit <SEP> am <SEP> Krumm- <SEP> Opiatwirksamkeit <SEP> an <SEP> Maus Verbindung <SEP> samenleiter- <SEP> darm <SEP> von <SEP> Meer- <SEP> samenleiterpräparaten <tb> <SEP> präparaten <SEP> schweinchen <SEP> Opiatwirksamkeit <SEP> am <SEP> Krumm <SEP> darm <SEP> von <SEP> Meerschweinchen <tb> L-Tyrosyl-D-alanyl-glycyl -L-phenylalanyl-L-norleucin <SEP> *) <SEP> 183,5 <SEP> 2,8 <SEP> 65,5 <tb> <SEP> [Vergleichssubstanz] <tb> L-Tyrosyl-D-methionyl-glycyl -L-phenylalanyl-L-&alpha; ;-aminopentanphosphonsäure <SEP> 188,2 <SEP> 1,5 <SEP> 125,5 <tb> <SEP> [erfindungsgemäss] <tb> L-Tyrosyl-D-methionyl-glycyl -L-phenylalanyl-L-&alpha;-amino- <SEP> 374,5 <SEP> 9,9 <SEP> 37,8 <tb> pentansulfonsäure <tb> <SEP> [erfindungsgemäss] <tb> Fortsetzung der Tabelle I EMI14.1 <SEP> Opiatwirksam- <SEP> Opiatwirksam <SEP> keit <SEP> an <SEP> Maus- <SEP> keit <SEP> am <SEP> Krumm- <SEP> Opiatwirksamkeit <SEP> an <SEP> Maus Verbindung <SEP> samenleiter- <SEP> darm <SEP> von <SEP> Meer- <SEP> samenleiterpräparaten <tb> <SEP> präparaten <SEP> schweinchen <SEP> Opiatwirksamkeit <SEP> am <SEP> Krumm <SEP> darm <SEP> von <SEP> Meerschweinchen <tb> L-Tyrosyl-D-methionyl-glycyl -L-phenylalanyl-L-norleucin <SEP> *) <SEP> 305,8 <SEP> 4,8 <SEP> 63,7 <tb> <SEP> [Vergleichssubstanz] <tb> L-Tyrosyl-D-norleucyl-glycyl -L-phenylalanyl-L-&alpha; ;-amino- <SEP> 774,3 <SEP> 4,9 <SEP> 158,0 <tb> pentanphosphonsäure <tb> L-Tyrosyl-D-norleucyl-glycyl -L-phenylalanyl-L-&alpha;-amino- <SEP> 873,8 <SEP> 21,6 <SEP> 40,45 <tb> pentansulfonsäure <tb> L-Tyrosyl-D-norleucyl-glycyl -L-phenylalanyl-L-norleucin <SEP> *) <SEP> 141,15 <SEP> 3,1 <SEP> 45,5 <tb> <SEP> [Vergleichssubstanz] <tb> *) S. Bajusz und Mitarbeiter: Acta Biochem. Biophys. Acad. Sci. Hung. 11 [1976], 305 Ferner wurde festgestellt, dass die Salze der erfin dungsgemassen Pentapeptide der allgemeinen Formel I mit bestimmten 2-wertigen Metallen, zum Beispiel die Zink++und Cu++-Sal ze von L-Tyrosyl-D-norleucyl-glycyl-L-phe- nylalanyl-L-&alpha;-aminope ntanphosphons äure und L-xrrosyl-D- -norleucyl-glycyl-L-phenylalanyl-I,$,aminopentansulfon- säure, einen besonders grossen Quotienten von Opiatwirksamkeit an Maussamenleiterpräparaten Opiatwirksamkeit am Krummdarm von Meerschweinchen aufweisen. Die Opiatwirksamkeiten dieser Salze an Maussamenleiterpräparaten ist um 1 Grössenordnung höher als die der in Form von Zwitterionen vorliegenden Pentapeptide oder ihrer in Pufferlösungen entstehenden Natrium-, ga- lium-, Magnesium- oder Calciumsalze, während die am Krummdarm von Meerschweinchen messbare Wirksamkeit durch die Bindung der Cu++ - beziehungsweise Zn++-Ionen nicht beeinflusst wird. Die erfindungsgemässen Verbindungen verändern den Brenzcatechinamingehalt des Kernes von Amygdala centralis in selektiver Weise. Da diese Kerngruppe einen hohen Encephalingehalt und eine grosse Opiatrezeptordichte hat und nicht Teil des das Schmerzgefühl spezifisch beeinflussenden Systemes ist, können die erfindungsgemässen Verbindungen folgende Bunktionen spezifisch beeinflussen: Nahrungsaufnahme, Emotionalität beziehungsweise Erregbarkeit der Gefühle, soziales Verhalten, Lern- und Gedächtnisprozesse sowie endokrine und vegetative Regelungssysteme. Ferner wurde für die erfindungsgemässen Verbindungen L-Tyrosyl-D-alanyl-glycyl-L-phenylalanyl-L-&alpha;-aminopentan- phosphonsäure, und L-Tyrosyl-D-norleucyl-glycyl-L-phenylala nyl-D-ffi-aminopentansulfonsäure an mit 5-ithyl-5-(1 -methyl- -n-butyl)-barbitursäure [Pentobarbital3 (35 mg/kg intraperitoneal) narkotisierten Katzen (Gewicht: 3 bis 4 kg) überraschenderweise eine zentrale blutdurcksenkende Wirkung nachgewiesen. Ausser den Blutdruck- und-Pulsänderungen wurde auch der durch Okklusion der Carotis ausgelöste Vasomotor-Reflex untersucht. Die erfindungsgemässen Pentapeptide führten in der angewandten Dosis eine von geringfügiger Bradykardie begleitete Senkung des Blutdruckes herbei. Der durch Carotisokklusion ausgelöste Vasomotor-Reflex wurde von beiden Verbindungen gehemmt. Das Maximum der Blutdruck- und Pulsänderung trat 5 bis 10 Minuten nach der Verabreichung ein, die Reflexhemmung war in der 20-sten Minute maximal. Die Blutdruck- und Pulsänderung dauerte 20 bis 25 Minuten, die Reflexhemmung 40 bis 60 Minuten. Da die genannten beiden erfindungsgemässen Verbindungen an Ratten auch in höheren Dosen (3 bis 30 mg/kg intravenös) nicht schmerzlindernd beziehungsweise analgetisch wirken, ist die blutdrucksenkende Wirkung als selektiv anzusehen. Um die mit 0,1 mg/kg der genannten erfindungsgemässen Verbindungen erreichbare blutdrucksenkende Wirkung mit Morphin auszulösen, muss das Morphin in einer Dosis von mehr als 1 mg/kg verwendet werden. Die Ergebnisse die auf den Kreislauf ausgeübten Wirkungen der genannten beiden erfindungsgemässen Verbindungen und der Vergleichssubstanz Morphin betreffend sind in der folgenden Tabelle II zusammengestellt. Tabelle II EMI17.1 <SEP> Intra- <SEP> Blut- <SEP> Verminderung <SEP> Durch <SEP> Carotis <SEP> venöse <SEP> druck- <SEP> des <SEP> Pul- <SEP> okklusion <SEP> aus <SEP> Verbindung <SEP> Dosis <SEP> senkung <SEP> ses <SEP> gelöste <SEP> Vaso <SEP> in <SEP> in <SEP> in <SEP> motor-Reflex <SEP> mg/kg <SEP> mm <SEP> Hg <SEP> Schlägen/Minute <SEP> -Hemmung <tb> L-Tyrosyl-D-norleucyl-glycyl -L-phenylalanyl-D-&alpha;-aminopentansulfonsäure <SEP> 0,1 <SEP> 32,5 <SEP> # <SEP> 1,4 <SEP> 25,0 <SEP> # <SEP> 2,0 <SEP> über <SEP> 50% <tb> <SEP> [erfindungsgemäss] <tb> L-Tyrosyl-D-alanyl-glycyl-L -phenylalanyl-L-&alpha; ;-aminopentanphosphonsäure <SEP> 0,1 <SEP> 22,5 <SEP> # <SEP> 1,4 <SEP> 21,3 <SEP> # <SEP> 4,3 <SEP> über <SEP> 50% <tb> <SEP> [erfindungsgemäss] <tb> Morphin <SEP> 0,2 <SEP> 6,7 <SEP> # <SEP> 2,1 <SEP> - <SEP> <SEP> [Vergleichs- <SEP> 1,0 <SEP> 16,7 <SEP> # <SEP> 3,2 <SEP> 10,2 <SEP> # <SEP> 2,3 <SEP> unter <SEP> 50% <tb> <SEP> substanz] <SEP> 5,0 <SEP> 33,3 <SEP> # <SEP> 6,7 <SEP> 16,7 <SEP> # <SEP> 3,5 <SEP> über <SEP> 50% <tb> Weiterhin wurde überraschenderweise festgestellt, dass zum Beispiel die erfindungsgemässe Verbindung L-Tyro- syl-D-alanyl-glycyl-I,phenylalanyl-I-d-aminopentanshos- phonsäure in einer intravenösen Dosis von 0,2 bis 1,0mg/kg bei Ratten die Prolactinsekretion auf das 2 bis 5-fache erhöht, was darauf hinweist, dass die erfindungsgemässen Verbindungen die endokrine Regulierung zu beeinflussen vermögen. Schliesslich wurde überraschenderweise festgestellt, dass die erfindungsgemässen Verbindungen von Carboxypep tidasen nicht zersetzt (hyrolysiert) werden können. Dies bedeutet, dass durch den Austausch der Xminocarbonsäure- einheit gegen eine Aminophosphon- beziehungsweise Amino sulfonsäureeinheit oder anders ausgedruckt durch den Austausch der endständigen Carboxylgruppe EMI18.1 gegen eine Phosphonsäuregruppe EMI18.2 benziehungsweise Sulfonsäuregruppe EMI18.3 Pentapeptide, welche carboxypeptidase-resistent sind und trotzdem eine endständige Säuregruppe aufweisen, vorliegen. Früher konnte die Enzymresistenz nur dadurch erreicht werden, dass der endständigen Aminosäure zum Beispiel durch Amidieren, Verestern oder Reduktion zum Carbinol ihr Säurecharakter entzogen wurde. Derartige Abwandlungen können aber wie es sich bei der Untersuchung der Pentapeptide vom Encephalintyp ergab, das ursprüngliche Wirkungsspektrum, den biologischen Charakter der Pentapeptide bedeutend verändern. Die Erfindung wird an Hand der folgenden Beispiele näher erläutert. Die in diesen angegebenen Rf-Werte wurden durch Schichtchromatographie an Silicagel (Kiesel- gel G, Reanal, Budapest) mit den folgenden Lösungsmittel gemischen beziehungsweise dem folgenden Lösungsmittel bestimmt: Volumverhältnis Lösungsmittelgemisch beziehungsweise Lösungsmittel der Lösungsmittel der Lösungsmittel- gemische 1. Äthylacetat/Pyridin/Essigsäure/Wasser 960 : 20 : 6 : 11 2. Äthylacetat/Pyridin/Essigsäure/Wasser 240 : 20 : 6 : 11 3. Äthylacetat/Pyridin/Essigsäure/Wasser 120 : 20 : 6 : 11 4. Äthylacetat/Pyridin/Essigsäure/Wasser 80 : 20 : 6 : 11 5. Äthylacetat/Pyridin/Essigsäure/Wasser 60 : 20 : 6 : 11 6. Äthylacetat/Pyridin/Essigsäure/Wasser 30 : 20 : 6 : 11 7. Äthylacetat/Pyridin/Ameisensäure/Wasser 60 : 20 : 6 : 5,5 8. Äthylacetat/Pyridin/Ameisensäure/Wasser 30 : 20 : 6 : 5,5 Volumverhältnis Lösungsmittelgemisch beziehungsweise Lösungsmittel der Lösungsmittel der Lösungsmittel gemische 9. n-Butanol/Essigsäure/Wasser 4 : 1 : 1 10. Chloroform/Methanol/Essigsäure 90 : 5 : 5 11. Chloroform/Methanol/Essigsäure 3 : 1 s 1 12. Chloroform/n-Hexan/Essigsäure 8:1:1 13. Chloroform/Aceton 9:1 14. Chloroform Beispiel 1 L-Tyrosyl-glycyl-glycyl-L-phenylalanyl-L-&alpha;-amino pentanphosphonsäure Schitt 1: L-Phenylalanyl-D-&alpha;-aminopentanphosphonsäure 39,8 g (150 mMol) tert-Butyloxycarbonyl-L-phenyl- alanin und 16.7 ml (150 mMol) N-Methylmorpholin werden in einem Gemisch aus 200 ml Dioxan und 100 ml Tetrahydrofuran gelöst. Die Lösung wird auf -10 Oc gekühlt und unter Rühren mit 19,2 9 (145 mMol) Chlorkohlensäure-isobutyl- ester, 10 Minuten später mit der Lösung von 16,7 g (100 mMol) von DL-u-Amino- pentanphosphonsäure in 55 ml 4n Natronlauge versetzt. Das Reaktionsgemisch wird bei Temperaturen zwischen -5 und -10 C 5 Stunden lang gerührt und dann unter vermindertem Druck auf etwa 70 ml eingeengt. Der Ruck- stand wird in einem Zweiphasensystem aus 500 ml 0,5n Schwefelsäure und 500 ml Äthylacetat gelöst. Die wäss rige Phase wird mit 2x100 ml Athylacetat ausgeschüttelt, dann werden die organischen Phasen vereinigt und fünf- mal mit je 100 ml 20 %igem wässrigem Pyridin extrahiert. Aus der Athylacetatlösung wird nach Waschen mit 0,5 n Schwefelsäure. Trocknen über wasserfreiem Natriumsulfat und Eindampfen nicht umgesetztes tert.-Butyloxycarbonyl- -L-phenylalanin (16 g: 60 mMol) zurückgewonnen. Die wässrigen Pyridinextrakte werden vereinigt und unter ver mindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird in 200 ml Athylacetat und so viel 0,5 n Schwefelsuro gelöst, dass der pH-wert der wässrigen Phase 2 beträgt. Die wässrige Phase wird mit'2x50 ml Athylacetat ausgeschüttelt. die Lösungen werden vereinigt, mit 50 ml Wasse. gewaschen und unter vermindertem Druck eingedampft. Von dem llack- stand wird auch ein Gemisch von 10 ml Athanol und 40 ml Benzol abdestilliert, dann wird der Rückstand in 50 ml Trifluoressigsäure gelöst. Die Lösung wird 30 Minuten stehen gelassen und dann eingedampft. Der Rückstand wird mit Ather verrieben, abfiltriert und im Val:uumexsil:kator uber Kaliumhydroxyd getrocknet. Das Produkt wird bi 40-50 C in 70 ml Essigsäure gelöst, die Lösung mit 125 ml 40-50 C warmem Wasser verdünnt und bei Raun temperatur über Nacht stehen gelassen. Die ausgeschiedenen Kristalle werden abfiltriert und mit 3x10 ml 30 %iger wässriger Essigsäure gewaschen. Die essigsaure Mutterlauge und die Waschflüssigkeit werden aufbewahrt (für Beispiel 1, Schritt 2). Das kristalline Produkt wird im Vakuumexsikkator über Kaliumhydroxyd getrocknet. 11,0 g (35 mMol. 70 %) L-Phenylalanyl-D-&alpha;-aminopentaphosphonsäure werden er halten, die bei 262 C schmilzt. [&alpha;]D20 = +68.9 (c = 1, n Natronlauge), Rf6: 0,45-0,50. Schritt 2: L-Phenyllalanyl-L-&alpha;-aminopentanphosphonsäure Die im Schritt 1 erhaltene essigsaure Mutterlauge wird mit der essigsauren Waschflüssigkeit vereinigt und unter vermindertem Druck eingedampft. Von dem kristallin- -öligen Rückstand werden zweimel je 50 ml Dioxan abdo stilliert. Der Rückstand wird in 50 ml Dioxan suspendiert, abfiltriert. zuerst mit Dioxan, dann mit Ather gewaschen und im Vakuumexsikkator über Kaliumhydroxyd getrocknet. 10,9 9 (34,8 mMol. 69,6 %) Produkt werden erhalten, das bei 251-253 C schmilzt. [&alpha;]D20 = - 53,1 (c = 1, n Natron lauge): Rf6: 0,48-0,53. Schritt 3: L-Tyrosyl-glycyl-glycyl-L-phenylalanyl L-&alpha;-aminopentanphosphonsäure 0,95 9 (2,4 mMol) des geschützten Tripeptides tert,-Butyloxycarbonyl-L-tyrosyl-glycyl-glycin und 0,27 mMol (2,4 mMol) N-Methyl norpholin worden in 5 ml Dimethylformamid gol6st. Zu dcr Lösung werden bei -10 C unter Rühren zuerst 0,31 ml (2,4 mMol) Chlorkohlens ureisobutylester und nach 10 Mi nuten die Lösung von 0,63 9 (2 mMol) des freien Dipeptides (d.h. der. gemäss Schritt 2 erhaltenen L-Phenylalanyl-L-&alpha; ;- -aminopentanphosphons ure) und 0,56 ml (4 mMol) TriSthyl- amin in einen Gemisch aus 4 ml Dimethylformamid und 0,5 ml Wasser zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird bei Temperaturen zwischen -5 und -10 C 3-4 Stunden lang gerührt und dann.unter ver mindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird in 20 ml 5 %igem wässrigem Pyridin gelöst und die Lösung mit 0,3 9 (2,3 mMol) Calciumchlorid-hydrat in 5 ml Wasser versetzt. Der entstandene Niederechlug wird abfiltriert, mit 5x5 ml Wasser gewaschen und dann mit 10 ml n Schwefelsäure und 30 ml Athylacetat versetzt. Das System wird intensiç gerührt, das ausgeschiedene Calciumsulfat wird abgetrsnnt, und die Phasen werden voneinander getrsn"t. Die wässrige Phase wird mit 2x10 ml Athylacetat gewaschen, die Wasch- flüssigkeit wird mit der abgetrennten organischer Phase vereinigt und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Ruckstand wird in 10 ml Trifluoressigsäure gelöst und die Lösung 30 Minuten lang stehen6elassen. Dann wird die Lösung unter vermindertem Druck eingedampft, und von dem Rückstand werden 2x10 ml Essigsäure abdestilliert. Dann wird der Rückstand im vakuumexsikkator uber Kaliumhydroxyd getrocknet. Dann wird das Produkt mit 5 ml Wasser verrieben, abfiltriert, mit 3x3 ml Wasser gewaschen und im Vakuumexsikkator über Kaliumhydroxyd getrocknet. 0,85 g (72 %) Produkt werden erhalten. Schmp.: 203-205 C: [&alpha;]D20 = - 8 (c = 1, n Natronlauge): Rf5: 0.30-0.35. Die als Ausgangsstoff eingesetzte DL-&alpha;-Aminopentan- phosphonsäure ist wie folgt beschrieben erhalten worden. 45 g (300 mMol) Benzylurethan werden unter Rühren in einem Gemisch aus 60 ml Eisessig und 26,4 ml (300 mMol) Phosphortrichlorid gelöst. Die Lösung wird mit Eiswasser gekühlt und bei einer Temperatur unter 10 0C mit 52 ml (450 mMol) n-Valeraldehyd versetzt. Das Reaktionsgemisch wird evakuiert (3-4x104 Pa). Die Temperatur der gekühlten Lösung sinkt zuerst auf 2-3 0C ab und steigt dann unter Entwicklung von Salzsäure auf 30-40 C an. Die Kühlung wird entfernt, und das Reaktionsgemisch wird zwei Stunden lang auf 65-75 C gehalten. Dabei wird das Gemisch immer zäher und erstarrt schliesslich. Nach 3-4 Stunden wird das Gemisch mit 18 ml Wasser versetzt und dann über Nacht bei Raumtemperatur und atmosphärischem Druck stehengelassen. Aus dem Zweiphasengemisch wird anschliessend die Essigsäure unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wird in einem Gemisch aus 500 ml Athylacetat und 300 ml Wasser gelöst. Die organische Phase wird mit 2x100 ml Wasser. dann mit 2x100 ml n Salzsäure und schliesslich mit 3x150 ml n Natronlauge ausgeschüttelt. Die Waschlaugen werden vereinigt, mit 50 ml Äthylacetat gewaschen. mit 5n Schwefelsäure auf pH 1 angesäuert und dann mit 3x200 ml Athylacetat ausgeschü'ttelt. Die organischen Phesen werden vereinigt. über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird in 500 ml Diisopro pyläther gelöst und die Lösung mit 60 ml Dicyclohexylamin versetzt. Die ausgeschiedenen Kristalle werden abfiltriert, mit Diisopropyläther gewaschen und an der Luft getrocknet. Dann wird das Produkt in 150 ml kochendem Äthanol gelöst. die Lösung wird auf 40-50 C gekuhlt und mit 800 ml Diisopropyläther versetzt. Die ausgeschiedenen Kristalle erden abfiltriert, mit Diisopropyläther gewaschen und on der Luft getrocknet. Das erhaltene Salz (97 g. Schmp.: 147-149 C) wird in 50 ml Athylacetat und 300 ml 5n Schwefelsäure gelöst. die organische Phase wird zweimal mit 300 ml 5n Schwefelsäure gewaschen, dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird aus Petroläther kristallisiert. 54,3 g (60%) Benzyloxyearbonyl-DD -amino- pentanphosphonsäure werden erhalten, das bei 98-100 C schmilzt. Rf5: 0,45-0,55. 45,3 g - (150 mMol) der wie vorstehend beschrieben hergestellten Benzyloxycarbonyl-DL-&alpha;-aminopentanophosphonsäure werden in 500 ml Wasser suspendiert. Zu der Suspension werden 42 ml (300 mMol) Triäthylamin gegeben, und das Genisch wird in Gegenwart von Palladiumaktivkohle als Katalysator hy driert. Nach Ablauf der Reaktion wird der Katalysator abfiltriert, mit Wasser gewaschen, das Waschwasser mit dem Filtrat vereinigt und dieses unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rtickstand wird in 150 nil siedender wässriger n Essigsäure gelöst, mit Aktivkohle geklärt und nach Zusatz von 900 ml Äthanol bei 0 C stehengelassen. Die ausgeschiedenen Kristalle werden abfiltriert. mit Athanol gewaschen und im Vakuumexsikkator getrocknet. 23,1 g (92 %) DI--Aminopentanphosphonsäure werden erhalten. Schmp.: 275-278%; Rf5: 0,0-0,1; R6: 0,23-0,33. Das als Ausgsngsstoff verwendete geschützte Tripeptid tert.-Butyloxycarbonyl-L-tyrosyl-glycyl-glycin ist wie folgt beschrieben erhalten worden. 14,2 g (42 mMol) Glycin-benzylester-p-toluolsul- fonat werden in 100 ml Dimethylformamid gelöst1 zu der Lösung werden 4,6 ml (42 mMol) N-Methylmorpholin und 14,2 g (40 mMol) tert.-Butyloxycarbonylglycin-2,4,5- -trichlorphenylester gegeben, und das Reaktionsgemisch wird über Nacht bei Raumtemperetur gerührt. Dann wird das Gemisch eingedampft, der Rückstand wird in einem Zwei phasengemisch aus 150 ml Äthylacetat und 50 ml Wasser gelöst. Die organische Phase wird'mit 2x30 ml eiswasser gekühlter n Salzsäure, danach mit Wasser gewaschen, über. Natriumsulfat getrocknet und schliesslich eingedampft. Der Rückstand wird mit einem im Volumerhältnis 1 : 1 bereite ten Gemisch aus Diisopropyläther und Petroläther verrieben, abfiltriert, mit dem gleichen Lösungsmittelgemisch gewaschen und im Exsikkator getrocknet. 11,0 g (8D,2 %) tert.-Butyloxycarbonyl-glycyl-glycin-benzylester werden erhalten. Schmp.: 83 OO; R14 0,1-0,2.. f 10,15g (31,5 mMol) des wie vorstehend beschrieben erhaltenen geschützten Dipeptidesters tert .-Butyloxycarbo- nyl-glycyl-gylcin-benzylester werden in 100 ml 11-15 % Chlorwasserstoff enthaltendem Äthylacetat gelöst. Die Lösung wird eine halbe Stunde stehengelassen und dann unter vermindertem Druck eingedampft. Der R0ckstand wird im Vakuum- exsikkator über Kaliumhydroxyd getrocknet. Das erhaltene Produkt 87,8; Rf : 0,1-0,2) wird in 35 ml Dimethylformamid gelöst, die Lösung wird mit 3,4 ml (30,13 nMol) N-Methylmorpholin und 15,1 g (30 mMol) tert.-Butyloxy- carbonyl-L-tyrosin-penetachlorphenylester versetzt und 16-20 Stunden lang stehen gelassen. Innerhalb der borsten fünf Stunden werden dem Reaktlonsgemisch in fEnf Portionen 3,3 ml (30 mMol) N-Methylmorpholin zugesetzt. Die Lösung wird unter vermindertem Druck eingedampft, der Rückstand in einem Zweiphasensystem von. 250 ml Athylacetat und 50 ml Wasser gelost, die organische Phase wird zuerst mit 2x50 ml 5 %iger Natriumhydrogencarbonatlösung, dann mit 2x50 ml Wasser mit 2x50 ml eiswassergekühlter n Salzsäure und schliesslich erneut mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, mit Aktivkohle geklärt und schliesslich unter vermindertem Druck einsedanpft. Der Eindampfrückstand wird mit Diisopropyläther verrieben, abfiltriert, mit Diisopropyläther gewaschen und im Vakuum exsikkator getrocknet. Der auf diese Weise erhaltene geschützte Tripeptidester (Rf10: 0,65-0,75) wird in 150 ml Methanol gelöst und in Gegenwart von Palladiumaktivkohle hydriert. Danach wird der Katalysator durch Filtrieren entfernt, die methanolische Lösung unter vermindertem Druck eingedampft und der Rückstand mit einem im Volum verhältnis 1:1 bereiteten Gemisch aus Diisopropyläther und Diäthyläther verrieben, abfiltriert und im Vakuum exsikkator getrocknet. 8,35 g (70,3 %) tert.-Butyloxy carbonyl-l-tyrosyl-glycyl-glycin werden erhalten. Schmp.: 92-94 C; R3 0,2-0,3. Beispiel 2 L-Tyrosil-glycyl-glycyl-L-phenylalanyl-L-&alpha;-amino- pentansulfonsäure Schritt 1: Benzyloxycarbonyl-L-phenylalanyl-DL-&alpha;- -aminopentansulfonsaurs 101,8 g (340 mMol) Benzyloxycarbonyl-L-phenylalanin werden in 950 ml Dimethylformanid gelöst. Die Lösung wird auf -10 0C gekühlt und bei dieser Temperatur unter Rühren mit 37,8 ml (340 mMol) N-Methylmorpholin und 41,5 ml (340 mMol) Pivaloylchlorid versetzt. Das Gemisch wird 10 Minuten lang gerührt und dann auf -30 C gekühlt. Bei dieser Temperatur werden 51,7 g (309 mMol) DL-&alpha;-Amino- pentansulfonsäure und 43;3 ml (309 mMol) Triäthylamin zugegeben. Das Gemisch wird bei -10 C 10 Minuten lang, bei 0 C eine Stunde und dann bei Raumtemperatur über Nacht weiter gerührt. Dann wird das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck eingedampft und der Rückstand in 1500 ml Wasser gelöst. Die Lösung wird mit 3x300 ml Di thyläther gewaschen unter Kühlung mit Eiswasser mit konzentrierter wässriger Salzsäure euf pH 2 angesäuert und mit 3x300 ml wassergesättigtem n-Butanol ausgeschüttelt. Die vereinigten butanolischen Lösungen werden mit 50 ml Wasser, das mit n-Butanol gesattigt ist, gewaschen. dann mit Aktivkohle geklärt und unter vermindertem Druck eingedampft. 82,6 g (85 %) Produkt werden erhalten. Rf : 0.2-0.3. Schritt 2: L-Phenylalanyl-D-&alpha;-aminopentansulfonsäure Die gesamte Menge des gemäss Schritt1 erhaltenen geschützten Dipeptides (82.6 g. 262,7 mMol) wird in 3000 ml Methanol gelöst und in Gegenwart von Palladium- aktivkohle hydriert. Am Ende der Reaktion. (dis in der Lösung nachweisbare Substanz hat einen Rfê-Wert von 0,05bis 0,15) werden der Katalysator und die ausgefallene feste Substanz abfiltriert und mit 4x300 ml Methanol gewaschen, Die methanolischen Lösungen werden vereinigt und aufbewahrt (für Schritt 3). Das abfiltrierte, mit Katalysator verunreinigte Produkt wird in 300 ml 50 %igem Dimethylformamid suspendiert, die Suspension auf 70-80 oc erwärmt und warm filtriert. Der abfiltrierte Katalysator wird mit 2x50 ml warmem 50 %igem Dimethylformamid gewaschen. Die vereinigten wässrigen Dimethylformamidphasen werden unter vermindertem Druck eingedampft. Der kristalli- ne Rückstand wird in Methanol suspendiert, abfiltriert, mit Methanol und Diäthyläther gewaschen und im Vakuumexsikkator getrocknet. 34,5 g (83 %) L-Phenylalanyl-D-&alpha;-aminopentan- sulfonsäure werden erhalten. Schmp.: 284-285 ; 0 Schritt 3: L-Phenylalanyl-L-&alpha;-aminopentasulfonsäure Die im Schritt 2 erhaltene methanolische Lösung wird unter vermindertem Druck eingedampft. Der kristalline Rückstand wird in 100 ml Aceton suspendiert,abfiitz mit Aceton gewaschen und iin Vskuumexssikkstor getrocknet. Das erhaltene Produkt (34,6 g), wird in 700 ml 80 %igem Athanol suspendiert, die Suspension wird bis zum Siede punkt erhitzt, dann vom Unlöslichen abfiltriert und das Filtrat über Nacht im Eisschrank stehengelassen. .f)ie Kristalle werden abfiltriert, mit kaltem 80 %igem wässrigem Athanol gewaschen und im Vakuumexsikkator getrocknet. Das Umkristallisieren wird noch zweimal (mit 600 bzw. 500 ml des gleichen Lösungsmittels) wiederholt. 20,7 g (50 %) L-Phenylalanyl-L-&alpha;-aminopentan- sulfonsäure werden erhalten, die bei 220 0C schmilzt. r 20 = 73,10 (c " 1, n Natronlauge); 11 0,4-0,5. D Schritt 4: tert.-Butyloxycarbonyl-L-tyrosyl-glycyl glycyl-L-phenylalanyl-L-&alpha;-aminopentansulfonsöure-N- -methylmorpholinsalz 0,95 g (3 mMol) des gemäss Schritt 3 erhaltenen Dipeptides werden in 10 ml Dimethylformamid suspendiert. -Zu der Suspension werden 0,35 ml (3 mMol) N-Methylmorpholin und 2,0 g (3,15 mMol) tert.-Butyloxycarbonyl-L -tyrosyl-glycyl-glycin-pentachlorphenylester zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird 16-20 Stunden lang gerührt, wobei innerhalb der ersten zwei Stunden in fünf Portionen 0,35 ml (3,15 mMol) N-Methylmorpholin zugesetzt werden. Das Reaktionsgcmisch wird unter verminderten Druck ein gedanpft und der Rückstand in einem Zweiphasensystem aus 20 ml Athylacetat und 60 ml Wasser gelöst. Die wäss- rige Phase viird mit 2x20 mi Athylacetat gewaschen, mit Aktivkohle geklärt und unter vermindertem Druck eingedutnpft. Dar Ein dampf rückstand wird in 20 ml Athanol gelöst und die Lösung erneut eingedarnpft. Der Rückstand wird unter Kehlung mit Diäthyläther verrieben, abfiltriert, mit Diäthyläther gewaschen und im Vakuumexsikkator getrocknet. 1,82 g (76,5 %) Produkt werden erhalten, das bei 130 0C schmilzt. Rf7: 0,25-0,35; [&alpha;]D20 = -24,8 C (c = 1, Dimethyldormamid). Schritt 5: L-Tyrosyl-glycyl-glycyl-L-phenylalanyl -L-x-aminopentansulfonsaure 1,4 g (1,75 mMol) des gemass Schritt 4 erhaltenen Salzes des geschützten Pentapeptides werden in 10 ml Tri .fluoressigsäure gelöst, und die Lösung wird bei Raumtempera tur eine halbe Stunde lang stehengelassen. Dann wird die Lösung unter vermindertem Druck eingedampft. Der Ruck- stand wird mit Diäthyläther verrieben, abfiltriert, mit Diäthyläther. dann mit Athylacetat, danach erneut mit Diäthyläther gewaschen und im Vakuumexsikkator getrocknet. 1,05 g (99 %) Produkt werden erhalten. Schmp.: 192-194 C. Rf5: 0,20-0,35; Rf8: 0,35-0,45; [&alpha;]D20=+6,01 (C=1, 90 %ige Essigsäure). Die als Ausgangs stoff eingesetzte DL- -Aminopen- tansulfonsäure ist wie folgt beschrieben erhalten worden. 52 g (500 mMol) Natriumbisulfit werden in 250 ml warmem Wasser gelöst, die Lösung wird mit 53.6 ml (510 mMol) n-Valeraldehyd versetzt und das entstehende orangefarbene Reaktionsgemisch auf dem Dampfbad so lange gerührt, bis es sich engfärbt. Dann wird dig Lösung auf Raumtemperatur abgekühlt, mit 400 ml konzentriertem wässriger Amrnoniak ver setzt und eine Stunde lang bei Raumtemperatur, danach über Nacht im Eisschrank stehen gelassen. Dann wird das Reaktionsgemisch mit 100 ml Diäthyläther ausgeschüttelt, mit Aktivkohle geklärt und unter Kühlen mit konzentrierter wässriger Salzsäure auf pH 3 angesäuert. Dis ausgeschiedene kristalline Substanz wird abfiltriert, zuerst mit Wasser, dann mit Diäthyläther gewaschen und im Vakuumexsikkator getrocknet. 47,6 g (56,8 %) DL-v-Aminopentansulfonsäure werden erhalten. Schmp.: C; Rf9: 0,3-0,4. Der als Ausgangs stoff eingesetzte tert.-Butyloxycar bonyl-L-tyrosyl-glycyl-glycin-pentachlorphenylester ist wie folgt beschrieben erhalten worden. 6,0g(15 mMol) des wie im Beispiel 1 bei der Herstel lung von dessen entsprechendem Ausgangsstoff beschrieben hergestellten geschützten Tripeptides tert.-Butyloxycar bonyl-I-tyrosyl-glycyl-glycin und 4,3 g (16 mMol) Pentachlorphenol werden in 50 ml'Dimethylformamid ge löst. Die Lösung wird mit Eiswasser auf etwa 5 C ge kühlt, mit 3,4 g (16,5 mMol) Dicyclohexycarbodiimid versetzt und eine Stunde lang unter Kühlung, dann ueber Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Der ausgeschiedene Dicyclohexylhnrnstoff wird abfiltriert, mit Dsmethylform- amid gewaschen. die Waschflüssigkeit mit dem Filtrat ver einigt und dieses eingedampft. Der Eindampfrückstand wird in 100 ml Athanol suspendiert; die Suspension eine halbe Stunde lang auf dem Dampfbad erwärmt, nach fvulen mit Eiswasser filtriert, das Produkt mit gel:uhltem %tha- nol gewaschen und im Vakuumexsikkator getrocknet. 6,7 g (69 %) Produkt erden erhalten. Schmp.: 186 C; Rf10. 0,6-0,7. Beispiel 3 L-Tyrosyl-D-alanyl-glycyl-L-phenylalanyl-L-&alpha;- -aminopentanphosphonsäure Ausgehend von 0,98 g (2,4 mMol) tert.-Butyloxycar- bonyl-L-tyrosyl-D-elanyl-glycin (Pless u.a.: Helv. Chim. Acta 62, 398 /1979/) und 0,63 g (2 mMol) L-Phenylalanyl -L- -acinopentanphosphonsäure (Beispiel 1, Schritt 2 wird auf die im Schritt 3 des Beispiels 1 beschriebene Weise das obige Produkt in 0,85 g (70 %) Ausbeute erhalten. Schmp.: 255-257 C; [&alpha;]D20= +24,5 (c - le n Natronlauge); Rf5: 0,30-0,40. Beispiel 4 L-Tyrosyl-D-alanyl-glycyl-L-phenylalanyl-L-&alpha;- -aminopentansulfonsäure Schritt 1: tert.-Butyloxycarbonyl-L-tyrosyl-D-ala nyl-glycyl-L-phenylalanyl-L-&alpha;-aminopentensulfonsäure- triäthylaminsalz 0,95 g (3 mMol) des gemäss Beispiel 2, Schritt 3, erhaltenen Dipeptides und 2,1 g (3,15 mMol) tert.-Butyl- oxycarbonyl-L-tyro syl-D-alanyi-glyc in-pentachlorphenyl- ester werden auf die Schritt 4 des Beispieles 2 beschriebene Weise kondensiert. Als tertiäre Base werden 0,4 beziehungsweise 0,45 ml Triäthylamin verwendet. 1,99 g (82,2 %) des genannten Produktes werden erhalten. Schmp.: 125 C; Rf5: 0,35-0,45; [&alpha;]D20 = -25,1 (c r 1, Dimethylformamid). Schritt 2: L-Tyrosyl-D-alanyl-glycyl-L-phenylalanyl -L-&alpha;-aminopentansulfonsäure 1,4 g (1,75 mMol) des gemäss Schritt 1 erhaltenen Salzes des geschützten Pentapeptides werden auf die im Schritt 5 des Beispiels 2 beschriebene Weise umgesetzt mit dem Unterschied, dass der Niederschlag auch mit 10 ml Wasser gewaschen wird. 0,75 g (70,4 %) Produkt werden erhalten. Schmp.: 235-240 C; Rf5: 0,35-0,45; Rf7: 0.1-0.2; [&alpha;]D20 = +50 (c = 1,80 %ige Essigsäure). Der als Ausgangsstoff verwendete tert.-Butyloxycar bonyl-L-tyrosyl-D-alanyl-glycin-pentachlorphenylester ist wie folgt beschrieben erhalten worden. 6,15 g (15 mMol) tert.-Butyloxycarbonyl-L-tyrosyl -D-alanyl-glycin (Pless u.a.: Helv. Chim. Acta 62, 398 /1979/) werden auf die bei der Beschreibung der Herstellung des entsprechenden Ausgangsstoffes des Beispiels 2 angegebene Weise zum aktiven Ester umgesetzt. 7,6 g (76,6 %) tert.-Butyloxycarbonyl-L-tyrosyl-D-alanyl-gly cin-pentachlorphenylester werden erhalten. Schmp.: 222 C; 12 Rf : 0,1-0,2. Beispiel 5 L-Tyrosyl-D-methionyl-glycyl-L-phenylalanyl-L-&alpha;- -aminopentanphosphonsäure Ausgehend von 1,13 g (2,4 mMol) tert.-Butyloxy carbonyl-L-tyrosyl-D-methionyl-glycin und 0,63 g (2 mMol) L-Phenylalanyl-L-a;aminopentanphosphon- säure (Beispiel 1, Schritt 2) werden auf die im Schritt 3 des Beispiels 1 beschriebene Weise 0,9 g (70 %) Produkt erhalten. Schmp.: 193-195 C; [&alpha;]D20 = +15,6 (c = 1, n Natronlauge); Rf: 0,35-0,40. Das als Ausgangsstoff verwendete tert.-Butyloxycarbonyl-L-tyrosyl-D-methionyl-glycin ist wie folgt beschrieben erhalten worden. 12,9 9 (30 mMol) tert.-Butyloxycarbonyl-D-methio- nin-dicyclohexylaminsalz und 0,35 ml (3 mMol) N-Methylmorpholin werden in 120 ml Dimethylformamid gelöst. Die Lösung wird auf -10 C gekühlt und bei dieser Temperatur unter Rühren mit 3,95 ml (30 mMol) Chlorkohlensäureisobutylester versetzt. Nach 10 Minuten wird das Reaktionsgemisch auf -20 C gekühlt, und die auf -20 o gekühlte Lösung von 11,15 g (33 mMol) Glycinbenzylester p-toluolsulfonat und 3,7 ml (33 mMol) N-Methylmorpholin in 50 ml Dimethylformamid wird zugegeben. Das Feaktionsge- misch wird bei -10 0C 10 Minuten, bei O C eine Stunde lang und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Dann wird das Gemisch unter verinindertem Druck eingeengt, in einem Zweiphasensystem aus 200 ml Athylacetat und 100 ml 0,Oln Schwefelsäure gelöst und die organische Phase mit 2x30 ml 0,01n Schwefelsäure und mit 2x30 ml Wasser gewaschen. Die Lösung wird über Natriumsulfat getrocknet, mit Aktivkohle geklärt und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Eindampfrückstand wird mit Petroläther verrieben, abfiltriert, mit Petroläther gewaschen und im Vakuumoxsikkator getrocknet. 11,3 g (94,8 %) tert.-Butyloxyearbonyl-D-methionyl-glycyl-benzylester werden erhalten. Schmp.: 67-68 C; Rf1: 0,8-0,9; Rf14: 0,35-0,45; [&alpha;]D20 = +10,4 (c = 1, Dimethylformamid). 9,9 g (25 mMol) des wie vorstehend beschrieben erhaltenen geschützten Dipeptidesters werden in 50 ml 11-15 % Chlorwasserstoff enthaltendem Athylacetat gelöst. Nach 30 Minuten wird die Lösung unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird im Vakuumexsikkator über Kaliumhydroxyd getrocknet. Das erhaltene Produkt (Rfê: 0,15-0,25) wird in 50 ml Dimethylformamid gelöst, und zu der Lösung werden 2.8 ml (25 mMol) N-Methylrnorpho- lin und 14,55 g (27,5 mMol) tert.-Butyloxycarbonyl-L- tyrosin-pentachlorphenylester gegeben. Das Reaktionsge misch wird über Nacht gerührt. Innerhalb der ersten beiden Stunden werden in 5 Portionen 3,05 g (27.5 mMol) N-Methyl morpholin zugesetzt. Dann wird das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck eingedampft, der Rückstand wird in einem Zweiphasengemisch aus 150 ml Athylacetat und 50 ml Wasser gelöst. Die organlsche Phase wird mit 3x30 ml 5 %iger Natriumhydrogencarbonatlösung, 3x30 ml Wasser, 3x30 ml eiswassergekühlter O,ln Salzsäure und schliesslich wieder mit 3x30 ml Wasser gewaschen, dann über Natrium sulfat getrocknet, mit Aktivkohle geklärt und unter ver mindertem Druck eingedampft. Der Eindampfrückstand (Rf12: 0,1-0,2) wird in 100 ml Methanol gelöst und die Lö sung mit 30 ml Wasser und 54 ml n Natronlauge versetzt. Man lässt das Reaktionsgemisch bei Raumtemperatur einen Tag stehen. Dann wird das Methanol unter vermindertem Druck abdestilliert, die'wässrige Lösung wird mit 3x20 ml Athylacetat ausgeschüttelt, mit fester Citronensäure auf pH 3 eingestellt, der -ausgefallene Stoff abfiltriert, mit Wasser gewaschen und im Vakuumexsikkator getrocknet. 7,6 g (64,7 %) tert.-Butyloxycarbonyl-L-tyrosyl-D-methio nyl-glycin werden erhalten. Schmp.: 194 C; Rfê: 0,24-0,34; [&alpha;]D20=+144 (c = 1, Dimethylformamid). Beispiel 6 L-Tyrosyl-D-methionyl-glycyl-L-phenylalanyl-L-&alpha; -aminopontansulfonsäure Schritt 1: tert.-Butyloxycarbonyl-L-tyrosyI;D- -methionyl-glycyl-L-phenylalanyl-L-x-amlnopentensulfon- saure-N-methylmorpholinsalz 2,26 g (3,15 mMol) tert.-Butyloxycarbonyl-L- -tyr osyl-D-me thionyl-glyc in-pentachlorphenyle st er und 0,95 g (3 mMol) Dipeptid (Beispiel 2, Schritt) werden auf die im Schritt 4 des Beispiels 2 beschriebene Weise kondensiert. 1,73 g (66,5 %) Produkt werden erhalten. Schmp.: 124-127 C; Rf5: 0,35-0,45; [&alpha;]D20 = -15 (c=1, Dimethylformamid). Schritt 2 : L-Tyrosyl-D-methionyl-glycyl-L-phenyl- alanyl-L-&alpha;-aminopentansulfonsäure 1.5 g (1,75 mMol) des gemass Schritt 1 erhaltenen Salzes werden auf die im Schritt 5 des Beispiels 2 be schriebene Waie weiter umgesetzt mit dem Unterschied, dass das Produkt auch noch mit 2xlO ml kochendem Wasser ge waschen wird. 0,78 g (66 %) Produkt werden erhalten. Schmp.: 200-201 OC, Rf: 0,5-0,6; 7: 0,2-0,3; Salze = -20 (c = 1, Trifluoressigsäure). . Der als Ausgangsstoff verwendete tert.-Butyloxycar- bonyl-L-tyrosyl-D-methionyl-glycin-pentachlorphenFlester ist wie folgt beschrieben erhalten worden. Aus 7,05g (15 mMol) tert.Butyloxycarbonyl-L-tyro syl-D-methionyl-glycin (Beispiel 5, Beschreibung der Her stellung des Ausgangsstoffes) wird auf die bei der Beschreibung der Herstellung des entsprechenden Ausgangsstoffes des Beispiels 2 angegebene Weise der aktive Ester hergestellt. Das Produkt wird durch Anreiben mit Diisopro pyläther gereinigt. 8,66 g (80,4 %) tert.-Butyloxycarbo- nyl-t-tyrosyl-D-methionyl-glycin-pentachlorphenylester werden erhalten. Schmp.: 175-176 C; Rf12: 0,25-0,35; [&alpha;]D20=+21,7 (c = 1, Dimethylformamid). Beispiel 7 L-Tyrosyl-D-norleucyl-glycyl-L-phenylalanyl-L-&alpha; -aminopentanphosphonsäure Aus 1,08 g (2,4 mMol) tert-Butyloxycarbonyl-L- tyrosyl-D-norleucyl-glycin und 0,63 g (2 mMol) L-Phenylalanyl-L-x-sminopentanphosphonsauro (Beispiel 1, Schritt 2) wird auf die im Schritt 3 des Beispiels 1 be schriebene Weise das obige Produkt in einer Ausbeute von 0,85 g (65 %) erhalten. Schmp.: 196-198 C; [&alpha;]D20 = +8 (C = 1, n Natronlauge); Rf5: 0,35-0,40. Das als Ausgansstoff verwendete tert.-Butyloxycar bonyl-L-tyrosyl-D-noerleucyl-glycin ist wie folgt beschrie ben erhalten worden. 11,57 g (50 mMol) tert.-Butyloxycarbonyl-D-norleucin und 5,6 ml (50 mMol) N-Methylmorpholin werden in 50 ml Dimethylformamid gelöst. Die Lösung wird auf -10 C ge I;uhlt und unter Rühren mit 6,6 ml (50 mMol) Chlorkohlen säureisobutylester versetzt. Nach 10 Minuten wird das REaktionsgemisch auf -20 C gekühlt und die auf -20 0C gekühlte Lösung von 18,6 g (55 mMol) Glycinbenzylester -p-toluol-sulfonat und 6,1 ml (55 mMol) N-Methylmorpholin in 80 ml Dimethylformamid zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wird bei -10 C 10 Minuten lang, dann eine Stunde lang bei O 0C und schliesslich über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Dann wird das Reaktionsgemisch filtriert und das Filtrat unter vermindertem Druck eingedempft. Der Rückstand wird in einem Zweiphasensystem aus 300 ml Äthyl- acetat und 100 ml Wasser gelöst. Die organische Phase wird nacheinender nit 2x60 ml 5 %iger Natriumhydrogencar- bonatlösung, 2x60 ml Wasser, 2x60 ml eiswassergekühlter n Salzsäure und 2x60 ml Wasser gewaschen, uber Natrium sulfat qetrocknet, mit Aktivkohle geklärt und unter ver- mindertom Druck eingedampft. Der kristalline Rückstand wird mit Diisopropylather: verrieben, abfiltriert, mit Diisopropyläther qewaschen und dann getrocknet. 14,65 g (76,9%) tert.-Butyloxycarbonyl-D-norleucyl-glycin-ben zylester werden erhalten. Schmp.: 85-86 C; Rf13: 0,75-0,85; [&alpha;]D20 = +12,2 (c = 1, Dimethylformamid). Aus 14,2 g (37,5 mMol) des wie vorstehend beschrieben erhaltenen geschützten Dipeptidesters und 21,85 g (41,25 mMol) tert.-Butyloxycarbonyl-L-tyrosin-pentachlor phenylester wird unter Verwendung von 4,2 und 4s6 ml N-Methylmorpholin auf die bei der Beschreibung der Her stellung des Ausgangstoffes des Beispiels 5 beschriebene Weise tert.-Butyloxycarbonyl-L-tyrosol-D-norleucyl-gly cin-benzylester hergestellt. 15,44 g (76 %) Produkt werden erhalten. Schmp.: 122 C; Rf12: 0.25-0.35; [&alpha;]D20=+6 (c = 1, Dimethylformamid). 14.9 g (27.5 mMol) des wie vorstehend beschrieben erhaltenen Tripeptidesters werden in 300 ml Methanol gelöst,' die Lösung wird mit 55 ml n Natronlauge versetzt und drei Stun den lang stehen gelassen. Dann wird aus der Lösung unter verminderten Druck das Methanol abdestilliert, die wässrige Lösung wird mit 3x15 ml Athylacetat ausgeschüttelt. ihr pH-Wert wird mit fester Citronensäure auf 3 eingestellt. Die ausgeschiedene Substanz wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und im Vakuumexsikkator getrocknet. 8,1 g (65 %) Produkt werden erhalten. Schmp.: 174-175 C, Rf: 0,35-0,45; [&alpha;]D20 w +2,00 (c w 1, Dimethylformamid). Beispiel 8 L-Tyrosyl-D-norleucyl-glycyl-L-phenylalanyl-L-&alpha; -aminopentansulfons ure Schritt 1 : tert.-Butyloxycarbonyl-L-tyrosyl-D-nor- leucyl-glycyl-L-phenylelanyl-L-x,aminopentensulfonsäure- -N-methylmorpholinsalz Aus 2,2 g (3,15 mMol) des aktiven Esters tert.-Bu tyloxycarbonyl-L-tyrosyl-D-norleucyl-glycyl-pentychlorphe nylester und 0,95 g (3 mMol) des gemäss Schritt 3 des Bei spiels 2 hergestellten Dipeptides werden auf die im Schritt 4 des Beispiels 2 beschriebene Weise 1,63 g (64 %) des obigen Produktes erhalten. Scmp: 134-135 C: Rf5: 0,6-0,7; [&alpha;]D20=-18.8 (e = 1, Dimethylformamid). Schrifft 2: L-Tyrosyl-D-norleucyl-glycyl-L-phenyl alanyl-L-&alpha;-aminopentansulfonsäure 1,5 g (1,75 mMol) ds gemäss dem vorhergehenden Schrifft hergestellten Pentapeptidsalzes werden auf die im Schritt 5 des Beispiels 2 beschriebene' Weise ungesetzt mit dem Unterschied, dass der Niederschlag auch mit 10 ml Wasser gewaschen wird. 0,91 9 (80 %) Produkt werden erhalten. Scmp.: 198-200 C; Rf6: 0,33-0,43; [&alpha;}D20= -12,1 (c = 1, Methanol). Aus 6,8 g (15 mMol) tert.-Butyloxycarbonyl-L-tyrosyl -D-norleucyl-glycin (Beispiel 7, Beschreibung der Herstellung von dessen Ausgangsstoff) wird auf die bei der Beschreibung der Herstellung des entsprechenden Ausgangsstoffes des Beispiels 2 angegebene Weise der aktive Ester her gestellt. Das Endprodukt wird durch Anreiben mit Äther gereinigt. 10,3 g (98 %) Produkt werden erhalten. Schmp.: 175-177 C, R12: 0,5-0,6. Beispiel 9 L-Tyrosyl-D-norrleucyl-glycyl-L-phenylalanyl-L-&alpha;- -smino- -methylbutansul'fons'äure Schritt 1: Benzyloxycarbonyl-L-phenylalanyl-DL-&alpha; -amino-&gamma;-methylbutansulfonsäure 33 9 (110 mMol) Benzyloxycarbonyl-L-phenylelanin und 12,2 ml (110 mMol) N-Methylmorpholin werden in 200 ml Dimethylformamid gelöst. Die Lösung wird auf -10 C ge kühlt und bei dieser Temperatur zuerst mit 14,5 ml (110 mMol) Chlorkohlensäureisobutylester, 10 Minuten später mit der Lösung von 16,7 g (100 mMol) DL-&alpha;-Amino-&gamma;-methylbutansulfon- säure und 14 ml (100 mMol) Triäthylamin in 200 ml Dimethylformamid versetzt. Das Reaktionsgemlsch wird eine Stunde lang bei -10 C, danach vier Stunden lang bei O C geruhrt und dann unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rück- stand wird in 500 ml Wasser gelöst und die Lösung mit 3x100 ml Diäthyläther ausgeschüttelt. Die wässrige Phase wird mit konzentrierter Salzsäure auf pH 2 angesäuert und mit 3x100 ml n-Butanol, das mit Wasser gesättigt st, ausgeschüttelt. Die n-Butanolphasen werden vereinigt und mit 2x50 ml butanolgesättigtem Wasser gewaschen. Die Lösung wird unter vermindertem Druck eingedampft. 27 g (85 %) Produkt werden erhalten. Rf: 0,20-0,30. Schritt 2: L-Phenylalanyl-Dcoamino- -methylbutansulfonsäure Das gemäss Schritt 1 erhaltene geschützte Dipeptid (27 g, 85,87 mMol) wird in einem Gemisch aus 600 ml Methanol und 60 ml 25 %igem wässrigem Ammoniak gelöst und in Gegenwart von Palladiumaktivkohle hydriert. Nach Ablauf der Reaktion wird der Katalysator abfiltriert und mit 50 %igem wässrigem Methanol gewaschen. Das mit der Waschflüssigkeit vereinigte Filtrat wird unter vergin- dertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird im Vakuumexsikkator über konzentrierter Schwefelsäure getrocknet und dann mit 50 ml Wasser einer Temperatur von 60-80 C verrührt. Die kristallhaltige Suspension wird über Nacht bei etwa 5 C stehen gelassen, dann filtriert und das Produkt mit 5 mol kaltem Wasser gewaschen. Filtrat und Waschflüssigkeit werden vereinigt und für den Schritt 3 bereitgestellt. Die kristalline Substanz wird im Vakuumexsikkator getrocknet. 10,8 g (34,35 mMol, 80 %) Produkt werden erhalten. Schmp.: .254-255 C; [&alpha;]D20=+1257,0 (c = 1, n Natronlauge). Schritt 3 : L-Phenylalanyl-L.-&alpha;-amino-&gamma;-methyl butansulfonsäure Die im Schritt 2 bei der Kristallisation angefallene Mutterlauge wird unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft, der Rückstand wird mit Tetrahydro furan verrührt, abfiltriert, mit Tetrahydrofuran gewaschen und dann getrocknet. 10,1 g (32,2 mMol) Produkt werden erhalten. Schmp.: 226-228 Oc; [&alpha;]D20 N 77 bis -85 (c = 1, n Natronlauge) Schritt 4: L-Tyrosyl-D-norleucyl-glycyl-L-phenyl alanyl-L-&alpha;-amino-&gamma;-methylbutansulfonsäure 1,08 g (2,4 mMol) tert.-Butyloxycarbonyl-L-tyrosyl- -D-norleucyl-glycin (Beispiel 7, Beschreibung der Herstellung von dessen Ausgangstoff) und 0,64 g (2 mMol) l-Phenylalanyl-L-&alpha;-amino-&gamma;-methylbutansulfonsäure (Beispiel 9, Schritt 3) werden auf die im Schritt 3 des Beispiels 1 beschriebene Weise kondensiert, Nach dem Eindampfen des Reaktionsgemisches wird der Rückstand in 30 ml Wasser gelöst und die Lösung mit 3x10 ml Äthylacetat ausgangschüttelt. Die vereinigten organischen Phasen werden mit 2x5 ml Wasser gewaschen. Die wässrigen Phasen werden vereinigt, mit n Schwefelsäure auf pH 2 angesäuert und mit 3x10 ml eines im Vohmverhältnis 2:1 bereiteten Gemisches aus Athylacetat und n-Butanol ausgeschüttelt. Die Athylacetat-n-Butanol-LÏsungen werden vereinigt, mit 2x5 ml Wasser, das mit Butanol gesättigt ietl gewaschen und dann unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rück- stand wird in 10 ml Trifluoressigsäure aufgelöst. Die Lösung lässt man 30 Minuten lang stehen und dampft sie dann unter vermindertem druck ein. Der Rückstand wird mit Ather verrieben, filtriert, mit Ather gewaschen und dann getrocknet. 0,9 g (80 %) Produkt werden erhalten, das bei 199-200 C schmitz. [&alpha;]D20=1,0 (c = 1, n Natronlauge); Rf: 0,50-0,60. Die als Ausgangs stoff verwendete DL-&alpha;-Amino- -y-methylbutansulfonsäure ist wie folgt beschrieben erhalten worden. 63,5 ml (510 mMol) Isovaleraldehyd werden auf die bei der Beschreibung der Herstellung des entsprechenden Ausgangsstoffes des Beispiels 2 angegebene Weise zu 40 g (47,7%) DL-&alpha;-Amino-&gamma;-methylbutansulfonsäure umgesetzt. Schmp.: 142-144 C. Beispiel 10 L-Tyrosyl-glycyl-glycyl-L-phenylalanyl-D-&alpha;-amino pentansul fonsäure Schritt 1: tert.-Butyloxycarbonyl-L-tyrosyl-glycyl -glycyl-L-phenylalanyl-D-&alpha;-aminopentansulfonsäure-N-methyl morpholinsalz Aus 0,95 g (3 mMol) Dipeptid (Beispiel 2, Schritt 2) und 2,0 g (D,15 mMol) wie bei der Beschrei bungder Herstellung des entsprechenden Ausgangsstoffes des Beispieles 2 angegeben erhaltenem tert.-Butyloxycarbonyl -L-tyrosyl-glycyl-glycin-pentachlorphenylester werden auf die im Schritt 4des Beispiels 2 beschriebene Weise 2,2 g (92,5 %) der obigen Verbindung erhalte. Schmp.: 133 C; R7: 0.23-0.33; [&alpha;]D20=16,6 (c=1, Dimethylformamid). Schritt 2: L-Tyrosyl-glycyl-glycyl-L-phenylalanyl -D-x-aminopentansulfonsäure 1,4 g. (1,75 mMol) des gemäss Schritt 1 erhaltenen Salzes des geschützten Pentapeptides werden auf die im Schritt 5 des Beispiels 2 beschriebene Weise zu 1,0 g (98 ,) der obigen Verbindung umgesetzt. Schmp.: 192-194 C; Rf5: 0.20-0.35; Rf8: 0.35-0.45; [&alpha;]D20=+6,01 (c=1 90 %ige Essigsäure). Beispiel 11 L-Tyrosyl-D-alanyl-glycyl-L-phenylalanyl-D-&alpha;-amino- pentansulfonsäure Schritt 1: tert.-Butyloxycarbonyl-L-tyrosyl-D -alanyl-gycyl-L-phenylalanyl-D-&alpha;-aminopentasulfonsäure- triäthylaminsalz 0,95 g (3 mMol) Dipeptid (Beispiel 2, Schritt 2) und 2,1 g (3,15 mMol) tert.-Butyloxycarbonyl-L-tyrosyl-D-ala- nyl-glycin-pentachlorphenylester (Beispiel 4, Beschreibung der Herstellung von dessen Ausgangsstoff) werden auf die im Schritt 4 des Beispiels 2 beschriebene Weise konden siert, wobei Jedoch als tertiäre Base 0,4 und 0,45 ml TrläthylÅamin verwendet werden. 2,40 g (99 %) Produkt werden erhalten. Schmp.: 123-124 C; Rf5: 0,4-0,5: [&alpha;]D20=-29,9 (c=1, Dimethylformamid). Schritt 2: L-Tyrosyl-D-alanyl-glycyl-L-phenylalanyl - D-aminopentansulfonsäure 1,4 g (1,75 mMol) des gemäss Schritt 1 erhaltenen Pentapeptidsalzes werden auf die im Beispiel 2, Schritt 5, beschriebene Weise umgesetzt mit dem Unterschied, dass der Niederschlag auch noch mit 10 ml Wasser gewaschen wird. 0,78 g (73,3 %) Produkt werden erhalten. Schmp.: 262-264 C; Rf7: 0,3-0,4; [&alpha;]D20= +25,4 (c=1,80 %ige essigsäure). Beispiel 12 L-Tyrosyl-D-methionyl-glycyl-L-phenylalanyl-D-&alpha;- aminopentansulfonsäure Schritt 1: tert.-Butyloxycarbonyl-L-tyrosyl-D -amethionyl-glycyl-L-phenylalanyl-D-&alpha;-aminopentasulfonsäure- N-methylmorpholinsalz 0,95 g (3 mMol) Dipeptid (Beispiel 2, Schritt 2) und 2,25 g (3,15 mMol) wie bei der Beschreibung der Herstellung des Ausgangsstoffes des Beispieles 6 angegeben erhaltebnen tert. -Butyloxycarbonyl-L-tyrosyl-D-methionyl-glycin-pentachlor phenylester werden auf die im Schritt 1 des Beispiels 6 beschriebene Weise kondensiert. 1,96 g (74,6%) Produkt werden er halten. Schmp.: 125-127 C, Rf5: 0,45-0,55; [&alpha;]D20=-14,6 (c=1, Dimethylformamid). Schritt 2: L-Tyrosyl-D-methionyl-glycyl-L-phenyl alanyl-D-&alpha;-aminopentansulfonsäure 1,52 g (1,75 mMol) des gemass Schritt 1 erhaltenen Salzes werden auf die im Schritt 2 des Beispiels 6 be- schriebene Weise umgesetzt. 0,9 g (73,3 t) Produkt wer den erhalten. Schmp.: 262-264 C; Rf6:0,1-0,2; Rf5:0,35-0,45; [&alpha;]D20=+26,8 (c=1, Trifluoressigsäure). Beispiel 13 L-Tyrosyl-D-norleucyl-glycyl-L-phenylalanyl-D-&alpha;- aminopentansulfonsäure Schritt 1 tert,-Butyloxycsrbonyl-t-tyrosyl-D- -norleucyi-glycyl-L-phenylalanyl-D-x-aminopentansulfon- säure-N-methylmorpholinsalz 0,95 g (3 mMol) Dipeptid (Beispiel 2, Schritt 2) und 2,2 g (3,15 mMol) wie bei der Beschreibung der Herstellung des Ausgangsstoffes des Bei spieles 8 angegeben erhaltener tert.-Butyloxycargbonyl-L-tyrosyl-D-norleu cyl-glycin-pentachlorphenylester werden auf die im Schritt 4 des Beispiels 2 beschriebene Weise kondensiert. 1,9 g (75 %) Produkt werden erhalten. Schmp.: 132-133 C; R5r 0,7-0,8; [&alpha;]D20 ; 15,60 (c " 1, Dimethylformamid). Schritt 2: L-Tyrosyl-D-norleucyl-glycyl-L-phenyl alanyl-D-&alpha;-aminopentansulfonsäure 1,5 g (1,75 mMol) des gemäss Schritt 1 erhaltenen Salzes werden euf dS im Schritt 2 des Beispiels 6 be schriebene Weise umgesetzt. 1,02 g (90 %) Produkt werden erhalten. Schmp.: 257 C; 6 0,4-0,5 [&alpha;]D20 +30 (c = 1, Trifluoressigsäure). Beispiel 14 L-Tyrosyl-D-methionyl-glycyl-L-phenylalanyl-D-&alpha; -aminopentasulfonsäure 1,13 g (2,4 mMol) tert.-Butyloxycarbonyl-I-tyro- syl-D-methionyl-glycin (Beispiel 5, Beschreibung der Herstellung von dessen Ausgangsstoff) werden mit 0,63 g (2 mMol) L-Phenylalanyl-D-&alpha;-aminopentanphosphon- säure (Beispiel 1, Schritt 1 auf die im Schritt 3 des Beispiels 1 beschriebene Weise ungesetzt. 0,9 g (70 S) Produkt werden erhalten. Schmp.: 262-265 C; [&alpha;]D20 +59,2 (c = 1, n Natronlauge); Rf5: 0,35-0,40. Beispiel 15 L-Tyrosyl-D-norleucyl-glycyl-L-phenylalanyl-D-&alpha;- -amino-g -methylbutansulfonsaure 1,08 g (2,4 mMol) tert,-Butyloxycarbonyl-L-tyrosyl- -D-norleucyl-glycin (Beispiel 7, Beschreibung der Herstel lung von dessen Ausgangsstoff) und 0,64 g (2 mMol) L-Phenyl alanyl-D-&alpha;-amino-&gamma;-methylbutansulfonsäure (Beispiel 9, Schritt2 } werden auf die im Schritt des Beispiels9 beschriebene Weise miteinander umgestzt. 0.95 g (84 %) Produkt werden erhalten. Schmp.: 187-190 C; [&alpha;]D20 = +58,9 (c= 1, n Natronlauge). Beispiel 16 L-Tyrosyl-D-phenylalanyl-glycyl-L-phenylalanyl-L &alpha;-aminopentansulfonsäure Schritt 1: tert.-Butyloxycarbonyl-L-tyrosyl-D phenylalanyl-glycyl-L-phenylalanyl-L-&alpha;-aminopentan sulfonsurelN-methylmorpholinsau: 2,3 g (3,15 mMol) tert.-Butyloxycarbonyl-L-tyrosyl- -D-phenylalanyl-glycin-pentachlorphenylester und 0,95 g (3 mMol) Dipeptid (Beispiel 2, Schritt 3) werden auf die im Schritt 4 des Beispiels 2 beschriebene Weise miteinander umgesetzt. 1,87 g (70,6 %) Produkt werden erhalten. schmp.: 130-132 C; Rf4: 0,3-0,4, [&alpha;]D20=-12,3 (c = 1, Dimethylformamid). Schritt 2: L-Tyrosyl-D-phenylalanyl-glycyl-L phenylalanyl-L-&alpha;-aminopentansulfonsäure 1,55 9 (1,75 mMol) des gemäss Schritt 1 erhaltenen geschützten Pentapeptides werden auf die im Schritt 5 des Beispiels 2 beschriebene Weise umgesetzt. 1,08 g (90,8 %) der obigen Verbindungen werden erhalten. Schmp.: 198-204 C; Rf5: 0,6-0,7: Rf8: 0,8-0,9; [&alpha;]D20=-43 (c I 1, Trifluoressigsäure). Der als Ausgangsstoff eingesetzte tert.-Butyloxy carbonyl-Ii-tyrosyl-D-phenylalanyl-glyc in-pentachlorphe- nylester ist wie folgt beschrieben erhalten worden. 13,3 g (50 mMol) tert.-Butyloxycarbonyl-D-pheny1- alanin und 5,6 ml (50 mMol) N-Methylmorpholin werden in 50 ml Dimethylformamid gelost. Die Lösung viird auf -10 C gekühlt und unter Rühren mit 6,6 ml (50 mMol) Chlor kohlensäureisobutylester versetzt. Nach 10 Minuten wird das Reaktionsgemisch auf -20 C abgekühlt und die auf -20 C gekühlte Lösung von 18,6 g (55 mMol) Glycin-benzyl ester-p-toluolsulfonat und 6,1 ml (55 mMol) N-Methyl morpholin in 80 ml Dimethylformamid zugegeben. Das Reek- tionsgemisch wird bei -10 0C 10 Minuten lang, bai O C eine Stunde lang und bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Dann wird das Gemisch filtriert und das Filtrat unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird in-einem zweiphasengemisch aus 300 ml Athylacetat und 100 ml Wasser gelöst. Die organische Phase wird nacheinander mit 2x60 ml 5 %iger Natriumhydrogencarbonatlösung, 2x60 ml Wasser, 2x60 ml eiswassergekühlter n Salzsäure und 2x60 ml Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, mit Aktivkohle geklärt und schliesslich unter vermindertem Druck eingedampft. Der kristalline Rückstand wird in einem im Vohmverhält- nis 1:1 bereiteten Gemisch aus Ciäthyläther und n-Hexan suspendiert, abfiltriert, mitz dem gleichen LÏsungsmittel- gemisch gewaschen und im Vakuumexsikkator getrocknet. 18,95 g (91,9 %) tert.-Butyloxycarbonyl-D-pehnylalanyl- -glycin-benzylester werden erhalten. Schmp.: 133-134 OC; Rf14: 0,28-0,38; [&alpha;]D20=+8 (c = 1, Diemthylformamid). 18,55 g (45 mMol) des wie vorstehend beschrieben erhaltenen Dipeptidesters werden in 60 ml 11-15 % Chlorwasserstoff enthaltendem Äthylacetat gelöst. Nach err halben Stunde wird die Lösung eingedampft und der Rückstand im Vakkumexsik katr über Kaliumhydroxyd getrocknet. Das erhaltene Produkt (Rf3: 0,4-0,5) wird in 40 ml Dimethylformamid gelöst und die Lösung mit 5,0 ml (45 rnMol) N-Methylmorpholin und 26,2 g (49,5 mMol) tert-Butyloxycarbonyl-L-tyrosin-pentechlor phenylester versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 16-20 Stunden lang gerührt. Innerhalb der ersten zwei Stunden werden in fünf Portionen 5,5 ml (49,5 mMol) N-Methylmorpholin zu dem Gemisch gegeben. Dann wird das Rea'stions- gemisch unter vermindertem Druck eingedampft, und dsr Eindampfrückstand wird in einem Zweiphasengemisch aus 300 ml Athylacetat und 50 ml Wasser gelöst. D1e organische Phase wird mit 2x50 ml eiswassergekühlter n Salzsäure und dann mit 2x50 ml Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, mit Aktivkohle geklärt und schliesslich unter vermindertem Druck eingedampft. Der kristalline Riickstand wird in Diisopropyläther suspendiert, abfiltriert, mit Diisopropyläther gewaschen und im Vakuumexsikkat'or getrocknet. 23,5 g (90,8 %) tert.-Butyloxycarbonyl-L-tyro- syl-D-pehnylalanyl-glycin-benzylester werden erhalten. Schmp.: 169 C; Rf10: 0.45-0.55; [&alpha;]D20 = +16,3 (c n 1, Dimethylformamid). 23,0 g (40 mMol) des wie vorstehend beschrieben erhaltenen tert.-Butyloxycarbonyl-L-tyrosyl-D-phenyl alanyl-glycin-benzylesters werden in 400 ml Methanol gelöst und in Gegenwart von Palladiumaktivkohle hydriert. Nach Beendigung der Reaktion wird der Katalysator abfiltriert und mit Methanol gewaschen. Das mit der Waschflüssigkeit vereinigte Filtrat wird unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird mit Diäthyläther verrieben, abfiltriert, mit Diäthyläther gewaschen und im Vakuumexsiklcator getrocknet. 17,45 g (89,8 %) tert.-Butyloxycarbonyl-L-tyrosyl-D-phenylalanyl -glycin werden erhalten. Schmp.: 105-110 C, Rf13: 0,2-0,3. 7,3 g (15 mMol) des wie vorstehend beschrieben erhaltenen tert.-Butyloxycarbonyl-L-tyrosyl-D-phenylalanylglycines werden auf die im Beispiel 2 bei der Herstellung von dessen entsprechendem Ausgangsstoff angegebene Weise zum tert.-Butyloxycarbonyl-L-tyrosyl-D-phenylalanyl -glycin-pentachlorphenylester umgesetzt. 9.68 (87,9 %) tert.-Butyloxycarbonyl-L-tyrosyl-D-phenyl alanyl-glycin-pentachlorphenylester werden erhalten. Schmp.: 209-120 C; Rf12: 0,6-0,7; [&alpha;]D20=+15,4 C (c= 1, Dimethylformamid). Beispiel 17 L-tyrosyl-D-phenylalanyl-glycyl-L-phenylalanyl-D &alpha;-aminopentansulfonsäure Schritt 1. tert.-Butyloxycarbonyl-L-tyrosyl-D phenylalanyl-glycyl-L-phenylalanyl-D-&alpha;-aminopentan- sulfonsäure-N-methylmorpholinsalz 0,95 g (3 mMol) Dipeptid (Beispiel 2, Schritt 2 und 2,3 g (3,15 mMol) tert.-Butyloyvcarbonyl-Etyrosyl- -D-phenylalanyl-glycin-pentachlorphenylester (Beispiel 16, Beschreibung der Herstellung von dessen Ausgangsstoff) werden auf die im Schritt 4 des Beispiels 2 beschriebene Weise miteinander umgesetzt. 2,45 g (92,5 %) Produkt werden erhalten. Scmp.: 134-135 C; Rf3: 0,27-0,37 [&alpha;]D20=-6.05 (c = 1, Dimethylformamid). Schritt 2: L-Tyrosyl-D-phenylalanyl-glycyl-L-phenyl alanyl-D-&alpha;-aminopentansulfonsäure 1,55 g (1,75 mMol) des gemäss Schritt s erhaltenen Pentapeptidsalzes werden auf die im Schritt 5 des Beispiels 2 beschriebene Weise umgesetzt. 1.09 g (91.2 %) Produkt werden erhalten. Schmp.:250 C; R75: 0,7-0,8; Rf7: 0,8-0,9; [&alpha;]D20=-13,1 (c = 1, Trifluoressigsäure). Beispiel 18 L-tyrosyl-D-norleucyl-glycyl-L-phenylalanyl-L-&alpha;-amino pentanphosphonsäure-kupfer(II)salz 130 mg (0,2 mMol) des gemäss Beispiel 7 erhaltenon Pentapeptidos werden in 4 ml O,ln Natronlauge gelöst. Zu der Lösung wird die Lösung von 60 mg (0,24 mMol) Kupfer(II)- sulfot-pentahydrat in 1 ml Wasser gegeben. Der ausgefallene Niederschlag wird abgetrennt, mit 3x1 ml Wasser ge waschen und im Vakuumexsikkator getrocknet. 127 mg (90 %) Kupfersaz werden erhlaten. Schmp.: > 260 C. Elementaranalyse für C31H44O8N5PCu (M = 709,2): berechnet: N 3 9,87 % Cu = 8,96 % gefunden: N = 9,7 % Cu r 9,0 %. Beispiel 19 L-Tyrosyl-D-norleucyl-glycyl-L-phenylalanyl-L-&alpha;- -aminopentanphosphonsäure-zinksalz 130 mg (0,2 mMol) des gemäss Beispiel 7 erhaltenen Pentapepttdes werden in 4 ml O,ln Natronlauge gelöst. Zu der Lösung wird die Lösung von 53 mg (0,24 mMol) Zink acetat-dihydrat in 1 ml Wasser gegeben. Der ausgefallene Niederschlag wird abfiltriert, mit 3x1 ml Wasser gewaschen und im Vakuumexsikkator getrocknet. 128 mg (90 %) Zink salz werden erhalten. Schmp.: < 260 C. Elementaranalyse für C31H44O8N5PZn (M = 711,1): berechnet: N = 9,85 S Zn . 9,19 % gefundebn: N = 9,8 % Zn = 9,05 %. Beispiel 20 L-Tyrosyl-D-noerleucyl-glycyl-L-phenylalanyl-L-&alpha; ,aminopentansulfonsäure-zinsalz 130 :ng (0,2 mMol) des gemäss Beispiel 8 erhaltenen Pentapeptides werden in 2 ml 0,1n Natronlauge gelöst. Zu der Lösung wird die Lösung von 44, mg(0,2 mMol) Zinkace- tat-dihydrat in 1 ml Wasser gegeben. Die Lösung wird auf 0 C gekühlt, der Niederschlag abfiltriert, mit 3x1 ml Eiswasser gewaschen und im Vakuumexsikkator getrocknet. Ausbeute: 116 mg (85 %); Schmp.: 215-219 C: Elementaranalyse für C31H43O8N5SZn (M = 711,15): berechnet: N = 9,85 zn = 9,19 % gefunden: N = 10,0 % Zn = 9,1 %. Patentansprüche

Claims: Patentansprüche 1.) Pentapeptide vom Encephalintyp der allgemeinen Formel Tyr - X - Gly - Phe - Y I worin Tyr für einen t-Tyrosylrest steht, Gly einen Rest von Glykokoll mit 1 gegen über dem Glykokoll fehlenden Wasser stoffatom am Stickstoffatom ausser dem Fehlen der Hydroxygruppe der Carboxylgruppe bedeutet, Phe einen Rest von L-Phenylalanin mit 1 gegenüber dem L-Phenylalanin feh lenden Wasserstoffatom am Stick stoffatom ausser dem Fehlen der Hyd roxygruppe der Carboxylgruppe darstellt, X für einen Rest von Glykokoll mit 1 gegenüber dem Glykokoll fehlenden Wasserstoffatom am Stickstoffatom ausser dem Fehlen der Hydroxygruppe der Carboxylgruppe oder einen Rest einer D-c(-Aminocarbonsäure mit einem gegenüber dieser fehlenden Wasser stoffatom am Stickstoffatom ausser dem Fehlen der Hydroxygruppe der Carboxylgruppe, welcher eine Alkyl seitenkette mit 1 bis 4 Kohlenstoff- atom(en), eine, gegebenenfalls S-methylsubstituierte, Thioalkylsei tenkette mit 1 bis 4 Kohlenstoffatom(en) oder eine Phenylalkylseitenkette mit 1 bis 4 Kohlenstoffatom(en) im Alkyl teil aufweist, darstellt und Y für einen Rest einer L-, D- oder DL--Aminophosphonsäure oder L-, D- oder DL-&alpha;-Aminosulfonsäure mit 1 gegenüber dieser fehlenden Wasserstoffatom am Stickstoffatom, welcher eine Alkylsei tenkette mit 1 bis 4 Eohlenstoffatom(en) aufweist, steht, sowie ihre Salze. 2.) Pentapeptide nach Anspruch 1, dadurch gekennzeich net, dass die Alkylseitenkette beziehungsweise Thio- alkylseitenkette des Restes der D-&alpha;-Aminocarbonsäu- re, für den X stehen kann, eine solche mit 1, 2 oder 4 Kohlenstoffatom(en) ist. 3.) Pentapeptide nach Anspruch 1, dadurch gekennzeich net, dass die Phenylalkylseitenkette des Restes der D-&alpha;-Aminocarbonsäure, für den X stehen kann, eine solche mit 1 oder 2, insbesondere 1, Eohlenstoff- atom(en) im Alkylteil ist. 4.) Pentapeptide nach Anspruch 1 bis 3, dadurch gekenn zeichnet, dass der Rest der D-c(-Aminocarbonsäure, für den X stehen kann, ein Rest von D-Alanin, D-Nor leucin, D-Methionin oder D-Phenylalanin ist. 5.) Pentapeptide nach Anspruch 1 bis 4, dadurch gekenn zeichnet, dass die Alkylseitenkette des Restes .der L-, D- beziehungsweise DL-&alpha;-Aminophosphonsäure be ziehungsweise G, D- beziehungsweise DL-D(-Amino- sulfonsaure, für den Y steht, ein solcher mit 3 oder 4, insbesondere 4, Kohlenstoffatomen ist. 6.) L-Tyrosyl-glycyl-glycyl-L-phenylalanyl-L-&alpha;-amino- pentanphosphonsäure. 7.) L-Tyrosyl-D-alanyl-glycyl-L-phenylalanyl-L-&alpha;-ami- nopentanphosphonsäure. 8.) L-Tyrosyl-D-alanyl-glycyl-L-phenylalanyl-DL-&alpha; -aminopentansulfonsäure. 9.) L-Tyrosyl-D-methionyl-glycyl-L-phenylalanyl-L-&alpha;- -aminopentanphosphonsäure. 10.) L-Tyrosyl-D-norleucyl-glycyl-L-phenylalanyl-L-&alpha;- -aminopentanphosphonsäure. 11.) L-Tyrosyl-D-norleucyl-glycyl-L-phenylalanyl-L-o( -aminopentansulfonsäure. 12.) Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1 bis 11, dadurch gekennzeichnet, dass man in in der Peptidchemie an sich bekannter Weise eine L-, D- oder DL-a-Aminophosphonsäure oder L-, D- oder DL-X-Aminosulfonsäure mit der nachf olgend einzubauenden an ihrem endständigen Stickstoffatom eine abspaltbare Schutzgruppe und, soweit erforderlich, an einem gegebenenfalls vorliegenden anderen Stickstoffatom oder Sauerstoffatom eine weitere abspaltbare Schutzgruppe aufweisenden Aminosäure und/oder dem nachfolgend einzubauenden an seinem endständigen Stickstoffatom eine abspaltbare re Schutzgruppe.und, soweit erforderlich, an einem oder mehreren gegebenenfalls vorliegenden anderen Stickstoff- und/oder Sauerstoffatom(en) eine beziehungsweise mehrere Schutzgruppe(n) aufweisenden Peptidfragment beziehungsweise einem Esterderivat derselben kondensiert und gegebenenfalls mit dem erhaltenen am endständigen Stickstoffatom geschützten Peptidzwischenprodukt und dem beziehungsweise den durch etwaige weitere derartige Kondensationen erhaltenen am endständigen Stickstoffatom geschützten weiteren Peptidzwischenprodukt (en) nach in an sich bekannter Weise erfolgendem Entfernen der Schutzgruppe des endständigen Stickstoffatomes eine weitere beziehungsweise weitere Kondensation(en) mit beziehungsweise Jeweils mit der nachfolgend einzubauenden an ihrem endständigen Stickstoffatom eine abspaltbare Schutzgruppe und, soweit erforderlich, an einem gegebenenfalls vorliegenden anderen Stickstoffatom oder Sauerstoffatom eine weitere abspaltbare Schutzgruppe aufweisenden Aminosäure und/oder dem nachfolgend einzubauenden an seinem endständigen Stickstoffatom eine abspalt bare Schutzgruppe und, soweit erforderlich, an einem oder mehreren gegebenenfalls vorliegenden anderen Stickstoff- und/oder Sauerstoffatom(en) eine beziehungsweise mehrere Schutzgruppe(n) auf weisenden Peptidfragment beziehungsweise einem Esterderivat derselben vornimmt, wobei man so viele Kondensationen durchführt, wie es zum Ein bau aller gewünschten Aminosäureeinheiten erfor derlich ist, sowie danach in an sich bekannter Weise vom erhaltenen geschützten Pentapeptidderi vat die Schutzgruppe des endständigen Stickstoff atomes und die etwaige(n) Schutzgruppe(n) von an deren Stickstoffatomen beziehungsweise Sauerstoff atomen entfernt, worauf man gegebenenfalls in an sich bekannter Weise das erhaltene Pentapeptid der allgemeinen Formel in ein Säureadditionssalz desselben überführt beziehungsweise gegebenenfalls das erhaltene Säureadditionssalz des Pentapeptides der allgemeinen Formel in ein anderes Säureaddi tionssalz oder in das Pentapeptid der allgemeinen Formel überführt. 13.) Arzneimittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an 1 oder mehr Verbindungen nach Anspruch 1 bis 11 als Wirkstoff beziehungsweise Wirkstoffen, zweck mässigerweise zusammen mit üblichen pharmazeuti schen Konfektionierungsmitteln.

Inventors: BAJUSZ, SANDOR, DR., RONAI, ANDRAS, DR., SZEKELY, JOZSEF, DR., Bajusz, Sándor, Dr., Rónai, András, Dr., Székely, József, Dr.
Applicants: RICHTER GEDEON VEGYESZETI GYAR R.T.
Application year: 1981
Main classification: C07C103
IPC codes: A61K38, A61P25, C07K14, A61P9, C07K5, C07C231, C07C67, C07F9