COMPOSITIONS FOR TOPICAL USE CONTAINING ERGOT OR VINCA ROSEA ALKALOIDS FOR TREATMENT OF HYPERSEBORRHOEA, AND THEIR PREPARATION

Abstract: 1. Claims for the Contracting States : BE, CH, DE, FR, GB, IT, LI, LU, NL, SE Pharmaceutical compositions administrable topically for use particularly in the treatment of acnes or seborrheric alopecias and of the type including at least one Vinca Rosea alkaloid, characterised in that they contain in combination, at least one active constituent representing up to 4% by weight of composition and a carrier, the active constituent comprising 0.05 to 1% by weight of the composition of tetrahydroalstonine, or one of its pharmaceutically acceptable salts and possibly also at least one other Vinca Rosea alkaloid or an Ergot alkaloid known in itself for the said use and the carrier assuring penetration and retention of the active constituent in the region of the sebaceous glands. 1. Claims for the Contracting State : AT Process for the preparation of pharmaceutical propositions administrable topically for use particularly in the treatment of acnes and seborrheric alopecias and of the type including at least one Vinca Rosea alkaloid, characterised in that at least one principal constituent representing up to 4% by weight of the composition is mixed with a carrier assuring penetration and retention of the active constituent in the region of the sebaceous glands, the said principal constituent having from 0.05 to 1% by weight of the composition of tetrahydroalstonine or one of its pharmaceutically acceptable salts and, possibly, also at least one other Vinca Rosea alkaloid known in itself for the said use.

Description: COMPOSITIONS A USAGE TOPIQUE CONTENANT DES ALCALOIDES DE L'ERGOT DE SEIGLE ET DE VINCA ROSEA DESTINES AU TRAITEMENT DES HYPERSEBORRHEES, AINSI QUE LEUR PREPARATION L'invention, réalisée au Centre de Recherche Pierre Fabre, a pour objet des médicaments utiles notamment pour le traitement des états hyperséborrhéiques tels que les acnés et les alopécies séborrhéiques. Ces médicaments sont constitués par des compositions pharmaceutiques, administrables par voie externe, contenant des principes actifs en combinaison avec un support pour application topique. Les principes actifs utilisés dans le cadre de l'invention sont des alcaloïdes de l'ergot de seigle, en particulier les dérivés hydrogénés tels que la dihydroergotamine et la dihydroergocristine, les dérivés d'hé misynthèse tel que la bromocriptine, et des alcaloïdes de Vinca rosea, en particulier la raubasine et la tétrahydroalstonine. L'invention vise également les sels pharmaceutiquement acceptables de ces alcaloldes. Ces substances sont bien connues pour leurs propriétés vasculotropes et sont largement utilisées dans le domaine thérapeutique en particulier pour la prévention et le traitement des troubles circulatoires et vasculaires tels qu'insuffisances veineuses, ischémies, migraines etc. Les médicaments contenant ces substances ont été jusqu'à présent administrés uniquement par voie interne. Selon la présente invention, les alcaloïdes cités ci-dessus, en particulier la dihydroergotamine, sont administrés pour la première fois par voie externe, en combinaison avec un support. Ce support doit assurer le passage à travers les matières obstruant les orifices pilo-sébacés et la rémanence des principes actifs au niveau des sites, notamment des glandes sébacées. I1 est remarquable de constater que ces nouvelles compositions permettent de traiter des affections qui relèvent d'un domaine thérapeutique totalement différent de celui dans lequel les principes actifs étaient utilisés jusqu'à présent. Par ailleurs, il faut noter que les nouvelles compositions administrables par voie topique ont pour unique propriété de normaliser l'état des peaux hyperséborrhéiques. Elles sont donc utiles spécifiquement pour le traitement des affections cutanées telles que les acnés et les alopécies séborrhéiques. Le support est remarquable en ce qu'il permet de dissoudre les principes actifs et de les amener au niveau de la glande sébacée à travers ses propres sécrétions, particulièrement abondantes dans les cas d'hyperséborrhées. Ce support est constitué essentiellement par la combinaison de 20 à 70 % d'alcool éthylique, le solde étant formé soit d'eau, soit de glycérol, soit d'un polyol tel que l'éthylène glycol, le propylène glycol ou leurs homologues oxyéthylinés pris seuls ou en mélange. Peuvent être également associés en petites quantités (inférieures à 10 % de la composition) des cétones (telles que la méthyl isobutylcétone) des esters (tels que l'acétate d'éthyle) ou des éthers (tels que le diméthoxyméthane) permettent de concourir à l'effet recherché sans causer d'effets désagréables au niveau de la peau. Les formes galéniques des compositions selon l'invention peuvent être des solutions, des lotions ou des gels en flacon, en aérosol ou en ampoules Les compositions contiennent de préférence de 0,01 % à 4 % en poids de principes actifs choisis parmi les alcaloides de l'ergot de seigle. Les compositions peuvent contenir plusieurs alcaloïdes et leurs sels pharmaceutiquement acceptables en association, ainsi que des principes actifs à activité antiseptique, anti-inflanmatoire ou antifongique. A titre d'exemple, la préparation d'une composition selon l'invention est décrite Dans un récipient en acier inoxydable fermé et muni d'un agitateur, introduire 40 litres d'alcool éthylique à 96 , puis 0,4 kg de dihydroergotamine méthane sulfonate. Faire le vide auparavant puis introduire de l'azote dont un barbotage sera assuré pendant toute la durée des opérations. Rajouter sous agitation 6 kg de glycérine puis une partie de l'eau. Le parfum (50 g) en mélange avec son émulsionnant, qui pourra être de l'huile de ricin éthoxylée à raison de 100 g, est ensuite introduit, puis le colorant, par exemple du bleu patenté (4 mg de poudre au préalable dissous dans un peu d'eau). Le complément à 100 litres est réalisé avec de l'eau distillée et l'agitation poursuivie jusqu'à homogénéisation complète. Cette composition contenant la dihydro ergotamine méthane sulfonate a fait l'objet d'expérimentations pharmacologiques et cliniques. Des tests sur des cobayes, avec application de la composition, sur le flanc préalablement tondu, trois fois par jour pendant 6 semaines n'ont révélé aucune intolerance. Toutes les observations effectuées montrent qu'il n'y a ni irritation primaire ni phénomène de sensibilisation. Des essais ont été pratiqués sur des patients présentant des acnés accompagnées d'hyperséborrhées ou d'alopécies séborrhéiques. Les préparations pharmaceutiques contenant la dihydroergotamine ont été appliquées une à deux fois par jour, sur le dos, le visage et le cuir chevelu. La durée du traitement a varié de quatre à douze semaines, en fonction de la gravité de l'état hyperséborrhéique. Dans de très nombreux cas, une amélioration notable des signes cliniques a été constatée. A titre d'exemples non limitatifs de compositions pharmaceutiques selon l'invention, quelques autres exemples sont cités Exemple 1 Tétrahydroalstonine base ............... 1 g Excipient hydroalcoolique .............. qsp 100 ml Exemple 2 Tétrahydroalstonine base .............. 0,5 g Dihydroergotamine méthane/sulfonate ... 0,5 g Excipient polyoxyéthylène glycol 400 .. 6 g Alcool éthylique ........................ qsp 100 ml Exemple 3 Raubasine base ........................ 1 g Excipient polyoxyéthylène glycol 200 .. 6 g Alcool éthylique ....................... qsp 100 ml Conditionnement Aérosol propulsé au gaz carbonique Exemple 4 Dihydroergocristine méthane sulfonate ......... 0,1 g Amphotéricine B ............................... 2 g Excipient : émulsion aqueuse continue .... qsp 100 g Exemple 5 Bromocriptine méthane sulfonate ............... 0,2 g Dihydroergotamine méthane sulfonate ........... 0,2 g Prednacinolone acétonide ...................... 0,1 g Propylène glycol .............................. 60 g Alcool ................................... qsp 100 g Exemple 6 Tétrahydroalstonine base ...................... 0,05 g Bromocriptine méthane sulfonate ............... 0,10 g Dihydroergotamine méthane sulfonate ........... 0,30 g Excipient hydroalcoolique ................ qsp 100 ml Conditionnement Aérosol propulsé par un mélange de carbures chloro fluorés. La présente invention concerne également un procédé de préparation des compositions pharmaceutiques selon l'invention consistant à mélanger au moins un principe actif précédemment cité à un support assurant la pénétration et la rémanence du principe actif au niveau des glandes sébacées. Comme indiqué précédemment, un tel support est de préférence constitué essentiellement par la combinaison de 20 à 70 g d'alcool éthylique et d'un autre constituant choisi parmi l'eau, le glycérol, un polyol tel que l'éthylène glycol, le propylène glycol ou leurs homologues oxyéthylinés. La présente invention ne saurait être limitée aux exemples décrits ci-dessus. En outre, les principes actifs alcaloldes des compositions selon l'invention ainsi que leurs dérivés ou sels pharmaceutiquement acceptables peuvent parfaitement être obtenus à partir d'autres espèces végétales telles que Vinca Lancéa ou Rauwolfia ou encore par voie entierement synthétique.

Claims: REVENDICATIONS 1. Compositions pharmaceutiques administrables par voie topique utiles notamment au traitement des acnés et alopécies séborrhéiques, caractérisées en ce qu'elles contiennent au moins un principe actif choisi parmi les alcaloïdes de l'ergot de seigle et du Vinca rosea en combinaison avec un support assurant la pénétration et la rémanence du principe actif au niveau des glandes sébacées. 2. Compositions selon la revendication 1 caractérisées en ce que le principe actif est la Dihydroergotamine et ses sels pharmaceutiquement acceptables. 3. Compositions selon la revendication 1 caractérisées en ce que le principe actif est la Dihydroergocristine et ses sels pharmaceutiquement acceptables. 4. Compositions selon la revendication 1 caractérisées en ce que le principe actif est la Raubasine et ses sels pharmaceutiquement acceptables. 5. Compositions selon la revendication 1 caractérisées en ce que le principe actif est la Bromocriptine et ses sels pharmaceutiquement acceptables. 6. Compositions selon la revendication 1 caractérisées en ce que le principe actif est la Tétrahydroalstonine et ses sels pharmaceutiquement acceptables. 7. Compositions selon l'une des revendications 1 à 6, caractérisées en ce que le principe actif est utilisé à des doses comprises entre 0,01 à 4 % de la composition. 8. Compositions selon l'une des revendications 1 à 7, caractérisées en ce qu'elles peuvent contenir en association deux ou plusieurs principes actifs cités. 9. Compositions selon l'une des revendications 1 à 8, caractérisées en ce que le support pour l'application topique est un gel, une lotion, une solution en flacon, ampoule ou sous aérosol. 10. Compositions selon l'une des revendications 1 à 9, caractérisées en ce qu'elles peuvent contenir en plus, à titre de principes actifs associés, un ou plusieurs composés pris dans les classes des antiseptiques, des anti-inflammatoires ou des antifongiques. 11. Compositions selon l'une des revendications 1 à 10, caractérisées en ce qu'elles sont destinées au traitement des états hyperséborrhéiques et en particulier des différentes acnés et alopécies séborrhéiques, associées ou non à des affections inflammatoires d'origine bactérienne ou fongique. 12. Procédé de préparation d'une composition pharmaceutique selon l'une des revendications 1 à 11, caractérisé en ce que l'on mélange au moins un principe actif choisi parmi les alcaloldes de l'ergot de seigle et du Vinca rosea avec un support assurant la pénétration et la rémanence du principe actif au niveau des glandes sébacées. 13. Procédé selon la revendication 12, caractérisé en ce que ledit support est constitué par un mélange de 20 à 70 % d'alcool éthylique et d'au moins un autre constituant choisi parmi l'eau, le glycérol, un polyol tel que l'éthylène glycol, le propylène glycol et leurs homologues oxyéthylinés.

Inventors: FRANCESCHINI, P., NAVARRO, ROGER
Applicants: PIERRE FABRE S.A.
Application year: 1981
Main classification: A61K7
IPC codes: C07D519, A61Q19, A61K36, A61K8, A61K31, C07D461, A61Q7