OXIME DERIVATIVES OF 3-ALKYLOXY OR 3-ALKYLTHIOMETHYL 7-AMINO-THIAZOLYLACETAMIDO-CEPHALOSPORANIC ACID AND THEIR PREPARATION

Abstract: 1. Claims for the Contracting States : BE CH DE GB IT LI LU NL SE Products of general formula (A') : see diagramm : EP0076528,P43,F2 syn isomer in which R'1 , R", n, A, X', and R'a have the following significance either A] A represents a hydrogen atom, an equivalent of an alkali metal, of an alkaline-earth metal, of magnesium, of ammonium or of an aminated organic base or A represents the remainder of an ester group that can be easily cleaved, R'a represents an alkyl radical optionally interrupted by a heteroatom, linear or branched alkenyl or alkynyl radical having at most 6 carbon atoms or a benzyl or phenylethyl radical optionally substituted by a carboxy, amino or dimethylaminoethyl radical, n is equal to 0, 1 or 2, X' represents a sulphur atom optionally oxidised in the form of sulphoxide or sulphone or an oxygen atom and R" and R'1 are such that either R'1 represents a protector group of the amino radical and R" represents R', R' represents a hydrogen atom, a protector group of the hydroxyl radical, a linear or branched alkyl radical, alkenyl, alkynyl or cycloalkyl radical having at most 6 carbon atoms, or R' represents an acetyl, propionyl, buturyl, valeryl, hexanoyl, acryloyl, crotonoyl, benzoyl or carbamoyl radical, each of these radicals being optionally substituted by one or more radicals chosen from among the following radicals, carboxy optionally salified or esterified, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, carbamoyl, dimethylcarbamoyl, amino methylamino, dimethylamino, halogen, methoxy, ethoxy, propyloxy, methylthio, ethylthiophenyl, tetrazolyl, phenylthio, tetrazolylthio or thiadiazolylthio optionally substituted by methyl or R' represents an alkoxy carbonyl radical, or R'1 represents a hydrogen atom and R" represents a protector group for the hydroxyl radical chosen from the following radicals, phenoxyacetyl, benzoylformyl, p-nitro benzoyl, propoxycarbonyl, beta-beta-beta-trichloroethoxycarbonyl, benzyloxycarbonyl, tert-butoxycarbonyl, 1-cyclopropylethoxycarbonyl, tetrahydropyrannyl, tetrahydrothiopyrannyl, methoxytetrahydropyrannyl, 4-methoxy benzyl, phthaloyl, iso-buturyl, isovaleryl, oxalyl, succinyl, pivaloyl, mesyl, para-tert-butyl benzoyl, caprylyl, acryloyl, methyl carbamoyl, phenylcarbamoyl or naphthylcarbamoyl, it being understood that the R" does not represent an alkenyl or alkynyl radical having at most 6 carbon atoms or a linear or branched alkyl radical having at most 6 carbon atoms optionally substituted by one or more radicals chosen from the following radicals, amino, carboxy optionally esterified or salified, alkoxycarbonyl, alkylamino, dialkylamino or heterocyclic aryl when X'-R'a represents an alkoxy, alkylthio or alkenylthio radical, either B] n is not equal to 0, A represents a hydrogen atom, R'1 represents a protector group for the amino radical and either R" represents a -CH2 CO2 H radical or a -C(CH3 )2 CO2 H radical, X' represents an oxygen atom or a sulphur atom and R'a represents a methyl or ethyl radical, or R" represents a see diagramm : EP0076528,P44,F1 radical, X' represents an oxygen atom or a sulphur atom and R'a represents a methyl radical. 1. Claims for the Contracting State : AT Preparation process of general formula (A') : see diagramm : EP0076528,P47,F1 syn isomer in which R'1 , R", n, A, X', and R'a have the following significance : either A] represents a hydrogen atom, an equivalent of an alkali metal, of an alkaline-earth metal, of magnesium, of ammonium or of an aminated organic base or A represents the remainder of an ester group that can be easily cleaved, R'a represents an alkyl optionally interrupted by a heteroatom, linear or branched alkenyl or alkynyl radical having at most 6 carbon atoms or a benzyl or phenylethyl radical optionally substituted by a carboxy, amino or dimethylaminoethyl radical, n is equal to 0, 1 or 2, X' represents a sulphur atom optionally oxidised in the form of sulphoxide or sulphone or an oxygen atom and R" and R'1 are such that : either R'1 represents a protector group for the amino radical and R" represents R', R' represents a hydrogen atom, a protector group for the hydroxyl radical, a linear or branched alkyl radical, alkenyl, alkynyl or cycloalkyl radical having at most 6 carbon atoms, or R' represents an acetyl, propionic, butyryl, valeryl, hexanoyl, acryloyl, crotonoyl, benzoyl or carbamoyl radical, each of these radicals being optionally substituted by one or more radicals chosen from the following radicals, carboxy optionally salified or esterified, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, carbamoyl, dimethylcarbamoyl, amino, methylamino, dimethylamino, halogen, methoxy, ethoxy, propyloxy, methylthio, ethylthiophenyl, tetrazolyl, phenylthio, tetrazolylthio or thiadiazolylthio optionally substituted by methyl or R' represents an alkoxy carbonyl radical, or R'1 represents a hydrogen atom and R" represents a protector group for the hydroxyl radical chosen from the following radicals, phenoxyacetyl, benzoylformyl, p-nitro benzoyl, propoxycarbonyl, beta-beta-beta-trichloroethoxycarbonyl, benzyloxycarbonyl, tert-butoxycarbonyl, 1-cyclopropylethoxycarbonyl, tetrahydropyranyl, tetrahydrothiopyranyl, methoxytetrahydropyranyl, 4-methoxy benzyl, phthaloyl, isobutyryl, isovaleryl, oxalyl, succinyl, pivaloyl, mesyl, para-tert-butyl benzoyl, caprylyl, acryloyl, methyl carbomoyl, phenylcarbomoyl or naphtylcarbomoyl, it being understood that the R" does not represent an alkenyl or alkynyl radical having at most 6 carbon atoms or a linear or branched alkyl radical having at most 6 carbon atoms optionally substituted by one or more radicals chosen from the following radicals, amino, carboxy optionally esterified or salified, alkoxycarbonyl, alkylamino, dialkylamino or heterocyclic aryl when X'-R'a represents an alkoxy, alkylthio or alkenylthio radical ; or B] n is not equal to 0, A represents a hydrogen atom, R'1 represents a protector group for the amino radical and either R" represents a -CH2 CO2 H radical or a -C(CH3 )2 CO2 H radical, X' represents an oxygen atom or a sulphur atom and R'a represents a methyl or ethyl radical or R" represents a see diagramm : EP0076528,P47,F2 radical, X' represents an oxygen atom or a sulphur atom and R'a represents a methyl radical, characterised in that a product of formula (II') see diagramm : EP0076528,P47,F3 in which n, X' and R'a have the significance indicated above and A' represents a hydrogen atom or the remainder of an ester group that can be easily eliminated, is treated by a product of formula (IIIA ) : see diagramm : EP0076528,P48,F1 or a functional derivative of this acid, formula (IIIA ) in which R'1 and R" are as defined above and that the product obtained is optionally esterified or salified.

Description: Nouvelles oximes dérivées de 1?acide 3-alkylo-±v ou 3-alkylthio- méthyl 7-amino thiazolylacétamido céphalosporanique et leur prépa ration. La présente invention concerne de nouvelles oximes dérivées de l'acide 3-alkyloxy ou 3-alkylthiométhyl 7-amino thiazolyl acétamido céphalosporanique@ leur Procédé de pré paration, leur application comme médicaments, les compositions les renfermant et les nouveaux intermédiaires obtenus t' inveutton a pour objet les produits de formule ge'- nérale (I) Isomères EMI1.1 dans laquelle R représente, soit un atome d'hydrogène, un radical alkyl linéaire ou ramifié, alkényle, alkynyle, ou cycloalkyle ayant au plus 6 atomes de carbone, soit un radical acyle chacun de ces radicaux étant éventuellement substitué, soit R représente un radical alkoxy carbonyle, A représente un atome d'hydrogène, ut équivalent de métal alcalin, alcalino- terreux, de magnésium, d'ammonium, ou d'une base organique aminé ou k représente le reste d'un groupement ester facilement clivable, Ra représente un radical alkyle, éventuellement interrompu par un hétéroatome, alkényle ou aIkynyle ayant au plus 6 atomes ce carbone, linéaire ou ramifié, ou un radical aralkyle éventuellement substitué n est égal à 0, 1 ou 2, X' représente un atome de soufre éventuellement oxyde sous forme de sulfoxyde de sulfone, ou un atome d'oxygène, ainsi que les sels des produits ce formule ( avec les acides minéraux oU organiques L'invention a notamment pour objet, parmi les produits de formule II les produits répondant à la formule (I) EMI2.1 dans laquelle A, R et n sont définis comme précédemment1 Ra représente un radical alkyle, alkényle ou alkynyle ayant au plus 6 atomes de carbone, linéaire ou ramifié, ou un radical aralkyle éventuellement substitué, et X représente un atome de soufre ou un atome d'oxygène, ainsi que les sels des produits de formule (I) avec les acides minéraux ou organiques Parmi les valeurs de R on peut citer 2) les radicaux méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, sec-butyle, tert-butyle, pentyle, iso-pentyle, sec-pentyle, tert-pentyle, néo-pentyle, hexyle, iso-hexyle, sec-hexyle, tert-hexyle ; b) les radicaux: vinyle, allyle, l-propényle, butényle, pentény le@ hexényle; c) les radicaux éthynyle, propargyle, butynyle; d) les radicaux cyclopropyle, cyclobutyle, cyclopentyle, cyclohexyle; e) les. radicaux acétyle, propionyle., butyryle, valéryle, hexanoyle, acryloyle, crotonoyle, benzoyle, carbamoyle, alkoxy carbone le tel que méthoxy carbonyle ou éthoxycarbonyle. Les radicaux indiqués ci-dessus aux paragraphes a) à d) et éventuellement certains de ceux indiqués au paragraphe e) peuvent eux-memes etre substitués par un ou.plusieurs radicaux tels que les radicaux : carboxy éventuellement salifié ou esterifié, alkoxycarbonyle, tel que méthoxycarbonyle, ethoxycarbonyle ; carbamoyle, di-méthylcarbamoyle ; amina r di-alkylamino tel que diméthylamino, dié thylamina: 7 alkylamino. tel que méthylamino halogène tel que chlore, brome, iode ; alkoxy tel que methoxy, éthoxy, propyloxy r alkylthio tel que méthylthio, éthyle thio 7 aryle tel que phényle r aryle hétérocyclique tel que tétrazolyle ; arylthio tel que phénylthio éventuellement substitué, aryle hétérocyclique thio tel que tétrazolylthio, thiadiazolylthio éventuellement substitué par alkyle tel que méthy la tes radicaux cités au paragraphe d) et certains de ceux indiqués au paragraphe e) peuvent de surcroit etre substitués par un radical alkyle tel que défini au paragraphe a). Parmi les valeurs de A on peut citer un équivalent de sodium, de potassium, de lithium, de calcium, de magnésium ou d'ammonium. On peut citer, parmi les bases organiques, la méthylamine, la propylamine, la triméthylamine, la diéthyiamine, la triéthylamine, la N,N-diméthylétanolamine, le tris (hydroxyméthyl) amino méthane, l'éthanolamine, la pyridine, la@ picoline, la dicyclohexylamine, la morpholine, la benzyla mine, la procaine, la lysine, l'arginine, l'histidine, la N-méthylglucamine. On peut citer entre autres restes de groupements ester facilement clivables que peut représenter A, les groupements méthoxyméthyle, éthoxyméthyle, isopropyloxyméthyl e. -méthoxyéthyle, &alpha;-éthoxyéthyle, méthylthiométhyle, éthylthiométhyle, isopropylthiométhyle, pivaloyloxyméthyle, acétoxyméthyle, propionyloxyméthyle, butyryloxyméthyle, isobutyryloxyméthyle, valéryloxyméthyle, isovaléryloxyméthyle, tert-butyl carbonyloxy méthyle, hexadécanoyloxyméthyle, propionyloxyéthyl e, isovalé- ryioxyéthyle, I-acétyloxéthyle, 1-propionyloxyéthyle, 1-butyryloxyéthyle, 1-tent-butylcarbonyloxyéthyle, 1-acétyloxypropyle, 1-hexadécanoyloxyéthyle, 1-propionyloxypropyle, 1-méthoxycarbonyloxyéthyle, méthoxycarbonyloxyméthyle, 1-acétyloxybutyle, 1-acétyloxyhexyle, 1-acétyloxyheptyle, phtalidyle, 5,6-diméthoxyphtalidyle, tent-butylcarbonylméthyle, allyle, 2-chlonoallyle, méthoxycarbonylméthyle benzyle ou tert-butyle. 0= peut encore citer entre autres =estes de- groupements esters qui peut représenter A, les groupements méthoxyéthoxymé- thyle, diméthylaminoéthyle, cyanométhyle, tart-butylo xycarbonylméthyle, 2,2-éthylènedioxyéthyle, cyanoéthyle, 2,2 diméthoxyéthyle, 2-chloroéthoxyméthyle, 2-hydroxyèthoxyéthyle, 2,3-époxypropyle, 3-diméthylamino-2-hydroxypropyle, 2-hydroxyéthyle, 2-méthylaminoethoxyméthylek, 2-aminoéthoxyméthyle, 3-méthoxy 2,4-thiadiazol-5-yle, 2-tétrahydropyranyle, Z-méthoxyprop-Z-yle, l-hydroxyprop-2-yLe, isopropyle, carbamoylméthyle, chlorométhyle, 2-chloroéthyle, acétyl méthyle, 2-mé- thylthioéthyle ou thiocyanatométhyle On peut encore citer entre autres restes de groupements esters que peut représenter A, les groupements 2-chloro 1-acétyloxyéthyle, 2-bromo 1-acétyloxyéthyle, 2-fluoro 1-acéty loxyéthyl e, 2-méthoxy l-acétyloxyéthyle, 2-méthyl 1-acétyloxy- propyle, 2-acétyloxyprop-2-yle, l-méthoxyacétyloxyéthyle, 1-acétylcarbonyloxyéthyle, 1-hydroxyacétyloxyéthyle, 1-formylcarbonyloxyéthyle, 1-(2-thiényl)carbonyloxyéthyle, 1-(2-furyl) carbonyloxyéthyle, 1-(5-nitro 2-furyl)carbonyloxyéthyle, 1-(2-pyrrolyl)carbonyloxyéthle, 1-(propionyloxycarbonyloxyéthyle, 1- (propyloxycarbo nyloxy) éthyle , i- (isopropyloxycarbony- loxy)éthyle, 1-(méthoxyéthoxycarbonyloxy)éthyle, 1-(allyloxy carbonyloxy) éthyle, 1- 2,3-époxy)propyloxycarbonyoxy éthyle, 1- (2-furyl)méthyloxycarbonyloxy éthyle, 1- (2-fluoro) éthylo xycarbonyloxy éthyle, 1-(méthoxycarbonyloxy)propyle, (2-méthoxycarbonyloxy)prop-2-yle, (méthoxycarbonyloxy)chlorométhyle, 1-(méthoxycarbonyloxy)2-chloroéthyle, 1-(méthoxycarbonyloxy) 2-méthoxyéthyle, 1-(méthoxycarbonyloxy)1-allyle. R'a peut représenter L'un des radicaux cités. ci-des sus pour Le substituant R aux paragraphes a) à c), en particulier méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, allyle R'a peut équalement représenter un radical méthoxy méthyle, éthoxyméthy le- Parmi les valeurs aralkyle que peut représenter Ra, on peut citer en particulier les radicaux benzyle et phényl éthyle Parmi les substituants éventuels des; radicaux aralkyle on peut citer Les radicaux carboxy, amino, aminoalkyle, alkyl. amino ou dialkylamino, dialkylaminoalkyle tel que diméthylaminoéthyle. Les produits de formule (I') peuvent egalement se présenter sous forme. de seis d' acides organiques ou de minéraux. Parmi les acides avec lesquels. on. peut salifier le ou les groupements amino des. produits (I'), on peut citer entre autres, les acides acétique, trifluoroacétique, maléi- que, tartrique, méthanesulfonique, benzène sulfonique, p-toluène sulfonique, phosphorique, sulfurique, chlorhydrique, bromhydorique Les produits peuvent également se présenter sous forme de sels internes L'invention. b plus particulièrement pour objet les produits de formule générale (I) telle que définie ci-dessus dans laquelle R représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle linéaire ou ramifié ayant de 1 à 4 atomes de carbone, éventuellement substitué par un radical carboxylique libre, estérifié ou salifié, ou par un radical amino et Ra représente un radical alkyle ayant au plus 6 atomes de carbone et, parmi ceux-ci, les produits de formule (I) dans laquelle Ra repré sente un radical méthyle et n représente le nombre 0. L'invention a également en particulier pour objet les produits de formule générale t telle que définie ci-dessus, répondant à la formule générale IA. EMI6.1 dans laquelle R, n, X et Ra sont définis comme précédemment, B représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle linéaire ou ramifié éventuellement substitué, renfermant de I à 5 atomes de carbone et ti représente un radical alcoyle ou alcoxy liné- aire ou ramifié éventuellement substitué, renfermant de 1 à 15 atomes de carbone et notamment de L a 5 atomes de carbone, ainsi que leurs sels avec les acides minéraux ou: organiques Parmi les produits de formule IA, on retient tout par ticulièrement ceux dans lesquels B représente un atome d'hydro- gène ou un radical méthyle ou éthyle et D représente un radical méthyle, éthyle, méthoxy ou éthoxy L'invention a plus partioulièrement pour objet les produits définis ci-après dans les exemples et spécialement - l'acide 3-méthoxyméthyl 7//2-(2-amino thiazol4-yl) 2 hydroxymino acétyl/amino/ ceph-3-ème 4-carboxylique, ses sels avec les métaux alcalins alcalino-terreux, Le magné- sium, l'ammoniaque, les bases organiques aminées, les aci des et ses esters facilement clivables, - l'acide 3-méthoxyméthyl 7//2-(2-amino thiazol-4-yl) 2 méthoxymino acéthyl/amino/ceph-3-ème 4-carboxylique. ses sels avec les métaux alcalins, alcalino-terreux, le magne sium, l'ammoniaque, les bases organiques aminées, les aci- des et ses esters facilement clivables, - l'acide 3-méthylthiométhyl 7//2-(2-amino thiazol-4-yl) 2 hydroxyimino acéthyl/amino/ceph-3-ème 4-carboxylique, ses sels avec les métaux alcalins, alcalino-terreux, le magné- aluni, l'ammonique, les base organiques aminées, les aci 'des et ses esters facilement clivables, - l'acide 3-méthylthiométhyl 7//2-(2-amino thiazol-4-yl) 2-méthoxyimino acéthyl/amino/ceph-3-ème 4-carboxylique, ses sels avec les métaux alcalins, alcalino-terreux, le magné sium. l'ammoniaque, les bases organiques aminées, les acides et ses esters facilement clivables, - l'acide 3-ethoxyméthyl 7-//22-(2-amino thiazol-4-yl) 2-hydroxyimino acétyl/amino/ceph-3-ème 4-carboxylique, ses sels avec les métaux alcalins, alcalino-terreux, le maquésium, l'ammoniaque, les: : bases organiques aminées, les acides et ses esters facilement clivables, - le 3-méthylthiométhyl 7-//2-(2-amino thiazol-4-yl) 2-hydroxyimino acetyl/amino/ceph-3-ème 4-carboxylate de 1-acetyloxyéthyle, - le 3-méthoxyméthyl 7-//-2-(2-amino thiazol-4-yl) 2-hydroxyimino acétyl/amino/ceph-3-ème 4-carboxylate de 1-acétyloxyéthyle, - le 3-éthoxyméthyl 7-//2-(2-amino thiazol-4-yl) 2-hydroxyimino acétyl/amino/ceph-3-ème 4 carboxylate de 1-acétyloxyénhyle. II est entendu que les produits de formule (I) pré cités peuvent existen. - soit sous la forme indiquée par ladite formule (I'), - soit sous la font de produits de formule' EMI7.1 dans laquelle R, Ra, A, X'et n ont la signification précé- dente. L'invention concerne également un procédé de préparation des produits de formule (I') telle que définie ci-dessus caractérisé en ce que: A) soit l'on traite un produit de formule (II) EMI8.1 laquelle n, X@ et Ra ont la signification précédente et A' représezit = atome d'hydrogène ou te reste d'un groupement ester facilement éliminable, par un produit de formule (III) EMI8.2 ou un dérivé fonctionnel de cet acide, formule (III) dans laquelle R1 représente un atome d'hydrogène ou un groupement protecteur du radical amino et soit RÚ représente un: : atome d'hydrogène, un groupement protecteur du radical hydroxyle, un radical alkyle linéaire ou ramifié, alkényle, alkynyle ou cycloalkyle ayant au plus 61 atomes de carbone, soit R' représente un radical acyle, ou alcoxycarbonyle, chacun de ces radicaux.étant éventuellement substitué, pour obtenir un produit de formule (IV): : EMI8.3 dans laquelle R1, R', A', R'a, X' et n ont la signification précédente, B) soit l'on traite un produit de formule (V) v EMI9.1 dans laquelle R1, R', A' et n ont la signification précédente, ou bie par un produit de formule R'a-SH dans laquelle Ra a la signification précédenta ou bien d'abort par le 2-mercapto pyridine N-oxyde puis par un produit de formule RaOH dans laquelle Ra a la signification précédente, pour obtenir un produit de formule (IV) tel que défini précedem ment, produit de formule (IV) que, si désiré, dans le cas où n est égal à O Q et X' représente un atome de soufre ou d'oxygè- ne, l'on traite par un agent d'oxydation pour obtenir un produit de formule (IV) dans laquelle n est égal à L ou Z et X' représente un atome de soufre oxydé sous forme de sulfo xyde ou de sulfone, ou un atome d'oxygène et, produit de formu le IV que l'on soumet si. necessaire ou si désiré, à l'une ou plusieurs des réactions suivantes, dans un ordre quelconque,. aL) coupure par hydrolyse, hydrogénolyse ou par action de la thiourée de tout ou partie des groupements esters ou des groupements de protection du ou des radicaux amino ou du radical hydroxyle, b) estérification ou salification par une base du ou des radicaux carboxylique s, c) salification par un acide du ou des radicaux amino. En plus des groupements cites ci-dessus, le groupement ester facilement éliminable que peut représenter At peut être par exemple l'ester formé avec les radicaux butyle, isobutyle, tert-butyle, pentyle, hexyle, acétoxyméthyle, propionyloxyméthyle, butyryloxyméthyle, valéryloxxméthyle, pivaloyloxyméthyle, 2-acétoxyéthyle, 2-propionyloxyéthyle, 2-butyryloxyéthyle. On peut également citer les radicaux 2-iodoéthyle, ssssss-tichloroéthyle, vinyle, allyle, éthynyle, propynyle, benzyle, r-méthoxybenzyle, 4-nitrobenzyle, phényléthyle, trityle, diphénylméthyle, 3,4-diméthoxyphényle. t: peut également citer les radicaux phényle, 4chlorophényle, tolyle, tert-butylphényle Le groupement protecteur du radical amino que peut représenter R1 peut être par exemple un radical alkyle de 1 à 6 atomes de carbone tel que, préférentiellement, tertbutyle ou tert-amyle- R1 peut également représenter un groupament acyle, aliphatique, aromatique ou hétérocyclique ou un groupe carbamoyle. On peut citer les groupements alcanoyles inférieurs tel que par exemple formyle, acétyle, propionyle, butyryle, isobntyryle, valéryle, isovaléryle, oxalyle, succinyle, pivaloyle. R1 peut également représenter un groupe alkoxy, ou cycloalkoxycarbonyle inférieur tel que par exemple, méthoxycarbonyle, éthoxycarbonyle, propoxycarbonyle, 1-cyclopropyléthoxycarbonyle, isopropyloxycarbonyle, butyloxycarbonyle, tertbutyloxycarbonyle, pentyloxycarbonyle, hexyloxycarbonyle, un groupe benzoyle, toluolyle, naphtoyle, phtaloyle, mésyle, phénylacétyle, phénylpropionyle, un groupe aralcoxycar bonyle, tel que benzyloxycarbonyle. Les groupements acyle peuvent entre substitues par exemple par un atome de chlore, de brome, d'iode ou de fluor. On peut citer les radicaux chloroacétyle, dichloroacétyle, trichloroacétyle, bromoacétyle ou trifluoroacétyle. RI peut également représenter un groupement aralkyle inférieur tel que benzyle, 4-méthoxybenxzyle ou phényléthyle, trityle, 3,4-di-méthoxybenzyle ou benzhydryle. R1 peut également représenter un groupe haloalkyle tel que trichloroéthyle. R1 peut également représenter un groupement chlore benzoyle, para-nitrobenzoyle, para-tert-butylbenzoyle, phé- noxyacétyle, caprylyle, n-décanoyle, acryloyle, trichloro éthoxycarbonyle R@ peut également représenter un'groupement méthyle carbamoyle, phénylcarbamoyle, naphtylcarbamoyle, ainsi que les thiocarbamoyles correspondants. La Liste ci-dessus n'est pas limitative, il est évi démt. que: d'autres groupements protecteurs des amines, groupe ments connus en particulier dans la chimie des peptides, peu vent également entre utilisés. Let groupement de protection du radical hydroxyle que peut représenter R', peut être choisi dans la liste ci-dessous: Rr peut représenter un groupe acyle tel que par exemple for- myle, acétyle, chloroacétyle, bromoacétyle, dichloroacétyle, trichloroacétyle, trifluoroacétyle, méthoxyacétyle, phénoxy acétyle, benzoyle, benzoylformyle, p-nitrobenzoyle. On peut citer également les groupements éthoxéycarbonyle, méthoxycar bonyle, propoxycarbonyle, ssssss-trichloroéthoxycarbonyle, ben zyloxycarbonyle, tert-butoxycarbonyle, 1-cyclo propyléthoxy carbonyle, tétrahydropyrannyle, tétrahydrothiopyrannyle, mé thoxytétrahydropyrannyle, trityle, benzyle, 4-méthoxybenzyle, benzhydryle, trichloroéthyle, 1-méthyl 1-méthoxyéthyle, phtaloyle Or peut également citer d' autres acyles tels que pro pionyle, butyryle, isobutyryle, valéryle, isovaléryle, oxa lyle, succinyle et pivaloyle. On peut également citer les radicaux phénylacétyle, phénylpropionyle, mésyle, chlorobenzoyle, para-nitrobenzoyle, para-tert-butylbenzyle, caprylyle, acryloyle, méthyle carbamoyle, phényIcarbamoyle, naphtylcarbamoyle. Dans un mode préférentiel d'éxécution du procédé, on traite le produit de formule (II) par un dérive fonction nel d'un produit de formule (III). Ce dérivé fonctionnel peut etre par exemple t;cn halogénure, un anhydride symétrique ou mixte, l'amide, l'azide, ou un ester activé Comme exemple d'anhydride mixte on peut citer par exemple celui formé avec le chloroformiate d'isobutyle et celui fond avec le chlorure de pivaloyle et les anhydrides mixtes carboxyliquesulfonique formé par exemple avec le chlorure de para-toluène sulfonyle. Comme exemple d'ester activé, on peut mentionner l'ester formé avec le 2,4-dinitrophénol et celui formé avec l'hydroxybenzothiazole. Comme exemple d'halogénure, on peut citer le chlorure ou le bromure. L'anhydride peut être formé in situ par action de carbodiimide NN'di substitué, par exemple la N,N-dicyclohexylcarbodiimide. La réaction d'acylation est conduite de préférence dans un solvant organique tel que le chlorure de méthylène. On peut cependant utiliser d'autres solvants tels que le tétrahydrofuranne, le chloroforme ou le diméthylformamide. Lorsqu'on utilise un halogénure d'acide et de manière générale lorsqu'une molécule d'acide halohydrique est libérée au cours de la réaction, on réalise la réaction de préférence en présence d'une base telle que la soude, la potasse, les carbonates et carbonates acides de sodium ou de potassium, l'acétate de sodium, la triéthylamine, la pyridine, la morpholine ou la N-méthylmorpholine. La température de réaction est en général inférieure lorsque: R1 représente un atome d'hydrogène on utilise de préférence un anhydride mixte carboxylique sulfonique. L'action du produit de formule RaSH sur le produit de formule (V) est réalisée de préférence dans les conditions décrites dans le brevet français 2 379 540. On opére alors en présence d'éthérate de trifluorure de bore dans l'acide actique ou le. nitrométhane. L'action. sur le produit de formule (V) d'abord du Z-mercapto pyridine N-oxyde puis de l'alcool R'aOH est effectuée de préférence dans les conditions indiquées dans le brevet français 2 119 074. La formation de l'éther est effectuée de préférence en présence de sels cuivriques tels que le chlorure cuivrique L'oxydation du produit de formule (IV) peut être effectuée par un peracide, par exemple l'acide peracétique, per phtalique, m-chloroperbenzoïque, ou perbenzoique, ' OU par l'eau oxygénée. Selon les valeurs de Ri, R' et A', les produits de formule (IV) peuvent ou non constituer des produits de for mule (I). Les produits de formule (IV) constituent des produits de formule (t) lorsque R1 représente un atome d'hydrogène, lorsque R' ne représente pas un groupement protecteur du radical hydroxyle que l'on désire éliminer et lorsque A' ne représente pas, parmi les groupements esters facilement clivables; l'un de ceux que l'on désirerait éliminer. Es les autres cas, l'action sur le produit de formu- le (IV) d'un ou plusieurs agents d'hydrolyse, d'hydrogénolyse ou de la: thiourée a pour but d'éliminer le radical R@ lors- que celui-ci représente un radical protecteur du radical amino, d'éliminer le radical R' lorsque celui-ci est diffé rent de R et/ou i'éli=tiner le radical A lorsque celui-c4 représente, parmi les groupements ester facilement clivables l'un de ceux que l'on désire éliminer. Cependant il est bien entendu possible d'éliminer R1 sans toucher aux substituants R' et A' lorsque ceux-ci doi vent être conservés. II en est ainsi par exemple Iorsque A' représente un groupement ester que l'on souhaite conser ver tel qu'un groupement propionyloxyméthyle. La nature des réactifs à mettre en eu dans un tel cas est bien honnir de l'homme de métier Des exemples de telles réactions sont donnés plus loin dans la partie expé- rimentale. On donne ci-après une énumération non exhaustive des moyens pouvant être mis en oeuvre pour éliminer les différents groupements. L'élimination du groupe R1 pout être effectuée par hydrolyse, celle-ci étant acide, basique ou utilisant l'hydrazine. On utilise préférentiellemente l'hydrolyse acide pour éliminer les groupements alkoxy et cycloalkoxycarbonyles éventuellement substitués, tels que tert-peutyloxycarbonyle ou tert-butyloxycarbonyle, les groupements aralcoxycarbonyles éventuellement substitués tels que benzyloxycarbonyle, les groupements trityle, benzhydryle, tert-butyle ou 4-méthoxy benzyle. L'acide que l'on utilise de préférence peut etre choisi dans le groupe constitué par les acides chlorhydrique, benzène sulfonique ou para-toluène sulfonique, formique ou trifluoroacétique. On peut cependant utiliser d'autres acides minéraux ou organiques. L'hydrolyse basique est utilisée préférentiellement pour éliminer les groupements acyle tels que trifluoroacétyle. La base que l'on utilise de préférence est une base minérale telle que I'Ùydroxyde de sodium ou de potassium. On peut également utiliser la magnésie, la baryte ou carbo nte ou carbonate acide de métal alcalin tel que les car- bonates et carbonates acides de sodium ou de potassium ou d'autres bases. On peut également utiliser l'acétate de sodium ou de potassium. L'hydrolyse utilisant l'hydrazine est utilisée de préférence pour éliminer des groupes tels que phtaloyle. Le groupement R1, peut également être éliminé par le système zinc-acide acétique (pour le groupement trichloroéthyle), les groupements benzhydryle, benzyloxycarbonyle sont éliminés de préférence par l'hydrogène en présence d'un catalyseur. Le groupement chloroacétyle est éliminé par action de fa thio-urée en milieu neutre ou acide selon le typa de réaction décrit par MASAKI J.A.C.S., 90, 4508, (1968). On peut également utiliser d'autres méthodes de dé protection connues dans la littérature. Parmi les groupes préférés, on peut citer les grou- pements formyle, acétyle, éthoxycarbonyle, mésyle, trifluoroacétyle, chloroacétyle, trityle. L'acide que l'on utilise de préférence est l'acide trifluoroacétique. L'élimination du radical A' ou R', lorsque celleci est nécessaire, est réalisée dans des conditions sem- blables à celles décrites précédemment pour 11 élimination de R1. On peut utiliser, entre autres, l'hydrolyse acide pour éliminer les radicaux alkyle ou araikyle éventuellement substitués. On utilise préférentiellement um acide choisi dans le groupe formé par les. acides chlorhydrique, formique, trifluoroacétique et para-toluène sulfonique. Les autres valeurs des radicaux A' ou R' sont, lors que cela est désiré, éliminées selon les procédas connus de l'homme de métier. On opère de préférence dans des conditions modérées, c'est-à-dire, à température ambiante ou en chauffant légèrament. Naturellement, on peut, lorsque par exemple R1 et A' ou R' sont des groupements éliminables appertenant à des types différents, fairt agir sur les produits (I"') plusieurs agents envisagés dans les énumérations précédentes. La salification des produits peut être effectuée selon les méthodes usuelles. La salification peut, par exemple, être obtenue par action sur un produit sous forme acide ou sur un solvat, par exemple lei solvat éthanolique. ou un hydrata de cet acide,. d'une base minérale telle que l'hdyroxyde de sodium ou de potassium, le carbonate ou le carbonate acide de sodium: ou de potassium. On peut également utiliser les sels d'acides mi néraux tels que le phosphate tri-sodique. On peut également faire appel à des sels d'acides organiques. Comme sels d'acides organiques, on peut mentionner, par exemple, les sels de sodiunr d'acides carboxyliques ali- phatiques linéaires ou ramifiés, saturés ou insaturés de t à 18 et de préférence de 2 à 10 atomes de carbone. Les chaines aliphatiques de ces acides peuvent être interrompues par un ou plusieurs hétéroatomes tels que l'oxygène ou le soufre ou substituées par des radicaux aryle, comme par exemple : phényle, thiényle, furyle, par un ou plusieurs radicaux hydroxyle ou par un ou plusieurs atomes d'halogène tels que fluor, chlore ou brome, préférentiellement chlore, par un ou plusieurs radicaux carboxyliques ou alkoxycarbonyles inférieurs, de préférence méthoxycarbonyle, éthoxycarbonyle ou propyloxycarbonyle, par un ou plusieurs radicaux aryloxy, de préférence phénoxy. De plus, on peut utiliser comme acides organiques, des acide s aromatiques suffisamment solubles comme par exemple des acides benzoïques substitués, de préférence par des @ radicaux alkyles inférieurs. Comme exemples de telle acides organiques on peut mentionner : les acides formique, acétique, acrylique, buty- rique, adipique, isobutyrique, n-caproïque, isocaproïque, chloropropioniques, crotonique, phénylacétique, 2-thiénylacétique, 3-thiénylacétique, 4-éthylphénylacétique, glutarique, l'ester monoéthylique de l'acide adipique, les acides hexanoïque, heptanoïque, décanoïque, oléïque, stéarique, palmitique, 3-hydroxypropionique, 3-méthoxypropionique, 3-méthylthiobutyrique, 4-chlorobutyrique, 4-phénylbutyrique, 3-phénoxybutyrique, 4-éthylbenzoïque, 1-propylbenzoïque. On utilise cependant de- préférence comme sels de sodium l'acétate de sodium, le 2-éthyl héxanoate de sodium ou le diéthyl acétate de sodium. La salification peut également être obtenue par action d'une base organique comme la triéthylamine, la diéthylamine, la triméthylamine, la propylamine, la N,N-diméthyl éthanolamine, la tris (hydroxyméthyl) amin@ méthane, la méthylamine, l'éthanolamine, la pyridine, la picoline, la dicyclohexylamine, la morpholine et la benzylamine. Elle peut également être obtenue par action de l'ar ginine, de la Iysine, de la procaïne, de l'histidine, de la N-méthyl glucamine. Cette salification est réalisée de préférence dans un solvant ou un mélange de solvants tels que Liteau, l'éther éthylique, le méthanol, l'éthanol ou l'acétone. Las sels sont obtenus sous forme amorphe ou cristallisée selon les conditions réactionnelles employées. Les sels cristallisés sont préparés de préférence en faisant réagir les acides libres avec l'un des sels des acides carboxylique aliphatiques mentionnés ci-dessus, de préférence, avec l'acétate de sodium. La salification des produits par les acides minéraux on organiques est effectuée dans les conditions usuelles. L'estérification éventuelle des produits est effectuée dans les conditions classiques. On opére en général en faisant réagir l'acide de formule (r) ou un dérivé fonctionnel, avec un dérivé de formule Z-Re dans laquelle' 2 représente un: radical hydroxyle ou un atome d'halogène tel que le chlore, le brome, l'iode et Re désigne le groupement ester & à introduire, groupement dont une liste non exhaustive figure ci-dessus. Dans certains cas il peut être avantageux d'effectuer une estérification sur un produit dont l'amine et/ou un éventuel groupement oxymino sont blo qus avant d'enlever le groupement protecteur de l'amine et du groupement oxyimino. La présente invention concerne, plus spécialement, un procédé, tel que décrit ci-dessus, pour la préparation des produits de formule (I) telle que décrite précédemment, carac térisé en ce que l'on utilise, pour la mise en oeuvre du pro cédé, un produit de formule (III) dans laquelle R1 représente un groupement protecteur du radical amino et en ce que le déri vé fonctionnel de l'acide de formule (III) est un anhydride mixte carboxylique sulfonique. L'anhydride carboxylique sulfonique utilisé est de préférence formé avec l'acide para-toluène sulfonique. Le groupement protecteur que représente R1 est de préférence le groupement trityle. La présente demande a également pour objet un procédé de préparation du produit de formule (I'), telle que définie ci-dessus, caractérisé en ce que l'on traite un produit de formule (II') EMI17.1 dans laquelle R'a, n, X et A' ont la signification précédente par un produit de formule (III') EMI18.1 ou un dérivé fonctionnel de cet acide, forule (III') dans laquelle R"1 représente un groupement protecteur du radical amino, pour obtenir un produit de formule (IV') EMI18.2 dans laquelle A', R"1, R'a, X' et n ont la signification précé dente, produit de formule (IV') que l'on traite par un acide dans des conditions modérées, pour obtenir Uh produit de formule (VI) EMI19.1 produit que, si désiré, l'on estérifie ou salifie et traiteen présence d'une base, par un dérivé fonctionnel de formule Rd-Bai dans laquelle Rd: représente un radical alkyle linéaire ou ramifié, alkényle, alkynle, ou cycloalkyle ayant au plus 6 atomes de carbone, un radical acyle ou alcoxycarbonyle, cha cun de c@s radicaux étant éventuellement substitué, at Hal représente un atome d'halogène, pour obtenir un: : produit de- VII EMI19.2 dans laquelle R"1, R'a, Rd, A', X' et n ont la signification indiquée ci-dessus et produits de formule VI et VII que l'on soumet à une hydrolyse, hydrogénolyse ou à l'action de la thiourée pour éliminer le radical R, de protection du radical amino et, si désiré, ou si nécessaire, à l'une ou plusieurs des réactions suivantes, dans un ordre quelconque a) élimination du ou des groupements esters, b) estérification ou salification par une base, du ou des radicaux carboxyliques, c) salification par un acide du ou des radicaux amino. Le groupement protecteur du radical amino que peut représenter R"1 peut être, par exemple, un de ceux précédem ment cités pour R1. Le dérivé fonctionnel du produit de formule III' peut 4tre l'un de ceux précédemment cités po le produit de formule III. L'acide que l'on utilise pour obtenir le produit de formule VI à partir du produit de formule IV' est, de préférence, l'acide chlorhydrique aqueux. La base en présence de laquelle on traite le produit de formule VI par le réactif Rd-Hal est, de préférence la trieéthylamine ou la pyridine. Les traitements des produits de formule VI et VII s'effectuent dans les conditions précédemment décrites pour les produits de formule IV. Les produits de formule générale (I') possédent une très bonne activité antibiotique sur les bactéries gram (+) telles que les staphylocoques, les streptocoques et, notamment, sur les staphylocoques pénicillino-résistants. Leurs efficacité sur les bactéries gram (-), notamment, sur les bactéries coliformes, les klebsiella, les salmonella et les proteus est particulièrement remarquable. Ces propriétés rendent aptes lesdits produits, ainsi que leurs sels d'acides, pharmaceutiquement acceptables à être utilisés comme médicaments dans le traitement des affections a' germes sensibles. et, notamment, dans celui des staphlococ- cies, telles que septicémies à staphylocoques, staphylococcies malignes de la face ou cutanée, pyodermites, plaies septiques ou suppurantes, anthrax, phlegmons, érésipèles, staphylococcies aigües primitives ou post grippales, bronchopneumonies, suppurations pulmonaires. Ces produits peuvent également entre utilisés comme médicaments dans le traitement des colibacilloses et in- fections associées, dans les infections à proteus, à kleb- siella et à salmonella et dans d'autres affections provoquées par des bactéries à gam (-). La présente invention a donc également pour objet, à titre de médicaments et notamment de médicaments antibiotiques, , les produits de formule (I), tels que définis ci-dessus, ainsi que leurs sels d'acides, pharmaceutiquement acceptables. L'invention a particulièrement pour objet, à titre de médicaments et notamment de médicaments antibiotiques, les produits de formule (r) dans laquelle R représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle linéaire ou ramifié ayant de 1 à 4 atomes de carbone, éventuellement substitué par un radical carboxylique libre, estérifié ou par un radical amino et Ra. représente un radical alkple ayant au plus 6 atomes de carbone, et notammen parmi ceux-ci, ceux dans laquelle Ra représente un radical méthyle et n représente le nombre O, y compris leurs sels d'acides, pharmaceu tiquement acceptables. L'invention a également plus particulièrement pour objet, à titre de médicaments et notamment de médicaments antibiotiques, les produits de formule (I), répondant à la formule (IA) EMI21.1 dans laquelle R, n, X et Ra sont définis comme précédemment, B représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle liné aire ou ramifié, eventuellement substitué, renfermant de 1 à 5 atomes de carbone et D représente un radical alkyle ou aîkyl- oxy lineaire ou ramifié, ventuellement substitué, renfermant de 1 à 19 atomes de carbone et notamment de 1 à 9 atomes de carbone, et, tout particulièrement parmi les produits de formule IA, ceux dans lesquels B représente un atome d'hydrogène ou un radical méthyle ou éthyle et D représente un radical méthyle, éthyle, méthoxy ou éthoxy. L'invention a également plus particulièrement pour objet, à titre de médicaments et notamment de médicaments antibiotiques, les produits décrit dans' les exemples et parmi ceux-ci, - L'acide 3-méthoxyméthyl 7-//2-(2-amino thiazol-4yl) 2-hydroxyimino acétyl/amino/ceph-3-ème 4-carboxylique, ses sels pharmaceutiquement acceptables avec les métaux alcalins, alcalino-terreux, le magnésium, l'ammoniaque, les bases organique aminées, les acides et ses' esters facilement clivables, - L'acide 3-méthoxyméthyl 7-//2-(2-amino thiazol-4-yl) 2-méthoxyimino acétyl/amine/ceph-3-ème 4-carboxylique, ses sels pharmaceutiquement acceptables, avec les métaux alcalins, alcalino-terreux, le magnésium, l'ammoniaque, les bases orga niques aminées, les acides etse esters. facilement clivables, - l'acide 3-méthylthiométhyl 7-//2-(2-amino thiazol-4-yl) 2-hydroxyimino acétyl/amino/ceph-3-ème 4-carboxylique, ses sels pharmaceutiquement acceptables, avec les métaux alcalins, alcalino-terreux, le magnésium, l'ammoniaque, les bases organiques aminées, les acides et ses esters facilement clivables, - l'acide 3-méthylthiométhyl 7-//2-(2-amino thiazol-4-yl) 2-méthoxyimino acéthyl/amino/ceph-3ème 4-carboxylique, ses sels pharmaceutiquement acceptables, avec les métaux alcalins, alcalino-tarreux, le magnésium, l'ammonique, les bases organiques aminées, les acides et ses esters facilement clivables, - l'acide 3-éthoxyméthyl 7-//2-(2-amino thiazol-4-yl) 2-hydroxyimino acétyl/amino/ceph-3-ème 4-carboxylique, ses sels phar maceutiquemen-t acceptables, avec les métaux alcalins, alcalinoterreux, le magnésium, l'ammonique, les bases organiques aminées, les acides et ses esters facilement clivables r - le 3-méthylthiométhyl 7-//2-(2-amino thiazol-4-yl) 2-hydroxyimino acétyl/amino/ceph-3-ème 4-carboxylate de 1-acétyloxy éthyle ; - le 3-méthoxyméthyl 7-//2-(2-amino thiazol-4-yl) 2-hydroxyimino acétyl/amino/ceph-3-ème 4-carboxylate de 1-acétyloxy éthyle - le 3-éthoxyméthl 7-//2-(2-amino thiazol-4-yl) 2-hydroxyimino acétyl/amino/ceph-3-ème 4-carboxylate de 1-acétyloxyéthyle. L'invention s'étend aux compositions pharmaceutiques renfermant comme principe actif au moins un des médicaments définis ci-dessus. Ces; compositions. peuvent être administrées par voie buccale, rectale', parentcrale, notamment intramusculaire, ou par voie locale' en application topique sur la peau et les muqueuses, Les produits des formule (I') dans laquelle A repris sente uzr ester clivable, et notamment parmi ces produits, ceux répondant à la formule (IA), et, tout particulièrement, les esters de 1-méthoxycarbonyloxyéthyle ou de 1-acétyloxyéthyle peuvent etre administrés par voie orale. Les compositions selon l'invention peuvent être solides ott liquides' et se présenter sous les formes pharmaceuti- ques couramment utilisées en médecine humeine comme par exemple, les comprimés simples ou dragéïfiés, les gélules, les granulés, les suppositoires, les préparations injectables, les; pommades, les' crimes, les gels elles sont préparées selon les: méthodes usuelles Le ou les principes actifs peuvent T être incorporés à des excipients habituellement employés dans ces compositions pharmaceutiques, tels que le talc, la gomme arabique, le lactose, l'amidon, le stéarate de magnésium, le beurre de cacao, les véhicules aqueux ou non, les corps gras d'origine animale ou végétale, les dérivés paraffiniques, les glycols, les divers agents mouillants, dispersants ou émulsifiants, les conservateurs. Ces compositions peuvent, notamment, se présenter sous forme d'une poudre destinée à être dissoute extemporanément dans un véhicule approprié, par exemple de l'eau stérile apyrogène. ta dose administrée est variable selon l'affection trtéer le- et en cause,. la voie d'administration et le produit considéré. Elle peut être, par exemple, comprise entre 0,250g et 4 g par sous, par voie orale chez l'homme, avec le produit décrit à l'exemple 5, ou encore comprise entre 0,500 g et 1 g trois fois par jour, par voie intramus- culaire. Les produits de formule (r) peuvent également être utilisés comme désinfectants des instruments chirurgicaux. L'invention a enfin pour objet, à titre de produits industrielsnouveaux et, notamment, à titre de produits inter médiaires nécessaires à la préparation des produits de formu le (I') telle que définie ci-dessus, les produits de formule générale. EMI24.1 dans laquelle X', R'a, n et A ont la signification indiquée cidessus et Se et R'1 sont tels que : soit R'1 représente un groupement protecteur du radical amino et R" représente R', R' ayant la signification indiquée cidessus, soit R'1 représente un atome d'hydrogène et R" représente un groupement protecteur du radical hydroxyle, et en particulier, parmi ces produits, ceux répondant à la formule IV' on à la formule VI, telles que définies précedemment. En plus des produits décrits dans les exemples qui illustrent l'invention sans toutefois la limiter les produits suivants constituent des produits pouvant être obtenus dans le cadre de la pésente invention ; les substituants n, X', R'a, A et R sont ceux indiqués dans la formule (I) EMI24.2 <tb> <SEP> z <SEP> A <SEP> | <SEP> R <tb> <SEP> Q <SEP> Q <tb> <SEP> 3 <SEP> 3 <tb> <SEP> ; <SEP> 0: <SEP> a <tb> a <SEP> o <SEP> > y <SEP> E <SEP> = <SEP> CE <tb> <SEP> 3 <SEP> CE <SEP> = <tb> <SEP> o <SEP> O <SEP> CH3 <SEP> A00 <SEP> CaH5 <SEP> ¯A¯5 <tb> <SEP> O <SEP> O <SEP> CHCH2-Ofi-CclH, <SEP> CH(CH3)2 <tb> <SEP> O <SEP> o <SEP> CE <SEP> w <SEP> a-C2E5 <SEP> - <SEP> l2 <tb> <SEP> L5 <tb> <SEP> o <SEP> o <SEP> CH3 <SEP> - <SEP> - t <SEP> 3 <SEP> CH3 <tb> o <SEP> o <SEP> CE3 <SEP> K <SEP> -ca,-c-o EMI25.1 <tb> n <SEP> r <SEP> A' <SEP> a <tb> : <SEP> O <SEP> C <SEP> -OgU(C)3 <SEP> a <tb> O <SEP> a <tb> a. <SEP> a <SEP> a <SEP> w <SEP> E <SEP> H. <tb> a <SEP> o <SEP> CH <SEP> E <SEP> -(CE2 <SEP> C%E <tb> a <SEP> a <SEP> CZ <SEP> E <tb> a <SEP> o <SEP> cHy- <SEP> E <SEP> -CO-n:a <tb> a <SEP> a <SEP> a <SEP> f <SEP> -COCE <tb> a <SEP> a <SEP> 6 <SEP> E <tb> . <SEP> a- <SEP> a <SEP> cH <SEP> E <tb> a <SEP> -ocar3 <SEP> ° <SEP> A < y <SEP> E <tb> a <SEP> a <SEP> Aty <SEP> E <tb> ° <SEP> Q <SEP> An <SEP> h- <SEP> -CC & E <tb> a <SEP> a <SEP> ffi <SEP> 9 <SEP> Q <SEP> z <SEP> E <tb> C <SEP> C <SEP> ATs <SEP> 90r <SEP> CE <tb> G <SEP> a <SEP> -CBZ-CR3 <SEP> -C & OC;-C(CH <SEP> ), <SEP> K <tb> a <SEP> s <SEP> a <SEP> -crHi-caZ <SEP> cH:3 <tb> o <SEP> o <SEP> 42-cED <SEP> E <tb> 3 <tb> o <SEP> a <SEP> CH2-CH3 <SEP> <tb> O <SEP> s <SEP> 45 <SEP> H <tb> EMI26.1 <tb> <SEP> R <tb> <SEP> a <SEP> s <SEP> E <tb> <SEP> E <SEP> 9n <tb> <SEP> Q <SEP> s <SEP> * <SEP> E <tb> <SEP> a <SEP> .; <SEP> 43F <SEP> . <SEP> cH2'cI3 <tb> <SEP> Q <SEP> & <SEP> 4 <SEP> CBZO <tb> <SEP> a <SEP> * <SEP> QI-OCK, <SEP> CT <SEP> 42 <SEP> F <tb> <SEP> o <SEP> S <SEP> < y <SEP> oT <SEP> X <SEP> <tb> <SEP> o <SEP> S <SEP> 45 <SEP> -CiIJ <SEP> e <tb> <SEP> Q <SEP> ca-c <SEP> R <tb> <SEP> Q <SEP> s <SEP> 5 <SEP> - <SEP> 2-'CQ <tb> <SEP> a <SEP> S; <SEP> -Q, <SEP> E <SEP> 4) <SEP> T <tb> <SEP> E <tb> a <SEP> S <SEP> * <SEP> E <SEP> < s <SEP> E <tb> <SEP> Q <SEP> s: <SEP> 45- <SEP> E <SEP> < s <SEP> e <tb> <SEP> o <SEP> S <SEP> ¯ <SEP> ¯ <SEP> 40r <SEP> ( <tb> <SEP> E <SEP> -CO <tb> <SEP> Q <SEP> s <SEP> 9 <SEP> C <SEP> e <SEP> E <SEP> & y <tb> Q <SEP> S <SEP> çy y <SEP> E <SEP> E- <SEP> - <SEP> -CKZCO <tb> <SEP> Q <SEP> s <SEP> Am & <SEP> ff <SEP> -CC)aaE <tb> <SEP> O <SEP> 5 <SEP> CH2¯CHs <SEP> H <tb> <SEP> O <SEP> S <SEP> -CIi,-CH,-CH20C <SEP> C2H5 <SEP> H <tb> <SEP> O <SEP> S <SEP> -2-3 <SEP> -CH2-00 <SEP> CaR5 <SEP> ¯ <tb> <SEP> O <SEP> S <SEP> -cE3 <SEP> ,Ç-CH <SEP> I' <tb> <SEP> ; <SEP> S <SEP> -CH3 <SEP> cH2ogcH2 <SEP> H <tb> EMI27.1 <tb> <SEP> n <SEP> & <SEP> R <tb> <SEP> > <SEP> XJ <SEP> A <SEP> . <tb> <SEP> o <SEP> g <SEP> *43 <SEP> 9404(5) <SEP> 3 <SEP> CN,) <SEP> 3, <SEP> H <tb> <SEP> a <SEP> A <SEP> s" <SEP> CH-a-C < CE)3 <tb> , <SEP> 9 <SEP> s <SEP> ffi <SEP> Cy40* <tb> <SEP> a <SEP> s <tb> <SEP> a <SEP> a <SEP> Q <SEP> C & <SEP> ¯ <SEP> 2 <SEP> E <tb> <SEP> t <SEP> a <SEP> zy <tb> <SEP> 1' <SEP> a <SEP> 45 <SEP> E <SEP> ty <tb> <SEP> a <SEP> a <SEP> 4y <SEP> E <tb> <SEP> Q <SEP> a <SEP> ou <SEP> E <SEP> X <SEP> - <SEP> C: <tb> <SEP> Q <SEP> a <SEP> CE2) <SEP> ZCEy <SEP> E <SEP> E <tb> <SEP> a <SEP> a <SEP> Affi <SEP> E <SEP> g <tb> <SEP> C <SEP> a <SEP> CI <SEP> H: <SEP> E <SEP> E <tb> <SEP> a <SEP> s. <SEP> . <SEP> ( <SEP> ) <SEP> 2 <SEP> E <SEP> E <tb> <SEP> -CE <tb> <SEP> a <SEP> s <SEP> oeCar&num; <SEP> E' <SEP> 3 <tb> <SEP> s <SEP> S <SEP> . <SEP> CE( <SEP> C85) <SEP> z <SEP> E <tb> <SEP> 7 <SEP> S <SEP> H <SEP> -CH <tb> <SEP> 3 <tb> <SEP> O <SEP> S <SEP> -CE3 <SEP> H <SEP> C02H <tb> <SEP> 3 <SEP> H <SEP> 2 <tb> EMI28.1 <tb> . <SEP> ffi <SEP> k <tb> <SEP> a <SEP> s <SEP> CE3 <SEP> E <SEP> '1ÇK <SEP> - <SEP> C02E <tb> <SEP> 3 <tb> <SEP> a <SEP> $ <SEP> (9 <SEP> 2Ce <SEP> E <SEP> E <tb> <SEP> a <SEP> s <SEP> ¯CEDZCE <SEP> E <SEP> Ct' <tb> <SEP> 3 <tb> <SEP> a <SEP> S <SEP> AT <SEP> wR <SEP> E <tb> <SEP> û <SEP> s <SEP> < <SEP> E <tb> <SEP> a <SEP> 4;249 <SEP> E <SEP> E <tb> <SEP> a. <SEP> An <SEP> E <SEP> E <tb> Les produits de formule (II) sont connus ou peuvent titre. préparés selon les procédés indiqués dans les brevets 2 379 540 et 2 119 074. Les produits de formules (TTt) et (V) sont décrits par exemple dans les brevets français 2 346 014 et 2 385 722. Les exemples suivants illustrent l'invention sans toutefois la limiter. EXEMPLE 1 : Acide 3-méthoxyméthyl 7-/2-92-amino thiazol-4 yl) 2-hydroxyimino acétamido/ ce@h-3-ème 4-carboxylique isomère syn. Stade A : anhydride para-toluène sulfonique 2-(2-tritylamino thiazol-4-yl)2-/(1-méthyl-1-méthoxy)éthoxyimino/acétique isomère syn. On met en suspension 3,01 g de sel de triéthylamine de l'acide 2-(2-tritylamino thiazol-4-yl) 2-(1-méthyl 1méthoxy éthoxy imino) acétique isomère syn dans 15 cm3 d'acé tone. On ajoute 1,05 g de chlorure de tosyle et agite pen dant une heure trente minutes. On introduit 20 cm3 d'éther éthylique dans le mélange, refroidit à -10 C, essore, lave à l'éther et obtient 2,90 g de produit compos de l'anhydride recherché et de chlorhydrate de triéthylamine.. Stade B : Acide 3-méthoxy méthyl 7-/2-(2-tritylamino thiazol 4-yl) 2-/(1-méthyl 1-méthoxy) éthoxy imino/ acétamido/ceph-3 ème 4-carboxylique isomère syn. On dissout 0,732 g d'acide 7-amino 3-méthoxy méthyl cèph-3-ème 4-carboxylique dans 10 cm3 de chlorure de méthy lène et 0,84 ch3 de triéthylamine, refroidit à -20 C et ajoute 2,4 g du mélange obtenu au stade A laisse revenir à température ambinate, ajoute 0,5 cm3 d'acide acétique, lave à l'eau, sèche, concentre à sec, triture avec de L'éther éthylique, essore et obtient 3,07 g de pro-" duit brut que l'on recristallise dans le méthanol pour obtenir 1,21 g de produit attendu R M N (CDCL3) p p m 1,52 : CH3 géminés 3,22 - 3,25 : -O-CH3 3,45 : - CH2S 4,25 : - CH2OME 4,99 (d: J=5):H6 5,73 (DD; j= 5 j = 8);H7 6,70 : H5 du thiazole (syn) 7,28 : - C#3 Stade C : Acide 3-méthoxyméthl 7-/2-(2-amino thiazol-4- yl) 2-hydroxyimino acétamido/ ce@h-3-ème-4-carboxylique isomère syn. On agite pendant 10 minutes 1,1 g de produit obtenu ci-dessus avec 5 cm3 d'acide formique aqueux, à 45-50 C. ajoute 2 cm3 d'eau, essore, concentre à sec le filtrat sous pression réduite à 30 C, en entrainant l'eau à l'éthanol. Le résidu cristallise dans l'eau. On essore et obtient 0,54 g de produit brut que l'on dissout, à l'aide de triéthylamine, dans 5 cm3 d'éthanol aqueux à 50%. On acidifie à pH 2-3 av de l'acide formique. essore le produit cristallisé, lave à l'éthanol puis à l'éther et obtient 0,44 g de produit solvaté. Analyse : C14H14 O6N5S2 1/2 H2O PM : 422,43 Calculé : C% 39,9 H% 3,82 N% 16,58 S% 15,18 Trouvé : 40,0 4,0 16,1 14,8 Spectre IR (Nujol) C = O ss lactame 1757cm-1 C n C C n N : 1637 - 1638 cm-I 1 aromatiques 1605 - 1572 - cm-1 Spectre UV (ETOH, HCl N/10) infl : 220 nm E1%1cm = 288 @max : 262 nin E s 421 ± : 17400 1 cm Spectre R M N (DMSO) p p m 3,20 : OCH3 3,50 : S-CH2 4,17 : CH2O 5,14 (d;J=5) : H6 5,77 (d d;J=5; J=8) : H7 6,65 : H5 du thiazole 7,1 : NH2 9,43 (d; J=8) NHCO EXEMPLE 2 : 3-méthoxyméthyl 7-/2-(2-amino thiazol-4-yl-)2hydroxyimino acétamido/ ceph-3-ème-4-carboxylate de 1-oxopropoxy méthyle isomère syn. Stade A:3-méthoxyméthyl 7-/2-(2-tritylamino thiazol-4-yl) 2-/(1méthyl 1-méthoxy)éthoxy imino/ acétamido/ ceph-3-ème 4-carboxylate de 1-oxopropoxy méthyle isomère syn. On dissout à température ambiante 4,15 g d'acide 3méthoxy méthyl 7-/2-(2-tritylamino thiazol-4-yl) 2-/(1-méthoxy 1-méthyl) éthoxy imino/ acétamido ceph-3-ème 4-carboxylique, isomère syn et 0,456 g de carbonate de potassium sec dans 14 cm3 de diméthylformamide anhydre. On refroidit à 0 C, introduit, en 10 minutes, une suspension de prop@@@te d'ioiométhyle préparé comme ci-après et agite 30 minutes à 0 C puis 30 minutes à 20 C. On verse le milieu réactionnel dans un mélange constitué par 340 cm3 d'eau, 17 cm3 de solution aqueuse normale de bicarbonate de sodium et 50 cm3 d'acétate d'éthyle. On agite, décante, extrait à l'acétate d'éthyle, lave à l'eau, sèche, concentre à sec sous pression réduite à moins de 35 C. On reprend le résidu par 25 cm3 d'éther isopropylique et essore 4,42 g de produit attendu. R M N (CDCl3) p p m 1,15 (t, j=7); 2,40 (q, J=7) C2H5 3,34 : OCH3 3,55 : SCH2 4,33 : CH2OCH3 5,05 : (d J=5): H6 6,71 : H5 du thiazole syn 7,33 : trityle Préparation du propionate d'iodométhyle. On porte au reflux pendant 10 minutes 1,4 g de propionate de chlorométhyle, 1,71 g d'iodure de sodium et 23cm3 d'acétone anhydre. On obtient une suspension que l'on utili se immédiatement. Stade B : 3-méthoxméthyl 7-/2-(2-amino thiazol-4-yl) z-hydro xyimino acétamido/ ceph-3-ème-4-carboxylate de 1-oxopropoxy méthyle isomère syn. On aigte, à 45-50 C, pendant 15 minutes, 4,37 g du produit obtenu précédemment dans 22 cm3 d'acide formique aqueux à 65%. On dilue avec 90 cm3 d'eau à chaud, essore et distille le filtrat sous pression réduite, à moins de 30 C. On reprend le résidu par 100 cm3 de chlorure de méthylène, lave avec une solution saturée de chlorure de sodium diluée au 1/10 ème, et 7' cm3 d'une solution: normale de bicarbo nate de sodiu= puis avec une solution saturée de chlorure de sodium diluée au 1/10 ème. On sèche la phase organique, dis tille à sec sous pression réduite et reprend le résidu par 100 cm3 d'éther éthylique, essore et obtient 2,10 g de pro duit brut. On le reprend dans 15 cm3 d'acétate d'éthyle, agite 30 minutes, essore, rince à l'acétate d'éthyle puis à l'éther éthylique et obtient 1,69 g de produit. On en dissout 1,57 g dans 15 cm3 de chlorure de méthylène, filtre, distile à sec sous pression réduite, reprend le résidu par 10 cm3 d'acétate d'éthyle, agite 30 minutes, essore, rince à l'acé tate d'éthyle puis à l'éther et obtient 1,29 g de produit: attendu /&alpha;/D = + 52 # 1 C = 1,5% DMSO R M N (CDCl3) p p m 1,13 (t; J=7); 2,41 (q;J=7):C2H5 3,30:OCH3 3,53:SCH2 4, y 5,02 (d;J=5);H6 6,92:H@ du thiazole (syn) EXEMPLE 3 : Acide 3-méthoxyméthyl 7-/2-(2-aminothiazol 4-yl) 2-méthoxyimino acétamido/ ce@h-3-ème 4-carboxylique isomère syn. Stade A : Anhydride para-toluène sulfonique 2-(2-tritylamino thiazol-4-yl) 2-méthoxyimino acétique isomère syn. On mélange 1,80 g de sel de triéthylamine de l'acide 2-(2-tritylamino thiazol-4-yl) 2-méthoxyimino acétique iso mère syn et 0,63 g de chlorure de tosyle dans 20 cmD d'acé- tone anhydre. On agite pendant une heure à 20 C et obtient une suspension qui sera utilisée aussitôt pour le stade suivant. Stade B : Acide 3-méthoxyméthyl 7-/2-(2-tritylamino thiazol4-yl) 2-méthoxyimino acétamido/ceph-3-ème 4-carboxylique. Isomère s@ On prépare extemporanément la solution suivante à 20 C, sous agitation et sous atmosphère inerte : 0,732 g d'acide 3-méthoxyméthyl 7-amino cept-3-ème 4-carboxylique, 6,6 cm3 d'une solution molaire de bicarbonate de sodium et 3,4 cm3 d'eau. On refroidit à +5 C et introduit, en 5 minutes, la suspension d'anhydride mixte obtenue au stade A. On agite une heure à 0-5 C puis une heure à 20 C. On filtre l'insoluble et distille l'acétone sous pression réduite à 30 C maximum. On acidifie par addition de 0,7 cm3 d'acide formi que, extrait au chlorure de méthylène, lave à L'eau, sèche et concentre à sec sous pression réduite. On reprend le résidu par 10 cm3 d'éther éthylique, essore et obtient 1,75g de produit utilisé tel quel pour le stade suivant. Stade C : Acide 3-méthoxyméthyl 7-/2-(2-aminothiazol-4-vl) 2-méthoxyimino acétamido/ ceph-3èm3 4-carboxylique isomère syn On agite à 45-50 C pendant 12 minutes, sous atmosphère inerte- 1,07 g de produit obtenu au stade précédent et 8,4 cm3 d'acide formique aqueux à 66%, ajoute 3,4 cm3 d'eau à 45-50 C et essore aussitôt. On distille le filtrat sous pression réduite, sèche par entrainement à l'éthanol et triture L'extrait sec avec 10 cm3 d'eau. On essore, rince à l'eau puis à l'éther éthylique et- obtient: 0,436 g de produit attendu. Des eaux mères on récupère, après purification, 0,111 g de produit identique. On reprend 0,542 g de ce produit dans 5,5 cm3 d'eau pendant 1 heure. On essore, rince à l'eau puis à l'éther et obtient 0,453 g de produit que l'on empâte avec de l'acétone. On essore, sèche et obtient 0,379 g de produit. Celui-ci est repris par 108 cm3 d1eau. On ajoute lentement 0,83 cm3 d'une solution molaire de bicarbonate de sodium, dilue par 1 cm3 d'une solution 2 M de chlorure de sodium, essore, rince à l'eau. On acidifie le filtrat avec 0,5 cm3 d'acide chlorhydrique 2N à pH 3, essore, rince à l'eau, à l'éther, empâte à l'acétone et obtient 0,227 g de produit purifié. Analyse : C15H17O4N5S2 PM : 427,459 Calculé : C% 42,15 H% 4,01 N% 16,38 S% 15,00 Trouvé : 42 3,9 15,8 15,2 Spectre IR (Nujol) C = O ss lactame 1756 cm-1 amide 1660 cm-1 EMI33.1 <tb> C <SEP> = <SEP> C <tb> C <SEP> = <SEP> N <SEP> # <SEP> conj <SEP> <SEP> # <SEP> <SEP> 1637 <SEP> cm-1 <tb> + <SEP> amide <SEP> II <SEP> 1623 <SEP> cm-1 <tb> COO- <SEP> 1562 <SEP> cm-1 <tb> <SEP> C <SEP> = <SEP> N <SEP> OR <SEP> 1031 <SEP> cm-1 <tb> Spectre UV (EtOH - HCl/10) infl 244 nm E'1 = 355 #max 262 nm E'1 = 437 # = 18700 Spectre R M N (IMSO) p p m 3,22 : OCH3 3,85 : N-O-CH3 3,53 : CH2S 4,18 : CH2OCH3 5,14 : (d; J=5) : H6 5,76 : (d,d; J=5, J=8) : H7 6,76 : H5 du thiazole (Syn) 9,60 (d; J=8) : NHCO Exemple 4 : Acide 3-méthylthiométhyl 7-/2-(2-amino thiazol4-yl) 2-hydroxyimino acétamido/ ce@h-3-ème 4-carboxylique isomère syn. Stade A : Acide 3-méthylthiométhyl 7-/2-(2-tritylamino thiazol-4yl) 2-/(1-méthyl 1-méthoxy) éthoxy imino/ acétamido/ cepoh-3-ème 4-carboxylique isomere syn. On mélange 2,60 g d'acide 3-méthylthiométhyl 7-amino ceph-3-ème 4-carboxylique, 37,5 cm3 de chlorure de méthylène et 2,8 cm3 de triéthylamine,. refroidit à -200C et introduit 9,5 g d'anhydride para-toluène sulfonique 2-(2-tritylamino thiazol-4-yl) 2-/(1-méthyl 1-méthoxy) éthoxy imino/ acétique préparé comme au stade A de l'exemple I. On agite à 0 C pendant deux heures, acidifie par 1,75 cm3 d'acide acétique, lave à l'eau la phase 'organique, sèche et concentre à sec sous pression réduite, On. reprend le résidu par 50 cm3 d'éther éthylique, essore, rince à l'éther et obtient 8,45 g de produit brut. On le reprend par 45 cm3 de méthanol et agite pendant 30 minutes. On amorce la cristallisation, essore, rince au méthanol puis à l'éther éthylique et obtient 5,2 g du produit attendu. R M N (CDCl3) p p m 1,85 = CH3S 5,05 (d; J =5); H6 5,70 (d,d; J = 5, J = 8); H7 6,71 H5 du thiazole (syn) 7,28 = trityle Stade B :Acide 3-méthylthiométhyl 7-/2-(2-amino thiazol-4-yl) 2-(hydroxyimino) acétamido/ceph-3-ème 4- carboxylique isomère syn. On agite à 50 C pendant 10 minutes 3,72 g du produit obtenu précédemment et 18,6 cm3 d'acide formique aqueux à 66%. On ajoute 7,4 cm3 d'eau et essore aussitôt. On distille le filtrat sous pression réduite à 30 C au maximum, effectue 2 entrainements avec un mélange éthanol eau (2/1), reprend le résidu par 10 cm3 d'eau, essore, rince à l'eau, puis à l'éther éthylique et obtient 1,945 g de produit brut. On le reprend par 136 cm3 d'éthanol aqueux à 50% et ajoute Ientement 0,63 cm3 de triéthylamine. On essore l'insoluble, acidifie le filtrat à pH # 3-4 par 0,45 cm3 d'acide formique aqueux à 50%. On essore, rince à l'éthanol aqueux à 50%, à l'éthanol anhydre puis à l'éther éthylique et obtient 1,392g de produit purifié. Spectre I R (Nujol) C = O ss. lactame 1772 cm-1 amide 1693 cm-1 NH2 (de formation) 1619 cm-1 aromatique 1595 cm-1 # 1535 cm-1 Spectre UV (EtOH -HCl N/10) infl 220 nm E = 320 @max 262 nm E = 444 #=19100 Spectre R M N (DMSO) p p m 1,98 : CH3S 3,58 : CH2S 5,17 : (d;J=5) H6 5,72 (d, d; J=5, J=8) : H7 6.66 H5 du thiazole (syn) 9,43 (d;J=8) :NHCO EXEMPLE 5 : 3-méthylthiométhyl 7-/2-(2-amino thiazol-4-yl) 2-hydroxyimino acétamido) ceph-3-ème 4-carboxylate de 1-oxoprepoxyméthyle isomère syn. Stade A : 3-méthylthiométhyl 7-/2-(2-tritylamino thiazol4-yl) 2-/(1-méthyl 1-méthoxy) éthoxy imino/ ecétamido/ ceph 3-ème 4-carboxylate de 1-oxopropoxy méthyle isomère syn. On agite à 20 C 5,2 g d'acide 3-méthlthiométhyl 7 /2-(2-tritylamino thiazol-4-yl) 2-/(1-méthyl 1-méthoxy) éthoxyimino/ acétamido/ ceph-3-ème 4-carboxylique isomère syn et 0,56 g de carbonate de potassium dans 20 cm3 de diméthyl formamide anhydre, refroidit à + 5 C et ajouta à + 5 + 10 C 28 cm3 d'une suspension acétonique de propionate d'Iodométhyle préparé extemporanément à partir de 1,715 g de propionate de chlorométhyle et comme décrit à l'exemple II. On agite 30 minutes à 5 C puis 30 minutes à 20 C. On verse le mélange réactionnel dans une solution constituée par 260 cm3 d'eau à + 10 + 15 C, 20 cm3 d'une solution queuse N de bicarbonate de sodium et 50 cm3 d'acétate d'éthyle, on agite, décante, extrait à l'acétate d'éthyle, lave à l'eau, sèche et distille à sec sous pression réduite. t reprend le résidu par 50 cm3 d'éther isopropylique, essore et obtient 5,53 g de produit actendu. Stade. B : 3-méthylthiométhyl 7-/2-(2-amino thiazol-4-yl) 2hydroxyimino acétamido) ceph-3-ème 4-carboxylate de 1-oxopropoxyméthyle isomère syn Pendant 10 minutes on agite à 500 C, 3,75 g du produit obtenu précédemment dans 18,7 cm3 d'acide formique aqueux à 66%. On ajoute 7,5 cm3 d'eau, essore, distille- le filtrat sous pression réduite à 300C maximum et effectue 2 entrainements par le mélange éthanol-eau 2/1v On reprend le résidu par 10 cm3 d'eau, essore, rince à l'eau, puis à l'éther éthylique et obtient 2,17 g de produit brut. On le chromatographie sur silice, élue par un mélange acétate d'éthyle-acétone (3/1) reprend le résidu sec par 10 cm3 d'éther isopropylique, essore 1,55 g de produit que l'on reprend par 4,5 cm3 d'acétate d'éthyle, ajoute 7,5 cm3 d'acétate d'éthyle, essore, rince à l'acétate d'éthyle puis à l'éther isopropylique et obtient 0,536 g de produit attendu. Spectre UV (éthanol) #max 222 nm E = 384 # = 19.800 #max 262 nm E = 271 # = 14.000 (éthanol, HCl N/10) infl 218 nm E = 293 #max 263 nm E = 382 # = 19.700 EMI36.1 <tb> Spectre <SEP> R <SEP> M <SEP> N <SEP> (CDCl3) <SEP> p <SEP> p <SEP> m <tb> 1,17 <SEP> (t <SEP> ; <SEP> J=7 <tb> 2,42 <SEP> (q <SEP> ; <SEP> J=7 <SEP> C2H5 <tb> 2,1 : CH3S 5,11 (d;J=5) H6 5,9 : COO-CH20 7,1 : H5 du thiazole Spectre I R (Nujol) C = 0 ss lactame 1779cm-1 ester + propionate 1738cm-1 1759cm-1 amide 1664cm-1 NH2(de formation) 1613cm-1 Exemple 6 ; Acide 3-méthylthiométhyl 7-/2-(2-emino thiazol4-yl) 2-méthoxyimino acétamido/ceph-3-ème 4-carboxylique isomère syn. Stade A : Acide 3-méthylthiométhyl 7-/2-(2-tritylamino thiazol 4-yl) 2-méthoxyimino acétamido/ceph-3-ème 4-carboxylique isomère syn. On agite à 204C sous atmosphère inerte, 2,6 g d'acide 3-méthylthiométhyl 7-amino ceph-3-ème 4-carboxylique, 26 cm3 de chlorure de méthylène et 3 cm3 de triéthylamine, refroidit à -20 C et introduit l'anhydride para-toluène sulfonique 2-(2tritylamino thiazol 4-yl) 2-méthoxyimino acétique isomère préparé comme à l'exemple III, à partir de 6 g de sel de triéthylamine de l' acide 2-(2-tritylamino thiazol 4-yl) 2-méthoethylam acétique. On agite pendant 2 heures à OOC, acidifie par I cm3 d'acide acétique et concentre à sec sous pression réduite. On reprend le résidu par 50 cm3 de chlorure de méthylène, lave à l'eau, sèche et distille à sec sous pression réduite. Le résidu est repris par 50 cm3 d'éther éthylique, essore. On obtient 8,06 g de produit attendu. Stade B : Acide 3-méthylthiométhyl 7-/2-(2-amino thiazol-4 yl)2-méthoxyimino acétamido/ceph-3-ème 4-carboxylique isomère syn. Os agite à 20 C pendant 20 minutes, 6,15 g du produit obtenu précédemment dans 61 cm3 d'acide trifluoroacétique. On concentre jusqu'à un volume de 15 cm3 par distillation à 0 C sous pression réduite, ajoute, à + 10 C, 150cm3 d'éther isopropylique, agits 15 minutes à 20 C, essore et obtient 3,2 g de produit brut. On le chromatographie sur silice en éluant par un mélange constitué par une solution aqueuse de chlorure de sodium 2 M et 40%. de solution aqueuse de bicarbonate de sodium 1M. Au préalable on a dissout le produit brut dans la solution suivante : 10 cm3 d'éluant, 1,4 cm3 d'une solution aqueuse de bicarbonate de sodium 1M, 1 cm3 de triéthylamine et 1 cm3 de solu tison saturée de chlorure de sodium. On acidifie à pFZ les fractions intéressantes avec de l'acide formique à 50% d'eau, essore, Iave à L'eau puis à l'éther éthylique et obtient @, 99 g de produit attendu, Analyse : C15 H17 O5 N5 S3 PM = 443,524 calculé : C% 40,62 H% 3,86 N% 15,79 S% 21,69 trouvé : 40,1 3,8 15,5 20,8 Spectre I R (nujol) C = @ss Iactame 1770 cm-1 épaulement 1760 cm-1 max. amide 1660 cm-1 EMI37.1 <tb> COO <SEP> et <SEP> NH2 <SEP> (de <SEP> formation) <SEP> 1628 <SEP> cm-1 <tb> Amide <SEP> II <SEP> 1545 <SEP> cm-1 <tb> thiazole <SEP> 1529 <SEP> cm-1 <tb> Spectre <SEP> UV <tb> dans EtOH #max 235 nm E 389 # = 17.300 infl 255 nm E 343 # = 15.200 infl 280 nm E 236 dans EtOH, HCl N/10 max 266 nm E, 427 e = 18.900 infl 280 nm E 364 Sectre R M N (DMSO) p p m 1,98 CH3S 3,62 cx2s 3,85 OCH3 5,02 (d ; J=5) : H6 5,74 (d,d ; J=5, J=8) : H7 6,78 : H5 du thiazole 9,62 (d ; J=8) : NHCO Exemple 7 : Acide 3-éthylthiométhyl 7-/2-(2-amino thiazol 4-yl) 2-hydroxyimino acétamido/ceph-3-ème 4-carboxylique isomère syn. Stade A : Acide 3-éthylthiométhyl 7-/2-(2-tritylamino thiazol 4-yl) 2-hydroxyimino acétamido/ceph-3-ème 4-carboxylique iso mère syn. A température ambiante et sous atmosphère inerte, on discout 1,37 g d'acide 3-éthylthiométhyl 7-amino ceph-3-ème 4-carboxylique dans 15 cm3 de chlorure de méthylene et 1,75 cm3 de triéthylamine. On refroidit à -30 C pour introduire, en une fois, 3,97 g d'anhydride mixte tosylique de l'acide 2-(2-tri tylamino thiazol 4-yl) 2-/(1-méthyl 1-méthoxy) éthoxy imino/ scétique isomère syn. On laisse revenir à 0 C, agite pendant 2 heures à cette température, puis neutralise par 0,75 cm3 d'acide acétique. On extrait au chlorure de méthylène, lave à l'eau la phase organique, sèche et concentre à sec sous preesiotr réduite à 4 30 C, On triture le résidu dens 20 cm3 d'éther, essore 3,55 g de produit brut. Après recristallisa tion dans le méthanol, on obtient 2,17 g de produit attendu. tion dans le méthanol, on obtient 2,17 g de produit attendu. Stade B : Acide 3-éthylthiométhyl 7-/2-(2-amino thiazol- 4-yl) 2-hydroxyimino acétamido/ceph-3-ème 4-carboxylique isomère syn. On dissout 2,16 g de produit obtenu ci-dessus dans 10,8 cm3 d'acide formique aqueux (à 66%), agite 10 minutes à 50 C et ajoute 4,3 cm3 d'eau. On essore l'insoluble, concen tre à sec le filtrat sous pression réduite a moins de 35 C et reprend le résidu, par 6 cm3 d'eau pour concréter le produit. On essore, sèche et obtient 1,168 g de produit t brut. On le pu rifie par dissolution dans 6cm3 d'eau et 0,4 cm3 de triéthyla- mine. Le sel de triéthylamine cristallise. On ajoute 10 cm3 d'eau. On filtre un insoluble, le lave avec 5 cm3 de méthanol ajoute au filtrat 11 cm3 d'éthanol et acidifie à pH;3-4 par 1 cm3 d'acide formique à 50% d'eau. Après un repos de 30 minu tes à 20 C, on essore le produit cristallise', le rince à l'é- thanol anhydre, enfin à l'éther éthylique. On obtient 0,885 g de produit attendu. Spectre UV (EtOH, HCl N/10) infl 218 nm E11: = 320 max 263 nm E11: = 448 #=19900 Spectre R M N (DMSO) p p m EMI39.1 <tb> 1,15 <SEP> (t <SEP> : <SEP> J <SEP> = <SEP> 7) <tb> #-S-Et <tb> 2,62 <SEP> (q <SEP> : <SEP> J=7) <tb> 3,61 CH2S-Et 11,4 @ N-OH 6,75 H5 du thiazole 5,12 - 5,2 H6 EMI39.2 <tb> 5,61 <SEP> - <SEP> 5,7 <tb> #H7 <tb> 5,75 <SEP> - <SEP> 5,83 <tb> 9,62 - 9,48 NH-C=O L'acide 3-éthylthiométhyl 7-amino ceph 3-ème 4-carboxylique utilisé au début de l'exemple a été préparé comme suit : On mélange 54,4 g d'acide 7-amino céphalosporanique et 544 cm3 d'acide acétique. On ajoute 170 cm3 d'éthérate de trffluerure de bore, puis 45 cm3 d'éthanediol et on agite pendant 2 heures à 45 -50 C. On refroidit à 20-30 C, ajoute 170 cm3 de triéthylamine et essore le précipité formé. On le rince à l'acide acétique, Åa l'acétone et à L'ether éthylique et obtient 32,45 g de produit attendu. Spectre UV (EtOH, HCl N/10) max 262 nm E11:217 # = 5950 Spectre R M N (DMSO) p p m EMI39.3 <tb> 1,13 <SEP> (t <SEP> : <SEP> J=7) <SEP> <tb> 2,46 <SEP> (q <SEP> : <SEP> J=7)-S-Et <tb> 3,6 -CH2S 4,72 -4,79 et 4,98-5,05 H du ss lactame Exemple 8 : Acide 3-éthoxyméthyl 7-/2-(2-amino thiazol 4-yl) 2-hydroxyimino acétamido/ceph 3-ème 4-carboxylique isomère syn Stade A : acide 3-éthoxyméthyl 7-/2-(2-tritylamino thiazol 4-yl) 2-(1-méthoxy 1-méthyl éthoxy) imino acetamido/ceph 3-ème 4-carboxylique isomère syn. On opère comme' au stade A de l'exemple 7r avec 1,29 g d'acide 3-éthoxyméthyl 7-amino ceph 3-ème 4-carboxylique pour obtenir 3,74 g de- produit brut que l'on recristallise dans de l'acétate d'éthyle pour isoler 1,791 g de produit attendu. Spectre UV @/ (EtOH) infl : 230 nm E# : 370 infl : 260 nm E# : 233 # : 17-300 infl : 300 nm E# : 80 # : 5-900 2/ (EtOH, HCl N/10) max : 271 nm E# : 256 # : 19-000 Spectre R M N (CDCl3) p p m 1,05-1,13-1 21 et 3,23-3,31-3,38-3,47 : OCH2-CH3 1,54 : CH3 géminé 3,24 : OCH3 3,51 : -S-CH2 4,15 : -CH2-O 4,98-5,05 : H6 de 5,68 à 5,87 : H7 6,75 : H5 du thiazole Stade B : Acide 3-éthoxyméthyl 7-/2-(2-amino thiazol 4-yl) 2-hydroxyimino acétamido/ceph 3-ème 4-carboxylque isomère syn On dissout, en agitant, 1,735 g d'acide 3-éthoxy méthyl 7-/2-(2-tritylamino thiazol 4-yl) 2-(1-méthoxy 1-méthyl) éthoxy imino acétamido/ceph; 3-e' me 4-carboxylique isomere syn et 8,6cm3 d'acide formique aqueur (à 66%). On chauffe à 50 C pendant 10 minutes. et ajoute à chaud 3,5 cm3 d'eau. ou essore le triphé- nylcarbinol formé, concentre presq;rà sec le filtrat sous pres sion réduite, ajoute 5 cm3 d'éthanol à 50% d'eau et concentre à sec à moins de 35 C. On reprend le résidu par 6cm3 d'eau, triture pour concréter le produit, essore, rince à l'eau puis à l'éther et obtient 0,915 g de pr'odiiit brut. On dissout 0,813 g de ce dernier dans 10 cm3 d'éthanel à 50% d'eau et 0,45 cm3 de triéthylamine, On filtre, rince avec 6 cm3 d'éthanol aqueux acidifie le filtrat à pH: 3.4 en ajoutant 0,7 cm3 d'acide for mique à 50%. On amorce la cristallisation, essore, rince à l'éthanol aqueux et à l'éther pour obtenir 0,688 g de produit attendu. Spectre UV (EtOH, HCl N/10) infl : 219 nm E : 288 # : 12.300 max : 261 nm E : 409 # : 17.500 Spectre R M N (DMSO) p p m T,TT (t : J=7) -OEt 3,40 (q : J=7) 4,22 -CH2-O5,11 -5,19 H6. 5,67 -5,75 -6,8 -5,87 H7 6,75 H5 du thiazole 7.17 NH2 9,47 -9,6 NHCO L'acide 3-éthoxyméthyl 7-amino ceph 3-ème 4-carboxyli qu@ utilise an début de l'exemple peut être préparé de la fa çon suivente : On agite 27,2 g d'acide 7-amino céphalosporanique et 272 cm3 d'acétonitrile anhydre, ajoute 128 cm3 d'éthérate de trifluorure de bore puis 71 cm3 d'éthanol et chauffe à 45 -50 C pendant 16 heures sous atmosphère inerte. On refroidit la mélange réactionnel à 15-20 C, et ajoute 98 cm3 de triéthylamine en 15 minutes. On essore le précipité, rince à l'acétonitrile, à l'acétone puis à l'éther éthylique pour obtenir 19,25 g de preduit brut. On dissout 18 g de celui-ci dans 54 cm3 d'acide chlorhydrique 2N, chauffe à 45 C, traite au. charbon actif, filtre et neutralise le filtrat par addition de 11 cm3 d'ammoniaque à chaud. On essore à 20 C le précipité obtenu, rince à l'eau, à l'acétone et à l'éther et obtient 8,6 g de produit. On reprend 5,86 g de ce dernier par 24 cm3 d'acide chlorhydrique 2N, agite pendant 1 heure à 45 C et ajoute 4 cm3 d'ammoniaque à chaud. On essore à 20 C, rince à l'eau, à l'acétone puis à l'éther éthylique et obtient 4,75 g de produit attendu. Spectre UV (EtOH, HClN/10) max : 259 nm E: 239 # : 6.200 Spectre R.M.N (DMSO) p p m EMI41.1 <tb> 1,08 <SEP> (t <SEP> : <SEP> J=7) <SEP> - <SEP> OEt <tb> 3,39 <SEP> (q <SEP> ; <SEP> J=7 <tb> 4,18 -O-CH2 4,72 -4,8 et 4,93 -5,03 H6 et H7 Exemple 9 : Acide 3- (2-propényloxy méthyl) 7-/2-(2-amino thiazol 4-yl) 2-méthoxyimino acétamido/ceph 3-ème 4-carboxylique isomère syn On mélange 0,96 g d'acide 2-(2-aminothiazol 4-yl) 2-méthoxyimino acétique isomère syn, 0,912 g de chlorure de tosyle et 4 cm3 de diméthylacétamide anhydre. On refroidit à -20 C et ajoute 0,67 cm3 de triéthylamine en maintenant l'agitation et la température pendant 1 heure. On ajoute en 5 minuteacette suspension à -20 C, à une solution, refroidie à - 65-70 C obtenue en mélangeant 0,992 g d'acide 3-allyloxyméthyl 7-amino ceph 3-ème 4-carboxylique, 10cm3 de chlorurede méthylène et 1,5 cm3 de triéthylamine à 15-20 C. On agite pendant 30 minutes à -65 C # 2 . ajoute 2 cm3 d'un mélange acide acétique-chlorure de méthylène 1-1, agite encore 15 minutes, laisce revenir à -50 C pour introduire 2 cm3 d'eau.A 0 C on ajoute 4 cm3 d'acide formique aqueur à 50%. On élimine lechlorure de méthylène par distillation à moins de 30 C sous pression réduite, tout en ajoutant 11 cm3 d'eau. On ajoute 50 cm3 d'une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium. On decante la phase aqueuse et empate le précipité gommeur avec 5 cm3 d'eau pour concréter le produit. On assore, rince à l'eau puis à l'éther pour obtenir 0,728 g de produit brut. A la phase aqueuse décantée et aur eaux d'empâtage et de rinçage on ajoute 20 cm3 d'une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium et extrait à l'acétate de méthyle. On seche la phase organique, concentre à sec et reprend le résidu par 20 cm3 d'une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium, On recueille le précipité, l'empâte avec 5cm3 d'eau pour obtenir encore 0,338 g de produit brut. On chromatographie sur silice 7,060 g de produit brut, en éluant par une solution 2M de chlorure de sodium raufermant 4 /.. d'une solution 1M de bicarbonate de sodium. On acidifie à pH 3-4 les fractions aqueuses recueillies avec de l'acide formique aqueux à 50%, essore et obtient 0,180 g de produit attendu. Du filtrat on récupère à nouveau 0,368 g de produit attendu, par extraction à l'acétate de méthyle, en opérant comme ci-dessus. Spectre UV (EtOH, HCl N/10) max 265 nm E# : 423 # : 19,200 Spectre R M N (DMSO) p p m 3,84 : N-O-CH3 3,86-3,93 : O-CH2-CH= a 4,24 : -CH2O 5,13 à 5,33 : -CH2 et H6 5,7 à 6,1 : -CH = CH2 et H7 6,72 : H5 du thiazole 9,5-9,6 -NHCO L'acide 3-allyloxyméthyl 7-amine cèph 3-ème 4-carboxy lique utilis6 au début de l'exemple a été préparé de la même manière que l'acide 3-éthoxy méthyl 7-amino cèph 3-ème 4-carboxylique, à l'exemple 8. On emploie 27,2 g d'acide 7-amino cé phalosporanique, 170 cm3 d'éthérate de trifluorure de bore, 136 cm3 d'alcool allylique et 115 cm3 de triéthylamine. De même, on purifie le produit brut (9 g) en 2 fois successives, avec de l'acide chlorhydrique chaud et de l'ammoniaque. On obtient 4,72 g de produit attendu. Spectre UV (EtOH, HCl N/10) mar 259-260 nm (DMSO) p p m 4.23 -CH2-O de 5,62 à 6,25 O-CH = CH2 4,72-4,8 et 4,95-5,03 : les H du ss lactame Exemple 10 : Acide 3-propoxyméthyl 7-/2-(2-aminothiazol 4-yl) 2-méthoxyimino acétamido/cèph 3-ème 4-carboxyloue isomère syn. On mélange 1,440 g d'acide 2-(2-amino thiazol 4-yl) 2-méthoxyimino acétique isomère syn, 1,368 g de chlorure de tosyle et 6 cm3 de diméthylacétamide anhydre, refroidit à -15 -20 C sous atmosphère inerte pour introduire, ee 2: minutes, 1cm3 de triéthylamine à -15 -20 C. On agite pendant 1 heure à -15 -20 C. On ajoute, on 5 minutes, cette suspension à -20 C, à une solution refroidie à -65 -70 C. obtenue en mélangeant 1,5g d'acide 3-propoxyméthyl 7-amino cèph 3-ème 4-carboxylique, 15 cm3 de chlorure de méthylène et 2,25 cm3 de triéthylamine à 15 , 20 C. On agite pendant 30 minutes à -65 #2 C, ajoute 3 cm3 d'un mélange acide acétique-chlorure de méthylène 1-1 et, agite encore 15 minutes à -65 C. A -50 C, on introduit 3 cm3 d'eau et à 0 C + 5 C, on ajoute 6 cm3 d'acide formique à 50%. On élimine le chlorure de méthylène du mélange réactionnel tout On introduisant 16,5 cm3 d'eau, au cours de la distillation sous pression réduite à moins de 30 C. On ajoute 25 cm3 d'eau et 25 cm3 d'une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium et extrait à l'acétate de méthyle. On lave la phase organique avec une solution aqueuse demi-saturée en chlorure de sodium, traite au charbon actif, sèche et concentre à sec sous pression réduite. On reprend le résidu par 100 cm3 de solution aqueuse saturée en chlorure de sodium et décante la phase aqueuse. On empâte le produit gommeux restant avec 5 cm3 d'eau, concrète le produit, essore, rince à l'eau puis à l'éther et obtient 1,682 g de produitbrut. On extrait les eaux mères à l'acétate de méthyle, sèche la phase organique, et concentre à sec sous pression réduite. On reprend le résidu par 50 cm3 de solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, essore le précipité formé et obtient 0,538 g de produit brut. On reprend cs dernier par 20 cm3 d'eau e-t extrait à l'acétate de méthyle, sèche' la phase organique, concentre à sec sous pression réduite. On triture le résidu, dans 5 cm3 d'éther, essore et obtient 0,450 g de produit attendu. Spectre UV dans EtOH max 237 nm E# = 359 # : 16.400 infl 257 nm E# = 322 # : 14.700 infl 290 nm E# = 157 dans EtOH, HCl N/10 max 263 nm E/# = 388 # : 17.700 Spectre R M N (DMSO) p p m 0,85 (t : J=7) CH3 du propyle 3,32 (t : J=7) O-CH2-CH24,23 -CH2O5,12-5,2 H6 5,65 - 5,73 et 5,78 - 5,87 H7 6,8 : H5 du thiazole 3,9 N-O-CH3 3,55 -CH2-S9,58-9,72 -NH-CO L'acide 3-propoxyméthyl 7-amino cèph 3-ème 4-carboxylique utilisé au départ de l'exemple a été préparé de la même manière que l'acide 3-éthoxyméthyl 7-amino cèph 3-ème 4-carboxylique à l'exemple 8. On emploie 27,2 g d'acide 7-amino céphalosporanique, 170 cm3 d'éthérate de trifluorure de bore, 131 cm3 de propanol et 128 cm3 de trié thylamine, De même, on purifie le produit brut (17.4 g) avec de l'acide chlorhydrique à chaud et de l'ammoniaque. On obtient 7,45 g de produit attendu. Spectre UV (EtOH, HCl N/10) max 259 nm E# *238 # 6.500 Spectre R M N (DMSO) p p m 0,72-0,85-0,97 CH3de 1,2 à 1,8 CH3-CH23,2-3,3-3,4 O-CH2-CH2 4,2 - CH2-O-C3H7 4,7-4,79 et 4,95-5,03 H6 et H7 Exemple 1T : Acide 3-éthoxyméthyl 7-/2-(2-amino thiazol 4-yl) 2-méthoxyimino acétamido/cèph 3-ème 4-carboxylique isomère syn On opère comme l'exemple 9 avec 0,949 g d'acide 3-éthométhyl 7-amino cèph 3-ème 4-carboxylique jusqu'au stade de l'élimination du chlorure de méthylène et l'addition d'eau. On ajoute 60 cm3 d'une solution aqueuse saturée en chlorure de sodiunr. On essore un précipité. rince à L'eau puis à L'éther pour obtenir 0,250 g de produit brut. On extrait les eaux mères à l'acétate de méthyle sèche la phase organique, concentre à sec¯ Le résidu est repris par 50 cm3 d'une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium. On sépare le précipité obtenu, l'empâte avec 5cm3 d'eau et essore 0,361 g de produit brut attendu. On purifie ia première fraction sur silice par chroma- tographie en éluant avec une solution 2M de chlorure de sodium renfermant 4%. d'une solution 1M de bicarbonate de sodium. On : acidifie les fractions contenant le- produit cherché, à pH 3-4, par de l'acide formique à 50% et extrait à l'ac6tate de méthyle. On sèche la phase organique, concentre à sec et reprend le résidu par 5 cm3 d'éther, triture et essore 0,122 g de produit. On joint celui-ci à la 2ème fraction et reprend par 5 cm3 d'eau, 1,4 cm3 d'une solution aqueuse de bicarbonate de sodium 1M, traite au charbon actif, acidifie à pH 3-4 par 0,3 cm3 d'acide formique à 50% et extrait à l'acétate de méthy- le. On sèche la phase organique, concentre à sec et reprend le résidu à l'éther. On obtient 0,366 g de produit attendu. Spectre W dans EtOH max 235 nu: E# : 411 # 18.100 infl 251 nm E# : 361 # : 15.900 infl 290 nm E# : 174 dans EtOH, HCl N/10 max 263-264 nm E# : 429 # : 18.900 Spectre R M N (DMSO) p p m EMI46.1 <tb> T,11 <SEP> (t <SEP> : <SEP> J=7) <SEP> O-Et <tb> 3.28-3,35, <SEP> 3-37-3,51 <tb> 3,83 : -N-OCH3 3,80 : -O-CH2 5,11-5,17 H6 5,68-5,73 et 5,77-5,82 H7 6,73 H5 du thiazole 9,51-9,6 : -NHCO Exemple 12 : Acide 3-(1-méthyl éthoxy) méthyl 7-/2-(2-amino thiazol -4-yl) 2-méthoxyimino acétamide/cèph 3-ème 4-carboxylique isomère syn. On opère comme à l'exemple 9 avec 1 g d'acide 3-(1-méthyl éthoxy) méthyl 7-amino cèph 3-ème 4-carboxylique jusqu'au stade de l'élimination du chlorure de méthylène et l'addition d'eau. On ajoute 40 cm3 d'une solution à demi-saturée de chlorure de sodium et extrait à l'acétate de méthyle. Après sécha ge: des phases- organiques, on distille à sec sous pression réduite. On reprend le- résidu huileux par 50 cm3 d'une solution aqueuse saturée en chlorure de- sodium, triture puis essore le précipité formé, rince à l'eau, à l'éther et obtient 0,602 g de produit attendu, On extait les eaux mères à L'acétate de méthyle, sèche concentrez à sec sous pression réduite et r"- prend. le résidu avec 50 cm3 d'éther. Ou essore 0,686 g de produit attendu. Spectre UV dans EtOH max 236 nm E# = 359 # : 16.400 infl 252 nm E# = 318 # : 14.500 infl 29' nm E# 151 dans EtOR max 263 nm E# 385 # : 17.500 Spectre R N M (DMSO) p p m EMI46.2 ¯3,57 : -CH2-S 4,23 : -O-CH2 3,88 : -N-O-CH3 5,12-5,2 : H6 5,65-5,73 et 5,78-5,87 : H7 6,82 : H5 du thiazole ¯9.48-9,72 : -NH-CO L'acide 3-(t-méthyl éthoxy) méthyl 7-amino céph 3-ème 4-carboxylique utilisé au début de l'exemple a été préparé de la même manière que l'acide 3-éthoxyméthyl 7-amino cèph 3-ème -4-carboxylique à l'éxemple 8. On emplois 27,2 g d'acide 7-amino céphalosporanique, 170 cm3 d'éthérate de trifluorure de bore, 134 cm3 d'isopropanol et 125 cm3 de triéthylamine. De même on purifie le produit brut (16,25 g) en 2 fois successives, avec de l'acide chlorhydrique à chqud et de l'ammoniaque. On obtient 5,8. g de produit attendu. Spectre UV (EtOH. HCl N/10) max 259 mm E : 233 # 6.300 Spectre R M N (DMSO) p p m EMI47.1 4,2 : CH2-O 4,72-4,8 et 4,95-5,03 : H6 et H7 Exemple 13 : Acide 3-(phénylméthoxy) méthyl 7-/2-(2amino thiazol 4-yl) 2-méthoxyimino acétamido/ceph 3-ème 4-carboxylique isomère syn. On opère' comme à l'exemple 9 avec 1,173 g d'acide 3 (phényléthoxy) méthyl 7-amine cèph 3-ème 4-carboxylique jusqu'au stade de l'élimination du chlorure de méthylène et l'addition d'eau. On ajoute une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium, essore le précipité formé, rince à l'eau puis à l'éther éthylique, et obtient 0,905 g puis 0,590 g de produit. On dissout 0,707 g du produit dans 7 c:a3 d'eau et 0,2 cm3 de triéthylamine. Après traitement au charbon actif, on ajoute 0,15 cm3 d'acide formique à 50%. On essore o,484 g de précipité, ajoute les 0,590 g de produit et triture l'ensemble dans 10 cm3 d'éthanol à 50% d'eau contenant 0,.6 cm3- d'acide formique, pendant 15 minutes à 20 C. On essore l'insoluble et ajoute au filtrat 1,6 cm3 d'am monique, et 20 cm3 d'eau, et extrait à l'acétate de méthyle, lave à l'eau la phase organique, sèche et concentre à sec sous pression réduite. On triture le résidu avec 10 cm3 d'éthanol, essore, rince à l'éthanol puis à l'éther et obtient 0,283 g de produit attendu. Spectre UV - dans EtOH max 237 nm E# 350 # : 17-700 infl 255 nm E# 308 infl 290 nm E# 154 - dans EtOH-HCl N/10 max 262 nm E# 367 # : 18.500 Spectre R M N (DMSO) p p m 3,85 : -N-O-CH3 4,31 : -CH2-O4,45 : -O-CH3-# 5,12-5,2 : H6 5,68-5,77 et 5,82-5,9 : H7 6,75 : H5 du thiazole 7,33 : phényle ¯9.52 - 9.65 : -NH-CO L'acide 3-(phénylméthoxy) méthyl 7-amino cèph 3-ème 4-carboxylique utilise' dans l'exemple a été préparé de la mememanière que l'acide 3-éthoxyméthyl 7-emino cèph 3-ème 4-carboxylique à l'exemple 8. On emploie 27,2 g d'acide 7-amino céphalosporanique, 128 cm3 d'éthérate de trifluorure de bore, 126 cm3 d'alcocl benzylique et 90 cm3 de triéthylamine, et ob tient 27,1 g de. produit brut. On agite 25 g de produit brut et 250 cm3 d'acide acétique ajoute 25 cm3 d'éthérate de trifluorure de bore, précipite la solution par addition de 25 cm3 de triéthylamine. On essore le precipité, rince à l'acide acétique, à l'acétone puis à l'éther et obtient 4,6 g. On dissout à 450 C, 4,8g de produit traité comme ci-dessus, dans 20 cm3 d'acide chlorhydrique 2N et 8 cm3 d'acide chlorhydrique concentré; traite au charbon actif, ajoute 6 cm3 d'ammoniaque. On essore le précipité formé rince à l'eau, à l'acétone et à l'éther et obtient 2 g de pro duit attendu, Spectre UV (EtOH, HCl N/10) + DMSO max 259 nm E# 216 # : 6.900 Spectre R M N (DMSO) 4,28 et 4,45 : -CH2-O-CH2 4,73-4,82 et 4,95-5,03 : H6 et H7 7.33 : aromatiques Exemple 14 : Acide 3-(2-méthoxy éthoxy) méthyl 7-/2-(2-amino thiazol 4-yl) 2-méthoxyimino acétamido/cèph 3-ème 4-carboxylique isomère syn. On opère comme à l'exemple 9 avec 1,160 g d'acide 3 (2-méthoxy éthoxy) méthyl 7-amino cèph 3-ème 4-carboxylique jusqu'au stade de l'élimination du chlorure de méthylène et l'addition d'eau. On ajoute 50 cm3 d'une solution aqueuserée de chlorure de sodium, essore l'insoluble formé et extrait le filtrat à l'acétate de méthyle. On lave la phase organique à l'eau, sèche et concentre à sec sous pression réduite. On reprend le récidu par 50 cm3 d'une solutionaqueuse saturée de chlorure de sodium. On élimine le précipité formé par décantation et extrait le surnageant à l'acétate de méthyle. On lave à l'eau la phase organique', sèche et concentre à sec sous- pres- sion réduite à moins de 30 C. On triture le résidu dans 20 cm3 d'éther éthylique, essore et obtient 0,725 g de produit brut. On reprend 0,720 g de ce dernier dans 15 cm3 d'eau, agite pendant 5 minutes à 20 C. essore un insoluble et extrait le filtrat è l'acétate de méthyle. On lave à l'eau la phase organique, sèche et concentre à sec sous pression réduite. On triture le ré- sidu dans 20 cm3 d'éther, essore et obtient 0,500 g de produit. Spectre UV -EtOH max 238 nm E# 342 # = 16.100 infl 250 nm E# 313 infl 290 nm E# 141 - EtOH, HCl N/10 max 265 nm E# 369 # = 17.400 Soectre R M N (DMSO) -p p m 3,23 : O-CH3 3,45 : O(CH2)2-O 3,83 : N-O-CH3 4,28 : -CH2-O5,11 -5,17 : H6 5,69 -5,74 et 5,77 -5,83 =H7 6,74 : H5 du thiazole 7,22 : NH2 9,5 -9,6 : NHCO L'acide 3-(2-méthoxy éthoxy) méthyl 7-amino cèph 3-ème 4-carboxylique utilisé au début de L'exemple a été préparé de la même façon que l'acide 3-éthoxy méthyl 7-amino cèph 3-ème 4-carboxylique à l'exemple 8. On emploie 27,2 g d'acide 7-ami no céphalosporanique, 170 cm3 d'éthérate de trifluorure de bore' 136 cm3 de méthoxy-éthanol, 125 cm3 de triéthylamine et obtient 19,25 g de produit brut. On mélange 17 g de celui-ci, 170 cm3 de chlorure de méthylène, et 8,3 cm3 de triéthylamine, agite pendant 20 minutes, essors l'insoluble- et ajoute 8,3 cm3 d'acide acétique au filtrat. On essore le précipité formé, on reprend après séchage, 9,28 g dans 130 cm3 d'acétone à 2% d'eau et 4,5 cm3 de triéthylamine et agite pendant 15 minutes. On filtre l'insoluble et précipite le filtrat avec 4,5 cm3 d'acide formique. On essore le précipité, rince à l'acétone puis à L'éther et obtient 6,35 g de produit que l'on traite à nouveau de la même façon pour obtenir 5,77 g de produit attendu. Spectre UV (EtOH, HCl N/10) max 260-261 nm E11 226 6.500 infl 330 nm E11 9 Spectre R M N (DMSO) p P = 3,23 : O-CH3 3,45 : CH2-S-et -O(CH2)2O 4,23 : -CH2-O 4,7-4,77 et 4,92-5 : R6 et H7 Exemple 15 : Acide 3-méthoxy méthyl S-oxyde 7/2-(2-amino thiazol 4-yl) 2-hydroxyimino acetamido/ceph 3-ème 4-carboxylique isomère syn. Stade A : acide 3-méthoxy méthyl S-oxyde 7/2-(2-tritylamino thiazol 4-yl) 2/(1-méthyl 1-méthoxy)éthoxy imino/acetamido/ ceph 3-ème 4-carboxylique isomère syn. On dissout à température ambiante 1,45 g d'acide 3-méthoxyméthyl 7/2-(2-tritylamino thiazol-4-yl) 2/(1-méthyl 1-méthoxy) éthoxyimino/acétamido/ceph-e-eme 4-carboxylique isomère syn dans 14 cm3 de chlorure de méthylène, refroidit à -20 C, ajoute 440 mg d'acide métachloroperbenzoique, agite 15 mn et laisse remonter à la température ambiante. On ajoute 10 cm3 d'éther isopropylique chasse le chlorure de méthylène, ajoute de nouveau 10 cm3 d'éther isopropylique, essore 1,47g de produit brut. Stade @ : Acide 3-méthoxy méthyl S-oxyde 7/2-(2-amino thiazol 4-yl) 2-hydroxyimino acetamido/ceph 3-ème 4-carboxylique isomère syn. On mélange 1,47 g de produit obtenu au stade A et 5 cm3 d'une solution aqueuse d'acide formique à 66%. On ajoute 50 cm3 d'éther éthylique, essore le précipité, obtient 0,785 g de produit brut que l'on reprend par 1 cm3 d'eau et 2 gouttes de pyridine, ajoute 10 cm3 d'éthenol, essore, lave à l'éthanol puis à l'éther et obtient 0,51 g de produit attendu. Spectre UV (EtOH, HCl N/10) inf 218 nm E# = 303 max 261 nm E# = 423 #18.200 inf 375 nm E# = 2 Spectre R M N (DMSO) p p m 3,25 : OCH3 4,3-4,5 et 4-4,21 : CH2-O 4,98-5,06 : H6 6,83 : H5 du thiazole 5,95-5,98 et 6,05-6,13 : Exemple 16 . Acide 3-méthyl sulfinylméthyl S-oxyde 7/2-(2-amino thiazol 4-yl) 2-hydroxyimino acetamido/ceph-3-eme 4-carboxylique isomère syn. On opère comme à l'exemple 15 à partir de 0,744 g d'acide 3-méthylthio méthyl 7-/2-(2-tritylamino thiazol 4-yl) 2 /(1-méthyl 1-méthoxy) éthoxyimino/acetamido/ceph 3-ème 4-carboxylique isomère syn et O,404 g d'acide métachloroperbenzoi- que. On obtient 0,250 g de produit attendu. Spectre UV (EtOH, HCl N/10) max : 269 nm E# = 396 #=18.300 Spectre RMN (DMSO) p p m 2,6 : CH3-S-O 5-5,08 : H6 EMI52.1 5,88-5,96 <SEP> H7 <tb> 5,03-6,12 <tb> 6,78 : H5 du thiazole EXEMPLE 17 : Acide 3-méthylthiométhyl 7-/2-(2-amino thiazol-4yl) 2-/(phénylméthyl) oxy imipo/ acétamido/ ceph-3-ème 4-carboxylique isomère syn. Stade A : Anhydride paratoluène sulfonique 2-(2-tritylamino thiazol-4-yl) 2-/ (phénylméthyl) oxy imino/ acétique isomère syn On mélange à 0 C 2,6 g d'acide 2-(2-tritylamino thiazol-4yl) 2-/(phénylméthyl) oxy imino/ acétique isomère syn dans 26cm3 d' acétone, ajoute 0x95 g de' chlorure de- tosyle et 0,7 cm3 dethiéthylamine, laisse revenir à température ambiante, agite 1 heure et obtient une suspension qui sers utilisée aussitot pour le stade suivant Stade B : Acide 3-méthylthiométhyl 7-/2-(2-tritylamino thiazol4-yl) 2-/ (phénylméthyl) oxy imino/ acétamido/ ceph-3-ème 4-carboxylique isomère syn. Oh verse la suspension obtenue au stade A dans la solution préalablement refroidie, de 1,3 g d'acide 7-amino 3-méthylthiométhyl ceph-3-ème 4-carboxylique' dans L3 cm3 de chlorure de méthylène et 1,4 cm3 de triéthylamine. On laisse revenir à température ambiante, agite pendant 45 minutes, ajoute 0,7 cm3 d'acide acétique puis chasse. les- solvants sous pression réduite On reprend le résidu avec 40 cm3 de chlorure de méthylène et 40 cm3 d'acide chlorhydrique Q, IN, décante, lave la phase organique à L'eau, sèche, chasse les solvants sous pression réduite et recueille 4,44 g de' résidu. Stade C : Acide 3-méthylthiométhyl 7-/2-(2-amino thiazol-4-yl) 2-/(phénylméthyl) oxy imino/ acétamido/ (2-amino thiazol-4-yl) 2-/(phénylméthyl) oxy imino/ acétamido/ ceph-3-ème 4-carboxy que isomère syn. On reprend le résidu par 22 cm3 d'acide formique à 67%, agite 15 minutes à 45 C, ajoute 10 cm3 d'eau, élimine l'insolu- ble, chasse les solvants sous pression réduite à 35 UC, reprend le résidu par une solution aqueuse d'éthanol à 50%, puis dans l'eau, essore, sèche sous pression réduite et obtient 2,28 g de produit brut que l'on chromatographie sur silice (éluant : solution aqueuse de chlorure de sodium 3M contenant 0,4% de carbonate acide de sodium). On acidifie la phase organique par de L'acide chlorhydrique N, essore, empâte à l'eau, sèche et ob tiant 0,911 g de produit que l'on. reprend par 8 cm3 de chlorure de méthylène à 10K de méthanol, ajoute un peu de sulfate de ma- qnésium, essore, On concentre à sec le filtrat sous pression ré dutter reprend le résidu à L'éther éthylique, essorer sèche et recueille 0,686 g de produit attendu pur, F = 168 C (décomposition). Spectre UV (EtOH) max. : 236 nm # = 18100 inf. : 257 nm inf. : 301 nm # = 6700 (EtOH, HCl N/10) max. : 266 nm # = 18800 Spectre RMN (DMSO) ppm 1,92 : 2-CH3 3 à 4,16 : CH2-S 6,8 : H5 du thiazole 7,41 : H du phényle 5,2 : CH2 # L'acide 2-(2-tritylamino thiazol-4-yl) 2-/(phénylméthyl) oxy imino/ acétiquem isomère syn utilis6 au départ de l'exemple 17 peut entre préparé comme suit a) 2-(2-tritylamino thiazol-4-yl) 2-/(phénylméthyl) oxy imino/ carboxylate d'éthyle On mélange 9,88 g de chlorhydrate du 2-(2-tritylamino thiazol-4-yl) 2-hydroxyimino carboxylate d'éthyle décrit dans le brevet afrançais 2 383 188, 50 cm3 de diméthylformamide et 13,8g de carbonate de potassium. On ajoute en 5 minutes à 0 C, 23 cm3 de chlorure de benzyle et laisse 20 heures sous agitation à température. ambiante. On ajoute 500 cm3 d'eau et 100 cm3 d'acétate d'éthyle, décante, lave à l'eau la phase organique, sèche, et concentre sous pression réduite. Après chromatographie sur silice (éluant : cyclohexane-acétate d'éthyle 9-1), on obtient 5,51 g de. produit attendu. b) Acide 2-(2-tritylamino thiazol-4-yl) 2-/(phénylméthyl) oxy imino/ acétique isomère syn. On mélange 5,3 g: dU produit obtenu au stade précédent dans 30 cm3 d'éthanol, 8 cm3 de dioxanne et 4,8 cm3 de soude 2N. On agite 20 heures à température ambiante, essore, rince par le mélange éthanol-dioxanne 4-1. puis par l'éther éthylique et recueille 4,452 g de sel de sodium. On ajoute 50 cm3 d'eau, 50 cm3 de chlorure de méthylène et 6 cm3 d'acide chlorhydrique 2N On décante, lave la phase organique à l'eau,. sèche, chasse Les solvants sous pression réduite, reprend le résidu à l'éther isopropylique et obtient après séchage 3,708 g d'acide attendu, E ¯ - 153 C. Spectre RMN (CDCl3) ppm 7,3 : les # 6,5 : H5 du thiazole 5,25 : CH2-# EXEMPLE 18 : Acide 3-méthylthiométhyl 7-/2-(2-amino thiazol-4yl) 2-/(2-brométhyl) oxy imino/ acétamido/ ceph-3-ème 4-carboxylique isomère syn. On opère comme à l'exemple 17 en partant de 1,909 g d'acide 2-(2-thitylamino thiazol-4-yl) 2-/(2-bromoéthyl) oxy imino/ acétique isomère syn décrit dans la demande afrançaise n 2 438 050 et 0,68 g de chlorure de tosyle, 0,927 g d'acide 7-amino 3-méthylthiométhyl ceph-3-ème 4-carboxylique et 15 cm3 d'acide formique à 67%. On obtient 0,615 g de produit attendu pur. r = 185 C (décomposition) Spectre UV (EtOH) max. : 232 nm # = 18000 inf. : 255 nm inf. : 296 nm # = 7600 (EtOH, HCl N/10) max. : 265 nm # = 18800 inf. : 280 nm SPectre RMN (DMSO) ppm 2 : S-CH3 3,44 à 5,2 : CH2-CH2-Br et CH2-S-CH3 4,32 à 4,45 CH2-CH2-Br 6,9 : H5 du thiazole EXEMPLE 19 : 3-méthylthiométhyl 7-/2-(2-amino thiazol-4-yl 2-hydroxyimino acétamido/ ceph-3-ème 4-carboxylatt de 1-/(1-oxopropyl) oxy/ propyle isomère syn. Stade A : 3-méthylthiométhyl 7-/2-(2-tritylamino thiazol-4 -yl) 2-/(1-méthyl 1-méthoxy) éthoxy imino/ acétamido/ ceph-3-ème 4carboxylate de 1/-(1-oxopropyl) oxy/ propyle isomère syn On- mélange' sous atmosphère- inerte. 5 g d'acide 3-méthylthio- méthyl 7-/2-(2-tritylamino thiazol-4-yl) 2-/(1-méthyl 1-méthoxy) éthoxy imino/ acétamido/ ceph-3-ème 4-carboxylique isomère syn dans 16,5 cm3 de diméthylformamide et 0,49 g de carbonate de potassium. On ajoute goutte à goutte 3 cm3 de propionate de bromopropyle préparé comme ci-après et agite pendant 15 minutes Ou verse le mélange réactionnel dans 200 cm3 d'eau puis extrait à L'acétate d'éthyle. On lave la phase organique à L'aide d'une solution aqueuse saturée' en chlorure de sodium, sèche concentre X sec: sous pression réduite à une température inférieure à 40 C et obtient 6,3. g de. produit brut.. Stade B : 3-méthylthiométhyl 7-/2-(2-amino thiazol-4-yl) 2-hydroxyimino acétamido/ ceph-3-ème 4-carboxylate de 1-/(1-oxopropyl) oxy/ propyle isomère syn. On agite pendant Le heure 45 6,3 g de produit obtenu au stade' précédent dans 53 cm3 d d:'une solution i' acide formique à 90%, filtre, ajoute au filtrat 500 cm3 d'eau, agite 5 minutes et extrait à l'acétate d'éthyle. On lave la phase organique à l'aide d'une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium, sèche, concentre à sec sous: pression réduite et obtient 2,66 5 de produit attendu que l'on purifir par chromatographie sur silice (éluant : chlorure de méthylène-méthanol 92-8). On évapore à sec, dissout le résidu dans le méthanol et le recristallise dans l'éther isopropylique. On obtient 1,11 g de produit attendu pur. ? = 1400C (décomposition) Spectre UV (EtOH, HCl N/10) max. : 264 nm E# = 347 # = 18800 Spectre RMN (CDCl3) ppm 2,06 : SCH3 1,03 à 1,26 et 2,21 à EMI55.1 6,83-7,08 : CO2-CH 0,85 à 1,83 : Et. Le propionate de bromopropyle utilisé au stade A de l'exemple 19 a été préparé comme suit On mélange sous agitation 180 mg de chlorure de zinc et 30 cm3 de bromure de propionyle, refroidit à +5 C et ajoute en 25 minutes 26,4 cm3 de propionaldéhyde. On laisse 15 heures sous agitation i température ambiante puis distille sous pressio réduite et recueille 14,27 g de produit attendu utilisé tel quel pour le stade suivant. EXEMPLE 20 : 3-méthylthiométhyl 7-/2-(2-amino thiazol-4-yl) 2hydroxyimino acétamido/ ceph-3-ème 4-carboxylate de cyanométhyle isomère syn. On opère comme à l'exemple' 19 à partir de 5 g: d'acide 3méthylthiométhyl 7-/2-(2-tritylamino thiazol-4-yl) 2-/(1-méthyl 1-méthoxy) éthoxy imino/ acétamido/ ceph-3-ème 4-carboxylique isomère syn et 2.2 cm3 de bromure d'acétonitrile. On obtient 0,767 g de produit cristallisé que l'on purifie par addition d'éther isopropylique. F# = 145 C. Spectre UV (EtOH, HCl N/10) max . 265 nm = 36-7 ±= 17200 Spectre RMN (DMSO) ppm 2,01 = S CH3 5,23 : COOCH2 6,75 : H5 du thiazole EXEMPLE 21 : 3-méthylthiométhyl 7-/2-(2-amino thiazol-4-yl) 2hydroxyimino acétamido/ ceph-3-ème 4-carboxylate de 1-/(1-xox éthyl oxy/ propyle isomère syn. - On opère' comme à L'exemple 19 à partir de- 5 g d'acide 3méthylthiométhyl 7-/2-(2-tritylamino thiazol-4-yl) 2-/(1-méthyl I-méthoxy) éthoxy imino/ acétamido/ ceph-3-ème 4-carboxylique isomère syn et 7 cm3 d'acétate de 3-bromopropyle en solution chloroformique. On obtient 0,965 g de produit pur. F = 130 C (décomposition). Spectre UV (EtOH, HCl N/10) max. : 264 nm E# = 347 #=18400 Spectre RMN (CDCl3) ppm 0,85 Åa 1,08 : CH2-CH3 1,88 et 1,93 : SCH3 et EMI56.1 7,01 : H5 du thiazole 6,8-3 à 7,16 : COOCH-O t'acétate de 3-bromopropyle utilisé à l'exemple 21 a été préparé comme suit On mélange 37 cm3 de bromure d'acétyle et 0,242 g de chlorure de zinc puis ajoute en 12 minutes à 150C, 40 cm3 de propionaldéhyde. On laisse 15 heures sous agitation à température am biante puis distille à 53 -58 C (80/90 mm Hg). On mélange sous agitation et à température ambiante 5 cma du produit recueilli et 5 cm3 de chloroforme,' ajoute par petites fractions 840 mg d'hexaméthylène tétramine, agite 10 minutes et obtient une solu- tion chloroformique d'acétate de 3-bromopropyle utilisé immédiatement. EXEMPLE 22 : 3-méthylthiométhyl 7-/2-(2-amino thiazol-4-yl) 2hydroxyimino acétamido/ ceph-3-ème 4-carboxylate de 1-acétyloxy éther isomère' syn On opère comme à l'exemple 19 à partir de 5 g d'acide 3méthylthiométhyl 7-/2-(2-tritylamino thiazol-4-yl) 2-/(1-méthyl I-méthoxy) éthoxy imino/ acétamido/ ceph-3-ème 4-carboxylique isomère syn et r, 55 cm3 d'acétate de bromoéthyl et obtient 0,867 g de produit attendu. E¯ 150 C (décomposition). Spectre UV (EtOH, HCl N/10) max. : 265 nm E# = 347 # = 17800 Spectre RMN (CDCl3) ppm 2,26-2,35 : CH3-CH 3,06-3,12 : S-CH3 et OAc 5,38 : les CH2S 10,4 : H5 du thiazole et EMI57.1 EXEMPLE 23 : 3-méthylthiométhyl 7-/2-(2-aino thiazol-4-yl) 2hydroxyimino acétamido/ ceph-3-ème 4-carboxylate de 2-chloro 2 orooénvle isomère svn Stade A 3-méthylthiométhyl 7-/2-(2-tritylamino thiazol-4-yl) 2-(1-méthyl 1-méthoxy) éthoxy imino/ acétamido ceph-3-ème 4carboxylate de 2-chloro 2-propényle isomère syn On dissout sous: atmosphère inerte 5 g O' acide 3-méthylthiométhyl 7-/2-(2-tritylamino thiazol-4-yl) 2-/(1-méthyl 1-méthoxy) éthoxy imino/ acétamido/ ceph-3-ème 4-carboxylique isomère syn dans 16 cm3 de diméthylformamide et 0,477 g de carbonate de potassium. On ajoute goutte à goutte la solution acétonique de 3 iodo 2-chloro 1-propène préparée ci-dessous. Après 30 minutes, on distille l'acétone sous pression réduite à une température inférieure à 40 C. On mélange la solution de diméthylformamide avec 250 ml d'éther isopropylique, décante, sèche le résidu sous pression réduite et recueille 7,8 g de produit brut. Stade B : 3-méthylthiométhyl 7-/2-(2-amino thiazol-4-yl) 2-hydroxyimino acétamido/ ceph-3-ème 4-carboxylate de 2-chloro 2 isomère syn On opère comme au stade. a de l'exemple 19 à partir de 7, 8g de produit obtenu au stade précédent, et recueille 'i,ia g de produit attendu Pcu 146 C (décomposition) Spectre UV (EtOH, HCl N/10) max. : 265 nm E# = 377 # = 19000 Spectre RMN (CDCl3) ppm 2,03 : S-CH3 3,63 = S-CH2 4,83 à 5,6 : CO2CH2 et CH25,1-5,18 : H6 La solution acétonique de 3-iodo 2-chloro 1-propène utilisée au stade' A de' L' exemple a été préparée comme suit On mélange sous atmosphère inerte 6,1 cm3 de 2,3-dichloro 1-propène et 10 g d'iodure de sodium dans 43 ml d'acétone. On porte au reflux pendant 40 minutes, ramène à température ambiante et essore le chlorure de sodium formé. La solution acétonique de 3-iodo 2-chloro 1-propène est utilisée immédiatement. EXEMPLE 24 : 3-méthylthiométhyl 7-/2-(2-amino thiazol-4-yl) 2hydroxyimino acétamido/ ceph-3-ème 4-carboxylate de méthylthiométhyle isomère syn. Stade A : 3-méthylthiométhyl 7-/2-(2-tritylamino thiazol-4-yl) 2-/(1-méthyl 1-méthoxy) éthoxy imino/ acétamido/ ceph-3-ème 4carboxylate de- méthylthiométhyle isomère syn. Ou dissout sous atmosphère inerte 5 g d'acide 3-méthylthio- méthyl 7-/2-(2-tritylamino thiazol-4-yl) 2-/(1-méthyl 1-méthoxy éthoxy imino/ acétamido/ ceph-3-ème 4-carboxylique isomère syn dans 16 cm3 de diméthylformamide et 480 mg de carbonate de potassium. On ajoute goutte à goutte 3,4 cm3 de chlorométhyl méthyl sulfure et agite pendant 25 minutes. On verse le mélange dans 200 cm3 d'une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium essore le précipité formé, le dissout dans le chloroforme, lave avec une solution saturée en chlorure de sodium, sèche et concentre à sec sous pression réduite à une température inférieure à 40 C. On reprend le résidu à l'éther de pétrole (Eb : 600-800C) jusqu'à concrétion du produit attendu. On obtient 5,2 g de produit utilisé tel quel pour le stade suivant Stade B : 3-méthylthiométhyl 7-/2-(2-amino thiazol-4-yl) 2-hy- droxyimino acétamido/ ceph-3-ème 4-carboxylate de méthylthiométhyle isomère syn. On dissout 5,05 g du produit obtenu au stade A dans. 50 cm3 de méthanol et laisse 3 jours à température ambiante. On concentre sous pression réduite à une 'température inférieure à 40 C, reprend le résidu par 15cm3 d'éther isopropylique et agite 20 minutes à température' ambiante. On essore le précipité formé, le rince à L'éther isopropylsque et obtient 4,5 g de produit que l'on purifie par chromatographie sur silice (éluant : chlorure d:e méthylène-méthanol 92-8) = concentre à sec, reprend. le résidu dans le chloroforme, précipite par addition d'éther isopropylique, essore; sèche, et obtient 0,969 g de produit attendu F = 140 C (décomposition). Spectre UV : EtOH, HCl N/10) max. : 265 nm E# = 379 # = 18600 Spectre RMN (CDCl3) ppm 2,08 : S-CH3 en 3 2,3 : S-CH3 en 4 5,51 : CO2-CH2-S EXEMPLE 25 : 3-méthylthiométhyl 7/2-(2-amino thiazol-4-yl) 2hydroxyimino acétamido/ ceph-3-éme 4-carboxylate de 1-/(2,2diméthyl 1-oxopropyl) oxy/ éthyle isomère syn. Stade A : 3-méthylthiométhyl 7-/2-(2-tritylamino thiazol-4-yl) 2-/(1-méthyl 1-méthoxy) éthoxyimino/ acétamido/ ceph-3-ème 4carboxylate de 1-/(2,2-diméthyl 1-oxopropyl) oxy/ éthyle isomère- syzr. On introduit lentement. sous atmosphère inerte, 3,72 g da- cide 3-méthylthiométhyl 7-/2- ( 2-tritylamino thiazol-4-yl) 2-/ (i- méthyle méthoxy) éthoxyimino/ acétamido/ ceph-3-ème 4-carboxylique isomère spn dans 7,5 cm3 de tétraméthyl urée. On ajoute 0,375 g de carbonate de potassium puis le tert-butyl carboxylate der 1-iodo: éthyle, préparé ci-dessous et de nouveau en 1 heure 10, 1,125 g de carbonate de potassium. On agite 10 minutes puis verse le mélange réactionnel sur un mélange composé de 500 cm3 d'eau, 250 g de glace et 25 cm3 d'acide chlorhydrique N/10 On agite 15 minutes, extrait à l'acétate d'éthyle. On lave la phase organique à l'eau puis à l'aide d'une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium, sèche et concentre à sec à une température inférieure à 300C. On obtient 8,69 g de produit brut que l'on reprend dans l'éther de pétrole (600-800C) jusqu'à concrétion. On recueille 5,42 g de produit attendu Stade B : 3-méthylthiométhyl 7-/2-(2-amino thiazol-4-yl) 2 hydroxyimino acétamido/ ceph-3-ème 4-carboxylate de 1-/(2,2-diméthyl 1-oxopropyl) oxy/ éthyle isomère syn. On reprend Le produit. obtenu au stade précédent dans 55cm3 d'acide formique à 88%, agite pendant 1 heure 30, filtrer ajoute au filtrat 650 cm3 d'eau glacée et extrait au chloroforme. On lave lia phase' organique. à l'eau puis avec une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium, - sèche. et concentre à sec sous pression réduite à une température inférieure à 35 C. On recueille 3,04 g de produit que l'on chromatographie sur silice (éluant : chlorure de méthylène-méthanol 98-2). On concentre à sec et reprend le résidu dans le chloroforme et précipite par addition d'éther isopropylique, sèche et obtient 0,733 g de produit attendu. F ¯ 140 C. Spectre UV : (EtOH, HCl N/10) infl : 219 nm E# = 265 max : 265 nm E# = 337 # = 18800 Spectre RMN (CDCl3) ppm 2,06 CH3-S 1,19-1,23 : t-Bu 1,5-1,6 : CH3-CH 3,33 et 3,9 : CH2-S Le tert-butyl carboxylate de 1-iodo éthyle utilisé au stade k de l'exemple a été préparé comme suit Stade a) Pivalate de 2-chloroéthyle On mélange 61,4 cm3 de chlorure de pivaloyle et 250 mg de chlorure de- zinc, agite 5 minutes,. refroidit à +15 C et ajoute en 1 heure 40 cm3 d'acétaldéhyde. Après t5 heures à température' ambiante', on distille sous. pression réduite et recueille 29,01 g de produit distillant entre 56 et 58 C (27 mmHg) Stade b) tert-butyl carboxylate de 1-iodo éthyle On introduit lentement dans 20 cm3 de tétraméthylurée 7,45 g d'iodure de sodium, agite 10 minutes et ajoute 5 cm3 de pivalate de 2-chloroéthyle. On agite 30 minutes à 180C et utilise ce réactif immédiatement, EXEMPLE 26 : 3-méthylthiométhyl 7-/2-(2-amino thiazol-4-yl) 2hydroxyimino acétamido/ ceph-3-ème 4-carboxylate de phénylméthyle isomère svn. Stade A : Sel de sodium de 3-méthylthiométhyl 7-/2-(2amino thiazol-4-yl) 2-hydroxyimino acétamido/ ceph-3-ème 4-carboxylique isomère syn On dissout Ig d'acide 3-méthylthiométhyl 7-/2-(2-amino thiazol-4-yl) 2-hydroxyimino acétamido/ ceph-3-ème 4-carboxylique isomère syn dans 2 cm3 de diméthylformamide puis ajoute 3,5 cml d'une solution méthanolique d'acétate de sodium et 30 cm3 d'éthanol- On essore le précipité,, rince à l'éthanol puis à l'éther éthylique et recueille 0,804 g: de produit attendu. Stade B r 3-méthylthiométhyl 7-/2-(2-amino thiazol-4-yl) 2-hydroxyimino acétamido/ ceph-3-ème 4-carboxylate de phénylméthyle isomère syn. On mélange 0,84 g de produit préparé au stade A et 4 cm3 de diméthylformamide, ajoute lentement 0,21 cm3 de bromure de benzyle et laisse 1heure' à température' ambiante. On ajoute 40 cm3 d'eau, essors le- précipité, rince à L'eau puis à L'éther isopropylique, sèche et obtient 0,605 g de produit brut que l'on chromatographie sur silice (éluant : chlorure de méthylèneméthanol 95-5). Après cristallisation dans l'éther isopropylique, on obtient 0,225 g de produit pur. F = 114 C. Spectre UV. (EtOH, HCl N/10) Max. 263-264 nm # : 19400 Spectre RMN : (CDCl3) ppm. 2,01 : S-CH3 7,08 : H5 du thiazole 7,43 : H du phényle 5,3 : CO2 CH2 # EXEMPLE 27 : 3-méthylthiométhyl 7-/2- (2-amino thiazol-4-yl) 2hydroxyimino acétamido/ ceph-3-ème 4-carboxylate de 1-(oxo hexadecanoxy) méthyle isomère syn. On opère comme a l'exemple 19 à partir de 5 g d'acide 3méthylthiométhyl 7-/2-(2-tritylamino thiazol-4-yl) 2-/(1-méthyl I-méthoxy) éthoxy imino/ acétamido/ ceph-3-ème 4-carboxylique isomère spn et 20 cm3 de solution acétonique de palmitate d'iodométhyle préparé ci-dessous. On obtient 2,02 g de produit après recristallisation dans l'éther de pétrole (600-800C). F = 125 C. Spectre UV. (EtOH, HCl N/10) Max. 264 nm E1 = 268 # = 18700 Spectre RMN (CDCl3) 0,89 : CH3 de l'ester 2,37 : CH2 de l'ester 2,04 : S-CH3 Le palmitate d'iodométhyle utilisé dans l'exemple a eté préparé comme suit : Stade a : Palmitate de chlorométhyle On chauffe à 80 C sous. atmosphère inerte pendant 20 minutes 33 cm3 de chlorure de palmitoyle, 5 g de paraformaldéhyde et 50 mg de chlorure de zinc. On ramène à température ambiante, essore le précipité et le dissout dans 10 cma de chloroforme, aloute 100 cm3 d'éthanol, essore, obtient 5 g de produit cris- tallisé Stade b : Palmitate d'iodométhyle On porte au reflux pendant 20 minutes sous atmosphère inerte, le mélange de 4,116 g de produit obtenu; au stade a et de 2,025 g d'iodure de sodium dans 20 cm3 d'acétone. On laisse re venir à température ambiante, filtre e insoluble et recueille la solution acétonique que l'on utilise immédiatement. EXEMPLE 28 : 3-méthylthiométhyl 7-/2-(2-amino thiazol-4-yl) 2hydroxyimino acétamido/ ceph-3-ème 4-carboxylate de (2,2-diméthyl 1-oxopropoxy) méthyle isomère syn. On opère comme' au stade, A de L'exemple 19 à partir de 5 g d'acide 3-méthylthiométhyl 7-/2-(2-tritylamino thiazol-4-yl) 2 /(1-méthyl 1-méthoxy) éthoxy imino/ acétamido/ caph-3-ème 4 carboxylique isomère syn et la solution de pivalate d' iodométhy- le préparée à partir de pivalate de chlorométhyle et d'iodure de sodium dans L'acétone¯ On obtient après concrétion dans éther isopropylique 4,1 g de- produit brut utilisé tel quel pour la suite de la synthèse On opère comme au stade B de L'exemple 19 et obtient 1,98 g de produit attendu. - = 140 C. Soectre UV. (EtOH, HCl N/10) Max. 264 nm E1 = 325 # = 17700 Spectre RMN (CDCl3) ppm 2,02 : CH3-S 3,61 : CH2-S 6,93 : H5 du thiazole 1,24 : t.Bu EXEMPLE 29 : 3-méthylthiométhyl 7-/2-(2-amino thiazol-4-yl) 2 hydroxyimino acétamido/ ceph-3-ème 4-carboxylate de 1-oxopento xv méthyle isomère syn. On opère comme au stade A de 1 'exemple 19 à partir de 3,72 g d'acide 3-méthylthiométhyl 7-/2-(2-tritylamino thiazol 4-yl) 2-/(1-méthyl 1-méthoxy) éthoxy imino/ acétamido/ ceph-3 ème 4-carboxylique isomère syn et de la solution de n-valérate d'iodométhyle préparée ci-dessous. Le mélange réactionnel est extrait au chloroforme. La phase organique est lavée avec une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium et concentrée à sec. On reprend à l'éther de- pétrole ( Eb : 600-800C), concentre à sec, reprend à l'éther de pétrole jusqu'à concrétion et recueille 4,8 g de produit attendu. On opère comme au stade B, de l'exemple 19 à partir de 4,7g du produit obtenu ci-dessus et 28,2 cm3 d'une solution d'acide formique à 90x. Après extraction au chloroforme et cristallisa- tion dans l'éther isopropylique, on obtient 0,6 g de produit attendu. F# 158 C (décomposition). Spectre UV (EtOH, HCl N/10) Max. : 265 nm E1 = 360 # = 19600 Spectre RMN (CDCl3) ppm. 2,03 : S-CH3 0,82 à 0,97 : CH3-CH2 2,3 à EMI63.1 6,96 : H5 du thiazole Le n-valérate d'iodométhyle utilisé dans l'exemple a été préparé comme suit : on agite pendant 4 heures à 90 C le mélange de 12 g de paraformaldéhyde et 48,2 g de chlorure de l'acide n-valérique auquel on a ajouté 0,3 g de chlorure' de zinc. On distille sous pression réduite à 71,5 -73 C (20 mmHg). On introduit 2,94 cm3 du produit recueilli et Z, 25 g d'iodure de sodium dans 15 cm3 d'acétone, porte au reflux 20 minutes, laisse revenir à tempé- rature ambiante, essore l'insoluble et recueille la solution acétonique de n-valérate d'iodométhyle que l'on utilise immé diatement EXEMPLE 30 : 3-méthylthiométhyl 7-/2-(2-amino thiazol-4-yl) 2hydroxyimino acétamido/ ceph-3-ème 4-carboxylate de 1-oxobutoxy méthyle isomère svn. On opère comme au stade A de l'exemple 25, à partir de 3,72 g d'acide 3-méthylthiométhyl 7-/2-(2-tritylamino thiazol4-yl) 2-(l-méthyl l-méthoxy) éthoxy imino/ acétamido ceph-3-ème 4-carboxylique isomère syn et la solution de n-butyrate d'iodométhyle préparée ci-dessous. On obtient 4,52 g de produit que l'on mélange à 45 cm3 d'acide formique à 90X. On poursuit la synthèse comme au stade B de l'exemple 25 et recueille 0,627 g de produit attendu. F = 160 C (décomposition). Spectre UV (EtOH, HCl N/10) inf. : 261 nm E1 = 290 # = 15300 max. : 264 nm E1 = 355 # = 18800 Spectre RMN (ppm) 0,86 à 1,02 : CH3 du propyle 2,27 à 2,43 : CO-CH2 EMI64.1 6,94 : H5 du thiazole Le n-butyrate d'iodométhyle a été préparé comme suit : On mélange 12 g de paraformaldéhyde et 42,6 g de chlorure de n-butyryle et ajoute 1 g de chlorure de zinc, agite 3 heures à température ambiante puis 4 heures à 90 C. On distille (sous pression de 180-190 mm Hg) et recueille la fraction dont le point d'ébullition est compris entre 104-107 C. On introduit lentement 2,8 cm3 du produit recueilli dans le mélange de 6 cm3 de tétraméthylurée et de 3,4 g d'iodure de sodium, agite pendant Z heures, essore et utilise' le filltrat immédiatement. EXEMPLE 31 : 3-méthylthiométhyl 7-/2-(2-amino thiazol-4-yl) 2hydroxyimino acétamido/ ceph-3-ème 4-carboxylate d'acétyloxyméthyle isomère syn. On opère comme à l'exemple 19 à partir de 5 g d'acide 3méthylthiométhyl 7-/2-(2-tritylamino thiazol-4-yl) 2-/(1-méthyl 1-méthoxy) éthoxy imino/ Acétamido/ ceph-3-ème 4-carboxylique isomère syn et 20 cm3 de solution acétonique d'acétate i' iodo- méthyle contenant 1,92 g d'acétate de chlorométhyle et 2,67 g d'iodure de sodium, et préparée extemporément. Avant la purification par chromatographie, on élimine l'acide formique résiduel par entrainement au nitrométhane. On recueille 1,677 g de produit attendu pur. F# 1200C (décomposition). Spectre UV (EtOH, HCl N/10) max. : 263 nm E1 = 354 # = 17800 Spectre RMN (DMSO) ppm 2 : CH3S 2,04 : OAC 5,86 : cOOCH2O 6,72 : du thiazole EXEMPLE 32 : 3-méthylthiométhyl 7-/2-(2)amino thiazol-4-yl) 2hydroxyimino acétamido/ ceph-3-ème 4-carboxylate de 3,3-diméthyl 2-oxobutyle isomère syn. Stade A : 3-(méthylthio) méthyl 7-/2-(2-tritylamino thiazol-4yl) 2-/(1-méthyl 1-mèthoxy) éthoxy imino/ acétamido/ ceph-3-ème 4-carboxylate de 3,3-diméthyl 2-oxobutyle isomère syn On opère comme au stade A de l'exemple 25 à partir de 5 g d'acide 3-méthylthiométhyl 7-/2-(2-tritylamino thiazol-4-yl) 2 /(1-méthyl 1-méthoxy) éthoxy imono/ acétamido/ ceph-3-ème 4carboxylique isomère syn, 0,47 g de carbonate de potassium, 27 cm3 de tétraméthylurée et 0,95 cm3 bromopinacolone. On obtient 7,5 g de produit utilisé tel quel au stade suivant. Stade B : 3-méthylthiométhyl 7-/2-(2-amino thiazol-4-yl) 2-hydroxyimino acétamido/ ceph-3-ème 4-carboxylate de 3,3-diméthyl 2-oxobutyle isomère syn Os opère comme' au stade B de L'exemple. 25 à partir du pro duit obtenu au stade A et de 53cm3 d'acide formique à 90 . Avant la purification par chromatographi'e, on effectue un en trainement au nitrométhane pour éliminer l'acide formique résiduel. Or ohtient 1,392 g de produit attendu. F# 160 C (décompo sition). Spectre UV (EtOH, BCl N/10) max. : 264 nm E1 = 388 # = 20500 Spectre RMN (CDCl3) ppm 1,23 : t.Bu 4,82-5,1 et 5,13-5,41 : COO-CH2CO EXEMPLE 33 : 3-méthylthiométhyl 8-/2-(2-amino thiazol-4-yl) 2 hydroxyimino acétamido/ ceph-3-ème 4-carboxylate del-(1-oxopro pyloxy) éthyle isomère syn. On opère comme à l'exemple 19 à partir de 10 g d'acide 3méthylthiométhyl 7-/2-(2-tritylamino thiazol-4-yl) 2-/(1-méthyl l-méthoxy) éthoxy imino/ acétamido/ ceph-3-ème 4-carboxylique isomère syn et 5,4 cm3 de propionate de bromoéthyle préparé ex temporément. Après traitement à l'acide formique, on effectue un entrainement au nitrométhane pour éliminer l'acide formique ré siduel. On obtient 1,5 g de produit attendu, qui sont de nouveau purifiés par chromatographie sur silice (éluant : chlorure de méthylène-méthanol 92,5-7,5). On recueille 0,566 g de produit pur. F# 130 C. Spectre UV (EtOH, HCl N/10) max. : 264 nm E1 = 364 # = 19300 Spectre RMN (CDCl3) ppm 1,5-1,6 : CH3-CH 7,05 : H5 du thiazole Ce propionate de bromoéthyle a- été préparé comme suit On mélange sous pression réduite 9 cm3 de bromure de propionyle et 50 mg de chlorure de zinc, refroidit la solution à - 15 C, ajoute goutte à goutte 5,4 cm3 d'acétaldéhyde puis. laisse revenir I température. ambiante. EXEMPLE 34 : 3-méthylthiométhyl 7-/2-(2-amino thiazol-4-yl) 2hydroxyimino acétamido/ ceph-3-ème 4-carboxylate de 1-/1-(oxobutyl) oxy/ éthyle isomère syn. On opère comme' à- L'exemple 19- à partir de 5 g d'acide 3méthylthiométhyl 7-/2-(2-tritylamino thiazol-4-yl) 2-/(1-méthyl 1-méthoxy) éthoxy imino/ acétamido/ ceph-3-ème 4-carboxylique isomère syn dans le diméthylacétamide à la place du diméthylformamide et de la solution de butyrate d'iodo éthyle préparée comme ci-dessous. Avant la purification par chromatographie, on élimine l'acide formique résiduel par entrainement au nitromé thane- On obtient 0,530 g de produit attendu pur F = 127 C- Spectre UV (EtOH, HCl N/10) max. : 264 nm E1 = 353 # = 19200 Spectre RMN (CDCl3) ppm 0,87 à 1,03 : CH3-(CH2)2 1,54 -î,a 2,09 : CH3-S 7,08 : H5 du thiazole Le butyrate' d'iodo éthyle utilise. dans l'exemple a été préparé comme, suit Stade a - Butyrate de chloroéthyle On mélange à 16 C sous atmosphère inerte, 52 cm3 de chlorure de butyryl et 31 cm3 d'acétaldéhyde, verse dans un flacon ajoute 0,11 g de chlorure ferrique, ferme hermétiquement. Après 18 heures de repos à température ambiante, on verse le mélange réactionnel dans 200 cm3 d'éther de pétrole (Eb : 60 -80 C), traite au charbon actif, filtre et distille le filtrat. sous pression réduite à une température inférieure Åa 30 C. On recueille la fraction distillant entre 64 et 680C (34 mm Hg). Stade b : Butyrate d'iodoéthyle On mélange 4 g de butyrate de chloroéthyle dans 16 cm3 de diméthylacétamide et ajoute peu à peu 4 g. d'iodure de sodium. On agite 15 minutes et utilise le mélange Immédiatement. EXEMPLE 35 : 3-méthylthiométhyl 7-/2-(2-amino thiazol-4-yl) 2hydroxyimino acétamido/ ceph-3-ème 4-carboxylate de 1-/(1-oxohexadécyl) oxy/ éthyle isomère syn. On opère comme à 1 L'exemple 25 à partir de 744 mg d'acide 3-méthylthiométhyl 7-/2-(2-tritylamino thiazol-4-yl) 2-/(1-méthyl 1-mèthoxy) éthoxy imino/ acétamido/ ceph-3-ème 4-carboxylique isomère syn, 1,5 cm3 de tétraméthylurée, 78 mg de carbonate de potassium, le palmitate d'iodoéthyl dans la tétraméthylurée préparé extemporément, et de nouveau 210 mg de carbonate de potassium. Après. extraction au chloroforme, le produit recueilli. est repris par 45 cm3 d'acide formique à 98x. Après extraction au chloroforme et concrétion dans L'éther de pétrole (Eb. : 60 - 800c), on obtient 0,353 g de produit attendu F = 108 C. Spectre UV (EtOH, HCl N/10) Inf. : 218 nm E1 = 215 max. : 265 nm E1 = 266 # = 18900 Spectre RMN (CDCl3) ppm 0,88 : CH3(CH2)n 1,5-1,6 : CH3-CH= 2,06 : CH3-S 3,63 : les CH2S EXEMPLE 36 : 3-méthylthiométhyl 7-/2-(2-amino thiazol-4-yl) 2hydroxyimino acétamido/ ceph-3-ème 4-carboxylate de 2-propényle isomère syn. On opère comme à l'exemple 19 à partir de 3,72 g d'acide 3-méthylthiométhyl 7-/2-(2-tritylamino thiazol-4-yl) 2-/(1-méthyl 1-méthoxy) éthoxy imino/ acétamido/ ceph-3-ème 4-carboxylique isomère syn dans le diméthylacétamide à la place du dimé- thylformamide et 1,85 cm3 d'iodure d'allyle. On obtient 1,128 g de produit pur F # 1370C (décomposition). Spectre W (EtOH, EC1 N/10) max. : 262 nm E1 = 393 # =18500 Spectre RMN (CDC13) ppm 2,08 : CH3 S 4,73-4,83 : COO-CH2 5,08 à 6,5 : CH=CH2 et du ss lactame 7,08 : H5 du thiazole EXEMPLE 37 : 3-méthvlthiométhvl 7-/2-(2-amino thiazol-4-vl) 2hydroxyimino acétamido/ ceph-3-ème 4-carboxylate de 2,2-diméthyléthyle isomère syn. Stade A : 3-méthylthiométhyl 7-/2-(2-tritylamino thiazol-4-yl) 2-/(1-méthyl 1-méthoxyéthoxyimino/ acétamido/ ceph-3-ème 4-carboxylate de 2,2-diméthyléthyle isomère syn. On porte au reflux une solution; de 1,49 g d'acide 3-méthyl thiométhyl 7-/2-(2-tritylamino thiazol-4-yl) 2-/(1-méthyl 1-méthoxy) éthoxy imino/ acétamido/ ceph-3-ème 4-carboxylique dans 30 cm3 d'acétate d'éthyle et 0,8 g de 0(terbutyl) N-N'-diisopropylurée. On glace, essore et concentre à sec le filtrat sous. pression réduite. Stade B : 3-méthylthiométhyl 7-/2-(2-amino thiazol-4-yl) 2-hydroxyimino acétamido/ ceph-3-ème 4-carboxylate de 2,2-diméthyléthyle isomère syn. On reprend le résidu dans 7,5 cm3 d'acide formique à 67%, agite 15 minutes à 45 C, ajoute 3 cm3 d'eau, essore, élimine l'insoluble. On chasse le solvant du filtrat sous pression réduite à 35 C, reprend le résidu à l'aide d'une solution aqueuse d'éthanol (1-1) puis à l'eau, sèche et obtient 1,237 g de produit brut que l'on purifie par chromatographie sur silice (éluant : chlorure de méthylène-méthanol 9-1). On obtient 0,47 g de produit pur F = 107 C (décomposition) Spectre UV (EtOH) max. : 223 nm # = 18100 max. : 260 nm # = 13500 (EtOH, HCl N/10) inf. : 220 nm max. : 264 nm # = 18600 Spectre RMN (CDCl3) ppm 1,54 : t.Bu 2,11 : CH3-5 7,08 : H du thiazole EXEMPLE 38 : 3-méthylthiométhyl 7-/2-(2-amino thiazol-4-yl) 2hydroxyimino acétamido/ ceph-3-ème 4-carboxylate de (2-mèthoxy 2-oxoéthyle isomère syn. On opère comme à l'exemple 19 à partir de 3,44 g d'acide 3-méthylthiométhyl 7-/2-(2-(tritylamino thiazol-4-yl) 2-/(1-méthyl l-méthoxy) éthoxy imino/ acétamido/ ceph-3-ème 4-carboxylique isomère syn, et 10 cm3 de solution acétonique d'iodomé thyl acétate préparée ci-dessous. On obtient 2,8 g de produit que L'on triture 10 minutes à 60 C avec 5,6 cm3 d'acide formique pur et 16,8 cm3 d'acide formique à 50% r élimine le précipite, effectue un entrannement au nitrométhane sur le filtrat et concentre à sec. On reprend le résidu par du chloroforme et précipite à l'éther isopropylique, sèche et recueille L,65 g de produit brut¯ On reprend le' résidu da dans 90 cm3. d'acétate d'é- thyle et 90 cm3 d'acide chlorhydrique 0,1N, extrait à l'acétate d'éthyle, concentre à sec les phases organiques réunies, reprend le résidu au chloroforme et précipite par addition d ' ther isopropylique.On purifie de nouveau par chromatographie sur silice (éluant : chlorure de méthylène-méthanol 92,5-7,5) et obtient 0,4 g: de produit attendu pur. F = 156 C (décomposition). Spectre UV (EtOH, HCl N/10) max. : 264 nm E1 = 282 # = 19200 Spectre RMN (CDCl3) ppm 2,07 = S-CH3 3,68 = les S-CH2 3,8 = COO-CH3 7 = H5 du thiazole. L'iodométhyle acétate a été préparé comme suit : On mélange sous atmosphère inerte 1,6 cm3 de monochloroacétate de méthyle, 2,72 g d'iodure de sodium dans 20 cm3 d'acétone et chauffe 25 minutes,au reflux, essore et recueille le filtrat que l'on emploie immédiatement. EXEMPLE 39 : 3-méthoxyméthyl 7-/2-(2-amino thiazol-4-yl) 2-hydroxyimino acétamido/ ceph-3-ème 4-carboxylate de 1-(acétyloxy) éthyle isomère syn Stade A : 3-méthoxyméthyl 7-/2-(2-tritylamino thiazol-4-yl) 2 /(1-méthyl 1-méthoxy éthoxy) imino/ acétamido/ ceph-3-ème 4carboxylate de 1-(acétyloxyéthyle) isomère syn. On agite 15 minutes à 200c' un mélange de 10,92 g d'acide 3-méthoxyméthyl 7-/2-(2-tritylamino thiazol-4-yl) 2-/(1-méthyl 1-méthoxyéthoxy) imino/ acétamido/ ceph-3-ème 4-carboxylique isomère syn, 55 cm3 de diméthylformamide et 1,28 g de carbonate de potassium. On refroidit la solution à +5 C et ajoute 3,4 cm3 d'acétate de l-bromoéthyle, agite 20 minutes, ajoute 0,1 g de carbonate de potassium et 0,3 cm3 d'acétate de l-bromoéthyle, agite 25 minutes, ajoute 550 cm3 d'eau, 150 cm3 d'acétate d'é thyle et 25 cm3 de' solution aqueuse de bicarbonate de sodium (M), décante, extrait à L'acétate d'éthyle, sèche, concentre à sec sous pression réduite à une température inférieure à 30 C. On recueille 14,3 g de produit. Stade H : 3-méthoxyméthyl 7-/2-(2-amino thiazol-4-yl) 2-hydroxyimino acétamido/ ceph-3-ème 4-carboxylate de 1-(acétyloxy) éthyle isomère syn On dissout 14,3 g du produit du stade A dans 61 cm3 d'acide formique à66%, agite 10 minutes à 50 C, ajoute 24 cm3 d'eau, élimine le précipité, concentre le filtrat sous pression réduite reprend par 50 cm3 de chlorure de méthylène et 350 cm3 d'eau et 10 cm3 O' une solution aqueuse de bicarbonate de sodium, décante', extrait au chlorure de' méthylène, lave à L'eau, sèche, distille à sec sous: pression réduite, reprend à l'acétate d'éthyle, esso- re- et, sèche. 4,87 ç de produit attendu. Spectre UV (EtOH) max. : 223 nm E1 = 387 # = 19300 max. : 259 nm E1 = 285 # = 14200 Spectre UV (EtOH, HCl N/10) inf. : 219 nm E1 = 286 max. : 261-262 nm E1 = 390 # = 19500 Spectre RMN (DMSO) ppm 1,43-1,51 : CH3-CH2, 08 r oAc 3,58 : CH2-S 3,25 : O-CH3 6,75 r E5 du thiazole EXEMPLE 40 : 3-(éthoxy) méthyl 7-/2-(2-amino thiazol-4-yl) 2-hydroxyimino acétamido/ ceph-3-ème 4-carboxylate de 1-/(1-oxoéthyl) oxy/ éthyle isomère- svn. On opère comme à l'exemple 39 à partir de 6 g d'acide 3 (éthoxy) méthyl 7-/2-(2-tritylamino thiazol-4-yl) 2-/(l-méthyl l-méthoxy) éthoxy imino/acétamido/ ceph-3-ème 4-carboxylique préparé à l'exemple 8 et 2,1 cm3 d'acétate de 1-bromoéthyle. On obtient 1,76 g de produit attendu. Spectre UV (EtOH) inf. : 220 nm E1 = 268 max. : 264 nm E1 = 369 = 18900 (EtOH, HCl N/10) inf. : 219 nm E1 = 286 max. : 261 nm E1 = 390 # = 19500 SoectreRMN (DMSO) ppm 1-1,12-1,23 : CH3 du O-Et 1,45-1,53 : CH3-CH 2,06 : OAc 6,73 : H5 du thiazole EXEMPLE 41 : 3-méthylthiométhyl 7-/2-(2-amino thiazol-4-yl) 2 hydroxyimino acétamido ceph-3-ème 4-carboxylate de 1-(méthoxy carbonyl) oxy/ éthyle isomère syn. On opère comme à L'exemple. 19 à partir de 3,72 g d'acide 3-méthylthiométhyl 7-/2-(2-tritylamino) thiazol-4-yl 2-/(1-mé thyl 1-méthoxy éthoxy imino/ acétamido/ ceph-3-ème 4-carboxyli que isomère syn et 3,2: g de carbonate d'iodoéthyle et de méthyle préparé ci-dessous et obtient L, 12 g de produit attendu pur Spectre VU (EtOH, HCl N/10) max. : 265 nm E1 = 365 # = 19400 Spectre RMN (CDCl3) ppm 1,53-1,63 : CH3-CH 2,06 : 5-CH3 3,83 : COOCH3 7,'0E ES du; thiazole 6,75 à 7,16 : CH-CH3 Le carbonate d'iodoéthyle et de méthyle utilisé dans l'e semple a été préparé comme suit a) chloroformiate de 1-chloroéthyle On fait barboter du chlore dans 200 cm3 de chloroformiate d'éthyle pendant 8' heures, bouche hermétiquement et laisse 5 jours aU repos'. On concentre sous pression réduite (50 mm Eg) et - recueille la fraction distillant entre 42 et 46 C. b) carbonate de chloroéthyle et de méthyle On mélange sous atmosphère inerte 5 cm3 de chloroformiate d'éthyle et 16 cm3 de méthanol et agite 1 heure à température ambiante. c) carbonate d'iodoéthyle et de méthyle On reprend la mélange par 38 cm3 d'acétone, ajoute 10,9 g d'iodure de sodium, porte 5 minutes à reflux puis laisse revenir à température ambiante. On distille sous pression réduite à une température inférieure à 40 C, reprend le résidu par 100 cm3 d'éther et 75 cm3 d'eau. On décante, extrait la phase aqueuse à L'éther, lave la phase organique à l'eau puis avec une solution aqueuse de métabisulfite de sodium (0,25M) puis à l'eau et enfin avec une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium On sè che, concentre à sec sous pression réduite (température max 40 C) et utilise le mélange immédiatement. EXEMPLE 42 : 3-méthylthiométhyl 7-/2-(2-amino thiazol-4-yl) 2hydroxyimino acétamido/ ceph-3-ème 4-carboxylate de 1-/(éthoxycarbonyl) oxy/ éthyle isomère syn. On opère comme à L'exemple 19 à partir d'acide 3-méthylthio méthyl 7-/2-(2-tritylamino) thiazol-4-yl 2-/(1-méthyl 1-méthoxy) éthoxy imino/ acétamido/ ceph-3-ème 4-carboxylique isomère syn et de carbonate d'iodoéthyle et d'éthyle. Le carbonate d'iodoéthyle et d'éthyle L été préparé suivant un mode opératoire identique à celui donné à l'exemple 41 pour la préparation du carbonate d'iodoéthyle et de- méthyle. Spectre RMN (CDCl3) ppm 1,2 à 1,45 : CH3 du COO¯Et. 1,55-1,64 : CH3-CH 6,9 : H5 du thiazole 2,08 : S-CH3 EXEMPLE 43 : 3-méthylthiométhyl 7-/2-(2-amino thiazol-4-yl) 2hydroxyimino acétamido/ ceph-3-ème 4-carboxylate de /(méthoxy carbonyl) oxy/ méthyle isomère syn On opère comme à L'exemple 19 à partir de 5 g d'acide 3méthylthiométhyl 7-/2-(2-tritylamino thiazol-4-yl) 2-(1-méthyl 1-méthoxy) éthoxy imino/ acétamido/ ceph-3-ème 4-carboxylique isomère syn et de 7,93 g de carbonate monoiodé préparé. ci-des- sous. On obtient 0,537 g de produit pur Spectre UV (EtOH, HCl N/10) max. : 265 nm E1 = 371 # = 19200 Spectre RMN (CDC13) ppm. 2,03 : S-CH3 3,85 : CO2CH3 6,96 : H5 du thiazole 5,91 : CO2CH2 Le carbonate monoiodé a été préparé comme suit a) carbonate monochloré Sous atmosphère inerte on chauffe à 65 C 30 cm3 de diméthyl carbonate et fait barboter du chlore pendant 5 heures, puis aban donne 56 heures au repos. On concentre sous pression réduite et recueille 7,8 cm3 de produit distillant entre 590 et 61 C (50 mm Hg). b) carbonate monoiodé On chauffe 1 heure 30 à 30 C 5 cm3 du produit obtenu précédemment, 7,8 g O' iodure de sodium et 30 cm3 d'acétone. On concentre à sec, reprend le résidu par 100 cm3 d'éther et 100 c O' d'eau, agite 5 minutes, décante et extrait la phase aqueuse à l'éther. On lave' la phase organique avec une solution aqueuse de métabisulfite de sodium (0,25M) puis à l'eau et enfin avec une solution aqueuse' saturée en chlorure de sodium. On sèche et évapore à ses sous pression réduite (température maximum 40 C). On recueille T,93- ç de. réactif que L'on utilise immédiatement. EXEMPLE 44 : Acide 7-//2-(2-amino thiazol-4-yl) 2/(carboxyméthoxy) imino/ acétyl/ amino/ 3-(méthylthiométhyl) ceph-3-ème 4-carboxylique isomére svn. Stade A : Sel de triéthylamine de l'acide 7-//2-(2-tritylamino thiazol-4-yl) 2-(hydroxyimino) acétyl/ amino/ 3-(méthylthiométhyl) ceph-3-ème 4-carboxylique isomère syn. On met en solution 14,88 g de 7-//2-(2-tritylamino thiazol -4-yl) 2-/(1-méthyl 1-méthoxy) éthoxy imino/ acétyl/ amino/ 3 (méthylthiométhyl) ceph-3-ème 4-carboxylique isomère syn dans 60 cm3 d'acétone à l'aide de 20 cm3 d'acide chlorhydrique 2N. Orr agite 1 heure 10 minutes à température ambiante, chasse l'a- cétone, dilue avec 100 cm3 d'eau, essore et lave à L'eau On reprend le produit brut par 60 =3 d'acétone et 6 cm3 d'eau On ajoute: 2,8 cm3 der triéthylamine, amorce la cristallisation et délite par 20 cm3 d'acétone,essore,empate à l'acétone puis à l'éther. On obtient un pramier jet de 11,4 g puis après reprise du résidu à l'acétone 0,85 g d'un deuxième jet, on obtient donc en tout 12,25 g de produit. Spectre RMN (DMSO) ppm 1,96 : CH3-S6,66 : proton en 5 du thiazole 7,36 : protons du trityle Stade B : Sel de triéthylamine de l'acide 7-//2-(2-tritylamino thiazol-4-yl) 2-/(1,1-diméthyléthoxy) carbonylméthoxy imino/ acétyl/ emino/ 3-(méthylthicméthyl) ceph-3-ème 4-carboxylique isomère syn. On mélange 3,09 g de sel de triéthylamine obtenus au stade A avec 30 cm3 d'eau déminéralisée et 60 cm3 de chlorure de mé thylène, puis ajoute à 20 C 5 cm3de triéthylamine puis 4,8 g de bromacétate de tert-butyle. On agite 2 heures 30 à 20-25 C. On acidifia par 10 cm3 d'acide chlorhydrique 2N, décante, lave au chlorure de méthylène puis par deux fois 100 cm3 d'eau. On réextrait les eaux de lavage au chlorure de méthylène (2 fois 20 cm3) . On sèche les phases organiques, essore, rince et distille à sec sous vide. On empâte la résine formée à l'éther, essore, rince à l'éther et sèche sous vide à 20 C. On obtient 3 ç d'acide. Le produit est repris dans un mélange benzène 7', 5 cm3 et triéthylamine 0,7 cm3. Aprés dissolution on dilue par, 75 cm3 d'éther, essore le précipité et rince par 3 foris 2 cm3 d'éthar. On sèche le produit obtenu soit 2,4 g, Le produit est utilisé tel quel pour le stade suivant Spectre RMN (CDCl3) ppm 2,04 : CH3-S4,76 : =N-O-CH26,9 : proton en 5 du thiazole 7,36 : protons du trityle Stade C : Acide 7-//2-(2-amino thiazole-4-yl) 2-/(carboxyméthoxy) imino. acétyl/ amino/ 3-(méthylthiométhyl) ceph-3-ème 4carboxylique isomère syn Qn agiter à 20 C pendant 25 minutes un. mélange de- 2,3 g de sel obtenu au stade B dans 11,5 cm3 d'acide trifluoroacétique. On distille au bain d'eau la majorité de l'acide trifluoroacétique. On reprend par 100 cm3 d'éther isopropylique en refroidissant. On agite 30 minutes à 20 C. essore-, rince à l'éther isopropylique et sèche le produit sous vide à 200c On obtient 1,957 g de produit brut On purifie le produit comme suit On dissout le produit brut dans un mélange de 5 cm3 de car- bonate acide de sodium molaire et 0,3 cm3 de triéthylamine et orr dilue la solution par S cm3 d'eau salée saturée. On chromatographie sur silice en éluant par de l'eau salée (2M) à 4% de carbonate acide de sodium molaire. On précipite les élutions à pH4 par de l'acide formique à 50% d'eau. Après lavage et séchage on obtient 0,376 g de produit attendu. Analyse C16 H17 07 N5 53 = 487,534 Calculé : C% 39,42 H% 3,51 N% 14,36 S% 19,73 Trouvé : 39,6 3,7 14,2 18,7' Spectre RMN : (DMSO) ppm 2 ' CH3-S 4,63 6,85 : proton en S du thiazole EXEMPLE 45 : Acide 7-//2-(2-amino thiazol-4-yl) 2-/(éthoxycarbonvloxy) imino/ acétyl/ amino/ 3-(méthylthiométhyl) ceph-3-ème 4-carboxylique isomère syn. Stade A : Sel de triéthylamine de l'acide 7-//2-(2-tritylamino thiazol-4-yl) 2-/(éthoxycarbonyloxy) imino/ acétyl/ amino/ 3 (méthylthiométhyl) ceph-3-ème 4-carboxylique isomère syn. On mélange 2,32 g de sel de triéthylamine obtenu au stade A de L'exemple 44 dans un mélange de 23 cm3 de chlorure de méthylène sec et 0,5 cm3 de pyridine. On ajoute en 3 minutes, à température' ambiante 0,6 cm3 de chloroformiate O' éthyle. On abandonne' 15 minutes à température' ambiante. On ajoute 25 =3 d'eau contenant 6 cm3 d'acide chlorhydrique normal. On décante et rince' la phase aqueuse par 5 cm3 de chlorure de méthylène. On: réunit les phases organiques et les sèche. On essore', rince an chlorure de méthylène puis chasse le: solvant. On reprend le résidu par 20 cm3 d'acétate d'éthyle et agite jusqu'à dissolution totala. On ajoute 0,5 cm3 de triéthylamine. Le sel précipite. On essore, rince à l'acétate d'éthyle puis à l'éther. On sèche' et obtient 1,49 g de produit Stade B : Acide 7-//2-(2-amino thiazol-4-yl) 2-/(éthoxycarbonyl oxy) imino/ acétyl/ amino/ 3-(méthylthiométhyl) ceph-3-ème 4carboxylique isomère syn. On reprend la totalité du sel obtenu au stade précédent dans; 7,6 =3 d'acide formique à 67%. On agite 10 minutes à 450C. On essore le triphénylcarbinol et rince à l'acide formique à 67%. Après séchage on obtient 0,434 g de produit. Le solvant est chasse: sous pression réduite' à 35 C environ. Le résidu est repris à l'eau. On délite, essore puis rince à l'eau. Au produit brut obtenu, on ajoute 0,319 g de produit brut de façon identique lors d'une autre manipulation. Le produit est mis en solution dans une solution 0,5M de carbonate acide de sodium puis fixé sur 30 g de silice. On élue par de l'eau salée (3M) contenant 4%de carbonate acide de sodium. Les fractions contenant le produit attendu sont acidifiées par de l'acide acétique (pH3). Le produit purifié précipite. On abandonne 30 minutes à tçmpé- rature ambiante puis essore et empate quatre fois à l'eau. On sèche sous pression réduite et obtient 0,708 g de produit attendu. Analyse : C17H19 O7N5S3 = 501,56 Calculé : C% 40,7 H% 3,8 N% 14,0 S% 19,2 Trouvé : 40,7 3,7 13,9 19,3 Spectre RMN (DMSO) ppm 1,26 (#) : CO2 CH2-CH3 J = 7Hz 2 : CH3-S4,25 (#) : CO2-CH2-CH3 J = 7Hz 7,11 : proton en 5 du thiazolyle EXEMPLE 46 : On a réalisé des préparations pour injections de formule : A - Acide 3-méthoxyméthyl 7-/2-(2-amino thiazol-4-yl) 2-hydroxyimino acétamido/ceph-3-ème 4-carboxylique isomère syn ........................................ 500 mg - excipient aqueux stérile q.s.p. .................. 5 cm3 H - Acide 3-méthylthiométhyl 7-/2-(2-amino thiazol 4-yl) 2-méthoxyimino acétamido/ceph-3-ème 4-carboxy lique isomère syn .................................. 500 mg - exoipient aqueux stérile q.s.p. ................... 5 cm3 EXEMPLE 47 : On a réalisé des gélules répondant à la for mule : A - 3-méthoxyméthyl 7-/2-(2-amino thiazol-4-yl) 2-hy droxyimino acétamido/ceph-3-ème 4-carboxylate de (1 oxopropoxy) méthyle isomère syn .................... 250 mg - excipient q.s.p. une gélule terminée à ........... 400 mg B- 3-méthylthiométhyl 7-/2-(2-amino thiazol-4-yl) 2 hydroxyimino acétamido/ceph-3-ème 4-carboxylate de 1-oxopropoxyméthyle isomère syn .................... 250 mg - excipient q.s.p. une gélule terminée à ........... 400 mg C - 3-méthylthiométhyl 7-/2-(2-amino thiazol-4-yl) 2hydroxyimino acétamido/ ceph-3-ème 4-carboxylate- de 1-(acétyloxy) éthyl isomère syn .................... 250 mg - excipient q.s.p. une gélule terminée à ............ 400 mg D - 3-méthylthiométhyl 7-/2-(2-amino thiazol-4-yl) 2hydroxyimino acétamido ceph-3-eme 4-carboxylate de 1-(méthoxycarbonyl) oxy/ éthyle isomère syn ......... 250 mg - excipient q.s.p. une gélule terminée à ............ 400 mg E - 3-méthylthiométhyl 7-/2-(2-amino thiazol-4-yl) 2hydroxyimino acétamido ceph- 3 -ème 4-carboxylate de 1-Céthoxycarbonyl) oxy/ éthyle isomère syn ......... 250 mg - excipient q.s.p. une géluie terminée à ............ 400 mg. Etude pharmacolosique des produits de l'invention. Activité in vitro, méthode des dilutions en milieu liquide. On prépare une série de tubes dans lesquels on ré- partit une même quantité de milieu nutritif stérile. On distribue dans chaque tube des quantités croissantes du produit à étudier, puis chaque tube est ensemcé avec une souche bactérienne. Après incubation de vingt-quatre ou quarants-huit heures à l'étuve à 37 C, l'inhibition de la croissance est appréciés par transillumination ce qui permet de déterminer les concentrations minimales inhibitrices (C.M.I.) exprimées en g/cm3. Les résultats suivants sont obtenus Produit de l'exemple :1 EMI78.1 <tb> <SEP> C.M.I. <SEP> en <SEP> ug/ml <tb> <SEP> S <SEP> O <SEP> U <SEP> C <SEP> H <SEP> E <SEP> S <tb> <SEP> 24h <SEP> 48h <tb> <SEP> Staphylococcus <SEP> aureus <SEP> ATCC <SEP> 6 <SEP> 538 <SEP> Pen <tb> <SEP> Sensibles <SEP> 1 <SEP> 1 <tb> <SEP> Staphylococcus <SEP> aureus <SEP> UC <SEP> 1 <SEP> 128 <SEP> Pen <tb> <SEP> Résistant <SEP> 0,5 <SEP> 1 <tb> <SEP> Staphylococcus <SEP> aureus <SEP> exp. <SEP> n 54 <SEP> 146 <SEP> 0,5 <SEP> 2 <tb> Streptococcus <SEP> pyogènes <SEP> A <SEP> 561 <SEP> 0,2 <SEP> 0,2 <tb> <SEP> Streptococcus <SEP> faecalis <SEP> 5 <SEP> 432 <SEP> 10 <SEP> 10 <tb> <SEP> Streptococcus <SEP> faecalis <SEP> 99 <SEP> F <SEP> 74 <SEP> 10 <SEP> 20 <tb> <SEP> Bacillus <SEP> subtilis <SEP> ATCC <SEP> 6 <SEP> 633 <SEP> 1 <SEP> 2 <tb> <SEP> Escherichia <SEP> Coli <SEP> Sensible <SEP> Tétracycline <tb> <SEP> ATCC <SEP> 9 <SEP> 637 <SEP> 1 <SEP> 1 <tb> <SEP> Escherichia <SEP> Coli <SEP> Résistant <SEP> Tétracycline <tb> <SEP> ATCC <SEP> 11 <SEP> 303 <SEP> 0,5 <SEP> 0,5 <tb> <SEP> Escherichia <SEP> Coli <SEP> Exp. <SEP> TO26B6 <SEP> 0,5 <SEP> @ <tb> <SEP> Escherichia <SEP> Coli <SEP> Résistant <SEP> Centamicine <tb> <SEP> Tobramycine <SEP> R55 <SEP> 123 <SEP> D <SEP> 1 <SEP> 1 <tb> <SEP> Klebsiella <SEP> pneumoniae <SEP> Exp. <SEP> 52 <SEP> 145 <SEP> 0,2 <SEP> 0,5 <tb> <SEP> Klebsiella <SEP> pneumoniae <SEP> 2 <SEP> 536 <SEP> Résistant <tb> <SEP> Gentamycine <SEP> 0,5 <SEP> 1 <tb> <SEP> Proteus <SEP> mirabilis <SEP> (indol-) <SEP> A <SEP> 235 <SEP> 0,3 <SEP> 0,5 <tb> <SEP> Salmonella <SEP> typhimurium <SEP> 420 <SEP> 0,5 <SEP> 1 <tb> Produit de l'exemple: 2. EMI79.1 <tb> <SEP> C,M.I. <SEP> en <SEP> ug/ml <tb> <SEP> S <SEP> O <SEP> U <SEP> C <SEP> H <SEP> E <SEP> S <tb> <SEP> 24h <SEP> 48h <tb> Staphylococcus <SEP> aureus <SEP> ATCC <SEP> 6 <SEP> 538 <SEP> Pen <tb> <SEP> Sensibles <SEP> 3 <SEP> 5 <tb> <SEP> Staphylococcus <SEP> aureus <SEP> UC <SEP> 1 <SEP> 128 <SEP> Pen <tb> <SEP> Résistant <SEP> 5 <SEP> 10 <tb> <SEP> Staphylococcus <SEP> aureus <SEP> exp. <SEP> n 54 <SEP> 146 <SEP> 3 <SEP> 5 <tb> <SEP> Streptococcus <SEP> pyogènes <SEP> A <SEP> 561 <SEP> 0,3 <SEP> 0,5 <tb> Bacillus <SEP> subtilis <SEP> ATCC <SEP> 6 <SEP> 633 <SEP> 10 <SEP> 20 <tb> <SEP> Escherichia <SEP> Coli <SEP> Sensible <SEP> Tétracycline <tb> <SEP> ATCC <SEP> 9 <SEP> 637 <SEP> 20 <SEP> 20 <tb> <SEP> Escherichia <SEP> Coli <SEP> Résistant <SEP> Tétracycline <tb> <SEP> ATCC <SEP> 11 <SEP> 303 <SEP> 3 <SEP> 3 <tb> <SEP> Escherichia <SEP> Coli <SEP> Exp. <SEP> TO26B6 <SEP> 2 <SEP> 3 <tb> Escherichia <SEP> Coli <SEP> Résistant <SEP> Gentamicine <tb> <SEP> Tobramycine <SEP> R55 <SEP> 123 <SEP> D <SEP> 5 <SEP> 10 <tb> <SEP> Klebsiella <SEP> pneumoniae <SEP> Exp. <SEP> 52 <SEP> 145 <SEP> 3 <SEP> 3 <tb> <SEP> Klebisella <SEP> pneumoniae <SEP> 2 <SEP> 536 <SEP> Résistant <tb> <SEP> Gentamycine <SEP> 20 <SEP> 20 <tb> <SEP> Proteus <SEP> mirabilis <SEP> (indol-) <SEP> A <SEP> 235 <SEP> 3 <SEP> 3 <tb> <SEP> Salmonella <SEP> typhimurium <SEP> 420 <SEP> 5 <SEP> 5 <tb> Produit de l'exemple : 3 EMI80.1 <tb> <SEP> C,M.I. <SEP> en <SEP> ug/ml <tb> <SEP> S <SEP> O <SEP> U <SEP> C <SEP> H <SEP> E <SEP> S <tb> <SEP> 24h <SEP> 48h <tb> <SEP> Staphylococcus <SEP> anreus <SEP> ATCC <SEP> 6 <SEP> 538 <SEP> Pen <tb> Sensibles <SEP> 1 <SEP> 2 <tb> <SEP> Staphylococus <SEP> aureus <SEP> UC <SEP> 1 <SEP> 128 <SEP> Pen <tb> <SEP> Résistant <SEP> 3 <SEP> 3 <tb> <SEP> Staphylococcus <SEP> aureus <SEP> exp. <SEP> n 54 <SEP> 146 <SEP> 2 <SEP> 2 <tb> <SEP> Streptococcus <SEP> pyogènes <SEP> A <SEP> 561 <SEP> #0,02 <SEP> <SEP> #0,02 <tb> <SEP> Streptococcus <SEP> faecalis <SEP> 5 <SEP> 432 <SEP> 20 <SEP> 40 <tb> <SEP> Streptococcus <SEP> faecalis <SEP> 99 <SEP> F <SEP> 74 <SEP> 20 <SEP> > 40 <tb> <SEP> Bacillus <SEP> subtilis <SEP> ATCC <SEP> 6 <SEP> 633 <SEP> 1 <SEP> 3 <tb> <SEP> Escherichia <SEP> Coli <SEP> Sensible <SEP> Tétracycline <tb> <SEP> ATCC <SEP> 9 <SEP> 637 <SEP> 1 <SEP> 1 <tb> <SEP> Escherichia <SEP> Coli <SEP> Résistant <SEP> Tétracycline <tb> <SEP> ATCC <SEP> 11 <SEP> 303 <SEP> 0,1 <SEP> 0,1 <tb> <SEP> Escherichia <SEP> Coli <SEP> Exp. <SEP> TO26B6 <SEP> 0,2 <SEP> 0,2 <tb> <SEP> Escherichia <SEP> Coli <SEP> Résistant <SEP> Centamicine <tb> <SEP> Tobramycine <SEP> R55 <SEP> 123 <SEP> D <SEP> 0,5 <SEP> 0,5 <tb> <SEP> Klebsiella <SEP> pneumoniae <SEP> Exp. <SEP> 52 <SEP> 145 <SEP> 0,05 <SEP> 0,1 <tb> <SEP> Klebsiella <SEP> pneumoniae <SEP> 2 <SEP> 536 <SEP> Résistant <tb> <SEP> Gentamycine <SEP> 0,5 <SEP> 0,5 <tb> <SEP> Proteus <SEP> mirabilis <SEP> (indol-) <SEP> A <SEP> 235 <SEP> 0,05 <SEP> 0,05 <tb> <SEP> Salmonella <SEP> typhimurium <SEP> 420 <SEP> 0,5 <SEP> 0,5 <tb> <SEP> Providencia <SEP> DU <SEP> 48 <SEP> 5 <SEP> 5 <tb> <SEP> Serratia <SEP> Résistant <SEP> Gentamicine <SEP> 2 <SEP> 532 <SEP> 2 <SEP> 2 <tb> Produit da l'exemple : 4 EMI81.1 <tb> <SEP> C,M.I. <SEP> en <SEP> ug/ml <tb> <SEP> S <SEP> O <SEP> U <SEP> C <SEP> H <SEP> E <SEP> S <tb> <SEP> 24h <SEP> 48h <tb> <SEP> Staphylococcus <SEP> aureus <SEP> ATCC <SEP> 6 <SEP> 538 <SEP> Pen <tb> <SEP> Sensibles <SEP> 0,2 <SEP> 0,5 <tb> <SEP> Staphylococcus <SEP> aureus <SEP> UC <SEP> 1 <SEP> 128 <SEP> Pen <tb> <SEP> Résistant <SEP> 0,2 <SEP> 0,5 <tb> <SEP> Staphylococcus <SEP> aureus <SEP> exp. <SEP> n 54 <SEP> 146 <SEP> 0,2 <SEP> 0,5 <tb> <SEP> Streptococcus <SEP> pyogènes <SEP> A <SEP> 561 <SEP> #0,02 <SEP> <SEP> #0,02 <tb> <SEP> Streptococcus <SEP> faecalis <SEP> 5 <SEP> 432 <SEP> 5 <SEP> 10 <tb> <SEP> Streptococcus <SEP> faecalis <SEP> 99 <SEP> F <SEP> 74 <SEP> 3 <SEP> 10 <tb> <SEP> Bacillus <SEP> subtilis <SEP> ATCC <SEP> 6 <SEP> 633 <SEP> 0,5 <SEP> 1 <tb> <SEP> Escherichia <SEP> Coli <SEP> Sensible <SEP> Tétracycline <tb> <SEP> ATCC <SEP> 9 <SEP> 637 <SEP> 2 <SEP> 3 <tb> <SEP> Escherichia <SEP> Coli <SEP> Résistant <SEP> Tétracycline <tb> ATCC <SEP> 11 <SEP> 303 <SEP> 0,2 <SEP> 0,5 <tb> <SEP> Escherichia <SEP> Coli <SEP> Exp. <SEP> TO26B6 <SEP> 0,5 <SEP> 0,5 <tb> <SEP> Escherichia <SEP> Coli <SEP> Résistant <SEP> Gentami@ine <tb> <SEP> Tobramycine <SEP> R55 <SEP> 123 <SEP> D <SEP> 1 <SEP> 1 <tb> <SEP> Klebsiella <SEP> pneumoniae <SEP> Exp. <SEP> 52 <SEP> 145 <SEP> 0,2 <SEP> 0,2 <tb> <SEP> Klebisella <SEP> pneumoniae <SEP> 2 <SEP> 536 <SEP> Résistant <tb> <SEP> Gentamycine <SEP> 2 <SEP> 3 <tb> <SEP> Proteus <SEP> mirabilis <SEP> (indol-) <SEP> A <SEP> 235 <SEP> 0,5 <SEP> 1 <tb> <SEP> Salmonella <SEP> typhimurium <SEP> 420 <SEP> 1 <SEP> 1 <tb> Produit de l'exemple : 6 EMI82.1 <tb> <SEP> C,M.I. <SEP> en <SEP> ug/ml <tb> <SEP> S <SEP> O <SEP> U <SEP> C <SEP> H <SEP> E <SEP> S <tb> <SEP> 24h <SEP> 48h <tb> <SEP> Staphylococcus <SEP> aureus <SEP> ATCC <SEP> 6 <SEP> 538 <SEP> Pen <tb> Sensibles <SEP> 1 <SEP> 2 <tb> <SEP> Staphylococcus <SEP> aureus <SEP> UC <SEP> 1 <SEP> 128 <SEP> Pen <tb> <SEP> Résistant <SEP> 2 <SEP> 2 <tb> <SEP> Staphylococcus <SEP> aureus <SEP> exp. <SEP> n 54 <SEP> 146 <SEP> 2 <SEP> 2 <tb> <SEP> Streptococcus <SEP> pyogènes <SEP> A <SEP> 561 <SEP> 0,05 <SEP> 0,05 <tb> <SEP> Streptococcus <SEP> faecalis <SEP> 5 <SEP> 432 <SEP> 1 <SEP> > 40 <tb> <SEP> Streptococcus <SEP> faecalis <SEP> 99 <SEP> F <SEP> 74 <SEP> 2 <SEP> > 40 <tb> <SEP> Bacillus <SEP> subtilis <SEP> ATCC <SEP> 6 <SEP> 633 <SEP> 1 <SEP> 2 <tb> <SEP> Escherichia <SEP> Coli <SEP> Sensible <SEP> Tétracycline <tb> <SEP> ATCC <SEP> 9 <SEP> 637 <SEP> 3 <SEP> 3 <tb> <SEP> Escherichia <SEP> Coli <SEP> Résistant <SEP> Tétracycline <tb> <SEP> ATCC <SEP> 11 <SEP> 303 <SEP> 0,5 <SEP> 0,5 <tb> <SEP> Escherichia <SEP> Coli <SEP> Exp. <SEP> TO26B6 <SEP> 1 <SEP> 1 <tb> <SEP> Escherichia <SEP> Coli <SEP> Résistant <SEP> Gentamicine <tb> <SEP> Tobramycine <SEP> R55 <SEP> 123 <SEP> D <SEP> 1 <SEP> 1 <tb> <SEP> Klebsiella <SEP> pneumoniae <SEP> Exp. <SEP> 52 <SEP> 145 <SEP> 0,1 <SEP> 0,1 <tb> <SEP> Klebisella <SEP> pneumoniae <SEP> 2 <SEP> 536 <SEP> Résistant <tb> <SEP> Gentamycine <SEP> 2 <SEP> 2 <tb> <SEP> Proteus <SEP> mirabilis <SEP> (indol-) <SEP> A <SEP> 235 <SEP> 0,2 <SEP> 0,2 <tb> <SEP> Salmonella <SEP> typhimurium <SEP> 420 <SEP> 1 <SEP> 2 <tb> <SEP> Serratia <SEP> Résistant <SEP> Gentamicine <SEP> 2 <SEP> 532 <SEP> 2 <SEP> 3 <tb> produit de l'exemple 7 EMI83.1 <tb> <SEP> C.M.I <SEP> en <SEP> g/ml <tb> <SEP> SOUCHES <tb> <SEP> 24H <SEP> 48H <tb> <SEP> Staphylococcus <SEP> aureus <SEP> ATCC <SEP> 6 <SEP> 538 <SEP> Pen-Sensibles <SEP> 0,2 <SEP> 0,5 <tb> <SEP> Staphylococcus <SEP> aureus <SEP> UC <SEP> 1 <SEP> 128 <SEP> Pen-Résistant. <SEP> . <SEP> 0,5 <SEP> 0,5 <tb> <SEP> Staphylococcus <SEP> aureus <SEP> exp. <SEP> n <SEP> 54 <SEP> 146 <SEP> ......... <SEP> 0,2 <SEP> 0,5 <tb> <SEP> Streptococcus <SEP> Pyogènes <SEP> A <SEP> 561 <SEP> ................ <SEP> < 0,02 <SEP> < 0,02 <tb> <SEP> Streptococcus <SEP> faecalis <SEP> 5 <SEP> 432 <SEP> ................ <SEP> 10 <SEP> 20 <tb> <SEP> Str@ptococcus <SEP> faecalis <SEP> 99 <SEP> F <SEP> 74............... <SEP> 3 <SEP> 20 <tb> <SEP> Escherichia <SEP> Coli <SEP> Sensible <SEP> Tétracycline <SEP> 7624.. <SEP> 3 <SEP> 3 <tb> <SEP> Escherichia <SEP> Coli <SEP> Résistant <SEP> Tétracycline <tb> <SEP> ATCC <SEP> 11 <SEP> 303 <SEP> ................................. <SEP> 1 <SEP> 1 <tb> <SEP> Escherichia <SEP> Coli <SEP> Exp. <SEP> TO26B6 <SEP> ................ <SEP> 2 <SEP> 2 <tb> Escherichia <SEP> Coli <SEP> Résistant <SEP> Gentamicine, <tb> <SEP> Tobramycine <SEP> R <SEP> 55 <SEP> 123 <SEP> D <SEP> ...................... <SEP> 5 <SEP> 5 <tb> <SEP> Klebsiella <SEP> pneumoniae <SEP> Exp. <SEP> 52 <SEP> 145 <SEP> ........... <SEP> 1 <SEP> 1 <tb> <SEP> Klebsiella <SEP> pneumoniae <SEP> 2 <SEP> 536 <SEP> Résistant <SEP> Genta <tb> <SEP> mycine <SEP> ...................................... <SEP> 10 <SEP> 10 <tb> <SEP> Proteus <SEP> mirabilis <SEP> (indol-) <SEP> A <SEP> 235 <SEP> ............ <SEP> 1 <SEP> 2 <tb> Salmonella <SEP> typhimurium <SEP> 420 <SEP> .................. <SEP> 5 <SEP> 5 <tb> Produit de l'exemple 8 EMI84.1 <tb> <SEP> C.M.I <SEP> en <SEP> g/ml <tb> <SEP> SOUCHES <tb> <SEP> 24H <SEP> 48H <tb> <SEP> Staphylococcus <SEP> aureus <SEP> ATCC <SEP> 6 <SEP> 538 <SEP> Pen-Sensibles <SEP> 0,5 <SEP> 0,5 <tb> <SEP> Staphylococcus <SEP> aureus <SEP> UC <SEP> 1 <SEP> 128 <SEP> Pen-Résistant. <SEP> . <SEP> 1 <SEP> 1 <tb> <SEP> Staphylococcus <SEP> aureus <SEP> exp. <SEP> n <SEP> 54 <SEP> 146 <SEP> ......... <SEP> 0,5 <SEP> 1,5 <tb> <SEP> Streptococcus <SEP> Pyogènes <SEP> A <SEP> 561 <SEP> ................ <SEP> 0,05 <SEP> 0,05 <tb> Streptococcus <SEP> faecalis <SEP> 5 <SEP> 432 <SEP> ................ <SEP> 5 <SEP> 10 <tb> Streptococcus <SEP> faecalis <SEP> 99 <SEP> F <SEP> 74............... <SEP> 2 <SEP> 10 <tb> <SEP> Escherichia <SEP> Coli <SEP> Sensible <SEP> Tétracycline <SEP> 7624.. <SEP> 1 <SEP> 1 <tb> <SEP> Escherichia <SEP> Coli <SEP> Résistant <SEP> Tétracycline <tb> <SEP> ATCC <SEP> 11 <SEP> 303 <SEP> ................................. <SEP> 0,5 <SEP> 0,5 <tb> <SEP> Escherichia <SEP> Coli <SEP> Exp. <SEP> TO26E6 <SEP> ................ <SEP> 0,5 <SEP> 1 <tb> <SEP> Escherichia <SEP> Coli <SEP> Résistant <SEP> Gentamicine, <tb> Tobramycine <SEP> R <SEP> 55 <SEP> 123 <SEP> D <SEP> ...................... <SEP> 1 <SEP> 1 <tb> Klebsiella <SEP> pneumoniae <SEP> Exp. <SEP> 52 <SEP> 145 <SEP> ........... <SEP> 0,5 <SEP> 0,5 <tb> <SEP> Klebsiella <SEP> pneumoniae <SEP> 2 <SEP> 536 <SEP> Résistant <SEP> Genta <tb> <SEP> mycine <SEP> ...................................... <SEP> 2 <SEP> 3 <tb> <SEP> Proteus <SEP> mirabills <SEP> (indol-) <SEP> A <SEP> 235 <SEP> ............ <SEP> 0,5 <SEP> 1 <tb> Salmonella <SEP> typhimurium <SEP> 420 <SEP> .................. <SEP> 1 <SEP> 1 <tb> Produit de l'exemple 17 EMI85.1 <SEP> C.M.I <SEP> en <SEP> g/ml <tb> <SEP> SOUCHES <tb> <SEP> 24H <SEP> 48H <tb> <SEP> Staphylococcus <SEP> aureus <SEP> ATCC <SEP> 6 <SEP> 538 <SEP> Pen-Sensibles <SEP> 0,5 <SEP> 0,5 <tb> <SEP> Staphylococcus <SEP> aureus <SEP> UC <SEP> 1 <SEP> 128 <SEP> Pen-Résistant. <SEP> . <SEP> 0,5 <SEP> 0,5 <tb> <SEP> Staphylococcus <SEP> aureus <SEP> exp. <SEP> n <SEP> 54 <SEP> 146 <SEP> ......... <SEP> 1 <SEP> 1 <tb> <SEP> Streptococcus <SEP> Pyogènes <SEP> A <SEP> 561 <SEP> ................ <SEP> < 0,02 <SEP> < 0,02 <tb> <SEP> Escherichia <SEP> Coli <SEP> Sensible <SEP> Tétracycline <SEP> 7624.. <SEP> 3 <SEP> 5 <tb> <SEP> Escherichia <SEP> Coli <SEP> Résistant <SEP> Tétracycline <tb> ATCC <SEP> 11 <SEP> 303 <SEP> ................................. <SEP> 3 <SEP> 5 <tb> <SEP> Escherichia <SEP> Coli <SEP> Exp. <SEP> TO26B6 <SEP> ................ <SEP> 2 <SEP> 2 <tb> <SEP> Escherichia <SEP> Coli <SEP> Résistant <SEP> Gentamicine, <tb> <SEP> Tobramycine <SEP> R <SEP> 55 <SEP> 123 <SEP> D <SEP> ...................... <SEP> 3 <SEP> 3 <tb> <SEP> Klebsiella <SEP> pneumoniae <SEP> Exp. <SEP> 52 <SEP> 145 <SEP> ........... <SEP> 0,5 <SEP> 1 <tb> <SEP> Klebsiella <SEP> pneumoniae <SEP> 2 <SEP> 536 <SEP> Résistant <SEP> Genta <tb> <SEP> mycine <SEP> ...................................... <SEP> 10 <SEP> 10 <tb> <SEP> Proteus <SEP> mirabilis <SEP> (indol-) <SEP> A <SEP> 235 <SEP> ............ <SEP> 1 <SEP> 2 <tb> Salmonella <SEP> typhimurium <SEP> 420 <SEP> .................. <SEP> 1 <SEP> 5 <tb> Produit de l'exemple 18 ............................. EMI86.1 <tb> <SEP> C.M.I <SEP> en <SEP> ug/ml <tb> <SEP> SOUCHES <tb> <SEP> 24H <SEP> 48H <tb> Staphylococcus <SEP> aureus <SEP> ATCC <SEP> 6 <SEP> 538 <SEP> Pen-Sensibles <SEP> 0,5 <SEP> 0,5 <tb> <SEP> Staphylococcus <SEP> aureus <SEP> UC <SEP> 1 <SEP> 128 <SEP> Pen-Résistant. <SEP> . <SEP> 1 <SEP> 2 <tb> <SEP> Staphylococcus <SEP> aureus <SEP> exp. <SEP> n <SEP> 54 <SEP> 146 <SEP> ......... <SEP> 1 <SEP> 1,5 <tb> <SEP> Streptococcus <SEP> Pyogènes <SEP> A <SEP> 561 <SEP> ................ <SEP> #0,02 <SEP> #0,02 <tb> <SEP> Escherichia <SEP> Coli <SEP> Sensible <SEP> Tétracycline <SEP> 7624.. <SEP> 3 <SEP> 5 <tb> <SEP> Escherichia <SEP> Coli <SEP> Résistant <SEP> Tétracycline <SEP> 1 <SEP> 2 <tb> <SEP> ATCC <SEP> 11 <SEP> 303 <SEP> ................................. <tb> <SEP> Escherichia <SEP> Coli <SEP> Exp. <SEP> TO26B6 <SEP> ................ <SEP> 3 <SEP> 3 <tb> <SEP> Escherichia <SEP> Coli <SEP> Résistant <SEP> Gentamicine, <SEP> 2 <SEP> 2 <tb> <SEP> Tobramycine <SEP> R <SEP> 55 <SEP> 123 <SEP> D <SEP> ...................... <tb> <SEP> Klebsiella <SEP> pneumoniae <SEP> Exp. <SEP> 52 <SEP> 145 <SEP> ........... <SEP> 0,5 <SEP> 0,5 <tb> <SEP> Klebsiella <SEP> pneumoniae <SEP> 2 <SEP> 536 <SEP> Résistant <SEP> Genta <tb> mycine <SEP> ...................................... <SEP> 10 <SEP> 10 <tb> Proteus <SEP> mirabilis <SEP> (indol-) <SEP> A <SEP> 235 <SEP> ............ <SEP> 1 <SEP> 2 <tb> <SEP> Salmonella <SEP> typhimurium <SEP> 420 <SEP> .................. <SEP> 3 <SEP> 5 <tb> Produit de l'exemple 44 .... ........................ EMI87.1 <tb> <SEP> C.M.I <SEP> en <SEP> ug/ml <tb> <SEP> SOUCHES <tb> <SEP> 24 <SEP> H <SEP> 48 <SEP> H <tb> <SEP> Staphylococcus <SEP> aureus <SEP> ATCC <SEP> 6 <SEP> 538 <SEP> Pen-Sensibles <SEP> 3 <SEP> 5 <tb> <SEP> Staphylococcus <SEP> aureus <SEP> UC <SEP> 1 <SEP> 128 <SEP> Pen-Résistant. <SEP> . <SEP> 5 <SEP> 5 <tb> Staphylococcus <SEP> aureus <SEP> exp. <SEP> n <SEP> 54 <SEP> 146 <SEP> ......... <SEP> 5 <SEP> 10 <tb> Streptococcus <SEP> Pyogènes <SEP> A <SEP> 561 <SEP> ................ <SEP> 0,2 <SEP> 0,2 <tb> <SEP> Escherichia <SEP> Coli <SEP> Sensible <SEP> Tétracycline <SEP> 7624.. <SEP> 1 <SEP> 2 <tb> <SEP> Escherichia <SEP> Coli <SEP> Résistant <SEP> Tétracycline <SEP> 0,2 <SEP> 0,5 <tb> <SEP> ATCC <SEP> 11 <SEP> 303 <SEP> ................................. <tb> <SEP> Escherichia <SEP> Coli <SEP> Exp. <SEP> TO26B6 <SEP> ................ <SEP> 0,5 <SEP> 0,5 <tb> <SEP> Escherichia <SEP> Coli <SEP> Résistant <SEP> Gentamicine, <SEP> 2 <SEP> 2 <tb> <SEP> Tobramycine <SEP> R <SEP> 55 <SEP> 123 <SEP> D <SEP> ...................... <tb> Klebsiella <SEP> pneumoniae <SEP> Exp. <SEP> 52 <SEP> 145 <SEP> ........... <SEP> 0,2 <SEP> 0,5 <tb> Klebsiella <SEP> pneumoniae <SEP> 2 <SEP> 536 <SEP> Résistant <SEP> Genta- <SEP> 1 <SEP> 1 <tb> <SEP> mycine <SEP> ...................................... <tb> <SEP> Proteus <SEP> mirabilis <SEP> (indol-) <SEP> A <SEP> 235 <SEP> ............ <SEP> 0,05 <SEP> 0,1 <tb> Proteus <SEP> vulgaris <SEP> (indol <SEP> +) <SEP> A <SEP> 232 <SEP> 0,1 <SEP> 0,1 <tb> <SEP> Salmonella <SEP> typhimurium <SEP> 420 <SEP> .................. <tb> <SEP> PROVIDENCIA <SEP> DU <SEP> 48............................ <SEP> 1 <SEP> 5 <tb> <SEP> SERRATIA <SEP> RESISTANT <SEP> GENTAMICINE <SEP> 2 <SEP> 532......... <SEP> 1 <SEP> 1 <tb> Produit de l'exemple 45 EMI88.1 <tb> <SEP> C.M.I <SEP> en <SEP> g/ml <tb> <SEP> SOUCHES <tb> <SEP> 24H <SEP> 48H <tb> Staphylococcus <SEP> aureus <SEP> ATCC <SEP> 6 <SEP> 538 <SEP> Pen-Sensibles <SEP> 0,5 <SEP> 0,5 <tb> <SEP> Staphylococcus <SEP> aureus <SEP> UC <SEP> 1 <SEP> 128 <SEP> Pen-Résistant. <SEP> . <SEP> 1 <SEP> 1 <tb> <SEP> Staphylococcus <SEP> aureus <SEP> exp. <SEP> n <SEP> 54 <SEP> 146 <SEP> ......... <SEP> 0,5 <SEP> 1 <tb> Streptococcus <SEP> Pyogènes <SEP> A <SEP> 561 <SEP> ................ <SEP> #0,02 <SEP> <SEP> #0,02 <tb> <SEP> Streptococcus <SEP> faecalis <SEP> 5 <SEP> 432 <SEP> ................ <SEP> . <SEP> 10 <SEP> 10 <tb> <SEP> Streptococcus <SEP> faecalis <SEP> 99 <SEP> F <SEP> 74............... <SEP> 3 <SEP> 10 <tb> <SEP> Escherichia <SEP> Coli <SEP> Sensible <SEP> Tétracycline <SEP> 7624.. <SEP> 1 <SEP> 2 <tb> <SEP> Escherichia <SEP> Coli <SEP> Résistant <SEP> Tétracycline <SEP> 0,5 <SEP> 0,5 <tb> <SEP> ATCC <SEP> 11 <SEP> 303 <SEP> ................................. <tb> Escherichia <SEP> Coli <SEP> Exp. <SEP> TO26B6 <SEP> ................ <SEP> 1 <SEP> 1 <tb> <SEP> Escherichia <SEP> Coli <SEP> Résistant <SEP> Gentamicine, <SEP> 1 <SEP> 1 <tb> <SEP> Tobramycine <SEP> R <SEP> 55 <SEP> 123 <SEP> D <SEP> ...................... <tb> Klebsiella <SEP> pneumoniae <SEP> Exp. <SEP> 52 <SEP> 145 <SEP> ........... <SEP> 0,2 <SEP> 0,5 <tb> <SEP> Klebsiella <SEP> pneumoniae <SEP> 2 <SEP> 536 <SEP> Résistant <SEP> Genta- <SEP> 3 <SEP> 3 <tb> <SEP> mycine <SEP> ...................................... <tb> <SEP> Proteus <SEP> mirabilis <SEP> (indol-) <SEP> A <SEP> 235 <SEP> ............ <SEP> 0,5 <SEP> 1 <tb> <SEP> Salmonella <SEP> typhimurium <SEP> 420 <SEP> .................. <SEP> 2 <SEP> 2 <tb> <SEP> SERRATIA <SEP> RESISTANT <SEP> GENTAMICINE <SEP> 2 <SEP> 532......... <SEP> 3 <SEP> 5 <tb> Dans le tableau suivant, les souches utilisées sont les suivantes : EMI89.1 <tb> <SEP> Souche <SEP> A <SEP> Staphylococcus <SEP> aureus <SEP> ATCC <SEP> 6 <SEP> 538 <SEP> Pen-Sensibles. <tb> <SEP> " <SEP> B <SEP> Staphylococcus <SEP> aureus <SEP> UC <SEP> 1 <SEP> 128 <SEP> Pen-Résistant <tb> <SEP> " <SEP> C <SEP> Staphylococcus <SEP> aureus <SEP> exp. <SEP> n <SEP> 54 <SEP> 146 <tb> <SEP> " <SEP> D <SEP> Streptococcus <SEP> pyogènesA <SEP> 561 <tb> <SEP> " <SEP> E <SEP> BACILLUS <SEP> subtilis <SEP> ATCC <SEP> 6 <SEP> 633 <tb> <SEP> " <SEP> F <SEP> Escherichia <SEP> Coli <SEP> Résistant <SEP> Tétracycline <tb> <SEP> ATCC <SEP> 11 <SEP> 303 <tb> <SEP> " <SEP> G <SEP> Escherichia <SEP> Coli <SEP> Exp. <SEP> TO26B6 <tb> <SEP> " <SEP> H <SEP> Escherichia <SEP> Coli <SEP> Résistant <SEP> Gentamicine <tb> <SEP> Tobramycine <SEP> R <SEP> 55 <SEP> 123 <SEP> D <tb> <SEP> " <SEP> I <SEP> Klebsiella <SEP> pneumoniae <SEP> Exp. <SEP> 52 <SEP> 145 <tb> <SEP> " <SEP> J <SEP> Klebsiella <SEP> pneumoniae <SEP> 2 <SEP> 536 <SEP> Résitant <SEP> Gentamycine <tb> <SEP> " <SEP> K <SEP> Proteus <SEP> mirabilis <SEP> (Indol-) <SEP> A <SEP> 235 <tb> <SEP> " <SEP> L <SEP> Proteus <SEP> vulgaris <SEP> A <SEP> 232 <tb> " <SEP> M <SEP> Salmonella <SEP> typhimurium <SEP> 420 <tb> Les Résultats sont exprmés en CMI aprés 24 houres d'incubation. EMI90.1 SOUCHES <tb> A <SEP> B <SEP> C <SEP> D <SEP> E <SEP> F <SEP> G <SEP> H <SEP> I <SEP> J <SEP> K <SEP> L <SEP> M <tb> Produits <tb> des <SEP> exemples <tb> 9 <SEP> 2 <SEP> 2 <SEP> 2 <SEP> #0,02 <SEP> 3 <SEP> 1 <SEP> 1 <SEP> 2 <SEP> 0,5 <SEP> 3 <SEP> 0,2 <SEP> 10 <SEP> 2 <tb> 10 <SEP> 1 <SEP> 2 <SEP> 1 <SEP> < 0,02 <SEP> 2 <SEP> 0,5 <SEP> 1 <SEP> 1 <SEP> 1 <SEP> 3 <SEP> 0,5 <SEP> 2 <SEP> 2 <tb> 11 <SEP> 2 <SEP> 3 <SEP> 2 <SEP> < 0,02 <SEP> 2 <SEP> 0,5 <SEP> 1 <SEP> 1 <SEP> 1 <SEP> 3 <SEP> 0,5 <SEP> 2 <SEP> 2 <tb> 12 <SEP> 2 <SEP> 3 <SEP> 2 <SEP> 0,05 <SEP> 5 <SEP> 1 <SEP> 3 <SEP> 3 <SEP> 1 <SEP> 5 <SEP> 1 <SEP> 5 <SEP> 3 <tb> 13 <SEP> 1 <SEP> 2 <SEP> 1 <SEP> #0,02 <SEP> 1 <SEP> 2 <SEP> 5 <SEP> 5 <SEP> 2 <SEP> 10 <SEP> 1 <SEP> - <SEP> 3 <tb> 14 <SEP> 3 <SEP> 10 <SEP> 3 <SEP> 0,05 <SEP> 2 <SEP> 0,5 <SEP> 1 <SEP> 1 <SEP> 0,2 <SEP> 3 <SEP> 0,2 <SEP> 2 <SEP> 2 <tb> 2 ) ACTIVITE ANTIBIOTIOUE IN VIVO PER OS CHEZ LA SOURIS On utilise des souris m@les (CDI Charles River) d'un poids moyen de 21 à 22 g. L'infection a été réalisée par voie intra-périto néale avec 0,5 ml d'une culture de 22 heures d'une souche de Staphylococcus aureus n 54 146 ( Antibiotic Medium 3 à PH 7,0) diluée au 1/6 en eau physiologique. Les produits ont été administrés à diverses doses sous 0,5 ml d'eau distillée, per os, par intubation, à des lots de 10 animaux 1 h, 5h et 24h aprés l'injection infestan te On obtient les résultats suivants. EMI91.1 <tb> <SEP> Produit <SEP> Dose <SEP> x <SEP> 3 <SEP> Souris <SEP> survivantes <SEP> au <tb> <SEP> Per <SEP> os <SEP> 10 <SEP> Jour <tb> Exemple <SEP> 5 <SEP> 0,1 <SEP> 2 <tb> 0,25- <SEP> 9 <tb> 0,5 <SEP> 10 <tb> <SEP> Exemple <SEP> 22 <SEP> 0,1 <SEP> 9 <tb> <SEP> 0,25 <SEP> 10 <tb> <SEP> 0,5 <SEP> 10 <tb> <SEP> Exemple <SEP> 28 <SEP> 0,1 <SEP> 1 <tb> <SEP> 0,25 <SEP> 7 <tb> <SEP> 0,5 <SEP> 9 <tb> <SEP> Exemple <SEP> 29 <SEP> 0,1 <SEP> 0 <tb> <SEP> 0,25 <SEP> 5 <tb> <SEP> 0,5 <SEP> 9 <tb> <SEP> Exemple <SEP> 30 <SEP> 0,1 <SEP> 0 <tb> <SEP> 0,25 <SEP> 7 <tb> <SEP> 0,5 <SEP> 10 <tb>

Claims: REVENDICATIONS 1)- Les produits de formule générale A1 EMI92.1 dans laquelle A représente un atome d'hydrogène, un équivalent de métal alcalin alcalino-terreux, de magnésium, d'ammonium ou d'une base arganique aminée, ou A représente le reste d'un groupement ester facilement clivable, R'a représente un radical alkyle éventuellement interronpu par un hétéroatome, alkényle ou alkynyle ayant au plus 6 atomes de carbone linéaire ou ramifié, ou un radical aralkyle éventuellement substitué, n est égal à 0, 1 ou 2, X' représente un atome de soufre éventuellement oxydé sous forme de sulfoxyde ou de sulfone, ou un atome d'oxygène, et R" et R11 sont tels que soit R'1 représente un groupement protecteur du radical amino et R" représente R', R' représente un atome d'hydrogène, un groupement protecteur du radical hydroxyle, un radical alkyle linéaire ou ramifié, alkényle, alkynyle ou cycloalkyle ayant au plus 6 atomes de carbone, soit R' représente un radical acyle ou alcoxycarbonyle, chacun de ces radicaux étant éventuellement substitué, soit R'1 représente un atome d'hydrogène et R" représente un groupement protecteur du radical hydroxyle. 2)- Les produits selon la revendication 1, répondant à la formule IV' EMI93.1 dans laquelle R'a, X' et n ont la signification indiquée à la revendication I et A' représente un atome d'hydrogène ou le reste d'un groupement ester facilement éliminable et R"1 représente un groupement protecteur du radical amino. 3)- Les produits selon la revendication 1, répondant à la formule VI EMI93.2 dans laquelle R'a, X' et n ont la signification indiquée à la revendication 1, R"1 et A' ont la signification indiquée à la revendication 2. 4)- Les produits selon la revendication 1 répondant à la formule générale A EMI94.1 dans laquelle R'1, A, R" et n ont la signification indiquée à la revendication 1, X représente un atome de soufre ou un atome d'oxygène et Ra représente un radical alkyle, alkényle ou alkynyle ayant au plus 6 atomes de carbone linéaire ou ramifié ou un radical aralkyle éventuellement substitué etX représente un atome de soufre ou un atome d'oxygène. 5)- Les produits de formule A1 telle que définie à l'une des revendicaticns 1 à 3 dans laquelle Ra représente un radical méthyle et n représente le nombre 0. 6)- Les produits de formule A' telle que définie à la revendication 1 répondant aux formules suivantes - L'acide 7-//2-(2-tritylamino thiazol-4-yl) 2-(hydroxyimino) acétyl /amino/3-(méthylthiométhyl)ceph-3-ème 4-carboxylique isomère syn. - L'acide 3-méthylthiométhyl 7-/2-(2-tritylamino thiazol-4 yl) 2-/ (1 -méthyl 1 -méthoxy) éthoxy imino/acétamido/ceph-3-ème 4-carboxylique isomère syn. 7)- Procédé de préparation des produits de formule générale Ai telle que définie à la revendication1, caractérisé en ce que lton traite un produit de formule (IIt EMI95.1 dans laquelle n, X' et R'a ont la signification indiquée à la revendication 1 et A' représente un atome d'hydrogène ou le reste d'un groupement ester facilement éliminable, par un produit de formule (IIIA) EMI95.2 ou un dérivé fonctionel de cet acide, formule (IIIA) dans laquelle R'1 et R" sont tels que définis à la revendication 1 et que l'on estérifie ou salifie éventuellement le produit obtenu. 8)- Procédé de préparation des produits de formule IV'et VI telles que définies aux revendications 2 ou 3 caractérisé en ce que l'on traite un produit de formule (II') EMI95.3 dans laquelle R'a, n et X ont la signification indiquée à la revendication 1, et A' a la signification indiquée à la revendication 2 par un produit de formule (III') EMI96.1 ou un dérivé fonctionnel de cet acide, formule (III') dans laquelle R"1 représente un groupement protecteur du radical amino, pour obtenir un produit de formule (IV') EMI96.2 dans laquelle A', R't1, R'a, X' et n ont la signification précédente, produit de formule (IV') que l'on traite si désiré par un acide dans des conditions modérées, pour obtenir un produit de formule VI EMI97.1 dans laquelle R"1, X', R'a, A' et n ont la signification précédente.

Inventors: HEYMES, RENE, PRONINE, DIDIER, Heymes, René
Applicants: ROUSSEL-UCLAF
Application year: 1981
Main classification: C07D501
IPC codes: C07D501, C07D277