5-SUBSTITUTED-9-CYANE-METHYLENE-DITHIENO(3,4-B:4',3'-E) AZEPINES, PROCESS FOR THEIR PREPARATION AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS CONTAINING THEM

Abstract: 1. Claims for the Contracting States : BE, CH, DE, FR, GB, IT, LI, LU, NL, SE A 5-substituted 9-cyanomethylene-dithieno-[3,4-b:4',3'-e]azepine of the general formula I see diagramm : EP0050212,P13,F1 where R**1 and R**2 are hydrogen or halogen, especially chlorine or bromine, and A is -NR**3 R**4 , where R**3 and R**4 , together with the nitrogen atom linking them, are a 5-membered to 7-membered saturated ring, which may contain nitrogen or oxygen as a further hetero-atom, an additional nitrogen present being unsubstituted or substituted by alkyl of 1 to 3 carbon atoms, hydroxyalkyl of 2 or 3 carbon atoms, alkoxyalkyl, where alkyl and alkoxy are of 1 to 3 carbon atoms, cycloalkyl or cycloalkylmethyl, where cycloalkyl is of 3 to 7 carbon atoms or alkynyl of 2 to 5 carbon atoms, and may additionally be substituted by oxygen in the form of an N-oxide, or A is -NHR**5 , where R**5 is aminoalkyl of 2 to 7 carbon atoms, the amine nitrogen being unsubstituted or substituted by lower alkyl of 1 to 5 carbon atoms or being a constituent of a 5-membered to 7-membered saturated ring, which may contain nitrogen or oxygen as a further hetero-atom, a nitrogen present being substituted by lower alkyl of 1 to 3 carbon atoms or hydroxyalkyl of 2 or 3 carbon atoms, and its physiologically tolerated acid addition salts. 1. Claims for the Contracting State : AT A process for the preparation of a 5-substituted 9-cyanomethylene-dithieno-[3,4-b:4'.3'-e]azepine of the general formula I see diagramm : EP0050212,P14,F1 where R**1 and R**2 are hydrogen or halogen, especially chlorine or bromine, and A is -NR**3 R**4 , where R**3 and R**4 , together with the nitrogen atom linking them, are a 5-membered to 7-membered saturated ring, which may contain nitrogen or oxygen as a further hetero-atom, an additional nitrogen present being unsubstituted or substituted by alkyl of 1 to 3 carbon atoms, hydroxyalkyl of 2 or 3 carbon atoms, alkoxyalkyl, where alkyl and alkoxy are of 1 to 3 carbon atoms, cycloalkyl or cycloalkylmethyl, where cycloalkyl is of 3 to 7 carbon atoms or alkynyl of 2 to 5 carbon atoms, and may additionally be substituted by oxygen in the form of an N-oxide, or A is -NHR**5 , where R**5 is aminoalkyl of 2 to 7 carbon atoms, the amine nitrogen being unsubstituted or substituted by lower alkyl of 1 to 5 carbon atoms or being a constituent of a 5-membered to 7-membered saturated ring, which may contain nitrogen or oxygen as a further hetero-atom, a nitrogen present being substituted by lower alkyl of 1 to 3 carbon atoms or hydroxyalkyl of 2 or 3 carbon atoms, and its physiologically tolerated acid addition salts, wherein a compound of the formula II see diagramm : EP0050212,P14,F2 where R**1 and R**2 have the meanings given in the case of formula I and Z is a nucleofugic leaving group, is reacted with a nucleophile AH, where A has the meanings given in the case of formula I, and, if desired, the resulting compound is converted into the N-oxide and/or into the acid addition salt of a physiologically tolerated acid.

Description: 5-substituierte 9-Cyanmethylen-dithienoC3,4-b:4'.3"-e]- -azepine, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese ent haltende therapeutische Mittel Die Erfindung betrifft in 10-Stellung substituierte 9-Cyan methylen-dithienoE3,4-b:4'.3'-el-azepine Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende therapeutische Mittel, die als Sedativa, Hypnotika, Tranquilizer, Neuro leptika oder Antiparkinsonmittel verwendet werden- können. Es ist bekannt, dass tricyclische Ringsysteme mit einer Dibenzo-Struktur zu einem zentralen heterocyclischen 7-Ring, der gegebenenfalls einen basischen Seitenrest, wie beispielsweise einen N-Methylpiperazinrest aufweist, neu roleptische Wirkungen aufweisen können. Solche Tricyclen sind beispielsweise N-Methylpiperazin-Derivate von Di benzo[b,e][1,4]-diazepinen (Clozapine), Dibenzo[b,f][1,4] -thiazepinen (Clotiapine), Dibenzo[b,f][1,4]-oxazepinen (Loxapine) oder Morphantridinen (Perlapine), wie beispiels weise aus der Zusammenfassung von J. Schmutz in der Arzneimittelforschung 25, 712-720 (1975) hervorgeht. In der Patentanmeldung P 29 18 778.8 werden 6-substituier te ll-Alkylen-morphantridine mit wertvollen pharmakolo gischen Eigenschaften vorgeschlagen. Gegenstand dieser Anmeldung sind Dithieno[3,4-b:4',3'-e]-Derivate, die ein unterschiedliches pharmakologisches Wirkprofil aufweisen. Es wurde nun gefunden, dass 5-substituierte 9-Cyanmethylen -dithieno[3,4-b:4'.3'-e]-azepine der allgemeinen Formel 1 EMI2.1 in der R1 und R2 Wasserstoff- oder Halogenatome, insbesondere Chlor bedeuten, und für A ein Aminorest -NR3R4 steht, in dem R3 und R4 zusammen mit dem sie verbindenden Stickstoffatom einen 5- bis 7-gliedrigen gesättigten Ring bedeuten, der gegebenenfalls als weiteres Heteroatom ein Stickstoff- oder Sauerstoffatom enthält, wobei ein zu sätzlich vorhandenes Stickstoffatom gegebenenfalls durch einen Alkylrest mit 1 bis 3 C-Atomen einen Hydroxyalkylrest mit 2 bis 3 C-Atomen, einen Alkoxyalkylrest mit 1 bis 3 C-Atomen im Alkyl- und Alkoxyrest, einen Cycloalkyl- oder Oycloalkylmethylrest mit 3 bis 7 C-Atomen im Cycloalkylring, einen Alkinylrest mit 2 bis 5 C-Atomen und gegebenenfalls zusätzlich durch Sauerstoff in Form eines N-Oxids substituiert ist, oder A bedeutet einen Aminorest -NHR5, in dem R5 einen Aminoalkylrest mit 2 bis 7 C-Atomen, wobei das Aminstickstoffatom gegebenenfalls durch einen niederen Alkylrest mit 1 bis 5 C-Atomen substituiert oder Bestandteil eines 5- bis 7-gliedrigen gesättigten Ringes ist, der gegebenenfalls ein Stickstoffoder Sauerstoffatom als weiteres Heteroatom enthält, wobei ein vorhandenes Stickstoffatom durch einen niederen Alkylrest mit 1 bis 3 C-Atomen oder einen Hydroxyalkylrest mit 2 bis 3 C-Atomen substituiert ist, bedeuten, und ihre physiologisch verträglichen Säureadditionssalze wertvolle pharmakologische Eigenschaften aufweisen. Fr die Reste R1 und R2 seien hervorgehoben Wasserstoff und Chlor, wobei in den besonders bevorzugten Verbin dingen für R1 ein Wasserstoffatom und für R2 ein Wasserstoff- oder Chloratom steht. Als Aminreste -NR3R4 für A sind beispielsweise Piperazinyl-, Homopiperazinyl-, Piperidinyl- und Morpholinylreste zu nennen. Besonders bevorzugte Reste -NR3R4 sind der 4-Methyl-piperazinyl-, 4-Methyl-4-oxy-piperazinyl-, 4-Äthyl-piperazinylund der N-Methyl-homopiperazinyl-Rest. Im Aminrest -NHR5 sind für R5 der 2-Dimethylamino-äthylund der 2-Piperidin-l-yl-äthyl-Rest hervorzuheben. Es wird darauf hingewiesen, dass die erfindungsgemässen Verbindungen der Formel I als cis-trans-Isomere Ia und b vorliegen. EMI3.1 EMI3.2 Die cis-trans-Isomeren können gegebenenfalls beispielsweise durch fraktionierte Kristallisation oder durch Säulenchromatographie getrennt werden. Aufgrund der oben genannten Bedeutungen sind die folgenden Verbindungen als besonderes bevorzugt und wirksam zu nennen: cis,trans-9-Cyanmethylen-5-(4-methyl-piperazin-1-yl) -dithieno[3.4-b:4'.3'-e]azepin cis-9-Cyanmethylen-5-(4-methyl-piperazin-1-yl)-dithieno [3.4-b:4'.3'-e]azepin trans-9-Cyanmethylen-5-(4-methyl-piperazin-1-yl3-dithieno- [3.4-b:4'.3'-e]azepin cis,trans-9-Cyanmethylen-5-(4-methyl-4-oxy-piperazin- -1-yl)-dithieno[3.4-b:4'.3'-e]azepin eis, trans-9-Cyanmethylen-5-(4-äthyl-piperazin-1-yl) -dithieno[3.4-b:4'.3'-azepin cis,trans-9-Cyanmethylen-5-(N'-methyl-homopiperazin-l- yl)-dithieno[3.4-b:4'.3'-e]azepin cis,trans-3-Chlor-9-cyanmethylen-5-(4-methyl-piperazin -l-yl)-dithienot3.4-b:4'.3'-e]azepin eis, trans-9-Cyanmethylen-5-(piperazin-1-yl)-dithieno [3.4-b:4'.3'-e]azepin. Wie die Ausführungsbeispiele zeigen, kann im Einzelfall die Trennung in das cis- und trans-Isomere ohne allzu grossen Aufwand vorgenommen werden. Die erfindungsgemässen Verbindungen der Formel I werden hergestellt, indem man eine Verbindung der Formel II EMI4.1 in der R1 und R2 die für Formel I angegebenen und bevorzugten Bedeutungen haben und Z eine nukleofuge Abgangsgruppe darstellt, mit einem Nukleophil AH, in dem A die für Formel I angegebenen Bedeutungen hat, umsetzt, gegebenenfalls in das reine cis- und trans-Isomere trennt und/oder gegebenenfalls die erhaltene Verbindung in das N-Oxid und/oder in das Säureadditionssalz einer physiologisch verträglichen Säure überführt. Als nukleofuge Abgangsgruppe für Z kommen Halogenatome, insbesondere Brom oder Chlor, in Betracht. Die Umsetzung erfolgt zweckmässig in Gegenwart einer überschüssigen Menge des verwendeten Amins oder Alkohols AH, das gleichzeitig als Lösungsmittel und gegebenenfalls als säurebindendes Mittel dient. Gegebenenfalls kann in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels, wie einem cyclischen gesättigten äther, insbesondere Tetrahydrofuran oder Dioxan, von Benzol oder eines Benzolkohlenwasserstoffes, wie Toluol, Xylol, Mesitylen oder Decahydronaphthalin oder eines aprotischen polaren Lösungsmittels, wie Dimethylformamid, gearbeitet werden. Die Umsetzung erfolgt in der Regel bei Temperaturen von 80 bis 150 C, bevorzugt 90 bis 1200C, und ist im allgemeinen innerhalb von 3 bis 10 Stunden beendet. Gegebenenfalls ist der Ausschluss des Sauerstoffs der Luft und das Arbeiten unter Inertgas, beispielsweise unter Stickstoff, von Vorteil. Bei den Umsetzungen wird das Nukleophil AH vorteilhafterweise in mindestens 2-fachem molarem bis 20 molarem überschuss verwendet. Die überführung einer Verbindung der Formel I in das N-Oxid erfolgt in üblicher Weise, zweckmässig mit wässrigem Wasserstoffperoxid (30 Gew.%) in äthanolischer Lösung. Die Überführung in das Säureadditionssalz einer physiologisch verträglichen Säure erfolgt ebenso in üblicher Weise. Die Ausgangsverbindungen der Formel II werden erhalten, indem man ein 9-Cyanmethylen-dithieno]3.4-b:4'.3'-e] -4,5-dihydro-azepin-5-on der Formel III EMI6.1 in der R1 und R2 die für Formel II angegebenen Bedeutungen haben, in an sich üblicher Weise mit einem überschüssigen Halogenierungsmittel, insbesondere Phosphoroxychlorid oder Phosphortribromid, gegebenenfalls in Gegenwart eines Lösungsmittels und gegebenenfalls in Gegenwart einer katalytischen Menge N,N-Dimethylanilin 3 bis 5 Stunden auf Rückflusstemperaturen oder Temperaturen bis 1 200C erhitzt und das erhaltene Iminochlorid oder -bromid nach dem- Ab- destillieren des überschüssigen Phosphorhalogenids und Aufarbeitung in einem wässrigen zweiphasigen System durch Extraktion mit einem chlorierten Kohlenwasserstoff, wie Chloroform oder Methylenchlorid, isoliert. Das neue 9-Cyanmethylen-dithieno[3.4-b:4'.3'-e]-4,5-dihydro-azepin-5-on der Formel III, in der Rl, R2 die für Formel I angegebenen Bedeutungen haben, wird durch Carbonyl-Oelfinierung hergestellt, in dem man ein Dithieno ±3.4-b:4' .3'-e]-4,5-dihydro-azepin-5,9-dion der Formel IV EMI6.2 mit einem Phosphonat der Formel Va EMI7.1 in der R einen Alkylrest mit 1 bis 3 C-Atomen und X und Y die für Formel II angegebenen Bedeutungen haben, unter den Bedingungen der Wittig-Horner-Reaktion in einem inerten Lösungsmittel, besonders bevorzugt Dimethylformamid, in Gegenwart von einem Moläquivalent einer Base, bevorzugt Natriumalkoholat, Natriumhydrid oder Natriumamid, bei Temperaturen von 20 bis 800C umsetzt oder mit einem Phosphoniumsalz der Formel Vb EMI7.2 in der Ph für einen Phenylrest steht und X und Y die für Formel Va angegebenen Bedeutungen haben, unter den Bedingungen der klassischen Wittig-Reaktion in einem aprotischen organischen Lösungsmittel, insbesondere einem gesättigten aliphatischen oder gesättigten cyclischen Ather, wie Diäthyläther, Tetrahydrofuran oder Dioxan, oder vorzugsweise in Dimethylformamid, in Gegenwart von einem Mol äquivalent einer Base, insbesondere einem Alkalialkoholat, vorzugsweise Natriummethylat oder Natriumäthylat oder Natriumhydrid, Natriumamid oder einer metallorganischen Verbindung, wie Butyllithium, bei Temperaturen von 20 bis 100 C umsetzt. Falls erforderlich, halogeniert man anschliessend zur überführung in eine Verbindung der Formel III, in der R1 und/oder R2 ein Chlor- oder Bromatom bedeutet, mit der zu verwendenden äquivalenten Menge Chlor oder Brom in einem inerten organischen Lösungsmittel, vorzugsweise einem Halogenkohlenwasserstoff, wie Tetrachlorkohlenstoff, Chloroform oder Methylenchlorid, bei Raumtemperatur. Diese Halogenierung kann aber auch, wie in den Beispielen beschrieben, vorteilhaft erst auf der Endstufe, d.h. einer Verbindung der Formel- I > in gleicher Weise erfolgen. Das neue Dithieno[3.4-b:4'.3'-e]-4,5-dibydro-azepin-5,9 -dion der Formel IV, in der R1 und R2 die für die Formel I angegebenen Bedeutungen haben, wird durch Schmidt-Ringerweiterung des 4,8-Dihydro-benzo1.2-c:4.5-c' -dithio- phen-4,8-dions der Formel VI hergestellt. EMI8.1 Hierbei wird in an sich üblicher Weise das 4,8-Dihydrobenzo[1.2-c:4.5-c']dithiophen-4,8-dion in einer Mischung aus einem chlorierten Kohlenwasserstoff, vorzugsweise Methylenchlorid, und konzentrierter Schwefelsäure (Mischungsverhältnis 1 : 2 bis 1 : 1 Volumenteile) aufgenommen und bei Temperaturen von 0 bis 300C portionsweise unter gutem Rühren 1 Moläquivalent Natriumazid eingetragen. Die halogenierten Derivate des Dithieno[3.4-b:4'.3'-e]- -4,5-dihydro-azepin-5.9-dions der Formel IV können durch direkte Halogenierung in einem organischen Lösungsmittel, vorzugsweise einem Halogenkohlenwasserstoff, bei Temperaturen zwischen 0 und 800C hergestellt werden. Das Ausgangsmaterial 4,8-Dihydro-benzotl.2-c:4.5-c' ]- -dithiophen-4,8-dion der Formel VI ist literaturbekannt (D.W.H. Mac Dowell and J.C. Wisowaty, J. Org. Chem. 37, 1712 (1972)). Neben den in den Beispielen aufgeführten Verbindungen werden folgende Verbindungen beispielhaft genannt: cis.,trans-9-Cyanmethylen-5-(4-cyclopropyl-piperazin-1-yl)- -dithieno[3.4-b:4'.3'-e]azepin cis,trans-9-Cyanmethylen-5-(4-cyclopropylmethyl-piperazin -I-yl)-dithieno[3.4-b:4' .3'-e]azepin cis,trans-9-Cyanmethylen-5-(4-propin-2-yl-piperazin-1-yl) -dithieno[3.4-b:4' .3'-e]azepin cis,trans-3-Brom-9-cyanmethylen-5-(4-methyl-piperazin-1 -yl)-dithieno3.4-b:4' 3,-ejazepin. Die erfindungsgemässen Verbindungen der Formel I werden in der Regel in Form von gelblichen bis gelben Kristallen erhalten und können durch Umkristallisation aus den üblichen organischen Lösungsmitteln, bevorzugt aus einem niederen Alkohol, wie Methanol, umkristallisiert oder durch Säulenchromatographie gereinigt werden. Falls erforderlich erfolgt eine Trennung in die einzelnen cis- und trans-Isomeren durch fraktionierte Kristallisation in einem chlorierten Kohlenwasserstoff, bevorzugt Methylenchlorid, einem niederen einwertigen Alkohol, bevorzugt Methanol oder Äthanol, oder einem gesättigten cycloaliphatischen Kohlenwasserstoff, bevorzugt Cyclohexan, oder durch Säulenchromatographie, insbesondere an Methylenchlorid und Methanol im Verhältnis 99 : 1 bis 85 : 15 Volumenteilen. Die freien 5-sub stituierten 9-Cyanmethylen-dithieno- C3.4-b:4'.3'-e]azepine der Formel I können in üblicher Weise in das Säureadditionssalz einer pharmakologisch verträglichen Säure überführt werden, vorzugsweise durch Versetzen einer Lösung mit einem Äquivalent der entsprechenden Säure. Pharmazeutisch verträgliche Säuren sind beispielsweise Salzsäure, Maleinsäure und Methansulfon- säure. Die erfindungsgemässen Verbindungen weisen nach den pharmakologischen Ergebnissen wertvolle pharmakologische Eigenschaften auf. In Anbetracht ihrer sedativ-tranquillisierenden, muskeirelaxierenden, antimonaminergen und zentralanticholinergen Wirkung können sie als Sedativa/Hypnotika, Minor- bzw. Major-Tranquilizer, Neuroleptika sowie als Antiparkinsonmittel Verwendung-finden. Mehrere der genannten Wirkungsqualitäten können kombiniert bei einer erfindungsgemässen Verbindung auftreten. In manchen Fällen kann das einzelne reine Isomere nach erfolgter Isomerentrennung eine Wirkung bevorzugt aufweisen. Zur Wirkungsanalyse fanden folgende Methoden Verwendung: 1. Sedative Wirkung 4 bis 8 Gruppen von jeweils 3 weiblichen NMRI-Mäusen erhalten die Substanzen oral appliziert. Die photo elektrische Bestimmung der durch eine neue Umgebung induzierten Orientierungshypermotilität erfolgt 30 min nach der Applikation der Substanzen für eine Dauer von 30 mijn. Als ED50 wird die Dosis bestimmt, welche im Ver gleich zu Placebo-behandelten Kontrolltieren eine Abnahme der Orientierungshypermotilität um 50 % bewirkt. 2. Muskelrelaxierende Wirkung Die Messung beruht auf der Quantifizierung des tonischen Dehnungsreflexes am Gastocnemius des Kaninchens (Teschendorf et al., Arch. Pharmacol. exp. Path. 266, 462, 1970). Das Kaninchen wird in einer speziellen Apparatur fixiert, die es erlaubt, die Pfote im Sprunggelenk in definierter und reprodu zierbarer Weise zu beugen. Durch die Beugung wird in der Wadenmuskulatur ein tonischer Dehnungsreflex ausgelöst. Die elektrische Aktivität des Muskels während der Kontraktion wird registriert und die Einzelimpulse gezählt. Die Dehnung (Dauer 5 s) wird in Minutenabständen wiederholt. Nach Erreichen einer konstanten Impulszahl (Kontrollwert) wird die Test substanz intravenös appliziert. Die Impulszahlen nach Applikation werden auf die Vorwerte bezogen. 3. Antimethamphetamin-Wirkung Methamphetamin . HC1 (2,5 mg/kg i.v.) ruft an Ratten regelmässig folgende Symptome hervor: motorische Unruhe, Such- und Schnüffelbewegungen, gesträubtes Fell sowie Tremor (Janssen et al., Arzneim.-Forsch./ Drug Res. 13, 205, 1963; Randrup et al., Psycho pharmacologia 11, 300, 1967). Die Prüfsubstanzen werden 30 min vor Methamphetamin intraperitoneal verabfolgt. Kriterium für einen Substanzeffekt ist das Ausbleiben der Schnüffelbewegungen innerhalb eines 5-minütigen Beobachtungszeitraumes nach Meth amphetamin-Injektion. Als mittlere Hemmdosis (ED50) 9 wird mittels Probitanalyse die Dosis ermittelt, die das Symptom bei der Hälfte der Tiere verhindert. 4. Zentral-anticholinerge Wirkung Zur Prüfung auf zentrale anticholinerge Wirkung wird durch Pilocarpin eine cholinerge Stimulierung ausge löst. Ratten zeigen nach rascher intravenöser Injektion von Pilocarpin . HC1 (50 mg/kg) alternierende Kratzbe wegungen der Hinterpfoten; weitere zentral ausgelöste Symptome sind Kieferbewegungen und Tremor. Als Zeichen peripherer Übererregung können Speichelfluss und Chromo dakryorrhoe beobachtet werden (Kreiskott, Arch. exp. Path. Pharmak. 247, 317, 1964). Die Prüfsubstanzen werden 30 min vor Pilocarpin intraperitoneal verabfolgt. Kriterium für einen Substanzeffekt ist das Ausbleiben des Kratzens innerhalb 2 min nach Pilocarpin-Injek tion. Für dieses Symptom wird als mittlere Hemmdosis (ED50) mittels Probitanalyse nach Finney diejenige Dosis der Prüfsubstanz ermittelt, welche die Kratz abläufe bei der Hälfte der Tiere unterdrückt. In diesen Experimenten (vgl. Tabelle 1) wurden deutliche sedativ-hypnotische Wirkungen der erfindungsgemässen Verbindungen nachgewiesen, die etwa gleich stark ausgeprägt sind wie bei der Referenzsubstanz Clozapin. Ebenso findet sich eine muskelrelaxierende Wirkung, welche etwas schwächer als diejenige des Clozapin ist, aber diejenige des Perlapin erreicht. Als Parameter für eine neuroleptische Qualität kann die antimonaminerge Wirkung (Methamphetamin-Antagonismus3 gewertet werden. Die Vergleichsverbindungen Olozapin und Perl apin werden in der Wirkstärke erreicht oder deutlich - bis zu 7fach - übertroffen. Weiterhin weisen die Verbindungen eine interessante zentral -anticholinerge Wirkung auf, die z.T. deutlich stärker ausgeprägt ist als bei den Referenzsubstanzen. Diese Wirkqualität spricht zum einen für eine Verwendung der neuen Substanzen als Antiparkinsonmittel. Andererseits sind wegen dieser zentral-anticholinergen Komponente bei einer Verwendung der Verbindungen als Neuroleptika extrapyramidal -motorische Störungen nicht zu erwarten; ein solcher Zusammenhang wird für Clozapin angenommen und müsste bei den erfindungsgemässen Verbindungen sich besonders vorteilhaft auswirken. EMI14.1 Tabelle <SEP> 1 <tb> Beispiel <SEP> Sedation <SEP> Muskelrela- <SEP> Methamphet- <SEP> Zentral-anti Nr. <SEP> xation <SEP> aminantago- <SEP> cholinerge <tb> nismus <SEP> Wirkung <tb> ED50+ <SEP> R.W.++ <SEP> ED50 <SEP> R.W. <SEP> ED50 <SEP> R.W. <SEP> ED50 <SEP> R.W. <tb> 1a <SEP> 7,4 <SEP> 0,64 <SEP> 0,14 <SEP> 0,33 <SEP> 5,1 <SEP> 7,25 <SEP> 2,8 <SEP> 1,1 <tb> 1b <SEP> cis <SEP> 5,0 <SEP> 0,94 <SEP> 0,22 <SEP> 0,21 <SEP> 5,5 <SEP> 6,72 <SEP> 0,6 <SEP> 5,2 <tb> 1b <SEP> trans <SEP> > 21,5 <SEP> < 0,22 <SEP> > 1,0 <SEP> < 0,046 <SEP> 77 <SEP> 0,48 <SEP> 13 <SEP> 0,24 <tb> 2 <SEP> 9,6 <SEP> 0,49 <SEP> 0,08 <SEP> 0,56 <SEP> - <SEP> - <SEP> - <SEP> 6 <SEP> 10,6 <SEP> 0,44 <SEP> 0,22 <SEP> 0,21 <SEP> 42 <SEP> 0,88 <SEP> - <SEP> Clozapin <SEP> 4,7 <SEP> 1,0 <SEP> 0,046 <SEP> 1,0 <SEP> 37 <SEP> 1,0 <SEP> 3,1 <SEP> 1,0 <tb> Perlapin <SEP> 2,1 <SEP> 2,24 <SEP> 0,11 <SEP> 0,42 <SEP> 31 <SEP> 1,2 <SEP> 14,0 <SEP> 0,22 <tb> + mg/kg ED50 Vergleichssubstanz ++ R.W. = relative Wirksamkeit (=Quotient # ED50 Beispiel 'Die Erfindung betrifft dementsprechend auch ein therapeu tisches Mittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer Verbindung der Formel I oder deren pharmakologisch verträgliches Säureadditionssalz als Wirkstoff neben üblichen Träger- und Verdünnungsmitteln. Therapeutische Mittel mit üblichen Trägerstoffen oder Ver dünnungsmitteln und den üblicherweise verwendeten technischen Hilfsstoffen können entsprechend der gewünschten Applikationsart und mit einer zur Anwendung geeigneten Do siereinheit in an sich üblicher Weise hergestellt werden. Als Einzeldosen beim Menschen kommen 10 bis 100 mg in Betracht. Die neuen Verbindungen können in den üblichen galenischen Applikationsformen, fest oder flüssig, angewendet werden, wie Tabletten, Kapseln, Pulver, Granulate, Dragees oder Lösungen. Diese werden in üblicher Weise hergestellt. Die Wirkstoffe können dabei mit den gebräuchlichen galenischen Hilfsmitteln, wie Talkum, Gummi arabicum, Saccharose, Lactose, Getreide- oder Maisstärke, Kartoffelmehl, Magne siumstearat, Alginaten, Gummi tragacanth, Carraghenate, Polyvinylalkohol, Polyvinylpyrrolidon, wässrigen oder nicht wässrigen Trägern, Netzmitteln, Dispergiermitteln, Emulga toren und/oder Konservierungsmitteln verarbeitet werden (vgl. L.G. Goodman, A. Gilman, The Pharmacological Basis of Therapeutics). Die so erhaltenen Präparate enthalten den Wirkstoff normalerweise in einer Menge von 0,001 und 99 Gew.%. Die bevorzugten Zubereitungen bestehen in einer Darrei chungsform, die zur oralen Applikation geeignet ist. Solche Darreichungsformen sind beispielsweise Tabletten, Filmtabletten, Dragees, Kapseln, Pillen, Pulver, Lösun gen, Suspensionen oder Depotformen. Es kommen auch pa enterale Zubereitungen, wie Injektionslösungen, in Be tracht. Weiterhin seien als Zubereitungen beispielsweise auch Suppositorien genannt. Entsprechende Tabletten können beispielsweise durch Mischen des Wirkstoffs mit bekannten Hilfsstoffen > bei spielsweise inerten Verdünnungsmitteln, wie Dextrose, Zucker, Sorbit, Mannit, Polyvinylpyrrolidon, Calciumcar- bonat, Calciumphosphat oder Milchzucker, Sprengmittel, wie Maisstärke oder Alginsäure, Bindemittel wie Stärke oder Gelatine, Gleitmittel wie Magnesiumstearat oder Tak und/oder Mittel zur Erzielung des Depoteffektes, wie Carboxypolymethylen, Carboxymethylcellulose, Cellulose acetatphthalat oder Polyvinylacetat, erhalten werden. Die Tabletten können auch aus mehreren Schichten bestehen. Entsprechend können Dragees durch überziehen von analog den Tabletten hergestellten Kernen mit üblicherweise in Drageeüberzügen verwendeten Mitteln, beispielsweise Kol- lidon oder Schellack, Gummi arabicum, Talk, Titandioxid oder Zucker, hergestellt werden. Dabei kann auch die Drageehülle aus mehreren Schichten bestehen, wobei die oben bei den Tabletten erwähnten Hilfsstoffe verwendet werden können. Lösungen oder Suspensionen mit den erfindungsgemässen Wirkstoffen können zusätzlich geschmacksverbessernde Mittel, wie Vanillin oder Orangenextrakt, enthalten. Sie können ausserdem Suspendierstoffe, wie Natriumcarboxy- methylcellulose, oder Konservierungsstoffe, wie p-Hydroxy benzoate, enthalten. Wirkstoffe enthaltende Kapseln können beispielsweise hergestellt werden, indem man den Wirkstoff mit einem inerten Träger wie Milchzucker oder Sorbit mischt und in Gelatinekapseln einkapselt. Geeig nete Suppositorien lassen sich beispielsweise durch Ver 'mischen mit dafür vorgesehenen Trägermitteln, wie Neutral fetten oder Polyethylenglykol bzw. deren Derivaten herstel len. Die folgenden Beispiele dienen zur Erläuterung der Erz in dung: Beispiel 1 cis-und trans-9-Cyanmethylen-5-(4-methyl-piperazin-1-yl) -dithienoC3.4-b:4'.3'-eGazepin a) 14,0 g (54 mM) 9-Cyanmethylen-4,5-dihydro-dithieno- [3.4-b:4'.3'-elazepin-5-on (cis, trans-Isomerengemisch) wird mit 140 ml Phosphoroxychlorid und 1,5 ml N,N-Di methylanilin versetzt und 1 Stunde unter Stickstoff atmosphäre am Rückfluss gekocht. Nach vollständigem Ab destillieren des überschüssigen Phosphoroxychlorids und Dimethylanilins am ölpumpenvakuum verteilt man den Rückstand zwischen Methylenchlorid und Wasser, extrahiert die wässrige Phase noch zweimal mit Methy lenchlorid und wäscht die vereinigten organischen Phasen mit verdünnter HC1 und Wasser gründlich nach. Trocknen und Einengen der organischen Phase liefert 14,4 g (96 %) 5-Chlor-9-cyanmethylen-dithienot3.4- -b:4'.3'-e]-azepin, das für die weitere Umsetzung ge nügend rein ist. 14,4 g (52 mM) 5-Chlor-9-cyanmethylen-dithieno- [3.4-b:4'.3'-eJazepin wird mit 50 ml N-Methyl-pipera zin versetzt und 2 bis 3 Stunden bei 11000 unter Stickstoff gerührt. Das dunkle homogene Reaktions gemisch giesst man dann nach dem Abkühlen auf Eiswasser und saugt das gelbliche Rohprodukt, 9-Cyanmethylen -5-(4-methyl-piperazin-1-yl)-dithieno[3.4-b:4'.3'-e] azepin, ab. Nach dem Trocknen im Vakuumtrockenschrank kristallisiert man das Rohprodukt aus Äthanol unter Zusatz von Aktivkohle um oder reinigt durch Säulen chromatographie (Kieselgel, Laufmittel Methylenchlorid/ Methanol 95/5). Man erhält 13,6 g (85 %) gelbliches 9-Cyanmethylen-5-(4-methyl-piperazin-1-yl)-dithieno- E3.4-b:4' .3'-e)azepin in Form eines cis,trans-Isomeren gemisches mit dem Schmp. 14815lO0. b) Zur Trennung der cis,trans-Isomeren kristallisiert man das Isomerengemisch fraktioniert aus Äthanol um. Man isoliert als erste Fraktion 6,5 g gelbe Kristalle die nach Ausweis des Dünnschichtchromatogramms (Kiesel gel, Laufmittel Toluol/Methanol 85/15) vornehmlich aus dem unpolaren cis-Isomeren a bestehen. Nach dem Einengen des Filtrats digeriert man den Rückstand in ca. 80 ml siedendem Cyclohexan und saugt die unlöslichen Anteile in der Hitze ab. Nach dem Nachwaschen mit wenig Cyclohexan erhält man 2,1 g gelbe Kristalle, die nach Ausweis des Dünnschicht chromatogramms (Kieselgel, Laufmittel Toluol/Metha nol 85/15) vornehmlich aus dem polaren trans-Isome ren b bestehen. Durch darauffolgende Kristallisation der angereicher ten Produkte fallen aus Äthanol und Cyclohexan das cis- und trans-Isomere praktisch rein an. Schmp.: cis-Isomeres 200-201 C, trans-Isomeres 19719800. EMI19.1 Beispiel 2 cis,trans-3-Chlor-9-cyanmethylen-5-(4-methyMpiperazin-1- -yl)-dithieno(3.4-b:4'.3'-elazepin 4,8 g (14 mM) 9-Cyanmethylen-5-(4-methyl-piperazin-1-yl)- -dithienoU3.4-b:4'.3'-e3azepin (cis,trans-Isomerengemisch) werden in 160 ml Methylenchlorid gelöst. Anschliessend leitet man unter gutem Rühren bei 0 bis 500 1,0 g (14 mM) Chlor langsam ein (es fallen feinkristalline Festkörper aus). Man lässt noch 2 Stunden bei Raumtemperatur nachrühren und giesst dann den Ansatz auf Eiswasser. Nachdem man mit Natronlauge basisch gestellt hat, trennt man die organische Phase ab, extrahiert die wässrige Phase mehrmals mit Methylenchlorid und trocknet die vereinigten organischen Phasen in üblicher Weise. Nach Einengen löst man das Rohprodukt in wenig siedendem Ethanol, fügt Aktivkohle hinzu, filtriert heiss und engt die Lösung auf ein kleines Volumen ein. Es kristallisieren in der Kälte 45 % cis,trans-3-Chior-9- -cyanmethyl en-5- ( 4-methyl-piperazin-1-yl )-dithieno- [3,4-b:4'.3'-e]azepin mit Schmp. 208-211 C. Beispiel 3 cis, trans-9-Cyermethylen-4,5-dihydro-dithieno[3.4-b:4'.3'-e'azepin-5-on Zur Herstellung des Vorproduktes ll-Cyanmethylen-4,5-dihydro-dithieno[3.4-b:4'.3'-e]azepin-5-on führt man eine Carbonyl-Ol efinierung des 4,5-Dihydro-dithieno- E3.4-b:41.3'-e]azepin-5.9-dions mit Hilfe der Wittig -Horner-Reaktion oder über die klassische Wittig-Synthese durch: 26,4 g (112 mM) 4,5-Dihydro-dithieno[3.4-b:4'.3'-e]aze- pin-5,9-dion werden in 300 ml Dimethylformamid unter Erwärmen gelöst und unter Stickstoff gerührt. Man lässt dann gleichzeitig 24,8 g (140 mM) Diäthyl-cyanmethyl-phosphonat und 24,6 g (140 mM) Natriumethylat (30 %) gelöst in 30 ml Dimethylformamid langsam zutropfen (Farbzunahme und Temperaturerhöhung zeigen den Beginn der Wittig-Reaktion an). Nach 12-stündigem Nachrühren bei Raumtemperatur giesst man das Reaktionsprodukt auf Eiswasser und saugt die ausfallenden Festkörper ab. Nach gutem Nachwaschen mit Wasser wird das Rohprodukt getrocknet und aus Äthanol umkristallisiert. Ausbeute: 26,5 g (92 %) 9-Cyanmethylen-4,5-dihydro- dithieno3.4-b:41 .3'-e]azepin-5-on, farblose Kristalle mit Schmp. 25300 (Zers.). Klassisches Wittig-Verfahren: Man legt Triphenyl-cyanomethyl-phosphonium-chlorid in Dimethylformamid vor, lässt anschliessend 1 Moläquivalent einer 30 %igen Natriummethylat-Lösung zutropfen oder versetzt mit 1 Moläquivalent Natriumhydrid und fügt zuletzt 1 Moläquivalent einer Lösung von 4,5-Dihydro-dithieno[3.4-b:4'.3'-e'azepin-5,9-dion in Dimethylformamid hinzu. Man lässt das Reaktionsgemisch 5 bis 8 Stunden bei 50 bis 80 C nachrühren, giesst anschliessend auf Eiswasser und extrahiert mehrmals mit Methylenchlorid. Nach dem Trocknen und Einengen der orga nischen Phase kristallisiert man das Rohprodukt aus Äthanol um. Ausheute : 61 % farblose Kristalle vom Zersp. 251 bis 253 C. Beispiel 4 4,5-Dihydro-dithieno[3.4-b:4'.3'-e]azepin-5,9-dion Zur Herstellung des Vorproduktes 4,5-Dihydro-dithieno [3.4-b:4'.3'-e]azepin-5,9-dion führt man eine Schmidt -Ringerweiterung durch: 30,4 g (138 mM) 4,8-Dihydro-benzo[1.2-c:4.5-c']dithio- phen-4,8-dion werden in 200 ml Methylenchlorid suspendiert; unter Eiskühlung und Rühren tropft man dan 280 ml konz. Schwefelsäure hinzu. In die gut gerührte Resktionsmischung trägt man dann bei 0 C portionsweise während 2 Stunden ins gesamt 13,0 g (200 mM) Natriumazid ein. Anschliessend lässt man bei Raumtemperatur 8 bis 10 Stunden nachrühren. Man giesst den Reaktionsansatz vorsichtig unter gutem Rühren in 3 1 Eiswasser und saugt die nach kurzer Zeit ausfallen den Festkörper ab. Man wäscht mit reichlich Wasser bis zur neutralen Reaktion nach und trocknet das Rohprodukt im Vakuum bei 50 C. Man isoliert 28,0 g (86 %) helle Festkörper mit Schmp. 267-270 C, die für die weitere Umsetzung genügend rein sind. Beispiel 5 cis,trans-9-Cyanmethylen-5-(4-methyl-4-oxy-piperazin-1-yl)- dithienof3.4-b:4'.3'-eAazepin . 2H20 3,5 g (11 mM3 eis, trans-9-Cyanmethylen-5-(4-methyl-pipera zin-1-yl)-dithieno[3.4-b:4'.3'-e'azepin wird in 100 ml heissem Äthanol gelöst und mit 1,5 ml 30 %igem Wasserstoff peroxid versetzt. Nach 5-stündigem Rückflusskochen zer stört man das überschüssige Wasserstoffperoxid mit Hilfe eines kleine Platinbleches, das in das Reaktionsgemisch geworfen wird, durch 2-stündiges Rückflusskochen. Nach Filtrieren engt man das Reaktionsgemisch ein und reinigt das erhaltene N-Oxid durch Säulenchromatographie (Kiesel gel, Laufmittel Methylenchlorid/Methanol 95/5). Man iso liert 1,8 g (50 %) gelbe Kristalle mit Schmp. 137140O0. Beispiel 6 cis,trans-9-Cyanmethylen-5-(4-äthyl-piperazin-1-yl)-di thieno[3.4-b:4'.3'-e]azepin Synthese analog Beispiel la unter Einsatz von N-Äthyl piperazin. Nach Säulenchromatographie (Kieselgel, Lauf mittel Methylenchlorid/Methanol 95/5) gelbe Kristalle mit Schmp. 118I21O0. Beispiel 7 cis,trans-9-Cyanmethylen-5-(N'-methyl-homopiperazin-l-yl)- dithieno[3.4-b:4'.3'-elazepin. H2O Synthese analog Beispiel la unter Einsatz von N-Methyl homopiperazin. Nach Reinigung durch Säulenchromatographie (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol 95/5): gelbe Kristalle le mit Schmp. 124-126 C. Beispiel 8 cis,trans-9-Cyanmethylen-5-(2-piperidin-1-yl)-äthyl-amino) -dithienof3.4-b:4'.3'-eJazepin . 1/2 H20 Synthese analog Beispiel la unter Einsatz von 2-Piperidin -1-yl-äthylamin. Nach Reinigung durch Säulenchromatogra phie (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol 95/5): gelbe Kristalle mit Schmp. 112-114 0. Beispiel 9 cis,trans-9-Cyanmethylen-5-piperazin-1-yl-dithieno [3.4-b:4'.3'-e]azepin Synthese analog Beispiel la unter Einsatz von 5 Moläquivalenten Piperazin und Erhöhung der Aminolyse-Temperatur auf 140 C. Nach dem Abkühlen der Reaktionsschmelze nimmt man in Methylenchlorid auf, wäscht die organische Phase dreimal mit Wasser gründlich aus und reinigt das Rohprodukt durch Säulenchromatographie (Kieselgel; Methylenchlorid/Me- thanol 95/5): gelbe Kristalle mit Schmp. 949600. Beispiele für pharmazeutische Zubereitungen: Beispiele für Tabletten 1. Ein Wirkstoff der Formel I 10 mg Lactose 200 mg Methylcellulose 15 mg Maisstärke 50 mg Talkum 11 mg Magnesiumstearat 4 mg 2. Ein Wirkstoff der Formel I P 20 mg Lactose 178 mg Avicel 80 mg Polywachs 6000 20 mg Magnesiumstearat 2 mg 3. Ein Wirkstoff der Formel I 50 mg Polyvinylpyrrolidon (mittl. 170 mg M.G. 25000) Polyäthylenglykol (mittl. M.G. 4000) 14 mg Hydroxypropylmethylcellulose 40 mg Talkum 4 mg Magnesiumstearat 2 mg Zu 3. Der Wirkstoff wird mit Polyvinylpyrrolidon in 10 %iger wässriger Lösung befeuchtet, durch ein Sieb mit der lichten Maschenweite 1,0 mm getrieben und bei 500C getrocknet. Dieses Granulat wird mit Polyethylen glykol (mittl. M.G. 4000), Hydroxypropylmethylcellu lose, Talkum und Magnesiumstearat vermischt und zu Tabletten a 280 mg verpresst. 4. Beispiel Sür Dragees Ein Wirkstoff der Formel I 60 mg Lactose 90. mg Mais stärke 60 mg Polyvinylpyrrolidon 6 mg Magnesiumstearat 1 mg Die Mischung der Wirkstoffsubstanz mit Lactose und Mais stärke wird mit einer 8 %igen wässrigen Lösung des Polyvinylpyrrolidons durch Sieb 1,5 mm granu liert, bei 500C getrocknet und nochmals durch Sieb 1,0 mm gerieben. Das so erhaltene Granulat wird mit Magnesiumstearat gemischt und zu Drageekernen ver presst. Die erhaltenen Drageekerne werden in üblicher Weise mit einer Hülle überzogen, die im wesentlichen aus Zucker und Talkum bestehen. 5. Kapselformulierung Ein Wirkstoff der Formel I 5 mg Magnesiumstearat 2,0 mg Milchzucker 19,3 mg 6. Injektionslösung Ein Wirkstoff der Formel I 10 mg Natriumchlorid 9 mg destilliertes Wasser, q.s. auf 1,0 ml

Claims: Patentansprüche 1. 5-substituierte 9-Cyanmethylen-dithienoE3.4-b:4'.3'-e]- azepine der allgemeinen Formel 1 EMI26.1 in der R1 und R2 Wasserstoffatome oder Halogenatome, insbesondere Chlor oder Brom bedeuten, und für A ein Aminorest -NR3R4 steht, in dem R3 und R4 zusammen mit dem sie verbindenen Stickstoffatom einen 5- bis 7-gliedrigen gesättigten Ring bedeuten, der gegebenenfalls als weiteres Heteroatom ein Stickstoff- oder Sauerstoffatom enthält, wobei ein zusätzlich vorhandenes Stickstoffatom gegebenenfalls durch einen Alkylrest mit 1 bis 3 C-Atomen, einen Hydroxyalkylrest mit 2 bis 3 C-Atomen, einen Alkoxyalkylrest mit 1 bis 3 C-Atomen im Alkyl- und Alkoxyrest, einen Cycloalkyl- oder Cycloalkylmethylrest mit 3 bis 7 C-Ato- men im Cycloalkylring, einen Alkinylrest mit 2 bis 5 C-Atomen und gegebenenfalls zusätzlich durch Sauerstoff in Form eines N-Oxids substituiert ist, oder A bedeutet einen Aminorest -NHR5, in dem R5 einen Aminoalkylrest mit 2 bis 7 C-Atomen, wobei das Aminstickstoffatom gegebenenfalls durch einen niederen Alkylrest mit 1 bis 5 C-Atomen substituiert oder Bestandteil eines 5- bis 7-gliedrigen gesättigten Ringes ist, der gegebenenfalls ein Stickstoff- oder Sauerstoffatom als weiteres Heteroatom enthält, wobei ein vorhandenes Stickstoffatom durch einen niederen Alkylrest mit 1 bis 3 C-Atomen oder einen Hydroxyalkylrest mit 2 bis 3 C-Atomen substituiert ist, bedeuten, und ihre physiologisch verträglichen Säureadditionssalze. 2. Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1, in denen R1 und R2 Wasserstoff, Chlor und Brom bedeuten und für A Piperidin, Piperazin oder Homopiperazin, am gegebenenfalls vorhandenen Ringstickstoffatom durch H, Methyl, Äthyl, ss-Hydroxyäthyl, Cyclopropyl oder Propinyl substituiert und gegebenenfalls in Form des N-Oxids vorliegend, steht. 3. Verbindungen der Formel 1 nach Anspruch 1, in denen R1 ein Wasserstoffatom und R2 ein Wasserstoffatom oder ein Chloratom bedeuten und für A 4-Methyl-piper azin-l-yl, 4-Äthyl-piperazin-l-yl, 4-Methyl-4-oxy- -piperazin-1-yl oder N' -Methyl-homopiperazin-1-yl steht. 4. cisatrans-9-Cyarmnethylen-5-(4-methyl-piperazin-1-yl)- -dithieno[3.4-b:4'.3'-e]azepin. 5. cis-9-Cyanmethylen-5-(4-methyl-piperazin-1-yl)-di thienot3.4-b:4'.3'-e3azepin. 6. trans-9-Cyanrnethylen-5-( 4-methyl-piperazin-1-yl) -di- thieno[3.4-b:4'3'-e]azepin. 7. cis, trans-9-Cyarmethylen-5-(4-methyl-4-oxy-piperazin -1-yl)-dithieno[3.4-b:4'.3'-e]azepin. 8. cis, trans-9-Cyanmethylen-3-chlor-5-(4-methyl-pipera zin-1-yl)-dithieno[3.4-b:4'.3'-e]azepin. '9. cis,trans-9-Cyanmethylen-5-(4-äthyl-piperazin-l-yl) dithieno[3.4-b:4'.3'-e]azepin. 10. cis cis,trans-9-Cyanmethylen-5-(N'-methyl-homopiperazin- -l-yl)-dithienoC3.4-b:4'.3'-e]azepin. 11. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der For mel I nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel II EMI28.1 in der R1 und R2 die für Formel I angegebenen Bedeu tungen haben und Z eine nukleofuge Abgangsgruppe dar stellt, mit einem Nukleophil AH, in dem A die für Formel I angegebenen Bedeutungen hat, umsetzt und gegebenenfalls die erhaltene Verbindung in das N-Oxid und/oder in das Säureadditionssalz einer physiolo gisch verträglichen Säure überführt. 12. Therapeutisches Mittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer Verbindung der Formel I nach An spruch 1 oder deren pharmakologisch verträgliches Säureadditionssalz als Wirkstoff neben üblichen Träger- und Verdünnungsmitteln. 13. Eine Verbindung der Formel I nach Anspruch 1 zur Verwendung als Sedativum, Hypnotikum, Tranquilizer und Antiparkinsonmittel. 9 Patentansprüche 1. Verfahren zur Herstellung von 5-substituierten 9-Cyan methylen-dithieno L3.4-b:4' 4t.3t-e] -azepinen der allge meinen Formel 1 EMI29.1 in der R1 und R2 Wasserstoffatome oder Halogenatome, insbesondere Chlor oder Brom bedeuten, und für A ein Aminorest -NR3R4 steht, in dem R3 und R4 zusammen mit dem sie verbindenen Stickstoffatom einen 5- bis 7-gliedrigen gesättigten Ring bedeuten, der gegebenenfalls als weiteres Heteroatom ein Stickstoff- oder Sauerstoffatom enthält, wobei ein zusätzlich vorhandenes Stickstoffatom gegebenenfalls durch einen Alkylrest mit 1 bis 3 C-Atomen, einen Hydroxyalkylrest mit 2 bis 3 C-Atomen, einen Alkoxyalkylrest mit 1 bis 3 C-Atomen im Alkyl- und Alkoxyrest, einen Cycloalkyl- oder Cycloalkylmethylrest mit 3 bis 7 C-Atomen im Cycloalkylring, einen Alkinylrest mit 2 bis 5 C-Atomen und gegebenenfalls zusätzlich durch Sauerstoff in Form eines N-Oxids substituiert ist, oder A bedeutet einen Aminorest -NlIR5, in dem R5 einen Aminoalkylrest mit 2 bis 7 C-Atomen, wobei das Aminstickstoffatom gegebenenfalls durch einen niederen Alkylrest mit 1 bis 5 C-Atomen substituiert oder Bestandteil eines 5- bis 7-gliedrigen gesättigten Ringes ist, der gegebenenfalls ein Stickstoff- oder Sauerstoffatom als weiteres Heteroatom enthält, wobei ein vorhandenes Stickstoffatom durch einen niederen Alkylrest mit 1 bis 3 C-Atomen oder einen Hydroxyalkylrest mit 2 bis 3 C-Atomen substituiert ist, bedeuten, und ihren physiologisch verträglichen Säureadditionssalzen, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel II EMI30.1 in der R1 und R2 die für Formel I angegebenen Bedeu tungen haben und Z eine nukleofuge Abgangsgruppe dar stellt, mit einem Nukleophil AH, in dem A die für Formel I angegebenen Bedeutungen hat, umsetzt und gegebenenfalls die erhaltene Verbindung in das N-Oxid und/oder in das Säureadditionssalz einer physiolo gisch verträglichen Säure überführt. 2. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1, in denen R1 und R2 Wasserstoff, Chlor und Brom bedeuten und für A Piperidin, Piperazin oder Homopiperazin, am gegebenenfalls vorhandenen Ringstickstoffatom durch H > Methyl, Äthyl, ss-Hydroxyäthyl, Cyclopropyl oder Propinyl substituiert und gegebenenfalls in Form des N-Oxids vorliegend, steht. 3. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1, in denen R1 ein Wasserstoffatom und R2 ein Wasserstoffatom oder ein Chloratom bedeuten und für A 4-Methyl-piper azin-1-yl, 4-Äthyl-piperazin-1-yl, 4-Methyl-4-oxy -piperazin-1-yl oder N'-Methyl-homopiperazin-1-yl steht.

Inventors: HOFMANN, HANS PETER, DR., KREISKOTT, HORST, DR., STEINER, GERD, DR., TESCHENDORF, HANS-JUERGEN, DR.
Applicants: BASF AKTIENGESELLSCHAFT
Application year: 1981
Main classification: C07D495
IPC codes: A61P25, A61K31, C07D495