ANTALGIC AND ANTIAGREGANT CETONIC DERIVATIVES OF 5,6-DIARYL-1,2,4-TRIAZINES, USABLE IN THE TREATMENT OF MIGRAINE

Abstract: 1. The chemical compounds of the general formula see diagramm : EP0036357,P6,F1 in which R1 represents, each time, a hydrogen atom, a halogen atom, a methoxy group or a dimethylamino group, R represents a group having a ketonic function ; this group may be shown schematically ; see diagramm : EP0036357,P6,F2 or see diagramm : EP0036357,P6,F3 n represents the value 1 to 5, and Ar represents a phenyl group, a benzyl group, a naphthyl group or a furyl group, each of which may be substituted by bromine or by the hydroxy group.

Description: DERIVES CETONIQUES DE DIARYL 5-6 TRIAZINES 1-2-4 antalgiques et antiagrégants utilisables dans le traitement de fond des migraines. La présente invention, réalisée au Centrc de Recherches Pierre FABRE, concerne de nouveaux composés chimiques, des dérivés de diaryl 5-6 triazines 1-2-4, leur procédé de préparation et leur application en thérapeutique. Ces nouveaux principes actifs possèdent des propriétés antalgiques et antiagrégantes. Ils sont utiles notamment dans-le traitement des migraines et la prévention des athéromes. L'invention vise également les compositions pharmaccutiques les contenant. Les composés chimiques objet de l'invention répondent à la formule générale EMI1.1 X = oxygène ou soufre R1 R2 sont identiques ou différents ; ils représentent un alcoxy ou un groupe dialcoylamino. R est un groupe contenant une fonction cétonique ; ce groupe peut se schém2- tiser EMI1.2 Les groupes alcoyles comprennent de 1 à 5 atomes de carbone ; ils sont linéai- res ou ramifiés ; les groupes aryles sont des phényies benzyles, naputyles, furyles pouvant être substitués. Dans les brevets n 76.32162 et n 77.07245, déposés nu nom dc la deman deresse, il a été démontré que les composés triaziniqucs substitués cn position 2 par des groupes alcoyls possédaient des propriétés antalgiqucs. En poursuivant les investigations dans cet axe thérapeutique et sur ce type de structure, il a été obtenu de nouveaux composés chimiques possé- dant des propriétés antalgiques ayant un spectre d'activité plus large qui permet d'envisager compte tenu d'un fort pouvoir anti-agregant.l'utilisation en thérapeutique pour le traitement de fond des migraines, la prévention des athéromes et le traitement d'algies diverses. A titre d'exemples non limitatifs, il est décrit ci-après quelques composés chimiques et leur mode de préparation. Pour chacun d'eux un numéro de code est mentionné afin dc faciliter l'exposé des résultats des expérimcntations auxquelles ils ont été soumis. Schéma de synthèse Les diaryl triazines de formule EMI2.1 Rl et R2 tels que définis précédemment sont obtenues par action du semicarbazide sur les diaryl dicétones correspondantes selon le schéma EMI2.2 Les diaryls dicétones sont préparées selon des procédés décrits dans la littérature et plus particulièrement selon la mise au point à paraitre dans Bolletino Chemico Fartnaceutico 1980 de G. PITET, H. COUSSE et G. EIOUZIN intitulée : les diaryls dicétones, synthèse et utilisation pour l'obtention de médicaments et spécialement des as triazines. A partir des composés précédents, l'introductjon des substituants R contenant la fonction cétonique peut être réalisée selon deux modes opératires de synthèse Procédé 1 (mode opératoire A) Une molécule dc diaryl triazine en suspension dans le I) > l est traitée par une mole d'nydrure de sodium puis par une quantité stoechiométrique de réactif halogéné EMI3.1 Procédé 2 (mode opératoire B) Une mole de triazine est traitée par 2 litres de soude a 50 % dans l'eau, ajouter 2 litres de chlorure de méthylène et 3,5 g de chlorure de benzyl triéthyl ammonium. Ce milieu réactionnel est ensuite traité par le composé halogéno cétonique. En opérant ainsi, il a été obtenu les molécules selon la formule générale. Selon le mode opératoire A, il a été synthétisé les molécules Exemple 1 : Oxo-3 acétonyl-2 diCparaméthoxy phényl) 5-6 as triazine (ST 753) EMI3.2 Cristaux jaunes- i Soluble dans l'éthanol, le benzène, le chlorure de méthylène et le chloroforme. Insoluble dans l'eau, les acides et bases dilués, l'éther. Point de fusion : 145 CC Exemple 2 : Oxo-3 o( méthylacétonyl-2 di (paraméthoxyphényl) 5-6 as triazine (ST 765) EMI3.3 Cristaux jaunes Soluble dans l'éthanol, le benzène, le chlorure de méthylène et le chloroforme. Insoluble dans l'eau, les acides et bases dilués, et l'éther. Point de fusion : 114 C. Exemple 3 : Oxo-3ctméthylacétonyl-2 di(paradiméthyl amino phényl) 5-6 as triazine (ST 802) EMI4.1 Cristaux oranges Soluble dans les acides dilués aqueux, l'éthanol, le benzène, le chlorure de méthylène et le chloroforme. Insoluble dans l'eau, les bases diluées et l'éther. Point de fusion : 194 C. Exemple 4 ; Oxo-3 acétophényl-2 di (paradiméthylaminophényl) 5-6 as triazine (ST 813) EMI4.2 Cristaux oranges Soluble dans les acides dilués aqueux, le chlorure de méthylène et le chloroforme. Insoluble dans l'eau, les bases diluées, le benzène, l'éthanol et l'éther. Point de fusion : 258 C. Exemple 5 : Oxo-3 (3,4 dihydroxyphénacyl)-2 di(paraméthoxy phényl) 5-6 as triazine (ST 827) EMI5.1 Cristaux jaunes Soluble dans les bases diluées et l'éthanol Insoluble dans l'eau, les acides dilués, le benzène, le chlorure de méthylène et l'éther Point de fusion 192 CC puis 224"C. Exemple 6 : Oxo-3 (3,4 dihydroxyphénacyl)-2 di(paradiméthylaminophényl) 5-6 as triazine (ST 842) EMI5.2 Cristaux rouges Soluble dans les acides et les bases dilués et l'éthanol Insoluble dans l'eau, le benzène, le chlorure de méthylène, l'éther. Point de fusion : 260 C. Exemple 7 : Oxo-3 (p-bromophénacyl)-2 di(paraméthoxyphényl) 5-6 as triazine (ST 844) EMI5.3 Cristaux jaunes Soluble dans lléthanol, le benzène, le chlorure de méthylène, le chloroforme Insoluble dans l'eau, les acides et bases dilués Point de fusion : 200"C. Exemple 8 : Oxo-3 (&alpha; phénylacétophénone)-2 di (paraméthoxyphényl)-5-6 as triazine (ST 908) @ EMI6.1 Cristaux jaunes Insolubles dans l'eau, les acides et les bases dilués Soluble dans l'éthanol, le chlorure de méthylène, le chloroforme et l'éther Point de fusion : 145 C. Exemple 9 : Oxo-3 acétonyl-2 di(paradiméthylaminophényl) 5-6 as triazine (ST 910) EMI6.2 . Cristaux oranges Insoluble dans l'eau et les bases diluées, le benzène et l'éther Soluble dans les acides dilués, l'éthanol, le chlorure de méthylène et le chloroforme. Point de fusion : 228 C. Exemple 10 : Oxo-3 (c phénylacétophénone)-2 di(paradiméthyl aminophényl) 5-6 as triazine (ST 911) EMI6.3 Cristaux oranges Insoluble dans l'eau, les bases diluées, l'éthanol et l'éther Soluble dans les acides dilués, le benzène, le chlorure de méthylène et le chloroforme. Point de fusion : 230 C. Exemple il : Oxo-3 ( S propylméthylcétone)-2 di (p-diméthylaminophényl )^5 -6 as triazine (ST 924) EMI7.1 Nous avons synthétisé selon le mode opératoire B les molécules suivantes Exemple 12 : Oxo-3 ( # diéthylcétone)-2 di(paradiméthyaminophényl) 5, 6 as triazine (ST 925) EMI7.2 Cristaux jaune-orangés Insoluble dans l'eau, les bases diluées et l'éther Soluble dans les acides dilués, l'éthanol, le benzène, le chlorure de méthylène et le chloroforme. Point de fusion : 175 C. Exemple 13 : Oxo-3 ($diéthylcétone)-2 di(paraméthoxyphényl)-5, 6 as triazine (ST 966) EMI7.3 Cristaux jaunes Insoluble dans l'eau, les bases et les acides dilués et l'éther Soluble dans l'éthanol, le benzène, le chlorure de méthylène et le chloroforme Point de fusion : 1000C. EXPERDMENTATIONS Les compocés chimiques précédemment décrits ont fait l'objet d'essais toxicologiques, pharmacologiques et cliniqyes' qui ont permis de mettre en évidence d'intéressantes propriétés antalgiques. Par commodité,ils sont désignés par leur numéro de code. a) Toxicologie L'étude de la toxicité a été effectuéc chez la souris conventionnelle pesant environ 20 grammes. Les substances ont été administrées par voie orale et intrapéritonéale. Les doses létales 50 sont exprimées en mg/kg et ont été calculées selon la méthode de NILLER et TAINTER, Proc. Soc. Exper. Biol. bled. 1944, 57, 261. A titre d'exemple dans le tableau ci-dessous figurent quelques valeurs de doses toxiques provoquant 50 Z de mortaiité. EMI8.1 <tb> <SEP> Composés <SEP> Bl50 <SEP> voie <SEP> orale <SEP> DL50 <SEP> voie <SEP> I.P. <tb> mg/kg <SEP> mg/kg <tb> <SEP> ST <SEP> 753 <SEP> > 1500 <SEP> > 500 <tb> <SEP> ST <SEP> 765 <SEP> > 2000 <SEP> > 1000 <tb> ST <SEP> 802 <SEP> > 1500 <tb> <SEP> ST <SEP> 813 <SEP> > 1000 <SEP> #750 <tb> <SEP> ST <SEP> 827 <SEP> > 1000 <tb> <SEP> ST <SEP> 842 <SEP> > 1000 <tb> <SEP> ST <SEP> 844 <SEP> > 2000 <SEP> #800 <tb> <SEP> ST <SEP> 908 <SEP> > 1000 <SEP> > 500 <tb> <SEP> ST <SEP> 910 <SEP> > 1500 <tb> <SEP> ST <SEP> 911 <SEP> > 1000 <tb> <SEP> ST <SEP> 924 <SEP> > 1500 <tb> <SEP> ST <SEP> 925 <SEP> > 1000 <SEP> > 500 <tb> <SEP> ST <SEP> 966 <SEP> > 2000 <tb> Aux doses administrécs, les doses létales 50 n'ont pas été atteintes. Compte-tenu de leur activité, ces composés chimiques présentent des index thérapeutiquement très élevés, plus particulièrement les ST 753, 765 802, 910. b) Propriétés antalgiques L'activité sur le test des contorsions à la phényl benzoquinone (selon SIEGMUND et Coll. - J. Pharm. Exptl. Ther. 1957, -119, 453) a été déterminée après administration du produit per os ; la dose est exprimée en mglg chez la souris 30 minutes avant l'injection intra-péritonéale de l'agent algogène. Les résultats sont exprimes en pourcentage de variation du nombre de contorsions ; pour les molécules les plus actives, nous avons déterminé la dose qui provoque 50 i. de diminution des contorsions DE50. Dans le tableau ci-dessous nous avons répertorié les molécules dont l'activité est supérieure ou égale à celle de la glafénine (DE50 &alpha; 40). EMI9.1 <tb> Composé <SEP> % <SEP> diminution <SEP> DE50 <SEP> mg/kg <tb> <SEP> à <SEP> 100 <SEP> mg/kg <tb> ST <SEP> 753 <SEP> - <SEP> 80 <SEP> 7. <SEP> 15 <tb> ST <SEP> 765 <SEP> - <SEP> 90 <SEP> % <SEP> 10 <tb> ST <SEP> 802 <SEP> - <SEP> 90 <SEP> % <SEP> 5 <tb> ST <SEP> 910 <SEP> - <SEP> 93 <SEP> % <SEP> 4 <tb> ST <SEP> 924 <SEP> - <SEP> 83 <SEP> 7. <SEP> 7 <tb> ST <SEP> 925 <SEP> - <SEP> 80 <SEP> % <SEP> 5 <tb> c) Applications thérapeutiques Ces molécules et plus particulièrement les ST 753, 765 qui sont les moins colorantes et les mieux tolérées par administration répétée sont utilisables dans le traitement des algies et plus particulièrement pour le traitement de fond des migraines. Ces molécules sont dépourvues d'effet anti-inflammatoire et nous n'avons constaté aucun effet ulcérogène selon les critères de PFEIFER et LEWAL DOWFKI (Arch. Int. Pharmacodyn. 1971, 190, 5).

Claims: REVENDICATIONS i) Les composés chimiques nouveaux de formule générale : EMI10.1 R1R2 sont identiques ou différents ; ils représentent un atome d'hydrogène, d'halogène, un alcoxy ou un groupe dialcoylamino. R représente toujours un groupe possédant une fonction cétonique ; ce groupe peut sé schématiser EMI10.2 Les groupes alcoyles comprennent de 1 à 5 atomes de carbone ; ils sont linéaires ou ramifiés ; les groupes aryles sont des phényles benzyles, naphtyles, furyles, pouvant être substitués. . 1 2) Les composés chimiques selon la revendication 1 et plus particulièrement ST 753 Oxo-3 acétonyl-2 di di(paraméthoxyphényl) 5-6 as triazine ST 765 Oxo-3 &alpha;méthylacétonyl-2 di(paraméthoxyphényl 5-6 as triazine ST 802 Oxo-3 &alpha;méthylacétonyl-2 éthylaminophényl) 5-6 as 5-6 as triazine ST 910 Oxo-3 acétonyi-2 di(p-dirnéthylaminophényl) 5-6 as triazine ST 924 Oxo-3 (# propylméthylcétone)-2 di(p-diméthylaminophényl) 5-6 as triazine ST 925 Oxo-3 ne. di(paradiméthylaminophényl) 5-6 as triazine. 3) Un procédé de préparation permettant d'obtenir les molécules selon les revendications 1 et 2 et qui consiste à traiter les diaryl triazines par une halogéno cétone. 4) A titre de médicaments utilisables en thérapeutique humaine ou vétérinaire les composés selon les revendications 1 et 2 doués de propriétés antalgiques et antiagrégantes. 5) Les compositions contenant à titre de principe actif un composé selon les revendications 1, 2 et 4 utilisées en thérapeutique et plus particulièrement dans le traitement des migraines. 6) Les compositions selon la revendication 5 contenant d'autres principes actifs associés aux dérivés de la revendication 1. 7) Les compositions contenant les excipients appropriés et les véhicules galéniques permettant l'administration par voie orale, injectable, locale ou rectale.

Inventors: COURET, FRANCOISE, COUSSE, HENRI, MOUZIN, GILBERT, PITET, GUY, Couret, Françoise
Applicants: PIERRE FABRE S.A.
Application year: 1981
Main classification: C07D253
IPC codes: C07D253