PROCESS FOR THE PREPARATION OF LINEATINE

Abstract: 1. Process for the preparation of lineatin, characterized in that 2,2,6-trimethyl-4-R-oxy-7.8-epoxy-3-oxabicyclo[4.1.0] heptane, of formula : see diagramm : EP0040353,P6,F5 wherein R represents lower alkyl or benzyl, is rearranged, under the effect of alkali halides, in an inert solvent under neutral conditions and in the warm, to form a mixture of 2,2,6-trimethyl-4-R-oxy-3-oxy-bicyclo[4.2.0]octan-8-one and -7-one of formulae : see diagramm : EP0040353,P7,F1 and see diagramm : EP0040353,P7,F3 and subsequently the mixture of ketones is reduced with a complex hydride under conventional conditions to form the corresponding alcohols of formulae : see diagramm : EP0040353,P7,F5 and see diagramm : EP0040353,P7,F7 and after separation of the alcohol (c) the latter is converted into racemic lineatin by acid catalysis.

Description: Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung racemischen Lineatins (3,3, 7-Trimethyl-2, 9-dioxatricyclo- [3.3.1.O]nonan) einem Aggregationspheromon des gestreiften Nutzholzborkenkäfers (Trypodendron lineatum), Formel EMI1.1 Lineatin eignet sich zum Anlocken des genannten Kafers und kann daher verwendet werden, um seine Bekämpfung zu erleichtern. Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man gemäss dem Reaktionsschema EMI2.1 (1) die Spiroverbindung (a) zu dem Gemisch der Cyclobutanone (b) und (b') umlagert, (2) das Cyclobutanon (b) oder das Gemisch der Cyclo butanone zu den entsprechenden Alkoholen (c) bzw. dem Gemisch (c)/(c') reduziert und schliesslich (3) den Alkohol (c) in das Lineatin (I) überführt. Die Umlagerung (1) gelingt durch Einwirkung von Alkalihalogeniden, z,B, Lithiumbromid, in einem inerten Lösungsmittel, z.3. Acetonitril, unter neutralen Be dingungen, vorzugsweise in der Wärme, Zusatz von Lithiumcarbonat ist vorteilhaft. Die Verbindungen (b) und (b') bilden sich etwa im Verhältnis 4 : 1 in hoher Ausbeute. Sie können vor der Weiterverarbeitung getrennt werden, etwa durch Chromatographie. Jedoch ist es gUnstiger, die Trennung erst auf der Stufe der Alkohole (c)/(c') vorzunehmen. Zur Reduktion von (b)/(b') gemäss (2) dienen bevorzugt komplexe Hydride, - insbesondere Alkaliborhydride bzw. Derivate von diesen; sie werden in üblicher Weise angewendet. Die erhaltenen Alkohole (c) und (c') werden chromatographisch getrennt. Gemäss (3) wird der Alkohol (c) in racemisches Lineatin übergeführt. Dies gelingt durch Säurekatalyse, z.B. mit Carbonsäuren, etwa Essigsäure, Schwefelsäure, Halogenwasser stoffsäuren und besonders p-Toluolsulfonsäure. Der Ausgangsstoff (a) kann auf folgendem Weg erhalten werden: EMI4.1 (R gegebenenfalls substituiertes Alkyl oder Benzyl) EMI4.2 (X gleich Halogen) EMI5.1 Ausgehend von dem literaturbekannten cyclischen Lacton der 5-Rydroxy-3,5-dimethyl-3-hexencarbonsäure (d) wird zunächst durch Reduktion, bevorzugt mit komplexen Hvdriden, das Halbacetal (e) hergestellt, das durch Alkylierung bzw. Aralkylierung in das Acetal (f) Ubergeführt werden kann; bevorzugt ist R gleich Niederalkyl. In Stufe III lagert man an das Acetal ein Dihalogencarben, vorzugsweise Dichlorcarben, an. Es entstehen die isomeren Dihalocyclopropane (g) und g') im Verhältnis von etwa 2 : 1. Die Annelierung des Dihalogencyclopropanringes wird vorzugsweise unter Phasentransferkatalyse vorgenommen. Nach der Methode von Kitatani tBull. Chem. Soc. Jap. 50, 3288 (1977)]1äBt sich dieses Gemisch metallieren und anschliessend methylieren. Fur die Ausbeute an ge wünschtem endo-MethylierungsProdukt (h) und(h') ist eine tiefe Reaktionstemperatur günstig. Als Metallierungsreagenz kann jede metallorganische Base dienen, vorzugsweise Butyllithium. Um endo-Alkylderivate zu erhalten, müssen die Chlor- und Lithium-Isomeren Gelegenheit haben zu äquilibrieren. Als günstig wird dafür eine Zeitspanne von 10 bis 60 Minuten, vorzugsweise etwa 30 Minuten, angesehen. In der V. Stufe wird die Chlor-methyl-cyclopropan-Isomerenmischung (h)/(h') mit einer Base geeigneter Stärke, vorzugsweise Kalium-tert.-butylat in Dimethylsulfoxid versetzt. Es entstehen die entsprechenden Methylencyclopropane (i) und (i') im Verhältnis 3 : 1. Unterwirft man diese Mischung der Reaktion nach Prileschajew ("Reaktionen der organ. Chemie", S. 560; Hüthig Vlg. Heidelberg 1976), so bildet sich vorwiegend das Oxiran (a), das als Ausgangsstoff für die erfindungsgemässe Umsetzung dient. Im folgenden werden die Herstellung des Ausgangsstoffes und ein Beispiel für die experimentelle Durchführung der erfindungsgemässen Umsetzung näher beschrieben. Herstellung des Ausgangsprodukts a) 2,2, 4-Trimethyl-6-methoxy-5, 6-dihydro-2H-pyran Eine Lösung von 157 g (1,1 Mol) 5-Hydroxy-3,5-dimethyl- 3-hexencarbonsäurelacton in einer Mischung von 200 ml trockenem Tetrahydrofuran und 60 ml Äthyläther wird auf -20 bis -30 C gekühlt. Im Lauf von 15 Minuten wird zu dieser Lösung eine Aufschlämmung von 11,2 g (0,29 Mol) Lithiumaluminiumhydrid in 320 ml trockenem Tetrahydrofuran gegeben. Man lässt dann die Mischung sich auf Raumtemperatur erwärmen und giesst sie nach 30 Minuten auf eine Mischung von 800 g Eis und 33 ml konz. Schwefelsäure. Die ätherische Schicht wird abgetrennt und die wässrige Phase zweimal mit je 200 ml Äther extrahiert, Die vereinigten ätherischen Extrakte werden mit 100 ml 5 zeiger Natriumhydrugen- carbonat-Lösung und mit 100 ml gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen, dann mit Natrium sulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Die konzentrierte Reaktionsmischung wird ohne Reinigung mit 100 ml Orthoameisensäuretrimethylester und 4 g Ammoniumnitrat in 40 ml Methanol 12 Stunden bei Raum temperatur gerührt und dann 4 Stunden unter Rückfluss gekocht. Nach dieser Zeit giesst man die Mischung in 300 ml Wasser und extrahiert dreimal mit je 200 ml Chloroform. Der Extrakt wird mit 100 ml gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen, mit Magnesium sulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Das Konzentrat wird dann unter vermindertem Druck destilliert, wobei 102 g (58 % d.Th.) der Titelverbindung erhalten werden. Siedepunkt: 62 - 670C bei 20 Millibar. b) Syn-und Anti-2,2,6-Trimethyl-4-methoxy-7,7-dichlor-3- axabicyclo[4.l.0]heptan Zu einer Lösung von 100 g (0,64 Mol) der nach a) er haltenen Verbindung in 250 ml Chloroform werden 2 g (5,5 mmol) Cetyltrimethylammoniumbromid und eine gekühlte Lösung von 250 g Natriumhydroxid in 250 ml Wasser zuge führt . Die Zweiphasenreaktion erfolgte unter kräftigem Rühren. Nach 3 Stunden mässig sich die anfänglich stark exotherme Reaktion und die Analyse zeigt, dass die Umsetzung zu etwa 50 96 erfolgt ist. Nach weiterem 16-stUndigem Rühren ist die Umsetzung zu über 95 % abgelaufen. Die Reaktionslösung wird mit 1 Ltr. Wasser verdünnt, die Chloroform-Phase abgetrennt und die wässrige Phase zweimal mit je 300 ml Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden zweimal mit 500 ml Wasser unter Zusatz einer geringen Menge Magnesiumsulfat gewaschen. Die organische Phase wird getrocknet und im Vakuum eingeengt. Nach fraktionierter Destillation über Natriumhydroxid-Perlen erhält man die Titelverbindungen im Verhältnis 2,1 : 1. Ausbeute: 145 g (94 96,d.Th.) Siedepunkt: 70 - 800C (0,133 Millibar) c) 2,2,6,7-Tetramethyl-4-methoxy-7-chlor-3-oxabicyclo [4.l,0]heptan Eine Lösung von 24 g (100 mmol) des nach b) erhaltenen Gemischs in 300 ml trockenem Tetrahydrofuran wird auf -1000C gekühlt Unter Stickstoff lässt man bei die ser Temperatur im Laufe von 30 Minuten eine Mischung von 90 ml Butyllithium,2,5 molar in Hexan, entspricht 225 mmol, zutropfen. Nach weiteren 30 Min. gibt man zu dem Reaktionsgemisch 30,4 g (210 mmol) Methyljodid im Laufe von 20 Minuten. Die Temperatur wird dabei im Bereich von -100 bis -800C gehalten. Im Lauf von 10 - 12 Stunden lässt man dann die Temperatur des Reaktionsgemisches auf Raumtemperatur ansteigen. Die Lösung wird sodann mit 1 Ltr. Wasser verdünnt und dreimal mit 200 ml Petroläther(Siedetemperatur 30 - 600C) extrahiert. Die organische Phase wird mit Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Bei der fraktionierten Destillation werden 17,5 g einer Fraktion mit dem Siedebereich 55 - 600C/l ,0 mbar erhalten. Sie besteht ganz überwiegend aus dem Gemisch der Titelverbindungen. d) Syn- und Anti-2, 2, 6-Trimethyl-4-methoxy-7-methylen- 3-oxabicyclo[4. l.0]heptan Zu einer Suspension von 20 g (178 mmol) Kalium-tert. butylat in 60 ml trockenem Dimethylsulfoxid unter Stickstoff werden bei 900C 12 g (55 mmol) des nach c) erhaltenen Isomerengemischs im Lauf von 10 Minuten zugegeben. Nach 15 Minuten wird das Reaktionsgemisch gekühlt, mit 500 ml Wasser verdünnt und 24 Stunden kontinuierlich mit Pentan extrahiert. Nach Entfernung des Pentans wird der Rückstand im Vakuum destilliert. Es werden 5,63 g (56 % d.Th.) eines 3 : l-Gemischs der Titelverbindungen erhalten; Siedepunkt 60 - 650C/9 mbar. e) 2,2,6-Trimethyl-4-methoxy-7,8-epoxy-3-oxabicylo- [4.1.0jheptan Zu 12,2 g (61,6 mmol) der nach d) erhaltenen Isomeren in 300 731 Methylenchlorid gibt man 1 Ltr. eines Phosphatpuffers (pH 6,4 , 35,5 g Na2HP04 und 34 g KH2P04 in ein Liter Wasser). Im Lauf von 10 Minuten werden hierzu unter Rühren 21 g p-Nitroperbenzoesäure (98 % Reinheit; 112 mmol) gegeben. Das Reaktionsgemisch wird 14 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, wonach das Oxidationsmittel vollständig aufgebraucht ist. Man trennt dann die Phasen und wäscht die wässrige Phase mit 100 ml Methylen chlorid. Die vereinigten organischen Lösungen werden mit Magnesiumsulfat getrocknet, im Vakuum eingeengt und einer Vakuumdestillation unterworfen. Man erhält 8,1 g (66 96 d.Th.) der Titelverbindung; Siedepunkt 55 - 65 C/0,5 mbar. Beispiel a) 2,2, 6-Tflmethyl-4-methoxy-3-cxabicyclo[4. 2.0]octan- 8-on und 7-on Zu 5,8 g (29 mmol) des gemäss e) erhaltenen Epoxids in 75 ml Acetonitril werden 250 mg Lithiumcarbonat und 10,2 g (117 mmol) Lithiumbromid (12 Stunden bei 125 0C getrocknet und sofort verwendet) gegeben. Die Lösung wird gerührt, um das Lithiumbromid zu lösen und 30 Minuten auf 600C erwärmt. Das Reaktions gemisch wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, mit 100 ml Wasser verdünnt und viermal mit je 100 ml Pentan extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden mit Magnesiumsulfat getrocknet und unter Verwendung einer Vigreaux-Kolonne eingeengt. Man destilliert den Rückstand nach Zugabe von 10 mg Lithiumcarbonat und erhält 4,8 g (83 % d.Th.) eines Produkts mit dem Siede punkt 55 - 600C bei 0,4 mbar. Das Destillat enthält die Titelverbindungen im Ver hältnis 4 : 1 b) 2,2,6-Trimethyl-4-methoxy-3-oxabicyclo[4.2. o3 octan- 8-01 und 7-ol Zu 3,2 g (16 mmol) der 4 : l-IsIischung der nach a) erhaltenen bicyclischen Ketone in 30 ml 95 %eigen Äthanols werden 0,611 g (16 mmol) Natriumborhydrid gegeben. Das Gemisch wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt und dann mit 150 ml Wasser verdünnt. Man extrahiert mit 5 Portionen von je 50 ml Äthyläther. Die vereinigten Extrakte werden mit Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Man erhält 3,2 g eines Öls. Das Rohprodukt wird an 200 g Silicagel chromatographiert (Hexan/Rthylacetat 1 : 1), Verfahren nach Still (J. Org.Chem., 43, 2923 (1978)). Es werden Fraktionen von 25 ml gesammelt. Die Fraktionen 20 bis 22 enthalten neben Verunreinigungen den gewünschten Alkohol mit der 8-QE-Gruppe (RF = 0,55, 0,468 g). Der Hauptanteil dieses Alkohols findet sich in den Fraktionen 23 bis 29 (1,3 g, 40 % d.Th.). Auch die Fraktionen 30 bis 33 enthalten diesen Alkohol, neben dem isomeren Alkohol mit der 7-OH-Gruppe (RF= 0,40). Der 8-Alkohol wird durch das NMR-Spektrum charakterisiert: 1H-NMR: 4ss98 (1H, G4, t, J = 7 Hz), 4,42 (1H, C8, m), 3X42 (3H, OCH3, s), 2,7-1.5 (6H, OH, C1, C5, C7, m), 1n41 (3H, CH3, s), 1,24 (3H, CH3, s), 1n16 (3H, CH3, s). c) (+)-3, 3,7-Trimethyl-2,9-dioxatricyclo[3. 3.l.O]nonan Zu 1,3 g (6 mmol) 2,2,6-Trimethyl-4-methoxy-3-oxa- bicyclo[4.2.0]octan-8-ol in einer Mischung aus 20 ml Pentan und 0,5 ml Methanol werden einige Kristalle p-Toluolsulfonsäure (ca. 1 mg) gegeben. Das Gemisch wird eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt, durch neutrales Aluminiumoxid filtriert und im Vakuum eingeengt. Die Vakuumdestillation (unter Zugabe von 2 mg Lithiumcarbnnat) ergibt 0,71 g Lineatin (65 r Siedepunkt 700C/16 mbar. Nach der gaschromatographischen Analyse hat das Produkt einen Reinheitsgrad von 98 %. Es wird durch NMR charakterisiert. -NMR: 4.91 (lH, C1, b, s), 4.39 (I-H, C5, m), 2.2-1.5 (5H, C4, C6, C8, m), 1.15 (6E, 2CH3, s), 1.11 (3H,CH3, s).

Claims: Patentansprüche 1. Verfahren zur Herstellung von Lineatin, dadurch gekennzeichnet, dass man 2,2,6-Trimethyl-4-R-oxy 7,8-epoxy-3-oxabicyclo[4.1.03heptanf Formel EMI13.1 usubstituiertesa wobei R gegebenenfall lauryl oder gegebenenfalls substituiertes Benzyl bedeutet, unter der Einwirkung von Alkalihalogeniden in einem inerten Lösungsmittel unter neutralen Bedingungen in der Wärme zu einem Gemisch von 2,2,6-Trimethyl-4-R-oxy-3-oxa bicyclo[4.2.0]octan-8-on bzw. -7-on, Formeln EMI13.2 umlagert, dass man anschliessend die Mischung der Ketone mit einem komplexen Hydrid unter üblichen Bedingungen zu den entsprechenden Alkoholen, Formeln EMI14.1 reduziert, und dass man nach Abtrennung des Alkohols (c) diesen durch Säurekatalyse in racemisches Lineatin über- uhrt. 2. Verfahren nach Anspruch X, dadurch gekennzeichnet, dass man für die Umlagerung der Verbindung (a) Lithium bromid anwendet. 3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass als Lösungsmittel Acetonitril verwendet wird. 4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass als Mittel zur Reduktion der Verbindungen (b) und (b') Natriumborhydrid verwendet wird. 5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass zur Uberfuhrung des Alkohols (c) in Lineatin p Toluolsulfonsäure als Katalysator verwendet wird. 6. 2,2,6-Trimethyl-4-R-oxy-3-oxabicyclo[4.2.0]octan-8- on, worin R die obige Bedeutung hat. 7. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 6 durch Umlagerung von 2,2,6-Trimethyl-4-R-oxy-7,8 epoxy-3-oxybicyclo[4.1 0 J heptan. 8. 2,2,6-Trimethyl-4-R-oxy-3-oxybicyclo[4.2.0]octan-8-ol, worin R die obige Bedeutung hat.

Inventors: GREWAL, SUKHJIT K., JOHNSTON, BLAIR D., OEHLSCHLAGER, ALLAN C., PIERCE, HAROLD, D., JR., SLESSOR, KEITH N., WICKREMESINGHE, KIRTHI G. L.
Applicants: CELAMERCK GMBH & CO. KG
Application year: 1981
Main classification: C07D493
IPC codes: C07D311, C07D493, C07D309