1,4-DIHYDROPYRIDINES WITH DIFFERENT SUBSTITUENTS IN POSITIONS 2 AND 6, PROCESSES FOR THEIR PREPARATION AND THEIR USE IN MEDICINES

Abstract: 1. Compound of the general formula I see diagramm : EP0039863,P18,F1 in which R represents a phenyl radical which optionally contains 1 or 2 identical or different substituents from the group comprising nitro, chlorine, cyano or trifluoromethyl, with the exception of a phenyl radical which is at the same time ortho- and metadichlorosubstituted, when R**2 denotes methyl and R**4 denotes alkyl with 2-3 carbon atoms, R**1 represents a saturated hydrocarbon radical with up to 6 carbon atons which is optionally interrupted by an oxygen atom, R**2 and R**4 are always different and each represents hydrogen, alkyl with 1 to 4 carbon atoms or cyclohexylmethyl, with the exception of the compound diethyl-2-methyl-6-propyl-4-(3-nitrophenyl)-1,4- dihydropyridine-3,5-carboxylate.

Description: 1 .4-Dihydropyridine mit unterschiedlichen Substituenten in 2- und 6-Position, Verfahren zu ihrer erstellung und ihre Verwendung in Arzneimitteln Die vorliegende Erfindung betrifft neue 1.4-Dihydropyridine mit unterschiedlichen Substituenten in 2- und 6-Pcsition, mehrere Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung in Arzneimitteln, insbesondere in kreislaufbeeinflussenden Mitteln. Es ist bereits bekannt geworden, dass man 1,4-Dihydro 2,5-dimethyl-4-phenyl-pyridin-3,5-dicarbonsäurediethyl- ester erhält, wenn man Benzylidenacetessigsäureethyl- ester mit B-Aminocrotònsäureethylester oder Acetessi3- säureethylester und Ammoniak umsetzt (E. Knoevenagel, Ber. dtsch. chem. Ges. 31, 743 (1898)). Weiterhin ist bekannt, dass bestimmte 1,4-Dihydropyridine interessante pharmakologische Eigenschaften aufweisen (F. Bossert, W. Vater, Naturwissenschaften 58, 578 (1971)). Weiterhin sind Dihydropyridine bekannt, die in 3- und 5-Position unterschiedliche Estergruppen tragen (DE-OS 2 117 571). 1.4-Dihydropyridine mit gleichen Estergruppen in 3- und 5-Position und verschiedenen Substituenten in 2- und 6-Position sind bisher noch nicht bekannt geworden. Die vorliegende Erfindung betrifft neue 1.4-Dihydropyridine mit unterschiedlichen Substituenten in 2- und 6 Position der allgemeinen Formel (I) EMI2.1 in welcher R für einen Arylrest oder für einen Thienyl-, Furyl-, Pyrryl-, Pyrazolyl-, Imidazolyl-, Oxazolyl-, Isoxa zolyl-, Thiazolyl-, Pyridyl-, Pyridazinyl-, Pyri midyl-, Pyrazinyl-, Chinolyl-, Isochinolyl-, Indo lyl-, Benzimidazolyl-, Chinazolyl- oder Chinoxalyl rest steht, wobei der Arylrest sowie die Hetero cyclen gegebenenfalls 1 bis 3 gleiche oder ver schiedene Substituenten aus der Gruppe Phenyl, Al kyl, Alkenyl, Alkinyl, Alkoxy, Alkenoxy, Alkinoxy, Alkylen, Dioxyalkylen, Halogen, Trifluormethyl, Monofluoralkoxy, Polyfluoralkoxy, Hydroxy, Amino, Alkylamino, Nitro, Cyano, Azido, Carboxy, Carbalk oxy, Carbonamido, Sulfonamido oder So Alkyl (m = 0 bis 2) enthalten, R1 einen geradkettigen, verzweigten oder cyclischen, gesättigten oder ungesättigten Kohlenwasserstoffrest darstellt, der gegebenenfalls durch 1 oder 2 Sauer stoffatome in der Kette unterbrochen ist, und/oder der gegebenenfalls substituiert ist durch eine Phe nyl-, Phenoxy-, Phenylthio- oder Phenylsulfonylgrup pe, welche ihrerseits wieder durch Halogen, Cyano, Dialkylamino, Alkoxy, Alkyl, Trifluormethyl oder Nitro substituiert sein können, R2 und R immer verschieden sind und jeweils für Wasser stoff oder einen geradkettigen oder verzweigten, ge sättigten oder ungesättigten Kohlenwasserstoffrest stehen, der seinerseits gegebenenfalls durch einen geästtigten oder ungesättigten cyclischen Kohlen wasserstoffrest substituiert ist, und R für Wasserstoff oder einen geradkettigen oder ver zweigten Alkylrest steht, der gegebenenfalls durch ein oder zwei Sauerstoffatome in der Alkylkette un terbrochen ist, oder für einen Aryl- oder Aralkyl rest steht. Es wurde gefunden, dass man die 1,4-Dihydropyridin Derivate der Formel (I) erhält, wenn man A) Yliden-B-ketoester der allgemeinen Formel (II) EMI3.1 in welcher R, RÚ und Rê die oben angegebene Bedeutung haben, mit Enaminocarbonsäureestern der allgemeinen Formel (III) EMI4.1 in welcher R1 ,R3 und R4 die oben angegebene Bedeutung haben, gegebenenfalls in Gegenwart inerter organischer Lösungsmittel umsetzt, oder B) Yliden-B-ketoester der allgemeinen Formel (II) EMI4.2 in welcher R,R1 und R2 die oben angegebene Bedeutung haben, mit Aminen der allgemeinen Formel (IV) und B-Ketocarbonsäureestern der allgemeinen Formel (V) R3-NH2 + R -CO-CH2-COOR (IV) (V) in welchen R3,R4 und R1 die oben angegebene Bedeutung haben, gegebenenfalls in Gegenwart inerter organischer Lösungsmittel umsetzt, oder C) Yliden-B-ketoester der allgemeinen Formel (VI) EMI5.1 in welcher R, RÚ und R4 die oben angegebene Bedeutung haben, mit Enaminocarbonsäureestern der allgemeinen Formel (VII) EMI5.2 in welcher 3 @@@ @Ú R2,R3 und R die oben angegebene Bedeutung haben, gegebenenfalls in Gegenwart von inerten organi schen Lösungsmitteln umsetzt, oder D) Yliden-B-ketoester der Formel (VI) EMI5.3 in welcher R,R1 und R4 die oben angegebene Bedeutung haben, mit aminen der allgemeinen Formel (IV) und ss-Keto carbonsäureestern der allgemeinen Formel (VIII) R -NH2 + Rê-CO-CH2-COORÚ (IV) (VIII) in welchen R , Rê und RÚ die oben angegebene Bedeutung haben, gegebenenfalls in Gegenwart inerter organischer Lösungsmittel umsetzt, oder E) Aldehyde der allgemeinen Formel (IX) EMI6.1 in welcher R die oben angegebene Bedeutung hat, mit Enaminocarbonsäureestern der allgemeinen Formel (III) und ss-ketocarbonsäureestern der allgemeinen Formel (VIII) EMI6.2 in welchen R4 ,R3 ,R1 und R2 die oben angegebene Bedeutung haben, gegebenenfalls in Gegenwart inerter organischer Lösungsmittel umsetzt, oder F) Aldehyde der allgemeinen Formel (IX) EMI7.1 in welcher R die oben angegebene Bedeutung hat, mit Enaminocarbonsäureestern der allgemeinen Formel (VII) und B-Ketocarbonsäureestern der allgemeinen Formel (V) EMI7.2 in welchen R2 ,R3 ,R1 und R4 die oben angegebene Bedeutung haben7 gegebenenfalls in Gegenwart inerter organischer Lösungsmittel zur Reaktion bringt. G) Für den Fall, dass in Formel (I) die Reste R, R1 und R2 keine unter hydrierenden Bedingungen ver änderlichen funktionellen Gruppen tragen und R2 von Wasserstoff verschieden ist und R3 und R4 für ein Wasserstoffatom stehen, lassen sich de eP dungsgemässen 1.4-Dihydropyridine der Formel (X:i auch durch katalytische Hydrierung von 2-Dialkyl- amino-3.4-dihydropyridinen der Formel (X) in Gegenwart eines Edelmetallkatalysators erhalten, wobei in Formel (X) R5 und R6 niedere Alkylreste darstellen, die gegebenenfalls mit dem exocyclischen Stickstof-fatom einen heterocyclischen Ring bilden. EMI8.1 Die erfindungsgemässen 1.4-Dihydropyridin-Derivate besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften. Aufgrund ihrer kreislaufbeeinflussenden Wirkung können sie als antihypertensive Mittel, als Vasodilatatoren, als Cerebraltherapeutika sowie als Coronartherapeutika Verwendung finden und sind somit als Bereicherung der Pharmazie anzusehen. Je nach Art der verwendeten Ausgangsstoffe kann die Synthese der erfindungsgemässen Verbindungen durch folgende Formelschemata wiedergegeben werden, wobei 1.4-Dihydro-2-ethyl-6-methyl-4-(3'nitrophcnyl)-pyridin-3.5-dicarbonsäurediethylester sowie 1.4-Dihydro-2-methyl-4-(3'-trifluor methylphenyl) -pyridin-3 . 5-dicarbonsäurediethylester als Beispiele gewählt seien: EMI9.1 EMI10.1 Verfahrensvariante A Gemäss Verfahren A wird ein Yliden-B-ketoester der Formel (II) EMI11.1 mit einem Enaminocarbonsäureester der Formel (III) EMI11.2 zur Reaktion gebracht. In der Formel (II) steht R vorzugsweise für einen Phenyl- oder Naphthylrest oder für einen Thienyl-, Furyl-, Pyrryl-, Pyrazolyl-, Imidazolyl-, Oxazolyl-, Isoxazolyl-, Thiazolyl-, Pyridyl-, Pyridazinyl-, Pyrimidyl-, Pyrazinyl-, Chinolyl-, Isochinolyl-, Indolyl-, Benzimidazolyl-, Chinazolyl- oder Chinoxalylrest. Die genannten He terocyclen sowie insbesondere der Phenylrest können 1 oder 2 gleiche oder verschiedene Substituenten aufweisen, wobei als Substituenten vorzugsweise Phenyl, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit 1 bis 8, insbesondere 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen, Alkenyl oder Alkinyl mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, ins besondere 2 bis 3 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit vorzugsweise 1 bis 4, insbesondere 1 bis 2 Kohlen stoffatomen, Alkenoxy und Alkinoxy mit 2 bis 6, insbesondere 3 bis 5 Kohlenstoffatomen7 Tri-7 Tetr und Pentamethylen, Dioxymethylen, Halogen wie Fluor, Chlor, Brom oder Jod, insbesondere Fluor, Chlor oder Brom, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Difluormethoxy, Tetrafluorethoxy, Nitro, Cyano, Azido, Hydroxy, Amino, Mono- und Dialkylamino mit vorzugsweise 1 bis 4, insbesondere 1 oder 2 Kohlenstoffatomen je Alkyl gruppe, Carboxy, Carbalkoxy mit vorzugsweise 2 bis 4, insbesondere 2 oder 3 Kohlenstoffatomen, Carbonamido, Sulfonamido oder SOm-Alkyl, worin m eine Zahl von O bis 2 bedeutet und Alkyl vorzugsweise 1 bis 4, ins besondere 1 oder 2 Kohlenstoffatome enthält, aufge führt seien. Weiterhin stehen in Formel (II) R1 vorzugsweise für einen geradkettigen, verzweigten oder cyclischen, gesättigten oder ungesättigten Koh lenwasserstoffrest mit bis zu 8, insbesondere mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, der gegebenenfalls durch 1 oder 2 Sauerstoffatome in der Kette unterbrochen ist und/oder in dem ein Wasserstoffatom durch eine gegebenenfalls durch Halogen, insbesondere Fluor, Chlor oder Brom, Cyano, Dialkylamino mit jeweils 1 bis 2 Kohlenstoffatomen je Alkylgruppe, Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkyl mit 1 bis 4 Koh lenstoffatomen, Trifluormethyl oder Nitro substi tuierte Phenyl-, Phenoxy-, Phenylthio- oder Phenyl sulfonylgruppe substituiert sein kann, und R vorzugsweise rür Wasserstoff, oder vorzugsweise für einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 8, insbesondere 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, in dem ein Wasserstoffatom durch einen gesättigten oder ungesättigten cyclischen Kohlenwasserstoffrest mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen, insbesondere einen Phenyl rest, substituiert sein kann. Die als Ausgangs stoffe verwendeten Yliden-ss-ketoester der Formel (II) sind literaturbekannt oder können nach literaturbekannten Methoden hergestellt werden (vgl. z.B. G. Jones "The Knoevenagel Condensation" in Org. Reactions, Vol. XV, 204 ff (1967)). Als Beispiele seien genannt: Benzylidenformylessigsäuremethylester, Benzylidenacetessigsäuremethylester, 2'-Nitrobenzylidenacetessigsäureethylester, 3'-Nitrobenzylidenacetessigsäure-nbutylester, 2'-Chloracetbenzylidenessigsäureisopropylester, 2'-Methoxybenzylidenacetessigsäureisobut ester, 2'-Trifluormethylbenzylidenacetessigsäurecyclopentylester, 3'-Methylbenzylidenacetessigsäurecyclohexylester, 2'-Cyanobenzylidenacetessigsäureallyl- ester, 3'-Azidobenzlidenacetessigsäurepropargylester, 3'-Dimethylaminobenzylidenacetessigsäure-tert.-butylester, 3'-Methylsulfonylbenzylidenacetessigsäurebenzylester, 3'-Nitrobenzylidenacetessigsäureisopropylester, 3' Nitrobenzylidenacetessigsäure-(2-methoxyethyl)ester, 2'-Nitrobenzylidenacetessigsäureisobutylester, 2 -Nitrobenzylidenacetessigsäuremethylester, 3'-Nitrobenzylidenacetessigsäureethylester, 3'-Nitrobenzyli denacetessigsäure-(2-propoxyethyl)-ester, 3'-Nitrobenzylidenacetessigsäurebenzylester, 3'-Nitrobenzylidenacetessigsäure-(2-phenylethyl)-ester, 3'-Nitrobenzylidenacetessigsäure-(2-phenoxyethyl)-ester, 3'-Nitrobenzylidenacetessigsäure-(2-phenylthioethyl)-ester, 3'-Nitrobenzylidenacetessigsäure-(2-phenylsulfonylethyl)-ester, 2-Cyanobenzylidenacetessigsäure- (4-chlor- benzyl)-ester, 3'-Nitrobenzylidenacetessigsäure-(4-trifluormethylbenzyl)-ester, 3'-Methoxybenzylidenacet essigsäure- (4-nitrobenzyl)-ester, 2'-Trifluormethyl benzylidenacetessigsäure-(4-methylbenzyl)-ester, 3' Nitrobenzylidenacetessigsäure- (2- (3-trifluormethylphe- noxy)-ethyl)-ester, 3' -Nitrobenzylidenacetessigsäure (2-(3-chlorphenoxy)-ethyl)-ester, 2'-Cyanobenzylidenacetessigsäureethylester, 2'-Cyanobenzylidenpropionylessigsäureethylester, 2'-Nitrobenzylidenpropionylessigsäuremethylester, 3'-Nitrobenzylidenpropyionylessigsäureethylester, 3'-Nitrobenzylidenpropionylessigsäure (2-methoxyethyl)-ester, 3'-Nitrobenzylidenpropionylessigsäureisopropylester, 2'-Nitrobenzylidenpropionyl- essigsäureisobutylester, 2'-Chlorbenzylidenpropionylessigsäuremethylester, 2'-Cyanobenzylidenisobutanoylessigsäureethylester, 3'-Nitrobenzylidenisobutanoyl- essigsäureethylester, 2'-Nitrobenzylidenisobutanoylessigsäuremethylester, 2'-Nitrobenzylidenisobutanoylessigsäureisobutylester, 3'-Nitrobenzylidenisobuta- noylessigsäure-(2-methoxyethyl)-ester, 3'-Nitroben zyliden- &gamma;-phenylacetessigsäurcethylester, 2'-Nitro benzyliden- -phenylacetessigsäuremethylester, 2 ' '-Ni- trobenzyliden- &gamma;-phenylacetessigsäureisobutylester, 3'-Nitrobenzyllden--f-phenylacetessigsäureisopropylester 3'-Nitrobenzyliden- &alpha; ;-phenylacetessigsäure-(2-methoxy- ethyl)-ester, 2'-Trifluormethylbenzyliden- ss-phenyl- acetessigsäureesthylester, t4-Acetyl-ss- (pyridyl-3)-acryl- säuremethylester, &alpha;-Propionyl-8-(pyridyl-2-)-acrylsäure- ethylester, &alpha;-(n)-Butanoyl-ss-(pyridyl-4)-acrylsäureiso- propylester, &alpha;-Isobutanoyl-ss-(chinolinyl-$)-acrylsäure- cyclopentylester, &alpha;-Phenylacetyl-ss-(thienyl-2)-acryl- säure (2-methoxyethyl)-ester, -Propionyl-ss- (2-methyl- thiopyridyl-3)-acrylsäureethylester, i-Proionyl-B- (furyl-2)-acrylsäureisobutylester. In der Formel (III) hat R1 die gleiche Bedeutung wie in Formel (II). Weiterhin stehen in Formel (III) R vorzugsweise für ein Wasserstoffatom oder für eine geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, insbesondere 1 bis 4 Kohlenstoff atomen, wobei der Alkylrest gegebenenfalls durch ein Sauerstoffatom in der Alkylkette unterbrochen ist, oder für einen Phenylrest oder für einen Aralkylrest, insbesondere für einen Benzylrest, und R4 vorzugsweise für ein Wasserstoffatom oder vorzungs weise für einen geradkettigen oder verzweigten Al kylrest mit 1 bis 8, insbesondere 1 bis 4 Kohlen stoffatomen, in dem ein Wasserstoffatom durch einen gesättigten oder ungesättigten cyclischen Kohlen wasserstoffrest mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, ins besondere einen Phenylrest, substituiert sein kann. Die als Ausgangsstoffe verwendeten Enaminocarbonsäure- ester der Formel (III) sind literaturbekannt oder können nach literaturbekannten Methoden hergestellt werden (vgl. A.C. Cope, J.Amer.chem.Soc. 67, 1017 (1945)). Als Beispiele seien genannt: B-Amino-crotonsäuremethylester, ss-Aminocrotonsäureethylester, B-Methylamino-crotonsäureethylester, B-n-Butyl- amino-crotonsäureisopropylester, B-Isobutylamino-cro tonsäuremethylester, B-(2-Methoxyethylamino)-crotonsäuremethylester, B-Aminocrotonsäuremethylester, B Benzylaminc-crotonsäure-n-propylester, B-Amino-B- ethyl-acrylsäure-methylester, B-Amino-B-ethyl-acrylsänreethylester, ss-Amino-ss-ethyl-acrylsäureisopropylester, ss-Amino-ss-ethyl-acrysäureneopentylester, ss Amino-B-ethyl-acrylsäureallylester, B-Amino-B-ethyl- acrylsäurepropangylester, B-Amino-B-ethyl-acrylsäure- benzylester, B-Amino-B-ethyl-acrylsäure-(2-phenyl- ethyl)-ester, ss-Amino-ss-ethyl-acrylsäure-(2-phenoxyethyl)-ester, B-Amino-B-ethylacrylsure-(2-phenylthioethyl)-ester, ss-Amino-D-ethylacrylsäure-(2-phenylsul- fonylethyl)-ester, ss-Amino-B-ethylacrylsäure-(4-chlorbenzyl)-ester, ss-Amino-ss-ethyl-acrylsäure-(3.4-dichlorbenzyl)-ester, ss-Amino-ss-ethyl-acrylsäure-(3.4.5-trimethoxybenzylester), B-Amino-B-ethyl-acrylsäure-(4- trifluormethylbenzyl)-ester, ss-Amino-B-ethyl-acrylsäure-(4-nitrobenzyl)-ester, B-Amino-B-ethyl-acryl säure- (2- (3-trifluormethylphenoxy)-ethyl)-ester, B Amino-ss-ethyl-acrylsäure- (2- (3-methylphenoxy) -ethyl) - ester, ss-Amino-ss-propylacrylsäuremethylester, ss-Amino ss-isopropyl-acrylsäuremethylester, ss-Amino-ss-n-butylacrylsäuremethylester, ss-Amino-ss-isobutyl-acrylsäure- methylester, B-Amino-ss-cyclohexylmethylacrylsäuremethyl- ester, ss-Amino-ss-benzyl-acrylsäure-methylester ss Amino-B-(2-phenylethyl)-acrylsäure-ethylester. Als Verdünnungsmittel kommen alle inerten organischen Lösungsmittel in Frage. Hierzu gehören vorzugsweise Alkohole wie Ethanol, Methanol, Isopropanol, Ether wie Dioxan, Diethylether, Tetrahydrofuran, Glykolmonomethylether, Glykoldimethylether oder Eisessig, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, Acetonitril, Pyridin und Hexamethylphosphorsäuretriamid. Die Reaktionstemperaturen können in einem grösseren Bereich variiert werden. Im allgemeinen arbeitet man zwischen 20 und 1500C, vorzugsweise zwischen 20 und 100"C, insbesondere bei der Siedetemperatur des jeweiligen Lösungsmittels. Die Umsetzung kann bei Normaldruck, aber auch bei erhöhtem Druck durchgeführt werden. Im allgemeinen arbeitet man unter Normaldruck. Bei der Durchführung des erfindungsgemässen Verfahrens wird ein Mol des Yliden-B-ketoesters der Formel (II) mit einem Mol Enaminocarbonsäureester der Formel (II) in einem geeigneten Lösungsmittel zur Reaktion gebracht. Die Isolierung und Reinigung der erfindungsgemässen Substanzen erfolgt vorzugsweise derart, dass man das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert und den gegebenen falls erst nach Eiskühlung kristallin erhaltenen Rück- stand aus einer geeigneten Lösungsmittel umkristallisiert. Verfahrensvariante B Gemäss Verfahren B wird ein Yliden-ss-ketoester der Formel (II) EMI18.1 mit einem Amin der Formel (IV) und einem B-Ketocarbonsäureester der Formel (V) R -NB2 R4-CO-CH2-COORÚ (IV) (V) zur Reaktion gebracht. In den Formeln (II), (IV) und (V) haben die Reste R, RÚ, Rê, R und R4 vorzugsweise die unter Verfahrensvariante A angegebene Bedeutung. Beispiele der als Ausgangssubstanzen verwendeten Yliden B-ketoester der Formel (II) sind bereits unter Verfahrensvariante A aufgeführt. Die erfindungsgemäss verwendbaren Amine der Formel (IV) sind bereits bekannt. Als Beispiele seien genannt: Ammoniak, Methylamin, n-Propylamin, Isopropylamin, n Butylamin, Isobutylamin, ss-Methoxyethylamin, Benzylamin, Anilin. Die als Ausgangsstoffe verwendeten B-Ketocarbonsäure- ester der Formel (V) sind literaturbekannt und können nach literaturbekannten Methoden hergestellt werden (z.B. D. Borrmann, "Umsetzung von Diketen mit Alkoholen, Phenolen und Mercaptanen", in Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chmie, Vol. VII/4, 230 ff (1968); Y. Oikawa, K. Sugano und 0. Yonemitsu, J.Org.Chem. 43, 2087 (1978)). Als Beispiele seien genannt: Acetessigsäuremethylester, Acetessigsäureethylester, Acetessigsäure-n-butylester, Acetessigsäureisopropylester, Acetessigsäurecyclopentylester, Acetessigsäureallylester, Acetessigsäurepropargylester, Acetessigsäurebenzylester, Acetessigsäure-(2-phenylethyl)-ester, Acetessigsäure-(2-phenoxyethyl)-ester, Acetessigsäure (2-phenylthioethyl)-ester, Acetessigsäure-(2-phenylsulfonylethyl)-ester, Propionylessigsäuremethylester, Propionylessigsäureethylester, Propionylessigsäureisopropylester, Propionylessigsäurecyclopentylester, Propionylessigsäureallylester, Propionylessigsäurepropargylester, Propionylessigsäurebenzylester, Propionylessigsäure-(4-chlorbenzyl)-ester, Propionylessigsäure-(3.4-dichlorbenzyl)-ester, Propionylessigsäure (4-trifluormethylbenzyl)-ester, Propionylessigsaure (2-phenylethyl)-ester, Propionylessigsäure-(2-phenoxyethyl) -ester, Propionylessigsäure- (2- (3-trifluorme- thylphenoxy)-ethyl)-ester, Propionylessigsäure- (2phenylthioethyl)-ester, Isobutanoylessigsäuremethyi- ester, lohexylacetessigsäureethylester, p-Phe- nylacetessigsäuremethylester. Als Verdünnungsmittel kommen alle inerten organischen Lösungsmittel in Frage. Hierzu gehören vorzugsweise Alkohole wie Ethanol, Methanol, Isopropanol, Ether wie Dioxan, Diethylether, Tetrahydrofuran, Glykolmonomethylether, Glykoldimethylether oder Eisessig, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, Acetonitril, Pyridin und Hexamethylphosphorsäuretriamid. Die Reaktionstemperaturen können in einem grösseren Bereich variiert werden. Im allgemeinen arbeitet man zwischen 20 und 1500C, vorzugsweise jedoch bei der Siedetemperatur des jeweiligen Lösungsmittels. Die Umsetzung kann bei Normaldruck, aber auch bei erhöhtem Druck durchgeführt werden. Im allgemeinen arbeitet man unter Normaldruck. Bei der Durchführung des erfindungsgemässen Verfahrens werden die an der Reaktion beteiligten Stoffe der Formeln (II), (IV) und (V) jeweils in molaren Mengen eingesetzt. Das verwendete Amin wird zweckmässigerweise im Uberschuss von 1 bis 2 Mol zugegeben. Die erfindungsgemässen Verbindungen können leicht durch Umkristallisa tier. aus einem geeigneten Lösungsmittel gereinigt werden. Verfahrensvariante C Gemäss Verfahren C wird ein Yliden-ss-ketoester der Formel (VI) EMI21.1 mit einem Enaminocarbonsäureester der Formel (VII) EMI21.2 zur Reaktion gebracht. In den Formeln (VI)-und (VII) haben die Reste R, R1, R4, R2 und R3 vorzugsweise die unter Verfahrensvariante A angegebene Bedeutung. Die als Ausgangsstoffe verwendeten Yliden-B-ketoester der Formel (VI) sind literaturbekannt oder können nach literaturbekannten Methoden hergestellt werden (vgl. z.B.- G. Jones "The Knoevenagel Condensation" in Org. Reactions, Vol. XV, 204 ff (1967)). Als Beispiele seien genannt: Benzylidenformylessigsäuremethylester, Benzylidenacetessigsäuremethylester, 2-Nitrobenzylidenacetessigsäureethylester, 3'-Nitrobenzylidenacetessigsäure-n-butyl ester, 2'-Chloracethenzylidenessigsäureisopropylester, 2'-Methoxybenzylidenacetessigsäureisobutylester, 2' Trifluormethylbenzylidenacetessigsäurecyclopentyleste 3'-Methylbenzylidenacetessigsäurecyclohexylester, 2' Cyanobenzylidenacetessigsäureallylester, 3'-Azidoben- zylidenacetessigsäurepropargylester, 3'-Dimethylaminc benzylidenacetessigsäure-tert.-butylester, 3'-Methyl- sulfonylbenzylidenacetessigsäurebenzylester, 3'-Nitrobenzylidenacetessigsäureisopropylester, 3'-Nitrobenzyli denacetessigsäure- (2-methoxyethyl)-ester, 2'-Nitroben zylidenacetessigsäureisobutylester, 2'-Nitrobenzylidenacetessigsäuremethylester, 3'-Nitrobenzylidenacetessigsäureethylester, 3'-Nitrobenzylidenacetessigsäure-(2propoxyethyl)-ester, 3'-Nitrobenzylidenacetessigsäurebenzylester, 3'-Nitrobenzylidenacetessigsäure-(2-phenylethyl)-ester, 3'-Nitrobenzylidenacetessigsäure-(2phenoxyethyl)-ester, 3'-Nitrobenzylidenacetessigsäure (2-phenylthioethyl)-ester, 3'-Nitrobenzylidenacetessigsäure-(2-phenylsulfonylethyl)-ester, 2'-Cyanobenzyli denacetessigsäure-(4-chlorbenzyl)-ester, 3'-Nitroben- zylidenacetessigsäure- (4-trifluormethylbenzyl) -ester, 3'-Methoxybenzylidenacetessigsäure-(4-nitrobenzyl)ester, 2'-Trifluormethylbenzylidenacetessigsäure-(4 methylbenzyl)-ester, 3'-Nitrobenzylidenacetessigsäure (2- (3-trifluormethylphenoxy)-ethyl)-ester, 3'-Nitro benzylidenacetessigsäure- (2- (3-chlorphenoxy)-ethyl)- ester, 2'-Cyanobenzylidenacetessigsäureethylester, 2'-Cyanobenzylidenpropionylessigsäureethylester, 2' Nitrobenzylidenpropionylessigsäuremethylester, 3'-Nitrobenzylidenpropionylessigsäureethylester, 3'-Nitrobenzylidenpropionylessigsäure-(2-methoxyethyl)-ester, 3'-Nitrobenzylidenpropionylessigsäureisopropylester, 2'-Nitrobenzylidenpropionylessigsäureisobutylester, 2' Chlorbenzylidenpropionylessigsäuremethylester, 2'-Cyanobenzylidenisohutanoylessigsäureethylester, 3'-Nitrobenzylidenisobutanoylessigsäureethylester, 2µ-Nitrobenzy- lidenisobutanoylessigsäuremethylester, 2'-Nitrobenzylidenisobutanoylessigsäureisobutylester, 3'-Nitrobenzyli denisobutanoylessigsäure-(2-methoxyethyl)-ester, 3' Nitrobenzyliden- &gamma;-phenylacetessigsäureethylester, 2' Nitrobenzyliden- &gamma;-phenylacetessigsäuremethylester, 2' Nitrobenzyliden- &gamma;-phenylessigsäureisobutylester, 3' Nitrobenzyliden- &gamma;-phenylacetessigsäreisopropylester, 3'-Nitrobenzyliden- &gamma;-phenylacetessigsäure-(2-methoxy- ethyl)-ester, 2'-Trifluormethylbenzyliden- r-phenylacet- essigsäureethylester, &alpha; ;-Acetyl-ss-(pyrodyl-3)-acrylsäure- methylester, &alpha;-Propionyl-ss-(pryridyl-2)-acryisäureethyl- ester, &alpha;-(n)-Butanoyl-ss-(pyridyl-4)-acrylsäureisopropyl- ester, &alpha;-Isobutanoyl-ss-(chinolinyl-4)-acrylsäurecyclo- pentylester, &alpha;-phenylacetyl-ss-(thienyl-2)-acryisäure- (2-methoxyethyl)-ester, &alpha;-Propionyl-ss-(2-methylthio- pyridyl-3)-acrylsäureethylester, g-Propionyl-B-tfuryl- 2)-acrylsäureisobutylester. Die als Ausgangsstoffe verwendeten Enaminocarbonsäureester der Formel (VII) sind literaturbekannt oder können nach literaturbekannten Methoden hergestellt werden (vgl. A.C. Cope, J.Amer.Chem.Soc. 67, 1017 (1945)). Als Beispiele seien genannt: B-Amino-crotonsäuremethylester, ss-Aminocrotonsäureethyl- ester, B-Methylamino-crotonsäureethylester, B-n-Butyl- amino-crotonsäureisopropylester, ss-Isobutylamn-croton- säuremethylester, ss-(2-Methoxyethylamino)-crotonsäuremethylester, ss-Anilino-crotonsäuremethylester, ss-Benzylamino-crotonsäure-n-propylester, ss-Amino-ss-ethyl- acrylsäuremethylester, ss-Amino-ss-ethyl-acrylsäureethylester, ss-Amino-ss-ethyl-acrylsäureisopropylester, ss Amino-ss-ethyl-acrylsäureneopentylester, ss-Amino-ss-ethylacrylsäurecyclopentylester, B-Amino-B-ethyl-acrylsäure- allylester, ss-Amino-ss-ethyl-acrylsäurepropargylester, 8-Amino-B-ethylacrylsäurebenzylester, B-Amino-B-ethylacrylsäure-(2-phenylethyl)-ester, ss-Amino-ss-ethyl-acrylsäure-(2-phenoxyethyl)-ester, B-Amino-B-ethyl-acrylsäure- (2-phenylthioethyl)-ester, B-Amino-B-ethyl-acrylsäure- (2-phenylsulfonylethyl)-ester, ss-Amino-ss-ethyl-acrylsäure-(4-chlorbenzyl)-ester, B-Amino-B-ethyl-acrylsäure-(3.4-dichlorbenzyl)-ester, B-Amino-B-ethyl-acryl säure-(3.4.5-trimethoxybenzyl)-ester, B-Amino-B-ethyl- acrylsäure-(4-trifluormethylbenzyl)-ester, ss-Amino-ssethyl-acrylsäure-(4-nitrobenzyl)-ester, B-Amino-B ethyl-acrylsäure- (2- (3-trifluormethylphenoxy)-ethyl)- ester, ss-Amino-ss-ethyl-acrylsäure-(2-(3-chlorphenoxy)ethyl)-ester, ss-Amino-ss-ethyl-acrylsäure-(2-(3-methylphenoxy)-ethyl)-ester, ss-Amino-ss-propyl-acrylsäuremethylester, ss-Amino-ss-isopropyl-acrylsäuremethylester B-Amino-B-n-butyl-acrylsäuremethylester, B-Amino-B- isobutyl-acrylsäuremethylester, B-Amino-B-cyclohexylmethyl-acrylsäuremethylester, B-Amino-B-benzyl-acrylsäuremethylester, ss-Amino-ss-(2-phenylethyl)-acrylsäureethylester. Als Verdünnungsmittel kommen alle inerten organischen Lösungsmittel in Frage. hierzu gehören vorzugsweise Alkohole wie Ethanol, Methanol, Isopropanol, Ether wie Dioxan, Diethylether, Tetrahydrofuran, Glykolmonomethylether, Glykoldimethylether oder Eisessig, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, Acetonitril, Pyridin und Hexamethylphosphorsäuretriamid. Die Reaktionstemperaturen können in einem grösseren Bereich variiert werden. Im allgemeinen arbeitet man zwischen 20 und 150 C, vorzugsweise zwischen 20 und 1000C, insbesondere bei der Siedetemperatur des jeweiligen Lösungsmittels. Die Umsetzung kann bei Normaldruck, aber auch bei erhöhtem Druck durchgeführt werden. Im allgemeinen arbeitet man unter Normaldruck. Bei der Durchführung des erfindungsgemässen Verfahrens wird ein Mol des Yliden-B-ketoesters der Formel (VI) mit einem Mol Enaminocarbonsäureester der Formel (VII) in einem geeigneten Lösungsmittel zur Reaktion gebracht. Verfahrensvariante D Gemäss Verfahren D wird ein Yliden-B-ketoester der Formel (VI) EMI25.1 mit einem Amin der Formel (IV) und einem ss-Ketocarbonsäureester 3 R2-CO-CH2-COOR1 (IV) (VIII) der Formel (VIII) zur Reaktion gebracht. In den Formeln (VI), (IM) und (VIII) haben die Reste R, R1, R41 R3 und R2 vorzugsweise die unter Verfahrensvariante A angegebene Bedeutung. Beispiele der als Ausgangsverbindungen verwendeten Yliden-B-ketoester der Formel (VI) sind bereits unter Verfahrensvariante C aufgeführt. Die erfindungsgemäss verwendbaren Amine der Formel (IV) sind bereits unter Verfahrensvariante B beschrieben. Die als Ausgangs stoffe verwendeten B-Ketocarbonsäureester der Formel (VIII) sind literaturbekannt oder können nach literaturbekannten Methoden hergestellt werden (z.B. D. Borrmann, "Umsetzung von Diketen mit Alkoholen, Phenolen und Mercaptanen", in Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, Vol. VII/4, 230 ff (1968); Y. Oikawa, K. Sugano und 0. Yonemitsu, J.Org. Chem. 43, 2087 (1978)). Als Beispiele seien genannt: Acetessigsäuremethylester, Acetessigsäureethylester, Acetessigsäure-n-butylester, Acetessigsäureisopropyl ester, Acetessigsäurecyclopentylester, Acetessigsäureallylester, Acetessigsäurepropargylester, Acetessigsäurebenzylester, Acetessigsäure-(2-phenylethyl)-ester, Acetessigsäure-(2-phenoxyethyl)-ester, Acetessigsäure-(2phenylthioethyl)-ester, Acetessigsäure-(2-phenylsulfonylethyl)-ester, Propionylessigsäuremethylester, Propionylessigsäureethylester, Propionylessigsäureisopropylester, Propionylessigsäurecyclopentylester, Propionylessigsäureallylester, Propionylessigsäurepropargylester, Propionylessigsäurebenzylester, Propionylessigsäure-(4-chlorbenzyl)-ester, Propionylessigsäure- (3.4dichlorbenzyl)-ester, Propionylessigsäure-(4-trifluormethylbenzyl)-ester, Propionylessigsäure-(2-phenylethyl)ester, Propionylessigsäure-(2-phenoxyethyl)-ester, Propionylessigsäure- (2- (3-trifluormethylphenoxy)-ethyl)- ester, Propionylessigsäure- (2-phenylthioethyl) -ester, Isobutanoylessigsäuremethylester, Cyclohexylacetessig- säureethylester, g-Phenylacetessigsäuremethyl-ester. Als Verdünnungsmittel kommen alle inerten organischen Lösungsmittel in Frage. Hierzu gehören vorzugsweise Alkohole wie Ethanol, Methanol, Isopropanol, Ether wie Dioxan, Diethylether, Tetrahydrofuran, Glykolmonomethylether, Glykoldimethylether oder Eisessig, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, Acetonitril, Pyridin und Hexamethylphosphorsäuretriamid. Die Reaktionstemperaturen können in einem grösseren Bereich variiert werden. Im allgemeinen arbeitet man zwischen 20 und 1500C, vorzugsweise jedoch bei der Siedetemperatur des jeweiligen Lösungsmittels. Die Umsetzung kann bei Normaldruck, aber auch bei erhöhtem Druck durchgeführt werden. Im allgemeinen arbeitet man unter Normaldruck. Bei der Durchführung des erfindungsgemässen Verfahrens werden die an der Reaktion beteiligten Stoffe der Formel (VI), (IV) und (VIII) jeweils in molaren Mengen eingesetzt. Das verwendete Amin wird zweckmässigerweise im Uberschuss von 1 bis 2 Mol zugegeben. Verfahrensvariante E Gemäss Verfahren E wird ein Aldehyd der Formel (IX) EMI28.1 mit einem Enaminocarbonsäureester der Formel (III) EMI28.2 und einem ss-Ketocarbonsäureester der Formel (VIII) zur Reaktion gebracht. In den Formeln (IX), (III) und (VIII) haben die Reste R1 R3 R4 und R2 vorzugsweise die unter Verfahrensvariante A angegebene Bedeutung. Die als Ausgangsstoffe verwendeten Aldehyde der Formel (IX7 sind literaturbekannt oder können nach literaturbekannten Methoden hergestellt werden (vgl. z.B. E. Mosettig, Org. Reactions VIII, 218 ff (1954)). Als Beispiele seien genannt: Benzaldchyd, 2-, 3- oder 4-Phenylbenzaldehyd, (- oder B Naphthylaldehyd, 2-, 3- oder 4-Methylbenzaldehyd, 2oder 4-n-Butylbenzaldehyd, 2-, 3- oder 4-Isopropylbenzaldehyd, 2- oder 4-Cyclopropylbenzaldehyd, 2-Vinylbenzaldehyd, 2-Ethinylbenzaldehyd, 2,3-Tetramethylenbenzaldehyd, 3,4-Dioxymethylenbenzaldehyd, 2-, 3- oder 4 Methoxybenzaldehyd, 2-Cyclopropylmethyloxybenzaldehyd, 2-Propargyloxybenzaldehyd, 2-Allyloxybenzaldehyd, 2-, 3- oder -4-Chlor/Brom/Fluorbenzaldehyd, 2-, 3- oder 4 Trifluormethylbenzaldehyd, 2-, 3- oder 4-Trifluormethoxybenzaldehyd, 4-Hydroxybenzaldehyd, 2-, 3- oder 4 Nitrobenzaldehyd, 2-, 3- oder 4-Cyanobenzaldehyd, 3 Carboethoxybenzaldehyd, 3- oder 4-Carbamoylbenzaldehyd, 2-, 3- oder 4-Methylthiobenzaldehyd, 2-, 3oder 4-Methylsulfinylbenzaldehyd, 2-, 3- oder 4 Methylsulfonylbenzaldehyd, 3,4,5-Trimethoxybenzaldehyd, 2,3- oder 2,6-Dichlorbenzaldehyd, 2,4-Dimethylbenzaldehyd, 2,4- oder 2,6-Dinitrobenzaldehyd, 2 Chlor-6-nitrobenzaldehyd, 4-Chlor-2-nitrobenzaldehyd, 2-Nitro-4-methoxybenzaldehyd, 2-Nitro-4-cyanobenzaldehyd, 2-Chlor-4-cyanobenzaldehyd, 4-Cyano-2-methylbenzaldehyd, 3-Methyl-4-trifluormethylbenzaldehyd, 3-Chlor-4-trifluormethylbenzaldehyd, 4-Chlor-3sulfamoxylbenzaldehyd. Thiophen-2-aldehyd, Furan-2-alkehyd, Pyrrol-2-aldehyd phrazol-4-aldechyd, Imidazol-2-aldehyd, Oxazol-2-alde hyd, Isoxazol-3-aldehyd, Thiazol-2-aldehyd, Pyridin-2aldahyd, Pyridin-3-aldehyd, Pyridin-4-aldehyd, 4-Methyl-pyridin-2-aldehyd, 6-Methylpyridin-2-aldehyd, Pyridazin-4-aldehyd, Pyrimidin-4-aldehyd, Pyrazin-2aldehyd, Chinolin-4-aldehyd, Isochinolin-1-alkehyd, Indol-3-aldehyd, Benzimidazol-2-akdehyd, Chinazolin2-aldehyd, Chinoxalin-2-aldehyd. Die erfindungsgemäss verwendbaren Enaminocarbonsäureester der Formel (III) sind bereits unter Verfahrensvariante A, die erfindungsgemäss eingesetzten B-Ketocar bonsäureester der Formel (VIII) unter Verfahrensvariante D angegeben. Als Verdünnungsmittel kommen alle inerten organischen Lösungsmittel in Frage. Hierzu gehören vorzugsweise Alkohole wie Ethanol, Methanol, Isopropanol, Ether wie Dioxan, Diethylether, Tetrahydrofuran, Glykolmono- methylether, Glydoldimethylether oder Eisessig, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, Acetonitril, Pyridin und Hexamethylphosphorsänretriamid. Die Reaktionstemperaturen können in einem grösseren Bereich variiert werden. Im allgemeinen arbeitet man zwischen 20 und 150 C, vorzugsweise jedoch bei der Si¯¯e=^¯?eratur des jeweiligen Lösungsmittels. Die Umsetzung kann bei Normaldruck, aber auch bei erhöhtem Druck durchgeführt werden. Im allgemeinen arbeitet man unter Normaldruck. Bei der Durchführung des erfindungsgemässen Verfahrens werden die an der Reaktion beteiligten Stoffe der Formel (IX) (III) und (VIII) jeweils in molaren Mengen eingesetzt. Verfahrensvariante F Gemäss Verfahren F wird ein Aldehyd der Formel (IX) EMI31.1 mit einem Enaminocarbonsäureester der Formel (VII) EMI31.2 und einem B-Ketocarbonsäureester der Formel (V) zur Reaktion gebracht. In den Formeln (IX) , (VII) und (V) haben R, R1 , R2, R3 und R4 vorzugsweise die unter Verfahrensweise A angegebene Bedeutung. Die als Ausgangssubstanzen verwendeten Aldehyde der Formel (IX) sind unter Verfahrensvariante E, die Enaminocarbonsäureester der Formel (VII) unter Verfahrensvariante C und die B-Ketocarbonsäureester der Formel (V) unter Verfahrensvariante B aufgeführt. Als Verdünnungsmittel kommen alle inerten organischen Lösungsmittel in Frage. Hierzu gehören vorzugsweise Alkohole wie Ethanol, Methanol, Isopropanol, Ether wie Dioxan, Diethylether, Tetrahydrofuran, Glykolmonomethylether, Glykoldimethylether oder Eisessig, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, Acetonitril, Pyridin und Hexamethylphosphorsäuretriamid. Die Reaktionstemperaturen können in einem grösseren Bereich variiert werden. Im allgemeinen arbeitet man zwischen 20 und 1500C, vorzugsweise jedoch bei der Siedetemperatur des jeweiligen Lösungsmittels. Die Umsetzung kann bei Normaldruck, aber auch bei erhöhtem Druck durchgeführt werden. Im allgemeinen arbeitet man unter Normaldruck. Bei der Durchführung des erfindungsgemässen Verfahrens werden die an der Reaktion beteiligten Stoffe der Formel (IX), (VII) und (V) jeweils in molaren Mengen eingesetzt. Verfahrensvariante G Für den Fall, dass in Formel (I) die Reste R, R1 und R2 keine unter hydrierenden Bedingungen veränderlichen funktionellen Gruppen tragen und Rê von Wasserstoff verschieden ist und R und R4 für ein Wasserstoffatom stehen, lassen sich die erfindungsgemässen 1.4-Dihydropyridine der Fomel (XI) auch durch katalytische Hydrierung von 2-Dialkylamino-3.4-dihydropyridinen der Formel (X) in saurem Milieu und in Gegenwart eines EMI33.1 Edelmetallkatalysators erhalten. In den Formeln (X) und (XI) haben die Reste R, R1 und R2 die unter Verfahrensvariante A angegebene Bedeutung, wobei die oben angegebene Einschränkung gilt. In der Formel (X) stehen R5 und R6, die gleich oder verschieden sein können, vorzugsweise für einen niederen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, insbesondere mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen, wobei die Reste R5 und R 6 zusammen mit dem exocyclischen Stickstoffatom vorzugsweise einen 5- bis 7-gliedrigen heterocyclischen Ring bilden können. Die als Ausgangsstoffe verwendeten 2-Dialkylamino-3.4dihydropyridine der Formel (X) sind literaturbekannt oder können nach literaturbekannten Methoden hergestellt werden (s. H. Meyer, F. Bossert und H. Horstmann, Liebigs Ann.Chem. 1895 (1977)). Als Beispiele seien genannt: 2-Dimethylamino-3.4-dihydro-G-methyl-4-(3-chlorphenyl) pyridin-3.5-dicarbonsäurediethylester, 2-Dimethylamino-3.4-dihydro-6-ethyl-4-(2'-chlorphenyl) pyridin-3.5-dicarbonsäurediethylester, 2-Dimethylamino-3.4-dihydro-6-propyl-4-(2'-methOxyphe- nyl)-pyridin-3.5-dicarbonsäuredietenylester, 2-Dimethylamino-3.4-dihydro-6-isopropyl-4-(2'-methyl- phenyl) -pyridin-3 . 5-dicarbonsäurediethylester, 2- (1-Pyrrolidinyl)-3.4-dihydro-6-methyl-4- (2'-trifluor- methylphenyl)-pyridin-3.5-dicarbonsäurediethylester, 2-(1-Pyrrolidinyl)-3.4-dihydro-6-ethyl-4-(2'-trifluor- methylphenyl) -pyridin-3. 5-dicarbonsäurediethylester 2-(1-Piperiainyl)-3.4-dihydro-6-methyl-4-(2'-trifluor methylphenyl)-pyridin-3.5-dicarbonsäurediethylester, 2-(1-Piperidinyl)-3.4-dihydro-6-methyl-4-(2'-chlorphe- nyl) -pyridin-3 . 5-dicarbonsäurediethylester. Als Edelmetallkatalysatoren kommen vorzugsweise Platin und Platindioxid, als Lösungsmittel vorzugsweise Eisessig in Betracht. Die Reaktionstemperatur kann in einem grösseren Bereich variiert werden. Im allgemeinen arbeitet man zwischen 10 und 100 C, vorzugsweise jedoch bei Raumtemperatur. Die Umsetzung kann bei Normaldruck, aber auch bei erhöhtem Druck durchgeführt werden. Besonders vorteilhaft ist die Anwendung eines geringfügigen Überdrucks. Bei der Durchführung des erfindungsgemässen Verfahrens wird das als Ausgangssubstanz verwendete 3.4-Dihydropyridin-Derivat der Formel (X) in Gegenwart eines geeigneten Edelmetallkatalysators in Eisessig bis zur Aufnahme der äquimolaren Menge Wasserstoff hydriert. Die vorstehenden Herstellungsverfahren sind lediglich zur Verdeutlichung angegeben, und die Herstellung der Verbindungen der Formel (I) ist nicht auf diese Verfahren beschränkt, sondern jede Modifikation dieser Verfahren ist in gleicher Weise für die Herstellung der erfindungsgemässen Verbindungen anwendbar. Je nach der Wahl der Ausgangssubstanzen können die erfindungsgemässen Verbindungen in stereoisomeren Formen existieren; die sich entweder wie Bild und Spiegelbild (Enantiomere) oder die sich nicht wie Bild und Spiegelbild (Diastereomere) verhalten. Sowohl die Antipoden als auch die Raceformen als auch die Diastereomerengemische sind Gegenstand der vorliegenden Erfindung. Die Racemformen lassen sich ebenso wie die Diastereomeren in bekannter Weise in die stereoisomer einheitlichen Bestandteile trennen (vgl. z.B. E.L. Eliel, Stereochemistry of Carbon Compounds, McGraw Hill, 1962). Ausser den unten angeführten Herstellungsbeispielen seien folgende erfindungsgemässen Wirkstoffe genannt: 1.4-Dihydro-2-ethyl-6-methyl-4-(2'-nitrophenyl)-pyridin-3.5-dicarbonsäurediethylester, 1.4-Dihydro-2-ethyl-6-methyl-4-(2'-nitrophenyl)-pyridin-3.5-dicarbonsäuredi-n-butylester, 1.4-Dihydro-2-ethyl-6-methyl-4-(2'-nitrophenyl)-pyridin-3.5-dicarbonsäurediisobutylester, 1.4-Dihydro-2-ethyl-6-methyl-4-(2'-nitrophenyl)-pyridin-3.5-dicarbonsäuredibenzylester, 1.4-Dihydro-2-ethyl-6-methyl-4-(2'-nitrophenyl)-pyridin-3.5-dicarbonsäure-bis-(2-methoxyethyl)-ester, 1.4-Dihydro-2-ethyl-6-methyl-4-(2'-cyanophenyl)-pyridin-3.5-dicarbonsäuredimethylester, 1.4-Dihydro-2-ethyl-6-methyl-4-(2'-cyanophenyl)-pyridin-3.5-dicarbonsäuredipropylester, 1.4-Dihydro-2-ethyl-6-methyl-4-(2'-cyanophenyl)-pyridin-3.5-dicarbonsäurediisopropylester, 1.4-Dihydro-2-ethyl-6-methyl-4-(2'-trifluormethylphenyl)-pyridin-3.5-dicarbonsäuredimethylester, 1.4-Dihydro-2-ethyl-6-methyl-4-(2'-trifluormethylphenyl)-pyridin-3.5-dicarbonsäuredipropylester, 1.4-Dihydro-2-ethyl-6-methyl-4-(3'-nitrophenyl)-pyridin-3.5-dicarbonsäurediethylester, 1.4-Dihydro-2-ethyl-6-methyl-4-(3'-nitrophenyl)-pyridin-3.5-dicarbonsäuredipropylester, 1.4-Dihydro-2-ethyl-6-methyl-4-(3'-nitrophenyl)-pyridin-3.5-dicarbonsäuredicyclopentylester, 1.4-Dihydro-2-ethyl-6-methyl-4-(3'-nitrophenyl)-pyridin-3.5-dicarbonsäurediallylester, 1.4-Dihydro-2-ethyl-6-methyl-4-(3'-nitrophenyl)-pyridin-3.5-dicarbonsäure-bis-(2-propoxyethyl)-ester, 1.4-Dihydro-2-ethyl-6-methyl-4-(3'-nitrophenyl)-pyridin-3.5-dicarbonsäure-bis-(2-phenoxyethyl)-ester, 1. @@@ihydro-2-ethyl-6-methyl-4-(2'-methoxyphenyl)-pyri- din-3.5-dicarbonsäuredimethylester, 1.Z-Dihydro-2-ethyl-6-methyl-4-(2'-methoxyphenyl)-pyri- din-3.5-dicarbonsäurediethylester, .4-Dihyaro-2-ethyl-6-methyl-4-(2'-chlorphenyl)-pyri- din-3.5-dicarbonsäurdiethylester, 1X4-3 : :,yd¯o-2-ethyl-6-methyl-4-(pyridyl-3)-pyridin- 3.5-dicarbonsäuredimethylester, 1.g-Dihydro-2-ethyl-6-methyl-4-(pyridyl-3)-pyridin- 3.5-dicarbensäurediethylester, 1.4-Dihydo-2-ethyl-6-methyl-4-(pyridyl-2)-pyridin3.5-disanbonsäuredimethylester, 1.4-Dihydro-2-propyl-6-methyl-4-(2'-ntrophenyl)pyridin-3.5-dicarbonsäuredimethylester, 1.z-Dir.yaro-2-iscpropyl-6-me¯hyl-4-(2'-nitrophenyl)- pyridin-3.5-dicarbonsäuredimethylester, 1.4-3i: :lydro-2-benzyl-6-methyl-4-(2'-nitrophenyl)-pyri- cF-3.5-dicerbonsäuredimethylester, 1.d-3ilydro-2-propyl-6-methyl-4-(3'-nitrophenyl)-pyri- di-3.5-dicarbonsäurediisopropylester, 1.4-Dihydro-2-propyl-6-methyl-4-(3'-nitrophenyl)-pyridin-3.5-dicarbonsäuredicyclopentylester, 1.4-Dihvdro-2-propyl-6-methyl-4-(3'-nitrophenyl)-pyri- Win-3.s-ciccrbonsäure-bis-(2-propoxyethyl)-ester, 1./-Dihydro-2-propyl-6-methyl-4-(pyridyl-3)-pyridin- 3.5-dicarbonsäurediethylester, 1.4-Dihydro-2-propyl-6-methyl-4-(2-methylthiopyridyl 3)-pyridin-3.5-dicarbonsäurediethylester. As erfindungsgemässe Verbindungen seien vorzugsweise solche der allgameinen Formel (I) genannt., in welcher R für einen Phenyl- oder Naphthylrest oder für einen Thienyl-, Furyl-, Pyrryl-, Pyrazolyl-, Imidazolyl-, Oxazolyl-, Isoxazolyl-, Thiazolyl-, Pyridyl-, Pyri dazinyl-, Pyrimidyl-, Pyrazinyl-, Chinolyl-, Isochi nolyl-, Indolyl-, Benzimidazolyl-, Chinazolyl- oder Chinoxalylrest steht, wobei diese Aryl- und hetero cyclischen Reste gegebenenfalls ein oder zwei glei che oder verschiedene Substituenten aus der Gruppe Phenyl, Alkyl mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, Cyclo alkyl mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen, Alkenyl oder Alkinyl mit jeweils 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alk oxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkenoxy und Al kinoxy mit jeweils 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, Tri-, Tetra- und Pentamethylen, Dioxymethylen, Halogen, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Difluormethoxy, Tetrafluorethoxy, Nitro, Cyano, Acido, Hydroxy, Amino, Mono- und Dialkylamino mit jeweils 1 bis 4 Kohlenstoffatomen je Alkylgruppe, Carboxy, Carb alkoxy mit jeweils 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, Car bonamido, Sulfonamido oder SOm-Alkyl, (m = 0, 1, 2) wobei Alkyl 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthält, tragen; ; R1 für einen geradkettigen, verzweigten oder cyclischen, gesättigten oder ungesättigten Kohlenwasserstoffrest mit bis zu 8 Rohlenstoffatomen steht, der gegebenen falls durch 1 oder 2 Sauerstoffatome in der Kette unterbrochen ist und/oder in dem ein Wasserstoff atom durch Phenyl, Phenoxy, Phenylthio oder Phe nylsulfonyl ersetzt sein kann, wobei die Phenyl reste ihrerseits gegebenenfalls substituiert sind durch 1 oder 2 gleiche oder verschiedene Substitu enten aus der Gruppe Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Nitre, Alkyl oder Dialkylamino mit jeweils 1 bis 4 kohlenstoffatomen in den Alkylresten, Rê und R4 immer voneinander verschieden sind und je weils für Wasserstoff oder einen geradkettigen oder verzweigten gesättigten oder ungesättigten Kohlen wassarstoffrest mit bis zu 8 kohlenstoffatomen stehen, der èinerseits gegebenenfalls substituiert ist durch einen gesättigten oder ungesättigten cyclischen Koh lenwasserstoffrest mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen und 3 für Wasse--stoff oder einen geradkettigen oder ver zeigten Alkylrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, der gegebenenfalls durch ein Sauerstoffatom in der Kette unterbrochen ist, oder für einen Phenyl-, Ben- zyl- oder Phenethylrest steht. Vcn besonderem Interesse sind erfindungsgemässe Verbin zungen der allgemeinen Formel (I), in welcher R für einen Phenylrest steht, der gegebenenfalls 1 oder 2 gleiche oder verschiedene Substituenten aus der Gruppe Nitro, Fluor, Chlor, Brom, Cyano, @rifluormethyl, Trifluormethoxy, Azido, Alkyl, Alk cxy, Alkylmercapto, Alkylsulfonyl, Alkylamino enthält, wobei die genannten Alkyl- und Alkoxyreste ein oder zwei Kohlenstoffatome enthalten und gegebenenfalls durch Fluor oder Chlor substituiert sind, oder für einen Thienyl-, Furyl-, Pyrryl- oder Pyridylrest steht, R1 für einen Kchlenwasserstoffrest mit bis zu 6 Kohlen stoffatomen steht, der gegebenenfalls durch ein Sauer sto -cm in der Kette unterbrochen ist und/oder der gegebenenfails einmal substituiert ist durch Phe nyl, Phenoxy, Phenylthio oder Phenylsulfonyl, wobei die Phenylgruppen ihrerseits gegebenenfalls substi tuiert sind durch Fluor, Chlor, Brom, Cyano, Tri fluormethyl, Nitro, Alkyl, Alkoxy oder Dialkylamino mit jeweils 1 bis 2 Kohlenstoffatomen in den Alkyl und Alkoxygruppen, 4 R und R lmmer voneinander verschieden sind und je- weils für Wasserstoff oder einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen stehen, wobei der Alkylrest durch einen gesättigten oder ungesättigten cycli schen Kohlenwasserstoffrest mit 5 oder 6 Kohlen stoffatomen substituiert sein kann und R für Wasserstoff oder Alky mit 1 bis 4 kohlenstoff atomen steht, wobei der Alkylrest gegebenenfalls durch ein Sauerstoffatom in der Kette unterbrochen ist oder für einen Phenyl- oder Benzylrest steht. Die neuen Verbindungen haben ein breites und vielseitiges pharmakologisches Wirkungsspektrum. Im einzelnen konnten im Tierexperiment folgende Hauptwirkungen nachgewiesen werden: 1. Die Verbindungen bewirken bei parenteraler, oraler und perlingualer Zugabe eine deutliche und lang anhaltende Erweiterung der Coronargefässe. Diese Wirkung auf die Coronargefässe wird durch einen gleichzeitigen nitritähnlichen herzentlastenden Effekt verstärkt. Sie beeinflussen bzw. verändern den Herstoffwechsel im Sinne einer Energieersparnis. 2. Die Erregbarkeit des Reizbildungs- und Erregungs leitungssystems innerhalb des Herzens wird herab gesetzt, so dass eine in therapeutischen Dosen nach weisbare Antiflimmerwirkung resultiert. 3. Der Tonus der glatten Muskulatur der Gefässe wird unter der Wirkung der Verbindungen stark vermindert. Diese gefässspasmolytische Wirkung kann im gesamten Gefässsystem stattfinden, oder sich mehr oder weni ger isoliert in umschriebenen Gefässgebieten (wie z.B. dem Zentralnervensystem) manifestieren. Die Verbindungen eignen sich daher besonders als Cerebraltherapeutika. 4. Die Verbindungen senken den Blutdruck von normo tonen und hypertonen Tieren und können somit als antihypertensive Mittel verwendet werden. 5. Die Verbindungen haben stark muskulär-spasmoly tische Wirkungen, die an der glatten Muskulatur des Magens, Darmtraktes, des Urogenitaltraktes und des Respirationssystems deutlich werden. Die erfindungsgemässen Verbindungen eignen sich aufgrund dieser Eigenschaften besonders zur Prophylaxe und Therapie der akuten und chronischen ischämischen Herzkrankheit im weitesten Sinne, zur Therapie des Hochdrucks sowie zur Behandlung von cerebralen und peripheren Durch blutungssörungen. Die neuen Wirkstoffe können in bekannter Weise in .4 e üblichen Formulierungen übergeführt werden, wie Tabletten, Kapseln, Dragees, Pillen, Granulate, Aerosole, Sirupe, Emulsionen, Suspensionen und Lösungen, unter Verwendung inerter1 nicht-toxischer pharmazeutisch geeigneter Trägerstoffe oder Lösungsmittel. Hierbei soll die therapeutisch wirksame Verbindung jeweils in einer Konzentration von etwa 0,5 bis 90 Gew.-% der Gesamtmischung vorhanden sein, d.h. in Mengen, die ausreichend sind, um den angegebenen Dosierungsspielraum zu erreichen. Die Formulierungen werden beispielsweise hergestellt durch Verstrecken der Wirkstoffe mit Lösungsmitteln und/oder Trägerstoffen, gegebenenfalls unter Verwendung von Emulgiermitteln und/oder Dispergiermitteln, wobei z.B. im Fall der Benutzung von Wasser als Verdünnungsmittel gegebenenfalls organische Lösungsmittel als Hilfslösungsmittel verwendet werden können. Als Hilfsstoffe seien beispielsweise aufgeführt: Wasser, nicht-toxische organische Lösungsmittel, wie Paraffine (z.B. Erdölfraktionen), pflanzliche Öle (z.B. Erdnuss-/Sesam-öl), Alkohole (z.B. Ethylalkohol, Glycerin), Glykole (z.B. Propylenglykol, Polyethylenglykol), feste Trägerstoffe, wie z.B. natürliche Gesteinsmehle (z.B. Kaoline, Tonerden, Talkum, Kreide), synthetische Gesteinsmehle (z.B. hochdisperse Kieselsäure, Silikate) , Zucker (z.B. Roh-, Milch- und Traubenzucker) Emulgiermittel (z.B. Polyoxyethylen-Fettsäure-Ester, Polyoxyethylen-Fettalkohol-Ether, Alkylsulfonate und Arylsulfonate), Dispergiermittel (z.B. Lignin, Sulfitablaugen, Methylcellulose, Stärke und Polyvinylpyrrolidon) und Gleitmittel (z.B. Magnesiumstearat, Talkum, Stearinsäure und Natriumlaurylsulfat). ..rlllation erfolgt in üblicher Weise, vorzugsweise oral oder parenteral, insbesondere perlingual oder intravenös. Im Falle der oralen Anwendung können Tabletten selbstverständlich ausser den genannten Trägerstoffen auch Zusätze, wie Natriumcitrat, Calciumcarbonat und Dicalciumphosphat zusammen mit verschiedenen Zuschlagstoffen, wie Stärke, vorzugsweise Kartoffelstärke, Gelatine und dergleichen enthalten. Weiterhin können Gleitmittel, wie Magnesiumstearat, Natriumlaurylsulfat und Talkum zum Tablettieren mitverwendet werden. Im Falle wässriger Suspensionen und/oder Elixieren, die für orale Anwendungen gedacht sind, können die Wirkstoffe ausser mit den oben genannten Hilfsstoffen mit verschiedenen Geschmacksaufbesserern oder Farbstoffen versetzt werden. Für den Fall der parenteralen Anwendung können Lösungen der Wirkstoffe unter Verwendung geeigneter flüssiger Trägermaterialien eingesetzt werden. Im allgemeinen hat es sich als vorteilhaft erwiesen, bei intravenöser Applikation Mengen von etwa 0,001 bis 10 mg/kg, vorzugsweise etwa 0,05 bis 5 mg/kg Körpergewicht pro Tag zur Erzielung wirksamer Ergebnisse zu verabreichen, und bei oraler Applikation beträgt die Dosierung etwa 0,05 bis 20 mg/kg, vorzugsweise 0,5 bis 5 mg/kg Körpergewicht pro Tag. Trotzdem kann es gegebenenfalls erforderlich sein, von den genannten Mengen abzuweichen, und zwar in Abhängigkeit vom Körpergewicht des Versuchstieres bzw. der Art des Applikationsweges, aber auch aufgrund der Tierart und deren individuellem Verhalten gegenüber dem Medikament bzw. der Art von dessen Formulierung und dem Zeitpunkt bzw. Intervall, zu welchem die Verabreichung erfolgt. So kann es in einigen Fällen ausreichend sein, mit weniger als der vorgenannten Mindestmenge auszukommen, während in anderen Fällen die genannte obere Grenze überschritten werden muss. Im Falle der Applikation grösserer Mengen kann es empfehlenswert sein, diese in mehrere Einzelgaben über den Tag zu verteilen. Für die Applikation in der Humanmedizin ist der gleiche Dosierungsspielraum vorgesehen. Sinngemäss gelten hierbei auch die obigen Ausführungen. Herstellungsbeispiele Beispiel 1 1. 4-Dihydro-2-ethyl-6-methyl-4- (2-nitrophenyl) -pyridin- 3.5-dicarbonsäuredimethylester EMI45.1 Verfahrensvariante A Eine Lösung von 18,7 g (75 mElol) 2'-Nitrobenzylidenacetessigsäuremethylester und 9,7 g (75 mMol) B-Amino-ss- ethylacrylsäuremethylester in 100 ml Methanol wurde 14 Stunden unter Stickstoff zum Sieden erhitzt. Nach dem Erkalten der Reaktionsmischung wurde das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert und der ölige Rückstand mit wenig Ether verrieben, wobei sich das Rohprodukt bald verfestigte. Es wurde abgesaugt und aus Methanol umkristallisiert. Schmelzpunkt: 1570C; Ausbeute: 16,9 g (62 %). Beispiel 2 EMI45.2 Analog Beispiel 1 wurde durch Umsetzung von 2'-Nitrobenzylidenacetessigsäureethylester mit B-Amino-ss-propyl- acrylsäureethylester in Ethanol der 1.4-Dihydro-2 propyl-6-methyl-4- (2-nitrophenyl)-pyridin-3 .5-dicarbon- säurediethylester vom Fp.: 1100C (Ethanol) erhalten. Ausbeute: 48 % der Theorie. Beispiel 3 EMI46.1 Analog Beispiel 1 wurde durch Umsetzung von 2'-Nitrobenzylidenacetessigsäureisopropylester mit 8-Amino-B- ethylacrylsäureisopropylester in Isopropanol der 1.4 Dihydro-2-ethyl-6-methyl-4-(2-nitrophenyl)-pyridin3.5-dicarbonsäurediisopropylester vom Fp.: 140"C (Ethanol) erhalten. Ausbeute: 28 % der Theorie. Beispiel 4 EMI46.2 @@@@og Beispiel 1 wurde durch Umsetzung von 2'-Nitrobenzylidenacetessigsäuremethylester mit ss-Amino-ss-benzyl acrylsaurernethylester in Methanol der 1.4-Dihydro-2 enzyl-6-methyl-4-(2-nitrophenyl)-pyridin-3.5-dicarbonsäuredimethylester vom Fp.: 1300C (Methanol) erhalten. Ausbeute: 31 % der Theorie. Beispiel 5 EMI47.1 Analog Beispiel 1 wurde durch Umsetzung von 3'-Nitrobenzylidenacetessigsäuremethylester mit ss-Amino-ssethylacrylsäuremethylester in Methanol der 1.4-Dihydro 9-e thEt -6-methyl-4-(3-nitrophenyl)-pyridin-3.5-dicar- bonsäuredimethylester vom Fp.: 159 C (Methanol) erhalten. Ausbeute: 60 % der Theorie. Beispiel 6 EMI47.2 Analog Beispiel 1 wurde durch Umsetzung von 3'-Nitrobenzylidenacetessigsäure-(2-methoxyethyl)-ester mit ss Amino-B-ethylacrylsäure-(2-methoxyethyl)-ester in Ethanol der 1 .4-Dihydro-2-ethyl-6-methyl-4-(3-nitrophenyl)- pyridin-3.5-dicarbonsäure-bis-(2-methoxyethyl)-ester vom Fp.: 860C (Methanol) erhalten. Ausbeute: 55 % der Theorie. Beispiel 9 EMI48.1 Analog Beispiel 1 wurde durch Umsetzung von 3'-Nitrobenzylidenacetessigsäurebenzylester mit B-Amino-B-ethylacrylsäurebenzylester in Ethanol der 1.4-Dihydro-2 ethyl-6-methyl-4- (3-nitrophenyl) -pyridin-3 .5-dicarbon- säuredibenzylester vom Fp.: 1020C (Ethanol) erhalten. Ausbeute: 65 % der Theorie. Beispiel 10 EMI48.2 Analog Beispiel 1 wurde durch Umsetzung von 31-Nitrobenzylidenacetessigsäureethylester mit ss-Amino-ss-cyclohexylmethylacrylsäureethylester in Ethanol der 1.4 Dihydro-2-cyclohexylmethyl-6-methyl-4-(3-nitrophenyl)pyridin-3.5-dicarbonsäure-diethylester vom Fp.: 1530C (Ethanol) erhalten. Ausbeute: 69 % der Theorie. Beispiel 11 EMI49.1 Analog Beispiel 1 wurde durch Umsetzung von 3'-Nitrobenzylidenacetessigsäuremethylester mit ss-Amino-ssbenzylacrylsäuremethylester in Methanol der 1.4-Dihy dro-2-benzyl-6-methyl-4- (3-nitrophenyl) -pyridin-3 .5- dicarbonsäuredimethylester vom Fp.: 1 660C (Ethanol) erhalten. Ausbeute: 63 % der Theorie. Beispiel 12 EMI49.2 Anaiog Beispiel 1 wurde durch Umsetzung von 2'-Chlorbenzylidenacetessigsäuremethylester mit ss-Amino-ss-ethylacrylsäuremethylester in Methanol der 1.4-Dihydro-2 ethyl-6-methyl-4- (2-chlorphenyl)-pyridin-3.5-dicarbon- säuredimethylester vom Fp.: 1470C (Methanol) erhalten. Ausbeute: 36 z der Theorie. Beispiel 13 EMI50.1 Analog Beispiel 1 wurde durch Umsetzung von 2'-Chlorbenzylidenacetessigsäureethylester mit ss-Amino-ss-propylacrylsäureethylester in Ethanol der 1.4-Dihydro-2 propyl-6-methyl-4- (2-chlorphenyl) -pyridin-3 . 5-dicarbon- säurediethylester vom Fp.: 1000C (Ethanol) erhalten. Ausbeute: 27 % der Theorie. Beispiel 14 EMI50.2 Analog Beispiel 1 wurde durch Umsetzung von 2'-Chlorbenzylidenacetessigsäureethylester mit B-Amino-ss-cyclohexylmethylacrylsäureethylester in Ethanol der 1.4 Dihydro-2-cyclohexylmethyl-6-methyl-4- (2-chlorphenyl) - pyridin-3.5-dicarbonsäurediethylester vom Fp.: 1170C (Ethanol) erhalten. Ausbeute: 29 % der Theorie. Beispiel 15 EMI51.1 Analog Beispiel 1 wurde durch Umsetzung von 2'-Cyanobenzylidenacetessigsäureethylester mit B-Amino-ss-ethylacrylsäureethylester in Ethanol der 1.4-Dihydro-2-ethyl6-methyl-4-(2-cyanophenyl)-pyridin-3.5-dicarbonsäurediethylester vom Fp.: 1230C (Ethanol) erhalten. Ausbeute: 47 % der Theorie. Beispiel 16 EMI51.2 Analog Beispiel 1 wurde durch Umsetzung von 2'-Trifluormethylbenzylidenacetessigsäureethylester mit B-Amino-B- propylacrylsäureethylester in Ethanol der 1.4-Dihydro2-propyl-6-methyl-4-(2-trifluormethylphenyl)-pyridin3.5-dicarbonsäurediethylester vom Fp.: 950C (Isopropanol) erhalten. Ausbeute: 48 % der Theorie. Beispiel 17 EMI52.1 Analog Beispiel 1 wurde durch Umsetzung von 2'-Trifluormethylbenzylidenacetessigsäureethylester mit B-Amino-Bethylacrylsäureethylester in Ethanol der 1.4-Dihydro2-ethyl-6-methyl-4-(2-trifluormethylphenyl)-pyridin3.5-dicarbonsäurediethylester vom Fp.: 810C (Isopropanol) erhalten. Ausbeute: 62 % der Theorie. Beispiel 18 EMI52.2 Analog Beispiel 1 wurde durch Umsetzung von 2'-Nitrobenzylidenacetessigsäureethylester mit ss-Amino-B-isopropylacrylsäureethylester in Ethanol der 1.4-Dihydro 2-isopropyl-6-methyl-4-(2-nitrophenyl)-pyrizin-3.5- dicarbonsäurediethylester vom Fp.: 1170C (Ethanol) erhalten. Ausbeute: 28 % der Theorie. Beispiel 19 EMI53.1 Analog Beispiel 1 wurde durch Umsetzung von 2'-Nitrobenzylidenacetessigsäureethylester mit B-Amino-B-ethylacrylsäureethylester in Ethanol der 1.4-Dihydro-2-ethyl 6-methyl-4-(2-nitrophenyl)-pyridin-3.5-dicarbonsäurediethyl- ester vom Fp. 1240C (Ethanol) erhalten. Ausbeute: 35% der Theorie. --i 20 1.4-Dihydro-2-methyi-4-(2-trifluormethylphenyl)-pyridin- 3. 5-dicarbonsäurediethylester EMI54.1 Verfahrensvariante G 4,5 g (10 mMol) 3.4-Dihydro-6-methyl-2-(1-pyrrolidinyl) 4-(2-trifluormethylphenyl)-pyridin-3.5-dicarbonsäurediethyl- ester wurden in einer Schüttelapparatur in 150 ml Eisessig über Platin-(IV)-oxid bei 3,5 atü bis zur Aufnahme der äquimolaren Menge Wasserstoff hydriert (ca. 2 Stunden). Anschliessend wurde vom Katalysator abfiltriert und das Filtrat im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde in Chloroform aufgenommen und über einer Kieselgelsäule (Chloroform/Essigester = 10:1) chromatographiert, wobei man nach Einengen des Eluats ein analysenreines Produkt vom Fp.: 95-96 C erhielt. Ausbeute: 28% d.Th. Analog Beispiel 1 wurden folgende weitere erfindungsgemässe Verbindungen (I) hergestellt: EMI55.1 Bei- <SEP> R <SEP> RÚ <SEP> Rê <SEP> R <SEP> R4 <SEP> Summenformel <SEP> Ausbeute <SEP> Fp <SEP> [ C] <tb> spiel Nr. <tb> 21 <SEP> # <SEP> C2H5 <SEP> CH3 <SEP> H <SEP> H <SEP> C18H20N2O6 <SEP> 29% <SEP> 128-30 <tb> NO2 <tb> 22 <SEP> # <SEP> C2H5 <SEP> CH3 <SEP> H <SEP> H <SEP> C18H20N2O6 <SEP> 17% <SEP> 156-8 <tb> NO2 <tb> 23 <SEP> # <SEP> CH3 <SEP> CH3 <SEP> H <SEP> H <SEP> C16H16N2O6 <SEP> 11% <SEP> 248-50 <tb> Analog Beispiel 20 wurden folgende weitere erfindungsgemässe Verbindungen (I) hergestellt: EMI56.1 Bei- <SEP> R <SEP> RÚ <SEP> Rê <SEP> R <SEP> R4 <SEP> Summenformel <SEP> Ausbeute <SEP> Fp <SEP> [ C] <tb> spiel Nr. <tb> 24 <SEP> # <SEP> C2H5 <SEP> CH3 <SEP> H <SEP> H <SEP> C18H21NO4 <SEP> 37% <SEP> 128-9 <tb> 25 <SEP> # <SEP> C2H5 <SEP> CH3 <SEP> H <SEP> H <SEP> C18H20ClNO4 <SEP> 35% <SEP> 151 <tb> Cl <tb> 26 <SEP> # <SEP> CH3 <SEP> CH3 <SEP> H <SEP> H <SEP> C17H16F3NO4 <SEP> 70% <SEP> 161-3 <tb> CF3 <tb> 27 <SEP> # <SEP> C2H5 <SEP> CH3 <SEP> H <SEP> H <SEP> C19H23NO5 <SEP> 42% <SEP> 120-2 <tb> OCH3 <tb>

Claims: Patentansprüche 1) Verbindungen der allgemeinen Formel (I) EMI57.1 R für einen Arylrest oder für einen Thienyl-, Fu ryl-, Pyrryl-, Pyrazolyl-, Imidazolyl-, Oxazolyl-, Isoxazolyl-, Thiazolyl-, Pyridyl-, Pyridazinyl-, Pyrimidyl-, Pyrazinyl-, Chinolyl-, Isochinolyl-, Indolyl-, Benzimidazolyl-, Chinazolyl-, oder Chinoxalylrest steht, wobei der Arylrest sowie die Heterocyclen gegebenenfalls 1 bis 3 gleiche oder verschiedene Substituenten aus der Gruppe Phenyl, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Alkoxy, Alke noxy, Alkinoxy, Alkylen, Dioxyalkylen, Halogen, Trifluormethyl, Monofluoralkoxy, Polyfluoralk oxy, Hydroxy, Amino, Alkylamino, Nitro, Cyano, Azido, Carboxy, Carbalkoxy, Carbonamido, Sul fonamido oder So Alkyl (m = 0 bis 2) enthal ten, R1 einen geradkettigen, verzweigten oder cyclischen, gesättigten oder ungesättigten Kohlenwasserstoff rest darstellt, der gegebenenfalls durch 1 oder 2 Sauerstoffatome in der Kette unterbrochen ist, und/oder der gegebenenfalls substituiert ist durch eine Phenyl-, Phenoxy-, Phenylthio- oder Phenylsulfonylgruppe, welche ihrerseits wieder durch Halogen, Cyano, Dialkylamino, Alkoxy, Al akyl, Trifluormethyl oder Nitro substituiert sein können, Rê und R4 immer verschiden sind und jeweils für Wasserstoff oder einen geradkettigen oder ver zweigten, gesättigten oder ungesättigten Kohlen wasserstoffrest stehen, der seinerseits gegebe nenfalls durch einen gesättigten oder ungesättig ten cyclischen Kohlenwasserstoffrest substituiert ist, und R3 für Wasserstoff oder einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest steht, der gegebenenfalls durch ein oder zwei Sauerstoffatome in der Alkyl kette unterbrochen ist, oder für einen Aryl oder Aralkylrest steht. 2) Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gemäss An spruch 1, in welcher R für einen Phenyl- oder Naphthylrest oder für ei nen Thienyl-, Furyl-, Pyrryl-, Pyrazolyl-, Imi dazolyl-, Oxazolyl-, Isoxazolyl-, Thiazolyl-, Pyridyl-, Pyridazinyl-, Pyrimidyl-, Pyrazinyl-, Chinolyl-, Isochinolyl-, Indolyl-, Benzimidazo lyl-, Chinazolyl- oder Chinoxalylrest steht, wobei diese Aryl- und heterocyclischen Reste gegebenenfalls ein oder zwei gleiche oder ver schiedene Substituenten aus der Gruppe Phenyl, Alkyl mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen, Alkenyl oder Alkinyl mit jeweils 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkenoxy und Alkinoxy mit jeweils 2 bis 6 Kohlenstoff atomen, Tri-, Tetra- und Pentamethylen, Dioxy methylen, Halogen, Trifluormethyl, Trifluormeth oxy, Difluormethoxy, Tetrafluorethoxy, Nitro, Cyano, Acido, Hydroxy, Amino, Mono- und Dialkyl amino mit jeweils 1 bis 4 Kohlenstoffatomen je Alkylgruppe, Carboxy, Carbalkoxy mit jeweils 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, Carbonamido, Sulfon amido oder SOm-Alkyl, (m = 0, 1, 2) wobei Alkyl 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthält, tragen; R1 für einen geradkettigen, verzweigten oder cyc lischen, gesättigten oder ungesättigten Kohlen wasserstoffrest mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen steht, der gegebenenfalls durch 1 oder 2 Saue-r stoffatome in der Kette unterbrochen ist und/ oder in dem ein Wasserstoffatom durch Phenyl, Phenoxy, Phenylthio oder Phenylsulfonyl ersetzt sein kann, wobei die Phenylreste ihrerseits ge gebenenfalls substituiert sind durch 1 oder 2 gleiche oder verschiedene Substituenten aus der Gruppe Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Nitro, Alkyl oder Dialkylamino mit jeweils 1 bis 4 Koh lenstoffatomen in den Alkylresten, R2 und R4 immer voneinander verschieden sind und jeweils für Wasserstoff oder einen geradketti gen oder verzweigten, gesättigten oder unge sättigten Kohlenwasserstoffrest mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen stehen, der seinerseits ge gebenenfalls substituiert ist durch einen ge sättigten oder ungesättigten cyclischen Koh lenwasserstoffrest mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen und R3 für Wasserstoff oder einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 8 Kohlenstoff atomen steht, der gegebenenfalls durch ein Sauer stoffatom in der Kette unterbrochen ist, oder für einen Phenyl-, Benzyl- oder Phenethylrest steht. 3) Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gemäss An spruch 1, in welcher R für einen Phenylrest steht, der gegebenenfalls durch 1 oder 2 gleiche oder verschiedene Substi tuenten aus der Gruppe Nitro, Fluor, Chlor, Brom, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Azido, Alkyl, Alkoxy, Alkylmercapto, Alkylsulfonyl, Alkylamino, wobei die genannten Alkyl- und Alk oxyreste ein oder zwei Kohlenstoffatome enthal ten und gegebenenfalls durch Fluor oder Chlor substituiert sind, oder für einen Thienyl-, Furyl-, Pyrryl- oder Pyridylrest steht, R für einen Kohlenwasserstoffrest mit bis zu 6 Koh lenstoffatomen steht, der gegebenenfalls durch ein Sauerstoffatom in der Kette unterbrochen ist und/oder der gegebenenfalls einmal substi tuiert ist durch Phenyl, Phenoxy, Phenylthio oder Phenylsulfonyl, wobei die Phenylgruppen ihrerseits gegebenenfalls substituiert sind durch Fluor, Chlor, Brom Cyano, Trifluormethyl, Nitro, Alkyl, Alkoxy oder Dialkylamino mit je weils 1 bis 2 Kohlenstoffatomen in den Alkyl und Alkoxygruppen, R2 und R4 immer voneinander verschieden sind und jeweils für Wasserstoff oder einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen stehen, wobei der Alkylrest durch einen gesättigten oder un gesättigten cyclischen Kohlenwasserstoffrest mit 5 oder 6 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann und R3 für Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 4 Kohlen stoffatomen steht, wobei der Alkylrest gegebe nenfalls durch ein Sauerstoffatom in der Kette unterbrochen ist oder für einen Phenyl- oder Benzylrest steht. 4) Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man A) Yliden-B-ketoester der allgemeinen Formel (II) EMI61.1 in welcher R, R1 und R2 die oben angegebene Bedeutung haben, mit Enaminocarbonsäureestern der allgemeinen Formel (III) EMI62.1 in welcher 3 und R4 R, R- und R4 die oben angegebene Bedeutung haben, gegebenenfalls in Gegenwart inerter organischer Lösungsmittel umsetzt, oder B) Yliden-ss-ketoester der allgemeinen Formel (II) EMI62.2 in welcher R,R1 und R2 die oben angegebene Bedeutung haben, mit Aminen der allgemeinen Formel (IV) und B-Keto- carbonsäureestern der allgemeinen Formel (V) R -NH2 + R4-CO-CH2-COORÚ (IV) (V) in welchen R3 ,R4 und R1 die oben angegebene Bedeutung haben, gegebenenfalls in Gegenwart inerter organischer Lösungsmittel umsetzt, oder C) Yliden-B-ketoester der allgemeinen Formel (VI) EMI63.1 in welcher 1 und @4 R,R1 und R4 die oben angegebene Bedeutung haben, mit Enaminocarbonsäureestern der allgemeinen Formel (VII) EMI63.2 in welcher Rê, R und RÚ die oben angegebene Bedeutung haben, gegebenenfalls in Gegenwart von inerten organi schen Lösungsmitteln umsetzt, oder D) Yliden-B-ketoester der Formel (VI) EMI63.3 in welcher R, RÚ und R4 die oben angegebene Bedeutung haben, mit Aminen der allgemeinen Formel (IV) und B-Keto- carbonsäureestern der allgemeinen Formel (VIII) R 3-NH2 + R2-CO-CH2-COOR1 (IV) (VIII) in welchen R , Rê und R1 die oben angegebene Bedeutung haben, gegebenenfalls in Gegenwart inerter organischer Lösungsmittel umsetzt, oder E) Aldehyde der allgemeinen Formel (IX) EMI64.1 in welcher R die oben angegebene Bedeutung hat, mit Enaminocarbonsäureestern der allgemeinen Fcrmel (III) und ss-Ketocarbonsäureestern der allgemeinen Formel (VIII) EMI64.2 in welchen R4, R , RÚ und Rê die oben angegebene Bedeutung haben, gegebenenfalls in Gegenwart inerter organischer Lösungsmittel umsetzt, oder F) Aldehyde der allgemeinen Formel (IX) EMI65.1 in welcher R die oben angegebene Bedeutung hat, mit Enaminocarbonsäureestern der allgemeinen Formel (VII) und B-Ketocarbonsäureestern der allgemeinen Formel (V) EMI65.2 in welchen Rê, R , RÚ und R4 die oben angegebene Bedeutung haben, gegebenenfalls in Gegenwart inerter organischer Lösungsmittel zur Reaktion bringt. 5) Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gemäss An spruch 1 zur Verwendung bei der Bekämpfung von Kreislauferkrankungen. 6) Arzneimittel enthaltend mindestens eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) gemäB Anspruch 1. 7) Verfahrcn zur llerstcllung von Arzneimittcln, da durch gekennzeichnet, dass man mindestens eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) gemäss An spruch 1, gegebenenfalls unter Verwendung üb licher Wilfs- und Trägerstoffe in eine geeigne te Applikationsform überführt. 8) Verwendung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gemäss Anspruch 1 bei der Bekämpfung von Erkran kungen.

Inventors: BOSSERT, FRIEDRICH, DR., KAZDA, STANISLAV, DR., MEYER, HORST, DR., STOEPEL, KURT, DR., TOWART, ROBERTSON, DR., VATER, WULF, DR., WEHINGER, EGBERT, DR.
Applicants: BAYER AG
Application year: 1981
Main classification: C07D211
IPC codes: A61P25, C07D211, A61K31, A61P9, A61P1