AMIDINES, PROCESS FOR THEIR PRODUCTION, PHARMACEUTICAL PREPARATIONS CONTAINING THEM AND THEIR USE

Abstract: Novel amidines, especially N,N'- bridged carboxylic acid amidines of the general formula <IMAGE> in which R1 represents an aromatic radical, R2 represents optionally esterified or amidated 1-carboxy- lower alkyl, Ph represents optionally substituted 1,2-phenylene and alk represents an aliphatic hydrocarbon radical separating the imino group from the methane group by from 1 to 3 carbon atoms, and their salts, have, inter alia, anti-inflammatory activity and can be used as active medicament substances in pharmaceutical preparations. They are produced according to methods known per se.

Description: Heteroaryl ist beispielsweise monocyclisches, vorzugsweise 5- oder 6-gliedriges Hateroaryl und weist als hateroatome Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel bzw. Stickstoff und zusätzlich Schwefel oder Sauerstoff auf. Solche 5-gliedrige Reste sind z.B. Pyrrolyl, wie 2-Pyrrolyl, Furyl, wie 2-Furyl, Thienyl, wie 2- oder 3-Thienyl, oder Thiazolyl, wie 2-Thiazolyl. 6-gliedriges Heteroaryl enthält mindestens ein N-Atom und ist :.3. Pyridyl, wie 2-, 3- oder 4 Pyridyl, oder Pyri- midyl, wie 2-Pyrimidyl. Verestertes 1-Carboxyniederalkyl weist als veresterte Carboxy gruppe beispielweise Niederalkoxycarbonyl auf, welches auch durch gegebeeenfalls substituiertes Aryl, wie Phenyl oder Pyridyl, einfach oder durch Hydroxy, Halogen bzw. Niederalkoxy ein- oder mehrfach substituiert sein kann, wie gegebenenfalls durch Hydrozy, Niederalkoxy und/oder Halogen substituiertes Niederalkoxycarbonyl, z.B Mono- bzw. Dihydroxyniederalkoxy-, Halogen- oder Niederalkoxyniederalkoxycarbonyl, oder durch Niederalkyl, Niederalkoxy und/oder Halogen substituiertes Phenyliederalkoxycarbonyl. Amidiertes 1-Carboxyniederalkyl weist als smidierte Carboxy gruppe beispielsweise Carbamoyl auf, welches gegebenenfalls durch Hydroxy bzw. Amino einfach, durch Niederalkyl bzw. Hydroxyniederalkyl ein bzw. zweifach oder durch 4- bis 7-gliedriges Niederalkylen bzw. 3-Oxa-, 3-Thia- oder 3-Azanlkylen zweifach substituiert zein kann. Als Beispiele seien genannt: N-Hydroxy-, N-Amino-, N-Mono- bzw. N,N-Diniederalkyl- oder N-Mono- bzw. N,N-Dihydroxyalkylcarbamoyl. Durch 4- bis 7-gliedriges Niederalkylen zweifach N-substituiertes Carbamoyl ist z.B. Pyrrolidino- oder Piperidinocarbonyl bzw. Morpho lino-, Thiomorpholino-, Piperazino- oder N-Niederalkyl-, wie N-Methyl piperazino-carbonyl. l,2-Pbenylen ist gegebenenfalls zusätzlich ein- oder mehrfach, z. 3. durch Niederalkyl, Niederalkoxy, Halogen oder Trifluormethyl, substituiert. Neue Amidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, diese enthaltende pharmazeutische Präparate und ihre Verwendung Die Erfindung betrifft neue Amidin, insbesondere N,N'-über- brückte Carbonsäureamidine der allgemeinen Formel EMI2.1 worin R1 einen aromatischen Rest bedeutet, R2 gegebenenfalls verestertes oder amidiertas 1-Carboxyniederalkyl darstellt, Ph gegebenenfalls substituiertes 1,2-Phenylen bedeutet und alk fiir einen die Iminogruppe von der methingruppe durch 1 bis 3 C-Atome trennanden aliphatischen Kohlenwasserstoffrest steht, und ihre Salze, Verfahren zu ihrer Herstellung, diese enthaltende pharmazeutische Präparate und ihre Verwendung als Arzneimittelwirkstoff. Ein aromatischer Rast kann carbocyclisch oder beterocyclisch sowie substituiert sein und ist beispielsweise gegebenenfalls durch Niederalkyl, Niederalkoxy, gegebenenfalls Halogen enthaltendes Niederalkylthio, Niederalkansulfinyl oder Niederalkansulfonyl, gegebe- nenfalls substituiertes Sulfamoyl und/oder Halogen substituiertes Phenyl oder gegebenenfalls z.B. durch Niederalkyl, Niederalkoxy und/ oder halogen substituiertes heteroaryl. Substituiertes Sulfamoyl bedeutet beispielsweise N-Mono- bzw. N,N-Diniederalkyl-sulfamoyl. Halogenniederalkylthio ist z.3. ChIormethyl-, Chlorethyl- oder Chlorpropylthio oder eine der entsprechenden Fluor bzw. Bromnieder- alkylthiogruppen. Halogenniederalkansulfinyl bzw. -sulfonyl ist z.B. Chlormathan-, Chlorethan- oder Chlorpropansulfinyl bzw. -sulfonyl sowie die entsprechenden Fluor- bzw. Bromniederalkansulfinyl- bzw. -niederalkansulfonylgruppen. Niederalkoxycarbonyl ist z.B. Mathoxy-, Ethoxy-, n-Propyloxycarbonyl, ferner ein Butyloxy-, Pentyloxy-, Hexyloxy- oder Haptyloxycarbonylrest. Phenyl- bzw. Pyridyliniederalkoxycarbonyl ist z.B. Phenylmethoxycarbonyl, Phenyletboxycarbonyl, 2-, 3- oder 4-Pyridylmethoxycarbonyl. Hydroxyniederalkoxycarbonyl bzw. Dihydroxyniederalkoxycarbonyl ist z.B. 1- oder 2-Hydroxyethyl-, 1- oder 3-Hydroxypropyl- bzw. 1- oder 4-Hydroxybutylcarbonyl bzw. 2,3-Dihydroxypropyloxycarbonyl, 2,3-, 2,4- oder 3, 4-Dihydroxybutyloxycarbonyl. Niederalkoxyniederalkoxycarbonyl ist z.B. 2-Methoxyethyloxy-, 1- oder 2-Ethoxyethyloxy-, 2- oder 3-Methoxypropyloxy- bzw. 2-, 3oder 4-Methoxybutyloxycarbonyl. Hydroxyalkyl ist z.B. Hydroxymethyl oder Hydroxyethyl, ferner Hydroxypropyl oder Hydroxybutyl. N-Niederalkylcarbamoyl bzw. N,N-Diniederalkylcarbamoyl ist z.B. N-Methyl-, N-Ethyl-, N-Propyl-, N-Isopropyl-, N-Butyl-carbamoyl bzw. N,N-Dimethyl- oder N,N-Diethyl- oder N,N-Methylethylcarbamoyl. Der Rest alk ist beispielsweise ein die Methingruppe von der Iminogruppe durch 1 bis 3 C-Atome trennender Niederalkylenrest, wie Ethylen, 1,2- oder vor allem 1,3-Propylen, oder ein die Methin gruppe von der Iminogruppe durch 2 C-Atome trennender'Vinylenrest. In der vorliegenden Beschreibung sind unter "niederen" organi schen Rasten und Verbindungen vorzugsweise solche zu verstehen, die bis und mit 7, vor allem bis und mit 4 Kohlenstoffatome enthalten. Die vor- und nachstehend verwendeten Allgemeindefinitionen haben im Rahmen der vorliegenden Beschreibung in erster Linie die folgenden Bedeutungen. Niederalkyl ist z.B. methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, sek-Butyl, tert.-Butyl, ferner ein Pentyl-, Hexyl- oder Heptylrest. Niederalkoxy ist z.B. Methoxy, Ethoxy, n-Propyloxy, Isopropyl oxy, n-Butyloxy, Isobutyloxy, sek.-Butyloxy oder tert.-Butyloxy. Niederalkylthio ist z.B. Methyl, Ethyl-, n-Propyl-, Iso propyl-, n-Butyl-, Isobutyl-, sek.-Butyl-, tert.-Butyl, n-Pentyl-, n-Hexyl- oder n-Heptylthio, Niederalkansulfinyl bzw. -sulfonyl ist z.B. Methan-, Ethan- oder n-Propansulfinyl bzw. -sulfonyl. N-Niederalkylsulfamoyl bzw. N,N-Diniederalkylsulfamoyl ist z.B. N-Methyl-, N-Ethyl-, N-Propyl-, N,N-Dimethyl-, N,N-Diethyl-, N,N-Methylethyl- oder N,N-Dipropyl-sulfamoyl. Halogen ist z.3. Halogen bis und mit Atomnummer 35, wie Fluor, Chlor oder Brom. Die Verbindungen der Formel I weisen wertvolle pharmakologi- sche Eigenschaften auf. Insbesondere besitzen sie eine ausgeprägte antinociceptive (analgetische) Wirkung, die sich beispielsweise anhand des Essigsiure-Writhing-Syndroos an der Ratte im Dosisbereich von etwa 1 bis etwa 30 mg/kg p.o. und im Phenyl-p-Benzochinon-Writhing Test an der Maus im Dosisbereich von etwa 1 bis etwa 30 mg/kg p.o zeigen lässt. Ferner weisen sie eine deutliche anti-inflammatorische und antiarthritische Wirkung auf, die sich durch Hemmung des Kolin- pfotanoed-s bei der Normalratte im Dosisbereich von etwa 10 bis 100 mg p.o. nachweisen lässt und die sich zudem in der Hemmung du Carragenin-Pfotenoedems an der Ratte analog der von Pasquale et al., Agents and Actions, 5, 256 (1976), beschriebenen Methode in Dosen von etwa 3 bis etwa 300 mg/kg p.o. zeigen lässt. Ausserdem hemmen Verbindungen der Formel I in kurativer Applikation bei viermaliger Gabe von etwa 10 bis 100 mg/kg p.o. das Kaolinpfotenoedem der Adjuvans-Arthritis-Ratte. Die Verbindungen der Formel I sind deshalb vorzüglich geeignet als Arzneimittel zur Behandlung entzündlicher Erkrankungen, vor allem solcher des rheuoatischen bzw arthritischen Bereichs, als Antiphlogistika und/oder als periphere Analgetika. Die Erfindung betrifft z.B. Verbindungen der Formel I, worin R1 gegebenenfalls durch Niederalkyl, Niederalkoxy, gegebenenfalls Halogen enthaltendes Niederalkylthio, Niederalkansulfinyl bzw. Niederalkansulfonyl, gegebenenfalls durch Niederalkyl gegebenenfalls mono- oder disubstituiertes Sulfamoyl und/oder Halogen substituiertes Phenyl oder gegebenenfalls Niederalkyl, Niederalkoxy und/oder Halogen enthaltendes 5- oder 6-gliedriges und als Heteroatom Stickstoff, Sauerstoff oder N-Hydroxyniederalkylcarbamoyl bzw. N,N-Dihydroxyniederalkylcarbamoyl ist z.B. N-Hydroxymethyl- oder N-2-Hydroxyethylcarbamoyl bzw. N,N-2,3-Dihydroxypropylcarbamoyl. Salze von erfindungsgemässen Verbindungen der Formel 1 sind vorzugsweise pharmazeutisch verwendbare Salze, wie entsprechende Säureadditionssalze und/oder, wenn R2 l-Carboxyniederalkyl ist, innere Salze oder Salze mit Basen. Geeignete Säureadditonssalze sind beispielsweise Salze mit anorganischen Säuren, wie Mineral säuren, oder organischen Säuren, wie Sulfaminsäuren, z.B. Cyclohexylsulfamin- säure, gegebenenfalls ungesättigten Dicarbonsäuren oder gegebenenfalls durch Hydroxy zusätzlich substituierten bzw. zusätzlich Oxo und/oder Carboxy aufweisende Carbonsäuren, oder Sulfonsäuren. Mineralsäuren sind beispielsweise Schwefelsäure oder Halogenwasserstoffsäuren, wie Brom- oder Chlorwasserstoffsäure. Als gegebenenfalls ungesättigte Dicarbonsäuren konnten z.B. Oxalsäure, Malon-, Fumar- oder Maleinsäure in Betracht, als gegebenenfalls durch Hydroxy zusätzlich substituierte bzw. zusätzlich Oxo und/oder Carboxy aufweisende Carbonsäuren werden z.B. Wein-, Aepfel-, Brenztrauben- oder Citronensäure verwendet. Sulfonsäuren sind z.B. Benzol-, p-Toluol- oder Methansulfonsäure. Geeignete Salze mit Basen sind beispielsweise Metall-, wie Alkali- oder Erdalkalimetallsalze, z.B. Natrium-, Kalium- oder Magnesitnsalze, Uebergangsmetallsalze, wie Zinlr oder Kupfersalze, oder Salze mit Ammoniak oder von substituierten organischen Aminen, wie Morpholin, Thiomorpholin, Piperidin, Pyrrolidin, wie Mono-, Di-, bzw. Triniederalkylainen oder Mono-, Di-, bzw. Trihydroxynieder- alkylaminen, z.3. Mono-, Di- oder Triethanolamin Mononiederalkyl- amine sind beispielsweise Ethyl- oder tert.-Butylaain. Diniederalkyl amine sind z.B. Diethyl- oder Dipropylamin, und als Triniederalkyl amine kommen z.B. Triethyl-, Tributylamin oder Di:etbylpropyiamin in Betracht. und alk die Methin- von der Iminogruppe durch 1 bis 3 C-Atome trennendes Niederalkylen bzw. durch 2 C-Atome trennendes Niederalkenylen ist, sowie ihre Salze, insbesondere pharmazeutisch verwendbaren Salze. Die Erfindung betrifft ia erster Linie Verbindungen der Formyl I, worin R1 gegebenenfalls durch Niederalkyl mit bis und mit 4 C-Atomen, wie Methyl, Niederalkoxy mit bis und mit 4 C-Atomen, wie Methoxy, Halogenniederalkylthio mit bis und mit 4 C-Atomen, wie Chlormethylthio, Niederalkylthio mit bis und mit 4 C-Atomen wie Methylthio, Halogenniederalkansulfinyl mit bis und mit 4 C-Atomen, wie Chlotha sulfinyl, Niederalkansulfinyl mit bis und mit 4 C-Atomen, wie Methanol sulfinyl, Halogenniederalkansulfonyl, wie Chlorethensulfonyl, Niederalkansulfonyl mit bis und mit 4 C-Atomen, wie Methansulfonyol, Sulfamoyl, N-Mono- bzw. N,n-Diniederalkansulfamoyl mit jeweils bis und mit 4 C-Atomen im Alkyl, wie N-Methan- bzw. N,N-Diethylsulfamoyl, und/oder durch Halogen mit Atomummer bis und mit 35, wie Chlor, substituiertes Phenyl oder gegebenenfalls durch Niederalkyl' mit bis und mit 4 C-Atomen, wie Methyl, durch Niederalkoxy mit bis und mit 4 C-Atomen, wie Methoxy, und/oder Halogen mit Atomummer bis und mit 35, wie Chlor, substituiertes Pyridyl, wie 2-, 3- oder 4-Pyridyl, bzw. Thienyl, wie 2-Thienyl, bedeutet, R2 eine Gruppe der Formel -CH(RE)-R'2, in der R'2 Carboxy, gegebenenfalls durch Niederalkyl mit bis und mit 4 C-Atomen, wie Methyl, Niederalkoxy mit bis und mit 4 C-Atomen, wie Methoxy, und/oder Halogen, wie Chlor, substituiertes Phenyl bzw. Pyridylniederalkoxycarbonyl, wie 2-, 3- oder 4-Pyridyl- niederalkoxycarbonyl, Niederalkoxycarbonyl, wie Methoxycarbonyl, Mono- bzw. Dihydroxy-niederalkoxycarbonyl, wie 2-Hydroxyethoxy- bzw. 2,3-Dihydroxypropyloxycarbonyl, Niederalkoxyniederalkoxycarbonyl, wie 2-Methoxyethoxycarbonyl, N-Hydroxy- bzw. N-Amino-carbamoyl, N-Monobzw. N,N-Diniederalkoxycarbamoyl, wie N-Methyl- bzw. N,N-Diethylcarbamoyl, oder Carbamoyl ist, B3 Wasserstoff oder Niederalkyl mit bis und Schwefel bzw. Stickstoff und zusätzlich Schwefel oder Sauerstoff aufweisendes, monocyclisches Heteroaryl darstellt, R2 l-Carbonieder- alkyl der Formel -CH(R3)-R'2 ist. in der R'2 Carboxy, gegebenenfalls durch NiederaLkyl, Niederalkoxy oder Halogen enthaltendes Phenyl bzw. Pyridyl, Hydroxy oder Niederalkozy substituiertes Niederalkoxy- carbonyl oder gegebenenfalls durch Hydroxy bzw Amina einfach, durch Niederalkyl bzw. Hydroxyniederalkyl ein bzw zweifach, durch 4- bis 7-gliedriges Niederalkylen bzw. 3-Oxa-, 3-Thia- oder 3-Azaalkylen zweifach substituiertes Carbamoyl ist, R3 Wasserstoff oder Niederalkyl bedeutet, Ph gegebenenfalls durch Niederalkyl, Niederalkoxy, Halogen und/oder Trifluormethyl substituiertes 1,2-Phesylen bedeutet und alkdie Methin- von der Iminogruppe durch 1-3 C-Atome trennendes Niederalkylen bzw. durch 2 C-Atom trennendes Niederalkenylen ist, sowie ihre Salze, insbesondere pharaazeutisch verwendbaren Salze. Hierunter fallen beispielsweise Verbindungen der Formel I, worin R1 gegebenenfalls durch Niederalkyl, Niederalkoxy, Niederalkylthio, Halogenniederalkylthio, Niederalkansulfinyl, Halgennieder alkansulfinyl, Niederalkansulfonyl, Halogenniederalkansulfonyl, Sulfa rnyl, N-Mono- bzw N,N-Diniederalkylsulfaioyl und/oder Halogen sub stituiertes Phenyl oder gegebenenfalls durch Niederalkyl, Niederalkoxy und/oder Halogen substituiertas Pyrrolyl, Furyl, Thienyl; Thiazolyl, Pyridyl bzw. Pyrimidyl bedeutet, R2 eine Gruppe der Formel ist, in der R2 Carboxy, gegebenenfalls durch Niederalkyl, Niederalkoxy oder Halogen substituiertes Phenyl- bzw. Pyridylniederalkoxycarbonyl, Hydroxy- bzw. Niederalkoxyniederalkoxycarbonyl, Niederakoxycarbonyl, Carbamoyl, N-Hydroxy- bzw. N-Aminocarbamoyl, N-Mono- bzw. N,N-Diniederalkylcarbamoyl bzw. -hydroxyniederalkylcarbamoyl oder durch 4- bis 7-gliedriges Niederalkylen substituiertes Carbamoyl bzw. 3-Oxa-, 3-Thia- oder 3-Azaalkylenaminocarbonyl ist R3 Wasserstoff oder Nieder alkyl bedeutet, Ph gegebenenfalls durch Niederalkyl, Niederalkoxy, Halogen und/oder Trifluormethyl substituiertes 1,2-Phenylen bedeutet Die Erfindung betrifft in besonders bevorzugter Weise Verbindungen der Formel 1, worin Rl gegebenenfalls durch Halogenniederalkylthio mit bis und mit 4 C-Atomen, wie Chlormethylthio, Niederalkylthio mit bis und mit 4 C-Atomen, wie Methylthio, Niederalkansulfinyl mit bis und mit 4 C-Atomen, wie Methansulfinyl, oder Halogen mit Atom nummer bis und mit 35, wie Chlor, in p-Stellung oder durch Sulfamoyl in 3-Stellung und zusätzlich durch Halogen mit Atomnummer bis und mit 35, wie Chlor, in 4-Stellung substituiertes Phenyl, Pyridyl, insbesondere 2-Pyridyl, oder Thienyl, insbesondere 2-Thienyl, bedeutet, R2 eine Gruppe der Formel--CEz-R2, in der R2 Carboxy, Niederalkoxycarbonyl mit bis und mit 5 C-Atomen, wie Ethoxycarbonyl, oder Carbamoyl darstellt, Ph gegebenenfalls in bezug auf das gebundene Stickstoffatom in 4-Stellung durch Niederalkoxy mit bis und mit 4 C-Atomen, wie Methosy, in 3- und 5-Stellung durch Niederalkyl mit bis und mit 4 C-Atomen, wie Methyl, oder in 4-Stellung durch Halogen mit Atomr nunner bis und mit 35, wie Fluor, substituiertes 1,2-Phenylen darstellt und alk 1,2-Ethylen oder Vinylen ist, sowie ihre Salze, insbesondere pharmazeutisch verwendbaren Salze. Die Erfindung betrifft besonders bevorzugt Verbindungen der Formel I, worin R1 gegebenenfalls in p-Stellung durch Niederalkylthio mit bis und mit 4 C-Atomen, wie Methylthio, durch Niederalkansulfinyl mit bis und mit 4 C-Atomen, wie Methansulfinyl, oder Halogen bis und mit Atomnummer 35, wie Chlor, substituiertes Phenyl bedeutet, R2 Niederalkoxycarbonylmethyl ist, Ph gegebenenfalls in p-Stellung zum Stickstoffatom durch Niederalkoxy mit bis und mit 4 C-Atomen, wie Methoxy, oder Halogen bis und mit Atomnummer 35, wie Fluor, substituiertes 1,2-Phenylen darstellt und alk 1,2-Ethylen bedeutet, sowie ihre Salze, insbesondere ihre Eharmazeutisch verwendbaren Salze. mit 4 C-Atomen, wie Methyl, bedeutet, Ph gegebenenfalls durch Niederalkyl mit bis und mit 4 C-Atomen, wie Methyl, Niederalkoxy mit bis und mit 4 C-Atoen, wie Methoxy, und/oder- Halogen bis und mit Atonnummer 35, wie Fluor, substituiertes 1,2-Phenylen- bedeutet und alk ,2- Ethylen ist, sowie ihre Salze, insbesondere pharmazeutisch verwendbaren Salze. Die Erfindung betrifft in allererster Linie Verbindungen der Formel I, worin R1 gegebenenfalls durch Halogen, Niederalkylthio, Niederalkansulfinyl, Niederalkansulfonyl, Halogenniederalkylthio und/oder Sulfamoyl substituiertes Phenyl, Pyridyl oder Thienyl bedeutet, R2 eine Gruppe der Formel -CH2-R2 ist, in der R'2 Carboxy, Niederalkoxycarbonyl oder Carbamoyl darstellt, Ph gegebenenfalls durch Nieder alkosy, Niederalkyl und/oder Halogen substituiertes 1,2-Phenylen bedeutet und alk 1,2-Ethylen oder Vinylen ist, sowie ihre Salze, insbe- sondere pharmazeutisch verwendbaren Salze. Die Erfindung betrifft bevorzugt Verbindungen der Formel I, worin R1 gegebenenfalls durch Halogen mit Atomnummer bis und mit 35, wie Chlor, Niederalkylthio mit bis und mit 4 C-Atomen, wie Methylthio, Niederalkansulfinyl mit bis und mit 4 C-Atomen, wie Methansulfinyl, Halogenniederalkylthio mit bis und mit 4 C-Atomen, wie Chlormethylthio, und/oder Sulfamoyl substituiertes Phenyl, Pyridyl, insbesondere 2-Pyridyl, oder Thienyl, insbesondere 2-Thienyl, bedeutet, R2 eine Gruppe der Formel -CH2-R2 ist, in der R'2 Carboxy, Niederalkoxycarbonyl mit bis und mit 5 C-Atomen, wie Ethoxycarbonyl, oder Carbamoyl darstellt, Ph gegebenenfalls durch Niederalkoxy mit bis und mit 4 C-Atomen, wie Methoxy, Niederalkyl mit bis und mit 4 C-Atomen, wie Methyl, oder Halogen mit Atomnummer bis und mit 35, wie Fluor, substituiertes 1,2-Phenylen bedeutet und alk 1,2-Ethylen oder Vinylen ist, sowie ihre Salze, insbesondere pharmazeutisch verwendbaren Salze. capto bedeutet, oder Salzen davon unter Einführung einer zusätzli chen Bindung R-Zl abspaltet und gewünschtenfalls eine erfindungsge mäss erhätliche Verbindung in eine andere Verbindung der Formel I bzw. eine erfindungsgemäss erhältliche freie Verbindung in ein Salz oder ein verfahrensgemäss erhältliches Salz in die freie Verbindung bzw. in ein anderes Salz überführt. Funktionell abgewandeltes Hydroxy bzw. mercapto ist baispiels weise durch ein Niederalkanol, wie Methanol oder Ethanol, oder einen gegebenenfalls substituierten aromatischen Alkohol, wie Phenol, verethartes Hydroxy bzw. Marcapto oder mit einer anorganischen Säure, wie einer Mineralsäure, z.B. Halogenwasserstoffsäure, wie Chlorwasser stoffsäure, verestertes Hydroxy und badeutet beispielsweise Nieder alkoxy, wie Methoxy, oder gegebenenfalls substituiertes Aryloxy, wie Phanoxy, Niederalkylthio, wie Methylthio, oder Halogen, wie Chlor oder Brom. Die Abspaltung von H-21 erfolgt in üblicher Weise, beispiels weise spontan, thermisch, d.h. unter Erwärmen, und/oder in Gegenwart eines katalytischen Mittels. Die thermisch Abspaltung verläuft übli- cherweise in eine Temperaturbereich von etwa 500 bis etwa 2000 C. Als katalytische Mittel verwendet man z.B. basische bzw. saure Kataly satoren, wobei als Basen beispielsweise Alkalimetallhydroxide, -aoide bzw. -Hydride, wie Kaliumhydroxid, Natriumamid bzw. Natriumhydrid, Metalloxide, wie Aluminiumoxid, vor allem organische Stickstoffbasen, wie tertiäre Amine, z.B. Pyridin, Chinolin oder N,N-Dimethylanilin, und als saure Katalysatoren beispielsweise Mineralsäuren oder saure Salze bzw Anhydride davon, wi Schwefelsäure oder Phosphorsäuren, Hydrogensulfate, wie Alkalimetallhydrogensulfate, z.B. Kaliumhydrogen sulfat, Phosphorpentoxid, oder Mineralsäurehalogenide, wie Schwefel säurehalogenide, z.3. Sulfurylchlorid, eingesetzt werden. Dabei arbei tet man erforderlichenfalls in Gegenwart eines inerten LÏsungs- bzw. Verdünnungsmittels, in einem geschlossenen Gefäss und/oder unter Inertgas, z.B. Stickstoff. Hervorragender Erfindungsgegenstand sind Verbindungen der Formel I, worin R1 gegebenenfalls in p-Stellung durch Niederalkylthio mit bis und mit 4 C-Atomen, wie Methylthio, durch Niederalkansulfinyl mit bis und mit 4 C-Atomen, wie Methansulfinyl, oder Halogen bis und mit Atomnummer 35, wie Chlor, substituiertes Phenyl bedeutet, R2 Carboxymethyl ist, Ph gegebenenfalls in p-Stellung zum Stickstoffatom durch Niederalkoxy mit bis und mit 4 C-Atomen', wie Nethoxy, oder Halogen bis und mit Ate summer 35, wie Fluor, substituiertes 1,2 Phenylen darstellt und alk 1,2-Ethylen bedeutet, sowie ihre Salze, insbesondere ihre pharmazeutisch verwendbaren Salze. Die Erfindung betrifft namentlich die in den Beispielen genann- ten Verbindungen der Formel t und ihre Salze, insbesondere ihre pharmazeutisch verwandbaren Salz. Die Verbindungen der Formel I und ihre Salze kÈnnen nach m sich bekannten Methoden hergestellt werden, beispielsweise indem man aus Ve:bindungen der allgemeinen Formeln EMI12.1 oder EMI12.2 worin Z1 gegebenenfalls funktionell abgewandeltes Hydroxy oder Mer Imino ist beispielsweise gegebenenfalls durch Niederalkyl oder Phenyl substituiertes imino, wie N-Niederalkyl-, z.3. N-Propylimino. Die Cyclisierung erfolgt in bekannter Weise, beispielsweise in Gegenwart von Katalysatoren, wie sauren Katalysatoren. Solche sind beispielsweise Mineralsäuren, wie Schwefelsäure oder Polyphosphorsäure, Mineralsäurehalogenide, wie Sulfurylchlorid oder Phosphorhalogenide, z.B. Phosphorpentachlorid, oder organische Sulfonsäuren, wie Benzol-, p-Toluol- oder Mathansulfonsäure. Dabei arbeitat man erforderlichenfalls in einem der oben erwähnten insrten Lösungs- bzw. Verdünnungsmittel, vorzugsweise unter Erwärmen, z.B. im Tempersturbereich von etwa 20 bis etwa 200- C, in einem geschlossenen Gefäss und/oder unter Inertgas, z.B. Stickstoff. In einer vorteilhaften Ausführungsform des vorstehend beschriebenen Verfahrens geht man von Verbindungen der Formel IVa aus und führt die Cyclisierung zu Verbindungen der Formel II und die Absp-l- tung von H H-Z1 aus den Verbindungen der Formel II ohu. Isolierung der Zwischenprodukte in situ durch. Eine besonders vorteilhafte Ausführungsform des vorstehenden, über Verbindungen der Formel II verlaufenden Verfahrens besteht beispielsweise darin, dass man Verbindungen' der Formel EMI13.1 worin Bz ein gegebenenfalls substituierter a-Phenylniederalkylrest, vorzugsweise Benzyl bedeutet, insbesondere mit Benzytbromid quaternisiert, mit Hilfe von Cyaniden, wie Alkalimetallcyaniden, z.B. Natriumcyanid, die Bindung am quartären Stickstoff spaltet und in einer erhaltenen Verbindung der Formel IVe Inerte Lösung bzw. Verdünnungsmittel sind gegebenenfalls substituierte Kohlenwasserstoffe, wie gegebenenfalls halogenierte alipha- tische oder aromatische gohlenwasserstoffe, z.3. Chloroform oder Chlor- benzol, Ether, wie aliphatische, cycloaliphatische oder aromatische Ether, z.B. Diethylether, Dioxan, Tetrahydrofuran, Diphenylether oder Anisol, Ketone, wie aliphatische Ketone, z.B. Aceton oder Methylethyl- keton, Amide, wie Dialkylamide, z.3. Dimethylformamid, oder Sulfoxide, wie Diniederalkylsulfoxide, z.3. Dimethylsulfoxid. Ausgangsstoffe der Formeln II und III können nach an sich benannten Verfahren hergestellt werden, beispielsweise indem an Verbindungen der Formel EMI14.1 oder Salze davon, worin xl Wasserstoff und Y1 eine Gruppe der Formel -alk-NH-C(=Z'1)(R1) bzw. X1 -C(=Z'1)(R1) und Y1 eine Gruppe der Formel -alk-NH2 und Z1 gegebenenfalls funktionell abgewandeltes O=D ist, cyclisiert, und gewünschtenfalls eine so erhältliche freie Verbindung der Formel IIin eine andere freie Verbindung bzw. in ein Salz oder ein verfahrensgemäss erhältliches Salz in, die freie Verbindung bzw in ein anderes Salz überführt. Funktionell abgewandeltes Oxo ist beispielsweise Thioxc, ketalisiertes oder thiokotalisiertes Cxc, verestertes Dioxy oder Imino. Ketalisierte Oxoverbindungen sind beispielsweise Ketale mit Niederalkanolen, wie Methanol oder Ethanol, oder Niederalkandiolen, wie Ethylenglykol oder Propylenglykole, z.3. mit 1,3-Dihydroxypropan, und Thioketale sind beispielsweise Thioketale mit Niederalkanthiolen, z.3. Methanthiol oder Ethanthiol, oder Niederalkandithiolen, wie 1,2 Ethandithiol oder Propandithiolen, z.B. mit Propan-1,3-dithiol. bzw. Kaliumcarbonat, oder wie von organischen Aminen, z.3. tertiäre Aminen, wie Pyridin, oder durch Zufuhr von Energie, wie bei Temperaturen ab 100 C, gegebenenfalls in Gegenwart eines katalytischen Mittels, wie eines Borates oder Phosphates, z.B. eines Alkalimetallborates oder -phosphates, und, wann erforderlich, in eine Lösungs- bzw. Verdünnungsmittel, in eine geschlossenen Gefäss und/oder unter Inertgas, z.B. Stickstoff. Inerte Losungr- bzw. Verdünnungsmittel sind gegebenenfalls substituierte Kohlenwasserstoffe, wie gegebenenfalls halogenierte aliphatische oder aromatische Kohlenwasserstoffe, z.B. Chloroform oder Chlorbenzol, Ether, wie aliphatische, cycloaliphatische oder aromatische Ether, z.B. Diethylether, Dioxan, Diphenylether oder Anisol, Ketone, wie aliphatische Ketone, z.B. Acaton oder Methylethylketon, Amide, wie Dialkylamide, z.B. Dimethylformamid, oder Sufloxide, wie Diniederalkylsulfoxide, z.B. Dimethylsulfoxid. Ausgangsstoffe der Formel V bzw., Salze davon kannen nach an sich bekannten Methoden hergestellt werden beispielsweise durch Umsetzung von Verbindungen der Formyl EMI15.1 worin X1 Oxo bzw. Thioxo bedeutet, mit Verbindungen der Formel P(Z2)3=C(R3)-R'2 bzw. X1=P(Z3)2-CH(R3)-R'2, welche sowohl als Phosphonium-Ylide als auch als Phosphorauc vorliegen kannen, und worin X1 Oxo oder Thioxo, Z2 Alkyl und/oder Phenyl Z3 Alkyl und/oder Phenyl bzw. Alkoxy und/oder Phenoxy und R3 Wasserstoff oder Niederalkyl bedeutet. Ausgangsstoffe der Formel V bzw. deren Salze lassen sich z.B. ebenfalls herstellen durch Umsetzung von Verbindungen der Formel EMI16.1 die Cyanogruppe wie gewünscht solvolysiert, die Benzylgruppen hydrogenolytisch in Gegenwart eines Hydrierungskatalysators, z.B. von Palladium, abspaltet und die nunmehr freie Aminoverbindung mit einer Verbindung der Formel EMI16.2 worin Z1 gegebenenfalls. funktionell abgewandeltes Oxo. und Hai Halogen bedeutet, umsetzt und schliesslich mittels eines Cyclisierungsmittels, vorzugsweise eines ineralsäurehalogenids, wie Phospboroxychlorid oder Phosphorchlorid, zu einer Verbindung der Formel II umsetzt. Die Verbindungen der Formel I bzw. Salz. davon lassen sich ferner herstellen, indem man Verbindungen der Formel EMI16.3 worin R'2 gegebenenfalls verestertes" oder amidiertes Carboxy bedeutet, oder Salze davon isomerisiert und gewünschtenfalls eine so erhält liche freie Verbindung der Formel I in eine andere freie Verbindung bzw. in ein Salz oder ein verfahrene gemäss erhältliches Sälz in die freie Verbindung bzw. in ein anderes Salz überführt. Die Isomerisierung von Verbindungen der Formel V zu Verbindungen der Formel I erfolgt in üblicher Weise, erforderlichenfalls mit Hilfe von Säuren, wie Mineralsäuren, z.B. Schwefelsäure, von Basen, wie von Alkalimetallhydroxiden bzw. -carbonaten, ,z. B. Natriumhydroxid In einer vorteilhaften Ausführungsform des oben stehend beschriebenen Verfahrens zur harstellung von Verbindungen der Formel I, beispielsweise ausgehand von Verbindungen der Formel VII, kann die Herstellung von Verbindungen, der Formel V und die erfindungsgemässe o- merisierung in situ erfolgen. Die Abspaltung von Z4-Z5 erfolgt in üblicher Weise, beispielsweise durch Energiezufuhr, z.B. einer Reaktionstemperatur von etwa SO bis etwa 200- C, oder in Gegenwart eines katalytischen Mittels. Solch sind beispielsweise basische bzw saure Katalysatoren, wobei als Basen beispielsweise Alkalimetallhydroxide, -amide, -carbonate bzw. -hydride, wie Kaliumhydroxid, Natriumamid, Kaliumcarbonat bzw. natriumhydrid, Matalloxide, wie Aluminiumoxid, oder organische Stickstoffbasen, wie tertiäre Amine, z.B. Pyridin, Chinolin oder N,N-Dimathylanilin, und als saure Katalysatoren beispielsweise Mineralsäuren, wie Schwefelsäure, Hydrogensulfate, wie Alkelimatallhydrogensulfate, z.B. Kaliumhydrogensulfat, Polyphosphorsäure, Mineralsäureanhydride, wie Phosphorpentoxid, oder Mineralsäurehalogenide, wie Schwefalsäurehalogenide, z.B. Sulfurylchlorid, eingesetzt werden. Bei der Verfahrensweise zur bildung von Ausgangsstoffen der Formel V arbeitet an erforderlichenfalls in Gegenwart eines inerten Lösungs- bzw. Verdünnungsmittels, in einem geschlossen Gefäss und/oder unter Inertgas, z.B. Stickstoff. Verbindungen der Formeln VIa oder Vib ihrerseits lassen sich nach. an sich bekannten, analogen Verfahren herstellen, beispielsweise indem nan Verbindungen der Formeln EMI17.1 EMI18.1 worin X2 eine Gruppe der Formel -C(R3)=X'2 und X'2 gegebenenfalls funktionell abgewandeltes Oxo bedeutet, mit Cyanwasserstoff oder einem Salz, z.B. einem Alkalimetallsalz davon. Nach sich gegebenenfalls anschliessender Solvolyse spaltet man aus so erhältlichen Zwischenprodukten der Formel EMI18.2 worin Z4 gegebenenfalls in Salzform vor liegendes Hydroxy bzw. Thio und Z5 ein Rast der Formel -#(Z2)3 bzw. -#(Z3)2-O#, Z4 Wasserstoff und Z5 Bydroxy bzw. Nercapto bedeuten, eine Verbindung der Formel 4 -Z ab. 45 alkoxy ist beispielsweise Niederalkoxy, wie Methoxy, Ethoxy, Propyloxy oder ein Butyloxy. Gegebenenfalls funktionell abgevandeltes Oxo bedeutet Oxo, Thioxo oder gegebenenfalls durch Niederalkyl oder Phenyl substituiertes Imino. mit Verbindungen der Formel EMI19.1 worin t4 Halogen oder Acyl bedeutet. Die Verbindungen der Formel I bzw. Salze davon können ferner hergestellt werden, indem man beispielsweise eine Verbindung der allgemainen Formel EMI19.2 worin Z6 gegebenenfalls funktionell abgewandeltes Hydroxy bzw. Mercapto oder Amino bedeutet, bzw. ein Salz davon cyclisiert und gewünschtenfalls eine So erhiltliche freie Verbindung der Formel t in eine andere freie Verbindung bzw. in ein Salz oder ein verfahrenage- mIss erhältliches Salz in die freie Verbindung bzw. in ein andere. Salz überführt. Funktionell abgewandeltes Hydroxy bzw Mercapto ist beispielsweise durch Niederalkanol, wie Methanol oder Ethanol, oder einen gegebenenfalls substituierten aroamtischen Alkohol, wie Phenol, verethertes Hydroxy bzw. Mercapto oder mit einem geeigneten Anhydrid, wie Acetanhydrid, mit einer organischen Säure, wie Sulfonsäure, z.B. Niederalkyl- oder gegebenenfalls substituierte Arylsulfonsäure, wie Methansulfonsäure oder p-Toluolsulfonsäure, oder mit einer anorganischen Säure, wie einer Xineralsäure, z.B. Halogenwasserstoffsäure, wie Chlorwasserstoffsäure, verestertes Hydroxy bzw. Mercapto, und bedeutet beispielsweise Niederalkoxy, wie Methoxy, oder gegebenenfalls substituierteS Aryloxy, wie Phenoxy, Niederalkylthio, wie Methylthio, bzw. Niederalkanoyloxy, wie Acetyloxy, Niederalkansulfonyloxy oder in Gegenwart eines Kondensationsmittels kondensiert. Als Rondensa tionsmittel eignen sich beispielsweise Säuren, wie Mineralsäuren, z.3. Schwefelsäure, Polyphosphorsäure-, Halogenwasserstoff, z.B. Chlorwasserstoffsäure,oder Phosphorsäurehalogenide, wie Phosphoroxychlorid oder Phosphortrichlorid. Phosphorane der Formel P(Z2)3=C(R3)-R'2 bzw. deren Phosphonium Ylide können nach an sich bekannten Methoden hergestellt werden, bei spielsweise durch Umsetzung von Phosphinen n der Formel #(Z2)3 mit quartären Ammoniumbasen der Formel R'2-CH(R3)-#(alk')3 B#, worin alk' ein Alkylrest, wie ein Niederalkylrest, und B (3 ein Anion logenid- oder ein Hydroxylanion, bedeutet, und durch anschliessende Reaktion mit starken Basen, wie Alkalimetallorganylen, z.B. Butyllithium oder Phenyllithium. Zu den entsprechenden quartären Ammoniumbasen gelangt = ebenfalls durch Reaktion von Phosphinen P(Z2)3 mit bekannten Verbindungen der Formel R2-Hal in Gegenwart von Basen, wie Alkalimetallhydroxiden, -niederalkanolaten, -hydriden oder -amiden, z.B. Natriumhydroxid, Natriummethylat, Kaliumhydrid oder Kaliumamid. Verbindungen der Formel X2=P(Z3)2-CH(R3)-R'2 lassen sich beispielsweise herstellen, indem man Verbindungen der Formel P(Z3)3, worin Z3 Alkoxy oder Pbenoxy bedeutet, mit Verbindungen der Formel Hal-CH(R3)-R'2, worin Hal Halogen bedeutet, umsetzt. Verbindungen der Formel VId sind erhältlich durch Acylierung von Verbindungen der Formel EMI20.1 die primäre Aminogruppe mittels Alkalimetallnitriten in Gegenwart von Säuren durch Hydroxy substituiert, dieses gegebenenfalls reaktions- fähig verestert, den Indolstickstoff mit einer Verbindung der Formel Rl-COOR bzw. einem funktionell abgewandelten Derivat davon acyliert und anschliessend mit Ammoniak das entsprechende Amidin bildet. Die Acylierung des Indolstickstoffs erfolgt nach an sich bekannter Weise, beispielsweise durch Umsetzung mit gegebenenfalls funktionell abgewandelten Carboxy-Derivaten, wie Säuren, Säureanhydriden oder aktivierten Estern. Anhydridisiertes Carboxy ist dabei z.B. mit anorganischen Säuren, wie Halogenwasserstoffsäure, mit Stickstoffwasserstoffsäure, mit Cyanwasserstoffsäure oder mit organischen Säuren, wie gegebenenfalls durch Halogen substituierta Niederalkansäuren, z.B. Essigsäure, anhydridisiert. Hierunter fallen z.B. Säurehalogenide, z.B. Säurechloride, entsprechende Säureazide, Säurenitrile oder Acyloxycarbonyl. Die Acylierung mit einer Verbindung der Formel R1-COOH bzw. einem gegebenenfalls funktionell abgewandelten Derivat davon erfolgt in üblicher Weise. Auspehend von einem Anhydrid. insbesondere einem Säurehalogenid, wird sie bevorzugt in Anwesenheit einer starken Base, beispielsweise eines Alkalimetallhydrids, z.B. Natriuahydrid, einem Alkalimetallamids, z.B. Natriumamid, oder eines Alkalimetallalkoholats, z.B. Kaliummethylat, durchgeführt. Die Acylierung wie die anschliessende Umsetzung mit Ammoniak wird z.B. in einem inerten Lösungsmittel vorgenoemen, wie in einem alkylierten Amid, z.B. N,N-Dimethylformamid, einem gegebenenfalls halogenierten Kohlenwasserstoff, z.B. Chloroform oder Chlorbenzol, oder einem Nitril, z.B. Acetonitril, oder einer Mischung davon, erforderlichenfalls bei erniedrigter oder erhöhter Temperatur und/oder in einer Inertgasatmosphäre. gegebenenfalls substituiertes Arylsulfonyloxy, wie Methansulfonyloxy, oder p-Toluolsulfonyloxy, oder Halogen, wie Chlor oder Brom. Die Cyclisierung erfolgt in an sich bekannter Weise, beispielsweise in Gegenwart eines Kondensationsmittels, wie eines sauren Kondensationsmittels. Hierunter fallen beispielsweise Säuren, wie Mineralsäuren, z.B. Schwefelsäure oder Polyphosphorsäure, Mineralsäurehalogenide, wie Phosphorsäurehalogenide, z.B. Phosphoroxichlorid, Phosphortribromid oder Phosphorpentachlorid. Die Reaktion wird erforderlichenfalls in einem Lösungs- bzw Verdünnungsmittel bei einem Temperaturbereich von etwa 20e bis etwa 200 C, in einem geschlossenen Gefäss und/oder unter Inertgas, z.B. Stickstoff, durchgeführt. Inerte Lösungs- bzw. Verdünnungsmittel sind gegebenenfalls substituierte Kohlenwasserstoffe, wie aliphatische oder aromatische Halogenkohlenwasserstoffe, z.B. Chloroform oder Chlorbenzol, gegebenenfalls gemischte Ether, wie aliphatische, cycloaliphatische oder aromatische Ether, z.B. Diethylether, Dioxan, Diphenylether oder Anisol, tetone, wie aliphatische Ketone, wie Aceton oder Methylethylketon, Amide wie Dialkylamide, z.3. Dimethylformamid, oder Sulfoxide, wie Niederalkylsulfoxide, z.3. Dimethylsulfoxid, Die Ausgangsstoffe der Formel VIII können mittels an sich be- ksnnter Verfahrensweise hergestellt werden, beispielsweise indem man in Verbindungen der Formel EMI22.1 Die Verbindungen der allgemeinen Formel I bzw. Salze davon sind ferner herstellbar, inda man beispielsweise in einer Verbin- dung der Formel EMI23.1 worin eine iDg Gruppe der Formel -CH(R3)-R"2 bedeutet und wobi Wassarstoff oder Niederalkyl und G von verschiedenes funktionell abgewandeltes Carboxy, eine Gruppe der Formel -C(=O)-N2B#, wobei B# das Anion einer Mineralsäure, z.B. Chlorid, Bromid oder Tetrafluoro borat, ist, oder gegebenenfalls bis zur Stufe des Formyl oxidiertes Methyl bedeutet, oder Salzen davon R2 solvolytisch oder oxidativ in die Gruppe R2 überführt, und gewünschtenfalls eine so erhältliche freie Verbindung der Formel 1 in ein. andere freie Verbindung bzw in ein SLz oder ein verfahrensgemäss erhältliches Salz in die freie Verbindung bzw. in ein anderes Salz überführt. Funktionell abgewandelte und von R'2 verschiedene, funktionell abgewandelte Carboxy-Ver bindungen sind beispielsweise gegebenenfalls funktionell abgewandelte Orthoestergruppen, wie Trihelogen-, Halogendiniederalkoxy- bzw. Triniederalkoxymethylgruppen, anhydridisiertes Carboxy, wie Cyano, eine Gruppe der Formel =C=O, Cyano-, Azido- oder Halogencarbonyl, Acyloxycarbonyl, wie Acetyloxycarbouyl oder Derivate von Carboxy der Formel R'2 oder R"2, in denen Oxo gegebenenfalls durch Thio bzw. gegebenenfalls substituiertes amine ersetzt ist, wie gegebenenfalls verestertes Thiocarboxy, wie Niederalkylthiocarboxy, z B. Ethylthio carboxy, amidiertes Thiocarboxyl, Iminoester, wie Imid-bzw. Amidhalogenidgruppierungen, z.B. Iminochlor- oder Aminodichlormethyl, Iminoathergruppierungen, wie Niederalkyl- oder Niederalkylenimino etbergruppierungen, z.B. Methoxy- oder Ethoxyiminomethylen, oder Amidinogruppen, wie Amidino oder Niederalkyl-, z.B. Methylamidino. Die Verbindungen der Formel Ix lassen sich ihrerseits nach an sich bekannten Verfahren herstellen, beispielsweise analog dar Fischer'schen Indolsynthese durch Behandlung von Phenylhydrazonen bzw entsprechend 1,3-substituierter 4-Piperidone mit Säuren, wie mit äthanolischer Salzsäure, oder durch Acylierung und Kondensation von entsprechend substituierten &alpha; ;-Hydroxyketonen mit gegebenenfalls sub stituierteu Anilinen Die Verbindungen der Formal Ix lassen sich ausserde in einer vorzugsweisen Ausführungsform herstellen, indem man beispielsweise von Verbindungen der Formel EMI24.1 ausgeht, worin Bz ein gegebenenfalls substituierter a-Phenylnieder- alkylrest, vorzugsweise Benzyl, bedeutet, insbesondere mit Benzyl bromid quaternisiert und mittels eines Nucleophils, vorzugsweise mit Cyaniden, die Bindung am so erhaltenen quartären Stickstoff spaltet und in einer als Zwischenstufe erhältlichen Verbindung der Formel EMI24.2 die Cyanogruppe wie gewünscht solvolysiert und die Benzylgruppen beispielsweise hydrogenolytisch in Gegenwart eines Hydrierungskatalysators, z.B. von Palladium, abspaltet. Derivate davon, wie Halogenmethyl, z.B. Chlormethyl, Mercaptomethyl, Thioformyl oder gegebenenfalls substituiertes Formimino, lassen sich beispielsweise direkt oder über mehrere Oxidationsschritte, gegebenenfalls über Hydroxymethyl oder Formyl, zu Carboxy oxidieren. Veretheres Hydroxymethyl, vorzugsweise Niederalkoxymethyl, z.B. Ethoxymethyl, wird in Gegenwart eines Oxidationsmittels zu verestertem Carboxy, insbesondere Niederalkoxycarbonyl, oxidiert. Die Umsetzung von Formyl zu Carbamoyl wird beispielsweise mit Hilfe einer Aminoverbindung in Gegenwart eines Oxidationsmittels, wie eines Uebergangsmettaloxides, z.B. Mangandioxid; und erforderlichenfalls in Gegenwart eines Nucleophils, insbesondere eines Cyanids, durchgeführt. Oxidation von R2 wird auf üblichem Wege durchgeführt, beispielsweise unter Verwendung der üblichen Oxidationsmittel. Solche sind z.fl. gegebenenfalls katalytisch angeregten Sauerstoff, Alkalimetallsalze von Chromaten bzw. Manganaten, wie Natriumchronat oder Kaliumpermanganst, oder Uebergangsmatalloxide, wie Mangandioxid oder Chromtrioxid. Dabei arbeitet min erforderlichenfalls in einem inerten Lösungsmittel, in einem geschlossenen Gefäss und/oder unter Kühlen oder ERwärmen, z.B. bei etwa 0 bis etwa 150 C. Die Ausgangsstoffe der Formel X können nach analogen Verfahren hergestellt werden beispielsweise indem man Verbindungen der Formel EMI25.1 worin X1 Oxo bzw. Thioxo bedeutet, mit Verbindungen der Formel P(Z2)3-R 2, welche sowohl als Phosphonium-Ylide als auch als Phospho rane vorliegen kannen, bzw. X1=P(Z3)2-R 2, und worin Z2 Alkyl und/oder Phenyl und Z3 Alkyl und/oder Phenyl bzw. Alkoxy, wie Niederalkoxy, Bis zur Stufe des Formyl oxidiertes Methyl bzw. funktionell abgewandelte Gruppen davon sind beispielsweise gegebenenfalls reak- tionfähig verestertes oder verethertes Hydroxymethyl bzw. gegebenenfalls funktioneLL abgewandeltes Formyl, wie Rydroxymethyl, Mono- oder Dihalogenmethyl, Niederalkoxymethyl, Formyl oder Formimino. Funktionell abgewandelte Carbowy-Verbindungen, wie gegebenenfalls funktionell abgewandelte Ortboes ter, anhydrilis iertes Carboxy oder Acyloxycarbonyl, lassen sich direkt oder in mehreren Solvolyseschritten zu freiem, verestertem oder amidiertem Carboxy solvolysieren. Die Solvolyse von R"2 erfolgt in bekannter Weise, beispielsweise durch Hydrolyse mit Wasser, durch Ammonolyse mit Ammoniak, durch Aminolyse mit einem gewünschten primären oder sekundären Amin oder durch Alkoholyse mit einem entsprechenden Alkohol. Dabei wird erforderlichenfalls in Gegenwart eines Katalysators, in einem Lösungsbzw. Verdünnungsmittel, in einem geschlossenen Gefäss, in einem Temperaturbereich von etwa 0 bis etwa 150 C und /oder unter Inertgas, z.B. Stickstoff, gearbeitet. Katalysatoren sind beispielsweise basische Kondensationsmittel, wie Alkalimetall- oder Erdalkalimetallhydroxide, z.B. Natrium-, Kalium- oder Calciumhydroxid, oder tertiäre organische Amine, wie Pyridin oder Trialkylamine, z.B. Triethylamin, oder saure Hydrolysemittel, wie Mineralsäuren, z.B. Hälogenwasserstoffsäuren, wie Chlorwasserstoffsäure, oder organische Carbon- oder Sulfonsäuren, wie Niederalkancarbonsäuren oder gegebenenfalls substituierte Benzolsulfonsäuren, z.B. Essigsäure oder p-Toluolsulfonsäure. Gegebenenfalls bis zur Stufe des Formyl oxidiertes Methyl, wie Methyl, Hydroxymethyl oder Formyl, bzw. funktionell abgewandelte rest, vorzugsweise Benzyl, bedeutet, quartärniert das tertiäre Stickstoffatom, insbesondere mit Benzylchlorid, spaltet die Bindung am quartären Stickstoffatom mit Hilfe einer starken Base, wie mit Cyaniden, z.B. Natriumcyanid, und überführt in einer so erhaltenen Verbindung der Formel EMI27.1 die Cyanogruppe in G, 4eispielsweise durch Solvolyse zu Carboxy oder Niederalkoxycarbonyl und anschliessender Reduktion zu Hydroxymethyl bzw Niederalkoxymethyl, spaltet die Bz-Gruppen hydrogenolytisch in Gegenwart eines Hydrierungskatalysators ab. Anschliessend setzt man die so erhaltene Verbindung mit einer Verbindung der Formel EMI27.2 worin Z'1 gegebenenfalls funktionell abgewandeltes Oxo und Hal Halogen bedeutet, um und führt die Cyclisierung zu entsprechenden Verbindungen der Formel X in Gegenwart eines üblichen Cyclisierungsmittels, wie Mineralsäurehalogenids, z.B. Phosphoroxychlorid, durch. Die Verbindungen der Formel I, worin R2 amidiertes 1-Carboxymethyl darstellt, kann man ferner herstellen, durch Addition von Wasser und Abspaltung eines Protons an Verbindungen der Formel EMI27.3 welche in situ durch Umlagerung von Verbindungen der Formel und/oder Phenoxy und R"2 von R2 verschiedenes funktionell abgewandeltes Carboxy, eine Gruppe der Formel -C(-O)N2B# oder gegebenenfalls bis zur Stufe des Formyl oxidiertes Methyl bedeutet, umsetzt, aus gegebenenfalls so erhältlichen Zwischenprodukten der Formel EMI28.1 e -#(X'1)(Z3)2 bedeutet, eine Verbindung der Formel X1=P(Z2)3 bzw. X1=P(X'1)(Z3)2 abspaltet und eine so erhaltene Verbindung zu einer Verbindung der Formel X isomerisiert. Die Usatzung erfolgt tiblichernise in einem inerten Lösungsmittel, beispielsweise einem gegebenenfalls halogenierten tohlenwasserstoff, wie einem Aromaten, z-.B. Benzol oder Toluol, einem Ether, wie Tetrahydrofuran oder Dioxan, oder einem Amid, z.B. Dimethylformamid, in einem Temperaturbereich von etwa 20 bis etwa 150iC und/oder gegebenenfalls in Gegenwart eines Katalysators, wie einer Base, z.B. eines Alkalimetallalkoholats, wie Kalium-tert.- butylat. In einer bevorzugten Ausfuhrungsirm gelangt man zu den Ausgangsstoffen der Formel X, worin R20 ein solvolytisch oder oxidativ in R2 überführbarer Rest ist, und geht beispielsweise von Verbindungen der Formel EMI28.2 aus, worin Bz ein gegebenenfalls substituierter a-Phenylniederalkyl EMI29.1 worin alk Ethylen bedeutet, unter Abspaltung von Wasserstoff bei gleichzeitiger Bildung einer zusätzlichen Bindung dehydriert und gewünschtenfalls eine erfindungsgemäss erhältiche Verbindung in eine andere Verbindung der Formel I bzw. eine erfindungsgemäss erhältliche freie Verbindung der Formel I in ein Salz oder ein verfahrensgemäss erhältliches Salz in die freie Verbindung der Formel 1 bzw. in ein anderes Salz überführt. Die Dehydrierung erfolgt in an sich bekannter Weise, insbesondere bei erhöhter Temperatur, beispielsweise in einem Temperatur- intervall von etwa 1000 bis etwa 300 C, und unter Verwendung eines Dehydrierungsnittels Als solche Mittel konnen beispielsweise Dehydrierungskitslysatoren, z .B. Nebengruppenelemente, vorzugsweise der Nebengruppe VIII, wie Palladium oder Platin, oder deren Salze, wie Ruthenium-triphenyl-phosphid-chlorid, in Betracht, wobei die Katalysatoren gegebenenfalls auf geeignetem Trägermaterial, wie Kohle, Aluminiuioxid oder Siliziumdioxid, aufgezogen sind. Weitere Dehydrierungsaittel sind beispielsweise Chinone, wie p-Benzochinone, z . B. Tetrachlor-p-benzochinon oder 2,3-Dichlor-5,6-dicyano-p-benzo- chinon, oder wie Anthrachinone, z.B. Phenanthren-9,lC-chinon. Die, Umsetzung wird in einem inerten, gegebenenfalls hochsiedenden Lösungsmittel, wie in einem Ether, z.B. Diphenylether, erforderlichenfalls unter Druck, in einem geschlossenen Gefäss und/oder unter Inertgas, z.B. Stickstoff durchgeführt. Die als Ausgangsstoffe zu verwendenden Verbindungen der Formel I können nach den vorstehend beschriebenen Verfahren hergestellt werden. EMI30.1 entstanden sind, worin R5 gegebenenfalls substituiertes Niederalkyl bzw. Phenyl und X6 ein Rest der Formel =N-OH bzw -a-NiN1 darstellt. e Die Umsetzung erfolgt in üblicher Weise, beispielsweise in Gegenwart eines sauren Katalysators, wie einer Mineralsäure, z.B. Schwefelsäure oder Phosphorsäure, und Begebenenfalls unter Erwärmen. Die Ausgangsstoffe der Formel nb lassen sich nach analogen Verfahren herstellen, beispielsweise durch Umsetzung von Verbindungen der Formel EMI30.2 worin X1 Oxo oder Thioxo bedeutet, mit Hydroxylamin oder einem Säuren additionssalze davon oder mit einem Azid, wie einem Alkalimetallazid, z.B. Natriumazid. Verbindungen der Formel I, worin R2 verestertes oder amidiertes l-Carboxyniederalkyl darstellt und alk Vinylen bedeutet, werden beispielsweise hergestellt, indem man entsprechende Verbindungen der Formel te Carbodiimide, beispielsweise N,N'-Diethyl-, N,N-Dicycloh@xyl- oder N-Ethyl-N'-(3-dimethylaminopropyl)-carbodiimide. Kondensationsmittel für die Veresterung mit reaktionsfähigen Estern sind z.B. basische Kondensationsmittel, wie anorganische Basen, z.B. Alkalimetall- oder Erdalkalimetallhydroxide bzw. -carbonate, wie Natrium-, Kalium- oder Calciumhydroxid bzw. -carbon@t, wie organische Stickstoffbasen, z.B. tartiäre organische Amin@, wie Triethylamin oder Pyridin. Die Verestarung wird vorteilhaft mit einem Ueberschuss an eingesetztem Alkobol durchgeführt. Dabei arbeitet man vorzugsweise in einem sser- freien Medium, erforderlichenfalls in Gegenwart eines inerten Lösungs mittels, wie in halogenierten Kohlenwasserstoffen, :.B. Chloroform oder Chlorbenzol, in Ethern, z.B. Tetrahydrofuran oder Dioxan. Die U@setzung mit eine@ Olefin kann beispielsweise in Gegenwart eines sauren Katalysators, z.B. einer Lewissäure, z.B. von Bortrifluorid, einer Sulfonsäure, z.B. von p-Toluolsulfonsäure, oder vor allem eines basischen Katalysators, z.B. von Natrium oder Kalium brdrOnd, vorteilhaft in eine. inerten Lösungsmittel, wie eine. Ether, z.B. in Diethylether oder Tetrahydrofuran, erfolgen. Weiterhin kann man freies Carboxy bzw. reaktionsfähig funktionelle Carboxyderivate durch Solvolyse mit Ammoniak oder einem pri@ären bzw. sekundären Amin, wobei auch Hydroxylamine bzw. Hydrazine eing@setzt werden können, in üblicher Weise unter Dehydratisierung, gegebenenfalls in Anwesenheit eines Kondensationsmittels, in eine gewünschte amidierte Form überfübren. Als Kondensationsmittel werden vorzug@weise Basen verwendet, beispielsweise anorganische Basen, wie Alkalimetallhydroxide, z.B. Natrium- oder Kaliumhydroxid, organische Stickstoffbasen, wie tert. -Amine, z.B. Pyridin, Tributylamin oder N-Dimethylanilin, oder Tetrahalogensilane, wie Tetrachlorsilan. Eine erfindungsgemäss erhältliche Verbindung der Formel 1 kann in an sich bekannter Weise in eine andere Verbindung der Formal I umgewandelt werden. Enthält die Gruppe R2 ein freies Carboxy, so lässt sich dieses nach an sich bekannten Veresterungsmethoden in entsprechend verestartes Carboxy überfihren, beispielsweise indem man gegebenenfalls reak- tionsfähiges abgewandeltes Carboxy oder ein Salz davon durch Alkobolyse mit einem gewünschten Alkohol, beispielsweise einem reaktionsfähigen Derivat davon oder einem davon abgeleiteten Olefin, umsetzt oder durch Alkylierung mit diazoniederalkan. Geeignete reaktionsfähige funktionelle Carboxyderivate sind beispielsweise Anhydride, wobei als Anhydride insbesondere gemischte Anhydride, z.B. solche mit anorganischen Säuren, wie Halogenwasser- stoffsäuren, z.B. Chlorwasserstoffsäure, wie Stickstoffwasserstoffoder Cyanwasserstoffsäuren oder mit organischen Carbonsäuren, wie Niederalkansäuren, z.B. Essigsäure, verwendet werden. Raaktionsfähige Derivate eines Alkohols sind beispielsweise Carbon-, Phosphorig-, Schnflig- oder Kohlensäureester, z.B. Niederalkancarbonsäureester, Triniederalkylphosphit, Diniederalkylsulfit oder Pyrocarbonat, oder Mineral- bzw. Sulfonsäureester, z.B. Chlor-, Brom oder Schwefelsäureester, Banzol-, Toluol- oder Methansulfonsäureester, des betreffenden Alkohols. Die Veresterung von freiem Carboxy wird in Gegenwart eines Kondensationsmittels durchgeführt. Als katalytisch wasserabspaltende Mittel für die Veresterung mit Alkoholen kommen z.B. Säuren, beispiels weise Protonsäuren, wie Chlorwasserstoff-, Bromwasserstoff-, Schwefel-, Phosphor-, Bor-, Benzolsulfon- und/oder Toluolsulfonsäure, bzw lawis- säuren, wie Bortrifluorid-Etherat, in Frage. Ueblich wusorbindende Kondensationsmittel sind z.B. durch Kohlenwasserstoffreste substituier Enthält die Gruppe R2 der Formel I eine veresterte Carboxygruppe, so kann lan diese beispielsweise durch übliche Solvolyse, vorteilhaft durch einen Ueberschuss an Ammoniak oder mindestens ein Wasserstoff- aton enthaltendes Amin, gegeb nifalls in Gegenwart eines Katalysators, in eine amidierte Carboxygruppe überführen. Dabei verwendet man als Katalysatoren beispielsweise Säuren, wie Mineralsäuren, z.3. Salz, Schwefel- oder Phosphorsäure, oder Basen, wie Alkalimetallhydroxide, z.B. Natrium- oder Kaliumhydroxid. Enthält die Gruppe der Form I als Substituenten amidier- tes Carboxy, so kann man dieses beispielsweise durch übliche Solvolyse mit einem Alkohol in Gegenwart eines katalysators in verestertes Carboxy überführen. Dabei verwendat man beispielsweise saure Katalysatoren, wie Mineralsäuren, z.B. Phosphorsäure, Salzsäure oder Schwefelsäure. Falls der Substituent l1 der Formel I durch Niederalkylthio substituiert ist, kann man diesen auf übliche Weise zu entsprechendem Niederalkansulfinyl bzw. -sulfonyl oxidieren. Als geeignetes Oxidationsmittel für die Ozidatien zur Sulfoxidstufe kommen beispielsweise anorganische persäuren, wie persäuren von Mineralsäuren, z.B. perjodsäure oder Perschwefelsäure, organische Persäuren, wie entsprechende Percarbon- oder persulfonsäuren, z.B. Perameisen-, Peressig-, Trifluorperessig- bzw. Perbenzoesäure oder p-Toluolpersulfonsäure, oder Gemische aus Wasserstoffperoxid und Säuren, z.3. Gemisch aus Wasser stoffperozid mit Essigsäure, in Betracht. Häufig führt man die Oxidation in Gegenwart von geeigneten Katalysatoren durch, wobei als Katalysatoren gesignete Säuren, wie gegebenenfalls substituierte Carbonsäuren, z.B. Essigsäure oder Trifluoressigsäure, oder Uebergangsmetalloxide, wie Oxide von Elementen der VII. Hebengruppe, z.B. Vanadium-, Molybdän- oder Wolframoxid, zu mwP sind. Die Oxidation wird unter milden Bedingungen, z.B. bei Temperaturen von etwa -50 bis etwa +100 C, durchgeführt. Die Oxidation zur Sulfonstufe kann man auch mit Distickstoff tetroxid als Katalysator in Gegenwart von Sauerstoff bei tiefen Tem- peraturen entsprechend durchführen, ebenso wie die direkte Oxidation des Niederalkylthio zum Niederalkansulfonyl. Jedoch setzt man hierbei üblicherweise das Oxidationsmittel im Ueberschusa ein Verbindungen der Formel I, worin R1 einen durch Niederalkylsulfinyl bzw. -sulfonyl substituierte: aromatischen Rest darstellt, lassen sich nach an sich bekannten Methoden zu den entsprechenden Niederalkylthio-Verbindungen, von Niederalkansulfonyl-Derivaten ausgehand, auch zu Niederalken-sulfinyl reduzieren. Als Reduktionsmittel eignen sich beispielsweise katalytisch aktivierter Wasserstoff, wobei Edelmetalle bzw Oxide, wie Palladium, Platin oder Rhodium bzw. deren Oxide, verwendet werden, gegebenenfalls auf geeignetem Trägermaterial, wie Aktivkohle oder Bariumsulfat, aufgezogen. Weiterhin kommen reduzierende Metallkationen, wie Zinn II-, Blei II-, Kupfer 1-, Mangan II-, Titan II-, Vanndium II-, Molybdän m- oder Wolfram III- Verbindungen, Halogenwasserstoffe, wie Chlor-, Brom- oder Jodnsser- stoff, Hydride, wie komplexe Metallhydride, z.B. Lithiumaluminium-, Natriumbor-, Tributylzinnhydrid, Phosphorverbindungen, wie Phosphorhalogenide, z. B. Phosphortrichlorid, -bromid, Phosphorpentachlorid oder Phosphoroxichlorid, Phosphine, wia Triphenylphosphin, oder JPhosphorpentasulfid-Pyridin, oder Schwefelverbindungen, wie Mercaptane, Thiosäuren, wie Thiophosphorsäuren oder Dithiocarbonsäuren, Dithionit oder Schwefel-Sauerstoff-Komplexe, wie Jod-Pyridin-Schwefeldioxidkomplex, in Frage. Erhaltene Salze können in an sich bekannter Weise in die freien Verbindungen umgewandelt werden, z.B. durch Behandeln mit einem sauren Reagens, wie einer Mineralsäure, bzw. einer Base, z.3. Alkalilauge. Die neuen Verbindungen können, je nach der Wahl der Ausgangsstoffe und Arbeitsweisen, in Form eines der möglichen Isomeren oder als Gemische derselben, z.B. je nach der Anzahl der asymmetrischen Kohlenstoffatome als rein optische Isomere-.wie Antipoden oder als Isomerengemische, wie Racemate, Diasterecisomerengemische oder Racematgemische, vorliegen. Erhaltene Diastereomerengemische und Ricamatgemische können auf Grund der physikalisch-chemischen Unterschiede der Bestandteile in bekannter Weise in die reinen Isomeren, Diastereomeren oder Racemate aufgetrennt werden, beispielsweise durch. Chrositographie und/oder fraktionierte Kristallisation. Erhaltene Racemate 1 lassen sich ferner nach bekannten Methoden in die optischen Antipoden zerlegen, beispielsweise durch Umkristalli- sation aus einem optisch aktiven Lösungsmittel, mit Hilfe von Mikroorganismen oder durch Umsetzung eines sauren Endstoffes mit einer mit du racemischen Säure, Salz bildenden optisch aktiven Base und Trennung der auf diese Weise erhaltenen Salze, z.B. auf Grund ihrer verschiedenen Löslichkeiten, in die Diasteracmeren, aus denen die Antipoden durch Einwirkung geeigneter Mittel freigesetzt werden kannen, zerlegt. Vorteilhaft isoliert man den wirksameren der beiden Antipoden. Die Verbindungen ainschliesslich ihrer Salze kauen auch in Form ihrer Hydrate erhalten werden oder andere zur Kristallisation verwandete Lösungsmittel einschliessen. Infolge der engen Beziehung zwischen den neuen Verbindungen in freier Form und in Form ihrer Salze sind in vorausgegangenen und nachfolgend unter den freien Verbindungen oder ihren Salzen sinn- und zweckgemäss gegebenenfalls auch die entsprechenden Salze bzw. freien Verbindungen zu verstehen. Die Erfindung betrifft auch diejenigen Ausführungsformen des Verfahrens, nach danen man von einer auf irgendeiner Stufe des Ver fahrens als Zwischenprodukt erhältlichen Verbindungen ausgeht und die fehlenden Schritte durchführt oder einen Ausgsngsstoff in Forn eines Salzes verwendet oder insbesondere unter den Reaktionsbedingungen bildet. Beim Verfahren der vorliegenden Erfindung warden vorzugsweise solche Ausgangsstoffe verwendet, welche zu den eingangs als besonders wertvoll geschilderten Verbindungen führen. Neue Ausgangsstoffe und Verfahren zu ihrer Herstellung bilden ebenfalls einen Gegenstand der Erfindung Bei den erfindungsgemässen pharmazeutischen Präparaten, welche Verbindungen der Formel I oder pharmazeutisch verwendbare Salze davon enthalten, handelt es sich um solche zur enteralen, wie oralen oder rektalen, und parenteralen Verabreichung sowie zur topischen Anwendung an Warmblüter(n), welche den pharmakologischen Wirkstoff allein oder zusammen mit einem pharmazeutisch anwendbaren Trägermaterial enthalten. Die Dosierung des Wirkstoffs hängt von den Warmblüter-Spezies, dem Alter und dem individuellen Zustand, sowie von ver Applikationsweise ab. Im Normalfall ist ftlr einen etwa 79 kg schweren Warmblüter bei oraler Applikation eine ungefähre Tagesdosis von etwa 30-300 mg, vorteilhaft in mehreren gleichen Teildosen verteilt, zu veranschlagen. Die neuen pharmazeutischen Präparate enthalten z.B. von etwa 10 Z bis etwa 80 Z, vorzugsweise von etwa 20 Z bis etwa 60 Z des Wirkstoff. Erfindungsgemäss pharmazeutische Präparate zur entera- len bzw. parenteralen Verabreichung sind z.B. solche in Dosiseinheitsformen, wie Dragees, Tabletten, Kapseln oder Suppositorien, ferner Ampullen Diese werden in an sich bekannter Weise, z.3. mittels kon- ventioneller Misch-, Granulier-, Dragier-, Lösungs- oder Lyophilisierungsverfahren hergestellt. So kann man pharmazcutischc Präparate zur oralen Anwendung erhalten, indem man den Wirkstoff mit festen Trägerstoffen kombiniert, ein erhaltenes Gemisch gegebenenfalls granuliert, und das Gemisch bzw. Granulat, wenn erwdnscht oder notwendig, nach Zugabe von geeigneten Hilfsstoffen, zu Tabletten oder Dragée-Kernen verarbeitet. Geeignete Trigerstoffe sind insbesondere Füllstoffe, wie Zucker, z.B. Lactose, Saccharose, Mannit oder Sorbit. Cellulosepräparate und/oder Calciumphosphate, z.B, Tricalciumphosphat oder Calciumhydro- genphosphat, ferner Bindemittel, wie Stärkekleister unter Verwendung z.B. von Mais-, Weizen-, Beis- oder Kartoffelstärke, Gelatine, Tragahanth, Methylcellulose und/oder Polyvinylpyrrolidon, und/oder wenn erwünscht, Sprengmittel, wie die obgenannten Stärken, ferner Carboxymethylstärke, quervernetztes Polyvinylpyrrolidon, Agar, Alginsäure oder ein Salz davon, wie Natrii=alginat. Hilfsmittel sind in erster Linie Fliess-, Regulier- und Schmiermittel, z.B. Kieselsäure, Talk, Stearinsäure oder Salze davon, wie Magnesiumoder Calciumstearat, und/oder Polyethylenglykol. Dragée-Kerne werden mit geeigneten, gegebenenfalls Magensaft-resistenden Ueberzügen ver sehen, wobei man u.a. konzentrierte Zuckerlösungen, welche gegebenenfalls arabischen Gummi, Talk, Polyvinylpyrrolidon, Polyethylenglycol und/oder Titandioxid enthalten, Lacklösungen in geeigneten organischen Lösungsmitteln oder Lösungsmittelgemischen oder, zur Her- stellung von Magensaft-resistenten Ueberzügen, Lösungen von geeigneten Cellulosepräparaten, wie Acetylcellulosephthalat oder Hydro: :y- propylmethylcellulosephthalat, verwendet Den Tabletten oder Dragée- Ueberzügen kannen Farbstoffe oder Pigmente, z.B. zur Ideatifizierung oder zur Kennzeichnung verschiedener Wirkstoffdosen, beigefügt werden. Weitere oral anuendbare pharmazeutische Präparate sind Steckkapseln aus Gelatine, sowie weiche, geschlossene Kapseln aus Gelatine und einem Weichaacher, wie Glycerin oder Sorbitol. Die Steck kaps'eln kannen den Wirkstoff in Form eines Granulats, z.B. im Gemisch mit Füllstoffen, wie Lactore, Bind-itteln, wie Stärken, und/oder Gleitmitteln, wie Takl oder Magnesiumstearat, und gegebenenfalls von Stabilisatoren, enthaltene In weichen Kapseln ist der Wirkstoff vorzugsweise in geeigneten Flüssigkeiten, wie fetten Oelen, Paraffinöl oder flüssigen Polyethylenglykolen, gelöst oder suspen- diert, wobei ebenfalls Stabilisatoren zugefügt sein können. Als rektal anwendbare pharmazeutische Präparate kommen z.B. Suppositorien in Betracht, welche aus einer Kombination des Wirk- stoffs mit einer Suppositoriengrundmasse bestehen. Als Suppositoriengrundmasse eignen sich z.B. natrrliche oder synthetische Triglyceride, Paraffinkohlenwasserstoffe, Polyethylenglykole oder höhere Alkanole. Ferner können auch Gelatine-Rektalkapseln verwendet werden, die eine Kombination des Wirkstoffs mit einer Grundmasse enthalten; als Grundmassenstoffe kommen z.B. flüssige Triglyceride, Polyethylenglykole oder paraffinkohlenwasserstoffe in Frage. Zur parenteralen Verabreichung eignen sich in erster Linie wässrige Lösungen eines Wirkstoffs in wasserlöslicher Formt z.B. eines wasserlöslichen Salz es, ferner Suspensionen des Wirkstoffes, wie entsprechende ölige Injektionssuspentionen, wobei man geeignete lipophile Lösungsmittel oder Vehikel, wie fette Oele, z.B. Sesamöl, oder synthetische Fettsäureester, z.B. Ethylolest oder Triglyceride, verwendet oder wässrige Injektionssuspentionen, welche viskositätserhöhende Stoffe, z.B. Natrium-carboxymethylcellulose, Sorbit und/oder Dextran und gegebenenfalls auch Stabilisatoren enthalten. Als topisch anwendbare pharmazeutische Präparate kommen in erster Linie Creme, Salben, Pasten, Schäume, Tinkturen und Lösungen, in Frage, die von etwa 0,5 bis etwa 20 Z des Wirkstoffs enthalten. Creme sind Oel-in-Wasser Emulsionen, die mehr als 50 Z Wasser aufweisen. Als ölige Grundlage verwendet man in erster Linie Fett alkohole, z.B. Lauryl-, Cetyl- oder Stearylalkohol, Fettsäuren, z.B. Palmitin- oder Stearinsäure, flüssige bis feste Wachse, z.B. Isopropylmyristat, Wollwachs oder Bienenwachs, und/oder Kohlenwasserstoffe, z.B. Vaseline (Petrolatum) oder paraffinöl. Als Emulgatoren kommen oberflächenaktive Substanzen mit vorwiegend hydrophilen Eigenschaften in Frage, wie entsprechende nichtionische Emulgatoren, z.B. Fettsäureester von Polyalkoholen oder Ethylenoxidaddukte davon, wie Polyglycerinfettsäureester oder Polyoxyethylensorbitanfettsäureester (Tweens), ferner Polyoxyethylenfettalkoholether oder -fettsäureester, oder entsprechende ionische Emulgatoren, wie Alkalimatallsalze von Fettalkoholsulfaten, z.B. natriumlaurylsulfat, Natriumcetylsulfat oder Natriumstearylsulfat, die man üblicherweise in Gegenwart von Fettalkoholen, z.B. Cetylalkohol oder Stearylalkohol, verwendet. Zusätze zur Wasserphase sind u.a. Mittel, welche die Austrocknung der Creme vermindern, z.B. Polyalkohole, wie Glycerin, Sorbit, Propylenglykol und/oder Polyethylenglykole, ferner Konservierungsmittel, Riechstoffe, etc. Salben sind Wasser-in-Oel-Emulsionen, die bis zu 70 Z, vorzugreise jedoch von etwa 20 Z bis etwa 50 Z Wuser oder wissrige Phasen enthalten. Als Fettphase kommen in erster Linie Kohlenwasserstoffe, z.B. Vaseline, Paraffinöl und/oder Hartparaffine in Frage, die zur Verbesserung des Wasserbindungsvermögens vorzugsweise geeignete Hydroxyverbindungen, wie Fettalkohole oder Ester davon, z.B. Cetylalkohol oder Wollwachsalkohole, bzw. Wollwachs enthalten. Emulgatoren sind entsprechende lipophile Substanzen, wie Sorbitanfett- säureester (Spans) z.B. Sorbitanoleat und/oder Sorbitanisostrearat. Zusätze zur Wuserphase sind u.a. Feuchthaltungsmittel, wie Polyalko- hole, z.B. Glycerin, Propylenglykol, Sorbit und/oder Polyethylenglykol, sowie Konservierungsmittel, Riechstoffe, etc. Fettsalben sind wasserfrei. und enthalten als Grundlage insbesondere Köhlenwasserstoff, z.B. Paraffin, Vaseline und/oder flüssige Paraffine, ferner natürliches oder partialsynthetisches Fett, z.B. Kokosfettsäuretriglycerid, oder vorzugsweise gehärtete Oele, z.B. hydriertes Erdauss- oder Rizinusöl, ferner Fettsäurepartialester du Clycerins, z,B. Glycertinmono- und -distearat, sowie z B. die iz Zusammenhang mit den Salben erwähnten, die Wasseraufnahmefähigkeit steigernden Fettalkohole, Emulgatoren und/oder Zusätze. Pasten sind Creme und Salben mit sekretabsorbierenden Puderbestandteilen, wie metalloxiden, z.B. Titanoxid oder Zinkoxid, ferner Talk und/oder aluminiumsilikate, weiche die gab haben, vorhandene Feuchtigkeit oder Sakrete zu binden Schäume werden au Druckbehältern verabreicht und sind in Aerosolform vorliegende flüssige Oel-in-Wasser-Emulsionen, wobei halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Chlorfluorniederalkane, z.B. Dichlordifluormethan und Dichlortetralfuorethan, als Treibmittel verwendet werden. Als Oelphase verwendet man u.a. Kohlenwasserstoffe, z.B. Paraffinöl, Fettalkohole, z.B. Catylalkohol, Fettsäureaster, z.B. Isopropylmyristat, und/oder andere Wachse. Als Emulgatoren verwendet man u.a. Gemische von, solchen mit vorwiegend hydrophilen Eigenschaften, wie Polyoxyethylen-sorbitan-fettsäureester (Tweens), und solchen mit vorwiegend liphophilen Eigenschaften, wie Sorbitas- fettsäureester (Spans). Dazu kommen die üblichen Zusätze, wie Konservierungsmittel, etc. Tinkturen und Lösungen weisen meistens eine wässerigäthanoli- sche Grundlage auf, der u.a. Polyalkohole, z.B. Glycerin, Glykole, und/oder Polyethylenglykol, als Feuchthaltemittel zur Herabsetzung der Verdunstung, und rückfettende Substanzen, wie Fettsäureester mit niedrigen Polyethylenglykolen, d.h. im wässrigen Gemisch lösliche, lipophile Substanzen als Ersatz für die der Haut mit dem Aethanol entzogenen Fettsubstanzen, und, falls notwendig, andere Hilfs- und Zusatzmittel beigcgeben sind. Die Herstellung der topisch verwendbaren pharaazeutischen Präparate erfolgt in an sich bekannter Weise, z.B. durch Losen oder Suspendieren du Wirkstoffs in der Grundlage oder in einem Teil davon, falls notwendig Bei Verarbeitung des Wirkstoffs als Lösung wird dieser in der Regel von der Emulgierung in einer der beiden Phasen gelost; bei Verarbeitung als Suspension wird er nach der Emulgierung mit einem Teil der Grundlage vermischt und dann dem Rest der Formulierung beigegeben. Die vorliegende Erfindung betrifft ebenfalls die Verwendung der Verbindungen der Formeln I und der Salze von solchen Verbindungen mit salzbildenden Eigenschaften, vorzugsweise zur Behandlung von Entzündungen, in erster Linie von entzündlichen Erkrankungen des rheumatischen Formenkreises, besonders der chronischen Arthritis. Die nachfolgenden Beispiele illustrieren die oben beschriebene Erfindung; sie sollen jedoch diese in ihrem Unfang in keiner Weise einschränken. Temperaturen sind in Calsiusgraden angegeben. Die den Verbindungen der Formel I zugrundeliegende Bezeichnung der Verknüpfungsstellen im Pyrimido-Indol-Ringsystem EMI41.1 ist in der Literatur uneinheitlich. So werden die älteren Literaturstellen die Verknüpfungsstellen im Ringsystem mit [3,4-a] bezeichnet, während neuerdings die Bezeichnung [l,6-a] verwendet wird. Aus prinzipiellen Gründen wird nachfolgend für das vorstehend angegebene Ringgerüst folgende Nomenklatur vorgezogen: Pyrimido(l, 6-a] indol Beispiel 1: 7-Methoxy-1(p-chlorphenyl)-3,4-dihydro-pyrimido[1,6-a] indol-5-essigsäureethylester-hydrochlorid 165 g (0.4 Mol) 2-[(p-Chlorbenzoyl-amino)-ethyl]-5-methoxy-indol- 3-essigsäureethylester werden in 825 ml Phosphortrichlorid 3 Stunden unter Rückfluss zum Sieden erhitzt und anschliessend das überschüssige Phosphortirchlorid bei einer Badtemperatur von 60 unter leichtem Vacuum abdestilliert. Der Rückstand wird in 1500 ml Methylenchlorid gelöst, mit 2000 ml Eiswasser ausgerührt, durch Zugabe von 500 ml konz. Ammoniak alkalisch gestellt und nach kurzem Rohren die Methylenchloridphase abgetrennt. Man wäscht mit Wasser neutral, trocknet über Na2S04 und destilliert das Methylenchlorid sb. Der Riickstand (136.7 g) wird in 120 ml Aceton und 500 ml Ether gelöst und die Lösung mit 100 ml einer etwa 4-normalen Chlorwasserstofflösung in Ether versetzt. Dabei kristallisiert das Hydrochlorid des 7-Methoxy-1-(p-chlorphenyl)-3,4- dihydro-pyrimido[1,6-a]indol-essigsäureethylesters aus. EMI42.1 Es wird abgesaugt und mit Aceton/Ether 1:10 gewaschen: gelbliche Kristalle vom Smp. 204-208 , nach Umkristallisieren aus Methanol Aceton Smp. 205-208 . Des Ausgangsprodukt kann wie folgt hergestellt werden: a) 131 g (0.45 Mol) 3-Benzyl-6-methoxy-tatrahydro-Y-carbolin werden in 1300 ml Acetonitril bei 40e unter Rühren gelöst und inner halb von 10 Minuten 94 g (0.55 Mol) Benzylbromid zugesetzt. Nach kurzer Zeit beginnt du Benzylammoniumderivat auszukristallisieren. Es wird noch ca. 15 Stunden bei Raumtemperatur weitorgerührt, danach im Eisbad gekühlt und vom Kristallisat abgesaugt. Smp. 150-151 . b) 464 g (1 Mol) des so hergestellten N,N-Dibenzyl-6-methoxy- tetrahydro-Y-carboliminiumbromids werden in 4250 ml Methanol unter Erwärmen auf 65 gelöst und innerhalb von 5 Minuten eine Lösung von 196 g (4 Mol) Natriumcyanid in 500 ml Wasser unter Rühren zugesetzt. Die Lösung wird 3 Stunden unter Rückfluss zum Sieden erhitzt. Bein Abkühlenkristallisiert nach Animpfen 2-(Dibenzylamino-ethyl)-3-cyanomethyl-5-methoxy-indol in farblosen Kristallen vom Smp. 102-104 . cY 220 g (0.537 Mol) des nach b) hergestellten Nitrils werden in 300 ml abs. Ethanol gelöst und die Lösung bei -5 mit trockanem Chlorwasserstoff gesättigt. Anschliessend wird 5 V2 Tage bei 20 gerührt. Man lässt die ausgeschiedenen Kristalle absitzen, dekantiert von der überstebenden Lösung ab, löst den Bodensatz in 2000 ml Eis unter und rrrrt etwa 3 Stunden bei 20. Dann wird unter Eiskühlung mit bonz. Ammoniaklösung alkalisch gestellt und mit L500 ml Toluol Eiswasser ausgerührt. Die abgetrennte Toluolphase wird mit Wasser gewaschen, über matriumsulfat getrocknet und über 1000 g Aluminiumoxid (Akt. Stufe 3) filtriert und mit Toluol nachgewaschen. Nach bdestil- liegen des Toluols verbleibt ein hellbraunes Oel, das ohne weitere rainigung der Hydrierung nach d) unterworfen wird. d) 181.3 g des nach c) erhaltenen 2-Dibenzylamino-5-methoxy- indol-3-essigsäureethylesters werden in 1500 ml abs. Alkohol gelöst, und unter Zusatz von 18 g Pd/C (5%) bei Normaldruck und 20-35 hydriert. nach Aufnahme von 12500 ml H2 werden nochmals 18 g katalycator zugesetzt und bis zum Stillstand der H2-Aufnahme von insgesamt 17300 ml weiterhydriert. Nach Abfiltrieren vom Katalysator und Nachwaschen mit Methylenchlorid wird die Lösung zur Trockne eingedampft und der Rückstand in 250 ml Ether gelöst. Nach Animpfen kristallisiert der 2-Aminoathyl-5-matoxy-indol-3-essigsäureethylester in farblosen Kristallen vom Smp. 79-80 . e) 61.7 g (0.223 Mol) des nach d) hergestellten 2-Aminoethyl- 5-mathoxy-indol-3-essigsäureethylesters werden in 600 ml Mathylenchlorid gelöst und die Lösung mit 150 ml 2N-Natronlauge überschichtat. Unter starkem Rühren wird bei 0-5 innerhalb 2 1/2 Stunden eine Lösung von 43 g (0.245 Mol) p-Chlorbenzoylchlorid zugesetzt und danach noch 1 Stunde ausgerührt. Die Methylenchloridphase wird dann abgetrennt, mit Wasser gewaschen, titer MgS04 getrocknet und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand kristallisiert bein Aufnehmen in Ether in farblosen Kristallen vom Smp. 136-138- 2 (p-Chlorbenzoyl-amino)-ethyl]-5- methoxy-indol-3-essigsäureethylester. Beispiel 2: 1-Phenyl-3,4-dihydro-pyrimido[1,6-a]indol-5-essigsäureethylester 54 g (0.154 Mol) 2-(Benzoylamino-ethyl)-indol-3-essigsäure- ethylester werden in 250 ml Phosphoroxychlorid 3 Stunden unter Rück- fluss zum Sieden erhitzt. Das überschüssige Phosphoroxychlorid wird dann bei 60' im Vacuum abdestilliert und der Rückstand mit 1000 ml Eiswasser verrührt. Die wässrige Lösung wird durch Filtrieren zur Hyflo geklärt, mit konz. Ammoniak alkalisch gestellt und mit 500 ml Ether extrahiert Die Etherphase wird über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingeengt. Den Rückstand löst man in 200 ml Aceton und versetzt mit 25 al einer etwa 4-normalen Chloraasserstoff-Lösung in Ether. Nach Animpfen kristallisiert das Hydrochlorid des l-Phenvl- 3, 4-dibydro-pyrimido [1,6-a]-indol-5-essigsäureethylesters in gelbli- chen Kristallen vom Smp. 172-175 , die aus 1N Salzsäure umkristallisiert werden können (Smp. 187-189 ). Die aus dem Salz freigesetzte Base schmilzt nach Umkristallisieren aus Ether bei 83-84 . Der als Ausgangsmaterial verwendete 2-(Benzoylsmino-ethyl)- indol-3-essigsäureethylester, Smp. 162-163 , kann analog Beispiel 1 a) - e) hergestellt werden. Beispiel 3: In analoger Weise, wie in Beispiel 2 beschrieben, erhält man aus 2-{(p-Methylthio-benzoyl-aminopethyl]-5-fluor-indol- essigsäureethylester vom Smp. 157-158 den 7-Fluor-l-(p-methylthio- phenyl-3,4-dihydro-pyrimido[1,6-a]indol-5-essigsäureethylester vom Smp. 119-120 . Beispiel 4: In analoger Weise erhält non aus 2-Benzoyl-aminoethyl- 4,5-dimethyl-indol-3-essigsäureethylester vom Smp. 183-184 den 6,8-Dimethyl-1-phenyl-3,4-dihydro-pyrimido[1,6-a]indol-5-essigsäureethylester vom Smp. 142-143 . Beispiel 5 In analoger Weise erhält man aus 2-[(3-Sulfamoyl-4- chlorbenzoyl-amino)-ethyl]-indol-3-essigsäureethylester vom Smp. 212213 den 1-(3-Sulfamoyl-4-chlor-phenyl)-3,4-dihydro-pyrimido[1,6-a] indol-5-essigsäureethylester vom Smp. 227-228 . Beispiel 6: In analoger Weise erhält man aus 2-(2,6-Dichlorbenzoylaminoethyl)-indol-3-essigsäureethylester vom Smp. 125-126 den 1-(2,6-Dichlorphenyl)-3,4-dihydro-pyrimido[1,6-a]indol-5-essigsäureethylester vom Smp. 92-93 (Hydrochlorid Smp. 138-142 ). Beispiel 7: In analoger Weise erhält man aus 2-(2-Picolinoyl-smino- ethyl)-indol-3-essigsäureethylester vom Smp. 117-118 den 1-(2-Picolinyl)-3,4-dihydro-pyrimido[1,6-1]indol-5-essigsäureethylester vom Smp. 113-114 , (Hydrochlorid 194-204 ). Beispiel 8: In analoger Weise erhält man aus 2-(2-Thienylamino-ethyl)- indol-3-essigsäureethylester vom Smp. 140-141 das Hydrochlorid des 1-(2-Thienyl)-3,4-dihydro-pyrimidio[1,6-1]indol-5-essigsäreethylesters vom Smp. 153-157 . Beispiel 9: 7-Methoxy-1-(p-chlorphenyl)-3,4-dihydro-pyrimido[1,6-a]indol-5-essigsäure In eine Lösung von 550 g Kaliumhydroxid in 200 ml Wasser und 1500 ml Methanol werden unter Rühren 117,2 g (0.27 Mol) 7-Methoxy1-(p-chlorphenyl)-3,4-dihydro-pyrimido[1,6-a]indol-5-essigsäureethylester-hydrochlorid eingetragen.Man rührt 10 Stunden bei Raumtemperatur, destilliert das Methanol im Vacuum ab, löst den Rückstand in 1500 ml Eiswasser und versetzt die Lösung unter Eiskühlung mit 700 ml konz. Salzsäure. Man saugt vom abgeschiedenen Hydrochlorid ab und kristallisiert aus 2300 ml 50 Z Ethanol um. Dabei fällt 7e'thoxy- 1-(p-chlorphenyl)-3,4-dihydro-pyrimido[1,6-a]indol-5-essigsäurehydrochlorid in Form gelblicher Kristalle vom Smp. 225-228 (unter Zersetzung) an. Beispiel 10: In analoger Weise erhält man aus dem entsprechenden Ethylester das Hydrochlorid der l-Phenyl-3,4-dihydro-pyrimido[1,6-a] indol-5-essigsäure vom Smp. 235-240 (Zers.). Beispiel 11: In analoger Weise erhält man aus dem entsprechenden Ethylester das Hydrochlorid der 7-Fluor-l-(pmethylthio-phenyl)-3,4- dihydro-pyrimido[1,6-a]indol-5-essigsäure vom Smp. 220-2220 (Zers.). Beispiel 12: In analoger Weise erhält man aus dem entsprechenden Ethylester das Hydrochlorid der 7-Fluor-1-(p-methylsulfinyl-phenyl)- 3,4-dihydro-lpyrimidi[1,6-a]indol-5-essigsäure vom Smp. 208-2100 (Zers.). Beispiel 13: In analoger Weise erhält man aus dem entsprechenden Ethylester das Hydrochlorid der 6,8-Dimethyl-1-phenyl-3,4-dihydro- pyrimido[l,6-ajindol-5-essigsäure vom Smp. 212-220 (Zers.). Das entsprechende Hemihydrat schmilzt bei über 2100. Beispiel 14: In analoger Weise erhält man aus dem entsprechenden Ethylester das Hydrochlorid der i-(3-Sulfamoyl-4-chlor -phenyl)-3,4dihydro-pyrimido[1,6-a]indol-5-essigsäure vom Smp. 216-220 (Zers.) Beispiel 15: In analoger Weise erhält man aus dem entsprechenden - Ethylester das Hydrochlorid der 1-(2,6-Dichlorphenyl)-3,4-dihydro- pyrimidoEl,6-ajindol-5-essigsäure vom Smp. 270-2770 (Zers.). Beispiel 16:- In analoger Weise erhält man aus dem entsprechenden Ethylester das Hydrochlorid der 1-(2-Thienyl)-3,4-dihydro-pyrimido (l,6-a]indol-5-essigsäure vom Smp. 230-2350 (Zers.). Aus der wässrigen Lösung des Hydrochlorids kristallisiert bei pH 6-7 die 1-(2 Thienyl)-3,4-dihydro-pyrimidotl,6-a]indol-5-essigsäùre als inneres Salz vom Smp. 187-189o. Beispiel 17: 1-Phenyl-3,4-dihydro-pyrimido[1,60a]-indol-5-essigsäureamid 1 g (0.003 Mol) 1-Phenyl-3,4-dihydro-pyrimido[1,6-a]indol-5acetonitril wird in 10 g Polyphosphorsäure 30 Minuten auf 1000 erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird in 100 al Easser gelöst, die Lösung unter Eiskühlung durch Zusatz von konz. Ammoniak alkslisch gestellt und das Reaktionsprodukt mit Methylenchlorid extrahiert. Die Mathylenchloridphase wird mit Wasser neutral gewsschen, über Na2SO4 getrocknet und die Lösung zur Trockne eingeengt. Das als Rückstand verbleibende feste 1-Phenyl-3,4-dihydro-pyrimido[1,6-a]indol-5-essigsäure id wird aus Mathanol umkristallisiert: farblose Kristalle vot Smp. 239-240 . Das entsprechende Hydrochlorid schmilzt bei 253-260 (Zers). Das Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden: a) 38 g (0.1 Mol) 2-(Dibenzylamino-ethyl)-indol-3-acetonitril werden in 300 g Polyphosphorsäure eingetragen und das Gemisch unter Rühren ca. 60 Minuten auf 100 erwärmt. Man giesst auf 1 kg Eis aus, stellt durch Zugabe von konz. Ammoniak alkalisch und extrahiert mit Ether. nach Waschen, Trocknen und Eindampfen der Etherphase erhält man 2-(Dibenzylamino-ethyl)-indol-3-acetamid als Sirup, der aus wenig Ether kristallisiert werden kann Sep. 135-136 . b) 120 g (0.3 Mol) 2-(Dibenzylamino-ethyl)-indol-3-acetamid werden unter Zusatz von 12 g 5% Pd/C in 1.2 1 Methanol bei Norsal- druck und 30-35- hydriert. Nach Aufnahme von 14.4 1 Wasserstoff wird die Hydrierung abgebrochen, vom Katalysator abfiltriert und die Lösung im Vacuum zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wird aus 100 ml, Ethanol unter Zusatz von 250 ml Ether uskristallisiert. Das so erhaltene 2-Aminoethyl-indol-3-acetamid schmilzt bei 156-157 . c) 21.7 g (0.1 Mol) 2-Aminoethyl-indol-3-acetamid werden in einem Gemisch von 200 ml Ether und 100 ml Wasser unter gutem Rühren und Kühlung auf etwa 5 mit 17.5 ml (0.15 Mol) Benzoylchlorid versetzt und nach und nach. 100 ml 2N-NaOH zugetropft. Die Reaktion ist nach ca. 1 Stunde beendet. Man rührt noch 1 Stunde bei 0-50 aus und saugt vom abgeschiedenen 2-(Benzoylamino-ethyl)-indol-3-acetamid vom Smp. 223 225- ab. d) 1.6 g (0.005 Mol) 2- (Benzoylamino-ethyl)-indol-3-acetamid werden in 16 ml Phosphoroxichlorid 2 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Man destilliert den Ueberschuss an Phosphorosichlorid ab, nimmt den öligen Rückstand in Wasser auf und entfernt Nebenprodukte der Reaktion durch Extraktion mit Ether. Die wässrige Phase wird unter Kühlung mit konz. Ammoniak versetzt und mit Ether extrahiert. Nach Waschen, Trocknen und Eindampfen der Etherphase erhält man l-Pbenyl-3,4- dihydro-pyrimido[1,6-a]indol-5-acetonitril als gelbliches Oel, das durch L5sen in methanol und Versetzen mit etherischer Salzsäure in ein kristallines Hydrochlorid vom Smp. 195-2050 übergeführt werden kann. Beispiel 18: In analoger Weise, wie in Beispiel 17 beschrieben, erhält man aus 1-(3-Sulfamoyl-4-chlor-phenyl)-3,4-dihydro-pyrimido- [1,6-a]indol-5-acetonitril vom Smp. 280-285 das Hydrochlorid des 1-(3-Sulfamoyl-4-chlor-phenyl)-3,4-dihydro-pyrimido[1,6-a]indol-5 acetamid vol Smp. 249-2570 (Zers.). Beispiel 19: 12 g (0,03 Mol) l-(p-Methylthio-phenyl)-3,4-dihydro pyrimido[1,6-a]indol-5-essigsäureethylester werden in 120 ml Eisessig gelöst und mit 4 ml 30 Z Wasserstoffperoxid versetzt. Man lässt ca. 20 Stunden bei Rauntemperatur stehen, giesst auf 1 Liter Eiswasser, stellt mit konz. Ammoniak alkalisch und extrahiert mit Essigester. Die Essigesterphase wird gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der erhaltene 1-(p-Methylsulfoxy-phenyl)-3,4-dihydro-pyrimido[1,6-a]indol 5-essigsäureethylester kristallisiert aus Ether in gelblichen Kristal len vom Smp. 150-15.10. Beispiel 20: In analoger Weise wie in Beispiel 1 beschrieben erhält ausgehend von 2-[(p-methylthio-lphenyl-amino)-ethyl]-5-fluor indol-5-essigsäureethylester das Hydrochlorid von 7-Fluor-l-(p- methylthio-phenyl)-3,4-dihydro-pyrimido[1,6-a]-indol-3-essigsäureethylester vom Smp. 210 (Zers.) und ausgehend von 2-[(p-Chlormethylthio-phenyl-emino)-ethyl]-5-fluor-indol-3-essigsäureethylester das Hydrochlorid von 7-Fluor-1-(p-chlormethylthio-phenyl)-3,4-dihydropyrimido[1,6-a]indol-5-essigsäureethylester vom Fp. 198-202- Beispiel 21 In analoger Weise wie in Beispiel 19 beschrioben erhält man ausgehend von 7-Fluor-1-(p-methylthio-phenyl)-3,4-dihydropyrimido[1,6-a]indol-5-essigsäureethylester-hydrochlorid das Hydrochlorid von 7-Fluor-1-(p-methylsulfoxyphenyl)-3,4-dihydro-pyrimido [1,6-a]indol-5-essigsäureethylester vom Sep. 261-264- Beispiel 22: In analoger Weise wie im Beispiel 9 erhält man durch Verseifung von 7-Fluor-1-(p-methylthio-phenyl)-pyrimido[1,6-a]indol-5essigsäureethylester die 7-Fluor-1-(p-methylthio-phenyl)-pyrimido [1,6-a]indol-5-essigsäure vom Smp. 213-220 (Zers.). Beispiel 23: 7-Fluor-1-(p-methylthio-phenyl)-pyrimido [1,6-a]indol-5essigsäureethylester 2 g 7-Fluor-1-(p-methylthio-phenyl)-3,4-dihydro-pyrimido[1,6-a]indol5-essigsäureethylester werden in 20 al Diphenylether mit 0,5 1 Palladium/Kohle (10 %) unter Rühren zum Rückfluss erhitzt. Nach 2 Stunden werden weitere 0,5 g Falladium/Kohle zugesetzt und noc1-als 3 Stunden erhitzt. Nach Abfiltrieren vom Katalysator wird das Reaktions- gemisch im Vakuum eingeengt, dur Rückstand in wenig Essigester aufgenommen und tiber Kieselgel chromatographiert. Mit Heran (Essig- ester (9:1) werden Fraktionen erhalten, die nach Eindampfen und Umkristallisieren aus Ether 7-Fluor-l-(p-methylthio-phenyl)- pyrimido[1,6-a]indol-5-essigsäureethylester vom Smp. 120-122 liefern. EMI51.1 In analoger Weise werden erhalten: 1-Phenyl-pyrimido[1,6-a]indol-5-essigsäureethylester vom Smp. 59 -62 , 7-Methoxy-1-(p-Chlorphenyl)-pyrimido[1,6-a]indol-5-essigsäureethyl ester, Smp. 130-110. Beispiel 24: 1,0 g (0,003 Mol) l-Phenyl-3,4-dihydro-pyrimido[1,6-a]indol-5-acetonitril wird in 50 ml abs. Ethanol und 50 ml mit Chlorwasserstoff gesättigtem Ethanol 48 Stunden bei Cc gerührt. Dann wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Das zurückbleibende, rohe Hydrochlorid des l-Phenyl-3,4-dihydro-pyrimido [1,6-a]indol-5-acetiminoethylethers wird in 10 ml Wasser suspendiert und unter Rühren 15 Minuten auf 40 erhitzt. Nach dem Erkalten kristallisiert das 1-Phenyl-3,4-dihydro-pyrimido[1,6-a]indol-5- essigsäureethylester-hydrochlorid, welches nach Umkristallisieren aus 1N Salzsäure Kristalle vom Smp. 187-189 liefert. Beispiel 25: 3,84 g (0,01 Mol) 7-Fluor-1-(p-methylsulfoxy-phenyl)- 3,4-dihydro-pyrimido[1,6-a]-indol-5-essigsäureethylester werden in 500 ml Ethylacetat mit 40 g des aktiviertem Raney-Nickel unter Rühren 2 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Dann wird van Katalysator abfiltriert und das Filtrat unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand liefert nach Kristallisation aus Ether den 7-Fluor1-(p-methylthio-phenyl)-3,4-dihydro-pyrimido[1,6-a]indol-5-essigsäureethylester vom Smp. 119-120 . Beispiel 26 Tabletten, enthaltend 25 mg Wirkstoff, z.B. 7-Fluor-(l-(pmethylthio-phenyl)-3,4-dihydro-pyrimido[1,6-a]indol-5-essigsäure oder ein Salz, z.B. das Hydrochlorid, davon, können folgendermassen hergestellt werden Bestandteile (für 1000 Tabletten): Wirkstoff 25,0 g Lactose 100,7 g Weizstärke 7,5 g Polyethylenglykol 6000 5,0 8 Talkum 5,0 g Magnesiumstearat 1,8 g entmineralisiertes Wasser q.s. Herstellung: Sämtliche festan Ingredienzien werden zunächat durch ein Sieb mit 0,6 mm Xaschase'ite getrieben. Dann wird der Wirk toff, die Lactose, das Talkum, das Magnesiumstearat und die Hälfte der Stärke vermischt. Die andere Hälfte der Stärke wird in 40 ml Wasser suspen- diert und dies Suspension zu einer siedenden Lösung des Polyethylen- glykols in 100 ml Wasser hinzugegeben. Der erhaltene Stärkekleister wird zu der Hauptmenge hinzugegeben und das Gemisch, wenn nötig unter Hinzufügen von Wasser, granuliert. Das Granulat wird aber Nacht bei 35 getrocknet, durch ein Sieb mit 1,2 3s Maschenweite getrieben und zu beidseitig konkaven Tabletten von etwa 6 mm Durchmesser verpresst. In analoger Weise können auch Tabletten, enthaltend jeweils 25 mg einer der in den Beispielen 1 bis 19 genannten Verbindungen der Formal I hergestellt werden, wobei die Verbindungen auch in Form von Säureadditionssalzen, wie Hydrochloriden, und Verbindungen, worin R2 l-Carboxyrnethyl ist, auch in Form von Salzen und Basen, wie Natrium-, Kalium- oder Zinksalzen vorliegen können. Beispiel 27: Kautabletten, enthaltend 30 mg Wirkstoff, z.B. 7-Fluor1-(p-methylthio-phenyl)-3,4-dihydro-pyrimido[1,6-a]indol-5-essigsäure oder ein Salz, z.B. das Hydrochlorid davon, können z.B. folgendermassen. hergestellt werden: Zuaammensetzung (für 1000 Tabletten): Wirkstoff 30,0 g Mannit 267,0 g Lactose 179,5 g Talkum 20,0 g Glycin 12,5 g Stearinsäure 10,0 g Saccharin 1,0 g 5%-ige Gelatinelösung q.s. Eerstellung: Alle festen Ingredienzen werden zunächst durch ein Sieb mit 0,25 um Maschenweite getrieben. Der Mannit und die Lactose werden gemischt, unter Einzufügen von Gelatinelösung granuliert, durch ein Sieb mit 2 ms Maschenweite getrieben, bei 50. getrocknet und nochmals durch ein Sieb mit 1,7 am Maschenweite getrieben. Der Wirkstoff, das Glycin und das Saccharin werden sorgfältig vermischt, der Mannit, das Lactosegranulat, die Stearinsäure und das Talkum hinzugegeben, das Ganze gründlich vermischt und zu beidseitig konkaven Tabletten von etwa 100 ul Durchiesser mit Bruchrille auf der Oberseite verpresst. In analoger Weise können auch Kautabletten enthaltend jeweils 30 mg einer der in den Beispielen 1 bis 19 genannten Verbindungen der Formel I hergestellt werden, wobei die Verbindungen auch in Form von Säureadditionssalzen, wie Hydrochloriden, und Verbindungen, worin R2 l-Carbosymethyl ist, auch in Form von Salzen mit Basen, wie natrium-, Kalium- oder Zinksalzen vorliegen können. Beispiel 28 Tabletten enthaltend 100 mg Wirkstoff, z.B. 7-Fluor- 1-(p-methylthio-phenyl)-3,4-dihydro-pyrimido[1,6-a]indol-5-essigsäure oder ein Salz, z.B. das Hydrochlorid, davon, können folgender massen hergestellt werden: Zusammensetzung (für 1000 Tabletten): Wirkstoff 100,0 g Lactose 248,5 g Maisstärke 17,5 g Polyethylenglykol 6000 5,0 g Talkum 15,0 g Magnesiumstearat 4,0 g entmineralisiertes Wasser q.s. Darstellung: Die festen Ingredienzen werden zunächst durch ein Sieb mit 0,6 mm Maschenweite getrieben. Dann werden Wirkstoff, Lactose, Talkum, Magnesiumstearat und die Hälfte der Stärke innig vermischt. Die andere Hälfte der Stärke wird in 65 ml Wasser suspendiert und diese Suspension zu einer siedenden Lösung des Polyethylenglykols in 260 ml Wasser hinzugegeben. Der erhaltene Kleister wird zu den pulverförmigen Substanzen hinzugefügt, das Ganze vermischt und granuliert, erforderlichenfalls unter Zugabe von Wasser. Das Granulat wird über Nacht bei 350getrocknet, durch. ein Sieb mit 1,2 mm Mascheaweite getrieben und zu beidseitig konkaven Tabletten von etwa 10 mm Durchmesser mit Bruchkerbe auf der Oberseite verpresst. In analoger Weise können auch Tabletten, enthaltend 100 mg einer Verbindung der Formel 1 I gemäss den Beispielen 1 bis 25 hergestellt werden, wobei Verbindungen auch in Form von Säureadditionssalzen, wie Hydrochloriden, und Verbindungen, worin R2 l-Carboxymethyl ist, auch in Form von Salzen mit Basen, wie Natrium-, Kalium- oder Zinksalzen vorliegen kannen.

Claims: Patentansprüche (für alle benannten Länder ausser Oesterreich) 1. N,N'-überbrückte Carbonsäureamidine der allgemeinen Formel EMI56.1 worin R1 einen aromatischen Rest bedeutet, R2 gegebenenfalls verestertes oder amidiertes l-Carboxyniederalkyl darstellt, Ph gegebenenfalls substituiertes 1,2-Phenylen bedeutet und alk für einen die Iminogruppe von der Methingruppe durch 1 bis 3-C-Atoa trennenden aliphatischen Kohlenwasserstoffrest steht, und ihre Salze. 2. Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1, worin B1 gegebenenfalls durch Niederalkyl, Niederalkoxy, gegebenenfalls Halogen enthaltendes Niederalkylthio, Niederalkansulfinyl bzw. Niederalkansulfonyl, gegebenenfalls durch Niederalkyl gegebenenfalls mono- oder disubstituiertes Sulfamoyl und/oder Halogen substituiertes Phenyl oder gegebenenfalls Niederalkyl, Niederalkoxy und/odcr Halogen enthaltendes 5- oder 6-gliedriges und als Heteroatom Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel bzw. Stickstoff und zusätzlich Schwefel oder Sauerstoff aufweisendes, monocyclisches Heteroaryl darstellt, R2 l-Ca'rboxyniederalkyl der Formel -Ce(R3)-R2 ist, in der 4 Carboxy, gegebenenfalls durch Niederalkyl, Niederalkoxy oder Halogen enthaltendes Phenyl bzw. Pyridyl, Hydroxy oder Niederalkoxy substituiertes Niederalkoxycarbonyl oder gegebenenfalls durch Hydroxy bzw. Amino einfach, durch Niederalkyl bzw. Hydroxynieder- alkyl ein- bzw. zweifach, durch 4- bis 7-gliedriges Niederalkylen bzw. 3-Oxa-, 3-Thia- oder 3-Azaalkylen zweifach substituiertes Carbamoyl ist, R3 Wasserstoff oder Niederalkyl bedeutet, Ph gegebenenfalls durch Niederalkyl, Niederalkoxy, Halogen und/oder Trifluormethyl substituiertes 1,2-Phenylen bedeutet und alk die Methin- von der Iminogruppe durch 1-3 C-Atome trennendes Niederalkylen bzw. durch 2 C-Atome trennendes Niederalkenylen ist, und ihre Salze. 3. Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1, worin R1 gegebenenfalls durch Niederalkyl, Niederalkoxy, Niederalkylthio, Halogennieder- alkylthio, Niederalkansulfinyl, Halogenniederalkansulfinyl, Niederalkansulfonyl, Halogenniederalkansulfonyl, Sulfamoyl, N-Mono- bzw. N,N-Diniederalkylsulfamoyl und/oder Halogen substituiertes Phenyl oder gegebenenfalls durch Niederalkyl, Niederalkoxy und/oder Halogen substituiertes Pyrrolyl, Furyl, Thienyl, Thiazolyl, Pyridyl bzw. Pyrimidyl bedeutet, B2 eine Gruppe der Formel -CH(R3)-R'2 ist, in der R'2 Carboxy, gegebenenfalls durch Niederalkyl, Niederalkoxy oder Halogen substituiertes Phenyl- bzw. Pyridylniederalkoxycarbonyl, Hydroxy bzw. Niederalkoxyniederalkoxycarbonyl, Niederalkoxycarbonyl, Carbamoyl, N-Hydro:y- bzw N-Aminocarbamoyl, N-Mono- bzw. N,N-Dinie deraltylcarbsioyl bzw. -hydrosyniederalkylcarbTnyl oder durch 4- bis 7-gliedriges Niederalkylen substituiertes Carbamoyl bzw. 3-Osa-, 3-Thia- oder 3-Araalkylenaminocarbonyl ist, R3 Wasserstoff oder Niederalkyl bedeutet, Ph gegebenenfalls durch Niederalkyl, Niederalkoxy, Halogen und/oder Trifluormethyl substituiertes 1,2-Phenylen bedeutet und alk die Methin- von der Iminogruppe durch 1 bis 3 C-Atome trennendes Niederalkylen bzw. durch 2 C-Atome trennendes Niederalkenylen ist, sowie ihre Salze. 4. Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1, worin R1 gegebenenfalls durch Niederalkyl mit bis und mit 4 C-Atomen, Niederalkoxy mit bis und mit 4 C-Atomen, Halogenniederalkylthio mit bis und mit 4 C-Atomen, Niederalkylthio mit bis und mit 4 C-Atomen, Halogenniederalkasulfinyl mit bis und mit 4 C-Atomen, Nieder alkansulfinyl mit bis und mit 4 C-Atomen, Halogenniederalkansulfonyl, Niederalkensulfonyl mit bis und mit 4 C-Atomen, Sulfamoyl, N-Monobzw. N,N-Dinideralkansulfamoyl mit jeweils bis und mit 4 C-Atomen in Alkyl und/oder durch Halogen mit Atomnummer bis und mit 35, substituiertes Phenyl oder gegebenenfalls durch Niederalkyl mit bis und mit 4 C-Atomen, durch Niederalkoxy mit bis und mit 4 C-Atc.en, und/oder Halogen mit Atomnummer bis und mit 35 substituiertes Pyridyl, bzw. Thienyl bendeutet, R2 eine Gruppe der Formel in der R2 Carboxy, gegebenenfalls durch Niederalkyl mit bis und mit 4 C-Atomen, Niederalkoxy mit bis und mit 4 C-Atomen und/oder Halogen substituiertes Phenyl- bzw. Pyridylniederalkoxycarbonyl, Niederalkoxycarbonyl, Mono- bzw. Dihydroxy-niederalkoxycarbonyl, Niederalkoxyniederalkoxycarbonyl, N-Hydroxy- bzw. N-Amino-carbamoyl, N-Mono- bzw. N,N-Diniederalkoxycarbamoyl oder Carbamoyl ist, R3 Wasserstoff oder Niederalkyl mit bis und mit 4 C-Atomen bedeutet, Ph gegebenenfalls durch Niederalkyl mit bis und mit 4 C-Atomen, Niederalkoxy mit bis und mit 4 C-Atomen und/oder Halogen bis und mit Atomnummer r 35 substituiertes 1,2-Phenylen bedeutet und alk 1,2 Ethylen ist, sowie ihre Salz 5. Verbindungen der Formel 1 nach Anspruch 1, worin B1 gegebenen- falls durch Halogen, Niederalkylthio, Niederalkansulfinyl, Niederalkansulfonyl, Halogenniederalktylthio und/oder Sulfamoyl substituiertes Phenyl, Pyridyl oder Thienyl bedeutet, 12 eine Gruppe der Formel -CE2-R2 ist, in der R'2 Carboxy, Niederalkoxycarbonyl oder Carbamoyl darstellt, Ph gegebenenfalls durch Niederalkoxy, Niederalkyl und/oder Halogen substituiertes 1,2-Phenylen bedeutet und alk 1,2-Ethylen oder Vinylen ist, sowie ihre Salze. 6.- Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1, worin R1 gegebenenfalls durch Halogen mit Atomnummer bis und mit 35, Niederalkylthio mit bis und mit 4 C-Atomen, Niederalkansulfinyl mit bis und mit 4 C-Atoman, Halogenniederalkylthio mit bis und mit 4 C-Atomen und/ oder Sulfamoyl substituiertes Phenyl, Pyridyl oder Thienyl bedeutet, R2 eine Gruppe der Formel -CH2-R'2 ist, in der R'2 Carboxy, Niederalkoxycarbonyl mit bis und mit 5 C-Atomen oder Carbamoyl darstellt, Ph gegebenenfalls durch Niederalkoxy mit bis und mit 4 C-Ato pa, Niederalkyl mit bis und mit 4 C-Atomen und/oder Halogen mit Atom- nummer bis und mit 35 substituiertes 1,2-Phenylen bedeutet und alk 1,2-Ethylen oder Vinylen ist, sowie ihre Salze 7. Verbindungen der Formal I nach Anspruch 1, worin R1 gegebenenfalls durch Halogenniederalogenniederalkylthio mit bis und mit 4 C-'Ato-n, Niederalkylthio mit bis und mit 4 C-Atomen, Niederalksnsulfinyl mit bis und mit 4 C-Ato.en oder Halogen mit Atomnummer bis und mit 35 in p-Stellung oder durch Sulfamoyl in 3-Stellung und zusätzlich durch Halogen mit Atom- nuii-r bis und mit 35 in 4-Stellung substituiertes Phenyl, Pyridyl oder Thienyl bedeutet, R2 eine Gruppe der Formel -CH2-R'2, in der R'2 Carboxy, Niederalkoxycarbonyl mit bis und mit 5 C-Atomen oder Carbamoyl darstellt, Ph gegebenenfalls in bezug auf das gebundene Stickstoffatom in 4-Stellung durch Niederalkoxy mit bis und mit 4 C-Atomen, in 3und 5-Stellung durch Niederalkyl mit bis und mit 4 C-Atomen oder in 4-Stellung durch Halogen mit Ato:oer bis und mit 35 substituiertes 1,2-Phenylen darstellt und alk 1,2-Ethylen oder Vinylen ist, sowie ihre Salze. 8. Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1, worin R1 gegebenenfalls in p-Stellung durch Niederalkylthio mit bis und mit 4 C-Atomen, durch Niederalkansulfinyl mit bis und mit 4 C-atomen oder Halogen' bis und mit Atomnummer 35 substituiertes Phenyl bedeutet, R2 Niederalkoxycarbonylmethyl mit bis und mit 6 C-Atomen, wie Ethoxycarbonyl- methyl ist, Ph gegebenenfalls in p-Stellung zum Stickstoffatom durch Niederalkoxy mit bis und mit 4 C-Atoien oder Halogen bis und mit Atomnummer 35 substituiertes 1,2-Phenylen darstellt und alk 1,2-Ethylen bedeutet, sowie ihre Salze. 9. Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1, worin R1 gegebenenfalls in p-Stellung durch Niederalkylthio mit bis und mit 4 C-Ata.en, durch Niederalkansulfinyl mit bis und mi C-Atomen oder Halogen bis und mit Atomnummer 35 substituiertes Phenyl bedeutet, B2 Carbosysethyl ist, Ph gegebenenfalls in p-Stellung zum Stickstoffatom durch Nieder- alkoxy mit bis und mit 4 C-Atc.en oder Halogen bis und mit Atomnummer 35 substituiertes 1,2-Phenylen darstellt und alk 1,2-Ethylen be- deutet, sowie ihre Salze. 10. 7-methoxy-1-(p-chlorphenyl)-3,4-dihydro[1,6-a]indol-5-essigsäure oder ein Salz davon 11. 7-Fluor-1-(p-methylthio-phenyl)-3,4-dihydro-pyrimido[1,6-a]indol5-essigsäure oder ein Salz davon. 12. 7-Fluor-1-(p-methylthio-phenyl)-3,4-dihydro-pyrimido[1,6-a]indol-5-essigsäureethylester oder ein Salz davon. 13. Pharmazeutische Präparate enthaltend eine Verbindung der Formel I gemäss einem der Ansprüche 1 bis 4 und 9 bis 11 in freier Form oder in Form eines pharmazeutisch verwendbaren Salzes zusamen mit den üblichen pharmazeutischen Hilf s- und Trägerstoffen 14. Pharmazwutische Präparate enthaltend eine Verbindung der Formel I gemäss einem der Ansprüche 5 bis 8 und 12 in freier Form oder in Form eines pharmazeutisch verwendbaren Salzes zusammen mit den üblichen pharmazeutischen Hilfe und Trägerstoffen. 15. Verbindungen der Formel I, gemäss einem der Ansprüche 1 bis 12 zur Anwendung in einem Verfahren zur therapeutischen Behandlung des menschlichen oder tierischen Körpers. 16. Verbindungen der Formel I gemäss einem der Ansprüche 1 bis 12 als Antiphlogistika und/oder Analgetika. 17. Verwendung von Verbindungen der Formel I gemäss einem der Ansprüche 1 bis 12 zur Herstellung von pharmazeutischen Präparaten. 18. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel EMI61.1 worin R1 einen aromatischen Rest bedeutet, R2 gegebenenfalls verestertes oder amidiertes 1-Carboxyniederalkyl darstellt, Ph gege beenfalls substituiertes 1,2-Phenylen bedeutet und alk für einen die Iminogruppe von der Methingruppe durch 1 bis 3 C-Atome trennenden aliphatischen Kohlenwaszerstoffrest steht, und ihre Salze, dadurch gekennzeichnet, dass man aus Verbindungen der allgemeinen Formeln EMI61.2 worin Z1 gegebenenfalls abgewandeltes Hydroxy oder Mercapto bedeutet, oder Salzen davon unter Einführung einer zusätzlichen Bindung H-Z1 abspaltet oder Verbindungen der Formel EMI61.3 worin R2 gegebenenfalls verestertes oder amidiertes Carboxy bedeutet, oder Salze davon isomerisiert oder eine Verbindung der allgemeinen Formel EMI62.1 worin Z6 gegebenenfalls funktionell abgewandeltes Hydroxy bzw. Mercapto oder Amino bedeutet, bzw. ein Salz davon cyclisiert oder in einer Verbindung der Formel EMI62.2 worin R20 eine Gruppe der Formel -CH(R3)-R"2 bedeutet und wobei B3 Wasserstoff oder Niederalkyl und R'2 von R'2 verschiedenes funktionell abgewandeltes Carboxy, eine Gruppe der Formel -C(=O)-N@2B#, wobei das Anion einer Mineralsäure ist, oder gegebenenfalls bis zur Stufe des Formyl oxidiertes Methyl bedeutet, oder Salzen davon R 2 solvolytisch oder oxidativ in die Gruppe R2 überführt, bzw. zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin R2 amidiertes l-Carboxymethyl darstellt und Ph, R1 und alk obige Bedeutungen ha- ben, gekennzeichnet durch Addition von Wasser und Abspaltung eines Pro tons an Verbindungen der Formel EMI62.3 worin R5 gegebenenfalls substituiertes Niederalkyl bzw. Phenyl und X6 ein Rest der Formel =N-OH bzw. =N-N=Nl darstellt bzw. zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin R2 verestertes oder amidierte l-Carboxyniederalkyl darstellt, alk Vinylen bedeutet und R1 und Ph obige Bedeutungen haben, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel EMI63.1 worin alk Ethylen bedeutet, unter Abspaltung von Wasserstoff bei gleichzeitiger Bildung einer zusätzlichen Bindung dehydriert und ge- wünschtenfalls eine erfindungsgemäss erhältliche Verbindung in eine andere Verbindung der Formel 1 bzw. eine erfindungsgeiass er hältliche freie Verbindung der Formel I in ein Salz oder ein ver farrensgelss erbältliches Salz in die freie Verbindung der Formel I bzw. in ein anderes Alz iiberf(ihrt. 19. Verfahren nach Anspruch 18, d a d u r c h g e k e n n z e i c h n e t, dass man von einer auf irgendeiner Stufe des Verfahrens als Zwischenprodukt erhältlichen Verbindungen ausgeht und die fehlenden Schritte durchführt oder einen Ausgangs stoff in Form eines Salzes verwendet oder insbesondere unter den Reaktionsbedingungen bildet. 20. Die nach dem Verfahren gemäss Anspruch 18 erhältlichen Verbindungen. 21. Die in den Beispielen 1 bis 25 beschriebenen neuen Verbindungen. 22. Das Verfahren der Beispiele 1 bis 25. P a t e n t a n s p r ü c h e (für Oesterreich) 1. Verfahren zur Herstellung N,N'-überbrückter Carbonsäureamidine der allgemeinen Formel EMI64.1 worin R1 einen aromatischen Rest bedeutet, R2 gegebenenfalls verestertes oder amidiertes 1-Carboxyniederalkyl darstellt, Ph gegebenenfalls substituiertes 1,2-Phenylen bedeutet und alk f < ir einen die Iminogruppe von der Methingruppe durch 1 bis 3 C-Atome trennenden aliphatischen Kohlenwasserstoffrest steht, und ihrer Salze, dadurch gekannzeichnet, dass man aus Verbindungen der allgemeinen Formeln EMI64.2 oder EMI64.3 worin Z1 gegebenenfalls abgewandeltes Hydroxy oder Mercapto bedeutet, oder Salzen davon unter Einführung einer zusätzlichen Bindung R-Z abspaltet oder Verbindungen der Formel EMI64.4 worin R'2 gegebenenfalls verestertes oder amidierte Carboxy bedeutet, oder Salze davon isomerisiert oder ein Verbindung der allgemeinen Formel EMI65.1 worin Z6 gegebenenfalls funktionell abgewandeltes Hydroxy bzw. Mer cspto oder Amino bedeutet, bzw. ein Salz davon cyclisiert oder in einer Verbindung der Formel EMI65.2 worin 4 eine Gruppe der Formel -CH(R3)-R"2 bedeutet und wobei R3 Wasserstoff oder Niederalkyl und R"2 von R'2 verschiedenes funktionell abgewandeltes Carboxy, eine Gruppe der Formel -C(=O)-N#2S#, wobei B# das Anion einer Mineralsäure ist, oder gegebenenfalls bis zur Stufe des Formyl oxidiertes Methyl bedeutet, oder Salzen davon R 2 solvolytisch oder oxidativ in die Gruppe R2 überführt, bzw. zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin R2 amidiertes 1-Carboxymethyl darstellt und Ph, 11 und alk obige Bedeutungen ha- ben, gekennzeichnet durch Addition von Wasser und Abspaltung eines Protons aus Verbindungen der Formel EMI65.3 worin R5 gegebenenfalls substituiertes Niederalkyl bzw. Phenyl und X6 ein Rest der Formel =N-OH bzw. =N-N=Nl dar stellt bzw. zur herstellung von Verbindungen der Formel I, worin R2 verestertes oder amidiertes l-Carboxyniederalkyl darstellt, alk Vinylen bedeutet und R1 und Ph obige Bedeutungen baben, d a d u r c h g e k e n n z e i c h n e t, dass man Verbindungen der Formyl EMI66.1 worin alk Ethylen bedeutet, unter Abspaltung Von Wasserstoff bei gleichzeitiger Bildung einer zusätzlichen Bindung dehydriert uad ge- wünschtenfalls eine erfindungsgemäss erhältliche Verbindung in eine andere Verbindung der Formel I bzw. eine erfindungsgemäss er- hältliche freie Verbindung der Formal I in ein Salz oder ein vor- fahrensgemäss erhältliches Salz in die freie Verbindung der Formal 1 bzw. in ein anderes Salz überführt. 2. Verfahren nach Anspruch 1 zur H.rstellung Von Verbinden der Formel I, worin R1 gegebenenfalls durch Niederalkyl, Niederalkoxy, gegebenenfalls Halogen enthaltendes Niederalkylthio, Niederalkan sulfinyl bzw. Niederalkansulfonyl, gegebenenfalls durch Niederalkyl gegebenenfalls mono- oder disubstituiertas Sulfamoyl und/oder Halogen substituiertes Phenyl oder gegebenenfalls Niederalkyl, Nie- deralkoxy und/oder Halogen enthaltendes 5- oder 6-gliedriges und als Heteroatom Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel bzw. Stickstoff und zusätzlich Schwefel oder Sauerstoff aufweisendes, monocyclisches Heteroaryl darstellt, R2 1-Carboxyniederalkyl der Formal -CH(R3)-R'2 ist, in der R2 Carboxy, gegebenenfalls durch Niederalkyl, Niederalkoxy oder Halogen enthaltendes Phenyl bzw. Pyridyl, Hydroxy oder Niederalkoxy substituiertes Niederalkoxycarbonyl oder gegebenenfalls durch Hydroxy bzw. Amino einfach, durch Niederalkyl bzw. Hydroxyniederalkyl ein- bzw. zweifach, durch 4- bis 7-gliedriges Niederalkylen bzw. 3-0xa-, 3-Thia- oder 3-Azaalkylen zweifach sub 5 tituiertes Carbamoyl ist, R3 Wasserstoff oder Niederalkyl, bedeutet, Ph gegebenenfalls durch Niederalkyl, Niederalkoxy, Halogen und/oder Trifluormethyl substituiertes 1,2-Phenylen bedeutet und alk die Methin- von der Iminogruppe durch 1 bis 3 C-Atome trennendes Niederalkylen bzw. durch 2 C-Atome trennendes Niederalkenylen ist, und ihrer Salze, dadurch gekennzeichnet, dass man von Verbindungen der Forwln II bzw. III, V, VIII, X, XIa oder I ausgeht, worin die Variablen die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben. 3. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von Verbindungen der Formel 1, worin R1 gegebenenfalls durch Niederalkyl, NieteraIkosy, Niederalkylthio,Ealogenniederalkylthio, Niederalkansulfinyl, Halogenniederalkansulfinyl, Niederalkansulfonyl, Halogen niederalkansulfonyl, Sulfamoyl, N-Mono- bzw. N,N-Diniederalkylsulfamoyl und/oder Halogen substituiertes Phenyl oder gegebenenfalls durch Niederalkyl, Niederalkoxy und/oder Halogen substituiertes Pyrrolyl, Furyl, Thienyl, Thiazolyl, Pyridyl bzw. Pyrimidyl bedeutet, R2 eine Gruppe der Formel -CH(R3)-R'2 ist, in der R'2 Carboxy, gegebenenfalls durch Niederalkyl, Niederalkoxy oder Halogen substituiertes Phenyl bzw. Pyridylniederalkoxycarbonyl, Hydroxy- bzw. Niederalkoxyniederalkoxycarbonyl, Niederalkoxycarbonyl, Carbamoyl, N-Hydro: :y- bzw. N-'sminocarbsooyl, N-Mono- bzw. N,N-Dinie- deralkylcarbamoyl bzw -hydroxyniederalkylcarbanoyl oder durch 4- bis 7-gliedriges Niederalkylen substituiertes Carbamoyl bzw. 3-Oxa-, 3-Thia- oder 3-Azsalkylenaminocarbonyl ist, R3 Wasserstoff oder Niederalkyl bedeutet, Ph gegebenenfalls durch Niederalkyl, Niederalkoxy, Halogen und/oder Trifluormethyl substituiertes 1,2-Phenylen bedeutet und alk die Methin- von der Iminogruppe durch 1 bis 3 C-Atome trennendes Niederalkylen bzw. durch 2 C-Atome trennendes Niederalkenylen ist, sowie ihrer Salze, dadurch gekennzeichnet, dass man von Verbindungen der Formeln II bzw. III, V, VIII, X, fla oder 1 ausgeht, worin die Variablen die in Anspruch 1 angegeben en Bedeutungen haben. 4. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin R1 gegebenenfalls durch Niederalkyl mit bis und mit 4 C-Atomen, Niederalkoxy mit bis und mit 4 C-Atomen, Halogennieder- alkylthio mit bis und mit 4 C-Atc.en, Niederalkylthio mit bis und mit 4 C-Atomen, Halogenniederalkansulfinyl mit bis und mit 4 C-Atomen, Niederalkansulfinyl mit bis und mit 4 C-Ato-n, Halogenniederalkan- s ulfonyl, Niederalkansulfonyl mit bis und mit 4 C-Atomen, Sulfamoyl, N-Mono- bzw. N,N-Diniederalkansulfamoyl mit jeweils bis und mit 4 C-Atomen im Alkyl und/oder durch Halogen mit Atomnummer bis und mit 35 substituiertes Phenyl oder gegebenenfalls durch Niederalkyl mit bis und mit 4 C-Atomen, durch Niederalkoxy mit bis und mit 4 C Atomen, und/oder Halogen mit Atomnummer bis und mit 35 substituiertes Pyridyl bzw. Thienyl bedeutet, R2 eine Gruppe der Formel in der R'2 Carboxy, gegebenenfalls durch Niederalkyl mit bis und mit 4 C-Atoien, Niederalkoxy mit bis und mit 4 C-Atomen, und/oder Ha- logen substituiertes Phenyl bzw. Pyridylniederalkooycarbonyl, ie- deralkoxycarbonyl, Mono- bzw. Dihydroxy-niederalkoxycarbonyl, Niederalkoxyniederalkoxycarbonyl, N-Hydroxy- bzw. N-Aminocarbamoyl, N-Mono- bzw. N,N-Diniederalkoxycarbamoyl oder Carbamoyl ist, R3 Wasserstoff oder Niederalkyl mit bis und mit 4 C-Atomen, bedeutet, Ph gegebenenfalls durch Niederalkyl mit bis und mit 4 C-Atomen, Niederalkoxy mit bis und mit 4 C-Atomen und/oder Halogen bis und mit Atomnummer 35 substituiertes 1,2-Phenylen bedeutet und alk 1,2-Ethylen ist, sowie ihrer Salze , dadurch gekennzeichnet, dass man von Verbindungen der Formeln II bzw. III, V, VIII, X oder fla ausgeht, worin die Variablen die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben. 5. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin Rl gegebenenfalls durch Halogen, Niederalkylthio, Niederalkansulfinyl, Niederalkansulfonyl, Halogenniederalkylthio und/oder Sulfamoyl substituiertes Phenyl, Pyridyl oder Thienyl bedeutet, h eine Gruppe der Formel -CH2-R'2 ist, in der R2 Carboxy, Niederalkoxycarbonyl oder Carbamoyl darstellt, Ph gegebenenfalls durch Niederalkoxy, Niederalkyl und/oder Halogen substituier- tes 1,2-Phenylen bedeutet und alk 1,2-Ethylen oder Vinylen ist, sowie ihrer Salze, dadurch gekennzeichnet, dass man von Verbindungen der Formeln II bzw III, V, VIII, X, XIa oder I ausgeht, worin die Variablen die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben. 6. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin h gegebenenfalls durch Halogen mit Atomnummer bis und mit 35, Niederalkylthio mit bis und mit 4 C-Atoien, Niederalkaz- sulfinyl mit bis und mit 4 C-Atomen, Halogenniederalkylthio mit bis und mit 4 C-Atomen und/oder Sulfamoyl substituiertes Phenyl, Pyridyl oder Thienyl bedeutet, R2 eine Gruppe der Formel -CH2-R'2 ist, in der R'2 Carboxy, Niederalkoxycarbonyl mit bis und mit 5 C-Atomen oder Carbamoyl darstellt, Ph gegebenenfalls durch Niederalkoxy mit bis und mit 4 C-Atomen, Niederalkyl mit bis und mit 4 C-Atomen oder Halogen mit Atomnummer bis und mit 35 substituiertes 1,2-Phenyl- len bedeutet und alk 1,2-Ethylen oder Vinylen ist, sowie ihrer Salze, dadurch gekennzeichnet, dass man von Verbindungen der Formeln II bzw. III,V, VIII, X, XI oder I ausgeht, worin die Variablen die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben. 7. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin gegebenenfalls durch Halogenniederalkylthio mit bis und mit 4 C-Atomen, Niederalkylthio mit bis und mit 4 C-Ato.en, Niederalkansulfinyl mit bis und mit 4 C-Ato.en, oder Halogen mit Atomnumer bis und mit 35, in p-Stellung oder durch Sulfamoyl in 3-Stellung und zusätzlich durch Halogen mit Atomnummer bis und mit 35 in 4-Stellung substituiertes Phenyl, Pyridyl oder Thienyl bedeutet, R2 eine Gruppe der Formel -CH2-R21 , in der R'2 Carboxy, Niederalkoxycarbonyl mit bis und mit 5 C-Atomen oder Carbamoyl darstellt, Ph gegebenenfalls in bezug auf das gebundene Stickstoffatom in 4-Stellung durch Niederalkoxy mit bis und mit 4 C-Atomen in 3- und 5-Stellung durch Niederalkyl mit bis und mit 4 C-Atomen oder in 4-Stellung durch Halogen mit Atomnummer bis und mit 35 substituiertes 1,2-Phenylen darstellt und alk 1,2-Ethylen oder Vinylen ist, sowie ihrer Salze, dadurch gekennzeichnet, dass man von Verbindungen der Formeln II bzw. III, V, VIII, X, XIa oder I ausgeht, worin die Variablen die in Anspruch 1 angegebenen Bedeu- tungen haben. 8. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von Verbindungen der Formel 1, worin R1 gegebenenfalls in p-Stellung durch Niederalkyl- thio mit bis und mit 4 C-Atoeen durch Niederalkansulfinyl mit bis und mit 4 C-Ato.tn oder Halogen bis und mit Atomnummer 35 substituiertes Phenyl bedeutet, R2 Niederalkoxycarbonylmathyl mit bis und mit 6 C-Atomenh ist, Ph gegebenenfalls in p-Stellung zun Stickstoff- atom durch Niederalkoxy mit bis und mit 4 C-Atomen oder Halogen bis und mit Atomnummer 35 substituiertes 1,2-Phenylen darstellt und alk 1,2-Ethylen bedeutet, sowie ihrer Salze, dadurch gekennzeichnet, dass man von Verbindungen der Formeln II bzw. III, V, VIII, X oder fla ausgeht, worin die Variablen die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben. 9. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von Verbindungen der Formel 1, worin Rl gegebenenfalls in p-Stellung durch Niederalkylthio mit bis und mit 4 C-Atomen durch Niederalkansulfinyl mit bis und mit 4 C-Atomen oder Halogen bis und mit Atomnummer 35 substituiertes Phenyl bedeutet, R2 Carboxymethyl. ist, Ph gegebenenfalls in p-Stellung zum Stickstoffatom durch Niederalkoxy mit bis und mit 4 C-Atomen oder Halogen bis und mit Atomnummer 35 substituiertes 1,2-Phenylen darstellt und alk 1,2-Ethylen bedeutet, sowie ihrer Salze, dadurch gekennzeichnet, dass man von Verbindungen der Formeln II bzw. III, V, VIII, X oder xIa ausgeht, worin die Variablen die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben. 10. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von 7-Methoxy-1-(p- chlorphenyl)-3,4-dihydropyrimido[1,6-a]indol-5 Salz davon, dadurch gekennzeichnet, dass min von Verbindungen der Formeln II bzw III, V, VIII, X oder fla ausgeht. 11. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von 7-Fluor-1-(-p-me- thylthio-phenyl)-3,4-dihydro-pyrimido[1,6-a]indol-5-essigsäure oder einem Salz davon, dadurch gekennzeichnet, dass man von Verbindungen der Formeln II bzw. III, V, VIII, X oder XIa ausgeht. 12. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von 7-Fluor-l-(p--sathyl- thiophenyl)-3,4-dihydro-pyrimido[1,6-a]indol-5-essigsäureethylester oder eine Salz davon, dadurch gekennzeichnet, dass man von Verbindungen der r Formeln II bzw. III, V, VIII, X oder na ausgeht. 13. Verfahren nach eine der Anspruche 1 bis 12, dadurch gekennzeichnet, dass na von einer auf irgendeiner Stufe des Verfahrens als Zwischenprodukt erhältlichen Verbindungen ausgeht und die fehlenden Schritte durchfuhrt oder einen Ausgsngsstoff in Form eines Salzas verwendet oder insbesondere unter den Reaktionsbedingungen bildet. 14. Verfahren,' dadurch gekennzeichnet, dass man pharmazeutische Präparate enthaltend eine Verbindung gemäss einem der Ansprüche 1 bis 12 in freier Fore oder in Form eines pharmazeutische verwend- barren Salzes neben üblichen pharmazeutischen Hilfe und Trägerstoffen herstellt.

Inventors: JAEGGI, KNUT A., DR., RENNER, ULRICH, DR.
Applicants: CIBA-GEIGY AG
Application year: 1981
Main classification: C07D487
IPC codes: A61K31, A61P29, C07D471, A61P25, C07D487, C07D209