ANTI-TUMOR AGENT

Abstract: 1. Agents having a tumour-inhibiting action, characterized in that they contain at least one water-soluble addition product of a polyether-diol and a diisocyanate.

Description: Antitumoral wirkende Mittel Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung von an sich bekannten wasserlöslichen Additionsprodukten aus einem Polyetherdiol und einem Diisocyanat als antitumoral wirkende Mittel. Es ist schon bekannt geworden, dass copolymere, komplexe Cu11 - und CoII-Salze der Ethylenmaleinsäure gegen das Walker-Sarkom wirksam sind (J.Med.Chem. 12 (1969), 1180). Polyoxiethylen-Sorbitanmonooleat (Tween 80-) ist schon für @ die Immunisierung gegen den hyperdiploiden Ehrlich Tumor verwendet worden (Experientia 29 (1973), 710). Weiterhin wurden Polykationen verschiedenen Typs, z.B. Polyamidamine, Poly-N-morpholinoethylacrylamid und N-Oxid-Polymere auf Hemmung der Metastasierung geprüft mit dem Ergebnis, dass nur die Tumorzellaussaat, nicht aber das Metastasenwachstum in situ bzw. Lymphknotenmetastasen beeinflusst werden konnten (J.Med.Chem. 16 (1973), 496). Ferner wurde die Wirksamkeit von Polymeren mit Carboxylgruppen gegen das Sarkom 180 in Abhängigkeit vom Molekulargewicht, der Ladungsdichte sowie der Metall Bindungsfähigkeit der Carboxylgruppen beschrieben (Dissertation Abstr. Intern. B 33 (1973), 5745). Polyanionen, z.B. Poly-ammoniumacrylat, Acrylsäureacrylamidcopolymere sowie Copolymere aus Ethylen- und Maleinsäureanhydrid sollen im Zusammenhang mit ihrer Antitumorwirkung einen Heparin-ähnlichen Effekt, daneben eine Virushemmung besitzen und ausserdem die Immunreaktionen steigern iJ.Med.Chem. 17 (1974), 1335:. Aus allen diesen Arbeiten geht hervor, dass die Antitumorwirkung der bisher untersuchten Polymeren an den verwendeten experimentellen Tumoren oft nur an der unteren Grenze der Signifikanz liegt und verschiedentlich nur auf prophylaktische oder adjuvantive Effekte beschränkt ist. Nachteilig erscheint ausserdem, dass die zitierten Untersuchungen vielfach an allogenen, zur Spontanregression neigenden Mäusetumoren und nicht systematisch und unter kliniknahen Versuchsanordnungen durchgeführt wurden. Meist fehlen Angaben zur Toxizität der Präparate, obwohl die Applikation hoher Dosierungen von Substanzen mit einem Molekulargewicht von über 30 000 eine mangelhafte Ausscheidung bzw. Speicherung in den Geweben vermuten lässt. Ein Blockcopolymerisat aus Poly-oxypropylen und Polyoxyethylen (Pluronic F 68) erwies sich als wirksam gegen den Metastasenangang des Walker 256 Ascites Tumors, wahrscheinlich durch Beeinflussung der Blutgerinnungsfähigkeit CCancer 29 (1972), 171:. Diese Präparate sind bekanntermassen hoch wirksame Emulgatoren und sind aus diesem Grunde nicht sehr gut verträglich insbesondere bei parenteraler Applikation. W. Regelson et. al. nature 186 (1960) 778-78Q7 untersuchten die Antitumorwirkung synthetischer Polyelektrolyte wie Polyacrylsäure, Polymethacrylsäure und hydrolysierten bzw. aminolysierten Ethylen-Male insäure- anhydrid-Copolymerisaten. Sie fanden durch Wirkungsvergleich der Dicarbonsäure-, der Amid-Carbonsäure- und der Diamid-form von Ethylen-Maleinsäureanhydrid Copolymerisaten, dass für eine signifikante Tumorinhibierung mindestens eine ionisierbare Carboxylgruppe erforderlich ist. Versuche dieser Autoren mit Polyacrylamiden ergaben in hohen Dosen (800 mg/kg, MW 60-70000 und 400 mg/kg, MW 120 000) eine negative bzw. eine nicht signifikante positive Tümorhemmwirkung. Ebenfalls wurden antitumoral wirkende Mittel beschrieben, die durch einen Gehalt an mindestens einem wasserlöslichen Homo- oder Copolymerisat, das das 1,3-Dihyhydroxy 2-methylenpropan und/oder dessen Derivate enthält, charakterisiert sind LpOS 27051892. ähnliche Präparate mit ähnlicher Wirkung sind wasserlösliche Homo- oder Copolymerisate, die 3,4-Dihydroxibuten-1 oder Hydroxialkyl-(meth)-acrylat sowie deren Derivate oder auch Derivate des Allylalkohols polymerisiert oder copolymerisiert enthalten LbOS 27400827. Es wurde nun gefunden, dass die an sich bekannten wasserlöslichen Additionsprodukte aus einem Polyetherdiol und einem Diisocyanat starke antitumorale Eigenschaften besitzen. Uberraschenderweise zeigen diese Substanzen im Molekulargewichtsbereich von 1 000 bis 30 000- signifikante kurative Wirkungen an soliden Tumoren syngener Systeme in einem breiten Dosisbereich von 0,5 bis 500 mg/kg, vorzugsweise 5 bis 250 mg/kg, unter kliniknahen Versuchsanordnungen und Applikationsarten. Die therapeutische Breite der Substanzen erweist sich dabei also ungewöhnlich gross (LD 50, i.v.: > 2 500 mg/kg, therapeutische Dosis: 0,5 bis 500 mg/kg). Die erfindungsgemässen Mittel stellen somit eine wichtige Bereicherung der Therapie dar. Die Wirkstoffe für die erfindungsgemässen Mittel sind wasserlösliche Oligo- bzw. Polyurethane der allgemeinen Formel: EMI4.1 in welcher Q einen gegebenenfalls ionische Gruppen enthaltenden Polyetherrest, bevorzugt einen Rest der Formel EMI5.1 wobei A statistisch verteilt H oder CH3 und n eine Zahl von 5-500, vorzugsweise 8-300 ist; die Gruppen B gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, ein aliphatischer, alicyclischer oder aromatischer Rest mit 1-8 C-Atomen, vorzugsweise H oder C1-C4-Alkyl-, eine Gruppe X-CO- mit X = Wasserstoff, aliphatischer, alicyclischer oder aromatischer Rest mit 1-7 C-Atomen vorzugsweise H oder C1-C3-Alkyl-, -eine Gruppe Y-O-CO- mit Y = aliphatischer, cycloaliphatischer oder aromatischer Rest mit 1-7 C-Atomen vorzugsweise C1 -C4-Alkyl- sowie eine Gruppe Z-NH-CO- mit Z = Wasserstoff, aliphatischer, cycloaliphatischer oder aromatischer Rest mit 1-7 C-Atomen vorzugsweise H oder C1-C4-Alkyl- sind, R ein zweiwertiges Radikal eines Diisocyanates bedeutet und m eine Zahl von 1-30, vorzugsweise 1-15 bedeutet. Besonders eignen sich als Wirkstoffe für die erfindungsgemässen Mittel wasserlösliche Additionsprodukte aus einem Polyetherdiol und einem Diisocyanat der allgemeinen Formel EMI5.2 entsprechen, in welcher R den bivalenten Rest eines Diisocyanats darstellt und m Zahlen von 1 bis 30 und n Zahlen von 5 bis 500 bedeuten. Besonders gut für die Herstellung der erfindungsgemässen Additionsprodukte geeignete Diisocyanate sind Hexamethylendiisocyanat und Isophorondiisocyanat. In einer besonderen Ausführungsform der Erfindung besitzen die als Wirkstoffe verwendeten Polyadditionsverbindungen ionische Gruppen, wie Carboxyl-, Sulfonat- oder Ammoniumgruppen. Zweckmässigerweise werden diese ionischen Gruppen dadurch in die Polyadditionsverbindungen eingeführt, dass man Diole einsetzt oder mit einsetzt, die die gewünschten Gruppen tragen. So kann beispielsweise zur Herstellung eines ionische Gruppen tragenden Wirkstoffes das Diol der Formel EMI6.1 eingesetzt werden. Beispiele für erfindungsgemäss zu verwendende wasserlösliche Polyadditionsverbindungen sind: EMI6.2 EMI7.1 EMI8.1 EMI9.1 Die wasserlöslichen Polyadditionsprodukte, die die erfindungsgemässen Wirkstoffe darstellen, werden nach an sich bekannten Verfahren hergestellt. Man erhält sie durch Umsetzung von Polyetherglykolen verschiedener Kettenlänge, die gegebenenfalls ionische Gruppen, wie Sulfonat-, Carboxylat- oder Ammoniumgruppen enthalten können, mit Diisocyanaten, insbesondere mit Hexamethylendiisocyanat oder Isophorondiisocyanat. Diese Umsetzungen erfolgen in einem inerten Lösungsmittel, wie vorzugsweise Chloroform oder Methylenchlorid. Das Mengenverhältnis von Diol und Diisocyanat wird so gewählt, dass gezielt mehr oder weniger lange Molekülketten resultieren. Immer wird das Diisocyanat im Unterschuss eingesetzt, damit Polymere mit OH-Endgruppen entstehen. Reaktionstemperatur ist Raumtemperatur bis Siedetemperatur des Lösungsmittels. Die Reaktionszeit beträgt 2 - 8. Stunden. Die Hydroxylendgruppen der Oligo- beziehungsweise Polyurethane können nach bekannten Methoden in Ethergruppen, Carbonsäureestergruppen, Kohlensäureestergruppen oder Urethangruppen überführt werden. Als Alkylierungsmittel zur Veretherung der Hydroxylgruppen seien beispielsweise Dialkylsul-fate, Alkylhalogenide sowie Ester der p-Toluolsulfonsäure genannt z rganikum, Organisch-chemisches Grundpraktikum, 6. Auflage, Berlin 1967, S. 185 ff7. Die Einführung von Carbonsäureestergruppen kann beispielsweise durch Einwirkung von Säureanhydriden in Gegenwart eines sauren Katalysators, oder durch Umsetzung mit Säurechloriden in Gegenwart eines tertiären Amins erfolgen. Kohlensäureestergruppen können durch Umsetzung mit Chlorameisensäureestern in Gegenwart inerter Basen hergestellt werden. Setzt man bei der Polyurethanherstellung Gemische von Diisocyanaten und Monoisocyanaten ein, so erhält man Produkte mit Urethanendgruppen. Nach Beendigung der Reaktion wird das Lösungsmittel vorzugsweise durch Abdestillieren im Vakuum entfernt. Es werden flüssige, viskose bis feste Substanzen erhalten, die durch ihren Schmelzpunkt bzw. ihren Brechungsindex charakterisiert werden können, und welche in Wasser, oder in physiologischer Kochsalzlösung, gegebenenfalls unter leichter Trübung zu mindestens 0,5 Gew.-%igen Lösungen löslich sind. Die erfindungsgemässen Mittel haben bei äusserst niedriger Toxizität eine starke antitumorale Wirkung gegen tierische und menschliche Tumoren und sollen daher zur Bekämpfung von durch Tumoren verursachten Erkrankungen verwendet werden. Die erfindungsgemässen Mittel werden hergestellt, indem man die Wirkstoffe in physiologischer Kochsalzlösung löst. Sie können aber auch in Tabletten, Kapseln, Säfte oder andere Zubereitungen für die orale Applikation eingearbeitet werden. Die dabei erhaltenen Zubereitungen werden intraperitoneal, intravenös, intramulkulär oder oral appliziert. Der therapeutische Dosisbereich reicht von 0,5 bis 500 mg/kg, vorzugsweise 5 bis 250 mg/kg. Die ungewöhnliche Breite dieses Bereiches beruht auf der ungewöhnlichen Ungiftigkeit der Wirkstoffe. Die in der Tabelle 1 aufgeführten Substanzen wurden in zahlreichen Versuchen unter verschiedenen Testbedingungen an Mäusesarkom MCS 4 sowie am Carcinom EO 771 auf die Induktion von Tumorhemmwirkungen geprüft. Die Methodik der Untersuchungen an diesen beiden experimentellen Tumoren sind in den nachstehenden Versuchsbeschreibungen (a) und (b) enthalten. Versuchsbeschreibung a) Tumor-Teste am Carcinom EO 771 auf C 57 BLt6-Mfiusen Tierart: C 57 BL/6-Mäuse, Inzucht (SPF) Verfahren: Stammhaltung: Am 14. - 20 Tag nach letzter Transplantation subcutane Ver impfung einer Zellsuspension des Carcinoms EO 771 in 0,5 ml Phosphat-ge pufferter 0,9 %-iger NaCl-Lösung auf C 57 BL/6-Mäuse. Vorbereitung von Screening-Testen: Gleiches Verfahren wie bei Stammhaltung des Tumors, jedoch subcutane Verimpfung einer suspension von 5 x 104 Tumor zellen in 0,5 ml Phosphat-gepufferter 0,9 %-iger NaCl-Lösung. Behandlung: Einmalige, intramuskuläre Injektion der geforderten Präparat lösungen am 6. Tag vor bzw. am 2. Tag nach der Tumortransplantation. Versuchsdauer: 18 - 22 Tage nach der Tumortransplantation. Dann Abtötung der Tiere, Präparation und Wägung der subcutanen Tumoren. Auswertungsparameter: Hemmung des Tumorwachstums durch Bestimmung des durchschnittlichen Tumorgewichts von Kontrollen und behandelten Tiergruppen sowie Errechnung des Tumorgewichts-(TG-) Index nach der Formel: TG-Index = ########################################## Beurteilung der Testergebnisse: TG-Index 0,8 - 0,6 = Wirkungsandeutung; 0,6 - 0,4 = deutliche Wirkung; < 0,4 = gute Wirkung. Versuchsbeschreibung b) Tumor-Teste am Sarkom MCS 4 auf C 57 BL/6 - Mäusen stammbaltung: 10 - 14 Tage nach letzter Transplatation subcutance Verimpfung einer Tumorsuspension des Sarkoms MCS 4 in 0,5 ml einer Phosphat-gepufferten 0,9 %igen NaCl Lösung auf C 57 BL/6 - Mäuse. Vorbereitung von Screening-Testen: Gleiches Verfahren wie bei Stammhaltung des Tumors, jedoch subcutane Verimpfung einer Suspension von 2 x 105 Tumorzellen in 0,5 ml einer Phosphat-gepufferten 0,9 %igen NaCl-Ldsung. Behandlung: Einmalige, intravenöse Injektion der ge forderten Präparatlösung am 2. Tag vor bzw. am 2. Tag nach der Tumortransplantation. Versuchsdauer: 18 - 22 Tage nach der Tumortrans plantation. Dann Abtötung der Tiere, Präparation und Wägung der Tumoren. Auswertung und Beurteilung der Ergebnisse erfolgen analog wie in der Versuchsbeschreibung a). Gesamtbeurteilung der Ergebnisse in Tabelle 1 und 2 Die Tumorgewichts-Indices der aufgeführten Präparate in den Tabellen 1 und 2 lassen erkennen, dass die Substanzen sowohl am Sarkom MCS 4 als auch am Carcinom EO 771 bei verschiedenen Dosierungen und Applikationswegen sowie an verschiedenen Behandlungstagen deutliche Tumorhemmwirkungen zu induzieren vermögen: Tabelle 1 Prüfergebnisse am Sarkom MCS 4 EMI15.1 Verbindung <SEP> Dosis <SEP> Applikation <SEP> Behandlungstag* <SEP> Tumorgewichtsindex <tb> Nr. <SEP> mg/kg <SEP> 1 <SEP> x <tb> XIV <SEP> (Beisp. <SEP> 14) <SEP> 0,5 <SEP> i.v. <SEP> - <SEP> 2 <SEP> 0,11 <tb> 5 <SEP> i.v. <SEP> + <SEP> 2 <SEP> 0,16 <tb> Tabelle 2 Prüfergebnisse am Sarkom EO 771 EMI15.2 Verbindung <SEP> Dosis <SEP> Applikation <SEP> Behandlungstag* <SEP> Tumorgewichtsindex <tb> Nr. <SEP> mg/kg <SEP> 1 <SEP> x <tb> I <SEP> (Beisp. <SEP> 1) <SEP> 2,5 <SEP> i.m. <SEP> - <SEP> 6 <SEP> 0,26 <tb> 10 <SEP> i.m. <SEP> + <SEP> 2 <SEP> 0,27 <tb> VII <SEP> (Beisp. <SEP> 7) <SEP> 2,5 <SEP> i.m. <SEP> - <SEP> 6 <SEP> 0,22 <tb> 10 <SEP> i.m. <SEP> + <SEP> 2 <SEP> 0,23 <tb> VIII <SEP> (Beisp. <SEP> 10) <SEP> 10 <SEP> i.m. <SEP> - <SEP> 6 <SEP> 0,39 <tb> 10 <SEP> i.m. <SEP> + <SEP> 2 <SEP> 0,29 <tb> IX <SEP> (Beisp. <SEP> 12) <SEP> 50 <SEP> i.m. <SEP> - <SEP> 6 <SEP> 0,37 <tb> 50 <SEP> i.m. <SEP> + <SEP> 2 <SEP> 0,42 <tb> * Behandlungstag: - 6 = 6 Tage vor Tumortransplantation + 2 = 2 Tage nach Tumortransplantation Beispiel 1 Wasserlösliches Polyurethan der Formel I EMI16.1 In einer geschlossenen Dreihalskolben-Rührapparatur, die mit Thermometer, Tropftrichter und Rückflusskühler ausgerüstet ist, wird eine Lösung von 50,5 Gewichtsteilen Polyglykol mit einem mittleren Molekulargewicht von 1 000 in 50 Volumenteilen Chloroform vorgelegt. Unter ständigem Rühren wird eine Lösung von 6,7 Gewichtsteilen Hexamethylendiisocyanat in 50 Volumenteilen Chloroform zugetropft. Nach 2-stiindigem Nachrühren bei 500C wird das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer abgedampft. Man erhält eine kristalline wasserlösliche Substanz. Schmelzpunkt: 42 C Beispiel 2 Polyurethan der Formel II EMI16.2 Wie in Beispiel 1 beschrieben, werden 15 Gewichtsteile Polyglykol mit dem mittleren Molekulargewicht 300, gelöst in 50 Volumenteilen Chloroform, mit einer. Lösung von 6,7 Gewichtsteilen Hexamethylendiisocyanat in 50 Volumenteilen Chloroform versetzt. Man lässt durch -stündiges Rühren bei 50 C ausregieren und zieht schliesslich das Lösungsmittel im Rotationsverdampfer ab. Es resultiert eine viskose, wasserlösliche Flüssigkeit mit einem Brechungsindex und20 = 1.4876. Beispiel 3 Polyurethan der Formel EMI17.1 Analog Beispiel 1 werden 20 Gewichtsteile Polyglykol mit einem mittleren Molekulargewicht von ca. 400 mit 6,7 Gewichtsteilen Hexamethylendiisocyanat in Chloroform umgesetzt. Man erhält eine gut wasserlösliche, 20 viskose Flüssigkeit mit einem Brechungsindex n20 = i.4850. Beispiel 4 Polyurethan der Formel.VI EMI17.2 In Methylenchlorid werden, wie in Beispiel 1 beschrieben, 150 Gewichtsteile des Polyglykols mit dem mittleren Molekulargewicht 3 000 mit 6,7 Gewichtsteilen Hexamethylendiisocyanat umgesetzt. Man erhält nach Abdampfen des Lösungsmittels eine kristalline Substanz, die unter leichter Trübung in Wasser löslich ist. Schmelzpunkt: Afp.= 530C Beispiel 5 Polyurethan der Formel EMI18.1 Durch Umsetzung von 77,5 Gewichtsteilen des Polyglykols mit dem mittleren Molekulargewicht 1 550 und 6,7 Gewichtsteilen Hexamethylendiisocyanat erhält man eine in Wasser lösliche kristalline Substanz mit dem Schmelzpunkt Fp.- 450C. Beispiel 6 Polyurethan der Formel EMI18.2 Analog Beispiel 1 wird ein Lösung von 15 Gewichtsteilen eines Polyglykols mit dem mittleren Molekulargewicht 300 in 50 Volumenteilen Chloroform mit einer Lösung von 8,9 Gewichtsteilen Isophorondiisocyanat in 50 Volumenteilen Chloroform versetzt. Nach 2-stUndigem Nachrühren bei 500C wird das Chloroform im Rotationsverdampfer abgedampft. Man erhält eine leicht viskose Flüssigkeit, die sehr leicht in Wasser löslich ist. Brechungsindex nD20 = 1.4952 Beispiel 7 Polyurethan der Formel VII EMI19.1 Analog Beispiel 1 werden 77,5 Gewichtsteile des Polyglykols mit dem mittleren Molekulargewicht 1 550 mit 8,9 Gewichtsteilen Isophorondiisocyanat umgesetzt. Das resultierende Polyurethan ist eine kristalline Substanz, die bis zu 10 % gut in Wasser löslich ist. Schmelzpunkt: Fp. 560C Beispiel 8 Polyurethan der Formel EMI19.2 Aus 150 Gewichtsteilen Polyglykol mit dem mittleren Molekulargewicht 3 000 und 8,9 Gewichtsteilen Isophorondiisocyanat erhält man ein Polyurethan, das unter leichter Trübung in Wasser löslich ist und einen Schmelzpunkt von Fp.= 470C besitzt. Beispiel 9 EMI19.3 Wie in Beispiel 1 beschrieben werden 102 Gewichtsteile des Polyglykols mit dem mittleren Molekulargewicht 3 000 mit 5 Gewichtsteilen Isophorondiisocyanat umgesetzt. Man erhält eine kristalline Substanz, die in Wasser sehr gut löslich ist, mit einem Schmelzpunkt: Fp. = 54 C. Beispiel 10 Polyurethan der Formel XI EMI20.1 Durch Umsetzung von 24 Gewichtsteilen des Polyglykois mit dem mittleren Molekulargewicht 300 und 15,5 Gewichtsteilen Isophorondiisocyanat in Chloroform erhält man nach Abdampfen des Lösungsmittels im Rotationsverdampfer eine gut in Wasser lösliche leicht viskose Flüssigkeit mit dem Brechungsindex n20 = 1.4968 D Beispiel 11 Polyurethan der Formel EMI20.2 Nach Umsetzung von 120 Gewichtsteilen Polyglykol mit dem mittleren Molekulargewicht 3 000 mit 4,5 Gewichtsteilen Hexamethylendiisocyanat in Methylenchlorid erhält man nach Abdampfen des Lösungsmittels im Vakuum eine gut in Wasser lösliche kristalline Substanz mit einem Schmelzpunkt Fp.= 550C. Beispiel 12 Polyurethan der Formel IX EMI21.1 93 Gewichtsteile des Polyglykols mit dem mittleren Molekulargewicht 1 550 und 8,9 Gewichtsteile Isophorondiisocyanat werden in Chloroform miteinander umgesetzt. Nach Abdampfen des Lösungsmittels im Vakuum erhält man eine kristalline Substanz, die leicht in Wasser löslich ist. Schmelzpunkt: Fp. = 49 C Beispiel 13 Polyurethan der Formel X EMI21.2 Beispiel 13 124 Gewichtateile des Polyglykols mit dem mittleren Molekulargewicht 1 550 und 8,9 Gewichtsteile Isophorondiisocyanat werden in Chloroform miteinander umgesetzt. Nach Abdampfen des Lösungsmittels erhält man eine kristalline Substanz, die sich leicht in Wasser lösten lässt. Schmelzpunkt: Fp*= 560C Beispiel 14 EMI22.1 254 Gewichtsteile des Sulfonatdiols der Formel EMI22.2 werden in 500 Volumenteilen Toluol gelöst und auf Rückfluss temperatur erwärmt. Dann werden 83 Gewichtsteile Isophorondiisocyanat langsam zugegeben. Nach 2stündigem Nachrühren wird das Toluol im Vakuum abdestilliert. Man erhält eine leicht in Wasser lösliche kristalline Substanz.

Claims: Patentansrüche: 1. Antitumoral wirkende Mittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an mindestens einem wasserlöslichen Additionsprodukt aus einem Polyetherdiol und einem Diisocyanat. 2. Antitumoral wirkende Mittel nach Anspruch 1, ge kennzeichnet durch einen Gehalt an mindestens einem wasserlöslichen Polyadditionsprodukt aus einem Polyethylenglykol und einem Diisocyanat der allgemeinen Formel EMI24.1 in welcher R den bivalenten Rest eines Diisocyanats darstellt und m Zahlen von 1 bis 30 und Zahlen von 5 bis 500 bedeuten. 3. Antitumoral wirkende Mittel nach Anspruch 2, da durch gekennzeichnet, dass sich der bivalente Rest des Diisocyanats vom Hexamethylendiisocyanat herleitet. 4. Antitumoral wirkende Mittel nach Anspruch 2, da durch gekennzeichnet, dass sich der bivalente Rest des Diisocyanats vom Isophorondiisocyanat her leitet. 5. Antitumoral wirkende Mittel nach Anspruch 1, da durch gekennzeichnet, dass das wasserlösliche Additionsprodukt aus einem Polyetherdiol und einem Diisocyanat ionische Gruppen trägt. 6. Antitumoral wirkende Mittel nach Anspruch 5, da durch gekennzeichnet, dass das wasserlösliche Additionsprodukt aus einem Polyetherdiol, das Sulfonatgruppen aufweist, und einem Diisocyanat hergestellt wird. 7. Antitumoral wirkende Mittel nach den Ansprüchen 5 und 6, dadurch gekennzeichnet, dass zur Herstellung des wasserlöslichen, ionische Gruppen tragenden Additionsprodukts als Diisocyanat das Hexamethylen diisocyanat verwendet wird. 8. Antitumoral wirkende Mittel nach den Ansprüchen 5 und 6, dadurch gekennzeichnet, dass zur Her stellung des wasserlöslichen, ionische Gruppen tragenden Additionsprodukts als Diisocyanat das Isophorondiisocyanat verwendet wird. 9. Verfahren zur Herstellung eines antitumoral wir kenden Mittels, dadurch gekennzeichnet, dass man mindestens ein wasserlösliches Additionsprodukt aus einem Polyetherdiol und einem Isocyanat nach den Ansprüchen 1 - 8 in einer physiologischen Kochsalzlösung löst, oder in Zubereitungen für die orale Application einarbeitet. 10. Verfahren zur Behandlung von Tumoren, dadurch ge kennzeichnet, dass man dem Organismus von an Tumoren erkrankten Menschen antitumoral wirkende Mittel gemäss den Ansprüchen 1 - 8 systemisch oder lokal appliziert.

Inventors: BIERLING, ROBERT, DR., BOMER, BRUNO, DR., WOLF, GERHARD DIETER, DR., Bömer, Bruno, Dr.
Applicants: BAYER AG
Application year: 1981
Main classification: A61K31
IPC codes: C08G18, A61K31, A61P35