STABILIZED PROSTAGLANDIN TABLETS FOR TOPICAL USE WITH REGULATED DISSOLVING SPEED AND PROCESS FOR PREPARING THEM

Abstract: 1. Stabilised prostaglandin-containing tablets for topical application, having a regulated speed of dissolution, characterised in that they contain 0.2 to 20% by weight of one or more natural or synthetic prostaglandins, 0.4 to 40% by weight of a non-toxic buffer system which ensures a pH value of 3 to 5 in the liquid film which forms on the surface of the solid phase under the effect of the moisture in the air, 1 to 50% by weight of stearic acid, 0 to 15% by weight of alkaline earth metal stearate, 10 to 95% by weight of lactose and/or mannitol, 0 to 15% by weight of other granulating excipients, 1 to 30% by weight of disintegration promoting substances and, if desired, 0.5 to 10% by weight of flavourings and aromatics, and in that they are formed into tablets by the application of a pressure of 49.03 to 196.13 MPa (500 to 2000 kp/cm**2).

Description: Stabilisierte, lokal anwendbare Prostaglandintabletten mit regulierter huflösungsgeschwindigkei-t und Verfahren zu deren Herstellung Die varliegende Erfindung betrifft stabilisierte, lokal anwendbare Prostaglandintabletten mit regulierter Auflösungsgeschwindigkeit und ein Verfahren zur Herstellung dieser Tabletten. Es istbekannt, dass die Prostaglandine vor allem in der Gynäkologie aufgrund der Erfahrungen von N.Winauist und seinen Mitarbeitern (Lancet, 889, 1970) angewandt worden sind. Auch in Ungarn sind derartige Forschungen durchgeführt worcffien (Orvosi Hetilap 113, 919-927 (1972), Magyar Nöorvosok LapJa 37, 97-103 (1974)), deren Ergebnisse dazu führten, dass Prostaglandin F2&alpha;-enthaltenda Präparate in Form von injizierbaren Lösungen in die Humantheraple eingeführt und insbesondere bei Schwangerschaftsunter- brechungen, Muttermunderweiterungen und um Entbindungen in Gang zu bringen angewandt worden sind. Die Herstellung solcher Injektionslösungen ist in der EH-PS 171 997 beschrieben. Da die intrauterine, intraaminale und intravenöse Anwendung einen besonderen Aufwand sowie eine grosse Bedächtigeeit erfordert und ausserdem für die behandelte Person eine relativ starke Belastung darstellt, bestand schon seit längerer Zeit ein grosses Interesse an einer einfacher applizierbaren pharmazeutischen Anwendungsform für Prosta glandinpräparate. Es ist auch bekannt, dass die oral applizierbsren pharmazeutischen Präparaten nur bei Anwendung in relativ hohen Dosen ein klinisches Ergebnis liefern, das infolge dessen in starkem Masse von unerwünschten Nebenwirkungen begleitet ist. Es ist weiterhin bekannt,in der Gynäkologie Vaginaltabletten und halbfeste pharmazeutische Dosiereinheiten zu benutzen. In diesen Anwendungsformen sind ber die Prossa- glandinpräparate wegen der anatomischen und ph,ysiologischen Verhältnisse in der Gynäkologie nur schwer einzusetzen, da ein therapeutischer Erfolg nur mit einer wssentlichen Ueberdosierung zu erzielen ist und eine solche Behandlung mit derartigen Anwendungsformen von einer Reihe von Unsicherheiten begleitet ist. Eine vorteilhafte Anwendungsform wäre die Sublingual- oder die Zervikaltablette, die am Ort der Bchandlung den Wirkstoff gleichmässig abgibt. Solche Tabletten konnte aber mit den bisher bekannten Methoden aus Prostaglandinen nicht her- gestellt werden. Hindernis für die Herstellung solcher Prostaglandinpräparate war die bekannte Instabilität der Prostaglandine. Bei Lagerung der mittels bekannter Tablettierungsmethoden erhaltenen Zervikal- und Sublingualtabletten an der Luft verlieren die Tabletten ihren Wirkstoff mit der aus Tabelle I. ersichtlichen Geschwindigkeit. Zusammensetzung der für die Untersuchungen der Tabelle I. benutzten Tabletten: 2,5 mg PGi2a, 24,5 mg Lactose und 1 mg Stearin. Tabelle 1. Lagertemperatur ( C) 0 30 40 50 60 Wirkstoffgehalt nach 30 Tagen (%) 100 90,3 85,7 67,0 37,2 Tabletten, die statt Lactose Mannit oder Sorbit und statt Stearin fliessendes Paraffin enthalten, sind ebenfalls instabil. Aus der EU-PS 171 997 ist bekannt, dass die Stabilität von Prostaglandin enthaltenden Injektionspräparaten durch Zusatz von Alkaliacetat wesentlich verbessert werden kann. Die Stabilität von Prostaglandin enthaltenden Tabletten konnte aber auf diese Weise nicht erhöht werden. Es wurde gefunden, dass man stabile und für die zervikale und die sublinguale Anwendung geeignete Tabletten erhält, wenn man dem zu tablettierenden Gemisch, einen Puffer zusetzt, der sicherstellt, dass der unter der Einwirkung der Luftfeuchtigkeit auf der Oberfläche der Tablette gebildete monomolekulare Fldssigkeitsfilm einen schwach sauren pH Wert (zwischen 3-5) aufweist. Als solche Fuffer sind insbesondere Citronensäure/Citrat- und Dialkali-hydrogen-phos- phat/Weinsäure-Systeme geeignet. Die Tabletten können als Füllstoff Zucker, Zuckeralkohole sowie Lactose, Mannit, gegebenenfalls Süssmittel, wie Saccharin, Aromastoffe, wie Cyclodextrin-Aromakomplexe, sowie Formulierungshilfsstoffe enthalten. Ueber das Verhältnis der als Formulierungshilfsstoff verwendeten Stearinsäure und des Erdalkalistearats kann die Geschwindigkeit der Wirkstoffabgabe der Tabletten beeinflusst werden. Gemäss der Erfindung wird eine Mischung von 0,2-20 Gew coÖ eines oder mehrerer natürlicher oder synthetischer Prostaglandine mit 0,4-40 Gew. C,b' eines atoxischen Puffersystems, das in dem auf der Oberfläche der festen Phase unter der Einwirkung der Luftfeuchtigkeit gebildeten Flüssigkeits film einen pH-Wert von 3-5 sichert, 1-50 Ges. ob Stearinsäure, 0-15 Gew. % Erdalkalistearat, 10-95 Gew. o Lactose und/oder Mannit, 0-15 Gew. % Granulierungshilfsstoffen, 130 Gew. % den Zerfall fördernde Stoffe und gewünschtenfalls 0,5-10 Gew. % Geschmackstoffen und Aromastoffen granuliert und unter einem Druck von 49,03-196,13 NPa zu Tabletten verpresst. Es hat sich als besonders vorteilhaft erwiesen, bei dem Pressen der Tabletten einen Enddruck von 800-1600 kp/cm (78,45-159,91 MPa) anzuwenden, da unter solchen Bedingungen in der Tablette ein Kristallisierungsprozess stattfindet, der zur Folge hat, dass die in den Tabletten teilweise gebildete heterogene Struktur vom Einzelkristalltyp den Zerfall der Tablette verzögert, wodurch auch die Abgabe des Wirkstoffes langsamer und damit gleichmässiger wird. In der Beschreibung ist der Ausdruck Tablette breit aus zulegen; unter Tabletten sind, unabhängig von deren Form, alle durch Verpressen erhaltenen Präparate, die die oben angegebene Zusammensetzung haben und unter Anwendung der oben angegebenen Pressdrucke hergestellt worden sind, zu verstehen. Mit anderen Worten: unter Tabletten sind hier Tabletten in der üblichen Scheibenform, in platter Form, mit einer Kugelkappe oder in Stäbchenform, die auch als eine Vervielfachung der üblichen Tablette in der Längsrichtung betrachtet werden können, zu verstehen. Die Stäbchenform ist besonders für die zervikcile Anwendung geeignet. Die Zervikaltablette ist vorzugsweise 10-15 mm lang, hat einen Durchmesser von 3 mm und gibt ihren Wirk stoff in der ganzen Länge des Zervikalkanals gleichmässig ab. Dies ist vorteilhaft für die Patientin und für den Arzt, der vor der Behandlung nicht die übliche Tabletten serie mit der nötigen Dosis an klassischen Tabletten mit geringerem Wirkstoffgehalt zusammenstellen muss. In der nachfolgenden Tabelle sind die Ergebnisse eines Roentgendiffraktions-vergleichsversuches mit einer gemäss Erfindung erhaltenen Tablette und mit der Lactose, die den überwiegenden Teil der Tablette ausmacht, zusammengestellt. Der Versuch wurde mit Phillips Pulverdiffraktometer, durch eine mit Nickel filtrierte Cu Ka Bestrshlung, mit einer 40 kV, 20 mA Induktion in einem Winkelbereich von 3-40 @ durchgeführt. Die Tablette gemäss Erfindung wurde nach Beispiel 1. hergestellt. Tabelle II. R R e 1 a t i v e Sp i t z e n h ö h e (%) (o) Tablette nach Beispiel 1. Lactose 12,3 28 14.7 - 5 16,2 - 25 16,4 25 17,2 8 17,8 - 5 19,2 37 19,5 51 19,6 - 100 20,0 65 Fortsetzung der Tabelle II. 2 @ R e l a t i v e Sp i t z e n h ö h e (%) ( ) Tablette nach Beispiel 1. Lactose 20,9 20 21,2 - 30 21,3 26 22,7 11 23,0 - 5 23,6 18 20 25,4 - 15 25,7 11 27,5 8 10 28,1 - 10 33,2 6 34,6 7 34,9 7 36,3 6 37,C 8 37,6 10 Klinische Testergebnisse mit den 2,5 mg PGF2&alpha;-Wirkstoff enthaltenden Zervikaltabletten der Erfindung: : Mass der Muttermunderweiterung (mm) 3-4 4-5 5-6 > 6 Zahl der Fälle 46 74 78 21 21 34 36 10 Weite des Muttermundes nach 90 Minuten (in Hegar Einheiten) 7-8 8-9 9-10 > 10 Zahl der Fälle 41 80 76 20 % 19 37 35 9 Nebenwirkungen Schmerz Brechreiz Erbrechen Kopfschmerz oder andere Schmerzen Zahl der Fälle 25 3 4 11,4 1,4 1,9 Der Muttermund war in jedem Fall so aufgelockert, dal! die Schwangerschftsunterbrechung ohne weitere Erweiterung durchführbar war. In 32 Fällen war der Abortus nach 90 Minuten schon in dem Muttermund. Eine 3 Monate nach der Schwangerschaftsunterbrechung durchgeführte Kontrolle zeigte, dass der Nuttermund in allen Pällen funktionell intakt war. Der Testversuch wurde in folgender Weise durchgeführt: In einen für die iSrauterine Anwendung des Pessariums geeigneten Sontagh-Applikator wurden 4-7 Tabletten. gegeben, der Applikator bis zu einer Tiefe von 15 mm in den Zervikalkanal eingeführt und dann die Tabletten aus dem Applikator hinausgeschoben. Ein Teil der Tabletten konnte in die Gebärmutterhöhlung gekommen sein. Die Weite des Muttermundes wurde unmittelbar nach der Auflegung der Tabletten und dann nach 60 bzw. 90 Minuten durch eine konische Sonde gemessen. Die nach 60 bzw. 90 Minuten erhaltenen Werte waren gleich. Die weiteren Einzelheiten der Erfindung sind den nachfolgenden Beispielen zu entnehmen. Hieraus sind keine Beschran- kungen herzuleiten. Beispiel 1. Es wurden Zervikaltabletten folgender Zusammensetzung herge stellt: PGF24 2,5 mg Lactose 22,35 mg Polyvinylpyrrolidon 1,40 mg Natriumcitrat 1,25 mg Citronensäure 1,25 mg Stearinsäure 1,0 mg Calciumstearat 0s25 mK 30,00 mg Der Wirkstoff wurde in der 1,6-fachen Äthanolmenge gelöst, die Lösung mit Wasser auf das doppelte Volumen verdünnt und das homogene Pulvergemisch der übrigen festen Kompo¯ nenten mit dieser Lüsung granuliert. Das Granulat wurde getrocknet und erneut granuliert. Die Teilchengrösse des Granulates wurde so eingestellt, dass 20 % des Granulates eine Teilchengrösse von weniger als 0,63 mm aufwiesen und. das Volumengewicht etwa 0,5 g/cm3 betrug. Die Tablettierung wurde mit einem Werkzeug von einem Durchmesser von 3 mm mit einem Pressenddruck von 78,5 - 157 MPa durchgeführt. Die Festigkeit der erhaltenen Tabletten betrug - mit einem Erweka Gerät gemessen - 2,3-2,8 kg. Die Tabletten lösten sich in destilliertem Wasser bei 37 C innerhalb von 18-20 Minuten auf. Die Stabilität (Lagerfähigkeit) der Tabletten an der Luft wurde 30 Tage bei verschiedener Temperaturen beobachtet und der Wirkstoffgehalt bestimmt, wobei folgende Ergebnisse erhalten wurden: Lagerungstemperatur ( C): 0 50 40 50 60 Wirkstoffgehalt (%) : 100 99,0 95,6 89,5 74,1 Aus den erhaltenen Angaben kann mittels der prediktionskine- tischen Methode (Gyogyazerészel, 18, 81-90 (1974)) berechnet werden, dass in einer Zervikaltablette bei einer Lgerung bei 200C der Wirkstoffgehalt nach 2 Jahren von 2,5 mg höchstens auf 2,47 mg sinkt, die Stabilität der Tablette gemäss Erfindung wird also verdoppelt. Beispiel 2. Es wurde eine Sublingualtablette folgender Zusammensetzung hergestellt: PGB2a 0,2 mg Lactose 42,98 mg Polyvinylpycrolidon 2,33 mg Natriumcitrat 0,1 mg Citronensäure 0,1 mg Stearinsäure 1,67 mg Calciumstearat 0,42 mg Arome-ss-Cyclodextrin inklusionskomplex 1,20 mg Saccharin 10 mg 50,00 mg PGF2a wurde in der 15-fachen Äthsmolmenge aufgelöst, die Lösung mit Wasser auf das doppelte Volumen verdünnt und das homogene Pulvergemisch von den übrigen festen Komponenten mit Ausnahme des Aroma-ss-Cyclodextrin-inklusionskomplexes - mit der Lösung granuliert. Das Granulat wurde getrocknet, auf eine Teilchengrösse von 0,32 mm vermahlen, der Inklusions komplex zugemischt und das Gemisch mit einem Werkzeug eines Durchmessers von 5 mm bei einem Enddruck von 58,8 MPa zu Tabletten verpresst. Die Festigkeit der fertigen Tabletten betrug - mit einem Brweka Gerät gemessen - 2,5 kg. Als ss-Cyclodextrin-inklusionskomplex können Vanille- oder andere Aromakomplexe verwendet werden. Falls kein Aromakomplex verwendet wird, erhöht man die Menge der Lactose um 1,20 mg. Beispiel 3. 50 g PGF2a löste man in 350 ml Xthanolund verdünnte die Lösung mit 150 ml Wasser. 85 g Lactose, 65 g Mannit, 11 g Stearinsäure, 15 g Magnesiumstearat, 16,5 g Dinatriumhydrogen-phosphat, 8,5 g Weinsäure, 15 g Polyvinylalkohol wurden pulverisiert und das erhaltene feine homogenisierte Pulvergemisch mit der Lösung granuliert. Das Granulat wurde getrocknet und erneut granuliert. Aus dem Granulat presste man bei einer 50 mg Einstellung 5000 Zervikaltabletten mit einem Pressenddruck von 118 MPa. Beispiel 4 20 g kristallines l5-NethylPGF2a wurden in einem Pulververmischer mit hoher Drehzahl mit 2300 g wasserfreier Lactose homogenisiert. Dem erhaltenen Homogenisat mischte man ein zurvor homogenisiertes Pulvergemisch von 10 g Natriumcitrat, 7 g Citronensäure, 3 g Weinsäure, 167 g Stearinsäure, 42 Calciumstearat, 100 g Saccharin, 2000 g wasserfreier Lactose und 120 g B-Cyclodextrin-inklusionskomplex zu, stellte den Wassergehalt des Gemisches auf 1,8-2,2 % ein und verpresste es bei einer Einstellung von 48 mg und einem Pressenddruck von 98,1 MPa zu 100000 Stück Sublingualtabletten. Beispiel 5 Man löste 35 g PGF2a und 15 g 15-Methyl-PGF2&alpha; in 400 ml äthanol, verdünnte die Lösung mit 400 ml Wasser und sprühte sie auf ein gründlich pulverisiertes und homogenisiertes Gemisch von 450 g Lactose, 28 g Polyvinylpyrrolidon, 125 g Natriumcitrot, 125 g Citronensäure und 250 g Stotrinsäue. Die Feuchtigkeit des Gemisches wurde auf 0,8-1,5 % eingestellt und bei einer Einstellung von 60 mg und einem Prei enddruck von 157 MPa zu Zervikaltabletten eines Durchmessers von 2,5 mm verpresst. Klinische Testversuche mit den Zervikaltabletten nach Beispielen 3. und 5. gaben ähnliche Resultate wie die Tabletten nach Beispiel 1. Sublingualtabletten noch Beispiel 2. und 4. wurden gebärenden Frauen verabreicht, wodurch die Geburt erleichtert wurde, was auf die Tabletten zurückzuführen war. Der Zervikalkanal wurde aufgelockert, und die spontanen Cebärkontraktionen nahmen zu. Nach der Geburt hatte die Blutung aus der Gebärmutter infolge der Steigerung der Kontraktionen aufgehört, der Muttermund hatte sich geschlossen, wodurch sich die Gefahr der Nachgeburtinfektion verminderte. Beispiel 6 Es wurden Vaginaltebletten folgender Zusammensetzung in der oben angegebenen Weise hergestellt: PGSpa 20,0 mg Lactose 326,5 mg Polyvinylpolypyrrolidon 123,0 mg Natriumcitrat 12,0 mg Citronensäure 1,0 mg Magnesiumstearat 10,0 mg Stearin 5,0 mg Polvvinvlpyrrolidon 2,5 mg 500,0 mg/Tablette Die Pressung wurde mit einem platten Werkzeug mit einem Durchmesser von 13 mm durchgefiihrt. Beispiel 7 Es wurden Zervikaltabletten folgender Zusammensetzung hergestellt: PGF2a 2,5 mg Lactose 22,35 mg Natriumcitrat 2,50 mg Polyvinylpyrrolidon 1,40 mg Stearin 1,00 mg Calciumstearat 0,25 mg 30,00 mg/Tablette Zur Herstellung der Tablette wurden die pulverförmigen Komponenten homogenisierb, das Pulvergemisch mit einer äthanolischen Lösung von PGP2a granuliert, das Granulat getrocknet und nach erneuter Granulierung bei einer Einstellung von 30 mg zu Tabletten verpresst.

Claims: P a t e n t a n s p r ü c h e 1. Lokal enwendbare, @tabilisierte Prostaglandin enthaltende Tabletten mit regulierter Auflösungsgeschwindigkeit, dadurch gekennzeichllet, dai sie 0,2-20 w. u eines oder mehrerer natürlicher oder synthetischer Prostaglandine, 0,4 40 Gew. % eines atoxischen Puffersystems, das in dem Flüssigkeitsfilm, der sich auf der Oberfläche der festen Phase unter Einwirkung der Luftfeuchtigkeit bildet, einen pH-Wert von 3-5 sichert, 1-50 Gew. % Stearinstare, 0-15 Gew. % Erdalkalistearat, 10-95 Gew. % Lactose und/oder Mannit, 0-15 Gew. % anderer Grandlierungshilfsstoffe, 1-30 Gew. % den Zerfall fördernde Stoffe und gewünschtenfalls 0,5-10 Gew. % Geschmackstoffe und Aromastoffe enthalten und unter Anwendung eines Druckes von 500-2000 kp/cm2 (49,03-196,13 MPa) tablettiert worden sind. 2. Verfahren zus Herstellung von lokal anwendbaren, stabilisierten Prostaglandin enthaltenden Tabletten mit regulierter Auflösungsgeschwindigkeit, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Mischung von 0,2-20 Gew. % eines oder mehrerer natürlicher oder synthetischer Prostaglandine 0,4-40 Gew. % eines atoxischen Puffersystems, das in dem Flüssigkeitsfilm, der sich auf der Oberfläche der festen Phase unter Einwirkung der Luftfeuchtigkeit bildet, einen pH-Wert von 3-5 sichert, 1-50Gew. % Stearinsäure, 0-15 Gew. % Erdalkalistearat, 10-95 Gew. % Lactose und/oder Mannit, 0-15 Gew. % Granulierungshilfestoffe, 1-30 Gew. % den Zerfall fördernde Stoffe und gewünschtenfalls 0,5-10 Gew. % Geschmackstoffe und Aromastoffe granuliert und des Granulat unter Anwendung eines Druckes von 500-2000 K@/cmê (49,03196,13 MPn) zu Tabletten verpresst. 3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass man als Prostaglandin Prostaglandin F oder 15-Methyl- prostaglandin F2&alpha; verwendet. 4. Verfahren nach Anspruch 2 oder 3, dadurch gekennzeichnet, dass man als Puffer-±ystem eLn Alkalimetall-citrat/Citronen- säure- oder ein Dialkali-hydrogen-phosphat/Weinsäure-System verwendet. 5. Verfahren nach Anspruch 2, 3 oder 4, dadurch gekenn zeichnet, dass man als Erdalkalistearat riagnesium- oder Calciumstearat verwendet. 6. Verfahren nach Anspruch 2, 3, 4 oder 5, dadurch gekennzeichnet, dass man als Aromastoff und Geschmackstoff einen ss-Cyclodextrin-inklusionskomplex und Saccharin verwendet.

Inventors: DAVID, AGOSTON, DR., HORVATH, TIBOR, DR., KISS, CSABA, DR., NAGY, GABOR, DR., SIMON, KALMAN, DR., SIMONIDESZ, ILONA, DR. GEB. VERMES, UDVARDI, AGNES, DIPL.-ING. CHEM., VIRAG, SANDOR, DR., Horváth, Tibor, Dr., Nagy, Gábor, Dr., Simon, Kálmán, Dr., Virág, Sándor, Dr.
Applicants: CHINOIN GYOGYSZER ES VEGYESZETI TERMEKEK GYARA RT.
Application year: 1981
Main classification: A61K9
IPC codes: A61K9, A61K31