PROCESS FOR THE PREPARATION OF 5-AMINO ISOXAZOLES

Abstract: 1. Process for the production of 5-aminoisoxazolenes of the formula see diagramm : EP0043024,P4,F1 wherein R denotes a hydrogen atom, straight-chained, branched or cyclic alkyl residues with 1 to 20 carbon atoms, straight-chained or branched residues -(CH2 )n -CN, -(CH2 )n -COOR'-, -(CH2 )n -NH2 -(CH2 )n -OR', wherein R' is a straight-chained, branched or cyclic alkyl residue or a phenyl residue and n=1 to 5, or (CH2 )m -Cyc, wherein Cyc is an isocyclic or heterocyclic ring with mono or polycyclic structure or an organic or heteroaromatic ring with mono or polycyclic structure and m=0 to 5, characterized in that a compound of the formula see diagramm : EP004324,P4,F2 wherein R has the same meaning as in formula (1) and Me is an alkali metal, when alpha=1, or an alkali earth metal, when alpha=2, is reacted at temperatures of -10 degrees C to 80 degrees C and pressure between 1 and 5 bar with an acid addition salt of hydroxylamine of the formula H2 N OH.HX wherein HX denotes a mono or poly basic inorganic or organic acid.

Description: Verfahren zur Herstellung von 5-Aminoisoxazolen Die Erfindung betrifft die Herstellung von 5-Mäinoiso- xazolen der Formel EMI1.1 worin R einen inerten organischen Rest bedeutet, durch Umsetzung von Metallsalzen des den Substituenten R enthaltenden &beta;-Hydroxiacrylnitrils mit Säureadditionssalzen des Hydroxylamins. Die Herstellung einer Anzahl von 5-Aminoisoxazolen auf ver schiedenen Wegen ist bekannt: Nach der US-PS 3 917 632 wird das 3-Dimethylaminoacrylnitril mit Säureadditionssalzen des Hydroxylamins in inerten Lösungsmitteln umgesetzt. Hydroxylamin kann an Cyanacetylen nach Chem. phaim. Bl. (Japan) 14, 1277 (1966) = C.A. 67 (1967) 32627 Åa addiert werden. Die Umsetzung des toxischen Natriumcyanids mit ss-Chloracetaldehydoxim ist nach Tetrahedron Bettes (1969) 4817 möglich. Die Synthese von 5-Amino-4-phenylisooxazol kann durch Reaktion des freien -Formylphenylacetonitrils mit Hydroxylaminhydrochlofld nach Arch. Pharm. 300, 615 (1967) erfolgen. Nach diesem Stand der Technik ist im allgemeinen nur die Herstellung ausgewählter Aminoisoxazole, beispielsweise des Grundkörpers oder weniger Derivate mit ganz bestimmten Substituenten in 4-Stellung möglich. Beispielsweise ist die letztgenannte Synthese nur mit dem sehr stabilen -Formyl-aryl-acetonitrilen ausführbar, die zudem vor der Verwendung gesondert in freier Form aus den Salzen herzustellen und zu reinigen sind. In vielen Fällen sind auch hohe Stoffkosten, umständliche Herstellwege der Ausgangsstoffe, die Verwendung hochtoxischer Substanzen und geringe Ausbeuten nachteilig. Es bestand daher die Aufgabe, 5-Aminoisoxazol und in 4-Stellung substituierte 5-Mninoisoazole nach einem für alle Stoffe gleich gut ausführbaren Verfahren herzustellen, so dass die sehr zahlreichen in verschiedenster Weise in 4-Stellung substituierten 5-Aminoisoxazole, die als pharmazeutische Wirkstoffe sowie als Zwischenprodukte zu deren Herstellung dienen, einfach und durch einen einheitlichen Verfahrensweg mit gleichen Reaktionsmitteln in guter Qualität zugangig werden. Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von 5-Aminoisoxazolen der Formel EMI3.1 worin R ein Wasserstoffatom, geradkettige, verzweigte oder cyclische Alkylreste mit 1 bis 20 Kohlenstoffatomen, geradkettige oder verzweigte Reste, (CI) -CN, -(CH2)n-COOR' (CH2)n- m , (CH2)n-OR', wobei R' geradkettige, verzweigte oder cyclische Alkylreste, die gegebenenfalls substituiert sein können oder Reste einwertiger Phenole und n = 1 bis 5 ist, oder (CH2)m-Cyc, wobei Cyc ein isocyclischer oder heterocyclischer Ring mit ein- oder mehrcyclischer Struktur oder ein aromatischer oder heteroaromatischer Ring mit ein- oder mehrcyclischer Struktur, der gegebenenfalls Substituenten am Ring tragen kann und m = 0 bis 5 ist, bedeutet, welches. dadurch gekennzeichnet ist, dass eine Ver bindung der Formel EMI3.2 wobei R dieselbe Bedeutung wie in der Formel (1) hat und Me ein Alkalimetall mit = l oder ein Erdalkalimetall mit o( = 2 ist, mit einem Säureadditionssalz des Hydroxylamins der Formel H2N OH . HX (3) wobei HX eine ein- oder mehrbasische anorganische oder organische Säure bedeutet, umgesetzt wird. Besonders vorteilhaft und daher bevorzugt ist das Verfahren für Substituenten R, die nicht Arylreste sind. Die Synthese von 5-Amino-4-phenylisoxazol gemäss der Erfindung ist gegenüber der Synthese mit freienOC-Formyl- acetonitrilen dadurch entscheidend vereinfacht, dass das bei der Formylierung substituierter Acetonitrile primär entstehende Metallsalz des jeweiligen o(-Formylacetoni trils beispielsweise nach Patentanmeldung P 27 53 322.8 direkt eingesetzt werden kann und der aufwendige Verfahrensschritt zur Isolierung des freien Aldehyds und seine Reinigung eingespart wird. Es hat sich nämlich gezeigt, dass lediglich die sehr sta- ilen d-Formylarylacetonitrile als freie Verbindungen erhalten werden können, während aliphatisch oder araliphatisch substituierte -Formyl- acetonitrile und solche mit weiteren nicht aromatischen Substituenten nicht unzersetzt als freie Verbindungen erhältlich sind. Selbst im Fall guter Stabilität ist aber die Freisetzung aus den Metallselzen nachteilig, da Verluste und Verunrein-igungen auftreten bzw. eine zusätzliche Reinigung erforderlich ist. Die Erfindung löst demgemäss die gestellte Aufgabe, auf vereinfachte Weise alle 5-Aminoisoxazole durch einen gleichartigen Verfahrensweg und in gleichmässig sehr hoher Ausbeute, unabhängig von der Art des Substituenten in 4 Stellung, zugängig zu machen. Das Verfahren überrascht durch seine einfache Ausführungs form unter milden Bedingungen und die Abwesenheit von Hilfsstoffen bei der Reaktion. Die Metallsalzle bieten zudem den Vorteil einfach anorganischer Salze als einziges Nebenprodukt und der Steuerung des ph-Wertes in den Bereich oberhalb pH 5, der zur Cyclisierung notwendig ist. Die Metallsalze bieten den weiteren Vorteil, ohne vorangehende Reinigung verwendbar zu sein. Damit ist die vorher schwierige Synthese der 5-Aminoisoxazole letztiidi auf die Herstellung rus einfachen, den 4-Substituenten enthaltenden Nitrilen zurückgefiihrt. Die verfahrensgemäss zugängigen 5-Aminosoxazole können demgemäss einen beliebigen inerten Substituenten in 4-Stellung enthalten, so wie die nach der Patentanmeldung P 27 53 322.8 als Ausgangsstoffe verwendeten substituierten Arcylnitrile beliebige inerte Substituenten enthalten können. Demgemäss können die Substituenten R aus kettenförmigen oder cyclischen Alkylresten sowie aus aromatischen Resten bestehen bzw. diese enthalten und weiterhin Heteroatome aufweisen bzw. funktionelle Gruppen in den Substituenten enthalten, soweit diese bei der Umsetzung mit Eydroxyl- amin und der Formylierung inert sind bzw. die Reaktion nicht behindern. Solche Reste und Gruppen sind bei spielsweise Pyridyl-, Piperidyl und andere heterocyc lische Reste, Amino-, Nitril-, Alkoxy und Aroxy Ac-yl- gruppen wie Carboxylgruppen, Halogen-, Nitro- und Alkyl- gruppen. Aromatische Reste R können einen oder mehrere konden sierte, nicht nicht kondensiert oder durch aliphatische Reste unterbrochene aromatische Ringe enthalten und weitere Alkylgruppen mit bis 2 und 8 bevorzugt bis zu 3 Eohlen- stoffatomen sowie funktionelle Gruppen als Substituen ten enthalten. Bevorzugte aromatische Reste sind der Phenylrest und sub stituierte Phenylreste, Naphthylreste und Pyridylreste. Unter den Metallsalzen der 3-Hydroxyacrylnitrile sind die Natriumsalze bevorzugt; Das erfindungsgemässe Verfahren kann so durchgeführt werden, dass die Metallsalze von 3-EydroxTacrylnitrilen der Formel (2) als Feststoff, Suspension oder gegebenenfalls Lösung zu der Suspension oder Lösung des Säureadditions salzes des Hydroxylamins (3) zugegeben werden. Auch kann das Metallsalz vorgelegt und das Säureadditionssalz des Wrdroxylamins zugegeben werden oder beide Salze werden gleichzeitig zur Reaktionslösung gegeben, doch ist es im allgemeinen wegen der Instabilität der meisten Metallsal ze von 3-Hydroxiacgglnitrilen der Formel (2) in Lösung gitinstiger, das Metallsalz portionsweise zuzugeben. Alle bekannten Säureadditionssalze des Hydroxyl-amins könn bei der erfindungsgemässen Reaktion zur Anwendung kommen, von denen die im Handel befindlichen Salze der Halogen wasserstoffsäuren, insbesondere der Salzsäure? und die Salze der Schwefelsäure bevorzugt sind. Die Reaktion wird im allgemeinen in einem polaren Lösungsmittel durchgeführt so z.B. in Wasser oder Alkoholen in polar aprotischen Lösungsmitteln, wie Dimethylformamid oder Dimetnylsulfoxid. Gegebenenfalls können auch unpolare Lösungsmittel wie Toluol oder Gemische von Lösungsmitteln Verwendung finden. Besonders geeignet sind Wasser und Alkohole mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen. Die Reaktionstemperatur kann zwischen -)OOC und +800C liegen. Bevorzugt sind Temperaturen zwischen +10 C und 4000. Zur Abführung der Reaktionswärme beim Zusammengeben ist bei Einsatz einiger Metallsalze von 3-Hydroxiacrylnitrilen Kühlung erforderlich. Der Druck ist nicht kritisch und kann zwischen 1 und 5 bar, vorzugsweise bei Normaldruck liegen. Die Reaktion ist im allgemeinen in 0,5 bis 5 Stunden beendet. Die Reaktanden werden in etwa äquimolaren Mengen zusammen gegeben. Der Überschuss einer Komponente ist möglich, sollte aber 20 % nicht überschreiten. Die Konzentration der Reaktionspartner sollte möglichst hoch sein, die Grenzen werden durch die LösNichkeiten der Salze bzw. durch die gute Rührbarkeit der Reaktionsmischung gegeben. Ein Katalysator oder ein basisches Kondensationsmittel ist nicht notwendig. Gegebenenfalls können jedoch basische Kondensationsmittel wie z.B. Alkoholate oder Alkali- bzw. Erdalkalihydroxyde Venrendung finden. Diese oder eine kleine Menge Alkalihydroxid sind auch zweckmässig, sofern die Reaktionsteilnehmer allein einen pH-Wert unterhalb 5 bewirken, da bei zu kleinen pH-Werten nicht cyclische Produkte entstehen können. Die Aufarbeitung des Reaktionsansatzes kann durch Abfiltrieren des gebildeten Reaktionsproduktes aus der R'eaktionslösung oder durch Extraktion mit geeigneten-Extrak- tionsmitteln wie Essigester erfolgen. Vor der Filtration oder Extraktion kann ein Eeil-der Lösungsmittel oder eine Komponente im Falle etnes-Lösungs- mittelgemischs oder das gesamte Lösungsmittel, z. B. durch Destillation im Vakuum, entfernt werden. 5-Aminoisoxazole der Formel (1) finden Verwendung als Zwischenprodukt zur Arzneimittelsynthese und in organischen Synthesen, so für den Ataracticum (DE-OS 22 15 087), für ein Bactericid (US-PS 3 468 900) und zur Darstellung von Cyanacetamid (US-PS 3 917 632). Weiter können 5-Aminoisoxazole u.a. zu Substanzen mit antiinflammatorischen Eigenschaften (US-PS 3 891 630) und Stoffen mit trichomonacitaler Wirkung. (113, 26 = CA 81 (1974) 49600 s) umgesetzt sowie unter Abspaltung von R mit Pt-Katalysatoren (J-. Org. Chem. 42 (1977) 109) ringöffnend hydriert werden. 5-Aminoisoxazol Beispiel 1 Zu einer Suspension von 59 g (0,825 mol) Hydroxylaminhydrochlorid in 200 ml Methanol werden unter Kühlung bei 18 bis 200 C innerhalb von 2 Stunden portionsweise 87 g (0,75 mol) Natrium-3-hydroxiacrylnitril (Gehalt 78,6 h) zugegeben und die Mischung 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, Der Rückstand nach Abziehen des Lösungsmittels wird in 100 ml Wasser aufgenommen und mit Essigester extra hiert. Nach dem Trocknen und Abziehen des Essigesters werden 61,8 g (98 % d.Th.) 5-Aminoisoxazol erhalten. Schmp.: 72-730C. 1H-NMR-Spektrum (DMSO d6). dr(ppm) = 4,94 (d, J = 1,4 Hz, CH), 6,59 ( s. breit, F ), 8,00 ( d, J = 1,4 Hz, -CH=NL). Beispiel 2 Zu einer Suspension von 14,6 g (0,21 mol) Hydroxylaminhydrochlorid in 50 ml Eoluol/Methanol 1 : 3 werden unter Kühlung auf # 20 C innerhalb von 60 Minuten portionsweise 23,2 g (0,20 mol) liatrium-3-hydroxiacrylnitril (Gehalt 78,6 %) zugegeben und die Mischung 2 Stunden bei Raumtem- peratur gerührt. Nach Aufarbeitung wie im Beispiel 1 werden 15,4 g (91,7 % d.Th.) 5-Aminoisoxazol erhalten. Schmp.: 68700c). Das 1H-RMR-Spektrum entspricht dem in Beispiel 1. Beispiel 3 Zu einer Lösung von 7,6 g (0,11 mol) Hydroxylaminhydro chlorid in 20 ml Wasser werden unter zahlung auf # 200G innerhalb von 40 Minuten 11,8 g (0,1 mol) Natriumhydroxiacrylnitril (Gehalt 77,1 %) portionsweise zugegeben und die Lösung 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit Essigester extrahiert und das Lösungsmittel wird nach dem Trocknen abgezogen. Es werden 7,7 g (91,6 % d.?h.) )5-Aminoisoxazole erhalten. Schmp : 7200. Das 1H-NMR-Spektrum entspricht dem in Beispiel 1. Beispiel 4 Zu einer Lösung von 9 g (0,055 mol) Hydroxylaminsulfat in 25 ml Wasser werden unter Kühlung auf 20 C innerhalb von 30 Minuten 11;8 g (0,1 mol) Natriumhydroxiacrylnitril (Gehalt 77,1 %) portionsweise zudosiert und die- Lösung 3 Stunden bei Raumtemperatur gehalten. Die Reaktionslö- sung wird mit Esstgester extrahiert und das-Lösungsmittel wird nach dem Trocknen abgezogen. Es Werden 7,4 g (88,1 % d.Th.) 5-Aminoisoxazol erhalten. Schmp.: 69-70 C Das 1H-RMR-Spektrum entspricht dem in Beispiel 1. Beispiel 5: 5-Amino-4-methyl-isoxazol Zu einer Suspension von 2,5 g (0,037 mol) Hydroxylamin- hydrochlorid in 10 ml Methanol werden unter Kühlung auf 200C innerhalb von 20 Minuten 5 g (0,033 mol) Natrium-3hydroxi-2-methylacrylnitril (Gehalt 70 %) portionsweise zudosiert und die Mischung 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach Aufarbeitung wie im Beispiel 1 werden 2,5 g (77,3 % d.Th.) 5-Amino-4-methylisoxazol erhalten. Schmp.: 61 C. 1H-RMR-Spektrum (CDCl3): # (ppm) = 1,82 (s .S, CH3), 5,40 ( s, breit 2, NH2) 7,91 (s. 1, HC = Beispiel 6 Zu einer Suspension von 5,2 g (0,075 mol) Hydroxylamin- hydrochlorid in 50 ml Methanol werden unter Kühlung auf < 20 C innerhalb von 20 Min. 17,9 g (0,075 mol) Natrium3-hydroxi-2-benzylacrylnitril (Gehalt 76 %) portionsweise zudosiert und die Mischung 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach Aufarbeitung wie im Beispiel 1 werden 11,0 g (84,3 %d. Th.) 5-Amino-4-benzylisoxazol erhalten. Schmp.: 125-128 C Molekülmasse (massenspektroskopisch) 174. Beispiel 7 : 5-Amino-4-phenolisoxazol Zu einer Suspension von 2,5 g (0,037 mol) Hydroxylamin¯ hydrochlorid in 10 ml Methanol werden unter Kehlung bei 180C 5,95 g ( 0,033 mol ) Natrium-3-hydroxy-2-phenyl- acrylnitril (Gehalt 92,6 %) innerhalb von 15 Minuten portionsweise zudosiert und die Mischung 3 Stunden bei Raumtemperatur gerhhrt. Nach Abtrennen des Natriumchlo- rids wird der Methanol abgezogen. Der Rückstand wird mit Essigester extrahiert, die Lösung getrocknet und das Lösungsmittel abgezogen. Es werden 5,2 g (98,5 % d.Th.) 5-Mnino-4-phenylisoxazol erhalten. Schmp.: 96 C. 1H-NMR- (DNSO-d6): dr(ppm) = 7,13 - 7,76 ( m, 7, C6H5 und NH2), 8,71 ( X, 1, H-C).

Claims: Patentansprüche 1. Verfahren zur Herstellung von 5-Aminoisoxazolen der Formel EMI11.1 worin R ein Wasserstoffatom, geradkettige, verzweigte oder cyclische Alkylreste mit 1 bis 20 Eohlenstoff- atomen, geradkettige oder verzweigte Reste, -(CH2)n-CN, -(CH2)n-COOR', ( CH2)n-NH2, (CH2)n-OR', wobei R' geradkettige, verzweigte oder cyclische Alkylreste, die gegegebenenfalls substituiert sein können oder Reste einwertiger Phenole und n = 1 bis 5 ist, oder ( h )m-Cyc, wobei Cyc ein isocyclischer oder heterocyclischer Ring mit ein- oder mehrcyclischer Struktur oder ein aromatischer oder heteroaromatischer Ring mit ein- oder mehrcyclischer Struktur, der gegebenenfalls Substituenten am Ring tragen kann und m = 0 bis 5 ist, bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung der Formel EMI11.2 wobei R dieselbe Bedeutung wie in der Formel (1) hat und Me ein Alkalimetall mit C(= 1 oder ein Erdalkali- metall mit &alpha;= 2 ist, mit einem Säureadditionssalz des Hydroxylamins der Formel H2N OH . HX t3), wobei HX eine ein- oder mehrbasische anorganische oder organische Säure bedeutet, umgesetzt wird. 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Säure lix eine Halogenwasserstoffsäure, vorzugsweise Chlorwasserstoff, oder Schwefelsäure ist. 3. Verfahren nach den Ansprüchen 1 und 2 dadurch gekenn zeichnet, dass die Umsetzung vorzugsweise in einem pola ren Lösungsmittel oder in Gegenwart eines polaren Lö sungsmittels erfolgt.

Inventors: PEETERS, HERMANN, DR., VOGT, WILHELM, DR.
Applicants: DYNAMIT NOBEL AKTIENGESELLSCHAFT
Application year: 1981
Main classification: C07D261
IPC codes: C07D261