P-BIPHENYL-4-METHYL-2-BUTENOIC ACIDS, PROCESS FOR THEIR PREPARATION, PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS CONTAINING THEM AND THEIR USE

Abstract: 1. As novel chemical compounds, the derivates of 4-(p-biphenyl)-2-methyl-3-butenoic acid corresponding to the general formula : see diagramm : EP0020230,P6,F1 in which X may be a hydrogen or a halogen, and also the inorganic and organic salts with therapeutically acceptable bases.

Description: ACIDES P-BIPHENYL-4 METHYL-2 BUTEN-3 OIQUES UTILES DANS LE TRAITEMENT DES RHUMATISMES La présente invention, réalisée au Centre de Recherches Pierre Fabre, concerne de nouveaux composés chimiques, des dérivés de l'acide parabiphényl-4 méthyl-2 buten-3 olque, leur procédé de préparation et leur application en thérapeutique. Ces nouveaux principes actifs possèdent des propriétés antalgiques et antiinflammatoires et sont utiles notamment comme médicaments pour le traitement des rhumatismes. L'invention vise également les compositions pharmaceutiques contenant ces nouveaux composés et leurs sels thérapeutiquement acceptables. Les composés chimiques objet de 11 invention répondent à la formule générale (I) EMI1.1 dans laquelle X représente un hydrogène ou un halogène. Dans le brevet 74.10196, déposé au nom de la société demanderesse, il a été décrit des composés chimiques utilisables en thérapeutique, des céto-acides insaturés de formule générale (II) EMI1.2 En poursuivant les investigations chimiques, à partir de ces dérivés insaturés, par réduction sélective des fonctions cétones, puis par traitement des alcools secondaires (III) par un amalgame de zinc en présence d'acide chlorhydrique concentré, il a été obtenu les nouveaux dérivés objet de la présente invention. Les composés chimiques nouveaux suivants et leur mode de préparation sont cités à titre d'exemples non limitatifs. Le schéma général d'accès en 4 étapes est le suivant EMI2.1 Le mécanisme de la réduction du composé (III) en composé (I) comporte la formation d'un composé intermédiaire possédant une liaison carbone-zinc métallique (intermédiaire non isolé). Ce type de mécanisme est décrit par. Elphimoff-Felkin et P. Sarda, Tetrahedron, 33, 511 à 516 (1977). 1) Préparation de l'acide trans p-biphényl-4, méthyl-2 buten-3 oïque (F 1920) -lère étape : Préparation de l'acide (p-biphényl)-4 oxo-4 méthylène-2 butyrique (F 1377) Une mole d'anhydride itaconique et une mole de biphényle sont dissous dans 500 cm3 de nitrobenzène. Le mélange réactionnel est refroidi à 0 C, puis lton ajoute lentement 2,1 moles de chlorure d'aluminium en solution dans du nitrobenzène. Après quelques heures, à température ambiante, le catalyseur est détruit par une solution concentrée d'acide chlorhydrique. La phase organique est décantée, l'émulsion obtenue est traitée par de l'acétone. On récupère par filtration avec un rendement de 75 % le produit de formule EMI3.1 Formule brute : C17H1403 Masse : 266,3 Cristaux blancs Point de fusion : 242"C Chromatographie sur plaque - support : gel de silice 60 F 254 Merck solvant : méthanol - chloroforme, 20/80 - révélation : W et iode - Rf : 0,64 - 2ème étape : Préparation de l'acide trans (p-biphényl)-4 oxo-4 méthyl-2 buten-2 orque (F 1448) Ajouter 12,5 ml de triéthylamine à une suspension de 5 g (16,6 moles) d'acide (p-biphényl)-4 oxo-4 méthylène-2 butyrique dans 25 ml d'eau. La solution jaune est agitée 12 heures à température ambiante, puis acidifiée par HC1 (6N). On récupère, avec un rendement de 70 %, le produit de formule EMI3.2 Formule brute : C17H1403 Masse : 266,3 Cristaux jaunes Point de fusion : 188"C Chromatographie sur plaque - support : gel de silice 60 F 254 Merck - solvant : acide acétique - dioxane - benzène, 4/25/90 - révélation : W et iode - Rf : 0,61 - 3ème étape : Préparation de l'acide trans (p-biphényl)-4 hydroxy-4 méthyl-2 buten-2 oSque (F 1546) 18 g (0,067 m) d'acide trans (p-biphényl)-4 oxo-4 méthyl-2 buten-2 orque dans 2 litres d'eau sont neutralisés par la quantité stoechiométrique de soude à 10 % ; ajouter 6,75 g de borohydrure de potassium en 45 minutes. Le mélange réactionnel est laissé une nuit sous agitation à température ambiante. Après acidification par H2S04 à 10 % en glaçant, on récupère des cristaux que l'on recristallise dans un mélange méthanol-eau 60/40. On récupère, avec un rendement de 80 7. le produit de formule EMI4.1 Formule brute : C17H1603 Masse : 268,3 Cristaux blancs Point de fusion : 1900C Chromatographie sur plaque - support : gel de silice 60 F 254 Merck - solvant : acide acétique - dioxane - benzène, 2/8/90 - révélation : W et iode - Rf : 0,28 - 4ème étape : Préparation de l'acide trans p-biphényl-4 méthyl-2 buten-3 orque (F 1920) Dans un ballon de 250 ml, introduire successivement 21 ml d'acide chlorhydrique concentré, 9 ml d'eau distillée, 40 ml de toluène et 6 g (22,3 moles) d'acide trans p-biphényl-4 hydroxy-4 méthyl-2 buten-2 orque. Puis, sous agitation, introduire 12 g d'amalgame de zinc (préparé selon O.S., 56, p. 101 à 107). Le ballon est ensuite plongé dans un bain préchauffé à 1200C. Maintenir 1/2 heure au reflux, puis laisser revenir à température ambiante. Décanter et extraire la phase aqueuse à l'éther éthylique après évaporation du solvant et recristallisation du résidu dans un mélange cyclohexane - acétate d'éthyle, on récupère avec un rendement de 65 % Ie produit de formule EMI5.1 Formule brute : C17H1602 Masse moléculaire : 252,3 Cristaux blancs Point de -fusion : 174 C Chromatographie sur plaque - support : gel de silice 60 F 254 Merck - solvant : méthanol - chloroforme, 15/85 - révélation : UV et iode Rf: 0,60 2) Préparation de l'acide trans orthochlorophényl-4' phényl-4 méthyl-2 buten-3 oïque (F 2073): -1ère étape: Prépüaration de l'acide [(O-Chlorophényl)-4' phényl] -4 oxo-4 méthylen-2 butyrique (F 1379) D'une façon similaire à la première-étape de l'exemple 1, mais en utilisant le chlorobiphényl, on obtient, avec un rendement de 75 %, 1 produit de formule EMI5.2 Formule brute : C17H13C1 03 Masse moléculaire : 300,7 Cristaux blancs Point de fusion : 208 C Chromatographie sur plaque - support : gel de silice 60 F 254 Merck - solvant : acide acétique - dioxane - benzène, 04/25/90 - Révélation : UV et iode - Rf : 0,78 - 2ème étape : Préparation de l'acide trans (orthochloro phényl-4' phényl)-4 oxo-4 méthyl-2 buten-2 olque (F 1439) D'une façon similaire à la deuxième étape de l'exemple 1, on obtient le produit de formule EMI6.1 Formule brute : C17Hl3Cl 03 Masse moléculaire : 300,7 Cristaux jaunes Point de fusion : 1960 C Chromatographie sur plaque - support : gel de silice 60 F 254 Merck - solvant : acide acétique - dioxane - benzène, 2/8/40 - révélation : UV et iode - Rf : 0,41 - 3ème étape : Préparation de l'acide trans (orthochloro phényl-4' phényl-4) hydroxy-4 méthyl-2 buten-2 orque (F 1547) D'une façon similaire à la troisième étape de l'exemple 1, on obtient le produit de formule EMI6.2 Formule brute : C 17H15C1 03 Masse moléculaire : 302,7 Cristaux blancs Point de fusion : 140 C Chromatographie sur plaque - support : gel de silice 60 F 254 Merck - solvant : acide acétique - dioxane - benzène, 2/8/90 - révélation : UV et iode - Rf : 0,25 - 4ème étape : Préparation de l'acide trans orthochloro phényl-4' phényl-4 méthyl-2 buten-3 olque (F 2073) D'une façon similaire à la quatrième étape de l'exemple 1, on obtient le produit de formule EMI7.1 Formule brute : C17tIl5Cl 02 Masse moléculaire : 286,75 Cristaux blancs Point de fusion : 100 C Chromatographie sur plaque - support : gel de silice 60 F 254 Merck - solvant : méthanol - chloroforme, 15/85 - révélation : UV et iode - Rf : 0,62 3) Préparation de l'acide trans ortho fluoro phényl-4' phenyl-4 méthyl - 2 buten-3 oïque: D'une façon similaire à celle dans l'exemple 1, dans les étapes 1 à 4, mais en utilisant l'orthofluoro biphényl, on obtient le produit de formule EMI7.2 EXPERIMENTATIONS Le, do rivés précédemment décrits ont fait l'objet d'essais pharmacolo- giques et toxicologiques qui ont permis de mettre en évidence d'int - ressantes propriétés antalgiques. A. Toxicologie L'étude de la toxicité a été effectuée chez la souris conventionnelle pesant environ 20 grammes Les substances ont été administrées par voie orale, la DL 50 est calculée suivant la méthode de L.C. Millet et M.L. Teinter, Proc. Soc. Exper. Biol. Med., 1944, 57, 261. A titre d'exemples non lirnitatifs, quelques résultats sont rapportés : EMI8.1 <tb> <SEP> Composés <SEP> DL <SEP> 50 <SEP> voie <SEP> orale <tb> <SEP> rngikg <SEP> <tb> <SEP> Acide <SEP> trans <SEP> p-biphényl-4 <SEP> méthyl-2 <SEP> buten-3 <SEP> oïque <SEP> 500 <tb> Acide <SEP> trans <SEP> orthochlorophényl-4' <SEP> méthyl-2 <tb> <SEP> buten-3 <SEP> oïque <SEP> 750 <tb> <SEP> Acide <SEP> trans <SEP> orthofl-uorophényl-4' <SEP> phényl-4 <SEP> méthyl-2 <tb> <SEP> buten-3 <SEP> olque <SEP> # <SEP> 1000 <tb> B. Pharmacologie Les propriétés anti-inflammatoires ont été révélées par le test de l'oedème provoqué par injection de carragénine dans la patte du rat selon la technique de C. Winter, E. Risley, et G. Nuss. Proc. Soc. Exper. Biol. Med., 1962, 111, 544-547. Les produits ont été administrés par voie orale an suspension dans le mélange tween-eau 2 heures avant l'expérimentation. Les doses diminuant de 50 %, le volume de la patte est respectivement pour le F 1920 : ED 50 = 25 mg/kg F 2073 : ED 50 = 15 mg/kg. Les résultats obtenus sur le granulome aux pellets de coton selon la technique de R. Meier, Schuler et Desaulles - Experientia 1950, 6, 469, permettent de mettre en évidence une réduction nette du poids du granulome à partir de 10 mg/kg pour le F 1920 et le F 2073. Les résultats sont relevés au bout de 5 jours et aucune modification n'est observée, comparativement aux témoins, en ce qui concerne l'évolution pondérale du thymus et des capsules surrénales. Sur la polyarthrite provoquée par l'adjuvant de Freund chez le rat selon B.B. Newbould - Brit. J. Pharmacol. Chemother. 1963, 21, 127, polyarthrite à adjuvant de Freund chez le rat, les résultats obtenus figurent dans le tableau ci-dessous et sont exprimés comparativement aux témoins pathologiques. EMI9.1 <tb> Produits <SEP> Doses/ <SEP> Réduction <SEP> de <SEP> l'arthrite <SEP> Dosages <SEP> biochimiques <tb> <SEP> jour <SEP> en <SEP> fin <SEP> d'expérience <tb> <SEP> mg/kg <SEP> primaire <SEP> secondaire <tb> <SEP> patte <SEP> patte <SEP> vitesse <SEP> fibrino <tb> <SEP> injectée <SEP> non <SEP> de <SEP> gène <tb> <SEP> injectée <SEP> sédimen <tb> <SEP> tation <tb> F <SEP> 1920 <SEP> 50 <SEP> -40 <SEP> -50 <SEP> -48 <SEP> -70 <SEP> -22 <tb> <SEP> 30 <SEP> -30 <SEP> -40 <SEP> -38 <SEP> -50 <SEP> -20 <tb> <SEP> 10 <SEP> -20 <SEP> -30 <SEP> -20 <SEP> -40 <SEP> -15 <tb> F <SEP> 2073 <SEP> 50 <SEP> -45 <SEP> -60 <SEP> -70 <SEP> -90 <SEP> -45 <tb> <SEP> 30 <SEP> -35 <SEP> -50 <SEP> -60 <SEP> -80 <SEP> -40 <tb> <SEP> 10 <SEP> -25 <SEP> -40 <SEP> -50 <SEP> -50 <SEP> -30 <tb> L'activité antalgique a été étudiée selon Siegmund et Coll. (J. Pharm. Exptl. Ther. 1957, 119, 453). Les composés sont administrés par voie orale 30 minutes avant l'injection de phényl benzoquinone. EMI9.2 <tb> <SEP> Composés <SEP> DE <SEP> 50 <SEP> mg/kg <tb> Acide <SEP> trans <SEP> p-biphényl-4 <SEP> méthyl-2 <SEP> buten-3 <SEP> oïque <SEP> 10 <tb> Acide <SEP> trans <SEP> orthochloro <SEP> phényl-4' <SEP> phényl-4 <SEP> méthyl-2 <tb> buten-3 <SEP> oïque <SEP> 7 <tb> Acide <SEP> trans <SEP> orthofluoro <SEP> phényl-4' <SEP> phényl-4 <SEP> méthyl-2 <SEP> 5 <tb> buten-3 <SEP> oïque <tb> Glafénine <SEP> 36 <tb> Acide <SEP> acétyl <SEP> salicylique <SEP> 100 <tb> C) Applications thérapeutiques Compte tenu de la parfaite tolérance et des propriétés pharmacologiques, les composés chimiques objet de l'invention peuvent être utilisés dans le traitement d'algies rebelles à caractère inflammatoire justiciables de traitement prolongé. Les résultats se sont avérés satisfaisants dans le cas de rhumatismes inflammatoires ou dégénératifs. Les préparations pharmaceutiques contenant ces principes actifs peuvent être administrées par oie orale, parentérale ou rectale. La dose par unité de prise est comprise entre 50 et 200 mg. Ces compositions pharmaceutiques peuvent également contenir d'autres principes actifs pharmaceutiquement et thérapeutiquement acceptables. Quelques, exemples de préparations pharrnaceutiques contenant des principes actifs objet d'exprimentations sont donnés ci-après à titre indicatif et non limitatif. a) Comprimés Acide trans p-biphényl-4 méthyl-2 buten-3 oïque 50 mg Excipient : lactose b) Gélules Acide trans ortho chloro phényl-4' phényl-4 méthyl-2 buten -3 oïque ..................50 mg Méprobamate .......................... 100 mg c) Suppositoirc-s Adultes Acide trans p-biphényl-4 méthyl-2 buten-3 osque 100 mg Glycérides semi-synthétiques q.s.p. 1 suppositoire de 1 g

Claims: REVENDICATIONS 1) A titre de composés chimiques nouveaux, les dérivés de l'acide pbiphényl-4 méthyl-2 buten-3 oïque, répondant à la formule générale EMI11.1 dans laquelle X peut être un hydrogène ou un halogène, ainsi que les sels inorganiques et organiques avec des bases thérapeutiquement acceptables. 2) Un composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il est choisi parmi - acide trans p-biphényl-4 rnéthyl-2 buten-3 oïque - acide trans orthochloro phényl-4' phényl-4 méthyl-2 buten-3 oïque - acide trans orthofluoro phényl-4' phényl-4 méthyl-2 buten-3 osque - acide trans orthobromo phényl-4' phényl-4 rnéthyl-2 buten-3 oïque. 3).Procédé de préparation des composés chimiques objet des revendications 1 et 2, caractérisé en ce que l'on traite un nouvel intermédia ire de synthèse de formule générale EMI11.2 par un amalgame de zinc en présence d'acide chlorhydrique. 4) Procédé selon la revendication 3, caractérisé en ce que le nouvel intermédiaire de synthèse est choisi parmi - acide trans p-biphényl-4 hydroxy-4 méthyl-2 buten-2 oïque - acide trans orthochioro phényl-4' phênyl-4 hydroxy-4 méthyl-2 buten -2 oïque - Acide trans orthofluoro phényl-4 phényl-4 hydroxy-4 mêthyl-2 buten -2 orque - aide trans orthobromo phényl-4' phényl-4 hydroxy-4 méthyl-2 buten -2 oïque. 5) Les produits obtenus par la mise en oeuvre du procédé des revendi- cations 3 et 4. 6) A titre de médicaments nouveaux utiles notamment dans le traitement des troubles rhumatismaux et des algies diverses, les produits selon les revendications 1 , 2 et 5. 7) Les compositions pharmaceutiques contenant comme principe actif au moins un produit selon lune des revendications 1, 2 et 5. 8) Les compositions pharmaceutiques selon la revendication 7, adminis- trables par voie orale, rectale ou parentérale. 9) Les compositions pharmaceutiques selon l'une des revendications 7 et 8 pouvant être associées à d'autres principes actifs.

Inventors: COUSSE, HENRI, MOUZIN, GILBERT, RIEU, JEAN-PIERRE, TARAYRE, JEAN-PIERRE
Applicants: PIERRE FABRE S.A.
Application year: 1980
Main classification: C07C57
IPC codes: C07C57