1-ISOPROPYL- AND 1-ISOBUTYL-3,7-DIMETHYL XANTHINE AS PHARMACEUTICAL PREPARATIONS

Abstract: 1. 1-Isopropyl-3,7-dimethyl xanthine.

Description: 1-Isopropyl-, $1-isobutyl-3, 7-diméthylxanthine et di(3, 7 dimét3EylxBanthin-l-yl)méthane comme médicaments L'invention concerne les composés l-isopropyl3, 7-diméthylxanthine et di(3, 7-diméthylxanthin-1-yl)méthane. Elle a trait également à des médicaments contenant la 1-isopropyl-, la 1-isobutyl-3, 7-diméthylxanthine et le di (3, 7-diméthylxanthin-1-yl)méthane. Les propriétés pharmacologiques connues des xanthines sont leur action excitante du système nerveux central, spasmolytique et diurétique. Des études comportementales chez le rat ont montré de manière tout à fait inattendue que la l-isopropyl3,7-diméthylxanthine et la 1-isobutyl-3, 7-diméthylxanthine, contrairement aux xanthines psychostimulantes utilisées en thérapeutique telles que par exemple la caféine ou la théophilline, exerçaient un effet sédatif comparable à celui d'un neuroleptique type tels que la chlorpromazine et l'halopéridol. D'autres études pharmacologiques ont montré que le di(3, 7-diméthylxanthin-1-yl)méthane avait des propriétés immunosuppressantes. Les composés ci-dessus peuvent être fabriqués selon la demande de brevet européenne publiée No. 19165 dans laquelle leur mode d'obtention et leurs caractéristiques physiques (noint de fusion, spectre de résonance magnétique nucléaire) sont indiques. L'invention concerne donc également une composition pharmaceutique contenant une quantité active pour l'effet neuroleptique de l-isopropyl- ou de l-isobutyl-3,7- diméthylxanthinerespectivement pour l'effet inununosuppressant de di(3,7-diméthylxanthin-lsyl)méthane, en combinaison avec un support inerte pharmaceutiquement acceptable. Les médicaments selon l'invention peuvent se présenter sous diverses formes pharmaceutiques contenant les excipients ou véhicules habituels tels que les compri més, capsules, suppositoires, solutions, suspensions et être administrés par voie orale, sublinguale, rectale, souscutanée, intramusculaire, intraveineuse ou par inhalation à des doses comprises entre 0,02 et 0,2 g par jour. Ces composés ont une toxicité aiguë chez la souris entre 200 et 300 mg/kg per os (p.o.) et entre 100 et 200 mg/kg par voie intrapéritonéale. Les exemples suivants illustrent l'invention Exemple 1 La l-isopropyl- et la l-isobutyl-3,7-diméthylxan- thine ont fait l'objet d'une étude comportementale chez le rat en fonction de l'anxiété induite par un nouvel environnement. Chez le rat, l'anxiété se manifeste par des redressements de celui-ci sur ses deux pattes postérieures, tandis que ses déplacements sont l'expression de l'activité locomotrice. Méthode - L'induction d'un état d'anxiété s'effectue par confronta tion de rats mâles "nalfs" Sprague-Dawley (Iffa-Credo, France), pesant 260 à 300 g avec un nouvel environnement constitué par des cages en Macrolon (30 x 25 cm) qui se situent dans une chambre insonorisée et climatisée (220C et 50 % d'humidité relative). - La détermination du nombre de redressements et de dépla cements a lieu de façon automatique à partir de cellules photo-électriques à infrarouge qui n'émettent des impul sions électriques que pour les mouvements francs de l'a nimal et pas pour les mouvements statiques comme ceux de la tête et de la queue et ceci pour des raisons de repro ductibilité. Ces cellules photo-électriques quadrillent les cages à deux niveaux différents de façon à distinguer les redressements des déplacements. Le nombre de redres sements et de déplacements est compté par les deux séries de cellules photo-électriques, mémorisé et restitué sur une imprimante selon un programme préétabli. - On administre oralement par intubation oesophagienne le composé testé en solution, l'administration de référence étant constituée par 6 ml/kg d'eau distillée, et ceci 30 minutes avant de placer les animaux dans les cages. Le nombre de redressements et de déplacements est déter miné durant les 15 minutes qui suivent la mise en cage, par rapport à l'effet engendré par l'administration de référence. Traitement des résultats - Le tableau I ci-après montre l'évolution des effets des substances testées sur le nombre de déplacements et de redressements en fonction des doses administrées exprimé en pourcentage des déplacements et redressements comptés pour l'administration de référence. Tableau I EMI5.1 <tb> Substance <SEP> Dose <SEP> administrée <SEP> Déplacements <SEP> Redressements <tb> <SEP> mg/kg <SEP> P.O. <SEP> % <SEP> de <SEP> l'administra- <SEP> % <SEP> de <SEP> l'administra- <SEP> <tb> <SEP> tion <SEP> de <SEP> référence <SEP> tion <SEP> de <SEP> référence <SEP> <tb> <SEP> 7,5 <SEP> 107 <SEP> 95 <tb> <SEP> 10 <SEP> 87 <SEP> 74 <tb> l-isobutyl-3,7- <SEP> 12,5 <SEP> 82 <SEP> 72 <tb> dimethylaanthine <SEP> 15 <SEP> 64 <SEP> 56 <tb> <SEP> 17,5 <SEP> # <SEP> 55 <SEP> 46 <tb> <SEP> 20 <SEP> 49 <SEP> 35 <tb> <SEP> 10 <SEP> 92 <SEP> 89 <tb> l-isopropyl-3,7- <SEP> 20 <SEP> 81 <SEP> 80 <SEP> <tb> diméthylxanthine <SEP> 30 <SEP> 85 <SEP> 64 <tb> <SEP> 40 <SEP> 56 <SEP> 36 <tb> <SEP> 50 <SEP> 42 <SEP> 24 <tb> <SEP> 5 <SEP> 109 <SEP> 105 <tb> chlorprcmazine <SEP> 7,5 <SEP> 80 <SEP> 90 <tb> <SEP> 10 <SEP> 62 <SEP> 70 <tb> <SEP> 0,16 <SEP> 104 <SEP> 120 <tb> <SEP> 0,31 <SEP> 73 <SEP> 73 <tb> <SEP> 0,63 <SEP> 63 <SEP> 57 <tb> halopéridol <SEP> 0,94 <SEP> 52 <SEP> 51 <tb> <SEP> 1,25 <SEP> 43 <SEP> 40 <tb> <SEP> 1,56 <SEP> 37 <SEP> 29 <tb> <SEP> 2,5 <SEP> 6 <SEP> 5 <tb> <SEP> 5 <SEP> 85 <SEP> 85 <tb> chlorodiazépoxide <SEP> 7,5 <SEP> 85 <SEP> 72 <tb> <SEP> 10 <SEP> 69 <SEP> 57 <tb> <SEP> 12,5 <SEP> 58 <SEP> 44 <tb> A A partir des données précédentes, on établit les droites de régression pour les déplacements et les redressements selon la méthode décrite par Saubrié, P.J. Pharmacol, (Paris) 2 (1971) 457-472, l'équation de ces droites de régression correspondant à la moyenne exprimée en % des performances des références en fonction produit par 10 du logarithme des doses (on ne considère que les doses ne diminuant pas l'activité motrice de plus de 75 %). - La comparaison des pentes des droites de régression cor respondant aux déplacements et aux redressements est ef fectuée en portant sur un système d'axes orthonormés en abscisse (d) la valeur de la pente de la droite des dé placements et en ordonnée (r) celle de la pente des re dressements. Ces valeurs mettent en évidence la relation effet-dose pour une substance donnée. - On détermine également le rapport de la pente des dépla cements sur celle des redressements qui permet de juger de la spécificité d'effet d'une substance donnée sur l'anxiété. Le tableau II ci-après montre les résultats obtenus Tableau II EMI7.1 Substance <SEP> Déplacements <SEP> Redressements <SEP> Comparaison <tb> <SEP> droite <SEP> de <SEP> régression <SEP> pente#0 <SEP> droite <SEP> de <SEP> régression <SEP> pente#0 <SEP> des <SEP> pentes <tb> <SEP> (d/r) <tb> 1-isobutyl-3, <SEP> 7diméthylxanthine <SEP> Y=-138,7 <SEP> x <SEP> + <SEP> 367,5 <SEP> P < 0,001 <SEP> Y=-135,9 <SEP> x <SEP> + <SEP> 350,7 <SEP> P < 0,001 <SEP> N.S. <tb> 1-isopropyl-3, <SEP> 7diméthylxanthine <SEP> Y=-48,32 <SEP> x <SEP> + <SEP> 186,5 <SEP> P < 0,05 <SEP> Y=-69,75 <SEP> x <SEP> + <SEP> 225 <SEP> P < 0,05 <SEP> P < 0,05 <tb> <SEP> (d/r < 1) <tb> chlorpromazine <SEP> Y=-84,58 <SEP> x <SEP> + <SEP> 238,6 <SEP> P < 0,05 <SEP> Y=-67,11 <SEP> x <SEP> + <SEP> 211,6 <SEP> P < 0,05 <SEP> N.S. <tb> halopéridol <SEP> Y=-51,99 <SEP> x <SEP> + <SEP> 100,9 <SEP> P < 0,01 <SEP> Y=-59,2 <SEP> x <SEP> + <SEP> 103,9 <SEP> P < 0,01 <SEP> N.S. <tb> chlordiazépoxide <SEP> Y=-66,72 <SEP> x <SEP> + <SEP> 202,4 <SEP> P < 0,01 <SEP> Y=-108,3 <SEP> x <SEP> + <SEP> 273,2 <SEP> P < 0,01 <SEP> P < 0,01 <tb> <SEP> (d/r < 1) <tb> théophylline <SEP> Y= <SEP> 40,54 <SEP> x <SEP> + <SEP> 61,83 <SEP> P < 0,001 <SEP> Y=-9,63 <SEP> x <SEP> + <SEP> 119 <SEP> N.S. <SEP> P < 0,001 <tb> <SEP> (d/r < 1) <tb> Légende: - La comparaison des pentes est effectuée à l'aide du test "t" aux probabilités P < 0,05, P < 0,01 et P < 0,001. - N.S. signifie que la pente est non significativement différente de 0 ou que le rapport entre les pentes des déplacements et des redressements est non significativement différent de 1. Conclusions La détermination de l'effet d'une substance est donnée par sa localisation par rapport à la droite d = r de pente = 1. Les substances situées sur cette droite ont un effet semblable sur les redressements et les déplacements. Les substances pour lesquelles la valeur absolue de la pente des redressements est significativement supérieure à celle des déplacements ont une action spécifique sur l'anxiété. Le tableau II ci-dessus montre - que la l-isobutyl-3,7-diméthylxanthine a un profil d'ac tion semblable aux neuroleptiques chlorpromazine et halo péridol, c'est un sédatif non spécifique; - que la l-isopropyl-3,7-diméthylxanthine a un effet sédatif faiblement anxiolytique du type chlordiazépoxide; - que la théophylline est psychostimulante et n'a pas d'ef fet sur l'anxiété. Exemple 2 Le composé di(3, 7-diméthylxanthin-1-yl)méthane a montré une activité immunosuppressante en l'absence d'autre activité pharmacologique antagoniste à celle-ci ou de toxicité défavorable dans le test ci-après L'activité immunosuppressante a été comparée à celle du cyclophosphamide, médicament immunosuppressant connu, comme inhibiteur de l'enflemment de l'oreille chez la souris en réponse à 1 t agression antigénique dans un test d'hypersensibilisation cutanée retard à la dose de 150 X sq. Le test a été conduit par exemple comme décrit par G.L. Asherson et W. Ptak dans Immunology 15, 405 (1968). Des souris ont été immunisées par application cutanée abdominale de 0,1 ml d'une solution à 3 % d'oxazolone. 7 jours après la sensibilisation, les animaux ont été provoqués par peinture de la même solution sur la peau de l'oreille. On a administré simultanément soit le composé ci-dessus soit le cyclophosphamide à une partie des animaux, les animaux restants servant de contrôle. 24 heures après l'agression, on a mesuré l'épaisseur de l'oreille. L'activité immunosuppressante exprimée en % de l'inhibition de l'enflement de l'oreille par rapport au contrôle est indiquée ci-après EMI9.1 <tb> Composé <SEP> dose <SEP> mg/kg <SEP> % <SEP> d'inhibition <tb> <SEP> de <SEP> poids <SEP> corporel <SEP> de <SEP> l'enflement <SEP> <tb> <SEP> d'oreille <tb> di(3,7-diméthylxanthin <tb> l-yl)méthane <SEP> 150 <SEP> 55 <tb> cyclophosphamide <SEP> 150 <SEP> 73 <tb>

Claims: Revendications 1. 1-isopropyl-3,7-diméthylxanthine. 2. di (3,7 -diméthylxanthin-l-yl) méthane. 3. Composition pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle contient une quantité active pour l'effet neuroleptique de l-isopropyl-3, 7-diméthylxanthine en combinaison avec un support inerte pharmaceutiquement acceptable. 4. Composition pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle contient une quantité active pour l'effet neuroleptique de l-isobutyl-3,7-diméthylxanthine en combinaison avec un support inerte pharmaceutiquement acceptable. 5. Composition pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle contient une quantité active pour l'effet immunosuppressant de di(3,7-diméthylxanthin-l-yl)méthane en combinaison avec un support inerte pharmaceutiquement acceptable.

Inventors: ENSLEN, MARC, PHILIPPOSSIAN, GEORGES
Applicants: SOCIETE DES PRODUITS NESTLE S.A.
Application year: 1980
Main classification: C07D473
IPC codes: C07D473, A61K31