ANTIMYCOTIC AGENTS CONTAINING ACYLATED TRIAZOLYL-GAMMA-FLUOROPINACOLYL DERIVATIVES, AND THEIR PREPARATION

Abstract: 1. Antimycotic agent, characterised in that it contains at least one acylated triazolyl-gamma-fluoropinacolyl derivative of the general formula I see diagramm : EP0028689,P14,F1 in which Az represents 1,2,4-triazol-1-yl or 1,2,4-triazol-4-yl, R represents straight-chain or branched alkyl with 1-8 carbon atoms ; straight-chain or branched alkenyl and alkinyl with in each case 2-4 carbon atoms ; halogenoalkyl with 1-2 carbon atoms and 1-5 halogen atoms ; alkoxy and alkoxyalkyl with 1-4 carbon atoms in each alkyl part ; cycloalkyl with 5-7 carbon atoms ; phenyl, phenylalkyl and phenoxyalkyl which is optionally substituted by halogen, cyano, nitro, alkyl with 1-2 carbon atoms and alkoxy with 1-2 carbon atoms and in each case has up to 2 carbon atoms in the alkyl part ; alkylamino with 1-12 carbon atoms ; dialkylamino with 1-4 carbon atoms in each alkyl part ; halogenoalkylamino with up to 4 carbon atoms and up to 5 identical or different halogen atoms, alkoxycarbonylamino and alkoxyalkylamino with in each case 1-4 carbon atoms in each alkyl part ; phenylamino which is optionally monosubstituted or polysubstituted by halogen, nitro, cyano, straight-chain or branched alkyl with 1-4 carbon atoms, alkoxy and alkylthio with in each case 1-2 carbon atoms, halogenoalkyl with up to 2 carbon atoms and up to 5 identical or different halogen atoms ; alkoxycarbonylalkenyl with 1-4 carbon atoms in the alkyl part and 2-4 carbon atoms in the alkenyl part ; X represents hydrogen or fluorine ; Z represents halogen, cyano, nitro, straight-chain or branched alkyl with up to 4 carbon atoms ; cycloalkyl with 5-7 carbon atoms ; halogenoalkyl with up to 2 carbon atoms and up to 5 halogen atoms ; alkoxycarbonyl with a total of up to 5 carbon atoms ; alkoxy and alkylthio with in each case up to 2 carbon atoms ; phenyl and phenoxy optionally substituted by halogen ; amino, cyano, nitro or alkyl with 1-2 carbon atoms ; phenylalkyl which has 1-2 carbon atoms in the alkyl part and is optionally substituted in the alkyl part by alkylcarbonyloxy with a total of 3 carbon atoms and in the phenyl part by halogen, nitro and cyano ; n represents integers from 0 to 3 ; and physiologically acceptable acid addition salts and metal complexes thereof.

Description: Antimikrobielle Mittel Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung von neuen acylierten TriazoDyl-y-fluorpinakolyl-Derivaten als antimikrobielle Mittel, insbesondere als Antimykotika. Es ist bereits bekannt geworden, daB acylierte l-Triazolyl-2-hydroxy-butan-Derivate, wie insbesondere im Phenylteil substituierte 2-Acyloxy-3 ,3-dimethyl-l- phenoxy-1-(1,2,4-triazol-1-yl)-butane, gute fungizide Eigenschaften aufweisen (vergleiche DE-OS 26 OO 799 teA 16 8382). Ihre antimykotische Wirksamkeit ist jedoch, insbesondere in-vivo gegen Candida, nicht befriedigend. Es wurde gefunden, dass die neuen acylierten Triazolyl-y- fluorpinakolyl-Derivate der allgemeinen Formel EMI1.1 in welcher Az für l,2,4-Triazol-l-yl oder 1,2,4-Triazol-- 4-yl steht, R für Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Alkory, Alk alkyl, Cycloalkyl, Halogenalkyl, gege benenfalls substituiertes Phenyl, Phenyl alkyl oder Phenoxyalkyl, Alkylamino, Di- alkylamino, gegebenenfalls substituiertes Phenylamino, Halogenalkylamino, Alkoxycar bonylamino oder Alkoxyalkylamino steht, X für Wasserstoff oder Fluor steht, Z für Halogen, Alkyl, Cycloalkyl, Alkoxy, Halogenalkyl, Alkylthio, Alkoxycarbonyl, gegebenenfalls substituiertes Phenyl, Phen oxy und Phenylalkyl, Cyano oder Nitro steht und n für ganze Zahlen von 0 bis 5 steht, und deren physiologisch verträglichen Säureadditions-Salze und Metallsalz-Komplexe gute antimikrobielle,insbesondere antimykotische Eigenschaften aufweisen. Die Verbindungen der Formel (I) besitzen zwei asymmetrische Kohlenstoffatome ; sie können deshalb in der erythro- wie in der threo-Form vorliegen. In beiden Fällen liegen sie vorwiegend als Racemate vor. Ueberraschenderweise zeigen die erfindungsgemäss ver- - wendbaren acylierten Triazolyl-y-fluorpinakolyl-Deri- vate der Formel (I) eine bessere antimykotische Wirksamkeit, insbesondere in-vivo gegen Candida, als die aus dem Stand der Technik bekannten acylierten l-Triazolyl-2-hydroxy-butan-Derivate, die chemisch die naheliegendsten Verbindungen sind. Die erSindungsgemäB verwendbaren Stoffe stellen somit eine Bereicherung der Pharmazie dar. Die erfindungsgemässen acylierten Triazolyl-y-fluorpinakolyl-Derivate sind durch die Formel (I) allgemein definiert. In dieser Formel steht R vorzugsweise lür geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit 1 bis 8, insbesondere 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, geradkettiges oder verzweigtes Alkenyl und Alkinyl mit jeweils 2 bis 4 Kohlenstoffatomen; Halogenalkyl mit 1 bis 2 Kohlenstoff- und 1 bis 5 Halogen atomen, insbesondere Fluor und Chlor, Alkoxy und Alkoxy- alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen in jedem Alkylteil sowie Cycloalkyl mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen, wie insbesondere Cyclohexyl. R steht ausserdem vorzugsweise für gegebenenfalls substituiertes Phenyl und gegebenenfalls im Phenylteil substituiertes Phenylalkyl sowie Phenory- alkyl mit jeweils bis zu 2 Kohlenstoffatomen im 'kyltenl. Dabei kommen als Phenyl-Substituenten vorzugsweise infrag: Halogen, Cyano, Nitro oder Alkyl und Alkoxy mit jeweils 1 bis 2 Kohlenstoffetomen. Weiterhin steht R vorzugsweise für Alkylamino mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, für Di- alkylamino mit 1 bis 4, insbesondere 1 oder 2 Rohlenstoff- atomen in jedem Alkylteil, Halogenalkylamino mit bis zu 4 Rohlenstoff- und bis zu 5 gleichen oder verschieaeren Halogenatomen, wie insbesondere Fluor- und Chloratomen, sowie für Alkoxycarbonylamino und Alkoxyalkylamino mit jeweils 1 bis 4 Kohlenstoffatomen in jedem Alkylteil R steht vorzugsweise für gegebenenfalls einfach oder mehr- fach substituiertes Phenylamino, wobei als Substituenten vorzugsweise infrage kommen: Halogen, Nitro, Cyano, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkoxy und Alkylthio mit jeweils 1 oder 2 Kohlenstoffatomen, Halogenalkyl mit bis zu 2 Kohlenstoff- und bis zu 5 gleichen oder verschiedenen Halogenatomen, wie insbesondere Fluor- und Chloratomen sowie Alkoxycarbonylalkenyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkylteil und 2 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkenylteil. X steht vorzugsweise für Wasserstoff oder Fluor. Z steht vorzugsweise für Halogen, Cyano, Nitro, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstofato-en, Cycloalkyl mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen, wie insbesondere Cyclohexyl, Halogenalkyl mit bis zu 2 Kohlenstoff- und bis zu 5 Halogenatomen, wie insbesondere Fluor- und Chloratomen; Weiterhin vorzugsweise für Alkoxycarbonyl mit insgesamt bis zu 5 Kohlenstoffatomen, Alkoxy uns Alkylthio m-t jeweils bis zu 2 Kohlenstoffatomen. Z steht ausserdem vorzugsweise für gegebenenfalls substituiertes Fhenyl und Fhenoxy, wobei als Substituenten vorzugsweise infrage ko=en: Halogen, Amino, Cyano, Nitro oder Alkyl mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen; schliesslich noch vorzugsweise für gegebenenfalls substituiertes Phenylalkyl mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen im Alkylteil, wobei als Substituenten im Alkylteil vorzugsweise Alkylcarbonyloxy mit insgesamt bis zu 3 Kohlenstoffatomen und als Substituenten -m Phenyl- te1 vorzugsweise Halogen, Nitro und Cyano genannt sein sollen. Der Index n steht vorzugsweise für die Zahlen 0 bis 3. Az steht vorzugsweise für 1,2,4-Triazol-1-yl oder 1,2S4- Triazol-4-yl. Ganz besonders bevorzugt sind diejenigen Verbindungen der Formel (I), in denen R für Methyl, Ethyl, Isobutyl, Chlormethyl, Dichlormethyl, Chlorethyl, Chlorpropyl, Methacryl, Cyclohexyl, gegebenenfalls einfach oder mehrfach substituiertes Phenyl, Benzyl oder Phenoxymethyl mit Chlor, Brom, Methyl oder Methoxy als Substituenten, ferner für Methoxy, Ethoxy, Isopropoxy, Butoxy oder Isobutoxy, Methyl- und Ethylamino, Dimethylamino, Phenylamino, Chlorphenylamino, Chlorethylamino, Methoxycarbonylamino, Ethoxycarbonylamino und Methoxymethylamino steht, X für Wasserstoff oder Fluor steht; Z für Chlor, Brom, Methyl, Ethyl, Cycloherjl, Neth- oxy, Methylthio, Trifluormethyl, Methoxycarbonyl, Cyano, Nitro sowie gegebenenfalls durch Chlor substituiertes Phenyl, Benzyl oder Phenoxy steht und n für O, 1 oder 2 steht. im einzelnen seien ausser den Herstellungsbeispielen und den Beispielen der Tabelle 1 folgende Verbindungen der allgemeinen Formel (I) genannt (Az steht dabei sowohl für l,2,4-Triazol-l-yl als auch für 1,2,4-Triazol-4-yl): EMI5.1 EMI5.2 <tb> <SEP> x <tb> <SEP> n <tb> -CHCl2 <SEP> H <SEP> 4-C1 <tb> GH2 <SEP> C1 <SEP> H <SEP> 4-C1 <tb> -CH3 <SEP> H <SEP> 4 <SEP> 4 <tb> -NH <tb> <SEP> H <tb> -NHCH3 <SEP> H <SEP> 4 <SEP> t <tb> EMI6.1 <tb> R <SEP> X <SEP> Zn <tb> -NHCH3 <SEP> H. <SEP> 4-C1;2-CE3 <tb> -NHCH3 <SEP> H <SEP> 2-C1 <tb> -NHC, <SEP> Hi <SEP> H <tb> -C4H9-i <SEP> H <SEP> 4-Br <tb> -CH3 <SEP> H <SEP> 2,4-C12 <tb> -C2E; <SEP> H <SEP> H <SEP> 2,4-C12 <tb> -CH3 <SEP> 4-OCH3 <tb> -cH2Cl <SEP> H <SEP> 3-CF3 <tb> -CHC12 <SEP> H <SEP> 4-CO-OCH3 <tb> -NHCH2 <SEP> OCE3 <SEP> H <tb> -NllCH2 <SEP> 0C2 <SEP> H5 <SEP> H <tb> -NX-COQCH3 <SEP> H <tb> -NH-COOC2 <SEP> H <SEP> 4 <tb> -N(CH3)2 <SEP> H <tb> -OCH3 <SEP> H <tb> H <SEP> H <SEP> 4 <SEP> 4 <SEP> C1 <tb> CH3 <SEP> H <SEP> 4-0 <tb> H <SEP> K <SEP> 4-O-Cl <tb> <SEP> CH <SEP> H <SEP> 4-CN <tb> -CH3 <SEP> H <SEP> 4-NO2 <tb> -CH20C2H5 <SEP> E <SEP> 2,4-C12 <tb> -NHCH(CH)2 <SEP> H <SEP> 2,4-C12 <tb> -NH-CH2OCH3 <SEP> H <SEP> 2, <SEP> 4-C12 <tb> -CC2H5 <SEP> H <SEP> 2, <SEP> 4-C12 <tb> -C(CH3)=CH2 <SEP> H <SEP> 2,4-C12 <tb> EMI7.1 <tb> <SEP> R <SEP> X <SEP> Z <tb> n <tb> <SEP> -CH2-CH(CH3 <SEP> )2 <SEP> H. <SEP> 2,4-C12 <tb> <SEP> -CH2 <SEP> 4 <SEP> H <SEP> 2,4-C12 <tb> <SEP> -CH2 <SEP> -CH2 <SEP> Cl <SEP> H <SEP> 2,4-C12 <tb> <SEP> -CH2-CH2-CH2C1 <SEP> H <SEP> 2,4-C12 <tb> <SEP> -NH-C1 <SEP> H <SEP> 2,4-C12 <tb> <SEP> -CHCl2 <SEP> H <SEP> 2,4-C12 <tb> <SEP> OH2 <SEP> Cl <SEP> H <SEP> 2,4-C12 <tb> <SEP> OCH3 <SEP> II <SEP> H <SEP> 2,4-C12 <tb> <SEP> -OH2 <SEP> OClCl <SEP> H <SEP> 2,4-C12 <tb> <SEP> H <SEP> H <SEP> 2,4-C12 <tb> <SEP> H <SEP> H <SEP> 2,4-C12 <tb> <SEP> o <SEP> C1 <SEP> H <SEP> 2,4-C12 <tb> <SEP> -CH20C2Hss <SEP> H <SEP> 4-C1 <tb> <SEP> -NR-CH(OH <SEP> )2 <SEP> H <SEP> 4-C1 <tb> <SEP> -NH-OH2OCH3 <SEP> H <SEP> 4-C1 <tb> <SEP> -OCzH; <SEP> H <SEP> II <SEP> 4-C1 <tb> <SEP> -C(CH3)=CH2 <SEP> H <SEP> 4-C1 <tb> <SEP> -CH2-CH(CH3)2 <SEP> H <SEP> 4-C1 <tb> <SEP> -CH2 <SEP> t <SEP> H <SEP> 4-C1 <tb> <SEP> -CH2-CH2C1 <SEP> H <SEP> 4-C1 <tb> <SEP> -CH2-CH2-CH2Cl <SEP> H <SEP> 4-C1 <tb> <SEP> -NHC1 <SEP> H <SEP> 4-C1 <tb> <SEP> NOCH, <SEP> H <SEP> 4-C1 <tb> <SEP> -CH2-O <SEP> W <SEP> C1 <SEP> H <SEP> 4-C1 <tb> EMI8.1 <tb> R <SEP> X <SEP> Zn <tb> 0 <SEP> H <SEP> 4-C1 <tb> Co <SEP> H <SEP> 4-C1 <tb> t <SEP> C1 <SEP> H <SEP> 4-C1 <tb> -NHCH3 <SEP> F <SEP> 2, <SEP> 4-C12 <tb> -NHCY.3 <SEP> F <SEP> 4-Cl <tb> -CH3 <SEP> F <SEP> 4Q-C1 <tb> NHOH3 <SEP> F <SEP> 4 <SEP> 4 <tb> -NHC2H; <SEP> F <SEP> F <SEP> 4-Co <tb> -.EHCH2OCH3 <SEP> F <SEP> 4-Co <tb> -NH-CH(CH, <SEP> F <SEP> 4 <tb> -CH20C2H5 <SEP> F <SEP> 4-C1 <tb> -NH-OH(CH3 <SEP> )2 <SEP> F <tb> -EHCH2OCH3 <SEP> F <SEP> 4-C1 <tb> -OC2E; <SEP> F <SEP> 4-C1 <tb> -C(CH3)=CH2 <SEP> F <SEP> 4-C1 <tb> -CH2-CH(CH3 <SEP> )2 <SEP> F <SEP> 4-C1 <tb> -CH2 <SEP> 4 <SEP> F <SEP> 4-Cl <tb> -CH2-CH2C1 <SEP> F <SEP> 4-C1 <tb> -CH2-CH2-CH2C1 <SEP> F <SEP> 4-Cl <tb> NH-Co-Cl <SEP> F <SEP> 4-C1 <tb> -CHC12 <SEP> F <SEP> 4-C1 <tb> -CH2C1 <SEP> F <SEP> 4-C1 <tb> 4 <SEP> cOCE3 <SEP> F <SEP> 4-Cl <tb> -CHz-O <SEP> W <SEP> C1 <SEP> F <SEP> 4-C1 <tb> CH <SEP> F <SEP> 4-Cl <tb> EMI9.1 <tb> R <SEP> X <tb> <SEP> Co <SEP> F <SEP> 4-C1 <tb> -Q-C1 <SEP> F <SEP> 4-C1 <tb> -CH20C2Hg <SEP> F <SEP> 2,4-C12 <tb> -NH-OH(OH3 <SEP> )2 <SEP> F <SEP> 2,4-C12 <tb> -NH-CH2OCH <SEP> F <SEP> 2,4-C12 <tb> -OC,, <SEP> F <SEP> 2,4-C12 <tb> -C(CH3)=CH2 <SEP> F <SEP> 2,4-C12 <tb> -CH2-CH(CH3)2 <SEP> F <SEP> F <SEP> 2,4-C12 <tb> -CH2 <SEP> zu <SEP> F <SEP> 2,4-C12 <tb> -CH2-CH2C1 <SEP> F <SEP> 2,4-C12 <tb> -CH2-CH2-CH2C1 <SEP> F <SEP> 2,4-C12 <tb> -NH-(O)-C1 <SEP> F <SEP> 2,4-C12 <tb> -CHC12 <SEP> F <SEP> 2,4-C12 <tb> OH2 <SEP> Cl <SEP> F <SEP> 2,4-C12 <tb> ffo.OoOH <SEP> F <SEP> 2,4-C12 <tb> <SEP> -CH2-O- <SEP> zu <SEP> C1 <SEP> F <SEP> 2,4 <tb> CH <SEP> F <SEP> 2,4-C12 <tb> Co <SEP> F <SEP> 2,4-C12 <tb> -Co <SEP> -01 <SEP> F <SEP> 2,4Cl2 <tb> Die erfindungsgemäss zu verwendenden Wirkstoffe, deren Säureadditionssalze und Metallsalz-Komplexe sind noch nicht bekannt. Sie können jedoch gemäss einem eigenen Vorschlag hPrgestellt werden, indem man l-Triazolyl-2hydroxy-butan-Derivate der Formel EMI10.1 in welcher Az,X,Z und n die oben angegebene Bedeutung haben, a) mit Säurehalogeniaen nach bekannten Methoden, z.3. in molaren Mengen in Gegenwart eines inerten or ganischen Lösungsmittels, z.B. Essigester, bei Tem peraturen zwischen 0 und 1000C umsetzt. Die Verbindungen der Formel (I) fallen in Form ihrer Hydrohalogenide an und können als solche isoliert werden, indem man sie durch Zugabe eines organischen Solvents, z.B. Hexan, ausfällt, absaugt und gege benenfalls durch Umkristallisation reinigt. Die Ver bindungen der Formel (I) können auch in Form ihrer freien Basen isoliert werden, indem man das Reaktions gemisch mit wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung versetzt und die Base nach üblichen Methoden isoliert. Die Verbindungen der Formel (I) können ferner dadurch hergestellt werden, dass man Verbindungen der Formel (II) b) mit Säureanhydriden nach bekannten Methoden, z.B. in molaren Mengen in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels, z.B. Aceton oder Ueberschuss an Säure anhydrid und in Gegenwart eines sauren oder basischen Katalysators, z.B. Natriumacetat, bei Temperaturen zwischen 0 und 150C umsetzt und die Verbindungen der Formel (I) in üblicher Weise isoliert, oder c) mit Ketenen nach bekannten Methoden, z 4 B. in molaren Mengen in Gegenwart eines inerten organischen Lösungs mittels, z.B. Essigester, und in Gegenwart eines sauren oder basischen Katalysators, z.B. Natriumacetat, bei Temperaturen zwischen -10 und 70"C umsetzt und die Ver bindungen der Formel (I) in üblicher Weise isoliert, oder d) mit Isocyanaten nach bekannten Methoden, z.B. in molaren Mengen in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels, z.B. Essigester, und in Gegenwart eines Katalysators, z.B. Triethylamin, bei Temperaturen zwi schen 0 und 1000C umsetzt und die Verbindungen der Formel (I) in üblicher Weise isoliert und gegebenenfalls durch Umsetzen mit Säuren sie Säureadditions-Salze bzw. durch Reaktion mit Metallsalzen die Metallsalz-Komplexe herstellt. Die l-Triazolyl-2-hydroxy-butan-Derivate der Formel (II) sind noch nicht bekannt; sie sind jedoch Gegenstand einer eigenen älteren Anmeldung, die noch nicht ver öffentlicht ist (vergleiche Deutsche Patentanmeldung P 29 18 894 [LeA 19 6183 vom 10.5.1979) und können hergestellt werden, indem man Halogenetherketone der Formel EMI12.1 in welcher X,Z und n die oben angegebene Bedeutung haben und Hal für Halogen, vorzugsweise Chlor oder Brom steht, mit 1,2,4-Triazol in Gegenwart eines Säurebindemittels, wie beispielsweise Natriumcarbonat oder ein Ueberschuss an Triazol, und gegebenenfalls in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels, wie beispielsweise Aceton oder Acetonitril, bei Temperaturen zwischen 60 und 1200C umsetzt und die erhaltenen Keto-Derivate nach bekannten Methoden reduziert, wie z.B. durch Umsetzung mit komplexen Hydriden, wie insbesondere Natriumborhydrid, gegebenenfalls in Gegenwart eines polaren organischen Lösungsmittels, wie beispielsweise Alkohole, bei Temperaturen zwischen 0 und 300C; oder durch Umsetzung mit Aluminiumisopropylat in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels, wie beispielsweise Isopropanol, bei Temperaturen zwischen 20 und 1200C. Die Aufarbeitung erfolgt in üblicher Weise. Die Halogenetherketone der Formel (III) sind noch nicht bekannt. Sie sind jedoch ebenfalls Gegenstand der oben genannten eigenen älteren Anmeldung, die noch nicht ver öffentlicht ist. Sie können nach bekannten Verfahren (vergleiche z.B. DE-OS 26 32 603 CLeA 17 2733) ) erhalten werden, indem man z.B. bekannte Phenole der Formel EMI13.1 in welcher Z und n die oben angegebene Bedeutung haben, mit einem Halogenketon der Formel EMI13.2 in welcher x die oben angegebene Bedeutung hat und Hal' für Chlor oder Brom steht, umsetzt. Das noch verbleibende aktive Wasserstoffatom wird anschliessend in üblicher Weise gegen Halogen ausgetauscht (vgl. auch die Herstellungsbeispiele). Die Halogenketone der Formel (V) sind ebenfalls noch nicht bekannt und ebenfalls Gegenstand der oben genannten eigenen älteren Anmeldung, die noch nicht veröffentlicht ist. Sie können auf allgemein übliche und bekannte Weise erhalten werden, indem man Fluorderivate des 3,3-Dimethyl-butan-2-ons der Formel EMI14.1 in welcher X die oben angegebene Bedeutung hat, mit Chlor oder Brom in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels, wie beispielsweise Ether oder chlorierte Kohlenwasserstoffe, bei Raumtemperatur versetzt (vergleiche auch die Herstellungsbeispiele), oder mit üblichen Chlorierungsmitteln, wie beispielsweise Sulfurylchlorid bei 20 bei 600C umsetzt. Die Fluorderivate des 3,3-Dimethyl-butan-2-ons der Formel (VI) sind ebenfalls nicht bekannt. Sie sind jedoch Gegenstand einer eigenen älteren Patentanmeldung, die noch nicht veröffentlicht ist (vergleiche die Deutsche Patentanmeldung P 28 43 767 LeÄ 18 985j vom 6.10.1978). Man erhält die Fluorderivate des 3,3-Dimethylbutan-2-ons der Formel (VI), wenn man Sulfonsäureester der Formel EMI14.2 in welcher R1 für Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, insbesondere Methyl, oder Aryl mit 6 bis 12 Kohlenstoffatomen, insbesondere Phenyl oder Tolyl, steht und Y für Wasserstoff oder die Gruppe -O-SO2-R' steht, mit Metallfluoriden, wie beispielsweise Natrium- und Kaliumfluorid, in Gegenwart eines polaren organischen Lösungsmittels, wie beispielsweise Di, Tri- oder Tetraethylenglykol, bei Temperaturen zwischen 80 und 2500C umsetzt (vgl.auch die Herstellungsbeispiele). Die Sulfonsäureester der Formel (VII) sind teilweise bekannt (J.Org.Chem. 35, 2391 (1970)). Die noch nicht beschriebenen Verbindungen können nach literaturbekannten Verfahren aus den entsprechenden Hydroxybutanonen und Sulfochloriden in Gegenwart von Basen hergestellt werden (siehe z.B. Houben-Weyl, Methoden der Org.Chemie, Bd.IX, S.388 und 663, sowie die Angaben bei den Herstellungsbeispielen). Im einzelnen seien als Beispiele für die Ausgangsstoffe der Formel (II) genannt (Az steht dabei sowohl für 1,2,4-Triazol-l-yl als auch für 1,2,4-Triazol-4-yl): EMI15.1 EMI16.1 <tb> Zz <SEP> X <SEP> Zn <SEP> X <tb> 2-C1 <SEP> H <SEP> 2-C1 <SEP> F <tb> 5-C1 <SEP> H <SEP> 3-C1 <SEP> F <tb> 4-Cl <SEP> H <SEP> 4-C1 <SEP> F <tb> 2-F <SEP> H <SEP> 2-F <SEP> F <tb> 3-F <SEP> H <SEP> 3-F <SEP> F <tb> 4-F <SEP> H <SEP> 4-F <SEP> F <tb> 2-3r <SEP> H <SEP> 2-Br <SEP> F <tb> 5-Br <SEP> H <SEP> 3-Br <SEP> F <tb> 4-Br <SEP> H <SEP> 4-Br <SEP> F <tb> 2,4-c12 <SEP> 5 <SEP> 2,4-C12 <SEP> F <tb> 2-CH3 <SEP> zu <SEP> H <SEP> 2-CH3 <SEP> F <tb> 4-OH3 <SEP> R <SEP> 4OH3 <SEP> F <tb> 2-C1,4-OH3 <SEP> H <SEP> 2-C1,4-CH3 <SEP> F <tb> 4-C1,2-CH, <SEP> H <SEP> 4-C1, <SEP> 2-Cg3 <SEP> F <tb> 4-J <SEP> H <SEP> 4-J <tb> 4-CN <SEP> H <SEP> 4-ON <SEP> F <tb> 2-NO2 <SEP> H <SEP> 2-NO2 <SEP> F <tb> 4-COOCE; <SEP> H <SEP> 4-COOCHD <SEP> F <tb> 4-COOC2 <SEP> r4 <SEP> H <SEP> 4-COOC2H; <SEP> 4 <SEP> F <tb> 4 <SEP> 4 <SEP> H <SEP> 4 <SEP> 4 <SEP> F <tb> 2 <SEP> 4 <SEP> H. <SEP> 4 <SEP> F <tb> 4D-ocl <SEP> 4-Co-Cl <SEP> F <tb> Zur Herstellung von physiologisch verträglichen Säureadditionssalzen der Verbindungen der Formel (I) kommen vorzugsweise folgende Säuren infrage: Die Halogenwasserstoffsäuren, wie z.B. die Chlorwasserstoffsäure und die Bromwasserstoffsäure, insbesondere die Chlorwasserstoffsäure, ferner Phosphorsäure, Salpetersäure, Schwefelsäure, mono- und bifunktionelle Carbonsäuren und Hydroxycarbonsäuren, wie z.B. Essigsäure, Maleinsäure, Bernsteinsäure, Fumarsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Salizylsäure, Sorbinsäure, Milchsäure, sowie Sulfonsäure, wie z.B. p Toluolsulfonsäure und 1,5-Naphthalindisulfonsäure. Die Säureadditions-Salze der Verbindungen der Formel (I) können in einfacher Weise nach üblichen Salzbildungsme- thoden, z.B. durch Lösen einer Verbindung der Formel (I) in einem geeigneten inerten Lösungsmittel und Hinzufügen der Säure, z.B. Chlorwasserstoffsäure, erhalten werden und in bekannter Weise, z.B. durch Abfiltrieren, isoliert und gegebenenfalls durch Waschen mit einem inerten organischen Lösungsmittel gereinigt werden. Zur Herstellung von Metallsalz-Komplexen der Verbindungen der Formel (I) kommen vorzugsweise Salze von Metallen der II. bis IV. Haupt- und der I. und II. sowie IV. bis VIII. Nebengruppe infrage, wobei Kupfer, Zink, Mangan, Magnesium, Zinn, Eisen und Nickel beispielhaft genannt seien Als Anionen der Salze kommen solche in Betracht, die sicn vorzugsweise von folgenden Säuren ableiten: Halogenwasserstoffsäuren, wie z.B. die Chlorwasserstoffsäure und die Bromwasserstoffsäure, ferner Phosphorsäure, Salpetersäure und Schwefelsäure. Die Metallsalz-Komplexe von Verbindungen der Formel (I) können in einfacher Weise nach üblichen Verfahren erhalten werden, so z.B.durch Lösen des Metallsalzes in A1- kohol,z.B.Ethanol und Hinzufügen zur Verbindung der Formel (I).Man kann Metallsalz-Komplexe in bekannter Weise, z .B. durch Abfiltrieren,Isolieren und gegebenenfalls durch Umkristallisation reinigen. Die erfindungsgemäss verwendbaren Verbindungen der Formel (I), ihre Säureadditions-Salze und Metallsalz-Komplexe weisen antimikrobielle, insbesondere starke antimykotische Wirkungen auf. Sie besitzen ein sehr breites antimykotisches Wirkungsspektrum, insbesondere gegen Dermatophyten und Sprosspilze sowie biphasische Pilze, z.B. gegen Candida-Arten, wie Cadida albicans, Epidermophyton-Arten, wie Epidermophyton floccosum, Aspergillus Arten, wie Aspergillus naser und Aspergillus fuirigatus, wie Trichophyton-Arten, wie Trichophyton mentagrophytes, Microsporon-Arten, wie Microsporon felineum sowie Penicillium-Arten, wie Penicillium commune. Die Aufzählung dieser Mikroorganismen stellt keinesfalls eine Be schwankung der bekämpfbaren Keime dar, sondern hat nur erläuternden Charakter Als Indikeationsgebiete in der Humanmedizin können beispielsweise genannt werden: Dermatomykosen und Systemmykosen durch Trichophyton mentagrophytes und andere Trichophytonarten, Mikrosporonarten, Epidermophyton floccosum, Sprosspilze und bi physische Pilze sowie Schimmelpilze hervorgerufen. Als indikationsgebiet in der Tiermedizin können beispielsweise aufgeführt werden: Alle Dermatcmykosen und Systemmykosen, insbesondere solche, die durch die obengenannte Erreger hervor gerufen werden. Zur vorliegenden Erfindung gehören pharmazeutische Zubereitungen, die neben nicht toxischen, inerten pharmazeutisch geeigneten Tragerstoffen einen oder mehrere erfindungsgemässe Wirkstoffe enthalten oder die aus einem oder mehreren erfindungsgemässen Wirkstoffen bestehen sowie Verfahren zur Herstellung dieser Zubereitungen. Zur vorliegenden Erfindung gehören auch pharmazeutische Zubereitungen in Dosierungseinneiten. Dies bedeutet, dass die Zubereitungen in Form einzelner Teile, z.B. Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen, Suppositorien und Ampullen vorliegen, deren Wirkstoffgehalt einem Bruchteil oder einem Vielfachen einer Einzeldosis entsprechen. Di Dosierungseinheiten können z.B. 1,2,3 oder 4 Einzeldosen oder 1/2, 1/3 oder 1/4 einer Einzelcosis enthalten. Eine Einzeidosis enthalt vorzugsweise die enge Wirkstoff, die bei ein er Applikation verabreicht wira und die gewöhnlich einer ganzen, einer halben oder einem Drittel oder einem Viertel einer Tagesdosis entspricht. Unter nicht toxischen, inerten pharmazeutisch geeigneten Trägerstoffen sind feste, halbfeste od er flüssige Verdünnungsmittel, Füllstoffe und Forrulierungshilfsmittel eder Art zu verstehen. Als bevorzugte pharmazeutische Zubereitungen seien Tabletten, Dragees, kapseln, Pillen, Granulate, Suppo s-cren, Lösungen, Suspensionen und Emulsionen, Pasten, Salben, Gele, Cremes, Lotions, Puder und Sprays genannt. Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen und Granulate können den oder die Wirkstoffe neben den üblichen Trägerstoffen enthalten, wie (a) Füll und Streckmittel, z.B. Stärken, Milchzucker, Rohrzucker, Glukose, Mannit und Kieselsäure, (b) Bindemittel, z.B. Carboxymethylcellulose, Alginate, Gelatine, Polyvinylpyrrolidon, (c) Feuchthaltemittel, z.s. Glycerin, (d) Sprengmittel, z.B. Agar-Agar, Calciumcarbonat und Natriumbicarbonat, (e) Lösungsverzögerer, z.B. Paraffin und (d) Resorptionsbeschleuniger, z.B. quarternäre Ammoniumverbindungen, (g) Natzmittel, z.B. Cetylalkohol, Glycerinmonostearat, (h) Adsorptionsmittel, z.B. Raolin und Bentonit und (i) Gleitmittel, z.B. Talkum, Calcium- und magnesiumstearat und feste Polyäthylenglykole oder Gemische der unter [a) bis (i) aufgeführten Stoffe. Die Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen und Granulate können mit den üblichen gegebenenfalls Opakisierungs- mittel enthaltenden ueberzügen und Hüllen versehen seien und auch so zusammengesetzt sein, dass sie den oder die Wirkstoffe nur oder bevorzugt in einem bestimmten Teil des Intestinaltraktes, gegebenenfalls verzögert ahgeben, wobei als Einbettungsmassen z.B. Polymersubstanzen unc Wachse verwendet werden können. Der oder die Wirkstoffe können gegebenenfalls mit einem oder mehreren der oben angegebenen Trägerstoffen auch in mikroverkapselter Form vorliegen. Suppositorien können neben dem oder den Wirkstoffen die üblichen wasserlöslichen oder wasserunlöslichen Träger- stoffe enthalten, z.B. Polyäthylenglykole, Fette, z.B. Kakaofett und höhere Ester (z.B. C14-Alkohol mit C16 Fettsäure) oder Gemische dieser Stoffe. Salben, Pasten, Cremes und Gele können neben dem oder den Wirkstoffen die üblichen Trägerstoffe enthalten, z.B. tierische und pflanzliche Fette, Wachse, Paraffine, Stärke, Tragant, Cellulosederivate, Polyäthylenglykole, Silicone, bentonite, Kieselsäure, Talkum und Zinkoxid oder Gemische dieser Stoffe. er und Sprays können neben dem oder den Wirkstoffen die üblichen Trägerstoffe enthalten, z.B. Milchzucker, Talkum, Kieselsäure, Aluminiumhydroxid, Calciumsilikat und Polyamidpulver oder Gemische dieser Stoffe. Sprays können zu sätzlich die üblichen Treibmittel z.3. Chlorfluorkohlen- wasserstoffe enthalten. Lösungen und vmulsionen können neben dem oder den Wirkstoffen die üblichen Trägerstoffe wie Lösungsmittel, Lösungsvermittler und Emulgatoren, z.B. Wasser, Aethyl- alkohol, Isopropylalkohol, Aethylcarbonat, Aethylacetat, Benzylalkohol, Benzyle moat, Propylenglykol, 1,3-Butylenglykol, Oimethylfermamid, Öle, insbesondere B2umwoll- saatöl, Erdnussöl, Maiskeimöl, Olivenöl, Ricinusöl und Sesamöl, Glycerin, Glycerinformal, Tetrahydrofurfurvl- alkohol, Polyäthylenglykole und Fetsäureester des Sorbitans oder Gemische dieser Stoffe enthalten. Zur parenteralen Applikation können die Lösungen una Emulsionen auch in steriler und blutisotonischer Form vorliegen. Suspensionen können neben dem oder den Wirkstoffen die üblichen Trägerstoffe wie flüssige Verdünnungsmittel, z.B. Wasser, Äthylalkohol, Propylenglykol, Suspendiermittel, z.B. äthoxylierte Isostearylalkohole, Polyoxy äthylensorbit- und Sorbitanester, mikrokristalline Cellulose, Aluminiummetahydroxid, Bentonit, Agar-Agar und Tragant oder Gemische dieser Stoffe enthalten. Die genannten Formulierungsformen können auch Färbemittel, Konservierungsstoffe sowie geruchs- und geschmackver- bessernde Zusätze, z.B. Pfefferminzöl und Eukalyptusöl und Süssmittel, z.B. Sacharin enthalten Die therapeutisch wirksamen Verbindungen sollen in den oben aufgaaführten pharmazeutischen Zubereitungen vorzugsweise in einer Konzentration von etwa 0,1 bis 99,5, vorzugsweise von etwa 0,5 bis 95 Gew.-% der Gesamt- mischung vorhanden sein. Die oben aufgeführten pharmazeutischen Zubereitungen tonnen ausser den erfindungsgenässen Wirkstoffen auch weitere pharmazeutische Wirkstoffe enthalten. Die Herstellung der oben aufgeführten pharmazentischen Zubereitungen erfolgt in üblicher Weise nach bekannten Methoden, z.B. durch Mischen des oder der Wirkstoffe mit dem oder den Trägerstoffen. Zur vorliegenden Erfindung gehört auch die Verwendung der erfindungsgemässen Wirkstoffe sowie den pharmazeutischen Zubereitungen, die einen oder mehrere erfir.dungs- gefässe Wirkstoffe enthalten, in der Human- und Veterinärmedizin zur Verhütung, Besserung und/oder Heilung der oben angeführten Erkrankungen. Die Wirkstoffe oder die pharmazeutischen Zubereitungen können lokal, oral, parenteral, intraperitoneal unc/oder rektal, vorzugsweise parenteral, insbesondere intravenös appliziert werden. Im allgemeinen hat es sich sowohl in der Human- als auch In der Veterinärmedizin als vorteilhaft erwiesen, den oder die erfindungsgemässen Wirkstoffe in Gesamtmengen von et.a 10 bis etwa 300, vorzugsweise 50 bis 200 mg/kg Körpergewicht je 24 Stunden, gegebenenfalls in Form mehrerer Einzelgaben zur Erzielung der gewünschten Er gebnisse zu verabreichen. Es kann jedoch erforderlich sein, von den genannten Dosierungen abzuweichen und zwar in Abhängigkeit von der Art und dem Körpergewicht ces zu behandelnden Objekts der Art und der Schwere der Erkrankung, der Art der Zubereitung und der Applikation des Arzneimittels sowie dem Zeitraum bzw. Intervall, innerhalb welchem die Ver aXreichung erfolgt. So kann es in einigen Fällen ausreichend sein, mit weniger als der oben genannten Menge Wirkstoff auszukommen, während in anderen Fällen die oben angeführte Wirkstoffmenge überschritten werden muss. Die Festlegung der jeweils erforderlichen optimalen Dosierung und Applikationsart der Wirkstoffe kann durch jeden Fachmann aufgrund seines Fachwissens leicht erfolgen. Beispiel A Antimykotische in-vitro-Wirksamkeit Versuchsbeschreibung . Die in-vitro-Prüfung wurde im Reihenverdünnungstest mit Keiminokula von durchschnittlich 5 x 10 Keimen/ml Substrat durchgeführt. Als Nährmedium dienten a) für Dermatophyten und Schimmelpilze: Sabourand's milieu d'épresive b) für Hefen: Isotonic Sensitest-Broth von Oxid. Die Bebrütungstemperatur betrug 28 C; Bebrütungsdauer war 24 Stunden bei Hefen und 96 Stunden bei Dermatophyten und Schimmelpilzen. In diesen Versuchen zeigen die erfindungsgemässen Mittel gute antimykotische Wirksamkeiten. Beispiel B Antimikrobielle in-vivo-Wirksamkeit (oral) bei Mäuse Candidose Versuchsbeschreibung: Mäuse vom Typ SPF-CF1 wurden intravenös mit 1-2 x 10 logaritmisch wachsenden Candida-Zellen, die in physiologischer Kochsalzlösung suspendiert waren, infiziert. Eine Stunde vor und sieben Stunden nach der Infektion wurden die Tiere mit jeweils 100 mg/kg Rörpergewicht der Präparate oral behandelt. Unbehandelte Tiere starben 3 bis 6 Tage post infektionem an der Infektion. Die Uberlebensrate am 6.Tag post infektionen betrug bei unbehandelten Rontrolltieren etwa 5 %. Zeichenerklärung: t++++ = sehr gute Wirkung = # 90% Uberlebende am 6.Tagp.i. ++++ = gute Wirkung = #80% Uberlebende am 6.Tag p.i. +++ = Wirkung = #60% Uberlebende am 6.Tag p.i. ++ = schwache Wirkung = #40% Uberlebende am 6. Tag p.i. + = Spur Wirkung k.W.= keine Wirkung Tabelle B: Antimykotische in-vivo-Wirksamkeit (oral) bei Mäuse-Candidose EMI26.1 <tb> Wirkstoff <SEP> Wirkung <tb> <SEP> C1O-CH3 <tb> <SEP> $$Q1O-cHÄ-C(CH3 <SEP> )3 <SEP> k.W. <tb> Cl <SEP> QN <tb> <SEP> NI\ <tb> <SEP> (bekannt) <tb> <SEP> CO-CH, <tb> <SEP> CX3 <SEP> o <tb> <SEP> Cl-CHssCH-C(CH3 <SEP> k.W. <SEP> k.. <tb> <SEP> gNN <tb> <SEP> 1 <tb> <SEP> (bekannt) <tb> Verbindungen aus Bsp.Nr. la 4 Herstellungsbeisniele Beispiel 1 EMI27.1 (Verfahren b) 112g (0,328 Mol) 3,3-Bisfluormethyl-l-(4-chlorhenoxy)- l-(1,2,4-triazol-l-yl)-butan-2-ol (als Diastereomerengemisch der reinen Formen A und 3)* werden in 500 ml Acetanhydrid gelöst. Man lässt 16 Stunden bl 1000C rühren, destilliert das überschüssige Acetanhydrid im Vakuum ab und nimmt den Rückstand in 600 ml Methylenchlorid auf. Die organische Phase wird zweimal mit je 1,5 1 Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Der ölige Rückstand wird in Diisopropylether fraktioniert kristallisiert. Man erhält 48g (38 % der Theorie) 2-Acetoxy-3,3-bisfluormethyl-1-(4- chlorphenoxy)-l-(l,2,4-triazol-l-yl)-butan als A-Form vom Schmelzpunkt 130-133 C und 20,5g (16 % der Theorie) 2-Acetoxy-3,3-bisfluormethyl-1-(4-chlorphenoxy)-1-(1,2,4- triazol-l-yl)-butan als B-Form vom Schmelzpunkt 980C. *A- und B-Form= jeweils eine der beiden möglichen geometrischen Isomeren. Herstellung Vorstufen EMI28.1 130,5g (0,395 Mol) 3,3-Bisfluormethyl-l-(4-chlorphenoxy) l-(1,2,4-triazol-l-yl)-2-butanon werden in 800 ml Me- thanol gelöst und portionsweise mit 21g (0,55 Mol) Natriumborhydrid versetzt. Man lässt die Reaktionslösung 15 Stunden nachrühren und stellt sie dann mit konzentrierter Salzsäure auf einen pH-Wert von 3 ein. Man lässt 2 Stunden nachruhren. Nach Abdestillieren des Lösungsmittels im Vakuum wird der Rückstand mit Wasser /Natriumhydrogencarbonat versetzt und mit 600 ml Methylenchloird ausgeschüttelt. Die vereinigten organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird mit Diisopropylether kristallisiert. Man erhält ll2g (86 % der Theorie) 3,3-Bisfluormethyl-l- (4-chlorphenoxy)-1-(1,2,4-triazol-1-yl)-butan-2-ol vom Schmelzpunkt 97-102 C. EMI28.2 190g (0,557 Mol) 3,3-Bisfluormethyl-1-brom-1-(4-chlor- phenoxy)-butan-2-on und 90g (1,3 Mol) Triazol werden in 800 ml Acetonitril vorgelegt, 5 Stunden bei 500C erhitzt, das Lösungsmittel im Wasserstrahlvakuum abdestilliert, der Rückstand in einem Liter Methylenchlorid aufgenommen und zweimal mit je 1000 ml Wasser gewaschen, die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel abdestilliert. Der Rückstand wird in 500 ml Diisopropylether aufgenommen und der Niederschlag abgesaugt. Die Mutterlauge wird destilliert. Man erhält 130,5g (71 % der Theorie) 3,3-Bisfluormethyl-l-(4-chlor phenoxy)-l-(1,2,4-triazol-l-yl)-butan-2- vom Siedepunkt 160-660C/0,2 mm Hg-Säule. EMI29.1 166g (0,632 Mol) 3,3-Bisfluormethyl-l-(4-chlorphenoxy)- butan-2-on werden in 500 ml Methylenchlorid gelöst und bei 20 bis 300C unter Rühren und Kühlen tropfenweise mit lOOg (0,625 Mol) Brom versetzt. Es wird 2 Stunden bei 200C nachgerührt. Nach Abdestillieren des Lösungsmittels im Vakuum wird der Rückstand aus Petrolether kristalli- siert. Man erhält 190G (88 % der Theorie) 3,3-Bisfluor- methyl-l-brom-l-(4-chlorphenoxy)-butan-2-on vom Schmelzpunkt 54-570C. EMI29.2 Zu einer geruhrten Mischung aus 102g (0,79 Mol) p-Chlorphenol und 110g (0,79 Mol) gepulvertem Kaliumcarbonat in 500 ml Aceton werden bei 20 bis 30 C 171,2 g(0,79 Mol) 3,3-Bisfluormethyl-l-brom-butan-2-on zugetropft. Es wird 4 Stunden bei 400C nachgerührt, das anorganische Salz abfiltriert und das Filtrat eingeengt. Der Rückstand wird im Hochvakuum destilliert. Man erhält 190,5 g (90 % der Theorie) 3,3-Bisfluormethyl-l-(4-chlorphenoxy)- butan-2-on vom Siedepunkt 113-117 C/O,1 mm Hg-Säule. EMI30.1 In eine Mischung aus 757,0g (5,58 Mol) 3,3-3isfluor- methyl-2-butanon und 4,5 1 Methylenchlorid werden bei 20 bis 30 C unter Kühlen und Rühren 903g Brom langsam eingetropft. Die gelbliche Lösung wird noch 1 Stunde bei 20sC nachgerührt. Nach Abdestillieren des Lösungsmittels wird der Rückstand im Vakuum destilliert. Man erhält 1030g (86% der Theorie) 3,3-Bisfluormethyl-l brom-butan-2-on vom Siedepunkt 49-53 C/0,15 mm Hg-Säule. EMI30.2 In einem Dreihalskolben mit Rührer, Tropftrichter und Liebigkühler mit gekühlter Vorlage werden 400 ml Tetraethylenglykol und 46,4g Kaliumfluorid (0,8 Mol) vorgelegt und auf 1700C aufgeheizt. Man legt an den Vorstoss des Liebigkühlers ein Wasserstrahlvakuum (Druck ca. 20 bis 30 mbr)an.Dann werden wahrend 45 Minuten 57,6g (0,2 Mol) 2-Acetyl-2-methyl-propan-1,3-diol-bismethansulfat, gelöst in 100 ml Tetraethylenglykol, zugetropft. Das entstehende 3,3-Bisfluormethyl-butan-2-on wird während der Reaktion in die gekühlte Vorlage destilliert. Nach dem Zutropfen wird noch während 1 Stunde bei 175 C weiter destilliert. Das aufgefangene Destillat wird anscliliess-end redestil l,ert. Man erhält 14g (ca. 51,5 % der Theorie) 3,3-Bis- fluormethyl-butan-2-on vom Siedepunkt 43-46 C/12 mm Hg Säule. EMI31.1 66g (0,5 Mol) 3-Oxa-2,2-bis-(hydroxymethyl)-butan (zur Herstellung vgl. Beilstein H 1, E III 3306, IV 4132 und J.Chem.Soc., London, 1932, 2671) werden in 300 ml 1,2-Dichlorethan gelöst, 114,5g (1 Mol) Methansulfonsäurechlorid zugetropft und bei 0 bis 50C 158g (2 Mol) Pyridin zugetropft. Man lässt 15 Stunden bei Raumtemperatur nachrühren und gibt dann den Ansatz auf 600 ml Eiswasser und 100 ml konzentrierter Salzsäure. Dabei fällt ein Feststoff aus, der abgesaugt wird. Die wässrige Phase wird mit 1000 ml Methylenchlorid extrahiert; in der Methylenchloridphase wird der Feststoff gelöst, die organische Phase über Natriumsulfat getrocknet, das Lösungsmittel im Wasserstrahlvakuum abdestilliert und der Rückstand in 200 ml Ether suspendiert. Der Rückstand wird abgesaugt und mit 100 ml Ether gewaschen. Man erhält 100 g (ca.70 % der Theorie) 2-Acetyl-2-methylpropan-1,3-diol-bis-methansulfonat vom Schmelzpunkt 105 108 C. Beispiel 2 EMI31.2 (Verfahren d) 8,4g (0,024 Mol) 1-(2,4-Dichlorphenoxy)-3,3-dimethyl- 4-fluor-l- (1,2, 4-triazol-l-yl) -butan-2-ol werden in 100 ml Dioxan gelöst und mit .2 ml Methylisocyanat sowie 3,5 ml Triethylamin versetzt. Man erhitzt 10 Stunden unter Rückfluss und engt durch Abdestillieren des Lösungsmittels im Vakuum ein Der Rückstand wird in 50 ml Essigester erhitzt und filtriert. Man erhält 8g (86 % der Theorie) 1-(2,4-Dichlorphenoxy)-3,3-dimethyl-4fluor-2-methylcarbamoyloxy-1-(1,2,4-triazol-1-yl)butan in Form farbloser Kristalle vom Schmelzpunkt 124270C. Herstellung der Vorstufen EMI32.1 61,1g (0,176 Mol) 1-(2,4-Dichlorphenoxy)-3,3-dimethyl 4-fluor-1- (1,2, 4-triazol-1y1)-2-butanon werden in 250ml Methanol gelöst und portionsweise mit 3 g (0,08 Mol) Natriumborhydrid versetzt. Man lässt die Reaktionsiösung 1 Stunde nachrühren und stellt sie dann mit konzentrierter Salzsäure auf einen pH-Wert von 3 ein Nach Abdestillieren des Lösungsmittels im Vakuum wird der Rückstand mit Wasser versetzt und mit Methylenchlorid ausgeschüttelt. Die vereinigten organischen Phasen werden über Natriumsulfat ge trocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird mit Diethylether kristallisiert. Man erhält 44,4g (72 % der Theorie) 1- (2, 4-Dichlorphenoxy) -3 3-dimethyl-4-fluor- 1-(1,2,4-triazol-1-yl)-2-butanol vom Schmelzpunkt 98-100 C. EMI32.2 96,3g (0,27 Mol) 1-Brom-1-(2,4-dichlorphenoxy)-3,3-di- methyl-4-fluor-2-butanon werden in 200 ml Acetonitril gelöst und zu einer siedenden Lösung von 46g (0,56 Mol) 1,2,4-Triazol in 200 ml Acetonitril getropft. nach 20stündigem Erhitzen am Rückfluss wird das Lösungsmittel im Vakuum entfernt, der Rückstand mit Methylenchlorid aufgenommen, mehrmals mit Wasser gewaschen und die organische Phase über Natriumsulfat getrocknet. Nach Entfernen des Lösungsmittels im Vakuum erhält man 83g (89 % der Theorie) 1-(2,4-Dichlorphenoxy)-3,3-dimethyl- 4-fluor-l-(l,2,4-triazol-l-yl)-2-butanon als Oel, das direkt weiter eingesetzt wird. EMI33.1 199,5g (0,71 Mol) l-(2,4-Dichlorphenoxy)-3,3-dimethyl- 4-fluor-2-butanon werden in 500 ml Chloroform gelöst und bei 200C unter Rühren und Kühlen tropfenweise mit 114g (0,71 Mol) Brom versetzt. Es wird 2 Stunden bei 200C nachgerührt, vorsichtig mit 200 ml Wasser versetzt, die Chloroformphase mehrmals mit Eiswasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach Abdestillieren des Lösungsmittels im Vakuum erhält man 205,2g (78 % der Theorie) l-Brom-l-(2,4-Dichlorphenoxy)-3,3-dimethyl- 4-fluor-2-butanon als Oel, das direkt weiter umgesetzt wird EMI33.2 Zu einer gerührten Mischung aus 129g (0,79 Mol) 2,4 Dichlorphenol uns ll0g (0,79 Mol) gepulvertem Kaliumcar- bonat in 500 ml Aceton werden unter Kühlen bei 20 bis 300C 157g (0,79 Mol) 1-Brom-3,3-dimethyl-4-fluor-2-butanon zu getropft. Es wird 2 Stunden bei 200C nachgerührt, das anorganische Salz abfiltriert und das Filtrat eingeengt.Man erhält 199,3g (90 % der Theorie) l-(2,4-Dichlorphenoxy)-3,3-dimethyl-4-fluor-2-butanon als Oel, das direkt weiter umgesetzt wird. EMI34.1 In eine Mischung aus 354g (3 Mol) 3,3-Dimethyl-4-fluor2-butanon und 2000 ml Ether werden bei 20 bis 30cC unter Kühlen und Rühren 480g Brom langsam eingetropft. Die gelbliche Lösung wird noch 1 Stunde bei 200C nachgerührt und anschliessend vorsichtig mit 500 ml Wasser versetzt. Die Etherphase wird abgetrennt, mehrmals mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach AD- destillieren des Lösungsmittels wird der Rückstand im Wasserstrahlvakuum destilliert. Man erhält 472g (80 % der Theorie) l-Brom-3 ,3-dimethyl-4-fluor-2-butanon vom Siedepunkt 80-9o C/ll mm Hg-Säule EMI34.2 Zu der in einem Dreihals-Rübrkolben mit absteigendem Kühler befindlichen Suspension von 23,2g (0,4 Mol) trockenem Kaliumfluorid in 400 ml destilliertem Tetraethylenglykol werden bei 16O0C und 20 mbar 38,8g (0,2 Mol) 2,2-Dimethyl-2-oxobutyl-methansulfonat im Verlauf von 2 Stunden zugetropft und 2 weitere Stunden nachgerührt. An einem absteigenden Kondensator und in einer nachgeschalteten Tiefkühlfall'e wird das herausdestillierte Reaktionsprodukt kondensiert und gesammelt. Man erhält 20,9g (89 % der Theorie3 3,3-Dirnethyl-4-fluor- 2-butanon, vom Siedepunkt. 130-1340C. EMI35.1 232g (2 Mol) 3,3-Dimethyl-4-hydroxy-2-butanon (z.Herstellung vgl. Beilstein H 1, E III, 3239, IV 4030 und Bull. Soc. Chim. France 195L, 2849) werden in 700 ml absolutem Pyridin bei 0 bis 5 C mit 229g (2 Mol) Methansulfochlorid umgesetzt. Nach 12 Stunden Stehen bei 200C wird mit Methylenchlorid verdünnt und mit Eiswasser ausgeschüttelt4 Die organische Phase wird getrocknets im Vakuum vom Lösungsmittel bereit und über eine Kolonne fraktioniert. Man erhält 332g (86 % der Theorie) 2,2-Dimethyl-3-ox-butyl-methansulfonat vom Siedepunkt 106-120 C/ 0,12 mm Hg-Säule. In entsprechender Weise und gemäss den Verfahren (a) bis (d) werden die nachfolgenden Beispiele der allgemeinen Formel EMI35.2 erhalten: EMI36.1 <tb> 3sp. <SEP> Zn <SEP> R <SEP> X <SEP> Schmelzpunkt <SEP> (0C) <tb> Nr. <SEP> ¯n <tb> 3 <SEP> 4-Cl <SEP> NHCH3 <SEP> H <SEP> Oel <tb> 4 <SEP> 4-Cl <SEP> -CH3 <tb> <SEP> 5 <SEP> 4-Cl <SEP> -CH2C1 <SEP> F <SEP> 123-25 <SEP> (A-Form) <tb> <SEP> 6 <SEP> 4-Cl <SEP> -CHCl2 <SEP> F <SEP> 214 <SEP> (x1/2 <SEP> NDS) <tb> <SEP> 7 <SEP> 4-Cl <SEP> -NHCH3 <SEP> F <SEP> 144-50 <SEP> (A-Form) <tb> <SEP> 8 <SEP> 2,4-Cl2 <SEP> -NHCH3 <SEP> F <SEP> 131-34 <SEP> (A-Form) <tb> <SEP> 9 <SEP> 4-F <SEP> -CH3 <SEP> F <SEP> 136-38 <SEP> (A-Form) <tb> 10 <SEP> 2,4-C12 <SEP> -CH3 <SEP> F <SEP> 123-25 <SEP> (A-Form) <tb> 11 <SEP> 4-F <SEP> -CH2Cl <SEP> F <SEP> 116-18 <SEP> (A-Form) <tb> 12 <SEP> 2,4-C12 <SEP> -CH2Cl <SEP> F <SEP> 89-91 <SEP> (A-Form) <tb> 13 <SEP> 4-F <SEP> -CHCl2 <SEP> Fw <SEP> 63-66 <SEP> (A-Form) <tb> 14 <SEP> 2,4-C12 <SEP> -CHCl2 <SEP> F <SEP> 98 <SEP> (A-Form) <tb> 15 <SEP> 4-F <SEP> -NHCH3 <SEP> F <SEP> 181-90 <SEP> (A-Form) <tb> 16 <SEP> 4-F <SEP> -NH-CH20CH3 <SEP> F <SEP> 172 <SEP> (A-Form) <tb> <SEP> (x <SEP> 1/2 <SEP> NDS) <tb> 17 <SEP> 4 <SEP> t <SEP> Cl <SEP> -CH3 <SEP> F <SEP> 83-87 <tb> 18 <SEP> 4- <SEP> O <SEP> -NH-CH3 <SEP> F <SEP> 131-33 <tb> 19 <SEP> 4-Co <SEP> -NH-C2H5 <SEP> F <SEP> 112-14 <tb> 20 <SEP> 4 <SEP> -NH-CH(CH3)2 <SEP> F <SEP> 116-18 <tb> 21 <SEP> 4-Cl <SEP> -NH-CH(CH3)2 <SEP> F <SEP> 110 <tb> 22 <SEP> 2,4-C12 <SEP> - <SEP> -NH-CH(CH3)2 <SEP> F <SEP> 121-22 <tb> EMI37.1 <tb> Bsp. <SEP> Z <SEP> R <SEP> X <SEP> Schmelzpunkt <tb> Nr. <SEP> n <SEP> (0C) <tb> 23 <SEP> 4-Cl <SEP> -NH- <SEP> -C1 <SEP> F <SEP> 133 <tb> 24 <SEP> 2,4-C12 <SEP> -NH- <SEP> O <SEP> -Cl <SEP> F <SEP> 157-58 <tb> 25 <SEP> 4-Cl <SEP> Cocl <SEP> -1 <SEP> F <SEP> 180 <tb> 26 <SEP> 4 <SEP> -NH-CH2 <SEP> -0 <SEP> -CH3 <SEP> F <SEP> 180(x1/2 <SEP> NDS) <tb> 27 <SEP> 4-Cl <SEP> -NH-CH2-0-CH3 <SEP> F <SEP> 180-83(x1/2 <SEP> NDS) <tb> 28 <SEP> 2,4-C12 <SEP> -NH-CH2-O-CH3 <SEP> F <SEP> 210 <SEP> (x1/2 <SEP> NDS) <tb> 29 <SEP> 4-Cl <SEP> cH2-Co <SEP> F <SEP> 184-96(x1/2 <SEP> NDS) <tb> 30 <SEP> 4-Cl <SEP> -CH2-0-C2H5 <SEP> F <SEP> 181-88 <SEP> (x1/2NDS) <tb> 31 <SEP> 4-Cl <SEP> Co <SEP> F <SEP> 48 <SEP> - <SEP> 50 <tb> 32 <SEP> 4-Cl <SEP> Co <SEP> -OCH3 <SEP> F <SEP> 187-89 <SEP> (x1/2NDS) <tb> <SEP> cl <tb> 33 <SEP> 4-Cl <SEP> -CH2-0- <SEP> t <SEP> -Cl <SEP> F <SEP> 205-10(x1/2 <SEP> NDS > . <tb> 34 <SEP> 2,4-C12 > <SEP> F <SEP> 95-98 <tb> 35 <SEP> 2,4-C12 <SEP> - <SEP> zu-Cl <SEP> F <SEP> 212-18(x1/2 <SEP> NDS) <tb> 36 <SEP> 2,4-C12 <SEP> -CH2CH2CH2Cl <SEP> F <SEP> 212-18(x1/2 <SEP> NDS) <tb> 37 <SEP> 4-Cl <SEP> -CH2CH2CH2Cl <SEP> F <SEP> 78-81 <tb> 38 <SEP> 2,4-Cl2 <SEP> CO-OCH3 <SEP> F <SEP> 185-90(x1/2 <SEP> NDS) <tb> 39 <SEP> 4-Cl <SEP> -C(CH3)=CH2 <SEP> F <SEP> 191-98(x1/2 <SEP> NDS) <tb> 40 <SEP> 2,4-C12 <SEP> CH <SEP> F <SEP> 91-94 <SEP> (A-Form) <tb> 41 <SEP> 4-C1H) <SEP> F <SEP> 173 <SEP> (A-Form) <tb>

Claims: Patentansprüche 1) Antimykotisches Mittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an mindestens einem acylierten Triazolyl-&gamma;- fluorpinakolyl-Derivate der allgemeinen Formel EMI38.1 in welcher Az für 1,2,4-Triazol-1-yl oder 1,2,4-Triazol 4-yI steht, R für Alkyl,5 Alkenyl, Alkenyl, Alkoxy, Aak- oxyalkyl, Cycloalkyl, Halogenalkyl, gege benenfalls substituiertes Phenyl, Phenyl alkyl oder Phenoxyalkyl, Alkylamino, Di alkylamino, gegebenenfalls substituiertes Phenylamino, Halogenalkylamino; Alkoxycar bonylamino oder Alkoxyalkylamino steht, X für Wasserstoff oder Fluor steht Z für Halogen, Alkyl, Cycloalkyl, Alkoxy, Halogenalkyl, Alkylthio, Alkoxycarbonyl, gegebenenfalls substituiertes Phenyl, Phen oxy und Phenylalkyl, Cyano oder Nitro steht und n für ganze Zahlen von 0 bis 5 steht, und deren physiologisch verträglichen Säureadditions Salzen und Metallsalz-Komplexen. 2) Antimykotisches Mittel nach Anspruch 1, gekennzeichnet durch einen Gehalt an mindestens einem acylierten Imidazol-T-fluorpunakolylderivat der allgemeinen Formel (I) in Anspruch 1, in welcher R für Methyl, Ethyl, Isobutyl, Chlormethyl, Dichlor methyl, Chlorethyl, Chlorpropyl, Methacryl, Cyclohexyl, gegebenenfalls einfach oder mehrfach durch Chlor, Brom, Methyl oder Methoxy substituiertes Phenyl, Benzyl oder Phenoxymethyl, für Methoxy, Ethoxy, Isopropoxy, Butoxy oder Isobutoxy, Methyl oder Ethylamino, Dimethylamino, Phenylamino, Chlor phenylamino, Chlorethylamino, Methoxycarbonylamino, Ethoxycarbonylamino oder Methoxymethylamino steht, X für Wasserstoff oder Fluor steht, Z für Chlor, Brom, Methyl, Ethyl, Cyclohexyl, Methoxy, Methylthio, Trifluormethyl, Methoxycarbonyl, Cyano, Nitro oder gegebenenfalls durch Chlor substituiertes Phenyl, Benzyl oder Phenoxy steht und n für 0, 1 oder 2 steht, und / oder deren physiologisch verträglichen Säureadditions salzen und Metallsalz-Komplexen. 3) Antimykotisches Mittel nach Anspruch 1, gekennzeichnet durch einen Gehalt an 2-Acetoxy-3,3-bifluormethyl-l-(4 chlorphenoxy) -1- (1,2, 4-tr iazol-l-yl) -butan. 4) Antimykotisches Mittel nach Anspruch 1, gekennzeichnet durch einen Gehalt an l-(2,4-Dichlorphenoxy)-3,3-dimethyl 4-fluor-l- (l,2,4-tr iazol-l-yl)-2-methylcarbamoyloxy-butan. 5) Antimykotisches Mittel nach Anspruch 1, gekennzeichnet durch einen Gehalt an l-(4-Chlorphenoxy)-3,3-dimethyl-4 fluor-l- (l,2,4-triazol-l-yl) -2-methylcarbamoyloxy-butan. 6) Antimykotisches Mittel nach Anspruch 1, gekennzeichnet durch einen Gehalt an l-(4-Chlorphenoxy)-3,3-dimethyl 4-fluor-l- (1, 2,4-triazol-l-yl) -2-acetoxy-butan. 7) Verfahren zur Herstellung eines antimykotischen Mittels, dadurch gekennzeichnet, dass man acylierte Triazolyl-F-fluorpunakolylderivate gemäss der Formel in Anspruch 1 mit inerten, nicht toxischen, pharrrazeutisch geeigneten Trägerstoffen vermischt. 8) Verfahren zur Behandlung von Mykosen, dadurch gekennzeichnet, dass man acylierte Triazolyl r fluorpinakolylderivate gemäss der Formel in Anspruch 1 Menschen oder Tieren appliziert, die an Mykosen erkrankt sind. 9) Verfahren zur Behandlung von Mykosen; dadurch gekenn zeichnet, dass man 2-Acetoxy-3,3-bisfluormethyl-l- (4-chlor- phenoxy)-l-(1,2,4-triazol-l-yl)-butan Menschen oder Tieren appliziert, die an Mykosen erkrankt sind. 10! Verfahren zur Behandlung von Mykosen, dadurch gekenn zeichnet, dass man l-(2,4-Dichlorphenoxy)-3,3-dimethyl 4-fluor-1-(1,2,4-triazol-1-yl)-2-methylcarbamoyloxy butan Menschen oder Tieren appliziert, die an Mykosen erkrankt sind.

Inventors: BUCHEL, KARL HEINZ, PROF. DR., HALLER, INGO, DR., KRAMER, WOLFGANG, DR., PLEMPEL, MANFRED, DR., STETTER, JORG, DR., Büchel, Karl Heinz, Prof. Dr., Krämer, Wolfgang, Dr., Stetter, Jörg, Dr.
Applicants: BAYER AG
Application year: 1980
Main classification: A61K31
IPC codes: A61P31, C07D521, C07C49, C07D249, C07C45, A61K31, C07D233