PROCESS FOR PREPARING IMIDAZOLES

Abstract: 1. Process for the preparation of imidazoles of the formula (I) see diagramm : EP0018568,P6,F1 in which R**1 and R**2 denote hydrogen atoms or aliphatic, aromatic, araliphatic or cycloaliphatic radicals and R**3 denotes a hydrogen atom or an aliphatic, aromatic or heterocyclic radical, wherein acetalized alpha-dicarbonyl compounds of the formulae see diagramm : EP0018568,P6,F2 or see diagramm : EP0018568,P6,F3 in which R**4 represents an alkyl radical are treated with a strong acid and an aldehyde of the formula R**3 -CHO (IV) in the presence of water at temperatures of up to 100 degrees C, ammonia and/or ammonium salts are added to the acid mixture such that the pH value of the mixture is between 1 and 4, the reaction mixture is heated to from 20 to 140 degrees C, the pH value is brought to above 8.5 by addition of bases, and the imidazole formed is extracted from the aqueous reaction solution with an organic solvent.

Description: Verfahren zur Herstellung von Imidazolen Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Imidazolen durch Umsetzung von acetalisierten &alpha; -Dicarbonylverbindungen mit Ammoniak und/oder Ammoniumsalzen und Aldehyden in Gegenwart starker Säuren und nachfolgende Extraktion der gebildeten Imidazole durch organische Lösungsmittel. Imidazole lassen sich beispielsweise durch Kondensation von Glyoxal mit Ammoniak -und Aldehyden herstellen (Klaus Hoffmann, The Chemistry of Heterocyclic Compounds, Imidazole, Part I (1953), Seiten 33 bis h5). Nach diesem Verfahren werden nur mässige Ausbeuten erhalten. Durch Zusatz von organische Lösungsmitteln und starke Verkürzung der Verweilzeiten lässt sich die Ausbeute verbessern (DT-OS 23 60 175). Die Synthese versagt jedoch, wenn man anstelle von Glyoxal Methylglyoxal verwendet (Tadashi Sasaki, Chemical Abstracts, Band 53 (1959), 113 92). Nach den Angaben der US-PS 3 715 365 wird 4-Methylimidazol aus Brenztraubenaldehyd, Formaldehyd, Ammoniak bzw. A=monium- sulfat In einer Ausbeute von 59 % und einer Reinheit von ca. 77 % gewonnen, wenn das Reaktionsgemisch entsprechend einer umständlichen Aufarbeitungsmethode mit 5clciumhy- droxid versetzt und der Überschuss Calciumhydroxid mit Kohlendixid beseitigt wird. Da Imidazole als Zwischenprodukte z.B. für die Herstellung von Heilmitteln zunehmendes technIsches Interesse gefunden haben, war nach einem Verfahren zu suchen, nach dem Imidazole technisch vorteilhaft und mit verbesserten Aus beuten und Reinheiten hergestellt werden können. Es wurde nun gefunden, dass man Imidazole der Formel EMI2.1 in der R1 und R2 Wasserstoffatome oder allphatische, aro- matische, araliphatische oder cycloaliphatische Reste und R3 ein Wasserstoffatom oder einen aliphatischen, aromatischen oder heterocyclischen Rest bedeuten, besonders vorteilhaft herstellen kann, wenn man acetalisierte &alpha; ; -Dicarbonylverbindungen der Formeln EMI2.2 in denen R4 für einen Alkylrest steht, in Gegenwart von Wasser bei Temperaturen bis 1000C mit einer starken Säure und einem Aldehyd der Formel R3-CHo (IV) behandelt, zu dem sauren Gemisch Ammoniak und/oder Ammoniumsalze so gibt, dass der pH-Wert des Gemisches 6,5 nicht übersteigt, das Reaktionsgemisch auf 20 bis 140 C erhitzt, durch Zugabe von Basen einen pH-Wert von über 8,5 einstellt und das gebildete Imidazol aus der wässrigen Reaktionslösung mit einem organischen Lösungsmittel extrahiert. Die als Ausgangsverbindungen verwendeten Acetale der For-meln II und III enthalten als Reste R1 und R2 Wasserstoff- atome oder aliphatische Reste, wie Alkylreste mit 1 bis 18 C-Atomen, die noch Hydroxylgruppen enthalten können, wie Methyl-, Athyl-, Propyl-, oder Butylgruppen oder Hydroxymethylgruppen, Carboxylgruppen, die mit Alkoholen oder Phenolen verestert sein können, wie Methyl-, thyl- oder Phenylestergruppen, aromatische Reste, wie Phenylreste, araliphatische Reste, wie Benzylreste oder cycloaliphatische Reste, Wie Cyclohexylgruppen. R4 stehtfür einen Alkylrest, der z.B. 1 bis 18, vorzugsweise 1 bis 4 C-Atome enthalten kann, insbesondere jedoch für den Methylrest. Beispielsweise seien folgende Acetale genault: Glyoxaltetramethylacetal, Methylglyoxaldimethylacetal, Phenylglyoxaldimethylacetal und Redukton. Als R3-Reste kommen z.B. Wasserstoffatome, Alkylgruppen mit 1 bis 4 C-Atomen, die noch Hydroxylgruppen, Halogenatome oder Alkoxygruppen enthalten können, wie Methyl-, Äthyl-, Propyl- oder Butylgruppen, Chlormethyl- oder Methoxymethylgruppen, Alkylengruppen, wie Äthylengruppen, Phenyl- reste, die Alkyl-, Alkoxy-, Alkylgruppen oder Halogenatome tragen können oder heterocyclische Reste, wie g gebenenfalls substituierte Furylreste in Betracht. Aldehyde der Formel IV sind z.B. Formaldehyd, Acetaldehyd, Propionaldehyd, Chloracetaldehyd, Methoxyacetaldehyd, n-Butyraldehyd, Isobutyraldehyd, Benzaldehyde, wie Hydroxy-, Methoxy-, Chlorbenzaldehyd oder Tolylaldehyd. Es kommen auch ungesättigte Aldeyde, wie 3,3-Dimethylacrolein, Furfurole, wie Furfurol, 5-Hydroxymethylfurfurol, 5-Methylfurfurol und Glyoxylsäure in Betracht. Als starke Säuren verwendet man Mineralsäuren, z.B. Schwefelsäure oder Halogenwasserstoffsäuren, wie Salzsäure, Erom- wasserstoffsäure und Perchlorsäure. Es kommen aber auch andere starke Säuren, wie Ameisensäure oder Sulfonsäuren, wie Benzolsulfonsäure in Betracht. Ferner sind auch saure Ionenaustauscher geeignet. Schwefelsäure ist bevorzugt. Nach dem neuen Verfahren werden die Acetale der Formeln II oder III In Gegenwart von Wasser bei Temperaturen bis 1000C mit einer starken Säure und einem Aldehyd der Formel R3-CHo (17) behandelt. Werden schwer wasserlösliche Acetale verwendet, so kann man mit Wasser mischbare Lösungsmittel, wie Essigsäure, Ameisensäure oder Alkohole, wie Methanol oder Äthanol, Dioxan, Sulfolan oder Tetrahydrofuran zusetzen. Die Behandlung mit Säure und Aldehyd, bei der im Reaktionsgemisch der Alkohol der Formel R4OH frei wird, ist nach etwa 0,5 bis 5 Stunden beendet. Der Aldehyd muss nicht zu Beginn der Säurebehandlung zugegeben werden. Man kann ihn auch während oder auch am Schluss der Säurebehandlung zugeben. VorteIlhaft ist es, wenn man während der Säurebehandlung und vor der Zugabe von Ammoniak und/oder AmmonImsalzen aus dem stark sauren Reaktionsgemisch ein Gemisch aus Wasser und Alkohol (R40H) abdestilliert. Bei dieser Aus führungsiorm des Verfahrens ist es günstig, wenn man den Aldehyd erst nach dem Abdestillieren des Gemisches aus Wasser und Alkohol zugibt. Die bei dieser bevorzugten Arbeitsweise eingesetzten Ausgangsgemische enthalten z.B. 5 bis 60 Gewichtsprozent Acetal, 30 bis 90 Gewichtsprozent Wasser, 0 bis 50 Ge wichtsprozent Lösungsmittel und 0,5 bis 20 Gewichtsprozent Mineralsäure. ian destilliert aus diesen stark sauren Reaktionsgemischen ein Gemisch aus Wasser und dem Alkohol ab, indem man das Reaktionsgemisch unter Normaldruck oder vermindertem Druck auf 50 bis 1000C erhitzt. Bei Verwendung von Methylacetalen destilliert das Methanol/Wasser-Gemisch bei einer Sumpftemperatur von 50 bis 1000C und bei einer Übergangstemperatur von 40 bis 9500 ab. Dieser Verfahrensschritt ist beendet, wenn der Alkoholgehalt im Rückstand kleiner ist als 0,01 Mol pro Mol Dicarbonylverbindung. Man gibt nun zu dem stark sauren Rückstand den Aldehyd sole Ammoniak und/oder ein Ammoniumsalz, wie Ammoniumsulfat, Ammoniumchlorid, Ammoniumbromid, Ammonlumsulfonat oder ammonlumbeladene Ionenaustauscher. Dabei wird das Ammoniak gasförmig eingeleitet oder als wässrige Lösung zugegeben. Wesentlich ist hierbei, dass der pH-Wert im Reaktionsgem scr. 6,5 nicht übersteigt. Der besonders vorteilhafte pH-Bereich liegt bei Werten zwischen 1 und 4. Die Aldehyde werden in mindestens stöchiometrischer Menge und Ammoniak in höchstens stöchiometrischer Menge eingesetzt. Die in den Reaktionsgemischen enthaltenen Mengen an Ammoniumsalzen betragen 0,1 bis 3 Mol, bezogen auf ein Mol Acetal. Diese Mengen werden entweder direkt zugegeben oder aus einem entsprechenden Überschuss Mineralsäure und Ammoniak im Reaktionsgemisch gebildet. Das Reaktionsgemisch wird zur Bildung der Imidazole auf 20 bis 14000 erhitzt. Die Reaktionszeiten betragen für diese zweite Stufe des Verfahrens Je nach der gewählten Temperatur und Ausgangsstoffe 0,1 bis 12 Stunden. In den meisten Fällen genügen 0,5 bis 4 Stunden. Man arbeitet auf, indem man im Reaktionsgemisch durch Zugabe von Basen einen pH-Wert von über .8,5 einstellt. Als Basen sind solche Verbindungen geeignet, die stärker basisch slnd als das hergestellte Imidazol, wie Ammoniak, Natronlauge oder Kalilauge. Zweckmässigerweise stellt man den pH-Wert des Reaktionsgemisches auf Werte von 9 bis 13. Das gebildete Imidazol wird dann mit einem organischen Lösungsmittel aus der wässrigen Lösung, die gegebenenfalls vorher eIngeengt wird, extrahiert. Für diese Extraktion geeignete Lösur.gsmittel sind z.B. Methylenchlorid, Äther, TetrachlorVohl entoff, Benzonitri 1 undDibutylforr:ami d. Die durch Abdampfen des Extraktionsmittel erhältlichen Rohimidazole können auf an sich übliche Weise, z.B. durch einfache Destillation, gereinigt werden. Nach des neuen Verfahren werden die Imidazole In hoher Ausbeute und Reinheit erhalten. Beispiel 1 59 Teile Methylglyoxaldimethylacetal, 280 Teile Wasser und 10 Teile konzentrierte Schwefelsäure werden bei Rauntem- peratur solange gerührt, bis eine homogene Mischung entstanden ist. Dann werden unter Erwärmen bis zu einer Sumpftemperatur von 960C und einer Übergangstemperatur von 85 bis 950r bei Normaldruck etwa 60 Teile eines Gemisches aus Methanol und Wasser möglichst rasch und schonend abdestilliert. Dem Rückstand (pH-Wert ca. 0,5) setzt man 38 Teile 40 %igen Formaldehyd und 150 Teile Amoniumsulfat zu. Die Mischung wird 4 Stunden auf 90 C erwärmt, wobei sich ein pH-Wert von ca. 1 ergibt. Dann wird durch Zugabe von 100 Teilen 25 %igem Ammoniakwasser ein pH-Wert von ca. 10 eingestellt und das Reaktionsgemeisch mit Methylenchlorid ausgeschüttet. Man destilliert das Extraktions- mittel ab und erhält 26 Teile Rohimidazol. Durch Einengen des Reaktionsgemisches, erneutes Zusetzen von 50 Teilen 25 %igem wässrigem Ammoniak und wiederholtes Ausschütteln mit Nethylenchlorld erhält man nochmals 7 Teile Rohimidazol. Die Rohimidazol-Fraktionen werden vereinigt und im Vakuum bei 18 Torr/159 bis 16300 ohne Kolonne destilliert. Dabei gewinnt man 27 Teile kristallines 4-Methylimidazol (Schmelzpunkt 47 bis 480C) mit einer Reinheit von 95 % entsprechend einer Ausbeute von 63 % der Theorie neben 4 Teilen Destillationsrückstand. Die wässrige, ausgeschüttelte, ammonlumsulfathaltige Rafflnatphase kann nach dem Ansäuern wieder eingesetzt werden. BeisPiel 2 59 Teile Methylglyoxaldimethylacetal, 280 Teile Wasser unc 10 Teile konzentrierte Schwefelsäure werden wie in Beispiel 1 beschrieben nach dem Abdestillieren von Wasser und Methanol mit 38 Teilen 40 %igem Formaldehyd und 75 Teilen Ammoniumsulfat zunächst bei pH = 1,0 bis 1,5 und bei 90 C 2 Stunden zur Reaktion gebracht. Danach werden 20 TeIle 25 %ige Ammoniaklösung so zudosiert, dass der pH-Wert am Ende bei 2,0 liegt. Nach weiterem zweistündigen Erwärmen auf 90 C wird das Reaktionsgemisch wie im Beispiel 1 angegeben mit 75 Teilen Ammoniakwasser alkalisch gestellt, mit Methylenchlorid ausgeschüttelt, auf etwa die Hälfte eingeengt und mit 50 Teilen Ammonlakwasser nochmals alkalisch gestellt und erneut mit Methylenchlorid cusgeschüt- telt. Man isoliert 13 Teile und 18 Teile Rohimidazol, die bei 18 Torr/155 bis 15900 in einer einfachen Destillationsapparatur 24 Teile 4-Methylimidazol mit einer Reinheit > 99 %, entsprechend 58 % der Theorie, lIefern. Die Rück- standsmenge beträgt 4 Teile, in den 1 bis 3 Teilen Vorlauf sind noch ca. 80 % 4-Methylimidazol enthalten. Beispiel 3 118 Teile Methylglyoxaldimethylacetal, 236 Teile Wasser und 10 Teile konzentrIerte Schwefelsäure werden vermischt. 88 Teile Methanol/Wasser werden bis zu Sumpftempe- raturen von 950C und Übergangstemperaturen von 920C abdestllliert. Zu dem Rückstand (280 Teile) gibt man nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur 76 Teile 40 algen wässri- gen Formaldehyd sowie 132 Teile Amoniumsulfat und erhitzt die Mischung, sie einen pH-Wert von ca. 1,5 aufweist 4 Stunden auf 90 C. Nach dem Abkühlen auf 30 bis 350C wird durch Zugabe von 310 Teilen 25 ziege Natronlauge der pH-Wert von 1 auf 10 bis 11 angehoben Durch Extraktion mit Methylenchlorid erhält man 53 Teile rohes 4-Methylimidazol und daraus durch Destillation bei 17 Torr/153 bis 155 C 48 Teile reines 4-Methylimidazol in einer Ausbeute von 59 S der Theorie mit t einem Schmelzpunkt von 47 bis 490C und einer Reinheit gröbe als 95 %. Die Rückstandsmenge beträgt 4 Teile. Beispiel 4 Aus dem Gemisch von 59 Teilen Merthylglyoxaldimethylacetal, 250 Teilen Wasser, 10 Teilen konzentrierter Schwerfelsäure wird wie in den Beispielen 1 bis 3 angegeben ein Gemisch aus Methanol und Wasser abdestilliert. Zum Destillationsrückstand werden 75 Teile Amoniumsulfat und 38 Teile 40 %ige Formaldehydlösung gegeben. Der pH-Wert des Gemisches beträgt 1. Nach 5-stündigem Erwärmen auf 55 bis 600C wird abgekühlt und mit 210 Teilen 30 %iger Natronlauge der pH-Wert auf 13 angehoben. Man destIllIert 100 Teile Wasser ab, schüttelt rit Methylenchlorid aus und entfernt das Extraktionsmittel Als Rückstand verbleiben 35 Teile Rohimidazol, aus denen nach einfacher Vakuumde stlllation bei 110 bis 128 C/3 Torr 30 Teile 4-Methyl Imidazol mit einem Gehalt von 93,4 % und einem Schmelzpunkt von 48 bis 500C, entsprechend einer Ausbeute von 68 % der Theorie, erhalten werden. Beispiel 5 Aus dem Gemisch von 118 Teilen Methylglyoxaldimethylacetal, 500 Teilen Wasser und 20 Teilen Schwefelsäure wird wie in den anderen Beispielen beschrieben Methanol/Wasser abdestilliert. Zum Rückstand werden 424 Teile Acetaldehyd und 132 Teile Ammoniumsulfat gegeben. Das Reaktionsgemisch, das einen pH-Wert von ca. 2 aufweist, wird 7 Stunden auf 8500 erhitzt. Dann stellt man mit 30 zeiger Natronlauge auf' pH = 12,5 ein, schüttel mit Methylenchlorid aus, engt ein und destilliert den Extraktionsrückstand im Vakuum. Bei 130 bis 135 C/2 Torr gehen 40 Teile 2,4-Dimethylimidazol über (Ausbeute 41 % der theorie, Schmelzpunkt 89 bis 9000, Reinheit 99 %). teipiel' 6 59 Teile Methylglyoxaldimethylacetal, 236 Teile Wasser und 50 Teile des unter der Bezeichnung Lewatit S 100 im Handel erhältlichen sauren Ionenaustauschers werden im Rührkolben 2 Stunden auf 90 bis 950C erhitzt. Gleichzeitig werden dabei über eine kurze, mit Glasringen gefüllte Kolonne 41 Teile Destillat abgezogen. Der verbleibende Sumpf wird vom Austauscherharz abgetrennt, das Harz wird mit Wasser nachgewaschen. Die vereinigten wässrigen Phasen werden mit 37,5 Teiles Formaldehydlösung 40 %ig vermischt. Man gibt diese Mischung zu 1000 Teilen Ionenaustauscher Lewatlt S 100, der vorher mit Ammoniak beladen wurde. Die Mischung, die einen pH-Wert von 5 bis 6 aufweist, wird 45 Minuten bei 600C gerührt. Anschliessend werden 340 Teile 25 %ige Ammoniaklösung gegeben, das Ionentauschharz abgetrennt und mit Ammoniakwasser nachgewaschen. Insgesamt werden 1436 Teile Lösung erhalten, die 9,5 Teile 4-Methylimidazol enthalten, entsprechend einer Ausbeute von 23 %. Vergleichsbeispiel Das Reaktionsgemisch wird gemäss der US-PS 3 725 365 aufgearbeitet, indem man Calciumhydroxid zugibt und mit Kohlendioxid begast. 59 Teile Methylglyoxaldimethylacetal, 300 Teile Wasser und 10 Teile konzentrierte Schwefelsäure werden vermischt und 0,5 Stunden bei Raumtemperatur bis zur Bildung einer homogenen Lösung gerührt. Aus dieser Lösung werden bei 10000 Sumpftemperatur und 85 bis 9500 Übergangstempera- tur 65 Teile Methanol/Wasser abdestilliert. Nach Zugabe von 35 Teilen Ammoniumsulfat und 41 Teilen 40 iger Formaldehydlösung wird die Mischung (pH-Wert = 1,0) auf 90 C erwärmt. Innerhalb von 1,5 Stunden glbt man 245 Teile 25 %iges Ammoniakwasser hinzu und rührt das Gemisch 4 Studen bei 90 C (pH-Wert = 4,5). Durch Hinzufügen von 30 Teilen Calciumhydroxid und 1-stündiges Erhitzen auf 90 C wird der pH-Wert auf 10 gestellt. Dann wird mit Kohlendioxid bei 90 C 3 Stunden begast. Man filtriert vom Niederschlag ab, wäscht dreimal mit heissem Wasser und engt die wässrige Lösung im Vakuum ein. Dabei gehen 268 Teile bei 35 bis 530G und 28 bis 105 Torr über. Es verbleibt ein. Rückstand (54 Teile), aus dem auch bei 3 Torr kein Destillat übergeht, vielmehr verkohlt der Rückstand

Claims: Patentansprüche 1. Verfahren zur Herstellung von Imidazolen der Formel EMI11.1 in der R1 und R2 Wasserstoffatome oder aliphatische, aromatische, araliphatische oder cycloaliphatische Reste und R3 ein Wasserstoffatom oder eine allphati- schen, aromatischen oder heterocyclischen Rest bedeu- ten, dadurch gekennzeichnet, dass man acetalisierte &alpha; ; -Dicarbonylverbindungen der Formeln EMI11.2 in denen R4 für einen Alkylrest steht, in Gegenwart von Wasser bei Temperaturen bis 100 C mit einer starken Säure und einem Aldehyd der Formel R3-CHo (IV) behandelt, zu dem sauren Gemisch Ammoniak und/oder Ammoniumsalze so gibt, dass der pH-Wert des Gemisches 6,5 nicht übersteIgt, das Reaktionsgemisch auf 20 bis 124000 erhitzt, durch Zugabe von Basen einen pH-Wert von über 8,5 ein- stellt und das gebildete Imidazol aus der wässrigen Reaktionslösung mit einem organischen Lösungsmittel extrahiert. 2. Verfahren nach Anspruch 1, ddadurch gekennzeichnet, dass man aus dem stark sauren Gemisch vor der Zugabe von Ammoniak und/oder Ammoniumsalzen ein Gemisch aus Wasser und Alkohol (R4OH) abdestilliert. 3. Verfahren nach Anspruch 2, daaurch zekennzeichnet, dass man den Aldehyd erst nach dem Abdestillieren des Ge misches aus Wasser und Alkohol zugibt.

Inventors: EBERHARD, PETER, DR., GRAF, FRITZ, DR., HUPFER, LEOPOLD, DR., SCHULTE, WOLFGANG, DR.
Applicants: BASF AKTIENGESELLSCHAFT
Application year: 1980
Main classification: C07D233
IPC codes: C07D233