PROCESS FOR THE PREPARATION OF 5(6)-THIOCYANO-BENZIMIDAZOLE DERIVATIVES

Abstract: 1. Process for preparing 5(6)-thiocyano-benzimidazole derivatives of general formula I see diagramm : EP0080554,P5,F2 wherein R represents hydrogen, halogen, C1-4 alkyl, C1-3 alkoxy or trifluoromethyl, R**1 represents amino or C1-4 alkoxycarbonylamino, and the salts thereof, characterised in that a compound of general formula II see diagramm : EP0080554,P5,F5 wherein R is as hereinbefore defined, is selectively reduced with iron to yield the compound of general formula III see diagramm : EP0080554,P5,F6 wherein R is as hereinbefore defined, which is reacted either with a cyanamide of general formula IV R**3 - NHCN wherein R**3 represents hydrogen or C1-4 alkoxycarbonyl, or with a halocyanogen of general formula V HlgCN wherein Hlg represents chlorine or bromine.

Description: Verfahren zur Herstellung von 5(6)-Thiocyano-benzimidazol-Derivaten Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 5(6)-Thio- cyano-benzim,dazol-Derivaten der allgemeinen Formel I EMI1.1 worin R Wasserstoff, Halogen, C1 4-Alkyl, C1 3-Alkoxy oder Trifluor methyl, R1 Anino oder C 1-4-Alkoxycarbonylamino bedeuten, sowie deren Salzen. Die 5(6)-Thiocyano-ber:zimidazol-Derivate der allgemeinen Formel I stellen Zwischenprodukte für die Herstellung der als Anthelmintica bekannten Benzimidazolderivate der allgemeinen Formel EMI1.2 dar, worin R und R1 die oben angegebene Bedeutung haben und R2 ein ionisch cebundenes Metallatom, ein ionisch oder kova lent gebundenes Wasserstoffatom, C1 6-Alkyl, Alkenyl oder Alkinyl mit jeweils bis zu 6 C-Atomen, oder Cyclohexyl, Benzyl oder 2-Phenyläthyl bedeutet, wobei ein 5(6)-Thiocyano-benzimidazol-Derivat der allgemeinen Formel I durch Behandeln mit einer nucleophilen, organischen oder anorganischen Base in eine Verbindung der allgemeinen Formel EMI2.1 worin R und R1 die oben angegebene Bedeutung haben und R21 ein ionisch gebundenes Metallatom, ein ionisch oder kova lent gebundenes Wasserstoffatom bedeutet, übergeführt wird, die gegebenenfalls mit einem Alkylierungsmittel der allgemeinen Formel Rê' - Q , worin R2" C1-6-Alkyl, Alkenyl oder Alkinyl mit jeweils bis zu 6 C-Atomen, Cyclohexyl, Benzyl oder 2-Phenyläthyl und Q Hydroxy, Halogen, 1/2 SO4, 1/2 P03, 1/3 P04, 503C6H5 oder SD3C6H4CH3 bedeuten, umgesetzt wird. Aus der US-PS 4 080 461 ist es bereits bekannt, zur Herstellung von 5(6)-Thiocyano-benzimidazol-Derivaten der Formel I in 1. Verfahrensstufe l-Amino-2-nitro-4-thiocyano-benzol in konzentrierter Salzsäure bei -40 C mit überschussigem Zinn(II)chlorid zum l,2-Diamino-4-thiocyano-benzol zu reduzieren, das dann - nach Extraktion mit Chloroform und Isolierung in 2. Verfahrensstufe durch Umsetzung mit 1,3-bis-(Alkoxycarbonyl) S-metnyl-isothioharnstoff in einem wässrigen, essigsauren Medium unter Mercaptanentwicklung in das 5(6)-Thiocyano-benzimidazol-Derivat übergeführt wird (vgl. US-PS 4 080 461, Beispiel 1). Die Anwendung der ungewöhnlich tiefen Reaktionstemperatur von -400C in der Reduktionsstufe 1 sowie die Wahl des Cyclisierungsmittels trotz der damit verbundenen Umweltbelastung durch die Mercaptanentwicklung in der Cyclisierungsstufe 2 war trotz der damit verbundenen verfahrenstechnischen Schwierigkeiten für notwendig gehalten worden, weil aus der Literatur bekannt war, dass die Thiocyangruppe sehr re aktionsfähig ist, zu verschiedenen Umwandlungen neigt und im basischen wie sauren Medium zur Bildung von Disulfiden und/oder Thiolverbindungen neben anderen Produkten führt. (Houben-Weil, Methoden der organischen Chemie, Bd. IX, S. 16/17, 866, Thieme Ver!. Stuttgart (1955); Chem.Rev. 49, 77 (1951)). Da es weiterhin bekannt war, dass die Thiocyangruppe auch auf Reduktions- und Hydrolysebedingungen sehr empfindlich reagiert (R.G.Cuy, The Chemistry of Cyanates and their Thioderivates, Teil 2, S. 871 (1974)) war nicht zu erwarten, dass sich die Nitrogruppe des 1-Amino2-nitro-4-thiocyano-benzols bei Anwendung üblicher Reduktionsbedingungen zur Aminogruppe reduzieren lassen würde, ohne dass auch die Thiocyangruppe unter Bildung unerwünschter Thiol- und/oder Disulfidnebenprodukte in Reaktion treten würde. Die katalytische Hydrierung in einem neutralen Medium schied allein schon deshalb aus, weil die Thiocyangruppe ein starkes Katalysatorgift ist. Es wurde überraschender Weise gefunden, dass sich die 5(6)-Thiocyanobenzimidazol-Derivate der allgemeinen Formel I in sehr einfacher und auch in industriellem Massstab durchführbaren Weise in guter Ausbeute herstellen lassen, wenn man eine Verbindung der allgemeinen Formel II EMI3.1 worin R die oben angegebene Bedeutung hat, mit Eisen zur Verbindung der allgemeinen Formel III EMI3.2 worin R die oben angegebene Bedeutung hat, selektiv reduziert, die entweder mit einem Cyanamid der allgemeinen Formel IV R3 - NHCN (ru) , worin R3 Wasserstoff oder C1 4-Alkoxycarbonyl bedeutet, oder mit einem Halogencyan der allgemeinen Formel V HlgCN (v) worin Hlg Chlor oder Brom bedeutet, umgesetzt wird. Die Reduktion der Verbindungen der allgeneinen Formel II mit Eisen wird zweckmässig in einem wässrigen-organischen, heterogenen Lösungsmittelsystem bei neutralem oder schwach saurem pH durchgeführt. Die Cyclisierung mit einem Cyanamid der allgemeinen Formel IV wird zweckmässig in einem wässrigen oder wässrigurganischen Lösungsmittelmedium in Gegenwart einer anorganischen Säure durchgeführt und die mit einem Halogencyan der allgemeinen Formel V in einem organischen Lösungsmittel. Es stellt sich überrashender Weise heraus, dass die Thiocyangruppe bei der Reduktion der Nitrogruppe gemäss Erfindung weder eine reduktive noch eine hydrolytische Umwandlung erleidet, was den Einsatz schwer zugänglicher Reagentien und die Anwendung sehr niedriger Temperaturen überflüssig macht. Es wurde weterhin gefunden, dass sich die Thiocyangruppe in verhältnismässig stark saurem Medium auch unter Erwärmen nicht zersetzt, so dass man bei der Ausbildung des Benzimidazolringes die Verwendung der schwer zugänglichen 1,3-bis-(Alkoxycarbonyl)-S-methyl-isothioharnstoffe umgehen kann. Nach einer vorteilhaften Ausführungsform des Verfahrens wird die Reduktion - auf die Nitrogruppe bezogen - mit 2,25 bis 3,5 g-Atom Eisen durchgeführt, das vorzugsweise in feinteiliger Form verwendet wird. Zweckmässig wird so verfahren, dass man das Eisen einer aktivierenden Vorbehandlung mit 0,005 bis 0,2 Mol Säure oder Salz, vorzugs weise zwischen Raumtemperatur und 1000C, insbesondere zwischen 90 und 95"C, unterwirft. Als Säure werden Schwefelsäure und Salzsäure und als Salz Ammoniumchlorid, Eisen(ll)sulfat, Eisen(III)chlorid, Ammoniumsulfat oder Calciumchlorid bevorzugt. Bei der Reduktion können als Reaktionsmedium - je nach Löslichkeit der Ausgangsstoffe mit Wasser mischbare, organische Lösungsmittel, wie Aceton, Dioxan, niedrige Alkohole oder Wasser allein, vorzugsweise Methyl- oder Äthylalkohol, verwendet werden. Die Reduktion wird bei Temperaturen zwischen 20 und 1000C, vorzugsweise beim Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels, vorgenommen. Sie kann je nach den Ausgangsverbindungen und Reaktionsbedingungen einige Minuten aber auch 1 bis 2 Stunden in Anspruch nehmen. Zweckmässig werden die Menge der Säure oder des Salzes und die Reaktionsbedingungen so gewählt, dass die Reduktionsdauer 0,25 bis 1 Stunde beträgt. Die Cyclisierung der Thiocyano-o-phenylendiamine der allgemeinen Formel III mit Cyanamiden der allgemeinen Formel IV wird vorzugsweise in einem wässrig sauren Medium bei einem pH-Wert zwischen 2 und 6, vorzugsweise zwischen 3 und 4, vorgenommen. Während des Ringschlusses wird der Lösung vorzugsweise wässrige Säure zugegeben, um den pH-Wert der Lösung in dem gewünschten sauren Bereich zu halten. Die Reaktion wird zweckmässig bei Temperaturen zwischen 25 und 100"C, vorzugsweise zwischen 70 und 1000C, durchgeführt. Als Säure können organische oder anorganische Säuren, vorzugsweise Salzsäure oder Schwefelsäure, verwendet werden. Die Reaktion wird zweckmässig in der Weise durchgeführt, dass man ein Thiocyano-o-phenylendiamin der allgemeinen Formel III in einer wässrigen Säure, vorzugsweise 5 n Salzsäure, unter Erwärmen löst und die erhaltene Lösung mit einer wässrigen Lösung des Calciumsalzes einer Verbindung der allgemeinen Formel IV versetzt. Man kann aber auch so verfahren, dass man das Calciumsalz des Carbalkoxycyanamids der allgemeinen Formel IV nicht vorher isoliert, sondern für den Ringschluss das in dem wässrigen Medium durch Umsetzung von technischem Calciumcyanamid mit einem Chlorameisensäurealkylester in situ gebildete Calciumsalz des Carbalkoxycyanamids verwendet. Nach einer vorteil haften Ausführungsform des Verfahrens wird das Thiocyano-o-phenylendiamin der allgemeinen Formel 111 in einer Lösung von Wasser mit einem organischen Lösungsmittel (vorzugsweise Äthanol) mit einem Cyanamid der allgemeinen Formel IV umgesetzt. Die Umsetzung der Thiocyano-o-phenylendiamine der allgemeinen Formel III mit Halogencyanen wird zweckmässig in einem geeigneten organischen Lösungsmittel, vorteilhaft in einem niedrigen Alkohol, z.B. Methanol, Äthanol, Propanol oder Isopropanol, vorzugsweise Äthanol, bei einer Temperatur von 0 bis 40"C vorgenommen. Das Reaktionsgemisch wird mit einem Alkal ihydroxyd, vorteilhaft Natriumhydroxyd oder Kaliumhydroxyd, oder einem Alkalicarbonat, z.B. Natrium- oder Kaliumcarbonat, behandelt, wobei 5(6)-Thiocyano-benzimidazol-Derivate der allgemeinen Formel I erhalten werden. Mit dem Verfahren der Erfindung werden die verfahrenstechnischen Nachteile des Verfahrens der US-PS 4 080 461 in sehr einfacher Weise umgangen. Die benötigten Ausgangsverbindungen sind auch in grossen Mengen leicht zugänglich, bei der Reduktion werden die Thiocyano-ophenylendiamine in guten Ausbeuten (bis zu etwa 80 %) erhalten und die Cyclisierung verläuft praktisch ohne Bildung von Nebenprodukten in Ausbeuten bis zu 90 %. Da sich die Thiocyano-o-phenyIendiamine leicht reinigen lassen, kann man bei der Cyclisierung von reinem Thiocyano-o-phenylendiamin die 5(6)-Thiozyano-benzimidazol-Derivate der allgemeinen Formel I bereits in so reinem Zustand erhalten, dass sie ohne weitere Reinigung zu den weiter oben angegebenen Anthelmintica weiter verarbeitet werden können. Weitere Einzelheiten des Verfahrens der Erfindung sind den nachstehenden Beispielen zu entnehmen. Beispiel 63 g Eisenpulver werden zur Aktivierung eine halbe Stunde mit 12 ml 5 n Salzsäure und 30 ml Wasser auf einem Wasserbad erwärmt. Danach setzt man 270 ml Wasser zu, stellt die Temperatur der Suspension auf 4500 ein und fügt dann eine heisse Lösung von 58,5 g 4-Thiocyano-2- nitro-anilin in 180 ml 96 %igem Aethanol unter Rühren der erhaltenen Suspension zus Die Temperatur des Reaktionsgemisches erhöht sich langsam. Sobald die Tempe- ratur 750C erreicht, wird Eiskühlung eingesetzt, um die Temperatur im Reaktionsgemisch unter 85 C zu halten. Die exotherme Phase der Reaktion dauert 3 bis 4 Minuten. Danach erhitzt man das Reaktionsgemisch so lange zum Sieden, bis die dünnschichtchromatographi- sche Analyse ergibt, dass kein Ausgangsprodukt mehr vorhanden ist (etwa 15 Minuten). Dann wird das Reaktionsgemisch warm filtriert, das Filtrat mit 225 ml heissem Wasser versetzt, die erhaltene Lösung mit Aktivkohle entfärbt, warm filtriert und langsam, unter Rühren kristallisieren gelassen. Den Kristallbrei rührt man bei 0 C weitere 5 bis 6 Stunden, saugt dann die Kristalle ab, wäscht sie mit kaltem 25 %igem Aethanol und trocknet sie im Vakuum. Es werden 41,6 g (79 % Ausbeute) 4-Thiocyano-1,2-di- amino-benzol erhalten; Fp.: 108 bis 1100C. Bei stiel 2 Einer siedenden Suspension von 19,5 g 2-Nitro-4-thio cyaro-anilin, 22,3 g Eisenpulver, 50 ml 9s %igem Aethanol und 50 ml Wasser tropft man unter Rühren innerhalb von 5 minuten eine Lösung von 2,2 g Ammoniuinchlorid in 15 ml Wasser zu, rührt das erhaltene Reaktionsgemisch nocht weitere 15 Minuten, filtriert es warm und gibt zu dem Filtrat 250 ml Wasser. Nach dem Abkühlen wird das ausrefallene kristalline 4-Thiocyano-1g2-diamino- benzol abfiltriert. Ausbeute: 12,2 g (74 %); I.: 108 bis 1100C. Beispiel 3 Einer siedenden Suspension son.19,5 g 2-Nitro-4-tbiocyan anilin, 22,3 g Eisenpulver, 40 ml 96 %igem Aethanol und 50 ml Wasser tropft man unter Rühren innerhalb von 3 Minuten eine Lösung von 2,2 g Eisen(II)chlorid in 4 ml Wasser zu, rührt das erhaltene Reaktionsgemisch noch weitere 10 Minuten, filtriert es und gibt zu dem Filtrat 200 ml Wasser. Nach dem Abkiihlen wird das ausgefallene Eristalline 4-I'niocyaiO-1 2-diamino-benzol abfiltriert. Ausbeute: 12,3 g (74,5 %); Fp.: 108 bis 110 C. Beispiel 4 16,5 g 1,2-Diamino-4-thiocyano-benzol löst man in 20 ml 5 n Salzsäure bei 8Q C, setzt die warme Lösung innerhalb von 10 Minuten einer 800C warmen Lösung yon 13,7 g des Calciumsalzes des Carbomethoxy-cyanamids in 50 ml Wasser zu und erhöht die Temperatur des Reartionsgemi- sches auf 93 bis 950C. Nach Beendigung der Zugabe wird der pE-Wert der Lösung kontrolliert und - wenn er vom pR-Wert 3 bis 4 differiert - mit 5 n Salzsäure auf diesen Wert eingestellt. Nach einigen Minuten beginnt die Kristallausscheidung, wobei durch zeitweise Zugabe von 5 n Salzsäure der pH-Wert zwischen 3 und 4 gehalten wird. Nach Beendigung der Säureaufnahme wird das Reak- tionsgemisch noch 15 Minuten gerührt. Danach saugt man die Kristalle warm ab und wäscht sie zunächst mit Wasser und dann mit heissem Methanol. Es werden 22,4 g (Ausbeute: 90,5 %) 5(6)-Thiocyano-2- (nethoxycarbonyl-amino)-benzimiaazol erhalten. Molgenicht des Produktes: 248 (nach Bestimmung durch Mas senspektrographie). Beispiel 5 32 6 technisches Calciumcyanamid (das 0,22 g Calcium- cyanamid entspricht) werden in 114 ml Wasser eine Stunde bei 30 C kräftig gerührt und danach bei dieser Tem- peratur innerhalb einer halben Stunde tropfenweise mit 20,5 ml (25,4 g; 0,269 Mol) Chlorameisensäuremethyl- ester versetzt. Das erhaltene Reaktionsgemisch rührt man noch eine weitere Stunde, filtriert danach die Verunreinigungen ab, erwärmt das reine Filtrat auf 800C und fügt dann eine auf 800C erwärmte lösung von 33 g (0,2 Mol) 1,2-Diamino-4-thiocyano-benzol in 40 ml 5 n Salzsäure zu. Das erhaltene Gemisch wird dann in der in Beispiel 6 angegebenen Weise weiter aufgearbeitet, wobei man 41 g (Ausbeute 83 %) 5(6)-Thiocyano-2 methoxyearbony -benzimidazol erhält. Das erhaltene Produkt ist identisch mit dem des Beispiels 6. Beispiel 6 Es wird in der in Beispiel 7 beschriebenen Weise gearbeitet, jedoch mit dem Unterschied, dass das 1,2-Diamino 4-thiocyano-benzol in einem Gemisch von 50 ml 5 n Salzsäure und 40 ml 96 , Sigem Aethanol gelöst der Carbometh- ox;)-cyanamid-lösung zugesetzt wird. Nach Aufarbeiten de'i Gemisches in der in Beispiel 7 ungegebenen Weise erhält man das 5(6)-Thiocyano-2-(methoxycarbonyl-amino)- benzimidazol in Form von gut ausgebildeten Kristallen. Beispiel 7 8,25 g 2-Amino-4-thiocyano-anilin werden in 60 ml Aceton gelöst und danach unter Kühlen eine Lösung von 6,1 g Bromcyan in 2C ml Alkohol zugetropft. Das erhaltene Reaktionsgemisch lässt man über Nacht stehen, dampft es danach zur Trockene ein, nimmt den Rückstand in Wasser auf und stellt den pH-Wert der entstandenen Lösung mit 2 n Natriumhydroyydlösung auf 8 ein. Die ausgefallenen Kristalle werden abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Es werden 8,3 g 2-Amino-5-thiocyant-1H-benzimidazol erhalten; Fp.: 204 bis 205 C (unter Zersetzung)

Claims: Patentansprüche 1. Verfahren zur Herstellung von 5(6)-Thiocyano-benzimidazol-Deri derivaten der alloemeinen Formel I EMI10.1 worin R Wasserstoff, Halogen, C1 4-Alkyl, C13-Alkoxy oder Trifluor methyl, R1 Amino oder C1 4-Alkoxycarbonylamino bedeuten, sowie deren Salzen, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel II EMI10.2 worin R die oben angegebene Bedeutung hat, mit Eisen zur Verbindung der allgemeinen Formel III EMI10.3 worin R die oben angegebene Bedeutung hat, selektiv reduziert, die entweder mit einem Cyanamid der allgemeinen Formel IV R - NHCN (lV) worin R3 Wasserstoff oder C1 4-Alkoxycarbonyl bedeutet, oder mit einem Halogencyan der allgemeinen Formel V HlgCN (V) worin Hlg Chlor oder Brom bedeutet, umgesetzt wird. 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die Reduktion der Verbindungender allgemeinen Formel II mit Eisen in einem wässrigen-organischen, neutralen oder schwach sauren Me dium durchführt. 3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass man für die Reduktion in feinteiliger Form vorliegendes Eisen verwendet, das zuvor einer Aktivierungsbehandlung mit einer der starken anorganischen Säuren oder deren Salzen unterworfen wor den ist. 4. Verfahren nach Anspruch 1, 2 oder 3, dadurch gekennzeichnet, dass man die Reduktion bei Temperaturen zwischen 20 und 100"C durch führt. 5. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass man die Reduktion bei Temperaturen zwischen 70 und 100 C durchführt. 6. Verfahren nach Anspruch 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass man die Umsetzung der Verbindung der allgemeinen Formel III mit ei nem Cyanamid der allgemeinen Formel IV in einem wässrigen oder organischen Lösungsmittelmedium in Gegenwart einer Säure durch führt.

Inventors: GONCZI, CSABA, DR., DIPL.ING.CHEM., HEJA, GERGELY, DR., DIPL.ING.CHEM., KISS, PAL, DR., DIPL.ING.CHEM., KORBONITS, DEZSO, DR., DIPL.ING.CHEM., KOVACS GEB. MINDLER, VERA DIPL.ING.CHEM., KUN, JUDIT, DIPL.ING.CHEM., MARVANYOS, EDE, DIPL.ING.CHEM., NAGY GEB. KORANYI, LIVIA, DIPL.ING.CHEM., PALOSI, ENDRE, DIPL.ING.CHEM., SZOMOR GEB. WUNDELE, MARIA, DIPL.ING.CHEM., SZVOBODA GEB. KANZEL, IDA, DIPL. ING. CHEM., Gönczi, Csaba, Dr., Dipl.Ing.Chem., Héja, Gergely, Dr., Dipl.Ing.Chem., Kiss, Pál, Dr., Dipl.Ing.Chem., Korbonits, Dezsö, Dr., Dipl.Ing.Chem., Kovács geb. Mindler, Vera Dipl.Ing.Chem., Márványos, Ede, Dipl.Ing.Chem., Nagy geb. Korányi, Livia, Dipl.Ing.Chem., Pálosi, Endre, Dipl.Ing.Chem., Szomor geb. Wundele, Mária, Dipl.Ing.Chem.
Applicants: CHINOIN GYOGYSZER ES VEGYESZETI TERMEKEK GYARA RT.
Application year: 1980
Main classification: C07D235
IPC codes: C07D235