MEDICAMENTS CONTAINING FRAGMENTS OF THYMOSIN-ALPHA-1 WITH IMMUNOSTIMULATING ACTIVITY, AND THYMOSIN-ALPHA-1 FRAGMENTS

Abstract: 1. Medicament with immunostimulant activity characterised by a content of at least one thymosin-alpha 1-fragment and/or at least one derivative thereof in free form or in the form of a pharmacologically acceptable salt, with the exception of those of the general formula X-Glu-Asn-OH, wherein X has the meaning H, H-Ala-, H-Glu-Ala-, H-Glu-Glu-Ala-, H-Val-Glu-Glu-Ala- or H-Val-Val-Glu-Glu-Ala-, and the physiologically compatible salts thereof.

Description: Thymosina1-Fragmente enthaltende Arzneimittel mit immunstimulierender Wirkung, und Thymosinz1-Fragmente Die Erfindung betrifft Arzneimittel mit immunstimulierender bzw. immunregulierender Wirkung, das zur Behandlung von Immunmangelerkrankungen, von Virusinfektionen, des beschleunigten Alterns, Tumorbildungswahrscheinlichkeit und insbesondere von Krebs eingesetzt werden kann, sowie Thymosinssc1-Fragmente, die in diesem Arzneimittel als Wirkstoff enthalten sind. Die Beeinflussung des Immunapparats des Körpers durch Polypeptide der Thymusdrüse wird in jüngster Zeit mit grossem Interesse und zunehmendem Erfolg untersucht. Dies ist eine Folge der Erkenntnis, dass zellfreie Proteinextrakte der Thymusdrüse von Kälbern, wie das Standardpräparat der Bezeichnung Thymosinfraktion Nr. 5, in unterschiedlichem Ausmass Immunmangelerscheinungen unterdrücken, wie eine verminderte Abstossung von Transplantaten, eine zunehmende Infektionsempfindlichkeit, beschleunigtes Altern und erhöhte Wahrscheinlichkeit des Auftretens von Tumoren. In jüngster Zeit wurde berichtet, dass die klinische Anwendung der Thymosinfraktion Nr. 5 an Patienten, die an Leukämie oder anderen Krebsarten litten, bereits zu Heilungseffekten geführt hat, besonders bei Lungenkrebs (P.B. Chretien et al. J.D. Cancer Treat. Rep. 62 (1978) 1787-1790). 1977 gelang es A.L. Goldstein et al. (J. Proc. Natl. Acad. Sci.USA, 74 (1977) 725) aus der Thymosin-Polypeptidmischung einen sauren Bestandteil in reiner Form abzutrennen, den sie als Thymosin bezeichneten und für den sie auch die Peptidsequenz angaben. Thymosin21 besitzt mit 28 Aminosäuren ein Molekulargewicht von 3107 und reagiert mit neun sauren Seitenfunktionen und nur vier basischen Gruppen sauer. Thymosint1 besitzt die in der Fig. 1 dargestellte Aminosäuresequenz und Sekundär-struktur (dabei steht Ac für die Acetylgruppe). Da sich Thymosinx1 nur sehr mühsam aus Thymusdrüsen isolieren lässt, wurde bereits eine Methode zu seiner Totalsynthese vorgeschlagen (J. A. C. S. 101, 1 (1979) 253-254). Auch die ältere Patentanmeldung P 29 19 592.4 der Anmelderin hat ein solches Verfahren zur Herstellung von Thymosinh und Derivaten davon zum Gegenstand. Es hat sich nunmehr überraschenderweise gezeigt, dass bereits Fragmente des Thymosina1 die gleichen immunregulierenden oder immunstimulierenden Wirkungen ausüben, wie Thymosin 1, wenngleich auch in geringerem Ausmass. So lassen sich bestimmte Thymosinoc1-Fragmente, die Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind, zur Behandlung von Immunmangelkrankheiten, wie von T-Zellmangelzuständen, des beschleunigten Alterns, der erhöhten Tumorbildungswahrscheinlichkeit und insbesondere von Krebs ein setzen. Dabei wird der geringfügige Nachteil der etwas schwächeren Wirkung der erfindungsgemässen Thymosin Fragmente gegenüber Thymosin% dadurch bei weitem kompensiert, dass sich diese Fragmente wesentlich einfacher, mit höheren Ausbeuten und besserer Reinheit her stellen lassen, wodurch eine klinische Anwendung dieser ThymosinR1-Fragmente in der Krebstherapie möglich wird. Gegenstand der Erfindung sind daher Arzneimittel mit immunstimulierender Wirkung, die als Wirkstoff mindestens ein ThymosinN1-Fragment und/oder mindestens ein Derivat davon in freier Form oder in Form eines pharmakologisch annehmbaren Salzes enthalten. Dieses erfindungsgemässe Arzneimittel kann auch zwei oder mehrere der nachstehend definierten Thymosinoc1 -Fragmente enthalten und enthält neben dem oder den Wirkstoffen übliche, für den gewählten Verabreichungsweg geeignete, pharmakologisch annehmbare Bindemittel, Trägermaterialien und/ oder Hilfsstoffe. Die ThymosinR1-Fragmente, die als Wirkstoffe in dem erfindungsgemässen Arzneimittel enthalten sind und.die ebenfalls Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind, sind die folgenden: 1 2 3 4 5 6 Fragment I: Ser-Asp-Ala-Ala-Val-Asp 1 2 3 4 5 6 Fragment Ia: Lys-Asp-Ala-Ala-Val-Asp 7 8 9 1o 11 12 Fragment II: Thr-Ser-Ser-Glu-Ile-Thr 13 14 15 16 17 18 19 Fragment III: Thr-Lys-Asp-Leu-Lys-Glu-Lys 20 21 22 23 24 Fragment IV: Lys-Glu-Val-Val-Glu 20 21 22 23 24 Fragment IVa: Lys-Glu-Val-Val-Gla 25 26 27 28 Fragment V: Glu-Ala-Glu-Asn 25 26 27 28 Fragment Va: Gla-Ala-Glu-Asn 20 21 22 23 24 25 26 27 28 Fragment VI: Lys-Glu-Val-Val-Glu-Glu-Ala-Glu-Asn 20 21 22 23 24 25 26 27 28 Fragment VIa: Lys-Glu-Val-Val-Gla-Gla-Ala-Glu-Asn 13 14 15 16 17 18 19 20 21 Fragment VII: Thr-Lys-Asp-Leu-Lys-Glu-Lys-Lys-Glu- 22 23 24 25 26 27 28 Val-Val-Glu-Glu-Ala-Glu-Asn 7 8 9 1o 11 12 13 14 15 Fragment VIII: Thr-Ser-Ser-Glu-Ile-Thr-Thr-Lys-Asp 16 17 18 19 20 21 22 23 24 Leu-Lys-Glu-Lys-Lys-Glu-Val-Val-Glu 25 26 27 28 Glu-Ala-Glu-Asn 1 2 3 4 5 6 7 8 9 Fragment IX: Ac-Ser-Asp-Ala-Ala-Val-Asp-Thr-Ser-Ser 10 11 12 Glu-Ile-Thr Die oben angegebenen erfindungsgemässen Fragmente I bis IX können N-terminal eine Acylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, insbesondere eine Acetylgruppe oder eine Acylglycingruppe, deren Acylrest 1 bis 6 Kohlenstoffatomen aufweisen kann, tragen. Dabei können bei den entsprechenden Thymosin1-Fragmenten die Glutaminsäurereste 10, 21, 24, 25 und 27 sowie der Asparaginsäurerest 15 und der Asparaginrest 28 auch als Amid oder Alkyl- amid mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen in der Alkylgruppe bzw. als Diamid oder als Dialkylamid mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen in den Alkylgruppen vorliegen. Dabei stehen den Acylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen insbesondere für die Acetylgruppe, die Propionylgruppe und die Butyrylgruppe, während die bevorzugten Alkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen die Methylgruppe, die Athylgruppe, die Propylgruppe und die verschiedenen Butylgruppen sind. Dabei können bei den entsprechenden ThymosinA -Fragmenten die Position 1 anstel le von Serin durch einen Lysinrest und die Position 24 und 25 durch Y-Carboxyglutaminsäure (Gla) anstelle von Glutaminsäureresten variiert sein. Charakteristische Merkmale der oben angegebenen erfindungsgemässen Fragmente sind in der nachstehenden Tabelle zusammengefasst: Tabelle der Rf-Werte der ThymosinCC1 -Fragmente auf Kieselgel-Dünnschichtplatten (MERCK K 60 F254, o,25 mm) Fragment Nr. A B+ Spektren Lys(2-6) Ia 9 28 NMR (7-12) II 24 38 NMR (13-19) III - 8 NMR (20-24) IV - 23 NMR (25-28) V - 21 NMR (20-28) VI 5 12 NMR (13-18) VII 9 24 NMR (7-28) VIII 3 - Ac(1-12) IX - 21 - (20-23)Gla IVa - 31 NMR +) Rf X 100 Laufmittel A: Amylalkohol/Pyridin/Methyläthylketon/ ameisensäure/Wasser 40:28:11:5:15 (V/V) Laufmittel B: n-Butanol/Pyridin/Eisessig/Wasser 5:5:1:4 (V/V) Die in obiger Tabelle aufgeführten Spektren sind in den Fig. 3 bis 10 der Zeichnung dargestellt. Gegenstand der Erfindung sind weiterhin die pharmazeutisch annehmbaren Salze der oben angegebenen Fragmente I bis IX. Die erfindungsgemässen ThymosinX1-Fragmente können unter Anwendung üblicher Peptidsyntheseverfahren hergestellt werden, wie durch konventionelle Synthese in Lösung mit maximalem Schutz oder minimalem Schutz der Seitenketten, durch Festphasen-Synthese nach Merrifield, wobei das Peptid am polymeren Träger aufgebaut wird, oder nach der Polymerreagenzmethode, nach der das Peptid zur Kettenverlängerung über die polymergebundene aktivierte Aminosäure geleitet wird. In besonders bevorzugter Weise bildet man jedoch die erfindungsgemässen Thymosin -Fragmente nach der Verfahrensweise der deutschen Patentanmeldung P 29 19 592.4 der An melderin. Nach dieser Verfahrensweise werden die erfindungsgeeeen Thymos in a1-Frageente durch schrittweise Sequenzverlängerung mit Hilfe der gemischten Anhydridmethode aufgebaut. Dabei werden insbesondere Schutzgruppen mit tertiärem Kohlenstoffatan in der Urethangruppierung, wie die tert.-Butyloxycarbonylgruppe (Abkürzung = Boc), die a,or-Dimethyl-3, 5-dimethoxybenzyloxycarbonylgruppe (Ddz) und die 2-(p-Biphenyl) -propyl-2-oxy-carbonylgrup- pe (Bpoc) eingesetzt, die Nebenreaktionen durch sterische Hinderung unterdrücken und es ermöglichen, grössere Überschüsse des gemischten Anhydrids wiederholt anzuwenden. In der beigefügten Zeichnung stellen dar: Fig. 1 eine schematische Darstellung der Primärstruktur von ThymosinR1, Fig. 2 eine schematische Darstellung der erfindungsge mässen Fragmente, wie sie im Zuge der Synthese von Thymosin, gemäss Patentanmeldung P 29 19 592.4 (co-pending US-Application of the same applicants claiming priority of the above German Application) zugänglich werden und Fig. 3 bis 10 NMR-Spektren der Fragmente Ia, II, III, IV, V, VI, VII und IVa. Die Erfindung sei im folgenden näher unter Bezugnahme auf die beigefügte Fig. 2 erläutert, die eine schematische Darstellung der erfindungsgemässen Thymosin-Frag- mente mit den bei ihrer Herstellung angewandten Schutzgruppen wiedergibt. Die dort und in den Beispielen verwendeten Abkürzungen entsprechen den IUPAC-IUP-Vorschlägen (J. Biol. Chem. 247 (1972) 977-983). Dabei bedeuten: Ddz: ,%-Dimethyl-3,5-dimethoxybenzyloxycarbonyl, Z: Benzyloxycarbonyl, Ac: Acetyl, OBut: tert.-Butylester Mbh: 4,41 -Dimethyloxybenzhydryl, Me: Methyl, OBzl: Benzylester, und But: tert.-Butyl. Die folgenden Beispiele verdeutlichen die Herstellung der erfindungsgemässen Thymosina? -Fragmente und ihre pharmakologische Wirksamkeit. Die in den folgenden Beispielen angegebenen Herstellungsmethoden enden bei den geschützten Thymosinx1-Fragmen- ten, deren Schutzgruppen wie folgt abgespalten werden können: Abspaltung der Schutzgruppen Der Ddz-geschützte Peptidester wird mit dem 8- bis 10 fachen Überschuss wasserfreier Trifluoressigsäure in Form einer 5 %-igen Lösung in Methylenchlorid (absolut) versetzt und während 15 bis 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Bei längeren Peptiden ist die Zeit zu verlängern. Ist die säurelabile 4,4'-Dimethoxybenzhydrylgruppe in der Sequenz enthalten, so wird die Ddz-Schutzgruppe mit 2,5 %-iger oder 1%-iger Trifluoressigsäure während 30 bis 60 Minuten abgespalten. Zum Reaktionsabbruch wird die Lösung auf -150C gekühlt und mit der berechneten Menge N-Methylmorpholin (+ 10 t) auf einen pH-Wert von 7,o bis 7,5 gebracht. Peptidmethylester werden in Alkohol, Dioxan, Tetrahydrofuran oder Dimethylformamid unter Zusatz von 20 % Wasser in einem Ultraschallbad gelöst und dort mit 2 Äquivalent 1 n NaOH verseift. Nach dünnschichtchromatographisch ermitteltem Ende der Reaktionszeit wird mit Essigsäure neutralisiert, der Ansatz im Vakuum eingeengt und der Rückstand an Sephadex LH20 in Methanol chromatographiert. Mit Trifluoressigsäure in Form einer 50 %-igen Lösung in Methylenchlorid unter Zusatz von Anisol werden primär die tert.-Butylester-Reste sowie die tert.-Butyläther-Gruppen abgespalten, während schliesslich dann die 4,4'-Dimethoxybenzhydryl-Schutzgruppe mit 95 % Trifluoressigsäure/Anisol abgelöst wird. Enthalten die Fragmente Benzyloxycarbonyl-Schutzgruppen und/oder Benzylester, so werden diese vor der erwähnten Trifluoressigsäure-Behandlung in üblicher Weise durch Hydrieren in Gegenwart von Palladium auf Kohle in alkoholischer Lösung abgespalten. Die erfindungsgemässen Thymosin1-Fragmente können in üblicher Weise unter Anwendung von vorzugsweise pharmakologisch annehmbaren Säuren oder Basen in die entsprechenden Salze überführt werden. B e i s p i e 1 1 Thymosins1-Fragment V Darstellung von Ddz-(25-28)-Obzl Ddz- (28)-OBzl, Ddz-Asn(Mbh)-OBzl 11,6 g (20 mMol) Ddz-Asn(Mbh)-OH werden in 1o ml Dimethylformamid bei oOC mit 3 ml Triäthylamin (10 % Über- schuss) und 3,48 g (= 2,43 ml) Benzylbromid versetzt. Die Lösung wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt und in 200 ml Eiswasser eingegossen. Die Suspension wird mit NaHCO3-Lösung sofort neutralisiert, der Festkörper mit Äthylacetat in Lösung gebracht und die organische Phase mit KHSO4-Lösung (kalt) und NaHC03-Lösung gewaschen. Wird in 93 : 7 noch freie Säure gefunden, so wird eine Kieselgelsäule mit CHCl3/Äthanol 94 :- 6 als Elutionsmittel zur Endreinigung angeschlossen. Ausbeute 8,2 g = 61 %. Weitere Daten siehe Tabelle I. Ddz-(27-28)-OBzl, Ddz-Glu(OBut)-Asn(Mbh)-OBzl 7 mMol Ddz-Glu(OBut)-OH werden gemäss der allgemeinen Arbeitsvorschrift zur gemischten Anhydridsynthese mit 10 mMol Asn(Mbh)-OBzl zum Dipeptid umgesetzt. Nach dem üblichen Ausschüttelvorgang wird über eine KieselgelsÅau- le mit CHCl3/0thanol 93 : 7 chromatographiert. Das Dipeptid ist danach noch mit Ddz-Spaltstück verunreinigt, was aber weitere Syntheseoperationen nicht stört. Daten siehe Tabellen I und IX. Ddz-(26-28)-OBzl, Ddz-Ala-Glu (OBut)-Asn(Mbh)-OBzl 15 mMol Ddz-Ala-OH werden mit 9,3 mMol Ddz-(27-28)-OBzl wie üblich zum Tripeptid umgesetzt. Es wird über Sephadex LH 20 mit Methanol und über Kieselgel mit CHCl3/ Äthanol 93 : 7 chromatographisch gereinigt. Ausbeute 50 %. Weitere Daten siehe Tabellen I und IX. Ddz-(25-28)-OBzl, Ddz-Glu(OBut)-Ala-Glu(OBut)-Asn(Mbh) OBzl (geschütztes Thymosin&alpha;1-Fragment V) Das Tetrapeptid wird auf normalem Wege nach Chromatographie über Sephadex LH 20 mit Methanol rein erhalten. Ausbeute 78 %. Das Peptid ist in reinem Methanol wenig, nach Zusatz von Dimethylformamid jedoch gut löslich. Die Löslichkeit in CHCl3 ist gering, in einem CHCl3/Methanol-Gemisch gut. Weitere Daten siehe Tabellen I und IX. Die Abspaltung der Schutzgruppen in der oben angegebenen Weise führt zu dem gewünschten Thymosin&alpha;1-Fragment V. Beispiel 2 Thymosin -Fragment IV Darstellung von Ddz-(20-24)-OMe a) Ddz-(24-OMe, Ddz-Glu(OBut)-OMe 20 mMol Ddz-Glu(OBut)-OH werden in Aceton gelöst und mit der äquivalenten Menge Diazomethan (ätherische Lösung) versetzt. loo % Ausbeute eines gelblichen Öls, chromatographisch einheitlich. Weitere Daten siehe Tabelle II. b) Ddz-(23-24)-OMe, Ddz-Val-Glu(OBut)-OMe 7,5 nt50l Ddz-Val-OH werden mit 5 mMol Ddz-Glu(OBut)- OMe zum Dipeptid umgesetzt. Endreinigung über Kiesel gel mit CHCl3/Xthanol 93 : 7. Das Peptid enthält noch Ddz-Spaltstück, welches weitere Syntheseschritte nicht beeinflusst. Daten siehe Tabellen II und IX. c) Ddz-(22-24)-OMe, Ddz-Val-Val-Glu(OBut)e0Me Das Dipeptid wird auf üblichem Wege nach Chromato graphie über Sephadex LH 20 mit Methanol rein erhal ten. Es ist gut in Methanol und CHCl3 löslich. 60 % Ausbeute eines farblosen öls. Weitere Daten siehe Tabelle II und IX. d) Ddz- (21-24) -OMe, Ddz-Glu(OBut)-Val-Val-Glu(OBut)-OMe 6 mMol Ddz-Glu(OBut -OH werden mit 2,98 mMol Ddz-(22 24)-OMe wie üblich zum Tetrapeptid umgesetzt. Es wird über eine Sephadex LH 20/Methanol-Säule gegeben, um in 94 %iger Ausbeute das Produkt als farbloses Glas zu erhalten. Das Tetrapeptid löst sich gut in CHCl3, Methanol, Dimethylformamid und Dioxan. Es ist dünn schichtchromatographisch in 93 : 7, 7 : 1 und 85 lo : 5 einheitlich und zeigt mit Ninhydrin die ge wöhnliche violette Farbe. Weitere Daten siehe Tabel len II und IX. e) Ddz-(20-24)-OMe, Ddz-Lys(Z)-Glu(OBut)-Val-Val-Glu (OBut)OMe (geschütztes Fragment IV) 9 mMol Ddz-Lys(Z)-OH werden mit 2,43 mMol Ddz-(21 24)-OMe wie üblich zum Pentapeptid umgesetzt. Nach dem Ausschüttelvorgang wird über eine Methanol/Se phadex LH-2o-Säule chromatographisch gereinigt, um in 99 %-iger Ausbeute das Produkt als farbloses Glas zu erhalten. Weitere Daten siehe Tabellen II und IX. Durch übliche Abspaltung der Schutzgruppen erhält man das gewünschte Thymosin1-Fragment IV. Beispiel 3 Thymosinx1-Fragment III Darstellung von Ddz-(13-19)-OMe a) Ddz-(19)-OMe, Ddz-Lys(Z)-OMe 20 mMol Ddz-Lys(Z)-OH werden in Tetrahydrofuran ge löst und mit der äquivalenten Menge ätherischer Di azomethanlösung versetzt. Der Aminosäurerest wird in 95 %-iger Ausbeute als gelbliches dl nach Ausschüt teln mit NaHCO3-Lösung erhalten. Eine Kristallisa tion aus den üblichen Lösungsmitteln gelang nicht. Weitere Daten siehe Tabelle III. b) Ddz-(18-19)-OMe, Ddz-Glu(OBut)-Lys(Z)-OMe Das Dipeptid wird auf üblichem Wege dargestellt. Man erhält das Peptid als gelbliches öl, welches mit ge ringen Mengen Ddz-Spaltstück verunreinigt ist. Daten siehe Tabellen III und X. c) Ddz-(17-19)-OMe, Ddz-Lys(Z)-Glu(OBut)-Lys(Z)-OMe Die Synthese des Tripeptids verläuft nach der übli chen Methode normal. Es werden 20 mMol Ddz-Lys(Z)-OH mit 1o mMol Ddz-(18-19)-OMe umgesetzt. Nach der sau ren und alkalischen Extraktion wird zuerst über Kie selgel mit CHCl3/Äthanol 97 : 3, dann über Sephadex LH 20/Methanol chromatographiert. Ausbeute 86 % eines farblosen, zerfliessenden Schaums. Weitere Daten siehe Tabelle III und X. d) Ddz-(16-19)-OMe, Ddz-Leu-Lys(Z)-Glu(OBut)-Lys(Z)-OMe Das Tetrapeptid wird auf üblichem Wege dargestellt. Nach Chromatographie über LH 20/Methanol können in 77 %-iger Ausbeute 4,1 g eines weissen, amorphen Fest körpers isoliert werden. Das Peptid ist in Methanol und CHCl3 gut löslich. Weitere Daten siehe Tabellen III und X. e) Ddz-(15-19)-OMe, Lys(Z)-OMe Zur Synthese des Pentapeptids ist die Abwandlung der allgemeinen Arbeitsvorschrift notwendig. Die gemisch te Anhydridsynthese wird in der üblichen Stöchiome trie (9,5 mMol Ddz-Asp(OBut)-OH und 3,7 mMol Tetra peptid) in einem Dreihalskolben mit kräftigem Rühr werk durchgeführt. Nach Zusammengeben der Carboxyl und der Aminkomponente geliert die Methylenchlorid lösung bei -150C spontan. Eine Verflüssigung kann durch Zusatz von 40 bis 60 ml Dimethylformamid er reicht werden. Nach 4 bis 6 Stunden Reaktionszeit werden nochmals 100 bis 200 ml Dimethylformamid zu gesetzt und das Methylchlorid vorsichtig abgedampft. Die zurückbleibende Dimethylformamidlösung wird lang sam in das 5-fache Volumen eiskalter NaCl-Lösung ein gerührt und der weisse, flockige Niederschlag abge saugt. Nach Waschen mit Wasser, Wiederholung der Fällung und Trocknung erhält man in 84 %-iger Ausbeu te das Peptid. Reste des Ddz-Spaltstücks können mit Äther ausgewaschen werden. Das Peptid ist sehr wenig löslich in Methanol, CH2Cl2, CHCl3 und Dioxan. In 1,1-Dichloräthan kann eine Sus pension hergestellt werden. In 5 %-iger Trifluores sigsäure/CH2Cl2 ist das Peptid ohne Probleme löslich. Weitere Daten siehe Tabelle III und X. f) Ddz-(14-19)-OMe, Ddz-Lys(Z)-Asp(OBut)-Leu-Lys(Z) Glu (OBut) -Lys (Z) -OMe 3,5 mMol Ddz-Lys(Z)-OH und 1,74 mMol Ddz-(15-19)-OMe können ohne weitere Löslichkeitsprobleme zum Hexapep tid umgesetzt werden. Nach der Chromatographie über Sephadex LH 20/Methanol wird in ca. 100 %-iger Aus beute ein glasartiger Festkörper erhalten. Das Pro dukt ist gut in Methanol, besonders nach Dimethyl formamid-Zusatz, löslich. Weitere Daten siehe Tabel len III und X. g) Ddz-(13-19)-OMe, Ddz-Thr(But)-Lys(Z)-Asp(OBut)-Leu Lys(Z)-Glu(OBut)-Lys(Z)-OMe (geschütztes Fragment III) 11,4 mMol Ddz-Thr(But)-OH werden mit 5,7 mMol Ddz (14-19)-OMe umgesetzt. Dabei ist zu beachten, dass das Heptapeptid zur sauer/alkalischen Extraktion in CH2Cl2 gelöst bleibt, also der übliche Lösungsmittel wechsel entfällt. Das Peptid ist nur wenig in Äthyl acetat, Methanol und Dimethylformamid löslich, dage gen gut in CH2Cl2 und CHCl3. Chromatographische Rei nigung erfolgt über Kieselgel und CHCl3/Äthanol 98 2 als Elutionsmittel, wonach das Heptapeptid in 56 %-iger Ausbeute erhalten wird. Es färbt mit Ninhydrin auffällig gelbrot an. Weitere Daten siehe Tabellen III und X. h) Durch Abspaltung der Schutzgruppen erhält man das ge wünschte Thymosin & -Fragment III. Beispiel 4 Thymosin&alpha;1-Fragment II Darstellung von Ddz-(7-12)-OBzl a) Ddz-(12)-OBzl, Ddz-Thr(But)-OBzl 20 mMol Ddz-Thr(But)-OH werden analog derf Vorschrift für Ddz-Asn(Mbh)-OBzl mit Benzylbromid verestert. Durch Extraktion mit KHSO4 - und KHC03-Lösung kann ein chromatographisch einheitliches öl in 73 %-iger Ausbeute erhalten werden. Weitere Daten siehe Tabel le IV. b) Ddz-(11-12)-OBzl, Ddz-Ile-Thr(But)-OBzl Nach Ddz-Abspaltung aus 10 mMol Ddz-Thr(But)-OBzl wird mit 15 mMol Ddz-Ile-OH auf üblichem Wege das Di peptid dargestellt. Es wird über Kieselgel mit Chlo roform/Äthanol 98 : 2 chromatographiert und aus CCl4/ n-Heptan kristallisiert. 5,1 g feine weisse Nadeln (= 8,47 mMol, 85 %) wurden so gewonnen. Weitere Da ten siehe Tabelle IV. c) Ddz-(10-12)-OBzl, Ddz-Glu(OBut)-Ile-Thr(But)-OBzl 16 mMol Ddz-Glu(OBut)-OH werden mit 8 mMol Ddz-(11 12)-OBzl auf übliche Weise zum Tripeptid umgesetzt. Nach saurer oder alkalischer Extraktion wird mit Me thanol über LH 20 chromatographiert. Ausbeute 89 %. Weitere Daten siehe Tabelle IV. d) Ddz-(9-12)-OBzl, Ddz-Ser(But)-Glu(OBu )-Ile-Thr(But)- OBzl Wie üblich wird aus 7 mMol Ddz-(lo-12)-OBzl mit 14 mMol Ddz-Ser(But)-OH das Tetrapeptid hergestellt. Nach saurer und alkalischer Extraktion wird die Rei nigung über eine Kieselgelsäule (CHCl3/Athanol 98 2) vorgenommen. Man erhält 5,3 g einer weissen amor phen Substanz (5,8 mMol, 83 %) mit einem Schmelzbe reich von 172 bis 1770C. Weitere Daten siehe Tabelle IV. e) Ddz-(8-12)-OBzl, Ddz-Ser(But)-Ser(But)-glu(OBut)-Ile Thr(But)-OBzl Aus 11,6 mMol Ddz-Ser(But)-OH und 5,8 mMol Ddz-(19 12)-OBzl wird wie üblich das Pentapeptid erhalten. Nach saurer und alkalischer Extraktion wird in Me thanol/Dimethylformamid 8 : 2 gelöst und auf eine Sephadex LH 2o/Methanol-Säule aufgetragen. Im Eluat kristallisiert spontan das in Methanol schwerlösli che Peptid aus. 4,7 g weisse Nadeln werden erhalten, das sind 78 z Ausbeute. Weitere Daten siehe Tabellen IV und X. f) Ddz-(7-12)-OBzl, Ddz-Thr(But)-Ser(But)-Ser(But)-Glu- (OBut)-Ile-Thr(But)-OBzl (geschütztes Fragment II) Aus 6,2 mMol Ddz-Thr(But)-OH und 3,5 mMol Ddz-(8-12) OBzl wird auf üblichem Wege das Hexapeptid erhalten. Nach saurer und alkalischer Extraktion wird das in Methanol schwerlösliche Peptid in Dimethylformamid/ Methanol gelöst und auf eine LH 2o-Säule aufgetra gen und mit Methanol eluiert. Man erhält 4,o g einer glasig amorphen Substanz, die mit Ninhydrin gelbrot anfärbt, Ausbeute = 97 %. Das Peptid ist löslich in Benzol, CH2Cl2, CHCl3 und Dimethylformamid. Weitere Daten siehe Tabellen IV und X. g) In analoger Weise erhält man Ddz-(7-12)-OMe, Ddz-Thr(But)-Ser(But) -Ser(But Glu(OBut)-Ile-Thr(But)-OMe (geschütztes Fragment II) Die Synthese verläuft vollkommen analog zu der Prä paration des Ddz-(7-12)-Benzylesters. Alle Eigen schaften der Zwischenprodukte können aus Tabelle V bzw. Tabelle I entnommen werden. h) Durch Abspalten der Schutzgruppen erhält man das ge wünschte ThymosinOC1-Fragment II. Beispiel 5 Thymosinh -Fragment I Darstellung von Ac-(1-6)-OBzl a) Ddz-(6)-OBzl, Ddz-Asp(OBut)-OBzl 20 mMol Ddz-Asp(OBut)-OH werden analog der Vorschrift für Ddz-(28)-OBzl mit Benzylbromid verestert. Durch Extraktion mit KHSO4-Lösung und KHC03-Lösung kann ein chromatographisch einheitliches Öl in 81 %-iger Aus beute erhalten werden. Daten siehe Tabelle VI. b) Ac-(1)-OH, Ac-Ser(But)-OH Aus 20 mMol Ddz-Ser(But)-OH wird mit 5 %-iger Tri fluoressigsäure Ddz abgespalten und das Lösungsmit tel im Vakuum abgezogen. Bei oOC wird mit 20 ml 1n NaOH gelöst, in einen Dreihalskolben überführt. Am pH-Staten werden bei pH 9 200 mMol (= 15,6 g) Acetyl chlorid 1 : 1 mit Dioxan verdünnt zugetropft, wobei die Temperatur bei o bis 4 0C gehalten wird. 30 Minu ten nach beendeter Zugabe werden im Vakuum ca. 50 ml eines Dioxan/H20-Azeotrops abgezogen. Die alkalische Lösung wird mit Äther extrahiert, mit KHSO4 auf pH 2 bis 3 gebracht und nochmals mit Äther gewaschen. Schliesslich wird das Produkt mit Äthylacetat aus der wässrigen Phase extrahiert. Es werden 3,6 g = 96 % ei ner amorphen Substanz erhalten, die aus Äthylacetat im Kühlschrank farblos körnig kristallisiert. Weite re Daten siehe Tabelle VI. c) Ddz-(5-6)-OBzl, Ddz-Val-Asp(OBut)-OBzl 15 mMol Ddz-Val-OH werden mit 11,5 mMol Ddz-Asp(OBut)- OBzl auf üblichem Wege umgesetzt. Das Dipeptid wird über Kieselgel mit CHCl3/Äthanol 99 : 1 chromatogra phiert. Daten siehe Tabellen VI und X. d) Ddz-(4-6)-OBzl, Ddz-Ala-Val-Asp(OBut)-OBzl 20 ntlol Ddz-Ala-OH werden ohne Probleme mit Ddz-(5 6)-OBzl Tripeptid umgesetzt. Chromatographische Rei nigung über Sephadex LH 20/Methanol. Daten siehe Ta bellen VI und X. e) Ddz-(3-6)-OBzl, Ddz-Ala-Ala-Val-Asp(OBut)-OBzl Aus 17 mMol Ddz-Ala-OH und 8,8 mMol Ddz-(4-6)-OBzl wird auf übliche Weise das Tetrapeptid hergestellt. Bei der sauren und alkalischen Extraktion flockt das Peptid aus Äthylacetat aus, kann aber in Suspension gehalten werden. Eine Gelchromatographie (LH 20) liefert kein chromatographisch einheitliches Pro dukt. Daher wird noch über Kieselgel in CHCl3/Ätha- nol 99 : 1 chromatographiert. Man erhält in 70 % iger Ausbeute 4,5 g eines farblosen amorphen Pro dukts. Weitere Daten siehe Tabellen VI und X. f) Ddz-(2-6)-OBzl, Ddz-Asp(OBut)-Ala-Ala-Val-Asp(OBut) OBzl Bei der üblichen Umsetzung von 11,6 mMol Ddz-Asp- (0But)-OH mit 5,8 mMol Ddz-(3-6)-OBzl fällt die Schwerlöslichkeit der Aminkomponente in CH2Cl2 auf. Gelartig ausgefallenes Peptid kann nach der Ddz-Ab spaltung und während der Kupplung mit Dimethylform amid in Lösung gebracht werden. Das rohe Pentapeptid wird in Methanol/Dimethylformamid gelöst und über LH 20 chromatographiert. Dabei kristallisiert es aus den Fraktionen der Chromatographie in feinen weissen Nadeln aus. Ausbeute 85 %. Daten siehe Tabellen VI und X. g) Ac-(1-6)-OBzl, Ac-Ser(But)-Asp(OBut)-Ala-Ala-Val Asp(OBut)-OBzl (geschütztes Fragment I) 2,8 mMol Ac-Ser(But)-OH werden wie üblich mit 1,4 mMol Ddz-(2-6)-OBzl umgesetzt. Nach beendeter Reak tion und Abziehen des CH2C 12 wird in 150 ml Dimethyl formamid gelöst und in 8oo ml eiskalte, mit NaCl ge sättigte 5 %-ige NaHC03-Lösung eingerührt. Das ausge fallene Produkt wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Es wird in wenig CHC13 gelöst und auf eine MERCK-Fertigsäule aufgetragen. Diese wird mit alkoholfreiem CHCl3 eluiert und nach Durchtreten der Front mit einem linearen Gradienten aus CHC13/0 bis 1o % Äthanol entwickelt. Man erhält 950 mg weiss amorphes Peptid. Es ist nicht gut in CHC13 löslich, lässt sich nicht mit Ninyhdrin anfärben, reagiert aber mit "Chlor I/II". Daten siehe Tabellen VI und X. h) Herstellung von Ddz-(1-6)-OMe Das Hexapeptid wird analog den Arbeitsvorschriften für Ac-(1-6)-OBzl dargestellt. Ddz-Ser(But)-Asp(OBut)-Ala-Ala-Val-Asp(OBu )-OMe Das Hexapeptid löst sich gut in Methanol/Dimethylform amid.Es kann problemlos über Sephadex LH 20 chromato graphiert werden. Seine Löslichkeit in CHCl3, Tetra hydrofuran, Dioxan ist mässig gut, jedoch deutlich besser als das Acetylpeptid. Gleiche Eigenschaften besitzt auch das im folgenden beschriebene Fragment Ddz- (1-6) -OBzl. i) Darstellung von Ddz-(1-6)-OBzl Das Hexapeptid wird analog der Arbeitsvorschrift für Ac-(1-6)-OBzl hergestellt unter Verwendung von Ddz Ser(But) anstelle von Ac-Ser(But). j) Darstellung von Ddz-Lys(Z)-(2-6)-OBzl; (geschütztes Fragment Ia) 7 mMol Ddz-Lys(Z)-OH und 3,1 mMol Ddz-(2-6)-OBzl werden wie üblich zum Hexapeptid umgesetzt. Nach Chromatographie über Sephadex LH 20/Methanol wird nahezu quantitativ das einheitliche Endprodukt er halten. Daten siehe Tabellen VI und XI. k) Durch Abspalten der Schutz gruppen erhält man aus den unter i) und j) genannten Produkten das gewünschte Thymosin1-Fragment I bzw. Ia, Lys-(2-6)-OH. Beispiel 6 Thymosinoc, -Fragment VII Synthese des Fragments Ddz-(13-28)-OBzl a) Verseifung von Ddz-(20-24)-OMe, Ddz-Lys(Z)-Glu(OBut) Val-Val-Glu(OBut)-OMe 1 mtlol (1,1 g) Ddz-(20-24)-OMe werden in 20 ml wässri gem 80 %-igem Dioxan (Konzentration 50 mMol) gelöst. Ein Ultraschallbad ist hierbei von Vorteil. Dann wer den 2 ml (2 mMol) 1 n NaOH zugesetzt und eine Stunde gerührt. Die Reaktionszeit wird durch einen Vorver such erprobt. Nach Abbruch der Verseifung mit 1 mMol Essigsäure wird ein Teil des Dioxans am Rotations verdampfer abgezogen und der Rückstand über eine Se phadex LH 20/Methanol-Sule in einen Peptid- und einen Salzpeak aufgetrennt. Der Peptidpeak enthält in 76 %-iger Ausbeute die chromatographisch reine Peptid säure. Weitere Daten siehe Tabellen VII und XI. b) Fragmentkondensation zu Ddz-(20-28)-OBzl (geschütztes Fragment VI) Aus 895 mg (= 0,86 mMol, 15 % überschuss) Ddz-(25-28) OBzl wird in 45-minütiger Reaktion mit einem 8-fa chen Überschuss 2,5 %-iger Trifluoressigsäure in CH2Cl2 die Schutzgruppe abgespalten. Reaktionsabbruch und Neutralisation (pH 7,5) erfolgt mit 1,o ml N-Me thylmorpholin. Das Lösungsmittel wird im Vakuum ein gedampft. 800 mg (o,76 mMol) Ddz-(20-24)-OH werden in 15,2 ml Dimethylformamid (Endkonzentration 50 mM) gelöst, mit der Aminkomponente versetzt und auf oOC gekühlt. Dann werden 1,52 mMol (=313 mg, 2 Äquivalente) Dicyclo hexylcarbodiimid und 349 mg (2,28 mMol, 3 Äquivalen te) 1-Hydroxybenzotriazol H20 zugesetzt. Die klare Lösung wird eine Stunde bei 0 C gerührt, dann lang sam auf Raumtemperatur erwärmt. Nach einer weiteren Stunde fällt plötzlich Dicyclohexylharnstoff in mi krokristallinen Schlieren aus. Nach insgesamt 24 Stunden Reaktionszeit wird auf oOC gekühlt, vom Di cyclohexylharnstoff abzentrifugiert und in 50 ml 5 %-iger NaHC03-Lösung gefällt, der Niederschlag mit Eiswasser gewaschen und getrocknet. Die Rohsubstanz (o,7 mMol = 93 %) wird in CHCl3 ge löst und auf einer MERCK-Fertigsäule K 60 Grösse C, die mit CHCl3 äuqilibriert ist, aufgetragen. Es wird ein flacher Gradient von CHCl3 gegen CHCl3/Äthanol 9o : 10 angelegt. Es werden 1,1 g (= 70 %) reinen Nonapeptids erhalten. Weitere Daten siehe Tabellen VIII und XI. c) Verseifung von Ddz-813-19)-OMe, Ddz-Thr(B Asp(OBut)-Leu-Lys(Z)-Glu(OBut)-Lys(Z)-OMe o,7 mMol Ddz-(13-19)-OMe (= 1,2 g) werden mit 9 ml Tetrahydrofuran und 4 ml Methanol unter Einwirkung von Ultraschall gelöst, dann mit 2 ml Wasser ver setzt (Endkonzentration 47 mM). Nach Zusatz von 1,5 ml 1 n NaOH (1,4 mMol) wird 25 Minuten verseift. Die Reaktionszeit wird durch einen Vorversuch ermittelt. Der Reaktionsabbruch erfolgt mit 0,7 mMol Essigsäu re. Nach Konzentrierung wird über Sephadex LH 20/ Methanol chromatographiert. Weitere Daten siehe Ta bellen VII und XI. d) Fragmentkondensation zu Ddz-(13-28)-OBzl (geschütz tes Fragment VII) Aus 583 mg (= o,3 mMol) Ddz-(20-28)-OBzl wird in 45 minütiger Reaktion mit einem lo-fachen Überschuss 2,5 %-ige Trifluoressigsäure in CH2Cl2 die Ddz-Schutz gruppe abgespalten. Reaktionsabbruch und Neutralisa tion erfolgen mit 0,33 ml N-Methylmorpholin (pH 7,5). Das Lösungsmittel wird im Vakuum abgezogen. 663 mg (= 0,4 mMol, 1,33 Äquivalente) Ddz-(13-19)-OH werden in 12 ml Dimethylformamid (Endkonzentration 25 mM) gelöst, mit der Aminkomponente versetzt und auf oOC gekült. Dann werden 165 mg (0,8 mMol) Dicy clohexylcarbodiimid und 184 mg (= 1,2 mMol) 1-Hy droxybenzotriazol H2O zugesetzt. Die klare und nochmals mit N-Methylmorpholin auf pH 7,5 eingestell te Lösung wird eine Stunde bei oOC gerührt, dann langsam auf Raumtemperatur erwärmt. Nach weiteren 1,5 bis 2 Stunden fällt plötzlich Dicyclohexylharn stoff in mikrokristallinen Schlieren aus. Nach insge samt 66 Stunden (bei einem zweiten Ansatz 24 Stunden) wird auf 0 C gekühlt, vom Dicyclohexylharnstoff ab zentrifugiert und über eine grosse LH 20/Methanol Säule chromatographiert. Aus den ersten peptidhalti gen Fraktionen fällt ein weisses flockiges Material aus, welches als Hexadekapeptid identifiziert wird. Der zweite und dritte Peak der Trennung enthält nichtumgesetzte Carboxyl- bzw. Aminkomponente. Das Hexadekapeptid wird als weisses Pulfer erhalten, welches in Methanol wenig, nach Dimethylformamid-Zu- satz jedoch gut löslich ist. Es zeigt bei 23o0C be ginnende Zersetzung, die bei 26o0C vollständig ist. Weitere Daten siehe Tabellen VIII und XI. e) Durch übliches Abspalten der Schutzgruppen erhält man das gewünschte Thymosin1-Fragment VII. Beispiel 7 Thymosin&alpha;1-Fragment IX a) Hydrierung von Ac-(1-6)-OBzl, Ac-Ser(But)-Asp(OBut) Ala-Ala-Val-Asp(OBUt)-OBzl 500 mg Ac-(1-6)-OBzl werden in 100 ml Isopropanol/ 10 % Essigsäure geguollen und mit 600 ml Isopropanol bei 50 C im Vibromischer gelöst. die Hydrierung wird bei Raumtemperatur am Vibromischer mit 1 g Pd/C im H2-Strom durchgeführt. Nach 9 Stunden wird vom Kata- lysator abgenutscht und das Lösungsmittel unter Zu satz von Toluol im Vakuum abgezogen. Das Rohprodukt wird in Methanol unter Zusatz von etwas Dimethylform amid auf eine LH 20-Säule aufgetragen und chromato graphiert. Ausbeute 300 mg = 67 %. Die Hydrierung kann auch in 50 ml 2,2,2-Trifluorätha nol mit 0,5 g Pd/C, die Reinigung auch über LH 20/ 2,2, 2-Trifluoräthanol durchgeführt werden. Analyse daten siehe Tabellen VII und XI. b) Fragmentkondensation zu Ac-(1-12)-OBzl (geschütztes Fragment IX) 1,54 g (= 1,3 mMol) Ddz-(7-12)-OBzl werden in 15 ml CH2Cl2 gelöst und zur Ddz-Schutzgruppenabspaltung mit 0,77 ml Trifluoressigsäure (8-facher Überschuss, 5 % ige Lösung) versetzt. Nach 15 Minuten wird mit 1,4 ml N-Methylmorpholin (1,2 Äquivalente) neutralisiert (pH 7,5). 9oo mg Ac-(1-6)-OH (= 1,17 mMol) werden zusammen mit der Aminkomponente in 35 ml Dimethylformamid und 11 ml N-Methylmorpholin gelöst und auf oOC gekühlt. Es werden 2,34 mMol (= 2 Äquivalente) Dicyclohexylcar bodiimid und 3,51 mMol (= 3 Äquivalente) 1-Hydroxy benzotriazol H2O zugesetzt und eine Stunde bei oOC gerührt. Während der 60 Stunden Reaktionszeit bei Raumtemperatur beobachtet man eine zunehmende Trü bung der Lösung durch gelartig ausfallendes Dodeka peptid. Es wird zentrifugiert, der Niederschlag mit Dimethylformamid und Wasser je zweimal gewaschen und getrocknet. Es wurden 1,4 g eines weissen Pulvers er halten. Dies entspricht 0,72 mMol, d. h. einer Aus beute von 61 z der Theorie. Das Produkt ist weitgehend unlöslich: CH2Cl2, CHCl3, Dioxan, Tetrahydrofuran, Methanol, Dimethylformamid, N-Methylpyrrolidon, Hexamethylphosphorsäure-triamid, tert.-Butanol, Isoamylalkohol, Isopropanol, Cyclo hexan, Cyclohexanon, Zusatz von Ac-OH, Äther, Benzin und andere lösen das Peptid nicht. Nur in 2,2,2-Tri fluoräthanol ist es löslich. Weitere Daten siehe Ta bellen VIII und XI. c) Hydrierung von Ac-(1-12)-OBzl 566 mg Ac-(1-12)-OBzl werden mit 100 mg Pd/C in 60 ml destilliertem Trifluoräthanol über Nacht hydriert. -Gereinigt wird über eine Kiselgel-Fertigsäule MERCK mit einem Gradienten von CHCl3/2,2,2-Trifluoräthanol/ Essigsäure 85 : 10 : 5 nach 2,2,2-Trifluoräthanol/ Essigsäure 90 : 10. Die Substanz eluiert in einem flachen Peak gegen Ende des Gradienten. Daten siehe Tabellen VII und XI. d) Durch Ab spalten der Schutzgruppen erhält man das ge wünschte Thymosina1-Fragment IX. Beispiel 8 Thymosinx -Fragment VIII t t a) Verseifung des Ddz-(7-12)-OMe, Ddz-Thr (But) -Ser(But)- Ser(Bu )-Glu(OBut)-Ile-Thr(But)-OMe 1,o g (o,95 mMol) Ddz-(7-12)-OMe werden in 19 ml Di oxan gelöst und mit 2,5 ml H20 versetzt. Fällt dabei die Substanz aus, so kann durch Ultraschallbehandlung eine für die Verseifung günstige Emulsion erhalten werden. Die Reaktion wird mit 0,5 ml 1 n NaOH ge startet. Nach 20 und 40 Minuten werden weitere 0,5 ml bzw. o,9 ml 1 n NaOH zugesetzt. Die Reaktion wird nach 1 Stunde mit 0,95 mMol Essigsäure abgestoppt (pH 7,5). Das Lösungsmittel wird im Vakuum abgezogen, in Me thanol gelöst und über LH 20/Methanol chromatogra phiert. Dabei eluiert nichtumgesetzter Peptidester vor dem Peptidsäure-Hauptpeak. Die Substanz (57 % Ausbeute) ist gut in Methanol, CHCl3 und Toluol/Me thanol löslich. Weitere Daten siehe Tabellen VII und XI. b) Fragmentkondensation zu Ddz-(7-28)-OBzl (geschütz tes Fragment VIII) In einem typischen Ansatz werden aus 120 mg Ddz-(13 28)-OBzl (36 WMol) in einstündiger Reaktion mit ei nem 2o-fachen Überschuss 2,5 %-iger (oder 1 %-iger) Trifluoressigsäure in CH2Cl2 die Ddz-Schutzgruppe abgespalten. Reaktionsabbruch und Neutralisation (pH 7,5) erfolgen mit N-Methylmorpholin (Mikroli terspritze). Das Lösungsmittel wird im Vakuum abge zogen. 77 mg (72 WMol, 2 Äquivalente) Ddz-(7-12)-OH werden in 1,5 ml Dimethylformamid gelöst, mit der Aminkomponente versetzt und auf oOC gekühlt. Dann werden 16 mg (78,6 WMol, 2,2 Äquivalente) Dicyclohexylcarbodiimid und 24 mg (157 AMol, 4,4 Äquivalente) 1-Hydroxy benzotriazol-H20 zugesetzt und der pH mit N-Methylmorpholin (theoretisch 6,4 Äquivalente) auf 7,5 eingestellt. Die klare Lösung wird über Nacht bei oOC gerührt. Ausfallen des Dicyclohexylharnstoffs zeigt das Fortschreiten der Reaktion an. Es wird noch 10 Stunden bei ca. 20 C gehaltn, wieder auf 0 C gekühlt und der Dicyclohexylharnstoff abzentrifugiert. Der Überstand wird in 30 ml eiskaltes Methanol getropft, worauf das rohe 22-Peptid ausfällt. Es wird im Vakuum getrocknet, in 2,2,2-Trifluoräthanol gelöst und über eine 2,2,2-Trifluoräthanol/LH 2o-Säule (0,6 x 240 cm) chromatographisch gereinigt, indem der erste Peak bis zur Einheitlichkeit rechromatographiert wird. Durch übliches Abspalten der Schutzgruppen erhält man das gewünschte Thymosin1-Fragment VIII. Das 22-Peptid wird als glasartiger Festkörper erhaiten, welcher in Methanol unlöslich, in Dimethylformamid löslich und in 2,2,2-Trifluoräthanol leicht löslich ist. Die Ausbeute beträgt 67 %. Weitere Daten siehe Tabellen VIII und XI. TABELLE I Thymosin&alpha;1-Fragment V EMI27.1 <SEP> Ausbeute <SEP> Aussehen <SEP> Fp <SEP> ( C) <SEP> hRf <SEP> [&alpha;]20 <tb> <SEP> I <SEP> II <SEP> 578 <SEP> nm <SEP> 365 <SEP> nm <SEP> (g/100 <SEP> ml) <SEP> Lösungsmittel <tb> Ddz-(28)-OBzl <SEP> 61 <SEP> % <SEP> weiss <SEP> amorph <SEP> 136-138 <SEP> 49 <SEP> 92 <SEP> -4,4 <SEP> -12,3 <SEP> 1,145 <SEP> Methanol <tb> Ddz-(27-28)-OBzl <SEP> 100 <SEP> % <SEP> gelbl.krist. <SEP> 125-132 <SEP> 35 <SEP> 92 <SEP> -4,8 <SEP> -15,6 <SEP> 1,465 <SEP> Methanol <tb> Ddz-(26-28)-OBzl <SEP> 50 <SEP> % <SEP> weiss <SEP> schaumig <SEP> -23,8 <SEP> -80,3 <SEP> 1,333 <SEP> Methanol <tb> Ddz-(25-28)-OBzl <SEP> 78 <SEP> % <SEP> weiss <SEP> amorph <SEP> 154-156 <SEP> 24 <SEP> 90 <SEP> -14,5 <SEP> -51,1 <SEP> 0,440 <SEP> Methanol/Dimethyl <SEP> formamid <SEP> (8:2, <SEP> v/v) <tb> I: 7: 1, II: 85 : 10 : 5 TABELLE II Thymosin&alpha;-Fragment IV EMI28.1 <SEP> Aus- <SEP> Aussehen <SEP> hRf <SEP> &alpha;20 <tb> <SEP> beute <SEP> I <SEP> II <SEP> 578 <SEP> nm <SEP> 365nm <SEP> c(g/100 <SEP> ml) <SEP> Lösungsmittel <tb> Ddz-(24)-OME <SEP> 100% <SEP> Farbl. <SEP> Öl <SEP> 57 <SEP> 92 <tb> Ddz-(23-24)-OME <SEP> 100% <SEP> Öl <SEP> 47 <SEP> 92 <tb> Ddz-(22-24)-OME <SEP> 60% <SEP> Farbl. <SEP> Öl <SEP> 28 <SEP> 92 <tb> Ddz-(21-24)-OME <SEP> 94% <SEP> Farbl. <SEP> schaumig <SEP> 22 <SEP> 88 <tb> Ddz-(20-24)-OME <SEP> 99% <SEP> Farbl. <SEP> Glas <SEP> 05 <SEP> 92 <SEP> -44,5 <SEP> -155,9 <SEP> 0,53 <SEP> Methanol <tb> I :7 :1 II: 85: 10 : 5 TABELLE III Thymosin&alpha;1-Fragment III EMI29.1 <SEP> Aus- <SEP> Aussehen <SEP> Fp <SEP> ( C) <SEP> hRf <SEP> &alpha;20 <tb> <SEP> beute <SEP> I <SEP> II <SEP> III <SEP> IV <SEP> 578 <SEP> nm <SEP> 365nm <SEP> c(g/100 <SEP> ml) <SEP> Lösungsmittel <tb> Ddz-(19)-OME <SEP> 95 <SEP> % <SEP> gelbl. <SEP> Öl <SEP> - <SEP> 45 <SEP> 92 <SEP> -6,2 <SEP> -16,4 <SEP> 1,000 <SEP> Methanol <tb> Ddz-(18-19)-OME <SEP> 100 <SEP> % <SEP> gelbl. <SEP> Öl <SEP> - <SEP> 31 <SEP> 90 <SEP> -12,8 <SEP> 1,000 <SEP> Methanol <tb> Ddz-(17-19)-OME <SEP> 86 <SEP> % <SEP> zerfl. <SEP> Schaum <SEP> - <SEP> 15 <SEP> 86 <SEP> 15 <SEP> -18,5 <SEP> -61,3 <SEP> 1,539 <SEP> Methanol <tb> Ddz-(16-19)-OME <SEP> 77 <SEP> % <SEP> weiss <SEP> schaumig <SEP> - <SEP> 21 <SEP> 84 <SEP> -29,7 <SEP> -100,0 <SEP> 0,740 <SEP> Methanol <tb> Ddz-(15-19)-OME <SEP> 84 <SEP> % <SEP> weiss <SEP> amorph <SEP> 184-185 <SEP> 16 <SEP> 85 <SEP> -21,8 <SEP> -70,0 <SEP> 0,370 <SEP> Dimethyl <SEP> (G.) <SEP> formamid <tb> Ddz-(14-19)-OME <SEP> 100 <SEP> % <SEP> glasartig <SEP> - <SEP> 01 <SEP> 92 <SEP> -23,4 <SEP> -81,9 <SEP> 0,475 <SEP> Methanol <tb> <SEP> farbl. <tb> Ddz-(13-19)-OME <SEP> 56 <SEP> % <SEP> glasartig <SEP> - <SEP> 00 <SEP> 55 <SEP> 88 <SEP> -24,5 <SEP> -87,2 <SEP> 0,3785 <SEP> Methanol <tb> <SEP> farbl. <tb> I : 7 : 1 II : 93 : 7 III : 85 : 10 : 5 IV : 4 : 1 : 1 TABELLE IV Thymosin&alpha;1-Fragment II EMI30.1 <SEP> Aus- <SEP> Aussehen <SEP> Fp <SEP> ( C) <SEP> hRf <SEP> &alpha;20 <SEP> Lösungsmittel <tb> <SEP> beute <SEP> I <SEP> II <SEP> III <SEP> 578 <SEP> nm <SEP> 365nm <SEP> c(g/100 <SEP> ml) <tb> Ddz-(12)-OBzl <SEP> 73 <SEP> % <SEP> farbl. <SEP> Öl <SEP> - <SEP> 58 <SEP> 59 <SEP> -17,5 <SEP> -53,5 <SEP> 2,017 <SEP> Methanol <tb> Ddz-(11-12)-OBzl <SEP> 85 <SEP> % <SEP> feine. <SEP> Nadeln <SEP> 116,5-117,5 <SEP> 57 <SEP> 83 <SEP> -20,6 <SEP> 0,33 <SEP> Methanol <tb> Ddz-(10-12)-OBzl <SEP> 89 <SEP> % <SEP> farbl. <SEP> Schaum <SEP> - <SEP> 38 <SEP> 92 <tb> Ddz-(9-12)-OBzl <SEP> 83 <SEP> % <SEP> weiss <SEP> amorph <SEP> 172-177 <SEP> 34 <SEP> 93 <SEP> -4,3 <SEP> -19,8 <SEP> 0,515 <SEP> CH2Cl2 <tb> Ddz-(8-12)-OBzl <SEP> 78 <SEP> % <SEP> weisse <SEP> Nadeln <SEP> 191-192 <SEP> 28 <SEP> 95 <SEP> -2,2 <SEP> -16,5 <SEP> 0,87 <SEP> CH2Cl2 <tb> Ddz-(7-12)-OBzl <SEP> 97 <SEP> % <SEP> glasig <SEP> amorph <SEP> 17 <SEP> 92 <SEP> 58 <SEP> -5,1 <SEP> -6,9 <SEP> 0,505 <SEP> CH2Cl2 <tb> I : 7 : 1 II : 85 : 10 : 5 III : 93 : 7 TABELLE V Thymosin&alpha;1-Fragment II EMI31.1 <SEP> Ausbeute <SEP> hRf <SEP> &alpha;20 <SEP> Lösungs <SEP> I <SEP> II <SEP> 578 <SEP> nm <SEP> 365nm <SEP> c(g/100 <SEP> ml) <SEP> mittel <SEP> Aus- <SEP> Aussehen <SEP> Fp <SEP> ( C) <SEP> hRf <SEP> &alpha;20 <SEP> Lösungsmittel <tb> Ddz-(11-12)-Ome <SEP> 68,0 <SEP> % <SEP> 53 <SEP> 92 <SEP> -22,6 <SEP> -73,1 <SEP> 2 <SEP> Methanol <tb> Ddz-(10-12)-Ome <SEP> 77,9 <SEP> % <SEP> 37 <SEP> 81 <SEP> -15,9 <SEP> -52,3 <SEP> 2 <SEP> Methanol <tb> Ddz-(9-12)-Ome <SEP> 62,3 <SEP> % <SEP> 22 <SEP> 73 <SEP> -5,9 <SEP> -24,1 <SEP> 1 <SEP> Methanol <tb> Ddz-(8-12)-Ome <SEP> 84,2 <SEP> % <SEP> 11 <SEP> 72 <SEP> -1,0 <SEP> -11,8 <SEP> 1 <SEP> Methanol <tb> Ddz-(7-12)-Ome <SEP> 71,4 <SEP> % <SEP> 12 <SEP> 78 <SEP> -1,6 <SEP> -11,0 <SEP> 1 <SEP> Methanol <tb> I : 7 : 1 II : 93 : 7 TABELLE VI Thymosin&alpha;1-fragment I EMI32.1 <SEP> Aus- <SEP> Aussehen <SEP> hRf <SEP> &alpha;20 <tb> <SEP> beute <SEP> I <SEP> II <SEP> III <SEP> IV <SEP> V <SEP> 578 <SEP> nm <SEP> 365nm <SEP> c(g/100 <SEP> ml) <SEP> Lösungsmittel <tb> Ddz-(6)-OBzl <SEP> 81 <SEP> % <SEP> farbl.Öl <SEP> 48 <SEP> 40 <SEP> -19,8 <SEP> -70,7 <SEP> 1,388 <SEP> Methanol <tb> Ac-(1)-OH <SEP> 96 <SEP> % <SEP> körnige <SEP> Krist. <SEP> 07 <SEP> 71 <SEP> 38 <SEP> -39,2 <SEP> +133,3 <SEP> 0,354 <SEP> Äthylacetat <tb> Ddz-(5-6)-OBzl <SEP> 100 <SEP> % <SEP> gelbl. <SEP> Öl <SEP> 58 <SEP> 92 <SEP> -6,5 <SEP> -23,7 <SEP> 8,44 <SEP> Methanol <tb> Ddz-(4-6)-OBzl <SEP> 76 <SEP> % <SEP> Schaum <SEP> 27 <SEP> 92 <SEP> -47,4 <SEP> -171,2 <SEP> 0,515 <SEP> Methanol <tb> Ddz-(3-6)-OBzl <SEP> 70 <SEP> % <SEP> farbl. <SEP> amorph <SEP> 24 <SEP> 78 <SEP> -54,6 <SEP> -193,4 <SEP> 0,71 <SEP> Methanol <tb> Ddz-(2-6)-OBzl <SEP> 85 <SEP> % <SEP> Nadeln <SEP> 05 <SEP> 92 <SEP> -24,6 <SEP> -97,7 <SEP> 0,435 <SEP> CH2Cl <tb> Ac-(1-6)-OBzl <SEP> 78 <SEP> % <SEP> weiss <SEP> schaunig <SEP> 00 <SEP> 63 <SEP> 35 <SEP> -34,0 <SEP> -145,5 <SEP> 0,2 <SEP> Dimethylsulfoxid/Me <SEP> thanol <tb> Ddz-(1-6)-OBzl <SEP> 84 <SEP> % <SEP> farbl. <SEP> amorph <SEP> 04 <SEP> 90 <SEP> 47 <SEP> -31,0 <SEP> -142,5 <SEP> 0,5 <SEP> CH2Cl <tb> Ddz-(Z)- <SEP> 100 <SEP> % <SEP> farbl. <SEP> amorph <SEP> 16 <SEP> 79 <SEP> - <SEP> - <SEP> - <SEP> (2-6)-OBzl <tb> I: 7 : 1 II: 85 : 10 : 5 III: 93 : 7 IV: 4 : 1 : 1 V: sek.- Butanol/3 %-iger Ammoniak (100:44) TABELLE VII Thymosin&alpha;1-Fragmente I-IV und IX in Form der Peptidsäuren EMI33.1 Frag- <SEP> Aus- <SEP> Aussehen <SEP> Fp <SEP> ( C) <SEP> hRf <SEP> &alpha; ;20 <SEP> Lösungsmittel <tb> ment <SEP> beute <SEP> I <SEP> II <SEP> III <SEP> 578 <SEP> nm <SEP> 365nm <SEP> c(g/100 <SEP> ml) <tb> IV <SEP> Ddz-(20-24)-OH <SEP> 76 <SEP> % <SEP> glasartig <SEP> - <SEP> 0 <SEP> 57 <tb> III <SEP> Ddz-(13-19)-OH <SEP> 86 <SEP> % <SEP> weisses <SEP> Pulver <SEP> 180-182 <SEP> (Z) <SEP> 801) <SEP> 0 <SEP> 56 <SEP> -24,5 <SEP> -87,2 <SEP> 0,375 <SEP> Methanol <tb> II <SEP> Ddz-(7-12)-OH <SEP> 57 <SEP> % <SEP> weisses <SEP> Pulver <SEP> - <SEP> 0 <SEP> 74 <SEP> -18,0 <SEP> -46,7 <SEP> 0,15 <SEP> Methanol <tb> I <SEP> Ac-(1-6)-OH <SEP> 67 <SEP> % <SEP> weisses <SEP> amorph <SEP> 219-221 <SEP> (z) <SEP> 0 <SEP> 22 <SEP> -47,1 <SEP> -190,0 <SEP> 0,014 <SEP> 2,2,2-Trifluor IX <SEP> Ac-(1-12)-OH <SEP> 85 <SEP> % <SEP> farbl. <SEP> Glas <SEP> - <SEP> 0 <SEP> 25ê) <SEP> -33,3 <SEP> -98,3 <SEP> 0,06 <SEP> äthanol <tb> I: 7 : 1 II: 93 : 7 III: 85 : 10 : 5 1): 4 : 1 : 1 2): CHCl3:2,2,2-Trifluoräthanol/Essigsäure TABELLE VIII Thymosin&alpha;1-Fragmente VI-IX EMI34.1 Frag- <SEP> Aus- <SEP> Aussehen <SEP> Fp <SEP> ( C) <SEP> hRf <SEP> &alpha;20 <SEP> Lösungsmittel <tb> ment <SEP> beute <SEP> I <SEP> II <SEP> III <SEP> 578 <SEP> nm <SEP> 365nm <SEP> c(g/100 <SEP> ml) <tb> VI <SEP> Ddz-(20-28)-OBzl <SEP> 70 <SEP> % <SEP> glasartig <SEP> 252 <SEP> (z) <SEP> 25 <SEP> 72 <SEP> 57 <SEP> +13,1 <SEP> +28,4 <SEP> 0,435 <SEP> CHCl3 <tb> VII <SEP> Ddz-(13-28)-OBzl <SEP> 60 <SEP> % <SEP> weisses <SEP> Pulver <SEP> 260 <SEP> (Z) <SEP> 00 <SEP> 60 <SEP> 88 <SEP> -8,1 <SEP> -49,8 <SEP> 0,235 <SEP> CHCl3/Methanol <tb> <SEP> (8 <SEP> : <SEP> 2) <tb> VIII <SEP> Ddz-(7-7)-OBzl <SEP> 67 <SEP> % <SEP> glasartig <SEP> - <SEP> 50 <SEP> -9,7 <SEP> -25,2 Ú) <SEP> 2,593 <SEP> 2,2,2-Trifluor <SEP> äthanol <tb> IX <SEP> Ac-(1-12)-OBzl <SEP> 61 <SEP> % <SEP> weisses <SEP> amorph <SEP> 263 <SEP> (z) <SEP> 34 <SEP> 77 <SEP> -28,7 <SEP> -116,2 <SEP> 0,16 <SEP> 2,2,2-Trifluor <SEP> äthanol <tb> I: 93 : 7 II: 85 :10 : 5 III: 4 :1 : 1 1): 436 nm TABELLE IX Aminosäureanalyse der Thymosin&alpha;1-Fragmente IV unhd V EMI35.1 Frag- <SEP> Hydrolyse <tb> ment <SEP> methode <SEP> Asp <SEP> Glu <SEP> Ala <SEP> Val <SEP> Lys <tb> V <SEP> Odz-(25-28)-OBzl <SEP> a <SEP> 1,00 <SEP> (1) <SEP> 1,90(2) <SEP> 1,20(1) <tb> VI <SEP> Odz-(20-24)-Ome <SEP> a <SEP> 1,82(2) <SEP> 2,00(2) <SEP> 1,05(1) <tb> Hydrolysemethode: a = HCl/Propionpsäure 160 C 45 bis 60 Minuten TABELLE X Aminosäureanalyse der Thymosin&alpha;1-Fragmente I bis III EMI36.1 Frag- <SEP> Hydrolysement <SEP> methode <SEP> Asp <SEP> Thr <SEP> Ser <SEP> Glu <SEP> Ala <SEP> Val <SEP> Ile <SEP> Leu <SEP> Lys <tb> III <SEP> Ddz-(13-19)-OMe <SEP> a <SEP> 0,96(1) <SEP> 0,6(1) <SEP> 1,05(1) <SEP> 1,00(1) <SEP> 2,75(3) <tb> II <SEP> Ddz-(7-12)-OBzl <SEP> b <SEP> 1,82(2) <SEP> 1,96(2) <SEP> 1,08(1) <SEP> 1,00(1) <tb> I <SEP> Ac-(1-6)-OBzl <SEP> b <SEP> 1,97(2) <SEP> 0,99(1) <SEP> 1,95(2) <SEP> 1,00(1) <tb> Hydrolysemethode: a = HCl/Propionsäure 160 C, 45 bis 60 Minuten b = 6 n HCl 110 C, 18 bis 24 Stunden TABELLE XI Aminosäureanalyse der Thymosin&alpha;1-Fragmente I bis IX EMI37.1 Frag- <SEP> Hydrolysement <SEP> methode <SEP> Asp <SEP> Thr <SEP> Ser <SEP> Glu <SEP> Ala <SEP> Val <SEP> Ile <SEP> Leu <SEP> Lys <tb> <SEP> V <SEP> Ddz-(25-28)-OBzl <SEP> a <SEP> 1,00(1) <SEP> 1,90(2) <SEP> 1,20(1) <tb> <SEP> IV <SEP> Ddz-(20-24)-OH <SEP> a <SEP> 1,82(2) <SEP> 2,00(2) <SEP> 1,05(1) <tb> <SEP> VI <SEP> Ddz-(20-28)-OBzl <SEP> b <SEP> 1,70(1) <SEP> 4,3 <SEP> (4) <SEP> 1,00(1) <SEP> 1,36(1) <SEP> 1,00(1) <tb> III <SEP> Ddz-(13-19)-OH <SEP> b <SEP> 1,12(1) <SEP> 0,85(1) <SEP> 1,02(1) <SEP> 1,00(1) <SEP> 2,75(3) <tb> VII <SEP> Ddz-(13-28)-OBzl <SEP> b <SEP> 1,94(2) <SEP> 0,7 <SEP> (1) <SEP> 4,44(5) <SEP> 0,71(1) <SEP> 1,44(2) <SEP> 1,00(1) <SEP> 3,76(4) <tb> <SEP> II <SEP> Ddz-(7-12)-OMe <SEP> a <SEP> 1,52(2) <SEP> 1,38(2) <SEP> 0,77(1) <SEP> 1,00(1) <tb> <SEP> II <SEP> Ddz-(7-12)-OH <SEP> b <SEP> 1,75(2) <SEP> 1,78(1) <SEP> 1,16(1) <SEP> 1,00(1) <tb> VIII <SEP> Ddz-(7-28)-OBzl <SEP> a <SEP> 2,09(2) <SEP> 2,56(3) <SEP> 1,07(2) <SEP> 5,22(6) <SEP> 0,78(1) <SEP> 1,44(2) <SEP> 0,85(1) <SEP> 1,15(1) <SEP> 3,91(4) <tb> <SEP> I <SEP> Ac-(1-6)-OH <SEP> b <SEP> 1,84(2) <SEP> 0,91(1) <SEP> 1,97(2) <SEP> 1,00(1) <tb> <SEP> IX <SEP> Ac-(1-12)-OBzl <SEP> b <SEP> 2,08(2) <SEP> 1,87(2) <SEP> 2,5 <SEP> (3) <SEP> 0,56(1) <SEP> 2,42(2) <SEP> 1,00(1) <SEP> 0,96(1) <tb> <SEP> IX <SEP> Ac-(1-12)-OH <SEP> b <SEP> 2,12(2) <SEP> 1,77(2) <SEP> 2,45(3) <SEP> 1,00(1) <SEP> 2,12(2) <SEP> 1,10(1) <tb> <SEP> Ia <SEP> Ddz-Lys-(2-6)-OBzl <SEP> a <SEP> 2,10(2) <SEP> 1,92(2) <SEP> 1,00(1) <SEP> 1,03(1) <tb> IVa <SEP> Ddz-(20-23)-Gla <SEP> OMe <SEP> a <SEP> 2,11(2) <SEP> 2,00(2) <SEP> 1,02(1) <tb> <SEP> Va <SEP> Ddz-Gla-(25-28) <SEP> OBzl <SEP> a <SEP> 0,87(1) <SEP> 2,09(2) <SEP> 1,00(1) <tb> VIa <SEP> Ddz-(20-23-Gla2 <SEP> 25-28)-OBzl <SEP> a <SEP> 1,11(1) <SEP> 4,23(4) <SEP> 1,00(1) <SEP> 1,79(2) <SEP> 0,98(1) <tb> Hydrolysemethode: a = HCl/Propionsäure 160 C, 45 bis 60 Minuten b) = 6 n HCl 110 C, 18 bis 24 Stunden Beispiel 9 Zum Nachweis der immunstimulierenden bzw. immunregulierenden Eigenschaften der erfindungsgemässen Thymosinx1- Fragmente wurden immunologisch-pharmakologische Untersuchungen durchgeführt. Als immunologische Testmethoden wurden dabei der E-Rosettentest nach Wara, Ammann et al. (N.Y. Acad. Sci. 249 (1975) 308 und N. Engl, J. Med. 292 (1975) 70) und die Methode der gemischten Lymphozytenkultur angewandt, bei: de mit zusätzlicher Inhibierung der zellulären RNS-Polymerase durch a-Amanitin. Der E-Rosettentest beruht darauf, dass der Prozentsatz von E-rosettenbildenden Zellen im peripheren menschlichen Blut ein Mass für den Gehalt an ausgereiften T-Zellen darstellt, die mit roten Schafsblutzellen charakteristische Aggregate bilden, die unter dem Mikroskop ausgezählt werden können. Untersuchungen von Wara, Ammann et al. (loc. cit.) haben ergeben, dass bei Patienten mit Thymushypoplasie eine Steigerung von 20 % auf 45 % der E-Rosettenbildung erreicht werden kann, vorausgesetzt, es wird ein optimal aktives Thymosin-Präparat zugesetzt. Der Normalwert der E-Rosettenbildung beim gesunden Menschen liegt bei 56 %. Zur Durchführung des E-Rosettentests werden periphere menschliche Lymphczyten durch eine Gradientenzentrifugation isoliert. Ihre RNS-Polymerase wird durch a-Amanitin blockiert. Dann werden rote Schafsblutzellen und Thymosin oder ein Thymosina1-Fragment hinzugefügt, das die a-Amanitinblockade der E-Rosettenbildung aufhebt, so dass der Normalwert der Zellaggregat-Bildung von 56 % erreicht werden kann. In einer relativen Zahlenskala wird dieser Wert zu loo %, der nach a-Amanitinblockade zu o % gesetzt, siehe Tabelle XII. Der Test in gemischten Lymphozytenkulturen beruht darauf, dass T-Zellen durch Stimulierung mit allogenen Antigenen zur Vermehrung angeregt werden. Zur Durchführung des Tests werden die Lymphozyten des Spenders A (Responder) mit denen des Spenders B (Stimulator) während 4 bis 5 Tagen inkubiert. Dann wird 3H-Thymidin zugesetzt und anhand zunehmender Radioaktivität der Zellkultur dank Einbau des radioaktiven Materials die Vermehrungsrate gemessen. Da beide Populationen A und B zur Vermehrung angeregt werden könnten und so einen unklaren Effekt ergäben, wird die Population B mit Mitomycin C in allen Stcffwechselaktivitäten blockiert. Mit diesem Test wird routinemässig vor Organtransplantationen die immunologische Verträglichkeit von Spender--und Empfängergewebe festgestellt. Die bei diesen pharmakologischen Untersuchungen erzielten Ergebnisse sind in den nachstehenden Tabellen XII und XIII zusammengestellt. TABELLE XII Biespiele der Stimulation von mennschlichen peripheren Lymphozyten mit Thymosin&alpha;1-Fragmenten im E-Rosettenteswt nach Blockierung der Zellen mit &alpha;-Amanitin (O %-Wert der E-Rosettenzahl; Normalwert ohne jeden Zusatz = 100 %) EMI40.1 Fragment <SEP> Ia <SEP> II <SEP> III <SEP> IV <SEP> V <SEP> VI <SEP> VII <SEP> IX <SEP> Thymosin <SEP> &alpha;1 <SEP> (synth.) <tb> E-Rosettenzahl <SEP> 93 <SEP> 29 <SEP> 29 <SEP> 45 <SEP> 42 <SEP> 16 <SEP> 41 <SEP> 40 <SEP> 100 <tb> <SEP> (%) <tb> optimale <tb> Konzen- <SEP> 16 <SEP> 80 <SEP> 80 <SEP> 83 <SEP> 113 <SEP> 10 <SEP> 6 <SEP> 4 <SEP> 1,6 <tb> tration <tb> <SEP> ( M) <tb> TABELLE XIII Beispiele der Stimulation von menschlichen peripheren Lymphozyten durch Thymosin&alpha;1-Fragmente im Test mit gemischten Lymphozytenkulturen, ohne und mit blockierung durch &alpha; ;-Amanitin (1 g Thymosin&alpha;1-Fragment/ml Zellkultur; 1 g &alpha;-Amanitin/ml Zellkultur (+) = Stimulation (-) = Inhibition (%) der Kultur durch Thymosin &alpha;1-Fragmentzusatz. Die Reaktion der gemischten Lymphozytenkultur ohne diesen Zusatz wird zu 0 % gesetzt) Fragment Ia II III IV V VI IX Zellpaare AB -8 - -64 -53 +223 +153 -74 CD -73 -53 -13 +37 + 45 + 57 -63 BA -15 -18 -12 +565 +791 +1136 DC -31 +30 +12 + 2 + 37 # 0 -77 Zellpaare+AB -10 -11 -44 -87 - 47 +279 -30 CD -53 -98 -20 +35 - + 83 +63 BA - -80 + 6 -97 - 94 - 96 -78 DC - 7 +20 +80 +100 - +160 +60 +) kulturen blockiert mit &alpha; ;-Amanitin Aus den obigen Tabellen XII und XIII ist ohne weiteres ersichtlich, dass die erfindungsgemässen Thymosina1-Frag- mente, wie anhand der Beispiele in den Tabellen XII und XIII gezeigt, eine sehr'ausgeprägte immunologische Wirkung entfalten, die ihre Anwendung in der Humantherapie und der Veterinärmedizin ermöglicht. Vergleicht man die in den obigen Beispielen gezeigten immunologischen Aktivitäten der Fragmente zunächst allgemein mit denen der Muttersubstanz, totalsynthetischem Thymosinh1 (dargestellt in der Tabelle XIV für den E Rosettentest und in Tabelle XV für die gemischte Lymphozytenkultur), so lässt sich ableiten, dass sämtliche untersuchten Fragmente sowohl in den Differenzierungsmechanismus und die Reifung von Thymus-abhngigen Lymphozyten zu immunkompetenten T-Zellen als auch in deren Vermehrungsprozess (Proliferation) ausgeprägt eingreifen. Die Vergleiche im Detail der immunologischen Aktivitäten der Fragmente mit Thymosin% zeigen deutlich, dass Mechanismen der T-Zellenaktivierung, die im E-Rosettentest zum Ausdruck kommen, von N-terminalen ThymosintL1 - Fragmenten (VII, IX) stärker angeregt werden als von den C-terminalen Teilstücken IV, V und VI. Eine Sonderstellung nimmt hier das besonders aktive unnatürliche Fragment Ia ein, das mit seiner zusätzlichen basischen Funktion (Lysin) offensichtlich einen Effekt an T-Lymphozyten ausübt, der bei den natürlichen Fragmenten erst in Kombination mit mittleren Sequenzabschnitten bewirkt wird. Diese im E-Rosettentest besonders aktiven Fragmente zeigen in der gemischten Lymphozytenkultur ebenfalls eine überraschend ausgeprägte inhibitorische Wirkung (siehe Tabelle XIII für Fragment Ia und IX) auf die gegenseitige zellgebundene Antigenität von Lymphozyten verschiedener Spender aufeinander. Die ses Ergebnis kann für die Transplantationsmedizin beträchtliche Bedeutung erlangen durch die mögliche Herstellung von Arzneimitteln mit immunsuppressorischer Wirkung auf der Basis kleiner, einfach zu synthetisierender Peptide. Anhand der Vergleiche von Thymosint1 mit den Fragmenten IV, V und VI kann jedoch aus beiden Bioassays abgeleitet werden, dass das immunologisch stimulative Zentrum von Thymosinz1 im C-terminalen Bereich lokalisiert ist. Hierbei muss besonders auf die einfach zu synthetisierenden Peptide Glu-Ala-Glu-Asn (Fragment V) und Lys Glu-Val-Val-Glu (Fragment IV) hingewiesen werden, die zwar erst in höherer Dosis im E-Rosettentest Aktivität zeigen, aber eine ganz besonders beachtliche Stimulation der T-Zellenproliferation in der gemischten Lymphozytenkultur entfalten. Bei einem Mangel an immunkompetenten T-Zellen (T-Lymphozyten) ist nämlich vor allem die immunologische Erkennung (zellgebundene Antikörperbildung) und Abwehr entartender Körperzellen herabgesetzt. Zelluläre Entartungen können bedingt sein durch Virusinfektionen, biologische Alterungsprozesse (zelluläre Fehlsteuerung) und verschiedene Entstehungsformen von Krebs. Die vorgelegten Ergebnisse lassen erwarten, dass solche Fragmente des Thymosinal, die der Muttersubstanz äquivalente oder potentere Aktivitäten zeigen, für die Herstellung von Arzneimitteln gegen immunologische Mangelkrankheiten und Altersschwächen, Virusinfektionen, vor allem aber gegen verschiedene Formen des Krebses (Leukämie, Lungen-Metastasen) besonders geeignet sein sollten. TABELLE XIV Vergleichsdaten synthetischen Thymosin&alpha;1 mit einem natürlichen Polypeptid aus Thymus im E-Rosettentest mit &alpha;-Amanitin-Inhibition Normale Zellpopulation: 64 % a) E-Rosetten K-Amanitin inhibiert: 25 % a) E-Rosetten EMI44.1 <tb> Thymus-Polypeptidb) <SEP> Synthetisches <SEP> Thymosin&alpha; ;1c) <tb> g/Kultur <SEP> (%) <SEP> d) <SEP> g/Kultur <SEP> (%) <SEP> d) <tb> <SEP> 6,25 <SEP> 10 <SEP> 5,00 <SEP> 33 <tb> <SEP> 3,12 <SEP> 67 <SEP> 2,50 <SEP> @ <SEP> 57 <tb> <SEP> 1,25 <SEP> loo <SEP> 1,00 <SEP> 64 <tb> <SEP> o,62 <SEP> 62 <SEP> 0,50 <SEP> loo <SEP> <tb> <SEP> o,31 <SEP> 6 <SEP> o,25 <SEP> 39 <tb> a) Absolut-Wert b) Aus Thymus isoliert c) Analytisch rein d) Relative Anzahl der durch Stimulation mit Thymus Peptiden wieder erzeugten E-Rosetten nach deren vor heriger Inhibierung mit -Amanitin, aus peripheren menschlichen Lymphozyten. TABELLE XV Die Stimulation durch synthetisches Thymosin&alpha;1 einer allogenen gemischten Kultur aus peripheren humanen Lymphozyten (Stimulatorzellen Mitomycin-blockiert) Zellpaare (%) Stimulation c) a) b) AB + 20 + 86 AD + 4 + 37 DB + 27 + 1550 BA + 27 + 47 BD + 45 + ;51 DA + 44 + o a) nicht inhibierte Kultur b) Kultur inhibiert mit 1 g &alpha;-Amanitin/ml Zellsuspen sion c) Kulturen stimuliert durch Zusatz von 1 g Thymosin&alpha;1/ ml Zellsuspension; die Lymphozytenstimulation in der Kultur ohne Zusatz von Thymosin, wurde zu o % ge setzt.

Claims: Patentansprüche 1. Arzneimittel mit immunstimulierender Wirkung, g e k e n n z e i c h n e t durch den Gehalt mindestens eines Thymosinz1-Fragments und/oder mindestens eines Derivats davon in freier Form oder in Form eines pharmakologisch annehmbaren Salzes. 2. Arzneimittel nach Anspruch 1, dadurch g e k e n n z e i c h n e t , dass es als Derivat des Thymo sinn1-Fragments ein Thymosinz1-Fragment enthält, dessen N-Terminus in freier Form vorliegt oder eine Acylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise eine Acetylgruppe oder eine Acylglycingruppe trägt, deren Acylgruppe 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist. 3. Arzneimittel nach den Ansprüchen 1 oder 2, dadurch g e k e n n z e i c h n e t , dass es das Fragment I der Formel 1 2 3 4 5 6 Ser-Asp-Ala-Ala-Val-Asp enthält. 4. Arzneimittel nach den Ansprüchen 1 oder 2, dadurch g e k e n n z e i c h n e t , dass es das in Position 1 durch einen Lysin-Rest abgewandelte Fragment Ia enthält der Formel 1 2 3 4 5 6 Lys-Asp-Ala-Ala-Val-Asp. 5. Arzneimittel nach den Ansprüchen 1 oder 2, dadurch g e k e n n z e i c h n e t , dass es das Fragment II der Formel 7 8 9 lo 11 12 Thr-Ser-Ser-Glu-Ile-Thr enthält. 6. Arzneimittel nach Anspruch 5, dadurch g e k e n n z e i c h n e t , dass es das Fragment II 7 8 9 10 11 12 Thr-Ser-Ser-Glu-Ile-Thr enthält, dessen Glutaminsäurerest 10 als Amid oder Alkylamid mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen in der Alkylgruppe vorliegt. 7. Arzneimittel nach den Ansprüchen 1 oder 2, dadurch g e k e n n z e i c h n e t , dass es das Fragment III der Formel 13 14 15 16 17 18 19 Thr-Lys-Asp-Leu-Lys-Glu-Lys enthält. 8. Arzneimittel nach Anspruch 7, dadurch g e k e n n z e i c h n e t , dass es das Fragment III der Formel 13 14 15 16 17 18 19 Thr-Lys-Asp-Leu-Lys-Glu-Lys enthält, dessen Asparaginsäurerest 15 als Amid oder Alkylamid mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen in der Alkylgruppe vorliegt. 9. Arzneimittel nach den Ansprüchen 1 oder 2, dadurch g e k e n n z e i c h n e t , dass es das Fragment IV der Formel 20 21 22 23 24 Lys-Glu-Val-Val-Glu enthält. lo. Arzneimittel nach den Ansprüchen 1 oder 2, dadurch g e k e n n z e i c h n e t , dass es das in Position 24 durch Y-Carboxyglutaminsäure-(Gla)-Rest abgewandelte Fragment IVa der Formel 20 21 22 23 24 Lys-Glu-Val-Val-Gla enthält. 11. Arzneimittel nach Anspruch 10, dadurch g e k e n n z e i c h n e t , dass es das Fragment IV der Formel 20 21 22 23 24 Lys-Glu-Val-Val-Glu enthält, in der der Glutaminsäurerest 21 und/oder 24 als Amid oder Alkylamid mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen in der Alkylgruppe vorliegt. 12. Arzneimittel nach den Ansprüchen 1 oder 2, dadurch g e k e n n z e i c h n e t , dass es das Frag ment V der Formel 25 26 27 28 Glu-Ala-Glu-Asn enthält. 13. Arzneimittel nach den Ansprüchen 1 oder 2, dadurch g e k e n n z e i c h n e t , dass es das in Position 25 durch den Gla-Rest abgewandelte Fragment Va der Formel 25 26 27 28 Gla-Ala-Glu-Asn enthält. 14. Arzneimittel nach Anspruch 13, dadurch g e k e n n z e i c h n e t , dass es das Fragment V der Formel 25 26 27 28 Glu-Ala-Glu-Asn enthält, dessen Glutaminsäurerest 25 und/oder 27 sowie dessen Asparaginrest 28 als Amid oder Alkylamid bzw. als Diamid oder Dialkylamid, wobei die Alkylgruppen 1. bis 6 Kohlenstoffatome aufweisen, vorliegt. 15. Arzneimittel nach den Ansprüchen 1 oder 2, dadurch g e k e n n z e i c h n e t , dass es das Fragment VI der Formel 20 21 22 23 24 25 26 27 28 Lys-Glu-Val-Val-Glu-Glu-Ala-Glu-Asn enthält. 16. Arzneimittel nach Anspruch 15, dadurch g e k e n n z e i c h n e t , dass es das Fragment VI der Formel 20 21 22 23 24 25 26 27 28 Lys-Glu-Val-Val-Glu-Glu-Ala-Glu-Asn enthält, dessen Glutaminsäurereste 21 und 25 und/oder dessen Asparaginrest 28 als Amid oder Alkylamid bzw. als Diamid oder Dialkylamid, wobei die Alkylgruppen 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweisen, vorliegt. 17. Arzneimittel nach den Ansprüchen 1 oder 2, dadurch g e k e n n z e i c h n e t , dass es das Fragment VII der Formel 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 Thr-Lys-Asp-Leu-Lys-Glu-Lys-Lys-Glu-Val-Val-Glu-Glu 26 27 28 Ala-Glu-Asn enthält. 18. Arzneimittel nach Anspruch 17, dadurch g e k e n n z e i c h n e t , dass es das Fragment VII der Formel 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 Thr-Lys-Asp-Leu-Lys-Glu-Lys-Lys-Glu-Val-Val-Glu 25 26 27 28 Glu-Ala-Glu-Asn enthält, dessen Asparaginsäurerest 15 und/oder dessen Glutaminsäurerest 21, 24, 25 und/oder 27 sowie dessen Asparaginrest 28 als Amid oder Alkylamid bzw. Diamid oder Dialkylamid mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen in der Al];ylgruppe vorliegt. 19. Arzneimittel nach den Ansprüchen 1 oder 2, dadurch g e k e n n z e i c h n e t , dass es das Fragment VIII der Formel 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 Thr-Ser-Ser-Glu-Ile-Thr-Thr-Lys-Asp-Leu-Lys-Glu-Lys20 21 22 23 24 25 26 27 28 Lys-Glu-Val-Val-Glu-Glu-Ala-Glu-Asn enthält. 20. Arzneimittel nach Anspruch 19, dadurch g e k e n n z e i c h n e t , dass es das Fragment VIII der Formel 7 8 9 lo 11 12 13 14 15 16 17 18 19 Thr-Ser-Ser-Glu-Ile-Thr-Thr-Lys-Asp-Leu-Lys-Glu-Lys20 21 22 23 24 25 26 27 28 Lys-Glu-Val-Val-Glu-Glu-Ala-Glu-Asn enthält, dessen Glutaminsäurereste lo, 21, 24, 25 und 27, dessen Asparaginsäurerest 15 und/oder dessen Asparaginrest 28 als Amid oder Alkylamid bzw. Diamid oder Dialkylamid, wobei die Alkylgruppen 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweisen, vorliegt. 21. Arzneimittel nach den Ansprüchen 1 oder 2, dadurch g e k e n n z e i c h n e t , dass es das Fragment IX der Formel 1 2 3 4 5 6 7 8 9 1o 11 12 Ser-Asp-Ala-Ala-Val-Asp-Thr- Ser- Ser-Glu- 1 le-Thr enthält. 22. Arzneimittel nach Anspruch 21, dadurch g e k e n n z e i c h n e t , dass es das Fragment IX der Formel 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 Ser-Asp-Ala-Ala-Val-Asp-Thr-Ser-Ser-Glu-Ile-Thr enthält, dessen Glutaminsäurerest 10 als Amid bzw. Alkylamid mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen in der Alkylgruppe vorliegt. 23. Arzneimittel nach mindestens einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch g e k e n n z e i c h n e t dass es neben dem oder den Wirkstoffen übliche, für den gewählten Verabreichungsweg geeignete, pharmakologisch annehmbare Bindemittel, Trägermaterialien und/oder Hilfsstoffe enthält. 24. ThymosinR1-Fragment I der Formel 1 2 3 4 5 6 Ser-Asp-Ala-Ala-Val-Asp, wobei das Fragment N-terminal eine Acylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, insbesondere eine Acetylgruppe oder eine Acylglycingruppe, deren Acylgruppe 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist, tragen kann, sowie die pharmazeutisch annehmbaren Salze dieses Fragments. 25. Thymosina1-Fragment II der Formel 7 8 9 10 11 12 Thr-Ser-Ser-Glu-Ile-Thr, wobei das Fragment N-terminal eine Acylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, insbesondere eine Acetylgruppe oder eine Acylglycingruppe, deren Acylgruppe 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist, tragen kann und der Glutaminsäurerest 10 als Amid oder Alkylamid mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen in der Alkylgruppe vorliegen kann, sowie die pharmazeutisch annehmbaren Salze dieses Fragments. 26. Thymosin 1-Fragment III der Formel 13 14 15 16 17 18 19 Thr-Lys-Asp-Leu-Lys-Glu-Lys, wobei das Fragment N-terminal eine Acylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, insbesondere eine Acetylgruppe oder eine Acylglycingruppe, deren Acylgruppe 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist, tragen kann und der Asparaginsäurerest 15 als Amid oder Alkylamid mit 1 bis .6 Kohlenstoffatomen in der Alkylgruppe vorliegen kann, sowie die pharmazeutisch annehmbaren Salze dieses Fragments. 27. Thymosin 1-Fragment IV der Formel 20 21 22 23 24 Lys-Glu-Val-Val-Glu, wobei das Fragment N-terminal eine Acylgruppe mit 1 bis' 6 Kohlenstoffatomen, insbesondere eine Acetylgruppe oder eine Acylglycingruppe,derenAcylgruppe 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist, tragen kann und der Glutaminsäurerest 21 und 24 als Amid oder Alkylamid mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen in der Alkylgruppe vorliegen kann, sowie die pharmazeutisch annehmbaren Salze dieses Frag-. ments. 28. Thymosina1-Fragment V der Formel 25 26 27 28 Glu-Ala-Glu-Asn, wobei das Fragment N-terminal eine Acylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, insbesondere eine Acetylgruppe oder eine Acylglycingruppe, deren Acylgruppe 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist, tragen kann und der Glutaminsäurerest 25 und/oder 27 als Amid oder Alkylamid sowie dessen Asparaginrest 28 als Diamid oder Dialkylamid mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen in der Alkylgruppe vorliegen kann, sowie die pharmazeutisch annehmbaren Salze dieses Fragments. 29. Thymosina1-Fragment VI der Formel 20 21 22 23 24 25 26 27 28 Lys-Glu-Val-Val-Glu-Glu-Ala-Glu-Asn, wobei das Fragment N-terminal eine Acylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, insbesondere eine Acetylgruppe oder eine Acylglycingruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen in der Acylgruppe tragen kann und die Glutaminsäurereste 21, 24, 25 und/oder 27 sowie der Asparaginrest 28 als Amid oder Alkylamid bzw. als Diamid oder als Dialkylamid mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen in den Alkylgruppen vorliegen können, sowie die pharmazeutisch annehmbaren Salze dieses Fragments. 30. Thymosina1-Fragment VII der Formel 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 Thr-Lys-Asp-Leu-Lys-Glu-Lys-Lys-Glu-Val-Val-Glu-Glu 26 27 28 Ala-Glu-Asn, wobei das Fragment N-terminal eine Acylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, insbesondere eine Acetylgruppe oder eine Acylglycingruppe, deren Acylgruppe 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist, tragen kann und die Glutaminsäurereste 21, 24, 25 und/oder 27, der Asparaginsäurerest 15 sowie der Asparaginrest 28 als Amid oder Alkylamid bzw. als Diamid oder als Dialkylamid mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen in den Alkylgruppen vorliegen können, sowie die pharmazeutisch annehmbaren Salze dieses Fragments. 31. Thymosina1-Fragment VIII der Formel 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 Thr-Ser-Ser-Glu-Ile-Thr-Thr-Lys-Asp-Leu-Lys-Glu-Lys20 21 22 23 24 25 26 27 28 Lys-Glu-Val-Val-Glu-Glu-Ala-Glu-Asn, wobei das Fragment N-terminal eine Acylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, insbesondere eine Acetylgruppe oder eine Acylglycingruppe, deren Acylgruppe 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist, tragen kann und die Glutaminsäurereste lo, 21, 24, 25 und/oder 27, der Asparaginsäurerest 15 sowie der Asparaginrest 28 als Amid oder Alkylamid bzw. als Diamid oder als Dialkylamid mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen in den Alkylgruppen vorliegen können, sowie die pharmazeutisch annehmbaren Salze dieses Fragments. 32. ThymosinQ1-Fragment IX der Formel 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 Ser-Asp-Ala-Ala-Val-Asp-Thr-Ser-Ser-Glu-Ile-Thr, wobei das Fragment N-terminal eine Acylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, insbesondere eine Acetylgruppe oder eine Acylglycingruppe, deren Acylgruppe 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist, tragen kann und der Glutaminsäurerest lo als Amid oder Alkylamid mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen in der Alkylgruppe vorliegen kann, sowie die pharmazeutisch annehmbaren Salze dieses Fragments. 33. Arzneimittel nach den Ansprüchen 1 oder 2, dadurch g e k e n n z e i c h n e t , dass es das in Position 24 und 25 durch Gla-Reste abgewandelte Fragment VIa der Formel 20 21 22 23 24 25 26 27 28 Lys-Glu-Val-Val-Gla-Gla-Ala-Glu-Asn (VIa) enthält. 34. ThymosincL, -Fragment Ia der Formel 1 2 3 4 5 6 Lys-Asp-Ala-Ala-Val-Asp (Ia) wobei das Fragment N-terminal eine Acylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, insbesondere eine Acetylgruppe oder eine Acylglycingruppe, deren Acylgruppe 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist, tragen kann, sowie die pharmazeutisch annehmbaren Salze dieses Fragments. 35. Thymosina1-Fragment IVa der Formel 20 21 22 23 24 Lys-Glu-Val-Val-Gla (IVa) wobei das Fragment N-terminal eine Acylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, insbesondere eine Acetylgruppe oder eine Acylglycingruppe, deren Acylgruppe 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist, tragen kann und der Glutaminsäurerest 21 als Amid oder Alkylamid mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen in der Alkylgruppe vorliegen kann, sowie die pharmazeutisch annehmbaren Salze dieses Fragments. 36. Thymosina1-Fragment Va der Formel 25 26 27 28 Gla-Ala-Glu-Asn (Va) wobei das Fragment N-terminal eine Acylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, insbesondere eine Acetylgruppe oder eine Acylglycingruppe, deren Acylgruppe 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist, tragen kann und der Glutaminsäurerest 27 als Amid oder Alkylamid sowie dessen Asparaginrest 28 als Diamid oder Dialkylamid mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen in der Alkylgruppe vorliegen kann, sowie die pharmazeutisch annehmbaren Salze dieses Fragments. 37. Thymosina1-Fragment VIa der Formel 20 21 22 23 24 25 26 27 28 Lys-Glu-Val-Val-Gla-Gla-Ala-Glu-Asn (VIa) wobei das Fragment N-terminal eine Acylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, insbesondere eine Acetylgruppe oder eine Acylglycingruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen in der Acylgruppe tragen kann und die Glutaminsäurereste 21 und/oder 27 sowie der Asparaginrest 28 als Amid oder Alkylamid bzw. als Diamid oder als Dialkylamid mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen in der Alkylgruppe vorliegen können, sowie die pharmazeutisch annehmbaren Salze dieses Fragments.

Inventors: BIRR, CHRISTIAN, DR., STOLLENWERK, ULRICH, WERNER, ILONA
Applicants: MAX-PLANCK-GESELLSCHAFT ZUR FORDERUNG DER WISSENSCHAFTEN E.V.
Application year: 1980
Main classification: C07C103
IPC codes: C07K14, C07K5, A61K38