ANTIMICROBIAL AGENT CONTAINING HYDROXY BUTYLIMIDAZOLE DERIVATIVES

Abstract: 1. Antimycotic agent, characterised in that it contains at least one hydroxybutyl-imidazole derivative of the formula see diagramm : EP0031883,P8,F1 in which R**1 represents phenyl which is optionally substituted by halogen, alkyl having 1-2 carbon atoms or alkoxy having 1-2 carbon atoms, and/or their physiologically acceptable acid addition salts.

Description: Antimikrobielle Mittel Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung von neuen Hydroxybutyl-imidazol-Derivaten als antimikrobielle Mittel, insbesondere als Antimykotika. Es ist bereits bekannt geworden, dass l-(B-Aryl)-ethyl imidazol-Derivate, wie insbesondere das l-[2,4-Dichlor- &beta;-(2,4-dichlorbenzyloxy)-phenethyl]-imidazolnatrium (MICONAZOL#), gute antimykotische Wirkung aufweisen (vergleiche DE-AS 1 940 388). Jedoch ist deren Wirkung invivo, wie insbesondere gegen Candida, nicht immer befriedigend. Es wurde gefunden, dass die Hydroxybutyl-imidazol-Derivate der allgemeinen Formel EMI2.1 in welcher R1 für Wasserstoff, Halogen, Alkyl, Alkoxy, Halogenalkyl, gegebenenfalls substitu iertes Phenyl oder Cycloalkyl steht und R2 für Wasserstoff steht, oder Rt und R2 gemeinsam in o-Stellung zueinander für eine gegebenenfalls substituierte, mehrgliedrige Methylenbrücke oder zu sammen mit dem Phenylring für Naphthyl und gegebenenfalls substituiertes Fluore nyl stehen, R3 für Halogen, Alkyl, Alkoxy oder Halogen alkyl steht und n für O, 1, 2 oder 3 steht, und deren physiologisch verträglichen Säureadditions Salze gute antimikrobielle, insbesondere antimykotische Eigenschaften aufweisen. Ueberraschenderweise zeigen die erfindungsgemässen Hydroxybutyl-imidazol-Derivate neben einer guten antimykotischen in-vitro-Wirksamkeit eine bessere, therapeutisch nutzbare in-vivo-Wirksamkeit gegen Candida als das aus dem Stand der Technik bekannte l-{2,4-Dichlor- ss- (2, 4-dichlorbenzyloxy)-phenethyl -imidazolnatrium, welches ein anerkannt gutes Mittel gleicher Wirkungsrichtung ist. Die erfindungsgemässen Wirkstoffe stellen somit eine wertvolle Bereicherung der Pharmazie dar. Die erfindungsgemäss zu verwendenden Hydroxybutylimidazol-Derivate sind durch die Formel (I) allgemein definiert. In dieser Formel steht R1 vorzugsweise für Wasserstoff, Halogen, insbesondere Fluor, Chlor und Brom, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl und Alkoxy mit jeweils 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, sowie Halogenalkyl mit 1 bis 4 Rohlenstoffund bis zu 5 Halogenatomen, insbesondere mit 1 oder 2 Kohlenstoff- und bis zu 3 gleichen oder verschiedenen Halogenatomen, wobei als Halogene insbesondere Fluor und Chlor stehen, beispielsweise sei Trifluormethyl genannt. R' steht ausserdem vorzugsweise für gegebenenfalls substituiertes Phenyl oder Cycloalkyl mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen, wobei als Substituenten vorzugsweise genannt seien: Halogen, insbesondere Fluor, Chlor oder Brom, sowie Alkyl und Alkoxy mit 1 bis 4, insbesondere mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen, und Nitro. R2 steht vorzugsweise für Wasserstoff; oder R1 und R2 stehen vor zugsweise gemeinsam in ortho-Stellung zueinander für eine gegebenenfalls einfach oder mehrfach substituierte Methylenbrcke mit 3 bis 5 Methylengruppen, wobei als Substituenten vorzugsweise genannt seien: Halogen, insbesondere Fluor, Chlor oder Brom, sowie Alkyl mit 1 bis 4, insbesondere mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen. R1 und R2 stehen ausserdem zusammen mit dem Phenylring, an den sie gebunden sind, für Naphthyl sowie für Fluorenyl, das gegebenenfalls durch Halogen oder Alkyl mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann. R3 steht vorzugsweise für Halogen, insbesondere Fluor, Chlor oder Brom, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl und Alkoxy mit jeweils 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, sowie für Halogenalkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, insbesondere mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen und bis zu 3 gleichen oder verschiedenen Halogenatomen, wobei al Halogene insbesondere Fluor und Chlor stehen, beispielsweise sei Trifluormethyl genannt; n steht vorzugsweise für die Zahlen O, 1 oder 2. Ganz besonders bevorzugt sind diejenigen Verbindungen der Formel (I), in denen R1 für Wasserstoff, Fluor,Chlor, Brom, Methyl, Ethyl, Methoxy, Ethoxy, Trifluormethyl, ferner für Phenyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl steht, die gegebenenfalls einfach oder zweifach durch Chlor, Brom, Fluor, Nitro, Methyl oder Methoxy substituiert sein können; und R2 für Wasserstoff steht, oder R'und R2 gemeinsam in ortho-Stellung zueinander für eine Tri-, Tetra- oder Pentamethylenbrücke stehen, die gegebenenfalls durch Chlor oder Methyl substituiert sein kann, oder zu salzen mit dem Phenylring, an den sie gebunden sind, für Naphthyl oder gegebenenfalls durch Chlor oder Methyl substituiertes Fluorenyl stehen; R3 für Chlor, Fluor oder Methyl steht und n für 0 oder 1 steht. Im einzelnen seien ausser den bei den Herstellungsbeispielen genannten Verbindungen die folgenden Verbindungen der allgemeinen Formel (I) genannt: EMI5.1 EMI5.2 <tb> <SEP> R1 <SEP> R2 <tb> <SEP> n <tb> Cl <tb> 4-Q <SEP> H <tb> Clz <tb> 4* <SEP> C1 <SEP> H <SEP> <tb> 4 <SEP> 4 <SEP> -C1 <SEP> H <SEP> EMI6.1 <tb> <SEP> R1 <SEP> R3 <tb> <SEP> fl <tb> CH3 <SEP> H <tb> 4 <SEP> < <SEP> -OCH3 <SEP> H <tb> 4¯/ <SEP> O <SEP> -C(CH3)3 <SEP> H <SEP> ¯ <tb> 4-C7 <SEP> H <SEP> <tb> 4-F <SEP> H <tb> 3-C1 <SEP> H <tb> 2-C1 <SEP> H <tb> 2-F <SEP> H <tb> 2-C1 <SEP> 4-C1 <tb> H <SEP> H <tb> 4ffi <tb> L <tb> <SEP> 3'4-(CH2)3 <tb> <SEP> 3,4-(CH, <SEP> )X- <SEP> <tb> <SEP> C1- <SEP> t <tb> <SEP> ¹ <tb> 2-C1 <SEP> 4-C1 <SEP> 6-C1 <tb> Die erfindungsgemäss zu verwendenden Wirkstoffe und deren Säureadditionssalze sind noch nicht bekannt. Sie können jedoch gemäss einem eigenen Vorschlag hergestellt werden, indem man Oxirane der Formel EMI7.1 in welcher R1,R2,R 3und n die oben angegebene Bedeutung haben, mit Imidazol in Gegenwart eines Alkalialkoholats, wie beispielsweise Natriummethylat, und in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels, wie beispielsweise Dimethylformamid, bei Temperaturen zwischen 300C und 1000C umsetzt. Die Isolierung der Endprodukte erfolgt in allgemein üblicher Weise. Die Oxirane der Formel (II) sind noch nicht bekannt. Sie werden erhalten, indem man entsprechende Ketone der Formel EMI7.2 in welcher R1,R2,R3und n die oben angegebene Bedeutung haben, mit Dimethyloxosulfonium-methylid der Formel EMI8.1 in an sich bekannter Weise in Gegenwart eines Ver dünnungsmittels, wie beispielsweise Dimethylsulfoxid, bei Temperaturen zwischen 20 und 800C umsetzt (ver gleiche hierzu auch die Angaben in JACS 87,1363-1364 (1965)), oder mit Trimethylsulfonium-methylsulfat der Formel EMI8.2 in an sich bekannter Weise in Gegenwart eines Zweiphasensystems und gegebenenfalls in Gegenwart eines Phasentransferkatalysators bei Temperaturen zwischen O und 1000C umsetzt (vergleiche auch die Angaben in Heterocycles 8, 397 (1977)). Die Ketone der Formel (III) sind allgemein bekannte Verbindungen der organischen Chemie. Das Dime-thyloxosulfonium-methylid der Formel (IV) ist ebenfalls bekannt und wird in situ eingesetzt, indem man Trimethyloxosulfoniumjodid mit Natriushydrid(ver- gleiche auch die o.g. Literaturstelle) bzw. Natriumamid umgesetzt. Das Trimethylsulfonium-methylsulfat der Formel (V) ist auch bekannt und wird in situ eingesetzt, indem man Dimethylsulfid mit Dimethylsulfat umsetzt (vergleiche auch die o.g. Literaturstelle ) Die nach den Verfahren (a) und (ss) erhältlichen Oxirane der Formel (II)können auch direkt,d.h. ohne Isolierung, weiter zu den Endprodukten der Formel (i) umgesetzt werden. Die erfindungsgemäss zu verwendenden Verbindungen der Formel (I) können auch erhalten werden, wenn man z.B. entsprechende Imidazolylmethyl-phenyl-ketone in bekannter Art und Weise mit tert.-Butylmagnesiumbromid umsetzt, oder wenn nan die entsprechenden l-Halogen-l-hydroxy-2 phenyl-D,3-dimethyl-butane in bekannter Art und Weise mit Imidazol umsetzt. Zur Hertellung von Säureadditionssalzen der Verbindungen der Formel (I) kommen alle physiologisch verträglichen Säuren infrage. Hierzu gehören vorzugsweise die Halogen- wasserstoffsäuren, wie z,B. die Chlorwasserstoffsäure und die Brorttwasserstoffsäure, insbesondere die Chlorwasserstoffsäure, ferner Phosphorsäure, Salpetersäure, Schwefelsäure, mono- und bifunktionelle Carbonsäuren und Hydroxycarbonsäuren, wie z.B. Essigsäure, oleinsäure, Bernsteinsäure, Fumarsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Salizylsäure, Sorbinsäure, Milchsäure sowie Sulfonsäuren, wie z.Be p-Toluolsulfonsäure und 15-Naphthalen disulfonsäure. Die Salze der Verbindungen der Formel (I) können in einfacher Weise nach üblichen Salzbildungsmethoden, z.3. durch Lösen einer Verbindung der Formel (I) in einem geeigneten inerten Lösungsmittel und Hinzufügen der Säure z.B. Chlorwasserstoffsäure, erhalten werden und in be bekannter Weise, z.B. durch Abfiltrieren, isoliert und gegebenenfalls durch Waschen mit einem inerten organischen Lösungsmittel gereinigt werden. Die erfindungsgemäss verwendbaren Verbindungen der Formel (I), ihre Säureadditions-Salze und Metallsalz-Xomplexe weisen antimikrobielle, insbesondere starke antimy konische Wirkungen auf. Sie besitzen ein sehr breites antimykotisches Wirkungsspektrum, insbesondere gegen sermatophyten und Sprcsspilze sowie bisphasische Pilze, 2.B. gegen Candida-Arten, wie Candida abicans, Epidermophyton-Arten, wie Epidermophyton floccosum, Aspergillus-Arten, wie Aspergillus niger und Aspergillus furnigatus, wie Trichophyton-Arten, wie Trichophyton mentagrophytes, Microsporon-Arten, wie Microsporon felineum sowie Penicillium-Arten, wie Penicillium commune. Die Aufzählung dieser Mikroorganismen stellt keinesfalls eine Beschränkungder bekämpfbaren Keime dar, sondern hat nur erläuternden Charakter. Als Indikationsgebiete in der Humanmedizin können beispielsweise genannt werden: Dermatomykosen und Systemmykosen durch Trichophyton mentagrophytes und andere Trichophytonarten, Mikrosporonarten, Epidermophyton floccosum, Sprosspilze und biphasische Pilze sowie Schimmelpilze hervorgerufen. Als Indikationsgebiet in der Tiermedizin können beispielsweise aufgeführt werden: Alle Dermatomykosen und Systemmykosen, insbesondere solche, die durch die obengenannten Erreger hervorgerufen werden. Zur vorliegenden Erfindung gehören pharmazeutische Zubereitungen, die neben nicht toxischen, inerten pharmazeutisch geeigneten Trägerstoffen einen oder mehrere erfindungsgemässe Wirkstoffe enthalten oder die aus eine oder mehreren erfindungsgemässen Wirkstoff bestehen sowie Verfahren zur Herstellung dieser Zubereitungen. Zur vorliegenden Erfindung gehören auch pharmazeutische Zubereitungen in Dosierungseinheiten. Dies bedeutet, dass die Zubereitungen in Form einzelner Teile, z.B. Tabellen, Dragges, Xapseln, Pillen, Suppositorien und Ampullen vorliegen, deren Wirkstoffgehalt einem Bruchteil oder einem Vielfachen einer Einzeldosis entsprechen. Die Dosierungsein heizen können z.B. 1, 2, 3 oder 4 Einzeldosen oder 1/2, 1/3 oder 1/4 einer Einzeldosis enthalten. Eine Einzeldosis enthält vorzugsweise die Menge Wirkstoff, die bei einer Applikation verabreicht wird und die gewöhnlich einer ganzen, einer halben oder einem Drittel oder einem Viertel einer Tagesdosis entspricht. Unter nicht toxischen, inerten pharmazeutisch geeigneten Trägerstoffen sind feste, halbfeste oder flüssige Verdünnungsmittel, Füllstoffe und Formulierungshilfsmittel jeder Art zu verstehen. Als bevorzugte pharmazeutische Zubereitungen seien Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen, Granulate, Suppositorien, Lösungen, Suspensionen und Emulsionen, Pasten, Salben, Gele, Cremes, Lotions, Puder und Sprays genannt. Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen und Granulate können den oder die Wirkstoffe neben den üblichen Trägerstoffen enthalten, wie (a) Füll- und Streckmittel, z.B. Stärken, milchzucker Rohrzucker, Glukose, Mannit und Kieselsäure, (b) Bindemittel, z.B. Carboxymethylcellulose, Alginate, Gelatine, Polyvinylpyrrolidon, (c) Feuchthaltemittel, z.B. Glycerin, (d) Sprengmittel, z.B. Agar-Agar, Calciumcarbonat und Natriumbicarbonat, (e) Lösungsverzögerer, z.B. Paraffin' und (f) Resorptionsbeschleuniger, z.B. quartenäre Ammoniumverbindungen, (g) Netzmittel, z=B. Cetylalkohol, Glycerinmonostearat, (h) Adsorptionsmittel, z.B. Kaolin und Bentonit und (i) Gleitmittel, z.B. Talkum, Calcium- und Magnesiumstearat und feste Polyäthylenglykole oder Gemische der unter (a) bis (i) aufgeführten Stoffe. Den Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen und Granulate können mit den üblichen gegebenenfalls Opakisierungsmittel enthaltenden Überzügen und Hüllen versehen sein und auch so zusammengesetzt sein, dass sie den oder die Wirkstoffe nur oder bevorzugt in einem bestimmten Teil des Intestinaitraktes, gegebenenfalls verzögert abgeben, wobei als Einbettungsmassen z.B. Polymersubstanzen und Wachse verwendet werden können. Der oder die Wirkstoffe können gegebenenfalls mit einem oder mehreren der oben angegebenen Trägerstoffen auch in mikroverkapselter Form vorliegen. Suppositorien können neben dem oder den Wirkstoffen die üblichen wasserlöslichen oder wasserunlöslichen Trägerstoffe enthalten, z.B. Polyäthylenglykole, Fette, z.B. Kakaofett und höhere Ester (z.B. C14 Alkohol mit C16-Fettsäure) oder Gemische dieser Stoffe. Salben, Pasten, Cremes und Gele können neben dem oder den Wirkstoffen die üblichen Trägerstoffe enthalten, z.B. tierische und pflanzliche Fette, Wachse, Paraffine, Stärke, Tragant, Cellulosederivate, Polyäthylenglykole, Silicone, Bentonite, Kieselsäure, Talkum und Zinkoxid oder Gemische dieser Stoffe. Puder und Sprays können neben dem oder den Wirkstoffen die üblichen Trägerstoffe enthalten, z.B. Milchzucker, Talkum, Kieselsäure, Aluminiumhydroxid, Calciumsilikat und Polyamidpulver oder Gemische dieser Stoffe. Sprays können zusätzlich die üblichen Treibmittel z.B. Chlorfluorkohlenwasserstoffe enthalten. Lösungen und Emulsionen können neben dem oder den Wirkstoffen die üblichen Trägerstoffe wie Lösungsmittel, Lösungsvermittler und Emulgatoren, z.B. Wasser, Athylalkohol, Isopropylalkohol, Athylcarbonat, Äthylacetat, Benzylalkohol, Benzylenzoat, Propylenglykol, 7,3-Butylen- glykol, Dimethylformamid, Oele, insbesondere Baumwollsaatöl, Erdnussöl, Meiskeimöl, Olivenöl, Ricinusöl und Sesaöl, Glycerin, Glycerinformal, Tetrahydrofurfurylalkohol, Polyäthylenglykole und Fettsäureester des Sorbitans oder Gemische dieser Stoffe enthalten. Zur parenteralen Applikation können die Ldsungen und Emulsionen auch in steriler und blutisotonischer Form vorliegen. Suspensionen können neben dem oder den Wirkstoffen die üblichen Trägerstoffe wie flüssige Verdünnüngs- mittel, z.B Wasser, Athylalkohol, Propylenglykol, Suspendie mittelt-z.B. äthoxylierte Isostearylalkohole, Polyoxyäthylensorbit- und Sorbitanester, mikrokristalline Cellulose, Aluminiummetahydroxid, Bentonit, Agar-Agar und Tragant oder Gemische dieser Stoffe enthalten. Die genannten Formulierungsformen können auch Färbemittel, Konservierungsstoffe sowie geruchs- und geschmackverbessernde Zusätze, z.B. Pfefferminzöl und Eukalyptusöl und Süssmittel, z.B. Sacharin enthalten. Die therapeutisch wirksamen Verbindungen sollen in den oben aufgeführten pharmazeutischen Zubereitungen vorzugsweise in einer Konzentration von etwa 0,1 bis 99,5, vorzugsweise von etwa 0,5 bis 95 Gew.-% der Gesamtmischung vorhanden sein. Die oben aufgeführten pharmazeutischen Zubereitungen können ausser den erfindungsgemässen Wirkstoffen auch weitere pharmazeutische Wirkstoffe enthalten. Die Herstellung der oben aufge;ührten pharmazeutischen Zubereitungen erfolgt in üblicher Weise nach bekannten Methoden , z.B. durch Mischen des oder der Wirkstoffe mit dem oder den Trägerstoffen. Zur vorliegenden Erfindung gehört auch die Verwendung der erfindungsgemässen Wirkstoffe sowie von pharmazeutischen Zubereitungen, die einen oder mehrere erfindungsgemässe Wirkstoffe enthalten, in der Hwman- und Veterinärmedizin zur Verhütung, Besserung und/ oder Heilung der oben angeführten Erkrankungen. Die Wirkstoffe oder die pharmazeutischen Zubereitungen können lokal, oral, parenteral, intraperitoneal und/oder rektal, vorzugsweise parenteral, insbesondere intravenös appliziert werden. Im allgemeinen hat es sich sowohl in der Human- als auch in der Veterinärmedizin als vorteilhaft erwiesen, den oder die erfindungsgemässen Wirkstoffe in Gesamt menge; von etwa 10 bis etwa 300, vorzugsweise 50 bis 200 mg/kg Körpergewicht je 24 Stunden, gegebenenfalls in Form mehrerer Einzelgaben zur Erzielung der gewUnsch- ten Ergebnisse zu verabreichen. Es kann jedoch erforderlich sein, von den genannten Dosierungen abzuweichen und zwar in Abhängigkeit von der Art und dem Körpergewicht des zu behandelnden Objekts der Art und der Schwere der Erkrankung, der Art der Zubereitung und der Applikation des Arzneimittels sowie dem Zeitraum bzw. Intervall, innerhalb welchem die Verabreichung erfolgt. So kann es in einigen Fällen ausreichend sein, mit weniger als der oben genannten Menge Wirkstoff auszukommen, während in anderen Fällen die oben angeführte Wirkstoffmenge Uberschritten werden muss. Die Festlegung der jeweils erforderlichen optimalen Dosierung und Applikationsart der Wirkstoffe kann durch jeden Fachmann aufgrund seines Fachwissens leicht erfolgen. Herstellungsbeispiele Beispiel 1 EMI16.1 Eine Lösung von 22,2g (0,088 Mol) 2-(4-Biphenylyl)-2 (tert.-butyl)-oxiran in 150 ml Dimethylformamid wird in eine Lösung von 6,4g (0,117 Mol) Natriummethylat und 13,2g (-0,2 Mol) Imidazol-in 40 ml Methylalkohol getropft. Nach 6-stündigem Erwärmen auf 800C wird das Gemisch im Vakuum eingeengt, auf 3000 ml Wasser gegeben, die ausgeschiedene Kristallmasse in Methylenchlorid gelöst und die Lösung mit Wasser gewaschen0 Die Lösung wird über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Die Kristalle werden mit Ether verrührt. Man erhält 20,5g (73 , der Theorie) l-(4-Biphenylyl)-l-(tert.-butyl)-2- (imidazol-l-yl)-ethan-l-ol vom Schmelzpunkt 1840C. Herstellung des Ausgangsproduktes (neues Zwischenprodukt der Formel (II)) (II-1) EMI16.2 3,6g(0,12 Mol) 8096-iges Natriumhydrid und 26,4g (0,12 Mol) Trimethyloxosulfoniumjodid werden unter Rühren tropfenweise mit 120 ml Dimethylsulfoxid versetzt. Anschliessend wird eine Lösung von 23,8g (0,1 Mol) 4-Biphenylyl-tert.butyl-keton in 150 ml Dimethylsulfoxid unter Rühren zugetropft. Das Gemisch wird 3 Stunden auf 500C erwärmt, danach werden unter Kühlen bei 200C 500 ml Wasser zugetropft. Die ausgeschiedenen Kristalle werden in Chloroform gelöst, die Lösung wird mit Wasser gewaschen, die Chloroformlösung über Natriumsulfat getrocknet und am Rotationsverdampfer eingedampft. Die Kristallmasse wird mit Petrolether verruhrt und abgesaugt. Man erhält 22,3g (88 % der Theorie)2-(4-Biphenylyl)-2-(tert.-butyl)-oxiran vom Schmelzpunkt 780C. EMI17.1 6g (0,2 Mol) 80%-iges Natriumhydrid werden in 100 ml Tetrahydrofuran vorgelegt. Unter Rühren werden 44,4g (0,2 Mol) 4-Biphenylyl-isopropyl-keton eingetragen. Nach Abklingen der Gasentwicklung wird 3 Stunden auf 400C erwärmt, dann werden 28,8g (0,2 Mol) Methyljodid zugetropft. Nach 48 Stunden wird die Lösung filtriert und im Vakuum eingedampft; der Rückstand wird in Essigester gelöst, die Lösung mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und erneut im Vakuum eingedampft. Nach Verrühren der Kristallmasse mit Waschbenzin erhält man 40,5g (85 ffi der Theorie) 4-Biphenylyl-tert.-butyl-keton vom Schmelzpunkt 980C. Beispiel 2 EMI18.1 Entsprechend Beispiel 1 erhält man aus 5,6g (0,104 Mol) Natriummethylat, 40 ml Methylalkohol, 12,2g (0,18 Mol) Imidazol, 22,8g (0,08 Mol) 2- (4-p-Chlorbiphenylyl) -2- (tert.-butyl)-oxiran und 150 ml Dimethylformamid 23,5g (83 % der Theorie) 1-(4-p-Chlorbiphenylyl)-1-(tert.-butyl)- 2-(imidazol-l-yl)-ethan-l-ol vom Schmelzpunkt 164 C. Herstellung des AusgangsProduktes EMI18.2 Entsprecehnd Beispiel 1 erhält man aus 3,6g (0,12 Mol) Natriumhydrid (80 %-ig) 26,4g (0,12 Mol) Trimethyloxo sulfoniumjodid, 27,3g (0,1 Mol) 4-p-Chlorbiphenylyl) tert.-butyl-keton uni 220 ml Dimethylsulfoxid nach Ver rühren des Rohproduktes mit Diisopropylether 17,3g (60 96 der Theorie)2-(4-p-Chlorbiphenylyl)-2-(tert.-butyl)-oxiran vom Schmelzpunkt 1180C. EMI19.1 Entsprechend Beispiel 1 erhält man durch Umsetzung von 4-p-Chlorbiphenylyl-isopropyl-keton mit Methyljodid in 70%-iger Ausbeute 4-p-Chlorbiphenylyl-tert.-butyl-keton vom Schmelzpunkt 990C. Verwendungsbeispiele Beispiel A Antimykotische in-vitro-Wirksamke it Versuchsbeschreibung Die in-vitro-Prefung wurden im Reihenverdünnungstest mit Keiminokula von durchschnittlich 5 x 10 Xel=.enSml Substrat durchgeführt. Als Nährmedium dienten a) für Dermatophyten und Schimmelpilze: Sabourand's milieu d'épresive b) für Hefen: Isotonic Sensitest-Broth von Oxid. Die Bebrütungstemperatur betrug 28 C; Bebrütungszeit war 24 Stunden bei Hefen und 96 Stunden bei Dermatophyten und Schimmelpilzen. In diesem Test zeigten die erfindungsgemässen Verbindungen bei zahlreichen Dermatophyten, Schimmelpilzen und Hefen gute MHK-Werte. Beispiel B Antimikrobielle in-vivo-Wirksamkeit (oral) bei Mäuse Car.didose Versuchsbeschreibung: Mäuse vom Typ SPF-CF1 wurden intravenös mit 1 - 2 x 10 logaritmisch wachsenden Candida-Zellen, die in phy siolegischer Kochsalzlösung suspendiert waren, infiziert. Eine Stunde vor und sieben Stunden nach der Infektion werden die Tiere mit jeweils 50 - 10O mg/kg xörperge wicht der Präparate oral behandelt. Ergebnis: Urbehandelte Tiere starben 3 bis 6 Tage post infektionen. Die Überlebensrate am 5. Tag post infektionen betrug bei unbehandelten Kontrolltieren etwa 5 B. In diesem Test zeigte die erfindungsgemässe Verbindung 2 eine sehr gute Wirkung, während das bekannte MiconazolO keine Wirkung zeigte.

Claims: Patentansprüche 1. Antimykotisches Mittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an mindestens einem Hydroxybutyl-imidazol derivat der Formel EMI22.1 in welcher R1 für Wasserstoff, Halogen, Alkyl, Alkoxy, Halogenalkyl, gegebenenfalls substitu iertes Phenyl oder Cycloalkyl steht und R2 für Wasserstoff steht, oder Rtund R2 gemeinsam in o-Stellung zueinander für eine gegebenenfalls substituierte, mehrgliedrige Methylenbrücke oder zu sammen mit dem Phenylring für Naphçhyl und gegebenenfalls substituiertes Fluore nyl stehen, R3 für Halogen, Alkyl, Alkoxy oder Halogen alkyl steht und n für 0, 1, 2 oder 3 steht, und/oder deren physiologisch verträglichen Säure additionssalzen. 2. Antimykotisches Mittel nach Anspruch 1, gekennzeichnet durch einen Gehalt an mindestens einem Hydroxybutyl imidazolgehalt der Formel I in Anspruch 1, in welcher R1 für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Methyl, Ethyl, Methoxy, Trifluormethyl, ferner für Phenyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl steht, die gegebenenfalls einfach oder zweifach durch Chlor, Brom, Fluor, Nitro, Methyl oder Methoxy substituiert sein können, und R2 für Wasserstoff steht, oder R1 und R2 gemeinsam in ortho-Stellung zueinander für eine Tri-, Tetra- oder Pentamethylenbrücke stehen, die gegebenenfalls durch Chlor oder Methyl substituiert sein kann, oder zusammen mit dem Phenylring, an den sie ge bunden sind, für Naphthyl oder gegebenen falls durch Chlor oder Methyl substituiertes Fluorenyl stehen, R3 für Chlor, Fluor oder Methyl steht und n für 0 oder 1 steht. 3. Antimykotisches Mittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an l-(4-Biphenylyl)-l-(tert.-butyl)-2-(imidazol-l-yl)ethan-l-ol. 4. Antimykotisches Mittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an 1- (4-p-Chlorbiphenylyl)-l- (tert.-butyl) -2- (imidazol-l-yl)-ethanol-l-ol. 5. Verfahren zur Herstellung eines antimykotischen Mittels, dadurch gekennzeichnet, dass man gemäss der Formel in Anspruch 1 mit inerten, nichttoxischen, pharmazeutisch geeigneten Trägerstoffen vermischt. 6. Verfahren zur Behandlung von Mykosen, dadurch gekennzeichnet, dass man Hydroxybutyl-imidazol-derivate gemäss der Formel in Anspruch 1 Menschen oder Tieren appliziert, die an Mykosen erkrankt sind. 7. Verfahren zur Behandlung von Mykosen, dadurch gekennzeichnet, dass man Hydroxybutyl-imidazol-derivate gemäss der Formel in Anspruch 1 Menschen oder Tieren appliziert, die an Infektionen durch Trichophytonarten erkrankt sind. 8. Verfahren zur Behandlung von Mykosen, dadurch gekennzeichnet, dass man Hydroxybutyl-imidazol-derivate gemäss der Formel in Anspruch 1 Menschen oder Tieren appliziert, die an Infektionen durch Mikrosporanarten erkrankt sind. 9. Verfahren zur Behandlung von Mykosen, dadurch gekennzeichnet, dass man Hydroxybutyl-imidazol-derivate gemäss der Formel in Anspruch 1 Menschen oder Tieren appliziert, die an Infektionen durch Epidermophyton floccasum erkrankt sind. 10. Verfahren zur Behandlung von Mykosen, dadurch gekennzeichnet, dass man Hydroxybutyl-imidazol-derivate gemäss der Formel in Anspruch 1 Menschen oder Tieren appliziert, die an Infektionen durch Sprosspilze erkrankt sind.

Inventors: BUCHEL, KARL-HEINZ, PROF. DR., HALLER, INGO, DR., PLEMPEL, MANFRED, DR., REGEL, ERIK, ING.-GRAD., Büchel, Karl-Heinz, Prof. Dr.
Applicants: BAYER AG
Application year: 1980
Main classification: A61K31
IPC codes: C07D303, C07D521, A61P31, C07D233, A01N43, A61K31, C07D301, C07C45