ANILINE DERIVATIVES, PHARMACEUTICAL PREPARATIONS CONTAINING THEM AND PROCESSES FOR THEIR PRODUCTION

Abstract: 1. Aniline derivatives of the general formula I see diagramm : EP0031910,P14,F5 wherein Ar is phenyl or a phenyl group which is substituted by F, CI, alkoxy with up to 4 C atoms, methylenedioxy, OH, trimethylene or CF3 , R is -CH(C6 H5 )-CH2 CH2 -N(CH3 )-Z or 2-(1-methyl-2-piperidyl)-ethyl and Z is H or methyl, and physiologically acceptable acid addition salts thereof.

Description: Anilinderivate, diese enthaltende pharmazeutische Zubereitungen und Verfahren zu ihrer Herstellung Die Erfindung betrifft neue Anilinderivate der allgemeinen Formel I Ar-N(CH3)-R I worin Ar Phenyl oder eine durch F, C1, Alkoxy mit bis zu 4 C-Atomen, Methylendioxy, OH, Trimethylen oder CF3 substituierte Phenylgruppe, R -CH(C6H5)-CH2CR2-N(CH3)-Z oder 2- (l-Methyl-2-piperidyl )-ethyl und Z H oder Methyl bedeuten, sowie ihre physiologisch unbedenklichen Säureadditionssalze. Der Erfindung lag die Aufgabe zugrunde, neue Verbindungen aufzufinden, die zur Herstellung von Arzneimitteln verwendet werden können. Diese AUfgabe wurde durch die Bereitstellung der Verbindungen der Formel I gelöst. Es wurde gefunden, dass die Verbindungen der Formel I und ihre physiologisch unbedenklichen Säureadditionssalze wertvolle pharmakologische Eigenschaften besitzen. So zeigen sie insbesondere Wirkungen auf das Zentralnervensystem, vor allem antidepressive Wirkungen. Im einzelnen kann eine reserpinantagonistische Wirkung (feststellbar z.B. an Mäusen gegenüber Reserpin in Anlehnung an die Methodik von Askew, Life Science, Bd. 10 (1963), Seiten 725 - 730), eine antikataleptische Wirkung (feststellbar z.B. an Ratten gegenüber Tetrabenazin in Anlehnung an dir Methode von Giurgea et al., Medicina Experimentalis, Bd. 9, (1963), Seiten 249 - 262) und eine antiptotische Wirkung (feststellbar z.B. gegen über Reserpin in Anlehnung an die Methodik von Domenjoz und Theobald, Arch. int. pharmacodyn., Bd. 120 (1959), Seite 450 ff., mit der Bewertung nach Rubin et al., J. Pharmacol. Exp. Therap., Bd. 120 (1957), Seiten 125 - 136) nachgewiesen werden. Weiterhin kann die Wirkung des 5-Hydroxytryptophans bei Mäusen (Methode: ähnlich wie Ross et al., Acta pharmacol. et toxicol., Bd. 39 (1976), Seiten 152 - 166) potenziert werden und die zentralen Auswirkungen einer Erregung und Temperatursteigerung, die D-Amphetaminsulfat (z.B. 1,5 mg/ kg s.c., 1 Stunde nach der Prüfsubstanz verabfolgt, die ebenfalls s.c. appliziert wird) und Aggregation (Zusammensetzung von 5 Ratten in einem Glas) auslösen (Methodik nach Müller-Calgan et al. in Zippel, H.P. (Ed.): Memory and Transfer of Information, Plenum Press, New York - London, 1973, Seiten 87 - 125), können erhöht und/oder verlängert werden. Die Substanzen haben einen Einfluss auf die biogenen Amine des ZNS. So führen sie z.B. in vitro zur Aufnahmehemmung von Noradrenalin, 5 -Hydroxytryptamin und Dos amin (Methodik ? Kannengiesser et al., Biochem. Pharmacol., Bd. 22 (1973), Seiten 73 - 84) in Synaptosomen und hemmen in vivo (Methodik: Carlsson et al., Europ. J. Pharmacol., Bd. 5 (1969), Seiten 357 - 366; 367 - 373) die durch Tyraminderivate induzierte Katecholamin- und Serotonin-Freisetzung im Gehirn. Ferner antagonisieren die Verbindungen die durch p-Chloramphetamin hervorgerufene Serotoninspiegelsenkung bei Ratten bei oraler Applikation (Methodik: Fuller et al., Biochem. Pharmacol., Bd. 27 (1978), Seiten 193-198). Weiterhin treten spasmolytische Wirkungen auf, die nach hierfür geläufigen Methoden ermittelt werden können. Verbindungen der Formel I und ihre physiologisch unbedenklichen Säureadditionssalze können daher als Arzneimittelwirkstoffe und auch als Zwischenprodukte zur Herstellung anderer Arzneimittelwirkstoffe verwendet werden. Gegenstand der Erfindung sind die Anilinderivate der Formel I sowie ihre physiologisch unbedenklichen Säureadditionssalze. Im Rest Ar bedeutet Alkoxy vorzugsweise Methoxy, ferner auch Ethoxy, n-Propoxy, Isopropoxy, n-Butoxy, Isobutoxy, sek.-Butoxy oder tert. -Butoxy. Im einzelnen bedeutet der Rest Ar vorzugsweise Fluorphenyl, Chlorphenyl, Methoxyphenyl, Hydroxyphenyl, 4- oder 5-Indanyl oder Trifluormethylphenyl, insbesondere p-Fluorphenyl, p-Chlorphenyl, o- oder p-Methoxyphenyl, 5-Indanyl oder p-Trifluormethylphenyl. Weiterhin kann Ar stehen für Phenyl, o- oder m-Fluorphenyl, o- oder m-Chlorphenyl, m-Methoxyphenyl, o-,m- oder p-Ethoxyphenyl, o-, m- oder p-n-Propoxyphenyl, o-, m- oder p Isopropoxyphenyl, o-, m- oder p-n-Butoxyphenyl, o-, m- oder p-Isobutoxyphenyl, o-, m- oder p-sek.-Butoxyphenyl, o-, m- oder p-tert.-Butoxyphenyl, 2,3- oder 3,4-Methylendioxyphenyl, o-, m- oder p-Hydroxyphenyl, 4-Indanyl, o- oder m-Trifluormethylphenyl. Der Rest R steht vorzugsweise für l-Phenyl-3-dimethylamino-propyl. Dementsprechend sind Gegenstand der Erfindung insbesondere diejenigen Verbindungen der Formel I, in denen mindestens einer der genannten Reste eine der vorstehend angegebenen, insbesondere der vorstehend angegebenen bevorzugten Bedeutungen hat. Die Verbindungen der Formel I können ein oder mehrere asymmetrische Kohlenstoffatome besitzen. Sie können daher als Racemate, falls mehrere asymmetrische Kohlenstoffatome vorhanden sind, auch als Gemische mehrerer Racemate sowie in verschiedenen optisch-aktiven Formen vorliegen. Gegenstand der Erfindung ist ferner ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I sowie ihrer physiologisch unbedenklichen Säureadditionssalze, dadurch gekennzeichnet, dass.man ein Amin der allgemeinen Formel II Ar-NHCH3 II worin Ar die angegebene Bedeutung hat, oder eines seiner Salze mit einem Amin der allgemeinen Formel III X-R III worin x Cl, Br, J oder OH bedeutet und R die angegebene Bedeutung hat oder mit einem seiner reaktionsfähigen Derivate umsetzt oder dass man ein Amin der allgemeinen Formel IV Ar-Y IV worin Y -NH-R, N-Methyl-N-(l-phenyl-3-amino propyl)-amino oder N-Methyl-N-[2-(2 pperidyl)-ethyl]-amino bedeutet und Ar und R die angegebenen Bedeutungen haben, methyliert oder dass man ein Amin der allgemeinen Formel V Ar-N(CH3)-CH(C6H5)-CH2-CH2-X V worin Ar und X die angegebenen Bedeutungen haben, oder eines seiner reaktionsfähigen Derivate mit einem Amin der allgemeinen Formel VI H-N(CH3)-Z VI worin Z die angegebene Bedeutung hat, umsetzt, oder dass man eine Verbindung, die der allgemeinen Formel I entspricht, jedoch an Stelle von Wasserstoffatomen eine oder mehrere reduzierbare Gruppen und/oder eine oder mehrere C-C- und/oder C-N-Mehrfachbindungen enthält, mit einem reduzierenden Mittel behandelt oder dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel VII (CH3) CH(C6H5)-CH2-CH2-N(CE3)-W VII VII worin W eine Aminoschutzgruppe bedeutet und Ar die angegebene Bedeutung hat mit einem solvolysierenden Mittel behandelt und/oder dass man gegebenenfalls in einer Verbindung der Formel I eine NH-Gruppe zur N(CH3)-Gruppe methyliert und/oder eine Hydroxygruppe durch Behandeln mit einem alkylierenden Mittel in die entsprechende Alkoxygruppe umwandelt und/oder eine Alkoxygruppe unter Bildung einer Hydroxygruppe spaltet und/oder eine erhaltene Base der Formel I durch Behandeln mit einer Säure in eines ihrer physiologisch unbedenklichen Säureadditionssalze umwandelt. Die Herstellung der Verbindungen der Formel I erfolgt im übrigen nach an sich bekannten Methoden, wie sie in der Literatur (z.B. in den Standardwerken wie Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, Georg Thieme-Verlag, Stuttgart; Organic Reactions, John Wiley & Sons, Inc., New York) beschrieben sind, und zwar unter Reaktionsbedingungen, wie sie für die genannten Umsetzungen bekannt und geeignet sind. Dabei kann man auch von an sich bekannten, hier nicht näher erwähnten Varianten Gebrauch machen. Die Ausgangsstoffe können gewünschtenfalls auch in situ gebildet werden, derart, dass man sie aus dem Reaktionsgemisch nicht isoliert, sondern sofort weiter zu den Verbindungen der Formel I umsetzt. Die Verbindungen der Formel I können durch Reaktion der Amine der Formel II oder ihrer Salze mit den Verbindungen der Formel III erhalten werden. DieAmine der Formel II sind grösstenteils bekannt und können nach an sich bekannten Methoden hergestellt werden, z.B. durch Methylierung der Aniline der Formel Ar-NH2. In den Verbindungen der Formeln III und V bedeutet der Rest X vorzugsweise Cl oder Br. Reaktionsfähige Derivate dieser Verbindungen sind insbesondere die reaktionsfähigen Ester der Alkohole der Formeln III und V ( X = OH), vorzugsweise die entsprechenden Alkylsulfonate (worin die Alkylgruppe 1 - 6 C-Atome besitzt) und die entsprechenden Arylsulfonate (worin die Arylgruppe 6 - 10 C-Atome besitzt), z.B. die entsprechenden Methan-, Benzol-, p-Toluol- oder Naphthalin-l- oder -2-sulfonate. Die Verbindungen der Formel III sind grösstenteils bekannt und können nach an sich bekannten Methoden hergestellt werden. So ist 3-Dimethylamino-l-phenylpropan-l-ol z.B. erhältlich durch Mannich-Reaktion aus Acetophenon, Formaldehyd und Dimethylamin und anschliessende Reduktion des erhaltenen Ketons, 1-Methyl2-(2-hydroxyethyl)-piperidin beispielsweise durch N-Methylierung von 2- (2-Hydroxy-ethyl ) -piperidin, die Verbindungen der Formel III (X = C1, Br oder J) aus den Alkoholen mit anorganischen Halogeniden wie SOC12, PBr3 oder HJ, die Sulfonate durch Veresterung der Alkohole mit den entsprechenden Sulfonylchloriden. Man setzt die Verbindungen der Formeln II und III zweckmässig um unter N-Alkylierungsbedingungen in Anwesenheit oder Abwesenheit eines inerten Lösungsmittels bei Temperaturen zwischen etwa 0 und etwa 2500, vorzugsweise zwischen etwa 60 und 1800 und bei Drucken zwischen etwa 1 und 50:bar Geeignete Lösungsmittel sind z.B. Kohlenwasserstoffe (wie Hexan, Benzol, Toluol oder Xylol), Ether (wie Diethylether, Diisopropylether, Tetrahydrofuran (Talk), Dioxan oder Diethylenglykoldimethylether), Amide wie Dimethylformamid (DMF), Sulfoxide wie Dimethylsulfoxid, Alkohole (wie Methanol, Ethanol, Isopropanol oder n-Butanol). Falls erwünscht, kann ein Katalysator zugegen sein. Bei der Verwendung von Ausgangsstoffen der Formel III (X = Cl, Br oder J) empfiehlt sich der Zusatz einer Base wie NaOH, KOH, Na2C03, NaHC03, Trjethylamin oder Pyridin. Auch ein Überschuss des Anilinderivats der Formel II kann als Base und/oder Lösungsmittel dienen. Die Anilinderivate der Formel I sind weiterhin durch Reaktion von Verbindungen der Formel IV mit Methylierungsmitteln erhältlich. Die Ausgangsstoffe der Formel IV (Y = -NH-R) sind beispielsweise erhältlich durch Umsetzung von Anilinen der Formel Ar-NH2 mit Verbindungen der Formel X-R (III), diejenigen der Formel IV [Y = N-Methyl-N-(l-phenyl-3amino-propyl)-amino] durch Anlagerung von Methylanilinderivaten der Formel Ar-NH-CH3 an Zimtsäurenitril und anschliessende Reduktion, diejenigen der Formel IV (Y = N-Methyl-N-[2-(2-piperidyl)-ethyl] -amino) durch Hydrogenolyse entsprechender 1-Benzyl-2 -piperidyl - derivate. Die Methylierung der Verbindungen der Formel IV erfolgt allgemein bei Temperaturen zwischen etwa 0 und etwa 1500, vorzugsweise mit Formaldehyd/Ameisensäure, zweckmässig mit etwa 37%iger wässeriger Formaldehydlösung in Gegenwart überschüssiger Ameisensäure bei etwa 90 1100. Eine reduktive Alkylierung mit Formaldehyd/Natriumcyanborhydrid, zweckmässig in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels wie THF in schwach saurem Medium bei Temperaturen zwischen etwa 0 und 400, ist ebenfalls gut möglich; als Zwischenprodukt entsteht wahr scheinlich der entsprechende Aldehyd-Ammoniak, der nicht isoliert zu werden braucht. Weiterhin eignen sich Umsetzungen mit Methylchlorid, -bromid, -jodid oder -p-toluolsulfonat, zweckmässig unter den oben angegebenen Bedingungen für die N-Alkylierung. Primäre Amine der Formel Ar-N(CH3)-CH(C6H5)-CH2-CH2 NH2 können mit Methanol in Gegenwart von Raney-Nickel bei erhöhter Temperatur zu den entsprechenden Monomethylaminen der Formel Ar-N(CR3)-CH(C6H5)-CH2 -CH2 -NH-CH3 methyliert werden. Diejenigen Verbindungen der Formel I, in denen R die Gruppe -CH(C6H5)-cH2cH2 -N (CR2)-Z bedeutet, sind weiterhin durch Reaktion von Aminen der Formel V oder ihrer reaktionsfähigen Derivate mit Aminen der Formel VI (Methylamin oder Dimethylamin) zugänglich. Die Ausgangsstoffe der Formel V (X = OH) sind beispielsweise aus den Anilinderivaten der Formel Ar-NH CH3 (II) mit 3-Phenyl-3-chlor-propan-l-ol erhältlich, Verbindungen der Formel V (X = Cl, Br oder J) daraus durch Reaktion mit anorganischen Halogeniden wie SOC12, PBr3 oder HJ, die entsprechenden Sulfonate durch Veresterung der Alkohole V (X = OH) mit Sulfonylchloriden. Die Umsetzung der Verbindungen der Formeln V und VI erfolgt unter Alkylierungsbedingungen, zweckmässig in Gegenwart eines der genannten inerten Lösungsmittel bei Temperaturen zwischen etwa 20 und 1400, vorzugsweise 80 und 1200, vorteilhaft unter Druck (bis zu etwa 100 bar). Die Anilinderivate der Formel 1 können ferner hergestellt werden durch Reduktion entsprechender Ausgangsstoffe, die zusätzlich reduzierbare Gruppen und/oder C-C- und/oder C-N-Doppel- oder -Dreifachbindungen enthalten. Unter den reduzierbaren Ausgangsstoffen sind solche der allgemeinen Formel VIII bevorzugt. Ar-N(CH3)-Q VI worin Q -CH < C6H5)-CH=CH-N(CH3)-Z, -CH(C6H5)-CH2-C0-N(CH3 )-Z, -CH(C6H5 )-CH2-CH2-N(CH0)-Z, 2-(1-Methyl-6-oxo-2-piperidyl)-ethyl oder die Gruppe EMI14.1 und ein ein Anion einer starken Säure bedeuten und Ar die angegebene Bedeutung hat. Die Verbindungen der Formel VIII können beispielsweise erhalten werden durch Umsetzung von Anilinen der Formel Ar-NH-CH3 (II3 mit Verbindungen der Formel Q-X (worin X und Q die angegebenen Bedeutungen haben). Amide der Formel Ar-N(CH3 )-CH(C6H5 )-CH2-CO-N(CH3 )-Z können auch durch Amidierung entsprechender Carbonsäureester der Formel Ar-N(CH3)-CH(C6H5)-CH2-COOAlkyl (worin die Alkylgruppe 1-4 C-Atome besitzt) erhalten werden, N-Formylverbindungen der Formel Ar-N(CH3)-CH(C6H5)- CH2CH2-N(CHO)-Z auch durch Formylierung der entsprechenden NH-Verbindungen der Formel Ar-N(CH3)- CH(C6H5)-CH2CH2 -NH-Z. Ferner sind z.B. Ausgangsstoffe geeignet, die der Formel I entsprechen, aber im Rest Ar an Stelle einer OH Gruppe eine Benzyloxygruppe tragen. Die Ausgangsstoffe der Formel VIII und die übrigen reduzierbaren Ausgangsstoffe können beispielsweise durch katalytische Hydrierung, mit nascierendem Wasserstoff, mit komplexen Metallhydriden oder mit Hilfe anderer chemischer Reduktionsmittel in die Verbindungen der Formel I umgewandelt werden. Die für die einzelnen Ausgangsstoffe geeigneten Reduktionsmethoden sind im allgemeinen von der Art der Gruppe abhängig und dem Fachmann nach den Angaben der Literatur geläufig. So können z.B. quartäre Pyridiniumsalze und olefinische Verbindungen besonders vorteilhaft katalytisch hydriert werden. Eine Reduktion der Säureamide erfolgt dagegen besonders vorteilhaft mit komplexen Metallhydriden oder mit Diboran. Für katalytische Hydrierungen eignen sich beispielsweise Edelmetall-, Nickel- oder Kobaltkatalysatoren, ferner auch Mischkatalysatoren wie Kupferchromoxid. Als Edelmetalle kommen in erster Linie Platin und Palladium in Betracht, die auf Trägern (z.B. auf Kohle, Calciumcarbonat oder Strontiumcarbonat), als Oxide (z.B. Platinoxid) oder in feinteiliger Form vorliegen können. Nickel- und Kobaltkatalysatoren werden zweckmässig als Raney-Metalle eingesetzt. Man kann zweckmässig bei Drucken zwischen etwa 1 und 200 bar und bei Temperaturen zwischen etwa -80 und +1500 hydrieren. Die Hydrierung erfolgt in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels, z.B. eines Alkohols wie Methanol, Ethanol oder Isopropanol, einer Carbonsäure wie Essigsäure, eines Esters wie Ethylacetat, eines Ethers wie Tetrahydrofuran oder Dioxan. Man kann auch Lösungsmittelgemische verwenden, z.B. auch Wasser enthaltende Gemische. Bevorzugt ist eine Hydrierung unter milden Bedingungen, z.B. bei Temperaturen zwischen 0 und 30 unter Normaldruck. Ferner können als Reduktionsmittel komplexe Metallhydride wie LiA1E4, NaBE4 oder NaAl(OCH2CH2OCH3)2H2 sowie Diboran eingesetzt werden, falls erwünscht unter Zusatz von Katalysatoren wie BF3, AlCl3 oder LiBr. Als Lösungsmittel eignen sich hierfür insbesondere Ether wie Diethylether, THF, Dioxan, 1,2-Dimethoxyethan oder Diglyme sowie Kohlenwasserstoffe wie Benzol. Fur eine Reduktion mit NaBH4 sind in erster Linie Alkohole wie Methanol oder Ethanol als Lösungsmittel geeignet. Nach dieser Methode reduziert man vorzugsweise bei Temperaturen zwischen etwa -80 und +1500, insbesondere zwischen etwa 20 und 1200. Weiterhin ist als Reduktionsmethode die Umsetzung mit nascierendem Wasserstoff geeignet. Dieser kann beispielsweise durch Behandlung von Metallen mit Säuren oder Basen erzeugt werden. So können z.B. die Systeme Zink/ Säure, Zink/Alkalilauge, Eisen/Säure oder Zinn/Säure verwendet werden. Als Säuren eignen sich z.B. Salzsäure oder Essigsäure. Auch ein Alkalimetall wie Natrium in einem Alkohol wie Ethanol, Isopropanol, n-Butanol, Amylalkohol, Isoamylalkohol oder in Phenol kann als Reduktionsmittel verwendet werden, ferner z.B. eine Aluminium Nickel-Legierung in alkalisch-wässeriger oder alkalischwässerig-alkoholischer Lösung, sowie Natrium- oder Aluminiumamalgam in wässerig-alkoholischer oder wässeriger Lösung. Bei diesen Methoden liegen die Reaktionstemperaturen zwischen etwa 0 und etwa 1500, vorzugsweise zwischen etwa 20 und 1200. Anilinderivate der Formel Ar-N(CH3)-CH(C6H5)-CH2 CR2 -NH-CH3 sind besonders vorteilhaft erhältlich durch solvolytische, vorzugsweise hydroeytische Abspaltung einer Aminoschutzgruppe aus entsprechenden geschützten Verbindungen der Formel VIII. Der Ausdruck "Aminoschutzgruppe" ist allgemein bekannt und bezieht sich auf Gruppen, die geeignet sind, eine sekundäre Aminogruppe vor chemischen Umsetzungen zu schützen (zu blockieren), die aber leicht entfernbar sind, nachdem die gewünschte chemische Reaktion an einer anderen Stelle des Moleküls durchgeführt worden ist. Da die Aminoschutzruppe bei der Solvolyse entfernt wird, ist ihre Art und Grösse nicht kritisch. Bevorzugte Aminoschutzgruppen sind Acylgruppen mit insbesondere 1-20, vorzugsweise 1-8 C-Atomen. Der Ausdruck "Acylgruppe" ist in diesem Zusammenhang in weitestem Sinne aufzufassen. Er umschliesst Acylgruppen, die von aliphatischen, araliphatischen, aromatischen oder heterocyclischen Carbonsäuren oder Sulfonsäuren abgeleitet sind, ferner z.B. Alkoxycarbonyl-, Aryloxycarbonyl- und Aralkoxycarbonyl-gruppen. Im einzelnen bevorzugte Aminoschutzgruppen sind Formyl, Acetyl, Trifluoracetyl und Benzoyl. Die Ausgangsstoffe der Formel VII sind z:B. erhältlich durch Reaktion von Methylanilinen der Formel Ar-NH-CH3 mit Verbindungen der Formel X-CH(C6H5)-CH2-CH2-N(CH3)-W oder deren reaktionsfähigen Derivaten, worin Ar, X und W die angegebenen Bedeutungen haben. Die solvolytische Spaltung der Verbindungen der Formel VII gelingt zweckmässig bei Temperaturen zwischen etwa 0 und etwa 1200 durch Eilrwirkung eines Lösungsmittels wie Wasser (Hydrolyse) oder eines Alkohols mit vorzugsweise 1-4 C-Atomen (Alkoholyse) in Gegenwart eines sauren oder basischen Katalysators, z.B. einer Mineralsäure wie Schwefelsäure oder Salzsäure, eines Metallhydroxids wie Natrium-, Kalium-, Calcium-, Barium-, Blei- oder Silberhydroxid oder eines Metall- oder Ammoniumsalzes wie Natrium- oder Kaliumcarbonat oder Ammoniumchlorid. Als Alkohole eignen sich vorzugsweise Methanol, Ethanol oder Isopropanol; man kann auch Gemische von Wasser mit einem dieser Alkohole verwenden. Für die bevorzugten Formylderivate der Formel.VII (W = CHO).verwendet man zweckmässig wässerig-ethanolische KOH-Lösung in der Siedehitze als -solvolysierendes Mittel. Sekundäre Amine der Formel Ar-N(CH3)-CH(C6H5)-CH2 -cH2-NH- CR3 können, falls erwünscht, nach einer der oben angegebenen Methoden zu den entsprechenden tertiären Aminen der Frmel Ar-N(CH3 )-CH(c6H5 )-CH2-CH2-N(CH3) methyliert werden. Falls erwünscht, kann ein Phenol der Formel I (Ar = eine durch eine OH-Gruppe substituierte Phenylgruppe) alkyliert werden, wobei man eine Verbindung der Formel I (Ar = eine durch eine Alkoxygruppe substituierte Phenylgruppe) erhält. Als Alkylierungsmittel eignen sich z.B. Alkylhalogenide, wie Methylchlorid, -bromid oder -jodid, Dialkylsulfate wie Dimethylsulfat und Sulfonsäurealkyl ester wie Methyl-p-toluolsulfonat. Die O-Alkylierung wird zweckmässig bei Temperaturen zwischen etwa 0 und etwa 1500, vorzugsweise zwischen 20 und 1000, in einem inerten Lösungsmittel vorgenommen, z.B. einem Alkohol wie Methanol oder Ethanol, einem Kohlenwasserstoff wie Benzol, einem Amid wie DMF, einem Ether wie THF oder einem Amin wie Pyridin. Verwendet man Halogenide, so arbeitet man zweckmässig in Gegenwart einer Base wie NaOH, KOH, Triethylamin oder Pyridin, wobei ein Über- schuss dieser Base als Lösungsmittel dienen kann. Ether der Formel I (Ar = eine durch eine Alkoxygruppe substituierte Phenylgruppe) können nach Methoden, die aus der Literatur bekannt sind, gespalten werden. Dabei entstehen die entsprechenden Phenole der Formel I (Ar = eine durch eine OH-Gruppe substituierte Phenylgruppe). Z.B. kann man die Ether spalten durch Behandeln mit Hsr oder HJ in wässeriger oder essigsaurer Lösung, durch Erhitzen mit Lewis-Säuren wie AlCl3 oder Bortrihalogeniden oder durch Verschmelzen mit Pyridin- oder Anilinhydrohalogeniden, vorzugsweise Pyridinhydrochlorid, bei etwa 150 - 2500. Eine erhaltene Base der Formel I kann mit einer Säure in das zugehörige Säureadditionssalz übergeführt werden. Für die Umsetzung eignen sich Säuren, die physiologisch unbedenkliche Salze liefern. So können anorganische Säuren verwendet werden, z.B. Schwefelsäure, Halogenwasserstoffsäuren,Phosphorsäuren wie Orthophosphorsäure, Salpetersäure, Sulfaminsäure, ferner organische Säuren, im einzelnen aliphatische, alicyclische, araliphatische, aromatische oder heterocyclische ein- oder mehrbasige Carbon-, Sulfon- oder Schwefelsäuren, wie Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Pivalinsäure, Diethylessigsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Pimelinsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Milchsäure, Weinsäure, A,.pfelsäure, Benzoesäure, Salicylsäure, 2-Phenylpropionsäure, Citronensäure, Gluconsäure, Ascorbinsäure, Nicotinsäure, Isonicotinsäure, Methan- oder Ethansulfonsäure, Ethandisulfonsäure, 2-Hydroxyethansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Naphthalin-mono- und -disulfonsäuren, Laurylschwefelsäure. Die freien Basen der Formel I können, falls gewünscht, aus ihren Salzen durch Behandlung mit starken Basen wie Natrium- oder Kaliumhydroxid, Natriumoder Kaliumcarbonat in Freiheit gesetzt werden. Gegenstand der Erfindung ist ferner die Verwendung der Verbindungen der Formel I und ihrer.physiologisch unbedenklichen Salze zur Herstellung pharmazeutischer Zubereitungen, insbesondere auf nicht-chemischem Wege. Hierbei können sie zusammen mit mindestens einem Trägeroder Hilfsstoff und gegebenenfalls in Kombination mit einem oder mehreren weiteren Wirkstoff(en) in eine geeignete Dosierungsform gebracht werden. Gegenstand der Erfindung sind ferner Mittel, insbesondere pharmazeutische Zubereitungen1 enthaltend eine Verbindung der Formel I und/oder eines ihrer physiologisch unbedenklichen Säureadditionssalze. Diese Zubereitungen können als Arzneimittel in der Human- oder Veterinärmedizin eingesetzt werden. Als Trägersubstanzen kommen organische oder anorganische Stoffe in Frage, die sich für die enterale (z.B. orale), parenterale oder topische Applikation eignen und mit den neuen Verbindungen nicht reagieren, beispielsweise Wasser, pflanzliche Öle, Benzylalkohole, Polyethylenglykole, Gelatine, Kohlehydrate wie Lactose oder Stärke, Magnesiumstearat, Talk, Vaseline. Zur enteralen Applikation dienen insbesondere Tabletten, Dragees, Kapseln, Sirupe, Säfte, Tropfen oder Suppoeitorien, zur parenteralen Applikation Lösungen, vorzugsweise ölige oder wässerige Lösungen, ferner Suspensionen, Emulsionen oder Implantate, für die topische Anwendung Salben, Cremes oder Puder. Die neuen Verbindungen können auch lyophilisiert und die erhaltenen Lyophilisate z.B. zur Herstellung von Injektionspräparaten verwendet werden. Die angegebenen Zubereitungen können sterilisiert sein und/oder Hilfsstoffe wie Gleit-, Konservierungs-, Stabilisierungsund/oder Netzmittel, Emulgatoren, Salze zur Beeinflussung des osmotischen Druckes, Puffersubstanzen, Farb-, Geschmacks- und/oder Aromatstoffe enthalten. Sie können, falls erwünscht, auch einen oder mehrere weitere Wirkstoffe enthalten, z.B. ein oder mehrere Vitamine. Gegenstand der Erfindung ist ferner die Verwendung der Verbindungen der Formel I und ihrer physiologisch unbedenklichen Säureadditionssalze bei der Bekämpfung von Krankheiten, insbesondere von Depressionen verschiedener Ätiologie und Symptomatologie, sowie ihre Verwendung bei der therapeutischen Behandlung des menschlichen oder tierischen Körpers. Dabei werden die erfindungsgemässen Substanzen in der Regel in Analogie zu bekannten, im Handel befindlichen Psychopharmaka (z.B. Imipramin) verabreicht, vorzugsweise in Dosierungen zwischen etwa 2 und 500 mg, insbesondere zwischen 10 und 50 mg pro Dosierungseinheit. Die tägliche Dosierung liegt vorzugsweise zwischen etwa 0,05 und 10 mg/kg Körpergewicht. Die spezielle Dosis für jeden bestimmten Patienten hängt jedoch von den verschiedensten Faktoren ab, beispielsweise von der Wirksamkeit der eingesetzten speziellen Verbindung, vom Alter, Körpergewicht, allgemeinen Gesundheitszustand, Geschlecht, von der Kost, vom Verabfolgungszeitpunkt und -weg¯ von der Ausscheidungsgeschwindigkeit, Arzneistoffkombination und Schwere der jeweiligen Erkrankung, welcher die Therapie gilt. Die orale Applikation ist bevorzugt. Die Temperaturen sind vor- und nachstehend in C angegeben. In den nachfolgenden Beispielen bedeutet "übliche Aufarbeitung": Man gibt Natronlauge hinzu, extrahiert mit einem organischen Lösungsmittel wie Benzol, Chloroform oder Dichlormethan, trennt ab, trocknet die organische Phase über Natriumsulfat, filtriert, dampft ein und reinigt durch Chromatographie und/oder Kristallisation. Die Rf-Werte wurden an Kieselgel mit Toluol/Triethylamin 8:2 als Lösungsmittel erhalten. Beispiel 1 Ein Gemisch von 14,2 g p-Chlor-N-methyl-anilin, 23,4 g 1-Phenyl-3-dimethylamino-propylchlorid-hydrochlorid (oder 32,3 g l-Phenyl-3-dimethylamino-propylbromidhydrobromid), 27,6 g K2C03 und 250 ml DMF wird 12 Stunden gekocht. Nach dem Abkühlen und üblicher Aufarbeitung erhält man p-Chlor-N-methyl-N- < l-phenyl-3-dimethyl- aminopropyl)-anilin. Dihydrochlorid, F. 1640. Beispiele 2 bis 20 Analog Beispiel 1 erhält man aus den entsprechenden N-Methyl-anilinen: 2. N-Methyl-N- (l-phenyl-3-ditnethylaminopropyl ) - anilin. 3. o-Fluor-N-methyl-N- < l-phenyl-3-dimethylamino- propyl )-anilin. 4. m-Fluor-N-methyl-N-(l-phenyl-3-dimethylamino propyl)-anilin. 5. p-Fluor-N-methyl-N-(l-phenyl-3-dimethylamino propyl)-anilin, Dihydrochlorid, F. 2040. 6. o-Chlor-N-methyl-N-(l-phenyl-3-dimethylamino propyl)-anilin. 7. m-Chlor-N-methyl-N-(l-phenyl-3-dimethylamino propyl)-anilin. 8. o-Methoxy-N-methyl-N-(l-phenyl-3-dimethylamino propyl)-anilin. Oxalat, F. 1390; Fumarat, F. 1140. 9. m-Methoxy-N-methyl-N-(l-phenyl-3-dimethylamino propyl)-anilin. 10. p-Methoxy-N-methyl-N-(l-phenyl-3-dimethylamino propyl)-anilin, Dihydrochlorid, F. 1940. 11. p-n-Butoxy-N-methyl-N-(l-phenyl-3-dimethyl- aminopropyl ) -anilin. 12. 3, 4-Methylendioxy-N-methyl-N- (l-phenyl-3-dimethyl- aminopropyl)-anilin, Dihydrochlorid, F. 218-220 . 13. o-Hydroxy-N-methyl-N-(l-phenyl-3-dimethylamino propyl)-anilin. 14. m-Hydroxy-N-methyl-N-(1-phenyl-3-dimethylamino propyl)-anilin. 15. p-Hydroxy-N-methyl-N-(l-phenyl-3-dimethylamino propyl)-anilin. 16. o-Trifluormethyl-N-methyl-N- (l-phenyl-3-dimethyl- aminopropyl ) -anilin. 17. m-Trifluormethyl-N-methyl-N-(l-phenyl-3-dimethyl aminopropyl )-anilin. 18. p-Trifluormethyl-N-methyl-N- (l-phenyl-3-dimethyl- aminopropyl)-anilin. 19. 4- 4-(N-Methyl-N,1-phenyl-3-dimethylamino-propyl- amino)-indan. 20. 5-(N-Methyl-N-l-phenyl-3-dimethylamino-propyl amino)-indan, Dihydrochlorid, F. 1840. Oxalat, F. 185-186 . Beispiele 21 bis 40 Analog Beispiel 1 bis 20 erhält man mit l-Methyl-2- < 2- chlorethyl)-piperidin: 21. N-Methyl-N-[2-(1-methyl-2-piperidyl)-ethyl]- anilin. - 22. o-Fluor-N-methyl-N-[2-(1-methyl-2-piperidyl)- ethyl] -anilin. 23. m-Fluor-N-methyl-N-[2-(1-methyl-2-piperidyl)- ethyl] -anilin.. 24. p-Fluor-N-methyl-N-[2-(1-methyl-2 -piperidyl ) - ethyl3-anilin. 25. o-Chlor-N-methyl-N-[2-(1-methyl-2-piperidyl)- ethyl]-anilin. 26. m-Chlor-N-methyl-N-[2-(1-methyl-2-piperidyl)- ethyl]-anilin. 27. p-Chlor-N-methyl-N-[2-(1-methyl-2-piperidyl)- ethyl]-anilin, Rf 0,38. 28. o-Methoxy-N-methyl-N-[2-(1-methyl-2-piperidyl)- ethyl]-anilin.. 29. m-Methoxy-N-methyl-N-[2-(1-methyl-2-piperidyl)- ethyl] -anilin.. 30. p-Methoxy-N-methyl-N-[2-(1-methyl-2-piperidyl)- ethyl]-anilin, Hydrochlorid, F. 1380. 31. p-n-Butoxy-N-methyl-N-[2-(1-methyl-2-piperidyl)- ethyl] -anilin. 32. 3,4-Methylendioxy-N-methyl-N-[2-(1-methyl-2- piperidyl)-ethyl]-anilin. 33. o-Hydroxy-N-methyl-N-[2-(1-methyl-2-piperidyl)- ethyl]-anilin. 34. m-Hydroxy-N-methyl-N-[2-(1-methyl-2-piperidyl)- ethyl]-anilin. 35. p-Hydroxy-N-methyl-N-[2-(1-methyl-2-piperidyl)- ethyl]-anilin. 36. o-Trifluormethyl-N-methyl-N-[2-(1-methyl-2- piperidyl )-ethyl] -anilin. 37. m-Trifluormethyl-N-methyl-N-[2-(1-methyl-2- piperidyl)-ethyl]-anilin. 38. p-Trifluormethyl-N-methyl-N-[2-(1-methyl-2- piperidyl)-ethyl]-anilin, Rf 0,42. 39. 4-[N-Methyl-N-(2-(1-methyl-2-piperidyl)-ethyl)- amino]-indan. 40. 5-[N-Methyl-N-(2-(1-methyl-2-piperidyl)-ethyl)- amino] -indan. Beispiele 41 bis 60 Analog Beispiel 1 bis 20 erhält man mit l-Phenyl-3-methylaminopropylchlorid; 41. N-Methyl-N-(l-phenyl-3-methylaminopPopyl)-anilin. 42. o-Fluor-N-methyl-N-(l-phenyl-3-methylaminopropyl) anilin. 43. m-Fluor-N-methyl-N- ( l-phenyl-3-methylaminopropyl ) - anilin. 44. p-Fluor-N-methyl-N-(1-phenyl-3-methylaminopropyl)- anilin. 45. o-Chlor-N-methyl-N- (l-phenyl-3-methylaminopropyl ) - anilin. 46. m-Chlor-N-methyl-N-(1-phenyl-3-methylaminopropyl)- anilin. 47. p-Chlor-N-methyl-N-(l-phenyl-3-methylaminopropyl) anilin. 48. o-MethOxy-N-me,thyl-N-(l-phenyl-3-methylaminopropyl)- anilin. 49. m-Methoxy-N-methyl-N-(l-phenyl-3-methylaminopropyl) anilin. 50. p-Methoxy-N-methyl-N- (1-phenyl-3-methylaminopropyl ) - anilin. 51. p-N-Butoxy-N-methyl-N-(1-phenyl-3-methylamino propyl )-anilin. 52. 3,4-Methylendioxy-N-methyl-N-(1-phenyl-3-methyl- aminopropyl ) -anilin. 53. o-Hydroxy-N-methyl-N-(l-phenyl-3-methylaminopropyl) anilin. 54. m-Hydroxy-N-methyl-N-(l-phenyl-3-methylaminopropyl) anilin. 55. p-Hydroxy-N-methyl-N-(l-phenyl-3-methylaminopropyl)- anilin. 56. o-Trifluormethyl-N-methyl-N-(1-phenyl-3-methylamino- propyl) -anilin. 57. m-Trifluormethyl-N-methyl-N-(1-phenyl-3-methylamino- propyl) -anilin. 58. p-Trifluormethyl-N-methyl-N- < 1-phenyl-3-methylamino- propyl)-anilin. 59. 4-(N-Methyl-N-l-phenyl-3-methylamino-propyl-amino) indan. 60. 5- s-(N-Methyl-N-l-Phenyl-3-methylamino-propyl-amino)- indan. Beispiel 61 Zu 29 g p-Chlor-N-(1-phenyl-3-dimethylamino-propyl)- anilin (erhältlich aus p-Chloranilin und 1-Phenyl-3dimethylamino-propylchlorid) gibt man unter Eiskühlung 23 g 85%ige Ameisensäure und danach 9,9 g 37%ige wässerige Formaldehydlösung. Das Gemisch wird 5 Stunden auf 1000 erhitzt, angesäuert und eingeengt, der Rückstand wie üb- lich aufgearbeitet. Man erhält p-Chlor-N-methyl-N-(1 phenyl-3-dimethylamino-propyl )-anilin. Dihydrochlorid, F. 1640. Beipsiele 62 bis 100 Analog Beispiel 61 erhält man durch Methylierung der entsprechenden sekundären Anilinderivate die in den Beispielen 2 bis 40 angegebenen tertiären Anilinderivate. Beispiel 101 Man löst 25,1 g p-Chlor-N-[2-(1-methyl-2-piperidyl)ethyl]-anilin in 200 ml TBF und 100 ml Wasser, gibt Salzsäure bis pH 5 hinzu und versetzt mit 120 ml 37%iger wässeriger Formaldehydlösung. Nach 15 Minuten Rühren wird eine Lösung von 18,9 g Na(CN)BH3 in 120 ml THF zugetropft. Dabei wird durch Zugabe von HCl der pH auf 6 gehalten. Man rührt noch 2 Stunden bei 200, säuert mit konzentrierter Salzsäure an, wäscht mit Ether, macht alkalisch, arbeitet wie üblich auf und erhält p-Chlor N-methyl-N-[2-(1-methyl-2-piperidyl)-ethyl]-anilin, Rf 0,38. Beispiele 102 bis 140 Analog Beispiel 101 erhält man durch Umsetzung der entsprechenden sekundären Anilinderivate mit Formaldehyd/ Na(CN)BH3 die in den Beispielen 1 bis 26 sowie 28 bis 40 angegebenen tertiären Anilinderivate. Beispiel 141 Ein Gemisch aus 31:1 g l-Amino-3-phenyl-3-(p-chlor-N- methylanilino)-propan-hydrochlorid (erhältlich durch Anlagerung von p-Chlor-N-methylanilin an Zimtaldehyd, Reaktion des erhaltenen 3-Phenyl-3-(p-chlor-N-methylanilino)-propanals mit NH3 zum Imin und Hydrierung) 50 ml Ameisensäure, 7 g Natriumformiat und 40 ml 40%iger Formaldehyd-Lösung wird 3 Stunden auf 600 und danach 12 Stunden auf 1000 erhitzt. Nach üblicher Aufarbeitung erhält man p-Chlor-N-methyl-N- (l-phenyl- 3-dirnethylaminopropyl ) -anilin. Dihydrochlorid, F. 1640. Beispiele 142 bis 160 Analog Beispiel 141 erhält man aus den entsprechenden 1 -Amino-3 phenyl- -N-methylanilino-propanen mit Ameisensäure/Natriumformiat/Formaldehyd die in den Beispielen 2 bis 20 beschriebenen Verbindungen. Beispiel 161 Man löst 27,5 g 1-Amino-3-phenyl-3-(p-chlor-N-methyl- anilino)-propan in 500 ml Methanol, versetzt mit 5 g Raney-Nickel und schüttelt das Gemisch 15 Stunden bei 160 im Bombenrohr. Nach Abkühlen, Filtration und Ein- dampfen arbeitet man wie üblich auf und erhält p-Chlor N-methyl-N- ( 1-phenyl-3-methylaminopropyl ) -anilin. Beispiele 162 bis 180 Analog Beispiel 161 erhält man durch Methylierung aus den entsprechenden primären Aminen die in den Beispielen 41 bis 46 sowie 48 bis 60 angegebenen sekundären Amine. Beispiel 181 Analog Beispiel 141 erhält man aus p-Chlor-N-methyl-N [2-(2-piperidyl)-ethyl]-anilin mit Ameisensäure/Natriumformiat/Formaldehyd das p-Chlor-N-methyl-N- [2- (1- methyl-2-piperidyl)-ethyl]-anilin, Rf 0,38. Beispiele 182 bis 200 Analog Beispiel 181 erhält man aus den entsprechenden N-Methyl-N-[2-(2-piperidyl)-ethyl]-anilinen mit Ameisensäure/Natriumformiat/Formaldehyd die in den Beispielen 20 bis 26 und 28 bis 40 beschriebenen Verbindungen. Beispiel 201 Eine Lösung von 4,30 g 1-p-Toluolsulfonyloxy-3-phenyl3-(p-chlor-N-methyl-anilino)-propan (erhältlich durch Reaktion von p-Chlor-N-methyl-anilin mit 3-Chlor-3phenyl-propanol und Tosylierung) und 30 g Dimethylamin in 100 ml Methanol wird im Autoklaven 2 Stunden auf 1200 erhitzt. Nach dem Abkühlen und üblicher Aufarbeitung erhält man p-Chlor-N-methyl-N- (1-phenyl-3-dimethyl- amino-propyl)-anilin. Dihydrochlorid, F..1640 Beispiele 202 bis 240 Analog Beispiel 201 erhält man durch Umsetzung der entsprechenden l-p-Toluolsulfonyloxy-, 1-Chlor- oder 1 Brom-3-phenyl-3-N-methyl-anilino-propane mit Dimethylamin die in den Beispielen 2 bis 20 angegebenen Verbindungen und mit Methylamin die in den Beispielen 41 bis 60 angegebenen Verbindungen. Beispiel 241 Ein Gemisch aus 27,9 g 3-Phenyl-3-(N-methyl-N-5-indanylamino)-propanal (erhältlich aus 5-MethylaminoIndan und Zimtaldehyd),100 g Dimethylamin und 300 ml .Ethanol wird 12 Stunden in Gegenwart von 2 g 5%iger Pd-Kohle bei 100 und 5 bar hydriert. Als Zwischenprodukt entsteht vermutlich 1-Dimethylamino-3-phenyl-3-N-methyl-N indanyl)-amino-propen, das nicht isoliert wird. Nach Eindampfen und üblicher Aufarbeitung erhält man 5-(N Methyl-N-l-phenyl-3-dimethylamino-propyl-amino)-indan. Dihydrochlorid, F. 18not Beispiele 242 bis 260 Analog Beispiel 241 erhält man durch Umsetzung der entsprechenden 3-Phenyl-3-N-methylanilino-propanale mit Dimethylamin und Wasserstoff die in den Beispielen 1 bis 19- angegebenen Verbindungen. Beispiel 261 Zu einer Suspension von 7,6 g LiAlH4 in 250 ml absolutem THF tropft man unter Rühren eine Lösung von 30 g 3-Phenyl3-(p-fluor-N-methyl-anilino)-propansäure-N,N-dimethylamid (erhältlich durch Anlagerung von p-Fluor-N-methylanilin an Zimtsäure-ethylester und Umsetzen des erhaltenen 3-Phenyl-3-(p-fluor-N-methyl-anilino)-propansäureethylesters mit Dimethylamin) in 500 ml THF, kocht 16 Stunden, versetzt unter Kühlung mit Ethylacetat, dann mit 32%iger Natronlauge, arbeitet wie üblich auf und erhält p-Fluor-N-methyl-N- (1-phenyl-'3-dimethylaminopropyl ) - anilin. Dihydrochlorid, F. 2040. Beispiele 262 bis 300 Analog Beispiel 261, erhält man durch Reduktion der entsprechenden 3-Phenyl-3-N-methylanilino-propansäure-N, N- dimethylamide bzw. -N-methylamide die in den Beispielen 1 bis 4, 6 bis 20 sowie 41 bis 60 angegebenen Verbindungen. Beispiel 301 Analog Beispiel 261 erhält man aus p-Trifluormethyl-N methyl-N-[2- < l-methyl-6-oxo-2-piperidyl)-ethyl]-anilin [erhältlich aus p-Trifluormethyl-N-methyl-anilin und 2-(1-Methyl-6-oxo-2-piperidyl)-ethylchlorid analog Beispiel 1] mit LiMH4 das p-Trifluormethyl-N-methyl-N [2- < 1-methyl-2-piperidyl)-ethyl]-anilin. Rf 0,42. Beispiele 302 bis 320 Analog Beispiel 301 erhält man aus den entsprechenden Piperidonderivaten mit LiAlH4 die in den Beispielen 21 bis 37, 39 und 40 angegebenen Verbindungen. Beispiel 321 Man löst 31,7 g p-Chlor-N-methyl-N-(l-phenyl-3-N-methyl- formamido-propyl)-anilin (erhältlich durch zweistündiges Kochen von p-Chlor-N-methyl-N-(1-phenyl-3-methyl-amino- propyl)-anilin mit Ethylformiat) in 600 ml THF und tropft diese Lösung unter Rühren zu einer Lösung von 3,8 g LiAlH4 in 100 ml TRAF. Nach zweistündigem Rühren bei 200 wird gesättigte Na2S04-Lösung zugegeben, der Niederschlag abfiltriert, das Filtrat eingeengt und wie üblich aufgearbeitet. Man erhält p-Chlor-N-methyl-N-(l-phenyl-3dimethylaminopropyl)-anilin. Dihydrochlorid, F. 1640. Beispiel 322 bis 360 Analog Beispiel 321 erhält man durch Reduktion der entsprechenden N-Methyl-N-(1-phenyl-3-formamidopropyl)-aniline die in den Beispielen 2 bis 20 sowie 41 bis 60 angegebenen Verbindungen. Beipsiel 361 Man löst 1 g l-Methyl-2-[2- < p-methoxy-N-methylanilino)- ethyl]-pyridiniumchlorid [erhältlich durch Reaktion von p-Methoxy-N-methylanilin mit l-Methyl-2- < 2-chlärethyl )- pyridiniumchlorid] in 25 ml Methanol, hydriert an 0,1 g Platin bei 250 und 1 bar bis zum Stillstand, filtriert, -dampft ein und -erhält nach üblicher Aufarbeitung p Methoxy-N-methyl-N-[2^ methyl-2-piperidyl)-ethyl3- anilin. Hydrochlorid, F. 1380. Beispiele 362 bis 380 Analog Beispiel 361 erhält man aus den entsprechenden Pyridiniumchloriden durch Hydrierung die in den Beispielen 21 bis 29 und 31 bis 40 angegebenen Verbindungen. Beispiel 381 Eine Lösung von 30,6 g l-Dimethylamino-3-phenyl-3-N- methyl-N-(5-indanyl)-amino-propen (erhältlich durch Reaktion von 5-Methylaminoindan mit Zimtaldehyd zu 3-Phenyl-3-N-methyl-N-(5-indanyl)-amino-propanal und Umsetzung mit Dimethylamin) in 250 ml Dioxan wird an 2 g 2%igem Pd-C bei 200 und Normaldruck bis zur Auf nahme von 1 Mol Wasserstoff hydriert. Man filtriert, dampft ein und erhält 5-(N-Methyl-N-l-phenyl-3-dimethyl amino-propylamino)indan. Dihydrochlorid, F. 1840 Beispiele 382 bis 420 Analog Beispiel 381 erhält man durch Hydrierung der entsprechenden l-Dimethylamino- bzw. l-Methylamino- 3-phenyl-3-N-methyl-anilino-propene die in den Beispielen 1 bis 19 sowie 41 bis 60 angegebenen Verbin-dungen. Beispiel 421 Man löst 31,7 g p-Chlor-N-methyl-N-[l-phenyl-3-(N-formyl- N-methyl-amino)-propyl]-anilin [erhältlich durch Umsetzung von N-Methyl-N- < l-chlor-3-phenylpropyl ) -formamid mit p-Chlor-N-methyl-anilin analog Beispiel 1] in 320 ml einer 5%gen Lösung von KOH in 90%igem Ethanol, kocht 5 Stunden, dampft ein, arbeitet wie üblich auf und erhält p-Chlor-N-methyl-N-(l-phenyl-3-methylaminopropyl)-anilin. Beispiel 422 bis 440 Analog Beispiel 421 erhält man durch alkalische Hydrolyse der entsprechenden N-Formylverbindungen die in den Beispielen 41 bis 46 sowie 48 bis 60 angegebenen Verbindungen. Beispiel 441 Analog Beispiel 141 erhält man aus l-Methylamino-3phenyl-3-(p-fluor-N-methylanilino)-propan-hydrochlorid und Ameis ens äure/Natriumformi at/Formaldehyd das p-Fluor N-methyl-N-(l-phenyl-3-dimethylaminopropyl)-anilin. Dihydrochlorid, F. 2040. Beispiele 442 bis 460 Analog Beispiel 441 erhält man aus den entsprechenden l-Methylamino-3 -phenyl-3-N-methylanilino-propan- hydrochloriden mit Ameisensäure/Natriumformiat/Formal- dehyd die in den Beispielen 1 bis 4 und 6 bis 20 beschriebenen Verbindungen. Beispiel 461 Ein Gemisch aus l g p-Nethoxy-N-methyl-N-(1-phenyl-3- dimethylaminopropyl)-anilin-hydrochlorid und 1 g Pyridinhydrochlorid wird 3 Stunden bei 1600 geruhrt. Nach üblicher Aufarbeitung erhält man p-Hydroxy-N methyl-N- (l-phenyl-3-dimethylamino-propyl ) -anilin. Beispiel 462 Ein Gemisch aus 24,8 g p-Hydroxy-N-methyl-N-[2-(1- methyl-2-piperidyl )-ethyl] -anilin, 100 ml absolutem Ethanol und 200 ml 0,5 n ethanolischer KOH wird eine Stunde bei 200 gerührt und eingedampft. Man löst den Rückstand in 250 ml absolutem DMF und versetzt portionsweise unter Rühren mit 12,6 g Dimethylsulfat. Man kocht das Gemisch zwei Stunden, dampft ein, arbeitet wie üblich auf und erhält p-Methoxy-N-methyl-N-[2-(1- methyl-2-piperidyl)-ethyl]-anilin, Hydrochlorid, F. 1380. Die nachstehenden Beispiele betreffen pharmazeutische Zubereitungen, die Amine der Formel I oder ihre Säureadditionssalze enthalten. Beispiel A: Tabletten Ein Gemisch von 1 kg p-Chlor-N-methyl-N-(l-phenyl 3-dimethylamino-propyl)-anilin-hydrochlorid, 4 kg Lactose, 1,2 kg Kartoffelstärke, 0,2 kg Talk und 0,1 kg Magnesiumstearat wird in üblicher Weise zu Tabletten gepresst, derart, dass jede Tablette 10 mg Wirkstoff enthält. Beispiel B: Dragees Analog Beispiel A werden Tabletten gepresst, die anschliessend in üblicher Weise mit einem Überzug aus Saccharose, Kartoffelstärke, Talk, Tragant und Farbstoff überzogen werden. Beispiel C: Kapseln 2 kg p-Chlor-N-methyl-N-(1-phenyl-3-dimethylamino- propyl)-anilin-hydrochlorid werden in üblicher Weise in Hartgelatinekapseln gefüllt, so dass jede Kapsel 20 mg des Wirkstoffs enthält. Beispiel D: Ampullen Eine Lösung von 1 kg p-Chlor-N-methyl-N-(l-phenyl-3 dimethylamino-propyl ) -anilin-hydrochlorid in 30 1 zweifach destilliertem Wasser wird steril filtriert, in Ampullen abgefüllt, unter sterilen Bedingungen lyophilisiert und steril verschlossen. Jede Ampulle enthält 10 mg Wirkstoff. Analog sind Tabletten, Dragees, Kapseln und Ampullen erhältlich, die einen oder mehrere der übrigen Wirkstoffe der Formel I und/oder ihre physiologisch unbedenklichen Säureadditionssalze enthalten.

Claims: Patentansprüche: 1. Anilinderivate der allgemeinen Formel I Ar-N(CH3)-R I worin Ar Phenyl oder eine durch F, C1, Alkoxy mit bis zu 4 C-Atomen, Methylendioxy, OR, Trimethylen oder CF3.substituierte Phenylgruppe, R -CH(C6H5)-CH2CH2-N(CH3)-Z oder Z 2-(1-Methyl-2-piperidyl)-ethyl und Z H oder Methyl bedeuten, sowie deren physiologisch unbedenklichen Säure additionssalze. 2. p-Chlor-N-methyl-N-(l-phenyl-3-dimethylaminopropyl) anilin. 3. Verfahren zur Herstellung von Anilinderivaten der allgemeinen Formel I Ar-N(CH3)-R 1 worin Ar Phenyl oder eine durch F, C1, Alkoxy mit bis zu 4 C-Atomen, Methylendioxy, OH, Trimethylen oder CF3 substituierte Phenylgruppe, R -CH(C6R5)-CE2CH2-N(CH3)-Z oder 2-(1-Methyl-2-piperidyl)-ethyl und Z H oder Methyl bedeuten, sowie von deren physiologisch unbedenklichen Säureadditionssalzen, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Amin der allgemeinen Formel II Ar-NHCH3 II worin Ar die angegebene Bedeutung hat, oder eines seiner Salze mit einem Amin der allgemeinen Formel III X-R III worin X C1, Br, J oder OH bedeutet und R die angegebene Bedeutung hat oder mit einem seiner reaktionsfähigen Derivate umsetzt oder dass man ein Amin der allgemeinen Formel IV Ar-Y IV worin Y -NH-R, N-Methyl-N- < l-phenyl-3-amino- propyl)-amino oder N-Methyl-N- [2- (2- iperidyl)-ethyl)-amino bedeutet und Ar und R die angegebenen Bedeutungen haben, methyliert oder dass man ein Amin der allgemeinen Formel V Ar-N(CR3 )-CH(C6H5 )-CH2-CH2-X V worin Ar und X die angegebenen Bedeutungen haben, oder eines seiner reaktionsfähigen Derivate mit einem Amin der allgemeinen Formel VI H-N(CH3)-Z VI worin Z die angegebene Bedeutung hat, umsetzt, oder dass man eine Verbindung, die der allgemeinen Formel I entspricht, jedoch an Stelle von Wasserstoffatomen eine oder mehrere reduzierbare Gruppen und/oder eine oder mehrere C-C- und/oder C-N-Mehrfachbindungen enthält, mit einem reduzierenden Mittel behandelt oder dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel VII Ar-N(CH3)-CH(C6H5)-CR2-CH2-N(CH3)-W VII worin W eine Aminoschutzgruppe bedeutet und Ar die angegebene Bedeutung hat mit einem solvolysierenden Mittel behandelt und/oder dass man gegebenenfalls in einer Verbin dung der Formel I eine NH-Gruppe zur N(CH3)-Gruppe methyliert und/oder eine Hydroxygruppe durch Behan deln mit einem alkylierenden Mittel in die ent sprechende Alkoxygruppe umwandelt und/oder eine Alkoxygruppe unter Bildung einer Hydroxygruppe spaltet und/oder eine erhaltene Base der Formel I durch Behandeln mit einer Säure in eines ihrer physiologisch unbedenklichen Säureadditionssalze umwandelt. 4. Verfahren zur Herstellung pharmazeutischer Zube reitungen, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel I und/oder eines ihrer physiologisch unbedenklichen Säureadditionssalze zusammen mit mindestens einem festen, flüssigen oder halb flüssigen TräUer- oder Hilfsstoff und gegebenenfalls in Kombination mit einem oder mehreren weiteren Wirkstoffen in eine geeignete Dosierungsform bringt. 5. Pharmazeutische Zubereitung, gekennzeichnet durch einen Gehalt an mindestens einer Verbindung der allgemeinen Formel I und/oder einem ihrer physiologisch unbedenklichen Säureadditionssalze.

Inventors: HAUSBERG, HANS-HEINRICH, DR., MINCK, KLAUS, DR., SEYFRIED, CHRISTOPH, DR., UHL, JURGEN, DR., Uhl, Jürgen, Dr.
Applicants: MERCK PATENT GESELLSCHAFT MIT BESCHRANKTER HAFTUNG
Application year: 1980
Main classification: C07C87
IPC codes: C07C217, C07C215, C07C67, C07D211, A61K31, C07C211, C07D317, C07C209, C07C213, A61P25