BENZOTHIAZOLE DERIVATIVES, PROCESS FOR THEIR PREPARATION AND THEIR THERAPEUTICAL USES

Abstract: 1. Claims for the contracting states : CH DE GB W NL SE Compound having the formula see diagramm : EP0017543,P6,F4 both its enantiomers and the racemate, their salts with physiologically acceptable bases, inorganic cations and amines, and their salts with physiologically acceptable inorganic or organic acids and their alkyl esters. 1. Claims for the contracting state : AT Process for the preparation of a compound having the formula see diagramm : EP0017543,P7,F2 both its enantiomers and the racemate, their salts with physiologically acceptable bases, inorganic cations and amines, and their salts with physiologically acceptable inorganic or organic acids and their alkyl esters, characterized in that benzoic acid or a reactive equivalent thereof, such as the corresponding acid chloride, ester or aldehyde is reacted, with a compound of the formula see diagramm : EP0017543,P7,F3 or an equivalent of said compound, such as the corresponding disulfide, and optionally converting the resulting acid to a salt or an ester.

Description: Dérivés du benzothiazole, leur procédé de préparation t lours applications en thérapeutique. La présente invention a pour objet les deux stéréoisomères et le racémique de l'acide (phényl-2 benzothiazolyl-6)-2 propionique de formule EMI1.1 et leurs sels avec les bases physiologiquement acceptables, cations alcalins, alcalino-terreux et amines, ainsi que leurs sels avec les acides physioloCique.ment acceptables, minéraux ou organiaues, leurs esters d'alkyle et les composés qui, par voie mét2bolique, donnent, chez lthomme, naissance à cet acide. Les acides racémiques de formule I peuvent être préparés par réaction sur l'aminothiol de formule II ou un équivalent tel le disulfure correspondant à la formule III EMI1.2 de l'acide benzoïque ou d'un dérivé tel que le chlorure de benzoyle, un ester de benzoyle ou l'aldéhyde benzoïque, la réaction avec le chlorure de benzoyle condui- sant au meilleur rendement. Lors de faction du chlorure d'acide sur l'a- minothiol de formule II , qui a lieu de préférence en présence d'une base minérale ou organique, il se forme en particulier les composés intermédiaires IV et V EMI2.1 Ces composés de formulesIV et V ne sont pas purifiés mais leur mélange est cyclisé soit par l'action de la chaleur, soit par action des acides ou des bases. Lors de l'action de la benzaldéhyde sur l1ami- nothiol de formule II , qui a lieu soit dans un solvant indifférent, tel que nitrobenzène, benzène, ... soit dans un solvant basique, tel que pyridine, quinoléine, il peut se former intermédiairement une benzothiazine de formule VI EMI2.2 qui par oxydation, par exemple par FeC13 ou le dimé- thylsulfoxyde, donnera le benzothiazole recherché. Les deux énantiomères de acide de formule I peuvent être séparés en utilisant un sel de l'acide correspondant avec une amine chirale, et plus particulièrement chacun des deux énantiomères de la phényl2 éthylamine. Selon-une méthode connue en soi, on recristallise ces sels pour séparer les deux diastéréo isomères Les sels des acides de formule I peuvent être préparés par action d'une quantité stoechiométrique de l'acide ou de la base choisie sur les acides de formule I en solution dans un alcool, une cétone ou un éther aliphatique. Les esters des acides de formule I peuvent être préparés par action d'un alcool ou d'un halogénoalkane sur les acides de formule I ou l'un de leurs dérivés réactifs, selon des méthodes connues en soi. Les aminothiols de formule II peuvent être pré parés par décomposition, en milieu basique, en présence ou non d'un réducteur, d'un composé formule EMI3.1 Ces aminoacides sont des produits chimiques nouveaux, qui peuvent être préparés par action du brome et du thiocyanate d'ammonium, sur un composé de for- mule EMI3.2 en solution dans l'acide acétique. Les exemples suivants illustrent la préparation des composés de la formule (I). EY.v.MPT.w 1 a) Prépar2tion de l'acide (amino-2 benzothiazolyl-6)-2 propionique On dissout 24,7 g d'acide (amino-4 phényl-2 propionique, préparé par exemple comme dans Org. Prep. Proc. Int. p. 303-307 (1977), dans 300 ml d'acide acé- tique, puis 22,8 g de thiocyanate d'ammonium. A 15 C, on introduit, goutte à goutte dans cette solution 24 g de brome en solution dans 60 ml d'acide acétique, puis laisse le mélange revenir à température ambiante sous agitation, pour quelques heures. On élimine alors le solvant sous pression réduite et met l'huile rédiduelle en suspension dans une solution aqueuse acide; on élimine le précipité et amène la phase aqueuse à pH 4,5 par addition drune solution d'hydroxyde de sodium. Le précipité formé est isolé par filtration et recristallisé dans le méthanol ou l'éthanol pour donner 26 g d'acide (amino-2 benzothiàzolyl 6)-2 propionique pur de point de fusion 234"C, b) Préparation de l'acide (phényl-2 benzothiazolyl-6)-2 propionique en utilisant le chlorure de benzoyle On porte à la température du reflux jusqu'à fin de dégagement d'ammoniac une solution de 45 g d'acide (amino-2 benzothiazolyl-6)-2 propionique dans 200 ml de solution aqueuse d'hydroxyde de sodium à hOv-o contenant ou non 40 g de sulfure de sodium, nonahydrate. Environ 500 ml d'eau sont introduits dans la solution et à la température de 10 C, on ajoute lentement sous forte agitation à cette solution aqueuse 70 g de chlorure de benzoyle en solution à 10 ss dans un solvant non miscible à l'eau, tel le benzène. Après la fin de ltaddition, on laisse le mélange réactionnel revenir à température ambiante et continue l'agitation quelques heures avant de séparer la phase organique et d'acidifier la phase aqueuse jusqu a pH 4 par addition d'acide chlorhydrique en solution aqueuse concentrée. Le précipité apparu contient de l'acide benzoïque, les dérivés non cyclisés, de type IV et V, et parfois mezme du benzothiazole final. La cyclisation est effectuée sur ce mélange par exemple par chauffage du solide gommeux à 1200C plusieurs heures, ou encore en milieu acide comme suit: le solide est dissous dans 1 litre d'eau contenant t ml d'une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium à 40 %; la solution est filtrée sur noir décolorant, puis verste, goutte à goutte, dans une solution aqueuse environ 2 N d'acide chlorhydrique, maintenue vers 50 C; le précipité apparu est isolé par filtration à cette température. L'acide final, dont 45 g sont ainsi obtenus, est recristallisé dans l'isopropanol aqueux (2/1) ou dans un mélange butanone-2/cyclohexane (1/2) pour don ner 36 g de produit pur fondant vers 160 C. Suivant les solvants de recristallisation et la vitesse de précipitation, l'acide se présentera sous des formes cristallines différentes, de points de fusion parfois très proches mais dont les mectres infrarouge en phase solide ne sont pas superposables. La cyclisation peut aussi être effectuée en milieu basique: on dissout alors le solide obtenu abondamment lavé à l'eau, dans 350 ml d'une solution d'éthanol aqueux à 95 ss contenant 25 g d'hydroxyde de potassium, puis après quelques heures de chauffage, on acidifie, élimine l'éthanol et verse dans 1 litre d'eau environ. Le précipité d acide final qui se for.- est isolé et recristètllisé comme précédemment mention né. EXEMPLE 2 Préparation de l'acide (phényl-2 benzothiazolyl-6)-2 propionique en utilisant la benzaldéhyde 22 g d'acide (amino-2 benzothiazolyl-6)-2 prc- pionique sont dissous dans 100 ml d'une solution concentrée d'hydroecyde de sodium et le mélange porté 1 heure Åa sa température de reflux (fin de dégagement d'ari1moniac'). -A température ambiante, on amène la solution à pH 4,5 par addition d'une solution d'acide ch rhydrique et filtre le précipité apparu. On isole ainsi 16 g de précipité de point de fusion voisin de 154"C. Ce solide et 8 g de benzaldéhyde sont dissous dans 100 ml de pyridine et le mélange maintenu à sa tempe- rature de reflux 5 heures. On élimine alors le solvant sous pression réduite. Le résidu est dissous dans 100 ml d'éthanol, 200 mg de chlorure ferrique sont ajoutés et la solution est maintenue 2 heures à sa température de reflux. Le précipité apparu au refroidissement est purifié par dissolution dans une solution aqueuse basique avant d'être recristxallisé dans un mélange buta none-2/cyclohexane (1/2). On obtient le produit final pur avec 40 % de rendement. EXEMPLE 3 Le sel de sodium de l'acide (phényl-2 benzothiazolyl-6)-2 propionique hygroscopique est préparé par action de 0,55 g d'hydroxyde de sodium sur 3 > 7 g d'acide en solution dans 100 ml de méthanol. F=270 C. Ce sel est soluble dans l'eau. EXEMPLE 4 Le sel de pyrrolidine de l'acide (phényl-2 benzothiazolyl-6)-2 propionique est préparé par action d'l g d'amine sur 4 g d'acide en solution dans le méthanol. I1 fond à 14-20C. Ce sel est soluble dans 1 Teau. EXEMPLE 5 Le méthanesulfonate de l'acide (phényl-2 ben zothiazolyl-6)-2 propionique est préparé par action de 0,1 mole d'acide sulfonique sur 0,1 mole d'acide en solution dans 500 ml d'acétone. F = 1820C. EXEMPLE 6 Le chlorhydrate de l'acide (phényl-2 benzothiazolyl-6)-2 propionique est préparé par action d'acide chlorhydrique gazeux sur l'acide en solution dans le benzène. I1 fond à 1500C en se décomposant. EXEMPLE 7 Préparation du (phényl-2 benzothiazolyl-6)-2 propionate de méthyle On dissout 6 g d'acide (phényl-2 benzothiazolyl-6)-2 propionique dans 100 ml de méthanol anhydre et porte au reflux du solvant 6 heures après addition de quelques gouttes d'acide sulfurique concentré. La solution est concentrée de moitié et l'ester précipité par addition d'un volume d'eau glacée. On obtient ainsi 5 = d'ester qui fond à 86 C. EXEMPLE 8 Séparation des 2 énantiomères de l'acide (phényl-2 benzothiazolyl-6)-2 propionique à par tir de leur me- lange racémique. a) Enantiomère dextrogyre (en solution dans le dimé thylformamide) On prépare le sel de l'acide avec l'a-phényl éthylamine lévogyre dans la butanone-2. Par addition de 19g d'amine en solution dans 50 mi de butanone-2 à une solution ce 50 g d'acide dans 500 ml de butanone-9,il y a précipitation de 51 g de sel. Celui-ci est recristallisé six fois dans la quantité minimale de butanone-2 pour donner 10 g de sel de pouvoir rotatoire spécifique, dans le méthanol (C 2 5. g/100 ml) de (&alpha;)D22 = -22,5 . L'acide est libéré par addition dTacide chlorhydrique à la solution aqueuse de ce sel d'amine. Le précipité isolé est recristallisé plusieurs fois dans des mOlanges isopropanol/eau (2/1) pour donner avec 35 ss de rendement l'énantiomère dextrogyre. F=172 C. b) Enantiomère lévogyre (en solution dans le ditriéthyl- formamide) Les solvants de recristallisation du sel chiral obtenus selon (a) sont évaporés et l'acide, légèrement enrichi. en énantiomère lévogyre, est libéré de son sel. On obtiens ainsi 25 g d'acide dont on prépare 28 g de sel par action de 10,3 g d'&alpha;-phényléthylamine dextrogyre sur l'acide en solution dans 540 ml de butanone-2. Après trois recristallisations dans la butâ- none-2 le sel isolé a un pouvoir rotatoire: (&alpha;)D22 = 23 (C = 2 g/100 ml dans le méthanol).- L'acide est alors libéré de son sel et recristallisé plusieurs fois successiverent dans des mélanges isopropanol/eau (2/1) et butanone-2/cyclo- hexane (1/2) pour donner avec 25 ss de rendement l'isomère lévogyre de pureté opticue proche de 98 . (q)D2 = 810 dans le diméthylformamide(C= 0,1 g/mî)e't de point de fusion 179'0C, Les composés de formule I et leurs dérivés sont des inhibiteurs de la biosynthèse des prostaglandines, et présentent des propriétés antalgiques aux doses inhibitrices. Ils possèdent également une activité antiagrégante plaquettaire, et protègent contre les effets cardiovasculaires du choc à ltendotoxine. Leur toxicité est faible (DL50 chez la souris par voie orale supérieure à 1000 mg/kg). Les doses efficaces mesurées dans les différents essais étant nettement plus ribles, l'indice thérapeutique de ces composés est excellent, ce qui permet leur utilisation en thérapeutique humaine. L'activité analgésique des composés de formule I a été mise en évidence dans le test des torsions à la phénylbenzoquinone chez la souris. Ainsi, l'acide de formule I (racémique) possède dans ce test une DE50 de 3 à 6 mg/kg P.O. Cette activité analgésique est prolongée dans le temps, une dose de 12,5 mg/kg de ce composé entraînant encore une analgésie de 42 ,%', 24 heures après son administration. Par ailleurs, les composés de formule I diminuent l'agrégation plaquettaire provoquée in vitro par 1'ADo sur du plasma de rat enrichi en plaquettes; c'est ainsi que le (phényl-2 benzothiazolyl-6)-2 propionate de sodium est actif à une concentration dix fois plus faible que l'acide acétyl salicylique. L'activité des composés de formule I sur la biosynthèse des prostaglandines se traduit par un effet protecteur contre la toxicité de l'acide arachidonique précurseur de cette biosynthèse. Ainsi, les composés de formule I administrés à a dose de 0 > 5 mg/kg par voie orale provoquent une diminution de la mortalité des souris ayant reçu une dose léthale d'acide arachido nique Par voie intraveineuse, les sels solubles des composés de formule I, et notamment le sel de sodium, sont actifs aux mëmes doses. L'énantiomère dextrogyre de l'acide exemple 8) a une activité comparable à celle du racémique (exemple 1), et supérieure à celle de son cologue lévogyre. Enfin, les composés de formule I administrés par voie intraveineuse à la dose de 1 mg/kg, exercent un effet protecteur chez le chien anesthésié, contre les effets cardiovasculaires du choc à l'endotoxine d'Escherichia Coli. Les composés de formule I peuvent être administrés sous différentes formes à l'homme, par voie orale, rectale ou parentérale, à des doses efficaces et non toxiques pour le traitement de la douleur, des hyperthermies, des dysménorrhées, des états de choc ou encore des maladies dans lesquelles la diminution de l'agrégation plaquettaire est un facteur important. La dose unitaire dépend de la forme d'administration et du composé choisi comme principe actif du médi- cament. Les solutions pour administration parentérale ou intraveineuse s o n t préparées de préférence avec des diluants aqueux, et le principe actif étant sous une forme soluble dans ce milieu et par exemple sous forme d'un sel de cation alcalin. Pour l'administration orale, les composés de l'invention peuvent ëtre introduits dans des gélules ou mélangés aux excipients habituels pour former des pilules, cachets ou comprimés, libérant de façon immédiate les ingrédients actifs ou entérosolubles. La posologie journalière chez l'adulte est, sauf cas particulier, comprise entre 20 mg et 1 g, en une ou plusieurs prises.

Claims: REVENDICATIONS 1. Compose de formule EMI11.1 ses deux énantiomères et le racémique, leurs sels avec les bases physiologiquement acceptables, cations minéraux et amines, et leurs sels avec les acides minéraux ou organiques physiologiquement acceptables, leurs esters d'al- kyle et les composés qui, par voie métabolique, donnent chez l'homme naissance à cet acide. ! 2.--Composition pharmaceutique,caractérisée en ce qu'elle comprend à titre de principe actif au moins l'un des composés selon la revendication 1. 3. Procédé de préparation des composés de formule I, caractérisé en ce que lton fait réagir acide ben zoraue ou un équivalent réactionnel, tel que chlorure d'acide, ester ou aldéhyde correspondants,sur un composé de formule EMI11.2 ou un équivalent de ce composé tel que le disulfure correspondant et éventuellement on convertit l'acide obtenu en un sel ou en un ester. 4. Procédé de séparation des deux énantiomères de l'acide (phényl-2 benzothiazolyl-6)-2 propionique caractérisé en ce que l'on effectue par recristallisation de sels diastéréoisomères préparés par action du racémique avec une amine chirale. REVEnDICATIONS COuK rorvc*± 1. Procédé de préparation du composé de formule EMI12.1 ses deux énantiomères et le racémique, leurs sels avec les bases physiologiquement acceptables, cations minéraux et amines, et leur sels avec les acides minéraux ou organiques physiologiquement acceptables et leurs esters d'alkyle, caractérisé en ce que l'on fait réagir l'acide benzoïque ou un équivalent réactionnel, tel que chlorure d'acide, ester ou aldéhyde correspondants, sur un composé de formule EMI12.2 ou un équivalent de ce composé tel que le disulfure correspondant et éventuellement on convertit l'acide obtenu en un sel ou en un ester. 2. Procédé de séparation des deux énantiomères de l'acide (phényl-2 benzothiazolyl-6)-2 propionique carac térisé en ce qu'on l'effectue par recristallisation de sels diastéréoisomères préparés par action du racémique avec une amine chirale.

Inventors: BESSIN, PIERRE, BONNET, JACQUELINE, LEPANT, MARCEL
Applicants: ALBERT ROLLAND S.A. SOCIETE DITE
Application year: 1980
Main classification: C07D277
IPC codes: A61K31, A61P43, C07D277, A61P25, A61P29, A61P7