DERIVATIVES OF 3-AMINO-(1H,3H)-2,4-QUINAZOLIN-DIONES

Abstract: For the Contracting States : DE, NL, SE 1. Medicament having anxiolytic, diuretic and spasmolytic action usable for the treatment of hypertension, characterized in that it contains, as active ingredient, a compound having the formula : see diagramm : EP0035619,P12,F1 in which R1 and R2 represent independently from each other a hydrogen atom, a C1-4 alkyl group or an acetyl group, R1 and R2 not being simultaneously hydrogen ; R3 represents a C1-4 alkyl group ; and R4 and R5 represent independently a hydrogen atom, a halogen atom, a C1-4 alkyl group or a C1-4 alkoxy group ; or a therapeutically administrable acid addition salt thereof. For the Contracting State AT 1. Process for the preparation of compounds of the formula see diagramm : EP0035619,P12,F1 in which R1 and R2 represent independently from each other a hydrogen atom, a C1-4 alkyl group or an acetyl group ; R3 represents a C1-4 alkyl group ; and R4 and R5 represent independently a hydrogen atom, a halogen atom, a C1-4 alkyl group or a C1-4 alkoxy group ; and the acid addition salts of the above compounds, characterized in that an anthranilic acid of the formula see diagramm : EP0035619,P12,F2 in which R3 , R4 and R5 have the above-defined meanings, is reacted with phosgene, to give an isatoic anhydride having the formula see diagramm : EP0035619,P12,F3 which is then reacted with a hydrazine having the formula see diagramm : EP0035619,P13,F4 in which R1 and R2 have the above-defined meanings, to give an anthranilic hydrazide having the formula see diagramm : EP0035619,P13,F5 which is then cyclized by reaction with phosgene or ethyl chloroformate, to give the compound of the formula (I).

Description: Dérivés d'amino-3 (1H,3H) quinazolidione-2,4, leur procédé de préparation et leurs applications en thérapeutique La présente invention a pour objet de nouveaux dérivés d'amino-3 (1H,3H) quinazolinedione-2,4, un procédé pour les préparer et leurs applications en thérapeutique, notamment comme anxiolytques et diurétiques. Les nouveaux composés de l'invention répondent à la formule EMI1.1 dans laquelle R1 et R2 représentent chacun, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en C1 à C4 ou un groupe acyle aliphatique ou aromatique, R1 et 4 R2 n'étant pas simultanément l'hydrogène, ou bien R1 et R2 forment ensemble et avec l'atome d'azote auquel ils sont fixés un hétérocycle à 5 ou 6 chaînons pouvant porter un autre hétéro-atome ; R3 représente un groupe alkyle en C1 à C4 et R4 et R5 représentent chacun un atome d'hydrogène ou dtha- logéne, un groupe alkyle en C1 à C4 ou un groupe alcoxy en C1 à C4 v I L'invention comprend aussi les sels d'addition des composés ci-dessus avec des acides (notamment l'acide chlorhydrique, l'acide bromhydrique, l'acide sulfurique, etc...). Ces nouveaux composés possèdent une action anxiolytique accompagnée d'une action diurétique et d'une action spasmolytique de nature non ot - adréna- litique sur les fibres musculaires lisses, activités qui en font des substances utiles dans le traitement de l'hypertension. Ils peuvent en outre servir d'intermédiaires de synthèse. L'invention a encore pour objet un procédé de préparation des composés précités caractérisé en ce qu'on fait réagir un acide anthranilique de formule EMI2.1 dans laquelle R3, R4 et R5 ont les définitions précitées, avec du phosgène, obtenant ainsi un anhydride isatoigue de formule EMI2.2 que l'on fait réagir ensuite sur une hydrazine de formule EMI2.3 dans laquelle R1 et R2 ont les significations précitées, obtenant ainsi un hydrazide anthranilique de formule EMI3.1 que l'on cyclise ensuite par réaction avec du phosgène ou du chloroformiate d'éthyle pour obtenir le composé de formule (I). Le procédé de l'invention peut être schématisé comme suit EMI3.2 Suivant une variante, pour obtenir les composés dans lesquels R1 et R2 représentent tous deux un groupe acyle, on part du composé correspondant dans lequel l'un des symboles Rî et R2 est un groupe acyle et on le fait réagir avec un agent d'acylation pour introduire le second groupe acyle. On met le procédé en oeuvre, notamment de la façon suivante Procédé général de fabrication a) Préparation de l'anhydride isatoSque de formule (III) L'acide anthranilique (II) convenablement substitué est dissous dans une solution aqueuse d'acide chlorhydrique ou éventuellement dans le dioxane lorsque cet acide ntest pas soluble en milieu acide. On fait passer dans cette solution un courant de chlorure de carbonyle (phosgène). L'anhydride isatolque (III) précipite peu à peu. Après 1 h 30 de contact, le produit est essoré, rincé à l'eau et séché à 1'étuve à 100 OC. Les eaux-mères peuvent subir l'action d'un deuxième contact avec le!phosgène pour fournir un autre jet de cristallisation. b) Préparation de l'hydrazide anthranilique de for mule (V) A une suspension dans un alcool aliphatique, ou mieux dans un éther alcoylique de l'éthylène glycol, notamment l'éther diméthylique, de 1 mole d'anhydride isatolque (III), on ajoute 1 mole d'hydrazine (IV). On laisse le mélange en réaction jusqu'à cessation de dégagement d'anhydride carbonique. Le solvant est partiellement éliminé sous pression réduite et le produit de réaction est généralement cristallisé par addition de benzène La pureté du produit est suffisante pour l'étape ultérieure. c) Cyclisation des hydrazides anthxaniliques (V) en (1H, 3H) quinazolinediones-2,4 de formule (I) Methode A 0n dissout dans le minimum d'acide chlorhydrique 2 N 1'hydrazide (V) précédemment obtenu. La solution est alors traitée au chlorure de carbonyle. Le produit de réac tion précipite lentement dans le milieu. Après 1 h de contact, le produit est essoré, rincé à l'eau et séché. I1 est purifié par recristallisation dans l'éthanol ou l'isopropanol. Méthode B L'hydrazide (V) est cyclisé en amino-3 (1H, 3H) quinazolinedione -2,4 en chauffant sous reflux le produit en présence de chloroformiate d'éthyle pendant 3 à 4 h. L'excès de chloroformiate d'éthyle est éliminé par distillation et le résidu est cristallisé à partir de ltéthanol. Les exemples non limitatifs suivants illustrent le procédé de l'invention. Exemple 1 Préparation de l'anhydride diméthoxy-6,7 isatoSque 49,5 g d'acide amino-2 diméthoxy-4,5 benzolque sont dissous dans 1 litre d'acide chlorhydrique 2N. On fait passer Åa travers le mélange agité un courant de phosgène pendant 1 h 30 en maintenant la température inférieure à 400. Le milieu réactionnel est purgé au moyen d'un courant d'air et le précipité obtenu est filtré, lavé à l'eau et séché à ltétuve à 100 OC. F = 291 OC. Exemple 2 Préparation de 1' amino-2 N-morpholinobenzamide 33 g d'anhydride isatoque sont placés en suspension dans 200 cm3 d'éthanol porté à 70 OC ; on ajoute lentement 20,5 g d'amino-4 morpholine. Après addition, la température est maintenue jusqu'à cessation de dégagement d'anhydride carbonique. L'éthanol est partiellement éliminé (100 cm ) et le produit de réaction est cristallisé par addition de 100 cm3 de benzène. I1 peut être purifié par recristallisation dans un mélange benzène-éthanol. F = 172 OC, Exemple 3 Préparation de la chloro-6 morpholino-3 (1H, 3H) quinazolinedione-2,4 (cyclisation au phosgene) 23,5 g dtamino-2 chloro-5 N-morpholinobenzamide sont 3 mis en solution dans soe cm d'acide chlorhydrique 2N. A travers la solution, on fait passer un courant de phosgène pendant 1 h. Après réaction et après avoir purgé l'appareillage, le produit est essoré et lavé à l'eau. Il est purifié par cristallisation dans ltéthanol. F = 335 OC. Exemple 4 Préparation de la p-méthoxy benzoylamino-3 (1H, 3H) guinazolinedione-2,4 (cyclisation phosgène) 28,5 g de N-(amino-2 benzoyl)-N' -p-méthoxybenzoyl- 3 hydrazine sont dissous dans 800 cm d'acide chlorhydrique 2N. On fait passer un courant de phosgène à travers la solution pendant 1 h. Après avoir purgé l'appareillage, le produit réactionnel est essoré et lavé à l'eau. Il est purifié par recristallisation dans lEsopropanol. F = 289 OC. Exemple 5 Préparation de la diméthZlamino-3 méthyl-l (1H, 3H) quinazolinedione-2,4 (cyclisation au chloroformiate d'éthyle) 19,3 g de méthylamino-2 N-diméthylaminobenzamide 3 sont chauffés sous reflux dans 100 cm de chloroformiate d'éthyle pendant 4 h. L'excès de chloroformiate d'éthyle est éliminé par distillation et le résidu est cristallisé à partir de l'éthanol. F = 1540C. Ce composé porte ci-après le numéro de référence 76 089. Exemple 6 Préparation de la diacétylamino-3 (1H, 3H) quinazo lin edione-2,4 4 g de N-acétylamino-3 (1H, 3H) quinazolinedione 2,4 sont chauffés sous reflux dans 20 cm d'anhydride acétique pendant 5 h. Après quoi, l'excès d'anhydride acétique est éliminé par distillation sous pression réduite. Le résidu obtenu est cristallisé à partir du benzène. F = 210 OC, De la même manière on a préparé les composés ci-dessous de formule (I). Point de fusion diéthylamino-3 méthyl-l (1H, 3H) quinazolinedione-2,4 178 OC diméthylamino-3 éthyl-l (1H, 3H) quinazolinedione-2,4 98 OC chloro-7 diméthylamino-3 éthyl-l (1H, 3H) quinazolinedione-2,4 143 OC chloro-7 diméthylamino-3 isopropyl-l (1H, 3H) quinazolinedione-2,4 100 OC L'invention a également pour objet un médicament ayant notamment une activité anxiolytique et diurétique caractérisé en ce qu'il contient, à titre de principe actif, un composé de formule (I) p r E c i t é e ou un sel d'addition avec un acide thérapeutiquement administrable de celui-ci. Le principe actif est généralement associé à un véhicule pharmaceutiquement administrable approprié, Les résultats d'essais toxicologiques et pharmacologiques rapportés ci-dessous illustrent les activités des composés de l'invention. A - Toxicité Les toxicités aiguës ont été déterminées sur la souris Swiss. Par exemple pour le composé 76 089 la DL50 par voie IP est de 250 mg et per os de 225 mgO B - Action diurétique L'action diurétique est mesurée sur le rat vigile traité par 25 ou 50 mg/kg de substance à tester prise par voie orale ou intrapéritonéale et recevant une injection I.P. de soluté isotonique de chlorure de sodium au début de l'essai. Les rats sont groupés par 3 et les expériences sont répétées en croisant les lots de rats. La diurèse est exprimée par le pourcentage de l'augmentation moyenne de la diurèse par rapport à la moyenne des témoins. Les résultats pour le composé 76 089 sont donnés dans le Tableau I ci-dessous TABLEAU I Diurèse Dose en mg/kg par voie IP par voie orale 25 50 25 50 76 089 60 200 77 200 C - Action sédative L'action sédative est mesurée par un indice de sédation. Cet indice de sédation tient compte du pourcentage, chez la souris, de la diminution de l'exploration de la planche à trous par rapport à des témoins, de l'hypothermie, de la mobilité, de 1 t agilité. Les résultats pour le composé 76 089 sont donnés au Tableau Il. TABLEAU II Indice de sédation Indice de séd- ¯ tion chimique 100 mg/kg 50 mg/kg 100 mg/kg 100 mg/kg voie I.P. per os per os peur os 236 76 164 179 D'autre part, il faut noter une potentialisation par les composés de l'invention des psychotropes : Nembutal Chlorpromazine, morphine, et un antagonisme de 1 t amphétamine. A titre d'exemple, le composé 76 089 potentialise l'effet hypnotique du Nembutal de + 146 So, celui de la Chlorpromazine de + 50 % et celui de la morphine de 40 %. Par contre, il antagonise à 70 % les effets de l'amphétamine. Les composés de l'invention ont donc des propriétés sédatives sur le système nerveux central du type "anxiolytique". Ils sont particulièrement utilisables pour le traitement de lthypertension. Les composés de l'invention sont notamment administrables par voie orale et rectale. Pour ces modes d'administration, le médicament est avantageusement formulé en doses unitaires telles que comprimés, gélules, suppositoires, etc.00dans lesquelles le principe actif est associé aux excipients et véhicules pharmaceutiques usuels appropriés, Chaque dose unitaire contient avantageusement de 5 mg à 30 mg de principe actif. On donnera ci-dessous, à titre illustratif, une formulation de comprimé Diméthylamino-3 méthyl-l (1H, 3H) quinazoline dione-2,4 10 mg Excipient qesepO un comprimé de 150 mg

Claims: REVENDICATIONS 1 - Composés de formule EMI10.1 dans laquelle R1 et R2 représentent chacun, indépendamment l1un de l'autre, un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en C1 à C4 ou un groupe acyle aliphatique ou aromatique, R1 et R2 n'étant pas simultanément l'hydrogène, ou bien R1 et R2 forment ensemble et avec l'atome d'azote auquel ils sont fixés un hétérocycle à 5 ou 6 chaînons pouvant porter un autre hétéro-atome ; R3 représente un groupe alkyle en C1 à C4 ; et R4 et R5 représentent chacun un atome d'hydrogène ou d'halogène, un groupe alkyle en C1 à C4 ou un groupe alcoxy en C à C4 ; et les sels d'addition avec des acides des composés ci-dessus. 2 - Diméthylamino-3 méthyl-l (1H, 3H) quinazoline dione-2,4. 3 - Diéthylamino-3 méthyl-l (1H, 3H) quinazolinedione-2,4. 4 - Diméthylamino-3 éthyl-l (1H, 3H) quinazoline digne¯2,40 5 - Chloro-7 diméthylamino-3 éthyl-l (1H, 3H) qui nazolinedione-2, 4e 6 - Chloro-7 diméthylamino-3 isopropyl-l (1H, 3H) quinazolinedione-2,4. 7 - Procédé de préparation des composés suivant la revendication 1, caractérisé en ce qu'on fait réagir un acide anthranilique de formule EMI11.1 dans laquelle R3, R4 et R5 ont les définitions données à la revendication 1, avec du phosgène, obtenant ainsi un anhydride isatolque de fo EMI11.2 que î1on fait réagir ensuite sur une hydrazine de formule EMI11.3 dans laquelle R1 et R2 ont les significations données à la revendication 1, obtenant ainsi un hydrazide anthranilique de formule EMI11.4 que l'on cyclise ensuite par réaction avec du phosgène ou du chloroformiate d'éthyle pour obtenir le composé de formule (I). 8 - Procédé suivant la revendication 7, caractérisé en ce qu'on fait réagir le phosgène sur l'acide anthranilique de formule (II) en solution acide aqueuse notamment d'acide chlorhydrique, ou en solution dans le dioxine 9 - Procédé suivant la revendication 7 ou 8, caractérisé en ce qu'on effectue la réaction de 1' anhydride isa toque (III) avec I'hydrazine (IV) à température ambiante en suspension dans un alcool ou dans un éther alcoylique de l'éthylène glycol. 10 - Procédé suivant l'une quelconque des revendications 7 à 9, caractérisé en ce qu'on effectue la cyclisation de llhydrazide de formule (V) par le phosgène en présence d'acide chlorhydrique. 11 - Procédé suivant l1une quelconque des revendications 7 à 9, caractérisé en ce qu'on effectue la cyclisation de l'hydrazide de formule (V) avec le chloroformiate d'éthyle à la température de reflux du mélange réactionnel. 12 - Procédé suivant la revendication 7, caractérisé en ce que, pour obtenir un composé de formule (I) dans lequel R1 et R2 sont tous deux des groupes acyle, on fait réagir le composé correspondant de formule (I) dans lequel R1 ou R2 est un groupe acyle avec un agent d'acylation pour introduire le second groupe acyle. 13 - Médicament ayant notamment une activité anxiolytique, diurétique et spasmolytique, caractérisé en ce qu'il contient, a titre de principe actif, un composé suivant la revendication 1 ou un sel d'addition avec un acide thérapeutiquement administrable de celui-ci. 14 - Médicament suivant la revendication 13, carac térisé en ce qu'il est présenté sous forme de doses unitaires pour l'administration orale ou parentérale, le principe actif étant associé à un véhicule pharmaceutique approprié.

Inventors: BARONNET, RENE, CALLENDRET, RAYMOND, Baronnet, René
Applicants: BERRI-BALZAC SOCIETE DITE:
Application year: 1980
Main classification: C07D239
IPC codes: C07D239, C07C243, C07D265, C07D295