USE OF THROMBOXANE-SYNTHETASE INHIBITING COMPOUNDS IN THE TREATMENT OF OBESITY AND THE LOWERING OF INSULIN LEVELS

Abstract: 1. The use of the thromboxane-synthase inhibiting compounds of the formulae see diagramm : EP0028410,P11,F1 see diagramm : EP0028410,P11,F2 see diagramm : EP0028410,P11,F3 or see diagramm : EP0028410,P11,F4 wherein R is hydrogen, nitro or C2-4 -alkenyl, and R**1 is hydrogen, C1-11 -Alkyl, C1-18 -alkanoyl, phenyl, naphthyl, phenyl, naphthyl, phenalkyl or indol-3-yl-C1-4 -alkyl, mono- or disubstituted by C1-3 -alkoxy, C1-4 -alkyl, nitro, C1-18 -alkanoyl or hydroxy ; R**2 is hydrogen, C1-4 -alkyl, phenalkyl, 3-indolyl optionally substituted in the 2-position by straight-chain or branched C1-4 -alkyl ; phenyl, naphthyl or 2-hydroxy-1-naphthylmethylenehydrazino ; R**3 is phenylthio, naphthylthio or C1-11 -alkoxy-oxalylmethyl ; R**4 is carboxy or straight-chain or branched C1-4 -alkyl, R**5 is straight-chain or branched C1-4 -alkyl, R**6 is monochlorinated benzoyl and R**7 is C1-4 -alkoxy ; a salt of a compound of formula I, II or III with a pharmaceutically usable acid, or of the thromboxane-synthase inhibiting compounds from the following group : 3-(5-tetrazolyl)-thioxanthen-9-one, 10,10-dioxide, 1,2-diphenyl-4-[2-(phenyl-sulphinyl)-ethyl]-3,5- -pyrazolidinedione, 1-isopropyl-7-methyl-4-phenyl-2[1H]-quinazolinone and 7-isopropoxy-9-oxo-xanthene-2-carboxylic acid for the manufacture of a medicament for the treatment of obesity and of the lowering of the insulin level.

Description: Verwendung von die Thromboxan-SRnthase hemmenden Verbindungen bei der Behandlung der Fettsucht und der Senkung des Insulin spiegels Im Rahmen der vorliegenden Erfindung wurde gefunden, dass bestimmte, die Thromboxan-Synthase hemmende. Verbindungen eine den Insulinspiegel senkende und die Fettsucht hemmende Wirksamkeit aufweisen. Die den Insulinspiegel senkende Wirksamkeit dieser Thromboxan-Synthase hemmenden Verbindungen macht sie zur Behandlung von Krankheiten geeignet, die durch hohe Insulinspiegel verursacht werden. Ausser der bereits erwähnten Fettsucht sind dies Krankheiten, wie Erkrankungen der Koronararterien, der peripheren Arterien und der Gehirnarterien, sowie Insulinoma (Tumor der Insulin-sekretierenden Zellen des Pankreas). Die vorliegende Erfindung betrifft demnach die Verwendung von die Thromboxan-Synthase hemmenden Verbindungen aus der Gruppe der folgenden: Imidazole, 3-substituierte Pyridine, substituierte Indole, 4-substituierte Pyrimidine, 3-(5-Tetrazolyl)-thioxanthen-9-on-10,10-dioxid, 1,2-Di phenyl-4-[2-(phenylsulfinyl)-äthyl3-3 , 5-pyrazolidindion, 1-Isopropyl-7-methyl-4-phenyl-2(lH)-chinazolinqn und 7-Isopropoxy-9-oxoxanthen-2-carbonsäure bei der Senkung der Insulinspiegel und der Bekämpfung der Fettsucht. Die im Rahmen der vorliegenden Erfindung verwendbaren Imidazole haben die Formel EMI2.1 worin R Wasserstoff, Nitro oder C24 4-Alkenyl, R1 Wasserstoff, C1 1-11 -Alkyl, Acyl, Aryl, substituiertes Aryl, Aralkyl oder Indol-3-yl-C1 4-alkyl bedeuten. Die im Rahmen der vorliegenden Erfindung verwendbaren 3-substituierten Pyridine haben die Formel EMI2.2 worin R Wasserstoff, C1 Alkyl, Aralkyl, gegebenen- falls durch geradkettiges oder verzweigtes C14-Alkyl in 2-Stellung substituiertes 3-Indolyl; Aryl, sub- stituiertes Aryl oder 2-Hydroxy-1-naphthylmethylen hydrazino bedeuten. Die im Rahmen der vorliegenden Erfindung verwendbaren 4-substituierten Pyrimidine haben die Formel EMI2.3 worin R3 Arylthio oder Alkoxy-oxalylmethyl ist. Die im Rahmen der vorliegenden Erfindung verwendbaren Indole haben die Formel EMI3.1 worin R4 geradkettiges oder verzweigtes C1 Alkyl oder Carboxy, R5 geradkettiges oder verzweigtes C1 Alkyl, R6 substituiertes Aryl oder substituiertes Benzoyl und R7 C1 -Alkoxy bedeuten. Im Rahmen der vorliegenden Erfindung bedeutet Alkyl geradkettige oder verzweigte C118-, vorzugsweise C1-11 Reste. Alkoxy bedeutet geradkettige oder verzweigte Reste, wie Methoxy, Aethoxy und Isopropoxy. Alkenyl bedeutet geradkettige oder verzweigte, eine Doppelbindung enthaltende, einwertige aliphatische Reste. Acyl bedeutet einen von einer C1 18-organischen Säure, insbesondere einer Alkancarbon- säure, abgeleiteten Rest, wie Acetyl, Propionyl und Butyryl. Aryl bedeutet einen von einem aromatischen Kohlenwasserstoff abgeleiteten Rest, wie Phenyl und Naphthyl. Substi tuiertes Aryl bedeutet durch C1 -Alkoxy, C1 4-Alkyl, Chlor, Fluor, Brom, Nitro, Acyl oder Hydroxy mono- oder di-substituiertes Aryl. In einem Phenylrest ist der Hydroxysubstituent vorzugsweise in para-Stellung. Aralkyl bedeutet durch gegebenenfalls substituiertes Aryl substituiertes Alkyl. Beispiele von die Thromboxan-Synthase hemmenden Verbindungen sind: 4-Imidazolo-phenol, 3-Imidazolomethyl-indol 1-(2-Tsopropylphenyl)-imidazol 2-Isopropyl-3-nicotinoyl-indol 1-(4-Imidezolo-phenyl)-äthanon 3-Imidazolo-phenol 1- ( 4-Isopropoxyphenyl ) -imidazol 1-t4-Aethoxyphenyl)-imidazol 1-Butylimidazol 1-Nonylimidazol 1-Triphenylmethyl-imidazol 1-Benzylimidazol 1-[(2-Chlorphenyl)-diphenylmethyl]-imidazol 1- ( 4-Methoxyphenyl ) -imidazol 4-Phenylpyrimidin 1-Nicotinoyl-2-(2-hydroxy-1-naphthylmethylen)-hydrazin Imidazol 1-(4-Nitrophenyl)imidazol 1-(2,4-Dinitrophenyl)-imidazol 1-t2-(2,4-Dichlorphenyl)-2-[(2,4-dichlorphenyl)- methoxy]-äthyl]-imidazol Methyl-4-imidazol-acrylat 2-methyl-1,2-di-3-pyridyl-1-propanon-bis-tartrat [3-(4-Chlorbenzoyl]-5-methoxy-2-methyl-3-indolyl]essigsäure 4-(Aethoxy-oxalylmethyl)-pyrimidin 3-(5-Tetrazolyl)-thioxanthen-9-on-10,10-dioxid 1,2-Diphenyl-4-[2-(phenylsulfinyl)-äthyl]-3,5- pyr azol idindion 1-Acetylimidazol 1-Methylimidazol 1-Aethylimidazol 4-Nitroimidazol 1-Isopropyl-7-methyl-4-phenyl-2[1H]-chinazolinon 7-Isopropoxy-9-oxoxanthen-2-carbonsäure Eine Anzahl von die Thromboxan-Synthase hemmenden Verbindungen wurden auf ihre den Insulinspiegel senkende Wirksamkeit in vitro getestet. Diese Verbindungen wurden ferner auf ihre die Fettsucht hemmende Wirksamkeit in vivo getestet. Im Rahmen der vorliegenden Erfindung bevorzugte Verbindungen sind Imidazole der Formel I, worin R wasserstoff und R1 C1-90-Alkyl, Indol-3-ylmethyl oder p-Hydroxyphenyl sind; und Pyridine der Formel II, worin R2 in 2-Stel lung durch geradkettiges oder verzweigtes C1 Alkyl sub- stituiertes 3-Indolyl ist. Die folgenden Verbindungen sind besonders bevorzugt: 4-Imidazolo-phenol. 3-Imidazolomethyl-indol, 1- ( 4-Imidazolophenyl ) -äthanon, 1-( 4-Isopropoxyphenyl)-imidazol, l-(Triphenylmethyl)-imidazol und 2-Isopropyl-3-nicotinoyl-indol. Im Rahmen der vorliegenden Erfindung können die Thromboxan-Synthase hemmenden Verbindungen in Form von pharmazeutisch annehmbaren nicht-toxischen Salzen, vorzugsweise Hydrochloride, Nitrate, Sulfate und Tartrate, verwendet werden. Eine geeignete pharmazeutische Dosierungsmenge kann 0,1 bis 200, vorzugsweise 0,1 bis 50, besonders bevorzugt 0,1 bis 10 mg/kg/Tag sein. Im Rahmen der vorliegenden Erfindung können die Thromboxan-Synthase hemmenden Verbindungen mit herkömmlichen organischen oder anorganischen Trägermaterialien, wie Wasser, Gelatine, Gummi, Lactose, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche Oele, Polyalkylenglykol und Vaseline verabreicht werden. Auf diese Weise hergestellte pharmazeutische Präparate können in Einzeldosierungsformen vorliegen und andere therapeutisch wertvolle Stoffe oder herkömmliche Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netz- oder Emulgiermittel und Puffer enthalten. Diese Präparate können in fester Form, z.B. als Tabletten, Kapseln und Dragees, in halbfester Form, z.B. als Salben, in flüssiger Form, z.B. als Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen, oder in anderen herkömmlichen Formen, wie Trockenampullen und Suppositorien, vorliegen. Sie können herkömmlichen Behandlungsmethoden, wie Sterilisation, unterworfen werden. Die folgenden Beispiele veranschaulichen die den Insulinspiegel senkende und die Fettsucht hemmende Wirksamkeit der Thromboxan-Synthase-Inhibitoren. Beispiel 1 Bestimmung der Insulin-Sekretion im isolieren Ratten Pankreas Anästhesierten weiblichen Charles River Ratten wurde der Pankreas entnommen und mit einer Perfusions-Apparatur verbunden. Die Perfusionslösung enthielt 133 mM NaCl, 4,4 mM KCl, 2,5 mM Mg04, 2,4 mM Ca-gluconat, 1,5 mM KH2PO4, 29,4 mM NaHCO3, 4 k Dextran, 0,2% Rinderserumalbumin und Glucose wie weiter unten angegeben. Die Perfusionsgeschwindigkeit wurde bei 4 ml/Min. konstant gehalten. Die Perfusion wurde wie folgt durchgeführt: 10 Minuten mit 5,6 mM Glucose 30 Minuten mit 16,7 mM Glucose (interne Kontrolle) 10 Minuten mit 5,6 mM Glucose 30 Minuten mit 16,7 mM Glucose und Testsubstanz 10 Minuten mit 16,7 mM Glucose 10 Minuten mit 5,6 mM Glucose 5 Minuten mit 20 mM Arginin (Kontrolle der Pankreaslebensfähigkeit) Die Testverbindungen wurden in 90% Aethanol gelöst und die Lösung wurde auf die erwünschte Konzentration verdünnt. Der Perfusionsausfluss wurde jede Minute oder alle 4 Minuten gesammelt und in den gesammelten Fraktionen die Insulin-Sekretion mittels Radioimmunoassay bestimmt. Zur Bestimmung der hemmenden Wirksamkeit der Testverbindungen wurde ein Hemmungsindex berechnet. Dieser Index ist das Verhältnis zwischen dem Insulin-Sekretionswert der Kontrollperfusion und dem mit der Testverbindung erhaltenen Wert. Wie aus Tabelle I hervorgeht, bewirken die di Thromboxan Synthase hemmenden Verbindungen der vorliegenden Erfindung eine beträchtliche Hemmung der Insulin-Sekretion. Tabelle I EMI8.1 <tb> <SEP> Insulin-Sekretion <tb> Verbindungen <SEP> Konzentration <SEP> Hemmung <tb> <SEP> M <SEP> Index <tb> Kontrolle <SEP> 1 <tb> Imidazol <SEP> 100 <SEP> 2 <tb> <SEP> 1000 <SEP> 3 <tb> 1-(Triphenylmethyl)-imidazol <SEP> 10 <SEP> 2 <tb> 1-(4-Imidazolophenyl)-äthanon <SEP> 100 <SEP> 2 <tb> 4-Imidazolo-phenol <SEP> 10 <SEP> 2 <tb> 3-(Imidazolomethyl)-indol <SEP> 10 <SEP> 1 <tb> <SEP> 50 <SEP> 13 <tb> <SEP> 100 <SEP> 32 <tb> 1-(4-Isopropoxyphenyl)-imidazol <SEP> 100 <SEP> 4 <tb> 2-Isopropyl-3-nicotinoyl-indol <SEP> 100 <SEP> 5 <tb> 1-Benzylimidazol <SEP> 1000 <SEP> 3 <tb> 1-[(2-Chlorphenyl)-diphenyl <tb> methyl]-imidazol <SEP> 10 <SEP> 3 <tb> 3-Imidazolo-phenol <SEP> 1000 <SEP> 2 <tb> 1-(2-Isopropylphenyl)-imidazol <SEP> 10 <SEP> 2 <tb> <SEP> 1000 <SEP> 25 <tb> 1-Butylimidazol <SEP> 1000 <SEP> 5 <tb> Beispiel 2 Bestimmung der Wirksamkeit gegen Fettsucht in vivo Magere und fette männliche und weibliche Zuckerratten wurden 1 bis 3 Wochen vor Versuchsbeginn ad libitum gefüttert. Dann wurden sie mit glucosereicher fettarmer (1% Maisöl) Diät (G-70:1% CO) gefüttert. Nach dieser 1- bis 4-wöchentlichen Periode wurden die Ratten in Gruppen von 4 bis 7 Tieren aufgeteilt. Der Nahrungsverbrauch und das Körpergewicht wurden täglich oder zweimal in der Woche gemessen. Für jede Tiergruppe wurde die Wirksubstanz in einer dem Nahrungsverbrauch pro kg Körpergewicht entsprechenden Menge verabreicht. Die Gewichtsangaben entsprechen der Differenz zwischen den Gewichtszunahmen der Kontrolltiere und der behandelten Tiere. Der Nahrungsverbrauch und der Insulinspiegel wurden als % der Kontrollen angegeben. Wie aus Tabelle II ersichtlich konnte die Gewichtszunahme durch Verabreichung der Verbindungen der vorliegenden Erfindung beträchtlich gesenkt werden. Tabelle II Verbindung Dosisa Körpergewicht- Nahrungsverbrauch Insulin (mg/kg) zunahme (g) (% der Kontrolle) Kontrolle 100 # 3 100 # 15 1-(4-Imidazolophenyl)-äthanon 60 -25# 82 # 3# 66 # 16 87 -32# 84 # 1# 32 # 5# 113 -74# 74 # 1# 24 # 1# 3-(Imidazolomethyl)-indol 18 -24# 81 # 1# 72 # 9# 55 -68# 63 # 4# 12 # 2# 1-(4-Isopropoxyphenyl)-imidazol 82 -18# 80 # 2# 94 # 21 2-Isopropyl-3-nicotinoyl-indol 94 -17# 89 # 4 1-(2-Isopropylphenyl)-imidazol 42 -23# 91 # 5 67 # 17 77 -84# 73 # 3# 35 # 4 1-Nonylimidazol 100 -31# 86 # 1# 55 # 2 1-Butylimidazol 86 -61# 83 # 1# 45 # 2 a mittlere Bèhandlungsdauer: 16-18 Tage # erheblich verschieden von der Kontrolle (p #0,05) Bei einer Tiergruppe wurden die Kadaver untersucht. Nach der weiter oben beschriebenen Behandlung wurden die Ratten getötet, die Leber und das Blut entfernt, die Kadaver gewogen, mit alkoholischer Kaliumhydroxydlösung verseift, angesäuert und mit Petroläther extrahiert. Die Petrolätherextrakte wurden zur Trockene eingedampft und gewogen. Ein Teil des verseiften Kadaverextraktes wurde neutralisiert und dessen Stickstoffinhalt ermittelt. In Tabelle III ist der Lipid- und der Protein-Inhalt der Kadaver in g sowie in % des Kadavergewichts angegeben. Durch Verabreichung der die Thromboxan-Synthase hemmenden Verbindungen der vorliegenden Erfindung konnte das Körpergewicht durch beträchtliche Körperfettabnahme gesenkt werden. Wie erwünscht, blieb dabei der Proteinspiegel unverändert. Tabelle III Einfluss von 1-(4-Imidazolophenyl)-äthanon auf das Kadavergewicht und die Kadaver-Lipid- und Kadaver-Protein-Spiegel bei männlichen Zuckerratten. Behandlung Genotyp Kadavergewicht Kadaver-Lipide Kadaver-Proteine g Gesamtge- % des Kada- Gesamtge- % des Kada wicht (g) vergewichts wicht (g) vergewichts Kontrolle mager 428 # 9 57 # 2 13 # 0 81 # 6 19 # 1 b (100) (100) (100) (100) (100) 1-(4-Imidazolophenyl)- mager 361 # 27# 29 # 5# 8 # 1# 75 # 5 21 # 2 a äthanon (98 mg) (84) (50) (60) (87) (111) Kontrolle fett- 556 # 22 263 # 13 47 # 1 74 # 3 13 # 1 leibig (100) (100) (100) (100) (100) 1-(4-Imidazolophenyl)- fett- 460 # 28# 225 # 6 49 # 1 81 # 4 18 # 2 a äthanon (87 mg) leibig (83) (86) (104) (109) (131) a tägliche 1-(4-Imidazolophenyl)-äthanon-Einnahme pro kg/Körpergewicht b Prozente der Kontrolle # P#0.05

Claims: Patentansprüche 1. Verwendung von die Thromboxan-Synthase hemmenden Verbindungen der Formel EMI13.1 worin R Wasserstoff, Nitro oder C2 -Alkenyl und R1 Wasserstoff, C 111-Alkyl, Acyl, Aryl, substituiertes Aryl, Aralkyl oder Indol-3-yl-C1 4-alkyl darstellt, oder eines Salzes davon mit einer pharmazeutisch anwendbaren Säure bei der Behandlung der Fettsucht und der Senkung des Insulinspiegels. 2. Verwendung einer Verbindung der Formel I nach Anspruch 1, wobei R Wasserstoff und R1 C1-9-Alkyl, Indol3-ylmethyl oder p-Hydroxyphenyl ist. 3. Verwendung von 4-Imidazolophenol nach Anspruch 1. 4. Verwendung von 3-Imidazolomethyl-indol nach Anspruch 1. 5. Verwendung von 1-(2-Isopropylphenyl)-imidazol nach Anspruch 1. 6. Verwendung von 1-(4-Imidazolophenyl)-äthanon nach Anspruch 1. 7. Verwendung von 3-Imidazolophenol nach Anspruch 1. 8. Verwendung von 1-(4-Isopropoxyphenyl)-imidazol nach Anspruch 1. 9. Verwendung einer Verbindung aus der Gruppe der folgenden: l-(4-Aethoxyphenyl)-imidazol, 1-Nonylimidazol, 1-Butylimidazol, 1-Benzylimidazol, 1-(4-Methoxyphenyl)-imi- dazol, 1-(2,4-Dinitrophenyl)-imidazol, 1-(4-Nitrophenyl)imidazol, Imidazol, 1-Acetylimidazol, l-Aethylimidazol, 1-Methylimidazol oder 4-Nitroimidazol nach Anspruch 1. 10. Verwendung von die Thromboxan-Synthase hemmenden Verbindungen der Formel EMI14.1 worin R2 Wasserstoff, C1 4-Alkyl, Aralkyl, gegebenen falls durch geradkettiges oder verzweigtes C1 4-Alkyl in 2-Stellung substituiertes 3-Indolyl; Aryl, substi tuiertes Aryl oder 2-Hydroxy-1-naphthylmethylenhy drazino, oder eines Salzes davon mit einer pharmazeutisch anwendbaren Säure bei der Behandlung der Fettsucht und der Senkung des Insulinspiegels. 11. Verwendung einer Verbindung der formel II nach Anspruch 10, wobei R2 gegebenenfalls durch geradkettiges oder verzweigtes C1 4-Alkyl in 2-Stellung substituiertes 3-Indolyl. ist. 12. Verwendung von 2-Isopropyl-3-nicotinoyl-indol nach Anspruch 10. 13. Verwendung von die Thromboxan-Synthase hemmenden Verbindungen der Formel EMI15.1 worin R Arylthio oder Alkoxy-oxalylmethyl ist, oder eines Salzes davon mit einer pharmazeutisch anwendbaren Säure bei der Behandlung der Fettsucht und der Senkung des Insulinspiegels. 14. Verwendung von die Thromboxan-Synthase hemmenden Verbindungen der Formel EMI15.2 worin R4 Carboxy oder geradkettiges oder verzweigtes C1-4-Alkyl, R5 geradkettiges oder verzweigtes C1-4 Alkyl, R6 substituiertes Aryl oder substituiertes Benzoyl und R7 C1 -Alkoxy ist, bei der Behandlung der Fettsucht und der Senkung des Insulinspiegels. 15. Verwendung von die Thromboxan-synthase-hemmenden Verbindungen aus der Gruppe der folgenden: 3-(5-Tetrazolyl)thioxanthen-9-on-10,10-dioxyd, 1,2-Diphenyl-4-[2-(phenyl- sulfinyl)-äthyl]-3,5-pyrazolidindion, 1-Isopropyl-7-methyl4-phenyl-2[1H]-chinazolinon und 7-Isopropoxy-9-oxo-xanthen2-carbonsäure bei der Behandlung der Fettsucht und der Senkung des Insulinspiegels.

Inventors: HAMILTON, JAMES G., LANDS, WILLIAM E.M., SULLIVAN, ANN CLARE, TOBIAS, LAWRENCE D., TRISCARI, JOSEPH
Applicants: F. HOFFMANN-LA ROCHE & CO. AKTIENGESELLSCHAFT
Application year: 1980
Main classification: A61K31
IPC codes: A61K31, C07D233