2-AMINO-BENZOIC-ACID DERIVATIVES, THEIR PREPARATION AND THEIR USE AS MEDICINES OR INTERMEDIATES

Abstract: 1. Claims for the Contracting States : BE, CH, DE, FR, GB, IT, LI, LU, NL, SE 2-Amino-benzoic acid derivatives of general formula I see diagramm : EP0063826,P14,F2 wherein R1 represents a fluorine, chlorine or bromine atom, an amino, cyano or hydroxy group, an alkoxy group with 1 to 3 carbon atoms optionally substituted by a phenyl group, or an alkoxy group with 4 to 6 carbon atoms, R2 and R3 together with the nitrogen atom between them represent an N-alkylcyclohexylamino group wherein the alkyl moiety may contain 2 to 4 carbon atoms, an N-alkyl-phenylamino or N-alkyl-benzylamino group wherein the alkyl moiety may contain 1 to 3 carbon atoms, a cyclic alkyleneimino group with 6 to 12 carbon atoms, a piperidino group substituted by an alkyl group with 1 to 4 carbon atoms, an alkoxy group with 1 to 3 carbon atoms, an alkoxycarbonyl group with a total of 2 to 4 carbon atoms or a phenyl group, or a piperidino group substituted by 2, 3 or 4 alkyl groups each having 1 to 3 carbon atoms, a morpholino or thiomorpholino group optionally substituted by one or two alkyl groups each having 1 to 3 carbon atoms, a piperazino group substituted in the 4 position by an alkyl group with 1 to 3 carbon atoms, an alkoxycarbonyl group with a total of 2 to 4 carbon atoms, a phenyl, halophenyl, pyridyl, benzyl or furoyl group, a saturated or partially unsaturated azabicycloalkyl group with 8 to 10 carbon atoms, a 1,4-dioxa-8-aza-spiro-alkane group with a total of 6 to 8 carbon atoms, a pyrrolidino or tetrahydro-pyridino group and W represents a carboxyl, aminocarboxyl, cyano or carbalkoxy group with a total of 2 to 4 carbon atoms, and the acid addition salts thereof with inorganic or organic acids or bases if W represents the carboxyl group. 1. Claims for the Contracting State : AT Process for preparing 2-amino-benzoic acid derivatives of general formula I see diagramm : EP0063826,P15,F4 wherein R1 represents a fluorine, chlorine or bromine atom, an amino, cyano or hydroxy group, an alkoxy group with 1 to 3 carbon atoms optionally substituted by a phenyl group, or an alkoxy group with 4 to 6 carbon atoms, R2 and R3 together with the nitrogen atom between them represent an N-alkylcyclohexylamino group wherein the alkyl moiety may contain 2 to 4 carbon atoms, an N-alkyl-phenylamino or N-alkyl-benzylamino group wherein the alkyl moiety may contain 1 to 3 carbon atoms, a cyclic alkyleneimino group with 6 to 12 carbon atoms, a piperidino group substituted by an alkyl group with 1 to 4 carbon atoms, an alkoxy group with 1 to 3 carbon atoms, an alkoxycarbonyl group with a total of 2 to 4 carbon atoms or a phenyl group, or a piperidino group substituted by 2, 3 or 4 alkyl groups each having 1 to 3 carbon atoms, a morpholino or thiomorpholino group optionally substituted by one or two alkyl groups each having 1 to 3 carbon atoms, a piperazino group substituted in the 4 position by an alkyl group with 1 to 3 carbon atoms, an alkoxycarbonyl group with a total of 2 to 4 carbon atoms, a phenyl, halophenyl, pyridyl, benzyl or furoyl group, a saturated or partially unsaturated azabicycloalkyl group with 8 to 10 carbon atoms, a 1,4-dioxa-8-aza-spiro-alkane group with a total of 6 to 8 carbon atoms, a pyrrolidino or tetrahydro-pyridino group and W represents a carboxyl, aminocarboxyl, cyano or carbalkoxy group with a total of 2 to 4 carbon atoms, and the acid addition salts thereof with inorganic or organic acids or bases if W represents the carboxyl group, a) in order to prepare compounds of general formula I wherein R1 is an amino group, a nitro compound of general formula II see diagramm : EP0063826,P16,F2 wherein R2 , R3 and W are as hereinbefore defined, is reduced, or b) in order to prepare compounds of general formula I wherein R1 is a hydroxy group, a cyano group or a fluorine, chlorine or bromine atom, a compound of general formula Ia see diagramm : EP0063826,P16,F4 wherein R2 , R3 and W are as hereinbefore defined, is converted with a nitrite into a diazonium salt and the diazonium salt thus obtained is subsequently converted into the corresponding compound by heating in the presence of sulphuric acid, copper or a corresponding copper(I)salt, or c) in order to prepare compounds of general formula I wherein R1 represents an alkoxy group with 1 to 3 carbon atoms optionally substituted by a phenyl group or an alkoxy group with 4 to 6 carbon atoms, a hydroxy compound of general formula Ib see diagramm : EP0063826,P16,F1 wherein R2 , R3 and W are as hereinbefore defined, is alkylated with a compound of general formula III Z-R'1 wherein R'1 represents an alkyl group with 1 to 3 carbon atoms optionally substituted by a phenyl group or an alkyl group with 4 to 6 carbon atoms and Z represents a nucleophilic leaving group or together with the adjacent hydrogen atom of the group R'1 represents a diazo group, and subsequently, if desired, hydrolysis is carried out and subsequently, if desired, a compound of general formula I thus obtained wherein W represents a cyano, aminocarbonyl or alkoxycarbonyl group is converted by hydrolysis into a corresponding compound of general formula I wherein W represents a carboxyl group and/or a compound of general formula I thus obtained is converted into the acid addition salts thereof with inorganic or organic acids or bases if W represents a carboxyl group.

Description: 2-Amino-benzoesäure-Derivate, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel oder Zwischenprodukte In der DE-A1-2.655.144 werden substituierte Nicotinsäureamide beschrieben, welche wertvolle Kupplungskomponenten darstellen. Es wurde nun gefunden, dass die neuen 2-Amino-benzoesäurederivate der allgemeinen Formel EMI1.1 und deren Salze mit anorganischen oder organischen Säuren und auch Basen, wenn W die Carboxygruppe darstellt, wertvolle Zwischenprodukte zur Herstellung der in der EU-Ai-O.023.569 beschriebenen Carbonsäurederivaten darstellen, ausserdem weisen die neuen Verbindungen wertvolle pharmakologische Eigenschaften auf, nämlich eine Wirkung auf den Stoffwechsel, insbesondere jedoch eine lipidsenkende Wirkung. Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind somit neue 2-Amino jbenzoesäure-Derivate der obigen allgemeinen Formel I, deren Salze mit anorganischen oder organischen Säuren und auch Basen, wenn W die Carboxygruppe darstellt, und Verfahren zu ihrer Herstellung sowie die Verwendung der neuen Verbindungen als Zwischenprodukte und/oder Arzneimittel. In der obigen allgemeinen Formel I bedeutet R1 ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, eine Arnino-, Cyano- oder Hydroxygruppe, eine gegebenenfalls durch eine Phenylgruppe substituierte Alkoxygruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder eine Alkoxygruppe mit 4 bis 6 Kohlenstoffatomen, R2 und R3 zusammen mit dem dazwischen liegenden Stickstoffatom eine N-Alkyl-cyclohexylaminogruppe, in der der Alkylteil 2 bis 4 Kohlenstoffatome enthalten kann, eine N-Alkyl-phenyl amino- oder N-Alkyl-benzylaminogruppe, wobei der Alkylteil jeweils 1 bis 3 Kohlenstoffatome enthalten kann, eine cyc lische Alkyleniminogruppe mit 6 bis 12 Kohlenstoffatomen, eine durch eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Alkoxygruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, eine Alkoxy carbonylgruppe mit insgesamt 2 bis 4 Kohlenstoffatomen oder eine Phenylgruppe substituierte Piperidinogruppe, eine durch zwei, drei oder vier Alkylgruppen mit jeweils 1 bis 3 Kohlen stoffatomen substituierte Piperidinogruppe, eine gegebenen falls durch eine oder zwei Alkylgruppen mit jeweils 1 bis 3 Kohlenstoffatomen substituierte Morpholino- oder Thiomorpho linogruppe, eine in 4-Stellung durch eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, eine Alkoxycarbonylgruppe mit ins gesamt 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Phenyl-, Halogenphe nyl-, Pyridyl-, Benzyl- oder Furoylgruppe substituierte Pi perazinogruppe, eine gesättigte oder teilweise ungesättigte Aza-bicycloalkylgruppe mit 8 bis 10 Kohlenstoffatomen, eine 1,4-Dioxa-8-aza-spiro-alkangruppe mit insgesamt 6 bis 8 Kohlenstoff atomen, eine Pyrrolidino- oder Tetrahydro-pyri dinogruppe und W eine Carboxyl-, Aminocarbonyl-, Cyano- oder Carbalkoxygruppe mit insgesamt 2 bis 4 Kohlenstoffatomen. Für die bei der Definition der Reste R1 R2 und R3 kommt somit für R1 die Bedeutung des Fluor-, Chlor- oder Bromatoms, der Amino-, Cyano-, Hydroxy-, Methoxy-, Äthoxy-, Propoxy-, Isopropoxy-, Butoxy-, Isobutoxy-, tert.Butoxy-, Pentoxy-, Hexoxy-, Benzyl oxy-, 1-Phenyläthoxy-, 2-Phenyläthoxy-, 1-Phenyl-propoxy- oder 3-Phenyl-propoxygruppe und für den Rest R2 und R3 zusammen mit dem Stickstoffatom die Bedeutung der N Methyl-phenylamino-, N-Xthyl-phenylamino-, N-Methyl-benzyl amino-, N-Äthyl-benzylamino-, N-Propyl-benzylamino-, N-Äthyl cyclohexylamino-, N-Propyl-cyclohexylamino-, N-Isopropyl cyclohexylamino-, N-Butyl-cyclohexylamino-, Prroiidino-, Hexamethylenimino-, Heptamethylenimino-, Octamethylenimino-, Nonamethylenimino-, Decamethylenimino-, Undecamethylenimino-, Dodecamethylenimino-, Methyl-piperidino-, thyl-piperidino-, Propyl-piperidino-, Isopropyl-piperidino-, Butyl-piperidino-, Isobutyl-piperidino-, tert. Butyl-piperidino-, Methoxy-piperi dino-, Athoxy-piperidino-, Propoxy-piperidino-, Isopropoxy piperidino-, Methoxycarbonyl-piperidino-, Xthoxycarbonyl- piperidino-, Propoxycarbonyl-piperidino-, Isopropoxycarbonyl piperidino-, Dimethyl-piperidino-, Trimethyl-piperidino-, Tetramethyl-piperidino-, Diäthyl-piperidino-, Dipropyl-piperi dino-, Tetraäthyl-piperidino-, Methyl-äthyl-piperidino-, Äthyl-propyl-piperidino-, Morpholino-, Methyl-morpholino-, Athyl-morpholino-, Propyl-morpholino-, Dimethyl-morpholino-, Diäthyl-morpholino-, Thiomorpholino-, Methyl-thiomorpholino-, Propyl-thiomorpholino-, Dimethyl-thiomorpholino-, N-Methyl piperazino-, N-Athyl-piperazino-, N-Propyl-piperazino-, N Methoxycarbonyl-piperazino-, N-Äthoxycarbonyl-piperazino-, N Isopropoxycarbonyl-piperazino-, N-Phenyl-piperazino-, N-Fluor phenyl-piperazino-, N-Chlorphenyl-piperazino-, N-Bromphenyl piperazino-, N-Pyridyl-piperazino-, N-Benzyl-piperazino-, N-Furoyl-piperazino-, Octahydro-isoindol-2-yl-, Tetrahydro isochinolin-2-yl-, Octahydro-isochinolin-2-yl-, Decahydro isochinolin-2-yl-, Tetrahydro-3-benzazepin-3-yl-, Decahydro 3-benzazepin-3-yl-, 3-Aza-bicyclo-nonan-3-yl-, 1,4-Dioxa-8 aza-spiroZ4,57decan-8-yl-, 1,4-Dioxa-8-aza-spirog4,67undecan- 8-yl- oder Tetrahydropyridinogruppe in Betracht. Bevorzugte Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I sind jedoch diejenigen, in denen R1 ein Chlor- oder Bromatom, eine Hydroxy-, Amino-, Cyano- oder Benzyloxygruppe oder eine Alkoxygruppe mit 1 bis 6 Kohlen -I stoffatomen, R2 und R3 zusammen mit dem dazwischenliegenden Stickstoffatom eine N-Alkyl-cyclohexylaminogruppe, wobei der Alkylteil 2 bis 4 Kohlenstoffatome enthalten kann, eine cyclische Alky leniminogruppe mit 6 bis 12 Kohlenstoffatomen, eine in 4 Stellung durch eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Phenyl-, Methoxy- oder Carbäthoxygruppe substituierte Piperidinogruppe, eine in 3- und 5-Stellung durch je eine Methyl- oder thylgrupp% substituierte Piperidinogruppe, eine in 3- und 5-Stellung durch insgesamt 4 Methylgruppen substi tuierte Piperidinogruppe, eine in 4-Stellung durch eine Methyl-, Benzyl-, Phenyl-, Chl.orphenyl-, Pyridyl-(2)-, Carb äthoxy- oder Furoyl-(2)-gruppe substituierte Piperazinogruppe, eine gegebenenfalls durch eine oder zwei Methylgruppen sub stituierte Morpholino- oder Thiomorpholinogruppe, eine Pyrro lidino-, Tetrahydro-pyridino-, N-Methyl-phenylamino-, N Methyl-benzylamino-, 1 ,4-Dioxa-8-aza-spiroL4 , SJdecan-8-yl-, 1,4-Dioxa-8-aza-spiro/4,d7undecan-8-yl-, 3-Aza-bicyclo-nonan 3-yl-, Tetrahydro-benzazepin-3-yl-, Decahydro-benzazepin-3 yl-, Tetrahydro-isochinolin-2-yl-, Octahydro-isochinolin-2 yl-, Decahydro-isochinolin-2-yl- oder Octahydro-isoindol-2 yl-Gruppe und W die Carboxyl-, Aminocarbonyl- oder Cyangruppe bedeuten, und deren Salze. Erfindungsgemäss erhält man die neuen Verbindungen nach folgenden Verfahren: a) Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R1 eine Aminogruppe darstellt: Reduktion einer Nitroverbindung der allgemeinen Formel EMI5.1 in der R2, R3 und W wie eingangs definiert sind. Die Reduktion wird zweckmässigerweise in einem Lösungsmittel wie Methanol/Äthanol, Wasser, Wasser/Äthanol, Dioxan, Metha nol/Dioxan, Essigester, Dimethylformamid oder Dioxan/Di methylformamid mit katalytisch angeregtem Wasserstoff, z.B. mit Wasserstoff in Gegenwart eines Hydrierungskatalysators wie Palladium/Kohle, Platin oder Raney-Nickel bei einem Wasserstoffdruck von 1 bis 10 bar, mit nascierendem Wasser stoff, z.B. mit Zink/Essigsäure, Zinn/Salzsäure oder Eisen/ Salzsäure, oder mit einem Metallsalz, z.B. Zinn-(II)-chlorid/ Salzsäure oder Eisen-(II)-sulfat/Schwefelsäure, bei Tempera turen zwischen 0 und 50 C, vorzugsweise jedoch bei Raumtempe ratur, durchgeführt. b) Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R1 eine Hydroxygruppe, eine Cyangruppe, ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom darstellt: Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel EMI6.1 in der R2, R3 und W wie eingangs definiert sind, mit einem Nitrit und anschliessendes Erwärmen des so erhaltenen Diazoniumsalzes gegebenenfalls in Gegenwart eines entsprechenden Kupfer-(I) Salzes. Die Umsetzung wird zweckmässigerweise in der Weise durchge führt, dass eine Verbindung der allgemeinen Formel Ia in einem geeigneten Lösungsmittel, z.B. in Wasser/Salzsäure, Methanol/ Salzsäure oder Dioxan/Salzsäure, mit einem Nitrit, z.B. Na triumnitrit oder einem Ester der salpetrigen Säure, in ein Diazoniumsalz bei niederen Temperaturen, z.B. bei Temperatu ren zwischen -10 und 5 0C, übergeführt wird. Das so erhaltene entsprechende Diazoniumsalz wird anschlies send z.B. als Fluoroborat, als Hydrosulfat in Schwefelsäure, als Hydrochlorid in Gegenwart von Kupfer oder in Gegenwart eines entsprechenden Kupfer-(I)-Salzes wie Kupfer-(I) chlorid/Salzsäure, Kupfer-(I)-bromid/Bromwasserstoffsäure oder Trinatrium-kupfer-(I)-tetracyanid bei pH 7, durch Er wärmen, z.B. auf Temperaturen zwischen 15 und 900C, in die entsprechende Verbindung übergeführt. c) Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R1 eine gegebenenfalls durch eine Phenylgruppe substitu ierte Alkoxygruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder eine Alkoxygruppe mit 4 bis 6 Kohlenstoffatomen darstellt: Alkylierung einer Hydroxyverbindung der allgemeinen Formel EMI7.1 in der R2, R3 und W wie eingangs definiert sind, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel Z - R1' ,(III) in der R1' eine gegebenenfalls durch eine Phenylgruppe substituierte Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder eine Alkylgruppe mit 4 bis 6 Kohlenstoffatomen und Z eine nukleophile Austrittsgruppe oder zusammen mit dem be nachbarten H-Atom des Restes R1' eine Diazogruppe bedeuten, und erforderlichenfalls anschliessende Hydrolyse. Als Austrittsgruppe kommt beispielsweise ein Chlor-, Bromoder Jodatom oder eine Sulfonyloxygruppe wie die Methansulfonyloxy-, p-Toluolsulfonyloxy- oder Methoxysulfonyloxygruppe in Betracht. Die Umsetzung wird zweckmässigerweise in einem Lösungsmittel wie Äther, Tetrahydrofuran, Äthanol, Aceton, Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxid gegebenenfalls in Gegenwart einer Base wie Natriumkarbonat, Kaliumkarbonat, Bariumhydroxid, Natrium äthylat oder Kalium-tert.butylat mit einem Alkylierungsmittel wie Diazomethan, Diazoäthan, Methyljodid, Äthyljodid, Isopro pylbromid, Butylbromid, Dimethylsulfat, Diäthylsulfat oder p Toluolsulfonsäuremethylester bei Temperaturen zwischen 0 und 1000C, vorzugsweise jedoch bei Temperaturen zwischen 15 und 700C, durchgeführt. Bedeutet hierbei W eine Carboxygruppe, so wird diese bei der Alkylierung mit einem Diazoalkan oder bei der Alkylierung in Gegenwart einer starken Base gleichzeitig verestert. Der so erhaltene Ester wird anschliessend gewünschtenfalls mittels Hydrolyse in Gegenwart einer Säure oder Base in die entsprechende Carbonsäure übergeführt. Eine erfindungsgemäss erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I, in der W eine Cyano- oder Aminocarbonylgruppe darstellt, kann anschliessend mittels Hydrolyse in eine entsprechende Verbindung der allgemeinen Formel I, in der W die Carboxylgruppe darstellt, übergeführt werden. Die nachträgliche Hydrolyse wird vorzugsweise in einem mit Wasser mischbaren Lösungsmittel wie Methanol, Äthanol, Dioxan, Wasser/Äthanol oder Wasser/Tetrahydrofuran in Gegenwart einer Säure wie Salzsäure oder Schwefelsäure oder einer Base wie Natrium- oder Kaliumhydroxid bei erhöhten Temperaturen, z.B. bei der Siedetemperatur des Reaktionsgemisches, durchgeführt. Die erhaltenen 2-Amino-benzoesäure-Derivate lassen sich ferner in ihre Salze mit anorganischen oder organischen Säuren oder auch Basen, wenn W die Carboxylgruppe darstellt, überführen. Als Säuren kommen hierbei beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Milchsäure, Zitronensäure, Weinsäure, Bernsteinsäure, Maleinsäure oder Fumarsäure und als Basen Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid in Betracht. Die als Ausgangsstoffe verwendeten Verbindungen der allgemeinen Formeln II und III erhält man nach an sich bekannten Verfahren bzw. sind literaturbekannt. So erhält man beispielsweise eine Verbindung der allgemeinen-Formel II durch Umsetzung eines entsprechenden 2-Chlor- oder 2-Brom-nitrobenzoesäure-Derivates mit einem entsprechenden Amin. Wie bereits eingangs erwähnt, stellen die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I wertvolle Zwischenprodukte zur Herstel- lung von blutzuckersenkenden Verbindungen dar (siehe EU-A1- 0.023.569) und/oder weisen wertvolle pharmakologische Eigenschaften auf, insbesondere lipidsenkende Wirkungen. Beispielsweise wurden die Verbindungen S== 5-Chlor-2- (1, 4-dioxa-8-aza-spiroj4, 67decan-8-yl) -benzoe- säure, B = 2- (Decahydro-3-benzazepino) -5-chlor-benzoesäure, C = 2- (Decahydro-3-benzazepino) -5-brom-benzoesäure, D = 5-Chlor-2-(4-methoxy-piperidino)-benzoesäure und E = 5-Methoxy-2-octamethylenimino-benzoesäure auf ihre biologischen Eigenschaften wie folgt untersucht: 1. Lipidsenkende Wirkung Literatur: P. E. Schurr et al. in Atherosclerosis Drug Dis covery (1976), Herausgeber: C. E. Day; Plenum, New-York, Seite 215. Junge männliche Ratten mit einem durchschnittlichen Gewicht von 100 g wurden durch viertägige Gabe einer Diät (bestehend aus 10 % Kokosfett, 1,5 % Cholesterin, 0,5 % Cholsäure, 0,2 Cholinchlorid und 15 % Sucrose) hyperlipämisch gemacht. Unter Beibehaltung der Diät appliziert man an zwei aufeinanderfol genden Tagen die zu untersuchenden Substanzen in Methyl cellulose-Suspension per Schlundsonde. Anschliessend wurden die Tiere über Nacht nüchtern gehalten, 5 bzw. 24 Stunden nach der letzten Substanzapplikation wurde Blut zur Serumge winnung entnommen. Im Serum wurden Gesamtcholesterin (Boehringer Mannheim Testkombination 187.313) und Triglyceride (Boehringer Mannheim Testkombination 126.039) enzymatisch bestimmt. Die B-Lipoproteine wurden nach Fällung mit ++ und Heparin im Autoanalyzer nephelometrisch bestimmt. Die Berechnung der prozentualen Senkung erfolgte gegen eine Kontrollgruppe. Die folgende Tabelle enthält die gefundenen Werte: EMI10.1 <tb> <SEP> Senkung <SEP> in <SEP> % <SEP> gegenüber <SEP> Rontrolle <SEP> nach <tb> <SEP> zweimaliger <SEP> Applikation <tb> Substanz <SEP> Dosis <tb> <SEP> Lms/ <SEP> Serum-Gesamt <SEP> Serum <SEP> ss-Lipo <tb> <SEP> cholesterin <SEP> proteine <tb> <SEP> A <SEP> 100 <SEP> - <SEP> 54 <tb> <SEP> B <SEP> 100 <SEP> - <SEP> 39 <SEP> - <SEP> 43 <tb> <SEP> C <SEP> 100 <SEP> - <SEP> 32 <SEP> - <SEP> 32 <tb> <SEP> D <SEP> 100 <SEP> - <SEP> 31 <SEP> - <SEP> 29 <tb> <SEP> 100 <SEP> - <SEP> 29 <SEP> - <SEP> 30 <tb> + Serumabnahme 5 Stunden nach letzter Substanzapplikation, alle anderen Werte 24 Stunden nach letzter Substanzappli kation. Akute Toxzität: Die akute Toxizität wurde orientierend an Gruppen von 10 Mäusen (5 weibliche und 5 männliche Mäuse; Beobachtungszeit: 14 Tage) nach Gabe einer Dosis von 2 000 mg/kg pro Tier in Methylcelluose-Suspension per Schlundsonde bestimmt: EMI11.1 <tb> Substanz <SEP> perorale <SEP> Toxizität <tb> <SEP> A <SEP> > <SEP> 2 <SEP> 000 <SEP> mg/kg <SEP> (0 <SEP> von <SEP> 10 <SEP> Tieren <SEP> gestorben) <tb> Aufgrund ihrer pharmakologischen Eigenschaften eignen sich die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen zur Behandlung von Hyperlipidämien, insbesondere des Typ IIA, IIB und IV, und dadurch bedingten atherosklerotischen Veränderungen des Gefässsystems und lassen sich zur pharmazeutischen Anwendung, gegebenenfalls in Kombination mit anderen Wirksubstanzen, in die üblichen pharmazeutischen Zubereitungen wie Dragees, Tabletten, Kapseln, Suppositorien, Suspensionen oder Lösungen einarbeiten, die Einzeldosis beträgt hierbei 5 bis 200 mg, vorzugsweise jedoch 5 bis 50 mg, und die Tagesdosis 10 bis 500 mg, vorzugsweise 15-150 mg. Die nachfolgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern: Herstellung der Ausgangsprodukte: Beispiel A 2- (Decahydro-isochinolin-2-vl) -5-nitro-benzoesäure In 500 ml Äthanol werden 19 g (0,136 Mol) Decahydro-isochinolin, 27,3 g (0,136 Mol) 2-Chlor-5-nitro-benzoesäure und 38,6 g Kaliumcarbonat unter Rühren 18 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Nach Abdestillieren des Äthanols wird der Rückstand in 800 ml Wasser gelöst und durch Zugabe von 2N Salzsäure auf pH 4 eingestellt, wobei das Produkt auskristallisiert. Ausbeute: 38 g (92 % der Theorie), Schmelzpunkt: 132-134 0C (Isopropanol) Ber.: C 63,14 H 6,62 N 9,20 Gef.: 63,02 6,48 9,38 Beispiel B 2-(1,4-Dioxa-8-aza-spiroL4,$/decan-8-yl)-5-nitro-benzoesäure 20,1 g (0,1 Mol) 2-Chlor-5-nitro-benzoesäure werden in 200 ml Äthanol mit 42,9 g (0,3 Mol) 1,4-Dioxa-8-aza-spiroS4,5Jdecan 8 Stunden auf Rückflusstemperatur erhitzt. Nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels wird der Abdampfrückstand in Wasser aufgenommen und mit 2N Salzsäure auf pH 5,2 eingestellt, dabei fällt das Produkt aus. Nach Extraktion mit Chloroform und Trocknung über Natriumsulfat, kristallisiert nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels die Verbindung aus. Ausbeute: 12 g (39 % der Theorie), Schmelzpunkt: 1550C (Äthanol). Ber.: C 54,54 H 5,23 N 9,09 Gef.: 54,20 5,13 8,97 Analog den Beispielen A und B wurden folgende Verbindungen hergestellt: 2-(2-Methyl-piperidino)-5-nitro-benzoesäure Ausbeute: 99 % der Theorie, Schmelzpunkt: 1640C. 2- (3-Methyl-piperidino) -5-nitro-benzoesäure Ausbeute: 85 % der Theorie, Schmelzpunkt: 161 0C. 2- (4-Methyl-piperidino) -5-nitro-benzoesäure Ausbeute: 85 % der Theorie, Schmelzpunkt: 1550C 2- (3-Äthyl-6-methyl-piperidino) -5-nitro-benzoesäure Ausbeute: 76 % der Theorie, Schmelzpunkt: < 200C. 2-(3,5-Dimethyl-piperidino) -5-nitro-benzoesäure Ausbeute: 65 % der Theorie, Schmelzpunkt: 172 C. 2-(4-Methoxy-piperidino) -5-nitro-benzoesäure Ausbeute: 68 % der Theorie, Schmelzpunkt: 1400C. 5-Nitro-2-(4-phenyl-piperidino)-benzoe säure Ausbeute: 88 % der Theorie, Schmelzpunkt: 1960C. 2- (4-Äthoxycarbonyl-piperidino) -5-nitro-benzoesäure Ausbeute: 82 % der Theorie, Schmelzpunkt: 1600C. 5-Nitro-2-thiomorpholino-benzoesäure Ausbeute: 80 % der Theorie, Schmelzpunkt: 2350C. 5-Nitro-2-(1,2,4,5-tetrahydro-3-benzazepino)-benzoesäure Ausbeute: 68 % der Theorie, Schmelzpunkt: 2220C. 5-Nitro-2-(1,2,3,4-tetrahydro-isochinolino)-benzoesäure Ausbeute: 70 % der Theorie, Schmelzpunkt: 1950C. 5-Nitro-2-(4-phenyl-piperazino)-benzoesäure Ausbeute: 88 % der Theorie, Schmelzpunkt: 196 C. 5-Nitro-2-(4-pyridyl-(2)-piperazino)-benzoesäure Ausbeute: 66 % der Theorie, Schmelzpunkt: 192 C. 2- (trans-3 , 5-Dimethylpiperidino) -5-nitro-benzoesäure Ausbeute: 63 % der Theorie, Schmelzpunkt: 132 C. 2-(3,3,5,5-Tetramethyl-piperidino)-5-nitro-benzoesäure Ausbeute: 98 % der Theorie, Schmelzpunkt: 1380C. 2-(3, 5-Dimethyl-morpholino)-5-nitro-benzoesäure Ausbeute: 75 % der Theorie, Schmelzpunkt: 164 C. 2- (3 , 5-Dimethyl-thiomorpholino) -5-nitro-benzoesäure Ausbeute: 70 % der Theorie, Schmelzpunkt: 1180C. 2-(3-Aza-bicycl r2,2/nonan 3-yl)- 5-nitro-benzoesäure Ausbeute: 72 % der Theorie, Schmelzpunkt: 2210C. 5-Nitro-2-nonamethylenimino-benzoesäure Ausbeute: 80 % der Theorie, Schmelzpunkt: 127 C. 5-Nitro-2-decamethylenimino-benzoesäure Ausbeute: 92 % der Theorie, Schmelzpunkt: 128 C. 5-Nitro- 2-undecamethylenimino-benzoe säure Ausbeute: 91 % der Theorie, Schmelzpunkt: 120 C. 5-Nitro-2-dodecamethylenimino-benzoesäure Ausbeute: 95 % der Theorie, Schmelzpunkt: 1150C. 2-(N-MethyS-N-phenylamino)-5-nitro-benzoesäure- Ausbeute: 10 % der Theorie, Schmelzpunkt: 1150C. 2- (N-Äthyl-N-cyclohexylamino) -5-nitro-benzoe säure Ausbeute: 78 % der Theorie, Schmelzpunkt: 740C. 2- (N-Butyl-N-cyclohexylamino) -5-nitro-benzoesäure Ausbeute: 84 % der Theorie, Schmelzpunkt: 56 C. 2-(N-Cyclohexyl-N-isobutylamino)-5-nitro-benzoesäure Ausbeute: 63 % der Theorie, Schmelzpunkt: 200C. 2- (Decahydro-3-benzazepin-3-yl) -5-nitro-benzoesäure Ausbeute: 98 % der Theorie, Schmelzpunkt: (20 C. 2- (Octahydro-isoindol-2-yl) -5-nitro-benzoesäure Ausbeute: 80 % der Theorie, Schmelzpunkt: 128 C. 2- (4-Isopropyl-piperidino) -5-nitro-benzoesäure Ausbeute: 79 % der Theorie, Schmelzpunkt: 142 C. 2-(4-tert.Butyl-piperidino)-5-nitro-benzoesäure Ausbeute: 57 % der Theorie, Schmelzpunkt: 1360C. 2-(1,4-Dioxa-8-aza-spirot4,6/undecan-8-yl)-5-nitro-benzoesäure Ausbeute: 75 % der Theorie, Schmelzpunkt: 135 C. 2,4-Dipiperidino-5-nitro-benzoesäure Ausbeute: 31 % der Theorie, Schmelzpunkt: 152 C. 4-Chlor-2-piperidino-5-nitro-benzoesäure usbeute: 18 % der Theorie, Schmelzpunkt: 133 C. 5-Nitro-2-(1,2,3,6-tetrahydro-pyridino)-benzoesäure Ausbeute: 58 % der Theorie, Schmelzpunkt: 2150C. 2-.(N-Methyl-N-benzylamino) -5-nitro-benzoesäure Ausbeute: 93 % der Theorie, Schmelzpunkt: 123-126 C. 2- o-(4-Chlorphenyl)-piperazino-5-nitro-benzoesäure-hydrochlo- rid Ausbeute: 71,5 % der Theorie, Schmelzpunkt: 225-2270C (Zers.). 2- (4-Carbäthoxy-piperazino) -5-nitro-benzoesäure Ausbeute: 23,1 % der Theorie, Schmelzpunkt: 155-1560C. 2-L4-(2-Furoyl) piperazino-5-nitro-benzoesäure Ausbeute: 64,8 % der Theorie, Schmelzpunkt: 200-2050C. 2- (4-Benzyl-piperaz ino) - 5-nitro-benzoesäure-hydrochlorid Ausbeute: 86,6 % der Theorie, Schmelzpunkt: 142-1450C. Beispiel C 2-Hexamethylenimino- 5-nitro-benzoesäurenitril 18,4 g (0,11 Mol) 2-Chlor-5-nitro-benzoesäurenitril werden in 250 ml Äthanol mit 22,4 g (0,21 Mol) Hexamethylenimin 4 Stunden auf Rückflusstemperatur erhitzt. Nach dem Abkühlen wird durch Zugabe von 500 ml Wasser das Produkt ölig ausgefällt. Die Fällung wird in Chloroform aufgenommen. Nach Trocknung mit Natriumsulfat und Abdestillation des Chloroforms wird der Abdampfrückstand aus Äthanol umkristallisiert. Ausbeute: 19,7 g (73 % der Theorie), Schmelzpunkt: 700C. Ber.: C 63,65 H 6,16 H 17,13 Gef.: 63,80 6,07 17,05 Herstellung der Endprodukte: Beispiel 1 5-Amino-2-(decahydro-isochinolin-2-yl)-benzoesäure In 250 ml Dimethylformamid werden 36 g (0,118 Mol) 2-(Decahydroisochinolin-2-yl)-5-nitro-benzoesäure gelöst und bei einem Wasserstoffdruck von 5 bar mit 10%der Palladiumkohle als Kata lysatorbei Raumtemperatur hydriert. Nach beendeter Wasserstoffaufnahme wird der Katalysator abfiltriert, das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert und der Rückstand aus ethanol umkristallisiert. Ausbeute: 31,2 g (96 % der Theorie), Schmelzpunkt: 252 C. Ber.: C 70,04 H 8,08 N 10,20 Gef.: 70,09 7,85 10,12 Beispiel 2 5-Amino-2- (1 , 4-dioxa-8-aza-spiro±4, 5/decan-8-yl) -benzoesäure 12 g (0,039 Mol) 2-(1,4-Dioxa-8-aza-spirot4,5Udecan-8-yl)-5- nitro-benzoesäure werden in 100 ml Dimethylformamid bei einem Wasserstoffdruck von 5 bar bei Raumtemperatur mit 10%iger Palladiumkohle als Katalysator hydriert. Nach beendeter Wasserstoffaufnahme wird der Katalysator abfiltriert, das Lösungsmittel abdestilliert und aus Äthanol umkristallisiert. Ausbeute: 9 g (83 % der Theorie), Schmelzpunkt: 209 C. Ber.: C 60,42 H 6,52 N 10,07 Gef.: 60,18 6,58 10,12 Analog den Beispielen 1 und 2 wurden folgende Verbindungen hergestellt: 5-Amino-2-pyrrolidino-benzoesäure Ausbeute: 79 % der Theorie, Schmelzpunkt: 2080C. 5-Amino-2- (2-methyl-piperidino) -benzoesäure Ausbeute: 84 % der Theorie, Schmelzpunkt: 240 C. 5-Amino-2- (3-methyl-piperidino) -benzoesäure Ausbeute: 75 % der Theorie, Schmelzpunkt: 1920C. 5-Amino-2-(4-methyl-piperidino)-benzoesäure Ausbeute: 88 % der Theorie, Schmelzpunkt: 2150C. 5-Amino-2-(3-äthyl-6-methyl-piperidino)-benzoesäure Ausbeute: 59 % der Theorie, Schmelzpunkt: 2190C. 5-Amino-2- (cis-3, 5-dimethyl-piperidino) -benzoesäure Ausbeute: 87 % der Theorie, Schmelzpunkt: 2340C. 5-Amino-2- (4-methoxy-piperidino) -benzoesäure Ausbeute: 80 % der Theorie, Schmelzpunkt: 228 C. 5-Amino-2-heptamethylenimino-benzoesäure Ausbeute: 64 % der Theorie, Schmelzpunkt: 2140C. 5-Amino-2- (4-phenyl-piperidino) -benzoesäure o Ausbeute: 76 % der Theorie, Schmelzpunkt: 275 C. 5-Amino-2- (4-äthoxycarbonyl-piperidino) -benzoesäure Ausbeute: 85 % der Theorie, Schmelzpunkt: 2030C. 5-Amino-2-thiomorpholino-benzoesäure Ausbeute: 76 % der Theorie, Schmelzpunkt: 193 C. 5-Amino-2-(1,2,4,5-tetrahydro-3-benzazepino)-benzoesäure Ausbeute: 86 % der Theorie, Schmelzpunkt: 2580C. 5-Amino-2-(1,2,3,4-tetrahydro-isochinolino)-benzoesäure Ausbeute: 66 % der Theorie, Schmelzpunkt: 2200C. 5-Amino-2- (4-phenyl-piperazino) -benzoesäure Ausbeute: 83 % der Theorie, Schmelzpunkt: 2550C. 5-Amino-2-(4-pyridyl-(2)-piperazino)-benzoesäure Ausbeute: 80 % der Theorie, Schmelzpunkt: 2480C. 5-Amino-2-(trans-3,5-dimethyl-piperidino)-benzoesäure Ausbeute: 89 % der Theorie, Schmelzpunkt: 156 OC. 5-Amino-2-(3,3,5,5-tetramethyl-piperidino)-benzoesäure Ausbeute: 98 % der Theorie, Schmelzpunkt: < 200C. 5-Amino-2-(3,5-dimethyl-morpholino)-benzoesäure Ausbeute: 83 % der Theorie, Schmelzpunkt: 2550C. 5-Amino-2- (3, 5-dimethyl-thiomorpholino) -benzoesäure Ausbeute: 50 % der Theorie, Schmelzpunkt: 2330C. 5-Amino-2-(3-aza-bicyclo/3,2,2/nonan-3-yl)-benzoesäure Ausbeute: 86 % der Theorie, Schmelzpunkt: 2880C. 5-Amino- 2 -octamethylenimino-benzoe säure Ausbeute: 88 % der Theorie, Schmelzpunkt: 191 0C. 5-Amino-2-nonamethylenimino-benzoesäure Ausbeute: 80 % der Theorie, Schmelzpunkt: 2120C. 5-Amino-2-decamethylenimino-benzoesäure Ausbeute: 52 % der Theorie, Schmelzpunkt: 2020C. 5-Amino-2-undecamethylenimino-benzoesäure Ausbeute: 93 % der Theorie, Schmelzpunkt: 242 C. 5-Amino- 2-dodecamethylenimino-benzoe säure Ausbeute: 59 % der Theorie, Schmelzpunkt: 2240C. 5-Amino- 2- (N-methyl-N-phenylamino) -benzoesäure Ausbeute: 47 8 der Theorie, Schmelzpunkt: 184 C. 5-Amino-2- (N-äthyl-N-cyclohexylamino) -benzoesäure Asbeute: 66 % der Theorie, Schmelzpunkt: 160 C. 5-Amino-2-(N-butyl-N-cyclohexylamino)-benzoesäure Ausbeute: 48 % der Theorie, Schmelzpunkt: 140 C. 5-Amino-2-(N-cyclohexyl-N-isobutylamino)-benzoesäure Ausbeute: 62 % der Theorie, Schmelzpunkt: < 200C. 5-Amino-2-(decahydro-3-benzazepin-3-yl)-benzoesäure Ausbeute: 54 % der Theorie, Schmelzpunkt: 2040C. 5-Amino-2- (octahydro-isoindol-2-yl) -benzoesäure Ausbeute: 43 % der Theorie, Schmelzpunkt: 228 C. 5-Amino-2- (4-isopropyl-piperidino) -benzoesäure Ausbeute: 50 % der Theorie, Schmelzpunkt: 231 C. 5-Amino-2-(4-tert.butyl-piperidino)-benzoesäure Ausbeute: 81 % der Theorie, Schmelzpunkt: 2760C. 5-Amino-2-(1,4-dioxa-8-aza-spiro/4,67undecan-8-yl)-benzoesäure Ausbeute: 49 % der Theorie, Schmelzpunkt: 235OC. 5-Amino-2-(1,2,3,6-tetrahydro-pyridino)-benzoesäure Ausbeute: 51 % der Theorie, Schmelzpunkt: 2320C. 5-Amino-2- (4-methyl-piperazino) -benzoesäure-hydrochlorid Ausbeute: 90 % der Theorie, Schmelzpunkt: < 200C. 5-Amino-2- (N-methyl-N-benzylamino) -benzoesäure Ausbeute: 95 % der Theorie, Schmelzpunkt: 200C. 5-Amino-2-/4-(4-chlor-phenyl)-piperazino/benzoesäure-hydrochlorid Ausbeute: 80,5 % der Theorie, Schmelzpunkt: 305 C (Zersetzung). 5-Amino-2- (4-carbäthoxy-piperaz ino) -benzoesäure Ausbeute: 87,5 % der Theorie, Schmelzpunkt: 195-1970C. 5-Amino-2-/4-(2-furoyl)-piperazino/benzoesäure Ausbeute: 97 % der Theorie, Schmelzpunkt: 200C. 5-Amino- 2- (4-benzyl-piperazino) -benzoesäure-hydrochlorid Ausbeute: 80 % der Theorie, Schmelzpunkt: 200-2100C. Beispiel 3 5-Chlor-2- (decahydro-isochinolin- 2-yl) -benzoesäure In 55 ml halbkonzentrierter Salzsäure werden 10 g (0,0365 Mol) 5-Amino-2- (decahydro-isochinolin-2-yl) -benzoesäure gelöst und bei 0 C mit einer Lösung von 2,7 g (0,039 Mol) Natriumnitrit in 10 ml Wasser bei tropfenweiser Zugabe diazotiert. Nach abgeschlossener Zugabe wird 15 Minuten nachgerührt und anschliessend die Diazoniumsalzlösung in eine Suspension von 4 g Kupferpulver in 40 ml konz. Salzsäure eingetropft. Nach Rühren über Nacht entsteht eine tiefgrüne homogene Lösung, die nach Verdünnen mit 100 ml Wasser mit Chloroform erschöpfend extrahiert wird. Nach Trocknung über Natriumsulfat wird der Chloroformabdampfrückstand über eine Kieselsäule mit einem Gemisch von Essigsäureäthylester/Methanol = 9,5 : 0,5 chromatographisch gereinigt. Ausbeute: 4,8 g (45 % der Theorie), Schmelzpunkt: 1380C. Ber.: C 65,41 H 6,85 N 4,76 Cl 12,06 Gef.: 65,51 7,07 4,89 12,32 Beispiel 4 5-Chlor-2-(1,4-dioxa-8-aza-spiro,5gdecan-8-Yl)-benzoesäure 8,5 g (0,031 Mol) 5-Amino-2-(1,4-dioxa-8-aza-spiroS ,5°decan- 8-yl)-benzoesäure werden in 28 ml halbkonzentrierter Salzsäure gelöst und bei 0 C mit einer Lösung von 2,4 g (0,034 Mol) Natriumnitrit in 10 ml Wasser diazotiert. Die Diazoniumsalzlösung wird unter Rühren zu einer Suspension von 3 g Kupferpulver in 3 ml konzentrierter Salzsäure zugetropft. Nach beendeter Stickstoffentwicklung wird zwei Stunden nachgerührt, mit Wasser verdünnt und mit Chloroform ausgeschüttelt. Nach Trocknung über Natriumsulfat wird das Lösungsmittel abdestilliert. Beim Digerieren des Abdampfrückstandes mit Petroläther werden 6,1 g (66 % der Ausbeute) erhalten. Schmelzpunkt: 180 C. Ber.: C 56,47 H 5,42 N 4,71 Gef.: 56,11 5,37 4,83 Analog den Beispielen 3 und 4 wurden folgende Verbindungen hergestellt: 5-Chlor-2-pyrrolidino-benzoesäure Ausbeute: 30 % der Theorie, Schmelzpunkt: 1640C. 5-Chlor- 2- (2-methyl-piperidino) -benzoesäure Ausbeute: 74 % der Theorie, Schmelzpunkt: 1240C. 5-Chlor-2- (3-methyl-piperidino) -benzoesäure Ausbeute: 47 % der Theorie, Schmelzpunkt; 1650C. 5-Chlor-2- (4-methyl-piperidino) -benzoesäure Ausbeute: 52 % der Theorie, Schmelzpunkt: 1070C. 2- (3-Äthyl- 6-methyl-piperidino) -5-chlor-benzoesäure Ausbeute: 73 % der Theorie, Schmelzpunkt: C200C. 5-Chlor-2- (cis-3, 5-dimethyl-piperidino) -benzoesäure Ausbeute: 46 % der Theorie, Schmelzpunkt: 1670C. 5-Chlor-2-(trans-3,5-dimethyl-piperidino)-benzoesäure Ausbeute: 63 % der Theorie, Schmelzpunkt: 1320C. 5-Chlor- 2- (4-methoxy-piperidino) -benzoesäure Ausbeute: 63 % der Theorie, Schmelzpunkt: 1360C. 5-Chlor-2-heptamethylenimino-benzoesäure Ausbeute: 58 % der Theorie, Schmelzpunkt: Q200C 5-Chlor-2-(4-phenyl-piperidino)-benzoesäure Ausbeute: 51 % der Theorie, Schmelzpunkt: 2170C. 5-Chlor-2- (4-äthoxycarbonyl-piperidino) -benzoesäure Ausbeute: 97 % der Theorie, Schmelzpunkt: < 20 C. 5-Chlor-2-hexamethylenimino-benzoesäure Ausbeute: 34 % der Theorie, Schmelzpunkt: 113 C. 5-Chlor- 2-thiomorpholino-benzoesäure Ausbeute: 16 % der Theorie, Schmelzpunkt: 160 C. 5-Chlor-2-(1,2,4,5-tetrahydro-3-benzazepino)-benzoesäure Ausbeute: 59 % der Theorie, Schmelzpunkt: 174 0C. 5-Chlor-2-(1,2,3,4-tetrahydro-isochinolino)-benzoesäure Ausbeute: 50 % der Theorie, Schmelzpunkt: 1820C. 5-Chlor- 2- (4-phenyl-piperazino) -benzoesäure Ausbeute: 42 % der Theorie, Schmelzpunkt: 154 C. 5-Chlor-2-(4-pyridyl-(2)-piperazino)-benzoesäure Ausbeute: 45 % der Theorie, Schmelzpunkt: 168 C. 5-Brom-2- (2-methyl-piperidino) -benzoesäure Ausbeute: 31 % der Theorie, Schmelzpunkt: 1680C. 5-Chlor-2-(3,3,5,5-tetramethyl-piperidino)-benzoesäure Ausbeute: 62 % der Theorie, Schmelzpunkt: < 200C. 5-Brom-2- (4-methoxy-piperidino) -benzoesäure Ausbeute: 48 % der Theorie, Schmelzpunkt: 1380C. 5-Chlor-2- (3, 5-dimethylmorpholino) -benzoesäure Ausbeute: 50 % der Theorie, Schmelzpunkt: 174 C. 5-Chlor-2-(3,5-dimethyl-thiomorpholino)-benzoesäure Ausbeute: 18 % der Theorie, Schmelzpunkt: 134 C. 5-Brom-2-heptamethylenimino-benzoesäure Ausbeute: 15 % der Theorie, Schmelzpunkt: 1040C. 5-Chlor-2-(3-aza-bicycloL3,2,2/nonan-3-yl)-benzoesäure Ausbeute: 16 % der Theorie, Schmelzpunkt: 1990C. 5-Chlor-2-octamethylenimino-benzoesäure Ausbeute: 70 % der Theorie, Schmelzpunkt: 84 C. 5-Chlor-2-nonamethylenimino-benzoesäure Ausbeute: 30 % der Theorie, Schmelzpunkt: 780C. 5-Chlor- 2-decamethylenimino-benzoesä,ure Ausbeute: 65 % der Theorie, Schmelzpunkt: 700C. 5-Chlor- 2-undecamethylenimino-benzoesäure Ausbeute: 41 % der Theorie, Schmelzpunkt: 41 C. 5-Chlor- 2- dodecame thylenimino-benzoe säure Ausbeute: 36 % der Theorie, Schmelzpunkt: 400C. 5-Chlor-2-(N-phenyl-N-methylamino)-benzoesäure Ausbeute: 27 % der Theorie, Schmelzpunkt: 1640C. 2- (N-Äthyl-N-cyclohexylamino) -5-chlor-benzoesäure Ausbeute: 24 % der Theorie, Schmelzpunkt: 1520C. 2-(N-Butyl-N-cyclohexylamino)-5-chlor-benzoesäure Ausbeute: 16 % der Theorie, Schmelzpunkt: 145 C. 5-Chlor- 2- (N-cyclohexyl-N-isobutylamino) -benzoesäure Ausbeute: 22 % der Theorie, Schmelzpunkt: 131 C. 5-Chlor-2- (decahydro-3-benzazepin-3-yl) -benzoesäure Ausbeute: 70 % der Theorie, Schmelzpunkt: 153 C. 5-Brom-2- (decahydro-3-benzazepin-3-yl) -benzoesäure Ausbeute: 54 % der Theorie, Schmelzpunkt: 154 C. 5-Chlor-2- (octahydro-isoindol-2-yl) -benzoesäure Ausbeute: 33 % der Theorie, Schmelzpunkt: 1640C. 5-Brom-2-octamethylenimino-benzoesäure Ausbeute: 48 % der Theorie, Schmelzpunkt: 940C. 5-Chlor-2- (4-isopropyl-piperidino) -benzoesäure Ausbeute: 43 % der Theorie, Schmelzpunkt: 1720C. 5-Chlor- 2- (4-tert . butyl-piperidino) -benzoesäure Ausbeute: 35 % der Theorie, Schmelzpunkt: 161 0C. 5-Chlor-2- (1, 4-dioxa-8-aza-spiro/4,6undecan-8-yl) -benzoesäure Ausbeute: 42 % der Theorie, Schmelzpunkt: 163 C. 5-Chlor-2-(1,2,3,6-tetrahydro-pyridino)-benzoesäure Ausbeute: 73 % der Theorie, Schmelzpunkt: 173 C. 5-Chlor- 2- (4-methyl-piperaz ino) -benzoesäure-hydrochlorid Ausbeute: 75 % der Theorie, Schmelzpunkt: 1320C (Zers.). 5-Chlor-2- (N-methyl-N-benzylamino) -benzoesäure Ausbeute: 18,2 % der Theorie, Schmelzpunkt: 156-1570C. 5-Chlor-2-t4- (4-chlor-phenyl) -piperazinoJbenzoesäure Ausbeute: 30,5 % der Theorie, Schmelzpunkt: 228-2300C. 2- (4-Carbäthoxy-piperazino)-5-chlor-benzoesäure Ausbeute: 52 % der Theorie, Schmelzpunkt: 129-1300C. 5-Chlor-2-/4-(2-furoyl)-piperazino7benzoesäure Ausbeute: 33,1 % der Theorie, Schmelzpunkt: 200-202 C. 2- (4-Benzyl-piperazino) -5-chlor-benzoesäure-hydrochlorid Ausbeute: 42,8 % der Theorie, Schmelzpunkt: 230-232 C (Zers.). Beispiel 5 5-Amino- 2-hexamethylenimino-benzoesäurenitril 21,4 g (0,087 Mol) 2-Hexamethylenimino-5-nitro-benzoesäurenitril werden in 200 ml Dioxan und 500 ml Methanol gelöst und bei Raumtemperatur und einem Wasserstoffdruck von 5 bar in Gegenwart von 10%iger Palladiumkohle als Katalysator hydriert. Nach Abfiltrieren des Katalysators und Abdestillieren des Lösungsmittels werden 20 g (100 % der Theorie) erhalten. Schmelzpunkt: < 200C. Beispiel 6 5-Chlor-2-hexametnylenimino-benzoesäurenitrii 20 g (0,092 Mol) 5-Amino-2-hexamethylenimino-benzoesäurenitril werden in 90 ml halbkonzentrierter Salzsäure gelöst und bei 0 0C mit einer Lösung von 6,5 g (0,094 Mol) Natriumnitrit in 30 ml Wasser bei tropfenweiser Zugabe diazotiert. Nach beendeter Zugabe wird 15 Minuten nachgerührt. Die Diazoniumsalzlösung wird unter Rühren zu einer Lösung von Kupfer-(I)-chlorid in konzentrierter Salzsäure, die auf 70 C erwärmt wird, zugetropft. Nach abgeschlossener Stickstoffentwicklung wird mit Chloroform extrahiert. Nach Trocknung über Natriumsulfat und Abdestillieren des Chloroforms wird der Abdampfrückstand über eine Kieselgel- säule chromatographisch gereinigt. Als Fliessmittel wird Toluol verwendet. Ausbeute: 5 g (23 % der Theorie), Schmelzpunkt: < 20 C. Beispiel 7 5-Chlor- 2-hexamethylenimino-benzoe säure 5 g (0,021 Mol) 5-Chlor-2-hexamethylenimino-benzoesäurenitril werden in 32 g Kalilauge und 20 ml Wasser 8 Stunden auf 1700C erhitzt. Die erkaltete Schmelze wird in Wasser gelöst. Durch Ansäuern auf pH 5 wird das Amid quantitativ ausgefällt, welches anschliessend mit halbkonzentrierter Salzsäure hydrolysiert wird. Ausbeute; 3,6 g (67,4 % der Theorie), Schmelzpunkt: 1130C. Analog den Beispielen 5 bis 7 wurden folgende Verbindungen hergestellt: 2-Morpholino-5-nitro-benzoesäurenitril Ausbeute: 78 % der Theorie, Schmelzpunkt: 1380C. 5-Amino-2-morpholino-benzoesäurenitril Ausbeute: 68 * der Theorie, Schmelzpunkt: 1420C. 5-Chlor-2-morpholino-benzoesäurenitril Ausbeute: 20 % der Theorie, Schmelzpunkt: 570C. 5-Chlor-2-morpholino-benzamid Ausbeute: 98 % der Theorie, Schmelzpunkt: 2800C. 5-Chlor-2-morpholino-benzoesäure Ausbeute: 60 % der Theorie, Schmelzpunkt:,1570C. Beispiel 8 5-Cyano-2-octamethylenimino-benzoesäure 26,2 g (0,1 Mol) 5-Amino-2-octamethylenimino-benzoesäure werden in 38 ml konzentrierter Salzsäure gelöst, mit 280 ml Wasser verdünnt und bei 0 C mit einer Lösung von 7,6 g (0,11 Mol) Natriumnitrit in 30 ml Wasser bei tropfenweiser Zugabe diazotiert. Nach halbstündigem Nachrühren wird die Lösung mit Natriumkarbonat auf pH 7 gestellt. Zu der Diazoniumsalzlösung wird anschliessend eine Lösung von Trinatrium-tetracyano-kupfer-(I) Komplex bei OOC zugetropft. Diese Kupfer-(I)-Komplex-Lösung wird wie folgt erhalten: 32 g (0,128 Mol) Kupfersulfat x 5 H20 und 8,7 g Natriumchlorid in 100 ml Wasser werden mit einer Natriumhydrogensulfitlösung, bestehend aus 6,6 g (0,0635 Mol) Natriumhydrogensulfit, 4,4 g Natriumhydroxid in 50 ml Wasser zum Kupfer-(I)-Chlorid reduziert. Das ausgefallene Kupfer-(I)-Chlorid wird abgesaugt, in 50 ml Wasser suspendiert und in einer Lösung von 17 g (0,346 Mol) Natriumcyanid in 30 ml Wasser gelöst. Nach abgeschlossener Stickstoffentwicklung wird das Reaktionsgemisch eine Stunde auf 700C erwärmt. Nach dem Erkalten wird mit 2N Salzsäure pH 5,5 eingestellt und mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformphasen werden über Natriumsulfat getrocknet und nach Abdestillieren des Chloroforms wird das erhaltene Rohprodukt über eine Kieselgelsäule mit Essigsäureäthylester als Fliessmittel gereinigt. Ausbeute: 9 g (30 % der Theorie), Schmelzpunkt: 200C. Ber.: C 70,56 H 7,40 N 10,28 Gef.: 70,38 7,20 10,10 Beispiel 9 2-Heptamethylenimino- 5-hydroxy-benzoesäure 26,7 g (0,107 Mol) 5-Amino-2-heptamethylenimino-benzoesäure werden in 190 ml 3N Schwefelsäure gelöst und bei OOC mit einer Lösung von 8,3 g (0,12 Mol) Natriumnitrit in 30 ml Wasser bei tropfenweiser Zugabe diazotiert. Nach halbstündigem Nachrühren werden 2 g feingepulverter Harnstoff zugesetzt. Bei guter Rührung wird die Diazoniumsalzlösung zu 320 ml 50%iger Schwefelsäure, die auf 90 C erwärmt ist, zugetropft. Nach beendeter Stickstoffentwicklung wird bei Raumtemperatur mit Ammoniak auf pH 4 eingestellt und mit Chloroform extrahiert. Der nach Trocknung über Natriumsulfat und Abdestillieren des Chloroforms ge Swonnene Trockenrückstand wird über eine Kieselgelsäule mit Chloroform als Laufmittel gereinigt. Nach Umkristallisation aus Isopropanol werden 8 g (30 % der Theorie) erhalten. Schmelzpunkt: 199 C. Ber.: C 67,45 H 7,68 N 5,61 Gef.: 66,87 7,71 5,65 Analog Beispiel 9 wurden folgende Verbindungen hergestellt: 2-Hexamethylenimino-5-hydroxy-benzoesäure Ausbeute: 24 % der Theorie, Schmelzpunkt: 2140C. 5-Hydroxy-2-octamethylenimino-benzoesäure Ausbeute: 27 % der Theorie, Schmelzpunkt: 2080C. 5-Hydroxy-2- (4-tert . butyl-piperidino) -benzoesäure Ausbeute: 33 % der Theorie, Schmelzpunkt: 240 C. 5-Hydroxy-2-(cis-3,5-dimethyl-piperidino)-benzoesäure Ausbeute: 67,4 % der Theorie, Schmelzpunkt: 248-2500C. Beispiel 10 5-Methoxy-2-octamethylenimino-benzoesäur 3,2 g (12,2 mMol) 5-Hydroxy-2-octamethylenimino-benzoesäure werden in 20 ml absolutem Dimethylformamid mit 0,6 g (25 mMol) Natriumhydroxid versetzt und auf 50 C erwärmt, dabei fällt zum Teil das Natriumsalz aus. Nach Zugabe von 5,2 g (36,6 mMol) Methyljodid in 3 ml absolutem Dimethylformamid wird 5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach Abdestillieren des Dimethylformamids wird der rohe 5-Methoxy-2-octamethylenimino-benzoesäure-methylester über eine Kieselgelsäule mit Chloroform als Laufmittel gereinigt. Ausbeute: 90 % der Theorie, Schmelzpunkt: < 200C. Dieser Ester wird mit Natronlauge bei 80 C hydrolysiert. Nach dem Ansäuern auf pH 5,2 wird mit Chloroform extrahiert, über Natriumsulfat getrocknet und der Abdampfrückstand mit Petrol äther digeriert. Ausbeute: 85 % der Theorie, Schmelzpunkt: 84 Ber.: C 69,28 H 8,35 N 5,04 Gef.: 69,12 8,29 4,95 Analog Beispiel 10 wurden folgende Verbindungen hergestellt: 2-Hexamethylenimino-5-methoxy-benzoesäure Ausbeute: 88 % der Theorie, Schmelzpunkt: 141 C. 2-Heptamethylenimino- 5-methoxy-benzoesäure Ausbeute: 30 % der Theorie, Schmelzpunkt: 1200C. 2-Heptamethylenimino- 5-isopropyloxy-benzoesäure Ausbeute: 78 % der Theorie, Schmelzpunkt: 120 C. 5-Äthoxy-2-octamethylenimino-benzoesäure Ausbeute: 87 % der Theorie, Schmelzpunkt: < 200C. 5-Isopropyloxy-2-octamethylenimino-benzoesäure Ausbeute: 60 % der Theorie, Schmelzpunkt: 780C. 5-Butyl- (2) -oxy-2-octamethylenimino-benzoesäure Ausbeute: 48 % der Theorie, Schmelzpunkt: < 2O0C. 5-Methoxy-2- (4-tert. butyl-piperidino) -benzoesäure Ausbeute: 22 % der Theorie, Schmelzpunkt: 156 C. 5-MethOxy-2-(3,5-cis-dimethyl-piperidino)-benzoe.säure Ausbeute: 90 % der Theorie, Schmelzpunkt: 124 C. 5-Hexyloxy-2-piperidino-benzoesäure Ausbeute: 73 % der Theorie, Schmelzpunkt: 720C. 5-Benzyloxy-2-piperidino-benzoesäure Ausbeute: 41 % der Theorie, Schmelzpunkt: 1880C. Beispiel I Suppositorien zu 30 mg 5-Chlor-2-(1,4-dioxa-8-aza-spiro/7j,67- decan-8-yl) -benzoesäure Zusammensetzung: 1 Zäpfchen enthält: Wirksubstanz 0,030 g ---Zäpfchenmasse (z.B. Witepsol W 45 1,336 g Witepsol E 75) 0,334 q 1,700 g Herstellung: Der gemahlene Wirkstoff wird unter Rühren in das auf 400 C temperierte aufgeschmolzene Gemisch der Zäpfchenmassen eingetragen und die Schmelze in gekühlte Giessformen ausgegossen. Nach dem völligen Erstarren werden die Suppositorien den Formen entnommen und in geeigneter Weise verpackt. Beispiel II Gelatine-Steckkapseln zu 5 mg 5-Chlor-2-(1,4-dioxa-8-aza-spiro 4,67decan-8-yl)-benzoesäure 1 Kapsel enthält: Wirksubstanz 5,0 mg Maisstärke getr. 100,0 mg Maisstärke pulv. 93,0 mg Magnesiumstearat 210 mag 200,0 mag Herstellung: Wirkstoff und Hilfsstoffe werden gemischt, durch ein Sieb der Maschenweite 0,75 mm gegeben und in einem geeignetem Mischer homogen verteilt. Das Pulver wird auf einem Kapselfüll- und Schliessautomaten in Hartgelatine-Steckkapseln der Grösse 3 (Parke Davis) abgefüllt. Beispiel III Tabletten zu 25 mg 5-Chlor-2-(1,4-dioxa-8-aza-spirot4,6/decan- 8-yl)-benzoesäure 1 Tablette enthält: Wirksubstanz 25,0 mg Milchzucker 35,0 mg Maisstärke 15,0 mg Polyvinylpyrrolidon 4,5 mg Magnesiumstearat 0,5 mg 80,0 mg Herstellung: Der Wirkstoff wird mit Milchzucker und Stärke gemischt und danach mit der wässrigen Polyvinylpyrrolidon-Lösung gleichmässig befeuchtet. Feuchtsiebung: 1,5 mm-Maschenweite Trocknung: Umlufttrockenschrank bei 450C Trockensiebung: 1,0 mm-Maschenweite Das trockne Granulat wird nach Zumischung des Schmiermittels zu Tabletten verpresst. Tabletten: 6 mm , beidseitige Facette, einseitige Teilkerbe, biplan. Beispiel IV Dragees zu 25 mg 5-Chlor-2- (1 ,4-dioxa-8-aza-spiroF4, 67decan- 8-yl)-benzoesäure Herstellung der pressfertigen Mischung analog Beispiel II. Verpressung zu bikonvexen Dragéekernen von 80,0 mg Gewicht, 6 -mm und Wölbungsradius 5 mm. Die Kerne werden mit einer praxisüblichen Zuckerdragiersuspension auf ein Gewicht von 110 mg im Dragierkessel dragiert und anschliessend mit einer Poliersuspension poliert.

Claims: Patentansprüche 1. 2-Amino-benzoesäure-Derivate der allgemeinen Formel EMI35.1 in der R1 ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, eine Amino-, Cyano oder Hydroxygruppe, eine gegebenenfalls durch eine Phe nylgruppe substituierte Alkoxygruppe mit 1 bis 3 Kohlen stoffatomen oder eine Alkoxygruppe mit 4 bis 6 Kohlen stoffatomen, Rund zusammen mit dem dazwischenliegenden Stickstoff 2 R3 atom eine N-Alkyl-cyclohexylaminogruppe, in der der Al kylteil 2 bis 4 Kohlenstoffatome enthalten kann, eine N-Alkyl-phenylamino- oder N-Alkyl-benzylaminogruppe, wo bei der Alkylteil jeweils 1 bis 3 Kohlenstoffatome ent halten kann, eine cyclische Alkyleniminogruppe mit 6 bis 12 Kohlenstoffatomen, eine durch eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Alkoxygruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, eine Alkoxycarbonylgruppe mit insge samt 2 bis 4 Kohlenstoffatomen oder eine Phenylgruppe substituierte Piperidinogruppe, eine durch 2, 3 oder 4 Alkylgruppen mit jeweils 1 bis 3 Kohlenstoffatomen sub stituierte Piperidinogruppe, eine gegebenenfalls durch eine oder zwei Alkylgruppen mit jeweils 1 bis 3 Kohlen stoffatomen substituierte Morpholino- oder Thiomorpho linogruppe, eine in 4-Stellung durch eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, eine Alkoxycarbonylgruppe mit insgesamt 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Phenyl-, Halogenphenyl-, Pyridyl-, Benzyl- oder Furoylgruppe substituierte Piperazinogruppe, eine gesättigte oder teilweise ungesättigte Aza-bicycloalkylgruppe mit 8-10 Kohlenstoffatomen, eine 1,4-Dioxa-8-aza-spiro-alkangruppe mit insgesamt 6 bis 8 Kohlenstoffatomen, eine Pyrrolidino W eine Carboxyl-, Aminocarbonyl-, Cyano- oder Carbalkoxy gruppe mit insgesamt 2 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten, und deren Säureadditionssalze mit anorganischen oder or ganischen Säuren oder auch Basen, wenn W die Carboxyl gruppe darstellt. 2. 2-Amino-benzoesäure-Derivate der allgemeinen Formel I gemäss Anspruch 1, in der R1 ein Chlor- oder Bromatom, eine Hydroxy-, Amino-, Cyano oder Benzyloxygruppe oder eine Alkoxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, R2 und R3 zusammen mit dem dazwischenliegenden Stickstoffatom eine N-Alkyl-cyclohexylaminogruppe, wobei der Alkylteil 2 bis 4 Kohlenstoffatome enthalten kann, eine cyclische Al kyleniminogruppe mit 6 bis 12 Kohlenstoffatomen, eine in 4-Stellung durch eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoff atomen, eine Phenyl-, Methoxy- oder Carbäthoxygruppe sub stituierte Piperidinogruppe, eine in 3- und 5-Stellung durch je eine Methyl- oder Äthylgruppe substituierte Pi peridinogruppe, eine in 3- und 5-Stellung durch insgesamt 4 Methylgruppen substituierte Piperidinogruppe, eine in 4-Stellung durch eine Methyl-, Benzyl-, Phenyl-, Chlorphe nyl-, Pyridyl-(2)-, Carbäthoxy- oder Furoyl-(2)-gruppe substituierte Piperazinogruppe, eine gegebenenfalls durch eine oder zwei Methylgruppen substituierte Morpholino oder Thiomorpholinogrpe, eine orroiidino-, Tetrahydro pyridino-, N-Methyl-phenylamino-, N-Methyl-benzylamino-, 1,4-Dioxa-8-aza-spiro/4, Sdecan-8-yl-, 1 ,4-Dioxa-8-aza spirog4,67undecan-8-yl-, 3-Aza-bicyclo-nonan-3-yl-, Tetra hydro- 3-benzaz epin-3 -yl-, Decahydro-3-benzazepin- 3-yi- Tetrahydro-isochinolin-2-yl-, Octahydro-isochinolin-2-yl-, Decahydro-isochinolin-2-yl- oder Octahydro-isoindol-2-yl Gruppe und W die Carboxyl-, Aminocarbonyl- oder Cyangruppe bedeuten, und deren Säureadditionssalze mit anorganischen oder or ganischen Säuren oder auch Basen, wenn W die Carboxylgrup pe darstellt. 3. 2-Amino-benzoesäure-Derivate der allgemeinen Formel I gemäss Anspruch 1, in der R1 eine Alkoxygruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, ein Chlor- oder Bromatom, R2 und R3 zusammen mit dem dazwischenliegenden Stickstoffatom eine cyclische Alkyleniminogruppe mit 6 bis 8 Kohlenstoff atomen, eine 1 ,4-Dioxa-8-aza-spiroC4, S2decan-8-yl-, 1,4 Dioxa-8-aza-spiroF4, 6undecan-8-yl-, Decahydro-3-benzaze pino- oder 4-Methoxy-piperidinogruppe und W die Carboxylgruppe bedeuten, und deren Säureadditionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren oder Basen. 4. 2-Amino-benzoesäure-Derivate der allgemeinen Formel I gemäss Anspruch 1, in der R1 in 5-Position steht und R1, R2, R3 und W wie im Anspruch 3 definiert sind, und deren Säureadditions salze mit anorganischen oder organischen Säuren oder Basen. 5. 5-Chlor-2-(1,4-dioxa-8-aza-spiro/4,67decan-8-yl)-benzoesäure und dessen Säureadditionssalze. 6. Arzneimittel, enthaltend eine Verbindung gemäss den Ansprüchen 1-5 neben einem oder mehreren inerten Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln. 7. Arzneimittel gemäss Anspruch 6 mit lipidsenkenden Eigen schaften. 8. Verfahren zur Herstellung von neuen 2-Amino-benzoesäure Derivaten der allgemeinen Formel I gemäss den Ansprüchen 1 bis 5, sowie von deren Säureadditionssalze mit anorga nischen oder organischen Säuren oder auch Basen, wenn W die Carboxylgruppe darstellt, dadurch gekennzeichnet, dass a) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen For mel I, in der R1 eine Aminogruppe darstellt, eine Ni troverbindung der allgemeinen Formel EMI38.1 in der R2, R3 und W wie eingangs definiert sind, reduziert wird oder b) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen For mel I, in der R1 eine Hydroxygruppe, eine Cyangruppe, ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom darstellt, eine Ver bindung der allgemeinen Formel EMI38.2 in der R2, R3 und W wie eingangs definiert sind, mit einem Nitrit in ein Diazoniumsalz übergeführt wird und das so erhaltene Diazoniumsalz anschliessend in Gegenwart von Schwefelsäure, in Gegenwart von Kupfer oder in Ge genwart eines entsprechenden Kupfer-(I)-Salzes durch Erwärmen in die entsprechende Verbindung übergeführt wird oder c) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen For mel I, in der R1 eine gegebenenfalls durch eine Phenyl gruppe substituierte Alkoxygruppe mit 1 bis 3 Kohlen stoffatomen oder eine Alkoxygruppe mit 4 bis 6 Kohlen stoffatomen darstellt, eine Hydroxyverbindung der all gemeinen Formel EMI39.1 in der R2, R3 und W wie eingangs definiert sind, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel Z - R1' ,(III) in der R1 1 eine gegebenenfalls durch eine Phenylgruppe substituierte Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder eine Alkylgruppe mit 4 bis 6 Kohlenstoffatomen und Z eine nukleophile Austrittsgruppe oder zusammen mit dem benachbarten Wasserstoffatom des Restes R1 eine Diazogruppe bedeuten, alkyliert und erforderlichenfalls anschliessend hydrolysiert wird und gewünschtenfalls anschliessend eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I, in der W eine Cyano-, Aminocarbonyl- oder Alkoxycarbonylgruppe dar stellt, mittels Hydrolyse in eine entsprechende Ver bindung der allgemeinen Formel I, in der W die Carb oxylgruppe darstellt, übergeführt wird und/oder eine erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I in ihre Säureadditionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren oder auch Basen, wenn W die Carboxylgruppe darstellt, übergeführt wird. 9. Verfahren gemäss Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass die Umsetzung in einem Lösungsmittel durchgeführt wird. 10. Verfahren gemäss den Ansprüchen 8b und 9, dadurch gekenn zeichnet, dass das hergestellte Diazoniumsalz, z.B. das Fluoroborat, das Hydrosulfat in Gegenwart von Schwefelsäure oder in Gegenwart eines entsprechenden Kupfer-(I)-Salzes wie Kupfer-(I)-chlorid/Salzsäure, Kupfer-(I)-bromid/Brom wasserstoffsäure oder Trinatrium-Kupfer-(I)-tetracyanid bei pH 7, durch Erwärmen in die entsprechende Verbindung über geführt wird. Patentansprüche (Benennungsland österreich) 1. Verfahren zur Herstellung von neuen 2-Amino-benzoesäure Derivaten der allgemeinen Formel EMI41.1 in der R1 ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, eine Amino-, Cyan oder Hydroxygruppe, eine gegebenenfalls durch eine Phe nylgruppe substituierte Alkoxygruppe mit 1 bis 3 Kohlen stoffatomen oder eine Alkoxygruppe mit.4 bis 6 Kohlen stoffatomen, R2 und R3 zusammen mit dem dazwischen liegenden Stickstoff atom eine N-Alkyl-cyclohexylaminogruppe, in der der Alkyl teil 2 bis 4 Kohlenstoffatome enthalten kann, eine N-Al kyl-phenylamino- oder N-Alkyl-benzylaminogruppe, wobei der Alkylteil jeweils 1 bis 3 Kohlenstoffatome enthalten kann, eine cyclische Alkyleniminogruppe mit 6 bis 12 Kohlen stoffatomen, eine durch eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Alkoxygruppe mit 1 bis 3 Kohlen stoffatomen, eine Alkoxycarbonylgruppe mit insgesamt 2 bis 4 Kohlenstoffatomen oder eine Phenylgruppe substitu ierte Piperidinogruppe, eine durch zwei, drei oder vier Alkylgruppen mit jeweils 1 bis 3 Kohlenstoffatomen sub stituierte Piperidinogruppe, eine gegebenenfalls durch eine oder zwei Alkylgruppen mit jeweils 1 bis 3 Kohlen stoffatomen substituierte Morpholino- oder Thiomorpho linogruppe, eine in 4-Stellung durch eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, eine Alkoxycarbonylgruppe mit insgesamt 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Phenyl-, Halo genphenyl-, Pyridyl-, Benzyl- oder Furoylgruppe substi tuierte Piperazinogruppe, eine gesättigte oder teilweise ungesättigte Aza-bicycloalkylgruppe mit 8 bis 10 Kohlen stoffatomen, eine 1,4-Dioxa-8-aza-spiro-alkangruppe mit insgesamt 6 bis 8 Kohlenstoffatomen5 eine Pyrrolidino oder Tetrahydro-pyridinogruppe und W eine Carboxy-, Aminocarbonyl-, Cyano- oder Alkoxyzarbonyl gruppe mit insgesamt 2 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten sowie von deren Säureadditionssalzen mit anorganischen oder organischen Säuren oder auch Basen, wenn W die Carb oxygruppe darstellt, dadurch gekennzeichnet, dass a) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen For mel I, in der R1 eine Aminogruppe darstellt, eine Ni-. troverbindung der allgemeinen Formel EMI42.1 in der R2, R3 und W wie eingangs definiert sind, reduziert wird oder b) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen For mel I, in der R1 eine Hydroxygruppe, eine Cyangruppe, ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom darstellt, eine Ver bindung der allgemeinen Formel EMI43.1 in der R2, R3 und W wie eingangs definiert sind, mit einem Nitrit in ein Diazoniumsalz übergeführt wird und das so erhaltene Diazoniumsalz anschliessend in Gegenwart von Schwefelsäure, in Gegenwart von Kupfer oder in Ge genwart eines entsprechenden Kupfer-(I)-Salzes durch Erwärmen in die entsprechende Verbindung übergeführt wird oder c) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen For mel I, in der R1 eine gegebenenfalls durch eine Phe nylgruppe substituierte Alkoxygruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder eine Alkoxygruppe mit 4 bis 6 Kohlenstoffatomen darstellt, eine Hydroxyverbindung der allgemeinen Formel EMI43.2 in der R2, R3 und W wie eingangs definiert sind, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel D - R1' ,(III) in der R1' eine gegebenenfalls durch eine Phenylgruppe sub stituierte Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder eine Alkylgruppe mit 4 bis 6 Kohlenstoffatomen und D eine nukleophile Austrittsgruppe oder zusammen mit dem benachbarten Wasserstoffatom des Restes R5' eine Diazogruppe bedeuten, alkyliert und erforderlichenfalls: anschliessend hydrolysiert wird und gewünschtenfalls anschliessend eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I, in der W eine Cyano-, Aminocarbonyl- oder Alkoxycarbonylgruppe dar stellt, mittels Hydrolyse in eine entsprechende Ver bindung der allgemeinen Formel I, in der W die Carb oxygruppe darstellt, übergeführt wird und/oder eine erhaltene Verbindung der allgemeinen For mel I in ihre Säureadditionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren oder auch Basen, wenn W die Carboxygruppe darstellt, übergeführt wird 2. Verfahren gemäss Anspruch 1 zur Herstellung von neuen 2-Amino benzoesäure-Derivaten der allgemeinen Formel EMI44.1 in der R1 und W wie im Anspruch 1 definiert sind, R2a und R3a zusammen mit dem dazwischenliegenden Stickstoff atom eine N-Alkyl-cyclohexylaminogruppe, in der der Al kylteil 2 bis 4 Kohlenstoffatome enthalten kann, eine N-Alkyl-phenylamino- oder N-Alkyl-benzylaminogruppe, wo bei der Alkylteil jeweils 1 bis 3 Kohlenstoffatome ent halten kann, eine cyclische Alkyleniminogruppe mit 6 bis 12 Kohlenstoffatomen, eine durch eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Alkoxygruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, eine Alkoxycarbonylgruppe mit insgesamt 2 bis 4 Kohlenstoffatomen oder eine Phenylgruppe substituierte Piperidinogruppe, eine durch 2, 3 oder 4 Alkylgruppen mit jeweils 1 bis 3 Kohlenstoffatomen substituierte Piperidinogruppe, eine gegebenenfalls durch eine oder zwei Alkylgruppen mit jeweils 1 bis 3 Kohlenstoffatomen substituierte Morpholino- oder Thiomorpholinogruppe, eine in 4-Stellung durch eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, eine Alkoxycarbonylgruppe mit insgesamt 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Phenyl-, Halogenphenyl-, Pyridyl-, Benzyl- oder Furoylgruppe substituierte Piperazinogruppe, eine gesättigte oder teilweise ungesättigte Aza-bicycloalkylgruppe mit 8 bis 10 Kohlenstoffatomen, eine 1,4-Dioxa-8-aza-spiro-alkangruppe mit insgesamt 6 bis 8 Kohlenstoffatomen, eine Pyrrolidino oder Tetrahydro-pyridinogruppe bedeuten, sowie von deren Säureadditionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren oder auch Basen, wenn W die Carboxygruppe darstellt, dadurch gekennzeichnet, dass a) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen For mel I', in der R1 eine Aminogruppe darstellt, eine Nitroverbindung der allgemeinen Formel EMI45.1 in der R2a, R3a und W wie eingangs definiert sind, reduziert wird oder b) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen For mel mel I' , in der R1 eine Hydroxygruppe, eine Cyangruppe, ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom darstellt, eine Ver bindung bindung der allgemeinen Formel EMI46.1 in der R2a, R3a und W wie eingangs definiert sind, mit einem Nitrit in ein Diazoniumsalz übergeführt wird und das so erhaltene Diazoniumsalz anschliessend in Gegenwart von Schwefelsäure, in Gegenwart von Kupfer oder in Gegenwart eines entsprechenden Kupfer-(I)-Salzes durch Erwärmen in die entsprechende Verbindung übergeführt wird oder c) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen For mel I', in der R1 eine gegebenenfalls durch eine Phe nylgruppe substituierte Alkoxygruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder eine Alkoxygruppe mit 4 bis 6 Kohlenstoffatomen darstellt, eine Hydroxyverbindung der allgemeinen Formel EMI46.2 in der | R2a, R3a und W W wie eingangs definiert sind, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel Z - R1, , (III) in der R1' und Z wie im Anspruch 1 definiert sind, alkyliert und erforderlichenfalls anschliessend hydrolysiert wird und gewünschtenfalls anschliessend eine so er haltende Verbindung der allgemeinen Formel I', in der W eine Cyano-, Aminocarbonyl- oder Alkoxycarbonyl gruppe darstellt, mittels Hydrolyse in eine ent sprechende Verbindung der allgemeinen Formel I', in der W die Carboxygruppe darstellt, übergeführt wird und/oder eine erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I' in ihre Säureadditionssalze mit anorga nischen oder organischen Säuren oder auch Basen, wenn W die Carboxygruppe darstellt, übergeführt wird. Priorität: 30. 04. 1980 (P 30 16 650.8) 3. Verfahren gemäss den Ansprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeich net, dass die Umsetzung in einem Lösungsmittel durchgeführt wird. 4. Verfahren gemäss den Ansprüchen 1a, 2a und 3, dadurch ge kennzeichnet, dass die Reduktion bei Temperaturen zwischen 0 und 50 C durchgeführt wird. 5. Verfahren gemäss den Ansprüchen 1b, 2b und 3, dadurch ge kennzeichnet, dass das Diazoniumsalz bei niederen Tempera turen, z.B. bei Temperaturen zwischen -10 und 5 C, herge stellt und anschliessend auf Temperaturen zwischen 15 und 90 C erhitzt wird. 6. Verfahren gemäss den Ansprüchen 1c, 2c und 3, dadurch gekenn zeichnet, dass die Alkylierung bei Temperaturen zwischen 0 und 1000C, vorzugsweise jedoch bei Temperaturen zwischen 15 und 700C, durchgeführt wird.

Inventors: EISELE, BERNHARD, DR. DIPL.-CHEM., GRELL, WOLFGANG, DR. DIPL.-CHEM., GRISS, GERHART, DR. DIPL.-CHEM., HURNAUS, RUDOLF, DR. DIPL.-CHEM., KAHLING, JOACHIM, DR., SAUTER, ROBERT, DR. DIPL.-CHEM., Kähling, Joachim, Dr.
Applicants: DR. KARL THOMAE GMBH
Application year: 1980
Main classification: C07D295
IPC codes: C07D491, C07C243, C07D295