PROCESS FOR THE PREPARATION OF BENZIMIDAZOLE DERIVATIVES

Abstract: 1. Process for preparing benzimidazole derivatives of general formula I see diagramm : EP0027646,P7,F1 wherein R represents hydrogen, halogen, C1-4 alkyl, C1-3 alkoxy or trifluoromethyl, R**1 represents amino or C1-4 alkoxycarbonylamino and R**2 represents an ionically bonded metal atom, an ionically or covalently bonded hydrogen atom, C1-6 alkyl, alkenyl or alkynyl each having up to 6 carbon atoms, or cyclohexyl, benzyl or 2-phenylethyl, and the salts thereof, characterised in that a compound of general formula II see diagramm : EP0027646,P7,F2 wherein R and R**1 are as hereinbefore defined, is converted, by treatment with a nucleophilic organic or inorganic base, into a compound of general formula III see diagramm : EP0027646,P7,F3 wherein R and R**1 are as hereinbefore defined and R**2' represents an ionically bonded metal atom or an ionically or covalently bonded hydrogen atom, which is optionally reacted with an alkylating agent of general formula IV R**2" -Q wherein R**2" represents C1-6 alkyl, alkenyl or alkynyl each having up to 6 carbon atoms, cyclohexyl, benzyl or 2-phenylethyl and Q represents hydroxy, halogen, 1/2 SO4 , 1/3 PO3 , 1/3 PO4 , SO3 C6 H5 or SO3 C6 H4 CH3 , in a manner known per se, and if desired the compound of general formula I thus obtained is converted into a salt thereof.

Description: Benzimidazolderivate und Verfahren zu ihrer Herstellung. Die Erfindung betrifft teilweise neue Benzimidazolderivate und Verfahren zu ihrer Herstellung. Die Benzimidazolderivate der Erfindung entsprechen der allgemeinen Formel I EMI1.1 worin R1 Wasserstoff, Halogen, C1¯4-Alkyl, C1-3-Alkoxy oder Trifluormethyl, R5 Amino oder C1 4-Alkoxyearbonylamino, R6 Thiocyano oder eine Gruppe der Formel -S-R4 bedeuten, in der R4 ein gemeinsames Elektronenpaar bedeutet, wobei ein Metallkation, vorzugsweise ein Alkalimetall- oder Erdalkalimetallkation, mit dem negativen Schwefelatom ein Salz bildet, oder Wasserstoff, ein Metallatcm, vorzugsweise ein Alkalimetall- oder Erdalkalimetallatom, C1 6-Alkyl, C1-6-Alkenyl, C1-6-Alkinyl, Cyclohexyl, Benzyl oder 2-Phenyläthyl bedeutet. Die Erfindung betrifft weiterhin die Säureadditionssalse dieser Verbindungen. Verbindungen der allgemeinen Formel I, in denen R5 die Aminogruppe bedeutet, sowie deren Salze sind neu. Es ist bekannt, dass- einige Vertreter der Verbindungen der allgemeinen Formel I wertvolle anthelmintische Wirkungen aufweisen. Andere Vertreter dieser Verbindungen der Erfindung stellen wertvolle Zwischenprodukte für die Herstellung solcher Verbindungen dar. Es ist kein in industriellem Massstab anwendbares Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in denen R6 die hiocyanogruppe ist, bekannt. Ein Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen ist in der HU-PS 169 272 beschrieben. Nach diesem Verfahren wird das 5 (6)-Thiocyano-2-methoycarbonyl- amino-benzimidazol in der Weise hergestellt, dass man das 1-Amino-2-nitro-4-thiocyano-benzol in konzentrierter Salzsäure bei einer Temperatur von -400C mit in grossem Ueberschuss eingesetztem Zinn(II)chlorid reduziert, das gebildete 1, 2-Diamino-4-thiocyano-benzol aus dem Reaktionsgemisch mit Chloroform extrahiert und in einem wässrigen essigsaurem Medium unter Mercaptanentwicklung mit 1,3-bis-(Methoxycarbonyl)-S-methyl- isothiocarbamid umsetzt. Das Verfahren ist einerseits wegen des hohen Preises der Reagentien (Zinn(II)chlorid, 1,3-bis-(Methoxycarbonyl)-S-methyl-isothiocarbamid), andererseits wegen der Umweltschutzprobleme mit Nach teilen verbunden und kann deshalb nicht in industriellem Massstab angewendet werden. Die unmittelbare Rhodanierung-der 2-Benzimidazolylcarbamate der allgemeinen Formel II ist bislang nicht bekannt. Obwohl in der Literatur (S.Patai: " < he Chemistry of Cyanates and their Thio Derivates" Part 2. S. 837 (1977), Wiley: Pharmazie 32 (4), 195 (1977)) die Rhodanierung von zahlreichen heterocyclischen Verbindungen beschrieben ist, wurde bei den Benzimidazolderivaten bisher noch keine Rhodanierungsreaktion vorgenommen. Auch die der Rhodanierung chemisch sehr nahestehende Halogenierung der 2-Benzimidazolyl-carbamate ist in der Literatur nicht erwähnt. Es ist zwar die Halogenierung von in Stellung 2 substituierten Benzimidazolen eines anderen Typs beschrieben, jedoch die Halogenierung führt zu einem Gemisch von verschiedenen Produkten: zu 4(7)-Halogen- und 4,6(5,7)-Dihalogen-benzimidazolen. Es wurde gefunden, dass 5(6)-Thiocyano-benzimidazolylcarbamate der allgemeinen Formel I durch selektive Rhodanierung, nämlich durch Umsetzen der Verbindungen der allgemeinen Formel II EMI3.1 worin R1 und R5 die oben angegebene Bedeutung haben, mit Chlorgas und einem Rhodanid der nllgemeinen'For- mel III R-SCN III worin R ein Metallatom oder die Ammoniumgruppe bedeutet, in grosser Reinheit und hoher Ausbeute hergestellt werden können. Nach einer vorteilhaften Ausführungsform des Verfahrens wird als Rhodanierungsreagens Chlorrhodan verwendet, das aus einem Rhodanid der allgemeinen Formel III und Chlorgas hergestellt wird. Zweckmässig wird so ver fahren, dass das Chlorrhodan durch die Reaktion eines Rhodanids der allgemeinen Formel III mit Chlorgas in einem wasserfreien organischen Lösungsmittel hergestellt und danach einer Lösung der Verbindung der allgemeinen Formel II in einem organischen Lösungsmittel zugefügt wird. Es kann aber auch die Lösung der Verbindung der allgemeinen Formel II der Chlorrhodanlösung zugegeben werden. Das Verfahren kann auch so durchgeführt werden, dass das Chlorgas in eine mit einem organischen Lösungsmittel hergestellte Lösung oder Suspension der Verbindungen der allgemeinen Formel II und III eingeleitet wird. In diesem Fall reagiert das im statu nascendi- befindliche Chlorrhodan sogleich mit der Verbindung der allgemeinen Formel IIo In dem Verfahren der Erfindung werden die Verbindungen der allgemeinen Formel II und das Chlorrhodan im Mol- verhältnis von 1 : 1 bis 1 : 5, vorzugsweise von 1 : 1 bis 1 : 3 eingesetzt. Nach einer anderen vorteilhaften Ausführungsform des Verfahrens werden einer mit einem wasserfreien organischen Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch gebildeten Lösung von 1 Mol Verbindung der allgemeinen Formel II, 1 bis 3 Mol Rhodanid der allgemeinen Formel III zugesetzt und danach in die Lösung bei Temperaturen zwi- schen 150C und 400C 1 bis 4 Mol trockenes Chlorgas eingeleitet. Der Lösung oder Suspension der Verbindungen der allgemeinen Formel II und III kann das Chlorgas auch in Form einer mit einem organischen Idsungsmittel gebildeten Lösung zugefügt werden. Das Chlorgas oder dessen Lösung wird vorzugsweise innerhalb kurzer Zeit zuge führt. Als Rhodanide der allgemeinen Formel III können Alkalimetall-, Erdalkalime tall-., Schwermetallrhodanide oder Ammoniumrhodanid, vorzugsweise Kaliumrhodanid, Natriumrhodanid oder Ammoniumrhodanid, verwendet werden. Als organische Lösungsmittel und/oder Verdünnungsmittel können dipolare, aprotische Lösungsmittel, in denen die Komponenten gut lösbar sind, wie Dimethylformamid, Di methylsulfoxyd, Hexamethylphosphorsäuretriamid, niedrige Carbonsäuren, Ester, insbesondere Acetate oder Formiate, C1 4-Alkohole, chlorierte Kohlenwasserstoffe, wie CCl4, Chloroform, Dichlormethan oder Dichlor äthan, weiterhin Nitromethan oder Acetonitril verwendet werden. Hiervon wird insbesondere Essigsäure bevorzugt. Die Reaktion wird bei Temperaturen zwischen 0 und 1000C, vorzugsweise zwischen 15 und 400C durchgefAhrt. Wie bereits oben erwähnt, weist das aus der HU-PS 169 272 vorbekannte Verfahren zur Herstellung von 5(6)-Thiocyano-benzimidazolyl-derivaten grosse Schwierigkeiten auf. Dieses sehr schwerfällige Verfahren zur Reduktion der Nitrogruppe und Ausbildung des Benzimidazolringes war deshalb notwendig, weil es aus der Literatur bekannt war, dass die Thiocyanogruppe sehr reaktionsfähig ist und zu verschiedenen Umwandlungen neigt. Es war nämlich bekannt, dass die Thiocyanogruppe sowohl in basischem wie auch in saurem Medium zur Bildung von Disulfiden und/oder Thiol-Verbindungen neben anderen Produkten führt (Houben-Weil, Methoden der Organischen Chemie, Reviews, 49, 77 (1951)). Es war daher nicht zu erwarten, dass sich die Nitrogruppe mittels gewöhnlicher Methoden reduzieren lässt, ohne dass die Thiocyanogruppe verändert wird. Da die Thiocyanogruppe auch auf Reduktionsmittel sehr empfindlich reagiert, musste man vielmehr mit der Bildung von Thiolen und Disulfiden rechnen. Die katalytische Hydrierung der Nitro gruppe in einem neutralen Medium konnte - abgesehen von Nebenreaktionen - nicht in Frage kommen, weil die Thiocyanogruppe ein sehr starkes Eatalysatorgift ist. Es wurde Uberraschender Weise gefunden, dass sich die 5(6)-Ehiocyano-benzimidazolyl-derivate der allgemeinen Formel I EMI6.1 worin R1, R5 und R6 die oben angegebene Bedeutung haben, in einer sehr einfachen und auch in industriellem Mass- stab durchführbaren Weise in guter Ausbeute herstellen lassen, wenn man eine Verbindung der allgemeinen Formel IV EMI6.2 worin R1 die oben angegebene Bedeutung hat, in einem wässrigen-organischen heterogenen Lösungsmitteilsystem bei neutralem oder schwach saurem pH mit Eisen selektiv reduziert und die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel V EMI6.3 worin R1 die oben angegebene Bedeutung hat, in einem wässrigen oder wässrigen-organischen Lösungsmittelmedium in Gegenwart einer anorganischen Säure mit einem Cyanamid der allgemeinen Formel VI R7-NHCN VI worin R7 Wasserstoff oder C14-Alkoxycarbonyl bedeutet, bei erhöhter Raumtemperatur umsetzt oder in einem organischen Lösungsmittel mit einem Halogencyan der allgemeinen Formel VII HlgCN VII worin Hlg Chlor oder Brom bedeutet, zur Reaktion bringt. Es wurde gefunden, dass bei der Reduktion der Nitrogruppe gemäss Erfindung die Thiocyanogruppe weder eine reduktive noch eine hydrolytische Umwandlung erleidet, was den Einsatz teurer Reagentien und die Anwendung sehr niedriger Temperaturen überflüssig macht. Es wurde weiterhin gefunden, dass sich die Thiocyanogruppe in verhältnismässig stark saurem Medium auch unter Erwärmen nicht zersetzt, so dass man bei der Ausbildung des Benzimidazolringes die Verwendung der kostspieligen 1,3-bis-(Alkoxyearbonyl)-S-methyl-isothiocarbamide umgehen kann. Nach einer vorteilhaften Ausführungsform des Verfahrens wird die Reduktion - auf die Nitrogruppe bezogen mit 2,25 bis 3,5 g-Atom Eisen vorgenommen. Das Eisen wird zweckmäi3ig in feiner Verteilung verwendet. ZweckmäBig wird so verfahren, dass man das Eisen mit 0,005 bis 0,2 ol Säure oder Salz vorbehandelt. Die Vorbehandlung wird vorzugsweise zwischen Raumtemperatur und 1000C, vorteilhaft zwischen 90 C und 950C, durchgeführt. Als Säure werden Schwefelsäure und Salzsäure und als Salz Ammoniumchlorid, Eisen(II)sulfat, Eisen (III)chlorid, Ammoniumsulfat oder Caliumchlorid bevorzugt. Bei der Reduktion können als Reaktionsmedium von der Löslichkeit der Ausgangsstoffe abhängig - mit Wasser mischbare, organische Lösungsmittel, wie Aceton, Dioxan, niedrige Alkohole oder Wasser allein, vorzugsweise Methyl- oder Aethylalkohol, verwendet werden. Die Reduktion wird bei Temperaturen zwischen 20 und 1000C, vorzugsweise beim Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels, vorgenommen. Sie kann abhängig von den Ausgangsprodukten und Reaktionsbedingungen einige Minuten aber auch 1 bis 2 Stunden in Anspruch nehmen. Zweckmässig werden die Menge der Säure oder des Salzes und die Reaktionsbedingungen so gewählt, dass die Reduktionsdauer 0,25 bis 1 Stunde beträgt. Die Umsetzung der Verbindungen der allgemeinen Formel V mit Verbindungen der allgemeinen Formel VI wird vorzugsweise in einem wässrig-sauren Medium mit einem pH Wert zwischen 2 und 6, vorzugsweise zwischen 3 und 4, vorgenommen. Während des Ringschlusses wird der Lösung zweckmässig wässrige Säure zugegeben, um den pH-Wert der Lösung in dem gewünschten sauren Bereich zu halten. Die Reaktion wird zweckmässig bei Temperaturen zwischen 25 und 1000C, vorzagsweise zwischen 70 und 10000 durchgeführt. Als Säure können organische oder anorganische Säuren, vorzugsweise Salzsäure oder Schwefelsäure, verwendet werden Die Reaktion wird zweckmässig in der Weise durchgeführt, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel V in einer wässrigen Säure, vorzugsweise 5 n Salzsäure, unter Erwärmen löst und die erhaltene Lösung mit einer wässrigen Lösung des Calciumsalzes einer Verbindung der allgemeinen Formel VI versetzt. Man kann aber auch so verfahren, dass man das Calciumsalz des Carbalkoxycyaa- amids der allgemeinen Formel VI nicht vorher isoliert, sondern für den Ringschluss das in dem wässrigen Medium durch Umsetzung von technischem Calciumcyanamid mit einem Chlorameisensäurealkylester in-situ gebildete Calciumsalz des Carbalkoxycyanamids verwendet. Nach einer vorteilhaften Ausführungsform des Verfahrens wird das Thiocyano-o-phenylendiamin der allgemeinen Formel V in einer Lösung von Wasser mit einem organischen Lösungsmittel (vorzugsweise Aethanol) mit dem Cyanamid der allgemeinen Formel VI umgesetzt. Die Umsetzung der Verbindungen der allgemeinen Formel V mit Halogencyanen wird zweckmässig in einem geeigneten organischen Lösungsmittel, vorteilhaft in einem niedrigen Alkohol, z.B. Methanol, Aethanol, Propanol oder Isopropanol, vorzugsweise Aethanol, bei einer Tempera- tur von 0 bis 400C vorgenommen. Das Reaktionsgemisch wird mit einem Alkalihydroxyd, vorteilhaft Natriumhydroxyd oder Kaliumhydroxyd, oder einem Alkalicarbonat, z.B. Natrium- oder Kaliumcarbonat, behandelt, wobei 5(6)-Thiocyano-benzimidazolyl-derivate der allgemeinen Formel I erhalten werden. Nit den Verfahren gemäss Erfindung zur Herstellung von 5(6)-Thiocyano-benzimidazolyl-derivaten der allgemeinen Formel I können die Nachteile der bekannten Verfahren umgangen werden. Die Verfahren gemäss Erfindung sind sehr einfach, die eingesetzten Ausgangsstoffe sehr billig und auch in groBen Mengen leicht zugänglich, und die gewünschten 5(6)-Thiocyano-benzimidazolyl-deri- vate können in ausgezeichneten Ausbeuten erhalten werden. Gegenstand der Erfindung sind ferner Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin R6 eine Gruppe der Formel -SR4 bedeutet und R1, R5 und R4 die oben angegebene Bedeutung haben. Die Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin R6 eine Gruppe der Formel -SR4 und R5 eine Alkoxycarbonyl- aminogruppe bedeuten, sind bekannt. Die meisten dieser Verbindungen besitzen wertvolle anthelmintische Eigenschaften und können in der Pharmazie und Tiermedizin als Anthelmintika verwendet werden. Andere Vertreter dieser Verbindungen stellen wertvolle Zwischenprodukte zur Herstellung solcher Verbindungen dar. Verfahren zur Herstellung von Verbindangen der allgemeinen Formel I, worin R6 eine Gruppe der Formel -SR4 und R5 eine Alkoxyearbonylaminogruppe bedeuten, sind z.3. in den US-PSs 3 480 642, 3 574 485, 3 915 986, 3 956 499, 4 152 522 und in der DE-PS 2 364 351 be schrieben. Nach allen diesen Verfahren werden die Verbindungen-der allgemeinen Formel I, worin eine Gruppe der Formel -SR4 und Rv eine Alkoxyzarbonylaminogruppe bedeuten, ausgehend von den in Stelle 4 entsprechend substituierten 1,2-Diamino-thiobenzolen durch Aufbau des Benzimidazolringes hergestellt. Der Unterschied zwischen diesen Verfahren besteht nur darin, dass die in Stelle 4 entsprechend substituierten 1,2-Diamino-4-thiobenzole in verschiedener Weise hergestellt werden. Nach den US-PSs 3 915 986 und 3 956 499 wird die Thio ätherbildung durch Umsetzen von 2-Acetamido-4-chlornitrobenzol mit toxischen, übelriechenden Alkylmercap tanen erzielt. Das gebildete 2-Acetamido-4-alkylthionitrobenzol wird durch Hydrolyse und Reduktion in das 1, 2-Diamino-4-alkylthio-benzol übergeführt, Das 2-Acet amido-4-chlor-nitrobenzol wird durch Nitrierung des m-Chlor-acetanilins hergestellt, das von dem als Ne benprcdukt gebildeten 3-Chlor-4-nitro-acetanilid isoliert werden muss (J.Org.Chem. 12, 799 (1947)). Diese Umsetzung liefert gewöhnlich nur schlechte Ausbeuten (J.Org.Chem. 42, 554 (1977)). Nach einem anderen vorbekannten Verfahren wird vom Anilin ausgehend durch Rhodanierung zunächst 4-Thio- cyano-anilin gebildet, das durch Acetylierung in 4 Thiocyano-acetanilid, durch Nitrierung in 2-Nitro-4- thiocyano-acetanilid, durch selektive Reduktion und Alkylierung in 2-Nitro-4-alkylthio-acetanilid und durch Hydrolyse und Reduktion in 1, 2-Diamino-4-alkylthio benzol übergeführt wird (Ber. 59, 190 (1926); J.Chem. Soc. 1928, 1364; DE-PS 2 363 351). Zur Umgehung dieser mehrstufigen Verfahren wurde in der jüngsten Zeit ein Verfahren zur Herstellung von 1,2-Diamino-4-thiocyano-benzol ausgearbeitet (US-PS 4 152 522), gemäss welchem von dem durch Rhodanierung des o-Nitroanilins hergestellten 4-Thiocyano-2-nitro-anilin ausgegangen wird. Nach diesem Verfahren wird das 4-Thiocyano2-nitro-anilin mit einem Alkalicyanid und einem Alkylhalogenid umgesetzt und das erhaltene 4-Alkylthio-2nitro-anilin durch Reduktion in das 1,2-Diamino-4-thiocyano-benzol übergeführt. Das wesentliche Merkmal dieser Verfahren besteht darin, die Alkylthiogruppe vor der Synthese des gegenüber verschiedenen chemischen Einwirkungen empfindlichen Benzimidazol-alkylcarbamatringes auszubilden. Nach dem Verfahren dar DE-OS 2 820 375 wird die Alkylthiogruppe in der letzten Verfahrensstufe durch Reduktion der entsprechenden bis-Benzimidazol-disulfid & mit nachfolgender Alkylierung ausgebildet. Es ist aus der Literatur, z.B. aus einigen der oben erwähnten Patentschriften bekannt, dass die Thiocyanogruppe in einigen Fällen in die Alkylthiogruppe übergeführt werden kann. Diese Ueberführung kann nur in speziellen Fällen durchgeführt werden und erfordert besondere Bedingungen,da sich sehr leicht Nebenprodukte, hauptsächlich Disulfide, bilden. Diese Methode kann in Gegenwart von Gruppen, die zur Hydrolyse neigen, nicht angewandt werden. Nach dem Verfahren der DE-PS 2 363 351 wird das 1-Acetamino-2-nitro-4-thiocyano-benzol in Methanol bei einer Temperatur von 18 bis 200cm mit Kaliumhydroxyd und Propylbromid umgesetzt. In diesem Falle kann aber die Propylthiogruppe nur neben der Hydrolyse der Acetylgruppe ausgebildet werden, und die Aminogruppe muss erneut acyliert werden. Nach dem Verfahren gemäss der US-PS 4 152 522 werden die schonenderen- Älkali- oder Erdalkalimetallcyanide anstelle von Kaliunihydroxyd zur Durchführung solcher Reaktionen verwendet. Es ist bemerkenswert, dass trotz der Tatsache, dass für die Herstellung dieser Verbindungen bereits zahlreiche Methoden entwickelt worden sind, die Ueberführung der Thiocyanogruppe der gegenüber Hydrolyse empfindlichen Benzimidazolyl-alkylcarbamate in die Alkylthiogruppe noch nicht durchgeführt wurde, obgleich derartige Thio- cyano-benzimidazolyl-carbamate aus der oben erwähnten DE-PS 23 63 351 bekannt sind. Es wurde überraschender Weise gefunden, dass die Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin R6 eine Gruppe der Formel -SR4 bedeutet, in einfacher Weise in ausgezeichneten Ausbeuten und in sehr reinem Zustand hergestellt werden können, wenn man Verbindungen der allgemeinen Formel VIII EMI12.1 worin R1 und R5 die oben angegebene Bedeutung haben, mit einer basischen nucleophilen Verbindung umsetzt und die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel IX EMI12.2 worin R1 und R5 die oben angegebene Bedeutung haben und R4' ein einsames Elektronenpaar bedeutet, wobei ein Metallkation, vorzugsweise ein Alkali metall- oder Erdalkalimetallkation, mit dem nega tiven Schwefelatom ein Salz bildet oder Wasserstoff oder ein Metallatom, vorzugsweise Al kalimetall- oder Erdalkalimetall, bedeutet, gewünschtenfalls mit einem Acylierungsmittel der allgemeinen Formel X R4"-Q X , worin R4" C1-6-Alkyl, C1-6-Alkenyl, C1-6-Alkinyl, Cyclohexyl, Benzyl oder 2-Phenyläthyl und & cder 2-Phenyläthyl und Q Halogen, Hydroxy, 1/2 SO4, 1/3 P03, 1/3 P04, 50306115 oder SO3C6H4CH3 bedeuten, umsetzt. Das Verfahren gemäss Erfindung zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin R6 eine Gruppe der Formel -5R4 bedeutet und R1, R5 und R4 die oben angegebene Bedeutung haben, sowie deren Salze ist dadurch gekennzeichnet, dass man a) eine Verbindung der allgemeinen Formel VIII mit einer basischen nucleophilen Verbindung umsetzt und die er haltene Verbindung der allgemeinen Formel IX gewünsch tenfalls mit einem Alkylierungsmittel der allgemeinen Formel X alkyliert oder b) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen For mel XI EMI13.1 worin R1, R5 und R4 die oben angegebene Bedeutung haben, eine Verbindung der allgemeinen Formel VIII mit einer basischen nucleophilen Verbindung und mit einem Alky lierungsmittel der allgemeinen Formel X umsetzt oder c) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen For mel XI ein Gemisch von einer¯Verbindung der allgemei nen Formel VIII und einer Verbindung der allgemeinen Formel X mit einer basischen nucleophilen Verbindung umsetzt und die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I gewünschtenfalls in ihr Salz überführt. Als basische nucleophile Verbindungen können organische oder anorganische Basen, z.B. Alkalimetall- oder Erdalkalimetallhydroxyde, -carbonate, -alkoxyde oder -aryloxyde, Ammoniumhydroxyd, tertiäre Amine, Alkalimetalloder Erdalkalimetallazide, -cyanide, vorzugsweise Alkalimetall- oder Erdalkalimetallsulfide oder -hydrogensulfide, insbesondere Natriumsulfid, verwendet werden. Als Alkylierungsmittel werden C1 3-Alkohole, Alkylhalogenide, vorteilhaft Alkylbromide, Alkylsulfate, Alkylphosphite, Alkylphospiiate, Benzolsulfonsäure- oder p Toluolsulfonsäure-alkylester bevorzugt. Die Reaktion wird zweckmässig in Gegenwart von Wasser unter einem organischen Löschungsmittel durchgeführt. Als organisches Lösungsmittel können mit Wasser mischbare organische Lösungsmittel, vorzugsweise C1 3-Alko- hole (z.B. Methanol, Aethanol, Isopropanol, nPropanol), Aceton, Dioxan, Dimethylformamid, Pyridin, Dimethylsulfoxyd oder deren Gemische verwendet werden. Die Reaktion kann auch in Wasser und in mit Wasser nicht-mischbaren organischen Lösungsmitteln in Gegenwart eines phasenvermittelnden Katalysators durchgeführt werden. Als Phasenvermittler können Tetrabutylammoniumchlorid, Trimethylbenzylammoniumchlorid und riäthylbenzylammonium- chlorid eingesetzt werden. Die Umsetzung hängt von den Eigenschaften der Reaktanten ab und wird zweckmässig bei einer Temperatur zwischen OOC und dem Siedepunkt des Reaktionsgemisches, vorzugsweise zwischen 10 und 40 C, durchgeführt. Werden als Alkylierungsmittel Alkohole verwendet, liegt die Reaktionstemperatur zweckmässig zwischen 80 und 100 C. Nach einer vorteilhaften Ausführungsform des Verfahrens wird die Umsetzung der Verbindungen der allgemeinen Formel VIII mit dem Alkylierungsmittel und der basischen nucleophilen Verbindung in einem Reaktionsgefäss durchgeführt. Dian kann aber auch so verfahren, dass man die Verbindungen der allgemeinen Formel VIII zunächst mit dem Alkylierungsmittel der allgemeinen Formel X vermischt und dann erst die basische nucleophile Verbindung zufügt. Zweckmässig werden die Verbindung der allgemeinen Formel VIII und die basische nucleophile Verbindung in äquimolaren engen eingesetzt, da unter den Bedingungen praktisch keine Nebenreaktionen auftreten und eine nahezu quantitative Ausbeute erzielt wird. Dies ist darauf zurückzuführen, dass beim Arbeiten mit stöcheometrischen engen der störende Effekt der Sulfid- bzw. der entstandenen Rhodanid-Ionen praktisch nicht zur Geltung kommt. Es bilden sich keine Disulfide und andere Nebenprodukte, und die anwesende Alkylcarbamatgruppe erleidet keine Aenderung. Das Verfahren der Erfindung ist auch in industriellem Massstab leicht durchführbar, die eingesetzten Reagentien sind sehr billig und auch in grossen engen leicht zugänglich. Ausserdem liefert das Verfahren keine Um weltschutzprobleme. Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können mit organischen oder anorganischen Säuren in die entsprechenden Säureadditionssalze bergefübrt werden. Weitere Einzelheiten des Verfahrens gemäss Erfindung sind den nachstehenden Beispielen zu entnehmen. Beispiel 1 In eine Lösung von 5 g 2- (Ne thoxycarbonyl-amino)- benzimidazol und 7,5 g trockenem Ealiumrhodanid in 100 ml Essigsäure werden 5,5 g'trockenes Chlorgas eingeleitet. Das erhaltene Reaktionsgemisch wird mit 100 ml Wasser verdünnt, der pH-Wert der Lösung mit 5 n Natriumhydroxydlösung auf 4 eingestellt, der ausgefallene Niederschlag abgesaugt, mit Wasser gewaschen und bei 600C getrocknet. Es werden 5,6 g (90 % Ausbeute) 5(6)-hiocyano-2-(weth- oxycarbonyl-amino)-benzimidazol erhalten; Fp.: 252 bis 25400 (unter Zersetzung). Beispiel 2 70 ml Tetrachlorkohlenstoff, der 5,32 g Chlor enthält, versetzt man unter Rühren bei 10 bis 1500 mit einer Lösung von 7,5 g trockenem Kaliumrhodanid in 60 ml wasserfreier Essigsäure. Das erhaltene Reaktionsgemisch wird noch weitere 15 Minuten gerührt und danach mit 5 g 2-(Methoxycarbonyl-amino)-benzimidazol in 25 ml wasserfreier Essigsäure versetzt. Nach Rühren bei Zimmertemperatur wird das Reaktionsgemisch in Wasser gegossen, die Tetrachlorkohlenstoffphase abgetrennt und nach Ent- färbung mit Aktivkohle der pH-Wert der wässrigen Lösung mit 5 n Natriumhydroxydlösung auf 4 eingestellt. Der ausgefallene Niederschlag wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und bei 600C getrocknet. So erhält man 5(6)-Thiocyano-2-(methoxycarbonyl-amino)- benzimidazol; Afp.: 248 bis 2500C (unter Zersetzung). Beispiel 3 63 g Eisenpulver werden zur Aktivierung eine halbe Stunde mit 12 ml 5 n Salzsäure und 30 ml Wasser auf einem Wasserbad erwärmt. Danach setzt man 270 mol Wasser zu, stellt die Temperatur der Suspension auf 450C ein und fügt dann eine heisse Lösung von 58,5 g 4-Thiocyano-2nitro-anilin in 180 ml 96 %igem Aethanol unter Rühren der erhaltenen Suspension zu. Die Temperatur des Reaktionsgemisches erhöht sich langsam. Sobald die Temperatur 75 C erreicht, wird Eiskühlung eingesetzt, um die Temperatur im Reaktionsgemissh unter 850C zu halten. Die exotherme Phase der Reaktion dauert 3 bis 4 Minuten. Danach erhitzt man das Reaktionsgemisch so lange zum Sieden, bis die dünnschichtchromatographische analyse ergibt, dass kein Ausgangsprodukt mehr vorhanden ist (etwa 15 Minuten). Dann wird das Reaktionsgemisch warm filtriert, das Filtrat mit 225 ml heissem Wasser versetzt, die erhaltene Lösung mit Aktivkohle entfärbt, warm filtriert und langsam, unter Rühren kristallisieren gelassen. Den Kristallbrei rührt man bei OOC weitere 5 bis 6 Stunden, saugt dann die Kristalle ab, wäscht sie mit kaltem 25 %igem Aethanol und trocknet sie im Vakuum. Es werden 41,6 g (79 % Ausbeute) 4-Thiocyano-1,2-di amino-benzol erhalten; Fp.: 108 bis 1100C. Beispiel 4 Einer siedenden Suspension von 19,5 g 2-Nitro-4-thiocyano-anilin, 22,3 g Eisenpulver, 50 ml 96 %igem Aethanol unc 50 ml Wasser tropft man unter Rühren innerhalb von 5 Minuten eine Lösung von 2,2 g Ammoniumchlorid in 15 ml Wasser zu, rührt das erhaltene Reaktionsgemisch nocht heitere 15 Minuten, filtriert es warm und gibt zu dem Filtrat 250 ml Wasser. Nach dem Abkühlen wird das ausrefallene kristalline 4-Thiocyano-1 ,2-diamino- benzol abfiltriert. Ausbeute: 12,2 g (74 ,0); Fp.: 108 bis 1100C. Beispiel > Einer siedenden Suspension von 19,5 g 2-Nitro4thiocyano anilin, 22,3 g Eisenpulver, 40 ml 96 %igem Aethanol und 50 ml Wasser tropft man unter Rühren innerhalb von 3 Minuten eine Lösung von 2,2 g Bisen(II)chlorid in 4 ml Wasser zu, rührt das erhaltene Reaktionsgemisch noch weitere 10 Minuten, filtriert es und gibt zu dem Filtrat 200 ml Wasser. Nach dem Abkühlen wird das ausgefallene kristalline 4-Thiocyano-1 ,2-diamino-benzol abfiltriert. Ausbeute: 12,3g (74,5 %); Fp.: 108 bis 1100C. Beispiel 6 16,5 g 1,2-Diamino-4-thiocyano-benzol löst man in 20 ml 5 n Salzsäure bei 800C, setzt die warme Lösung innerhalb von 10 Minuten einer 800C warmen Lösung von 13,7 g des Calciumsalzes des Carbomethoxy-cyanamids in 50 ml Wasser zu und erhöht die Temperatur des Reaktionsgemisches auf 93 bis 950C. Nach Beendigung der Zugabe wird der pH-Wert der Lösung kontrolliert und - wenn er vom pH-Wert 3 bis 4 differiert - mit 5 n Salzsäure auf diesen Wert eingestellt. Nach einigen Minuten beginnt die Kristallausacheidung, wobei durch zeitweise Zugabe von 5 n Salzsäure der pH-Wert zwischen 3 und 4 gehalten wird. Nach Beendigung der Säureaufnahme wird das Reaktionsgemisch noch 15 Minuten gerührt. Danach saugt man die Kristalle warm ab und wäscht sie zunächst mit Wasser und dann mit heissem Methanol. Es werden 22,4 g (Ausbeute: 90,5 %) 5(6)-2hiocyano-2- (methoxycarbonyl-amino)-benzimidazol erhalten. Molge- wicht des Produktes: 248 (nach Bestimmung durch Nas- senspektrographie). Beispiel 7 32 g technisches CaZciumoyanamid (das 0,22 g Calciums cyanamid entspricht) werden in 114 ml Wasser eine Stunde bei 300C kräftig gerührt und danach bei dieser Tem- peratur innerhalb einer halben Stunde tropfenweise mit 20,5 ml (25,4 g; 0,269 Mol) Chlorameisensäuremethylester versetzt. Das erhaltene Reaktionsgemisch rührt man noch eine weitere Stunde, filtriert danach die Verunreinigungen ab, erwärmt das reine Filtrat auf 800C und fügt dann eine auf 800C erwärmte Lösung von 33 g (0,2 Mol) 1,2-Diamino-4-thiocyano-benzol in 40 ml 5 n Salzsäure zu. Das erhaltene Gemisch wird dann in der in Beispiel 6 angegebenen Weise weiter aufgearbeitet, wobei man 41 g (Ausbeute 83 %) 5(6)-Thiocyano-2- methoxycarbony-benzimidazol erhält. Das erhaltene Produkt ist identisch mit dem des Beispiels 6. Beispiel 8 Es wird in der in Beispiel 7 beschriebenen Weise gearbeitet, jedoch mit dem Unterschied, dass das 1,2-Diamino4-thiocyano-benzol in einem Gemisch von 50 ml 5 n Salzsäure und 40 ml 96 igem Aethanol gelöst der Carbometh oxy-cyanamid-Lösung zugesetzt wird Nach Aufarbeiten des Gemisches in der in Beispiel 7 angegebenen Weise erhält man das 5(6)-Thiocyano-2-(methoxycarbonyl-amino) benzimidazol in Form von gut ausgebildeten Kristallen. Beispiel 9 2,48 g 5(6)-Thiocyano-2-(methoxycarbonyl-amino)-benzimidazol werden in 25 ml 96 %igem Aethanol suspendiert und 1,25 g Propylbromid zugefügt. Danach tropft man unter kräftigem Rühren innerhalb einer halben Stunde bei einer Temperatur von 20 bis 250C 2,4 g Natriumsulfid-nonahydrat in 2 ml Wasser zu. Es bildet sich eine gelbe Lösung, aus der nach kurzer Zeit die Eristallaus- scheidung beginnt. Das Produkt wird abfiltriert, gewaschen und getrocknet. Es werden 2,50 g (94 % Ausbeute) 5(6)-Propylthio-2 methoxycarbonyl-amino)-benzimidazol erhalten; Fp. 212 bis 2130C. Beispiel 10 124 g 5(6)-Thiocyano-2-(methoxycarbonyl-amino)-benzimidazol suspendiert man in 1,5 Liter 96 %igem Aethanol, gibt 62,5 g Propylbromid zu und tropft dann unter kräftigem Rühren innerhalb einer halben Stunde bei einer Temperatur von 20 bis 250C eine Lösung von 120 g Natriumsulfidnonahydrat in 200 ml Wasser zu. Es bildet sich eine braune Lösung, aus der nach kurzer Zeit die Kristallaus- scheidung beginnt. Das Produkt wird abfiltriert, zuerst mit Wasser, danach mit Methanol gewaschen und getrocknet. Es werden 127 g (96 % Ausbeute) 5(6)-Propylthio-2-(meth oxycarbonyl-amino)-benzimidazol erhalten. Typ.: 212 bis 21300. Beispiel 11 7 24,8 g 5(6)-Thiocyano-2-(methoxycarbonyl-amino)-benz- imidazol suspendiert man in 100 ml Dimethylsulfoxyd, tropft unter Rühren innerhalb von 3 bis 5 Minuten bei einer Temperatur von 200C eine Lösung von 29,0 g Natriumsulfid-nonahydrat in 100 ml Methanol zu und versetzt die erhaltene reine mattgelbe Lösung bei der gleichen Temperatur mit 15 g Propylbromid. Nach 1 bis 2 Minuten beginnt eine Kristallausscheidung. Das Gemisch wird noch eine halbe Stunde weiter gerUhrt, wonach der pH-Wert des Gemisches mit 5 n Salzsäure auf 7 eingestellt wird. Die Kristalle werden abfiltriert, zuerst mit Wasser und danach mit Alkohol gewaschen und im Vakuum bei einer Temperatur von 600C getrocknet. Es werden 26,0 g (98 % Ausbeute) 5(6)-Propylthio-2 methoxycarbonyl-amino)-benzimidazol erhalten. Afp.. 214 bis 215 C. Beispiele 12 bis 23 In der in den Beispielen 9 bis 11 beschriebenen Weise werden unter Einsatz der entsprechenden Ausgangsstoffe folgende Verbindungen der allgemeinen Formel I hergestellt: (" = Nethoxycarbonyl-amino) Beispiel R1 R6 Fp( C) 12 Chlor n-Propylthio 250 (unter Zers.) 13 Chlor Benzylthio 234 bis 236 14 Chlor Allylthio 203 bis 205 15 Chlor Propinylthio 305 bis 307 16 Chlor Aethylthio 237 bis 238 17 Chlor CayclonexylthLo 294 bis 295 18 Brom n-Propylthio 191 bis 193 19 Methyl n-Propylthio 234 bis 235 (unter Zers.) 20 Methoxy n-Propylthio 296 bis 298 21 Butyl n-Propylthio 202 bis 204 22 Trifluor- n-Propylthio 252 methyl 23 Fluor n-Propylthio 252 bis 253 Beispiel 24 Einer Lösung von 2,48 g <RTI ID=21.7> 5(6)-Thiocyano-2-(methoxycarbonyl amino)-benzimidazol in 60 ml 85 %igem Aceton wird eine Lösung von 2,9 g Natriumsulfid-nonahydrat in 5 ml Wasser zugesetzt, nach 40 Minuten das erhaltene Reaktionsgemisch entfärbt und danach filtriert. Zu der erhaltenen gelben Lösung wird Aceton gegeben, worauf sich das Natriumsalz des 5(6)-Thiol-2-(methoxycarbonyl-amino)- benzimidazols abscheidet. Das Produkt wird abfiltriert, mit Aceton gewaschen und im Vakuum über Kaliumhydroxyd getrocknet. Es werden 2,3 g erhalten; Fp.: 300 bis 3050C (unter Zersetzung). IR.: 1.705 cm 1 (Ester-carbonyl) 3.150 bis 2.200 cm 1 (Benzimidazol-N) 802 cm 1 (1,2,4-trisubstituiertes Benzol) H-ND.R: ein abwechselbares Proton bei 6,388 ppm. Raman: charakteristische Bande für die SH-Gruppe bei 2.555 cm-1. Beispiel 25 2,3 g des nach Beispiel 24 hergestellten Natriumsalzes werden in 25 ml 50 %igem Alkohol aufgenommen. Der pH Wert des Gemisches wird mit Salzsäure auf 5 eingestellt und das ausgefallene 5(6)-Thiol-2-(methoxycarbonyl-ami- no)-benzimidazol abfiltriert und gewaschen. So erhält man 1,65 g des Produktes, das bei 261 bis 2620C schmilzt. Analyse: berechnet: N = 18,82 % S = 814,36 % gefunden: N = 18,30 % S = 14,35 % . % Beispiel 26 2,45 g Natriumsalz des 5'(6)-Thiol-2-(methoxycarbonyl amino)-benzimidazols werden in 35 ml 65 Vol.%igem Aceton gelöst. Die entstandene Lösung wird entfärbt und filtriert. Danach setzt man bei einer Temperatur von 10 bis 1500 1,3 g Propylbromid zu, stellt nach einer halben Stunde den pH-Wert des Gemisches auf 6 ein, filtriert dann das ausgefallene Produkt ab und wäscht es. Es werden 2,5 g 5(6)-Propylthio-2-(methoxycarbonyl- amino)-benzimidazol erhalten; Fp.: 214 C (unter Zersetzung). Beispiel 27 2,23 g 5(6)-Thiol-2-(methoxycarbonyl-amino)-benzimidazol werden in 30 ml, 0,8 g Natriumhydroxyd enthaltendem, 60 Vol. ,çigem Alkohol gelöst und danach bei einer Tempe- ratur von 10 bis 1500 mit 1,3 g Porpylbromid versetzt. Nach halbstündigem Rühren wird der pH-Wert des Gemisches auf 6 eingestellt und das ausgeschiedene 5(6) Propylthio-2- (methoxycarbonyl- anino )-benzimidazol ab filtriert. Ausbeute: 2,4 g; Fp.: 212 bis 2140C (unter Zersetzung). Beispiel 28 49,66 2 (0,2 Mol) 5(6)-Thiocyano-2-(methoxycarbonyl-ami- no) benzimidazol suspendiert man in 600 ml 65 Vol.%igem wässrigem Aceton und fügt der erhaltenen Suspension innerhalb von 5 Minuten bei einer Temperatur von 20 bis 250C eine Lösung von 58 g (0,24 Mol) Natriumsulfid-nonahydrat in 100 ml Aceton zu, wobei cin± hellgelbe Lösung mit wenig iIiederschlag entsteht. Diese Lösung wird mit 4 g Aktivkohle entfärbt, filtriert und zweimal mit äe 2C- = 65 twrol.%igem Aceton gewaschen. Der erhaltenen Lösung wird innerhalb von 5 Minuten bei einer Temperatur von 10 bis 150C eipe Lösung von 30 g (0,24 Mol) Propylbromid in 100 ml Aceton zugefügt, das erhaltene Gemisch eine Stunde gerührt und danach der pH-Wert mit 5 n Salzsäure auf 6 eingestellt. Nach halbstündigem Rühren wird das ausgefallene Produkt abfiltriert, zweimal in je 60 ml 50 Vol.%igem Aceton suspendiert und danach zweimal mit je 30 ml Aceton gewaschen und getrocknet. Es werden 4?,3 g (Ausbeute 89 %) 5(6)-Propylthio-2- (methoxycarbonyl-amino)-benzimidazol in Form von schneeweissen Nikrokristallen erhalten. Beispiel 29 24,8 g (0,1 Mol) 5(6)-Thiocyano-2-(methoxycarbonyl-amino)-benzimidazol suspendiert man unter kräftigem Rühren in 300 ml 65 Vol.%igem, wässrigem Aceton, gibt 30 g Propylbromid zu und gibt der erhaltenen Suspension bei einer Temperatur von 150C 22 g Kaliumhydroxyd in Form einer 40 %igen wässrigen Lösung zu, wobei nach 1 bis 2 Minuten eine hellgelbe Lösung entsteht. Das Endprodukt der Reaktion wird durch dünnschichtchromatographische Analyse bestimmt. (Platte: Silicagel G254; Lösungsmit telgemisch: Chloroform - Essigsäure 9 : 1; Entwickler: UV-Stralll) Nach Beendigung der Reaktion (3 bis 4 Stunden) wird das Gemisch entfärbt, filtriert und danach der pH-Wert der Lösung mit 5 n Salzsäure auf 6 eingestellt. Nach kurzem Stehen werden die ausgefallenen Kristalle abfiltriert, zunächst mit wässrigem Aceton und dann mit Wasser gewaschen. Es werden 20,5 g 5(6)-Propylthio-2-(methox;yzarbonyl- amino)-benzimidazol erhalten; t 210 bis 21200. Beispiel 30 Es wird in der in Beispiel 29 angegebenen Weise verfahren, jedoch mit dem Unterschied, dass anstelle von 65 > ,Óigem Aceton, 70 %iges wässriges Aethanol verwendet wird. So werden 19,8 g 5(6)-Propylthio-2-(methoxycarbonyl- amino)-benzimidazol erhalten; Fp.: 209 bis 21100. Beispiel 31 Es wird wie in Beispiel 29 gearbeitet, jedoch mit dem Unterschied, dass anstelle von Kaliumhydroxyd, 32 g Natriumhydroxyd in Form einer 40 %igen wässrigen Lösung verwendet werden. So erhält man 19,7 g 5(6)-Propylthio-2-(methoxycarbonyl amino)-benzimidazol; Fp.: 211 bis 2130C. Beispiel 32 8,25 g 2-Am.ino-4-thioc;srano-anilin werden in 60 ml Aceton gelöst und danach unter Kühlen eine Lösung von 6,1 g Bromcyan in 20 ml Alkohol zugetropft. Das erhaltene Reaktionsgemisch lässt man über Nacht stehen, dampft es danach zur Trockene ein, nimmt den Rückstand in Wasser auf und stellt den pH-Wert der entstandenen Lösung mit 2 n Natriumhydroxydlösung auf 8 ein. Die ausgefallenen Kristalle werden abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Es werden 8,3 g 2-Amino-5-thiocyano-1H-benzimidazol erhalten; Fp.. 204 bis 2050C (unter Zersetzung) Die Verbindungen der Erfindung stellen Anthelmintica oder Zwischenprodukte zu deren Herstellung dar. Sie sind in der Human- und Veterinärmedizin anwendbar.

Claims: Patentansprüche: 1o Benzimidazolderivate der allgemeinen Formel EMI25.1 worin R1 Wasserstoff, Halogen, 014-Alkyl, 013 Alk oxy oder Trifluormethyl, R5 Amino R6 Thiocyano oder eine Gruppe der Formel -SR4 bedeuten, in der R4 ein einsames Elektronenpaar ist, wobei ein Metallkation, vorzugsweise ein Alkalime tall- oder Erdalkalimetallkation mit dem negativen Schwefelatom ein Salz bildet, oder Wasserstoff, ein Metallatom, vorzugsweise ein Alkalimetallatom oder Erdalkalimetall atom, C1 6-Alkyl, Cl -6-Alkenyl, C1 6-Alki- nyl, Cyclohexyl, Benzyl oder 2-Phenyläthyl bedeutet, sowie deren Salze. 2. 5(6)-Thiocyano-2-amino-benzimidazol. 3. Verfahren zur Herstellung von Benzimidazolderiva ten der allgemeinen Formel I EMI26.1 worin R1 Wasserstoff, Halogen, C14-Alkyl, C13-Alk- oxy oder Trifluormethyl, R5 Amino oder C1-4-Alkoxycarbonylamino, R6 Thiocyano oder eine Gruppe der Formel -SR bedeuten, in der R4 ein einsames Elektronenpaar ist, wobei ein Netallkation, vorzugsweise ein Alkalimetall oder Erdalkalimetallkation, mit dem negati ven Schwefelatom ein Salz bildet, oder Wasserstoff, ein Metallatom, vorugsweise ein Alkali- oder Erdalkalimetallatom, C16 Alkyl, C1-6-Alkenyl, C1¯6-Alkinyl, Cyclo hexyl, Benzyl oder 2-Phenyläthyl bedeutet, sowie deren Salzen, dadurch gekennzeichnet, dass man a) zur IIerstellung von Verbindungen der allgemei nen Formel I, in der R6 Thiocyano bedeutet und R1 und R' die oben angegebene Bedeutung haben, a 1) eine Verbindung der allgemeinen Formel II EMI26.2 in der R1 und R5 die oben angegebene Bedeutung haben, mit Chlorgas und einem Rhodanid der allge meinen Formel III R-SCN III in der R ein Metallatom oder die Ammoniumgruppe bedeutet, umsetzt oder a 2) eine Verbind der allgemeinen Formel IV EMI27.1 in der R1 die oben angegebene Bedeutung hat, mit Eisen zur Verbindung der allgemeinen Formel V EMI27.2 selektiv reduziert, die entweder mit einem Cyanamid der allgemeinen Formel VI R7-NHCN VI in der R7 Wasserstoff oder C14-Alkoxycarbonyl bedeutet, oder mit einem Halogencyan der allgemeinen For mel VII HlgCN VII in der Hlg Chlor oder Brom bedeutet, umgesetzt wird, oder b) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel in der R6 eine Gruppe der Formel -SR4 bedeutet und R1, R4 und R5 die oben angegebene Bedeutung haben, eine Verbindung der allgemeinen Formel VIII EMI28.1 in der R1 und R5 die oben angegebene Bedeutung haben, mit einer basischen nucleophilen Verbindung in die Verbindung der allgemeinen Formel IX EMI28.2 in der R4' ein einsames Elektronenpaar ist, wobei ein Metallkation, vorzugsweise ein Alkalimetall oder Erdalkalimetallkation mit dem negati ven Schwefelatom ein Salz bildet, oder \-Iasserstoff oder ein Metallatom, vorzugs weise ein Alkali- oder Erdalkalimetallatom, bedeutet, überführt, die gegebenenfalls mit einem Alkylierungsmittel der allgemeinen Formel X R4"-Q X , in der R4" C1 6-Alkyl, C1 6-Alkenyl, C1¯6-Alkinyl, 0y- clohexyl, Benzyl oder 2-Phenyläthyl und Q Hydroxy, Halogen, 1/2 S04, 1/3 PO3, 1/3 PO4, S0306115 oder SO3C6H4CH3 bedeuten, umgesetzt wird, oder c) zur Herstellung von Verbindungen der allgemei nen Formel XI EMI29.1 in der R1, R5 und R4 die oben angegebene Bedeutung haben, c 1) eine Verbindung der allgemeinen Formel VIII EMI29.2 in der R1 und R5 die oben angegebene Bedeu tung haben, mit einer basischen nucleophilen Verbindung und mit einem Alkylierungsmittel der allge meinen Formel X 1 R -Q in der R4" und Q die oben angegebene Bedeu tung haben, umsetzt oder c 2) ein Gemisch einer Verbindung der allgemei nen Formel VIII und einem Alkylierungsmit tel der allgemeinen Formel X mit einer ba schen nucleophilen Verbindung umsetzt und geartinschtenfalls die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I in ihre Salze überführt. Verfahren nach Anspruch 3, Variante a 1), dadurch gekennzeichnet, dass man zur Rhodanierung der Ver bindung der allgemeinen Formel II entweder Chlorgas in eine Lösung oder Suspension der derbindungen der allgemeinen Formeln II und III einleitet oder die Verbindungen der allgemeinen Formel II mit dem aus einem Rhodanid der allgemeinen For mel III und Chlorgas erhaltenen Chlorrhodan um setzt. 5. Verfahren nach Anspruch 3, Variante a 1), dadurch gekennzeichnet, dass man als Rhodanid der allge meinen Formel III Alkalimetall-, Erdalkalimetall-, Schwermetall- oder Ammoniumrhodanid, vorzugsweise Kalium- oder Natriumrhodanid verwendet. 6. Verfahren nach Anspruch 3, Variante a 2), dadurch gekennzeichnet, dass man die Reduktion der Verbin dungen der allgemeinen Formel IV mit Eisen in ei nem neutralen oder schwach sauren Medium, vorzugs weise in einem wässrigen-organischen, heterogenen Lö sungsmittelsystem1 durchführt. 7. Verfahren nach Anspruch 3, Variante a 2), dadurch gekennzeichnet, dass man für die Reduktion in fein teiliger Form vorliegendes Eisen verwendet, das zuvor einer Aktivierungsbehandlung mit einer der starken anorganischen Säuren oder deren Salzen unterworfen worden ist. 8. Verfahren nach Anspruch 3, Variante a 2), 6 oder 7, dadurch gekennzeichnet; dass man die Reduktion bei Temperaturen zwischen 20 und 1000C, vorzugs weise zwischen 70 und 1000C, durchführt. 9. Verfahren nach Anspruch 3, Variante a 2), dadurch gekennzeichnet, dass man die Umsetzung der Verbin (lunten der allgemeinen Formel V mit einem Cyana mid der allgemeinen Formel VI in einem wässrigen oder organischen Lösungsmittelmedium in Gegenwart einer Säure durchführt. 10. Verfahren nach Anspruch 3, Variante b, c 1) oder c 2), dadurch gekennzeichnet, dass man als basi sche nucleophile Reagentien organische oder an organische Base, vorzugsweise Alkalimetall oder Erdalkalimetallhydroxyde, -carbonate, -alk oxyde, -aryloxyde, -azide, -cyanide, -sulfide oder -hydrogensulfide, Ammoniumhydroxyd oder Amine verwendet. 11. Verfahren nach Anspruch 3, Variante b, c 1) oder c 2), dadurch gekennzeichnet, dass man als Alky lierungsmittel der allgemeinen Formel X C13 Alkohole, Alkylhalogenide, Alkylsulfate, Alkyl phosphite, Alkylphosphate, benzolsulfonsäure oder p-Toluolsulfonsäurealkylester verwendet. 12. Verfahren nach Anspruch 3, Variante b, c 1) oder c 2), dadurch gekennzeichnet, dass man bei Verwen dung von Alkylierungsmitteln der allgemeinen For mel X, worin Q die Bedeutung von Halogen, 1/2 S04, 1/3 P03, 1/3 P04, SO 306115 oder SO3C6H4CH3 hat, die Alkylierung be Temperaturen zwischen 0 und 1000C, vorzugsweise zwischen 10 und 4000, durchführt. 13. Verfahren nach Anspruch 3, Variante b, c 1) oder c 2), dadurch gekennzeichnet, dass man die Reak tion in Wasser und/oder in einem organischen Lö sungsmittel, vorzugsweise C1 3-Alkoholen, Aceton, Dioxan, Dimethylformamid, Dimethulfoiyd, Pyridin', oder deren G-emisch, durchführt. 14. Verfahren nach Anspruch 3, Variante b, c1) oder c 2), dadurch gekennzeichnet, dass man die Reak tion in einem mit Wasser nicht-mischbaren orga nischen Lösungsmittel, vorzugsweise chlorierten Kohlenwasserstoffen, insbesondere Tetrachlorkoh lenstoff oder Chlorbenzol, oder Kohlenwasserstoffen, insbesondere Toluol oder Aryläther wie Anisol oder Diphenyläther, und in Gegenwart eines Phasentransferkatalysators, vorzugsweise Benzyltrimethylammoniumchlorid oder Benzyltriäthylammoniumchlorid, durchführt,

Inventors: GONCZI, CSABA, DR. DIPL.ING.CHEM., HEJA, GERGELY, DR. DIPL.ING.CHEM., HORVATH, KAROLY, DR. DIPL.ING.CHEM., KISS, PAL, DR. DIPL.ING.CHEM., KORBONITS, DEZSO, DR. DIPL.ING.CHEM, KUN, JUDIT, DIPL.ING.CHEM., MARVANYOS, EDE, DIPL.ING.CHEM., PALOSI, ENDRE, DIPL.ING.CHEM., SZOMOR, MARIA, GEB.WUNDELE DIPL.ING.CHEM., SZVOBODA, IDA, GEB.KANZEL DIPL.ING.CHEM., Gönczi, Csaba, Dr. Dipl.Ing.Chem., Héja, Gergely, Dr. Dipl.Ing.Chem., Kiss, Pál, Dr. Dipl.Ing.Chem., Korbonits, Dezsö, Dr. Dipl.Ing.Chem, Márványos, Ede, Dipl.Ing.Chem., Pálosi, Endre, Dipl.Ing.Chem., Szomor, Mária, geb.Wundele Dipl.Ing.Chem.
Applicants: CHINOIN GYOGYSZER ES VEGYESZETI TERMEKEK GYARA RT.
Application year: 1980
Main classification: C07D235
IPC codes: C07D235