ANTIMYCOTIC COMPOSITIONS CONTAINING AZOLYLALKENOLS AND THEIR PREPARATION

Abstract: 1. Antimycotic agents, characterized in that they contain at least one azolyl-alkenol of the general formula see diagramm : EP0022969,P15,F1 in which R**1 represents phenoxy or phenyl, it being possible for the stated radicals to be substituted by halogen, alkyl with 1 to 4 carbon atoms or by optionally halogen-substituted phenyl, R**2 represents alkyl with 1 to 4 carbon atoms or phenyl, it being possible for the latter to be substituted by halogen, alkyl with 1 to 4 carbon atoms or by optionally halogen-substituted phenyl, and Y represents a nitrogen atom or the CH group, and/or physiologically acceptable acid addition salts and metal salt complexes thereof and a pharmaceutically suitable excipient.

Description: Antimikrobielle Mittel Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung von neuen Azolyl-alkenolen als antimikrobielle Mittel, ins- besondere als Antimykotika. Es ist bereits bekannt geworden, dass 1-Ethyl-imidazol- und triazol-Derivate, wie insbesondere l-(Imidazol-l-yl)bzw. -(1,2,4-triazol-1-yl)-1-phenoxy-4,4-dimethyl-pentan 3-ole, gute antimykotische Wirkung aufweisen (vergleiche DE-OS 23 50 121 Le A 15 263) bzw. DE-OS 23 50 124 . LeA 15 270)). Deren Wirkung ist jedoch, insbesondere gegen Dermatophyten, nicht immer ganz befriedigend. Es wurde gefunden, dass die neuen Azolyl-aIkenole der allgemeinen Formel EMI1.1 in welcher R1 für gegebenenfalls substituiertes Phen oxy oder gegebenenfalls substituiertes Phenyl steht; R2 für Alkyl, Cycloalkyl oder gegebenen falls substituietes Phenyl steht und Y für ein Stickstoffatom oder die CH Gruppe steht, und deren physiologisch verträglichen Säureadditions Salze und Metallsalz-Komplexe gute antimikrobielle, insbesondere antimykotische Eigenschaften aufweisen. Die Verbindungen der Formel (1) können in zwei geome- trischen Isomerenformen vorliegen, je nach Anordnung der Gruppen, welche an die Kohlenstoffatome gebunden sind, die durch die Doppelbindung verbunden sind. Die Verbindungen der Formel (I) besitzen ein asymmetrisches Kohlenstoffatom und können deshalb auch in den beiden optischen Isomeren oder als Racemate vorliegen. Sämtliche Isomeren sowie deren Gemische werden erfindungsgemäss beansprucht. Ueberraschenderweise zeigen die erfindungsgemäss verwendbamen Azolylalkenole der Formel (I) eine bessere antimykotische Wirksamkeit als die aus dem Stand der technik bekannten 1-(Imidazol-1-yl)- bzw. -(1, 4-triazol-l-yl)-. 1-phenoxy-4,4-dimethyl-pentan-3-ole, welche chemisch und wirkungsmässig naheliegende Verbindungen sind. Die erfindungsgemäss verwendbaren Stoffe stellen somit eine Bereicherung der Pharmazie dar. Die erfindungsgemäss verwerdbaren Azoly-alkenole sind durch die Formel (I) allgemein definiert. In dieser Formel steht R1 vorzugsweise für jeweils gegebenenfalls substituiertes Phenyl oder Phenoxy, wobei als Substi tuenten vorzugsweise infrage kommen: Halogen, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Halogenalkyl mit 1 bis 2 Kohlenstoff und 5 bis 5 gleichen oder verschiedenen Halogenatomen, wie insbesondere Fluor- und Chloratomen, sowie gegebenenfalls durch Halogen substituiertes Phenyl. Rê steht vorzugsweise für geradkettiges oder ver zweigtes Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen sowie für gegebenenfalls substituiertes Phenyl', wobei als Phenylsubstituer-ten vorzugsweise die bei R1 bereits genannten in Frage kommen. Y hat vorzugsweise die in der Erfindungedefinition angegebene Bedeutung. Ganz besonders bevorzugt sind diejenigen Verbindungen der Formel (I), in denen R1 für jeweils gegebenenfalls einfach oder mehrfach, gleich oder verschieden durch Fluor, Chlor, Brom, Methyl, Ethyl, Phenyl oder Chlorphenyl subsituiertes Phenyl oder Fhenoxy steht, R2 für Methyl, Ispropyl, tert.-Butyl,Cyclohexyl, sowie für gegebenenfalls einfach oder mehrfach, gleich odr verschieden durch Fluor, Chlor, Brom, Methyl, Ethyl o.der Phenyl sub stituiertes Phenyl. steht, und Y für- ein Stickstoffatom oder die CH-Gruppe steht. Im einzelner seien ausser den bei den Herstellungsbei- spielen genannten Verbindungen die folgenden Verbindungen der allgemeinen Formel (I) genannt: EMI4.1 EMI5.1 <tb> <SEP> R2 <SEP> R2 <SEP> Y <tb> <SEP> O <SEP> o <SEP> C1 <SEP> N <tb> <SEP> O <SEP> 4 <SEP> C1 <SEP> N <SEP> oder <SEP> CH <tb> C1 <SEP> e <SEP> o <SEP> N <SEP> oder <SEP> CR <tb> < <SEP> C1 <SEP> v <SEP> N <SEP> oder <SEP> CH <tb> < <SEP> 1 <SEP> W <SEP> N <SEP> oder <SEP> CH <tb> Cl <SEP> zu <SEP> O <SEP> N <SEP> oder <SEP> CM <tb> Cl <SEP> b <SEP> zuC1 <SEP> N <SEP> oder <SEP> CH <tb> Cl <SEP> o <SEP> C <SEP> b <SEP> N <SEP> oder <SEP> CM <tb> 0 <SEP> C(CXs <SEP> )3 <SEP> ), <SEP> N <tb> C1 <SEP> o <SEP> O- <SEP> c(CM3)3 <SEP> N <tb> Ch <SEP> 0- <SEP> C(CS <SEP> )3 <SEP> N <tb> /APT\ <SEP> C('23 <SEP> )3 <SEP> N <tb> FZ <SEP> o¯ <SEP> C(CE3 <SEP> )! <SEP> N <tb> C1 <SEP> c'(CM3)3 <SEP> N <tb> F <SEP> 4 <SEP> O- <SEP> C(CH <SEP> ) <SEP> N <tb> ffoo <SEP> N <SEP> oder <SEP> CH <tb> o- <SEP> N <SEP> N <SEP> oder <SEP> CM <tb> EMI6.1 <tb> <SEP> R2 <SEP> Y <tb> ciffoo% <SEP> Co <SEP> N <SEP> oder <SEP> CH <tb> FO- <SEP> Co <SEP> N <SEP> oder <SEP> CH <tb> 6 <SEP> > - <SEP> Co <SEP> N <SEP> oder <SEP> CM <tb> <SEP> Q <SEP> Co <SEP> N <SEP> oder <SEP> CH <tb> <SEP> CI <tb> <SEP> Co <SEP> N <SEP> N <SEP> oder <SEP> CH <tb> Die erfindungsgemäss zu verwendenden Wirkstoffe, deren Säureadditios-Salze und Metallsalz-Komplexe sind noch nicht bekannt. Sie können jedoch gemäss einem eigenen Vorschlag hergestellt werden, indem man Azolyl-alkenone der Formel EMI7.1 in welcher Rt, R2 und Y die oben angegebene Be- deutung haben, nach bekannten Methoden in üblicher Weise reduziert, wie z.B. durch Umsetzung mit komplexen Hydriden oder mit Aluminiumisopropulat. Arbeitet man mit komplexen Hydriden, so kommen als Verdünnungsmittel für die erfindungsgemässe Umsetzung polare organische Lösungsmittel infrage. Hierzu gehören vorzugsweise Alkohole, wie Methanol, Ethanol. Butanol, Isopropanol, und Ether, wie Diethylether oder Tetrahydrofuran. Die Reaktion wird im allgemeinen bei 0 bis TOOC, Vorzugsweise bei O bis- 20 C durchgefUhrt. Hierzu setzt man auf 1 Mol des Ketons der Formel (1-) etwa 1 Mol eines komplexen Hydrids, wie Natriumhydrid oder Lithiumalanat, ein. Zur Isolierung der reduzierten Verbindungen der Formel (I) wird der Rückstand in verdünnter Salzsäure aufgenommen, anschliessend alkalisch gestellt und mit einem organischen Lösungsmittel extrahiert. Die weitere Aufarbeitung erfolgt in üblicher Weise. Arbeitet man mit Aluiiniumisopropylat, so kommen als verdünnungsmittel für die erfindungsgemässe Umsetzung be-vorzugt Alkohole, wie Ispopropanol, oder inerte Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, in Frage. Die Reaktionstem- peraturen können wiederum in einem grösseren Bereich variiert werden; im allgemeinen arbeitet man zwischen 20 uns 1200C, vorzugsweise bei 50 bis 100 C, Zur Durch führung der Reaktion setzt man auf 1 Mol des Ketons der Formel (I) etwa 1 bis 2 Mol Aluminiumisopropylat ein, Zur Isolierung der reauzierten Verbindungen der Formel (I) wird das überschüssige Lösungsmittel durch Destil= lation im Vakuum entfernt und die entstandene Aluminium Verbindung mit verdünnter Schwefelsäure oder Natronlauge zersetzt.. Die weitere Aufarbeitung erfolgt in üblicher Weise. Die Azolyl-alkenone der Formel (II.) sind noch nicht be- kannt; sie sind. jedoch Gegenstand einer eigenen älteren Anmeldung, die noch nicht bekannt ist (vergleiche Deutsche Patentansmeldung P 28 46 980 vom 28;10.1978 ±LeA 19 223)). Die Azoly-alkenone der Formel (II) werden erhalten, in dem. man 1-Halogen-ethen-Derivate der- Formel EMI8.1 in welcher R1 und R2 die oben angegebene VBedeutung haben und Hal für Halogen, vorzugsweise Chlor oder Brom, steht, mit Alkalisalzen von Azolen der Formel EMI9.1 in welcher Y die oben angegebene Bedeutung hat und M für ein Alkalimetall, vorzugsweise Natrium oder Kalium, steht, in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels, wie beispielsweise Acetonitril, bei Temperaturen zwischen 20 und 120 C umsetzt. Die Isolierung der Verbindungen der Formel (II) erfolgt in üblicher Weise, wobei eine Reinigung gegebenfalle Uber ein Säureadditionssalz durchgefUhrt werden kann (vergleiche auch die Rerstel- lungsbeispiele). Die Azolyl-alkenone der Formel (II) können auch nach e=:ezL eigenen. neuen Verfahren erhalten werden, indem tna= 1-Halogen-ethen-Derivate der Formel EMI9.2 in welcher R1 ,R2 und Hal die oben angegebene Be- deutung haben, mit Trimethylsilyl-azolen der Formel EMI10.1 in welcher Y die oben angegebene Bedeutung hat, in Gegenwart eines inerten organischen Verdünnungsmittels, wie beispielsweise Toluol, bei Temperaturen zwischen -10 C bis 120 C umsetzt(vergleiche auch die HerstellungsDeispiele). Die 1-Halogen-ethen-Derivate der Formel (III) sind teilweise bekannt und können in allgemein bekannter Art und Weise erhalten werden, wenn man entsprechende Ethen-Derivate der Formel EMI10.2 in welcher RÚ und Rê die oben angegenbene Bedeutung haben,. mit einem Halogenierungsmittel, wie Phosphor- und Schwefelhalogeniden, beispielsweise seien Thionylchlorid, Sulfurylchlorid, Phosphortrichlorid oder -bromid und Phosphoroxy- chlorid genannt, gegebenenfalls in Gegenwart eines Verdünnungsmittels, wie beispielsweise Toluol oder Xylol, bei Temperaturen zwischen 20 und 1000C umsetzt (vergleiche auch die Herstellungsbeispiele). Die l-Hydroxy-ethen-Derivate der Formel (VI) sind teilweise bekannt (vergleiche u.a. Liebigs Ann.Chem. 379, 230 (1911) bzw. können in allgemein bekannter Art und Weise erhalten werden, indem man bekannte Ketone der Formel RÚ - CH2 - CO -Rê (VII) in welcher R' und R2 die oben angegebene Bedeutung haben, mit Ameisensäureestern der Formel H - CO - ORê (VIII) in. welcher R für Me.thyl oder Ethyl: steht, in Gegenwart von Natriummethylat bzw. -ethylat in Methanol bzw. Ethanol bei Temperaturen zwischen 0 und 400C umsetzt (vergleiche auch die Herstellungsbeispiele). Die Alkalisalze von Azolen. der Formel (IV) sind bekannt. Sie werden durch. Umsetzung von Imidazol bzw. 1,2,4-Tri- azol mit Natrium- oder Kaliummethylat in methanol oder durch Umsetzung von Imidazol mit der äquivalenten Menge des entspre.chenden Alkalihydrids erhalten. Die Trimethylsilyl-azole der Formel (V) sind ebenfalls bekannt (vergleiche DE-OS 19 40 628 [LeA 12 3952). Sie werden durch Umsetzung von Imidazol bzw. 1,2,4-Triazol mit Trimethylchlorsilan in Gegenwart einer Base erhalten. (vergleiche auch Chem.3er-. 93. 2804)). Zur Herstellung von Säureadditionssalzen der Verbindungen der Formel (I) kommen alle physiologisch verträglichen Säuren infrage, Hierzu gehören vorzugsweise die Halogenwasserstoffsäuren, wie z.B. die Chlorwasserstofofsäuire und die 3romwasserstoffsäure, insbesondere di.e Chlorwasser stoffsäurel, ferner Ehorphorshure, Salpeters-äure, Schwefelsäure, mono- und bifunktionelle Carbonsäuren und Hydroxycarbonsäuren, wie z.3. Essigsäure, Maleinsäure, Bernstein säure, Fumarsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Salizylsäure, Sorbinsäure, Milchsäure, sowie Sulfonsäuren, wie z.B. ptoluolsulfonsäure und 1,5-Naphthalidisulfonsäure. Die Salze der Verbindungen der Formel (I) können in einfacher Weise nach üblichen Salzbildungsmethoden, z.B. durch Lösen einer Verbindung der Formel (I) in einem geeigneten inerten Lösungsmittel und Hinzufügen der Säure, z..3. Chlorwasserstoffsäure, erhalten werden und in be- kannter Weise, z;.3 durch Abfiltrieren, isoliert und ge-gebenenfalls durch Waschen mit einem inerten organischen Lösungsmittel gereinigt werden. Zur Herstellung von. Me-tallsalz-Komplexen der Verbindungen der Formel (I) kommen vorzugsweise Salze von Metallen der II.. bis IV.-Hau.pt- und der 1. und II. sowie N. bis VIII.. Nebengruppe- infrage-, wobei Kupfer, Zink, Mangen, Magne- sium, Zinn, Eisen und NIckel beispielhaft genannt seien. Als Anionen der Salze kommen solche in Betracht, die sich von physiologischen Säuren ableiten. Hierzu gehören vorzugsweise die Halogenwasserstoffsäuren, wie z.B. die Chlorwasserstoffsäure und die Bromwasserstoffsäure, ferner Phosphorsäure, Salpetersäure und Schwefelsäure. Die Metallslazkomplexe der Verbindungen der Formel(I) können in einfacher Weise nach üblichen Verfahren erhalten werden, so z.B. durch Lösen des Metallsalzes in Alkohol, z.B. Aethanol, und Hinzufügen zur Verbindung der Formel (I). Man kann Metallsalzkomplexe in bekannter Weise, z.B. durch Abfiltrieren, isolieren und gegebenenfalls durch Umkristallisieren reinigen. Die erfindungsgemäss verwendbaren Verbindungen der Formel. (I), ihre Säureadditions-SAlze und Metallsalz-Komplexe weisen antimikrobielle, insbesondere starke antzzy- kotische Wirkungen auf. Sie besitzen ein sehr breites antinykotisches Wirkungspektrum, insbesondere gegen Dermatophyten und Spresspilze sowie bisphasische Pilze, z.B. gegen Candida-Arten, wie Candida albicans, Epidermophyton-Arten, wie Epidermophyton floccosum, Aspergillus-Arten, wie Aspergillus naser und Aspergillus fumigatus, wie Trichophyton-Arten, wie Trichophyton mentagrophytes, Microsporon-Arten, wie Microsporon felineum sowie Penicillium-Arten, wie Penicillium csmmune. Die Aufzählung dieser Mikroorganismen stellt keinesfalls eine Beschränkung der bekämpfbaren Keime dar, sondern hat nur erläuternden Charakter. Als Indikationsgebiete in der Humanmedizin können bei spielsweise genannt werden: Dermatomykosen und Systemmykosen durch Trichophyton mentagrophytes und andere Trichophytonarten, Mikrosporonarten, Bpidermphyton floccosum, Sprosspilze und biphasische Pilze sowie Schimmelpilze hervorgerufen. Als Indikationsgebiet in der Tiermedizin können beispielsweise aufgeführt werden: Alle Dermatomykosen und Systemmykosen, insbesondere solche, die durch die obengenannten Erreger hervorgerufen werden. Zur vorliegenden Erfindung gehören pharmazeutische Zubereitungen, die neben nicht toxischen, inerten pharmazeutisch geeigneten Trägerstoffen einen oder mehrere erfindungsgemässe Wirkstoffe enthalten oder die aus einem oder mehreren erfindungsgemässen Wirkstoff bestehen sowie Verfahren zur Herstellung dieser Zubereitungen. Zur vorliegenden Erfindung gehören auch pharmazeutische Zubereitungen in Dosierungseinheiten. Dies bedeutet, dass die Zubereitungen in Form einzelner Teile, z.B. Tabellen, Dragges, Kapseln, Pillen, Suppositorien und Ampullen vorliegen, deren Wirk-- stoffgehal.t einem Bruchteil oder einem Vielfachen einer Einzeldosis entsprechen. Die Dosierungseinheiten können z.B. 1, 2, 3 oder 4 Einzeldosen oder 1/2, 1/3 oder 1/4 einer Einzeldosis enthalten. Eine Einzeldosis enthält vorzugsweise die Menge Wirkstoff, die bei einer Applikation verabreicht wird und die gewöhnlich einer ganzen, einer halben oder einem Drittel oder einem Viertel einer Tagesdosis entspricht. Unter nicht toxischen, inerten pharmazeutisch geeignetzen Trägerstoffen sind. feste, halbfeste oder flüsige Verdünnungsmittel, Füllstoffe und Formu Lierungshilismittel jeder Art: zu ve-rstehen.. Als bevorzugte phermazeutische Zubereitungen seien Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen, Granulate, Suppositorien, Lösungen, Suspensionen und Emulsionen, Pasten, Salben, Gele, Cremes, Lotions, Puder und Sprays genannt. Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen und Granulate können den oder die Wirkstoffe neben den üblichen Trägerstoffen enthalten, wie (a) FUll- und Strecknittel, z.B. Stärken, Milchzucker, Rohrzucker, Glukose, Mannit und Kieselsäure, (b) Bindemittel, z.B. Carboxymethylcellulose, Alginate Gelatine, Polyvinylpyrrolidon, (c) Feuchthaltemittel, z.B. Glycerin, (d) Sprengmittel, z.B. Agar-Agar, Calciumcarbonat und Natriumbicarbonat, (e) Lösung verzögerer, z.B. Paraffin und (f) Resorptionsbeschleuni- ger, z.B. quartenäre Ammoniumverbindungen, (g) etz- mittel, z.B. Cetylalkohol, Glycerinmonostearat, (h) Adsorptionsmittel, z.B. Kaolin und Bentonit und (i) Gleitmittal, z.B. Talkum, Calcium- und Magnesiumstearat und feste Polyäthylenglykole oder Gemische der unter (a) bis (i) aufgeführten Stoffe. Den Tabletten, Dragees, Rapseln, Pillen und Granulate können mit den üblichen gegebenenfalls Opakisierungsmittel enthaltenden Oberzügen und Hüllen versehen sein und auch so zusammengesetzt sein, dass sie den oder die Wirkstoffe nur oder bevorzugt in einem bestimmten Teil des Intastinaltraktas, gegebenenfalls verzögert abgeben, wobei als Einbettungsmassen z.B. Polymersubstanzen und Wachse verwendet werten können. Der oder die Wirkstoffe können gegebenenfalls mit einem oder mehreren der oben angegebenen Trägerstoffen auch in mikroverkapselter Form vorliegen. Suppositorien können neben dem oder den Wirkstoffen die üblichen wasserlöslichen oder wasserunlöslichen Trägerstoffe enthalten, z.B. Polyäthylenylykole, Fette, z..B. Kakaolfett und höhere ester (z.B.) C14 Alkohol mit C16-Fettsäure) oder Gemische dieser Stoffe. Salbe, Pasten, Cremesund Gele können neben dem oder den wirkstoffen die üblichen trägerstoffe enthalten, z.B. tierische und pflanzliche Fette, Wachre, Pareffine, Stärke, tragent, Cellulcsederivate, Polyäthyhlenglykole, Silicone, Bentonice, Kieselsäure, talkum und Zinkoxid o="er Gemische dieser Stoffe. Puder und Sprays können neben dem oder den Wirkstoffen die üblichen Trägerstoffe enthalten, z.3. Milchzucker, Talkum, Kieselsäure, Aluminiumhydroxid, Calciumsilikat und Polyamidpulver oder Gemische dieser Stoffe. Sprays können zusätzliche die üblichen Treibmittel z.B. Chlcrfluarkohlenwasserstoffe enthalten. Lösungen und Emulsionen können neben dem oder den Wirk- stoffendie üblichen Trägerstoffe wie Lösungsmittel, Lösungsvermittler und Emulgatoren, z.B. Wasser, Äthylalkonhol, Isopropylalkohol, Äthylcarbonat, Äthylacetat, Benzylalkohol, Benzylenzoat, Propylenglykol, 1,3-Butylenglykol, Dimrhylformamid, Oele, insbesondere Baumwollsaatöl, Erdnussöl, Meiskeimöl, Llivenöl, ricinusöl und Sesaöl, glyucerin, glycerinformal, tetrahydrofurfurylalkohol, Polyäth-ylenglykole und Fettsäureester des Sorbitans cder Gemische dieser Stoffe enthalten. Zur parenteralen Applikation können die Lösungen und; Emulsionen auch in steriler und blutisotonischer Form vorliegen. Suspensionen können neben dem oder den Wirkstoffen die üblichen Trägerstoffe wie flüssige Verdünnungsmittel, z.B. Wasser, Äthylalkohol, Propylenglykol, Suspendiermittel, z.B. äthoxylierte Isostearylalkohole, Polyoxyäthylensorbit- und Sorbitanester, miKrokristalline Cellulose, Aluminiummetahydroxid, Bentonit, Agar-Agar und Tragant oder Gemische dieser Stoffe enthalten. Die genannten Formulierungsformen können auch Färbemittel, Konservierungsstoffe sowie geruchs- und geschmackverbessernde Zusätze, z.B. Pfefferminzöl und Eukalyptusöl und Süssmittel, z.B. Sacharin entalten. Die therapeutisch wirksamen Verbindungen sollen in den oben aufgefuhrten pharmazeutischen Zubereitungen vorzugswe-ise in einer Konzentration von etwa 0,1 bis 99,5, vorzugsweise von etwa 0,5 bis. 95 Gew.-% der Gesamtmischung vorhanden sein. Die oben: aufgeführten pharmazeutischen Zubereitungen können auger den erfindungsgemässen Wirkstoffen auch weitere pharmazeutische Wirkstoffe enthalen. Die. Hstellung der. oben aufgafüh=ten pharmazeutischen Zubereitungen erfolgt in üblicher Weise nach bekannten Methoden , z.B. durch Mischen des oder der Wirkstoffe mit dem oder den Trägerstoffen. Zur vorliegenden Erfindung gehört auch die Verwendung der erfindungsgemässen Wirkstoffe sowie von pharmazeutischen Zubereitungen, die einen oder mehrere erfindungsgemäss Wirkstoffe enthalten, in der Human- und Veterinärmedizin zur Verhütung, Besserung und/ oder- Heilung der oben angeführten Erkrankungen. Die Wirkstoffe oder die pharmazeutischen Zubereitungen können lokal, oral, parenteral, intraperitoneal und/oder rectal, vorzugsweise parenteral, insbesondere intravenös appliziert werden. Im allgemeinen hat es sich sowohl in der Human- als auch in.der Veterinärmedizin als vorteilhaft erwiesen, den oder die erfindungsgemässen Wirkstoffe in Gesamtmengen von etwa 10 bis etwa 300, vorzugsweise 50 bis 200 mg/kg Körpergewicht je 2.4 Stunden, gegebenenfalls in Form mehrerer Einzelgaben zur Erzielung der gewünsch ten Ergebnisse zu verabreichen. Es. kann j-edoch erforderlich sein, von den genannten Dosierungen abzuweichen und zwar in Äbhängigke-it von der Art und dem Körpergewicht des zu behandelnden Objekts der Art uni der" Schwere der Erkrankung, der Art der Zubereitung und der Applikation des Arzneimittels sowie dem Zeitraum-bzw.. Intervall, innerhalb welchem die Verab weichung erfolgt. So kann es in einigen Fällen aus-reichend sein, mit weniger als der oben genannten Menge Wirkstoff auszukommen, während in anderen Fällen die oben angeführte Wirkstoffmenge überschritten werden muss. Die Festlegung der jeweils erforderlichen optimalen Dosierung und Applikationsart der Wirkstoffe kann durch jeden Fachmann aufgrund seines Fachwissens leicht arfolgen. Beispiel a Antimykotische in-vitro-Wirksamkeit Versuchsbeschroibung: Die in-vitro-Prüfungen wurden im REihenverdünnungstest mit Keiminokula von durchschnittlich 5x 10 Keimen/ml Substrat durchgeführt. Als Nährmedium dienten a) für Dermatophyten und Schimmelpilze: Sabourand'a milieu d'épresive b) für Hefen: Isotonic Sensitest-Broth con Oxid. Die Bebrutungstemperatur betrug 280C; Bebrütungszeit war 24 Stunden bei Hefen und 96 Stunden bei Dermatophyten und Schimmelpilzen. Die erfindungsgemässen Mittel zeigen bei Trichophyton ment. und bei Candida alb. niedrigere MXK-Werte als die bekannten Mittel.. Beispiel B Antimikrobielle in-vivo-wirksamkeit (oral) bei Mäuse Candidose Versuchsbeschr Mäuse vom Typ SPF-CFr wurden intravenös mit 1 - 2x 106 logarithmisch wachsenden Candida-Zellen, die in Physiologischer Kochsalzlösung suspendiert waren, infiziert. Eine Stunde vor und sieben Stunden nach der inektion werden die Tiere mit jeweils 50 - 100 mg/kg Körpergewicht der Präparate oral behandelt. Ergebnis: Unbehandelte Tiere starben 3 bis 6 Tage post änfaktionem. Die Ueberlebensrate am 6.Tag post infektionem betrug bei unbehandelten Kontrolltieren etwa 5 %. Dagegen zeigten z.B. die erfindungsgemässen Beisoiele 1, 2,3,4 und 9 eine gute bis sehr gute Wirkung (280 % bis 95 % Ueberlebenden am 6. Tag p.i.). Beispiel C Antimikrobielle in-vivo-Wirksamkeit (lokal) am Modell der experimentallen Meerschweinchen-Trichophytie Versuchsbeschreibung: Weisse Meerschweinchen der Rasse Pirbright-white wurden auf dem geschorenen, nicht skarifizierten Rücken mit einer Mikro- und Makrokonidien-Suspension von Tricho- phyton mentagrophytes infiziert. Die infizierten Tiere wurden, beginnend mit dem 3.Tag p.i., 1 x täglich mit l-iger Lösung der erfindungsge mäusen Präparate (in Dimethylsulfoxid:Glucerin=1:4) lokal behandelt. Ergebnis: Bei unbehandelten Tieren entwickelt sich innerhalb von 12 Tagen p.i. das typische Bild einer Dermatophytose mit Rötung, Schuppung und Haarausfall bis zum totalen Integument-Defekt an der Infektionsstelle. Dagegen zeigten z.B. die erfindungsgemässen Beispiele 1,5 und 9 eine gute bis sehr gute Wirkung, d.h. lediglich geringe Rötung und vereinzelt Schuppen bzw. keine Infektionszeichen. Herstellungsbeispiele Beisoiel 1 EMI22.1 In eine Lösung von 22g (0,076 Mol) l-(Imidazol-l-yl)-2 (4-fluorphenoxy)-4,4-dimethyl-1-penten-3-on in 200 ml Methanol werden unter leichter Aussenkühlung bei 20-30 C potionsweise 2,9g (0,076 Mol) Natriumboranat innerhalb von 20 Minuten unter Rühren eingetragen. Nach 3 Stunden wird das Reaktionsgemischmit 10%-iger Essigsäure auf pH 5 gestellt und anschliessend unter vermindertem Druck ein-gedampft. Der eingedampft, verbleibende ölige. Rückstand wird in 250 ml Essigester aufgenommen und zweimal mit je 50 ml Wasser ausgeschüttelt. Nach dem Trocknen der organischen Phase über- wasserfreiem Natriumsulfat wird die Lösung im Vakuum farblosen der verbleibende Rückstand in sehr wenig Ether gelöst und. langsam mi.t Petrolether versetzt. Die aus-geschiedenen Kristalle werden filtriert, mit wenig Petrolether gewaschen und bei 100 C getrocknet. Man erhält 13,7g (62 % der Theorie) 1-(Imidazol-1-yl)-2 (4-fluorphenoxy-4,4-dimetyl-1-penten-3-ol vom Schmelzpunkt 112-113 C. Herstellung des Ausgangsproduktes EMI22.2 Zu einer Suspension von 90g (1 Mol) Natrium-imidazol, hergestellt aus Natriummethylat und Imidazol in Methanol, in 2500 ml Acetonitril werden 256,7g (1 Mol) Chlor 2-(4-fluorphenoxy)-4,4-dimethyl-1-penten-3-on in 150 ml Acetonitril unter Rühren getropft. Danach wird das Re aktionsgemisch 6 Stunden zum Sieden erhitzt. Man lässt auf Raumtemperatur abkühlen und engt durch Abdestillieren des Lösungsmittels im Vakuum ein. Der Rückstand wird mit 1000 ml. Essigester aufgenommen, dreimal mit je 200 ml Wasser gewaschen, die organische Phase über Natriumsulfat getrocknet und durch Abdestillieren des Lösungsmittels im Vakuum eingeengt. Man erhält 272,4g (94,5 % der Theorie) rohes l-(Imidazol-l-yl)-2-(4-fluorphenoxy)-4,4-dimethyl-1-penten-3-on als braunes Oel, das in üblicher Weise über das Nitrat gereinigt wird und dann einen Brechungsindex nD20= 1,5590 besitzt. EMI23.1 297,5g (2,5 Mol) Thionylohlorid werden langsam in eine auf 60 C erwämte Lösung von 404,6g (1,7 Mol) 1-Hydroxy2-(4-fluorphenoxy)-4,4-dimethyl-1-penten-3-on in 3000ml was-serfreiem Toluol eingerEhrt... Man hält 12 Stunden. bei dieser Temperatur und destillieet anschliessend das Lösungsmittel und überschüssiges Thionylchlorid ab. Das zurückbleibende Oel wird im Vakuum destilliert. Man erhält 353,3g (81% der Theorie) 1-Chlor-2-(4-fluorphenoxy)- 4,4-dimethyl-1-penten-3-on vom Siedepunkt 95-103 C/0,3mm. EMI24.1 163g (2.2 Mol) Ameisensäureethylester werden bei 0 C zu einer Lösung von 136g Natrium-ethylat in 1500 ml Ethanol getropft. Anschliessend werden bei OOC 420g (2 Mol) 2,2-. Dimethyl-4-(4-fluorphenoxy)-butan-3-on langsam einge ruhrt. Nach 24-stündiger Reaktionszeit bei 0 C läBt man auf Raumtemperatur erwärmen und rührt bei dieser Tem peratur noch 96 Stunden nach. Das Reaktionsgemisch wird auf 5000 ml Eiswasser gegeben und die organische Phase wird durch Extrahieren mit Chloroform abgetrennt. Aus dieser Chloroformlösung kann nichtumgesetztes Ausgangsprodukt isoliert und erneut eingesetzt werden Die wässrige Phase wird. unter Kühlung mit 10 %-iger Salzsäure angesäuert und das sich ausscheidende Oel. in Chloroform aufgenommen. Die Chloroformphase wird über Natriumsulfat getrocknet und durch Abdestillieren des Lösungsmittels im Vakuum eingeengt. Das zurückbleibende Oel. wird. im Vakuum destilliert'. Man erhält 170g (83 % der Theorie, bezogen auf umgese tztes Produkt) 1-Hydroxy-2-(4-fluorphenoxy)-4,4-dimethyl-1-penten-3-on vom Siedepunkt 101102 C/0,6 mm (nD20 = 1,5132). EMI24.2 418.3g (3,11 Mol) 2,2-Dimethyl-4-chlor-butan-3-on werden in eine zum Sieden erhitzte Suspension von 315g (2,8 Mol) 4-Fluor-phenol und 386,4g (2,8 Mol) Kaliumcarbonat in 1500 ml Aceton getropft. Man lässt 4 Stunden unter Rtickfluss rühren. Nach Abkühlung auf Raumtemp;erature wird das ausgeschiedene Salz abfiltriert und das Filtrat im Vakuum eingeengt. Das zurückbleibende Oel wird im Vakuum destilliert. Man erhält 101,5g (86,2 % der Thorie) 2,2-Dimethyl-4-(4-fluorphenoxy)-butan-3-on vom Siedepunkt 85-840C /0,05mm (nn = 1,4919). Beispiel 2 EMI25.1 In eine Lösung von 98,8g (0,33 Mol) l-(Imidazol-l-yl)-2 (4-Chlorphenoxy)-4,4-dimethyl-1-penten-3-on in 1000 ml Methanokl werden unter leichter Aussenkühlung bei 20-30 C portionsweise 12,4g (0,33 Mol) Na.triumboranat innerhalb von 30 Minuten eingetragen. Nach 3 Stunden wird die Lösung filtriert, das Filtrat mit 10 %-iger Essigsäure angesäuert und unter vermindertem Druck eingedampft. Der verbleibende feste Rückstand wird in 1,3 ltr Wasser eingerührt. das wasserunlösliche Redüktionsprodukt wird abfiltriert und im Vakum bei 50 C getrocknet. Man erhält 93,7g (92.55 % der Teheorie) 1-(Imidazol-1-yl)2-(4-chlorphenoxy)-4,4-dimethyl-1-pentan-3-ol vom Schmel-z punkt 141-143 C in Form farbloser Kristalle. Herstellung des Ausgansproduktes EMI25.2 (neue Verfahrensvariante) 13g (0,05 Mol) 1-Chlor-2-(4-chlorphenoxy)-4,4-dimetyl- l-penten-3-on und 7g (0,05 Mol) Trimethylsilylimidazol werden in 50 ml Toluol 5 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Danach wird das Reaktionsgemisch durch Andestillieren des Lösungsmittels im Vakuum eingeengt und der ölige Rückstand säulenchromatographisch getrennt (Kieselgel.; Essigester:Chloroform =1:2). Man erhält 9g (58 % der Theorie) 1-(Imidazol-1-yl)-2-(4-chlorphenoxy)-4,4-dimethyl-l-penten-3-on vom Schmelzpunkt 94-S5bC. In entsprechender Weise werden die nachfolgenden Verbindungen der allgemeinen Formel: EMI26.1 erhalten: EMI26.2 <tb> <SEP> Schmelz <tb> Bso.Nr. <SEP> R1 <SEP> R2 <SEP> y <SEP> nunXt( C) <tb> 3 <SEP> C1 <SEP> 4 <SEP> O-- <SEP> c'(c <SEP> )3. <SEP> CH <SEP> 195-97(xECl) <tb> 4 <SEP> Co-o-. <SEP> C'(C3 <SEP> )3 <tb> C1 <tb> 5' <SEP> ccrr, <SEP> CH' <SEP> TO-OT <tb> <SEP> .C]; <tb> 6 <SEP> )¯ <SEP> C'(cE3 <SEP> )3 <SEP> OH <SEP> II <SEP> 22 <tb> <SEP> C1-5 <SEP> /3 <tb> 7 <SEP> C1o <SEP> c(cH3)3 <SEP> CH <SEP> 107-08 <tb> <SEP> 1 <tb> 8 <SEP> 9-0- <SEP> C(CH, <SEP> CH <SEP> 137-38 <tb> <SEP> CHt <tb> EMI27.1 Bsp.Nr. <SEP> R1 <SEP> R2 <SEP> Schmelz <tb> Bsp.Nr. <SEP> Rt <SEP> R2 <SEP> y <SEP> Schmelz <tb> <SEP> cunkt( C) <tb> <SEP> ri <tb> 9O- <SEP> C(CH3)3 <SEP> CH <SEP> 75-88 <tb> 10 <SEP> F <SEP> C(CH3)3 <SEP> CH <SEP> 75-93 <tb> 11 <SEP> H3 <SEP> C4-O- <SEP> C(CH3 <SEP> )3 <SEP> CH <SEP> 140-41 <tb> <SEP> C1 <tb> 12 <SEP> Cl4O- <SEP> C(CH3 <SEP> )3 <SEP> CH <SEP> 106-08(Zers!) <tb> 13 <SEP> 0- <SEP> C(CH3)3 <SEP> CH <SEP> 80-82(Zers.) <tb> <SEP> 13 <tb> 14 <SEP> H3 <SEP> C4O- <SEP> C(CH3)3 <SEP> CH <SEP> 110--14 <tb> 15 <SEP> (O)-o- <SEP> C(CH3 <SEP> )3 <SEP> CH <SEP> 92-95 <tb> 16 <SEP> dE3 <SEP> c(CH3)3 <SEP> c( <SEP> ), <SEP> CH <SEP> 83-85 <tb> 17 <SEP> CHXclo <SEP> C(CH! <SEP> )3 <SEP> N <SEP> 150-53 <tb> 18 <SEP> C1 <SEP> gC1 <SEP> C(CH3 <SEP> N <SEP> N <SEP> 136-37 <tb> <SEP> Cl <tb> 19 <SEP> cni <SEP> C(CH3 <SEP> )3 <SEP> N <SEP> g8-99 <tb> 20 <SEP> CjCl <SEP> C'(CH3)3 <SEP> N <SEP> 75-80 <tb> 21. <SEP> F < 0-- <SEP> c(CH3 <SEP> )3 <SEP> N <SEP> 118-19 <tb> <SEP> C1 <tb> 22 <SEP> clçOo <SEP> C:(CH3 <SEP> )3 <SEP> N <SEP> 175 <SEP> 30 <tb> 23 <SEP> H3 <SEP> C- <SEP> C(CH3 <SEP> )3 <SEP> N <SEP> 118-19 <tb> 24 <SEP> EH0s <SEP> C(CH3)3 <SEP> N <SEP> 73-78 <tb> 25 <SEP> Cl3- <SEP> C(CH3 <SEP> )3 <SEP> N <SEP> 117-18 <tb> 26 <SEP> Co <SEP> C1 <SEP> N <SEP> 116-18 <tb> EMI28.1 <tb> <SEP> 1 <SEP> Schmelz¯ <tb> Bsp.Nr. <SEP> R1 <SEP> R2 <SEP> punkt <SEP> (OC) <tb> <SEP> CH3v¯ <tb> 27 <SEP> CcH10 <SEP> C(CH3)3 <SEP> CH <SEP> 148-49 <tb> 27 <SEP> C1 <tb> 28 <SEP> C1 <SEP> W <SEP> O- <SEP> C(CH3)3 <SEP> N <SEP> 108-09 <tb>

Claims: Patentansprüche: 1. Antimykotisches Mittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an mindestens einem Azolyl-alkenol der all gemeinen Formel EMI29.1 in. welcher RÚ für gegebenenfalls substituiertes Phen oxy oder gegebenenfalls substituiertes Phenyl steht, R2 für Alkyl, Cycloalkyl oder gegebenen- falls substituietes Phenyl steht und Y für ein Stickstoffatom oder die CH Gruppe steht, und/oder deren physiologisch verträglichen Säureadditions-Salze und Metallsalz-Komplexen. 2. Antimykotisches Mittel nach Anspruch 1, wobei in der allgemeinen Formel I R1 für jeweils gegebenenfalls einfach oder- mehrfach, gleich oder-verschieden durch Fluor, Chlor, Brom, Methyl, Ethyl1 Phenyl oder Chlorphenyl substituiertes Phenyl oder Phenoxy steht, R2 für Methyl, Isopropyl, tert.-3utyl, Cyclohexyl, sowie für gegebenenfalls einfach oder mehrfach, gleich oder verschieden durch Fluor, Chlor, Brom, Methyl, Ethyl oder Phenyl substituiertes Phenyl und Y für ein Stickstoffatom oder die CE-Gruppe steht. 3. Antimykotisches Mittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an 1-(Imidazol-l-yl)-2-(4-fluorphenoxy)-4,4-dìmethyl-1- penten-3-ol. 4. Antimykotisches Mittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an 1-(Imidazol-1-yl)-2-(4-chlorphenoxy)-4,4-dimethyl-1 penten-3-ol. 5. A*ntimykotisches Mittel, gekennz.eichnet durch einen Gehalt an l-(Imidazol-1-yl)-2-(4-chlorphenoxy)-4,4-dimethyl--1- penten-3-ol-hydrochlorid. 6. Antimykotisches Mittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an l-(Imidazol-1-yl)-2-phenoxy-4,4-dimethyl-1-penten-3-ol. 7. Antimykotisches Mittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an 1-(Imidazol-1-yl)-2-(2-chlor-4-fluor-phenoxy)-4,4 dimethyl-l-penten-3-ol. 8. Verfahren zur Herstellung eines antimykotischen Mittels, dadurch gekennzeichnet, dass man Azolylalkenole gemäss der Formel in Anspruch 1 mit inerten, nichttoxischen, pharmazeutisch geeigneten Trägerstoffen vermischt. 9. Verfahren zur Herstellung eines antimykotischen Mittels, dadurch gekennzeichnet, dass man Azolylalkenole gemäss Anspruch 2 mit inerten, nichttoxischen, pharmazeutisch geeigneten Trägerstoffen vermischt. 10.Verfahren zur Behandlung von Mykosen, dadurch gekenn zeichnet, dass man Azolylalkenole gemäss der Formel in Anspruch 1 Menschen oder Tieren appliziert, die an Mykosen erkrankt sind.

Inventors: BUCHEL, KARL HEINZ, PROF. DR., HALLER, INGO, DR., JAGER, GERHARD, DR., KRAATZ, UDO, DR., PLEMPEL, MANFRED, DR., Büchel, Karl Heinz, Prof. Dr., Jäger, Gerhard, Dr.
Applicants: BAYER AG
Application year: 1980
Main classification: A61K31
IPC codes: C07C45, C07D249, C07C49, A61K31, C07D521, A61P31, C07D233