5,8,13,13A-TETRAHYDRO-6H-DIBENZO(A,G)QUINOLIZINE DERIVATIVES, PROCESS FOR THEIR PREPARATION AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS CONTAINING THEM

Abstract: (For the Contracting States : BE, CH, DE, GB, IT, LI, LU, NL, SE) 1. By way of new compounds, the compounds having the formula : see diagramm : EP0028959,P28,F1 wherein : R3 is a -OR or -SR group, R being hydrogen, C1 -C12 alkyl or phenyl or phenylalkyl (with C1 to C4 alkyl) or a group of formula see diagramm : EP0028959,P29,F2 R' being C1 -C12 alkyl, or phenyl or phenylalkyl (with C1 -C4 alkyl) ; see diagramm : EP0028959,P29,F3 R10 and R11 , which may be identical or different, are hydrogen or lower C1 -C4 alkoxy provided that when R8 is see diagramm : EP0028959,P29,F4 R10 and R11 are hydrogen or lower alkoxy, R3 is different from OR in which R is alkyl. (For the Contracting State AT) 1. Process for the obtention of a compound having formula : see diagramm : EP0028959,P30,F1 wherein : R3 is a -OR or -SR group, R being hydrogen, C1 -C12 alkyl or phenyl or phenylalkyl (with C1 to C4 alkyl) or a group of formula R'-C = O, R' being C1 -C12 alkyl or a phenyl or phenylalkyl (with C1 -C4 alkyl) ; see diagramm : EP0028959,P30,F2 R10 and R11 , which may be identical or different, represent hydrogen or lower C1 -C4 alkoxy group provided that when R8 is H2 and R10 and R11 are hydrogen or a lower alkoxy group, R3 is different from OR in which R is an alkyl group, characterized in that it consists in : 1. condensing, with nitromethane, benzaldehyde substituted in the 3-position by a protected R3 group, to form the corresponding nitrostyrene ; 2. reducing nitrostyrene obtained to form the corresponding phenethylamine ; 3. condensing phenethylamine obtained with a salt of phenylacetic acid to form the corresponding phenacetamide ; 4. performing a first cyclisation to obtain the corresponding 3,4-dihydroisoquinoline ; 5. reducing the dihydroisoquinoline to tetrahydroisoquinoline ; 6. fixing formyl or chloroformyl group on the nitrogen atom of the isoquinoline by reaction with formic acid or phosgene ; 7. performing a second cyclisation ; 8. optionally, reducing the resulting product to form the desired berbine derivative ; 9. optionally, removing the protecting group from the 3-position, and 10. optionally, converting the resulting product to an ester.

Description: "Dérivés de la 5,8,13, 13a-tétrahydro-6H-dibenzo / a,g / quinolizine, procédé d'obtention, compositions pharmaceutiques les contenant et application" La présente invention concerne des nouveaux dérivés de la 5,8,13,13a-tétrahydro¯GH-dibenzo / a,g¯7 quinolizine; elle concerne également la synthèse desdits dérivés. L'invention a encore pour objet l'application thérapeutique de ces nouveaux dérivés et les compositions pharmaceutiques les contenant. La 5,8,13,13a-tétrahydro-6H-dibenzo / a,g¯7 quinolizine, dont la dénomination commune française est "Berbine" répond à la formule I ci-après EMI2.1 La ',Berbine" inverse les effets hypertenseurs de l'adrénaline chez le chien et inhibe la contraction du muscle lisse provoquée par l'ion K+ / Raymond Hamet, Bulletin de l'Académie Nationale de Médecine 1952, 22 et 23, 408; Raymond Hamet C.R. Acad. Sci. 1953, 236, 1616 /. Elle exerce une action hypotensive chez des patients hypertendus / Faquet, Lisle et Combaz, Gazette Médicale de France, 1954, 61, 1615 /. D'autre part, le brevet GB 1.004.077 concerne des compositions contenant des dibenzoquinolizines qui possèdent une activité tranquillisante, antidépressive et antiémétique. Les dibenzoquinolizines, contenues dans ces compositions pharmaceutiques à titre d'ingrédient actif, répondent à la formule générale ci-après EMI3.1 dans laquelle R1 et R2 représentent notamment l'hydrogène, les groupes hydroxy, méthoxy ou éthoxy; R3 et R5 représentent l'hydrogène ou le groupe méthoxy; R4 représente l'hydrogène, les groupes hydroxy, méthoxy ou éthoxy et R6 et R7 représentent l'hydrogène ou le groupe méthyle. Cependant les enseignements de ce brevet GB 1.004.077 ne permettaient pas d'atteindre les dérivés hydroxylés en position 3. En effet,les conditions opératoires du procédé mentionné à la page 2, lignes 59 à 64 de ce brevet GB 1.004.077 se révèlent être trop drastiques (acidité et chaleur) pour pouvoir conserver un groupe benzyloxy (protecteur de la fonction hydroxy) au cours de la cyclisation des phénylacétamides N-substitués en 3,4-dihydro-isoquinoléines, réalisée en présence d'oxychlorure de phosphore et par chauffage. On a maintenant synthétisé des nouveaux dérivés de la "Berbine" qui présentent une activité pharmacologique intéressante. Les dérivés selon la présente invention répondent à la formule générale II EMI4.1 dans laquelle R3 est un radical -OR ou - SR, R étant lthy- drogène, un groupe alkyle ou aryle ou un groupe de formule R' aryle EMI4.2 R' étant un groupe alkyle ou R8 est = O ou EMI4.3 R10 et R11, identiques ou différents, représentent l'hydrogène ou un groupe alcoxy inférieur ou aryloxy à la condition que, lorsque R8 est EMI4.4 R10 et R11 sont l'hydrogène ou un groupe alcoxy inférieur, R3 est différent du groupe OR dans le quel R est un groupe alkyle. Dans la présente description, la terme "alkyle" désigne les groupes hydrocarbonés aliphatiques con tenant 1 à 12 atomes de carbone, à channe droite ou ramifiée. On préfère les groupes alkyle infé rieurs, c'est-à-dire les groupes alkyle contenant \1 Åa 4 atomes de carbone. A titre de groupe aryle approprié, on citera par exemple les groupes phényle, benzyle et homo logues supérieurs. L'expression "alcoxy inférieur" désigne les groupes de formule Ra -O- dans laquelle Ra est un alkyle inférieur tel que défini ci-dessus. Les composés particulièrement préférés selon l'invention sont ceux qui répondent aux formules IIa et IIb ci-après : EMI5.1 dans lesquelles R est l'hydrogène ou le groupe EMI5.2 avec R' choisi parmi les groupes - CH3; -CH2-CH3; -(CH2)2-CH3; - C6H5; -CH2-C6H5. L'invention concerne également la synthèse de ces nouveaux dérivés. Sous son aspect général, le procédé de syn thèse selon la présente invention consiste Åa. à 1) condenser, avec du nitrométhane, le benza4- déhyde substitué en position 3 par un groupe R3 protégé, pour former le nitrostyrène correspondant; 2) réduire le uitrostyrène obtenu pour former la phénéthylamine correspondante; 3) condenser la phénéthylamine obtenue avec l'acide phénylacétique substitué de formule EMI6.1 pour former le phénacétamide correspondant; 4) procéder à une première cyclisation pour obtenir la 3,4-dihydroisoquinoléine correspondante; 5) réduire la dihydroisoquinoléine en tétrahydroisoquinoléine; 6) fixer, par condensation avec de l'acide formique ou du phosgène, un groupe formyle ou chloroformyle sur l'atome d'azote de l'isoquino- léine; ; .7) procéder à une seconde cyclisation; 8) éventuellement réduire le produit résultant pour former le dérivé de "Berbine" désiré; .9) éventuellement, éliminer le groupement protecteur en position 3; et 10) éventuellement, estérifier le produit résultant. Comme cela est indiqué ci-dessus, le procédé de synthèse des composés de l'invention comporte deux variantes au niveau de l'étape 6; l'une des variantes consiste en la formylation de la tétrahydroisoquinoléine obtenue à l'étape 5 et l'autre consiste en la chloroforylation de ladite tétrahydroisoquinoléine qui permet l'obtention des composés de formule Il dans laquelle R8 est l'oxygène, les radicaux R3, R10 et Rll étant tels que définis précédemment. Le procédé de l'invention va être maintenant décrit en détail en référence aux scbémas réactionnels 1 et 2 ci-après, qui représentent les schémas réactionnels des deux variantes du procédé mentionnées ci-dessus. Le produit de départ mis en oeuvre selon le procédé de l'invention est un benzaldéhyde substitué en 3 par un radical R3 protégé, c'est-à-dire que R3 doit etre différent des groupes OH et SH libres. Cependant, on peut utiliser comme produit de départ des benzaldéhydes substitués en position 3 par un groupe OH ou SH, auquel cas ces composés doivent être soumis, avant l'étape (1) du procédé de l'invention, à une étape préliminaire qui consiste à protéger la fonction OH ou SH. Cette étape peut être réalisée selon des moyens bien connus de l'homme de l'art. On indiquera par exemple que cette réaction peut être réalisée par condensation du 3-hydroxy-benzaldéhyde avec un chlorure, tel que le chlorure de benzyle, en présence d'éthylate de sodium à reflux en milieu anhydre. - L'étape (1) du procédé de l'invention consiste à condenser le benzaldéhyde de formule I avec du nitrométhane CH3-N02 pour former le nitrostyrène correspondant de formule 2. Cette réaction doit être réalisée en milieu acide anhydre en présence d'un agent de condensation approprié, tel que l'acétate d'ammonium, et à la température de reflux On opère avantageusement en milieu acide acétique anhydre. - L'étape (2) du procédé de l'invention consiste à réduire le nitrostyrène de formule 2 en l'amine correspondante de formule 3 en présence d'un agent réducteur approprié, tel que l'hydrure de lithium et d'aluminium. Cette réaction de réduction est avantageusement réalisée dans un solvant inerte, tel que par exemple le tétrahydrofuranne, à la température ambiante; - L'étape (3) du procédé consiste à condenser l'amine de formule 3 avec l'acide phénylacétique de formule EMI8.1 pour former le phénacétamide de formule 4. Cette condensation est avantageusement réalisée par fu sion directe vers 2000C de l'acide phénylacétique et de l'amine de formule 3 en quantités sensible -ment équimoléculaires. On obtient,- après déshydratation du sel, l'amide de condensation de formule 4, c'est-à- dire le N-phénéthylphénacétamide substitué en posi tion 3 par le radical R3. - L'étape (4) du procédé de synthèse selon l'invention est une cyclisation qui est réalisée en présence d'un agent de cyclisation, tel que par exemple le pentachlorure de phosphore, dans un solvant, par exemple le chloroforme. Cette réaction est avantageusement réalisée à la tempéra taure ambiante. EMI9.1 SCHEMA REACTIONNEL 1 (suite) EMI10.1 SCHEMA REACTIONNEL 1 (suite) EMI11.1 On obtient ainsi la l-benzyl-3,4-dihydroisiquinoléine de formule 5 sous la forme de son chlorhydrate. - L'étape (5) du procédé de l'invention consiste en une réduction de la dihydroisoquinoléine de formule 5 en la tétrahydroisoquinoléine correspondante (formule 6). Cette réduction est réalisée en présence d'un catalyseur de réduction approprié tel que le zinc, dans un solvant, par exemple l'acide acétique dilué. Selon la variante représentée sur la figure 1, l'étape (6) du procédé est une étape de formylation au cours de laquelle on fixe sur l'atome d'azote de la tétrahydroisoquinoléine un groupe formyle. Cette formylation est réalisée par condensation du composé de formule 6 avec de l'acide formique. Cette réacton est réalisée par fusion du mélange acide formique/tétrahydroisoquinoléine. - L'étape (7) du procédé consiste en une seconde cyclisation. Comme la première cyclisation, celle-ci est réalisée en présence d'un agent de cyclisation, tel que le pentachlorure de phosphore, dans un solvant approprié, par exemple le chloroforme. Cette réaction est avantageusement réalisée à la température ambiante. I1 se produit une déshydratation interne aboutissant à une structure berbénique déshydrogénée aux positions 7 et 8 (composé de formule 8). - L'étape (8) du procédé de l'invention consiste en une réduction du composé de formule 8, et plus précisément en une réduction de la double liaison en 7,8 du composé de formule 8. Cette réduction peut être réalisée en présence du zinc, comme agent réducteur, en milieu acide. Lorsqu'on opère en milieu acide faible, par exemple en milieu acide acétique, il se produit uniquement la réduction de la double liaison en 7,8. Par contre, lorsqu'on opère en milieu acide fort, par exemple en milieu acide chlorhydrique ou acide bromhydrique, il se produit également une hydrolyse du groupe protecteur du radical R3. Ainsi, les étapes 8 et 9 peuvent être partiellement combinées ou non. Ensuite, lorsqu'on a obtenu le composé de formule IT, dans laquelle R3 est OU ou S H s1 EMI13.1 on peut former, si on le désire, les esters correspondants selon les modes opératoires d'estérification bien connus de l'homme de l'art (étape 10). On indiquera par exemple que lorsque R3 est le groupe OH on peut obtenir les esters correspondants par réaction dudit composé de formule II avec un chlorure d'acide de formule EMI13.2 en présence d'une base, telle que la triéthylamine, dans un solvant approprié, tel que le chlarof orme. Après extraction de l'ester formé, celui-ci est recristallisé dans un solvant approprié; le produit ainsi obtenu répond à la formule II dans laquelle RR est le radical EMI13.3 Selon une variante de mise en oeuvre du procédé de l'invention représentée par le schéma réactionnel 2 ci-après, on opère à partir du composé de formule 6 (obtenu selon les étapes 1 à 5 du procédé de l'invention illustrées par le schéma réactionnel 1 et décrites en détails ci-dessus), une chloroformylation avec du phosgène en milieu basique anhydre en présence de triéthylamine dans un solvant approprié, tel que le chloroforme. On obtient ainsi la l-benzyl-2-chloroformyl-1,2,3,4- tétrahydroisoquinoléine de formule 7a. On procède ensuite à la cyclisation du produit chloroformylé de formule 7a en présence d'un catalyseur de cyclisation approprié, tel que le chlorure d'aluminium anhydre ou le chlorure de zinc anhydre. On opère avantageusement dans le benzène à reflux. On obtient ainsi la 8-berbinone de formule 8a, c'est-à-dire le composé de formule II dans laquelle R8 est un oxygène carbonylique. Ces composés de formule II avec R8 étant un oxygène carbonylique sont notamment des intermédiaires de valeur pour l'obtention des composés de formule II avec R8 = H, qui est réalisée (étape 8a) par réduction en présence d'un catalyseur approprié, tel que lthydrure de lithium et d'aluminium, dans un solvant, par exemple le tétrahydrofuranne. On obtient ainsi le composé de formule II dans laquelle R8 EMI14.1 EMI15.1 Le composé de formule II ainsi obtenu est ensuite éventuellement hydrolysé en milieu acide fort, par exemple en milieu acide chlorhydrique ou bromhydrique, pour éliminer le groupe protecteur du radical R3. Les composés de formule II ainsi obtenus sont ensuite éventuellement estérifiés selon le mode opératoire décrit précédemment. Les composés selon 1 invention possèdent des propriétés pharmacologiques intéressantes, notamment dans le domaine cardio-vasculaire pour lutter contre les troubles du rythme et les insuffisances cardiaques et coronariennes. La présente invention concerne donc également les compositions pharmaceutiques contenant, à titre d'ingrédient actif, un composé de formule II en combinaison avec un véhicule approprié. Les compositions pharmaceutiques selon l'invention peuvent se présenter notamment sous des formes appropriées pour une administration par voie orale ou parentérale. Pour une administration par voie orale, on pourra utiliser les compositions de l'invention sous la forme de comprimés, de gélules, de sirops, de gouttes, les véhicules utilisés étant des véhicules classiques pour la formation de ces formes pharmaceutiques et inertes vis-à-vis de l'ingrédient actif. L'invention va maintenant être décrite plus en détail dans les exemples ci-après donnés à titre non limitatif. EXEMPLE 1 Préparation de la 3-hydroxy-l0,11-diméthoxy-5,8,13, 13a-tétrahydro-6H-dibenzo / a,g quinolizine / composé de formule II avec R3 = OU, R8 @ H, R10 et R11 = CH3O-] a) Etape préliminaire : 3-benzyloxy-benzaldéhyde (composé de formule 1). Dans un ballon de 1 1 muni d'un réfrigérant, surmonté d'un tube à CaC12, et d'un agitateur mécanique, on a introduit 400 cc d'éthanol absolu et 24 g de sodium métallique avec précaution. Après que tout le sodium a réagi, on a dissous 125 g de 3hydroxy-benzaldéhyde et additionné 135 cc de chlorure de benzyle. On a ensuite porté le mélange réactionnel à reflux, en agitant, au bain de glycérine (90-1000C) pendant 4 heures. Puis on a distillé la plus grande partie de l'alcool au rotavapor; on a repris le résidu par de l'eau et on l'a extrait à l'éther. On a lavé la phase éthérée à la soude diluée puis à l'eau. On a séché cette phase sur sulfate de magnésium, on l'a filtrée, on a évaporé 1'éther au rotavapor, puis procédé à une distillation sous vide (12-15 mm de Hg) du chlorure de benzyle en excès (98-102 C), puis du produit attendu vers 208-212 C. On a obtenu 170 g (rendement 78%) du 3-benzyloxy-benzaldéhyde; point de fusion 55-56 C. Tous les points de fusion indiqués dans la présente descriptiazont été mesurés sur un appareil automatique METTLER FP 61. b) étape (1) : 3-benzyloxy-nitrostyrène (composé de formule 2). Dans un ballon de 3 1 muni d'un réfrigérant, on a dissous les 170 g de 3-benzyloxy-benzaldéhy- de dans lOOOcc d'acide acétique glacial, et on a rajouté ensuite 15 cc d'anhydride acétique, 270 cc de nitrométhane et 102 g d'acétate d'ammonium sec. Le mélange ainsi obtenu a été porté au reflux pendant 1 h 30, puis on a ajouté 100 cc d' H20 au mélange encore chaud. On a laissé le mélange réactionnel refroidir, après quoi le nitrostyrène a précipité en belles aiguilles jaunes dans le milieu. On a récupéré le précipité par filtration, on l'a lavé avec un mélange eau/acide acétique (15/85) puis avec de l'eau. On l'a ensuite séché. On a obtenu 142g de nitrostyrène (rendement 70%; point de fusion 910C; METTLER FP 61). Le produit a pu être utilisé tel quel pour la suite. c) étape (2) 3-benzyloxy-phénéthylamine (composé de formule 3). Dans un tricol de 5 1 équipé d'un réfrigérant, d'un thermomètre, d'une ampoule à brome et d'une agitation mécanique, on a introduit 57 g de LiAlH4 2000 cc d'éther anhydre (sur Na). On a ensuite ajouté, goutte à goutte, à l'aide d'une ampoule à brome, la solution suivante - 124 g de 3-benzyloxy-nitrostyrène (compo sé de formule 2) - 2250 cc de THF absolu. Après addition (6à8 heures), on a laissé les produits réactionnels en contact encore 1 heure, puis on a hydrolysé l'excès d'hydrure de la façon suivante : on a rajouté dans tordre, en refroidissant le ballon dans un bain de glace 57 cc d'eau 57 cc de NaOH à 15% 171 cc d'eau. On a filtré les hydroxydes formés, on les a élués et essorés, puis on a évaporé le filtrat au rotavapor. I1 restait une huile jaune à partir de laquelle on a distillé l'amine attendue sous 3-5 mm Hg vers 2O00C. On a obtenu 95 g de phénéthylamine de formule 3 (rendement 75%). d) étape 3) N-(3-benzyloxy-phénéthyl)-3,4-diméthoxy phénacétamide (composé de formule 4). On a condensé les 95 g de phénéthylamine obtenue ci-dessus mole à mole avec 82,1 g d'acide 3,4-diméthoxy-phénylacétique, par fusion entre 190210 C pendant 3-4 heures jusqu'à l'armet de l'ef- fervescence). Pour cela, on a introduit les deux composés dans un ballon de 500 cm surmonté d'un tube de verre pour le dégagement de la vapeur d'eau qui se forme au cours de la réaction. On a plongé le ballon dans un bain d'alliage de Wood en maintenant la température aux alentours de 200 C. Après arrêt de l'effervescence, on a coulé la masse encore chaude dans un mortier et on l'a laissé refroidir. L'amide attendu a cristallisé. On a pulvérisé l'amide dans le mortier et on l'a lavé à l'éther pour enlever la coloration jaune. On a obtenu 161 g du composé attendu. Point de fusion : 980C; rendement : 95%. e) étape (4) : 1- / 3,4-diméthoxy-benzyl 7 6-benzyloxy-3,4-dihydroisoquinoléine (composé de formule 5) Dans un erlenmeyer de 3 litres, on a introduit l'amide obtenu ci-dessus (161g) et 1150 cc de chloroforme pour le dissoudre. On a ensuite ajouté, sous agitation et par petites quantités, 215 g de pentachlorure de phosphore bien pulvérisé. On a maintenu l'agitation mécanique constante à 200C. Après environ 3/4 h à 1 heure, le chlorhydrate du produit attendu a précipité dans le milieu réactionnel. On a laissé les produits en contact pendant 2 heures en tout. Puise on a fait précipiter totalement 3 le chlorhydrate par addition de 1150 cm d'éther de pétrole léger (40-600C). On a filtré sur verre fritté le précipité et on l'a additionné rapidement et avec précaution (effervescence)d 300 cm d'éthanol à 950C dans un bécher de 5 litres. Tout le produit s'est dissous, au besoin par chauffage. On a ensuite ajouté rapidement, sous agitation vigoureuse, 1,5 litre d'éther. Le chlorhydrate a reprécipité abondamment. On l'a lavé avec un mélange d'éthanol 950/éther (3/7), on l'a filtré et séché. On a obtenu ainsi 126 g du composé de formule 5 sous la forme de son chlorhydrate (70-80%) point de fusion 131 132"C. f) étape 5) : 1- g3,4-diméthoxy-benzyl / 6-benzyloxy 1,2,3,4-isoquinoléine (composé de formule 6). On a dissous les 126 g de chlorhydrate du composé obtenu précédemment dans 1,5 litre d'acide acétique et on a ajouté 250 cc d'eau puis 136 g de zinc en poudre, le tout dans un ballon de 5 litres muni d'un réfrigérant. On a porté à reflux au bain de glycérine pendant 4 heures sous constante agitation. Puis, on a filtré l'excès de zinc a chaud et évaporé le filtrat au rotavapor. On a extrait 9 l'aide de chloroforme l'amine attendue en rajoutant au résidu eau et ammoniaque concentrée en large excès. On a lavé les phases chloroformiques à l'eau puis on les a séchées sur sulfate de magnésium. On a filtré et évaporé le chloroforme. On a obtenu lllg de résidu sirupeux que l'on a utilisé tel quel dans la suite. g) étape 6) : 1-/ 3,4-diméthoxy-benzyl / 6-benzyloxy-2-formyl-1,2,3,4-tétrahydro- isoquinoléine (composé de formule 7) On a introduit les lllg de tétrahydroisoquinoléine obtenue précédemment dans un ballon de 3 500 cm et on les a dissous dans 150 cc d'acide for- mique pur. On a plongé le ballon dans l'alliage de Wood et augmenté progressivement la température. L'excès d'acide formique a distillé vers 100-105"C. On a maintenu alors la température aux alentours de 2O00C. Il s'est produit une effervescence avec dégagement de vapeur d'eau. Après la fin de l'effer- vescence (4-5 heures) on a coulé la masse encore chaude dans un mortier. On a laissé refroidir puis pulvérisé le produit formylé attendu et on l'a lavé à l'éther et séché. On a obtenu 116 g de l'isoquinoléine de formule 7. Rendement : 98% - point de fusion : 131-1320C. h) étape 7) : chlorure de 3-benzyloxy-10,11- di-méthoxy-5,6,13,13a-tétrahydro-dibenzo / a,g] quinolizinium (composé de formu le 8). On a dissous dans un erlenmeyer de 3 1 les 116 g du produit formylé ci-dessus dans 1 litre de chloroforme R.P. On a ajouté en plusieurs fractions 150 g de pentachlorure de phosphore bien pulvérisés. Tout le pentachlorure s'est dissous. Après 10 à 15 minutes d'agitation constante à 200C, le produit a précipité. On a laissé en contact 1/2 h en tout. Puis on a complété la précipitation par addition de 1 1 d'éther de pétrole léger (40-600C). On a filtré le produit sur verre fritté et on l'a bien égoutté. Puis on l'a addition rapidement à de l'éthanol absolu (légère effervescence) et dissous à chaud dans l'éthanol. Le produit a reprécipité à froid. On l'a filtré, lavé à l'alcool à 950C et séché. On a obtenu ainsi 98g du chlorure ci-dessus [ rendement 80 %], point de fusion : 190 - 191 C (décomposition). i) étape 8) : 3-hydroxy-10,11-dimethoxy- 5,8,13,13a-tétrahydro-SH-dibenzo [a, g] quinolizine (composé de formule II avec R3 = OH, R8=H, R10 et R11 - CH3 - O - Dans un ballon de 2 1 muni d'un réfrigérant et d'une agitation mécanique, on a dissous les 98g du chlorure obtenu ci-dessus dans 800 cc d'acide acétique 200 cc d'acide chlorhydrique concentré 100 cc d'eau. On a ajouté 150 g de zinc en poudre et le mélange réactionnel a été porté à ébullition au bain de glycérine; on a laissé les produits en contact pendant 2 heures à reflux puis on a filtré l'excès de zinc à chaud. On a évaporé le filtrat au rotavapor. On a repris le résidu par de l'eau, de l'ammoniaque concentrée en large excès et on a extrait au chloroforme. On a lavé la phase chloroformique. On l'a séchée sur du sulfate de magnésium. On a évaporé le chloroforme au rotavapor. I1 restait un précipité blanc du produit attendu. On a lavé ce précipité à l'éther, séché et recristallisé dans de l'alcool à 95". On a obtenu finalement 52g (rendement 85%) du composé de formule II, c'est-à-dire de la 3-hydroxy-10,11-diméthoxy-5,8,13,13a-tétrahydro-6H-dibenzo r a,g¯/-quinolizine. Le R f de la chromatographie en couche mince du produit obtenu est de 0,34, la chromatographie étant réalisée avec les solvants ci-après CHCl3 25 cc acétate d'éthyle 25 cc ; point de fusion 2070C. triéthylamine 1 cc EXEMPLE 2 Préparation de la 3-benyloxy-10,11-dimétho- xy-5,8,13,13a-tétrahydro-6H-dibenzo /a a,g¯/ quinolizine On a opéré selon le mode opératoire décrit à l'exemple 1 jusqu'à l'obtention du chlorure de 3 benzyloxy-10,11-diméthoxy-5,6,13,13a-tétrahydro- dibenzo / a, g¯7 quinolizinium (composé de formule 8). Ensuite, on a réduit sélectivement la double liaison dudit chlorure par dissolution dans de l'acide acétique dilué et en présence de zinc à reflux 3 heures. On a extrait le composé non débenzylé en 3, c'est-à-dire la 3-benzyloxy-l0, ll-diméthoxy-5,8,13,13a-tétrahydro-6H-dibenzo / a, g¯/ quinolizine (composé 10) et on l'a recristallisé dans le méthanol (rendement 75%). On a ensuite débenzylé le groupe R3 dudit composé ainsi obtenu par hydrolyse en présence d'acide chlorhydrique à 20 et d'acide acétique dilué et par chauffage, et on a obtenu la 3-hydroxy-10,11-diméthoxy-5,8,13,13a-tétrahydro-6Hdibenzo / a, g¯/ quinolizine. Le schéma réactionnel de ce mode opératoire, qui illustre le fait que les étapes 8 et 9 peuvent être effectuées séparément, est représenté ci-après EMI25.1 EXEMPLE 3 Variante du procédé de l'invention : chloro formylation pour l'obtention de la 3-hydro xy-10,11-diméthoxy-5,8,13,13a-tétrahydro 6H-dibenzo / a, g]- quinolizine Cet exemple illustre le procédé de l'invent ion comportant une étape de chloroformylation / schéma réactionnel 2 /. On a utilisé le composé de formule 6 obtenu selon l'exemple 1 ci-dessus, c'est-à-dire le 1 [3,4-diméthoxybenzyl]-6-benzyloxy-1,2,3,4-tétra hydroisoquinoléine et on a opéré de la façon suivante a) étape (6a) : 3-benzyloxy-lO,ll-diméthoxy- 2-Chloroformyl-1,2,3,4-tétrahydro isosuinoléine. On a équipé un tricol de 3 1 d'une ampoule à brome, d'un réfrigérant, d'une arrivée de phosgène (30-40 ml/mn). On a introduit dans ce tricol - 300 cc de chloroforme R.P. - 25 cc de triéthylamine. On a fait barboter le phosgène, en agitant bien, pendant 5 à 10 mn, et on a maintenu le débit de celui-ci pendant toute l'addition par l'ampoule à brome de la solution suivante - composé de formule 6 :lllg - chloroforme R.P. : 650 cc - triéthylamine : 65 cc. Le temps d'addition a été de 3 à 4 heures. Après addition, on évaporé la solution au rotavapor. On a repris le résidu par de l'acétone an hydre, filtré le chlorhydrate de triéthylamine insoluble et on l'a bien lavé à l'acétone. On a évaporé la phase acétonique au rotavapor et repris le résidu sirupeux par du benzène anhydre. On a filtré @@ restant du chlorhydrate de triéthylamine. On a évaporé le benzène et repris le résidu par de l'éthanol absolu bouillant. On a laissé refroidir. Le composé chloroformylé de formule 7a a précipité à froid. On a filtré le précipité à l'éthanol et on l'a lavé puis séché. On a obtenu 98g (76%) du composé de formule 7a dans laquelle R3 est le benzyloxy, R10 et R11 sont le groupe méthoxy; point de fusion = 108 C. b) étape (7a) : 3-benzyloxy-10,11-diméthoxy 5,6,13,13atétrahydro-8H-dibenzo / a, g¯/ quinolizine-8-one / composé de formule 8a 7 On a dissous les 98g du composé chloroformylé précédent dans 500 cc de benzène anhydre (sur Na). On a ajouté 43 g (50% d'excès) de chlorure de zinc anhydre. On a porté à reflux en agitant vigoureusement pendant 1 h 30. Puislon a évaporé le benzène au rotavapor. On a repris le résidu par de l'ammoniaque diluée et on l'a extrait au chloroforme. On a lavé la phase chloroformique à l'eau, puis séché sur sulfate de magnésium. On a évaporé au rotavapor le chloroforme. On a repris le résidu par un mélange éther : 90 cc éthanol à 95 : 5 cc La 8-berbinone a cristallisé très lentement (plu- sieurs jours). On l'a filtrée, lavée à l'éther, puis séchée. On a obtenu 55g (rendement 55% à 65%) environ du composé de formule 8a dans laquelle R3 est le groupe benzyloxy et R11, R10 sont le groupe méthoxy, qui n'est autre qu'un composé de formule Il dans laquelle R8 est un oxygène carbonylique, R3, R10 et R11 étant tels que définis cidessus. Point de fusion 144 C. c) étape (8a) : 3-benzyloxy-10,11-diméthoxy- 5,8,13,13a-tétrahydro-6H-dibenzo [a, g] quinolizine / composé de formule II avec EMI28.1 Dans un tricol de 3 1, on a introduit 400 cc d'éther anhydre (sur Na) et llg d'hydrure de lithium et d'aluminium. On a introduit par une ampoule à brome goutte à goutte, sous agitation, une solution du composé de formule 8a (55g) dans 800 cm3 de THF absolu. Après addition, on a laissé en contact une heure et hydrolysé en ajoutant successive ment - 11 cc d'eau - 11 cc de NaOH à 15% - 33 cc d'eau. On a filtré les hydroxyles. On les a élués et essorés. On a évaporé le filtrat au rotavapor. On a repris le résidu sirupeux jaune par du mXtha- nol bouillant. Le produit attendu a cristallisé en refroidissant. On a obtenu ainsi 50 g du composé attendu (95%), point de fusion : 1540C. d) 10,11-diméthoxy-3-hydroxy-5,8,13,13a tétrahydro-6H-dibenzo / a,g 7 -quino lizine Dans un ballon de 1 1, on a introduit les 50 g de composé obtenu précédemment et on les a 3 dissous dans 400 cm d'acide acétique, on a ajouté 3 100 cm d'acide chlorhydrique concentré et 50 cc d'eau. On a porté à reflux pendant 2 heures. On a évaporé au rotavapor et extrait au chloroforme, puis lavé à l'eau. La phase organique a été séchée sur sulfate de magnésium. On. a évaporé au rotavapor et recristallisé le résidu dans de l'alcool à 95 On a obtenu 37g (rendement 95%), de 3-hydroxy-10,11-diméthoxy-5,8,13,13a-tétrahydro-6H-dibenzo / a, g / quinolizine ayant les caractéristiques indiquées dans l'exemple 1. Ce composé sera dénommé ci-après STB6. EXEMPLE 4 Préparation de la 3-hydroxy-5,8,13,13a-tétra- hydro-6H-dibenzo / a, g] quinolizine L composé de formule II avec R3 - OH, ,, R10 et R11 = H] On a utilisé la 3-benzyloxy-phénéthylamine obtenue selon le mode opératoire décrit à l'exemple 1 et on l'a condensée avec l'acide phénylacétique selon le mode opératoire de l'étape (3) par fusion directe vers 200 C, en quantités sensible ment équimoléculaires. On a obtenu, après déshydra- tation du sel, l'amide de condensation, ctest-à.- dire le N-(3-benzyloxy-phénéthyl) phénacétamide. r rendement : 95 % ; point de fusion : 81-820C 7 On a fait réagir l'amide ainsi obtenu en so- lution dans du chloroforme et en présence d'un excès de pentachlorure de phosphore en opérant sensiblement selon le mode opératoire de l'étape (4) décrit à l'exemple 1. On a ainsi obtenu de la l-benzyl-6-benzyloxy-3,4-dihydroisoquinoléine sous la forme du chlorhydrate / rendement : 68% , point de fusion 119-120 C g . On a réduit la dihydroisoquinoléine obtenue précédemment en tétrahydroisoquinoléine par réduction ménagée en présence de zinc dans l'acide acétique dilué sensiblement selon le mode opératoire de l'étape (5) de l'exemple 1. Après extraction, on a obtenu la l-benzyl-6-benzyloxy-1,2,3,4-tétrahydro- isoquinoléine. Rendement 96%. La tétrahydroisoquinoléine ainsi obtenue a été condensée avec de l'acide formique sensiblement selon le mode opératoire de l'étape (6) décrit à l'exemple 1 pour obtenir un groupement formyle sur l'azote. On a réalisé cette formylation par fusion à 200 C du mélange acide formique/tétraisoquinoléine. On a obtenu ainsi la l-benzyl-6-benzyloxy-2formyl-tétraisoquinoléine. Rendement. 90%. Point de fusion = llO"C. La 2ème cyclisation (étape 7) a été réalisée à partir du composé obtenu ci-dessus dans le chloroforme à reflux en présence de pentachlorure de phosphore. On a procédé comme décrit à l'exemple 1 (étape 7). I1 s'est formé une déshydratation in terne aboutissant à une structure berbinique mais déshydrogénée aux positions 7 et 8, à savoir au composé ci-après : chlorure de 3-benzyloxy-5,6,13, 13a-tétrahydro-dibenzo / a, g / quinolizinium. On a ensuite réalisé une réduction de la double liaison en 7,8 du chlorure précédent par réduction au zinc en milieu acide chlorhydrique et une hydrolyse du groupement benzylique protecteur de l'hydroxyle phénolique en position 3. On a obtenu finalement, après recristallisation dans de l'éthanol à 900, la 3-hydroxy-berbine, c'est-à-dire le composé de formule II avec R3 = OK, R8 = Rlo =R11 = H, qui sera dénommé ciaprès "composé STB4". (ou composé de formule 11b R=H). Selon une variante de mise en oeuvre, on a opéré selon le meme mode opératoire de l'exemple 2 en réduisant de façon ménagée, à l'aide de zinc en milieu acide acétique, la double liaison en 7,8 sans couper le groupe benzylique en position 3 du chlorure obtenu ci-dessus et ensuite on a chauffé le composé résultant (de formule II avec R3 = EMI31.1 acide en milieu / chlorhydrique dilué(à 20%) pour éliminer le groupe benzyle en position 3 et obtenir ainsi la 3-hydroxy- 5, 8,13,13a-tétrahydro-6H-dibenzo / a, g¯/ quinolizine. EXEMPLE 5 Préparation de la 3-hydroxy-5,8,13,13a tétrahydro-6H-dibenzo / a, g] quinolizine On a utilisé comme produit de départ le 3-méthoxy-benzaldéhyde. Etape (1) On a condensé 315 g du 3-méthoxy-benzaldéhyde avec le nitrométhane (450 cc) en milieu acide acétique anhydre et en présence d'acétate d'ammonium à reflux. On a obtenu du 3-méthoxy-nitrostyrène (302g) (rendement 73%; point de fusion 920C). Etape (2) Le nitrostyrène précédent a été réduit avec de l'hydrure de lithium et d'aluminium (116g) dans le tétrahydrofuranne en 3-méthoxy-phénéthylamine. On a obtenu 154g de produit. Etape (3) La phénéthylamine (154g) a ensuite été condensée par fusion à 200 C (pendant 3 heures environ) avec de l'acide phénylacétique (138,6g). I1 8 1 est produit une déshydratation du sel et forma t ion du N-(3-méthoxy-phénéthyl)-phénacétamide (rendement 81%) ; point de fusion 52-53 C. Etape (4) On a réalisé la lbre cyclisation en dissolvant l'amide précédent (221g) dans du chloroforme et en ajoutant du pentachlorure de phosphore (320g) sensiblement selon le mode opératoire décrit à l'exemple 1 (2 heures à 200C). Le chlorhydrate de la dihydroisoquinoléine a précipité dans le milieu. On a obtenu la l-benzyl-6-méthoxy-3,4-di hydroisoquinoléine sous forme de chlorhydrate (rendement 62,5%), 147,5g,point de fusion 165-1660C. Etape (5) On a réduit au zinc sulfurique la dihydroisoquinoléine précédente en tétrahydroisoquinoléine à reflux pendant 2 heures. Les sulfates de la tétrahydroisoquinoléine insolubles à froid ont précipité. On a filtré les sulfates et on les a déplacés par la soude diluée; on a extrait ainsi la l-benzyl-6-méthoxy-1,2,3,4-tétrahydro-isoquinolé- ine sous forme de base sirupeuse / 126 g ; rendement 75 7. Etape (6) On a condensé sur la tétrahydroisoquinoléine (126g) du phosgène en milieu basique -triéthylamine) dans le chloroforme. On a obtenu ainsi la 1-benzyl-2-chloroformyl-6-méthoxy-1,2,3,4tétrahydro-isoquinoléine. Etape (7) Le produit chloroformylé ci-dessus a été cyclisé dans le benzène à reflux en présence de chlorure d'aluminium anhydre comme catalyseur. On a obtenu 115g de 3-méthoxy-8-berbinone.On a réalisé ainsi la deuxième cyclisation (rendement 83% fusion 110 C). Etape (8a) La 8-berbinone précédente a été réduite par de l'hydrure de lithium et d'aluminium dans le tétrahydrofuranne en 3-méthoxy-berbine (rendement 95% - fusion 860C) / composé de formule II avec R3 = CH3-0-, R8 = R10 = a11 K U7. On a hydrolysé le groupe méthoxy en posi \tion 3 en hydroxyle phénolique dans de l'acide bromhydrique concentré à reflux pendant 1 h 30. On a obtenu la 3-hydroxy-5,8,13,13a-tétrahydro-6H-di- benzo / a, g¯7 quinolizine (rendement 90 % - fusion du chlorhydrate : décomposition à température supérieure à 2000 C. EXEMPLE 6 Préparation des esters du STB6 et STB:4 / composés de formule IIa et IIb avec EMI34.1 On a fait réagir le chlorure d'acide de formule EMI34.2 avec l'hydroxyle en position 3 du composé de formule 11a ou 11b en présence de triéthylamine dans le chloroforme. Après extraction de l'ester,on le recristallise dans un solvant approprié. On décrit ci-après en détail l'obtention d'un ester du STB6. a) ester phénylacétique du STB6 3 Dans un erlenmeyer de 250 cm on a dissous du STB6 (5g) dans 100 cm3 de chloroforme R.P. et 3 cm de triéthylamine. On a ajouté goutte à goutte 3 cm de chlorure de phénacétoyle. On a laissé le mélange réactionnel sous agitation pendant 15 minutes, puis on a versé dans une ampoule à décanter, lavé à l'eau puis à la soude diluée et à l'eau. On a séché la phase chloroformique sur du sulfate de magnésium.On a filtré et évaporé le filtrat au rotavapor. On a trituré le liquide sirupeux obtenu dans de l'éther. L'ester attendu a cristallisé. On l'a filtré et recristallisé dans de l'éthanol absolu. On a obtenu ainsi 5,3g de 3-phénacétyloxy10,11-diméthoxy-5,8,13,13a-tétrahydro-6H-dibenzo F a, g g quinolizine (rendement 75%). CUCl 25 cc Rf de la chro-{ acétate d'éthyle = 0,68 ; point de matographie en{ 25 cc fusion: couche mince { triéthylamine 140 C 1 cc Ce produit sera dénommé ci-après STB 52. b) Autres esters du STB6 et du STB4 On a opéré sensiblement selon le mode opératoire ci-dessus en utilisant un chlorure différent à chaque fois et on a obtenu les composés indiqués dans le tableau ci-après. Essais pharmacologiques Les propriétés pharmacologiques des dérivés STB 4 et STB 6 et de leurs esters phénylacétiques ont été étudiées sur le système cardiovasculaire et ont été comparées à celles d'une substance de référence la Berbine (STB O). La toxicité aiguë des memes substances a également été déterminée. 1. Action anti-hypertensive L'étude a été réalisée sur le rat génétiquement hypertendu (SHR) de souche Okamoto. Les produits ont été administrés en solution dans l'eau, par gavage à l'aide d'une sonde oesophagienne, sous légère anesthésie à l'éther. Des témoins ont reçu un excipient (eau distillée, 5 ml/kg) dans les mêmes conditions. La pression moyenne a été mesurée à l'aide de cathéters implantés a demeure et reliés à une cellule de pression (STATHAM P23DB) et à un appareil amplificateur et enregistreur (SCEVARZER), suivant la méthode décrite par WAEDELE et STOCLET (J. Physiol. Paris, 1973, 66, 357-366). EMI36.1 Chlorure <SEP> mis <SEP> en <SEP> oeuvre <SEP> Com- <SEP> Ester <SEP> obtenu <SEP> Dénomi <SEP> posé <SEP> nation <tb> Chlorure <SEP> d'acétyle <SEP> STB <SEP> 6 <SEP> 3-acétyloxy-10,11-diméthoxy-5,8,13,13a-tétra- <SEP> STB <SEP> 53 <tb> CH3-CO- <SEP> Cl <SEP> hydro-6H-dibenzo <SEP> [a, <SEP> g] <SEP> quinolizine <tb> <SEP> STB <SEP> 4 <SEP> 3-acétyloxy-6H- <SEP> dibenzo <SEP> [a, <SEP> g]-5,8,13,13a- <SEP> STB <SEP> 91 <tb> <SEP> tétrahydroquinolizine <tb> Chlorure <SEP> de <SEP> l'acide <SEP> STB <SEP> 6 <SEP> 3-méthylacétyloxy-10,11-diméthoxy-5,8,13,13a- <SEP> STB <SEP> 50 <tb> propionique <SEP> tétrahydro-6H-dibenzo <SEP> [a, <SEP> g] <SEP> quinolizine <tb> CH3-CH2-CO-Cl <SEP> STB <SEP> 4 <SEP> 3-méthylacétyloxy-5,8,13,13a-tétrahydro-6H- <SEP> STB <SEP> 92 <tb> <SEP> dibenzo <SEP> [a, <SEP> g] <SEP> quinolizine <tb> <SEP> tétrahydro <tb> Chlorure <SEP> de <SEP> l'acide <SEP> STB <SEP> 6 <SEP> 3-éthylacétyloxy-10,11-diméthoxy-5,8,13,13a-/ <SEP> STB <SEP> 54 <tb> butyrique <SEP> -6H-dibenzo <SEP> [a, <SEP> g] <SEP> quinolizine <tb> CH3CH2CH2COCl <SEP> STB <SEP> 4 <SEP> 3-éthylacétyloxy-5,8,13,13a-tétrahydro-6H- <SEP> STB <SEP> 93 <tb> <SEP> dibenzo <SEP> [a, <SEP> g] <SEP> quinolizine <tb> EMI37.1 Chlorure <SEP> mis <SEP> en <SEP> oeuvre <SEP> Com- <SEP> Ester <SEP> obtenu <SEP> Dénomi <SEP> posé <SEP> nation <tb> Chlorure <SEP> de <SEP> l'acide <SEP> STB <SEP> 6 <SEP> 3-phénylcarboxy-10,11-diméthoxy-5,8,13,13a- <SEP> STB <SEP> 51 <tb> benzoïque <SEP> tétrahydro-6H-dibenzo <SEP> [a, <SEP> g] <SEP> quinolizine <tb> # <SEP> STB <SEP> 4 <SEP> 3-phénylcarboxy-5,8,13,13a-tétrahydro-6H- <SEP> STB <SEP> 94 <tb> <SEP> dibenzo <SEP> [a, <SEP> g] <SEP> quinolizine <tb> Chlorure <SEP> de <SEP> phénacé- <SEP> STB <SEP> 4 <SEP> 3-phénacétyloxy-5,8,13,13a-tétrahydro-6H-dibenzo- <SEP> STB <SEP> 69 <tb> toyle <SEP> [a, <SEP> g] <SEP> quinolizine <tb> <SEP> STB <SEP> 6 <SEP> 3-phénacétyloxy-10,11-diméthoxy-5,8,13,13a <SEP> STB <SEP> 52 <tb> <SEP> tétrahydro-6H-dibenzo <SEP> [a, <SEP> g] <SEP> quinolizine <tb> Les résultats obtenus, représentés sur la figure 1, montrent qu'à la dose de 50 mg/kg-per os, les cinq produits testés diminuent la pression artérielle du rat SHR vigile de façon très prononcée et prolongée. La figure 1 indique donc l'évolution, en fonction du temps en heures, de la pression artérielle moyenne EMI38.1 mmHg en ordonnées) chez le rat SUR vigile auquel on a administré per os, à la dose de 50 mg.kg , soit STBO (O.- O), soit du STB6 EMI38.2 soit du STB 52 EMI38.3 soit du STB4 EMI38.4 soit du STB69 EMI38.5 soit de l'eau distillée à raison de 5 ml.kg 1 pour les placebos. La pression moyenne avant traitement étant respectivement (pression moyenne + erreur type) 183,3 + 6,3 mmHg pour le lot STBO ( n = 6) 184,2 + 6,1 mmHg pour le lot STB6 ( n = 6) 177,1 + 6,4 mmHg pour le lot STB 52 ( n = 7) 187,1 + 6,3 mmHg pour le lot STB4 ( n = 7) 212,5 + 7,2 mmHg pour le lot STB6 ( n = 6) 171,4 + 5,8 mmHg pour le lot placebo ( n = 7) Chaque point est la moyenne des valeurs obtenues chez les n animaux. 2. Effets sur la réactivité cardio-vasculaire in vivo et sur la résistance vasculaire périphé rique. La réponse vasopressive à l'injection intraveineuse de "Noradrénaline" a été mesurée avant et 60 minutes après administration des substances à tester, chez le rat anesthésié à 1'uréthane et traité par un ganglioplégique (suivant la technique décrite par DUPONT et SASSARD, Br. J. Pharmacol. 1974, 50, 185-189). Tous les gavage par dérivés ont été administrés comme plus haut par/ sonde sonde oesophagienne, à la dose de 50 mg.kg 1 dans de l'eau distillée (5 ml.kg 1). Les résultats obtenus, représentés sur la figure 2, montrent que, dans ces conditions, tous les composés testés diminuent de façon marquée la réponse pressive à la "Noradrénaline", sans produire de variation significative de la pression de base. La figure 2 indique donc l'effet d'une injection intraveineuse de Noradrénaline sur la pression artérielle moyenne du rat avant et 1 heure après administration per os de 50 mg.kg 1 de dérivé STB dans 5 ml. kg 1 d'eau distillée. Le placebo était constitué par administration du meme volume d'eau distillée. Les rats ont été anesthésiés à l'uré -l thane lg. kg 1. L augmentation de pression provo- quée par chaque administration de Noradrénaline est mesurée a son maximum. Les résultats sont la moyenne + sm de 5 expériences au moins. Les effets sur le débit cardiaque et la résistance vasculaire périphérique ont été mesurés chez le rat anesthésié par 1' "Inactine" (70 mg.lsg 1), voie intrapéritonéale). Le débit a été mesuré par thermodilution suivant la technique décrite par HONDAS et al (Path. Biol. 1979, 17 1069-1078). La pression moyenne a été enregistrée a l'aide d'un cathéter placé dans l'artère fémorale du rat. Les mesures ont été faites avant et entre 45 et 60 minutes après l'administration intra-péritonéale des anti-hypertenseurs. Chaque chiffre expérimental représente la moyenne de trois mesures successives. Les résultats, donnés à titre d'exemple dans le tableau 1, ci-après,en ce qui concerne le STB 6, montrent que l'administration de 1'anti-hypertenseur provoque une importante chute de pression artérielle imputable à une diminution marquée de la résistance vasculaire périphérique et sans variation significative du débit et du rythme cardiaques, ni du volume d'éjection systolique. 3. Effets sur des artères isolées L'inhibition des réponses contractiles maximales provoquées par la Phényléphrine (1 x 105 M) a été étudiée sur l'aorte isolée du rat préparée suivant la technique décrite par VALETTE, G. et BA MUOI, N. (Ann. Pharm. franc. 1962, 2q, 557582) et sur le segment proximal et le segment distal de l'artère caudale suivant la technique décrite par WOCEL, M. (J. Pharmacol. Exp. Therm. 1978, 207, 210-330). Dans tous les cas, les dérivés STB se sont comportés comme de puissants antagonistes non compétitifs de la Phényléphrine. Leurs concentrations inhibitrices 50% (ID50) sont indiquées dans le tableau 2. Comme c'est le cas pour -d'autres vasodilatateurs (comme l'Hydralazine), 1'artère caudale est plus sensible que i'aorte à l'effet inhibiteur des dérivés étudiés. 4. Effets sur l'oreillette isolée de cobaye Les effets sur le rythme et sur la concentration cardiaques ont été respectivement mis en évidence sur l'oreillette droite battant spontanément et sur l'oreillette gauche stimulée électriquement, suivant la technique décrite par GROSSMANN A., FURCHGOTT R. (J. Pharmacol. Exp. Ther. 1964, 143, 107-119). Les résultats consignés dans le tableau 3 font apparaître d'importantes différences entre les dérivés étudiés. Le STB O(Berbine) déprime fortement la fréquence et la force contractile de base, ainsi que la fréquence maximale en présence d'Isoprotérénol, Les effets dépresseurs sur la fréquence subsistent de façon moins marquée avec le STB 6, le STB 4 et le STB 52, mais ces dérivés ne diminuent pas la force contractile. Bien au contraire, le STB 6, et surtout le STB 52, augmentent fortement la force contractile (effet inotrope positif). Le STB 69 est pratiquement dépourvu d'ac tiou sur l'oreillette de cobaye. 5. Toxicité aiguë La DL 50 a été déterminée chez la souris par la méthode de LITCHFIELD et WILCOXON (J. Pharmacol. 1949 96, 99-113). Les dérivés étudiés ont été administrés en solution aqueuse additionnée de 7% de diméthylformamide, gavage oesophagien de 0,4 ml/20a) à des souris mâles pesant de 20 à 25g. Les résultats consignés dans le tableau 4 montrent que le STB 6 est le dérivé le plus toxique et que les esters moins toxiques que les phénols correspondants et que le STB O. Le dérivé STB 69 est le moins toxique, mais sa DL 50 n'a pas pu etre déterminée par voie orale en raison de sa solubilité insuffisante. C'est pourquoi, il a été comparé au STB 0 par injection intrapéritonéale (meme solution et même volume injectés par voie orale). Les composés selon l'invention pré sentent donc des propriétés pharmacologiques qui permettent leur application dans le domaine cardio-vasculaire. Les doses à utiliser dépendent évidemment d l'état du patient et de l'affection cardio-vasculaire à traiter. Toutefois, on indiquera que des doses de 0,30 à 0,45gpar jour sont appropriées. TABLEAU 1 Effet sur le débit cardiaque (DC, ml, mn. kg-1), la pression artérielle moyenne (PA, mmHg), le rythme (en systoles/mn), la résistance vasculaire périphérique totale (RVPt: dynes.mn.cm-5.kg-1), le volume d'éjection systolique (ml.mn.kg-1) avant et 45 minutes après administration de STB 6 par voie i.p. au rat anesthésié à l'Inactine (70 mg.kg-1 i.p.) Chaque valeur est la moyenne de 7 expériences # erreur type EMI43.1 <SEP> STB6 <SEP> 15 <SEP> mg.kg-1 <SEP> i.p.n=7 <tb> <SEP> DC <SEP> PA <SEP> Rythme <SEP> RVPt <SEP> Volume <SEP> éjection <tb> <SEP> systolique <tb> Avant <SEP> 237,7 <SEP> # <SEP> 12,9 <SEP> 150,2 <SEP> # <SEP> 3,9 <SEP> 386 <SEP> # <SEP> 11 <SEP> 728,9 <SEP> # <SEP> 29,2 <SEP> 0,71 <SEP> # <SEP> 0,04 <tb> Après <SEP> 293,9 <SEP> # <SEP> 18,7 <SEP> 89,1 <SEP> # <SEP> 3,3 <SEP> 374 <SEP> # <SEP> 12 <SEP> 412,2 <SEP> # <SEP> 17,8 <SEP> 0,78 <SEP> # <SEP> 0,035 <tb> <SEP> n.s. <SEP> n.s. <SEP> n.s. <tb> n.s. = non significatif ### : p#0,01 TABLEAU 2 Inhibition de la contraction d'artères isolées de rat par les dérivés STB. La contraction est suscitée par la phényléphrine 1.10-5M (aorte), 1.10-6M (artère caudale proximale) ou 5.10-6M (artère caudale distale). Les résultats sont exprimés sous forme d'I50 et les valeurs sont les moyennes d'au moins 3 expériences # erreur type. EMI44.1 SUBSTANCES <SEP> EFFET <SEP> SUR <SEP> L'AORTE <SEP> DE <SEP> RAT <SEP> EFFET <SEP> SUR <SEP> L'ARTERE <SEP> CAUDALE <SEP> DE <SEP> RAT <tb> <SEP> I50 <SEP> SEGMENT <SEP> PROXIMAL <SEP> I50 <SEP> SEGMENT <SEP> DISTAL <tb> STB0 <SEP> 1,3.10-5M <SEP> # <SEP> 0,1.10-5 <SEP> 3,0.10-7 <SEP> M <SEP> # <SEP> 0,6.10-7 <SEP> 1,3.10-6 <SEP> M <SEP> # <SEP> 0,310-6 <tb> STB6 <SEP> 5.9.10-5 <SEP> M <SEP> # <SEP> 0,4.10-5 <SEP> 1,1.10-6M <SEP> # <SEP> 0,15.10-6 <SEP> 2,1.10-6 <SEP> M#0,2.10-6 <tb> STB52 <SEP> 5,1.10-5M <SEP> # <SEP> 1,2.10-5 <SEP> 2,1.10-6 <SEP> M <SEP> # <SEP> 0,3.10-6 <SEP> 4,3.10-6 <SEP> M <SEP> # <SEP> 0,57.10-6 <tb> STB4 <SEP> 2,6.10-5M <SEP> # <SEP> 0,1.10-5 <SEP> 1,0.10-6M <SEP> # <SEP> 0,2.10-6 <SEP> 1,9.10-6 <SEP> M <SEP> # <SEP> 0,3.10-6 <tb> STB69 <SEP> 5,8.10-5 <SEP> M <SEP> # <SEP> 2,4.10-5 <SEP> 1,5.10-6 <SEP> M <SEP> # <SEP> 0,3.10-6 <SEP> 3,1.10-6 <SEP> M <SEP> # <SEP> 1,0.10-6 <tb> TABLEAU 3 Effet sur la fréquence de l'oreillette droite isolée de cobaye et sur la force contractile de l'oreillette gauche isolée de cobaye stimulée électriquement à la fréquence de 2,5 Hz. Les résultats sont la moyenne de 3 expériences # erreur type. EMI45.1 Subs- <SEP> Concen- <SEP> Fréquence <SEP> Force <SEP> contractile <tb> tances <SEP> tration <tb> <SEP> mole/1 <tb> <SEP> Inhibition <SEP> % <SEP> du <SEP> Inhibition <SEP> % <SEP> du <SEP> Variation <SEP> % <SEP> de <SEP> Variation <SEP> % <SEP> de <SEP> la <tb> <SEP> rythme <SEP> de <SEP> base <SEP> rythme <SEP> maximal <SEP> la <SEP> force <SEP> con- <SEP> force <SEP> maximale <SEP> en <tb> <SEP> en <SEP> présence <SEP> d'i- <SEP> tractile <SEP> de <SEP> ba- <SEP> présence <SEP> d'isopro <SEP> soprotérénol <SEP> se <SEP> térénol <tb> STB0 <SEP> 5.10-5 <SEP> 46 <SEP> # <SEP> 5 <SEP> 38 <SEP> # <SEP> 6 <SEP> - <SEP> 47 <SEP> # <SEP> 11,5 <SEP> - <SEP> 4 <SEP> # <SEP> 4 <tb> STB6 <SEP> 5.10-5 <SEP> 8 <SEP> # <SEP> 5 <SEP> 21,6 <SEP> # <SEP> 1,2 <SEP> + <SEP> 32 <SEP> # <SEP> 8 <SEP> 0 <tb> STB52 <SEP> 5.10-6 <SEP> 14 <SEP> # <SEP> 7 <SEP> 17 <SEP> # <SEP> 3 <SEP> + <SEP> 90 <SEP> # <SEP> 21 <SEP> + <SEP> 15 <SEP> # <SEP> 1 <tb> STB4 <SEP> 45.10-5 <SEP> 13,8 <SEP> # <SEP> 5,8 <SEP> 28,7 <SEP> # <SEP> 1,8 <SEP> 0 <SEP> 0 <tb> STB69 <SEP> 5.10-5 <SEP> 0 <SEP> 12,5 <SEP> # <SEP> 2,7 <SEP> + <SEP> 12,6 <SEP> # <SEP> 10 <SEP> + <SEP> 4,3 <SEP> # <SEP> 2,9 <tb> TABLEAU 4 Détermination de la DL 50 (mg.kg-1) chez la souris (méthode de Litchfield et Wilcoxon). Les valeurs représentent la DL 50 et ses limites supérieures et inférieures pour le seuil de probabilité p = 0,05. EMI46.1 VOIE <SEP> ADMINIS <SEP> STB0 <SEP> STB6 <SEP> STB52 <SEP> STB4 <SEP> STB69 <tb> <SEP> TRATION <tb> per <SEP> os <SEP> 464 <SEP> 275 <SEP> 550 <SEP> 464 <SEP> > <SEP> 650 <tb> <SEP> (426-506) <SEP> (252-300) <SEP> (468-635) <SEP> (438-492) <tb> ip. <SEP> 262 <SEP> - <SEP> - <SEP> - <SEP> 378 <tb> <SEP> (245-280) <SEP> (343-415) <tb>

Claims: REVENDICATIONS 1. A titre de composés nouveaux, les composés répondant à la formule EMI47.1 dans laquelle - R3 est un radical -OR ou SR, R étant l'hydrogène, un groupe alkyle ou aryle ou un groupe de formule EMI47.2 R' étant un groupe alkyle ou aryle - R8 est = O ou EMI47.3 - Rlo et R11, identiques ou différents, représentent l'hydrogène ou un groupe alcoxy inférieur ou aryloxy, à la condition que, lorsque R# est EMI47.4 R10 et R11 sont l'hydrogène ou un groupe alcoxy inférieur, R3 est différent du groupe OR dans lequel R est un groupe alkyle. 2. Composés selon la revendication 1, caractérisés en ce que R3 est le groupe - OR, R étant tel que défini dans la revendication 1, R8 est l'hydrogène et R10 et R11 sont identiques et représentent l'hydrogène ou le groupe méthoxy. 3. Composés selon l'une des revendications 1 ou 2, caractérisés en ce qu'ils sont l'un des composés ci-après 3-hydroxy-10,11-diméthoxy-5,8,13,13atétrahydro-6H-dibenzo [a, g] isoquinolizine; 3-hydroxy-5,8,13,13a-tétrahydro-6Hdibenzo / a , g/ isoquinolizine 3-acétyloxy-10,11-diméthoxy-5,8,13, 13a-tétrahydro-6H-dibenzo [a, g / quinolizine; 3-acétyloxy-5,8,13,13a-tétrahydro- 6H-dibenzo / a, g] quinolizine 3-méthylacéthyloxy-10,11-diméthoxy5,8,13,13a-tétrahydro-6H-dibenzo F a, g¯7 quinolizine; ; 3-méthylacétyloxy-5,8,13,13a-tétra- hydro 6H-dibenzo / a, g¯7 quinolizine, 3-éthylacétyloxy-l0,ll-diméthoxy-5,8, 13,13a-tétrahydro-6H-dibenzo / a, g¯/ quinolizine 3-éthylacétyloxy-5,8,13,13a-tétrahydro-6H-dibenzo / a, g¯/ quinolizine; 3-phénylcarboxy-l0,1l-diméthoxy-5,8, 13,13a-tétrahydro-6H-dibenzo / a, g¯/ quinolizine; 3-phénylcarboxy-5,8,13,13a-tétrahydro- 6H-dibenzo / a, g / quinolizine; 3-phénacétyloxy-5,8,13,13a-tétrahy- dro-6H-dibenzo / a, g¯/ quinolizine; -phénylacétyloxy-10,11-diméthoxy 5,8,13,13a-tétrahydro-6H-dibenzo / a, g7 quinolizine. 4. Procédé pour l'obtention des composés selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il consiste à -1) condenser2 avec du nitrométhane, le benzaldéhyde substitué en position 3 par un groupe R3 protégé, pour former le nitrostyrène correspondant -2) réduire le nitrostyrène obtenu pour former la phénéthylamine correspondante; -3) condenser la phénéthylamine obtenue avec un sel de l'acide phénylacétique pour former le phénacétamide correspondant; -4) procéder à une première cyclisation pour obtenir la 3,4-dihydroisoquinoléine correspondante; -5) réduire la dihydroisoquinoléine en tétrahydroisoquinoléine; -6) fixer par condensation avec de l'acide formique ou du phosgène un groupe formyle ou chloroformyle sur l'atome d'azote de l iso- quinoléine; -7) procéder à une seconde cyclisation; ; -8) éventuellement, réduire le produit résultant pour former le dérivé de berbine désiré; -9) éventuellement, éliminer le groupement protecteur en position 3 et -10) éventuellement, estérifier le produit résultant. 5. Procédé selon la revendication 4, caractérisé en ce que la première cyclisation est réalisée à la température ambiante, en présence de pentachlorure de phosphore dans du chloroforme. 6. Procédé selon l'une des revendications 4 ou 5, caractérisé en ce que l'on fixe par condensation un groupe formyle sur l'atonie d'azote de I'isoquinoléine et en ce qu'on réalise la seconde cyclisation sur le composé N-formylé ainsi obtenu en présence de pentachlorure. 7. Procédé selon l'une des revendications 4 ou 5, caractérisé en ce que l'on fixe par condensation un groupe chloroformylé sur l'atome d'azote de l'isoquinoléine et en ce qu'on réalise la seconde cyclisation sur le composé N-chloroformyle ainsi obtenu en présence de chlorure d'aluminium anhydre ou de chlorure de zinc anhydre. 8. Procédé selon l'une quelconque des revendications 4 à 7, caractérisé en ce que le composé de départ, a savoir le benzaldéhyde substitué en position 3 par un groupe R3 protégé, est obtenu à partir du benzaldéhyde substitué en 3 par le groupe OH ou SH par condensation avec un chlorure pour bloquer la fonction OH ou SH libre. 9. Procédé selon l'une quelconque des revendications 4 à 8, caractérisé en ce que les étapes 8 et 9 sont réalisées simultanément en présence de zinc en milieu acide fort, tel qu'en milieu acide chlorhydrique ou en milieu acide bromhydrique. 10. Procédé selon l'une quelconque des revendications 4 à 9, caractérisé en ce que 1'estérification du composé obtenu après élimination du groupe protecteur er position 3 est réalisée a vec un chlorure d'acide en présence d'une base,tel le que la triéthylamine. 11. Compositions pharmaceutiques, caractérisées en ce qu'elles contiennent, titre d\t'ingrédient actif, un composé selon la revendication 1 en combinaison avec un véhicule approprié. 12. Compositions pharmaceutiques selon la revendication 11, caractérisées en ce qu'elles se présentent sous la forme de compositions injectables ou administrables par voie orale. 13. Application des composés selon la revendication 1 au traitement des troubles cardiovasculaires.

Inventors: HEITZ, CHRISTIANE NEE HUMMEL, JUNG, LOUIS, SCHOTT, CLAIRE NEE ENSMINGER, STAMBACH, JEAN-FRANCAIS, STOCLET, JEAN-CLAUDE, Heitz, Christiane Née Hummel, Schott, Claire Née Ensminger, Stambach, Jean-Français
Applicants: U.R.P.H.A.
Application year: 1980
Main classification: C07D455
IPC codes: C07C45, C07D455, C07D217