CEPHALOSPORIN DERIVATIVES AND PROCESS FOR THEIR PREPARATION AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS CONTAINING THEM

Abstract: 1. Claims for the Contracting States : BE, CH, DE, FR, GB, IT, LI, NL Cephem compounds of the general formula I see diagramm : EP0017238,P11,F1 wherein n is 0 or 1, R**1 is hydrogen or alkoxy having 1 to 4 carbon atoms and R**2 is azido or a radical -SR**3 , in which R**3 is a five-membered heterocycle with 1 to 4 nitrogen atoms and optionally one sulfur atom, a five-membered heterocycle with 1 to 2 nitrogen atoms and one oxygen atom or a six-membered heterocycle with 1 to 3 nitrogen atoms and optionally one sulfur atom, wherein these heterocycles may also carry a fused benzene nucleus or may be substituted by alkyl with 1 to 4 carbon atoms by trifluormethyl, by carboxymethyl, by hydroxy, by amino, by alkyl-amino with 1 to 4 carbon atoms in the alkyl part, by dialkyl-amino with 1 to 4 carbon atoms in each alkyl part, by phenyl or by a five- or six-membered heterocycle which may contain 1 to 2 nitrogen atoms and optionally also one sulfur or oxygen atom, alkyl with 1 to 4 carbon atoms or aliphatic acyl with 1 to 4 carbon atoms, and in which the methoximino group is in the syn-position, and pharmacologically acceptable salts and esters thereof. 1. Claims for the Contracting State : AT Process for the manufacture of cephem compounds of the general formula I see diagramm : EP0017238,P11,F2 wherein n is 0 or 1, R**1 is hydrogen or alkoxy having 1 to 4 carbon atoms and R**2 is azido or a radical -SR**3 , in which R**3 is a five-membered heterocycle with 1 to 4 nitrogen atoms and optionally one sulfur atom, a five-membered heterocycle with 1 to 2 nitrogen atoms and one oxygen atom or a six-membered heterocycle with 1 to 3 nitrogen atoms and optionally one sulfur atom, wherein these heterocycles may also carry a fused benzene nucleus or may be substituted by alkyl with 1 to 4 carbon atoms by trifluormethyl, by carboxymethyl, by hydroxy, by amino, by alkyl-amino with 1 to 4 carbon atoms in the alkyl part, by dialkyl-amino with 1 to 4 carbon atoms in each alkyl part, by phenyl or by a five- or six-membered heterocycle which may contain 1 to 2 nitrogen atoms and optionally also one sulfur or oxygen atom, alkyl with 1 to 4 carbon atoms or aliphatic acyl with 1 to 4 carbon atoms, and in which the methoximino group is in the syn-position, and pharmacologically acceptable salts and esters thereof, which comprises a) reacting cephem compounds of the general formula II see diagramm : EP0017238,P11,F5 wherein R**1 and n are as defined above, in the presence of a solvent and a base, with an azide or with compounds of the formula HSR**3 , in which R**3 is as defined above or, b) reacting cephem compounds of the general formula III in the form of their salts or esters see diagramm : EP0017238,P12,F1 wherein n, R**1 and R**2 are as defined above, with reactive derivatives of 2-(1,3-thiazol-4-yl)-2-syn-methoximinoacetic acid and, if desired, in the compounds obtained according to a) or b) alpha) converting a salt obtained into the free carboxylic acid and optionally further esterifying the latter or beta) converting a salt obtained directly into an ester or gamma) saponifying an ester obtained and optionally converting the carboxylic acid obtained into a salt or delta) subsequently oxidizing a compound of the formula I wherein n is zero or subsequently reducing a compound of the formula I in which n is 1 and, if desired, further converting the resulting cephem compounds obtained according to steps alpha, beta or gamma.

Description: Cephemderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung, sie enthaltende pharmazeutische Präparate und Verfahren zu deren Herstellung, sowie ihre Verwendung zur Bekärnpfung bak terielier Infektionen Gegenstand der Erfindung sind Cephemderivate der allgemeinen Formel I EMI1.1 in der n für 0 oder 1, R1 für Wasserstoff oder niedrigmolekulares Alkoxy und R2 für eine Azidogruppe oder einen Rest -SR3 steht, wobei R für einen gegebenenfalls substituierten fünf- oder sechsgliedrigen Heterocyclus, an den auch ein Benzolkern ankondensiert sein kann, niedrig- molekulares Alkyl oder niedrigmolekulares Acyl steht und in der die Nethoximinogruppe die syn-Position besitzt, sowie deren pharmakologisch verträgliche Salze und Ester. Gegenstand der Erfindung ist weiterhin ein Verfahren zur Herstellung der Cephemverbindungen der Formel I, das dadurch gekennzeichnet ist, dass man a) Cephemverbindungen der allgemeinen Formel II EMI1.2 in der n und R die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, in Gegenwart eines Lösungsmittels und einer Base mit einem Azid oder mit Verbindungen der Formel HSR umsetzt, wobei R die vorstehend angegebenen Bedeutungen besitzt, oder b) Cephemverbindungen der allgemeinen Formel III in Form ihrer Salze oder Ester EMI2.1 in der n, R1 und R2 die angegebenen Bedeutungen besitzen, mit reaktionsfähigen Derivaten der 2-(1.3 Thiazol-4-yl) -2-syn-methoximinoessigsäure zur Reaktion bringt rund in den nach a) oder b) hergestellten Verbindungen gewünschtenfalls } ein erhaltenes Salz in die freie Carbonsäure über führt und diese gegebenenfalls weiter verestert oder B) ein erhaltenes Salz direkt in einen Ester überführt oder &gamma; ;) einen erhaltenen Ester verseift und gegebenenfalls die erhaltene Carbonsäure in ein Salz überführt oder eine erhaltene Verbindung der Formel I mit n in der Bedeutung 0 nachträglich oxydiert oder eine Verbindung der Formel 1 mit n in der Bedeutung 1 nach träglich reduziert und, falls gewünscht, die er haltenen Cephemverbindungen nach den angegebenen Schritten & ss oder weiter umwandelt. Steht in den Verbindungen der Formel I R1 für niedrigmolekulares Alkoxy, so kommen hierfür Alkoxygruppen mit 1 bis 4 C-Atomen in Betracht, wie beispielsweise Methoxy, Äthoxy, Isopropoxy oder n-Butoxy. Bevorzugt sind die Verbindungen, in denen R1 für Wasserstoff oder Methoxy steht. Steht R2 für einen Rest -SR3 und bedeutet R3 niedrigmolekulares Acyl, so kommen hierfür insbesondere die aliphatischen Acylreste in Frage, die 1 bis 4 C-Atome enthalten, vorzugsweise der Acetyl- oder Propionylrest. Bedeutet R niedrigmolekulares Alkyl, so ist darunter geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit 1 bis 4 C-Atomen zu verstehen, wie z.B. Methyl, Äthyl, Isopropyl oder Butyl, vorzugsweise Methyl. Steht R für einen gegebenfalls substituierten fünf- oder sechsgliedrigen Heterocyclus, so kommen heterocyclische Ringe in Betracht, die 1 bis 4 Heteroatome wie Stickstoff, Schwefel und/oder Sauerstoff als Ringatome besitzen. Für den Rest R3 seien beispielsweise folgende grundlegende Ringsysteme genannt: Thiazolyl, Isothiazolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Triazolyl, Thiadiazolyl, Oxdiazolyl, Tetrazolyl, Pyridyl, Pyrimidyl, Pyrazinyl, Thiazinyl, Pyridazinyl, Oxazinyl, Imidazolinyl sowie deren benzokondensierte Derivate wie z.B. Benzoxazolyl, Benzthiazolyl, Benzimidazolyl und Indolyl. Von den vorstehend beispielhaft aufgeführten Ring systemen kommen vorzugsweise in Betracht 5-gliedrige Ringsysteme mit 1 bis 2 Stickstoffatomen und gegebenenfalls einem Sauerstoffatom wie z.B. Oxazolyl, vorzugsweise Oxazol-2-yl, Oxadiazolyl wie z.B. 1.3.4 Oxadiazolyl, Imidazolinyl, vorzugsweise Imidazolin-2-yl und 6-gliedrige Ringsysteme mit 1 bis 3, vorzugsweise 1 bis 2, insbesondere einem Stickstoffatom und gegebenenfalls einem Schwefelatom, wie z.B. Pyridyl, wie Pyrid-2-yl, Pyrid-3-yl, Pyrid-4-yl, Pyrimidyl, vorzugsweise Pyrimid-2-yl und Pyrimid-4-yl, Pyrazinyl oder Pyridazinyl und 5-gliedrige Ringsysteme mit 1 bis 4 Stickstoffatomen und gegebenenfalls einem Schwefelatom, insbesondere mit 1 bis 2 Stickstoffatomen und einem Schwefelatom oder mit 3 oder 4 Stickstoffatomen, insbesondere mit 3 Stickstoffatomen, wie z.B. Thiazolyl, insbesondere Thiazol-2-yl, Thiadiazolyl, insbesondere 1.3.4.-Thiadiazol-5-yl und 1 .2.4-Thiadiazol-5-yl, Triazolyl, vorzugsweise 4-E-1.2.4-Triazol-3-yl und Tetrazolyl, vorzugsweise 1H-Tetrazol-5-yl. Der Rest R in der Bedeutung von Heterocyclus kann einoder mehrfach substituiert sein, beispielsweise durch geradkettige oder verzweigte, gegebenenfalls substituierte Alkylgruppen mit 1 bis 15 Kohlenstoffatomen, wie z.B. Methyl, n-Propyl, i-Propyl, n-Butyl, Undecyl und Pentadecyl, vorzugsweise solche mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, insbesondere Methyl oder durch Hydroxy, Amino, C1 4¯ Alkylamino, r C1 -Dialkylamino, Phenyl oder durch Hetero- cyclen, insbesondere 5- oder 6-gliedrige Heterocyclen, die 1 bis 2 Stickstoffatome und/oder ein Schwefel- oder Sauerstoffatom im Ring tragen, wie beispielsweise durch Pyrid-2-yl, Pyrid-3-yl, Pyrid-4-yl, Thien-2-yl oder Thien-3-yl. Als Reste R3 in der Bedeutung von Heterocyclus sind die unsubstituierten und diejenigen bevorzugt, die als Substituenten Amino-, Thienyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen tragen, wobei das Alkyl seinerseits substituiert sein kann, beispielsweise durch Carboxyl, Halogen, insbesondere Fluor, wie z.B. Methyl, Methyl, Isopropyl, n-Butyl, Carboxymethyl, Trifluormethyl oder Pentafluoräthyl. Als pharmakologisch verträgliche Salze der Cephemverbindungen der Formel I kommen anorganische und organische Salze in Betracht, insbesondere die Alkali- und Erdalkalisalze, vorzugsweise die Natrium-, Kalium-, Magnesium- und Calciumsalze, tertiäre oder quartäre Ammoniumsalze, wie z.B. die Triäthylammonium- oder-Tetraäthylammoniumsalze oder das Procainsalz. Als pharmakologisch verträgliche Ester seien insbesondere die leicht spaltbaren Ester, wie beispielsweise die Acetoxymethylester, Pivaloyloxymethylester; 1-Acetoxyäthylester sowie der Phthalidester genannt. Die erfindungsgemäss einzusetzenden Cephemverbindungen der Formel II sind Gegenstand der deutschen Patentanmeldung P 28 22 860. Die Cephemverbindungen der Formel I können erfindungsge mäss dadurch erhalten werden, dass man die Cephalosporinderivate der Formel II mit Aziden, vorzugsweise Alkaliaziden, insbesondere Natriumazid oder mit Mercaptoverbindungen der Formel HSR umsetzt. Die Reaktion wird besonders vorteilhaft in wässriger Lösung oder in Mischungen aus Wasser und mit Wasser mischbaren Lösungsmitteln wie beispielsweise Aceton durchgeführt, wobei durch Zugabe von Basen ein pH von etwa 5.5 bis 7.5 eingestellt wird. Als Basen eigenen sich beispielsweise die Alkalicarbonate, wie z.B. Natriumbicarbonat oder Kaliumbicarbonat, oder die Mischungen aus primärem und sekundärem Alkaliphosphat. Die Reaktion wird zweckmässigerweise bei erhöhter Temperatur im Bereich von etwa 50 bis 1000C durchgeführt, wobei der Temperaturbereich von 50 bis 800C bevorzugt ist. Die Reaktionszeit hängt von der Temperatur ab, bei der die Umsetzung durchgeführt wird. Die Mercaptoverbindungen der Formel HSR , die literaturbekannt sind oder sich nach literaturbekannten Verfahren herstellen lassen, können auch in Form ihrer Salze, insbesondere der Alkalisalze, vorzugsweise der Natrium- und Kaliumsalze, eingesetzt werden, falls diese bei der Herstellung leichter zu handhaben sind. Auch die Verbindungen der Formel II können direkt in Form ihrer Salze, wie z.B. der Alkalisalze, insbesondere der Natrium- oder Kaliumsalze, zum Einsatz kommen. Die Isolierung der nach dieser Verfahrensvariante erhaltenen Endprodukte gelingt leicht nach im Laborbetrieb üblichen Verfahren. So erhält man beispielsweise die Säurederivate der Formel I, indem man die Cephemsäuren durch Zugabe von Mineralsäuren aus der Reaktionslösung ausfällt. Als Mineralsäuren eigenen sich besonders verdünnte Säuren, wie z.B. verdünnte Salzsäure oder Schwefelsäure. Die Cephemverbindungen der Formel I fallen bei dieser Verfahrensweise in den meisten Fällen als amorphe Feststoffe oder kristallin an. Sie können alternativ auch durch Extraktion bei etwa pH 2 bis 1 als freie Säuren abgetrennt werden. Als Extraktionsmittel kommen mit Wasser nicht mischbare organische Lösungsmittel in Betracht, wie beispielsweise halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie z.B. Methylenchlorid, Ester wie beispielsweise Essigsäure Ethylester oder Essigsäure-n-butylester, aber auch Ketone wie z.B. Methylisobutylketon. Aus den Extrakten werden die entsprechenden Cephemsäuren der Formel I in Substanz gewonnen, beispielsweise durch Einengen, oder gleich in die für eine Darreichung geeignete Form, beispielsweise in ein pharmakologisch verträgliches Salz oder einen Ester überführt. Die Verbindungen der Formel I lassen sich erfindungsgemäss auch dadurch herstellen, dass man Cephemverbindungen der Formel III in Form ihrer Salze oder Ester mit einem reak tionsfähigen Derivat der 2-(1.3-Thiazol-4-yl)-2-synmethoximino-essigsäure acyliert. Die Cephemverbindungen der Formel III sind literaturbekannt. Die 2-(1.3-Thiazol4-yl)-2-syn-methoximino-essigsäure ist Gegenstand der deutschen Patentanmeldung P 28 22 860. Die Umsetzung der 2-(1 .3-Thiazol-4-yl)-2-syn-methoximino-essigsäure mit den Cephemverbindungen der Formel III erfolgt in an sich bekannter Weise, beispielsweise durch Aktivierung der Carbonsäuregruppen durch Uberführung in eine zur Amidbildung befähigte Gruppierung, vorzugsweise die Uberführung in einen Aktivester, beispielsweise den Hydroxybenztriazolester, oder durch Uberführung in ein Säurehalogenid, vorzugsweise Säurechlorid, oder durch Uberführung in ein symmetrisches oder unsymmetrisches Anhydrid. Alle diese Methoden sind literaturbekannt. Bei der Aktivierung der Carbonsäure muss darauf geachtet werden, dass durch Wahl möglichst milder Reaktionsbedingungen, wie sie auch für analoge Reaktionen in der Literatur beschrieben werden, verhindert wird, dass sich das syn Oxim in das trans-Oximderivat umlagert, das durch die folgende Formel wiedergegeben wird: EMI7.1 Die Aktivierung soll daher bei möglichst niedrigen Temperaturen im Bereich von etwa -50 bis +50 0c, vorzugsweise von -20" bis +20"C erfolgen. Zweckmässig ist es weiterhin, stärker saure Reaktionsbedingungen zu vermeiden. Die Cephemcarbonsäuren der Formel III lassen sich auf verschiedene Weisen in Lösung bringen. Als geeignete Methoden haben sich der Zusatz von Basen, aber durch die Uberführung in Silylester bewährt. Als Silylierungsmittel eigenen sich die üblichen Reagenzien, insbesondere das Trimethylchlorsilan, das in Gegenwart der stöchiometrischen Menge Base angewendet wird, ganz besonders aber das O,N-Bistrimethylsilylacetamid, das ohne Basenzusatz verwendet werden kann. Zur Erzielung guter Ausbeuten ist es ratsam, das Silylierungsmittel im Verhältnis von etwa 2 Äquivalenten einer Silylverbindung pro Mol Cephemverbindung der Formel III anzuwenden. Als Basen, die für die Auflösung einer Vielzahl von 7-Amino- t3-cephem-4-carbonsäuren geeignet sind, kommen vor allem organische Basen in Betracht. So haben sich für die Herstellung von Lösungen in organischen Lösungsmitteln insbesondere die tertiären Amine, wie z.B. Triethylamin, N ,N-Dimethylanilin oder N-Methylmorpholin bewährt. Die Basen werden im allgemeinen in mindestens stöchiometrischer Menge, bezogen auf die gewünschte Umsetzung, zugesetzt. Es empfiehlt sich jedoch, einen Uberschuss an Base von beispielsweise etwa 20 bis 80% zu verwenden. Insbesondere bei gegen Basen empfindlichen Verbindungen der Formel III lässt sich durch kontinuierliche Zugabe der Base je nach Reaktionsverlauf der pH von etwa 4 bis 8, vorzugsweise 6 bis 7 konstant halten. Die Auflösung der Verbindungen der Formel III kann in einem weiten Temperaturbereich erfolgen. Bei gegen Basen empfindlichen Derivaten empfiehlt es sich jedoch, eine Temperatur von etwa 0 bis 50C zu wählen. Die Acylierung der Cephemverbindungen der Fcrmel III mit der 2-(1.3-Thiazol-4-yl)-2-syn-methoximinoesslgsäure kann unter verschiedenen experimentellen Bedingungen durchgeführt werden. So lassen sich die Cephemderivate der Formel III in den unterschiedlichsten Lösungsmitteln acylieren. Besonders geeignet sind beispielsweise organische Lösungsmittel, wie halogenierte Kohlenwasserstoffe, z.B. Methylenchlorid oder Chloroform oder auch tertiäre Amine, wie z.B. Dimethylformamid oder Dimethylacetamid. Beim Einsatz von Cephemestern der allgemeinen Formel III erfolgt die Umsetzung in organischen Lösungsmitteln, in denen die Ester zumeist gut löslich sind. Als Beispiele für solche Lösungsmittel seien auch hier die halogenierten Kohlenwasserstoffe oder die tertiären Amide genannt. Als Ester kommen z.B. solche Verbindungen der Formel III in Betracht, in denen in der Estergruppe -COOR4 der Rest R4 für gerades oder verzweigtes Alkyl mit 1 bis 6 C-Atomen stehen kann, wie beispielsweise für Methyl, Athyl, tert.-Butyl, Isoamyl oder Hexyl, wobei die Alkylgruppe vorzugsweise in Stellung - noch substituiert sein kann beispielsweise durch Trichlormethyl, Acyloxy mit 1 bis 6 C-Atomen, vorzugsweise Acetoxy oder Pivaloyloxy, durch einen oder zwei Phenylreste, die ihrerseits beispielsweise durch Alkoxy mit 1 bis 4 C-Atomen, vorzugsweise Methoxy oder die Nitrogruppe substituiert sein können, oder für die Phthalidgruppe. Als Beispiele für die vorstehenden Definitionen seien insbesondere genannt die tert. Butylester, die Trichloräthyl-, p-Methoxybenzyl-, die Benzhydryl=, Acetoxymethyl-, 1-Acetoxyäthyl-, 1-Propionyl- oxypropyl, 1-Acetocy-n-butyl-, Pivaloyloxymethylester oder die Phthalidester. Zu den in Lösung oder gegebenenfalls in Suspension vorliegenden Cephemderivaten der Formel III oder ihren Estern wird die aktivierte 2-(1.3-Thiazol-4-yl)-2-syn-methoximinoessigsäure gelöst oder suspendiert in einem inerten Lösungsmittel oder aber in Substanz hinzugegeben. Die Reaktionstemperatur hängt weitgehend von der Reaktivität der aktivierten 2-(1.3-Thiazol-4-yl)-2-synmethoximino-essigsäure ab. Als geeignet hat sich ein Temperaturintervall von etwa -50 bis +500C erwiesen. Bevorzugt wird die Umsetzung bei etwa -20 bis +200C ausgeführt. Das aktivierte Säurederivat wird zur Erzielung hoher Ausbeuten in mindestens stöchiometrischer Menge eingesetzt. Ein Uberschuss von etwa 5 bis 25% kann sich als zweckmässig erweisen. Die Isolierung der durch Acylierung erhaltenen Endprodukte erfolgt nach an sich bekannten Methoden, wie sie beispielsweise bereits vorstehend für die durch Austausch der Acetoxygruppe erhaltenen Endprodukte beschrieben wurden. Hat man das symmetrische Anhydrid der 2-(1.3-Thiazol-4-yl)2-syn-methoximinoessigsäure verwendet, so kann die bei der Acylierung frei gewordene Seitenkettensäure beispielsweise durch Extraktion oder Fällung abgetrennt werden. Eine alternative Darstellungsweise für Verbindungen der allgemeinen Formel I; in denen n = 1 ist, besteht darin, Verbindungen der Formel I mit n = O zu oxydieren. Die Oxydation des Schwefels im Cephemring ist mehrfach beschrieben. Entstehen können dabei - und ss-Oxyde (vgl. z.B. E. Flynn, Cephalosporins and Penicillins, Chemistry and Biology, Academic Press, 1972, 5. 135 ff), je nachdem, welches Oxydationsmittel benutzt wird. Verwendet man beispielsweise Peressigsäure in Eisessig, so erhält man die ss-S-Oxyde. Die Reaktionstemperatur ist nicht kritisch, jedoch empfielt es sich, zur Vermeidung von unerwünschten Folgereaktionen, die Oxydation bei Raumtemperatur durchzuführen und das Oxydationsmittel in mindestens stöchiometrischer Menge zuzusetzen, wobei ein Uberschuss von 10 bis 100% häufig zweckmässig ist, solange die Temperatur der Reaktion nicht wesentlich gesteigert wird. Die Isolierung der auf diesem Wege hergestellten Cephem S-oxyde bereitet keine Schwierigkeiten und kann beispielsweise durch Fällung, z.B. mit unpolaren organischen Lösungsmitteln, und anschliessende Filtration, oder auch durch Extraktion beispielsweise mit n-Butanol, erfolgen. Falls eine Reduktion der S-Oxide der Verbindungen der allgemeinen Formel I beabsichtigt ist, so kann sie nach literaturbekannten Verfahren vorgenommen werden, wie z.B. durch Behandlung mit Phosphortrihalogeniden, Triphenylphosphin oder Phosphorpentasulfid. Die Cephemverbindungen der Formel I lassen sich auch durch nachträgliche Veresterung nach literaturbekannten Verfahren in die physiologisch verträglichen Ester der Formel I überführen. So erhält man beispielsweise die Acetoxymethyl- oder Pivaloyloxymethylester durch Umsetzung der Alkalisalze, vorzugsweise der Natriumsalze, oder die Ammoniumsalze, vorzugsweise der Triäthylammoniumsalze, mit den entsprechenden Halogenmethylacylverbindungen, wie beispielsweise Chlormethylacetat, Chlormethylpropionat oder Pivaloylsäurechlormethylester. Soweit die Ester, insbesondere die physiologisch verträglichen Ester, bereits bei der Acylierung angefallen sind, erübrigt sich eine nachträgliche Veresterung der Carboxylgruppe. Die bei der erfindungsgemässen Umsetzung direkt angefallenen Ester, wie z.B. p-Methoxybenzyl-, p-Nitrobenzyl-, tert. Butyl- oder Benzhydrylester können auch in literaturbekannter Weise, beispielsweise durch saure Spaltung oder Hydrierung in die freien Carbonsäuren der Formel I überführt werden. Die Salze kann man in an sich bekannter Weise durch Umsetzung der Carbonsäuren mit geeigneten Basen erhalten. Die Cephemderivate der Formel I sind wertvolle Antibiotica, die sich überraschend gut zur Bekämpfung gram-positiver und vor allem gram-negativer Infekte eignen und darüber hinaus auch gegen penicillinasebildende Staphylokokken unerwartet gut wirksam sind. Die erfindungsgemässen Verbindungen können als solche oder zusammen mit den pharmazeutisch üblicherweise eingesetzten Hilfs- und Zusatzstoffen, wie z.B. Traganth, Milchzucker, Talkum, Lösungsmitteln etc. in Form galenischer Zubereitungen , wie z.B. Tabletten, Dragees, Kapseln, Suspensionen, Lösungen etc. peroral, vorzugsweise jedoch parenteral eingesetzt werden, wobei der Wirkstoff in der Regel in einer Menge von etwa 50 bis 1000 mg, vorzugsweise etwa 100 bis 500 mg in einer Verabreichungseinheit enthalten ist. Für die parenterale Anwendung kommen die üblichen, für den therapeutischen Einsatz geeigneten Lösungsmittel, insbesondere eine Lösung in Wasser in Betracht. Es ist auch möglich, die erfindungsgemässen Verbindungen mit anderen Wirkstoffen zu kombinieren. So können beispielsweise gleichzeitig andere Antibiotica appliziert werden, wie z.B. solche aus der Reihe der Penicilline, Cephalosporine, Aminoglykosid-Antibiotika oder Verbindungen, die die Symtomatik bakterieller Infektionen beeinflussen, wie z.B. Antipyretika, Antiphlogistica oder Analgetica. Neben den in den Beispielen beschriebenen Cephemderivaten der Formel I lassen sich beispielsweise auch die folgenden Verbindungen nach den erfindungsgemässen Verfahren herstellen; 7-/2-syn-Methoximino-2-(1ç3-thiazol-4-yl)-acetamido7-3- (2-äthyl-1.3.4-thiadiazol-5-yl)-thiomethyl-3-cephem-4carbonsäure 7-/2-syn-Methoximino-2- (1. 3-thiazol-4-yl) -acetamido7-3- (2-methyl-1.3.4-thiadiazol-5-yl)-3-cephem-4-carbonsäurepivaloyloxymethylester 7-/2-syn-Methoximino-2-(1.3-thiazol-4-yl)-acetamido7-3 {1-methyl-1E-tetrazol-5-yl)-thiomethyl-3-cephem-4-carbon- säure-1-B-S-oxyd 7-L2-syn-Methoximino-2-(1.3-thiazol-4-yl)-acetamido/-3- (2-äthyl-1.3.4-oxdiazol-5-yl)-thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure 7-[2-syn-Methoximido-2-(1.3-thiazol-4-yl)-acetamido]-3 (6-methoxy-pyridazin-3-yl) -thiomethyl-3-cephem-4-carbon- säure 7-/2-syn-Methoximino-2- (1. 3-thiazol-4-yl) -acetamido7-3- azidomethyl-3-cephem-4-carbonsäure-18-S-oxyd Beispiel 1: : i-r2-syn-Methoximino-2-(1.3-thiazol-4-yl)-acetOmido'-3-t2- thien-2-yl-1,3,4-triozol-5-yl]-thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure Man löst 1,86 g 2-syn-Methoximino-2-(1.3-thiazol-4-yl)-essigsäure in 67 ccm Dioxan, setzt 1,35 g-l-Hydroxybenztriazol und 2,1 g Dicyclohexylcarboiimid zu und rUhrt eine Stunde bei Raumtemperatur. Der Niederschlag von Dicyclohexylharnstoff wird abgesaugt. Zu dem Filtrat gibt man eine Lösung von 3,95 g 7 Amino-3-(2-thien-2-yl-1,3,4-triozol-5-yl)-thiomethyl-3-cephem4-carbonsaure und 1,7 g Natriumbikarbonat in 50 ccm.Wasser und rührt 4 Stunden bei Raumtemperatur. Nach Abziehen des Dioxans im Wasserstrahlvakuum stellt man mit 2n-Salzsä.ure den pH-Wert auf 4, wobei im wesentlichen l-Hydroxybenztriazol ausfällt. Beim Ansäuern auf pH 2 fällt die Titelverbindung aus, die nacheinander mit je 50 ccm Wasser, Aceton und Äther gewaschen und danach im Vakuum Uber Phosphorpentoxyd getrocknet wird. Rf-Wert (Kieselgel/Merck, n-Butanol:Wasser: Eisessig: Äthanol 10:4:3:3 V/V) = 0,4 NMR (d6-DMSOt 60 MHz) # = 3,95 ppm (Singulett, 3 H,= N - OCH3) = 4,25 ppm (AB-Spektrum, 2 H, 3 - CH2 - S - ) = 5,17 ppm (Dublett, 1 H, 6 - CH) 6 = 5,79 ppm (Quartett 1 H, 7 - CH) d = 7,1-7,6 ppm (Multiplett, 3 H, Thienylrest) 6 = 7,94-9,17 ppm (2 Dublett, 2H, Thiazolylrest) # = = 9,66 ppm (Dublett, 1 H, - CONH) :Beispiel 2: : 7-[2-syn-Methoximino-2-(1.3-thiazol-4-yl)-acetamido]-3 azidomethyl-3-cephem-4-carbonsäure Man erhält die Verbindung analog Beispiel 1 in dem man äqui valente Mengen 2-syn-Methoximino-2-(1.3-thiazol-4-yl)-essig säure als aktivierten Ester mit 7-Amino-3-czido-methyl-3- cephem-4-carbonssure umsetzt. Rf-Wert (Trägermaterial u. Lösungsmittel v. Beispiel 1) =0,3 NMR (d6-DMSO, 60 MHz) = = 3,92 ppm (Singulett, 3 H, = N - OCH3) = 4,17 ppm (AB-Spektrum, 2 H, 3 - CH2N3) = = 5,20 ppm (Dublett 1 H, 6 CH) = = 5,87 ppm (Quartett, 1 H, 7 CH) # = 7,94 u. 9,17 ppm (2 Dublett, 2 H, Thiazolylrest) 4 = 9,73 ppm (Dublett, 1H, - CONH - ) Beispiel 3: : 7-[2-syn-Methoximino-2-(1.3-thiazol-4-yl)-acetamido]-3-(1 methyl-1H-tetrazol-5-yl)-thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure Man löst 4,4 g 7-[2-syn-Methoximino-2-(1.3-thiazol-4-yl) -acetamido]-cephalosporansäure in 10 ccm 1n-Natronlauge und 50 ccm Wasser, setzt 1,75 g 2-Mercapto-l -methyl-l H-tetrazol (Natriumsalz) gelöst in 25 ccm Wasser zu und rührt unter Stick stoff 6 Stunden bei 60 C. Nach Abkühlen stellt man unter Eiskuhlung mit 2n-Salzsäure den pH-Wert auf 2. Die Titelverbindung fällt aus, wird mit Wasser gewaschen und danach im Vakuum über Phosphorpentoxid getrocknet. Rf-Wert (Kieselgel/Merck, n-BuOH: Eisessig: Wasser = 3:1:1 V/V) = 0.60 NMR (d6-DMSO . 60 MHz) # = 4, 0 ppm (Singulett, 3 H, = N - OCH3) # = 4,25 ppm (AB-Spektrum, 2 H, 3 - CH2 - S) = = 5,10 ppm (Dublett 1 H, 6 - CH - ) # = = 5,76 ppm (Quartett, 1 H, 7 - CH - ) # = = 7,91 u. 9,12 ppm (2 Dublett, 2 H, Thiazolylrest) = g,59 ppm (Dublett, 1H, - CONH - ) Beispiel 4: : 7-[2-syn-Methoximino-2-(1.3-thiazol-4-yl)-acetamido]-3 (2-methyl-1,3,4-thiadiazol-5-yl)-thiomethyl-3-cephem-4carbonsäure g 7-[2-syn-Methoximino-2-(1.3-thiazol-4-yl)-acetamido] cephalosporansäure und 1,3 g 5-Mercapto-2-methyl-1,3,4 thiadiazol werden in 75 ccm Wasser suspendiert, unter Rühren 20 ccm In-Natronlauge vorsichtig zugegeben und 2 Stunden auf 800 erhitzt. Man kühlt mit Eis, säuert mit Salzsäure auf pH 2 an und saugt die ausgefallene Titelverbindung ab. Nach gründlichem Auswaschen mit Wasser wird Uber Phosphorpentoxyd im Vak. getrocknet. Rf (DC, Trogermaterial und Laufmittel von Beispiel 3) = Oe60 NMR (d6-DMSO, 60 MHz J = 2,73 ppm (Singulett, 3 H, -CH3) # 0 3,96 ppm (Singulett, 3H, - OCH3) # = 4,40 ppm (AB-Spektrum, 2H, 3 - CH2S -) g = 5,21 ppm (Dublett, 1 H, 6 - CH - ) 5 = 5,83 ppm (Quortett, 1 H, 7 - CH -) j = 7,94 u. 9,20 ppm (3 Dublett, .2 H, Thiazolylrest) # = 9,66 ppm (Dublett, 1h, - CINH -) Beispiel 5: 7-[2-syn-Methoximino-2-(1.3-thiazol-4-yl)-acetamido]-3-(1H1-methyl-2-trifluormethyl-1,3,4-thiadiazol-5-yl)-thiomethyl3-cephem-4-carbonsäure 4,4 g 7-[2-syn-Methoximino-2-(1.3-thiazol-4-yl)-acetamido]cephalosporansäure werden in 50 ccm Wasser suspendiert und unter Rühren 10 ccm 1n-Natronlauge vorsichtig zugegeben. Zu der Lösung setzt man 1,8 g 5-Mercapto-1H-1-methyl-2trifluormethyl-1,3,4-triazol, gelöst in 15 ccm Wasser und 10 ccm ln-Natronlauge, und rührt unter Stickstoff 10 Stunden bei 50 C. Anschliessend stellt man unter Eiskühlung den pH-Wert auf 2, saugt die ausgefallene Titelverbindung ab, wäscht gründlich mit Wasser und trocknet im Vakuum über Phosphorpentoxid. Rf-Wert (DC, Trägermaterial und Laufmittel von Beispiel 1 ) . . = 0.25 NMR (d6-DMSO, 60 MHz) cr = 3,94 ppm (Singulett, 3 H, = N - OCH3) J = 4,12 ppm (AB-Spektrum 2 H, 3-CH2-S-) g = 5,13 ppm (Dublett, 1 H, 6 - CH) cf = 5,81 ppm (Quartett, 1 H, 7 - CH) g = 7,92 und 9,17 ppm (2 Dublett, 2 H, Thiazolylrest) J = 9,68 ppm (Dublett, 1 H, - CONH - ) Beispiel 6: : 7-r2-syn-Methoximino-2-(1.3-thiazol-4-yAacetamido ! -3-(4,6- diamino-pyrimidin-2-yl)-thiomethyl-3-cephem-4-carbonsdure Durch Reaktion äquivalenter Mengen 7-[2-syn-Methoximino- 2-(1.3-thiazol-4-yl)-acetamido]-cephalosporansäure und 4 6-Diamino-2-mercapto-pyrimidin erhält man analog Beispiel 3 die Titelverbindung. Rf-Wert (DC-Laufmittel von Beispiel 1) = 0.24 NMR (d6-DMSO, 60 MHz) # = = 3,94 ppm (Singulett, 3 H, = N - OCH3) = 5,17 ppm (Dublett, 1H, 6 - CH) = 5,79 ppm (Quartett, 1 H, 7 - CH) # = 6,15 ppm (Singulett, 1 H, Pyrimidinrest) # = 6,83 ppm (Singulett, 4 H, Diamino- ) ; = 7,92 und 9,17 ppm (2 Dublett, 2 H, Thiazolylrest) = 9,63 ppm (Dublett, 1H, - CONH -) Beispiel 7: 7-[2-syn-Methoximino-2-(1.3-thiazol-4-yl)-acetamido -3-(5carboxymethyl-4-methyl-thiazol-2-yl)thiomethyl-3-cephem-4carbonsaure Man erhält die Titelverbindung analog Beispiel 3 in dem man äquivalente Mengen 7-'2-syn-Methoximino-2-(1.3- thiazol-4-yl)-acetamido] -cephalosporansäure und 5-Carboxymethyl-2-mercapto-4-methyl-thiazol umsetzt. Rf-Wert: (Kieselgel/Merck, Aceton: Eisessig: 20:1, V/V) =0,32 NMR (d6-DMSO, 60 MHz) #= 2,20 ppm (Singulett, 3 H, 4-CH3) g = 3,89 ppm (Singulett, 3 H, = N - OCH3) Cr= 5,10 ppm (Dublett, 1 H, 6 - CH - ) # = 7,88 u. 9,10 ppm (2 Dublett, 2 H, Thiazolylrest) #= 9,58 ppm (Dublett, 1 H, - CO - NH -) Beispiel 8: : 7-r2-syn-Methoximino-2-(1.3-thiazol-4-yl)-acetOmidoN-3-(1- methyl-1H-tetrazol-5-yl)-thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure Zu einer Suspension von 7,4 g 2-syn-Methoximino-2-(1.3 thiazol-4-yl)-essigsäure in 75 ml Methylenchlorid werden 3,6 Dimethylacetamid unter Feuchtigkeitsausschluss bei -10 hinzugefügt und anschliessend bei -10 25 ml einer 21,3 prozentigen Phosgenlösung in Toluol innerhalb von 15 Min zugetropft. Die Reaktionsmischung rührt man 2 Stundenwobei sich das 2-syn-Methoximino-2-(1.3-thiazol-4-yl)-essigsCure- chlorid bildet. Zu der Reaktionsmischung wird anschliessend eine Lösung von 13.1 g 7-Amino-3-(1-methyl-1-H-tetrazol- 5-yl)-thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure in 200 ml Methylenchlorid, 10.3 ml Triäthylamin und 6.8 g Pyrolidon bei -10 zugetropft. Die Reaktionsmischung wird 2 Stunden bei -5 gerührt, anschliessend die organische Phase mit Wasser versetzt, auf pH 7 gestellt und die wässrige Phase abgetrennt. Die wässrige Phase wird zuerst auf pH 3,5 gestellt, der dabei anfallende Niederschlag wird abgetrennt und anschliessend auf pH 1 angesäuert. Die Titelverbindung fällt als amorpher Feststoff aus, der isoliert, mit Wasser gewaschen und im Hochvak. über P205 getrocknet wird. Die erhaltene Verbindung ist nach Dünnschichtchromatogramm, NMR und IR identisch mit der in Beispiel 3 erhaltenen Verbindung. Beispiel 9: 7-[2-syn-Methoximino-2-(1.3-thiazol-4-yl) acetamido]-3-(2-methyl-1.3.4-oxidiazol-5-yl) thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure Zu einer Lösung von 1,32 g 7-[2-syn-Methoximino-2-(1.3- thiazol-4-yl)-acetamido]-caphalosporansäure und 0,75 g Natriumbicarbonat in einer Mischung aus 30 ml Wasser und 10 ml Aceton werden 580 mg 2-Mercapto-5-methyl-1.3.4- oxdiazol gegeben und die Reaktionsmischung 6 Stunden auf 650 erwörmt. Anschliessend wird das Aceton im Vakuum entfernt, die wässrige Lösung auf pH 4 angesäuert und mit Äther das Uberschüssige Oxdiazol entfernt. Die wässrige Phase wird anschliessend auf pH 1.5 angesäuert, wobei die Titelverbindung in Form cremefarbener Kristalle ausfällt, die mit Wasser und Äther gewaschen und anschliessend über Phosphorpentoxid im Vakuum getrocknet werden. Rf-Wert (Kieselgel/Merck, n-BuOH : Wasser : Eisessig äthanol 10 : 4 : 3 : 3 V/V ) = 0,34 NMR: (CF3OoOD 60MHz) # = 2,88 ppm (Singulett, 3H, CH3-Oxdiazolyl) 6 = 3,88 ppm (verbreit. Singulett, 2H, S-CH2) = 4,45 ppm (Singulett, 3H, =N-OCH3)* d = 4,55 ppm (AB, 2H, 3-CH2-S-)* = 5,33 ppm (Dublett, 1H, 6-CH) = 6,10 ppm (Dublett, 1H, 7-CH) = 8,66 ppm (Dublett, 1H, 2. Thiazol-H in CF3COOD nicht messbar) Thiazol-H in d6-DMSO, 60 MHz : 7,90 und 9,13 (2 Dublett, 2H) * Gesamtintregration 5H Beispiel 10: 7-[2-syn-Methoximino-2-(1.3-thiazol-4-yl) acetamido]-3-(benzthiazol-2-yl)-thiomethyl 3-cephem-4-carbonsoure 1,32 g 7-[2-syn-Methoximino-2-(1.3-thiazol-4-yl)-acetamido] cepholosporansäure werden in 30 ml Wasser und 10 ml Aceton mit 0,75 g Natriumbicarbonat gelöst und unter Rühren mit 0,85 g 2-Mercaptobenzthiazol versetzt. Die Reaktionsmischung wird 6 Stunden bei 65 gerührt, anschliessend gekühlt, auh pH 1 ongesäuert und mit Methylenchlorid mehrmals extrahiert. Die vereinten Extrakte werden mit Natriumsulfat getrocknet, eingeengt und der verbleibende Rückstand mit Äther digeriert. Es bleibt ein cremefarbener Feststoff, der isoliert, mit Äther nachgewaschen und anschliessend i. Hochvak. über P205 getrocknet wurde. RF-Wert (DC, Trägermaterial und Laufmittel von Beispiel 1 = 0,53 NMR: (d6-DMSO, 60 MHz) d = 3,92 ppm (Singulett, 3H, = NOCH3) = 4,53 ppm (AB-Spektrum, 2H,-CH2-S) #= 5,12 ppm (Dublett, 1H, 6-CH) = 5,76 ppm (Quartett, 1H, 7-CH) = 7,2 - 8,1 (Multiplett, 4H, Benzthiazol und Dublett 7,90 1H, Thiazolylrest) 5 = 9,13 (Dublett, 1H, Thiazolylrest) = 9,65 (Dublett, 1H, CONH) Beispiel 11: 7-[2-syn-Methoximino-2-(1.3-thiazol-4- yl) acetamido]-3-(6-hydroxy-pyridazin-3-yl) thiomethyl-3-cephem-4-carbonsaure In der in Beispiel 10 angegebenen Weise erhält man bei der Umsetzung von 7-[2-syn-Methoximino-2-(1.3-thiazol-4-yl) acetamido]-cephalosporansäure mit 6-Hydroxy-3-mercaptopyridazin bei der Extraktion mit Essigester die Titelverbindung, die beim Digerieren mit Äther als beigefarbener Feststoff isoliert wird. Rf-Wert (Kieselgel/Merck, Laufmittel von Beispiel 1) = 0,35 NMR: (d6-DMSO, 60 MHZ) #= 3,90 ppm (Singulett, 3H, = NOCH3) g = 4,50 ppm (AB-Spektrum, 2H, -CH2-S) 6 = 5,12 ppm (Dublett, 1K, 6-CH) #= 5,70 ppm (Quartett, 1H, 7-CH) t = 6,88 ppm und 7,65 ppm (2 Dubletts, je 1H, Pyridazinyl) 6 = 7,90 ppm und 9,05 ppm (2 Dubletts, je 1H, Thiazolyl) #= 9,45 ppm (Dublett, 1H, CONH)

Claims: Patentansprüche: 1. Cephemverbindungen der allgemeinen Formel I EMI24.1 in der n für o. oder 1, R1 für Wasserstoff oder niedrig molekulares Alkoxy und R2 für eine Azidogruppe oder einen Rest -SR steht, wobei R für einen gegebenenfalls substituierten fünf- oder sechsgliedrigen Heterocyclus, an den auch ein Benzolkern ankondensiert sein kann, niedrigmolekulares Alkyl oder niedrigmolekulares Acyl steht und in der die Methoximinogruppe die syn-Position besitzt, salze deren pharmakologisch verträglichen Salze und Ester. 2. Verfahren zur Herstellung von Cephemverbindungen der allgemeinen Formel I EMI24.2 in der n für 0 oder 1, R1 für Wasserstoff oder niedrigmolekulares Alkoxy und Rê für eine Azidogruppe oder einen Rest - SR steht, wobei R für einen gegebenenfalls substituierten fünf - oder sechsgliedrigen Heterocyclus, an den auch ein Benzolkern ankondensiert sein kann, niedrigmolekulares Alkyl oder niedrigmolekulares Acyl steht und in der die Methoximinogruppe die syn-Position besitzt, sowie der pharmakologisch v2rträglicher, Salze und Ester, dadurch gekennzeichnet, dass man a) Cephemverbindungen der allgemeinen Formel II EMI25.1 in der R1 und n die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, in Gegenwart eines Lösungsmittel und einer Base mit einem Azid oder mit Verbindungen der Formel HSR3 umsetzt, wobei R3 die vorstehend angegebenen Bedeutungen besitzt oder b) Cephemverbindungen der allgemeinen Formel III in Form ihrer Salze oder Ester EMI25.2 in der n, R1und R2 die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, mit reaktionsfähigen Derivaten der 2-(1.3 Thiazol-4-yl)-2-syn-methoximino-essigsäure zur Reak tion bringt und in den nach a) oder b) hergestellten Verbindungen gewünschtenfalls o) ein erhaltenes Salz in die freie Carbonsäure über führt und diese gegebenenfalls weiter verestert oder B) ein erhaltenes Salz direkt in einen Ester überführt oder t einen erhaltenen Ester verseift und gegebenenfalls die erhaltene Cephemsäure in ein Salz überführt oder J') eine erhaltene Verbindung der Formel I mit n in der Bedeutung 0 nachträglich oxydiert oder eine Ver bindung der Formel I mit n in der Bedeutung 1 nach träglich reduziert und, falls gewünscht, die erhalte nen Cephemverbindungen nach den angegebenen Schritten ss , B oder$ weiter umwandelt. 3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass man die Verbindungen der Formel II und der Formel HSR in Form ihrer Salze einsetzt. 4. Gegen bakterielle Infektionen wirksame pharmazeutische Präparate, gekennzeichnet durch einen Gehalt an Cephem- derivaten der allgemeinen Formel I. 5. Verfahren zur Herstellung von gegen bakterielle Infek tionen wirksamen pharmazeutischen Präparaten, dadurch gekennzeichnet, dass ein Cephemderivat der allgemeinen Formel I gegebenenfalls mit pharmazeutisch üblichen Trä gerstoffen oder Verdünnungsmitteln in eine pharmazeu tisch geeignete Verabreichungsform gebracht wird. 6. Verwendung von Cephemderivaten der allgemeinen Formel I zu der Bekämpfung bakterieller Infektionen. Patentansprüche für Österreichl: 1. Verfahren zur Herstellung von Cephemverbindungen der allgemeinen Formel I EMI27.1 in der n für O oder 1, R für Wasserstoff oder niedrig molekulares Alkoxy und R2 für eine Azidogruppe cder 3 einen Rest - SR3 steht, wobei R3 für einen gegebenenlalls substituierten fünf - oder sechsgliedrigen Heterocyclus, an den auch ein Benzolkern ankondensiert sein kann, niedrigmolekulares Alkyl oder niedrigmolekulares Acyl steht und in der die Methoximinogruppe die syn-Position besitzt, sowie der pharmakologisch verträglichen Salze und Ester, dadurch gekennzeichnet, dass man a) Cephemverbindungen der allgemeinen Formel II EMI27.2 in der R und n die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, in Gegenwart eines Lösungsmittel und einer Base mit einem Azid oder mit Verbindungen der Formel HSR3 umsetzt, wobei R3 de vorstehend angegebenen Bedeutungen besitzt oder b) Cephemverbindungen der allgemeinen Formel III in Form ihrer Salze oder Ester EMI28.1 in der n, R1und R2 die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, mit reaktionsfähigen Derivaten der 2-(1.3 Thiazol-4-yl)-2-syn-methoximino-essigsäure zur Reak tion. bringt und in den nach a) oder b) hergestellten Verbindungen gewünschtenfalls &alpha; ;) ein erhaltenes Salz in die freie Carbonsäure über führt und diese gegebenenfalls weiter verestert oder B) ein erhaltenes Salz direkt in einen Ester überführt oder einen erhaltenen Ester verseift und gegebenenfalls die erhaltene Cephemsäure in ein Salz überführt oder 6 > ) eine erhaltene Verbindung der Formel I mit n in der Bedeutung 0 nachträglich oxydiert oder eine Ver bindung der Formel I mit n in der Bedeutung 1 nach träglich reduziert und, falls gewünscht, die erhaltene nen Cephemverbindungen nach den angegebenen Schritten ss , B oderfr weiter umwandelt. 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die Verbindungen der Formel II und der Formel HSR3 in Form ihrer Salze einsetzt.

Inventors: BORMANN, DIETER, DR., DURCKHEIMER, WALTER, DR., KLESEL, NORBERT, DR., LIMBERT, MICHAEL, DR., SEEGER, KARL, DR., Dürckheimer, Walter, Dr.
Applicants: HOECHST AKTIENGESELLSCHAFT
Application year: 1980
Main classification: C07D501
IPC codes: C07D501, C07D277, A61K31, A61P31