PROCESS FOR SEPARATING TECHNETIUM-99M FROM MOLYBDENUM-99

Abstract: 1. A process for separating technetium-99m from molybdenum-99 bound to alumina, using eluents from nuclide generators, which comprises fixing on the alumina a copper salt in a weight ratio of Cu to Al2 O3 between 1 : 10 to 1 : 5000, preferably 1 : 50 to 1 : 300, by dissolving the copper salt in water and suspending the corresponding quantity of acid alumina in the resulting solution, subsequently adjusting the pH to a value between 4 and 9, preferably between 6.5 and 7.5, separating the alumina loaded with copper and drying it at temperatures between 120 and 250 degrees C.

Description: Verfahren zur Trennung von Technetium-99m von Molybdän-99 In der nuklearmedizinischen Diagnostik hat sich in den letzten Jahren Technetium-99m wegen seiner günstigen physikalischen Eigenschaften (keine Korpuskularstrahlung, iJ-Energie von 140 keV, Halbwertszeit von 6 h) und der damit verbundenen geringen Strahlenbelastung für Patienten und Personal weitgehend durchgesetzt. Wegen der kurzen Halbwertszeit des Technetium-99m und den damit verbundenen starken Aktivitätsverlusten beim Transport wird es nur noch selten in isolierter Form versandt. Mit einem Technetium Generator kann Tc-99m leicht von seinem Mutternuklid Mo-99 abgetrennt werden. Wegen der längeren Halbwertszeit von Mo-99 (HWZ = 66,7 h) werden die durch den Transport bedingten Aktivitätsverluste in Grenzen gehalten. Weil nach Abtrennung des Tc-99m durch Elution aus dem noch auf der Säule vorhandenen Molybdän-99 wieder Technetium-99m nachgebildet wird, kann ein Technetium-99m-Generator ein bis zwei Wochen lang täglich ein- bis zweimal eluiert werden. Es ist bekannt, dass die berechneten Mengen an Technetium 99m vor allem bei Generatoren mit einer grösseren Mo-99 Beladung oft deutlich unterschritten werden. Diese Aus beuteeinbussen, in besonderen Fällen Ausbeutezusammen brüche werden durch 11Strahlenreduktion" verursacht. Die als B-Strahlung des Mo-99 emittierten Elektronen reduzie ren das in der Aluminiumoxid-Säule als Pertechnetat-Ion TcO4 vorliegende Technetium (Oxidationsstufe + 7) zu einer niedrigeren Oxidationsstufe. Das reduzierte Technetium ist im Gegensatz zum Pertechnetat an das Aluminiuitoxid der Generatorsäule gebunden und kann nicht eluiert werden. Je grösser die Strahlendosis in dem Teil der Säule ist, in dem das Tc-99m entsteht, desto mehr Pertechnetat wird redu ziert. Bei Generatoren, die mit aus den Spaltprodukten des Uran-235 gewonnenem Mo-99 (sogenanntem Spaltmolybdän) her gestellt werden, ist dieser Teil der Säule wegen der hohen spezifischen Aktivität des Mo-99 bsonders klein und folg lich die absorbierte Dosis besonders hoch. Deshalb ist auch das Risiko der Ausbeuteverminderung bei mit Spalt molybdän hergestellten Generatoren besonders hoch. Um Ausbeuteeinbussen durch Strahlenreduktion zu verhindern, sind mehrere Möglichkeiten beschrieben worden, die jedoch alle gewisse Nachteile haben. 1. Man kann einer als Elutionsmittel dienenden physiolo gischen Kochsalzlösung ein Oxidationsmittel wie H 202 oder NaOCl zusetzen, das das reduzierte Technetium wieder zum Pertechnetat oxidiert. Der Nachteil dieses Verfahrens besteht darin, dass solche Oxidationsmittel vor der Verwendung der Eluate für die Markierung be stimmter organ spezifischer Substanzen wieder zerstört werden muss, z.B. durch Verkochen. 2. Bringt man nach jeder Elution durch Trockensaugen der Säule frischen Sauerstoff in das System, so wird die Strahlenreduktion so lange verhindert, wie noch genug Sauerstoff in der Säule vorhanden ist. Der Nachteil dieser Methode ist eine umständlichere Elutionstechnik. 3. Aus DE-AS 22 38 503 ist bekannt, dass durch den Zusatz von Nitrat oder Nitrit zum Elutionsmittel die Reduktion des Pertechnetat-Ions verhindert werden kann. Gegen die Verwendung von Nitrat und Nitrit, die beide ins Eluat und somit in den Organismus gelangen, spricht die noch nicht geklärte Rolle, die Nitrit, das in kleinen Mengen auch aus dem Nitrat entsteht, bei der Krebsbildung spielt. Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Trennung von Technetium-99m von an Aluminiumoxid gebundenem Molybdän-99 mit Elutionsmitteln aus Nuklidgeneratoren, dadurch gekennzeichnet, dass man dem Elutionssystem ein Kupfer-Salz, vorzugsweise ein Kupfer-(II)-Salz, zusetzt. Als Elutionsmittel werden zweckmässig Salzlösungen, insbesondere physiologische Salzlösungen wie physiologische Kochsalzlösung, weiterhin verdünnte Mineralsäuren wie verdünnte Salzsäure oder Salpetersäure, verwendet. Als Kupfer-(II)-Salz werden insbesondere das Nitrat, Acetat und vorzugsweise das Chlorid verwendet. Zur Durchführung des Verfahrens wird entweder im Elutionsmittel ein Kupfer-Salz, wie CuCl2.2H20, in 10 2 bis 10 molarer - vorzugsweise in 2-10 bis 2-10 5 molarer - Konzentration gelöst, oder das Kupfer-Salz wird auf dem Aluminiumoxid im Gewichtsverhältnis Cu-Salz zu Al 203 zwischen zweckmässig 1:10 und 1:5000 - vorzugsweise zwischen 1:50 und 1:300 - fixiert. Zur Fixierung des Kupfer-Salzes auf dem Aluminiumoxid wird die entsprechende Menge Kupfer-Salz in Wasser gelöst und das Aluminiumoxid (sauer) in dieser Lösung suspendiert. Anschliessend wird der pH langsam auf einen Wert zwischen 4 und 9 - vorzugsweise zwischen 6,5 und 7,5 - eingestellt, das so mit Kupfer-Salz beladene Aluminiumoxid abfiltriert und bei Temperaturen zwischen 120 und 2500C, vorzugsweise bei 180 2200C, getrocknet. Um den Gehalt an Kupferionen im Eluat niedrig zu halten, wird in diesem Fall die Generatorsäule vorteilhaft so hergestellt, dass nur 1/20 bis 1/2, vorzugsweise 1-/10 bis 1/3, des Aluminiumoxid-Volumens am oberen Ende der Säule, wo später das Mo-99 fixiert wird,-mit dem mit Kupfer-Salz beladenen Aluminiumoxid gefüllt wird, während der verbleibende Teil des in der Säule für das Aluminiumoxid zur Verfügung stehenden Raums mit unbehandeltem Aluminiumoxid (sauer) gefüllt wird. Bei beiden Verfahrensweisen liegt der Gehalt an Kupferionen im Eluat in der Regel unter 1 ppm, wobei es in den angegebenen Grenzen gleichgültig ist, wieviel Kupfer Salz dem Elutionsmittel bzw. dem Aluminiumoxid zugesetzt wird. (Der normale Gehalt an Kupfer im menschlichen Serum liegt bei etwa 1,2 ppm.) Das Verfahren gemäss der Erfindung ermöglicht die Herstellung und den Betrieb von Technetiumgeneratoren ohne Ausbeuteeinbusse durch Strahlenreduktion; dabei ist es weder erforderlich, zwischen den einzelnen Elutionen die Generatorsäule trockenzusaugen, noch kann ein nennenswerter Teil des verwendeten Ausbeutestabilisators ins Eluat gelangen. Beispiel 1: Es werden mehrere Generatorsäulen, die je 1,4 g Aluminiumoxid S, sauer, superaktiv; Fa. Riedel de Harn, Best.-Nr. 31183 enthalten, mit einer Spaltmolybdän-Lösung beladen und arbeitstäglich eluiert, wobei als Elutionsmittel physiologische Kochsalzlösung verwendet wird, der unterschiedliche Mengen an CuCl2 2H20 zugesetzt wurde. In Tabelle 1 sind die Elutionsausbeuten in % bezogen auf die vorhandene Mo-99-Aktivität angegeben. Tabelle 1 EMI5.1 <tb> lybdän- <SEP> Gehalt <SEP> an <SEP> CuCl2 <SEP> 1.Elu- <SEP> 2.Elu- <SEP> 3.Elu-- <SEP> 4.Elu- <SEP> 5.Elu- <SEP> 6.Elu <tb> aktivität <SEP> 2H2O <SEP> im <SEP> Elu- <SEP> tion <SEP> tion <SEP> tion <SEP> tion <SEP> tion <SEP> tion <tb> zum <SEP> Zeit- <SEP> tionsmittel <SEP> t=x <SEP> t=x <SEP> t=x <SEP> t=x <SEP> t=x <SEP> t=x <tb> punkt <SEP> X <SEP> -3Tage <SEP> +1Tag <SEP> +2Tage <SEP> +3Tage <SEP> +4Tage <tb> 395 <SEP> rtci <SEP> - <SEP> 77,4 <SEP> 90,1 <SEP> 1 <SEP> 71,9 <SEP> 57,8 <SEP> 53,3 <SEP> 46,7 <tb> 632 <SEP> mCi <SEP> 0,01% <SEP> 80,8 <SEP> 88,0 <SEP> 80,3 <SEP> 79,8 <SEP> 80,4 <SEP> 80,3 <tb> 384 <SEP> mci <SEP> 0,05% <SEP> 81,9 <SEP> 90,2 <SEP> 81,3 <SEP> 80,8 <SEP> 81,5 <SEP> 80,7 <tb> 387 <SEP> mCi <SEP> 0,005% <SEP> 81,2 <SEP> 89,5 <SEP> 80,1 <SEP> 80,2 <SEP> 80,6 <SEP> 80,1 <tb> Aus Tabelle 1 geht hervor, dass bei Zusatz von CuCl2 2H20 zun Elutionsmittel die Elutionsausbeute mit etwa 808 im zu erwartenden Bereich liegt, während sie ohne diesen Zusatz ab der 3. Elution deutlich unter diesem Wert sinkt. Beispiel 2: 10 g CuCl2 2H2O werden in 400 ml bidest. Wasser gelöst. Dann werden unter kräftigem Rühren 200 g A1203 (sauer) langsam zugegeben. Anschliessend werden 10 ml 20%ige Natronlauge zugesetzt und solange gerührt 11S - 20 min.), bis sich der pH-Wert stabilisiert hat (er beträgt dann etwa 8,5), Danach wird der pH-Wert mit konz. Salzsäure (ca. 0,5 ml) etwa auf pH 7 gebracht. Wenn sich der pH Wert stabilisiert hat, wird dekantiert, mit bidest. Wasser aufgeschlämmt, erneut dekantiert und 15 Stunden bei 2000C getrocknet. In eine Glassäule werden 1 g unbehandeltes Aluminiumoxid (sauer) und darüber 150 mg eines wie oben beschriebenen mit Kupfer-(II)-Ionen beladenen Aluminiumoxids eingefüllt. Diese Säule wird mit Mo-99 beladen und arbeitstäglich eluiert. Als Elutionsmittel diente eine physiologische Kochsalzlösung, die mit üblicherweise zur Verpackung dienender PVC Folie zusammen im Autoklaven erhitzt wurde. Es ist bekannt, dass dabei ein Teil des Weichmachers der Folie in das Elutionsmittel gelangt, und dass durch solche organischen Verunreinigungen starke Ausbeuteverminderungen auftreten. Zum Vergleich wurde eine Säule untersucht, die nur unbehandeltes Aluminiumoxid enthielt. Die Elutionsausbeuten sind in Tabelle 2 angegeben: Tabelle 2 EMI6.1 <tb> MblybdEn- <SEP> Menge <SEP> an <SEP> Elutionsaubbeuten <SEP> in <SEP> % <SEP> (bezogen <SEP> auf <SEP> Mo-99) <SEP> <tb> aktivität <SEP> CuC-2 <SEP> 1. <SEP> 2. <SEP> 3. <SEP> 4. <SEP> 5. <SEP> 6. <SEP> 7. <SEP> 8. <SEP> 9. <SEP> 10. <tb> zum <SEP> Berech- <SEP> Bo2o/g <SEP> <tb> nungszeit- <SEP> Al203 <SEP> <tb> punkt <SEP> Al2O3 <SEP> <tb> 570 <SEP> mci <SEP> - <SEP> <SEP> 85,0 <SEP> 5,4 <SEP> 4,8 <SEP> 7,0 <SEP> 11,2 <SEP> 28,0 <SEP> 10,1 <SEP> 17,1 <SEP> 10,3 <SEP> 10,0 <tb> 505 <SEP> mci <SEP> 50 <SEP> mg <SEP> 84,1 <SEP> 76,6 <SEP> 80,1 <SEP> 81,3 <SEP> 91,2 <SEP> 91,3 <SEP> 74,4 <SEP> 74,1 <SEP> 73,9 <SEP> 80,3 <tb> Tabelle 2 zeigt, dass durch den Zusatz von CuCl2-2H2O zu Aluminiumoxid Ausbeutezusammenbrüche verhindert werden, die ohne diesen Zusatz unter bestimmten Umständen sehr massiv auftreten können. Beispiel 3: Entsprechend dem in Beispiel 2 angegebenen Verfahren wurden Säulen mit 10, 20, 30, 40 und 50 mg CuCl2-2H2O pro g Al203 hergestellt und arbeitstäglich eluiert. Die Elutionsausbeuten sind in Tabelle 3 angegeben: Tabelle 3 EMI7.1 <tb> blybdän- <SEP> Menge <SEP> an <SEP> Elutionsausbeuten <SEP> in <SEP> % <SEP> (bezogen <SEP> auf <SEP> Mo-99) <tb> aktivität <SEP> CuC12 <SEP> 2H2O/g <SEP> 1. <SEP> 2. <SEP> 3. <SEP> 4. <SEP> 5. <SEP> 6. <SEP> 7. <SEP> 8. <SEP> 9. <SEP> 10. <tb> zum <SEP> Berech <tb> nungszeit- <SEP> Al <SEP> 20 <SEP> <tb> punkt <SEP> 3 <tb> 597 <SEP> mcl <SEP> - <SEP> 97,2 <SEP> 84,0 <SEP> 75,8 <SEP> 36,7 <SEP> 39,6 <SEP> 57,5 <SEP> 30,4 <SEP> 22,1 <SEP> 20,4 <SEP> 20,5 <tb> 597 <SEP> mcl <SEP> 10 <SEP> mg <SEP> 97,6 <SEP> 86,0 <SEP> 86,7 <SEP> 86,8 <SEP> 85,6 <SEP> 95,8 <SEP> 87,5 <SEP> 84,7 <SEP> 84,7 <SEP> 83,6 <tb> 586 <SEP> mcl <SEP> 20 <SEP> mg <SEP> 99,0 <SEP> 87,6 <SEP> 89,1 <SEP> 87,6 <SEP> 85,9 <SEP> 95,4 <SEP> 87,1 <SEP> 88,2 <SEP> 85,9 <SEP> 85,1 <tb> 5M7 <SEP> mCi <SEP> 30 <SEP> mg <SEP> 99,0 <SEP> 86,0 <SEP> 87,9 <SEP> 86,9 <SEP> 86,4 <SEP> 93,8 <SEP> 87,3 <SEP> 88,1 <SEP> 86,9 <SEP> 85,6 <tb> 592 <SEP> mCi <SEP> 40 <SEP> mg <SEP> 98,5 <SEP> 87,4 <SEP> 88,6 <SEP> 87,9 <SEP> 88,2 <SEP> 95,4 <SEP> 88,0 <SEP> 87,3 <SEP> 84,6 <SEP> 85,9 <tb> 592 <SEP> mcl <SEP> 50 <SEP> mg <SEP> 98,5 <SEP> 88,4 <SEP> 87,3 <SEP> 84,3 <SEP> 87,2 <SEP> 96,9 <SEP> 88,2 <SEP> 88,3 <SEP> 85,3 <SEP> 85,9 <SEP> <tb> Tabelle 3 zeigt, dass durch den Zusatz von Kupfer-(II)-chlorid zu Aluminiumoxid die Elutionsausbeuten über den gesamten Verwendungszeitraum in der erwarteten Grössenordnung liegen, während sie ohne diesen Zusatz ab der 3. Elution deutlich niedriger sind. Beispiel 4: Entsprechend dem in Beispiel 2 angegebenen Verfahren wurden Säulen mit 15 mg Kupfer-(I)-chlorid pro g Al203 hergestellt und arbeitstäglich eluiert. Die Ausbeuten sind in Tabelle 4 angegeben: Tabelle 4 EMI8.1 <tb> Mo-99-Aktivität <SEP> Cu <SEP> (I) <SEP> auf <SEP> Elutionsausbeute <SEP> in <SEP> % <SEP> (bezogen <SEP> auf <SEP> MO-99) <tb> zum <SEP> Berechnungs- <SEP> dem <SEP> A.1.ZO, <SEP> 1. <SEP> 2. <SEP> 3. <SEP> 4. <SEP> 5. <SEP> 6. <SEP> 10. <tb> zeitpunkt <SEP> fixiert <tb> 653 <SEP> mCi <SEP> I <SEP> <SEP> 69,7 <SEP> 30,2 <SEP> 80,3 <SEP> 51,4 <SEP> 49,9 <SEP> I <SEP> 43,5 <SEP> 48,1 <SEP> 41,2 <SEP> 49,0 <SEP> 73,0 <tb> 657 <SEP> mCi <SEP> + <SEP> 72,6 <SEP> 69,6 <SEP> 80,7 <SEP> 73,8 <SEP> 73,8 <SEP> 73,3 <SEP> 75,2 <SEP> 76,6 <SEP> 71,7 <SEP> 74,6 <tb> (bei den mi + gekennzeichneten Werten lag die Regenerationszeit zwischen den Elutionen statt der normalerweise üblichen 24 Stunden bei 72 Stunden).

Claims: Patentansprüche: 1. Verfahren zur Ternnung von Technetium-99m von an Aluminium oxid gebundenem Molybdän-99 mit Elutionsmittein aus Nuklidgeneratoren, dadurch gekennzeichnet, dass man dem Elutionssystem ein Kupfer-Salz, vorzugsweise ein Cu(II) Salz, zusetzt. 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man dem Elutionsmittel ein Kupfer-Salz in 10 bis 10 molarer, - vorzugsweise in 2 10 -4 bis 2 10 molarer - Konzentration zusetzt. 3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Kupfer-Salz im Gewichtsverhältnis Cu zu Al203 zwischen 1:10 und 1:5000 - vorzugsweise zwischen 1:50 und 1:300 auf dem Aluminiumoxid fixiert. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass man das Kupfer-Salz in Wasser löst und die entsprechende Menge saures Aluminiumoxid in dieser Lösung suspendiert, anschliessend den pH auf einen Wert zwischen 4 und 9 vorzugsweise zwischen 6,5 und 7,5 - einstellt und das so mit Kupfer beladene Aluminiumoxid abtrennt und trocknet. 5. Verfahren nach den Ansprüchen 1 und 3, dadurch gekenn zeichnet, dass die Aluminiumoxidfüllung der Generatorsäule aus zwei Teilen besteht, von der der obere Teil aus mit Kupfer-Salz beladenem Aluminiumoxid und der untere Teil aus unbehandeltem Aluminiumoxid besteht. 6. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 4, dadurch gekenn zeichnet, dass das Kupfer-alz Kupfer-(II)-chlorid ist.

Inventors: MOLTER, MICHAEL DR., PUTTER, DIETRICH, Pütter, Dietrich
Applicants: HOECHST AKTIENGESELLSCHAFT
Application year: 1980
Main classification: B01D15
IPC codes: C22B61, G21G1, C01G39, C01G99