PROCESS FOR THE PREPARATION OF PYRAZOLE DERIVATIVES

Abstract: 1. Process for the manufacture of pyrazole derivatives of the general formula I see diagramm : EP0022906,P6,F2 in which R1 , R2 , R3 and R4 are substituents in the ortho-, meta- or para-positions and represent a hydrogen atom, a halogen atom, an alkyl group, an alkoxy group, a trifluoromethyl group, a nitro group, an amino group, an alkylthio group or an alkylsulphonyl group, with the proviso that at least one of the substituents R1 to R4 is other than hydrogen, characterized in that a compound of the general formula II see diagramm : EP0022906,P6,F3 in which R1 , R2 , R3 and R4 have the above-mentioned meanings, is reacted with sulphur and an amine of the general formula III see diagramm : EP0022906,P6,F4 in which R5 and R6 together represent a tetramethylene group, a pentamethylene group or an ethoxyethylene group, or in which R5 represents a hydrogen atom or an alkyl group having from 1 to 4 carbon atoms and R6 represents an alkyl group having from 1 to 4 carbon atoms, a phenyl group or a pyridyl group, and the resulting compound of the general formula IV see diagramm : EP0022906,P7,F1 in which R1 to R6 have the above-mentioned meanings, is hydrolysed using acids or bases.

Description: Die Erfindung betrifft den in den Patent ansprüchen gekennzeichneten Gegenstand. Pyrazol-Derivate der allgemeinen Formel I gemäss Anspruch 1 sind aus der deutschen Patentanmeldung F 26 33 992 be kanne, ihre Herstellung nach den bekan@ten Verfahren ist aber sehr aufwendig und die erzielten Ausbeuten sind oft unbefriedigend. Demgegenüber gelingt es mit Hilfe des erfindungsgemässen Verfahrens die Pyrazol-Derivate der allgeteinen Formel I mittels einer einfachen Synthese in guten Ausbeuten darzustellen. Das erfindungsgemässe Verfahren wird unter an sich bekannten Bedingungen durchgeführt (Org. Reactions, 3, 1946, 83-107; Angew.Chem., 70, 1958, 351-367 und Synthesis 1975, 358-375). Das erfindungsgemässe Verfahren wird in Gegenwart primärer oder sekundärer Amine durchgeführt. Geeignete Amine sind beispielsweise Methylamin, Äthylamin, Dimethylamin, Diäthylamin, Dibutylamin, anilin, a-ss- oder y-Picolin, Piperidin oder insbesondere Morpholin und Pyrrolidin. Die nachfolgenden Aus fihhrungsbeispiele dienen zur Erläuterung des erfindungsgemässen Verfahrens. Beispiel 1 a) 28,9 g 4-Fluoranilin werden mit 260 ml 15 %iger Salzsäure und 260 g Eis versetzt, auf -5 C gekühlt und mit 19,7 g Natriumnitrit in 50 ml Wasser diazotiert. Unter ständigem Rühren und Kühlen wird eine Lösung aus 38,4 g 3-Chlor-2,4-pentandion , 260 ml Äthanol, 260 g Eiswasser und 350 g natriumacetat-Hydrat zugetropft. Die ifiscnung wird noch 3 Stunden bei Oo C gerührt, dann mit Wasser verdünnt, wobei die Substanz auskristallisiert. Der Kristall-Rückstand wird aus Äthanol umkristallisiert; man erhält 50 g 1-Chlor-1-(4-fluorphenylhydrazono)-2-propann mit Schmelzpunkt 1480 C. b) Eine Lösung von 19,6 g 4-Brombenzylcyanid in 100 ml Toluol wird tropfenweise bei -100 C unter Stickstoff mit 108 ml einer 20 %igen Lösung von Diisobutylaluminiumhydrid (Dibah) in Toluol versetzt und anschliessend noch 15 Minuten gerührt. Nach vorsichtiger Zugabe von 35 ml Äthanol, wird mit 250 ml Wasser ca. 20 ml konzentrierter Schwefelsäure (bis pH 2) versetzt und 15 Minuten bei 0 C gerührt. Danach wird die Toluolphase abgetrennt, die wässrige Phase mit Toluol nachextrahiert, die vereinigte Toluollösung mit Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Filtration wird die Toluollösung des 4-Chlorphenyl acetaldehyds mit 87 g Morpholin versetzt und langsam im Vakuum auf das halbe Volumen konzentriert, dann über Nacht stehengelassen. Nach Einengen der Lösung wird der Rückstand mit Cyclohexan verrührt, wobei Kristallisation erfolgt. Das Kristallisat wird anschliessend aus Diiso propyläther umkristallisiert; man erhält 12 g 4-(4-Brom styryl )-morpholin mit Schmelzpunkt 1420 C. c) Eine Lösung von 7,2 g 4-(L-3romsvvryl)-morpholir in 30 ml Chloroform wird nacheinander mit 2,7 g Triäthylamin und einer Lösung von 5,3 g l-Chlor 1-(4-fluorphenylhydrazono)-2-propanon in 30 ml Chloroform versetzt und über Nacht bei Raumtempera tur gerührt 9alternativ kann 4 Stunden unter Rück fluss gekocht werden). acn dem waschen mit 2 N Salz säuire. Datriumhydrogencarbonat-Lösung und Wasser wird die Chloroformphase mit Magnesiumsulfat ge trocknet und eingeengt. Der aus Hexan (Cyclohexan kristallisierte Rückstand (10,5 5) kann entweder weiterverarbeitet oder noch einmal aus ethanol um kristallisiert werden; man erhält 3-Acetyl-4-(4- bromphenyl)-1-(4-fluorphenyl)-5-mopholino-4,5-di hydropyrazol mit Schmelzpunkt 148 c. d) Eine Lösung von 10 g des obengenannten Dihydro pyrazols in 110 ml Dioxan wird mit 30 ml 2 N Salz säure 60-90 Minuten unter Rückfluss gekocht. Danach wird im Vakuum eingeengt, der Rückstand in äthyl acetat aufgenommen, mit Wasser gewaschen, mit Magne siumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird aus Methanol kristallisiert und er gibt 7,5 g 3-Acetyl-4-(4-bromphenyl)-1-(4-fluor- phenyl)-pyrazol mit Schmelzpunkt 185 C. e) Eine Mischung von 7,2 g des 3-Acetylpyrazol-Deri vates und 0,84 g Schwefel in 9 ml Morpholin wird 3-4 Stunden auf 135 0C erhitzt, danach in 150 ml Eiswasser gegossen und gut verrührt. Der abgesaugte Niederschlag wird aus Äthylacetat und Dioxan kristalli siert; man erhält 7,8 g 4-[4-(4-Brolmphenyl)-1-(4-fluor- phenyl)-3-pyrazolyl-thioacethyl]-morpholin mit Schmelzpunkt 211 C. f) Eine Mischung von 7,4 g gemäss Beispiel ld herge- stellten Thioacetylmorpholin-Derivats in 20 ml Dimethylsulfoxid wird mit 6,4 g Natriumhydroxid in 30 ml Wasser versetzt und 5 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Nach Eingiessen in Eiswasser kristallisiert das Natriumsalz aus; es wird abge saugt, mit Methylenchlorid gewaschen und in 2 N Salzsäure suspendiert. Man erhält 5 g 4-(4-Brom phenyl)-1-(4-fluorphenyl)-3-pyrazol-essigsäure mit Schmelzpunkt 17500. 3eisDiel 2 Analog Beispiel 1 wird 4-(4-Chlorphony)-2-(4-fluorphenyl)- 3-pyrazol-essigsäure mit Schmelzpunkt 14800 (Äthanol/Wasser) erhalten. Die verwendeten Zwischenprodukte sind: 4-(4-Chl6rstyryl)-morpholin, Schmezpunkt 1020C (Diisopropyläther (dargestellt analog Beispiel 1b aus 4-Chlorbenzylcyanid) 3-Äcetyl-4-(4-chlorphenyl)-l-(4-fluorphenl)-5-morpholino 4,5-dihydropyrazol, Schmelzpunkt 13700 (ethanol) 3-Acetyl-4-(4-chlorphenyl)-1-(4-fluorphenyl)-pyrazol, Schmelzpunkt 181 C (Isopropylalkohol) 4-[4-(4-Chlorphenyl)-1-(4-fluorphenyl)-3-pyrazolyl-thioacethyl]-morpholin, Schmelzpunkt 21300 (Dioxan) 4-(4-Chlorphenyl)-1-(4-fluorphenyl)-3-pyrazol-essigsäure, Natriumsalz, Schmelzpunkt 29900 (Wasser). Die Darstellung von 3-Acetyl-4-(4-chlorphenyl)-1-(4-fluor phenyl)-pyrazol kann auch analog Beispiel lc aus &alpha;- Dimethylamino-4-chlorstyrol und l-Chlor-1-(4-fluor- phenylhydrazono)-propan-2-on erfolgen. Das Ausgangsmaterial a-Dimethylamino-4-chlorstyrol kann auf folgende Weise gewonnen werden: Eine Lösung von 8 g 4-Chlorbenzylchlorid in 50 ml Äther wird tropfenweise zu 1,5 g Magnesiumspäne (unter Argon) gegeben und 30 Minuten nachgerührt. Anschliessend wird die Lösung auf -15 C abgekühlt und tropfenweise mit 11 g reinem Dimetylformamid und 30 ml Tetrahydrofuran versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 3 Stunden bei -15 C gerührt, dann im Vakuum vorsichtig eingeengt und mit 50 ml 2 N Bmmoniumchloridlösung sowie Äthylacetat versetzt. Der organische Rückstand wird aus Methanol kristallisiert; man erhält 5 g &alpha;-Dimethylamino-4-chlor- styrol mit Schmelzpunkt 7700. Beispiel 3 Analog Beispiel 1 wird 1,4-Bis(4-chlorpheryl)-3- pyrazol-l-essigsäure mit Schmelzpunkt 18400 (Toluol) erhalten. Die verwendeten Zwischenprodukte sind: 1-Chlor-1-(4-chlorphenylhydrazono)-2-propanon, Schmelzpunkt 17500 (äthanol) (dargestellt analog Beispiel la aus /-C:llovanilin). 3-Acethyl-1,4-bis(4-chlophenyl)-pyrazol, Schmelzpunkt 19000 (Dioxan) 4-[1,4-Bis(4-chlorphenyl)-3-pyrazoly-thioacethyl]-morpholin, Schmelzpunkt 204 C (Dioxan) Beispiel 4 Analog Beispiel 1 wird 4-(4-Chlorphenyl)-1-(4-methylthiophenyl)-j3-pyrazol-essigsäure mit Schmelzpunkt 169 C (Methanol) erhalten. Die verwendeten Zwischenprodukte sind: l-Chlor-l-(4-methylthiophenylhydrazono)-2-propanon, Schmelzpunkt 110 C (Tetrachlormethan); (dargestellt analog Beispiel la aus 4-Methylthioanilin). 3-Acetyl-4-(4-chlorphenyl)-1-(4-methylthiophenyl)pyrazol, Schmelzpunkt 85 C (Methanol) 4-14- (4-Ohlorohenyl )-l- (4-methylthiophenyl) -3-pyrazolyl- thioacety -morpholin, Schmelzpunkt 2480C (Äthylacetat) Beispiel 5 Eine Lösung von 1,8 g 4-(4-Chlorphenyl)-1-(4-methylthio- phenyl)-3-pyrazol-essigsäure (dargestellt nach Beispiel 4) in einem Gemisch von 20 ml Chloroform und 20 ml Essigsäure wird mit 1 ml Wasserstoffperoxid (30 %) versetzt und bei Raumtemperatur eine Stunde gerührt. Danach wird mit Wasser verdünnt, wobei die Substanz auskristallisiert. Die kristalline Substanz wird abgesaugt, mit heissem Wasser gewaschen und aus Methanol umkristallisiert; man erbält 1,4 g 4-(4-Chlorphenyl)-1-(4-methylsulfinyl phenyl)-3-pyrazol-essigsäure mit Schtnelztunkt 193 C. Beispiel 6 Analog Beispiel 1 wird 4-(4-Chlorphenl)-l-phenyl 3-pyrazol-essigsäure mit Schmelzpunkt 1690C (toluol) erhalten. Die verwendeten Zwischenprodukte sino 1-Chlor-1-phenylhydrazono-2-propanon, Schmelzpunkt 136 C (Äthanol) 3-acetyl-4-(4-chlorphenyl)-1-phenyl-pyrazol, Schmelzpunkt 101 C (Methanol) 4-fi4-(4-Chlorphenyl)-l-phenyl-3-pyrazolylthioacety - morpholin, Schmelzpunkt 2050C (Dioxan). Beispiel 7 Eine Lösung von 2 g 4-(4-Chlorphenyl)-1-(4-fluorphenyl)- 3-pyrazol-essigsäure (dargestellt nach Beispiel 2) in 30 ml Dimethylformamid wird mit einer Lösung von 600 mg Kupfer-II-acetat in 35 ml Dimethylformamid versetzt und 8 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach Abdestillieren des Lösungsmittels im Vakuum wird der ölige Rückstand mit Aceton gelöst und von Rückständen abfiltriert. Nach Verdampfen des Acetons wird der Salzrückstand aus Methanol kristallisiert. Man erhält 1,7 g 4-(4-Chlorphenyl)-1-(4-fluorphenyl)-3-pyrazolessigsäure, Kupfer-II-salz-Monhydrat vom Schmelzpunkt 171 C Beispiel 8 Analog Beispiel 1 wird die 1,4-Bis-(4-Fluorphenyl)-3- pyrazolessigsäure (Schmelzpunkt 116 C aus Tetrachlor- methan) hergestellt. Beispiel 9 Analog Beispiel 1 wird die 4-(2,4-Dichlorphenyl)-1-(4-fluor- phenyl)-3-pyrazolessigsäure (Schmelzpunkt 1330 C aus Toluol) hergestellt. Beispiel 10 Analog Beispiel 1 wird die 1-(2-Fluorphenyl)-4-(4-nitrophenyl- 3-pyrazolessigsäure (Schmelzpunkt 2080 C aus Essigester) hergestellt. Beispiel 11 Analog Beispiel 1 wird die 4-(4-Chlorphenyl)-1-(2-fluor- phenyl)-3-pyrazolessigsäure (Schmelzpunkt 1870 C aus Essig- ester) hergestellt. Beispiel 12 Analog Beispiel 1 wird die 1-(4-Fluorphenyl)-4-(4-nitrophenyl)- 3-pydrazolessigsäure (Schmelzpunkt 2540 C aus Acetonitril) hergestellt. Beispiel 15 Analog Beispiel 1 wird die 4-(3,4-Dichlorphenyl)-1-(4-fluor- phenyl)-3-pyrazolessigsäure (Schmelzpunkt 1780 C aus Toluol) hergestellt.

Claims: PatentansDrüche 1.) Verbesserung des Verfahrens zur Herstellung von Pyrazol-Derivaten der allgemeinen Formel I EMI9.1 worin R1, R2, R3 und R4 ortho-, metha- oder para-ständige Substituenten sind und ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Alkylgruppe, eine Alkoxygruppe, eine Trifluormethylgruppe, eine Nitrogruppe, eine Aminogruppe, eine Alkylthio oder eine Alkylsulfonyl- gruppe darstellen, mit der Massgabe, dass nindestens einer der Substituenten R1 bis R4 von Wasserstoff verschieden sind, und deren Salze mit physiologisch unbedenklichen Basen gemass deutscher Patentanmeldung P 26 33 992, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel II EMI10.1 worin R, R2, R3 und R4 die obengenannte Bedeutung besitzen mit Schwefel und einem Amin der allgemeinen Formel III EMI10.2 worin R5 und R6 gemeinsam eine Tetramethylengruppe, eine Pentamethylengruppe oder eine Äthoxyäthylengruppe darstellen oder worin R5 ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und R6 eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Phenylgruppe oder eine Pyridylgruppe bedeuten, umsetzt, und die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel IV EMI11.1 worin R1 bis R6 die obengenannte Bedeutung besitzen, mittels Säuren oder Basen hydrolysiert, und die erhaltenen Säuren in ihre Salze überführt. 2. 4-(4-Bromphenyl)-1-±4-fluorphenyl)-3-pyrazolessigsäure. 3. 1,4-Bis-(4-chlorphenyl)-3-pyrazolessigsäure. 4. 4-(4-Chlorphenyl )-l-(4-methylthiophenyl-3-pyrazol essigsäure. 5. 4-(4-Chlorphenyl)-l-phenyl-3-pyrazolessigsäure. 6. 1-(4-Fluorphenyl)-4-tolyl-3-pyrazolessigsäure. 7. 1 ,4-Bis-(4-fluorphenyl )-3-pyrazolessigsäure. 8. 4-(2,4-Dichlorphenyl)-1-(4-fluorphenyl)-3-pyrazolessig säure. 9. 1-(2-Fluorphenyl)-4-(4-nitrophenyl )-3-pyrazolessigsäure. 10. 4-(4-Chlorphenyl)-l-(2-fluorphenyl)-3-pyrazolessigsäure. 11. Natriumsalz der 4-(4-Chlorphenyl)-1-(4-fluorphenyl)-3- pyrazolessigsäure. 12. Eupfer(II)-salz der 4-(4-Chlorphenyl)-1-(4-fluorphenyl)- 3-pyrazolessigsäure. 13. 4-(4-Chlorphenyl)-l-(4-methylsulfinylphenyl)-3-pyrazol- essigsäure.

Inventors: BIERE, HELMUT, DR.
Applicants: SCHERING AKTIENGESELLSCHAFT BERLIN UND BERGKAMEN
Application year: 1980
Main classification: C07D231
IPC codes: C07D231