METHOD OF IMPROVING THE SOLUBILITY OF BIOLOGICALLY ACTIVE AGENTS IN WATER AND IN LOWER ALIPHATIC ALCOHOLS, AND COMPOUNDS HAVING AN IMPROVED SOLUBILITY

Abstract: 1. Compounds, characterized in that active compounds which have a biological action and have at least one hydrogen atom which is active in Zerewitinoff reactions are reacted with a hydrophilic polyester which contains one OH-, NH- or NH2 -group and has a water absorption capacity of at least 10 %, relative to the weight of the polyether, and a compound of the formula (II) see diagramm : EP0017772,P13,F1 in which X and Y are identical or different and represent halogen, halogenoalkoxy, alkoxy, alkylmercapto, halogenoalkylmercapto, aryloxy or together represent alkylenedioxy, and Z represents -O-, -S-, or > N-R, wherein R represents linear or branched alkyl with 1 to 18 C atoms, or phenyl or naphthyl which is optionally monosubstituted or polysubstituted by halogen, alkyl, alkoxy, alkylmercapto, halogenoalkyl, halogenoalkylmercapto or phenoxy, wherein either a) the polyether is first reacted with the compound of the formula (II) in an equivalent ratio of 1:1 and the resulting compound is reacted with the active compound in a molar ratio of 1:1 or b) the active compound is reacted with the compound of the formula (II) in an equivalent ratio of 1:1 and the resulting compound is reacted with the polyether or c) the active compound, the polyether and the compound of the formula (II) are reacted in an equivalent ratio of 1:1.

Description: Verfahren zur Verbesserung der Löslichkeit biologisch aktiver Wirkstoffe in Wasser und niederen aliphatischen Alkoholen sowie neue Verbindungen mit verbesserter Löslichkeit Die vorliegende Erfindung betrifft ebin neues Verfahren zur Verbesserung der Löslichkeit biologisch aktiver Wirkstoffe mit mindestens einem Zerewitinoff-aktiven Wasserstoffatom in Wasser und niederen aliphatischen Alkoholen, neue nach diesem Verfahren hergestellte Verbindungen und ihre Verwendung. Unter dem Begriff biologisch aktive Wirkstoffe werden organisch chemische Verbindungen verstanden, die auf dem Pflanzenschutzgebiet sowie in der Human- und Tiermedizin wirksam sind. Viele dieser Wirkstoffe sind in Wasser und in niederen aliphatischen Alkoholen schwer löslich. Sie lassen sich daher in flüssiger Form nur unter ?nhilfe- nahme von Lösungsvermittlern anwenden. Um die Verwendung solcher Stoffe bei den Anwendungsformen der biologisch aktiven Wirkstoffe so weit als möglich zu reduzieren ist es wünschenswert die Löslichkeit dieser Wirkstoffe in Wasser oder niederen aliphatischen Alkoholen zu verbessern. Es wurde nun gefunden, dass die Löslichkeit biologisch aktiver Wirkstoffe mit mindestens einem Zerewitinoff-aktiven Wasserstoffatom in Wasser und niederen aliphatischen Alkoholen dadurch verbessert wird, dass man a) biologisch aktive Wirkstoffe mit mindestens einem Zerewitinoff-aktiven Wasserstoffatom im Molverhält nis 1:1 mit Verbindungen umsetzt, die erhalten wer den, indem man einen OH-, NH-oder NH2-monofunktionel len hydrophilen Polyether mit einem Wasseraufnahme vermögen von mindestens 10 % bezogen auf das Ge wicht des Polyethers mit Verbindungen umsetzt, wel che zwei gegenüber Zerewitinoff-aktiven Wasserstoff atomen reaktive Gruppen an einem C-Atom besitzen, oder dass man b) biologisch aktive Wirkstoffe mit mindestens einem Zerewitinoff-aktiven Wasserstoffatom im Molverhält nis 1: :1 mit Verbindungen umsetzt, welche zwei gegen über Zerewitinoff-aktiven Wasserstoffatomen reakti ve Gruppen an einem C-Atom besitzen und die so er haltenen Verbindungen mit OHn NH-oder NH2-monofunk tionellen hydrophilen Polyethern mit einem Wasser aufnahmevermögen von mindestens 10 %, bezogen auf das Gewicht des Polyethers, umsetzt, oder dass man c) biologisch aktive Wirkstoffe mit mindestens einem Zerewitinoff-aktiven Wasserstoffatom und Verbindungen welche zwei gegenüber Zerewitinoff aktiven Wasserstoffatomen reaktive Gruppen an einem C-Atom besitzen und OH, NH oder NH2-monofunktionelle hydrophile Poly ether mit einem Wasseraufnahmevermögen von minde stens 10 %, bezogen auf das Gewicht des Polyethers im Molverhältnis 1:1:1 umsetzt. Es wurden ferner neue Verbindungen gefunden, die dadurch gekennzeichnet sind, dass sie hergestellt werden, indem man a) biologisch aktive Wirkstoffe mit mindestens einem Zere witinoff-aktiven Wasserstoffatom im Molverhältnis 1:1 mit Verbindungen umsetzt, die erhalten werden indem man einen 0H7 NH-oder NH2 monofunktionellen hydrophilen Polyethersmit einem Wasseraufnahmevermögen von mindestens 10 %, bezogen auf das Gewicht des Polyethers mit Verbindungen umsetzt, welche zwei gegenüber Zere witinoff-aktiven Wasserstoffatomen reaktive Grup pen an einem C-Atom besitzen oder dass man b) biologisch aktive Wirkstoffe mit mindestens einem Zerewitinoff-aktiven Wasserstoffatom im Molverhält nis 1: :1 mit Verbindungen umsetzt, welche zwei gegen über Zerewitinoff-aktiven Wasserstoffatomen reakti ve Gruppen an einem C-Atom besitzen und die so er haltenen Verbindungen mit OH-, NH-oder NH2rmonofunk tionellen-hydrophilen Polyethern mit einem Wasser aufnahmevermögen von mindestens 10 %, bezogen auf das Gewicht des Polyethers, umsetzt, oder dass man c) biologisch aktive Wirkstoffe mit mindestens einem Zerewitinoff-aktiven Wasserstoffatom und Verbindungen welche zwei gegenüber Zerewitinoff aktiven Wasserstoffatomen reaktive Gruppen an einem C-Atom besitzen und OH, NH oder NH2-monofunktionelle hydrophile Poly ether mit einem Wasseraufnahmevermögen von minde stens 10 *, bezogen auf das Gewicht des Polyesters, im Molverhältnis 1:1:1 umsetzt. Unter dem Begriff Zerewitinoff-aktives Wasserstoffatom versteht man ein Wasserstoffatom, welches in einer organischen Verbindung an ein Zentrum gebunden ist, welches, verglichen mit einen C-Atom eines Kohlenwasserstoffs, eine stark elektronenabziehende Wirkung ausübt. Im engeren Sinne bedeutet Zerewitinoff-aktiv ein im Sinne der Reaktion: CH3MgJ + H-X > CH4 + JMgX aktives H-Atom. (s.a. Beyer Lehrbuch der organischen Chemie (1968) Seite 147). Die so erhaltenen neuen Verbindungen weisen Uberraschenderweise bei gleichbleibender und zum Teil verbesserter oder erweiterter biologischer Aktivität verglichen mit den Ausgangswirkstoffen eine wesentlich verbesserte Löslichkeit in Wasser und niederen aliphatischen Alkoholen auf. Die Tatsache, dass die nach dem erfindungsgemässen Verfahren erhaltenen Wirkstoffe, trotz einer das Molekulargewicht ver ändernden Modifizierung eine, verglichen mit den Ausgan9s- wirkstoffen gleichbleibende Wirkung aufweisen, kann darauf zurückzuführen sein, dass der an den Wirkstoff angekoppelte Polyetherteil nicht im Organismus des Tieres oder der Pflanze abgespalten wird, sondern dass vielmehr das Molekül als ganzes, also mit Polyetherteil für die Wirkung wichtig ist. Als OH, NH oder NH2 monofunktionelle hydrophile Polyether kommen prinzipiell alle Polyether mit einer -OH-, -NHoder -NH2-Endgruppe und mit mindestens zwei bis höchstens vierhundert Ethylenoxideinheiten sowie Mischblockpolyether mit zusätzlichen Propylenoxideinheiten in Frage. Bevorzugt verwendet man Polyether der allgemeinen Formel (I) EMI5.1 in welcher X und Y für Wasserstoff oder Methyl stehen, wobei X und Y nicht beide für Methyl stehen dürfen, R für Reste von Startermolekülen, die ein im Sinne der Alkoxylierungsreaktion aktiven Was serstoffatom aufweisen, steht, Z für -OH, -NHR2, -NH2 oder EMI5.2 steht, wobei R2 für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 18 C-Atomen steht, Ar für gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch Halogen, Cyano, Alkyl C1-4 oder Halogenalkyl substituiertes Phenylen steht und n für ganze Zahlen zwischen 1 und 399 steht, wobei n in Verbindung mit Startermolekülen mit einer Kohlenstoffatomzahl grösser als 10, mindestens 8 ist. Bei Mischblockpolyethern liegt das Verhältnis von Propylenoxideinheiten zu Ethylenoxideinheiten zwischen 0:1 und ':1. Als Startermoleküle dienen z.B. einwertige Alkohole, Phenole oder sekundäre Amine, bevorzugt für Methanol, Äthanol, 1-Propanol, 2-Propanol, 1-Butanol, 2-Butanp;. 2-Methyl-1-Proopenoll, 1-Pentanol, 3-Methyl-1-butanol, 2,2-dimethylpropanol, 1-Hexanol, 4-methyl-2-pentanel, 2-Äthyl-1-butanol, 1-Octanol, 2-Äthyl-1-hexanol, l-Xonanol, l-Decanol, l-Dodecanol, l-Tetraceennol, l-Heradecenol, l-Octadecanol, 1,2-Diäthoxy-2-propanol, Cyclohexanol, 2-methylcyclohexanol, 3-methylctclohexanol, 4-Methylcyclohexanol, Cyclohexanbmethanol, 3,3,5-Trimethyl cyclohexanol, 4-tert. -Butylcylcohexanol, 2-methylphenol, 3-methylphenol, 4-methylphenol, Benzylalkohel, 3-Äthylphenol, 1-Phenyläthanol, 2-Phenyläthanol, 2,3-Dimethyl- phenol, 3,4-Dimethylphenol, 2,6-dimethylphenol, 2 > 4-Di methylphenol, 3,5-Dimethylphenol, 3-Phenyl-1-propanol, 2-Isopropylph.nol, 3-Äthyl-5-Nethylpbenol, 2,3t5-Tri- methylphenol, 2-(l-Methyl-propyl)-phenol, 2-(l,l-Dimethyläthyl)-phenol, 4-(1,1-Dimethyläthyl)-phenol, 3-Methyl-5-(1-methyläthyl)-phenol, 5-Methyl-2-(1-methyläthyl)-phenol, 4-Mcthoxyphenol, 4-Methoxy-benzylalkohol, Dimethylamin, Diäthylain, Di-n-propylamin, Di-iso-propylamin, Di-n-butylamin, Di-iso-butylamin, Bis-(2-äthylhexyl)amin, Methyloctadecylamin, N-Methylcyclohexylamin, N-Äthylcyclohexylamin, 2-Methyl-cyclohexylamin, 3-Methylcyclohexylamin, 4-Methylcyclobcxyl- amin, N-Methylanilin, N-Äthylanilin, N-Propylanilin, N-Butylanilin, N-Isobutylanilln, Diphenylamin, N, 2-Di- methylanilin, N-Äthyl-2-methylanilin, N-Äthyl-3-methylanilin, N-Butyl-3-methylanilin, N,4-Dimethylanilin, N Äthyl-4-methylanilin, Methylbenzylamin, Phenylbenzylamin, Besonders bevorzugt verwendet man Polyether der allgemeinen Formel EMI7.1 in denen R1 für Reste von Monoalkoholen mit 1 bis 6 C-Atomen steht, X und Y für Wasserstoff steht, Z für -OH, -NH2, -NHR2 oder EMI7.2 steht wobei R2 für geradkettiges Alkyl mit 1 bis 6 C-Atomen steht, Ar für gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch Halogen und/oder Halogenalkyl substituiertes Phenylen steht und n eine ganze Zahl zwischen 1 und 160 ist. Ganz besonders bevorzugt verwendet man Polyether der allgemeinen Formel (I) in denen R1 für Reste von Monoalkoholen mit 1 bis 4 C-Atomen, insbesondere für den Rest von n-Butanol steht, X und Y für Wasserstoff steht, Z für -OH, -NH2 oder EMI8.1 steht und n eine ganze Zahl zwischen 1 und 90 ist. Die beim erfindungsgemässen Verfahren einzusetzenden Polyether bzw. Mischblockpolyether müssen ein Wasseraufnahmevermögen von mindestens 10 %, bezogen auf das Gewicht des Polyethers bzw. Mischblockpolyethers besitzen. Als Verbindungen mit zwei gegenüber Zerewitinoff-aktiven Wasserstoffatomen reaktiven Gruppen an einem C Atom verwendet man Verbindungen der allgemeinen Formel (II) EMI8.2 in welcher X und Y gleich oder verschieden sind und für Halogen, Alkyl mit 1 bis 6 C-Atomen, Halogenalkoxy, Alkoxy, Alkylmercapto, Halogenalkylmercapto, Aryloxy oder gemeinsam für Alkylendioxy stehen, und Z für -O-, -S-, > N-R steht, wobei R für lineares oder verzweigtes Alkyl mit 1 bis 18 C-Atomen oder für gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch Halogen, Alkyl, Alk oxy, Alkylmercapto, Halogenalkyl, Halogenalkyl mercapto, Phenoxy substituiertes Phenyl oder Naphthyl steht. Bevorzugt stehen dabei X und/oder Y für Halogen und/oder Alkoxv, insbesondere Methoxv oder für Phenoxv oder Ethvlendioxy und Z für -O-, -S- oder EMI9.1 Ganz besonders bevorzugt sind als Verbindungen der allgemeinen Formel (II), welche dazu dienen, den Polyether der allgemeinen Formel (I) in eine gegenüber Zerewitinoff-aktiven Wasserstoffatomen reaktive Form zu überführen, solche, in denen X und Y für Halogen oder Alkoxy steht und Z für -0- oder -S- steht. Besonders genannt seien in diesem Zusammenhang Phosgen, Thiophosgen, Chlorameisensäuremethylester, Chlorameisensäurethylester sowie chlorameisensäuretrichlormethyl ester, Glykolcarbonat und Diphenylcarbonat. Als biologisch aktive Wirkstoffe mit mindestens einem Zerewitinoff-aktiven Wasserstoffatom werden Verbindungen eingesetzt, die auf dem Gebiet des Pflanzenschutzes sowie der Human- und Tiermedizin wirksam sind. Als Wirkstoffe auf dem Gebiet des Pflanzenschutzes seien unter anderem genannt: Insektizide, Akarizide, Fungizide, Bakterizide, Mikrobizide, Herbizide, Pflanzenwachstumsregulatoren, Rodentizide, Nematizide. Als Wirkstoffe auf dem Gebiet der Humanmedizin und Tiermedizin seien unter anderem genannt: Arzneimittel zur Schmerzbekämpfung, Hypnotica, Psychopharmaka, Analeptika, Appetitzügler, Antiphlogistica, Antihistaminica, Hämologica, Diuretica, Antidiuretica, Arzneimittel mit Wirkung auf Herz und Gefässe, Gefässwände und Blutlipide, Magen-Darm Trakt und auf den Respirationstrakt, Antimykotica, Antihelmintika, Antibakterielle Mittel, Mittel gegen Protozoenerkrankungen. Voraussetzung ist, dass diese Wirkstoffe mindestens ein Zerewitinoff-aktives Wasserstoffatom besitzen. Besonders erwähnt seien in diesem Zusammenhang Wirkstoffe, die eine oder mehrere v'N-H Gruppen im Molekül aufweisen: Dazu gehören unter anderem Derivate von stickstoffhaltigen Heterocyclen wie Pyrrol, Indol, Carbazol, Pyrazol, Imidazol, Benzimidazol, Hydantoin, Oxazol, Isoxazol, Triazol, Oxadiazol, Tetrazol, Pyridin, Chinolin, Isochinolin, Pyridazin, Pyrimidin, Uracil, Barbitursäure, Pyrin, Chinazolin, Pyrazin, Pteridin, Phenazin, Oxazin (1,2 und 1,3 und 1,4), Triazin (v, as, s), Thiadiazin oder Harnstoffderivate, Carbamate, Hydroxylaminderivate, Aminoalkohole, Aminophenole, Aminocarbonsäuren, Carbonsäurehydrazide, Amidine, Thioharnstoffderivate, Guanidinderivate, Cyansäurederivate, oder Naturstoffe (natürlich, halbsynthetisch oder synthetisch herqestellt) wie beispielsweise Aminosäuren, Peptide, Kohlenhydrate, Nucleinsäuren mit freier NH-Valenz. Ferner seien in diesem Zusammenhanq erwähnt bioloqisch aktive Alkohole, Carbonsäuren, Sulfonsäuren, Sulfensäuren, Sulfinsäuren, Mercaptane, Kohlensäure oder Phosphor- bzw. Phosphonsäuren bzw. deren Derivate. Als Verbindungen mit einer Stickstoffheterocyclengruppierung im Molekül seien-insbesondere genannt: Triazolderivate, Thiazolderivate, Imidazolderivatet Pyrimidinderivate, Uracilderivate und Triazinderivate. Besonders hervorzuheben sind dabei die nachfolgend aufgeführten Verbindungen: 2-Amino-4-methyl-5-carboxanilido-thiazol, 3-Amino-1,2,4-triazol, 2-Methoxy-4-ethylamino-6-iso propy lamino-s-triazin, 5-Brom-3-sec. -butyl- 6-methyluracil, 4-o-Chlorphenylhydrazinyl-3-methylisoxazol-5-on-2,4 Dichloro-6-(o-chloranilino)-s-triazin, 5-Amino-1-bis (dimethylamido)-phosphoryl-3-phenyl-1,2,4-triazol, 2,4-Dimethyl-5-carboxanilidothiazol, O,O-Dimethyl-S- (4,6-diamino-1,3,5-triazin-2-yl)methyl-phosphordighioat, 4-(2-Chlorphenylhydrazonyl(-3-methylisoxazolo5-on, 3,3'-Ethylen-bis(tetrahydro-4,6-dimethyl-2H-, 1,3,5-thiadiazin-2-thion), 2-(2'-Furyi)-benzimidazol, 5-(4,6-Diamino-1,3,5-triazin- yl-methyl)-dimethylphosphor-dithioat, 3-methyl-5-carboxymethyl-tetrahydro1,3,5-thiazin-2-thion, 3,4-Bis-isopropylamino-6-methylmercapto-s-triazin, 2-Methylamino-4-isopropylamino6-methylmercapto-s-triazin, 2-Isopropylamino-4-ethylamino-6-methylmercapto-s-triazin, 2-Ethylamino-4-tert.butylamino-6-methylmercapto-s-triazin, 2-Isopropylamino-4-methoxypropylamino-6-methyl mercapto-s-triazin, 1,2-(3'Pyridyl)pyrrolidin, Dibenzo-1,4-thiazin , 2 Methoxy-4,6-bis(isopropylamino)-s-triazin, 2-Chlor-4,6bis(isopropylamino)-s-triazin , 5-Amino-4-chlor-2-phenyl- 3(2H)-pyridazinon, 2-Chlor-4,6-bis-ethylamino-2-triazin, 1-(p-Sulfamylphenyl)-2,5-dimethyl-4-nitroso-pyrazol, 3-Cyclohexyl-5,6-trimethylenuracil, 4-Amino-6-tert.- butyl-3-(methylthio)-1 ,2,4-triazin-5-(4H)-on, 3-Methyl-4amino-6-phenyl-1,2,4-triazin-5-(4H)-o, 1,3-di-p-chlorphenyl-(1R,2H,3H,4H,5H,6H)-1,3,5-triazin-2,4-dion, 7-Chlor 2,3-dihydro-2,2-dihydroxy-5-phenyl-(1H)-benzo(f)-1,4-diazepin- 3-carbonsäure, 3,5-dioxo-2,3,45-tetrahydro-1,2,4-triazin, 2-Nitroimidazol, 2-Amino-5-nitrothiazol, D-4-Amino-3-isoxazolidinon, 1,3-Dimethyl-(1H,2H,3H,4H,6H,6H)-1,3,5-triazin2,4-dion, 1,3-Diisopropyl-(lH,2H,3H,4H,5H,6H)-1,3,5-triazin- 2,4-dion, 5,5-Dibrom-hexahydropyrimidin-2,4,6-trion, 5-Fluorpyrimidin-2,4-diol, 4-Amino-5-fluorpyrimidin-2-(1H)-on, 2-Thioxo-hexahydropyrimidin-4,6-dion, 1,3-Di-p-fluorphenyl (1H,2H,3H,4H,5H,6H)-1,3,5-triazin-2,4-dion, 2-Amino-5-nitro pyrimidin, 5-Amino-(1H)-vic.triazolo(d)-pyrimidin-7-ol, 1,3 Bis-4Trifluormethylphenyl-(1H,2H,3H,4H,5H,6H)-1,3,5-tria- zin-2,4-dion, 1-methyl-2-mercapto-imidazol, 2-Amino-4-methylthiazol, 4-Aminoperhydro-1,2-oxazin-3-on, 3,5-Dijod-4(1H)pyridon, 1H-Pyrazolo-(3,4,d)-pyrimidin-4-ol, 1h-Pyrazolo (3,4,d)pyrimidin-4-thiol, 6-Mercaptopurin, 6-Aminopurin, 6-Aminopyrin-89-(9H)-On, 4-Methyl-3-thiouracil, 1,3-Bis-4 Chlor-3-trifluormethylphenyl-(1H,2H,3H,4H,5H,6H)-1,3,5triazin-2,4-dion, 6-Carbamoyl-3-hydarzino-pyridazin, 2 (5-Nitro-2-furyl)-5-amino-1,3,4-thiadiazol, Trimethylolmelamin, N-Guanidinoformimidoyl-morpholin, 4-Amino-2, 2,5,5- tetrakis (trifluormethyl)-3-imidazolin, 6-Chlor-7-sufamoyl (2H)-1,2,4-benzothiadiazin-1,1-dioxid, 1,3-Bis-3-Chlor 4-trifluormethylphenyl-(1H,2H,3H,4H,5H,6H)-1,3,5-triazin- 2,4-dion, 1,3-Dimethylpurin-2,6(1H,3H)-dion, 4-Amino-1 ribofuranosyl-1,3,5-triazin-2-(1H)-on, 2-Amino-5-p-Chlorphenyl-2-oxazolin, 2-Sulfanilamidothiazol, 3,3-Diethylpyridin-2,4(1H,3H)-dion, 3-Ethyl-1-allyl-6-aminouracil, 3(5)-Ribofuranosyl-4-hydroxy-pyrazol-5(3)-carboxamid, 5-Ethyl-5-isopropyl-hexahydropyrimidin-2,4,6-trion, 3-Chlor-4-(3-Chlor-2-nitrophenyl)-pyrrol, 5,7-dichlor2-methylchinolin-8-ol, 2-Amino-5-(4-trifluormethylphenyl)2-oxazolin, 2-Sulfanilamidopyrimidin, 1,3-Bis-(3,4-Di chlorphenyl)-(1H,2H,3H,4H,5H,6H)-1,3,5-triazin-2,4-dion, 1-(3-Aminophenyl)-2(1H)-pyridon, 4-Benzyl-2-thiouracil, 4-Amino-6-methyl-2-phenyl-3(2H)-pyridazinon, 2-(p-Aminobenzolsulfonamindo)-4-methyl-yrimudin, 2-(p-Aminobenzolsulfonamido)-5-methylpyrimidin, 3-(p-Aminobenzolsulfonamido)-6methyoxy-pyridazin, 2-(p-Aminobenzolsulfonamido)-5-methoxypyrimidin, 4-(p-Aminobenzolsulfonamido)-6-methoxypyrimidin, 2-(p-Aminobenzolsulfonamido)-3-methoxypyrazin, 2-(p-Aminobenzolsulfonamido)-4,5-dimethyloxazol, 5-(p-Aminobenzolsulfonamido)-3,4-dimethylisoxazol, 2-Sulfonanilamido-4,6-dimethoxy-1,3,5-triazin, 1,3-Bis-(p-Chlor-4-phenoxyphenyl) (1H,2H,3H,4H15H,6H)-1,3,5-triazin-2,4-di 4,6-Diamino-1 (p-Cyhlorphenyl)-1,2-dihydro-2,2-dimethyl-1,3,5-triazin, 5 Allyl-5-isobutyl-2-thiobarbitursäure, 4,6-Dimethyl-2sulfanilamindo-pyrimidin, 2,4-Dimethyl-6-sulfanilamidopyrimidin, 5,5-Diallylbarbitursäure, 4-Hydroxy-1H-pyrazolo (3,4,d)pyrimidin, 6-(1-Methyl-4-nitro-imidazolyl-5-thio)purin, 5,5-Diethylbarbitursäure, 4-Methyl-4-ethyi-piperi- din-2,6-dioh, 3-Benzyl-6-trifluormethyl-7-sylfamoyl-3,4dihydro-2H-1,2,4-benzothiadiazin-1,1-dioxid, 1-1-L3- (4-Fluorbenzoyl) -propy 17- 4-piperidyl -benzimidazolon, 2-(2-Methylaminoethyl)-piperidin, 7-Brom-2-oxo-5 (2-pyridyl)-2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazeipin, 3-Hydroxyl methyl-6-oxo-5-semicarbazono-2,3,5,6-tetrahydro-indol, 7-Chlor-2-methylamino-5-pheny1-3H-1,4-benzodiazepin-4-oxid, 7-Chlor-4[(4-Diethylamino-1-methyl-butyl)-amino]-chin, 5-Chlor-1,3-benzoxazolon, 5-(2-Chlorphenyl-7-nitro-2-oxo- 2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin, 2-(2,6-Dichloranilino) #ê-imidazolin, 5-(3-Methylaminopropyl)-10,11-dihydro5H-dibenzo(b,f) azepin, 5-Amino-1,3-bis-(2-ethylhexyl)-5methyl-hexahydropyrimidin, 5-Methylisoxazol-3-carbonsäure (Nê-benzylhydrazid), Pyridin-4-carbonsäurehydrazid, 2-(1- Naphthylmethyl)- 2 -imidazolin, 8-Amino-2-methyl-4-phenyl1,2,3,4-tetrahtydroisochinolin, 2-(4-tert.-But6yl-3-hydroxy 2,6-dimethyl-benzyl)-#ê-imidezolin, 2-(2,2-Dicylclohexylethyl)-piperidin, 4- (2-Hydroxy-3-isopropylaminopropyloxy) - indol, 6-Chlor-2-methyl-7-sulfamoyl-3-(2,2,2-trifluorethylmercaptomethyl)-3,4-dihydro-2H-1,2,4-benzothiadiazin-1,1dioxid, 4-Aminobenzolsulfonsäure- (4,5-dimethyl-1,3-oxazol2-yl-guanid), 3-(4-Aminobenzolsulfonamido)-5-methylisoxazol, 4-(4-Aminobenzolsylfonamido)-2k6-dimethylpiperidin, 2-(41,3-Thiazolyl)-benzimidazol, 2-(5-Tetralylamino)-#ê- imidazolihn, 2-(4-tert,-Butyl-2,6-dimethylbenzyl)-#ê- imidazolin, 2r4-Dimethoxy-6-sulfanilamido-pyrimidin, 5,6dihydro-2-(2,6-zylidino)-4H-1,3-thiazin, Triacetyl-6azauridin, 1-(4-Chlor-3-sulfamoylbenzamido)-2,6-dimethyl piperidin, 1-Phjenyl-5-sylfanilamidopyrazol, 4-(m-Hydroxyphenyl)-1-methyl-4-propionylpieridin, 3-[3-Hydroxy-2piperidyl)-acetonyl7-4-(3H)-chinazolon, 4-(4-Diethylamino1-methylbutylamino)-7-chlor-chinolin, 2-(2,2-Dicyclohexylvinyl)-piperidin, 1-methyl-2-(ss-hydroxy-ss-phenylethyl)6-phenacylpiperidin, Diethylbarbitursäure, Ethylcyclohexenylbarbitursäure, Methyl-cyclohexenyl-methylbarbitursäure, 2,6-Dimethyl-3,5-diacetyl-4-o-nitrophenyl-1,4-di- hydropyridin, N-(4-Chlor-3'-sulfamoyl-benzolsulfonyl) N-methyl-2-aminomethyl-2-methyltetrahydrofuran, 2-(4 SulfamDylphenyl)-tetrahydro-2H-1,2-thiazin-1,1-dioxid, 5-Acetamido-2-sulfamoyl-1,3,4-thiazol. Als Wirkstoffe aus der Reihe der Harnstoffderivate seien genannt: 1-(1-Naphthyl)-2-thioharnstoff, 3-(p Bromphenyl)-1-methyl-1-metyharnstoff, 3-(p-Chlorphenyl(-1,1-dimethylharnstoff, 3-[p(p-Chlorphenoxy phenyl)]1 ,1-dimethylharnstoff, 1 ,3-Bis-(1-hydroxy-2,2,2-trichlor- ethyl)harnstoff, 1,1-Dimethyl-3-(3-(N-tert.-butyl- carbamyloxt)-phenyl)-harnstoff, 3-93,4-Dichlorphenyl)1,1-dimethylharnstoff, 3-Phenyl-1,1-dimethylharnstoff, 1,1-Dimethyl-3-(m-trifluormethylphenyl)-harnstoff, 3-(3,4-Dichlorphenyl)-1-methoxy-1-methylharnstoff, 3-(4-Chlorphenyl)-1-methoxy-1-methylharnstoff, 3-(3,4 Dichlorphenyl)-1-n-butyl-1-methylharnstoff, 1-(2-Methylcyclohexyl)-3-phenylharnstoff, 3-(2-Benzothiazolyl)-1 methylharnstoff, 3-(4-Brom-3-chlorphenyl)-1-me -methoxy-1 - methylharnstoff, 3-Cyclooctyl-1,1-dimethylharnstoff, 3-(3-Methylphenyl)-1,1-dimethuylthioharnstoff, 3-[5 (3a, 4, 5, 6, 7, 7a-hexahydro-4,7-methanindanyl)]-1,1- dimethyharnstoff, 1,3-Dimethyl-3-(2-benzthiazoly) harnstoff, 3-[3-Chlor-4-(2'chlor-4'-nitophenoxy)phenyl]1-(2,2'-dichlorbenzoyl)-harnstoff, 3-[4-(2-Chlor-4-tri fluormethylphenoxy)phenyl7-1-(2,2'-difluorbenzOyl)-harn- stoff, 3-[4-(2-Chlor-4-trifluormethylpenoxy)phenyl]1-o-chlorbenzoylharnstoff, 3-(4-Chlorphenyl)-1-(2,2'difluorbenzoyl)-harnstoff, 3-(4-Nitrophenyl)-1-(2,2'difluorbenzoyl)-harnstoff, 3-(4-Trifluormethoxyphenyl) 1-o-fluorbenzoylharnstoff, 3- 3-(4-Trifluormethoxyphenyl)- 1-(2,2-dichlorbenzoyl)-harnstoff, 1,3-Bis-(3,4-Dichlor- phenyl)-harnstoff, Phenylthioharnstoff, 1,3-Bis-(4-Dichlorphenyl)-harnstoff, 1-p-Chlorphenyl-3-o-chlorphenylharnstoff, 1-p-Chlor-henyl-3-o,m-dichlorphenylharnstoff, 1-p-Chlorphenyl-3-o,--dichlorphenylharnstoff, 1-p-Chlorphenyl-3-(2,5-dichlorphenyl)-harnstoff, 1-Rydroxymethyl- 3-methyl-2-thioharnstoff, 2-Ethylisothioharnstoff, Allylthioharnstoff, N,N-Dimethlbiguanid, 5-Nitro-2-furaldehydsemicarbazon, 1-Ethyl-3(5-nitro-2-thiaolyl(-harnstoff, 2-Ethyl-cis-crotonoylharnstoff, &alpha;-Ethyl-&alpha; ;-Brombutyryl- harnstoff, i -chlorphenylacetyl-harnstoff, p-Ethoxyphenylharnstoff1 Vanillinthiosemicarbazon, N-Acetyl-N'-diethylbromacetylharnstoff, 2-Isopropyl-4-pentenoyl-harnstoff, p-Acetamidobenzaldehdthiosemicarbazon, 1-(p-Chlorphenuylsulfonyl)-3-propyl-harnstoff, 2-Phenylbutyryl-harnstoff, p-(3-Ethylureide)-benzaldehydthiosemicarbazon, 1-Butylsulfanilylharnstoff, Phenylethylmalonylharnstoff, N,N Amidinophenyl) -harnstoff, p-Cinnamoyloxyphenyl-harnstoff, l-(Bexahydro-l H-azepin-l-yl) -3- CpLS- (methyl-3-isoxazolcarboxamido)-ethyl7-phenylsulfonyl 3 -harnstoff, N-Acetyl -(2,2-Diethyl-2-Brom)-acetyl-harnstoff, &alpha;-Brom-iso- valeroyl-harnstoff, 2-ss-Aminoethyl-isothioharnstoff. Als Wirkstoffe aus der Reihe der Carbamate seien genannt: 4-Benzothienyl-N-methylcarbamat, 1-Naphthyl-N-methyl- carbamat, 2-Chlorphenyl-N-methylcarbamat, Isopropyl-N (m-chlorphenyl)-carbamat, 3, 4-Dimethyl-N-methylcarbamat 1 4-Dimethylamino- 3, 5-xylyl-N-methylcarbamat, 2,6-Di-tert.butyl-p-tolyl-N-methylcarbamat, 3- (1-Methylbutyl) -phenyl- N-methylcarbamat, 3-Isopropyl-phenyl-N-methylcarbamat, 4-(Methylthio)-3,5-xtylyl-N-methylcarbamat, N-3,4-Dichlorphenyl-O-methylcarbamat, N-Phenyl-O-isopropylcarbamat, 2-Isopropoxyphenyl-N-methylcarbamat, m-Tolyl-N-methylcarbamat, 3,4-Xylyl-6-Chlor-4-methylcarbamat, O-Methyl-N4-aminobenzolsulfonylcarbamat, 1-Methylprop-2-inyl-N- (3- chlorphenyl)-carbamat, 2,3-Dihydro-2,2-dimethyl-7-benzofuranyl-N-methylcarbamat, 2-Isopropylphenyl-N-methylcarbamat, 3,5-Dimethyl-4-methylmercaptopyenyl-N-methylcarbamat 2-Chlorphenyl-n-o,o'-diflyorbenzoylcarbamat, 4-Chlor phenyl-N-o,o'-difluorbenzoylcarbamat, Methyl-N-o,o'- difluorbenzoylcarbamat, Isopropyl-N-o,o'-difluorbenzoylcarbamat, 2,6-Dichiorphenyl-N-o,o'-difluorbenzoylcarbat, 2,6-Dichlorphenyl-N-o,o'-dichlorbenzoylcarbamat, 2-Nitrophenyl-N-o,o--difluorbenzoylcarbamat, 4-Nitrophenyl-No,o'-difluorbenzoylcarbamat, 2-Nitro-4-chlorphenyl-No,o'-difluorbenzoylcarbamat, 2-Chlor-4-nitrophenyl-No,o'-difluorbenzoylcarbamat, N-o,o'-Difluorbenzoyl-S-p chlorphenyl-carbaminicacidthioester, 1-Methyl-5-nitroazol-2-yl-methylcarbamat, 1-Ethyl-1-methylpropylcarbamat, 3-Methyl-2,4-pentandioldicarbamat, 1-Athinylcyclohexylcarbamat, 2-Methyl-2,n-propyl-1,3-propandioldicarbamat, d-Äthinylbenzylcarbamat, 3-(p-Chlorphenoxy)-2-hydroxypropylcarbamat, &alpha;-methylphenylethycarbamat, 2-Hydroxyethyl-N-benzylcarbamat, 1-Cyclohexyl-propylcarbamat, &alpha;-Isopropyl-benzylcarbamat, (2-methyl-2-nonyl-1,3-dioxolan4-yl)-methylcarbamat, 2-Methyl-2-propylpropan-1,3-dioldicarbamat. Als Wirkstoffe aus der Reihe der Carbon-, Sulfon- und Phosphorsäurederivate seien genannt: N-[2-Mercaptoethyl-benzolsulfonamid-S(o,o'-diisporopylphosphordithioat)] 4-Tert. -butyl-2-chlorphenyl-o,N-dimethylphosphorimidat, 3-Amino-2,5-dichlorbenzoesäure, N-(3-Chlor-4-methyllphenyl)-2-methylpentanamid , o,o-dimethyl-(2,2,2-trichlor-hydroxyethyl)phosphonat, 5,2-Dichlor-4'-nitro-salictylanilid-ethanolamin, o,o-Diomethl-S (N-methylcarbamoylmethyl)-thiophosphat, O-Ethyl-0-(3- methyl-4-methyltiophenyl)-isopropylamido-phosphat, 3,4 Dichlorphenylpropionanilid, 5-Methyl-1,3-4-thiadiazol-2 Sulfonamid, L-2-Amino-3-(N-nitroso-hydroxyamino)-propionsäure, Pyrazol-1-carboxamid, Pyrazol-1-thiocarboxamid, 2-Acetylamino-1,3,4-thiadiazol-5-sulfonamid, Pyrazincarboxamid, 5-Acetylimino-4-methyl- 8 2 -1,3,4-thiadiazolin2-sulfonamid, Pyridin-3-carboxamid, 4-Amino-3-jodbenzolsulfonamid, Pyridin-4-carbonsäurehydrazid, p-Aminobenzol- sulfonamid, 2-Methyl-4-aminopyrimidin-5-carbonsäurehydrazid, c/ -Aminotoluol-p-sulfonamid, 2-Ethyl-isonicotin säurethioamid, 6, < a -Dichlor-N-[ss-(hydroxymethyl)-p-nitro- phenacyl]-acetamid, D(-)-threo-N-(ss-Hydroxy-&alpha;-htydroxy- methyl-p-nitrophenylethyl)-dichloracetamid, D(-)-threo-N (ss-Hydroxy-&alpha; ;-htydroxymethyl-p-nitrophenylethyl)-azido- acetamid, N-Sulfanilyl-3-methyl-3-butenamid, N-(2-Chlor4-nitrophenyl)-5-chlorsalicylamid, p-Aminosalicylsäure phenylester, 4-Chlor-N1-methyl-N1- ( -methyltetrahydrofur furyl) -m-benzoldisulfonamid, 2-Diethylaminoethyl-p- aminobenzoat, 2-(diethlaminoacethylamino)-3-methylbenzoesäuremethylester, 2-Ethyl-6-methyl- d -diethylaminoacetanilid, ss-Dimethylaminoethyl-p-butylaminiobenzoat, D-7-(2-amino-2 phenylacetamido)-3-methyl-8-oxo-5-thia-1-azabicycló(4.2.0)- oct-2-en-2-carbonsXure, ss-Diethylaminoethyl-3-amino-4propoxybenzoat, 7-Chlor-4-dimethylamino-1,4,4a, 4,4a,6,11,12aoktahydro-3,6-10,12,12a-pentahydroxy-1,11-dioxo-2-naphthacen carboxamid, 2,2-Diallyl-N,N'-bis-(4-Amino-2-methyl-6chinolyl)-malonamid, 4-Methyl-3-(2-propylamino-propionylamino)-thiophen-2-carbonsäuremethylester, 4-Chlor-5syulfamoyl¯salicyalsäure-2,6-dimethylanilid. Aus Wirkstoffe aus der Reihe der Naturstoffe seien insbesondere genannt: 2-Ethyl-isonicotinthioamid, 5-Hydroxytryptamin, (-)-3-(3,4 Dihydroxyphenyl)-2-methylalanin, 7-(2,3-Dihydroxypropyl)theophyllin, &alpha;-1-(Methylaminoethyl)-benzylalkohol, DL-&alpha;- Methyltryptamin, 4-(2,2'-Dichlorethylamino)-proline ester, p-[2-Chlorethyl)-amino]-D-phenylalanin, D-4 Amino-4-carboxybutylpenicillin, 2',4-Epoxy-3-(4-'hydroxyphenyl)-7-hydroxycumarin, 4-Hydroxybenzylpenicillin, 6-[d(-)-&alpha; ;-Aminophenylacetamido)]-penicillansäure, 7-(5 Amino- 5-carboxyvaleramido) -cephalosporansäure r 6- (3-Amino- 2-phenylpropionamido)-penicillansäure, 6- d -Phenoxy- butyramido)-penicillansäure, 7-(2-(Q!-Methylphenethyl- amino)-ethyl)-theophyllin, H-(2-Hydroxy-1-methylethyl)-D (+)-lysergamid, 4-Chlor-17ss-hydroxyandrost-4-en-3-on, Nê-{p-[1-(2-Amino-4-hydroxy-6-pteridinyl)-ethyl-methylamino]-benzoyl]-glutamin, 1,4-Pregnadien-17 &alpha; ;-21-diol- 3,11,20-trion, 7-Chlor.-4-dimethylamino-1,4,4a,5,5a,6,11,12a- oktahydro-3,6-10,12,12a-pentahydroxy-6-methyl-1,11-dio-2naphthacencarboxamid, 9-Acetyl-7,8,9,10-tetrahydro-6,7,9,11- tetrahydroxy-4-methoxy-5,12-naphthacenchinon-7-(3-amino-5- methyl-2,3-didesoxy-L-lyxopyranosid, 2&alpha;,11-Dimethoxy-3- (3,4,5-trimethoxybenzoyloxy)-yohimban-1-carbonsäuremethylester, o-[2,5-diamino-2,3,46-tetradesoxy- -D-glycerohex4-enpyranosyl(1-4)]-o-[3-desoxy-4-C-methyl-3-methyl amino-B-L-arabinopyranosyl-(1 67- 2-desoxy-D-strept- ami, 1-ss-D-Arabinofuranosylcytosin-5'-(1-adamantancarboxylat), 6-Aminopenicillansäure, D-&alpha; ;-Aminobenzoyl- aminopenicillansäure, L-3-(3,4-dihydroxyphejnyl)-2-methyl alanin, 6-[(R)-2-(2-Oxo-imidazolidin-1-carboxamindo)-2 pheny iacetaznido7-peniciilansäure, 7- (D- -Amino-phenyi- acetsmido)-3-methyl-3-cephem-4-carbonsäure, 7-Z-(1- Methyl-2-phenylethylamino) -ethyl7-theophyllln. Bei der Durchführung des erfindungsgemässen Verfahrens gemäss Variante a geht man vorteilhaft in der nachstehend beschriebenen Weise vor. Der OH-terminierte Ethylenoxidpolyehter wird in einem Lösemittel z.B. in Toluol gelöst. In diese Lösung wird bei Raumtemperatur die berechnete Menge Phosgen eingeleitet. Durch anschliessendes Erhitzen wird die Umsetzung vervollständigt; gleichzeitig wird durch Durchblasen eines Inertgases wie Stickstoff die Hauptmenge der bei der Reaktion entstehenden Salzsäure entfernt. In die Lösung des Chlorameisensäureesters wird dann der zu modifizierende Wirkstoff in gelöster Form zugegeben. Die Mischung wird dann erneut unter Durchblasen von trockenem Stickstoff auf 100-150 C (je nach dem gewählten Lösungsmittel) aufgeheizt, und die Umsetzung auf diese Weise vervollständigt. Im Reaktionsansatz verbliebene Salzsäure wird nach Abkühlen durch Zugabe von Natronlauge neutralisiert. Das entstandene Kochsalz wird abgetrennt und der erfindungsgemäss modifizierte neue Wirkstoff wird durch Abdestillieren des Lösungsmittels isoliert. Schematisch lässt sich die Reaktion durch nachfolgende idealisierte Formelbilder wiedergeben: Verfahrensvariante a) EMI20.1 EMI21.1 Bei der Durchführung des erfindungsgemässen Verfahrens gemäss Variante b) geht man vorteilhaft in der nachstehend beschriebenen Weise vor: Phosgen wird in einem inerten Lösemittel z.B. Toluol gelöst. In diese Lösung wird anschliessend der zu modifizierte Wirkstoff in gelöster Form zugegeben. Durch Reaktion des Phosgens und den Zerewitinoffaktiven Wasserstoffatomen des Wirkstoffs entsteht eine Mischung aus Carbaminsäureester des eingesetzten Wirkstoffs. In diese Mischung wird dann der monofunktionelle Ethylenoxidpolyether in gelöster Form eingetropft. Unter Durchleiten von Stickstoff und Aufheizen auf Siedetemperatur wird die Umsetzung vervollständigt und die entstandene Salzsäure weitgehend ausgeblasen. In der Siedehitze des hier beispielhaft genannten Lösemittel Toluol bildet sich eine klare Lösung, aus welcher auch nach Abkühlen kein Niederschlag ausfällt. Die im Reaktionsansatz verbliebene Salzsäure wird durch Zugabe von Natronlauge neutralisiert. Das entstandene Kochsalz wird abgetrennt und der erfindungsgemäss modifizierte neue Wirkstoff durch Abdestillieren des Lösemittels isoliert. Schematisch lässt sich diese Umsetzung durch folgende idealisierte Formeln wiedergeben: Verfahrensvariante b) EMI22.1 EMI22.2 Bei der Durchführung des Verfahrens gemäss Variante c) geht man vorteilhaft in der nachstehend beschriebenen Weise vor: Eine Lösung von Phosgen in einem inerten Lösemittel (z.B. Toluol) wird bei Raumtemperatur mit einer Lösung von dem zu modifizierenden Wirkstoff und dem Ethylenoxidpolyether gemischt. Sofort nach der Mischung bildet sich ein farbloser Niederschlag, welcher sich beim anschliessenden Erwärmen auf Siedetemperatur des Lösemittels wieder auflöst. Durch die siedende Mischung wird zur Entfernung der entstehenden Salzsäure ein Inertgas wie Stickstoff geblasen. Nach 1 bis 2 Stunden Reaktionszeit wird abgekühlt. Die Lösung bleibt nach Abkühlen klar, es fällt kein Niederschlag aus. Die im Reaktionsansatz verbliebene Salzsäure wird durch Zugabe von Natronlauge neutralisiert, das entstandene Kochsalz abgetrennt und der erfindungsgemäss modifizierte neue Wirkstoff durch Abdestillieren des Lösemittels isoliert. Diese Umsetzung lässt sich schematisch durch folgende idealisierte Formeln wiedergeben: Verfahrensvariante c) EMI23.1 wobei EMI23.2 der biologisch aktive Wirkstoff sei. Einige spezielle Ausführungsformen der einzelnen erfindungsgemässen Verfahrensvarianten werden nachfolgend beschrieben: Verwendet man beispielsweise einen auf n-Butanol gestarteten Ethylenoxidpolyether mit einer endständigen NH2-Gruppe, dessen Herstellung beispielsweise in der DE-AS 12 15 373 oder der US-PS 31 55 278 beschrieben ist, überführt diesen durch Umsetzung mit Phosgen (vgl. W. Siefkenr Ann. Chem. 562, 75 - 136 (1949)) in die gegenüber Zerewitinoff-aktiven Wasserstoffatomen reaktive Isocyanatform und verwendet als Wirkstoff 4-Amino-6-tert.-butyl-3-(methylthio)-1,2,4-triazin5-(4H)-on, so ist das erfindungsgemässe Verfahren wie folgt durchzuführen: Das Polyetherisocyanat wird bei einer Temperatur von 25 - 1500C, bevorzugt 80 - 1400C und unter Feuchtigkeitsausschluss mit dem Wirkstoff umgesetzt, wobei der Wirkstoff in einem inerten Lösungsmittel gelöst sein kann. Die Reaktion ist vollständig abgelaufen, wenn in der Reaktionsmischung IR-spektroskopisch kein Isocyanat mehr nachgewiesen werden kann. Der modifizierte Wirkstoff hat die allgemeinen idealisierte Formel (III) EMI24.1 in welcher n die oben angegebene Bedeutung hat. Eine weitere Möglichkeit zur Durchführung des erfindungsgemässen Verfahrens besteht in der Verwendung eines Polyetherkohlensäurehalbesterchlorids, welches nach bekannten Verfahren aus der Umsetzung eines Polyethers mit einer Hydroxylendgruppe mit Phosgen bei +20 bis +1200C, bevorzugt 20 - 400C erhältlich ist (vgl. Houben-Weylr Methoden der organischen Chemie VIII S. 101 - 105). Zur Herstellung des Polyetherchlorkohlensäurehalbesters bietet sich dabei das nachstehend beschriebene bekannte Verfahren an. Man geht aus von einem Polyether mit Hydroxylendgruppe. Diese Verbindung wird gegebenenfalls in einem geeigneten organischen Lösungsmittel, mit Phosgen umgesetzt. Dazu wird zwischen 1j2 und 10 Stunden Phosgen durch die Lösung bzw. durch den Polyether geleitet, während gleichzeitig die Mischung durch externe Kühlung auf Raumtemperatur gehalten wird . Anschliessend wird auf 80 - 1500C, bevorzugt 100 - 1200C erhitzt, wodurch die Umsetzung vervollständigt und überschüssiges Phosgen entfernt wird. Zu diesem Zeitpunkt liegt der Polyetherchlor kohlensäurehalbester in zur weiteren Umsetzung mit dem Wirkstoff genügend reiner Form vor. Bei dieser Umsetzung mit dem Wirkstoff, insbesondere einer NH-funktionellen Verbindung, geht man vorzugsweise in nachstehend beschriebener Art vor. In einer Vorstufe wird der Mono-chlorkohlensäure-monokohlensäurepolyetherester mit äquivalenten Mengen Methanol zum Kohlensäuremethylesterkohlensäurepolyetherester umgesetzt. Derartige Veresterungen mit Methanol als Alkoholkqmponente sind bekannt. In der dieser Vorreaktion unmittelbar folgenden Reaktion wird der Kohlensäuremethylester-kohlensäurepolyetherester in einem geeigneten organischen Lösungsmittel bei einer Temperatur, welche ausreicht, entstehendes Methanol abdestillieren zu lassen, bevorzugt zwischen 80 und 1400C, mit der Wirkstoffkomponente, im Falle einer NH-funktionellen Verbindung zum entsprechenden Urethan, umgesetzt. Dabei ist es häufig von besonderem Vorteil, bei der Reaktion katalytische Mengen eines Alkalimetalls, insbesondere Natrium, zuzugeben, da hierdurch die Reaktionszeiten erheblich verkuerzt werden können. Die Reaktion ist beendet, wenn kein Methanol mehr abdestilliert werden kann, üblicherweise nach 1 bis 24 Stdn. Man lässt dann abkühlen, entfernt aas Lösungsmittel und kristallisiert gegebenenfalls den entstandenen, nach dem erfindungsgemässen Verfahren modifizierten Wirkstoff um. Im Falle der Verwendung eines auf n-Butanol gestarteten Ethylenoxidpolyethers mit OH-Endgruppen, welches in vorstehend beschriebener Weise zum Kohlensäuremethylesterpolyetherester umgesetzt wurde, und l-Amino-3- (1-Methyl-propyl)-5-brom-6-methyl-1,3-diozin-(5H)2,4-dion als Wirkstoff lässt sich die oben angegebene Verfahrensweise durch folgendes Reaktionsschema darstellen: Stufe 1: EMI26.1 wobei n die oben angegebene Bedeutung hat. Als VerdAnnungs- bzw. Lösungsmittel können bei dem er findungsgemässen Verfahren alle inerten organischen Lösung 8 mittel in Frage kommen. Hierzu gehören vorzugsweise Benzol, Toluol, Xylol, Methylenchlorid, Chloroform, Chlorbenzol, Diethylether, Dibutylether, Dioxan sowie Aceton, Methylethylketon, Essigsäureethylester und Acetonitril. Wie bereits erwähnt, sind die nach dem erfindungsgemässen Verfahren modifizierten Wirkstoffe bei gleichbleibender verbesserter oder erweiterter biologischer Aktivität besser in Wasser oder niederen aliphatischen Alkoholen löslich als die unmodifizierten Wirkstoffe. Sie lassen sich daher einfacher und preiswerter einsetzen, da keine oder weniger Lösungsvermittler zur Herstellung der anwendungsfertigen Mittel erforderlich sind. Die verbesserte Wasserlöslichkeit bewirkt ausserdem, dass auch bis dahin nicht-systemisch einsetzbare Wirkstoffe auf dem Gebiet des Pflanzenschutzes systemisch eingesetzt werden können, da sie nun durch den Saftstrom der Pflanze transportiert werden können. Herstellungsbeispiele: Variante a Beispiel 1 607 g tO,3 Mol) eines auf n-Butanol gestarteten Ethylenoxidpolyethers vom mittleren Molgewicht 2025 (mittlere Anzahl an Ethylenoxideinheiten n = 42) mit end- ständiger NCO-Gruppe (NCO¯Gehalt: 2,07 gew.-%) werden bei 50 C in einer feuchtigkeitsfreien Rûührapparatur vorgelegt. Unter schnellem Rühren werden innerhalb von 2 Stunden 64 g (0,3 Mol) 4-Amino-6-tert.-butyl 3-(methylthio)-1,2,4-triazin-5-(4H)-on, welches in 100 ml absolutem Toluol gelöst ist, zugetropft. Nach Ende des Zutropfens wird solange bei 80 C nachgerührt, bis IR-spektroskopisch kein NCO in der Reaktionsmischung mehr nachgewiesen werden kann (10 Min.). Anschliessend wird im Vakuum das Lösungsmittel abdestilliert. Man erhält 658 g eines dunkelgelben Feststoffes. Dieser erfindungsgemäss modifizierte neue Wirkstoff ist sehr gut in Wasser und/oder niederen Alkohlen löslich und besitzt die idealisierte Formel: EMI28.1 Beispiel 2 1031 g (0,5 Mol) eines auf n-Butanol gestarteten Ethylenoxidpolyethers vom mittleren Molgewicht 2058 (mitt- lere Anzahl an Ethylenoxideinheiten n = 42) mit endständiger Methoxycarbonylgruppe werden bei 1100C vorgelegt. Innerhalb von 2 Stunden lässt man eine Lösung von 106,5 g 4-Amino-6-tert.-butyl-3-(methylthio)-1,2,4- triazin-5(4H)-on in 500 ml Toluol zutropfen. Entstehendes Methanol wird während des iutropfens und nachher bis zum Ende der Reaktion über einen Claisenaufsatz abdestilliert. Anschliessend wird die Temperatur auf 130 C im Bad erhöht und das Lösungsmittel abdestilliert. Man lässt weitere 7 Stunden bei 105 C nachrühren. Anschliessend lässt man auf 800C abkühlen und evakuiert auf 25 mbar, wodurch letzte Spuren an Methanol und Lösungsmittel entfernt werden. Man kühlt auf Raumtemperatur ab, belüftet mit Stickstoff und erhält 1132 g eines braunroten Feststoffes. Dieser erfindungsgemäss modifizierte neue Wirkstoff ist gut in Wasser und/oder niederen Alkoholen löslich und besitzt die idealisierte formel: EMI29.1 Beispiel 3 Variante a) 200 g (0,1 Mol) eines auf n-Butanol-gestarteten Ethylenoxidpolyethers vom mittleren Molgewicht 2000 (mittlere Anzahl an Ethylenoxideinheiten n=44) mit entständiger Primäre-sH-Gruppe werden in 300 g Toluol gelöst. Bei Normaldruck werden dann 100 g Toluol abdestilliert. In diese Lösung werden anschliessend 13 g (0,13 Mol) Phosgen eingeleitet. Dabei steigt die Reaktionstemperatur von Zimmertemperatur bis auf 350C. Die Mischung wird anschliessend unter Rühren und Durchblasen von trockenen Stickstoff auf 1100C aufgeheizt und bei dieser Temperatur 30 Minuten gehalten. Danach wird die Mischung auf Raumtemperatur abgekühlt und eine vorbereitete Lösung von 21,4 g (0,1 Mol) 4-Amino6-tert.-butyl-3-(methylthio)-1,2,4-triazin-5(4H)-on in 150 g Toluol rasch zugetropft. Die Reaktionstemperatur steigt dabei auf 25 C an. Anschliessend wird das Reaktionsgemisch wieder auf 110 C aufgeheizt und unter Rühren und Durchblasen von Stickstoff eine Stunde bei 110 C belassen. nach Abkühlen wird durch Zugabe von 6,5 ml 40 %oder Natronlauge die entstanddne Salzsäure neutralisiert. Wasser und Toluol werden bei 600C im Wasserstrahlvakuum abdestilliert. Die Reaktions mischung wird durch erneute Zugabe von 300 g Toluol verdünnt und durch Absaugen vom ausgefallenen Natriumchlorid befreit. Die klare Lösung des modifizierten Wirkstoffs wird anschliessend eingeengt. Man erhält 192 g modifizierten Wirkstoff von Fp. 48,5-490C. Dieser erfindungsgemäss modifizierte neue Wirkstoff ist gut in Wasser und/oder niederen Alkoholen und/odër Aceton löslich und besitzt die idealisierte Formel EMI31.1 Beispiel 4 Variante b) 10 g (0,1 Mol) Phosgen werden in 150 g Toluol gelöst. In diese Lösung wird eine vorbereitete Lösung von 21,4 g (0,1 Mol) 4-Amino-6-tert.-butyl-3-(methylthio)-1,2,4-triazin-5(4H)-on in 150 g Toluol eingetropft. Dabei bildet sich sofort ein farbloser Niederschlag. Die Mischung wird 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Anschliessend wird eine vorbereitete Lösung von 200 g des in Beispiel 3beschriebenen Ethylenoxld- polyethers in 200 g Toluol die Reaktionsmischung eingetropft. Nach Zugabe wird die Mischung unter Durchleiten von trockenem Stickstoff auf 110 C aufgeheizt. Dabei bildet sich eine klare Lösung. Die Mischung wird 1 Stunde am Rückfluss erhitzt. Nach Abkühlen wird durch Zugabe von 6,5 ml 40 %iger Natronlauge die entstandene Salzsäure neutralisiert. Wasser und Toluol werden bei 600C im Wasserstrahlvakuum abdestilliert. Die Reaktionsmischung wird durch erneute Zugabe von 300 g Toluol verdünnt und durch Absaugen vom ausgefallenen Natriumchlorid befreit. Die klare Lösung des modifizierten Wirkstoffs wird anschliessend eingeengt. Man erhält 207 g modifizierten Wirkstoff vom Fp. 47-480C. Der erfindungsgemäss modifizierte neue Wirkstoff ist gut in Wasser und/oder niedermolekularen Alkoholen und/oder Aceton löslich. Beispiel 5 Variante c) 150 g Toluol werden in einem Kolben mit Rührer, Rückflusskühler, Tropftrichter und Einleitungsrohr vorgelegt. In das vorgelegte Toluol werden 10 g (0,1 Mol) Phosgen gelöst. In diese Phosgenlösung wird eine vorbereitete Mischung aus 21,4 g (0,1 Mol) 4-Amino6-tert.-butyl-3-(methylthio)-1,2,4-triazin-5(4H)-on und 200 g (0,1 Mol) trockenem Ethylenoxidpolyether aus Beispiel 3 die in 200 g Toluol klar gelöst ist, zugetropft. Während der Zugabe bildet sich ein farbloser Niederschlag. Nach vollständiger Zugabe wird die Mischung unter Durchleiten von Stickstoff auf 110 C erhitzt und eine Stunde am Rückfluss gehalten. Bei der Siedetemperatur entsteht eine klare Lösung. Nach Abkühlen wird die Mischung mit 6,5 ml 40 %iger Natronlauge versetzt. Der Reaktionsansatz wird anschliessend wie in Beispiel 4 beschrieben aufgearbeitet. Man erhält 212 g des erfindungsgemäss modifizierten Wirkstoffs vom Fp. 48-51 0C. Der erfindungsgemäss modi- fizierte neue Wirkstoff ist gut in Wasser und/oder niedermolekularen Alkoholen und/oder Aceton löslich

Claims: Patentansprüche 1. Verfahren zur Verbesserung der Löslichkeit biolo gisch aktiver Wirkstoffe mit mindestens einem Zere witinoff-aktiven Wasserstoffatom in Wasser und nie deren aliphatischen Alkoholen das dadurch -gekenn zeichnet, dass man a) biologisch aktive Wirkstoffe mit mindestens einem Zerewitinoff-aktiven Wasserstoffatom im Molverhält nis 1:1 mit Verbindungen umsetzt, die erhalten wer den, indem man einen OH-, NH-oder NH2-monofunktionel len hydrophilen Polyether mit einem Wasseraufnahme vermögen von mindestens 10 % bezogen auf das Ge wicht des Polyethers mit Verbindungen umsetzt, wel che zwei gegenüber Zerewitinoff-aktiven Wasserstoff atomen reaktive Gruppen an einem C-Atom besitzen, oder dass man b) biologisch aktive Wirkstoffe mit mindestens einem Zerewitinoff-aktiven Wasserstoffatom im Molverhält nis 1: :1 mit Verbindungen umsetzt, welche zwei .gegen über Zerewitinoff-aktiven Wasserstoffatomen reakti ve Gruppen an einem C-Atom besitzen und die so er haltenen Verbindungen mit OH, NH-oder NH2-monofunk tionellen hydrophilen Polyethern mit einem Wasser aufnahmevermögen von mindestens 10 %, bezogen auf das Gewicht des Polyethers, umsetzt, oder dass man c) biologisch aktive Wirkstoffe mit mindestens einem Zerewitinoff-aktiven Wasserstoffatom und Verbindungen welche zwei gegenüber Zerewitinoff aktiven Wasserstoffatomen reaktive Gruppen an einem C-Atom besitzen und OH, NH oder NH2-monofunktionelle hydrophile Poly ether mit einem Wasseraufnahmevermögen von minde stens 10 %, bezogen auf das Gewicht des Polyethers, im Molverhältnis 1:1:1 umsetzt. 2. Verbindungen, die dadurch gekennzeichnet sind, dass sie hergestellt werden, indem man a) biologisch aktive Wirkstoffe mit mindestens einem Zere witinoff-aktiven Wasserstoffatom im Molverhältnis 1:1 mit Verbindungen umsetzt, die erhalten werden indem man einen OHT NH-oder NH2 monofunktionellen hydrophilen Polyethersmit einem Wasseraufnahmevermögen von mindestens 10 %, bezogen auf das Gewicht des Polyethers mit Verbindungen umsetzt, welche zwei gegenüber Zere witinoff-aktiven Wasserstoffatomen reaktive Grup pen an einem C-Atom besitzen oder dass man b) biologisch aktive Wirkstoffe mit mindestens einem Zerewitinoff-aktiven Wasserstoffatom im Molverhält nis 1: :1 mit Verbindungen umsetzt, welche zwei gegen über Zerewitinoff-aktiven Wasserstoffatomen reakti ve Gruppen an einem C-Atom besitzen und die so er haltenen Verbindungen mit OH, NH oder NH2-monofunk- tionellen'hydrophilen Polyethern mit einem Wasser aufnahmevermögen von mindestens 10 *, bezogen auf das Gewicht des Polyethers, umsetzt, oder dass man c) biologisch aktive Wirkstoffe mit mindestens einem Zerewitinoff-aktiven Wasserstoffatom und Verbindungen welche zwei gegenüber Zerewitinoff aktiven Wasserstoffatomen reaktive Gruppen an einem C-Atom besitzen und OH-, NH- oder NH2-monofunktionelle hydrophile Poly ether mit einem Wasseraufnahmevermögen von mindestens 10 %, bezogen auf das Gewicht des Polyethers, im Molverhältnis 1:1:1 umsetzt. 3. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäss Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass man a) biologisch aktive Wirkstoffe mit mindestens einem Zerewitinoff-aktiven Wasserstoffatom im Molverhält nis 1:1 mit Verbindungen umsetzt, die erhalten wer den, indem man einen OH, NH oder NH2-monofunktionel len hydrophilen Polyether mit einem Wasseraufnahme vermögen von mindestens 10 % bezogen auf das Ge wicht des Polyethers mit Verbindungen umsetzt, wel che zwei gegenüber Zerewitinoff-aktiven Wasserstoff atomen reaktive Gruppen an einem C-Atom besitzen, oder dass man b) biologisch aktive Wirkstoffe mit mindestens einem Zerewitinoff-aktiven Wasserstoffatom im Molverhält nis 1: :1 mit Verbindungen umsetzt, welche zwei gegen über Zerewitinoff-aktiven Wasserstoffatomen reakti ve Gruppen an einem C-Atom besitzen und die so er haltenen Verbindungen mit OH, NH oder NH2-monofunk tionellen hydrophilen Polyethern mit einem Wasser aufnahmevermögen von mindestens 10 8, bezogen auf das Gewicht des Polyethers, umsetzt, oder dass man c) biologisch aktive Wirkstoffe mit mindestens einem Zerewitinoff-aktiven Wasserstoffatom und Verbindungen welche zwei gegenüber Zerewitinoff aktiven Wasserstoffatomen reaktive Gruppen an einem C-Atom besitzen und OH-, NH- oder NH2-monofunk- tionelle hydrophile Polyether mit einem Wasser aufnahmevermögen von mindestens 10 %, bezogen auf das Gewicht des Polyethers, im Molverhältnis 1:1:1 umsetzt.

Inventors: MOHRING, EDGAR, DR., MULLER, HANS PETER, DR., TIETZ, HELMUT, DR., WAGNER, KUNO, DR., Möhring, Edgar, Dr., Müller, Hans Peter, Dr.
Applicants: BAYER AG
Application year: 1980
Main classification: C08G65
IPC codes: C07B31, C07C67, A01N47, A01N25, C08G65, C07B61, C07D239, C07D235