7-OXO-PGI2 DERIVATIVES, PROCESS FOR THEIR PREPARATION AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS CONTAINING THESE COMPOUNDS

Abstract: 1. Optically active and racemic 7-oxo-PGl2 derivatives of general formula see diagramm : EP0031426,P12,F1 wherein Q represents hydrogen, a physiologically acceptable cation or C1-6 alkyl, X represents cis or trans -CH=CH-, -C-=C- or -CH2 -CH2 -, R**13 represens hydrogen, C1-4 alkanoyl, a protecting group of general formula R**7R**8R**9Si-or see diagramm : EP0031426,P12,F2 wherein R**7, R**8 and R**9, which may be indentical or different, represent C1-4 alkyl, R**10 and R**11, which may be identical or different represent hydrogen or methyl and R**12 represents methyl or ethyl, or the tetrahydropyran-2-yl group, R**4 represents hydrogen, C1-6 alkyl in the steric alpha or beta configuration, R**1 and R**2 represent hydrogen or C1-6 alkyl Y represents methylene, oxygen or -NH- and R**3 represents C1-6 alkyl or phenyl which may be monosubstituted by halogen-substituted C1-6 alkyl, hydroxyl, mercapto, C1-6 alkanoyloxy, benzoyloxy, amino, mono- or di-C1-6 alkylamino, halogen, C1-6 alkoxy or C1-6 alkylthio.

Description: 7-Oxo-PGI2-derivate, Verfahren zu deren Herstellung sowie diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Präparate Die Erfindung betrifft neue optisch aktive oder racemische 7-Oxo-PGI2-derivate der allgemeinen Formel I EMI1.1 worin Q Wasserstoff, ein physiologisch verträgliches Ka tion oder niederes Alkyl X cis- oder trans-CH=CH-, --C-C- oder -CH2-CH2- R13 Wasserstoff, C1-4-Alkanoyl, eine Schutzgruppe der allgemeinen Formeln R?R8R9Si oder R11-CH2-CR10OR12bedeuten, worin R7, R8 und R9 gleich oder verschieden sind und geradkettiges oder verzweigtes C1¯4-Alkyl bedeuten, R10 und R11 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder ethyl und R12 Methyl oder Aethyl bedeuten, oder die Tetrahydro-pyran-2-yl-gruppe, R4 Wasserstoff, niederes Alkyl in sterischer a- oder p-Sonfiguration, R1 und R2 Wasserstoff oder niederes Alkyl, Y Methylen, Sauerstoff oder -bUt- und R3 niederes Alkyl, gegebenenfalls monosubstituiertes Phenyl oder substituiertes Heteroaryl bedeuten, sowie Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Präparate. Die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I sind biologisch aktive Verbindungen, die als stabilisierte Analoga des ausserordentlich wirksamen natürlichen PGI2 angesehen werden können. PGI2 (Prostacyclin) wurde erstmalig in Nature, 263, 663 (1976) beschrieben. Es stellt eines der wichtigsten Kettenglieder des Arachidonsäure Metabolismus dar und ist schon in sehr geringer Menge wirksam. Unter den bemerkenswerten pharmakologischen Wirkungen ist insbesondere die aggregations-hemmende und blutdrucksenkende Wirkung zu erwähnen. PGI2 verhindert schon in Mengen von Nanogrammen die Aggregation der Blutplättchen und weist eine thrombolytische Wirkung bei dem aggregierten Thrombus auf. Infolge dieser eigenartigen pharmakologischen Wirkung stellt PGI2 ein sehr wertvolles Pharmakon bei der Behandlung der Krankheit des Jahrhunderts: der Thrombose und der abnormalen Hämostase dar. Die klinische Anwendung dieser Verbindung ist schon in einer grossen Anzahl von Artikeln beschrieben worden. Das grösste Problem bei der Anwendung von PGI2 als Arzneimittel stellt seine ausserordentlich starke Instabilität dar. In saurem oder neutralem Medium zer setzt sich PGI2 unter Bildung von 6-Keto-PGS im Gleichgewicht mit der Hemiketal-Form. PGI2 enthält eine sehr reaktionsfähige Enol-Aether-ruppierung, die mit der äusseren oder inneren Protonenquelle gleich stark reagiert. PGI2 existiert somit nicht in Form der freien Säure, man verwendet vielmehr deren Salze und Ester bei den pharmakologischen und klinischen Untersuchungen. Ziel der Erfindung war die Herstellung von neuen stabilen PGI2-Analogen, die nicht mehr instabil sind, was die pharmazeutische Anwendung des natürlichen PGI2 stark beeinträchtigte, die aber gleichzeitig dessen vorteilhafte pharmazeutische, vor allem die Thrombozytenaggregation hemmende und thrombolytische Aktivität aufweisen. Es wurde nun gefunden, dass die erfindungsgemässen, optisch aktiven oder racemischen 7-Oxo-PGI2-derivate der allgemeinen Formel I - verglichen mit den bekannten PGI2-derivaten - bei Aufrechterhaltung der wertvollen pharmazeutischen PGI2-Aktivität eine grössere Stabilität aufweisen. Unter physiologisch verträglichem Kation (eine Bedeutung von Q) ist jedes organische oder anorganische Kation zu verstehen, das in den angewendeten Dosen keine schädigende (toxische) Wirkung ausübt. Einige Beispiele für solche anorganischen Kationen sind: ftlkaliionen, z.B. Natrium-, Kalium- oder Ammoniumionen, oder Erdalkalimetallionen, z.B. Oal- cium- oder Nagnesiumionen. Einige Beispiele für organische Kationen sind: durch organische Gruppen, vorzugsweise Alkylgruppen, substituierte Ammoniumionen, wobei die Substituenten der Ammoniumionen zur günstigen Beeinflussung des Lösungsv ermögens und Kristallisierungsvermögens der Salze weitere Substituenten, z.B. rdroxwgruppen oder Aminogruppen, tragen können. Bin Beispiel für ein solches Kation ist das Tris-(hydroxymethyl)-ammoniumion. Unter niederen Alkylgruppen sind geradkettige oder verzweigte Gruppen mit 1 - 6 Kohlenstoffatomen zu verstehen. Einige Beispiele hierfür sind: Nethyl, Aethyl und iso-Propyl, n-, sec.-, tert.- und iso Butyl, die verschiedenen Pentyl- und Hexylgruppen. Die bevorzugten Alkylgruppen enthalten 1 - 4 itohlen- stoffatome. Unter den Hydroxyl-Schutzgruppen R6 sind die in der Prostaglandinchemie bekannten Schutzgruppen zu verstehen, deren Einführung in die Hydroxylgruppe und deren Entfernung mittels der aus der Literatur bekannten Methoden erfolgen können. Die Einführung der Schutzgruppen ist wichtig, damit bei der Oxydation der Verbindungen der allgemeinen Formel VI EMI4.1 zur die Hydroxylgruppe in der 7-Stellung oxydiert wird. Die Schutzgruppen können nach der Oxydation sowie nach der Abspaltung des Alkohols R50E entfernt werden. onosubstituiertes Phenyl oder substituiertes Heteroaryl - anstelle von R3 - können eine oder mehrere der nachfolgend aufgezählten Substituenten - die bei Anwesenheit mehrerer Substituenten gleich oder verschieden sein können - enthalten: gegebenenfalls durch ein oder mehrere Halogenatome substituiertes niederes Alkyl, Hydroxyl, Sulfhydryl, nieder s Alkanoyloxy, Benzoyloxy, Äiiiino, Nono- oder Di- (niederes)- alkylamino- Halogen, niederes Alkoxy oder niederes Alkylthio. Die Heteroaryle können aus einem ein oder mehrere gleiche oder verschiedene Heteroatome enthaltenden 5- oder 6-gliedrigen Ring bestehen, der gegebenenfalls mit einem Benzolring kondensiert sein kann. Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können ge mä Erfindung z.B. aus den Verbindungen der allgemeinen Formel III EMI5.1 worin worin R1, R2, R3, X, Y und Q die oben angegebene Be deutung haben, und Ac Acetyl ist, hergestellt werden. Die Verbindungen der allgemeinen Formel III sind bekannt (J.Am.Chem.Soc., 100,.6756 (1978)) oder können aus den entsprechenden Ausgangsverbindungen durch die aus dieser Veröffentlichung bekannten Methoden hergestellt werden. Die Verbindungen der allgemeinen Formel III werden gemäss Erfindung mit einem niederen Alkohol, vorzugsweise methanol, in Gegenwart einer katalytischen Men- ge eines Säurekatalysators bei -780C bis +250C umgesetzt. Als Säurekatalysator können Mineralsäuren, Sulfonsäuren oder Lewis-Säuren eingesetzt werden; bevorzugt wird Bortrifluorid-ätherat. Die isomeren Ketale der allgemeinen Formel IV EMI6.1 worin R1, R2, Ru R4, X, Y, zu Q und Ac die oben angege- bene Bedeutung haben und R5 niederes Alkyl ist, können in Form ihrer Gemische oder nach chromatographischer Trennung in der- nachfolgenden Reaktion eingesetzt werden. Um die 7-Acetoxygruppe selektiv zu desacetylisieren und die gebildete EydroxyXgruppe selektiv zu oxydieren werden die freien Hydroxglgruppen der Verbindungen der allgemeinen Formel IV vorüberCehend durch beständige Schutzgruppen geschützt, wobei die Verbindungen der allgemeinen Formel IV in alkalischem oder basischem Medium, vorzugsweise mit a) einem Trialkylchlorsilan der allgemeinen Formel VII EMI7.1 worin R7, R8 und R9 gleiche oder verschiedene gerad kettige oder verzweigte C1 4Alkylgruppen bedeuten, oder mit b) einem Enol-äther der allgemeinen Formel VIII EMI7.2 worin R10 und R11 -gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder Methyl und R12 Methyl oder Aethyl bedeuten, oder c) mit 3,4-Dihydro-2H-pyran umgesetzt werden. Als Silylierungsmittel der allgemeinen Formel VII kann man Trialkylchlorsilane, z.B. Dimethyl-tert.butyl-chlorsilan, Trimethylchlorsilan, verwenden, wobei das Dimethyl-tert.-butyl-chlorsilan in aprotischen Lösungsmitteln, vorzugsweise in Dimethylforma- mid, in Gegenwart von Katalysatoren, vorzugsweise Imidazol, eingesetzt und das Trimethylchlorsilan in Pyridin oder in aprotischen Lösungsmitteln, vorzugsweise in Gegenwart von tertiären Aminen, verwendet wird. Die Reaktionstemperatur kann in einem Bereich zwischen -20 und +600C variiert werden. Als Enol-äther der allgemeinen Formel VIII werden vorzugsweise Aethyl-vinyl-äther, iso-Propenyl-methyl äther in aprotischen Lösungsmitteln, insbesondere in Dichlormethan, in Gegenwart einer katalytischen Nenge einer Säure verwendet. Als Katalysatoren werden iine- ralsäuren, Phosphorylchlorid, Sulfonsauren, vorzugs- weise p-Toluol-sulfonsäure, eingesetzt. Die Reaktionstemperatur kann in einem Bereich zwischen -78 bis +500C variiert werden. Anstelle der Enol-äther der allgemeinen Formel VIII kann man auch das 3,4-Dihydro-2H-pyran verwenden. Die so erhaltenen, geschützte Rydroxyigruppen aufweisenden Verbindungen der allgemeinen Formel V EMI8.1 worin R1, R2, R3, R4, R5, X, Y, Ac und Q die oben an gegebene Bedeutung haben und R6 eine Silylgruppe der Formel R7R8R9Si, eine a-Alkoxyalkylgruppe der Formel R11-CH -6R10-0R12 oder eine Tetrahydro- pyran-2-yl-gruppe darstellt und worin R7, R8, R9, R10, R11 und R12 die oben angegebene Bedeutung haben, können in einem basischen Medium zu Verbindungen der allgemeinen Formel VI hydrolysiert werden, wobei die Acetylgruppe in niederen Alkanolen, vorzugsweise e- thanol, in Gegenwart von milden Basen, vorzugsweise Kaliumcarbonat, oder mit wässrigen Lösungen von Alkali- oder Erdalkalihydroxyden hydrolytisch abgespalten wird. Im letztgenannten Fall werden die aus dem Reak tionsgemisch isolierten Carbonsäuren wieder in ihre niederen Alkylester, vorzugsweise - durch Verwendung von Diazomethan - in ihre ethylester, übergefahrt. Die Reaktionstemperatur kann zwischen OOC und dem Siedepunkt des eingesetzten Lösungsmittel variiert werden, vorzugsweise arbeitet man bei Raumtemperatur. Bei längeren Reaktionszeiten und in einem starkba- sischen Reaktionsmedium kann die Alkylgruppe R5 durch Wasserstoff ersetzt werden. Die Oxydation der Hydroxylgruppe der Verbindungen der allgemeinen Formel VI EMI9.1 worin R5 durcn Wasserstoff ersetzt ist oder niederes Alkyl bedeutet, kann mit jedem Oxydationsmittel - das eine sekundäre Hydroxylgruppe zur Oxogruppe zu oxydieren vermag, z.B. Jones-Reagens, Collins-Reagens, Ehioanisol- Chlor-Komplex, Pyridiniumchlorchromat usw. - wobei dem Pyrimidiniumchlorchromat der Vorzug gegeben wird in aprotischen Lösungsmitteln, vorzugsweise in chloriertem Kohlenwasserstoffen, durchgeführt werden. Die Reaktionstemperatur kann zwischen -40 und +500C variiert werden. Werden Verbindungen der allgemeinen Formel VI oxydiert, worin R5 durch Wasserstoff ersetzt ist, findet eine selektive Oxydation der llydroxylgruppe statt, wobei man Hemiketal-derivate der allgemeinen Formel II EMI10.1 erhält, in denen R5 durch Wasserstoff ersetzt ist. Diese Verbindungen können weiter umgesetzt oder - gewünschtenfalls - in Verbindungen der allgemeinen Formel II übergeführt werden, in denen R5 niederes Alkyl bedeutet. In den durch Oxydation erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel II können gewünschtenfalls die Schutzgruppen R6 abgespalten und die freien Hydroxylgruppen mit einer C1 4-Alkynoylgruppe acyliert werden. In der letzten Reaktionsstufe können sowohl durch die R6-Gruppe geschützte, als auch acylierte und freie Hydroxylgruppen enthaltende Verbindungen der allgemeinen Formel II eingesetzt werden. Die 7-Oxo-PGi-derivate der allgemeinen Formel I werden aus den 7-Oxo-derivaten der allgemeinen. Formel II durch Abspalten des Alkohols der allgemeinen Formel R5-oH erhalten. Dieser Alkoholabspaltung können auch Uerbindungen der allgemeinen Formel II, worin R5 niederes Alkyl bedeu tet und R6 durch Wasserstoff ersetzt ist, unterworfen werden, wobei Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin R13 Wasserstoff ist, erhalten werden. Die Alkoholabspaltung kann durch Erhitzen in verschiedenen dipolaren aprotischen Lösungsmitteln, z.B. Dimethylformamid, Dimethyl sulfoxyd, Hexamethyl-pho sphorsäuretriamid - wobei dem IIexamethyl-phosphorsäure-triamid der Vorzug gegeben wird - vorgenommen werden. Die Reaktionstemperatur kann im Bereich zwischen 70 und 1800C, vorzugsweise zwischen 80 und 1600C, variiert werden. Die Alkoholabspaltung kann durch Verwendung von Alkansäureanhydriden mit 1 - 4 Kohlenstoffatomen im Alkylteil, Benzol oder Toluol beschleunigt werden. Bei Verwendung von Säureanhydriden entstehen auch Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin R13 Acyl bedeutet, das gewünschtenfals durch eine durch Basen katalysierte Alkoholyse entfernt werden kann. Verbindungen der allgemeinen Formel I in denen Q = niederes Alkyl bedeutet und die nach der Alkoholabspaltung erhalten worden sind, können z.B. nach säulenchromatographischer Reinigung isoliert werden. Verbindungen cer allgemeinen Formel I, in denen anstelle von R6 R13 steht, können auch aus Verbindungen der allgemeinen Formel II, in denen R6 durch Wasserstoff ersetzt ist und R5 niederes Alkyl bedeutet, durch die oben angegebene Alkoholabspaltung erhalten werden. R6 kann für die weiter oben angegebenen Hydroxylschutzgruppen die Bedeutung von z.B. Trialkylsilyl-, Alkoxy-alkyl haben. rie Verbindungen der allgemeinen Formel I, in denen R13 eine R6-Schutzgruppe bedeutet, können nach säulenchromatographischer Reinigung isoliert und gewünschtenfalls nach Entfernung der Schutzgruppen in Verbindungen der allgemeinen Formel I übergeführt werden, in denen R13 Wasserstoff bedeutet. Trialkyl-silyl-Schutzgruppen werden bevorzugt mit Tetrabutyl-ammoniumfluorid in Lösungsmitteln vom Aether-Typ, vorzugsweise Tetrahydrofuran, bei einer Temperatur von -20 bis +13000, vorzugsweise bei Railmtemperatur, entfernt. Aus den Verbindungen der allgemeinen Formel II, die anstelle von R5 Wasserstoff enthalten und in denen R6 die oben angegebene Schutzgruppe bedeutet, können die 7-Oxo-PGa derivate der allgemeinen Formel I durch Abspalten von Wasser, das zweckmässig durch azeotrope Destillation entfernt wird, erhalten werden. Die Wasserabspaltung durch azeotrope Destillation wird zweckmässig durch Kochen in aromatischen Eohlenwasser- stoffen, vorzugsweise Benzol, in Gegenwart von wasserbindenden Mitteln, vorzugsweise wasserfreiem Lagnesium- sulfat durchgeführt. Nach Entfernung der Schutzgruppen R6 werden die Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin R13 Wasserstoff und Q niederes Alkyl bedeuten, z.B. durch Chromatographieren gereinigt. Verbindungen der allgemeinen Formel I, in denen Q ein physiologisch verträgliches Kation bedeutet, werden aus den entsprechenden Estern der allgemeinen Formel I, in denen Q = niederes Alkyl ist, durch wässrige alkalische Hydrolyse erhalten. Die Hydrolyse wird zweckmässig mit wässrigen Alkali- und Rrdalkalimetallhydro- xydlösungen bei 0 bis 1000C durchgeführt. Die Salze werden z.B. nach dem Lyophilisieren isoliert. Aus den wässrigen Lösungen der Salze können die Carbonsäuren durch vorsichtiges Ansäuern freigesetzt, in.organischen lösungsmitteln gelöst und mit aliphatischen und aromatischen Aminen in weitere Salze übergeführt werden. Die erfindungsgemässen Verbindungen der allgemeinen Formel I hemmen die kgreation der Thrombocyten und weisen eine thrombolytische Wirkung auf, wie das na türliche PGI2* Die neuen Verbindungen hemmen die Synthese des Thromboxan A2, die Wirkung des Thromboxan A2, die Magensäuresekretion und beeinflussen einige Kreis- laufprozesse. Die Verbindlmgen können zur Heilung von Asthma, von myokardialem Infarkt, Thrombose, lagenge- schnüren und vaskulären Unregelmässigkeiten bei Säugetieren, insbesondere bei Menschen, verwendet werden. Pharmazeutische Präparate der Erfindung, die als Wirkstoff 7-Oxo-PGI derivate enthalten, haben eine thrombolytische Wirkung und können gleichzeitig die Gefahr des Entstehens der Thrombi ausschalten. Dies ist von besonders grosser Bedeutung bei der Blutkonservierung, bei der Perfusion von Organen, Geweben und bei der Ausschaltung der Thrombose-Gefahr nach Operationen. Mit einem an Thrombocyten angereichertem, aus Humanblut isoliertem Plasma (PRP) wurden bei der durch ADP oder Kollagen verursachten Aggregation die folgenden ID50-Eonzentrationen erhalten: Hemmwirkung auf die Thrombocytenaggregation ID50 ng/ml Aggregation-erzeugende Verbindung ADP Kollagen PGI2-Natriumsalz 1 - 2 1 - 2 7-Oxo-PGI2-Natriumsalz 15 80 7-Oxo-PGI2-Nethylester 100 - 200 50 Es ist sehr wichtig, dass die Kontraktionswirkung des PGI2-derivats der Erfindung auf den Magenfundus 0,1-mal grösser als die des PGI2 ist. Aus anderen Angaben geht hervor, dass die erfindungsgemässen Verbindungen in der Hemmwirkung auf die Thrombocytenaggregation die des natür lichen PGI2 nicht ganz erreichen. Die erfindungsgemässen Verbindungen sind aber sehr beständig und weisen eine wesentliche Wirkung auf, was ihre Verwendung als Wirkstoffe in pharmazeutischen Zubereitungen ermöglicht. Die Dosis der 7-Oxo-PGE derivate der allgemeinen Formel I pro Tag beträgt 100 ng bis 100 mg, und hängt von der Höhe der zu erreichenden Wirkung sowie von der Applikationsart, der Empfindlichkeit der behandelten Person, des Tieres, der Organe und der Gewebe ab. Bei kontinuierlicher Infusion ist im allgemeinen eine Dosis von 1 bis 10 mg pro Tag genügend. Die Präparate können in flüssiger, halb-flüssiger Form, in Form von Salben, Pasten vorliegen. Als flüssige Zubereitungen sind lösungen, Emulsionen oder ijizierbare lösungen, Infusionslösungen, Tropfen und als feste Zubereitungen Tabletten, Kapseln, Dra des, Pulver, Bolus, Pulverampullen zu können, die gebräuchliche Streckmittel, Verdünnungsmittel, Zusatzstoffe zur Beeinflussung des osmotischen Druckes, des pH-Wertes, des Geschmacks oder des Aromas, Gleitmittel, Benetzungsmittel, das lö sungsvermögen-retardierende Mittel enthalten können. Die Erfindung betrifft somit auch pharmazeutische und Laboratoriums-Präparate, die als Wirkstoff 7-Oxo-PGI2derivate der allgemeinen Formel I enthalten, für die die Aggregation, die Thrombose- und die Magensekretion hemmende und antiasthmatische Behandlung. Die weiteren Einzelheiten der Erfindung sind den folgenden Beispielen zu entnehmen, ohne die Erfindung auf die Beispiele einzuschränken. Beispiel 1 7ss-Acetoxy-6-keto-PGF1&alpha;-methylester-methyl-ketal (Verbindung der Formel IV, worin R5 und Q = Methyl, R1 und R2 = Wasserstoff, X = trans-Vinyl, R4 = Wasserstoff, Y = Methylen, R3 = Propyl sind) 1 g der Verbindung der Formel III (worin die Substituenten die im vorhergehenden Absatz angegebene Bedeutung haben) löst man in 10 ml Methanol, gibt zur Lösung eine katalytische Menge Bortrifluorid-ätherat und rührt das Reaktionsgemisch 20 Minuten. Nach Zugabe einer kleinen Menge an festem Natriumhydrogencarborat destilliert man das Methanol Im Vakuum ab, löst den Rückstand in Aethylacetat, wäscht die Aethylacetatlösung zunächst mit Wasser, dann mit einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung, trocknet sie über wasserfreiem Natriumsulfat, filtriert sie und destilliert das Lösungsmittel ab. Das als Rückstand erhaltene Oel wird an 120 g Silicagel chromatographiert und mit Aethylacetat eluiert. Man erhält 240 mg (22 %) exo-Methylketal und 680 mg (63 %) endo-Methylketal in Form eines farblosen Oels. exo-IV: R 0,31 Laufmittel: Aethylacetat #1H NMR 3,64 (3H, COOCH3), 3,24 (3H, OCH3) endo-IV: R 0,26 Laufmittel: Aethylacetat oCIIH NMR 3,57 (3H, COOCH3), 3,14 (3H, OCH3). Beispiel 2 7-Acetoxy-6-keto-PGF1-methylester-methylketal-11, 15-bis(tert.butyl-dimethyl-silyl)-äther (Verbindung der Formel V, worin R6 = tert.Butyl-dimethyl-silyl ist und die übrigen Substituenten die in Beispiel 1 angegebene Bedeutung haben) 700 mg (1,52 mMol) des nach Beispiel 1 erhaltenen Me- thylketals der Formel IV, löst man in 1,4 ml wasserfreiem Dimethylformamid, gibt zur Lösung 517 m (7,6 mMol) Imidazol und 552 mg (3,6 mMol) tert.Butyldimethyl-chlor-silan, rührt das erhaltene Reaktionsgemisch 4 Stunden bei 35 bis 400C und gibt es dann in 30 ml Wasser. Die wässrige Lösung extrahiert man 3 mal mit je 50 ml Dichlormethan, wäscht die vereinigten Dichlormethan-extrakte mit einer gesättigten wässrigen Natriumchlorialösung, trocknet sie mit wasserfreiem Natriumsulfat und destilliert das lösungsmittel ab. Das als Rückstand erhaltene Oel wird an 120 g Silicagel chromatographiert und mit einem 8 : 1 Gemisch von Hexan-Aethylacetat eluiert. Man erhält 788 mg (75 %) des gewünschten Produktes in Form eines farblosen Oels. Rf: 0,42, Laufmittel ein 7 : 1 Gemisch von Hexan und Aethylacetat. NMR: NMR: 2,05 (3H, OAc), 0,88 (6H, tert.Butyl) Beispiel 3 7p-Hydroxy-6-keto-PGS1 -methylester-methylketal-11, 15-bis(tert.butyl-dimethyl-silyl)-äther (Verbindung der Formel IV, worin die Substituenten die in Beispiel 2 angegebene Bedeutung haben) 200 mg (0,29 mMol) des nach Beispiel 2 erhaltenen Silyläthers der Formel V löst man in 2 ml Methanol, gibt eine katalytische Menge frisch calciniertes Kali- umcarbonat zur Lösung, rührt das Reaktionsgemisch eine Stunde bei Raumtemperatur und destilliert das Lösung mittel im Vakuum ab. Der Rückstand wird in Aethylacetat gelöst, mit Wasser und mi' gesättigter wässriger Xatriumchloridlösung gewaschen, mit wasserfreiem Na triumsulfat getrocknet, filtriert und dann das lö- sungsmittel abdestilliert. Das als R5ckstand erhaltene Oel wird an 20 g Silicagel chromatographiert und mit einem 4 : 1 Gemisch von Hexan und Aethylacetat eluiert. Nan erhält 150 mg (80 %) des gewünschten Produktes in Form eines farblosen Oels. Rf: 0,5 Laufmittel: ein 4 : 1 Gemisch von Hexan und Aethylacetat. IR (Film) 335 0 cm 1, (OH) Beispiel 4 7y-Hydroxy-6-keto-PGF1-methylester-hemiketal-11,15- bis(tert .butyl-dimethyl-silyl )-äther (Verbindung der Formel VI, worin R5 = Wasserstoff ist und die übrigen Substituenten die in Beispiel 2 angegebene Bedeutung haben) 200 mg (0,29 mMol) des nach Beispiel 2 hergestellten Silyläthers der Formel V werden in 2 ml Nethanol gelöst und der Lösung 50 mg frisch calciniertes F;alium- carbonat zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird bei Raumtemperatur 48 Stunden gerührt und wie in Beispiel 3 weiter aufgearbeitet. Das Rohprodukt wird an 20 g Silicagel chromatographiert und mit einem 2 : 1 Gemisch von Hexan und Aethylacetat eluiert. Man erhält 113 mg (60 %) des gewünschten Produkts in Form eines farblosen Oels. Rf: 0,1 Laufmittel: ein 4 : 1 Gemisch von Hexan und Aethylacetat. 1H NMR: 3,67 (3H, COOCH3). Beispiel 5 7-Oxo-6-keto-PGF1 -methylester-methylketal-11,15-bis- (tert.butyl-dimethyl-silyl)-äther (Verbindung der Formel II, worin R5 = ethyl ist und die übrigen Substituenten die in Beispiel 2 aBgegebe- ne Bedeutung haben) 75 mg (0,11 mol) der Verbindung der Formel VI (Beispiel 3) löst man in 0,7 ml Dichlormethan, gibt zur Lösung 63 mg (0,29 mNol) Pyridinium-chlorchromat, behandelt das Reaktionsgemisch mit einem Natriumacetatpuffer und rührt es fünf Stunden bei Raumtemperatur. Dann filtriert man das Reaktionsgemisch, wäscht es mit Dichlormethan und dampft die vereinigten Phasen ein. Der Rückstand wird an 10 g Silicagel mit einem 12 : 1 Gemisch von Hexan und Aethylacetat chromatographiert. Man erhält 56 mg (75 %) des gewünschten Produktes in Form eines farblosen Oels. Rf: 0,59 Laufmittel: 7 : 1 Gemisch von Hexan und Aethylacetat. IR (Film): 1735 cm 1 (C=O), 1000-1250 cm-l (O-C-O). Beispiel 6 7-Oxo-6-keto-PGF1&alpha;-methylester-hemiketal-11,15-bis- (tert.butyl-dimethyl-silyl )-äther (Verbindung der Formel II, worin R5 = Wasserstoff ist und die übrigen Substituenten die in Beispiel 2 angegebene Bedeutung haben) 50 mg (0,08 Mol) des nach Beispiel 4 hergestellten Silyläthers der Formel V (worin R5 = Wasserstoff ist) löst man in 0,5 ml Dichlormethan, gibt zur lösung 45 mg (0,21 mMol) Pyridiniumchlorcarbonat, rührt das Reaktionsgemisch sechs Stunden bei Raumtemperatur und arbeitet weiter, wie in Beispiel 5 angegeben ist. Das Rohprodukt wird an 10 g Silicagel chromatographiert und mit einem 1 : 1 Gemisch von Aethylacetat Hexan eluiert. Man erhält 37 mg (75 %) des gewünschten Produktes in Form eines farb]osen Oels. Rf: 0,55 Laufmittel 1 : 1 Gemisch von Xthylacetat und Hexan. IR (Film): 3300 cm 1 (OH), 1730 cm 1 (C=O). Beispiel 7 7ss-Acetoxy-6-keto-PG2'1a-methylester-methylketal-11? 15-bis(tetrahydropyran-2-yl)-äther (Verbindung der Formel V, worin R6 = Tetrahydropyran2-yl ist und die übrigen Substituenten die in Beispiel 1 angegebene Bedeutung haben) 570 mg (1,24 mMol) der nach Beispiel 1 hergestellten Verbindung der Formel IV löst man in 5 ml wasserfreiem Dichlormethan, gibt zur Lösung 1,13 ml (12,4 mol) wasserfreies 3,4-Dihydro-2H-pyran und eine katalytische Menge an p-Toluol-sulfonsäure, rührt das Reakti onsgemisch beim Raumtemperatur 10 Minuten und verdünnt es mit 50 ml Aethylacetat. Die Aethylacetatlösung wird wird mit gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung, mit Wasser und mit gesättigter t!atrium- chloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und danach das Lösungsmittel abdestilliert. Man erhält 831 mg (Rohprodukt) des gewünschten Produktes in Form eines hellgelben Oels. Rf: : 0,53 Laufmittel: 1 : 1 Gemisch von Benzol und Aethylacetat. IR (Film): 1740 cm-1 (C=O), 1000 - 1200 cm 1 (O-CH-O). Das erhaltene Produkt kann ohne Reinigung für die weitere Reaktion verwendet werden. Beispiel 8 7B-Hydroxg-6-keto-PGF1.-methylester-methylketal-ll, 15-bis(tetrahydropyran-2-yl)-äther (Verbindug der Formel VI, worin die Substituenten die in Beispiel 7 angegebene Bedeutung haben) 831 mg (1,32 mMol) der in Beispiel 7 hergestellten Verbindung der Formel V löst man in 8 ml Methanol, gibt zur Lösung eine katalytische enge frisch calci nietes Kaliumcarbonat, rührt das Reaktionsgemisch eine Stunde bei Raumtemperatur und führt die weitere Aufarbeitung wie in Beispiel 3 durch. Das als Rückstand erhaltene Oel wird an 40 g Silicagel mit einem 1 : 1 Gemisch von Benzol und Aethylacetat als Elutionsmittel chromatographiert. Man erhält 471 mg (65 %) des gewünschten Produktes in Form eines farblosen Oels. Rf: 0,35 Laufmittel: 1 : 1 Gemisch von Benzol und Aethylacetat. IR (Film): 3350 cm 1 (OHg, 1735 cm 1 (C=O). 1000 - 1200 cm 1 (O-CH-O). Beispiel 9 7-Oxo-6-keto-PGF1&alpha;-methylester-methylketal-11,15- bi s( tetrahydropyran-2-yl )-äther (Verbindung der Formel II, worin die Substituenten die in Beispiel 7 angegebene Bedeutung haben) 344 mg (0,59 mMol) der nach Beispiel 8 hergestellten Verbindung der Formel VI löst man in 3,5 ml Dichlormethan, gibt zur Lösung 254 mg (1,18 mMol) Pyridiniumchlorchromat, behandelt das Reaktionsgemisch mit Natriumacetatpuffer und rührt fünf Stunden bei Raumtemperatur. Die weitere Aufarbeitung des Reaktionsgemisches erfolgt nach der in Beispiel 5 angegebenen Weise. Das Rohrprodukt wird an 30 g Silicagel mit einem 1 : 1 Gemisch von Benzol und Aethylacetat als Elutionsmittel chramatographiert. Man erhält 275 mg (80 %) des gewünschten Prduktes als farbloses Oel. Rf: 0,57 Laufmittel: ein 1 : 1 Gemisch von Benzol und Aethylacetat. IR :(Film): 1730 - 1740 cm 1 (C=O), 1000 - 1200 cm 1 (O-CH-O). Beispiel 10 7-Oxo-6-keto-PGF1&alpha;-methylester-methylketal (Verbindung der Formel II, worin R6 = Wasserstoff ist und die übrigen Substituenten die in Beispiel 1 angegebene Bedeutung haben) 194 mg (0,33 mol) des nach Beispiel 9 erhaltenen Methylketals der Formel II (worin R6 = Tetrahydropyranyl ist und die übrigen Substituenten die im vorangehenden Absatz angegebene Bedeutung haben) löst man in 10 ml Methanol, gibt zum Reaktionsgemisch eine katalytische Menge an p-Toluol-sulfonsäure, rührt die Lösung eine Stunde bei Raumtemperatur und destilliert das Lösungsmittel im Vakuum ab. Der Rückstand wird in Aethylacetet gelöst, die Aethylacetatlösung mit einer gesättigten Natriumhydrogencarbonatlösung, mit Wasser und dann mit wässriger Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und dann das Lösungsmittel abdestilliert. Das als Rückstand erhaltene Oel wird an 15 g Silicagel mit einem 2 : 1 Gemisch von Benzol und Aethylacetat chromatographiert. Man erhält 117 mg (85 %) des gewünschten Produktes in Form eines farblosen Oels. Rf: 0,34 Laufmittel: Aethylacetat. r 1H BtR (CDCl3): 3,67 (COOCH), 3,17 (00113) IR (Film): 3350 cm (OH), 1735 cm (C=O). Durch Verwendung von entsprechend substituierten Ausgansverbindungen der allgemeinen Formel III erhält man nach den Verfahrensschritten der Beispiele 1 bis 10 die folgenden Zwischenprodukte der allgemeinen Formel II: Hemiketale des 7-0xo-6-keto-16-methyl PGF1=methyl , -äthyl-, -propyl- und -butylester sowie deren Methyl Aethyl-, Propyl- und Butylketale. Hemiketale des 7-Oxo-6-keto-16,16-dimethyl-PGF1&alpha;- methyl-, -äthyl-, -propyl- und -butylester sowie deren Methyl, Aethyl-, Propyl- und Butylketale. Hemiketale des 7-Oxo-5-keto-16-phenoxy-17,18,19,20 tetra-nor-PGS1-methyl- -äthyl-, -propyl- und -butyl-ester sowie deren Methyl-, Aethyl-, Propyl- und Butylketale. Hemiketale des 7-Oxo-6-keto-20-methyl-PGF1&alpha;-methyl-, -äthyl-, -propyl- und -butylester sowie deren Methyl Aethyl-, Propyl- und Butylketale. Hemiketale des 7-Oxo-6-keto-13,14-didehydro-PGF1&alpha;- methyl-, -äthyl-, -propyl- und -butylester sowie deren Methyl-, Aethyl-, Propyl- und Butylketale. Hemiketale des 7-Oxo-6-keto-15-methyl-PGS1&alpha;-methyl-, -äthyl-, -propyl- und -butylester sowie deren Methyl-, Aethyl-, Propyl- und Butylketale. Hemiketale des 7-Oxo-6-keto-15-epi-PGF1&alpha;-methyl-, -äthyl-, -propyl- und -butylester sowie deren Methyl, Aethyl-, Propyl- und Butylketale. Hemiketale des 7-Oxo-6-keto-15-epi-16,16-dimethyl PGy1-methyl-, -äthyl-, -propyl- und -butylester sowie deren Methyl, Aethyl-, Propyl- und Butylketale. Hemiketale des 7-Oxo-6-keto-15-epi-16-phenoxy-17,18, 19,20-tetra-nor-PGF1&alpha;-methyl-, -äthyl-, -propyl- und -butylester sowie deren Methyl, Aethyl-, Propylund Butylketale. Hemiketale des 7-Oxo-6-keto-15-epi-20-methyl-PGF1&alpha;- methyl-, -äthyl-, -propyl- und -butylester sowie deren Methyl, Aethyl-, Propyl- und Butylketale. Werden während der Synthese die Schutzgruppen gemäss Beispiel 10 nicht entfernt, werden die 11,15-bis- Silyloxy-, 11,15-bis(Tetrahydropyran-2-yl-oxy) und 11,15-bis(a-Alkoxyalkyl)-derivate der oben angegebenen Verbindungen erhalten. gR6 = SilylTetrahydropyran2-yl, a-Alkoxyalkyl). Unter "epi"-Derivat ist ein Derivat zu verstehen1 in dem das durch die vor "epi" stehende Nummer gekennzeichnete Kohlenstoffatom einen Substituenten trägt, dessen Konfiguration der des Substituenten am entsprechenden Kohlenstoffatom der natürlichen Prostaglandine entgegengesetzt ist. Beispiel 11 7-Oxo-PGI2-E.ethylester (Verbindung der Formel I, worin Q = Methyl, R1, R2, R13 = Wasserstoff, X = trans-Vinyl R4 = B-asserstoff, Y = Methylen und R3 = Popyl sind) 20 mg (0,31 mMol) einer nach Beispiel 5 hergestellten Verbindung der Formel II (worin R5 = methyl, R6 = Di inethyl-tert.butyl-silyl sind und die übrigen Substituenten die im vorhergehenden Absatz angegebene Bedeutung haben) löst man in 5 ml Hexamethylphosphorsäuretriamid, rührt das Reaktionsgemisch drei Stunden bei 150 bis 1600C, giesst es in 18 ml Wasser, extrahiert die wässrige Phase 3 mal mit je 15 ml Aethylacetat, wäscht die vereinigten Aethylacetat-Extrakte mit gesättigter Natriumchloridlösung, trocknet sie mit wasserfreiem Natriumsulfat, filtriert und destillliert das Lösungsmittel ab. Das als Rückstand erhaltene Produkt, 250 mg, wird in 5 ml Tetrahydrofuran gelöst,und das nach Zugabe von 2 Aequivalenten des Tetrabutylammonium-fluorids erhaltene Gemisch wird bei Raumtemperatur drei Stunden gerührt. Das Lösungsmittel wird im Vakuum abdestilliert und der Rückstand in Aethylacetat gelöst. Die erhaltene Aethylacetatlösung wird mit Wasser, dann mit gesättigter wässriger Natrium chloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und schliesslich wird das Lö sungsmittel abdestilliert. Das als Rückstand erhaltene Oel wird an 10 g Silicagel mit Aethylacetat chromatographiert. Man erhält 62 ml (50 %) des gewünschten Produktes in Form eines farblosen Oels. Rf: 0,44 Laufmittel: Aethylacetat. ; 1H NMR: 5,37 (1H, t, O-C=CH-), 3,76 (3H, s-, 00OCR3) Beispiel 12 7-Oxo-PGI2-methylester 200 mg (0,31 mMol) der nach Beispiel 6 hergestellten Verbindiing der allgemeinen Formel II (worin R5 = Wasserstoff, R6,= Dimethyl-tert.butyl-silyl sind und die übrigen Substituenten die in Beispiel 11 angegebene Bedeutung haben) erhitzt man in 30 ml wasserfreiem Benzol und in einem wasserfreies Magnesiumsulfat enthaltenden Soxhlet-Extraktor zwei Stunden zum Sieden. Die prganische Phase wird zunächst mit Wasser, dann mit gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen, mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert, das Lösungsmittel abdestilliert und das erhaltene Rohprodukt in Tetrahydrofuran mit 2 Aequivalenten Tetrabutylammonium-fluorid behandelt. Die weitere Aufarbeitung des Reaktionsgemisches erfolgt in der in Beispiel 11 angegebenen Weise. Das Gemisch wird an 10 g Silicagel mit Aethylacetat chromatographiert. Man erhält 52 mg (45 %) des gewünschten Produktes in Form eines farblosen Oels. Die physikalischen Konstanten des Produktes stimmen mit denen des Beispiels 11 überein. Beispiel 13 7-Oxo-PGI2-methylester 90 mg (0,215 mMol) des nach Beispiel 1G erhaltenen 7-Oxo-6-keto-PGF1&alpha; -methylester-methylketals der Formel IT (worin R6 = Wasserstoff ist) werden in 0,8 ml Hexamethyl-pho sphorsäure-triamid gelöst und das Gemisch zwei Stunden bei 140 bis 1500C gerührt. Das Re aktionsgemisch wird wie in Beispiel 11 weiter aufgearbeitet. Das als Rückstand erhaltene Oel wird an 10 g Silicagel mit Aethylacetat chromatographiert. Man erhält 40 mg (47 ) des gewünschten Produktes in Form eines farblosen Oels. Die physikalischen Konstanten des Produktes stimmen mit denen des Reispiels 11 überein. Beispiel 14 7-Oxo-PGl2methylester-11 ,15-diacetat (Verbindung der Formel I, worin Q = Methyl, R1, R2 = Wasserstoff, R13 = Acetyl, R4 = ss-Wasserstoff, X = trans-Vinylen und Y = Methylen sind) 100 mg 7-Oxo-6-keto-PGF1&alpha;-methylester-methylketal- 11,15-diacetat werden in 3 ml Hexamethyl-phosphorsäuretriamid gelöst und in Gegenwart von 0,05 ml 3ssigsäure- anhydrid zwei Stunden bei 80 bis 1000C gerührt. Die weitere Aufarbeitung des Reaktionsgemisches erfolgt wie in Beispiel 11. Das Rohprodukt wird an 15 g Silicagel mit einem 1 : 1 Gemisch von Aethylacetat und Hexan chromatographiert. Man erhält 70 mg (72 %) eines Produktes in Form eines farblosen Oels. Rf: 0,65 Laufmittel: 1 : 1 Gemisch von Aethylacetat und Hexan. Beispiel 15 16,16-Dimethyl-7-oxo-PGI2-methylester (Verbindung der Formel I, worin R1 und R2 = Methyl ist und die übrigen Substituenten die in Beispiel 11 angegebene Bedeutung haben) 90 mg (0,21 mMol) 16,16-Dimethyl-7-oxo-6-keto-PGS '?or methylester-methylketal (worin R1 und R2 = Methyl sind) werden in 1 ml Hexamethyl-phosphorsäure-triamid gelöst und das Reaktionsgemisch zwei Stunden bei 140 bis 1500C gerührt. Die weitere Aufarbeitung erfolgt in der in Beispiel 13 angegebenen Weise0 Man erhält 50 mg (56 %) der gewünschten Verbindung in Form eines farblosen Oels. Rf: 0,52 (in Äethylacetat). Beispiel 16 7-Oxo-PGI2-Natriumsalz (Verbindung der Formel I, worin Q = Natrium ist und die übrigen Substituenten denen des Produktes des Beispiels 11 entsprechen) 50 mg (0,13 mMol) 7-Oxo-PGI2-methylester werden in 0,1 ml Methanol gelöst und das Gemisch nach Zugabe von 1,4 ml 0,1 n wässriger Natriumhydroxydlösung bei Raumtemperatur 24 Stunden gerührt. Die Lösung wird lyophilisiert. Man erhält 55 mg des gewünschten Produktes in Form einer weissen Masse. Unter Anwendung der Umsetzungen der Beispiele 11 bis 16 sind aus den nach den Beispielen 1 bis 10 hergestellten Verbindungen der Formel II die folgenden Verbindungen erhalten worden: 7-Oxo-16-phenoxy-17,18,19,20-tetra-nor-PGI2 und dessen C1 4-Alkyiester (Rf des Methylesters in Aethylacetat: 0,57). 7-Oxo-16-methyl-PGI2 und dessen C1 -Alkylester (Rf des Methylersters in Aethylacetat: 0,49). 7-Oxo-20-methyl-PGI2 und dessen C1 -Alkylester (Rf des Methylesters in Aethylacetat: 0,51). 7-Oxo-1 3, 14-didehydro-PGI2 und dessen C1-4-Alkylester (Rf des Methylesters in Aethylacetat: 0,47). 7-Oxo-15-methyl-PGI2 und dessen C1 4-Alkylester (Rf des Methylesters in Aethylacetat: 0,53). 7-Oxo-15-epi-PGI2 und dessen C1 4Alkylester (Rf des Methylesters in Aethylacetat: 0,50). 7-Oxo-15-epi-16,16-@methyl-FGI2 und dessen C1-4-Al kyle@ er (Rf des Methylesters in Aethcetet 7-Oxo-! 15-epi-16-phenoxy-17,18,19,20-tetra-nor-PGI2 und dessen C1-4 -Alklester (Rf des Methylesters in Aethylacetat: 0.63% 7-Oxo-15-epi-20-met@@@-PGI2 und dessen C1-4-Alkylester (Rf des Methylesters in Aethylacetat: 0,55). Die freien Säuren können durch die ;r; Beispiel 16 angegebene Verseifung aus dem Alkali@@tallsalz, z.B. der Natriumsalz, hergestellt werden, indem man dessen wässrige Lösung mit einer starken organischen oder anorganischen Säure ansäuert. Die freie Säure scheidet sich aus der Lösung aus.

Claims: Patentansrüche 1. Optisch aktive und racemische 7-Oxo-PGI2-derivate der allgemeinen Formel I EMI28.1 worin Q Wasserstoff, ein physiologisch verträgliches Kation oder niederes Alkyl, x cis- oder trans-CH-CH-, -C#C- oder -CH2-CX2-, R13 Wasserstoff, C1-4-Alkanoyl, eine Schutzgruppe der allgemeinen Formeln R7R8R9Si- oder R11-CH2-CR100R12 bedeuten, worin R7, R8 und R9 gleich oder verschieden sind und geradkettiges oder ver zweigtes C1,4-Alkyl bedeuten, R10 und R11 eich oder verschieden sind und Wasserstoff oder Methyl und R12 Methyl oder Aethyl bedeuten, oder die Tetrahydr-pyran-2-yl-gruppe, R4 Wasserstoff, niederes Alkyl in sterischer a- oder p-Konfiguration, R1 und R2 Wasserstoff oder niederes Alkyl, Y Methylen, Sauerstoff oder -NR- und R3 niederes Alkyl, gegebenenfalls monosubstitu iertes Phenyl oder substituiertes Heteroaryl bedeuten. 2. 7-Oxo-P(SI2-methylester. 3. 7-Oxo-PGI2-methylester-11,15-diacetat. 4. 16,16-Dimethyl- -oxo-PGI2-methylester. 5. 7-Oxo-PGI2-Natriumsalz 6. 7-Oxo-16-phenoxy-17,18,19,20-tetra-nor-PGI2 methylester. 7. 7-Oxo-16-methyl-PGI2-methylester. 8. 7-Oxo-20-methyl-PGI2-methylester. 9. 7-Oxo-13,14-didehydro-PGI2-methylester. 10. 7-Oxo-15-methyl-PGI2-methylester. 11. 7-Oxo-15-epi-PGI2-methylester. 12. 7-Oxo-15-epi-16,16-dimethyl-17,18,19,20-tetra nor-PGI2-methylester. 13. 7-Oxo-15-epi-16-phenoxy-17,18,19,20-tetra-nor- PGI2-methylester. 14. 7-Oxo-15-epi-20-methyl-PGI2-methylester. 15. Verfahren zur Herstellung von optisch aktiven oder racemischen 7-Oxo-PGI2-derivaten der allge meinen Formel I EMI30.1 worin Q Wasserstoff, ein physiologisch verträgliches Kation oder niederes Alkyl, X cis- oder trans-CH=CH-, -C#C- oder -CH2-CH2 R13 Wasserstoff, C1-4-Alkanoyl, eine Schutzgruppe der allgemeinen Formeln R7R8R9Si- oder R11-CH2-CR10OR12 bedeuten, worin R7, R8 und R9 gleich oder verschieden sind und geradkettiges oder ver zweigtes C1-4-Alkyl bedeuten, R10 und R11 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder Methyl und R12 Methyl oder Aethyl bedeuten, oder die Eetrahydro-pyran-2-yl gruppe R4 Wasserstoff, niederes Alkyl in sterischer a oder p-Konfiguration, R1 und R2 Wasserstoff oder niederes Alkyl, Y Methylen, Sauerstoff oder -NH- und niederes Alkyl, gegebenenfalls monosubstitu iertes Phenyl oder substituiertes Heteroaryl bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel III EMI31.1 worin R1, R2, R3, R4, X, Y und Q die oben angege bene Bedeutung haben und Ac Acetyl ist, mit einem niederen Alkanol in Gegenwart einer katalytischen Menge eines Säurekatalysators umsetzt, in den erhaltenen Ketalen der allgemeinen Formel IV EMI31.2 worin R1, R2, R3, R4, X, Y, Q und Ac die oben an gegebene Bedeutung haben und R5 niederes Alkyl ist, die Hydroxylgruppen durch Umsetzung mit einem Trialkylchlorsilan der allgemeinen Formel VII EMI31.3 einem Enol-äther der allgemeinen Formel VIII EMI32.1 worin R7, R8, R9 gleich oder verschieden sind und geradkettiges oder verzweigtes C1-C4- Alkyl bedeuten1 R10 und R11 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder Methyl und R12 Methyl oder Aethyl bedeuten oder mit 3,4-Dihydro-2H-pyran schützt und die erhaltenen Ketale der allgemeinen Formel V EMI32.2 worin R11 R2, R3 R4, R5, X, Y, Q und Ac die oben angegebene Bedeutung haben und R6 eine Silylgruppe der Formel R7R8R9Si-, eine a-Alkoxyalkyl- oder eine Tetrahy dropyran-2-yl-gruppe bedeutet in basischem Medium desacetyliert, die gebildete freieHydroxylgruppe der erhaltenen geschützten Ketale der allgemeinen Formel VI EMI33.1 worin R1, R2 R3, R4, R5, R6, X, Y und 2 die oben angegebene Bedeutung haben, gegebenenfalls nach Entfernung der R-Älkylgruppe durch Hydrolyse in aprotischen Lösungsmitteln, oxy- diert und die erhaltenen 7-Oxo-derivate der allgemeinen Formel II EMI33.2 worin R1, R2, R3, R4, R5, R6, X, Y und Q die oben angegebene Bedeutung haben, gegebenenfalls nach Abspalten der Schutzgruppen R6, das von einer Acylierung der bei der R6 Schutzgruppenabspaltung gebildeten freien Hydroxyl- gruppen mit niederem Alkanoyl gefolgt sein kann, wenn R5 niederes Alkyl ist, durch Abspalten eines Alkohols der Formel R5-OH, wenn R5 durch Wasserstoff ersetzt ist, durch Abspalten von Wasser in eine Verbindung der allgemeinen formel I überführt, in der gewünschtenfalls die Schutzgruppen R13 ab gespalten und/oder die Estergruppen verseift und/ oder die freie Säure in ein Salz oder einen Ester übergeführt wird. 16. Verfahren nach Anspruch 15, dadurch gekennzeich net, dass man as s Ausgangsverbindung eine Verbin- dung der allgemeinen Formeln III, IV, V, VI oder II, worin R1, R2, R3, R4, R5, R6, X, Y, Q und Ac die in Anspruch 15 angegebene Bedeutung haben, verwendet. 17. Pharmazeutische Präparate, die als Wirkstoff ein oder mehrere der 7-Oxo-PGI2-derivate der Ansprü che 1 bis 14 enthalten. Anliegend werden neue Seiten 28 und 36, in denen offensichtliche Schreibfehler berichtigt wurden, (dreifach) vorgelegt mit der Bitte, durch diese die ursprünglich eingereichten So 28 und 36 zu ersetzen. Patentansprüche 1. Optisch aktive und racemische 7-Oxo-PGI2-derivate der allgemeinen Formel I EMI38.1 worin Q Wasserstoff, ein physiologisch verträgliches Kation oder niederes Alkyl, X cis- oder trans-CH=CH-, -C-C- oder -CH2-CH2-, R13 Wasserstoff, C1 4-Alkanoyl, eine Schutzgruppe der allgemeinen Formeln R7R8R9Si- oder R11-CH2-CR100R12 bedeuten, worin R7, R8 und R9 gleich oder verschieden sind und geradkettiges oder ver zweigtes C1-4-Alkyl bedeuten, R10 und R11 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder Methyl und R12 Methyl oder Aethyl bedeuten, oder die Tetrahydro-pyran-2-yl-gruppe R4 Wasserstoff, niederes Alkyl in sterischer a- oder ss-Konfiguration, R1 und R2 Wasserstoff oder niederes Alkyl, Y Methylen, Sauerstoff oder -NH- und R3 niederes Alkyl, gegebenenfalls monosubstitu- iertes Phenyl oder substituiertes Heteroaryl bedeuten. EMI39.1 worin R7, R8, R9 gleich oder verschieder. sind und geradkettiges oder verzweigtes C1-C4- Alkyl bedeuten, R10 und R11 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder Methyl und R12 Methyl oder Aethyl bedeuten oder mit 3,4-Dihydro-2H-pyran schützt und die erhaltenen Ketale der allgemeinen Formel V EMI39.2 worin R1, R2, R3, R4, R5, X, Y, Q und Ac die oben angegebene Bedeutung haben und R6 eine Silylgruppe der Formel R7R8ss9Si-, eine a-Alkoxyalkyl- oder eine Tetrahy- dropyran-2-yl-gruppe bedeutet in basischem Medium desacetyliert, die gebildete freie Hydroxylgruppe der erhal tenen geschützten Ketale der allgemeinen Formel VI

Inventors: DER GEB. FOLDVARY, JULIA, DIPL.ING.CHEM., IVANICS, JOZSEF, DIPL.ING.CHEM,, KOVACS, GABOR, DR. DIPL.ING.CHEM., PALLAGI, ISTVAN, PAPP GEB. BEHR, AGNES, DIPL.ING.CHEM., SIMONIDESZ, VILMOS, DR. DIPL.ING.CHEM.,, STADLER, ISTVAN, DR., Dér geb. Földváry, Julia, Dipl.Ing.Chem., Ivanics, József, Dipl.Ing.Chem,, Kovács, Gábor, Dr. Dipl.Ing.Chem., Pallagi, István, Stadler, István, Dr.
Applicants: CHINOIN GYOGYSZER ES VEGYESZETI TERMEKEK GYARA RT.
Application year: 1980
Main classification: C07D307
IPC codes: C07F7, A61P1, A61K31, A61P7, A61P43, C07D307, A61P11