ANTIMYCOTIC AGENT CONTAINING AN ACYLATED IMIDAZOLYL-GAMMA-FLUORPINACOLYL DERIVATIVE AND ITS PREPARATION

Abstract: 1. Antimycotic agent, characterized in that it contains at least one acylated imidazolyl-gamma-fluoropinacolyl derivative of the general formula see diagramm : EP0026856,P12,F2 in which R represents methyl, ethyl, isobutyl, chloromethyl, dichlormethyl, chloroethyl, chloropropyl, methacryl or cyclohexyl, or phenyl, benzyl or phenoxymethyl which is optionally monosubstituted or polysubstituted by chlorine, bromine methyl or methoxy, or methoxy, ethoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy, methyl- or ethylamino, dimethylamino, methoxycarbonylamino, ethoxycarbonylamino or methoxymethylamino, X represents hydrogen or fluorine, Z represents chlorine, bromine, methyl, ethyl, cyclohexyl, methoxy, methylthio, trifluoromethyl, methoxycarbonyl, cyano or nitro, or phenyl, benzyl or phenoxy which is optionally substituted by chlorine, and n represents 0, 1 or 2, and/or physiologically acceptable acid addition salts and metal salt complexes thereof.

Description: Antimikrobielle Mittei Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung von neuen acylierten Imidazolyl-Y-fluorninakolyl-Derivaten als antimikrobielle Mittel, insbesondere als Antimykotika. Es ist bereits bekannt geworden, dass acylierte l-imidazol- yl-2-hydroxy-butan-Derivate, wie insbesondere im Phenyl tell substituierte 2-Acyloxy- bzw. 2-Carbamoyloxy-3,3- Åaimethyl-1-phenory-1-(imidazol-1-yl)-butane, gute anti- mikrobielle Eigenschaften aufweisen (vergleiche DE-OS 25 04 865 [LeA 16 945J). Deren Wirkung ist jedoch, insbesondere in-vivo gegen Candida nicht immer ganz be lriedlgend . Es wurde gefunden, dass die neuen acylierten Imidazolyl- fluorpinakolyl-Derivate der allgemeinen Formel EMI2.1 in welcher R für Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Alkoxy, Alkoxyalkyl, Cycloalkyl, Halogenalkyl, gegebenenfalls substituier tes Phenyl, Phenylalkyl oder Phenoxyalkyl, Alkylamino, Dialkylamino, gegebenenfalls substituiertes Phenyl amino, Halogenalkylamino, Alkoxycarbonylamino oder Alkoxyalkylamino steht, X für Wasserstoff oder Fluor steht, Z für Halogen, Alkyl, Cycloalkyl, Alkoxy, Halogenalkyl, Alkylthio, Alkoxycarbonyl, gegebenenfalls substitu iertes Phenyl, Phenoxy und Phenylalkyl, Cyano oder Nitro steht und n für ganze Zahlen von 0 bis 5 steht, und deren physiologisch verträglichen Säureadditions Salze und Metallsalz-Komplexe gute antimikrobielle, insbesondere antimykotische Eigenschaften aufweisen. Die Verbindungen der Formel (I) besitzen zwei asymmetrische Kohlenstoffatome; sie können deshalb in der erythro- wie in der threo-Form vorliegen. In beiden Fällen liegen sie vorwiegend als Racemate vor. überraschenderweise zeigen die erfindungsgemäss verwendbaren acylierten Imidazolyl-r-fluorpinakolyl-Derivate der Formel (I) eine bessere antimykotische Wirksamkeit, insbesondere in vivo gegen Candida, als die aus dem Stand der Technik bekannten acylierten bzw. carbamoylierten 1-Imidazolyl-2-hydroxy-butan-Derivate, die chemisch die naheliegendsten Verbindungen sind. Die erfindungsgemäss verwendbaren Stoffe stellen somit eine Bereicherung der Pharmazie dar. Die erfindungsgemässen acylierten Imidazolyl-r-fluorpinakolyl-Derivate sind durch die Formel (I) allgemein definiert. In dieser Formel steht R vorzugsweise für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit 1 bis 8, insbesondere 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, geradkettiges oder verzweigtes Alkenyl und Alkinyl mit jeweils 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, Halogenalkyl mit 1 bis 2 Kohlenstoff- und 1 bis 5 Halogenatomen, insbesondere Fluor oder Chlor, Alkoxy und Alkoxyalkyl mit 1 ois 4 Kohienstoffatomen in jedem Alkylteil sowie Cycloalkyl mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen, wie insbesondere Cyclohexyl. R steht ausserdem vorzugsweise für gegebenenfalls substituiertes Phenyl und gegebenenfalls im Phenylteil substituiertes Phenylalkyl sowie Phenoxyalkyl mit jeweils bis zu 2 Kohlenstoffatomen im Alkylteil. Dabei kommen als Phenyl-Substituenten vorzugsweise infrage: Halogen, Cyano, Nitro oder Alkyl und Alkoxy mit jeweils 1 bis 2 Kohlenstoffatomen. Weiterhin steht R vorzugsweise für Alkylamino mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, für Dialkylamino mit 1 bis 4, insbesondere 1 oder 2 Kohlenstoffatomen in jedem Alkylteil, Halogenalkylamino mit bis zu 4 Kohlenstoff- und bis zu 5 gleichen oder verschiedenen Halogenatomen, wie insbesondere Fluor- und Chloratomen, sowie für Alkoxycarbonylamino und Alkoxyalkylamino mit jeweils 1 bis 4 Kohlenstoffatomen in jedem Alkylteil. R steht vorzugsweise für gegebenenfalls einfach oder mehrfach substituiertes Phenylamino, wobei als Substituenten vorzugsweise infrage kommen: Halogen, Nitro, Cyano, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkoxy und Alkylthio mit jeweils 1 oder 2 Kohlenstoffatomen, Halogenalkyl mit bis zu 2 Kohlenstoffund bis zu 5 gleichen oder verschiedenen Halogenatomen, wie insbesondere Fluor- und Chloratomen sowie Alkoxycarbonylalkenyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkylteil und 2 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkenylteil. X steht vorzugsweise für Wasserstoff oder Fluor. Z steht vorzugsweise für Halogen, Cyano, Nitro, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen, wie insbesondere Cyclohexyl, Halogenalkyl mit bis zu 2 Kohlenstoff- und bis zu 5 Halogenatomen, wie insbesondere Fluor- und Chloratomen; weiterhin vorzugsweise für Alkoxycarbonyl mit insgesamt bis zu 5 Kohlenstoffatomen, Alkoxy und Alkylthio mit jeweils bis zu 2 Kohlenstoffatomen. Z steht ausserdem vorzugsweise für gegebenenfalls substituiertes Phenyl und Phenoxy, wobei als Substituenten vorzugsweise infrage kommen: Halogen, Amino, Cyano, Nitro oder Alkyl mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen; schliesslich noch vorzugsweise für gegebenenfalls substituiertes Phenylalkyl mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen im Alkylteil, wobei als Substituenten im Alkylteil vorzugsweise Alkylcarbonyloxy mit insgesamt bis zu 3 Kohlenstoffatomen und als Substituenten im Phenylteil vorzugsweise Halogen, Nitro und Cyano genannt sein sollen. Der Index n steht vorzugsweise für die Zahlen 0 bis 3. Ganz besonders bevorzugt sind diejenigen Verbindungen der Formel (I), in denen R für Methyl, Ethyl, Isobutyl, Chlor- methyl, Dichlormethyl, Chlorethyl, Chlorpropyl, Methacryl, Cyclohexyl, gegebenenfalls einfach oder mehrfach substituiertes Phenyl, Benzyl oder Phenoxymethyl mit Chlor, rom, Methyl oder Methoxy als Substituenten, ferner für Methoxy, Ethoxy, Isopropoxy, Butoxy oder Isobutoxy, Methyl- und Ethylamizio, Dimethylamino, Phenylamino, Chlorphenylmino, Chlorethylamino, Methoxycarbonylamino, Ethoxycarbonyl2=ino und Methoxymethylamino steht, X für Wasserstoff oder Fluor steht; Z für Chlor, Brom, Methyl, Ethyl, Cyclohexyl, Methoxy, Methylthio, Trifluormethyl, Methoxycarbonyl, Cyano, Nitro sowie gegebenenfalls durch Chlor subsfiituierles Phenyl, Benzyl oder Phenoxy steht und n für 0, 1 oder 2 steht. Im einzelnen seien ausser den Herstellungsbeispielen .t-d den Beispielen der Tabelle 1 folgende Verbindungen der allgemeinden Formel (I) genannt EMI5.1 EMI5.2 <tb> <SEP> R <SEP> X <tb> -CHC12 <SEP> H <SEP> 4-Cl <tb> -GEiCl <SEP> H <SEP> 4-Cl <tb> <SEP> H <tb> - <SEP> 4 <SEP> 4 <tb> o <SEP> Cl <SEP> H <tb> <SEP> - <SEP> W <SEP> CHs <SEP> H <SEP> 4 <SEP> t <tb> EMI6.1 <tb> R <SEP> x <SEP> Zn <tb> -NECH3 <SEP> H: <SEP> 4-C1;2-CF3 <tb> -N'HCE3 <SEP> H <SEP> 2-C1 <tb> -NHC2H5 <SEP> H <tb> -C*Hg-i <SEP> H <SEP> 4-Br <tb> <SEP> H <SEP> H <SEP> 2,4-C12 <tb> -C2 <SEP> E; <SEP> H <SEP> 2,4-C12 <tb> -CX3 <SEP> H <SEP> 4-OCH3 <tb> -CHzCl <SEP> H <SEP> 3-CF3 <tb> -CHC12 <SEP> H <SEP> 4-CO-OCE; <tb> -MHCH20Ci3 <SEP> H <tb> -NHCH2 <SEP> 0C2 <SEP> H <SEP> H <tb> -NH-COOCH3 <SEP> H <tb> -H-COOC2H, <SEP> r4 <SEP> H <SEP> LA <tb> -N(CH3)2 <SEP> H <tb> -OCH3 <SEP> H <tb> CH3 <SEP> H <SEP> 4 <SEP> o <SEP> C1 <tb> <SEP> C3 <SEP> H <SEP> 4-0 <tb> H <SEP> H <SEP> 4-OCi <tb> CH3 <SEP> H <SEP> 4-CN <tb> CH3 <SEP> H <SEP> 4-NO2 <tb> -CY2oC2H; <SEP> H <SEP> 2,4-C12 <tb> -NHCH(cH3)2 <SEP> H <SEP> 2,4-C12 <tb> -NH-CH2OCH3 <SEP> H <SEP> 2,4-512 <tb> -OC2Hj <SEP> H <SEP> 2,4-C12 <tb> -c(cH3)=CH2 <SEP> H <SEP> 2,4-C12 <tb> -NH-CH3 <SEP> H <SEP> 2, <SEP> 4-ci2 <tb> EMI7.1 <tb> <SEP> R <SEP> x <SEP> Zn <tb> -CX2 <SEP> -CH <SEP> ( <SEP> C'; <SEP> )2 <SEP> H: <SEP> 2,4-C12 <tb> <SEP> H <SEP> 4 <SEP> z <SEP> 2,4-C12 <tb> -CH2-CH2Ci <SEP> H <SEP> 2,4-C12 <tb> -OH2 <SEP> OH2 <SEP> -C <SEP> Ci <SEP> H <SEP> 2,4Ci2 <tb> -NH-Cl <SEP> H <SEP> 2, <SEP> 4-C12 <tb> -CY;C12 <SEP> H <SEP> 2,4-C12 <tb> -OH2 <SEP> Cl <SEP> H <SEP> 2,4-C12 <tb> H <SEP> OCH3 <SEP> H <SEP> 2,4-C12 <tb> <SEP> OH2 <SEP> O01 <SEP> H <SEP> 2,4C12 <tb> H <SEP> E <SEP> 2,4-C2 <tb> <SEP> H <SEP> H <SEP> 2,4-C12 <tb> o <SEP> C1 <SEP> H <SEP> 2,4-C12 <tb> OH2 <SEP> 002 <SEP> H <SEP> H <SEP> 4-C1 <tb> -CH-CH(CHs <SEP> 52 <SEP> H <SEP> 4-C1 <tb> -NH-CH20CXss <SEP> H <tb> -OC, <SEP> ; ;4 <SEP> H <SEP> 4-C1 <tb> -C(OH3)=CH2 <SEP> H <SEP> 4-C1 <tb> -0H2-OH(CH3)2 <SEP> H <SEP> 4-C1 <tb> 0H2 <SEP> H <SEP> 4-01 <tb> -CX2-CH2C1 <SEP> H <SEP> 4-C1 <tb> -C <SEP> -C%, <SEP> -CH, <SEP> C1 <SEP> H <SEP> 4-C1 <tb> -NH <SEP> 4 <SEP> -1 <SEP> H <SEP> 4-C1 <tb> 4 <SEP> OCH3 <SEP> H <SEP> 4-C1 <tb> <SEP> OHa <SEP> b <SEP> C1 <SEP> H <SEP> 4-C1 <tb> -NH-CH3 <SEP> H <SEP> 4-C1 <tb> CH3 <SEP> H <SEP> 4-C1 <tb> EMI8.1 <tb> R <SEP> X <SEP> Zn <tb> 0 <SEP> H <SEP> 4-C1 <tb> O <SEP> H <SEP> 4-C1 <tb> b <SEP> C1 <SEP> H <SEP> 4-C1 <tb> -S3HCH3 <SEP> F <SEP> 2,4-C12 <tb> -ic:a-.3 <SEP> F <SEP> 4-C1 <tb> <SEP> C1 <tb> -NECH3 <SEP> F <SEP> 4 <SEP> 4 <tb> -nEC2H; <SEP> F <SEP> 4 <SEP> 4 <tb> -NHCH2OCEt <SEP> F <tb> -NH-CH(0H3)2 <SEP> F <tb> -CH2 <SEP> OCa <SEP> H5 <SEP> F <SEP> 4-C1 <tb> -NH-CH(CH3 <SEP> )2 <SEP> F <SEP> 4-C1 <tb> N0H2 <SEP> OCH3 <SEP> F <SEP> 4-C1 <tb> -OC2H; <SEP> F <SEP> 4-C1 <tb> -C(CX3 <SEP> )=5z2 <SEP> F <SEP> 4-C1 <tb> -0H2-CH(cH3) <SEP> F <SEP> 4-C1 <tb> -CH2 <SEP> 4 <SEP> F <SEP> 4-C1 <tb> <SEP> -CH2-CH2C1 <SEP> F <SEP> 4-C1 <tb> -CH2-CH2-CH2C1 <SEP> F <SEP> 4-C1 <tb> -ME <SEP> 4 <SEP> -C1 <SEP> F <SEP> 4-C1 <tb> -CHC12 <SEP> F <SEP> 4-C1 <tb> <SEP> Cm201 <SEP> F <SEP> 4-C1 <tb> oOCz3 <SEP> F <SEP> 4-C1 <tb> - <SEP> 2-O <SEP> t <SEP> -C1 <SEP> F <SEP> 4-C1 <tb> <SEP> F <SEP> F <SEP> 4-C1 <tb> EMI9.1 <tb> R <SEP> X <SEP> Zn <tb> <SEP> F <SEP> F <SEP> 4-C1 <tb> C1 <SEP> F <SEP> 4-01 <tb> -CH2OC2H; <SEP> F <SEP> 2,4-C12 <tb> -MH-CH(CH3)2 <SEP> F <SEP> 2,4-C12 <tb> <SEP> -0E-Cn2 <SEP> 0at3 <SEP> F <SEP> 2,4-C12 <tb> -CC2 <SEP> 55 <SEP> F <SEP> 2,4-Ca <SEP> 2 <tb> -C(CH3 <SEP> )=CH2 <SEP> F <SEP> 2,4-C12 <tb> -c--OH(CH3)2 <SEP> F <SEP> 2,4-C12 <tb> -CH2 <SEP> 4 <SEP> F <SEP> 2,4-C12 <tb> -OH2 <SEP> -OH2 <SEP> Cl <SEP> F <SEP> 2,4-C12 <tb> -CH2 <SEP> -CH2 <SEP> -CH2 <SEP> Cl <SEP> F <SEP> 2,4-C12 <tb> <SEP> -.2H <SEP> x <SEP> C1 <SEP> F <SEP> 2,4-C12 <tb> -C.iCl2 <SEP> F <SEP> 2,4-C12 <tb> -CH2C1 <SEP> F <SEP> 2,4-C12 <tb> < <SEP> OCHs <SEP> F <SEP> 2,4-C12 <tb> &commat;OH2OC1 <SEP> F <SEP> 2,40l2 <tb> F <SEP> F <SEP> 2,4-C12 <tb> <SEP> F <SEP> F <SEP> 2,4-C12 <tb> -C1 <SEP> F <SEP> 2,4-C1 <tb> Die erfindungsgemäss zu verwendenden Wirkstoffe, deren Säureadditionssalze und Metallsalz-Komplexe sind noch nicht bekannt. Sie können jedoch gemäss einem eigenen Vorschlag hergestellt werden, indem man l-Imidazolyl-2- hydroxy-butan-Derivate der Formel EMI10.1 in welcher .X,Z und n die oben angegebene Bedeutung haben, a) mit Säurehalogeniden nach bekannten Methoden, z.3. in molaren Mengen in Gegenwart eines inerten or ganischen Lösungsmittels, z.B. Essigester, bei Tem peraturen zwischen 0 und IOOOC umsetzt. Die Verbindungen der Formel (I) fallen in Form is-er Hydrohalogenide an und können als solche isoliert werden, indem man sie durch Zugabe eines organischen Solvents, z.B. Hexan, ausfällt, absaugt und gege benenfalls durch Umkristallisation reinigt. Die Ver bindungen der Formel (I) können auch in Form ihrer freien Basen isoliert werden, indem man das Reaktion gemisch mit wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung versetzt und die Base nach üblichen Methoden isoliert. Die Verbindungen der Formel (I) können ferner dadurch hergestellt werden, dass man Verbindungen der Formel (1I) b) mit Säureanhydriden nach bekannten Methoden, z.B. in molaren Mengen in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels, z,B. Aceton oder Ueberschuss an Säure anhydrid und in Gegenwart eines sauren oder basischen Katalysators, z.B. Natriumacetat, bei Temperaturen zwischen 0 und 1500C umsetzt und die Verbindungen der Formel (I) in üblicher Weise isoliert, oder c) mit Ketenen nach bekannten Methoden, z.B. in molaren Mengen in Gegenwart eines inerten organischen Lösungs- mittels, z.B. Essigester, und in Gegenwart eines sauren oder basischen Katalysators, z.B. Natriumacetat, bei Temperaturen zwischen -10 und 70 C umsetzt und die Ver bindungen der Formel (I) in üblicher Weise isoliert, oder d) mit Isocyanaten nach bekannten Methoden, z.3. in molaren Mengen in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels, z.B. Essigester, und in Gegenwart eines Katalysators, z.B. Triethylamin, bei Temperaturen zwi schen 0 und 1000C umsetzt und die Verbindungen der Formel (I) in üblicher Weise isoliert und gegebenenfalls durch Umsetzen mit Säuren sie Säureadditions-Salze bzw. durch Reaktion mit Metallsalzen die Metallsalz-Komplexe erstellt. Die l-Imidazolyl-2-hydroxy-butan-Derivate der Formel (TI) sind noch nicht bekannt; sie sind jedoch Gegenstand einer eigenen älteren Anmeldung, die noch nicht ver öffentlicht ist (vergleiche Deutsche Fatentanmeldung P 29 18 893 CLeA 19 6192 vom 10.5.1979) und können hergestellt werden, indem man Halogenetherketone der Formel EMI12.1 in welcher X,Z und n die oben angegebene Bedeutung haben und Hal für Halogen, vorzugsweise Chlor oder Brom steht, mit Imidazol in Gegenwart eines Säurebindemittels, wie beispielsweise Natriumcarbonat oder ein Ueberschuss animidazol, und gegebenenfalls in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels, wie beispielsweise Aceton oder Acetonitril, bei Temperaturen zwischen 60 und 1200C umsetzt und die erhaltenen Keto-Derivate nach bekannten Methoden reduziert, wie z.B. durch Umsetzung mit komplexen Hydriden, wie insbesondere Natriumborhydrid, gegebenenfalls in Gegenwart eines polaren organischen Lösungsmittels, wie beispielsweise Alkohole, bei Temperaturen zwischen 0 und 30 C; oder durch Umsetzung mit Aluminiumisopropylat in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels, wie beispielsweise Isopropanol, bei Temperaturen zwischen 20 und 1200C. Die Aufarbeitung erfolgt in üblicher Weise. Die Halogenetherketone der Formel (III) sind noch nicht bekannt. Sie sind jedoch ebenfalls Gegenstand der oben genannten eigenen älteren Anmeldung, die noch nicht ver öffentlicht ist. Sie können nach bekannten Verfahren (vergleiche z.B. DE-OS 26 32 602 CLeA 17 2743) erhalten werden, indem man z.B. bekannte Phenole der Formel EMI13.1 in welcher Z und n die oben angegebene Bedeutung haben, mit einem Halogenketon der Formel EMI13.2 in welcher X die oben angegebene Bedeutung hat und Hal' für Chlor oder Brom steht, umsetzt. Das noch verbleibende aktive Wasserstoffatom wird anschliessend in üblicher Weise gegen Halogen ausgetauscht (vgl. auch die Herstellungsbeispiele). Die Halogenketone der Formel (V) sind ebenfalls noch nicht bekannt und ebenfalls Gegenstand der oben genannten eigenen älteren Anmeldung, die noch nicht veröffentlicht ist. Sie können auf allgemein übliche und bekannte Weise erhalten werden, indem man Fluorderivate des 3,3-Dimethyl-butan-2-ons der Formel EMI14.1 in welcher X die oben angegebene Bedeutung hat, mit Chlor oder Brom in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels, wie beispielsweise Ether oder chlorierte Kohlenwasserstoffe, bei Raumtemperatur versetzt (vergleiche auch die Herstellungsbeispiele), oder mit üblichen Chlorierungsmitteln, wie beispielsweise Sulfurylchlorid bei 20 bei 600C umsetzt. Die Fluorderivate des 3,3-Dimethyl-butan-2-ons der Formel (VI) sind ebenfalls nicht bekannt. Sie sind jedoch Gegenstand einer eigenen älteren Patentanmeldung, die noch nicht veröffentlicht ist (vergleiche die Deutsche Patentanmeldung P 28 43 767 CLeA 18 985] vom 6.10.1978). Man erhält die Fluorderivate des 3,3-Dimethylbutan-2-ons der Formel (VI), wenn man Sulfonsäureester der Formel EMI14.2 in welcher R1 für Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, insbesondere Methyl, oder Aryl mit 6 bis 12 Kohlenstoffatomen, insbesondere Phenyl oder Tolyl, steht und Y für Wasserstoff oder die Gruppe -O-SO2-R' steht, mit Metallfluoriden, wie beispielsweise Natrium- und Kaliumfluorid, in Gegenwart eines polaren organischen Lösungsmittels, wie beispielsweise Di, Tri- oder Tetraethylenglykol, bei Temperaturen zwischen 80 und 2500C umsetzt (vgl.auch die Herstellungsbeispiele). Die SuLfonsäureester der Formel (VII) sind teilweise bekannt (J.Org.Chem. 35, 2391 (1970)). Die noch nicht beschriebenen Verbindungen können nach literaturbekannten Verfahren aus den entsprechenden Hydroxybutanonen und Sulfochloriden in Gegenwart von Basen hergestellt werden (siehe z.B. Mouben-Weyl, Methoden der Org.Chemie, Bd.IX, S.388 und 663, sowie die Angaben bei den Herstellungsbeispielen). Im einzelnen seien als Beispiele für die Ausgangsstoffe der Formel (II) genannt: EMI15.1 EMI16.1 <tb> <SEP> Z=I <SEP> X <SEP> x <tb> <SEP> W <SEP> wo <tb> <SEP> H <SEP> H <SEP> ¯ <SEP> F <tb> <SEP> 2-01 <SEP> H <SEP> 2-C1 <SEP> F <tb> <SEP> 3-C1 <SEP> H <SEP> 3-Ci <SEP> F <tb> <SEP> 4-C1 <SEP> H <SEP> 4-C1 <SEP> F <tb> <SEP> H <SEP> H <SEP> 2-F <SEP> F <tb> <SEP> e <SEP> 3-F <SEP> H <SEP> 3-F <SEP> F <tb> <SEP> 4-F <SEP> H <SEP> 4-F <tb> <SEP> 2--r <SEP> H <SEP> 2-3r <SEP> F <tb> 3-Br <SEP> H <SEP> . <SEP> 3-Br <SEP> F <tb> <SEP> 4-3r <SEP> H <SEP> 4-Br <SEP> F <tb> <SEP> 2, <SEP> 4-CTz <SEP> 5 <SEP> 2,4-Clz <SEP> F <tb> <SEP> 2CH3 <SEP> > <SEP> H <SEP> 2-CHss <SEP> F <tb> <SEP> 4-CF.3 <SEP> H <SEP> 4-CYe <SEP> F <tb> <SEP> 2-C1,4-CH, <SEP> H <SEP> 2-Cl,4-CYss <SEP> F <tb> <SEP> 4-Cl,2-CHss <SEP> H <SEP> 4-Cl,2-CHi <SEP> F <tb> <SEP> 4-J <SEP> H <SEP> 4-5 <SEP> F <tb> <SEP> 4-CN <SEP> H <SEP> 4-CN <tb> <SEP> 2-NO2 <SEP> H <SEP> 2-NO2 <SEP> F <tb> <SEP> 4-COOCX; <SEP> H <SEP> 4-COOCXs <SEP> F <tb> <SEP> L-COOC2H <SEP> H <SEP> H <SEP> 4-COOC2Hi <SEP> F <tb> <SEP> 4 <SEP> 4 <SEP> H <SEP> 4 <SEP> 4 <SEP> F <tb> <SEP> 2 <SEP> 4 <SEP> H <SEP> . <SEP> 2 <SEP> 4 <SEP> F <tb> <SEP> 4Cl <SEP> 4-(0)-C1 <SEP> F <tb> Zur Herstellung von physiologt/sch verträglichen Säure additionssalzen der Verbindungen der Formel (I) kopsen vorzugsweise folgende Säuren.infrage: Die Halogenwasser- stoffsäuren, wie z.B. die Chlorwasserstoffsäure und die Bromwasserstoffsäure, insbesondere die Chlorwasser- stoffsäure, ferner Phosphorsäure, Salpetersäure, Schwefelsäure, mono- und bifunktionelle Carbonsäuren und Hydroxycarbonsäuren, wie z.B. Essigsäure, Maleinsäure, Bernstein- säure, Fumarsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Salizylsäure, Sorbinsäure, Milchsäure, sowie Sulfonsäure, wie z.B. p Toluolsulfonsäure und 1, 5-Naphthalindisulfonsäure. Die Säureadditions-Salze der Verbindungen der For=el (I) können in einfacher Weise nach üblichen Salzbildungsme thoden, z.B. durch Lösen einer Verbindung der Formel (I) in einem geeigneten inerten Lösungsmittel und Hinzufügen der Säure, z.B. Chlorwasserstoffsäure, erhalten werden und in bekannter Weise, z.B. durch Abfiltrieren, isoliert und gegebenenfalls durch Waschen mit einem inerten organischen Lösungsmittel gereinigt werden. Zur Herstellung von Metallsalz-Komplexen der Verbindungen der Formel (I) kommen vorzugsweise Salze von Metallen der II. bis IV. Haupt- und der I. und II. sowie IV. bis VIII. Nebengruppe infrage, wobei Kupfer, Zink, M ng2n, Magne sium, Zinn, Eisen und Nickel beispielhaft genannt seien Als Anionen der Salze kommen solche in Betracht, die sich vorzugsveise von folgenden Säuren ableiten: Halogen wasserstoffsäuren, wie z.B. die Chlorwasserstoffs > -r2 und die Bromwasserstoffsäure, ferner Phosphorsäure, Salpetersäure und Schwefelsäure. Die Metallsalz-Komplexe von Verbindungen der Formel (I) können in einfacher Weise nach üblichen Verfahren erhalten werden, so z.B.durch Lösen des Metallsalzes in Al- kohol,z.B.nthanol und Hinzufügen zur Verbindung der formel (I).Man kann Metallsalz-Eomplexe in bekannter Weise,z,B. durch Abfiltrieren, Isolieren und gegebenenfalls durch Umkristallisation reinigen. Die erfindungsgemäss verwendbaren Verbindungen der Formel (1), ihre Säureadditions-Salze und Metallsalz-Komplexe weisen antimikrobielle, insbesondere starke antimykotische Wirkungen auf. Sie besitzen ein sehr breites antimykotisches Wirkungsspektrum, insbesondere gegen Dermatophyten und Sprosspilze sowie biphasische Pilze, z.B. gegen Candida-Arten, wie Candida albicans, Epidermophyton-Arten, wie Epidermophyton floccosum, Aspergillus Arten, wie Aspergillus niger und Aspergillus fumigatus, wie Trichophyton-Arten, wie Trichophyton mentagrophytes, Microsporon-Arten, wie Microsporon felineum sowie Penicillium-Arten, wie Penicillium commune. Die Auf zählung dieser Mikroorganismen stellt keinesfalls eine Beschränkung der bekämpfbaren Keime dar, sondern hat nur erläuternden Charakter. Als Indikationsgebiete in der Humanmedizin können beispielsweise genannt werden: Dermatomykosen und Systemmykosen durch Trichophyton mentagrophytes und andere Trichophytonarten, Mikrosporonarten, Epidermophyton floccosum, Sprosspilze und biphasische Pilze sowie Schimmelpilze hervorgerufen. Als Indikationsgebiet in der Tiermedizin können beispielsweise aufgeführt werden: Alle Dermatomykosen und Systemmykosen, insbesondere solche, die durch die obengenannten Erreger hervorgerufen werden. Zur vorliegenden Erfindung gehören pharmazeutische Zubereitungen, die neben nicht toxischen, inerten pharmazeutisch geeigneten Träger stoffen einen oder mehrere erfindungsgemässe Wirkstoffe enthalten oder die aus einem oder mehreren erfindungsgemässen Wirkstoffen bestehen sowie Verfahren zur Herstellung dieser Zubereitungen. Zur vorliegenden Erfindung gehören auch pharmazeutische Zubereitungen in Dosierungseinheiten. Dies bedeutet, dass die Zubereitungen in Form einzelner Teile, z.B. Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen, Suppositorien und Ampullen vorliegen, deren Wirkstoffgehalt einem Bruchteil oder einem Vielfachen einer Einzeldosis entsprechen. Die Dosierungseinheiten können z.B. 1,2,3 oder 4 Eineldcsen oder 1/2, 1/3 oder 1/4 einer Einzeldosis enthalten. Eine Einzeldosis enthält vorzugsweise die Menge Wirkstoff, die bei ein er Applikation verabreicht wird und die gewöhnlich einer ganzen, einer halben oder einem Drittel oder einem Viertel einer Tagesdosis entspricht. Unter nicht toxischen, inerten pharmazeutisch geeigneten Trägerstoffen sind feste, halbfeste oder flüssige Verdünnungsmittel, Füllstoffe und Formulierungshilfsmittel jeder Art zu verstehen. Als bevorzugte pharmazeutische Zubereitungen seien Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen, Granulate, Suppositorien, Lösungen, Suspensionen und Emulsionen, Pasten, Salben, Gele, Cremes, Lotions, Puder und Sprays genannt. Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen und Granulate können den oder die Wirkstoffe neben den üblichen Trägerstoffen enthalten, wie (a) Füll- und Streckmittel, z.B. Stärken, Milchzucker, Rohrzucker, Glukose, Mannit und Kieselsäure, (b) Bindemittel, z.B. Carboxymethylcellulose, Alginate, Gelatine, Polyvinylpyrrolidon, (c) Feuchthaltemittel, z.B. Glycerin, (d) Sprengmittel, z.B. Agar-Agar, Calciumcarbonat und Natriumbicarbonat, (e) Lösungsverzögerer, z.B. Paraffin und (f) Resorptionsbeschleuniger, z.B. quarternäre Ammoniumverbindungen, (g) Netzmittel, z.B. Cetylalkohol, Glycerinmonostearat, (h) Adsorptionsmittel, z.B. Kaolin und Bentonit und (i) Gleitmittel, z.B. Talkum, Calcium- und Magnesiumstearat und feste Polyäthylenglykole oder Gemische der unter (a) bis (i) aufgeführten Stoffe. Die Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen und Granulate können mit den üblichen gegebenenfalls Opakisierungsmittel enthaltenden Überzügen und Hüllen versehen sein und auch so zusammengesetzt sein, dass sie den oder die Wirkstoffe nur oder bevorzugt in einem bestimmten Teil des Intestinaltraktes, gegebenenfalls verzögert abgeben, wobei als Einbettungsmassen z.B. Polymersubstanzen und Wachse verwendet werden können. Der oder die Wirkstoffe können gegebenenfalls mit einem oder mehreren der oben angegebenen Trägerstoffen auch in mikroverkapselter Form vorliegen. Suppositorien können neben dem oder den Wirkstoffen die üblichen wasserlöslichen oder wasserunlöslichen Träger stoffe enthalten, z.B. Polyäthylenglykole, Fette, z.B. Kakaofett und höhere Ester (z.B. C14-Alkohol mit C16 Fettsäure) oder Gemische dieser Stoffe. Salben, Pasten, Cremes und Gele können neben dem oder den Wirkstoffen die üblichen Trägerstoffe enthalten, z.B. tierische und pflanzliche Fette, Wachse, Paraffine, Stärke, Tragant, Cellulosederivate, Polyäthylenglykole, Silicone, Betonite, Kieselsäure, Talkum und Zinkoxid oder Gemische dieser Stoffe. Puder und Sprays können neben dem oder den Wirkstoffen die üblichen Trägerstoffe enthalten, z.B. Milchzucker, Talkum, Kieselsäure, Aluminiumhydroxid, Calciumsilikat und Polyamidpulver oder Gemische dieser Stoffe: Sprays können zusätzlich die üblichen Treibmittel z.B. Chlorfluorkohlenwasserstoffe enthalten. Lösungen und Emulsionen können neben dem oder den Wirk- stoffen die üblichen Trägerstoffe wie Lösungsmittel, Lösungsvermittler und Emulgatoren, z.B. Wasser, Aethylalkohol, Isopropylalkohol, Aethylcarbonat, Aethylacetat, Benzylalkohol, Benzyle monat, Propylenglykol, 1 ,3-Butylen- glykol, Dimethylformamid, öle, insbesondere Baumwollsaatöl, Erdnussöl, Maiskeimöl, Olivenöl, Ricinusöl und Sesamöl, Glycerin, Glycerinformal, Tetrahydrofurfurylalkohol, Polyäthylenglykole und Fettsäureester des Sorbitans oder Gemische dieser Stoffe enthalten. Zur parenteralen Applikation können die Lösungen und Emulsionen auch in steriler und blutisotonischer Form vorliegen. Suspensionen können neben dem oder den Wirkstoffen die üblichen Trägerstoffe wie flüssige Verdünnungsmittel, z.B. Wasser, Xthylalkohol, Propylenglykol, Suspendiermittel, z.B. äthoxylierte Isostearylalkohole, Polyoxy äthylensorbit- und Sorbitanester, mikrokristalline Cellulose, Aluminiummetahydroxid, Bentonit, Agar-Agar und Tragant oder Gemische dieser Stoffe enthalten. Die genannten Formulierungsformen können auch Färbemittel, Konservierungsstoffe sowie geruchs- und geschmackverbessernde Zusätze, z.B. Pfefferminzöl und Eukalyptusöl und Süssmittel, z.B. Sacharin enthalten. Die therapeutisch wirksamen Verbindungen sollen in den oben aufgeführten pharmazeutischen Zubereitungen vorzugsweise in einer Konzentration von etwa 0,1 bis 99,5, vorzugsweise von etwa 0,5 bis 95 Gew.-% der Gesamtmischung vorhanden sein. Die oben aufgeführten pharmazeutischen Zubereitungen können ausser den erfindungsgemässen Wirkstoffen auch weitere pharmazeutische Wirkstoffe enthalten. Die Herstellung der oben aufgeführten pharmazeutischen Zubereitungen erfolgt in üblicher Weise nach bekannten Methoden, z.B. durch Mischen des oder der Wirkstoffe mit dem oder den Trägerstoffen. Zur vorliegenden Erfindung gehört auch die Verwendung der erfindungsgemässen Wirkstoffe sowie den pharmazeutischen Zubereitungen, die einen oder mehrere erfindungsgemässe Wirkstoffe enthalten, in der Human- und Veterinärmedizin zur Verhütung, Besserung und/oder Heilung der oben angeführten Erkrankungen. Die Wirkstoffe oder die pharmazeutischen Zubereitungen können lokal, oral, parenteral, intraperitoneal und/oder rectal, vorzugsweise parenteral, insbesondere intravenös appliziert werden. Im allgemeinen hat es sich sowohl in der Human- als auch in der Veterinärmedizin als vorteilhaft erwiesen, den oder die erfindungsgemässen Wirkstoffe in Gesamtmengen von etwa 10 bis etwa 300, vorzugsweise 50 bis 200 mg/kg Körpergewicht je 24 Stunden, gegebenenfalls in Form mehrerer Einzelgaben zur Erzielung der gewünschten Ergebnisse zu verabreichen. Es kann jedoch erforderlich sein, von den genannten Dosierungen abzuweichen und zwar in Abhängigkeit von der Art und dem Körpergewicht des zu behandelnden Objekts der Art und der Schwere der Erkrankung, der Art der Zubereitung und der Applikation des Arzneimittels sowie dem Zeitraum bzw. Intervall, innerhalb welchem die Verabreichung erfolgt. Sodann es in einigen Fällen ausreichend sein, mit weniger als der oben genannten Menge Wirkstoff auszukommen, während in anderen Fällen die oben angeführte Wirkstoffmenge überschritten werden muss. Die Festlegung der jeweils erforderlichen optimalen Dosierung und Applikationsart der Wirkstoffe kann durch jeden Fachmann aufgrund seines Fachwissens leicht erfolgen. Beispiel A Antimykotische in-vitro-Wirksamkeit Versuchsbeschreibung: Die in-vitro-Prüfung wurde im Reihenverdünnungstest mit Keiminokula von durchschnittlich 5 x 10 Keimen/ml Substrat durchgeführt. Als Nährmedium dienten a) für Dermatophyten und Schimmelpilze: Sabourand's milieu d'epresive b) für Hefen: Isotonic Sensitest-Broth von Oxid. Die Bebrütungstemperatur betrug 280C; Bebrütungsdauer war 24 Stunden bei Hefen und 96 Stunden bei Dermatophyten und Schimmelpilzen. In diesen Versuchen zeigen die erfindungsgemässen Mittel gute antimykotische Wirksamkeiten. Beispiel B Antimikrobielle in-vivo-Wirksamkeit (oral) bei Mäuse Candidose Versuchsbeschreibung: 6 Mäuse vom Typ SPF-CF1 wurden intravenös mit 1-2 x 10 logaritmisch wachsenden Candida-Zellen, die in physiologischer Kochsalzlösung suspendiert waren, infiziert. Eine Stunde vor und sieben Stunden nach der Infektion wurden die Tiere mit jeweils 100 mg/kg Körpergewicht der Präparate oral behandelt. Unbehandelte Tiere starben 3 bis 6 Tage post. infekti- onem an der fnfektion. Die Überlebensrate am 6. Tag post infektionem betrug bei unbehandelten Kontrolltieren etwa 5 %. Zeichenerklärung: +++++ = sehr gute Wirkung=2 90% Uberlebende am 6.Tag p.i. ++++ = gute Wirkung = # 80% Überlebende am 6.Tag p.i. +++ = Wirkung =#60% Überlebende am 6.Tag p.i. ++ = schwache Wirkung = # 40% Überlebende am 6.Tag p.i. + = Spur Wirkung k.W. = keine Wirkung T a b e 1 1 e B: Antimykotische in-vivo-Wirksamkeit (oral) bei Mäuse-Candidose EMI27.1 <tb> Wirkstoff <SEP> Wirkung <tb> <SEP> CO-NHCH3 <tb> <SEP> 0 <tb> ClO-CH-0H-C <SEP> ( <SEP> CH3 <SEP> ) <SEP> k.W. <tb> <SEP> (bekannt) <tb> <SEP> CO-OH3 <tb> <SEP> Cl <tb> <SEP> X <SEP> O-ICH-CH-C(CH3) <SEP> 3 <SEP> k.W. <tb> <SEP> (bekannt) <tb> Verbindungen aus Bsp.Nr. 1 ++++ 2 +++ HerstellungsbeisDiele Beisciel 1 EMI28.1 (Verfahren b) 12,2g (0,037 Mol) 3,3-Bisfluormethyl-1-(4-chlorphenoxy)- l-(imidazol-1-yl)-butan-2-ol werden in 70 ml Acetanhydrid gelöst. Man lässt 16 Stunden bei 1000C rühren, destilliert das überschüssige Acetanhydrid im Vakuum ab und ni=t den Rückstand in 300 ml Methylenchlorid auf. Die organische Phase wird zweimal mit je 800 ml Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird mit 100 ml Aceton aufgenommen und mit einer Lösung von 9g (0,038 Mol) 1,5-Naphthalindisulfonsäure in 50 ml Aceton versetzt. Nach 2 Stunden wird der entstandene Niederschlag abgesaugt und getrocknet. Man erhält 13g (68 % der Theorie) 2-Acetoxy-3,3-bisfluormethyl.1-(4 cnlorrhenoxy)-1-(imidazol-1-yl)-butan-naphthalindisul- fonat-(l,5) vom Schmelzpunkt 221-2240C, Herstellwng der Vorstufen EMI28.2 31,9g (0,097 Mol) 3,3-Bisfluormethyl-1-(4-chlorphenoxy)- l-(imidazol-l-yl)-butan-2-on werden in 600 ml Methanol gelöst und bei 0 bis 50C portionsweise mit 5,45g (0,14 Mol) Natriumborhydrid versetzt. Man lässt 15 Stunden nachrwhren, tropft 15 ml konzentrierte Salzsäure zu und verrührt 2 Stunden bei Raumtemperatur. Danach wird das Reaktionsgemisch in 800 ml wässrige, gesättigte Natriumhydrogencarbonat-Lösung eingerührt. Man extrahiert mit 1000 ml Methylenchlorid, wäscht die organische Phase zweimal mit je 1000 ml Wasser, trocknet über Na triumsulfat und engt durch Abdestillieren des Lösungsmittels im Vakuum ein. Das zurückbleibende Oel wird mit Isopropylether verrührt. Man erhält 22,2g (67,5 % der Theorie) zu , 3, 3-Bisfluormethyl-1-(4-chlorphenoxy)-1- (imid- azol-1-yl)-butan-2-ol vom Schmelzpunkt 13700. EMI29.1 61,5g (0,18 Mol) 3,3-Bisfluormethyl-1-brom-(4-chlor- phenoxy)-butan-2-on werden mit 27,2g (0,4 Mol) Imidazol in 500 ml Acetonitril 4 Stunden bei 450C gerührt. Das Lösungsmittel wird im Wasserstrahlvakuum abdestilliert, das zurückbleibende Oel in 500 ml Methylenchlorid aufge- normen, die organische Phase zweimal mit 1000 ml Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel abdestilliert. Das Oel wird in Aceton aufgenommen, mit 36g (0,1 Mol) 1, 5-Naphthalindisulfonsäure-tetrahydrat versetzt und der entstehende Niederschlag abgesaugt. Der Niederschlag wird mit Natriumhydrogencarbonatlösung' behandelt ±Man erhält 14g (24 % der Theorie) 3,3-Bisfluormethyl-l- (4-chlorphenoxy)-1-(imldazol-1-yl)-butan-2-on als zäh- flüssiges Oel, das direkt weiter umgesetzt wird. EMI30.1 166g (0,632 Mol) 3,3-Bisfluormethyl-1-(4-chlorphenoxy)- but2n-2-on werden in 500 ml Methylenchlorid gelöst und bei 20 bis 300C unter Ruhren und Kühlen tropfenweise mit lOOg (0,625 Mol) Brom versetzt. Es wird 2 Stunden bei 200C nachgerührt. Nach Abdestillieren des Lösungsmittels im Vakuum wird der Rückstand aus Petrolether kristallisiert. Man erhält 190g (88 % der Theorie) 3, 3-Bisfluormethyl-l-brom-l- (4-chlorphenoxy) -butan-2-on vom Schmelzpunkt 54-5f c. EMI30.2 Zu einer gerührten Mischung aus 102g (0,79 Mol) p-5hlor- phenol und 110g (0,79 Mol) gepulvertem Kaliumcarbonat in 500 ml Aceton werden bei 20 bis 300C 171,2g (0,79 Mol) 33-isfluormethyl-l-brom-butan-2-on zugetropft. Es wird 4 Stunden bei 400C nachgerwhrt, das anorganische Salz abfiltriert und das Filtrat eingeengt. Der Rückstand wird im Hochvakuum destilliert. Man erhält l90,5g (90 % der Theorie) 3,3-Bisfluormethyl-l-(4-chlorphenoxy)butan-2-on vom Siedepunkt 113-117 C/0,1 mm Hg-Säule. EMI31.1 In eine Mischung aus 757g (5,58 Mol) 3,3-Bisfluormethyl- 2-butanon und 4,5 1 Methylenchlorid werden bei 20 bis 3000 unter Kühlen und Rühren 903g Brom langsam eingetropft. Die gelbliche Lösung wird noch 1 Stunde bei 20 C ncchgerChrt. Nach Abdestillieren des Lösungsmittels wird der Rückstand im Vakuum destilliert. Man erhält 1030g (86 % der Theorie) 3,3-Bisfluormethyl-l-brombutan-2-on vom Siedepunkt 4953oC/0,l5 mm Hg-Säule. EMI31.2 In einem Dreihalskolben mit Rührer, Tropftrichter und Liebigkühler mit gekühlter Vorlage werden 400 ml Tetraethylenglykol und 46,4 g Kaliumfluorid (0,8 Mol) vorgelegt und auf 1700C aufgeheitzt. Man legt an den Vorstoss des Liebigkühlers ein Wasserstrahlvakuum (Druck ca. 20 bis 30 mbr) an. Dann werden während 45 Minuten 57,6g (0,2 Mol) 2-Acetyl-2-methyl-propan-l,3-diol- oismetansulfat, gelöst in 100 ml Tetraethylenglykol, zugetropft. Das entstehende 3, 3-Bisfluormethyl-butan-2- on wird während der Reaktion in die gekühlte Vorlage abdestilliert. Nach dem Zutropfen wird noch während 1 Stunde bei 17500 weiter destilliert. Das aufgefangene Destillat wird anschliessend redestilliert. Man erhält 14g (ca. 51,5 % der Theorie) 3,3-Bisfluormethyl-butan-2-on vom Siedepunkt 43-46 C/12 mm Hg Säule. EMI32.1 66g (0,5 Mol) 3-Oxa-2,2-bis-(hydroxymethyl)-butan (zur Herstellung vgl. Beilstein H 1, E III 3306, Iv 4132 und J.Chem.Soc.,London, 1932, 2671) werden in 300 ml 1,2-Dichlorethan gelöst, 114,5g (1 Mol) Methansulfonsäure chlorid zugetropft und bei 0-5 C l58g(2:Icl)P'jri-'.n zugetropft. Man lässt 15 Stunden bei Raumtemperatur nachrühren und gibt dann den Ansatz auf 600 ml Eiswasser und 100 ml konzentrierter Salzsäure. Dabei fällt ein Feststoff aus, der abgesaugt wird. Die wässrige Phase wird mit 1C00 ml Methylenchlorid extrahiert; in der Methylenchloridphase wird der Feststoff gelöst, die organische Phase über Natriumsulfat getrocknet, das Lösungsmittel im Wasserstrahlvakuum abdestilliert und der Rückstand in 200 ml Ether suspendiert. Der Rückstand wird abgesaugt und mit 100 ml Ether gewaschen. Man erhält lOOg (ca 70 % der Theorie) 2-Acetyl-2-metnylpropan-1,3-diol-bis-methansulsonat vom Schmelzpunkt 105- 1080C. Beispiel 2 EMI32.2 (Verfahren b) 17,3g (O,05 Mol) 1-(2,4-Dichlorphenoxy)-3,3-dimethyl- 4-fluor-l-(imidazol-l-yl)-butan-2-ol werden in 100 ml Essigsäureanhydrid gelöst und nach Zugabe von O,lg Natriumacetat 10 Stunden bei 1000C geruhrt. Danach lässt man die Reaktionslösung auf Raumtemperatur abkühlen, rührt sie in 500 ml Wasser ein und lässt 15 Stunden stehen. Die wässrige Phase wird zweimal mit je 200 ml Methaylen- chlorid extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit je 100 ml Natriumhydrogencarbonat-Lösung und Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und Im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird in 100 ml Ether aufgenommen, mit 20 ml etherischer Salzsäure versetzt, das ösungsmittel im Vakuum abdestilliert und der Rückstand mit 50 ml Ether verrührt. Man erhält 15,3g (72 der Theorie) 2-Acetoxy-1-(2,4-dlchlorphenoxy)-3,3-dimethyl- 4-fluor-l-(imidazol-l-yl)-butan-hydrochlorid vom Schmelz- punkt 198-200 C, Herstellung der Vorstufen EMI33.1 44g (0,1275 Mol) l-(2,4-Dichlorphenoxy)-3,3-dimethyl- 4-fluor-1-(imidazol-l-yl)-2-butanon werden in 300 ml Methanol gelöst und bei 0 bis 50C mit 6,3g Natriunscr- hydrid versetzt. Man lässt 15 Stunden bei Raumtemperatur nachrühren, tropft 60 ml konzentrierte Salzsäure unter Eiskühlung zu, verrührt 10 Stunden bei Raumtemperatur und destilliert das Lösungsmittel im Wasserstrahlvakuum ab. Der Rückstand wird in 250 ml Methylenchlorid aufgenommen, in 500 ml wässrige, gesättigte Natriumhydrogen- carbcnatlösung eingerührt, die Methylenchloridphase abgetrennt, dreimal mit je 100 ml Wasser gewaschen, die organische Phase über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel abdestilliert. Das zurückbleibende Oel wird in 200 ml Ether aufgenommen, 50 ml etherische Salzsäure zugegeben und das Lösungsmittel abdestilliert. Man erhält 28,2g (58 5' der Theorie) l-(2,4-Dichlorphenoxy)-3,3-di- methyl-4-fluor-l- (imidazol-l-yl) -2-butanol-hydrochlorid vom Schmelzpunkt 184-2100C, EMI34.1 157,5g (0,44 Mol) l-Brom-1-(2,4-dichlorphenoxy)-3,3- dimethyl-4-fluor-2-butanon werden in 500 ml Acetonitril gelöst und zu einer Lösung von 109g (1,6 Mol) Imidazol in 600 ml Acetonitril getropft. Man erhitzt 10 Stunden unter Rückfluss. Danach wird das Lösungsmittel im Wasser strahlvakuum abdestilliert, der Rückstand in 1000 ml Methylenchlorid aufgenommen und dreimal mit je 500 ml Wasser gewaschen. Die organische Phase wird über Na triumsulfat getrocknet, filtriert und im Wasserstrahlvakuum durch Abdestillieren des Lösungsmittels eingeengt. Der Rückstand wird in 500 ml Ethanol gelöst, mit je 40 ml konzentrierter Salzsäure versetzt und das Lösungsmittel im Wasserstrahlvakuum abdestilliert. Der Rückstand wird mit 500 ml Ether verrührt, wobei es zur Kristallisation kommt. Man erhält 66g (39,3 % der Theo- rie) l-(2,4-Dichlorphenoxy)-3,3-dimethyl-4-fluor-1-(imid- azol-l-yl)-2-butanon-hydrochlorid vom Schmelzpunkt 91 1100C. EMI35.1 199,5g (0,71 Mol) l-(2,4-Dichlorphenoxy)-3,3-dimethyl- 4-fluor-2-butanon werden in 500 ml Chloroform gelöst und bei 20 bis 300C unter Rühren und Kühlen tropfenweise mit 114g (0,71 Mol) Brom versetzt. Es wird 2 Stunden bei 200C nachgerührt, vorsichtig mit 200 ml Wasser versetzt, die Chloroformphase mehrmals mit Eiswasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach Abdestillieren des Lösungsmittels im Vakuum erhält man205,2g(?8% d.Theorie) l-Brom-l-(2,4-dichlor- phenoxy)-3 , 3-dimethyl-4-fluor-2-butanon als Oel, das direkt weiter umgesetzt wird. EMI35.2 Zu einer geruhrten Mischung aus 129g (0,79 Mol) 2,4 Dichlorphenol und 110 g (0,79 Mol) gepulvertem Kaliumcarbonat in 500 ml Aceton werden unter Kühlen bei 20 bis 30 C 157g (0,79 Mol) l-Brom-3,3-dimethyl-4-fluor2-butanon zugetropft. Es wird 2 Stunden bei 200C nachgerührt, das anorganische Salz abfiltriert und das Filtrat eingeengt. Man erhält 199,3g (90 % der Theorie) 1-(2,4-Dichlorphenoxy)-3,3-dimethyl-4-fluor-2-butanon als Oel, das direkt weiter umgesetzt wird. EMI36.1 In eine Mischung aus 354g (3 Mol) 3,3-Dimethyl-4-fluor2-butanon und 2000ml Ether werden bei 20 bis 300C unter Kühlen und Rühren 480g Brom langsam eingetropft. Die gelbliche Lösung wird noch 1 Stunde bei 200C nachge rührt und anschliessend vorsichtig mit 500 ml Wasser versetzt. Die Etherphase wird abgetrennt, mehrmals mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach Abdestillieren des Lösungsmittels wird der Rückstand im Wasserstrahlvakuum destilliert. Man erhält 472g (80% der Theorie) l-Erom-3,3-dimethyl-4-fluor--2-butanon vom Siedepunkt 80-904C/ 11 mm Hg-Säule. EMI36.2 Zu der in einem Dreihals-Rührkolben mit absteigendem Kühler befindlichen Suspension von 23,2g (0,4 Mol) trockenem Kaliumfluorid in 400 ml destilliertem Tetraethylenglykol werden bei 1600C und 20 mbr 38,8 g (0,2 Mol) 2,2-Dimethyl-2-oxobutyl-methansulfonat im Verlauf von 2 Stunden zugetropft und 2 weitere Stunden nach geruhrt. An einem absteigenden Kondensator und in einer nachgeschalteten Tiefkuhlfalle wird das herausdestillierte Reaktionsprodukt kondensiert und gesammelt. Man erhält 20,9g (89 % der Theorie) 3,3-Dimethyl-4-fluor-2-butanon, vom Siedepunkt 130-1a4 C. EMI37.1 232g (2 Mol) 3,3-Dimethyl-4-hydroxy-2-butanon (z.Herstellung vgl. Beilstein H 1 E III 3239, IV 4030 und Bull.Soc.Chim.France 1964, 2849) werden in 700 ml absolutem Pyridin bei 0 bis 50C mit 229g (2 Mol) Methansulfochlorid umgesetzt. Nach 12 Stunden Stehen bei 200C wird mit Methylenchlorid verdünnt und mit Eiswasser ausgeschüttelt. Die organische Phase wird getrocknet, im Vakuum vom Lösungsmittel befreit und über eine Kolonne fraktioniert. Man erhält 332g (86 % der Theorie) 2,2 Dimethyl-3-oxo-butyl-methansulfonat vom Siedepunkt 1061200C/0,12 mm Hg-Säule. In entsprechender Weise und gemäss den Verfahren (a) bis (d) werden die nachfolgenden Beispiele der allgemein nen Formel EMI38.1 erhalten: EMI38.2 <tb> Bsp. <SEP> z <SEP> R <SEP> X <SEP> Schmelzpunkt <SEP> (OC) <tb> Nr. <SEP> n <tb> 3 <SEP> 4-F <SEP> -CH3 <SEP> F <SEP> 200-210(x1/2 <SEP> NDS) <tb> 4 <SEP> 2,4-Cl2 <SEP> -CH3 <SEP> F <SEP> 195-205(x1/2 <SEP> NDS) <tb> 5 <SEP> 4--Cl <SEP> -CH3 <SEP> F <SEP> 256 <SEP> (x1/2 <SEP> NDS) <tb> 6 <SEP> 2,4-Cl2 <SEP> -NH- <SEP> O <SEP> -Cl <SEP> F <SEP> 142-44 <tb> 7 <SEP> 4-Cl <SEP> -NH-C1 <SEP> F <SEP> 146-48 <tb> 8 <SEP> 4- <SEP> O <SEP> -NH- <SEP> O <SEP> -Cl <SEP> F <SEP> 124 <tb> 9 <SEP> 2,4-Cl2 <SEP> O <SEP> F <SEP> 140-42 <tb> 10 <SEP> 4-Cl <SEP> O <SEP> F <SEP> 58-60 <tb> 11 <SEP> 4-Cl <SEP> -CH2CH2CH2Cl <SEP> F <SEP> 225-28 <SEP> (x <SEP> 1/2 <SEP> NDS) <tb> 12 <SEP> 4-Cl <SEP> - <SEP> O <SEP> -Cl <SEP> F <SEP> > <SEP> 260 <SEP> (x <SEP> 1/2 <SEP> NDS) <tb> 13 <SEP> 2,4-Cl2 <SEP> O <SEP> -Cl <SEP> F <SEP> > <SEP> 260 <SEP> (x <SEP> 1/2 <SEP> NDS) <tb> 14 <SEP> 2,4-Cl2 <SEP> -CH2CH2CH2Cl <SEP> F <SEP> 255-60 <SEP> (x1/2 <SEP> NDS) <tb> Bsp. Nr. Zn R X Schmelzpunkt (C) 15 2,4-C12 -CH2OC2H5 F 222-24 (x 1/2 NDS) 16 4-Cl -CH2OC2H5 F 225-27 (x 1/2 NDS) 17 4-Cl -NHCH3 F 121-27 18 2,4-C12 -NHCH3 F 250 (x 1/2 NDS) 19 2,4-C12 -CHCl2 F 215-25 (x 1/2 NDS)

Claims: Patentansprüche: 1)Antimykotisches Mittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an mindestens einem acylierten Imidazolyl-t-fluorpinako- lylderivat der allgemeinen Formel EMI40.1 in welcher R für Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Alkoxy, Alkoxyalkyl, Cycloalkyl, Halogenalkyl, gegebenenfalls substituier tes Phenyl, Phenylalkyl oder Phenoxyalkyl, Alkylamino, Dialkylamino, gegebenenfalls substituiertes Phenylami no, Halogenalkylamino, Alkoxycarbonylamino oder Alkoxy alkylamino steht, X für Wasserstoff oder Fluor steht, Z für Halogen, Alkyl, Cycloalkyl, Alkoxy, Halogenalkyl, Alkylthio, Alkoxycarbonyl, gegebenenfalls substitu iertes Phenyl, Phenoxy und Phenylalkyl, Cyano oder Nitro steht und n für ganze Zahlen von 0 bis 5 steht, und/oder deren physiologisch verträglichen Säureaddi tions-Salzen und Metallsalz-Komplexen. 2) Antimykotisches Mittel nach Anspruch 1, gekennzeichnet durch einen Gehalt an mindestens einem acylierten Imida zolyl- t-fluorpinakolylderivat der allgemeinen Formel (1) in Anspruch 1, in welcher R für Methyl, Ethyl, Isobutyl, Chlormethyl, Dichlor methyl, Chlorethyl, Chlorpropyl, Methacryl, Cyclo hexyl, gegebenenfalls einfach oder mehrfach durch Chlor, Brom, Methyl oder Methoxy substituiertes Phenyl, Benzyl oder Phenoxymethyl, für Methoxy, Ethoxy, Isopropoxy, Butoxy oder Isobutoxy, Methyl oder Ethylamino, Dimethylamino, Phenylamino, Chlor phenylamino, Chlorethylamino, Methoxycarbonylamino, Ethoxycarbonylamino oder Methoxymethylamino steht, X für Wasserstoff oder Fluor steht, Z für Chlor, Brom, Methyl, Ethyl, Cyclohexyl, Methoxy, Methylthio, Trifluormethyl, Methoxycarbonyl, Cyano, Nitro oder gegebenenfalls durch Chlor substituier tes Phenyl, Benzyl oder Phenoxy steht, und n für 0, 1 oder 2 steht, und/oder deren physiologisch verträglichen Säureaddi tions-Salzen und Metallsalz-Komplexen. 3) Antimykotisches Mittel nach Anspruch 1, gekennzeichnet durch einen Gehalt an 2-Acetoxy-3,3-bisfluormethyl-1- (4-chlorphenoxy)-1-(imidazol-1-yl)-butan. 4) Antimykotisches Mittel nach Anspruch 1, gekennzeichnet durch einen Gehalt an 2-Acetoxy-3,3-bisfluormethyl-1- (4-chlorphenoxy)-1-(imidazol-1-yl)-butan-naphthalin disulfonat-(1,5). 5) Antimykotisches Mittel nach Anspruch 1, gekennzeichnet durch einen Gehalt an 2-Acetoxy-1-(2,4-dichlorphenoxy) 3 t 3-dimethyl-4-fluor-1-(imidazol-1-yl)-butan. 6) Antimykotisches Mittel nach Anspruch 1, gekennzeichnet durch einen Gehalt an 2-Acetoxy-1-(2,4-dichlorphenoxy) 3,3-dimethyl-4-fluor-1-(imidazol-1-yl)-butan-hydro chlorid. 7) Verfahren zur Herstellung eines antimykotischen Mittels, dadurch gekennzeichnet, dass man acyliarte Imidazolyl- fluorpinakolylderivate gemäss der Formel (I) in Anspruch 1 mit inerten, nicht toxischen, pharmazeutisch geeigne ten Trägerstoffen vermischt. 8) Verfahren zur Behandlung von Mykosen, dadurch gekenn zeichnet, dass man acylierte Imidazolyl- J-fluorpinako- lylderivate gemäss der Formel (I) in Anspruch 1 Menschen oder Tieren appliziert, die an Mykosen erkrankt sind. 9) Verfahren zur Behandlung von Mykosen, dadurch gekenn zeichnet, dass man 2-Acetoxy-3,3-bisCluormethyl-1-(4- chlorphenoxy)-1-(imidazol-1-yl)-butan-naphthalindisul fonat-(1,5) Menschen oder Tieren appliziert, die an Mykosen erkrankt sind. 10) Verfahren zur Behandlung von Mykosen, dadurch gekenn zeichnet, dass man 2-Acetoxy-1-(2,4-dichlorphenoxy) 3,3-dimethyl-4-fluor-1-(imidazol-1-yl)-butan-hydro chlorid Menschen oder Tieren appliziert, die an Mykosen erkrankt sind.

Inventors: BUCHEL, KARL HEINZ, DR. PROF., HALLER, INGO, DR., KRAMER, WOLFGANG, DR., PLEMPEL, MANFRED, DR., STETTER, JORG, DR., Büchel, Karl Heinz, Dr. Prof., Krämer, Wolfgang, Dr., Stetter, Jörg, Dr.
Applicants: BAYER AG
Application year: 1980
Main classification: A61K31
IPC codes: A61P31, C07C45, C07D521, A61K31, C07C49, C07D233