MEDICINAL SOLUTIONS AND PROCESS FOR THEIR PREPARATION

Abstract: 1. Stable solutions of rauwolfia alkaloids and their therapeutically acceptable salts alone or together with other suitable active pharmaceutical substances in conventional organic solvents and/or water, characterised in that they contain, as solubilising agents and stabilizers, methane sulphonic acid or ethane sulphonic acid in an amount of 0.05 to 2.0 percent by weight and optionally antihypertonics and/or diuretics as other active pharmaceutical substances.

Description: Beschreibung In der modernen Chemotherapie nehmen Lösungen einen bedeutenden Platz ein, weil sie gegenüber den festen Darreichungsformen leichter einnehmbar und individuell dosierbar sind. Darüber hinaus weisen Arzneimittelzubereitungen mit gelöstem Wirkstoff gegenüber den festen Zubereitungen Vorteile hinsichtlich rascherem Wirkungseintritt und höherer Resorptionsquote auf. In der Therapie des Blutdruck-Hochdruckes sind Rauwolfia Alkaloide allein oder in Kombinationen mit anderen Antihypertonika von vorrangiger Bedeutung. Da Rauwolfia Alkaloide aber in Lösungen zur Instabilität neigen und andere Antihypertonika nur schwer in Lösung zu bringen sind, werden im gebräuchlichen Arzneimittelsortiment nur feste Darreichungsformen angeboten, die diese Arzneistoffe enthalten < Rote Liste 1979, lfd. Nr. 16 038 - 16 099). Um Reserpin in Lösung zu bringen und dort stabil zu halten, wurden bereits verschiedene Vorschläge gemacht, die jedoch unzulänglich geblieben sind. So ist eine über drei Jahre bei 370C bzw. über fünf Jahre bei Raumtemperatur stabile Reserpin-Injektionslösung von Pötter und Voigt (Die Pharmazie, 22, (1967), S. 436) beschrieben, die Thioharnstoff als Antioxydans und Methionin zur Ausschaltung von Schwermetallionen verwendet. In einem anderen Vorschlag von Asker ed. al. (Die Pharmazie, 26, (1971), S. 90) wird p-Aminobenzoesäure als W-Absorber empfohlen. Abgesehen davon, dass beide Vorschläge nur für Injektionslösungen bestimmt sind, und ihre Verwendbarkeit für orale Lösungen offen ist, eignen sie sich wegen der Verwendung des als kanzerogen eingestuften Thioharnstoffes (5. D. Schmähl, Dtsch. Ärzteblatt, 74, (1977), S. 89) bzw. der allergenen p-Aminobenzoesäure (H. J. Bandmann, W. Dohn, "Die Epicutan-Testung", Verlag J.F. Bergmann, München, 1967, S. 65) nicht für den Gebrauch am Menschen. Dieser Sachverhalt wird dadurch bestätigt, dass ein singuläres Reserpin-Tropfenpräparat (Serpasil , s. Rote Liste 1979, lfd. Nr. 16 041) zur Maskierung auftretender Verfärbungen gelb angefärbt wird und dem ausgewiesenen Verfallsdatum zufolge nur begrenzt haltbar ist. Für schwer lösliche Diuretika sind keine oral zu verabreichenden Lösungen bekannt. Die Erfindung ermöglicht, Rauwolfia-Alkaloide in Lösung zu bringen und zu stabilisieren und gleichzeitig andere therapeutisch erwünschte, schwer lösliche Antihyper tonika und Diuretika in Lösung zu bringen. Auf diese Weise können optimale Arzneiwirkstoffmischungen, wie sie vorzugsweise in der Hochdrucktherapie eingesetzt werden, auch in der erwünschten oralen oder injizierbaren löslichen Form angeboten werden. In den erfindungsgemässen Lösungsmittelgemischen können schwer lösliche Diuretika und Antihypertonika zusammen mit Rauwolfia-Alkaloiden gelöst werden. Es wurde weiter gefunden, dass durch Zugabe von Alkylsulfonsäuren, vorzugsweise Methansulfonsäure, Rauwolfia-Alkaloide in diesen Lösungen über längere Zeit stabil bleiben. Dies lässt sich in üblichen Stabilitätsuntersuchungen nachweisen und ist darüber hinaus an der Nichtverfärbung der Rauwolfia Alkaloide in den Lösungen ablesbar (Pötter, Voigt, Die Pharmazie, 22, 8 (1967), S. 436 ff. S. 437). Dies ist um so überraschender, als Säuren in Lösungen gewöhnlich nur zur Verbesserung der Löslichkeit Verwendung finden, nicht aber zur Stabilität der Arzneiwirkstoffe in diesen Lösungen beitragen. So verwenden beispielsweise Pötter und Voigt (a.a.0.) Säuren wie Zitronen-, Wein-, Ascorbin-, Essig-, Salz- und Phosphorsäure, um die Löslichkeit von Reserpin zu verbessern, benötigen aber gleichzeitig zur Stabilisierung des Reserpins in der Lösung weitere Zusätze wie Thioharnstoff und Methionin, die den oben beschriebenen Bedenken unterliegen (Schmähl, a.a.O.). Die erfindungsgemässen Lösungen werden unter Verwendung von Alkylsulfonsäuren wie Methansulfonsäure, Sthansul- fonsäure von 0,05 % - 2,0 %, ein- oder mehrwertigen Alkoholen wie Propandiol, Äthanol, Glycerin in einer Menge von weniger als 1 % - 100 % sowie demineralisiertem Wasser als Hilfsstoffe hergestellt und unter Verwendung einer Base, vorzugsweise Ammoniak auf einen pH-Bereich von 2,5 - 3,5 eingestellt. Anschliessend werden die gewünschten Arzneiwirkstoffe in geeigneter Form und dem therapeutischen Verwendungszweck angepasster Menge eingebracht. Die jeweiligen Mengen der gelösten Wirkstoffe und stabilisierenden Lösungsmittel richten sich nach der beabsichtigten therapeutischen Wirkung und ihrer Löslichkeit in den gewählten Lösungsmitteln bzw. deren Gemischen. Beispiel 1 0,1 g Reserpin 20,0 g Propandiol 0,2 g Methansulfonsäure 0,13 g Ammoniak ad 100,0 g Wasser Beispiel 2 571,200 g Äthylalkohol 480,000 g Glycerin 123,724 g Wasser 0,212 g Dihydroergocristin-methansulfonat 0,212 g Dihydroergocornin-methansulfonat 0,141 g a-Dihydroergokryptin-methansulfonat 0,071 g ss-Dihydroergokryptin-methansulfonat 0,072 g Reserpin 24,000 g Propandiol 0,200 g Methansulfonsäure Ammoniak zur Einstellung des pH-Wertes auf 3. Beispiel 3 250,000 g Äthylalkohol 197,500 g Glycerin 2,500 g Clopamid 0,290 g Dihydroergocristin 0,05 g Reserpin 10,00 g Propandiol 0,20 g Methansulfonsäure Ammoniak zur Einstellung des pH-Wertes auf 3 39,95 g Wasser, dem.

Claims: Patentansprüche 1. Stabile Lösungen von Pauwolfia-Alkaloiden und deren therapeutisch verträglichen Salzen allein oder zusammen mit anderen geeigneten Arzneiwirkstoffen in üblichen organischen Lösungsmitteln und/oder Wasser, d a d u r c h g e k e n n z e i c h n e t , dass als andere Wirkstoffe Antihypertonika und/oder Diuretika und/oder Kaliumsalze, sowie als Lösungsvermittler und stabilisierendes Mittel Alkylsulfonsäuren enthalten sind. 2. Stabile Lösungen nach Anspruch 1, d a d u r c h g e k e n n z e i c h n e t , dass als Arzneiwirkstoff Reserpin enthalten ist. 3. Stabile Lösungen nach Anspruch 1, d a d u r c h g e k e n n z e i c h n e t , dass als Arzneiwirkstoffe Reserpin und Diuretika enthalten sind. 4. Stabile Lösungen nach Anspruch 1, d a d u r c h g e k e n n z e i c h n e t , dass als Arzneiwirkstoffe Reserpin und Clopamid enthalten sind. 5. Stabile Lösungen nach Anspruch 1, d a d u r c h g e k e n n z e i c h n e t , dass als Arzneiwirkstoffe Reserpin und andere übliche Antihypertonika enthalten sind. 6. Stabile Lösungen nach Anspruch 1, d a d u r c h g e k e n n z e i c h n e t , dass als Arzneiwirkstoffe Reserpin und Mutterkornalkaloide enthalten sind. 7. Stabile Lösungen nach Anspruch 1, d a d u r c h g e k e n n z e i c h n e t , dass als Arzneiwirkstoffe Reserpin und ein Gemisch von Dihydroergocristin, Dihydroergocornin, Dihydroergokryptin als Methansulfonate, vorzugsweise im Verhältnis 1:1:1 enthalten sind. 8. Stabile Lösungen nach Anspruch 1, d a d u r c h g e k e n n z e i c h n e t , dass als Arzneiwirkstoffe Reserpin, Dihydroergocristin-Methansulfonat und Clopamid enthalten sind. 9. Stabile Lösungen nach Anspruch 1 bis 8, d a d u r c h g e k e n n z e i c h n e t , dass als Lösungsvermittler und stabilisierendes Mittel Methansulfonsäure enthalten ist. 10. Verfahren zur Herstellung von stabilen Lösungen nach Anspruch 1 bis 9, d a d u r c h g e k e n n z e i c h n e t , dass man Rauwolfia-Alkaloide und deren Salze allein oder zusammen mit anderen geeigneten Arzneiwirkstoffen in organischen Lösungsmitteln und/oder Wasser löst und Alkylsulfonsäuren, vorzugsweise Methansulfonsäure, zusetzt.

Inventors: LAHR, WOLFGANG
Applicants: DR. RENTSCHLER ARZNEIMITTEL GMBH & CO.
Application year: 1980
Main classification: A61K9
IPC codes: A61K47, A61K31