PROCESS FOR THE PREPARATION OF XANTHONE DERIVATIVES

Abstract: A process for the preparation of compounds of general formula I, <IMAGE> (wherein R represents a hydrogen atom or an alkyl radical containing from 1 to 9 carbon atoms and R1 represents an alkyl radical containing from 1 to 5 carbon atoms) which comprises cyclising a compound of formula II, <IMAGE> (wherein R and R1 are as defined above, Ar represents an aryl group and R2 and R3, which may be the same or different, each represents an esterifying group) followed if required, by hydrolysis to the free acid of formula I. The compounds of general formula I possess interesting anti-allergic activity.

Description: Procédé de préparation de dérivés de la xanthene La présente invention concerne un nouveau procédé de préparation de dérivés de la xanthene. L'invention a pour objet un nouveau procédé de préparation des composés de formule générale I: EMI1.1 dans laquelle H représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle renferment de 1 à 9 atomes de carbone et R1 représente un radical alcoyle renfermant de 1 à 5 atomes de carbone. Les composés de formule générale I, ainsi que certains procédés pour les préparer sont décrits dans le brevet fran çais n 2 277 276. Ainsi qu'il est indiqué dans ce brevet, les composés de formule générale I possèdant une intéressante activité antiallergique et sont, en particulier, utiles dans le traitement de l'asthme et des bronchites asthmatiformes d'origine allergique. Un nouveau procédé de préparation des composés de formule générale I a ensuite été décrit dans la demande française publiée, n 2 423 487. Dans la formule générale I, k représente, de prérérence, un radical n-hexyle et R1 un radical méthyle Le nouveau procédé de la présente invention permet de préparer les composés de formule générale I avec de bons rendements en un nombre restreint de stades et utilise des réactifs d'emploi plus aisé que les procédés precédents. L'invention a ainsi pour objet un procédé de préparation des composés de formule générale I, telle que définie cidessus, caractérisé en ce que l'on fait réagir un phénol de formule EMI2.1 dans laquelle R et R1 ont la signification déjà indiquée, avec un halogénure d'acyle de formule Hal-CO-X dans laquelle Hal représente un atome de chlore ou de brome et X représente un radical alcoyle renfermant de 3 à 3 atomes de carbone ou un radical phényle ou avec un anhydride d'acide de formule (X-CO)3O dans laquelle I a la signification déjà indiquée, pour obtenir un produit de formule EMI2.2 dans laquelle I, R et R1 ont la signification céjà indiquée, fait réagir ce dernier avec un réactif de formule EMI2.3 dans laquelle Ar représente un radical aryle éventuellement substitué et M représente un atome de métal alcalin, pour obtenir un Produit de formule : EMI2.4 dans laquelle z, R, R1 et Ar ont la signification déjà indiquée, oxyde le produit de la formule IV ainsi obtenu, pour obtenir un produit de formule EMI3.1 dans laquelle I, R, R1 et Ar ont la signification déjà indiquée, hydrolyse ce dernier pour obtenir un produit de formule EMI3.2 dans laquelle R1 R1 et ar ont la Signification déj2 indiquée, fait réagir le produit it de formule VI obtenu, en présence d'une base faible et de cuivre métallique ou d'oxyde de cuivre, avec un isophtalate d'alcoyle de formule EMI3.3 dans laquelle R2 et 23, identiques ou différents, représentent un groupement estérifiant et Eal représente un atome de chlore, de brome ou d'iode, pour obtenir un produit de formule EMI3.4 dans laquelle R, R1, R2, R3 et Ar ont la signification déjà indiquée, puis cyclise le produit de formule VIII ainsi obtenu, en opérant en présence d'un acide fort, pour obtenir, le cas échéant après hydrolyse, le produit de formule I recherché. Dans la formule générale IV, Ar représente, de préférence, un radical aryle monocyclique renfermant de 6 à 10 atomes de carbone, par exemple, un radical phényle, ce radical aryle pouvant être substitué par un ou plusieurs radicaux alcoyles renfermant de 1 à 4 atomes de carbone tels de-s radicaux méthyles. Le radical para-tolyle est le radical préféré. - Le réactif de formule EMI4.1 est de préférence la chloramine T EMI4.2 Dans la formule générale VII, les groupements estérifiante R2 et R3 peuvent, par esemnle, représenter un radical alcoyle renfermant de 1 à 3 atomes de carbone, un radical¯ aryle, un radical aralcoyle ou un radical dialcoylaminoalcoyle - Le radical aryle peut être notamment un radical nitrophényle; le radical aralcoyle peut être notamment un radical nitrobenzyle; le radical dialcoylaminoalcoyle peut être notamment un radical diméthylaminoéthyle. Les groupements estérifiants que représentent R2 et 23 scst chosis, de préférence, de telle façon que le composé de formule VIII soit obtenu sous forme cristallisée ce qui facilite sa purification. Dans des conditions préférentielles de mise en oeuvre du procédé de l'invention a) La réaction de I'halogénure d'acyle cu de l'anhydride d' acide avec le phénol de formule II est effectuée au sein d'un solvant organique anhydre, tel que la pyridine. b) La réaction de la chloramine avec le produit de formule IIT est effectuée au sein d'un solvant organique anhydre et de préférence d'un alcools tel que l'alcool isopropylique. c) L'oxydation du produit de formule IV est effectuée au moyen du métaperiodate de sodium et de l'oxyde de ruthénium au sein d'un solvant organique anhydre, tel que le dichlorométhane. On peut aussi opérer en présence d'un peroxyde. Les per- iodates étant normalement utilisés en solution aqueuse, on peut donc utiliser dans le cas présent, un système solvant à deux phases d) L'hydrolyse du produit de formule V est effectuée au moyen d'une solution aqueuse d'une base faible telle que le carbonate de sodium, en opérant à une température d'ébullition du mélange réactionnel. e) La réaction du produit de formule VI avec le produit de formule VII est effectuée en présence d'une base faible telle que le carbonate de sodium ou de potassium et de cuivre métallique sous forme de poudre, en opérant au reflux du mélange. f) La cyclisation est effectuée à une température pouvant aller de 100 à 150 C, en présence d'un acide fort tel que l'acide polyphosphorique ou l'acide sulfurique concentré. L'hydrolyse du composé obtenu se fait alors, en général, simultanément ou encore, par exemple, par addition c'eau. Cependant, si le ccncsé cyclisé est obtenu sous forme estérifiée, l'hydrolyse peut être effectuée de manière indépendante selon les méthodes connues. les exemples suivants illustrent l'invention sans toutefois la limiter. Exemple 1: Acide 5-hexyl-7-(S-methyl sulfonimidoyl) Xanthone-2-carboxylique. Stade A: Benzoate de 2-hexyl-4-(méthylthio)phényl On agite pendant deux heures à température ambiante une solution de 75 g de 2-hexyl-4-(méthylthio)phénol dans 225 cm3 de pyridine et 100 g de chlorure de benzoyl, on ajoute ensuite 450 cm3 d'eau et agite le mélange pendant une heure. On filtre le produit cristallisé formé, le lave à l'eau le seche et obtient 110 g de produit attendu. F = 57-5s00. Stade B : Benzoate de 2-hexyl-4-(S-méthyl-N-tosyl sulfimidoyl)phényl On dissout 43 g de chloramine T dans un litre d'isopro panol à 500C, puis ajoute en 15 minutes, 50 g du produit obtenu au stade A. On agite pendant 15 minutes, filtre, refroidit à 0 C et laisse cristalliser. Le produit formé est essoré, est séché, on obtient ainsi 63 g de produit attendu. F = 111-112 C. Stade C: Benzoate de 2-hexyl-4-(S-methyl-N-tosyl sulfonimidoyl phényl On dissout 50 g du produit obtenu au stade Bdans 250 cm3 de chlorure de méthylène puis ajoute 100 mg d'oxyde de ruthé nium et 50 cmj' d'une solution aqueuse de périodate de sodium à 10 :o. On agite vigoureusement, une émulsion vert pâle se forme, celle-ci prend une teinte foncée après quelques minutes lorsque le périodate a été consommé. le processus est répété à quatre reprises avec à chaque fois 50 cm3 de la solution aqueuse de périodate de sodium, la quantité totale de périodate de sodium utilisée a été finalement de 25 g. On sépare la phase organique, extrait la phase aqueuse au chlorure de méthylène, lave les phases organiques réunies à l'eau, les seches les concentre à sec. On obtient ainsi une huile brute qui est utilisée telle quelle pour le stade suivant. L'huile obtenue peut µtre cristallisée F. 90-91 C. Stade D: 2-hexyl-4-(S-méthyl-N-tosyl sulfonimidoyl)phénol On dissout l'huile obtenue au stade C dans 250 cm3 de méthanol puis ajoute à la solution obtenue 500 cm3 d'une solution aqueuse à 10 % de carbonate-de sodium et agite à 600C pendant trois heures. On refroidit ensuite à température ambiante puis ajoute 100 cm3 d'acide chlorhydrique à 20 6 et extrait au chloroforme; Après évaporation du solvant sous pression réduite et après avoir trituré le résidu dans l'éther de pétrole, on obtient 40 C de produit attendu, F - 109-1I-00C. Stade E : 4-/2-hexyl-4-(S-methyl-N-tosyl sulfonimidoyl) phénoxy/isophthalate de diméthyl. On mélange 20 g de produit obtenu au stade D avec 15 g de 4-bromoisophtalate de diméthyl, 10 g de carbonate de potassium, 1 g de cuivre en poudre, 100 cm3 de nitrobenzène et 50 cm3 de toluène, puis on agite sous gaz inerte, en chauffant lentement Jusqu'à 160 C en distillant environ 25 cm3 de toluène. On maintient la température à 160 C pendant deux heures puis évapore le reste du solvant, refroidit le résidu, le dissout dans 400 cm3 de chlorure de méthylène, filtre et évapore à sec. On dissout le résidu dans 250 cm) d'éther, refroidit à 0 C et cristallise le produit. On filtre, lave à l'éther, sèche et obtient 15,7 g de produit attendu, F = 124-126 C, Par concentration des liqueurs-mères, on obtient un deuxième jet de 6,8 g de produit brut, Stade F: acide 5-hexyl-7-(S-methyl sulfonimidoyl)xanthone 2-carboxylique On dissout 5 g du produit obtenu au stade E dans 25 cm3 d'acide sulfurique concentré qui chauffe à 1200C pendant une heure. On refroidit et verse sous agitation dans 25Q cm3 d'eau. On filtre les cristaux formés, les lave à l'eau, les recristallise dans le méthanol et obtient 2,5 g de produit attendu. F = 193-1940c. Exemnle 2 - Acide 5-hexvl-7-(S-méthyl sulfonimidool) Xanthone-2-carboxylique Stade A : Acétate de 2-heryl-4-(methylthiozphéryl On agite pendant une nuit à température ambiante une solution de 6,6 g de 2-hexyl-4-(méthylthio phénol dans 36 c:n3 de pyridine et 18 cm3 d'anhydride acétique. On verse ensuite dans l'eau, extrait à l'éther, lave la phase organique avec une solution aqueuse diluée d'acide chlorhydrique puis avec une solution aqueuse de bicarbonate de sodium et enfin àl'eau, sèche et évapore à sec. On obtient ',45 g de produit attendu. stade B . Acétate de 2-hexyl-4-(S-méthyl-N-tosyl sulfimidoyl) phényl. On agite pendant 5 heures une solution de 5 g du produit obtenu au stade A et 6,5 g de trihydrate de chloramine T dans 250 cm3 de dioxanne et 125 cm3 d'eau. On évapore ensuite à sec et obtient 11 g d'un résidu huileux. On chromatographie ce résidu sur silice en éluant au chloroforme. On obtient 5 g de produit attendu que l'on cristallise dans l'éther de pétrole. F = 62-650C. Stade C : Acétate de 2-hexyl-4-(S-methyl-N-tosyl sulfonimidoyl)phényl On dissout 1 g du produit obtenu au stade B dans 40 cm3 de chlorure de méthylène puis ajoute 1 g de métapériodate de sodium dans l'eau et 5 mg d'oxyde de ruthénium. On agite le mélange pendant 30 minutes puis ajoute à nouveau 5 mg d'oxyde de ruthénium et 0,3 g de métapériodate de sodium. On agite pendant 15 minutes, sépare la phase organique, filtre et évapore à sec. Le résidu est chromatographié sur silice en éluant à l'acétate d'éthyle. On obtient 0,88 g du produit attendu sous forme d'une huile qui se solidifie en refroidissant. Stade D: 2-hexyl-4-(S-méthyl-N-tosyl sulfonimidoy)phénol On met en suspension O,nO g du produit obtenu au stade C dans 30 cm3 d'une solution saturée de carbonate de sodium et 15 cm3 d'éthanol. On agite à 50 C pendant 15 minutes, refroidit la solution obtenue dans 11 eau, acidifie par addition- d'acide chlorhydrique concentré et extrait à l'éther. On décante la phase organique, évapore le solvant et obtient 0,65 g de produit attendu qui cristallise dans le mélange éther/éther de pétrole. F = 107-109 C. Stade E: 4-/2-hexyl-4-(S-méthyl-N-tosyl sulfonimidoyl) phénoxy/isophthalate de diméthyle. On dissout 0,4 g du produit obtenu au stade D et 0,3 g de bromoisophtalate de dîméthyle dans 10 cm3 de nitrobenzène, seche le mélange par distillation azéotropicue avec du benzène, ajoute à la solution 50 mg de cuivre en poudre, o,4 g de carbonate de potassium anhydr et agite pendant deux heures à 160 C sous gaz inerte.On refroidit le -mélange,dilue au chloroforme, filtre et évapore le solvant sous pression réduite. On triture le résidu huileux dans l'éther de pétrole et obtient 0,53 g de produit attendu cristallisé. On chromatographie sur silice en éluant au chloroforme, on obtient des cristaux blancs de produit attendu. F = 115-1170C. Stade F : 5-hexvî-7-(S-méthyl sulfonimidovl)xanthone-2 carboxylate de méthyle. On dissout 0,2 g du produit obtenu au stade E dans 4 cm3 d'acide polyphosphorique, agite à 80 C pendant 10 minutes puis augmente la température jusqu'à 120 C. On maintient l'agitation à 1200C pendant une heure et demie puis refroidit, verse dans l'eau et extrait à l'acétate d'éthyle. On évapore le solvant et obtient 0,11 g du produit qui se révèle être un mélange de 5-hexyl-7-(S-méthyl sulfonimidoyl)-xanthone-2-carboxylate de méthyle et de l'acide correspondant. On obtient l'ester pur par chromatographie sur silice en éluant à l'acétate d'éthyle. Stade G: Acide 5-hexyl-7-(S-méthyl sulfonimidoyl)xanthone2-carboxylique. On dissout 0,1 g de l'ester obtenu au stade F dans 5 cm3 d'éthanol et 1 cm3 d'eau puis ajoute 2,7 cm3 d'une solution 0,2N d'hydroxyde de sodium dans l'eau. On porte au reflux pendant une heure, refroidit, acidifie la solution par addition d'acide chlorhydrique 2N puis essore les cristaux formés, les lave à l'eau puis les sèche. On obtient 0,09 e de produit attendu. F = 193-1940C.

Claims: Revendications 1) Procédé de préparation des composés de formule générale I EMI10.1 dans laquelle R représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle renfermant de 1 à 9 atomes de carbone et R1 représente un radical alcoyle renfermant de I à 5 atomes de carbone, caractérisé en ce que l'on fait réagir un phénol de formule EMI10.2 dans laquelle R et R1 ont la signification déjà indiquée, avec un halogénure d'acyle de formule Hal-CO-X dans laquelle Rai représente un atone de chlore ou de brome et I représente un radical alcoyle renfermant de 1 à 3 atomes de carbcne ou un radical phényle ou avec un anhydride d'acide de formule (X-CO)2O dans laquelle I a la signification déjà indiquée, pour obtenir un produit de formule EMI10.3 dans laquelle X, R et R1 ont la signification déjà indiquée, fait réagir ce dernier avec un reáctif de formule: : EMI10.4 dans laquelle ar représente un radical aryle éventuellement substitué et M rerésente un atome de métal alcalin, pcur obtenir un produit -de formule EMI11.1 dans laquelle X, R, R1 et Ar ont la significaaton déjà indiquée, oxyde le produit de la formule IV ainsi obtenu, pour obtenir un produit de formule EMI11.2 dans laquelle X, R, R1 et Ar ont la signification déjà indiquée, hydrolase ce dernier pour obtenir un produit de formule EMI11.3 dans laquelle R, R1 et Ar ont la signification déjà indiquée, fait réagir le produit de formule VI obtenu, en présence d'une base faible et de cuivre métallique cu d'oxyde de cuivre, avec un isopbtalate d'alcoyle de formule EMI11.4 dans laquelle R2 et R3, identiques ou différents, représentent un groupement estérifiant, et RaI- représente un atome d.? chlore, de brome ou d'iode, pour obtenir un produit de formule EMI12.1 dans laquelle R, R1, R2, R3 et Ar ont la significations déjà indiquée, puis cyclise le produit de formule VIII ainsi obtenu, en opérant en présence d'un acide fort pour obtenir, le cas échéant après hydrolyse, le produit de formule I recherché. 2) Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on utilise au départ un composé de formule II, dans laquelle R représente un radical n-hexyle et R1 un radical méthyle. 3) Procédé selon la revendication 1 ou 2, caractérisé en ce que dans le réactif que l'on fait agir avec le composé de formule III, Ar représente un radical p-tolyle. 4) Procédé selon l'une quelconque des revendications 1, 2 ou 3, caractérisé en ce que dans le composé de formule VII, R2 et R3, identiques ou différents, représentant un radical alcoyle renfernent de 1 à 3 atomes de carbone, un radical aryle, un radical aralcoyle ou un radical dialcoylaminoalcoyle. 5) Procédé selon l'une quelconque des revendications 1, 2, 3, ou 4, caractérisé en ce que a) la réaction ce l'halogénure d'acyle ou de l'anhydride d'acide avec le phénol de formule II est effectuée au sein d'un solvant organique anhydre tel que la pyridine; b) la reáction de la chloramine avec le produit de formule III est effectuée au sein d'un solvent organique anhydre tel que l'alcool isopropylique; c) l'oxydation du produit de formule IV est effectuée au moyen du métaperiodate de sodium et de l'oxyde de ruthénium au sein d 'un solvant organique anhydre. tel que le dichloro- méthane; d) l'hydrolyse du produit de formule V est effectuée au moyen d'une solution aqueuse d'une base faible telle que le carbonate de sodium, en opérant à la température d'ébullition du mélange réactionnel; e) la réaction du produit de formule VI avec le produit de formule VII est effectuée en présence d'une base faible telle que le carbonate de sodium ou de potassium et de cuivre métallique sous forme de poudre, en opérant au reflux du mélange f) la cyclisation est effectuée à une température pouvant aller de 100 à 150 C, en présence d'un acide fort, tel que l'acide polyphosphorique ou l'acide sulfurique concentré.

Inventors: BARNES, ALAN CHARLES, KENNEWELL, PETER DAVID
Applicants: ROUSSEL-UCLAF
Application year: 1980
Main classification: C07D311
IPC codes: C07C381, C07D311