IMIDAZO AND PYRIMIDO-PYRIDO INDOLES, THEIR PREPARATION AND MEDICINES CONTAINING THEM

Abstract: 1. Claims for the Contracting States : BE, CH, DE, FR, GB, IT, LU, NL, SE. Imidazo and pyrimido-pyrido-indoles in form of racemates or enantiomers corresponding to formula (I) see diagramm : EP0015786,P9,F1 wherein n is 1 or 0, R1 is a hydrogen or halogen atom, an alkyl or alkoxy radical or a CF3 group, R2 is an alkyl, cycloalkyl, cycloalkylalkyl, phenyl or benzyl radical, the two latter radicals being optionally substituted with a halogen atom or an alkyl or alkoxygroup, R3 is a hydrogen atom or an alkyl radical, R4 is a hydrogen atom or an alkyl radical, said alkyl and alkoxy radicals having 1 to 4 carbon atoms, with the exception of the compound for which n = 1, R1 = R3 = R4 = H and R2 = CH3 . 1. Claim for the Contracting State : AT A process for preparing imidazo and pyrimido-pyrido-indoles in form of racemates or enantiomers corresponding to formula (I) see diagramm : EP0015786,P11,F3 wherein n is 1 or 0, R1 is a hydrogen or halogen atom, an alkyl or alkoxy radical or a CF3 group, R2 is an alkyl, cycloalkyl, cycloalkylalkyl, phenyl or benzyl radical, the two latter radicals being optionally substituted with a halogen atom or an alkyl or alkoxy group, R3 is a hydrogen atom or an alkyl radical, R4 is a hydrogen atom or an alkyl radical, said alkyl and alkoxy radicals having 1 to 4 carbon atoms, with the exception of the compound for which n = 1, R1 = R3 = R4 = H and R2 = CH3 , characterized in that a compound of formula (II) see diagramm : EP0015786,P11,F4 is reacted with an amine R2 NH2 , then the intermediate compound obtained, of formula (III) see diagramm : EP0015786,P12,F1 is cyclized by means of formaldehyde in 30% aqueous solution, and, when R4 = H, the corresponding compound (I) may be alkylated to yield a compound (I) wherein R4 is alkyl.

Description: IMIDAZO ET. PYRIMIDU-PYRIDO-INDOLES, LEUR PREPARATION ET LEUR APPLICATION EN THERAPEUTIQUE. La présente invention concerne des imidazo et pyrimido-pyrido indoles, sous forme de racémates ou d'énantiomères, leurs sels d'addition aux acides pharmaceutiquement acceptables, leur préparation et leur application en thérapeutique. Les composés de l'invention répondent à la formule (I) EMI1.1 dans laquelle n est 1 ou O, R1 est un atome d'hydrogène ou d'halogène, un radical alkyle ou alcoxy ou le groupe CF3 R2 est un radical alkyle, cycloalkyle, cycloalkylalkyle, phényle ou benzyle, ces deux derniers radicaux portant éventuellement un atome d'halogène,un radical alkyle ou alcoxy, R3 est un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, R4 est un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, les alkyles et alcoxy ayant de 1 à 4 atomes de carbone, à l'exception du composé pour lequel n = 1, R1 = R3 = R4 H et R2 = CH3 Les composés de l'invention possèdent un carbone asymétrique en position 12b (n=l) ou llb (n=O). Les racémates et les énantiomères font partie de l'invention. Les composés préférés de l'invention sont ceux pour lesquels n=l, R est un atome d'hydrogène, un atome de chlore ou de fluor ou le radical méthyle, R2 est le radical méthyle ou éthyle, R3 est un atome d'hydrogène ou le radical méthyle et R4 est un atome d'hydrogène ou le radical méthyle. Selon l'invention on prépare les composés (I) à partir d'un composé de formule (II) EMI2.1 que l'on fait réagir avec une amine R2NH2, dans un solvant tel qu'un alcool ou l'amine R2NH2 elle-mêe, à une température allant de la température ambiante à 1000C, puis on cyclise le composé intermédiaire obtenu de formule (III) EMI2.2 à l'aide de formaldéhyde en solution à 30% dans de l'eau pour obtenir les composés de formule (I). Lorsque dans le composé (I), R4 est un atome d'hydrogène, on peut alors l'alkyler pour obtenir un dérivé (I) dans lequel R4 est un alkyle. Les composés de départ (II) dans lesquels R3= alkyle sont préparés à partir de la tryptamine substituée ou non selon le schéma suivant EMI2.3 Cette réaction est décrite dans la littérature par J.A. MACLAREN, Aust. J.Chem. (1977) 30 2045-51. Les composés de départ (II) dans lesquels R3= H et n = 1 sont préparés à partir du chlorhydrate de tryptamine substituée ou non, selon le schéma suivant EMI3.1 Le composé (II) pour lequel R1 est H et n est 1 est decrit par ii.H.GROVES and G.A. SWAN J.C.S. (1952) 650. Les composés de départ (II) dans lesquels R1 est différent de E sont nouveaux. Exemple de préparation d'un composé (II) [R1 = CH3 - 9 n = 1 R3 = H 1. On met en suspension dans 250 ml d'éthanol, 52,62 g (0,25 mole) de chlorhydrate de méthyl-5 tryptamine et on porte à reflux. On met en suspension dans 250 ml d'éthanol, 57,75 g d'éthoxycarbonyl-3 dioxo-1,2 éthoxy-l propane et on ajoute goutte à goutte en 10 mn, 25 ml d'acide chlorhydrique concentré. On ajoute cette suspension à la suspension de méthyl-5 tryptamine maintenue à la température de reflux. On laisse refroidir pendant la nuit. On élimine le solvant par évaporation et on dissout le résidu dans 400ml d'eau et on alcalinise avec de l'ammoniaque. Après extraction avec de l'acétate d'éthyle, on obtient une huile que l'on chromatographie sur une colonne de silice. Après élution avec un mélange 8/2 de chloroforme et d'éthanol, on obtient une huile qui se solidifie par trituration avec de l'éther de pétrole. Après recristallisation dans de l'hexane, le composé obtenu EMI4.1 fond à 102-1030C. 2. On chauffe à reflux 45g du composé précédent dans 450 ml d'une solution aqueuse à 10% de NaOH, pendant 20 h. On ajoute goutte à goutte, de l'acide chlorhydrique concentré (100 nul), en 30 mn, au mélange réactionnel refroidi. On filtre le solide obtenu et on le sèche sur P205. 3. On chauffe au reflux 99,6 g du solide brut précédemment obtenu dans un mélange de 250 ml d'éthanol et de 20 ml d'acide sulfurique concentré, pendant 9 h. On laisse reposer la nuit. On élimine l'éthanol par évaporation et on alcalinise le solide résiduel avec de l'ammoniaque. On extrait avec 3 fois 300 ml d'acétate d'éthyle la solution basique. On évapore. On obtient une huile qui, par trituration avec de l'éther de pétrole, donne un solide blanc. On le filtre et le sèche. Après recristallisation dans de I'hexane, le composé (II) ob tenn fond à 1030C. Les exemples suivants illustrent l'invention. Les micro-analyses et les spectres IR et RMN confirment la structure des composés. EXEMPLE I Diméthyl-2, 11 b hexahydro-2,3,5,6,11,11b 1H imidazo [1l,5' : 1,2]pyrido[3,4-b] indolone-l. [n=0 , R1=H, R2=CH3, R3=CH3, R4=H] 1. Méthylaminocarbonyl-1 méthyl-1 tétrahydro-2,3,4,9 1H-pyri- do[3,4-b]indole. On met 4,8 g (0,02 mole) de méthyl-l tetrahydro-2,3,4,9 1Hpyrido [3,4-b] indole-1-carboxylate de méthyle (composé de départ II) en solution dans 100 ml d'éthanol saturé de méthylamine. On laisse à la température ambiante pendant 48 heures. On élimine le solvant puis reprend le résidu par 20 ml d'éthanol. On filtre et lave à I'éthanol. F = 230-2310C. 2. Diméthyl-2,11b hexahydro-2,3,5,6,11,11b 1H - imidazo [1',5' : 1,2] pyrido [3,4-b] indolone-l On place 12 g (0,05 mole) du composé obtenu précédemment dans 200 ml d'éthanol. On ajoute 3g de KOH en pastilles puis 25 ml d'une solution aqueuse à 308 de formaldéhyde. On agite à 700C pendant 12 heures. On filtre le précipité et le lave à l'éthanol. Après recristallisation dans du propanol le composé fond à 252-2530C. EXEMPLE 2 Chloro-9 méthyl-3 hexahydro-3,4,6,7,12,12b pyrimido [î' ,6' : 1,2]pyrido[3,4-b]indol-2(1H)-one [n=1, R1=Cl-9, R2=CH3 R3=H, R4=H] 1. N-méthyl chloro-6 tétrahydro-2,3,4,9 1H-pyrido[3,4-b]indole- acétamide-l. On dissout 8g de chloro-6 tétrahydro-2,3,4,9 1H-pyrido[3,4-b] indole-l-acétate d'éthyle (composé de départ (II) dans un mélange de lSOml d'éthanol et de 150ml de méthylamine à 33% dans l'éthanol. On chauffe le mélange réactionnel à 2000 pendant 7 heures dans un autoclave. On le laisse refroidir pendant la nuit On évapore la solution. Le solide qui est recristallisé dans de l'éthanol fond à 228-230 C. 2. Chloro-9 méthyl-3 hexahydro-3,4,6,7,12,12b pyrimido [1',6' : 1,2]pyrido[3,4-b]indol-2 (1H)-one On dissout 1,7g du composé obtenu précédemment dans un mélange de 20 ml d'éthanol et 2 ml de formaldéhyde à 30% dans de l'eau à la température ambiante.. On agite pendant 30 mn. On élimine le solvant et on reprend le solide blanc avec de l'éthanol froid et on filtre. On recristallise le produit dans de l'éthanol. F = 2570C. EXEMPLE 3 Diméthyl-3,12b hexahydro-3,4,6,7,12,12b pyrimidoEl',6' : 1,2]pyrido[3,4-b] indol-2 (1H) -one [n=i, R1=H, R2rCH3, R3=CH3, Rq 1. N-méthyl méthyl-l tétrahydro-2 '3,4,9 pyrido[3,4-b]indole- acétamide-l. On introduit 36,9 g de méthyl-l tétrahydro-2,3,4,9 lH-pyrido [3,4-b]indole-1-carboxylate d'éthyle dans un autoclave avec 300ml d'une solution de CH3NH2 à 33% dans de l'éthanol. On chauffe à 1000C pendant 8 heures. On chasse le solvant et fait cristalliser le résidu dans de l'éthanol. F = 182-183 C. 2. Diméthyl-3,12b hexahydro-3,4,6,7,12,12b pyrimido [1',6' : 1,2]pyrido 3,4-b]indol-2 (1H)-one. On introduit dans un ballon 20g du composé précédent et 150ml d'éthanol. On ajoute une solution de formaldéhyde à 33% dans de l'eau et on agite à la température ambiante pendant 3 heure On chasse le solvant et on sèche le résidu par entralnement azéotropique avec du toluène. On dissout le résidu dans 500ml de chloroforme et on sèche sur Na2SO4. Après évaporation de la solution on obtient une huile. On ajoute du tétrahydrofu- ranne sec puis on le chasse. On obtient un solide blanc que l'on fait recristalliser dans de l'acétate d'éthyle. F = 2040C. EXEMPLE 4 Triméthyl-3,12,12b hexahydro-3,4,6,7,12,12b pyrimido [1', 6' : 1,2] pyrido[3,4-b] indol-2(1H)- one [n='i, R1"H, R2=CH3, R3=CH3, R4=CH3] On introduit dans un ballon 3 g du composé obtenu dans l'exemple 2 et 30 ml de diméthylformamide. On ajoute 0,53 g d'hydrure de sodium et on agite à la température ambiante pendant 2 heures. On ajoute 0,9 ml d'iodure de méthyle et on agite l mon à la température ambiante. On chasse le solvant et on chromatographie le résidu sur SiO2. On élue avec un mélange 8/2 CHC13/EtOH. On obtient un solide blanc que l'on recristallise dans CH3OCH2CH2 OCH F = 159-1600C Les composés de l'invention préparés à titre d'exemples sont représentés dans le tableau I suivant. TABLEAU I EMI8.1 <tb> <SEP> I <SEP> <tb> Composé <SEP> n <SEP> R1 <SEP> R2 <SEP> R3 <SEP> R4 <SEP> Caractéristiques <tb> <SEP> nO <SEP> F <SEP> (0C) <tb> <SEP> 1 <SEP> 0 <SEP> H <SEP> CH3 <SEP> CH3 <SEP> H <SEP> 252-3 <tb> <SEP> 2 <SEP> 1 <SEP> H <SEP> nC4Hg <SEP> H <SEP> H <SEP> 232 <tb> <SEP> 3 <SEP> 1 <SEP> H <SEP> > <SEP> H <SEP> H <SEP> 233 <tb> <SEP> 4 <SEP> 1 <SEP> H <SEP> C6H5CH2 <SEP> H <SEP> H <SEP> 204 <tb> <SEP> 5 <SEP> 1 <SEP> Cl-9 <SEP> CH3 <SEP> H <SEP> H <SEP> 257 <tb> <SEP> 6 <SEP> 1 <SEP> F-9 <SEP> 1 <SEP> CH3 <SEP> H <SEP> H <SEP> 223 <tb> <SEP> 7 <SEP> 1 <SEP> H <SEP> CH3 <SEP> H <SEP> CH3 <SEP> 165-6 <tb> <SEP> 8 <SEP> 1 <SEP> CH3- <SEP> CH3 <SEP> H <SEP> H <SEP> 225 <tb> <SEP> 9 <SEP> 1 <SEP> CH3- <SEP> CH3 <SEP> H <SEP> CH3 <SEP> 136-8 <tb> <SEP> 10 <SEP> 1 <SEP> H. <SEP> H <SEP> CH3 <SEP> -3- <SEP> CH3 <SEP> 160 <tb> <SEP> ¯ <SEP> CH3 <tb> <SEP> 11 <SEP> 1 <SEP> h <SEP> CH3 <SEP> H <SEP> 204 <tb> <SEP> <SEP> ¯ < . <SEP> a,o, < se <SEP> , <SEP> ¯ <SEP> - <SEP> -, <SEP> w <SEP> v <SEP> Ht,¯ <tb> <SEP> 1 <SEP> 1 <SEP> H <SEP> C2H5 <SEP> H <tb> <SEP> 13 <SEP> 1 <SEP> CH3O- <SEP> CH3 <SEP> H <SEP> H <SEP> 224 <tb> <SEP> 14 <SEP> 1 <SEP> H <SEP> &commat; <SEP> OCH3 <SEP> H <SEP> H <SEP> > 260 <tb> <SEP> 15 <SEP> 1 <SEP> Cl-9 <SEP> C2H5 <SEP> H <SEP> H <SEP> 256-7 <tb> <SEP> 16 <SEP> 1 <SEP> Cl-9 <SEP> > <SEP> H <SEP> H <SEP> 264 <tb> <SEP> 17 <SEP> 0 <SEP> F-8 <SEP> C2H5 <SEP> CH3 <SEP> H <SEP> 207 <tb> <SEP> 18 <SEP> 0 <SEP> H <SEP> C2H5 <SEP> CH3 <SEP> H <SEP> 205 <tb> <SEP> 19 <SEP> 0 <SEP> F-8 <SEP> CH3 <SEP> CH3 <SEP> H <SEP> 223 <tb> <SEP> 20 <SEP> 0 <SEP> C1-8 <SEP> CH <SEP> CH3 <SEP> H <SEP> 248 <tb> <SEP> 21 <SEP> 0 <SEP> F-8 <SEP> < <SEP> CH3 <SEP> H <SEP> 215 <tb> <SEP> 22 <SEP> 0 <SEP> H <SEP> < <SEP> CH3 <SEP> H <SEP> 214 <tb> <SEP> 23 <SEP> 1 <SEP> CF3-9 <SEP> CH3 <SEP> H <SEP> H <SEP> 230 <tb> Les composés de l'invention ont été soumis à des essais pharmacologiques au cours desquels ils se sont révélés actifs comme anticonvulsivants. La toxicité aigre a été déterminée chez la souris par voie intrapéritonéale. La DL varie de 200 à 2000 mg/kg L'activité anticonvulsivante a été déterminée par le test de l'antagonisme vis-à-vis des convulsions induites par la bicuculline chez la souris (Perez de la Mora, M. and Tapia R. (1973), Biochem. Pharmacol. 22 ,2635-2639). La DA50 des composés de l'invention varie entre 30 et 50mg/kg par voie i.p. Les résultats précédents montrent que les composés peuvent être utilisés pour le traitement des épilepsies. Les composés de l'invention peuvent être présentés sous toute forme appropriée pour l'administration par voie orale, parentérale, endorectale, par exemple sous forme de comprimés, de dragées, de gélules, de solutions buvables ou injectables, etc... avec tout excipient approprié. La posologie quotidienne peut aller de 200 à 1500 mg.

Claims: Revendications (père série) 1. Imidazo et pyrimido-pyrido-indoles sous la forme de racémates ou d'énantiomères répondant à la formule (I) EMI10.1 dans laquelle n est 1 ou 0, R1 est un atome d'hydrogène ou d'halogène, un radical alkyle ou alcoxy ou le groupe CF3 R2 est un radical alkyle, cycloalkyle,cycloalkylalkyle,phényle, ou benzyle , ces deux derniers radicaux portant éventuellement un atome d'halogène, un radical alkyle ou alcoxy, R3 est un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, R4 est un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, les alkyles et alcoxy ayant de 1 à 4 atomes de carbone, à l'exception du composé pour lequel n=l, R1=R3=R4=H et R2=CH3 2. Dérivés selon la revendication 1, dans lesquels n est 1. 3. Dérivés selon la revendication 2, caractérisés par le fait que R1 est un atome d'hydrogène, un atome de chlore ou de fluor ou le radical méthyle, R2 est le radical méthyle ou éthyle, R3 est un atome d'hydrogène ou le radical méthyle et R4 est un atome d'hydrogène ou le radical méthyle. 4. Procédé de préparation des composés de la revendication 1, procédé caractérisé en ce qu'on fait réagir un composé de formule (II) EMI11.1 avec une amine R2NH2 puis on cyclise le composé intermédiaire obtenu de formule (III) EMI11.2 à l'aide de formaldéhyde en solution à 30% dans de l'eau, et, lorsque R4=H, on peut alkyler le composé (I) correspondant pour obtenir un composé (I) dans lequel R4 est un alkyle, les radicaux ayant les définitions données dans la revendication 1. 5. Médicament caractérisé en ce qu'il contient un composé tel que spécifié dans l'une quelconque des revendications 1 à 3. Revendication (2ème série) EMI12.1 Procédé de préparation d'imidazo et pyrimido-pyrido-indoles sous la forme de racémates ou d'énantiomeres répondant à la formule (I) EMI12.2 dans laquelle n est 1 ou 0, R1 est un atome d'hydrogène ou d'halogène, un radical alkyle ou alcoxy ou le groupe CF3 R2 est un radical alkyle, cycloalkyle, cycloalkylalkyle,phényle ou benzyle ces deux derniers radicaux portant éventuellement un atome d'halogène, un radical alkyle ou alcoxy, R3 est un atome d'hydrogène ou un radical alkylev R4 est un atome d'hydrogène ou un radical àlkyle, les alkyles et alcoxy ayant de 1 à 4 atomes de carbone, à l'exception du composé pour lequel n=l, R1=R3=R4=H et R2=CH3 , procédé caractérisé en ce qu'on fait réagir un composé de formule (II) EMI12.3 avec une amine R2NH2 puis on cyclise le composé intermédiaire obtenu de formule (III) EMI12.4 EMI13.1 à l'aide de formaldéhyde en solution à 30% dans de l'eau, et, lorsque R4 = H, on peut alkyler le composé (I) correspondant pour obtenir un composé (I) dans lequel R4 est un alkyle.

Inventors: DUPONT, REGIS, FROST, JONATHAN, KOLETAR, GABOR ISTVAN, LARDENOIS, PATRICK, NAJER, HENRY, Dupont, Régis 
Applicants: SYNTHELABO
Application year: 1980
Main classification: C07D471
IPC codes: A61P25, C07D471, A61K31