QUINAZOLINE DERIVATIVES AND PHARMACEUTICAL PREPARATIONS

Abstract: For the Contracting States : BE, CH, DE, FR, GB, IT, LI, LU, NL, SE : 1. A quinazoline derivative of formula I see diagramm : EP0021338,P5,F1 in D-form or as the racemate, their tautomers and salts of such compounds with mineral acids. For the Contracting State : AT 1. Process for the manufacture of a quinazoline derivative of formula I see diagramm : EP0021338,P5,F1 in D-form or as the racemate, and their tautomers as well as of salts of such compounds with mineral acids, characterized by a) brominating a compound of formula II see diagramm : EP0021338,P5,F2 in the 7-position, or b) reacting a compound of formula III see diagramm : EP0021338,P5,F3 wherein R is lower-alkyl, with cyanogen bromide, or c) treating a compound of formula IV see diagramm : EP0021338,P5,F4 wherein R has the above significance, with ammonia and isolating an obtained compound of formula I or a tautomer thereof in that form or in the form of a salt with a mineral acid.

Description: Neue Chinazolinderivate und pharmazeutische Präparate Die vorliegende Erfindung betrifft neue Chinazolinderivate in D-Form oder als Racemate der Formel EMI1.1 worin RÚ Brom und Rê Methyl oder Chlor, oder RÚ Methoxy und R2 Chlor sind, und deren Tautomere, sowie Salze solcher Verbindungen mit Mineralsäuren. Die Gruppe der Verbindungen der Formel I besteht aus 7-Brom-1,5-dihydro-3,6-dimethyl-imidazo[2,1-b]china- zolin-2(3H)-on, 7-Brom-6-chlor-1,5-dihydro-3-methyl-imidazo[2,1-b] chinazolin-2(3H)-on und 6-Chlor-1,5-dihydro-7-methoxy-3-methyl-imidazo[2,1-b] chinazolin-2(3H)-on. Unter den Verbindungen der Formel I sind D,L-7-Brom-1,5-dihydro-3,6-dimethyl-imidazo[2,1-b] chinazolin-2(3H)-on und insbesondere D-7-Brom-1,5-dihydro-3,6-dimethyl-imidazo[2,1-b] chinazolin-2(3H)-on und deren Tautomere, sowie Salze solcher Verbindungen mit Mineralsäuren bevorzugt. Die Erfindung betrifft weiterhin ein Verfahren zur Herstellung der genannten Verbindungen sowie pharmazeutische Präparate auf der Basis der genannten Verbindungen. Die Verbindungen der Formel I können in verschiedenen tautomeren Formen vorliegen. Die Erfindung beschränkt sich daher nicht auf Verbindungen der oben dargestellten Formel I, sondern umfasst auch die Tautomeren, beispielsweise solche der Formel EMI2.1 und EMI3.1 Die Verbindungen der Formel I und deren Tautomeren, z.B. Ia und Ib, können weiterhin in Form von Racematen oder in optisch aktiver Form vorliegen, wobei die Racemate und die Verbindungen in D-Form Gegenstand der Erfindung sind. Beispiele physiologisch verträglicher Salze mit Mine- ralsäuren sind Hydrochloride, Hydrobromide, Sulfate und Phosphate. Die Verbindungen der Formel I, deren Tautomeren und die Salze solcher Verbindungen mit Mineralsäuren können erfindungsgemäss dadurch hergestellt werden, dass man a) eine Verbindung der Formel EMI3.2 worin R Methyl oder Chlor ist, in 7-Stellung bromiert, oder b) eine Verbindung der Formel EMI4.1 worin R1 und R2 die obige Bedeutung haben und R nieder-Alkyl ist, mit Bromcyan umsetzt, oder c) eine Verbindung der Formel EMI4.2 worin R1-R3 die obige Bedeutung haben, mit Ammoniak behandelt, und eine erhaltene Verbindung der Formel I oder ein Tautomer davon in dieser Form oder in Form eines Salzes mit einer Mineralsäure isoliert. Die Bromierung einer Verbindung der Formel II in 7 Stellung wird zweckmässig in Essigsäure bei etwa Raumtemperatur durchgeführt. Die Umsetzung einer Verbindung der Formel III mit Bromcyan wird zweckmässig unter Erwärmen in einem Lösungsmittel, wie einem niederen Alkanol, z.B. Aethanol, durchgeführt. Die Umsetzung einer Verbindung der Formel IV mit Ammoniak wird zweckmässig unter Erwärmen in einem Lösungsmittel, wie einem niederen Alkanol, z.B. Aethanol, und Wasser, durchgeführt. Die Verbindungen der Formeln II,III und IV gehören einer allgemein bekannten Gruppe von Verbindungen an und können in Analogie zu bekannten Verbindungen, z.B. nach den in der deutschen Offenlegungsschrift 2 832 138 beschriebenen Methoden, hergestellt werden. Die Verbindungen der Formel I in D-Form oder als Racemate, deren Tautomere und physiologisch verträgliche Salze solcher Verbindungen mit Mineralsäuren sollen als Heilmittel Verwendung finden. Sie hemmen die Aggregation der Blutplättchen und können daher zur Verhütung von Thrombosen verwendet werden. Die Verbindungen der Formel I in D-Form oder als Racemate und deren Tautomere können als Heilmittel z.B. in Form pharmazeutischer Präparate Verwendung finden, welche sie oder ihre Salze in Mischung mit einem für die enterale oder parenterale Applikation geeigneten pharmazeutischen, organischen oder anorganischen inerten Trägermaterial, wie Wasser, Gelatine, Gummi arabicum, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche Oele, Polyalkylenglykole, Vaseline, enthalten. Die pharmazeutischen Präparate können in fester Form, z.B. als Tabletten, Dragees, Suppositorien, Kapseln, oder in flüssiger Form, z.B. als Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen, vorliegen. Gegebenenfalls sind sie sterilisiert und bzw. oder enthalten Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netz- oder Emulgiermittel, Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes oder Puffer. Sie können auch noch andere therapeutisch wertvolle Stoffe enthalten. Die orale Verabreichung der erfindungsgemässen Verbindungen ist bevorzugt. Für den Erwachsenen kommen eine orale Tagesdosis von 0,5 bis 30 mg/kg und eine parenterale Tagesdosis von 0,05 bis 10 mg/kg in Frage. Die aggregationshemmende Wirkung wurde nach der Aggregometer-Methode von BORN [Nature 194, 927 (1962)] und MICHAL und BORN [Nature 231, 220 (1971)] nachgewiesen. Die maximale Aggregationsgeschwindigkeit wurde als Versuchsparameter genommen und die effektive Konzentration (EC50) aus Dosis-Wirkungskurven ermittelt. Menschliches plättchenreiches Plasma wurde aus citriertem venösem Blut durch Zentrifugation erhalten. Die Versuche wurden mit Suspensionen der Testsubstanzen in 0,9% NaCl oder mit Lösungen der Testsubstanzen in DMSO durchgeführt. A. Suspensionen der Testsubstanzen in 0,9% NaCl. 0,18 ml Citratplasma wurden mit 10 ul Suspension der Testverbindungen versetzt, 10 Minuten bei 37"C inkubiert, worauf die Aggregation durch Zusatz von 10 ul einer Suspension von Kollagen-Fibrillen ausgelöst wurde. B. Lösungen der Testsubstanzen in DMSO. 0,5 ml Citratplasma wurden mit 5 ul Lösung der Testverbindung versetzt, 10 Minuten bei 37"C inkubiert, worauf die Aggregation durch Zusatz von 5 ul einer Suspension von Kollagen-Fibrillen oder 5 ul einer 10 4 M Adenosinphosphat (ADP)-Lösung ausgelöst wurde. Als Kontrollwert diente mit DMSO inkubiertes Plasma. Plättchenreiches Kaninchen-Plasma wurde aus mit Citrat (9 mM) versetztem arteriellem Blut durch Zentri fugieren erhalten. 0,6 ml Plasma wurde mit 5 ul Lösung der Testsubstanz versetzt und 10 Minuten bei 37 C inkubiert, worauf die Aggregation durch Zusatz von 5 ul einer Suspension von Kollagen-Fibrillen oder 5 ul einer 10 M ADP Lösung ausgelöst wurde. Als Kontrollwert diente mit Dimethylsulfoxid inkubiertes Plasma. Die Resultate sind in der nachstehenden Tabelle wiedergegeben. Tabelle Kollagen- und ADP-induzierte Plättchenaggregation EMI8.1 Verbindung <SEP> Kaninchen-Plasma <SEP> Menschliches <SEP> Plasma <tb> KollagenÚ <SEP> ADPÚ <SEP> KollagenÚ <SEP> ADPÚ <SEP> Kollagenê <tb> EC50 <SEP> M <SEP> EC50 <SEP> M <SEP> EC50 <SEP> M <SEP> EC50 <SEP> M <SEP> EC50 <SEP> M <tb> D-7-Brom-1,5-dihydro-3,6-dimethyl-imidazo[2,1-b]chinazolin2(3H)-on <SEP> 0,31 <SEP> 0,98 <tb> D-7-Brom-1,5-dihydro-3,6-dimethyl-imidazo[2,1-b]chinazolin2(3H)-on-hydrochlorid <SEP> 0,78 <SEP> 0,66 <SEP> 0,50 <SEP> 1,2 <SEP> 2,5 <tb> D-7-Brom-1,5-dihydro-3,6-dimethyl-imidazo[2,1-b]chinazolin2(3H)-on-hydrobromid <SEP> 0,21 <SEP> 1,3 <tb> D-7-Brom-6-chlor-1,5-dihydro-3-methyl-imidazo[2,1-b]chinazolin2(3H)-on-hydrochlorid <SEP> 1,3 <SEP> 1,4 <SEP> 2,5 <SEP> 3,0 <tb> D-6-Chlor-1,5-dihydro-7-methoxy-3-methyl-imidazo[2,1-b] <tb> chinazolin-2(3H)-on-hydrochlorid <SEP> 0,55 <SEP> 0,68 <SEP> 1,0 <SEP> 1,0 <SEP> 4,0 <tb> 1 Lösung in DMS# 2 Suspension in 0,9% NaCl Beispiel 1 Eine Lösung von 52 g Brom in 200 ml Eisessig wird unter Rühren einer Suspension von 64 g D-1,5-Dihydro-3,6 dimethyl-imidazo[2,1-b]chinazolin-2(3H)-on in 400 ml Eisessig zugesetzt. Nach 2 Stunden wird das Gemisch filtriert und der Niederschlag (97,4 g, Smp. 250-255"C) mit Eisessig gewaschen, getrocknet und aus Methanol und Diäthyl äther umkristallisiert. Man erhält 64,8 g D-7-Brom-1,5dihydro-3,6-dimethyl-imidazo[2.1-b]chinazolin-2(3H)-onhydrobromid, Smp. 277-279 C (Zersetzung), # = -21,3 (c = 1%, DMSO). 25 g dieses Salzes werden pulverisiert und in 2 1 Wasser suspendiert. Die Suspension wird 5 Stunden gerührt und dann filtriert, der Rückstand mit Wasser gewaschen und getrocknet. Man erhält 17,25 g der freien Base, Smp. 25 oberhalb 300"C, [a]D5 = -38" (in Trifluoressigsäure). Das Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden: Eine Lösung von 302 g 3-Nitro-o-xylol in 200 ml Tetrachlorkohlenstoff wird unter Rühren einer Suspension von 391 g N-Bromsuccinimid und 10 g Dibenzoylperoxyd in 1000 ml Tetrachlorkohlenstoff zugefügt. Das Gemisch wird 3-4 Stunden bei Rückflusstemperatur erhitzt, dann auf Raumtemperatur abgekühlt und filtriert. Das Filtrat wird zur Trockene eingedampft. Man erhält 480 g eines Gemisches von Isomeren, 2-Methyl-6-nitrobenzylbromid und 2-Methyl3-nitrobenzylbromid. Eine Lösung von 900 ml Triäthylamin in 1 1 Aethanol wird einer Lösung von 380 g D-Alaninäthylester-hydrochlorid in 1,5 1 Aethanol zugetropft. Das auf 70 C erwärmte Reaktionsgemisch wird mit einer Lösung der oben erwähnten 480 g Isomerengemisch in 1 1 Aethanol versetzt. Das Ge misch wird 3-4 Stunden bei Rückflusstemperatur behandelt und zur Trockene eingedampft. Das Produkt wird mit 1,5 1 Wasser versetzt und mit Wasser und Methylenchlorid extrahiert. Die Extrakte werden mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Man erhält 534 g eines Gemisches der isomeren N-(2-Methyl-6-nitrobenzyl)- und N-(2-Methyl3-nitrobenzyl)-D-alanin-äthylester. Eine Lösung von diesem Gemisch in 1 1 Aethanol wird über 50 g eines Pd/C-Katalysators hydriert. Nach vollendeter Hydrierung wird der Katalysator abfiltriert. Dem Filtrat, enthaltend N-(2-Amino-6-methylbenzyl)- und N-(2 Amino-3-methylbenzyl) -D-alaninäthylester, werden 186 g Bromcyan zugesetzt. Das Gemisch wird 48 Stunden gerührt, dann durch Zusatz von 300 ml konzentriertem Ammoniak alkalisch gestellt und 1-2 Stunden gerührt. Der Niederschlag wird filtriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Man erhält 54,4 g D-1,5-Dihydro-3,6-dimethyl-imidazo[2,1-b]- chinazolin-2(3H)-on. Beispiel 2 In zu Beispiel 1 analoger Weise werden folgende Verbindungen hergestellt: D,L-7-Brom-1,5-dihydro-3,6-dimethyl-imidazo[2,1-b]- chinazolin-2(3H)-on, Smp. 305"C (Zersetzung), Smp. des Hydrobromids 272-276"C, Smp. des Hydrochlorids: oberhalb 300"C; D-7-Brom-6-chlor-1,5-dihydro-3-methyl-imidazo[2,1-b3- chinazolin-2(3H)-on, Smp. 310-312 C, Smp. des Hydrochlorids 290"C (Zersetzung). Beispiel 3 N-(2-Amino-6-chlor-5-methoxybenzyl)-D-alaninäthylester, hergestellt ausgehend von 2-Chlor-3-methoxy-6 nitrotoluol über 2-Chlor-3-methoxy-6-nitrobenzylbromid und N-(6-Chlor-5-methoxy-2-nitrobenzyl)-D-alaninäthylester, wird nach der in Beispiel 1 beschriebenen Ueberführung von N-(2-Amino-6-methylbenzyl)-D-alaninäthylester in D-1,5-Dihydro-3,6-dimethyl-imidazol[2.1-b]chinazolin 2(3H)-on, in D-6-Chlor-1,5-dihydro-7-methoxy-3-methylimidazo[2,1-b]chinazolin-2(3H)-on übergeführt, Smp. des Hydrochlorids 280"C. Beispiel 4 In üblicher Weise werden Tabletten folgender Zusammensetzung hergestellt: D-7-Brom-l, 5-dihydro-3, 6-dimethyl-imidazo- [2,1-b]chinazolin-2(3H)-on-hydrochlorid 185,0 mg Milchzucker 15,0 mg Maisstärke 37,5 mg Wasserlösliches Polyvinylpyrrolidon 10,0 mg Magnesiumstearat 2,5 mg Gesamtgewicht pro Tablette 250,0 mg Beispiel 5 In üblicher Weise werden Gelatinesteckkapseln folgender Zusammensetzung hergestellt: D-7-Brom-1 , 5-dihydro-3, G-dimethyl-imidazo- [2,1-b]chinazolin-2( 3H)-on-hydrochlorid 200,0 mg Wasserlösliches Polyvinylpyrrolidon 2,0 mg Maisstärke 43,0 mg Talk 4,5 mg Magnesiumstearat 0,5 mg Gesamtgewicht pro Kapsel 250,0 mg Beispiel 6 In üblicher Weise wird eine Injektionslösung folgender Zusammensetzung hergestellt: : D-7-Brom-1,5-dihydro-3,6-dimethyl-imidazo [2,1-b]chinazolin-2(3H)-on-hydrochlorid 114,0 mg Glycerinformal 2,4 ml Wasser 4,0 ml

Claims: Patentansprüche 1. Ein Chinazolinderivat in D-Form oder als Racemat der Formel EMI13.1 worin RÚ Brom und Rê Methyl oder Chlor, oder RÚ Methoxy und R2 Chlor sind, und deren Tautomere, sowie Salze solcher Verbindungen mit Mineralsäuren. 2. D,L-7-Broml,5-dihydro-3,6-dimethyl-imidazo[2,l-b] chinazolin-2(3H)-on, dessen Tautomere und Salze davon mit Mineralsäuren. 3. D-7-Brom-1,5-dihydro-3,6-dimethyl-imidazo[2,l-b]- chinazolin-2(3H)-on, dessen Tautomere und Salze davon mit Mineralsäuren. 4. Verbindung nach einem der Ansprüche 1-3 als pharmazeutischer Wirkstoff. 5. Verbindung nach einem der Ansprüche 1-3 als die Blutplättchenaggregation hemmender Wirkstoff. 6. Arzneimittel enthaltend eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1-3. 7. Mittel zur Hemmung der Blutplättchenaggregation enthaltend eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1-3. Patentansprüche "Oesterreich" 1. Verfahren zur Herstellung eines Chinazolinderivates in D-Form oder als Racemat und der Formel EMI15.1 worin RÚ Brom und Rê Methyl oder Chlor, oder RÚ Methoxy und Rê Chlor sind, und deren Tautomeren, sowie von Salzen solcher Verbindungen mit Mineralsäuren, dadurch gekennzeichnet, dass man a) eine Verbindung der Formel EMI15.2 21 worin R Methyl oder Chlor ist, in 7- Stellung bromiert, oder b) eine Verbindung der Formel EMI16.1 @ @ worin R und R die obige Bedeutung haben und R3 nieder-Alkyl ist, mit Bromcyan umsetzt, oder c) eine Verbindung der Formel EMI16.2 worin RÚ-R die obige Bedeutung haben, mit Ammoniak behandelt und eine erhaltene Verbindung der Formel I oder ein Tautomer davon in dieser Form oder in Form eines Salzes mit einer Mineralsäure isoliert. 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man DL-7-Brom-1,5-dihydro-3,6-dimethyl-imidazo[2,1-b] chinazolin-2(3H)-on, dessen Tautomere oder Salze davon mit Mineralsäuren herstellt. 3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man D-7-Brom-1,5-dihydro-3,6-dimethyl-imidazo[2,1-b] chinazolin-2(3H)-on, dessen Tautomere oder Salze davon mit Mineralsäuren herstellt.

Inventors: CHODNEKAR, MADHUKAR SUBRAYA, DR., KAISER, ADO, DR.
Applicants: F. HOFFMANN-LA ROCHE & CO. AKTIENGESELLSCHAFT
Application year: 1980
Main classification: C07D487
IPC codes: C07D487