PROCESS FOR THE PREPARATION OF 5(6)-THIOCYANO-BENZIMIDAZOLE DERIVATIVES

Abstract: 1. Process for the preparation of 5(6)-benzimidazole derivatives of general formula I see diagramm : EP0080555,P4,F2 wherein R represents hydrogen, halogen, C1-4 alkyl, C1-3 alkoxy or trifluoromethyl, R**1 represents amino or C1-4 alkoxycarbonylamino, and the salts thereof, characterised in that a compound of general formula II see diagramm : EP0080555,P4,F4 wherein R and R**1 are as hereinbefore defined, is reacted with chlorine gas and a rhodanide of general formula III R**3 -SCN wherein R**3 represents an alkali metal or alkaline earth metal atom or the ammonium group.

Description: Verfahren zur Herstellung von 5(6)-Thiocyano-benzimidazol-Derivaten Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 5(6)-Thio cyano-benzimidazol-Derivaten der allgemeinen Formel I EMI1.1 worin R Wasserstoff, Halogen, C14-Alkyl, C1 3-Alkoxy oder Trifluor methyl, R hmino oder C1 4-Alkoxycarbonylamino bedeuten, sowie deren Salzen, Die 5(6)-Thiocyano-benzimidazol-Derivate der allgemeinen Formel 1 stellen Zwischenprodukte für die Herstellung der als Anthelmintica bekannten Benzimidazolderivate der allgemeinen Formel EMI1.2 dar, worin R und R1 die oben angegebene Bedeutung haben und R2 ein ionisch gebundenes Metallatom, ein ionisch oder kova lent gebundenes Wasserstoffatom, C1 6-Alkyl, Aikenyl oder Alkinyl mit jeweils bis zu 6 C-Atomen, oder Cyclohexyl, Benzyl oder 2-Phenyläthyl bedeutet, wobei ein 5(6)-ThiocyanO-benzimidazOl-Derivat der allgemeinen Formel I durch Behandeln mit einer nucleophilen, organischen oder anorganischen Base in eine Verbindung der allgemeinen Formel EMI2.1 worin R und R1 die oben angegebene Bedeutung haben und R' ein ionisch gebundenes Metallatom, ein ionisch oder kova lent gebundenes Wasserstoffatom bedeutet, übergeführt wird, die gegebenenfalls mit einem Alkylierungsmittel der allgemeinen Formel R2" - - 0 worin R2" C1 6-Alkyl, Alkenyl oder Alkinyl mit jeweils bis zu 6 C-Atomen, Cyclohexyl, Benzyl oder 2-Phenyläthyl und Q Hydroxy, Halogen, 1/2 S04, 1/2 P03, 1/3 P04, S03C6H5 oder 503C6H4CH3 bedeuten, umgesetzt wird. Nach der US-PS 4 080 461 ist es bereits bekannt, zur Herstellung von 5(6)-Thiocyano-benzimidazol-Derivaten der allgemeinen Formel I 1-Amino-2-nitro-4-thiocyano-benzol zunächst zum 1,2-Diamino-4-thiocyano-benzol zu reduzieren und dann durch Umsetzen mit 1,2-bis-(Methoxycarbonyl)-S-methyl-isothioharnstoff unter Bildung des Benzimidazolringes zu cyclisieren. Dieses Verfahren ist jedoch nicht in industriellem Massstab durchführbar. Die Reduktion zum 1,2-Diamino-4-thiocyanobenzol muss in konzentrierter Salzsäure mit grossem Überschuss an Zinn (II)chlorid bei -40 C (US-PS 4 080 461, Beispiel 1) durchgeführt werden, und die Cyclisierung mit 1,3-Bis-(methoxycarbonyl)-S-methyl-isothioharnstoff verläuft unter Mercaptanentwicklung, was mit einer Umweltbelastung verbunden isi:. Fs wurde g funden, dass die 5(6)-Thiocyano-benzimidazol-Derivate der allgemeinen Formel I durch selektive Rhodanierung, d.h. durch Umsetzen der Verbindungen der allgemeinen Formel II EMI3.1 in der R und R1 die oben angegebene Bedeutung haben, mit Chlorgas und einem Rhodanid der allgemeinen Formel III R - SCN (III), worin R3 ein Alkalimetall- oder Erdalkalimetallatom oder die Ammonium gruppe bedeutet, in grosser Reinheit und hoher Ausbeute hergestellt werden können. Die Verfahrensführung dieses Verfahrens ist sehr einfach, so dass sich das Verfahren auch in industriellen Massstab durchführen lässt. Die direkte Rhodanierung der 2-Benzimidazolyl-carbamate der allgemeinen Formel 11 ist bislang nicht bekannt geworden. In der Literatur (z.B. S.Patai: "The Chemistry od Cyanates and their Thio Derivates", Teil 2, S. 837 (1977), Wiley; Pharmazie 32 (4), 195 (1977)) ist zwar die Rhodanierung von zahlreichen heterocyclischen Verbindungen beschrieben, nicht aber die von Benzimidazol-derivaten. Desgleichen ist bislang nichts über die Halogenierung von 2-Benzimidazolyl-carbamaten - die Halogenierung ist bekanntlich eine Reaktion, die der Rhodanierung chemisch sehr nahe steht - in der Literatur bekannt geworden. Dies dürfte darauf beruhen, dass man einerseits mit der Zersetzung der sehr empfindlichen Carbamatgruppe und andererseits mit der Bildung von unerwünschten 4(7)-substituierten Nebenprodukten rechnen musste, da die Halogenierung von 2-substituierten Benzimidazolen zu einem Gemisch von 4(7)-Halogen- und 4(7) 5(6)-Dihalohenprodukten geführt hatte (Chem.Rev. 48, 490 (1951)). Es war daher sehr überraschend, dass die direkte Rhodanierung von 2-Benzimidazolyl-carbamaten der allgemeinen Formel II selektiv zu den 5(6)-Thiocyano-Derivaten der allgemeinen Formel I führt, die in 90 %iger Ausbeute und 99 %igem Reinheitsgrad erhalten werden. Auf Grund des hohen Reinheitsgrads können die so erhaltenen 5(6)-Thio cyanotenzimidazol-Derivate der Formel I ohne weitere Reinigung zu den weiter oben angegebenen Anthelmintica weiter verarbeitet werden. Nach einer vorteilhaften Ausführungsform des Verfahrens wird als Rhodanierungsreagens Chlorrhodan verwendet, das aus einem Rhodanid der allgemeinen Formel III und Chlorgas gebildet wird. Zweckmässig wird so verfahren, dass man das Chlorrhodan durch Realtion eines Rhodanids der allgemeinen Formel III mit Chlorgas in einem wasserfreien organischen Lösungsmittel herstellt und danach einer Lösung der Verbindung der allgemeinen Formel II in einem organischen Lösungsmittel zufügt. Man kann aber auch die Lösung der Verbindung der allgemeinen Formel II der Chlorrhodanlösung zugeben. Das Verfahren kann auch so durchgeführt werden, dass das Chlorgas in eine mit einem organischen Lösungsmittel hergestellte Lösung oder Suspension der Verbindungen der allgemeinen Formeln II und III eingeleitet wird. In diesem Fall reagiert das im statu nascendi befindliche Chlorrhodan sogleich mit der Verbindung der allgemeinen Formel II. In dem Verfahren der Erfindung werden die Verbindungen der allgemeinen Formel II und das Chlorrhodan im Molverhältnis von 1 : 1 bis 1 : 5, vorzugsweise 1 : 1 bis 1 : 3 eingesetzt. Nach einer anderen vorteilhaften Ausführungsform des Verfahrens werden einer mit einem wasserfreien organischen Lösungsmittel oder Lösungsmittelyemisch gebildeten Lösung von 1 Mol Verbindung der allgemeinen Formel II, 1 bis 3 Mol Rhodanid der allgemeinen Formel III zugesetzt und danach in die Lösung bei Temperaturen zwischen 15 und 40"C 1 bis 4 Mol trockenes Chlorgas eingeleitet. Der Lösung oder Suspension der Verbindungen der allgemeinen Formeln II und III kann das Chlorgas auch in Form einer mit einem organischen Lösungsmittel gebildeten Lösung zugefügt werden. Das Chlorgas oder dessen Lösung wird vorzugsweise innerhalb kurzer Zeit zugeführt. Als Rhodanide der allgemeinen Formel III können Alkalimetall-, Erdalkalimetall- oder Arnmoniumrhodanid verwendet werden, wobei Kaliumrhodanid, Natriumrhodanid oder Ammoniumrhodanid der Vorzug gegeben wird. Als organische Lösungsmittel und/oder Verdünnungsmittel können dipolare, aprotische Lösungsmittel, in denen die Komponenten gut lösbar sind, wie Dimethylformamid, Dimethylsulfoxyd, Hexamethylphosphorsäuretriamid, niedrige Carbonsäuren, Ester, insbesondere Acetate oder Formiate, C1 4-Alkohole, chlorierte Kohlenwasserstoffe, wie Cm14, Chloroform, Dichlormethan oder Dichloräthan, weiterhin Nitromethan oder Acetonitril verwendet werden. Hiervon wird insbesondere Essigsäure bevorzugt. Die Reaktion wird bei Temperaturen zwischen 0 und 1000C, vorzugsweise zwischen 15 und 40 C, durchgeführt. Weitere Einzelheiten des Verfahrens der Erfindung sind den nachstehenden Beispielen zu entnehmen. Beispiel 1 In eine Lösung von 5 g 2-(Methoxycarbonyl-amino)-benzimidazol und 7,5 g trockenem Kaliumrhodanid in 100 ml Essigsäure werden 5,5 g trockenes Chlorgas eingeleitet. Das erhaltene Reaktionsgemisch wird mit 100 ml Wasser verdünnt, der pH-Wert der Lösung mit 5 n Natriumhydroxydlösung auf 4 eingestellt, der ausgefallene Niederschlag abgesaugt, mit Wasser gewaschen und bei 600C getrocknet. Es werden 5,6 g (90 % Ausbeute) 5(6)-Thiocyans-2-(methoxycarbonyl- amino)-benzimidazol erhalten; Fp.: 252 bis 254"C (unter Zersetzung). Beispiel 2 70 ml Tetrachlorkohlenstoff, der 5,32 g Chlor enthält, versetzt man unter Rühren bei 10 bis 15"C mit einer Lösung von 7,5 g trockenem Kaliumrhodanid in 60 ml wasserfreier Essigsäure. Das erhaltene Reaktionsgemisch wird noch weitere 15 Minuten gerührt und danach mit 5 g 2-(Methoxycarbonyl-amino)-benzimidazol in 25 ml wasserfreier Essigsäure versetzt. Nach Rühren bei Zimmertemperatur wird das Reaktions gemisch in Wasser gegossen, die Tetrachlorkohlenstoffphase abgetrennt und nach Entfärbung mit Aktivkohle der pH-Wert der wässrigen Lösung mit 5 n Natriumhydroxydlösung auf 4 eingestellt. Der ausgefallene Niederschlag wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und bei 60 C getrocknet. So erhält man 5(6)-Thiocyano-2-(methoxycarbonyl-amino)-benzimidazol; Fp.: 248 bis 2500C (unter Zersetzung).

Claims: Patentansprüche 1. Verfahren zur Herstellung von 5(6)-Benzimidazol-Derivaten der allc meinen Formel I EMI7.1 worin R Wasserstoff, Halogen, C1 4-Alkyl, C1 3-Alkoxy oder Trifluor methyl, R1 Amino oder C1 4-Alkoxycarbonylamino bedeuten, sowie deren Salzen, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel II EMI7.2 in der R und R1 die oben angegebene Bedeutung haben, mit Chlorgas und einem Rhodanid der allgemeinen Formel III R - SCN (III), worin R3 ein Alkalimetall- oder Erdalkalimetallatom oder die Ammonium gruppe bedeutet, umsetzt. 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man zur Rhodanierung des Benzimidazolderivats der allgemeinen Formel II entweder Chlorgas in eine Lösung oder Suspension der Verbindun gen der allgemeinen Formeln II und III einleitet oder die VerbindJngen der allgemeinen Formel II mit dem aus einem Rhodanid der all3emeinen Formel III und Chlorgas erhaltenen Chlor rhodan umsetzt. 3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass man als Rhodanid der allgemeinen Formel III Kalium- oder Natrium rhodanid verwendet.

Inventors: GONCZI, CSABA, DR. DIPL.ING.CHEM., HEJA, GERGELY, DR. DIPL.ING.CHEM., KISS, PAL, DR.DIPL.ING.CHEM., KORBONITS, DEZSO, DR. DIPL.ING.CHEM., KOVACS GEB.MINDLER, VERA, DIPL.ING.CHEM., KUN, JUDIT, DIPL.ING.CHEM., MARVANYOS, EDE, DIPL.ING.CHEM., PALOSI, ENDRE, DIPL.ING.CHEM., SZOMOR GEB.WUNDELE, MARIA, DIPL.ING.CHEM., SZVOBODA GEB.KANZEL, IDA, DIPL.ING.CHEM., Gönczi, Csaba, Dr. Dipl.Ing.Chem., Héja, Gergely, Dr. Dipl.Ing.Chem., Kiss, Pál, Dr.Dipl.Ing.Chem., Korbonits, Dezsö, Dr. Dipl.Ing.Chem., Kovács geb.Mindler, Vera, Dipl.Ing.Chem., Márványos, Ede, Dipl.Ing.Chem., Pálosi, Endre, Dipl.Ing.Chem., Szomor geb.Wundele, Mária, Dipl.Ing.Chem.
Applicants: CHINOIN GYOGYSZER ES VEGYESZETI TERMEKEK GYARA RT.
Application year: 1980
Main classification: C07D235
IPC codes: C07D235