PROCESS FOR THE PREPARATION OF 2,4-DIAMINOPYRIMIDINE

Abstract: 1. Process for the preparation of 1,4-diaminopyrimidine by reaction of an acrylonitrile of formula NC-CH2 = CH-OR substituted in the beta-position, or the corresponding cyanoacetaldehydacetal of formula NC-CH2 -CH(OR)2 or a mixture of the acrylonitrile and acetal, with guanidine, wherein R, in the case of the acrylonitrile and acetal, denotes a straight-chained or branched alkyl residue with 1-6 C-atoms, a benzyl or aryl residue, or, optionally in the case of the acetal, both residues R form a common alkyl residue with 3-6 C-atoms, characterised in that the condensation is carried out in the absence of a condensation catalyst, with a molar ratio of nitrile : guanidine of 1:1.1 to 1:1.2.

Description: Verfahren zur Herstellung von 2,4-Diaminopyrimidin Die bekannten Synthesen von 2,4-Diaminopyrimidin gehen entweder von 2,4-Dihydroxypyrimidin ( = Uracil ) aus, in dem die Hydroxygruppen zuerst gegen Halogeno- und evtl. Alkylthio- oder Alkoxogruppen ausgetauscht werden, die dann ihrerseits bei drastischen Temperaturen zwischen 180 - 200 C durch Aminogruppen substituiert werden müssen (US-PS 2 416 614; CA 47 (1947), 3493; T.B. Jchnson u.a. Amer. Chem. J. 34 (1905), 175; Chem. Zbl. 1905 II, 1353; J.H. Clark u.a. J. Amer. Chem. Soc. 68 (1946), 96; CA 70 (1969), 68408 und CA 73 (1970), 14871), oder man geht von in 5- oder 6-Stellung substituierten 2,4-Diaminopyrimidinen aus, in denen die Substituenten in 5- oder 6-Stellung, wie Halogeno-, Mercapto- oder Cyanogruppen, reduktiv oder durch Verseifung mit nachfolgender Decarboxylierung mit mässigen Ausbeuten entfernt werden müssen ( E. Büttner, Ber, 36 (1903), 2227; H.N. Schlein u.a. Chem. a. Ind. [London] 1964, 418; Schweizer PS 507 243 ), oder man Geht von ss-Chloracrylnitril aus, das seinerseits in mehreren Stufen aus Chloracetaldchyd hergestellt wird und bei der Umsetzung mit Guanidin 2,4-Diaminopyrimidin nur mit 16,4 % Ausbeute liefert ( W.J. Fanshawe u.a. J. Org. Chem. 30 (1965), 1278 ). Diese Synthesen sind durch mehrstufige Herstellwege umständlich und liefern zudem nur geringe Gesamtausbeuten. Die Synthese von 2,4-Diaminopyrimidin durch Urnsetzung von ss-Äthoxyacrylnitril mit Guanidin in Gegenwart von Alkalialkoholat als Kondensationskatalysator im Molverhältnis Nitril : Guanidin : Alkalialkoholat = 1 : 1 : 0,1 ist be- kannt (B. Roth u.a. J. Org. Chem. 26 (1961) 2770), jedoch wird ebenfalls nur eine geringe Ausbeute von 57 % erhalta Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von 2,4-Diaminopyrimidin durch Umsetzung eines in ss-Stellung zubstituierten Acrylnitrils der Formel NC-CH2-CH-OR oder des ent sprechenden Cyanacetaldchydacetals der formel NC-CH2-CH(OR)2 oder eines (Gemisches der Aerylnitrile und Acetale mit guanidin, worin R im Falle der Acrylnitrile und Acetale einen geradkettigen oder verzweigten, gegebenenfalls substituierter Alkylrest, einen gegebenenfalls substituierten Benzyl- oder Arylrest bedeuten oder gegebenenfalls, im Falle der Acetale, beide Reste R einen gemeinsamen Alkylenrest bilden, d a d u r c h g e k e n n z e i c h n e t, dass die Kondonsation in Abwesenheit eines Kondensationzkatalysators durchgeführt wird. Bvorzugt ist die ausführung des Verfahrens mit einem Molvrhältnis Nitril : Guanidin von 1 zu mchr aus 1 bis 1 : 1,5, sehr bevorzugt sind Molverhältnisse zwischen 1 : 1,1 und 1 : 1,2. Durch den geringen Überschuss von 10 bis 20 % an Guanidin erfolgt trotz Abwesenheit eines Kondensationskatalysators ( siehe dagegen Roth....) cine ganz erhebliche Verbesserung der Ausbeute auf 90 bis 95%. Die Ausgangsstoffe si^d durch Carbonylierung von Aceto- nitril nach der Patentanmeldung P 27 53 322.8 und nachfolgende Alkylierung leicht zugängig. Die Art der Gruppe R im Substituent - OR ist an sich beliebig. Da die Gruppe - OR nicht in das Molekäl des Produkts eintritt, werden die einfachsten und leicht be- schaffbaren Substituenten, besonders die Äthyl-, gegebener falls auch die Methyl- oder Isoporpyl-Gruppe, entschieden bevorzugt. Unter den Alkylresten sind solche mit 2 bis 6 C-Atemen bevorzugt. Bevorzugte Arylreste sind einkernige Arylreste, besonders Phenyl. Soweit in Acetalen beide Reste R miteinander verknüpft sind, bilden diese be Alkylenrest mit 3 bis 6 C-Atomen. Die Reaktionstemperature kann zwischen 20 und 2000C liegen. Bevorzugt ist der Temperaturbereich zwischen 50 und 100 C. Normaldruck oder Eigendruck der Komponenten ist wegen der einfachen Druchführung bevcrzugt. Hche Drücke schaden jedoch nicht. Als Lösungsmittel kommen Alkohole, wie Aethanol , Iso propanol, tert. Butanol, Methylglykol, Aether, wie Di methoxyäthan, tert. Amine, wie Triäthylamin, Ketone wie Aceton, weiterhin aprotische Lösungsinittel wie Acetoni- tril, Dimethylformamid, dimethylsulfoxid oder Gemische dieser Lösungsmittel in Frage. Die Kondensation lrann auch in Abwesenheit von Lösungs- mittcln durchgeführt werden. zur besseren Handhabung des Rcaktionsgemisches empfichlt es sich aber ein Lösungsmittel, in dein die Reaktionspartner vollständig oder teil eisc gelöst sind, wobei sich die Ausgangskonzentration des Nitrils # 1 Mol/kg Lösung, bezenders 1,4 bis 3 Mol/kg Lösung als vorteilhaft erweist. Am Beginn der Reaktion braucht noch keine homogene Lösung bestehen, sofern nach Einsetzen der Reaktion eine homogene Lösung entsteht, in der die Reaktion rascher abläuft. Man kann auch von verdünnteren Reaktionslösungen als oben genannt ausgehen und durch destillatives Einengen die Lösungsmittel entfernen bis Sumpftemperaturen von 70 bis 1000C erreicht sind. Die Synthese ist in diesen Fällen in 0,5 bis 2 Stunden beendet. Nach Entfernen des Lösungsmittels kann aus den Rohprodukt durch Extraktion mit Aether, aliphatischen oder aromatischen Kohlenwasserstoffen nicht umgesetztes Nitril extra- hiert werden, das bei einem nachfolgenden Ansatz erneut eingesetzt werden kann. Das rohe 2,4-Diaminopyrimidin, das bereits mit einer Reinheit von 85 - 95% anfällt, kan z.B. durch Umkristallisation aus einem azeotropen Gemisch Acetonitril/Toluol mit nachfolgender Zugabe von Toluol gereinigt werden. 2,4-Diaminopyrimidin findet u.a. Verwendung bei der Swn- these des therapeutisch wichtigen 2,4-Diamino-5-(3,4,5- Trimethoxybenzyl)-yrimidins durch Reaktion mit substituiertem Benzyldimethylamin (GB-PS 1 128 234), oder durch Reaktion mit 3,4,5-Trimethoxybenzoylchlorid ( Schweizer PS 507 243 ). Vergleichsbeispiel 0,1 Mol Guanidinhydrochlorid wurde in absolutem Aethanol bei Raumtemperatur mit 0,11 Mol 14,6 Gew.-%iger athano- lischer Natriumäthylatlösung versetzt, nach 10 Min. 0,1 Mol ss-Aethoxyacrylnitril zugegeben. Die Aethanolmenge wurde derart bemessen, dass die Konzentration an Nitril bzw. die Summe der Konzentrationen des Nitrils und des Reaktionsproduktes 1,23 Mol/kg Lösung betrug. Molverhältnisse Nitril : Guanidin : natriumäthylat - 1 : 1 : 0,1. Anschliessend wurde 7 Stunden as Rückfluss gekocht, dann das natriumchlorid abfiltriert und mit absolutem Aethanol gewaschen. Im mit den Waschalkohol vereinigten Filtrat wurden 0,052 Mol Guanidin und natriumalkoholat und 0,054 Mol 2,4-diaminopyrimidin gefunden. ausbeute@ 54 %. Beispiel 1 Das Verglichsbeispiel wurde unter den dort angegebenenbedingungen und Stoffmengen, jedoch mit 0,1 statt 0,11 Mol äthanclischer Natriumäthylatlösung wiederholt, d. h. chne Überschuss an Natriumäthylat (Molverhältnis Nitril Guanidin : Alkoholat = 1 : 1 : 0 ). Das Natriumäthylat wird folglich zur Freimachung des Guanidin aus do;n Salz vor Beginn der Reaktion verbraucht. es wurden 0,0605 Mol 2,4-Diaminoyrimidin gefunden. Ausbeute = 60,5%. Beispiel 2 0,123 Mol Guanidin wurde nach Suspendieren in 70 ml Acetonitril mit 0,123 Mol ss-Acthoxyacrylnitril versetzt dann dos Gemisch 6 Stunden zum Räckfluss erhitzt. Anschliessend wurde das Acetonitril im Vakuum abgezogen, der Rückstand mit Chloroform extrahiert. Man erhiclt 8,40 g 2,4-Diaminopyrimidin mit einer Reinheit von 97,9 % ; Schmp. 152,2 C. Ausbeute = 60,7 %. Durch Lösen in einem heissen Gemisch aus Acetonitril/Tolu ol, dessen Zusammensetzung dein Azeotrop der beiden Kom- ponenten entspricht ; Filtrieren in der Hitze und Zufügen von Toluol in der Költe bis zu Erreichen eines Volumen- verhältnisses Acctonitril : Toluol = 1 : 2,5 bis 3 fiel 2,4-Diaminopyrimidin mit. einer Reinheit von 99,0 % aus. Schmp. 153-153,5 C. Beispiel 3 (Molverhältnis Guanidin : Nitril = 1,15 : 1) Innerhalb 3 Stunden wurde zu einer 65 - 70 C warmen Lö- sung von 0,5 Mol ss-Aethoxyacrylnitril (1,51 Mel / kg Lösung) in 125 g Acetonitril ein gemisch von 37,78 g eines etwa 90 Gew.-%igen Guanidins ( 0,575 Mol ) in 100 g Acetonitril und 20 g Dimethylformamid zugetropft. Nach 2,5 Stunden R:ihren der Reaktionsmischung bei ca. 700C wurde das Lösungsmittel abdestilliert bis die Sumpftemperatur ca. 100 C erreicht. Der Rückstand wurde in 100 nl Toluol ca. 1 Stunde bei 600C digeriert, dabei fiel ein gelblicher Feststoff aus. Man erhielt nach Abtrennen 58,34 g rohes 2,4-Diaminopyrimidin mit einer Reinheit = 89,5 %, Schmp. 145-146 C. Ausbeute = 94,8 %. Die Umkristallisation erfolgte durch Lösen in einem heissen Gemisch aus Acetonitril / Toluol, dessen Zusammen- setzung deu Azeotrop der beiden Komponenten entspricht, Abfiltrieren ir der Hitze und Ausfällen durch Zufügen von Toluol in der Kälte bis zur Erreichen eines Volumenverhältnisses Acetonitril : Toluol = 1 : 2,5 bis 3. Reinheit : ca. 100 %. Schmp. 152-1530C. Beispiel 4 Zu einer 68 - 700C warmen Lösung von 0,10 Mol ss-Aethoxy- acrylnitril in 25 g Isopropanol wurde während 1,5 Stunden eine Lösung von 7,23 g etwa 94 Gew.-%igen Guanidins ( 0,115 Mol) in 20 g Isopropanol Molverhältni zugetropft. onzentration Nitrils un ss-Aethoxyacrylnitril : Guanidin = 1 : 1,15; Konzentration des Nitrils bzw. Summe der Konzentrationen des Nitrils ur; des Reaktionsproduktes = 1,61 Mol/kg Lösung. Anschliessend wurde 2,5 Stunden bei 69 - 70 C gerährt, dann bei Normaldruck das Lösungsmittel abdestillicrt bis die Sumpftemperatur 98 C erreichte. Beim Ablcählen erstarrtc der Rück- stand zu einem gelb-braunen Kristallkuchen, von dem Reste an Flüchtigem bei max. 1000C Badtemperatur im Vakuum, ent fernt, nicht umgesetztes B-Aethoxyacrylnitril mit 20 g Toluol in der Wärre extrahiert wurden. Man erhielt 11,56 g 2,4-Diaminopyrimidin, Reinheit: 92,1 %, Schmp. 148-150 C, Ausbeute = 96,7 %. Beispiele 5 bis 8 Der Ansatz des Beispiels 4 wurde wiederholt, wobei als Lösungsmittel anstelle von Isopropanol gleiche Einsatz engen von tert. Butanol ( Beispiel 5 ), Dimethoxyäthen, ( Beispiel 6 ), Triäthylamin ( Beispiel 7 ) und Aceton (Beispiel 8) verwendet wurden. Dem zudesierten Guanidin wurde neben den genannten Lösungsmitteln etwas Dimethylformamid zugegeben, um eine vollständige Auflösung bzw. bessere Suspendierung (im Falle des Triäthylamins) zu erreichen. Konzentration des Reak- 2,4-Diamino- Schmp. Aus Nitril bzw. Summe tions- pyrimidin C beute der Konzntrationen temp. menge in g; % en Nitril und Reak- reinheit tionsprodukt Mol/kg Lösung 1,50 (Beispiel 5) 70 11,81 g/86,6 % 144-146 92,9 1,45 (Beispiel 6) 80 10,54 g/96,1 % 147-149 92,0 1,50 (Beispiel 7) 90 11,38 g/89,4 % 143-145 92,4 1,50 (Beispiel 8) 55 10,89 g/92,1 % 143-145 91,1 Beispiel 9 10,93 g ca, 94,5 Gew. -%iges Guanidin (0,175 Mol), in 30 g Acetonitril suspendiert, wurden zu einer ca. 65 C warmen Lösung von 0,15 Mol R-Isopropoxyacrylnitril in 40 f; Acetonitril langsam zudosiert. Molverhältnis ss-Isopropoxyacrylnitril : Guanidin = 1 : 1,17; Konzentration an Nitril bzw. Summe der Konzentrationen an Nitril und Reaktionsprodukt = 1,514 Mol / kg LösunE. Nachfolgen wur- de 1,25 Stunden bei 68 - 700C gerührt, dabei färbte sich die Reaktionsmischung hellbraun und ein gelber Feststoff setzte sich ab. Zur Aufarbeitung wurde Lösungsmittel bis zum Erreichen einer Sumpftemperatur von 95 C abdestillicert, dann wurde der Destillationsräckstand in 30 g n-Heptan 1 Stunde bei ca. 6000 digeriert. Es fielen 16,70 g rohes 2,4-Diminopyrimidin mit einer Reinheit von 85,7 % an Schmp. 139 - 144 C. Ausbeute = 86,6 %. Durch Umkristalli- sation nach der im Reispiel 3 beschriebenen Weise liess sich die Reinheit auf 97,6 % erhöhen. Der Heptanextrakt enthielt ca. 0,01 Mol ss-Isopropoxyacrylnitril und etwas Acetonitril. Beispiel 10 Eine Lösung von 0,089 Mol Guanidin und 0,074 Mol Cyanacetaldehydäthylacctal in 50 g absolutem Äthanol wurden 2,5 Stunden zum Rückfluss erhitzt. Nach Abdestillieren des Äthanols bei Normaldruck, extrahieren nicht umgesetzen Acetals mit toluol entsprochend Beispiel 3 erhält man 8,0 ± 2,4-Diaminopyrimidin. Ausbeute 87,4% Peinheit 90 %.

Claims: Pat@ntansprüch@: 1. Verfahren zur Herstellung von 2,4-Diaminopyrimidin durch Usnoctzun; eines in ss-Stellung substituierten Acrylnitrils der Formel NC-CH2=CH-OR oder des ent sprechenden Cyanacetaldehydacetals der Fort.el NC-CH2-CH(OR)2 oder eines Gemisches der Acrylnitrile und Acetalc mit Guanidin, worin R im Falle der Acrylnitrile und Acetale einen geradkettigen oder verzweigten, gegebenenfalls substituicrten al rest, einen gegebenenfalls substituierten Benzyl- oder Ar@@rest bed@uten oder gegebenenfalls, im Falle der Acetale, beide Reste R einen gemeinsamen Alkylenrest bilden, dadurch gekennzeichnet, dass die Kondensation in Abwesenheit eines Kondensationskatalysators durch- geführt wird. 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das Molverhältnis Nitril : Guanidin 1 : > 1 bis 4 : 1,5 beträgt. 3. Verfahren nach einem der Anspräche 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass die Kondensation bei einer Tempe ratur zwischen Raumtemperatur und 200 C durchgeführt wird. 4. Verfahren nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass die Konz@ntration des Ni trils bzw. der Reaktionsprodukte mindestens 1 Mol je kg Lösung b@trägt.

Inventors: HONIGSCHMID-GROSSICH, RUDIGER, DR., SCHRAGE, KLAUS, DR., VOGT, WILHELM, DR., Hönigschmid-Grossich, Rüdiger, Dr.
Applicants: DYNAMIT NOBEL AKTIENGESELLSCHAFT
Application year: 1980
Main classification: C07D239
IPC codes: C07D239