1-BENZYLATED ERGOMETRINE DERIVATIVES, PROCESS FOR THEIR PREPARATION AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS CONTAINING THEM

Abstract: 1. 1-Benzylated ergometrine derivatives of the general formula I see diagramm : EP0029082,P11,F1 wherein A ... B is -CH=C< or -CH2 -CH< and R**1, R**2 and R**3 are simultaneously or independently H, halogen, lower alkyl, trifluoromethyl or alkoxy, at least one of the substituents R**1, R**2 and R**3 not being H, and their salts with physiologically acceptable acids.

Description: 1-Benzylierte Ergometrinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen Die Erfindung betrifft neue 1-benzylierte Ergometrinderivate, die als Therapeutika, insbesondere zur Behandlung therapieresistenter Migräneformen Verwendung finden können sowie Verfahren zu deren Herstellung. E@ ist bekannt, dass neben den nativen Peptidalkaloiden des Mutterkorns auch halb@ynthetische Ergolinderivate wie z. B. der @-(D-6-methyl-8-isoergolenyl)-N,N-diäthylharn- stoff (A. Cerny u. @. Semensky, Collect. @zechoslov. chen. Commun. 27 (1962), 1585; CS-PS 100832) den für die Migränetherapie wichtigen Serotoninantagonismus seigen. Es ist weiter bekannt, dass einige, vorzugsweise uterutonisch wirksame Ergoline wie das D-Lys@rgsäurebutanol- amid oder das D-Lyserg@äurepropanolamid durch 1-Methylierung in wertvolle Migränetherapeutika @it ausg@prägt serotoninantagenistischer Wirkung überführt werden können. (W.Richtzenhain, Ärztliche Praxi@ 17 (1965), 1738; GB-PS 982737) Alle @ingeführten Präparate sind jedoch in der Anwen dung@breite teils durch Nebenwirkungen, teils durch unzureichende Wirkung bei bestimmten Migränefällen ein ge@chränkt, Ver@uche, die Wirkung von Ergometrinderivaten durch Einführung substituierter Benzylreste in 1-Stellung gün@tig zu b@einflussen, wurden noch nicht beschrieben. Ziel der Erfindung ist die Bereitstellung neuer, stark wirksamer Serotoninantagonisten mit niedriger Toxizi- tät, grosser Anwendungsbreite und verminderten Nebenwirkungen, die insbesondere zur Behandlung therapieresistenter Migräneformen Anwendung finden können. Mit diesen neuen Derivaten sollen dartiberhinaus durch eine Beeinflussung des Wirkungsepektrume neue Anwendungagebiete erschlossen werden Für die Herstellung der 1-benzylierten Ergometrinderivate der Formel I, worin A-B für die Bindungen -CH-C= oder -CH2-CH- steht und worin die Reste R1-R3, die gleich oder verschieden sein können für Wasserstoff, Halogen, niederen Alkyl, Trifluormethyl oder Alkoxy atehen kön- nen, wobei Jedoch mindestens eine Monosubstitutien vorliegt, wurde das an sich bekannte Verfahren der 1-Alky- lierung von Verbindungen der Formel II mittels Alkylhalogenid und Natriumamid in flüssigem Ammoniak auf entsprechende kernsubstituierte Benzylhalogenide V über- tragen. Da bei dieser Umsetzung eine Reihe von Beben- produkten entstehen, vorzugsweise die 8-alkylierten Derivate, (Troxler, F. und A. Hofmann, Helv. chim. Acta 40 (1957), 1721 - 32; Hempel, R., Grawert, W. und Ch. Dauth, Pharmazie 34 (1979) H 5/6, S. 357), ist zur Erzielung hoher Ausbeuten die Einhaltung eines bestimm- ten Molverhältnisses der Reaktionspartner erforderlich. Für die Benzylierung wurde als optimal ein Molverhältnis Ergolinbase : NaNH2 : Benzylhalogenid von 1 : 1,4 : 1,2 ermittelt. Für die Umsetzung von Lysergsäure und 9,10 Dihydrolysergsäure ist es günstiger, ein Molverhältnis Lysergsäure bzw. 9,10-Dihydrolysergsäure : NaNH2 Benzylhalogenid von 1 : 3 : 4 zu verwenden. Praktisch wird die Reaktion so ausgeführt, dass man durch Eintragen von Natrium in flttssigen Ammoniak in Gegenwart katalytischer Mengen Eisen-(III)-nitrat eine Natriumamid Lösung heratellt, die Ergolinbase der Formel II einträgt und anschliessend die Lösung des substituierten Benzylhalogenids in wenig Äther rasch zufliessen lässt. Man rührt noch 30 Min. bei Siedetemperatur des flüssigen Ammoniaks und destilliert anschliessend das Lösungsmittel ab. Der trockene Rückstand wird in wässriger Weinsäure aufgenommen und die Lösung durch Schütteln mit Äther gereinigt. Nach dem Alkalisieren wird die Base des Endproduktes abgesaugt bzw. durch Extraktion gewonnen und in ein physiologisch verträgliches Salz überführt. Eine praktikable Variante des Verfahrens besteht darin, dass man anstelle der Alkanolamide II eine Lysergsäure der allgemeinen Formel III wie vorstehend beachrieben aryl-alkyliert, die erhaltenen Derivate der Formel IV durch Abstumpfen der weinsauren Lösung auf pH 5,5 bis 7,0 isoliert, mit einer der in der Peptidchemie üblichen Methoden beispielsweise durch Umsetzung mit DMF/S03, in eine aktivierte Form überführt und mit Aminopropanol in DMF koppelt. Speziell zur Darstellung der Dihydroderivate, d. h. Verbindungen der Formel I, bei denen A-B flir die Bindung -CH2-CH= steht, kann auch von einem Produkt der Formel I, bei dem A-B fEr die Bindung -CH=C- steht ausgegangen werden. Die Reduktion (9,10-Hydrierung) erfolgt katalytisch mit Raney-Ni in niederen Alkoholen oder Dioxan bei 70 0C und 50 atü Wasserstoffdruck. Eine weitere Herstellungsmethode der Verbindungen I, bei denen A-B ftir die Bindung -CH2-CH- steht, besteht im Umsatz von II mit überschüssigem Alkalihydroxid und V vorzugsweise in einem dipolaren aprotischen Lösung mittel. Die erfindungsgemäss hergestellten Derivate der Formel I und ihre Salse mit physiologisch verträglichen Säuren besitzen einige wertvolle pharmakologische Eigenschaften, wie beispielsweise aus nachstehender Tabelle hervorgeht. Danach zeigen z. B. die Verbindungen 1-(3'-Pluorbenzyl)- ergometrinbimaleinat und 1-(4'-Chlorbenzyl)-ergometrin bimaleinat am Serotoninödem nach Winter an der Ratte eine dem Methysergid vergleichbare Wirkungsstärke. Tabelle: Durchschnittliche Antiserotoninwirkung am Serotoninodem an der Ratte als prozentuale Hemmung zur Kontrollgruppe berechnet (Versuchsanordnung nach Winter, C.H., Risley, E.A. und Nuss, G.W., Proc. Soc, Exp. Biol. Med. 111 (1962), 54) Dosis: 0,05 mg/Kg i.p. , Werte statistisch gesichert, Substanz Anzahl der % Hemmung nach Gabe des Serotonins Tiere Jeweils 10 30 90 150 210 270 Min. 1-(3'-Fluorbenzyl) ergometrinbima- leinat 44 50 36 55 56 1-(4'-Chlorbenzyl) ergometrinbimaleinat 44 45 46 61 58 Methysergid 68 60 36 34 46 Ausführungsbeispiele Beispiel 1 In einem 1,5 l-Sulfierkolben mit Rührer, Tropftrichter, Trockeneiskühltasche mit Ableitungsrohr werden nach Füllen der Kdhltasche mit Aceton/Trockeneis 400 ml Ammoniak verflüssigt, Dazu gibt man 65 mg Eisen-(III)- nitrat und anschliessend portionsweise 395 mg Na in dem Masse, wie die auftretende Blaufärbung wieder verschwindet. Darauf trägt man 4,0 g trockene Ergometrinbase ein, rührt 20 Min. und lässt dazu die Lösung von 2,82 g 2-Fluorbenzylbromid in 5 ml trockenem Äther rasch zufliessen. Man rührt noch 30 Min. am Rückfluss und arbeitet dann wie folgt auf: Nach völligem Abdestillieren des Ammoniak wird der trockene REckstand in 250 ml 3 %iger wässriger Weinsäure gelöst, die Lösung 2 mal mit je 100 ml Äther gewaschen und die Wasserphase abgetrennt. Man unterschichtet mit 150 ml Chloroform, stellt mit Ammoniakwasser auf pH 9 ein und wiederholt nach Phasentrennung die Chloroformextraktion. Der Gesamtextrakt wird mit Wasser gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und im Vakuumrotationsverdampfer zur Trockne destilliert. Darauf löst man die Rohbase (5,22 g) in 15 ml Methanol und fällt mit ätherischer Maleinsäurelösung dae Bimaleinat. Man erhält 5,17 g 1-(2'-Fluorbenzyl)-ergometrin-bimaleinat. C26H28FN3O2.C4H4O4 (Mol.Gew. 549,6); Schmp. 167,5 C ; [&alpha;]20 = + 3,1 (C = 0,2 Methanol) In analoger Weise wurden erhalten: 1-(3'-Fluorbenzyl)-ergometrinbimaleinat, Schmp, 184,6 oO [&alpha;]20 = + + 4,20 (C = 0,2 Methanol) 1-(4'-Fluorbenzyl)-ergometrinbimaleinat, Schmp. 170,0 C 1-(2'-Brombenzyl)-ergometrinbimaleinat, Schmp. 192,0 C [&alpha;]546 = + 6,1' (C = 0,4 Pyridin) 1-(2'-Methylbenzyl)-ergometrinbimaleinat, Schmp. 184,5 C [&alpha;]20 + 4,60 (C = 0,2 Methanol) Beispiel 2 4,0 g Ergometrinbase werden mit 2,38 g 4-Chlorbenzyl- chlorid analog Beispiel 1 umgesetzt. Man erhält 4,7 g Rohbase und daraus 4,45 g 1-(4'-Chlorbenzyl)-ergometrinbimaleinat. C26H28ClN3O2 (Mol.Gew. 566,04), Schmp. 175,0 C, [&alpha;]20 = + 2,3 (C = 0,2 Methanol) Beispiel 3 Aus 300 ml flüssigem Ammoniak, 80 mg Eisen-(III)-nitrat und 630 mg NA wird, wie im Beispiel 1 beschrieben, eine Na-amid-Lösung hergestellt. Dazu gibt man 5,14 g 9,10-Dihydrcergometrinbase und nach 15 Min. die Lö Lösung von 5,78 g 2-Fluorbenzylbromid in 10 ml trockenem Äther. Darauf wird noch 30 Min. gerhhrt und analog Beispiel 1 aufgearbeitet, Durch Versetzen der mit A-Eohle gereinigten methanolischen Lösung mit ätheriacher Weinsäure erhält man das 1-(2'-Fluorbenzyl)9,10-dihydroergometrin als Bitartrat. C26H30FN3O2. C4H6O6 (Mol.Gew. 585,6); Scbmp. 126,0 C; [&alpha;]20 = + 2,50 (C = 0,2 Methanol) Beispiel 4 5,0 g des gemäss Beispiel 1 hergestellten i-(3'-Fluor- benzyl)-ergometrins werden in Form der Base in 200 ml Methanol gelöst, mit 4 g Raney-Nickel-Eatalysator versetzt und 2 Std. bei 70 C und 50 atü hydriert. Nach Absaugen des Katalysators wird die Lösung im Vakuum zur Trockne destilliert und die Rohbase mit ätherischer Weinsäure in das Bitartrat überführt. Man erhält 4,3 g 1-(3'-Fluorbenzyl)-9,10-dihydroergo- metrin-bitartrat. C26H30FN3O2.C4H6O6 (Mol.Gew. 585,6); Schmp. 124,0 C; [&alpha;]20 = - 37,80 (C = 0,2 Methanol) Beispiel 5 In einer Apparatur, wie in Beispiel 1 beschrieben, werden zu 400 mg verflüssigtem Ammoniak wie angegeben 360 mg Fe(NO3)3 . 9 H20, 2,4 g Natrium, 9,4 g Lyserg säure sowie 29 g p-Chlorbenzylbromid gegeben. Der nach Abdunsten des Ammoniaks verbleibende Rückstand wird zwischen 500 ml Äther und 500 ml Wasser verteilt. Nach Filtration und Phasentrennung wird die wässrige Phase auf etwa 1/3 des Ausgangsvolumens konzentriert und mit 20 %iger Schwefelsäure bis pH 1 als Sulfat gefällt. Der erhaltene Niederschlag wird abgetrennt, mit wenig Wasser gewaschen und 5 Std. bei 80 oC getrocknet. Man erhält 12,5 g eines hellbraunen Kristallpulvers. Die Substanz wird in wässrigem Alkali gelöst, wie üblich mit Aktivkohle gereinigt und erneut als Sulfat gefällt Die so vorgereinigte Substanz wird in wässrig-alkali- scher Lösung an der 20fachen Menge Sephadex Q i 15 chromatographiert. Aus dem Filtrat fällt man die 1-(4'-Chlorbenzyl-d-lysergsäure) C23H21ClN2O2 (Mol. Get. 392,6), Schmp. 136 - 140 0 bei pH-Wert 5,5 6,0 mit 10 %iger Essigsäure aus. Nach Umkristallisation mit Aceton Schmp. 144 - 146 00. Das Sulfat C23H21ClN2O2 H2SO4 (Mol.Gew. 490,6) schmilzt bei 171 C. Auf analoge Weiee wurden z. B. erhalten: 1-(4'-Fluorbenzyl)-d-lysergsäure; C23H21FN2O2 Schmp. als Sulfat: 178 C 1-(4'-Chlorbenzyl)-9,10-dihydrolysergsäure; C23H23lN2O2 Schmp. als Sulfat: 209 C, [&alpha;]20 = -45,3 (C= 0,2 Methanol) Beispiel 6 Eine Lösung von 5,14 g im Vakuum getrockneter 1-(4' Chlorbenzyl)-&alpha;-lysergsäure und 310 mg getrocknetes Lithiumhydroxyd in 50 ml Methanol wird im Vakuum bis zur beginnenden Abscheidung des Lithiumlysergee eingeengt. Man versetzt das Konzentrat sofort mit 200 ml wasserfreiem Dimethylformamid und destilliert im Ölpumpenvakuum bei ca. 40 C Badtemperatur bis auf 60 ml. Darauf gibt man unter Rühren und Eisktihlung 26 ml einer 1 molaren DMF . S03-Komplexlösung zu und giesst diese Mischung nach 20 Min. auf 6,2 ml (+)-2-Aminopropanol-(1). Nach weiteren 20 Min. Rühren versetzt man mit 340 ml dest. Wasser und nach 10 Min. mit 340 ml 20 %iger wäseri- ger Weinsäure. Die Mischung wird zunächst 3 x mit 100 ml Chloroform extrahiert und nach anschliessendem Alkalisieren mit konz. Ammoniaklösung (pH 9 - 10) nochmals 3 mal mit je 200 ml Essigester. Die Essigester- extrakte werden vereinigt, mit Wasser gewaschen und nach Trocknung über Na2SO4 im Vakuum zu einem Sirup eingedampft. Der Rückstand wird in der gerade notwendigen Menge Methanol gelöst und mit einer Lösung von 2,5 g Maleinsäure in 5 ml Methanol bis pH-Wert 4 versetzt. Das so erhaltene Rohprodukt (3,1 g) wird durch Umkristallisation mit Methanol/Aktivkohle gereinigt. Man erhält 2,9 g 1-(4'-Chlorbenzyl)-ergometrinbimaleinat. C26H28ClN3O2 . C4H4O4 (Mol.Gew. 566,04); Schmp. 175 C. Auf analoge Weise wurde z. 3. erhalten: 1-(4'-Chlorbenzyl)-9,10-dihydroergometrinbitartrat, C26H30ClN302 ^ C4H606, (Mol.Gew. 601,8); [&alpha;]20 Base = - 68,80 (C = 0,4 Methanol) Schmp. 124 C aus 1-(4'-Chlorbenzyl)-9,10-dihydrolysergsäure (siehe Beispiel 5). Beispiel 7 Eine Mischung von 1 g 9,1O-Dihydroergometrin und 0,65 g gemörsertes NaOH in 65 ml Dimethylformamid wird 30 Min. bei Raumtemperatur gerührt. Unter weiterem Rühren werden 1,4 g p-Chlorbenzylbromid, gelöst in 10 ml Dimethylformamid, zugetropft. Die Aufarbeitung kann in 2 Varianten geschehen: Variante A Das Reaktionsgemisch wird im Vakuumrotationsverdampfer bei 40 C Badtemperatur im Ölpumpenvakuum zur Trockne gebracht Der erhaltene Rlickstand (ca. 1,9 g) wird in der notwendigen Menge CHC13 auf genommen und an der 50fachen Menge Al203, Aktivität I neutral mit Chloroform ale Elutionsmittel chromatographiert. Nach dem Eluieren von Nebenprodukten, die keine Blaufärbung mit Secale Reagenz ergeben wird das 1-(4'-Chlorbenzyl)-9,10- dihydroergometrin ine Filtrat gewaschen. Aus Methanol Nadeln Schmp. 201 C. Der Mischechmelzpunkt iit der nach Beispiel 6 gewonnenen Base zeigte keine Depression. Variante B Das Reaktionsgemisch wird in Vakuumretationsverdampfer bei 40 C Badtemperatur im Ölpumpenvakuum auf ca. 1/3 des Ausgangsvolumens konzentriert und danach mit 20 %iger Weinsäure bis pH 4 versetzt. Anschliessend wird 3 mal mit dem gleichen Volumen Chloroform extrahiert und nach Alkalisieren mit kons. Ammoniaklösung (pH 9 - 10) wie oben 3 mal mit Chloroform ertrahiert. Die erganischen Extrakte der wässrig-alkalischen Phase werden vereinigt, mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuumrotstionsverdampfer bei 35 C Badtemperatur zur Trockne gebracht. Der Rück stand wird nach Trocknung ia beton gelöst und nit der berechneten Menge fester Weinsäure versetzt. Nach 12 Stunden Stehen bei 3 C wird abgesaugt und der lie- derschlag mit Äther gewaschen. Eine Umkristallisation aus Aceton/Äther liefert 1-(4'-Chlorbenzyl)-9,10dihydroergemetrinbitartrat, des bei 124 C achmilzt [&alpha;]20 = - 38,1 (C = 1 Methanol) (vgl. Beispiel 6). Beispiel 8 Zur Lösung von 1,76 g Aminoseigsäure, 0,88 g Thioharn stoff und 0,86 g Natriumädetat in 50 il Wasser gibt nan 1,2 1 10%ige Gelatinelösung. Mit diesem Granuliermittelgemisch werden 4,200 kg Laktose, 2,600 kg Kartoffel stärke und 0,140 kg 1-(3'-Fluorbenzyl)-ergometrinbimaleinat in der Wirbelschieht granuliert und bei 60 - 70 C ge trocknet. Mach den Zumischen von 0,140 kg Talk und 0,070 kg Magnesiumstearat wird über ein 0,8-mm-Sieb gesiebt. Das fertige Granulat (ca 7.000 kg) wird zu Drageek@rnen von 5 mm Durchmesser und 50 mg Bruttomasse verpresst. Die Kerne werden u@gehend nach einem üblichen Verfahren dragiert oder lackiert. Beispiel 9 Man löst 0,20 g Amino@ssigsäure und 0,50 g Thioharnstoff in etwa 800 ml Wasser zur Injektion, das vorher mit Kohlendioxid begast wurde. In diese Lösung werden 0,20 g 1-(4'-Chlorbenzyl)@@rgometrinbimaleinat eingetragen und innerhalb etwa einer Stunde gelöst. Getrennt löst man 8,50 g Natriumchlorid in etwa 100 ml ebenfalls CO2-begastem Wasser zur Injektion und mischt diese Lösung des Ansatz zu. Mit begasten Wasser zur Injektion wird schliesslich zu 1000,0 ml aufgefüllt und gut gemischt. Der fertige Ansatz wird 15 Minuten lang nit Kohlendioxid nachbegast. aiaoh der Piltration durch ein geeignetes, sterilisiertes Membranfilter wird die Lösung unter Sterilkautelen zu 1,1 ml in sterilisierte Ampullen abgefüllt. EMI12.1 EMI13.1

Claims: Pat@ntansprüche 1. 1-Benzylierte Ergometrind@rivate der allgemeinen For mel I, worin A-B für die Bindungen -CH=C= oder -CH2-CH@ @teht und die Reste RÚ - R , die gleich oder v@rschied@n sein können, Wasserstoff, Halogen, niederes Alkyl, Trifluormethyl oder Alkoxy bedeu ten, wobei jedoch @indestens eine Monosubstitution vorliegt @owie deren Salze mit physiologisch verträg lichen Säuren vorzugsweise Maleinate, Tartrat@ oder Methansulfonate. 2. 1-(2'-Fluorbenzyl)-ergometrin 3. 1-(2'-Fluorbenzyl)-9,10-dihydroergometrin 4. 1-(3'-Fluorbenzyl)-ergometrin 5. 1-(3'-Fluorbenzyl)-9,10-dihydroergometrin 6. 1-(4'-Fluorbenzyl)-ergometrin 7. 1-(4'-Chlorbenzyl)-ergometrin 8. 1-(4'-Chlorbenzyl)-9,10-dihydroergemetrin 9. 1-(2'-Bro@benzyl)-ergometrin 10. 1-(2'-Methylbenzyl)-ergometrin 11. Verfahren zur Herstellung der 1-benzylierten Ergo metrinderivate der allgemein@n Formel I, worin die Reste R1 - R , die gleich oder verschieden sein kön- nen, für Wasserstoff, Halogen, niederes Alkyl, Trifluormethyl oder Alkoxy stehen können, wobei jedoch mindestens eine Monosubstitution vorliegt, sowie A#B für die Bindungen -CH@C@ oder -CH2-CH@ steht, d a d u r c h g e k e n n z e i c h n e t, dass man a) ein Ergometrind@rivat der allgemeinen Formel II, worin A@B die obenstehende Bedeutung hat, in flü@sige@ Ammoniak bei dessen Siedetemp@ratur mit Natriumamid und einem substituierten Benzyl halogenid der Formel V, worin B1 - obenstehen- de Bedeutung besitzen und X für Halogen steht u@setzt, oder b) eine Lysergsäure der allgemein@n Formel III, worin A--B die obenstehende Bedeutung hat, in gleicher Weise arylalkyliert und das Reaktiona produkt IV in aktivierter Form mit L-(+)-2 Aminopropanol-1 koppelt. 12. Verfahren nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, dass ion ein Reaktionsprodukt der Formel I, worin A#B für die Bindung -CH@C@ steht, durch katalytisch@ Hydrierung an Raney-Nickel in das @ntspr@chende 9,10 Dihydroderivat überführt. 13. Verfahr@n nach An@pruch 11, dadurch gekennz@ichn@t, dass die Synth@@@ von I über das Zwi@ch@nprodukt IV @rfolgt, wob@i man als aktivierte Form von IV vor zugsweis@ d@@ gemischt@ Anhydrid mit Schw@felsäure v@rw@nd@t. 14. V@rfahr@n zur Herstellung von I, bei denen A#B für die Bindung -CH2-CH= st@ht, d a d u r c h g e k e n n z e i c h n e t, dass man bei Raumtemperatur eine Lösung von V in Dim@thylformamid zu einer Mischung von II, worin A#B die obonst@h@nd@ Bedeutung hat und gepulvert@@ Alkylihydroxid in vorzugsweise Dim@thylforma@id, zutropft. 15. Verfahr@n nach den Anspr@chen 11, 12 und 14, d a d u r c h g e k e n n z e i c h n e t, dass man die @rhaltenen Bas@n mit physiologisch v@rträglichen Säur@n in ihre Sal@e, vor@ugsweise Maleinate, Tartrate oder Methansulfonate, @berführt. 16. Migränetherap@utik@ in Form von Tablett@n, Drag@@s, Tropfl@sungen oder eines Ampullenpräparates @nthal- tend 0,25 bis 2,0 mg pro Dosierungseinh@it eines im B@nzylrest substituierten 1-Benzyl@rgom@trin@, 9,10-Dihydroergometrins bzw. eines ihrer physiologisch v@rträglichen Säureadditionssalze als Wirkstoff.

Inventors: BARTSCH, RENI, DR., DAUTH, CHRISTOPH, DR., GRAWERT, WERNER, HEIDENBLUTH, KARLHEINZ, DR., HEMPEL, ROLAND, DR.
Applicants: VEB ARZNEIMITTELWERK DRESDEN
Application year: 1980
Main classification: C07D457
IPC codes: C07D457