ACYLATED DERIVATIVES OF TAURINE AND THEIR SALTS, AND PROCESS FOR THEIR PREPARATION

Abstract: 1. Acylated derivatives of taurine of formula : see diagramm : EP0022022,P5,F1 in which one of the two groups R1 and R2 are the same or different and may represent an alkyl group from CH3 to C16 H33 , or aryl or arylalkyl group (except the cases where R1 and R2 each represent a phenyl group and where R1 being a methyl group, R2 is a phenyl group) and salts thereof and in particular their salts with amino acids.

Description: dérivé acylés de la taurine et leurs sels. L'invention a pour objet de nouveaux dérivé acylés de la taurine répondant à la formule gendrale suivante EMI1.1 dans laquelle l'un des deux groupes R1 et R2 peut representer un atome d'hydrogène, l'autre ou chacun des deux représentant un groupe alkyle, aryle ou arylalkyle (à l'exclusion des cas où, R1 représentant un atome d'hydrogène, R2 est un groupe méthyle ou éthyle), ainsi que leurs sels, notamment leurs sels avec les aminoacides. Deux procédés peuvent être utilisés pour préparer ces dérivés : l'acylation par les anhydrides,selon la méthode décrite précédemment pour l'acétyltaurine (brevet français 77 38 657), c'està-dire en milieu anhydre er en l'absence d'alcool, et l'acylation avec les chlorures d'acides appropriés. EXEMPLE 1 Préparation de la N-butyryltaurine (acylation par l'anhydride). CH3-(CH2)2-CONH-CH2-CH2-SO2H(C6H13NO4S : FM 195,24) Dans un ballon rodé de 100 ml équipé avec un rXfrige- rant à reflux surmonte d'une garde a chlorure de calcium et d'une agitation magnétique, on chauffe au reflux pendant 24 h 1,250 g. de taurine (0,01 mole) avec 18 ml d'anhydride butyrique (0,116 mole). Après refroidissement, les cristaux bruns sont essorés et lavés à l'éther(poids 1,30 g, F. 176 C brut, rendement 66%); ils sont repris par l'éthanol absolu au reflux et décolorés par le noir animal. L'evaporation du solvant laisse un produit blanc qui est recristallisé comme la propionyltaurine pour atteindre un point de fusion de 186-187 C. Pure, la butyryltaurine est légèrement hygroscopique, mais se conserve parfaitement en flacons bien bouchés; elle est très soluble dans l'eau, soluble dans l'éthanol absolu, le methanol, le diméthylsulfoxyde, insoluble dans l'acétate d'éthile, l'acétone, le chloroforme et l'éther. Analyse : Calcule % : C 36,90; H 6,71; N 7,17 Trouve % : C 36,95; H 6,58; N 7,14 Les préparations des exemples 1 et 2 exécutées à plusieurs reprises sur des quantites dix fois supérieures ont donne les mêmes résultats. EXEMPLE 2 Préparation de la N(phényléthylacétyl)taurine (acylation par le chlorure d'acide). EMI2.1 (C12H17NO4S : P.M.271) Dans un bêcher de 150 ml, on introduit 1,25 g de taurine (0,01 mole) et 22,5 ml de potasse à 10% (0,04 mole). la solution est maintenue entre O et 40C et agitée énergiquement. On ajoute goutte à goutte, en 4 h, 3,64 g de chlorure de phényléthyl- acétyle (0,02 mole). Il se forme une fine suspension de gouttelettes qui disparaissent peu à peu. On poursuit l'agitation toute la nuit. Le milieu est alors acidifie en refroidissant vers 0 C avec HCl jusqu'à pH 1 et extrait trois fois à l'éther; la phase aqueuse est évaporée à sec sous vide de la trompe à eau et le résidu est épuisé à l'alcool absolu. L'évaporation de ce solvant laisse une huile épaissie qui cristallise par trituration avec l'éther (poids 2,40 g, rendement 88Z). Par recristallisation dans le melange ethanol- éther, on obtient un produit pur, F. 172-1730C. La N-phenylethyl- acétyltaurine est constituée de fins cristaux blancs, stables à l'air; ils sont soluble dans l'eau, stables à l'air. Ils sont solubles dans le méthanol,l'éthanol le diméthylsulfoxyde; insolubles dans l'acétone, l'éther, le chloroforme, le benzène. Analyse : Calculé % : C 53,13; H 6,27; N 5,16 Trouvé 7. : C 53,20; H 6,18; N 5,10 Exemple 3 Préparation de la N(dipropylacétyl)taurine. (CH3H7)2CH-CO-NH-CH2-CH2SO3H (C10H21NO4S; P.M. 251) Ce dérivé s'obtient dans les mêmes conditions que le précédent; ses solubilites sont comparables. Rendement 50%, F. 254-2550C (éthanol-éther). Fins cristaux blancs, non hygroscopiques. Analyse : Calculé % : C 47,80; H 8,36; N 5,57 Trouvé % : C 47,91; H 8,18; N 5,48 EXEMPLE 4 Préparation de la N(diphénylacétyl)taurine. (C6H5)2CH-CO-NH-CH2-CH2SO3H (C16H17NO4S) Ce composé a été préparé par le même procédé que ceux des exemples 3 et 4. Préparation de quelques sels d'arginine et de lysine à partir des acyltaurines. Le procédé étant le même pour tous ces sels, on donnera, à titre d'exemple, celui qui permet d'obtenir le butyryltaurinate d'arginine. EXEMPLE 5 Préparation du N-butyryltaurinate d'arginine. Dans un ballon rodé de 100 ml, sont introduits 1,952 g de butyryltaurine pure (0,01 mole), 1,742 g de L-arginine (0,01 mole) et 20 ml d'eau distillée. La solubilisation est immédiate et l'on évapore à sec sous pression réduite sans dépasser 45-500C; il reste dans le ballon un sirop tres épais que l'on fait cristalliser par grattage avec un peu d'alcool absolu; la suspension cristalline obtenue est essorée et le produit obtenu lavé plusieurs fois à l'alcool bouillant avant d'être finalement séché (F. 140 C, rendement 82%). Le N-butyryltaurinate de L-arginine peut être recristallise dans le mélange eau + alcool. I1 est constitué de cristaux blancs, non hygroscopiques, stables à l'air, solubles dans l'eau, insolubles dans l'éthanol et les solvants organiques. Le tableau ci-après rassemble quelques propriétés des sels qui ont été obtenus par ce procédé. Les dérivés acylés de la taurine selon l'invention ont des propriétés pharmacologiques semblables à celles de la taurine, mais à un degré d'activité nettement plus élevé, car ce sont des dérivés plus liposolobles qui pénètrent plue rapidement la barrière hématoméningée. Ils peuvent donc être administrés par la voie'orale ou parentérale comme médicaments cardiovasculaires ayant une activité inotrope, antiarythmique ou antihypertensive, ou comme médica ménts neurologiques ayant une activité de neurotransmetteurs. T A B L E A U EMI5.1 <SEP> Reudement <SEP> F C <SEP> Solubilités <tb> Nom <SEP> P.M. <SEP> produit <SEP> Analyses <SEP> % <SEP> Caractères <SEP> (instan- <SEP> Alcool, <tb> <SEP> recris- <SEP> tanée) <SEP> eau <SEP> solvants <tb> <SEP> tallisé <SEP> organiques <tb> <SEP> % <SEP> C <SEP> H <SEP> N <tb> N-propionyltaurinate <SEP> de <SEP> 355,4 <SEP> 84,5 <SEP> Calculé <SEP> : <SEP> 37,13 <SEP> 7,08 <SEP> 19,68 <SEP> Cristaux <tb> L-arginine <SEP> blancs <SEP> 200 <SEP> +++ <SEP> insoluble <tb> <SEP> Trouvé <SEP> : <SEP> 37,25 <SEP> 7,11 <SEP> 19,48 <SEP> non <tb> <SEP> hygroscopique <tb> N-propionyltaurinate <SEP> de <SEP> 327,4 <SEP> 86 <SEP> Calculé <SEP> : <SEP> 40,35 <SEP> 7,69 <SEP> 12,83 <SEP> " <SEP> " <SEP> 224 <SEP> +++ <SEP> insoluble <tb> L-lysine <SEP> Trouvé <SEP> : <SEP> 40,42 <SEP> 7,69 <SEP> 12,89 <SEP> " <SEP> " <tb> N-propionyltaurinate <SEP> de <SEP> 369,4 <SEP> 82 <SEP> Calculé <SEP> : <SEP> 39,01 <SEP> 7,36 <SEP> 18,95 <SEP> " <SEP> " <SEP> 140 <SEP> +++ <SEP> insoluble <tb> L-arginine <SEP> Trouvé <SEP> : <SEP> 39,19 <SEP> 7,35 <SEP> 18,75 <SEP> " <SEP> " <tb> N-propionyltaurinate <SEP> de <SEP> 341,4 <SEP> 85 <SEP> Calculé <SEP> : <SEP> 42,21 <SEP> 7,97 <SEP> 12,30 <SEP> " <SEP> " <SEP> 135 <SEP> +++ <SEP> insoluble <tb> L-lysine <SEP> Trouvé <SEP> : <SEP> 42,39 <SEP> 7,85 <SEP> 12,15 <SEP> " <SEP> " <tb> N(phényléthylacétyl)- <SEP> 445,2 <SEP> 85 <SEP> Calculé <SEP> : <SEP> 48,52 <SEP> 7,01 <SEP> 17,72 <SEP> " <SEP> " <SEP> 178,79 <SEP> +++ <SEP> insoluble <tb> taurinate <SEP> de <SEP> L-arginine <SEP> Trouvé <SEP> : <SEP> 48,35 <SEP> 6,98 <SEP> 17,80 <SEP> " <SEP> " <tb> N(di-n-propyacétyl)- <SEP> 425,2 <SEP> 83 <SEP> Calculé <SEP> : <SEP> 45,15 <SEP> 8,29 <SEP> 16,45 <SEP> " <SEP> " <SEP> 226,27 <SEP> ++ <SEP> insoluble <tb> taurinate <SEP> de <SEP> L-arginine <SEP> Trouvé <SEP> : <SEP> 45,17 <SEP> 8,18 <SEP> 16,29 <SEP> légèrement <tb> <SEP> hygroscopique <tb> +++ trés soluble

Claims: R E V E N D I C A T I O N S 1. Dérivés acyles de la taurine de formule EMI6.1 dans laquelle l'un des deux groupes R1 et R2 peut représenter un atome d'hydrogene, l'autre ou chacun des deux représentant un groupe alkyle ou aryle ou arylalkyle à l'exclusion des cas où,Rl étant un atome d'hydrogène, R2 est un groupe méthyle ou éthyle et leurs sels, et en particulier leurs sels avec les aminoacides. 2. Dérivés selon la revendication 1, caractérise en ce qu'ils consistent en les sels d'arginine et de lysine de la N-propionyl-taurine. 3. Dérivés selon la revendication 1, caractérisés en ce qu'ils consistent en N-butyryl-taurine et ses sels d'arginine et de lysine. 4. Dérivés selon la revendication 1, caractérisés en ce qu'ils consistent en N(phenyléthylacétyl)taurine et son sel d'arginine. 5. Derivés selon la revendication 1, caractérisés en ce qu'ils consistent en N(dipropylacetyl)taurine et son sel d'arginine. 6. Dérivé selon la-revendication 1, caractérise en ca qu'il consiste en N(diphénylacétyl)taurine. 7. Procédé de préparation des dérivés selon l'une des revendication1 a 6, caractérisé en ce qu'on fait réagir la taurine sur l'anhydride d'acide approprié en milieu anhydre et an l'absence d'alcool 8. Procédé de préparation des dérives selon l'une des revendications 1 a 6, caractérisé en ce qu'on fait reagir le chlorure d'acide approprie sur le taurinata de potassium.

Inventors: REYNAUD, PIERRE
Applicants: SOCIETE A RESPONSABILITE LIMITEE DITE :  B F B ETUDES ET RECHERCHES EXPERIMENTALES
Application year: 1980
Main classification: C07C143
IPC codes: C07C67, C07C301, C07C309, C07C303