DRUG FOR THE LOCAL TREATMENT OF GLAUCOMA

Abstract: 1. A drug of the local treatment of glaucoma in the form of eye drops, lyophilisate for the preparation of eye drops, eye ointment, eye gel and eye insert, characterised in that it contains 0.05-0.2% +- epinephrine-O**1 , O**2 -dipivalate as a salt and 0.05-1.0% of guanethidine as a salt.

Description: Arzneimittel zur lokalen Behandlung d < .' des Claukoms Die Erfindung betrifft ein Arzneimittel zur Anwendung am Auge in Form von Augentropfen, Augensalbe, Augengel, Augeninsert oder Lyophilisat zur Bereitung von Augentropfen, das neben Dipivefrin in therapeutisch üblichen Dosierungen (0,05 - 0,2 t) als zweiten s7irkstoff Guanethidin in Konzentrationen enthält, die weit unter der bisher üblichen Dosierung liegen, äilich bei nur 0,05 - 1,0 t. Klassische Arzneimittel zur neIndluncJ das Claukoms, einer krankhaften Steigerung des Augeninnendruckes (IOP) mit schädigender Einwirkung auf Schnerv und Netzhat, sind Adrenalin- Epinephrin-) und Guanethidin-Augentropfen, im Handel u.a. unter den Warenzeichen EPPY-Augentropfen (1 % Adrenalin), GLAUCON (2 % Adrenalin) ISOPTO EPINAL-Augentropfen (1 % Adrenalin) bzw. ISMELIN-Augen- tropfen (5 % Guanethidinsulfat). Da durch Guanethidin die Adrenalin-Wirkung verstärkt wird, lag es nahe, beide Wirkstoffe gleichzeitig am glaukomatösen Auge anzuwenden. Entsprechende Kombinationspräparate sind in England unter der Bezeichnung GANDA (R) 3 + 0,5 bzw. 5 + 0,5 bzw. 5 + 1 auf dem Markt, wobei die erste Zahl die Konzentration an Guanethidinsulfat (3 bzw. 5 %), die zweite Zahl die Konzentration an Adrenalin (0,5 bzw. 1 %) angibt. Es gibt jedoch viele Nachteile für eine hochdosierte lokale Guanethidin-Therapie. Bekannt ist die schlechte Schleimhautverträglichkeit 3 bis 5 %-iger Guanethidinsulfat-Augentropfen (Brennen, Rötung der Augen infolge von Bindehautreizung, Lokalanästhesie), die teils wirkstoffbedingt ist, teils durch den unphysiologisch hohen osmotischen Druck dieser Augentropfen hervorgerufen wird. Manche Patienten klagen über eine Beeinträchtigung des Gesciamacks. Vor allem aber besteht auch die Gefahr systemischer Nebenwirkungen bei lokaler Guanethidin-Anwendung. Mit, 2 x täglich 1 Tropfen Guanethidinsulfat 3 % bzw. 5 % pro Auge werden dem Organismus täglich 6 mg bzw. 10 mg des Wirkstoffes zugeführt. Da Guanethidinsulfat oral als hochwirksames Antihypertonikum in Dosen von 10 bis 30 mg pro Tag eingesetzt wird, sind bei Anwendung der bisher üblichen guanctidinaltigen Augentropfen unerwünschte Nebenwirkungen, wie orthostatische Regulations störungen, Adynamie und Miktionsstörunqen zu erwarten (siehe ROTE LISTE 1980, Nebenwirkungen G 35 = Guanethidin). Durch den möglichen Blutdruckabfall wird sogar die Netzhautdurchblutung verschlechtert, wodurch - trotz normalisierten IOP's die Gefahr eines Sehverlustes entsteht. Uberraschenderweise wurde nun gefunden, dass die Guanethidin Konzentration um 67 bis 99 X reduziert werden kann, wenn der Wirkstoff anstatt mit Adrenalin niit der Adrenalin-Prodrug Dipivefrin kombiniert wird. Dipivefrin, auch (+/-)-Epiephrin-OÚ,Oê,dipivalat genannt, ist Bestandteil der deutschen Arzneimittel D-EPIFRIN 0,1 X (R) und GLAUCOTHIL 0,1 X (R) und besitzt dank seiner besseren Cornea Gängigkeit eine ca. zehnfach stärkere Wirkung am Auge als die Muttersubstanz Adrenalin. Wird das Glaukomauge mit 0,05 - 0,2Xigen Dipivefrinhydrochlo rid-Augentropfen (entsprechend in der Wirkung 0,5 bis 2%igen Adrenalin-Augentropfen) behandelt, so zeigt bereits die zusätzliche lokale Anwendung von 0,05 bis 1,0 X Guanethidinsulfat eine deutliche Wirkungsverstärkung. Dies ist ein absolut überraschendes Phänomen, für das bisher noch keine pharmakologische Erklärung gefunden werden konnte. Nach dem derzeitigen Wissensstand wäre ja zu erwarten, dass zur Erzielung einer Wirkungssteigerung von Adrenalin bzw. Dipivefrin der Wirkstoff Guanethidinsulfat in 3 bis 5 Vier, also drei- bis hundertfach höherer Konzentration angewendet werden muss. Der Gegenstand der Erfindung ist aus den vorstehenden Ansprü chen ersichtlich. Die Erfindung betrifft ein Arzneimittel zur lokalen Behandlung des Glaukoms in Form von Augentropfen, Lyophilisat zur Bereitung von Augentropls, Augensalbe, Augengel und Augeninsert, dass dadurch gekennzeichnet ist, dass es ein Dipivefrin- salz und ein Guanethidinsalz enthält. Nach einer bevorzugten Ausführiingsform liegt das Dipivefrin salz in einer Konzentration von 0,05 bis 0,2 X als Salz der nachfolgenden Säuren vor: Salzsäure, Salpetersäure, Schwefel- säure, Borsäure, Phosphorsäure, Zitronensäure, Weinsäure, Essigsäure, Propionsäure oder Bernsteirksäure. Es ist ferner bevorzugt, dass das Guanethidin in der Konzentration von 0,05 bis l,O % als Salz der nachfolgenden Säuren vorliegt: Schwefelsäure, Salzsäure, Salpetersäure, Borsäure, Phosphorsäure, Zitronensäure, Weinsäure, Essigsäure, Propionsäure oder Bernsteinsäure. Besonders bevorzugt als Bestandteile des erfindungsgemässen Arzneimittels sind das Dipiveirinhydrochlorid und das Guanethidinsulfat. Der Gegenstand der Erfindung ist in der bevorzugten Ausftth- rungsform die gleichzeitige Anwendung von Dipivefrinhydrochlorid in therapeutisch üblichen Devsierunqen (0,05 bis 0,2 %) und von Guanethidinsulfat in Konzentrationen, die weit unter der bislxer üblichen Dosierung liegen, nämlich bei nur 0,05 bis 1,0 t. Einc solche Kombination weist therapeutische Vorteile auf: 1) Ausgezeichnete Schleimhautverträglickeit, da die Arzneimittel mit einem der Tränenflüssigkeit antsprechenden osmotischen Druck hergestellt werden können und die bindehautreizende Grenzkonzentration für Guanethidin weit unterschritten wird. 2) Fehlende Nebenwirkungen, da die drenalin-Prodrug Dipivefrin wesentlich niedriger dosieiL werden kann als die Muttersubstanz Adrenalin und i was noch wichtiger ist dem Organismus Guarlethidin zugeführt wird in Mengen, die weit unter der systemisch-therapeutisch üblichen Dosierung liegen. Bei 2 x täglich 1 Tropfen Guanethidinsulfat 0,05 % bzw. 1 % pro Auge wird der Körper nur mit 0,1 bzw. 2 mg/Tag belastet. Für die Kombination Dipivefrinhydrochlorid 0,05 bis 0,2 X + Guanethidinsulfat 0,05 bis 1,0 % kommen alle für die Oculo- Therapie üblichen Arzneiformen in Frage, insbesondere Augentropfen, Lyophilisat zur Bereitung von Augentropfen, Augensalben, Augengele und Augeninserts, die letzteren beiden Zubereitungen auch mit verzögerter Wirkstoffabgabe. Die beiden Wirkstoffe können darin als Salze verschiedener anorganischer oder organischer Säuren vorliegen: Dipivefrin insbesondere als Chlorid, zitrat, Sulfat, Borat, Phosphat, Citrat, Tartrat, Acetat, Propionat und Succinat: Guanethidin insbesondere als Sulfat, Chlorid, Nitrat, Borat, Phosphat, Citrat, Tartrat, Acetat, Propionat und Succinat, auch in Form der Hemisalze. Als Hilfsstoffe können alle für Augenarzneien üblichen Verbindungen enthalten sein: Zum Angleichen des osmotischen Druckes an Jenen der Tränenflüssigkeit: Chloride, Sulfate, Phosphate, Borate, Nitrate, Citrate, Tartrate, Acetate, Propionate und Succinate in Form ihrer wasserlöslichen Salze. Zur Stabilisierung der Wirkstoffe: Physiologisch unbedenkliche Antioxydantien wie Natrium- und Kaliumsulfite, thiolgruppenhaltige Verbindungen, Ascorbinsäure und komplexierende Stoffe wie die Salze der Xthylendiamintetraessigsäure, der Diäthylentriaminpentaessigsäure, der Hydroxyäthylendiamintriessigsäure. Zur Konsistenzgebunq (viskose Losung, el, Salbe, Insert) und als Filmbildner zur Verbesserung der Verträglichkeit und der Wirkung: Celluloseäther wie Xthyl-, Methyl-, llydroxyäthyl- und Hydroxypropylmethylcellulose; Carboxymetbylcel lulose; Polyvinylpyrrolidone; Polyvinylalkohole; Polyäthylenoxide mit MG lOo.ooo, Polyäthylenglykole mit MC 400; Salze der l'olyacrylsäuren; Dextrane; Alginate; Pektinate; Polyoxyäthylenpolyoxypropylen Blockpolyaerisatet gereinigtc feste und flüssige Kohlenwasserstoffe; Emulgatoren wie Sorbitanfettsäurecster, äthoxylierte Sorbitanfettsäureester, Wollwachsalkohole, Lecithine, Miranole. Zur Konservierung der Zubereitungen: Phenylquecksilbersalze, anionaktive organoquecksilberverbin. dungen wie Thiomersal, quaternäre Ammoniumverbindungen wie Benzalkoniumchlorid, Chlorhexidinsalze, Chlorobutanol, Sorbinsäure, Parabene und Phenyläthylalkobol. BeisPiel 1 Ein Kollektiv von 30 Patienten mit Glaucoma simplex oder okulärer Hypertension wurde im Verlauf von 1 bis 4 Wochen mit Dipivefrinhydrochlorid (DPE) 0,1 %-Augentropfen auf einen niedrigeren IOP eingestellt. Nach dem Erreichen konstanter IOP Werte wurden die Patienten in drei Gruppen zu jeweils 10 Patienten eingeteilt und zusätzlich mit Cuanethidinsulfat-Augen tropfen verschiedener Konzentration behandelt. Gruppe 1 {durchschnittlicher IOP 27 nunHg) wurde weiterbehandelt mit DPE 0,1 X und zusätzlich Guanethidinsulfat (GMS) 0,25 X. Bereits 6 bis 12 Stunden nach der ersten Anwendung dieser Kombination sank der IOP signifikant bei allen Patienten. Im Verlauf einer Woche pendelte sich der durchschnittliche IOP auf 23 mmHg ein. Die durch 0,25 X GMS bedingte zusätliche Drucksenkung betrug also 4 mmllg, entsprechend 15 X des Ausgangswertes. Gruppe 2 (durchschnittliclier IOP 26 nlTlg) wurde nach der initialen DPE 0,1 %-Therapie weiterbehandelt mit DPE O,l X + GMS 0,5 X. Nach einwöchiger Behandlung war ein konstanter durchschnittlicher IOP von 21 mmHg erreicht. Die durch 0,5 X GMS bedingte zusätzliche Drucksenkung betrug also 5 mmHG, entsprechend 19 X des Ausgangswertes. Grunde 3 (durchschnittlicher IOP nach der anfänglichen Monotherapie mit 0,1 X DPE: 27 mmHg) wurde weiterbehandelt mit DPE 0,1 % + GMS 1 X. Nach einwöchiger Behandlung betrug der durchschnittliche konstante IOP 21,5 mmHg. Die durch 1 X GMS bedingte zusätzliche Drucksenkung betrug also 5,5 mmHg, entsprechend 20 % des Ausgangswertes. Ergebnisse: Aus dieser Untersuchungs-Serie ist zu ersehen, dass die kombinierte lokale DPE/GMS-Therapie gegenüber der Monotherapie mit DPE Vorteile bietet, nämlich zu einer weiteren Senkung des Augeninnendruckes führt. Die Kombination mit 0,5 X GMS erweist sich dabei der Kombination mit 0,25 X GMS überlegen. Zwischen den 0,5 X GMS und 1 X GMS enthaltenden Kombinationen besteht jedoch kein signifikanter Unterschied. Dies bedeutet, dass für die ophthalmologische Praxis normalerweise die Kombinationen DPE 0,05 bis 0,2 X + GMS 0,25 X und DPE 0,05 bis 0,2 X + GMS 0,5 X ausreichen werden. Nur in Problemfällen (besonders stark erhöhte IOP-Ausgangswerte, therapieresistente Patienten) wird auf die Kombination DPE 0,05 bis 0,2 X + GMS 1 % übergegangen. Bei der augenärztlichen Untersuchung der insgesamt 60 Augen wurde objektiv eine kaum wahrnehmbare passagere konjunktivale Hyperämie gesetzen, wobei hinsichtlich der Stärke kein Unter schied zwischen den drei GMS-Konzentrationen festgestellt werden konnte. Alle Patienten, auch jene der Gruppe 3 (höchste GMS-Kon- zentration) beurteilten subjektiv die Verträglichkeit der DPE/GMS-Augentropfen als genauso gut wie bei der Erstbehandlung mit DPE 0,1 X allein. Ein Einfluss auf den Pupiliendurchmesser war nach zusätzlicher Gabe von GMS 0,25 bis 1 X ebensowenig nachweisbar wie ein Einfluss auf die Refraktion. Bei keinem der Patienten war der Geschmack beeinträchtigt. In Gruppe 2 befanden sich drei, in Gruppe 3 vier Hypertoniker, deren Blutdurck durch übliche Antihypertonika eingestellt war. Regelmässige Kontrollen ergaben, dass der Blutdruck im Verlauf der lokalen Kombinationstherapie mit DPE 0,1 % + GMS 0,5 X bzw. DPE 0,1 X + GMS 1 X nicht weiter sank. beispiel 2 Versuchsweise wurde die Patienten-Gruppe 2 aus dem Beispiel 1 im Anschluss an die Kombinationstherapie DPE 0,1 X + GMS 0,5 X weiterbehandelt mit Adrenalin 1 X + GMS 0,5 Y, Nach einwöchiger Behandlung war der IOP in allen Fällen wieder angestiegen und hielt sich bei einem durchschnittlichen konstanten Wert von 28 mmHg, bei einem Wert also, der auch durch die alleinige Therapie mit DPE 0,1 X erreicht worden war. Erlebnis: Bei lokaler Anwendung am Augc entspricht 0,1 % DPE hinsichtlich der drucksenkenden Wirkung 1 nS Adrenalin. Niedrig dosierte zusätzliche Anwendung von GMS führt nur in Kombination mit DPE, nicht aber in Kombination mit therapeutisch äquivalenten Mengen Adrenalin zu einer weiteren Senkung des IOP. Die Hyperämie war bei der Kombination Adrenalin + GMS etwa gleich stark ausgeprägt wie bei der Kombination DPE + GMS. Vier Patienten reagierten auf die Kombination Adrenalin + GMS jedoch mit einer deutlichen Mydriasis, die in drei Fällen zu Sichtbehinderung führte. Beispiel 3 Tm Anschluss an die Untcrsuchuiigen des Beispiels 1 wurden die 10 Patienten der Gruppe 3 zwei Wollen lang mit Adrenalin 0,5 X + GMS 3 % und im Anschluss daran zwei weitere Wochen mit Adrenalin 1 X + GMS 5 % behandelt. Ergebnis: nach Behandlung mit durchschnittlicher kon stanter Augeninnendruck a) DPE 0,1 % + GMS 1 % 21,5 mmHq b) Adrenalin 0,5 X + GMS 3 X 23 mmHg c) Adrenalin 1 2 + GMS 5 X 22 mmHg Aus den Untersuchungs-Resultaten geht hervor, dass GMS 1 S in der Kombinattion mit DPE 0,1 X einen gleichen bis etwas besseren drucksenkenden Effekt am Glaukomauge hat als die Kombination von Adrenalin in therapeutisch äquivalenter Menge (0,5 bis 1 X) mit der drei- bis fünffachen Dosis GMS (3 bis 5 t). Während, wie bei dem Beispiel 1 beschrieben, keiner der Patienten über Nebenwirkungen klagte, gaben bei vorstehendem Beispiel 3 bei b) vier und bei c) sieben Patienten Nebenwirkungen an (auch Mehrfachnennungen), nämlich mässiges bis starkes Brennen, das bis zu 2 Minuten nach der Anwendung anhielt, Blendempfindlichkeit, gestörtes Nahsehen, stark bitterer Ge- schmack. Von den vier Hypertonikern reagierten zwei mit einer Blutdrucksenkung unter den Normalwert; das Allgemeinbefinden wurde hierdurch nach Angaben der Patienten jedoch nicht beein trächtigt.

Claims: ARZNEIMITTEL ZUR LOKADEN BEHANDLUNG DES GLAUKOMS Patentansprüche 1. Arzneimittel zur lokalen Behandlung des Glaukoms in Form von Augentropfen, Lyophilisat zur Bereitung von Augentropfen, Augensalbe, Augengel und Augeninsert, d a d u r c h g ek e n n z e i c h n e t , dass es ein Dipivefrinsalz und ein Guanethidinsalz enthalt. 2. Arzneimittl nach Anspruch 1, d a d u r c h g e k e n n z e i c h n e t , dass es 0,05 bis 0,2 % Dipivefrin als Salz der nachfolgenden Säuren enthält: Salzsäure, Salpetersäure, Schwefelsäure, Borsäure, Phosphorsäure, Zitronensäure, Weinsäure, Essigsäure, Propionsäure oder Bernsteinsäure. 3. Arzneimittel nach Anspruch 1 oder 2, d a d u r c h g e k e n n z e i c h n e t , dass cs 0,05 bis 1,0 X Guanethidin als Salz der nachfolgenden Säuren enthält Schwefelsäure, Salzsäure, Salpetersäurc, Borsäure, Phosphorsäure, Zitronensäure, Weinsäure, Essigsäure, Propionsäure oder Rernsteinsure. 4. Arzneimittel nach Anspruch 2, d a d u r c h g e k e n n z e i c h n e t , dass es Dipivefrinhydrochlorid enthält. 5. Arzneimittel nach Anspruch 3, d a d u r c h g e k e n n z e i c h n e t , dass es Guanethidinsulfat enthält. 6. Arzneimittel nach Anspruch 1 bis 5, d a d u r c h g e k e n n z e i c h n e t , dass es geeignete isotonisierende, stabilisierende, konsistenzgebende, filmbildende und konservierende Hilfsstoffe enthält.

Inventors: OBER, MANUEL, DR., SCHARRER, ARMIN, DR.
Applicants: DR. THILO & CO. GMBH
Application year: 1980
Main classification: A61K31
IPC codes: A61K31