INDOLE DERIVATIVES, PROCESS FOR THEIR PREPARATION, THEIR USE AS MEDICINES AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS CONTAINING THEM

Abstract: For the Contracting States : BE, CH, LI, DE, FR, GB, IT, LU, NL, SE 1. Compounds with the formula (I) : see diagramm : EP0021924,P23,F1 in which : - R represents a hydrogen atom, an alkyl radical containing from 1 to 8 carbon atoms or an aralkyl radical containing from 7 to 12 carbon atoms. - X represents a hydrogen atom or an alkyl radical containing from 1 to 8 carbon atoms, - Y represents a hydrogen atom or a halogen atom, - Z represents a hydrogen atom, an alkyl or hydroalkyl radical containing from 1 to 8 carbon atoms, an aryloxyalkyl radical containing from 7 to 12 carbon atoms, an aralkyl radical containing from 7 to 12 carbon atoms possibly substituted by one or more halogen atoms, by one or more alkoxy radicals containing from 1 to 4 carbon atoms, by one or more alkyl radicals containing from 1 to 4 carbon atoms, or by one or more radicals OH, CF3 , OCF3 , NO2 or NH2 or Z represents a cycloalkyl-alkyl radical containing from 4 to 12 carbon atoms, an alkenyl radical containing from 3 to 8 carbon atoms or an alkynyl radical containing from 3 to 8 carbon atoms and, - either a and b each represent a hydrogen atom, - or a represents a hydrogen atom and b represents a hydroxyl radical or an alkoxy radical containing from 1 to 8 carbon atoms, - or a and b together form a double carbon-carbon bond as well as the salts of addition with acids of the compounds with the formula (I). For the Contracting State : AT 1. Process for the preparation of compounds with the formula (I) : see diagramm : EP0021924,P25,F1 in which : - R represents a hydrogen atom, an alkyl radical containing from 1 to 8 carbon atoms or an aralkyl radical containing from 7 to 12 carbon atoms, - X represents a hydrogen atom or an alkyl radical containing from 1 to 8 carbon atoms, - Y represents a hydrogen atom or a halogen atom, - Z represents a hydrogen atom, an alkyl or hydroalkyl radical containing from 1 to 8 carbon atoms, an aryloxyalkyl radical containing from 7 to 12 carbon atoms, an aralkyl radical containing from 7 to 12 carbon atoms possibly substituted by one or more halogen atoms, by one or more alkoxy radicals containing from 1 to 4 carbon atoms, by one or more alkyl radicals containing from 1 to 4 carbon atoms, or by one or more radicals OH, CF3 , OCF3 , NO2 or NH2 or Z represents a cycloalkyl-alkyl radical containing from 4 to 12 carbon atoms, an alkenyl radical containing from 3 to 8 carbon atoms or an alkynyl radical containing from 3 to 8 carbon atoms and, - either a and b each represent a hydrogen atom, - or a represents a hydrogen atom and b represents a hydroxyl radical or an alkoxy radical containing from 1 to 8 carbon atoms, - or a and b together form a double carbon-carbon bond as well as the salts of addition with acids characterized in that a compound with the formula (I). see diagramm : EP0021924,P25,F2 in which X represents a hydrogen atom or an alkyl radical containing from 1 to 8 carbon atoms and Hal represents a halogen atom is submitted to the action of an alkylation or aralkylation agent, so as to obtain a compound with the formula (III) : see diagramm : EP0021924,P25,F3 in which R' represents an alkyl radical containing from 1 to 8 carbon atoms or an aralkyl radical containing from 7 to 12 carbon atoms, which is converted into an organo-magnesium derivative, so as to obtain a compound with the formula (IV) : see diagramm : EP0021924,P25,F4 which is condensed with N-benzyl 3-piperidone, so as to obtain a compound with the formula (IA ) : see diagramm : EP0021924,P26,F5 then, if desired - either the compound with the formula (IA ) is submitted to the action of a dehydratation agent, so as to obtain a compound with the formula (IB ) : see diagramm : EP0021924,P26,F6 which if desired, in the case where R' represents a benzyl radical is submitted to the action of a selective cleavage agent for the benzyl group carried by the nucleus of the indole, so as to obtain a compound with formula (IC ) : see diagramm : EP0021924,P26,F7 which, if desired, is submitted to the action of a cleavage agent for the benzyl group carried by the tetrahydropyridinyl nucleus, so as to obtain the compound of the formula (ID ) : see diagramm : EP0021924,P26,F8 - or the compound with the formula (IA ) is submitted to the action of a cleavage agent for the benzyl group carried by the nitrogen of the piperidinyl group, so as to obtain a compound with the formula (IE ) : see diagramm : EP0021924,P26,F9 which if desired is submitted to the action of a dehydratation agent, so as to obtain a compound with the formula (IF ) : see diagramm : EP0021924,P26,F10 - or, in the case where R' represents a benzyl group the compound with the formula (IA ) is submitted to the action of a selective cleavage agent for the benzyl group carried by the indole nucleus, so as to obtain a compound with the formula (IG ) : see diagramm : EP0021924,P26,F11 which, if desired, is submitted to the action of a cleavage agent for the benzyl group carried by the piperidinyl nucleus so as to obtain a compound with the formula (IH ) : see diagramm : EP0021924,P26,F12 then, if desired, each of the compounds obtained which respond to the formula (I) in which Z represents a hydrogen atom is submitted to the action of an agent able to introduce a radical Z', Z' having the same significante as Z, set out in claim 1, with the exception of hydrogen, so as to obtain the corresponding compounds with the formula (I) in which the nitrogen atom of the piperidinyl nucleus carries a radical Z' and, if desired, - either each of the compounds obtained responding to the formula (I) in which b represents a hydroxyl radical is submitted to the action of an etherification agent, so as to obtain the corresponding compounds with the formula (I) in which b represents an alkoxy radical containing from 1 to 8 carbon atoms, - or each of the compounds obtained responding to the formula (I) in which b represents a hydroxyl radical is submitted to the action of a dehydratation agent, so as to obtain the corresponding compounds with the formula (I) in which a and b together form a double carbon-carbon bond, - or each of the compounds obtained responding to the formula (I) in which b represents a hydroxyl radical, is submitted to the action of a cleavage agent for the hydroxyl group, so as to obtain the corresponding compounds with the formula (I) in which a and b each represent a hydrogen atom and, if desired each of the compounds with the formula (I) so obtained is submitted to the action of a halogenation agent able to introduce a halogen atom Hal in position 3 of the indole, so as to obtain the corresponding compound with the formula (I) in which Y represents a halogen atom, and if desired, each of the compounds with the formula (I) previously obtained is submitted to the action of an acid so as to form its salt.

Description: Nouveaux dérivés de l'indole, leur procédé de préparation, leur application comme médicament et les compositions pharmaceutiques les renfermant. La présente invention a pour objet de nouveaux dérivés de l'indole, leur procédé de préparation, leur application comme médicament et les compositions pharmaceutiques les renfermant. L'invention a pour objet les composés de formule (I) : EMI1.1 dans laquelle - R représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle renfermant de I à 8 atomes de carbone, ou un radical aralkyle renfermant de 7 à 12 atomes de carbone, - x représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle renfermant de 7 à 8 atomes de carbone, - Y représente un atome d'hydrogène on un atome d'halogène, - Z représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle ou hydroxyalkyle renfermant de 7 à 8 atomes de carbone, un radi cal aryloxyalkyle renfermant de 7 à 12 atomes de carbone, un radical araltyle renfermant de 7 à 12 atomes de carbone, éven- tuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène, par un ou plusieurs radicaux alkoxy renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, par un ou plusieurs radicaux alkyles renfer maot de 1 à 4 atomes de carbone, ou par un ou plusieurs radicaux 0E, CF3, OCF3, NO2 ou NH2, ou Z représente un radical cycloalkylalkyle renfermant de 4 à 12 atomes de carbone, un radical alkényle renfermant de 3 à 8 atomes de carbone ou un radical alkynyle rendermant de 3 à 8 atomes de carbone, et - ou bien a et b représentent chacun un atome d'hydrogète, - ou bien a représente un atome d'hydrogène et b représente un radical hydroxyle ou un radical alkoxy renfermant de 1 à 8 atomes de carbone, - ou bien a et b forment ensemble une double liaison carbonecarbone, ainsi que les sels d'addition avec les acides des composés de formule (I). Les sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques peuvent titre, par exemple, les sels formés avec les acides chlorhydrique, bromhydrique, nitrique, sulfurique, phosphorique, acétique, propionique, formique, benzoïque, maléique, fumarique, succinique, tartrique, citrique, oxalique, glyoxy- lique, aspartique, alcanesulfonique, tels que l'acide méthane sulfonique et aryl sultoniques, tels que 1 'acide benzène sulfonique. Lorsque B représente un radical allyle, il s' agit de pré férence du radical méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle ou n-pentyle. Lorsque B représente un radical aralkyle, il s'agit de préférence du radical benzyle. Lorsque X représente un radical alkyle, il s'agit de pré férence d'un radical aikyle renfermant de 1 à 4 atomes de carbone et notamment du radical méthyle, éthyle, n-propyle et n-butyle. Lorsque Y représente un atome d'halogène, il s'agit de préférence d'un atome de chlore ou de brome. Lorsque Z représente un radical alkyle ou hydroxyalkyle, "alkyle" représente de préférence un radical méthyle, éthyle, n-propyle ou isorpropyle, n-butyle ou isobutyle, n-pentyle ou n-hesyle. Lorsque Z représente un radical aryloxgalkyle, il s'agit de préférence du radical phényloxyéthyle ou phényloxypropyle. Lorsque Z représente un radical aralkyle, on entend de préférence par aralkyle un radical benzyle, phénéthyle ou phénylpropyle. Lorsque Z représente un radical aralkwle substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène, on entend de préférence par halogène un atome de chlore ou de brome. Lorsque Z représente un radical aralkyle substitué par un ou plusieurs radicaux allyles, on entend de préférence par alkyle un radical méthyle ou éthyle. Lorsque Z représente un radical araikyle substitué par un ou plusieurs radicaux "alkoxy", on entend de préférence par alkoxy un radical méthoxy ou éthoxy. Lorsque Z représente un radical cycloalkylalkyle, il s'agit de préférence d'un radical cyclopropyle alkyle, par exemple du radical cyclopropylméthyle, cyclopropylEthylo, ou cyclopropyle n-propyle. Lorsque Z représente un radical alkényle, il s'agit de préférence du radical alkyle. Lorsque Z représente un radical alkynyle, il s'agit de préférence du radical propargyle. Lorsque b représente un radical alkoxy, il s'agit de préférence du radical méthoxy ou éthoxy. Parmi les composés de l'invention, on peut citer, notamment les composés de formule (I) pour lesquels Y représente un atome d'hydrogène ainsi que leurs sels d'addition avec les acides, ceux pour lesquels I représente un atome d'hydrogène ainsi que leurs sels d'addition avec les acides, ceux pour lesquels Z représente un atome d'hydrogène ainsi que leurs sels d'addition avec les acides, ceux pour lesquels Z représente un radical alkyle renfermant de 1 à 4 atomes de carbone ou un radical araikyle renfermant de 7 à 12 atomes de carbone ainsi que leurs sels d'addition avec les acides. On peut citer encore les composés de formule (I) pour lesquels a et b forment ensemble une double liaison carbone-carbone ainsi que leurs sels d'addition avec les acides, ceux pour lesquels a et b représentent chacun un atome d'hydrogène ainsi que leurs sels d'addition avec les acides, ainsi que ceux pour lesquels a représente un atome d'hydrogène et b un radical hydroxyle ou un radical méthoxy ainsi que leurs sels d'addition avec les acides. Parmi les composés de l'invention, on peut citer tout particulièrement : - le 4-(1-propyl 1,2,5,6-tétrahydropyridin-3-yl) 1H-indole, - le 4-(1-méthyl pipéridin-3-yl) 1H-indole, - le 4-(1-méthyl 1,2,5,6-tétrahydropyridin-3-yl) 1H-indole, - le 4-(pipéridin-3-yl) lE-indole, - le 4-(1,2,5,6-tétrahydropyridin-3-yl) lE-indole et - le 4-(1-propyl pipéridin-3-yl) -indole, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides. Les composés de formule (I) et leurs sels présentent de très intéressantes propriétés pharmacologiques; ils manifes- tent notamment des propriétés stimulantes dopaminergiques accompagnées ou non d'activités au niveau adrénergique et sé rotoninergique. Ces propriétés permettent d'utiliser les composés de 1 'in- vention dans le traitement de très nombreuses maladies ou désordres pathologiques divers; ils peuvent, par exemple, être utilisés dans le traitement des syndromes neurologiques d'origine extrapyramidale, par exemple, dans le traitement de la maladie de Parkinson et dans le traitement des syndromes par kinosiens post-encphalitiques; ils peuvent être également utilisés dans le traitement de l'bypersecrétion de prolactine par l'antéhypophyse, par exemple, dans le traitement de l'hg- pogonadisme de la femme ou de l'homme. Les composés de l'invention peuvent aussi être utilisés dans le traitement de la sénescence -cérébrale, de l'insuffi- sance vertébrobasilaire, de l'hypertension artérielle, des troubles circalatoires périphériques et dans le traitement des artériopathies des membres inférieurs et de leurs comme plications trophiques. L'invention a donc pour objet, à titre de médicament, les composés de formule (I) ainsi que leurs sels d'addition avec les acides thérapeutiquement acceptables. L'invention a tout particulièrement pour objet, à titre de médicament, les composés précédemment nommés, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides thérapeutiquement acceptables. La dose usuelle, variable selon le produit utilise, le sujet traité et l'affection en cause peut-8tre, par exemple, de 5 à 100 mg par jour par voie orale chez l'homme pour le traitement de la maladie de Parkinson, ou pour le traitement de la sénescence cérébrale. L'invention a aussi pour objet les compositions pharmaceutiques qui renferment au moins un dérivé précité ou l'un de ses sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables, à titre de principe actif. À titre de médicaments, les dérivés répondant à la formule (I) et leurs sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables peuvent être incorporés dans des compositions pharmaceutiques destinées à la voie digestive ou parentérale. Ces compositions pharmaceutiques peuvent être, par exemple, solides ou liquides et se présenter sous les formes pharmaceutiques couramment utilisées en médecine humaine, comme par exemple, les comprimés, simples ou dragéifiés, les gélules, les capsules, les granulés, les suppositoires, les prépare tions injectables; elles sont préparées selon les méthodes usuelles. Le ou les principes actifs peuvent y entre incorporés à des excipients habituellement emplogés dans ces compositions pharmaceutiques, tels que le talc, la gomme arabique, le lactose, l'amidon, le stéarate de magnésium, le beurre de cacao, les véhicules aqueux ou non, les corps gras d'origine animale ou végétale, les dérivés paraffiniques, les glycols, les divers agents mouillants, dispersants ou émulsifiants, les conservateurs. L'invention a également pour objet un procédé de préparation des composés de formule (I) tels que définis précédemment, caractérisé en ce que l'on soumet un composé de formule (II) : EMI5.1 dans laquelle x représente un atome dshyerogene ou un radical aikyle renfermant de 1 à 8 atomes de carbone et Eal représente un atome d'halogène, à l'action d'un agent d'alkylation ou d'araIkylation, pour obtenir un composé de formule (III) EMI6.1 dans laquelle R' représente un radical aikyle renfermant de 1 à 8 atomes de carbone ou un radical aralkyle renfermant de 7 à 12 atomes de carbone, que l'on transforme en dérivé or5 ganomagnésien, pour obtenir un composé de formule (IV) EMI6.2 que l'on condense avec la N-benzyl 3-pinéridone, pour obtenir un composé de formule (IA) EMI6.3 10 puis si désiré - ou bien l'on soumet le composé de formule (I; à l'action d'un agent de déshydratation pour obtenir un composé de for mule (IB) EMI7.1 que l'on soumet si désiré, dans le cas où 2' représente un radical benzyle, à l'action d'un agent de clivage sélectif du groupement benzyle porté par le noyau de l'indole pour obtenir un composé de formule (Ic) EMI7.2 que l'on soumet, si désiré, à l'action d'un agent de clivage du groupement benzyle porté par le noyau tétrahydropyridinile pour obtenir un composé de formule (ID) EMI7.3 - ou bien soumet le composé de formule (IA) à l'action d'un agent de clivage du groupement benzyle porté par l'azote du groupement pipéridinyle pour obtenir un composé de formule EMI8.1 que l'on soumet, si désiré, à l'action d'un agent de déshydratation pour obtenir un composé de formule (IF) EMI8.2 5- on bien dans le cas où R' représente un groupement benzyle, soumet le composé de formule (IA) à l'action d'un agent de clivage sélectif du groupement benzyle porté par le noyan de l'indole pour obtenir un composé de formule (IG) EMI8.3 10 que l'on soumet, si désiré, à l'action d'un agent de clivage du groupement benzyle porté par le noyau pipéridinyl, pour obtenir un composé de formule (IH) EMI9.1 puis soumet, si désiré, chacun des composés obtenus répondant à la formule (I) dans laquelle Z représente un atome dthydro- gène, à l'action d'un agent capable d'introduire un radical Z', Z' ayant la même signification que Z, à l'exception d'hgdrogène, pour obtenir les composés de formule (I) corsespon- dants dans lesquels l'atome d'azote du noyau pipéridinyle porte un radical Z', et, si désiré, - soit l'on soumet chacun des composés obtenus répondant à la formule (I) dans laquelle b représente un radical hydroxyle à l'action d'un agent d'éthérification pour obtenir les composés de formule (I) correspondants dans laquelle b représente un radical alkoxy renfermant de 1 à 8 atomes de carbone, - soit l'on soumet chacun des composés obtenus répondant à la formule (I) dans laquelle b représente un radical hydroxyle à l'action d'un agent de déshydratation pour obtenir les composés de formule (I) correspondants dans laquelle a et b forment ensemble une double liaison carbone-carbone, - soit l'on soumet chacun des composés obtenus répondant à la formule (I) dans laquelle b représente un radical hydroxyle à l'action d'un agent de clivage du groupement hydroxyle pour obtenir les composés de formule (I) correspondants dans laquelle a et b représentent chacun un atome d'hydrogène, et, si désiré, soumet chacun des composés de formule (I) ainsi obtenus à l'action d'un agent d'halogénation susceptible d'introduire un atome d'halogène Eal en position 3 de l'indole, pour obtenir le composé de formule (I) correspondant dans lequel Y représente un atome d'halogène, et, si désiré, soumet chacun des composés de formule (I) obtenus précédemment à l'action d'un acide pour en former le sel. Il apparat clairement à l'homme de métier que le procédé de l'invention comporte un certain nombre de stades facultatifs qui peavent être effectués dans des ordres différents. L'invention n'est naturellement limitée ni à un nombre de ces stades, ni à un ordre déterminé de ces stades. L'invention s'étend ainsi aux procédés comportant n'importe quel nombre des stades facultatifs indiqués, quelque soit l'ordre dans lequel ces stades sont effectués. Dans un mode de réalisation préféré du procédé de l'invention : - on utilise comme produit de départ de formule (II) un produit dans lequel Eal représente un atome de chlore ou de brome; agent d'alkylation ou d'aralkylation est un halogénure d'alkyle ou d'aralkyle, par exemple, un chlorure, un bromure ou un iodure d'alkyle ou d'aralkyle; - la formation de magnésien de formule (IV) est réalisée, soit en faisant réagir le magnésium sur le composé de formule (III) dans un solvant approprié, de préférence dans le tétrahydro- furane, en présence d'une petite quantité de dibromoéthane, soit par une réaction d'échange avec un dérivé organométallique comme par exemple le butyllithium; ; - l'agent de déshydratation est un acide fort comme l'acide chlorhydrique ou l'acide oxalique ou encore l'anhydride phosphorique; - l'agent de clivage.du groupement benzyle, porté par le noyau de l'indole est le sodium dans l'ammoniac à basse température; - si a et b ne représentent pas ensemble une double liaison l'agent de clivage du groupement benzyle porté par le noyau pipéridinyle est l'hydrogène en présence d'un catalyseur, par exemple, l'hydrogène en présence de palladium, - pour cliver le groupement benzyle dans le composé de formule CI0), on fait de préférence réagir le chloroformiate d'éthyle pour former le carbamate d'éthyle correspondant que l'on hydrolyse de préférence en milieu alcalin pour obtenir le composé de formule - l'introduction du radical Z' est réalisée au moyen d'un halogénure Z'-Eal dans lequel Hal représente un atome de chlore, de brome ou d'iode; - l'agent d'éthérification du groupement OH est un alcool en milieu acide anhydre; - pour effectuer le clivage du groupement 0E on utilise le lithium dans l'ammoniac liquide à basse température, par exemple, de -35 à -60 C; ; - l'agent d'halogénation susceptible d'introduire un atome d'halogène en position 3 de l'indole, est un N-halosuccinimide, par exemple le N-chloro ou le N-brome succinimide, dans un solvant approprié, par exemple le dioxane; - la formation des sels est réalisée selon les méthodes classiques. Les composés de formule EMI11.1 dans laquelle - Â représente un atome d'halogène Eal, ou un radical MgEal dans lequel Eal représente un atome d'halogène - X représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle renfermant de 1 à 8 atomes de carbone, - 2' représente un radical alkyle renfermant de 1 à 8 atomes de carbone, ou un radical aralkyle renfermant de 7 à 12 atomes de carbone, obtenus lors de la mise en oeuvre du procédé de l'invention sont des produits nouveaux, et l'invention a pour objet ces produits et tout particulièrement le 4-chloro 1-(phényl méthyl) 1H-indole et le dérivé magnésien correspondant, à titre de produits chimiques nouveaux. Les produits de formule (II) utilisés comme produits de départ sont des produits connus de façon générale, ils peuvent être préparés, par exemple, selon le procédé décrit dans Gazz. Chim. Ital. 88, 1147, (1958). La N-benzyl 3-pipéridone, également utilisée comme produit de départ est un produit connu, en vente dans le commerce. Les exemples suivants illustrent l'invention sans toutefois la limiter. Exemple 1 : 1-(phényl méthy 3-[1-(phényl méthgl-) indole- 4-yl] 3-pipéridinol (chlorhydrate) Stade A : 4-chloro 1-(phényl méthyl) 1H-indole On chauffe à 600C sous forte agitation, pendant 4 heures, un mélange renfermant 16,9g de 4-chloro lE-indole, 170 cm3 de benzène, 85 cm3 d'une solution de lessive de soude à 50%, 1,89g d'hydrogéno sulfate de n-tétrabutylammonium et 16,6 cm3 de chlorure de benzyle. On refroidit à la température ambiante, décante, lave la phase organique à l'eau, sèche et chasse les solvants. On obtient 3O,2g d'un produit que l'on chromatographie sur silice en éluant au cyclohexane. On isole ainsi 22,8g de produit recherché fondant à 58 - 60 C#. Stade B : 1-(phényl méthyl) 3-[1-(phényl méthyl) 1H-indol-4yl] 3-pipéridinol (et chlorhydrate) a) formation du magnésien On introduit 113g de magnésium dans 200 cm3 de tetrahydro- furanne. On chauffe au reflux, puis introduit lentement une solution de 184g de 4-chloro l-(phényl méthyl) 1H-indole, et de 20 cm3 de 1,2-dibromoéthane dans 300 cm3 de tétrahydrofurane. On maintient le mélange réactionnel au reflux pendant 3 heures et le refroidit à 300C. On obtient une solution que l'on utilise telle quelle ci-apres. b) 1-(phényl méthyl) 3-[1-(phényl méthyl) 1H-indol-4-yl] 3 pipéridinol (chlorhydrate) On introduit dans la solution obtenue au paragraphe a) sans dépasser 350C, une solution de 128g de N-benzyl 3-pipéridone dans 250 cm3 de tétrahydrofurane. On chauffe au reflux pendant 2 heures, refroidit à 200C et introduit lentement 1 litre de chlorure d'ammonium en solution aqueuse saturée. On reprend le mélange réactionnel par 2 litres d'acétate d'éthyle et filtre. On décante, poursuit l'extraction à l'acétate d'éthyle, lave à l'eau, sèche et chasse les solvants. On obtient 330g d'un produit que l'on chromatographie sur silice (éluant: cyclohexane, triéthylamine 9-1). On obtient ainsi 218,4g d'un produit que l'on dissout dans l'acétate d'éthyle. On extrait par de l'acide chlorhydrique 1N. On alcalinise la phase aqueuse acide par l'ammoniaque, et extrait à l'acétate d'éthyle. On sèche la phase organique et ajoute 100 cm3 d'une solution saturée d'acide chlorhydrique dans l'acétate d'éthyle. On filtre le chlorhydrate, lave à l'acétate d'éthyle et à l'éther et sèche. On obtient 194g du produit recherché fondant à 18500. Par recristallisation dans l'acétate d'éthyle à 10% de méthanol, on obtient le produit pur fondant à 190 C. c) Libération de la base On libère la base correspondante par traitement à la soude et obtient par extraction à l'acétate d'éthyle et évaporation du solvant, le produit recherché. Exemple 2 : Chlorhydrate de 3(1H-indol-4-yl) 1-phényl méthl- 3-pipéridinol Stade À : formation de la base On introduit à -40 C une solution renfermant 14,8g de 1 (phényl méthyl) 3-[1(phényl méthyl) 1H-indol-4-yl] 3-pipéridinol dans 250 cm3 de tétrahydrofurane, dans 500 cm3 d'ammoniac. On ajoute progressivement 1,5g de sodium en maintenant la température à '10 C. En fin de réaction on ajoute du chlorure d'ammonium jusqu'à décoloration de la teinte bleue obtenue précédemment. On reprend le résidu à l'eau, décante et extrait à l'acétate d'éthyle. On lave à l'eau, sèche et chasse les solvants. On obtient 12g d'un produit que l'on utilise tel quel dans le stade suivant. Stade 3 : formation de chlorh2drate On dissout le produit obtenu au stade À dans l'acétate d'éthyle et ajoute une solution saturée d'acide chlorhydrique dans l'acétate d'éthyle. On filtre, lave à l'acétate d'éthyle et sèche. On obtient 12,7g de produit recherché fondant à 228-23000. Example 3 : Oxalate de 4-[1-(phényl méthyl) 1,2,5,6 tétrahydropyridyn-3-yl] 1H-indole Stade A : formation de la base On chauffe au reflux un mélange de 8g de chlorhydrate de 3(1H-indol-4-yl) 1-(phényl méthyl) 3-pipéridinol dans 200 cm3 d'acide chlorhydrique 1N. On refroidit à 20-25 C la solution ainsi obtenue, verse le mélange réactionnel dans un mélange d'eau et de glace. On ajoute de l'ammoniaque concentrée et extrait à l'acétate d'éthyle. On sèche, évapore le solvant et obtient 6,35g d'un produit que l'on chromatographie sur silice en éluant au mélange cyclohexane-triéthylamine (9-1). On isole 4g du produit recherché. Stade B : formation de l'oxalate On dissout 3,6g de produit préparé au stade A dans 200 cm3 d'isopropanol et ajoute 1,5g d'acide oxalique dihydraté. On porte au reflux en ajoutant du méthanol. On chasse le méthanol sous pression réduite. On obtient un précipité. On refroidit à OOC, essore et sèche. On obtient ainsi 4,2g du produit recherché fondant à 202 C. Exemple 4 : 3-(1H-indol-4-yl) 3-pipéridinol et chlorhydrate Stade A : Chlorhydrate On hydrogène à 600C, 12,7g de chlorhydrate de 3-(1H-indol- 4-yl) 1-(phényl méthyX 3-pipéridinol dans 500 cm3 de méthanol en présence de 3,6g de charbon palladié. On filtre, concentre à sec et obtient 9g du produit recherché que l'on utilise tel quel pour le stade suivant. Stade B : base On libère la base correspondante en traitant le produit obtenu au stade A à la soude en solution aqueuse et obtient par extraction à l'acétate d'éthyle le produit recherché. Exemple 5 : oxalate neutre de 3-(1H-indol-4-yl)-1-méthyl-3pipéridinol Stade A : 3-(1H-indol-4-yl)-1-méthyl-3-pipéridinol On introduit 13,3g de 3-(1H-indol-4-yl) 3-pipéridinol dans 120 cm3 de méthanol, puis à 0,-5 C,5,5,8g d'une solution de formol à 40% dans l'eau. On agite 15 minutes et ajoute ensuite 4,9g de borchydrure de sodium à 95%. On ajoute de l'eau et extrait par une solution de chloroforme à 20% de méthanol. On lave à l'eau, sèche sur sulfate de magnésium, filtre et chasse les solvants. On obtient l1,8g du produit recherché brut que l'on purifie par recristallisation dans le benzène. On obtient ainsi 9g de produit pur fondant à 145 C. Stade 3 : formation de l'oxalate On dissout 4,5g du produit préparé au stade À dans 500 cm3 d'isopropanol à chaud, puis l'on introduit dans la solution ainsi obtenue 1,2g d'acide oxalique dihydraté. On ajoute 200 cm3 de méthanol et porte au reflux. On évapore le méthanol. On glace le mélange, essore et sèche les cristaux obtenus. On obtient ainsi 4,95g du produit recherché fondant à 250 C. exemple 6 : Oxalate neutre de 4-(1-méthyl 1,2,5,6 tétrahvdro- pyridin-3-yl) 1H-indole Stade À : formation de la base On chauffe au reflux pendant 5 heures une solution renfermant 4,8g de 1-méthyl 3-(1H-indol-4-yl) 3-pipéridinol dans 150 cm3 d'acide chlorhydrique IN. On refroidit, dilue à l'eau, ajoute de l'ammoniaque concentrée et extrait au chloroforme à 10% de méthanol. On obtient ainsi 4,4g d'un produit que l'on chromatographie sur silice en éluant au mélange cyclohexane, chloroforme, triéthylamine (6-3-1). On isole ainsi 2,8g du produit recherché fondant à 1750C. Stade B : formation de l'oxalate On dissout 2,4g du produit préparé au stade Â dans 200 cm3 d'isopropanol au reflux. On introduit ensuite 63Omg d'acide oxalique dihydraté. On dissout le précipité obtenu par addition de méthanol. On concentre jusqu'à 100 cm3 environ. On glace le mélange, filtre et obtient ainsi 2, 6g du produit recherché fondant à 2320C. Exemple 7 : 4-(1-propyl 1,2,5,6 tétrahydropydidin-3-yl) 1H indole. fumarate acide Stade A : 3-(1H-indol-4-yl) 1-propyl 3-pipéridinol On maintient sous agitation à la température ambiante pendant 4 heures une suspension renfermant 6g de chlorhydrate de 3(1H-indol-4-yl) 3-pipéridinol, 120 cm3 de diméthyl formamide, 7,5g de carbonate de sodium et 2,8 cm3 d'iodure de propyle. On reprend à l'eau et extrait à l'acétate d'éthyle. On obtient ainsi après élimination du solvant, 5,5g d'un produit que l'on purifie par chromatographie sur silice en éluant au mélange cyclohexane, chloroforme, triéthylamine (6-3-1). On isole 4,85g de produit recherché que l'on utilise tel quel dans le. stade suivant. Stade B : fumarate acide de 4-(1-propyl 1,2,5,6 tétrahydropy- ridin-3-yl) 1H-indole a) formation de la base On introduit 4,8g de 3-(1H-indol-4-yl) l-propyl 3-pipéridinol dans 150 cm3 d'acide chlorhydrique 1N. On porte le mélange obtenu au reflux pendant 2 heures. On refroidit à la température ambiante, alcalinise et extrait à l'acétate d'éthyle. On sèche sur sulfate de magnésium, filtre et chasse le solvant. On obtient 4,3g du produit recherché que l'on purifie par chromatographie sur silice en éluant au mélange cyclohexane, chloroforme, triéthylamine C6-3-1). On isole 2,9g du produit recherché. b) formation du famarate acide On dissout 2,7g de base préparée au stade Â dans 200 cm3 d'éthanol et l'on introduit 1,3g d'acide fumarique. On observe une dissolution de l'acide puis une cristallisation du fumara ter On essore et recristallise le produit obtenu dans l'étha- nol et obtient 2,8g de produit fondant à 1680C. Example 8 : 3-(1H-indol-4-yl) 1-(2-phényl éthyl) 3-pipéridinol On chauffe à 500C pendant 3 heures une suspension renfermant 6g de chlorhydrate de 3-(1H-indol-4-yl) 3-pipéridinol, 120 cm3 de diméthylformamide, 7,5g de carbonate de sodium et 3,9 cm3 de bromure de ss-phényl éthyle. On verse le mélange réactionnel dans l'eau et extrait à l'acétate d'éthyle. On sèche sur sulfate de magnésium, filtre et chasse le solvant. On obtient 8,9g d'un produit que l'on purifie par chromatographie sur silice en éluant au mélange cyclohexane, chloroforme, triéthylamine (6-3-1). On isole ainsi 6,9g du produit recherché que l'on utilise dans l'exemple suivant. ExemPle 9 : fumarate acide de 4-[1-(2-phényl éthyle 1,2,5,6- tétrahydropyridin-3-yl] 1H-indole Stade A : formation de la base On introduit 6,3g de 3-(1H-indol-4-yl) l-(2-phényl éthyl) 3-pipéridinol dans 150 cm3 d'acide chlorhydrique 1N. On char Se la solution ainsi obtenue pendant 2 heures 30. On refroidit à 20-250C, dilue à l'eau, alcalinise par addition de lessive de soude et extrait à l'acétate d'éthyle. On obtient 6,2g d'un produit que l'on chromatographie sur silice en éluant au mélange cyclohexane, chloroforme, triéthylamine (6-3-1). On isole ainsi 4,7g du produit recherché. Stade B : fumarate acide du produit préparé au stade A On dissout à chaud 4,7g du produit préparé au stade À dans 100 cm3 d'isopropanol et ajoute 1,8g d'acide fumarique. Le produit cristallise, on redissout au reflux en ajoutant 200 cm3 d'isopropanol. On concentre ensuite à 200 cm3, glace, essore et obtient ainsi 5,4g d'un produit que l'on recristallise dans l'acétate d'éthyle à 60% de méthanol. On obtient ainsi 3,9g du produit recherché fondant à 2050C. Exemole 10 : fumarate neutre de 4-(1-méthyl pipéridin-3-yl) 1H-indole Stade À : formation de la base On introduit sous agitation à -40 C dans 200 cm3 d'ammoniac 40 cm3 de tétrahydrofurane, 20 cm3 d'éthanol anhydre et 5g de 3-(1H-indol-4-yl)-1-méthyl-3-pipéridinol. On introduit ensuite progressivement par petites fractions toujours à à -40 C 2,6g de lithium. On maintient encore sous agitation à -400C pendant une demi-heure et traite le mélange réactionnel obtenu par addition de chlorure d'ammonium. On laisse évaporer l'ammoniac à la température ambiante, reprend à l'eau et extrait à l'acé- tate d'éthyle. On obtient 4,65g d'un produit que l'on chroma graphie sur silice en éluant par un mélange chloroforme-mé- thanol (95-5). On isole ainsi 3g du produit recherché fondant à 1510C. Stade B : formation du fumarate neutre On dissout 2,7g du produit préparé au stade À dans 100 cm3 d'isopropanol et ajoute 800 mg d'acide fumarique. On chauffe au reflux et effectue la dissolution par addition de méthanol. On filtre à chaud, chasse le méthanol sous vide à 400C, glace, filtre, lave à l'isopropanol et sèche. On obtient ainsi 3g du produit recherché fondant à 26O0C. Exemple 11 : chlorhydrate de 4-(pipéridinyl-3-yl) 1H-indole Stade A : formation de la base On introduit à -40 C dans 100 cm3 d'ammoniac 1,2g de chlorhydrate de 3-(1H-indol-4-yl) 3-pipéridinol, 20 cm3 de tetra- hydrofurane et 10 cm3 d'éthanol anhydre. On introduit ensuite en une heure par petites fractions, 700 mg de lithium. On laisse évaporer l'ammoniac à température ambiante, puis reprend le résidu par 100 cm3 d'eau. On extrait au chloroforme à 10% de méthanol, lave à l'eau et sèche. On filtre et chasse les solvants. On obtient 950mg d'un produit que l'on chromatographie sur silice Céluant : chloroforme; méthanol, triéthylamine 7-2-1). On isole 665 mg du produit recherché. Stade B : formation du chlorhydrate On dissout 2,3g de 4-(pipéridinyl-3-yl) 1H-indole préparé comme il est indiqué au stade A, dans 50 cm3 d'acétate d'éthy- le, on ajoute ensuite une solution saturée d'acide chlorhydrique dans l'acétate d'éthyle. On filtre, lave à l'acétate d'éthyle, sèche et recristallise le produit obtenu dans l'acé tonitrile à 20% de méthanol. On obtient ainsi 2,2g du produit recherché. Exemple 12 : oxalate neutre du 4-(1,2,5,6-tétrahydropyridin T-yl) 1H-indole Stade A : formation de la base On On chauffe au reflux pendant une heure 7,6g de 3-(1H-indol- 4-yl) 3-pipéridinol dans 300 cm3 d'acide chlorhydrique IN. On refroidit ensuite à 20#25 C, ajoute de l'ammoniaque, extrait au chloroforme à 20% de méthanol, et obtient 7g d'un produit que l'on chromatographie sur silice .(. éluant : chloroforme, acétone, triéthylamine 6-3-1). On isole 3,4g de produit que l'on empote à l'acétone et à l'éther, lave à l'éther et sèche. On obtient 3g du produit recherché fondant à 1560C. Stade 3 : formation de l'oxalate neutre On dissout 3g de 4-(1,2,5,6-tétrahydropyridin-3-yl) 1Hindole préparé comme il est indiqué au stade A dans 30 cm3 d'isopropanol et ajoute 1,9g d'acide oxalique dihydraté. On isole 3,8g du produit attendu que l'on recristallise dans le méthanol. On obtient ainsi 3, 3g de produit pur fondant à 230 C. Exemple 13 : oxalate de 4-(3-méthoxy pipéridin-3-yl) 1H-indole Stade A : 4-(3-méthoxy pipéridin-3-yl) 1H-indole On dissout 1,5g de chlorhydrate de 3(1H-indol-4-yl) 3-pipé riinol, dans une solution renfermant 20 cm3 de méthanol et 10 cm3 d'une solution saturée d'acide chlorhydrique dans le méthanol. On maintient la solution obtenue à 20250C pendant 7 heures. On verse le mélange réactionnel dans l'eau et alcalinise par addition de soude. On filtre, lave à l'eau et sèche le précipité obtenu. On obtient ainsi 900 mg du produit recherché que l'on purifie par recristallisation dans l'acétate d'éthyle. On obtient ainsi le produit recherché fondant à 212 C. Stade 3 : formation de l'oxalate On dissout 2,55g du produit obtenu au stade A dans 200 cm3 d'isopropanol à 40#50 C. On ajoute ensuite 1,4g d'acide oxalique dihydraté. On redissout le produit par addition de méthanol. On concentre à 100 cm3, glace, filtre et sèche, pour obtenir 2,7g du produit recherché fondant à 218 C. Exemple 14 : Chlorhydrate du 1-(phénal méthyl) 4-(1,2,5,6 tétrahydropyridin-3-yl) 1H-indole Stade À : chlorhydrate de 3[1-(phényl méthyl) 1H-indole-4-yl] -3-pipéridinol On hydrogène à 400C 14,4g de chlorhydrate de 1-(phényl méthyl) 3-[1-(phényl méthyl) 1H-indol-4-yl] 3-pipéridinol (obtenu à l'exemple 1) dans 600 cm3 de méthanol en présence de 4,3g de noir palladié à 10%. On laisse revenir à température ambiante, filtre le catalyseur, lave au méthanol et chasse les solvants sous pression réduite à 400C. On obtient 10,65g de produit attendu Rf : 0,35 (silice - chloroforme - méthanol triéthylamine 7-2-1). Stade B : 1-(phényl méthyl) 4-(1,2,5,6-tétrahydropyridin-3-yl) 1H-ndole On chauffe au reflux pendant 2 heures une solution de 10,4g de chlorhydrate de 3-[1-(phényl méthyl) 1H-indol-4-yl] 3-pipéridinol dans 500 cm3 d'acide chlorhydrique N. On refroidit, dilue à l'eau, ajoute de la lessive de soude, extrait à l'acétate d'éthyle, évapore et obtient ainsi 7g d'un résidu que . lton chromatographie sur silice en éluant au mélange cyclohexane, chloroforme, triéthylamine (6-3-1). On isole ainsi 4,7g du produit recherché sous forme d'une huile brune. Stade C : formation du chlorhydrate On dissout les 4,7g du produit préparé au stade B dans 200 cm3 d'acétate d'éthyle, introduit ensuite une solution saturée d'acide chlorhydrique dans l'acétate d'éthyle à 0 C- 5 C, filtre, lave à l'acétate d'éthyle, sèche sous vide à 40 C et obtient ainsi 4,7g du produit recherché fondant à 168 C après recristallisation dans l'isopropanol. Exemple 15 : Oxalate acide de-1-(phényl méthol) 4-[1-(phényl méthyl) 1,2,5,6-tétrahydropyridin-3-yl] 1H-indole Stade A : 1-(phényl méthyl) 4-[1-(phényl méthyl) 1,2,5,6-tétrahydropyridin-3-yl] 1H-idole On introduit 53g de 1-phényl méthyl 3-[1-(phényl méthyl) 1H-indol-4-yl] 3-pipéridinl (obtenu à l'exemple 1), dans 2000 cm3 d'acide chlorhydrique N, chauffe au reflux pendant 7 heures, laisse une nuit à température ambiante, dilue à l'eau, alcalinise à la soude, extrait à l'acétate d'éthyle presrelargage au carbonate de potassium. On lave à l'eau, sèche sur sulfate de magnésium, filtre et chasse les solvants. On obtient 55g du produit recherché brut que l'on purifie par chromatographie sur silice (éluant : chloroforme-acétone 9-1). On obtient ainsi 31g de produit purifié sous forme d'une huile brune. Stade B : formation de l'oxalate acide On dissout 3,6g du produit préparé au stade A dans 200 cm3 d'méthanol à 400C puis l'on introduit dans la solution ainsi obtenue 1,2g d'acide oxalique dihydraté. On filtre à chaud, concentre Jusqu'à environ 100 cm3, glace, filtre, lave et sèche les cristaux obtenus. On obtient ainsi 3,8g du produit recherché fondant à 154 C. Exemple 16 : Succinate neutre de 4-[1-(phényl méthyl) pipéridin-3-yl] 1H-indole Stade A : 4-[1-(phényl méthyl) pipéridin-3-yl] 1H-indole On agite à -50 C pendant 2 heures une solution renfermant 33,5g de 1-ph±^yl méthyl 4-[1-(phényl méthyl) 1,2,5,6-tétrahydropyridin-3-yl] 1H-indole (obtenu à l'exemple 15) dans 300 cm3 de tétrahydrofurane et 500 cm3 d'ammoniac. On introduit ensuite à -400C et 8,5g de sodium, ajoute du chlorure d'ammonium, laisse évaporer l'ammoniac, reprend le résidu à l'eau et extrait à l'acétate d'éthyle. On obtient ainsi 26,80g d'un produit que l'on chromatographie sur silice en éluant au mélange cyclohexane-chloroforme-triéthylamine (6-3-1). On isole ainsi 22,3g du produit recherché sous forme d'une huile. Stade B : formation du succinate neutre On dissout 4g du produit préparé au stade A dans 300 cm3 d'isopropanol au reflux. On introduit ensuite 1,6g d'acide succinique, redissout le précipité formé en ajoutant 200 cm3 d'isopropanol et 200 cm3 de méthanol, filtre à chaud, concentre jusqu'à 200 cm3 environ. On glace, filtre, lave, sèche sous vide et obtient ainsi 4g du produit recherché fondant à 210 C. Exemple 17 : Fumarate neutre de 4-(1-propyl-pipéridin-3-yl) 1H-indole Stade A : 4-(1-propyl-pipéridin-3-yl) 1H-indole On introduit 3,5g de 4-(pipéridin-3-yl) 1H-indole (préparé à l'exemple 11), dans 70 cm3 de diméthylformamide, puis 3,8g de carbonate de sodium et 2,2 cm3 d'iodure de propyle, agite pendant 5 heures, précipite à l'eau, extrait à l'acétate d'éthyle, lave la phase organique à l'eau, sèche sur sulfate de magnésium, filtre et chasse le solvant. On obtient 4,1g du produit recherché brut que l'on purifie par chromatographie sur silice (éluant : cyclohexanerchlrroforme, triéthylamine 6-3-1). On obtient ainsi 3,9g de produit attendu. Stade 3 : formation du fumarate neutre On dissout les 3,9g du produit préparé au stade A dans 200 cm3 d'isopropanol puis l'on introduit dans la solution ainsi obtenue 1g d'acide fumarique, chauffe au reflux pendant 10 minutes1 concentre jusqu'à environ 100 cm3 et amorce la cristallisation. On essore, lave et sèche les cristaux obtenus. On obtient ainsi 3,5g du produit recherché fondant à 185 C. Exemple 18 : Chlorhydrate du 3-[1-méthyl 1H-indol-4-yl] 1 (phényl méthyl) 3-pipéridinol Stade A : formation du magnésien On introduit 12g de magnésium dans 155 cm3 de tétrahydrofurane, porte au reflux, introduit lentement une solution de 38g de 1-méthyl 4-chloro lE-indole et de 4,5 cm3 de 1,2-di bromoéthane dans 115 cm3 de tétrahydrofurane, après amorçage à l'aide de quelques gouttes d'iodure de méthyle, maintient le reflux pendant 6 heures,refroidit alors à 450C et obtient une solution que l'on utilise tellè quelle ci-après. Stade B : chlorhydrate du 3[1-méthyl 1h-indol-4-yl] 1-(phényl méthyl) 3-pipéridinol On introduit goutte à goutte dans la solution obtenue au stade A une solution de 1-ben:yl 3-pipéridone préparée à partir de 50g de chlorhydrate de 1-benzyl 3-pipéridone, dans 115 cm3 de tétrahydrofurane, chauffe 2 heures au reflux, laisse refroidir, agite pendant 16 heures, refroidit au bain de glace, ajoute goutte à goutte 200 cm3 de chlorure d'ammonium en solution saturée, filtre, rince à l'eau et à l'acétate d'éthyle, décante, extrait à nouveau à l'acétate d'éthyle, lave à l'eau salée, et distille à sec sous pression réduite. On reprend le résidu à l'éther, extrait à l'acide chlorhydrique N, alcalinise, réextrait à l'acétate d'éthyle et distille à sec sous pression réduite. On obtient 73 ,4g de produit brut que l'on purifie par chromatographie sur colonne de silice (éluant : cyclohexanetriéthylamine 9-1). On reprend le produit au chlorure de méthylène, filtre, distille à sec sous pression réduite et obtient 60,5g de la base du produit attendu. Préparation du chlorhydrate On dissout le produit obtenu ci-dessus dans 300 cm3 d'acétate d'éthyle, ajoute goutte à goutte une solution d'acide chlorhydrique dans l'acétate d'éthyle jusQu'à pE - 4, glace 16 heures, essore, lave à l'acétate d'éthyle, sèche à 500C sous vide et obtient 59,6g de produit attendu F - 250 C. Analyse C21 H25 Cl N20 w 356,90 Calculé : C% 70,67 H% 7,06 N% 7,85 Cl% 9,93 Trouvé : 70,4 6,9 7,9 10,1 Le 4-chloro 1-méthyl lE-indole de départ peut être préparé comme suit On chauffe à 40 C, sous agitation pendant 4 heures, 60 g de 4-chioro 1E dole avec 400 cm3 de benzène, 200 cm3 d'une solution de lessive de soude à 50%, 68g d'hydrogénosulfate de ntétrabutylammonium et 68 cm3 d'iodure de méthyle, refroidit, décante, réextrait la phase aqueuse à l'acétate d'éthyle, lave les phases organiques réunies à l'eau salée, sèche sur sulfate de magnésium, distille à sec sous pression réduite, purifie par chromatographie sur silice (éluant : cyclohexanebenzène 8-2) et obtient 63,85g de produit attendu. Esemnle 19 : Chlorhydrate de 3-(1-méthyl 1H-indol-4-yl) 3-oipéridinol On hydrogène à 400C 50g de chlorhydrate de 3-[1-méthyl 1H- indol-4-yl] 1-(phényl méthyl) 3-pipéridinol dans 1,5 litre de méthanol en présence de 15g de noir palladié. On laisse ensuite refroidir, filtre le catalyseur et distille à sec sous vide. On obtient 37g du produit attendu. if = 0,3, Support silice - Eluant : chloroforme-méthanol-triéthylamine (6-3-1). Exemple 20 : Oxalate neutre de 1-méthyl 4-(1,2,5,6-tétrahydro- pyridin-3-yl) 1H-indole Stade A : 1-méthyl 4-(1,2,5,6-tétrahydropyridin-3-yl) 1H-indole On chauffe au reflux pendant 4 heures une solution renfermant 12g de chlorhydrate de 3-(1-méthyl 1H-indol-4-yl) 3-pipéridinol dans 360 cm3 d'acide chlorhydrique N. On refroidit au bain de glace, ajoute de la lessive de soude jusqu'à pE alcalin, extrait au chlorure de méthylène, lave à l'eau salée, sèche sur sulfate de magnésium, distille à sec sous pression réduite. On obtient ainsi un produit brut que l'on chromatographie sur silice en éluant au mélange chloroforme-acétonetriéthylamine (6-3-1). On isole ainsi 6g du produit recherché. Stade B : formation de l'oxalate neutre On dissout les 6g du produit préparé au stade A dans 60 cm3 d'isopropanol, introduit ensuite 1,75g d'acide oxalique en solution dans 35 cm3 d'isopropanol, glace, essore, lave à l'isopropanol, sèche à 500C sous vide et obtient ainsi 5,4g du produit recherché fondant à 2300C après recristallisation dans le méthanol. Example 21 : 3-(1-méthyl 1H-indol-4-yl) 1-propyl 3-pipéridinol On introduit 12g de chlorhydrate de 3-(1-méthyl 1H-indol-4 -yl) 3-pipéridinol dans 240 cm3 de diméthylformamide, ajoute 14,5g de carbonate de sodium et 6 cm3 d'iodure de propyle, agite pendant 20 heures, dilue à l'eau, extrait à l'acétate d'éthyle, lave à l'eau salée, sèche et distille à sec sous pression réduite. On obtient 11g de produit brut que l'on purifie par chromatographie sur silice (éluant : cyclohexanetriéthylamine 9-1). On obtient ainsi 8,2g de produit purifié de Rf = 0,2. Example 22 : Oxalate acide du 1-méthyl 4-(1-propyl 1,2,5,6tétrahydropyridin-3-yl) 1H-indole Stade A : 1-méthyl 4-(1-propyl 1,2,5,6-tétrahydropyridin-3-yl) 1H-indole On chauffe au reflux pendant 4 heures une solution renfermant 8,2g de 3-(1-méthyl 1H-indol-4-yl) 1-propyl 3-pipéridinol dans 250 cm3 d'acide chlorhydrique N. On refroidit au bain de glace, aboute de la lessive de soude jusqu'à pE alcalin, extrait au chlorure de méthylène, lave à l'eau salée, sèche et distille à sec sous pression réduite. On obtient ainsi un produit brut que l'on chromatographie sur silice en éluant au mélange cyclohexane-triéthylamine (9-1). On isole ainsi 6,2g du produit recherché de Rf = 0,2. Stade B : formation de l'oxalate acide On dissout les 6,2g du produit préparé au stade A dans 62 cm3 d'isopropanol, introduit ensuite 3g d'acide oxalique en solution dans 30 cm3 d'isopropanol, redissout à chaud le précipité obtenu, amorce la cristallisation, glace pendant 16 heures, essore, lave à l'isopropanol, sèche sous vide et obtient ainsi 7,5g du produit recherché fondant à 16300 après recristallisation dans l'éthanol. Example 23 : 1-méthyl 3-(1-méthyl 1H-indol-4-yl) 3-pipéridinol On dissout 16,5g de chlorhydrate de 3-(1-méthyl 1H-indol-4 -yl) 3-pipéridinol dans 20 volumes d'eau, glace et alcalinise par de la soude. On extrait à l'acétate d'éthyle, lave à )1'eau, sèche sur sulfate de magnésium et distille à sec sous pression réduite. On dissout le résidu dans 150 cm3 de méthanol, refroidit à 10 C, ajoute 7 cm3 d'une solution de formaldéhyde à 40%, après 15 minutes, refroidit à +5 C et ajoute peu à peu 5g d'hydroborure de sodium. On agite, après une heure dilue à l'eau et extrait au chlorure de méthylène. On lave à l'eau, sèche et distille à sec sous pression réduite. On obtient 15g du produit recherché brut fondant à 800C, qui purifié par chromatographie sur silice (éluant : cyclohexanetriéthylamine 9-1) fond à 90 C. Exemple 24 : Oxalate acide de 1-méthyl 4-(1-méthyl 1,2,5,6tétrahydropyridin-3-yl) 1H-indole Stade A : 1-méthyl 4-(1-méthyl 1,2,5,6-tétrahydropyridin-3-yl) 1H-indole On chauffe au reflux pendant 3 heures une solution renfermant 15 g de 1-méthyl 3-(1-méthyl 1E-indol-4-yl) 3-pipéridinol dans 500 cm3 d'acide chlorhydrique N, refroidit à température ambiante, agite pendant 16 heures, refroidit au bain de glace et alcalinise par addition de lessive de soude. On es- trait à l'acétate d'éthyle, lave à l'eau salée, sèche sur sulfate de magnésium et distille à sec sous pression réduite. On obtient ainsi 13g d'un produit que l'on chromatographie sur silice en éluant au mélange cyclohexane-chloroforme-triéthyla- mine (6-3-1). On isole ainsi 8,7g du produit recherché. Stade B : formation de l'oxalate acide On dissout les 8,7g du produit préparé au stade A dans 87 cm3 d'isopropanol, ajoute une solution de 2,4g d'acide oxalique dans 48 cm3 d'isopropanol, amorce la cristallisation, glace pendant 16 heures, essore, lave à l'isopropanol, sèche à 50 C sous vide et obtient ainsi 4,3g du produit recherché fondant à 173 C. Exemple 25 : 1-(cyclopropyl méthyl) 3-(1H-indol-4-yl) 3-pipéridinol On introduit 14g de 3-(1H-indol-4-yl) 3-pipéridino (chlorhydrate) dans 250 cm3 de diméthylformamide, ajoute 17,8g de carbonate de sodium et 6,4g de chlorométhylcyclopropane, agite sous atmosphère inerte à 700C pendant 8 heures, puis 15 heures à température ambiante, reprend le mélange à l'eau, extrait à l'acétate d'éthyle, lave à l'eau, sèche sur sulfate de magnésium, filtre et chasse le solvant à 50 C sous pression réduite. On obtient 13,6g du produit recherché brut que l'on purifie par chromatographie sur silice (éluant : cyclohexanechloroforme-triéthylamine 6-3-1). On obtient ainsi 10g de produit attendu (Rf = 0,15). Exemple 26 : Phosphate de 4[1-(cyclopropyl méthyl)1,2,5,6tétrahydropyridin-3-yl]1H-indole Strade A: 4-[1-(cylclopropyl métyl) 1,2,5,6-tétrahydropyridin3-yl] 1H-indole On chauffe au reflux pendant 6 heures une solution renfermant 10g de 1-(cyclopropyl méthyl) 3-(îE-indol-4-yl) 3-pipéridinol dans 300 cm3 d'acide chlorhydrique 1N. On refroidit à température ambiante, ajoute 300 cm3 d'eau, extrait à l'acétate d'éthyle, lave à l'eau salée, sèche et chasse le solvant sous pression réduite. On obtient ainsi 9,1g d'un produit que l'on chromatographie sur silice en éluant au mélange chloroforme-méthanol (95-5). On isole ainsi 5,4g du produit recherohé (Rf = 0,10). Stade B : formation du phosphate On dissout 4,9g du produit préparé au stade A dans 300 cm3 d'isopropanol. On introduit ensuite jusqu'à pE acide une solu tion d'acide phosphorique à 10% d'isopropanol. On filtre, lave à l'isopropanol et sèche sous vide à 500C. On recristallise dans un mélange d'éthanol et de méthanol, puis dans l'eau, et obtient 4,5g du produit recherché fondant à 230 c Exemple 27: 1-(2-propényl) 3-(1H-indol-4-yl) 3-pipéridinol On introduit 18g de 3-(1H-indol-4-yl) 3-pipéridinol (chlorhydrate) dans 350 cm3 de diméthylformamide, ajoute 22,9g de carbonate de sodium et 7,6 cm3 de bromure d'allyle puis agite à température ambiante sous atmosphère inerte pendant 2 heures. On prend le mélange par 1 1 d'eau et 500 cm3 d'acétate d'é- éthyle décante, lave la phase organique à l'eau, sèche et chasse les solvants sous pression réduite. On obtient 17g du produit recherché brut que l'on purifie par chromatographie sur silice (éluant : cyclohexane-chloroforme-triéthylamine 6-3-1). On obtient ainsi 14g de produit purifié (Rf = 0,15). exemple 28 : Oxalate neutre de 4-[1-(2-propényl) 1,2,5,6-té- trahydropyridin-3-yl] 1H-indole Stade A : 1H-indole On chaufe au reflux pendant 4 heures une solution renfermant 14g de 1-(2-propényl) 3-(1H-indol-4-yl) 3-pipéridinol dans 400 cm3 d'acide chlorhydrique 1N. On refroidit, alcalinise à la lessive de soude, ajoute du carbonate de potassium, extrait à l'acétate d'éthyle, sèche et chasse le solvant sous pression réduite. On obtient ainsi 12,7g d'un produit que l'on chromatographie sur silice en éluant au mélange chloro forme-acétone (9-1). On isole ainsi 6,85g du produit recher ché (Rf = 0,15). Stade 3 : formation de l'oxalate neutre On dissout 6,8g du produit préparé au stade A dans 400 cm3 d'isopropanol au reflux. On introduit ensuite 3,6g d'acide oxalique dihydraté. On maintient au reflux 15 minutes environ. On glace, filtre, sèche et obtient ainsi 6,4g du produitrecherché fondant à 2250C. Exemple de comoositions pharmaceutiques 1) On a réalisé des comprimés répondant à la formule suivante - fumarate neutre de 4-(1-méthyl pipéridin-3-yl) 1H-indole.......................................10 mg; - excipient (talc, amidon, stéarate de magnésium) q.s.p. pour un comprimé terminé à .....................150 mg. 2) On a préparé des comprimés répondant à la formule - succinate neutre de 4-[1-(phényl méthyl) 1,2,5,6tétrahydro 3-pyridinyl]1H-indole..................5 mg; - excipient q.s pour un comprimé terminé à 100 mg. (Détail de l'excipient : lactose, amidon, talc, stéarate de magnésium). 3) On a préparé des comprimés répondant à la formule - fumarate neutre de 4-(1-propyl 3-pipéridinyl) lE-indole ......................... 2 mg; - excipient q.s. pour un comprimé terminé à 100-mg. (Détail de l'excipient : lactose, amidon, talc, stéarate de magnésium). 4) On a préparé des comprimés répondant à la formule - oxalate neutre de 4-[1-(2-propényl) 1,2,5,6tétrahydropyridin-3-yl] 1H-indole.................5 mg; - excipient q.s. pour un comprimé terminé à 100 mg. (Détail de l'excipient : lactose, amidon, talc, stéarate de magnésium). étude Pharmacologique 1) Comportament de rotation agrès lésion unilatérale du faisceau nigrostriatal par la 6-hydroxydopamine Technique La lésion est effectuée chez des rats mâles de 220g environ par injection unilatérale dans le faisceau dopaminergique nigrostrié, de 8 pg de 6-hydroxydopamine en solution à 2 g/ l (U. Ungerstedt, Acta Physiol. Scand. 1971, 82, suppl. 367, 69-93). Chez de tels animaux, les agonistes dopaminergiques directs, tels que l'apomorphine, administrée par voie générale entraf- nent un comportement de rotation dans la direction contralatérale au côté lisé. le composé étudié est administré aux moins 5 semaines après la lésion. Les animaux sont placés dans un rotomètre automatisé qui permet de compter le nombre de rotations effectuées par chaque animal dans les deux sens. Dans les conditions de l'expérience, les résultats suivants ont été obtenus - les produits des exemples 7 et 10 ont entratné des rotations contralatérales dès la dose de 2 mg/Kg; - les produits des exemples 6 et 12 ont entraîné des rotations contralatérales dès la dose de 5mg/Kg; - le produit de l'exemple 11 a entrainé des rotations contralatérales dès la dose de 10 mgZkg; - les produits des exemples 17 et 28 ont entraîné des rotations contralatérales respectivement dès la dose de 4 et 5mg/Kg; les résultats obtenus montrent que les produits possèdent d'intéressantes propriétés stimulantes dopaminergiques. 2) Détermination de l'activité hypotensive des produits des exemples 6 et 10. L'activité hypotensive a été étudiée sur des rats mâles de souche Sprague Dawley S.P.F., pesant 300g environ et anesthésiés au nembutal (50 mg/kg par voie intraveineuse). Le produit testé est administré par voie intraveineuse dans la veine jugulaire. La pression artérielle carotidienne est mesurée avant et après administration du produit testé. Il a été constaté que les produits des exemples 6 et 10 présentaient à la dose de 1 mg/Eg une nette activité hypotensive. 3) Etude de l'anoxie hypobare chez le souris On utilise des souris mâles d'un poids de 20 à 22g, à Jeun depuis 5 heures, réparties par groupes de 10 animaux. On détermine le temps de survie des souris placées dans une enceinte hermétique dans laquelle on amène la pression à 90 mm de mercnre au moyen d'une pompe. Les produits étudiés sont administrés par voie orale; trente minutes avant l'essai. Les témoins ne reçoivent aucun produit. Les résultats suivants correspondent à l'augmentation du temps de survie exprimés en pourcentage par rapport aux animaux témoins EMI28.1 <tb> Produit <SEP> de <SEP> l'exemple <SEP> 6 <SEP> {10 <SEP> mg/Kg <SEP> 67% <tb> <SEP> 2 <SEP> 2 <SEP> mg/Kg <SEP> 30% <tb> Produit <SEP> de <SEP> l'exemple <SEP> 7 <SEP> {25mg/Kg <SEP> 108% <tb> <SEP> { <SEP> 5mg/Kg <SEP> 26% <tb> Produit de l'exemple 12 25 mg/Kg 44% 4) Zffet antiagrégant rlaouettaire L'étude de l'agrégation plaquettaire est effectuée selon la méthode de Born (J. Physiol. 1963, 168, 178) à l'aide de l'agrégomÈtre de Mustard. On utilise des lapins mâles néozélandais. On effectue des prélèvements de sang, par ponction cardiaque. Après centrifugation lente du sang recueilli, on obtient un plasma riche en plaquettes que l'on ajuste à la concentration numérique des 300.000 plaquettes/mm3. On utilise comme agent agrégant le collagène à 40 mcg/ml incubé pendant 5 minutes à 33 c. Les produits à étudier sont introduits à des concentrations variables dans le plasma riche en plaquettes. On mesure la variation de la transmission d'un faisceau lumineux, à travers un tube contenant le plasma riche en plaquettes. Quand les agrégats se forment la quantité de lumière transmise est plus importante et la densité optique diminue. On détermine l'inhibition de l'agrégation induite par le collagène pour chaque produit à différentes doses. Les résultats obtenus sont les suivants EMI29.1 <tb> <SEP> Concentration <SEP> % <SEP> de <SEP> diminution <tb> <SEP> Produit <SEP> molaire <SEP> finale <SEP> de <SEP> l'agrégation <tb> Produit <SEP> de <SEP> l'exemple <SEP> 1x10-3 <SEP> 100% <tb> 13 <SEP> 1X10-4 <SEP> 42% <tb> <SEP> 1x10-5 <SEP> 22% <tb> Produit <SEP> de <SEP> l'exemple <SEP> 1x10-3 <SEP> 100% <tb> 10 <SEP> 1x10-4 <SEP> 76% <tb> <SEP> 1x10-5 <SEP> 11% <tb> Produit <SEP> de <SEP> l'exemple <SEP> 1x10-3 <SEP> 100% <tb> 11 <SEP> 1x10-4 <SEP> 100% <tb> <SEP> 1x10-5 <SEP> 24% <tb> 5) Stade de la toxicité aiguë On a évalué les doses létales DLo de différents ccmposés après administration par voie intrapéritonéale chez la souris. On appelle DLo la dose maximale ne provoquant aucune mortalité. Les résultats obtenus sont les suivants DLo - produit de l'exemple 6 -60 mgZkg - produit de l'exemple 7 # 80 - produit de l'exemple 10 # 80 - produit de l'exemple Il #60 - produit de l'exemple 12 # 80 - produit de l'exemple 13 # 60 - produit de l'exemple 17 -- 40 - produit de l'exemple 28 s 200

Claims: Revendications 1)Les composés de formula (I) EMI30.1 dans laquelle : - R représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle renfermant de 1 à 8 atomes de carbone, ou un radical aralkyle renfermant de 7 à 12 atome s de carbone, - x représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle renfermant de 1 à 8 atomes de carbone, - T représente un atome d'hydrogène ou un atome d'halogène, - Z représente un atome hydrogène, un radical allyle ou hydroxyalkyle renfermant de t à 8 atomes.de carbone, un radical aryloxyalkyle renfermant de 7 à 12 atomes de carbone, un radical araikyle renfermant de 7 à 12 atomes de carbone éventuellement substitue par un ou plusieurs atomes d'halogène, par un ou plusieurs radicaux alkozy renfermant de 1 a 4 atomes de carbone, par un ou plusieurs radicaux allyles renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, ou par un ou plusieurs radicaux OH, CF3, 0CF3, N02 ou NH2 ou Z représente un radical cycloalkyl-alkyle renfermant de 4 à 12 atomes de carbone, un radical alkényle renfermant de 3 à 8 atomes de carbone ou un radical alkynyle renfermant de 3 à 8 atomes de carbone et, - ou bien a et b representent chacun un atome d'hydrogène, - ou bien a représente un atome d'hydrogène et b represente un radical hydroxyle on un radical alkoxy renfermant de 1 à 8 atomes de carbone, - ou bien a et b forment ensemble une double liaison carbonecarbone ainsi que les sels d'addition avec les acides des composes de formule (I). 2) Les composés de formule (T) tels que définis à la revendication 1, pour lesquels Y représente un atome d'hydro- gène, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides0 3) Les composés de formule (I) tels que définis à la revendication 1 ou 2, pour lesquels X représente un atome d'hydrogène, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides. 4) Les composés de formule (I) tels que définis à la revendication 1, 2 ou 3, pour lesquels Z représente un atome d'hydrogène, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides. 5) Les composés de formule (I) tels que définis à l'une quelconque des revendications 1, 2 ou 3, pour lesquels Z représente un radical alkyle renfermant de 1 à 4 atomes de carbone ou un radical araikyle renfermant de 7 à 12 atome s de carbone, ainsi. que leurs sels d'addition airec les acides. 6) Les composés de formule (I) tels que définis à l'une quelconque des revendications 1 à 5, pour lesquels a et b forment ensemble une double liaison carbone-carbone, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides. 7) Les composés de formule (I) tels que définis à l'une quelconque des revendications 1 à 5, pour lesquels a et b représentent chacun un atome d'hydrogène, ainsi que leurs sels d1addition avec les acides. 8) Les composés de formule (I) tels que définis à l'une quelconque des revendications 1 à 5, pour lesquels a représente un atome d'hydrogène et b un radical hydroxyle ou un radical méthoxy ainsi que leurs sels d'addition avec les acides. 9) L'un quelconque des composés de formule (I) dont les noms suivent: -le 4-(1-propyl 1,2,5,6-tétrahydropyridin-3-yl)1H-indole, - le 4-(1-méthyl pipéridin-3-yl)îH-indele, - le 4-( 1-méthyl 1,2,5,6-tétrahydropyridin-3-yl)1H-indole, -le 4-(1,2,5,6-tétrahydropyridin-3-yl)1H-indole, -le 4-(pipéridin-3yl)1H-indole, - le 4-(1-propyl pipéridin-3-yl)IH-indole, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides0 10) Procédé de préparation des composés de formule (I) tels que définis à l'une quelconque des revendications 1 à 9, caractérisé en ce que l'on soumet un composé de formule (II) EMI32.1 dans laquelle X représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle renfermant de 1 à 8 atomes de carbone et Hal re représente un atome d'halogène, à l'action d'un agent d'alkylation ou d'aralkylation, pour obtenir un composé de formule (III) EMI32.2 dans laquelle R' représente un radical alkyle renfermant de t à 8 atomes de carbone ou un radical aralkyle renfermant de 7 à 12 atomes de carbone, que l'on transforme en dérivé organo-magnésien, pour obtenir un composé de formule(1V) EMI32.3 que lton condense avec la N-benzyl 3-pipéridone, pour obtenir un composé de formule (Ia): : EMI32.4 puis, si désiré, - ou bien soumet le composé de formule (Ia), à l'action d'un agent de déshydration, pour obtenir un composé de formule (IB) s EMI33.1 que lton soumet, si désiré, dans le cas où R' représente un radical benzyle, à l'action d'un agent de clivage sélectif du groupement benzyle porté par le noyau de ltindole, pour obtenir un composé de formule (iC): : EMI33.2 que l'on soumet, ai désiré, à l'action d'un agent de clivage du groupement benzyle porté par le noyau tétrahydropyridinyle, pour obtenir le composé de formule (iD) EMI33.3 - ou bien soumet le composé de formule (IA) à 11 action d'un agent de clivage du groupement benzyle porté par l'azote du groupement pipéridinyle, pour obtenir un composé de formule (Ie): EMI34.1 que l'on soumet, si désiré, A l'action dun agent de déshydratation, pour obtenir un composé de formele (If): : EMI34.2 - ou bien, dans le cas où R' représente un groupement benzyle, soumet le composé de formule (Ia), à l'action d'un agent de clivage sélectif du groupement benzyle porté par le noyau de l'indole, pour obtenir un composé de formule (IG) : EMI34.3 que l'on soumet, si désiré, à l'action d'un agent de clivage du groupement benzyle porté par le noyau pipéridinyle, pour obtenir un composé de formule (Ib) 1 EMI35.1 puis soumet, si désiré chacun des composés obtenus répondant à la formule (I) dans laquelle Z représente un atome d'hydre gène à l'action d'un agent capable d'introduire un radical Z,, Z' ayant la mEme signification que Z, énoncée à la revendication 1, à l'exception d'hydrogène, pour obtenir les composés de formule (I) correspondants dans lesquels l'atome d'azote du noyau pipéridinyle porte un radical Z' et, si désiré, - soit lton soumet chacun des composés obtenus répondant à la formule (I) dans laquelle b représente un radical hydroxyle à l'action d'un agent d'éthérification, pour obtenir les composés de formule (I) correspondants dans laquelle b représente un radical alkoxy renfermant de 1 à 8 atomes de carbone, - soit lton soumet chacun des composés obtenus répondant à la formule (I) dans laquelle b représente un radical hydroxyle à l'action d'un agent de déshydratation, pour obtenir les composés de formule (z) correspondants dans laquelle a et b forment ensemble une double liaison carbone-carbone, - soit l'on soumet chacun des composés obtenus répondant à la formule (I) dans laquelle .b représente un radical hydroxyle à l'action d'un agent de clivage du groupement hydroxyle, pour obtenir les composés de formule (I) correspondants dans laquelle a et b représentent chacun un atome d'hydrogène et, si désiré, soumet chacun des composés de formule (I) ainsi obtenus à l'action d'un agent d'halogénation susceptible d'introduire un atome d'halogène Hal en position 3 de l'indole, pour obtenir le composé de formule (I) correspondant dans lequel Y représente un atome d'halogène, et, si désiré, soumet chacun des composés de formule (z) obtenus précédemment à l'action d'un acide pour en former le sel. 11) Procédé selon la revendication 10, caractérisé en ce que les différentes étapes facultatives sont réalisées dans quelqu'ordre que ce soit. 12) A titre de médicaments, les composés de formule (I), tels que définis à l'une quelconque des revendications 1 B 8, ainsi que leurs sels d'addition a'pbc les acides pharmaceutiquement acceptables. 13) A titre de médicaments, les composés de formule (z), tels que définis à la revendication 9, pharmaceutiquement acceptables. 14) A titre de médicaments - le chlorhydrate de 4-(pipéridin-3-yl)1H-indole, - le fumarate neutre de 4-(1-propyl pipéridin-3-yl)lH indole. 15) Les compositions pharmaceutiques renfermant comme principe actif, l'un au moins des médicaments tels que définis à la revendication 12, 13 ou 14. 16) A titre de produits industriels nouveaux, les composés de formule EMI36.1 dans laquelle - A représente un atome d'halogène Hal ou un radical Mg Hal dans lequel Hal représente un atome d'halogène, - x représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle renfermant de 1 à 8 atomes de carbone, - R' représente un radical alkyle renfermant de 1 à 8 atomes de carbone ou un radical aralkyle renfermant de 7 à 12 atome s de carbone. 17) A titre de produits industriels nouveaux, tels que définis à la revendication 16, le 4-chloro 1-(phénylméthyl)lH-indole et le dérivé magnésien correspondant. Revendications 1) Procédé de préparation des composés de formule (I) EMI37.1 dans laquelle : - R représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle renfermant de 1 à 8 atomes de carbone, ou un radical aralkyle renfermant de 7 à 12 atomes de carbone, - X représente un atome dthydrogène ou un radical alkyle renfermant de 1 à 8 atomes de carbone, - Y représente un atome d'hydrogène ou un atome d'halogène, - Z représente un atome dthydrogène, un radical alkyle ou hydroxyalkyle renfermant de 1 à 8 atome s de carbone, un radical aryloxyaikyle renfermant de 7 à 12 atomes de carbone, un radical aralkyle renfermant de 7 à 12 atomes de carbone éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes dthalo- gène, par un ou plusieurs radicaux alkoxy renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, par un ou plusieurs radicaux alkyles renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, ou par un ou plusieurs radicaux OH, CF3, OCF3, N02 ou NH2 ou Z représente un radical cycloalkyl-alkyle renfermant de 4 à 12 atomes de carbone, un radical alkényle renfermant de 3 à 8 atomes de carbone ou un radical alkynyle renfermant de 3 à 8 atomes de carbone et, - ou bien a et b représentent chacun un atome d'hydrogène, - ou bien a représente un atome d'hydrogène et b représente un radical hydroxyle ou un radical alkoxy renfermant de 1 à S atomes de carbone, - ou bien a et b forment ensemble une double liaison carbonecarbone ainsi que de leurs sels d'sddition avec les acides caractérisé en ce que l'on soumet un composé de formule (II) EMI38.1 dans laquelle x représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle renfermant de 1 à 8 atomes de carbone et Hal rerepésente un atome d'halogène, à l'action d'un agent d'alkylation ou d'aralkylation, pour obtenir un composé de formule (III) EMI38.2 dans laquelle R' représente un radical alkyle renfermant de 1 à 8 atomes de carbone ou un radical aralkyle renfermant de 7 à 12 atomes de carbone, que l'on transforme en dérivé organo-magnésien, pour obtenir un composé de formule(IV) EMI38.3 que l'on condense avec la N-benzyl 3-pipéridone, pour obtenir un composé de formule (Ia) EMI38.4 puis, si désiré, - ou bien soumet le. composé de formule (Ia), à l'action d'un agant de déshydration, pour obtenir un composé de formule (Ib): : EMI39.1 que l'on soumet, ai désiré, dans le cas où R' représente un radical benzyle, à l'action d'un agent de clivage sélectif du groupement benzyle porté par le noyau de l'indole, pour obtenir un composé de formule (Ic) EMI39.2 que l'on soumet, si désiré, à l'action d'un agent de clivage du groupement benzyle porté par le noyau tétrahydropyridinyle, pour obtenir le compose de formule (ID) EMI39.3 - ou bien soumet le composé de formule (Ia), à l'action d'un agent de clivage du groupement benzyle porté par l'azote du groupement pipéridinyle, pour obtenir un composé de formule (Ie) t EMI40.1 que l'on soumet, si désiré, à l'action d'un agent de déshy dratation, pour obtenir un composé de formule (If): : EMI40.2 - ou bien, dans le cas où R' représente un groupement benzyle, soumet le composé de formule (Ia), à l'action d'un agent de clivage sélectif du groupement benzyle porté par le noyau de l'indole, pour obtenir un composé de formule (Ig): EMI40.3 que l'on soumet, si désiré, à l'action d'un agent de clivage du groupement benzyle porté par le noyau pipéridinyle, pour obtenir un composé de formule (IH) s EMI41.1 puis soumet, si désiré, chacun des composés obtenus répondant à la formule (I) dans laquelle z représente un atome dthydro- gène à l'action d'un agent capable d'introduire un radical Z', z' ayant la m8me signification que Z, énoncée précédemment , à l'exception d'hydrogène, pour obtenir les composés de formule (I) correspondants dans lesquels l'atome d'azote du noyau pipéridinyle porte un radical Z' et, si désiré, - soit l'on soumet chacun des composés obtenus répondant à la formule (I) dans laquelle b représente un radical hydroxyle à l'action d'un agent d'éthérification, pour obtenir les composés de formule (I) correspondants dans laquelle b représente un radical alkoxy renfermant de 1 à 8 atomes de carbone, - soit lton soumet chacun des composés obtenus répondant à la formule (I) dans laquelle b représente un radical hydroxyle à l'action d'un agent de déshydratation, pour obtenir les composés de formule (I) correspondants dans laquelle a et b forment ensemble une double liaison carbone-carbone, - soit l'on soumet chacun des composés obtenus répondant à la formule (I) dans laquelle . .b représente un radical hydroxyle à l'action dtun agent de clivage du groupement hydroxyle, pour obtenir les composés de formule (I) correspondants dans laquelle a et b représentent chacun un atome d'hydrogène et, si désiré, soumet chacun des composés de formule (I) ainsi obtenus à l'action d'un agent d'halogénation susceptible d'introduire un atome d'halogène Hal en position 3 de î'indole, pour obtenir le composé de formule (i) correspondant dans lequel Y représente un atome d'halogène, et, si désiré, soumet chacun des composés de formule (I) obtenus précédemment à l'action d'un acide pour en former le sel. 2) Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que les différentes étapes facultatives sont réalisées dans quelqu'ordre que ce soit. 3) Procédé selon la revendication 1 ou 2, caractérisé en ce que l'on utilise au départ un composé de formule CII) dans laquelle X représente un atome d'hydrogène. 4) Procédé selon la revendication 1 ou 2, caractérisé en ce que l'on prépare des composés de formule (I), dans laquelle Y représente un atome d'hydrogène. 5) Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, caractérisé en ce que l'on prépare des composés de formule (I), dans laquelle Z représente un atome d'hydrogère. 6) Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, caractérisé en ce quel lion prépare des composés de formule (I), dans laquelle Z représente un radical alkyle renfermant de 1 à 4 atomes de carbone ou un radical aralkyle renfermant de 7 à 12 atomes de carbone. 7) Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 6, caractérisé en ce que l'on prépare des composés de formule dans laquelle a et b forment ensemble une double liaison carbone-carbone. 8) Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 6, caractérisé en ce que l'on prépare des composés de formule (I), dans laquelle a et b représentent chacun un atome d'hydrogène. 9) Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 6, caractérisé en ce que l'on prépare des composés de formule (I), dans laquelle a représente un atome d'hydrogène et b un radical hydroxyle ou méthoxy. 10) Procédé selon la revendication 1 ou 2, caractérisé en ce que l'on prépare l'un quelconque des composés de formule (I) dont les noms suivent -le 4-(1-propyl 1,2,5,6-tétrahydropyridin-3-yl) 1H-indole, - le 4-(1-méthyl pipéridin-3-yl) lE-indole, - le 4-Ci-méthyl 1,2,5,6-tétrahydropyridin-3-yl) 1H-indole, -le 4-(1,2,5,6-tétrahydropyridin-3-yl) 1H-indole, - le 4-(pipéridin-3-yl) 1H-indole, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides. 11) Procédé selon la revendication 1 ou 2, caractérisé en ce que l'on prépare le 4-(1-propyl pipéridin-3-yl) 1H-indole, ainsi que ses sels d'addition avec les acides.

Inventors: DUMONT, CLAUDE, FOURNEX, ROBERT, GUILLAUME, JACQUES, NEDELEC, LUCIEN
Applicants: ROUSSEL-UCLAF
Application year: 1980
Main classification: C07D401
IPC codes: A61P25, A61P9, A61P43, A61K31, C07D401