N-VINYL LACTAMS MARKED WITH HYDROGEN ISOTOPES IN ALPHA-POSITION OF THE LACTAM RING AND METHOD OF OBTAINING THEM

Abstract: Labelled N-vinyllactams of formula (I) are new: (where n = 2-4; R1 is H, D or T; R2 is D or T). Cpds. (I) can be converted to homo- or copolymers useful as tracers for medical diagnosis or scientific research.

Description: N-VINrLLAKTAME, DIE MIT WASSERSTOFFISOTOPEN IN DER d -SEBLLUNG DES LAKTAMRINGES MARKIERT SIND, UND VERFAHREN ZU DEREN EERSERLLUNG Gebiet der Technik Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf neue chemische Verbindungen - N-Vinyllaktame, die mit Wasserstoffisotopen in der d -Stellung in Bezug auf die Karbonyl-Gruppe des Ringes markiert sind, sowie auf ein Verfahren zu deren Herstellung. Die obengenannten Verbindungen stellen Ausgangsprodukte zur Synthese der Homooder Copolymere dar, welche in der Medizin als diagnostische Mittel sowie für wissenschaftliche Forschungszwecke verwendet werden können. Vorhergehender Stand der Technik Bs ist ein Verfahren zur Herstellung von mit Wasserstoffisotopen markierten gesättigten heterocyclischen Verbindungen durch Austauschreaktion im wasserfreien Medium in Anwesenheit eines alkalischen Katalysators be kannt. So geht im D4-Eethanol- und D3 -Natrium-methylat- Medium ein Austausch der beweglichen Wasserstoff-atome in der a -Stellung des Laktamringes von 2-Pyrrolidon ge- gen Deuteriumatomen vor sich (N.N. Sazepina, I.F. Tupizyn u.a., "Untersuchung der elektronischen Wechselwirkungen in fünfgliedrigen gesättigten Heterozyklen mittels einer basischen Deuteroaustauschmethodik", in "Reaktionsfähigkeit organischer Verbindungen", Nr. 12 (1), Sammlung herausgegeben von der Universität Tartu, 1975, 5. 193 -205; I.B. Tupisyn, N.N. Sazepina, N.S. Eolodina, A.I.Be läaschova, "IR-spektrometrische Untersuchung der elektronischen Wechselwirkungen in gesättigten Heterozyklen, ebeada, S. 235-243). Die Herstellung der Endprodukte nach dem bekannten Verfahren ist jedoch unmöglich, da N-Vinyllaktame in der Austauschreaktion in einem wasserfreien Medium nicht teilnehmen. Die in der O( -Stellung mit Deuterium beziehungsweise Tritium markierten N-Vinyllaktame und-Verfahren zu ihrer Herstellung sind in der Literatur nicht beschrieben. Offenbarung der Erfindung Der Erfindung wurde die Aufgabe zugrundegelegt solche neue Substanzen - in der o( -Stellung des Laktamringes mit Wasserstoffisotopen markierter N-Vinyllaktame herzustellen, welche als Ausgangsstoffe zur Synthese der in der d -Stellung des Laktamringes markierten hochmolekularen Verbindungen dienen, die zur Verwendung in der Medizin sowie für wissenschaftliche Forschungszwecke geeignet sind. Diese Aufgabe wird dadurch gelöst, dass erNindungs- gemäss neue Verbindungen vorgeschlagen werden, nämlich - N-Vinyllaktame, die mit Wasserstoffisotopen in der 0'-Stellung des Laktramringes markiert sind und die folgende Formel aufweisen EMI2.1 worin n = 2 bis 4, R1 für H, D, T; R2 für D, T steht. Es wird ausserdem erfindungsgemäss ein Verfahren zur Herstellung der obengenannten Substanzen vorgeschlagen, das darin besteht, dass man das Ausgangs-N-Vinyllaktam mit Deuteriumoxid oder mit tritiumenthaltendem Wasser bei einem pH-Wert von 10,5 bis 14 unter Verwendung als Katalysator eines Alkalimetallhydroxides oder einer quaternären Base N N OH, worin R für CH3 oder C2H5 V steht, in Anwesenheit eines organischen Lösungsmittels oder ohne diesen bearbeitet und auschliessend das Endprodukt isoliert. Die vorliegende Erfindung ermöglicht die Herstellung der in der d -Stellung des Laktamringes mit den Wasserstoffisotopen markierten N-Vinyllaktame mit einem beliebigen Substitutionsgrad von Wasserstoff durch Deuterium oder mit einer beliebigen erforderlichen Radioaktivität bei der Substitution von Wasserstoff durch Tritium. Das Verfahren zur Herstellung von markierten N-Vinyllaktamen ist technologisch einfach und wird mit der Bildung von Nebenprodukten nicht kompliziert, da beisPielsweise das N-Vinylpyrrolidon in Anwesenheit von Alkalimetallhydro xidlösangen stabilisiert wird. Die gewonnenen Substanzen haben solche physikalischchemische Konstanten, die sich von den Konstanten derselben mit Wasserstoffisotopen nicht markierten Verbindungen praktisch nicht unterscheiden. Die Strukturidentität der N-Vinyllaktame in den H-, D- und T-Formen wird durch Vergleich der Spektra der magnetischen Kernresonanz NMR-1H und NGR-13C bestätigt. Die Stellung der Markierung im Falle der Substitution von Wasserstoff durch Deuterium beispielsweise für N -Vinylpirrolidon wird nach dem NMR-13C-Spektrum dieser Verbindung mit breitbandiger Protonenentkopplung festgestellt. Bei der H-Form werden die Resonanzen der Eohlen- EMI3.1 in der Methylengruppe des Ringes -Ú CH2-C=O führt zu | einer Änderung der chemischen Verschiebungen der Signale entsprechender Kohlenstoff atomkerne in der Richtung des stärkeren Feldes infolge des Isotopeneffektes für -13CHF -P-0 um 0,3 ppm, für. -Ú CH2-C=0 um 0,6 ppm, für | - Ú CH2-CHD-|C=0 um 0,1 ppm, für -Ú CH2-|C=0 um 0,2ppm und zur Multiplettaufspaltung im NMR- 13C-Spektrum mit breitbandiger Protonenentkopplung, wodurch wegen des Vorhandenseins einer Spin-Spia-Wechselwirkungskonstan- te ÚJCD für 13CHD-Gruppe ein 1:1:1-Triplett mit ÚJCD = = 20,4 Hz-und für1D2-Gruppe ein 1:2:3:2:1-Quintett mit ÚJCD = 20,4 Hz entsteht. Die Intensität der Signale der Ú CD2-Gruppe im Spektrum ist infolge des Fehlens des Overhausereffektsim Falle der Resonanz der Atomkerne der genannten Gruppe vermindert. In einem NMR-13C-Spektrum von N-Vinylkaprolaktam (Resonanzen.der Kohlenstoff-13-Atomkerne: für - Ú |C=0 bei # = 177,1 ppm, für =Ú CH- bei 6 =132,2 ppm, für =Ú CH2 EMI3.2 ö = 23,5 ppm) werden ähnliche Veränderungen bei der Substitution von H in der Methylengruppe des -Ringes -13C-9=0 durch D beobachtet (Signal der Gruppe -Ú CHD-C=O: ein 1:1:1-Triplett, 1T = 20,4 Hz, Isotopen | CD verschiebung a = 0,3 ppm; Signal der Gruppe - 13CD2-C= =0: ein 1:2:3:2:1-Quintett, JCD = 20,4 Hz; für -138, -CHD-|C=O a = 0,1. ppm; für -13CH2-CD2-9=O A = O,2ppm). Die chemischen Verschiebungen in den NMR- 3C-Spektra sind in bezug auf Tetramethylsilan (TMS) gemessen. Der Isotopenaustauschgrad beispielsweise im N-Vinylpyrrolidon wird im Falle der Substitution von Wasserstoff durch Deuterium mittels Anwendung der NMR-111-Methodik nach dem Verhältnis der integralen Intensitäten der Signale der Methylenprotonen der Gruppe -CH2-|C=0 des Ringes ( # = 2,4 ppm) zur Intensität der Signale der Methylen- protonen der Gruppe -Y-CH2- des Ringes ( 6 = 3,6 ppm) beziehungsweise der Protonen der Vinylgruppe -CH=CH2 (6=6,9 und 4,7 ppm) eingeschätzt. Eine ähnliche Be- wertung für N-Vinylkaprolaktam wird nach den Signalen EMI4.1 =CH2 ( # =6,9 und 4,5 ppm) erfüllt. Chemische Verschiebungen im NMR-1H-Spektrum sind in Beziehung auf den inneren Standard (4,4-Dimethyl-4-silapentannatriumsulfonat) gegeben. Der Isotopenaustauschgrad von Wasserstoff durch Tri- tium wird durch Messung der spezifischen Radioaktivität der Substanz mittels eines Szintillationszähler festgestellt. Das Verfahren zur Herstellung-der Verbindungen der obenangeführten allgemeinen Formel besteht im folgenden. Man bringt in einen Reaktor N-Vinyllaktam, Deuteriumbeziehungsweise Tritiumoxid und als Xatalysator Alkalimetallhydroxid oder quaternäre Base NR40H, worin R für CH3 oder C2H5 steht, ein. Der Prozess wird bei einem pH- Wert von 10,5 bis 14 durchgeführt. Als Alkalimetallhydroxide kann man beispielsweise KOH,-NaOH, LiOH, CsOH verwenden. Im Falle der Verwendung von N-Vinylkaprolaktam wird der Prozess mit Zusatz von einem mit Wasser mischbaren Lösungsmittel durchgeführt, um das Auftreten einer Phasen grenzfläche zu vermeiden. Als organisches Lösungsmittel verwendet man beispielsweise Methanol, Äthanol, Dimethylformamid, Dioxan oder Aceton. Die Umsetzung der obenangeführten Reaktionsstoffe kann man bei einer Temperatur in einem Bereich vom Gefrierpunkt bis zum Siedepunkt des Reaktionsgemisches verwirklichen. Die N-Vinyllaktame kann man aus dem Reaktionsgemisch auf eine beliebige bekannte Weise ausscheiden, beispielsweise durch Extraktion mit einem organischen Lösung mittel, das mit Wasser unmischbar ist. Nach dem Isolieren des Endproduktes führt man eine Analyse dieses Produktes durch. Der Substitutionsgrad von Wasserstoff durch Deuterium wird mittels der NMR-Methodik bestimmt. Der Isotopenaustausch von Wasserstoff durch Tritium wird radiometrisch festgestellt. Die beste Ausführungsvariante der srfindung Das bevorzugte Verfahren zur Herstellung der mit Wasserstoffisotopen in der a -Stellung des Laktamringes markierten N-Vinyllaktame besteht im folgenden. Man bringt in den Reaktor das Ausgangs-N-Vinyllaktam mit Deuteriumoxid beziehungsweise tritiumenthaltendem Wasser ein. Es ist ein Komponentenverhältnis von 1:3 bis 1:20 bevorzugt.DanachsOpringt man eine gewisse Menge des Katalysators ein,Eass der pH-Wert des Mediums zwischen den Grenzenwerten von pH = 13 bis pH = 14 liegt. Als Katalysator verwendet man Natrium- oder galiumhydro- xid. ach den obengenanaten Operationen wird das Reaktionsgemisch erwärmt. Es ist bevorzugt in einem Tempera- turenbereich von 80 bis 1000C zu arbeiten, weil die Reaktionsdauer durch Steigerung der Reaktionsgeschwindigkeit des Austausches vermindert wird und von 15 bis 40 min. beträgt. Im Falle, wo ein höherer Substitutionsgrad von Wasserstoff durch Deuterium notusdig ist, wird das nach der Extraktion des markierten N-Vinyllaktanes und dem Abdestillieren des Lösungsmittels erhaltene markierte N-Vinyllaktam zum zweitenmal dem obenbeschriebenen Prozess bei denselben Bedingungen unterworfen. Zu einem besseren Verständnis der vorliegenden Brfin- dung führen wir folgende Beispiele ihrer Verwirklichung an. Beispiel 1 Man fügt 0,111 g N-Vinylpyrrolidon zu einer Lösung von 0,5 g Natriumhydroxid in 2 ml D20 hinzu und hält das Gemisch bei einer Temperatur von 4oC im Verlaufe von 48 Stunden. Um dann N-Vinylpyrrolidon herauszuziehen, bearbeitet man mehrfach das Reaktionsgemisch mit Diäthyläther (funfmal je 10 ml). Dann vereinigt man die Ätherauszüge, trocknet sie über MgSO4 und entzieht den Äther in einem Rotorverdampfungsapparat. Die Ausbeute an deuteriertem N-Vinylpyrrolidon beträgt 0,1 g (90%). Der Substitutionsgrad von Wasserstoff in der d -Stellung des Ringes durch Deuterium, bewertet nach dem NMR-1H-Spekt- rum, beträgt 50%. Beispiel 2 Man fügt 0,111 g N-Vinylpyrrolidon zu einer Lösung von 0,5 g Natriumhydroxid in 2 ml D20 hinzu. Man hält das Gemisch im Verlaufe von 2 Stunden bei einer Temperatur 500C und dann scheidet das Produkt analog dem Beispiel 1 aus. Die Ausbeute an deuteriertem N-Vinylpyrrolidon beträgt 0,1 g (90%), der Substitutionsgrad von Wasserstoff in der d -Stellung des Pyrrolidonringes durch Deuterium - 90%. Beispiel 3 Man führt das Binbringen der Reaktionsstoffe und den Prozess analog dem-Beispiel 1 durch mit der Ausnahme, dass die Reaktionstemperatur 950 C und die Reaktionsdauer 20 min. beträgt. Die Ausbeute an deuteriertem N-Vinylpyrrolidon beträgt 0,1 g (90%), der Substitutionsgrad von Wasserstoff in der d -Stellung durch Deuterium - 90%. Beispiel 4 Man fügt 0,222 g N-Vinylpyrrolidon zu 1 ml einer Lösung von N(C2E5)40D in D20 (pH = 13,4) hinzu, erwärmt das Reaktionsgemisch im Verlaufe von 40 Minuten bei einer Temperatur von 60 C. Das Produkt scheidet man aus, wie im Beispiel 1 beschrieben ist. Die Ausbeute an deuteriertem N-Vinylpyrrolidon.beträgt 0,205 g (92,7%), der Substitutionsgrad von Wasserstoff in der 0' -Stellung durch Deuterium - 90%. Die erhaltene V-rbindung kann man bei der Synthese des in der &alpha; -Stellung deuterierten Poly-N-vinylpyrrolidon verwenden. Zu einer Lösung, die 1,4 g in der ol -Stellung deuteriertes N-Vinylpyrrolidon, welches wie oben angegeben gewonnen wurde, 3,5 g distilliertes Wasser enthält, fügt man 0,08 g 30%-iges Wasserstoffperoxid und 0,03 g 25%ige wässerige Ammoniaklösung hinzu. Man rührt das Ge miscb um und bringt es in eine Glasampulle hinein. Man verlötet danach die Ampulle und polymerisiert das Ge mxsch im Verlauie von 3 Stunden bei einer Temperatur von 70 C. Dann öffnet man die Ampulle, verdampft das Wasser, löst die Polymerisationsmasse in Äthanol und fällt sie mit Diäthyläther aus. Der weisse Niederschlag wird an einem Filter abgepresst und im Vakuum bei einer Temperatur von 500C getrocknet. Man erhält 1,2 g deuteriertes Poly-N-vinylpyrrolidon (86%) bei einem Substitutionsgrad von Wasserstoff in der d -Stellung durch Deuterium 90%. Die Grundviskosität beträgt 0,095 dl/g (Mw= 14000). Der Substitutionsgrad von Wasserstoff durch Deuterrium wird nach dem Verhältnis der Integralintensitäten der Signale der NMR-1H-Spektra in den Bereichen von 6 2 ppm und 4 ppm bestimmt. Die Strukturidentität der Poly-N-vinylpyrrolidone in den H- und D-Formen wird durch Vergleich ihrer NMR -1H- und NMR-13C-Spektra bestätigt. In den NER-13C-Spektra der Lösungen von Poly-N-vinylpyrrolidon in H- und D-Formen werden die Resonanz signale der Kohlenstoffatomkerne aus der Hauptkette der Polymere unabhähgig vom Isotopensubstitutionsgrad im Bereich der 6 -Werte 46,5 - 45,1 ppm für die Gruppe -N-13CE= und der 6 -Werte 36,1 - 33,0 ppm für die 13 CH- beobachtet. Dieselben Spektra bestä Gruppe CH2-CH- tigen die Isotopensubstitution in der d -Stellung in Bezug auf die Karboqylgruppe des Ringes auf Grund des Vorhandenseins einer vom Isotopeneffekt verursachten Änderung a = 0,6 ppm der chemischen Verschiebung des Signals 6 = 31,5 ppm der Gruppe -Ú CD2-|C=0 im EMR-13C- -Spektrum mit breitbandiger Protonentkopplung sowie auf Grund der verminderten Intensität dieses Signals infol ge des Fehlens des Overhausereffektes für die Resonanz der Kohlenstoffatomkerne der Gruppe 13C. Beispiel 5 Man fügt 0,111 g N-Vinylpyrrolidon und 0,3 ml d6 Aceton zu einer Lösung von 0,15 g Cäsiumdeuteroxid in 1 ml D20 hinzu. Das Gemisch erwärmt man in einer verlote- ten Ampulle im Verlaufe von 15 Minuten bei einer Temperatur von 1000C. Man scheidet das Produkt analog dem Beispiel 1 aus. Die Ausbeute an deuteriertem N-Vinylpyrrolidon beträgt 0,1 g (90%), der Substitutionsgrad von Wasserstoff in der d -Stellung durch Deuterium - 95%. Beispiel 6 Man fügt 2,5 g N-Vinylpyrrolidon zu einer Lösung von 0,15 g Kaliumhydroxid in 7,5 ml tritiertem Wasser mit einer spezifischen Radioaktivität 0,77 Ci/ml hinzu, hält das Gemisch im-Verlaufe von 2 Stunden bei einer Temperatur von 700C; dann wird das Produkt analog dem Beispiel 1 ausgeschieden. Die Ausbeute an tritiertem N-Vinylpyrrolidon beträgt 2,4 g (96%), die spezifische Radioaktivität - 28,2 mCi/g. Das erhaltene in der d -Stellung tritierte N-Vinylpyrrolidon wird bei der Synthese des in der a -Stellung tritierten Poly-N-vinylpyrrolidons Anwendung finden. Man bringt in eine Ampulle nacheinander 1,5 g in der ot -Stellung tritiertes N-Vinylpyrrolidon, das wie oben angegeben erhalten ist und eine spezifische Radioaktivität von 28,2 mCi/g aufweist, 3,5 g Isopropylalkohol und 0,02 g Azo-bis-isobutyronitril ein. Dann verlötet man die Ampulle und polymerisiert das Gemisch im Verlaufe von 4 Stunden bei einer Temperatur von 700C. Danach öffnet man die Ampulle, fügt 5 g Isopropylalkohol hinzu und fällt die Polymerisationsmasse mit Diäthyläther aus. Den Niederschlag presst man an einem Filter ab, trocknet im Vakuum bei einer Temperatur von 500C aus und man erhält das tritierte Poly-N-vinylpyrrolidon mit einer spezifischen Radioaktivität 28,2 mCi/g als weisses Pulver. Die Ausbeute an dem Polymer beträgt l,4 g (94%). Die Grundviskosität der Probe beträgt 0,19 dl/g (Mw= 30000). Die Strukturidentität des Poly-N-vinyipyrrolidons in den H-und T-Formen wird durch Vergleich ihrer NER- -13C-Spektra bestätigt. Der Isotopensubstitutionsgrad wird radiometrisch festgestellt. Es ist möglich, das in der d -Stellung tritierte Poly-N-vinylpyrrolidon mit einer höheren molekularen Masse zu erhalten. Dazu bringt man in eine Ampulle 1,5 g in der d -Stellung tritiertes N-Vinylpyrrolidon, 3,6 g Äthylalkohol und 0,005 g Azo-bis-isobutyronitril ein. Das Gemisch wird in einer verlöteten Ampulle im Verlaufe von 6 Stunden bei einer Temperatur von 700C polymerisiert. Danach offnet man die Ampulle,fügt 5 g Äthylalkohol hinzu und fällt die Polymerisationsmasse mit Diäthyläther aus. Das Polymer wird an einem Filter abgepresst und getrocknet. Man erhält 1,35 g (90%) tritiertes Poly-N-Vinylpyrrolidon mit einer spezifischen Radioaktivität 28,2 mCi/g. Die Grundviskosität der Probe beträgt 0,26 dl/g (= 50000). Beispiel 7 Man fügt 0,139 g N-Vinylkaprolaktam in 0,8 ml CD30D zu 1 ml einer Lösung von N(C2H5)40D in D20, (pH = 13,4) hinzu. Man erwärmt das Gemisch in Verlaufe von 2 Stunden in einer verlöteten Ampulle bei einer Temperatur von 800C. Das Produkt scheidet man aus, wie im Beispiel 1 beschrieben ist. Die Ausbeute an deuteriertem N-Vinylkaprolaktam beträgt 0,12 g (87;), der Substitutionsgrad von Wasserstoff in der d -Stellung des Ringes durch Deuterium - 50%. Beispiel 8 Man fügt 0,139 g N-Vinylkaprolaktam in 0,8 ml CD30D zu einer Lösung von 0,4 g Kaliumhydroxid in 1 ml D20 hinzu. Man erwärmt das Gemisch im Verlaufe von 1,5 Stunden bei einer Temperatur von 100 C. Das Produkt scheidet man analog dem Beispiel 1 aus. Die Ausbeute an deuteriertem N-Vinylkaprolaktam beträgt 0,12 g (87),.der Substitutions grad von Wasserstoff in der a -Stellung durch Deuterium ist gleich 90 %. Beispiel 9 Man fügt 1,39 g N-Vinylkaprolaktam in 1 ml Methanol zu einer Lösung von 0,15 g Kaliumhydroxid in 7,5 ml tri tiertem Wasser mit einer spezifischen Radioaktivität 0,77 Ci/ml hinzu. Man erwärmt das Reaktionsgemisch im Verlaufe von 4 Stunden bei einer Temperatur von 1000 c. Das Produkt scheidet man analog dem Beispiel 1 aus. Die Ausbeute an tritiertem N-Vinylkaprolaktam, das eine spezifische Radioaktivität 25,1 mCi/g hat, beträgt 1,21 g (87%). Industrielle Anwendbarkeit Die mit Wasserstoffisotopen in der 4 -Stellung des Laktamringes markierten N-Vinyllaktame verwendet man als Ausgangsverbindungen für die Synthese der Homo- und Copolymere. Die dabei gewonnenen hochmolekularen Substanzen können in der Medizin,beispielsweise als diagnostische Mittel, sowie für wissenschaftliche Forschungszwecke verwendet werden. Die Herstellung markierter Homo- und Copolymere aus den erfindungsgemässen N-Vinyllaktamen, die mit Wasser stoffisotopen in der a -Stellung des Ringes markiert sind, wird in an sich bekannter Weise, die für Polymerisation von Vinylmonomeren kennzeichnend ist, durchgeführt. Die Anwendung der erfindungsgemässen Verbindungen zur Herstellung von mit Wasserstoffisotopen in der d -Stellung des Ringes markierten hochmolekularen Verbindungen hat folgende Vorteile: - das mit Wasserstoffisotopen markierte Polymer wird durch ein konventionelles Verfahren, nämlich Radikalpolymerisation markierter Monomere, hergestellt; - das erhaltene Polymer ist in einer genau festgesetzten Stellung stabil markiert; - das Polymer enthält keine Radiolysenebenprodukte, es hat dieselbe molekulare Masse und dieselbe Molekularmassenverteilung, wie ein aus unaktivem Monomer hergestelltes Produkt; - es kann ein Polymer mit beliebiger erforderlichen spezifischer Radioaktivität und beliebiger molekularer Masse erhalten werden. Zur Bestätigung der Möglichkeit einer Anwendung der markierten Polymere in der Eigenschaft als diagnostische Mittel für medizinische Zwecke wird folgendes Beispiel angeführt: bei 10 Ratten wurde mittels der gesamten Gammabestrahlung in einer Dosis von 2000 bis 2200 rad ein Syndrom der exsudativen Entheropathie hervorgerufen. Nach 48 Stunden nach der Bestrahlung führte man den Ratten intravenös ae 0,3 ml einer 6%-igenLUsung des in d -Stellung des Ringes mit tritium markierten Poly-N-vinylpyrrolidons (Mw= 60000, spezifische Radioaktivität 14 mCi/g) ein. 6 Stunden später wurden die Ratten getötet. Dann wurde der Dünndarm entfernt und dessen Inhalt nach spezieller Bearbeitung (Homogenisation) mit Hilfe eines Flüssigkeitsszintillationsspektrometers radiometrisch analysiert. Den Gehalt an markiertem Polymer im Inhalt des Dünndarm stellte man in Prozent zur eingeführten Menge der Lösung dar. Bei den Versuchstieren (10 Ratten) wurde die nach der Wk- tivität gemessene Menge des radioaktiven Poly-N-vinylpyrrolidons im Inhalt des Dünndarms im Vergleich gegenüber den Kontrolltieren (lO:Ratten) dreimal grösser.

Claims: Patentansprüche 1. N-Vinyllaktame, markiert mit den Wasserstoffisotopen in der d -Stellung des Laktamringes der allgemeinen Formel: EMI12.1 worin n = 2 bis 4j R1 für H, D, ; R2 für D, T steht. 2. Verfahren zur Herstellung der genannten Verbindungen nach Anspruch 1, d a d u r c h g e k e n n z e i c h n e t ,dass man das Ausgangs-N-Vingllaktam mit Deuteriumoxid beziehungsweise mit tritiumenthaltendem Wasser bei einem pH-Wert von 10,5 bis 14 unter Anwendung als Katalysator eines Alkalimetall-hydroides oder einer quaternären Base NR4OH, worin R für CH3 oder C2H5 steht, in Anwesenheit eines organischen Lösungsmittels oder ohne diesen umsetzt und anschliessend das BndProduXt isoliert.

Inventors: BAIRAMOV, JURY JUILEVICH, EVDAKOV,VLADIMIR PAVLOVICH, FEDOSEEV, VLADIMIR MIKHAILOVICH, KAMAEV,ANDREI VLADIMIROVICH, KOCHERGIN, PAVEL MIKHAILOVICH, PANOV, VALERY PETROVICH, RYAZANTSEV, GEORGY BORISOVICH, SVERGUN, VYACHESLAV IVANOVICH
Applicants: VSESOJUZNY NAUCHNO-ISSLEDOVATELSKY INSTITUT TEHNOLOGII KROVEZAMENITELEI I GORMONALNYKH PREPARATOV
Application year: 1980
Main classification: C07D207
IPC codes: C07D223, C07D207, C07D211, C08F26