DERIVATIVES OF TETRAHYDROALSTONINE, THEIR PREPARATION AND THEIR APPLICATION AS MEDICAMENTS

Abstract: 1. Claims for the Contracting States : BE CH DE GB IT LU NL SE Compounds corresponding to the general formula I : see diagramm : EP0017525,P9,F6 wherein : R (anion) represents an alkali or alkaline-earth ion, the ammonium ion or one of the following ions : a) see diagramm : EP0017525,P10,F1 b) see diagramm : EP0017525,P10,F2 c) H3 N (anion)-CH2 -CH2 OH d) see diagramm : EP0017525,P10,F3 e) see diagramm : EP0017525,P10,F4 f) see diagramm : EP0017525,P10,F5 1. Claims for the Contracting State : AT A process for the preparation of compounds corresponding to the general formula I : see diagramm : EP0017525,P11,F1 wherein : R (anion) represents an alkali or alkaline-earth ion, the ammonium ion or one of the following ions : a) see diagramm : EP0017525,P11,F2 b) see diagramm : EP0017525,P11,F3 c) H3 N (anion)-CH2 -CH2 OH d) see diagramm : EP0017525,P11,F4 e) see diagramm : EP0017525,P11,F5 f) see diagramm : EP0017525,P11,F6 characterised by a basic hydrolysis of the tetrahydroalstonine corresponding to formula II : see diagramm : EP0017525,P11,F7 and, if necessary, by an acidification producing tetrahydroalstonic acid which is then salified using a suitable mineral or organic base.

Description: Nouveaux dérivés tétrahydroalstonioues, leur préparation et leur application en tant cue médicaments. La présente invention, réalisée au Centre de Recherches PIERRE FABRE, concerne de nouveaux dérivés tétrahydroalstoniques répondant à la formule générale I EMI1.1 dans laquelle RO représente l'ion hydronium, un ion alcalin ou alca lino-terreux, l'ion ammonium ou l'ion ammonium d'une base organique L'invention concerne en particulier les composés de formule générale I dans laquelle le groupe est choisi parmi a) EMI2.1 b) EMI2.2 c) EMI2.3 où R et R' sont des radicaux alcoyle ou fornent ensemble avec l'atone d'azote auquel ils sont rattachés un noyau hétérocyclique du type mor- pholinyle, pipéridinyle, pipérazinyle, ou pyrrolidinyle. a) EMI2.4 ou R = H ou alcoyle e) EMI2.5 ou R1, R2, R3 et R4 sont des radicaux alcoyle en C1 à C10 ou aryle, halogénés ou non. f) EMI2.6 g) EMI2.7 où R est un radical alcoyle en C1 à G10, ou aryle, halogénes ou non. h) EMI3.1 où les radicaux Rî, R2 et R3 peuvent être H, NH2, alcoyle, aroyle ou aminoalcoyle tel/que -CH2-NH2. La présente invention concerne également la préparation des composés de formule générale I confor dément au schéma réactionnel suivant EMI3.2 acide tétrahydroalstonine tétrahydroalstonique La tétrahydroalstonine de départ peut par exemple être avantageusement préparée conformément au procédé ayant fait l'objet de la demande de brevet n) 77 22013 déposée au nom de la demanderesse et publiée sous le numéro 2.3G7.415. Conformément au procédé de l'invention on réalise une hydrolyse, en milieu acide ou en milieu basique, de la tétrahydroalstonine de formule II EMI4.1 et, le cas échéant, on neutralise le sel ainsi obtenu pour conduire à l'acide tétrahydroalstonique, qui, le cas échéant, est salifié au moyen d'une base organique ou minérale appropriée. Selon une caractéristique du procédé de la présente invention, on saponifie la tétrahydroalstomine de formule Il, par exemple au moyen de soude, pour conduire au tétrahydroalstonate correspondant, c'est-à-dire par exemple au tétrahydroalstonate de sodium. Ce dernier composé peut alors être transsalifié par exemple au moyen du chlorhydrate d'une base organique appropriée. La trans-salification est avantageusement réalisée en milieu non aqueux. Lorsque lton réalise l'hydrolyse acide de la tétrahydroalstonine de formule II on obtient, par exemple en présence d'acide chlorhydrique, le chlorhydrate correspondant qu'il faut alors neutraliser pour obtenir l'acide tétrahydroalstonique, lequel peut alors être salifié comme précédemment, par traitement avec une allantitt stoechiom triaue d'une base minérale ou organique appropriée. Les dérivés tétrahydroalstoniques de formule I se sont révélez posséder une activité pharmacologique fort intéressante. Ils présentent en particulier une activité adrènolytique qui permet de les utiliser en thérapeutique humaine et/ou vétérinaire et, plus particulièrement, dans le traitement des insuffisances circulctoires cérébrales des hypertensions et de ses manifestations fonctionnelles telles que les vertiges, céphalées, bourdonnements d'oreilles, etcO La présente invention sera décrite ci-après plus-en détail, à propos des quelques exemples particuliers suivants indiqués à simple titre d'illustra- tion. Exemple 1 Préparation de l'acide tétrahydroalstonique 1) hydrolyse en milieu basique: 50 g de tétrahydroalstonine sont mis en suspension dans 1500 ml de butanol aqueux contenant 25 g ae soude. Le solvant est porté à l'ébullition pendant environ 5 heures. Après addition de 2 litres bateau, on élimine l'azéotrope sous pression réduite. La phase aqueuse résiduelle est amenée à 4 litres avec de l'eau. On ajuste le pH à 8 avec de l'acide acétique et on ajoute 4 litres de chlorure de méthylène. La solution est amenée à pH 6-7 par une seconde addition d'acide acétique. Le chlorure de méthylène est décanté et une deuxième extraction est réalisée avec 2 litres de solvant. Les phases organiques groupées sont réunies séchées sur Na2SO4 et concentrées à 500 mlO L'acide tétrahydroalstonique est alors précipité par addition d'hexane. Rendement : 85 à 90 %. 2) hydrolyse acide : 5 g de tétrahydroalstonine sont mis en suspension dans 500 mi d'acide chlorhydrique 2N. Le mélange est porté à reflux pendant 6 heures. Après refroidissement la solution d'hydrolyse est amenée à pH 9 avec de la soude et extraite au chlorure de méthylène afin d'éliminer la tétrahydroalstonine non hydrolysée. Après neutralisation à pH 6-6,5 avec de l'acide acétique la phase aqueuse est extraite, trois fois, par 300 ml de chlorure de méthylène. Les phases organique réunies sont séchées sur Na2SO4, concentries a 50 ml et l'acide tétrahydroalstonique est pré cîpit par addition d'hexane. l'acide tétrahydroalstonique obtenu répond à la formule développée suivante EMI6.1 Masse : 338,42 Formule brute : C20H22N2O3 Point de fusion : 206 C (avec décomposition) Chromatographie sur plaque : support gel ae silice solvant : méthanol-éther éthylique-hexane (20-80-120) révélateur : UT et/ou vapeurs d'iode Rf : 0,30 Rx/THA : 0,57 Spectrographie infra rouge à 1 % dans KBr : principales bandes d'absorption à 1400- 1450- 1520 et 1630 cm-1. Exemple 2 Tétrahydroalstonate de sodium Comme indiqué précédemment, le tétrahydro aistonate de sodium peut avantageusement être obtenu directement en hydrolysant la tétrahydroalstonine en présence de soude. Le composé obtenu présente des propriétés physico-chimiques suivantes Formule brute : C20H21N2O3Na Point de fusion : 2500C (avec décomposition) Solubilités : eau 9 % éthanol à 95 : 7 chloroforme : 3,5 v Chromatographie sur plaque support : gel de silice solvant : CHCl3-méthanol-eau (65-25-4) révélation : W (254 nm) Rf : 0,90 (identioue à l'acide) Spectrographie infra rouge à 1 % dans EBr : principales bandes d'absorption à 1400- 1450- 1520- @@@@ cm-1. Exemple 3 Tétrahydroalstonate de créatinol 50 g de tétrahydroalstonine sont mis en suspension dans 1500 ml de butanol aqueux contenant 25 g de soude et saponifiés comme décrit précédemment. Les jus d'extraction sont groupés, séchés sur Na2SO4 et concentrés sur 2 litres d'acétone. D'autre part 23,5 g de sulfate de créatinol sont solubilisés dans 25 ml d'eau et traités par la quantité stoechiométrique de soude (soit 5,6 g). On concentre à sec sous viae et l'on reprend par 500 ml d'acétone. On filtre le sulfate de sodium et on ajoute la solution de créatinol à la solution d'acide tétrahydroalstonique obtenue précédemment. On concentre à 500 mi sous vide et on ajoute 200 ml d'hexane. On laisse prscipiter une nuit à 50C et on filtre le précipité. On lave avec un mélange acétone-hexane (6-4) et on obtient un rendement en tétrahydroalstonate de créatinol de 70 à 75 %. Le compos obtenu répond à la formule suivante EMI8.1 et présente les propriétés physico-chimiques suivantes: Formule brute : C24H33N504 Point de fusion : 225 C (avec décomposition) Solubilités : eau 5 % éthanol à 950 : 5 c, Chromatographie sur plaque support : gel de silice solvant : CHCl3-méthanol-eau (65-25-4) Rf : 0,90 (acide) 0,15 (créatinol) Spectrographie infra rouge à 1 % dans KBr : principales bandes d'absorption à 1400- 1450- 1520- 1630 cm-1. Spectre RMN - méthyle secondaire (porté par le carbone 19) à 1,28 ppm (doublet : j = 7 Hz) - méthyle (N-CH3) 2,95 ppm (singulet) - 4 protons (protons méthyléniques du créati nol) centrés à 3,55 ppm (multiplet) - 4 protons aromatiques entre 6,9 et 7,5 ppm. Exemple 4 Tétrahydroalstonate d'imidazole En opérant comme à l'exemple 3, en présence de la base ort-anicue correspondante on obtient le tétrahydroalstonate d'imidazole répondant à la formule EMI9.1 Le composé obtenu présente les propriétés physicochimiques suivantes Formule brute : C23H26N4O3 Chromatographie sur plaque support : gel de silice solvant : CHCl3-méthanol-eau (65-25-4) Rf : 0,90 (acide) 0,80 (imidazole) Spectrofgraphie infra route : le spectre infra rouge à 1 % dans EBr cohorte les principales bandes d'absorption suivantes : 1400- 1450- 1520- 1630 cm-1. Exemples 5 à 7 En opérant comme précédemment indiqué à l'exem- ple 3, en présence de la base organique appropriée, on obtient le tétrahydroalatonate d'heptaminol, le tétrahydroalstonste d'amino-éthanol ainsi que le tétrahydroalstonate d'amino-pyridine. Propriétés pharmacologioues : Les composés de forsule I selon la présente invention ont fait l'objet d'expérimentations en vue de déterminer leurs propriétés pharmacologiques et les possibilités d'utilisation eL thérapeutique humaine et/ou vétérinaire. A) Toxicologie : La toxicité aigue a été recherchée chez la souris par voie orale, et la dose létale 50 calculée par la méthode de triller et Tainter s'est révélée supérieure à 500 mg/kg par voie orale pour tous les e- rivés de formule I testés. Par voie injectable les composés de formule I ont été administrés jusqu'à 100 mg/kg, sans provoquer de mortalité chez le rat. A titre d'exemple, on préci sera que la DL 50 par voie intraveineuse chez la souris est de 330 mg/kg pour le tétrahydroalstonate de sodium. La toxicité du tétrahydroalstonate de créatinol chez la souris,par voie intraveineuse calculée selon la méthode de Kärber est de 450 mg/kg. B) Etude pharmacodynamique : a) activité adrénolytique Les propriétés adrénolytiques ont été recherchées chez le chat et le chien anesthésiés vis-à-vis de la pression artérielle et de la membrane nictitante (chat). 1) résultats chez le chat Après administration unique, tous les dérivés ae formule générale I présentent une activité à la dose de 5 mg/kg par voie intraveineuse. Les composés de formule I les plus actifs sont le tétrahydroalstonate de sodium et le tétrahydroalsto Mat,e de créatinol qui agissent par voie injectable à la dose de C,1 mg/kg. Cette activité est très nettement supérieure à celle de la raubasine et de la tétrahydro alstonine, ces composés de formule I sont de 10 a 20 fois plus actifs que l'acide raubasinique. L'adrénolyse est en effet parfaitement nette pour les doses suivantes - tétrahydroalstonate de créatinol : 50 g à 100 g/kg - raubasine : 2 mg/kg - tétrahydroalstonine : 0,5 mg/kg 2) tuae chez le chien Le tétrahydroalstonate de sodium et le tétra hydroalatonate de créatinol entraînent une diminution progressive de la pression artérielle proportionnelle à la dose de 0,1 à 10 mg/kg administree par voie intraveineuse. Cette activité ne s'accompagne pas de diminution de la force de contraction cardiaque. L'inversion de l'hypertension à l'adrénaline commence dès la dose de O,C5 mg/kg. 3) Etude par voie orale chez le rat : A la dose de 100 mg par voie orale chez le rat le tétrahydroalstonate de sodium et le tétrahydro alstonate de créatinol réduisent l'augmentation de l'excrétion urinaire provoquée par l'adrénaline. Cette action confirme les propriétés adrénolytiques et démontre également la bonne absorption par voie orale. b) pharmacologie générale Ces dérivés de formule générale I sont dépourvus d'actions vis-à-vis des paramètres biochimiques glycémie cholestérol. Les tétrahydroalstonates de sodium, de créatinol et d'imidazole sont actifs in vitro vis-à-vis de l'agrégation à l'ADP, au collagène et à l'ADP + adrénaline; les concentrations actives variant de 1.10 3M1 à 1.10-5M selon les tests et les composés particuliers répondant à la formule générale I. On remarquera par ailleurs que ces composés sont en cutre faiblement ou pas du tout diurétiques. Utilisation théraneuticue Ces dérivés de formule générale I et plus particulièrement les tétrahydroalstonates de creatinol, d'imidazole et de sodium peuvent être utilisés dans le traitement des insuffisances circulatoires cérébrales et/ou pour le traitement des hypertensions. Composition pharmaceutioue A titre de simple illustration figurent ciaprès quelques exemples de formulation de médicaments renfermant au moins un principe actif choisi parmi les composés de formule générale I. Ces principes actifs peuvent être utilisés seuls ou en association avec d'autres principes actifs thérapeutiquement acceptables oui peuvent compléter éventuellement leur spectre d'activité. Exemple A Comprimés de tétrahydroalstonate de sodium dosés à 25, 50 et 100 mg Exemple B Flacons de 50 ml contenant 1 g de tétrahydro- alstonate de creatinol pour administration orale sous forme de gouttes. Exemple C Ampoules injectables dosées à 5 et 10 mg. Sxemple D Comprimés de tétrahydroalstonate dtimidazole comprenant - 2 à 50 mg de tétrahydroalstonate d'imidazole, et de dipyridamole. Exemple E Flacons de 50 ml renfermant : - 1000 mg de tétrahydroalstonate de créatinol, et - de la/vitamine B15 et/ou de la vitamine B6, à rai son de 50 à 100 mg. Exemple F : Comprimés renfermant - 2 à 50 mg ae tétrahydroalstonate de sodium, et - 20 mg d'un agent bêta-bloquant, tel que le propra nolol. Rien entendu, la présente invention n'est ras limitée aux exemples particuliers précédemment décrits, mais il est parfaitement possible, sans pour autant sortir du caare de la présente invention, d'en imaginer un. certain nombre de variantes.

Claims: - REVENDICATIONS 1 - Les composés répondant à la formule générale I EMI14.1 dans laquelle R# représente un ion hydronium, un ion alcalin ou alcalino-terreux, ltion anmoniun ou l'ion ammo nium d'une base organique. 2 - Les composés de formule générale I selon la revendication 1, dans laquelle le groupe R Q est choisi parmi EMI14.2 c) EMI15.1 ou R et R' sont des radicaux alcoyle ou forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont rattachés un noyau hétérocyclique du type morpholinyle, pipéridinyle, pipérazinyle ou pyrrolidi nyle d) EMI15.2 où R = X ou alcoyle e) EMI15.3 où R1, R2, R3 et R4 sont des radicaux alcoyle en C1 à C10 ou aryle, halogénés ou non. f) EMI15.4 g) EMI15.5 où R est un radical alcoyle en C1 à C10, ou aryle, halogénés ou non. EMI15.6 où: les radicaux R1, R2 et R3 peuvent être H, NH2, alcoyle, aroyle @@ aminoalcoyle tel que -CH2-NH2. 3 - l'es composés de formule générale I selon l'une des revendications 1 et 2, choisis parmi - le tétrahydroalatonate de créatinol; - le tétraKydroalstonate de sodium; - le tétrahydroalstonate de potassium; - le tétrahydroalstonate d'heptaminol; - le tétrahydroalstonate d'aminoéthanol; - le tétrahydroalstonate d'aminopyridine; - le tétrahydroalstonate d'imidazole; - l'acide tétrahydroalstonique. 4 - Procédé de préparation des composés ae formule générale I telle que définie à la revendication 1 , caractérisé en ce que l'on réalise une hydro- lyse acide ou basique de la tétrahydroalstonine de formule II EMI16.1 et que, le cas échéant, on neutralise le sel ainsi obtenu pour conduire à acide tétrallydroalstoniaue qui, le cas échéant, est salifié au moyen d'une base organique ou minérale appropriée. 5 - Procédé selon la revendication 4, caractérisé en ce qu'on saponifie la tétrahydroalstonine de formule II au moyen de soude pour conduire au tetrahydroalstonate de sodium. 6 - procédé selon la revendication 5, caractérisé en ce que le tétrahydroalstonate de sodium est trans-salifié, par exemple par le chlorhydrate d'une base organique appropriée. 7 - A titre de médicaments nouveaux, les composés de for-ule I selon l'une des revendications 1 à 3. e - Compositions pharmaceutiques, caractérl- sées en ce qu'elles contiennent à titre de principe actif au moins l'un des composés de formule I selon i'une des revendications 1 à 3.

Inventors: COUSSE, HENRI, HATINGUAIS, PHILIPPE, VILAIN, POL
Applicants: PIERRE FABRE S.A.
Application year: 1980
Main classification: A61K31
IPC codes: C07D491