DERIVATIVES OF SUBSTITUTED 2-BENZOYL GLYCINANILIDES, THEIR PREPARATION AND THEIR USE IN ANXIOLYTIC MEDICAMENTS

Abstract: 1. New derivatives of substituted 2-benzoyl glycinanilides corresponding to the following general formula I : see diagramm : EP0015214,P19,F1 wherein X represents a hydrogen, bromine, fluorine or iodine atom, or a lower alkyl group, lower alkoxy group, a cyano group, a trifluoromethyl group, an alkyl-mercapto group or a dialkylamino group ; R represents a lower alkyl group ; R1 and R2 may be the same or different and are selected from hydrogen, lower alkyl, lower hydroxyalkyl, lower alkenyl and lower alkynyl groups, a cycloalkyl having from 3 to 6 ring members optionally substituted by a lower alkyl radical ; in addition, R1 and R2 may together with the nitrogen atom to which they are connected, from a nitrogen-containing heterocycle optionally including a second heteroatom selected from oxygen and nitrogen ; provided that when R1 = H, R2 is not a lower alkyl or a lower hydroxyalkyl group, and R1 and R2 cannot simultaneously represent a hydrogen atom or a lower alkyl group, together with the salts thereof obtained with therapeutically acceptable inorganic or organic acids.

Description: Nouveaux dérivés de benzoyl-2 glycylanilides substitués, leur préparation et leur application en tant que nédicaments anxiolytiques. La présente invention réalisée au Centre de Recherches Pierre BARRE concerne de nouveaux dérivés de glycylanililes substitués, leur procédé de préparation et leur application en tant que médicament. Les nouveaux dérivés de l'invention répondent à la formule générale I EMI1.1 dans laquelle Z représente un atome d'hydrogène, de brone, de fluor cu d'iode, ou un groupe alcoyle inférieur, alcoxy inférieur, un groupe cyané, un groupe trifluoro méthyle, un groupe alcoyl-mercapto ou un groupe di alcoylamino; R représente un atome l'hydrogène ou un groupe alcoyle inférieur; R1 et R2 peuvent être identiques ou différents et sont choisis parmi l'hydrogène, les groupes alcoyle in férieur, hyroxy-alcoyle inférieur, alcényle infé rieur, alcynyle inférieur, un cycloalcoyle de 3 à 6 chaînons éventuellement substitues par un radical alcoyle inférieur; ; ils peuvent en outre former avec l'atome d'azote auquel ils sont reliés, un hétérocycle azoté compre nant éventuellement un second hétéroatome choisi parmi l'oxygène et l'azote; à la condition que lorsque R1 = Es R2 est différent d'un alcoyle inférieur ou d'un groupe hydroxyalcoyle inférieur, et R1 et R2 ne peuvent entre simultanément un groupe al coyle inférieur. On remarquera qu'en aucun cas X ne- peut être un atome de chlore. On notera que les termes alcoyle inférieur, alcényle inférieur et alcynyle inférieur désignent des groupes contenant de 1 à 4 atomes de carbone L'invention s'applique également aux sels des composés de formule (I) obtenus avec des acides thérapeutiquement acceptables. A titre d'exemples non-limitatifs de sels d'addition thérapeutiquement ou physiologiquement acceptables, on peut citer les sels d'acides minéraux, tels que les acides chlorhydrique, phosphorique et sulfurique et les sels d'acides organiques, tels que les acides succinique, maléique, fumarique, citrique, etc. La présente invention concerne également un procédé de préparation des composés de formule I ca ractérisé en ce que l'on condense un composé de formule Il EMI3.1 dans laquelle X et R ont les significations données à propos de la formule générale I, et Y représente un atome d'halogène avec une amine de formule générale III EMI3.2 dans laquelle R1 et R2 ont les significations données à propos de la formule générale I. Les intermédiaires de synthèse de formule II peuvent être préparés à partir d'amino benzophénones obtenues : 10) Par condensation d'anilines substituées, avec du chlorure de benzoyle en utilisant du chlorure de zinc comme catalyseur, puis hydrolyse du produit de la réaction (L.H. STERNBACH, R.I. FRYER, W. METLESICS, G. SACh et A. STEMPEL - J. Org. Ghem. 1962 27, 3781) EMI4.1 20) Par l'intermédiaire d'une synthèse indolique (L.R. STERNBACH - J. Org. Chem. 1962, 27, 3781) EMI4.2 30) A partir de 2-1 benzisoxazoles (R.Y. NING, P.B. NADAN, L.H. STERNBACH - J. Heterocyclic 1974, 11, 107): EMI4.3 40) Par la méthode de LOTHROP et GOODWIN - J. Am. Chem. Soc., 1943, 65, 363. En traitant par un magnésien une benzoxazinone EMI5.1 l'alcoylation sélective des amino benzophénones peut être effectuée par catalyse par transfert de phase, selon le procédé décrit par G. MOUZIN et E. COUSSE (dans le brevet français n 78.26918). Les diverses amino benzophénones sont ensuite traitées selon le schéma réactionnel EMI5.2 L'invention concerne enfin l'application des conposés de formule générale I en tant que médicaments doués d'une activité sur le système nerveux central et, en particulier, en tant qu'agents anxiolytiques, séda tif s, anti-conv'sifs, hypnotiques ou comme agent de relaxation musculaire. La présente invention sera décrite ci-après plus en détails à propos des exemples non limitatifs suivants EXEMPLE 1 N-méthyl benzoyl-2' morpholino-2 acétanilide (a) Préparation de la tosylamino-2 benzophénone A une solution de 19,72 g (0,1 mole) d'amino benzophénone dans 250 cm3 de pyridine, on ajoute par spatulées 22,87 g (0,12 mole) de chlorure de tosyle. On chauffe à 1000C pendant 4 heures, puis on laisse revenir à la température ambiante et l'on jette sur 1500 cm3 d'eau glacée contenant 200 cm3 d'acide chlorhydrique. On extrait à l'acétate d'éthyle, on lave à l'eau jusqu'à neutralité et l'on sèche. On évapore jusqu'à siccité et l'on reprend le résidu cristallin dans l'éther de pétrole. On récupère 30,43 g de cristaux. Rendement 87 %. Point de fusion : 1280 C. Chromatographie sur plaque - support ; gel de silice 60 F 254 Merck - solvant : acétate d'éthyle - éther de pé trole 10/90 - révélation : U.V. et iode -- Rf : C,82 (b) N-méthyl benzoyl-2' tosanilide Dans une solution de 570 cm3 de toluène, on introduit 40 g de tosylamino benzophénone (0,114 mole), 120 cm3 de lessive de soude et 800 mg de chlorure de benzyltriéthyl ammonium. La suspension obtenue est agitée pendant 20 minutes, tuis on additionne 24,3 cm3 (0,256 mole) de sulfate de méthyle. On maintient pendant 1 heure sous forte agitation, puis on introduit un mélange eau-acétate d'éthyle et l'on décante. On lave la phase organique jusqu-à neutralité, sèche sur sulfate de sodium, décolore au noir animal, on filtre et l'on évapore jusqu a siccité. Le résidu obtenu est recristallisé dans un mélange hexane-acétate d' éthyle On récupère 45 g de cristaux. Rendement quantitatif. Point de fusion : 129 C. Chromatographie sur plaque: support: gel de silice 60 F 254 Merck - solvant : acétate d'éthyle - éther de pé trole 30/70 - révélation : U V. et iode - Rf : 0,57 (c) Méthyl amino benzophénone On prépare une solution d'acide sulfurique à 70 % par addition lente de 245 cm3 d'acide sulfurique dans 110 g de glace pilée. A cette solution portée à 100 C, on ajoute 45 g de N-méthyl benzoyl-2' tosanilide (0,144 mole). On laisse pendant 20 minutes à cette température, puis après refroidissement, on jette sur 1 kg de glace pilée. On neutralise par du bicarbonate de sodium et l'on extrait par l'acétate d'éthyle. On lave à l'eau, sèche sur sulfate de sodium, filtre et on évapore jusqu'à siccité. Le résidu cristallin est recristallisé dans l'éther de pétrole. On obtient 23,1 g de cristaux jaunes. Rendement : 95 %. Point de fusion : 680 C. Chromatographie sur plaque support : gel de silice 60 F 254 Merck - solvant : acétate d'éthyle - éther de pé trole 30/70 - révélation : U.V. et iode - Rf : 0,89 (d) N-méthyl benzoyl-2' bromo-2 acétanilide À une solution jaune de 10,56 g (0,05 mole) de méthylaminobenzophénone -dans 50 cm3 d'acétate as thyle, on ajoute quelques morceaux de glace, puis on additionne lentement 4,85 cm3 (0,055 mole) de bromure de bromacéthyle. On laisse revenir à température ambiante. Après 2 heures d'agitation, on extrait par de l'acétate d'éthyle. On lave à la soude (N) et à l'eau jusqu'à neutralité. On sèche sur sulfate de sodium, on filtre et on évapore sous vide jusqu'à siccité. Le résidu est recristallisé dans l'acétate d'éthyle-éther de pétrole. On récupère 15,5 g de cristaux jaunes (rendement 93 %). Point de fusion : 97 C. Chromatographie sur plaque - support : gel de silice 60 F 254 Merck - solvant : acétate d'éthyle-éther de pétrole 30/70 - révélation : U.V. et iode -Rf:0,40 (e) N-méthyl benzoyl-2' morpholino-2 acétanilide A une solution de 6,49 g (0,0195 mole) de N-méthyl benzoyl-2' bromo-2 acétanilide dans 65 cm3 d'acétone, on ajoute rapidement 5 cm3 (0,057 mole) de morpholine. La solution se trouble, et des cristaux blancs se forment. On laisse une heure sous forte agitation, puis on évapore l'acétone. Le résidu est recristallisé dans l'hexane-acétate d'éthyle On récupère avec un rendement de 85 %, 5,64 g de produit de for mule EMI9.1 Formule brute : C20R22N2O3 Masse moléculaire : 338,41 Cristaux blancs Point de fusion : 1150C Chromatographie sur plaque - support : gel de silice 60 F 254 Merck - solvant : butanol-acide acétique -e au 6/2/2 - révélation : U.V. et iode - Rf : 0,45 EXEMPLE 2 N-N' diméthyl N(hydroxy-2 éthyl) benzoyl-2' glycylanilide Les quatre premières étapes sont identiques à celles mentionnées dans l'Exemple 1. A une solution de 6,64 g de N' méthyl benzoyl-2' bromo-2 acétanilide (0,02 mole) en solution dans 50 cm3 d'acétone,on ajoute 3 g (0,04 mole) de N-méthyl éthanolamine et l'on agite le mélange réactionnel pendant 20 heures à la température ambiante. Après évaporation du solvant, on reprend par une solution de bicarbonate de sodium et l'on extrait par de l'acétate d'éthyle. On lave la phase organique à l'eau jusqu'à neutralité, on sèche sur sulfate de sodium, on filtre et on évapore jusqu'à siccité. Le résidu obtenu est recristallisé dans l'acetate d'éthyle. On récupère avec un rendement de 85 % un produit de formule : EMI10.1 Formule brute : C19H22N2O3 Masse moléculaire : 326,39 Cristaux blancs Point de fusion : 690C Chromatographie sur plaque - support : gel de silice 60 F 254 Merck - solvant : méthanol-chloroforme 50/50 - révélation : U.V. et iode - Rf : 0,65 EXEMPLE 3 Maléate acide N-cyclohexyl N' méthyl (benzoyl-2' fluoro-4') glycylanilide (a) Préparation de l'amino-2 fluoro-5 benzophénone À une solution de 46,44 g (0,4 mole) de chlo- rure de benzoyle chauffée à 12000, on ajoute 18,9 cc (0,2 mole) de parafluoro aniline. On porte le mélange réactionnel à 18000 et on additionne par spatulées 32,7 g de chlorure de zinc, puis on chauffe pendant 2 heures à 220 C. On laisse revenir la masse réactionnelle à 140 C et on ajoute avec précaution 75 cm3 d'a- cide acétique et 92,5 cm3 d'acide sulfurique + 50 cc d'eau. Après 4 heures d'agitation à 1400C, on jette sur de la glace pilée et on neutralise par addition de carbonate de sodium. On extrait avec de l'acétate d'é thyle, on lave à l'eau, sèche sur sulfate de sodium, filtre et on évapore le solvant jusqu à siccité. Le résidu est recristallisé dans l'hexane; on récupère 16 g de cristaux jaunes. Rendement 74 h. Point de fusion 1150C Chromatographie sur plaque - support : gel de silice 60 F 254 Merck - solvant : acétate d'éthyle-éther de pétrole - révélation : U.V. et iode - Rf : 0,66 (b) Préparation de la méthyl-2 fluoro-5 benzophénone A une solution de 13 g (0,06 mole) d'amino-2 fluoro-5 benzophénone dans 100 cm3 de THF, on ajoute 960 mg (0,003 mole) de bromure de tétrabutylammonium puis 8,18 g (0,20 mole) de soude pulvérisée et 30 cc (0,3 mole) de sulfate de méthyle. On chauffe le mé- lange réactionnel pendant 3 heures au reflux, puis on évapore le THF sous vide et l'on reprend le résidu à l'éther. On lave à l'eau jusque'à neutralité, sèche sur sulfate de sodium, on filtre et on évapore le solvant; après recristallisation, on récupère avec un rendement de 87 % de cristaux jaunes. Point de fusion : 77 C. Chromatographie sur plaque - support : gel de silice 60 F 254 Merck - solvant : acétate dléthyle-éther de pétrole 10/90 - révélation : U.V. et iode - Rf : 0,43 (c) N-méthyl benzoyl-2' fluoro-4' bromo-2 acétanilide On dissout 3,5 g (0,016 mole) de méthylamino-2 fluorobenzophénone dans 20 cc d'acétate d'éthyle, on ajoute quelques glaçons et on introduit goutte à goutte 1,8 cc (0,02 mole) de bromure de bromacétyle On agite pendant une heure, on dilue à l'é- ther, décante et on lave à la soude (N), puis à l'eau jusqu'à neutralité On sèche sur sulfate de sodium, on filtre et l'on chasse le solvant. L'huile récupérée est triturée dans l'éther de pétrole jusqu a cristallisation. On récupère 3,9 g de cristaux blancs. Rendement : 89 %. Point de fusion : 69 C. Chromatographie sur plaque : - support : gel de silice 60 F 254 Merck - solvant : acétate d'éthyle-éther de pétrole 30/70 - révélation : U.V. et iode - Rf : 0,58 (d) Maléate acide N-cyclohexyl N' méthyl (benzoyl-2' fluoro-4') glycylanilide On agite pendant 2 heures à température ambiante une solution de 3,8 g (0,014 mole) de N-méthyl benzoyl-21 fluoro-4' bromo-2 acétanilide et 4,6 cc (0,04 mole) de cyclohexylamine dans 20 cc d'acétone. La solution se trouble, on évapore le solvant, on extrait à l'acétate d'éthyle, on lave à l'eau, on sèche sur sulfate de sodium, on filtre et on évapore le solvant; le résidu est recristallisé dans isopropanol-éther isopropylique. On récupère avec un rendement de 75 % un produit de formule EMI13.1 Formule brute: C26H29FN2O6 Masse moléculaire : 484,44 Cristaux blancs Point de fusion : 144 C Chromatographie sur plaque - support : gel de silice 60 F 254 Merci - solvant : butanol-acide acéti que -e au 6/2/2 - révélation : U.V. et iode -Rf: 0,75 EXELTIE 4 Chlorhydrate de N-cyclohexyl méthyl (benzoyl-2' bromo-4') glycylanilide (a) Préparation de l'amino-2 bromo-5 benzophénone A 116 cc (1 mole) de chlorure de benzoyle chauffes à 120 C, on ajoute 86 g (0,5 mole) de parabromo-aniline. On porte le mélange à 18000 et on additionne par spatulées 81,7 g (0,6 mole) de chlorure de zinc. On chauffe 2 heures à 2200C, puis on laisse revenir progressivement à 140 C. On ajoute avec précaution 125 cc d'eau, 187 cc d'acide acétique et 230 cc d'acide sulfurique concentré. On laisse 4 heures sous agitation à 140 C, puis on jette sur glace pilée; il se forme un précipité que l'on récupère par filtration. On reprend par de l'acétate d'éthyle, on lave à l'eau et à la soude (N) puis à l'eau Jusqu a neutralité. On sèche sur sulfate de sodium. on filtre et on évapore sous pression réduite. Le résidu obtenu est recristallisé dans l'acétate d'éthyle-éther de pétrole. On récupère 45 g de cristaux jaunes. Rendement : 70 %. Point de fusion : 1120C0 Chromatographie sur plaque - support : gel de silice 60 F 254 Merck - solvant : acétate d'éthyle-éther de pétrole 30/70 - révélation : U.V. et iode - Rf : 0,50. (b) Préparation de la méthylamino-2 bromo-5 benzo phénone A une solution de 45 g (0,163 mole) d'amino-2 bromo-5 benzophénone dans 200 cm3 de THF, on ajoute 2,6 g (0,008 mole) de bromure de tétrabutylammonium, 22,2 g (0,55 mole) de soude pulvérisée et 37,8 cm3 (0,4 mole) de sulfate de méthyle. On porte pendant 2 heures au reflux, puis on ajoute 50 cm3 d'eau et l'on chauffe pendant 2 heures. On évapore le THF, on reprend le résidu à l'éther, on lave à l'eau, on sèche sur sulfate de sodium, on filtre et l'on évapore jus qu'à siccité. Les cristaux jaunes obtenus sont recristallisés dans l'hexane. On récupère 39,25 g de cristaux jaune d'or. Rendement : 83 %. Point de fusion 95 Ce Chromatographie sur plaque - support : gel de silice 60 F 254 Merck - solvant : acétate d'éthyle-éther de petrole 30/70 -révélation: U.V. et iode - Rf : 0,86. (c) Préparation du N-méthyl benzoyl-2' dibromo-2-4' acétanilide A une solution de 11,4 g (0,039 mole) de méthylamino-2 bromo-5 benzophénone dans 100 cm3 d'acétate d'éthyle, on ajoute quelques glaçons puis 4,4 cc (0,05 mole) de bromure de bromacétyle et on agite pendant 3 heures sous forte agitation. On décante, on lave à la soude (N) puis à l'eau jusqu a neutralité, on sèche sur sulfate de sodium, on filtre, on évapore jusqu'à siccité. On obtient après trituration dans éther de pétrole 15 g de cristaux. Rendement: 93 yb. Point de fusion : 76 C. Chromatographie sur plaque - support : gel de silice 60 F 254 Merck - solvant : acétate d'éthyle-éther de pétrole 30/70 - révélation : U.V. et iode - Rf : 0,5 (d) Préparation du chlorhydrate de N-cyclohexyl N'-méthyl benzoyl-2' bromo-4' glycylanilide A une solution de 6,17 g de N-méthyl benzoyl2' dsbromo-2-4' acétanilide (0,015 mole) dans 50 cm3 d'acétone, on ajoute 4,3 cm3 (0,037 mole) de cyclohexylamine et on agite pendant 4 heures à température ambiante. On évapore l'acétone, on traite par une solution de bicarbonate de sodium, on extrait à l'acétate d'éthyle, on décante, on lave à l'eau jusqu'à neutralité, on sèche sur sulfate de sodium, on filtre et on evapore Jusqu a siccité. L'huile obtenue est dissoute dans une solution éthanolique d'acide chlorhydrique, et on précipite le chlorhydrate formé par addition d'éther isopropylique. On récupère avec un rendement de 81 % de pro- duit de formule EMI16.1 Formule brute: C22H26BrClN2O2 Masse moleculafre : 465,79 Cristaux blancs Chromatographie sur plaque - support : gel de silice 60 F 254 Merck - solvant : butanol-acide acétique-eau 6/2/2 - révélation : U.V. et iode - Rf : 0,65 EXEMPLE 5 N-méthyl benzoyl-2' bromo-4' morpholino-2 acétanilide A une solution de 6,17 g (0,015 mole) de Nméthyl benzoyl-2' dibromo-2-4' acétanilide dans 50 cm3 d'acétone, on ajoute 3,3 cm3 (0,037 mole) de morpholine et on agite pendant 4 heures à la température ambiante. On évapore l'acétone sous vide et on reprend le résidu par une solution de bicarbonate de sodium. On extrait à l'acétate d'éthyle, on lave à l'eau jus- qu'à neutralité et on sèche sur sulfate de sodium. On filtre et on évapore jusqu a siccité; le résidu est recristallisé dans l'acétate d'éthyle-hexane. On récupère avec un rendement de 87 % le produit de formule : EMI17.1 Formule brute : C20H21Br N203 Masse moléculaire : 417,3 Cristaux Jaune clair Point de fusion : 10700 Chromatographie sur plaque - support : gel de silice 60 F 254 Merck - solvant : méthanol-chloroforme 15/85 - révélation : U.V. et iode - Rf : 0,63 EXEMPLE 6 N-N-diméthyl N(ss hydroxyéthyl) benzoyl-2' bromo-4' glycylanilide À une solution de 6,17 g (0,015 mole) de Nméthyl benzoyl-2' dibromo-2-4' acétanilide dans 50 cm3 d'acétone, on ajoute 3 cm3 (0,037 mole) de N-méthyl éthanolamine et l'on agite pendant 4 heures à la température ambiante. On évapore l'acétone, on reprend le résidu par une solution de bicarbonate et lton extrait à l'acétate d'éthyle. On décante, on lave à l'eau jusqu'à neutralité, on sèche sur sulfate de sodium, on filtre et on évapore jusqu'à siccité. On récupère après recristallisation dans lta acétate d'éthyle-hexane 5,55 g de cristaux (rendement 91 %) du produit de formule EMI18.1 Formule brute : C19H21Br 3 Masse moléculaire ; 405,29. Cristaux blancs Point de fusion : 111 C Chromatographiè sur plaque - support : gel de silice 60 F 254 Merck - solvant : méthanol-chlorof orme 15/85 - révélation : U.V. et iode - Rt 0,41 EXAMPLE 7 Chlorhydrate de N-N-bis (ss hydroxy ss éthyl) N' méthyl benzoyl-2' bromo-4 glycylanilide A une solution de 6,17 g de N-méthyl benzoyl2' dibromo-2-4' acétanilide (0,015 mole) dans 50 cm3 d'acétone, on ajoute 3,6 cm3 (0,037 mole) de diéthanolamine et on chauffe pendant 3 heures à reflux. On évapore l'acétone et on reprend lerésidu par une solution bicarbonatée, on extrait à l'acétate l'éthyle, on décante et on lave à l'eau jusqu'à neutralité. On sèche sur sulfate de sodium, on filtre et on évapore le solvant jusqu a siccité. L'huile obtenue est traitée par une solution éthanolique $d'acide chlorhydrique, par addition d'éther. On précipite le chlorhydrate que l'on recristallise dans un mélange isopropanol-méthanol. On récupère avec un rendement de 82 o%0 le produit de formule EMI19.1 Formule brute: C20H24Cl Br N2O4 Masse moléculaire : 471 ,76 Cristaux blancs Point de fusion : 17900 Chromatographie sur plaque - support : gel de silice 60 F 254 Merck - solvant méthanol-chlorof orme 15/85 - révélation : U.V. et iode - Rf : 0,40 EXEMPLE 8 Chlorhydrate de N-N bis (ss hydroxy éthyl) benzoyl-2' bromo-4' glycylapilide D'une manière analogue à celle décrite dans l'exemple 7, mais en utilisant le benzoyl-2' dibromo2-4' acétanilide, on obtient le produit de formule EMI20.1 EXEMPLE 9 Chlorhydrate de N-méthyl N'(méthyl-2' allyl) benzoyl-2 iodo-4' glycylanilide D'une manière analogue à celle décrite dans l'exemple 7, mais en condensant le N-méthyl benzoyl-2' iodo-4' bromo-2 acétanilide sur la méthyl-2 allylamine, on obtient le produit de formule EMI20.2 EXAMPLE 10 N-méthyl N'-diméthyl-1.1 propargyl (benzoyl-2' méthyl4') glycylanilide D'une manière analogue à celle décrite dans l'exemple 7, mais en condensant le N-niéthyl benzoyl-2' méthyl-4' bromo-2 acétanilide sur la diméthyl-1-1 propargylamine, on obtient le produit de formule EMI21.1 il Chlorhydrate de N-éthyl N' cyclopropyl (benzoyl-2' méthoxy-4') glycylanilide D'une manière analogue à celle décrite dans 11 exemple 7, mais en condensant le N-ethy1 benzoyl-2' méthoxy-4' bromo-2 acétanilide sur la cyclopropylamine, on obtient le produit de formule EMI21.2 EXEMPLE 12 N-méthyl N'-cyclohexyl (benzoyl-2' méthyl mercapto-4') glycylanilide D'une manière analoque à cella décrite dans l'exemple 7, mais en condensant le N-méthyl benzoyl-2' méthylmercaptan-4' bromo -2 acétanilide sur la cyclohexylamine, on botient le produit de formule: : EMI22.1 EXEMPLE 13 N-méthyl N'-cyclohexyl (benzoyl-2' trifluorométhyl-4') glycylanilide D'une manière analogue à celle décrite dans l'exemple 7, mais en condensant le N-méthyl benzoyl-2' trifluorométhyl-4' bromo-2 acétanilile sur la cyclohexylamine, on obtient le produit de formule EMI22.2 EXEMPLE 14 Chlorhydrate de N-méthyl N'-cyclohexyl (benzoyl-2' cyano-4') glycylanilide D'une manière analogue à celle décrite dans l'exemple 7, mais en condensant le N-méthyl benzoyl-2' cyano-4' bromo-2 acétanilide sur la cyclohexylamine, on obtient le produit de formule EMI23.1 EXEMPLE 15 N-méthyl N'-cyclohexyl (benzoyl-2' diméthylamino-4') glycylanilide D'une manière analogue à celle décrite dans l'exemple 7, mais en condensant le N-méthyl benzoyl-2' diméthylamino-4' bromo-2 acétanilide sur la cyclohexylamine, on obtient le produit de formule EMI23.2 PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES 1) Etude de la toxicité Les composés les plus actif s de la présente invention ont été soumis à des contrôles de toxicité. La dose létale 50 et les activités pharmacolo- giques sont rapportées dans le Tableau (I). La dose létale e été recherchée par voie ora- le et calculée selon la méthode de HILLER et TAINTER (Proc. Soc. Super. Biol. Med., 1944, 7, 261). 2) Activité dans l'essai sur la tige tournante (Rota Rod) On réalise cet essai -sur des souris miles de souche Swiss. On place la souris sur une tige de bois d'un diamètre de 3 cm, tournant à raison de cinq tours par minute. On choisit les souris qui peuvent rester sur la tige pendant au moins trois minutes au cours d'essais successifs et on les rassemble par groupe de dix pour blessai de chaque dose. Si la souris tombe de la tige en moins de deux minutes, cn considère le composé essayé comme efficace. Les résultats sont exprimés en DE50 selon : N.W. DUNHAM et T.S. NIVA (J. Amer. Pharm. Asso., 1957, 46, 208). 3) Activité antagoniste au pentétrazol Ce test est réalisé sur un groupe de dix sou- ris mâles de souche Swiss, Dans un délai de quinze minutes après l'inJection sous-cutanée de 125 mg/kg de pentétrazol, les souris ont des convulsions toniques dont l'issue est fatale. Pour l'essai, on administre par voie orale les composés ssixante minutes avant l'injection de pentétrazol. Les animaux sont observés pendant deux heures après administration du pentétrazol. Les résultats sont exprimés par la dose efficace DE50 selon GOODMAKN et Coll. (J. Pharmacol. 108, 1953). Résultate (Tableau I) EMI25.1 EMI25.2 <SEP> - <SEP> -- <SEP> - <SEP> - <SEP> - <SEP> <tb> <SEP> .toxicité <SEP> Rota-Rod <SEP> Pentôtrazol <tb> X <SEP> A <SEP> v.o. <SEP> v.o <SEP> Veto. <tb> <SEP> DE50 <SEP> mg/kg <SEP> DE50 <SEP> mg/kg <SEP> DE50 <SEP> mg/kg <tb> <SEP> .¯ <SEP> < <tb> <SEP> "5 <SEP> )Li000 <SEP> 22 <tb> <SEP> , <SEP> ¯.¯, <SEP> . <SEP> . <SEP> . <tb> <SEP> I <SEP> 3 <tb> <SEP> N <SEP> 0 <SEP> )1000 <SEP> i <SEP> 20 <tb> <SEP> J <SEP> I <tb> <SEP> I <SEP> K,-CR,OIi <tb> <SEP> ¯ <SEP> ¯ <SEP> ¯ <SEP> ¯ <tb> <SEP> R2CII2OH <tb> 3r <SEP> Br <SEP> Ns <SEP> > 1000 <SEP> 15 <SEP> 1,3 <tb> <SEP> CH2-CH20E <SEP> . <tb> <SEP> ¯ <SEP> ¯ <tb> i <SEP> 3 <SEP> 1000 <SEP> 1 <SEP> 8 <SEP> I <tb> CN <SEP> 1 <SEP> N <SEP> < <SEP> | <SEP> > 1000 <SEP> ] <SEP> 7 <SEP> 0,9 <tb> APPLICATIONS THERAPEUTIQUIS Compte tenu de leurs propriétés pharmacologiques et leur faible toxicité, ces composés chimiques peuvent être utilisés en thérapeutique lans le traite- ment oe l'anxiété et des névroses. Ces composés et leurs sels d'addition d'acides thérapeutiquement comparables peuvent êtres utilisés comme médicaments, par exemple sous forme de préparations pharmaceutiques adaptées à l'administration entéraie ou parentérale, avec par exemple, l'eau, le lactose, la gélatine, les amidons, le stéarate de magné- sium, le talc, les huiles végétales, les gommes, les polyalcoylèneglycols, la vaseline, etc. Ges préparations peuvent se présenter sous forme solide, par exemple de comprimés, dragées, capsuies, etc. ou sous forme liquide, par exemple de so- -lutions, suspensions ou émulsions Les préparations pharmaceutiques sous une forme appropriée à l'injection sont préférées. Ces préparations peuvent être soumises à des opérations pharmaceutiques classiques telles que la stérilisation et/ou peuvent contenir des adjuvants par exemple aes agents conservateurs, stabilisants, de mouillage ou d'émulsification, des composés-tampons, etc. Les dosages, auxquels les composés actifs et leurs sels d'addition d'acide thérapeutiquement compa- tibles peuvent être administrés, peuvent varier dans des proportions importantes selon l'état du patient. Un dosage quotidien d'environ 0,01 mg à 1 mg par kg de poids corporel est toutefois préféré. Les compositions pharmaceutiques selon l'in- vention peuvent être utilisées en médecine interne, par exemple dans le traitement d'états pathologiques organiques, tels que l'hypertension artérielle et les coronarites, accompagnés et aggravés par un état an xieux; en médecine psychosomatique, par exemple pour le traitement de l'asthme, des ulcères gastroduodénaux, des colopathies et d'autres affections digestives fonctionnelles, ainsi qu'en psychiatrie, par exemple pour les traitements d'états d1 agitation anxieux chez les sujets psychoticues, Bien entendu, la présente invention ne se trouve pas limitée aux exemples particuliers mentionnés à simple titre illustratif, mais il est parfaite ment possible, sans pour autant sortir du cadre de l'invention, d'en imaginer un certain nombre de variantes et de modifications.

Claims: -REVENDICATIONS 1 - Nouveaux dérivés de benzoyl-2 glycyl anilides substitués répondant Åa la formule générale I EMI28.1 dans laquelle X représente un atome d'hydrogène, de brome, de fluor ou d'iode, ou un groupe alcoyle inférieur, alcoxy inférieur, un groupe cyané, un groupe trifluoro méthyle, un groupe alcoyl-mercapto ou un groupe dialcoylamino; R représente un groupe alcoyle inférieur R1 et R2 peuvent être identiques ou différents et sont choisis parmi l'hydrogène, les groupes alcoyle infé rieur, hydroxy-alcoyle inférieur, alcényle infé rieur, alcynyle inférieur, un cycloalcoyle de 3 à 6 chaînons éventuellement substitués par un radical alcoyle inférieur; ils peuvent en outre former avec l'atome d'azote auquel ils sont reliés, un hétéro cycle azoté comprenant éventuellement un second hétéroatome choisi parmi l'oxygène et l'azote; à la condition que lorsque R1 = H, R2 est différent d'un alcoyle inférieur ou d'un groupe hydroxyalcoyle inférieur, et R1 et R2 ne peuvent représenter simultanément un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle inférieur, ainsi que leurs sels obtenus avec des acides minéraux on organiques thérapeutiquement acceptables. 2 - Composés de formule générale I, caractérisés par le fait qu'ils sont choisis parmi - N-méthyl benzoyl-2 morpholino-2 acétanilide - N-N' diméthyl N(hydroxy-2 éthyl) benzoyl-2' gylcyl aniline -Maléate acide de N-cyclohexyl N'-méthyl (benzoyl-2' fluoro-4') glycylanilide -Chlorhydrate de li-cyclohexyl N'-méthyl (benzoyl-2 bromo-4') glycylanilide - N-méthyl benzoyl-2' bromo-4' morpholino-2 acétanilide - N-N' diméthyl N(p hydroxy éthyl) benzoyl-2' bromo-4' glycylanilide - Chlorhydrate de N-N-bis (ss hydroxy éther '-methyl benzoyl-2' bromo-4' glycylanilide - Chlorhydrate de N-N-bis (ss hydroxy éthyl) benzoyl-2' bromo-4' glycylanilide - Chlorhydrate de N-méthyl N'(méthyl-2' allyl) benzoyl 2' iodo-4' glycylanilide -N-méthyl N-diméthyl-1-1 propargyl (benzoyl-2' mé thyl-4') glycylanilide - Chlorhydrate de N-éthyl B'-cyclopropyl (benzoyl-2' méthoxy-4') glycylanilide - N-méthyl N' cyclohexyl (benzoyl-2' méthyl mercapto 4') glycylanilile - N-méthyl '-cyclohexyl (benzoyl-2' trifluorométhyl- 4') glycylanilide - Chlorhydrate de N-méthyl N'-cyclohexyl (benzoyl-2' cyano-4') glycylanilide -N-méthyl N'cyclohexyl (benzoyl-2' diméthylamino-4') glycylanilide. 3 - Procédé de préparation des composés de formule générale I selon l'une des revendications 1 et 2, caractérisé par le fait qu'il consiste à faire réa gir un haloacétamide de formule générale (II) EMI30.1 dans laquelle R et x ont les significations données à la revendica tion 1, et Y représente un atome d'halogène, avec une amine de formule générale (III): EMI30.2 dans laquelle R1 et R2 ont les significations données à la reven dication 1. 4 - A titre de médicaments nouveaux utiles comme tranquilllsants, anxioytlhtues et hypnotiques, les composés selon l'une des revendications 1 et 2. 5 - Les compositions pharmaceutiques contenant comme principes actifs au moins un composé selon l'une des revendications 1 et 2, 6 - Les compositions pharmaceutiques selon la revendication 5 dans lesquelles aux produits selon l'une des revendications 1 et 2, peuvent être associes d'autres principes actifs venant compléter ou renforcer leurs actions thérapeutiques,

Inventors: COUSSE, HENRI, MOUZIN, GILBERT
Applicants: PIERRE FABRE S.A.
Application year: 1980
Main classification: C07C103
IPC codes: C07D295, C07C45