1-(3'-ACYLOXYPHENYL)-2-AMINOETHANOLS, THEIR ACID ADDITION SALTS, PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS CONTAINING THEM AND PROCESS FOR THEIR PREPARATION

Abstract: 1. Claims for the contracting states : BE, CH, LI, DE, FR, GB, IT, LU, NL, SE 1-(3'-acyloxyphenyl)-2-aminoethanols represented by the general formula I see diagramm : EP0024616,P10,F5 in which Ac is the acyl radical of a straight chain or a branched fatty acid with up to 12 carbon atoms, or a benzoyl radical optionally having a methyl group, or an alpha-phenylalkanoyl radical whose alkyl group can have up to three carbon atoms, and the physiologically acceptable acid addition salts thereof. 1. Claim for the contracting state : AT A process for the preparation of 1-(3'-acyloxyphenyl)-2-aminoethanols represented by the general formula I see diagramm : EP0024616,P11,F3 in which Ac is the acyl radical of a straight chain or a branched fatty acid with up to 12 carbon atoms, or a benzoyl radical optionally having a methyl group, or an alpha-phenylalkanoyl radical whose alkyl group can have to three carbon atoms, and the physiologically acceptable acid addition salts thereof characterized in that, in a manner known per se a) a compound represented by the general formula II see diagramm : EP0024616,P11,F4 in which Ac has the meaning indicated in claim 1, is hydrogenolytically de-benzylated in a solvent with the use of palladium charcoal and reduced to the alcohol, or b) a compound represented by the general formula III see diagramm : EP0024616,P11,F5 in which Ac has the meaning indicated in claim 1, is reduced to the alcohol in a solvent with the use of sodium borohydride.

Description: 1(3' -Acycloxyphenyl)-2-aminoethanole, deren Säureadditionssalze, diese enthaltende Arzneimittel, sowie Verfahren zu ihrer Herstellung DL-1-(3'-Hydroxyphenyl)-2-aminoethanol, bekannt unter der Bezeichnung Norfenefrin (INN), stimuliert aufgrund seineri -mi- metischen Eigenschaften den Tonus kontraktiler Gefässwandelelemente, was zur Erhöhung des Blutdruckes führt. Der Wirkstoff wird deshalb zur Behandlung von Erkrankungen aus dem hypotonen Formenkreis eingesetzt. Von Nachteil ist seine geringe orale Wirksamkeit (E.Muschll, Archiv klin. exper. Ohren-, Nasen- u. Kehlkopfheilk. 188, 84-114 (Kongressber. 1967)). Es hat daher nicht an Bemühungen gefehlt, durch Derivatisierung des Norfenefrins zu besser wirksamen Verbindungen zu kommen. Bekannt geworden sind Verbindungen vom Typ des N-Acyl-Norfenefrens, die gegebenenfalls am alkoholischen und auch am phenolischen Hydroxyl acyliert sein können (DE-PS 15 43 522, DE-OS 15 93 828, DE-OS 15 93 834). Allerdings zeigten diese Verbindungen im Tierversuch nach oraler Applikation keine pressorische Wirkung. Aus der DD-PS 115 489 und der FR-PS 2 299 860 ist bekannt, dass man die an der Aminogruppe des Norfenefrins durch eine Methyl- oder ethylgruppe substituierten Derivate (Phenylephrin und Etilefrin) an der phenolischen Hydroxylgruppe acylieren kann. Allerdings handelt es sich hierbei um Wirkstoffe, die aufgrund der Substitution an der Aminogruppe physiologisch anders wirken, so dass hieraus keine Rückschlüsse auf Norfenefrinderivate gezogen werden konnten. Die der Erfindung zugrunde liegende Aufgabe bestand somit darin, solche pressorisch wirksamen Norfenefrinderivate herzustellen, die auch bei enteraler Anwendung eine gegenüber Norfenefrin überlegene i-mimetische Wirkung entfalten und bei erhöhter Lipophilität eine verbesserte Resorbierbarkeit besitzen. Es wurde nun gefunden, dap Verbindungen der allgemeinen Formel I EMI2.1 bei der Ac die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzt, bei intraduoaenaler Applikation in ihrer Wirksamkeit sowohl der Norfenefrin als auch seinen N-Acylderivaten überlegen sind. Wie noch gezeigt wirdzläss-t sich dies eindeutig am Blutdruck der Katze nachweisen. Im Gegensatz zu den bereits bekannten N-Acylderivaten des Norfenefrins, entfalten die erfindungsgemässen Verbindungen eine pressorische Wirkung nicht nur nach intraduodenaler Applikation, sondern auch nach intravenöser Anwendung. Auf Grund ihrer gegenüber Norfenefrin verlängerten Wirkungsdauer, können sie in vorteilhafter Weise auch in Injektionsform angewendet werden. Gegenstand der Erfindung sind 3'-0-Acylderivate des Norfenefrins, deren physiologisch verträgliche Säureadditionssalze, diese enthaltende Arzneimittel, sowie Verfahren zu ihrer Eerstellung. Diese neuen Verbindungen sind äukerst wert voll für die Behandlung von Erkrankungen aus dem hypotonen Formenkreis, vor allem der orthostatischen Dysregulation. Die Herstellung der neuen Verbindungen erfolgt durch hydrogenolytische Entbenzylierung und Reduktion von AGetQ- phenonderivaten der allgemeinen Formel II EMI2.2 in der Ac die in Anspruch 1 gegebene Bedeutung besitzt. Für die Umsetzung der Acetophenonderivate nach Formel II zu den erfinaungsgemdpen Verbindungen, eignet sich besonders die kata- tische Hydrierungareaktion in Gegewart von PalladiuJ'ohle.Zur Reduktion der Ketogruppe können jedoch auch komplexe Metallhydride, wie z.B. Natriumborhydrid eingesetzt werden. Die für das Verfahren benötigten Ausgangsverbindungen der Formel II, können durch Acylierung der Verbindung nach Formel IV EMI3.1 mit einem Säurechlorid der allgemeinen Formel V Ac-Cl (V) wobei Ac die in Anspruch 1 genannte Bedeutung besitzt, erhalten werden. Die erfindurgsgemässen Verbindungen der Formel I können auf übliche Weise in ihre physiologisch verträglichen Säureadditionssalze überführt werden. Geeignete Säuren sind beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Methansulfon- säure, Essigsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Benzoesäure oder dergl. Die erfindungsgemäpüen Verbindurgen liegen in Form optisch aktiver Isomerer vor, die nach herkömmlichen Standardmethoden getrennt werden können. Die Verbindungen der allgemeinen Formel I, sowie deren Säureadditionssalze können sowohl enteral als auch parenteral angewandt werden. Die Anwendung erfolgt bevorzugt in Dosen von 5 - 50 mg. Die Wirkstoffe können in üblicher Form zur oralen Verabreichung konfektioniert werden, z.B. in Kapseln, in flüssiger Torm,als Tabletten, Dragees oder als Pulver. Durch Vermischen mit festen, pulverförmigen Trägerstoffen wie Lactose, Saccharose, Sorbit, Mannit, Kartoffel- oder Maisstärke, Cellulosederivaten oder Gelatine, gegebenenfalls unter Zusatz von Gleitmitteln wie z.B. Magnesium- oder Calciumstearat oder Polyethylenglykolen, können sie zu Drageekernen oder Tabletten verarbeitet werden. Als weitere Verabreichungsformen eignen sich Steckkapseln, z.B. aus Xartgelatine. Die Steckkapseln enthalten den YJirk- stoff vorzugsweise als Granulat, z.B. in luischung mit Füllstoffen wie Lactose, Saccharose, Mannit, Stärken, wie z.B. Kartoffelstärke, Maisstärke oder Amylopectin, Cellulosederivaten, oder mit Stoffen die zur Erzielung einer Depotwirkung angewendet werden. Injektionsflüssigkeiten können mit Hilfe von physiologisch verträglichen Hilfsstoffen als Lösungen hergestellt werden. Im folgenden wird die Erfindung anhand von Ausführungsbeispielen näher erläutert. Beispiel 1 1-(3'-Acetoxyphenyl)-2-aminoethanol-hydrochlorid a) Herstellung des Ausgangsproduktes 3'-Acetoxy-#-dibenzylamino-acetophenon-hydrochlorid Zu einer Suspension von 55.2 g (0.15 Mol) 3'-IIydroxy- #-dibenzylamino-acetophenon-hydrochlorid in 150 ml Eisessig werden unter Rühren bei 60 C innerhalb 0.5 h 53 ml (0.75 Mol) Acetylchlorid.zugetropft und bei gleicher-Temperatur noch 1 h gerührt. Anschlieend wird das Reaktionsgemisch zur Trockne eingeengt und der ölige Rückstand in ein Gemisch aus 230 ml konz. Ammoniak, 1 kg Eis und 600 ml Ether eingerührt. Die etherische Phase wird mit kaltem Wasser neutral gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach dem Verdampfen des Ethers wird der gelbe ,ölige Rückstand in 600 ml Methanol gelöst und mit konz. Salzsäure auf pH 2 eingestellt. Die saure Lösung wird auf ca. 300 ml eingeengt und das Produkt mit 1.5 L Ether zur Fällung gebracht. Farblose Kristalle. Ausbeute : 57.5 g (93.9 %) Rf 0.8 [Chloroform/Elethanol (9:1)] b) Erfindungsgemäpe Herstellung von 1-(3'-Acetoxyphenyl)-2-aminoethanol-hydrochlorid 42 g (0.1 Mol) 3'-Acetoxy-#-dibenzylamino-acetophenon- hyarochlorid werden in 600 ml Methanol bei Raumtemperatur und Normaldruck in Gegenwart von 12.6 g feuchter, 10proz. Palladiumkohle ca. 2.5 h bis zum Stillstand der Wasserstoffaufnahme hydriert.Anschlieend wird der Katalysator abgetrennt und das Lösungsmittel abdestilliert. Der Rückstand wird zunächst aus Methanol/Ether umgefällt und anschliessend aus Isopropanol kristallisiert. Farblose Kristalle vom Schmp. 119 - 121 C. Ausbeute : 17.7 g ( 76 % ) Rf 0.3 [Chloroform/Methanol/Wasser (59:33:8)] C10H14ClNO3 (231.1) Ber. C 51.83 E 6.09 N 6.o5 Gef. C 51.77 H 6.02 N 6.o5 cl.Gew. der freien Base : 195 ( massenspektrometrisch best;rrt)l) )Die Aufnahme der Massenspektren erfolgte mit dem Massnspektrometer Varian MAT 112 S mit Elektronensto -Ionisation Beispiel 2 1-(3'-Pivaloyloxyphenyl)-2-aminoethanol-hydrochlorid Eine auf -5 C abgekühlte Lösung von 27.2 g (0.1 Mol) 3'-Pivaloyloxy- - amino-acetophenon-hydrochlorid in 300 ml ethanol wird unter Rühren vorsichtig mit 8.4 g (0.22 Mol) Natriumborhydrid versetzt, sodat die Reaktionstemperatur nicht über 0 C ansteigt. Das Reaktionsgemisch wird bei OOC noch weitere 20 min gerührt und anschliessend vorsichtig mit 60 ml Eisessig zersetzt.Nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels wird der Rückstand mit 450 ml Wasser aufgenommen und unter Eiskühlung mit 60 ml konz. Ammoniak versetzt. Die freigesetzte Base wird in 450 ml Essigsäureethylester aufgenommen und mit kaltem Wasser neutral gewaschen. Die Lösung wird zur Trockne eingeengt, der farblos ölige Rückstand in Methanol aufgenommen und mit etherischer Salzsäure gefällt. Farblose Kristalle vom Schmp. 144-146 C (Methanol/Ether) Ausbeute : 17.7 g (65 %0) Rf 0.3 [Ohloroform/Methanol/Wasser (59:33:8)] C13H20ClNO3 (273.8) Ber. C 57.02 H 7.36 N 5.12 Gef. C 56.89 H 7,22 N 4.99 Mol.Gew. der freien Base : 237 (massenspektrometrisch bestimmt) Beispiel 3 1-(3'-Heptanoyloxyphenyl)-2-aminoethanol-hydrochlorid a) Herstellung des Ausgangsproduktes 3'-Heptanoyloxy-#-dibenzylamino-acetophenon-hydrochlorid Zu einer Suspension von 55.2 g (0.15 Mol) 3'-Hydroxy w-dibenzylamino-acetophenon-hydrochlorid in 49.) ml Trifluoressigsäure werden unter Rühren bei 650C innerhalb 1 h 69.7 ml (0.45 Mol) Heptanoylchlorid zugetropft und bei gleicher Temperatur noch 1 h gerührt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wird das Reaktionsgemisch auf 1 kg Eis gegossen, dann mit 250 ml konz. Ammoniak versetzt.und schlieRlich mit 1 L Essigsäureethylester ausgeschüttelt. Die organische Phase wird mit kaltem Wasser neutral gewaschen und über Natriumsulfat getrock- net. Wach dem Verdampfen des Lösungsmittels wird der ölige Rückstand in 400 ml Methanol gelöst und mit konz. Salzsäure auf pH 2 eingestellt. Die saure Lösung wird auf 300 ml eingeengt und das Produkt mit 1.7 L Ether zur Fällung gebracht. Farbloses, amorphes Pulver. Ausbeute : 63.4 g (88 %) Rf o.8 [Chloroform/Methanol (9:1)] b) Erfindungsgemässe Herstellung von l-(3' -Heptanoyloxyphenyl )-2-aminoethanol-hydrochlorid 48 g (0.1 Mol) 3'-Heptanoyloxy-W- dibenzylamino-acetophenon-hydrochlorid werden in 800 ml Methanol bei Raumtemperatur und Normaldruck in Gegenwart von 20 g feuchter1 10-proz. Palladiumkbhle ca 2.5 h , bis zum Stillstand der Wasserstoffaufnahme, hydriert. Anschliessend wird der Katalysator abgetrennt und das Lösungsmittel abdestilliert. Der Rückstand wird zunächst aus Methanol/Ether umgefällt und schlieplich aus Isopropanol kristallisiert. Blassgelbe Kristalle vom Schmp. 100-101 C Ausbeute : 14.6 g (43.8 %) Rf 0.3 [Chloroform/Methanol/Wasser (59:33:8) C15H24C1N03 (301.8) Ber. C 59.69 H 8.02 N 4.64 Gef. C 59.80 H 8.02 N 4.58 Mol.Gew. der freien Base : 265 (massenspektrometrisch bestimmt) Beispiel 4 1-[3'-(4'-MethylbenzoyloxY)phenyl]-2-aminoethanol-hyarochlorid a) Herstellung des Ausgangsproduktes 3'-(4'-Methylbenzoyloxy)- W-dibenzylamino-acetophenon hydrochlorid Zu einer Suspension von 55.2 g (0.15 Mol) 3'-Eydroxy- #-dibenzylamino-acetophenon-hydrochlorid in 49.3 ml Trifluoressigsäure werden unter Rühren bei 75 C innerhalb 1 hp 69.6 g (0.45 Mol) 4-Methylbenzoesäurechlorid zugetropft und bei gleicher Temperatur noch 1 h gerührt. ach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wird das Reaktionsgemisch auf 1 kg Eis gegossen, dann mit 200 ml konz. Ammoniak versetzt und schliesslich mit 1 L Essigsäureethylester ausgeschüttelt. Die organische Phase wird mit kaltem Wasser neutral gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet, liach dem Verdampfen des Lösungsmittels wird der feste Rückstand in 500 ml Methanol suspendiert und mit konz. - Salzsäure auf pH 2 eingestellt. Die saure Lösung wird auf ca. 300 ml eingeengt und das Produkt mit.l.5 L Ether zur Fällung gebracht.Farblpses amorphes Pulver. Schmp. 1400 C. Ausbeute : 59.8 g (82 %) Rf 0.8[Chloroform/Methanol (9:1)] b) Erfindungsgemässe Herstellung von 1-[3'-(4'-Methylbenzoyloxy)phenyl]-2-aminoethanol-hydrochlorid 48.6 g (0.1 Mol) 3'-(4'-Methylbenzoyloxy)- 4D -dibenzyl- amino-acetophenon-hydrochlorid werden in 1.5 L Methanol bei 40 C und Normaldruck in Gegenwart von 15 g feuchter, 10-proz. Palladiumkohle ca. 3 h, bis zum Stillstand der Wasserstoff- aufnahme, hydriert. Anschliessend wird der Katalysator abgetrennt und das Lösungsmittel abdestilliert. Der Rückstand wird aus Methanol/Ether umgefällt. Farblose Kristalle vom.Schmp. 165 - 167 C Ausbeute : 23.6 g ( 76.6 %) Rf 0.3 [Chloroform/Methanol/Wasser (59:33:8)] C16Hl8ClNO3 (307.8) Ber. C 62.43 H 5.89 N 4.55 Gef. C 62.37 H 5.82 N 4.48 Mol.Gew. der freien Base : 271 (massenspektrometrisch bestimmt) In analoger Weise zu den Beispielen 1 - 4 wurden weitere 1-(3'-Acyloxyphenyl)-2-aminoethanolek der allgemeinen Formel I hergestellt und in nachfolgender Tabelle mit physikalischen Kenndaten aufgeführt. Aus Gründen der Vollständigkeit werden in der Tabelle die in den Beispielen beschriebenen Verbindungen nochmals angegeben. In Tab. 2 werden nachsynthetisierte N-Acylderivate des Norfenefrins aufgeführt, die von den deutschen Anmeldungen 15 43 522, 15 93 828 und 15 93 834 beansprucht werden. Tab. 1 EMI12.1 EMI12.2 <tb> Mindestlöslich <SEP> No. <SEP> Ao <SEP> X <SEP> Schmp.( C) <SEP> keit <SEP> in <SEP> Wasser(%) <tb> 1 <SEP> CH3CO <SEP> Cl <SEP> 119bis121 <SEP> (a) <SEP> 50 <tb> 2 <SEP> CH3CH2CO <SEP> Cl <SEP> 96 <SEP> " <SEP> 99 <SEP> (b) <SEP> 50 <tb> 3 <SEP> CH3(CH2)2CO <SEP> Cl <SEP> 100 <SEP> " <SEP> 101 <SEP> (b) <SEP> 50 <tb> 4 <SEP> (CH3)2CHCO <SEP> Cl <SEP> 92 <SEP> " <SEP> 94 <SEP> (b) <SEP> 50 <tb> 5 <SEP> CH3(CH2)3CO <SEP> Cl <SEP> 98 <SEP> " <SEP> 99 <SEP> b) <SEP> 50 <tb> 6 <SEP> (CH3)2CHCH2CO <SEP> Cl <SEP> 100 <SEP> " <SEP> 101 <SEP> (b) <SEP> 50 <tb> 7 <SEP> (CH3)3CCO <SEP> Cl <SEP> 144 <SEP> " <SEP> 146 <SEP> (b) <SEP> 50 <tb> 8 <SEP> CH3(CH2)4CO <SEP> Cl <SEP> 103 <SEP> " <SEP> 105 <SEP> (b) <SEP> 50 <tb> 9 <SEP> (CH3)2CHCH2H2CO <SEP> Cl <SEP> 96 <SEP> " <SEP> 99 <SEP> (b) <SEP> 50 <tb> 10 <SEP> (CH3CH2)2CHCO <SEP> CH3SO3 <SEP> 120 <SEP> " <SEP> 121 <SEP> (b) <SEP> 50 <tb> 11 <SEP> (CH3)3CCH2CO <SEP> Cl <SEP> 130 <SEP> " <SEP> 135 <SEP> (b) <SEP> 50 <tb> 12 <SEP> CH3(CH)5OO <SEP> Cl <SEP> 100 <SEP> " <SEP> 101 <SEP> (a) <SEP> 50 <tb> 13 <SEP> CH3CH2CH2C(CH3CH2)2CO <SEP> CH3SO3 <SEP> 122 <SEP> " <SEP> 123 <SEP> (b) <SEP> 50 <tb> 14 <SEP> CH3(CH2)10CO <SEP> Cl <SEP> 107 <SEP> " <SEP> 109 <SEP> (a) <SEP> 50 <tb> 15 <SEP> C6H5CH2CO <SEP> Cl <SEP> 145 <SEP> " <SEP> 149 <SEP> (b) <SEP> 50 <tb> 16 <SEP> C6H5(H3)CHCO <SEP> CH3SO3 <SEP> 135 <SEP> " <SEP> 137 <SEP> (b) <SEP> 50 <tb> 17 <SEP> C6H5(CH3CH2)CHCO <SEP> Cl <SEP> 94 <SEP> " <SEP> 97 <SEP> (b) <SEP> 20 <tb> 18 <SEP> C6H5CO <SEP> Cl <SEP> 128 <SEP> " <SEP> 132 <SEP> (b) <SEP> 50 <tb> 19 <SEP> 2-CH3C6H4CO <SEP> Cl <SEP> 92 <SEP> " <SEP> 94 <SEP> (b) <SEP> 50 <tb> 20 <SEP> 4-CH3C6H4CO <SEP> Cl <SEP> 165 <SEP> " <SEP> 167 <SEP> (b) <SEP> 50 <tb> Kristalle aus a = Isopropanol b = Methanol/Ether Tab. 2 Bekannte N-Acylderivate des Norfenefrins EMI13.1 EMI13.2 <tb> <SEP> Mindest <tb> <SEP> löslich <tb> <SEP> keit <SEP> in <tb> <SEP> No. <SEP> RÚ <SEP> Rê <SEP> R <SEP> Schmp. <SEP> ( C) <SEP> Wasser(%) <tb> 21 <SEP> H <SEP> H <SEP> CH3CO <SEP> 115bis116 <SEP> (a) <SEP> 10 <tb> <SEP> 118 <SEP> " <SEP> 119 <SEP> (DE-PS <SEP> 15 <SEP> 43 <SEP> 522) <tb> 22 <SEP> H <SEP> CH3CO <SEP> CH3CO <SEP> 107 <SEP> " <SEP> 109 <SEP> (c) <SEP> 1.2 <tb> <SEP> 107 <SEP> " <SEP> 108 <SEP> (DE-OS <SEP> 15 <SEP> 93 <SEP> 934) <tb> 23 <SEP> H <SEP> H <SEP> (CH3)3CCO <SEP> 120 <SEP> " <SEP> 122 <SEP> (c) <SEP> 1 <tb> <SEP> 155 <SEP> " <SEP> 157 <SEP> (DE-OS <SEP> 15 <SEP> 43 <SEP> 522) <tb> 24 <SEP> H <SEP> (CH3)3CCO <SEP> (CH3)3CCO <SEP> 155 <SEP> " <SEP> 157 <SEP> (c) <SEP> 0.01 <tb> 25 <SEP> (CH3)3CCO <SEP> (CH3)3CCO <SEP> (CH3)3CCO <SEP> 84 <SEP> " <SEP> 86 <SEP> (d) <SEP> 0.01 <tb> Kristalle aus a = Isopropanol c = Essigester d = Petrolether Beispiel 8 Pharmakologische Testung 1. Blutdrucksteigernde Wirkung nach intraduodenaler Applikation An 2-4 kg schweren, männlichen und weiblichen, narkotisierten Katzen [Chloralose (70 mg/kg) und Urethan 25 proz. (200 mg/kg)i.p.] wurden die Substanzen in wässriger Lösung intraduodenal appliziert. Der Anstieg des systolischen und des diastolischen Blutdruckes wird in Prozenten des Ausgangswertes angegeben. N bedeutet Anzahl der Versuchstiere pro Versuch. Tab. 3 EMI14.1 <tb> Verbindung <SEP> N <SEP> Dosis <SEP> Systol. <SEP> Diastol. <tb> <SEP> Dosis <SEP> Systolis <SEP> Diastolis <tb> <SEP> mg/kd <SEP> Blutdruck <SEP> Blutdruck <tb> <SEP> 8 <SEP> 3 <SEP> 25#9 <SEP> <SEP> 18#6 <tb> Norfenefrin <SEP> 8 <SEP> 10 <SEP> 34+ <SEP> 7 <SEP> 25+ <SEP> 5 <tb> <SEP> 6 <SEP> 30 <SEP> 41+ <SEP> 7 <SEP> 37+ <SEP> 9 <tb> <SEP> 6 <SEP> 1 <SEP> 27+10 <SEP> 20#10 <SEP> <tb> <SEP> 1 <SEP> 6 <SEP> 3 <SEP> 35+ <SEP> 8 <SEP> 29+ <SEP> 6 <tb> <SEP> 6 <SEP> - <SEP> 10 <SEP> 59+ <SEP> 6 <SEP> 48+ <SEP> 8 <tb> <SEP> 5 <SEP> 0.3 <SEP> 20+10 <SEP> 19+11 <tb> <SEP> 5 <SEP> 6 <SEP> 1 <SEP> 33+ <SEP> 7 <SEP> 31+ <SEP> 8 <tb> <SEP> 6 <SEP> 3 <SEP> 42+10 <SEP> 29+ <SEP> 8 <tb> <SEP> 7 <SEP> 1 <SEP> 17+ <SEP> 7 <SEP> 17+ <SEP> 6 <tb> <SEP> 7 <SEP> 7 <SEP> 3 <SEP> 37+ <SEP> 6 <SEP> 29+ <SEP> 5 <tb> <SEP> 7 <SEP> 10 <SEP> 79+ <SEP> 8 <SEP> 74+13 <SEP> <tb> <SEP> 6 <SEP> # <SEP> <SEP> 1 <SEP> 25+ <SEP> 5 <SEP> 19+ <SEP> 3 <tb> <SEP> 10 <SEP> 6 <SEP> 3 <SEP> 48+11 <SEP> 48+11 <tb> <SEP> 6 <SEP> 10 <SEP> 85+11 <SEP> 89+14 <tb> <SEP> 6 <SEP> 1 <SEP> 21+ <SEP> 8 <SEP> 17+ <SEP> 7 <tb> <SEP> 12 <SEP> 6 <SEP> 3 <SEP> 70+14 <SEP> 65+17 <tb> <SEP> 6 <SEP> 10 <SEP> 61+10 <SEP> 51+11 <tb> <SEP> 7 <SEP> 7 <SEP> 1 <SEP> 23+ <SEP> 6 <SEP> 16+ <SEP> 4 <tb> <SEP> 14 <SEP> # <SEP> 7 <SEP> 3 <SEP> 39+ <SEP> 9 <SEP> 25+ <SEP> 8 <tb> <SEP> 6 <SEP> 10 <SEP> 87+15 <SEP> 90+25 <tb> <SEP> 7 <SEP> 1 <SEP> 24+ <SEP> 3 <SEP> # <SEP> 20+ <SEP> 4 <tb> <SEP> 15 <SEP> # <SEP> 6 <SEP> 3 <SEP> 50+11 <SEP> 36+11 <tb> <SEP> 5 <SEP> 10 <SEP> 88#15 <SEP> <SEP> 81#15 <tb> <SEP> 6 <SEP> 'i <SEP> <SEP> 1 <SEP> 20+ <SEP> 7 <SEP> 10+ <SEP> 3 <tb> <SEP> 16 <SEP> 6 <SEP> ! <SEP> 3 <SEP> 38+12 <SEP> 31+ <SEP> 8 <tb> <SEP> 6 <SEP> 10 <SEP> 63#9 <SEP> <SEP> 55#13 <tb> <SEP> 7 <SEP> 1 <SEP> 29+ <SEP> 7 <SEP> 25+ <SEP> 7 <tb> <SEP> 17 <SEP> 6 <SEP> 3 <SEP> 42+ <SEP> 9 <SEP> 31+ <SEP> 6 <tb> <SEP> 6 <SEP> 10 <SEP> 47+10 <SEP> 38+ <SEP> 6 <tb> <SEP> 6 <SEP> 1 <SEP> 17#5 <SEP> <SEP> 15#7 <tb> <SEP> 19 <SEP> 7 <SEP> 3 <SEP> 26#7 <SEP> <SEP> 21#6 <tb> <SEP> 7 <SEP> 10 <SEP> <RTI ID=14.21> 37#7 <SEP> <SEP> 32#11 <tb> <SEP> 6 <SEP> 0.3 <SEP> 20#10 <SEP> <SEP> 17#10 <tb> <SEP> 20 <SEP> 6 <SEP> 1 <SEP> 28#6 <SEP> <SEP> 26#6 <tb> <SEP> 7 <SEP> 3 <SEP> 122#25 <SEP> <SEP> 100#24 <tb> Pate ntansprüche 1. 1-(3'-Acyloxyphenyl)-2-aminoethanole der allgemeinen Formel I EMI15.1 in der Ac den Acylrest einer geradkettigen oder verzweigten Fettsäure mit bis zu 12 Kohlenstoffatomen darstellt, ein Benzoylrest sein kann, der gegebenenfalls eine Methylgruppe trägt, oder ein a-Phenylalkanoylrest ist, dessen Alkylgruppe bis zu drei Kohlenstoffatome enthalten kann, und deren physiologisch verträgliche Säureadditionssalze. 2. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen nach Anspruch 1 dadurch gekennzeichnet, dak man in an sich bekannter Weise a) eine Verbindung der allgemeinen Formel II EMI15.2 in der Ac die in Anspruch 1 gegebene Bedeutung besitzt, in einem Lösungsmittel unter Verwendung von Palladiumkohle hydrogenolytisch entbenzyliert und zum Alkohol reduziert,oder b) eine Verbindung der allgemeinen Formel III EMI15.3 in der Ac die in Anspruch 1 gegebene Bedeutung besitzt, in einem Lösungsmittel unter Verwendung von Natriumborhydrid zum Alkohol reduziert. 3. Arzneimittel, enthaltend eine Verbindung gemäss Anspruch 1.

Claims: Tab. 3 Forts. Verbindung N Dosis Systol. Diastol. mg/kg Blutdruck Blutdruck N-Acylderivate EMI16.1 <tb> 21 <SEP> 6 <SEP> 30 <SEP> 7 <SEP> + <SEP> 3 <SEP> # <SEP> 5 <SEP> + <SEP> 2 <tb> 23 <SEP> 6 <SEP> 30 <SEP> 7 <SEP> # <SEP> 3 <SEP> 7 <SEP> # <SEP> 3 <SEP> <tb> 24 <SEP> 6 <SEP> 30 <SEP> 0 <SEP> 0 <tb> 25 <SEP> 6 <SEP> 30 <SEP> 0 <SEP> 0 <tb> 2. Blutdrucksteigernde Wirkung nach intravenöser Applikation An 2-4 kg schweren, männlichen und weiblichen, narkoti sierten Katzen [Ohloralose (70 mg/kg) und Urethan 25 proz. (200 mg/kg)i.p.] wurden die Substanzen in wässriger Lösung intravenös appliziert. Der Anstieg des systolischen und des diastolischen Blutdruckes wird in Prozenten des Aus gangswertes angegeben. N bedeutet Anzahl der Versuchstiere pro Versuch. Die Wirkungsdauer ist in Minuten angegeben. Tab.4 EMI16.2 <tb> Verbindung <SEP> N <SEP> Dosis <SEP> Systol. <SEP> biastol. <SEP> Wirknngs <tb> <SEP> mg/kg <SEP> Blutdruck <SEP> Blutdruck <SEP> dauer <tb> <SEP> 6 <SEP> 0.01 <SEP> 9+ <SEP> 3 <SEP> 1 <SEP> <SEP> 5+ <SEP> 3 <SEP> 9+ <SEP> 2 <tb> Norfenefrin <SEP> 6 <SEP> 0.03 <SEP> 44#9 <SEP> <SEP> 39#7 <SEP> <SEP> 19#9 <tb> <SEP> 6 <SEP> 0.10 <SEP> 88+20 <SEP> # <SEP> 78+21 <SEP> 24+ <SEP> 5 <tb> <SEP> 1 <SEP> 6 <SEP> 0.10 <SEP> 57+13 <SEP> 48+12 <SEP> 28+ <SEP> 4 <tb> <SEP> 7 <SEP> 6 <SEP> 0.10 <SEP> 72#21 <SEP> <SEP> 60#16 <SEP> <SEP> 35#7 <tb> <SEP> 12 <SEP> 6 <SEP> 0.10 <SEP> <RTI ID=16.16> 54#7 <SEP> <SEP> 41#7 <SEP> <SEP> 30#6 <tb> <SEP> 14 <SEP> 6 <SEP> # <SEP> 0.10 <SEP> 37+10 <SEP> 32+10 <SEP> 33+ <SEP> 7 <tb> <SEP> 19 <SEP> 6 <SEP> 0.10 <SEP> 36#6 <SEP> <SEP> 36#6 <SEP> <SEP> 27#7 <tb> <SEP> 20 <SEP> ! <SEP> 8 <SEP> 0.10 <SEP> # <SEP> 21+ <SEP> 6 <SEP> 15+ <SEP> 5 <SEP> 27+ <SEP> 8 <tb> N-Acylderivate l EMI16.3 <tb> 21 <SEP> 6 <SEP> 0.20 <SEP> 0 <SEP> 0 <SEP> 0 <tb> <SEP> 6 <SEP> 1.00 <SEP> 0 <SEP> 0 <SEP> 0 <tb> <SEP> 6 <SEP> 0.30 <SEP> 0 <SEP> 0 <SEP> 0 <tb> 23 <tb> <SEP> 6 <SEP> 1.00 <SEP> O <SEP> 0 <SEP> 0 <SEP> 0 <tb> Patentanpruch Verfahren zur Herstellung von 1-(3'-Acyloxyphenyl)-2-minoethanole der allgemeinen Formel I EMI17.1 in der Ac den Acylrest einer geradkettigen oder verzweigten Fettäsure mit bis zu 12 Kohlenstoffatomen darstellt, ein Benzoylrest sein kann, der gegebenenfalls eine Methylgruppe trägt, oder ein Ab-Phenylalkanoylrest ist, dessen Alkylgruppe bis zu drei Kohlenstoffatome enthalten kann, und deren physiologisch verträgliche Säureadditionssalze, dadurch g e k e n n z e i c hn e t , dass man in an sich bekannter Weise a) eine Verbindung der allgemeinen Formel II EMI17.2 in der Ac die im Oberbegriff gegebene Bedeutung besitzt, in einem Lösungsmittel unter Verwendung von Palladiumkohle hydrogenoyltisch entbenzyliert und zum Alkohol reduziert, oder b) eine Verbindung der allgemeinen Formel I-II EMI17.3 in der Ac die im Oberbegriff gegebene Bedeutung besitzt, in einem Lösungsmittel -unter Verwendung von Natriumborhydrid zum Alkohol reduziert.

Inventors: EISENBURGER, ROLF, DR., GRILL, HELMUT, DR., HAMPEL, HANS, DR., HENSCHLER, DIETRICH, DR., WAGNER, JOSEF, DR.
Applicants: KLINGE PHARMA GMBH
Application year: 1980
Main classification: C07C93
IPC codes: A61K31, C07C219