N-MONOHYDROXYPROPYLAMIDES, N-DIHYDROXYPROPYLAMIDES AND THEIR ACETONOIDES OF ALL-E AND 13-Z RETINOIC ACID, PROCESS FOR THEIR PREPARATION AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS CONTAINING THEM

Abstract: 1. N-monohydroxypropylamides and N-dihydroxypropylamides of all-E-retinic acid and 13-Z-retinic acid, of the formulae I and II see diagramm : EP0009776,P7,F1 see diagramm : EP0009776,P8,F2 where X and Y are hydrogen or hydroxyl, but an least one is hydroxyl, or X and Y together with the carbon atoms linking them form a 2,2-dimethyl-1,3-dioxolane ring, and the acetonoids of such N-dihydroxypropylamides.

Description: N-hydroxypropylamide der all-E- und 13-Z-Retinsäure, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Mittel Die vorliegende Erfindung betrifft neue N-Hydroxypropylamide der all-E- und 13-Z-Retinsäure der allgemeinen Formel 1 und II, in denen EMI1.1 X und Y ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxygruppe darstellen und wenigstens einer der Reste X und Y eine Hy- droxygruppe bedeuten oder X und Y bilden zusammen mit den sie verbindenden Kohlenstoffatomen einen 2,2-Dimethyl-1,)- dioxolanring, die Herstellung dieser Verbindungen, diese enthaltende pharmazeutische Zubereitungen und ihre Verwendung als Arzneimittel. Aus der DE-OS 21 02 586 ist bekannt, dass Retinsäureamide, die am Amidstickstoff beispielsweise durch Alkoxy- oder Alkylamino-substituierte Alkylreste oder eine Hydroxyniederalkylgruppe, eine Phenyl- oder Benzylgruppe als Substituenten aufweisen, pharmakologische Wirkungen zeigen. Für diese Verbindungen wird beschrieben, dass sie zur topischen und systemischen Therapie von Karzinomen und Praekanzerosen sowie zur topischen und systemischen Prophylaxe von Karzinomen verwendet werden können. Sie lassen sich auch zur Therapie von Akne, Psoriasis und anaeren mit verstärkter oder pathologisch veränderter Verhornung einhergehenden dermatologischen Affektionen sowie bei Ekzemen und bei Affektionen der Schleimhäute verwenden. In der DE-OS 21 02 586 werden u.a. beispielsweise als Einzelverbindungen Retinsäure-N-ethylamid und Retinsäure-N-(sshydroxy)-ethylamid beschrieben. Es wurde nun gefunden, dass die Verbindungen der Formel I und II besonders wertvolle pharmakologische Eigenschaften aufeisen. Die erfindungsgemässen Verbindungen werden in an sich üblicher Weise hergestellt durch Umsetzung eines funktionellen Derivats der all-E- oder 13-Z-Retinsäure mit einem Amin der allgemeinen Formel III EMI2.1 in der X und Y die für Formel I und II angegebenen Bedeu- tungen haben und die vorhandenen Hydroxygruppen zweck mässigerweise mit einer Schutzgruppe versehen sind, die anschliessend in üblicher Weise durch saure Hydrolyse abgespalten wird. Als funktionelle Derivate der all-E- bzw. 13-Z-Retinsäure werden insbesondere die Säurehalogenide, vorzugsweise die Säurechloride, sowie die Ester von all-E- und 13-Z-Retinsäure, beispielsweise die Methyl- oder Phenylester verwendet. Das 2- und 3-Hydroxy-propylamin-1 setzt man bevorzugt in Form der Tetrahydropyranyl-ether (IV, V), das 2,3-Dihydroxypropylamin-1 zweckmässigerweise in Form des Acetonids VI ein. EMI3.1 Die Umsetzung wird vorzugsweise in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie einem Dialkylether, einem gesättigten cyclischen Äther oder einem chlorierten aliphatschen Kohlenwasserstoff, beispielsweise Diethylether, Tetrahydrofuran oder Methylenchlorid5 oder in Gemischen dieser Lösungsmittel bei Temperaturen von -20!C bis 40 C, bevorzugt von -20 bis 0 C, durchgeführt. Zweckmässigerweise arbeitet man unter Ausschluss von Sauerstoff und Feuchtigkeit, z.B. unter Stickstoff als Inertgas. Es ist zweckmässig, den bei der Reaktion eines Säurechlorids entstehenden Chlorwasserstoff mit einem HCl-Acceptor abzufangen. Dazu werden tertiäre Amine, wie Triäthylamin oder bevorzugt Pyridin, verwendet. Die Abspaltung der Schutzgruppen erfolgt in an sich üblicher Weise, beispielsweise in schwefelsaurer Lösung, zweck iflässig in einem wässrigen Tetrahydrofuran/Methanol-Gemisch bei einem pH-Wert von 1 bis 2 und bei Temperaturen von 30 bis 500C. Die Aufarbeitung des Endprodukts erfolgt in an sich üblicher Weise; vorteilhaft beispielsweise säulenchromato graph-ch an Aluminiumoxid oder Kieselgel oder durch Um- kristallisation. Die e=findungsgemässen Verbindungen sind in ihrer biologi- schen aktivität den bekannten Retinsäureamiden der DE-OS 21 02 586 in etwa vergleichbar. Beispielsweise heber sowohl Retinsäure-N-(ss-hydroxy)-ethylamid als auch die erfindungsgemässen Retinoide die durch Vitamin A-Hypovitaminoae indizierte Keratinisierung von Hamster-Tracheen-Gewebe noch in 10-8 molarer Lösung vollständig auf. Die Methodik hierzu kann C-.R. CLAMON et al Nature 250, 64 - 66 (1974) oder M.B. SPORN et al Nature 253, 47 - 50 (1975) entnommen wer- den. Die Keratinisierung wird als praekanzerotischer Prozes anges enden. Die tummorhemmende Wirkung der erfindungsgemässen Verbindungen ist signifikant. Man beobachtet eine Wachstumkontrolle bei zur vitro kultivierten Zellen, die beispielsweise nach der Methodik, wie sie von R. Lotan et al. im journal of the National Cancer Institute 60 (1978) Seiten 1035-1041 beschrieben wird, nachgewiesen werden kann. Die erfindungsgemässen Verbindungen inhibieren die Proliferation von spontan chemisch oder durch Viren transformierter Zellen in Gewebekultur, vorzugsweise verwendet man die S 91 Melanoma zellinie. Die praktische Nützlichkeit von Retinoiden bei der Krebs- prophylaxe und Therapie hängt jedoch keineswegs nur von der biologischen Aktivität ab. Entscheidend sind vielmehr ausserdem Toxizität und Pharmakokinetik der einzelnen Wirkstoffe in vivo. Beispielsweise kann es für die Anwendung eines Retinoids nachteilig sein, wenn dieses in bestimmten Organen im Verlaufe der Behandlung in so hoher Konzen- tration gespeichert wird, dass toxische Nebenwirkungen auf treten. Andererseits kann die Konzentration eines Retionoids oder seiner aktiven Metaboliten in bestimmten von Praekanzerosen oder Karzinomen befallenen Organen so gering sein, dass die erwünschte Heilwirkung dort nicht eintritt. Die erfindzngsgemcssen Verbindungen I und II sind in diesen Punkten sowohl dem Retinsäur-N-(ss-hydroxy)-ethylamid als auch den isomeren Retinsäure-N-hydroxybutylamiden, wie dem Retinsäure-N-(3,4-dihydroxy)-n-butylamid und dem -(3hydroxy)- und -(4-hydroxy)-n-butylamid, eindeutig und in nicht vorhersehbarer Weise überlegen, d.h. dass sie eine wesentlich grössere therapeutische Breite aufweisen. Als bevorzugte Retinsäure-N-hydroxypropyl-amide sind die Dihydroxy-Verbindungen der Formel I (X = Y = OH) und II (X = Y = OH) sowie ihre Acetonide zu nennen. Die erfindungsgemässen Verbindungen können aufgrund der genannten pharmakologischen Eigenschaften bei der topischen und systemischen Therapie und Prophylaxe von Praekanzerosen und Karzinomen der Haut, Schleimhäute und inneren Organe sowie bei der topischen und systemischen Therapie von Akne, Psoriasls und anderen mit pathologisch veränderter Verhornung einhergehenden dermatologischen Erkrankungen verwen det werden. Ein bevorzugtes Indikationsgebiet ist die prophylaktische und therapeutische Behandlung von Praekanzerosen und Tumoren der Blase, der Brustdrüse, der Haut und der Schleimhäute. Dementsprechend sind ein weiterer Gegenstand der Erfindung pharmazeutische Mittel, die eine Verbindung der Formel I oder II als Wirkstorf neben pharmazeutisch ueblichen Trägerstoffen oder Verdünnungsmitteln und gegebenenfalls üb lichen pharmazeutisch-technischen Hilfsstoffen enthalten, und die Verwendung einer Verbindung der Formel I oder II zur Herstellung eines Arzneimittels. Zur vorliegenden Erfindung gehört auch die Herstellung der therapeutischen Mittel oder Zubereitungen, die mit üblichen Trägerstoffen oder Verdünnungsmitteln und gegebenenfalls üblichen pharmazeutisch-technischen Hlfsstoffen entsprechend der gewünschten Applikationsart mit einer zur Anwendung geeigneten Dosierung in an sich üblicher Weise, insbesondere durch Vermischen erfolgt. Die therapeutischen Mittel enthalten die erfindungsgemäss zu verwendenden Verbindungen bei lokaler Anwendung in 0,001 bis 1,0 finger Konzentration, bevorzugt in 0,01 bis 0,1 dièr Konzentration, und bei systemischer Anwendung vor zugsweise in einer Einzeldosis von 0,1 bis 5 mg. Dabei kommen als Tragesdosen 5 bis 100 mg in Betracht, wobei die Dosierungen je nach Art und Schwere der Erkrankung, der Zubereitung und der Applikation variieren können. Es wurden die üblichen galenischen Zubereitungen verwen det, für die orale Applikation sind beispielsweise Tabletten, Filmtabletten, Dragees, Kapseln, Pillen, Pulver, Granulate, Lösungen oder Suspensionen. Für die äusserliche Anwendung kommen insbesondere Pasten, Salben, Gele, Cremes, Lotionen, Puder, Lösungen oder Emulsionen und Sprays in Betracht. Die erfindungsgemässen Mittel gelangen insbesondere zur innerlichen und äusserlichen Anwendung. Sie werden vorzugsweise oral oder lokal appliziert. Üblicherweise verwendete pharmazeutisch-technische Hilfsstoffe sind beispielsweise für die lokale Anwendung Alkoholme, wie Isopropanol, oxäthyliertes Ricinusöl oder ox äthyliertes hydriertes RicinusölX PolyacrylsSure, Glye rinmonostearat, Paraffinöl, Vaseline, Wollfett, Polyäthylenglykol 400, Polyäthylenglykol 400-Stearat sowie äthoxylierter Fettalkohol, für die systemische Anwendung Saccharose, Milchzucker, Propylenglykol und Äthanol, Stärke, Talkum, Polyvinylpyrrolidon. Weitere übliche Zusatze sind beispielsweise Konservierungs mittel, Antioxydatien, geschmackverbessernde Zusätze, Stabilisierungsmittel, Emulgiermittel, gleitmittel, Netzmittel usw. Voraussetzung ist, dass alle bei der Herstellung pharmazeutischer Zubereitungen verwendeten Stoffe untoxisch und mit den verwendeten Wirkstoffen verträglich sind (vgl. L.G. Goodman, A. Gilman, The Pharmacological masis of Therapeutics) Die (Isomeren)-Reinheit der hergestellten erfindungsge- mässen Verbindungen lässt sich HPLC-analytisch bestimmen und liegt in der Regel > 96 %. Die Strukturanordnung basiert auf der H-NMR-Spektroskopie. Beispiel 1 N-formyl-3-hydroxy-propylamin-1: 60,5 Gewichtsteile Ameisensäure-methylester werden innerhalb von 5 min unter Rühren und Kühlung mit einem Wasserbad zu 75,1 Gewichtsteilen 3-Hydroxy-propylamin-1 getropft. Die Temperatur steigt dabei auf ca. 70 C an. Anschliessend wird 1 h bei 800C gerührt. Bei der anschliessenden Destillation erhält man 75,5 Gewichtsteile N-Formyl-3-hydroxypropyl-amin-l, Kp0,02 134 - 137 C. 2- ( 3-N-Formylamino-propoxy ) - tetrahydro-2H-pyran: Zu einer Lösung von 103,0 Gewichtsteilen N-Formyl-3- hydroxy-propylamin-1 in 220 Raumteilen Diethylether und 220 Raumteilen Methylenchlorid gibt man 171,7 Gewichstei le 3 3,4-Dihydro-2H-pyran und leitet in diese Lösung bei Raumtemperatur 2 min lang gasförmigen Chlorwasserstoff ein. Die Mischung wird 1 h auf Rückflusstemperaturen erhitzt, auf Raumtemperatur abgekühlt und mit 450 Raumteilen 5 gew. wässriger Natrium-bic2rbonatlösung versetzt. Nach üblicher Aufarbeitung der organischen Phase erhält man 135 Gewichtsteile 2-(3-Formylamino-propoxy)-tetrahydro-2H-pyran, Kp0,01 122 C. 2-(3-Amino-propoxy)-tetrahydro-2-H-pyran: 187,2 Gewichteile 2-(3-N-Formylamino-propoxy)-tetrahydro-2H-pyran werden mit 132 Gewichtsteilen 85 proz. Kaliumhydroxid und 850 Raumteilen Ethanol versetzt und 30 min lang auf Rückflusstemperatur erhitzt. Man kühlt ab, gibt 650 Raumteile Wasser zu und extrahiert viermal mit je 500 Raumteilen Diethylether. Die Etherlösung wird mit Wasser gewaschen und über Kaliumcarbonat getrocknet und wie üblich aufgearbeitet. Durch fraktionierende Destillation erhält man 119 Gewichtsteile 2-(3-Aminopropoxy)-tetr2hydro- 2H-pyran, Kp12 104 - 1060C, Gehalt nach gaschromatographischer Analyse 92 . Retinsäure-N-3-(2-tetrahydro-2X-pyr2nyloxy-)-n-propyl2mid; Man suspendiert 120 Gewichtsteile all-E-Retinsäure in 1600 Raumteilen Diethylether und versetzt mit 34 Raumteilen Pyridin. Bei -50C wird eine Lösung von 32,5 Raumteilen Thionylchlorid in 200 Raumteilen Diethylether zugetropft und noch 2 h im Eisbad nachgerührt. Man saugt unter Aus schluss von Sauerstoff und Feuchtigkeit ab, wäscht das Kristallisat (Pyridinium-hydrochlorid) mit 200 Raumteilen Diethylether und lässt das eisgekühlte Filtrat so in eine Lösung von 69,2 Gewichtsteilen 2-(3-Amino-propoxy)-tetra- hydro-2H-pyran und 34 Raumteilen Pyridin in 300 Raumteilen Diethylether einfliessen, dass die Temperatur -200C nicht überschreitet. Die Mischung wird 2 h ohne Xühlung n2chge- rührt. Man lässt dann absetzen, dekantiert die Uberstehende Lösung ab, kocht den Rückstand 10 min lang in 500 Raumteilen Diisopropylether auf, lässt wiederum absetzen und dekantiert erneut. Ether- und Diisopropyletherphase werden vereinigt, zweimal mit kalter 2,5 proz. Natriumbicarbonat Lösung gewaschen und wie üblich aufgearbeitet. Man erhält 117;9 Gewichtsteile rohes Retinsäure-N-3-(2-tetrahydro-25- pyranyloxy)-n-propylamid, das bei -100C aus 350 Raumteilen Diisopropylether umkristallisiert wird: 9252 Gewichtsteile, Fp. 73 - 740C. all-E-Retinsäure-N-(3-hhydroxy)-propylamid: 82,2 Gewichsteile Retinsäure-N-3-(2-tetrahydro-2H-pyranyl oxy)-n-propylamid werden in 1000 Raumteilen 80 proz. wäss rigem Tetrahydrofuran und 100 Raumteilen Methanol gelöst, mit 10 Raumteilen 65 proz. Schwefelsäure auf pH 2 gestell und 30 min bei 45 C gerührt. Zur Aufarbeitung gibt man 800 Gewichtsteile Eis zu und extrahiert viermal mit je 200 Raumteilen ethylenchlorid, wäscht die organische Phase mit 500 Raumteilen kalter 2,5 proz. Natrium-bicarbonat- lösung, arbeitet wie üblich auf und erhält 102 Gewichtsteile Rohproaukt, die bei OOC aus 3 1 Diisopropylether umkristallisiert werden: 55 Gewichtsteile Retinsäure-N-(3- hydroxy)-propylamid, Fp. 109 - 110 C. Beispiel 2 13-Z-Retinsäure-N-3-(2-tetrahydro-2H-pyranyloxy)-propylamid: Wie in Beispiel 1 angegeben, werden 60 Gewichtsteile 13-Z Retinsäure in das Säurechlorid übergeführt und mit 34,6 Gewichtsteilen 2-(3-Aminopropoxy)-tetrahydro-2H-pyran umgesetzt. Man erhält 60 > 6 Gewichtsteile Rohprodukt, das an 800 Gewichtsteilen basischem Aluminiumoxid chromatographiert wird (Akt. Stufe III, Diisopropylether). Das Ein engen der nach GC-Analyse reinen Fraktionen liefert 48 Gewichtsteile 13-Z-Retinsäure-N-3-(2-tetrahydro-2H-pyranyl oxy)-propylamid als gelb es Ö1, dessen Struktur bzw. Xonfi- guration H-NMR-spektroskopisch sichergestellt wurde. Charakteristisch sind beispielsweise die chemischen Verschiebungen der C20-Methylgruppe (2,0 ppm) und des C14- Vinylprotons (5,45 ppm) im Vergleich zu den entsprechenden Signalen der all-E-Verbindung (2,3 ppm bzw. 5,65 ppm). 13-Z-Retinsäure-N-(3-hydroxy)-propylamid: Nach der in Beispiel 1 für die all-E-Verbindung angegebenen Vorschrift werden 40 Gewichtsteile 13-Z-Retinsäure-N-3- (2-tetrahydro-2H-pyranyloxy)-propylamid der säurekatalysierten Hydrolyse unterworfen. Das Rohprodukt wird an 900 Gewichtsteilen Kieselgel chromatographiert (Diiso propylether-Essigester): 29 Gewichtsteile 13-Z-Retinsäure N-(3-hydroxy)-propylamid, gelbes öl. Struktur bzw. Konfigu ration werden durch die H-NMR-Analyse bestätigt: C20 - Methylprotonen 2,0 ppm, C14-Vinylproton 5,45 ppm. Beispiel 3 dr ( 2-Tet rahy dro- 2H-pyranyloxy )-prop ionit ril: 71,1 Gewichtsteile Acetaldehyd-cyanhydrin werden in 200 Raumteilen Methylenchlorid gelöst, mit 0,2 Raumteilen conc. wässriger Salzsäure und 168 Gewichtsteilen Dihydropyran versetzt (Temperaturanstieg bis 50 C) und anschlie ssend 3 h bei 250C gerührt. Zu dieser Lösung gibt man 1000 Raumteile 5 gew.%iger Sodalosung und extrahiert dreimal mit je 300 Raumteilen Methy- lenchlorid. Man arbeitet wie üblich auf und rektifiziert den Rückstana bei Kp0,3 40 - 490C, 138 Gewichtsteile oL-(2- Tetrahydro-2H-pyranyloxy)-propionitril; nach GC-Analyse ein Gemisch von zwei Diastereomeren im Verhältnis 1,25 : 1. 2-(2-Tetrahydro-2H-pyranyloxy)-propyl-1-amin Zu einer Suspension von 27 Gewichtsteilen Lithium-alu- minium-hydrid in 1200 Raumteilen Diethylether tropft man innerhalb von 35 min unter schwachem Sieden eine Lösung von 129,5 Gewichtsteilen &alpha;-(2-Tetrahydro-2H-pyranyloxy)- propionitril in 250 Raumteilen Diethylether, kocht danach 2 h unter Rückfluss und hydrolysiert das überschüssige Re duktionsmittel vorsichtig im tisbad. Die Etherphase wird durch Absaugen vom Aluniniumhydroxid abgetrennt und wie üblich aufgearbeitet, wobei 115,4 Gewichtsteile Rohprodukt erhalten werden. Durch Rektifizieren gewinnt man bei Kp 4 60 - 64 C 104,5 g 2-(2-Tetrahydro-2H-pyranyloxy)-propyl-1- amin mit einem Reinheitsgrad von 96 %. RetinsSure-N-(2-tetrahydro-2H-pyranyloxy)-propylamid: Eine nach Beispiel 1 aus 120 Gewichtsteilen Retinsäure hergestellte etherische Lösung von Retinsäurechlorid gibt man so zu einer Lösung von 66,9 Gewichtsteilen 2-(2-Tetrahydro2H-pyranyloxy)-propyl-1-amin und 34 Raumteilen Pyridin in 500 Raumteilen Diethylether, dass die Temperatur -20 C nicht übersteigt und lässt den Ansatz dann innerhalb von 2 h auf 25 C sich erwämen. Man setzt 600 Raumteile n-Hexan zu und wäscht zweimal mit je 300 Raumteilen 5 gew.%iger Lösung von Natriumhydrogencarbonat. Aus der organischen Phase isoliert man in üblicher Weise 109 Gewichtsteile Rohprodukt, die in 1000 Raumteilen Diisopropylether gelöst und zur Ab trennung von Retinsäure an 400 Gewichtsteilen Aluminiumoxid (Akt. Stufe III) filtriert werden. Das Filtrat wird eingeengt und liefert 88 Gewichtsteile Retinsäure-N-2-(2-tetrahydro-2H- pyranyloxy)-propylamid als gelb es Ö1, das nach gaschromatographischer und H-NMR-spektroskopischer Analyse rein ist. Retinsäure-N-(2-hydroxy)-propylamid: 80 Gewichsteile Retinsäure-N-2-(2-tetrahydro-2H-pyranyloxy)-propylamid werden in 900 Raumteilen 80-%igem wässrigem Tetrahydrofuran und 100 Raumteilen Methanol gelöst, mit 20 Raumteilen 65 proz. Schwefelsäure auf pH 2 gebracht und bei 45 C gerührt. Man kühlt auf 20 C ab, gibt 800 Ge wiaztsteile Eis zu, extrahiert dreimal mit je 350 Raumteilen Methylenchlorid, wäscht die organische Phase mit 100 Raumteilen 2,5 gew.%iger Natriumhydrogencarbonat lösung und arbeitet in üblicher Weise auf. Dabei fallen 8 Gewichtsteile Rohprodukt zn, die nach der Kristalli- sation aus 150 Raumteilen Diisopropylether bei OOC 51 Gew.T. Retinsäure-N-(2-hydroxy)-propylamid liefern; Fp 113,8 C. Aus der Mutterlauge lassen sich nach dem einengen und Chromatographie an 8oo Gewichtsteilen Aluminiumoxid (Akt. Stufe III, Diisopropylether - Essigester) weitere 15 Ge wic-tsteile Wirkstoff isolieren. Beispiel 4 13-Z-Retinsäure-N-2-(2-Tetrahydro-2H-pyranyloxy)-propyl amid: Wie in Beispiel 3 angegeben, werden 60 Gewichtsteile 13-Z Retinsäure in das Säurechlorid übergeführt und mit 33,5 Gewichtsteilen 2-(2-Tetrahydro-2H-pyranyloxy)-propylamin umgesetzt. Man erhält 54,5 Gewichtsteile Rohprodukt, die durch Ohromatographien an 500 Gewichtsteilen basischen Alu miniumoxid (Akt.-Stufe III, Diisopropylether) gereinigt erden: 46 Gewichtsteile 13-Z-Retinsäure-N-2-(2-tetra- hydro-2H-pyranyloxy)-propylamid, gelbes öl. Die Struktur wird durch H-NMR-Spektroskopie gestützt: C20-Methylprotonen 2,05 ppm, C14-Vinylproton 5,5 ppm. 13-Z-Retinsäure-N-(2-hydroxy)-propylamid: Wie in Beispiel 3 beschrieDen, werden 40 Gewichtsteile 13 Z-RetinsSure-N-2-(2-tetrahydro-2H-pyranyloxy)-propylamid der säurekatalysierten Hydrolyse unterworfen. Das Rohprodukt (38 Gewichtsteile) wird durch Säulenchromatographie 80o 800 Gewichtsteilen Kieselgel (Diisopropylether-Essigester) gereinigt: 29 Gewichtsteilie 13-Z-Retinsäure-N-(2- hydroxy)-propylamid, gelbes öl. Struktur bzw. Konfiguration werden durch H-NMR-Spektroskopie bewiesen: C20-Methylprotonen 2,05 ppm, C14-Vinylprotonen 5,5 ppm. Beispiel 5 1-Formylamino-2,3-dihydroxy-propan: Zu 91,1 Gewichtsteilen 1-Amino-2,3-dinydroxy-propan gibt man tropfenweise 121 Gewichtsteile Ameisensäuremethylester. Wenn die exotherme Umsetzung nachlässt, erhitzt man noch 30 min unter Rückfluss und destilliert den überschüs- sigen Ameisensäuremethylester im Rotationsverdampfer ab. N-(2,2-Dimethyl-1,3-dioxolan-4-yl)-methyl-formamid: 119 Gewichtsteile 1-Formylamino-2,3-dihydroxy-propan werden in 214 Raumteilen Dimethylformamid gelöst und mit 1,8 Ge wichtsteilen p-Toluolsulfonsäure und 210 Gewichtsteilen 2,2-Dimethoxypropan versetzt. Man rührt 30 min bei 500C und lässt dann über Nacht stehen. Die Lösung wird bei ca. 3 Torr am Rotationsverdampfer eingeengt und der Rückstand nach dem Entgasen bei Kp1.5 800C einer Kurzwegdestillation unterworfen (Kp0,02 145 ). Dabei erhält man 109 Gewichts teile N-2,2-Dimethyl-1,3-dioxolan-4-yl)-methyl-formamid, das nach GC-Analyse einen Gehalt von 96 % aufweist. 2,2-Dinethyl-4-aminomethyl-1,3-dioxolan: Man löst 131,7 Gewichtsteile 85 proz. Kaliumhydroxid in 900 Raumteilen Methanol, gibt 151 > 5 Gewichtsteile N-(2,2 Dimethyl-1,3-dioxolan-4-yl)-methyl-formamid zu und kocht die Mischung 45 min unter Rückfluss. Anschliessend wird das Methanol über eine Vigreux-Kolonne bis zu einer Übergangs temperatur von 80 C abdestilliert. Den Rückstand trennt man zwischen Diethylether und gesättigter Kochsalzlösung, engt ein und unterwirft den Rückstand einer fraktionierenden Destillation. Bei i:P25 72 - 7500 gehen 105 Gewichtsteile 2,2-Dimethyl-4-amino-methyl-1,3-dioxolan über. Retinsäure-N-(2,2-dimethyl-1,3-dioxolan-4-yl)-methylamid: Wie in Beispiel 1 beschrieben, stellt man aus 180 Gewichtsteilen all-E-Retinsäure eine etherische Lösung von Retin- säurechlorid her. Diese Lösung wird so zu einer Lösung von 67,5 Gewichsteilen 2,2-Dimethyl-4-aminomethyl-1,3-dioxolan und 51 Raumteilen Pyridin in 624 Raumteilen Diethylether gegeben, dass die Temperatur -20 C nlcht übersteigt. Man lässt das Gemisch innerhalb 1 h auf 2500 sich erwärmen, setzt 1000 Raumteile eiskalte 2,5 gew.%ige Natriumhydrogen carbonat-lösung zu und arbeitet in üblicher Weise auf. Das Rohprodukt (245 Gewichtsteile) wird zur Abtrennung von unpolaren Verunreinigungen und netinsäure an 1000 Gewichtsteilen basischem Aluminiumoxid chromatographiert - (Akt. Stufe III, Diisopropylether-Essigester). Die nach GO-Analy- se sauberen Fraktionen ergeben zusammen 187 Gewichtsteile Retinsäure-N-(2,2-dimethyl-1,3-dioxolan-4-yl)-methylAmid. Rine Probe zeigt nach Kristallisation am Diisopropylether einen Schmelzpunkt von 106 C. all-E-Retinsäure-N-(2,3-dihydroxy)-propylamid: 50 Gewichsteile Retinsäure-N-(2,2-dimethyl-1,3-dioxolan4-yl)-methylamid werden in 700 Raumteilen 80 proz. wässri- gem Tetrahydrofuran und 100 Raumteilen Methanol gelöst, mit 4 Raumteilen 65 proz. Schwefelsäure auf pH 1,5 gestellt und 30 min bei 4500 gerührt. Man gibt 500 Gewichtsteile Eis zu und arbeitet in üblicher Weise durch Trennen zwischen Ether und Wasser auf. Das Rohprodukt (52 Gewichtsteile) wird zur Abtrennung geringer Mengen unpolarer Verunreinigungen und Retinsäure an 400 Gewichtsteilen Kieselgel chromatographiert (Diisopropylether-Essigester). Das Pro dukt aus den nach GC-Analyse reinen Fraktionen (44 Gewichtsteile) wird bei -150C aus Essigester kristallisiert: 31,5 Gewichtsteile Retinsäure-N-82,3-dihydroxy)-propylamid, Fp. 9600. Beispiel 6 13-Z-Retinsäure-N-(2,2-Dimethyl-1,3-dioxolan-4-yl)-methyl amid: Wie in Beispiel 5 beschrieben, stellt man aus 60 Gewichtsteilen 13-Z-Retinsäure und 22, Gewichtsteilen 2,2-Di methyl-4-aminomethyl-1,3-dioxolan zunächst 81 Gewichtsteile rohes 13-Z-Retinsäure-N-(2,2-dimethyl-1,3-dioxolan-4yl)-methylamid her. Zur Reinigung wird das Produkt an 800 Gewichtsteilen basischem Aluminiumoxid chromatographiert (Akt.-Stufe III, Diisopropylether-Essigester): Ausbeute 66 Gewichtsteile, gelbes öl. H-NMR-Daten: 020 Methylprotonen 2,0 ppm, C14-Vinylprotonen 5,5 ppm. %13-Z-Retinsäure-N-(2,3-dihydroxy)-propylamid: Wie in Beispiel 5 beschrieben, werden 25 Gewichtsteile 13-Z-Retinsäure-N-(2,2-dethyl-1,3-dioxolan-4-yl)-methylamid der säurekatalysierten Hydrolyse unterworfen; Rohausbeute 22 Gewichtsteile. Das Produkt wird durch Säulen- chromatographie an 600 Gewichtsteilen Kieselgel gereinigt (Essigester-Methanol). Man erhält 18 Gewichtsteile 13-Z Retinsäure-N-(2,3-dihydroxy)-propylamid als gelbes öl. Charakteristische H-NMR-Daten: C20-Methylprotonen bei 2,0 ppm, C14-Vinylproton bei 5,45 ppm. Geeignete pharmazeutische Zubereitungen oder Arzneisto'ff- träger für die äusserliche Anwendung sind z.B.: Beispiel 1 Lösung all-E-Retinsäure-N-(2,3-dihydroxy)-propylamid 0,25 g oxäthyliertes hydriertes Ricinusöl 35,0 g tvremoPhor RH 40, Hersteller BASF AG, Ludwigshafen) Polyäthylenglykol 400 35,0 g oxäthyliertes Ricinusöl (Softigen 767, Hersteller Chemische Werke, Witten) 10,0 g demineralisiertes Wasser ad 100,0 g Cremophor RH 40 und Softigen 767 werden gemischt und auf 700C erhitzt. Die Wirksubstanz wird unter Rühren gelöst und Polyäthylenglykol 400 zugesetzt. Die Lösung wird dann auf 40 C abgekühlt und unter Rühren wird langsam auf 400C er hitztes Wasser zugesetzt. Die fertige Lösung wird filtriert und in z.B. 100 ml Flaschen abgefüllt. Beispiel 2 Creme 13-Z-Retinsäure-N-(2,3-dihydroxy)-propylamid 0,1 g Butylhydroxytoluoi 0,1 g Glycerinmonostearat 11,0 g Polyäthylenglykol 400-Stearat 6,o g äthoxylierter Fettalkohol 4,0 g Paraffinöl 10,0 g p-Hydroxybenzoesäureester (Nipasteril, Hersteller Nipalaboratorium Hamburg) 0,2 g Parfümöl 0,1 g aemineralisieftes Wasser ad 100,0 g Die Fette werden geschmolzen und die feinstgepulverte Wirksubstanz sowie Butylhydroxytoluol unter Rühren bei 65 0C darin verteilt (Lösung I). Das Wasser wird mit dem Nipaester aufgekocht und auf 650C abgekühlt (Lösung II). In kleinen Anteilen wird Lösung II unter gutem Rühren in Lösung I einemulgiert. Nach dem Abkühlen auf 450C wird das Parfümöl zugesetzt und die Emulsion unter Rühren auf Zim mertemperatur abgekühlt. Die fertige Creme wird in innenschutzlackierte Tuben abgefüllt. Beispiel 3 Gel all-R-Retinsäure-N-(3-hydroxy)-propylamid 0,01 g Butylhydroxytoluol 0,1 g oxäthyliertes Ricinusöl (Cremophor EL, Hersteller BASF AG, Ludwigshafen) 33,0 g Isopropanol 20,0 g Polyacrylsäure (Carbopol, Hersteller Goodrich Hamburg) 1,5 g Triäthanolamin 0,002 g p-Hydroxybenzoesäureester (Nipasteril, Hersteller Nipalaboratorium Hamburg) 0,2 g demineralisiertes Wasser ad 100,0 g Das Cremophor EL wird auf 600C erhitzt, der Wirkstoff und das Butylhydroxytoluol unter Rühren gelöst und das Isopropanol, in dem die Nipaester gelöst wurden, zugemischt (Lösung I). Carbopol wird unter kräftigem Rühren in dem Wasser verteilt (Lösung II). Lösung II wird unter gutem Rühren in kleinen Anteilen zu Lösung I gemischt. Der pH Wert des Gemisches wird mit Triäthanolamin auf 4,5 eingestellt. Das fertige Gel wird in innenschutzlackierte Tuben abgefüllt. die systemische Anwendung besonders geeignete Zuberei tungen oder Arzneistoffträger sind z.B.: Beispiel 4 Tropfen all-E-Retinsäure-N-(2,3-dihydroxy)-propylamid 0,1 g Propylenglykol 25,0 g Ethylalkohol ad 50,G g Ethylalkohol und Propylenglykol werden miteinander gemischt und die Wirksubstanz unter Erwärmen auf 35 0C und unter Rühren gelöst. Nach Filtration wird die Lösung in dunkle Tropfflaschen abgefüllt. eispiel 5 Hartgelatinekapseln 13-Z-Retinsäure-N-(2,3-dihydroxy)-propylamid 1 mg Milchzucker ad 0,25 g Die Bestandteile werden gesiebt, gemischt und auf einer eigneten Kapselfüll- und -verschlussmaschine in Hartgela- nnekapseln der Grösse 2 gefüllt.

Claims: Patentansprüche 1. Verbindungen der Formel I und II EMI19.1 in denen X und Y ein Wasserstoffatom oder eine Hy- droxy6-ruppe darstellen und wenigstens einer der Reste X oder Y eine Hydroxygruppe bedeutet oder X und Y bilden zusammen mit den sie verbindenden Koh lenstoffatomen einen 2,2-Dimethyl-1,3-dioxolanring. 2. all-E-Retinsäure-N-(2,3-dihydroxy)-propylamid. 3. 13-Z-Retinsäure-N-(2,3-dihydroxy)-propylamid. 4. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I und II nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man ein funktionelles Derivat der all-E- oder 13-Z Retinsäure mit einem Amin der Formel III EMI19.2 in der X und Y die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben und die vorhandenen Hydroxygruppen zweck rnä'3'ig mit ender Schutzgruppe versehen sind, in an sich üblicher Weise umsetzt und gegebenenfalls an schliessend die Schutzgruppe durch saure Hydrolyse abspaltet. 5. Verfahren zur Herstellung von all-E-Retinsäure-N- (2,3-dihydroxy)-propylamid. 6. Verfahren zur Herstellung von 13-Z-Retinsäure-N (2,3-dihydroxy)-propylamid. 7. Pharmazeutisches Mittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer Verbindung der Formel I oder II nach Anspruch 1 als Wirkstoff neben üblichen Trngerstof- fen oder Verdünnungsmitteln und gegebenenfalls phar mazeutisch-technischen Hilfsstoffen. 8. Pharmazeutisches Mittel nach Anspruch 7, gekennzeich- net durch einen Gehalt an all-E-Retinsäure-N-(2,3-di- hydroxy) -propylamid. 9. Pharmazeutisches Mittel nach Anspruch 7, gekennzeich net durch einen Gehalt an 13-Z-Retinsäure-N-(2,3-di hydroxy) -propylamid. 10. Verwendung einer Verbindung der Formel I oder II nach Anspruch 1 bei der topischen und systemischen Therapie und Prophylaxe von Praekanzerosen und Karzinomen der Haut, Schleimhäute und inneren Organe und von dermato logischen Erkrankungen.

Inventors: KOENIG, HORST, DR., NUERRENBACH, AXEL, DR., PAUST, JOACHIM, DR.
Applicants: BASF AKTIENGESELLSCHAFT
Application year: 1979
Main classification: C07C175
IPC codes: C07C67, A61K31, C07C403, C07C401, C07D309, A61P35, C07D317