SOLUTIONS OF X-RAY CONTRAST AGENTS

Abstract: 1. Aqueous X-ray contrast media solutions which are to be introduced intraversally and which are miscible with blood and which are free of viscosity increasing agents, characterized by an addition of pharmacologically acceptable surface-active agents in an amount such that the interfacial tension with respect to the walls of the vessels in the body is approximately reduced to the inter-facial tension which prevails between the blood and the vessel walls of the body.

Description: Die Erfindung betrifft intravasal einzuführende wässrige-, mit Körperflüssigkeiten mischbare Röntgenkontrastmittellösungen. Die Innenauskleidung der menschlichen und tierischen Blutgefässe (Endothel) stellt eine wichtige Struktur dar; bei ihrer Verletzung kann es zu Thrombenbildung kommen. Geringere Läsionen können zu Permeabilitätsstörungen und dadurch zu vermehrtem Austritt von Flüssigkeiten in die Gewebe führen. Bei derröntgenologischen Darstellung von Blutgefässen werden wässrige Lösungen von iodhaltigen Verbindungen eingespritzt, um in den Gefässen eine erhöhte Absorption von Röntgenstrahlen zu erzeugen. Diese sogenannten Röntgenkontrastmittel sind hypertone Lösungen, die in der Regel deutlich nachweisbare Endothelschäden verursachen. Durch Verminderung der hypertonen Eigenschaften der Kontrastmittellösungen, z.B. durch Verwendung nichtionischer Iodverbindungen wie Metrizamid oder durch die Verwendung von Iodverbindungen mit höherem Molekulargewicht wie Ioxaglinsäure,ist es gelungen, die Schädigungen am gesunden Endothel von normal durchbluteten Blutgefässen im Regelfall in vertretbaren Grenzen zu halten. Trotzdem können durch Kontrastmittel verursachte Zwischenfälle noch immer nicht mit Sicherheit ausgeschlossen werden. In besonderem Masse sind Endothelschädigungen beim Einbringen von Röntgenkonstrastmittellösungen in Gefässe mit krankhaft verminderter bzw. behinderter Durchblutung, wie z.B. Varizen oder Verschlüssen der Beinvenen zu erwarten, da die Kontrastmittellösungen sich aufgrund der verminderten Durchströmung der Gefässe bedeutend länger in Kontakt mit dem Endothel befinden. Erschwerend kommt hierbei hinzu, dass das Endothel krankhaft veränderter Venen in der Regel vorgeschAdigt und somit weniger belastbar ist, d.h. empfindlicher auf die Einwirkung des Röntgenkonstrastmittels reagiert. Die endothelschädigende Wirkung von Röntgenkontrastmitteln ist bekannt und kann nach der Methode von Gottlob und Zinner, Vlien.Klin.Wschr. 77, 149 [1965) (Silberfärbung der überlebenden Rattenaorta nach Einwirken der Kontrastmittel, - Untersuchung der Aortenendothel ien am aufgespannten Präparat von der Fläche her, - Methode der "en face-Präparate") @@@@@@@@@@@@@@ @@@@@@ werden. Mit dieser Methode kann der Prozentsatz des geschädigten Areals der untersuchten Aorten angegeben werden. Eine andere Form der durch Röntgenkontrastmittel verursachten Endothelschädigung lässt sich dadurch nachweisen, dass das Endothel nach dem Kon- takt mit dem Kontrastmittel vermehrt mit Farbstoffen, wie Evans Blue oder Trypanblau angefärbt werden kann. Dies ist als Zeichen einer Permeabilitätsstörung zu werten (Gottlob, R. Amipaque-Workshop, 29. Mai 1978, Berlin, Excerpta Medica, Amsterdam - Oxford, 1978, S. 124-132). Der Erfindung liegt nun die Aufgabe zugrunde, derartige intravasal einzu einzufUhrende Röntgenkontrastmittel dahingehend zu verbessern, dass die Gefahr von Endothelschädigungen bedeutend herabgesetzt wird. Es wurde nun gefunden, dass die endothel- und permeabilitätsschädigenden Wirkungen derartiger intravasal einzuführender Röntgenkontrastmittel durch den-Zusatz von körperverträglichen Tensiden stark vermindert werden kann. Der Zusatz von Tensiden zu Röntgenkontrastmitteln in Emulsions- oder Suspensionsform zur röntgenographischen Darstellung verschiedener Körperhöhlen ist bekannt. So wird in der AT-PS 218 175 ein in Kapseln peroral zu applizierendes Gallenkontrastmittel beschrieben, dem zur besseren Lös lichkeit ein Tensid zugesetzt wird. Aus der DE-OS 2 216 402 sind Ul-in- Wasser-Emulsionen zur röntgenographischen Untersuchung des Gastrointestinaltrakts bekannt, deren Ölphase aus iodhaltigen Verbindungen besteht, denen man emulsionsstäbilisierende und schaumhemmende Tenside beifügt In der CH-PS 373 866 wird der Zusatz von nichtionischen Tensiden zu Röntgen konstrastmitteln in Form wässriger Suspensionen offenbart, wodurch eine grössere Haftfestigkeit dieser Suspensionen an der Oberfläche des Bron chialsystems oder des Uterus erreicht werden soll. In der Literaturstel le M. Guerbet, Therapie, 1966, XXI, 1585-1592 wird eine ölige Röntgenkontrastmittelformulierung beschrieben, bei der durch Zusatz eines Tensids die Emulsionsbildung mit dem Blutserum verbessert werden soll, um die Gefahr von Embolien herabzusetzen. Aus der AT-PS 175.974 sind wässrige Lösungen von iodierten Pyridonderivaten bekannt, die neben einem viskositäts- erhöhenden Zusatz noch ein Netzmittel zur Erhöhung der Haftfestigkeit an Körperhöhlen enthalten können. Der Zusatz von Tensiden zu wäi3-in :- Körperflüssigkeiten mischbaren- intravasal zu verabreichenden Rö@@genkon- trastmittellösungen ist? somit neu und wird durch den Stand der Techr1 nicht nahegelegt. Gegenstand der-Erfindung sind daher wässrige, mit Körperflüssigkeiten mischbare Röntgenkontrastmittellösungen, die durch den Zusatz von pharmakologisch unbedenklichen Tensiden gekennzeichnet sind. Unter Körperflüssigkeiten ist Blut zu verstehen. Unter erfindungsgemässen Röntgenkontrastmittel lösungen sind intravasal einzuführende zu verstehen, d.h. solche für die Arteriographie und die Phlebographie. Es wurde gefunden, dass es zweckmässig ist, körperverträgliche Tenside in solchen Mengen einzusetzen, dass die Grenzflächenspannung der erfindungsgemässen Röntgenkontrastmittellösungen gegenüber den Gefässwänden ungefähr auf die Grenzflächenspannung herabgesetzt wird, die zwischen Blut und den Gefässwänden herrscht. Bevorzugter Gegenstand der Erfindung sind daher wässrige, mit Körperflüssigkeiten mischbare Röntgenkontrastmittellösungen, die durch den Zusatz von pharmakologisch unbedenklichen Tensiden in einer solchen Menge, dass die Grenzflächenspannung gegenüber den Körpergefässwänden ungefähr auf die Grenzflächenspannung herabgesetzt wird, die zwischen Blut und den Gefässwänden herrscht, gekennzeichnet sind. Weiterhin wurde gefunden, dass bei osmotisch hypertonen Röntgenkontrastmitteln zweckmässigerweie die Grenzflächenspannung auf Werte herabgesetzt wird, die unter denen des Blutes gegenüber den Gefässwänden liegen. Durch diese erfindungsgemässe Massnahme wird gleichzeitig die auf osmoti sche Schrumpfung zurückzuführende Endothelschädigung vermindert. Einige Röntgenkontrastmittel, die nicht ionisch dissoziieren und daher einen geringeren (aber im Vergleich zum Blut immer noch erhöhten) osmotischen Druck aufweisen, wie z.B. Metrizamide(2-.(3-Acetamido-SN-me- thylacetamide-2,4 ,6-tri iodobenzamido)-2-deoxy-D-glucose) bewirken, möglicherweise infolge einer gewissen Lipophilie, eine durch erhöhte Anfärbbarkeit nachweisbare Schädigung der Gefässwand. Hier kann durch Auswahl besonders hydrophiler Tenside nicht nur die Grenzflächenspannung der des Blutes angeglichen werden, sondern zugleich auch die erhöhte Lipophilie, die anscheinend zu Permeabilitätsstörungen führt, herabgesetzt werden. Unter körperverträglichen Tensiden sollen diejenigen Tenside verstanden werden, welche bei der Einstellung der erforderlichen Grenzflächenspannung weder hämolytische noch toxische Reaktionen zeigen. Die erforderiiche Konzentration hängt weitgehend von der Wahl des Tensids ab, wobei von einem durch Zusatz von Röntgenkontrastmitteln gegebenen überhöhten Wert für die Grenzflächenspannung ausgegangen werden muss. Auch die Erhöhung der Grenzflächenspannung durch Röntgenkontrastmittel ist für die einzelnen diagnostisch gebräuchlichen Kontrastmittel verschieden. Allen Röntgenkontrastmitteln ist jedoch eine hypertonische Reaktion gemeinsam, welche durch die Herabsetzung über die Grenzflächenspannungswerte des Blutes hinaus zumindestteilweise kompensiert werden kann. Die erfindungsgemässe Einstellung der Grenzflächenspannung kann durch geeignete Mischung von Röntgenkontrastmitteln unterstützt werden, so dass die für die Herabsetzung der Grenzflächenspannung auf den gewünschten Wert erforderliche Menge an Tensiden minimiert werden kann. Die Gren2flächenspannung von herkömmlichen Röntgenkontrastmi ttel 1 ösungen gegenüber der Gefässwand liegt in der Regel zwischen 18 und 28.10-5 N/cm. Eine gute Endothelverträglichkeit wird erfindungsgemäss insbesondere durch eine Absenkung dieser Grenzflächenspannung durch Zugabe von Tensiden auf Werte unter 16.10 -5 N/cm erreicht. Die entsprechenden Grenzflächenspannungswerte für Blut liegen in der Grössenordnung von 8 bis 15.10 -5 N/cm und zumeist etwa bei 12.10 5 N/cm. Da die Bestimmung der Grenzflächen- spannung gegenüber der Gefässwand nicht ohne weiteres möglich ist, wurde gefunden, dass eine Referenzsubstanz aus 0,5 vol% Ulsäure in reinem Gv venöl in seiner Grenzflächenspannung gegen Blutflüssigkeit etwa der Gefässwand entspricht, und dass daher gegenüber dieser Referenzsubstanz gemessene Werte im wesentlichen den angenommenen Werten gegenüber der Gefässwand entsprechen. Im Sinne der vorliegenden Erfindung sind daher unter Grenzflächenspannungen zwischen Röntgenkontrastmitteln bzw. Körperflüssigkeiten und Gefässwänden solche zu verstehen, die gegen eine Lösung von 0,5 Vol % säure in reinem Olivenöl gefunden werden. Die ftes sung der Grenzflächenspannung kann nach den üblichen Methoden erfolgen, z.B. stalagmometrisch nach Harkins und Brown. Als Tenside kommen anionische, kationische und nichtionische Tenside in Frage, wobei nichtionische Tenside bevorzugt sind. Ionische Tenside haben naturgemäss eine ausgeprägtere grenzflächenspannungssenkende Wirkung als nichtionische Tenside, sie führen jedoch bereits in wesentlich geri9.geCe Konzentrationen zu Hämolyse. In jedem Fall empfiehlt es sich, die @@@@@- tonie der Tenside durch geeignete Oberkompensation, dass ne.dX zung unter die physiologischen Werte des Blutes für die Grenzflächen- spannung, zu berücksichtigen. Erfindungsgemäss wird die Grenzflächenspannung gegenüber der Gefä&beta;wand mindest auf 16.10 5 N/cm durch die Tenside herabgesetzt. Besonders gün-j;:. stige Ergebnisse werden bei Werten im Bereich von 8 bis 15.10-5 N/cm, insbesondere bei Werten von etwa 12:10 -5 N/cm, erzielt. Ein wesentliches Kriterium für die Brauchbarkeit eines Tensides St dur die sogenannte HLB-Zahl gegeben. Diese Zahl stellt die "Hydrophilie-li- philie-balance" dar und ein hoher Zahlenwert entspricht eine. ausgeprä@ ten Hydrophilie, während ein niederer Zahlenwert für ausgepräges po- philie steht. Vorzugsweise wird durch Zusatz geeigneter hydrop; side die Lipophilie auf eine HLB-Zahl von grösser als 15, insbeso@@@@@ 25 bis 35, vorzugsweise etwa 29, herabgesetzt, wofür vor allem B,oc-- mischpolykondensate aus Propylenglykol und Polyethylenglykol sich @@@ geeignet erwiesen haben. Als Tenside sind vor allen Dingen die biologisch gut verträglichen Lec- thine mit mehrfach ungesättigten Fettsäuren geeignet. Bei solchen Tens. den kann eine relativ hohe Konzentration, insbesondere eine Konzentrat von etwa 0,1 bis 1 9/100 ml, vorzugsweise etwa 0,5 9/100 ml, eingastel werden. Ein weiteres geeignetes Tensid ist Polyoxyethylen-sorbitan-monooleat. e erforderliche Menge richtet sich hierbei jeweils nach dem gewählten Ten- sid, ist aber auch vom gewählten Röntgenkontrastmittel beeinflub&beta;t, @@@@@@ Röntgenkontrastmittel für die Angiographie sind substituierte Triiod- benzoesäuren, wobei im speziellen beispielsweise das Methylglucaminsalz der Diacetyl-3,5-diamino-2,4,6-triiodbenzoesäure, das Monoethanolamin-, Methylglucamin- bzw. Natriumsalz der 5-Acetamido-N-(2-hydroxy ethy9)-2,4,6-triiodisophthalamsäure genannt werden sollen. Erfindungsgemäss bevorzugt verwendete Tenside sind die nichtionogener wie z.B. natürliche Lecithine, Polyethoxysorbitanfettsäureester (im Handel z.B. unter dem Warenzeichen Tween), Polyethoxy-Ricinusfettsäureglycerinester (im Handel z.B. unter dem Warenzeichen Cremophor EL, RH 40 und RH 6O) und Polyoxyethylenpolyoxypropylen-Polymere (im Handel z.B. unter dem Warenzeichen Pluronics). Die Erfindung wird nachfolgend an Hand von Ausführungsbeispielen näher erläutert. Beispiel Ampullen (30 ml) enthaltendl9,8 g Meglumin-Ioxitalamat. Zusammensetzung: 300 Liter Lösung enthalten: Ioxi tal ami nsäure 151,98 kg Methylglucamin 46,02 kg EPL US 1,50 kg Natriumdisulfit 0,03 kg Wasser zur Injektion auf 300 1 (ca. 100 1) In 100 1 Wasser zur Injektion von 800C werden mittels eines schnelllaufenden Rührers das EPL US gelöst und anschliessend die Ioxitalaminsäure suspendiert. Nachdem das Methylglucamin langsam zugesetzt wurde, wird die klare Lösung auf ca. 400C abgekühlt und das Natriumdisulfit zu gegeben. Durch Zugabe von Ioxitalamin oder Methylglucamin wird ein pH Wert von 7,0 + 0,5 eingestellt. Die Lösung wird sterilfiltriert und in 30 ml Ampullen gefüllt. Es wird bei 1200C 20 Minuten sterilisert Es wurden eine Reihe von anionischen, kationischen und nichtionischen Detergenzien getestet, wobei die Dosierung so erfolgte, dass Hämolyse nicht beobachtet werden konnte. Signifikante Unterschiede gegenüber Röntgenkontrastmittel ohne Zusatz an grenzflächenaktiven Stoffen wurden bei Zugabe von Lecithin mit mehrfach ungesättigten Fettsäuren bzw. durch Ultra schall suspendierten essentiellen Phospholipiden (EPL US) beobachtet, wenn die Endkonzentration etwa 0,1 bis 1 9/100 ml, vorzugsweise etwa 0,5 g/ 100 ml, dieser Zusätze beträgt. Bei Zugabe von 75 mg/100 ml Polyoxyethylen-sorbitan-monooleat zu der Lösung des Methylglucaminsalzes der Diacetyl-3,5-diamino-2,4,6-triiodbenzoesäure wurde ebenso wie bei Zusatz von etwa 50 mg/100 ml eines Octylphenol -polyethylenglycolether formaldehyd-polymer, oder 0,4 mg/100 ml Cetylpyridinchlorid, oder 3 mg/ 100 ml Natriumdodecylsulfat, eine signifikante Herabsetzung der Grenz flächenspannung gegenüber der Gefässwand auf Werte unterhalb 16.10 5 N/cm beobachtet. Keines dieser Tenside zeigte irgendwelche nachteilige Effekte nach der Verabreichung. Ein weiterer Gegenstand der Erfindung sind Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemässen Röntgenkontrastmittellösungen, die dadurch gekennzeichnet sind, dass intravasal zuzuführenden Röntgenkontrastmittellösun gen Tenside zugesetzt werden. Gegenstand der Erfindung ist auch die Verwendung von Tensiden als Zusatz zu intravasal einzuführenden Röntgenkontrastmittellösunqen.

Claims: Patentansprüche irtravasal einzuführende wässrige, mit Körperflüssigkeiten mischbare Röntgenkontrastmittellösungen, gekennzeichnet durch den Zusatz von pharmakologisch unbedenklichen Tensiden. 2. Röntgenkontrastmittellösungen nach Anspruch 1, gekennzeichnet durch einen Zusatz von pharmakologisch unbedenklichen Tensiden in einer sol chen Menge, dass die Grenzflächenspannung gegenüber den Körpergefä&beta;- wänden ungefähr auf die Grenzflächenspannung herabgesetzt wird, die zwischen Blut und den Körpergefässwänden herrscht. 3. Röntgenkontrastmittellösungen nach Anspruch 1 oder 2, gekennzeichnet durch eine Grenzflächenspannung gegenüber den Körpergefässwänden von maximal 16.10 5 N/cm, vorzugsweise von maximal 12.10 5 N/cm. 4. Röntgenkontrastmittellösungen nach Anspruch 1 oder 2, gekennzeichnet durch eine Grenzflächenspannung gegenüber der Gefässwand von 8 bis 15.10 -5 Nfcm,-vorzugsweise von etwa 12.10 -6 N/cm. 5. Röntgenkontrastmittellösungen nach einem der Ansprüche 1 bis 4, da durch gekennzeichnet, dass als Tensid ein Lecithin , insbesondere ein Lecithin mit mehrfach ungesättigten Fettsäuren in einer Menge von 0,1 bis 1 9/100 ml, vorzugsweise etwa 0,5 9/100 ml, enthalten ist. 6. wöntgenkontrastmittellösungen nach einem der Ansprüche 1 bis 4 , da- durch gakennzeichnet, dass als Tensid Polyoxyethylen-sorbitan-fettsäure- ester, insbesondere Polyoxyethylen-sorbitan-monooleat, vorzugsweisn in einer Menge von 75 mg/100 ml enthalten ist. 7. Röntgenkontrastmittellösungen nach einem der Ansprüche 1 bis4 , da durch gekennzeichnet, dass als Tensid ein Block-mischpolykondensat aus Propylenglykol und Polyethylenglykol im Verhältnis 2 : 9 enthalten ist. 8 . Röntgenkontrastmittellösungen nach einem der Ansprüche 1 bis 4, da durch gekennzeichnet, dass als Tensid ein Octylphenol-polyethylen glycoletherformaldehyd-polymer, vorzugsweise in einer Konzentration von 50 mg/100 ml enthalten ist. 9 . Röntgenkontrastmittellösungen nach einem der Ansprüche 1 bis 4, den durch gekennzeichnet, dass als Tensid Cetylpyridinchlorid in eine Menge von vorzugsweise 0,4 mg/100 ml enthalten ist. 1C. Röntgenkontrastmittellösungen nach einem der Ansprüche 1 bif , durch gekennzeichnet, dass als Tensid essentielle Phospholipide, zur zugsweise durch Ultraschall fein dispergiert, in einer Menge vor s zugsweise 0,05 bis 0,5 g/100 ml enthalten sind. 11. Röntgenkontrastmittellösungen nach einem der Ansprüche 1 bis 49, ge kennzeichnet durch eine HLB-Zahl von grösser als 15, vorzugswe-se etwa 29, für dessen Einstellung vorzugsweise ein hydrophiles rrid zugesetzt ist. 12. Verwendung von Tensiden als Zusatz zu wässrigen, mit Körperflüt- ee- ten mischbaren intravasal zu verabreichenden Röntgenkontrastittel- lösungen. 13. Röntgenkontrastmittellösungen nach einem der Ansprüche 1 bis 11, cc durch gekennzeichnet, dass sie als Kontrastmittel 5-Acetamido-N-(2- hydroxyethyl)-2,4,6-triiodisophthalamsäure oder ihre Salze entha¯l-s

Inventors: GOTTLOB, RAINER, PROF. DR.
Applicants: BYK GULDEN LOMBERG CHEMISCHE FABRIK GMBH
Application year: 1979
Main classification: A61K49
IPC codes: A61K49