PREDNISONE DERIVATIVES, PROCESS FOR THEIR PRODUCTION AND PHARMACEUTICAL PREPARATIONS CONTAINING THESE COMPOUNDS

Abstract: 1. Claims for the contracting states BE CH DE FR GB IT LU NL SE Prednisone derivatives of the general formula I see diagramm : EP0012271,P8,F3 in which R represents an alkyl group having up to 8 carbon atoms. 1. Claims for the contracting state AT Process for the manufacture of prednisone derivatives of the general formula I see diagramm : EP0012271,P9,F4 in which R represents an alkyl group having up to 8 carbon atoms, characterised in that, in a manner known per se, a) the 11 beta-hydroxy group of a steroid of the general formula II see diagramm : EP0012271,P10,F1 in which R has the meaning given above, is oxidised, or b) the 17-hydroxy group of a steroid of the general formula III see diagramm : EP0012271,P10,F2 is esterified with a reactive derivative of a carboxylic acid of the general formula IV RCOOH in which R has the meaning given above, or c) a steroid orthoester of the general formula V see diagramm : EP0012271,P10,F3 in which R has the meaning given above and R' represents an alkyl group containing from 1 to 4 carbon atoms, is opened with trimethylsilyl chloride or triphenylmethyl chloride.

Description: Die Erfindung betrifft neue Prednison-Derivate der allgemeinen Formel I gemäss Anspruch 1 ein Verfahren zu ihrer Herstellung, pharmazeutische Präparate, die Prednison-Derivate als Wirkstoff enthalten und deren Verwendung. Unter einer bis zu 8 Kohlenstoffatome enthaltenden Alkylgruppe der allgemeinen Formel I soll eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe (wie zum Beispiel die Methylgruppe, die Äthylgruppe, die Propylgruppe, die Isopropylgruppe, die Butylgruppe, die Isobutylgruppe, die tert. Butylgruppe, die Pentylgruppe, die Hexylgruppe, die Heptylgruppe oder die Octylgruppe) verstanden werden. Ge signete Cycloalkylgruppen sind beispielsweise die Cyclopentylgruppe, die Cyclopentylmethylgruppe, die Cyclöhexylgruppe oder die 2-Cyclopropyl-äthylgruppe. Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung der neuen Prednison-D'erivate kann beispielsweise unter den Bedingungen durchgeführt werden,die in den US-Patentschriften 3.678.o34, 3.718.671, 3.828.o83, 3.992.422 und 4.o21.459 beschrieben sind. Die Prednison-Derivate der allgemeinen Formel I gemäss Anspruch 1 zeichnen sich gegenüber dem in handelsüblichen pharmazeutischen Präparate befindlichen, strukturanalogen Kortikoid 17 -Butyryloxy-21-chlor-9a-fluor-16ss-methyl- 1,4-pregnadien-3,11,20-trion durch eine günstigere Disso ziation zwischen erwünschter topischer antiinflammatorischer Wirksamkeit und unerwünschter systemischer Nebenwirkung aus, wie folgende pharmakologische Untersuchungen zeigen: a) Ermittlung der topischen antiinflammatorischen Wirksam keit: Die Untersuchungen werden an je 8 gesunden Probanden bei der Geschlechter durchgeführt, die in den letzten zwei Wochen keine lokale Corticosteroidbehandlung erhalten hat ten. Nach dem Entfernen des Stratum corneum bis zum Stra tum lucidum auf dem Rücken der Probaden (20 -40 Tesa film-Abrisse) werden je 0,1 g der Zubereitung auf 4 cmê grosse Felder ohne Okklusionsverband aufgetragen. Um zu vermeiden, dass die gleiche Zubereitung jeweils auf iden tische Hautreale appliziert wird, wird in rotierender Folge aufgetragen. Die Vasokonstriktion wird visuell nach 4 únd 8 Stunden durch den Prüfer nach folgenden Wirkungsgraden beurteilt: 1 = absolute Abblassung, 2 = geringes Resterythem, 3 = mittelgradiges Erythem, Rötungsintensität im mittleren Bereich von gestrippter, unbehandelter und nicht geschä digter Haut, 4 = Erythem mit geringen Aufhellungen, 5 = keine Abblassung oder Verstärkung des Erythems. Die Einzelbeurteilungen werden gemittelt. In jeder Versuchsreihe wird als Referenzsubstanz das Diflucortolon-21-valerianat (= 6a, 9a-Difluor-llss-hydroxy- 16a -methyl-21-valeryloxy-l, 4-pregnadien-3, 20-dion = DFV) verwendet. Es wird jeweils die Differenz der in den einzelnen Unter suchungsreihen ermittelten mittleren Wirkungsgraden von DFV und Testsubstanz ermittelt. Positive Abweichungen zeigen eine günstigere, negative Abweichungen zeigen eine ungünstigere Testsubstanz im Vergleich zu DFV an. b) Ermittlung der unerwünschten systemischen Wirksamkeit: SPF-Ratten im Gewicht von 130 bis 150 g werden zur Er zeugung eines Entzündungsherdes o,l ml einer 0,5%-igen Mycobacterium butyricum Suspension (erhältlich von der amerikanischen Firma Difko) in die rechte Hinterpfote injiziert. Vor der Injektion misst man das Pfotenvolumen der Ratten. 24 Stunden nach der Injektion wird das Pfo tenvolumen zur Bestimmung des Ausmasses des Ödems aber mals gemessen. Anschliessend appliziert man den Ratten oral unterschiedliche Mengen der Testsubstanz. Nach weiteren 24 Stunden wird das Pfotenvolumen erneut ermittelt. Die Kontrolltiere werden in gleicher Weise behandelt, mit dem Unterschied, dass ihnen eine testsubstanzfreie ssenzylbenzoat-Rhizinusöl-Mischung injiziert wird. Äus den erhaltenen Pfotenvolumina wird in üblicher Weise die Menge an Testsubstanz bestimmt, welche erforderlich ist, um eine 50%-ige Volumverminderung des experimentell erzeugten Pfotenödems zu erzielen. In der'nachfolgenden Tabelle sind die beobachteten Testergebnisse aufgeführt. EMI5.1 Nr. <SEP> Substanz <SEP> Topische <SEP> Wirksamkeit, <SEP> Wirkungs- <SEP> Systemische <SEP> Wirksam <SEP> grand <SEP> DFV <SEP> -Wirkungsgrad <SEP> Substanz <SEP> keit <SEP> ED50 <SEP> in <SEP> mg/kg <tb> <SEP> Konz. <SEP> der <SEP> Salbe <SEP> 0,1 <SEP> ppm <SEP> Tier <tb> <SEP> Beobachtungszeit <SEP> Beobachtungszeit <tb> <SEP> 4 <SEP> h <SEP> 8 <SEP> h <tb> 1 <SEP> DFV <SEP> 0,0 <SEP> 0,0 <tb> <SEP> definitionsgemäss <SEP> definitionsgemäss <SEP> 0,2 <tb> 2 <SEP> 17&alpha;-Buthyloxy-21-chlor <tb> <SEP> 9&alpha;-fluor-16ss-methyl-1,4- <SEP> -0,3 <SEP> -0,1 <SEP> 8,8 <tb> <SEP> pregnadien <SEP> 3,11,20-trion <tb> 3 <SEP> 17&alpha;-Buthyloxy-21-chlor <SEP> 9&alpha;-fluor-1,4-pregnadien- <SEP> -0,1 <SEP> 0,0 <SEP> 30 <tb> <SEP> 3,11,20-trion <tb> 4 <SEP> 17&alpha;-Acetoxy-21-chlor-9&alpha; ; <SEP> fluor-1,4-pregnadien- <SEP> -0,1 <SEP> -0,1 <SEP> 30 <tb> <SEP> 3,11,20-trion <tb> 5 <SEP> 21-Chlor-9&alpha;-fluor-17&alpha; <SEP> propionyloxy-1,4- <SEP> 0,0 <SEP> -0,2 <SEP> 12,0 <tb> <SEP> pregnadien-3,11,20-trion <tb> 6 <SEP> 21-Chlor-9&alpha;-fluor-17&alpha; <SEP> valeryloxy-1,4-pregna- <SEP> -0,3 <SEP> -0,2 <SEP> 30 <tb> <SEP> dien-3,11,20-trion <tb> Die neuen Verbindungen eignen sich in Kombination mit den in der galenischen Pharmazie üblichen Trägermitteln zur lokalen Behandlung von Kontaktdermatitis, Ekzemen der verschiedensten Art, Neurodermatosen, Erythrodermie, Verbrennungen, Pruritis vulvae et'ani, Rosacea, Erythematodes cutaneus, Psoriasis, Lichen ruber planus verrucosus und ähnlichen Hauterkrankungen. Die Herstellung der Arzneimitt-elspezialitäten erfolgt in üblicher Weise, indem man die Wirkstoffe mit geeigneten Zusätzen in die gewünschte Applikationsform, wie zum Beispiel: Lösungen, Lotionen, Salben, Cremen oder Pflaster, überführt. In den so formulierten Arzneimitteln ist die Wirkstoffkonzentration von der Applikationsform abhängig. Bei Lotionen und Salben wird vorzugsweise eine Wirkstoffkonzentration von 0,001 % bis 1 % verwendet. Darüberhinaus sind die neuen Verbindungen gegebenenfalls in Kombination mit den üblichen Trägermitteln und Hilfsstoffe auch gut zur Herstellung von Inhalätionsmitteln geeignet, welche zur Therapie allergischer Erkrankungen der Atemwege, wie zum Beispiel des Bronchialasthmas oder der Rhinitis verwendet werden können. Die nachfolgenden Beispiele dienen zur Erläuterung der Erfindung. Beispiel 1 Eine Lösung von 97 ml Methylenchlorid und 7,3 ml Pyridin wird bei 0 C portionsweise mit 3,9 g Chrom(VI)-oxid versetzt und anschliessend 15 Minuten bei Raumtemperatur gerührt.Nach erneuter Abkühlung auf 0 C fügt man eine Lösung von 2,7 g 17a-Acetoxy-21-chlor-ga-fluor-llss-hy droxy-1,4-pregnadien-3,20-dion in 54 ml Methylenchlorid und 1 ml Pyridin hinzu und rührt 20 Stunden bei Raumtemperatur weiter. Der abgesaugte Rückstand wird mehrmals mit Methylenchlorid extrahiert und die organische Lösung mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Die Reinigung des Reaktionsproduktes erfolgt an 300 g Kieselgel mit einem Methylenchlorid-Aceton-Gradienten (0-8 % Aceton). Ausbeute 2,19 g 17&alpha;-Acetoxy-21-chlor-9&alpha;-fluor-1,4-pregnadien-3,11,20- trion. Schmelzpunkt 256 OC (unter Zersetzung). [a D25= + lOl0(Chloroform). UV: E235- 16200 (Methanol). Beispiel 2 Eine Lösung von 750 mg 21-Chlor-9a-fluor-llss-hydroxy 17a-propionyloxy-1,4-pregnadien-3,20-dion in 90 ml Aceton wird bei 0 oC unter Rühren mit 7,5 ml Jones-Reagenz versetzt. Es wird 1 Stunde bei 0 0 weiter gerührt und anschliessend auf Eiswasser gegeben. Man filtriert ab und löst den Rückstand in Methylenchlorid. Die- organische Lösung wird mit Wasser neutral gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Das Rohprodukt von 640 mg wird aus Aceton/Hexan umkristallisiert. Ausbeute 460 mg 21-Chlor-9&alpha;-fluor-17&alpha;-fluor-17&alpha;-propionyloxy-1,4- pregnadien-3,11,20-trion. Schmelzpunkt 175 OC, [&alpha;] D5= + 880 (Chloroform). W: ±23'5=14700 (Methanol). Beispiel 3 Analog-Beispiel 1 setzt man 2,1 g 17a-Butyryloxy-21-chlor 9&alpha;-fluor-11ss-hydroxy-1,4-pregnadien-3,20-dion mit Chrom (YI)-oxid um und reinigt das Rohprodukt an 250 g Kieselgel mit einem Methylenchlorid-Aceton-Gradienten (0-8 % Aceton). Ausbeute 1,57 g 17a-Butyryloxy-21-chlor-9a-fluor- 1,4-pregnadien-3,11,20-trion. Schmelzpunkt 100 OC, [aj D25+ 920 (Chloroform). UV: ± 236=15200 (Methanol). Beispiel 4 Unter den im Beispiel 1 beschriebenen Bedingungen setzt man 1,35 g 21-Chlor-9&alpha;-fluor-11ss-hydroxy-17&alpha;-valeryloxy- 1,4-pregnadien-3,20-dion mit Chrom(VI)-oxid um. Das Reaktionsprodukt wird an 150 g Kieselgel mit einem Methylen. chlorid-Aceton-Gradienten (0-8 % Aceton) gereinigt. Ausbeute 1,08 g 21-Chlor-9a-fluor-17a-valeryloxy-1,4- pregnadien-3,11,20-trion. Beispiel 5 Man behandelt 1,6 g 21-Chlor-9a-fluor-llss-hydroxy-17atrimethylacetoxy-1,4-pregnadien-3,20-dion analog Beispiel 2 mit Jones-Reagenz. Die Reinigung des Reaktionsproduktes erfolgt an 200 g Kieselgel mit einem Methylenchlorid-Aceton-Gradienten (o-10 % Aceton). Ausbeute 1,47 g 21-Chlor9a-fluor-17a-trimethylacetoxy-1,4-pregnadien-3,11,20-trion vom Schmelzpunkt 195 OC. [a3 D5= + 890 (Chloroform). Beispiel 6 Unter den Bedingungen des Beispiels 1 setzt man 3,3 g 21-Chlor-9a-fluor-llss-hydroxy-17a-isobutyryloxy-1,4- pregnadien-3,20-dion mit Chrom(VI)-oxid um. Das Reaktionsprodukt wird an 300 g Kieselgel mit einem Hexan Essigester-Gradienten (0-35 % Essigester) chromatographiert. Ausbeute 2,65 g 21-Chlor-9a-fluor'-l7a-isobuty- ryloxy-1,4-pregnadien-3,11,20-trion. Schmelzpunkt 98 OC. [a]25= + 900 (Chloroform). W: s236=15000 (Methanol). Beispiel 7 Analog Beispiel 2 behandelt man 1,4 g 9a,21-Dichlor-llss hydroxy-17&alpha;-propionyloxy-1,4-pregnadien-3,20-dion mit Jones-Reagenz. Das Rohprodukt wird durch Kristallisation aus Aceton/Hexan gereinigt. Ausbeute 1,04 g 9a,21 Dichlor-17&alpha;-propionyloxy-1,4-pregnadien-3,11,20-trion. Beispiel 8 Unter den im Beispiel 1 beschriebenen Bedingungen werden 1,5 g 17&alpha;-Butyryloxy-9&alpha;,21-dichlor-11ss-hydroxy-1,4- pregnadien-3,20-dion mit Chrom(VI)-oxid umgesetzt. Die Reinigung des Rohproduktes erfolgt an 180 g Kieselgel mit einem Methylenchlorid-Aceton-Gradienten (0,10 % Aceton). Ausbeute 1,2 g 17a-Butyryloxy-9a,21-dichlor-1,4- pregnadien-3,11,20-trion. Schmelzpunkt 166 OC. [&alpha;] D5= + 1840 (Chloroform). W: #237=15600 (Methanol). Beispiel 9 Analog Beispiel 1 werden 1,5 g 17a-Butyryloxy-9a-chlor21-fluor-11ss-hydroxy-1,4-pregnadien-3,20-dion mit Chrom (VI)-oxid behandelt. Das Reaktionsprodukt'wird an 350 g Kieselgel mit einem Methylenchlorid-Aceton-Gradienten (0-10 % Aceton) gereinigt. Ausbeute 1,2 g 17&alpha;-Butyryloxy- 9&alpha;-Chlor-21-fluor-1,4-pregnadien-3,11,20-trion. Schmelzpunkt 131 C.[&alpha;]D25 = +158 (Chloroform). UV: #236=16600 Methanol. Beispiel 10 Man setzt 1,5 g 17&alpha;-Benzoyloxy-9&alpha;,21-dichlor-11ss-hydroxy- 1,4-pregnadien-3,20-dion unter den Bedingungen des Beispiels 1 mit Chrom(VI)-oxid um. Die Reinigung des Rohproduktes erfolgt an 250 g Kieselgel mit einem Methylenchlorid-Aceton-Gradienten (0-15 % Aceton). Ausbeute 953 mg 17&alpha;-Benzoyloxy-9&alpha;,21-dichlor-1,4-pregnadien-3,11,20-trion. Schmeltzpunkt 229 C (unter Zersetung). [&alpha;]D25 = +160 (Chloroform). UV: ± =29800 (Methanol). 235 Beispiel 11 2,0 g 17 -butyryloxy-9a,21-dichlor-llss-hydroxy-1,l-preg- nadien-3,20-dion werden unter den Bedingungen des Beispiels 1 mit Chrom(VI)-oxid oxidiert. Das Reaktionsprodukt wird an 300 g Kieselgel mit einem Methylenchlorid Aceton-Gradienten (o-10 % Aceton) gereinigt. Ausbeute 1,77 g 17a-Butyryloxy-9,21-difluor-1,4-pregnadien-3,1l, 20-trion. Schmelzpunkt 136 C.[&alpha;]D25 = + 70 (Chloroform). W: E236=15600 (Methanol). Beispiel 12 Eine Lösung von 1,3 g 9 -Chlor-17-cyclohexylcarbonyloxy- 21-fluor-11ss-hydroxy-1,4-pregnadien-3,20-dion in 25 ml Methylenchlorid wird mit 1,8 g Pyridiniumchlorochromat 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach der Eiswasserfällung saugt man den Rückstand ab und löst ihn in Methylenchlorid. Die organische Lösung wird neutral gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum ein beengt Das Reaktionsprodukt wird an 150 g Kieselgel mit einem Methylenchlorid-Aceton-Gradienten (o-10 % Aceton) gereinigt. Ausbeute 980 mg 9a-Chlor-17a-cyclohexylcar- bonyloxy-21-fluor-l, 4 pregnadien-3,11,20-trion.

Claims: Patentansprüche 1) Prednison-Derivate der allgemeinen Formel I EMI13.1 worin X und Y ein Fluoratom und ein Chloratom und R eine bis zu 8 Kohlenstoffatome enthaltende Alkylgruppe, Cycloal kylgruppe oder Benzylgruppe bedeuten. 2) 17&alpha;-Acetoxy-21-Chlor-9&alpha;-fluor-1,4-pregnadien-3,11,20- trion. 3) 21-Chlor-9a-fluor-17a-propionyloxy-1,4-pregnadien-31 11, 20-trion. 4) 17&alpha;-Butyryloxy-21-chlor-9&alpha;-fluor-1,4-pregnadien-3,11,20- trion. 5) 21-Chlor-9-fluor-17-valeryloxy-1,4-pregnadien-3,11,20- trion. 6) 21-Chlor-9a-fluor-17a-trimethylacetoxy-1' 4-pregnadien- 3,11, 20-trion. 7) 21-Chlor-9a-fluor-17a-isobutyryloxy-1,4-pregnadien-3,11, 20-trion. 8) 9a-f21-Dichlor-17a-propionyloxy-1,4-pregnadien-3,11,20- trion. 9) 17a-Butyryloxy-9a'21-.dichlor-1,4-pregnadien-3,ll,20-trion. 10) 17a-Butyryloxy-9a-chlor-21ss-fluor-1'4-pregnadien-31ll,20- trion. 11) 17&alpha;-Butyryloxy-9&alpha;,21-dichlor-1,4-pregnadien-3,11,20-trion. 12) 17&alpha;-Butyryloxy-9&alpha;,21-dichlor-1,4-pregnadien-3,11,20-trion. 13) 9&alpha;-Chlor-17&alpha;-cyclohexylcarbonyloxy-21-fluor-1,4-pregna- dien-3,11,20-trion. 14) Pharmazeutische Präparate gekennzeichnet durch einen Ge halt an 1 bis 3 Prednison-Derivate gemäss Anspruch 1 bis 13 als Wirkstoff. 15) Methode zur topischen Behandlung von Entzündungen, da durch gekennzeichnet, dass man den Patienten ein pharma zeutisches Präparat gemäss Anspruch 14 verabfolgt. 16) Verfahren zur Herstellung von Prednison-Derivaten der allgemeinen Formel I gemäss Anspruch 1, dadurch gekenn an zeichnet, dass man ingsich bekannter Weise a) die llss-Hydroxygruppe eines Steroids der allgemeinen Formel II EMI15.1 worin X, Y und R die im Anspruch 1 genannte Bedeutung besitzen oxydiert, oder b) die 17-Hydroxygruppe eines Steroids der allgemeinen Formel III EMI15.2 worin X und Y die im Anspruch 1 genannte Bedeutung besitzen mit einem reaktionsfähigen Derivat einer Carbonsäure der allgemeinen Formel IV ; RCOOH (IV) worin R die im Anspruch 1 genannte Bedeutung besitzt verestert, oder c) dass man einen Steroidorthoester der allgemeinen Formel V EMI16.1 worin X und R die im Anspruch 1 genannte Bedeutung besitzen und R' eine 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthaltende Alkylgruppe darstellt , mit Trimethylsilylchlorid, Triphenylmethylchlorid oder Triphenylmethylfluorid öffnet.

Inventors: ANNEN, KLAUS, DR., HOFMEISTER, HELMUT, DR., KAPP, JOACHIM-FRIEDRICH, DR., LAURENT, HENRY, DR., WENDT, HANS, DR.
Applicants: SCHERING AKTIENGESELLSCHAFT BERLIN UND BERGKAMEN
Application year: 1979
Main classification: C07J7
IPC codes: C07J7