PROCESS FOR THE PREPARATION OF N-CARBOXYALKYL-1-AMINOALKANE DIPHOSPHONIC ACIDS AND CARBOXYALKYLAMINO-PHENYL-METHANE DIPHOSPHONIC ACIDS

Abstract: 1. A method for preparing N-carboxyalkyl-1-aminoalkane-1,1-diphosphonic acids and carboxyalkylamino-phenylmethane-diphosphonic acids of the general formula : see diagramm : EP0012194,P6,F1 in which R**1 = H, CH3 , C2 H5 , C6 H5 , c-C6 H11 , HOOC Cm H2m (m = 2-5), CICH2 , C6 H5 -CH2 , R**2 = H, CH3 , C2 H5 , C6 H5 , CH2 COOH, C2 H4 COOH R**3 = H, CH3 , C2 H5 , -CH2 C6 H5 , -C2 H4 SCH3 , -CH2 COOH, -C2 H4 COOH, or see diagramm : EP0012194,P6,F2 or R**1 + R**2 = -Cm H2m CO-(m = 2-5), and n = 1-4 characterised in that acylaminocarboxylic acids or their anhydrides of the general formula see diagramm : EP0012194,P6,F3 in which R**1 , R**2 , R**3 and n have the same signification as above, are made to react with pyrophosphoric acid or phosphoric acid and phosphorus trichloride in the molar ratio of 5:1 to 1:2 at temperatures between 50 degrees and 100 degrees C.

Description: Verfahren zur Herstellung von Carboxyalkan-aminoalkandiphosphonsäuren und Carboxyalkan-aminoarylalkan-diphosphonsäuren Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Carboxyalkan-aminoalkan-diphosphonsäuren und Carboxyalkan-aminoarylalkan-diphosphonsäuren der allgemeimeinen Formel EMI1.1 in der R1 = H, CH31 C2H51 C6H5, C6H111OOC CmH2m (m = 2-5) R2 = H, CH3, C2H5, CH2COOH, C2H4COOH R3 = H, CH3, C2H5, -CH2C6H5, C2H4SCH3, -CH2COOH, -C2H4COOH, EMI2.1 oder R1 + R2 = CmH2mCO - (m = 2 - 5) und n = 1 - 4. Carboxymethan-aminoalkan-phosphonsäuren und Carboxy methan-aminoarylalkan-phosphonsäuren sind bereits aus der DE-PS 23 18 416 bekannt. Man erhält die Alkalisalze dieser Phosphonsäuren durch Umsetzen von Aminoalkan phosphonsäuren bzw. Aminoarylalkan-phosphonsäuren mit Formaldehyd und Alkalicyanid in alkalischem Medium. Ein Nachteil dieses Verfahrens ist, dass beim Arbeiten mit Alkalicyaniden umfangreiche Sicherheitsvorkehrungen er forderlich sind. Ausserdem beschränkt sich diese Methode auf die Herstellung von Carboxymethan-Derivaten, während höhere Homologe auf diese Weise nicht zugänglich sind. Es wurde nun gefunden, dass die genannten carboxylierten Diphosphonsäuren in einfacher Weise herzustellen sind, wenn man Acyl-aminocarbonsäuren oder deren Anhydride der allgemeinen Formel EMI2.2 in der R1, R2, R3 und n die gleiche Bedeutung wie oben haben, mit pyrophosphoriger Säure oder phosphoriger Säure und Phosphortrichlorid im Molverhältnis von 5:1 bis 1:2 bei erhöhter Temperatur zur Reaktion bringt. Bei der Umsetzung bilden sich Anhydrid-Derivate der Carboxyalkan-aminoalkan-phosphonsäuren, die auf einfache Weise zu den freien Carboxy-phosphonsäuren hydrolysiert werden können. Anstelle der pymphosphorigen Säure kann man auch phosphorige Säure und Phosphortrichlorid in einem Molverhältnis,wie es zur Bildung von pyrophosphoriger Säure erforderlich ist, einsetzen. Diese Reaktionsweise ist um so überraschender, als einerseits bekannt war, dass Carbonsäuren bzw. deren Anhydride sich bei der Reaktion mit phosphoriger Säure und Phosphortrichlorid leicht zu 1-Hydroxyalkan-1,1diphosphonsäuren umsetzen, wie aus Z.anorg.allg.Chem. 381, 247 (1971) hervorgeht, was auch für die ss-Aminopropionsäure gilt (DE-AS 21 30 794). Andererseits erleiden Aminoessigsäure und Iminodiessigsäure unter ähnlichen Reaktionsbedingungen Zersetzung, so dass die entsprechenden Phosphonsäuren nur in geringen Mengen gebildet werden. Im Falle der Acyl-amino-carbonsäuren erfolgt jedoch die Phosphonylierung an der Amid-Gruppe und nicht - wie zu erwarten war - an der Carbonsäure-Gruppe. Erfindungsgemäss wird so verfahren, dass man entweder die Anhydride der Acyl-aminocarbonsäure mit pyrophosphoriger Säure oder die Acyl-aminocarbonsäure selbst mit phosphoriger Säure und PCl3 im entsprechenden Molverhältnis mit oder ohne Lösungsmittel bei Temperaturen zwischen 50 und 1000C zur Reaktion bringt, wobei man pro Acylamino-Gruppe 1 Mol pyrophosphorige Säure einsetzt. Da man pyrophosphorige Säure ohnehin aus Phosphortrichlorid und phosphoriger Säure erhält, kann man auch die wasserentziehende Wirkung des PCl3 zur Bildung der Anhydride der Acylaminocarbonsäuren während der Umsetzung nutzen. Es ist also nicht unbedingt erforderlich, von den Anhydriden der Acylaminocarbonsäuren auszugehen. Man kann in Vereinfachung des Verfahrens auch Acyl-Aminocarbonsäuren direkt mit einer Mischung aus phosphoriger Säure und Phosphortrichlorid umsetzen, wobei man jedoch einen höheren Phosphortrichlorid-Anteil als er zur Gewinnung von pyrophosphoriger Säure notwendig ist, wählen muss. Vorteilhaft setzt man die 1,5- bis 2-fache Menge ein. Acyl-aminocarbonsäuren sind leicht zugängliche Verbindungen, die man aus Aminocarbonsäuren durch Umsetzung mit Carbonsäure-Anhydriden erhält. Acetylaminosäuren können auch durch Addition von Keten an Aminosäuren gewonnen werden. Zur Darstellung der Formylderivate bedient man sich der Umsetzung von Aminocarbonsäuren mit Ameisensäure in Gegenwart von Acetanhydrid. Benzoyl-Abkömmlinge, z.B. Hippur- oder Ornithur-Säure gewinnt man mittels Schotten-Baumann-Reaktion aus Aminocarbonsäure und Benzoylchlorid. Acyl-aminocarbonsäuren, die sich besonders zur Umsetzung mit phosphoriger Säure und Phosphortrichlorid bzw. pyrophosphoriger Säure eignen, leiten sich von den nachstehend ausgeführten Aminosäuren ab: Glycin, Sarkosin, Phenylglycin, i- und B-Alanin, Phenylalanin, o(- und Aminobuttersäure, Lysin, Ornithin, Methionin, Prolin, Iminodiessigsäure, Iminodipropionsäure, Asparaginsäure und Glutaminsäure. Acyl-aminocarbonsäuren bzw. deren Anhydride, die zur Reaktion verwendet werden, enthalten bevorzugt als Acyl Gruppe: Formyl-, Acetyl-, Chloracetyl-, Phenylacetyl-, Propionyl-, Succinyl-, Cyclohexanoyl- und Benzoyl-Reste. Die nach dem vorliegenden Verfahren erhaltenen Carboxyalkan-aminoalkandiphosphonsäuren bzw. Carboxyalkanaminoarylalkan-diphosphonsäuren und ihre Alkalisalze, die man durch Neutralisation der freien Säure mit Alkalilauge erhält, sind sehr gut wasserlöslich. Ihre Löslichkeit ist wesentlich höher, als die der Aminophosphonsäuren, von denen sie sich ableiten. Sie zeichnen sich als gute Komplexbildner für polyvalente Metallkationen, wie Calcium, Magnesium, Eisen, Kupfer, Mangan usw. aus. Da sie auch bei Temperaturen über 1000C hydrolysebeständig sind, können sie auch dort mit Vorteil eingesetzt werden, wo man aufgrund der Hydrolyse auf Polyphosphate verzichten muss. Beispiel 1 58,3 g N-Acetylglycin werden in 250 ml Dimethyldiglykol ätheraufgeschlämmt, 62 g phosphorige Säure zugegeben und unter kräftigem Rühren 45 ml Phosphortrichlorid zugetropft. Nach dèr Zugabe des Phosphortrichlorids erwärmt man auf 70 bis 800C und hält 3 Stunden unter Rühren bei dieser Temperatur. Anschliessend tropft man 150 ml H2O zu und kocht 15 Minuten. Im Wasserstrahlvakuum wird zur Trockne eingedampft, mit 50 ml Wasser aufgenommen und mit 200 ml Isopropanol versetzt. Hierbei scheidet sich ein weisser Niederschlag ab, der in der Hauptsache aus N-Carboxymethan-aminoäthan-diphosphonsäure besteht. Ausbeute 119,5 g. Zur Reinigung wird ein Teil des Niederschlages in Wasser gelöst, mit einem stark sauren Kationenaustauscher behandelt, die Lösung eingeengt und die Säure mit i-Propanol gefällt. Analyse: gef.: C 18,6 %, N 5,4 %, P 23,9 % ber.: C 18,25%, N 5,32F, P 23,55%. Beispiel 2 Zu einer Mischung aus 70 g N-Acetylglycin und 70 g phosphoriger Säure tropft man unter langsamem Rühren der Mischung 55 ml Phosphortrichlorid. Die Mischung wird allmählich auf 750C erwärmt und 3 bis 4 Stunden bei dieser Temperatur belassen. Nach Abkühlen gibt man 120 ml Wasser zu, kocht kurze Zeit auf und dampft im Vakuum der Wasserstrahlpumpe ein. Man erhält 140 g eines leicht gelb gefärbten Rückstandes. Dieser Rückstand enthält in der Hauptsache N-Carboxymethan-aminoäthan 1 ,1-diphosphonsäure neben wenig 2-Amino-1-hydroxyäthan 1 , 1 -diphosphonsäure. Analyse: gef.: C 18,4 %, N 5,9 %, P 24,2 % ber.: C 18,25%, N 5,32%, P 23,55%. Beispiel 3: 29,5 g Glutaminsäure werden unter Rühren allmählich in 60 ml Acetanhydrid, das noch 0,4 g p-Toluolsulfonsäure enthält, eingetragen und anschliessend 1 Stunde bei 100 bis 1100C gehalten. Entstandene Essigsäure und überschüssigesAcetanhydrid werden im Vakuum der Wasserstrahlpumpe abdestilliert. Das als Rückstand erhaltene viskose öl löst man in 50 ml Dimethyldiglykoläther, fügt 80 g Phosphortrichlorid zu und tropft unter kräftigem Rühren eine Lösung von 20 g phosphoriger Säure in 30 ml Dimethyldiglykoläther zu. Unter weiterem Rühren steigert man die Temperatur auf 90 bis 950C und hält 3 bis 4 Stunden bei dieser Temperatur. Anschliessend wird mit 50 ml Wasser 30 Minuten erhitzt, das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert und das Reaktionsprodukt durch Aufnehmen in Alkohol gefällt. Der Niederschlag enthält im wesentlichen N-Bis-(1,3-carboxy)-propan-1-amincäthan-1,1-diphosphon- saure. Beispiel 4 Zu 32 g phosphoriger Säure gibt man unter Feuchtigkeitsausschluss 35 ml Phosphortrichlorid und 52 g N-Acetyl3-aminopropionsäure, vermischt mit Hilfe eines langsam drehenden Rührers die Komponenten und erhitzt 4 Stunden auf 800C. Anschliessend werden 100 ml Wasser zugegeben, 1 bis 2 Stunden unter Rückfluss gekocht und die N-Carboxyäthan-1-aminoäthan-1 ,1-diphosphonsäure, die geringfügig mit B-Alanin verunreinigt ist, ausgefällt und getrocknet. Ausbeute 76 g. Beispiel 5 40 g Hippursäure werden mit 18 g phosphoriger Säure und 25 ml PCl3 in 150 ml Tetramethylensulfon gelöst und 3 bis 4 Stunden bei 800C gehalten. Anschliessend gibt man 50 ml H2O zu und erhitzt erneut 1 Stunde auf 100 bis 1100C. Im Vakuum wird grösstenteils vom Wasser befreit, wobei ein Teil der N-Carboxymethan-phenyl-aminomethandiphosphonsäure ausfällt. Durch Zugabe von Isopropanol wird die Fällung vervollständigt. Man filtriert den NiederschLag ab und wäscht einige Male mit Isopropanol, um das Kristallisat von anhaftendem Sulfon zu befreien. Ausbeute 56 g. Analyse: gef.: C 32,6 %, N 4,1 %, P 18,8 % ber.: C 33,23%, N 4,31%, P 19,05%. Beispiel 6 39,5 g Acetylsarkosin und 38 g phosphorige Säure werden in 150 ml Dimethyldiglykoläther aufgeschlämmt. Hierzu tropft man unter Rühren 38 ml PCl3, wobei sich die Mischung leicht erwärmt. Man bringt auf 700C, hält 4 Stunden bei dieser Temperatur und hydrolysiert anschliessend unter Zugabe von 50 ml Wasser. Nach Verdampfen des Lösungsmittels im Vakuum wird erneut mit 50 ml Wasser aufgenommen und mit 150 ml Äthanol versetzt. Der schwerlösliche Rückstand aus N-Methyl-N-carboxvmethyl-1 -amino- äthan-1,1-diphosphonsäure betrug nach Trocknen 73,5 g. Analyse: gef.: -C 22,0 %, N 5,4 %, P 22,9 % ber.: C 21,65%, N 5,06%, P 22,36%. Aus 35,5 g N-Formylalanin wurden bei gleicher Verfahrensweise 69,2 g N-Carboxyäthan-aminomethan-diphosphonsäure erhalten. Beispiel 7 Zu einer Lösung von 40 g pyrophosphoriger Säure in 50 ml Tetramethylensulfon tropft man unter Rühren eine Lösung von 35 g N-Formyl-B-alanin-anhydrid in 100 ml Tetramethylensulfon und hält die Mischung 4 Stunden bei 900C. Nach Zugabe von 20 ml Wasser erhitzt man nochmals 1 Stunde auf 100 bis 1100C, lässt abkühlen und versetzt zur Fällung der N-Carboxyäthan-aminomethan-diphosphonsäure mit 200 ml Aceton. Analyse: gef.: C 18,6 %, N 5,2 %, P 23,1 % ber.: C 18,25%, N 5,32%, P 23,55%.

Claims: Patentansprüche: 1. Verfahren zur Herstellung von Carboxyalkan-amino alkan-diphosphonsäuren und Carboxyalkan-aminoaryl alkan-diphosphonsäuren der allgemeinen Formel EMI9.1 in der R1 = H, CH3, C2H5, C6H5, C6H11, HOOCmH2m (m = 2 - 5) R2 = H, CH3, C2H5, C6H5, CH2COOH, C2H4COOH R3 = H, CH3, C2H5, -CH2C6H5, -C2H4SCH3, -CH 2COOH, -C2H4COOH, oder R2+R3 = EMI9.2 oder R1+R2 = CmH2mCO - (m = 2 - 5), und n = 1 - 4 bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass man Acylaminocarbonsäuren oder deren Anhydride der allgemeinen Formel EMI10.1 in der R1, R2, R3 und n die gleiche Bedeutung wie oben haben, mit pyrophosphoriger Säure oder phospho riger Säure und Phosphortrichlorid im Molverhältnis von 5:1 bis 1:2 bei erhöhter Temperatur zur Reaktion bringt. 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die Anhydride der Acyl-aminocarbonsäuren während der Umsetzung mittels Phosphortrichlorid er zeugt und mit der hierbei gebildeten pyrophosphori gen Säure zur Reaktion bringt. 3. Verfahren nach Anspruch 1 und 2, dadurch gekennzeich- net, dass man die Reaktion in polaren, aprotischen Lösungsmitteln durchführt.

Inventors: SOMMER, KLAUS, DR., WALTER, EDGAR
Applicants: BENCKISER-KNAPSACK GMBH
Application year: 1979
Main classification: C07F9
IPC codes: C07F9