SUBSTITUTED AMINO ACIDS, THEIR USE AND PREPARATION AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS CONTAINING THEM

Abstract: Acylbiphenylylaminoalkanoic acids of the general formula I <IMAGE> in which R<1> signifies an aliphatic or alicyclic hydrocarbon radical or an optionally substituted phenyl group, A signifies an optionally substituted and/or hydrogenated biphenylyl radical and n signifies a positive whole number from 3 to 5, as well as their salts of inorganic or organic barn exert on warm-blooded animals a protective action on the stomach and liver, and in addition they bring about an increase in the secretion of the pancreas and liver. In addition, they cause an inhibition of the formation of glucose from lactate and pyruvate in the liver. They are suitable for the treatment and prophylaxis of diseases which are due to disorders of the stomach or intestine or to reduced performances by the pancras, bile and/or liver. Processes for the production of the compounds and corresponding pharamaceutical products are given.

Description: Substituierte Aminosäuren, ihre Verwendung und Herstellung und sie enthaltende Arzneimittel Die Erfindung betrifft substituierte Aminosäuren, ihre Verwendung und Herstellung und sie enthaltende Arzneimittel. Die erfindungsgemässen Verbindungen werden in der pharmazeutischen Industrie zur Herstellung von Medikamenten verwendet. Bei der Untersuchung von N-Benzoyl-anilinoalkancarbonsäuren [D.Evans et al., J.Med.Chem. 12(1969)1006-10 wiesen die entsprechenden Buttersäuren keine entzündungshemnende Wirkung auf, während in der deutschen Offenlegungsschrift DE-OS 19 17 036 choleretisch wirkende N-Acyl-anilinoalkansäuren beschrieben werden, denen auch noch weitere Wirkungen zugesprochen werden (DE-OS 24 50 680). a-Phenyl-benzyliden-wramino-alkan- säuren und ihre Derivate sollen in antiepileptisch wirkenden Mitteln eingesetzt werden (DE-OS 26 34 288). In einer Reihe von deutschen Offenlegungsschriften (DE-OS 21 31 626, 21 31 674, 21 31 675, 21 31 679 und 21 31 680) werden Trialkoxybenzoylaminoalkancarbonsäuren beschrieben, die zur Prophylaxe und Behandlung des Herzinfarkts eingesetzt werden sollen. Es wurde nun eine neue Klasse von Acylbiphenylylaminoalkansäuren synthetisiert, die weder in den erwähnten Publikationen genannt, noch durch sie nahegelegt wird. Ferner wurde gefunden, dass diese Acylbiphenylylaminoalkansäuren interessante, besonders vorteilhafte pharmakologische Eigenschaften aufweisen. Gegenstand der Erfindung sind Acylbiphenylylaminoalkansäuren der allgemeinen Formel I EMI2.1 worin R1 einen aliphatischen oder alicyclischen Kohlenwasserstoffrest oder eine gegebenenfalls substituierte Phenylgruppe, A einen gegebenenfalls substituierten und/oder hydrierten Diphenylylrest, n eine positive ganze Zahl von 3 bis 5 bedeutet, und ihre Salze mit anorganischen oder organischen Basen. Als aliphatische Kohlenwasserstoffresii, die gesättigt oder ungesättigt sein können, kommen geradkettige oder verzweigte Alkylreste mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen in Frage. Geradkettige Alkylreste sind der Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Butyl-, Pentyl-, Hexyl- oder Heptylrest, von denen die mit 1 bis 5, vor allem mit 1 bis 3, Kohlenstoffatomen bevorzugt sind. Verzweigte Alkylreste mit 3 bis 7 Rohlenstoff- atomen sind z.B. der Isopropyl-, Isobutyl-, sek.-Butyloder tert.-Butylrest, von denen die mit 3 bis 5, vor allem mit 3 Kohlenstoffatomen bevorzugt sind. Ungesättigte Kohlenwasserstoffreste sind Alkenyl- und Alkinylrest mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen, beispielsweise der Ethenyl-, der Ethinyl-, der 1-Propenyl-, 1,3-Butadienyl-, 2-Butinylrest, von denen der 1-Propenylrest bevorzugt ist. Als alicyclische Kohlenwasserstoffreste kommen Cycloalkylreste mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen, beispielsweise der Cyclopropyl-, Cyclobutyl-, Cyclopentyl-, Cyclohexyl-, Cycloheptyl- oder Cyclooctylrest, von denen die mit 5 bis 7 Kohlenstoffen bevorzugt sind, in Frage. Als gegebenenfalls substituierte Phenylgruppen kommen solche der Formel EMI3.1 worin R2, R3 und R4 gleich oder verschieden sind und ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Alkylgruppe, eine Hydroxygruppe, eine Alkoxygruppe, eine Acyloxygruppe, eine gegebenenfalls substituierte Aminogruppe, eine Nitrogruppe oder eine Trifluormethylgruppe bedeuten, in Frage. Als Halogenatome R2, R3 und R4 kommen Fluor, Chlor oder Brom, bevorzugt Fluor und Chlor, insbesondere Chlor, in Betracht. Als Alkylgruppen bzw. Alkoxygruppen R2, R3 und R4 seien unter anderem die mit 1 bis 4 Eohlenstotratomen genannt, von denen die mit 1 bis 3, vor allem die mit 1 Kohlenstoffatom(en) bevorzugt sind. Als Acyloxygruppen kommen unter 1 1 anderem -O-CO-R -Gruppen, in denen R die vorstehend ange- gebene Bedeutung hat, in Betracht, von denen die Alkanoyloxygruppe mit 1 bis 7, insbesondere mit 2 bis 5, Kohlenstoffatomen, vor allem die Acetoxygruppe, bevorzugt sind. Neben der unsubstituierten Aminogruppe kommen als Substituenten R2, R3 und R4 vorwiegend substituierte Aminogruppen in Frage, von denen beispielsweise genannt seien Alkylaminound Dialkylaminogruppen mit 1 bis 4, vorzugsweise 1 oder 2 Kohlenstoffatomen im Alkylrest sowie Acylaminogruppen mit den üblichen zum Schutz von Aminogruppen verwendeten Acylgruppen, wie Alkanoylgruppen mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen. Als Biphenylylreste kommen der 2-, 3- oder 4-Biphenylylrest in Frage. Partiell hydrierte Biphenylylreste sind beispielsweise der 4-Cyclohexylphenylrest, der 4-Phenylcyclohexylrest, der 2-Cyclohexylphenylrest. Als Substituenten kommen Halogenatome, z.B. Fluor, Chlor oder Brom, vorzugsweise Chlor, Alkyl- oder Alkoxygruppen mit 1 bis 4, vorzugsweise 1, Kohlenstoffatom(en), gegebenenfalls substituierte Aminogruppen, Hydroxy- oder Nitrogruppen in Frage. Als Salze kommen Salze mit anorganischen und organischen Basen in Betracht. Pharmakologisch nicht verträgliche Salze werden nach an sich bekannten Methoden in pharmakologisch, d.h. biologisch, verträgliche.Salze übergeführt, die unter den erfindungsgemässen Salzen bevorzugt sind. Als Kationen für die Salzbildung werden vor allem die Kationen der Alkalimetalle, Erdalkalimetalle oder Erdmetalle verwendet, es kommen jedoch auch die entsprechenden Kationen organischer Stickstoffbasen, wie Amine, Aminoalkanole, Aminozucker, basische Aminosäuren etc. zur Anwendung. Beispielsweise seien die Salze von Lithium, Natrium, Kalium, Magnesium, Calcium, Aluminium, Ethylendiamin, Dimethylamin, Diethylamin, Morpholin, Piperidin, Piperazin, Methylcyclohexylamin, Benzylamin, Ethanolamin, Diethanolamin, Triethanolamin, Tris-(hydroxymethyl)-aminomethan, 2-Amino-2-methylpropanol, 2-Amino-2-methyl-1,3-propandiol, Glucamin, N Methylglucamin, Glucosamin, N-Methylglucosamin, Lysin, Ornithin, Arginin, Chinolin genannt. Eine Ausgestaltung der Erfindung sind Acylbiphenylylaminoalkansäuren der allgemeinen Formel 1. EMI5.1 worin R1 einen aliphatischen Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen, einen alicyclischen Kohlenwasser- stoffrest mit 3 bis lOSohlenstoffatomen oder einen Phenylre EMI5.2 eine Gruppe der Formel EMI5.3 eine positive ganze Zahl von 3 bis 5 bedeuten, R2S, R3 und R gleich oder verschieden sind und ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Hydroxygruppe, eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Alkoxygruppe mit i bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Al kanoyloxygruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Nitrogruppe oder eine Trifluormethylgruppe bedeuten1 Rs und R6 gleich oder verschieden sind und ein Wasser stoffatom, ein Halogenatom, eine Methylgruppe, eine ethoxygruppe, eine Hydroxygruppe oder eine Nitro gruppe1 bedeuten, und ihre Salze mit anorganischen oder organischen Basen. Eine andere Ausgestaltung der Erfindung sind Acylbiphenylylaminoalkansäuren der allgemeinen Formel Ist EMI6.1 worin R1 einen aliphatischen Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, einen alicyclischen Kohlenwasser- stoffrest mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen oder einen Phenylrest EMI6.2 A** eine Gruppe der Formel EMI6.3 n**eine positive ganze Zahl von 3 bis 5, R2** ein Wasserstoffatom bedeuten, R3** und R4** gleich oder verschieden sind und ein Wasser stoffatom, ein Halogenatom, eine Hydroxygruppe, eine Methoxygruppe, eine Methylgruppe, eine Al kanoyloxygruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Nitrogruppe oder eine Trifluormethylgruppe bedeuten, einer der Substituenten R5t* oder R6** einer der Substituenten R5** oder R6** ein Wasserstoffatom und der andere ein Wasserstoffatom, ein Halogen atom, eine Methylgruppe, eine Methoxygruppe, eine Hydroxygruppe oder eine Nitrogruppe bedeutet, und ihre Salze mit anorganischen oder organischen Basen. Eine weitere Ausgestaltung der Erfindung sind Acylbiphenylylaminoalkansäuren der allgemeinen Formel I*** EMI7.1 worin R1* ** einen aliphatischen Kohlenwasserstoff rest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder einen Phenylres EMI7.2 A*** eine Gruppe der Formel EMI7.3 n*** eine positive ganze Zahl von 3 bis 5, R2*** ein Wasserstoffatom bedeuten, R3*** und R4 *** gleich oder verschieden sind und ein Wasserstoffatom, ein Fluoratom, ein Chloratom, eine Hydroxygruppe, eine Methoxygruppe oder eine Trifluormethylgruppe bedeuten, einer der Substituenten R5*** oder R6*** ein Wasserstoffatom und der andere ein Wasserstoffatom oder eine Methoxygruppe bedeutet, und ihre Salze mit anorganischen oder organischen Basen. Eine bevorzugte Ausgestaltung der Erfindung sind Acylbiphenylylaminoalkansäuren der allgemeinen Formel I**** EMI8.1 worin eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, einen Alkenylrest mit 2 bis 3 Kohlenstoffatomen oder eine Phenylgruppe EMI8.2 A**** eine Gruppe der Formel EMI8.3 n**** eine positive ganze Zahl von 3 bis 5, R2 ****ein Wasserstoffatom, ein ein Wasserstoffatom, ein Fluoratom, ein Chloratom, eine Hydroxy- gruppe, eine Methoxygruppe oder Trifluormethylgruppe, ein ein Wasserstoffatom oder ein Chloratom, einer der Substituenten Rw oder R6**** ein Wasserstoffatom und der andere ein Wasserstoffatom oder eine Methoxygruppe bedeutet, und ihre pharmakologisch verträglichen Salze mit anorganischen und organischen Basen. Besonders bevorzugte Vertreter der Ausgestaltung I**** sind solche, in denen R3**** ein Fluoratom, ein Chloratom, eine Hydroxygruppe oder eine Methoxygruppe bedeutet, R5**** und R6**** Wasserstoffatome darstellen, A****, R1****, n****, R' und Rs die oben angegebenen Bedeutungen haben, sowie ihre pharmakologisch verträglichen Salze mit anorganischen und organischen Basen. Weitere besonders bevorzugte Vertreter der Ausgestaltungen I*** bzw. I**** sind solche, in denen A*** bzw. A**** die Bedeutung eines 2-Biphenylylrestes hat, und ihre pharmakologisch verträglichen Salze mit anorganischen und organischen Basen. Als durch die allgemeine Formel I erfasste Verbindungen seien beispielsweise genannt 4-[4-Methoxy-N-(2'-fluor-biphenyl-2-yl)-benzamido]-buttersäure, 4-[2,4-Dichlor-N-(6-methyl-biphenyl-2-yl)-benzamido]-buttersäure, 4-[N-(2'-Ethyl-biphenyl-2-yl)-n-butyramido)-buttersäure, 4-[3-Fluor-4-methyl-N-(3,2-dimethyl-biphenyl-2-yl)-benzamido]-buttersäure, 4-[3,5-Dimethoxy-N-(4-chlor-biphenyl-3-yl)-benzamido)-buttersäure, 4-[N-(4,4'-Dimethyl-biphenyl-3-yl)-hexanoylamido]-buttersäure, 4- C3-Tri fl uomethyl - N- (6-ethoxy- bi phenyl -3-yl )-benzami do ] -buttersäure , 4- [2-Brom-N- (2' -methoxy-biphenyl -4-yl )-benzamido]-buttersäure, 4-[3-Methoxy-4-methyl-N-(4'-methoxy-biphenyl-4-yl)-benzamido]-buttersäure, 5-[4-Methyl-3-nitro-N-(biphenyl-2-yl)-benzamido)-valeriansäure, 5-[3-Chlor-N-(4'-methoxy-biphenyl-4-yl)-benzamido]-valeriansäure, 5-[4-Fluor-N-(6-ethoxy-biphenyl-3-yl)-benzamido]-valeriansäure, 5-[4-MethOxy-N-(2'-fluor-biphenyl-2-yl)-benzamido3-valeriansäure, 5-[N-(4'-Chlor-bipbenyl-4-yl)-methacryloylamido]-valeriansäure, 6-[2-Metoxy-N-(6-methyl-bipbenyl-2-yl)-benzamido]-capronsäure, 6-[3,5-Dichlor-N-(4,4'-dimethyl-biphenyl-3-yl)-benzamido]-capronsäure, 6-[2,4-Dimetyl-N-(4'-chlor-biphenyl-4-yl)-benzamido)-capronsäure, 6-[3-Methoxy-4-methyl-N-(2'-fluor-biphenyl-2-yl)-benzamido)-capronsäure, 6-[4-Nitro-N-(biphenyl-2-yl)-benzamido]-capronsäure, 6-[N-(4'-Ethoxy-biphenyl-4-yl)-isovaleroylamido]-capronsäure. Bevorzugte Vertreter der erfindungsgemässen Verbindungen sind 4-[4-Chlor-N-(biphenyl-2-yl)-benzamido]-buttersäure, 4-[N-(Biphenyl-2-yl)-acetamido]-buttersäure, 4-[4-Fluor-N-(biphenyl-2-yl)-benzamido]-buttersäure, 4-[N-(Biphenyl-2-yl)-crotonoylamido]-buttersäure, 6-[2,4-Dichlor-N-(biphenyl-2-yl)-benzamido]-capronsäure, 6-[5-Chlor-2-methoxy-N-(biphenyl-2-yl)-benzamido]-capronsäure, 5-[2-Hydroxy-N-(biphenyl-2-yl)-benzamido]-valeriansäure, 6-[4-Chlor-N-(b;phenyl-2-yl)-benzamido]-capronsäure und ihre Salze. Die erfindungsgemässen Verbindungen weisen wertvolle pharmakologische Eigenschaften auf, die sie gewerblich verwertbar machen. Sie entfalten an Warmblütlern eine Schutzwirkung für Magen und Leber, daneben bewirken sie eine Steigerung der Sekretion von Pankreas und Leber (Galle). Ausserdem bewirken sie eine Hemmung der Glukosebildung aus Lactat und Pyruvat in der Leber. Aufgrund ihrer vorteilhaften Wirksamkeit sind die Acylbiphenylylaminoalkansäuren zur Behandlung und Prophylaxe von Krankheiten, die auf Erkrankungen des Magens oder Darms oder auf Minderleistungen von Pankreas, Galle und/oder Leber beruhen, geeignet. Beispielsweise werden behandelt Magen- oder Darmulcera, Billroth II, Pankreas-Insufflzienz, Sprue, Maldigestionen und Malabsorptionen verschiedener Genese, akute und chronische Pankreatitis, indirekte Störungen der Pankreas-Funktion (Unterstützung der Sekretin- und Pankreozymin-Produktion), daneben Gallenblasen- und Gallenwegentzündungen, Gallenflussstörungen, Motilitätsstörungen der Gallenwege, Völlegefühl, Blähungen, Obstipationen, Oberbauchbeschwerden, hepato-biläre Funktionsstörungen, akute und chronische Hepatitis, Leberintoxikationen, Fettleber, Diabetes (maturity onset diabetes), Insulinmangeldiabetes in der Form des "brittle diabetes", diabetische Spätschäden. Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist daher ein Verfahren zur Behandlung von Säugetieren, die an einer der obengenannten Krankheiten erkrankt sind. Das Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man dem erkrankten Säugetier eine therapeutisch wirksame und pharmakologisch verträgliche Menge einer oder mehrerer Verbindungen der allgemeinen Formeln I, I*, I**, I*** oder I**** und/oder deren Salze verabreicht. Gegenstand der Erfindung ist ausserdem die Verwendung der erfindungsgemä ssen Verbindungen bei der Bekämpfung der oben angegebenene Krankheiten. Ebenso umfasst die Erfindung die Verwendung der erfindungsgemässen Verbindungen zur Herstellung von Arzneimitteln, die zur Bekämpfung der angeführten Krankheiten eingesetzt werden. Ein weiterer Gegenstand der Erfindung sind Arzneimittel, die eine oder mehrere der Acylbiphenylylaminoalkansäuren der allgemeinen Formel I EMI12.1 worin R1 einen aliphatischen oder alicyclischen Kohlenwasser stoffrest oder eine gegebenenfalls substituierte Phe nylgruppe, A einen gegebenenfalls substituierten und/oder hydrier ten Biphenylylrest, n eine positive ganze Zahl von 3 bis 5 bedeutet1 und/oder ihre pharmakologisch verträglichen Salze mit anorganischen oder organischen Basen enthalten. Ausgestaltungen der Arzneimittel sind solche, die Acylbiphe nylylaminoalkansäuren der Formeln I*, I#* **, I***, Ittt oder ihre bevorzugten Vertreter und/oder ihre pharmakologisch verträglichen Salze mit anorganischen oder organischen Basen enthalten. Die Arzneimittel werden nach an sich bekannten Verfahren hergestellt. Als Arzneimittel können die neuen Verbindungen als solche oder gegebenenfalls in Kombination mit geeigneten pharmazeutischen Trägerstoffen eingesetzt werden. Enthalten die neuen pharmazeutischen Zubereitungen neben den Wirkstoffen pharmazeutische Trägerstoffe, beträgt der Wirkstoffgehalt dieser Mischungen 1 bis 95, vorzugsweise 15 bis 85 Gewichtsprozent der Gesamtmischung. In Übereinstimmung mit der Erfindung können im human- und veterinärmedizinischen Bereich die Wirkstoffe in jeder beliebigen Form, z.B. systemisch, angewandt werden unter der Voraussetzung, dass die Ausbildung bzw. Aufrechterhaltung von ausreichenden Blut- oder Gewebsspiegeln oder Lokalkonzentrationen an Wirkstoffen gewährleistet ist. Das kann entweder durch orale, rektale oder parenterale Gabe in geeigneten Dosen erreicht werden. Vorteilhafterweise liegt die pharmazeutische Zubereitung des Wirkstoffes in Form von Einheitsdosen vor, die auf die gewünschte Verabreichung abgestimmt sind. Eine Einheitsdosis kann zum Beispiel eine Tablette, ein Dragee, eine Kapsel, ein Suppositorium oder eine gemessene Volumenmenge eines Pulvers, eines Granulats, einer Lösung, einer Emulsion, einer Suspension, eines Sols oder eines Gels sein. Unter "Einheitsdosis" im Sinne der vorliegenden Erfindung wird eine physikalisch bestimmte Einheit, die eine individuelle Menge des aktiven Bestandteils in Kombination mit einem pharmazeutischen Trägerstoff enthält, verstanden, deren Wirkstoffgehalt einem Bruchteil oder Vielfachen einer therapeutischen Einzeldosis entspricht. Eine Einzeldosis enthält vorzugsweise die Menge Wirkstoff, die bei einer Applikation verabreicht wird und die gewöhnlich einer ganzen, einer halben, einer drittel oder einer viertel Tagesdosis entspricht. Wenn für eine einzelne therapeutische Verabreichung nur ein Bruchteil, wie die Hälfte oder ein Viertel, der Einheitsdosis benötigt wird, ist die Einheitsdosis vor teilhafterweise teilbar, z.B. in Form einer Tablette mit Bruchkerbe. Die pharmazeutischen Zubereitungen gemäss der Erfindung enthalten, wenn sie in Einheitsdosen vorliegen und für die Applikation, z.B. am Menschen bestimmt sind, etwa 0,5 bis 1000 mg, vorteilhafterweise 1 bis 750 mg und insbesondere 5 bis 500 mg Wirkstoff. Im allgemeinen hat es sich sowohl in der Human- als auch in der Veterinärmedizin als vorteilhaft erwiesen, den oder die Wirkstoffe bei oraler Gabe in einer Tagesdosis von etwa 0,01 bis etwa 40, vorzugsweise 0,1 bis 30, insbesondere 0,2 bis 20 mg/kg Körpergewicht, gegebenenfalls in Form mehrerer, vor zugsweise 2 bis 3 Einzelgaben zur Erzielung der gewünschten Ergebnisse zu verabreichen. Eine Einzelgabe enthält den oder die Wirkstoffe in Mengen von etwa 0,01 bis etwa 20, vorzugsweise 0,1 bis 15, insbesondere 0,2 bis 10 mg/kg Körpergewicht. Bei einer parenteralen Behandlung, z.B. einer intramuskulären oder intravenösenApplikation, können ähnlicheDosierungen zur Anwendung kommen. Bei dieser Therapie werden etwa 50 bis 1000 mg Wirkstoff appliziert. Die therapeutische Verabreichung der pharmazeutischen Zubereitung erfolgt bei Dauermedikation im allgemeinen zu festgelegten Zeitpunkten, wie 1 bis 4 mal am Tage, z.B. jeweils vor oder nach den Mahlzeiten und/oder am Abend. Bei akuten Anlässen erfolgt dieMedikation zuvariierendem Zeitpunkt. Un- ter bestimmten Gegebenheiten kann es erforderlich sein, von den genannten Dosierungen abzuweichen, und zwar in Abhängigkeit von der Art1 dem Körpergewicht und dem Alter des zu behandelnden Individuums, der Art und der Schwere der Erkrankung, der Art der Zubereitung und der Applikation des Arzneimittels sowie dem Zeitraum bzw. Intervall, innerhalb welchem die Verabreichung erfolgt. So kann es in einigen Fällen ausreichend sein mit weniger als der oben genannten Menge Wirkstoff auszukommen, während in anderen Fällen die oben angeführte Wirkstoffmenge überschritten werden muss. Die Festlegung der jeweils erforderlichen optimalen Dosierung und Applikationsart der Wirkstoffe kann der Fachmann aufgrund seines Fachwissens jederzeit vornehmen. Die pharmazeutischen Zubereitungen bestehen in der Regel aus den erfindungsgemässen Wirkstoffen und nichttoxischen, pharmazeutisch verträglichen Arzneimittelträgern, die als Zumischung oder Verdünnungsmittel in fester, halbfester oder flüssiger Form oder als Umhüllungsmittel, beispielsweise in Form einer Kapsel, eines Tablettenüberzuges, eines Beutels oder eines anderen Behältnisses, für den therapeutisch aktiven Bestandteil in Anwendung kommen. Ein Trägerstoff kann z.B. als Vermittler für die Arzneimittelaufnahme durch den Körper, als Formulierungshilfsmittel, als Süssungsmittel, als Geschmackskorrigens, als Farbstoff oder als Konservierungsmittel dienen. Die Trägerstoffe werden jeweils vom Fachmann auf die mit den pharmazeutischen Zubereitungen zu behandelnden Kranlrheiten abgestimmt. Zur oralen Anwendung können z.B. Tabletten, Dragees, harte und weiche Kapseln, z.B. aus Gelatine, dispergierbare Pulver; Granulate, wässrige und ölige Suspensionen, Emulsionen, Lösungen oder Sirupe kommen. Tabletten können inerte Verdünnungsmittel, z.B. Calciumcar- bonat, Calciumphosphat, Natriumphosphat oder Lactose; Granulierungs- und Verteilungsmittel, z.B. Maisstärke oder Alginate; Bindemittel, z.B. Stärke, Gelatine oder Akaziengummi; und Gleitmittel, z.B. Aluminium- oder Magnesiumstearat, Tal ktim oder Silikonöl, enthalten. Sie können zusätzlich mit einem Uberzug versehen sein, der auch so beschaffen sein kann, dass er eine verzögerte Auflösung und Resorption des Arzneimittels im Gastrointestinaltrakt und damit z.B. eine bessere Verträglichkeit,. Protrahierung oder eine Retardierung erreicht wird. Gelatinekapseln können den Arzneistoff vermischt mit einem festen, z.B. Calciumcarbonat oder Kaolin oder einem öligen, z.B. Oliven-, Erdnuss- oder Paraffinöl, Verdünnungsmittel enthalten. Wässrige Suspensionen können Suspendiermittel, z.B. Natriumcarboxymethylcellulose, Methylcellulose, Hydroxypropylcellulose, Natriumalginat, Polyvinylpyrrolidon, Traganthgummi oder Akaziengummi; Dispergier- und Benetzungsmittel, z.B. Po- lyoxyethylenstearat, Heptadecaethylenoxycetanol, Polyoxyethylensorbitolmonooleat, Polyoxyethylensorbitanmonooleat oder Lecithin; Konservierungsmittel, z.B. Methyl- oder Propylhydroxybenzoate; Geschmacksmittel; Süssungsmittel, z.B. Natriumcyclamat, Saccharin, enthalten. Ölige Suspensionen können z.B. Erdnuss-, Oliven-, Sesam-, Kokos- oder Paraffinöl und Verdickungsmittel, wie z.B. Bienenwachs, Hartparaffin oder Cetylalkohol, enthalten; ferner Süssungsmittel, Geschmacksmittel und Antioxidantien. In Wasser dispergierbare Pulver und Granulate können die Arzneistoffe in Mischung mit Dispergier-, Benetzungs- und Suspendiermitteln, z.B. den obengenannten, sowie mit Süs sungsmitteln, Geschmacksmitteln und Farbstoffen enthalten. Emulsionen können z.B. Oliven-, Erdnuss oder Paraffinöl neben Emulgiermitteln, wie z.B. Akaziengummi, Traganthgummi, Phosphatiden, Sorbitanmonooleat, Polyoxyethylensorbitanmonooleat, und Süssungs- und Geschmacksmitteln enthalten. Zur rektalen Anwendung der Arzneistoffe gelangen Suppositorien, die mit Hilfe von bei Rektaltemperatur schmelzenden Bindemitteln, beispielsweise Kakaobutter oder Polyethylenglycolen, hergestellt werden. Zur parenteralen Anwendung der Arzneistoffe dienen steril injizierbare wässrige Suspensionen, isotonische Salzlösungen oder sonstige Lösungen, die Dispergier- oder Benetzungsmittel und/oder pharmakologisch verträgliche Verdünnungsmittel, z.B. Propylen- oder Butylenglycol, enthalten können. Der oder die Wirkstoffe können gegebenenfalls mit einem oder mehreren der angegebenen Träger- oder Zusatzstoffe auch in mikroverkapselter Form formuliert werden. Sollen die erfindungsgemässen Acylbiphenylylaminoalkansäuren und/oder ihre Salze zur Behandlung von Krankheiten, die auf Erkrankungen des Magens oder Darms oder auf Minderleistungen von Pankreas, Galle und/oder Leber beruhen, eingesetzt werden, so können die pharmazeutischen Zubereitungen auch einen oder mehrere andere pharmakologisch aktive Bestandteile anderer Arzneimittelgruppen, wie Antacida, beispielsweise Aluminiumhydroxid, Magnesiumaluminat; Tranquilizer, wie Benzodiazepine, beispielsweise Diazepam; Spasmolytika, wie z.B. Bietamiverin, Camylofin, Anticholinergica, wie z.B. Oxyphencyclimin, Phencarbamid; Entschäumungsmittel, beispielsweise Dimethylpolysiloxan; Laxantien, beispielsweise Bisacodyl; Quellmittel; gegebenenfalls auch Fermente, Gallensäuren, Antibiotika, Vitamine, Aminosäuren, Fettsäuregemische etc. enthalten. Sollen die erfindungsgemässen Acylbiphenylylaminoalkansäuren und/oder ihre Salze als Antidiabetika formuliert werden, so können die pharmazeutischen Zubereitungen weiterhin einen oder mehrere pharmakologisch aktive Bestandteile anderer Arzneimittelgruppen, wie zusätzliche Antidiabetica (Sulfonamide, Sulfonylharnstoffe u.a.), z.B. Carbutamid, TolbutamiA Chlorpropamid, Glibenclamid, Glibornurid, Glisoxepid, Gliquidon, Glymidin, oder Hypolipidämika, wie Bezafibrat oder NikotinsMure sowie deren Derivate und Salze enthalten. Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung der Acylbiphenylylaminoalkansäuren der allgemeinen Formel I EMI17.1 worin R1 einen aliphatischen oder alicyclischen Kohlenwasser stoffrest oder eine gegebenenfalls substituierte Phe nylgruppe, A einen gegebenenfalls substituierten und/oder hydrier ten Biphenylylrest, n eine positive ganze Zahl von 3 bis 5 bedeuten, sowie ihrer Salze mit anorganischen und organischen Basen, das dadurch gekennzeichnet ist, dass man a) eine Biphenylylaminoalkansäure der allgemeinen Formel II A - NH - CnH2n - COOH (II), worin A und n die vorstehend angegebene Bedeutung haben, gegebenenfalls unter Schutz der Carboxylgruppe, mit einem Acylderivat der allgemeinen Formel III R1 - CO - R7 (III), worin R7 eine Flucht gruppe oder eine R1-CO-O- & uppe dar stellt und R1 die oben angegebene Bedeutung hat, acyliert und gewünschtenfalls anschliessend in die Salze überführt oder b) eine Biphenylylaminoalkensäure der allgemeinen Formel IV EMI18.1 worin R1, A und n die vorstehend angegebene Bedeutung haben, gegebenenfalls unter Schutz der Carboxylgruppe hydriert und gewünschtenfalls anschliessend in die Salze überführt oder c) ein funktionelles Acylbiphenylylaminoalkansäiirederivat der allgemeinen Formel V EMI18.2 worin R1, A und n die oben angegebene Bedeutung haben und G ein funktionelles Derivat einer Carboxylgruppe bedeutet, solvolysiert und gewünschtenfalls anschliessend in die Salze überführt. Zur Herstellung der Verbindungen der Ausgestaltungen I*, I**, I*** bzw. I**** werden entsprechende Ausgangsmaterialien II*, II**, II*** bzw. II****; III*, III**' III*** bzw. III***; IV*, IV**, In*** bzw. IYF oder V*, V**, V*** bzw. V** worin die Substituenten die entsprechende Bedeutung haben, umgesetzt. Werden die Biphenylylaminoalkansauren der Formel II unter Schutz der Carboxylgruppe zur Reaktion gebracht, so gelangen solche Vertreter zum Einsatz, deren Schutzgruppen nicht mit den Acylderivaten III reagieren. Geeignete Vertreter sind beispielsweise Ester von Alkanolen, u.a. mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, oderPhenalkanolen, wie Methyl-, Propyl-,Butyl-, Benzyl- oder Phenethylester, gegebenenfalls auch Lösungen mit anorganischen oder organischen Basen, wie Alkali- oder Erdalkalimetallhydroxiden, Ammoniak, tertiären Stickstoffbasen (z.B. Triethylamin, Pyridin). In den Acylderivaten III ist eine Fluchtgruppe R7 beispielsweise eine Hydroxygruppe, ein Halogenatom, vorzugsweise ein Chlor- oder Bromatom, eine Alkylsulfonyloxy- oder Benzolsulfonyloxygruppe, wie eine Mesyloxy- oder p-Tolylsulfonyloxygruppe, eine Alkoxygruppe, vorzugsweise eine Methoxy- oder Ethoxygruppe, eine Alkylmercaptogruppe, wie eine Methylmercapto- oder Ethylmercaptogruppe. Die Reaktion der Biphenylylaminoalkansäuren II mit den Acylderivaten III wird nach an sich bekannten Verfahren durchgeführt. Die Umsetzung wird in geeigneten Lösungsmitteln, wie Wasser oder Kohlenwasserstoffen, z.B. Benzol, Toluol, Xylol, oder Ethern, z.B. Tetrahydrofuran, Dioxan, l,2-Dimethoxy- ethan, oder Ketonen, z.B. Ethylmethylketon, oder Amiden, z.B. Dimethylformamid, oder Sulfoxiden, z.B. Dimethylsulfoxid, durchgeführt. Zweckmässigerweise wird die Acylierung, wenn R7 eine Fluchtgruppe bedeutet, in Gegenwart eines säurebindenden Mittels (Protonenacceptors) vorgenommen. Als solche sind beispielsweise geeignet Alkalimetallhydroxide, wie Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, oder Alkalimetallcarbonate, wie Natriumcarbonat, Kalimcarbonat, oder tertiäre Amine, wie Pyridin, Triethylamin, Ethyldiisopropylamin. Stellen die Acylderivate III Säureanhydride dar, d.h. bedeutet R7 eine R1-CO-O-Gruppe, so genügt auch das Erhitzen der Verbindung II und III in einem inerten Lösungsmittel. Die Reaktion kann in weiten Grenzen variiert werden1 z.B. -20 bis +1000C, wobei Temperaturen um Raumtemperatur (10 bis 300C)bevorzugt sind. Werden die Verbindungen II unter Schutz der Carboxylgruppe acyliert, so'ird nach der Acylierung die Schutzgruppe in üblicher Weise wieder abgespalten. Werden Salze als Schutzgruppe eingesetzt, so erfolgt die Freisetzung der erhaltenen Säuren I durch Umsetzung mit einer geeigneten Mineralsäure, wie Salzsäure, Schwefelsäure etc. Werden Ester als Schutzgruppen eingesetzt, so folgt auf die Acylierung die Verseifung des Reaktionsproduktes zu Verbindungen der Formel 1. Die Verseifung wird vorzugsweise mit einer alkoholischen (z.B. ethanolischen) Alkalimetallhydroxid- (z.B. Kaliumhydroxid-) Lösung bei Raumtemperatur vorgenommen, gegebenenfalls unter Zusatz ein2s inerten Verdünnungsmittels, wie Dioxan oder Benzol. Die Ausgangsverbindungen der Formel II werden nach verschiedenen an sich bekannten Verfahren hergestellt. So werden sie durch Umsetzung von Halogenalkansäuren der Formel VI, vorzugsweise unter Schutz der Carboxylgruppe als Estergruppe, mit einem Biphenylylamin der Formel VII R - CnH2n - COOH A - NH2 (VI) (VII), worin n und A die oben angegebene Bedeutung haben und R8 ein Halogenatom, vorzugsweise ein Chlor- oder Bromatom, darstellt, erhalten. Die Reaktion wird zweckmässig in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels, z.B. Benzol, Cyclohexan, Diethylether, unter Zusatz eines Protonenacceptors durchgeführt. Als solcher dient beispielsweise ein Überschuss des zur Reaktion eingesetzten Amins VII. Gewünschtenfalls kann jedoch auch ein anderer Protonenacceptor hinzugefügt werden. Die Vorprodukte II werden auch durch Umsetzung eines Alkensäureesters VIII CH2 = CH - Cn2H2n4 - CO - 0 - R9 (VIII), worin n die oben angegebene Bedeutung hat und R9 eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder eine Benzylgruppe darstellt, mit einem Biphenylylamin VII erhalten. Die Reaktion wird zweckmässig in Gegenwart von inerten Lösungsmitteln, wie Kohlenwasserstoffen, z.B. Benzol, Toluol, Xylol, oder Ethern, z.B. Tetrahydrofuran, Dioxan, 1,2-Dimethoxyethan, oder Ketonen , z.B. Ethylmethylketon, oder Amiden, z.B. Dimethylformamid, oder Sulfoxiden, z.B. Dimethylsulfoxid, oder Nitrilen, z.B. Acetonitril, durchgeführt. Zweckmässigerweise werden die Reaktionspartner und das Lösungsmittel unter RückfluSkühlung erhitzt. Die Schutzgruppe R9 wird zweckmässigerweise erst nach Umsetzung der gewonnenen Zwischenprodukte II mit den Acylderivaten III unter Erhalt der Endprodukte I abgespalten. Die Ausgangsverbindungen II werden ferner durch Solvolyse von funktionellen Biphenylylaminoalkansäurederlvaten der allgemeinen Formel IX A - NH - CnH2n - G (in), worin A, n und G die oben angegebene Bedeutung haben, nach dem Fachmann bekannten Solvolyseverfahren erhalten. Zweckmässige Ausführungsformen werden unter der Verfahrensmassnahme c) beschrieben. Die Vorprodukte II werden weiterhin durch Umsetzung von Biphenylylaminen VII mit Lactonen der allgemeinen Formel X EMI22.1 worin n die oben angegebene Bedeutung hat, in an sich bekannter Weise erhalten. Die Umsetzung erfolgt beispielsweise durch Erhitzen von VII und X in inerten Lösungsmitteln, wie Ethern, z.B. Diethylether, Tetrahydrofuran, oder Nitrilen, z.B. Acetonitril. Die erhaltene Säure kann gewünschtenfalls im Anschluss daran in die entsprechenden Ester, z.B. durch Erhitzen in den entsprechenden Alkoholen in Gegenwart einer Mineralsäure, wie Salzsäure, Schwefelsäure, übergeführt werden. Die Zwischenprodukte II werden alternativ durch Hydrierung von Biphenylyliminoalkansäuren XI A - N = CH - (CH2)n 1 - COOH (XI), worin A und n die oben angegebene Bedeutung haben, gegebenenfalls unter Schutz der Carboxylgruppe, in an sich bekannter Weise erhalten. Die Hydrierung erfolgt beispielsweise mit Raney-Nickel unter Wasserstoffdrücken von 1 bis 250 atm bei Raumtemperatur in absolutem Ethanol. Die Säuren XI sind durch Umsetzung der Biphenylylamine VII mit Oxosäureestern XII ( = CH - (cd,) - CO - 0 - R9 (XII), worin n und R9 die oben angegebene Bedeutung haben, zugänglich. Die Hydrierung gemäss Verfahrensvariante b) erfolgt nach Methoden, wie sie dem Fachmann bekannt sind. So werden die Biphenylylaminoalkensäuren IV mit Wasserstoff in Gegenwart eines Übergangsmetall- oder Edelmetall-Katalysators oder der entsprechenden Oxide oder Komplexe in inerten Lösungsmitteln hydriert. Geeignete Metalle sind z.B. Platin, Palladium, Iridium, Rhodium. Eine Übersicht über die Hydrierungsverfahren findet sich u.a. in Kirk-Othmer 11, 418-462; Ullmann 10, 109-114, 541-555; 14, 630-649. Die Abspaltung einer gegebenenfalls vorhandenen Schutzgruppe erfolgt in üblicher Weise. Die Alkensäuren IV werden beispielsweise aus den Halogenalkensäureestern XIII R10 - CnH2n-2 - CO - O - R9 (XIII), worin R9 und n die oben angegebene Bedeutung haben und R10 ein Halogenatom, vorzugsweiseein Bromatom bedeutet, durch Aminierung mit einem Biphenylylamin VII, Acylierung mit einem Acylderivat III und gegebenenfalls anschliessende Verseifung gewonnen. Die Herstellung erfolgt nach an sich bekannten Verfahren, Halogenierung (Herstellung von XIII) und Aminierung z.B. analog J.Heterocycl.Chem. 8 (1971) 21; Acylierung und Verseifung werden analog der Beschreibung der vorliegenden Anmeldung durchgeführt. Die Halogenalkansäuren VI und Biphenylylamine VII sind bekannte Verbindungen oder werden nach Analogieverfahren hergestellt; beispielsweise sind die Halogenalkansäuren VI durch Solvolyse, wie Hydrolyse oder Alkoholyse, der entsprechenden Lactone und anschliessende Halogenierung zugänglich. Die Biphenylamine VII werden durch Reduktion entsprechender Nitroverbindungen, die durch Nitrierung korrespondierender Biphenyle erhältlich sind, gewonnen. Die Solvolyse gemäss Verfahrensvariante c) erfolgt nach dem Fachmann bekannten Verfahren. Unter einem funktionellen Säurederivat wird hierbei ein Abkömmling verstanden, dessen funktionelle Gruppe G durch Solvolyse in die freie Carboxylgruppe überführbar ist. Typische Vertreter sind beispielsweise solche, worin G eine -CN-Gruppe oder eine EMI23.1 bedeutet, worin X ein Sauerstoff- oder ein Schwefelatom oder ein substitu iertes Stickstoffatom, insbesondere eine Imino-, Alkylimi no.oder Hydroxyiminogruppe darstellt und Y eine Hydroxygruppe oder einen monovalenten eliminierbaren elektrophilen Rest, insbesondere eine freie oder substi tuierte Aminogruppe, vorzugsweise eine Monoalkyl- oder Di alkyl- oder Arylaminogruppe, eine Hydroxyamino- oder Hydrazinogruppe, eine Hydrazobenzolgruppe, eine 2-Hydroxy ethylaminogruppe, eine freie oder substituierte Mercapto gruppe1 vorzugsweise eine Alkylthiogruppe, eine substitu ierte Hydroxygruppe, vorzugsweise eine Alkoxygruppe, einen Azido-, einen Chlor- oder Bromrest, eine Morpholinogruppe oder eine Piperidinogruppe, bedeutet, wobei Y nicht eine Hydroxygruppe ist, wenn X ein Sauerstoffatom darstellt. Unter einem Alkylrest einer Alkylimino-, einer Monoalkylamino-, einer Dialkylamino-, einer Alkylthio- und einer Alkoxygruppe wird ein Alkylrest mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen, unter einem Arylrest einer Arylaminogruppe wird ein Arylrest mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen verstanden. Bevorzugte Vertreter der Säurederivate V sind solche, in denen G eine -CN-Gruppe oder eine EMI24.1 darstellt, worin X ein Sauerstoffatom, ein Schwefelatom oder eine Iminogrup pe und Y einen Amino-, Monoalkylamino-, Dialkylamino-, Phenylami no-, Alkoxy-, Alkylthio-, Chlor- oder Bromrest bedeutet. Besonders bevorzugte Vertreter der Säurederivate V sind die entsprechenden Säureamide, Säurealkylester und Nitrile, d.h. solche Verbindungen der Formel V, in denen G eine CO-NH2-, -CO-NH-R9-, -CO-NR9- -CO-O-R9- oder -CN-Gruppe darstellt und 2' R9 die oben angegebene Bedeutung hat. Sie stellen wertvolle Zwischenprodukte für die Herstellung der Verbindungen I und ihrer Salze dar. Zur Solvolyse der funktionellen Carbonsäurederivate V verwendet man ein wasserabgebendes Medium, das ganz oder teilweise aus Wasser bzw. aus bei den Hydrolysebedingungen wasserabspaltenden Mitteln besteht. Die Reaktion kann als Homogenreaktion geführt werden, in welchem Fall man meist in Gegenwart eines polaren organischen Lösungsmittels oder eines Lösungs vermittlers arbeitet. Vorteilhafterweise werden als Lösungsmittel beispielsweise niedermolekulare Alkohole, Dioxan, Ace ton, niedermolekulare Carbonsäuren, N-Methylpyrrolidonj Sulfolan oder Dimethylsulfoxid verwendet. Man kann aber die Hydrolyse auch als Heterogenreaktion führen. Der pH-Wert des wasserabgebenden Mediums richtet sich nach der chemischenNa- tur des eingesetzten Säurederivates, aber auch nach der Natur der gewünschten Verbindung der allgemeinen Formel I, er kann daher neutral sauer oder basisch sein. Er wird mit Säuren, Basen oder Puffern auf den gewünschten Wert eingestellt. Die Hydrolysetemperaturen liegen zwischen Oo C und dem Siedepunkt des wasserabgebenden Mediums, im allgemeinen zwischen 0 und 1500C, insbesondere zwischen 200 und 1200C. Die Hydrolysetemperaturen hängen im einzelnen auch davon ab, obufr ter Druck oder ohne Druck gearbeitet wird. Die Reaktionszeiten liegen je nach Ansatz, Reaktionstemperaturen und übrigen Reaktionsparametern zwischen 10 Minuten und 20 Stunden. Nach beendeter Hydrolyse werden die Säuren I nach üblichen Methoden, z.B. durch Umkristallisation oder durch Ansäuern ihrer Lösungen, gegebenenfalls unter Einengung ihrer Lösungen, iso- liert. Zu ihrer Reinigung kann deren alkalische Lösung mit einem organischen Lösungsmittel, das mit der alkalischen Lösung nicht mischbar ist, beispielsweise Diethylether, Benzol, Chlorbenzol, Chloroform oder Methy orid, extrahiert werden. Die Carbonsäurederivate V werden nach dem Fachmann geläufigen Methoden erhalten. Beispielsweise werden sie durch Reaktion von funktionellen Halogenalkansäurederivaten XIV R8 - (cd2) n - G (XIV), worin R8 und G die oben angegebene Bedeutung haben1 mit n Biphenylylaminen VII und anschliessende Acylierung mit Acylderivaten III erhalten. Die Überführung der Säuren der allgemeinen Formel I oder der Ausgestaltungen I*, I, I+II bzw. IF in ihre Salze kann durch direkte alkalische Hydrolyse der Säurederivate der allgemeinen Formel V erfolgen. Als alkalischerReaktionspartner wird diejenige anorganische oder organische Base verwendet, deren Salz gewünscht wird. Man erhält die Salze aber auch, indem man die Säuren der allgemeinen Formel I mit dem stöchiemetrischen Äquivalent an entsprechender Base, z.B. Natriumhydroxid oder Natriumalkoholat, umsetzt, oder leicht lösliche Salze durch doppelte Umsetzung in schwer lösliche Salze überführt, oder beliebige Salze in pharmakologisch verträgliche Salze überführt. Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung näher, ohne sie einzuschränken. Die Abkürzung F. bzw. Sdp. bedeutet Schmelzpunkt bzw. Siedepunkt. Beispiele Beispiel 1 4-[p-Chlor-N-(biphenyl-2-yl)-benzamido]-buttersäure R1 = p-Chlorphenyl, A = Biphenyl-2-yl, n = 3 a) 4-(Biphenyl-2-yl)-aminobuttersäure-ethylester 30,0 g 2-Aminobiphenyl, 23,4 g Ethyldiisopropylamin und 35,4 g 4-Brombuttersäureethylester werden zusammen unter Rühren 3 Stunden auf 1500 erhitzt. Nach dem Erkalten wird das Reaktionsprodukt mit Diethylether verrührt, das ausgeschiedene Salz abfiltriert und der nach dem Abdamp fen des Ethers verbleibende Rückstand aus Isopropylalko hol umkristallisiert. Es werden 32,0 g (63,7 X d.Th.) 4-(Biphenyl-2-yl)-amino buttersäure-ethylester, F. 60 - 620, erhalten. b) 4-[p-Chlor-N-(biphenyl-2-y1)-benzamido]-buttersäure- ethylester 9,8 g p-Chlorbenzoylchlorid werden bei Raumtemperatur zu einer Lösung von 16,0 g 4-(Biphenyl-2-yl)-aminobutter säure-ethylester und 7,3 g Ethyldiisopropylamin in 70 ml Benzol innerhalb 30 Minuten unter Rühren zugetropft. Nach einer weiteren Stunde wird der Niederschlag abfilt riert, das Filtrat eingedampft und der Eindampfrückstand aus Cyclohexan umkristallisiert. Es werden 18,0 g (75,6 % d.Th.) 4-[p-Chlor-N(biphenyl.2-yl)-benzamido]butter- säurFethylester, F. 100 - 102o erhalten. c) 4-[p-Chlor-N-(biphenyl-2-yl)-benzamido]-buttersäure 15,0 g 4.[p-Chlor-N-(biphenyl-2-yl)-benzamido]-butter- säure-ethylester werden in 100 ml Benzol gelöst und nach Zugabe einer Lösung von 2,8 g Kaliumhydroxid in 20 ml Ethanol 5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Lö sungsmittel wird dann im Vakuum abdestilliert und der Rückstand in Wasser gelöst Die wässrige Lösung wird mit verdünnter Salzsäure angesäuert und der sich abscheiden de Niederschlag in Methylenchlorid aufgenommen. Der nach dem Trocknen und Abdestillieren des Methylenchlorids ver bleibende Rückstand wird aus einem Ethanol-Wasser-Ge misch (2:1) umkristallisiert. Es werden 10,1 g (72,1 % d.Th.) 4-p-Chlor-N (biphenyl-2-yl)-benzamido].butter säure, F. 135 - 1370, erhalten. Beispiel 2 4-[m-Trifluormethyl-N-(bihenyl-2-yl)-benzamidoJ-butter säure R1 = &alpha;,&alpha;,&alpha;-Trifluor-m-tolyl, A = Biphenyl-2-yl, n = 3 a) 4-[m-Trifluormethyl-N-(biphenyl-2-yl)-benzamido]-butter- säure-ethylester Analog Beispiel Ib) werden 11,8 g 4-(Biphenyl-2-yl) aminobuttersäure-ethylester und 5,4 g Ethyldiisopropyl amin in 70 ml Benzol mit 8,7 g m-Trifluormethyl-benzoyl chlorid umgesetzt. Das Reaktionsprodukt wird aus einer Mischung Isopropylalkohol-Wasser (1:1) umkristallisiert. Es werden 16,0 g (84,4 % d.Th.) 4-Em-Trifluormethyl-N (biphenyl-2-yl)-benzamidol-buttersäure-ethylesters F. 65 670, erhalten. b) 4-E-m-Trifluormethyl-N-(biphenyl-2-yl)-benzamido]-but- tersäure 16,0 g 4-[m-Trifluormethyl-N-(biphenyl-2-yl)-benzsmidou- buttersäure-ethylester in 50 ml Benzol werden mit einer Lösung von 3,4 g Kaliumhydroxid in 25 ml Ethanol ver setzt und 8 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Bei der Aufarbeitung analog Beispiel 1c) werden 13,7 g (91,3 X d.Th.) 4-[m-Trifluormethyl-N-(biphenyl-2-yl)-benzamido]- buttersäure, F. 156 - 157 erhalten. Beispiel 3 4-[p-Fluor-N-(biphenyl-2-yl)-benzamido]-buttersäure R1 = p-Fluorphenyl, A = Biphenyl-2-yl, n o 3 a) 4-rp-Fluor-N-(biphenyl-2-yl)-benzamido]-buttersäure- ethylester Analog Beispiel 1b) werden 10,0 g 4-(Biphenyl-2-yl) aminobuttersäure-ethylester und 4,6 g Ethyldiisopropyl amin in 50 ml Benzol mit 5,6 g p-Fluorbenzoylchlorid um gesetzt. Das Reaktionsprodukt wird aus Cyclohexan um kristallisiert. Es werden 12,1 g (84,6 X d.Th.) 4-[p Fluor-N-(biphenyl-2-yl)-benzamido]-buttersaure-ethyl- ester, F. 83 - 840, erhalten. b) 4-[p-Fluor-N-(biphenyl-2-yl)-benzamido]-buttersäure 11,2 g 4-[p-Fluor-N-(biphenyl-2-yl)-benzamido]-butter- säure-ethylester in 50 ml Benzol worden mit einer Lösung von 2,2 g Kaliumhydroxid in 20 ml Ethanol versetzt und 8 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Bei der Aufarbei tung analog Beispiel 1c) werden 7,1 g (71,7 X d.Th.) 4-[p-Fluor-N-(biphenyl-2-yl)-benzamido]-buttersäure, F. 120 - 122 , erhalten. Beispiel 4 4-CS-Chl6r-2-methoxv-N-(bihenvi-2-v)-b säure R1 = 5-Chlor-2-methoxyphenyl, A s Biphenyl-2-yl, n = 3 Analog Beispiel 1 werden 10,0 g 4-(Biphenyl-2-yl)-aminobuttersäure-ethylester und 4,6 g Ethyldiisopropylamin in 50 ml Benzol mit einer Lösung von 7,3 g 5.Chlor-2-methoxy benzoylchlorid in 20 ml Benzol umgesetzt. Als Reaktionsprodukt werden 15,0 g (94,1 % d.Th.) 4-5-Chlor-2-methoxy- N-(biphenyl-2-yl)-benzamido]-buttersäure-ethylester als zähes, nicht destillierbares Öl erhalten. Die Verseifung dieses Esters ergibt 12,4 g (88 % d.Th.) 4-5-Chlor-2- methoxy-N-(biphenyl-2-yl)-benzamido]-buttersäure, F. 160 1620. Beispiel 5 4-[N-(Biphenyl-2-yl)-acetamido)-buttersäure R1 = CH3-, A = Biphenyl-2-yl, n = 3 Analog Beispiel 1 werden 16,0 g 4-(Biphenyl-2-yl)-aminobuttersäure-ethylester und 7,3 g Ethyldiisopropylamin in 70 ml Benzol mit 4,4 g Acetylchlorid umgesetzt. Als Reaktionsprodukt werden 14,0 g (76,2 % d.Th.) 4-[N-(Biphenyl- 2-yl)-acetamido]-buttersäure-ethylester als zähes, nicht destillierbares Öl erhalten. Die Verseifung dieses Esters ergibt nach dem Umkristallisieren des erhaltenen Rohprodukts aus Isopropylalkohol 10,1 g (79,0 % d.Th.) 4-[N-(Bi phenyl-2-yl)-acetamido]-buttersäure, F. 124 - 1250. Beispiel 6 4-[N-(Biphenyl-2-yl)-crotonoylamido]-buttersäure R1 = CH3-CH=CH-, A = Biphenyl-2-yl, n = 3 Analog Beispiel 1 werden 10,0 g 4-(Biphenyl-2-yl)-aminobuttersäure-ethylester und 4,6 g Ethyldiisopropylamin in 70 ml Benzol mit 3,8 Crotonoylchlorid umgesetzt. Als Reaktionsprodukt werden 10,1 g (81,5 % d.Th.) 4-[N-(Biphenyl- 2-yl)-crotonoylamido]-buttersäure-ethylester als zähes, nicht destillierbares Öl erhalten. Die Verseifung dieses Esters ergibt nach dem Umkristallisieren des erhaltenen Rohprodukts aus Isopropylalkohol 5,1 g (55 % d.Th.) 4-[N- (Biphenyl-2-yl)-crotonoylamido]-buttersäuro, F. 127 - 1280. Beispiel 7 5-[p-Chlor-N-(biphenyl-2-yl)-benzamido]-valeriansäure R1 = p-Chlorphenyl, A w Biphenyl-2-yl, n = 4 50,0 g 2-Aminobiphenyl, 38,2 g Ethyldiisopropylamin und 61,9 g 5-Bromvaleriansäure-ethylester werden analog Beispiel la) umgesetzt. Es werden 80,0 g 5-(Biphenyl-2-yl)aminovaleriansäure-ethylester als nicht kristallisierendes Öl erhalten. 30,0 g dieses Esters werden analog Beispiel lb) mit 13,1 g Ethyldiisopropylamin und 17,1 g p-Chlorbenzoylchlorid in 70 ml Benzol umgesetzt und der als öliges Zwischenprodukt erhaltene 5-Ep-Chlor-N-(biphenyl-2-yl)-benzamido]-valerian- säurethylester analog Beispiel 1c) verseift. Es werden 22,1 g (53,7 % d.Th) 5-Cp-Chlor-N-(biphenyl-2-yl)-benzamido]- valeriansäure, F. 170 - 1730, erhalten. Beispiel 8 5-o-Hydroxy-N-(biphenyl-2-yl)-benzamido)-valeriansäure R1 = o-Hydroxyphenyl, A = Biphenyl-2-yl, n = 4 15,0 g 5-(Biphenyl-2-yl)-aminovalerisnsäure-ethylester werden analog Beispiel lb) mit 6,6 g Ethyldiisopropylamin und 10,0 g o-Acetoxybenzoylchlorid in 70 ml Benzol umgesetzt. Als Reaktionsprodukt werden 17,0 g (73,4 % d.Th.) 5-[o Acetoxy-N-(biphenyl-2-yl)-benzamido]-valeriansäure-ethylester als zähes,nicht destillierbares Öl erhalten. Die Verseifung dieses Esters ergibt 9,1 g (63,2 % d.Th.) s-[o- Hydroxy-N-(biphenyl-2-yl)-benzamido]-valeriansäure, F. 138- i390. Beispiel 9 6-[D-Chlor-N-(biphenyl-2-y1)-benzamido]-capronsäure R1 = p-Chlorphenyl, A = Biphenyl-2-yl, n = 5 20,0 g 2-Aminobiphenyl, 15,3 g Ethyldiisopropylamin und 26,3 g 6-Bromcapronsäure-ethylester werden analog Beispiel 1a) umgesetzt. Es werden 36,0 g 6-(Biphenyl-2-yl)-aminocapronsäure-ethylester als nicht kristallisierendes Öl erhalten. 18,0 g dieses Esters werden analog Beispiel 1b) mit 7,5 g Ethyldiisopropylamin und 10,1 g p-Chlorbenzoylchlorid in 70 ml Benzol umgesetzt. Das Reaktionsprodukt wird über eine Kieselgelsäule (Laufmittel Methylenchlorid) chromatographisch gereinigt. Es werden 11,5 g (44,2 % d.Th.) 6-[p Chlor-N- (biphenyl-2-yl) -benzamidoj -capronsäure-ethylester als zähes, nicht destillierbares Öl erhalten. Die Verseifung dieses Esters ergibt 8,1 g (75,1 X d.Th.) 6-Ep-Chlor- N-(biphenyl-2-yl)-benzamido]-capronsäure, F. 93 - 95 . Beispiel 10 6-[5-Chlor-2-methoxy-N-(biphenyl-2-yl)-benzamido|-caBron- säure R1 = 5-Chlor-2-methoxyphenyl, A = Biphenyl-2-yl, n = 5 8,0 g 6-(Biphenyl-2-yl)-aminocapronsäure-ethylester und 3,3 g Ethyldiisopropylamin in 50 ml Benzol werden mit einer Lösung von 5,3 g 5-Chlor-2-methoxybenzoylchlorid in 20 ml Benzol analog Beispiel 1a) umgesetzt. Als Reaktionsprodukt werden 11,1 g (90 % d.Th.) 6-[5-Chlor-2 methoxy-N-(biphenyl-2-yl)-benzamido]-capronsäure-ethyles*er als zähes, nicht destillierbares Öl erhalten. Die Verseifung dieses Esters ergibt 7,0 g (67 , d.Th.) 6-E5-Chlor-2- methoxy-N-(biphenyl-2-yl)-beniamidoi-capronsäure, F. 1641650. Beispiel 11 6-[N-(Biphenyl-2-yl)-isobutyramido]-capronsäure R1 = -CH(CH3)2, A = Biphenyl-2-yl, n = 5 Analog Beispiel 10 werden aus 10,0 g 6-(Biphenyl-2-yl)aminocapronsäure-ethylester, 4,2 g Ethyldiisopropylamin und 3,4 Isobutyrylchlorid in 70 ml Benzol 8,9 g (72,6 % d.Th.) 6-[N-(Biphenyl-2-yl)-isobutyramido]-capronsäure- ethylester als zähes, nicht destillierbares Öl erhalten. Die Verseifung dieses Esters ergibt 6,1 g (74 % d.Th.) 6 [N-(Biphenyl-2-yl)-isobutyramido]-capronsäure, F. 120 - 121. Beispiel 12 4-[pChlor-N-(biphenyl-4-yl)-benzamido]-buttersäure R1 = p-Chlorphenyl, A = Biphenyl-4-yl, n = 3 a) 4-(Biphenyl-4-yl)-aminobuttersäure-ethylester Aus 25,0 g 4-Aminobiphenyl, 19,2 g Ethyldiisopropylamin und 28,9 g 4-Brombuttersäureethylester werden analog Beispiel la) erhalten: 24,0 g (57,3 X d.Th.) 4-(Biphenyl 4-yl)-aminobuttersäure-ethylester, F. 82 - 840. b) 4-[p-Chlor-N-(biphenyl-4-yl)-benzamido]-buttersäure Analog Beispiel lb) werden 10,0 g 4-(Biphenyl-4-yl)-ami nobuttersäure-ethylester und 4,6 g Ethyldiisopropylamin in 70 ml Benzol mit 6,2 g p-Chlorbenzoylchlorid umgesetzt. Es werden 9,4 g (62,9 % d.Th.) 4-[p-Chlor-N-(biphenyl 4-yl)-benzamido]-buttersäure-ethylester als zähes, nicht destillierbares Öl erhalten. Die Verseifung dieses Esters analog Beispiel 1c) ergibt 7,0 g (79,? % d.Th.) d.Th.) 4-Fp- Chlor-N-(biphenyl-4-yl)-benzamido]-buttersäure, F. 192 1940. Beispiel 13 4-[p-Chlor-N-(6-methoxy-biphenyl-3-yl)-benzamido]-butter- säure R1 2 p-Chlorphenyl, A = 6-Methoxy-biphenyl-3-yl, n = 3 a) 4-(6-Methoxy-biphenyl-3-yl)-aminobuttersäure-ethylester 29,5 g 5-Amino-2-methoxy-biphenyl, 19,2 g Ethyldiisopro pylamin und 28,9 g 4-Brombuttersäure-ethylester werden zusammen unter Rühren 4 Stunden auf 1250 erhitzt. Nach dem Erkalten wird das Reaktionsprodukt mit Diethylether verrührt, vom ausgeschiedenen Salz abfiltriert und der nach dem Abdampfen des Ethers verbleibende Rückstand aus Isopropylalkohol umkristallisiert. Es werden 22,5 g (48,5 * d.Th.) 4-(6-Methoxy-biphenyl-3-yl)-aminobutter säure-ethylester, F. 71 - 720, erhalten. b) 4-[p-Chlor-N-(6-methoxy-biphenyl-3-yl)benzamido]-but- tersäure 8,0 g 4-(6-Nethoxy-biphenyl-3-yl).aminobuttersäure-ethyl ester, 3,3 g Ethyldiisopropylamin in 50 ml Benzol werden mit 4,6 g p-Chlorbenzoylchlorid analog Beispiel Ib) um gesetzt. Das Reaktionsprodukt wird in 50 mlBenzol ge löst und nach Zugabe einer Lösung von 2,3 g Kaliumhydro xid in 20 ml Ethanol 8 Stunden bei Raumtemperatur ge rührt. Nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels wird der Rückstand in Wasser gelöst, die Lösung mit verdünn ter Salzsäure angesäuert und mit Diethylether extrahiert. Der'nach dem Abdampfen des Ethers verbleibende Rückstand wird aus Essigester-Petrolether (1:1) umkristallisiert. Es werden 8,1 g (73,5 % d.Th.) 4-Cp-Chlor-N-(6-methoxy- biphenyl-3-yl)-benzamido]-buttersäure, F. 114 - 1160, erhalten. Beispiel 14 4-E5-Chlor-2-methoxy-N-(6-methoxy-biphenyl-3-yl)-benzamido)- buttersäure R1 = 5-Chlor-2-methoxyphenyl, A = 6-Methoxy-biphenyl-3-yl, n=3 Analog Beispiel 13 werden durch Umsetzung von 7,0 g Methoxy-biphenyl-3-yl)-aminobuttersäure-ethylester mit 4,6 g 5-Chlor-2-methoxy-benzoylchlorid und anschliessender Verseifung des Zwischenprodukts 7,1 g (70,1 X d.Th.) 4-[5-Chlor 2-methoxy-N-(6-methoxybiphenyl-3-yl)benzamido-buttersäu- re, F. 155 - 1560, erhalten. Beispiel 15 6-[2,4-Dichlor-N-(biphenyl-2-yl)-benzamido]-capronsäure R1 = 2,4-Dichlorphenyl, A = Biphenyl-2-yl, n = 5 Nach dem in Beispiel 9 angegebenen Verfahren, wobei jedoch anstelle von p-Chlorbenzoylchlorid 2,4-Dichlorbenzoylchlorid verwendet wird, erhält man 6-[2,4-Dichlor-N-(biphenyl-2-yl)- benzamido)-capronsäure1 F. 112-113 (aus Essigester-Petrolether 1:1). Beispiel 16 4-[p-Chlor-N-(1',2',3',4',5',6'-hexahydrobiphenyl-4-yl)- benzamido) -buttersäure R1 = p-Chlorphenyl, A = 1',2',3',4',5',6'-Hexahydrobiphenyl- 4-yl, n = 3 Nach dem in Beispiel 1a - c angegebenen Verfahren, wobei jedoch anstelle von 2-Amino-biphenyl p-Cyclohexylanilin eingesetzt wird, erhalt man 4-(p-Chlor-N-(1',2',31,4',5',6',- hexahydro-biphenyl-4-yl)-benzamido-buttersäure, F. 75 - 770 (aus Isopropylalkohol-Wasser 1:1). BeisPiel 17 5-Ep-chlor-N-(biphenyl-2-yl)-benzamido3-taleriansäure a) 5-5N-(BiPhenol-2-yl)-amino]-valeriansäure Eine Lösung von 8,0 g 5-(Biphenyl-2-yl)-aminovalerian- säure-ethylester (siehe Beispiel 7) in 60 ml Benzol wird mit einer Lösung von 2,2 g Kaliumhydroxid in 20 ml Ethanol vermischt. Nach 24-stündigem Stehen bei Raumtem peratur wird das Lösungsmittelgemisch im Vakuum abdestil liert, der Rückstand in Wasser gelöst, die wässerige Lö sung mit Diethylether gewaschen und dann mit verdünnter Salzsäure angesäuert. Die zunächst ölige Fällung wird in Dichlormethan aufgenommen, das Lösungsmittel abdestil liert und der Rückstand aus Essigester-Petrolether 1:1 umkristallisiert. Es werden so 5,6 g (77,3 % d.Th.) 5 [N-(Biphenyl-2-yl) -amino]-valeriansäure, F. 73-750, erhalten. b) 5-Up-Chlor-N-(biphenyl-2-yl)-benzamido]-valeriansäure 5,4 g 5-EN-(Biphenyl-2-yl)-amino]-valeriansäure werden in 40 ml 0,2 n Natronlauge gelöst. In die klare Lösung werden unter kräftigem Rühren und laufender pH-Kontrolle 3,5 g p-Chlorbenzoylchlorid eingetropft unter gleichzei tiger Zugabe von verdünnter Natronlauge, um den pH-Wert zwischen 7 und 8 zu halten. Nach Beendigung der Säure chloridzugabe wird die Lösung noch weitere 30 Minuten bei pH 8 gerührt und dann mit verdünnter Salzsäure bis pH 3 angesäuert. Der zunächst ölig ausfallende Nieder schlag kristallisiert nach einiger Zeit. Er wird abfil triert und aus Isopropylalkohol umkristallisiert. Es wer den so 7,6 g (93 % d.Th.) 5-[p-Chlor-N-(biphenyl-2-yl)- benzamido]-valeriansäure, F. 170-1730, erhalten, die mit der nach Beispiel 7 erhaltenen Verbindung identisch ist. Beispiel 18 Ampullen mit 600 mg 41Cp-Chlor-N-(biphenyl-2-yl)-beazamidol- buttersäure, Chargengrösse 250 kg 25,0 kg 1,2-Propylenglykol und 150,0 kg aqua bidestillata werden vorgelegt, 15,000 kg 4-(p-Chlor-N-(biphenyl-2-yl) - benzamido]-buttersaure zugegeben und anschliessend wird langsam, unter Rühren, Natronlauge (10 Gew.-% NaOH) zugegeben. Wenn sich alles gelöst hat, wird der pH-Wert auf 7,5 - 8,0 eingestellt. 0,0625 kg Natriumpyrosulfit werden zugegeben und die Mischung wird gerührt, bis sich alles gelöst hat. Mit aqua bidestillata wird auf 250 kg aufgefüllt. Die Lösung wird in 10 ml-Ampullen abgefüllt und bei 1200 30 Minuten im Autoklaven sterilisiert. Beispiel 19 Ampullen mit 600 mg i-[N-(Biphenyl-2-yl)-crototoylamido]- buttersäure, Chargengrösse 250 kg 50,000 kg 1,2-Propylenglykol und 150,0 kg aqua bidestillata werden vorgelegt. Dann werden unter Rühren 15 kg 4-5N-(Bi- phenyl-2-yl) -crotonoylamido]-buttersäure zugegeben. Anschliessend wird Natronlauge (10 Gew.-X NaOH) hinzugefügt und die Mischung dabei auf einen pH-Wert von 8,0 eingestellt. Mit aqua bidestillata wird auf 250 kg ergänzt. Die Lösung wird in 10 ml-Ampullen abgefüllt und 30 Minuten bei 1200 im Autoklaven sterilisiert. Beispiel 20 Tabletten mit 50 mg 4-[p-Fluor-N-(biphenyl-2-yl)-benzamido]- buttersäure, 25,000 kg 4-[p-Fluor-N-(biphenyl-2-yl)-benzamido]-butter- säure, 35,000 kg Milchzucker und 26,000 kg Maisstärke wer den mit 21,500 kg Polyvinylpyrrolidon (MG ¯25.000) in unge fährt 6 Liter Wasser granuliert. Das Granulat wird durch ein Sieb' von 1,25 mm Maschenweite gesiebt und nach dem Trocknen werden 8,000 kg Carboxymethylcellulose, 2,500 kg Talkum und 1,000 kg Magnesiumstearat zugegeben. Man verpresst das trockene Granulat zu Tabletten von 8 mm Durchmesser, 250 mg Gewicht und einer Härte von 5 - 6 kg. In ähnlicher Weise werden Tabletten mit 4-Ep-Chlor-N-(bi phenyl-2-yl)-benzamido]-buttersäure bzw. 4- EN- (Biphenyl- 2- yl)-crotonoylamido3-bu*tersäure hergestellt. BeisPiel 21 Tabletten mit 100 mg 4-[N-(Biphenyl-2-yl)-acetamido]- buttersäure 40,000 kg 4-[N-(Biphenyl-2-yl)-acetamido]buttersäure, 24,000 kg Milchzucker und 16,000 kg Maisstärke werden mit 4,000 kg Polyvinylpyrrolidon (MG ¯ 25.000) in ungefähr 5,5 Liter Wasser granuliert und durch ein Sieb von 1,25 mm Maschenweite gepresst. Nach dem Trocknen werden 10Z000 kg Carboxymethylcellulose, 4,000 kg Talkum und 2,000 kg Magnesiumstearat zugegeben. Auf einer Exzentermaschine wird das Granulat zu Tabletten von 9 mm Durchmesser, 250 mg Gewicht und einer Härte von 4 - 5 kg verpresst. MG = Molekulargewicht Beispiel 22 Tabletten mit 300 mg 4-Ep-Chlor-N-(biphenyl-2-yl)-benzamido- buttersäure 60,000 kg 4-Ep-Chlor-N-(biphenyl-2-yl) -benzamido]-buttersäure, 12,000 kg Milchzucker und 8,000 kg Maisstärke werden mit 4,000 kg Polyvinylpyrrolidon (MG ¯ 25.000) in ungefähr 6 Liter Wasser granuliert und durch ein Sieb von 1,25 mm Maschenweite gepresst. Nach dem Trocknen werden 10,000 kg Carboxymethylcellulose, 4,000 kg Talkum und 2,000 kg Magnesiumstearat zugegeben. Auf einem Rundläufer wird das Granulat zu Tabletten von Ii mm Durchmesser, 500 mg Gewicht und einer Härte von 6 - 7 kg verpresst. Analog werden Tabletten, die 300 mg 4-[p-Chlor-N-(biphenyl 2-yl)-benzamido]-capronsäure enthalten, hergestellt. Beispiel 23 10.000 Kapseln mit einem Wirkstoffgehalt von 50 mg werden aus folgenden Bestandtdien hergestellt: 500 g 4-EN-(Bi- phenyl-2-yl)-crotonoylamido]-buttersäure, 495 g mikrokristalline Cellulose und 5 g amorphe Kieselsäure. Der Wirkstoff in feingepulverter Form, die Cellulose und die Kieselsäure werden gut gemischt und in Hartgelatinekapseln Grösse 4 abgefüllt. Pharmakologie Die Acylbiphenylylaminosäuren üben eine starke Schutzwirkung auf Magen und Leber von Ratten aus, daneben steigern sie die Pankreas- und Gallesekretion von Ratten, wobei sie sich be kannen Handelspräparaten, z.B. Piprozolin, Carbenoxolon, überlegen erweisen. Ausserdem bewirken sie eine Hemmung der Glukosebildung aus Lactat und Pyrurat in der Leber von Ratten, wobei sie sich bekannten Handelspräparaten, z.B. Buformin, Phenformin, überlegen erweisen. In den anschliessenden Tabellen werden die untersuchten Verbindungen durch eine laufende Nummer gekennzeichnet, die wie folgt zugeordnet ist: Lfd. Nr. Name der Verbindung 1 Piprozolin 2 Carbenoxolon 3 Buformin 4 Phenfor':'in 5 4-CN-(Biphenyl-2-yl)-acetamidol- buttersäure 6 4-[p-Chlor-N-(biphenyl-4-yl)-benzamido]- buttersäure 7 6-[p-Chlor-N-(biphenyl-2-yl)-benzamido]- capronsäure 8 4-[m-Trifluormethyl-N- (biphenyl-2-yl) - benzamido) -buttersäure 9 4-[p-Fluor-N-(biphenyl-2-yl)-benzamido]- buttersäure 10 4-[N-(Biphenyl-2-yl)-crotonoylamido]- buttersäure 11 5-[p-Chlor-N-(biphenyl-2-yl)-benzamido]- valeriansäure Lfd. Nr. Name der Verbindung 12 6-2,4-Dichlor-N-(biphenyl-2-yl)-benz- amido] -capronsäure 13 6-[5-Chlor-2-methoxy-N-(biphenyl-2-yl)- benzamido] capronsäure 14 4-Cp-Chlor-N-(biphenyl-2-yl)-benamidol- buttersäure 15 5-[o-Hydroxy-N-(biphenyl-2-yl)-benzamido]- valeriansäure 16 4-[2-Methoxy-5-chlor-N-(biphenyl-2-yl)-benz- amido]-buttersäure 17 6-[-N-(biphenyl-2-yl)-isobutyramido]-capron- säure 18 4-[p-Chlor-N-(6-methoxy-biphenyl-3-yl)- benzami do ) -buttersäure 19 4-[2-Methoxy-5-chlor-N-(6-methoxy-biphenyl-3- yl)-benzamido] -buttersäure 20 4- [p-Chlor-N -(1',2',3',4',5',6'-hexahydro- biphenyl-4-yl)-benzamido]-buttersäure Tabelle I gibt die Magenschutzwirkung (Rückbildung der durch Pylorusligatur und Verabreichung von 100 mg/kg p.o. Acetylsalicylsäure provozierten Magenulcera) nach intraduodenaler Applikation bei der Ratte, die letale Wirkung nach inraperi tonealer Gabe bei der Maus sowie den therapeutischen Quotienten (TQ = LD50/ED50) von Vertretern der erfindungsgemässen Verbindungen wieder. Tabelle I Magenschutzwi rkung EMI42.1 <tb> <SEP> Toxizität <SEP> Antiulcerogene <SEP> TQ <tb> lfd. <SEP> LD50[mg/kg] <SEP> Wirkung/Ratte <SEP> ED50*) <SEP> LD50/ED50 <SEP> <tb> Nr. <SEP> (Maus,i.p.) <SEP> [mg/kg, <SEP> i.d.] <tb> <SEP> 2 <SEP> 120 <SEP> 50 <SEP> 2.4 <tb> <SEP> 5 <SEP> 750 <SEP> 55 <SEP> 13.6 <tb> <SEP> 6 <SEP> 120 <SEP> 14 <SEP> 8.6 <tb> <SEP> 7 <SEP> 130 <SEP> 22 <SEP> 5.9 <tb> <SEP> 8 <SEP> 110 <SEP> 10 <SEP> 11.0 <tb> <SEP> 9 <SEP> 210 <SEP> 40 <SEP> 5.3 <tb> <SEP> 10 <SEP> 300 <SEP> ¯40 <SEP> ¯ <SEP> 7.5 <tb> <SEP> 11 <SEP> 140 <SEP> 30 <SEP> 4.7 <tb> <SEP> 13 <SEP> 2400 <SEP> **) <SEP> 10 <SEP> i <SEP> > 40 <tb> <SEP> 14 <SEP> 180 <SEP> 20 <SEP> 9.0 <tb> <SEP> 15 <SEP> > 400 <SEP> < 10 <SEP> > 40 <tb> <SEP> 18 <SEP> 120 <SEP> <RTI ID=42.5> < 10 <SEP> > 12 <tb> <SEP> 19 <SEP> 190 <SEP> 21 <SEP> 9.0 <tb> *) Dosis, die den mittleren Ulcusindex um 50% mindert **) p.o., da i.p. nicht applizierbar In Tabelle II werden Untersuchungen zur antihepatotoxischen Wirkung (ED25;50) der erfindungsgemässen Verbindungen nach oraler Applikation an wachen Ratten und die letale Wirkung nach intraperitonealer Applikation an der Maus (LD50) sowie die therapeutischen Quotienten (TQ=LD50/ED50 bzw. LD50/ED25) wiedergegeben. Tabelle II Antihepatotoxischer Effekt, Toxizität und therapeutischer Quotient EMI43.1 <tb> <SEP> Toxizität <SEP> Antihepatotoxischer <SEP> TQ <tb> lfd. <SEP> LD <SEP> 50[mg/kg] <SEP> Effekt <SEP> LD50 <SEP> LD50 <tb> Nr. <SEP> Maus <SEP> ip. <SEP> ED25*) <SEP> ED50*) <SEP> / <SEP> / <tb> <SEP> mg/kg <SEP> po, <SEP> <tb> <SEP> Ratte <tb> <SEP> 1 <SEP> 1070**) <SEP> 200 <SEP> 300 <SEP> 5.4 <SEP> < 3.6 <tb> <SEP> 5 <SEP> 750 <SEP> - <SEP> < 3 <SEP> 15 <SEP> > 250 <SEP> 50 <SEP> <tb> <SEP> 6 <SEP> 120 <SEP> 15 <SEP> 22 <SEP> 8 <SEP> 5.5 <tb> <SEP> 7 <SEP> 130 <SEP> ¯9 <SEP> 14 <SEP> -14.4 <SEP> 9.3 <tb> <SEP> 8 <SEP> 110 <SEP> 10 <SEP> 30 <SEP> 11 <SEP> 3.7 <tb> <SEP> 9 <SEP> 210 <SEP> 1.6 <SEP> ' <SEP> 2.8 <SEP> 131.3 <SEP> 75 <tb> <SEP> 10 <SEP> 300 <SEP> 1.6 <SEP> 2.8 <SEP> 187.5 <SEP> 107.1 <tb> <SEP> 11 <SEP> 140 <SEP> 3 <SEP> 12 <SEP> 1 <SEP> 46.7 <SEP> 11.7 <tb> <SEP> 13 <SEP> > 400 <SEP> ***) <SEP> 10 <SEP> > 40 <SEP> <tb> <SEP> 14 <SEP> i <SEP> 180 <SEP> < 1 <SEP> 3.5 <SEP> > 180 <SEP> 51.4 <tb> <SEP> 17 <SEP> ! <SEP> 260 <SEP> < 30 <SEP> > 8.7 <SEP> <tb> <SEP> 20 <SEP> i <SEP> ¯150 <SEP> o10 <SEP> <SEP> # <SEP> <SEP> 15 <tb> *) ED25 bzw. ED50 = Dosis, die für CCl4-lebergeschädigte Ratten die Hexobarbital-Narkose um 25 bzw. 50 % ver kürzt. **) LD50 [p.o.], zit. aus Herrmann et al. Arzneim.-Forsch. 27 (1977)467 ***) p.o., da ip. nicht applizierbar In Tabelle III ist für Vertreter der erfindungsgemässen Verbindungen der Einfluss auf die Gallesekretion (Cholerese) von narkotisierten Ratten nach intraduodenaler Applikation (ED50) und die letale Wirkung an der Maus (LD50) nach intraperitonealer Applikation sowie der therapeutische Quotient (TQ 5 LD50/ED50) wiedergegeben. Tabelle III Gallesekretion, Toxizität und therapeutischer Quotient EMI44.1 <tb> <SEP> Toxizität <SEP> Gallesekretion <SEP> TQ <SEP> <tb> lfd. <SEP> LD50Emg/kg) <SEP> ED50***)[mg/kg) <SEP> [LD50/ED50] <SEP> <tb> Nr. <SEP> (Maus, <SEP> i <SEP> p.) <SEP> (Ratte <SEP> i.d.) <tb> 1 <SEP> 1070*t <SEP> 40 <SEP> 26.8 <tb> 5 <SEP> 750 <SEP> ¯ <SEP> eq <SEP> ¯ <SEP> 50 <tb> 10 <SEP> 300 <SEP> - <SEP> ¯30 <SEP> <tb> 19 <SEP> 190 <SEP> 1 <SEP> 190 <tb> ***) ED50 = Dosis, die eine Steigerung der Gallesekretion (Flüssigkeitsvolumen; 30-min-Fraktion) um maximal 50 % bewirkt. *t) LD5O [p.o.), zit. aus Herrmann et al. Arzneim.-Forsch.27 (1977)467 In Tabelle IV ist für Vertreter der erfindungsgemässen Verbindungen der Einfluss auf die Pankreassekretion von narkotisierten Ratten nach intraduodenaler Applikation (ED50), und die letale Wirkung an der Maus (LD50) nach intraperitonealer Applikation sowie der therapeutische Quotient (TQ = LD50/ED50) wiedergegeben. Tabelle IV Pankreassekretion, Toxizität und therapeutischer Quotient EMI45.1 <tb> Toxizität <SEP> Pankreassekretion <SEP> TQ <tb> Nr.LD50[mg/kg] <SEP> ED50*) <SEP> tmg/kg] <SEP> (LD50/ED50) <SEP> <tb> <SEP> (Maus, <SEP> i <SEP> p.) <SEP> (Ratte, <SEP> i.d.) <SEP> <tb> 1 <SEP> 1070E*) <SEP> 35 <SEP> ! <SEP> <SEP> 31 <tb> 5 <SEP> 750 <SEP> ¯2 <SEP> ¯375 <SEP> <tb> 6 <SEP> 120 <SEP> 1 <SEP> 120 <tb> 8 <SEP> 110 <SEP> 1 <SEP> 1 <SEP> 110 <tb> 9 <SEP> 210 <SEP> 2.5 <SEP> i <SEP> <SEP> 84 <tb> 12 <SEP> -250 <SEP> 1.7 <SEP> -147 <tb> 13 <SEP> > 400 <SEP> ***) <SEP> < <SEP> 1.0 <SEP> X <SEP> <SEP> > 400 <tb> 14 <SEP> 180 <SEP> 1 <SEP> 180 <tb> 16 <SEP> 170 <SEP> 2 <SEP> 85 <SEP> <tb> 18 <SEP> 120 <SEP> 1.5 <SEP> 80 <SEP> <tb> 19 <SEP> 190 <SEP> 5 <SEP> l <SEP> <SEP> 38 <tb> 20 <SEP> ¯150 <SEP> 1.5 <SEP> ¯100 <SEP> <tb> *) ED50 = Dosis, die eine Steigerung der Pankreassekretion (Flüssigkeitsvolumen; 30-min.-Fraktion) um maximal 50 % bewirkt. **) LD50 [p.o.], zit. aus Herrmann et al. Arzneim.-Forsch.27 (1977)467 ***) p.o., da ip. nicht applizierbar In Tabelle V werden die Ergebnisse der Untersuchung des Einflusses von Vertretern der erfindungsgemässen Verbindungen auf die Glucosebildung aus Lactat und Pyruvat an der isoliert perfundierten Leber nüchterner Ratten, wobei die Hemmung der Glucosebildung bei einer Substanzkonzentration von 0,2 mmol/l im Perfusat und die ED50 - ermittelt atz 4 Konzentrationen im Bereich von 0.02 - 1.00 mmol/l - dar gestellt sind, und die letale Wirkung an der Maus (LD 50 nach intraperitonealer Applikation wiedergegeben. Tabelle V Hemmung der Glucosebildung aus Lactat und Pyruvat in der isoliert perfundierten Rattenleber und Toxizität an der Maus EMI46.1 <tb> lfd. <SEP> Nr. <SEP> Glucosebildung <SEP> ED50**) <SEP> LD50 <SEP> (i <SEP> p.) <tb> <SEP> %-Veränderung*) <SEP> [mg/l] <SEP> [mg/kg] <tb> <SEP> 3 <SEP> -1 <SEP> > 1000 <SEP> 213***) <tb> <SEP> 4 <SEP> -3 <SEP> > 1000 <SEP> 150****) <SEP> <tb> <SEP> 14 <SEP> 1 <SEP> -79 <SEP> 43 <SEP> 180 <tb> <SEP> 7 <SEP> -99 <SEP> 23 <SEP> 130 <tb> <SEP> 8 <SEP> -77 <SEP> 34 <SEP> 110 <tb> <SEP> 9 <SEP> -51 <SEP> 76 <SEP> 210 <tb> 11 <SEP> -89 <SEP> 25 <SEP> 140 <tb> 12 <SEP> -93 <SEP> 23 <SEP> ¯250 <SEP> <tb> *) Substanzkonzentration 0,2 mmol/l im Perfusat **) Dosis, die eine Hemmung der Glucosebildung um 50% bewirkt ***) zitiert aus Söling, H.D., Creutzfeldt, W., Int. Biguanid Symp., Aachen 1960, Stuttgart Thieme Verlag ****) zitiert nach Bertarelli, P., Boll.chim.farm. 97 (1958) 396. Die erfindungsgemässen Verbindungen zeichnen sich gegenüber den Vergleichsverbindungen 3 und 4 durch eine wesentlich stärkere Hemmung der Glucosebildung aus Lactat und Pyruvat aus. Während 3 und 4 bei den verwendeten Konzentrationen nahezu keine Hemmung bewirken, lassen sich mit den erfindungsgemässen Verbindungen Hemmeffekte bis zu 99 % erzielen. Die Ermittlung der pharmakologischen Eigenschaften erfolgte nach folgenden Methoden: Einfluss auf die Pankreas- und Gallesekretion der narkotisierten Ratte Versuchsdurchführung: Männliche Sprague-Dawley-Ratten (250-300 g Körpergewicht) werden mit 1,2 g/kg Urethan i.m. narkotisiert. Dann wird die Bauchhöhle medial geöffnet, der Ductus choledochus kurz oberhalb seiner Mündung in das Duodenum sowie nahe der Leberpforte ligiert, beide Gangabschnitte werden leberwärts katheterisiert. Da bei der Ratte alle Pankreaskanäle in den mittleren Abschnitt des Ductus choledochus münden, lassen sich auf diese Weise aus dem distalen (ligierten) Gangabschnitt das Pankreassekret und aus dem proximalen Teil des Ductus choledochus die Galle getrennt ableiten. Die sezernierten Mengen an Pankreas- und Gallensaft werden in 30 min. Abständen während 2 Stunden vor bis 3 Stunden nach der intraduodenalen Verabreichung der zu prüfenden Verbindungen (verabreichtes Flüssigkeitsvolumen 5 ml/kg) gemessen. Die Körpertemperatur der Tiere wird mittels Heizkissen und Bestrahlung auf 36 - 380C gehalten; die Temperaturkontrolle erfolgt rectal. Auswertung: Die Flüssigkeitsvolumina der 30-min. -Fraktionen nach der Substanzgabe werden jeweils auf die vor der Substanzapplikation ausgeschiedene Galle- bzw. Pankreassaftmenge (= 100 %, Mittelwert aus den beiden letzten Messungen) bezogen. Die maximale prozentuale Steigerung der Pankreasbzw. Gallesekretion wird in Abhängigkeit von der Dosis dargestellt und daraus die ED50 durch Interpolation ermittelt. Prüfung auf antihepatotoxische Wirkung Einfluss auf die Hexobarbitalschlafdauer der Ratte nach CCl,1- Leberschädigung YersuchsdurchführunS: In Anlehnung an VOGEL et al. fArzneim.-Forsch, 25(1975)82] wird bei nüchternen weiblichen Sprague-Dawley-Ratten (190 + 10 g Körpergewicht, 10 Tiere/Dosis pro Versuchsansatz) durch orale Verabreichung von Tetrachlorkohlenstoff (0,15 ml(kg CCl4 in 2,5 ml/kg Olivenöl) ein Leberzellenschaden erzeugt, dessen Ausmass an der Verlängerung der Hexobarbitalnatrium Schlafdauer (50 mg/ml/kg i.v.; Schwanzvene, Injektionsdauer 45 - 60 sec) 47 Stunden nach der CCl4-Gabe bestimmt wird. Die zu prüfenden Verbindungen werden eine Stunde vor der CCl4-Gabe oral in einem Flüssigkeitsvolumen von 10 ml/kg verabreicht. Auswertung: Der antihepatotoxische Effekt der zu prüfenden VerbindunFn (Natrium-Salze in wässriger Lösung) wird an der prozentualen Verkürzung der durch die CCl4-Leberzellschädigung bedingten Schlafdauerverlängerung bei den behandelten Gruppen gegen über der Schlafdauerveriängerung der CCl4-Sontrollgruppe (= 100 %) gemessen. Die ED50 wurde durch Interpolation aus der Dosis-Wirkungskurve ermittelt. Prüfung der antiulcerogenen Wirkung Die Ulcusprovokation erfolgt bei 24 h nüchtern gehaltenen Ratten (weiblich, 18o - 200 g) durch Pylorusligatur (unter Ethernarkose) und orale Applikation von 100 mg/10 ml/kg Acetylsalicylsäure. Die Substanzgabe erfolgt intraduodenal (2,5 ml/kg) unmittelbar nach der Pylorusligatur. Der Wundverschluss wurde mittels Michelkiammern vorgenommen. 4 h danach erfolgt die Tötung der Tiere im Etherrausch durch Atlas-Dislokation und die Resektion des Magens. Der längs eröffnete Magen wird auf einer Korkplatte fixiert, mit einem Stereomikroskop werden bei 10-facher Vergrösserung Anzahl und Grösse (= Durchmesser) vorhandener Ulcera ermittelt. Das Produkt aus Schweregrad (gemäss nachfolgender Punkteskala) und Anzahl der Ulcera dient als individueller Ulcusindex. Punkteskala: keine Ulcera o 0,1 - 1,4 mm 1 1,5 - 2,4 mm 2 2,5 - 3,4 mm 3 3,5 - 4,4 mm 4 4,5 - 5,4 mm 5 > 5,5 mm 6 Als Mass für den antiulcerogenen Effekt dient die Minderung des mittleren Ulcus-Index jeder behandelten Gruppe gegen über dem der Kontrollgruppe (= 100 X). Bestimmung der Hemmung der Glucosebildung an der isoliert perfundierten Rattenleber Zur Verwendung kommen junge männliche Sprague-Dawley-Ratten (160 - 200 g). Die Haltung der Tiere erfolgt in Käfigen bis zu 5 Tieren in einem temperierten Raum (230C) mit festem Tag/Nacht-Rhythmus (12/12 h). Den Tieren wird 20 - 22 Stunden vor der Operation das Futter entzogen. Wasseraufnahme erfolgt ad libitum. Operation und Perfusion der Leber erfolgen nach der Technik vonR. Scholz et al. Eur.J.Biochem. 38(1973)64-72]. Als Perfusionsflüssigkeit wird Krebs-Henseleit-Bicarbonat Puffer (pH 7,4), der mit einer Sauerstoff/Sohlendioxid- Mischung (95/5) gesättigt ist und 1,6 mmol/l L-Lactate und 0,2 moltl Pyruvat enthält, verwandt. Die Perfusionsflüssigkeit wird in die Leber über eine in die Pfortader eingeführte Kanüle gepumpt. Die austretende Perfusionsflüssigkeit wird über eine in die Vena cava eingeführte Kanüle gesammelt. Die Leber wird ca. 2 Stunden perfundiert. Die Testverbindungen werden von der 32. bis 80. Minute der Perfusion in ansteigenden Konzentrationen (0.02-1.00 mmol/l) je 16 min. infundiert. Proben der Austrittsperfusionsflüssigkeit Werden in Einminutenintervallen gesammelt und auf Glucose, Lactat und Pyruvat nach enzymatischen Standardmethoden analysiert. Die in Tabelle V angegebenen Prozentwerte beziehen sich auf den vor und nach Zugabe der Verbindungen vorliegenden Zustand, wobei die allein durch Lactat und.Pyruvat bedingten Veränderungen gleich 100 % gesetzt wurden. Bestimmung der Toxizität Die Toxizitätsuntersuchungen werden an weiblichen NMRI Mäusen (Körpergewicht 22 - 26 g) durchgeführt. Die Tiere (5 Tiere pro Dosis) erhalten Futter und Wasser ad libitum. Verschiedene Dosierungen der Substanzen werden intraperitoneal verabreicht. Die Beobachtungsdauer beträgt 14 Tage. Die DL50, d.h. die Dosis, bei der 50 % der Tiere sterben, wird aus der Dosiswirkungskurve graphisch ermittelt.

Claims: Patentansprüche 1. Acylbiphenylylaminoalkansäuren der allgemeinen Formel I EMI51.1 worin R1 einen aliphatischen oder alicyclischen Kohlenwasser stoffrest oder eine gegebenenfalls substituierte Phenylgruppe, A einen gegebenenfalls substituierten und/oder hydrier ten Biphenylylrest, n eine positive ganze Zahl von 3 bis 5 bedeuten, und ihre Salze mit anorganischen oder organischen Basen. 2. Acylbiphenylylaminoalkansäuren der allgemeinen Formel IF EMI51.2 worin R1 einen aliphatischen Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen, einen alicyclischen Kohlenwas serstoffrest mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen oder einen Phenylrest EMI51.3 AF eine Gruppe der Formel EMI51.4 n* eine positive ganze Zahl von 3 bis 5 bedeuten, R2*, R3 und R4 gleich oder verschieden sind und ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Hydroxygruppe, eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Al kanoyloxygruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Nitrogruppe oder eine Trifluormethylgruppe bedeuten, R5* und R6* gleich oder verschieden sind und ein Wasser stoffatom, ein Halogenatom, eine Methylgruppe, eine Methoxygruppe, eine Hydroxygruppe oder eine Nitro gruppe bedeuten, und ihre Salze mit anorganischen oder organischen Basen. 3. Acylbiphenylylaminoalkansäuren der allgemeinen Formel I** EMI52.1 worin R1* * einen aliphatischen Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, einen alicyclischen Kohlenwas serstoffrest mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen oder einen Phenylrest EMI52.2 A** eine Gruppe der Formel EMI52.3 r** eine positive ganze Zahl von 3 bis 5, Rê** ein Wasserstoffatom bedeuten, R3** und R4** gleich oder verschieden sind und ein Was serstoffatom, ein Halogenatom, eine Hydroxygruppe, eine Methoxygruppe, eine Methylgruppe, eine Alka noyloxygruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Nitrogruppe oder eine Trifluormethylgruppe bedeuten, einer der Substituenten R5 oder R6 ein Wasserstoff atom und der andere ein Wasserstoffatom, ein Halo genatom, eine Methylgruppe, eine Methoxygruppe, eine Hydroxygruppe oder eine Nitrogruppe bedeutet1 und ihre Salze mit anorganischen oder organischen Basen. 4. Acylbiphenylylaminoalkansäuren der allgemeinen Formel *** * EMI53.1 worin R1** * einen aliphatischen Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder einen Phenylrest EMI53.2 A*** eine Gruppe der Formel EMI53.3 eine eine positive ganze Zahl von 3 bis 5, Rê*** * ein Wasserstoffatom bedeuten, R2*** und R4*** gleich oder verschieden sind und ein Wasserstoffatom, ein Fluoratom, ein Chloratom, eine Hydroxygruppe, eine Methoxygruppe oder eine Trifluormethylgruppe bedeuten, einer der Substiutenten R5*** oder R6*** ein Wasserstoff atom und der andere ein Wasserstoffatom, oder eine Methoxygruppe bedeutet und ihre Salze mit anorganischen oder organischen Basen. 5. Acylbiphenylylaminoalkansäuren der allgemeinen Formel I**** EMI54.1 worin eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, einen Alkenyl rest mit 2 bis 3 Kohlenstoffatomen, oder eine Phenylgruppe EMI54.2 A**** eine Gruppe der Formel EMI54.3 n**** eine positive ganze Zahl von 3 bis 5, ein Wasserstoffatom, ein ein Wasserstoffatom, ein Fluoratom, ein Chloratom, eine Hydroxygruppe, eine Methoxygruppe oder Trifluormethylgruppe, ein Wasserstoffatom oder ein Chloratom, einer der Substituenten R5**** oder RU ein Wasserstoffatom und der andere ein Wasserstoffatom oder eine Methoxygruppe be deutet, und ihre pharmakologisch verträglichen Salze mit anorganischen und organischen Basen. 6. Verbindungen nach Anspruch 4 oder 5, in denen A*** bzw. A**** die Bedeutung eines 2-Biphenylylrestes hat, und ihre pharmakologisch verträglichen Salze mit anorganischen oder organischen Basen. 7. Verbindungen nach Anspruch 5, in denen R3 ein Fluoratom, ein Chloratom, eine Hydroxygruppe oder eine Methoxygruppe bedeutet und R5 und RV Wasserstoffatome darstellen, sowie ihre pharma kologisch verträglichen Salze mit anorganischen und organischen Basen. 8. Verbindungen nach Anspruch 5, in denen A**** einen 2-Biphenylylrest darstellt, R ein Fluoratom, ein Chloratom, eine Hydroxygruppe oder eine Methoxygruppe bedeutet und R5 und R6 Wasserstoffatome darstellen, sowie ihre pharmakologisch verträglichen Salze mit anorganischen und organischen Basen. 9. Arzneimittel, enthaltend eine oder mehrere Verbindungen gemäss Anspruch 1 bis 8. 10. Verfahren zur Herstellung der Acylbiphenylylaminoalkansäuren der allge meinen Formel I EMI55.1 worin R1 einen aliphatischen oder alicyclischen Kohlenwasserstoffrest oder eine gegebenenfalls substituierte Phenylgruppe, A einen gegebenenfalls substituierten und/oder hydrierten Biphenyl Arylrest, n eine positive ganze Zahl von 3 bis 5 bedeuten, sowie ihrer Salze mit anorganischen und organischen Basen, dadurch gekennzeichnet, dass man a) eine Biphenylylaminoalkansäure der allgemeinen Formel II A - NH - CnH2n - COOH (11), worin A und n die vorstehend angegebene Bedeutung haben, gegebenen falls unter Schutz der Carboxylgruppe, mit einem Acylderivat der allgemeinen Formel III R1 - CO - R7 (III), worin R7 eine Fluchtgruppe oder eine R1 -CO-O-Gruppe darstellt und R1 die oben angegebene Bedeutung hat, acyliert und gewünschtenfalls anschliessend in die Salze überführt oder b) eine Biphenylylaminoalkensäure der allgemeinen Formel IV EMI56.1 worin R1, A und n die vorstehend angegebene Bedeutung haben, gegebenen falls unter Schutz der Carboxylgruppe, hydriert und gewünschtenfalls anschliessend in die Salze Uberführt oder c) ein funktionelles Acylbiphenylylaminoalkansäurederivat der allgemei nen Formel V EMI56.2 worin R1, A und n die oben angegebene Bedeutung haben und G ein funktionelles Derivat einer Carboxylgruppe bedeutet, solvolysiert und gewünschtenfalls anschliessend in die Salze überführt. 11. Verfahren zur Herstellung der Acylbiphenylylaminoalkansäure der allge meinen Formel I* EMI56.3 worin R1* einen aliphatischen Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 7 Kohlen stoffatomen, einen alicyclischen Kohlenwasserstoffrest mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen oder einen Phenylrest EMI56.4 A* eine Gruppe der Formel EMI57.1 n* eine positive ganze Zahl von 3 bis 5 bedeuten, R2 , R3 und R4* gleich oder verschieden sind und ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Hydroxygruppe, eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen1 eine Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Alkanoyloxygruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Nitro gruppe oder eine Trifluormethylgruppe bedeuten, R5+ und R6* gleich oder verschieden sind und ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Methylgruppe, eine Methoxygruppe, eine Hydroxy gruppe oder eine Nitrogruppe bedeuten, sowie ihrer Salze mit anorganischen oder organischen Basen, dadurch gekennzeichnet, dass man a) eine Biphenylylaminoalkansäure der allgemeinen Formel II* A* - NH - Cn*H2n* - COOH (II*), worin A* und n* die vorstehend angegebene Bedeutung haben, gegebenen falls unter Schutz der Carboxylgruppe, mit einem Acylderivat der all gemeinen Formel III* R1* ¯ CO - R7* (III*), worin R7 eine Fluchtgruppe oder eine R1*-CO-O-Gruppe darstellt und R1 die oben angegebene Bedeutung hat, acyliert und gewünschtenfalls anschliessend in die Salze überführt oder b) eine Biphenylylaminoalkensäure der allgemeinen Formel IV* EMI57.2 worin R , A* und n* die vorstehend angegebene Bedeutung haben, gegebenenfalls unter Schutz der Carboxylgruppe, hydriert und gewünsch tenfalls anschliessend in die Salze überführt oder c) ein funktionelles Acylbiphenylylaminoalkansäurederivat der all ge- meinen Formel V* EMI58.1 worin R1*, A* und n* die oben angegebene Bedeutung haben und G* ein funktionelles Derivat einer Carboxylgruppe bedeutet, solvolysiert und gewünschtenfalls anschliessend in die Salze überführt. 12. Verfahren zur Herstellung der Acylbiphenylylaminoalkansäuren der allge meinen Formel I** EMI58.2 worin R1 einen aliphatischen Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 5 Kohlen stoffatomen, einen alicyclischen Kohlenwasserstoffrest mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen oder einen Phenylrest EMI58.3 A** eine Gruppe der Formel EMI58.4 n** eine positive ganze Zahl von 3 bis 5, R2** ein Wasserstoffatom bedeuten, R3*+ und R4** gleich oder verschieden sind und ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Hydroxygruppe, eine Methoxygruppe, eine Methylgruppe, eine Alkanoyloxygruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoff atomen, eine Nitrogruppe oder eine Trifluormethylgruppe bedeuten, einer der Substituenten R5 oder R6** ein Wasserstoffatom und der andere ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Methylgruppe, eine Methoxygruppe, eine Hydroxygruppe oder eine Nitrogruppe bedeutet, sowie ihrer Salze mit anorganischen oder organischen Basen, dadurch gekennzeichnet, dass man a) eine Biphenylylaminoalkansäure der allgemeinen Formel II** - NHCn**H2n** - COOH worin A** und n** die vorstehend angegebene Bedeutung haben, gegebenen falls unter Schutz der Carboxylgruppe, mit einem Acylderivat der allgemeinen Formel III** R1** ¯ CO - R7 (III**), worin R7 eine Fluchtgruppe oder eine R1**-CO-O-Gruppe darstellt und R1** die oben angegebene Bedeutung hat, acyliert und gewünsch tenfalls anschliessend in die Salze überführt oder b) eine Biphenylylaminoalkensäure der allgemeinen Formel IV** EMI59.1 worin RÚ**, A** und n** die vorstehend angegebene Bedeutung haben, gegebenenfalls unter Schutz der Carboxylgruppe, hydriert und ge wünschtenfalls anschliessend in die Salze überführt oder c) ein funktionelles Acylbiphenylylaminoalkansäurederivat der allge meinen Formel V** EMI59.2 worin R , A** und n** die oben angegebene Bedeutung haben und G** ein funktionelles Derivat einer Carboxylgruppe bedeutet, solvolysiert und gewünschtenfalls anschliessend in die Salze überführt. 13. Verfahren zur Herstellung der Acylbiphenylylaminoalkansäuren der allgemeinen Formel I*** EMI60.1 worin einen aliphatischen Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder einen Phenylrest EMI60.2 A*** eine Gruppe der Formel EMI60.3 n*** eine positive ganze Zahl von 3 bis 5, ein Wasserstoffatom bedeuten, R und R4*** gleich oder verschieden sind und ein Wasserstoffatom, ein Fluoratom, ein Chloratom, eine Hydroxygruppe, eine Methoxy gruppe oder eine Trifluormethylgruppe bedeuten, einer der Substituenten R5*** oder R6*** ein Wasserstoffatom und der andere ein Wasserstoffatom oder eine Methoxygruppe bedeutet, sowie ihrer Salze mit anorganischen und organischen Basen, dadurch gekennzeichnet, dass man a) eine Biphenylylaminoalkansäure der allgemeinen Formel II*** A*** - NH - Cn***H2n*** - COOH (II***), worin A*** und n*** die vorstehend angegebene Bedeutung haben, gege benenfalls unter Schutz der Carboxylgruppe, mit einem Acylderivat der allgemeinen Formel III*** R1*** - CO - R7*** (III***), worin R7 eine Fluchtgruppe oder eine R1 ***-CO-O-Gruppe darstellt und R' die oben angegebene Bedeutung hat, acyliert und gewünschten falls anscbliessend in die Salze überführt oder b) eine Biphenylylaminoalkensäure der allgemeinen Formel IV*** EMI61.1 worin R1***, A*** und n*** die vorstehend angegebene Bedeutung haben, gegebenenfalls unter Schutz der Carboxylgruppe, hydriert und ge wünschtenfalls anschliessend in die Salze überführt oder c) ein funktionelles Acylbiphenylylaminoalkansäurederivat der allge meinen Formel V*** EMI61.2 worin R , A*** und n*** die oben angegebene Bedeutung haben und G*** ein funktionelles Derivat einer Carboxylgruppe bedeutet, solvolysiert und gewünschtenfalls anschliessend in die Salze überführt. 14. Verfahren zur Herstellung der Acylbiphenylylaminoalkansäuren der allgemeinen Formel I**** EMI61.3 worin eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, einen Alkenyl rest mit 2 bis 3 Kohlenstoffatomen, oder eine Phenylgruppe EMI61.4 A**** eine Gruppe der Formel EMI61.5 n**** eine ganze positive Zahl von 3 bis 5, ein Wasserstoffatom, ein ein Wasserstoffatom, ein Fluoratom, ein Chloratom, eine Hydroxygruppe, eine Methoxygruppe oder Trifluormethylgruppe, ein ein Wasserstoffatom oder ein Chloratom, einer der Substituenten R5**** oder R6**** ein Wasserstoffatom und der andere ein Wasserstoffatom oder eine Methoxygruppe bedeutet, sowie ihrer pharmakologisch verträglichen Salze mit anorganischen und organischen Basen, dadurch gekennzeichnet, dass man a) eine Biphenylylaminoalkansäure der allgemeinen Formel II*** A**** - NH - Cn****H2n**** - COOH worin A**** und n**** die vorstehend angegebene Bedeutung haben, gegebenenfalls unter Schutz der Carboxylgruppe, mit einem Acylderivat der allgemeinen Formel III**** R1**** - CO - R7**** (III****), worin R7**** eine Fluchtgruppe oder eine R1****-CO-O-Gruppe darstellt und RÚ**** die oben angegebene Bedeutung hat, acyliert und gewünschten- falls anschliessend in die Salze überführt oder b) eine Biphenylylaminoalkensäure der allgemeinen Formel IV**** EMI62.1 worin R1****, A**** und n**** die vorstehend angegebene Bedeutung haben, gegebenenfalls unter Schutz der Carboxylgruppe, hydriert und gewünschten falls anschliessend in die Salze überführt oder c) ein funktionelles Acylbiphenylylaminoalkansäurederivat der allgemeinen Formel V**** EMI62.2 worin RÚ****, A**** und n**** die oben angegebene Bedeutung haben und G**** ein funktionelles Derivat einer Carboxylgruppe bedeutet, solvolysiert und gewunschtenfalls anschliessend in die Salze überführt.

Inventors: KRASTINAT, WALTER, DR., RIEDEL, RICHARD, DR., WOLF, HORST, DR.
Applicants: BYK GULDEN LOMBERG CHEMISCHE FABRIK GMBH
Application year: 1979
Main classification: C07C103
IPC codes: C07C67, C07C233, C07C231, A61P1, A61K31, C07K5, A01N37