PYRAZINO-CARBAZOLES, PROCESS FOR THEIR PREPARATION AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS CONTAINING THEM

Abstract: 1. 2,4,5,6-Tetrahydro-1H-pyrazino[3,2,1-jk]-carbazoles substituted in the 8-position, of the formula I see diagramm : EP0028270,P10,F1 wherein R denotes an alkyl or alkoxy group having 1-4 carbon atoms or a fluorine, chlorine or bromine atom, and their pharmaceutically acceptable acid addition salts.

Description: Pyrazino-carbazole Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische Mittel Die Erfindung betrifft pharmakologisch wertvolle, in 8-Stellung substituierte 2,4,5,6-Tetrahydro-lH-pyrazino-g3,2,1-jk- carbazole der Formel I EMI1.1 wobei R für eineAlkyl- oder Alkoxygruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen oder ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom steht, sowie deren Säureadditionssalze, ihre Herstellung und die sie enthaltenden pharmazeutisch annehmbaren psychotropen Mittel. Zur Bildung der pharmazeutisch annehmbaren Säureadditions salzeder Verbindungen der allgemeinen Formel I sind anorganische und organische Säuren geeignet, beispielsweise Chlorwasserstoff, Bromwasserstoff, Naphthalindisulfonsäure(i,5), Phosphor-, Salpeter-, Schwefel-, Oxal-, Milch-, Wein-, Essig-, Sflicyl-, Benzoe-, Ameisen-, Propion-, Pivalin-, Diäthylessig-, Malon-, Bernstein-,Pimelin-, Fumar-, Malein-, Apfel-, Sulfamin-, Phenylpropion-, Glucon-, Ascorbin-, Isonicotin-, Methansulfon-, p-Toluolsulfon-, Citronen- oder Adipinsäure. Die Säureadditionssalze können wie üblich durch Vereinigung der Komponenten, zweckmässigerweise in einem geeigneten Verdünnungs- bzw. Dispergiermittel, erhalten werden. Die Verbindungen der Formel I werden dadurch erhalten, dass man ein 6,9-disubstituiertes I,2,3,4-tetrahydrocarbazol-1-on der Formel II EMI2.1 wobei R für eine Alkyl- oder Alkoxygruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen oder ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom steht und X ein Brom-, Chlor- oder Jodatom oder den Rest der Formel -O-SO2-R' und R' einen Alkylrest mit 1-3 Kohlenstoffatomen, Phenyl oder Tolyl bedeutet, mit Ammoniak unter Ringschluss umsetzt. Die als Ausgangsprodukte u.a. eingesetzten neuen 2,6-disubstituierten l,2,3,4-Tetrahydrocarbazol-l-one der Formel IIa werden erhalten durch Umsetzung von in 6-Stellung substituierten 1,2,3,4-Tetrahydrocarbazol-i-onen der Formel III mit 1,2 Dihalogenäthanen oder den Sulfonsäureestern von i-Hydroxy-2halogenäthanen. EMI2.2 Hier steht Hal für Chlor, Brom oder Jod und R1 für Alkyl, Aryl oder Aralkyl. Als l,2-Dihalogenäthanc und als Sulfonsäureester von i-Hydroxy-2-halogenäthanen sind demnach solche geeignet, die als Halogen Chlor, Brom oder Jod enthalten, beispielsweise l,2-Dichlor-, 1,2-Dibrom- oder l,2-Dijodäthan. Auch 1,2 Dihalogenäthane, die zwei verschiedene Halogenatome enthalten, wie z.B. 1-Brom-2-chlor-äthan, sind geeignet. In den Sulfonsäureestern der I-IIydroxy-2-brom-, -chlor- oder -jodäthane kann sich die Sulfonsäureestergruppe von einer Alkylsulfonsäure, insbesondere einer mit 1 bis 4 C-Atomen, beispielsweise Methan-, Äthan- oder n-Butansulfonsäure, einer Arylsulfonsäure, insbesondere mit 6 bis 12 C-Atomen, beispielsweise Benzol-, o-, m- oder o-Tolyl- oder 2,3-, 2,4- oder 3,5-Xyloloder a- oder ss-Naphthylsulfonsäure, einer Aralkylsulfonsäure, insbesondere mit 7 oder 8 C-Atomen, wie z.B. Benzyl- oder Phenäthylsulfonsäure, ableiten. Die Umsetzung der Tetrahydrocarbazolone der Formel III mit den 1,2-Dihalogenäthanen oder den Sulfonsäureestern der 1 Hydroxy-2-halogenäthane erfolgt am günstigsten unter den Bedingungen der Phasentransferkatalyse. Die Umsetzung erfolgt unter Rühren in einem 2-Phasensystem aus Wasser und einem mit Wasser nicht mischbaren organischen Lösungsmittel in Gegenwart einer starken Base und eines Phasentransferkatalysators. Als organische Lösungsmittel sind mit Wasser nicht mischbare Lösungsmittel geeignet, die sich unter den Reaktionsbedingungen inert verhalten, d.h. nicht störend in die Reaktion eingreifen. Geeignete Lösungsmittel sind z.B. aliphatische, cycloaliphatische oder aromatische Kohlenwassestoffe und aromatische Halogenkohlenwasserstoffe, wie z.B. Petroläther, Benzol, Toluol, 1,2-, 1,3- oder 1,4-Xylol, Chlorbenzol. Auch Mischungen der genannten Lösungsmittel können verwendet werden. Anstelle des mit Wasser nicht mischbaren organischen Lösungsmittels kann auch überschüssiges 1,2-Dihalogenäthan eingesetzt werden. Als starke Base ist z.B. Natrium- oder Kalium- hydroxid geeignet. Es können die üblichen Phasentransferkatalysatoren verwendet werden. Die bekannten Phasentransferkatalysatoren sind quartäre Ammonium- oder Phosphoniumsalze, wobei im Kation zweckmässigerweise mindestens ein hydrophober Rest mit II oder mehr C-Atomen vorliandcn ist. Ein derartiger Rest kann ein Alkyl-, Aryl- oder Aralkylrest sein. Geeignete Verbindungen sind z.B. Tetrabutylammoniumhydrogensulfat, Ben zyltrimethylaminoniumehlorid und ähnliche Verbindungen. Kationen weiterer bekannter Phasentransferkatalysatoren sind z.B. Tetrapropylanunonium, Tetradodecylammonium, Benzyltri äthylammonium, Trihexylmethylammonium, Cetyltrimethylammonium, n-Alkyl triäthyl ammonium, wobei der Alkylrest 4 oder mehr, bei spielsweise 6 C-Atome besitzt, Trioctylmethylammonium, Tricaprylylmethylammonium (Kation des Handlsprodukts Aliquat 336 der Fa. Gendval Mills. Comp., Kankakec, I11/USA), Hexa decyltributylphosphonium. Geeignete Anionen für diese Kationen sind insbesondere Hydrogensulfat, Chlorid und Bromid. Bei der Durchführung der Reaktion ist eine Erwärmung der Re aktionsmiscliung normalerweise nicht erforderlich. Zu Beginn erfolgt meist eine leichte Temperaturerhöhung infolge der einsetzenden Reaktion. Die Reaktionszeiten betragen bei Umgebungstemperatur etwa 1 bis 40 Stunden, häufig bis 20 Stunden; sie können durch Erhöhung der Reaktionstemperatur, z.B. auf 600C, verringert werden. Bezogen auf 1 Mol Tetrahydrocarbazolon der Formel III werden als Reaktionskomponente normalerweise i bis 3 Mol, vorzugsweise l bis 2 Mol 1,2-Dihalogenäthan oder Sulfonsäureester des i-llydroxy-2-halogenäthans eingesetzt. Falls i,2-Dihalogenäthan nicht nur als Reaktionskomponente, sondern auch als Lösungsmittel dient, ist selbstverständlich ein höherer Überschuss erforderlich. In diesem Fall können pro Mol Tetrahydrocarbazolon der Formel III beispielsweise bis zu 15 Mol und gegebenenfalls noch mehr, vorzugsweise bis zu 10 Mol, l,2-Dihalogenäthan eingesetzt erden. Pro Mol Tetrahydrocarbazolon der Formel III werden normalerweise 4 bis 15 Mole, vorzugsweise 5 bis 10 Mole, der starken Base, zweckmässigerweise in Form einer wässrigen Lösung, eingesetzt, deren Konzentration in der Regel 10 bis 40 Gew.%, vorzugsweise 20 bis 40 Ges., beträgt. Von dem Katalysator werden pro Mol Tctrahydrocarbazolon der Formel III in der Regel 0,005 bis 0,05 Mole, vorzugsweise 0,005 bis 0,02 Mole, benötigt. Der Katalysatol- wird zweckmässig in etwas Wasser gelöst zugesetzt. Selbstverständlich könnten- von dem 1,2-Dihalogenäthan bzw. dem Sulfonsäureester des 1-Hydroxy-2 halogenäthans der starken Base und dem Katalysator auch grössere als die vorgenannten Mengen eingesetzt werden. Eine solche Erhöhung bringt aber keine Vorteile. Eine Verringerung der Menge der starken Base und des Katalysators ist häufig ebenfalls möglich. Dabei ist jedoch zu beachten, dass bei einer Verringerung der Katalysatormengc die Reaktionszeit zunimmt. Bei Katalysatormengen kleiner als 5 mMol, bezogen auf 1 Mol der Verbindung der Formel III, werden die Reaktionszeiten zumeist unwirtschaftlich lang. Die als Ausgangsprodukte ferner eingesetzten neuen Alkyl- bzw. Arylsulfonsäureester der Formel IIb werden erhalten, indem man 1,2,3,4-Tetrahydrocarbazol-l-one der Formel III in sehr guter Ausbeute mit Äthylenoxid zu den 9-(lJydroxyäthyl)-l,2,3,4- tetrahydrocarbazol-i-onen der Formel IV umsetzt und anschliessend in an sich bekannter Weise in die Alkyl- oder Arylsulfonsäureester der Formel IIb überführt. EMI5.1 Die Acthoxylierung der 1,2,3,4-Tetrahydrocarbazol-1-one (Formel III) zu den 9-Hydroxyäthyl-1,2,3,4-tetrahydrocarbazol-i- onen (Formel IV) wird in Gegenwart von alkalischen Katalysatoren, wie Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid etc. in Lösungsmitteln, die gegenüber den Reaktionspartnern inert sind, durchgeführt. Als besonders geeignet erwiesen sich dipolare aprotische Lösungsmittel wie Dimethylformamid und Dimethylsulfoxyd. Als vorteilhaft hat sich die Anwesenheit von Wasser erwiesen, durch das die Entstehung von Nebenprodukten vermindert wird. Zur Überführung der 9-Hydroxyäthyl-i,2,3,4-tetrahydrocarbazol- i-one der Formel IV in die Sulfonsäureester der Formel IIb sind praktisch alle aromatischen oder aliphatischen Sulfonsäurechloride geeignet. Bevorzugt wird Methansulfochlorid verwendet. Man arbeitet in indifferenten Lösungsmitteln, insbesondere in Kohlenwasserstoffen, wie Toluol oder Benzol, und in Gegenwart von tertiären Basen, wie Triäthylamin oder Pyridin. Die als Ausgangsverbindungen benötigten, in 6-Stellung durch Alkyl, Alkoxy oder Halogen substituierten 1,2,3,4-Tetrahydro- carbazol-l-one der Formel III sind, soweit sie nicht bereits bekannt sind, leicht nach bekannten Verfahren für die Herstellung von 1,2,5,4-Tetrahydrocarbazolonen zu synthetisieren. Bei den bekannten Verfahren, z.B. von Sen und Gosh, Journ. ind. chem. Soc. 4 (1927) 477 bis 491, und von Coffey, Rec. trav. chim. Pay-Bas, 42 (1923) 528 bis 532, wird aus Cyclohexanon das 2-Hydroxymethylen-cyclohexanon synthetisiert und dieses mit Diazobenzolchlorid in das Cyclohexan-l,2-dion-monophenyl- hydrazon überführt, das unter Einwirkung von heisser Essig säure in das i,2,3,4-Tetrahydrocarbazol-i-on übergeht. Zur Herstellung der benötigten Ausgangsverbindungen der Formel lii brauchen bei dem bekannten Verfahren lediglich Diazobenzol chloride eingesetzt werden, die im Benzolkern in der gewünsch ten Weise substituiert sind. Die gewünschten Ausgangsprodukte der Formel III können auch nach dem Verfahren von Bloink und Pausacker Soc., 1950, Seiten 1328 bis 1331, aus 2-Hydroxy cyclohexanon mit entsprechend im Phenylkern substituiertem Phenylhydrazin hergestellt werden. Der Ringschluss der in 6-Stellung durch Alkyl, Alkoxy oder Halogen substituierten 9-Halogenäthyl-1, ,s,4-tetrahydrocarba- zol 1eine der Formel IIa bzw, der 9-Alkyl- bzw. Aryl-sulfonyl oxyäthyl-1,2,3,4,-tetrahydro-carbazol-l-one der Formel IIb zu den erfindungsgemässen Verbindungen der Formel I wird mitAmmoniak vorgenommen. Hierzu sind pro Mol der Verbindung II theo retisch mindestens 2 Mole Ammoniak erforderlich. Die Durch führung der Reaktion wird jedoch erleichtert, wenn ein Der schuss von Ammoniak verwendet wird, der z.B. das 10- bis 70 fache, vorzugsweise das 20- bis 50-fache, der theoretisch er forderlichen Menge beträgt. Der Ammoniak kann in Form einer Lösung in Wasser oder in einem organischen Lösungsmittel, das sich unter den Reaktionsbedingungen inert verhält, eingesetzt weiden. Geeignete organische Lösungsmittel für den Ammoniak sind z.B. Alkohole, wie z.B. Methanol und Äthanol. Vorzugswei se wird jedoch flüssiger Ammoniak verwendet. Bei der Ring selilussraktion wird der Reaktionsansatz zweckmässigerweise ge- rührt. Insbesondere bei der bevorzugten Verwendung von flüssi gem Ammoniak ist es zur Beschleunigung der Reaktion zweckmälJig, die Reaktionstemperatur z.B. auf 50 bis 1000C zu erhöhen. Bei Verwendung von flüssigem Ammoniak wird die Reaktion dann in einem Autoklaven durchgeführt. Die erfindungsgemässen Verbindungen der allgemeinen Formel I und deren pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze besitzen wertvolle pharmazeutische Eigenschaften. Sie besitzen vor allem eine stark ausgeprägte psychotrope, insbesondere antidepressive Wirkung. Die erfindungsgemässen Verbindungen der Formel I und ihre pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze können daher am Menschen für sich allein, in Mischungen untereinander oder in pharmazeutischen Zubereitungen als psychotrope Mittel, insbesondere als Antidepressiva, verabreicht werden, die als aktiven Bestandteil eine wirksame Dosis mindestens einer erfindungsgemässen Verbindung der Formel I oder eines Säureadditionssalzes davon neben üblichen pllarmazeutisch einwandfreien Träger- und Zusatzstoffen enthalten. Geeignete Trägerstoffe sind z.B. Wasser, pflanzliche Öle, Stärke, Gelatine, Milchzucker, Magnesiumstearat, Wachse, Vaseline etc. Als Zusatzstoffe können z.B. Netzmittel, Sprengmittel, Konservierungsmittel etc. verwendet werden. Die pharmazeutischen Präparate können in Form von z.B. Tabletten, Kapseln, wässrigen oder öligen Lösungen oder Suspensionen, Emulsionen, injizierbaren wässrigen oder öligen Lösungen oder Suspensionen, dispergierbaren Pulvern oder Aerosolmischungen vorliegen. Die pharmazeutischen Präparate können neben den Verbindungen der Formel I auch noch eine oder mehrere andere pharmazeutisch wirksame Substanzen, beispielsweise Tranquilizer, wie z.B. Meprobamat, Chlorpromnzine und Benzodiazepinsedativa, wie z.B. Diazepam oder Chlordiazepoxid; cardiovasculäre Mittel und Vasodilatoren, wie z.B. -Bloeker, Glyzerintrinitrat, Pentaerythrittetranitrat, Molsidomin und Carbochromen enthalten. Die erfindungsgemässen Verbindungen der Formel I sind als Antidepressiva bekanten Verbindungen dicser Art deutlich überlegen. Ausserdem sind sie wertvolle Zwischenprodukte für die Herstellung anderer, ebenfalls pharmakologisch aktiver Verbindungen. Die pharmakologische Uberlegenheit der erfindungsgemässen Verbindungen gegenüber einer bekannten struktur- und wirkungs ähnlichen Verbindung ist aus der nachfolgenden Tabelle zu ersehen. Präparat LD50 Tetrabenazin LD50 Dosis ED Antagonismus 50 ED50 8-Methyl-2,4,5,6-tetra hydro-1H-pyrazino[3,2,1- 72 4 18,0 j kJcarbazol-Hydrochl orid Bei.spiel l 8-Methoxy-2,4,5,6-tetra hydro-1H-pyrazino[3,2,1- 37 2 18,5 jk7carbazol-Hydrochlorid Beispiel 2 8-Methyl-2,3,3a,4,5,6 heahydro-iH-pyrazinoCS,2,1- jk7-carbazol-Hydrochlorid 122 14 8,7 gemäss DOS 21 14 230 Die Herstellung der erfindungsgemässen Verbindungen wird an folgenden Beispielen näher erläutert: In den folgenden Beispielen bedeuten, sofern nichts anderes angegeben, Teile Gewichtsteile, Prozentangaben Gewichtspro zente, und die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben. Beispiel 1 30G g (l Mol) 6-Methyl-9-(2-bromäthyl)-1,2,3, 1i-tetrahydrocar- bazol-1-on, 1500 ml (60 Mol) flüssiges Ammoniak werden in einem V2A-Autoklaven 20 Stunden auf 800C erhitzt. Nach dem Verdampfen des überschüssigen Ammoniaks wird das zurückbleibende Rohprodukt in einem Gemisch von 2000 ml Essigsäure äthylestcr und 1000 ml Wasser suspcndiert und so viel Natronlauge zugesetzt, bis die wässrige Schicht deutlich alkalisch reagiert. Man schüttelt kräftig durch, wäscht die organische Schicht mit Wasser, trocknet mit Natriumsulfat und fällt das llydrochlorid des 8-Methyi-2,4,5,6-tetrahydro-1H-pyrazino[3,2,1 -jK]carbazol durch Einleiten von trockenem HCl-Gas aus. Man saugt ab und kristallisiert aus einem Gemisch Essigester Äthanol (1 : 1) um. Fp: 274 bis 276 C; Ausbeute 87 % d.Th.; Molgewicht: 260,5. Cl5Hl6N2.HCl C H N berechnet: G9,2 6,5 10,7 1r,G gefunden: 68,7 6,9 10,4 13,1 Anstelle des flüssigen Ammoniaks kann man auch Lösungen von Ammoniak in organischen Lösungsmitteln, die unter den Reaktionsbedingungen gegen Ammoniak indiffercnt sind oder Lösungen von Ammoniak in Wasser verwenden. Herstellung des Ausgangsproduktes 6-Methyl-9-(2-bromäthyl)-1,2,3,4-tetrahydrocarbazol-1-on: 199 g (1 Mol) 6-Methyl-1,2,3,4-tetrallydrocarbazol-1-on (Pp: i99 C, Literaturangnben: 194-195 C, 195-196 C, 1950C, vgl, Bloillk und Pausacker loc. eit, Scitc 1330), 1520 g (8,1 Mol) 1 2-Dibromäthan und 1000 ml (7,5 Mol) wässrige Natronlauge (30 %) werden vorgelegt und unter Rühren bei Raumtemperatur 4,25 g (12,5 mMol) Tetrabutylammoniumhydrogensulfat, gelöst in 25 ml Wasser, zugesetzt. Unter leichtem Temperaturanstieg setzt die Reaktion ein, die unter ständigem Rühren nach etwa 7 Stunden zu Ende ist. Zur Aufarbeitung wird die wässrigalkalische Schicht abgetrennt, die organische Schicht mit Was ser gewaschen und das überschüssige Dibromäthan im Vakuum abdestilliert. Der Rückstand wird aus 200 ml Äthanol umkristallisiert. Man erhält 281 g = 92 % d.Th. 6-Methzl-9-(2-brom- äthyl)-1,2,3,4-tetrahydrocarbazol-1-on mit einem Fp. von 1030C. Die Menge des als Katalysator dienenden Tetrabutylammonium hydrogensulfats kann bis auf 5 mMol pro 1 Mol eingesetztes Carbazolon verringert werden. Die Reaktionszeit verlängert sich hierbei auf das Doppelte. Anstelle des überschüssigen Dibromäthans kann man auch andere, mit Wasser nicht mischbare und unter den Bedingungen der Reaktion indifferente Lösungsmittel, z.B. Toluol, Benzol oder Chlorbenzol verwenden: 199 g (i Mol) 6-Methyl-1,2,3,4-tetrahydro-carbazol-1-on und 376 g (2 Mol) i,2-Dibromäthan werden in 1000 ml Toluol gelöst und mit 1000 ml Natronlauge und 4,25 g (12,5 mMol) Tetrabutylammoniumhydrogensulfat 10 Stunden bei 600C gerührt. Nach dem Abtrennen der wässrigen Schicht, Abdestillieren des Lösungsmittels und Umkristallisieren des hierbei zurückbleibenden Rohprodukts erhält man 275 g 6-Methyl-9-(2-bromäthyl)- i,2, > ,4-tetrahydrocarbazol-1-on (90 % d.Th.) Fp.: 102 bis 103 C. C15lIl6BrNO: Molgewicht 306 C H Br N O berechnet: 58,8 5,2 26,1 4,6 5,2 gefunden: 59,0 5,4 25,5 4,6 5,6 Anstelle des 6-Methyl-9-(2--bromäthyl)-1,2,3,4-tetrahydro- carbazol-1-ons kann auch das entsprechende Chloräthylderivat eingesetzt werden, dass man wie folgt erhält: 100 g (0,5 Mop ) 6-Me Mol) 6-Methyl-1,2,3,4-tetrahydro-carbazol-1-on, 500 ml (4 Mol) Äthylenchlorid werden mit 500 ml wässrige NaOH (30 %) und 4,25 g (12,5 mMol) Tetrabutylallmloniumhydrogensulfat bei 20 bis 300C 20 Stunden lang gerührt. Es wird wie in Beispiel 1 beschrieben aufgearbeitet. Man erhält 112 g (= 86 % d.Th,) 6-Methyl-9-(2-chloräthyl)-i,2,3,4-tetrahydro-carbazol- 1-on mit einem Fp. von 108 0C. Ci5Hi6ClNO: Molgewicht 261,5 C H Cl N O berechnet: 68,9 6,1 13,6) 5,4 6,1 gefunden: 69,4 6,1 13,1 5,5 6,3 Anstelle der 1,2-Dihalogenäthane kann man weiterhin auch die Sulfonsäureester der 1-Hydroxy-2-halogenäthane als Ausgangsprodukte verwenden, die man wie folgt erhält: 100 g (0,5 Mol) 6-Methyl-1,2,3,4-tetrahydro-carbazol-i-on und 234,5 g (1 Mol) p-Toluolsulfonsäure- ss-chloräthylester werden in 700 ml Toluol gelöst und mit einer Lösung von 4,25 g (12,5 mMol) Tetrabutylammoniumhydrogensulfat in 500 ml wässriger Natronlauge (30 %) 10 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Die organische Schicht wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen und eingedampft. Man erhält 108 g (= 83 % d.Th.) 6-Methyl-9-(2-chloräthyl)-1,2,3,4-tetrahydrocarbazol-Ion. Afp. : 106 bis 107 C. Beispiel 2 Man setzt 6-Methoxy-9-(2-bromäthyl)-1,2,3,4-tetrahydrocarbazol -i-on nach den Angaben des Beispiels 1 um und erhält 8-Methoxy -2,4,5,6-tetrahydro-1H-pyrazino[3,2,l-jk]carbazol-hydrochlorid. Fp.: 2880C; Ausbeute 86 % d.Th.; Molgewicht: 276,5 Ci5Hi6N20.ECl C H O N C10 berechnet: 65,2 6,1 5,8 10,0 12,9 gefunden: 65,3 G,1 5,7 10,2 12,8 Herstellung der Ausgangsprodukte: a) 6-Methoxy-1,2,3,4-tetrahydrocarbazol-1-on 123 g (1 Mol) p-Methoxyanilin werden in 600 ml Wasser unter Zusatz von 260 g konzentrierter Salzsäure gelöst, Nach dem Abkühlen auf 0 C werden 69 g Natriumnitrit, gelöst in 130 ml Wasser, zugetropft. Nach beendeter Diazotierung gibt man 350 ml Methanol und 148 g (i Mol) des Natriumsalzes des 1-Hydroxy methylen-cyclohexanons hinzu und hält die Temperatur durch Eiszusatz unter +3 0C. Durch Zusatz von 33,5 g wasserfreier Soda und 250 g kristallisiertem Natriumacetat stellt man einen plI-Wert von 5 bis 6 ein. Nach beendeter Kupplung (ca. 10 bis 12 Stunden) wird durch ZugAbe von ca. 25() g konzentrierter Natronlauge auf pH 9 bis 9,5 gestellt, 3 Stunden bei Raumtemperatur nachgerührt, abgesaugt und mit Wasser alkalifrei gewaschen. Ausbeute 202 g (= 87 % d.Th.), Fp.: 177 C, an Cyclohexandion-mono-p-methoxyphenylhydrazon. C II N O berechnet: 67,2 6,9 1 13,8 gefunden: 67,1 6,7 11,9 13,-9 232 g (1 Mol) Cyclohexandion-mono-p-methoxyphenylhydrazon, 1200 ml Wasser, 350 g Schwefelsäure (65 Bé), 100 ml Äthanol werden 3 Stunden lang am Rückfluss gekocht. Nach dem Abkühlen wird abgesaugt und mit Wasser säurefrei gewaschen. Fp.: 222 C; Ausbeute: 193 g (= 90 d.Th.) 6-Methoxy 1,2,3, 4-tetrahydrocarbazol-1-on. C H N O berechnet: 72,6 6,0 14,9 6,5 gefunden: 72,1 5,9 14,3 6,6 Nach der vorstehenden Vorschrift lassen sieh durch Einsatz anders substituierter Aniline andere, in 6-Stellung substituierte 1,2,3,4-Tetrahydro-carbazol-1-one herstellen. Für das 6-Methoxy-1,2,3,4-tetrahydro-carbazol-1-on ist von Bloink und Pausacker loc. cit., Seite 1330, ein Fp. von 180 bis 182 C angegeben, wobei jedoch die von den genannten Autoren beschriebene Vei'bindung noch 5 Mol Kristallbenzol enthält. b) 6-Methoxy-9-(2-bromäthyl)-1,2,3,4-tetrahydrocarbazol-1-on 215 g (1 Mol) 6-Methoxy-1,2, 3,4-tetrahydro-carbazol-1-on (Fp.: 222 C), 1500 g 1,2-Dibromäthan, 1000 ml wässrige Natronlauge (30 (io) und 2 g Tetrabutylammonimhydrogensulfat werden bei Raumtemperatur 20 Stunden gerührt und, wie in Beispiel 1 beschrieben, aufgearbeitet. Man erhält 286 g (= 89 % d.Th. ) 6-Methoxy-9-(2-bromäthyl)-1,2,3,4-tetrahydrocarbazol-1-on. Fp.: il9 C. C15Hl6BrNO2: Molgewicht 322 C H Br N O berechnet: 55,9 5,0 24,8 4,3 9,9 gefunden: 56,1 5,0 24,5 4,5 9,5 Beispiel 3 Man setzt 6-Chlor-9-(2-bromäthyl)-1,2,3,4-tetrahydrocarbazol- 1-on nach den Angaben des Beispiels 1 um und erhält 8-Chlor2,4,5,6-tetrahydro-1H-pyrazino[3,2,1jk]carbazol-hydrochlorid. Fp.: 295 bis 3050C; Ausbeute 90 % d.Th.; Molgewicht: 231 C14H13ClN2 .HCl 0 C H N Cl Cl berechnet: 59,8 5,0 10,0 25,2 12,6 gefunden: 59,8 5,1 9,6 24,6 11,9 Das Ausgangsprodukt 6-Chlor-9-(2-bromäthyl)-1,2,3,4-tetra- hydrocarbazol-1-on erhält man durch Umsetzung von 6-Chlor1,2,3,4-tetrahydrocarbazol-1-on (Fp.: 2260C)nach den Angaben des Beispiels 1 für die Herstellung der Ausgangsprodukte. 6-Chlor-9-(2-bromäthyl)-i,2,3,4-tetrahydrocarbazol-i-on besitzt einen Fp.: i21 C und wird erhalten in einer Ausbeute von 86 % d.Th.; Molgewicht: 326,5. C14H13BrClNO C II Br Cl N O berechnet: 51,5 4,0 24,4 10,9 4,3 4,9 gefunden: 51,9 4,0 23,9 11,2 4,3 5,3 Beispiel 4 Man setzt 6-Brom-9-(2-bromäthyl)-1,2,3,4-tetrabydrocarbazol1-on nach den Angaben des Beispiels 1 um und erhält 8-Brom2,4,5,6-tetrahydro-1H-pyrazino[3,2,1-jk]carbazolhydrochlorid. Fp.: 298 bis 3000C; Ausbeute: 85 % d.Th.; Molgewicht: 325,5. C14H13BrN2.HCl C H N Br CP berechnet: 5i,8 4,3 8,6 24,6 10,9 gefunden: 51,7 4,3 8,4 24,2 lO,i Das als Ausgangsprodukt eingesetzte 6-Brom-9-(2-bromäthyl)¯ 1,2,3,4-tetrahydro-carbazol-1-on erhält man aus 6-Brom- i,2,3,4-tetrahydro-carbazol-1-on (Fp.: 227 C) nach den Angaben des Beispiels 1 bezüglich Herstellung der Ausgangsprodukte mit einem Fp.: 126 C in einer Ausbeute von 88 % d.Th.; Mdgewicht: 371. C14H13Br2NO C H Br N O berechnet: 45,2 3,5 45,1 3,8 4,3 gefunden: 45,0 3,4 42,8 3,6 4,5 Beispiel 5 Man setzt 6-Fluor-9-(2-bromäthyl)-i,2,3,4-tetrahydrocarbazol¯ 1-on nach den Angaben des Beispiels 1 um und erhält 8-Fluor2,4,5,6-tetrahydro-1H-pyrazino[3,2,1-jk]carbazol-Hydrochlorid. Fp.: 303 bis 3050C; Ausbeute: 81 % d.Th.; Molgewicht 264,5. C14Hl3FN2.HCl 010 Cl H F N berechnet: 63,5 5,3 7,2 10,6 13,4 gefunden: 62,8 5,5 6,8 10,3 - 13,9 Das aus Ausgangsprodukt verwendete 6-Fluor-9-(2-bromäthyl)- 1,2,3,4-tetrahydrocarbazol-1-on erhält man aus 6-Fluor-1,2,3,4 -tetrallydrocarbazol-l-on (Fp. : 2100C) nach den Angaben des Beispiels 1 bezüglich Herstellung der Ausgangsprodukte mit einem Afp. : 13100 in einer Ausbeute von 76 % d.Th.; Molgewicht: 310. C141I13BrFN0 C H Br F N berechnet: 54,2 4,2 25,8 6,1 4,5 gefunden: 54,1 4,1 25,8 5,9 4,9 Beispiel 6 122 g (0,38 Mol) 6-Methyl-9-( P-methylsulfonyl oxy-äthylt1,2,3,4 -tetrahydrocarbazol-1-on werden in 650 ml (26 Mol) flüssigem Ammoniak bei 50 C 20 Stunden in einem Autoklaven erhitzt. Der nach dem Abdampfen des Ammoniaks bleibende Rückstand wird in einem Gemisch von 1000 ml Essigester und 500 ml Wasser suspendiert und so viel verdünnte Natronlauge zugesetzt, bis die wässrige Schicht deutlich alkalisch reagiert. Man schüttelt kräftig durch, wäscht die organische Schicht mit Wasser, trocknet mit Natriumsulfat und fällt das Hydrochlorid des 8-Methyl-2,4,5,6-tetrahydro-lH-pyrazinog3,2,1-jk7carbazol durch Einleiten von trockenem Chlorwasserstoffgas aus. Man saugt ab und kristallisiert aus einem Gemisch Essigester Äthanol (i : i) um. Fp: 274 - 2760C, Ausbeute: 79,2 g (80 % d.Th.) C15Hi6N2-HCl Molgewicht: 260,5. Herstellung der Ausgangsprodukte: 6-Methyl-9-(2-hydroxyäthyl)-1,2,3,4-tetrahydrocarbazol-1-on: 199 g (1 Mol) 6-Methyl-1,2,3,4-tetrahydrocarbazol-l-on werden in 2000 ml Dimethylformamid gelöst vorgelegt und 5,6 g (0,1 Mol) Ätzkali, gelöst in 200 ml Wasser zugegeben. Dann werden 66,1 g - 74,2 ml (1,5 Mol) Äthylenoxid bei Raumtemperatur zugegeben und innerhalb 30 Minuten auf 500C hochgeheizt. Es entsteht ein Druck von max. 0,2 - 0,5 bar. Es wird 20 Stunden bei 500C gerührt, das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert, der Rückstand mit einem Gemisch von 800 ml Wasser und 10 ml Eisessig verrührt, das kristallin gewordene Produkt abgesaugt, mit 500 ml Wasser gewaschen und im Vakuum bei 40 0 getrocknet. Ausbeute: 239,5 g (98,6 % d.Th.); Afp. : 113 - 11600. 15Hl7NO2 Molgewicht: 243 6-Methyl-9" p-methylsulfonyloxy-äthyl-)-1,2,3,4-tetr carbazol-l-on: 239,5 g (0,98 Mol) 6-Methyl-9-(2-hydroxyäthyl)-1,2,3,4-tetra-- hydrocarbazol-l-on werden in 2000 ml Toluol gelöst, 109,6 g (1,08 Mol) Triäthylamin zugegeben und 124,3 g (1,08 Mol) Methansulfochlorid innerhalb 15 Minuten zugetropft. Die Temperatur wird durch Kühlen bei 25 - 300C gehalten. Anschliessend wird 30 Minuten bei fallender Temperatur nachgerührt. Nach der Zugabe von 3000 ml Toluol, 500 ml Wasser und 15 ml Konz. Salzsäure wird auf 550C erwärmt, die Toluolphase abgetrennt, mit 500 ml Wasser gewaschen und eingedampft. Der Rückstand wird aus 5 Liter Isopropanol umkristallisiert. Ausbeute: 280 g (89 % d. Th.); Fp.: 131 - 13300 Zers. C6H1gNOS Molgewicht : 321

Claims: PATENTANSPRÜCHE 1. In 8-Stellung substituierte 2,4,5,6-Tetrahydro-lH-pyra zinoj3,2,1-jkjcarbazole der Formel I EMI17.1 wobei R für eine Alkyl- oder Alkoxygruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen oder ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom steht, und ihre pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze. 2. Verbindungen nach Anspruch 1 und ihre pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze, wobei R für eine Methyl- oder Methoxygruppe steht. 3. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach den Ansprüchen 1 bis 2, dadurch gekennzeichnet, dass ein 6,9-disub- stituiertes i,2,3,4-Tetrahydrocarbazol-1-on der Formel II EMI17.2 wobei R die in den Ansprüchen 1 bis 2 angegebene Bedeutung hat und X ein Brom-, Chlor- oder Jodatom oder den Rest der Formel -O-S02-R' und R' einen Alkylrest mit 1-3 Kohlenstoffatomen, Phenyl oder Tolyl bedeutet, mit Ammoijiak unter Ringschluss ungesetzt wird. 4. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass die Umsetzung mit flüssigem Ammoniak durchgeführt wird. 5. Verfahren nach den Ansprüchen 3 oder 4, dadurch gekenn-. zeichnet, dass die Umsetzung bei Temperaturen von 50 bis 1000C unter Rühren durchgeführt wird. 6. Psychotropes Mittel, dadurch gekennzeichnet, dass es als Wirkstoff eine Verbindung nach den Ansprüchen 1 oder2 enthält. 7. 8-Methyl-2,4,5,6-tetrahydro-1H-pyrazino[3,2,1-jk]-carbazol und seine pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze. 8. 8-Methoxy-2,4,5,6-tetrahydro-1H-pyrazino 9,2,i-jk-carba- zol und seine pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze. 9. 6,7-disubstituiertes 1,2,3,4-Tetrahydrocarbazol-1-on der Formel II EMI18.1 wobei R eine Alkyl- oder Alkoxygruppe mit 1 bis 4 0-Atomen, ein Fluor-, Chlor- oder Brom-Atom und X ein Chlor-, Brom oder Jodatom, -OH oder einen Rest der Formel -0-S02-R' wobei R' für einen Alkylrest mit 1 bis 3¯Kohlenstoffs atomen Phenyl oder Tolyl steht, bedeuten. 10. 6,9-disubstituiertes 1,2,3,4 Tetrahydrocarbazol-1-on nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet , dass R Methyl und X -OH, ein Chlor- oder Bromatom bedeuten. 11. 6-Methyl-8-(2-hydroxyäthyl)-1,2,3,4-tetrahydrocarbazol-1 on.

Inventors: BENDER, HEINZ, DR., BEYERLE, RUDI, DR., GREVE, HEINZ-GUNTER, DR., KEIL, KARL-HEINZ, DR., MARTORANA, PIERO ANTON, DR., PIESCH, STEFFEN, DR., REH, KUNO, DR., Greve, Heinz-Günter, Dr.
Applicants: CASSELLA AKTIENGESELLSCHAFT
Application year: 1979
Main classification: C07D487
IPC codes: C07D209, C07D487