RETINOIC- AND 7,8-DEHYDRO-RETINOIC-ACID-N-(CARBOXY)PHENYL AMIDES, PROCESS FOR THEIR PREPARATION AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS CONTAINING THEM

Abstract: For the Contracting States : BE, CH, DE, FR, GB, IT, LU, NL, SE 1. Retinic acid N-(carboxy)-phenylamides and 7,8-dehydro-retinic acid N-(carboxy)-phenylamides of the formulae I and II see diagramm : EP0009777,P5,F1 where the broken line is a chemical bond or two hydrogen atoms, and the carboxyl group in the aromatic ring is in the ortho-, meta- or para-position. For the Contracting State : AT 1. A process for the preparation of retinic acid N-(carboxy)-phenylamides and 7,8-dehydro-retinic acid N-(carboxy)-phenylamides of the formulae I and II see diagramm : EP0009777,P6,F1 where the broken line is a chemical bond or two hydrogen atoms, and the carboxyl group in the aromatic ring is in the ortho-, meta- or para-position, characterized in that a functional acid derivative of all-E- of or 13-Z-retinic acid or all-E- or 13-Z-7,8-dehydro-retinic acid is reacted with o-, m- or p-aminobenzoic acid or an acid derivative thereof in the conventional manner, and, where appropriate, the resulting acid derivative is hydrolyzed to the acid in the conventional manner.

Description: Retinsäure- und 7,8-Dehydro-retinsäure-N-(carboxy)-phenylamide, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthalten- de pharmazeutische Mittel Die Erfindung betrifft all-E- und 13-Z-Retinsäure-Verbin- dungen der Formel I und II, in denen EMI1.1 die gestrichelte Linie eine chemische Bindung oder zwei Wasserstoffatome darstellt und die Carboxylgruppe am aromatischen Ring in ortho-, meta- oder p-Position stehen kann, die Herstellung dieser Verbindungen, diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Zubereitungen und ihre Verwendung als Arzneimittel. Aus der DE-OS 21 02 586 ist bekannt, dass Retinsäureamide, die am Amidstickstoff beispielsweise eine Benzyl oder Phenylgruppe als Substituenten aufweisen, pharmakologi sche Wirkung zeigen. Für diese Verbindungen wird beschrieben, da3 sie zur topischen und systemischen Therapie von Prackanzerosen und Karzinomen sowie zur topischen und systemischen Prophylaxe von Karzinomen verwendet werden können. Sie können auch für die Therapie von Akne, Psoriasis und anderen mit verstärkter oder pathologisch veränderter Verhornung einhergehenden dermatologischen Affektionen sowie bei Ekzemen und bei Affektionen der Schleimhäute verwendet werden. Als Einzelverbindungen werden in der DE-OS 21 02 586 u.a. beispielsweise Retinsäure-N-ethylamid, Retinsäure-N-benzyl-amid und Retinsäure-N-Dhenylamid beschrieben. Aus der DE-OS 23 00 107 gehen Retinsäureamide insbesondere mit substituierten Phenylresten für etwa den gleichen Verwendungszweck hervor. Als Einzelverbindungen werden beispielsweise Retinsaure-(p-ethoxy)-anilid und Retinsäure -N-(p-ethoxycarbonyl)-phenylamid beschrieben. Nachteilig an diesen bekannten Retinsäureamiden ist ihre geringe therapeutische Breite. Die Substanzen zeigen entweder eine vergleichsweise geringe Aktivität oder wie wirken schon in vergleichsweise geringen Dosen toxisch. So kann beispielsweise Retinsäure-N-etylamid schon in 2 x 10-9 molaren Konzentrationen die durch Vitamin A-Hypovitaminose induzierte Keratinisierung von Hamster-Tracheen Gewebe wieder rückgängig machen. Die Methodik hierzu kann G.H. Clamon et al Nature 250, 6-66 (1974) oder M.B. Sporn et al Nature 253, 475O (1975)) entnommen werden. Die Keratinisierung wird als praekanzerotischer Prozess angesehen. Das Retinsäure-N-ethylamid wirkt bereits in einer Konzentration von 9 x 10 7 molar toxisch auf Tracheen- knorpelgewebe vom Hamster in Kultur, wie von M.3. Sporn et al in Nature 263, 110-113 (1976) beschrieben ist. Retinsäure-N-(p-ethoxycarbonyl)-phenylamid andererseits zeigt geringe celluläre Toxizität, vermag jedoch die Keratinizierung von Hamster-Tracheen-Gewebe erst in 10-8 molarer Konzentration zu heilen. Es wurde nun gefunden, dass die all-E- und 13-Z-Retin sä5"e-N-(carboxy)-phenylamide der Formel I und II besonders wertvolle pharmakologische Eigenschaften aufweisen, da sie einen wesentlich grösseren therapeutischen Index besitzen. Die tumorhemmende Wirkung der erfindungsgemässen Verbin dungen ist signifikant. Nan beobachtet eine Wachstums- kontrolle bei in vitro kultivierten Zellen, die bei spielsweise nach der Methodik, wie sie von R. Lotan et al. im Journal or the National Cancer Institute óO (1978) Seiten 1035 - 1041 beschrieben wird, nachgew-iesen werden kann. Die erfindungsgemä3'en Verbindungen inhibieren die Proliferation von spontan herrisch oder durch Vieren trans formierter Zellen in Gewebekultur, vorzugsweise verwendet man die S 91 Melanoma Zellinie. Beisplelsweise weist das all-E-Retinsäure-N-(p-carboxy)- -phenylamid eine ebenso geringe Toxizität wie der entsprechende Ethylester auf. Bei der Prophylaxe von Praekanzerosen an keratinisiertem Hamster-Tracheen-Gewebe ist die freie Säure jedoch noch in 10-10 molarer Konzentration wirksam und damit wesentlich aktiver als der Ethylester. Entsprechende Resultate wurden erhalten mit all-E-Retinsäure-N-(m-carboxy)-phenylamid all-E-Retinsäure-N-(o-carboxy)-phenylamid all-E-7,8-Dehydro-retinsäure-N-(p-carboxy)-Dhenylamid all-E-7,8-Dehydro-retinsSure-N-(m-carboxy)-phenylamid all-E-7,8-Dehydro-retinsäure-N-(o-carboxy)-phenylamid 13-Z-Retinsäure-N-(p-carboxy)-phenylamid 13-Z-Retinsäure-N-(m-carboxy)-phenylamid 13-Z-Retinsäure-N-(o-carboxy)-phenylamid Von den erfindungsgemässen Verbindungen sind all-E-Retinsäure-N-(p-carboxy)-phenylamid, all-E-7,8-Dehydro-retin- säure-N-(p-carboxy)-phenylamid und 13-Z-Retinsäure-N (p-carboxy)-phenylamid und insbesondere all-E-Retinsoure- N-(o-carboxy)-phenylamid und 13-Z-Retinsäure-N-(o-carboxy)phenylamid bevorzugt. Die e erfindungsgemässen Verbindungen werden in an sich To- licher Weise hergestellt durch Umsetzung eines funktionellen Säurederivates der all-E- oder l D-Z-Ret¯, nsaure oder der all-E- oder 13-Z-7,8-Dehydro-retinsäure mit ortho-, meta- oder para-Aminobenzoesäure oder eines ihrer Säurederivaten, das anschliessend in üblicher Weise zur Säure hydrolisiert wird. Als funktionelle Derivate der all-E- oder 13-Z-Retinsäure oder der all-E- oder 13-Z-7,8-Dehydro-retinsäure werden insbesondere die Ester oder Säurehalogenide, vorzugsweise die Säurechloride, verwendet. Als Derivate der ortho-, meta- oder para-Aminobenzoesäure lassen sich besonders die entsprechenden Ester, z.B. Ethylester, einsetzen. Die bei der Umsetzung der Retinsäurechloride mit den Aminobenzoesäureestern zunächst entstehenden Retinsäure-N-(alkoxycarbonyl)-phenylamide können durch alkalikatalysierte Hydrolyse der Estergruppen in üblicher Weise in die Phenylcarbonsäure überführt werden. Die Herstellung der Retinsäurechloride und ihre weitere Umsetzung mit einer Aminobenzoesäure oder einer ihrer Ester wird vorzugsweise in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie einem Dialkylether oder einem chlorierten aliphatischen Kohlenwasserstoff, beispielsweise Diethyl ether oder Methylenchlorid, oder in Gemischen dieser Lösungsmittel und in Gegenwart von Basen bei Temperaturen zwischen -25 und 250C durchgeführt. Bevorzugt arbeitet man in Dlethylether oder in Gemischen und verwendet die ein- bis zweifache molare Menge Pyridin als Base. Zweckmässigerweise arbeitet man unter Ausschluss von Sauerstoff und Feuchtigkeit, z .3. unter Stickstoff als Inertgas. Die Aufarbeitung des. Endprodukts erfolgt in an sich üDlicher Weise. Eine bevorzugte Reinigung besteht Jedoch in der Umkristallisation. Die erfindungsgemässen Verbindungen können aufgrund der genannten pharmakologischen Eigenschaften bei der topischen und systemischen Therapie und Prophylaxe von Praekanzerosen und Karzinomen der Haut, Schleimhäute trend innerer Organe sowie bei der topischen und systemischen Therapie von Akne, Psoriasis und anderen mit pathologisch veränderter Verhornung einhergehenden dermatologischen Erkrankungen verwendet werden. Ein bevorzugtes Indikationsgebiet ist die prophylaktische und therapeutische Behandlung von Praekanzerosen und Tumoren der Blase, der Brustdrüse, der Haut und der Schleimhäute. Dementsprechend sind ein weiterer Gegenstand der Erz in dung pharmazeutische Mittel, die eine Verbindung der formel I oder II neben üblicher pharmazeutischen Trnger- stoffen oder Verdünnungsmitteln und ee-ebenenfalls üblichen pharmazeutisch-technischen Hilfsstoffen als Wirkstoff enthalten, und die Verwendung einer Verbindung der Formel I oder II zur Herstellung eines Arzneimittels. Zur vorliegenden Erfindung gehört auch die Herstellung der therapeutischen Mittel oder Zubereitungen, die mit üblichen Trägerstoffen oder Verdünnungsmitteln und gege- benenfalls üblichen pharmazeutisch-te2hnischen Hilfs- stoffen, etnsprechend der gewünschten Applikationsart mit einer zur Anwendung geeigneten Dosierung, in an sich üblicher Weise, insbesondere durch Vermischen, erfolgt. Die therapeutischen Mittel enthalten die erfindungsgemäss zu verwendenden Verbindungen sei lokaler Anwendung in 0,001 bis 1,0 %iger Konzentration, bevorzugt in 0,01 bis 0,1%iger Konzentration, und bei systemischer Anwendung vorzusweise in einer Einzeldosis von C,1 bis 5 mg. abei kommen als Tagesdosis 5 bis 100 mg in Betracht, wobei die Dosierungen Je nach Art und Schwere der Erkrankung, der Zubereitung und der Applikation variieren können. Es werden die üblichen galenischen Zubereitungen verwendet, für die orale Applikation sind beispielsweise Taslet- ten, Filmtabletten, Dragees, Kapseln, Fillen, Pulver, Granulate, I Lösungen oder Suspensionen. Für die äusserliche Anwendung kommen insbesondere Pasten, Salben, Gele, Cremes, Lotionen, Puder, Lösungen oder Emulsionen und Sprays in Betracht. Die erfindungsgemässen Mittel gelangen insbesondere zur innerlichen und äusserlichen Anwendung. Sie werden vorzugsweise oral oder lokal appliziert. Üblicherweise verwendete pharmazeutisch technische Hilfsstoffe sind beispielsweise für die lokale Anwendung Alkohole, wie Isopropanol, oxäthyliertes Ricinusöl oder o - äthyliertes hydriertes Ricinusöl, Polyacrylsäure, Glycerinmonostearat, Paraffinöl, Vaseline, Wollfett, Polyäthy- lenglykol 400, Polyäthylenglykol 400-Stearat sowie äthoxy- lierter Fettalkohol, für die systemische Anwendung Saccharose, Milchzucker, Propylenglykol und Äthanol, Stärke, Talkum, Polyvinylpyrrolidon. Weitere übliche Zusätze sind beispielsweise Konservierungs mittel, Antioxydantien, geschmackverbessernde Zusätze, Stabilisierungsmittel, Emulgiermittel, Gleitmittel, Netzmittel usw. Voraussetzung ist, dass alle bei der Herstellung pharmazeutischer Zubereitungen verwendeten Stoffe untoxisch und mit den verwendeten Wirkstoffen verträglich sind (-gl. L.G. Goodman, A. Gilman, The Pharmacological 3asis of Therapeutics). Beispiel 1 all-E-Retinsäure-N-(p-carboxy)-phenylamid: 75 Gewichtsteile Retinsäure werden in 1000 Raumteilen Diethylether suspendiert, mit 21,9 Gewichtsteilen Pyridin versetzt und bei 00C tropfenweise mit einer Lösung von 33 Gewichtsteilen Thionylchlorid in 150 Raumteilen Diethylether versetzt. Man rührt 2 Stunden bei 0 C weiter, trennt vom kristallinen Pyridiniumhydrochlorid durch Filtrieren ab und lässt das Filtrat so zu einer Suspension von 34 Raumteilen p-Aminobenzoesäure in 41,8 Gewichtsteilen Pyridin, 250 Raumteilen Diethylether und 250 Raumteilen iMethylen- chlorid fliessen, das die Reaktionstemperatur 200 C nicht überschreitet. Anschliessend wird 2 Stunden bei ca. 25 0C nachgerührt. Zur Aufarbeitung wäscht man das Reaktionsgemisch mit 250 Raumteilen eiskalter 1 normaler Salzsäure und mit 250 Raumteilen gesättigter Kochsalzlösung, arbeitet wie üblich auf und kristallisiert den Rückstand aus 1200 Raumteilen Aceton um. Nach der Trocknung (500C, 0,1 Torr, 5 Stunden) erhält man 75 Gewichtsteile all-E-Retinsäure N-(p-carboxy)-phenylamid, Fp. 199 bis 2010C. Beispiele 2 bis 9 Nach der in Beispiel 1 angegebenen Vorschrift erhält man in vergleichbaren Ausbeuten: all-E-Retinsäure-N-(m-carboxy)-phenylamid Fp. 193 bis 1940C aus Aceton all-E-Retinsäure-N-(o-carboxy)-phenylamid Fp. 17? bis 1730C aus Acetonitril 13-Z-Retinsäure-N-(p-carboxy)-phenylamid Fp. 165 bis 166 C aus Essigester 13-Z-Retinsäure-N-(m-carboxy)-pehnylamid Fp. 152 bis 154 C aus Essigester 13-Z-Retinsäure-N-(o-carboxy)-pehnylamid Fp. 144 bis 1460 C aus Essigester all-r-7,8-Dehydro-retinsäure-N-(p-carboxy)-phenylamid Fp. 235 bis 2370C aus Acetonitril-Methanol all-E-7,8-Dehydro-retinsäure-N-(m-carboxy)-phenylamid Fp. 211 bis 213 0C aus Acetonitril-Methanol all-E-7,8-Dehydro-retinsäure-N-(o-c2rboxy)-phenylamid Fp. 202 bis 205 C aus Acetonitril-Methanol Die (Isomeren-)Reinheit der hergestellten Verbindungen lässt sich HPLC-analytisch bestimmen und liegt in der Regel ) 96 °. Die Strukturzuordnung basiert auf der H-NMR-Spek- troskopie. Geeignete pharmazeutische Zubereitungen oder Arzneistoff träger fUr die äusserliche Anwendung sind z.B.: Beispiel 1 Lösung all-E-Retinsäure-N-(p-carboxy)-phenylamid 0,25 g oxäthyliertes hydriertes Ricinusöl 35,0 g (Cremophor RH 40, Hersteller BASF AG, Ludwigshafe n ) Polyäthylenglykol 400 35,0 g oxäthyliertes Ricinusöl (Softigen 767, 10,0 g Hersteller Chemische Werke, Witten) demineralisiertes Wasser ad 100,0 g Cremophor RH 40 und Softigen 767 werden gemischt und auf 700C erhitzt. Die Wirksubstanz wird unter Rühren gelöst und Polyäthylenglykol 400 zugesetzt. Die Lösung wird dann auf 400C abgekühlt und unter Rühren wird langsam auf 400C erhitztes Wasser zugesetzt. Die fertige Lösung wird filtriert und in z.B. 100 ril Flaschen gefüllt. Beispiel 2 Creme all-E-7,8-Dehydro-retinsäure-N-(p-carboxy)- 0,1 g -phenylamid Butylhydroxytoluol 0,1 g G lyc erinmono st earat 11,0 g Polyäthylenglykol 400-Stearat 6,0 g äthoxylierter Fettalkohol 4,0 g Paraffinöl 10,0 g p-Hydroxybenzoesäureester (Nipasteril, 0,2 g Hersteller Nipalaboratoium Hamburg) Parfumöl 0,1 g demineralisiertes Wasser ad 100,0 g Die kette werden geschmolzen und die feinstgepulverte WirZsubstanz sowie Butylhydroxytoluol unter Rühren bei 65 C darin verteilt (Lösung I). Das Wasser wird mit dem Nipaester aufgekocht und auf 650c abgekühlt (Lösung II). In keinen Anteilen wird Lösung II unter gutem Rühren in Lösung I einemulgiert, Nach dem Abkühlen auf 45 0C wird das r arfumöl zugesetzt und die Emulsion unter Rühren auf Zimmertemperatur abgekühlt. Die fertige Creme wird in innenschutzlackierte Tuben abgefüllt. Beispiel 3 3el 13-Z-Retinsäure-N-(p-carboxy)-pehnylamid 0,01 g Butylhydroxytoluol 0,1 g oxäthyliertes Ricinusöl (Cremophor EL, 35,0 g Hersteller BASF AG, Ludwigshafen) Isopropanol 20,0 g Polya-rylsäure (Carbopol, Hersteller 1,5 g Goodrich, Hamburg) Triäthanolamin 0,002 g p-Hydroxybenzoesäureester (Nipasteril, 0,2 g Hersteller Nipalaboratorium Hamburg) demineralisiertes Wasser ad 100,0 g Das Cremophor EL wird auf 600C erhitzt, der Wirkstoff und das Butylhydroxytoluol unter Rühren gelöst und das Isopropanol, in dem die Nipaester gelöst wurden, zugemischt (Lösung 1). Carbopol wird unter kräftigem Rühren in dem Wasser verteilt (Lösung II). Lösung II wird unter gutem Rühren in kleinen Anteilen zu Lösung I gemischt. Der pH-Wert des Gemisches wird mit Triäthanolamin auf 4,5 eingestellt. Das fertige Gel wird in innenschutzlackierte Tuben abgefüllt. FUr die systemische Anwendung besonders geeignete Zubereitungen oder Arzneistoffträger sind z.B.: Beispiel 4 Tropfen all-E-Retinsäure-N-(p-carboxy)-phenylamid 0,1 g Propylenglykol 25,0 g Athylalkohol ad 50,0 g Äthylalkohol und Propylenglykol werden miteinander gemischt und die Wirksubstanz unter Erwärmen auf 35 0C und unter Rühren gelöst. Nach Filtration wird die Lösung in dunkle Tropfflaschen abgefüllt. Beispiel 5 Hartgelatinekapseln 13-Z-Retinsäure-N-(c-carboxy)-phenylamid 1 mg Milchzucker ad 0,25 g Die Bestandteile werden gesiebt, gemischt und auf einer geeigneten Kapselfüll- und -verschlussmaschine in Hartgelatinekapseln der Grösse 2 gefüllt.

Claims: Patentansprüche 1. Retinsäure- und 7,8-Dehydro-retinsäure-N-(carboxy) -phenylamide der Formel I und II EMI12.1 in denen die gestrichelte Linie eine chemische Bin dung oder zwei Wasserstoffe darstellt und die Carboxyl gruppe am aromatischen Ring in o-, m- oder p-Position steht. 2. all-E-Retinsäure-N-(o-carboxy)-pehnylamid. 3. 13-Z-Retinsäure-N-(o-carboxy)-pehnylamid. 4. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I und II nach Anspruch 1, dadurch gekennzeich net, dass man ein funktionelles Säurederivat der all-E oder 13-Z-Retinsäure der all-E- oder 13-Z-7,8-Dehydro retinsäure mit o-, m- oder p-Aminobenzoesäure oder eines ihrer Säurederivate in an sich üblicher Weise umsetzt und gegebenenfalls das erhaltene Säurederivat in üblicher Weise zur Säure hydrolysiert. 5. Verfahren zur Herstellung von All-E-Retinsäure-N (o-carboxy)-phenylamid. 5. Verfahren zur Herstellung von 13-Z-Retinsäure-N- o-carboxy)-phenylamid. 7. Pharmazeutisches Mittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer Verbindung der Formel I oder II nach Anspruch 1 neben üblichen Trägerstoffen oder Verdtin- nungsmitteln. 8. Pharmazeutisches Mittel gekennzeichnet durch einen Gahalt an all-E-Retinsäure-N-(o-carboxy)-pehnylamid neben üblichen Trägerstoffen und Verdünnungsmitteln. 9. Pharmazeutisches Mittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an 13-Z-Retinsäure-N-(o-carboxy)-pehnylamid neben üblichen Trägerstoffen und Verdünnungsmitteln. 10. Verwendung einer Verbindun- der Formel I oder II -nach Anspruch 1 bei der topischen und systemischen Therapie und Prophylaxe von Praekanzerosen und Karzinomen der Haut, Schleimhäute und innerer Organe und bei dermatologischen Erkrankungen.

Inventors: NUERRENBACH, AXEL, DR., PAUST, JOACHIM, DR.
Applicants: BASF AKTIENGESELLSCHAFT
Application year: 1979
Main classification: C07C175
IPC codes: C07C403, A61K31, C07C67, C07C401, A61P17, A61P35