SUBSTITUTED AMINO ACIDS, THEIR USE AND PREPARATION, AND COMPOSITIONS CONTAINING THEM

Abstract: Acyl (bicyclic aryl) - aminoalkanoic acids of the general formula I <IMAGE> in which R<1> signifies an aliphatic or alicyclic hydrocarbon radical or an optionally substituted phenyl group, A signifies an optionally substituted and/or hydrogenated bicyclic aryl radical and n signifies 3, 4 or 5, as well as their salts of inorganic or organic bases exert in warm-blooded animals a protective action on the stomach and an increase in the pancreatic secretion, and in addition they exert an action on the liver and bile. Furthermore, they bring about an inhibition of the formation of glucose from lactate and pyruvate in the liver. They are suitable for the treatment and prophylaxis of diseases which a@ attributed to disorders of the stomach or intestine or to reduced performances of the pancreas, bile and/or liver, or the treatment of diabetes. Processes for the production of the compounds and suitable pharmaceutical products are given.

Description: Substituierte Aminoalkansäuren. ihre Verwendung und Herstellung und sie enthaltende Arzneimittel Die Erfindung betrifft substituierte Aminoalkansäuren, ihre Verwendung und Herstellung und sie enthaltende Arzneimittel. Die erfindungsgemässen Verbindungen werden in der pharmazeutischen Industrie zur Herstellung von Medikamenten verwendet. Naphthylaminoalkansäuren und -carbonsSureestern wird eine zentral depressive und stark sedative Wirkung. zugeschrieben (DE-OS 1.543.802). Bei der Untersuchung von N-Benzoyl-anilinoalkansäuren ED.Evans et al., J.Med. Chem. 12(1969)1006-10] wiesen die entsprechenden Buttersäuren keine ent zündungshemmende Wirkung auf, während in der deutschen Offenlegungsschrift DE-OS 1.917.036 choleretisch wirkende N-Acyl-anilinoalkansäuren beschrieben werden, denen auch noch weitere Wirkungen zugesprochen werden (DE-OS 2.450.680). a-Phenyl-benzyl iden-w-aminoal kansäuren und ihre Derivate sollen in antiepileptisch wirkenden Mitteln eingesetzt werden (DE-OS 2.634.288). In einer Reihe von deutschen Offenlegungsschriften (DE-OS 21 31 626, 21 31 674, 21 31 675, 21 31 679 und 21 31 680) werden Trialkoxybenzoylaminoalkancarbonsäuren beschrieben, die zur Prophylaxe und Behandlung des Herzinfarktes eingesetzt werden sollen. Es wurde nun eine neue Klasse von Acyl(bicyclisches aryl)aminoalkansäuren synthetisiert, die weder In den erwähnten Publikationen genannt, noch durch sie nahegelegt wird. Ferner wurde gefunden, dass diese Acyl(bicyclisches aryl)aminoalkansäuren interessante, besonders vorteilhafte pharmakologische Eigenschaften aufweisen. Gegenstand der Erfindung sind Acyl(bicyclisches aryl)-aminoalkansäuren der allgemeinen Formel I EMI2.1 worin R1 einen aliphatischen oder alicyclischen Kohlenwasserstoffrest oder eine gegebenenfalls substituierte Phenylgruppe, A einen gegebenenfalls substituierten und/oder hydrierten bicyclischen Arylrest mit 8 bis 12 Kohlenstoffatomen, n 3, 4 oder 5 bedeuten, und ihre Salze mit anorganischen oder organischen Basen. Als aliphatische Kohlenwasserstoffreste1 die gesättigt oder ungesättigt sein können, kommen geradkettige oder verzweigte Alkylreste mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen in Frage. Geradkettige Alkylreste sind der Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Butyl-, Pentyl-1 Hexyl- oder Heptylrest,von denen die mit 1 bis 9, vor allem mit 1 bis 3, Kohlenstoffatomen bevorzugt sind. Verzweigte Alkylreste mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen sind z.B. der Isopropyl-, Isobutyl-, sek.-Butyl- oder tert. Butylrest, von denen die mit 3 bis 5, vor allem mit 3 Kohlenstoffatomen bevorzugt sind. Ungesättigte Kohlenstoffreste sind Alkenyl- und Alkinylreste mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen, beispielsweise der Ethenyl-, der Ethinyl-, der 1-Propenyl-, 1,3-Butadienyl-, 2-Butinylrest, von denen der 1-Propenylrest bevorzugt ist. Als alicyclische Kohlenwasserstoffreste kommen Cycloalkylreste mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen, beispielsweise der Cyclopropyl-, Cyclobutyl-, Cyclopentyl-, Cyclohexyl-, Cycloheptyl oder Cyclooctylrest, von denen die mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen bevorzugt sind, in Frage. Als gegebenenfalls substituierte Phenylgruppen kommen solche der Formel EMI3.1 worin R2, R3 und R4 gleich oder verschieden sind und ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Alkylgruppe, eine Hydroxygruppe, eine Alkoxygruppe, eine Acyloxygruppe, eine gegebenenfalls substituierte Aminogruppe, eine Nitrogruppe oder eine Trifluormethylgruppe bedeuten, in Frage. Als Halogenatome R2, R3 und R4 kommen Fluor1 Chlor oder Brom, bevorzugt Fluor und Chlor1 insbesondere Chlor, in Betracht. Als Alkylgruppen bzw. Alkoxygruppen R2, R3 und R4 seien unter anderem die mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen genannt, von denen die mit 1 bis 3, vor allem die mit 1 Kohlenstoffatom(en) bevorzugt sind. Als Acyloxygruppen kommen unter anderem -O-CO-RÚ-Gruppen, in denen RÚ die vorstehend angegebene Bedeutung hat, in Betracht, von denen die Alkanoyloxygruppen mit 1 bis 7, insbesondere mit 2 bis 5, Sohlen- stoffatomen, vor allem die Acetoxygruppe, bevorzugt sind. Neben der unsubstituierten Aminogruppe kommen als Substituenten R2, R3 und R4 auch substituierte Aminogruppen in Frage, von denen beispielsweise genannt seien Alkylaminound Dialkylaminogruppen mit 1 bis 4, vorzugsweise mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen im Alkylrest sowie Acylaminogruppen mit den üblichen zum Schutz von Aminogruppen verwendeten Acylgruppen, wie Alkanoylgruppen mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen. Als bicyclische Arylreste mit 8 bis 12 Kohlenstoffatomen kommen beispielsweise solche in Betracht, die sich von Pentalen, Inden, Naphthalin, Azulen, Heptalen, Biphenylen ableiten. Hydrierte bicyclische Arylreste leiten sich von Di-, Tetra- oder Hexahydroderivaten ab, als deren Vertreter genannt seien 1, 4-Dihydronaphthalin, 1,2,3, 4-Tetrahydro naphthalin, Indan, 6,7,8,9-Tetrahydro-5H-benzocyclohepten, 4,5,6,7,8,9-Hexahydro-lH-cyclopentacycloocten. Die bicyclischen Arylreste können auch ein- oder mehrfach substituiert sein1 wobei als Substituenten Halogenatome, z.B. Fluor oder Chlor, Alkyl- oder Alkoxygruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, gegebenenfalls substituierte Aminogruppen, Hydroxy- oder Nitrogruppen in Betracht kommen. Kohlenstoffatome der Substituenten bleiben bei der Berechnung der Zahl der Kohlenstoffatome der Arylsubstituenten ausser Betracht. Als Salze kommen Salze mit anorganischen und organischen Basen in Betracht. Pharmakologisch nicht verträgliche Salze werden nach an sich bekannten Elethoden in pharmakologisch, d.h. biologisch, verträgliche Salze übergeführt, die unter den erfindungsgemässen Salzen bevorzugt sind. Als Kationen für die Salzbildung werden vor allem die Kationen der Alkalimetalle, Erdalkalimetalle oder Erdmetalle verwendet, es kommen jedoch auch die entsprechenden Kationen organischer Stickstoffbasen, wie Amine, Aminoalkanole, Aminozucker, basische Aminosäuren etc. zur Anwendung. Beispielsweise seien die Salze v,on Lithium, Natrium, Kalium, Magnesium, Calcium, Aluminium, Ethylendiamin, Dimethylamin, Diethylamin, Morpholin, Piperidin, Piperazin, Methylcyclohexylamin, Benzylamin, Ethanolamin, Diethanolamin, Triethanolamin, Tris-(hydroxymethyl)-aminomethan, 2-Amino-2-methylpropanol, 2-Amino-2-methyl-1, 3-propandiol, Glucamin, N-Methylglucamin, Glucosamin, N-Methylglucosamin, Lysin, Ornithin, Arginin, Chinolin genannt. Eine Ausgestaltung der Erfindung sind Acyl(bicyclisches aryl)aminoalkansäuren der allgemeinen Formel I EMI5.1 worin R1 einen aliphatischen Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, einen alicyclischen Kohlenwasser stoffrest mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen oder einen Phenylrest EMI5.2 A* einen durch R5*, R6* substituierten Indenyl, Indenyl-, Naphthyl-, Dihydronaphthyl- oder Tetrahydronaphthyl rest, N* 3, 4 oder 5 bedeuten, Rê*, R3* und R4* gleich oder verschieden sind und ein Was serstoffatom, ein Halogenatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Alkanoyloxygruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Nitrogruppe, eine Hydroxy gruppe oder eine Trifluormethyigruppe bedeuten, R5* und R gleich oder verschieden sind und ein Wasser stoffatom, ein Halogenatom, eine Elethylgruppe, eine Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Nitro gruppe oder eine Trifluormethylgruppe darstellen, und ihre Salze mit anorganischen und organischen Basen. Bevorzugte durch R5 und R6 substituierte A*-Reste sind der 5-Indanyl-, 1-Naphthyl- oder 1, 2, 3, 4-Tetrahydronaphthyl-(1)- rest. Eine weitere Ausgestaltung der Erfindung sind Acyl(bicyclisches aryl)aminoalkansäuren der allgemeinen Formel I** EMI6.1 worin einen aliphatischen Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder einen durch Rê**, R ** und R4** substituierten Phenylrest, A** eine Gruppe der Formel EMI6.2 n** 3, 4 oder 5 bedeuten, Rê**, R ** und R4** gleich oder verschieden sind und ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Methylgruppe, eine Methoxygruppe, eine Nitrogruppe, eine Hydroxygrup pe oder eine Trifluormethylgruppe darstellen, R5** und R6** gleich oder verschieden sind und ein Wasser stoffatom, ein Chloratom, eine Ethoxygruppe, eine Meth oxygruppe oder eine Nitrogruppe darstellen, und ihre Salze mit anorganischen und organischen Basen. Eine weitere Ausgestaltung der Erfindung sind Acyl(bicyclisches aryl)aminoalkansäuren der allgemeinen Formel I*** EMI6.3 worin RÚ*** einen aliphatischen Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder einen durch Rê***, R3 ,Ri substituierten Phenylrest, A*** eine Gruppe der Formel EMI7.1 n***3, 4 oder 5 bedeuten, Rê***, R *** und R4*** gleich oder verschieden sind und ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Methylgruppe, eine Methoxygruppe, eine Nitrogruppe, eine Hydroxy gruppe oder eine Trifluormethylgruppe darstellen, R5*** und R6*** Gleich oder verschieden sind und ein Was- serstoffatom, ein Chloratom, eine Methoxygruppe oder eine Nitrogruppe darstellen, und ihre Salze mit anorganischen und organischen Basen. Eine weitere Ausgestaltung der Erfindung sind Acyl(bicyclisches aryl)aminoalkansäuren der allgemeinen Formel I0000 EMI7.2 worin RÚ**** einen aliphatischen Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder einen durch Rê****, R ****, R4****, R **** und R4**** gleich oder verschieden sind und A**** eine Gruppe der. Formel EMI7.3 n**** 3, 4 oder 5 bedeuten, Rê****, R **** und R4**** gleich oder verschieden sind und ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Methyl gruppe1 eine Methoxygruppe, eine Nitrogruppe, eine Hydroxygruppe oder eine Trifluormethylgruppe darstel len, R5**** und R6**** gleich oder verschieden sind und ein Was serstoffatom, ein Chloratom, eine Methoxygruppe oder eine Nitrogruppe darstellen, und ihre Salze mit anorganischen und organischen Basen. Bevorzugte Vertreter der Ausgestaltungen I**, I*** und I**** sind solche, in denen RÚ**, RÚ*** bzw. R1**** eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder einen substituierten Phenylrest; R2**, Rê*** bzw. Rê**** ein Wasserstoffatom; R3**, R *** bzw. R **** ein Wasserstoffatom, ein Chloratom, eine Methoxygruppe, eine Hydroxygruppe oder eine Trifluormethylgruppe; eine R4*** bzw. R4**** ein Wasserstoffatom oder ein Chloratom; R5**, R5*** bzw. R5**** ein Wasserstoffatom oder eine Methoxygruppe und R6**, R6*** bzw. R6**** ein Wasserstoffatom darstellen und n**, n*** bzw. n**** die oben angegebene Bedeutung haben und ihre pharmakologisch verträglichen Salze mit anorganischen oder organischen Basen. Besonders bevorzugte Vertreter der Ausgestaltung I**, I*** bzw. I**** sind solche, in denen RÚ**, RÚ*** bzw. R1 eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder einen substituierten Phenylrest; R2 , Rê*** bzw. Rê**** ein Wasserstoffatom; R3**1 R3*** bzw. R3**** ein Chloratom oder eine Hydroxygruppe; R4***, R4*** bzw. R4**** ein Wasserstoffatom oder ein Chloratom; R5**, R5 bzw. R5**** ein Wasserstoffatom oder eine Methoxygruppe und R6**, R6*** bzw. R6**** ein Wasserstoffatom darstellen und n**, n*** bzw. n**** die oben angegebene Bedeutung haben und ihre pharmakologisch verträglichen Salze mit anorganischen oder organischen Basen. Weitere besonders bevorzugte Vertreter sind solche der Ausgestaltungen I** und I***, in denen RÚ** bzw. RÚ*** eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder einen substituierten Phenylrest; Rê** bzw. Rê*** ein Wasserstoffatom; R3** bzw. R *** ein Chloratom oder eine Hydroxygruppe; RD4** bzw. R4*** ein Wasserstoffatom; R5** bzw. R5*** ein Wasserstoffatom oder eine Methoxygruppe und R6** bzw. R6*** ein Wasserstoffatom darstellen und n** bzw. n*** 3 oder 4 bedeuten. Erfindungsgemässe Verbindungen sind beispielsweise: 4-[4-Methoxy-N-(4-chlor-1-naphthyl)-benzymido]-buttersäure; 4-[3-Trifluormethyl-N-(2-methyl-1-naphthyl)-benzamido]-buttersäure; 4-[3,5-Dichlor-N-(2-methoxy-1-naphthyl)-benzamido]-buttersäure; 4-[2-Fluor-N-(4-methyl-1-naphthyl)-benzamido]-buttersäure; 4-[N-(4-Methoxy-1-naphthyl)-n-butyramido]-buttersäure; 4-[3-Methoxy-4-methyl-N-(1-naphthyl)-benzamido]-buttersäure; 4-[N-(4-Hydroxy-1-naphthyl)-4-methylbenzamido]-buttersäure; 4-[3-Fluor-4-methyl-N-(4-nitro-1-naphthyl)-benzamido]-buttersäure; 4-[3,4-Diethoxy-N-(1-naphthyl)-benzamido]-buttersäure; 4-[4-Methyl-3-nitro-N-(7-methoxy-1-naphthyl)-benzamido]-buttersäure; 4-[N-(4-Brom-1-naphthyl)-hexanamido]-buttersäure; 4-[N-(3,4-Dinitro-1-naphthyl)-acetamido]-buttersäure; 4-[N-(3-Brom-4-methyl-1-naphthyl)-isovaleryamido]-buttersäure; 4-[4-Chlor-3-nitro-N-(4-ethoxy-1-naphthyl)-benzamido]-valeriansäure; 4-[2,4-Dichlor-N-(4-chlor-1-naphthyl)-benzamido]-valierensäure; 5-[N-(4-Methoxy-1-naphthyl)-3-methylbenzamido]-valeriensäure; 5-[N-(5-Nitro-1-naphthyl)-propionamido]-valeriensäure; 6-[3,4-Dichlor-N-(1-naphthyl)-benzamido]-capronsäure; 6-[4-Methyl-3-nitro-N-(4-ethoxy-1-naphthyl)-benzamido]-capronsäure; 6-[N-(1-Naphthyl)-methacryloylamido]-capronsäure; 6-[N-(5-Methoxy-2-naphthyl)-crotonoylamido]-capronsäure; 4-[N-(5-Methoxy-1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthyl)-hexamido]-buttersäure; 4-[N-(7-Methoxy-1,2,3,4-tetrahydro-2-naphthyl)-propioamido]-buttersäure; 6-[N-(6,7-Dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydro-2-naphthyl)-acetamido]-capronsäure; 4-[3,4-Dichlor-N-(5,6,7,8-tetrahydro-1-naphthyl)-benzamido]-buttersäure; 4-[N-(1-Idanyl)acetamido]-buttersäure; 4-[4-Chlor-N-(2-indanyl)-benzamido]-buttersäure; 6-[3,4-Dichlor-N-(2-indanyl)-benzamido]-capronsäure; 4-[3,4-Dimethoxy-N-(4-indanyl)-benzamido]-buttersäure; 6-[3-Fluor-4-methyl-N-(4-indanyl)-benzamido]-capronsäure; 6-[N-(5-indanyl)-isovalerylamido]-capronsäure; Besonders interessante Vertreter der erfindungsgemässen Verbindungen sind 4-[N-(1-Naphthyl)-acetamido]-buttersäure; 4-[3-Trifluormethyl-N-(1-naphthyl)-benzamido]-buttersäure; 4-[5-Chlor-2-methoxy-N-(1-naphthyl)-benzamido]-buttersäure; 5-[4-Chlor-N-(1-naphthyl)-benzamido]-valeriansäure; 6-[4-Chlor-N-(1-naphthyl)-benzamido]-capronsäure; 5-[N-(1-Naphthyl)-isobutyramido]-valeriansäure; Natrium-4-EN-(6-methoxy-1 ,2,3,4-ietrahydro-1 -naphthyl )-propionamido]- butyrat; 4-E3,4-Dichlor-N-(indan-5-yl )-benzamido]-buttersäure; 5- E4-Chl or-N- (indan-5-yl )-benzami do] -val eri ansäure 4-E2-Hydroxy-N- (1 -naphthyl )-benzamido]-buttersäure und ihre pharmakologisch verträglichen Salze. Die erfindungsgemässen Verbindungen weisen wertvolle pharmakologische Eigenschaften auf, die sie gewerblich verwertbar machen. Sie entfalten an Warmblütlern in erster Linie eine Magenschutzwirkung und eine Steigerung der Pankreassekretion, daneben üben sie eine Wirkung auf Leber und Galle (antihepatotoxischer Effekt und Cholerese) aus. Ausserdem bewirken sie eine Hemnung der Glukosebildung aus Lactat und Pyruvat in der Leber. Aufgrund ihrer vorteilhaften Wirksamkeit sind die Acyl(bicyclisches aryl) aminoalkansäuren zur Behandlung und Prophylaxe von Krankheiten, die auf Erkrankungen des Magens oder Darms oder auf Minderleistungen von Pankreas, Galle und/oder Leber beruhen, geeignet. Beispielsweise werden behandelt Magen- oder Darmulcera, Billroth II, Pankreas-Insuffizienz, Sprue, Maldigestionen und Malabsorptionen verschiedener Genese, akute und chronische Pankreatitis, indirekte Störungen der Pankreas-Funktion (Unterstützung der Sekretin- und Pankreozymin-Produktion), daneben Gallenblasen- und Gallenwegentzündungen, Gallenflussstörungen, Motilitätsstörungen der Gallenwege, Völlegefühl, Blähungen, Obstipationen, Oberbauchbeschwerden, hepatobiläre Funktionsstörungen, akute und chronische Hepatitis, Leberintoxikationen, Fettleber, Diabetes (maturity onset diabetes), Insulinmangeldiabetes in der Form des "brittle diabetes", diabetische Spätschäden. Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist daher ein Verfahren zur Behandlung von Säugetieren, die an einer der obengenannten Krankheiten erkrankt sind. Das Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man dem erkrankten Säugetier eine therapeutisch wirksame und pharmakologisch verträgliche Menge einer oder mehrerer Verbindungen der allgemeinen Formeln I, I*, I**, I*** oder I**** und/oder deren Salze verabreicht. Gegenstand der Erfindung ist ausserdem die Verwendung der erfindungsgemässen Verbindungen bei der Bekämpfung der oben angegebenen Krankheiten. Ebenso umfasst die Erfindung die Verwendung der erfindungsgemässen Verbindungen zur Herstellung von Arzneimitteln, die zur Bekämpfung der angeführten Krankheiten eingesetzt werden. Ein weiterer Gegenstand der Erfindung sind Arzneimittel, die eine oder mehrere der Acyl(bicyclisches aryl)aminoalkansäuren der allgemeinen Formel I EMI11.1 worin R1 einen aliphatischen oder alicyclischen Kohlenwasserstoff rest oder eine gegebenenfalls substituierte Phenyl gruppe, A einen gegebenenfalls substituierten und/oder hydrierten bicyclischen Arylrest mit 8 bis 12 Sohlenstoffatomen, n 3, 4 oder 5 bedeuten, und/oder ihre pharmakologisch verträglichen Salze mit anorganischen oder organischen Basen enthalten. Ausgestaltungen der Arzneimittel sind solche, die Acyl(bi cyclisches aryl)aminoalkansäuren der Formel I, , I***, I oder ihre bevorzugten Vertreter und/oder ihre pharmakologisch verträglichen Salze mit anorganischen oder organischen Basen enthalten. Die Arzneimittel werden nach an sich bekannten Verfahren hergestellt. Als Arzneimittel können die neuen Verbindungen als solche oder gegebenenfalls in Kombination mit geeigneten pharmazeutischen Trägerstoffen eingesetzt werden. Enthalten die neuen pharmazeutischen Zubereitungen neben den Wirkstoffen pharmazeutische Trägerstoffe, beträgt der Wirkstoffgehalt dieser Mischungen 1 bis 95, vorzugsweise 15 bis 85 Gewichtsprozent der Gesamtmischung. In Übereinstimnamg mit der Erfindung können im human- und veterinärmedizinischen Bereich die Wirkstoffe in jeder be liebigen Form, z.B. systemisch, angewandt werden unter der Voraussetzung, dass die Ausbildung bzw. Aufrechterhaltung von ausreichenden Blut- oder Gewebsspiegeln oder Lokalkonzentrationen an Wirkstoffen gewährleistet ist. Das kann entweder durch orale, rektale oder parenterale Gabe in geeigneten Dosen erreicht werden. Vorteilhafterweise liegt die pharmazeu tische Zubereitung des Wirkstoffes in Form von Einheitsdosen vor, die auf die gelrunschte Yerabreichung abgestimmt sind Eine Einheitsdosis kann zum Beispiel eine Tablette, ein Dragee, eine Kapsel, ein Suppositorium oder eine gemessene Volumenmenge eines Pulvers, eines Granulats, einer Lösung, einer Emulsion, einer Suspension, eines Sols oder eines Gels sein. Unter "Einheitsdosis" im Sinne der vorliegenden Erfindung wird eine physikalisch bestimmte Einheit, die eine individuelle Menge des aktiven Bestandteils in Kombination mit einem pharmazeutischen Trägerstoff enthält, verstanden, deren Wirkstoffgehalt einem Bruchteil oder Vielfachen einer therapeutischen Einzeldosis entspricht. Eine Einzeldosis enthält vorzugsweise die Menge Wirkstoff, die bei einer Applikation verabreicht wird und die gewöhnlich einer ganzen, einer halben, einer drittel oder einer viertel Tagesdosis entspricht. Wenn für eine einzelne therapeutische Verabreichung nur ein Bruchteil, wie die Hälfte oder ein Viertel, der Einheitsdosis benötigt wird, ist die Einheitsdosis vor teilhafterweise teilbar, z.B. in Form einer Tablette mit Bruchkerbe. Die pharmazeutischen Zubereitungen gemäss der Erfindung enthalten, wenn sie in Einheitsdosen vorliegen und für die Applikation, z.B. am Menschen bestimmt sind, etwa 0,5 bis 1000 mg, vorteilhafterweise 1 bis 750 mg und insbesondere 5 bis 500 mg Wirkstoff. Im allgemeinen hat es sich sowohl in der Human- als auch in der Veterinärmedizin als vorteilhaft erwiesen, den oder die Wirkstoffe bei oraler Gabe in einer Tagesdosis von etwa 0,01 bis etwa 40, vorzugsweise O,l bis 30, insbesondere 0,2 bis 20 mg/kg Körpergewicht, gegebenenfalls in Form mehrerer, vor zugsweise 2 bis 3 Einzelgaben zur Erzielung der gewünschten Ergebnisse zu verabreichen. Eine Einzelgabe enthält den oder die Wirkstoffe in Mengen von etwa 0,01 bis etwa 20, vorzugs- weise 0,1 bis 15, insbesondere 0,2 bis 10 mg/kg Körperge' wicht. Bei einer parenteralen Behandlung, z.B. einer intramuskulären oder intravenösen Applikation, können ähnlicheDosierun- gen zur Anwendung kommen. Bei dieser Therapie werden etwa 50 bis 1000 mg Wirkstoff appliziert. Die therapeutische Verabreichung der pharmazeutischen Zubereitung erfolgt bei Dauermedikation im allgemeinen zu festgelegten Zeitpunkten; wie 1 bis 4 mal am Tage, z.B. jeweils vor oder nach den Mahlzeiten und/oder am Abend. Bei akuten Anlässen erfolgt dieMedikation zuvariierendem Zeitpunkt. Un terbestimmten Gegebenheiten kann es erforderlich sein, von den genannten Dosierungen abzuweichen, und zwar in Abhängigkeit von der Art, dem Körpergewicht und dem Alter des zu behandelnden Individuumsl der Art und der Schwere der Erkrankung, der Art der Zubereitung und der Applikation des Arzneimittels sowie dem Zeitraum bzw. Intervall, innerhalb welchem die Verabreichung erfolgt. So kann es in einigen Fällen ausreichend sein, mit weniger als der oben genannten Menge Wirkstoff auszukommen, während in anderen Fällen die oben angeführte Wirkstoffmenge überschritten werden muss. Die Festlegung der jeweils erforderlichen optimalen Dosierung und Applikationsart der Wirkstoffe kann der Fachmann aufgrund seines Fachwissens jederzeit vornehmen. Die pharmazeutischen Zubereitungen bestehen in der Regel aus den erfindungsgemässen Wirkstoffen und nichttoxischen, pharmazeutisch verträglichen Arzneimittelträgern, die als Zumischung oder Verdünnungsmittel in fester, halbfester oder flüssiger Form oder als Umhüllungsmittel,-beispielsweise in Form einer Kapsel, eines Tablettenüberzuges, eines Beutels oder eines anderen Behältnisses, für den therapeutisch aktiven Bestandteil in Anwendung kommen. Ein Trägerstoff kann z.B. als Vermittler für die Arzneimittelaufnahme durch den Körper1 als Formulierungshilfsmittel1 als Süssungsmittel, als Geschmackskorrigens, als Farbstoff oder als Konservie- rungsmittel dienen. Die Trägerstoffe werden jeweils vom Fachmann auf die mit den pharmazeutischen Zubereitungen zu behandelnden Kranlc,heiten abgestimmt. Zur oralen Anwendung können z.B. Tabletten, Dragees, harte und weiche Kapseln1 z.B. aus Gelatine, dispergierbare Pulver; Granulate, wässrige und ölige Suspensionen, Emulsionen, Lösungen oder Sirupe kommen. Tabletten können inerte Verdünnungsmittel, z.B. Calcinwmcar- bonat, Calciumphosphat, Natriumphosphat oder Lactose; Granulierungs- und Verteilungsmittel, z.B. Maisstärke oder Alginate; Bindemittel, z.B. Stärke, Gelatine oder Akaziengummi; und Gleitmittel, z.B. Aluminium- oder Magnesiumstearat, Talkum oder Silikonöl, enthalten. Sie können zusätzlich mit einem Überzug versehen sein, der auch so beschaffen sein kann, dass er eine verzögerte Auflösung und Resorption des Arzneimittels im Gastrointestinaltrakt und damit z.B. eine bessere Verträglichkeit, Protrahierung oder eine Retardierung erreicht wird. Gelatinekapseln können den Arzneistoff vermischt mit einem festen, z.B. Calciumcarbonat oder Kaolin, oder einem öligen, z.B. Oliven-, Erdnuss- oder Paraffinöl, Verdünnungsmittel enthalten. Wässrige Suspensionen können Suspendiermittel, z.B. Natriumcarboxymethylcellulose, Methylcellulose, Hydroxypropylcellulose, Natriumalginat, Polyvinylpyrrolidon, Traganthgummi oder Akaziengummi; Dispergier- und Benetzungsmittel, z.B. Polyoxyethylenstearat, Heptadecaethylenoxycetanol, Polyoxyethylensorbitolmonooleat, Polyoxyethylensorbitanmonooleat oder Lecithin; Konservierungsmittel, z.B. Methyl- oder Propylhydroxybenzoate; Geschmacksmittel; SüBungsmittel, z.B. Natriumcyclamat, Saccharin, enthalten Ölige Suspensionen können z.B. Erdnuss-, Oliven-, Sesam-, Kokos- oder Paraffinöl und Verdickungsmittel, wie z.B. Bienenwachs, Hartparaffin oder Cetylalkohol, enthalten; ferner Süssungsmittel, Geschmacksmittel und Antioxidantien. In Wasser dispergierbare Pulver und Granulate können die Arzneistoffe in Mischung mit Dispergier-, Benetzungs- und Suspendiermitteln, z.B. den obengenannten, sowie mit Süssungsmitteln, Geschmacksmitteln und Farbstoffen enthalten. Emulsionen können z.B. Oliven-, Erdnuss oder Paraffinöl neben Emulgiermitteln, wie z.B. Akaziengummi, Traganthgummi, Phosphatiden, Sorbitanmonooleat, Polyoxyethylensorbitanmonooleat, und Süssungs- und Geschmacksmitteln enthalten. Zur rektalen Anwendung der Arzneistoffe gelangen Suppositorien, die mit Hilfe von bei Rektaltemperatur schmelzenden Bindemitteln, beispielsweise Kakaobutter oder Polyethylenglycolen, hergestellt werden. Zur parenteralen Anwendung der Arzneistoffe dienen steril injizierbare wässrige Suspensionen, isotonische Saizlösungen oder sonstige Lösungen, die Dispergier- oder Benetzungsmittel und/oder pharmakologisch verträgliche Verdünnungsmittel, z.B. Propylen- oder Butylenglycol, enthalten können. Der oder die Wirkstoffe können gegebenenfalls mit einem oder mehreren der angegebenen Träger- oder Zusatzstoffe auch in mikroverkapselter Form formuliert werden. Sollen die erfindungsgemässen Acyl(bicyclisches aryl)aminoal kansäuren und/oder ihre Salze zur Behandlung von Krankheiten, die auf Erkrankungen des Magens oder Darms oder auf Minder leistungen von Pankreas, Galle und/oder Leber beruhen, eingesetzt werden7 so können die pharmazeutischen Zubereitungen auch einen oder mehrere andere pharmakologisch aktive Bestandteile anderer Arzneimittelgruppen, wie Antacida, beispielsweise Aluminiumhydroxid, Magnesiumaluminat; Tranquilizer, wie Benzodiazepine, beispielsweise Diazepam; Spasmolytica, wie z.B. Bietamiverin, Camylofin; Anticholinergica, wie z.B. Ozyphencyclimin, Phencarbamid; Entschäumungsmittel, beispielsweise Dimethylpolysiloxan; Laxantien, beispielsweise Bisacodyl; Quellmittel; gegebenenfalls auch Fermente, Gallensäuren, Antibiotika, Vitamine, Aminosäuren, Fettsäuregemische etc. enthalten. Sollen die erfindungsgemässen Acyl(bicyclisches aryl)aminoalkansäuren und/oder ihre Salze als Antidiabetika formuliert werden, so können die pharmazeutischen Zubereitungen weiterhin einen oder mehrere pharmakologisch aktive Bestanteile anderer Arzneimittelgruppen, wiezusätzliche Antidiabetica (Sulfonamide, Sulfonylharnstoffe u.a.), z.B. Carbutamid, Tolbutami Chlorpropamid, Glibenclamid, Glibornurid, Glisoxepid, Gliquidon, Glymidin, oder Hypolipidämika, wie Benzafibrat oder Nikotinsäure sowie deren Derivate und Salze enthalten. Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung der Acyl(bicyclisches aryl)aminoalkansäuren der allgemeinen Formel I EMI17.1 worin R1 einen aliphatischen oder alicyclischen Sohlenwasser- stoffrest oder eine gegebenenfalls substituierte Phenylgruppe, A einen gegebenenfalls substituierten und/oder hydriert ten bicyclischen Arylrest mit 8 bis 12 Kohlenstoff atomen, n 3, 4 oder 5 bedeuten, sowie ihrer Salze mit anorganischen und organischen Basen, das dadurch gekennzeichnet ist, dass man a) eine (bicyclisches Aryl)aminoalkansäure der allgemei nen Formel II A KH CnH2n COOH (II), worin A und n die vorstehend angegebene Bedeutung ha ben, gegebenenfalls unter Schutz der Carboxylgruppe, mit einem Acylderivat der allgemeinen Formel III R1-Co-R7 (III), worin R7 eine Flucht gruppe oder eine R1-CO-O-Gruppe darstellt und R1 die oben angegebene Bedeutung hat, acyliert und gewünschtenfalls anschliessend in die Salze überführt oder b) eine (bicyclisches Aryl)aminoalkensäure der allgemei nen Formel IV EMI18.1 worin R1, A und n die vorstehend angegebene Bedeutung haben, gegebenenfalls unter Schutz der Carboxyl gruppe1 hydriert und gewünschtenfalls anschliessend in die Salze überführt oder c) ein funktionelles Acyl(bicyclisches aryl)aminoalkan säurederivat der allgemeinen Formel V EMI18.2 worin R A und n die oben angegebene Bedeutung haben und G ein funktionelles Derivat einer Carboxyl gruppe bedeutet, solvolysiert und gewünschtenfalls anschliessend in die Salze überführt. Zur Herstellung der Verbindungen der Ausgestaltungen I*, I**, I*** bzw. I**** werden entsprechende Ausgangsmaterialien II*, II**, II*** bzw. II****; III*, III**, III*** bzw. III****; IV*, IV**, IV*** bzw. IV**** oder V*, V**, V*** bzw. V****, worin die Substituenten die oben angegebene Bedeutung haben, umgesetzt. Werden die (bicyclisches Aryl)aminoalkansäuren der Formel II unter Schutz der Carboxylgruppe zur Reaktion gebracht, so gelangen solche Vertreter zum Einsatz, deren Schutzgruppen nicht mit den Aqylderivaten für reagieren. Geeignete Vertreter sind beispielsweise Ester von Alkanolen, u.a. mit l bis 5 Kohlenstoffatomen, oder Phenalkanolen, wie Methyl-, Propyl-, Butyl-, Benzyl- oder Phenethylester, gegebenenfalls auch Lösungen mit anorganischen oder organischen Basen, wie Alkali- oder Erdalkalimetallhydroxiden, Ammoniak, tertiäre Stickstoffbasen (z.B. Triethylamin, Pyridin). In den Acylderivaten III ist eine Fluchtgruppe R7 beispielsweise eine Hydroxygruppe, ein Halogenatom, vorzugs weise ein Chlor- oder Bromatom, eine Alkylsulfonyloxyoder Benzolsulfonyloxygruppe, wie eine Mesyloxy- oder p Tolylsulfonyloxygruppe, eine Alkoxygruppe, vorzugsweise eine Methoxy- oder Ethoxygruppe, eine Alkylmercaptogruppe, wie eine Methylmercapto- oder Ethylmercaptogruppe. Die Reaktion der (bicyclisches Aryl)aminoalkansäuren II mit den Acylderivaten III wird nach an sich bekannten Verfahren durchgeführt. Die Umsetzung wird in geeigneten Lösungsmitteln, wie Wasser oder Kohlenwasserstoffen, z.B. Benzol, Toluol, Xylol oder Ethern, z.B. Tetrahydrofuran, Dioxan, 1,2-Dimethoxyethan, oder Ketonen, z.B. Ethylmethylketon, oder Amiden, z.B. Dimethylfonnamid, oder Sulfoxiden, z. B. Dimethylsulfoxid, durchgeführt. Zweckmässigerweise wird die Acylierung, wenn R7 eine Fluchtgruppe bedeutet1 in Gegenwart eines saurebindenden Mittels (Protonenacceptors) vorgenommen. Als solche sind beispielsweise geeignet Alkalimetallhydroxide, wie Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, oder Alkalimetallcarbonate, wie Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat1 oder tertiäre Amine, wie Pyridin, Triethylamin, Ethyldiisopropylamin. Stellen die Acylderivate III Säureanhydride dar, d.h. bedeutet R7 eine R1-CO-O- Gruppe, so genügt auch das Erhitzen der Verbindung II und III in einem inerten Lösungsmittel. Die Reaktion kann in weiten Grenzen variiert werden, z.B. -20 bis +100 C, wobei Temperaturen um Raumtemperatur (10 bis 300C) bevorzugt sind. Werden die Verbindungen II unter Schutz der Carboxylgruppe acyliert, so wird nach der Acylierung die Schutzgruppe in üblicher Weise wieder abgespalten. Werden Salze als Schutzgruppe eingesetzt, so erfolgt die Freisetzung der erhaltenen Säuren I durch Umsetzung mit einer geeigneten Mineralsäure, wie Salzsäure, Schwefelsäure etc. Werden Ester als Schutzgruppen eingesetzt, so folgt auf die Acylierung die Verseifung des Reaktion produktes zu Verbindungen der Formel I. Die Verseifung wird vorzugsweise mit einer alkoholischen (z.B. ethanolischen) Alkalimetallhydroxid- (z.B. Kaliumhydroxid-) Lösung bei Raumtemperatur vorgenommen, gegebenenfalls unter Zusatz eines inerten Verdünnungsmittels, wie Dioxan oder Benzol. Die Ausgangsverbindungen der Formel II werden nach verschiedenen an sich bekannten Verfahren hergestellt. So werden sie durch Umsetzung von Halogenalkansäuren der Formel VI, vorzugsweise unter Schutz der Carboxylgruppe als Estergruppe, mit einem (bicyclisches Aryl)amin der Formel VII ¯ R0-CnH2n-COOH A-NH2 (vI) CVI) (VII), ¯¯¯¯¯¯¯¯ worin n und A die oben angegebene Bedeutung haben und Rö ein Halogenatom, vorzugsweise ein Chlor- oder Bromatom, darstellt, erhalten. Die Reaktion wird zweckmässig in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels, z.B. Benzol, Cyclohexan, Diethylether, unter Zusatz eines Protonenacceptors durchgeführt. Als solcher dient bespielsweise ein Überschuss des zur Reaktion eingesetzten Amins VII. Gewünschtenfalls kann jedoch auch ein anderer Protonenacceptor hinzugefügt werden. Die Vorprodukte II werden auch durch Umsetzung eines Alkensäure esters VIII CH2=CH-Cn-2H2n-4-CO-O-R9 (VIII), worin n die oben angegebene Bedeutung hat und R9 eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder eine Benzylgruppe darstellt, mit einem (bicyclisches Aryl)aminVII erhal- ten. Die Reaktion wird zweckmässig in Gegenwartvon inerten Lösungsmitteln, wie Kohlenwasserstoffen, z.B. Benzol, Toluol, Xylol, oder Ethern, z.B. Tetrahydrofuran, Dioxan, 1,2-Dimethoxyethan, oder Ketonen, z.B. Ethylmethylketon, oder Amiden, z.B. Dimethylformamid, oder Sulfoxiden, z.B. Dimethylsulfoxid, oder Nitrilen, z.B. Acetonitril, durgefuhr. Zweckmässigerweise werden die Reaktionsteilnehmer in dem Lösungsmittel, z.B. durch Kochen unter Rückfluss, erwärmt. Die Schutzgruppe R9 wird zweckmässigerweise erst nach Umsetzung der gewonnenen Zwischenprodukte II mit den Acylderivaten III unter Erhalt der Endprodukte I abgespalten. Die Ausgangsverbindungen II werden ferner durch Solvolyse von funktionellen (bicyclisches Aryl)aminoalkansäurederivaten der allgemeinen Formel IX A NH CnH2n G (IX), worin A, n und G die oben angegebene Bedeutung haben, nach dem Fachmann bekannten Verfahren erhalten. Zweckmässige Ausführungsformen werden unter der Verfahrensmassnahme c) beschrieben. Die Vorprodukte II werden weiterhin durch Umsetzung von (bicyclisches Aryl)aminen VII mit Lactonen der allgemeinen Formel X EMI21.1 worin n die oben angegebene Bedeutung hat, in an sich bekannter Weise, erhalten. Die Umsetzung erfolgt beispielsweise durch Umsetzung der Reaktionspartner in siedenden inerten Lösungsmitteln, wie Ethern, z.B. Diethylether, Tetrahydrofuran oder Nitrilen, z.B. Acetonitril. Die erhaltene Säure kann im Anschluss daran in die entsprechenden Ester, z.B. durch Erhitzen in den entsprechenden Alkanolen in Gegenwart einer Mineralsäure, wie Salz- oder Schwefelsäure, übergeführt werden. Die Zwischenprodukte II werden alternativ durch Hydrierung von (bicyclisches Aryl)iminoalkansäuren XI A-N=CH-(CHZ)n¯l'COOH (xI), worin A und n die oben angegebene Bedeutung haben, gegebenenfalls unter Schutz der Carboxylgruppe, in an sich bekannter Weise erhalten. Die Hydrierung erfolgt beispielsweise mit Raney-Nickel unter Wasserstoffdrücken von 1 bis 250 atm bei Raumtemperatur in absolutem Ethanol. Die Säuren XI sind durch Umsetzung der (bicyclisches Aryl) amine VII mit Oxosäureestern XII O=CH-(CH2)n-1-CO-O-R9 (XII), worin n und R9 die oben angegebene Bedeutung haben, zugänglich. Die Hydrierung gemäss Verfahrensvariante b) erfolgt nach Methoden, wie sie dem Fachmann bekannt sind. So werden die (bicyclisches Aryl)aminoalkensäuren IV mit Wasserstoff in Gegenwart eines Übergangsmetall- oder Edelmetall-Katalysators oder der entsprechenden Oxide oder Komplexe in inerten Lösungsmitteln hydriert. Geeignete Metalle sind z.B. Platin, Palladium, Iridium, Rhodium. Eine Übersicht über die Hydrierungsverfahren findet sich u.a. in Kirk Othmer 11, 418-462; Ullmann 10, 109-114, 541-555; 14, 630-649. Die Abspaltung einer gegebenenfalls vorhandenen Schutzgruppe erfolgt in üblicher Weise. Die Alkensäuren IV werden beispielsweise aus den Halogenalkensäurenestern XIII R10-CnH2n-2-CO-O-R9 (XIII), worin R9 und n die oben angegebene Bedeutung haben und R10 ein Halogenatom, vorzugsweise ein Bromatom bedeutet, durch Aminierung mit einem (bicyclisches Aryl)amin VII, Acylierung mit einem Acylderivat III und gegebenenfalls anschliessende Verseifung gewonnen. Die Herstellung erfolgt nach an sich bekannten Verfahren, Halogenierung (Herstellung von XIII) und Aminierung z.B. analog J.Heterocycl. Chem. 8 (1971) Z1; Acylierung und Verseilung werden analog der Beschreibung der vorliegenden Anmeldung durchgeführt. Die Halogenalkansäuren VI und (bicyclisches Aryl)amine VII sind bekannte Verbindungen oder werden nach Analogiever- fahren hergestellt; beispielsweise sind die Halogenalkansäuren VI durch Solvolyse, wie Hydrolyse oder Alkoholyse, der entsprechenden Lactone und anschliessende Halogenierung zugänglich. (Bicyclisches Aryl)amine VII werden durch Reduktion entsprechender Nitroverbindungen, die durch Nitrierung entsprechender bicyclischer Aryle zugänglich sind, gewonnen. Die Solvolyse gemäss Verfahrensvariante c) erfolgt nach aem Fachmann bekannten Verfahren. Unter einem funktionellen Säurederivat wird hierbei ein Abkömmling verstanden, dessen funktionelle Gruppe'G durch Solvolyse in die freie Carboxylgruppe überführbar ist. Typische Vertreter sind beispielsweise solche, worin G eine -CN-Gruppe oder eine EMI23.1 Gruppe bedeutet, worin X ein Sauerstoff- oder ein Schwefelatom oder ein substi tuiertes Stickstoffatom, insbesondere eine Imino-, Alkylimino- oder Hydroxyiminogruppe darstellt und Y eine Hydroxygruppe oder einen monovalenten eliminier baren elektrophilen Rest, insbesondere eine freie oder substituierte Aminogruppe, vorzugsweise eine Monoalkyl oder Dialkyl- oder Arylaminogruppe, eine Hydroxyamino oder Hydrazinogruppe, eine Hydrazobenzolgruppe, eine 2-Hydroxyethylaminogruppe, eine freie oder substitu ierte Mercaptogruppe, vorzugsweise eine Alkylthiogruppe, eine substituierte Hydroxygruppe, vorzugsweise eine Alkoxygruppe, einen Azido-, einen Chlor- oder Bromrest, eine Morpholinogruppe oder eine Piperidinogruppe, be deutet, wobei Y nicht eine Hydroxygruppe ist, wenn X ein Sauerstoffatom darstellt. Unter einem Alkylrest einer Alkylimino-, einer Monoalkyl amino-, einer Dialkylamino-, einer Alkylthio- und einer Alkoxygruppe wird ein Alkylrest mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen1 unter einem Arylrest einer Arylaminogruppe wird ein Arylrest bis zu 10 Kohlenstoffatomen verstanden. Bevorzugte Vertreter der.Säurederivate V sind solche1 in denen G eine -CN-Gruppe oder eine EMI24.1 Gruppe darstellt, worin X ein Sauerstoffatom, ein Schwefelatom oder eine Imino gruppe und Y einen Amino-, Monoalkylamino-, Dialkylamino-, Phenyl amino-, Alkoxy-, Alkylthio-, Chlor- oder Bromrest bedeutet. Besonders bevorzugte Vertreter der Säurederivate V sind die entsprechenden Säureamide, Säurealkylester und Nitrile, d.h. solche Verbindungen der Formel V, in denen G eine CO-NH2-, -CO-NH-R9-, -CO-NR92-, -CO-0-R9- oder -CN-Gruppe darstellt und R9 die oben angegebene Bedeutung hat. Sie stellen wertvolle Zwischenprodukte für die Herstellung der Verbindungen I und ihrer Salze dar. Zur Solvolyse der funktionellen Carbonsäurederivate V verwendet man ein wasserabgebendes Medium, das ganz oder teilweise aus Wasser bzw. aus bei den Hydrolysebedingungen wasserabspaltenden Mitteln besteht. Die Reaktion kann als Homogenreaktion geführt werden, in welchem Fall man meist in Gegenwart eines polaren organischen Lösungsmittels oder eines Lösungsvermittlers arbeitet. Vorteilhafterweise werden als Lösungsmittel beispielsweise niedermolekulare Alkohole, Dioxan Aceton, niedermolekulare Carbonsäuren, N-Methylpyrrolidon, Sulfolan oder Dimethylsulfoxid verwendet. Man kann aber die Hydrolyse auch als Heterogenreaktion führen. Der pH-Wert des wasserabgebenden Mediums richtet sich nach der chemischen Natur des eingesetzten Säurederivates, aber auch nach der Natur der gewünschten Verbindung der allgemeinen Formel I, er kann daher neutral, sauer oder basisch sein. Er wird mit Säuren1 Basen oder Puffern auf den gewünschten Wert eingestellt. Die Hydrolysetemperaturen liegen zwischen OOC und dem Siedepunkt des wasserabgebenden Mediums, im allgemeinen zwischen 00 und 1500C, insbesondere zwischen 200 und 120 C. Die Hydrolysetemperaturen hängen im einzelnen auch davon ab, ob unter Druck oder ohne Druck gearbeitet wird. Die Reaktionszeiten liegen je nach Ansatz, Reaktionstemperaturen und übrigen Reaktionsparametern zwischen 10 Minuten und 20 Stunden. Nach beendeter Hydrolyse werden die Säuren I nach üblichen Methoden, z.B. durch Umkristallisation oder durch Ansäuern ihrer Lösungen, gegebenenfalls unter Einengung ihrer Lösungen, isoliert. Zu ihrer Reinigung kann deren alkalische Lösung mit einem organischen Lösungsmittel, das mit der alkalischen Lösung nicht mischbar ist, beispielsweise Diethylether, Benzol, Chlorbenzol, Chloroform oder Methylenchlorid, extrahiert werden. Die Carbonsäurederivate V werden nach dem Fachmann geläufigen Methoden erhalten. Beispielsweise werden sie durch Reaktion von funktionellen Halogenalkansäurederivaten XIV R8-(CH2)n-G (XIV), worin R8, n und G die oben angegebene Bedeutung haben, mit (bicyclisches Aryl)aminen VII und anschliessende Acylierung mit Acylderivaten III erhalten. Die Überführung der Säuren der allgemeinen Formel I oder der Ausgestaltungen 1*, I**, 1*0*, 1*00* in ihre Salze kann durch direkte alkalische Hydrolyse der Säurederivate der allgemeinen Formel V erfolgen. Als alkalische Reaktionspartner wird diejenige anorganische oder organische Base verwendet, deren Salz gewünscht wird. Man erhält dio Salze aber auch, indem man die Säuren der allgemeinen Formel I mit dem stöchiometrischen Äquivalent an entsprechender Base, z.B. Natriumhydroxid oder Natriumalkoholat, umsetzt, oder leicht lösliche Salze durch doppelte Umsetzung in schwer lösliche Salze überführt, oder beliebige Salze in pharmakologisch verträgliche Salze überführt. Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung näher, ohne sie einzuschränken. Die Abkürzung F. bzw. Sdp. bedeutet Schmelzpunkt bzw. Siedepunkt. BeisPiel 1 4-[p-Chlor-N-(&alpha;-naphthyl)-benzamido]-buttersäure R1 = p-Chlorphenyl, A = -Naphthyl, n = 3 4,0 g -Naphthylamin, 3,6 g Ethyldiisopropylamin, 5,5 g 4- i- Brombuttersäure-ethylester und 20 ml Cyclohexan werden zusammen 3 Stunden unter Rückfluss zum Sieden erhitzt. Nach dem Erkalten wird der Niederschlag abfiltriert und das Filtrat im Vakuum eingedampft. Der Eindampfrückstand wird in 30 ml Benzol gelöst. Nach Zugabe von 3,5 g Ethyldiisopropylamin wird eine Mischung von 4,7 g p-Chlorbenzoylchlorid und 10 ml Benzol bei Raumtemperatur innerhalb 30 Minuten unter Rühren zugetropft. Anschliessend wird noch 1 Stunde geruhrt, der Niederschlag abfiltriert und das Filtrat eingedampft. Der Eindampfrückstand wird in 50 ml Benzol gelöst und mit einer Lösung von 2,0 g Kaliumhydroxid in 20 ml Ethanol vermischt. Nach 12-stündigem Stehen bei Raumtemperatur wird die Lösung zweimal mit je 50 ml Wasser extrahiert. Die vereinigten wässrigen Phasen werden einmal mit Diethylether gewaschen und dann mit verdünnter Salzsäure angesäuert. Die Fällung wird abfiltriert und aus einem Gemisch Isopropylalkohol-Wasser, 1:1, umkristallisiert. Es werden 6,3 g (61,3 % d.Th.) 4-Ep-Chlor-N-( ,naphthyl)-benzamidol-buttersäure, F. 173 1740, erhalten. Beispiel 2 4-C2,4-Dichlor-N-(N-naphthyl)-benzamido]-buttersäure R1 = 2,4-Dichlorphenyl, A = X-Naphthyl, n = 3 Diese Verbindung wird gemäss dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren erhalten1 jedoch unter Verwendung von 214-Dichlor- benzoylchlorid. F. 134-1360(aus Isopropylalkohol-Wasser 1:1). Beispiel 3 4-Em-Trifluormethyl-N-(K-naphthyl)-benzamido]-buttersäure R1 = m-Trifluormethylphenyl, A = a-Naphthyl, n = 3 Diese Verbindung wird gemäss dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren erhalten1 jedoch unter Verwendung von m-Trifluormethyl-benzoylchlorid. F. 128 - 1290 (aus Isopropylalkohol Wasser 1:1). Beispiel 4 4-[o-Hydroxy-N-(&alpha;-naphtyhl)-benzamido]-buttersäure RÚ = o-Hydroxyphenyl, A = f-Naphthyl, n - 3 Diese Verbindung wird gemäss dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren erhalten, jedoch unter Verwendung von o-Acetoxy- benzoylchlorid. F. 126-128 (aus Ethanol-Wasser 1:1). Beispiel 5 4-[5-Chlor-2-methoxy-N-(&alpha;-naphthyl)-benzamido]-buttersäure R1 = 5-Chlor-2-methoxyphenyl, A = -Naphthyl, n= 3 Diese Verbindung wird gemäss dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren erhalten, jedoch unter Verwendung von 5-Chlor-2methoxy-benzoylchlorid. F. 170-171 (aus Isopropylalkohol). Beispiel 6 4-[3,4,5-Trimethoxy-N-(&alpha;-naphthyl)-benzamido]-buttersäure RÚ = 3,4,5-Trimethoxyphenyl, A = &alpha;-Naphthyl, n = 3 Diese Verbindung wird gemäss dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren erhalten, jedoch unter Verwendung von 3,4,5-Tri- methoxybenzoylchlorid. F. 143-145 (aus Isopropylalkohol Diethylether 2:1). Beispiel 7 4-[N-(&alpha;-Naphthyl)-acetamido]-buttersäure R1 =-CH3, A = &alpha;-Naphthyl, n = 3 - Diese Verbindung wird gemäss dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren hergestellt, jedoch unter Verwendung von Acetylchlorid. F. 117-119 (aus Cyclohexan). Beispiel 8 5-[p-Chlor-N-(&alpha;-naphthyl)-benzamido]-valeriansäure R1 = p-Chlorphenyl, A = i-Naphthyl, n = 4 a) 5-Ep-Chlor-N-(i-naphthyl)-benzamido]-valeriansäure- ethylester 7,2 g S-Naphthylamin, 6,5 g Ethyldiisopropylamin, 10,5 g 5-Bromvaleriansäure-ethylester und 40 ml Cyclohexan wer den 20 Stunden unter Rückfluss zum Sieden erhitzt. Nach dem Erkalten wird der Niederschlag abfiltriert und das Filtrat im Vakkum eingedampft. Der Eindampfrückstand wird in 80 ml Benzol gelöst. Nach Zugabe von 6,8 g Ethyl dijsopropylamin wird eine Mischung von 9,2 g p-Chlorbenzoyl chlorid und 20 ml Benzol innerhalb 1 Stunde unter Rühren bei Raumtemperatur zugetropft. Nach 24 Stunden wird das Reaktionsgemisch mit Diethylether verdünnt und der Niederschlag abfiltriert. Das Filtrat wird nacheinander mit Wasser, verdünnter Salzsäure und Natriumhydrogen carbonatlösung gewaschen, dann getrocknet und eingedampft. Der Eindampfrückstand wird durch Chromatographie über eine Kieselgelsäule, Laufmittel Dichlormethan, gereinigt und dann aus einem 1:1-Gemisch von Cyclohexan Petrolether (Sdp. 50-70 ) umkristallisiert. Es werden 13,2 g (64 , d.Th.) 5-[p-Chlor-N-(&alpha;-naphthyl)-benzamido]- valeriansäure-ethylester, F. 74-750, erhalten. b) 5-[p-Chlor-N-(&alpha;-naphthyl-benzamido]-valeriansäure 12,8 g 5-[p-Chlor-N-(X-naphthyl)-benzamido]-valerian- säure-ethylester in 100 ml Benzol werden mit einer Lö sung von 2,6 g Kaliumhydroxid in 20 ml Ethanol vermischt. Nach 2 Tagen wird das Lösungsmittel abdestilliert, der Rückstand in Wasser gelöst, die wässerige Lösung mit Diethylether gewaschen und dann mit verdünnter Salzsäure angesäuert. Das Reaktionsprodukt wird mit Diethylether extrahiert und der nach dem Trocknen und Abdestillieren des Lösungsmittels verbleibende Rückstand aus Essigsäure ethylester-Petrolether (1:1) umkristallisiert, Es werden 10,6 g (88,9 % d.Th.) 5-Ep-Chlor-N-(oC-naphthyl)- benzamido]-valeriansäure, F. 169-170 , erhalten. Beispiel 9 6-[p-Chlor-N-(&alpha;-naphthyl)-benzamido]-capronsäure R1 = p-Chlorphenyl, A = -Naphthyl, n = 5 Nach dem in Beispiel Sa angegebenen Verfahren, wobei jedoch anstelle von 5-Bromvaleriansäure-ethylester 6-Bromcapronsäure-ethylester verwendet wird, erhält man 6-Ep-Chlor-N- (i-naphthyl)-benzamido]-capronsäure-ethylester, F. 76,5 77,5 (aus Cyclohexan-Petrolether 1:1). Durch Verseifung dieses Esters gemäss Beispiel 8b wird 6-Ep-Chlor-N-(- -naphthyl) benzamido]-capronsäure, F. 131-132 , (aus Essigsäureethylester-Petrolether 1f1) erhalten. Beispiel 10 -[p-Chlor-N-(&alpha;-naphthyl)-benzamido]-valeriansäure R1 = p-Chlorphenyl, A = &alpha;-Naphthyl, n = 4 Nach dem in Beispiel 1 angegebenen Verfahren, wobei anstelle von 4-Brombuttersäure-ethylester 4.Bromvaleriansäure-ethyl- ester verwendet wird, erhält man 4-(#-Chlor-N-(&alpha;-(&alpha;-naphthyl)- benzamido]-valeriansäure, F. 119.1200 (aus Essigsäureethylester-Petrolether 1:1). Beispiel 11 4-[p-Chlor-N-(7-methoxy-1-naphthyl]-benzamido]-buttersäure R1 = p-Chlorphenyl, A = 7-Methoxy-1-naphthyl, --n-= 3 10,4 g 1-Amino-7-methoxy-naphthalin, 7,8 g Ethyldiisopropylamin, 11,8 g 4.Bronibuttersäure.ethylester und 50 ml Cyclohexan werden 5 Stunden unter Rückfluss zum Sieden erhitzt. Nach dem Erkalten werden der Niederschlag abfiltriert, das Filtrat eingedampft und der Eindampfrückstand wird in jO ml Benzol gelöst; nach Zugabe von 7,8 g Ethyldiisopropylamin und 10,5 g p-Chlorbenzoylchlorid wird das Gemisch 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Der nach dem Abfiltrieren des Niederschlags und Eindampfen des Filtrats hinterbleibende Rückstand wird chromatographisch gereinigt (Aluminiumoxid-Säule, Laufmittel: Dichlormethan). Es werden 12,3 g (48,1 % d.Th.) 4-Cp-Chlar-N-(7-methoxy-i- naphthyl)-benzamido]-butteresäure-ethylester, F. 92-94 (aus Isopropylalkohol) erhalten. Durch Verseifung von 9,0 g dieses Esters, gemäss Beispiel 8b werden 7,4 g (88 , d.Th.) 4-[p-Chlor-N-(7-methoxy-1-naphthyl)- benzamido)-buttersäure, F. 148-150 (aus Isopropylalkohol) erhalten. Beispiel 12 4-[p-Chlor-N-(7-methoxy-1-naphthyl)-benzamido]-buttersäure RÚ = p-Chlorphenyl, A = 4-Ethoxy-1-naphthyl, n = 3 Nach dem in Beispiel 1 angegeben Verfahren, wobei anstelle von -Naphthylamin 1-Amino-4-naphthol-ethylether eingesetzt wird, erhält man 4-[p-Chlor-N-(4-ethoxy-1-naphthyl)-benz- amido]-buttersäure, F. 111-113 (aus Essigsäureethylester- Petrolether 1:1). Beispiel 13 4-[N-(1,2,3,4-Tetrahydro-1-naphthyl)-acetamido]-buttersäure RÚ = CH3, A = 1,2,3,4-Tetrahydro-1-naphthyl, n = 3 14,7 g 1-Amino-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin und 9,7 g 4 Brombuttersäure-ethylester werden zusammen 48 Stunden bei Raumtemperatur geruhrt. Nach Zugabe von 200 ml Diethylether wird der Niederschlag abfiltriert und das Filtrat mit verdünnter Salzsäure ausgeschüttelt. Der Salzsäureextrakt wird mit verdünnter Ammoniaklösung neutralisiert (pH 7). Das abgeschiedene Öl wird in Diethylether aufgenommen und der nach dem Trocknen und Abdestillieren des Lösungsmittels verbleibende Rückstand (10,9 g) in 100 ml Benzol gelöst. Nach Zugabe von 5,9 g Ethyldiisopropylamin werden 3,6 g Acetylchlorid langsam unter Rühren eingetropft. Nach 3 Stunden wird das Reaktionsgemisch mit 200 ml Diethylether versetzt und nacheinander mit Wasser, verdünnter Salzsäure und mit Natriumhydrogencarbonat-Lösung ausgeschüttelt. Der nach dem Trocknen und Abdestillieren des Lösungsmittels verbleibende Rückstand (12,4 g) wird in 100 ml Benzol gelöst und mit einer Lösung von 3,0 g Kaliumhydroxid in 20 ml Ethanol versetzt. Nach 24 Stunden wird das Gemisch mit Wasser ausgeschüttelt, die wässerige Phase wird angesäuert. Der zunächst ölige Niedershlag wird in Dichlormethan aufgenommen. Nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels kristallisiert das Produkt nach mehreren Tagen. Es wird us einer Mischung Isopropylalkohol-Petrolether (2:1) um sristallisiert. Es werden so 7,9 g (57,7 , d.Th.) 4-EN- (1,2,3,4-Tetrahydro-1-naphthyl)-acetamido]-buttersäure, F. 141-142 , erhalten. Beispiel 14 4-[N-(1,2,3,4-Tetrahydro-1-naphthyl)-isobutyramido]buttersäure R1 = -CH(CH3)2, A = 1,2,3,4-Tetrahydro-1-naphthyl, n = 3 Nach dem in Beispiel 13 angegebenen Verfahren, wobei anstelle von Acetylchlorid Isobutyrylchlorid verwendet wird, erhält man 4-[N-(1,2,3,4-Tetrahydro-1-naphthyl)-isobutyramido] buttersäure, F. 92,593,5O. Beispiel 15 Natrium-4-N-(6-methoxy-1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthyl)- Sropionamido]-butyrat R1 = -CH2-CH3, A = 6-Methoxy-1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthyl, n=3 Nach dem in Beispiel 13 angegebenen Verfahren, wobei 6 Methoxy-1-amino-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin anstelle von 1-Amino-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin und Propionylchlorid anstelle von Acetylchlorid verwendet werden1 erhält man 4-EN-(6-Methoxy-1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthyl)-propionami- do]-buttersäure als zähes Öl, das auch nach mehreren Wochen nicht kristallisiert. Eine Lösung von 8,9 g dieser Säure in 90 ml Isopropanol wird mit einer Natriumisopropylatlösung vermischt, die durch Auflösen von 0,60 g Natrium in 50 ml Isopropanol hergestellt wird. Das Lösungsmittel wird abdestilliert und der Rückstand mit wasserfreiem Diethylether versetzt. Nach einiger Zeit erstarrt er zu einer festen Kristallmasse. Diese wird zerrieben und mehrmals mit wasserfreiem Diethylether gewaschen. Es werden so 8,3 g (87,3 , d.Th.) des Natriumsalzes der 4-EN-(6-Methoxy- 1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthyl)-propionamido]-buttersäure als farblose hygroskopische Kristalle, die unscharf bei 750 bis 850 schmelzen, erhalten. Beispiel 16 Natrium-4-[N-(6-Methoxy-1,2,3,4-tetrahydro-1 naphthyl)-isobutyramido]-butvrat R1 = -CH(CH3)2, A = 6-Methoxy-1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthyl, n=3 Die Titelverbindung wird gemäss Beispiel 15 hergestellt, jedoch unter Verwendung von Isobutyrylchlorid anstelle von Propionylchlorid. Sie bildet stark hygroskopische Kristalle, die unscharf bei 900 bis 950 schmelzen. Beispiel 17 5-[N-(&alpha;-Naphthyl)-isobutyramido]-valeriansäure R1 = -CH(CH3)2, A = -Naphthyl, n = 4 Diese Verbindung wird gemäss dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren hergestellt, jedoch unter Verwendung von 5 Bronvaleriansäureethylester anstelle von 4-Brombuttersäureethylester bzw. von Isobutyrylchlorid anstelle von p-Chlorbenzoylchlorid. F. = 93 - 940 (aus Diethylether - Petrolether 1 : 1). Beispiel 18 5-[p-Chlor-N-(indan-5-yl)-benzamido]-valeriansäure R1 = p-Chlorphenyl, A = Indan-5-yl, n = 4 a) 5-(Indan-5-yl-amino)-valeriansäure-ethylester 13,3 g 5-Aminoindan, 23,0 g 5-Bromvaleriansäureethyl ester und 14,2 g Ethyldiisopropylamin werden zusammen 12 Stunden bei 500 gerührt. Nach Zusatz von Diethyl ether werden der Niederschlag abfiltriert, das Lösungs mittel abgezogen und aus dem Rückstand bei 500 und einem Druck von 10-2 Torr alle flüchtigen Bestandteile abdestilliert. Der verbleibende Rückstand wird aus Petrolether umkristallisiert. Es werden so 8,3 g (55,7 % d.Th.) 5-(Indan-5-yl-amino)-valeriansäure-ethylester, F. 61 - 630, erhalten. b) 5-[p-Chlor-N-(inden-5-yl)-benzamido]-valeriansäure 6,3 g 5-(Indan-5-yl-amino)-valeriansäure-ethylester und3,1g Ethyldiisopropylamin in 50 ml Benzol werden mit 4,2 g p-Chlorbenzoylchlorid umgesetzt. Der nach dem Abfiltrieren des Niederschlags und Eindampfen des Fil trats hinterbleibende Rückstand wird, wie in Beispiel 8b beschrieben, verseift. Nach dem Umkristallisieren des Rohprodukts aus Essigsäureethylester - Petrolether (1 : 2) werden 7,9 g (88,1 % d.Th.) 5-Ep-Chlor-N-(indan- 5-yl)-benzamido]-valeriansäure, F. 132 - 1340, erhalten. Beispiel 19 4-[3,4-Dichlor-N-(indan-5-yl)-benzamido]-buttersäure R1 = 3,4-Dichlorphenyl, A = Indan-5-yl, n = 3 Nach dem in Beispiel 18 angegebenen Verfahren, wobei 4-Brombuttersäureethylester anstelle von 5-Bromvaleriansäureethylester und 3,4-Dichlorbenzoylchlorid anstelle von p-Chlor benzoylchlorid verwendet werden, erhält man 4-E3,4-Dichlor- N-(indan-5-yl)-benzamido]-buttersäure, F. 58 - 590 Claus Essigsäureethylester - Petrolether (1 : 2)]. Beispiel 20 Ampullen mit 600 mg 4-[N-(&alpha;-Naphthyl)-acetamido]-buttersäu- re, Chargengrösse 250 kg 25,0 kg 1,2 Propylenglykol und 150,0 kg aqua bidestillata werden vorgelegt, 15,000 kg 4-EN-(-Naphthyl)-acetamido] buttersäure zugegeben und anschliessend wird langsam, unter Rühren, Natronlauge (10 Gew.-% NaOH) zugegeben. Wenn sich alles gelöst hat, wird der pH-Wert auf 7,5 - 8,0 eingestellt. 0,0625 kg Natriurryrosuifit den zugegeben und die Mischung wird gedirt, bis sich alles gelöst hat. Mit aqua bidestillata wird auf 250 kg aufgefüllt. Die Lösung wird in 10 ml-Ampullen abgefüllt und bei 120 30 Minuten im Autoklaven sterilisiert. Beispiel 21 Ampullen mit 600 mg 4-[5-Chlor-2-methoxy-N-(&alpha;-naphthyl)- benzamido]-buttersäure, Chargengrösse 250 kg 50,000 kg 1,2-Propylenglykol und 150,0 kg aqua bidestillata werden vorgelegt. Dann werden unter Rühren 15 kg 4-[5-Chlor- 2-methoxy-N-(&alpha;-naphthyl)-benzamido]-buttersäure zugegeben. Anschliessend wird Natronlauge (10 Gew.-% NaOH) hinzugefügt und die Mischung dabei auf einen pH-Wert von 8,0 eingestellt. Mit aqua bidestillata wird auf 250 kg ergänzt. Die Lösung wird in 10 ml-Ampullen abgefüllt und 30 Minuten bei 1200 im Autoklaven sterilisiert. Beispiel 22 Tabletten mit 50 mg 6-[p-Chlor-N-(&alpha;-naphthyl)-benzamido]- capronsäure 25,000 kg 6-[p-Chlor-N-(&alpha;-naphthyl)-benzamido]-capronsäure, 35,000 kg Milchzucker und 26,000 kg Maisstärke werden mit 21,500 kg Polyvinylpyrrolidon (MG U25.000) in ungefähr 6 Liter Wasser granuliert. Das Granulat wird durch ein Sieb von 1,25 mm Maschenweite gesiebt und nach dem Trocknen werden 8,ooo kg Carboxymethylcellulose, 2,500 kg Talkum und 1t000 kg Magnesiumstearat zugegeben. Man verpreesst das trokkene Granulat zu Tabletten von 8 mm Durchmesser, 250 mg Gewicht und einer Härte von 5 - 6 kg. In ähnlicher Weise werden Tabletten mit Natrium-4-EN-(6- methoxy-1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthyl)-propionamido]-buty- rat bzw. 4-E3,4-Dichlor-N-(indan-5-yl)-benzamido)-butter säure hergestellt. Beispiel 23 Tabletten mit 100 mg 4-p-Chlor-N-( -naphthyl)-benzamido]- valeriansäure 40,000 kg 4-[p-Chlor-N-(&alpha;-naphthyl)-benzamido]-valeriansäu- re, 24,000 kg Milchzucker und 16,000 kg Maisstärke werden mit 4,000 kg Polyvinylpyrrolidon (MG -25.000) in ungefähr 5,5 Liter Wasser granuliert und durch ein Sieb von 1,25 mm Maschenweite gepresst. Nach dem Trocknen werden 10,000 kg Carboxymethylcellulose, 4,000 kg Talkum und 2,000 kg Magnesiumstearat zugegeben. Auf einer Exzentermaschine wird das Granulat zu Tabletten von 9 mm Durchmesser, 250 mg Gewicht und einer Härte von 4 - 5 verpresst. MG = Molekulargewicht Beispiel 24 Tabletten mit 300 mg 5-[N-(&alpha;-Naphthyl)-isobutyramido]-vale- riansäure 60,000 kg 5-[N-(&alpha;-Naphthyl)-isobutyramido]-valeriansäure, 12,000 kg Milchzucker und 8,000 kg Maisstärke werden mit 4,000 kg Polyvinylpyrrolidon (MG ¯25.000) in ungefähr 6 Liter Wasser granuliert und durch ein Sieb von 1,25 mm Maschenweite gepresst. Nach dem Trocknen werden 10,000 kg Carboxymethylcellulose, 4,000 kg Talkum und 2,000 kg Magnesiumstearat zugegeben. Auf einem Rundläufer wird das Granulat zu Tabletten von 11 mm Durchmesser, 500 mg Gewicht und einer Härte von 6 - 7 kg verpresst. Beispiel 25 10.000 Kapseln mit einem Wirkstoffgehalt von 50 mg werden aus folgenden Bestandteilen hergestellt: 500 g 6- p-Chlor N-(X-naphthyl)-benzamido]-capronsäure, 495 g mikrokristalline Cellulose und 5 g amorphe Kieselsäure. Der Wirkstoff in feingepulverter Form, die Cellulose und die Kieselsäure werden gut vermischt und in Hartgelatinekapseln Grösse 4 abgefüllt. Pharmakologie Die Acyl- Cbicyclisches aryl).aminoalkansäuren entfalten eine starke Magenschutzwirkung und eine Steigerung der Pankreassekretion bei Ratten, daneben üben sie an Ratten eine Wirkung auf Leber und Galle'(Leberschutz und Cholerese) aus, wobei sie sich bekannten Handelspräparaten, z.B. Piprozolin, Carbenoxolon, überlegen erweisen. Ausserdem bewirken sie eine Hemmung der Glukosebildung aus Lactat und Pyruvat in der Leber von Ratten, wobei sie sich bekannten Handelspräparaten, z.B. Buformin, Phenformin, überlegen erweisen. In den anschliessenden Tabellen werden die untersuchten Verbindungen durch eine laufende Nummer gekennzeichnet, die wie folgt zugeordnetist: Lfd. Nr. Name der Verbindung 1 Piprozolin 2 Carbenoxolon 3 Buformin 4 Phenformin 5 4-[p-Chlor-N-(&alpha;-naphthyl)-benzamido]-butter- säure 6 4-CN-(-Naphthyl)-acetamidol-buttersäure 7 4-[3,4,5-Trimethoxy-N-(&alpha;-naphthyl)-benzamido buttersäure 8 4-[2,4-dichlor-N-(&alpha;-naphthyl)-benzamido]- buttersäure 9 4-[m-Trifluormethyl-N-(&alpha;-naphthyl)-benzamido]- buttersäure 10 4-[p-Chlor-N-(4-ethoxy-1-naphthyl)-benzamido] buttersäure 11 4-[5-Chlor-2-methoxy-N-(&alpha;-naphthyl)-benzami- do] -buttersäure 12 4-[p-Chlor-N-(&alpha; ;-naphthyl)-benzamido]-valerian- säure Lfd. Nr. Name der Verbindung (Fortsetzung) 13 4-[p-Chlor-N-(7-methoxy-1-naphthyl)-benzamido] buttersäure 14 5-[p-Chlor-N-(&alpha;-naphthyl)-benzamido]-valerian- säure 15 6-[p-Chlor-N-(&alpha;-naphthyl)-benzamido]-capron- säure 16 4-EN-(112,3,4-Tetrahydro-1-naphthyl)-acet- amido) -buttersäure 17 4-[N-((1,2,3,4-Tetrahydro-1-naphthyl)-iso butyramido] -buttersäure 18 5-[N-(&alpha; ;-naphthyl)-isobutyramido]-valerian- säure 19 Natrium-4-[N-(6-methoxy-1,2,3,4-tetrahydro-1 naphthyl) -propionamido] -butyrat 20 4-[3,4-Dichlor-N-(indan-5-yl)-benzamido] buttersäure 21 5-[p-Chlor-N-(indan-5-yl)-benzamido]-valerian säure 22 4-[2-Hydroxy-N-(1-naphthyl)-benzamido]-buttersäure Tabelle I gibt die Magenschutzwirkung (Rückbildung der durch Pylorusligatur und Verabreichung von 100 mg/kg p.o. Acetylsalicylsäure provozierten Magenulcera) nach intraduodenaler Applikation bei der Ratte, die letale Wirkung nach intraperitonealer Gabe bei der Maus sowie den therapeutischen Quotienten (TQ = LD50/ED50) von Vertretern der erfindungsgemässen Verbindungen wieder. Tabelle I Magenschutzwirkung EMI40.1 <tb> Verbindung <SEP> Toxizität <SEP> Antiulcerogene <SEP> TQ <tb> <SEP> LD50(mg/kg) <SEP> Wirkung <SEP> ED50 <SEP> *) <SEP> LD50/ED50 <tb> <SEP> (Maus <SEP> i. <SEP> .) <SEP> mg/kg <SEP> intraduodenal <tb> <SEP> 2 <SEP> 120 <SEP> 50 <SEP> 2.4 <tb> <SEP> 9 <SEP> 160 <SEP> 13 <SEP> 12.3 <tb> <SEP> 10 <SEP> 70 <SEP> 10 <SEP> 7.0 <tb> <SEP> 11 <SEP> 270 <SEP> 50 <SEP> 5.4 <tb> <SEP> 12 <SEP> 180 <SEP> 5.5 <SEP> 32.7 <tb> <SEP> 13 <SEP> 120 <SEP> 26 <tb> <SEP> 14 <SEP> 170 <SEP> 20 <SEP> 8.5 <tb> <SEP> 15 <SEP> 160 <SEP> 30 <SEP> 5.3 <tb> <SEP> 18 <SEP> > 400 <SEP> 14 <SEP> 28.6 <tb> <SEP> 19 <SEP> > 400 <SEP> < 10 <SEP> > 40 <tb> <SEP> 20 <SEP> 180 <SEP> °10 <SEP> > 18 <tb> <SEP> 21 <SEP> 150 <SEP> 20 <SEP> 7.5 <tb> <SEP> 22 <SEP> > 400 <SEP> 10 <SEP> > 40 <tb> *) ED50 = Dosis, die den mittleren Ulcusindex um 50 % mindert. In Tabelle II ist der Einfluss auf die Pankreassekretion von narkotisierten Ratten nach intraduodenaler Applikation (ED50) und die letale Wirkung an der Maus (LD50) nach intraperitonealer Applikation von Vertretern der erfindungsgemässen Verbindungen sowie der therapeutische Quotient (TQ = LD50/ED50) wiedergegeben. Tabelle II Pankreassekretion, Toxizität und therapeutischer Quotient EMI41.1 <tb> <SEP> Toxizität <SEP> Pankreassekretion <SEP> TQ <tb> Verbindung <SEP> LD50 <SEP> [mg/kg] <SEP> ED50+) <SEP> Emg/kg] <SEP> LD50/ED50 <tb> <SEP> (Maus, <SEP> i.p.) <SEP> (Ratte, <SEP> i.d.) <tb> <SEP> 1 <SEP> 1070++) <SEP> 35 <SEP> 31 <tb> <SEP> 5 <SEP> 5 <SEP> 140 <SEP> 2.5 <SEP> 56 <tb> <SEP> 6 <SEP> 750 <SEP> #1.5 <SEP> <SEP> 500 <SEP> <tb> 7 <SEP> 7 <SEP> 360 <SEP> 7 <SEP> - <SEP> 51 <tb> <SEP> 8 <SEP> 240 <SEP> 7.5 <SEP> 32 <tb> <SEP> 9 <SEP> 160 <SEP> < 1 <SEP> > 160 <tb> <SEP> 10 <SEP> 70 <SEP> 0.7 <SEP> 100 <tb> <SEP> 11 <SEP> 270 <SEP> <SEP> -1 <SEP> -270 <SEP> <tb> <SEP> 12 <SEP> 180 <SEP> #1 <SEP> -180 <tb> 13 <SEP> 120 <SEP> 0.3 <SEP> 400 <tb> <SEP> 14 <SEP> 1 <SEP> 170 <SEP> 1.2 <SEP> 142 <tb> <SEP> 15 <SEP> 160 <SEP> 1 <SEP> #160 <SEP> <tb> <SEP> 17 <SEP> > 400 <SEP> ¯3 <SEP> 2133 <SEP> <tb> <SEP> 19 <SEP> > 400 <SEP> < 1 <SEP> > 400 <tb> <SEP> 20 <SEP> 180 <SEP> < 1 <SEP> > 180 <tb> <SEP> 22 <SEP> > 400 <SEP> 10 <SEP> > 40 <tb> +) ED50 = Dosis, die eine Steigerung der Pankreassekretion (Flüssigkeitsvolumen; 30 min.-Fraktion) um maximal 50 % bewirkt. ++) LD50 [p.o.], zit. aus Herrmann et al. Arzneim.Forsch. 27 (1977) 467 In Tabelle III werden Untersuchungen zur antihepatotoxischen Wirkung (ED25;50) der erfindungsgemässen Verbindungen nach oraler Applikation an wachen Ratten und die letale Wirkung nach intraperitonealer Applikation an der Maus (LD50) sowie der therapeutische Quotient (TQ = LD50/ED25 bzw. LD50/ED50) wiedergegeben. Tabelle III Antihepatotoxizität, Toxizität und therapeutischer Quotient EMI42.1 <tb> <SEP> Toxizität <SEP> Antihepatotoxischer <SEP> TQ <tb> Verbindung <SEP> LD50[mg/kg] <SEP> Effekt <SEP> (Ratte <SEP> p.o.) <SEP> LD50 <SEP> LD50 <tb> <SEP> Maus <SEP> i.p. <SEP> ED25 <SEP> ED25 <tb> <SEP> 1 <SEP> 1070++) <SEP> 200 <SEP> > 300 <SEP> 5.4 <SEP> < 3.6 <tb> <SEP> 5 <SEP> 140 <SEP> - <SEP> 5 <SEP> 40 <SEP> #28 <SEP> <SEP> 35 <SEP> <tb> <SEP> 6 <SEP> 750 <SEP> < 10 <SEP> 50 <SEP> > 75 <SEP> 15 <tb> <SEP> 7 <SEP> 360 <SEP> 17 <SEP> > 30 <SEP> 21.2 <SEP> < =12 <SEP> <tb> <SEP> 8 <SEP> 240 <SEP> 10 <SEP> 26 <SEP> 24 <SEP> 9.2 <tb> <SEP> 11 <SEP> 270 <SEP> #30 <SEP> <SEP> #9 <tb> <SEP> 12 <SEP> 180 <SEP> ¯15 <SEP> ¯12 <tb> <SEP> 13 <SEP> 120 <SEP> 7 <SEP> 16 <SEP> 17.1 <SEP> 7.5 <tb> <SEP> 15 <SEP> 160 <SEP> ¯7 <SEP> <SEP> ¯22.9 <tb> <SEP> 16 <SEP> > 400 <SEP> < 10 <SEP> > 40 <tb> <SEP> 20 <SEP> 180 <SEP> 10 <SEP> 18 <tb> +) ED25 bzw. ED50 = Dosis, die für CCl4-lebergeschädigte Ratten die Hexobarbital-Narkose um 25 bzw. 50 % verkürzt. ++) LD50 [p.o.], zit. aus Herrmann et al. Arzneim.Forsch. 27 (1977) 467 In Tabelle IV ist der Einfluss auf die Gallesekretion (Cholerese) von narkotisierten Ratten nach intraduodenaler Applikation (ED50) und die letale Wirkung an der Maus (LD50) nach intraperitonealer Applikation von Vertretern der erfindungsgemässen Verbindungen sowie der therapeutische Quotient (TQ = LD50/ED50) wiedergegeben. Tabelle IV Gallesekretion, Toxizität und therapeutischer Quotient EMI43.1 <tb> <SEP> Toxizität <SEP> Gallesereaktion <SEP> TQ <tb> erbindung <SEP> LD50 <SEP> [mg/kg] <SEP> ED50+++) <SEP> [mg/kg] <SEP> LD50/ED50 <tb> <SEP> (Maus <SEP> i.p. <SEP> ) <SEP> (Ratte <SEP> i.d. <SEP> ) <tb> <SEP> 1 <SEP> 1070 <SEP> ++) <SEP> 40 <SEP> 26.8 <tb> <SEP> 7 <SEP> 360 <SEP> 10 <SEP> 36 <tb> +++) ED50 = Dosis, die eine Steigerung der Gallesekretion (Flüssigkeitsvolumen; 30-min-Fraktion) um maxi mal 50 % bewirkt. ++) LD50 [p.o.], zit. aus Herrmann et al. Arzneim.Forsch. 27, (1977) 467 In Tabelle Y werden die Ergebnisse der Untersuchung des Einflusses. von Vertretern der erfindungsgemässen Verbindungen auf die Glucosebildung aus Lactat und Pyruvat an der isoliert perfundierten Leber nüchterner Ratten, wobei die Hemmung der Glucosebildung bei einer Substanzkonzentration von 0,2 mmol/l im Perfusat und die ED50 - ermittelt aus 4 Konzentrationen im Bereich von 0,02 - 1,00 mmol/l - dargestellt sind, und die letale Wirkung an der Maus (LD50) nach intraperitonealer Applikation wiedergegeben. Tabelle V Hemmung der Glucosebildung aus Lactat und Pyruvat in der isoliert perfundierten Rattenleber und Toxizität an der Maus EMI44.1 <tb> lfd. <SEP> Nr. <SEP> Glucosebildung <SEP> ED <SEP> ED50**) <SEP> U) <SEP> (i.p.) <tb> <SEP> %-Veränderung <SEP> [mg/l] <SEP> [mg/kg] <tb> <SEP> 3 <SEP> -1 <SEP> > 1000 <SEP> 213***) <tb> <SEP> 4 <SEP> -3 <SEP> > 1000 <SEP> 150****) <tb> <SEP> -5 <SEP> -48 <SEP> 8i <SEP> 140 <tb> <SEP> 14 <SEP> -86 <SEP> 31 <SEP> 170- <SEP> <tb> <SEP> 15 <SEP> -82 <SEP> 24 <SEP> 160 <tb> <SEP> 17 <SEP> -33 <SEP> 97 <SEP> > 400 <SEP> <tb> *) Substanzkonzentration 0.2 mmol/l im Perfusat **) Dosis, die eine Hemmung der Glucosebildung um 50 % bewirkt ***) zitiert aus Söling, H.D., Creutzfeldt, W., Int. Biguanid Symp., Aachen 1960, Stuttgart, Thieme Verlag ****) zitiert nach Bertarelli, P., Boll.chim.farm. 97 (1958) 396. Die erfindungsgemässen Verbindungen zeichnen sich gegenüber den Vergleichsverbindungen 3 und 4 durch eine wesentlich stärkere Hemmung der Glucosebildung aus Lactat und Pyruvat aus. Während 3 und 4 bei den verwendeten Konzentrationen nahezu keine Hemmung bewirken, lassen sich mit den erfindungsgemässen Verbindungen Hemmeffekte bis zu 86 , erzielen. Die Ermittlung der pharmakologischen Eigenschaften erfolgte nach folgenden Methoden: Einfluss auf die Pankreas- und Galle sekretion der narkotisierten Ratte Versuchsdurchführung: Männliche Sprague-Dawley-Ratten (250-300 g görpergewicht) werden mit 1,2 g/kg Urethan i.m. narkotisiert. Dann wird die Bauchhöhle medial geöffnet, der Ductus choledochus kurz oberhalb seiner Mündung in das Duodenum sowie nahe der Leberpforte ligiert, beide Gangabschnitte werden leberwärts katheterisiert. Da bei der Ratte alle Pankreaskanäie in den mittleren Abschnitt des Ductus choledochus münden, lassen sich auf diese Weise aus dem distalen (ligierten) Gangabschnitt das Pankreassekret und aus dem proximalen Teil des Ductus choledochus die Galle getrennt ableiten. Die sezernierten Mengen an Pankreas- und Gallensaft werden in 30 min. Abständen während 2 Stunden vor bis 3 Stunden nach der intraduodenalen Verabreichung der zu prüfenden Verbindungen (verabreichtes Flüsgigkeitsvolumen 5 ml/kg) gemessen. Die Körpertemperatur der Tiere wird mittels Heizkissen und Bestrahlung auf 36 - 380C gehalten; die Temperaturkontrolle erfolgt rectal. Auswertung: Die Flüssigkeitsvolumina der 30-min.-Fraktionen nach der Substanzgabe werden jeweils auf die vor der Substanzapplikation ausgeschiedene Galle- bzw. Pankreassaftmenge (= 100 %, Mittelwert aus den beiden letzten Messungen) bezogen. Die maximale prozentuale Steigerung der Pankreas- bzw. Gallesekretion wird in Abhängigkeit von der. Dosis dargestellt und daraus die ED50 durch Interpolation ermittelt. Prüfung auf antihepatotoxische Wirkung Einfluss auf die Hexobarbitalschlafdauer der Ratte nach CCl,1- Leberschädigung Versuchsdurchführung: In Anlehnung an VOGEL et al. CArzneim.-Forschs 25(1975)82] wird bei nüchternen weiblichen Sprague-Dawley-Ratten (190 + 10 S Körpergewicht, 10 Tiere/Dosis pro Versuchsansatz) durch orale Verabreichung von Tetrachlorkohlenstoff (0,15 ml/kg CCl4 in 2,5 ml/kg Olivenöl) ein Leberzellenschaden erzeugt, dessen Ausmass an der Verlängerung der Hexobarbitalnatrium- Schlafdauer (50 mg/ml/kg i.v.; Schwanzvene, Injektionsdauer 45 - 60 sec) 47 Stunden nach der CC14-Gabe bestimmt wird. Die zu prüfenden Verbindungen werden eine Stunde vor der CCl4-Gabe oral in einem Flüssigkeitsvolumen von 10 ml/kg verabreicht. Auswertung: Der antihepatotoxische Effekt der zu prüfenden Verbindungen (Natrium-Salze in wässriger Lösung) wird an der prozentualen Verkürzung der durch die CCl4-Leberzellschädigung bedingten Schlafdauerverlängerung bei den behandelten Gruppen gegen über der Schlafdauerverlängerung der CCl4-Kontrollgruppe (= 100 5') gemessen. Die ED25 bzw. 50 wurde durch Interpola- tion aus der Dosis-Wirkungskurve ermittelt. Prüfung der antiulcerogenen Wirkung Die Ulcusprovokation erfolgt bei 24 h nüchtern gehaltenen Ratten (weiblich, 180 - 200 g) durch Pylorusligatur (unter Ethernarkose) und orale Applikation vor. 100 mg/10 ml/kg Acetylsalicylsäure. Die Substanzsabe erfolgt intraduodenal (2,5 ml/kg) unmittelbar nach der Pylorusligatur. Der Wund- verschluss wurde mittels Michelklemmern vorgenommen. 4 h danach erfolgt die Tötung der Tiere im Etherrausch durch Atlas-Dislokation und die Resektion des Magens. Der längs eröffnete Magen wird auf einer Korkplatte fixiert, mit einem Stereomikroskop werden bei 10-facher Vergrösserung Anzahl und Grösse (= Durchmesser) vorhandener Ulcera ermittelt. Das Produkt aus Schweregrad (gemäss nachfolgender Punkteskala) und Anzahl der Ulcera dient als individueller Ulcusindex. Punkteskala: keine Ulcera o 0,1 - 1,4 mm 1 1,5 - 2,4 mm 2 2,5 - 3,4 mm 3 3,5 - 4,4 mm 4 4,5 - 5,4 mm 5 > 5,5.mm 6 Als Mass für den antiulcerogenen Effekt dient die Minderung des mittleren Ulcus-Index jeder behandelten Gruppe gegen über dem der Kontrollgruppe (= 100 X). Bestimmung der Hemmung der Glucosebildung an der isoliert perfundierten Rattenleber Zur Verwendung kommen jungemännliche Sprague-Dawley-Ratten (160 - 200 g). Die Haltung der Tiere erfolgt in Kafigen bis zu 5 Tieren in einem temperierten Raum (230C) mit festem Tag/Nacht-Rhythmus (12/12 h). Den Tieren wird 20 - 22 Stunden vor der Operation das Futter entzogen. Wasseraufnahme erfolgt ad libitum. Operation und Perfusion der Leber erfolgen nach der Technik von R. Scholz et al. EEur.J.Biochem. 38(1973)64-72]. Als Perfusionsflüssigkeit wird Krebs-Henseleit-Bicarbonat Puffer (pH 7,4), der mit einer Sauerstoff/Kohlendioxid- Mischung (95/5) gesättigt ist und 1,6 mmol/l L-Lactate und 0,2mnol/l Pyruvat enthält, verwandt. Die Perfusionsflüssigkeit wird in die Leber über eine in die Pfortader eingeführte Kanüle gepumpt. Die austretende Perfusionsflüssigkeit wird über eine in die Vena tava eingeführte Kanüle gesammelt. Die Leber wird ca. 2 Stunden perfundiert. Die Testverbindungen werden von der 32. bis 80. Minute der Perfusion in ansteigenden Konzentrationen (0.02-1.00 mmol/l) je 16 min. infundiert. Proben der Austrittsperfusionsflüssigkeit norden in Einminutenintervallen gesammelt und auf Glucose, Lactat und Pyruvat nach enzymatischen Standardmethoden analysiert. Die in Tabelle V angegebenen Prozentwerte beziehen sich auf den vor und nach Zugabe der Verbindungen vorliegenden Zustand, lebei die allein durch Lactat und Pyruvat bedingten Veränderungen gleich 100 % gesetzt Werden. Bestimmung der Toxizität Die Toxizitätsuntersuchungen werden an weiblichen N > IRI- Mäusen (Körpergewicht 22 - 26 g) durchgeführt. Die Tiere (5 Tiere pro Dosis) erhalten Futter und Wasser ad libitum. Verschiedene Dosierungen der Substanzen werden intraperitoneal verabreicht. Die.Beobachtungsdauer beträgt 14 Tage. Die DL50, d.h. die Dosis, bei der 50 % der Tiere sterben, wird aus der Dosiswirkungskurve graphisch ermittelt.

Claims: Patentansprüche 1. Acyl(bicyclisches aryl)aminoalkansäuren der allgemeinen Formel I EMI49.1 worin R1 einen aliphatischen oder alicyclischen Sohlenwasser- stoffrest oder eine gebenenfalls substituierte Phe nylgruppe, A einen gegebenenfalls substituierten und/oder hydrier ten bicyclischen Arylrest mit 8 bis 12 Kohlenstoff atomen, n 3, 4 oder 5 bedeuten, und ihre Salze mit anorganischen oder organischen Basen. 2. Acyl(bicyclisches aryl)aminoalkansäuren der allgemeinen Formel I* EMI49.2 worin R1* einen aliphatischen Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, einen alicyclischen Sohlenwas- serstoffrest mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen oder einen Phenylrest EMI49.3 A* einen durch R5*, R6* substituierten Indenyl-, Inda nyl-, Naphthyl-, Dihydronaphthyl- oder Tetrahydro naphthylrest, n* 3, 4 oder 5 bedeuten, R2*, R' und R4* gleich oder verschieden sind und ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Alkylgruppe mit l bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Alkanoylozygruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Nitrogruppe, eine Hydroxygruppe oder eine Trifluormethylgruppe bedeu ten, R5 und R6 gleich oder verschieden sind und ein Wasser stoffatom, ein Halogenatom, eine Methylgruppe, eine Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Nitro gruppe oder eine Trifluormethylgruppe darstellen, und ihre Salze mit anorganischen oder organischen Basen. 3. Verbindungen nach Anspruch 2, in denen A* einen durch R5* und R6* substituierten 5-Indanyl-, 1-Naphthyl- oder 1,2,3,4-Tetrahydronaphthyl-(1)-rest darstellt. 4. Acyl(bicyclisches aryl)aminoalkansäuren der allgemeinen Formel I** EMI50.1 worin R1** einen aliphatischen Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder einen durch R2**1 R3 R3 und substituierten Phenylrest, A** eine Gruppe der Formel EMI50.2 n** 3, 4 oder 5 bedeuten1 R2* * R3** und 4** * 1 , R' und R gleich oder verschieden sind und ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Methylgruppe, eine Methoxygruppe, eine Nitrogruppe, eine Hydroxy gruppe oder eine Trifluormethylgruppe darstellen, R5 und R6** gleich oder verschieden sind und ein Was stoffatom, ein Chloratom, eine Ethoxygruppe, eine Methoxygruppe oder eine Nitrogruppe darstellen, und ihre Salze mit anorganischen oder organischen Basen. 5. Acyl(bicyclisches aryl)aminoalkansäuren der allgemeinen Formel I*** EMI51.1 worin R1*** einen aliphatischen Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder einen durch Rê***, R ***, R4*** substituierten Phenylrest, A*** eine Gruppe der Formel EMI51.2 n*** 3, 4 oder 5 bedeuten, Rê***, R *** und R4*** gleich oder verschieden sind und ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Methyl gruppe, eine Methoxygruppe, eine Nitrogruppe, eine Hydroxygruppe oder eine Trifluormethylgruppe dar stellen, R5*** und R6*** gleich oder verschieden sind und ein Was serstoffatom, ein Chloratom, eine Methoxygruppe oder eine Nitrogruppe darstellen, und ihre Salze mit anorganischen oder organischen Basen. 6. Acyl(bicyclisches aryl)aminoalkansäuren der allgemeinen Formel I**** EMI51.3 worin R1**** einen aliphatischen Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder einen durch Rê****, R ****, R4**** substituierten Phenylrest, A**** eine Gruppe der Formel EMI51.4 n**** 3, 4 oder 5 bedeuten, Rê****, R **** und R4**** gleich oder verschieden sind und ein Wasser stoffatom, ein Halogenatom, eine Methylgruppe, eine Methoxy gruppe, eine Nitrogruppe, eine Hydroxygruppe oder eine Trifluor methylgruppe darstellen, R5**** und R6* gleich oder verschieden sind und ein Wasserstoffatom, ein Chloratom, eine Methoxygruppe oder eine Nitrogruppe dar stellen, und ihre Salze mit anorganischen oder organischen Basen. 7. Verbindungen nach Anspruch 4 oder 5 oder 6, in denen R1**, R1*** bzw. R1*** eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder einen substi tuierten Phenylrest; R2 , R2*** bzw. R2**** ein Wasserstoffatom; R3*** bzw. R3 ein Wasserstoffatom, ein Chloratom, eine Methoxygruppe, eine Hydroxygruppe oder eine Trifluormethylgruppe; R4**, R4*** bzw. ein Wasserstoffatom oder ein Chloratom; R5**, R5*** bzw. R5**** ein Wasserstoffatom oder eine Methoxygruppe und R6 , R6*** bzw. R6**** ein Wasserstoffatom darstellen und n**, n*** bzw. n**** die oben ange gebene Bedeutung haben, und ihre pharmakologisch verträglichen Salze mit anorganischen oder organischen Basen. 8. Verbindungen nach Anspruch 4 oder 5 oder 6, in denen R1**, R1*** bzw. R1**** eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder einen substi tuierten Phenylrest; R2 , R2*** bzw. R2**** ein Wasserstoffatom; R3*** bzw. R3**** ein Chloratom oder eine Hydroxygruppe; R4**, R4*** bzw. R4**** ein Wasserstoffatom oder ein Chloratom; R5**, R5*** bzw. RS ein Wasserstoffatom oder eine Methoxygruppe und R6 , R6 bzw. ein ein Wasserstoffatom darstellen und n**, n*** bzw. n**** die oben angegebene Bedeutung haben, und ihre pharmakologisch verträglichen Salze mit anorganischen oder organischen Basen. 9. Verbindungen nach Anspruch 4 oder 5, in denen R1** bzw. R*** eine Alkyl gruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder einen substituierten Phenylrest; R2** bzw. R2*** ein Wasserstoffatom; R3** bzw. R3*** ein Chloratom oder eine Hydroxygruppe; R4** bzw. R4*** ein Wasserstoffatom; R5** bzw. R5*** ein Wasserstoffatom oder eine Methoxygruppe und R6** bzw. R6*** ein Wasserstoffatom darstellen und n** bzw. n*** 3 oder 4 bedeuten, und ihre pharmakologisch verträglichen Salze mit anorganischen oder organischen Basen. 10. Arzneimittel enthaltend eine oder mehrere Verbindungen gemäss Anspruch 1 bis 9. 11. Verfahren zur Herstellung der Acyl(bicyclisches aryl)aminoalkansäuren der allgemeinen Formel I EMI53.1 worin R1 einen aliphatischen oder alicyclischen Kohlenwasserstoffrest oder eine gegebenenfalls substituierte Phenylgruppe, A einen gegebenenfalls substituierten und/oder hydrierten bi cyclischen Arylrest mit 8 bis 12 Kohlenstoffatomen, n 3, 4 oder 5 bedeuten, sowie ihrer Salze mit anorganischen oder organischen Basen, dadurch gekennzeichnet, dass man a) eine (bicyclisches Aryl)aminoalkansäure der allgemeinen Formel II A - NH - CnH2n - COOH (II), worin A und n die vorstehend angegebene Bedeutung haben, gegebenen falls unter Schutz der Carboxylgruppe, mit einem Acylderivat der allgemeinen Formel III R1 - CO - R7 (III), worin R7 eine Fluchtgruppe oder eine R1-CO-O-Gruppe darstellt und R1 die oben angegebene Bedeutung hat, acyliert und gewünschten falls anschliessend in die Salze überführt oder b) eine (bicyclisches Aryl)aminoalkensäure der allgemeinen Formel IV EMI53.2 worin R1, A und n die vorstehend angegebene Bedeutung haben, gegebenenfalls unter Schutz der Carboxylgruppe, hydriert und gewünschtenfalls anschliessend in die Salze Uberführt oder c) ein funktionelles Acyl(bicyclisches aryl)aminoalkansäurederivat der allgemeinen Formel V EMI54.1 worin R1, A und n die oben angegebene Bedeutung haben und G ein funktionelles Derivat einer Carboxylgruppe bedeutet, solvolysiert und gewünschtenfalls anschliessend in die Salze überführt. 12. Verfahren zur Herstellung der Acyl(bicyclisches aryl)aminoalkan- säuren der allgemeinen Formel I* EMI54.2 worin R1* einen aliphatischen Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, einen alicyclischen Kohlenwasserstoff rest mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen oder einen Phenylrest EMI54.3 einen durch R5*, R6* substituierten Indenyl-, Indanyl-, Naphthyl-, Dihydrophthyl-oder Tetrahydronaphthylrest, n* 3, 4 oder 5 bedeuten, R2*, R3* und R4* gleich oderf verschieden sind und ein Wasserstoff atom, ein Halogenatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlen stoffatomen, eine Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Alkanoyloxygruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Nitrogruppe, eine Hydroxygruppe'oder eine Trifluormethylgruppe bedeuten, R5* und R6* gleich oder verschieden sind und ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Methylgruppe, eine Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Nitrogruppe oder eine Trifluormethyl gruppe darstellen, sowie ihrer Salze mit anorganischen oder organischen Basen, dadurch gekennzeichnet, dass man a) eine (bicyclisches Aryl)aminoalkansäure der allgemeinen Formel II* A* - NH - Cn*H2n* - COOH (in*), worin A* und n* die vorstehend angegebene Bedeutung haben, ge gebenenfalls unter Schutz der Carboxylgruppe, mit einem Acyl derivat der allgemeinen Formel III* R1* ¯ CO - R7* (III*), worin R7 eine Fluchtgruppe oder eine R1*-CO-O-Gruppe darstellt und R1* die oben angegebene Bedeutung hat, acyliert und ge wünschtenfalls anschliessend in die Salze überführt oder b) eine (bicyclisches Aryl)aminoalkensäure der allgemeinen Formel IV* EMI55.1 worin R1*, A* und n* die vorstehend angegebene Bedeutung haben, gegebenenfalls unter Schutz der Carboxylgruppe, hydriert und ge wünschtenfalls anschliessend in die Salze überführt oder c) ein funktionelles Acyl(bicyclisches Aryl)aminoalkansäurederivat der allgemeinen Formel V* EMI55.2 worin R1, A*und n*die oben angegebene Bedeutung haben und G*ein funktionelles Derivat einer Carboxylgruppe bedeutet, solvolysiert und gewünschtenfalls anschliessend in die Salze überführt. 13. Verfahren zur Herstellung der Acyl(blcyclisches Aryl)aminoalkansäuren der allgemeinen Formel I EMI56.1 worin R1** einen aliphatischen Kohlenwasserstoffrest mit ,1.,bis 5 Kohlen stoffatomen oder einen durch R2**, R3** und R4** substitulerten Phenylrest, A** eine Gruppe der Formel EMI56.2 n 3, 4 oder 5 bedeuten, R2**, R3** und R4** gleich oder verschieden sind und ein Wasserstoff atom, ein Halogenatom, eine Methylgruppe, eine Methoxygruppe, eine Nitrogruppe, eine Hydroxygruppe oder eine Trlfluormethyl- gruppe darstellen, R5** und R6** gleich oder verschieden sind und ein Wasserstoffatom, ein Chloratom, eine Ethoxygruppe, eine Methoxygruppe oder eine Nitrogruppe darstellen, sowie ihrer Salze mit anorganischen oder organischen Basen, dadurch gekennzeichnet, dass man a) eine (bicyclisches Aryl)aminoalkansäure der allgemeinen Formel II** A** - NH - Cn**H2n** - COOH (II**), worin A** und n** die vorstehend angegebene Bedeutung haben, ge gebenenfalls unter Schutz der Carboxylgruppe, mit einem Acylderivat der allgemeinen Formel III** - - CO - R7 (III**), worin R7 eine Fluchtgruppe oder eine R1** -CO-O-Gruppe darstellt und R1** die oben angegebene Bedeutung hat, acyliert und ge wünschtenfalls anschliessend in die Salze überführt oder b) eine (bicyclisches Aryl)aminoalkensäure der allgemeinen Formel IV** EMI57.1 worin R1**, A** und n** die vorstehend angegebene Bedeutung haben, gegebenenfalls unter Schutz der Carboxylgruppe, hydriert und ge wünschtenfalls anschliessend in die Salze überführt oder c) ein funktionelles Acyl(bicyclisches Aryl)aminoalkansäurederivat der allgemeinen Formel V** EMI57.2 worin R1**, A** und n** die obenf angegebene Bedeutungf haben und G** ein funktionelles Derivat einer Carboxylgruppe bedeutet, solvo lysiert und gewünschtenfalls anschliessend in die Salze überführt. 14. Verfahren zur Herstellung der Acyl(bicyclisches Aryl)aminoalkansäuren der allgemeinen Formel I*** EMI57.3 worin einen aliphatischen Kohlenwasserstoffrest mitl bis 5 Kohlen stoffatomen oder einen durch R2***, R3***, R4*** substituierten Phenylrest, A* eine Gruppe der Forme EMI58.1 n*** 3, 4 oder 5 bedeuten, R2***, R3*** und R4*** gleich oder verschieden sind und ein Wasser stoffatom, ein Halogenatom, eine Methylgruppe, eine Methoxy gruppe, eine Nitrogruppe, eine Hydroxygruppe oder eine Tri fluormethylgruppe darstellen, R5*** und R6*** gleich oder verschieden sind und ein Wasserstoffatom, ein Chloratom, eine Methoxygruppe oder eine Nitrogruppe dar stellen, sowie ihrer Salze mit anorganischen oder organischen Basen, dadurch gekennzeichnet, dass man a) eine (bicyclisches Aryl)aminoalkansäure der allgemeinen Formel II*** - - NH - Cn***H2n*** - COOH (II***), worin A*** und n*** die vorstehend angegebene Bedeutung haben, gegebenenfalls unter Schutz der Carboxylgruppe, mit einem Acylderivat der allgemeinen Formel III*** R1*** -CO-R7*** (III***), worin R7*** eine Fluchtgruppe oder eine R1*** -CO-O-Gruppe dar stellt und R1*** die oben angegebene Bedeutung hat, acyliert und gewUnschtenfalls anschliessend in die Salze überführt oder b) eine (bicyclisches Aryl)aminoalkensäure der.allgemeinen Formel IV*** EMI59.1 worin R1***, A*** und n*** die vorstehend angegebene Bedeutung haben, gegebenenfalls unter Schutz der Carboxylgruppe, hydriert und gewünschtenfalls anschliessend in die Salze überführt oder c) ein funktionelles Acyl(bicyclisches Aryl)aminoalkansäurederivat der allgemeinen Formel V*** EMI59.2 worin R1 , A*** und n*** die oben angegebene Bedeutung haben und G*** ein funktionelles Derivat einer Carboxylgruppe bedeutet, solvolysiert und gewünschtenfalls anschliessend in die Salze über führt. 15. Verfahren zur Herstellung der Acyl(bicycllsches Aryl)aminoalkansäuren der allgemeinen Formel I**** EMI59.3 worin einen aliphatischen Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 5 Kohlen stoffatomen oder einen durch R2****, R3****, R4**** substitu ierten Phenylrest, A**** eine Gruppe der Formel EMI59.4 n****3, 4..oder 5 bedeuten, R2****, R3 und R4**** gleich oder verschieden sind und ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Methylgruppe, eine Methoxygruppe, eine Nitrogruppe, eine Hydroxygruppe oder eine Trifluormethylgruppe darstellen, R5 und R6**** gleich oder verschieden sind und ein Wasser stoffatom, ein Chloratom, eine Methoxygruppe oder eine Nitrogruppe darstellen, sowie ihrer Salze mit anorganischen oder organischen Basen, dadurch gekennzeichnet, dass man a) eine (bicyclisches Aryl)aminoalkansäure der allgemeinen Formel II**** A**** - NH - Cn****H2n**** - COOH (II****), worin A**** und n**** die vorstehend angegebene Bedeutung haben, gegebenenfalls unter Schutz der Carboxylgruppe, mit einem Acylderivat der allgemeinen Formel III**** CO - R7**** (III****), worin R7**** eine Fluchtgruppe oder eine R1 **** -CO-O-Gruppe darstellt und R1 die oben angegebene Bedeutung hat, acyliert und gewünschtenfalls anschliessend in die Salze überführt oder b) eine (bicyclisches Aryl)aminoalkensäure der allgemeinen Formel EMI60.1 worin R1 R1****, A** und n**** die vorstehend angegebene Bedeu- tung haben, gegebenenfalls unter Schutz der Carboxylgruppe hydriert und gewünschtenfalls anschliessend in die Salze überführt oder c) ein funktionelles Acyl(bicyclisches Aryl )aminoal kansäurederivat der allgemeinen Formel V**** EMI61.1 worin R1 , A**** und n**** die oben angegebene Bedeutung haben und G**** ein funktionelles Derivat einer Carboxylgruppe bedeutet, solvolysiert und gewünschtenfalls anschliessend in die Salze überführt.

Inventors: KRASTINAT, WALTER, DR. DIPL.-ING., RIEDEL, RICHARD, DR., WOLF, HORST, DR. DIPL.-CHEM.
Applicants: BYK GULDEN LOMBERG CHEMISCHE FABRIK GMBH
Application year: 1979
Main classification: C07C103
IPC codes: C07C233, C07C231, A61K31, C07C67, A61P1, C07K5, A01N37