ALPHA-AMINOPHENYLACETIC ACID DERIVATIVES FOR USE IN THE TREATMENT OF INFLAMMATIONS AND NOVEL ALPHA-AMINOPHENYLACETIC ACID DERIVATIVES

Abstract: 1. Alpha-Aminophenylacetic acid derivatives of the general formula see diagramm : EP0011092,P18,F1 in which R**1 represents hydroxy or alkoxy with 1 to 4 carbon atoms, R**2 represents hydrogen, alkyl with 1 to 4 carbon atoms, trifluoromethyl or halogen, R**3 and R**4 are identical or different and in each case represent hydrogen, allyl or alkyl with up to 4 carbon atoms, the alkyl radicals being optionally substituted by amino, cyano or alkoxy with 1 to 2 carbon atoms or R**3 and R**4 together with the nitrogen atom form a 5-membered to 7-membered aliphatic ring, which can optionally be saturated or unsaturated and which can contain one oxygen atom, one sulphur atom, one SO grouping, one SO2 grouping or one N-R''' grouping, wherein R''' represents hydrogen, alkyl with 1 to 2 carbon atoms or methoxyethyl,or together with the nitrogen atom form a triacolyl radical. R**5 represents hydrogen or alkyl with 1 to 4 carbon atoms and R**6 represents hydrogen or alkyl with 1 to 2 carbon atoms, and pharmacologically acceptable salts thereof, for use in the treatment of inflammatory diseases.

Description: -Aminophenylessigsäurederivate Die vorliegende Erfindung betrifft neue 4-Aminophenyl- essigsäurederivate, ein Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung als Arzneimittel insbesondere als Antiphlogistika. Es ist bereits bekannt, dass Phenylessigsäurederivate pharmakologische Wirkungen besitzen. In den US-Patenten 3 692 819, 3 767 800, 3 766 260, 3 868 391, 3 936 467, 3 997 669; in dem britischen Patent 1 299 172 und in dem niederländischen Patent NE 68, 10359 werden Phenylessigsäurederivate beschrieben, die unter anderem entzündungshemmende und antipyretische Eigenschaften besitzen. Entsprechende Aminosäurederivate sind bisher nicht bekannt geworden. Die vorliegende Erfindung betrifft neue-Aminophenylessig säurederivate der allgemeinen Formel I EMI2.1 in welcher R1 für Hydroxy, Alkoxy, Aminosäureester (Peptidyl) oder den Rest EMI2.2 steht, wobei R' und R" gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff oder Alkyl stehen, R2 für Wasserstoff, Alkyl, Trifluormethyl, Halogen, Alk oxy, Hydroxyl, Cyano oder Alkylmercapto steht, R3 und R4 gleich oder verschieden sind und jeweils für Wasserstoff, Alkyl oder Alkenyl stehen, wobei die Al kylreste gegebenenfalls substituiert sind durch Hy droxyl, Mercapto, Amino, Cyano, Alkoxy, Alkylmercap to, Carboxyl oder Sulfo (-SO3H) oder R3 und R4 gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen 5- bis 7-gliedrigen Ring bilden, der als weiteres Hetero atom Sauerstoff, Schwefel, 2 Stickstoffatome (als Triazol), 3 Stickstoffatome (als Tetrazol), eine EMI2.3 oder eine EMI2.4 enthalten kann, wobei R"' ein oder zwei Sauerstoffatome oder Alkyl bedeutet und Rt Alkyl, Alkenyl oder Akoxyalkyl bedeutet, R5 für Wasserstoff, Alkyl oder Acyl steht und R6 für Wasserstoff, Alkyl, NC-CH2-, H3COOC-CH2-, H3C0-CH2- oder H3CS-CH2- steht. Die erfindungsgemässen Verbindungen können bezüglich des Chiralitätszentrums Cç in den beiden möglichen R(D)und S(L)-Konfigurationen und als racemische Gemische (DL) vorliegen. Es ist bekannt, dass Substanzen aus der Indolreihe starke antiphlogistische und antipyretische Eigenschaften besitzen. Diese bekannten Antiphlogistika besitzen jedoch den Nachteil, dass sie entweder unerwünschte Nebenwirkungen zeigen oder nur eine geringe therapeutische Aktivität besitzen und dann in grossen Mengen verabreicht werden müssen. Die erfindungsgemässen Verbindungen zeigen neben einer starken therapeutischen Aktivität nur sehr geringe Nebenwirkungen und stellen somit eine Bereicherung der Pharmazie dar. Es wurde gefunden, dass man die neuen < -Aminophenylessig- säurederivate der Formel I erhält, wenn man substituierte Benzaldehydderivate der formel II EMI3.1 in welcher R2, R3 und R4 die oben angegebene Bedeutung haben, mit Natriumcyanid und Ammoniumcarbonat zu Hydantoinderivaten der allgemeinen Formel III EMI4.1 umsetzt und diese dann zu den entsprechenden Aminosäuren der allgemeinen Formel I hydrolysiert und anschliessend diese Aminosäuren gegebenenfalls in an sich bekannter Weise an der Carboxylgruppe verestert oder amidiert und/oder an der Aminogruppe acyliert. Die Umsetzung der Hydantoinverbindungen der allgemeinen Formel III zu den i-Aminophenylessigsäureverbindungen der Formel 1 erfolgt in an sich bekannter Weise durch saure oder alkalische Hydrolyse. Die erfindungsgemässen Verbindungen existieren in stereoisomeren Formen. Sowohl die Antipoden als auch die Racematformen und die Diastereomerengemische sind Gegenstand der vorliegenden Erfindung. Die Racemate lassen sich ebenso wie die Diastereomeren in bekannter Weise in die stereoisomereinheitlichen Bestandteile trennen (vgl. E.L. Eliel, Stereochemistry of Carbon Compounds, Mc Graw Hill, 1962). Je nach Art der verwendeten Ausgangsstoffe kann die Synthese der erfindungsgemässen Verbindungen beispielhaft durch folgendes Formelschema wiedergegeben werden: EMI5.1 Die als Ausgangsstoffe einsetzbaren Aldehyde der allgemeinen Formel II sind bekannt oder können nach bekannten Methoden hergestellt werden, indem man z.B. entsprechende substituierte Anilinderivate nach Vi lsneier mit Phosphoroxichlorid und Dimethylformamid zu Aldehyden umsetzt (vgl. G.A. Olah et aL, Friedel-Crafts and Related Reactions, Vol. III, Part 2, 1153-1256). Ausserdem können die Verbindungen der Formel II erhalten werden, indem man entsprechende Aminobenzaldehyde in an sich bekannter Weise an der Aminfunktion variiert. Als Verdünnungsmittel kommen bei dem erfindungsgemässen Verfahren alle inerten organischen Lösungsmittel, Wasser und Gemische hiervon in Frage. Hierzu gehören vorzugsweise Alkohole wie Methanol, Methanol, Isopropanol, Äther wie Dioxan, Diäthyläther, Tetrahydrofuran, Glykolmonomethyläther oder Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid und Acetonitril. Die Reaktionstemperaturen können in einem grösseren Bereich variiert werden. Im allgemeinen arbeitet man zwischen 10 und 1200C, vorzugsweise im Bereich zwischen 25 und 1000C. Bei der Durchführung des erfindungsgemässen Verfahrens wird Natriumcyanid und Ammoniumcarbonat vorzugsweise im Uberschuss mit dem Aldehyd der Formel II umgesetzt. Besonders vorteilhaft ist es, diese Reaktanten in etwa 2-bis 5-fachem überschub einzusetzen. Von besonderem Interesse sind erfindungsgemässe Verbindungen der allgemeinen Formel I in welcher R1 für Hydroxy, Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Aminosäurereste oder für den Rest EMI6.1 steht, wobei R' und R gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoff atomen steht, R2 für Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Trifluormethyl, Halogen, insbesondere Fluor, Chlor oder Brom, Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Hy droxyl, Cyano oder Alkylmercapto mit 1 bis 4 Kohlen stoffatomen steht, R3 und R4 gleich und verschieden sind und jeweils für Wasserstoff, Alkyl oder Alkenyl mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen stehen, wobei die Alkylreste ge gebenenfalls substituiert sind durch Hydroxy, Mercap to, Amino, Cyano, Alkoxy oder Alkylmercapto mit je weils 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder R3 und R 4 gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen 5- bis 7-gliedrigen Ring bilden, der gesättigt oder ungesättigt sein kann und der ein Sauerstoffatom, ein Schwefelatom, eine So-Gruppierung, eine S02-Gruppierung, eine oder zwei Co-Gruppierungen, eine N-R"'-Gruppierung, wobei R"' für Wasserstoff, Alkyl oder Alkenyl mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen steht, oder 1, 2 oder 3 Stickstoffato me enthalten kann, R5 für Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Acyl steht, wobei in der Acylgruppe CO-R"" der Substituent R"" für Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Aralkyl, insbesondere Benzyl, oder für den Rest EMI7.1 steht und R6 für Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoff atomen steht, wobei die Alkylgruppe gegebenenfalls substituiert ist durch Cyano, Alkoxy, Alkylmercapto mit jeweils 1 bis 2 Kohlenstoffatomen oder durch Carboalkoxy mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen in der Alkoxygruppe, sowie ihre pharmazeutisch unbedenklichen Salze. Zusätzlich zu den unten aufgeführten Herstellungsbeispielen seien exemplarisch folgende erfindungsgemässe Verbindungen genannt: EMI7.2 DL-&alpha;-Amino-&alpha;-[4-(3,5-diketo-1,4-thiazanyl)phenyl]essig säure EMI8.1 DL-&alpha;-Amino-&alpha;-[4-(4-methyl-piperazin-3,5-dion-1-yl) phenyl]essigsäure EMI8.2 DL-&alpha;-Amino-&alpha;-[2-chloro-4-(piperazin-2-on-1-yl)phenyl] essigsäure EMI8.3 DL-&alpha;-Amino-&alpha;-[4-(1,4-thiazinyl)phenyl]essigsäure EMI8.4 DL- oC-Amino- O( - -(4-thiomorpholino-2-methyl-phenyl)essig- säure EMI9.1 DL-&alpha;-Amino-&alpha;-(4-thiomorpholino-2-methoxyphenyl)essig- säure EMI9.2 DL-&alpha;-Amino-&alpha; ;-(4-thiomorpholino-2-chlorphenyl)essig- säure EMI9.3 4-Thiomorpholino- i-methylphenylglycin EMI9.4 DL-&alpha;-Amino-&alpha;-[4-(1,2,3,4-tetrazol-1-yl)phenyl]essig- säure EMI10.1 DL-&alpha;-Amino-&alpha;-[4-(4-methoxy-2H-1,2,3-triazolyl-2) phenylJessigsäure EMI10.2 DL-&alpha;-Amino-&alpha;-[4-bis(ss-sulfoethyl)aminophenyl]essig- säure Die neuen Wirkstoffe können in bekannter Weise in die üblichen Formulierungen überführt werden, wie Tabletten, Kapseln, Dragees, Pillen, Granulate, Aerosole, Sirups, Emulsionen, Suspensionen und Lösungen, unter Verwendung inerter, nichttoxischer, pharmazeutisch geeigneter Trägerstoffe oder Lösungsmittel. Hierbei soll die therapeutisch wirksame Verbindung jeweils in einer Konzentration von etwa 0,1 bis 95 Gew.-%, insbesondere von 0,5 bis 90 Gew.-%, der Gesamtmischung vorhanden sein, d.h. in Mengen die ausreichend sind, um den angegebenen Dosierungsspielraum zu erreichen. Die Formulierungen werden beispielsweise hergestellt durch Verstrecken der Wirkstoffe mit Lösungsmitteln und/oder Trägerstoffen, gegebenenfalls unter Verwendung von Emulgiermitteln und/oder Dispergiermitteln, wobei z.B. im Fall der Benutzung von Wasser als Verdünnungsmittel ge gebenenfalls organische Lösungsmittel als Hilfslösungsmittel verwendet werden können. Als Hilfsstoffe seien beispielhaft aufgeführt: Wasser, nichttoxische organische Lösungsmittel, wie Paraffine (z.B. Erdölfraktionen), pflanzliche öle (z.B. Erdnuss-/Sesamöl), Alkohole (z.B. Athylalkohol, Glycerin), Glykole (z.B. Propylenglykol, Polyäthylenglykol), feste Trägerstoffe, wie z.B. natürliche Gesteinsmehle (z.B. Kaoline, Tonerden, Talkum, Kreide), synthetische Gesteinsmehle (z.B. hochdisperse Kieselsäure, Silikate), Zucker (z.B. Roh-, Milch- und Traubenzucker), Emulgiermittel, wie nichtionogene anionische Emulgatoren (z.B. Polyoxy äthylen-Fettsäure-Ester, Polyoxyäthylen-Fettalkohol Äther, Alkylsulfonate und Arylsulfonate), Dispergiermittel (z.B. Lignin, Sulfitablaugen, Methylcellulose, Stärke und Polyvinylpyrrolidon) und Gleitmittel (z.B. Magnesiumstearat, Talkum, Stearinsäure und Natriumlaurylsulfat). Die Applikation erfolgt in üblicher Weise oral oder parenteral, insbesondere perlingual, intravenös oder intramuskulär. Im Falle der oralen Anwendung können Tabletten selbstverständlich ausser den genannten Trägerstoffen auch Zusätze wie Natriumcitrat, Calciumcarbonat und Dicalciumphosphat zusammen mit verschiedenen Zuschlagstoffen wie Stärke, vorzugsweise Kartoffelstärke, Gelatine und dergleichen enthalten. Weiterhin können Gleitmittel wie Magnesiumstearat, Natriumlaurylsulfat und Talkum zum Tablettieren mitverwendet werden. Im Falle wässriger Suspension und/oder Elixieren, die für orale Anwendung gedacht sind, können die Wirkstoffe ausser mit den obengenannten Hilfsstoffen mit verschiedenen Geschmacksaufbesserern oder Farbstoffen versetzt werden. Für den Fall der parenteralen Anwendung können Lösungen der Wirkstoffe unter Verwendung geeigneter flüssiger Trägermaterialien eingesetzt werden. Im allgemeinen hat es sich als vorteilhaft erwiesen, bei intravenöser Applikation Mengen von etwa 0,001 bis 10 mg/kg, vorzugsweise etwa 0,05 bis 5 mg/kg Körpgergewicht pro Tag zur Erzielung wirksamer Ergebnisse zu verabreichen, und bei oraler Applikation beträgt die Dosierung etwa 0,01 bis 20 mg/kg, vorzugsweise 0,1 bis 5 mg/kg Körpgergewicht pro Tag. Trotzdem kann es gegebenenfalls erforderlich sein, von den genannten Mengen abzuweichen, und zwar in Abhängigkeit vom Körpergewicht des Versuchstieres bzw. der Art des Applikationsweges, aber auch aufgrund der Tierart und deren individuellem Verhalten gegenüber dem Medikament bzw. der Art von dessen Formulierung und dem Zeitpunkt bzw. Intervall, zu welchem die Verabreichung erfolgt. So kann es in einigen Fällen ausreichend sein, mit weniger als der vorgenannten Mindestmenge aus zur kommen, während in anderen Fällen die genannte obere Grenze überschritten werden muss. Im Falle der Applikation grösserer Mengen kann es empfehlenswert sein, diese in mehrere Einzelgaben Uber den Tag zu verteilen. Für die Applikation in der Humanmedizin ist der gleiche Dosierungsspielraum vorgesehen. Sinngemäss gelten hierbei auch die obigen Ausführungen. Herstellungsbeispiele Beispiel 1 EMI13.1 a) DL-&alpha;-Amino-&alpha;-[4-(tetrahydro-1,4-thiazinyl)phenyl]essig- säure oder DL- & Amino- &alpha;-(4-thiomorpholino-phenyl)essig- säure 105 g (0,378 Mol) 5-[4-(Tetrahydro-1,4-thiazinyl)- phenyl]-2,4-imidazolidindion werden in 720 ml 10 %iger Natronlauge unter Rühren 20 Stunden auf 100 C erhitzt. Man kühlt auf 0 C ab, säuert mit konzentrierter Salz säure auf pH 1 an und rührt noch 10 Minuten nach. An schliessend wird die Lösung mit 4 N NaOH bei Eiskth- lung auf einen pH-Wert von 5,0 eingestellt. Das hell- gelbe ausgefallene Material wird abgesaugt und grtnd- lich mit Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen bei 500C erhält man 90 g Rohprodukt, das zweimal in siedendem Äthanol verrieben, danach abgesaugt und mit Äther ge waschen wird. Ausbeute: 84,5 g (83 %). C12H16 N202 S ' H20 (270,3) Ber. C 53,32 H 6,71 N 10,37 S 11,88 Gef. C 54,4 H 6,2 N 10,7 S 12,1 1H-NMR (DCOOD, 60 MHz): i = 3,10-3,25 (m; 3-CH2, 5-CH2, Thiazin), 3,90-4,06 (m; 2-CH2, 6-CH2, Thiazin), 5,42 (s; %-CH), 7,74 ppm (s; 4 H, Phenyl). EMI14.1 b) 5-L3dTetrahydro-1,4-thiazinyl)phenyl7-2,4-imidazoli- dindion 102 g (0,47 Mol) 4-(Thiomorpholino)benzaldehyd, gelöst in 1200 ml Xthanol, werden zu einer Suspension von 34,8 g (0,71 Mol) Natriumcyanid und 184 g (1,91 Mol) Ammoniumcarbonat in 1;)0 ml Wasser in einem 4 1 Drei halskolben bei 600C getropft und 30 Stunden bei 600C gerührt. Aus der anfänglich klaren hellgrünen Lösung fällt über Nacht ein helles Material aus. Nach Ab destillieren des Xthanols im Vakuum wird die Restlö sung mit konzentrierter Salzsäure auf pH 2 angesäuert. Das suspendierte Material geht dabei in Lösung. Die klare Lösung wird 15 Minuten gerührt und bei 50C mit 4 N NaOH auf pH 7 eingestellt. Das ausgefallene Materi al wird abgesaugt und mit Wasser gewaschen. Das trocken gesaugte Produkt wird dann dreimal mit Äther verrieben, abgesaugt und bei 600C getrocknet. Rohausbeute: 185 g. Das Rohprodukt wird in 700 ml heissem Äthanol verrieben, heiss abgesaugt und mit Äthanol gewaschen. Ausbeute: 105 g (81 %). C13H15 N3 02 S (277,3) Ber. C 56,31 H 5,45 N 15,15 S 11,56 Gef. C 56,4 H 5,8 N 15,5 S 11,4 1H-NMR ([D6]DMSO, 60 MHz): 6 = 2,63-2,72 (d; 3-CH2, 5-CH2, Thiazin) , 3,49-3,60 (d; 2-CH2, 6-CH2, Thiazin) 5,03 (s; 5-H), 6,83-7,27 ppm (AA'BB'-System, 4H). Beispiel 2 EMI15.1 a) DL-&alpha;-Amino-&alpha;-[4-(1-oxo-thiomorpholin-4-yl)phenyl] essigsäure Eine Lösung von 2,7 g (0,01 Mol) DL-&alpha;-Amino-&alpha;-(4-thio- morpholinophenyl)essigsäure in 30 ml 1 J Salzsäure wird mit 11,3 ml (0,01 Mol) 3 %iger Wasserstoffperoxid Lösung versetzt und 90 Minuten bei Raumtemperatur auf bewahrt. Nach Abfiltrieren geringer ungelöster Anteile wird die Lösung auf eine Ionenaustauscher-Säule (Amber lite IR-120, H+-Form) gegeben. Nach dem Neutraiwaschen der Säule mit Wasser wird das Produkt mit 2 N Ammoniak lösung eluiert. Das Eluat wird stark eingeengt, mit Äthanol versetzt, der ausgefallene Niederschlag ab filtriert, mit Äther gewaschen und getrocknet. Aus- beute 1,4 g. Durch Konzentrieren der Mutterlauge und erneutes Fällen mit Äthanol kann man weitere 0,45 g Sulfoxid gewinnen. Ausbeute: 1,85 g (70 %). Schmelzpunkt: 204 C. C12H16 N2 03 5 (268,3) Ber. C 53,71 H 6,01 N 10,44 S 11,95 Gef. C 52,96 H 6,17 N 10,42 S 11,75 Beispiel 3 EMI16.1 a) DL- d-Amino- &alpha;-(4-thiomorpholinophenyl)essigsäure- S.S-dioxid 162 g (0.524 Mol) 5-(4-Thiomorpholinophenyl)-2,4-imidazolidin dion-S.S-dioxid werden in 1300 ml 10 %iger Natron lauge 40 Stunden bei 1000C gerührt. Nach Abkühlen auf 0 C wird die Lösung mit konzentrierter Salzsäure auf pH 2 angesäuert, danach auf pH 4,6 zurückgestellt und nach längerem Stehen von einem Niederschlag abgetrennt. Das Filtrat wird auf ungefähr 1 1 Volumen eingeengt und 1500 ml Äthanol hinzugefügt. Das ausgefallene Pro dukt wird abgesaugt und mit Äthanol gewaschen. Ausbeute: 167 g (112 %; enthält 24 % Natriumchlorid) C12Hl6 N2 4 S (284,3) Ber. C 38,5 H 4,3 N 7,5 S 8,57 Gef. C 37,6 H 4,3 N 7,3 S 7,9 Cl 14,6 1H-NMR ([D6]DMSO, 100 MHz): 6= 3,03-3,15 (m; 3-CH2, 5-CH2, Thiomorpholin-dioxid), 3,65-3,80 (m; 2-CH2, 6-CH2, Thiomorpholin-dioxid), 6,87-6,99 (BB'-System; 3-H, 5-H), 7,16-7,32 ppm (AA'-System, 2-H, 6-H). EMI17.1 b) 5-(4-Thiomorpholinophenyl)-2,4-imidazolidindion S ,S-dioxid Analog Beispiel 1 wird aus 87,7 g (0,367 Mol) 4-Thiomor pholino-benzaldehyd-S.S-dioxid, 26,8 g (0,546 Mol) Na triumcyanid und 143 g (1,49 Mol) Ammoniumcarbonat in 1100 ml Wasser und 1100 ml Äthanol das entsprechende Hydantoin hergestellt. Ausbeute: 87 g (77 %). C13H15 N3 04 S (309,3) Ber. C 50,48 H 4,89 N 13,58 S 10,37 Gef. C 49,4 H 5,0 N 13,9 S 10,0 ÚH-NMR ([D6]DMSO, 60 MHz): #= 2,95-3,30 (m; 3-CH3, 5-CH2, Thiomorpholin-dioxid),3,62-3,95 (m; 2-CH2, 6-CH2, Thiomorpholin-dioxid), 7,05 (d,j= 8,4 Hz, 3-H, 5-H), 7,3 ppm (d,j= 8,4 Hz, 2-H, 6-H). Beispiel 4 EMI17.2 a) DL-&alpha;-Amino-&alpha;-[2-chloro-4-(1-piperazinyl)phenyl]essig- säure Durch eine Suspension von 20 g Palladiummohr in 350 ml Methanol, in der das Natriumsalz von 19,5 g (0,0362 Mol) DL-&alpha;-Benzyloxycarbonylamino-&alpha;-{2-chlor-4-[4-(benzyl- oxycarbonyl)-1-piperazinyl]phenyl}essigsäure gelöst ist, lässt man 3,5 Stunden Wasserstoff strömen. Dann wird der Katalysator abgetrennt, mit Methanol gewaschen und das Filtrat im Vakuum bis zur Trockene eingeengt. Ausbeute: 9,6 g (86 %). C12H15 Cl N3 NaO2 H20 (309,7) Ber. C 46,54 H 5,54 N 13,56 Cl 11,45 Gef. C 46,9 H 5,6 N 11,7 Cl 11,5 1H-NMR (NaOD, 60 MHz): g= 2,67-3,18 (breites s; 8H, Piperazinyl), 4,32 (s; ot-CH), 7,03 (d; J= 8,4 Hz, 3-H, 5-H), 7,37 ppm (d;j= 8,4 Hz, 6-H). EMI18.1 b) DL-&alpha;-Benzyloxycarbonylamino-alpha;-{2-chloro-4-[4-(benzyl- oxycarbonyl)-1-piperzinyl]phenyl}essigsäure 45,0 g (0,167 Mol) DL-&alpha;-Amino-&alpha;-[2-chloro-4-(1-pipera- zinyl)phenyt7essigsäure werden in 200 ml Wasser gelöst und mit 2 N NaOH ein pH-Wert von 8,8-9,0 eingestellt. Die klare Lösung wird auf 0 bis 5 0C gekühlt und inner halb von 50 Minuten werden 61 ml (0,401 Mol) Chloramei sensäure-benzylester unter gleichzeitiger Zugabe von 1 N NaOH zugetropft. Nach kurzer Zeit bildet sich eine schmierige Suspension, die sich durch weitere Zugabe von 200 bis 300 ml 2 N NaOH in eine klare dunkelrot gefärbte Lösung verwandelt. Nunmehr tropft man den Rest an Chlorameisensäure-benzylester bei 50C ein und lässt über Nacht rühren. Die Reaktionslösung wird dann einmal mit 600 ml Äther extrahiert, die wässrige Phase, die eine ölige Schicht enthält, abgetrennt, mit konzentrierter Salzsäure bei Eiskühlung auf pH 2 angesäuert und mit Essigester ausgezogen. Nach Waschen mit Wasser, Trocknen mit Natriumsulfat und Einengen der organischen Phase erhält man 66,9 g (74 t) Benzyl oxycarbonylgeschützte Aminosäure. C28H28 Cl N3 06 (538,0) Ber. C 62,51 H 5,25 N 7,81 Cl 6,59 Gef. C 63,6 H 5,4 N 7,1 Cl 6,1 H-NMR tCDCl3, 60 MHz): #= 2,85-3,22 (breites s; 2-CH2, 6-CH2, Piperazinyl), 3,40-3,71(breites s; 3-CH2, 5-CH2, Piperazinyl), 4,6 (s; &alpha;-CH), 5,04 (s; Benzyl-CH2), 5,13 (s; Benzyl-CH2), 6,76-7,50 ppm (breites m; 13H, Phenyl). EMI19.1 c) DL-&alpha;-Amino-&alpha;-[2-chloro-4-(1-piperazinyl)phenyl] essigsäure 67,1 g (0,229 Mol) 5-L2-Chlor-4- (1-piperazinyl)'pheny- 2,4-imidazolidindion werden in 750 ml 48 %iger Bromwasserstoff lösung 48 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Die Lösung wird anschliessend im Vakuum bis zur Trockene eingeengt, der Rückstand in 150 ml Wasser gelöst und mit 2 N NaOH ein pH-Wert von 4,5 eingestellt. Die wässrige Phase wird mit ca. 4 1 Äthanol versetzt; dabei fällt die Aminosäure zum Teil in Form einer Paste an. Ausbeute: 38,1 g (62 t). Aus dem Filtrat werden noch 95,7 g Substanz isoliert. 1H-NMR (NaOD, 60 MHz):6= 2,94 (breites s; 8H, Piperazinyl), 4,66 (s; -CH), 6,97 (dt J= 8,4 Hz, 3-H, 5-H), 7,33 ppm (d; J= 8,4 Hz, 6-H). EMI20.1 d) 5-L7-Chlor-4-(1-piperazinyl)phenyt7-2,4-imidazolidin- dion Das Hydantoin wird analog Beispiel 1 aus 99,6 g (0,384 Mol) 2-Chlor-4-(1-piperazinyl)benzaldehyd hydrochlorid, 28,2 g (0,576 Mol) Natriumcyanid und 312 g (3,26 Mol) Ammoniumcarbonat in 600 ml Wasser und 500 ml Äthanol hergestellt. Ausbeuten: 1. Fraktion 33,7 g (30 %) 2. Fraktion 34,4 g (31 %) C13H14 Cl N4 02 (293,7) Ber. C 53,16 H 4,81 N 19,06 Cl 12,07 Gef. C 52,5 H 5,4 N 16,6 Cl 14, ÚH-NMR ([D6]DMSO; 60 MHz): # = 2,84-3,50 (breites M; 8H, Piperazinyl), 5,21 (s; 5-K), 6,93-7,41 ppm (m; 3H, Phenyl). Der 2-Chlor-4-(1-piperazinyl)benzaldehyd wird nach Vorschriften von D. Rosi et al., J.Med.Chem. 10, 877 880 (1967) hergestellt. Beispiel 5 EMI21.1 a) DL-&alpha;-Amino-&alpha;-(4-pyrrolidino-phenyl)essigsäure Aus 63,5 g (0,259 Mol) 5-(4-Pyrrolidino-phenyl)-2,4- imidazolidindion gewinnt man analog Beispiel 1 das neue Phenylglycinderivat. Ausbeute: 22,3 g (37 %) C12H16 N2 02 (220,3) Ber. C 65,43 H 7,32 N 12r71 Gef. C 64,8 H 7,2 N 12,8 ÚH-NMR (NaOD/D2O): # = 1,75-2,08 (m; 3-CH2, 4-CH2, Pyrrolidin), 3,0-3,34 (m; 2-CH2, 5-CH2, Pyrrolidin) 4,32 (s; &alpha;-CH), 6,74 (d; J = 8,3 Hz, 3-H, 5-H); 7,36 ppm (d; J = 8,3 Hz, 2-H, 6-H). EMI22.1 b) 5-(4-Pyrrolidino-phenyl)-2,4-imidazolidindion Das Hydantoin wird analog Beispiel 1 aus 130,4 g (0,745 Mol) p-Pyrrolidinobenzaldehyd, 55 g (1,12 Mol) Natrium cyanid und 287 g (2,99 Mol) Ammoniumcarbonat herge stellt. Ausbeute: 127,4 g (74 t) C13H15 N3 02 (245,3) Ber. C 63,65 H 6,16 N 17,13 Gef. C 62,8 H 6,2 N 16,7 1H-NMR (Lb6SDMSO, 60 MHz): # = 1,79-2,09 (m; 3-CH2, 4-CH2, Pyrrolidino), 3,07-3,36 (m; 2-CH2, 5-CH2, Pyrrolidino), 4,99 (s; 5-H), 6,53 (d; J = 8,3 Hz, 3-H, 5-H), 7,10 ppm (d; J = 8,3 Hz, 2-H, 6-H). N-Phenylpyrrolidin und p-Pyrrolidinobenzaldehyd werden nach Vorschriften aus Brevet d'Invention N 616 609 (18.4.1962) der Wellcome Foundation Lmt. hergestellt. Beispiel 6 EMI22.2 a) DL- & Amino- &alpha;-(4-piperidino-phenyl)essigsäure Aus 76,5 g (0,295 Mol) 5-(4-Piperidino-phenyl)-2,4 imidazolidindion gewinnt man analog Beispiel 1 das neue p-Piperidinophenylglycin. Ausbeute: 51 g (64 %) C13Hrg N2 2 ' 2H20 (270,3) Ber. C 57,77 H 8,20 N 10,37 Gef. C 56,8 H 6,8 N 10,3 1H-NMR (DCOOD, 60 MHz): #= 1,65-2,34 (m; 3-CH2, 4- CH2, 5-CH2, Piperidino), 3,61-3,92 (m; 2-CH2, 6-CH2, Piperidino), 5,49 (s; L-CH), 7,86 ppm (s; 4H, Phenyl). EMI23.1 b) 5-(4-Piperidino-phenyl)-2,4-imidazolidion Das Hydantoin wird analog Beispiel 1 aus 80 g (0,423 Mol) p-Piperidinobenzaldehyd, 31 g (0,633 Mol) Natrium cyanid und 164 g (1,71 Mol) Ammoniumcarbonat herge stellt. Ausbeute: 78 g (72 %) C14H17 N3 02 (259,3) Ber. C 64,85 H 6,61 N 16,20 Gef. C 64,5 H 6,6 N 16,2 H-NMR(zD ] DMSO, 60 MHz): 6= 1,60 (breites s; 3-CH2, 4-CH2, 5-CH2, Piperidino), 3,02-3,31 (m; 2-CH2, 6-CH2, Piperi dino), 5,05 (s; 5-H) 6,86 (d; J = 8,3 Hz, 3-H, 5-H), 7,34 ppm (d; J = 8,3 Hz, 2-H, 6-H). Die Darstellung des N-Phenylpiperidins ist von H.D. Nitzschke und H. Budka, Chem. Ber. 88, 264-268 (1955) beschrieben. Beispiel 7 EMI24.1 a) DL-&alpha;-Amino-&alpha;-(4-hexamethylenimino-phenyl)essigsäure Aus 55 g (0,202 Mol) 5-(4-Hexamethylenimino-phenyl)-2,4 imidazolidindion gewinnt man analog Beispiel 1 das neue Phenylglycinderivat. Ausbeute: 31,5 g (59 t) C14H20 N2 2 H20 (266,3) Ber. C 63,15 H 8,33 N 10,52 Gef. C 62,3 H 7,5 N 10,1 1H-NMR (NaOD, 60 MHz): 6 = 1,45 (breites s; 8K, Hexa- methylenimino), 3,06-3,43 (m; 2-CH2, 7-CH2, Hexame thylenimino), 4,23 (s; &alpha;-CH), 6,62 (d; J = 8,3 Hz, 3-H, 5-H), 7,26 ppm (d; J= 8,3 Hz, 2-H, 6-H). EMI24.2 b) 5-(4-Hexamethylenimino-phenyl)-2,4-imidazolidindion Das Hydantoin wird analog Beispiel 1 aus 55,5 g (0,273 Mol) p-Hexamethylenimino-benzaldehyd, 20,1 g (0,41 Mol) Natriumcyanid und 105,5 g (1,1 Mol) Ammo niumcarbonat hergestellt. Ausbeute: 65 g (87 %) C15H19 N3 02 (273,3) Ber. C 65,92 H 7,01 N 15,37 Gef. C 64,5 H 7,0 N 15,1 1H-NMR ([D6] DMF, 100 MHz): #= 1,4-1,96 (m; 8H, Hexa methylenimino), 3,43-3,61 (t, 2-CH2, 7-CH2, Hexamethyl enimino), 5,10 (s, 5-H), 6,75 (d; J = 8,5 Hz, 3-H, 5-H), 7,22 ppm (d; J = 8,5 Hz, 2-H, 6-H). Beispiel 8 EMI25.1 a) DL-&alpha;-Amino-&alpha;-(4-morpholinophenyl)essigsäure Aus 50 g (0,192 Mol) 5-(4-Morpholinophenyl)-2,4-imi dazolidindion gewinnt man analog Beispiel 1 das p Morpholinophenylglycin. Ausbeute: 29,6 g (60 t) C12H16 N2 03 H20 (254,3) Ber. C 56,68 H 7,13 N 11,02 Gef. C 57,5 H 6,8 N 11,0 H-NMR (D20/NaOD, 60 MHz): # = 2,9-3,2 (m; 3-CH2, 5-CH2, Morpholino), 3,66-3,96 (m; 2-CH2, 6-CH2, Morpholino), 4,30 (s; &alpha;-CH), 6,98 (d; J = 8,3 Hz, 3-H, 5-H), 7,34 ppm (d; j= 8,3 Hz, 2-H, (6-11). EMI26.1 b) 5-(4-Morpholino-phenyl)-2,4-imidazolidindion Das Hydantion wird analog Beispiel 1 aus 61,9 g (0,324 Mol) p-Morpholino-benzaldehyd, 23,8 g (0,485 Mol) Na triumcyanid und 126 g (1,31 Mol) Ammoniumcarbonat her-- gestellt. Ausbeute: 51,4 g (61 t) C13H15 N3 03 (261,3) Ber. C 59,76 H 5,79 N 16,08 Gef. C 60,4 H 5,8 N 16,3 1H-NMR ([D6] DMSO, 60 MHz): # = 3,0-3,29 (m; 3-CH2, 5-CH2, Morpholino), 3,66-4,93 (m; 2-CH2, 6-CH2, Mor pholino), 7,0 (d; J= 8,3 Hz, 3-H, 5-H), 7,29 ppm (d; J= 8,3 Hz, 2-H, 6-H). Beispiel 9 EMI26.2 a) DL-&alpha;-Amino-&alpha;-[4-(4-methylpiperazin-1-yl)phenyl]essig- säure oder 1-Phenylglycinyl-4-methylpiperazin Aus 220 g (0,803 Mol) 5-L4-(4-Methylpiperazin-l-yl) phenyl2-2,4-imidazolidindion gewinnt man analog Bei spiel 3 das p-(4-Methylpiperazin-1-yl)phenylglycin. Aufarbeitung: Die alkalische Lösung wird auf pH 2 bei 0 C angesäuert, danach auf pH 5 zurückgestellt und weitgehend eingeengt (600 ml). Nach Zugabe von ca. 2,5 1 Äthanol wird das ausgefällte Material abgesaugt. Ausbeute: 143,5 g (enthält @ -75 % Natriumchlorid). Das Filtrat wird nochmals mit 4 1 Äthanol versetzt und 3 Tage im Kühlschrank aufbewahrt. Das ausgefallene Pro dukt wird abgesaugt und getrocknet. Ausbeute: 96 g (enthält 30 % NaCl) C13H19 N3 02 (249,3) Ber. C 43,7 H 5,35 N 11,75 Cl 18,3 Gef. C 42,1 H 6,4 N 11,6 Cl 18,3 1H-NMR (NaOD, 60 MHz): i = 2,28 (s; CH3), 2,46-2,69 (m; 3-CH2, 5-CH2, Piperazinyl), 2,99-3,23 (m; 2-CH2, 6-CH2, Piperazinyl), 4,31 (s; &alpha;-CH), 6,97 (d; JE8,4 Hz, 3-H, 5-H). 7,32 ppm (d; J= 8,4 Hz, 2-H, 6-H). EMI27.1 b) 5-z?-(4-Methylpiperazin-1-yl)phenyl2-2,4-imidazoli- dindion Das Hydantoin wird analog Beispiel 1 aus 148 g (0,725 Mol) p-(4-Methyl-piperazin-1-yl)benzaldehyd, 53,4 g (1,09 Mol) Natriumcyanid und 282 g (2,93 Mol) Ammo niumcarbonat hergestellt. Aufarbeitung: Von der Suspension wird Äthanol im Vakuum abdestilliert und die Restmenge mit konzen trierter Salzsäure auf pH 1,5 angesäuert. Danach wird die klare Lösung mit 4 N NaOH auf pH 7,5-8,0 gestellt und das ausgefallene Produkt abgesaugt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Ausbeute: 146 g (73 %) C14H18 N4 02 (274,3) Ber. C 61,30 H 6,61 N 20,42 Gef. C 61,4 H 6,6 N 20,5 1H-NMR ([D6] DMSO, 60 MHz): 6= 2,23 (s; CH3). 2,34 2,61 (m; 3-CH2, 5-CH2, Piperazinyl), 3,08-3,30 (m; 2-CH2, 6-CH2, Piperazinyl), 5,05 (s; 5-H), 6,97 (d; J = 8,4 Hz, 3-H, 5-H), 7,22 (d; J = 8,4 Hz, 2-H, 6-H). EMI28.1 c) DL- oQ-Benzyloxycarbonylamino &alpha;-[4- (4-methyl-pipera- zin-1 -yl) phenyljessigsäure In Anlehnung an eine Vorschrift von Y. Wolman, D. Ladkany und M. Frankel, J. Chem. Soc. 1967, 669-690, werden 14,6 g (0,0273 Mol) DL-&alpha;-Amino-&alpha;-[4-me- thylpiperazin-1-yl)phenyl]essigsäure, die 53,5 (Na triumchlorid enthält, in 60 ml Wasser suspendiert, mit 2,3 g (0,0273 Mol) Arnmoniumhydrogencarbonat ver setzt und 9,0 g (0,033 Mol) p-Nitrophenyl-benzylcar- bonat in 60 ml Dioxan zugegaben. Die Reaktionsmi schung wird 4 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Danach wird die klar gewordene Lösung mit 200 ml Wasser und 200 m.l Essigester versetzt, geschüttelt und die Essig esterphase abgetrennt. Aus der wässrigen Lösung erhält man durch Ansäuern mit 2 N HCl bei 0 C eine Nieder- schlag, der abgesaugt und getrocknet wird. Ausbeute: 6,1 g (59 %). C21 H25 N3 04 H2O (401,5) Ber. C 62,82 H 6,78 N 10,46 Gef. C 61,3 H 6,7 N 10,2 ÚH-NMr ([D6] DMSO, 60 MHz): # = 2,31 (s) CH3), 2,42 2,71 (m; 3-CH2, 5-CH2, Piperazinyl), 2,96-3,27 (m; 2-CH2, 6-CH2, Piperazinyl), 5,01 (s; &alpha;-CH), 5,17 5,36 (breites s; Benzyl-CH2, -NH-), 6,71-7,31 (AB System, 4H, Phenyl-H), 7,31 ppm (s; 5K, Phenyl-H). Beispiel 10 EMI29.1 a) DL-&alpha;-Amino-&alpha;-(4-diallylaminophenyl)essigsäure Aus 95 g (0,35 Mol) 5-(4-Diallylaminophenyl)-2,4-imi dazolidindion gewinnt man analog Beispiel 1 das p-Di allylamino-phenylglycin. Das Rohmaterial wird zum Schluss in 700 ml siedendem Äthanol verrieben. Nach Abkühlen auf 0 C wird die Aminosäure abgesaugt und mit kaltem Äthanol gewaschen. Ausbeute: 57,3 g (67 t) C14H18 N2 02 (246,3) Ber. C 68,28 H 7,37 N 11,37 Gef. C 66,5 H 8,3 N 10,5 1H-NMR (Lb67 DMSO, 60 MHz): 6 = 3,86-4,06 (d; 4H, 2-CH2-), 4,22 (s; &alpha;-CH), 4,99-5,38 (m; 4H, 2CH2=), 5,60-6,22 (breites m; 2H, 2-CH=), 6,63 (d; j= 8,4 Hz, 3-H, 5-H), 7,21 (d; j= 8,4 Hz, 2-H, 6-H). EMI30.1 b) 5-[4-(Diallylamino)phenyl]-2,4-imidazolidindion Das Hydantoin wird analog Beispiel 1 aus 108 g (0,536 Mol) p-Diallylaminobenzaldehyd, 39,7 g (0,81 Mol) Natriumcyanid und 209 g (2,18 Mol) Ammoniumcarbonat hergestellt. Aufarbeitung: Nach Abdestillieren des Äthanols im Vakuum wird die Restlösung mit halbkonzentrierter Salz säure auf pH 1,5 angesäuert und 15 Minuten gerührt. Da nach wird die Lösung mit 4 N NaOH bei 5 bis 10 C auf pH 7 gestellt. Das ausgefallene Produkt wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und trocken gesaugt. Das Material wird dann dreimal mit Äther verrieben, abgesaugt und im Vakuum getrocknet. Ausbeute: 95,6 g (66 %) C15H17 N3 02 (271,3) Ber. C 66,40 H 6,32 N 15,49 Gef. C 65,4 H 6,4 N 16,0 ÚH-NMR ([D6]DMSO, 60 MHz): # = 3,92-4,00 (d; 4H, 2-CH2-), 4,97-5,35 (m; 4H, 2CH2=), 5,70 (s; 5-H), 5,62-6,21 (brei tes m; 2H, 2-CH=), 6,72 (d; j= 8,4 Hz, 3-H, 5-H), 7,12 ppm (d; j= 8,4 Hz, 2-H, 6-H). Der p-Diallylamino-benzaldehyd wird aus dem p-Diallyl anilin über die Vilsmeier-Reaktion dargestellt. Die Syn these des Diallylanilins ist bei Ch.L. Mc Cormick und G.B. Butler, J.Org.Chem. 41, 2803-2808 (1976) beschrie ben. Beispiel 11 EMI31.1 a) DL- -Amino- &alpha;-[4-bis (B-methoxyethyl) aminophenyl essigsäure Aus 70 g (0,0228 Mol) 5-[4-Bis(ss-methoxy-ethyl)amino- phenyl]-2,4-imidazolidindion gewinnt man analog Beispiel 3 das neue Phenylglycinderivat. Aufarbeitung: Man kühlt auf 00C ab, sauert mit konzentrierter Salzsäure auf pH 1 an und rührt 15 Minuten. Danach wird der pH-Wert der Lösung auf pH 4,6 gebracht, wobei das ausgefallene Produkt (5,2 g) abgesaugt und verworfen wird. Das Filtrat wird im Vakuum eingeengt und der Rückstand mit 2 1 Methanol 2 bis 3 Stunden bei Raumtemperatur verrührt. Danach wird vom unlöslichen Material (Natriumchlorid) abgesaugt und das methanolische Filtrat im Vakuum bis zur Trockene eingeengt. Ausbeute: 60,2 g (94 %; enthält 14,8 % Natriumchlorid). C14H22 N2 04 (282,3) Ber. C 50,8 H 6,7 N 8,47 Gef. C 49,6 H 6,4 N 9,0 Cl 9,0 H-NMR (NaOD, 60 MHz): 6 = 3,29 (s; 6H, 2CH30), 3,48 (s; 8H, 4 CH2), 4,26 (s; oL-CH), 6,72 (d; J =8,4 Hz, 3-H, 5-H), 7,25 ppm (d; J = 8,4 Hz, 2-H, 6-H). EMI32.1 b) 5-S4-Bis(B-methoxyethyl)aminophenyl2-2,4-imidazoli- dindion Das Hydantoin wird analog Beispiel 1 aus 108 g (0,455 Mol) N,N-Bis (ss-methoxyethyl)aminobenzaldehyd, 33,7 g (0,688 Mol) Natriumcyanid und 177 g (1,84 Mol) Ammoniumcarbonat hergestellt. Aufarbeitung: Nach 20 Stunden Rühren bei 600C wird Äthanol im Vakuum abdestilliert. Die Restlösung wird bei Eiskühlung mit halbkonzentrierter Salzsäure auf pH 1,5 angesäuert und nach 10 Minuten Rühren mit 4 N NaOH auf pH 7,2 gestellt. Die wässrige Suspension wird gründlich mit Chloroform extrahiert, die Chloroform Phasen gewaschen und getrocknet. Nach Einengen der organischen Phase erhält man eine zähe, viskose Masse. Ausbeute: 72 g (51 %) C15H21 N3 4 Ber. C 58,61 H 6,88 N 13,67 Gef. C 58,8 H 6,9 N 13,5 1H-NMR (CDCl3, 60MHz): = = 3,34 (s; 6H, 2 CH30), 3,55 (s; 8H, 4 CH2), 4,93 (s; 5-H), 6,57-7,29 ppm (AA'BB'-System; 4H, Phenyl). Der N,N-Bis(B-methoxyethyl)aminobenzaldehyd wird aus dem Bis-(ss-methoxyethyl)anilin, über die Vilsmeier Reaktion dargestellt. Das Bis-(ss-methoxyethyl)-anilin wird nach W.R. Boon, J.Chem.Soc. 1147, 307-318 erhalten. Beispiel 12 EMI34.1 a) DL-&alpha;-Amino-&alpha;-[4-(4-ss-methoxyethyl-piperazin-1-yl)- 2-methylphenyt7essigsäure Aus 42 g (0,127 Mol) 5-[4-(4-ss-Methoxyethyl)-piperazin 1-yl)-2-methylphenyl]-2,4-imidazolidindion gewinnt man analog Beispiel 11 das Phenylglycinderivat. Ausbeute: 40 g (103 *, enthält 30,6 % Natriumchlo rid). C16H25 N3 03 (307,4) Ber. C 43,3 H 5,69 N 9,5 Gef. C 43,0 H 6,4 N 11,0 1H-NMR ([D6] 6] DMSO/D20, 60MHz):6 2,4 (S; 2-CH3), 3,04-3,4 (m; 8H, Piperazinyl; 2 H, &alpha;-CH2-), 3,32 (s CH30-!; 3,59-3,79 (m; 2H, ss-CH2-), 4,6 (s; &alpha;-CH), 6,66-7,4 ppm (m; 3H, Phenyl). EMI34.2 b) 5-[4-(4-ss-Methoxyethyl-piperazin-1-yl)-2-methylphe nyl]-2,4-imidazolidindion Das Hydantoin wird analog der Beispiele 1 und 11 aus 58,7 g (0,224 Mol) 4-[4-(ss-Methoxyethyl)piperazin-1- yl]-2-methylbenzaldehyd, 16,6 g (0,339 Mol) Natrium cyanid und 88 g (0,916 Mol) Ammoniumcarbonat herge stellt. Ausbeute: 42 g (57 t) C17H24 N4 O3 (332,4) Ber. C 61,43 H 7,78 N 16,86 Gef. C 60,8 H 7,2 N 16.4 1 (5; 2,63 H-NMR (CD30D, 60 MHz): 6 - 2,35 (s 2-CH3). 2,63 (d; 3-CH2, 5-CH2, Piperazinyl; 2H, 4-CH2-), 3,03-3,25 (m; 2-CH2, 6-CH2, Piperazinyl), 3,31 (s; CH30-), 3,45-3,63 (t, 2H, ss-CH2-), 5,25 (s; &alpha;-CH), 6,58-7,15 ppm (m; 311, Phenyl). Der 4-[4-(ss-Methoxyethyl)piperazin-1-yl]-2-methylbenz aldehyd wird aus dem N-(2-Methylphenyl)-N'-(2-methoxy- ethyl)-piperazin über die Vilsmeier-Reaktion darge stellt. Die Synthese des N- (2-Methylphenyl)-N'- (2-methoxyethyl)- piperazins ist in U.S. Patent 2 891 063, Abbott Labora tories (16.6.1959) beschrieben. Beispiel 13 EMI35.1 a) DL-&alpha;-Amino-&alpha;-[4-(1,2,3-triazol-1-yl)phenyl]essigsäure Aus 39,5 g (0,172 Mol) 5-[4-(1,2,3-Triazol-1-yl)phenyl]- 2,4-imidazolidindion gewinnt man analog Beispiel 1 das neue Phenylglycinderivat. Ausbeute: 24,5 g (65 %; enthält 11,8 8 Natriumchlorid). C10H10N4O2 # 2H2O (254,3) Ber. C 41,7 H 4,82 N 19,4 Gef. C 41,4 H 3,9 N 19,4 Cl 7,2 ÚH-NMR (NaOD/CD30D; 60 MHz): 8 = 4,57 (s; &alpha;-CH), 7,75 (s; SH, Phenyl-H, Triazolyl-H), 8,0 ppm (s; 1H, Triazolyl-H). EMI36.1 b) 5-[4-(1,2,3-Triazol-1-yl)phenyl]-2,4-imidazolidindion Das Hydantoin wird analog Beispiel 1 aus 57 g (0,33 Mol) p-(1,2,3-Triazol-1-yl)benzaldehyd 28,5 g (0,583 Mol) Natriumcyanid und 144 -g (1,5 Mol) Ammoniumcarbonat in 300 ml Methanol und 300 ml Wasser hergestellt. Ausbeute: 65,7 g (75 t) C11H9 N5 02 2H2O (265,3) Ber. C 49,80 H 4,94 N 26,40 Gef. C 50,7 H 4,3 N 25,2 ÚH-NMR ([D6] DMSO, 60 MHz): #= 5,4 (s; &alpha;-CH), 7,57 8,9 ppm (breites m; 4H, Phenyl-H; 2H, Triazolyl-H). Beispiel 14 EMI37.1 a) DL-&alpha;-Amino-&alpha;-[3-(1,2,3-triazol-1-yl)phenyl]essig- säure Aus 0.4 q (0,248 Mol) 5-L3-(1,2,3-Triazol-l-yl)phe- nyli-2,4-imidazolidindion gewinnt man analog Beispiel 11 das m-(1 ,2,3-Triazol-1-yl)phenylglycin. Ausbeute: 32,5 g (60 %) C10H10 N4 02 (218,2) Ber. C 55,05 H 4,62 N 25,68 Gef. C 54,5 H 4,3 N 24,8 EMI37.2 b > 5-Z7-(1,2,3-Triazol-1-yl)phenyl7-2,4-imidazolidindion Das Hydantoin wird analog Beispiel 1 aus 61 g (0,352 Mol) m-(1,2,3-Triazol-1-yl)-benzaldehyd, 26,2 g (0,535 Mol) Natriumcyanid und 137,8 g (1,435 Mol) Ammoniumcarbo nat in 1000 ml Wasser und 1000 ml Äthanol hergestellt. Aufarbeitung: Nach 24 Stunden bei 600C wird die Reak tionslösung unter Eiskühlung mit 2 N Salzsäure auf pH angesäuert, danach der pH-Wert mit 4 N NaOH auf 4 zurückgestellt und erst dann Äthanol im Vakuum zum grossen Teil abdestilliert. Beim Abkühlen auf 0 C fällt festes Material an, das abgesaugt und mit Was ser gewaschen wird. Ausbeute: 33,9 g (40 %) Das Filtrat wird weiter im Vakuum eingeengt, wobei schmieriges Produkt anfällt, das sich nach kurzer Zeit verfestigt. Ausbeute: 26,3 g (31 %) C11119 N5 02 (243,2) Ber. C 54,33 H 3,73 N 28,80 Gef. C 54,3 H 3,7 N 28,4 1H-NMR ([D6] DMSO, 60 MHz): 6 = 5,36 (s; &alpha;-CH), 7,46- 8,00 (breites m; 4H, Phenyl; 1H, Triazolyl), 8,77 ppm (s; 1Triazolyl-H). Beispiel 15 EMI38.1 a) DL- &alpha;-[(3-Methylsulfonyl-imidazolidin-2-on-1 -yl) carbo nylamino]-&alpha;- 4-[(3-Methylsulfonyl-imidazolidin-2 on-1-yl)carbonylaminog phenylessigsäure 10 g (0,06 Mol) DL-&alpha;-Amino-&alpha;-( p-aminophenyl)essigsäure werden in 100 ml Wasser und 100 ml THF unter Zusatz von 2 N NaOH bei pH 7,5 bis 7,8 in Lösung gebracht. Man fügt unter Eiskühlung portionsweise 1-Chlorcarbonyl-3-methylsulfonyl-imidazolidinon-(2) zu und hält durch gleichzeitige Zugabe von 2 N NaOH den pH-Wert von 7,5 aufrecht. Man rührt anschliessend noch 2,5 Stunden ohne Kühlung bei pH 7,5 nach. Aufarbeitung: THF wird abdestilliert, die Restlösung mit 150 ml Wasser versetzt und einmal mit Essigester extrahiert. Die wässrige Phase wird abgetrennt, mit 2 N HCl auf pH 2 angesäuert und mit Essigester ausgezogen. Nach Waschen mit Wasser, Trocknen mit Natriumsulfat und Einengen der organischen Phase erhält man 10,9 g Rohprodukt, das aus THF/Petroläther umkristallisiert wird. Ausbeute: 9,0 g (27 %) C18H22 N6 Oio S2 (546,5) Ber. C 39,56 H 4,05 N 15,37 S 11,75 Gef. C 39,4 H 4,2 N 14,4 S 11,2 ÚH-NMR ([D6] DMSO, 60 MHz): #= 3,39 (s; 6H, 2 CH3), 3,73-4,96 (m; 8 H, Imidazolidinon), 5,08 (d; ot-CH), 7,36 (d; j= 8,3 Hz, 3-H,5-H), 7,58 ppm (d; j= 8,3 Hz, 2-H, 6-H) Die Synthese des 1-Chlorcarbonyl-3-methylsulfonylimidazolidinons-(2) ist in DOS 2 152 968, BAYER AG, Leverkusen (23.10.1971) beschrieben. EMI39.1 b) DL-&alpha;-Amino-&alpha;-(4-aminophenyl)essigsäure Aus 70 g (0,366 Mol) 5-(4-Aminophenyl)-2,4-imidazolidin dion gewinnt man analog Beispiel 1 das p-Aminophenyl glycin. Aufarbeitung: Nach 29 Stunden Rühren bei 1000C mit 10 %iger Natronlauge wird die Lösung auf 0 C abge kühlt und mit konzentrierter Salzsäure auf pH 2,5 angesäuert. Anschliessend wird die wässrige Lösung auf pH 5,0 gestellt und im Vakuum auf ein kleines Volumen eingeengt, wobei nach Eiskühlung die Aminosäure aus fällt. Der Niederschlag wird abgesaugt, mit wenig Wasser gewaschen und getrocknet. Ausbeute: 57,3 g (94 %) C81110 N2 03 (166,2) Ber. C 57,82 H 6,06 N 16,86 Gef. C 57,4 H 6,2 N 16,6 ÚH-NMR ([D6] DMSO/NAOD, 60 MHz): # = 4,1 (s; &alpha;-CH), 6,63 (d; J= 8,3 Hz, 3-H, 5-H), 7,15 ppm (d; J= 8,3 Hz, 2-11, 6-H). EMI40.1 c) 5-(4-Aminophenyl)-2,4-imidazolidindion Das Hydantoin wird analog Beispiel 9 aus 90 g (0,495 Mol Trockensubstanz angenommen) wasserfeuchtem p-Amino benzaldehyd, 37,0 g (0,75 Mol) Natriumcyanid und 193,9 g (2,02 Mol) Ammoniumcarbonat in 1000 ml Wasser und 1000 ml äthanol hergestellt. Ausbeute: 69,4 g (73,3 t) C9H9 N3 02 (191,2) Ber. C 56,54 H 4,74 N 21,99 Gef. C 56,8 H 4,7 N 21,8 H-NMR ([D6] 6] DMSO, 60 MHz): # = 4,95 (s; 5-H), 6,65 (d; J= 8,3 Hz, 3-H, 5-H), 7,03 (d; J= 8,3 Hz, 2-H, 6-H). Beispiel 16 EMI41.1 a) DL-&alpha;-Amino-&alpha;-[4-(imidazolidin-2-on-1-yl)phenyl]essig- säure 18 g (0,0537 Mol) D-&alpha;-tert.-Butyloxycarbonylamino-&alpha;- [4-(imidazolidin-2-on-1-yl)phenyl]essigsäure werden in 120 ml Trifluoressigsäure und 40 ml Anisol 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Dann wird die Trifluor essigsäure im Vakuum abdestilliert und der ölige Rück stand mit 300 ml Äther versetzt. Das ausgefallene Kri stallisat wird abgesaugt, mit Äther gewaschen und im Exsikkator über KOH getrocknet. Ausbeute: 23,2 g (93 %) c11H13 N3 03 CF3 COOH (349,3) Ber. C 44,70 H 4,33 N 12,03 Gef. C 45,3 H 4,3 N 11,3 H-NMR (D20, 60 MHz): # = 3,36-3,94 (m; 4H, Imidazolin dinon), 7,26-7,85 (m; 4H, Phenyl). EMI42.1 b) D-tert.-Butyloxycarbonylamino-&alpha;-[4-(imidazolidin- 2-on-1 -yl) phenyljessigsäure 49 g (0,127 Mol) D-&alpha;-tert.-Butyloxcarbonylamino-&alpha;- (ss-chloräthyl)-ureido]phenyl}essigsäure werden portionsweise innerhalb von 60 Minuten in eine ätha nolische Kaliumhydroxidlösung L28,4 q7 (0,508 Mol) KOH in 260 ml 70 tigem Äthanol eingetragen und danach 60 Minuten unter Rückfluss erhitzt. Anschliessend wird der Ansatz auf 2 1 Eiswasser geschüttet und mit 2 N HCl auf pH 2,8 angesäuert. Das ausgefallene, schmierige Material wird mit Essigester extrahiert, die Essig esterextrakte einmal mit Wasser gewaschen, über Na triumsulfat getrocknet und das organische Lösungs mittel im Vakuum abdestilliert. Ausbeute: 31,7 g (73 %) C161121 N3 05 (335,4) Ber. C 57,30 H 6,31 N 12,53 Gef. C 57,1 H 4,9 N 11,3 1H-NMR (CD30D, 60 MHz): 6 = 1,44 (s; 9H, tert.-Butyl), 3,26-3,64 (m; 4-CH2, Imidazolidinon), 3,64-4,06 (m; 5-CH2, Imidazolidinon), 5,16 (s; &alpha;-CH), 7,11-7,59 ppm (breites m, 4H, Phenyl). D-&alpha;-tert.-Butyloxycarbonylamino-&alpha;-{4-[3-(ss-chloräthyl) ureidojpheny)essigsäure wird durch Kondensation von Chloräthylisocyanat an D- k-tert. -Butyloxycarbonylami- no- 6-(p-aminophenyl)essigsäure hergestellt. Beispiel 17 (Racemattrennung) Eine Lösung von 25,2 g DL-x-Amino-X-(4-thiomorpholino- phenyl)-essigsäure (Beispiel 1) in 210 ml Ameisensäure werden unter Kühlung mit 70 ml Acetanhydrid versetzt und nach ca. 1 Stunde durch Zugabe von 80 g Eis hydrolysiert. Nach Abziehen des Lösungsmittels wird der harzige Rückstand in Wasser aufgenommen, mit Aktivkohle behandelt und nach Filtration stufenweise eingeengt. Die sich bei der Einengung bildenden schmierigen Niederschläge werden je- weils durch Filtration entfernt, bis sich keine Niederschläge mehr bilden. Das Filtrat wird zur Trockne eingedampft und aus Methanol/Äther umgefällt. Man erhält 15,7 g (56 % der Theorie) des Formylderivates der Ausgangsverbindung. Fp. 148 C. Die so erhaltene Formylverbindung wird mit Dehydroabietylamin als Hilfsbase in an sich bekannter Weise in Äthanol umgesetzt. Aufgrund ihrer unterschiedlichen Löslichkeit werden dann die beiden Diastereomeren des Salzpaares frak- tioniert kristallisiert. Man erhält 8,95 g (41,6 % der Theorie) eines in Methanol rechtsdrehenden Salzes und 8,25 g (38,3 % der Theorie) eines in Methanol linksdrehenden Salzes. a) Das rechtsdrehende Salz (6,9 g) wird in 300 ml Wasser mit 60 ml konzentriertem Ammoniak versetzt. Das hierbei frei werdende Dehydroabietylamin wird mit Methylenchlorid extrahiert, die wässrige Lösung zur Trockne eingedampft und das verbleiben de Ammoniumsalz mit 35 ml 2 normaler Salzsäure versetzt und 5 Min. auf 500C erwärmt. Nach Abkühlung auf 5 C werden 140 ml halbkonzentriertes Ammoniak zugegeben und anschliessend im Va kuum eingedampft, wobei die L-x-Amino--(4-thiomorpholino- phenyl)essigsäure ausfällt, welche mit Wasser und Äther ge waschen wird. Man erhält 1,7 g der optisch aktiven Verbindung des Beispiels 1 vom Schmelzpunkt 229 C. Drehwert: [&alpha;]D20 = + 101.5 (c = 1, nHCl). b) 8,2 g des linksdrehenden Dehydroabietylaminsalzes werden in 450 ml Wasser mit 90 ml konzentriertem Ammoniak versetzt. Das abgespaltene Dehydroabietylamin wird mit Methylenchlorid ex trahiert und die wässrige Phase zur Trockne eingedampft. Man erhält 4,35 g des Ammoniumsalzes, welches in einem Gemisch aus 25 ml Wasser und 10 ml Äthanol gelöst wird und mit 2,0 g D-+ Phenäthylamin versetzt wird. Nach Abdampfen des Lösungsmittels und Umkristallisieren aus Isopropanol erhält man 4,0 g des D-+ Phenäthylaminsalzes vom Schmelzpunkt 177 - 1780 c (Drehwert: 20 = -135,6 C (c = 1, Methanol)). Dieses Salz wird anschliessend in 160 ml Wasser gelöst und mit 63 ml konzentriertem Ammoniak versetzt. Anschliessend wird das Phenäthylamin mit Methylenchlorid extrahiert, die wässrige Phase zur Trockne eingedampft und der Rückstand mit 56 ml 2 n Salzsäure aufgenommen und 7 Min. auf 50 erwärmt. Nach Abkühlen auf 5 C wird mit 200 ml halbkonzentriertem Ammoniak versetzt. Beim Abziehen des Ammoniaks im Vakuum kristallisiert die links drehende Aminosäure aus. Man erhält 1,5 g DL-&alpha;-Amino-&alpha;-(4-thio- morpholino-phenyl)essigsäure vom Schmelzpunkt 2270C. Drehwert: [&alpha;]D20 = -100,0 (c = 1, n HCl).

Claims: Patentansprüche 1) &alpha;-Aminophenylessigsäurederivate der allgemeinen Formel I EMI45.1 in welcher R1 für Hydroxy, Alkoxy, Aminosäureester (Peptidyl) oder den Rest EMI45.2 steht, wobei R' und R" gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff oder Alkyl stehen, R2 für Wasserstoff, Alkyl, Trifluormethyl, Halogen, Alk oxy, Hydroxyl, Cyano oder Alkylmercapto steht, R3 und R4 gleich oder verschieden sind und jeweils für Wasserstoff, Alkyl oder Alkenyl stehen, wobei die Al kylreste gegebenenfalls substituiert sind durch Hy droxyl, Mercapto, Amino, Cyano, Alkoxy, Alkylmercap to, Carboxyl oder Sulfo (-SO3H) oder R und R4 gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen 5- bis 7-gliedrigen Ring bilden, der als weiteres Hetero atom Sauerstoff, Schwefel, 2 Stickstoffatome (als Triazol), 3 Stickstoffatome (als Tetrazol), eine EMI46.1 oder eine EMI46.2 enthalten kann, wobei R"' ein oder zwei Sauerstoff atome oder Alkyl bedeutet und R"" Alkyl, Alkenyl oder Alkoxyalkyl bedeutet, R5 für Wasserstoff, Alkyl oder Acyl steht und R6 für Wasserstoff, Alkyl, NC-CH2-, H3COOC-CH2-, H3CO-CH2- oder H3CS-CH2- steht. 2) t-Aminophenylessigsäurederivate der allgemeinen For mel I gemäss Anspruch 1, in welcher R1 für Hydroxy, Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Aminosäurereste ode für den Rest EMI46.3 steht, wobei R' und R" gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoff atomen steht, R2 für Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Trifluormethyl, Halogen, insbesondere Fluor, Chlor oder Brom, Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Hy droxyl, Cyano oder Alkylmercapto mit 1 bis 4 Kohlen stoffatomen steht, R3 und R4 gleich und verschieden sind und jeweils für Wasserstoff, Alkyl oder Alkenyl mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen stehen, wobei die Alkylreste ge gebenenfalls substituiert sind durch Hydroxy, Mercap to,- Aminot Cyano, Alkoxy oder lkylmebrcapto mit je weils 1 bis 4 Rohlenstoffatomen oder R3 und R4 gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen 5- bis 7-gliedrigen Ring bilden, der gesättigt oder ungesättigt sein kann und der ein Sauerstoffatom, ein Schwefelatom, eine SO-Gruppierung, eine 502-Gruppierung, eine oder zwei CO-Gruppierungen, eine N-R"' -Gruppierung, wobei R"' für Wasserstoff, Alkyl oder Alkenyl mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen steht oder 1, 2 oder 3 Stickstoffato me enthalten kann, R5 für Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Acyl steht, wobei In der Acylgruppe CO-R"" der Substituent R"" für Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Aralkyl, insbesondere Benzyl, oder für den Rest EMI47.1 steht und R6 für Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoff atomen steht, wobei die Alkylgruppe gegebenenfalls substituiert ist durch Cyano, Alkoxy, Alkylmercapto mit jeweils 1 bis 2 Kohlenstoffatomen oder durch Carboalkoxy mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen in der Alkoxygruppe, sowie ihre pharmazeutisch unbedenklichen Salze. 3) i-Aminophenylessigsäurederivate der allgemeinen Formel I gemäss Anspruch 1, in welcher R1 für Hydroxy oder Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoff atomen steht, R2 für Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Trifluormethyl oder Halogen steht, R3 und R4 gleich oder verschieden sind und jeweils für Wasserstoff, Alkyl oder Alkenyl mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen stehen, wobei die Al kylreste gegebenenfalls substituiert sind durch Hydroxy, Amino, Cyano oder Alkoxy mit 1 bis 2 Koh lenstoffatomen oder R3 und R4 gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen 5 bis 7-gliedrigen aliphatischen Ring bilden, der ge sättigt oder ungesättigt sein kann, und der ein Sau erstoffatom, ein Schwefelatom, eine SO-Gruppierung, eine 502-Gruppierung, eine N-R111 -Gruppierung, wobei R"' für Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 2 Kohlen stoffatomen steht nthalten kann und wobei dieser aliphatische Ring gegebenenfalls noch zusätzlich ein Stickstoffatom enthalten kann, R5 für Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder für eine Acylgruppe CO-R"" steht, wobei R"" für Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Benzyl oder für den Rest EMI48.1 steht und R6 für Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 2 Kohlenstoff atomen steht, sowie ihre pharmazeutisch unbedenklichen Salze. 4) Verfahren zur Herstellung von i-Aminophenylessigsäure- derivaten gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man substituierte Benzaldehydderivate der allge meinen Formel II EMI49.1 in welcher R2, R3 und R4 die oben angegebene Bedeutung haben, mit Natriumcyanid und Ammoniumcarbonat zu Hydantoinderivaten der allgemeinen Formel III EMI49.2 umsetzt und diese dann zu den entsprechenden Aminosäuren der allgemeinen Formel I hydrolisiert und anschliessend diese Aminosäuren gegebenenfalls in an sich bekannter Weise an der Carboxylgruppe verestert oder amidiert und/oder an der Aminogruppe acyliert, wobei die Umsetzung der allgemeinen Formel III, zu Verbindungen der Formel I in an sich bekannter Weise durch saure oder alkalische Hydrolyse erfolgt. 5) Verfahren gemäss Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass man die Reaktion bei Temperaturen zwischen 10 und 1200C durchführt. 6) Verfahren gemäss Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass man Natriumcyanid und Ammoniumcarbonat in einem 2- bis 5-fachen Uberschuss einsetzt. 7) Arzneimittel enthaltend mindestens ein &alpha;-Aminophenyl- essigsäurederivat der allgemeinen Formel I gemäss An spruch 1. 8) Verfahren zur Herstellung von Arzneimitteln, dadurch gekennzeichnet, dass man bL-Aminophenylessigsäurederi vate der allgemeinen Formel 1 gemäss Anpruch 1 gege benenfalls unter Verwendung von üblichen Hiifs- und Trägerstoffen in eine geeignete Applikationsform über führt. g) Verwendung von Qc-Aminophenylessigeäurederivaten der allgemeinen Formel I gemäss Anspruch 1 bei der Behand lung von Entzündungen. 10) Verfahren zur Behandlung von entzündlichen Erkrankungen dadurch gekennzeichnet, dass man &alpha;-Aminophenylessig- säurederivate gemäss Anspruch 1 Menschen oder Tieren im Bedarfsfalle appliziert.

Inventors: JACOBI, HAIREDDIN, DR., OPITZ, WOLFGANG, DR., SCHMIDT, GUNTER, DR.
Applicants: BAYER AG
Application year: 1979
Main classification: C07D295
IPC codes: C07C231, C07C229, C07D295, C07C323, C07C67, C07C253, A61K31, C07C255, C07C237, C07C233, C07C227, C07D249, C07D241, C07D233, C07C313