DERIVATIVES OF OMEGA-DIALKYLALKANOIC ACIDS, PROCESSES FOR THEIR PREPARATION AND THEIR THERAPEUTICAL USE

Abstract: 1. omega-Dialkylalkanoic acid derivatives corresponding to the general formula : see diagramm : EP0005422,P14,F3 wherein Y represents a radical NH2 or a radical OM1/2 in which M represents an alkaline earth metal atom and n represents one of the values 0, 1 or 2, with the proviso that when Y represents NH2 , n represents 2.

Description: Dérivés d'acides CO-dialkylalkanoiques, leurs procédés de préparation ainsi que leur utilisation en thérapeutique. La présente invention se rapporte, d'une manier générale, à des dérivés d'acide W-dialkylalkanoïque doués d'activités pharmaco- logiques et biochimiques ainsi qu'aux compositions thérapeutiques les contenant. L'invention se rapporte également au procédé de préparation de ces dérivés d'acide W-dialkylalkanoïque ainsi qu'au procédé de préparation des compositions les contenant. Les composés actifs de l'invention peuvent être représentés par la formule générale EMI1.1 dans laquelle Y représente un radical NH2 ou un radical OM 1/2 dans lequel M représente un atome de métal alcalino-terreux, par exemple un atome de calcium ou de magnésium, R1 et R2, qui peuvent être identiques ou différents, représentent chacun un radical alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone et n représente 0, i 2 ou 5. Comme on le décrira plus en détail par la suite, on a découvert que les dérivés d'acide W-dialkylalkanoïque de formule I poss- dent, à des degrés divers, des activités biochimiques et piaatma- cologiques notamment des propriétés anticonvulsivante, antianoxique et inhibitrlce compétitive de la transaminase y-aminobutyrique a-cétoglutarique. En conséquence, les composés de l'invention constitueront des agents particulièrement efficaces pour le traitement de différentes variétés de troubles neurologiques centraux consécutifs ou non à l'ischémie cérébrale ainsi que des troubles relevant plus particulièrement de la neuropsychiatrie. Un autre objet de l'invention se rapporte, en conséquence, à de nouveaux médicaments utiles notamment pour le traitement de troubles neurologiques centraux consécutifs ou non à l'ischémie cérébrale par exemple l'épilepsie ainsi que des troubles relevant plus particulièrement de la neuropsychiatrIe, médicaments dont le principe actif est constitué par un dérivé d'acide C-dialkylal- kanoique de formule I. De même, la présente invention concerne des composizions pharmaceutiques ou vétérinaires utiles notamment pour le traitement de troubles neurologiques centraux consécutifs ou non à l'ischémie cérébrale, par exemple l'épilepsie ainsi que des troubles relevant plus particulierement de la neuropsychiatrie, compositions contenant comme principe actif au moins un dérivé d'acide LO-di- alkylalkanoique de formule I en association avec un véhicule pharmaceutique ou un excipient approprié. L'administration journalière sera de préférence de 200 à 1500 mg de principe actif selon l'invention à un être humain de 50 kg quelle que soit la dose d'administration choisie. Parmi les composés de formule I ci-dessus un certain nombre d'en- tre eux sont couverts de façon générale par le brevet britannique NO 760.114 sans toutefois y avoir été cités. Tel est le cas notamment des sels de calcium ou de magnésium de l'acide n-propyl 5 hexanoique et le n-propyl-5 hexanamide qui doivent être considérés néanmoins comme de nouveaux produits. En conséquence, la présente invention se rapporte également, en tant que nouveaux produits, aux dérivés de formule générale (formule Ia, voir page suivante) EMI3.1 dans laquelle Y représente un radical NH2 ou un radical OM 1/2 dans lequel M représente un atome de métal alcalino-terreux, par exemple un atome de calcium ou de magnésium et n représente l'une des valeurs 0, 1 ou 2. Les dérivés de formule I pourront être préparés de différentes façons eu égard à leur structure chimique à savoir a) lorsque Y représente un radical Ou1/2 dans lequel M a la va leur indiquée en faisant réagir, dans un solvant approprie tel que l'eau, le n-propanol ou le benzène, un acide de for mule générale EMI3.2 dans laquelle R1, n, R2 ont la même signification que précédem ment, avec un oxyde de métal alcalino-terreux, par exemple l'o- xyde de calcium ou de magnésium, pour obtenir le composé dési ré de formule I. La réaction aura lieu préférentiellement à une température comprise entre la température ambiante et ?00C. b) lorsque Y représente un radical NH2 en faisant réagir l'ammo niac sur le chlorure d'un acide de formule II ci-dessus à une température comprise entre -15 C et 0 C et dans un milieu ap proprié, par exemple le toluène, pour obtenir l'amide désir de formule I. D'une autre manière, les composés de formule I dans laquelle Y représente NH et n représente 0 ou 1 peuvent être obtenus en hy- drolysant, à une température comprise entre 80 et 35'C, un nitrile de formule générale EMI3.3 dans laquelle R1 et R2 ont la signification citée ci-dessus et n représente 0 ou 1, avec une solution d'acide sulfricile = 80% en poids, ce qui fournit les amides désirés de formule I. Les nitriles de formule III pourront être préparés au départ d'acides de formule générale EMI4.1 dans laquelle R1 et 22 ont la même signification que précédem- ment et m représente O ou 1. Ces acides de formule I7 sont d'abord transformes en leur chlo- rure d'acide par réaction avec le chlorure de thionyle dans le N,N-diméthylformamide à une température comprise entre la température ambiante et 70 C puis en estérifiant avec le méthanol, le chlorure obtenu et ce, à la température de reflux du milieu. On réduit alors au reflux l'ester n éthylique obtenu avec un mélange de borohydrure de potassium/chlorure de lithium et ce, dans le tétrahydrofuranne pour obtenir un alcool de formule générale EMI4.2 dans laquelle R1, R2 et m ont la même signification que précédemment. On fait ensuite réagir l'alcool de formule V obtenu avec du benzènesulfochlorure à température ambiante et dans un accepteur d'acide par exemple la pyridine, ce qui fournit les dérivés benzènesulfonates de formule générale EMI4.3 dans laquelle R1, R2 et m ont la même signification que précé demment que l'on peut ensuite faire réagir avec le cyanure de sodium ou de potassium dans un solvant approprié. par exemple le diméthylsulfoxyde à une température comprise entre 700C et 90 C pour obtenir les nitriles de formule III. Quant aux acides de formule II, ceux-ci pourront être préparés suivant la méthode décrite dans le brevet français N 2.276.056. Selon un autre procédé, ces acides de formule II peuvent être obtenus également comme suit a) lorsque n représente O ou 1, en hyarolysant un amide de for mule générale EMI5.1 dans laquelle R1 et R2 ont la même signification que précédem ment et n représente 0 ou 1 et ce, au moyen d'une solution d'a cide sulfurique à 80% en poids en présence de nitrite de so dium à une température comprise entre 55 C + 5 pour obtenir l'acide désiré. Les amides de formule VII sont en fait des composés de formu le I pour lesquels des procédés de préparation ont été décrits précédemment. b) lorsque n représente 2 ou 3, en faisant réagir un dérivé ben zènesulfonate de formule VI dans laquelle R1 et R2 ont la même signification que précédemment et m représente 1 ou 2, avec le malonate diéthylique en présence d'hydrure de sodium et dans un solvant polaire tel que le N,N-diméthylformamide pour obtenir un ester. On saponifie cet ester en présence d'hydro xide de sodium ou de potassium pour obtenir un sel que l'on fait réagir avec un acide fort par exemple l'acide chlorhy drique pour obtenir le dérivé d'acides malcniq-le de Pcrmule générale EMI5.2 dans laquelle R1 et R 2 ont la même signification que précédem ment et m représente 1 ou 2, que l'on décarboxyle a une tempe- rature comprise entre 1500C et 1900C pour obtenir l'acide dé siré. Les benzènesulfonates de formule VI dans laquelle m représente 2 peuvent être obtenus de la même manière que les autres dé rivés de formule VI dans laquelle m représente O ou 1. Il est connu que la plupart des troubles du système nerveux central tels que l'épilepsie constituent des affections pathologiques chroniques nécessitant de ce fait un traitement régulier et prolonge. Par conséquent, des Inconvénients thérapeutiques qui, de prime abord, paraissent mineurs peuvent au cours du temps, se révéler extrêmement gênants pouvant se solder par un arrêt de la médication et son remplacement par un traitement équivalent. Des agents neurotropes extrêmement intéressants ont été décrits dans le brevet français NO 2.276.056. Il s'agit notamment d'acides dialkylpropioniques, dialkylbutyriques et dialkylvalérîques ainsi que leurs sels de métaux alcalins lesquels y sont présentés comme possédant des propriétés anticonvulsivantes, antianoxiques et inhibitrices compétitives de la transaminase y-aminobutyrique a-cétoglutarique. Bien que ces produits soient de valeur indéniable, leur dose thérapeutique journalière chez l'homme est relativement élevée de l'ordre de 1000 mg et même davantage. Il est évident qu'à pareilles doses, la possibilité d'effets secondaires indésirables est incontestable et doit être prise en considération de manière scrupuleuse. Par exemple, l'administration prolongée de tels composes pourrait être compromise par suite de désordres hépatiques ou autres. D'autre part, les dérivés de ce brevet français qu'ils soient administrés par voie orale sous forme d'acide ou de sel de métal alcalin seront présents sous forme d'acide dans le tractus gastrointestinal ce qui pourrait engendrer des irritations à ce niveau. Il est bien connu qu'un tel inconvénient peut être évité en utilisant par exemple des formes d'administration entériques par exemple des comprimés recouverts d'un film gastro-résistant. Dans le cas présent, l'adjonction d'ingrédients supplémentaires sous forme d'un film d'enrobage augmente dans des proportions critiques la taille du comprimé. Celle-ci déjà importante au départ par suite de la quantité élevée de principe actif y incorporé devient telle que l'administration au patient devient pénible surtout s'il s'agit de jeunes enfants ou de personnes âgées. Ces inconvénients pourraient être évités ou du moins fortement atténués en utilisant soit une quantité moindre de principe actif par unité d'administration, soit une posologie journalière plus faible que celle préconisée pour les composés du brevet français NO 2.276.056. Il devenait impératif, par conséquent, de pouvoir disposer d'agents pharmacologiques dont les propriétés neurotropes se manifesteraient à des doses inférieures à celles des composés du brevet français en question et ce, en vue de diminuer la taille des unités d'administration, le nombre d'unités d'administration par prise et le risque potentiel d'effets secondaires indésirables. Or, on a trouvé de manière surprenante qu'en remplaçant l'atome de métal alcalin par exemple l'atome de sodium présent chez les sels métalliques du brevet français NO 2.276.036 par un atome de métal alcalino-terreux par exemple un atome de calcium ou de magnésium, on augmente d'une manière très significative l'activité anticonvulsivante des sels de ce brevet français. AinsI des études pharmccologiqles ont montré que cette augmen- tation d'activité anticonvulsivante peut atteindre de 20 à 45% de l'activité des sels de métaux alcalins correspondants, ce qui est totalement imprévisible d'après l'état de la technique. En effet, une étude détaillée entreprise avec le di-n-propylacétate de sodium ou n-propyl-2 pentanoate de sodium. agent antiépi- leptique bien connu, a révélé qu'à des doses identiques, le sel de calcium et le sel de magnésium correspondants présentent des potentialités antlconvuisivantes sensiblement équivalentes à celles du di-n-propylacétate de sodium et même légèrement inférieure^ En outre, on a également trouvé de manière surprenante que les amides des acides du brevet français NO 2.276.036 tout en présentant une très bonne activité antianoxique ont révélé des taux d'activité anticonvulsivante supérieurs à creux enregistrés pour les sels de métal alcalins de ces acides. Qui plus est, des composés de l'invention, qu'il s'agisse de sel de métal alcalino-terreux ou d'amides se sont eux-mêmes révélés moins toxiques que les sels de métal alcalin correspondants du brevet français NO 2.275.036. L'ensemble de ces propriétés est susceptible de rendre les composés de l'invention utiles pour le traitement de différentes variétés de troubles du système nerveux central et de désordres relatifs à la neuropsichiatrie tout en évitant les inconvénients des dérivés du brevet français en question. Comme exemple de tels troubles neurologiques centraux ou de désordres provoqués par un dérèglement du système nerveux central, on peut citer des états et des crises convulsives tels que l'épi- lepsie, des états choréiques tels que la chorée de Huntington, des troubles de la mémoire,de l'équilibre et de la vigilance ainsi que des vertiges, des chutes de pression artérielle, des céphalées et des états comateux. Les troubles neuropsychiatriques et les dérèglements du système nerveux central qu'ils soient d'origine ischémique ou pas, cons titubent un des maux les plus courants à cette époque. De ce fait, il est très difficile pour la praticien de choisir dans la gamme de drogues mises à sa disposition le médicament qui conviendra au cas spécifique à traiter. Il n'est pas rare qu'en présence, par exemple d'un patient épileptique, le neurologue tatonne en essayant successivement plusieurs drogues pour déceler celle qui sera finalement satisfaisante. Dans cette optique, les composés de l'invention constitueront une addition précieuse à l'arsenal thérapeutique d'agents dont doit disposer le méaecin et à la rigueur, pourront remplacer utilement l'un ou l'autre agent devenu inefficace pour une raison quelconque telle que modification de l'état du malade ou accoutumance. Les composés de la présente invention qui se sont révélés particulièrement intéressants comme agents neuropsychotropes ou neurotropes, en particulier comme antiépileptiques sont le n-propyl-3 hexanoate de calcium le n-propyl-5 hexanoate de magnésium le n-propyl-4 heptanoate de calcium le n-propyl-4 heptanoate de magnésium le n-propyl-5 octanoate de calcium le n-propyl-5 octanoate de magnésium le n-propyl-5 hexanamide le n-propyl-4 heptanamide le n-propyl-5 octanamide. Des essais pharmacologiques ont été effectués en vue de mettre en évidence les propriétés pharmacologiques des composés de l'invention. On trouvera ci-dessous les résultats de quelques-uns de ces tests. I. Activité anticonvulsivante 1) Crise à l'acide P-mercaptopropionique L'acide p-mercaptopropionique est un inhibiteur de la glutamate décarboxylase (G.A.D.), enzyme qui catalyse la transformation du glutamate en acide y-aminobutyrique (GABA). oon action se traduit donc par un abaissement du taux de GABA et la survenue de crises généralisées tonico-cloniques s à 4 minutes après son administration. L'acide ss-mercaptopropionique a été administré à des lots de 10 souris mâles, par voie intrapéritonéale, à la dose de 70 mg/kg 30 minutes après l'administration orale d'une dose du composé à étudier. On note le pourcentage des animaux protégés contre la crise tonique 15 minutes après l'administration de l'acide - mercaptopropionique. On a cité ci-dessous la DE des composés de l'invention en com 50 paraison avec celle des sels de sodium correspondants EMI10.1 Valeur de Y n DE50 en mg/kg ONa 0 168 OMgl0 145 NH2 0 106 ONa 1 124 OCa1/2 1 101 ONa 2 273 OMgl/2 2 124 NH2 2 129 Ces résultats montrent nettement que la dose de sel de calcium ou de magnésium de l'invention protégeant 50% des animaux contre la crise à l'acide ss-mercaptopropionique est inférieure à la dose de sel de sodium correspondant nécessaire pour obtenir un taux d'activité équivalent. Dans un autre test comparatif, le di-n-propylacétate de sodium a montré une DE50 égale à 175 mg/kg. 2) Crise pentétrazolique Ce test, pratiqué sur souris par voie orale, est identique à celui décrit dans le brevet français N 2.276.036. Les DE50 obtenues 15 minutes après l'administration du pentéLra- zol sont reprises ci-dessous comparativement aux résultats trou vés pour les sels de sodium correspondants EMI11.1 Valeur de Y n DE en mg/kg 50 ONa 0 95 NH2 0 65 ONa 1 119 NH2 1 104 ONa 2 172 OMg1/2 2 152 NH2 2 121 Il. Activité antianoxioue Anoxie par confinement Des lots de 15 souris mâles sont traits au moyen d'une dose de composé à étudier puis chaque animal est placé dans une enceinte hermétiquement close de 200 cm L'animal est considéré comme mort au moment de l'arrêt respiratoire. On détermine alors le % d'augmentation du temps de survie par rapport à des témoins. On trouvera ci-dessous des résultats obtenus avec des composés de l'invention à la dose de "5 mg,kg par voie intrapéritonéale EMI11.2 Valeur de Y n % d'augmentation du temps de survie g1/2 O 36 Oral/2 1 27 NH2 1 15 OMgl/2 2 56 NH2 2 64 Un test comparatif effectué avec le di-n-propylacétate de sodium n'a montré qu'une augmentation du temps de survie de 32% à la dose de 200 mgXkg également par voie intrapéritonéale. III.Toxicité Des tests de toxicité aiguë pratiqués sur souris ont montré qu'a la dose de 1000 mg/kg, par voie orale, la mortalité provoquée par le n-propyl-3 hexanoate de magnésium et le n-propyl-3 hexanamide est respectivement de 40% et 0%. A titre de comparaison, ie n-propyl-3 hexanoate de sodium à la dose de 1000 mg/kg par voie orale provoque déjà 80% de mortalité. Par conséquent, la dose toxique est plus éloignée de la dose anticonvulsivante dans le cas des composés de l'invention que dans le cas du n-propyl-3 hexanoate de sodium. De même, les composés de l'invention seront moins susceptibles de provoquer des perturbations des fonctions neuromusculaires aux doses anticonvulsivantes ou antianoxiques que les sels de sodium correspondants. A cet effet, on a effectué sur souris le test du rota rod selon BOISSIER (thérapie 1958, XIII pp. 1074-1118) lequel permet d'apprécier l'aptitude des animaux à coordonner leurs mouvements sur une tige tournante. Des tests comparatifs ont également été effectués avec les sels de sodium correspondants. Les résultats suivants sont exprimés en % d'échecs au test aux temps considérés: EMI13.1 a) 15 minutes après administration de 500 mg/kg par voie orale Valeur de Y n % d'échecs ONa 1 40 OCa1/2 1 20 ONa 2 20 OMg1/2 2 12 b) 30 minutes après administration de 500 mg/kg par voie orale Valeur de z n % d'échecs ONa 0 30 NH2 0 10 ONa 1 40 OCa1/2 1 20 c) 15 minutes après administration de 100 mg/kg par voie intra péritonéale Valeur de Y n % d'échecs ONa 1 30 OCa1/2 1 0 NH2 1 0 d) 30 minutes après administration de 100 mg/kg par voie intra périt onéale Valeur de Y n % d'échecs ONa 1 100 OMgl/2 1 70 NH2 1 50 Les compositions thérapeutiques selon l'invention peuvent être présentées sous toute forme convenant à l'administration en thérapie humaine ou vétérinaire. Pour ce qui concerne les unités d'administration, celles-ci peuvent prendre la forme, par exemple,d'un comprimé dragéifié ou non, d'une capsule, d'une gélule, d'une suspension ou d'un sirop pour l'administration orale. L'unité d'administration comprendra dans ce cas, par exemple, de r00 à 300 mg de principe actif. Les compositions thérapeutiques de l'invention peuvent également etre présentées sous forme d'un suppositoire contenant, par exemple de 200 à 600 mg de principe actif par unité d'administration pour l'administration rectale, ou sous forme d'une solution ou d'une suspension injectable contenant, par exemple, de 50 à 200 mg de principe actif. Suivant la voie d'administration choisie, les compositions thérapeutiques de l'invention seront préparées en mettant en association au moins un des composés de l'invention avec un véhicule pharmaceutique ou un excipient approprié, ceux-ci pouvant être constitués par exemple d'au moins un ingrédient sélectionné parmi les substances suivantes : talc, stéarate de magnésium, lactose, saccharose, silice colloïdale, carboxyméthylcellulose, amidon de blé ou de mals, kaolin, levilite, mannitol, beurre de cacao. La préparation des composés de l'invention ainsi que des compo sitions thérapeutiques les contenant est illustrée par les Exem ples non limitatifs suivants EXEMPLE 1 Préparation du n-propyl-3 hexanamide a) n-Propyl-2 pentanoate de méthyle Dans un ballon, parfaitement sec, on introduit, à température ambiante, 142,8 g de chlorure de thionyle et 2 ml de N,N-diméthylformamide. Sous agitation, on introduit progressivement 144,2 g (1 mole) d'acide n-propyl-2 pentanolque tout en maintenant le mélange à température ambiante. On maintient la température pendant 90 à 120 minutes à température ambiante après la fin de l'introduction puis on porte la masse à 700C jusqu'à élimination des gaz. On ramène la température à l'ambiante et on introduit progressivement 96 g de méthanol. On porte au reflux, on maintient 60 minutes sous reflux total, on refroidit à température ambiante et on hydrolyse par ajout de 400 g d'eau distillée. On décante la phase aqueuse et on lave la couche organique successivement par une solution aqueuse de bicarbonate de sodium à 5% jusqu'a pH=8-9 et par de l'eau distillée Jusqu'a neutralité. On décante au maximum, on sèche et on distille sous vide au bain marie (55 + 50C) au moyen d'un évaporateur rotatif (p= 20mm. Hg). Rendement : 95%. De cette manière, on obtient le n-propyl-2 pentanoate de méthyle sous forme brute. En utilisant le même procédé que décrit ci-dessus, on a préparé le n-propyl-3 hexanoate de méthyle avec un rendement de 96%. b) n-Propyl-2 pentanol Dans un ballon, parfaitement sec, on introduit à température ambiante 800 à 850 ml de tétrahydrofuranne anhydre, 81 g (1,5 mole) de borohydrure de potassium et 63,75 g (1,5 mole) de chlorure de lithium. On maintient sous agitation pendant 30 minutes puis on introduit, en une fois, 158,2 g (1 mole) de n-propyl-2 pentanoate de méthyle brut. On porte le mélange au reflux et on l'y maintient pendant 4 heures. On refroidit à température ambiante et on introduit progressivement 180 à 200 ml d'acide acétique glacial tout en maintenant la température ç 400C et de façon à obtenir un pH=5-6. On hydrolyse ensuite avec 1500 g d'eau épurée, on décante la phase organique et on extrait la phase aqueuse avec deux fractions de 500 ml d'acétate d'éthyle. On réunit les phases organiques et on les lave par 2 fractions de 500 ml d'eau distillée jusqu a neutralité. On sèche sur sulfate de sodium et on élimine le solvant avec un évaporateur rotatif. On rectifie l'alcool brut à 1100C sous vide (p=50-55 mm Hg). De cette manière, on obtient le n-propyl-2 pentanol. Rendement : 86%. En utilisant le même procédé que décrit ci-dessus, on a préparé le n-propyl-3 hexanol avec un rendement de 81. Ce produit a été rectifié à 13000 sous 50 mm Hg. c) Benzènesulfonate-1 n-propyl-2 pentane Dans un ballon, parfaitement sec, on introduit à température ordinaire 130,2 g (1 mole) de n-propyl-2 pentanol et 316,4 g (4 moles) de pyridine anhydre. Sous agitation, on introduit progressivement, à température 4 00G, 194,25 g (1,1 mole) de benzènesulfochlorure. On maintient durant 5 heures à température ambiante puis on hydrolyse par ajout de 800 g d'eau épurée et 240 ml d'acide chlorhydrique 36%. On extrait par 3 fractions de 200 ml d'éther éthylique, on réunit les fractions organiques et on les lave avec 300 g d'eau épurée jusqu'a neutralité. On sèche sur sulfate de sodium et on élimine le solvant sous vide à la température de 55 C + 5 au moyen d'un évaporateur rotatif. De cette manière, on obtient le benzènesulfonate-i n-propyl-2 pentane brut sous forme d'une huile. Rendement : 82,5%. En utilisant le même procédé que décrit ci-dessus, on a préparé le benzenesu' fonate-1 n-propyl-3 hexane avec un rendement de 84%. d) n-Propyl-3 hexanenitrile Dans un ballon on introduit, à température ambiante, 550 à 600 ml de diméthylsulfoxide, 270,3 g (1 mole) de benzènesulfonate1 n-propyl-2 pentane et 73,5 g (1,5 mole) de cyanure de sodium. Sous agitation, on porte la masse à 90 C, on la maintient pendant 90 minutes à cette température et on refroidit à température ambiante. On hydrolyse avec 1650 à 1800 ml d'eau épurée et on extrait avec 3 fractions de 700 ml d'éther éthylique. On réunit les extraits éthérés, on les sèche sur sulfate de sodium et on élimine le solvant avec un évaporateur rotatif. On rectifie ensuite le nitrile sous vide à une pression de 12 à 15 mm Hg et à une température de 75-800C. De cette manière, on obtient le n-propyl-3 hexanenitrile. Rendement : 92%. En utilisant le même procédé que décrit précédemment, on a préparé le n-propyl-4 heptanenitrile avec un rendement de 95,4%. Ce produit a été rectifié à 100-104 C sous 15 mm Hg. e) n-Propyl-3 hexanamide Dans un ballon, on introduit, à température ambiante, 71 g d'eau épurée et 421 g d'acide sulfurique à 95%, ce qui constitue une solution de 500 g d'acide sulfurique à 80%. Sous agitation, on introduit 139,2 g (1 mole) de n-propyl-3 hexaneritrile. On porte le mélange à 800 et on le maintient à cette témpérature pendant 2 heures. On le refroidit à température ambiante puis on hydrolyse avec 1500 g d'eau épurée durant 1 heure sous agitation. On essore le produit brut et on le reprend sous agitation durant 1 heure à température ambiante dans 1500 g d'eau épurée. On essore de nouveau, on lave, on sèche à poids constant en étuve à vide. La purification de l'amide brut ainsi obtenu a été réalisé comme suit On dissout par chauffage au reflux 157,3 g (1 mole) d'amide brut dans 157 ml de dichloréthane. On filtre à chaud, on rince par ia quantité minimum de dichloréthane chaud et on laisse cristalliser par refroidissement sous agitation. On essore après 2 heures de maintien à -5 /-10 C, on rince avec la quantité minimum de di- chlorèthane glacé et on sèche à poids constant en étuve à vide à 400c. De cette manière, on obtient le n-propyl-3 hexanamide. P.F. : 112 C. En utilisant le même procédé que précédemment, on a préparé le n-propyl-4 heptanamide. P.F. : 610C. EXEMPLE 2 Précaration du n-cropyl-3 hexanoate de magnésium Dans un ballon, on introduit 79 g d'eau épurée et 421 g d'acide sulfurique à 95% ce qui équivaut à 500 g d'acide sulfurique à 80% puis, sous agitation 157,2 g (1 mole) de n-propyl-3 hexanamide brut. On porte le mélange à 80-85OC pendant une heure, on refroidit à 500c et on introduit à 550C + 5 une solution de 200 g d'eau épurée et 98 g de nitrite de sodium. On règle la vitesse d'introduction sur la température et l'absence pratiquement totale de fumées rouges d'oxyde d'azote. Dès la fin d'introduction, on refroidit à température ambiante et on dilue par 300 g d'eau épurée. On extrait le milieu réactionnel avec trois fractions de 200 ml d'éther éthylique, on ré- unit les extraits éthérés et on extrait les sels de sodium avec une solution de 44 g d'hydroxyde de sodium dans 400 g d'eau épurée. On lave la phase aqueuse avec deux fractions de 200 ml d'éther éthylique et on relargue l'acide de son sel par 110 ml d'acide chlorhydrique à 36%. On extrait avec trois fractions de 200 ml d'éther éthylique, on réunit les extraits éthérés et on les sèche sur sulfate de sodium. On élimine le solvant sous vide au moyen d'un évaporateur rotatif et on rectifie l'acide brut sous vide (p¯1 mm Hg) à la température de 1020C, ce qui fournit 78,8% d'acide n-propyl-3 hexanoique. On agite ensuite pendant 4 heures a température ambiante 161,4g (1,02 mole) d'acide n-propyl-3 hexanoique, 29,15 g (0,5 mole) d'oxyde de magnésium et 500 g d'eau épurée. Le sel de magnésium ainsi formé précipite sous forme pâteuse. On porte l'ensemble réactionnel à sec avec un évaporateur rotatif sous une pression de 20 mm Hg et à la température de 550C + 59 De cette manière, on obtient le n-propyl-3 hexanoate de magnésium sous forme d'une poudre blanche. Rendement: 98%. Solution aqueuse à 2% légèrement opalescente et de pH=9,4. En utilisant le même procédé que précédemment on a préparé les composés suivants ComPosé n-Propyl-4 heptanoate de magnésium Rendement : 96,:6 n-Propyl-5 octanoate de magnésium (poudre très légèrement crème) Rendement : 95% Solubilité dans l'eau : # 0,1, 6. Bonne solubilité dans les solvants organiques. EXEMPLE 3 Préparation du n-propyl-4 heptanoate de calcium Dans un ballon, on introduit 500 g d'eau et 28 g (0,5 mole) d'oxyde de calcium. Sous agitation, on porte la masse à 700C et on introduit, à cette température 172,3 g (1 mole) d'acide n-propyl4 heptanoique. On maintient durant 2 heures à 70 C et le sel de calcium précipite sous forme pâteuse. On met à sec le milieu réactionnel avec un évaporateur rotatif et on sèche a poids constant en étuve à vide à 8000. De cette manière, on obtient le n-propyl-4 heptanoate de calcium sous forme d'une poudre blanche. Rendement : 97% Ce produit se dissout très lentement dans l'eau dans les proportions de 100 g de sel pour 100 ml d'eau. De la même manière que celle décrite précédemment, on a préparé les composés suivants Composé n-Propyl-3 hexanoate de calcium Rendement : 96% n-Propyl-5 octanoate de calcium Rendement : 95,5%. EXEMPLE 4 Préparation du n-propyl-5 octanamide a) n-Propyl-3 hexanoylmalonate de diéthyle Dans un ballon parfaitement sec, on introduit, à température ambiante, 176 g de malonate de diéthyle et 400 ml de N,N-diméthylformamide. Tout en maintenant le milieu réactionnel à la température ambiante, on introduit progressivement 48 g d'hydrure de sodium à 50%. On attend la cessation du dégagement gazeux puis on introduit rapidement, en une fois, 284,4 g de benzènesulfonate-1 n-propyl-3 hexane. On porte la masse à 900C + 100 pendant I heure, on refroidit à température ambiante et on hydrolyse par ajout de 1200 g d'eau épurée. On extrait l'ester malonique par 3 fractions de 400 ml d'éther éthylique et on réunit les phases éthérées. On les lave à l'eau, on les sèche sur sulfate de sodium et on élimine le solvant sous pression réduite avec un évaporateur rotatif. On étête l'ester brut sous pression réduite de 2 mm Hg jusqu'à 1000C dans la masse. De cette manière, on recueille le n-propyl-3 hexanoylmaionate de diéthyle. Rendement : 81%. b) Acide n-propyl-5 octanolque ue Dans un ballon, on introduit 280 g d'une solution aqueuse d'hydroxyde de potassium à 50%, 286 g de n-propyl-3 hexanoylmalonate de diéthyle et 100 ml de méthanol. Sous agitation, on porte le mélange au reflux et on l'y maintient pendant 1 heure. On élimine les alcools et on dilue par 400 g d'eau épurée. On extrait les insaponifiés avec 3 fractions de 200 ml d'éther éthylique et on libère l'acide malonique de son sel dipotassique par 250 ml d'acide chlorhydrique à 36%. On extrait par 3 fractions de 200 ml d'éther éthylique et on réunit les extraits éthérés. On sèche sur sulfate de sodium et on élimine le solvant sous pression réduite. On charge le dérivé d'acide malonique brut dans un ballon de 250 ml et sous agitation et à pression normale on porte ia masse à 180-190 C jusqu'à fin de décarboxylation. On laisse refroidir vers 100 C et cn rectifie, sous pression réduite, l'acide n-propyl-5 octanolque obenu. On recueille la fraction bouil- lant à 122 C sous 1 mm H5 et on purifie l'acide ainsi isolé par passage au sel de sodium en solution aqueuse, extraction des impuretés à l'éther éthylique et libération de l'acide désiré par l'acide chLor- hydrique à 36% suivie d'une nouvelle rectification. On recueille la fraction bouillant à 123 C/1 mm g. De cette manière, on obtient l'acide n-propyl-5 octanoïque avec un rendement de 50% à partir du dérivé malonique. -1 Spectre infra-rouge : OH à 3500-2300 cm (m,l) -1 C=0 à 1710 cm (F) c) n-Propyl-5 otanamide Dans un ballon, on introduit 300 ml de toluène anhydre. On glace à température inférieure ou égale à -10 C et on introduit 40 g (2,35 moles) d'ammoniac. Toujours à cette température, on introduit progressivement une solution de 205 g (1 mole) de chlorure de n-propyl-5 octanoyle brut préparé à partir de l'acide correspondant et de chlorure de thionyle. On fait de nouveau barboter de l'ammoniac et on maintent pendant 30 minutes à température # -100C. On ajoute alors 300 g d'eau épurée, on décante après dissolution du chlorure d'ammonium et on lave la couche organique avec 2 fractions de 300 g d'eau épurée jusqu'à pF nel.tre. On élimine le toluène sous pression réduite d'environ 20 mm Hg et à une tem pérature de 550C + 5 C. On obtient la cristallisation de l'amide par refroidissement. On reprend par 1CO ml de n-heptane, on dis sout par chauffage et on cristallise sous agitation. On essore après 2 heures de maintien à -10 C et on rince par un minimum d'heptane glacé. On sèche à poids constant en étuve à vide à tem pérature ambiante. De cette manière, on obtient 130 g de n-propyl-5 octanamide sous forme d'une poudre blanche. Rendement : 70% P.F. : 4400. En utilisant le même procédé que celui décrit ci-dessus, on a pré- paré les composés suivants Composé n-Propyl-3 hexanamide P.F. : 1120C n-Propyl-4 heptanamide P.F. : 6100. EXEMPLE 5 Préparation du n-propyl-3 hexanoate de calcium Dans un ballon, on introduit 450 g d'eau épurée puis, sous agita tion, 216 g (3,85 moles) d'oxyde de calcium. On maintient sous agitation pendant 15 minutes à la température du milieu réaction nel (5000). On introduit alors 5.500 g de n-propanol puis par une ampoule à brome, on ajoute 1.135,5 g (7,18 moles) d'acide n-pro pyl-3 hexanoique. On porte au reflux pendant une heure puis on élimine l'insoluble, représenté par de la chaux en excès, au moyen d'une filtration sur Büchner. On rince le ballon et le Büchner avec 150 g de n-propanol puis on charge le filtrat dans un appa reil à distiller. On élimine l'eau présente par azéotropie puis, après distilla ¯6-tion de l'azéotrope, on recueille une suspension de n-propyl-3 hexanoate de calcium dans le milieu. On refroidit à 500C puis on ajoute 2.000 g d'acétone. On agite, on filtre et on rince le précipité de n-propyl-3 hexanoate de calcium avec de l'acétone. On sèche en étuve ventilée à 105 C jusqu a poids constant. De cette manière, on obtient le n-propyl-3 hexanoate de calcium avec un rendement de 88,5%. EXEMPLE 6 Préparation du n-rooyl-4 heptanoate de magnésium Dans un ballon équipé d'un agitateur, d'un chauffage et d'une superstructure permettant un reflux, on introduit 172 g (1 mole) d'acide n-propyl-4 heptanoique et 500 ml de oenzène. Tout en agitant, on ajoute 16 g d'oxyde de magnésium. On chauffe à 400C jusqu'à disparition de l'oxyde de magnésium ce qui nécessite 3 heures environ. Après la disparition totale de la magnésie, on laisse le milieu réactionnel revenir à la température ambiante et on ajoute 1.000 ml d'eau épurée. On agite pour solubiliser le sel de magnésium dans la phase aqueuse puis on interrompt l'agitation. On laisse décanter et on sépare la couche aqueuse. On l'extrait à nouveau avec 250 ml de benzène pour parfaire l'éli- mination de l'acide n-propyl-4 heptanolque en excès. On traite la solution aqueuse avec 2% de charbon actif par rapport au poids de n-propyl-4 heptanoate de magnésium et ce par agitation à 500C pendant 2 heures. On élimine le charbon et on concentre à sec la solution aqueuse dans un évaporateur rotatif. De cette manière, on recueille 146,4 g de n-propyl-4 heptanoate de magnésium. EXEMPLE 7 Suivant des techniques pharmaceutiques connues, on a préparé des comprimés contenant les ingrédients suivants Ingrédients mg par comprimé n-Propyl-3 hexanamide 100 Mannitol 69 Amidon de mals 60 Silice colloïdale 12 Stéarate de magnésium 9 250

Claims: Revendications de brevet 1. Dérivés d'acide a7 -dialkylalkanolque correspondant à la for mule générale EMI25.1 dans laquelle Y représente un radical NH2 ou un radical OM1/2 dans lequel M représente un atome de métal alcalino-terreux et n représente l'une des valeurs 0, 1 ou 2. 2. n-Propyl-3 hexanoate de calcium ou de magnésium. 3. n-Propyl-4 heptanoate de calcium ou de magnésium. 4. n-Propyl-5 octanoate de calcium ou de magnésium. 5. n-Propyl-3 hexanamide. 6. n-Propyl-4 heptanamide. 7. n-Propyl-5 octanamide. 8. Procédé de préparation de dérivés d'acide U W-dialkylalkanoï- que de formule générale EMI25.2 dans laquelle M représente un atome de métal alcalino-terreux et n représente 0, 1 ou 2, caractérisé en ce que l'on fait réagir, dans un solvant approprié et à une température comprise entre la température ambiante et 70 C, un acide de formule générale EMI25.3 dans laquelle n a la même signification que précedemment, avec un oxyde de métal alcalino-terreux, ce qui fournit le dérivé souhaité. 9. Procédé selon 8 caractérisé en ce que le solvant est l'eau, le n-propanol ou le benzène. 10. Procédé de préparation de dérivés d'acide W-dialkylalkanoï- que de formule générale EMI26.1 dans laquelle n représente 0, 1 ou 2, caractérisé en ce que l'on fait réagir l'ammoniac avec un chlorure d'acyle de formule générale EMI26.2 dans laquelle n a la même valeur que précédemment, la réac tion ayant lieu dans un solvant approprié et à une témpéra ture comprise entre -15 C et 0 C, ce qui fournit le dérivé souhaité. 11. Procédé selon 10 caractérisé en ce que le solvant est le to lune. 12. Procédé de préparation de dérivés d'acide W -dialkylalkanol- que correspondant à la formule générale EMI26.3 dans laquelle n représente O ou 1 caractérisé en ce que l'on hydrolyse à une température comprise entre 80 et 850C, un nitrile de formule générale EMI26.4 dans laquelle n a la même signification que précédemment, avec une solution d'acide sulfurique à 80% en poids, ce qui fournit le dérivé souhaité. 13. Dérivés d'acide C¯v-dialkylalkanolque utiles dans le traitement de troubles neurologiques centraux consécutifs ou non à l'ischémie cérébrale ainsi ou de troubles relevant de la neuropsychiatrie, lesdits dérivés correspondant à la formule générale EMI27.1 dans laquelle Y représente un radical NH2 ou un radical OM1/2 1/2 dans lequel M représente un atome de métal alcalino-terreux et n représente l'une des valeurs 0, 1 ou 2. 14. Dérivés d'acide Co-dialkylalkano que selon 1, 8, 10 ou 13 caractérisés en ce que le métal alcalino-terreux est le cal- cium ou le magnésium. 15. Dérivés d'acide 0 Gs-dialkylalkanoique utiles dans le traite- ment de troubles neurologiques centraux consécutifs ou non à l'ischémie cérébrale ainsi que de troubles relevant de la neuropsychiatrie, lesdits dérivés correspondant à la formule générale EMI27.2 dans laquelle Y représente un radical NE2 ou un radical OM1/2 dans lequel M représente un atome de métal alcalino-terreux, R1 et R2, qui peuvent être identiques ou différents représentent chacun un radical alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone et n représente 0, 1, 2 ou 3.

Inventors: BENOIT,GUYOD, JEAN-LOUIS ALAIN, BOUCHERLE, ANDRE LOUIS, CHIGNAC, MICHEL, COMBET, MADELEINE EPOUSE BROLL, EYMARD, PIERRE LUC, FERRANDES, BERNARD, GRAIN, CLAUDE, JAMMOT, FERNAND, PIGEROL, CHARLES, TAILLANDIER, GEORGES MARCEL, Boucherle, André Louis
Applicants: SANOFI, SOCIETE ANONYME
Application year: 1979
Main classification: C07C53
IPC codes: A61P25, A61K31, C07C53, C07C29, C07C51, C07C233, C07C231, C07C67