OPTICALLY ACTIVE (-)-2-(2,4-DICHLOROPHENOXY)-1-(IMIDAZOL-1-YL)-4,4-DIMETHYL-PENTAN-3-ONE PROCESS FOR ITS PREPARATION AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS CONTAINING THEM

Abstract: 1. Optically acitve (-)-2-(2,4-dichlorophenoxy)-1- (imidazol-1-yl)-4,4-dimethyl-pentan-3-one of the formula (I) see diagramm : EP0004918,P7,F3 and its physiologically acceptable acid addition salts.

Description: Optisch aktive 1-0thyl-imidazole, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung als Arzneimittel Die vorliegende Erfindung betrifft neue optisch aktive l-Äthyl-imidazole, ein Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung als Arzneimittel, insbesondere als Antimykotika. Es ist bereits bekannt geworden, dass racemische 1-Xthyl- imidazole und deren Säureadditions-Salze, wie insbesondere das racemische 2- 2-(2,4-Dichlorphenoxy)-1-(imida zol-1-yl) -4, 4-dimethyl-pentan-3-on-hydrochlorid, gute antimykotische Wirkung aufweisen (vergl. DT-OS 2 242 454 bzw. US-Patentschrift 3 940 413). Gegenstand der Erfindung sind nun die neuen optischen Antipoden1) der l-Äthyl-imidazole der Formel EMI2.1 in welcher X für Halogen, Methyl, Nitro oder Phenyl steht und n für 0, 1, 2 oder 3 steht, und deren physiologisch verträglichen Säureadditionssalze gefunden. Sie weisen starke antimykotische Eigenschaften auf. Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung der neuen optischen Antipoden der 1-Athyl-imidazole der Formel (I), welches darin besteht, dass man racemische 1-Äthyl-imidazole der Formel 5)Mit den optischen Antipoden sind Jeweils die optisch * aktiven Verbindungen gemeint, die am C -Atom die gleiche absolute Konfiguration besitzen, wie die (-)-Antipode (in Aethanol gemessen) von: : EMI2.2 EMI3.1 in welcher X und n die oben angegebene Bedeutung habe, in einer ersten Stufe mit optisch aktiven Säuren, gege benenfalls in Gegenwart eines Verdiinnungsmittls, umsetzt, dann in einer zweiten Stufe die entstandenen Salze aufgrund ihrer unterschiedlichen Löslichkeit trennt, und danach in einer dritten Stufe die optischen Antipoden der l-Aethyl-imidazole der Formel (I) aus den entsprechenden Salzen mit Hilfe von Basen, gegebenenfalls in Gegenwart eines Verdünnungsmittels, in Freiheit setzt. tiberraschenderweise zeigen die erfindungsgemässen neuen optischen Antipoden der 1-Xthyl-imidazole der Formel (I) eine bessere antimykotische Wirksamkeit als die bekannten entsprechenden racemischen 1-{thyl-imidazole. Die erfin dungsgemässen Stoffe stellen somit eine wertvolle Bereicherung der Pharmazie dar. Verwendet man 2-(2,4-Dichlorphenoxy)-l-(imidazol-l-yl)4,4-dimethyl-pentan-3-on als Ausgangsstoff, L(+)-Weinsäure als optisch aktive Säure und wässrige Natriumhydrogencarbonat-lösung als freisetzende Base, so kann der Reaktionsablauf durch das folgende Formelschema wiedergegeben werden: EMI4.1 Die als Ausgangsstoffe zu verwendenden racemischen 1 Aethylimidazole sind durch die Formel (II) allgemein definiert. In dieser Formel steht X vorzugsweise für Halogen, insbesondere Fluor, Chlor und Brom sowie für Methyl, Nitro und Phenyl. Der Index n steht vorzugsweise für die ganzen Zahlen 0, 1, 2 oder 3. Die erfindungsgemäss verwendbaren racemischen Ausgangsstoffe der Formel (11) sind bekannt (vergleiche DT-OS 2 242 454 bzw. US-Patentschrift 3 940 413). Sie werden erhalten, indem man entsprechende 2-Halogenäthyl- bzw. 2-Hydroxyäthyl-ketone oder entsprechende l-Halogenäthylketone mit Imidazol in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels, wie beispielsweise Acetonitril oder Toluol, bei Temperaturen zwischen 60 und 1200C umsetzt. Bei der Durchführung des erfindungsgemässen Verfahrens werden die Ausgangsstoffe der Formel (II) in der ersten Stufe mit optisch aktiven Säuren umgesetzt. Als solche optisch aktiven Säuren können vorzugsweise verwendet werden: die D- bzw. L-Formen von Apfelsäure, Weinsäure, Diacetylweinsäure, Di-o-toluylweinsäure, Mandelsäure, Camphersäure, Camphersulfonsäure oder a-Bromcamphersulfonsäure. Die genannten optisch aktiven Säuren sind bereits bekannt. Als Verdünnungsmittel kommen bei der Durchführung der ersten Stufe des erfindungsgemäBen Verfahrens alle inerten organischen Lösungsmittel in Frage. Hierzu gehören vorzugsweise Kohlenwasserstoffe wie Benzin, Benzol, Toluol und Xylol, halogenierteKohlenwasserstoffe, wie Chloroform, Dichlormethan, Chlorbenzol und Dichlorbenzol, ferner Alkohole wie Aethanol und Methanol, weiterhin Ketone, wie Methyläthylketon oder Aceton, darüberhinaus Aether, wie Diäthyläther, Tetrahydrofuran oder Dioxan und Ester, wie Essigsäureäthylester. Die Reaktionstemperaturen können bei der Durchführung der ersten Stufe des erfindungsgemässen Verfahrens in einem grösseren Bereich variiert werden. Im allgemeinen arbeitet man zwischen -200C und 1200C, vorzugsweise zwischen OOC und 600C. Bei der Durchführung der ersten Stufe des erfindungsge mäusen Verfahrens setzt man auf 1 Mol Ausgangsverbindung der Formel (II) vorzugsweise 0,5 bis 1 Mol an optisch aktiver Säure ein. Die Menge der Säure kann Jedoch variiert werden, um die Bildung des diastereomeren Salzes der gewünschten optisch aktiven Base von vornherein zu begünstigen. Eine allgemein gültige Aussage lässt sich diesbezüglich nicht machen, denn von Fall zu Fall muss entschieden werden, in welcher Menge die Säure einzusetzen ist, da die Löslichkeit des Jeweils entstehenden Salzes der gewünschten optisch aktiven Base nicht bei allen Derivaten gleich ist. In der zweiten Stufe des erfindungsgemässen Verfahrens erfolgt die Trennung der beiden diastereomeren Salze Jeweils aufgrund der unterschiedlichen Löslichkeit durch fraktionierte Kristallisation. In der dritten Stufe des erfindungsgemässen Verfahrens werden die gewünschten optisch aktiven Antipoden der l-Aethyl-imidazole der Formel (I) mit Hilfe von Basen in Freiheit gesetzt. Als Base kann dabei vorzugsweise wässriges Alkali, wie Natron- und Kalilauge oder wässrige Natrium- und Natriumhydrogen-carbonat-Lösung, verwendet werden. Als Lösungsmittel können bei der Durchführung der dritten Stufe des erfindungsgemässen Verfahrens alle inerten organischen Lösungsmittel verwendet werden. Hierzu gehören vorzugsweise diejenigen organischen Lösungsmittel, die auch bei der Umsetzung in der ersten Stufe dieses Verfahrens vorzugsweise in Frage kommen. Die Reaktionstemperaturen können bei der DurchfUhrung der dritten Stufe des erfindungsgemässen Verfahrens in einem grösseren Bereich variiert werden. Im allgemeinen arbeitet man zwischen -200C und 600C, vorzugsweise zwischen 0 C und 30 C. Bei der Durchführung der dritten Stufe des erfindungsgemässen Verfahrens setzt man auf 1 Mol des betreffenden diastereomeren Salzes mindestens 2 Mol einer verdünnten wässrigen Alkalilösung ein und überschichtet das Reaktionsgemisch zweckmässigerweise mit einem in Wasser kaum lös- lichen organischen Lösungsmittel, wie zum Beispiel AetherDie Isolierung der gewünschten optisch aktiven Antipoden der Basen der Formel (I) erfolgt in der Weise, dass man nach beendeter Reaktion die organische Phase abtrennt, huber Natriumsulfat trocknet, durch Abdestillieren des Lösungsmittels einengt und gegebenenfalls durch Umkristallisation von noch vorhandenem Racemat oder anderer optisch aktiver Antipode befreit. Zur Herstellung von Säureadditionssalzen der Verbindungen der Formel (I) kommen alle physiologisch verträglichen Säuren in Frage. Hierzu gehören vorzugsweise die Halogenwasserstoffsäuren, wie z.B. die Chlörwasserstoffsäure und die Bromwasserstoffsäure, insbesondere die Chlorwasserstoffsäure, ferner Phosphorsäure, Salpetersäure, Schwefelsäure, mono- und bifunktionelle Carbonsäuren und Hydroxycarbonsäuren, wie z.B. Essigsäure, Maleinsäure, Bernsteinsäure, Fumarsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Salizylsäure, Sorbinsäure sowie Sulfonsäure, wie z.B. p-Toluolsulfonsäure und 1,5-Naphthalindisulfonsäure. Die Salze der Verbindungen der Formel (I) können in einfacher Weise nach üblichen Salzbildungsmethoden, z.B. durch Lösen einer Verbindung der Formel (I) in einem geeigneten inerten Lösungsmittel und Hinzufügen der Säure, z.B. Chlorwasserstoffsäure, erhalten werden und in bekannter Weise, z.B. durch Abfiltrieren, isoliert und gegebenenfalls durch Waschen mit einem inerten organischen Lösungsmittel gereinigt werden. Die erfindungsgemässen Verbindungen der Formel (I) und ihre Säuraadditions - Salze weisen antimikrobtelle, insbesondere starke antimyotische Wirkungen auf. Sie besitzen ein sehr breites antimyko- tisches Wirkurgsspektrum, insbesondere gegen DermaWo- phy-ten und Sprosspilze sowie biphasische Pilze, z.B. gegen Candida-Arten, wie Candida albicans, Epidernophyton-Arten, wie Epidermophyton flocccsum, Aspergillus Arten, wie Aspergillus niger und Aspergillus fumigatus, wie Trichophyton-Arten, wie Trichophyton mentagrophytes, Microsporon-Arten, wie Microsporcn felineum sowie Peni cillium-Arten, wie Penicillium ccmmune. Die Aufzählung dieser Mikroorganismen stellt keinesfalls eine Beschränk- ung der bekämpfbaren Keime dar, sondern hat nur erläutern- den Charakter. Als Indikationsgebiete in der Hwnanmedizin können beispielsweise genannt werden: termatomykosen und Systemmykosen durch Trichophyton mentagrophytes und andere Trichophytonarten, Mikrosporonarten, Epidermophyton floccosum, Sprosspilze und biphasische Pilze sowie Schimmelpilze hervorgerufen. Als Indikationsgebiet in der Tiermedizin können bei spielsweise aufgeführt werden: Alle Dermatomykosen und Systemmykosen, insbesondere sclche, die durch die obengenannten Erreger beivorgerufen werden. Zur vorliegenden Erfindung gehören pharnazeutische Zube reitungen, die neben nicht toxischen, inerten pharmazeutisch gecigneten Trägerstoffen einen ocer mehrere erfindugsge- mMsse Wirkstoffe enthalten oder die aus einem oder =ne.-.reren erfindungsgemässen Wirkstoffen bestehen sowie Verfahren zur Herstellung dieser Zubereitungen. Zur vorliegenden Erfindung gehören auch pharmazeutische Zubereitungen in Dosierungseinheiten. Dies bedeutet, Cal die Zubereitungen in Form einzelner Teile, z.B. Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen, Suppositorien und Ampullen vor- liegen, deren Wirkstoffgehalt einem Bruchteil oder einem Vielfachen einer Einzeldosis entsprechen. Die Dosierungseinheiten können z.B. 1, 2, 3 oder 4 Einzeldosen oder 1/2, 1/3 oder 1/4 einer Einzeldosis enthalten. Eine Einzeldosis enthalt vorzugsweise die Menge Wirkstoff, die bei einer ^?c?.4kation verabreicht wird und die gewöhnlich einer ganzen, einer nalben oder einem Prittel oder einem Viertel einer Tagesdosis entspricht. Unter nicht toxischen! inerten pharmazeutisch geeigneten Trägerstoffen sind feste, halbfeste oder flüssige Verdün- r.ungsmittel, Füllstoffe und Formulierungshilfsmittel jeder Art zu verstehen. Als bevorzugte pharmazeutische Zubereitungen seien Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen, Granulate, Suppositorien, Lösungen, Suspensionen und Emulsionen, Pasten, Salben Gele, Cremes, Lotions, Puder und Sprays genannt. Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen und Granulate können den oder die Wirkstoffe neben den üblichen Trägerstoffen enthalten, wie (a) Füll- und Streckmittel, z.B. Stärken, X,ilchzucker, Rohrzucker, Glukose, Mahnit und Kieselsure, (b) Bindemittel, z.B. Carboxymethylcellulose, Alginate, Gelatine, Polyvinylpyrrolidon, (c) Feuchthalter.littel, z.B. Glycerin, (d) Sprengmittel, z.B. Agar-Agar, Calciumcarbonat und Natriumbicarbonat, (e) LösungsverzSgerer, z.B. Paraffin und (f) Resorptionsbeschleuniger, z.B. quartenäre Ammonium- verbindungen, (g) Netzmittel, z.B. Cetylalkohol, Glycerinmoncstearat, (h) Adsorptionsmittel, z.B. Raolin und Bentonit und (i) Gleitrittel, z.B. Talkum, Calcium- und Magnesium- stearat und feste Polyäthylenglykole oder Gemische der unter (a) bis (i) aufgeführten Stoffe. Die Tahletten, Dragees, Kapseln, Pillen und Granulate können mit den üblichen gegebenenfalls Opakisierungs- nittel enthaltenden Uberzügen und Hüllen versehen sein und auch so zusammengesetzt sein, dass sie den oder die Wirkstoffe nur oder bevorzugt in einem bestimmten Teil des Intestinaltraktes, gegebenenfalls verzögert abgeben, wobei als Einbettungsmassen z.B. Polymersubstanzen und Wachse verwendet werden können. Der oder die Wirkstoffe können gegebenenfalls mit einem oder mehreren der oben angegebenen Trägerstoffen auch in mikroverkapselter Form vorliegen. Suppositorien können neben dem oder den Wirkstoffen die üblichen wasserlöslichen oder wasserunlöslichen Träger stoffe enthalten, z.B. Polyäthylenglykole, Fette, z.B. Kakaofett und höhere Ester (z.B. C14-Alkohol mit C16 Fettsäure) oder Gemische dieser Stoffe. Salben, Pasten, Cremes und Gele können neben dem oder den Wirkstoffen die Üblichen Trägerstoffe enthalten, z.B. tierische und pfanzliche Fette, Wachse, Paraffine, Stärke, Tragant, Cellulosederivate, Polyäthylenglykole, Silicone, Bentonite, Kieselsäure, Talkum und Zinkoxid oder Gemische dieser Stoffe Puder und Sprays können neben dem oder den Wirkstoffen die tblichon Trägerstoffe enthalten, z.B. Milchzucker, Talkum, Kieselsäure, Aluminiumhydroxid, Calciumsilikat und Pcly- amidpulver oder Gemische dieser Stoffe. Sprays können zu sa:tzlich die üblichen Treibmittel z.B. Chlorfluorkohlenwasserstoffe enthalten. Lösungen und Emulsionen können neben dem oder den Wirkstoffen die Üblichen Trägerstoffe wie Lösungsmittel, Lösunrsvermittler und Emulgatoren, z.B. Wasser, Aethylalkohol, Isopropylalkohol, Methlcarbonat, Aethylacetat, Benzylalkohol, Benzylenzoat, Propylenglykol, 7,3-Butylen- glykol, DimethylformAmid, Oele, insbesondere Baumwollsaatöl, Erdnussöl, Maiskeimöl, Olivenöl, Ricinusöl und Sesambl, Glycerin, Glycerinformal, Tetrahydrofurfurylalkohol, PolyGthylenglykole und Fettsäureester des Sorbitans oder Gemische dieser Stoffe enthalten. Zur parenteralen Applikation können die Lösungen und Emulsionen auch in steriler und blutisotonischer Form vorliegen. Suspensionen können neben dem oder den Wirkstoffen die Üblichen Trägerstoffe wie flüssige VerdÜnnungs.ittei, z.B. Wasser, Aethylalkohol, Propylenglykol, Suspendier- nittel, z.B. äthoxylierte Isostearylalkohole, Polyoxy- äthylensorbit- und Sorbitanester, mikrokr-stalline Cellulose, Aluminiunmetahydroxid, Bentonit, Agar-Agar und Tragant oder Gemische dieser Stoffe enthalten. Die ganannten Formulierungsformen können auch Färbemittel, Konservierungsstoffe sowie geruchs- und gesc;=mackver- bessernde Zusätze, z.B. Pfefferminzöl und Eukalyptusöl und Süssmittel, z.B. Sacharin enthalten. Die therapeutisch wirksamen Verbindungen sollen in den oben aufgeführten pharmazeutischen Zubereitungen vorzugsweise in einer Konzentration von etwa 0,1 bis 99,5, vorzugsweise von etwa 0,5 bis 95 Gew,-S der Gesamtmischung vorhanden sein. Die oben aufgeführten pharmazeutischen Zubereitungen können ausser den erfindungsgemässen Wirkstoffen auch weitere pharmazeutische Wirkstoffe enthalten. Die Herstellung der oben aufgetifhrten pharmazeutischen Zubereitungen erfolgt in übliche Weise nach bekannten Methoden, z.B. durch Mischen des oder der Wirkstoffe mit dem oder den Trägerstoffen. Zur vorliegenden Erfindung gehört auch die Verwendung der erfindungsgemässen Wirkstoffe sowie von pharmazeutischen Zubereitunger., die einen oder mehrere erincungs- gefässe Wirkstoffe enthalten, in der Human- und Veterinärmedizin zur Verhütung, Besserung und/oder Heilung der oben angeführten Erkrankungen. Die Wirkstoffe oder die pharmazeutischen Zubereitungen können lokal, oral, parenteral, intraperitoneal und/oder rectal, vorzugsweise parenteral, insbesondere intravenös appliziert werden. Im allgemeinen hat es sich sowohl in der Human- als auch in der Veterinärmedizin als vorteilhaft erwiesen, den oder dle erfindungsgemässen Wirkstoffe in Gesamtmengen von etwa 10 bis etwa 300, vorzugsweise 50 bis 200 mg/kg Körpergewicht je 24 Stunden, gegebenenfalls in Form mehrerer Einzelgaben zur Erzielung der gewünschten Ergebnisse zu verabreichen. Es kann jedoch erforderlich sein, von den genannten Do sierungen abzuweichen und zwar in Abhängigkeit von der Art und dem Körpergewicht des zu behandelnder. Objekts der Art und der Schwere der Erkrankung, der Art der Zubereitung und der Applikation des Arzneimittels sowie dem Zeitraum bzw. Intervall, innerhalb welchem die Verabreichung erfolgt. So kann es in einigen Fällen ausreichend sein, mit weniger als der oben genannten Menge Wirkstoff auszukommen, während in anderen Fällen die oben angeführte Wirkstoffmenge überschritten werden ruB. Die Festlegung der jeweils erforderlichen optimalen Dosierung und Applikationsart der Wirkstoffe kann durch jeden Fachmann aufgrund seines Fachwissens leicht erfoigen. Beispiel A Antimykotische in-vitro-Wirksamkeit Versuchsbeschreibung Die in-vitro-Prüfungen wurden im ReiWenverdunnungstest mit Keiminokula von 10 Keimen/ml Substrat bei Hefen und 10 Keimen/ml Substrat bei Dermatophyten durchgeführt. Als Nährmedium diente Yeast-Nitrogen-Base, ein allgemein bekanntes Nährsubstrat, das von der Firma Difco unter der Nummer: Difco-Nr.0392-15 vertrieben wird. Die Bebrütungstemperatur betrug 280C; die Bebrütungsdauer lag bei 48 - 72 Stunden. In diesem Test zeigen die erfindungsgemässen optisch aktiven Antipoden eine bessere antimykotische Wirkung als das Racemat und als die jeweilige andere optisch aktive Antipode. HerstellungsbeisDiele Beispiel 1 EMI16.1 l.Stufe : Darstellung des Weinsäuresalzes 34 g (0,1 Mol) 2-(2,4-Dichlorphenoxy)-l-(imidazol-l-yl)4,4-dimethyl-pentan-3-on und 15 g (0,1 Mol) L(+)-Weinsäure werden in 50 ml warmem Aethanol gelöst und filtriert. Beim Abkühlen kristallisiert das Tartrataus. Der entstandene Kristallkuchen wird abgesaugt und getrocknet. Man erhält 47 g (96 % der Theorie) an diastereomerem Tartrat vom Schmelzpunkt 142es. 2.Stufe: Trennung der diastereomeren Tartrate Man löst 47 g (0,096 Mol) Tartrat in heissem n-Butanol, filtriert und lässt drei Tage bei Raumtemperatur aus kristallisieren. Der ausgefallene Feststoff wird abgesaugt (26,8 g Fp:136-1420C) und abermals aus heissem n-Butanol umkristallisiert. Diese Prozedur wird mehrfach wiederholt. Aus den jeweils anfallenden Mutterlaugen kristallisieren weitere, unreinere Fraktionen an schwerer löslichem Tartrat, die gesammelt und separat umkristallisiert werden. Der dabei anfallende Feststoff wird jeweils dem schwerer löslichen Salz zugeschlagen, während die Mutterlauge mit denen der primären Kristallisationen vereinigt wird. Durch diese Verfahrensweise erhält man schliesslich einen Feststoff, in dem das schwerer lösliche Tartrat angereichert ist, das die (+)-Antipode enthält, sowie eine Mutterlauge, in der sich der überwiegende Teil des leichter löslichen Tartrats befindet, das die (-)-Antipode enthält. Man engt die Mutter lauge zur Trockne ein und erhält 17,3 g (73,5 % der Theorie) Tartrat der (-)-Antipode des 2-(2,4-Dichlorphenoxy)-l-(imidazol-l-yl)-4,4-dimethyl- pentan-3-ons vom Schmelzpunkt 132-137 C. Stufe Darstellung der (-)-Antipode In einem 250 ml Scheidetrichter werden 33 g (0,069 Mol) Tartrat der (-)-Antipode in 300 ml Aether aufgeschlämmt und mit gesättigter, wässriger Bicarbonatlösung versetzt. Man schüttelt so lange,bis alles gelöst ist, trennt die wässrige Phase ab und wäscht die organische Phase noch einmal mit 20 ml Wasser. Nach Trocknen über Natriumsulfat und Abziehen des Lösungsmittels wird das zurückbleibende Oel in etwas warmem, absolutem Aether aufgenommen und noch enthaltenes Racemat durch Zugabe eines Impfkristalls zuerst bei Raumtemperatur und dann bei OOC auskristallisiert. Nach Filtration und Abziehen des Aethers erhält man die (-)-Antipode des 2-(2,4-Dichlorphenoxy)-l-(imidazol-l yl)-4,4-dimethyl-pentan-3-ons, die mit 50 ml ätherischer Salzsäure versetzt und so lange gerührt wird, bis alles gelöst ist. Danach dampft man zur Trockne ein, nimmt den Rückstand in warmem Essigester auf und lässt auskristallisieren. Man erhält 6 g (23,1 % der Theorie) der (-)-Anti pode des 2-(2,4-Dichlorphenoxy)-l-(imidazol-l-yl)-4,4 dimethyl-pentan-3-on-hydrochlorids vom Schmelzpunkt 1601620C mit einem Drehwinkel von [cxjs,=-39,4" (5 5'-ige Lösung in Aethanol). Entsprechend Beispiel 1 können die erfindungsgemässen optisch aktiven Antipoden der folgenden Verbindungen der Tabelle 1 erhalten werden. Tabelle 1 EMI18.1 Bsp.Nr. Xn Schmelzpunkt ( C) 2 4-C1 123-27 (xHC1) 3 4-Br 148-50 (xHCl) 4 4-F 106 5 4-CH3 135 (xHC1) 6 2-C6H3, 144-46 (xHCl) 7 4-C6 Hf 111-12 8 2,3-(CH3)2 143-47 (xHCl) 9 3,4-(CH3)2 164-65 (xHC1) 10 2,4-(CH3)2 153-57 (xHcl) 11 2,5-Cl2 162 (xHC1) 12 2-CH3 ,4-C1 147-50 (xHC1) 13 2,4,5-C13 180-83 (xHcl) 14 2-C1 146-48 (xHCl) 15 3-Cl 87-90 (xHc1) 16 73-75 17 2,3-(cH3)2 97-98 Bsp.Nr. Xn Schmelzpunkt ( C) 18 2-C1 77-79 19 3-C1 80-82 20 2,4-cl2 85-87 21 4-NO2 118-20 22 2-Cl,5-NO2 122-23 23 2-CH3 ,4-Cl 49-51 24 4-C1 68-73

Claims: Patentansprllche 1. Optische Antipoden der l-Xthyl-imidazole der allge meinen Formel (I) EMI20.1 in welcher X für Halogen, Methyl, Nitro oder Phenyl steht und n für 0, 1, 2 oder 3 steht, und deren physiologisch verträglichen Säureadditionssalze 2. Verfahren zur Herstellung von optischen Antipoden der 1-{thyl-imidazole der allgemeinen Formel (I), dadurch gekennzeichnet, dass man racemische 1-0thyl- imidazole der allgemeinen Formel (II) EMI20.2 in welcher X und n die oben angegebene Bedeutung haben, in einer ersten Stufe mit optisch aktiven Säuren, gegebenenfalls in Gegenwart eines Verdünnungsmittels, umsetzt, dann in einer zweiten Stufe die entstandenen Salze aufgrund ihrer unterschiedlichen Löslichkeit trennt, und danach in einer dritten Stufe die optischen Antipoden der 1-Äthyl-imidazole der Formel (I) aus den entsprechen den Salzen mit Hilfe von Basen, gegebenenfalls in Gegen wart eines Verdünnungsmittels, in Freiheit setzt. 3. Arzneimittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an mindestens einer optischen Antipoden der 1-Sthyl-imi- dazole gemäss Anspruch 1. 4. Verfahren zur Behandlung von Mykosen, dadurch gekenn zeichnet, dass man optische Antipoden der 1-Sthyl- imidazole gemäss Anspruch 1 Menschen oder Tieren appliziert, die an Mykosen erkrankt sind.

Inventors: BUCHEL, KARL HEINZ, PROF. DR., KRAMER, WOLFGANG, DR., PLEMPEL, MANFRED, DR., SCHMIDT, THOMAS, DR., Büchel, Karl Heinz, Prof. Dr., Krämer, Wolfgang, Dr.
Applicants: BAYER AG
Application year: 1979
Main classification: C07D233
IPC codes: A61P31, C07D521, A61K31, C07D233