STABLE, LIQUID PHARMACEUTICAL FORMULATION, ITS PREPARATION AND USE

Abstract: 1. A stable liquid formulation containing 2,6-diamino-5-(3',4',5'-trimethoxybenzyl)-pyrimidine (trimethoprim) and a sulfonamide of the formula I see diagramm : EP0009559,P6,F1 in which R is 6-chloro-2-pyrazinyl or 6-chloro-3-pyridazinyl, or a salt thereof, in the quantity ratio of 1 : 1 to 1 : 20, preferably 1 : 4 to 1 : 5, with a total proportion of 15 to 25 per cent by weight being dissolved in a physiologically compatible, watermiscible solvent, a solubility-promoting agent and a surfactant, and a base in the case where the sulfonamide is not used as a salt, in which composition the solvent used is N-methylpyrrolidone, the surfactant used is bis-(2-ethylhexyl)-Na-sulfosuccinate or poly-oxyethylene-sorbitan monolaurate (polysorbatum 20), the solubility-promoting agent used is hydroxyethyltheophylline or polyvinylpyrrolidone K 25, and the base used is ethenolamine.

Description: Arzneimittelformulierung Die vorliegende Erfindung betrifft eine flüssige Formulierng enthaltend eine Wirkstoffkombination aus 2,6-Diamino-5 (3',4' 5' -trimethoxybenzyl)-pyrimidin (Trimethoprim) und einem Sulfonamid zur Bekämpfung von bakteriellen und pro tozoären Krankheiten bei Tieren mittels Trinkwasserapplikation. Ausser den genannten Wirkstoffen enthält die Formulierung ferner ein organisches Lösungsmittel. einen I.Usungsver- mirtitar und ein Tensid. Die Wirksamkeit von Sulfonamid-Trimethoprim-Rompositionen in der Bekämpfung von Infektionskrankheiten bei Mensch und Tier ist gut bekannt. Die besondere bedeutung der Trimethoprim- -Kcmpenente beruht auf der Potenzierung der antibakteriellen bzw. protozoSren Wirksamkeit der Sulfonamide. Die Verabreichung solcher Wirkstoffkomb inat.ionen an Tiere stUsst indessen auf mancherlei Schwierigkeiten. So ist bei dz Applikation in fester Form durch Zugabe zur Alimentacion in den Uberwiegenden Fällen eine erfolgversprechende Therapie nicht möglich, da erkrankte Tiere im allgemeinen die Futteraufnahme stark reduzieren, wenn nicht gar gdnzlich verweigern. Die Wasseraufnahme erleidet dagegen normalerweise keine Ein schrSnkung, sodass sich durch Medikierung des Trinkwassers ein Weg fUr die enterale Einschleusung von Wirkstoffen in den Tierorganismus anbietet. Eine weitere Möglichkeit ist die parenterale Wirkstoffe applikation mittels Injektion, die jedoch bei prophylaktischer Anwendung auf zahlenmässig umfangreiche Tiergruppen, die in der modernen Nutztierhaltung im Vordergrund steht, aus Kostengrtnden nicht praktikabel ist. Auch hier stellt die Trinkwassermedikierung eine sinnvolle, nützliche Alternative dar. Es zeigt sich also, dass der Bereitstellung einer den praktischen Bedtirfnissen angepassten stabilen Trinkwasserlösung von Sulfonamid-Trimethoprim-Kombinationen ftlr die Bekämpfung von Infektionserkrankungen bei Tieren eine wichtige Bedeutung zukommt. Dartiberhinaus stellt die Trinkwassermedikierung fur einige Nutztierarten wie beispielsweise Seflügel in der Praxis die einzige Möglichkeit zur Therapie grösserer Tiergruppen dar. Die Bereitstellung von therapeutisch brauchbaren Trinkwasser Lösungen eines Sulfonamids in Kombination mit Trimethoprim bereitet indessen betrSchtliche Schwierigkeiten, wobei sowohl Mangel in der Beständigkeit der Konzentrate als auch die tn- stabilität vor allem der verteiluhgskmfcrmverdUnnten Wirkstofflösungen eine Hauptrolle spielen. Das gilt umso mehr als heutzutage in immer stärkerem Masse automatische Tränkeeinrichtungen Eingang in die Praxis finden. Ein reibungsloses Funktionieren derartiger Vorrichtungen hängt jedoch u.a. auch von der einwandfreien Beschaffenheit der zur Verteilung gelangenden Lösungen ab. So führt das Auftreten von Ausfällungen wie festen NiçderochlYgcn in den fllr die eretellung der EndverdUnnung vorgesehenen Lösungen zwangsläufig zu Schwankungen in der Dosierung, wodurch eine zuverlässige, kontrollierte Therapie nicht mehr gewährleistet ist. Ferner kann das Auftreten von festen Bestandteilen in den ZwischenverdUnnungen der die Wirkstoffe enthaltenden Trinkwasserlösungen Störungen in den Verteilungsapparaturen zur Folge haben, was mit Verlusten an wertvollem Material und zusätzlichem Arbeitsaufwand verbunden ist. Da nun weder Trimethoprim noch die Sulfonamide eine aus reichende Wasserlöslichkeit besitzen, werden im allgemeinen die gut wasserlöslichen Salze dieser Verbindungen verwendet. Hierbei ergibt sich jedoch das Problem, dass bei Kombination der gebildeten Salzlösungen durch Annäherung des pH-Wertes an den Neutralpunkt eine Ausfällung der Wirksubstanzen statt findet. Zur Behebung dieser Schwierigkeiten ist bereits mehrfach vorgeschlagen worden, Wirkstoffkombinationen be stehend aus Trimethoprim und jeweils verschiedenen Sulfon amiden unter Verwendung von organischen Lösungsmitteln bzw. Lösungsvermittlern in eine ftz therapeutische Zwecke geeignete Form zu bringen. So wird in der Dtsch. Offenlegungsschrift Nr. 2.445.401 die Herstellung von fUr Injektionszwecke be stimmen wasserfreien Wirkstoffkombinationslösungen mit einem Gemisch von Sulfadimidin und Sulfathiazol als Sulfonamid komponente mit einer Konzentration von 24-48 % beschrieben. Die Dtsch. Offenlegungsschrift Nr. 2.311.214 fahrt neben der i3ildullg von festen sulronamid-lrimethoprim-Kt i oat i onell aLs Futterzusatz die herstellung einer wasserarmen Injektiolls- lösung mit einem Cesamtwirksto±fgehalt von cu. 25 % an, wobei N-(4,5-Dimethyl-3-isoxazolyl)-sulfanilamid als Sulion- amid fungiert. Erwähnt werden dabei auch wässrige Formulierungen bei denen der Gehalt der genannten Wirkstoffkombination fUr orale Anwendung durch VerdUnnen mit Wasser auf 5% und darunter gesenkt werden kann. Die britische Patentschrift Nr. 1.176.395 berichtet Uber inji zierbare Formulierungen von Trimethoprim mit einer Reihe von Sulfonamiden wie 5,6-Dimethoxy-4-sulfanilamidpyrimidin, 4,6-Dimethyl-2-sulfanilamidpyrimidin, 2,4-Dimethoxy-6-sulfa nilamidpyrimidin oder 3,4-Dimethyl-5-sulfonamidisoxazol mit Wirkstoffkonzentrationen von 12-14%. FUr die Herstellung dieser Formulierungen mussen zuerst die Wirkstoffkomponenten voneinander getrennt in Ladung gebracht werden, wobei die Sulfonamide entweder zusammen mit Basen oder in einem Fall als Na-Salz in Wasser und das Trimethoprim in organischen Lösungsmitteln oder Lösungsvermittlern gelöst werden, um dann miteinander vermischt zu werden. Dagegen wird fUr die Herstellung der in der Dtsch. Offenlegungsschrift Nr. 2,4001218 beschriebenen flüssigen Formu lierungen von Trimethoprim mit Sulfamethazol oder Sulfacet amid eine andere Verfahrensweise angegeben. So wird zuerst das Trimethoprim unter Zusatz von Säure in Wasser gelöst und dann das Sulfonamid zusammen mit organischen Lösungsmitteln bzw. Lösungsvermitiera hinzugegeben. Die so hergestellten Wirkstoffkombinationen werden gemss der obengenannten Patentschrift zur Injektion und fUr orale Applikation vorgeschlagen. Ihre Wirkstoffkonzentration beträgt ca. 8-10% und z.T. auch weniger als 1%. Eine Ueberprtifung der in der Dtsch. Offenlegungsschrift Nr. 2,311,214 und der britischen Patentschrift Nr. 1,176,395 vorgeschlagenen Formulierungen konnte jedoch hinsichtlich ihrer Träger- und Verteilungsstoffe bei Anwendung auf die Wirkstofkombinationen der vorliegenden Erfindung nicht befriedigen, sodass in der Praxis brauchbare stabile und klare Lösungen mit diesen Wirkst offen nicht herstellbar waren. Die Vorbeschreibungen betreffen also vor allem Sulfonamid Trimethoprim-Formulierungen höherer Konzentration mit und ohne Wasserzusatz, die in erster Linie fUr die Injektionsanwendullg vorgesehen sind, jedoch mitunter auch fTir die Trinkwasser- applikation empfohlen werden. In den meisten Fällen ist daSur die Verdünnung mit Wasser notwendig, um den WirkstotEgehaic auf die fUr diese Verwendung erforderliche geringere onzen- tration zu bringen, wobei es im Konzentrationsbereich der fUr automatische Tränkevorrichtungen notwendigen Zwischen verdtinnungen mehr oder weniger schnell zu Ausfällungen kommt, was die Unbrauchbarkeit dieser Lösungen zur Folge hat. Bei den bereits fUr die Trinkwasserapplikation vorgeschlagenen Formulierungen besteht der Nachteil, dass die ZwischenverdUnnungen nur sehr kurze Zeit klar bleiben und keine Aufbewahrung gestatten, was je nach Applikationsfolge somit die mehr oder weniger häufige Herstellung von frischen, zum möglichst rasden Verbrauch bestimmten Wirkstofflösungen in Wasser unabdingbar macht. Das führt in der Praxis vor allem bei gleichzeitiger Behandlung grösserer Gruppen von erkrankten Tieren sowie bei prophylitischer Medikierung, die im allgemeinen auf breiter Basis durchgefUhrt wird, zu einem sehr nachteiligen arbeitsund kostenträchtigen Aufwand. Ausserdem wird in Publikationen darauf hingewiesen, dass einige der in den vorgenannten Patentschriften bzw. Offenlegungsschriften als funktionelle Hilfsstoffe vorgeschlagenen Lösungsmittel bzw. Lösungsvermittler wie beispielsweise N,N Dimethylacetamid, Propylenglykol, Dimethylformamid, Glycerinformal und PNySthylenglykole aus pharnakolqWsch-toxischer- Sicht als nicht ganz unbedenklich angesehen werden können (siehe dazu DE-OS 2.631.779; H.P. Fiedler, Lexikon der Hilfsstoffe fUr Pharmazie, Kosmetik, 1971; Prax. Pneumolog. 28 (1971) 491). Ausgehend von den bereits erwähnten Vorteilen, die in der Verabreichung von Medikamenten von Sulfonamid-Trimethoprim- Kombinationen zur prophylitischen und therapeutischen Behandlung hinsichtlich der Trinkwasserapplikation gegenüber der Verabreichung in Form von Zusätzen zu Trockenfutter oder Injek tonen a priori bestehen, ergibt sich das dringende BedUrfnis wässrige Lösungen der genannten Wirkstoffkombinationen her zustellen, die bezUglich Klarheit und Löslichkeit in einem breiten Konzentrationsbereich und Uber einen längeren Zeitraum stabil sind, um den Erfordernissen der Praxis besser als bisher zu genügen. Zur Lösung dieser Aufgabe werden deshalb mit Wasser verdUnn- bare flüssige Formulierungen folgender Zusammensetzung vorgeschlagen: 2,6-Diamlno-5-(3',4',5"-trimethoxybenzyl)-pyrimidin (Trimetho- prim) und ein Sulfonamid der Formel I EMI6.1 in welcher R- 6-Chlor-2-pyrazinyl oder 6-Chlor-3-pyridazinyl bedeutet, oder ein Salz davon im Mengenverhältnis 1:1 bis 1:20, vorzugsweise 1:4 bis 1: :5, mit einem Gesamtanteil von 15 bis 25 Gew.-2 gels. in einem physiologisch verträglichen,mit Wasser mischbaren Lösungs- mittel, einem Lösungsvermittler und einem Tensid und tUr den Fall, dass das Sulfonamid nicht als Salz eingesetzt wird, einer Base, dadurch gekennzeichnet, dass is Lösungsmittel N Methylpyrrolidon als Tensid Bis- (2-äthylhexyl) -Na-sulfosuccinat oder Polyoxyäthylensorbitan-mono laurat (Tween 20), als Lijsungs - vermittler Hydroxyäthyltheophyllin oder Polyvinylpyrrolidon K 25 und als Base Aethanolamin verwendet werden. Bezüglich der eingesetzen Mengen kommen vorzugsweise 70-90 Gew.-% Lösungsmittel, 0,1-1,0 Gew.- Tensid sowie 1-10 Gew.-% LUsungs- vermittler in Betracht. Bei den zur Anwendung gelangenden LUsungsvermittlern sind folgende Mengen als besonders bevor zugt anzusehen fUr Hydroxyäthyltheophyllin 1-5 Gew.- und Polyvinylpyrrolidon K 25 2-4 Gew.-70 Unter den beiden vorstehend genannten Wirkstoffkombinationen ist diejenige neu, die neben Trimethoprim als Sulfonamid N-[6-Chlorpyra2inyl-t2)J-sulfanilamrd(Sulfachlor?yrazin) enthalt, während eine Kombination er.chaltend ausser Trimethoprim als Sulfonamid N-[ 6-Chlorpyridazinyl (3)]- -sulfanilamnd(Sulfachlorpyridazin) bezuglich ihrer Wirkstoffe bereits vorbeschrieben ist (vgl. M; ;gmar Allatorvosok Lapja m (1975) 833-836). In der erfindungsgetnass vorgeschlagenen speziellen Komposition zusammen mit den vervendecen Lunktio- neuen Hilfstoffen ist sie jedoch neu. Mit den vorliegenden erfindungsgemassen Formulierungen ist es gelungen,konzentrierte wasserfreie Lösungen herzustellen, die nicht nur ueber längere Zeit klar bleiben und unter normalen Bedingungen unbeschadet lagerungsfahig sind, sondern auch noch nach VerdUnnung mit Wasser Uber einen breiten Konzentrationsbereich hinweg überraschenderweise ihre Stabilitätseigenschaften bewahren. So sind einerseits die konzentrierten Formen den lagerungs- und transportbedingten Belastungen gegenUber stabil, während andererseits die verd2rs ten Lösungen als ZwischenverdUnnungen Uber eine dem Bedarf angepasste Zeit=snne vcn mehweren Tagen am Einsatzort stabil aufbewahrt werden können,um dann ohne besonderen Aufwand in die ge wUnschte, den therapeutischen Erfordernissen entsprechende EndverdUnnung tffberfthrt zu werden. Der dadurch ermöglichte einfache und ohne Verluste an wertvollen Wirkstoffen arbeitende Dosierungs- und Applikationsmodus dient insbesondere einer Verbesserung der therapeutischen Effizienz durch prS- zisere Wirkstoffdosierung sowie der Verminderung des Aufwands an Material und Arbeit. Das auf den erfindungsgemässen Formulierungen basierende vorteilhafte VerdUnnungascheme wird durch folgende Verältnisse charakterisiert: In den Formulierungen beträgt der Anteil an GesamtwirkstoLf im allgemeinen 15-25 Gew.-/o. DarGu werden mengenmas sig je nach Anwendungsbedarf klare Zwischenverdunnungen hergestellt,in denen durch Zugabe von Trinkwasser im Verhältnis 5:1 bis 50:1 die Wirkstoffkonzentration entsprechend herabgesetzt ist, ohne dass die Stabilität der ZwischenverdUnnungen darunter leidet. Die ueber einen Zeitraum von mehreren Tagen stabilen Wirkstoffzwischenverdunnungen werden in den Verteilungsvorrichtungen (Dispensem) am Einsatzort unter normalen TemperaturBedingungen aufbewahrt. Die fUr die Behandlung der Tiere erforderlichen Mengen an Wirkstoff- lösung werden dann diesen Dispensern aunmatisch entnommen, wobei durch entsprechende Dosierungsvorrichtungen ureter Zugabe n Trinkwasser die fUr die Therapie jeweils benötigte Endkonzentration präzise eingestellt wird. Bei dieser EndverdUnnung liegt der Wirkstoffanteil im allgemeinen unter 1 Gew. -70, teilweise sogar unter 0,1 Gew.-% bis zu 100 ppm. Die Stabilitätseigenschaften der erfindungsgemässen Formulierungen, die auch bei starken VerdUnnungen mit Wasser vorliegen, gestatten durch Anwendung des beschriebenen VerdUnnungsprinzips eine exakte Festlegung der zur Applikation gelangenden Wirkstofidosis, womit eine genaue Kontrolle und Steuerung der jeweiligen Therapie gegeben ist. Gegen die zur Herstellung der erfindungsgemässen Formulierungen verwendeten funktionellen Hilfsstoffe wie Lösungsmittel und Lösungsvermittler sind hinsichtlich ihrer toxikologischen Unbedenklichkeit bei oraler Verabreichung in der erfindungs gemäss beschriebenen Weise in der Fachwelt bisher keine ein wände bekannt geworden. Die in den erfindungsgemassen Formulierungen enthaltenen Wirkstoffkombinationen besitzen ein breites antibakterielles und antiprotczoäres Wirkungsspektrum,unter anderem vor allem gegen Escherichia coli, Kokzidien, Salmonellen, Staphylokkken und Strepcokokken und sind deshalb zur prophylaktischen und therapeutischen Behandlung von Infektionskrankheiten bei Haus- und Nutztieren wie Geflügel, Schweinen, Kälbern, Rindern, Schafen-und Ziegen besonders geeignet. Dabei gewinnen die erfindungsgemässen Formulierungen als Wirkstofftr;iger fUr die Trinkwassermedikation dank der llerverbringung von hervt > r- ragenden Löslichkeitseigenschaften gerade fur die Behandlurlg von grösseren Tierbeständen, wie sie heutzutage besonders in der landwirtscilaftlichen lntensivproduktion Ublich sind, eine wichtige Bedeutung. Die in den erfindungsgemässen Formulierungen verwendeten Wirkstoffe sind bekannt. So ist das 2-Diamino-5-(3t,4',5'- trimethoxybenzyl)-pyrimidin (Trimethoprim) in Brit. Pharmakopoeia 1973, 484 und das N-[6-Chlorpyridazinyl-(3)]- sulfanilamid (Sulfachlorpyridazin) in Handbook of Veterinary Drugs, Ed. Springer New York 1974, 564 sowie in Ullmanns Enzyklopädie d. Techn. Chemie, Verlag Chemie Weinheim, 3. Aufl. Bd. 15 und das N-[6-Chlorpyrazinyl-(2)]-aulfanil- amid (Sulfachlorpyrazin) in Handbook of Veterinary Drugs, Ed. Springs New York 1974, 564-beschrieben. Ferner sind die als funktionelle Hilfsstoffe verwendeten Lösungsmittel, Lösungsvermittler und Tenside der Fachwelt als solche bekannt. Die erfindungsgemässen Wirkstoffformulierungen werden nach folgendem Verfahren hergestellt, indem man die Wirkstoffe zusammen mit einem Lösungsvermittler, einem Tensid in einem geeigneten abdunkelbaren Gefäss, möglichst unter Ausschluss von Licht unter ständigem Rühren im grössten Teil des vorgesehenen Lösungsmittels - bei 10 bis 700C, vorzugsweise 100 bis 50 C, löst, anschliessend mit dem Rest des Lösungsmittels auffUllt und falls nötig unter Verwendung von Filtrierhilfsmitteln, beispielsweise Kieselgur,filtriert. Zur Beschleunigung der Filtration kann die Tempercur gegen Uber dem Lösungsvorgang leicht erhöht werden. Die folgenden Beispiele, die die erfindungsgemässen Wirkstoffformulierungen veranschaulichen, wurden bei Raumtemperatur durchgefUhrt, wobei unter Raumtemperatur gemäss Ph. Fur. Bd I der Temperaturbereich von 150 bis 250C zu verstehen ist. Beispiel 1 In ein geeignetes, abdunkelbares Gefäss werden 15,48 g Sulfachlorpyridazin, 3,33 g Trimethoprim, 3,0 g Hydroxy Uthyltheophyllin, 0,5 g Natrium-dioctylsulfosuccinat sowie 4,0 g Aethanolamin eingewogen ud unter wiederholtem Umschttteln in ca. 80,0 g N-Methylpyrrolidon gelöst. Die Lösung wird mit weiteren ca. 5,0 g N-Methylpyrrolidon auf 100 ml aufgefUllt und nötigenfalls unter Zusatz eines Filterhilfsmittels filtriert. Beispiel 2 In ein geeignetes, abdunkelbares Gefäss werden 14,72 g Sifachlorpyrazin, 3,33 g Trimethoprim, 3,0 g Polyvinylpyrrolidon K 25, 0,5 g Natrium-diotylsulfosuccinat sowie 4,0 g Aethanolamin eingewogen und unter wiederholtem Umschttteln in ca. 80,0 g N-Methylpyrrolidon gelöst. Die LUsung wird mit weiteren ca. 5,0 g N-Methylpyrrolidon auf 100 ml aufgefüllt und nötigenfalls unter Zusatz eines Filterhilfsmittels filtriert. Beispiel 3 15,48 g Sulfachlorpyridazin, 3,33 g Trimethoprim, 3,0 g Polyvinylpyrrolidon K 25 und 0,5 Natrium-dioctylsulfosuccinat werden in 4,0 g Aethanolamin und ca. 80 g N-Methylpyrrolidon in einem geeigneten, abdunkelbaren Gefäss unter wiederholtem Umschttteln gelöst, mit weiteren ca. 4 g N-Methylpyrrolidon auf 100 ml aufgefUllt und nötigenfalls unter Verwendung eines Filterhilfsmittels filtriert. Beispiel 4 15,48 g Sulfachlorpyridazin, 3,33 g Trimethoprim, 3,0 g Hydroxyäthyltheophyllin und 0,5 g Polyoxyä.thylensorbitan- monolaurat (Tween R 20) werden in einem geeigneten, abdunkelbaren Gefäss unter wiederholtem Umschttteh in ca. 80 g N- Methylpyrrolidon und 4,0 g Aethanolamin gelöst, mit weiteren ca. 4 g N-Methylpyrrolidon auf 100 ml aufgefüllt und, wenn nötig unter Verwendung eines Filterhilfsmittels, filtriert. Beispiel 5 15,48 g Sulfachlorpyridazin, 3,33 g Trimethoprim, 2,0 g Hydroxyäthyltheophyllin und 0, SgNatrium-dioctylsulfosuccinat werden in einem geeigneten, abdunkelbaren Gefäss unter wieder holtem Umschttteln in ca. 80 g N-Methylpyrrolidon und 4,0 g Aethanolamin gelöst, mit weiteren ca. 5 g N-Methylpyrrolidon auf 100 ml aufgeftllt und, wenn nötig unter Verwendung eines Filterhilfsmittels, filtriert.

Claims: Patentansprüche 1. Stabile flUssige Formulierung enthaltend 2,6-Diamino5-(3',4',5'-trimethoxybenzyl)-pyrimidin (Trimethoprim) und ein Sulfonamid der Formel I EMI13.1 in welcher R 6-Chlor-2-pyrazinyl oder 6-Chlor-3-pyridazinyl bedeutet, oder ein Salz davon im Mengenverhältnis 1:L bis 1:20. vorzugsweise 1:4 bis 1:5 mit einem Gesamtanteil von 15-25 ;2Tw.-7., ein physiologisch ver- - -trägliches mit Wasser mischbares Lösungsmittel, einen Lösungsvermittler und eIn Tensld und fUr den Fall, dass das Sulfonamid nicht als Salz eingesetzt wird, einer Base, dadurch gekennzeichnet, dass als Lösungsmittel N-Methylpyrrolidon; als Tensid Bis-(2-äthylhexyl)-Na-sulfosuccinat oder Poly oxySthylensorbitan-monolaurat (Tween 20), als LUsungsver- mittler HydroxySthyltheophyllin oder Polylvinylpyrrolidon K 25 und als Base-AethanoLazn verwendet werden. 2. Stabile flUssige Formulierung gemässAnspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die verwendete Menge des Lösungsmittels 70-90 Gew.-% des Tensids 0,1-1,0 Gew.-% und des Lösungsvermittlers 1-10 Gew. -% beträgt. 3. Stabile flüssige Formulierung gemäss Anspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass als Lösungsvermittler 1-5 G2w.-% Hydroxyäthyltheophyllin verwendet wird. 4. Stabile flUssige Formulierung gemäss Anspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass als Lösungsvermittler 2-4 Gew-% Polyvinylpyrrolidon K 25-verwendet wird. 5. Verfahren zur Herstellung einer Wirkstoffkombination gemäss den Ansprechen 1-4, dadurch gekennzeichnet, dass man die Wirkstoffe zusammen mit einem Lösungsvermittler Hydroxy äthyltheophyllin oder Polyvinylpyrrolidon K 251 einen Tensid Bis- (2-äthylhexyNa-sulfosuccinat oder PolyoxySthylensorbitan- monolaurat (Tween 20) im grUssten Teil des Lösungsmittels N-Methylpyrrolidon bei 100 bis 700C, vorzugsweise 100 bis 50 C, löst und anschliessend die gebildete LUsung mit dem Rest des Lösungsmittels auffiillt und gegebenenfalls unter Anwendung von Filtrierhilfsmitteln und Temperaturerhöhung filtriert. 6. Verwendung der Formulierung gemäss der AnsprUche 1-4, dadurch gekennzeichnet, dass diese in durch Trinkwasser zwische verdUnnter Form mit automatischen Dosiergeräten den zur Verabreichung an Tiere vorgesehenen Ublichen Tränken laufend beigemischt werden.

Inventors: ATASOY, KAYA, DR., LUKAS, GERHARD, DR.
Applicants: CIBA-GEIGY AG
Application year: 1979
Main classification: A61K9
IPC codes: A61K9, A61K47, A61K31