3-ALKYL-5-(2-HYDROXYSTYRYL)-ISOXAZOLES AND PROCESS FOR THEIR PREPARATION

Abstract: 1. 3-Methyl-5-(2-hydroxy-styryl)-isoxazole.

Description: 3-Alkyl-5-(2-hydroxy-styryl)-isolate und Verfahren zu ihrer Herstellung Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind 3-Alkyl-5-(2 -hydroxy-styryl)-isoxazole der allgemeinen Formel (1) EMI1.1 in der R einen Alkylrest mit 1 - 4 C-Atom n bedeutet und Verfahren zu ihrer Herstellung. Als Alkylreste, die geradkettig oder verzweigt sein können, seien der Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, iso-Propyl-, n-Buthyl-, sec-Buthyl-, iso-Buthyl-, und tert.-Butylrest genannt. Dementsprechend können als erfindungsgemässe Verbindungen beispielsweise 3-methyl-5-(2-hydroxy-styryl)-isoxazol, 3-Äthyl-5-(2-hydroxy-styryl)-isoxazol, 3-n-Propyl-5-(2 -hydroxy-styryl)-isoxazol, 3-iso-Propyl-5-(2-hydroxy -styryl)-isoxazol, 3-n-Butyl-5-(2-hydroxy-styryl)-isoxazol, 3-sec-Butyl-5-(2-hydroxy-styryl)-isoxazol, 3-iso-3utyl-5 D/DK -(2-hydroxy-styryl)isoxazol, 3-tert.-Butyl-5-(hydroxy -styryl)-isoxazol genannt werden, von denen 3-Methyl-5-(2 -hydroxy-styryl)-isoxazol, 3-Äthyl-5-(2-hydroxy-styryl) -isoxazol, 3-iso-Propyl-5-(2-hydroxy-styryl)-isoxazol und 3-tert.-Butyl-5-(2-hydroxy-styryl)-isoxazol besonders hervorzuheben sind. Die neuen Verbindungen der Formel 81) stellen wertvolle Zwi- schenprodukte für die Synthese von Arzneistoffen dar. Die Verbindungen der Formel (1) können nach folgenden 7er- ohren hergestellg werden: 1. Durch Umsetzung eines Phosphonsäureesters der allge- meinen Formel (2) EMI2.1 in der R die für Formel (1) angegebenen Bedeutungen hat und R2 für einen niederen Alkylrest mit 1 bis 3 C-Atomen steht, mit einem substituierten Salicylade- hyd der allgemeinen Formel (3) EMI2.2 in der R3 einen Alkoxyalkylrest der Formel (4) EMI2.3 in der R4 und R5 gleich oder verschieden sind und einen niederen Alkylrest mit 1 bis 3 C-Atomen darstellen, wobei R5 auch Wasserstoff und R3 den Tetrahydropyranylrest bedeuten können, unter den an sich Üblichen Bedingungen der Wittig-Horner-Reaktion zu einer Verbindung der allgemeinen Formel (5) EMI3.1 und nachrolgender Abspaltung der Schutzgruppe R3 unter sauren Bedingungen. Die Phosphonester der allgemeinen Formel (2) werden nach an sich bekannten Methoden aus den entsprechenden 3-Alky1-5-chlormethyl-isoxazolen durch Umsetzung mit Trialkylphosphiten im Sinne einer Arbusov-Reaktion, wie es in Houben-Weyl, Bd. 12/1, S. 433 ff beschrieben ist, hergestellt. Die 3-Alkyl-5-chlormethyl-isoxazole lassen sich nach dem in der DOS 25 49 962 beschriebenen Verfahren herstellen. 3-Methyl-isoxazol-5-methylenphos- phonat ist in der DOS 19 39 809 beschrieben und es wird dort seine Umsetzung mit 2-(Dimethylaminoäthoxy)-benz aldehyd zu 5- o-(2-Dimethylamino)Ethoxy -styryl-3 -methylisoxazol offenbart. Die in der vorliegenden Er findung beanspruchten Verbindungen der Formel (1) und deren Herstellung werden in der DOS 19 39 809 nicht beschrieben und sind nach den dort offenbarten Verfah rensmassnahmen auch nicht nahegelegt. Die Schutzgruppe R3 stellt einen unter sauren Bedingun gen leicht abspaltbaren, in alkalischem Milieu aber L stabilen Rest dar, bevorzugt eine 1-Alkoxyalkylgruppe, wie den 1-Methoxy-äthoxyrest. Salicylaldehyde der allgemeinen Formel (3) sind bekannt oder können nach bekannten Methoden hergestellt werden durch Umsetzung des Phenolates vom Salicylaldehyd mit 1-Chloralkyl-alkyl- äther, wie Chlormethyl-methyläther oder &alpha;-Chloräthyl- metnyläther, oder durch Umsetzung von Salicylaldehyd mit Alkyl-vinyläthern unter saurer Katalyse. Die Synthese derartig geschützter Hydroxy-benzaldehyde ist beschrieben. Als Beispiele seien die folgenden Litera- turstellen zitiert: P. Venturella, A. Bellino, Ann. Chimica 48, 706 - 722 (1958); R. L. Edwards, I. Mir, J. Chem. Soc. London, Sect. C 1967, 411-13; DOS 22 09 12o und A. Arcoleo et al, Ann. Chimica 47, 667-74 (1957). Die Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Foroel (3) mit einem Phosphonester der allgemeinen For- mel (2) erfolgt zweckmässigerweise in einem geeigneten Lösungsmittel in Gegenwart einer Base nach an sich üblichen Bedingungen, wie es beispielsweise in mouben- -Weyl, Bd. 5/1d, S. 127 ff und A. Maercker Org. Reactions, Bd. 5, S. 270 ff beschrieben ist. Als iner- te tösungsmittel einen aromatsc:e kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol oder Xylol, höhersiedende aliphat- sche oder cycloaliphatische Äther, wie Äthylenglykoldimethyläther, Tetrahydrofuran oder Dioxan, Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxid oder Mischungen der genannten Lösungsmittel in Betracht. Die Umsetzungen werden vorteilhafterweise bei Raumtemperatur oder bei nc- heren Temperaturen von 30 - 80 C durchgeführt. Als Basen kommen Alkalimetallhydride, -amide oder -alkoho late, insbesondere die des Natriums und Kaliums, und Butyl- und Phenyllithium in Betracht. Die Abspaltung der Schutzgruppe unter Freisetzung der erfindungsgemässen Verbindungen der Formel (1) aus den Verbindungen der Formel (5) wird nach an sich bekannten Methoden durchgeführt. In der Regel wird die erhaltene Verbindung der Formel (5) ohne vorherige Reinigung ver seift. Die Abspaltung wird in saurem Milieu unter Ver wendung einer anorganischen Säure, wie HC1 oder H2S04, oder mit Hilfe von sauren Ionenaustauscherharzen in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Alkohole, Äther, Ketone, Kohlenwasserstoffe etc., insbesondere Methanol oder Äthanol, bei Raumtemperatur oder erhöhter Tempera tur durchgeführt. Gegebenenfalls können auch Wasser/Al kohol-Gemische als Lösungsmittel verwendet werden. Be .vorzugte Lösungsmittel sind Methanol/Wasser- und Aceton/Wasser-Gemische mit einer 1 - lO%igen Säurekon zentration. 2. Durch Umsetzung von Phosphoryliden der Formel (6) EMI5.1 in der R die für Formel (1) angegebenen Bedeutungen hat, mit Salicylaldehyd oder einem geschützten Salicyl aldehyd der allgemeinen Formel (3). Die Umsetzung er folgt nach an sich bekannten Methoden, wie es bei spielsweise in Houben-Weyl, Bd. 5/lb, S. 383 ff be schrieben wird. Bei der Verwendung von einem geschUtz- ten Salicylaldehyd wird die Schutzgruppe wie unter 1. beschrieben wieder abgespalten. Bei den erfindungsgemässen Verfahren fallen die Verbindungen der allgemeinen Formel (1) als Gemische aus cis- und trans Isomeren an, wobei in der Regel vorwiegend die trans-Verbindungen entstehen. Die cis- und die trans-Verbindungen lassen sich durch Kristallisation oder Säulenchromatographie ohne Schwierigkeiten voneinander ab trennen. Die erfindungsgemässen Verbindungen der allgemeinen Formel (1) sind wertvolle Zwischenprodukte bei der Synthese pharmakologisch wirksamer Verbindungen. Beispielsweise können durch Alkylierung mit einem Epihalogenhydrin oder einem -Dihalogen-2-propanol und anschliessender Umsetzung mit einem Amin Verbindungen der allgemeinen Formel (7) EMI6.1 In denen R insbesondere Isopropyl, tert. -Butyl, einen Cyclo propyl- oder einen 3-Methyl-1-butin-3-yl-rest bedeutet, er- halten werden, die zur Behandlung der Hypertonie, der coro- naren Herzkrankheit und vor Herzrhythmusstörungen verwendet werden können. Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläu- tern. Herstellung der Ausgangsmaterialien Beispiel I: o(&alpha;-Methoxy-äthoxy)-benzaldehyd a) 610 g (5 Mol) Salicylaldehyd werden in 1,5 1 Xylol ge- löst; zu dieser Lösung werden bei 40 - 50 0C 900 g (5 Mol) einer 30%igen NaOCH3-Lösung in Methanol zuge tropft. Anschliessend wird aufgeheizt und das Methanol ' abdestilliert, welches im Reaktionskolben nach und nach durch die gleiche Menge Xylol ersetzt wird. Es wird so lange erhitzt, bis das Xylol abzudestillieren beginnt (ca. 1300C am Destillationsübergang). Dann wird die Suspension des Na-Salzes des Salicylaldehyds auf 60 C abgekühlt und wie unter c) beschrieben weiter umge- setzt. b) 200 ml Xylol werden mit einer Spatelspitze Hydrochinon versetzt und auf -20 bis -30 C abgekühlt und 290 g (5 Mol) Vinyl-methyläther einkondensiert. Anschliessend werden bei -30 C 183 g (5 Mol) HCl eingegast und die Lösung durch Stehenlassen auf Raumtemperatur erwärmt. Die Lösung des erhaltenen 1-Chloräthyl-methyläthers wird wie unter c) beschrieben weiter umgesetzt. c) DIe wie unter b) beschrieben hergestellte Lösung des 1-ChlorSthylmethyläthers wird zu der 60 C heissen Lösung des Na-Salzes des Salicylaldehyds (siehe a) zugetropft und noch ca. 1 1/2 Stunden bei 60 C weitergerührt, ge gebenenfalls wird mit Hilfe von 30%iger NaOCH3-Lösung ein pn-Wert von 8 - 9 eingestellt und über Nacht bei Raumtemperatur weitergerührt. Anschliessend wird vom ausgefallenen Natriumchlorid ab filtriert, nachgewaschen mit Xylol und am Rotationsver dampfer das Xylol abdestilliert. Der verbleibende Rück stand wird bei 2 mm Eg über eine Kolonne destilliert. Es werden 690 g o-(&alpha;-Methoxyäthoxy)-benzaldehyd vom Kp2: 94-96 C gewonnen. Beispiel II: (3-Methylisoxazolyl-5)-methanphosphonsäuredi äthylester 445 g 5-Chlormethyl-3-methylisoxazol und 674 g Phosphorigsäuretriäthylester werden langsam auf 130 C erhitzt und 4 Stunden bei dieser Temperatur belassen. Nach der Destillation erhält man 546 g (69 % d. Theorie) (3-Methylisoxazolyl-5)-methanphosphonsäurediäthylester vom Sdp. 118 121 C/0,3 Torr. ÚH-NMR-Spektrum (CHCl3, TMS intern): # = = 3,85 (d, J = tiz, 1H9, 4,17 (m, j = 8 ;.z, H), 6,67 (d, J = 22 Hz, 2H), 7,72 (s, 3H), 8,67 (t, J = 8 Hz, 6H) C9H16NO4P (233,21) Ber.: C 46,35 % H 6,91 % N 6,01 % P 13,28 % Gef.: C 45,9 % H 7,0 % N 6,0 % P 13,0 % Beispiel III: (3-Äthylisoxazolyl-5)-methanphosphonsäuredi äthylester 15 g 5-Chlormethyl-3-äthyl-isoxazol und 18 g Triäthylphosphit werden langsam auf 150 C aufgeheizt und 2 1/2 Stunden bei dieser Temperatur belassen. Nach dem Abkühlen wird der Rückstand unter vermindertem Druck destilliert. Man erhält 18,2 g (3-Äthylisoxazolyl-5)-methanphosphonsäurediäthylester vom Sdp. 120 - 121 C/0,2 mmHg (Ausbeute: 71,2 %) ÚH-NMR-Spektrum (CDCl3, TMS intern): t= 3,85 (d, J = 3 Hz, 1H), 4,17 (m, J = Hz, 4H), 6,60 (d, H = 20 Hz, 2H), 7,35 (q, J = Hz, 2H), 8.50 - 8,93 (m, 9H) C10H18NO4P (247,23) Ber.: C48,58 % H7,34 % N5,67 % P12,53 % Gef.: C48,4 % H7,1 % N5,7 % P12,3 % Die weiteren Phosphonester werden analog hergestellt (3-Isopropyl-isoxazolyl-5)-methanphosphonsäurediäthylester KP0,3: 117-122 C Ausbeute 73% (3-tert.-Butyl-isoxazolyl-5)-methanphosphonsäurediäthylester KP0,3: 126-132 C Ausbeute 88% Herstellung von erfindungsgemässen Verbindungen Beispiel 1 3-Methyl-5-(2-hydroxy-styryl)-isoxazol 8,8 g (0,2 Mol) 55% Natriumhydridsuspension in Paraffinöl werden in 100 ml absolutem Dimethylsulfoxid vorgelegt. Dazu werden 47 g (0,2 Mol) Diäthyl-(3-methyl-isoxazol-5)- -methylenphosphonat bei Raumtemperatur getropft. Man lässt 30 Minuten nachrühren und tropft anschliessend unter Rühren 36 g (0.2 Mol) o-(1-Methoxy-äthoxy)-benzaldehyd zu und lässt das Reaktionsgemisch für 24 Stunden bei Raumtemperatur rühren. Man giesst auf 1 1 Eiswasser und extrahiert 3 al mit je 80 ml Methylenchlorid. Die vereinigten organischen phasen werden mit Natriumsulfat getrocknet und am Rotationsver- dampfer eingeengt. Der ölige Rückstand wird in 80 ml ethanol und 10 ml Wasser gelöst und mit 2 ml 5 n EC1 versetzt und für 10 Minuten nachgerührt. Dann wird langsam ein Überschuss an Wasser zum Gemisch gegeben, bis ein Nieder- schlag ausfällt. Dieser wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und aus Äthanol umkristallisiert. 19g (47 % d. Th.) farblose Kristalle, Fp. 236-238 C. C12H11NO2 (201) Ber.: C 71,5 H 5,5 N 7,0 Gef.: C 71,8 5,5 N 6,8 Beispiel 2 3-Äthyl-5-(2-hydroxy-styryl)-isoxazol Analog Beispiel 1 werden ó Q (0,02 Mol) Diäthyl-(3-äthyl- -isoxazol-5)-methylenphosphonat und 4,4 g (0,02 Mol) o-(1-Methoxy-äthoxy)-benzaldehyd umgesetzt und aus Isopropanol umkristallisiert, 7 g (32 % d. Th.) farblose Kristalle. Fp. 175 - 17600 C13H13NO2 (215) Ber.: C72,5 H6,1 N6,5 Gef.: C72,5 H6,2 N6,6 Beispiel 3 3-Isopropyl-5-(2-hydroxy-styryl)-isoxazol Analog Beispiel 1 werden 32 g (0,12 Mol) Diäthyl-(3-isopro- pyl-isoxazol-5)-methylenphosphonat und 22 g (0,12 Mol) o-(1-Methoxy-äthoxy)-benzaldehyd umgesetzt und aus Toluol umkristallisiert. 20 g (73 % d. Th.) farblose Kristalle, Fp. 129-133 C. C16H15N 2 (229) Ber.: C 73,3 H 6,6 N 6,1 Gef.: C 73,7 H 6,7 N 5,8 Beispiel 4 3-tert.-Butyl-5-(2-hydroxy-styryl)-isoxazol Analog Beispiel 1 werden 35 g (0,13 Mol) Diäthyl-(3-tert.- -butyl-isoxazolyl-5)-methylenphosphat und 23 g (0,13 Mol) o-(1-Methoxy-äthoxy)-benzaldehyd umgesetzt und aus Toluol umkristallisiert. 24,8 g (78 C d. Th.) farblose Kristalle, Fp. 152 - 15500 C15Hl7NO2 (243) Ber.: C 74,0 H 7,0 N 5,8 Gef.: C 73,4 H 7,3 N 5,5 Beispiele für Verbindungen der Formel (7) und/oder einer ihrer Säureadditionssalze mit einer physiologisch verträglichen Säure sind 3-Methyl-5- E2- ( 2-hydroxy-3-isopropylamino-propoxy) -styryl- isoxazol 3-Methyl-5-[2-(2-hydroxy-3-tert.-butylamino-propoxy) -styryl]-isoxazol 3-Methyl-5-[2-(2-hydroxy-3-tert.-butylamino-propoxy)-styryl] isoxazol 3-Äthyl-5-[2-(hydroxy-3-tert.-butylamino-propoxy)-styryl] isoxazol 3-Methyl-5-[2-(2-hydroxy-3(3-methyl-1-butin-3-ylamin-propoxy)-styryl]-isoxazol. Diese Verbindungen sind pharmakologisch als hochaktive ss-Synpatholytika mit akuter blutdrucksenkender bzw. antihypertensiver Wirkung zu charakterisieren. Dieser Wirkungs typ ist insofern ungewöhnlich, als bekannte ss-Sympatholyth- ka, z.3. Propanolol, nur bei langer dauernder Verbreichung antihypertensiv wirken. Aufgrund der genannten Effekte sind die Verbindungen pharma- kologisch besonders zur Behandlung der Hypertonie, der coro naren Herzkrankheit und von Herzrhythmusstörungen geeignet. Die Untersuchung der pharmakodynamischen Eigenschaften wur- de nach folgenden Methoden vorgenommen: ss-sympatolytische Wirkung an der Isoproterenol Tachycardie der narkotisierten Katze. i.V. Applikation von 0,001 mg/kg des ss-Sympathomime- tikums Isoproterenol steigert die Herzfrequenz von Bastardkatzen (Geicht: 2 - 4 kg) in Hexabarbital-Nar- kose (200 mg/kg i.m.) um durchschnittlich 61 Shläge (40%). ss-Sympatholytika hemmen diese Frequenz steigerung spezi- fisch und dosisabhängig. Die Applikation der getesteten Substanzen erfolgt 10 min vor Isoproterenol an Gruppen von 3 bis 5 Katzen pro Dosis. Als ED 50% wird die Dosis ermittel, welche die Iso proterenol-Tachycardie um 50 % hemmt. 2. Blutdrucksenkende Wirkung an der narkotisierten Ratte. Zur Testung der blutdrucksenkenden Wirkung erhalten Gruppen von 3 bis 5 männlichen Sprague-Dawley-Ratten (Gewicht: 230 - 280 g) in Urethan-Narkose (1,78 g/kg) i.p.) die Substanz intravenös appliziert. J Die Messung des Blutdrucks in der A. carotis erfolgt über Statham-Transducer. Als ED 20% wird die Dosis ermittel, welche den mitt leren Carotisdruck um 20% senkt. 2. Antihypertensive Wirkung an spontan hypertonen Ratten. Die Substanzen werden Gruppen von 8 männlichen spontan hypertonen Okamoto-Ratten (Gewicht: 280 - 350 ) oral appliziert. Vor und zwei Stunden nach der Applikation wird der systolische Blutdruck am Rattenschwanz unblu tig mit Hilfe von Piezokristallaufnehmern gemessen. Als ED 20% wird unter Berücksichtigung der Werte unbe handelter Kontrolltiere die Dosis bestimmt, welche den systolischen Druck um 20 Q setzt. 4. Akute Toxizität an der Maus Zur Bestimmung der akuten Toxizität (LD 50) werden die Substanzen Gruppen von je 10 weiblichen NMRL-Mäusen (Gewicht: 19 - 20 g) intraperltoneal appliziert. Die Beobachtungsdauer beträgt 1 Woche. Die Berechnung der wirksamen Dosen (5. 1.-3.) erfolgte aus den linearen Beziehungen zwischen den Logarithmen der Dosen und der Wirkung mit Hilfe der Regressionsana- lyse. Die LD 50 (4.) wurden mit Hilfe der Probit-Analy- se bestimmt. Als Referenzsubstanz diente das bekannte ss-Sympatholytikum Propranolol. Wie aus der Tabelle 1 hervorgeht, ist die ss-sympatholy- tische Wirksamkeit der Verbindungen 6, 7, 9 und 10 6,1 bis 20mal höher als die des bekannten ss-Sympatho- lytikums Propranolol. Verbindung 8 ist dem Propranolol etwa wirkungsgleich. Zusätzlich zu diesem Effekt tritt bei der erfindungsgemässen Substanzen eine akute Senkung des artieriellen Blutdrucks auf. Nach Applikation von 0,4 mg/kg Verbindung 7 wird an der Ratte eine Drucksenkung um durch schnittlich 20 % beobachtet. n gleicher Weise senken die Verbindungen 6, 8, 9 und 10 den Blutdruck in Dosen zwischen 0,65 und 1 mg/kg (ED 20%). propranolol wirkt im Gegensatz dazu an Ratten bis zu Dosen von 2,15 mg/kg blutdrucksteigernd. Erst die subletale Dosis 4,64 mg/kg senkt den Druck um durchschnittlich 36%. Die etwa dop pelte Dosis (10 mg/kg) tötet 2 von 6 Tieren. Nach App- likation von 10 mg/kg Verbindung 7 stirbt 1 von 6 Ti e- ren. Diese Dosis ist jedoch 25mal höher als die blut- drucksenkende Dosis (0,4 mg/kg). Wie für Verbindung 7 nachgewiesen wurde, wirken die Substanzen auch an spontan hypertonen Ratten nach oraler Applikation blutdrucksenkend. 14,5 mg/kg senken den erhöhten Blutdruck um durchschnittlich 20 ;. Propranolol ist in diesem Test bis zu einer Dosis von 100 mg/kg wirkungslos. Die letale Dosis (LD 50, Maus, i. p.) von Verbindung 7 (123 mg/kg) liegt etwa höher, die von Verbindung 10 mehr als doppelt so hoch wie die des Propanolol (108 mg/kg). Die Verbindungen 6, 8 und 9 sind ebenso toxisch oder etwa toxischer als Propanolol. In Anbe tracht der hohen Wirksamkeit (Verbindung 6 und 9) bzw. des insgesamt neuartigen Wirkungstyps ist dieser Be- fund ohne Relevanz. Tabelle 1 Verbin- ss-Sympatholytische Blutdruckdung Nr. Wirkung 1) senkende Letalität 4) Wirkung 2) ED 50% R.W. ED 20% LD 50 6 0,0077 14,3 0,65 108 7 0,0055 20,0 0,40 123 8 0,12 0,9 0,83 95 9 0,018 6,1 0,93 84 10 0,017 6,5 1,00 247 Propra- 0,11 1,0 3) 108 nolol 1) Katze. Hexobarbital-Narkose. Appl.: 1.v. ED 50% = Dosis mg/kg, welche die Steigerung der Herz frequenz durch Isoproterenol um 50% hemmt. R. W. = Relative Wirksamkeit. Propranolol = 1,00. 2) Ratte. Urethan-Narkose, Appl.: i.v. ED 20% = Dosis mg/kg, welche den Blutdruck um 20% senkt. 3) Bis 2,15 mg/kg Blutdrucksteigerung (11%); 4,64 mg/kg Blutdrucksenbkung (36%); 10 mg/kg 2/6 Tieren gestorben. 4) Maus. Appl.: i. p. LD 50 mg/kg. Mittel oder Zubereitungen, die neben üblichen Träger- ocer Verdünnungsmittel: eine Verbindung der Formel (7) als Wirk- stoff enthalten, werden in üblicher Weise hergestellt. Als Einzeldosis kommen am Menschen 1 bis 100 mg, vorzugsweise 3 bis 50 mg, in Betracht. Verbindung 1 3-Methyl-5-[2-(2,3-epoxypropoxy)-styryl]-isoxazol: 5,44 g 55%iges Natriumhydrid in Paraffinöl (0,15 Mol) wer- den in 200 ml absolut Dimethylsulfoxid vorgelegt und trop- fenweise bei Raumtemperatur mit 30 g (0,15 Mol) 3-Methyl-5- -(2-hydroxystyryl)-isoxazol, in 50 ml Dimethylsulfoxid ge Löst, versetzt. Niach beendeter Wasserstoffentwicklung werden 20,2 g (0,15 Mol) Epibromhydrin zugetropft und das Reak- tionsgemisch für 20 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Man gibt das Gemisch auf 1,5 1 Eiswasser, der feste Rückstand wird abgesaugt und aus isopropanol umkristallisiert. 26,2 g (68% d. Th.) farblose Kristalle, Fp. 99-100 C. C15H15NO3 (257) Ber.: C 70,0 U 5,9 N 5,4 Gef.: G 70,0 E 5,9 M 5,5 Verbindung 2 3-Äthyl-5-[2-(2,3-epoxypropoxy)-styryl]-isoxazol: Wird analog 1 aus 5,1 g 55%igem Natriumhydrid (0,116) Mol, 25 g (0,116 Mol) 3-Äthyl-5-(2-hydroxystyryl)-isoxazol und 15,9 g (0,116 Mol) Epibromhydrin hergestellt. Das Renk- tionsgemisch wird auf Kochsalzlösung gegossen und mit Di äthyläther ausgeschüttelt. Die ätherische Lösung wird mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Man erhält 29,2 g (93 % d. Th.) farbloses öl. Verbindung 3 3-Isopropyl-5-[2-(2,3-epoxypropoxy)-styryl]-isoxazol: Wird analog 2 aus 3,4 g 55%igem Natriumhydrid (0,078 Mol), 18 g (0,078 Mol) 3-Isopropyl-5-(2-hydroxystyryl)-isoxazol und 10,8 g (0,078 Mol) Epibromhydrin hergestellt. 21,5 g (97 d. Th.) farbloses öl. Verbindung 4 3-tert.-Butyl-5-[2-(2,3-epoxypropoxy)-styryl]-isoxazol: Wird analog 2 aus 3,8 g 55%igem Natriumhydrid (0,086 Mol), 21 g (0,086 Mol) 3-tert.-Butyl-5-(2-hydroxystyryl)-isoxazol und 11,8 g (0,086 Mol) Epibromhydrin hergestellt. 25,0 g (97 ° d. Th.) farbloses öl. Verbindung 5 1,0 g 3-Methyl-5-[2-(2,3-epoxypropoxy)-styryl]-isoxazol wird in 20 ml 3-N-ätherischer Chlorwasserstofflösung gelöst und 12 Stunden bei Raumtemperatur belassen. Der gebildete, harzartige Anteil wird abgetrennt und mit Chloroform über Kieselgel chromatographiert. Die Produkteluate werden im Vakuum zur Trockene eingeengt und anschliessend wird der Rohaustrag aus einem Aceton-Cyclohexan-Gemisch umkristallisiert. Man erhält NMR-spektroskopisches reines (3-Methyl-5 -[2-(2-hydroxy-3-chlorpropoxy)-styryl]-isoxazol) vom Schmelzpunkt 67 - 58 C. 1H-NMR-Spektrum (CDCl3, TMS intern). # = 2,30, 3,15 (m, 6H), 3,92 (s, 1H), 5,60 - 5,92 (m, 3H), 6,24 (d, J = 3,5 Hz, 2H), 6,77 (breites s, OH) Verbindung Ó 3-Methyl-5-[2-[2-hydroxy-3-isopropyl-aminopropoxy)-styryl]isoxazol: 3,4 g (0,013 Mol) 3-Methyl-5-[2-(2,3-epoxypropoxy)-styryl]- isoxazol und 2,3 g (0,039 Mol) Isopropylamin werden in 50 ml Isopropanol für 8 Stunden zum Rückfluss erhitzt. Mach dem Abkühlen wird die Reaktionslösung filtriert und am Rotations verdampfer eingeengt. Man erhält 3,8 g festen Rückstand, der aus Toluol umkristallisiert wird. 2,4 g (58 d. Th.) farblose Kristalle, Fp. 106 - 108 C. C18H24N203 (316,4) Ber.: C 68,3 H 7,6 N 8,9 Gef.: C 68,4 H 7,6 N 9,0 Verbindung 7 3-Methyl-5-[2-(2-hydrox-3-tert.-butylaminopropoxy)-styryl] isoxazol: Wird analog Verbindung 6 aus 5,0 g (0,019 Mol) 3-Methyl-5 [2-(2,3-epoxypropoxy)-styryl]-isoxazol und 1,56 g (0,2 Mol) tert.-Butylamin erhalten. 3,1 g (48 5 d. Th.) farblose Kristalle, Fp. 83 - 85 C. C19H27N2O3 . 0,5 H2O (339,4) Ber.: C 67,3 H 8,o N 8,3 Gef.: C 67,2 H 7,9 N 8,1 30 g rohes 3-Methyl-5- [2-(2-hydroxy-3-tert.-butylaminoprop- oxy)-styryl]-isoxazol wird in wenig Äthanol gelöst und tropfenweise bis zur vollständigen Ausfällung mit ätherischer Chlorwasserstofflösung versetzt. Das ausgefallene 3-Methyl 5-[2-(2-hydroxy-3-tert.-butylaminopropoxy)-styryl]-isoxazol-hydrochlorid wird abgesaugt, mit trockenem Äther gewaschen, zweimal aus einem Methanol-Äther-Gemisch (Vol. 1 : 1) umkristallisiert und getrocknet. Ausbeute: 33,8 g (79 S d. Th.) vom Schmelzpunkt 2170C. C19H27O3N2Cl (367) Ber.: C 62,2 H 7,4 N 7,6 C1 9,7 Gef.: C 62,1 H 7,3 H 7,7 C1 9,8 In gleicher Weise wird mit ätherischer Fumarsäure das neutrale Fumarat erhalten: Schmelzpunkt 188 C. Verbindung 8 3-Äthyl-5-[2-(2-hydroxy-3-cyclopropylaminopropoxy)-styryl]isoxazol: 7 g (0,026 Mol) 3-Äthyl-5-[2-(2,3-epoxypropoxy)-styryl]- -isoxazol und 2,3 g Cyclopropylamin (0,04 Mol) werden in 100 ml Isopropanol analog Verbindung 6 umgesetzt. Man erhält 8,6 g eines öls, das an einer Säule (55 x 5 cm) von Kieselgel 60 (0,063 - 0,20 mm) der Fa. Merck von Verunreinigungen getrennt. Das Elutionsmittel ist ein 9 : 1-Gemisch aus Methylenchlorid und Methanol. Die Fraktionen werden dUnn- schichtchromatographisch auf Reinheit geprüft. Man erhält 3,2 g ö1, das in 40 ml Isopropanol und wenig Ather gelöst wird und mit 1,1 g Fumarsäure, gelöst in heissem Isopropanol gefällt wird. Die Kristalle werden abgesaugt und getrocknet. 2,1 g (21 % d. Th.), Fp. 137 - 1390C. C22H26N205 (386,5) Ber.: C 65,2 H 6,7 N 7,2 Gef.: C 64,7 H 6,8 N 7,5 Verbindung 9 3-Äthyl-5-[2-(2-hydroxy-3-tert.-butylaminopropoxy)-styryl] isoxazol: 7 g (0,026 Mol) 3-Äthyl-5-[2-(2,3-epoxypropoxy)-styryl]- isoxazol und 3,0 g (0,4 Mol) tert./Butylamin werden analog Verbindung 6 umgesetzt. 6,6 g (66% d. Th.), Fp. 163 - 164 C. C20H29ClN2O3 Ber.: C 63,1 H 7,7 N 7,3 Cl 9,3 Gef.: C 62,9 E 7,5 N 7,2 Cl 9,2 Verbindung 10 3-Methyl-5-[2-(2-hydroxyl-3-(3-methyl-1-butin-3-ylamino) -propoxy)-styryl]-isoxazol: 5 g (0,019 Mol) 3-methyl-5-[2-(2,3-epoxypropoxy)-styryl] -isoxazol und 1,7 g (O,C2 Mol) 3-Methyl-3-amino-butin-1 werden analog Verbindung 7 umgesetzt und wie dort beschrieben in das Hydrochlorid überführt. Ausbeute: 3,5 g (49% d. Th.) Fp. 191 C C20H25N2ClO3 (376,9) Ber.: C 63,7 H 6,7 N 7,4 Cl 9,4 Gef.: C 63,7 H 6,8 N 7,7 Cl 9,5

Claims: Patentansprüche 1. 3-Alkyl-5-(2-hydroxy-styryl)-isoxazole der allgemeinen Formel (1) EMI21.1 In der R einen Alkylrest mit 1 - 4 C-Atomen bedeutet. 2. 3-Methyl-5-(2-hydroxy-styryl)-isoxazol. 3. 3-Äthyl-5-(2-hydroxy-styryl)-isoxazol. 4. 3-iso-Propyl-5-(2-hydroxy-styryl)-isoxazol 5. 3-tert.-Butyl-5-(hydroxy-styryl)-isoxazol. 0. Verfahren zur Herstellung von 3-Alkyl-5-(2-hydroxy- -styryl)-isoxazolen der allgemeinen Formel (1) EMI21.2 in der R einen Alkylrest mit 1 - 4 C-Atomen bedeutet, dadurch gekennzeichnet. dass man einen ?hosphonsäure- ester der allgemeinen Formel (2) EMI22.1 in der R die für Formel (1) angegebenen Bedeutungen hat und R2 für einen niederen Alkylrest mit 1 bis 3 C-Ato- men steht, mit einem substituierten Salicylaldehyd der allgemeinen Formel (3) EMI22.2 in der R; ; einen Alkoxyalkylrest der Formel (4) EMI22.3 in der R4 und R5 gleich oder verschieden sind und einen niederen Alkylrest mit 1 bis 3 C-Atomen darstel- len, wobei R auch Wasserstoff und R den Tetrahydro- pyranylrest bedeuten können, unter an sich üblichen Bedingungen umsetzt und anschliessend die Schutzgruppe unter sauren Bedingungen abspaltet.

Inventors: FRANKE, ALBRECHT, DR., HUBER, ROLF, DR., THEOBALD, HANS, DR., THIEME, PETER C., DR.
Applicants: BASF AKTIENGESELLSCHAFT
Application year: 1979
Main classification: C07D261
IPC codes: A61K31, C07C43, C07F9, C07D261, A61P9, C07C45, C07C47, C07C41