3,4-DISUBSTITUTED 2-PHENYLIMINO-IMIDAZOLIDINES, THEIR ACID ADDITION SALTS, PHARMACEUTICAL PREPARATIONS CONTAINING THEM AND PROCESS FOR THEIR PRODUCTION

Abstract: 1. Claims for the contracting states : BE, CH, DE, FR, GB, IT, LU, NL, SE 3,4-Disubstituted 2-phenylimino-imidazolidines of general formula (I) see diagramm : EP0012822,P5,F1 wherein Z represents a radical selected from the group comprising 3-fluoro-4-methylphenyl, 4-fluoro-3-methylphenyl, 4-fluoro-3-nitrophenyl, 4-fluoro-3-chlorophenyl and 4-fluoro-3-aminophenyl, and the acid addition salts thereof. 1. Claims for the contracting state : AT Process for the preparation of 3,4-disubstituted 2-phenylimino-imidazolidines of general formula (I) see diagramm : EP0012822,P6,F1 wherein Z represents a radical selected from the group comprising 3-fluoro-4-methylphenyl, 4-fluoro-3-methylphenyl, 4-fluoro-3-nitrophenyl, 4-fluoro-3-chlorophenyl and 4-fluoro-3-aminophenyl, and the acid additions salts thereof, characterised in that a) a compound of the formula (II) see diagramm : EP0012822,P6,F3 wherein Z is as hereinbefore defined and X and Y, which may be the same or different, represent a chlorine atom, an alkylthio group with 1 to 4 carbon atoms or an amino or ammonium group, is reacted with ethylenediamine or an acid addition salt thereof ; or b) the aliphatic acyl group is hydrolytically split off from a 1-acyl-2-phenylamino-imidazoline of general formula (III) see diagramm : EP0012822,P6,F5 wherein Z is as hereinbefore defined and R represents an aliphatic acyl group ; or c) in order to prepare 2-(4-fluoro-3-aminophenylimino)-imidazolidine, 2-(4-fluoro-3-nitrophenylimino)-imidazoline is hydrogenated and, if desired, the compound thus obtained is converted into a physiologically acceptable acid addition salt.

Description: 2-Phenylimino-imidazolidine beanspruchen wegen ihrer hervorragenden pharmakologischen und therapeutischen Eigenschaften seit langem ein starkes Interesse. Verbindungen dieses Typs sind daher in der Literatur vielfach beschrieben worden und z. B. in den belgischen Patentschriften Nr. 623 305, 653 933, 687 656, 687 657 und 705 944 offenbart. In diesen Schrifttumstellen sind auch die wesentlichen Verfahren zur Herstellung von 2-Phenylimino-imidazolidinen angegeben. Bisher standen dic 2,6-disubstituierten Phenylimino-imidazolidine und deren Wirkung auf das Zentralnerrvensystem im Vordergrund des Interesses. Es wurde nun gefunden, dass eine Reihe 3,4-disubstituierter 12-Phenylimino-imidazolidine praktisch keine zentrale, sondern vorwiegend eine periphere praesynaptische a-adrenerge Stimulierung bewirkten. Gegenstand der Erfindung sind neue, in 3- und 4-Stellung di Substituierte 2-Phenylimino-imidazolidine der allgemeinen Formel EMI1.1 sowie deren physiologisch verträgliche Säureadditionssalze mit wertvollen therapeutischen Eigenschaften. In der Formel I be deutet Z einen Rest aus der Gruppe 3-Fluor-4-methylphenyl, 4-Fluoro-3-methylphenyl, 4-Fluor-3-nitrophenyl, 4-Fluor-3-chlor phenyl, 4-Fluor-3-aminophenyl. Die Herstellung der neuen Verbindungen der Formel I kann nach 'einem der folgenden Verfahren erfolgen: a. Umaevzung¯einer Verbindung der allgemeinen Formel EMI2.1 in der Z die oben angegebene Bedeutung besitzt und X und Y, idie gleich oder verschieden sein können, ein Halogenatom, vorzugsweise Chlor, eine Sulfhydril-, Alkylthio-, Alkoxy-, Hydroxy-, Amino- oder Nitroaminogruppe bedeuten, wobei die Alkylreste 1 - 4 Kohlenstoffatome umfassen, mit ithylen- diamin bzw. dessen Salzen. Ausgangsverbindungen der Formel II sind z.B. Isocyaniddihalogenide, insbesondere Isocyaniddichloride, Thioharnstoffe, O-Alkylharn stoffe bzw. deren Säureadditionssalze, S-Alkylthioharnstoffe bzw. deren Säureadditionssalze, wobei in den beiden letzten Verbindungsklassen die Alkylreste 1 - 4 Kohlenstoffatome enthalten, Guanidine, auch in Form von Säureadditionssalzen, Carbaminsäureester, Thiocarbaminsäurechloride, Alkylthiocarb aminsäurechloride oder Nitroguanidine. Die Umsetzung erfolgt bei Teiperaturen zwischen 0 und 2000C in Abhangigkeit von den Resten X und Y. Als Lösungsmittel können polare protische, polare aprotische oder unpolare verwendet werden. In Abhängigkeit von den Resten X und Y kann die Umsetzung aber auch ohne Anwendung von Lösungsmitteln bei erhöhter Temperatur erfolgen. Bedeutet einer oder beide Reste X und Y ein Halogenatom, so empfiehlt es sich ein säurebindendes Mittel bei der Reaktion zu verwenden. Die IReaktionszeit richtet sich nach der Reaktivität der einge setzten Komponenten und schwankt zwischen einigen Minuten mehreren Stunden. b. Umsetzung eines 0pilins er Formel Z-NH2 III in der Z wie oben angegeben definiert ist, mit einer Ver bindung der Formel EMI3.1 in der R" eine nucleophil austauschbare Gruppe, z.B. Halogen, vorzugsweise Chlor oder Methylthio, Methoxy oder Hydroxy und ein ein Wasserstoffatom oder aliphatisches Acyl bedeutet. Sofern R" eine Hydroxygruppe darstellt, ist es vorteilhaft, wenn R"' eine Acylgruppe, z.B. Acetyl bedeutet. Die in diesem Fall stattfindende Umsetzung zwischen einem Anilin der Formel iII und einem l-Acylimidazolidin-2-on wird zweckmässigerweise in Gegenwart von Phosphoroxychlorid bei mässiger Temperatur, etwa 50 bis 1000C durchgeführt. Die Reaktionsdauer beträgt vorteilhaft mehrere Stunden bis Tage. Zwecks Herstellung von ,Verbindungen der Formel I ist anschliessend eine hydrolytische Abspaltung der Acylgruppe erforderlich, was am besten mittels niederer Alkohole, z.B. Methanol erfolgen kann, in denen die 1-Acyl-Verbindungen am Rückfluss gekocht werden. Umsetzung von Anilinen der Formel III mit 2-Methylthio- imidazolinen-(2) oder 2-Chlorimidazolinen-(2) erfordert die Anwendung erhöhter Temperaturen (100 bis 180 C). Lösungsmittel sind nicht erforderlich, können jedoch verwendet werden Als solche kommen vor allem polare protische und polare aprotische in Frage. c. Zwecks Herstellung von 2-(4-Fluor-3-aminophenylimino) imidazolidin Reduktion von 2- (4-Fluor-3-nitrophenyl-imino)- imidazolidin. Die Reduktion kann durch Hydrierung in Gegenwart von feinverteilten Metallkatalysatoren, z.B. Palladium, Platin, Raney Nickel bei Normal- oder Überdruck oder mittels nascierenden Wasserstoff, z.B. durch Hydrazin in Gegenwart von Raney-Nickel erfolgen. Die Zwischen- bzw. Ausgangsprodukte der einzelnen Verfahren leiten sich zelle von den im Handel erhältichen Anilinen der Sturktur III ab und sind nach bekannten Literaturmethoden zugänglich. Die erfindungsgemässen 2-Phenyl-iminoimidazolidine der Formel I können auf übliche Weise in ihre physiologisch verträglichen Saureanlotionsalze überhut werden. Zur Salzbildung geeignete Säuren sind beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Jodwasserstoffsäure, Fluorwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Salpetersäure, Essigsäure, Propionsäure, Buttersäure, Capronsäure, Valeriansäure, Oxalsäure, Malon Säure, Bernste4nsäure, Maleinsäure, Fuarväurc, Milchsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Äpfelsäure, benzoesäure, p-Hydroxybenzoesäure, p-Aminobenzoesäure, Phthalsäure, Zimtsäure, Salicylsäure, Ascorbinsäure, Methansulfonsäure, Äthanphosphon säure, 8-Chlortheophyllin und dergl. Die neuen Verbindungen sowie deren Säureadditionasalze haben wertvolle therapeutische Eigenschaften. Durch pharmakologische Untersuchungen an Ratten und Katzen wurde festgestellt, dass sie eine praesynaptische Stiwulierung der peripheren .Adrenore- zeptoren bewirken und dadurch eine periphere neurosylpathische und -vagale Transmissionshemmung ausüben. Wegen des praktischen 1Fehlens zentraler Wirkungen ist eine Beeinflussung des Blutdrucks nicht zu beobachten. Die neuen Verbindungen können z.B. bei der Behandlung der Migräne Anwendung finden, Die Verbindungen der allgemeinen Formel I und deren Säureadditionssalze können enteral oder auch parenteral angewandt werden. Die Dosierung iiegt bei 0,5 bis 50 mg, vorzugsweise bei 1 bis 10 mg bei oraler Applikation. Die Verbindungen der Formel I bzw. ihre Säureadditionssalze können auch mit andersartigen Wirkstoffen zum Einsatz gelangen. Geeignete galenische Darreichungsformen sind beispielsweise Tabletten, Kapseln, Zäpfchen, Lösungen oder Pulver; hierbei können zu deren Herstellung die üblicherweise verwendeten galenischen Hilfs-, Träger-, Spreng- oder Schmiermittel oder Substanzen zur Erzielung einer Depotwirkung Anwendung finden. Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung, ohne sie zu beschränken. herstellungsbeisPiele Beispiel 1 2-(3-Fluor-4-methylphenylimino)-imidazolidin 4,03 g (0,043 Mol) N-(3-Fluor-4-methylphenyl)-S-methyl-thiuronium- jodid werden zusammen mit 4,35 ml (%150,') Äthylendiamin in 58 ml Methanol 8 Stunden unter Rührung am Rückfluss erhitzt. Hierauf wird im Vakuum das Lösungsmittel abdestilliert und der Rückstand in 1 n Salzsäure gelöst. Die salzsaure Lösung wird mit 5n KOH auf pH 7 gepuffert und 2-mal mit Äther extrahiert (die Ätherextrakte werden verworfen) und anschliessend mit 50 zeiger Kalilauge alkalisiert. fällt dabei ein Öl aus, welches in kurzer Zeit durchkristalliert. Nach dem Absaugen wird mit Wasser gewaschen und getrocknet. Ausbeute: 6,1 g = 73,41 % der Theorie Schmp.: 109,5 - 110,5 C Rf: 0,1 System: Benzol 50, Dioxan 40, Äthanol 5, k. NH40H 5 Träger: Kieselgel G + Leuchtpigment, Sichtbarmachung: W und Kaliumjodplatinat C H F N Ber.: 62,16 6,26 9,83 21,75 Gef.: 62,44 6,44 9,84 22,04 5 Beispiel 2 2-(4-Fluor-3-methylphenylimino)-imidazolidin 46 g (0,141 Mol) N-(4-Fluor-3-methylphenyl)-S-methyl-thiuronium Jodid werden zusammen mit 14,1 ml (#150 %) Äthylendiamin in 190 ml Methanol 5 Stunden unter Rührung am Rückfluss erhitzt. Hierauf wird im Vakuum das Lösungsmittel abdestilliert und der Rückstand in In Salzsäure gelöst. Die salzsaure Lösung wird mit 5n KOH auf pH 7 gepuffert und zweimal mit Äther extrahiert (die Ätherextrakte werden verworfen). Nach Versetzen mit Aktiv kohle und Filtration wird mit 50%iger KOH alkalisiert. Die Base fällt zunächst ölig aus, um nach Uberschichtung mit Petroläther (40-80 ) und guter Rührung zu kristallisieren. Sie wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Ausbeute: 9,4 g s 34,50 % der Theorie chmp.: 113 - 114 C Rf: 0,3 System: Benzol 50, Dioxan 40, Äthanol 5, k. NH4OH 5 Träger: Kieselgel G + Leuchtpigment, Sichtbarmachung: UV und Kaliumjodplatinat C H F N 'Ber.: 62,16 6,26 9,83 21,75 Gef.: 62,04 6,13 9,85 21,78 Beispiel 3 2-(4-Fluor-3-nitrophenylamino)-imidazolidin 4,5 g (0,0173 Mol) 1-Acetyl-2-(4-fluor-3-nitrophenylimino) imidazolidin, Fp. 150-151 C, werden 10 h in 66 ml Methanol unter Rührung am RUckfluss erhitzt. Nach dem Abkiihien wird vom Unlöslichen filtriert, das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert und der verbleibende Rückstand in in Salzsäure gelöst. Die salzsaure Lösung wird dann bei aufsteigenden pH-Werten (stufenweises Alkalisieren mit 2n Natronlauge) fraktioniert mit Äther extrahiert und ab pH 8,5 fraktioniert, gefällt und abgesaugt. Die festen Fraktionen werden vereint und getrocknet. Ausbeute: 1,7 g - 43,81 % der Theorie Schmp.: 146 - 1470C Rf!: 0,4 System: Benzol 50, Dioxan 40, Äthanol 5, k. NH4OH 5 Träger: Kieselgel G + Leuchtpigment, Detektor: UV; Kaliumjod- platinat. C H F N .3er.: 48,21 4,05 8,48 24,99 Gef.: 47,55 4,02 8,71 Beispiel 4 2-(4-Fluor-3-chlorphenylimino)-imidazolidin 120,8 g (0,06 Mol) N-(3-Chlor-4-fluorphenyl)-S-methyl-thiuronium- !jodid werden zusammen mit 6 ml (#150 %) Äthylendiamin in 82 ml Methanol 4 Stunden unter Rührung am Rückfluss erhitzt. Hierauf wird im Vakuum das Lösungsmittel abdestilliert und der Rückstand in ln Salzsäure gelöst. Die salzsaure Lösung wird mit 5n KOH auf pH 7 gepuffert und zweimal mit Äther extrahiert (die Ätherphasen werden verworfen) und anschliessend mit 50%iger KOH alkalisiert. Es fällt dabei ein Öl aus, welches in kurzer Zeit durchkristalli sier. Nsch dem Absaugen wird mit Wasser gewaschen und ge trocknet. Ausbeute: 7,2 g s 56,17 % der Theorie Schmp.: 118,5 - 119,5 C Rf.: 0,5, System: Benzol 50, Dioxan 40, Äthanol 5, k. NH4OH 5 Träger: Kieselgel G + Leuchtpigment, Detektor: UV; Kaliumjodplatinat C H Cl F N Ber.: 50,59 4,25 16,60 8,89 19,67 Gef.: 49,80 4,64 16,57 9,25 19,42 Beispiel 5 2-(4-Fluor-3-aminophenylimino)-imidazolidin 5,5 g (0,0225 Mol) 2-(4-Fluor-3-nitrophenylimino)-imidazolidin werden in 40 ml Methanol gelöst und unter Normaldruck bis zur theoretischen Wasserstoffaufnahme hydriert (Raney-Nickel). Hierauf wird durch Absaugen über Aktivkohle vom Raney-Nickel befreit und das Filtrat im Vakuum eingeengt. Zur Reinigung wird der Rückstand fraktioniert über eine 400 g Kieselgelsäule elu iert. (Elutionsmittelgemisch: Essigester 7, Isopropanol 3, k. NH40H 1). Die dünnschichtchromatografisch einheitlichen Fraktionen werden vereinigt und im Vakuum bis zur G'wichts- konstanz eingeengt. Das verbleibende dicke Öl wird in wenig Methanol gelöst und mit ätherischer Salzsäure bis zur sauren Reaktion versetzt. Anschliessend wird mit Äther gefällt und das ausgefallene Salz abgesaugt, mit Äther gewaschen und ge trocknet. Ausbeute: 3,7 g - 61,56 % der Theorie Schmp.: 2220C Rf.: 0,08; System: Benzol 50, Diexan 40, Äthanol 5, k NH4OH5 Träger: Kieselgel G + Leuchtpigment, Detektor: W, Kaliumjod- platinat C H Cl F N Ber.: 40,46 4,90 26,55 7,11 20,57 Gef.: 39,53 5,18 26,26 6,58 20,37 Formulierungsbeispiele Beispiel 6: Tabletten Wirkstoff gemäss Erfindung 5 mg Maisstärke 160 mg sek. Calciumphosphat 250 mg Magnesiumstearat insgesamt 5 mg 420 mg Herstellung: Die einzelnen Bestandteile werden intensiv miteinander vermischt und die Mischung in üblicher Weise granuliert. Das Granulat !wird zu Tabletten von 420 mg Gewicht verpresst, von denen jede mg Wirkstoff enthält. Beispiel 7: Gelatinekapseln Der Inhalt der Kapseln setzt sich wie folgt zusammen: Wirkstoff gemäss Erfindung 3 mg Maisstärke 172 mg insgesamt 175 mg Herstellung: Die Bestandteile des Kapselinhaltes werden intensiv vermischt und 175 mg portionen der Mischung in Gelatinekapseln geeigneter Grösse abgefüllt. Jede Kapsel enthält 3 mg des Wirkstoffs. BeisDiel 8: In.iektions1ösunen Die Lösung wird aus folgenden Bestandteilen hergestellt: Wirkstoff gemäss Erfindung 1,0 Gewichtsteile Natriumsalz der Äthylendiamintetraessigsäure 0,2 Gewichtsteile destilliertes Wasser ad- -¯ 1000;0 Gewichtsteile Herstellung: Der Wirkstoff und das Natriumsalz der Athylendiamin-tetraessg- säure werden in genügend Wasser gelöst und mit Wasser auf das gewünschte Volumen aufgefüllt. Die Lösung wird von suspendierten Partikeln filtriert und in 2- ml Ampullen unter aseptischen Be- dingungen abgefüllt. Zulsetzt werden die Ampullen sterilisiert und verschlossen. jede Ampulle enthält 2 mg Wirkstoff. Beispiel 9: Tropfen Wirkstoff gemäB Erfindung 0,20 g p-Hydroxybenzoesäuremethylester 0,07 g p-Hydroxybenzoesäurepropylester 0,03 g entmineralisiertes Wasser ad 100 ml

Claims: P A T E N T A N S P R Ü C H E: 1. Neue 3,4-disubstituierte 2-Phenylimino-imidazolidine der allge meinen Formel EMI12.1 in der Z einen Rest aus der Gruppe 3-Fluor-4-methylphenyl, 4-Fluor-3-methylphenyl, 4-Fluor-3-nitrophenyl, 4-Fluor-3 chlorphenyl, 4-Fluor-3-aminophenyl bedeutet sowie deren Säureadditionssalze. 2. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I und deren Säureadditionssalzen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man a) eine Verbindung der Formel EMI12.2 in der Z die oben genannte Bedeutung besitzt und X und Y, die gleich oder verschieden sein können, ein Halogenatom, vorzugsweise Chlor, eine Sulfhydril-, Alkylthio-, Alkoxy-, Hydroxy-, Amino- oder Nitroaminogruppe, wobei die Alkylreste 1 bis. 4 Kohlenstoffatome umfassen, bedeutet, mit Äthylen diamin umsetzt; oder b) ein Anilin der Formel Z NH III in der Z die oben genannte Bedeutung besitzt, mit einem Imidazolinderivat der Formel EMI13.1 in der R" eine nucleophil austauschbare Gruppe, z.B. Halogen, vorzugsweise Chlor, oder Methylthio, Methoxy oder Hydroxy und R"' Wasserstoff oder aliphatisches Acyl bedeutet, umsetzt und gegebenenfalls den aliphatischen Acylrest hydrolytisch abspaltet; oder c) zwecks Herstellung von 2-(4-Fluor-3-aminophenyl- imino)-imidazolidin 2-(4-Fluor-3-nitrophenylimino) imidazolin hydriert und gegebenenfalls die so erhaltene Verbindung in ein physiologisch unbedenkliches Säure additionssalz überführt,. 3. Pharmazeutische Zubereitungen, dadurch gekennzeichnet, dass sie als Wirkstoff eine oder mehrere Verbindungen der allge meinen Formel I oder deren physiologisch verträgliche Säureadditionssalze nach Anspruch 1 enthalten. 4. Verfahren zur Herstellung von Arzneimitteln nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass man eine oder mehrere Verbindungen der allgemeinen Formel I oder deren Säureadditionssalze mit ublichen galenischen Hilfs-, Träger-, Spreng- oder Schmier mittel oder Substanzen zur Erzielung einer Depotwirkung zu Tabletten, Kapseln, Zäpfchen, Lösungen oder Pulvern glier 5. Verwendung von Verbindungen der allgemeinen Formel I und deren deren Säureadditionssalzen bei der Bekämpfung der Migräne. 6. Verwendung nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass man die Verbindungen in einer Dosierung von 0,5 bis 50, vorzugs weise 1 bis 10 mg verabreicht.

Inventors: KOPPE, HERBERT, DR., KUMMER, WERNER, DR., STAHLE, HELMUT, DR., WALLAND, ALEXANDER, DR., Köppe, Herbert, Dr., Stähle, Helmut, Dr.
Applicants: C.H. BOEHRINGER SOHN
Application year: 1979
Main classification: C07D233
IPC codes: C07D233, A61P25, A61P9, A61K31