7-ALPHA-METHYL-ESTROGENS, PROCESS FOR THEIR PREPARATION AND THEIR USE IN FURTHER PROCESSING

Abstract: For the Contracting States : BE, CH, DE, FR, GB, IT, LU, NL, SE 1.) 7alpha-methyl oestrogens of the general formula I see diagramm : EP0007516,P7,F1 in which R1 and R2 denote lower alkyl groups, X denotes a free or functionally protected hydroxymethylene group and Z denotes a hydrogen atom or an OR1 group. For the Contracting State : AT 1.) Process for the manufacture of compounds of the general formula I, see diagramm : EP0007516,P8,F1 in which R1 and R2 denote lower alkyl groups, X denotes a free or functionally protected hydroxymethylene group and Z denotes a hydrogen atom or an OR1 group, characterized in that, in a manner known per se, a) a compound of the general formula II see diagramm : EP0007516,P8,F2 in which R1 and Z have the meanings given above and R3 denotes a lower alkyl group or an optionally substituted aryl group, is reacted, in the presence of a deprotonating agent, with a compound of the general formula III see diagramm : EP0007516,P8,F3 in which X and R2 have the meanings given above, a compound of the general formula IV being obtained see diagramm : EP0007516,P8,F4 in which R1 , R2 , Z and X have the meanings given above ; b) the compound of the general formula IV is hydrogenated with a noble metal catalyst to form a compound of the general formula V see diagramm : EP0007516,P8,F5 in which R1 , R2 , Z and X have the meanings given above and c) the hydrogenation product of the general formula V, optionally after the addition of an oxidising agent, is subjected to equilibration and cyclisation and optionally protecting groups are split off.

Description: B e s c h r e i b u n g Die Erfindung betrifft die in den Ansprüchen gekennzeichneten Gegenstände. Die 7 -Methyl-1,3,5(10),9-östratetraene der allgemeinen formel I sind neue Verbindungen, die als Zwischenprodukte zur Herstellung von pharmakologisch wirksamen Steroide verwendet werden können. Die Herstellung der neuen Verbindungen nach dem erfindungsgemässen Verfahren und die Weiterreaktion zu den pharmakologisch wirksamen Verbindungen erfolgt in-so guten Ausbeuten und so wenigen Reaktionsschritten, dass in unerwarter Weise eine ökonomische Herstellung dieser wichtigen Verbindungen ermöglicht wird. Unter niederen Alkylgruppen R1, R2 und R3 sollen Alkylgruppen mit 1-4 C-Atomen verstanden werden, wie beispielsweise Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, wobei die Methyl- und Äthylgruppe bevorzugt ist. Liegt R3 in der Bedeutung eines gegebenenfalls substituierten Arylrestes vor, so ist der Phenylrest als bevorzugt anzusehen. Der Phenylrest kann auch zusätzlich substituiert sein, vorzugsweise durch eine Methylgruppe. Als funktionell geschützte Hydroxymethylengruppen X kommen Ester- und Ätherreste in Betracht. Vorzugsweise sind Alkoxymethylengruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen als Schutzgruppen geeignet, beispielsweise seien genannt: der Methoxy-, Xthoxy-, Propyloxy- Butyloxy- oder der Isopropyloxyrest, wobei der tert. Butyloxyrest bevorzugt ist. Für den Reaktionsschritt;a) des erfindungsgemässen Verfahrens verwendet man als Deprotonierungsmittel be vorzugt Alkalihydride, Alkalialkoholate, Alkaliamide u.a., - beispielsweise Natriumhydrid, Natriumamid, Kaliumhydrid, Na-tert.-butylat, Lithium-amid, Triphenylmethylkalium usw. Die Reaktion wird in einem inerten Lösungsmittel durchgeführt, Geeignete Lösungsmittel sind beispielsweise polare Ether, wie 1,2-Dimethoxyäthan, 2',2'-Dimethoxy-diäthyläther, Tetrahydrofuran oder Dioxan, sekundäre oder tertiäre Alkohole, wie Isopropanol, Butanol-(2) oder tertiär Butanol oder dipolare aprotische Lösungsmittel, wie Dimethylformamid, N,N-Dimethylacetamid, N-Methylpyrrolidon oder Hexamethylphosphorsäuretriamid. Andererseits ist es aber auch möglich, für diese Reaktion Lösungsmittel- gemische aus den obengenannten Lösungsmitteln und relativ unpolaren Lösungsmitteln, wie Benzol oder Toluol, anzuwenden. Fiir diesen Reaktionsschritt ist es vorteilhaft, bei Raumtemperatur bis zur Siedetemperatur des Tösungsmittels zweckmässigerweise unter einer Schutzgas atmosphäre wie beispielsweise Argon oder Stickstoff zu arbeiten. Mit oder vorzugseise nach Zugabe des Deprotonierungsmittels wird die Reaktionsmischung mit einem Tosylat der allgemeinen Formel III umgesetzt. Diese Umsetzung erfolgt vorzugsweise bei einer Reaktionstemperatur von +10 C bis 80 C. En ist für den Fachmann überraschend, dass der Reaktionsschritt a) unter vollständiger Inversion abläuft, so dass mon in Alkylierungsausbeuten von 60-80 % das gewünschte Diasvereoisomere isolieren kann. aus Edelmetallkatalysatoren in der Verfahrebsstufe b) kommen Pd- und Pt-Katalysatoren gegebenenfalls auf Trägern wie beispielsweise CaCO3, SrCO3, BaSO4, Aktivkohle u.a. in Betracht, wobei insbesondere Pd-Kohle bevorzugt ist. Die Hydrierung kann in protischen Lösungsmitteln wie z.B. Methanol, Äthanol, n-Propanol, i-Propanol, n-Butanol u.a. durchgeführt werden. Zweckmässigerweise erfolgt die Hydrierung unter Zusatz eines tert. Amines wie z.B. Trimethylamin, Triäthylamin, fri-n-propylamin Dimethylamin, Isopropyl-diäthylenamin etc. Die Hydrierung kann sowohl bei Raumtemperatur als auch bei erhöhter Temperatur durchgeführt werden; bevorzugt ist eine Reaktionstemperatur von OOC bis 500C. Die Hydrierung kann sowohl unter Normaldruck als aus:h bei erhöhtem Druck vorgenommen werden. Vorzugsweise erfolgt die Hydrierung bei 1-80 Atm. Da bei der Hydrierung auch eine teilweise Reduktion der 5-Keto-Gruppe in eine 5-Hydroxy-Gruppe eintreten kann, gibt man zweckmässigerweise zu dem erhaltenen Reaktionsgemisch ein Oxidationsmittel wie z. B. Jones-Reagenz, um eine Reoxidation der gegebenenfalls entstandene 5-Hydroxygruppe zu erreichen. , und gegebenenfalls nach Reoxidation Als Hydrierungsprodukt/resultiert ein Gemisch von 4a- und 3aa,413-Stereoisomerender allgemeinenFormel V. Durch Äquilibierung des Isomerengemisches können die Verbindungen mit der erwünschten 3&alpha;, 4ss-Konfiguration erhalten werden. Für die Äquilibrierung ist es nicht 4ç- endig, das Gemisch der Stereoisomeren zu trennen. Die Äquilibrierung kann mit an sich bekannten mitteln vorgenommen werden, z.B. durch Behandeln mit Basen wie beispiels- weise Alkialimetallalkoholaten wie zum Beispiel lTa- Methylat in einem inerten Losungsmittel wie zum Beispiel niedere Alkohle z,B. Methanol. Die Äquilibrierung kann auch mittels Chronatographie vorgenommen werden, z.B. unter Verwendung einer Kolonne mit basischen Eigenschaften, wie einer Aluminiumoxid Kolonne. Für den Reaktionsschritt b) ist es überraschend, dass die Hydrierung im Sinne einer trans-Hydrierung bezogen auf die C/D-Ringverknüpfung abläuf, da der Einfluss einer 7-Methylgruppe nicht vorhersehbar war. Die Cyclisierung zu den gewünschten Endprodukten der allgemeinen Formel 1 kanngleichzeitig mit der Äquilibrierung oder im Anschluss daran durchgeführt werden. Die Cyclisierung erfolgt in der Regel mit besseren Ausbeuten, wenn die Äquilibrierung gesondert vorgenommen wird. Als Cyclisierungsmittel sind vorzugsweise saure Katalysatoren wie beispielsweise Mineralsäuren, Sulfonsäure, Lewissäuren oder stark dissoziierende Carbonsäuren, Beispielsweise seien genannt: Ameisensäure, Monoflulor- essigsäure, Trichloressigsäure, Oxalsäure, Malonsäure, Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Perchlorsäure, Methansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure oder Bortrifluorid. Besonders bevor zugt sind Minevalsäure, wie beispielsweise Salzsäure, Schwefelsäure und Phosphorsäure. Geeignete organische Lösungsmittel für die Cyclisierung sind z.B. Alkohole, Äther, Ketone, Eohlenwasserstoffe, chlorierte Kohlenwasserstoffe u.a., wobei Alkohole wie zum Beispiel Äthanol, Propanol, Butanol u.a., insbesondere jedoch Methanol als bevorzugt anzusehen sind. Die Cyclisierung kann sowohl bei tiefer Temperatur - etwa ab-10 C -als auch bei erhöhter Temperatur - bis etwa 1500C - durchgeführt werden. Vorzugsweise erfolgt die Cyclisierung bei einer Reaktionstemperatur von tO O bis +70 C. Inwieweit durch die Einführung einer 7&alpha;-Methylgruppe der Cyclisierungsablauf dahingehend beeinflusst wird, dass neben A9( l)-Verbindungen auch #8(9)-Verbindungen erhalten werden1 liess sich auch von einem Fachmann nicht vorhersehen. Es ist daher überraschend, dass als Cyclisierungsprodukt nahezu quantitativ die gewünschten 7&alpha;-Methyl-1,3,5(10),9-Östra- tetraene isoliert werden können. Die Freisetzung der funktionell geschützten Hydroxymethylengruppe X erfolgt nach dem Fach- mann bekannten Verfahren z.B. durch saure Hydrolyse. Die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I eignen sich insbesondere zur Herstellung von 7&alpha;-Methyl-östratrienen, die als Zwischenprodukte für pharmakologisch wirksame Steroide bekannt sind (Dt. Patent 1 593 509). Die Reduktion der #9(11)-Doppelbindung kann nach an sich bekannten Methoden erfolgen, beispielsweise durch eine Birch-Reduktion. Diese wird in flüssigem Ammoniak und einem inerten Lösungsmittel wie zum Beispiel TIEF, Dioxan, Dimethoxyäthan oder Äther mit Lithium, Na oder Calcium durchgeführt, wobei zweckmässigereise um eine Reduktion des aromatischen Ringes zu vermeiden, Anilin, Monomethylanilin oder eine ähnliche Verbindung zugesetzt wird. Geeignete Reaktionstemperaturen liegen zwischen -70 C bis -350C. Überraschenderweise läuft die Reduktion stereochemisch einheitlich ab und man isoliert nur eine Verbindung mit 9 -X-Xonfiguration. Die katalytische Hydrierung liefert ganz Überwiegend die unnatürliche 9ssH-Konfiguration. Die torliegende Erfindung betrifft daher auch die Verwendung der Verbindungen der allgemeinen Formel I zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel IX EMI7.1 worin R1, R2, Z und X die obige Bedeutung haben. Die Überführung der Verbindungen der allgemeinen Formel IX in pharmakologisch wirksame Verbindungen insbesondere mit östrogener und ovulationshemmender Wirkung erfolgt nach an sich bekannten Verfahren. Beispielsweise wird die funktionell geschützte l7ss- Hydroxymethylengruppe X in eine freie Hydroxymethylen gruppe überführt und anschliessend zur 17-Eeto-Verbindung oxidiert Anschliessend kann der l,3-Diäther - wie benannt zu einem 7&alpha;-Methyl-#1,3,5,(10)-östratrien-17-on-1,3-di- acetat ungewandelt' werden, dessen Herstellung und Weiterverarbeitung in der Dt-Patentschrift 1 593 509 beschrieben ist. Die Herstellung der neuen Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel II kann nach an sich bekannten Methoden erfolgen. Beispielsweise wird 1-(3,5-Dialkoxy- phenyl)-2-propanon mit NaBH4 zum 2-Propanol reduziert und anschliessend in üblicher Weise mit einer optisch aktiven Base wie Brucin die Racemattrennung vorgencm-n. Die Verbindung der allgemeinen Formel II' kann auch auf mikrobiologischem Wege hergestellt werden. Der Alkohol kann anschliessend in üblicher Weise in den Sulfonsäureester der allgemeinen Formel II überführt werden. Herstellung der neuen Ausgangsverbindungen A. p-Toluolsulfonsäure-[(S)-(+)-1-(3,5-dimethoxy-phenylmethyl) äthyl]-ester (S)-(+)-3 1.) 43,7 g 1-(3,5-Dimethoxyphenyl)-2-propanon (A.J. Birch und F.W. Donovan, Australian J. Rohem 6, 373 (1953)) werden in 430 ml Äthanol gelöst und bei Eiskühlung mit 2,65 g Natriumborhydrid anteilweise versetzt. Nach 3 Stunden bei 00C wird mit 1 n Schwefelsäure bis pX 5 angesäuert, das Äthanol im Vakuum weitgehend abdestilliert, 200 ml Wasser zugefügt und mit Methylenchlorid extrahiert. Nach Neutralwaschen und Trocknen mit Natriumsulfat wird das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert. Man erhält 42,32 g (R,S)-1-(3,5-Dimethoxyphenyl)-2- propanol als farbloses Öl vom Siedepunkt 120-123 bei 0,03 Torr. 2) a) Racemat-Trennung von (+)-2 über das Heiiiipbt.Jjlat und Salzbildung mit Brucin Zur Lösung von 51 g (R,S)-1-(3,5-Dimethoxyphenyl)-2-pro- panol . in 40 ml Pyridin fügt man 38,6 g Phthalsäure- anhydrid und erhitzt für 2 Stunden auf 1000C. Die abgekühlte Mischung wird auf 200 g Eis und 200 ml 5 n Salzsäure gegossen und mit Chloroform mchrfach extrahiert. Die vereinigten Cnloroi-orm-Extrakte werden dreimal mit je 300 ml gesättigter Sodalösung extrahiert. Die vereinigten Sodaextrakte werden bei intensiver Eiskühlung mit 5 n Salzsäure bis pH 1 angesäuert, mit Chloroform extrahiert und die Chloroformextrakte mit halbgesättigter Xochsalzlösung neutral gewaschen und anschliessend getrocknet. Nach Abdestillation des Lösungsmittels im Vakuum verbleiben 88,5 g Phthalsäurehalbester als gelbes Öl. Dieses Rohprodukt wird in 600 ml Aceton gelöst, mit 120 g Brucin versetzt und für 20 Minuten gekocht. Beim Abkühlen kristallisieren 95,3 g linksdrehendes Brucin-Salz aus, das nach erneuter Kristallisation aus Aceton 87,6 g Brucin-Salz vom Schmelzpunkt 165-1670C und - [&alpha;]D = -23,7 (c=1, CHCl3) ergibt. Die Suspension von 87,1 g dieses Brucin-Salzes in 330 ml Äther und 330 ml Wasser wird mit 60 ml Salzsäure versetzt und für 30 Minuten heftig bei Raumtemperatur gerührt, dann wird die Wasserphase ab- getrennt und dreimal mit je 100 ml Äther extrahiert. Die vereinigten Ätherphasen werden mit halbgesättigter Kochsalzlösung neutralgewaschen, mit Na2S04 getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert. Der hellgelbe ölige Rückstand 40,2 g, [&alpha;]D23 + 26,1 (c=1, CHCl3)] wird in 200 ml 2 n Natronlauge gelöst, 2 Stunden gekocht, abgekühlt und mit Äther extrahiert, Nach Neutralwaschen und Trocknen und Abdestillieren des Äthers erhält man 24,3 g hellgelbes Öl, das im Hochvakuum destilliert wird. Ausbeute 22,3 g (S)-(+)-1-(3,5-Dimethoxyphenyl)- 2-propanol vom Siedepunkt 123-126 /0,08 Torr und 23 einem [&alpha;]D + 29,1 (c=1, CHCl3) 3.) p-Toluolsulfonsäure-[(S)-(+)-1-(3,5-dimethoxy phenylmethyl)-äthyl]-ester (S)-(+)-3 10,2 g (S)-(+)-l-(3,5-Dimethoxyphenyl)-2-propanol werden in 80 ml Pyridin gelöst, auf OOC abgekühlt und anteilsweise mit 14,5 g p-Toluolsulfonsäurechlorid versetzt. Nach 16 Stunden bei +5 wird auf 300 g Eis und 200 ml 2n Salzsäure gegossen, mit Methylenchlorid extrahiert und anschliessend neutralgewaschen und getrocknet. Das Rohprodukt kann so weiter verarbeitet werden oder aber auch chromato graphiert werden an Kieselgel mit Benzin-Aceton 0-40%. Man erhält (nach Chromatographie):l5,2 g p-Toluolsulfonsäure-[(S)-(+)-1-(3,5-dimethoxy phenylmethyl)-äthyl7-ester als farbloses O1. [&alpha;]D23 + 25,3 (c=1, CHCl3). B. p-Toluolsulfonsäure-[S-(+)-1-(3-methoxyphenylmethyl äthyl]-ester 1.) (R,S)-1-(3-Methoxyphenyl)-2-propanol 67,3 g 1(3-Methoxypheny1)-2-propanon (Z.Horii et al., J.Chem.Soc. (London) 1963, 3940) werden nach A in Äthanol mit Natriumborhydrid reduziert. Es werden 59,67 g (R,S)-1-(3-Methoxyphenyl)-2-propanol vom Siedepunkt 110-112 /0,06 Torr erhalten. 2.) Die Racemattrennung von (R,S)-l-(3-flethxyphenyl)- 2-propanol erfolgt analog A. 2.). 59,3 g racemischer Alkohol ergeben 89,4 g links drehendes Brucin-Salz vom Schmelzpunkt 143-146 C und [&alpha;]D23 = 19,20 (c=l, CHCl3), das nach Weiter verarbeitung 19,6 g optisch aktives (S)-(+)-1- (3-Methoxyphenyl)-2-propanol (farbloses Ö1) vom Siede punkt 117-119 C bei 0,05 Torr ergibt. [&alpha;]D23 = +23,4 C (c=1, CHCl3). 3.) p-Toluolsulfonsäure-[S-(+)-1-(3-methoxyphenylmethyl) äthyl]-ester Die Umsetzung erfolgt analog A, 3.). , 6 ,7 g (S)-(+)-1-(3-Methoxyphenyl)-2-propanol ergeben 9,15 g p-Toluolsulfonsäureester als farbloses Öl nach chromatographischer Reinigung. Beispiel 1 a) (1S,7aS)-(+)-1-tert.Butoxy-4-[(1R)-2-(3,5-dimethoxy phenyl)-1-methyläthyl]-7a-methyl-2,3,5,6,7,7a-hexa hydro-1H-inden-5-on g (1S, 7aS)-(+)-1-tert.Butoxy-7a-methyl-5,6,7,7a-tetra hy(troindan-5-on werden mit 1,62 g Natriumhydrid in 150 ml absolutem Dimethoxyäthan unter Argonschutzgas für 20 Stunden auf 600C erwärmt. Dann werden 22,0 g Tosylat aus der vorhergehenden Stufe gelöst in 100 ml Dimethoxyäthan, bei 600C innerhalb von 10 Minuten zugetropft. Nach 16 Stunden bei PO"C 0 wird abgekühlt, mit 150 ml gesättigter Natriumdi- hydrogenphosphatlösung versetzt, das Dimethoxyäthan im Vakuum abdestilliert und der Rückstand mit Methylenchlorid extrahiert. Das nach Trocknen und Abdestillieren das Lösungsmittels erhaltene Rohprodukt wird an 1 kg kieselgel mit Hexan/Aceton (0-8 %) zur Reinigung chromatographiert. Man erhält 17,7 g als farbloses Öl. CD-Spektrum: 354 mm (## t 2,40), 341 (t 2,65) 331 (+ 2,09), 317 (+1,26), 245 (- 12,7) UV-Spektrum: 296 mm (#= 1350), 258 (11 800), 219 (36 500). 1) (1S,3aS,4S,7aS)-1-tert-.Butoxy-4-[(1R)-2-(3,5-dimethoxyphenyl) 1-methyläthyl]-7a-methyl-perhydroinden-5-on 4,27 g (1S,7aS)-(+)-1-tert.Butoxy-4-[OR)-2-(3,5-dimethoxy phenyl)-1-methyläthyl]-7a-methyl-2,3,5,6,7,7a-hexahydro lH-inden-5-on werden in 90 ml Äthanol und 0,43 ml Tri äthylamin gelöst und nach Zugabe von 2,56 g Pd-Kohle (10 %) bei Raumtemperatur und 60 Atmosphären Wasserstoff druck hydriert. Hydrierzeit: 24 Stunden Es wird vom Eataly- sator abfiltriert und das Lösungsmittel im Vakuum abdestil liert. Der Rückstand wird in 130 ml Aceton ist, auf -5 C abgekühlt und tropfenweise mit 2,7 ml 8n-Chromsäure (Jones-Lösung) versetzt. Nach 10 Minuten wird-in 250 ml Wasser eingerührt und mit Methylenchlorid extrahiert. Nach Neutralwaschen und Trocknen wird das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert. Das erhaltene Rohprodukt (4,09 g) wird zur Äquilibrierung der Seitenkette mit 800 mg Natriummethylat in 80 ml Methanol für 2 Stunden gekocht. Man erhält nach chromatographischer Reinigung an 400 g Kieselgel mit Benzin/Aceton (0-10 %) 3,75 g der Titelver- bindung als dünnschichteinheitliches Öl. CD-Spektrum: 317 mm (ss± + 0,725), 300 (+ 1,36) 284 (## + 0,938), 241 (+ 0,256) [&alpha;]23 + 27,1 (c= 0,5 CHCl3). D c) 17ss-tert.Butoxy-1,3-dimethoxy-7&alpha;-methyl-1,3,5(10),9- östratetraen 30,3 g (1S, 3aS, 4S, 7aS)-1-tert.Butoxy-5[(1R)-2-(3,5-diemthoxy phenyl)-1-methyläthyl]-7a-methyl-perhydroinden-5-on in 400 ml Methanol wird auf 1000 abgekühlt und innerhalb von 20 Minuten mit 80 ml 10 n HC1 versetzt. Nach 30 Minuten beginnt das Cyclisierungsprodukt auszufallen; nach einer Zeit von insgesamt 6 Stunden bei 10 wird das ausgefallene Produkt abfiltriert, mit wenig eiskaltem Methanol gewaschen und im Vakuum bei 500C für 12 Stunden getrocknet. Man erhalt 27,36 g 17ss-tert-Butoxy-1,3-dimethoxy-7&alpha;-methyl- 1,3,5(10),9 (11)-östratetraen vom Schmelzpunkt 143-145 C (aus Methanol), [&alpha;]D23 + 82,5 C (c = 0,5 CHCl3). UV-Spektrum: 304 mm ( E = 3380), 292 (4190) 265 (19 800), 221 (30 400). B e i s p i e l 2 17ss-tert.Butoxy-1,3-dimethoxy-7&alpha;-methyl-1,3,5(10)-östratrien 9,8 g 17ss-tert-Buotxy-1,3-dimethoxy-7&alpha;-methyl-1,3,5(10),9(11)- östratetraen, gelöst in 250 ml absolutem Tetrahydrofuran, werden bei -60 C innerhalb von 10 Minuten zu 500 ml flüssigem Ammoniak und 20 ml frisch destilliertem Anilin gegeben. Dann wird innerhalb von 20 Minuten 1 g Lithium anteilsweise zugefügt, für 5 Minuten bei 600C nachgerührt und anschliessend 9 g Ammoniumchlorid in 9 Portionen zugegeben. Nach Abdampfen des Ammoniaks wird der Rückstand mit 500 ml Essigester versetzt und der Essigesterextrakt mit Wasser, eiskalter In Schwefelsäure und Wasser ausgewaschen. Nach Trocknen mit Natriumsulfat und Abdestillieren des Lösungsmittels im Vakuum verbleiben 9,95 g Rohprodukt, das aus Methanol umkristallisiert wird. Man erhält 8,67 g 17ss-tert Butoxy-1,3-dimethoxy-7&alpha;-methyl-1,3,5(10)-östratrien vom Schmelzpunkt 135-136 C; [&alpha;]D23 + 1260C (c=O,5 CHCl2). CD-Spektrum: 282 mm (A# + 1,56), 277 (+ 1,54) 239 (+ 6,90, 223 (-0,445). 1w-Spektrum: 286 mm (± = 1950), 282 (1880), 278 (1890), 226 (10 600), 205 (52 700). B e i s p i e 1 3 (1S,7aS)-(+)-1-tert.-Butoxy-4-[(1R)-2-(3-methoxyphenyl)-1-methyläthyl]-7a-methyl-2,3,5,6,7,7a-hexahydro1H-inden-5-on 8,3 g (1S,7aS)-(+)-1-tert.-Butoxy-7a-methyl-5,6,7,7a-tetra hydroindan-5-on werden mit 12,8 g p-Toluolsulfonsäure- [S-(+)-1-(3-methoxyphenylmethyl)-äthyl]-ester analog Beispiel 1 a) umgesetzt. Nach chromatographischer Reinigung an Kieselgel mit Hexan/Aceton (0-6 %) werden 10,1 g Alkylierungsprodukt als farbloses Öl erhalten. UV-Spektrum: 293 nm (#=1270), 255 (11950), 221 (33800). IR-Spektrum: 1693 cm (&alpha;,ss-ungesättigtes Keton). b) (1S,3aS,4S,7aS)-1-tert.-Butoxy-4-[(1R)-2-(3-methoxy phenyl)-1-methyläthyl]-7a-methyl-perhydroinden-5-on Nach Hydrierung, Oxidation und Xquilibrierung analog Beispiel 1 b) werden aus 9,95 g Produkt aus Stufe 3 a) 7,45 g der Titelverbindung vom Schmelzpunkt 45-47 C erhalten, [&alpha;]D23=+30,3 C (c=0,5, CHCl3). c) 17ss-tert.-Butoxy-3-methoxy-7&alpha;-methyl-1,3,5(10),9(11) östratetraen 84,2 g Produkt aus Stufe 3 b) werden analog Beispiel 1 c) in 842 ml Methanol mit 160 ml lOn Salzsäure bei +10 C/+15 C cXclisiert. Die Reaktionszeit beträgt 20 Stunden. Das ausgefallene Produkt wird abfiltriert und mit wenig eiskalten Methanol gewaschen. Nach Kristallisation aus Methanol erhält man 68,79 g der Titelverbindung vom Schmelzpunkt 138-141 C. Beisie1 4 17ss-Hydroxy-3-methoxy-7&alpha;-methyl-1,3,5(10)-östratien Birch-Reduktion nach Beispiel 2, aber bei -400C. 11,2 g 17ss-tert.-Butoxy-3-methoxy-7&alpha;-methyl-1,3,5(10), 9(11)- östratetraen werden analog Beispiel 2 bei -40 C umgesetzt und man erhält 10,63 g rohes 17ss-tert.-Butoxy-3 methoxy-7&alpha;-methyl-1,3,5(10)-östratrien, das in 250 ml bioxan und 50 ml 4n Salzsäure für 3,5 Stunden unter Rückfluss gekocht wird. Das Dioxan wird weitgehend im Vakuum abdestilliert, der Rückstand mit 300 ml Wasser verdünnt und mit Methylenchlorid extrahiert Nach lleutralwaschen mit Wasser und Trocknen mit Natriumsulfat wird das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert. Der kristalline Rückstand wird aus Methanol/Tetrahydrofuran umkristallisiert. Es resultieren 6,93 g 17ss-Hydroxy-3 methoxy-7&alpha;-methyl-1,3,5(10)-östratrien. Schmelzpunkt: 128-130 C.

Claims: Patentansprüche Verfahren zur Herstellung von 7&alpha;-Methyl-Östrogenen der allgemeinen Formel I EMI21.1 worin R1 und R2 niedere Alkylgruppen, X eine freie oder funktionell geschützte Hydroxymethylen- gruppe und Z ein Wasserstoffaton oder eine OR1-Gruppe ist, dadurch gekennzeichnet, dass man a) eine Verbindung der allgemeinen Formel II EMI21.2 worin R1 und Z die obige Bedeutung haben und R) eine niedere Alkyl- oder eine gegebenenfalls substituierte Arylgruppe bedeuten, in Gegenwart eines Deprotonierungsmittels mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III EMI22.1 worin X und R2 die obengenannte Bedeutung haben, umsetzt, wobei eine Verbindung der allgemeinen Formel IV EMI22.2 Z/ worin R1, R2tund X die obige Bedeutung haben, erhalten wird; b) die Verbindung der allgemeinen Formel IV mit einem Edel metallkatalysator zu einer Verbindung der allgemeinen Formel V EMI23.1 wr,rin R1, R2,zund X die obige Bedeutung haben, hydriert und c) das Hydrierungsprodukt der allgemeinen Formel V, gegebenen falls auch Zusatz eines Oxidationsmittels der Äquilibrierung tind Cyclisierung unterwirft und gegebenenfalls Schutzgruppen ovbspaltet. 2.) Verbindungen der allgemeinen Formel VII EMI23.2 worin R1, R2, Z und X die obige Bedeutung haben und ........ eine Doppel- oder Einfachbindung bedeutet, falls A-B eine CO-CH2-Gruppe und Y ein Wasserstoffatom ist und ...... eine Einfachbindung bedeutet, falls A-B eine #C=CH-Gruppe und Y...A eine C-C-Bindung bedeuten. 3 .) Verwendung der Verbindungen der allgemeinen Formel I zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel IX EMI24.1 worin R1, R2, Z und X die obige Bedeutung haben.

Inventors: EDER, ULRICH, DR., HAFFER, GREGOR, DR., NEEF, GUNTER, DR., SAUER, GERHARD, DR., WIECHERT, RUDOLF, PROF. DR., Neef, Günter, Dr.
Applicants: SCHERING AKTIENGESELLSCHAFT BERLIN UND BERGKAMEN
Application year: 1979
Main classification: C07J1
IPC codes: C07C43, C07C45, C07C309, C07J1, C07C41