N-BENZOYL-RETINYL AMINES, PROCESS FOR THEIR PREPARATION, PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS COMPRISING THEM AND THE USE OF THESE COMPOUNDS FOR THE THERAPY AND PROPHYLAXIS OF PRECANCEROSES AND CARCINOMAS OF THE SKIN

Abstract: 1. Claim for the Contracting State : AT A process for the preparation of benzoyl-retinylamines of the formula I see diagramm : EP0010209,P6,F3 where R is hydrogen or methyl, characterized in that retinylamine is reacted in the conventional manner with a functional derivative of benzoic acid of p-toluic acid. 1. Claims for the Contracting States : BE, CH, DE, FR, GB, IT, LU, NL, SE A benzoyl-retinylamine of the formula I see diagramm : EP0010209,P6,F2 where R ist hydrogen or methyl.

Description: (N-Benzoyl-retinylamine, Verfahren zu ihrer Herstellung und siehe enthaltende pharmazeutische Mittel Die vorliegende Erfindung betrifft neue N-Benzoyl-retnnyl- amine der Formel I EMI1.1 in der R ein Wasserstoffatom oder Methyl bedeutet, ihre Herstellung, diese enthaltende pharmazeutische Zubereitungen und ihre Verwendung als Arzneimittel. Die Synthese von N-Acetyl- und N-Formyl-retinylamin ist beispielsweise aus der Literatur bekannt (F. Kienzle, Helv. Chim. Acta 56, 1662 ff (1973)). Weiterhin ist beschrieben, dass sich N-Acetyl-retinylamin zur systemischen und topischen Therapie von Praekanzerosen und Karzinomen sowie zur systemischen und topischen Prophy- laxe von Karzinomen eignet (M.B. Sporn et.al. Nature 263, 110-113 (1976)). Die celluläre Toxizitätsschwelle fUr das N-Acetyl-retinylamin liegt dabei oberhalb einer Konzentration von 10-5 molar ("toxicity to tracheal cartilage in vitro", Nature 263, 110-113 (1976)), jedoch weist dieses Retinoid im biologischen Versuch am durch Vitamin A-Hypovitaminose keratinisierten Hamstertrachealgewebe nur in 9.10 9 molarer Konzentration Aktivität auf. Die Methodik hierzu kann G.H. Clamon et al Nature 250, 64-66 (1974) oder M.B. Sporn et al Nature 253, 47-50 (1975) entnommen werden. Die Keratinisierung wird als praekanzerotischer Prozess angesehen. Es wurde nun gefunden, dass die N-Benzoyl-retinylamine der Formel I besonders wertvolle pharmakologische Eicen- schaften aufweisen, da sie einen wesentlich grösseren. therapeutischen Index besitzen. Bei vergleichbar niederer cellulärer Toxizität verhindern die erfindungsgemässen Verbindungen noch in 10 10 molarer Lösung die Keratinisierung von Hamstertrachealgewebe und sind damit 1 bis 2 Zehnerpotenzen aktiver als das N-Acetyl -retinylamin. Wirkung von Benzoyl-retinylamin bei der Verhütung von Brustkrebs bei Raten EMI3.1 <SEP> Zahl <SEP> der <SEP> Ratten <SEP> Zahl <SEP> der <SEP> Zahl <SEP> der <SEP> Tumoren <tb> <SEP> mit <SEP> Tumoren <SEP> Tumoren <SEP> grösser <SEP> als <SEP> davon <SEP> grösser <tb> <SEP> als <tb> <SEP> 0,100 <SEP> g <SEP> 1,0 <SEP> g <tb> Unbehandelt <SEP> 20/24 <SEP> 60 <SEP> 43 <SEP> 21 <tb> <SEP> (83%) <tb> Mit <SEP> Benzoyl- <SEP> 4/12 <SEP> 10 <SEP> 4 <SEP> 2 <tb> retinylamin <SEP> behandelt <SEP> (33%) <tb> Weiblichen Sprague-Dawley Ratten wird eine einmalige Dosis Nitrosomethylharnstoff (50 mg/kg Körpergewicht) intravenöse verabreicht. Ei Teil der Tiere erhält ab dem dritten Tag mit der Nahrung Benzyl-retinylamin (2 nmol/kg Mahrung). Alle Tiere werden 12 Wochen nach der Zufuhr des Carzinogens getötet und untersucht. Die Untersuchungsmethodik kann folgender Literatur entnommen werden: C.J. Grubbs, R.C. Moon, M.B. Sporn, and D.L. Newton, Inhibition of mammary cancer with retinyl methyl ether, Cancer Research 37, 599-602 (1977) und Richard C. Moon, Michael B. Sporn et al. N.(4-Hydroxyphenyl)-retinamide, a new retinoid for prevention of breat cancer in the rat, Cancer Research 39, 1339-1346 (1979). Die tumorhemmende Wirkung der erfindungsgemässen Verbindungen ist signifikant. Man beobachtet eine Wachstumskontrolle bei in vitro kultivierten Zellen, die beispiels weise nach der Methodik, wie sie von R. Lotan et al m Journal of the National Cancer Institute 60 (1978) Seiten 1035-1041 beschrieben wird, nachgewiesen werden kann. Die Erfindungsgemässen Verbindungen inhibiieren die Proliferation von spontan chemisch oder durch Viren transforierter Zellen in Gewebekultur, vorzugsweise verwendet ll die 5 91 Melanoma Zellinie. Dementsprechend sind ein weiterer Gegenstand der Erfin- dung pharmazeutische MIttel, die als Wirkstoff eine Verbindung der Formel I neben pharmazeutisch üblichen TrSger- stoffen oder Vedünnungsmitteln und gegebenenfalls übli chen pharmazeutisnh-technischen Hilfsstoffen enthalten, und die Verwendung einer Verbindung der Formel I zur Herstellung eines Arzeinmittels. mittel, welche die erfindungsgemässen Verbindungen der formel I enthalten, eignen sich bevorzugt zur topischen und systemischen Therapie von Praekanzerosen und Karzinomen der Haut, Schleimhute und innerer Organe sowie zur systemischen und topischen Therapie von Akne, Psoriasis und anderen mit verstärkter oder pathologisch veränderter Verhornung einhergehenden dermatologischen Erkrankungen. Die erfindungsgemässen Verbindungen verursachen im Gegensatz zur freien Retinsäure keine Hautreizung und keine sog. A-Hypervitaminose. in bevorzugtes Indikationsgebiet ist die prophylaktische und therapeutische Behandlung von Praekanzerosen und Tumoren der Blase, der Brustdüse, der Haut und der Schleimhäute. Die erfindungsgemässen Verbindungen der Formel I werden in an sich üblicher Weise hergestellt durch Umsetzung von Retinylamin mit einem funktionellen Derivat der Benzoesäure oder der p-Toluylsäure. Als funktiohelle Säurederivate eignen sich cster, Anhydride und bevorzugt Säurehalogenide, insbesondere die Säurechloride. Die Umsetzung wird zweckmässig in Gegenwart einer Base, insbesondere eines tertiären Amins, vorzugsweise von Pyridin, in einem inerten Lösungsmittel, wie einem Dialkylether oder einem chlorierten Kohlenwasserstoff, vorzugsweise in Diethylether oder Methylenchlorid, durchgefahrt. Zweckmässigerweise arbeitet man unter Ausschluss von Sauerstoff und Feuchtigkeit, z.B. unter Stickstoff als Inertgas. Die Aufarbeitung der Endprodukte erfolgt in an sich üb- licher Weise. Die Ausgangsverbindung all-E-Retinylamin kann nach der o.a. Literaturvorschrift (F. Kienzle) aus all-E-Retinol über das all-E-Retinyl-pAthalimid hergestellt werden. Ein weiterer vorteilhafter Syntheseweg für das N-Retinyl- phthallmid besteht in der Wittig-Olefinierung des bekannten C15-Phosphoniumsalzes II mit 2-Methyl-4-phthalimido but-2-en-l-al III. EMI6.1 Zur vorliegenden Erfindung gehört auch die Herstellung der therapeutischen Mittel oder Zubereitungen, die mit üblichen Trägerstoffen oder Verdünnungsmitteln und gegebenenfalls üblichen pharmazeutisch-technischen Hilfsstoffen, entsprechend der gewünschten Applikationsart mit einer zur Anwendung geeigneten Dosierung, in an sich üblicher Weise insbesondere durch Vermischen erfolgt. die therapeutischen mittel enthalten die erfindungsgemäss zu verTendenden Verbindungen bei lokaler Anwendung in 0,001 bis 1,0 %iger Konzentration, bevorzugt in 0,01 bis 0,1 %iger Konzentration, und bei systematischer Anwendung vorzugsweise in einer einzeldosis von 0,1 bis 5 mg. Dabei kommen als Tagesdosen 5 bis 100 mg in Betracht, wobei die Dosierungen je nach Art und Schwere der Erkrankung, der Zubereitung und der Applikation. variieren können. Es werden die üblichen galenischen Zubereitungen verwen det, für die orale Applikation beispielsweise Tabletten, Filmtabletten, Dragees, Kapseln, Pillen, Pulver, Granulate, Lösungen oder Suspensionen. Für die äusserliche Anwendung kommen insbesondere Pasten, Salben, Gele, Cremes, Lotionen, Puder, Lösungen oder Emulsionen und Sprays in Betracht. Die erfindungsgemässen Mittel gelangen insbesondere zur in nerlichen und äusserlichen Anwendung. Sie werden vorzugs weise oral oder lokal appliziert. Üblicherweise verwendete pharmazeutisch technische HilSs- stoffe sind beispielsweise für die lokale Anwendung Alko- hole, wie Isopropanol, oxäthyliertes Ricinusöl oder oxäthy- liertes hydriertes Ricinusöl, Polyacrylsäure, Glycerin- monostearat, Paraffinöl, Vaseline, Wollfett, Polyathylen- glykol 400, Polyäthylenglykol 400-Stearat sowie äthoxy lierter Fettalkohol, für die systemische Anwendung Milch zucker, Saccharose, Propylenglykol und Äthynol, Stärke, Talkum, Polyvinylpyrrolidon. Weitere übliche Zusätze sind beispielsweise Konservierungs mittel, Antiox'.-'dantien, geschmackverbessernde Zusätze, Sta bilisierungsmittel, Emulgiermittel, Gleitmittel, Netzmittel usw. Voraussetzung ist, dass alle bei der Herstellung phar mazeutischer Zubereitungen verwendeten Stoffe untoxisch und den den verwendeten Wirkstoffen vertriglich sind (vgl. L.G. Goodman, A. Gilman, The Pharmacological Basis of Therapeutics). Beispiel 1 N-(E-3-Formyl-but-2-en-1-yl)-phthalimid: 210 Gewichtsteile 4-Chlor-2-methyl-2-butenal-diethylacetal werden tropfenweise zu einer Lösung von 343,2 Gewichtsteilen ortho-Ameisensäure-ethylester in 151 Gewichtsteilen Ethanol gegeben. Die Lösung wird 1 Stunde bei 40 C gerührt und bei 16 Torr/40 C am Rotationsverdampfer eingeengt. Man setzt 400 Gewichtsteile Dimethylformamid und 300 Gewichtsteile Phrhalimid-kalium zu, erhitzt 1 Stunde auf 1200C und filtriert nach dem Abkühlen. Das Filtrat wird am Rotationsverdampfer bei 2 Torr/50 C eingeengt und der Rückstand in 1500 Raumteilen Diisopropylether und 200 Raumteilen Ethanol aufgenommen. Bei ca. OOC kristallisieren über Nacht 172 Gewichtsteile N-(E-4,4-diethoxy-3-methyl-but-2-en-1-yl) phthalmimid aus, die abgesaugt und im Stickstoffstrom getrocknet werden. Das Kristallisat wird in 1500 Raumtei- len 8o %igem wässrigem Methanol aufgenommen, mit ca. 8 Raumteilen conc. Schwefelsäure versetzt (pH 2) und 30 min bei 500C gerührt. Man arbeitet in üblicher Weise durch Trennen zwischen Methylenchlorid und Wasser auf und erhält nach dem Umkristallisieren des Rückstands aus Diisopropylketon 102 Gewichtsteile N-(E-3-Formyl-but-2-en -1-yl)-phthalimid Fp. 112 C. Beispiel 2 N-all-E-Retinyl-phthalimid: Eine 30 gewichtsprozentige Lösung von 1180 Raumteilen ss-Jonylidenetyl-triphenyl-phosphonium-hydrogensulfat in Dimethylformamid versetzt man mit 142,6 Gewichtsteilen [N-(E-3-Formylbut-2-en-yl)-phthalimid und leitet bei -20 C] bis zur Sättigung Ammoniak ein. Man lässt das Gemisch sich auf ca. 2500 erwärmen, setzt 1 500 Raumteile n-?iexan zu und wäscht dreimal mit je 650 Raumteilen 60 %igen wässrigem Methanol. Die n-Hexanlösung wird auf ca. 700 Raunteilen eingeengt. Nach dem Abkühlen im Eisbad fallen 115 Gewichtsteile N-all-E-Retinyl-phthalimid in kristalliner Form aus; Fp. 103,5 C. Weitere 88 Gewichtsteile können nach Isomerisierung aus der Mutterlauge gewonnen werden. Beispiel 3 N-Benzoyl-all-E-Retinylamin; 16,8 Gewichtsteile N-all-S-Retinyl-phthalimid und 6,2 Raumteile Hydrazinhydrat werden gelöst in 234 Raumteilen Methanol, 2 Stunden unter Rückfluss erhitzt und dann bei OOC mit 78 Raumteilen 2 normaler Salzsäure versetzt. Man filtriert das ausgefallene Phthalhydrazid ab, setzt dem Filtrat 1500 Raumteile Wasser zu, extrahiert zweimal mit 250 Raumteilen Ether und setzt dann der wässrigen Phase 80 Raumteile conc. Ammoniak zu. Die wässrig alkalische Phase wird viermal mit je 250 Raumteilen Ehter extrahiert. Die übliche Aufarbeitung der Etherphase liefert 11 Gewichtsteile rohes ail-E-Retinylamin als rotes öl. Das rohe Retinylamin wird in 50 Raumteilen Pyridin bei -200C gelöst und tropfenweise mit 5 Gewichtsteilen Benzoylchlorid versetzt. Man lässt auf 20 C sich erwärmen, setzt 80 Gewichtsteile Eis zu und extrahiert fünfmal mit je 80 Raumteilen Methylenchlorid. Übliche Aufarbeitung liefert 16,8 Gewichtsteile rotes viskoses öl, das in 50 Raumteilen Diisopropylether aufgenommen wird. Bei -100C kristallisieren 5,5 Gewichtsteile N-Benzoyl-all-E -Retinylamin, Fp. 105,5 C. Die Mutterlauge wird eingeengt (11 Gewichtsteile) und an 300 Gewichtsteilen Kieselgel [chromatographiert. Die DC-analytisch reinen Fraktionen liefern nach Kistallisation aus 35 Raumteilen Diisopro tvlether weitere 7,3 c-ewichtsteile an reinem Produkt; Fp. 1040C. Beispiel 4 Analog der in Beispiel 3 angegebenen Vorschrift erhält man ausgehend von p-Toluylchlorid das N-p-Toluyl-all-E-retinylamin, Fp. 119,5 C. Geeignete pharmazeutische Zubereitungen oder Arzneistoft- träger für die äusserliche Anwendung sind z.B.: Beispiel 1 Lösung N-Benzoyl-all-E-retinylamin 0,25 g oxäthyliertes hydriertes Riclnusöl 35,0 g (Cremophor RH 40, Hersteller BASF AG, Ludwigshafen) Polyäthylenglykol 400 35,0 g oxäthyliertes Ricinusöl (Softigen 767, 10,0 g Hersteller Chemische Werke, Witten) demineralisiertes Wasser ad 100,0 g Cremophor RH 40 und Softigen 767 werden gemischt und auf 700C erhitzt. Die Wirksubstanz wird unter Rühren gelöst und Polyäthylenglykol 400 zugesetzt. Die Lösung wird dann auf 400C abgekühlt und unter Rühren wird langsam auf 400C erhitztes Wasser zugesetzt. Die fertige Lösung wird filtriert und in z.B. 100 ml Flaschen gefüllt. zBeisDiel 2 Creme N-p-Toluyl-all-E-retinylamin 0,1 g Butylhydroxytoluol 0,1 g Glycerinmonostearat 11,0 g Polyäthylenglykol 400-Stearat 6,o g äthoxylierter Fettalkohol 4,0 g Paraffinöl 10,0 g p-Hydroxybenzoesäureester (Nipasteril, 0,2 g Hersteller Nipalaboratoium Hamburg) Parfumöl 0,1 g demineralisiertes Wasser ad 100,0 g Die Fette werden geschmolzen und die feinstgepulverte Wirksubstanz sowie Butylhydroxytoluol unter Rühren bei 650C darin verteilt (Lösung I). Das Wasser wird mit dem Nipaester aufgekocht und auf 650C abgekühlt (Lösung II). In kleinen Anteilen wird Lösung II unter gutem Rühren in Lösung I einemulgiert. Nach dem Abkühlen auf 450C wird das Parfumöl zugesetzt und die Emulsion unter Rühren auf Zimmertemperatur abgekühlt. Die fertige Creme wird in innenschutzlackierte Tuben abgefüllt. Beispiel 3 Gel N-Benzoyl-all-E-retinylamin 0,01 g Butylhydroxytoluol 0,1 g oxäthyliertes Ricinusöl (Cremophor EL, 35,0 g Hersteller BASF AG, Ludwigshafen) Isopropanol 20,0 g Polyacrylsäure (Carbopol, Hersteller 1,5 g Goodrich, Hamburg) Triäthanolamin 0,002 g [p-Hydroxybenzoesäureester (Nipasteril, 0,2 g Hersteller Nipalaboratorium Hamburg) demineralisiertes Wasser ad 100,0 g Das Cremophor EL wird auf 60 0C erhitzt, der Wirkstoff und das Butylhydroxytoluol unter Rühren gelöst und das Isopropanol, in dem die Nipaester gelöst wurden, zugemlscht (Lösung I). Carbopol wird unter kräftigem Rühren in dem Wasser verteilt (Lösung II). Lösung II wird unter gutem Rühren in kleinen Anteilen zu Lösung I gemischt. Der pr.-Wert des Gemisches wird-mit Triäthanolamin auf 4,5 eingestellt. Das fertige Gel wird in innenschutzlackierte Tuben abgefüllt. Für die systemische Anwendung besonders geeignete Zubereitungen oder Arzneistoffträger sind z.B.: Beispiel 4 Tropfen N-Benzoyl-all-E-retinylamin 0,1 g Propylenglykol 25,0 g Äthylalkohol ad 50,0 g Äthylalkohol und Propylenglykol werden miteinander gemischt und die Wirksubstanz unter Erwärmen auf 35 0C und unter Rühren gelöst. Nach Filtration wird die Lösung in dunkle Tropfflaschen abgefüllt. Beispiel 5 Hartgelatinekapseln N-p-Toluyl-all-E-retinylamin 1 Mllchzucker ad 0,25 g Die Bestandteile werden gesiebt, gemischt und auf einer geeigneten Kapselfüll- und -verschlussmaschine in Hartgelatinekapseln der Grösse 2 gefüllt. EMI13.1

Claims: ate ntansprüche 1. Benzoyl-retinylamine der Formel I EMI14.1 in der R Wasserstoff oder Methyl bedeutet. 2. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I. dadurch gekennzeichnet, dass man Retinylamin in an sich üblicher Weise mit einem funktionellen Derivat der Benzoesäure oder p-Toluylsäure umsetzt. 3- Pharmazeutisches Mittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer Verbindung der Formel I als Wirkstoff neben üblichen Trägerstoffen oder Verdünnungsmitteln und gegebenenfalls pharmazeutisch-technischen Hilfs- stoffen. 4. Verwendung einer Verbindung der Formel 1 bei der to zwischen und systemischen Therapie und Prophylaxe von Praekanzerosen und Karzinomen der Haut, Schleimhäute und innerer Organe und von dermatologischen Erkran kungen. EMI14.2

Inventors: NUERRENBACH, AXEL, DR., PAUST, JOACHIM, DR.
Applicants: BASF AKTIENGESELLSCHAFT
Application year: 1979
Main classification: C07C175
IPC codes: C07C67, C07C403, C07C401, A61P35, C07D209, A61K31