7A-METHYL ESTROGENS AND PROCESS FOR THEIR PREPARATION AND THEIR USE IN FURTHER PROCESSING

Abstract: For the Contracting States : BE, CH, DE, FR, GB, IT, LU, NL, SE. 1. 7alpha-methyl oestrogens of the general formula I see diagramm : EP0007515,P12,F1 in which R1 and R2 represent a lower alkyl group having from 1 to 4 carbon atoms, Z represents a hydrogen atom or an OR1 group, and X represents a functionally protected hydroxymethylene group. 1.For the Contracting State : AT. 1. Process for the manufacture of 7alpha-methyl oestrogens of the general formula I see diagramm : EP0007515,P17,F1 in which R1 and R2 represent a lower alkyl group having from 1 to 4 carbon atoms, Z represents a hydrogen atom or an OR1 group, and X represents a functionally protected hydroxymethylene group, characterized in that, in a manner known per se, a) a compound of the general formula II see diagramm : EP0007515,P17,F2 in which R1 and Z have the meanings given in claim 1 and Y represents a -C-=N group or an optionally esterified -COOH or -SO2 R3 group, R3 representing a lower or middle alkyl group having from 1 to 8 carbon atoms or an optionally substituted aryl group, is reacted, in the presence of a deprotonating agent, with a compound of the general formula III see diagramm : EP0007515,P17,F3 in which X and R2 have the meanings given in claim 1 and R3 has the meaning given above, yielding a compound of the general formula IV see diagramm : EP0007515,P18,F4 in which R1 , R2 , X, Z and Y have the meanings given above ; b) the compound of the general formula IV is cyclised to form a compound of the general formula V see diagramm : EP0007515,P18,F5 in which R1 , R2 , X, Y and Z have the meanings given above ; c) the compound of the general formula V is hydrogenated in the presence of a noble metal catalyst to form a compound of the general formula VI see diagramm : EP0007515,P18,F6 in which R1 , R2 , X, Y and Z have the meanings given above ; d) the compound of the general formula VI is oxidised to form a compound of the general formula VII see diagramm : EP0007515,P18,F7 in which R1 , R2 , Z and X have the meanings given above ; e) the compounds of the general formula VII are methylated.

Description: Beschreibung Die Erfindung betrifft die in den Ansprüchen gekenn- zeichneten Gegenstände. Die 7a-Methyl-l,3,5(lO),9-östratriene der allgemeinen Formel I sind neue Verbindungen, die als Zwischenprodukte zur Herstellung von pharmakologisch wirksamen Steroiden verwendet werden können. Die Herstellung der neuen Verbindungen nach dem erfindungsgemässen Verfahren und die Weiterreaktion zu den pharmakologisch wirksamen Verbindungen erfolgt in so guten Ausbeuten und so wenigen Reaktionsschritten, dass in unerwarteter Weise eine ökonomische Herstellung dieser wichtigen Verbindungen ermöglicht wird. Unter niederen Alkylgruppen R1 und R2 sollen Alkylgruppen mit 1-4 C-Atomen verstanden werden, wie beispielsweise Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, wobei die Methyl- und Äthylgruppe bevorzugt ist. Bedeutet R3 einen niederen oder mittleren Alkylrest, so kommen insbesondere Alkylreste mit 4-8 C-Atomen in Betracht, wobei die Hexylgruppe bevorzugt ist. Verwendbar sind jedoch auch niedere Alkylgruppen mit 1-4 C-Atomen. Liegt R3 in der Bedeutung eines substituierten Aryl restes vor, so ist der Phenylrest als bevorzugt anzusehen. Der Phenylrest kann auch zusätzlich substituiert sein, vorzugsweise durch eine Methylgruppe. Als funktionell geschützte Hydroxymethylengruppen X kommen Ester- und Ätherreste in Betracht, die insbesondere im alkalischem oder schwach saurem Reaktionsmedium bestätndig sind. Vorzugsweise sind Akoxymethylen- gruppen mit 1 bis 4Kohlenstoffatomen im Alkoxyrest geeignet, beispielsweise seien genannt: der Methoxy-, Äthoxy-, Propyloxy-, Butyloxy- oder der Isopropyloxy- rest, wobei der tert.-Butyloxyrest bevorzugt ist. Darüber hinaus geeignet sind auch gemischte Acetale, wie zum Beispiel Tetrahydropyranyläther oder Äthoxy- äthyl äther. Führt man den Reaktionsschritt a) des erfindungsgemässen Verfahrens in wasserfreiem Medium durch, so verwendet man als Deprotonierungsmfttel bevorzugt Alkalihydride, Alkylialkoholate, Alkaliamide u. a., wobei Alkalihydride bevorzugt sind .Beispielsweise seien genannt Natriumhydrid, EL ium- Kakiumhydrid, (tert.-Butylat, Lithiumhydrid, Lithium-amid, Triphenylmethylkalium usw.. Geeignete Lösungsmittel sind unpolare Lösungsmittel, wie beispielsweise Toluol, Benzol, Xylol u.a oder polare Lösungsmittel wie Alkoholate (z.B. Methanol, Äthanol, Butanol u.a.) und deren Gemische. Wird die Reaktion in einem Zweiphasensystem durchgefährt, so kann man unpolare Lösungsmittel wie zum Beispiel Toluol, Benzol, Heptan u.a. und polare Lösungsmittel, beispielsweise Äther (z.3. Diäthyläther, Diisopropyläther u.a.) und chlorierte Eohlenwasser- stoffe (z.B. Methylenchlroid, Chloroform, Dichlor äthyin,Tetrachloräthan, Chlorbenzol u.a.) verwenden. Dazu gibt man zweckmässigerweise den üblichen Transferkatalysator und unterschichtet mit einer wässrigen Base. Als Transferkatalysator ist beispielsweise Benzyl triäthyl-ammoniumchlorid, Tetrabutyl-ammonium-hydrogen- sulfat, Benzyl-trimethyl-ammonium-hydroxyd U.8. geeignet. Als wässrige Basen können beispielsweise Alkalihydoxyd lösungen, wie zum Beispiel Na-, K-, Li-hydroxydlösungen eingesetzt werden. Hierbei kann man Basenlösungen in 10-70 %igen Konzentrationen verwenden, die im Mengen- verhältnis 10:1 bis 1:10 zum organischen Lösungsmittel eingesetzt werden können. Für diesen Reaktionsschritt ist es vorteilhaft, bei Raumtemperatur bis zur Siedetemperatur des Lösungsmittels, vorzugsweise bei f100C bis + 50 C zu arbeiten. Das erhaltene Isomerisierungsgemisch in 6-Stellung kann ohne Auftrennung in die nächste Reaktionsstufe eingesetzt werden. Die Cyclisierung in der Verfahrensstufe b) wird vorzugsweise in Gegenwart von sauren Katalysatoren wie beispielsweise Mineralsäuren, Sulfonsäure, Lewissäuren oder stark dissoziierende Carbonsäuren, vorgenommen. Beispielsweise seien genannt: Ameisensäure, 'Monofluoressigsäure, Trichloressigsäure, Oxalsäure, Malonsäure, Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Benzolsulfonsäure, p-DoluolsulfonsÅaure oder Bortrifluorid. Besonders bevorzugt sind Nineral- säuren, wie beispielsweise Salzsäure, Schwefelsäure und Phosphorsäure. Geeignete protische Lösungsmittel für die Cyclisierung sind Alkohle wie zum Beispiel Methanol, Äthanol, iso-Propanol, Butanol u. a. oder Ketone, wie zum Beispiel Aceton, Methyläthylketon u.a., oder Carbonsäuren, wie zum Beispiel Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure oder dipolare aprotische Lösungsmittel, wie zum Beispiel Dimethylformamid, Dimethylacetamid, N-Nethylpyrrolidon, Hexamethylphosphorsäuretriamid. Die Cyclisierung kann sowohl bei tiefer Temperatur - etwa ab OOC - als auch bei erhQhter Temperatur - bis etwa 1500C durchgeführt werden. Vorzugsweise erfolgt die Cyclisierung bei einer Reaktions- temperatur von 10 bis 60 00. Wird als Ausgangsprodukt für die Cyclisierungsreaktion das 6-Isomerengemisch eingesetzt, so kann gewünschten- falls nach der Cyclisierung eine Trennung der Isomeren nach den üblichen Methoden erfolgen, wie zum Beispiel durch Umkristallisation oder Chromatographie. Vorzugs- wir weise jedoch das Lösungsmittel so gewählt, dass das schwerer lösliche 6a-Isomere kristallin anfällt. Inwieweit der Cylisierungsablauf durch die Einführung der obengenannten 6-Substibuentenbeeinflusst wird, liess sich auch von einem Fachmann nicht vorhersagen. Es ist daher überraschend, dass als Oyclisierungsprodukt in ca. 77 %iger Ausbeute die 6a-substiuierte Verbindung auf einfache Weise aus dem Reaktionsgemisch isoliert werden kann. In der Verfahrensstufe c) werden die Verbindungen der allgemeinen Formel V in Gegenwart von Edelmetallkatalysatoren hydriert. Als Edelmetallkatalysatoren kommen Pd- und Pt-Katalysatoren, gegebenenfalls auf Trägern, wie beispielsweise CaCO3, SrCO3, BaSO4, Aktivkohle u.a. in Betracht, wobei insbesondere Pd-Kohle bevorzugt ist. Die Hydrierung kann in protischen Lösungsmitteln wie Alkoholen, zum Beispiel Methanol, Äthanol, n-Propanol, i-Propanol, n-Butanol u.a., in unpolaren Lösungsmitteln wie zum Beispiel Benzol, Toluol u.a., in polaren'Lösungs- mitteln, wie Äther, Ketonen u.a. durchgeführt werden. Die Hydrierung kann sowohl bei Raumtemperatur als auch bei erhöhter Temperatur durchgeführt werden; bevorzugt ist eine Reaktionstemperatur von OOC bis 5000. Die Hydrierung kann sowohl unter Normaldruck als auch bei erhöhtem Druck vorgenommen werden. Vorzugsweise erfolgt die Hydrierung bei 1-80 Xtm. Vorteilhafterweise wird die nach der Verfahrensstufe b) in sehr guten Ausbeuten kristallin anfallende 6a substituierte Verbindung äquilibriert und hydriert. Die Aquilibrierung kann mit an sich bekannten Mitteln vorgenommen werden, zumBeispiel durch Behandeln mit Basen wie beispielsweise Alkalimetallhydriden wie Li-, Na-, E-Hydryd oder Alkalimetallalkoholaten wie N-, E-Methylat, E-tert.-Butylat oder Alkalimetallhydroxyden wie NaOH, KOH u.a.. Die Äquilibrierung wird gleichzeitig mit der Hydrierung durchgeführt. Als Hydrierungsprodukt resultiert. ein Gemisch von Stereoisomeren der allgemeinen Formel VI. Die Oxydation des Isomerengemisches der allgemeinen Formel VI kann nach den dem Fachmann bekannten Verfahren, wie zum Beispiel Oxidation mit LuSt oder Sauerstoff, der gegebenenfalls mit Stickstoff verdünnt sein kann, vorgenommen werden. Die Oxidation mit. Sauerstoff kann in wasserfreiem Medium in Gegenwart einer starken Base, wie zum Beispiel Alkalihydride, wie Na-, K-, Li-Hydrid oder Alkaliamiden wie Li-Diisopropylamid, Li-hexamethyl-disilylamid, Li-, Na-, E-Amid wie NaOH, EOH oder Alkalialkoholatenwie Li-, Na-, E-methylat, -äthylat u.a. durchgeführt werden. Für die Reaktion geeignete inerte Lösungsmittel sind -beispielsweise polare Äther wie Tetrahydrofuran, Dioxan, 1,2-dimethoxyäthan oder dipolare aprotische Lösungsmittel wie Dimethylformamid, N,N'-Dimethyl- acetamid, N-Methylpyrrolidon oder unpolare Lösungsmittel wie Benzol, Toluol u.a. und deren Gemische. Die Reaktion wird bei Temperaturen von -78 C bis100 C, vorzugsweise bei- 20 C bis 50 C, durchgefhrücht. Wird die Oxidation als Zweiphasenreaktion ausgeführt, so leitet man Sauerstoff oder Luft in ein Gemisch der folgenden Zusammensetzung: Als organische Lösungsmittel können unpolare Lösungsmittel wie zum Beispiel Toluol, Benzol, Hetpan u. a. und polare Lösungsmittel, wie beispielsweise Äther (z,, Diäthyläther, Diisopropyläther u.a.) und chlorierte Kohlenwasserstoffe (z. B. Methylenchlorid, Chloroform, Dichloräthylen, Tetrachloräthan, Chlorbenzol u.a.),als wässrige Basen können Alkalihydroxydlösungen, wie beispielsweise Natrium-Kalium-, Lithium-hydroxydlösungen, und zwar in 10-7O%igen Ronzentrationen,eingesetzt werden. gibt man zweckmässigerweise den üblichen Transferkatalysator, wie beispielsweise Benzyl-triäthyl-ammoniumchlorid, Tetrabutyl-anmonium-hydrogensulfat, Benzyl-trimethyl ammoniumhydroxyd u.a.. Die Einführung der 7-Methylgruppe erfolgt nach den dem Fachmann bekannten Methoden. Beispielsweise wird mit MethylJodid in Gegenwart einer starken Base wie zum Beispiel Alkalihydrid, wie Na-, X-, Li-Hydrid oder Alkaliamiden, wie Lithiumdiisopropylamid, Li-cyclohexyl isopropylamid oder Li-hexamethyl-di-silylamid in einem inerten Lösungsmittel alkyliert. Als Lösungsmittel kommen beispielsweise in Betracht: unpolare Lösungsmittel, wie Benzol, Toluol, Hexan, Pentan oder Äther, wie Glyne, Tetrahydrofuran, Dioxan, Diäthyläther oder polare aprobtische Lösungsmittel, wie Dimethylformamid, Dimethylacetamid, Hexamethylphosphorsäuretriamid u.a., oder Gemische dieser Lösungsmittel Die Alkylierung wird üblicherweise bei Temperaturen von -780C bis 1000C durcheführt, wobei -500C bis 200C bevorzugt sind. Die isomeren Alkylierungsprodukte können nach den üblichen Methoden aufgetrennt werden, wie zum Beispiel durch Umkristallisation oder Chromatographie. Das erhaltene Rohprodukt kann jedoch auch 0 ohne Auftrennung in der nächsten Reaktionsstufe eingesetzt werden. Die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I eignen sich insbesondere zur Herstellung von 7&alpha;-Methyl-östra- trienen, die als Zwischenprodukte für pharmakologisch wirksame Steroide bekannt sind. (Dt-Patent 1 593 509). Die Reduktion der Carbonylgruppe erfolgt nach an sich bekannten Methoden, beispielsweise durch eine Reduktion nach Wolff-Eishner oder Olemmensen. Die Reaktionen werden in einem polaren Lösungsmittel wie zum Beispiel Triäthylenglycol u. a. bei Temperaturen von100 C bis 23C durchgeführt. Die Überführung der Verbindungen der allgemeinen Formel IX in pharmakologisch wirksame Verbindungen insbesondere mit östrogener und ovulationshemmender Wirkung erfolgt nach an sich bekannten Verfahren. Beispielsweise wird die funktionell geschützte 17ss- Hydroxymethylengruppe X in eine freie Hydroxymethylen- gruppe überführt und anschliessend zur 17-Keto-Verbindung oxidiert. Anschliessend kann der 1,3-Diäbher - wie bekannt zu einem 7&alpha;-Methyl-#1,3,5,(10)-östratrien-17-on-1,3-di- acetat umgewaldelt werden, dessen Herstellung und Weiterverarbeitung in der Dt-Patentschrift 1 593 509 beschrieben ist. Werden die funktionellen Schutzgruppen in 17- und 3-Stellung abgespalten, so erhält man 7a Nethyl-östradiol, dessen Herstellung in der deutschen Patentschrift 1443 684 beschrieben ist. Beisie1 1 a) 17B-tert.-Butoxy-6&alpha;-cyan-1,3-dimethoxy-9.10-seco-1,3,5- (10)-östra-trien-9-on und 17B-tert.-butoxy-6B-cyan-1,3 dimethoxy-9,10-seco-1,3,5(10)-östratrien-9-on Man wäscht eine Kakiumhydrid-Suspension mit Pentan aus und trocknet im Vakuum unter Stickstoff. Zum Kaliumhydrid (etwa 25 mMol) gibt man 50 ml Toluol und die Lösung von 2,98 g, 3,5-Dimethoxyphenyl-acetonitril(16,9 mMol)in 30 ml Toluol, rührt 15 Minuten bei Raumtemperatur und tropft dann die Lösung von 6,4 g 17B-tert.-Butoxy-7&alpha;ss- methyl-4-(phenyl-sulfonyl-methyl)-perhidroinden (16,9 mMol) in Toluol zu. Nach 2 Stunden Rühren wird die Mischung mit Eisessig angesäuert, inChloroform aufgenommen und dann mit gesättigter Bicarbonatlösung land mit Wasser aus gewaschen. Nach Trocknen über Magnesiumsulfat und Ein-- dampfen werden 8,72 g des Stereoisomerengemisches er halten. Für die anschliessende Cyclisierung ist dieses Rohprodukt rein genug. Zur Strukturaufklärung wird eine Probe durch präparative Schichtchromatographie (Eiesel- gel, Laufmittel: Cyclohexan/Essigester 8:2) in die beiden Komponenten aufgetrennt: 17B-tert.-butoxy-6&alpha;-cyan-1,3-dimethoxy-9,10-seco-1,3,5- (10)-östra-trien-9-on,ölig,[&alpha;]D=+20,4 (0,5% in Chloro form); 17B-tert.-Butoxy-6B-cyan-1,3-dimethoxy-9,10-seco 1,3,5(10)-östratrien-9-on, ölig, [&alpha;]D= +5,20 (0,5 % in Chloroform. b) 17B-tert.-Butoxy-6-cyan-1,3-dimethoxy-1,3,5(10),9(11) östratetraen Die Lösung von 16,2 g ff17B-tert.-Buthoxy-6-cyan-1,3-di- methoxy-9,10-seco-1,3,5(10)-östratien-9-on (Rohprodukt und Isomerengemisch in 6) löst man in 200 ml Äthanol und erwärmt mit einer Lösung von 0,4 ml konzentrierter Schwefelsäure in 40 ml Äthanol 20 Stunden auf 600. Das Lösungsmittel wird etwa zur Hälfte abdestilliert, tier Rückstand in Chloroform aufgenommen und mit Wasser ausgeschüttelt. Nach Trocknen über Magnesiumsulfat iind Eindampfen bleiben 13,8 g des Titelgemisches. Durch Kristallisation aus Essigester/Diisopropyläther lassen sich 4,81 g der 6a-Gyan-Verbindung (37 %) erhalten. Schmelzpunkt: 172-1760C, [&alpha;]D=+106,1 (0,5 % in Chloro form). Durch Chromatographie an Kieselgel (Gradient3enzin/ Essigester 95 : 5#60:40) und durch anschliessende präpara- tive Schichtchromatographie lässt sich die 6B-Cyanverbindung darstellen. c)17B-tert.-Butoxy-6-cyan-1,3-dimethoxy-1,3,5(10)-östratrien Man löst 17,7 g 6-Nitril der Verfahrensstufe b) in 400 ml Äthanol und 200 ml Benzol, fügt 160 ml Lithiumhydrid und 7,5 g Palladium/Kohle (10%) zu und hydriert bis 1 Liter Wasserstoff aufgenommen sind. Nach Filtration und Ab ziehen des Lösungsmittels bleiben 17,4 g Rohprodukt. Dieses Stereoisomerengemisch kann bei 0,1 Torr und 245-250 C am Kugelrohr destilliert werden. Ausbeute 15,8 g (89 %. Eine Probe der Mischung wird durch präparative Schichtchromatographie (kieselgel) durch zweimaliges Ent wickeln mit Benzin/Äther 8 : 2 getrennt. Selbst die reinen Verbindungen bilden keine brauchbaren Kristalle 6&alpha;-Nitril [&alpha;]D=+129 C (0,5% in Chloroform); Gss-Nitril [&alpha;]D= +1240C (0,5 % in Chloroform). d) 17B-tert.-Butoxy-1,3-dimethoxy-1,3,5(10)-östratrien-6-on 13,2 g des gut getrockneten, möglichst destillierten Gemisches der Nitrile nach Beispiel 1 c) (33 mMol) löst man in 200 ml absolutem DMF und gibt 2,4 g 80%iges Natriumhydrid (100 mMol) zu. Man erwärmt unter Rühren zwei Stunden auf 500 und leitet dann bei Raumtemperatur etwa 10 Minuten lang Sauerstoff durch die Lösung. Die Reaktionsmischung wird nach der Luftoxydation vor sichtig mit Eisessig angesäuert, in Wasser aufgenommen und fünfmal mit Äther extrahiert Nach Trocknen und Eindampfen, setzt bei 500C im Hochvakuum, erhält man 17,2 g Rohprodukt. Aus wenig Benzin kristallisieren bei Raumtemperatur 6,16 g (44 56), Schmelzpunkt 104-108 C [&alpha;]D=+97 (0,5 % in Chloroform). Die Mutterlauge wird an Kieselgel mit Benzin/Essig ester (Gradient 95:#1:1) chromatograPhiert und die betreffenden Fraktionen aus Benzin/Diisopropyläther kristallisiert, Ausbeute 2,9 g (20%), Schmelzpunkt 105-107 C [&alpha;]D=+97 C (0,5 5' in Chloroform). 3 o i s p i e 1 2 17B-tert.-Butoxy-6&alpha;-cyan-1,3-dimethoxy-1,3,5(10),9(11)- öatratetraen In 200 ml Toluol löst man 17,7 g 3,5-Dimethylphenyl-aceto- nitril (100 mMol) und 37,8g 17B-tert.-butoxy-7aB-methyl 4-(phenylsulfonyl-methyl)perhidroinden (100 mMol), gibt 5,0 g Benzyl-triäthyl-ammoniumchlorid zu und tropft unter Rühren langsam 40 ml einer 50% igen Kaliauge zu. Man rührt bei Raumtemperatur über Nach, verdünnt dann mit Äther, wäscht die organische Phase mit Wasser neutral und erhält nach Trocknen und Eindampfen 48,3 g Secoverbindung des Beispiels 1. Ohne weitere Reinigung löst man diese Mischung in 750 ml Methanol und 50 ml 10 n Salzsäure und rührt über Nacht bei Raumtemperatur. Der Niederschlag wird abgesaugt und getrocknet, Ausbeute 19,7 g (49,6 ó). Schmelzpunkt 165-168 C ±D= t98 C (0,5 % in Chloroform). Die Mutterlauge wird weitgehend eingedampft, der Rückstand in Chloroform aufgenommen und zweimal mit Wasser gewaschen. Nach Trocknen mit Magnesiumsulfat und Eindampfen löst man in 300 ml Methanol, fügt 0,7 g Natriummethylat zu und rührt 5 Stunden bei Raumtemperatur. Der Niederschlag wird abfiltriert und getrocknet, Ausbeute 7,05 g (l?,7 %), Schmelzpunkt 167-170 C [&alpha;)D=+99 C (0,5% in Chloroform). Die reine Verbindung wird durch Umkristallisation aus Essigester/Diisopropyläther erhalten. Schmelzpunkt 172-176 C, [&alpha;]D=+106 C(0,5 %in Chloroform). Die Weiterverarbeitung erfolgt analog Beispiel 1. Beispiel 3 17ss-tert.-Butoxy-1,3-dimethoxy-1,3,5(10)-östratrien-6-on In 120 ml Toluol löst man 9,4 g rohes, undestilliertes Gemisch der Verbindungen nach Beispiel 1 c), gibt 5,6 g Benzyl-triäthyl-ammonium-chlorid (25 mMol und 50 ml obige Kalilauge zu. Man rührt die zwei Phasen kräftig und leitet Sauerstoff durch die Mischung. Nach 6 Stunden ist die Reakti beendet, man verdünnt mit Äther, wäscht mit Wasser neutral, trocknet mit Magnesiumsulfat und dampft ein. Aus dem Rohprodukt von 7,1 g kristallisieren aus Benzin/Diisopropyl äther 3,4 g Keton aus (45 0/o), Schmelzpunkt 101-102 C. Die Mutterlauge wird an Kieselgel mit einem Gradienten von Benzin/Essingester (95:5 70:30) chromatographiert und man erhält nach Kristallisation weitere 1,6 g Keton (22 5') der gleichen Qualität. Umkristallisation aus Diisopropyläther und Benzin liefert ein reines Produkt, Schmelzpunkt 105-1070C, [&alpha;]D=+97 C (0,5 % in Chloroform). B e i s p i e l 4 17ss-tert.-butoxy-1,3-dimethoxy-7&alpha;-methyl-1,3,5-östratrien-6-on In 300 ml Dimethoxyäthan löst man 61,5 g rihes Keton nach Beispiel 1 d) (etya 150 mMol), die man zu einer Suspension von 5.9 g Natriumhydrid (80 %, ölfrei gewaschen mit Pentan) (200 mMol) in 50 ml Dimethoxyäthan gibt. Man fügt 12,7 ml Methyljodid (200 mMol) zu und erwäemt zwei Stunden auf 60 C. Die Mischung wird nach Abkühlen vorsichtig mit Wasser versetzt, ein Teil des Lösungsmittels abdestilliert, der Rückstand mit Äther aufgenommen und mit Wasser gewaschen. Die Ätherphase trocknet man mit Magnesiumsulfat, dampft ein und erhält 62,4 g Rohtprodukt, das nicht gereinigt, sondern gleich der Wolff-Kishner Reduction unterworfen wird, Durch-Umkristallisation aus Essigester/Diisopropyläther erhält man reines 17ss-tert.Butoxy-1,3-dimethoxy-7&alpha;-methyl-1,3,5(10)- östratrien-6-on, Schmelzpunkt 139-141 C, [&alpha;]D=+65 (0,5 % in Chloroform). Beispiel 5 17ss-tert=-Butoxy 3-dimethoxy-7a-methy 3s5(lo)-östratrien 4,0 g Keton nach Beispiel 4 (10 mMol) löst man in einer Mischung aus 40 ml Hydrazinhydrat (80 %ig), 8,4 g Rydrazin- hydrochlorid und 200 ml Triäthylenglykol und erhitzt 2,5 Stunden auf 1300C. Man gibt nun nach und nach 12,3 g pulverisiertes Kaliumhydroxid zu, wobei die Temperatur langsam auf 2000C gesteigert wird. Nach 1-2 Stunden' ist die Reaktion beendet, man lässt abkühlen, nimmt in Wasser auf und extrahiert mit Äther. Die organische Phase wird mit Wasser neutralgewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und:eingedampft. Das Rohprodukt (5,15 g) wird aus Diisopropyläther und Benzin kristallisiert. Man erhält zwei Kristallfraktionen 2,7 g (70%), Schmelzpunkt 135-136 C, [&alpha;]D=+126 C(0,5 % in Chloroform): 0,27 g (12 %), Schmelzpunkt 133-134 C, [&alpha;]D=+125 C (0,5 % in Chloroform). B e i s p i e l 6 a) 1,3 dimethyl-7&alpha;-methyl-1,3,5(10)-östratrien-17ss-ol- acetat 9,75 g 173-tert.-3utoxy-1,3-dimethoxy-7a-methyl-1 7 3, (10) östratrien (25 mMol) löst man in 200 ml Eisessig, gibt 2 ml konzentrierte Schwefelsäure zu und lässt über Nacht bei Raumtemperatur stehen. Dann wird im Vakuum die Hauptmenge der Essigsäure abdestilliert, in gesättigter Natriumchloridlösung aufgenommen und mit Essigester ausgeschüttelt. Die organische Phase wird mit Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand (10,15 g) wird in der Wärme aus Diisopropyläther und Benzin kristallisiert. Man erhält 7,6 g (81 5'), Schmelzpunkt 129-131 C, [&alpha;]D= i112 C, (0,5 % in Chloroform). b) l,3-Dimethoxy-7a-methyl-1,3,5(10)-östratrien-17ss-ol In 200 ml Äthanolund 15 ml 4 n Natronlauge löst man 7,6 g des nach Beispiels 6 a) erhaltenen Acetats (20 mMol)und erwärmt eine halbe Stunde auf 60 C Dann wird das Lösungsmittel weitgehend abdestilliert und in Matriunchloridlösung und Essigester aufgenommen. Die mit Wasser neutralgewaschene und mit Magnesiumsulfat getrocknete Lösung hinterlässt nach dem Eindampfen 6,91 g Rohprodukt,das aus I)iisopropyläther 4,15 g kristalline Titelverbindung (62 O/o), Schmelzpunkt 82-83 C, [&alpha;]D= tl28 C (0,5 % in Chloroform) und 1,40 g kristalline Titelverbindung (21 %), Schmelzpunkt 79-80 C, [&alpha;]D=+131 C (0,5% in Clorofom) liefert. c) 1,3-Dimethoxy-7&alpha;-methyl-1,3,5(10)-östratrien-17-on In 1 1 wasserfreiem Toluol und 200 ml Cyclohexanon löst man 17,35 g 1,3-Dimethoxy-7 -methyl-1,3,5(10)-östratrien-17ss-ol (nach Beispiel 6 b)) (52,5 mMol) und destilliert 100 ml ab. Dann gibt man dieLösung von 7,9 g Aluminium-isopropylat in 250 ml absolutem Toluol langsam zu, wobei weiter Toluol aus der Mischung abdestilliert wird. Nach etwa 2 Stunden lässt man abkühlen, schüttelt dreimal mit 2 n Schwefelsäure und dann mit Wasser aus, trocknet die organische Phase mit Magnesiumsulfat und dampft ein. Aus dem öligen Rückstand scheiden sich Kristalle ab, die aus Diisopropyläther umkristallisiert werden. Vom Filtrat wird im Hochvakuum bei 160 bis 1700C am Kugelrohr alles Flüchtige abdestilliert und der kristalline Rückstand (23,9 g) aus Diisopropyläther umkristallisiert. Man erhält in insgesamt 12,9g (75 5'), Schmelzpunkt 212-214 C, [&alpha;]D=+225 C (0,5% in Chloroform). d) 1,3-Diacetoxy-7&alpha;-methyl-1,3,5(10)-östratrien-17-on In 50 ml einer konzentrierten Lösung von Bromwasserstoff in Eisessig und 10 ml Wasser löst man 1,0 g l,3-Dimethoxy-7a- methyl-1,3,5(10)-östratrien-17-on, 5 g LithiumÅaodid und 1,0 g Zinn-II-chlorid und erwärmt unter Argon 3,5 Stunden auf 60 C. Man lässt die Reaktionsmischung abkühlen, fügt ein weiteres Gramm Zinn-II-chlorid zu und versetzt bei -200C tropfenweise mit 100 ml Essigsäureanhydrid. Man gibt bei OOC 2 g Natriumacetat zu und erwärmt 1,5 Stunden lang auf 800C. Die Mischung wird auf Eis gegossen, etwa eine Stunde lang gerührt und dann mit Essigester viermal ausgeschüttelt. Die organische Phase wird getrocknet und eingedampft. Aus dem Rohprodukt von 1,2 werden durch Kristallisation aus Diisopropyläther und Benzin 0,92 g isoliert (79%), Schmelzpunkt 162-164 C, [&alpha;]D=+183 C (0,5 % in Chloroform). Beispiel 7 a) 17ss-tert.-Butoxy-6-carbomethoxv-1,3-dimethoxy-9,10-seco- 1,3 5(l0)-östratrien-9-on 2,50 g Kaliumhydrid Suspension 25%ig, etwa 10 mMol) wäscht man ölfrei, gibt unter Argon 100 ml Toluol und die Lösung von 2,1 g(3,5-Dimethoxyphenyl)-essigsäure-methylester (10mMol) in 20 ml Toluol zu. Nach 15 minütigem Rühren versetzt man mit einer Lösung von 3,78 g lss-tert.-Butoxy-7ass-methyl-4- (phenylsulfonyl-methyl)-3a,4,5,6,7a-hexahydroindan-5-on (10 mMol) in 50 ml Toluol und rührt weitere 2 Stunden. Anschliessend wird mit Essigsäure angesäuert, mit gesättigter Bicarbonatlösung ausgeschüttelt und nach Trocknen eingedampft Das Rohprodukt ist eine Mischung der beiden Isomeren und wird ohne Reinigung weiterverarbeitet. b) 17ss-tert.-butoxy-6-carbomethoxy-1,3-dimethoxy-1,3,5(10),9 (ll)-östratetraen Das oben erhaltene Rohprodukt föst man in 100 ml Aceton, gibt unter Eiskühlung 0,2 ml konzentrierte Schwefelsäure zu, und lässt 20 Stunden bei Raumtemperatur rühren. Dann dampft man weitgehend ein, versetzt mit Chloroform und schüttelt mit gesättigter Bicarbonatlösung und mit Wasser aus. Das erhaltene Rohprodukt wird durch Chromatographie an Kieselgel in die beiden Isomeren gestrennt. Die 6ss-Carboxymethylverbindung schmilzt bei 152-154 C. c)17ss-tert.-butoxy-6ss-carbomethoxy-1,3-dimethoxy-1,3,5(10) östratrien 430mg 17ss-tert.-Butoxy-6ss-carbomethoxy-1,3-dimethoxy-1,3,5 (10),9(11)-östratetraen (1 mMol) löst man in 10 ml Methanol, gibt 100 mg Palladium/Kohle (10 %) zu und hydriert bei Normaldruck. Man filtriert vom Katalysator ab, dampft das Lösungsmittel ab und kristallisiert aus Essigester und Diisopropyläther, Ausbeute 375 mg , Schmelzpunkt 130 C. d) 17ss-tert.Butoxy-1,3-dimethoxy-1,3,5(10)-östratrien-6-on Das oben erhaltene Hydrierprodukt löst man in 10 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran und gibt die Lösung von Lithiumdiisopropylamid in 10 ml Tetrahydrofuran (dargestellt aus Diisopropylamin und 1 mMol Butyllithiumlösung) unter Eiskühlung zu. In diese Lösung leitet man 15 Minuten lang Sauerstoff ein und versetzt dann mit etwas Eis essig und mit einer Lösung von wässrigem Natriumsulfit. Db Mischung wird teilweise eingedampft, mit Chloroform extrahiert, diese Phase getrocknet und eingedampft. Das Rohprodukt löst man in 5 ml Methanol und 5 ml 4 n Natronlauge und rührt 2 Stunden bei Raumtemperatur. Man säuert mit 4 n Salzsäure an, extrahiert mit Essigester, wäscht die Essigesterphase mit gesättigter Kochsalzlösung aus, trocknet und destilliert das Solvens ab. Der Rückstand wird ohne weitere Reinigung in 10 ml Essigsäure gelöst und bei Raumtemperatur mit einer Lösung von Chromtrioxyd in Essigsäure versetzt. Dann verdünnt man mit Wasser schüttelt mit Chloroform aus, wäscht die Chloroformphase mit Bicarbonatlösung und Wasser und dampft ein. Aus Benzin und Diisopropyläther erhält man 270 mg der gewünschten Verbindung vom Schmelzpunkt 104-107 C, Na7D= t97 C (0,5 % in Chloroform). Beispiel 8 a) 17ss-tert.-Butoxy-1,3-dimethoxy-6-methylsulSonyl-9,10- seco-1,3,5(10)-östratrien-9-on 0,9 g Methyl-(3.5-dimethoxybenzyl)-sulfon (2 mMol) und 756 ng 1ss-tert.-Butoxy-7ass-methyl-4-(phenylsulfonylmethyl)-3a,4,5,6 717a-hexahydroindan-5-on (2 mMol) in 20 ml Toluol gibt man zu 0,5 g 25C6igem Kaliumhydrid, das mit Pentan ölfrei gewaschen wurde. Man rührt die Mischung 4 Stunden bei Raumtemperatur, säuert dann mit Eisessig vorsichtig an und schüttelt mit gesättigter Bicarbonatlösung aus. Nach Trocknen und Eindampfen erhält man ein öliges Isomerengemisch. b) 17ss-tert.-Butoxy-1 3-dimethoxy-6-methylsulfonyl-l, 5, 5- (10),9(11)-östratetraen Das oben erhaltene Rohprodukt löst man in 15 ml Äthanol, fügt O,5 ml Schwefelsäure zu und rührt bei Eiskühlung 8 Stunden. Man destilliert die Hauptmenge des Lösungsmittels ab, nimmt in Chloroform auf und schüttelt mit gesättigter Bicarbonatlösung aus. Das Solvens wird abdestilliert und- der Rückstand chromatographiert, wobei man 510 mg der 6ss-Methylsulfonyl- verbindung erhält. c)17ss-tert.-Butoxy-1,3-dimethoxy-6ss-methylsulfonyl-1,3,5(10) östratrien 450 mg 17ss-tert.-Butoxy-1,3-dimethoxy-6ss-methylsulfonyl1,3,5(10), 9(11)-östratrien löst man in 20 ml Äthanol und 10 ml Toluol und hydriert mit Palladium/Eohle (10 % als Katalysator. Nach 4 Stunden bei Raumtemperatur wird vom erhält nach 6 Stunden Reaktionszeit und Aufarbeitung die gesuchte Verbindung als Öl. b)17ss-tert.-Butoxy-6-cyan-3-methoxy-1,3,5(10),9(11)-östra tetraen Das rohe Isomerengemisch löst man in 50 ml Toluol und versetzt mit 1 ml Trifluoressigsäure und 3 ml Trifluoressigsäure anhydrid bei Raumtemperatur. Dann wird mit gesättigter Bicarbonatlösung versetzt und die Toluolphase abgetrennt, getrocknet und eingedampft. Das 6ss-Cyan-Isomere wird chromatographisch abgetrennt und aus Diisopropyläther kristallisiert, Ausbeute 1,8 g, Schmelzpunkt 145-149 C. c) 17ss-tert.-Butoxy-6ss-cyan-3-methoxy-1,7.5(105-östratrien Man löst 1,8 g 17ss-tert.-Butoxy-6-cyan-3-methoxy-1,3,5(10),- 9(11)-östratetraen in 40 ml Äthanol, fügt 300 mg Palladium/ Kohle (10 5') zu und hydriert bei Raumtemperatur und Normaldruck. Nach 2 Stunden wird abfiltriert, das Lösungsmittel abdestilliert und ider Rückstand aus Essigester und Diiso propyläther kristallisiert, Ausbeute 1,5 g vom Schmelzpunkt 176-180 C. d)178-tert.-butoxy-3-methoxy-1,3,5(10)-östratrien-6-on Man löst 1,0 g 17ss-tert.-Butoxy-6ss-3-methoxy-1,3,5(10)- östratrien und 0,5 g tetrabutylammonium-hidrogensulfat in Katalysator abfiltriert und das Lösungsmittel abdstilliert. Der Rückstand kristallisiert aus Essigester/Benzin, Schmelzpunkt 189-193 C d) 17ss-tent.-Butoxy -dimothoxy-1,3,5(10)-östratrien-5-on Man löst 450 mg 17ss-tert.-butoxy-1,3-dimethoxy-6ss-methyl- sulfonyl-1,3,5(10)-östratrien (1 mMol) in 20ml Toluol. unterschichtet mit 8 ml 18 n Natronlauge und gibt 0,5 g Tetrabutyl-amonium-hydrogensulfat zu. Man rührt bei Raum temperatur kräftig durch und leitet 20 Minuten lang Sauer stoff durch die Mischung. Dann trennt man die Phasen, schüttelt die organische Phase mit Wasser aus und destilliert das Lösungsmittel ab. Der Rückstatlwird an Kieselgel chromabo- graphiert und liefert das gewünschte Produkt in 210 mg Ausbeute, Schmelzpunkt 104-106 C, [&alpha;]D= i96 C (0,5 5' in Chloroform). B e i s p i e l 9 a) 17ss -tert.-Butoxy-3-methyoxy-6-cyan-9,10-seco-1,3,5(10) östratrien-9-on Man-kondensiert 2,01 g 3-methoxy-phenyl-acetonytril (10mMol) und 3,78 g 1ss-tert.-Butoxy-7ass-methyl-4-(phenylsulfonyl- methyl)-3a,4,5,6,7a-hexahydroindan-5-on(10mMol) wie oben beschrieben mit 2,5 g 25%igem Kaliumhydrid in Toluol und 30 ml Toluol und unterschichtet mit 50%iger Kalilauge. Unter Rührern leitet man 4 Stunden Sauerstoff durch die Mischung, trennt die Phasen und wäscht die Oberphase mit Wasser neutral. Dann engt man ein, chromatographiert an kieselgel, kristallisiert aus Benzin und Diisopropyläther und erhält 0,72 g vom Schmelzpunkt 95-101 0C. e) 17ss-tert.-Butoxy-3-methoxy-7&alpha;-methyl-1,3,5(10)-östratrien- 6-on 356 mg 17ss-tert.-Butoxy-3-methoxy-1,3,5(10)-östratrien-6-on (1 mMol) in 5 ml wasserfreiem Toluol gibt man zu einer Lösung voll Lithiunhexamethyl-disilylamid in 5 ml Toluol/Hexan (dargentellt aus Hexamethyldisilazan und 1 mMol Butyllithium in Hexan) bei -20 C. Man lässt auf Raumtemperatur erwärmen und rührt eine Stunde. Dann kühlt man wieder auf -20 C ab, gibt die Lösung von 0,1 ml flethyljodid in 1 ml Hexamethylphosphorsäuretriamid zu und lässt zwei Tage bei -200C stehen. Dann wird in Äther aufgenommen, mit Wasser ausgewaschen und die organische Phase nach Trocknen eingedampft. Der Rückstand wird an kieselgel chromatographiert, aus Diisopropyläther kristallisiert und ergibt 150 mg der gewünschten Verbindung vom Schmelzpunkt 110-117 C. 3 e 1 s n i e 1 10 7&alpha;-Methyl-1,3,5(10)östra-3,17-diol In 0,5 ml 80%igenm Hydrazinhydrat, 250 mg Hydrazinhydrochlorid und 2 ml Triäthylenglycol löst man 140 mg l7ss-tert.-3utoxy 3-methoxy-7&alpha;-methyl-1,3,5(10)-östratrien-6-on und erhitzt 2 Stunden auf 130 C. Darauf gibt man portionsweise 1 g pulverisiertes Kaliumhydroxid zu und erhitzt langsam auf 200 C. Nach einer Stunde lässt man abkühlen, nimmt in Wasser auf und schüttelt mit Chloroform aus. Die organische Phase wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft, wobei 145 mg Rohprodukt hinterbleiben. Dieses wird ohne weitere Reinigung in 2 ml mit Bromwasserstoff gesättigtem Eisessig gelöst, mit 0,4 ml Wasser, 0,2 g Lithiumjodid und 50 mg Zinn-IT-chlorid versetzt und zwei Stunden auf 500C erhitzt. Man verdünnt mit Wasser, schüttelt mit Chloroform aus und reinigt die organische Lösung mit Wasser. Dann wird getrocknet und eingedampft und der Rückstand mit Essigsäureanhydrid und Natriumacetat aus Ätherkristallisiert, Ausbeute 65 mg, Schmelzpunkt ll9l2OOC.

Claims: Patentansprüche 1.) Verfahren zur Herstellung von 7&alpha;-Methyl-Östrogenen der allgemeinen Formel I EMI29.1 worin R1 und R2 eine niedere Alkylgruppe, Z ein Wasserstoffatom oder eine OR1-Gruppe und X eine Hydroxymethylengruppe bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man a) eine Verbindung der allgemeinen Formel II EMI29.2 worin R1 und Z die obige Bedeutung haben und Y eine -C=N- Gruppe oder eine gegebenenfalls veresterte -COOX- oder -S02R3-Gruppe, mit R3 in der Bedeutung einer niederen oder mittleren Alkyl-gruppe oder einer gegebenenfalls substituierten Arylgruppe darstellt, in Gegenwart eines Deprotonierungsmittels mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III EMI30.1 worin X, , R2 und R3 die obige Bedeutung haben, umsetzt, wobei eine Verbindung der allgemeinen Formel IV EMI30.2 worin R1, R2, X, Z und Y die obige Bedeutung haben, erhalten wird; b) die Verbindung der allgemeinen Formel IV zu einer Verbindung der allgemeinen Formel V EMI31.1 worin R1, R2, X, Y und Z die obige Bedeutung haben, cyclisiert; c) die Verbindung der allgemeinen Formel V zu einer Ver bindung der allgemeinen Formel VI EMI31.2 worin R1, R2, X, Y und Z die obige Bedeutung haben, in Gegenwart eines Edelmetallkatalysators hydriert; d) die Verbindung der allgemeinen Formel VI zu einer Verbindung der allgemeinen Formel VII EMI32.1 worin R1, R2, Z und X die obige Bedeutung haben oxidiert; e) die Verbindungen der allgemeinen Formel VII methyliert. 2.) Verbindungen der allgemeinen Formel VIII EMI33.1 worin R1, R2, Z und X die obige Bedeutung haben, und falls Y' die für Y angegebene Bedeutung hat, V ein Wasserstoff atom und ..... eine Binfach- oder Doppelbindung darstellt und, falls Y' ein O-Atom bedeutet, V eine Methylgruppe oder ein Wasserstoffatom ist und ..... eine Einfach- bindung bedeutet. 3.) Verwendung der Verbindungen der allgemeinen Formel I zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel IX EMI33.2 worin R1, R2, Z und X die obige Bedeutung haben.

Inventors: EDER, ULRICH, DR., HAFFER, GREGOR, DR., NEEF, GUNTER, DR., SAUER, GERHARD, DR., WIECHERT, RUDOLF, PROF. DR., Neef, Günter, Dr.
Applicants: SCHERING AKTIENGESELLSCHAFT BERLIN UND BERGKAMEN
Application year: 1979
Main classification: C07J1
IPC codes: C07C49, C07J1, C07J41, C07J31