PHTHALIDE-ISOQUINOLINE DERIVATIVES, THEIR PREPARATION AND THEIR USE IN MEDICAMENTS

Abstract: 1. Claims (for the Contracting States : BE, CH, DE, GB, LU, NL, SE) Compounds corresponding to the formula see diagramm : EP0028279,P7,F4 wherein R1 , R2 , R4 , R5 and R6 each represent a C1 -C4 alkoxy group, R3 represents a hydrogen atom or a C1 -C4 alkoxy group, and R7 represents a C1 -C4 alkyl group, and their diastereoisomers and their pharmaceutically acceptable acid addition salts. 1. Claims (for the Contracting State AT) A process for the preparation of compounds corresponding to the formula (I) see diagramm : EP0028279,P8,F4 wherein R1 , R2 , R4 , R5 and R6 each represent a C1 -C4 alkoxy group, R3 represents a hydrogen atom or a C1 -C4 alkoxy group, and R7 represents a C1 -C4 alkyl group, their diastereoisomers, and their pharmaceutically acceptable acid addition salts, characterised by effecting condensation of an ammonium salt of a substituted dihydro-isoquinoline (III) and a trialkoxy-phthalide (IV) in accordance with the following reaction diagram : see diagramm : EP0028279,P9,F1 + see diagramm : EP0028279,P9,F2 R7 X wherein the various symbols R1 to R7 are of the same significance as in the formula (I) and X is an anion such as OH**- , CL**- , Br**- , I**- or CH3 SO4 **- and then effecting catalytic or chemical reduction of the nitro derivative which is thus produced, having the following formula : see diagramm : EP0028279,P9,F3 wherein the various symbols are of the same significance as in formula (I).

Description: Dérivés de phtalidyl-isoquinoléines, leur préparation et leur application comme médicaments. La présente invention concerne des dérivés de phtalidyl-isoquinoléines, leur préparation et leur application comme médicaments, notamment dans le traitement des manifestations allergiques. On connalt depuis longtemps la noscapine, alcalolde utilisé à cause de ses propriétés antitussives. Un dérivé structurellement proche de cette dernière, la tritoqualine (voir le brevet français N" 1 295 309) a été remarquée pour ses propriétés antiallergiques (HAHN et coll. Arz. Forsch. 20, 1490 (1970)). Il a maintenant été trouvé que de nouveaux composés de ce type ont une activité similaire plus intéressante et peuvent donc trouver une application en thérapeutique. Les composés de l'invention répondent à la formule EMI1.1 dans laquelle Rl, R2, R4, R5 et R6 représentent chacun un groupe alcoxy inférieur, R3 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alcoxy inférieur, et R7 représente un groupe alkyle inférieur, ainsi que leurs diastéréoisomères et leurs sels d'addition à des acides pharmaceutiquement acceptables. On entend par groupes alkyle et alcoxy inférieurs des groupes ayant au plus 4 atomes de carbone, en particulier les radicaux méthyle et méthoxy ou éthoxy respectivement. Les composés de formule (I) peuvent être préparés par réduction catalytique ou chimique du dérivé nitré correspondant, de formule EMI2.1 dans laquelle les divers symboles ont la même signification que dans la formule (I). Les dérivés nitrés (II) peuvent être préparés par condensation d'un sel d'ammonium d'une dihydroisoquinoléine substituée (III) et d'un trialcoxy-phtalide (IV) suivant le schéma réactionnel EMI2.2 Dans ces formules les divers symboles R 1 à R7 ont la même signification que dans la formule (I) et X est un anion tel que OH , Cul , Br , I ou CH3S04 . La réaction est effectuée en milieu basique et de préférence dans un alcool inférieur en-dessous de son point d'ébullition. Les dérivés de formule (IV) sont connus d'après le brevet français NO 1 295 309. Les sels d'ammonium des dihydroxy-isoquinoléines substituées (III, R7X) sont en partie connus et peuvent être préparés de manière classique par addition d'un composé R7X sur la dihydroxy-isoquinoléine substituée (III). Celle-ci peut être préparée par formylation d'une phényléthylamine substituée suivie d'une cyclisation selon le schéma EMI3.1 Dans ces formules les symboles R1, R2 et R3 ont la même signification que ci-dessus. La réaction de formylation est effectuée de manière habituelle à l'aide d'acide formique et d'anhydride acétique à une température allant de 25 à 800C. La cyclisation peut être effectuée avec de l'oxychlorure de phosphore à une température allant de 50 à 1000 C. Les exemples suivants illustrent l'invention. Exemple A Iodure de méthyl-2 triméthoxy-6,7,8 dihydro-3,4 isoquinoléinium (produit inter médiaire III, R7X R1, R21 R3 = OCH3, R7 = CH3 et X = I) a) Formyl-2 triméthoxy-3,4,5 phényléthylamine A un mélange de 2,185 kg d'acide formique à 98 % et 1,728 kg d'anhydride acétique on ajoute lentement 1,422 kg de triméthoxy-3,45 phényléthylamine, tout en maintenant la température Åa environ 500. On maintient le bain réactionnel à cette température pendant environ 3 heures puis on distille le mélange d'acide formique et acétique et l'excès d'anhydride. On utilise le dérivé formylé ainsi obtenu (1,734 kg) à l'état brut. b) Triméthoxy-6,7,8 dihydro-3,4 isoquinoléine. On introduit dans un réacteur le dérivé formylé obtenu ci-dessus et 3 litres de toluène à une température d'environ 700, on introduit 1,385 kg d'oxychlorure de phosphore et on maintient le mélange réactionnel à cette température pendant environ 2 heures. Ensuite on refroidit au-dessous de 500 et on coule le mélange réactionnel dans 5,1 litres d'eau et 1,8 kg de glace pilée. On sépare la phase aqueuse acide, on alcalinise avec une solution d'hydroxyde de sodium à 40 %, puis on extrait du toluène. On chasse le toluène sous vide et on utilise la triméthoxy-6,7,8 dihydro-3,4 isoquinoléine à l'état brut. c) Iodure de méthyl-2 triméthoxy-6,7,8 dihydro-3,4 isoquinoléinium. On introduit dans un réacteur 1,9 kg de triméthoxy-6,7,8 dihydro-3,4 isoquinoléine et 7 litres d'acétone, puis 2,1 kg d'iodure de méthyle en maintenant la température au-dessous de 500. On chauffe ensuite au reflux pendant 30 minutes, on ajoute à nouveau 200 g d'iodure de méthyle et on poursuit le reflux pendant environ 1 heure. On refroidit au-dessous de 200, essore le iodo-méthylate et lave avec un peu d'acétone. On obtient 2,300 kg. Exemple 1 Méthyl-2 triméthoxy-6,7,8 [triéthoxy-4,5,6 /triéthoxy-4 ,5,6 amino-7 ph-talidyl-3]-1 tétrahydro-1,2,3,4 isoquinoléine. (N de code458 L). a) Méthyl-2 triméthoxy-6,7,8 / triéthoxy 4,5,6 nitro-7 phtalidyl-3 7-1 tétra hydro-1,2,3,4 isoquinoléine. Dans 1,240 1 de méthanol on introduit 235 g (0,647 mole) d'iodure de méthyl-2 triméthoxy-6,7,8 dihydro-3,4 isoquinoléinium (décrit dans J. Chem. Soc. 1951, 1150) 201,4 g de triéthoxy-4,5,6 nitro-7 phtalide et 107 g de carbonate de potassium. Après agitation pendant 24 heures à une température inférieure à la température d'ébullition du solvant, on ajoute 730 mol d'eau et on laisse cristalliser. On recueille les cristaux par filtration, on lave à l'eau et après séchage on obtient 270 g de C27 H34 010 N2. P.F. 116-1409 b) Méthyl-2 triméthoxy-6,7,8 /' triéthoxy- 4,5,6 amino-7 phtalidyl-3 /-1 tétra hydro-1,2,3,4 isoquinoléine. On ajoute 270 g du dérivé nitré précédent (a) à 1,570 1 d'éthanol et 21 g de nickel de Raney dans un autoclave. On introduit de l'hydrogène sous une pression de 10 bars et on chauffe à température de 650 en maintenant une agitation. Après 1 heure 45, le volume théorique d'hydrogène est absorbé. On refroidit et on filtre la solution. On distille l'éthanol sous vide, on dissout le résidu dans 0,6 1 de méthanol, on ajoute 60 g de potasse en pastilles et on chauffe à reflux pendant 1 heure en agitant. On refroidit et laisse cristalliser. On isole 194,5 g. (rendement = 76 %) de méthyl-2 triméthoxy-6,7,8 (triéthoxy-4,5,6 amino-7 phtalidyl-3)-l tétrahydro-1,2,3,4 isoquinoléine. Cristaux blancs, de point de fusion : 144 ne présentant qu'une seule tache en chromatographie sur couche mince. Exemple 2 Méthyl-2 diméthoxy-6,7 / triethoxy-4,5,6 amino-7 phtalidyl-3¯/-1 tétrahydro-1,2,3,4 isoquinoléine. a) Méthyl-2 diméthoxy-6,7 / triéthoxy-4,5,6 nitro-7 phtalidyl-3 g -1 tétrahydro-1,2,3,4 isoquinoléine. Dans 1,5 1 de méthanol on introduit en agitant 200 g (0,6 mole) d'iodure de méthyl-2 diméthoxy-6,7 dihydro-3,4 isoquinoléinium (préparé de la même manière que le composé de l'exemple A), 186 g de triéthoxy-4,5,6 nitro-7 phtalide et 100 g de carbonate de potassium. On laisse agiter pendant 24 heures à une température inférieure à la température d'ébullition du solvant, puis on laisse refroidir ; on ajoute 900 ml d'eau et on laisse cristalliser. On filtre, rince avec du méthanol puis de l'eau. On obtient après séchage : 247 g de cristaux crème de C26H3209N2. b) Méthyl-2 diméthoxy-6,7 / triéthoxy-4,5,6 amino-7 phtalidyl-3 /-1 tétrahydro-1,2,3,4 isoquinoléine. Dans un premier temps on prépare un couple Zn-Cu On lave 350 g de poudre de zinc par agitation dans 500 ml de solution d'hydroxyde sodium à 1 % ; on sépare la solution par décantation puis on lave à deux reprises à l'eau par décantation. A la poudre lavée on ajoute 700 mi de solution préparée en dissolvant 17 g de sulfate cuivrique et 7 ml d'acide sulfurique concentré dans 700 ml d'eau. On laisse agiter pendant 15 minutes, on laisse décanter puis on élimine la solution surnageante. Dans un deuxième temps on ajoute au couple ainsi préparé 500 ml d'eau, puis on introduit peu à peu tout en agitant, la solution de 167 g du composé nitré obtenu au stade précédent (a) dissout dans 1 litre d'acide acétique. On continue l'agitation pendant 48 heures à la température de 20-25 . On sépare le couple par filtration, on concentre partiellement le filtrat sous vide et on ajoute 2,5 litres d'eau ; on extrait 3 fois au chloroforme. On réunit les extraits chloroformiques, lave avec une solution de bicarbonate de sodium, puis avec de l'eau. On sèche par agitation avec du sulfate de soude anhydre, puis on concentre sous vide. On dissout le résidu dans 500 ml de méthanol, on ajoute 50 g de potasse en pastilles et on chauffe à reflux 1 heure en agitant. On refroidit et laisse cristalliser. On isole 115 g de méthyl-2 diméthoxy-6,7 / triéthoxy-4,5,6 amino-7 phtalidyl-3¯/-1 tétrahydro- 1,2,3,4 isoquinoléine. Cristaux blancs. Point de fusion : 143 C. Les composés de l'invention ont été soumis à des essais pharmacologiques. I1 a été démontré sur l'animal que les composés de l'invention sont bien supportés aux doses envisagées pour leur utilisation en thérapeutique. La toxicité a été déterminée de manière habituelle. La DL 50 du composé 458 L chez la souris par voie orale est voisine de 6 g/kg et les essais de toxicité chronique chez la souris ont montré la bonne tolérance de ce produit. I1 a été établi que le composé 458L possède des propriétés intéressantes, en particulier celle d'inhiber in vivo l'action de l'enzyme histidinedécarboxylase freinant ainsi la formation endogène de l'histamine dont le rôle pathologique chez l'animal et chez l'homme est bien connu. L'activité du composé 458L a été comparée à celle de la tritoqualine qui est à la connaissance des Demandeurs, le seul produit utilisé en thérapeutique pour cette propriété. La technique de mesure de l'activité de l'histidine décarboxylase de rein de cobaye a été décrite par B. Kosmicki et al (J. Pharmacol. Paris 1974 - 5 - 3 - 331 - 342). Les cobayes ont été sacrifiés cinq heures après l'administration des substances étudiées. I1 a été déterminé par rapport aux témoins le pourcentage de réduction de l'activité de l'enzyme du rein des animaux traités. Les résultats obtenus sont rapportés dans le tableau ci-dessous : EMI8.1 <tb> Dose <SEP> de <SEP> produit <SEP> exprimée <SEP> Actiuité <SEP> exprimée <tb> <SEP> en <SEP> mg/kg <SEP> en <SEP> % <SEP> d'inhfbition <SEP> de <tb> <SEP> lo'enzyme <tb> <SEP> 458 <SEP> L <SEP> Tritoqualine <tb> <SEP> 10 <SEP> 14 <SEP> 10 <tb> <SEP> 20 <SEP> 21 <SEP> 20 <tb> <SEP> 40 <SEP> 31 <SEP> 20 <tb> <SEP> 60 <SEP> 41 <SEP> 22 <tb> On constate donc que l'activité inhibitrice peut s'élever au double de celle du produit de référence. En fonction de leurs propriétés, les composés de l'invention et en particulier le 458 L peuvent etre utilisés dans la prévention et lue traitement des manifestations allergiques chez l'animal et chez l'homme (pollinoses, urticaire, eczéma, migraine, prurit...). Les composés de l'invention sont administrables par voie orale ou rectale à la dose quotidienne de 20 à 500 mg. Ils peuvent se présenter par exemple sous forme de comprimés, dragées ou suppositoires. Ils peuvent également être administrés en inhalation sous forme d'aérosols de poudre micronisée et éventuellement dilués dans un excipient inerte (mannitol par exemple). Exemples de formulations Comprimés Corps 458L 50 mg Amidon 50 mg Lactose 100 mg Talc 10 mg Stearate de magnésium q.s. Aérosol ou nébulisation Corps 458L 50 mg Mannitol 150 mg pour une capsule déchirable pour aérosols.

Claims: REVENDICATIONS DE BREVET 1 - Composés répondant à la formule EMI10.1 dans laquelle : R1, R2, R4, R5 et R6 représentent chacun un groupe alcoxy inférieur, R3 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alcoxy inférieur, et R7 représente un groupe alkyle inférieur, ainsi que leurs diastéréoisomères et leurs sels d'addition à des acides pharmaceutiquement acceptables. 2 - Composés selon la revendication 1, répondant à la formule (I) dans laquelle les divers groupes alcoxy représentés par les symboles R1, R2, R3, R4, R5 et R6 sont méthoxy ou éthoxy. 3 - Composés selon la revendication 1 ou la revendication 2, répondant à la formule (I) dans laquelle R représente un groupe méthyle. 7 4 - La méthyl-2 triméthoxy-6,7,8 L'triéthoxy-4,5,6 amino-7 phtalidyl-3¯7-1 tétrahydro1,2,3,4 isoquinoléine. 5 - La méthyl-2 diméthoxy-6,7 / triéthoxy4,5,6 amino-7 phtalidyl-3 /-1 tétrahydro-1,2,3,4 isoquinoléine. 6 - Procédé de préparatiobes composés de la revendication 1, procédé caractérisé en ce que l'on effectue par condensation d'un sel d'ammonium d'une dihydro-isoquinoléine substituée (III) et d'un trialcoxy-phtalide (IV) suivant le schéma réactionnel EMI11.1 dans lesquelles les divers symboles R1 à R7 ont la même signification que dans la formule (I) et X est un anion tel que OH , C1 , Br , I ou CH3 SQ4 et ensuite on effectue la réduction catalytique ou chimique du dérivé nitré ainsi obtenu de formule EMI11.2 dans laquelle les divers symboles ont la même signification que dans la formule (I). 7 - Composition pharmaceutique contenant un composé spécifié dans l'une quelconque des revendications 1 à 5. 8 - Composition pharmaceutique contenant comme substance active le composé spécifié dans la revendication 4. 9 - Médicament contenant le composé spécifié dans la revendication 4.

Inventors: CHAZERAIN, JACQUES ANDRE, COTEREAU, HUBERT YVES, LALLOUETTE, PIERRE HENRI, LEGGER, HUGUES ANDRE, LEPAPE, PIERRE ADOLPHE CHARLES, Chazerain, Jacques André, Legger, Hugues André
Applicants: CALAIRE CHIMIE S.A., LABOREC LABORATOIRE DE RECHERCHES BIOLOGIQUES
Application year: 1979
Main classification: C07D405
IPC codes: C07D217