MONOCHLORCITRIC ACID DERIVATIVES, PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS CONTAINING THEM AND PROCESS FOR THE PREPARATION OF THESE DERIVATIVES

Abstract: 1. Claims for the Contracting States : BE CH DE FR GB IT LU NL SE Monochlorocitric acid derivatives of the formula see diagramm : EP0016867,P13,F3 and the corresponding threo-beta-lactones of the formula see diagramm : EP0016867,P13,F4 and pharmaceutically usable salts of these compounds. 1. Claims for the Contracting State : AT Process for the manufacture of monochlorocitric acid derivatives of the formula see diagramm : EP0016867,P15,F1 and the corresponding threo-beta-lactones of the formula see diagramm : EP0016867,P15,F2 as well as the pharmaceutically usable salts thereof, characterized by a) for the manufacture of a (+-)-threo-lactone of formula Ib, reacting an aqueous solution of a trialkali metal or trialkaline earth metal cis- or trans-aconitate with chlorine or hypochlorous acid and reacting the resulting salt of (+-)-threo-chlorocitric acid beta-lactone of the formula see diagramm : EP0016867,P15,F3 wherein M is an alkali metal or alkaline earth metal, with an acid, b) for the manufacture of (+-)-threo-chlorocitric acid of the formula see diagramm : EP0016867,P16,F1 hydrolyzing a compound of formula Ib or Ib 1, c) for the manufacture of a compound of formula Ia, cleaving epoxyaconitic acid with an alkali metal or alkaline earth metal chloride in an aqueous solvent in the presence of an acid, d) for the manufacture of (+-)-erythro-chlorocitric acid of the formula see diagramm : EP0016867,P16,F2 cleaving a compound of the formula see diagramm : EP0016867,P16,F3 wherein M' represents an alkali metal and R represents hydrogen or M', with an alkali metal chloride in an aqueous solvent in the presence of an acid, e) if desired, resolving a resulting (+-)-threo-citric acid derivative of formula Ia or Ib or (+-)-erythro-citric acid derivative of formula Ia into the optically active antipodes and isolating the desired antipode, f) if desired, isolating a resulting compound of formula Ia or Ib in the form of a pharmaceutically usable salt.

Description: Citronensäurederivate und diese enthaltende pharmazeutische Präparates sowie Verfahren zur Herstellung dieser Derivate und Präparate Die vorliegende Erfindung betrifft neue Citronensäurederivate der Formel EMI1.1 und die entsprechenden--threo-B-Lactone der Formel EMI1.2 sowie die pharmazeutisch verwendbaren Salze dieser Verbindungen. Die Citronensäurederivate der Formel Ia und einige Ausgangsmaterialien und Zwischenprodukte in deren Herstellung enthalten zwei asymmetrische Kohlenstoffatome und liegen daher in threo- oder erythro-Form vor. Die Chlor citronensäure-ss-lactone der Formel Ib liegen in threo-Form vor. Die threo-Form und die erythro-Form können wiederum als Racemate oder als optische Antipoden, das (+)- und das (-)-Antipode, vorliegen. Im Zusammenhang mit der threo-erythro-Nomenklatur kann auf J. Amer. Chem. Soc., 74, 5828 (1952) und Experientia, 12, 81 (1956) hingewiesen werden. Die Ausdrücke Alkalimetall und "Erdalkalimetall" bezeichnen Lithium, Natrium und Kalium bzw. Calcium. Der Ausdruck "Alkanol" betrifft einen einem geradkettigen oder verzweigten C1-20-Alkan entsprechenden Alkohol. Beispiele von Alkanolen sind Methanol, Aethanol und 2 Propanol. Die Verbindungen der Formeln Ia und Ib und die Salze davon haben anorektische Wirkung und können daher als Anorektika zur Behandlung von Fettsucht bei Säugetieren verwendet werden. Die Erfindung betrifft die Verbindungen der Formeln Ia und Ib und die pharmazeutisch verwendbaren Salze davon als pharmazeutische, insbesondere anorektische, Mittel sowie Arzneimittel, insbesondere solche mit anorektischer Wirkung, enthaltend eine Verbindung der Formel Ia oder Ib oder ein pharmazeutisch verwendbares Salz davon und Verfahren zur Herstellung solcher Arzneimittel. Die Erfindung betrifft ferner ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formeln Ia und Ib und der pharmazeutisch verwendbaren Salzen davon. Dieses Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man a) zur Herstellung eines (+)-threo-Lactons der Formel Ib, eine wässrige Lösung eines Trialkalimetall- oder Trierdalkalimetall-cis- oder -trans-aconitats mit Chlor oder unterchloriger Säure umsetzt und das erhaltene Salz des (+)-threo-chlorcitronensäure-A-lactons der Formel EMI3.1 worin M ein Alkali- oder Erdalkalimetall ist, mit einer Säure umsetzt, b) zur Herstellung der (+)-threo-Chlorcitronensäure der Formel EMI3.2 eine Verbindung der Formel Ib oder Ibl hydrolysiert, c) zur Herstellung einer Verbindung der Formel Ia Epoxyaconitsäure mit einem Alkali- oder Erdalkalimetallchlorid in einem wässrigen Lösungsmittel in Gegenwart einer Säure spaltet, d) zur Herstellung von (+)-erythro-Chlorcitronensäure der Formel EMI3.3 ein Epoxyd der Formel EMI3.4 worin M' ein Alkalimetall und R Wasserstoff oder M' darstellt, mit einem Alkalimetallchlorid in einem wässrigen Lösungsmittel in Gegenwart einer Säure spaltet, e) gewünschtenfalls ein erhaltenes (+)-threo-Citronensäurederivat der Formel Ia oder Ib oder (+)-erythro-Citronensäurederivat der Formel Ia in die optisch aktiven Antipoden auftrennt und das erwünschte-Antipode isoliert, f) gewünschtenfalls eine erhaltene Verbindung der Formel Ia oder Ib in Form eines pharmazeutisch verwendbaren Salzes isoliert. Die wässrige Lösung von Verfahrensstufe a), die durch Auflösung von Aconitsäure in einer wässrigen Lösung eines Alkali- oder Erdalkalimetallhydroxyds, vorzugsweise Natrium- oder Kaliumhydroxyd erhalten werden kann, wird zweckmässigerweise auf etwa 0 bis 3O0C, vorzugsweise 50C, abgekühlt und mit einem Ueberschuss an Chlor oder unterchloriger Säure, vorzugsweise Chlor, behandelt. Als Lösungsmittel werden zweckmässigerweise Wasser oder Gemische von Wasser und einem nieder-Alkanol, von Wasser und einem Aether, z.B. Dimethoxyäthan, Tetrahydro- furan oder Dioxan, oder von Wasser und einem polaren aprotischen Lösungsmittel, wie Dimethylacetamid, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxyd oder Hexamethylphosphoramid verwendet. Als Säure, die zweckmässigerweise zur Ueberführung des Salzes Ibl in die entsprechende freie Säure Ib verwendet werden können, sind Mineralsäuren, wie Salzsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure oder Phosphorsäure, Sulfonsäuren, wie Methan-, Phenyl- oder p-Toluolsulfonsäure, und starke organische Carbonsäuren, wie Trifluor- oder Trichloressigsäure, zu nennen. Die Hydrolyse der ss-Lactonfunktion einer Dicarbonsäure der Formel Ib oder des Disalze davon der Formel Ibl nach Verfahrensstufe b) kann dadurch bewerkstelligt werden, dass man die Dicarbonsäure oder das Disalz in einem eine der weiter oben genannten Säure enthaltenden wässrigen Lösungsmittel suspendiert oder löst und zur Vervollständigung der Hydrolyse zweckmässigerweise bei einer Temperatur von etwa 30-800C erhitzt. Eine Temperatur von etwa 50-700C, insbesondere etwa 700C, ist bevorzugt. Die Anlagerung von unterchloriger Säure der Stufe a) und die Hydrolyse der Stufe b) können stufenweise durchgeführt werden. Zweckmässigerweise wird jedoch das Di salz Ibl angesäuert und das erhaltene Reaktionsgemisch zur Vervollständigung der Hydrolyse des Disalzes Ib zur threo-Chlorcitronensäure erhitzt. So wird nach Vervollständigung der Anlagerung von unterchloriger Säure das Reaktionsgemisch vorzugsweise mit einer Mineralsäure, zweckmässigerweise Salzsäure, angesäuert und zur Vervollständigung der Ueberführung des ss-Lactons Ib zur Säure Ial bei einer Temperatur von etwa 30-1000C, vorzugsweise etwa 50-900C, zweckmässigerweise etwa 700C,erhitzt. Die Spaltung von Stufe c) wird mit einem Alkali- oder Erdalkalimetallchlorid in einem Lösungsmittel in Gegenwart einer Säure durchgeführt. So kann man (+)-threo-Epoxyaconitsäure mit einem Alkalimetallchlorid in einem wässrigen Lösungsmittel in Gegenwart einer Säure, vorzugsweise mit einem Ueberschuss an Natriumchlorid in Wasser in Gegenwart eines MOl-äguiva- lentes Salzsäure, bei einer Temperatur zwischen etwa 50 und 800C, vorzugsweise etwa 700C, spalten. In analoger Weise wird (+)-threo-Epoxyaconitsäure zu (-)-threo-Chlorcitronensäure, (-)-threo-Epoxyaconit säure zu (+)-threo-Chlorcitronensäure, (-)-erythro-Epoxyaconitsäure zu (+)-erythro-Chlorcitronensäure und (+)erythro-Epoxyaconitsäure zu (-)-erythro-Chlorcitronensäure mittels eines Alkalimetallchlorids in einem wässrigen Lösungsmittel in Gegenwart einer Säure, vorzugsweise einem Ueberschuss an Natriumchlorid in Wasser in Gegenwart eines Mol-äquivalentes Salzsäure, bei einer Temperatur zwischen etwa 50 und 800C, vorzugsweise 7O0C, gespalten. (+)-erythro-Chlorcitronensäure kann in hoher Ausbeute ausgehend von (+)-erythro-Epoxyaconitsäure erhalten werden, wobei letztere durch Epoxydierung von cis-Aconitsäure oder deren Anhydrid in situ hergestellt werden kann. Die Epoxydierung wird zweckmässigerweise mittels Wasserstoffperoxyd und einem Epoxydierungskatalysator wie Wolframsäure oder einem Salz davon, vorzugsweise einem Alkalimetallsalz, zweckmässigerweise dem Natriumsalz, durchgeführt. Die Epoxydierung wird vorzugsweise in Wasser enthaltend von etwa 0 bis 2,9 Mol-äquivalente eines Alkalimetallhydroxyds, vorzugsweise etwa 2,5 Mol-äquivalente Natriumhydroxyd, durchgeführt. Anstelle von Wasser kann man ein organisches Lösungsmittel, wie ein nieder-Alkanol oder einen wasserlöslichen Aether, wie Dimethoxy äthan, Tetrahydrofuran oder Dioxan, verwenden. Die Ef - dierung wird zweckmässigerweise bei einer Temperatur zwi- schen etwa 0 und 1000C, vorzugsweise von etwa 20-500C, durchgeführt. Die entstandene (+) -erythro-Epoxyaconitsäure oder das Salz davon der Formel II kann ohne Isolierung angesäuert und dann mittels eines Alkalimetallchlorids, vorzugsweise Natriumchlorid, gespalten werden. Als Säure können Mineralsäuren, wie Salzsäure, Schwefelsäure oder Phosphorsäure, Sulfonsäuren, z.B. Methan-, Phenyl- oder p-Toluolsulfonsäure, und starke organische Säuren, z.B. Trifluor- oder Trichloressigsäure, verwendet werden. Die Salzsäure ist bevorzugt. Um Nebenreaktionen der erhaltenen (+)-erythro-Chlorcitronensäure zu vermeiden wird die Spaltung vorzugsweise in Gegenwart von etwa 1-10 Mol-äquivalenten der weiter oben erwähnten Säuren durchgeführt. Wenn die Epoxydierung in Abwesenheit eines Alkalimetallhydroxyds durchgeführt wird, werden etwa 1-10 Mol-äquivalente Säure verwendet und wenn die Epoxydierung in Gegenwart von etwa 2,5 Mol-äquivalenten Alkalimetallhydroxyd durchgeführt wird, werden etwa 3,5-12,5 Mol-äquivalente Säure verwendet. Die Reaktionstemperatur ist nicht kritisch. Jedoch wird die Spaltung vorzugsweise bei einer Temperatur zwischen etwa 50 und 800C, vorzugsweise etwa 700C, durchgeführt. Während man bei den weiter oben beschriebenen Verfahren zur Herstellung von (+)-erythro-Chlorcitronensäure Ia2 von in situ hergestellter (+)-erythro-Epoxyaconitsäure ausgeht, kann man auch diese Säure wie in dem U.S. Patent 3,969,772 herstellen und isolieren und dann zur (+)-erythro-Chlorcitronensäure spalten, wobei die Spaltung in der gleichen Weise wie für (+)-threo-Epoxyaconitsäure durchgeführt wird. Während die optisch aktiven Citronensäurederivate der Formeln Ia und Ib zweckmässigerweise ausgehend von den optischen Antipoden der Epoxyaconitsäure hergestellt werden, kann man auch diese Verbindungen durch an sich bekannte Auftrennungsmethoden ausgehend von racemischen threo- und erythro-Citronensäurederivaten herstellen. So kann z.B. (+)-erythro-Chlorcitronensäure mittels (+)- und (-)-p-Nitro-a-methylbenzylamin nach der in der U.S. Patentschrift 3,901,915 beschriebenen Methode in ihre optischen Antipoden (+)- und (-)-erythro-Chlorcitronensäure aufgetrennt werden. Das (+)-threo-Chlorcitronensäure-R-lacton kann nach den weiter oben beschriebenen Methoden in seine optischen Antipoden aufgetrennt werden. Insbesondere kann das (+)-threo-Chlorcitronensäure-ss-lacton mit (+)-p-Nitroa-methylbenzylamin in einem nieder-Alkanol, wie Methanol, zu den diastereomeren Salzen von threo-Chlorcitronensäure-ss-lacton umgesetzt werden und die erhaltenen Salze können in an sich bekannter Weise, z.B. durch Kristallisation, aufgetrennt werden. Eine vorteilhafte Methode zur Herstellung von threo-Chlorcitronensäure Ial besteht darin, dass man trans Aconitsäure zu einem leicht isolierbaren hochkristallinen Monoalkalimetallsalz von (+)-threo-Epoxyaconitsäure umwandelt und dieses wie weiter oben beschrieben, z.B. mit Natriumchlorid in Gegenwart von Salzsäure, spaltet. Die Ueberführung von trans-Aconitsäure zum Monoalkalimetallsalz der (+)-threo-Epoxyaconitsäure kann durch verschiedene Verfahren bewerkstelligt werden. In einem ersten Verfahren wird die trans-Aconitsäure nach der weiter oben beschriebenen Methode in ein Dialkalimetallsalz des (+)-threo-Chlorcitronensäure-ss-lac- tons übergeführt. Anstatt das ss-Lacton wie oiien beschrie ben direkt zur Chlorcarbonsäure Ial unter sauren Bedingungen zu hydrolysieren, wird zuerst die ss-Lactonfunktion hydrolysiert und gleichzeitig die Chlorfunktion unter alkalischen Bedingungen zu einem Trialkalimetallsalz der (+)-threo-Epoxyakonitsäure verschoben und dann das Trisalz durch Partialhydrolyse in das erwünschte Monosalz übergeführt. Die alkalisch induzierte Hydrolyse-Verschiebung des Dialkalimetallsalzes des (+)-threo-Chlorcitronensäure ss-lactons wird mit einem Alkalimetallhydroxyd, vorzugsweise Kaliumhydroxyd, bei einer Temperatur zwischen etwa 0 und 40 C, vorzugsweise etwa 0-25 0C, durchgeführt. Die Partialneutralisierung des Trisalzes der threo-Epoxyaconitsäure wird durch Einstellung des pH-Wer tes des Reaktionsgemisches auf etwa 7,0-7,5, vorzugsweise etwa 7,2, Abkühlen des Reaktionsgemisches auf etwa -20 bis 200C, vorzugsweise etwa 0-5 0C, Zusatz von etwa 2 Mol-äquivalenten Säure und Reinigung des erhaltenen Nie derschlags durch Umkristallisation aus Wasser oder Was ) ser-Alkanol-Gemischen, vorzugsweise Wasser, durchgeführt. In dem zweiten Verfahren wird trans-Aconitsäure durch Anlagerung von unterchloriger Säure in ein Trialkalime tallsalz der (+)-threo-Chlorcitronensäure übergeführt und diese dann durch Cyclisierung unter alkalischen Be dingungen und Partialneutralisation unter sauren Bedingun gen in ein Trialkalimetallsalz der (+)-threo-Epoxyaconitsäure übergeführt. Die Anlagerung von unterchloriger Säure wird dadurch bewerkstelligt, dass man trans-Akonitsäure mit einem Al kalimetallhypochlorit, vorzugsweise Kaliumhypochlorit, behandelt, wobei das Hypochlorit durch Lösung von Chlor in einer Alkalimetallhydroxydlösung, vorzugsweise wässri gem Kaliumhydroxyd, hergestellt wurde. Die Temperatur ist nicht kritisch, jedoch wird vorzugsweise bei einer Temperatur zwischen etwa -20 und 250C, zweckmässigerweise etwa -5 bis 5 0C, insbesondere bei etwa OOC, gearbeitet. Es werden etwa 2 Mol-äquivalente Alkalimetallhydroxyd zur zur Bildung eines Dialkalimetallsalzes der trans- Aconitsäure und dann zwei weitere Mol-äquivalente Alkali metallhydroxyd zur Bildung des für die Anlagerung von unterchloriger Säure an das Di salz notwendigen Alkalime tallhypochlorits benötigt. Die Cyclisierung des Trialkalimetallsalzes der threo-Chlorcitronensäure zu dem Trialkalimetallsalz der (+)-threo-Epoxyaconitsäure wird dadurch bewerkstelligt, dass man das Reaktionsgemisch oder das Trialkalimetallsalz der (+)-threo-Chlorcitronensäure in einem Lösungsmittel mit einem Alkalimetallhydroxyd, vorzugsweise Kaliumhydroxyd, behandelt. Die Cyclisierungstemperatur ist nicht kritisch, jedoch wird vorzugsweise bei einer Temperatur zwischen etwa 15 und 6O0C, vorzugsweise etwa 250C, gearbeitet. Die Cyclisierung wird zweckmässigerweise in einem Lösungsmittel, wie Wasser oder einem Gemisch von Wasser und einem nieder-Alkanol, vorzugsweise Wasser, durchgeführt. Die Partialneutralisierung des Trialkalimetallsalzes der (+)-threo-Epoxyaconitsäure wird dadurch bewerktelligt, dass man es oder das Reaktionsgemisch, in dem es gebildet wurde, mit einer Mineralsäure oder einer organischen Säure in zu der weiter oben beschriebenen Umsetzung des Dialkali- metallsalzes des (+)-threo-Chlorcitronensäure-ss-lactons analoger Weise behandelt. In einem dritten Verfahren, eint Variante des zweiten, werden etwa zweidrittel eines Mol-äquivalentes trans-Aconitsäure mit etwa 2 Mol-äquivalenten eines Alkalimetallhydroxyds, vorzugsweise Kaliumhydroxyd, in einem Lösungsmittel, dann mit etwa einem Mol-äquivalent Alkalimetalls hypochlorit, vorzugsweise Kaliumhypochlorit, und etwa eindrittel Mol-äquivalent trans-Aconitsäure zu einem Trialkalimetallsalz der (+)-threo-Chlorcitronensäure umgesetzt. Als Lösungsmittel können Wasser und Gemische von Wasser und nieder-Alkanolen, vorzugsweise Wasser, verwendet werden. Die Temperatur ist nicht kritisch. Man arbeitet jedoch vorzugsweise bei einer Temperatur zwischen etwa -20 und 100C, insbesondere von etwa -10 bis -50C Das so erhaltene Trisalz wird in der für das erste Verfahren beschriebenen Weise in das Monoalkalimetallsalz der (+)-threo-Epoxyaconitsäure übergeführt. In dem vierten Verfahren wird (+)-threo-Epoxyaconitsäure mit etwa einem Aequivalent eines Alkalimetallhydroxyds, vorzugsweise Kaliumhydroxyd, in einem Lösungsmittel, wie Wasser oder einem Gemisch von Wasser und eines nieder-Alkanols, in ein Monoalkalimetallsalz, vorzugsweise das Kaliumsalz, übergeführt. Die Temperatur ist nicht kritisch Man arbeitet jedoch vorzugsweise bei einer Temperatur von etwa 5 0C. Das erhaltene Monosalz wird in der gleichen Weise wie für die anderen Varianten isoliert und gereinigt. Die Monoalkalimetallsalze der (+)-Epoxyaconitsäure werden gewöhnlich als Monohydrate isoliert. Die (-)-threo-Chlorcitronensäure kann dadurch hergestellt werden, dass man ein Monoalkalimetallsalz der (+)threo-Epoxyaconitsäure zu (+)-threo-Epoxyaconitsäure neutralisiert, diese dann mit (+)-p-Nitro-a-methylbenzylamin zu (+)-threo-Epoxyaconitsäure auftrennt und diese nach den weiter oben beschriebenen Methoden zu (-)-threo Chlorcitronensäure spaltet. Die Neutralislerung wird zweckmässigerweise durch Behandlung des Monoalkalimetallsalzes, vorzugsweise des Kaliumsalzes, mit einer starken Säure in einem Lösungsmittel durchgeführt. Als Säure können Mineralsäure wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Salpetersäure, Perchlorsäure und Schwefelsäure, und organische Säure wie Methan-, Benzol-, p-Toluolsulfonsäure, Trifluor- und Trichloressigsäure, verwendet werden. Als Lösungsmittel können Wasser, nieder-Alkanole, Gemische von Wasser und nieder-Alkanolen und Ketone, wie Aceton, Methyläthylketon und Diäthylketon, verwendet werden. Mineralsäuren und Ketone, insbesondere Schwefelsäure und Aceton, sind bevorzugt. Von besonderem Interesse als Anorektika sind die Ver bindungen der Formel Ia und die pharmazeutisch verwendbaren Salze davon, insbesondere (-)-threo-Chlorcitronensäure und die pharmazeutisch verwendbaren Salzen davon, dies auf Grund ihrer im Vergleich zu Hydroxycitronensäure und Citronensäure besseren Fähigkeit den Futterverbrauch zu erniedrigen. Weiblichen Ratten mit einem Gewicht von 150-175 g in individuellen Käfigen wird während 48 Stunden keine Nahrung gegeben. Dann werden die Tiere 5-13 Tage 3 Stunden täglich mit einem 70% Glucose enthaltendem Futter gefüttert. Danach wird den Tieren eine halbe Stunde vor dem 3-stündigen Füttern die Testsubstanz in wässriger Lösung oral verabreicht. Nach dem Füttern werden die Futterschalen gewogen. Die Kontrollgruppe besteht aus 31 Tieren. Jede der mit einer Testsubstanz behandelten Gruppe besteht aus 5-12 Ratten. Die Resultate sind in Tabelle I angegeben. Tabelle I Konzentration Futterverbrauch mMol/kg (+)-threo-Chlor- Trinatrium (-)-threo Körpergewicht citronensäure hydroxycitrat a a % der g $ der g Kontrolle Kontrolle Kontrolle 11,2+0,5 100 11,2+0,5 100 2,63 3,8+0,3* 34 8,9+0,8* 79 1,32 3,1+0,4* 28 9,9+1,0 88 0,66 3,9+0,3* 35 9,0+0,6* 80 0,33 5,7+0,5 51 11,5+0,7 103 0,17 6,8+0,7* 61 0,08 6,4+0,6* 57 a Mittelwert * p < 0,01 Weiblichen Ratten mit einem Gewicht von 130-150 g in individuellen Käfigen wird während 48 Stunden kein Futter gegeben. Dann werden die Tiere 5-12 Tage 3 Stunden täglich mit einem 70% Glucose enthaltendem Futter gefüttert. Die Testsubstanzen werden den Tieren eine halbe Stunde vor dem Füttern oral verabreicht. Die Futterschalen werden sofort nach dem Füttern gewogen. Die Kontrollgruppe besteht aus 5-10 Tieren und die Testgruppen aus 4-6 Tieren. Die Resultate sind in Tabelle II angegeben. Tabelle II Behandlung Futterverbrauch 2,63 mMol/kg 0,66 mMol/kg Körpergewicht Körpergewicht g a % der ga % der Kontrolle Kontrolle Kontrolle 13,5+0,8 100 8,2+1,2 100 Citronensäure 12,7+1,7 94 (+) -threo- Citronensäure 5,1+1,2i* 38 6,8+1,0 83 (-)-threo-Chlorcitronensäure 2,2+0,5** 16 4,8+0,7* 59 (-)-erythro Chlorcitronensäure 7,2+1,5** 53 7,0+1,9 85 (+)-erythro Chlorcitronensäure 10,5+0,8* 78 8,1+1,6 99 a Mittelwert * p < 0,05 ** p < 0,001 Die Citronensäurederivate der vorliegenden Erfindung können in Form pharmazeutischer Präparate Verwendung finden, welche sie mit einem für die enterale oder parenterale Applikation geeigneten organischen oder anorganischen Trägermaterial, wie Wasser, Gelatine, Lactose, Stärke, Magnesiumstearat, Talk oder pflanzliche Oele enthalten. Die pharmazeutischen Präparate können in konventioneller Form vorliegen, z.B. in fester Form, z.B. als Tabletten, Dragees, Kapseln oder Suppositorien oder in flüssiger Form, wie als Suspensionen oder Emulsionen. Sie können auch in konventioneller Form behandelt, z.B. sterilisiert, werden und konventionelle pharmazeutische Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Stabilisierungs- oder Emulgiermittel, Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes oder Puffer enthalten. Sie können auch noch andere therapeutisch wertvolle Stoffe enthalten. Eine pharmazeutische Dosierungseinheit kann von etwa 10-1000 mg (-)-threo-Chlorcitronensäure oder eines ihrer Isomeren enthalten. Die tägliche parenterale und orale Verabreichungsdosis beträgt bei Säugetieren von etwa 1 bis 150 mg/kg. Die Citronensäurederivate der vorliegenden Erfindung können auch Tierfutterzusätzen, -vormischungen oder -konzentraten beigemischt werden. Der Aktivsubstanzgehalt der Futtervormischungen oder des kompletten Futters kann von etwa 0,0025 bis 1%, vorzugsweise von etwa 0,0625 bis 0,40%, insbesondere etwa 0,125% der täglichen Futtereinnahme betragen. Beispiel 1 Herstellung des Ausgangsmaterials. 174 g trans-Aconitsäure wurden portionenweise einer gerührten Lösung von 120 g Natriumhydroxyd in 400 ml Wasser zugesetzt. Die Temperatur wurde bei 25o gehalten. Nach vollständiger Auflösung der Säure war der pH-Wert 7,5. Verfahren. 0 Die Lösung wurde auf 5 abgekühlt' und mit Argon ge- reinigt. Dann wurde gasförmiges Chlor dem gerührten Gemisch zugeleitet. Die Temperatur wurde bei 10-15 gehalten. Als kein Gas mehr absorbiert wurde, wurde die Chloreinführung abgestellt und das Gemisch 10 Minuten bei 100 gerührt. Das Gemisch wurde mit Argon von überschüssigem Chlor gereinigt. Das Gemisch wurde mit 175 ml konzentrierter Salzsäure angesäuert und dann 1 Stunde auf 700 erhitzt, wobei das ss-Lacton hydrolysiert wurde. Die Lösung wurde zur Trockene eingeengt und der Rückstand mit Aethylacetat vermischt. Die vereinigten Extrakte wurden filtriert und getrocknet. Nach Abdampfung des Lösungsmittels wurde der Feststoff in Aethylacetat gelöst. Die Lösung wurde mit Tetrachlorkohlenstoff verdünnt. Nach Rühren und Filtrieren erhielt man 102,0 g (+)-threo-Chlorcitronensäure, Schmelzpunkt 96-1010. Die Mutterlaugen wurden zur Trockene eingeengt und dann wie oben beschrieben kristallisiert, wobei man zusätzliche 60,7 g reine (+)-threo-Chlorcitronensäure ernielt. Beispiel 2 Einer Lösung von 123 g mono-Kalium-(+)-threo-epoxy aconit-monohydrat, und 28 g Kaliumchlorid in 120 ml Wasser wurden 88 ml konzentrierter Salzsäure zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 15 Stunden auf 700 erhitzt, dann auf Raumtemperatur abgekühlt und konzentriert. 250 ml Aethylacetat wurden zugesetzt und das Gemisch wurde bei 400 gerührt. Das ausgefallene Kaliumchlorid wurde aufgesammelt und mit 350 ml Aethylacetat gewaschen. Das Filtrat wurde zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wurde in Aethylacetat gelöst, mit wasserfreiem Magnesiumsulfat behandelt und filtriert. Der Filterkuchen wurde mit Aethylacetat gewaschen. Tetrachlorkohlenstoff wurde dem Filtrat zugesetzt. Das Gemisch wurde mit kristailinem (+)- threo-Chlorcitronensäure-monohydrat beimpft, 2 Stunden gerührt und 16 Stunden im Kühlschrank aufbewahrt. Der Niederschlag wurde aufgesammelt, mit Tetrachlorkohlenstoff-Aethylacetat (3:1) gewaschen und zu 70,9 g (+)threo-Chlorcitronensäure-monohydrat, Schmelzpunkt 74-76 getrocknet. Die Mutterlaugen wurden zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wurde in 125 ml Aethylacetat gelöst und mit Tetrachlorkohlenstoff behandelt, wobei man 20,7 g Produkt erhält. Eine 91,0 g Portion der vereinigten erst-2i und zwei ten Produktanteile wurde in 250 ml Aethylacetat gelöst und mit 500 ml Tetrachlorkohlenstoff behandelt. Die Lösung wurde mit kristallinem (+)-threo-Chlorcitronensäu- re-monohydrat beimpft und über Nacht im Kühlschrank aufbewahrt. Der Niederschlag wurde aufgesammelt, mit Tetrachlorkohlenstoff und Aethylacetat gewaschen und zu 84,3 g reinem Produkt, Schmelzpunkt 74-76 getrocknet. Beispiel 3 74,0 g cis-Akonitsäure-anhydrid wurden in 200 ml 100 g Eis enthaltendem Wasser gelöst. Eine Lösung von 46,25 g Natriumhydroxyd in 100 ml Wasser wurde unter Rühren zugesetzt. Die Temperatur wurde unterhalb 200 gehalten. Dann wurden nacheinander 15,25 g Natrium-wolframat-dihydrat und 55,5 ml 30%iges Wasserstoffperoxyd dem Gemisch 0 zugesetzt. Die gerührte Lösung wurde auf 23 erhitzt. Die externe Wärmequelle wurde entfernt. Durch die Reaktionswärme stieg die Temperatur innert 25 Minuten auf 51,50 und fing dann an abzunehmen. Nach 30-40 Minuten Rühren wurde das Gemisch mit 150 ml konzentrierter Salzsäure und 150 g Natriumchlorid behandelt und 15 Minuten 0 auf 75 erhitzt. Auf diese Weise wurde das Zwischenprodukt ( + ) -erythro-Epoxy aconi tsäure/ uie (+)-erythroChlorcitr nensäure übergeführt. Nach Abkühlen des Gemisches auf Raumtemperatur wurden 2,3 g Natriumbisulfit zur Zerstörung von überschüssigem Wasserstoffperoxyd zugesetzt. Die Lösung wurde dann kontinuierlich mit Aether extrahiert. Der erste Extrakt wurde nach 21 Stunden aufgesammelt, getrocknet und zu 73,0 g roher Chlorcitronensäure konzentriert. Zweimalige Umkristallisierung aus Aethylacetat-Tetrachlorkohlenstoff ergab praktisch reine (+)erythro-Chlorcitronensäure, Schmelzpunkt 162164O. Ein zweiter Extrakt ergab zusätzliche 18,5 g Säure, Schmelzpunkt 163-1o50 Beispiel 4 Eine Lösung von Trinatrium-trans-aconitat, hergestellt aus 58,0 g trans-Aconitsäure und 40 g Natriumhydroxyd 0 in 300 ml Wasser wurde auf 5 abgekühlt und wie im Bei- spiel 1 chloriert. Die entstandene Lösung von Dinatrium ehlorcitronensäure-ss-lacton wurde von überschüssigem Chlor gereinigt und dann mit 60 ml 12N Salzsäure behandelt. Das Gemisch wurde mit Aethylacetat extrahiert und die Extrakte wurden vereinigt und getrocknet. Die Aethylace tatlösung wurde konzentriert und dann mit Tetrachlorkohlenstoff verdünnt. Das resultierende kristalline Material wurde filtriert und ergab 41,5 g reine (+)-threo Chlorcitronensäure-ss-lacton, Schmelzpunkt 162-164 . Beispiel 5 30 g (+)-erythro-Chlorcitronensäure wurden in 175 ml eines Methanol-Wasser-Gemisches (49:1) gelöst. Die Lösung 0 wurde auf 15 abgekühlt und mit 39,5 g (-)-p-Nitro-a-me- thylbenzylamin in 75 ml des gleichen Mthanol-Wasser-Ge- misches versetzt. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur während 18 Stunden gerührt. Die Feststoffe wurden filtriert und mit Aethanol und Aether gewaschen, wobei man 24,0 g partiell aufgetrenntes (+)-erythro-Chlorcitronen- säure-bis-(-)-p-nitro-a-methylbenzylaminsalz erhielt. Das unreine Salze wurde dann auf folgende Weise gespalten. Gasförmiger Chlorwasserstoff wurde 30 Minuten durch eine gerührte Suspension von 27,1 g Salz in Aether geleitet. Das entstandene feste (-)-p-Nitro-a-methylbenzylamin-hydrochlorid (19,9 g, Schmelzpunkt 247249O) wurde abfiltriert und das Filtrat zu 10,9 g partiell aufgetrennter (65% optische Reinheit) (+)-erythro-Chlorcitronensäure in Form eines Oels konzentriert. Das (-) -p-N i tro-a-methylbenzylamin-hydrochlorid wurde zwischen Dichlormethan und 1N Natriumhydroxyd verteilt. Das auf diese Weise erhaltene Amin (15,6 g) wurde in 40 ml Methanol-Wasser (49:1) einer Lösung von roher (+)-erythro-Chlorcitronensäure in 40 ml Methanol-Wasser (49:1) zugesetzt. Nach Rühren erhielt man 18,1 g angereichertes bis-Amin-chlorcitrat. Das Salz wurde nochmals mit ätherischer Salzsäure gespalten und wie weiter oben beschrieben rückgebildet, wobei man 14,4 g bis-Amin-chlorcitrat erhielt. Die aus dem letzten Salz gewonnene (+)-erythro-Chlorcitronensäure wurde aus Aethylacetat-Tetrachlorkohlenstoff zu 4,3 g (29% chemische Ausbeute) Produkt mit 85%iger optischer Reinheit umkristallisiert. Die Mutterlaugen der Lösung des partiell aufgetrennten (+)-erythro-Chlorcitronensäure-bis-(-)-p-nitro-a methylbenzylaminsalz wurden mit 13 ml konzentrierter Salzsäure behandelt und eingedampft. Aether wurde dem Rück- stand zugesetzt, das Gemisch gerührt und der Niederschlag aufgesammelt, wobei man 29,2 g (-)-p-N-itro-a-methylbenzyl- amin-hydrochlorid erhielt. Das Filtrat wurde zur Trockene eingeengt und der an (-) -erythro-Chlorcitronensäure angereicherte Rückstand wurde in 90 ml Methanol-Wasser (49:1) gelöst. Eine Lösung von 25,3 g (+)-p-Nitro-a-methylbenzylamin und 50 ml Methanol-Wasser (49:1) wurden zugesetzt. Das Gemisch wurde 20 Stunden gerührt und der Niederschlag aufgesammelt, wobei man 15,0 g bis-(+)-p-Nitro-a-methylbenzylaminsalz angereichert an (-)-eryt'nro-Chlorcitronensäure erhielt. Das Salz wurde in 185 ml Aether suspendiert und Salzsäure wurde der Suspension zugesetzt. Das ausgefallene (+)p-Nitro-a-methylbenzylamin-hydrochlorid (10,7 g) wurde filtriert. Das Filtrat wurde zur Trockene eingedampft und der Rückstand in 40 ml Methanol-Wasser (49:1) gelöst. Der Methanol-Wasser-Lösung wurde eine Lösung von 8,9 g (+)-p-Nitro-a-methylbenzylamin und 15 ml Methanol-Wasser (49:1) zugesetzt und die Lösung wurde 2,5 Stunden gerührt. Der Niederschlag (11,75 g) angereichert an (-)-erythro Cnlorcitronensäure-bis-(+)-p-nitro-a-methylbenzylamin- - salz wurde in Aether suspendiert und die Suspension wurde mit Salzsäure gesättigt. Das ausgefallene (+)-p-Nitro-amethylbenzylamin-hydrochlorid (8,09 g) wurde aufgesammelt und das Filtrat wurde konzentriert. Nach Umkristallisation des Rückstandes aus Aethylacetat-Tetrachlorkoh lenstoff erhielt man 3,9 g (-)-erythro-Chlorcitronensäure (85 optische Reinheit). Beispiel 6 105 g (+)-threo-Epoxyaconitsäure-monohydrat wurden in 150 ml 43 ml konzentrierte Salzsäure enthaltendem Wasser gelöst. 50 g Natriumchlorid wurden der gerührten Lösung zugesetzt und das Gemisch 12 Stunden bei 700 erhitzt. Die Lösung wurde zur Trockene eingeengt und der Rückstand mit 400 ml Aethylacetat vermischt. Das Gemisch wurde filtriert und das Filtrat wurde entfärbt, getrocknet und konzentriert. Der Rückstand wurde in 250 ml Aethylacetat gelöst und die Lösung wurde mit Tetrachlorkohlenstoff behandelt. Das Gemisch wurde mehrere Stunden gerührt und dann abgekühlt. Die Feststoffe wurden abfiltriert und man erhielt 68,5 g (-)-threo-Chlorcitronensäure, 25 0 Schmelzpunkt 138140O, Ca125 -6,60 (c, 2,0, H20). Aus den Mutterlaugen erhielt man 20,2 g zusätzliches Material. Beispiel 7 (-)-threo-Epoxyaconitsäure-monohydrat (105 g) wurde in 150 ml 43,0 ml konzentrierte Salzsäure enthaltendem Wasser gelöst. Der gerührten Lösung wurden 50 g Natriumchlorid zugesetzt und das Gemisch wurde 12 Stunden bei 700 erhitzt. Durch Aufarbeiten des Gemisches wie in Beispiel 6 erhielt man (+)-threo-Chlorcitronensäure in zwei Anteilen: 25 Anteil 1: Schmelzpunkt 138-140 ; [a]D5 +6,650 (c, 2,0, H20); 55,2 g 25 Anteil 2: Schmelzpunkt 138-140 ; [a) +6,55 (c, 2,0, H20); 23,0 g. Durch Umkristallisation des Feststoffes aus Aethylacetat-Tetrachlorkohlenstoff erhielt man analytisch reines Material, Schmelzpunkt 140,5142O; [a]25 +6,90 (c, 2,0, H20). Beispiel 8 Beispiel 8 Eine Lösung von 8,1 g (+)-erythro-Epoxyaconitsäure in 43 ml 15 g Natriumchlorid enthaltender Salzsäure wurde 25 Minuten bei 780 und 20 Minuten bei 800 erhitzt. Durch Abdampfen des Lösungsmittels erhielt man einen Rückstand bestehend aus roher (-)-erythro-Chlorcitronensäure und Natriumchlorid. Das organische Material wurde in Glym gelöst und die Lösung wurde filtriert, getrocknet und konzentriert. Nach Kristallisation des Produktes aus Aethylacetat-Tetrachlorkohlenstoff erhielt man 7,4 g praktisch reine (-)-erythro-C'nlorcitronensäure. Nach Umkristallisation erhielt man 5,4 g reine'Säure, Schmelzpunkt 133,5 25 1350; aD 2,20 (c, 2,0, H20). Beispiel 9 (-)-erythro-Epoxyaconitsäure (9,5 g) wurde in 7,6 g (+)-erythro-Chlorcitronensäure (Schmelzpunkt 1321340) in zu Beispiel 8 analoger Weise übergeführt. Umkristallisation der erhaltenen Chlorcitronensäure ergab 5,3 g ana lytisch reines Material, Schmelzpunkt 133,5-135 ; Ca125 D +2,20 (c, 2,0, H20). Beispiel 10 87,0 g trans-Aconitsäure wurden portionenweise einer Lösung von 70,0 g Natriumhydroxyd in 200 ml Wasser zugesetzt. Das Gemisch wurde abgekühlt und wie in Beispiel 1 chloriert. Die resultierende Lösung von (+)-threo Chlorcitronensäure-ss-lacton-dinatriumsalz (von überschüssigem Chlor bereinigt) wurde auf -100 abgekühlt und mit 40,0 g Natriumhydroxyd behandelt. Die Lösung wurde gerührt und das Gemisch durch Abkühlen unterhalb 200 gehalten. Das Gemisch wurde 20 Minuten bei 200 gerührt. Dann wurden unter Abkühlen 42 ml konzentrierte Schwefelsäure zugesetzt. Die Lösung wurde mit Diäthyläther extrahiert. Der Aetherextrakt wurde getrocknet und konzentriert. Der entstandene Feststoff wurde aus Aethylacetat-Tetrachlorkohlenstoff zu 67,8 g (+)-threo-Epoxyaconitsäure, Schmelzpunkt 169-172 kristallisiert. Ein zweiter Anteil von 8,85 g, Schmelzpunkt 167-170 wurde von den Mutterlaugen erhalten. Beispiel 11 Tabletten folgender Zusammensetzung wurden hergestellt: (-)-threo-Chlorcitronensäure 50 mg Polyvinylpyrrolidon 2 mg Mikrokristalline Cellulose 10 mg Siliziumdioxyd 1 mg Magnesiumstearat 1 mg

Claims: Patentansprüche 1. Citronensäurederivate der Formel EMI23.1 und entsprechende threo-R-Lactone der Formel EMI23.2 und pharmazeutisch verwendbare Salze dieser Verbindungen. 2. Verbindungen nach Anspruch 1 der Formel Ia und pharmazeutisch verwendbare Salze davon. 3. (+)-erythro-Chlorcitronensäure. 4. (+)-erythro-Chlorcitronensäure. 5. (-)-erythro-Chlorcitronensäure. 6. (+)-threo-Chlorcitronensäure. 7. (+)-threo-Chlorcitronensäure. 8. (-)-threo-Chlorcitronensäure. 9. Verbindungen nach Anspruch 1 der Formel Ib und pharmazeutisch verwendbare Salze davon. 10. Eine Verbindung der Gruppe der folgenden: (+) threo-Chlorcitronensäure-ss-lacton, (+)-threo-Chlorcitronensäure-ss-lacton und (-) -threo-Chlorcitronensäure-ss-lac- ton. 11. Eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1-10 als pharmazeutischer Wirkstoff. 12. Eine Verbindung nach einem der Ansprüche ;i-10 als Anorektikum und Mittel gegen Fettsucht. 13. (-)-threo-Chlorcitronensäure als pharmazeutischer Wirkstoff. 14. (-)-threo-Chlorcitronensäure als Anorektikum und Mittel gegen Fettsucht. 15. Verfahren zur Herstellung von Citronensäurederivaten der Formel EMI24.1 und der entsprechenden threo-ss-Lactone der Formel EMI24.2 sowie der pharmazeutisch verwendbaren Salze davon, dadurch gekennzeichnet, dass man a) zur Herstellung eines (+)-threo-Lactons der Formel Ib, eine wässrige Lösung eines Trialkalimetall- oder Trierdalkalimetall-cis- oder -trans-aconitats mit Chlor oder unterchloriger Säure umsetzt und das erhaltene Salz des (+)-threo-Chlorcitronensäure-ss-lactons der Formel EMI25.1 worin M ein Alkali- oder Erdalkalimetall ist, mit einer Säure umsetzt, b) zur Herstellung der (+)-threo-Chlorcitronensäure der Formel EMI25.2 eine Verbindung der Formel Ib oder Ib1 hydrolysiert, c) zur Herstellung einer Verbindung der Formel Ia Epoxyakonitsäure mit einem Alkali- oder Erdalkalimetallchlorid in einem wässrigen Lösungsmittel in Gegenwart einer Säure spaltet, d) zur Herstellung von (+)-erythro-Chlorcitronensäure der Formel EMI25.3 einer Verbindung der Formel EMI26.1 worin M' ein Alkalimetall und R Wasserstoff oder M' darstellt, mit einem Alkalimetallchlorid in einem wässrigen Losungs- mittel in Gegenwart einer Säure spaltet, e) gewünschtenfalls ein erhaltenes (+)-threo-Citronensäurederivat der Formel Ia oder Ib oder (+)-erythro-Citronensäurederivat der Formel Ia in die optisch aktiven Antipoden auftrennt und das erwünschte Antipode isoliert, f) gewünschtenfalls eine erhaltene Verbindung der Formel Ia oder Ib in Form eines pharmazeutisch verwendbaren Salzes isoliert. 16. Verfahren nach Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet, dass man (+)-threo-Epoxyaconitsäure in threo-Chlorcitronensäure überführt. 17. Verfahren nach Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet, dass man (+)-erythro-Epoxyaconitsäure in erythro-Chlorcitronensäure überführt. 18. Verfahren nach Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet, dass man (+)threo-Epoxyaconitsäure in (-)-threo-Chlorcitronensäure überführt. 19. Verfahren nach Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet, dass man (-)-threo-Epoxyaconitsäure in (+)-threo Chlorcitronensäure überführt. 20. Verfahren nach Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet, dass man (-)-erythro-Epoxyaconitsäure in (+)-erythro Chlorcitronensäure überführt. 21. Verfahren nach Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet, dass man (+)-erythro-Epoxyaconitsäure in (-)-erythro Chlorcitronensäure überführt. 22. Arzneimittel enthaltend eine Verbindung der Formel Ia oder Ib nach einem der Ansprüche 1-10 oder ein pharma- zeutisch verwendbares Salz davon. 23. Anorektikum und Mittel gegen Fettsucht enthaltend eine Verbindung der Formel Ia oder Ib nach einem der Ansprüche 1-10 oder ein pharmazeutisch verwendbares Salz davon. 24. Arzneimittel enthaltend (=)-threo-Chlorcitronen- säure. 25. Anorektikum und Mittel gegen Fettsucht enthaltend (-)-threo-Chlorcitronensäure. Patentansprüche für Oesterreich" 1. Verfahren zur Herstellung von Citronensäurederivaten der Formel EMI28.1 und der entsprechenden threo-ss-Lactone der Formel EMI28.2 sowie der pharmazeutisch verwendbaren Salze davon, dadurch gekennzeichnet, dass man a) zur Herstellung eines (+)-threo-Lactons der Formel Ib, eine wässrige Lösung eines Trialkalimetall- oder Trierdalkalimetall-cis- oder -trans-aconitats mit Chlor oder unterchloriger Säure umsetzt und das erhaltene Salz des (+) -threo-Chlorcitronensäure-ss-lactons der Formel EMI28.3 worin M ein Alkali- oder Erdalkalimetall ist, mit einer Säure umsetzt, b) zur Herstellung der (+)-threo-Chlorcitronensäure der Formel EMI29.1 eine Verbindung der Formel Ib oder Ibl hydrolysiert, c) zur Herstellung einer Verbindung der Formel Ia Epoxyaconitsäure mit einem Alkali- oder Erdalkalimetallchlorid in einem wässrigen Lösungsmittel in Gegenwart einer Säure spaltet, d) zur Herstellung von (+)-erythro-Chlorcitronensäure der Formel EMI29.2 einer Verbindung der Formel EMI29.3 worin M' ein Alkalimetall und R Wasserstoff oder M' darstellt, mit einem Alkalimetallchlorid in einem wässrigen Lösungsmittel in Gegenwart einer Säure spaltet, e) gewünschtenfalls ein erhaltenes (+)-threo-Citronensäurederivat der Formel Ia oder Ib oder (+)-erythro-Citronensäurederivat der Formel Ia in die optisch aktiven Antipoden auftrennt und das erwünschte Antipode isoliert, f) gewünschtenfalls eine erhaltene Verbindung der Formel Ia oder Ib in Form eines pharmazeutisch verwendbaren Salzes isoliert. 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man (+)-threo-Epoxyaconitsäure in (+)-threo-Chlorcitronensäure überführt. 3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man (+)-erythro-Epoxyaconitsäure in (+)-erythro Chlorcitronensäure überführt. 4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man (+)-threo-Epoxyaconitsäure in (-)-threo-Chlorcitronensäure überführt. 5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man (-)-threo-Epoxyaconitsäure in (+)-threo-Chlorcitronensäure überführt. 6. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man (-)-erythro-Epoxyaconitsäure in (+)-erythro Chlorcitronensäure überführt. 7. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man (+)-erythro-Epoxyaconitsäure in (-)-erythro Chlorcitronensäure überführt.

Inventors: GUTHRIE, ROBERT WILLIAM, KIERSTEAD, RICHARD WIGHTMAN, MENNONA, FRANCIS A., SULLIVAN, ANN CLARE
Applicants: F. HOFFMANN-LA ROCHE & CO. AKTIENGESELLSCHAFT
Application year: 1979
Main classification: C07C59
IPC codes: C07D305, C07C59, C07C51, C07D303