INDAN-1-CARBOXYLIC ACID DERIVATIVES,PROCESS FOR THEIR PREPARATION AND PHARMACEUTICAL PREPARATIONS CONTAINING THESE COMPOUNDS

Abstract: 1. Indane-1-carboxylic acid derivatives of the general formula I see diagramm : EP0007319,P18,F1 wherein n represents the numbers 2 to 5, see diagramm : EP0007319,P18,F2 represents the groupings see diagramm : EP0007319,P18,F3 or see diagramm : EP0007319,P18,F4 R1 represents a hydrogen atom, a halogen atom, a trifluoromethyl group, a nitro group or an amino group, X1 represents two hydrogen atoms or an oxo group, and Y1 represents a cyano group, a hydroxyamidocarbonyl group, a carbomoyl group, a 5-tetrazolyl group, a carboxyl group, the salts thereof with physiologically tolerable bases, the esters thereof with physiologically tolerable alcohols or the amides thereof with physiologically tolerable amines.

Description: Neue Phenylessigsälure-Derivate Die Erfindung betrifft neue Phenylessigsäure-Derivate, ein Verfahren zu ihrer Herstellung und pharmazeitische Präparate, die diese Phenylessigsäure-Derivate als Wirkstoff enthalten. Die neuen Phenylessigsäure-Derivate sind gekennzeichnet durch die allgemeine Formel I EMI1.1 worin n die Ziffern 2 bis 5 EMI1.2 die Gruppierungen EMI1.3 Eder EMI1.4 ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Trifluormethyl gruppe eine Nitrogruppe oder eine Aminogruppe, und R3 Wasserstoffatome, niedere Alkylgruppen oder etneinsata eine Äthylengruppe, X1 zwei Wassertoffatome oder eine Oxogruppe und Y1 eine Cyanogruppe, eine Hydroxyaminocarbonylgruppe, eine Carbonylgruppe, eine 5-Tetazolylgruppe, eine Carboxylgruppe, deren Salze mit physiologisch verträglichen Basen, deren Ester von physiologisch unbedenklichen Alkoholen oder deren Amide von physiologisch unbedenklichen Aminen, bedeuten. Unter einem Halogenatom R1 soll vorzugsweise ein Fluoratom, ein Chloratom oder ein Bromatom verstanden werden. Unter einer niederen Alkylgruppe R2 oder R3 soll vorzugsweise eine 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthaltende Gruppe, wie zum Beisp. die Äthylgruppe, die Propylgruppe, die Isopropylgruppe und insbsondere die Methylgruppe verstanden werden. Die vorliegende Efindung betrifft gegebenenfalls sowohl die racemischen Phenylessigsäure-Derivate der allgemeinen Formel I, als auch deren optisch aktive Antipoden. Als physiologisch verträgliche Salze der Carboxylgruppe xl seien beispielswaeise die Alkale-oder Erdalkalimetallsalze, wie das Natriumsalz oder das Calciumsalz, das Ammoniumsalz, das Kupfer (II)-salz, das Piperazinsalz oder das Methylglukaminsalz, sowie Salze dieser Verbingungen mit Aminosäure genannt. Physiologisch unbedenkliche Alkohole, mit denen die Carboxylgruppe Y1 verestert sein kann, sind beispielsweise geradkettige verzweigte oder cyclische, gesättigte oder ungesättigte Kohlenwasserstoffreste, die gewünschtenfalls durch ein Sauerstoffatom oder ein Stickstoffatom unterbrochen sein können, oder mit Hydroxygruppen, Aminogruppen oder Carboxylgruppen substituiert sein können, wie zum Beispiel Alkanole, (insbesondere solche ein 1 bis 6 Kohlenstoffatomen) Alkonole, Alkinole, Cycloalkanole, Cycloalkyl-alkanole, Phenylalkanole, Phenylalkenole, Alkandiole, Hydroxycarbonsäuren, Aminoalkenole oder Alkylaminoalkanole und Dialkylaminoalkanole mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkylrest. Alkohole, die sich zur Veresterung der Carboxylgruppe eignen, sind beispielsweise solche, die einen Methyl-Carboxymethyl-, Xthyl-, 2-Hydroxyäthyl-, 2-Methoxyäthyl-, 2-Aminoäthyl-, 2-Dimethyl aminoäthyl-, 2-Carboxyläthyl-, Propyl-, Allyl-, Cyclopropylmethyl-, Isopropyl-, 3-Hydroxypropyl-, Propinyl-, 3-Aminopropyl-, Butyl-, sek.-Butyl-, tert.-Butyl, Butyl42)-, Cyclobutyl-,Pentyl-, Isopentyl-, tert.-Pentyl-, 2-Methylbutyl-, Cyclopentyl-,Hexyl-, Cyclohexyl-, Cyclo-2-enyl-, Cyclopentylmethyl-, Heptyl-,Benzyl-, 2-Phenyläthyl-, Octyl-, Bornyl-, Isobornyl-,Nenthyl-, Nonyl-, Decyl-, 3-Phenyl-propyl-, 3-Phenyl-prop-2-enyl-, Undecyl- oder Dodecylrest besitzen. Als zur Veresterung geeignete Alkohole kommen auch solche in Betracht, die zu labilen, d.h. unter physiologischen Bedingungen spaltbaren Estern führen, wie 5 Hydroxyindan, Acyl oxymethanol e, insbesondere Acetoxymethanol, Pivaloyloxymethanol, 5-Indanyloxycarbonylmethanol, Glykolsäure, Dialkylaminoalkanole, insbesondere Dimethylaminopropanol, sowie Bydroxyphthalid. Als physiologisch unbedenkliche Amine, mit denen die Carboxylgruppe amidiert sein kann, kommen vorzugsweise Alkylamine, Dialkylamine, Alkanolamine, Dialkanolamine mit 1 bis 6 Kohlenstoff- atomen im Alkyl- oder Alkanolrest oder fünf- oder sechsgliedrige N-Heterocyclen in Betracht. Als geeignete Amine seien beispielsweise genannt: das Methylamin, das ethylamin, das Isopropylamin, das Äthanamin, das Dimethylamin, das Diäthylamin, das Diäthanolamin, das Pyrrolidin, das Piperidin, das Morpholin oder das N-Methyl-piperanzin. Das erfindungsgemasse Verfahren zur Herstellung der neuen Phenylessigsäure-Derivate der allgemeinen Formel 1 a EMI4.1 worin n, A-B-, X1, R1, R2 und r3 die obengenannte Bedeutung besitzen und Y2 die gleiche Bedeutung wie Y1 besitzt, aber keine Cyanogruppe oder 5-Tetrazolylgruppe darstellt, ist dadurch gekennzeichnet, dass man in an sich bekannter Weise a) ein Nitril der allgemeinen Formel II EMI4.2 worin n, A-B-, X1' R1, R2 und R3 die obengenannte Bedeutung besitzen, hydrolysiert, oder t) eine Verbindung, der allgemeinen Formel III EMI5.1 worin n, #A-B, X1, R1 und R2 die obengenannte Bedeutung be sitzen und Y) eine Alkoxycarbonylgruppe, eine Dithiantylidengruppe oder-eine 4,4-Dimethyl-2-oxazolinylgruppe darstellt, hydrolysiert, oder .o) einen Aldehyd, der allgemeinen Formel IV EMI5.2 worin n, #A-B-, X1, R1 und r2 die obengenannte Bedeutung besitzer oxydiert oder d) dass man ein Acetophenon der allgemeinen Formel V EMI6.1 worin n und P.1 die obengenannte Bedeutung besitzen und R4 ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkylgruppe darstellt, zur Phenylessigsäure der allgemeinen Formel VI EMI6.2 worin n, R1 und R4 die obengenannte Bedeutung besitzen, umlagert und diese geoebenenfalls in der &alpha; ;-Position alkyliert oder e) dass man ein Malonsäure-Derivat der allgemeinen Formel VII EMI6.3 worin n, EMI6.4 X1, R1, R2 und R3 die obengenannte Bedeutung besitzen, dekarboxyliert, oder f) dass man die Oxogruppe einer Verbindung der allgemeinen Formel VIII EMI7.1 worin n, #A-B, X1, R1 R2 und R3 die obengenannte Bedeutung bessitzen, wobei mindestens eine der Gruppen. B- oder C=X1 eine Carbonylgruppe bedeutet, durch thermische Behandlung mit Hydrazin reduziert oder g) dass man ein Grignard-reagenz der allgemeinen Formel IX EMI7.2 worin n, R1, R2 und R3 die obengenannte Bedeutung besitzen uhd Hal ein Halogenatom darstellt, mit Kohlendioxyd umsetzt, oder h) dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel X EMI7.3 worin ,,A-B-, Y X21 R1 und R2 die obengenannte Bedeutung besitzen, R5 eine niedere Alkylidengruppe, oder falls EMI8.1 die Gruppierung EMI8.2 bedeutet auch zwei Wasserstoffatome oder ein Wasserstoffatom und eine niedere Alkylgruppe darstellt, hydriert oder i) dass man eine Verbindung der allgemeinen Pormel XI EMI8.3 worin R1, R2, R3 die obengenannte Bedeutung besitzen und R6 ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoff atomen darstellt, in Gegenwart von Friedel-Grafts Katalysatoren mit einem Cycloalkanoylchlorid der allgemeinen Formel XII EMI8.4 Worin n die obengenannte Bedeutung besitzt, kondensiert oder j) dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel XIII EMI8.5 worin R1, R2, R3 und R6 die obengenannte Bedeutung besitzen, mit einem Wittig Reagenz der allgemeinen Formel XIV EMI9.1 worin n die obengenannte Bedeutung besitzt oder einer Carbonylverbindung der allgemeinen Formel XV EMI9.2 worin n die obengenannte Bedeutung besitzt kondensiert, oderk) dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel XVI, EMI9.3 worin R1, R2, R3 und Y3 die obengenannte Bedeutung besitzen und Z eine Formylgruppe oder eine Cyanogruppe darstellt, mit einer metallorganische Verbindung der allgemeinen Formel XVII EMI9.4 worin n die obengenannte Bedeutung besitzt und M ein Lithium- atom oder eine Magnesiumhalogenidgruppe darstellt umsetzt, oder 1) dass man eine Verbindung der allgemeinen formel XVIII EMI10.1 worin R1, R2, R3 und R6 die obengenannte Bedeutung besitzen, mit einem ss-Ketoester der allgemeinen Formel XIX EMI10.2 worin n die obengenannte Bedeutung besitzt und R7 eine niedere Alkylgruppe bedeutet kondensiert, die Estergruppen verseift und die entstandene ss-Ketosäure decarboxyliert und gegebenenfalls Verbindungen der allgemeinen Formel Ia mit R1 in der Bedeutung eines Halogenatoms deshalogeniert, Verbindungen der allgemeinen Formel Ia mit R1 in der Bedeutung eines lasserstolfatoms halogeniert oder nitriert und die erhaltenen Nitroverbindungen zu Aminoverbindungen reduziert, gegebenenfalls die erhaltenen Carbonsäure oder reaktionsfähige Derivate derselben in ihre Salze, Ester, Amide oder Hydroxamsäuren überführt. Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung der neuen Phenyl- essigsäure-Derivate der allgemeinen Formel 1 b EMI11.1 worin n, EMI11.2 R1, R2 ind R3 die obengenannte Beteutung besitzen und Y4 eine Cyanogruppe, eine Carbamoylgruppe oder eine 5-tetrazolylgruppe darstellt ist dadurch gekennzeichnet, dass man in an sich bekannter Weise, m) ein Keton der allgemoinen Formel XX EMI11.3 worin n, X1, R1, R2 und R3 die obengenannte Bedeutung besitzen und EMI11.4 die Gruppierungen EMI11.5 bedeutet mit einem Arylsulfonylmethylisocyanid umsetzt, oder a) ein Halogenid der allgemeinen Formel EMI11.6 worin n, X1, EMI12.1 R1, R2 R3 und HaI die obengenannte Bedeutung besitzen, mit einem Alkalimetallcyanid umsetzt, oder o) eine Verbindung der allgemeinen Formel XXII EMI12.2 worin R1, R2 und R3 die obengenannte Bedeutung besitzen, in Gegenwart von Friedel-Crafts Katalysatoren mit einem Cycloalkanoyl- cblorid der allgemeinen Formel XXIII EMI12.3 worin n die obengenannte Bedeutung besitzt, kondensiert, gegebenenfalls vorhandene thioketalisierte Oxogruppen hydrolysiert und gegebenenfalls die erhaltenen Cyanide der allgemeinen Formel Tb zu den entsprechenden Amiden verseift oder sie in die entsprechenden Tetrazolylverbindungen überführt Das erfindungsgemässe Verfahren gemäss Verfahrensvariante a er fclwt unter den Bedingungen, wie sie dem Fachmann wohl bekannt sind. So kann man die Nitrile beispielsweise mit starken Mineral- säuren (wie Salzsäure oder Schwefelsäure) oder mit starken Basen (wie wässrige Natronlauge oder Kalilauge) partiell zu den entsprechenden Amiden oder unter verschärften Bedingungen zu den entsprechenden Amiden oder unter verschärften Bedingungen zu den entsprechenden Carbonsäuren hydrolysieren. Für diese Reaktion kann die wasserhaltige Mineralsäure oder Base selbst als Lösungsmittel verwendet werden. Es ist aber andererseits auch möglich, die Reaktion in Gegenwart von polaren Lösungsmitteln wie zum Bespiel niederen Alkoholen (Methanol, Äthanol, Isopropanol etc.), Carbonsäuren (Essigsäure, Propionsäure etc.), polaren Äthern (Glykolmonomethyläther, Dioxan, Tetrahydrofuran etc.), oder dipolaren aprotischen Lösungsmitteln (Dimethylsulfoxyd etc.) durchzuführen. Ublicherweise wird die Hydrolyse bei einer Reaktionstemperatur von 200 C bis 1600 C durchgeführt. Die für diese Reaktion verwendeten Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel II können, wie bereits erwähnt, gemäss Variante m bis o des erfindungsgemässen Verfahrens hergestellt werden. Das erfindungsgemässe Verfahren gemässe Verfahrensvariante b kann ebenfalls in an sich bekannter Weise durchgeführt werden, indem man die Verbindungen der allgemeinen Formel III mittels verdünnter Kineralsäuren (wie zuo Beispiel Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphosäure) hydrolysiert. Diese Hydrolyse kann in Ab wesenheit zusätzlicher Lösungsmittel durchgeführt werdell. Ande- rerseits ist es aber auch beispielsweise möglich, diese Reaktion in Gegenwart polarer Lösungsmittel (sc zum Beispiel jener Lösungsmittel, die bei der Beschreibung der Verfahrensvariante a erwähnt wurden) oder in Gegenwart unpolarer Lösungsmittel wie chlorierter Kohlenwasserstoffe (Dichlormethan, Chloroform, Tetrachloräthan etc.) durchzuführen. Darüberhinaus können die Ester der allgemeinen Formel III auch mittels basischer Katalysatoren (Kaliumhydrogenkarbonat, Kaliumkarbonat, Kaliumbydroxyd, Kaliumäthylat, Natriumkarbonat, ftriurnhydroxid, Natriummethylat etc.) hydrolysiert werden wobei diese Hydrolyse in Gegenwart der gleichen Lösungsmittel durchgeführt werden kann, wie die saure Hydrolyse. Das erfindungsgemässe Verfahren gemäss Verfahrensvariante b wird üblicherweise bei einer Reaktionstemperatur von -20 C bis + 100 C durcgeführt. Die Herstellung der Ausgangsverbindungen der allgeweinen Formel III mit Y3 in der Bedeutung einer Alkanoyloxygruppe ist in der Beschreibung der Verfahrensvariante i erwähnt. Die als Ausgangsverbindungen verwendeten Verbindungen der allgemeinen Formel III mit Y3 in der Bedeutung einer Dithianylidengruppe lassen sich beispielsweise aus den Ketonen den allgemeinen Formel XX herstellen, indem man diese unter den bekannten Bedingungen (J. Med. Chem., 15, 1972, 1297) mit Dithian umsetzt. Die als Ausgangsverbindungen verwendeten Verbindungen der allgemeinen Formel III mit Y3 in der bedeutung einer 4,4-Dimethyl-2oxazolidengruppe lassen sich beispielsweise unter den Bedingungen herstellen, wie sie in den nachfolgenden Ausführungsbeispielen erwähnt werden. Das erfindungsgemässe Verfahren gemäss Verfahrenvariante c wird ebenfalls unter Bediungen durchgeführt, wie sie dem Fachmann wohl bekannt sind. So kann man beispielsweise die Aldehyde der allgemeinen Formel IV in inerten Lösungsmitteln wie zum Beispiel niederen Ketonen (Aceton etc.) oder niederen Carbonsäuren (Essigsäure etc.) oder Wasser mit oxydierenden Schwermetalloxiden /Chrom(VI)-oxid), Natriumdichromat, Kaliumpermanganat, etc.) zu den entsprechenden Carbonsäuren oxydieren. Die für diese Verfahrensvariante benötigten Aldehyde der allgemeinen Formel IV können aus den Ketonen der allgemeinen Formel ZZ hergestellt werden, indem man diese unter den bekannten Be-' dingungen (J. Org. Chem., 35, 1970, 1600) mit Chloressigsäurethylester umsetzt und das gebildete Epoxyd mittels Basen spaltet. Das erindungsgemässe Verfahren gemäss Verfahrensvariante d wird vorzugsweise so durchgeführt, dass man die Acetophenone der allgemeinen Formel V mit Morpholin und Schwefel auf 50 C bis 1500 C erhitzt (Willgerodt-Reaktion: Newer Methods of Präparative Organic Reactions 3, 1946, 83). Die sich gegebenenfalls angschliessende Alkylierung der Verbindungen der allgemeinen Formel VI wird vorzugsweise so durchgeführt, dass man diese Säuren verestert und in Gegenwart von Protonenacceptoren (wie Natriumhydrid, Lithiumdiisopropylamid, Butyllithium, Natrium oder Lithium) in einem inerten Lösungsmittel (Ammoniak, Triäthylamin, Tetrahydrofuran, Dioxan, Dimethoxyäthan etc.) mit Alkylhalogeniden umsetzt und die entstandenen Ester gemäss Verfahrensvarinante b verseift. Die Herstellung der für diese Verfahrensvarinate benötigten Acetophenone der allgemeinen Formel V wird bei der Beschreibung der Verfahrensvariante m erwähnt. Das erfindungsgemässe Verfahren gemäss Verfahrensvariante e wird ebenfalls unter Bedingungen durchgeführt, die dem Fachmann wohlbekannt sind. Diese Reaktion wird durch thermische Erhitzung der Malonsäure-Derivate der allgemeinen Formel VII auf 50 bis 150 C durchgeführt, wobei man die Decarboxylierung in Abwesenheit eines lösungsmittels oder auch in Anwesenheit eines hochsiedenden Lösungsmittel (wie Xylol, Chlorbenzol oder Dekalin) durchführen kann. Die Malonsäure-Derivate der allgemeinen Formel VII können beiwspielsweise unter den in der Publikation J. Ned. Chem., 17, 1974, 491 bescbriebenen Bedingungen aus den entsprechenden Carbon sauren der) allgemeinen Formel VI hergestellt werden. Das erindungsgemässe Verfahren gemäss Verfahrensvariante f wird unter den Bedingungen durchgeführt, die dem, Fachmann unter den Namen Wolff Kishner Reduktion und Huang-Minlon Reduktion bekannt sind. So kann man beispielesweise die Verbindungen dir allgemeinen Formel VIII in einem hochsiedenden Lösungsmittel (Äthylenglykol, Triäthylenglykol etc.) in Gegenwart von Alkalimetallhydroxiden (Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid) mit Hydrazin auf 1000 C bis 2500 C erhitzen und erhalt die Verbindungen der allgemeinen Formel Ia. Die als Ausgangsverbindungen für die Verfahrensvariante f benötigten Verbindungen der allgemeinen Formel VIII können bei spielsweise unter den Bedingungen hergestellt werden, die in den Verfahrensvarianten i bis n; sowie in den nachfolgenden Ausführungsbeispielen beschrieben sind. Das erfindungsgemässe Verfahren gemäss Verfahrensvariante g wird unter den für Grignard-Reaktionen bekannten Bedingungen durch geführt. So kann man beispielsweise Halogenide der ,allgemcine'n Formel XII in einen Äther (Diäthyläther, Düsopropyläther, Di-n-butyl äther etc.) mit Magnesium zu dem Grignard-Reagenz der allge meinen Formel IX umsetzen und auf dieses festes Kohlendioxid einwirken lassen. Das erfindungsgemässe Verfahren gemäss Verfahrensvariante h wird ebenfalls in an sich bekannter Weise durchgeführt. So kann man beispielsweise die verbindungen der allgemeinen Formel X in einem inerten Lösungsmittel in Gegemwart von Hydrierungskatalysatoren (Raney-Nickel, Platin-oxid-Katalysatoren, Palladiumkatalysatoren etc.) mit Wasserstoff hydrieren. Geeignete inerte Lösungsmittel sind beispielsweise niedere Ester (Essigsäureäthylester etc.), niedere Carbonsäuren (Essigsäure etc.), niedere Alkohole (Methanol, Äthanol, Isopropanol etc.), cyclische Äther (Dioxan, Tetrahydrofuran etc.) oder Wasser. Die als Ausgangssubstanzen benötigten Verbindungen der allgegemäss Variante j oder, meinen Formel X können beispielswei s'ea,us den ketonen der allgemeinen Formel XX hergstellt werden, in dem man diese mit p-Toluolsulfonsäurehydrazid umsetzt, das entstandene Hydrazid mit butyllithium behandelt und das entstandene Lithiumsalz mit Kohlendioxid zersetzt zersetzt (Tetrahedron Letters 34, 1976, 2947). Das erfindungsgemässe Verfahren gemäss Variante i wird unter üblichen bediungungen der Friedel-Crafts-Reaktion durchgeführt. (Houben Weyl Band VII/2a, 1973, 38). So kann man beispielsweise die Verbindungen XI ind XII in einem inerten Lösungsmittel, Schwefelkohlenstoff, Nitromethan oder Nitrobenzol mit einem Friedel-Crafts-Katalysator wie Aluminiumchlorid, Eisen (III)-chlorid, Zinn(IV)-chlorid, Titan(IV)chlorid Bortrifluorid oder Zinkchlorid umsetzen. Für diese Reaktion verwender man als Ausgangsverbindungen vorzugsweise solche Verbindungen der allgemeinen Formel XI, die als Subtituenten R1 ein Wasserstoffatom oder ein Halogenatom tragen. Das erìndungsgemässe Verfahren gemäss Variante j wird unter den Bedingungen durchgeführt, die man üblicherweise bei Wittig-Re-. aktionen anwendet, ("Organikum"; Organisch chemisches Grund- praktikum-VEB Deutscher Verlag der Wissenschaften, Berlin, 1976S 492). So kann man beispielsweise aus einem Cycloalkyl-tnphenyl- phosphoniumhalogenid in einem inerten Lösungsmittel - wie Di äthyläther, Di-isopropyläther, Tetrahydrofuran oder Dimethyl sulfoxid - mittels Basen - wie Natriumhydrid oder Butyllithium das entsprechende Triphenylpho sphincycl oalkyl en herstellen und die so erhaltene Lösung bei -20 C bis 1200 C mit dem Aldehyd der allgemeinen Formel XIII umsetzen. Die Umsetzung der Aldehyde mit den Carbonylverbindungen der allgemeinen Formel XV erfolgt unter den für Aldolkondensationen üblichen Bedingungen ("Organikum", 1976, 563), beispielsweise in wässrig-alkoholischer Lösung in Gegenwart von Basen - wie Kalium- hydroxid - oder Säuren - wie Schwefelsäure, Salzsäure oder Essigsäure, Das erfindungsgemässe Verfahren gemäss Variante k erfolgt unter den üblichen Bedingungen, indem man die metallorganischen Verbindungen der Formel VII in einem inerten Lösungsmittel - wie Diäthyläther, Diisopropyläter, Dibutyläther oder Tetrahydrofuran aus den ent sprechenden Halogeniden durch Umsetzen mit Lithium oder Magnesium herstellt und auf die so erhaltenen Lösungen die Verbindungen der Formel XVI einwirken lässt. Das erfindungsgemässe Verfahren gemass Variante 1 erfolgt ebenfalls unter an sich bekannten Bedingungen, indem man beispielsweise den, Ketoester der allgemeinen Formel XIX und die Verbindungen der. Formel XVIII in einem inerten Lösungsmittel, wie Methanol, Äthanol, Dioxan, Glykolmonomethyläther oder Dimethylformamid mit Basen - insbesondere Natrium- oder Kaliumalkoholaten - umsetzt und anschliessend mittels Säuren (Schwefelsäure1 p-Toluolsulfon- säure etc.) verseift und decarboxyliert, Die sich gegebenenfalls anschliessende Dehalogenierung erfolgt ebenfalls in iiblicher Weise, indem man beispielsweise das lIalogen hydrierend abspaltet. Dies kann geschehen, indem man die Verbindungen z.B. in Äthanol oder Essigsäure in Gegenwart von Platin- oder Palladiumkatalysatoren hydriert. Die sich gegebenenfalls anschliessende Racemattrennung der Säuren erfolgt in üblicher Weise, indem mann diese mit optisch aktiven Basen einsetzt und die erhaltenen Diastereomerengemische durch fraktionierte Kristallisation trennt. Geeignete optisch aktive Basen sind beispielsweise optisch aktive Aminosäuren, d- oder 1-1-Phenyläthylamin, d- oder 1 -Naphtyläthylamin, Brucin, Strychnin oder Chinin. Die sich gegebenenfalls anschliesscnde HalogenierunG von Ver- bindungen der allgemeinen Formel Xa mit R1 in der Bedeutung von Wasserstoff wird in üblicher Weise durchgeführt; inden man auf diese Verbindungen in einem inerten Lösungsmittel (Dichloräthan, Methylenchlorid, Chloroform, Nitrobenzol etc.) in Gegenwart eines Friedel-Craft-Katalysators (Eisen (III)-chlorid, Eisen (III) bromid, Aluminiumchlorid etc.) Halogene (Chlor bzw. Brom) einwirken lässt. Die sich gegebenenfalls anschliessende Nitrierung von Verin- dungen der Formel Ia mit R1 in der Bedeutung von Wasserstoff erfolgt in an sich-bekannter Weise, indem man auf diese Verbindungen Salpetersäure beziehungsweise Salpetersälure Schwefelsäure-Gemische einwirken lässt. Die sich gegebenenfalls anschliessende Reduktion einer vorhandenen Nitrogruppe erfolgt unter den dem Fachmann wohlbekanneten bedingungen (Houben-Weyl Band XI/1, 1957, 360) Die sich gdgebenenfalls anschliessende Veresterung der freien Säuren erfolgt ebenfalls nach an sich bekannten Arbeitsmethoden So kann man die Säuren beispielsweise mit Diazomethan oder Diazoäthan umsetzen und erhält die entsprechenden Methyl- oder Äthylester. Eine allgemein anwendbare Methode ist die Umsetzung der Säuren mit den Alkoholen in Gegenwart von Carbon-ldiimidazo: oder Dicyclohexylcarbodiimid. Ferner ist es beispielsweise möglich, die Säuren in Gegenwart von Kupfer (I)-oxid oder Silberoxid mit Alkylhalogeniden umzusetzen. Eine weitere Methode besteht darin, dass man die freien Säuren mit den entsprechenden Dimethylformamidalkylacetalen in die entsprechenden Säurealkylester überführt. Weiterhin kann man die Säuren in Gegenwart stark saurer Katalysatoren wie Chlorwasserstoff, Schwefelsäure, Perchlorsäure, Trifluormethylsul- fonsäure oder .p-Toluolsulfonsäure mit den Alkoholen oder den niederen Alkancarbonsäureestern der Alkohole umsetzen. Es ist aber auch möglich, die Carbonsäuren in die Säurechloride oder gemischte Säureanhydride zu überführen und diese in Gegenwart basischer Katalysatoren wie Pyridin, Collidin, Butidin oder 4-Dimethylaminopyridin mit den Alkoholen umsetzen. Die Salze der Carbonsäuren entstehen beispielsweise bei der Verseifung der Ester mittels basischer Katalysatoren oder bei der Neutralisation der Säuren mittels Alkalicarbonaten oder Alkalihydroxiden wie zum Beispiel Natriumcarbonat, Natriumhydrogencarbonat, Natriumhydroxid, Kaliumcarbonat, Kalium- hydrogencarbonat oder Kaliumhydroxid. Ferner ist es möglich, Ester der allgemeinen Formel I in Gegenwart saurer oder basischer Katalysatoren mit dem letztlich gewünschten Alkohol umzusetzen. Hierbei verwendet man als saure oder basische Katalysatoren vorzugsweise Chlorwasserstoff, Schwefelsäure, Phosphorsäure, p-2oluol- sulfonsäure, Trifluoressigsäure, beispielsweise Alkali-, Erdalkali- oder Aluminiumalkohol at e. Die sich gegebenenfalls anschliessende Amidbildung oder Hydroxamsäurebildung aus den freien Carbonsäuren oder deren reaktionsfähigen Derivaten erfolgt ebenfalls nach den dafür bekannten Verfahren. So kann man beispielsweise die Carbonsäuren unter den bekannten Bedingungen mit Aminen oder Hydroxylomin in Gegenwart von Dicyclohexylcarbodiimid umsetzen, und man erhält die entsprechenden Aminocarbonyl verbindungen. Ferner ist es beispielsweise möglich, die den Carbonsäuren entsprechenden Säurechloride, gemischten Anhydride oder Ester unter den bekannten Bedingungen durch Behandeln mit Ammoniak, mit Aminen oder mit Hydroxylamin in die entsprechenden Amide oder Hydroxamsäuren zu überführen. Das erfindungsgemässe Verfahren gemäss Verfahrensvariante m kann unter den .Bedingun0cren durchgeführt werden, die dem Fachmann unter dem Namen TOSMIC-Reaktion (Tetrahedron leiters 1973, 1357) bekannt sind. So kann man die Ketone der allgemeinen Formel XS beispiels- weise in einem polaren Äther, (Glykoldimethyläther, Dioxan, Tetra- hydrofuran etc.) oder einem dipolaren aprotischen Lösungsmittel (Dimethylformamid, Dimethylsulfoxyd, N-Methylmorpholin, Hexamethylphosphorsäuretriamid etc.) in Gegenwart eines Alkalimetallalkoholates (Natriummethylat, Kaliumäthylat, Kaliumterträrbutylat etc.) mit Arylsulfonylmethylisocyaniden (insbesondere p Toluolsulfonylmethylisocyanid) umsetzen und erhält die Verbindungen der Formel Ib. Die für das erfindungsgemässe Verfahren gemäss Variante m be nötigten ketone der allgemeinen Formel XX können beispielsweise so hergestellt werden, dass man ein Cycloalkanoylchlorii der Formel XII in Gegenwart von Friedel-Crafts-Ratalysatoren- unter den Bedingunged der Verfahrensvariante i mit Benzol oder Haloger.benzol kondensiert, das erhaltene Keton nach der Huong-Minglon-Methode reuziert, oder mit Thioglykolen (Äthandithol, 1,3-Propandithiol etc.) thioketalisiert und dann mit cinem Alkanoylchlorid unter den Bedingungen der Friedel-Crafts-Reaktion acyliert. Das erfindungsgemässe Verfahren gemäss Variante n kann unter den Bedingungen durchgeführt werden, welche man üblicherweise zum Austausch von Halogenatomen gegen eine Cyanogruppe anwendet. Für diese Verfahrensvariante verwendet man als Ausgangsver bindungen der allgemeinen Formel XXi vorzugsweise solche Ver bindungen, die als Substituenten ein Chlor-, Brom- oder Jodaton tragen. Diese Reaktiion awird vorzugsweise in einem dipolaren, apro tischen Läsungsmittel (wie Dimethylformamid, N-Methylacetamid, N-Methylpyrrolidon, Acetonitril, Dimethylsulfoxyd oder Hexa methylphosphorsäuretriamid) durchgeführt. Als Alkalimetall cyanic verwendet man für diese Reaktiion vorzugsweise Natriumcyanid oder Kaliumcyanid. Bei dieser Umsetzung kann man die Reaktion sgeschwindigkeit signifikant beschleunigen, wenn man die Umsetzung in Gegen wart eines Kronen-Äthers durchführt. Die Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel XXI können in üblicher Weise aus den Ketonen der allgemeinen Formel XX hergestellt werden, indem man diese beispielsweise mit Natrium borhydrid reduziert und die erhaltenen Carbinole mit Halogen Wasserstoff, Thionylchlorid, Phosphoroxychlorid, Phosphorpenta chlorid etc. umsetzt. Das erfindungsgemässe Verfahren gemäss Verfahrensvariante o wird unter den. gleichen Bedingungen durchgeführt, wie das'Verfahren gemäss Variante i. Die sich gegebenenfalls anschliessende Verseifung der Cyanide zu den entsprechenden Amiden wurde bereits in der Beschreibung der Verfahrensvariante a erwähnt. Zur Darstellung der Tetrazolylverbindungen kann man sich ebenfalls der bekannten arbeitsmethoden bedienen. So kann beispilesweise die Nitrile in polaren aprotischen Lösungsmitteln wie Dimethylformamid, N-Methylacetamid, N-Methylpyrrolidon oder Hexamethylphosphorsäuretriamid unter den bekannten Bedingungen mit Alkaliaziden, wie Natriumazid, zu den entsprechenden Tetrazolylverbindungen umsetzen. Mithelfe des erfindungsgemässen Verfahren können beispielsweise folgende Verbindungen der allgemeinen Formel I hergestellt werden: 2-(3-Chlor-4-cyclohexylmethyl-phenyl)-propionsäure, 6-Chlor-5-cyclopentylcarbonyl-indan-1-carbonsaure, 6-Chlor-5-cycloheylidenmethyl-indan-1-carbonsäure, 6-Chlor-5-cyclopropylmethyl-indan-1-carbonsäure, 5-Cyclopentylmethyl-6-nitro-indan-1-carbonsäure, 6-Amino-5-cyclophentylmethyl-indan-1-carbonsäure, 5-Cyclophentylmethyl-6-fluor-indan-1-carbonsäure, 6-Chlor-5-cycloheptylmethyl-indan-1-carbonsäure, 2-(3-Chlor-4-cycloheptylmethyl-phenyl)-propionsäure, 2-(3-Chlor-4-cycloheptylidenmethyl-phenyl)-propionsäure, 6-Chlor-5-cycloheptylidennethyl-indan-1-carbonsäure, 2-( 3-Chlor-4-cyclopentylidenmethyl-phenyl)-propionsäure1 2-(3-Chlor-4-cyclobutylnethyl-phenyl)-propionsäure, 6-Chlor-5-cyclobutylmethyl-indan-l-carbonsäure, 6-Chlor-5-cyclobutylidenmethyl-indan-1-carbonsäure, 6-Chlor-5-cyclopentylmethyl-indan-1-carbonsäure, 2-(3-Chlor-4-cyclopentylmethyl-phenyl)-propiohydroxamsäure, 6-Chlor-5-cyclopentylmethyl-indan-l-carbonsäure-2-dimethylamino- äBhyl-ester, 6-Chl or-5-cyclopentyl methyl-l-tetrazolyl-indan und das 1-( 3-Chlor-4-cyclopentylmethyl-phenyl)-l-tetrazolyläthan. Die neuen Phenylessigsäure-Derivate der allgemeinen Formel 1 sin wie bereits erwähnt, pharmakologisch wirksame Substanzen, oder Zwischenprodukte zu Herstellung. Die pharmakologisch wirksamen Verbindungen zeichnen sich insbesondere dadurch aus1 dass sie bei systemischer Anwendung eine ausgeprägte antiin- flammatorische Wirksamkeit besitzen, eine gute Magenverträglich keit zeigen, und nur eine relativ geringe Toxizität aufweisen. Darüberhinaus zeichnen sich diese Verbindungen oft durch einen raschen Wirkungsbeginn, eine hohe Wirkungsintensität und eine lange Wirkungsdauer aus, sie haben eine günstige Resorbierbarkeit. Die antiphlogistische Wirksamkeit der erfindungsgemässen Substanzen kann mit Hilfe des bekannten Adjuvans-Arthritis-Testes ermittelt werden, der wie folgt durchgeführt wird: Es werden weibliche und männliche Ratten des Stammes Lewis (LEW) in der Gewichtsspanne zwischen 110 - 190 g verwendete Die Tiere erhalten Trinkwasser und Altromin-Pressfutter ad libitum Für jede Dosisgruppe werden 10 Ratten eingesetzt. Mycobacterium butyricum der Firma Difko, Detroit, wird als Reizmittel verwandt. Eine Suspension von 0,5 mg M. butyricum in 0,1 ml dünnflüssigem Paraffin (DAB 7) wird in die rechte Hinterpfote subplantar injiziert. Die Testsubstanzen werden vom 11. Versuchstag an täglich übser 4 Tage oral gegeben. Die Substanzen werden als klare wässrige Lösung oder als Kristallsuspension unter Zusatz von Myrj 53 (85 mg %) in isotonoscher Natriumchlorid-Lösung verabreicht. Versuchansatz: Die Ratten werden in bezug auf ihr Köpergewicht möglichst gleich- mässig in verschiedene Gruppen eingeteilt. Nach plethysmogrphaphisches Volumenmessung der rechten Hintcrpfote wird in diese subplantar 0,1 ml Adjuvans injiziert, Die rechten Hinterpfoten werden vom 14. Versuchstag bis zum Versuchsende gemessen. Die Versuchsdauer beträgt 3 Wochen. Bestimmt wird die Dosis an Testsubstanz, bei der eine 40 %ige Abheilung beobachtet wird (=ED40). Eine häufige Komplikation bei der Therapie mit nichtsteroidalen Entzündungshemmern stellt das Auftreten von Magenulcerationen der. Diese Nebenwirkung kann im Tierversuch nachgewiesen werden, wobei als Dosis die Menge Testsubstanz verwendet wird, bei der im Adjuvans-Arthritis Test eine 40 %ige Abheilung beobachtet wird. Der Ulkus-Test wird wie folgt durchgeführt. Es werden männliche Wistar-Ratten (SPF) verwandt. Die Tiere diese in einer Gewichtsspanne von 130 + 10 g. 16 Stunden vor Versuchs- beginn werden die Tiere vom Futter abgesetzt; sie erhalten Wasser ad libitum. Pro Dosis werden 5 Tiere eingesetzt. Die Substanzen werden einmal oral, in Natriumclorid gelöst oder als Kristallsuspension unter Zusatz von 85 mg% Myrj 53 j appliziert. 3 Stunden nach Substanzapplikation injiziert man 1 ml einer 3 %igen Lösung des Farbstoffs Diphenylreinblau intravenös und tötet das Tier. Der Magen wird reseziert und mikroskopisch auf Anzahl von Epithelläsionen und Ulcera, di.e durch Farbstoffan- reicherungen hervortreten, untersucht. Die nachfolgende Tabelle zeigt die in dieson Testen erhaltenen Ergebnisse der erfindungsgemässen Verbindungen 5 bis 8 in Vergleich zu den vorbekannten Substanzen 1 bis 4. EMI30.1 <tb> <SEP> Adjuvans-Arthri- <SEP> Anzahl <SEP> der <SEP> Magen <tb> tis <SEP> Test <SEP> in <SEP> mg/kg <SEP> ulzera <SEP> bei <SEP> glei <SEP> Verbindung <SEP> Tier <SEP> (Ed40) <SEP> cher <SEP> Dosis. <tb> 1 <SEP> 2-(4-Iospropylphenyl <SEP> . <SEP> I <SEP> <tb> <SEP> propionsäure <SEP> 1) <SEP> 100 <SEP> 6,8 <tb> <SEP> (=Ibuprofen) <tb> 2 <SEP> 2-(4-Cyclohexyl-phenyl) <tb> <SEP> propionsäure <SEP> 2) <SEP> 40 <SEP> 7,6 <tb> 3 <SEP> 5-Cclohexyl-indan-1 <tb> <SEP> carbonsäure <SEP> 3) <SEP> 50 <SEP> 8,3 <tb> 4 <SEP> 6-Chlor-5-cyclohexyl- <SEP> 4,0 <SEP> 7,8 <tb> <SEP> indan-1-carbonsäure <SEP> 3) <tb> 5 <SEP> 2-(4-Cyclopropylmethyl <tb> <SEP> phenyl)-propionsäure <SEP> 4) <SEP> 90 <SEP> 5,4 <tb> 6 <SEP> 2-(4-Cyclopentylmethyl- <SEP> 10,0 <SEP> 0,6 <tb> <SEP> phenyl)-propionsäure <tb> 7 <SEP> 2-(3-Chlor-4-cyclopentyl- <SEP> 3,0 <SEP> 0,6 <tb> <SEP> methyl-phenyl)-propionsäure <tb> 8 <SEP> 6-Chlor-5-cyclopentyl- <SEP> 30 <SEP> 2,2 <tb> <SEP> methyl-indan-1-carbonsäure <tb> 9 <SEP> 6-Chlor-5-cyclopentyliden <tb> <SEP> methyl-indan-1-carbon- <SEP> 40 <SEP> 0,7 <tb> <SEP> saure <tb> 1) US Patent 3.385.88s,2) DOS 1.443.429, 3) J.Med.Chem., 1972, Vol. 15, 1297, 4) J. Med.Chem, 1973, Vol. 16, 487 Die neuen Verbindungen eignen sich in Kombination mit den in der galenischen Pharmazie üblichen Trägermitteln zur Behandlung zum Beispiel von akute und. chronischer Polyarthritis, Neuro dermitis, Asthma bronchiale, Heufieber u.a..' Die Herstellung der Arzneimittelspezialitäten erfolgt in üblicher Weise, indem man die Wirkstoffe mit geeigneten Zusätzen, Trägersubstanzen und Geschmackakorrigentien in die gewünschten Applikationsformen wie Tabletten, Dragees, Kapseln Lösungen, Inhalationsmitteln usw. Überführt. Für die orale Anwendung eingnen sich insbesondere Tabletten, Dragees und Kapseln, welche beispielsweise 1 bis 250 mg Wirkstoff und 50 mg bis 2 g pharmakologisch unwirksamen TrägernB wie, zum Beispiel Laktose, Amylose, Talkum, Gelatine, 1$gnesiuni- stearat und ähnliches, sowie die übliche, Zusätze enthalten. Die nachfolgenden Beispiele dienen zur Erläuterung des erfindungsgemässen Verfahrens. Beispiel 1 a) Eine Mischung aus 25 g Cyclopentancarbonylchlorid, 20 ml absolutem Benzol und 50 ml Schwefelkohlenstoff wird auf 0 C gekühlt, portionsweise mit 66,6 g Aluminiumchlorid versetzt und eine Stunde lang bei 0o C, sowie 16 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Dann destilliert man den Schwefelkohlenstoff im Vakuum ab und giesst den Rückstand in eine Eis-Salzsäure-Nischung. Nach Zersetzen des Alu miniumchlorids extrahiert man mit Chloroform, wäscht die organische Phase mit verdünnter Natronlauge und Wasser und trocknet sie über Natriumsulfat. Die organische Phase wird durch Vakuumdestillation aufgetrennt und man erhält 25 g Cyclopentylphenylketon vom Siedepunkt 1200 bei 0,3 torr. b) 15 g Cyclopentylphenylketon werden mit 12,9 g Hydrazin hydrat, 260 g Natriumhydroxid und 400 ml Triglykol ver setzt und zwei Stunden lang auf 200 bis 2200 C erhitzt. Man lasst die Reaktionsmischung erkalten, versetzt sie mit 500 ml Wasser, säuert sie mit verdünnter-Salzsäure an und extrahiert mit Chloroform. Die organische Phase wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und durch Vakuumdestillation aufgetrennt. Man erhält 8,7 g Cyclo pentylmethylbenzol vom Biedepunkt 80 C bei 2,4 torr. c) 4 g Cyclopentylmethylbenzol werden 9,42 g Acetylchlorid und 40 ml Schwefelkohlenstoff versetzt, auf Oo C gekühlt und pionsweise mit 13,3 g Aluminiumchlorid versetzt. Man rührt die Mischung 30 Minuten lang bei 0 C und .3 Stunden lang bei Raumtemperatur1 zieht den Schwefelkohlenstoff im Vakuum ab und giesst den Rückstand in ein Eis-Salzsäure-Gemisch. Nach Zersetzen des Aluminiumchlorids wird mit Chloroform extrahiert, die organische Phase, wie im Beispiel la beschrieben, aufbe- reitet und man erhält 3,2 g 4-(Cyclopentylmethyl)-acetophenon vom Siedepunkt 80 C bis 0,2 torr. d) In eine auf 0 C gekühlte Lösung von 5 g 4-(Cyclopentylmethyl) acetophenon und 8 g p-Toluolsulfonylmethylisocyanid in 100 ml Dimethoxyäthan wird eine Lösung von 7 g Kalium-tert.-butylat, 20 ml Dimethoxyäthan und 20 ml tert.-Butanol eingetropft. Man rührt die Reaktionsmischung 45 Minuten lang bei 0 C, eine weitere Stunde bei Raumtemperatur und fügt zu der Mischung 50 ml Wasser. Die Mischung wird mit Pentan extrahiert, die Pentan-Phase über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeangt. Das erhaltene Rohprodukt wird mit Chloroform-Pentan 6 + 4 über Kieselgel chromatographiert und man erhält 1,7 g 2-(4-Cyclopentylmethylphenyl)-propionitril als farbloses Öl. e) 150 mg 2-(4-Cyclopentylmethyl-phenyl)-propionitril werden mit 0,9 ml Wasser und 0,7 ml konzentrierter Schwefelsäure versetzt und 5 Stunden lang unter Rückfluss erhitzt. Dann fügt man zur Reaktionsmischung 3 ml Wasser, extrahiert mit Chloroform, wäscht sie mit Wasser, engt die Chloroformphase im Vakuum ein und erhält 85 mg 2-(4-Cyclopentylmethylphenyl)-propionsäure als farblose Öl. NMR Spektrum in Deuterochloroform: Signale bei 1,5 ppm )(d,J=7Hz, -CH3); 1,5 ppm (mc, 9H) 2,6 ppm (d,J=7Hz, CH2); 3,7 ppm (q,J=7Hz, 1Hz, 1H) und 7,1 ppm (mc, 4H). f) 50 mg 2-(4-Cyclopentylmethylphenyl)-propionsäure werden in 2 ml Methanol gelöst, mit einer 3 %igen methanolischen Natrium. methylatlösung titriert, im Vakuum eingeengt und man erhält 50 mg Natrium-2-(4-cyclopentylmethylphenyl)-propionat vom Schmelzpunkt 206 C. Beispiel 2 10 g 4-(Cyclopentylmethyl)-acetophenon, 8,6 g Morpholin und 3,1 g Schwefel werden 6 Stunden lang auf 1400 C erhitzt. Dann versetzt mi die noch warme Lösung mit 15 ml heissem Äthanol und kühlt sie 16 Stunden lang bei 0 C Die abgeschiedenen Kristalle werden abfil.riert, mit einer Lösung von 20 g Kaliumhydroxid in 70 ml Äthanol und 20 ml Wasser versetzt und 6 Stunden lang unter Rückfluss erhitzt. Dann destilliert man das Äthanol im Vakuum ab, säuert den Rückstand mit konzen triertcr Salzsäure an, filtriert das ausgeschiedene Rohprodukt ab, kristallisiert es aus Methanol/Wasser um und erhält 2 g 4-(Cyclopentylmethyl)-phenylessigsäure vom Schmelzpunkt 93 C. Beispiel 3 a) In 1,33 g fein gewässertes Aluminiumchlorid werden bei 60 C 1 g 4-(Cyclopentylmethyl)-acetophenon eingetropft und an schliessend 14 ml 1,2-Dichloräthan. Dann kühlt man die Mischung auf -10 C, leitet 15 Minuten lang getrocknete Chlor-Gas ein, und zersetzt dann die e mit Salzsäure-Eis-Mischung. Man ex- extrahiert mit Chloroform, wäscht die Chloroformphase mit Natriur.- hydrogenkarbonatlösung und Wasser, trocknet sie über Natrium sulfat und engt sie im Vakuum ein. Man erhält so 900 mg 3-Chlor-4-(cyclopentylmethyl)-acetophenon als farbloses öi. b) 800 mg 3-Chlor-4-(cyclopentylmethyl)-acetophenon werden unter den Bedingungen des Beispiels 1 d mit p-Toluolsulfonylmethyl- isocyanid umgesetzt, aufbereitet und man erhält 100 mg 2-(3-Chlor-4-cyclopentylmethyl-phenyl)-propionitril als gelb liches Öl. c) 100 mg 2-(3-Chlor-4-cyclopentylmethyl-phenyl)-propionitril werden unter den Bedingungen des Beispiels 1 e hydrolysiert, aufbereitet und man erhalt 40 mg 2-(3-Chlor-4-cyclopentylmethyl phenyl)-propionsäure als farbloses Öl. NMR Spektrum in Deuterochloroform: Signale bei 1,5 ppm (mc, 9H); 1,5 ppm (d, J=7Hz, CH3); 2,7 ppm (d, J=7Hz, CH2); 3,6 ppm (q, J=7Hz, 1H); 7,2 ppm (mc, 3H). Beispiel 4 a) Unter den Bedingungen des Beispiels la werden 20 g Cyclohexancarbonylchlorid mit Benzol umgesetzt, aufbereitet und man er hält 18 g Cyclohexylphenylketon. b 15 g Cyclohexylphenylketon werden wie im Beispiel I b beschrieben reduziert, aufbereitet und man erhält 7 g Cyclohexylmethylbenzol. c) 5 g Cyclohexylmethylbenzol werden unter den Bedingungen des Beispiels 1 c acyliert, aufbereitet und man erhält 3,5 g 4-Cyclohexylmethyl-Acetophenon vom Siedepunkt 90 C bei 0,2 torr. d) 3,0 g 4-Cycl ohexylmethyl-ac etophenon werden wie im Bei spiel 1 d beschrieben mit p-Toluolsulfonylmethylisocyanid umgesetzt, aufbereitet und man erhält 1,2 g 2-(4-Cyclohexyl- methyl-phenyl)-propionitril als Öl. e) 1,0 g 2-(4-Cyclohexylmethyl-phenyl)-propionitril werden wie im Beispiel 1 e beschrieben hydrolysiert, aufbereitet und man erhält 650 mg 2-(4-Cyclohexylmethyl-phenyl)-propion- säure als farbloses Öl. NMR-Spektrum in Deuterochloroform: Signale bei: 1,5 ppm (d,J=7 Hz, CH ); 1,5 ppm (mc, llH); 2,6 ppm (d,J= 7 Hz, CH2), 3,7 ppm (q,J= 7 Hz, 1H) 7,1 ppm (mc, 4H). f) Diese Verbindung wird analog Beispiel 1 f in ihr Natrium salz vom Schmelzpunkt 2250 C überführt. Beispiel 5 a) Eine Lösung von 7,1 g 2,2-1)imethylaziridin und 12,1 g Tri- äthylamin in 100 ml Benzol wird auf + 100 C gekühlt und mit 1,94 g 2-(4-Cyanophenyl)-propionsäurechlorid in 100 ml Benzol versetzt. Man rührt die Mischung 15 Stunden lang bei Raumtemperatur, filtriert sie und engt sie im Vakuum ein. Der Rückstand wird in 350 ml Dichlormethan gelöst, mit 0,1 ml konzentriert er Schwefelsäure versetzt und 15 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Dann neutralisiert man die Lösung durch Zugabe von Natriumhydrogenkarbonat, filtriert, engt sie im Vakuum ein und erhält das 1-(4,4-Dimethyl-2-oxazolinyl)-1-(4-chlorphenyl) äthan als öliges Rohprodukt. b) Eine Lösung von 5,7 g 1-(4,4-Dimethyl-2-oxazolinyl)-1(4- cyanophenyl)-äthan Rohprodukt in 30 ml Äther wird innerhalb von 20 Minuten in eine unter Rückfluss siedende Lösung von 4,75 g Cyclopentylmagnesiumbromid in 30 ml Äther einge tropft. Man rührt die Reaktionsmischung noch 6 Stunden lang unter Rückfluss, zersetzt sie mit SalzsÅaure-Eis-Mischung, extra hiert mit Chloroform, wäscht die Chloroformphase mit Wasser, trocknet sie über Natriumsulfat und engt sie im Vakuum ein. Das erhaltene l-(4,4-Dimethyl-2-oxazolinyl)-l (4-cyclopentanoylphenyl)-äthan Rohprodukt wird in 200 ml 5 obige wässrige Salzsäure eingetragen und eine Stunde lang unter Rückfluss erhitzt. Man lässt die Reaktionsmischung er kalten, extrahiert mit Äther, wäscht die Ätherphase mit Wasser, trocknet sie über Natriumsulfat, engt sie im Vakuum ein und erhält die 2-(4-Cyclopentancarbonylphenyl)- propionsäure als farbloses öl. EMR-Spektrum in Denterochloroform: Signale bei 1,5 ppm (d,J=7Hz,CH); 1,8 ppm (mc,8H); 3,7 ppm (mc, 2H); 7,3 ppm (d,J=7Hz,2H); 7,9 ppm (d,J=7Hz,2H). Beispiel 6 a) Eine Mischung aus 0,29 ml 68 %iger Salpetersäure und O,y ml kontzentrierter Schwefelsäure wird in eine eisgekühlte Lösung aus 1 g 2-(4-Cyclopentylmethylphenyl)-propionsäure getropft. Dann rührt man die Reaktionsmischung noch eine Stunde lang bei 0 C und eine weitere Stunde bei Raumtemperatur, giesst sie in einer Eis-Wasser-Mischung und extrahiert mit Chloroform, Die Chloroformphase wird mit Wasser gewaschen, über Natri,um- sulfat getrocknet im Vakuum eingeengt und man erhält di'e 2-(4-Cyclopentylmethyl-3-nitro-phenyl)-propionsäure als öliges Rohprodukt. b) 2 g 2-(4-Cyclopentylmethyl-3-nitro-phenyl)-propionsäure werden in 20 ml Äthanol und 10 ml Eisessig gelöst, mit 500 mg 10 %igem Palladium-Tierkohle Katalysator versetzt und unter Normaldruck hydriert. Dann filtriert man den Katalysator ab, versetzt das Filtrat mit 50 ml Wasser und extrahiert mit Äther. Die Ätherphase wird über Natriumsulfat getrocknet, ein geengt und man erhält die 2-(3-Amino-4-cyclopentylmethyl phenyl)-propionsäure als Öl. NMR-Spektrum in Deuterochloroform: Signale bei 1,5 ppm (mc, 9H); 1,5 ppm (d, J=7Hz, CHJ3); 2,5 ppm (d, J=7Hz, CH2); 3,6 ppm (J=)Hz, 1H); 7,1 ppm (mc, 3H). Beispiel 7 a) 10g 6-Chlorindan-1-carbonsäure werden in 100 ml absolutem Dichlormethan mit 12 g Aluminiuulchlroid versetzt und auf -400 C gekühlt. In diese Mischung wird während 30 Minuten eine Lösung von 8,0 g l,l-Dichlormethyl methylähter in 50 ml Dichlormethan-eingetropft. Man rührt die Reaktionsmischung noch 30 Minuten lang bei 400 C, lässt sie erwärmen und giesst sie auf 100 g Eis unter Rühren. Dann trennt man die Dichlormethanphase ab, engt sie im Vakuum ein, kristallisiert den Rück stand aus Toluol um und erhält 8,9 g 6-Chlor-5-formyl indan-l-carbonsäure vom Schmelzpunkt 1620 C. b) 5 g 6-Chlor-5-formylindan-l-carbonsäure werden mit 20 ml absolutem Äthanol und 1,5 ml konzentrierter Schwefel säure versetzt und 4 Stunden lang unter Rückfluss erhitzt. Dann giesst man die Reaktionsmischung in 50 ml Wasser, extrahiert mit Chloroform, wäscht die Chloroformphase mit Wasser, trocknet sie über Natriumsulfat, engt sie im Vakuum ein, reinigt den Rückstand durch Destillation im Kugelrohr und erhält 4,2 g 6-Chlor-5-formylindan-l- carbonsäureäthylester vom Siedepunkt 1500 C bei 0,04 torr. c) 304 mg 6-Chlor-5-formylindan-l-carbonsäureäthylester werden in 10 ml Äthanol gelöst und unter Rühren in eine Mischung von 21 mg Natriumborhydrid und 10 ml Äthanol ein getropft. Man rührt die Reaktionsmischung 4 Stunden lang bei 800 C und versetzt sie mit 50 ml 10 %iger Schwefel säure. Dann extrahiert man mit Chloroform, wäscht die Chloroformphase mit Wasser, trocknet sie über Natriumsul fat, engt sie im Vakuum ein und erhält 200 mg 6-Chlbr 5-hydroxymethyl-indan-l-carbonsäureäthylest er als öl. d) Eine Mischung aus 6,5 g Thionylchlorid, 5 ml Benzol und einem Tropfen Pyridin wird in eine Lösung von 1,2 g 6-Chlor-5-hydroxymethyl-indan-l-carbonsaureäthylester eingetropft. Dann erhitzt man die Reaktionsmischung eine Stunde lang unter Rückfluss, lässt sie erkalten und giesst sie in Eiswasser. Die Benzolphase wird mit Wasser ge waschen, über Natriumsulfat getrocknet, im Vakuum einge engt > und man erhält 300 mg 6-Chlor-5-chlormethyl-indaa- l-carbonsäureäthylester als öl. e) 2,2 g 6-Chlor-5-chlormethy-indan-1-carbonsäureäthylester werden in 20 ml absolutem Äthanol gelöst mit 1,38 g Salium- salz des Cyclopentan-2-on-l-carbonsäureäthylesters ver setzt und 6 Stunden lang unter Rückfluss erhitzt. Dann setzt man der Reaktionsmischung 40 ml Wasser zu, extrahiert mit Äther, wäscht die Ätherphase mit Wasser, trocknet sie über Natriumsulfat und engt sie im Vakuum ein. Der Rückstand wird 8 Stunden lang in 20 ml 10 %iger wässriger Schwefelsäure unter Rückfluss erhitzt. Man lässt die Reaktionsmischung erkalten, versetzt sie bis zur al kalischen Reaktion mit verdünnter Natronlauge, extrahiert mit Äther, säuert die wässrige Phase an und extrahiert sie nochmals mit Äther. Der Ätherextrakt der sauren Extraktion wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und man erhält die 6-Chlor-5- (2-oxocyclopentylmethyl ) indan-l-carbonsäure vom Schmelzpunkt 126 0 (aus Petrol äther). Diese wird mit 15 ml Driglykol, einem Gramm Natriumhydro xid und 10 g Hydrazinhydrat versetzt, 2 Stunden lang auf 2000 C erhitzt, mit Salzsäure angesäuert, und mit Chloro form extrahiert. Die Chloroformphase wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet im Vakuum und man erhalt die 6-Chlor-5-cyclopentylmethyl-indan-1-carbonsäure als Öl. NMR-Spektrum in Deuterochloroform: Signale bei 1,5 ppm (mc, 9H); 2,6 ppm (mc, 6H); 3,9 ppm (t, J=7Hz, 1H); 7, Oppm (s, 1H); 7,3 ppm (s, 1H). Beispiel 8, 2,31 g 2-(4-Cyclopentylmethylphenyl)-propionsäure werden mit 3 ml'Chloroform und 860 mg Piperazin versetzt erwärmt und der ausgefallene Niederschlag abgesaugt. MEn wäscht, das Rohprodukt mit Äther, kristallisiert es aus Äthanol um und erhält 2,1 g des Piperazinsalzes der 2-(4-Cyclopentylmethylphenyl )-propionsäure vom Schmelzpunkt 151O C, Beispiel 9 a) 1,18 kg AlCl, werden unter Rühren in 2,40 Ltr. Methylenchlori suspendiert, auf 0 C abgckühlt und mit einem Gemisch aus 790 Oxasäureäthylesterchlorid, 895 g Cyclopentylmethylbenzol und 3,36 Str. ethylenchlorid innerhalb von 1 Stunde versetzt. Anschliessend lässt man noch 2 Stunden bei 20 C rühren, aiesst auf 9 kg Eis/Wasser (pH prüfen, auf 3 einstellen) und trennt die organische Phase ab. Die wässrige Phase wird noch zweimal mit je 2,5 Str. ethylenchlorid extrahiert, die vereinigten organischen Phasen mit Natriumchlorid-Lösung neutral gewasche getrocknet und eingeengt. tian erhält 1476 g (4-'Cyclopentyl- methyl-phenyl)-glyoxylsäureäthylester als Öl. b) 1016 g Kaliumhydroxid werden unter Rühren in 5 Ltr. Methanol gelöst, 1355 g (4-Cyclopentylmethyl-phenyl)-glyoxylsäureäthyl ester hinzugegeben und solange bei 20 C gerührt, bis ein Sal ausfällt. Dieses Salz wird mit 8 Ltr. Wasser in Lösung ge bracht, die gesamte Lösung auf das halbe Volumen eingeengt u dreimal mit je i Ltr. Äther gewaschen. Die wässrige Phase wi mit konzentrierter Salzsäure angesäuert und dreimal mit je 2 Ltr. Ether extrahiert, die organische Phase wird mit Natri chlorid-Lösung gewaschen, getrocknet und eingeengt. 01an erhc 1026 g (4-Cyclopentylmethyl-phenyl)-glyoxylsäure als dl. c) Die unter Argon frisch bereitete Grignardlösung aus 259 g Magnesium und 820 ml Methyljodid in 4,5 Ltr. Ether wird unter starkem Rühren zu 519 g (4-Cyclopentylmethyl-phenyl) glyoxylsäure, gelöst in 4 Ltr. Äther, innerhalb von 2 Stunden bei 0 C bis +5 C eingetropft. Silan lässt 2 Stunden bei 200 nachrühren, tropft dann das Gemisch auf 10 kg Eiswasser, steuert mit 4 tr. konzentrierter Salzsäure an und trennt die Phasen. Die wassrige Phase wird noch viermal mit je 2 Ltr. Äther extrahiert, die vereinten organischen Phasen mit Wasser neutral gewaschen, getrocknet und eingeengt Dieser Trocken rückstand wird mit Benzin nachgewaschen, zum Schluss in 2 Ltr. Benzin 1 Stunde lang bei 0 C gerührt und abgesaugt. an erhalt 404 g 2-(4-Cyclopentylmethyphenyl)-2-hydroxypropionsäure vom Schmelzpunkt 111 C. d) 726 g 2-(4-Cyclopentylmethylphenyl)-2-hydroxypropionsäure werden in 15 Ltr: Dioxan mit 1 Ltr. konzentrierter Schwefel- säure 2 Stunden gekocht. Nach Abkühlen auf 2000 wird langsam unter Animpfen in 35 kg Eiswasser eingetragen. Nach einigen Stunden Rühren unter Kühlung wird abgesaugt, getrocknet und aus Benzin umkristallisiert. Man erhält 376 g 2-(4-Cyclopentyl- methylphenyl)-acrylsäure vom Schmelzpunkt 10000. e) 320 g 2-(4-Cyclopentylmethylphenyl)-acrylsäure werden in 3 Ltr. Dioxan gelöst, und die Lösung bei Normaldruck mit 30 g Palladium-Kohle (10%ig) hydriert. Nach Abfiltrieren vom Katalysator wird das Filtrat zum bl eingeengt. Man er hält 322 g 2-(4-Cylcopentylmethylphenyl)-propionsäure. Beispiel 10 a) 2,18 g 4-(Cyclopentylmethyl)-phenylessigsäure werden in 6,9 g Äthanol nit 0,39 g konzentrierter Schwefelsäure 5 Stunden gekocht. Nach Einengen wird mit Wasser versetzt, mit Äther extrahiert, die Stherphasen werden neutral ge waschen und eingeengt. 2,0 g 4-(Cyclopentylmethyl)-phenyl essigsäureäthylester werden als gelbliches Öl erhalten. b) 5,13 g 4-(Cyclopentylmethyl)-phenylessigsäureäthylester werden in 17 ml Diäthylcarbonat in der Siedehitze mit einer Lösung von 0,52 g Natrium in 12 ml. Äthanol tropfenweise ver setzt, wobei Äthanol abdestilliert wird. Geht kein Äthanol mehr über, wird abgekühlt, auf Wasser gegossen und mit Äther extrahiert. Die Atherphasen werden mit Wasser gewaschen und eingeengt. Destillation am Kugelrohr bei 7800C Mantel- temperatur und 0.06 Torr Druck ergibt 4,9 g 2-(4-Cyclopentyl methylphenyl)-malonsäurediäthylester. c) 3,39 g Tetrabutylammoniumhydrogensulfat und 0,80 g Natrium hydroxyd werden in 10 ml Wasser gelöst, und diese Lösung wird bei 200C mit einer Lösung von 3,08 g 2-(4-Cyclopentyl methylphenyl)-malonsäurediäthylester und 2,84 g liethyljodid in 10 ml Methylenchlorid versetzt. Die anfangs klare Lösung wird milchig trüb. Danach wird noch 20 Minuten gerührt. Die organische Phase wird abgetrennt und eingeengt, der Rückstand mit Äther versetzt, von Salzen wird abfiltriert und das Fil trat eingeengt. 3,04 g 2-(4-Cyclopentylmethylphenyl)-2- m2thyl-rlalonsäurediathylester werden als öl erhalten. d) 3,0 g 2- (4-CyclopentylmethyIphenyl) -2-methyl-malonsäuredi- äthylester werden in einer Lösung von 1,4 g Kaliumhydroxid in wenig Wasser 3 Stunden gekocht. Ansäuern in der Siede hitze mit Salzsäure, Kühlen, Extraktion mit Äther und Ein engen der Ätherphasen ergibt ein öl, das noch 15 Minuten zur vollständigen Decarboxylierung erhitzt wird. 1,9 g 2-(4-Cyclo pentylmethylphenyl) -propionsäure werden erhalten. Beispiel 11 a) 7,45 g Cyclopentylbromid und 19,7 g Triphenylphosphin werden in einer Druckflasche unter Argon 6 Stunden in einem 160 C heissen Bad erhitzt. Nach Abkühlen wird das feste Reaktion produkt mehrmals mit Benzol ausgekocht und zum Schluss getrock net. 15,7 g Cyclopentyltriphenylphosphoniumbromid erden ex- halten b) 4,11 g Cyclopentyl-triphenylphosphoniumbromid werden in Tetrahydrofuran unter Argon suspendiert und bei 20 C mit 4,3 ml einer 3-molaren Lösung von Butyl-Lithium in n-Hexan versetzt. Nach 2 Stunden Rühren bei 20 C wird bei 5 C eine Lösung von 2,24 g 6-Chlor-5-formyl-indan-1-carbonsäure in 15 ml Tetrahydrofuran hinzugegeben. Nach 16 Stunden Rühren bei 2000 wird eingeengt, der Rückstand mit verdünnter Salz säure versetzt und mit Äther extrahiert. Die Ätherphasen wer den gewaschen und eingeengt. Der Rückstand (2 g) wird uber eine Kieselgelsäure chromatographiert (Elutionsmittel: Cyclo hexan 325 Teile + Toluol 160 Teile + Essigester 190 Teile + Essigsäure 19 Teile). Man erhält nach Umkristallisation aus Benzin 1 g 6-Chlor-5-cyclopentylidenmethyl-indan-1-carbon- säure vom Schmelzpunkt 112 C. c) 1,58 g 6-Chlor-5-cyclopentylidenmethyl-indan-1-carbonsäure werden bei 200C und 760 Torr in 32 ml Äthanol nach Zugabe von 158 mg Platindioxid hydriert. Der Katalysator wird ab filtriert, das Filtrat eingeengt und der Rückstand aus Benzin umkristallisiert. 0,89 g 6-Chlor-5-cyclopentylmethyl-indan-1 carbonsäure vom Schmelzpunkt 126 C werden erhalten. Beispiel 12 a) 0,50 g Cyclopentanon und .1,35 g 6-Chlor-5-formyl-indan-1- carbonsäure werden in einer Hischang aus 6,2 ml Essigsäure und 2 ml konzentrierter Schwefelsäuren Stunde bei 20 C gerührt. Danach wird auf Eiswasser gegossen und mit Äther extrahiert. Die Ätherphasen werden neutral gewaschen und eingeengt und der Rückstand über eine Kieselgelsäule chromatographiert (Cyclohexan 325 Teile + Toluol 160 Teile + Essigester 190 Teile + Essigsäure 19 Teile). 0,41 g 6-Chlor-5-(2-oxocyclopentyliden methyl)-indan-1-carbonsäure vom Schmelzpunkt 1700C werden er halten. cyclo b) 2,5 g 6-Chlor-5- (2-oxopentylidenmethyl) -indan-1-car'bonsäure werden mit 1,3 g Hydrazinhydrat, 26 g Natriumhydroxyd und 40 ml Triglykol versetzt und zwei Stunden lang auf 200-2200C erhitzt. Nach Abkühlen wird mit Wasser versetzt, mit verdünnter Salz säure angesäuert und mit Äther extrahiert. Die Ätherphasen werden mit Wasser gewaschen, eingeengt und dcr Rückstand aus Benzin umkristallisiert. 0,9 g 6-Chlor-5-cyclopentylmethyl-indan. 1-carbonsäure vom Schmelzpunkt 126 werden erhalten. Beispiel 13 Aus Cyclopentanon und 2-(4-Formyl-phenyl)-propionsäure wird cylo wie in Beispiel 12 a) beschrieben, 2-4-(2-Oxopentylidenmethyl). phenyl]-propionsäure vom Schmelzpunkt 158 C erhalten. Daraus wird, wie in Beispiel 12 b) beschreiben, durch Reduktion der Carbonylgruppe 2-(4-Cyclopentylidenmethyl)-phenyl-propionsäure vom Schmelzpunkt 87 C erhalten. Beispiel 14 a) Eine Lösung von 22,4 g 6-Chlor-indan-1-carbonsäureäthylester in 100 ml 1.2-Dichloräthan werden bei 0 C zu einer mischung aus 28,4 g Cyclohexancarbonsäurechlorid, 26,6 g Aluminium- chlorid und 200 ml 1.2-Dichloräthan getropft. Nach 16 Stundc Rühren bei 200C wird auf, Eiswasser gegossen, und die organs sche Phase wird abgetrennt und eingeengt. Der Rückstand (49,2 g Öl) wird über Kieselgel chromatographiert (Elutions mittel: Cyclohexan 95 Teile + Essigester 5 Teile). 3,7 g 6-Chlor-5-cyclopentylmethyl-indan-1-carbonsäureäthylester werden als öl erhalten. b) 3,3 g 6-Chlor-5-cyclohexylcarbonyl-indan-1-carbonsäureathtl- ester werden mit einer Mischung aus 1,06 g Natriumcarbonat, 2 ml Wasser und 6 ml Äthanol 2 Stunden gekocht. Ansäuern mit verdünnter Salzsäure bei 0 C und Absaugen ergibt 2,9 g 6 Chlor-5-cyclopentylmethyl-indan-1-carbonsäure vom Schmelz punkt 670C. c) 1,3 g 6-Chlor-5-cyclopentylmethyl-indan-1-carbonsäure werden mit 0,65 g Hydrazinhydrat, 13 g Natriumhydroxyd und 20 ml Triäthylenglykol versetzt und 2 Stunden lang auf 200-220 C erhitzt. Abkühlen, Versetzten mit Wasser, Ansäuern mit ver dünnter Salzsäure und Extraktion mit Äther ergibt nach Ein engen der Ätherphasen und Umkristallisation des Rückstandes aus Hexan 0,4 g 6-Chlor-5-cyclopentylmethyl-indan-1-carbon säure vom Schrnalzpunkt 131 C. d) 0,3G g 6-Chlor-5-cyclopentylmethyl-indan-1-carbonsäure werden über 44 mg Palladium-Kohle (10 %ig) in 10 ml Alkohol und 1 ml Wasser bei 20 C und 761 Tor hydriert flach Abfiltrieren des Katalysators und Einengen werden 0,27 g eines öls erhalten. Präparative Schichtchromatographie auf Kieselgel (System: Cyclohexan-Essigester 1:1) ergibt 0,19 g 5-Oyclohe,xylmethyl- indan-1-carbonsäure vom Schmelzpunkt 54 C (aus Benzin).

Claims: P a t e n t a n s p r ü c h e 1. Phenylessigsäure-Derivate der allgemeinen Formel 1 EMI50.1 worin n die Ziffern Z bis 5 , EMI50.2 die Gruppierungen EMI50.3 R1 ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Trifluormethyl grupe eine Nitrogruppe oder eine Aminogruppe, R2 und R3 Wasserstoffatome, niedere Alkylgruppen oder gemeinsam eine Äthylengruppe, X1 zwei Wasserstoffatome oder eine Oxogruppe und Y1 eine Cyanogruppe, eine Hydroxyamidocarbonylgruppe, eine Carbamoylgrukppe, eine 5-Tetrazolylgruppe, eine Carboxylgrupp deren Salze mit physiologisch verträglichen Basen, deren Est von physiologisch unbedenklichen Alkoholen oder deren Amide physiologisch unbedenklichen Aminen, bedeuten. 2. 2-(4-Cyclopentylmethylphenyl)-propionitril. 3. 2-(4-Cyclopentylmethylphenyl)-propiosäure. 4. Natrium-2-t4-cyclopentylfiiethylphenyi)-propionat. 5. 2-(4-Cyclopentylmethylphenyl)-phenylessigsäure. 6. 2-(3-Chlor-4-cyclopentylmethyl-phenyl)-propionitril. 7. 2-(3-Chlor-4-cyclopenfiylmethyl-phenyl)-propionsäure. 8. 2-(4-Cyclohexylmethyl-phenyl)-propionitril. 9. 2-(4-Cyclohexylmethyl-phenyl)-propiosäure. 10. 2-(4-Cyclopentanoylphenyl)-propiosäure. 11. 2-(4-Cyclohexylmethyl-3-nitro-phenyl)-propionsäure. 12. 2-(3-Amino-4-cyclopentylmethyl-phenyl)-propionsäure. 13-6-Chlor-5-(2-oxocyclopentyl-methyl)-indan-1-carbonsäure. 14. 6-Chlor-5-cyclopentylmethyl-indan-1-carbonsäure. 15. Pharmazeutische Präparate, gekennzeicrnet durch cinen Ge- halt an einer Verbindung gemäss Anspruch 1 bis 14 und 19 bis 28 net, Wirkstoff. 16. Methode zur Behandlung von Entzündungen, dadurch gekennzeich net, dass man den Patienten ein pharmazeutisches Präparat ge mäss Anspruch 16 verabfolgt. 17. Verfahren zur herstellung von Phenylessigsäure-Derivaten der allgemeinen Formel Ta EMI52.1 worin n, EMI52.2 X1, R1, R2 und R3 die obengenannte Bedeutung besitzen t Y2 die gleiche Bedeutung wie Y1 besitzt, aber keine Cyanogruppe oder 5-Tetrazolylgruppe darstellt, dadurch gekennzeichnet, da man in an sich bekannter Weise a) ein Nitril der allgemeinen Formel II EMI52.3 worin n, EMI52.4 X1, R1, R2 und R3 die obengenannte Bedeuktung besitzen, hydrolysiert, oder b) eine Verbindung der allgemeinen Formel III EMI53.1 worin n, EMI53.2 X1, R1 und R2 die obengenannte, Bedeutung besitzen und Y eine Alkoxycarbonylgruppe, eine Ditbianylidengruooe oder eine 4,4-Dimethyl-2-oxazolinylgruppe darstellt, hydrolysiert, oder c) einen Aldehyd der allgemeinen Formel IV EMI53.3 worin n, EMI53.4 X1, R1 und R2 die obengenannte Bedeutung besitzen oxydiert oder d) dass man ein Acetophenon der allgemeinen Formel V EMI54.1 worin n und R1 die obengenannte Bedeutung besitzen und R4 ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkylgruppe darstellt, zur Phenylessigsäure der allgemeinen Formel VI EMI54.2 'worin n, R1 und R4 die obengenannte Bedeutung besitzen, um- lagert und diese gegebenenfalls in der &alpha; ;-Position alkyliert, oder e) dass man ein Malonsäure-Derivat der allgemeinen Formel VII EMI54.3 worin , EMI54.4 X1, R1, R2 und R3 die obengenannte Bedeutung be sitzen, dekarboxyliert, oder f) dass man die Oxogruppe einer Verbindung der allgeminen Formel VIII EMI55.1 worin EMI55.2 X1, R1 R2 und R3 die obengenannte Bedeutung besitzen, wobei mindestens eine der Gruppen B- oder C=X1 eine Carbonylgruppe bedeutet, durch thermische Behandlung mit Hydrazin reduziert, oder g) dass man ein Grignard-Reagenz der allgemeinen Formel IX EMI55.3 worin n, 21 R2 und R3 die obengenannte Bedeutung besitzen und Hal ein Halogenatom darstellt, mit Kohlendioxyd umsetzt, oder h) dass rnn eine Verbindung der allgemeinen Formel X EMI55.4 worin n, #A-B-, X1, Y2, R1 und R2 die obengenannte Bedeutung besitzen, R5 eine niedere Alkylidengruppe, oder falls EMI56.1 die Gruppierung EMI56.2 bedeutet auch cwei Wasserstoffatome oder eiu Wasserstoffaton oder eine niedere Alkylgruppe darstellt hydriert oder i) dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel XI EMI56.3 worin R1, R2, R3 die obengenannte Bedeutung besitzen und R6 ein Wasserstoffatom oder einen Al'kylrest'mit 1 bis 6 Kohlenstoff- atomen darstellt, in Gegenwart von Friedel-Crafts Katalysatoren mit einem Cycloalkanylchlorid der allgemeinen Formel XII EMI56.4 worin n die obengenannte Bedeutung besitzt, kondensiert oder j) dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel XIII EMI56.5 worin R1, R2, R3 und R6 die obengenannte Bedeutung besitzen, mit einem mittig Reagenz der allgemeinen Formel XIV EMI57.1 worin n die obengenannte Bedeutung besitzt oder einer Carbonylverbindung der allgemeinen Formel XV EMI57.2 worin n die obengenannte Bedeutung besitzt kondensiert, oder k) dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel XVI, EMI57.3 worin R1, R2, R3 und Y3 die obengenannte Bedeutung besitzen und Z eine Formylgruppe oder eine Cyanogruppe darstellt, mit einer metallorganischen Verbindung der allgemeinen Formel XVII EMI57.4 worin n die obengenannte Bedeutung besitzt und II ein Lithiunatom oder eine Magnesiumhalogenidgruppe darstellt umsetzt, oder i) dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel XVIII EMI58.1 worin -R1, ,R2 > R3 und R6 die obengenannte Bedeutung besitzen, mit einem ss-Ketoester der allgemeinen Formel XIX EMI58.2 worin n die obengenannte Bedeutung besitzt und R7 eine niederes Alkylgruppe bedeutet kondensiert, die Estergruppen verseift un die entstandene ss-Ketonsäure decarboxyliert und gegebenenfalls Verbindungen der allgemeinen Formel Ia mit R',l" in der Bodeutun eines Halogenatoss deshalogeniert, Verbindungen der allgemein Formel Ia mit R1 in der Bedeutung eines Wasserstoffatoms halo niert oder nitriert und die erhaltenen Nitroverbindungen zu Aminoverbindungen reduziert, gegebenenfalls die erhaltenen Carbonsäuren oder reaktionsfähige Derivate derselben in ihre Salze, Ester, Amide oder Hydroxamsäuren überführt, 18. Verfahren zur Herstellung von Phenylessigsäure-Derivaten der allgemeinen Formel Ib EMI59.1 worin n, EMI59.2 Ri, R2 und R3 die obengenannte Bedeutung besitzen und Y4 eine Cyanogruppe, eine Carbamoylgruppe oder eine 5-Tetrazolylgruppe darstellt, dadurch zu dadurch gekennzeichnet, dass man in an sich bekannter Weise, m) ein Keton der allgemeinen Formel XX EMI59.3 worink n, X1, R1, R2 und R3 die obengenannte Bedeutung besitzen und EMI59.4 die Gruppierungen EMI59.5 bedeutet, mit einem Arylsulfonylmethylisocyanid umsetzt, oder n) ein Halogenid der allgeneinen Formel XXI EMI59.6 worin n, X1, A-B-, R1, R2, R3 und Hal die obengenannte Bedeutung besitzen, mit einem Alkalimetallcyanid umsetzt, oder c) eine Verbindung der allgemeinen Formel XXII EMI60.1 worin R1, R2 und R3 die obengenannte Bedeutung besitzen, in Gegenwart von Friedel-Orafts Katalysatoren mit einen Cycloalkanoy chlorid der allgenein'cn Formel XXIII EMI60.2 worin n die obengenannte Bedeutung besitzt, kondensiert, gegebenenfalls $vorhandene thioketalisierte Oxogruppen hydrolysiert und gegebenenfalls die erhaltenen Cyanide der allgemeinen Formel Ib zu den entsprechenden Amiden verseift oder sie in die entsprechenden Tetrazolylverbindungen überführt. 19. Piperazinsalz der 2-(4-Cyclopentylmethylphenyl)-propionsäure 20. 2-(4-Cyclopentylmethylphenyl)-essigsäure-äthylester. 21. 6-Chlor-5-(2-oxocyclopentyliden)-methyl-indan-1-carbonsäure. 22. 2-[4-(2-Oxocyclopentyliden-methyl)-phenyl]-propionsäure. 23. 6-Chlor-5-cyclopentylmethyl-indan-1-carbonsäure. 24. 2-(4-Cyclopentylidenmethyl)-phenyl-propionsure. 25. 6-Chlor-5-cyclohe}lcarbanyl-indan-l-carbonsäureäthylester. 26. 6-Chlor-5-cyclohexylmethyl-indan-1-carbonsäure. 27. 5-Cyclohexylmethyl-indan-1-carbonsäure. 28. 6-Chlor-5-cyclohexylcarbonyl-indan-1-carbonsäure.

Inventors: KAPP, JOACHIM-FRIEDRICH, DR., KIRSCH, GERALD, DR., RUFER, CLEMENS, DR.
Applicants: SCHERING AKTIENGESELLSCHAFT BERLIN UND BERGKAMEN
Application year: 1978
Main classification: C07C69
IPC codes: C07C49, C07C51, C07C1, C07F9, C07D263, C07C45