NEW CORTICOIDS, PROCESSES FOR THEIR PREPARATION AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS CONTAINING THEM

Abstract: 1. Corticoids of the general formula I see diagramm : EP0006090,P12,F2 in which the bond _._ _._ _._ _._ _._ _._ _._ _. represents a single bond or a double bond, R2 represents a hydrogen atom or a chlorine atom, R6 represents a hydrogen atom or a fluorine atom, R16 represents a hydrogen atom or a methyl group, R9 represents a hydrogen atom, a fluorine atom or a chlorine atom, R11 alpha and R11 beta together represent an oxo group or R11 alpha represents a hydrogen atom and R11 beta represents a hydroxy group or, if R9 is a chlorine atom, alternatively a fluorine atom or a chlorine atom, and R21a and R21b are the same or different and represent hydrogen or alkyl or cycloalkyl radicals containing up to 8 carbon atoms or together represent an alkylene radical that contains up to 8 carbon atoms and that is optionally interrupted by oxygen or nitrogen.

Description: Beschreibung Die Erfindung betrifft neue Kortikoide, ein Verfahren zu ihrer Herstellung und pharmazeutische Präparate, die diese Kortikoide als Wirkstoff enthalten. Die neuen Kortikoide sind gekennzeichnet durch die allgemeine Formel I EMI1.1 worin die Bindung ...... eine Einfachbindung oder eine Doppelbindung R2 ein Wasserstoffatom oder ein Chloratom, R6 ein Wasserstoffatom oder ein Fluoratom und R16 ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe bedeuten, worin R9 ein Wasserstoffatom, ein Fluoratom oder ein Chloratom und R11&alpha; und R11ss gemeinsam eine Oxogrppe oder R11&alpha; ein Wasserstoffatom und Rllss eine Hydroxygruppe oder falls R9 ein Chloratom ist auch ein Fluoratom oder ein Chloratom darstellen und worin R21a und R21b gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder einen gegebenenfalls durch Sauerstoff oder Stickstoff un-terbrochenen 1 bis 8 Kohlenstoffatome enthaltenden Kohlenwasserstoff- rest darstellen. Als Kohlenwasserstoffrest R21a und/oder R21b kommen beispielsweise Alkylreste oder Cycloalkylreste in Betracht. Geeignete Reste sind zum Beispiel: Der Methylrest, der Äthylrest, der Propylrest, der Isopropylrest,der Butylrest, der sek.-Butylrest, der Pentylrest, der Cyclopentylrest, der Hexylrest oder der Gyclohexylrest. Ein geeigneter Kohlenwasserstoffrest ist ferner der Benzylrest. Ferner können die Reste R21a und R2lb auch gemeinsam eine ge gebenenfalls durch Sauerstoff unterbrochene Alkylengruppe be deute, wie zum Beispiel die Tetramethylengruppe, die Pentamethylengruppe, die 3-Oxopentamethylengruppe oder die 3-Aza- pentamethylengruppe. Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung der neuen Korti kolde ist dadurch gekennzeichnet, dass man in an sich bekannter Weise a) eine Carbonsäure der allgemeinen Formel II EMI3.1 worin ....., R2, R6, R9, R11&alpha;, R11ss und R16 die obengenannte Bedeutung besitzen, oder ein reaktionsfähiges Derivat dieser Säure mit einem Amin der allgemeinen Formel III EMI3.2 worin R21a und R21b die obengenannte Bedeutung besitzen, kondensiert, oder b) zur Herstellung von Kortikoiden mit R9 in der Bedeutung eines Chloratoms an die 9(11)-Donpelbindung einer Verbindung der allgemeinen EMI3.3 worin R2, R6, R16, R21a und R21b die obengenannte Bedeutung besitzen, unterchlorige Säure, Fluor und Chlor oder Chlor an lager > . c) Zur Herstellung von Sortikoiden mit R11ss in der Bedeutung einer Hydroxygruppe und R9 in der Bedeutung eines Fluoratom oder eines Chloratoms den 9,11-Epoxydring einer Verbindung der allgemeinen Formel V EMI4.1 mit Fluorwasserstoff oder Chlorwasserstoff öffnet. Das erfindungsgemässe Verfahren gemäss Verfahrensvariante a wira unter Bedingungen durchgeführt, die dem Fachmann wohl bekannt sind. So kann man beispielsweise die Carbonsäuren der allgemeinen Formel II in Gegenwart von Katalysatoren, wie man sie bei der Amidberstellung üblicherweise verwendet (Dicyclohexylcarbodiimid, N,N-Carbonyldiimidazol, N-Äthoxycarbonyl-2-äthoxy-1,2-dihydrochinolin etc.) mit den Aminen der Formel III umsetzen. Ferner ist es möglich, die Carbonsäuren'beispielsweise mittels Thionylchlorid, in die Saurechloride zu überführen und diese mit den Aminen umzusetzen. Günstigere Ausbeuten erzielt man meist, wenn man die Carbonsäuren der allgemeinen Formel II - beispielsweise durch Umsetzen mit einen Chlorameisensäurealkylester - in ihre gemeischten Anhydride überführt und auf diese die Amine einwirken lässt. Ferner kann man Ester der Carbonsäuren der Formel II (so zum Beispiel Alkylester mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen in der Alkylgruppe) mit den Aminen der allgemeinen Formel II kondensieren. Die Umsetzung kann in polaren oder unpolaren Lösungsmitteln durchgeführt werden. Geeignete Lösungsmittel sind beispielsweise: Benzol, Toluol, Xylol, Tetrahydrofuran, Dioxan, Dimethoxyäthan, Chloroform, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxyd oder Hexamethyl- phosDhorsauretriamid. Die Reaktion wird vorzugsweise bei einer Reaktionstemperatur von -600 C bis +1000 C durchgeführt. Das erfindungsgemässe Verfahren gemäss Verfahrenvariante b und c erfolgt ebenfalls unter Bedingungen, die dem Fachmann wohl be kannt sind (siehe beispielsweise die US-Patentschrift 37 18.671). Die neuen Xortikoide der allgemeinen Formel I besitzen eine gute antiphlogistische Wirksamkeit und zeichnen sich durch eine günstige Dissoziation zwischen erwünschter entzündungshemmender Wirksamkeit und unerwünschter systemischen Kortikoidnebenwir klingen aus. Die neuen Kortikoide sind in Kombination mit den in der galenischen Pharmazie üblichen Trägermitteln gut geeignet zur Benandlung zum Beispiel von a) lokal: Kontaktdermatitis, Ekzemen der verschiedensten Art, Neurodermitis, Erythrodermie, Verbrennungen 1. Grades, Pruritus vulvae et ani, Rosacea, Erythematodes curaneus, Psoriasis, Lichen tuber planus et verrucosus; b) oral: Akute und chronische Polyarthritis, Neurodermitis, Asthma bronchiale, Heufieber u.a. Darüberhinaus eignen sich die erfindungsgemässen Kortikoide auch zur Behandlung allergischer Erkrankungen der Atemwege, wie zum beispiel der Rhinitis oder des Bronchialasthmas. Die Herstellung der Arzneimittelspezialitäten erfolgt in üb- licher Weise, indem man die Wirkstoffe mit geeigneten Zusätzen, Trägersubstanzen und Gescbmackskorrigentien in die gewünschte Applikationsformen wie Tabletten, Dragees, Kapseln, Lösungen, Salben, Inhalationsmitteln usw. überführt. Für die orale Anwendung eignen sich insbesondere Tabletten, Dragees und Kapseln, welche beispielsweise 0,1 - 50 mg Sorti- koid::und 50 mg - 2 g eines pharmakologisch unwirksamen Trägers4 wie zum Beispiel Laktose, Amylose, Talkum, Gelatine, Nagnesi umstearat und ähnliches, sowie die üblichen Zusätze enthalten Für. die topische Anwendung eignen sich Puder, Salben, Aerosole und ähnliche Zubereitungen, die vorzugsweise 0,01 bis 2 % des Kortikoids enthalten. Die nachfolgenden Beispiele dienen zur weiteren Erläuterung der Erfindung. Beispiel 1 In eine Lösung von 1.0 g 6&alpha;-Fluor-11ss-hydroxy-16&alpha;-methyl- 3,20-dioxo-1 ,4-pregnadien-21-säure-butylester in 25 ml Dimethylformamid wird 30 Stunden ein langsamer Strom von Ammoniak eingeleitet. Die Lösung wird anschliessend in Eiswasser eingerührt, der ausgefallene Niederschlag abfiltriert, mit Wasser gewaschen und in Dichlormethan aufgenommen. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird an 50 g Kieselgel chromatographiert. Mit 33-45% Aceton-Hexan wird das Produkt eluiert und aus Aceton-Benzin (Siedebereich: 60-80 C) umkristallisiert. Ausbeute: 327 mg 6&alpha;-Fluor-11ss-hydroxy-16&alpha;- methyl-3 ,20-dioxo-1 ,4-pregnadien-21-säure-amid. Schmelzpunkt: 219 C. 3D= +1480 (Chloroform). UV:#241 = 18400 (Methanol). Beispiel 2 2.0 g 6a-Fluor-l1Ea-hydroxy-16a-methyl-3s2o-dioxo-1s4-pregna- dien-21-säure-butylester werden in 30 ml Hexamethylphosphor säuretriamid gelöst. Es wird eine Stunde lang ein langsamer Strom von Methylamin eingeleitet und wie im Beispiel 1 beschrieben aufgearbeitet und chromatographiert. Das Reaktionsprodukt wird mit 45-60% Aceton-Hexan eluiert und aus Diethylether-Diisopropylether umkristallisiert. Ausbeute: 888 mg 6&alpha;-Fluor-11ss-hydroxy-16&alpha;-methyl-3 ,20-dioxo-1 1 4-pregna- dien-21-säure-methylamid. Schmelzpunkt: 209 C. [&alpha;]D= +1440 (Chloroform). UV:#242 = 19000 (Methanol). Beispiel 3 Die Lösung von 1.5 g 6&alpha;-Fluor-11ss-hydroxy-16&alpha;-methyl-3,20- dioxo-1 ,4-pregnadien-21-säure-butylester in einem Gemisch aus 10 ml Hexamethylphosphorsäuretriamid und 10 ml Ethylamin wird 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt und wie im Beispiel 1 beschrieben aufgearbeitet und chromatographiert. Mit 25-32 ,ó Aceton-Hexan erhält man, nach dem Umkristallisieren aus Aceton¯Benzin (Siedebereich 60-80 C), 890 mg $6&alpha;-Fluor-11ss- hydroxy-16&alpha;-methyl-3,20-dioxo-1,4-pregnadien-21-säure-ethyl amid. Schmelzpunkt: 1730C. fa] D= +1360 (Chloroform). UV:#242 = 18200 (Methanol). Beispiel 4 Eine Lösung von 5.0 g 6á-Fluor-1lss-hydroxy-16a-methyl- 3,20-dioxo-1,4-pregnadien-21-säure-butylester in 10 ml Butylamin lässt man zwei Stunden bei Raumtemperatur stehen. Anschliessend wird die Lösung in essigsäurehaltiges Wasser eingerührt, der Niederschlag abfiltriert und in Dichlormethan aufgenommen. Die organische Phase wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird an 250 g Kieselgel chromatographiert. Mit 18-22% Aceton-Hexan erhält man, nach dem Umkristallisieren aus Aceton-Benzin (Siedebereich 60-800C), 4,11 g $6&alpha;-Fluor-11ss-hydroxy-16&alpha;-methyl-3,20-dioxo-1,4-preg- nadien-21-säure-butylamid. Schmelzpunkt: 225 C. [ ]D= +143 (Chloroform). UV:#242 = 19800 (Methanol). Beispiel 5 Eine Lösung von 1.5 g 6&alpha;-Fluor-11ss-hydroxy-16&alpha;-methyl-3,20- dioxo-1,4-pregnadien-21-säure-buthylester in 10 ml Diniethyl formamid und 5 ml Pentylamin wird zwei Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Es wird wie im Beispiel 1 beschrieben aufgearbeitet und chromatographiert. Mit 24-30% Aceton-Hexan erhält man, nach dem Umkristallisieren aus Diethylether-Benzin (Siedebereich 60-800C), 940 mg 6&alpha;-Fluor-11ss-hydroxy-16&alpha;-methyl- 3,20-dioxo-1,4-pregnadien-21-säure-pentylamid. Schmelzpunkt: 1700C. [ ]D= +1400 (Chloroform). UV:E242=19600 (Methanol). Beispiel 6 2.0 g 6&alpha;-Fluor-11ss-hydroxy-16&alpha;-methyl-3, 20-dioxo-1, 4-pregnadien-21-säure-butylester werden in einem Gemisch aus 10 ml Hexamethylphosphorsäuretriamid und 10 ml Hexylamin 90 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsprodukt wird, wie im Beispiel 1 beschrieben, isoliert und chromatographiert. Mit 20-25% Aceton-Hexan erhält man, nach dem Utnkristalli- sieren aus Aceton-Benzin (Siedebereich 60-800C) 1.57 g 6&alpha;-Fluor-11ss-hydroxy-16&alpha;-methyl-3,20-dioxo-1,4-pregnadien- 21-säure-hexylamid. Schmelzpunkt: 1890C. [&alpha;]D = +1330 (Chloroform). UV:±242=19600 (Methanol). Beispiel 7 2.0 g 6 -Fluor-11ss-hydroxy-16 -methyl-3120-dioxo-1,4-preg- nadien-21-säure-butylester werden in einem Gemisch aus 10 ml Dimethylformamid und 10 ml Cyclohexylamin zwei Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsprodukt wird, wie im Beispiel 1 beschrieben isoliert und chromatographiert. Mit 25-3196 Aceton-Hexan erhält, nach dem Umkristalli- sieren aus Aceton-Benzin (Siedebereich 60-80 C). 1.31 g 6a Fluor-11ss-hydroxy-16&alpha;-methyl-3,20-dioxo-1,4-pregnadien-21- säure-cyclohexylamid. Schmelzpunkt: 2570C. [a]D= +1420 (Chloroform). UV:e243=19500 (Methanol). Beispiel 8 Eine Lösung von 1.0 g 6&alpha;-Fluor-11ss-hydroxy-16&alpha;-methyl-3 20dioxo-1 ,4-pregnadien-21-säure-butylester in 25 ml Piperidin wird 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsprodukt wird, wie im Beispiel 1 beschrieben, isoliert und chromatographiert. Mit 20-27% Aceton-Hexan erhält man, nach dem Umkristallisieren aus Diethylether-Diisopropylether, 598 mg 6&alpha;-Fluor-11ss-hydroxy-16&alpha;-methyl-3, 20-dioxo-1,-4- pregnadien-21-säure-piperidid. Schmelzpunkt: 184 C. [&alpha;]D = +117 C (Chloroform). #242 = 18700 (Methanol). Beispiel 9 Eine Lösung von 800 mg 6a-Fluor-11R-hydroxy-16a-methyl-3,20- dioxo-1,4-pregnadien-21-säure-buthylester in 20 ml Morpholin wird 40 Stunden auf 60 C erhitzt. Das Morpholin wird anschliessend im Vakuum bei 600C abdestilliert und der Rückstand an 50 g Kieselgel chromatigraphiert. Mit 30-36 % Aceton Hexan erhält man, nach dem Umlcristallisieren aus Aceton-Diisopropylether, 618 mg 6&alpha;-Fluor-11ss-hydroxy-16&alpha;-methyl-3,20- dioxo-1,4-pregnadien-21-säure-morpholid. Schmelzprunkt: 106 C. [&alpha;]D = +111 (Chloroform). UV:#242 = 16500 (Methanol). Beispiel 10 Eine Lösung von 1.17 g 6&alpha;-Fluor-11ss-hydroxy-16&alpha;-methyl-3,20- dioxo-1,4-pregnadien-21-säure in 30 ml Tetrahydrofuran wird auf -600C gekühlt und mit 1 ml Triäthylamin versetzt. Zu dieser Lösung lässt man langsam eine Lösung von 0.43 ml Chlorameisensäureisobutylester in 10 ml Tetrahydrofuran tropfen. Nach 30 Minuten versetzt man mit 1 ml Diethylamin und lässt die Temperatur langsam auf 200C ansteigen. Nach einer Stunde wird mit Wasser versetzt, mit verdünnter Salzsäure angesäuert und mit Dichlormethan extrahiert. Die organische Phase wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird an 100 g Kieselgel chromatographiert. Mit 35-41% Aceton Hexan erhält man, nach dem Umkristallisieren aus Aceton Hexan, 290 mg 6&alpha;-Fluor-11ss-hydroxy-16&alpha;-methyl-3,20-dioxo-1,4- pregnadien-21-säure-diethylamid. Schmelzpunkt: 1 300C. [a]D= +1200 (Chloroform). UV:±242=18200 (Methanol). 242 Beispiel 11 1.17 g 6 -Fluor-11ss-hydroxy-16a-methyl-3,20-dioxo-1.4- pregnaien-21-säure werden, wie im Beispiel 10 beschrieben, jedoch mit 1 ml Benzylamin anstelle von Diethylamin zur Reaktion gebracht. Es wird analog aufgearbeitet und an 100 g Kieselgel chromatographiert. Mit 37-43% Aceton-Hexan erhält man, nach dem Umkristallisieren aus Diethyläther, 800 mg 6a-Fluor-11ss-hydroxy-16a-methyl-3,20-dioxo-1,4-pregnadien- 21-säure-benzylamid. Schmelzpunkt 1880C. [cc]D= +1420 (Chloroform). UV:±242=20100 (Methanol). Beispiel 12 1,0 g $6&alpha;-Fluor-11ss-hydroxy-16&alpha;-methyl-3,20-dioxo-1,4- pregnadien-21-säure werden, wie im Beispiel 10 beschrieben, jedoch mit 2-Butylamin anstelle von Diethylamin, zur Reaktion gebracht. Es wird entsprechend aufgearbeitet und an 100g Kieselgel chromatographiert. Mit 17-19% Aceton Hexan erhält man, nach dem Umkristallisieren aus Aceton Hexan, 388 mS 6&alpha;-Fluor-11ss-hydroxy-16&alpha;-methyl-3,20-dioxo- 1, 4-pregnadien-21-säure-2-butylamid. Schmelzpunkt 233 C. [&alpha;]D = +142 (Chloroform). UV:#242 = 19100 (Methanol). Beispiel 13 In eine Lösung von 2.5 g 6a-Fluor-11ss-hydroxy-16a-methyl 3,20dioxo-1,4-pregnadien-21-säure-butylester in 25 ml Dime- thylformamid wird eine Stunde Dimethylamin eingeleitet. Man lässt die Reaktionsmischung 15 Stunden bei Raumtemperatur stehen, giesst dann in Eiswasser und extrahiert mit Dichlormethan. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird an Kieselgel chromatographiert. Mit 24-35% Aceton-Dichlormethan erhält man, nach dem Umkristallisieren aus Aceton-Diisopropylether, 105 g 6a-Fluor-11ss-hydroxy-1 6a- methyl-3,20-dioxo-1,4-pregnadien-21-säure-dimethylamid. Schmelzpunkt: 236 C. [a]D= +161 (Chloroform). UV:e241=18300 (Methanol). Beispiel 14 In eine Lösung von 1.45 g 6&alpha;-Fluor-11ss-hydroxy-16&alpha;-methyl- 3,20-dioxo-1,4-pregnadien-21-säure in 50 ml Tetrahydrofuran wird nach Zugabe von 2.15 g N-Ethoxyearbonyl-2-ethoxy- 1,2-dihydrochinolin 30 Minuten bei Raumtemperatur Dimethylamin eingeleitet. Das Reaktionsgemisch wird 15 Stunden bei Raumtemperatur stehen gelassen und das Lösungsmittel an schliessend im Vakuum verdampft. Der Rückstand wird in Di chlormethan gelöst, die Lösung wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird an 200 g Kieselgel chromatographiert. Mit 58-69% Aceton-Hexan erhält man, nach dem Umlcris tallisieren aus Aceton-Diisopropylether, 1.04 g 6a-Fluor-11sshydroxy-16a-methyl-3,20-dioxo-1,4-pregnadien-21-säure-dimethylamid. Schmelzpunkt: 2380C. [a]D= +1610 (Chloroform). W:e241= 18000 (Methanol). Beispiel 15 Die Lösung von 1.0 g 6&alpha;-Fluor-11ss-hydroxy-16&alpha;-methyl-3,20- dioxo-4-pregnen-21-säure-butylester in 10 ml Hexamethylphos phorsäuretriamid wird mit 10 ml Ethylamin versetzt und 4 Stunden bei Raumtemperatur stehen gelassen. Das Reaktionsprodukt wird, wie im Beispiel 1 beschrieben, isoliert und chromatographiert. Mit 42-57% Essigester-Hexan erhält man, nach dem Umkristallisieren aus Ether-Diisopropylether, 436 mg $6&alpha;-Fluor-11ss-hydroxy-16&alpha;-methyl-3,20-dioxo-4-pregnen- 21-sa.ure-ethylamid. Schmelzpunkt: 1680C. [a]D= +1780 (Chloroform). UV:#237 = 18400 (Methanol). Beispiel 16 Eine Lösung von 3.0 g 6&alpha;-Fluor-16&alpha;-methyl-3,11,20-trioxo- 1,4-pregnadien-21-säure-butylester in 15 ml Butylamin wird eine Stunde bei Raumtemperatur stehen gelassen und, wie im Beispiel 1 beschrieben, aufgearbeitet. Das Rohprodukt wird aus Aceton-Benzin (Siedebereich 60-800C) umkristallisiert. Ausbeute: 2.86 g 6&alpha;-Fluor-16&alpha;-methyl-3,11,20-trioxo- 1,4-pregnadien-21-säure-butylamid. Schmelzpunkt: 185 C. [a]= +1980 (Chloroform). UV:#238 = 19100 (Methanol). Beispiel 17 In die Lösung von 6&alpha;-Fluor-16&alpha;-methyl-3,11,20-trioxo- 1 , 4-pregnadien-21 -säure in 10 ml Hexame thylpho sphor säure - triamid werden bei -15 2 ml Thionylchlorid eingetropft. Man erwärmt langsam auf Raumtemperatur, leitet 30 Minuten Dimethylamin ein und giesst nach 2 Stunden in Eiswasser. Das ausgefällte Produkt wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen, getrocknet und an 50 g Kieselgel chromatographiert. Mit 21-23% Aceton-Hexan erhält man, nach dem Umkristallisieren aus Aceton-Diisopropylether, 350 mg 6&alpha;-Fluor-16&alpha;- methyl-3,11,20-trioxo-1,4-pregnadien-21-säure-dimethylamid. Schmelzpunkt: 175 C. [a]D= +1820 (Chloroform). UV:±238=17600 (Methanol). Beispiel 18 2.0 g 6K,9 -Difluor-11ss-hydroxy-16 -methyl-3,20-dioxo-1,4- pregnadien-21-säure-butylester löst man in 30 m Dimethylformamid und leitet bei Raumtemperatur 20 Stunden Ammoniak ein. Das Reaktionsprodukt wird mit Eiswasser fällt, abfiltriert, getrocknet und aus Essigester umkristallisiert. Ausbeute: 1.53 g 6&alpha;, 9&alpha;-Difluor-11ss-hydroxy-16&alpha;-methyl-3,20- dioxo-1,4-pregnadien-21-säure-amid. Schmelzpunkt: > 300 C. [&alpha;]D = +213 (Pyridin). UV:#237 = 19000 (Methanol). Beispiel 19 In eine Lösung von 5.0 g 6&alpha;, 9&alpha;-Difluor-11ss-hydroxy-16&alpha;- methyl-3,20-dioxo-1,4-pregnadien-21-säure-methylester in 60 ml Hexamethylphosphorsäuretriamid wird 30 Minuten Methyl- amin eingeleitet. Anschliessend lässt man die Lösung eine Stunde bei Raumtemperatur stehen und giesst in Eiswasser. Das ausgefällte Produkt wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen, an der Luft getrocknet und aus Aceton-Diisopropylether tun- kristallisiert. Ausbeute: 3.51 g 6a,9a-Difluor-1 lss-hydroxy 16 -methyl-3,20-dioxo-1,4-pregnadien-21-sällre-metllylarnid. Schmelzpunkt: 234 C. [&alpha;]D = +131 (Chloroform). UV:#238 = 19500 (Methanol). Beispiel 20 Eine Lösung von 300 mg 6&alpha;, 9&alpha;-Difluor-11ss-hydroxy-16&alpha;-methyl- 3,20-dioxo-1 , 4-pregnadien-21 -saure in 3 ml Hexamethylphosphorsäuretriamid wird auf -15 C gekühlt. Man setzt 0.54 ml Thionyl- chlorid hinzu, leitet 15 Minuten Dimethylamiii ein und lässt anschliessend 5 Stunden bei Raumtemperatur stehen. Das Realctonsgemisch wird in Eiswasser gegossen, der ausgefallene Niederschlag wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Das Rohprodukt wird mittels präparativer Schichtchromatogra- phie an Kieselgel gereinigt (Laufmittel: 50% Hexan-Essigester) und aus Aceton-Diisopropylether umkristallisert. Ausbeute: 164 mg 6a,9(x-Difluor-11ss-hydroxy-16x-methyl-3,20-dioXo-1,li¯ pregnadien-21-säure-dimethylamid. Schmelzpunkt 2690C. [a]D= [a]D= +108 (Chloroform). UV:±238=15200 (Methanol). Beispiel 21 Eine Lösung von 600 mg $6&alpha;, 9&alpha;-Difluor-11ss-hydroxy-16&alpha;-methyl 3,20-dioxo-1,4-pregnadien-21-säure in 6 ml Hexamethylphosphor säuretriamid wird auf -150C gekühlt und mit 1.1 ml Thionylchlorid sowie 1 ml Diethylamin versetzt. Die Lösung wird 5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und anschliessend in Eiswasser eingegossen. Der ausgefallene Niederschlag wird abfiltriert,mit Wasser gewaschen, getrocknet und mittels präparativer Schichtchromatographie an Kieselgel gereinigt (Laufmittel: 50% Hexan-Essigester). Das Produkt wird aus Aceton Diisopropylether umkristallisiert. Ausbeute: 298 mg 6a,9a- Difluor-11ss-hydroxy-16a-methyl-3.20-dioxo-1.4-pregnadien-21- säure-diethylamid. Schmelzpunkt: 158 C. [ ]D= +1090 (Chloroform). UV:#238 = 18700 (Methanol). Beispiel 22 1,30 g 9&alpha;-Chlor-6&alpha;-fluor-11ss-hydroxy-16&alpha;-methyl-3,20-dioxo 1,4-pregnadien- 21-saure-butylester werden analog Beispiel 18 in 9&alpha;-Chlor-6&alpha;-fluor-11ss-hydroxy-16&alpha;-methyl-3,20-dioxo-1,4- pregnadien-21-säure-amid überführt. Ausbeute: 920 mg, umkristallisiert aus Aceton-Diisopropylether. Schmelzpunkt: 238 C. [&alpha;]D = +223 (Pyridin). UV:#237 = 18300 (Methanol). Beispiel 23 In eine Lösung von 2.0 g 9&alpha;-Chlor-6&alpha;-fluor-11ss-hydroxy-16&alpha;- methyl-3,20-dioxo-1,4-pregnatrien-21-säure-butylester in 30 ml Hexamethylphosphorsäuretriamid leitet man 2 Stunden Methylamin ein und fällt das Reaktionsprodukt mit Eiswasser. Der Niederschlag wird abfiltriert, gewaschen, getrocknet und an 100 g Kieselgel chromatographiert. Mit 53-67 % Aceton Hexan erhält man, nach dem Umkristallisieren aus Aceton Diisopropylether, 920 mg 9&alpha;-Chlor-6&alpha;-fluor-11ss-hydroxy-16&alpha;- methyl-3,20-dioxo-1,4-pregnadien-21-säure-methylamid. Schmelzpunkt: 2300C. [a]D= +2030 (Pyridin). UV:c238= 18400 (Methanol). Beispiel 24 Eine Lösung von 1.0 g 9&alpha;-Chlor-6&alpha;-fluor-11ss-hydroxy-16&alpha;- methyl-3,20-dioxo-1,4-pregnadien-21-säure-methylester in 6 ml Morpholin wird 3 Stunden auf 600C erhitzt. Das Morpholin wird anschliessend im Vakuum abdestilliert und der Rückstand an 50 g Kieselgel chromatographiert. Mit 26-35% Aceton-Hexan erhält man, nach dem Umkristallisieren aus Essigester-Diisopropylether, 867 mS 9&alpha;-Chlor-6&alpha;-fluor-11ss-hydroxy-16&alpha;- 3,20-dioxo-1,4-pregnadien-21-säure-morpholid. Schmelzpunkt: 2160C. [a]=+l320 (Chloroform). UV:#238 = 18100 (Methanol). Beispiel 25 a) Eine Lösung von 500 mg 6&alpha;-Fluor-11ss-hydroxy-16&alpha;- methyl- 3, 20-dioxo-1 , 4-pregnadien-21 -säure in 5 ml Hexamethylphosphor säuretriamid wird auf -150C gekühlt und mit 0.9 ml Thionylchlorid versetzt. Man erwärmt langsam auf Raumtemperatur und rührtnach 6 Stunden in Eiswasser ein. Der Niederschlag wird avfiltriert, gewaschen, getrocknet und an 50 g Kieselgel chromatographiert. Mit 27-34% Aceton-Hexan erhält man, nach dem Umkristallisieren aus Diethylester, 315 mg 6&alpha;-Fluor-16&alpha;- methyl-3,20-dioxo-1,49 (11)-pregnatrien-21-säure-dimethylamid. Schmelzpunkt: 136 C. [&alpha;]D = +49 (Chloroform). UV:#238 = 18500 (Methanol). b) Die Lösung von 150 mg 6&alpha;-Fluor-16&alpha;-methyl-3,20-dioxo-1,4, 9 (11)-pregnatrien-21-säure-dimethylamid in 5.5 ml Dioxan wird mit 1.4 ml Wasser, 550 mg N-Chlorsuccinimid sowie 0.55 ml 70proz. Perchlorsäure versetzt und 10 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird in Eiswasser gegossen, der ausgefallene Niederschlag abfiltriert, mit Wasser gewaschen und an der Luft getrocknet. Nach dem Umkristallisieren aus Aceton-Diisopropylether erhältman 109 mg 9&alpha;-Chlor-6&alpha;-fluor-11ss-hydroxy-16&alpha;- methyl-3,20-dioxo-1,4- pregnadien-21-säure-dimethylamid. Schmelzpunkt: 228 C. [a]D= +169 (Chloroform). UV:#238 = 18100 (Methanol). Beispiel 26 a) Eine auf -150C gekühlte Lösung von 3.0 g 6&alpha;-Fluor-11ss- hydroxy-16a-methyl-3,20-dioxo-1 ,4-pregnadien-21-säure in 30 iril Hexamethylphosphorsäuretriamid wird mit 5.4 ml Thionylchlorid und 6.9 ml Diethylamin versetzt. Anschlielsscnd lässt man das Reaktionsgemisch 5 Stunden bei Raumtemperatur stehen und fällt mit Eiswasser. Der Niederschlag wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen, getrocknet und an 200 g Kieselgel chromatographiert. Mit 22-26% Aceton-Hexan erhält man, nach dem Umkristallisieren aus Aceton-Hexan, 1.50 g 6&alpha;-Fluor-16&alpha;-methyl-3,20-dioxo-1,4,9 (11)-pregnadien-21- säure-diethylamid. Schmelzpunkt: 144 C. 3D= +590 (Chloroform). $UV:#238 = 18400 (Methanol). B) 200 mg 6&alpha;-Fluor-16&alpha;-methyl-3,20-dioxo-1,4,9 (11)-pregna- trien-21-säure-diethylamid werden in 7.4 ml Dioxan gelöst. Die Lösung wird mit 1.85 ml Wasser, 750 mg N-Chlorsuccinimid sowie 0.75 ml 70proz. Perchlorsäure versetzt, 10 Minuten bei Raumtemperatur gerührt und in Eiswasser gegossen. Der ausgefallene Niederschlag wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen, an der Luft getrocknet und aus Aceton-Diisopropylether umkristallisiert. Ausbeute: 155 mg 9a-Chlor-6 -fluor-11ss- hydroxy-16&alpha;- methyl-3,20-dioxo-1,4-pregnadien-21-säure-diethyl- amid. Schmelzpunkt: 1980C. [a]D= +1650 (Chloroform). UV:238 17900 (Methanol). Beispiel 27 Eine Lösung von 1.0 g 2-Chlor-6&alpha;-fluor-11ss-hydroxy-16&alpha;- methyl-3,20-dioxo-1,4-pregnatrien-21-säure-methylester in 10 ml Pentylamin wird 3 Stunden bei Raumtemperatur stehen gelassen und anschliessend, wie im Beispiel 1 beschrieben, aufgearbeitet. Das Rohprodukt wird an 50 g Kieselgel chromatographiert. Mit 20-27% Essigester-Hexan erhält man, nach dem Fällen mit Aceton-Diethylether, 131 mg 2-Chlor-6&alpha;-fluor- 1 1ss-hydroxy-16a-methyl-3,20-dioxo-1 4 4-pregnadien-21 -säure- pentylamid. {a]= +650 (Chloroform). UV:#249 = 16800 (Methanol). Beispiel 28 Eine Lösung von 600 mg 9&alpha;-Chlor-6&alpha;, 11ss-difluor-16&alpha;-methyl- 3,20-dioxo-1,4-pregnatrien-21-säure-methylester in 10 ml Cyclohexylamin wird 3 Stunden bei Raumtemperatur stehen gelassen und anschliessend, wie im Beispiel 1 beschrieben, aufgearbeitet. Das Reaktionsprodukt wird an 50 g Kieselgel chromatographiert. Mit 41-82% Essigester-Hexan erhält man, nach dem Umkristallisieren aus Essigester-Diisopropyläther, 425 mg 9&alpha;-Chlor-6&alpha;, 11ss-difluor-16&alpha;-methyl-3,20-dioxo-1,4- pregnatrien-21-säure-cycloxylamid. Schmelzpunkt: 185 C. [&alpha;]D = +139 (Chloroform). UV:#237 = 19200 (Methanol). Beispiel 29 Eine Lösung von 600 mg 9&alpha;, 11ss-Dichlor-6&alpha;-fluor-16&alpha;-methyl- 3,20-dioxo-1 ,4-pregnatrien-21-säure-methylester in 5 ml Butylamin wird 5 Stunden bei Raumtemperatur stehen gelassen. Man arbeitet auf und chromatographiert, wie im Beispiel 1 beschrieben. Mit 15-21% Aceton-Hexan wird das Reaktionsprodukt eluiert und aus Diethylether-Benzin (Siedebereich 40-60 C) umkristallisiert. Ausbeute: 44 mg 9a,11ss-Dichlor-6a-fluor 16&alpha;-methyl-3,20-dioxo-1,4-pregnatrien-21-säure-butylamid. Schmelzpunkt: 186 C. [&alpha;]D = +177 (Chloroform). UV:#237 = 18700 (Methanol). Beispiel 30 In eine Lösung von 1.5 g 9&alpha;-Fluor-11&alpha;-hydroxy-16&alpha;-methyl- methyl-3,20-dioxo-1,4-pregnatrien-21-säure-methylester in 25 ml Dimethyl formamid wird 6 Stunden ein langsamer Strom von Ammoniak eingeleitet. Man lässt dann 36 Stunden bei Raumtemperatur stehen und riihrt anschliessend in Eiswasser ein. Der ausgefallene Niederschlag wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen, getrocknet und aus Aceton-Diisopropylether umkristallisiert. Ausbeute: 913 mg 9&alpha;-Fluor-11&alpha;-hydroxy-16&alpha;-methyl-1,4-pregna- dien21-säure-amid Schmelzpunkt: 2660C. [a]D= +2350 (Pyridin). UV:#238 = 17900 (Methanol). Beispiel 31 Eine Lösung von 1.0 g 9&alpha;-Fluor-11&alpha;-hydroxy-16&alpha;-methyl-3,20- dioxo-1,4-pregnatrien-21-säure-methylester in 20 ml Hexylanin lässt man 3 Stunden bei Raumtemperatur stehen. Das Reaktionsprodukt wird isoliert und chromatographiert, wie im Beispiel 1 beschrieben. Mit 18-22 % Aceton-Hexan erhält man, nach dem Umkristallisieren aus Aceton-Diisopropylether, 682 mg 9a Fluor-11&alpha;-hydroxy-16&alpha;-methyl-3,20-dioxo-1,4-pregnatrien-21- säure-hxylamid. Schmelzpunkt:123 C. [&alpha;]D = +131 (Chloroform). UV:#240 = 18600 (Methanol). Beispiel 32 Eine Lösung von 2.0 g 11ss-Hydroxy-3,20-dioxo-1,4-pregnadien21-säure-butylester in 10 ml Butylamin wird 30 Minuten bei Raumtemperatur stehen gelassen. Das Rohprodukt wird, wie im Beispiel 1 beschrieben, isoliert und chromatigraphiert. Mit 24-29Xó Aceton-Hexan erhält man, nach dem Umkristalli- sieren aus Diethylether-Diisopropylether, 853 mg 1 1ss-Hydroxy 3,20-dioxo-1,s-prcsnadien-21-stÅaure-butylamicl. Schmelzpunkt: 150 C. [&alpha;]D = +185 (Chloroform). UV:#234 = 18100 (Methanol). Beispiel 33 2,0 g 11ss-Hydroxy-3,20-dioxo-1,4-pregnadien-21-säure-butyl estcr versetzt man mit 10 ml Morpholin und erwärmt 4 Stunden auf 600C. Das Morpholin wird anschliessend im Vakuum abdestilliert und der Rückstand an 100 g Kieselgel chromato graphiert. Mit 23-30% Aceton-Hexan erhält man, nach dem Umkristallisieren aus Aceton-Benzin (Siedebereich 60-80 C), 1.02 g 11ss-Hydroxy-3,20-dioxo-1 ,4-pregnadien-21-säuremorpholid. Schmelzpunkt: 1940C [&alpha;]D = +1460 (Chloroform). UV:±243=17700 (Methanol). Beispiel 34 5.0 g 1113-Hydroxy-3,20-dioxo-1,4-pregnadien-21-säure- butylester werden analog Beispiel 2 in 11ss-Hydroxy-3,20-dioxo- 1,4-pregnadien-21-säure-methylamid überführt. Ausbeute: 3-30 g, umkristallisiert aus Aceton. Schmelzpunkt: 1470C. [&alpha;]D = +255 (Pyridin). UV:243=17500 (Methanol). Beispiel 35 5.0 g 11ss-Hydroxy-3,20-dioxo-1 ,4-pregnadiell-21-säure-butyl- ester werden analog Beispiel 1 in 11ss-IIydroxy-3,20-dioxo- 1,4 pregnadien-21-säureamid überführt. Ausbeute: 1,47 g, umkristallisiert aus Aceton-Diisopropylether. Schmelzpunkt: 194 C. [&alpha;]D = +263 (Pyridin). UV:#241 = 16600 (Methanol).

Claims: P a t e n t a n s p r ü c h e 1. Kortikoide der all;emeinen Formel I EMI21.1 worin die Bindung ...... eine Einfachbindung oder eine Doppelbindung R2 ein Wasserstoffatom oder ein Chloratom, R6 ein Wasserstoffatom oder ein Fluoratom und R16 ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe bedeuten, worin ein Wasserstoffatom, ein Fluoratom oder ein Chloratom und Rlla und Rllss gemeinsam eine Oxogruppe oder R11&alpha; ; ein Wasserstoff atom und R11ss eine Hydroxygruppe oder falls R9 ein Chloratom ist auch ein Fluoratom oder ein Chloratom darstellen und worin R21a und R21b gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder einen gegebenenfalls durch Sauerstoff unterbrochenen 1 bis 8 Kohlenstoffatome enthaltenden Eohlen- wasserstoffrest darstellen. 2. 6&alpha;-Fluor-11ss-hydroxy-16&alpha;-methyl-3,20-dioxo-1,4-pregnadien-21- saure-amid. 3. 6&alpha;-Fluor-11ss-hydroxy-16&alpha;-methyl-3,20-dioxo-1,4-pregnadien- 21-säure-methylamid. 4. 6&alpha;-Fluor-11ss-hydroxy-16&alpha;-methyl-3,20-dioxo-1,4-pregnadien-21- säure-evhylamid. 5. 6&alpha;-Fluor-11ss-hydroxy-16&alpha;-methyl-3,20-dioxo-1,4-pregnadien-21- säure-butyiamid. 6. 6&alpha;-Fluor-11ss-hydroxy-16&alpha;-methyl-3,20-dioxo-1,4-pregnadien-21- säure-pentylamid. 7. 6&alpha;-Fluor-11ss-hydroxy-16&alpha;-methyl-3,20-dioxo-1,4-pregnadien- 21-säure-hexylamid. 8. 6&alpha;-Fluor-11ss-hydroxy-16&alpha;-methyl-3,20-dioxo-1,4-pregnadien-21- säure-cyclohexylamid. 9. 6&alpha;-Fluor-11ss-hydroxy-16&alpha;-methyl-3,20-dioxo-1,4-pregnadien-21- säure-piperidid. 10. 6&alpha;-Fluor-11ss-hydroxy-16&alpha;-methyl-3,20-dioxo-1,4-pregnadien-21- säure-morpholid. 11. 6&alpha;-Fluor-11ss-hydroxy-16&alpha;-methyl-3,20-dioxo-1,4-pregnadien-21- säure-diethylamid. 12. 6&alpha;-Fluor-11ss-hydroxy-16&alpha;-methyl-3,20-dioxo-1,4-pregnadien-21- saure-benzylatrid. 13. 6&alpha;-Fluor-11ss-hydroxy-16&alpha;-methyl-3,20-dioxo-1,4-pregnadien-21- säure-butylamid. 14. 6&alpha;-Fluor-11ss-hydroxy-16&alpha;-methyl-3,20-dioxo-1,4-pregnadien-21- säure-dimethylamid. 15. 6&alpha;-Fluor-11ss-hydroxy-16&alpha;-methyl-3,20-dioxo-4-pregnadien-21- säure-ethylamid. 16. 6&alpha;-Fluor-16&alpha;-methyl-3,11,20-trioxo-1,4-pregnadien-21-säure- butylamid. 17. 6&alpha;-Fluor-16&alpha;-methyl-3,11,20-trioxo-1,4-pregnadien-21-säure- dimethylamid. 18. 6&alpha;,9&alpha;-Difluor-11ss-hydroxy-16&alpha;-methyl-3,20-dioxo-1,4-pregna- dien-21-säure-amid. 18. 6&alpha;,9&alpha;-Difluor-11ss-hydroxy-16&alpha;-methyl-3,20-dioxo-1,4-pregnadien- 21-säure-methylamid. 20. 6&alpha;,9&alpha;-Difluor-11ss-hydroxy-16&alpha;-methyl-3,20-dioxo-1,4-pregna- dien-21-säure-dimethylamid. 21. 6&alpha;,9&alpha;-Difluor-11ss-hydroxy-16&alpha;-methyl-3,20-dioxo-1,4-pregna- dien-21-säure-diethylamid. 22. 9&alpha;-Chlor-6&alpha;-fluor-11ss-hydroxy-16&alpha;-methyl-3,20-dioxo-1,4- pregnadien-21-säure-amid. 23. 9&alpha;-Chlor-6&alpha;-fluor-11ss-hydroxy-16&alpha;-methyl-3,20-dioxo-1,4- pregnadien-21-säure-methylamid. 24. 9&alpha;-Chlor-6&alpha;-fluor-11ss-hydroxy-16&alpha;-methyl-3,20-dioxo-1,4- pregnadien-21-säure-morpholid. 25. 9&alpha;-Chlor-6&alpha;-fluor-11ss-hydroxy-16&alpha;-methyl-3,20-dioxo-1,4- pregnadien-21-säure-dimethylamid. 26. 9&alpha;-Chlor-6&alpha;-fluor-11ss-hydroxy-16&alpha;-methyl-3,20-dioxo-1,4- pregnadien-21-säure-diethylamid. 27. 2-Chlor-6&alpha;-fluor-11ss-hydroxy-16&alpha;-methyl-3,20-dioxo-1,4- pregnadien-21-säure-pentylamid. 28. 9&alpha;-Chlor-6&alpha;-,11ss-difluor-16&alpha;-methyl-3,20-dioxo-1,4-pregnadien- 21-säure-cyclohenylamid. 29. 9&alpha;,11ss-Dichlor-6&alpha;-fluor-16&alpha;-methyl-3,20-dioxo-1,4-pregnadien- 21-säure-butylamid. 30. 9&alpha;-Fluor-11ss-hydroxy-16&alpha;-methyl-3,20-dioxo-1,4-pregnadien-21- säure-amid. 31. 9&alpha;-Fluor-11ss-hydroxy-16&alpha;-methyl-3,20-dioxo-1,4-pregnadien-21- säure-hexylamid. 32. 11ss-Hydroxy-3,20-dioxo-1,4-pregnadien-21-säure-butylamid. 33. 11ss-Hydroxy-3,20-dioxo-1,4-pregnadien-21-säure-morpholid. 34. 11ss-Hydroxy-3,20-dioxo-1,4-pregnadien-21-säure-methylamid. 35. 11ss-Hydroxy-3,20-dioxo-1,4-pregnadien-21-säureamid. 36. Pharamzeutische Präparate enthaltend ein oder mehrere Korti- koide gemäss Anspruch 1 bis 36 als Wirkstoff. 37. Methode zur Behandlung von Entzündungen, dadurch gekennzeichnet, dass man den Patienten ein pharmazeutisches Präparat gemäss An- spruch 37 verabfolgt. 38. Verfahren zur Herstellung von der allgemeinen Formel I EMI25.1 worin die Bindung ...... eine Einfachbindung oder eine Doppenbindung R2 ein Wasserstoffatom oder ein Chloratom, ein Wasserstoffatom oder ein Fluoratom und R16 ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe bedeuten, worin ein Wasserstoffatom, ein Fluoratom oder ein Chloratom und R11&alpha; und R11ss gemensam eine Oxogruppe oder R11&alpha; ; ein Wasserstoffatom und R11ss eine Hydroxygruppe oder falls R9 ein Chloratom ist auch ein Fluoratom oder ein Chloratom darstellen und worin R21a und R2lb gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder einen gegebenenfalls durch Sauerstoff oder Stickstoff unter brochenen 1 bis 8 Kohlenstoffatome enthaltenden Kohlenwasser- stoff rest darstellen, dadurch gekennzeichnet, dass man in an sich bekannter Weise a) eine Carbonsäure der allgemeinen Formel II EMI26.1 worin ....., R2, R6, R9, R11&alpha;, R11ss und R16 die obengenannte Bedeutung besitzen, oder ein reaktionsfähiges Derivat dieser Säure mit eine: : Amin der allgemeinen Formel III EMI26.2 worin R21a und R21b die obengenannte Bedeutung besitzen, kondensiert, oder b) zur Herstellung von Kortikoiden mit R9 in der Bedeutung eines Chloratome an die 9(11)-Doppelbindung einer Verbindung der allge- meinen EMI27.1 worin R2, R6, R16, R21a und R21b die obongenannte Bedeutung besitzen, unterchlorige Säure, Fluorchlorid oder Chlor anlagert. c) Zur herstellung von Kortikoiden mit R11ss in der Bedeutung enier Hydrohygruppe und R9 in der Bedeutung eines Fluoratoms oder eines Chloratom den 9,11-Epoxydring einer Verbindung der allgemeinen Formel V EMI27.2 mit Fluorwasserstoff oder Chlorwasserstoff öffnet.

Inventors: KAPP, JOACHIM-FRIEDRICH, DR., LAURENT, HENRY, DR., TOPERT, MICHAEL, DR., WIECHERT, RUDOLF, PROF., Töpert, Michael, Dr.
Applicants: SCHERING AKTIENGESELLSCHAFT BERLIN UND BERGKAMEN
Application year: 1978
Main classification: C07J41
IPC codes: C07J43, C07J41