Journal of the American Chemical Society D.; Jain, R. K. Cancer Res. 1994, 54, 3352. (d) Campbell, R. B.; Fukumura, D.; Brown, E. B.; Mazzola, L. M.; Izumi, Y.; Jain, R. K.; Torchilin, V. P.; Munn, L. L. Cancer Res. 2002, 62, 6831. (11) (a) Primeau, A. J.; Rendon, A.; Hedley, D.; Lilge, L.; Tannock, I. F. Clin. Cancer Res. 2005, 11, 8782. (b) Ouar, Z.; Bens, M.; Vignes, C.; Paulais, M.; Pringel, C.; Fleury, J.; Cluzeaud, F.; Lacave, R.; Vandewalle, A. Biochem. J. 2003, 370, 185. (12) Wong, C.; Stylianopoulos, T.; Cui, J. A.; Martin, J.; Chauhan, V. P.; Jiang, W.; Popovic, Z.; Jain, R. K.; Bawendi, M. G.; Fukumura, D. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 2011, 108, 2426. (13) Timko, B. P.; Dvir, T.; Kohane, D. S. Adv. Mater. 2010, 22, 4925. (14) Youan, B.-B. C. Adv. Drug Delivery Rev. 2010, 62, 898. (15) (a) You, S.; Li, W. Med. Hypotheses 2008, 71, 141. (b) Jain, R. K. Nat. Med. 2001, 7, 987. (16) (a) Netti, P. A.; Baxter, L. T.; Boucher, Y.; Skalak, R.; Jain, R. K. Cancer Res. 1995, 55, 5451. (b) Netti, P. A.; Hamberg, L. M.; Babich, J. W.; Kierstead, D.; Graham, W.; Hunter, G. J.; Wolf, G. L.; Fischman, A.; Boucher, Y.; Jain, R. K. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 1999, 96, 3137. (17) (a) Yuan, F.; Chen, Y.; Dellian, M.; Safabakhsh, N.; Ferrara, N.; Jain, R. K. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 1996, 93, 14765. (b) Yuan, F.; Dellian, M.; Fukumura, D.; Leunig, M.; Berk, D. A.; Torchilin, V. P.; Jain, R. K. Cancer Res. 1995, 55, 3752. (18) (a) Tamai, N.; Miyasaka, H. Chem. Rev. 2000, 100, 1875. (b) Minkin, V. I. Chem. Rev. 2004, 104, 2751. (19) Kawata, S.; Kawata, Y. Chem. Rev. 2000, 100, 1777. (20) (a) Berkovic, G.; Krongauz, V.; Weiss, V. Chem. Rev. 2000, 100, 1741. (b) Vlassiouk, I.; Park, C. D.; Vail, S. A.; Gust, D.; Smirnov, S. Nano Lett. 2006, 6, 1013. (21) (a) Feringa, B. L.; Browne, W. R. Nat. Nanotechnol. 2008, 3, 383. (b) Shao, N.; Jin, J. Y.; Wang, H.; Zheng, J.; Yang, R. H.; Chan, W. H.; Abliz, Z. J. Am. Chem. Soc. 2010, 132, 725. (22) Tyer, N. W.; Becker, R. S. J. Am. Chem. Soc. 1970, 92, 1289. (23) Heiligmanrim, R.; Hirshberg, Y.; Fischer, E. J. Phys. Chem. 1962, 66, 2465. (24) (a) Matsumoto, M.; Nakazawa, T.; Mallia, V. A.; Tamaoki, N.; Azumi, R.; Sakai, H.; Abe, M. J. Am. Chem. Soc. 2004, 126, 1006. (b) Davis, D. A.; Hamilton, A.; Yang, J. L.; Cremar, L. D.; Van Gough, D.; Potisek, S. L.; Ong, M. T.; Braun, P. V.; Martinez, T. J.; White, S. R.; Moore, J. S.; Sottos, N. R. Nature 2009, 459, 68. (c) Cabrera, I.; Shvartsman, F.; Veinberg, O.; Krongauz, V. Science 1984, 226, 341. (d) Willner, I. Acc. Chem. Res. 1997, 30, 347. (e) Lee, H. I.; Wu, W.; Oh, J. K.; Mueller, L.; Sherwood, G.; Peteanu, L.; Kowalewski, T.; Matyjaszewski, K. Angew. Chem., Int. Ed. 2007, 46, 2453. (f) Osborne, E. A.; Jarrett, B. R.; Tu, C. Q.; Louie, A. Y. J. Am. Chem. Soc. 2010, 132, 5934. (g) Zhu, M. Q.; Zhu, L. Y.; Han, J. J.; Wu, W. W.; Hurst, J. K.; Li, A. D. Q. J. Am. Chem. Soc. 2006, 128, 4303. (h) Zhu, L. Y.; Zhu, M. Q.; Hurst, J. K.; Li, A. D. Q. J. Am. Chem. Soc. 2005, 127, 8968. (25) Movia, D.; Prina-Mello, A.; Volkov, Y.; Giordani, S. Chem. Res. Toxicol. 2010, 23, 1459. (26) Cheng, J.; Teply, B. A.; Sherifi, I.; Sung, J.; Luther, G.; Gu, F. X.; Levy-Nissenbaum, E.; Radovic-Moreno, A. F.; Langer, R.; Farokhzad, O. C. Biomaterials 2007, 28, 869. (27) Kjoniksen, A. L.; Joabsson, F.; Thuresson, K.; Nystrom, B. J. Phys. Chem. B 1999, 103, 9818. (28) Tong, R.; Yala, L.; Fan, T. M.; Cheng, J. Biomaterials 2010, 31, 3043. (29) Fang, R. H.; Aryal, S.; Hu, C. M. J.; Zhang, L. F. Langmuir 2010, 26, 16958. (30) Malatesta, V.; Neri, C.; Wis, M. L.; Montanari, L.; Millini, R. J. Am. Chem. Soc. 1997, 119, 3451. (31) Klibanov, A. L.; Maruyama, K.; Torchilin, V. P.; Huang, L. FEBS Lett. 1990, 268, 235. (32) Popielarski, S. R.; Pun, S. H.; Davis, M. E. Bioconjugate Chem. 2005, 16, 1063. (33) Abdelwahed, W.; Degobert, G.; Stainmesse, S.; Fessi, H. Adv. Drug Delivery Rev. 2006, 58, 1688. (34) Tong, R.; Yala, L. D.; Fan, T. M.; Cheng, J. J. Biomaterials 2010, 31, 3043. Article (35) Mosmann, T. J. Immunol. Methods 1983, 65, 55. (36) Draft Guidance on Doxorubicin Hydrochloride. http://www. fda.gov/downloads/Drugs/GuidanceComplianceRegulatory Information/Guidances/UCM199635.pdf. (37) Baillet, G.; Giusti, G.; Guglielmetti, R. J. Photochem. Photobiol., A 1993, 70, 157. (38) Patel, H.; Tscheka, C.; Heerklotz, H. Soft Matter 2009, 5, 2849. (39) (a) Petros, R. A.; DeSimone, J. M. Nat. Rev. Drug Discovery 2010, 9, 615. (b) Davis, M. E.; Chen, Z.; Shin, D. M. Nat. Rev. Drug Discovery 2008, 7, 771. (40) (a) Farokhzad, O. C.; Cheng, J. J.; Teply, B. A.; Sherifi, I.; Jon, S.; Kantoff, P. W.; Richie, J. P.; Langer, R. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 2006, 103, 6315. (b) Cao, Z. H.; Tong, R.; Mishra, A.; Xu, W. C.; Wong, G. C. L.; Cheng, J. J.; Lu, Y. Angew. Chem., Int. Ed. 2009, 48, 6494. (41) (a) Chan, J. M.; Zhang, L. F.; Tong, R.; Ghosh, D.; Gao, W. W.; Liao, G.; Yuet, K. P.; Gray, D.; Rhee, J. W.; Cheng, J. J.; Golomb, G.; Libby, P.; Langer, R.; Farokhzad, O. C. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 2010, 107, 2213. (b) Dvir, T.; Banghart, M. R.; Timko, B. P.; Langer, R.; Kohane, D. S. Nano Lett. 2010, 10, 250. (42) Ramanujan, S.; Pluen, A.; McKee, T. D.; Brown, E. B.; Boucher, Y.; Jain, R. K. Biophys. J. 2002, 83, 1650. (43) Sionkowska, A.; Wess, T. Int. J. Biol. Macromol. 2004, 34, 9. (44) Vinegoni, C.; Botnaru, I.; Aikawa, E.; Calfon, M. A.; Iwamoto, Y.; Folco, E. J.; Ntziachristos, V.; Weissleder, R.; Libby, P.; Jaffer, F. A. Sci. Transl. Med. 2011, 3, 84ra45. (45) Cabral, H.; Matsumoto, Y.; Mizuno, K.; Chen, Q.; Murakami, M.; Kimura, M.; Terada, Y.; Kano, M. R.; Miyazono, K.; Uesaka, M.; Nishiyama, N.; Kataoka, K. Nat. Nanotechnol. 2011, 6, 815. (46) (a) Marriott, G.; Mao, S.; Sakata, T.; Ran, J.; Jackson, D. K.; Petchprayoon, C.; Gomez, T. J.; Warp, E.; Tulyathan, O.; Aaron, H. L.; Isacoff, E. Y.; Yan, Y. L. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 2008, 105, 17789. (b) Zhu, M. Q.; Zhang, G. F.; Li, C.; Aldred, M. P.; Chang, E.; Drezek, R. A.; Li, A. D. Q. J. Am. Chem. Soc. 2011, 133, 365. (c) Ntziachristos, V.; Ripoll, J.; Wang, L. V.; Weissleder, R. Nat. Biotechnol. 2005, 23, 313. (d) Srinivasan, S.; Pogue, B. W.; Jiang, S.; Dehghani, H.; Kogel, C.; Soho, S.; Gibson, J. J.; Tosteson, T. D.; Poplack, S. P.; Paulsen, K. D. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 2003, 100, 12349. (e) Yoder, E. J.; Kleinfeld, D. Microsc. Res. Tech. 2002, 56, 304. (47) Zhu, L. Y.; Wu, W. W.; Zhu, M. Q.; Han, J. J.; Hurst, J. K.; Li, A. D. Q. J. Am. Chem. Soc. 2007, 129, 3524. (48) (a) Khairutdinov, R. F.; Hurst, J. K. Langmuir 2001, 17, 6881. (b) Holden, D. A.; Ringsdorf, H.; Deblauwe, V.; Smets, G. J. Phys. Chem. 1984, 88, 716. (c) Gruler, H.; Vilanove, R.; Rondelez, F. Phys. Rev. Lett. 1980, 44, 590. (49) (a) Mazeres, S.; Schram, V.; Tocanne, J. F.; Lopez, A. Biophys. J. 1996, 71, 327. (b) Khairutdinov, R. F.; Giertz, K.; Hurst, J. K.; Voloshina, E. N.; Voloshin, N. A.; Minkin, V. I. J. Am. Chem. Soc. 1998, 120, 12707. (50) (a) Hu, M.; Chen, J. Y.; Li, Z. Y.; Au, L.; Hartland, G. V.; Li, X. D.; Marquez, M.; Xia, Y. N. Chem. Soc. Rev. 2006, 35, 1084. (b) Kong, G.; Braun, R. D.; Dewhirst, M. W. Cancer Res. 2000, 60, 4440. (c) Jain, P. K.; Lee, K. S.; El-Sayed, I. H.; El-Sayed, M. A. J. Phys. Chem. B 2006, 110, 7238. 8855 dx.doi.org/10.1021/ja211888a | J. Am. Chem. Soc. 2012, 134, 8848−8855