3292 J. Chem. Theory Comput., Vol. 6, No. 11, 2010 (2) Phillips, J. C.; Braun, R.; Wang, W.; Gumbart, J.; Tajkhorshid, E.; Villa, E.; Chipot, C.; Skeel, R. D.; Kale, L.; Schulten, K. J. Comput. Chem. 2005, 26, 1781–1802. (3) Stone, J. E.; Phillips, J. C.; Freddolino, P. L.; Hardy, D. J.; Trabuco, L. G.; Schulten, K. J. Comput. Chem. 2007, 28, 2618–2640. (4) Friedrichs, M. S.; Eastman, P.; Vaidyanathan, V.; Houston, M.; Legrand, S.; Beberg, A. L.; Ensign, D. L.; Bruns, C. M.; Pande, V. S. J. Comput. Chem. 2009, 30, 864–872. (5) Shaw, D. E.; et al. Commun. ACM 2008, 51, 91–97. (6) Garc´ıa, A. E.; Onuchic, J. N. Proc. Nat. Acad. Sci. U.S.A. 2003, 100, 13898–13903. (7) Ensign, D. L.; Kasson, P. M.; Pande, V. S. J. Mol. Biol. 2007, 374, 806–816. (8) Jensen, M. O.; Borhani, D. W.; Lindorff-Larsen, K.; Ma- ragakis, P.; Jogini, V.; Eastwood, M. P.; Dror, R. O.; Shaw, D. E. Proc. Nat. Acad. Sci. U.S.A. 2010, 107, 5833–5838. (9) Freddolino, P. L.; Arkhipov, A. S.; Larson, S. B.; McPherson, A.; Schulten, K. Structure 2006, 14, 437–449. (10) Chen, J. H.; Brooks, C. L.; Khandogin, J. Curr. Opin. Struct. Biol. 2008, 18, 140–148. (11) Tuckerman, M.; Berne, B. J.; Martyna, G. J. J. Chem. Phys. 1992, 97, 1990–2001. (12) Shan, Y. B.; Klepeis, J. L.; Eastwood, M. P.; Dror, R. O.; Shaw, D. E. J. Chem. Phys. 2005, 122, 054101. (13) Christ, C. D.; Mark, A. E.; van Gunsteren, W. F. J. Comput. Chem. 2010, 31, 1569–1582. (14) Voter, A. F. Phys. ReV. Lett. 1997, 78, 3908–3911. (15) Rahman, J. A.; Tully, J. C. Chem. Phys. 2002, 285, 277–287. (16) Grubmu¨ller, H. Phys. ReV. E 1995, 52, 2893–2906. (17) Wang, J. C.; Pal, S.; Fichthorn, K. A. Phys. ReV. B 2001, 63, 085403. (18) Hamelberg, D.; Mongan, J.; McCammon, J. A. J. Chem. Phys. 2004, 120, 11919–11929. (19) Grant, B. J.; Gorfe, A. A.; McCammon, J. A. PLoS Comput. Biol. 2009, 5, e100325. (20) Markwick, P. R. L.; Cervantes, C. F.; Abel, B. L.; Komives, E. A.; Blackledge, M.; McCammon, J. A. J. Am. Chem. Soc. 2010, 132, 1220–1221. (21) Williams, S. L.; de Oliveira, C. A. F.; McCammon, J. A. J. Chem. Theory Comput. 2010, 6, 560–568. (22) Shen, T. Y.; Hamelberg, D. J. Chem. Phys. 2008, 129, 034103. (23) Hamelberg, D.; McCammon, A. J. Am. Chem. Soc. 2009, 131, 147–152. (24) Lew, W.; Chen, X. W.; Kim, C. U. Curr. Med. Chem. 2000, 7, 663–672. (25) Landon, M. R.; Amaro, R. E.; Baron, R.; Ngan, C. H.; Ozonoff, D.; McCammon, J. A.; Vajda, S. Chem. Biol. Drug Des. 2008, 71, 106–116. (26) Cheng, L. S.; Amaro, R. E.; Xu, D.; Li, W. W.; Arzberger, P. W.; McCammon, J. A. J. Med. Chem. 2008, 51, 3878–3894. (27) Shirts, M. R.; Bair, E.; Hooker, G.; Pande, V. S. Phys. ReV. Lett. 2003, 91, 140601. (28) de Oliveira, C. A. F.; Hamelberg, D.; McCammon, J. A. J. Chem. Theory Comput. 2008, 4, 1516–1525. Wereszczynski and McCammon (29) Fajer, M.; Hamelberg, D.; McCammon, J. A. J. Chem. Theory Comput. 2008, 4, 1565–1569. (30) MacFadyen, J.; Wereszczynski, J.; Andricioaei, I. J. Chem. Phys. 2008, 128, 114112. (31) Gilson, M. K.; Zhou, H. X. Annu. ReV. Biophys. Biomol. Struct. 2007, 36, 21–42. (32) Allen, M. P.; Tildesley, D. J. Computer Simulation of Liquids; Oxford University Press: New York, 1987. (33) Shirts, M. R.; Pande, V. S. J. Chem. Phys. 2005, 122, 144107. (34) Ko¨nig, G. ; Boresch, S. J. Comput. Chem. 2010, in press. (35) Bowers, K. J.; Chow, E.; Xu, H.; Dror, R. O.; Eastwood, M. P.; Gregersen, B. A.; Klepeis, J. L.; Kolossvary, I.; Moraes, M. A.; Sacerdoti, F. D.; Salmon, J. K.; Shan, Y.; Shaw, D. E. Scalable algorithms for molecular dynamics simulations on commodity clusters. SC’06: Proceedings of the 2006 ACM/IEEE confer- ence on Supercomputing; ACM Press: New York, 2006; p 84. (36) Jorgensen, W. L.; Chandrasekhar, J.; Madura, J. D.; Impey, R. W.; Klein, M. L. J. Chem. Phys. 1983, 79, 926–935. (37) Mackerell, A. D.; Feig, M.; Brooks, C. L. J. Comput. Chem. 2004, 25, 1400–1415. (38) Martyna, G. J.; Klein, M. L.; Tuckerman, M. J. Chem. Phys. 1992, 97, 2635–2643. (39) Martyna, G. J.; Tobias, D. J.; Klein, M. L. J. Chem. Phys. 1994, 101, 4177–4189. (40) Darden, T.; York, D.; Pedersen, L. J. Chem. Phys. 1993, 98, 10089–10092. (41) Krautler, V.; Van Gunsteren, W. F.; Hunenberger, P. H. J. Comput. Chem. 2001, 22, 501–508. (42) Barducci, A.; Bussi, G.; Parrinello, M. Phys. ReV. Lett. 2008, 100, 020603. (43) Hornak, V.; Abel, R.; Okur, A.; Strockbine, B.; Roitberg, A.; Simmerling, C. Proteins: Struct., Funct., Bioinf. 2006, 65, 712–725. (44) Amaro, R. E.; Minh, D. D. L.; Cheng, L. S.; Lindstrom, W. M.; Olson, A. J.; Lin, J. H.; Li, W. W.; McCammon, J. A. J. Am. Chem. Soc. 2007, 129, 7764–77677655. (45) Beutler, T. C.; Mark, A. E.; Vanschaik, R. C.; Gerber, P. R.; Vangunsteren, W. F. Chem. Phys. Lett. 1994, 222, 529–539. (46) Lawrenz, M.; Wereszczynski, J.; Amaro, R.; Walker, R.; Roitberg, A.; McCammon, J. A. Proteins: Struct., Funct., Bioinf. 2010, 78, 2523–2532. (47) Hamelberg, D.; McCammon, J. A. J. Am. Chem. Soc. 2004, 126, 7683–7689. (48) Lawrenz, M.; Baron, R.; McCammon, J. A. J. Chem. Theory Comput. 2009, 5, 1106–1116. (49) Shirts, M. R.; Chodera, J. D. J. Chem. Phys. 2008, 129, 124105. (50) Yang, W.; Bitetti-Putzer, R.; Karplus, M. J. Chem. Phys. 2004, 120, 2618–2628. (51) Liu, H. Y.; Mark, A. E.; van Gunsteren, W. F. J. Phys. Chem. 1996, 100, 9485–9494. (52) Christ, C. D.; van Gunsteren, W. F. J. Chem. Phys. 2008, 128, 174112. (53) Oostenbrink, C.; van Gunsteren, W. F. Proc. Nat. Acad. Sci. U.S.A. 2005, 102, 6750–6754. CT100322T