The Journal of Physical Chemistry B ’ ACKNOWLEDGMENT We thank the Wellcome Trust and the Oxford Supercomputer Centre for support. M.A.S. thanks the Natural Sciences and Engineering Research Council of Canada, the Canadian Centennial Scholarship Fund and Hertford College for a Carreras Senior Scholarship. PCB is a Research Councils UK Fellow. ’ REFERENCES (1) Ladbury, J. E. Chem. Biol. 1996, 3, 973–980. (2) Whitesides, G. M.; Krishnamurthy, V. M. Q. Rev. Biophys. 2005, 38, 385–395. (3) Barillari, C.; Taylor, J.; Viner, R.; Essex, J. W. J. Am. Chem. Soc. 2007, 129, 2577–2587. (4) Knight, J. D. R.; Hamelberg, D.; McCammon, J. A.; Kothary, R. Proteins: Struct., Funct., Bioinformat. 2009, 9999, epub online. (5) Michel, J.; Tirado-Rives, J.; Jorgensen, W. L. J. Am. Chem. Soc. 2009, 131, 15403–15411. (6) Arinaminpathy, Y.; Sansom, M. S. P.; Biggin, P. C. Mol. Pharmacol. 2006, 69, 11–18. (7) James, D. R. K. Proteins-Struct., Funct., Bioinformat. 2009, NA. (8) Mobley, D. L.; Dumont, M. L.; Chodera, J. D.; Dill, K. A. J. Phys. Chem B. 2007, 111, 2242–2254. (9) Mobley, D. L.; Graves, A. P.; Chodera, J. D.; McReynolds, A. C.; Shoichet, B. K.; Dill, K. A. J. Mol. Biol. 2007, 371, 1118–34. (10) Deng, Y.; Roux, B. J. Phys. Chem. B 2009, 113, 2234–2246. (11) Lam, P. Y. S.; Jadhav, P. K.; Eyermann, C. J.; Hodge, C. N.; Ru, Y.; Bacheler, T.; Meek, J. L.; Otto, M. J.; Rayner, M. M.; Wong, Y. N.; Chang, C.-H.; Weber, P. C.; Jackson, D. A.; Sharpe, T. R.; Erickson- Viitanen, S. Science 1994, 263, 380–383. (12) Collingridge, G. L.; Olsen, R. W.; Peters, J.; Spedding, M. Neuropharmacology 2009, 56, 2–5. (13) Mayer, M. L. Curr. Opin. Neurobiol. 2005, 15, 282–288. (14) Dingledine, R.; Borges, K.; Bowie, D.; Traynelis, S. F. Pharma- col. Rev. 1999, 51, 7–61. (15) Barnes, G. N.; Slevin, J. T. Curr. Med. Chem. 2003, 10, 2059–2072. (16) Hynd, M. R.; Scott, H. L.; Dodd, P. R. Neurochem. Int. 2004, 45, 583–595. (17) Mayer, M. L.; Armstrong, N. Annu. Rev. Physiol. 2004, 66, 161–181. (18) Parsons, C. G.; Danysz, W.; Quack, G. Drug News Perspect. 1998, 11, 523–569. (19) Sobolevsky, A. I.; Rosconi, M. P.; Gouaux, E. Nature 2009, 462, 745–756. (20) Mayer, M. L. Nature 2006, 440, 456–462. (21) Kumar, J.; Schuck, P.; Jin, R.; Mayer, M. L. Nat. Struct. Mol. Biol. 2009, 16, 631–638. (22) Jin, R.; Singh, S. K.; Gu, S.; Furukawa, H.; Sobolevsky, A. I.; Zhou, J.; Jin, Y.; Gouaux, E. EMBO J. 2009, 28, 1812–1823. (23) Clayton, A.; Siebold, C.; Gilbert, R. J. C.; Sutton, G. C.; Harlos, K.; McIlhinney, R. A. J.; Jones, E. Y.; Aricescu, A. R. J. Mol. Biol. 2009, 392, 1125–1132. (24) Armstrong, N.; Gouaux, E. Neuron 2000, 28, 165–181. (25) Armstrong, N.; Jasti, J.; Beich-Frandsen, M.; Gouaux, E. Cell 2006, 127, 85–97. (26) Armstrong, N.; Mayer, M. L.; Gouaux, E. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 2003, 100, 5736–5741. (27) Armstrong, N.; Sun, Y.; Chen, G.-Q.; Gouaux, E. Nature 1998, 395, 913–917. (28) Frandsen, A.; Pickering, D. S.; Vestergaard, B.; Kasper, C.; Nielsen, B. B.; Greenwood, J. R.; Campiani, G.; Fattorusso, C.; Gajhede, M.; Schousboe, A.; Kastrup, J. S. Mol. Pharmacol. 2005, 67, 703–713. (29) Hald, H.; Naur, P.; Pickering, D. S.; Sprogoe, D.; Madsen, U.; Timmermann, D. B.; Ahring, P. K.; Liljefors, T.; Schousboe, A.; Egebjerg, J.; Gajhede, M.; Kastrup, J. S. J. Biol. Chem. 2007, 282, 25726–25736. ARTICLE (30) Hogner, A.; Greenwood, J. R.; Liljefors, T.; Lunn, M.-L.; Egebjerg, J.; Larsen, I. K.; Gouaux, E.; Kastrup, J. S. J. Med. Chem. 2003, 46, 214–221. (31) Hogner, A.; Kastrup, J. S.; Jin, R.; Liljefors, T.; Mayer, M. L.; Egebjerg, J.; Larsen, I. K.; Gouaux, E. J. Mol. Biol. 2002, 322, 93–109. (32) Holm, M. M.; Naur, P.; Vestergaard, B.; Geballe, M. T.; Gajhede, M.; Kastrup, J. S.; Traynelis, S. F.; Egeberg, J. J. Biol. Chem. 2005, 280, 35469–35476. (33) Jin, R.; Banke, T. G.; Mayer, M. L.; Traynelis, S. F.; Gouaux, E. Nat. Neuro. 2003, 6, 803–810. (34) Jin, R.; Clark, S.; Weeks, A. M.; Dudman, J. T.; Gouaux, E.; Partin, K. M. J. Neurosci. 2005, 25, 9027–9036. (35) Jin, R.; Gouaux, E. Biochemistry 2003, 42, 5201–5213. (36) Jin, R.; Horning, M.; Mayer, M. L.; Gouaux, E. Biochemistry 2002, 41, 15635–15643. (37) Kasper, C.; Lunn, M.-L.; Liljefors, T.; Gouaux, E.; Egebjerg, J.; Kastrup, J. S. FEBS Lett. 2002, 531, 173–178. (38) Kasper, C.; Pickering, D. S.; Mirza, O.; Olsen, L.; Kristensen, A. S.; Greenwood, J. R.; Liljefors, T.; Schousboe, A.; W€atjen, F.; Gajhede, M.; Sigurskjold, B. W.; Kastrup, J. S. J. Mol. Biol. 2006, 357, 1184–1201. (39) Lunn, M.-L.; Hogner, A.; Stensbøl, T. B.; Gouaux, E.; Egebjerg, J.; Kastrup, J. S. J. Med. Chem. 2003, 46, 872–875. (40) Mayer, M. L. Neuron 2005, 45, 539–552. (41) Naur, P.; Vestergaard, B.; Skov, L. K.; Egebjerg, J.; Gajhede, M.; Kastrup, J. S. FEBS Lett. 2005, 579, 1154–1160. (42) Neilsen, B. B.; Pickering, D. S.; Greenwood, J. R.; Brehm, L.; Gajhede, M.; Schousboe, A.; Kastrup, J. S. FEBS Lett. 2005, 272, 1639–1648. (43) Sun, Y.; Olson, R.; Horning, M.; Armstrong, N.; Mayer, M. L.; Gouaux, E. Nature 2002, 417, 245–253. (44) Vogensen, S. B.; Frydenvang, K.; Greenwood, J. R.; Postorino, G.; Nielsen, B.; Pickering, D. S.; Ebert, B.; Bolcho, U.; Egebjerg, J.; Gajhede, M.; Kastrup, J. S.; Johansen, T. N.; Clausen, R. P.; Krogsgaard- Larsen, P. J. Med. Chem. 2007, 50, 2408–2414. (45) Weston, M. C.; Gertler, C.; Mayer, M. L.; Rosenmund, C. J. Neurosci. 2006, 26, 7650–7658. (46) Weston, M. C.; Schuck, P.; Ghosal, A.; Rosenmund, C.; Mayer, M. L. 2006, 13, 1120-1127. (47) Kaye, L. S.; Sansom, M. S. P.; Biggin, P. C. J. Biol. Chem. 2006, 281, 12736–12742. (48) Vijayan, R.; Sahai, M. A.; Czajkowski, T.; Biggin, P. C. Phys. Chem. Chem. Phys. 2010, 12, 14057–14066. (49) Greenwood, J. R.; Liljefors, T. In Molecular Neuropharmacology: Strategies and methods; Schousboe, A., Br€auner-Osborne, H., Eds.; Humana Press: Totowa, NJ, 2004; pp 3 25. (50) Banke, T. G.; Greenwood, J. R.; Christensen, J. K.; Liljefors, T.; Schousboe, A.; Pickering, D. S. J. Neurosci. 2001, 21, 3052–3062. (51) Arinaminpathy, Y.; Sansom, M. S. P.; Biggin, P. C. Biophys. J. 2002, 82, 676–683. (52) Jorgensen, W. L.; Chandresekhar, J.; Madura, J. D.; Impey, R. W.; Klein, M. L. J. Chem. Phys. 1983, 79, 926–935. (53) van der Spoel, D.; Lindahl, E.; Hess, B.; Groenhof, G.; Mark, A. E.; Berendsen, H. J. C. J. Comput. Chem. 2005, 26, 1701–1718. (54) Jorgensen, W. L.; Maxwell, D. S.; Tirado-Rives, J. J. Am. Chem. Soc. 1996, 118, 11225–11236. (55) Kaminski, G. A.; Friesner, R. A.; Tirado-Rives, J.; Jorgensen, W. L. J. Phys. Chem. B 2001, 105, 6474–6487. (56) Roothan, C. C. Rev. Mod. Phys. 1951, 23, 69–89. (57) Ditchﬁe, R.; Hehre, W. J.; Pople, J. A. J. Chem. Phys. 1971, 54, 724–728. (58) Hariharan, P. C.; Pople, J. A. Theor. Chim. Acta 1973, 28, 213–222. (59) Hehre, W. J.; Ditchﬁe, R.; Pople, J. A. J. Chem. Phys. 1972, 56, 2257–2261. (60) Frisch, M. J.; Trucks, G. W.; Schlegel, H. B.; Scuseria, G. E.; Robb, M. A.; Cheeseman, J. R.; Montgomery, J. A., Jr.; Vreven, T.; Kudin, K. N.; Burant, J. C.; Millam, J. M.; Iyengar, S. S.; Tomasi, J.; Barone, V.; Mennucci, B.; Cossi, M.; Scalmani, G.; Rega, N.; Petersson, G. A.; 7095 dx.doi.org/10.1021/jp200776t |J. Phys. Chem. B 2011, 115, 7085–7096