Influenza

Influenza er en infektionssygdom i fugle og pattedyr forårsaget af RNA-vira fra familien Orthomyxoviridae (influenzavira). Navnet influenza kommer fra det italienske "influenza" som betyder "indflydelse" (latin: "influentia"). Hos mennesker er de mest udbredte symptomer på sygdommen forkølelse og feber, svælgkatar, muskelømhed, voldsom hovedpine, hoste, træthed og generelt fysisk ubehag. I mere alvorlige tilfælde kan influenza føre til lungebetændelse, som kan være dødelig specielt hos små børn og gamle mennesker. Selvom den kan forveksles med almindelig forkølelse er influenza en alvorligere sygdom og skyldes en anden type af virussen. Influenza kan føre til kvalme og opkast, specielt hos børn, men disse symptomer er mere karakteristiske for den ikke-relaterede gastroenteritis, som nogle gange kaldes "maveinfluenza" eller "24-timers influenza".

Influenza spreder sig typisk fra smittede pattedyr gennem luften ved hoste eller nys, som skaber aerosoler indeholdende virussen, og fra smittede fugle via deres afføring. Influenza kan også overføres via spyt, slim, afføring og blod. Infektioner sker også gennem kontakt med disse kropsvæsker eller med smitteoverflader. Influenzavira kan forblive smitsomme i omkring en uge ved legemstemperatur, over 30 dage ved 0 °C og i meget længere perioder ved lavere temperaturer. De fleste influenzastrenge kan let inaktiveres ved desinfektion.

Influenza spreder sig Jorden rundt i sæsonepidemier og resulterer i tusinder af døde og millioner i pandemiske år. Tre influenzapandemier dræbte i det 20. århundrede millioner af mennesker, og hver af disse pandemier skyldtes fremkomsten af en ny streng af virussen i mennesker. Sygdommen hed under den første af de tre pandemier den Spanske Syge som rasede i 1918. Ofte kommer disse nye strenge fra spredningen af en eksisterende influenzavirus til mennesker fra en anden dyreart. En dødelig streng af fugleinfluenza kaldet H5N1 har vist sig at være den største risiko for en ny influenzapandemi siden den krævede sine første menneskeofre i Asien i 1990'erne. Virussen har dog endnu ikke muteret til en form som spredes nemt blandt mennesker.

Vaccinationer mod influenza gives ofte til mennesker i udviklede lande som har en vis sandsynlighed for at blive ramt af sygdommen, samt til landbrugsfjerkræ. Den mest udbredte menneskevaccine er influenzavaccinen som indeholder renset og inaktiveret materiale fra tre virale strenge. Denne vaccine omfatter typisk materiale fra to influenzavirus A-serotyper og en influenzavirus B-art. En vaccine som blev formuleret til et år kan være ubrugelig det næste år, da influenzavirussen hurtigt ændrer sig, og andre strenge bliver dominerende. Antiviral medicin kan bruges til at behandle influenza, og neuraminidase-hæmmere er specielt effektive.

Symptomer 

Cirka 33% med influenza oplever ingen symptomer.

Almindeligvis opstår influenzasymptomer pludseligt en til to dage efter infektionen. Oftest er de begyndende symptomer kulderystelser eller kuldefornemmelser, men feber er også almindeligt med kropstemperaturer mellem 38-39 °C. Mange vil være så syge at de må blive i sengen i flere dage med ubehag og kropssmerter, som oftest er værst i ryggen og benene. Influenzasymptomer inkluderer:

 Feber og udtalt kuldefølelse lige fra dirren til rysten, høj feber, men kan dog variere
 Hoste
 Ondt i halsen, synke besvær
 Nasal obstruktion ("Snottet")
 Næseblod, sker kun i sjældne tilfælde med influenza eller forkølelse
 Muskelømhed, ømhed, især i led, knogler og tænder
 Muskelsmerter og smerter i brystet
 Udmattelse, træthed, søvnbesvær og søvnløshed
 Forkølelse, evt. opkastning og diarré
 Kvalme
 Svimmelhed
 Svælgkatar
 Svækkelse
 Hovedpine
 Ondt i maven, mavepine
 Irritabilitet, våde øjne, synes besvær og ondt i øjnene
 Øjenbetændelse
 Ondt i ørerne, ørepine
 Vejrtrækningsproblemer i meget sjældne tilfælde og influenza kan også udvikle sig til lungebetændelse og men influenza angriber normalt også lungerne
 Kropsvarme, kroppen kan blive meget varm at blæren begynder at gøre meget ondt og at ens tis bliver virkelig varmt, som skoldhed vand, men kan dog variere og det samme symptomer ses også ved en almindelig blærebetændelse eller lignende
 Nedsat appetit
 Røde øjne, hud (især ansigt), mund, hals og næse
 I børn mave-tarm (gastrointestinale) symptomer, som diarre, opkastninger og smerter i bugen (abdominale smerter), (ses ofte mere udtalte i børn med influenza B)

Det kan være svært at skelne en almindelig forkølelse og en influenzainfektion i de begyndende stadier, men influenza kan genkendes på den høje feber med pludseligt indsættende kropslig svækkelse. Diarre er normalt ikke et symptom blandt voksne selvom det før har været dokumenteret ved H5N1 ("fugleinfluenza") infektion, og kan være et symptom blandt børn. De mest bekræftende symptomer på influenza er opgivet i tabellen til højre.

Ved influenza kan der være risiko for sekundære komplikationer i form af pneumoni (lungebetændelse) enten skabt direkte af virus eller en bakterieinfektion. Det mest karakteristiske symptom er vejrtrækningsproblemer. Dertil ses det at hvis et barn (eller antagelig en voksen) ser ud til at få det bedre, og oplever tilbagefald med høj feber, er dette et faresignal på bakteriæl pneumoni.

Virologi

Virustyper 

Influenzavira er RNAvira tilhørende Orthomyxoviridae-familien og udgør herindenfor 4 slægter:

 Influenzavirus A
 Influenzavirus B
 Influenzavirus C
 Influenzavirus D

Disse vira er kun fjernt relateret til human parainfluenzavirus, som er RNA vira tilhørende paramyxovirusfamilien, der er en almindelig årsag til respiratoriske infektioner i børn som strubehoste (krup), men kan ligeledes forårsage influenzalignende symptomer blandt voksne.

Influenzavirus A 

Dette virusmedlem har en virusart: Influenza A. Dennes naturlige vært er vandfugle. Af og til overføres virus til andre arter, og kan derved forårsage voldsomme udbrud blandt husholdte fjerkræ eller humane influenzapandemier. Type A virus er den mest virulente humane patogen blandt de tre influenzamedlemmer og medfører ligeså mere alvorlige sygdomme. Influenza virus A kan underinddeles i forskellige serotyper ud fra antistofresponset mod disse vira. Serotyperne som er blevet dokumenteret i mennesker ordnet efter kendte humane pandemier er:

 H1N1: Den Spanske Syge i 1918, Fugleinfluenzaen i 2006, og Svineinfluenzaen i 2009 og Svineinfluenzaen igen i 2012
 H1N2, endemisk i mennesker, svin og fugle
 H2N2: Den Asiatiske influenza i 1957
 H2N3: Fugleinfluenzaen i 2006
 H3N1, endemisk i mennesker og svin
 H3N2: Hong Kong influenzaen i 1968, og Den Russiske influenza i 1977, og Fugleinfluenzaen i 2018
 H3N8: Fugleinfluenzaen i 1889–1890, 1898–1900, 1963, 1964, 1965, 2011 og igen i 2022
 H5N1: Fugleinfluenzaen i 1997 og igen i 2003, 2004, 2005, 2011, 2016, 2017, 2020, 2021 og 2022
 H5N8: Fugleinfluenzaen i 2016-2017, 2020, 2021 og 2022
 H7N1: Fugleinfluenzaen i 1972 og igen i 1999
 H7N2: Fugleinfluenzaen i 1918, 1957, 1968, 2002, 2003, 2007, 2014 og igen i 2016
 H7N3: Fugleinfluenzaen i 1963, 1979, 2004, 2005, 2006, 2007 og igen i 2012
 H7N4: Fugleinfluenzaen i 2021
 H7N5: Fugleinfluenzaen i 2014
 H7N7, som har et usædvanligt zoonotisk potentiale, Fugleinfluenzaen i 2003, 2006, 2008, 2009, 2013, 2015 og igen i 2020
 H7N9: Fugleinfluenzaen i 2013, 2017 og igen i 2021
 H9N2: Fugleinfluenzaen i 1966, 1999 og igen i 2003
 H5: Fugleinfluenzaen i 2019
 H7: Fugleinfluenzaen i 2009
 H10N7 Fugleinfluenzaen i 1979, 1980 og igen i 2014
 Virus: heste-1 (H7N7) og heste-2 (H3N8) Hesteinfluenzaen i 1956, 2013 og igen i 2014
 (Hesteinfluenzaen heste-H3N8) Hundeinfluenza 1984, 1999, 2003, 2004, 2005, 2006 og igen i 2007
 Influenza A-virus undertype H3N2, stamme A/Fujian/411/2002(H3N2) og influenza A-virus undertype H5N1, stamme A/Fujian (H5N1)Fujian influenza i 2002-2003, 2003–2004, 2004-2005

Influenzavirus B 

Dette virusmedlem har en virusart: Influenza B. Influenza B inficerer hovedsageligt mennesker. De eneste andre dyr hvortil der har været dokumenteret influenzainfektion er sæler og fritter. Denne art af influenza muterer 2-3 gange langsommere end type A, og er som følge heraf mindre genetisk varierende, hvorved der kun findes en influenza B serotype. Som følge af en mangel på større antigen variation udvikles en mindre grad af immuntitet mod influenza B tidligt i barndommen. Influenza B muterer dog tilstrækkeligt til at vedvarende immunitet ikke er muligt. Den nedsatte antigene ændring kombineret med dets evne til kun at inficere mennesker, (og på den måde hindre at udveksle genetisk materiale med andre virus i andre dyrearter antigent skift) sikrer at pandemier med influenza B virus ikke forekommer.

Influenzavirus C 
Dette virusmedlem har en virusart: Influenza C som inficerer mennesker, hunde og svin, hvor den nogle gange forårsager mere alvorlige sygdomme og lokale epidemier. Influenza C er dog mindre set end de andre typer, og forårsager oftest milde sygdomme blandt børn.

Struktur, egenskaber og serotypenormenklatur 
Influenzavira A, B, C og D er meget ens i den generelle struktur. Viruspartiklerne er 80-120 nanometer i diameter, og har almindeligvis en sfærisk form eller i visse tilfælde en trådlignende (filamentøs) form. De trådlignende former er mest set hos influenza C, som kan danne snorlignende strukturer op til 500 mikrometer lange på overfladen af inficerede celler. Trods de varierende former er viruspartiklerne ens i sammensætningen. Disse udgøres af en kerne som er "kappeklædt" med en lipidmembran (viral envelop). Kernen indeholder viralt RNA-genom og andre virale proteiner, som beskytter RNA'et. Oftest er RNA'et enkelstrenget, men i specielle tilfælde har der været dokumenteret dobbeltstrenget. Genomet forekommer som 7-8 segmenter negativt strenget RNA, hvor hvert stykke indeholder en eller to gener kodende for et genprodukt (protein). For eksempel indeholder Influenza A genomet 11 gener fordelt ud på 8 RNA segmenter, og koder for 11 proteiner: hæmagglutinin (HA), neuraminidase (NA), nukleoprotein (NP), M1, M2, NS1, NS2(NEP: nuklær eksport protein), PA, PB1 (polymerase basic 1), PB1-F2 og PB2.

Hæmagglutinin (HA) og neuraminidase (NA) er to store glykoproteiner på overfladen af viruspartiklerne. HA er et lectin, som giver virus mulighed for at binde sig til bestemte målceller, og frigive det virale genom ind i cellen. NA er involveret i frigivelse af nydannede virus fra inficerede celler ved at kløve sukkerendhederne, der binder den modne virale partikel. Derpå udgør disse målet for en række antivirale medikamenter. Yderligere er disse antigener, hvortil der dannes antistoffer imod. Influenza A virus er klassificeret i serotyper baseret på antistofresponset mod HA og NA. Disse forskellige typer af HA og NA danner grundlaget for H og N-navngivningen som f.eks. H5N1. Der kendes 16 H og 9 N typer, hvor kun H 1,2 og 3 og N 1 og 2 er fundet blandt mennesker.

Replikation 

Virus kan kun replikere i levende celler. Influenzainfektionen og replikationen er en flertrinet proces: Først skal virus bindes og optages af cellen, hvorefter dets genom skal bringes til et område i cellen, hvor det kan producere nye kopier af de virale proteiner og RNA. Herefter skal disse komponenter samles til virale partikler, hvorved det kan forlade værtscellen.

Influenzavira binder med dets hæmagglutinin til sialinsyresukkerenheder på overfladen af epitelceller lokaliseret i næsen, halsen eller lungerne hos pattedyr og i tarmene hos fugle (Se figur: Stadie 1). Herved optages virus ved endocytose, som medfører, at en del af cellemembran indkapsler virionen og afsnøres til indersiden i et endosom.
Det sure miljø i endosomet medfører to ting: Først fusionerer den virale lipidmembran med endosomets membran ved hjælp af hæmagglutinin. Næst baner M2 proteinet, (som er en ionkanal) vej for protoner til at diffundere gennem den virale lipidmembarn og surgøre viruskernen, som opløses og frigiver viralt RNA, kerneproteiner og RNA-afhængig RNA polymerase til cytoplasma (Se figur: Stadie 2). M2 ionkanalen blokeres af amantadinmedikamenter, som hindrer infektion.

Disse kerneproteiner og negativt-strenget vRNA danner et kompleks, som transporteres ind i cellekernen, hvor den RNA-afhængige RNA polymerase begynder at transskribere komplementært positivt-strenget vRNA (Stadie 3a og b). Enten vil vRNA eksporteres til cytoplasmaet og translateres (stadie 4), eller forblive i kernen. Nydannede virale proteiner frigives enten fra Golgiapparatet til celleoverfladen (som f.eks. neuramidase og hæmagglutinin, (Stadie 5), eller transporteres tilbage til kernen for at binde vRNA og danne nye virale genomer (stadie 5a). Andre virale proteiner har en lang række forskellige mekanismer i værtscellen, bl.a. at nedbryde cellulært mRNA, og bruge de frigivne nukleotider til vRNA syntese, og også hæmme den almene cellulære translation af mRNA.

Negativt-strenget vRNA (som danner genomet til kommende vira), RNA-afhængig-RNA-polymerase og andre virale proteiner samles til et viron. Hæmagglutinin- og neuraminidase-molekyler klumper sammen i cellemembranen, og danner en "udbuling". vRNA og kerneproteiner forlader cellekernen, og interagerer med denne "membranudbuling" (stadie 6). Den modne virus presses derved gennem membranen, og danner en omkringliggende sfære bestående af værtscellens phoshoplipidmembran hvortil der blev koblet hæmagglutinin og neuramidase (stadie 7). Som i begyndelsen vil virus være fastgjort til cellen via hæmagglutinin. For at frigøre sig kløver neuramidasen sialinsyreenhederne. Efter virusfrigivelse dør cellen.

På grund af manglen på fejllæsende enzymer (en: "proofreading") begår den RNA-afhægige RNA polymerase fejl ved omtrent hvert 10.000. nukleotid, som cirka svarer til længden af influenza vRNA. Derfor har størstedelen af nydannede virus undergået mutationer, som medfører antigent drift, der er en langsom ændring i antigenerne i de virale overfladeglykoproteiner over tid. Inddeling af virusgenomet i 8 segmenter giver mulighed for vRNA udveksling med andre influenzatyper, hvis disse inficerer samme celle. Dette medfører pludselig ændring i de virale genprodukter (antigen skift), som er en pludselig ændring fra et antigen til et andet. Disse store skift giver virus mulighed for at inficere nye værtsarter, og hurtigt undgå den beskyttende immunitet, hvilket er årsagen til pandemiudbrud.

Epidemiologi

Sæsoninfluenza 

Influenzas forekomst topper i vintermånederne, og fordi den nordlige og sydlige halvkugle har vinter på forskellige tidspunkter er der to forskellige influenzasæsoner hvert år. Det er årsagen til at World Health Organization anbefaler to forskellige vacciner hvert år, tilpasset til den nordlige og sydlige halvkugle.

En gåde er stadig hvorfor influenza forekommer i bestemte sæsoner og ikke hele året rundt. En mulig forklaring er, at i vintermånederne opholder vi os indendørs og er derved i tæt kontakt, som øger risikoen for person til person smitte. Øget rejsetendens som følge af vinterferierne blandt den nordlige halvkugles populationer, menes også at spille en rolle. En anden faktor er at kolde temperaturer fører til en tørrere luft, som kan dehydrere slimhinderne, og hindre effektiv fjernelse af viruspartikler. Virus overlever også længere på overflader ved lave temperaturer, og aerosol-smitte er højest i kolde omgivelser (under 5 °C) med lav luftfugtighed. Især ser det ud til at lavere luftfugtighed om vinteren, er en betydelig årsag til influenzasmitte i tempereret egne. Alligevel ses sæson-afhængige infektioner også i tropiske egne, hvor disse oftest topper i de regnfyldte, våde måneder. Muligvis er sæsoninfluenzaerne også afgjort af kontakt- og ferieforholdene på daginstitutioner som børnehaver og skoler, som det også ses blandt andre børnesygdomme f.eks. mæslinger og kighoste.

En alternativ hypotese til forklaring af influenzas sæsonafhængige forekomst er D-vitamin nivauets indvirken på virusimmunitet. Teorien blev introduceret første gang i 1965 af Robert Edgar Hope-Simpson. Han foreslog at influenzaepidemier i vintermånederne kunne hænge sammen med årstidsændringen af D-vitamin-niveauet, som dannes i huden via UV-lys fra solstråler. Det kunne forklare hvorfor, influenza er hyppigst i vintermånederne og regnsæsonen i tropiske egne, når mennesker opholder sig indendørs og væk fra solen, som danner D-vitamin.

Epidemier og pandemier 
Influenza forårsages af forskellige influenzavirusarter og deres stammer. Hvert år vil visse stammer uddø, mens andre skaber epidemier og andre pandemier. Almindeligvis forekommer der to influenzasæsoner om året (en for hver halvkugle). Her rapporteres mellem tre og fem millioner alvorlige tilfælde og op til 500.000 dødsfald på verdensplan, som af visse defineres som en årlig influenzaepidemi.

Gennem hvert århundrede forekommer der ca. tre pandemier, hvor en stor del af verdensbefolkningen inficeres og medfører millioner af dødsfald. Et studie estimerede, at hvis en stamme med samme virulens som Den Spanske Syge dukkede op i dag, ville den kunne dræbe mellem 50 og 80 millioner mennesker. Normalt dør 1.000-2.000 danskere om året af influenza.

Nye influenzavira dannes konstant ved mutation eller genomudveksling. Under replikation og deling kan mutationer forårsage mindre ændringer i hæmagglutinin og neuramidase-antigenerne på overfladen af de nye viruspartikler. Dette fænomen kaldes antigen drift, som langsomt danner nye stammer, indtil der fremkommer en som kan inficere mennesker, der var immun til den før-eksisterende stamme. Denne nye variant erstatter derved den gamle stamme, hvorved den kan spredes i befolkningen og lede til epidemier. Som følge af at stammerne er dannet ud fra drift, og derved stadig vil have visse ligheder med den gamle stamme, er visse mennesker stadig immune overfor dem. Modsat når influenza udveksler gensegmenter, erhverver disse sig fuldkommen nye antigener, f.eks. udveksling mellem en aviær stamme og en human stamme. Dette fænomen betegnes antigen skift. Hvis en human influenzavirus dannes med fuldkommen nye antigener vil alle i populationen være modtagelige overfor denne, og det vil give ukontrollerbare spredningsmuligheder, som kan lede til pandemier. I modsætning til denne pandemiteori er en alternativ hypotese blevet opsat, der postulerer at periodiske pandemier skyldes ændringer i populationens immunitet overfor virusstammerne frem for disses antigen drift og skift egenskaber.

Blandt befolkningen spredes influenzaepidemier hurtigt og er svære at kontrollere. De fleste virusstammer er ikke betydeligt infektiøse, og hvert inficeret individ vil cirka smitte en eller to andre, (reproduktionstallet for influenza ligger generelt på 1,4). Generationstiden (tiden fra en person bliver inficeret til vedkommende smitter den næste) for influenza er rimelig kort (cirka to dage). Den korte generationstid betyder, at influenzaepidemier topper omkring 2 måneder, og udbrænder efter 3 måneder: Beslutningen om indgriben i en mulig influenzaepidemi skal derfor træffes tidligt i forløbet, og er derved ofte baseret på ufuldstændig data. Et andet problem er at inficerede individer bliver smittedygtige før deres symptomer opstår, hvorved karantæne af syge individer ikke har nogen forebyggende effekt. Gennemsnitligt plejer virusspredning at toppe på 2. dagen, mens symptomerne topper på 3. dagen.

Referencer

Se også 

 Coronavirus
 Fugleinfluenza (aviær influenza)
 RNA-vaccine

Eksterne henvisninger 

 Influenzavirus. Model med molekylær beskrivelse 
 Mystery of 1918 Pandemic Flu Virus Solved by UA Researchers. UANews
 Flu may be spread just by breathing  University of Maryland på sciencedaily.com januar 2018

Fodnoter