LD50

LD50 er en standard toksikologisk indikator for akutt forgiftning. Testen ble funnet opp av J. W. Trevan i 1927 og den angir hvor stor en dose må være for at 50 prosent av testsubjektene i en populasjon skal dø. Forkortelsen LD stammer fra den engelske termen lethal dose, som betyr dødelig dose.

Dyreforsøk  

LD50 brukes som indikator på hvor potent en gift er i forhold til en organisme, og betegnelsen refererer til nødvendig dose for at 50 prosent av individene i en populasjon dør av forgiftningen. Dess lavere LD50, jo mer dødelig er giften. Hvor giftig en substans er for en organisme varierer imidlertid, så LD50 refereres alltid i forhold til art (LD50, mus). Giftigheten angis i vanligvis som mg/kg, av og til også som µg/kg. Giften til verdens giftigste slange, innlandstaipan (Oxyuranus microlepidotus), angis for eksempel som LD50  =  0,025 mg/kg for mus.

Menneskelig sammenheng 

LD50 brukes også i menneskelig sammenheng, for eksempel i sammenheng med medisinske medikamenter. For medikamenter i vanlig bruk hos mennesker er det i Felleskatalogen oppgitt LD50 for den aktuelle substansen. For barn oppgis ofte dosen i antall milligram substans per kilo kroppsvekt (mg/kg).

Siden det kan kreves forskjellig medikamentmengde for å være dødelig, avhengig av hvilken måte medikamentet er gitt på, kan det oppgis LD50 ved:
Siden det kan kreves forskjellig medikamentmengde for å være giftig avhengig av hvilken måte medikamentet er gitt på, kan det oppgis TD50 ved:
 svelging, (p.o. / per os),
 plassert i endetarmen (rektalt)
 satt i hud, (i.c. / intra cutant / inne i huden),
 satt i underhudsfettvev, (s.c. / sub cutant / under huden),
 satt i muskelvev, (i.m. / intramuskulært),
 satt i bukhinnen, (i.p. / intra peritoneal / inne i bukhinnen)
 satt i blodet i vene, ( i.v. / intravenøst), 
 tilført utenpå hud, (c / cutant)

For en del medikamenter er det liten forskjell mellom LD50 og medikamentmengde som er nødvendig for å få ønsket effekt. Dette gjelder en del cellegifter for kreftbehandling der det gis mest mulig medikament for å drepe kreftceller og opp mot en dose som nesten er tilstrekkelig for å ta livet av pasienten. Det kan også gis medikamentmengder som er dødelige, men som nøytraliseres av et annet medikament (motgift) før døden inntrer.

Utvikling av alternative metoder og utfasing av den klassiske LD50-metoden 

Opprinnelig kunne en LD50-test kreve opp mot 100 forsøksdyr for å få den ønskede statistiske presisjonen. Da metoden ble nedfelt som internasjonal standard av OECD i 1981 forelå det allerede dyrevernmessige ønsker om å redusere bruken av forsøksdyr, og OECDs retningslinje 401 krevde derfor ned mot 30 dyr (tre doser á fem dyr per dose per kjønn). Videre innførte retningslinjen en anbefaling om å stanse forsøk ved 5000 mg / kg kroppsvekt fremfor å fortsette å øke dosen til ekstremt høye verdier. En revidert utgave i 1987 fjernet kravet om at tester måtte gjøres på begge kjønn og kravet på antall dyr ble redusert fra 30 til 20, samtidig som maksdosen ble anbefalt redusert fra 5000 mg/kg til 2000 mg/kg. De neste 15 årene var OECD-retningslinje 401 standardmetoden for å teste akutt giftighet.

I 1984 foreslo British Toxicology Society en alternativ tilnærming som baserte seg på observasjon av klare tegn på forgiftning fremfor død. Når én av testdosene fremkalte klare tegn på forgiftning kunne testen avsluttes uten å fortsette til høyere doser som ville fremkalt død. Metoden ble kjent som fixed dose procedure (FDP) og flere år med testing i Storbritannia og internasjonalt viste at den produserte reproduserbare estimater på LD50, brukte færre forsøksdyr og forårsaket mindre lidelse enn tradisjonelle metoder.  I 1992 ble den nedfelt som OECD-retningslinje 420, men som et alternativ til retningslinje 401, ikke en erstatning.

I 1996 og 1998 ble to andre alternative metoder nedfelt som hhv. OECD-retningslinje 423 og 425. Disse fokuserte ikke på å unngå død, men på å redusere antall dyr ytterligere. Retningslinje 425 baserer seg på en såkalt «opp-og-ned-prosedyre» (up-and-down procedure, UDP) som først ble foreslått i 1985, og som krever maks fem forsøksdyr for en fullstendig test.

Ingen av de tre alternative metodene 420, 423 og 425 slo umiddelbart an. Én grunn var at laboratoriene manglet erfaring med de nye testene, som både var mer kompliserte å utføre enn 401 og kunne ta lenger tid. Viktigere var det nok at flere reguleringsmyndigheter, blant annet i USA, stilte krav som testene ikke kunne innfri. I 2001 publiserte derfor OECD reviderte utgaver av alle de tre metodene som gjorde at de ble akseptert av reguleringsmyndigheter over hele verden samtidig som de opprettholdt de viktigste dyrevernmessige fremskrittene. Ved utgangen av 2002 vedtok OECD å trekke tilbake retningslinje 401 helt, og OECDs medlemsland ble enige om å stanse all bruk av slike konvensjonelle LD50-tester innen utgangen av 2003.

Hva betyr LD50 verdiene?

Tabell og logaritmisk skala av stoffer og lignende og deres LD50 

Her følger en tabell over en del LD50-verdier. Når en skal vurdere hvor farlig et stoff er, så gir LD50 ofte en god pekepinne på svaret. Men det er også lurt å undersøke en del ekstra. Ett eksempel er lykopsamin, der de delvise nedbrytningsproduktene akkumuleres opp i levren.
En annen ting å merke seg, er at desto lavere LD50-verdien er, desto giftigere er stoffet.

Logaritmisk skala 

En logaritmisk skala gjør det lettere å sammenligne de dødelige dosene.

Referanser

Litteratur

Se også 

TD50

Eksterne lenker 

 J. W. Trevan. 1927-07-01. The Error of Determination of Toxicity. Proc. R. Soc. Lond. B 1927 101.

Medisin
Toksikologi
Farmakologi
Zoologi