Makrofager

Makrofager er en type leukocytter som er det man i dagligtale kaller hvite blodceller. Leukocytter er blodets immunceller og består av en rekke ulike celletyper med forskjellige funksjoner. Forløperen til makrofager er sirkulerende monocytter som man finner i både blod og beinmarg. Hos mennesker utgjør monocyttene 3-8% av leukocyttene i blod. Ved skade kan monocyttene rekruteres til ulike vev i kroppen ved å vandre ut av blodbanen. Ute i vevet vil monocyttene vokse og differensiere og kalles da makrofager. Selvet ordet makrofag betyr en storspiser som henspeiler deres rolle. I tillegg til å drepe bakterier, virus og fremmede pratikler, er makrofager også viktig for å fjerne døde celler og cellerester og utgjør således en viktig del av den naturlige homeostasen.

Historie 
Makrofager ble første gang oppdaget av den russiske forskeren Ilya Metchinkoff på grunn av deres evne til å spise andre celler, en prosess som kalles fagocytering. Som en effektiv fagocytt er makrofagen en viktig del av førstelinjeforsvaret i det innate immunforsvaret [4].

Opprinnelse 
Man skiller mellom blod-deriverte makrofager og vevsspesifikke makrofager. Blod-deriverte makrofager rekrutteres til ulike steder i kroppen ved å sense signalstoffer. Disse oppholder seg altså til vanlig i blodbanen og kalles da for monocytter.

I tillegg har man fastboende makrofager som finnes ute i vevet til enhver tid. Disse vevsspesifikke makrofagene har ulike navn ettersom hvilket organ de tilhører. Vevsspesifikke makrofager i CNS kalles mikroglia, mens Kuppfer celler representerer vevsspesifikk makrofager i lever. Videre har man langehaanske celler i hud og type II celler i lungene. Disse har relativt lang levetid og med «fastboende» menes at de ikke kommer via blodstrømmen. De har i tillegg evne til å fornye seg selv og er således ikke avhengig av stadig tilstrømning av nye celler [4-6]. Opprinnelsen til de vevspesifikke makrofagene har lenge vært diskutert. Basert på genetiske analyser har man funnet at vevsspesifikk makrofager i enkelte vev stammer fra progenitorceller fra plommesekken under embryogenesen[1]. For eksempel vil microglia i hjernen, langerhans celler i hud og alveolære makrofager være eksempler på dette og er altså tilstede fra fødsel og er således ikke avhengig av tilstrøm av makrofager fra blodbanen[7-9].

Funksjon 
Når vevs skades som følge av traume eller infeksjon vil inflammatoriske monocytter rekruteres fra blodbanen og strømme til det affisterte område. Monocytter representerer immuneffektorceller og sirkulerer i blod, beinmarg og milt. De er utstyrt med en rekke reseptorer som kan oppdage ulike chemokiner og patogener som gjør at du kan migrere til skadet eller infisert vev. De kan videre differensiere til mer modne makrofager[10]. Makrofager inngår som en viktig del av det innate immunforsvaret og er med på å drepe mikrober i tidlig fase av en infeksjon.  Den immunologiske respons starter når celler i det innate immunforsverer binder såkalte «pathogen-associated molecular patters» (PAMPs) til sine «pattern recognition receptors» (PRRs). Tilsvarende kan de binde «danger-associated molecular patterns» (DAMPs) i forbindelse med traume og skade der ikke bakterier eller virus inngår. [11]Fremme på skadestedet kan disse rekrutert makrofagene skille ut såkalte proinflammatoriske signalstoffer som TNF-alpha og IL-1. Disse signalstoffene aktiverer immunforsvaret og bidrar til å drepe mikrober[12].

I tillegg til å være en viktig del av kroppens immunforsvar, er makrofager viktig for normal utvikling og remodellering i allerede eksisterende vev. Et eksempel er fagocytering av celler som mellom fingre i den embryologiske hånden. Dette er vist ved at mus som mangler makrofager samtidig mangler mellomrom mellom fingre[13]. Videre har eksempelvis microglia en viktig funksjon under nevrogensen og myelinogenesen[14].

Makrofager defineres som differensiserte celler som stammer fra sirkulerende monocytter med opphav i beinmarg.

Fagocytose 
Vil si prosessen hvor en celle kan ta opp en partikkel av ulik størrelse, pakke den inn i en del av sin egen cellemembran slik at partikkelen kommer på innsiden av celler. Dette er en funksjon man finner i mange ulike celletyper. Allikevel har man noen celler i kroppen man kaller profesjonelle fagocytter. At de er profesjonelle henspeiler at de har en særdeles stor evne og kapasitet til å fagocytere. Nøytrofile granulocytter, monocytter, makrofager, dendrittiske celler, osteoklaster og eosinofile kalles alle for profesjonelle fagocytter. I tillegg har man såkalte ikke-profesjonelle makrofager som eksempelvis fibroblaster, endoteliale og epiteliale celler, men deres kapasitet er betydelig mindre og mekanismene mindre studert [15].

Man deler inn de fagocyterte partiklene inn i to hovedgrupper; «egne» partikler som nekrotiske eller apoptotiske celler og eller «fremmed» partikler som for eksempel bakterier. Disse binder dels til ulike reseptorer på makrofagene som alle kan initiere fagocytose. Avhengig av hva som fagocyteres vil dette kunne gi en pro- eller anti-inflammatorisk respons. Den immunologiske og fysiologiske konsekvensen av fagocytosen beror altså på hvilken type celle som fagocyterer, reseptorer som er involvert gjenkjenning og opptak samt hva som fagocyteres. Fagocytose av bakterier vil stimulere til en inflammasjon som vil være gunstig for å bekjempe mikroben ved å tiltrekke seg flere immunceller. På den annen side vil man under normale forhold være helt avhengig av at fagocytose kan foregå uten en sterk immunstimulering [16].

Makrofag polarisering 
TAM har tradisjonelt blitt delt inn i to ulike funksjonelle typer; pro-inflammatorisk (M1) og anti-inflammatorisk (M2). I forbindelse med tumorbiologi blir gjerne M1 omtalt som anti-tumorigen, mens M2 gjerne kalles pro-tumorigen. Disse funksjonelle tilstandene kan skilles basert på forskjell i utrykk av ulike reseptorer[17]. Den senere tiden har man blitt mer klar over at denne tidligere todelingen er en kraftig forenkling av den virkelige biologien som er mer kompleks og man tenker seg at heller todelingen som en kontinuerlig linje mellom to ytterpunkter[18,19].

Kreft 
I forbindelse med kreft kalles makrofager som en felles betegnelse tumor assosierte makrofager (TAM) og inkluderer både makrofager som kommer fra blodbanen (opprinnelig monocytter) og vevsspesifikke. Man finner rikelig med immunceller i mange ulike tumorer deriblant makrofager. TAM har de siste årene fått økt oppmerksomhet da de har vist seg å spille en stor rolle for progresjon og prognose i en rekke kreftformer[20] Stort sett vil det i de fleste tumorer være en større andel makrofager med opphav i beinmarg, altså rekruterte, i forhold til «fastboende» [21].

Grunnet TAMs viktige betydelig rolle i kreftutvikling er også disse interessante målceller innen kreftforskning. Ulike terapeutiske vinklinger har blitt foreslått som blant annet omskolering av makrofager og hemming av tilstrømming til tumor [22].

Hjerte 
Makrofager er de første cellene som strømmer til etter hjertemuskelen etter infarkt. De første dagene domineres av M1 polarisering, mens man etter hvert får en økt andel M2 polarisering som er viktig for tilheling [23].

I aterosklerose er også makrofager helt essensiell for sykdomsutvikling og man finner både M1 og M2 polariserte makrofager i forløpet av plakkdannelse. Makrofager er også forløperen til de såkalte skumcellene som utgjør en del av det aterosklerotiske plakket [24].

Referanser 

4.         Murphy, K.; Weaver, C.T. Janeway's immunobiology, 9th edition. ed.; Garland Science/Taylor & Francis Group: New York, 2017.

5.         Hoeffel, G.; Ginhoux, F. Ontogeny of Tissue-Resident Macrophages. Front Immunol 2015, 6, 486, doi:10.3389/fimmu.2015.00486.

6.         Alliot, F.; Godin, I.; Pessac, B. Microglia derive from progenitors, originating from the yolk sac, and which proliferate in the brain. Brain Res Dev Brain Res 1999, 117, 145-152, doi:10.1016/s0165-3806(99)00113-3.

7.         Li, Q.; Barres, B.A. Microglia and macrophages in brain homeostasis and disease. Nat Rev Immunol 2018, 18, 225-242, doi:10.1038/nri.2017.125.

8.         Kaplan, D.H. Ontogeny and function of murine epidermal Langerhans cells. Nat Immunol 2017, 18, 1068-1075, doi:10.1038/ni.3815.

9.         Misharin, A.V.; Morales-Nebreda, L.; Reyfman, P.A.; Cuda, C.M.; Walter, J.M.; McQuattie-Pimentel, A.C.; Chen, C.I.; Anekalla, K.R.; Joshi, N.; Williams, K.J.N.; et al. Monocyte-derived alveolar macrophages drive lung fibrosis and persist in the lung over the life span. J Exp Med 2017, 214, 2387-2404, doi:10.1084/jem.20162152.

10.       Geissmann, F.; Manz, M.G.; Jung, S.; Sieweke, M.H.; Merad, M.; Ley, K. Development of monocytes, macrophages, and dendritic cells. Science 2010, 327, 656-661, doi:10.1126/science.1178331.

11.       Hirayama, D.; Iida, T.; Nakase, H. The Phagocytic Function of Macrophage-Enforcing Innate Immunity and Tissue Homeostasis. Int J Mol Sci 2017, 19, doi:10.3390/ijms19010092.

12.       Murray, P.J.; Wynn, T.A. Protective and pathogenic functions of macrophage subsets. Nat Rev Immunol 2011, 11, 723-737, doi:10.1038/nri3073.

13.       Dai, Y.; Vaught, T.D.; Boone, J.; Chen, S.H.; Phelps, C.J.; Ball, S.; Monahan, J.A.; Jobst, P.M.; McCreath, K.J.; Lamborn, A.E.; et al. Targeted disruption of the alpha1,3-galactosyltransferase gene in cloned pigs. Nat Biotechnol 2002, 20, 251-255, doi:10.1038/nbt0302-251.

14.       Wlodarczyk, A.; Holtman, I.R.; Krueger, M.; Yogev, N.; Bruttger, J.; Khorooshi, R.; Benmamar-Badel, A.; de Boer-Bergsma, J.J.; Martin, N.A.; Karram, K.; et al. A novel microglial subset plays a key role in myelinogenesis in developing brain. EMBO J 2017, 36, 3292-3308, doi:10.15252/embj.201696056.

15.       Serizier, S.B.; McCall, K. Scrambled Eggs: Apoptotic Cell Clearance by Non-Professional Phagocytes in the Drosophila Ovary. Front Immunol 2017, 8, 1642, doi:10.3389/fimmu.2017.01642.

16.       Gordon, S. Phagocytosis: An Immunobiologic Process. Immunity 2016, 44, 463-475, doi:10.1016/j.immuni.2016.02.026.

17.       Roszer, T. Understanding the Mysterious M2 Macrophage through Activation Markers and Effector Mechanisms. Mediators Inflamm 2015, 2015, 816460, doi:10.1155/2015/816460.

18.       Szulzewsky, F.; Arora, S.; de Witte, L.; Ulas, T.; Markovic, D.; Schultze, J.L.; Holland, E.C.; Synowitz, M.; Wolf, S.A.; Kettenmann, H. Human glioblastoma-associated microglia/monocytes express a distinct RNA profile compared to human control and murine samples. Glia 2016, 64, 1416-1436, doi:10.1002/glia.23014.

19.       Xue, J.; Schmidt, S.V.; Sander, J.; Draffehn, A.; Krebs, W.; Quester, I.; De Nardo, D.; Gohel, T.D.; Emde, M.; Schmidleithner, L.; et al. Transcriptome-based network analysis reveals a spectrum model of human macrophage activation. Immunity 2014, 40, 274-288, doi:10.1016/j.immuni.2014.01.006.

20.       Ostuni, R.; Kratochvill, F.; Murray, P.J.; Natoli, G. Macrophages and cancer: from mechanisms to therapeutic implications. Trends Immunol 2015, 36, 229-239, doi:10.1016/j.it.2015.02.004.

21.       Shand, F.H.; Ueha, S.; Otsuji, M.; Koid, S.S.; Shichino, S.; Tsukui, T.; Kosugi-Kanaya, M.; Abe, J.; Tomura, M.; Ziogas, J.; et al. Tracking of intertissue migration reveals the origins of tumor-infiltrating monocytes. Proc Natl Acad Sci U S A 2014, 111, 7771-7776, doi:10.1073/pnas.1402914111.

22.       Andersen, J.K.; Miletic, H.; Hossain, J.A. Tumor-Associated Macrophages in Gliomas-Basic Insights and Treatment Opportunities. Cancers (Basel) 2022, 14, doi:10.3390/cancers14051319.

23.       Shinagawa, H.; Frantz, S. Cellular immunity and cardiac remodeling after myocardial infarction: role of neutrophils, monocytes, and macrophages. Curr Heart Fail Rep 2015, 12, 247-254, doi:10.1007/s11897-015-0255-7.

24.       Bentzon, J.F.; Otsuka, F.; Virmani, R.; Falk, E. Mechanisms of plaque formation and rupture. Circ Res 2014, 114, 1852-1866, doi:10.1161/CIRCRESAHA.114.302721.

Cellebiologi
Immunologi