# Diario Oficial L 44/2009

| | ISSN 1725-2512 |
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| Diario Oficial
  de la Unión Europea | L 44 |
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| Edición en lengua española | Legislación | 52o año14 de febrero de 2009 |

ISSN 1725-2512

Diario Oficial

de la Unión Europea

L 44

Edición en lengua española

Legislación

52o año14 de febrero de 2009

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| Sumario | | I   Actos adoptados en aplicación de los Tratados CE/Euratom cuya publicación es obligatoria | Página |
| --- | --- | --- | --- |
| | | REGLAMENTOS |
| | | Reglamento (CE) no 128/2009 de la Comisión, de 13 de febrero de 2009, por el que se establecen valores de importación a tanto alzado para la determinación del precio de entrada de determinadas frutas y hortalizas | 1 |
| | * | Reglamento (CE) no 129/2009 de la Comisión, de 13 de febrero de 2009, por el que se modifica el Reglamento (CE) no 197/2006 en lo que respecta a la validez de las medidas transitorias relativas a antiguos alimentos (
  1
  ) | 3 |
| | * | Reglamento (CE) no 130/2009 de la Comisión, de 13 de febrero de 2009, por el que se excluyen las subdivisiones CIEM 27 y 28.2 de algunas limitaciones de esfuerzo pesquero y de las obligaciones de registro en 2009, en virtud del Reglamento (CE) no 1098/2007 del Consejo por el que se establece un plan plurianual para las poblaciones de bacalao del Mar Báltico y para las pesquerías de estas poblaciones | 4 |
| | * | Reglamento (CE) no 131/2009 de la Comisión, de 13 de febrero de 2009, que modifica el Reglamento (CE) no 105/2008, por el que se establecen las disposiciones de aplicación del Reglamento (CE) no 1255/1999 del Consejo en lo que respecta a las medidas de intervención en el mercado de la mantequilla | 5 |
| | | Reglamento (CE) no 132/2009 de la Comisión, de 13 de febrero de 2009, por el que se fijan los derechos de importación aplicables en el sector de los cereales a partir del 16 de febrero de 2009 | 7 |
| | | DIRECTIVAS |
| | * | Directiva 2009/9/CE de la Comisión, de 10 de febrero de 2009, que modifica la Directiva 2001/82/CE del Parlamento Europeo y del Consejo, por la que se establece un código comunitario sobre medicamentos veterinarios (
  1
  ) | 10 |
| | * | Directiva 2009/10/CE de la Comisión, de 13 de febrero de 2009, que modifica la Directiva 2008/84/CE, por la que se establecen criterios específicos de pureza de los aditivos alimentarios distintos de los colorantes y edulcorantes (
  1
  ) | 62 |

Sumario

I   Actos adoptados en aplicación de los Tratados CE/Euratom cuya publicación es obligatoria

Página

REGLAMENTOS

Reglamento (CE) no 128/2009 de la Comisión, de 13 de febrero de 2009, por el que se establecen valores de importación a tanto alzado para la determinación del precio de entrada de determinadas frutas y hortalizas

o

1

*

Reglamento (CE) no 129/2009 de la Comisión, de 13 de febrero de 2009, por el que se modifica el Reglamento (CE) no 197/2006 en lo que respecta a la validez de las medidas transitorias relativas a antiguos alimentos (
  1
  )

o

o

1

3

*

Reglamento (CE) no 130/2009 de la Comisión, de 13 de febrero de 2009, por el que se excluyen las subdivisiones CIEM 27 y 28.2 de algunas limitaciones de esfuerzo pesquero y de las obligaciones de registro en 2009, en virtud del Reglamento (CE) no 1098/2007 del Consejo por el que se establece un plan plurianual para las poblaciones de bacalao del Mar Báltico y para las pesquerías de estas poblaciones

o

o

4

*

Reglamento (CE) no 131/2009 de la Comisión, de 13 de febrero de 2009, que modifica el Reglamento (CE) no 105/2008, por el que se establecen las disposiciones de aplicación del Reglamento (CE) no 1255/1999 del Consejo en lo que respecta a las medidas de intervención en el mercado de la mantequilla

o

o

o

5

Reglamento (CE) no 132/2009 de la Comisión, de 13 de febrero de 2009, por el que se fijan los derechos de importación aplicables en el sector de los cereales a partir del 16 de febrero de 2009

o

7

DIRECTIVAS

*

Directiva 2009/9/CE de la Comisión, de 10 de febrero de 2009, que modifica la Directiva 2001/82/CE del Parlamento Europeo y del Consejo, por la que se establece un código comunitario sobre medicamentos veterinarios (
  1
  )

1

10

*

Directiva 2009/10/CE de la Comisión, de 13 de febrero de 2009, que modifica la Directiva 2008/84/CE, por la que se establecen criterios específicos de pureza de los aditivos alimentarios distintos de los colorantes y edulcorantes (
  1
  )

1

62

| | | II   Actos adoptados en aplicación de los Tratados CE/Euratom cuya publicación no es obligatoria |
| --- | --- | --- |
| | | DECISIONES |
| | | Comisión |
| | | 2009/126/CE |
| | * | Decisión de la Comisión, de 13 de febrero de 2009, relativa a la contribución de la Comunidad a la financiación de un programa de lucha contra los organismos nocivos para los vegetales y productos vegetales en los departamentos franceses de ultramar en 2009
  [notificada con el número C(2009) 801] | 79 |

II   Actos adoptados en aplicación de los Tratados CE/Euratom cuya publicación no es obligatoria

DECISIONES

Comisión

2009/126/CE

*

Decisión de la Comisión, de 13 de febrero de 2009, relativa a la contribución de la Comunidad a la financiación de un programa de lucha contra los organismos nocivos para los vegetales y productos vegetales en los departamentos franceses de ultramar en 2009
  [notificada con el número C(2009) 801]

[notificada con el número C(2009) 801]

79

| | | |
| --- | --- | --- |
| | * | Nota al lector (véase página tres de cubierta) | s3 |

*

Nota al lector (véase página tres de cubierta)

Nota al lector

s3

| | |
| --- | --- |
| | (1)   Texto pertinente a efectos del EEE |

---

(1)   Texto pertinente a efectos del EEE

1

| ES | Los actos cuyos títulos van impresos en caracteres finos son actos de gestión corriente, adoptados en el marco de la política agraria, y que tienen generalmente un período de validez limitado.
  Los actos cuyos títulos van impresos en caracteres gruesos y precedidos de un asterisco son todos los demás actos. |
| --- | --- |

ES

Los actos cuyos títulos van impresos en caracteres finos son actos de gestión corriente, adoptados en el marco de la política agraria, y que tienen generalmente un período de validez limitado.

Los actos cuyos títulos van impresos en caracteres gruesos y precedidos de un asterisco son todos los demás actos.

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I Actos adoptados en aplicación de los Tratados CE/Euratom cuya publicación es obligatoria

REGLAMENTOS

| 14.2.2009 | ES | Diario Oficial de la Unión Europea | L 44/1 |
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14.2.2009

ES

Diario Oficial de la Unión Europea

L 44/1

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REGLAMENTO (CE) N
  o 128/2009 DE LA COMISIÓN

de 13 de febrero de 2009

por el que se establecen valores de importación a tanto alzado para la determinación del precio de entrada de determinadas frutas y hortalizas

LA COMISIÓN DE LAS COMUNIDADES EUROPEAS,

Visto el Tratado constitutivo de la Comunidad Europea,

Visto el Reglamento (CE) no 1234/2007 del Consejo, de 22 de octubre de 2007, por el que se crea una organización común de mercados agrícolas y se establecen disposiciones específicas para determinados productos agrícolas (Reglamento único para las OCM) (1),

Visto el Reglamento (CE) no 1580/2007 de la Comisión, de 21 de diciembre de 2007, por el que se establecen disposiciones de aplicación de los Reglamentos (CE) no 2200/96, (CE) no 2201/96 y (CE) no 1182/2007 del Consejo en el sector de las frutas y hortalizas (2), y, en particular, su artículo 138, apartado 1,

Considerando lo siguiente:

El Reglamento (CE) no 1580/2007 establece, en aplicación de los resultados de las negociaciones comerciales multilaterales de la Ronda Uruguay, los criterios para que la Comisión fije los valores de importación a tanto alzado de terceros países correspondientes a los productos y períodos que figuran en el anexo XV, parte A, de dicho Reglamento.

HA ADOPTADO EL PRESENTE REGLAMENTO:

Artículo 1

En el anexo del presente Reglamento quedan fijados los valores de importación a tanto alzado a que se refiere el artículo 138 del Reglamento (CE) no 1580/2007.

Artículo 2

El presente Reglamento entrará en vigor el 14 de febrero de 2009.

El presente Reglamento será obligatorio en todos sus elementos y directamente aplicable en cada Estado miembro.

Hecho en Bruselas, el 13 de febrero de 2009.

Por la Comisión

Jean-Luc DEMARTY

Director General de Agricultura y Desarrollo Rural

---

(1)  DO L 299 de 16.11.2007, p. 1.

1

(2)  DO L 350 de 31.12.2007, p. 1.

2

---

ANEXO

Valores de importación a tanto alzado para la determinación del precio de entrada de determinadas frutas y hortalizas

| (EUR/100 kg) |
| --- |
| Código NC | Código país tercero (1) | Valor global de importación |
| 0702 00 00 | IL | 111,0 |
| JO | 68,6 |
| MA | 42,1 |
| TN | 134,4 |
| TR | 97,7 |
| ZZ | 90,8 |
| 0707 00 05 | JO | 170,1 |
| MA | 134,2 |
| TR | 159,7 |
| ZZ | 154,7 |
| 0709 90 70 | MA | 83,6 |
| TR | 152,3 |
| ZZ | 118,0 |
| 0709 90 80 | EG | 164,4 |
| ZZ | 164,4 |
| 0805 10 20 | EG | 49,0 |
| IL | 50,7 |
| MA | 61,6 |
| TN | 44,0 |
| TR | 55,8 |
| ZZ | 52,2 |
| 0805 20 10 | IL | 145,9 |
| MA | 89,3 |
| ZZ | 117,6 |
| 0805 20 30, 0805 20 50, 0805 20 70, 0805 20 90 | CN | 72,2 |
| IL | 91,5 |
| MA | 158,6 |
| PK | 47,5 |
| TR | 64,0 |
| ZZ | 86,8 |
| 0805 50 10 | EG | 44,9 |
| MA | 55,8 |
| TR | 53,7 |
| ZZ | 51,5 |
| 0808 10 80 | CA | 90,4 |
| CL | 67,8 |
| CN | 79,2 |
| MK | 32,6 |
| US | 105,4 |
| ZZ | 75,1 |
| 0808 20 50 | AR | 118,6 |
| CL | 79,6 |
| CN | 57,6 |
| US | 116,6 |
| ZA | 122,3 |
| ZZ | 98,9 |

(EUR/100 kg)

Código NC

Código país tercero (1)

Valor global de importación

0702 00 00

IL

111,0

JO

68,6

MA

42,1

TN

134,4

TR

97,7

ZZ

90,8

0707 00 05

JO

170,1

MA

134,2

TR

159,7

ZZ

154,7

0709 90 70

MA

83,6

TR

152,3

ZZ

118,0

0709 90 80

EG

164,4

ZZ

164,4

0805 10 20

EG

49,0

IL

50,7

MA

61,6

TN

44,0

TR

55,8

ZZ

52,2

0805 20 10

IL

145,9

MA

89,3

ZZ

117,6

0805 20 30, 0805 20 50, 0805 20 70, 0805 20 90

CN

72,2

IL

91,5

MA

158,6

PK

47,5

TR

64,0

ZZ

86,8

0805 50 10

EG

44,9

MA

55,8

TR

53,7

ZZ

51,5

0808 10 80

CA

90,4

CL

67,8

CN

79,2

MK

32,6

US

105,4

ZZ

75,1

0808 20 50

AR

118,6

CL

79,6

CN

57,6

US

116,6

ZA

122,3

ZZ

98,9

---

(1)  Nomenclatura de países fijada por el Reglamento (CE) no 1833/2006 de la Comisión (DO L 354 de 14.12.2006, p. 19). El código «ZZ» significa «otros orígenes».

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| 14.2.2009 | ES | Diario Oficial de la Unión Europea | L 44/3 |
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14.2.2009

ES

Diario Oficial de la Unión Europea

L 44/3

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REGLAMENTO (CE) N
  o 129/2009 DE LA COMISIÓN

de 13 de febrero de 2009

por el que se modifica el Reglamento (CE) no 197/2006 en lo que respecta a la validez de las medidas transitorias relativas a antiguos alimentos

(Texto pertinente a efectos del EEE)

LA COMISIÓN DE LAS COMUNIDADES EUROPEAS,

Visto el Tratado constitutivo de la Comunidad Europea,

Visto el Reglamento (CE) no 1774/2002 del Parlamento Europeo y del Consejo, de 3 de octubre de 2002, por el que se establecen las normas sanitarias aplicables a los subproductos animales no destinados al consumo humano (1), y, en particular, su artículo 32, apartado 1,

Considerando lo siguiente:

| (1) | En el Reglamento (CE) no 1774/2002 se introduce un marco global para la recogida, la utilización y la eliminación de los subproductos animales. |
| --- | --- |

(1)

En el Reglamento (CE) no 1774/2002 se introduce un marco global para la recogida, la utilización y la eliminación de los subproductos animales.

| (2) | En el Reglamento (CE) no 197/2006 de la Comisión, de 3 de febrero de 2006, relativo a medidas transitorias con arreglo al Reglamento (CE) no 1774/2002 relativas a la recogida, el transporte, el tratamiento, la utilización y la eliminación de antiguos alimentos (2), se prevén diversas medidas transitorias que expirarán el 31 de julio de 2009. |
| --- | --- |

(2)

En el Reglamento (CE) no 197/2006 de la Comisión, de 3 de febrero de 2006, relativo a medidas transitorias con arreglo al Reglamento (CE) no 1774/2002 relativas a la recogida, el transporte, el tratamiento, la utilización y la eliminación de antiguos alimentos (2), se prevén diversas medidas transitorias que expirarán el 31 de julio de 2009.

| (3) | La Comisión ha adoptado una propuesta para la revisión del Reglamento (CE) no 1774/2002 (3). Esta propuesta está siendo examinada por los legisladores y, en este contexto, se examinarán las normas relativas a los antiguos alimentos y las pruebas científicas existentes en relación con los riesgos derivados de estos subproductos animales. Por consiguiente, es conveniente ampliar el período de validez de la medida transitoria actual de manera que, hasta la adopción de las nuevas normas, sigan siendo aplicables las normas actuales relativas a los antiguos alimentos. |
| --- | --- |

(3)

La Comisión ha adoptado una propuesta para la revisión del Reglamento (CE) no 1774/2002 (3). Esta propuesta está siendo examinada por los legisladores y, en este contexto, se examinarán las normas relativas a los antiguos alimentos y las pruebas científicas existentes en relación con los riesgos derivados de estos subproductos animales. Por consiguiente, es conveniente ampliar el período de validez de la medida transitoria actual de manera que, hasta la adopción de las nuevas normas, sigan siendo aplicables las normas actuales relativas a los antiguos alimentos.

| (4) | Teniendo en cuenta la fecha propuesta por la Comisión para la entrada en vigor de un Reglamento revisado sobre subproductos animales, es conveniente ampliar el período de validez del Reglamento (CE) no 197/2006 hasta el 31 de julio de 2011. |
| --- | --- |

(4)

Teniendo en cuenta la fecha propuesta por la Comisión para la entrada en vigor de un Reglamento revisado sobre subproductos animales, es conveniente ampliar el período de validez del Reglamento (CE) no 197/2006 hasta el 31 de julio de 2011.

| (5) | Las medidas previstas en el presente Reglamento se ajustan al dictamen del Comité permanente de la cadena alimentaria y de sanidad animal. |
| --- | --- |

(5)

Las medidas previstas en el presente Reglamento se ajustan al dictamen del Comité permanente de la cadena alimentaria y de sanidad animal.

HA ADOPTADO EL PRESENTE REGLAMENTO:

Artículo 1

En el artículo 5 del Reglamento (CE) no 197/2006, la fecha «31 de julio de 2009» se sustituye por la fecha «31 de julio de 2011».

Artículo 2

El presente Reglamento entrará en vigor el tercer día siguiente al de su publicación en el Diario Oficial de la Unión Europea.

El presente Reglamento será obligatorio en todos sus elementos y directamente aplicable en cada Estado miembro.

Hecho en Bruselas, el 13 de febrero de 2009.

Por la Comisión

Androulla VASSILIOU

Miembro de la Comisión

---

(1)  DO L 273 de 10.10.2002, p. 1.

1

(2)  DO L 32 de 4.2.2006, p. 13.

2

(3)  Documento COM(2008) 345 final, de 10 de junio de 2008.

3

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| 14.2.2009 | ES | Diario Oficial de la Unión Europea | L 44/4 |
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14.2.2009

ES

Diario Oficial de la Unión Europea

L 44/4

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REGLAMENTO (CE) N
  o 130/2009 DE LA COMISIÓN

de 13 de febrero de 2009

por el que se excluyen las subdivisiones CIEM 27 y 28.2 de algunas limitaciones de esfuerzo pesquero y de las obligaciones de registro en 2009, en virtud del Reglamento (CE) no 1098/2007 del Consejo por el que se establece un plan plurianual para las poblaciones de bacalao del Mar Báltico y para las pesquerías de estas poblaciones

LA COMISIÓN DE LAS COMUNIDADES EUROPEAS,

Visto el Tratado constitutivo de la Comunidad Europea,

Visto el Reglamento (CE) no 1098/2007 del Consejo, de 18 de septiembre de 2007, por el que se establece un plan plurianual para las poblaciones de bacalao del Mar Báltico y para las pesquerías de estas poblaciones y por el que se modifica el Reglamento (CEE) no 2847/93 y se deroga el Reglamento (CE) no 779/97 (1), y, en particular, su artículo 29, apartado 2,

Vistos los informes presentados por Dinamarca, Alemania, Estonia, Letonia, Lituania, Polonia, Finlandia y Suecia,

Visto el dictamen del Comité Científico, Técnico y Económico de Pesca (CCTEP),

Considerando lo siguiente:

| (1) | El Reglamento (CE) no 1098/2007 contiene disposiciones relativas al establecimiento de límites de esfuerzo pesquero de las poblaciones de bacalao en el Mar Báltico y al registro de los datos de esfuerzo pesquero correspondientes. |
| --- | --- |

(1)

El Reglamento (CE) no 1098/2007 contiene disposiciones relativas al establecimiento de límites de esfuerzo pesquero de las poblaciones de bacalao en el Mar Báltico y al registro de los datos de esfuerzo pesquero correspondientes.

| (2) | Sobre la base del Reglamento (CE) no 1098/2007, en el anexo II del Reglamento (CE) no 322/2008 del Consejo (2) figuran los límites de esfuerzo pesquero para 2009 en el Mar Báltico. |
| --- | --- |

(2)

Sobre la base del Reglamento (CE) no 1098/2007, en el anexo II del Reglamento (CE) no 322/2008 del Consejo (2) figuran los límites de esfuerzo pesquero para 2009 en el Mar Báltico.

| (3) | De acuerdo con el artículo 29, apartado 2, del Reglamento (CE) no 1098/2007, la Comisión puede excluir las subdivisiones 27 y 28.2 del ámbito de aplicación de algunas limitaciones de esfuerzo pesquero y de las obligaciones de registro cuando las capturas de bacalao hayan sido inferiores a un determinado umbral en el último período objeto del informe. |
| --- | --- |

(3)

De acuerdo con el artículo 29, apartado 2, del Reglamento (CE) no 1098/2007, la Comisión puede excluir las subdivisiones 27 y 28.2 del ámbito de aplicación de algunas limitaciones de esfuerzo pesquero y de las obligaciones de registro cuando las capturas de bacalao hayan sido inferiores a un determinado umbral en el último período objeto del informe.

| (4) | Teniendo en cuenta los informes presentados por los Estados miembros y el dictamen del CCTEP, las subdivisiones 27 y 28.2 deben excluirse en 2009 del ámbito de aplicación de dichas limitaciones de esfuerzo pesquero y de las obligaciones de registro. |
| --- | --- |

(4)

Teniendo en cuenta los informes presentados por los Estados miembros y el dictamen del CCTEP, las subdivisiones 27 y 28.2 deben excluirse en 2009 del ámbito de aplicación de dichas limitaciones de esfuerzo pesquero y de las obligaciones de registro.

| (5) | Para garantizar que se tuvieran en cuenta las informaciones más recientes facilitadas por los Estados miembros y permitir que el dictamen científico se fundamentara en las informaciones más exactas, no fue posible cumplir el plazo previsto en el artículo 29, apartado 2, del Reglamento (CE) no 1098/2007 para alcanzar una conclusión definitiva sobre la necesidad de excluir o no las subdivisiones en cuestión. |
| --- | --- |

(5)

Para garantizar que se tuvieran en cuenta las informaciones más recientes facilitadas por los Estados miembros y permitir que el dictamen científico se fundamentara en las informaciones más exactas, no fue posible cumplir el plazo previsto en el artículo 29, apartado 2, del Reglamento (CE) no 1098/2007 para alcanzar una conclusión definitiva sobre la necesidad de excluir o no las subdivisiones en cuestión.

| (6) | El Reglamento (CE) no 322/2008 se aplica desde el 1 de enero de 2009. Para garantizar la coherencia con dicho Reglamento, el presente Reglamento debe aplicarse con carácter retroactivo desde esa fecha. |
| --- | --- |

(6)

El Reglamento (CE) no 322/2008 se aplica desde el 1 de enero de 2009. Para garantizar la coherencia con dicho Reglamento, el presente Reglamento debe aplicarse con carácter retroactivo desde esa fecha.

| (7) | Las medidas previstas en el presente Reglamento se ajustan al dictamen del Comité de gestión de la pesca y de la acuicultura. |
| --- | --- |

(7)

Las medidas previstas en el presente Reglamento se ajustan al dictamen del Comité de gestión de la pesca y de la acuicultura.

HA ADOPTADO EL PRESENTE REGLAMENTO:

Artículo 1

El artículo 8, apartado 1, letra b), el artículo 8, apartados 3, 4 y 5, y el artículo 13 del Reglamento (CE) no 1098/2007 no se aplicarán a las subdivisiones CIEM 27 y 28.2.

Artículo 2

El presente Reglamento entrará en vigor el día siguiente al de su publicación en el Diario Oficial de la Unión Europea.

Será aplicable desde el 1 de enero de 2009.

El presente Reglamento será obligatorio en todos sus elementos y directamente aplicable en cada Estado miembro.

Hecho en Bruselas, el 13 de febrero de 2009.

Por la Comisión

Joe BORG

Miembro de la Comisión

---

(1)  DO L 248 de 22.9.2007, p. 1.

1

(2)  DO L 345 de 23.12.2008, p. 1.

2

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| 14.2.2009 | ES | Diario Oficial de la Unión Europea | L 44/5 |
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14.2.2009

ES

Diario Oficial de la Unión Europea

L 44/5

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REGLAMENTO (CE) N
  o 131/2009 DE LA COMISIÓN

de 13 de febrero de 2009

que modifica el Reglamento (CE) no 105/2008, por el que se establecen las disposiciones de aplicación del Reglamento (CE) no 1255/1999 del Consejo en lo que respecta a las medidas de intervención en el mercado de la mantequilla

LA COMISIÓN DE LAS COMUNIDADES EUROPEAS,

Visto el Tratado constitutivo de la Comunidad Europea,

Visto el Reglamento (CE) no 1234/2007 del Consejo, de 22 de octubre de 2007, por el que se crea una organización común de mercados agrícolas y se establecen disposiciones específicas para determinados productos agrícolas (Reglamento único para las OCM) (1), y, en particular, su artículo 43, leído en relación con su artículo 4,

Considerando lo siguiente:

| (1) | El artículo 10, apartado 1, letra e), del Reglamento (CE) no 1234/2007 prevé la intervención pública de la mantequilla. |
| --- | --- |

(1)

El artículo 10, apartado 1, letra e), del Reglamento (CE) no 1234/2007 prevé la intervención pública de la mantequilla.

| (2) | El Reglamento (CE) no 105/2008 de la Comisión (2) establece disposiciones de aplicación relativas a la intervención pública de la mantequilla. |
| --- | --- |

(2)

El Reglamento (CE) no 105/2008 de la Comisión (2) establece disposiciones de aplicación relativas a la intervención pública de la mantequilla.

| (3) | El artículo 13, apartado 1, letra c), leído en relación con el artículo 18, apartado 2, letra d), del Reglamento (CE) no 1234/2007 limita la intervención pública de mantequilla a precio fijo a una cantidad de 30 000 toneladas para el período comprendido entre el 1 de marzo y el 31 de agosto. |
| --- | --- |

(3)

El artículo 13, apartado 1, letra c), leído en relación con el artículo 18, apartado 2, letra d), del Reglamento (CE) no 1234/2007 limita la intervención pública de mantequilla a precio fijo a una cantidad de 30 000 toneladas para el período comprendido entre el 1 de marzo y el 31 de agosto.

| (4) | Con el fin de cumplir con el límite de 30 000 toneladas, conviene establecer un período de reflexión durante el cual, antes de adoptar una decisión sobre las ofertas, pueden adoptarse medidas especiales aplicables en particular a las ofertas pendientes. Estas medidas pueden consistir en la suspensión de la intervención, la aplicación de un porcentaje de asignación o el rechazo de ofertas pendientes. Todas requieren una acción rápida y debe autorizarse a la Comisión a adoptar todas las medidas necesarias sin demora. |
| --- | --- |

(4)

Con el fin de cumplir con el límite de 30 000 toneladas, conviene establecer un período de reflexión durante el cual, antes de adoptar una decisión sobre las ofertas, pueden adoptarse medidas especiales aplicables en particular a las ofertas pendientes. Estas medidas pueden consistir en la suspensión de la intervención, la aplicación de un porcentaje de asignación o el rechazo de ofertas pendientes. Todas requieren una acción rápida y debe autorizarse a la Comisión a adoptar todas las medidas necesarias sin demora.

| (5) | Procede, por tanto, modificar el Reglamento (CE) no 105/2008 en consecuencia. |
| --- | --- |

(5)

Procede, por tanto, modificar el Reglamento (CE) no 105/2008 en consecuencia.

| (6) | Las medidas previstas en el presente Reglamento se ajustan al dictamen del Comité de Gestión de la Organización Común de Mercados Agrícolas. |
| --- | --- |

(6)

Las medidas previstas en el presente Reglamento se ajustan al dictamen del Comité de Gestión de la Organización Común de Mercados Agrícolas.

HA ADOPTADO EL PRESENTE REGLAMENTO:

Artículo 1

El Reglamento (CE) no 105/2008 queda modificado como sigue:

| 1) | El artículo 6 se sustituye por el texto siguiente:
  «Artículo 6
  La compra de mantequilla al 90 % del precio de referencia de conformidad con el artículo 18, apartado 1, letra b), del Reglamento (CE) no 1234/2007 se realizará de acuerdo con las disposiciones de esta sección.». |
| --- | --- |

1)

El artículo 6 se sustituye por el texto siguiente:

«Artículo 6

La compra de mantequilla al 90 % del precio de referencia de conformidad con el artículo 18, apartado 1, letra b), del Reglamento (CE) no 1234/2007 se realizará de acuerdo con las disposiciones de esta sección.».

| 2) | En el artículo 7, apartado 5, se añade el párrafo siguiente:
  «Las ofertas presentadas en sábado, domingo o día festivo se considerarán recibidas por el organismo competente el primer día hábil siguiente al de su presentación.». |
| --- | --- |

2)

En el artículo 7, apartado 5, se añade el párrafo siguiente:

«Las ofertas presentadas en sábado, domingo o día festivo se considerarán recibidas por el organismo competente el primer día hábil siguiente al de su presentación.».

| 3) | El artículo 9 se modifica como sigue:






  a) | El apartado 1 se sustituye por el texto siguiente:
  «1.   Una vez comprobada la oferta y el quinto día hábil siguiente al de la recepción de la oferta de venta, el organismo competente expedirá un albarán de entrega, siempre que la Comisión no adopte medidas especiales de conformidad con el artículo 12, apartado 2.
  El albarán de entrega estará fecha y numerado e indicará los datos siguientes:






  a) | la cantidad que se habrá de entregar; |
| --- | --- | --- | --- |

3)

El artículo 9 se modifica como sigue:

a)

El apartado 1 se sustituye por el texto siguiente:

«1.   Una vez comprobada la oferta y el quinto día hábil siguiente al de la recepción de la oferta de venta, el organismo competente expedirá un albarán de entrega, siempre que la Comisión no adopte medidas especiales de conformidad con el artículo 12, apartado 2.

El albarán de entrega estará fecha y numerado e indicará los datos siguientes:

a)

la cantidad que se habrá de entregar;

| b) | la fecha límite de entrega de la mantequilla; |
| --- | --- |

b)

la fecha límite de entrega de la mantequilla;

| c) | el almacén frigorífico donde deberá entregarse. |
| --- | --- |

c)

el almacén frigorífico donde deberá entregarse.

No se expedirán albaranes de entrega respecto de cantidades que no hayan sido notificadas de conformidad con el artículo 12, apartado 1.».

| b) | El apartado 5 se sustituye por el texto siguiente:
  «5.   A efectos del presente artículo, se considerará que la mantequilla se entrega al organismo competente el día de entrada en el almacén frigorífico designado por aquél de toda la cantidad de mantequilla comprendida por el albarán de entrega, pero no antes del día siguiente al de la expedición de dicho albarán.». |
| --- | --- |

b)

El apartado 5 se sustituye por el texto siguiente:

«5.   A efectos del presente artículo, se considerará que la mantequilla se entrega al organismo competente el día de entrada en el almacén frigorífico designado por aquél de toda la cantidad de mantequilla comprendida por el albarán de entrega, pero no antes del día siguiente al de la expedición de dicho albarán.».

| 4) | El artículo 12 se sustituye por el texto siguiente:
  «Artículo 12
  1.   A más tardar a las 14.00 horas (hora de Bruselas) de cada día hábil, el organismo competente comunicará a la Comisión las cantidades de mantequilla que, durante el día hábil anterior, hayan sido objeto de una oferta de venta de conformidad con el artículo 7.
  2.   Con el fin de cumplir los límites contemplados en el artículo 13, apartado 1, letra c), del Reglamento (CE) no 1234/2007, la Comisión decidirá, sin asistencia del Comité contemplado en el artículo 195, apartado 1, del mismo Reglamento:






  a) | suspender las compras de intervención a precio fijo; |
| --- | --- | --- |

4)

El artículo 12 se sustituye por el texto siguiente:

«Artículo 12

1.   A más tardar a las 14.00 horas (hora de Bruselas) de cada día hábil, el organismo competente comunicará a la Comisión las cantidades de mantequilla que, durante el día hábil anterior, hayan sido objeto de una oferta de venta de conformidad con el artículo 7.

2.   Con el fin de cumplir los límites contemplados en el artículo 13, apartado 1, letra c), del Reglamento (CE) no 1234/2007, la Comisión decidirá, sin asistencia del Comité contemplado en el artículo 195, apartado 1, del mismo Reglamento:

a)

suspender las compras de intervención a precio fijo;

| b) | cuando la aceptación de toda la cantidad ofrecida en un día determinado resulte en un rebasamiento de la cantidad máxima, establecer un porcentaje único por el cual se reduzcan las cantidades de las ofertas recibidas ese día; |
| --- | --- |

b)

cuando la aceptación de toda la cantidad ofrecida en un día determinado resulte en un rebasamiento de la cantidad máxima, establecer un porcentaje único por el cual se reduzcan las cantidades de las ofertas recibidas ese día;

| c) | en su caso, rechazar las ofertas respecto de las cuales no se hayan expedido albaranes de entrega. |
| --- | --- |

c)

en su caso, rechazar las ofertas respecto de las cuales no se hayan expedido albaranes de entrega.

No obstante lo dispuesto en el artículo 7, apartado 6, un vendedor que esté sujeto a una aceptación reducida de su oferta de conformidad con la letra b) del presente apartado, podrá decidir retirar su oferta dentro de los cinco días hábiles siguientes a la publicación del Reglamento que fija el porcentaje de reducción.».

| 5) | En el artículo 13, el apartado 1 se sustituye por el texto siguiente:
  «1.   Cuando la Comisión decida, de conformidad con el procedimiento mencionado en el artículo 195, apartado 2, del Reglamento (CE) no 1234/2007, iniciar las compras de mantequilla mediante licitación de conformidad con el artículo 13, apartado 3, y con el artículo 18, apartado 2, letra d), de dicho Reglamento, serán de aplicación el artículo 2, el artículo 3, apartados 1, 2, 4, 5 y 6 y los artículos 4, 5, 9, 10 y 11, del presente Reglamento, a menos que se disponga lo contrario en esta sección.». |
| --- | --- |

5)

En el artículo 13, el apartado 1 se sustituye por el texto siguiente:

«1.   Cuando la Comisión decida, de conformidad con el procedimiento mencionado en el artículo 195, apartado 2, del Reglamento (CE) no 1234/2007, iniciar las compras de mantequilla mediante licitación de conformidad con el artículo 13, apartado 3, y con el artículo 18, apartado 2, letra d), de dicho Reglamento, serán de aplicación el artículo 2, el artículo 3, apartados 1, 2, 4, 5 y 6 y los artículos 4, 5, 9, 10 y 11, del presente Reglamento, a menos que se disponga lo contrario en esta sección.».

| 6) | En el artículo 16, apartado 2, el párrafo primero se sustituye por el texto siguiente:
  «Teniendo en cuenta las ofertas recibidas para cada licitación y de acuerdo con el procedimiento a que se refiere el artículo 195, apartado 2, del Reglamento (CE) no 1234/2007, la Comisión fijará un precio de compra máximo.». |
| --- | --- |

6)

En el artículo 16, apartado 2, el párrafo primero se sustituye por el texto siguiente:

«Teniendo en cuenta las ofertas recibidas para cada licitación y de acuerdo con el procedimiento a que se refiere el artículo 195, apartado 2, del Reglamento (CE) no 1234/2007, la Comisión fijará un precio de compra máximo.».

| 7) | En el artículo 18, se añade el apartado siguiente:
  «2a.   No se expedirán albaranes de entrega respecto de cantidades que no hayan sido notificadas de conformidad con el artículo 16, apartado 1.». |
| --- | --- |

7)

En el artículo 18, se añade el apartado siguiente:

«2a.   No se expedirán albaranes de entrega respecto de cantidades que no hayan sido notificadas de conformidad con el artículo 16, apartado 1.».

| 8) | En el artículo 20, el apartado 1 se sustituye por el texto siguiente:
  «1.   El organismo competente elegirá el almacén frigorífico disponible más cercano al lugar donde esté almacenada la mantequilla.
  Sin embargo, el organismo competente podrá escoger otro almacén situado dentro de una distancia de 350 km, siempre que la elección de dicho almacén frigorífico no genere gastos de almacenamiento suplementarios.
  Más allá de esta distancia, el organismo competente podrá elegir otro almacén frigorífico cuando esto suponga un gasto menor, teniendo en cuenta los gastos de almacenamiento y transporte correspondientes. En este caso, el organismo competente comunicará su elección sin demora a la Comisión.». |
| --- | --- |

8)

En el artículo 20, el apartado 1 se sustituye por el texto siguiente:

«1.   El organismo competente elegirá el almacén frigorífico disponible más cercano al lugar donde esté almacenada la mantequilla.

Sin embargo, el organismo competente podrá escoger otro almacén situado dentro de una distancia de 350 km, siempre que la elección de dicho almacén frigorífico no genere gastos de almacenamiento suplementarios.

Más allá de esta distancia, el organismo competente podrá elegir otro almacén frigorífico cuando esto suponga un gasto menor, teniendo en cuenta los gastos de almacenamiento y transporte correspondientes. En este caso, el organismo competente comunicará su elección sin demora a la Comisión.».

Artículo 2

El presente Reglamento entrará en vigor el tercer día siguiente al de su publicación en el Diario Oficial de la Unión Europea.

Será aplicable a partir del 1 de marzo de 2009.

El presente Reglamento será obligatorio en todos sus elementos y directamente aplicable en cada Estado miembro.

Hecho en Bruselas, el 13 de febrero de 2009.

Por la Comisión

Mariann FISCHER BOEL

Miembro de la Comisión

---

(1)  DO L 299 de 16.11.2007, p. 1.

1

(2)  DO L 32 de 6.2.2008, p. 3.

2

---

| 14.2.2009 | ES | Diario Oficial de la Unión Europea | L 44/7 |
| --- | --- | --- | --- |

14.2.2009

ES

Diario Oficial de la Unión Europea

L 44/7

---

REGLAMENTO (CE) N
  o 132/2009 DE LA COMISIÓN

de 13 de febrero de 2009

por el que se fijan los derechos de importación aplicables en el sector de los cereales a partir del 16 de febrero de 2009

LA COMISIÓN DE LAS COMUNIDADES EUROPEAS,

Visto el Tratado constitutivo de la Comunidad Europea,

Visto el Reglamento (CE) no 1234/2007 del Consejo, de 22 de octubre de 2007, por el que se crea una organización común de mercados agrícolas y se establecen disposiciones específicas para determinados productos agrícolas (Reglamento único para las OCM) (1),

Visto el Reglamento (CE) no 1249/96 de la Comisión, de 28 de junio de 1996, por el que se establecen disposiciones de aplicación del Reglamento (CEE) no 1766/92 del Consejo en lo que concierne a los derechos de importación en el sector de los cereales (2), y, en particular, su artículo 2, apartado 1,

Considerando lo siguiente:

| (1) | El artículo 136, apartado 1, del Reglamento (CE) no 1234/2007 dispone que el derecho de importación de los productos de los códigos NC 1001 10 00, 1001 90 91, ex 1001 90 99 (trigo blando de calidad alta), 1002, ex 1005, excepto los híbridos para siembra, y ex 1007, excepto los híbridos para siembra, es igual al precio de intervención válido para la importación de tales productos, incrementado un 55 % y deducido el precio cif de importación aplicable a la remesa de que se trate. No obstante, ese derecho no puede sobrepasar los tipos de los derechos de importación del arancel aduanero común. |
| --- | --- |

(1)

El artículo 136, apartado 1, del Reglamento (CE) no 1234/2007 dispone que el derecho de importación de los productos de los códigos NC 1001 10 00, 1001 90 91, ex 1001 90 99 (trigo blando de calidad alta), 1002, ex 1005, excepto los híbridos para siembra, y ex 1007, excepto los híbridos para siembra, es igual al precio de intervención válido para la importación de tales productos, incrementado un 55 % y deducido el precio cif de importación aplicable a la remesa de que se trate. No obstante, ese derecho no puede sobrepasar los tipos de los derechos de importación del arancel aduanero común.

| (2) | El artículo 136, apartado 2, del Reglamento (CE) no 1234/2007 establece que, a efectos del cálculo del derecho de importación a que se refiere el apartado 1 de ese mismo artículo, deben establecerse periódicamente precios de importación cif representativos de los productos considerados. |
| --- | --- |

(2)

El artículo 136, apartado 2, del Reglamento (CE) no 1234/2007 establece que, a efectos del cálculo del derecho de importación a que se refiere el apartado 1 de ese mismo artículo, deben establecerse periódicamente precios de importación cif representativos de los productos considerados.

| (3) | Según lo dispuesto en el artículo 2, apartado 2, del Reglamento (CE) no 1249/96, el precio que debe utilizarse para calcular el derecho de importación de los productos de los códigos NC 1001 10 00, 1001 90 91, ex 1001 90 99 (trigo blando de calidad alta), 1002 00, 1005 10 90, 1005 90 00 y 1007 00 90 es el precio representativo de importación cif diario, determinado con arreglo al método previsto en el artículo 4 de dicho Reglamento. |
| --- | --- |

(3)

Según lo dispuesto en el artículo 2, apartado 2, del Reglamento (CE) no 1249/96, el precio que debe utilizarse para calcular el derecho de importación de los productos de los códigos NC 1001 10 00, 1001 90 91, ex 1001 90 99 (trigo blando de calidad alta), 1002 00, 1005 10 90, 1005 90 00 y 1007 00 90 es el precio representativo de importación cif diario, determinado con arreglo al método previsto en el artículo 4 de dicho Reglamento.

| (4) | Procede fijar los derechos de importación para el período que comienza el 16 de febrero de 2009, que se aplicarán hasta que se fijen otros. |
| --- | --- |

(4)

Procede fijar los derechos de importación para el período que comienza el 16 de febrero de 2009, que se aplicarán hasta que se fijen otros.

HA ADOPTADO EL PRESENTE REGLAMENTO:

Artículo 1

En el anexo I del presente Reglamento, se fijan, sobre la base de los datos que figuran en el anexo II, los derechos de importación contemplados en el artículo 136, apartado 1, del Reglamento (CE) no 1234/2007 aplicables en el sector de los cereales a partir del 16 de febrero de 2009.

Artículo 2

El presente Reglamento entrará en vigor el 16 de febrero de 2009.

El presente Reglamento será obligatorio en todos sus elementos y directamente aplicable en cada Estado miembro.

Hecho en Bruselas, el 13 de febrero de 2009.

Por la Comisión

Jean-Luc DEMARTY

Director General de Agricultura y Desarrollo Rural

---

(1)  DO L 299 de 16.11.2007, p. 1.

1

(2)  DO L 161 de 29.6.1996, p. 125.

2

---

ANEXO I

Derechos de importación de los productos contemplados en el artículo 136, apartado 1, del Reglamento (CE) no 1234/2007 aplicables a partir del 16 de febrero de 2009

| Código NC | Designación de la mercancía | Derecho de importación (1)

  (EUR/t) |
| --- | --- | --- |
| 1001 10 00 | TRIGO duro de calidad alta | 0,00 |
| de calidad media | 0,00 |
| de calidad baja | 0,00 |
| 1001 90 91 | TRIGO blando para siembra | 0,00 |
| ex 1001 90 99 | TRIGO blando de calidad alta que no sea para siembra | 0,00 |
| 1002 00 00 | CENTENO | 22,25 |
| 1005 10 90 | MAÍZ para siembra que no sea híbrido | 16,32 |
| 1005 90 00 | MAÍZ que no sea para siembra (2) | 16,32 |
| 1007 00 90 | SORGO para grano que no sea híbrido para siembra | 22,25 |

Código NC

Designación de la mercancía

Derecho de importación (1)

(EUR/t)

1001 10 00

TRIGO duro de calidad alta

0,00

de calidad media

0,00

de calidad baja

0,00

1001 90 91

TRIGO blando para siembra

0,00

ex 1001 90 99

TRIGO blando de calidad alta que no sea para siembra

0,00

1002 00 00

CENTENO

22,25

1005 10 90

MAÍZ para siembra que no sea híbrido

16,32

1005 90 00

MAÍZ que no sea para siembra (2)

16,32

1007 00 90

SORGO para grano que no sea híbrido para siembra

22,25

---

(1)  Los importadores de las mercancías que lleguen a la Comunidad por el Océano Atlántico o vía el Canal de Suez en aplicación del artículo 2, apartado 4, del Reglamento (CE) no 1249/96 podrán acogerse a las siguientes reducciones de los derechos:

| — | 3 EUR/t, si el puerto de descarga se encuentra en el Mediterráneo, |
| --- | --- |

—

3 EUR/t, si el puerto de descarga se encuentra en el Mediterráneo,

| — | 2 EUR/t, si el puerto de descarga se encuentra en Dinamarca, Estonia, Irlanda, Letonia, Lituania, Polonia, Finlandia, Suecia o el Reino Unido o en la costa atlántica de la Península Ibérica. |
| --- | --- |

—

2 EUR/t, si el puerto de descarga se encuentra en Dinamarca, Estonia, Irlanda, Letonia, Lituania, Polonia, Finlandia, Suecia o el Reino Unido o en la costa atlántica de la Península Ibérica.

(2)  Los importadores que reúnan las condiciones establecidas en el artículo 2, apartado 5, del Reglamento (CE) no 1249/96 podrán acogerse a una reducción a tanto alzado de 24 EUR/t.

---

ANEXO II

Datos para el cálculo de los derechos fijados en el anexo I

30.1.2009-12.2.2009

| 1) | Valores medios correspondientes al período de referencia previsto en el artículo 2, apartado 2, del Reglamento (CE) no 1249/96:











  (EUR/t) |
| --- | --- |
| | Trigo blando (1) | Maíz | Trigo duro, calidad alta | Trigo duro, calidad medi (2) | Trigo duro, calidad baja (3) | Centeno |
| Bolsa | Minnéapolis | Chicago | — | — | — | — |
| Cotización | 199,16 | 113,47 | — | — | — | — |
| Precio fob EE.UU. | — | — | 235,88 | 225,88 | 205,88 | 125,81 |
| Prima Golfo | 57,14 | 18,28 | — | — | — | — |
| Prima Grandes Lagos | — | — | — | — | — | — |

1)

Valores medios correspondientes al período de referencia previsto en el artículo 2, apartado 2, del Reglamento (CE) no 1249/96:

(EUR/t)

Trigo blando (1)

Maíz

Trigo duro, calidad alta

Trigo duro, calidad medi (2)

Trigo duro, calidad baja (3)

Centeno

Bolsa

Minnéapolis

Chicago

—

—

—

—

Cotización

199,16

113,47

—

—

—

—

Precio fob EE.UU.

—

—

235,88

225,88

205,88

125,81

Prima Golfo

57,14

18,28

—

—

—

—

Prima Grandes Lagos

—

—

—

—

—

—

| 2) | Valores medios correspondientes al período de referencia previsto en el artículo 2, apartado 2, del Reglamento (CE) no 1249/96:






  Fletes/gastos: Golfo de México–Rotterdam: | 11,82 EUR/t |
| --- | --- | --- |
| Fletes/gastos: Grandes Lagos–Rotterdam: | 10,45 EUR/t |

2)

Valores medios correspondientes al período de referencia previsto en el artículo 2, apartado 2, del Reglamento (CE) no 1249/96:

Fletes/gastos: Golfo de México–Rotterdam:

11,82 EUR/t

Fletes/gastos: Grandes Lagos–Rotterdam:

10,45 EUR/t

---

(1)  Prima positiva de un importe de 14 EUR/t incorporada [artículo 4, apartado 3, del Reglamento (CE) no 1249/96].

(2)  Prima negativa de un importe de 10 EUR/t [artículo 4, apartado 3, del Reglamento (CE) no 1249/96].

(3)  Prima negativa de un importe de 30 EUR/t [artículo 4, apartado 3, del Reglamento (CE) no 1249/96].

---

DIRECTIVAS

| 14.2.2009 | ES | Diario Oficial de la Unión Europea | L 44/10 |
| --- | --- | --- | --- |

14.2.2009

ES

Diario Oficial de la Unión Europea

L 44/10

---

DIRECTIVA 2009/9/CE DE LA COMISIÓN

de 10 de febrero de 2009

que modifica la Directiva 2001/82/CE del Parlamento Europeo y del Consejo, por la que se establece un código comunitario sobre medicamentos veterinarios

(Texto pertinente a efectos del EEE)

LA COMISIÓN DE LAS COMUNIDADES EUROPEAS,

Visto el Tratado constitutivo de la Comunidad Europea,

Vista la Directiva 2001/82/CE del Parlamento Europeo y del Consejo, de 6 de noviembre de 2001, por la que se establece un código comunitario sobre medicamentos veterinarios (1), y, en particular, su artículo 88,

Considerando lo siguiente:

| (1) | Para poder comercializarse en la Comunidad Europea, un medicamento veterinario tiene que recibir una autorización de comercialización de una autoridad competente. Para ello hay que presentar un expediente de solicitud con datos y documentos sobre resultados de estudios y análisis realizados con el medicamento veterinario. |
| --- | --- |

(1)

Para poder comercializarse en la Comunidad Europea, un medicamento veterinario tiene que recibir una autorización de comercialización de una autoridad competente. Para ello hay que presentar un expediente de solicitud con datos y documentos sobre resultados de estudios y análisis realizados con el medicamento veterinario.

| (2) | El propósito del anexo I de la Directiva 2001/82/CE es establecer requisitos científicos y técnicos detallados para someter a prueba medicamentos veterinarios que sirvan ulteriormente para evaluar la calidad, la seguridad y la eficacia de un medicamento veterinario. También se dan instrucciones sobre la presentación y el contenido del expediente de solicitud. |
| --- | --- |

(2)

El propósito del anexo I de la Directiva 2001/82/CE es establecer requisitos científicos y técnicos detallados para someter a prueba medicamentos veterinarios que sirvan ulteriormente para evaluar la calidad, la seguridad y la eficacia de un medicamento veterinario. También se dan instrucciones sobre la presentación y el contenido del expediente de solicitud.

| (3) | Dichos requisitos científicos y técnicos detallados del anexo I de la Directiva 2001/82/CE tienen que adaptarse al progreso científico y técnico y a un conjunto de nuevos requisitos resultantes de la legislación reciente. Conviene mejorar la presentación y el contenido del expediente de solicitud de autorización de comercialización para facilitar la evaluación y el mejor uso de algunas de sus partes, comunes a varios medicamentos veterinarios. |
| --- | --- |

(3)

Dichos requisitos científicos y técnicos detallados del anexo I de la Directiva 2001/82/CE tienen que adaptarse al progreso científico y técnico y a un conjunto de nuevos requisitos resultantes de la legislación reciente. Conviene mejorar la presentación y el contenido del expediente de solicitud de autorización de comercialización para facilitar la evaluación y el mejor uso de algunas de sus partes, comunes a varios medicamentos veterinarios.

| (4) | Para simplificar el actual procedimiento de evaluación de vacunas veterinarias, tanto para la concesión de una primera autorización de comercialización como para sus cambios subsiguientes por modificaciones del proceso de fabricación y análisis de cada antígeno utilizado en vacunas combinadas, procede introducir un nuevo sistema basado en el concepto de «archivo de referencia de antígenos vacunales» para las vacunas con varios antígenos. |
| --- | --- |

(4)

Para simplificar el actual procedimiento de evaluación de vacunas veterinarias, tanto para la concesión de una primera autorización de comercialización como para sus cambios subsiguientes por modificaciones del proceso de fabricación y análisis de cada antígeno utilizado en vacunas combinadas, procede introducir un nuevo sistema basado en el concepto de «archivo de referencia de antígenos vacunales» para las vacunas con varios antígenos.

| (5) | De cara a la autorización de vacunas contra virus con variabilidad antigénica, de manera que quede garantizado que la Comunidad pueda tomar rápidamente las medidas más efectivas contra la aparición o la propagación de epizootias, procede introducir el concepto de «expediente multicepas». Esto garantizará, a su vez, que las autorizaciones de comercialización se concedan sobre la base de criterios científicos objetivos de calidad, seguridad y eficacia. |
| --- | --- |

(5)

De cara a la autorización de vacunas contra virus con variabilidad antigénica, de manera que quede garantizado que la Comunidad pueda tomar rápidamente las medidas más efectivas contra la aparición o la propagación de epizootias, procede introducir el concepto de «expediente multicepas». Esto garantizará, a su vez, que las autorizaciones de comercialización se concedan sobre la base de criterios científicos objetivos de calidad, seguridad y eficacia.

| (6) | Las medidas previstas en la presente Directiva se ajustan al dictamen del Comité permanente de medicamentos veterinarios. |
| --- | --- |

(6)

Las medidas previstas en la presente Directiva se ajustan al dictamen del Comité permanente de medicamentos veterinarios.

HA ADOPTADO LA PRESENTE DIRECTIVA:

Artículo 1

El anexo I de la Directiva 2001/82/CE se sustituye por el texto del anexo de la presente Directiva.

Artículo 2

Los Estados miembros pondrán en vigor las disposiciones legales, reglamentarias y administrativas necesarias para dar cumplimiento a lo establecido en la presente Directiva a más tardar el 6 de septiembre de 2009. Comunicarán inmediatamente a la Comisión el texto de dichas disposiciones, así como una tabla de correspondencias entre las mismas y la presente Directiva.

Cuando los Estados miembros adopten dichas disposiciones, estas harán referencia a la presente Directiva o irán acompañadas de dicha referencia en su publicación oficial. Los Estados miembros establecerán las modalidades de la mencionada referencia.

Artículo 3

La presente Directiva entrará en vigor el vigésimo día siguiente al de su publicación en el Diario Oficial de la Unión Europea.

Artículo 4

Los destinatarios de la presente Directiva serán los Estados miembros.

Hecho en Bruselas, el 10 de febrero de 2009.

Por la Comisión

Günter VERHEUGEN

Vicepresidente

---

(1)  DO L 311 de 28.11.2001, p. 1.

1

---

ANEXO

«ANEXO I

NORMAS QUÍMICAS, FARMACÉUTICAS Y ANALÍTICAS, ESTUDIOS DE SEGURIDAD Y DE RESIDUOS, ESTUDIOS PRECLÍNICOS Y CLÍNICOS RELACIONADOS CON LOS ANÁLISIS DE MEDICAMENTOS VETERINARIOS

ÍNDICE

INTRODUCCIÓN Y PRINCIPIOS GENERALES

TÍTULO I

REQUISITOS RELATIVOS A LOS MEDICAMENTOS VETERINARIOS NO INMUNOLÓGICOS

| PARTE 1: | RESUMEN DEL EXPEDIENTE |
| --- | --- |

PARTE 1:

| A. | DATOS ADMINISTRATIVOS |
| --- | --- |

A.

| B. | RESUMEN DE LAS CARACTERÍSTICAS DEL PRODUCTO, ETIQUETADO Y PROSPECTO |
| --- | --- |

B.

| C. | RESÚMENES EXHAUSTIVOS Y CRÍTICOS |
| --- | --- |

C.

| PARTE 2: | INFORMACIÓN FARMACÉUTICA, FISICOQUÍMICA, BIOLÓGICA O MICROBIOLÓGICA (CALIDAD) |
| --- | --- |

PARTE 2:

Principios y requisitos básicos

| A. | COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA |
| --- | --- |

A.

| 1. | Composición cualitativa |
| --- | --- |

1.

| 2. | Terminología usual |
| --- | --- |

2.

| 3. | Composición cuantitativa |
| --- | --- |

3.

| 4. | Desarrollo farmacéutico |
| --- | --- |

4.

| B. | DESCRIPCIÓN DEL MÉTODO DE FABRICACIÓN |
| --- | --- |

B.

| C. | CONTROL DE LOS MATERIALES DE PARTIDA |
| --- | --- |

C.

| 1. | Requisitos generales |
| --- | --- |

1.

| 1.1. | Principios activos |
| --- | --- |

1.1.

| 1.1.1. | Principios activos descritos en las farmacopeas |
| --- | --- |

1.1.1.

| 1.1.2. | Principios activos no descritos en una farmacopea |
| --- | --- |

1.1.2.

| 1.1.3. | Características fisicoquímicas que pueden modificar la biodisponibilidad |
| --- | --- |

1.1.3.

| 1.2. | Excipientes |
| --- | --- |

1.2.

| 1.3. | Envases — Sistemas de cierre |
| --- | --- |

1.3.

| 1.3.1. | Principio activo |
| --- | --- |

1.3.1.

| 1.3.2. | Producto terminado |
| --- | --- |

1.3.2.

| 1.4. | Sustancias de origen biológico |
| --- | --- |

1.4.

| D. | PRUEBAS DE CONTROL EFECTUADAS EN UNA FASE INTERMEDIA DEL PROCESO DE FABRICACIÓN |
| --- | --- |

D.

| E. | PRUEBAS DE CONTROL DEL PRODUCTO TERMINADO |
| --- | --- |

E.

| 1. | Características generales del producto terminado |
| --- | --- |

1.

| 2. | Identificación y determinación de los principios activos |
| --- | --- |

2.

| 3. | Identificación y determinación de los excipientes |
| --- | --- |

3.

| 4. | Pruebas de seguridad |
| --- | --- |

4.

| F. | ESTUDIOS DE ESTABILIDAD |
| --- | --- |

F.

| 1. | Principio activo |
| --- | --- |

1.

| 2. | Producto terminado |
| --- | --- |

2.

| G. | OTRA INFORMACIÓN |
| --- | --- |

G.

| PARTE 3: | ESTUDIOS DE SEGURIDAD Y DE RESIDUOS |
| --- | --- |

PARTE 3:

| A. | Estudios de seguridad |
| --- | --- |

A.

| CAPÍTULO I: | REALIZACIÓN DE LAS PRUEBAS |
| --- | --- |

CAPÍTULO I:

| 1. | Identificación exacta del medicamento y su principio activo |
| --- | --- |

1.

| 2. | Farmacología |
| --- | --- |

2.

| 2.1. | Farmacodinamia |
| --- | --- |

2.1.

| 2.2. | Farmacocinética |
| --- | --- |

2.2.

| 3. | Toxicología |
| --- | --- |

3.

| 3.1. | Toxicidad por dosis única |
| --- | --- |

3.1.

| 3.2. | Toxicidad por administración repetida |
| --- | --- |

3.2.

| 3.3. | Tolerancia en la especie animal de destino |
| --- | --- |

3.3.

| 3.4. | Efectos tóxicos en la función reproductora, incluida la teratogenicidad |
| --- | --- |

3.4.

| 3.4.1. | Estudio de los efectos en la reproducción |
| --- | --- |

3.4.1.

| 3.4.2. | Estudio de la teratogenicidad |
| --- | --- |

3.4.2.

| 3.5. | Genotoxicidad |
| --- | --- |

3.5.

| 3.6. | Carcinogenicidad |
| --- | --- |

3.6.

| 3.7. | Excepciones |
| --- | --- |

3.7.

| 4. | Otros requisitos |
| --- | --- |

4.

| 4.1. | Estudios especiales |
| --- | --- |

4.1.

| 4.2. | Propiedades microbiológicas de los residuos |
| --- | --- |

4.2.

| 4.2.1. | Posibles efectos sobre la flora intestinal humana |
| --- | --- |

4.2.1.

| 4.2.2. | Posibles efectos sobre los microorganismos utilizados en la transformación industrial de productos alimenticios |
| --- | --- |

4.2.2.

| 4.3. | Observaciones sobre el uso terapéutico en personas |
| --- | --- |

4.3.

| 4.4. | Aparición de resistencia |
| --- | --- |

4.4.

| 5. | Seguridad para el usuario |
| --- | --- |

5.

| 6. | Evaluación del riesgo medioambiental |
| --- | --- |

6.

| 6.1. | Evaluación del riesgo medioambiental de medicamentos veterinarios que no contienen o no consisten en organismos modificados genéticamente |
| --- | --- |

6.1.

| 6.2. | Evaluación del riesgo medioambiental de medicamentos veterinarios que contienen o consisten en organismos modificados genéticamente |
| --- | --- |

6.2.

| CAPÍTULO II: | PRESENTACIÓN DE LOS DATOS Y DOCUMENTOS |
| --- | --- |

CAPÍTULO II:

| B. | Estudio de los residuos |
| --- | --- |

B.

| CAPÍTULO I: | REALIZACIÓN DE LAS PRUEBAS |
| --- | --- |

CAPÍTULO I:

| 1. | Introducción |
| --- | --- |

1.

| 2. | Metabolismo y cinética de los residuos |
| --- | --- |

2.

| 2.1. | Farmacocinética (absorción, distribución, metabolismo y excreción) |
| --- | --- |

2.1.

| 2.2. | Eliminación de los residuos |
| --- | --- |

2.2.

| 3. | Método de análisis de residuos |
| --- | --- |

3.

| CAPÍTULO II: | PRESENTACIÓN DE LOS DATOS Y DOCUMENTOS |
| --- | --- |

CAPÍTULO II:

| 1. | Identificación del medicamento |
| --- | --- |

1.

| PARTE 4: | ESTUDIOS PRECLÍNICOS Y CLÍNICOS |
| --- | --- |

PARTE 4:

| CAPÍTULO I: | ESTUDIOS PRECLÍNICOS |
| --- | --- |

CAPÍTULO I:

| A. | Farmacología |
| --- | --- |

A.

| A.1. | Farmacodinamia |
| --- | --- |

A.1.

| A.2. | Aparición de resistencia |
| --- | --- |

A.2.

| A.3. | Farmacocinética |
| --- | --- |

A.3.

| B. | Tolerancia en la especie animal de destino |
| --- | --- |

B.

| CAPÍTULO II: | ESTUDIOS CLÍNICOS |
| --- | --- |

CAPÍTULO II:

| 1. | Principios generales |
| --- | --- |

1.

| 2. | Realización de los estudios clínicos |
| --- | --- |

2.

| CAPÍTULO III: | DATOS Y DOCUMENTOS |
| --- | --- |

CAPÍTULO III:

| 1. | Resultado de los estudios preclínicos |
| --- | --- |

1.

| 2. | Resultado de los estudios clínicos |
| --- | --- |

2.

TÍTULO II

REQUISITOS RELATIVOS A LOS MEDICAMENTOS VETERINARIOS INMUNOLÓGICOS

| PARTE 1: | RESUMEN DEL EXPEDIENTE |
| --- | --- |

PARTE 1:

| A. | DATOS ADMINISTRATIVOS |
| --- | --- |

A.

| B. | RESUMEN DE LAS CARACTERÍSTICAS DEL PRODUCTO, ETIQUETADO Y PROSPECTO |
| --- | --- |

B.

| C. | RESÚMENES EXHAUSTIVOS Y CRÍTICOS |
| --- | --- |

C.

| PARTE 2: | INFORMACIÓN FARMACÉUTICA, FISICOQUÍMICA Y BIOLÓGICA O MICROBIOLÓGICA (CALIDAD) |
| --- | --- |

PARTE 2:

| A. | COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA |
| --- | --- |

A.

| 1. | Composición cualitativa |
| --- | --- |

1.

| 2. | Terminología usual |
| --- | --- |

2.

| 3. | Composición cuantitativa |
| --- | --- |

3.

| 4. | Desarrollo farmacéutico |
| --- | --- |

4.

| B. | DESCRIPCIÓN DEL MÉTODO DE FABRICACIÓN |
| --- | --- |

B.

| C. | PRODUCCIÓN Y CONTROL DE LOS MATERIALES DE PARTIDA |
| --- | --- |

C.

| 1. | Materiales de partida descritos en las farmacopeas |
| --- | --- |

1.

| 2. | Materiales de partida no descritos en una farmacopea |
| --- | --- |

2.

| 2.1. | Materiales de partida de origen biológico |
| --- | --- |

2.1.

| 2.2. | Materiales de partida de origen no biológico |
| --- | --- |

2.2.

| D. | PRUEBAS DE CONTROL EFECTUADAS DURANTE LA PRODUCCIÓN |
| --- | --- |

D.

| E. | PRUEBAS DE CONTROL DEL PRODUCTO TERMINADO |
| --- | --- |

E.

| 1. | Características generales del producto terminado |
| --- | --- |

1.

| 2. | Identificación de los principios activos |
| --- | --- |

2.

| 3. | Valoración cuantitativa o potencia del lote |
| --- | --- |

3.

| 4. | Identificación y determinación de los adyuvantes |
| --- | --- |

4.

| 5. | Identificación y determinación de los excipientes |
| --- | --- |

5.

| 6. | Pruebas de seguridad |
| --- | --- |

6.

| 7. | Pruebas de esterilidad y pureza |
| --- | --- |

7.

| 8. | Humedad residual |
| --- | --- |

8.

| 9. | Inactivación |
| --- | --- |

9.

| F. | CONSTANCIA ENTRE LOTES |
| --- | --- |

F.

| G. | ESTUDIOS DE ESTABILIDAD |
| --- | --- |

G.

| H. | OTRA INFORMACIÓN |
| --- | --- |

H.

| PARTE 3: | ESTUDIOS DE SEGURIDAD |
| --- | --- |

PARTE 3:

| A. | INTRODUCCIÓN Y REQUISITOS GENERALES |
| --- | --- |

A.

| B. | ESTUDIOS DE LABORATORIO |
| --- | --- |

B.

| 1. | Seguridad de la administración de una sola dosis |
| --- | --- |

1.

| 2. | Seguridad de una sola administración de una sobredosis |
| --- | --- |

2.

| 3. | Seguridad de la administración repetida de una sola dosis |
| --- | --- |

3.

| 4. | Examen de la función reproductora |
| --- | --- |

4.

| 5. | Examen de la función inmunitaria |
| --- | --- |

5.

| 6. | Requisitos especiales para las vacunas atenuadas |
| --- | --- |

6.

| 6.1. | Transmisión de la cepa vacunal |
| --- | --- |

6.1.

| 6.2. | Distribución en el animal vacunado |
| --- | --- |

6.2.

| 6.3. | Reversión a la virulencia de vacunas atenuadas |
| --- | --- |

6.3.

| 6.4. | Propiedades biológicas de la cepa vacunal |
| --- | --- |

6.4.

| 6.5. | Recombinación o redistribución genómica de las cepas |
| --- | --- |

6.5.

| 7. | Seguridad para el usuario |
| --- | --- |

7.

| 8. | Estudio de los residuos |
| --- | --- |

8.

| 9. | Interacciones |
| --- | --- |

9.

| C. | ESTUDIOS DE CAMPO |
| --- | --- |

C.

| D. | EVALUACIÓN DEL RIESGO MEDIOAMBIENTAL |
| --- | --- |

D.

| E. | EVALUACIÓN DE LOS MEDICAMENTOS VETERINARIOS QUE CONTIENEN O CONSISTEN EN ORGANISMOS MODIFICADOS GENÉTICAMENTE |
| --- | --- |

E.

| PARTE 4: | ESTUDIOS DE EFICACIA |
| --- | --- |

PARTE 4:

CAPÍTULO I

| 1. | Principios generales |
| --- | --- |

1.

| 2. | Realización de los estudios |
| --- | --- |

2.

CAPÍTULO II

| A. | REQUISITOS GENERALES |
| --- | --- |

A.

| B. | ESTUDIOS DE LABORATORIO |
| --- | --- |

B.

| C. | ESTUDIOS DE CAMPO |
| --- | --- |

C.

| PARTE 5: | DATOS Y DOCUMENTOS |
| --- | --- |

PARTE 5:

| A. | INTRODUCCIÓN |
| --- | --- |

A.

| B. | ESTUDIOS DE LABORATORIO |
| --- | --- |

B.

| C. | ESTUDIOS DE CAMPO |
| --- | --- |

C.

| PARTE 6: | BIBLIOGRAFÍA |
| --- | --- |

PARTE 6:

TÍTULO III

REQUISITOS RELATIVOS A SOLICITUDES ESPECÍFICAS DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

| 1. | Medicamentos veterinarios genéricos |
| --- | --- |

1.

| 2. | Medicamentos veterinarios biológicos similares |
| --- | --- |

2.

| 3. | Uso veterinario bien establecido |
| --- | --- |

3.

| 4. | Combinaciones de medicamentos veterinarios |
| --- | --- |

4.

| 5. | Solicitudes con consentimiento fundamentado |
| --- | --- |

5.

| 6. | Documentación para solicitudes de autorización en circunstancias excepcionales |
| --- | --- |

6.

| 7. | Solicitudes mixtas de autorización de comercialización |
| --- | --- |

7.

TÍTULO IV

REQUISITOS RELATIVOS A SOLICITUDES DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN DE DETERMINADOS MEDICAMENTOS VETERINARIOS

| 1. | MEDICAMENTOS VETERINARIOS INMUNOLÓGICOS |
| --- | --- |

1.

| 2. | MEDICAMENTOS VETERINARIOS HOMEOPÁTICOS |
| --- | --- |

2.

INTRODUCCIÓN Y PRINCIPIOS GENERALES

(1)   Los datos y los documentos que acompañen a una solicitud de autorización de comercialización de conformidad con los artículos 12 a 13 quinquies se presentarán de conformidad con lo establecido en el presente anexo y tendrán en cuenta la orientación publicada por la Comisión en The rules governing medicinal products in the European Union (Normas aplicables a los medicamentos en la Unión Europea), volumen 6 B, Notice to applicants, Veterinary medicinal products, Presentation and Contents of the Dossier (Nota a los solicitantes, medicamentos veterinarios, presentación y contenido del expediente).

(2)   Al constituir el expediente de solicitud de autorización de comercialización, los solicitantes deberán tener asimismo en cuenta el estado actual de los conocimientos veterinarios y las directrices científicas sobre la calidad, la seguridad y la eficacia de los medicamentos veterinarios publicadas por la Agencia Europea de Medicamentos (“la Agencia”) y demás directrices farmacéuticas comunitarias publicadas por la Comisión en los distintos volúmenes de las Normas aplicables a los medicamentos en la Unión Europea.

(3)   A los medicamentos veterinarios no inmunológicos, en cuanto a la parte de calidad (farmacéutica: análisis fisicoquímicos, biológicos y microbiológicos) del expediente, se aplican todas las monografías pertinentes, incluidas las monografías generales y los capítulos generales de la Farmacopea Europea. A los medicamentos veterinarios inmunológicos, en cuanto a la parte del expediente relativa a la calidad, seguridad y eficacia, se aplican todas las monografías pertinentes, incluidas las monografías generales y los capítulos generales de la Farmacopea Europea.

(4)   El proceso de fabricación deberá cumplir los requisitos de la Directiva 91/412/CEE de la Comisión (1), por la que se establecen los principios y directrices de las prácticas correctas de fabricación de los medicamentos veterinarios, y los principios y directrices relativos a las prácticas correctas de fabricación publicados por la Comisión en el volumen 4 de las Normas aplicables a los medicamentos en la Unión Europea.

(5)   En la solicitud deberá incluirse toda la información útil para la evaluación del medicamento en cuestión, tanto si le resulta favorable como si no. En particular, se proporcionarán todos los datos pertinentes sobre toda prueba o ensayo incompleto o abandonado en relación con el medicamento.

(6)   Se llevarán a cabo estudios farmacológicos, toxicológicos, de residuos y de seguridad de conformidad con las disposiciones sobre buenas prácticas de laboratorio establecidas en la Directiva 2004/10/CE del Parlamento Europeo y del Consejo (2) y en la Directiva 2004/9/CE del Parlamento Europeo y del Consejo (3).

(7)   Los Estados han de velar por que todos los experimentos con animales se lleven a cabo de conformidad con la Directiva 86/609/CEE del Consejo (4).

(8)   A efectos del seguimiento de la evaluación de la relación beneficio-riesgo, deberá presentarse a la autoridad competente toda nueva información que no figure en la solicitud original y todos los datos sobre farmacovigilancia. Después de que se haya concedido la autorización de comercialización, cualquier cambio del contenido del expediente se presentará a las autoridades competentes de conformidad con los Reglamentos (CE) no 1084/2003 (5) o (CE) no 1085/2003 (6) de la Comisión en el caso de los medicamentos veterinarios autorizados según lo establecido en el artículo 1 de dichos Reglamentos.

(9)   El expediente incluirá la evaluación del riesgo medioambiental relacionado con la aprobación de medicamentos veterinarios que contengan o consistan en organismos modificados genéticamente en el sentido del artículo 2 de la Directiva 2001/18/CE del Parlamento Europeo y del Consejo (7). La información se presentará de conformidad con las disposiciones de la Directiva 2001/18/CE y del Reglamento (CE) no 726/2004 del Parlamento Europeo y del Consejo (8), teniendo en cuenta los documentos de orientación publicados por la Comisión.

(10)   Podrá aplicarse un planteamiento más flexible a las solicitudes de autorización de comercialización de medicamentos veterinarios que estén destinados a determinadas especies animales o tengan indicaciones que representan a sectores más pequeños del mercado. En estos casos, se tendrán en cuenta las directrices o los asesoramientos científicos pertinentes.

El presente anexo está dividido en cuatro títulos:

| | En el título I se presentan los requisitos estándar para solicitudes relativas a medicamentos veterinarios no inmunológicos. |
| --- | --- |

En el título I se presentan los requisitos estándar para solicitudes relativas a medicamentos veterinarios no inmunológicos.

| | En el título II se presentan los requisitos estándar para solicitudes relativas a medicamentos veterinarios inmunológicos. |
| --- | --- |

En el título II se presentan los requisitos estándar para solicitudes relativas a medicamentos veterinarios inmunológicos.

| | En el título III se presentan tipos específicos de expedientes de autorización de comercialización y sus requisitos. |
| --- | --- |

En el título III se presentan tipos específicos de expedientes de autorización de comercialización y sus requisitos.

| | En el título IV se presentan los requisitos para los expedientes de determinados tipos de medicamentos veterinarios. |
| --- | --- |

En el título IV se presentan los requisitos para los expedientes de determinados tipos de medicamentos veterinarios.

TÍTULO I

REQUISITOS RELATIVOS A LOS MEDICAMENTOS VETERINARIOS NO INMUNOLÓGICOS

Los siguientes requisitos se aplicarán a los medicamentos veterinarios no inmunológicos, salvo indicación contraria en el título III.

PARTE 1:   RESUMEN DEL EXPEDIENTE

A.   DATOS ADMINISTRATIVOS

El medicamento veterinario objeto de la solicitud se identificará por su nombre y por el nombre de sus principios activos, junto con su concentración, forma farmacéutica, vía y modo de administración [artículo 12, apartado 3, letra f), de la Directiva] y con una descripción de la presentación final del producto, incluidos el envase, el etiquetado y el prospecto [artículo 12, apartado 3, letra l), de la Directiva].

Se hará constar el nombre y domicilio del solicitante, junto con el nombre y dirección de los fabricantes y las instalaciones que intervienen en las distintas fases de producción, prueba y aprobación (incluidos el fabricante del producto terminado y el fabricante de los principios activos) y, en su caso, del importador.

El solicitante comunicará el número y el título de los volúmenes de documentación que envía en apoyo de la solicitud e indicará, en su caso, las muestras que adjunta.

Se adjuntarán a los datos administrativos: un documento que acredite que el fabricante está autorizado para fabricar el medicamento veterinario en cuestión según se establece en el artículo 44, la lista de los países en los que se haya concedido la autorización, ejemplares de todos los resúmenes de las características del producto de acuerdo con el artículo 14 que hayan aprobado los Estados miembros, y la lista de los países donde se haya presentado o denegado la solicitud.

B.   RESUMEN DE LAS CARACTERÍSTICAS DEL PRODUCTO, ETIQUETADO Y PROSPECTO

El solicitante propondrá un resumen de las características del producto de conformidad con el artículo 14 de esta Directiva.

Se presentará el texto propuesto para el etiquetado del envase primario y del envase externo de conformidad con el título V de esta Directiva, así como para el prospecto cuando lo requiera el artículo 61. Además, el solicitante presentará una o varias muestras o modelos a escala del medicamento veterinario en su presentación para la venta, como mínimo en una de las lenguas oficiales de la Unión Europea; previo acuerdo de la autoridad competente, el modelo a escala podrá ser en blanco y negro y presentarse en formato electrónico.

C.   RESÚMENES EXHAUSTIVOS Y CRÍTICOS

De conformidad con el artículo 12, apartado 3, se presentarán resúmenes exhaustivos y críticos de los resultados de las pruebas farmacéuticas, fisicoquímicas, biológicas o microbiológicas, los estudios de seguridad y de residuos, los estudios preclínicos y clínicos y los destinados a evaluar los riesgos que plantea el medicamento veterinario para el medio ambiente.

Cada resumen exhaustivo y crítico se elaborará teniendo en cuenta el estado del conocimiento científico en el momento de la presentación de la solicitud. Contendrá una evaluación de los diversos ensayos y pruebas que constituyen el expediente de solicitud de autorización de comercialización, y abordará todos los puntos necesarios para evaluar la calidad, la seguridad y la eficacia del medicamento veterinario. Dará resultados detallados de las pruebas y de los ensayos realizados y referencias bibliográficas exactas.

Todos los datos importantes se resumirán en un apéndice, siempre que sea posible en forma de cuadros o gráficos. Estos resúmenes exhaustivos y críticos y sus apéndices remitirán con precisión a la información contenida en el documento principal.

Los resúmenes exhaustivos y críticos irán firmados y fechados, y contendrán información sobre la educación, la formación académica y la experiencia profesional de su autor. Se hará constar la relación profesional del autor con el solicitante.

Cuando se trate de un principio activo de un medicamento para uso humano autorizado de conformidad con lo establecido en el anexo I de la Directiva 2001/83/CE del Parlamento Europeo y del Consejo (9), el resumen global de la calidad al que hace referencia el módulo 2, punto 2.3, de dicho anexo podrá reemplazar al resumen de la documentación relacionada con el principio activo o el producto, según proceda.

Solo cuando la autoridad competente haya anunciado públicamente que la información farmacéutica, fisicoquímica y biológica o microbiológica del producto terminado puede incluirse en el expediente como documento técnico común (DTC), podrá presentarse el resumen exhaustivo y crítico de los resultados de las pruebas farmacéuticas como resumen global de la calidad.

En caso de solicitudes de autorización de comercialización de medicamentos veterinarios que estén destinados a determinadas especies animales o tengan indicaciones que representan a sectores más pequeños del mercado, podrá usarse el resumen global de la calidad sin el acuerdo previo de las autoridades competentes.

PARTE 2:   INFORMACIÓN FARMACÉUTICA, FISICOQUÍMICA, BIOLÓGICA O MICROBIOLÓGICA (CALIDAD)

Principios y requisitos básicos

Los datos y documentos que deben acompañar a la solicitud de autorización de comercialización de conformidad con el artículo 12, apartado 3, letra j), primer guión, se presentarán según lo establecido a continuación.

Figurarán como información farmacéutica (fisicoquímica, biológica o microbiológica) del principio activo y del medicamento veterinario datos del proceso de fabricación, la caracterización y las propiedades, los procedimientos y requisitos de control de calidad, la estabilidad, así como también una descripción de la composición, el desarrollo y la presentación del medicamento veterinario.

Se aplicarán todas las monografías pertinentes, incluidas las monografías generales y los capítulos generales de la Farmacopea Europea o, en su defecto, la de un Estado miembro.

Todos los procedimientos de prueba cumplirán los criterios de análisis y control de calidad de los materiales de partida y del producto terminado y tendrán en cuenta las directrices y los requisitos establecidos. Se proporcionarán los resultados de los estudios de validación.

Todos los procedimientos analíticos deberán describirse de forma detallada, con objeto de que puedan reproducirse en las pruebas de control que se efectúen a solicitud de las autoridades competentes; deberá asimismo describirse con el necesario detalle todo aparato o equipo especial que pueda utilizarse, descripción que irá acompañada de esquemas, cuando sea posible. La composición de los reactivos de laboratorio deberá completarse, en su caso, con el método de preparación. En el caso de procedimientos analíticos incluidos en la Farmacopea Europea o en la farmacopea de un Estado miembro, esta descripción podrá sustituirse por una referencia precisa a la farmacopea en cuestión.

Cuando proceda, se utilizará material de referencia químico y biológico de la Farmacopea Europea. Si se utilizan otras preparaciones y normas de referencia, se identificarán y se describirán detalladamente.

Cuando se trate de un principio activo ya utilizado en un medicamento para uso humano autorizado de conformidad con lo establecido en el anexo I de la Directiva 2001/83/CE, la información farmacéutica, fisicoquímica y biológica o microbiológica prevista en su módulo 3 podrá reemplazar a la documentación relacionada con el principio activo o el producto terminado, según proceda.

La información farmacéutica, fisicoquímica y biológica o microbiológica sobre el principio activo o el producto terminado solo podrá incluirse en el expediente como DTC cuando la autoridad competente haya anunciado públicamente esta posibilidad.

Las solicitudes de autorización de comercialización de medicamentos veterinarios que estén destinados a determinadas especies animales o tengan indicaciones que representan a sectores más pequeños del mercado podrán presentarse como DTC sin el acuerdo previo de las autoridades competentes.

A.   COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

1.   Composición cualitativa

Se entenderá por “composición cualitativa” de todos los componentes del medicamento la designación o descripción de:

| — | sus principios activos, |
| --- | --- |

—

sus principios activos,

| — | los excipientes, independientemente de su naturaleza o cantidad, incluidos colorantes, conservantes, adyuvantes, estabilizantes, espesantes, emulgentes, correctores del sabor y agentes aromáticos, |
| --- | --- |

—

los excipientes, independientemente de su naturaleza o cantidad, incluidos colorantes, conservantes, adyuvantes, estabilizantes, espesantes, emulgentes, correctores del sabor y agentes aromáticos,

| — | los componentes de la cobertura exterior de los medicamentos (cápsulas, cápsulas de gelatina, etc.) que vayan a ser ingeridos o administrados a los animales de otra forma. |
| --- | --- |

—

los componentes de la cobertura exterior de los medicamentos (cápsulas, cápsulas de gelatina, etc.) que vayan a ser ingeridos o administrados a los animales de otra forma.

Estas indicaciones deberán complementarse con toda información útil sobre el envase primario y, si procede, sobre el envase exterior y, en su caso, el tipo de cierre, y deberán también describirse detalladamente los dispositivos que se empleen para utilizar o administrar el medicamento y que se suministren junto con él.

2.   Terminología usual

Sin perjuicio de lo dispuesto en el artículo 12, apartado 3, letra c), se entenderá por “terminología usual” para la designación de los componentes de los medicamentos veterinarios:

| — | cuando se trate de componentes que figuren en la Farmacopea Europea o, en su defecto, en la de uno de los Estados miembros, la denominación principal recogida en el encabezamiento de la correspondiente monografía, con referencia a la farmacopea de que se trate, |
| --- | --- |

—

cuando se trate de componentes que figuren en la Farmacopea Europea o, en su defecto, en la de uno de los Estados miembros, la denominación principal recogida en el encabezamiento de la correspondiente monografía, con referencia a la farmacopea de que se trate,

| — | para los restantes componentes, la denominación común internacional (DCI) recomendada por la Organización Mundial de la Salud (OMS), que podrá ir acompañada por otra denominación común o, en su defecto, la denominación científica exacta; los componentes que carezcan de DCI o de denominación científica exacta se designarán mediante referencia a su origen y modo de obtención, completándose estos datos con cualquier otra observación de utilidad, en caso necesario, |
| --- | --- |

—

para los restantes componentes, la denominación común internacional (DCI) recomendada por la Organización Mundial de la Salud (OMS), que podrá ir acompañada por otra denominación común o, en su defecto, la denominación científica exacta; los componentes que carezcan de DCI o de denominación científica exacta se designarán mediante referencia a su origen y modo de obtención, completándose estos datos con cualquier otra observación de utilidad, en caso necesario,

| — | para las materias colorantes, la designación por el indicativo “E” que les atribuye la Directiva 78/25/CEE del Consejo (10). |
| --- | --- |

—

para las materias colorantes, la designación por el indicativo “E” que les atribuye la Directiva 78/25/CEE del Consejo (10).

3.   Composición cuantitativa

| 3.1. | Para proporcionar la “composición cuantitativa” de todos los principios activos del medicamento, será preciso, según la forma farmacéutica, especificar la masa o el número de unidades de actividad biológica, bien sea por dosis o por unidad de masa o de volumen, de cada principio activo.
  Las unidades de actividad biológica se emplearán en las sustancias que no pueden definirse en términos químicos. Cuando la Organización Mundial de la Salud haya definido una unidad internacional de actividad biológica, es esta la que deberá usarse. En los casos en los que no se haya definido una unidad internacional, las unidades de actividad biológica se expresarán de forma que proporcionen información inequívoca sobre la actividad de la sustancia, utilizando, cuando proceda, las unidades de la Farmacopea Europea.
  Siempre que sea posible, se indicará la actividad biológica por unidad de masa o volumen. Se expresará también, como información adicional:






  — | en el caso de monodosis, la masa o las unidades de actividad biológica de cada principio activo contenido en el envase unitario, teniendo en cuenta, en su caso, el volumen utilizable del producto tras la reconstitución, |
| --- | --- | --- |

3.1.

Para proporcionar la “composición cuantitativa” de todos los principios activos del medicamento, será preciso, según la forma farmacéutica, especificar la masa o el número de unidades de actividad biológica, bien sea por dosis o por unidad de masa o de volumen, de cada principio activo.

Las unidades de actividad biológica se emplearán en las sustancias que no pueden definirse en términos químicos. Cuando la Organización Mundial de la Salud haya definido una unidad internacional de actividad biológica, es esta la que deberá usarse. En los casos en los que no se haya definido una unidad internacional, las unidades de actividad biológica se expresarán de forma que proporcionen información inequívoca sobre la actividad de la sustancia, utilizando, cuando proceda, las unidades de la Farmacopea Europea.

Siempre que sea posible, se indicará la actividad biológica por unidad de masa o volumen. Se expresará también, como información adicional:

—

en el caso de monodosis, la masa o las unidades de actividad biológica de cada principio activo contenido en el envase unitario, teniendo en cuenta, en su caso, el volumen utilizable del producto tras la reconstitución,

| — | en el caso de medicamentos veterinarios que se administren en forma de gotas, la masa o las unidades de actividad biológica de cada principio activo contenidas por gota o en el número de gotas que corresponda a 1 ml o a 1 g de preparado, |
| --- | --- |

—

en el caso de medicamentos veterinarios que se administren en forma de gotas, la masa o las unidades de actividad biológica de cada principio activo contenidas por gota o en el número de gotas que corresponda a 1 ml o a 1 g de preparado,

| — | cuando se trate de jarabes, emulsiones, granulados o cualquier otra forma farmacéutica que se administre en cantidades medidas, la masa o las unidades de actividad biológica de cada principio activo por cantidad medida. |
| --- | --- |

—

cuando se trate de jarabes, emulsiones, granulados o cualquier otra forma farmacéutica que se administre en cantidades medidas, la masa o las unidades de actividad biológica de cada principio activo por cantidad medida.

| 3.2. | Los principios activos presentes en forma de compuestos o derivados se designarán cuantitativamente por su masa total y, si es necesario o procedente, por la masa de las fracciones activas de la molécula. |
| --- | --- |

3.2.

Los principios activos presentes en forma de compuestos o derivados se designarán cuantitativamente por su masa total y, si es necesario o procedente, por la masa de las fracciones activas de la molécula.

| 3.3. | En el caso de los medicamentos veterinarios que contengan un principio activo cuya autorización se haya solicitado en cualquier Estado miembro por primera vez, la declaración cuantitativa de un principio activo que sea una sal o un hidrato se expresará sistemáticamente en términos de masa de las fracciones activas de la molécula. La composición cuantitativa se expresará de la misma manera para el mismo principio activo en todas las autorizaciones ulteriores de medicamentos veterinarios que se concedan en los Estados miembros. |
| --- | --- |

3.3.

En el caso de los medicamentos veterinarios que contengan un principio activo cuya autorización se haya solicitado en cualquier Estado miembro por primera vez, la declaración cuantitativa de un principio activo que sea una sal o un hidrato se expresará sistemáticamente en términos de masa de las fracciones activas de la molécula. La composición cuantitativa se expresará de la misma manera para el mismo principio activo en todas las autorizaciones ulteriores de medicamentos veterinarios que se concedan en los Estados miembros.

4.   Desarrollo farmacéutico

Se explicará la elección de la composición, los componentes, el envase primario, otros envases en su caso, el envase externo si procede, la función de los excipientes en el producto terminado y el método de fabricación de este último. Esta explicación se justificará con datos científicos sobre el desarrollo farmacéutico. Deberá indicarse y justificarse la posible sobredosificación. Las características microbiológicas (pureza microbiológica y actividad antimicrobiana) y las instrucciones de uso tendrán que ser adecuadas al uso previsto del medicamento veterinario según lo especificado en el expediente de solicitud de autorización de comercialización.

B.   DESCRIPCIÓN DEL MÉTODO DE FABRICACIÓN

Se hará constar el nombre, la dirección y la responsabilidad de cada fabricante, junto con cada lugar de producción o instalación que interviene en la fabricación y los estudios.

La descripción del método de fabricación que, conforme a lo establecido en el artículo 12, apartado 3, letra d), debe acompañar a la solicitud de autorización de comercialización se redactará de forma que ofrezca una idea clara del carácter de las operaciones efectuadas.

Con este fin, dicha descripción deberá incluir, como mínimo:

| — | una referencia a las diferentes fases del proceso de fabricación que permita apreciar si los procedimientos utilizados para producir la forma farmacéutica han podido provocar una alteración de los componentes, |
| --- | --- |

—

una referencia a las diferentes fases del proceso de fabricación que permita apreciar si los procedimientos utilizados para producir la forma farmacéutica han podido provocar una alteración de los componentes,

| — | en caso de fabricación continua, información completa sobre las precauciones tomadas para garantizar la homogeneidad del producto terminado, |
| --- | --- |

—

en caso de fabricación continua, información completa sobre las precauciones tomadas para garantizar la homogeneidad del producto terminado,

| — | la fórmula real de fabricación, con indicación cuantitativa de todas las sustancias utilizadas, pudiéndose, no obstante, indicar las cantidades del excipiente de forma aproximada, en la medida en que la forma farmacéutica lo exija; se hará mención de las sustancias que puedan desaparecer en el transcurso del proceso de fabricación; deberá indicarse y justificarse toda sobredosificación, |
| --- | --- |

—

la fórmula real de fabricación, con indicación cuantitativa de todas las sustancias utilizadas, pudiéndose, no obstante, indicar las cantidades del excipiente de forma aproximada, en la medida en que la forma farmacéutica lo exija; se hará mención de las sustancias que puedan desaparecer en el transcurso del proceso de fabricación; deberá indicarse y justificarse toda sobredosificación,

| — | la indicación de las fases de la fabricación en las que se efectúen tomas de muestras con objeto de llevar a cabo análisis de control durante el proceso, junto con los límites aplicados, cuando de otros datos que aparezcan en los documentos adjuntos a la solicitud se desprenda que dichos análisis son necesarios para el control de calidad del producto terminado, |
| --- | --- |

—

la indicación de las fases de la fabricación en las que se efectúen tomas de muestras con objeto de llevar a cabo análisis de control durante el proceso, junto con los límites aplicados, cuando de otros datos que aparezcan en los documentos adjuntos a la solicitud se desprenda que dichos análisis son necesarios para el control de calidad del producto terminado,

| — | estudios experimentales que validen el proceso de fabricación y, en su caso, un sistema de validación de proceso para lotes de escala de producción, |
| --- | --- |

—

estudios experimentales que validen el proceso de fabricación y, en su caso, un sistema de validación de proceso para lotes de escala de producción,

| — | para los productos esterilizados en condiciones que no respondan al estándar de la farmacopea, detalles de los procesos de esterilización o asépticos utilizados. |
| --- | --- |

—

para los productos esterilizados en condiciones que no respondan al estándar de la farmacopea, detalles de los procesos de esterilización o asépticos utilizados.

C.   CONTROL DE LOS MATERIALES DE PARTIDA

1.   Requisitos generales

A los efectos de la presente sección, se entenderá por “materiales de partida” todos los componentes del medicamento veterinario y, si es necesario, del envase, incluido su cierre, tal y como se establece en la anterior sección A, punto 1.

En el expediente figurará información técnica detallada sobre las pruebas que se llevarán a cabo para el control de calidad de todos los lotes de materiales de partida.

Las pruebas sistemáticas que se realicen en cada lote de materiales de partida deberán llevarse a cabo tal y como estén descritas en la solicitud de autorización de comercialización. La utilización de pruebas que no figuran en una farmacopea se justificará demostrando que los materiales de partida cumplen los requisitos de calidad de esa farmacopea.

Cuando la Dirección Europea de Calidad del Medicamento y Asistencia Sanitaria haya emitido un certificado de conformidad de un material de partida, un principio activo o un excipiente, dicho certificado constituye la referencia a la correspondiente monografía de la Farmacopea Europea.

Cuando se haga referencia a un certificado de conformidad, el fabricante dará por escrito al solicitante garantías de que el proceso de fabricación no se ha modificado desde la emisión del certificado de conformidad por la Dirección Europea de Calidad del Medicamento y Asistencia Sanitaria.

Se presentarán certificados de análisis de los materiales de partida para demostrar el cumplimiento de las características técnicas definidas.

1.1.   Principios activos

Se hará constar el nombre, la dirección y la responsabilidad de cada fabricante, junto con cada lugar de fabricación propuesto o instalación que interviene en la fabricación y las pruebas de un principio activo.

El fabricante de un principio activo bien definido o el solicitante pueden concertar la presentación directa por el fabricante a las autoridades competentes, en un documento aparte, de la siguiente información como archivo de referencia del principio activo:

| a) | la descripción detallada del proceso de fabricación; |
| --- | --- |

a)

la descripción detallada del proceso de fabricación;

| b) | una descripción del control de calidad durante la fabricación; |
| --- | --- |

b)

una descripción del control de calidad durante la fabricación;

| c) | una descripción de la validación del proceso. |
| --- | --- |

c)

una descripción de la validación del proceso.

En este caso, sin embargo, el fabricante deberá proporcionar al solicitante todos los datos necesarios para que este último pueda asumir la responsabilidad del medicamento veterinario. El fabricante confirmará por escrito al solicitante que garantizará la homogeneidad de los lotes y que no modificará el proceso de fabricación o las características técnicas sin informarle. Los documentos y los datos que justifican la solicitud de tal modificación se presentarán a las autoridades competentes y también al solicitante cuando tengan que ver con la parte del solicitante del archivo de referencia del principio activo.

También se presentará información sobre el método de fabricación, el control de calidad y las impurezas, así como estudios de la estructura molecular cuando no exista certificado de conformidad del principio activo:

| 1. | La información sobre el proceso de fabricación incluirá una descripción del proceso de fabricación del principio activo que represente el compromiso del solicitante con respecto a la fabricación del principio activo. Se presentará una relación de todos los materiales necesarios para fabricar los principios activos, identificando en qué parte del proceso se utiliza cada material. Se facilitará información sobre la calidad y el control de dichos materiales. También se ofrecerá información para demostrar que los materiales cumplen las normas pertinentes para su utilización prevista. |
| --- | --- |

1.

La información sobre el proceso de fabricación incluirá una descripción del proceso de fabricación del principio activo que represente el compromiso del solicitante con respecto a la fabricación del principio activo. Se presentará una relación de todos los materiales necesarios para fabricar los principios activos, identificando en qué parte del proceso se utiliza cada material. Se facilitará información sobre la calidad y el control de dichos materiales. También se ofrecerá información para demostrar que los materiales cumplen las normas pertinentes para su utilización prevista.

| 2. | En la información sobre el control de calidad figurarán las pruebas (incluidos los criterios de aceptación) realizadas en cada paso crítico, información sobre la calidad y el control de los pasos intermedios y estudios de validación o evaluación de procesos, según el caso. También figurarán datos de validación de los métodos analíticos aplicados al principio activo, cuando proceda. |
| --- | --- |

2.

En la información sobre el control de calidad figurarán las pruebas (incluidos los criterios de aceptación) realizadas en cada paso crítico, información sobre la calidad y el control de los pasos intermedios y estudios de validación o evaluación de procesos, según el caso. También figurarán datos de validación de los métodos analíticos aplicados al principio activo, cuando proceda.

| 3. | En la información sobre impurezas se indicarán las impurezas previsibles y la composición cuantitativa y cualitativa de las impurezas observadas. También se indicará, en su caso, la inocuidad de dichas impurezas. |
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3.

En la información sobre impurezas se indicarán las impurezas previsibles y la composición cuantitativa y cualitativa de las impurezas observadas. También se indicará, en su caso, la inocuidad de dichas impurezas.

| 4. | En el caso de los medicamentos veterinarios biotecnológicos, entre los datos probatorios de la estructura molecular figurará la secuencia esquemática de los aminoácidos y la masa molecular relativa. |
| --- | --- |

4.

En el caso de los medicamentos veterinarios biotecnológicos, entre los datos probatorios de la estructura molecular figurará la secuencia esquemática de los aminoácidos y la masa molecular relativa.

1.1.1.   Principios activos descritos en las farmacopeas

Las monografías generales y específicas de la Farmacopea Europea serán aplicables a todos los principios activos que figuren en ella.

A efectos del cumplimiento de lo dispuesto en el artículo 12, apartado 3, letra i), será suficiente la conformidad de los componentes respecto a las prescripciones de la Farmacopea Europea o de la farmacopea de uno de los Estados miembros. En este caso, la descripción de los métodos y procesos analíticos será reemplazada en cada sección pertinente por la correspondiente referencia a la farmacopea en cuestión.

Cuando la especificación de una monografía de la Farmacopea Europea o de la farmacopea de un Estado miembro no sea suficiente para garantizar la calidad del principio activo, las autoridades competentes podrán exigir especificaciones más apropiadas al solicitante, incluidos límites de impurezas específicas con procedimientos de control validados.

Las autoridades competentes informarán de ello a las autoridades responsables de la farmacopea de que se trate. El titular de la autorización de comercialización comunicará a las autoridades responsables de dicha farmacopea los pormenores de la pretendida insuficiencia y las especificaciones adicionales que se hayan aportado.

Cuando un principio activo no esté descrito en una monografía de la Farmacopea Europea y sí lo esté en una de la farmacopea de un Estado miembro, es admisible que se siga esta última.

Cuando un principio activo no esté descrito en la Farmacopea Europea ni en la farmacopea de un Estado miembro, es admisible que se siga la farmacopea de un tercer país, si queda demostrado que es adecuada; en estos casos, el solicitante presentará un ejemplar de la monografía acompañada, cuando sea necesario, de una traducción. Se presentarán los datos probatorios de que la monografía permite controlar adecuadamente la calidad del principio activo.

1.1.2.   Principios activos no descritos en una farmacopea

Los componentes que no figuren en ninguna farmacopea serán objeto de una monografía que haga referencia a cada uno de los puntos siguientes:

| a) | la denominación del componente, que cumplirá los requisitos de la sección A, punto 2, se completará con sinónimos comerciales o científicos; |
| --- | --- |

a)

la denominación del componente, que cumplirá los requisitos de la sección A, punto 2, se completará con sinónimos comerciales o científicos;

| b) | la definición de la sustancia, redactada de forma similar a la que se emplea en la Farmacopea Europea, se acompañará de todas las explicaciones necesarias, en particular por lo que respecta a la estructura molecular; cuando las sustancias no puedan definirse más que por su método de fabricación, este deberá detallarse lo suficiente como para caracterizar una sustancia constante en cuanto a su composición y a sus efectos; |
| --- | --- |

b)

la definición de la sustancia, redactada de forma similar a la que se emplea en la Farmacopea Europea, se acompañará de todas las explicaciones necesarias, en particular por lo que respecta a la estructura molecular; cuando las sustancias no puedan definirse más que por su método de fabricación, este deberá detallarse lo suficiente como para caracterizar una sustancia constante en cuanto a su composición y a sus efectos;

| c) | los medios de identificación, que podrán describirse en forma de las técnicas completas que se siguen para la obtención de la sustancia, y en forma de los controles que deben efectuarse sistemáticamente; |
| --- | --- |

c)

los medios de identificación, que podrán describirse en forma de las técnicas completas que se siguen para la obtención de la sustancia, y en forma de los controles que deben efectuarse sistemáticamente;

| d) | los controles de pureza se describirán en función de cada una de las impurezas previsibles, especialmente de las que puedan producir efectos nocivos y, de ser necesario, de aquellas que, teniendo en cuenta la asociación de sustancias que sean objeto de la solicitud, puedan influir negativamente en la estabilidad del medicamento o alterar los resultados analíticos; |
| --- | --- |

d)

los controles de pureza se describirán en función de cada una de las impurezas previsibles, especialmente de las que puedan producir efectos nocivos y, de ser necesario, de aquellas que, teniendo en cuenta la asociación de sustancias que sean objeto de la solicitud, puedan influir negativamente en la estabilidad del medicamento o alterar los resultados analíticos;

| e) | se describirán los ensayos y los límites para controlar los parámetros pertinentes del producto terminado, tales como el tamaño de las partículas y la esterilidad, y se validarán los métodos si procede; |
| --- | --- |

e)

se describirán los ensayos y los límites para controlar los parámetros pertinentes del producto terminado, tales como el tamaño de las partículas y la esterilidad, y se validarán los métodos si procede;

| f) | en lo que atañe a las sustancias complejas de origen vegetal o animal, deberá distinguirse el caso en que la multiplicidad de acciones farmacológicas exija un control químico, físico o biológico de los principales componentes y aquel otro caso de sustancias que contengan uno o varios grupos de principios de actividad análoga para los que pueda admitirse un método global de dosificación. |
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f)

en lo que atañe a las sustancias complejas de origen vegetal o animal, deberá distinguirse el caso en que la multiplicidad de acciones farmacológicas exija un control químico, físico o biológico de los principales componentes y aquel otro caso de sustancias que contengan uno o varios grupos de principios de actividad análoga para los que pueda admitirse un método global de dosificación.

Esos datos demostrarán que el conjunto propuesto de procedimientos de control es suficiente para verificar la calidad del principio activo de la fuente definida.

1.1.3.   Características fisicoquímicas que pueden modificar la biodisponibilidad

Deberán proporcionarse los datos que figuran a continuación, referentes a los principios activos descritos o no en las farmacopeas, como elementos de la descripción general de los principios activos, cuando condicionen la biodisponibilidad del medicamento:

| — | forma cristalina y coeficientes de solubilidad, |
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—

forma cristalina y coeficientes de solubilidad,

| — | tamaño de partículas, en su caso tras pulverización, |
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—

tamaño de partículas, en su caso tras pulverización,

| — | estado de hidratación, |
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—

estado de hidratación,

| — | coeficiente de reparto aceite/agua, |
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—

coeficiente de reparto aceite/agua,

| — | valores de pK/pH. |
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—

valores de pK/pH.

Los tres primeros guiones no se aplicarán a las sustancias que se utilicen únicamente en solución.

1.2.   Excipientes

Las monografías generales y específicas de la Farmacopea Europea serán aplicables a todas las sustancias que figuren en ella.

Los excipientes cumplirán los requisitos de la correspondiente monografía de la Farmacopea Europea. Cuando no exista tal monografía, podrá hacerse referencia a la farmacopea de un Estado miembro o, en su defecto, a la farmacopea de un tercer país. En este caso deberá demostrarse que la monografía es adecuada. En su caso, los requisitos de la monografía se completarán con pruebas adicionales para controlar parámetros tales como el tamaño de las partículas, la esterilidad o los disolventes residuales. Cuando no exista una monografía de una farmacopea, se propondrá y justificará una especificación. Se seguirán los requisitos establecidos para los principios activos en la sección 1.1.2, letras a) a e). Se presentarán los métodos propuestos y los datos de validación en apoyo de los mismos.

Los colorantes que vayan a formar parte de medicamentos veterinarios satisfarán los requisitos de la Directiva 78/25/CEE, salvo en el caso de determinados productos sanitarios veterinarios de uso tópico, como collares antiparasitarios y marcas crotales, en los que está justificado el uso de otros colorantes.

Los colorantes cumplirán los criterios de pureza establecidos en la Directiva 95/45/CE de la Comisión (11).

En el caso de excipientes nuevos, es decir, que se usan por primera vez en un medicamento veterinario o por una nueva vía de administración, se darán los detalles de fabricación, caracterización y controles, con referencias tanto clínicas como no clínicas en apoyo de los datos de seguridad.

1.3.   Envases — Sistemas de cierre

1.3.1.   Principio activo

Se dará información sobre el envase y el sistema de cierre del principio activo. El grado de información requerido vendrá determinado por el estado físico (sólido o líquido) del principio activo.

1.3.2.   Producto terminado

Se dará información sobre el envase y el sistema de cierre del producto terminado. El grado de información requerido vendrá determinado por la vía de administración del medicamento veterinario y el estado físico (sólido o líquido) de la presentación.

Los materiales de envasado cumplirán los requisitos de la correspondiente monografía de la Farmacopea Europea. Cuando no exista tal monografía, podrá hacerse referencia a la farmacopea de un Estado miembro o, en su defecto, a la farmacopea de un tercer país. En este caso deberá demostrarse que la monografía es adecuada.

Cuando no exista una monografía de una farmacopea, se propondrá y justificará una especificación del material de envasado.

Se presentarán datos científicos sobre la elección y conveniencia del material de envasado.

Se presentará información sobre la composición, fabricación y seguridad de los materiales de envasado nuevos en contacto con el medicamento.

Se presentarán las características técnicas y, si procede, los datos de rendimiento de todo dispositivo que se emplee para dosificar o administrar el medicamento veterinario y que se suministre junto con él.

1.4.   Sustancias de origen biológico

Cuando en la fabricación del medicamento veterinario se utilicen materiales básicos como microorganismos, tejidos de origen vegetal o animal, células o líquidos (incluida la sangre) de origen humano o animal, así como construcciones celulares biotecnológicas, se describirán y documentarán el origen y los antecedentes de los materiales de partida.

La descripción del material de partida comprenderá la estrategia de producción, los procedimientos de purificación o inactivación, junto con su validación, y todos los procedimientos de control durante el proceso cuya finalidad sea asegurar la calidad, seguridad y constancia de los lotes del producto terminado.

Cuando se usen líneas celulares, deberá demostrarse que las características de las células se han mantenido inalteradas en las distintas fases de producción y posteriormente.

Los materiales de siembra, las líneas celulares, el suero y, siempre que sea posible, los materiales de partida de los que se hayan obtenido, deberán someterse a estudios para comprobar que estén libres de agentes extraños.

Cuando se utilicen materiales de partida de origen animal o humano, se describirán las medidas que se han tomado para garantizar la ausencia de agentes potencialmente patógenos.

Cuando sea inevitable la presencia de agentes extraños potencialmente patógenos, solamente se utilizará el material si el tratamiento posterior garantiza la eliminación o inactivación de dichos agentes, extremo que deberá validarse.

Se suministrará documentación para demostrar que los materiales de siembra, las líneas celulares, los lotes de suero y demás materiales procedentes de especies animales por las que puedan transmitirse las EET se ajustan a la Nota explicativa sobre cómo minimizar los riesgos de transmisión de los agentes de las encefalopatías espongiformes animales a través de los medicamentos humanos y veterinarios (12), así como a la correspondiente monografía de la Farmacopea Europea. Como justificante de cumplimiento podrán utilizarse los certificados de conformidad emitidos por la Dirección Europea de Calidad del Medicamento y Asistencia Sanitaria, con referencia a la correspondiente monografía de la Farmacopea Europea.

D.   PRUEBAS DE CONTROL EFECTUADAS EN UNA FASE INTERMEDIA DEL PROCESO DE FABRICACIÓN

Se adjuntarán al expediente los datos y documentos relativos a los controles que hayan podido efectuarse en una fase intermedia del proceso de fabricación, con objeto de garantizar la constancia de las características tecnológicas y del proceso de producción.

Tales pruebas serán indispensables para comprobar la adecuación del medicamento veterinario a la fórmula en los casos excepcionales en que el solicitante proponga, para controlar el producto terminado, un método analítico que no incluya la determinación de la totalidad de los principios activos (o de todos los excipientes sometidos a las mismas exigencias que los principios activos).

Lo anterior será igualmente aplicable cuando el control de calidad del producto terminado dependa de las pruebas que se efectúen durante el proceso, especialmente en el caso de que la sustancia se defina principalmente por su método de fabricación.

En los casos en que un producto intermedio pueda almacenarse antes de su transformación ulterior o montaje primario, se definirá un período de validez del mismo sobre la base de los resultados de estudios de estabilidad.

E.   PRUEBAS DE CONTROL DEL PRODUCTO TERMINADO

A efectos de control del producto terminado, se entenderá por lote de un producto terminado el conjunto de unidades de una forma farmacéutica que provengan de una misma cantidad inicial de material y hayan sido sometidas a la misma serie de operaciones de fabricación y esterilización o, en el caso de un proceso de producción continua, el conjunto de unidades fabricadas en un lapso de tiempo determinado.

En la solicitud de autorización de comercialización figurará una lista de las pruebas que se realicen de forma sistemática con cada lote de producto terminado. Se hará constar la frecuencia de las pruebas que no se lleven a cabo de forma sistemática. Se indicarán también los límites de aprobación.

Se adjuntarán al expediente datos de las pruebas de control realizadas en el producto terminado en el momento de la aprobación. Dichos controles se presentarán con arreglo a las siguientes prescripciones.

Las disposiciones de las correspondientes monografías y los capítulos generales de la Farmacopea Europea o, en su defecto, de la farmacopea de un Estado miembro, se aplicarán a todos los productos definidos en ellas.

Si se emplean métodos de control y límites distintos de los mencionados en las monografías correspondientes y los capítulos generales de la Farmacopea Europea o, en su defecto, de la farmacopea de un Estado miembro, deberá demostrarse que, en caso de someterlo a prueba conforme a estas monografías, el producto terminado cumpliría los requisitos cualitativos de esa farmacopea aplicables a la forma farmacéutica de que se trate.

1.   Características generales del producto terminado

Entre los controles de un producto terminado figurarán siempre determinados controles de las características generales del mismo. Estas pruebas de control se referirán, siempre que sea procedente, a la determinación de las masas medias y las desviaciones máximas, los estudios mecánicas, físicas o microbiológicas, los caracteres organolépticos y las características físicas como la densidad, el pH, el índice de refracción, etc. El solicitante deberá definir, en cada caso particular, las normas y los límites de tolerancia de cada una de estas características.

Las condiciones de los ensayos y, en su caso, el aparato o equipo utilizado y las normas se describirán con precisión cuando no figuren en la Farmacopea Europea o las farmacopeas de los Estados miembros, o cuando no sean aplicables los métodos prescritos por dichas farmacopeas.

Además, las formas farmacéuticas sólidas que deban ser administradas por vía oral serán sometidas a estudios in vitro de la liberación y la velocidad de disolución de los principios activos, salvo que estas puedan justificarse de otro modo; dichos estudios se efectuarán igualmente en caso de administración por otra vía si las autoridades competentes del Estado miembro en cuestión lo consideran necesario.

2.   Identificación y determinación de los principios activos

La identificación y la determinación de los principios activos se efectuarán bien con una muestra representativa del lote de fabricación, bien con un determinado número de dosis analizadas aisladamente.

Salvo debida justificación, la desviación máxima tolerable del contenido del principio activo en el producto terminado no podrá ser superior a ± 5 % en el momento de la fabricación.

Basándose en los estudios de estabilidad, el fabricante propondrá y justificará límites de desviación máxima tolerable del contenido de principio activo en el producto terminado, aplicables hasta la fecha de caducidad propuesta.

En ciertos casos excepcionales de mezclas particularmente complejas, en las que la determinación de los principios activos, muy numerosos o presentes solo en pequeñas proporciones, requiera investigaciones complejas y difícilmente aplicables a cada lote de fabricación, podrá omitirse la determinación de uno o varios principios activos en el producto terminado, con la condición expresa de que estas determinaciones se efectúen en fases intermedias del proceso de fabricación. Esta técnica simplificada no podrá extenderse a la caracterización de los principios activos afectados, y deberá completarse con un método de evaluación cuantitativa que permita a las autoridades competentes verificar la conformidad del medicamento con sus características técnicas, después de su comercialización.

Si los métodos fisicoquímicos no bastan para proporcionar suficiente información sobre la calidad del producto, será obligatorio un ensayo biológico in vitro o in vivo. Siempre que sea posible, en este ensayo deberán emplearse materiales de referencia y un análisis estadístico que permitan calcular los límites de confianza. Cuando estos controles no puedan realizarse en el producto terminado, será admisible que se lleven a cabo en una fase intermedia, lo más cerca posible del fin del proceso de fabricación.

Cuando se produzca degradación durante la fabricación del producto terminado, se indicarán las tasas aceptables máximas de degradación de cada producto y las totales inmediatamente después de la fabricación.

Cuando de los datos suministrados conforme a lo dispuesto en la sección B se desprenda que en la fabricación del medicamento se utiliza una sobredosificación importante de un principio activo, o cuando los datos de estabilidad muestren que la determinación del principio activo disminuye en almacenamiento, la descripción de los métodos de control del producto terminado incluirá, en su caso, el estudio químico y, si fuera necesario, el estudio toxicofarmacológico de la alteración sufrida por este principio activo, con caracterización o determinación, si ha lugar, de los productos de degradación.

3.   Identificación y determinación de los excipientes

Se presentará obligatoriamente una prueba de identificación y una prueba de límite superior e inferior de cada conservante antimicrobiano y cada excipiente que pueda afectar a la biodisponibilidad del principio activo, a menos que esta quede garantizada por otras pruebas apropiadas. Se establecerá obligatoriamente en el momento de la aprobación una prueba de identificación y una prueba de límite superior de cualquier antioxidante o excipiente que pueda afectar desfavorablemente a las funciones fisiológicas, y también una prueba de límite inferior de los antioxidantes.

4.   Pruebas de seguridad

Independientemente de las pruebas toxicofarmacológicas presentadas con la solicitud de autorización de comercialización, deberán figurar en el expediente analítico los pormenores de las pruebas de seguridad como las de esterilidad y de endotoxinas bacterianas, cuando deban efectuarse sistemáticamente para comprobar la calidad del producto.

F.   ESTUDIOS DE ESTABILIDAD

1.   Principio activo

Se especificarán las condiciones de almacenamiento y el período de reanálisis del principio activo, excepto cuando sea objeto de una monografía en la Farmacopea Europea y el fabricante del producto terminado someta el principio activo a una nueva prueba completa inmediatamente antes de usarlo para la fabricación del producto terminado.

Se presentarán datos de estabilidad en apoyo de las condiciones de almacenamiento y el período de reanálisis del principio activo que se hayan especificado. Se describirá el tipo de estudios de estabilidad realizados, los protocolos y procedimientos analíticos utilizados y su validación, junto con sus resultados detallados. Con el resumen del protocolo se presentará el compromiso de estabilidad.

Sin embargo, cuando exista un certificado de conformidad del principio activo de la fuente propuesta que especifique sus condiciones de almacenamiento y el período de reanálisis, no serán obligatorios los datos de estabilidad del principio activo de dicha fuente.

2.   Producto terminado

Deberán describirse las investigaciones que hayan permitido determinar el período de validez, las condiciones de conservación que se recomiendan y las especificaciones al final del período de validez que propone el solicitante.

Se describirá el tipo de estudios de estabilidad realizados, los protocolos y procedimientos analíticos utilizados y su validación, junto con sus resultados detallados.

Si un producto terminado tiene que ser reconstituido o diluido previamente a su administración, se especificarán los pormenores relativos al período de validez y a las especificaciones que se proponen para el medicamento reconstituido o diluido, junto con los datos pertinentes sobre su estabilidad.

Cuando se trate de envases multidosis, se presentarán los datos relativos a la estabilidad para justificar el período de validez del medicamento después de su primera utilización, y se definirán las especificaciones una vez abierto.

Cuando un producto terminado pueda dar lugar a productos de degradación, el solicitante los declarará, indicando los métodos de identificación y los procedimientos analíticos.

Las conclusiones contendrán los resultados de los análisis, justificando el período de validez propuesto y, en su caso, el período de validez una vez abierto, en las condiciones de almacenamiento que se recomiendan, y las especificaciones del producto terminado al expirar su período de validez y, en su caso, su período de validez una vez abierto, en las condiciones recomendadas de almacenamiento.

Deberá indicarse el nivel máximo aceptable, individual y total, de los productos de degradación al expirar el período de validez.

Se presentará un estudio sobre la interacción del medicamento y el recipiente en los casos en que dicha interacción sea posible, especialmente cuando se trate de preparados inyectables.

Con el resumen del protocolo se presentará el compromiso de estabilidad.

G.   OTRA INFORMACIÓN

El expediente podrá contener información sobre la calidad del medicamento veterinario que no haya quedado cubierta en las secciones previas.

En el caso de premezclas medicamentosas (que se incorporarán a piensos medicamentosos), se dará información sobre tasas de incorporación, instrucciones de incorporación, homogeneidad y estabilidad en el pienso, compatibilidad o adecuación de los piensos, y período de validez en los mismos. Asimismo se indicarán las especificaciones de los piensos medicamentosos fabricados con dichas premezclas de conformidad con las instrucciones recomendadas para su uso.

PARTE 3:   ESTUDIOS DE SEGURIDAD Y DE RESIDUOS

Los datos y documentos que deben acompañar la solicitud de autorización de comercialización de conformidad con el artículo 12, apartado 3, letra j), guiones segundo y cuarto, se presentarán según lo establecido a continuación.

A.   Estudios de seguridad

CAPÍTULO I:   REALIZACIÓN DE LAS PRUEBAS

La documentación relativa a la seguridad deberá poner de manifiesto:

| a) | la posible toxicidad del medicamento veterinario y los efectos peligrosos o no deseados que pudieran producirse en el animal en las condiciones de uso propuestas; estos efectos se valorarán en función de la gravedad del proceso patológico de que se trate; |
| --- | --- |

a)

la posible toxicidad del medicamento veterinario y los efectos peligrosos o no deseados que pudieran producirse en el animal en las condiciones de uso propuestas; estos efectos se valorarán en función de la gravedad del proceso patológico de que se trate;

| b) | los posibles efectos nocivos para las personas de los residuos del medicamento veterinario o la sustancia presentes en productos alimenticios procedentes de animales tratados y los inconvenientes que puedan crear dichos residuos en la transformación industrial de los productos alimenticios; |
| --- | --- |

b)

los posibles efectos nocivos para las personas de los residuos del medicamento veterinario o la sustancia presentes en productos alimenticios procedentes de animales tratados y los inconvenientes que puedan crear dichos residuos en la transformación industrial de los productos alimenticios;

| c) | los posibles riesgos resultantes de la exposición de las personas al medicamento veterinario, por ejemplo durante su administración al animal; |
| --- | --- |

c)

los posibles riesgos resultantes de la exposición de las personas al medicamento veterinario, por ejemplo durante su administración al animal;

| d) | los posibles riesgos medioambientales debidos al uso del medicamento veterinario. |
| --- | --- |

d)

los posibles riesgos medioambientales debidos al uso del medicamento veterinario.

Todos los resultados deberán ser fiables y de validez general. Cuando proceda, se utilizarán procedimientos matemáticos y estadísticos para la elaboración de los métodos experimentales y la valoración de los resultados. Además, se dará información sobre el potencial terapéutico del medicamento y los riesgos relacionados con su uso.

En algunos casos podrá ser necesario someter a prueba los metabolitos del compuesto original, cuando constituyan los residuos en cuestión.

Un excipiente que se utilice por primera vez en el ámbito farmacéutico deberá considerarse como un principio activo.

1.   Identificación exacta del medicamento y su principio activo

| — | denominación común internacional (DCI), |
| --- | --- |

—

denominación común internacional (DCI),

| — | nombre de la Unión Internacional de Química Pura y Aplicada (UIQPA), |
| --- | --- |

—

nombre de la Unión Internacional de Química Pura y Aplicada (UIQPA),

| — | número CAS (Chemical Abstract Service), |
| --- | --- |

—

número CAS (Chemical Abstract Service),

| — | clasificación terapéutica, farmacológica y química, |
| --- | --- |

—

clasificación terapéutica, farmacológica y química,

| — | sinónimos y abreviaturas, |
| --- | --- |

—

sinónimos y abreviaturas,

| — | fórmula estructural, |
| --- | --- |

—

fórmula estructural,

| — | fórmula molecular, |
| --- | --- |

—

fórmula molecular,

| — | peso molecular, |
| --- | --- |

—

peso molecular,

| — | grado de impurezas, |
| --- | --- |

—

grado de impurezas,

| — | composición cualitativa y cuantitativa de las impurezas, |
| --- | --- |

—

composición cualitativa y cuantitativa de las impurezas,

| — | descripción de las propiedades físicas, |
| --- | --- |

—

descripción de las propiedades físicas,

| — | punto de fusión, |
| --- | --- |

—

punto de fusión,

| — | punto de ebullición, |
| --- | --- |

—

punto de ebullición,

| — | presión de vapor, |
| --- | --- |

—

presión de vapor,

| — | solubilidad en el agua y en los solventes orgánicos expresada en g/l, con indicación de la temperatura, |
| --- | --- |

—

solubilidad en el agua y en los solventes orgánicos expresada en g/l, con indicación de la temperatura,

| — | densidad, |
| --- | --- |

—

densidad,

| — | espectros de refracción, rotación, etc., |
| --- | --- |

—

espectros de refracción, rotación, etc.,

| — | formulación del producto. |
| --- | --- |

—

formulación del producto.

2.   Farmacología

Los estudios farmacológicos resultan fundamentales para poner en evidencia los mecanismos de producción de los efectos terapéuticos del medicamento veterinario. Por consiguiente, los estudios farmacológicos realizados con especies animales de destino y de experimentación se incluirán en la parte 4.

Sin embargo, los estudios farmacológicos también pueden ser de utilidad para el análisis de los fenómenos toxicológicos. Además, si un medicamento veterinario produce un efecto farmacológico exento de toxicidad o bien el efecto se logra con dosis inferiores a las tóxicas, habrá que tener en cuenta dicho efecto farmacológico al evaluar la seguridad del medicamento.

Por tanto, los pormenores de los estudios farmacológicos practicados con animales de laboratorio, así como la información pertinente relativa a los estudios clínicos realizados con el animal de destino, deberán preceder siempre a la documentación sobre la seguridad.

2.1.   Farmacodinamia

Se dará información sobre el mecanismo de acción de los principios activos, y sobre los efectos farmacodinámicos primarios y secundarios, que ayude a comprender cualquier efecto nocivo que se produzca en los estudios con animales.

2.2.   Farmacocinética

Se proporcionarán datos sobre el destino del principio activo y sus metabolitos en las especies utilizadas en los estudios toxicológicos, entre los que figurarán la absorción, la distribución, el metabolismo y la excreción. Para determinar la exposición adecuada, los datos se cotejarán con los resultados de la relación dosis-efecto que figuran en los estudios farmacológicos y toxicológicos. La comparación con los datos farmacocinéticos obtenidos en los estudios con las especies de destino (parte 4, capítulo I, sección A.2) se incluirá en la parte 4 a fin de determinar la pertinencia de los resultados de los estudios de toxicidad para las especies de destino.

3.   Toxicología

La documentación toxicológica se ajustará a las directrices publicadas por la Agencia en cuanto al planteamiento general de la prueba y a los estudios particulares. Entre estas orientaciones figuran:

| 1) | las pruebas básicas necesarias para todo nuevo medicamento veterinario que vaya a administrarse a animales destinados a la producción de alimentos, con vistas a evaluar la seguridad de cualquier residuo presente en alimentos para el consumo humano; |
| --- | --- |

1)

las pruebas básicas necesarias para todo nuevo medicamento veterinario que vaya a administrarse a animales destinados a la producción de alimentos, con vistas a evaluar la seguridad de cualquier residuo presente en alimentos para el consumo humano;

| 2) | pruebas adicionales que puedan necesitarse, en función de cuestiones toxicológicas específicas como las relacionadas con la estructura, la clase y el mecanismo de acción de los principios activos; |
| --- | --- |

2)

pruebas adicionales que puedan necesitarse, en función de cuestiones toxicológicas específicas como las relacionadas con la estructura, la clase y el mecanismo de acción de los principios activos;

| 3) | pruebas especiales que puedan contribuir a interpretar los datos obtenidos en las pruebas básicas o en las adicionales. |
| --- | --- |

3)

pruebas especiales que puedan contribuir a interpretar los datos obtenidos en las pruebas básicas o en las adicionales.

Los estudios se llevarán a cabo con el principio activo, no con el medicamento formulado. Más adelante se indica en qué casos se requieren estudios del medicamento formulado.

3.1.   Toxicidad por dosis única

El estudio de la toxicidad por dosis única puede ser útil para prever:

| — | los posibles efectos en la especie animal de destino tras una sobredosis aguda, |
| --- | --- |

—

los posibles efectos en la especie animal de destino tras una sobredosis aguda,

| — | los posibles efectos tras una administración accidental a personas, |
| --- | --- |

—

los posibles efectos tras una administración accidental a personas,

| — | las dosis convenientes para el estudio de la administración repetida. |
| --- | --- |

—

las dosis convenientes para el estudio de la administración repetida.

El estudio de la toxicidad por dosis única deberá poner en evidencia los efectos tóxicos agudos de la sustancia y el tiempo que tardan en aparecer y remitir.

Los estudios que deban llevarse a cabo se seleccionarán de manera que den información sobre la seguridad para el usuario; por ejemplo, si se prevé una exposición sustancial del usuario del medicamento veterinario por inhalación o contacto cutáneo, se estudiarán estas vías de exposición.

3.2.   Toxicidad por administración repetida

Los estudios de toxicidad por administración repetida tendrán como objeto revelar las alteraciones fisiológicas o patológicas subsiguientes a la administración repetida del principio activo o de la asociación de principios activos que se estén estudiando, y establecer la relación de dichas alteraciones con la posología.

Cuando se trate de principios farmacológicamente activos o de medicamentos veterinarios que vayan a administrarse únicamente a animales no destinados a la producción de alimentos, en principio será suficiente el estudio de la toxicidad por administración repetida en una especie animal de experimentación. Este estudio podrá sustituirse por uno realizado en la especie animal de destino. La frecuencia y la vía de administración, así como la duración del estudio, se determinarán teniendo en cuenta las condiciones previstas de uso clínico. El investigador deberá justificar la envergadura y la duración de los estudios, así como las dosis escogidas.

Cuando se trate de sustancias o medicamentos que vayan a administrarse a animales destinados a la producción de alimentos, la toxicidad por administración repetida (90 días) se estudiará en dos especies, de las cuales una no pertenecerá al orden de los roedores, para identificar órganos diana, establecer criterios toxicológicos de valoración e identificar las especies apropiadas y las dosis que deben utilizarse en pruebas de toxicidad crónica, si procede.

El investigador justificará la elección de las especies, basándose en los conocimientos adquiridos sobre el metabolismo del producto en los animales y en las personas. La sustancia objeto del ensayo se administrará por vía oral. El investigador describirá con claridad y justificará el método y la frecuencia de la administración, así como la duración de los ensayos.

En principio, convendrá elegir la dosis máxima de manera que haga aparecer los efectos nocivos. La dosis mínima no deberá provocar ningún efecto tóxico.

La evaluación de los efectos tóxicos se basará en la observación del comportamiento y el crecimiento, en los análisis hematológicos y fisiológicos —particularmente de los órganos excretores— y en los informes necrópsicos e histológicos. La elección y extensión de cada grupo de estudios dependerá de la especie animal que se utilice y del estado de los conocimientos científicos en el momento.

Cuando se trate de nuevas asociaciones de sustancias conocidas que hayan sido estudiadas con arreglo a las disposiciones de la presente Directiva, el investigador podrá, si lo justifica, modificar de forma adecuada los estudios de administración repetida, excepto en el caso de que los estudios de toxicidad hayan revelado fenómenos de potenciación o nuevos efectos tóxicos.

3.3.   Tolerancia en la especie animal de destino

Se presentará un resumen de los signos de intolerancia que se observen durante los estudios realizados con la especie de destino —en general, con el producto terminado— de conformidad con los requisitos de la parte 4, capítulo I, sección B. Se indicarán el estudio, la especie y la raza de que se trate, así como la dosis a la que se manifiesta la intolerancia. Se detallará también cualquier alteración fisiológica imprevista. Los informes detallados de estos estudios se incluirán en la parte 4.

3.4.   Efectos tóxicos en la función reproductora, incluida la teratogenicidad

3.4.1.   Estudio de los efectos en la reproducción

La finalidad de este estudio es detectar posibles disfunciones reproductoras del macho o la hembra, o efectos nocivos para la prole tras la administración del medicamento o sustancia objeto de la investigación.

En el caso de principios farmacológicamente activos o de medicamentos veterinarios que vayan a administrarse a animales destinados a la producción de alimentos, el estudio de los efectos en la reproducción será multigeneración y estará diseñado para detectar cualquier efecto en la reproducción de los mamíferos. Se incluyen aquí efectos en la fertilidad del macho y de la hembra, el apareamiento, la concepción, la implantación, la capacidad de que la preñez llegue a término, el parto, la lactancia, la supervivencia, el crecimiento y el desarrollo de la descendencia desde el nacimiento hasta el destete, la madurez sexual y la subsiguiente función reproductora de la prole como adultos. Se utilizarán, como mínimo, tres dosis distintas. La dosis máxima se seleccionará de manera que haga aparecer los efectos nocivos. La dosis mínima no deberá provocar ningún efecto tóxico.

3.4.2.   Estudio de la teratogenicidad

Cuando se trate de principios farmacológicamente activos o de medicamentos veterinarios que vayan a administrarse a animales destinados a la producción de alimentos, se llevarán a cabo pruebas de teratogenicidad. Estas pruebas estarán diseñadas para detectar cualquier efecto nocivo en la hembra, el embrión o el feto consecutivo a la exposición de la hembra desde la implantación, durante toda la gestación, hasta el día anterior al previsto para el parto. Entre estos efectos nocivos figuran la toxicidad aumentada con respecto a la observada en hembras no preñadas, la muerte del embrión o el feto, la alteración del crecimiento fetal y los cambios estructurales en el feto. Se requiere una prueba de teratogenicidad en la rata. En función de los resultados, puede tener que realizarse un estudio con otra especie, según las directrices establecidas.

Cuando se trate de principios farmacológicamente activos o de medicamentos veterinarios que vayan a administrarse únicamente a animales no destinados a la producción de alimentos, se realizará un estudio de la teratogenicidad como mínimo en una especie, que podrá ser la especie de destino si el producto va a utilizarse con hembras que puedan destinarse a la cría. Sin embargo, cuando el uso del medicamento veterinario dé lugar a una exposición significativa del usuario, se realizarán los estudios estándar de teratogenicidad.

3.5.   Genotoxicidad

Se llevarán a cabo pruebas del potencial genotóxico que pongan de manifiesto los cambios que una sustancia puede causar en el material genético de las células. Deben evaluarse las propiedades genotóxicas de toda sustancia que vaya a utilizarse por primera vez en un medicamento veterinario.

Los principios activos se presentarán normalmente a una serie estándar de pruebas de genotoxicidad, in vitro e in vivo, según las directrices establecidas. En algunos casos, puede también ser necesario someter a prueba a uno o más metabolitos que constituyen residuos en productos alimenticios.

3.6.   Carcinogenicidad

Para decidir si es necesario realizar pruebas de carcinogenicidad se tendrán en cuenta los resultados de las de genotoxicidad, las relaciones entre estructura y actividad y las pruebas generales de toxicidad que puedan ser pertinentes para lesiones neoplásicas en estudios a más largo plazo.

Se tendrá en cuenta cualquier especificidad de especie que se conozca del mecanismo de toxicidad, y cualquier diferencia del metabolismo entre las especies de laboratorio, las de destino y las personas.

Cuando hacen falta pruebas de carcinogenicidad, suele necesitarse un estudio de dos años con ratas y uno de dieciocho meses con ratones. Con la debida justificación científica, los estudios de carcinogenicidad pueden llevarse a cabo en una sola especie de roedores, preferiblemente ratas.

3.7.   Excepciones

Se deberá estudiar la absorción sistémica de los medicamentos veterinarios de uso tópico en la especie animal de destino. Si se demuestra que dicha absorción es desdeñable, se podrán omitir las pruebas de toxicidad por administración repetida, las de toxicidad sobre la función reproductora y las de carcinogenicidad, a menos que:

| — | se prevea la ingestión del medicamento por parte del animal en las condiciones de uso establecidas, |
| --- | --- |

—

se prevea la ingestión del medicamento por parte del animal en las condiciones de uso establecidas,

| — | se prevea la exposición del usuario del medicamento veterinario por vías distintas de la cutánea en las condiciones de uso establecidas, o |
| --- | --- |

—

se prevea la exposición del usuario del medicamento veterinario por vías distintas de la cutánea en las condiciones de uso establecidas, o

| — | el principio activo o los metabolitos puedan introducirse en productos alimenticios procedentes del animal tratado. |
| --- | --- |

—

el principio activo o los metabolitos puedan introducirse en productos alimenticios procedentes del animal tratado.

4.   Otros requisitos

4.1.   Estudios especiales

En caso de determinados grupos de sustancias, o si los efectos observados en estudios de administración repetida a los animales apuntan a variaciones de la inmunotoxicidad, neurotoxicidad o a disfunciones endocrinas, se requerirán otras pruebas, como estudios de sensibilización o ensayos de neurotoxicidad diferida. Según la naturaleza del medicamento, podrán necesitarse estudios adicionales para evaluar el mecanismo subyacente del efecto tóxico o del potencial de irritación. En general, estos estudios se llevarán a cabo con el producto terminado.

Al diseñar estos estudios y valorar sus resultados se tendrán en cuenta el estado de los conocimientos científicos y las directrices establecidas.

4.2.   Propiedades microbiológicas de los residuos

4.2.1.   Posibles efectos sobre la flora intestinal humana

Se investigará el riesgo microbiológico que suponen los residuos de compuestos antimicrobianos para la flora intestinal humana, de acuerdo con las directrices establecidas.

4.2.2.   Posibles efectos sobre los microorganismos utilizados en la transformación industrial de productos alimenticios

En algunos casos puede resultar necesario efectuar pruebas para determinar si los residuos microbiológicamente activos pueden interferir con los procesos técnicos de transformación industrial de productos alimenticios.

4.3.   Observaciones sobre el uso terapéutico en personas

Se facilitará la información que demuestre si los principios farmacológicamente activos del medicamento veterinario tienen un uso terapéutico humano o no. En caso afirmativo, se recopilarán todos los efectos observados en las personas (incluidas las reacciones adversas) y sus causas, en la medida en que puedan resultar importantes para valorar la seguridad del medicamento veterinario, y, cuando proceda, se aportarán los resultados de estudios publicados. Si los componentes del medicamento veterinario no tienen o han dejado de tener un uso terapéutico humano, se harán constar los motivos.

4.4.   Aparición de resistencia

Los datos sobre la posible aparición de bacterias resistentes de interés para la salud humana son necesarios para los medicamentos veterinarios. Especial importancia al respecto reviste el mecanismo de aparición de dicha resistencia. En caso necesario, se propondrán medidas para limitar la aparición de resistencia con la utilización prevista del medicamento veterinario.

La resistencia de interés para el uso clínico del medicamento se abordará de conformidad con la parte 4. Cuando proceda, se hará referencia a los datos establecidos en la parte 4.

5.   Seguridad para el usuario

En esta sección se comentarán los efectos encontrados en las secciones anteriores, que se relacionarán con el tipo y grado de exposición humana al medicamento con objeto de formular las correspondientes advertencias para el usuario y demás medidas de gestión del riesgo.

6.   Evaluación del riesgo medioambiental

6.1   Evaluación del riesgo medioambiental de medicamentos veterinarios que no contienen o no consisten en organismos modificados genéticamente

Se evaluará el riesgo medioambiental en busca de los posibles efectos dañinos del uso del medicamento veterinario y para determinar el riesgo de tales efectos. En la evaluación se identificará asimismo cualquier medida preventiva que pueda ser necesaria para reducir tal riesgo.

Esta evaluación se realizará normalmente en dos fases. La primera fase de la evaluación se realizará en todos los casos. Los detalles de la evaluación se presentarán según las directrices establecidas. Se indicará la posible exposición del medio ambiente al medicamento y el riesgo asociado con tal exposición, teniendo especialmente en cuenta los puntos siguientes:

| — | las especies animales de destino y la utilización propuesta, |
| --- | --- |

—

las especies animales de destino y la utilización propuesta,

| — | el modo de administración y, en particular, el grado probable de incorporación directa del producto al ecosistema, |
| --- | --- |

—

el modo de administración y, en particular, el grado probable de incorporación directa del producto al ecosistema,

| — | la posibilidad de que el medicamento, sus principios activos o sus metabolitos pasen de los animales tratados al medio ambiente y su persistencia en las excretas, |
| --- | --- |

—

la posibilidad de que el medicamento, sus principios activos o sus metabolitos pasen de los animales tratados al medio ambiente y su persistencia en las excretas,

| — | la eliminación de medicamentos veterinarios no utilizados u otros residuos. |
| --- | --- |

—

la eliminación de medicamentos veterinarios no utilizados u otros residuos.

En la segunda fase se investigará de manera específica el destino y los efectos del medicamento en ecosistemas particulares, según las directrices establecidas. Se tendrá en cuenta la amplitud y duración de la exposición del medio ambiente al medicamento y la información disponible sobre las propiedades fisicoquímicas, farmacológicas o toxicológicas de las sustancias en cuestión que se haya obtenido durante la realización de las demás pruebas exigidas en virtud de la presente Directiva.

6.2.   Evaluación del riesgo medioambiental de medicamentos veterinarios que contienen o consisten en organismos modificados genéticamente

Cuando un medicamento veterinario contenga o consista en organismos modificados genéticamente, se adjuntarán también a la solicitud los documentos establecidos en el artículo 2 y en la parte C de la Directiva 2001/18/CE.

CAPÍTULO II:   PRESENTACIÓN DE LOS DATOS Y DOCUMENTOS

El expediente de las pruebas de seguridad deberá contener:

| — | un índice de todos los estudios que contenga, |
| --- | --- |

—

un índice de todos los estudios que contenga,

| — | una declaración de la inclusión de todos los datos, favorables o desfavorables, conocidos por el solicitante al presentar el expediente, |
| --- | --- |

—

una declaración de la inclusión de todos los datos, favorables o desfavorables, conocidos por el solicitante al presentar el expediente,

| — | la justificación de la omisión de cualquier tipo de estudio, |
| --- | --- |

—

la justificación de la omisión de cualquier tipo de estudio,

| — | una explicación de la inclusión de un tipo alternativo de estudio, |
| --- | --- |

—

una explicación de la inclusión de un tipo alternativo de estudio,

| — | una explicación de lo que puede aportar a la evaluación global del riesgo cualquier estudio precedente a los realizados conforme a las buenas prácticas de laboratorio según la Directiva 2004/10/CE. |
| --- | --- |

—

una explicación de lo que puede aportar a la evaluación global del riesgo cualquier estudio precedente a los realizados conforme a las buenas prácticas de laboratorio según la Directiva 2004/10/CE.

Cada informe de estudio incluirá:

| — | una copia del plan de estudio (protocolo), |
| --- | --- |

—

una copia del plan de estudio (protocolo),

| — | una declaración de que se cumplen las buenas prácticas de laboratorio, en su caso, |
| --- | --- |

—

una declaración de que se cumplen las buenas prácticas de laboratorio, en su caso,

| — | una descripción de los métodos, instrumentos y materiales utilizados, |
| --- | --- |

—

una descripción de los métodos, instrumentos y materiales utilizados,

| — | una descripción y una justificación del sistema de prueba, |
| --- | --- |

—

una descripción y una justificación del sistema de prueba,

| — | una descripción de los resultados obtenidos, lo suficientemente detallada para que puedan evaluarse críticamente con independencia de la interpretación del autor, |
| --- | --- |

—

una descripción de los resultados obtenidos, lo suficientemente detallada para que puedan evaluarse críticamente con independencia de la interpretación del autor,

| — | en su caso, un análisis estadístico de los resultados, |
| --- | --- |

—

en su caso, un análisis estadístico de los resultados,

| — | un comentario sobre los resultados, los efectos observados y no observados, y cualquier resultado inusual, |
| --- | --- |

—

un comentario sobre los resultados, los efectos observados y no observados, y cualquier resultado inusual,

| — | una descripción pormenorizada y una minuciosa discusión de los resultados del estudio de seguridad del principio activo y de su importancia para la evaluación de los riesgos que implican los residuos para las personas. |
| --- | --- |

—

una descripción pormenorizada y una minuciosa discusión de los resultados del estudio de seguridad del principio activo y de su importancia para la evaluación de los riesgos que implican los residuos para las personas.

B.   Estudio de los residuos

CAPÍTULO I:   REALIZACIÓN DE LAS PRUEBAS

1.   Introducción

A efectos del presente anexo, se aplicarán las definiciones del Reglamento (CEE) no 2377/90 del Consejo (13).

El propósito de estudiar la eliminación de residuos de los tejidos comestibles o de los huevos, la leche y la miel procedentes de animales tratados es determinar en qué condiciones y hasta qué punto pueden persistir residuos en productos alimenticios procedentes de estos animales. Además, estos estudios permitirán determinar el tiempo de espera.

Cuando se trate de medicamentos veterinarios para animales destinados a la producción de alimentos, la documentación relativa a los residuos deberá poner de manifiesto:

| 1) | en qué medida y durante cuánto tiempo sigue habiendo residuos del medicamento veterinario o sus metabolitos en los tejidos comestibles del animal tratado o en su leche, huevos o miel; |
| --- | --- |

1)

en qué medida y durante cuánto tiempo sigue habiendo residuos del medicamento veterinario o sus metabolitos en los tejidos comestibles del animal tratado o en su leche, huevos o miel;

| 2) | que es posible, para prevenir riesgos para la salud de los consumidores de productos alimenticios procedentes de animales tratados, o los inconvenientes de su transformación industrial, establecer un tiempo de espera razonable que pueda respetarse en condiciones prácticas de explotación; |
| --- | --- |

2)

que es posible, para prevenir riesgos para la salud de los consumidores de productos alimenticios procedentes de animales tratados, o los inconvenientes de su transformación industrial, establecer un tiempo de espera razonable que pueda respetarse en condiciones prácticas de explotación;

| 3) | que los métodos analíticos utilizados en el estudio de eliminación de los residuos están lo suficientemente validados como para tener la certeza de que los datos presentados sobre los residuos son adecuados para establecer el tiempo de espera. |
| --- | --- |

3)

que los métodos analíticos utilizados en el estudio de eliminación de los residuos están lo suficientemente validados como para tener la certeza de que los datos presentados sobre los residuos son adecuados para establecer el tiempo de espera.

2.   Metabolismo y cinética de los residuos

2.1.   Farmacocinética (absorción, distribución, metabolismo y excreción)

Se presentará un resumen de los datos farmacocinéticos, con referencia a los estudios farmacocinéticos en especies de destino presentados en la parte 4. No es preciso presentar el informe completo del estudio.

El estudio farmacocinético de los residuos de medicamentos veterinarios tiene como objeto evaluar la absorción, la distribución, el metabolismo y la excreción del producto en la especie de destino.

Se administrará a la especie animal de destino la dosis máxima recomendada del producto terminado o de una formulación comparable en términos de biodisponibilidad.

Se describirá detalladamente el grado de absorción del medicamento veterinario en función del modo de administración utilizado. Si se demuestra que la absorción sistémica de un producto de uso tópico es desdeñable, no será necesario proseguir el estudio.

Se describirá la distribución del medicamento en la especie animal de destino; se estudiará la posibilidad de que el producto se fije a las proteínas plasmáticas o pase a la leche o a los huevos, así como la acumulación de compuestos lipófilos.

Se describirán las vías de excreción del medicamento en la especie animal de destino. Se identificarán y caracterizarán los metabolitos principales.

2.2.   Eliminación de los residuos

Este estudio, que consiste en medir la velocidad de eliminación de los residuos en la especie animal de destino después de la última administración del medicamento, tiene por objeto permitir la determinación de tiempos de espera.

Se determinarán las cantidades de residuos presentes en el animal de experimentación en distintos momentos después de la última administración del medicamento, utilizando para ello métodos analíticos validados; se indicará el procedimiento técnico así como la fiabilidad y sensibilidad del método empleado.

3.   Método de análisis de residuos

Se hará una descripción detallada de los métodos analíticos empleados en el estudio o estudios de eliminación de residuos y su validación.

Se describirán las siguientes características:

| — | especificidad, |
| --- | --- |

—

especificidad,

| — | exactitud, |
| --- | --- |

—

exactitud,

| — | precisión, |
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—

precisión,

| — | límite de detección, |
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—

límite de detección,

| — | límite de cuantificación, |
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—

límite de cuantificación,

| — | practicabilidad y aplicabilidad en condiciones normales de laboratorio, |
| --- | --- |

—

practicabilidad y aplicabilidad en condiciones normales de laboratorio,

| — | sensibilidad a las interferencias, |
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—

sensibilidad a las interferencias,

| — | estabilidad de los residuos encontrados. |
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—

estabilidad de los residuos encontrados.

La idoneidad del método analítico propuesto se valorará a la luz del estado de los conocimientos científicos y técnicos en el momento en que se presente la solicitud.

El método analítico se presentará en un formato internacionalmente aceptado.

CAPÍTULO II:   PRESENTACIÓN DE LOS DATOS Y DOCUMENTOS

1.   Identificación del medicamento

Los medicamentos veterinarios utilizados en el estudio se identificarán mediante los siguientes datos:

| — | composición, |
| --- | --- |

—

composición,

| — | resultados de pruebas físicas y químicas (potencia y pureza) de los lotes en cuestión, |
| --- | --- |

—

resultados de pruebas físicas y químicas (potencia y pureza) de los lotes en cuestión,

| — | identificación del lote, |
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—

identificación del lote,

| — | relación con el producto terminado, |
| --- | --- |

—

relación con el producto terminado,

| — | actividad específica y pureza radiológica de las sustancias marcadas, |
| --- | --- |

—

actividad específica y pureza radiológica de las sustancias marcadas,

| — | posición de los átomos marcados en la molécula. |
| --- | --- |

—

posición de los átomos marcados en la molécula.

El expediente del estudio de los residuos contendrá:

| — | un índice de todos los estudios que contenga, |
| --- | --- |

—

un índice de todos los estudios que contenga,

| — | una declaración de la inclusión de todos los datos, favorables o desfavorables, conocidos por el solicitante al presentar el expediente, |
| --- | --- |

—

una declaración de la inclusión de todos los datos, favorables o desfavorables, conocidos por el solicitante al presentar el expediente,

| — | la justificación de la omisión de cualquier tipo de estudio, |
| --- | --- |

—

la justificación de la omisión de cualquier tipo de estudio,

| — | una explicación de la inclusión de un tipo alternativo de estudio, |
| --- | --- |

—

una explicación de la inclusión de un tipo alternativo de estudio,

| — | una explicación de lo que puede aportar a la evaluación global del riesgo cualquier estudio precedente a los realizados conforme a las buenas prácticas de laboratorio, |
| --- | --- |

—

una explicación de lo que puede aportar a la evaluación global del riesgo cualquier estudio precedente a los realizados conforme a las buenas prácticas de laboratorio,

| — | una propuesta de tiempo de espera. |
| --- | --- |

—

una propuesta de tiempo de espera.

Cada informe de estudio incluirá:

| — | una copia del plan de estudio (protocolo), |
| --- | --- |

—

una copia del plan de estudio (protocolo),

| — | una declaración de que se cumplen las buenas prácticas de laboratorio, en su caso, |
| --- | --- |

—

una declaración de que se cumplen las buenas prácticas de laboratorio, en su caso,

| — | una descripción de los métodos, instrumentos y materiales utilizados, |
| --- | --- |

—

una descripción de los métodos, instrumentos y materiales utilizados,

| — | una descripción de los resultados obtenidos, lo suficientemente detallada para que puedan evaluarse críticamente con independencia de la interpretación del autor, |
| --- | --- |

—

una descripción de los resultados obtenidos, lo suficientemente detallada para que puedan evaluarse críticamente con independencia de la interpretación del autor,

| — | en su caso, un análisis estadístico de los resultados, |
| --- | --- |

—

en su caso, un análisis estadístico de los resultados,

| — | un comentario sobre los resultados, |
| --- | --- |

—

un comentario sobre los resultados,

| — | una presentación objetiva de los resultados obtenidos, y las propuestas de tiempos de espera necesarias para garantizar que en los productos alimenticios procedentes de animales tratados no quedan residuos que puedan poner en peligro a los consumidores. |
| --- | --- |

—

una presentación objetiva de los resultados obtenidos, y las propuestas de tiempos de espera necesarias para garantizar que en los productos alimenticios procedentes de animales tratados no quedan residuos que puedan poner en peligro a los consumidores.

PARTE 4:   ESTUDIOS PRECLÍNICOS Y CLÍNICOS

Los datos y documentos que se adjunten a la solicitud de autorización de comercialización, de conformidad con el artículo 12, apartado 3, letra j), tercer guión, se presentarán con arreglo a lo dispuesto a continuación.

CAPÍTULO I:   ESTUDIOS PRECLÍNICOS

Los estudios preclínicos tienen por objeto determinar la actividad farmacológica y la tolerancia del medicamento.

A.   Farmacología

A.1.   Farmacodinamia

Se caracterizarán los efectos farmacodinámicos de los principios activos del medicamento veterinario.

Por una parte, se describirán de manera adecuada el mecanismo de acción y los efectos farmacológicos en que se basa la aplicación práctica recomendada, expresando los resultados de forma cuantitativa (curvas dosis-efecto, tiempo-efecto u otras) y, en la medida de lo posible, comparándolos con los de una sustancia cuya actividad se conozca. Cuando se afirme que determinado principio activo es más eficaz, deberá demostrarse que la diferencia, de existir, es estadísticamente significativa.

Por otra parte, se proporcionará una valoración farmacológica global del principio activo, con especial referencia a la posibilidad de que existan efectos farmacológicos secundarios. Por lo general se examinarán los efectos en las principales funciones corporales.

Se estudiará cualquier efecto de las demás características de los medicamentos (como la vía de administración o la presentación) en la actividad farmacológica del principio activo.

Se hará una investigación más a fondo cuando la dosis recomendada se aproxime a la dosis que provoca reacciones adversas.

Cuando las técnicas experimentales no sean las utilizadas habitualmente, se describirán de forma tal que permitan su reproducción, y el investigador deberá demostrar su validez. Los resultados de las pruebas deberán expresarse claramente y, cuando se trate de determinado tipo de pruebas, se hará referencia a su significación estadística.

Deberá investigarse igualmente, salvo justificación apropiada, toda modificación cuantitativa de los efectos que resulte de la administración reiterada del producto.

Las combinaciones fijas de medicamentos podrán justificarse bien por necesidades farmacológicas, bien por indicaciones clínicas. En el primer caso, los estudios farmacodinámicos o farmacocinéticos deberán poner en evidencia aquellas interacciones que hagan recomendable la asociación para el uso clínico. En el segundo caso, cuando la experimentación clínica tenga por objeto justificar científicamente la asociación de medicamentos, el investigador deberá comprobar que los efectos esperados de la asociación pueden demostrarse en animales y estudiará, como mínimo, la importancia de las reacciones adversas. En caso de que una asociación incluya un nuevo principio activo, este último deberá ser objeto de un minucioso estudio previo.

A.2.   Aparición de resistencia

Hay casos en los que los datos sobre la posible aparición de organismos resistentes, de interés clínico, son necesarios para los medicamentos veterinarios. Especial importancia al respecto reviste el mecanismo de aparición de dicha resistencia. El solicitante propondrá medidas para limitar la aparición de resistencia con la utilización prevista del medicamento veterinario.

Cuando proceda, se hará referencia a los datos establecidos en la parte 3.

A.3.   Farmacocinética

Se necesitan los datos farmacocinéticos básicos de un nuevo principio activo en el contexto de la evaluación de la seguridad y la eficacia clínica del medicamento veterinario.

Los objetivos de estudios farmacocinéticos en las especies animales de destino pueden dividirse en tres ámbitos principales:

| i) | la farmacocinética descriptiva, que permite determinar los parámetros básicos, |
| --- | --- |

i)

la farmacocinética descriptiva, que permite determinar los parámetros básicos,

| ii) | la utilización de dichos parámetros en el estudio de la relación entre la posología, la concentración plasmática y tisular con el paso del tiempo y los efectos farmacológicos, terapéuticos o tóxicos, |
| --- | --- |

ii)

la utilización de dichos parámetros en el estudio de la relación entre la posología, la concentración plasmática y tisular con el paso del tiempo y los efectos farmacológicos, terapéuticos o tóxicos,

| iii) | en su caso, la comparación de la cinética entre diversas especies de destino y el estudio de posibles diferencias de especie que repercuten en la seguridad para la especie de destino y la eficacia del medicamento veterinario. |
| --- | --- |

iii)

en su caso, la comparación de la cinética entre diversas especies de destino y el estudio de posibles diferencias de especie que repercuten en la seguridad para la especie de destino y la eficacia del medicamento veterinario.

En las especies animales de destino, los estudios farmacocinéticos son necesarios, por regla general, como complemento a los estudios farmacodinámicos para contribuir a establecer pautas posológicas efectivas (vía y lugar de la administración, dosis, intervalo de administración, número de administraciones, etc.). Pueden ser precisos otros estudios farmacocinéticos para establecer pautas posológicas según determinadas variables de población.

Cuando se hayan presentado estudios farmacocinéticos en la parte 3, podrá hacerse referencia a ellos.

Cuando se trate de nuevas combinaciones de sustancias conocidas que hayan sido estudiadas con arreglo a las disposiciones de la presente Directiva, no será necesario el estudio farmacocinético de la combinación fija si se puede demostrar que la administración de los principios activos de forma asociada no modifica sus propiedades farmacocinéticas.

Se realizarán los estudios pertinentes de biodisponibilidad para determinar la bioequivalencia en los casos siguientes:

| — | para comparar la nueva formulación de un medicamento veterinario con la existente, |
| --- | --- |

—

para comparar la nueva formulación de un medicamento veterinario con la existente,

| — | en caso necesario, para comparar un nuevo modo o vía de administración con uno ya establecido. |
| --- | --- |

—

en caso necesario, para comparar un nuevo modo o vía de administración con uno ya establecido.

B.   Tolerancia en la especie animal de destino

Se estudiará la tolerancia local y sistémica del medicamento veterinario en la especie animal de destino. La finalidad de estos estudios es caracterizar los signos de intolerancia y establecer un margen adecuado de seguridad para las vías recomendadas de administración. Esto puede lograrse aumentando la dosis terapéutica o la duración del tratamiento. El informe sobre los ensayos contendrá detalles de todos los efectos farmacológicos previsibles y de todas las reacciones adversas.

CAPÍTULO II:   ESTUDIOS CLÍNICOS

1.   Principios generales

Los estudios clínicos tienen por objeto mostrar o fundamentar el efecto del medicamento veterinario tras la administración de la dosis propuesta por la vía recomendada y establecer las indicaciones y contraindicaciones en función de la especie, edad, raza y sexo, las instrucciones de uso y cualquier posible efecto adverso.

Los datos experimentales deberán confirmarse mediante los obtenidos en condiciones prácticas de campo.

Salvo debida justificación, los estudios clínicos se realizarán con animales testigo (estudios clínicos comparativos). Los resultados de eficacia obtenidos deben compararse con aquellos de las especies animales de destino que han recibido un medicamento veterinario autorizado en la Comunidad para las mismas indicaciones y para uso en las mismas especies animales de destino, o un placebo, o ningún tratamiento. Se informará de todos los resultados obtenidos, ya sean positivos o negativos.

Salvo debida justificación, se utilizarán principios estadísticos establecidos en el diseño, el análisis y la evaluación del protocolo de estudios clínicos.

Cuando se trate de un medicamento veterinario utilizado fundamentalmente como estimulante de la producción, se prestará especial atención:

| 1) | al rendimiento del producto animal; |
| --- | --- |

1)

al rendimiento del producto animal;

| 2) | a la calidad del mismo (cualidades organolépticas, nutritivas, higiénicas y tecnológicas); |
| --- | --- |

2)

a la calidad del mismo (cualidades organolépticas, nutritivas, higiénicas y tecnológicas);

| 3) | a la eficiencia nutricional y al crecimiento de la especie animal de destino; |
| --- | --- |

3)

a la eficiencia nutricional y al crecimiento de la especie animal de destino;

| 4) | al estado de salud general de la especie animal de destino. |
| --- | --- |

4)

al estado de salud general de la especie animal de destino.

2.   Realización de los estudios clínicos

Todos los estudios clínicos veterinarios se llevarán a cabo de conformidad con un protocolo de ensayo pormenorizado.

Salvo debida justificación, los ensayos clínicos de campo se llevarán a cabo de conformidad con los principios establecidos de buenas prácticas clínicas.

Antes de empezar cualquier ensayo de campo, será necesario obtener y acreditar documentalmente el consentimiento fundamentado del propietario de los animales que se vayan a utilizar en el ensayo. En particular, se informará por escrito al propietario de los animales acerca de las consecuencias de la participación en el ensayo por lo que se refiere al destino posterior de los animales tratados o a la obtención de productos alimenticios a partir de los mismos. En la documentación del ensayo se incluirá una copia de dicha notificación, fechada y refrendada por el propietario del animal.

A menos que el ensayo de campo se realice con enmascaramiento, las disposiciones de los artículos 55, 56 y 57 serán aplicables por analogía al etiquetado de las formulaciones que se vayan a utilizar en los ensayos veterinarios de campo. En todos los casos, en el etiquetado deberá figurar de forma visible e indeleble la expresión “uso exclusivo en ensayos clínicos veterinarios”.

CAPÍTULO III:   DATOS Y DOCUMENTOS

En el expediente de eficacia figurarán todos los datos o resultados preclínicos y clínicos de estudios del medicamento veterinario, favorables o desfavorables, que permitan una evaluación general objetiva de la relación beneficio-riesgo del medicamento.

1.   Resultado de los estudios preclínicos

Cuando sea posible, se aportarán datos sobre los resultados de:

| a) | los estudios que pongan de manifiesto las acciones farmacológicas; |
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a)

los estudios que pongan de manifiesto las acciones farmacológicas;

| b) | los estudios que evidencien los mecanismos farmacodinámicos responsables del efecto terapéutico; |
| --- | --- |

b)

los estudios que evidencien los mecanismos farmacodinámicos responsables del efecto terapéutico;

| c) | los estudios que demuestren el principal perfil farmacocinético; |
| --- | --- |

c)

los estudios que demuestren el principal perfil farmacocinético;

| d) | los estudios de seguridad para la especie animal de destino; |
| --- | --- |

d)

los estudios de seguridad para la especie animal de destino;

| e) | las pruebas destinadas a estudiar la resistencia. |
| --- | --- |

e)

las pruebas destinadas a estudiar la resistencia.

Si durante la realización de las pruebas aparecen resultados inesperados, deberán detallarse.

Además, en todos los estudios preclínicos se incluirán los documentos siguientes:

| a) | un resumen; |
| --- | --- |

a)

un resumen;

| b) | un protocolo experimental detallado con la descripción de los métodos, instrumentos y materiales utilizados, la identificación de los animales, su especie, su edad, peso, sexo, número y raza o linaje, la posología, vía y pauta de administración; |
| --- | --- |

b)

un protocolo experimental detallado con la descripción de los métodos, instrumentos y materiales utilizados, la identificación de los animales, su especie, su edad, peso, sexo, número y raza o linaje, la posología, vía y pauta de administración;

| c) | un análisis estadístico de los resultados, cuando proceda; |
| --- | --- |

c)

un análisis estadístico de los resultados, cuando proceda;

| d) | una presentación objetiva de los resultados obtenidos, de la que se deduzcan conclusiones sobre la eficacia y la seguridad del medicamento veterinario. |
| --- | --- |

d)

una presentación objetiva de los resultados obtenidos, de la que se deduzcan conclusiones sobre la eficacia y la seguridad del medicamento veterinario.

Deberá justificarse la omisión total o parcial de cualquiera de estos datos.

2.   Resultado de los estudios clínicos

Todos los investigadores deberán proporcionar la información en fichas individuales cuando el tratamiento sea individual y en fichas colectivas cuando el tratamiento sea colectivo.

Los datos se facilitarán de la siguiente manera:

| a) | nombre, dirección, función y cualificación del investigador responsable; |
| --- | --- |

a)

nombre, dirección, función y cualificación del investigador responsable;

| b) | lugar y fecha del tratamiento; nombre y dirección del propietario de los animales; |
| --- | --- |

b)

lugar y fecha del tratamiento; nombre y dirección del propietario de los animales;

| c) | pormenores del protocolo de ensayo clínico que describan los métodos empleados, incluidos los de aleatorización y enmascaramiento, la vía y la pauta de administración, la posología, la identificación de los animales de experimentación, su especie, raza o linaje, edad, peso, sexo y estado fisiológico; |
| --- | --- |

c)

pormenores del protocolo de ensayo clínico que describan los métodos empleados, incluidos los de aleatorización y enmascaramiento, la vía y la pauta de administración, la posología, la identificación de los animales de experimentación, su especie, raza o linaje, edad, peso, sexo y estado fisiológico;

| d) | método de cría y alimentación de los animales, con indicación de la composición de los piensos y de la naturaleza y cantidad de cualquier aditivo que contengan; |
| --- | --- |

d)

método de cría y alimentación de los animales, con indicación de la composición de los piensos y de la naturaleza y cantidad de cualquier aditivo que contengan;

| e) | historia clínica (con toda la información posible), aparición y evolución de enfermedades intercurrentes; |
| --- | --- |

e)

historia clínica (con toda la información posible), aparición y evolución de enfermedades intercurrentes;

| f) | diagnóstico y métodos empleados para llegar a él; |
| --- | --- |

f)

diagnóstico y métodos empleados para llegar a él;

| g) | signos clínicos, si es posible según criterios convencionales; |
| --- | --- |

g)

signos clínicos, si es posible según criterios convencionales;

| h) | identificación exacta de la formulación del medicamento veterinario utilizado en el ensayo clínico y resultados de las pruebas físicas y químicas de los lotes pertinentes; |
| --- | --- |

h)

identificación exacta de la formulación del medicamento veterinario utilizado en el ensayo clínico y resultados de las pruebas físicas y químicas de los lotes pertinentes;

| i) | posología del medicamento veterinario, modo, vía y frecuencia de administración y, en su caso, precauciones que se hayan tomado durante la administración (duración de la inyección, etc.); |
| --- | --- |

i)

posología del medicamento veterinario, modo, vía y frecuencia de administración y, en su caso, precauciones que se hayan tomado durante la administración (duración de la inyección, etc.);

| j) | duración del tratamiento y período de observación posterior; |
| --- | --- |

j)

duración del tratamiento y período de observación posterior;

| k) | todos los datos sobre otros medicamentos veterinarios que se hayan administrado durante el período de observación, bien previamente, bien simultáneamente al producto en estudio y, en este último caso, detallando cualquier interacción observada; |
| --- | --- |

k)

todos los datos sobre otros medicamentos veterinarios que se hayan administrado durante el período de observación, bien previamente, bien simultáneamente al producto en estudio y, en este último caso, detallando cualquier interacción observada;

| l) | todos los resultados de los estudios clínicos, que se describirán detalladamente sobre la base de los criterios de eficacia y los criterios de valoración especificados en los protocolos de estudios clínicos, con inclusión de análisis estadísticos, en su caso; |
| --- | --- |

l)

todos los resultados de los estudios clínicos, que se describirán detalladamente sobre la base de los criterios de eficacia y los criterios de valoración especificados en los protocolos de estudios clínicos, con inclusión de análisis estadísticos, en su caso;

| m) | toda la información relativa a cualquier acontecimiento involuntario observado, nocivo o no, así como las medidas consiguientes que se hayan adoptado; en la medida de lo posible, se investigará la relación causa-efecto; |
| --- | --- |

m)

toda la información relativa a cualquier acontecimiento involuntario observado, nocivo o no, así como las medidas consiguientes que se hayan adoptado; en la medida de lo posible, se investigará la relación causa-efecto;

| n) | el efecto en la producción de los animales, si procede; |
| --- | --- |

n)

el efecto en la producción de los animales, si procede;

| o) | la incidencia en la calidad de los productos alimenticios procedentes de animales tratados, en particular cuando se trate de medicamentos empleados para estimular la producción; |
| --- | --- |

o)

la incidencia en la calidad de los productos alimenticios procedentes de animales tratados, en particular cuando se trate de medicamentos empleados para estimular la producción;

| p) | una conclusión sobre la seguridad y la eficacia en cada caso individual, o bien resumido en términos de frecuencias u otras variables apropiadas cuando se haya aplicado un tratamiento colectivo. |
| --- | --- |

p)

una conclusión sobre la seguridad y la eficacia en cada caso individual, o bien resumido en términos de frecuencias u otras variables apropiadas cuando se haya aplicado un tratamiento colectivo.

Cualquier omisión de los datos mencionados en las letras a) a p) deberá estar debidamente justificada.

El titular de la autorización de comercialización del medicamento veterinario velará por que la documentación original, que constituye la base de la información facilitada, se conserve durante cinco años, como mínimo, desde el momento en que se retire la autorización.

Se hará un resumen sinóptico de los estudios y los resultados de cada ensayo clínico, que incluirá:

| a) | el número de animales testigo y de experimentación, tratados individual o colectivamente, desglosados por especie, raza o linaje, edad y sexo; |
| --- | --- |

a)

el número de animales testigo y de experimentación, tratados individual o colectivamente, desglosados por especie, raza o linaje, edad y sexo;

| b) | el número de animales cuyo estudio haya sido interrumpido antes del final, y los motivos de dicha interrupción; |
| --- | --- |

b)

el número de animales cuyo estudio haya sido interrumpido antes del final, y los motivos de dicha interrupción;

| c) | para los animales testigo, la información siguiente:






  — | si han sido o no sometidos a tratamiento, |
| --- | --- | --- |

c)

para los animales testigo, la información siguiente:

—

si han sido o no sometidos a tratamiento,

| — | si han recibido un placebo, |
| --- | --- |

—

si han recibido un placebo,

| — | si han recibido otro medicamento veterinario autorizado en la Comunidad para la misma indicación para uso en la misma especie animal de destino, |
| --- | --- |

—

si han recibido otro medicamento veterinario autorizado en la Comunidad para la misma indicación para uso en la misma especie animal de destino,

| — | si han recibido el principio activo objeto de estudio según otra formulación o por otra vía; |
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—

si han recibido el principio activo objeto de estudio según otra formulación o por otra vía;

| d) | la frecuencia de las reacciones adversas observadas; |
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d)

la frecuencia de las reacciones adversas observadas;

| e) | observaciones relativas al efecto en la producción de los animales, si procede; |
| --- | --- |

e)

observaciones relativas al efecto en la producción de los animales, si procede;

| f) | los datos sobre los animales de experimentación que puedan presentar mayor riesgo en razón de su edad, modo de cría, alimentación o destino, o cuyo estado fisiológico o patológico requiera una atención especial; |
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f)

los datos sobre los animales de experimentación que puedan presentar mayor riesgo en razón de su edad, modo de cría, alimentación o destino, o cuyo estado fisiológico o patológico requiera una atención especial;

| g) | una evaluación estadística de los resultados. |
| --- | --- |

g)

una evaluación estadística de los resultados.

Por último, el investigador sacará conclusiones generales sobre la eficacia y la seguridad del medicamento veterinario en las condiciones de uso propuestas y, en particular, toda información relativa a las indicaciones y contraindicaciones, la posología y la duración media del tratamiento y, en su caso, las interacciones observadas con otros medicamentos veterinarios o aditivos de los piensos, así como las precauciones particulares que deban tomarse durante el tratamiento, y los signos clínicos de sobredosificación, cuando los haya.

Cuando se trate de combinaciones fijas de medicamentos, el investigador deberá también sacar conclusiones relativas a la seguridad y eficacia del medicamento en comparación con la administración de los distintos principios activos por separado.

TÍTULO II

REQUISITOS RELATIVOS A LOS MEDICAMENTOS VETERINARIOS INMUNOLÓGICOS

Sin perjuicio de los requisitos específicos establecidos por la legislación comunitaria para el control y la erradicación de enfermedades animales infecciosas específicas, los requisitos siguientes se aplicarán a los medicamentos veterinarios inmunológicos, excepto cuando estén destinados al uso en determinadas especies o con indicaciones específicas, según lo definido en el título III y en las correspondientes directrices.

PARTE 1:   RESUMEN DEL EXPEDIENTE

A.   DATOS ADMINISTRATIVOS

El medicamento veterinario inmunológico objeto de la solicitud deberá identificarse por su nombre y el nombre de sus principios activos, junto con la actividad biológica, la potencia, la forma farmacéutica, la vía y, en su caso, el método de administración y la descripción de la presentación final del producto, incluidos el envase, el etiquetado y el prospecto. Los diluyentes podrán envasarse con los viales de vacuna o por separado.

Se incluirá en el expediente la información sobre los diluyentes necesaria para hacer la preparación final de la vacuna. Un medicamento veterinario inmunológico se considerará como un solo producto aunque necesite más de un diluyente, de modo que puedan obtenerse diversas preparaciones del producto terminado, que podrá administrarse por diversas vías o mediante métodos diferentes.

Se hará constar el nombre y domicilio del solicitante, junto con el nombre y dirección de los fabricantes y las instalaciones que intervienen en las distintas fases de producción y verificación (incluidos el fabricante del producto terminado y el fabricante de los principios activos) y, en su caso, del importador.

El solicitante comunicará el número y el título de los volúmenes de documentación que envía en apoyo de la solicitud e indicará, en su caso, las muestras que adjunta.

Se adjuntará a la información administrativa copia de un documento que demuestre que el fabricante está autorizado para fabricar medicamentos veterinarios inmunológicos, según lo establecido en el artículo 44. También se presentará la lista de los organismos que se manejan en el centro de fabricación.

El solicitante presentará la relación de los países en los que se haya concedido autorización, y la lista de países en que se haya presentado la solicitud o haya sido rechazada.

B.   RESUMEN DE LAS CARACTERÍSTICAS DEL PRODUCTO, ETIQUETADO Y PROSPECTO

El solicitante propondrá un resumen de las características del producto de conformidad con el artículo 14.

Se presentará el texto propuesto para el etiquetado del envase primario y del envase externo de conformidad con el título V de esta Directiva, así como para el prospecto cuando lo requiera el artículo 61. Además, el solicitante presentará una o varias muestras o modelos a escala del medicamento veterinario en su presentación para la venta, como mínimo en una de las lenguas oficiales de la Unión Europea; previo acuerdo de la autoridad competente, el modelo a escala podrá ser en blanco y negro y presentarse en formato electrónico.

C.   RESÚMENES EXHAUSTIVOS Y CRÍTICOS

Cada uno de los resúmenes exhaustivos y críticos a los que hace referencia el artículo 12, apartado 3, se elaborará teniendo en cuenta el estado de los conocimientos científicos en el momento de presentación de la solicitud. Contendrá una evaluación de los diversos ensayos y pruebas que constituyen el expediente de solicitud de autorización de comercialización, y abordará todos los puntos necesarios para evaluar la calidad, la seguridad y la eficacia del medicamento veterinario inmunológico. Dará resultados detallados de los estudios y de los ensayos realizados y referencias bibliográficas exactas.

Todos los datos importantes se resumirán en un apéndice de los resúmenes exhaustivos y críticos, siempre que sea posible en forma de cuadros o gráficos. Estos resúmenes exhaustivos y críticos remitirán con precisión a la información contenida en el documento principal.

Los resúmenes exhaustivos y críticos irán firmados y fechados, y contendrán información sobre la educación, la formación académica y la experiencia profesional de su autor. Se hará constar la relación profesional del autor con el solicitante.

PARTE 2:   INFORMACIÓN FARMACÉUTICA, FISICOQUÍMICA Y BIOLÓGICA O MICROBIOLÓGICA (CALIDAD)

Todos los procedimientos de prueba cumplirán los criterios necesarios para el análisis y el control de la calidad de los materiales de partida y del producto terminado y estarán validados. Se proporcionarán los resultados de los estudios de validación. Deberá asimismo describirse con el necesario detalle todo instrumento o equipo especial que pueda utilizarse, cuando sea posible, también mediante esquemas. La composición de los reactivos de laboratorio deberá completarse, en su caso, con el método de fabricación.

En el caso de procedimientos analíticos incluidos en la Farmacopea Europea o en la farmacopea de un Estado miembro, esta descripción podrá sustituirse por una referencia precisa a la farmacopea en cuestión.

Cuando exista, se utilizará material de referencia químico y biológico de la Farmacopea Europea. Si se utilizan otras preparaciones y normas de referencia, se identificarán y se describirán detalladamente.

A.   COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

1.   Composición cualitativa

Se entenderá por “composición cualitativa” de todos los componentes del medicamento veterinario inmunológico la designación o descripción de:

| — | sus principios activos, |
| --- | --- |

—

sus principios activos,

| — | los componentes de los adyuvantes, |
| --- | --- |

—

los componentes de los adyuvantes,

| — | los excipientes, independientemente de su naturaleza o cantidad, incluidos conservantes, estabilizantes, emulgentes, colorantes, correctores del sabor, agentes aromáticos, marcadores, etc., |
| --- | --- |

—

los excipientes, independientemente de su naturaleza o cantidad, incluidos conservantes, estabilizantes, emulgentes, colorantes, correctores del sabor, agentes aromáticos, marcadores, etc.,

| — | los componentes de la forma farmacéutica administrada a los animales. |
| --- | --- |

—

los componentes de la forma farmacéutica administrada a los animales.

Estas indicaciones deberán complementarse con toda información útil sobre el envase y, en su caso, el tipo de cierre, y deberán también describirse detalladamente los dispositivos que se empleen para utilizar o administrar el medicamento veterinario inmunológico y que se suministren junto con él. Cuando el dispositivo no se suministre junto con el medicamento veterinario inmunológico, se dará sobre el mismo la información que sea precisa para evaluar el medicamento.

2.   Terminología usual

Sin perjuicio de lo dispuesto en el artículo 12, apartado 3, letra c), se entenderá por “terminología usual” para la designación de los componentes de los medicamentos veterinarios inmunológicos:

| — | cuando se trate de productos que figuren en la Farmacopea Europea o, en su defecto, en la farmacopea de uno de los Estados miembros, la denominación principal de la monografía correspondiente, que será obligatoria para todas estas sustancias, con referencia a la farmacopea de que se trate, |
| --- | --- |

—

cuando se trate de productos que figuren en la Farmacopea Europea o, en su defecto, en la farmacopea de uno de los Estados miembros, la denominación principal de la monografía correspondiente, que será obligatoria para todas estas sustancias, con referencia a la farmacopea de que se trate,

| — | para las restantes sustancias, la denominación común internacional (DCI) recomendada por la OMS, que podrá ir acompañada de otra denominación común o, en su defecto, de la denominación científica exacta; las sustancias que carezcan de DCI o de denominación científica exacta se describirán declarando su origen y modo de obtención, completándose estos datos con cualquier otra observación de utilidad, en caso necesario, |
| --- | --- |

—

para las restantes sustancias, la denominación común internacional (DCI) recomendada por la OMS, que podrá ir acompañada de otra denominación común o, en su defecto, de la denominación científica exacta; las sustancias que carezcan de DCI o de denominación científica exacta se describirán declarando su origen y modo de obtención, completándose estos datos con cualquier otra observación de utilidad, en caso necesario,

| — | para las materias colorantes, la designación por el indicativo “E” que les atribuye la Directiva 78/25/CEE. |
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—

para las materias colorantes, la designación por el indicativo “E” que les atribuye la Directiva 78/25/CEE.

3.   Composición cuantitativa

Para proporcionar la “composición cuantitativa” de los principios activos de un medicamento veterinario inmunológico, será preciso especificar siempre que sea posible el número de organismos, su contenido proteico específico, la masa, el número de unidades internacionales (UI) o unidades de actividad biológica, bien sea por dosis o por unidad de volumen, y, por lo que respecta al adyuvante y a los excipientes, la masa o el volumen de cada uno de ellos, teniendo debidamente en cuenta lo especificado en la sección B.

Cuando se haya definido una unidad internacional de actividad biológica, se utilizará.

Las unidades de actividad biológica de las que no existan datos publicados se expresarán de forma que se proporcione información inequívoca sobre la actividad de los ingredientes, por ejemplo exponiendo el efecto inmunitario en que se basa el método de determinación de la dosis.

4.   Desarrollo farmacéutico

Se explicará la elección de la composición, los componentes y los envases, y se justificará con datos científicos relativos al desarrollo farmacéutico. Deberá indicarse y justificarse la posible sobredosificación.

B.   DESCRIPCIÓN DEL MÉTODO DE FABRICACIÓN

La descripción del método de fabricación que, conforme a lo establecido en el artículo 12, apartado 3, letra d), debe acompañar a la solicitud de autorización de comercialización se redactará de forma que ofrezca una idea clara del carácter de las operaciones efectuadas.

Con este fin, dicha descripción deberá incluir como mínimo:

| — | las diversas fases de fabricación (incluidos la producción del antígeno y los procesos de purificación), de forma que puedan evaluarse la reproducibilidad del proceso de fabricación y los riesgos de efectos negativos en el producto terminado, como la contaminación microbiológica; deberá demostrarse la validación de etapas clave y del conjunto del proceso de producción, presentando resultados de tres lotes consecutivos fabricados mediante el método descrito, |
| --- | --- |

—

las diversas fases de fabricación (incluidos la producción del antígeno y los procesos de purificación), de forma que puedan evaluarse la reproducibilidad del proceso de fabricación y los riesgos de efectos negativos en el producto terminado, como la contaminación microbiológica; deberá demostrarse la validación de etapas clave y del conjunto del proceso de producción, presentando resultados de tres lotes consecutivos fabricados mediante el método descrito,

| — | en caso de fabricación continua, información completa sobre las precauciones tomadas para garantizar la homogeneidad y la constancia de cada lote del producto terminado, |
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—

en caso de fabricación continua, información completa sobre las precauciones tomadas para garantizar la homogeneidad y la constancia de cada lote del producto terminado,

| — | una relación de todas las sustancias en los distintos pasos en que se utilizan, incluidas las que no pueden recuperarse en el curso de la fabricación, |
| --- | --- |

—

una relación de todas las sustancias en los distintos pasos en que se utilizan, incluidas las que no pueden recuperarse en el curso de la fabricación,

| — | datos sobre la mezcla, con la composición cuantitativa de todas las sustancias utilizadas, |
| --- | --- |

—

datos sobre la mezcla, con la composición cuantitativa de todas las sustancias utilizadas,

| — | una declaración de las fases de fabricación en las que se lleva a cabo el muestreo para las pruebas de control durante la producción. |
| --- | --- |

—

una declaración de las fases de fabricación en las que se lleva a cabo el muestreo para las pruebas de control durante la producción.

C.   PRODUCCIÓN Y CONTROL DE LOS MATERIALES DE PARTIDA

A los efectos de la presente sección, se entenderá por “materiales de partida” todos los componentes utilizados en la producción del medicamento veterinario inmunológico. Los medios de cultivo que tengan varios componentes utilizados para producir el principio activo se considerarán un solo material de partida. No obstante, se presentará la composición cualitativa y cuantitativa del cualquier medio de cultivo siempre que las autoridades consideren que esta información es pertinente para la calidad del producto terminado y para cualquier riesgo que pudiera surgir. Si se utilizan materiales de origen animal para preparar estos medios de cultivo, se indicará la especie animal y el tejido utilizados.

El expediente contendrá las especificaciones, información sobre los estudios que se realizarán para el control de calidad de todos los lotes de materiales de partida y los resultados en un lote para todos los componentes utilizados, y se presentará de conformidad con las siguientes disposiciones.

1.   Materiales de partida descritos en las farmacopeas

Las monografías de la Farmacopea Europea serán aplicables a todos los productos que figuren en ella.

Para las restantes sustancias, cada Estado miembro podrá exigir el cumplimiento de su farmacopea nacional en relación con los productos que se fabriquen en su territorio.

A efectos del cumplimiento de lo dispuesto en el artículo 12, apartado 3, letra i), será suficiente la conformidad de los componentes respecto a las prescripciones de la Farmacopea Europea o de la farmacopea de uno de los Estados miembros. En estos casos, la descripción de los métodos de análisis podrá sustituirse por una referencia detallada a la farmacopea de que se trate.

En todos los casos, los colorantes deberán reunir los requisitos que se establecen en la Directiva 78/25/CEE.

Los estudios sistemáticos que se realicen en cada lote de materiales de partida deberán llevarse a cabo tal y como estén descritas en la solicitud de autorización de comercialización. Si se utilizan estudios distintos de los mencionados en una farmacopea, deberá demostrarse que los materiales de partida corresponden a las exigencias de calidad de dicha farmacopea.

En aquellos casos en que las especificaciones u otras disposiciones incluidas en una monografía de la Farmacopea Europea o en la farmacopea de un Estado miembro puedan no ser suficientes para garantizar la calidad de la sustancia, las autoridades competentes podrán exigir al solicitante de la autorización de comercialización que presente características más apropiadas. La presunta insuficiencia se notificará a las autoridades responsables de la farmacopea en cuestión.

Cuando un material de partida no esté descrito en la Farmacopea Europea ni en la farmacopea de un Estado miembro, es admisible que se siga la farmacopea de un tercer país; en estos casos, el solicitante presentará un ejemplar de la monografía acompañada, cuando sea necesario, de la validación de los procedimientos analíticos contenidos en la monografía y, en su caso, de una traducción.

Cuando se utilicen materiales de partida de origen animal, cumplirán lo indicado en las monografías pertinentes, incluidas las monografías generales y los capítulos generales de la Farmacopea Europea. Las pruebas y los controles que se efectúen serán apropiados para el material de partida.

El solicitante suministrará documentación para demostrar que los materiales de partida y la fabricación del medicamento veterinario se ajustan a la Nota explicativa sobre cómo minimizar los riesgos de transmisión de los agentes de las encefalopatías espongiformes animales a través de los medicamentos humanos y veterinarios, así como a la correspondiente monografía de la Farmacopea Europea. Como justificante de cumplimiento podrán utilizarse los certificados de conformidad emitidos por la Dirección Europea de Calidad del Medicamento y Asistencia Sanitaria, con referencia a la correspondiente monografía de la Farmacopea Europea.

2.   Materiales de partida no descritos en una farmacopea

2.1.   Materiales de partida de origen biológico

La descripción se presentará en forma de monografía.

Siempre que sea posible, la producción de vacunas se basará en un sistema de lotes de siembra y en líneas celulares bien establecidas. Para la producción de medicamentos veterinarios inmunológicos consistentes en sueros, se indicarán el origen, el estado de salud general y la situación inmunitaria de los animales donantes y se indicará la procedencia del conjunto de sueros utilizados.

Deberán describirse y documentarse el origen, incluida la región geográfica, y los antecedentes de los materiales de partida. En caso de materiales de partida procedentes de ingeniería genética, esta información incluirá aspectos como la descripción del origen de las células o cepas, la construcción del vector de expresión (denominación, origen, función del replicón, estimulador del promotor y otros elementos reguladores), control de la secuencia de ADN o ARN insertada correctamente, secuencias de oligonucleótidos del vector plasmídico en las células, plásmido utilizado para la co-transfección, genes adicionados o suprimidos, propiedades biológicas de la construcción final y los genes expresados, número de copias y estabilidad genética.

Se comprobará la identidad de los materiales de siembra, las líneas celulares y el suero de partida para producción de antisueros, y la ausencia de agentes extraños en ellos.

Se dará información sobre todas las sustancias de origen biológico utilizadas en cualquier fase del proceso de fabricación. Esta información incluirá:

| — | datos sobre el origen de los materiales, |
| --- | --- |

—

datos sobre el origen de los materiales,

| — | datos sobre cualquier proceso, purificación o inactivación realizados, así como sobre la validación de estos procesos y los controles durante la fabricación, |
| --- | --- |

—

datos sobre cualquier proceso, purificación o inactivación realizados, así como sobre la validación de estos procesos y los controles durante la fabricación,

| — | datos de las pruebas de control de contaminación realizadas con cada lote de la sustancia. |
| --- | --- |

—

datos de las pruebas de control de contaminación realizadas con cada lote de la sustancia.

Si se detecta o sospecha la presencia de agentes extraños, el material correspondiente se eliminará o se utilizará en casos muy excepcionales únicamente si el posterior tratamiento del producto garantiza la eliminación o inactivación de dichos agentes; esta eliminación o inactivación de los agentes extraños deberá demostrarse.

Cuando se utilicen líneas celulares, deberá demostrarse que las características celulares se han mantenido inalteradas hasta el pase más alto utilizado en la producción.

En el caso de vacunas atenuadas, deberá demostrarse la estabilidad de las características de atenuación de la siembra.

Se suministrará documentación para demostrar que los materiales de siembra, las líneas celulares, los lotes de suero y demás materiales procedentes de especies animales por las que puedan transmitirse las EET se ajustan a la Nota explicativa sobre cómo minimizar los riesgos de transmisión de los agentes de las encefalopatías espongiformes animales a través de los medicamentos humanos y veterinarios, así como a la correspondiente monografía de la Farmacopea Europea. Como justificante de cumplimiento podrán utilizarse los certificados de conformidad emitidos por la Dirección Europea de Calidad del Medicamento y Asistencia Sanitaria, con referencia a la correspondiente monografía de la Farmacopea Europea.

En caso necesario, deberán proporcionarse a las autoridades competentes muestras del material biológico de partida o de los reactivos utilizados en los métodos de ensayo, a fin de que puedan disponer la realización de los estudios necesarias de comprobación.

2.2.   Materiales de partida de origen no biológico

La descripción se presentará en forma de monografía con los siguientes encabezamientos:

| — | el nombre del material de partida que cumpla los requisitos del punto 2 de la sección A irá acompañado por sus sinónimos comerciales o científicos, |
| --- | --- |

—

el nombre del material de partida que cumpla los requisitos del punto 2 de la sección A irá acompañado por sus sinónimos comerciales o científicos,

| — | la descripción del material de partida, establecida de forma similar a la utilizada en las descripciones de la Farmacopea Europea, |
| --- | --- |

—

la descripción del material de partida, establecida de forma similar a la utilizada en las descripciones de la Farmacopea Europea,

| — | la función del material de partida, |
| --- | --- |

—

la función del material de partida,

| — | métodos de identificación, |
| --- | --- |

—

métodos de identificación,

| — | cualquier precaución que pueda ser necesaria durante el almacenamiento del material de partida y, en su caso, su período de validez. |
| --- | --- |

—

cualquier precaución que pueda ser necesaria durante el almacenamiento del material de partida y, en su caso, su período de validez.

D.   PRUEBAS DE CONTROL EFECTUADAS DURANTE LA PRODUCCIÓN

| 1. | El expediente incluirá detalles de las pruebas de control realizadas en productos intermedios para verificar la constancia del proceso de fabricación y del producto terminado. |
| --- | --- |

1.

El expediente incluirá detalles de las pruebas de control realizadas en productos intermedios para verificar la constancia del proceso de fabricación y del producto terminado.

| 2. | Para las vacunas inactivadas o detoxificadas, se comprobarán durante cada ciclo de producción la inactivación o detoxificación lo antes posible una vez finalizadas y, en su caso, tras la neutralización, pero siempre antes de la siguiente fase de producción. |
| --- | --- |

2.

Para las vacunas inactivadas o detoxificadas, se comprobarán durante cada ciclo de producción la inactivación o detoxificación lo antes posible una vez finalizadas y, en su caso, tras la neutralización, pero siempre antes de la siguiente fase de producción.

E.   PRUEBAS DE CONTROL DEL PRODUCTO TERMINADO

En todas las pruebas deberán describirse de forma detallada las técnicas de análisis del producto terminado, de modo que sea posible la evaluación de calidad.

El expediente contendrá datos de las pruebas de control del producto terminado. Cuando haya monografías adecuadas, si se utilizan métodos de control y límites distintos de los mencionados en las monografías de la Farmacopea Europea o, en su defecto, de la farmacopea de un Estado miembro, deberá demostrarse que el producto terminado, si se sometiera a control con arreglo a estas monografías, cumpliría los requisitos de calidad establecidos en dicha farmacopea para la forma farmacéutica correspondiente. La solicitud de autorización de comercialización presentará una relación de estas pruebas, que se realizarán con muestras representativas de cada lote del producto terminado. Se indicará la frecuencia de las pruebas que no se realicen con cada lote. Se indicarán también las especificaciones en el momento de la aprobación.

Cuando exista, se utilizará material de referencia químico y biológico de la Farmacopea Europea. Si se utilizan otras preparaciones y normas de referencia, se identificarán y se describirán detalladamente.

1.   Características generales del producto terminado

Los controles de las características generales se referirán, siempre que sea procedente, a la determinación de las masas medias y las desviaciones máximas, los estudios mecánicas, físicas o químicas, las características físicas como la densidad, el pH, la viscosidad, etc. El solicitante deberá definir las especificaciones de cada una de estas características con límites de aceptación apropiados.

2.   Identificación de los principios activos

En caso necesario, se realizará una prueba específica de identificación.

3.   Valoración cuantitativa o potencia del lote

El principio activo se cuantificará en cada lote para confirmar que cada lote contiene la potencia o la valoración cuantitativa apropiada que garantice su seguridad y su eficacia.

4.   Identificación y determinación de los adyuvantes

En la medida en que se disponga de métodos de ensayo, deberá verificarse en el producto terminado la cantidad y la naturaleza del adyuvante y sus componentes.

5.   Identificación y determinación de los excipientes

En la medida de lo necesario, el excipiente o excipientes serán objeto de, como mínimo, pruebas de identificación.

Los conservantes se presentarán obligatoriamente a una prueba de límite superior e inferior. Cualquier otro componente del excipiente que pueda producir una reacción adversa se presentará obligatoriamente a una prueba de límite superior.

6.   Pruebas de seguridad

Aparte de los resultados de estudios presentados con arreglo a la parte 3 del presente título (estudios de seguridad), deberán indicarse datos de las pruebas de seguridad del lote. Estas pruebas consistirán preferentemente en estudios de sobredosificación realizados en, al menos, una de las especies de destino más sensibles y siguiendo, al menos, la vía de administración recomendada que plantee el mayor riesgo. Podrá suprimirse la realización sistemática de la prueba de seguridad del lote, en aras del bienestar animal, si se ha fabricado un número suficiente de lotes consecutivos de producción que cumplen los requisitos de la prueba.

7.   Pruebas de esterilidad y pureza

Deberán realizarse pruebas adecuadas para demostrar la ausencia de contaminación por agentes extraños u otras sustancias, según la naturaleza del medicamento veterinario inmunológico, el método y las condiciones de fabricación. Si con cada lote se realiza sistemáticamente un número menor de pruebas que las requeridas por la correspondiente monografía de la Farmacopea Europea, las pruebas que se lleven a cabo serán vitales para determinar el cumplimiento de los requisitos. Hay que demostrar que el medicamento veterinario inmunológico cumpliría los requisitos, si se sometiera al conjunto de las pruebas de la monografía.

8.   Humedad residual

Cada lote de producto liofilizado se presentará a una prueba de determinación de la humedad residual.

9.   Inactivación

Se realizará una prueba de las vacunas inactivadas para verificar la inactivación en su envase final, a menos que se haya llevado a cabo en las últimas fases del proceso.

F.   CONSTANCIA ENTRE LOTES

Con el fin de garantizar que la calidad del medicamento es constante entre lotes y demostrar su conformidad con las especificaciones, se presentará un protocolo completo de tres lotes consecutivos, en el que figurarán los resultados de todas las pruebas realizadas durante la fabricación y con el producto terminado.

G.   ESTUDIOS DE ESTABILIDAD

Los datos y los documentos que acompañen una solicitud de autorización de comercialización de conformidad con el artículo 12, apartado 3, letras f) e i), se presentarán de conformidad con las siguientes prescripciones.

Se describirán los estudios realizados en apoyo del período de validez propuesto por el solicitante. Estos estudios serán siempre estudios en tiempo real; se llevarán a cabo en un número suficiente de lotes fabricados según el proceso de producción descrito y en productos almacenados en su envase final; incluirán estudios de estabilidad biológica y fisicoquímica.

En las conclusiones figurarán los resultados de los análisis y se justificará el período de validez propuesto en todas las condiciones propuestas de almacenamiento.

Cuando se trate de medicamentos que se administren con piensos, también se incluirá la información necesaria sobre el período de validez del producto en las diferentes fases de mezcla, cuando se mezcle con arreglo a las instrucciones de uso recomendadas.

Si un producto terminado tiene que ser reconstituido previamente a su administración, o se administra con el agua de bebida, se especificará el período de validez que se propone para el medicamento reconstituido según lo recomendado. Deberán presentarse datos que justifiquen el período de validez propuesto para el producto reconstituido.

Los datos de estabilidad de medicamentos combinados podrán utilizarse como datos preliminares de los productos derivados que contengan uno o más de los mismos componentes.

Se justificará el período de validez propuesto para el medicamento una vez abierto.

Deberá demostrarse la eficacia del sistema de conservación utilizado.

Para ello podrá ser suficiente la información sobre la eficacia de los conservantes en otros medicamentos veterinarios inmunológicos similares del mismo fabricante.

H.   OTRA INFORMACIÓN

El expediente podrá contener información sobre la calidad del medicamento veterinario inmunológico que no haya quedado cubierta en las secciones previas.

PARTE 3:   ESTUDIOS DE SEGURIDAD

A.   INTRODUCCIÓN Y REQUISITOS GENERALES

Los estudios de seguridad mostrarán los riesgos potenciales que pueden derivarse del medicamento veterinario inmunológico en las condiciones propuestas de utilización en los animales: dichos riesgos deberán evaluarse en relación con los posibles efectos beneficiosos del producto.

Cuando los medicamentos veterinarios inmunológicos consistan en organismos vivos, especialmente los que puedan ser diseminados por los animales vacunados, deberá evaluarse el riesgo que supongan para los animales de la misma o de cualquier otra especie que pueda verse expuesta.

Los estudios de seguridad se realizarán en la especie de destino. La dosis que debe utilizarse será la cantidad del producto que debe recomendarse para el uso, y el lote utilizado para la prueba de seguridad se tomará de un lote o lotes producidos según el proceso de fabricación descrito en la parte 2 de la solicitud.

En el caso de un medicamento veterinario inmunológico que contenga un organismo vivo, la dosis que debe utilizarse en los estudios de laboratorio descritas en las secciones B.1 y B.2 será la cantidad del producto que contenga el título máximo. En caso necesario podrá ajustarse la concentración del antígeno para lograr la dosis requerida. Salvo debida justificación, la dosis que debe utilizarse para las vacunas inactivadas será la cantidad recomendada para el uso que tenga el máximo contenido de antígeno.

Los datos de seguridad se utilizarán para evaluar los riesgos que pueden derivarse de la exposición de las personas al medicamento veterinario, por ejemplo durante su administración al animal.

B.   ESTUDIOS DE LABORATORIO

1.   Seguridad de la administración de una sola dosis

El medicamento veterinario inmunológico se administrará a la dosis recomendada y por todas las vías de administración recomendadas a animales de cada especie y categoría en las que se prevea utilizarlo, incluyendo animales de la edad mínima de administración. Los animales se observarán y examinarán para detectar signos de reacciones generalizadas y locales. Cuando corresponda, estos estudios incluirán exámenes detallados microscópicos y macroscópicos del lugar de la inyección, realizados tras la muerte del animal. Se registrarán otros criterios objetivos, como la temperatura rectal y mediciones de la producción.

Los animales se observarán y examinarán hasta que ya no se puedan esperar más reacciones, pero en todos los casos el período de observación y examen durará al menos catorce días a partir de la administración.

Este estudio puede formar parte del estudio de administración repetida de una dosis establecido en el punto 3, o bien omitirse si el estudio de sobredosis establecido en el punto 2 no pone de manifiesto signos de reacción generalizada o local.

2.   Seguridad de una sola administración de una sobredosis

Solamente los medicamentos veterinarios inmunológicos que contengan microorganismos vivos han de someterse a la prueba de la sobredosis.

Se administrará una sobredosis del medicamento veterinario inmunológico por cada vía recomendada de administración a animales de las categorías más sensibles de las especies de destino, a menos que esté justificado seleccionar la vía más sensible de varias similares. En el caso de los medicamentos veterinarios inmunológicos administrados por inyección, se elegirán las dosis y las vías de administración para tener en cuenta el volumen máximo que puede administrarse en cualquier punto único de inyección. Los animales se observarán y examinarán durante un período mínimo de catorce días a partir de la última administración, para detectar posibles signos de reacciones generalizadas y locales. Se registrarán otros criterios objetivos, como la temperatura rectal y mediciones de la producción.

Cuando corresponda, estos estudios incluirán exámenes detallados microscópicos y macroscópicos del lugar de la inyección, realizados tras la muerte del animal, si no se han hecho para el punto 1.

3.   Seguridad de la administración repetida de una sola dosis

En el caso de los medicamentos veterinarios inmunológicos que deben administrarse más de una vez, como parte del sistema básico de vacunación, será preciso administrar repetidamente una sola dosis para poner de manifiesto los posibles efectos adversos inducidos por dicha administración. Estas pruebas se llevarán a cabo en las categorías más sensibles de las especies de destino (como determinadas razas o categorías de edad), utilizando cada vía de administración recomendada.

Los animales se observarán y examinarán durante un período mínimo de catorce días a partir de la última administración para detectar los posibles signos de reacciones generalizadas y locales. Se registrarán otros criterios objetivos, como la temperatura rectal y mediciones de la producción.

4.   Examen de la función reproductora

Se tendrá en cuenta un examen de la función reproductora cuando haya datos que sugieran que el material de partida del que deriva el producto pueda ser un factor de riesgo. Se estudiará la función reproductora de machos y de hembras gestantes y no gestantes con la dosis recomendada y por la vía de administración más sensible. También se investigarán los posibles efectos adversos en la progenie, así como los efectos teratogénicos y abortivos.

Estos estudios podrán formar parte de los estudios de seguridad descritos en los puntos 1, 2 y 3 o de los estudios de campo previstos en la sección C.

5.   Examen de la función inmunitaria

Cuando el medicamento veterinario inmunológico pueda afectar negativamente a la respuesta inmunitaria del animal vacunado o su progenie, deberán realizarse estudios adecuados de la función inmunitaria.

6.   Requisitos especiales para las vacunas atenuadas

6.1.   Transmisión de la cepa vacunal

Se investigará la transmisión de la cepa vacunal desde los animales de destino vacunados hacia los no vacunados, por la vía de administración recomendada que con más probabilidad pueda dar lugar a la transmisión. Además, podrá ser necesario investigar la transmisión a especies no destinatarias que puedan ser muy sensibles a la cepa de la vacuna atenuada.

6.2.   Distribución en el animal vacunado

Se investigará la presencia del microorganismo en las heces, orina, leche, huevos y secreciones orales, nasales y de otro tipo, según proceda. Además, podrá ser necesario realizar estudios sobre la distribución de la cepa vacunal en el cuerpo, prestando especial atención a los lugares favoritos de replicación del microorganismo. En el caso de las vacunas atenuadas contra zoonosis, en el sentido de la Directiva 2003/99/CE del Parlamento Europeo y del Consejo (14), destinadas a animales productores de alimentos, dichos estudios tendrán particularmente en cuenta la persistencia del microorganismo en el lugar de inyección.

6.3.   Reversión a la virulencia de vacunas atenuadas

La reversión a la virulencia se investigará con la semilla primaria. Si no se dispone de semilla primaria en cantidad suficiente, se investigará con material procedente del pase menos atenuado utilizado para la producción. Se justificará el uso de otro pase. La vacunación inicial se realizará por la vía de administración recomendada que pueda producir con mayor probabilidad la reversión a la virulencia. Se llevarán a cabo pases seriados en cinco grupos de animales de la especie de destino, salvo que esté justificado hacer más pases o que el microorganismo desaparezca antes de los animales de experimentación. Si el microorganismo no se replica adecuadamente, se llevarán a cabo tantos pases como sea posible en la especie de destino.

6.4.   Propiedades biológicas de la cepa vacunal

Puede ser necesario hacer otras pruebas para determinar con la mayor precisión posible las propiedades biológicas intrínsecas de la cepa vacunal (por ejemplo, el neurotropismo).

6.5.   Recombinación o redistribución genómica de las cepas

Se discutirá la probabilidad de recombinación o redistribución genómica con cepas silvestres o de otro tipo.

7.   Seguridad para el usuario

En esta sección se comentarán los efectos encontrados en las precedentes, que se relacionarán con el tipo y grado de exposición humana al medicamento con objeto de formular las correspondientes advertencias para el usuario y demás medidas de gestión del riesgo.

8.   Estudio de los residuos

En el caso de medicamentos veterinarios inmunológicos, normalmente no será necesario realizar un estudio de residuos. Sin embargo, cuando se utilicen adyuvantes o conservantes en la fabricación de medicamentos veterinarios inmunológicos, habrá que considerar la posibilidad de que quede algún residuo en los alimentos. En caso necesario, habrá que investigar los efectos de tales residuos.

Se presentará una propuesta de tiempo de espera y se comentará su validez en relación con los estudios de residuos que se hayan realizado.

9.   Interacciones

Si en el resumen de características del producto hay una declaración de compatibilidad con otros productos inmunitarios veterinarios, se investigará la seguridad de la asociación. Se describirán otras interacciones conocidas con medicamentos veterinarios.

C.   ESTUDIOS DE CAMPO

Salvo casos debidamente justificados, los resultados de estudios de laboratorio deberán completarse con datos procedentes de estudios de campo, utilizando lotes según el proceso de fabricación descrito en la solicitud de autorización de comercialización. En los mismos estudios de campo pueden investigarse tanto la seguridad como la eficacia.

D.   EVALUACIÓN DEL RIESGO MEDIOAMBIENTAL

Mediante la evaluación del riesgo medioambiental se trata de sopesar los posibles efectos nocivos para el medio ambiente del uso del medicamento e identificar cualquier medida preventiva que pueda ser necesaria para reducirlos.

Esta evaluación se realizará normalmente en dos fases. La primera fase de la evaluación se realizará en todos los casos. Los detalles de la evaluación se presentarán según las directrices establecidas. Se indicará la posible exposición del medio ambiente al medicamento y el riesgo asociado con tal exposición, teniendo especialmente en cuenta los puntos siguientes:

| — | las especies animales de destino y la utilización propuesta, |
| --- | --- |

—

las especies animales de destino y la utilización propuesta,

| — | el modo de administración y, en particular, el grado probable de incorporación directa del producto al ecosistema, |
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el modo de administración y, en particular, el grado probable de incorporación directa del producto al ecosistema,

| — | la posibilidad de que el medicamento o sus principios activos pasen de los animales tratados al medio ambiente, y su persistencia en las excretas, |
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la posibilidad de que el medicamento o sus principios activos pasen de los animales tratados al medio ambiente, y su persistencia en las excretas,

| — | la eliminación de medicamentos no utilizados u otros residuos. |
| --- | --- |

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la eliminación de medicamentos no utilizados u otros residuos.

En el caso de cepas de vacunas atenuadas posiblemente zoonóticas, se evaluará el riesgo para las personas.

Cuando las conclusiones de la primera fase apunten a una posible exposición medioambiental al medicamento, el solicitante pasará a la segunda fase e investigará el riesgo que el medicamento veterinario podría constituir medioambientalamente. Cuando sea necesario, se realizarán estudios complementarios sobre las repercusiones del medicamento (en el suelo, las aguas, el aire, los sistemas acuáticos o los organismos no de destinos).

E.   EVALUACIÓN DE LOS MEDICAMENTOS VETERINARIOS QUE CONTIENEN O CONSISTEN EN ORGANISMOS MODIFICADOS GENÉTICAMENTE

Cuando un medicamento veterinario contenga o consista en organismos modificados genéticamente, se adjuntarán también a la solicitud los documentos establecidos en el artículo 2 y en la parte C de la Directiva 2001/18/CE.

PARTE 4:   ESTUDIOS DE EFICACIA

CAPÍTULO I

1.   Principios generales

El objetivo de los estudios descritos en esta parte consiste en demostrar o confirmar la eficacia del medicamento veterinario inmunológico. Todas las declaraciones realizadas por el solicitante en relación con las propiedades, efectos y utilización del medicamento deberán estar plenamente justificadas por los resultados de estudios específicos incluidos en la solicitud de autorización de comercialización.

2.   Realización de los estudios

Todos los estudios de eficacia se realizarán con arreglo a un protocolo pormenorizado que deberá consignarse por escrito antes de iniciar el estudio. Durante la elaboración de todo protocolo de estudio y a lo largo de la realización de este, se tendrá en cuenta en todo momento el bienestar de los animales de experimentación, aspecto que será objeto de supervisión veterinaria.

Se exigirán sistemáticamente procedimientos escritos preestablecidos referentes a la organización, realización, recopilación de datos, documentación y comprobación de los estudios de eficacia.

Salvo debida justificación, los estudios de campo se llevarán a cabo de conformidad con los principios establecidos de buenas prácticas clínicas.

Antes de empezar cualquier estudio de campo, será necesario obtener y acreditar documentalmente el consentimiento fundamentado del propietario de los animales que se vayan a utilizar en el ensayo. En particular, se informará por escrito al propietario de los animales acerca de las consecuencias de la participación en el ensayo por lo que se refiere al destino posterior de los animales tratados o a la obtención de productos alimenticios a partir de los mismos. En la documentación del estudio se incluirá una copia de dicha notificación, fechada y refrendada por el propietario del animal.

A menos que el estudio de campo se realice con enmascaramiento, las disposiciones de los artículos 55, 56 y 57 serán aplicables por analogía al etiquetado de las formulaciones que se vayan a utilizar en los estudios veterinarios de campo. En todos los casos, en el etiquetado deberá figurar de forma visible e indeleble la expresión “uso exclusivo en ensayos clínicos veterinarios”.

CAPÍTULO II

A.   Requisitos generales

| 1. | La selección de los antígenos de las cepas vacunales deberá basarse en datos epizoóticos. |
| --- | --- |

1.

La selección de los antígenos de las cepas vacunales deberá basarse en datos epizoóticos.

| 2. | Los estudios de eficacia realizados en el laboratorio serán estudios comparativos, con animales testigo no tratados, salvo que ello no sea posible por razones de bienestar animal y que la eficacia pueda demostrarse de otro modo.
  En general, estos estudios deberán ir acompañados por estudios de campo con animales testigo no tratados.
  Todos los estudios deberán describirse con el suficiente detalle para que puedan reproducirse en estudios comparativos realizados a instancia de las autoridades competentes. El investigador deberá demostrar la validez de todas las técnicas utilizadas.
  Se indicarán todos los resultados obtenidos, tanto si son favorables como si no. |
| --- | --- |

2.

Los estudios de eficacia realizados en el laboratorio serán estudios comparativos, con animales testigo no tratados, salvo que ello no sea posible por razones de bienestar animal y que la eficacia pueda demostrarse de otro modo.

En general, estos estudios deberán ir acompañados por estudios de campo con animales testigo no tratados.

Todos los estudios deberán describirse con el suficiente detalle para que puedan reproducirse en estudios comparativos realizados a instancia de las autoridades competentes. El investigador deberá demostrar la validez de todas las técnicas utilizadas.

Se indicarán todos los resultados obtenidos, tanto si son favorables como si no.

| 3. | La eficacia de un medicamento veterinario inmunológico deberá demostrarse para cada categoría de especie de destino cuya vacunación se recomiende, utilizando cada una de las vías de administración recomendadas y siguiendo la posología propuesta. Deberá evaluarse adecuadamente la influencia que tienen sobre la eficacia de una vacuna los anticuerpos adquiridos pasivamente y los procedentes de la madre. Salvo debida justificación, el comienzo y la duración de la inmunidad se establecerán y confirmarán por datos procedentes de los estudios. |
| --- | --- |

3.

La eficacia de un medicamento veterinario inmunológico deberá demostrarse para cada categoría de especie de destino cuya vacunación se recomiende, utilizando cada una de las vías de administración recomendadas y siguiendo la posología propuesta. Deberá evaluarse adecuadamente la influencia que tienen sobre la eficacia de una vacuna los anticuerpos adquiridos pasivamente y los procedentes de la madre. Salvo debida justificación, el comienzo y la duración de la inmunidad se establecerán y confirmarán por datos procedentes de los estudios.

| 4. | Deberá demostrarse la eficacia de cada uno de los componentes de los medicamentos veterinarios inmunológicos multivalentes o asociados. Si se recomienda administrar el medicamento en asociación con otro medicamento veterinario o al mismo tiempo, será necesario demostrar su compatibilidad. |
| --- | --- |

4.

Deberá demostrarse la eficacia de cada uno de los componentes de los medicamentos veterinarios inmunológicos multivalentes o asociados. Si se recomienda administrar el medicamento en asociación con otro medicamento veterinario o al mismo tiempo, será necesario demostrar su compatibilidad.

| 5. | Siempre que un medicamento forme parte de un programa de vacunación recomendado por el solicitante, deberá demostrarse el efecto de sensibilización o de recuerdo o la aportación del medicamento veterinario inmunológico a la eficacia del conjunto del programa. |
| --- | --- |

5.

Siempre que un medicamento forme parte de un programa de vacunación recomendado por el solicitante, deberá demostrarse el efecto de sensibilización o de recuerdo o la aportación del medicamento veterinario inmunológico a la eficacia del conjunto del programa.

| 6. | La dosis que debe utilizarse será la cantidad del producto que debe recomendarse para el uso, y el lote utilizado para el estudio de eficacia se tomará de un lote o lotes producidos según el proceso de fabricación descrito en la parte 2 de la solicitud. |
| --- | --- |

6.

La dosis que debe utilizarse será la cantidad del producto que debe recomendarse para el uso, y el lote utilizado para el estudio de eficacia se tomará de un lote o lotes producidos según el proceso de fabricación descrito en la parte 2 de la solicitud.

| 7. | Si en el resumen de características del producto hay una declaración de compatibilidad con otros productos inmunitarios, se investigará la eficacia de la asociación. Se describirán otras interacciones conocidas con medicamentos veterinarios. Podrá permitirse un uso coincidente o simultáneo si lo justifican estudios apropiados. |
| --- | --- |

7.

Si en el resumen de características del producto hay una declaración de compatibilidad con otros productos inmunitarios, se investigará la eficacia de la asociación. Se describirán otras interacciones conocidas con medicamentos veterinarios. Podrá permitirse un uso coincidente o simultáneo si lo justifican estudios apropiados.

| 8. | Si se trata de medicamentos veterinarios inmunológicos de diagnóstico administrados a los animales, el solicitante deberá indicar cómo hay que interpretar las reacciones al producto. |
| --- | --- |

8.

Si se trata de medicamentos veterinarios inmunológicos de diagnóstico administrados a los animales, el solicitante deberá indicar cómo hay que interpretar las reacciones al producto.

| 9. | Para las vacunas destinadas a diferenciar entre animales vacunados e infectados (vacunas marcadoras) cuya declaración de eficacia se basa en estudios de diagnóstico in vitro, se proporcionarán suficientes datos de dichas estudios para poder evaluar adecuadamente lo declarado sobre las propiedades marcadoras. |
| --- | --- |

9.

Para las vacunas destinadas a diferenciar entre animales vacunados e infectados (vacunas marcadoras) cuya declaración de eficacia se basa en estudios de diagnóstico in vitro, se proporcionarán suficientes datos de dichas estudios para poder evaluar adecuadamente lo declarado sobre las propiedades marcadoras.

B.   Estudios de laboratorio

| 1. | En principio, la demostración de la eficacia deberá realizarse en condiciones de laboratorio perfectamente controladas mediante una prueba de provocación tras la administración del medicamento veterinario inmunológico al animal de destino en las condiciones de uso recomendadas. Siempre que sea posible, las condiciones en que se realiza la prueba de provocación reproducirán las condiciones naturales de la infección. Se dará información detallada de la cepa utilizada en la provocación y su pertinencia.
  Salvo debida justificación, en vacunas atenuadas se utilizarán lotes que contengan la potencia o el valor cuantitativo mínimo. Salvo debida justificación, en otros productos se utilizarán lotes con el mínimo contenido antigénico. |
| --- | --- |

1.

En principio, la demostración de la eficacia deberá realizarse en condiciones de laboratorio perfectamente controladas mediante una prueba de provocación tras la administración del medicamento veterinario inmunológico al animal de destino en las condiciones de uso recomendadas. Siempre que sea posible, las condiciones en que se realiza la prueba de provocación reproducirán las condiciones naturales de la infección. Se dará información detallada de la cepa utilizada en la provocación y su pertinencia.

Salvo debida justificación, en vacunas atenuadas se utilizarán lotes que contengan la potencia o el valor cuantitativo mínimo. Salvo debida justificación, en otros productos se utilizarán lotes con el mínimo contenido antigénico.

| 2. | Si es posible, se especificará y documentará el mecanismo inmunitario (humoral o mediado por células, inmunoglobulinas generales o locales) que se desencadena tras la administración del medicamento veterinario inmunológico a la especie de destino por la vía de administración recomendada. |
| --- | --- |

2.

Si es posible, se especificará y documentará el mecanismo inmunitario (humoral o mediado por células, inmunoglobulinas generales o locales) que se desencadena tras la administración del medicamento veterinario inmunológico a la especie de destino por la vía de administración recomendada.

C.   Estudios de campo

| 1. | Salvo debida justificación, los resultados de estudios de laboratorio se completarán con datos de estudios realizadas de campo con lotes representativos del proceso de fabricación descrito en la solicitud de autorización de comercialización. En los mismos estudios de campo pueden investigarse tanto la seguridad como la eficacia. |
| --- | --- |

1.

Salvo debida justificación, los resultados de estudios de laboratorio se completarán con datos de estudios realizadas de campo con lotes representativos del proceso de fabricación descrito en la solicitud de autorización de comercialización. En los mismos estudios de campo pueden investigarse tanto la seguridad como la eficacia.

| 2. | Si los estudios de laboratorio no pueden demostrar la eficacia, podrá aceptarse que únicamente se realicen estudios de campo. |
| --- | --- |

2.

Si los estudios de laboratorio no pueden demostrar la eficacia, podrá aceptarse que únicamente se realicen estudios de campo.

PARTE 5:   DATOS Y DOCUMENTOS

A.   INTRODUCCIÓN

El expediente de los estudios de seguridad y eficacia contendrá una introducción para definir el tema e indicar los estudios que se han llevado a cabo de acuerdo con las partes 3 y 4, así como un resumen, con referencias detalladas a la bibliografía existente. El resumen incluirá una presentación objetiva de todos los resultados obtenidos, y llevará a una conclusión sobre la seguridad y la eficacia del medicamento veterinario inmunológico. Deberá indicarse y justificarse la omisión de cualquiera de esas pruebas.

B.   ESTUDIOS DE LABORATORIO

En cada estudio se hará constar lo siguiente:

| 1) | un resumen; |
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1)

un resumen;

| 2) | la denominación del organismo que ha realizado los estudios; |
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2)

la denominación del organismo que ha realizado los estudios;

| 3) | un protocolo experimental detallado con una descripción de los métodos, instrumentos y materiales utilizados, datos como la especie, raza o linaje de los animales, categorías de animales, su procedencia, identificación y número, condiciones de alojamiento y alimentación (especificando, entre otros aspectos, si estaban libres de patógenos específicos o de anticuerpos específicos, o la naturaleza y cantidad de cualquier aditivo de los piensos), dosis, vía, plan y fechas de administración, descripción y justificación de los métodos estadísticos utilizados; |
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3)

un protocolo experimental detallado con una descripción de los métodos, instrumentos y materiales utilizados, datos como la especie, raza o linaje de los animales, categorías de animales, su procedencia, identificación y número, condiciones de alojamiento y alimentación (especificando, entre otros aspectos, si estaban libres de patógenos específicos o de anticuerpos específicos, o la naturaleza y cantidad de cualquier aditivo de los piensos), dosis, vía, plan y fechas de administración, descripción y justificación de los métodos estadísticos utilizados;

| 4) | en caso de animales testigo, si han recibido un placebo o no han recibido tratamiento; |
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4)

en caso de animales testigo, si han recibido un placebo o no han recibido tratamiento;

| 5) | en el caso de los animales tratados, si procede, si han recibido el producto en estudio u otro medicamento autorizado en la Comunidad; |
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5)

en el caso de los animales tratados, si procede, si han recibido el producto en estudio u otro medicamento autorizado en la Comunidad;

| 6) | todas las observaciones generales e individuales y los resultados obtenidos (con medias y desviaciones estándar), tanto si son favorables como desfavorables. Se incluirá una descripción de los datos lo suficientemente detallada como para que puedan evaluarse críticamente con independencia de la interpretación del autor. Los datos brutos se presentarán en forma de cuadros. A modo de explicación e ilustración, los resultados podrán ir acompañados por reproducciones de registros, fotomicrografías, etc.; |
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6)

todas las observaciones generales e individuales y los resultados obtenidos (con medias y desviaciones estándar), tanto si son favorables como desfavorables. Se incluirá una descripción de los datos lo suficientemente detallada como para que puedan evaluarse críticamente con independencia de la interpretación del autor. Los datos brutos se presentarán en forma de cuadros. A modo de explicación e ilustración, los resultados podrán ir acompañados por reproducciones de registros, fotomicrografías, etc.;

| 7) | la naturaleza, frecuencia y duración de las reacciones adversas observadas; |
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7)

la naturaleza, frecuencia y duración de las reacciones adversas observadas;

| 8) | el número de animales retirados de los estudios antes de la terminación de estos y la causa de dicha retirada; |
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8)

el número de animales retirados de los estudios antes de la terminación de estos y la causa de dicha retirada;

| 9) | un análisis estadístico de los resultados, cuando lo exija el programa del estudio, y discrepancias entre los datos; |
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9)

un análisis estadístico de los resultados, cuando lo exija el programa del estudio, y discrepancias entre los datos;

| 10) | aparición y curso de cualquier enfermedad intercurrente; |
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10)

aparición y curso de cualquier enfermedad intercurrente;

| 11) | todos los detalles relativos a los medicamentos veterinarios (distintos del producto en estudio) cuya administración haya sido necesaria durante el estudio; |
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11)

todos los detalles relativos a los medicamentos veterinarios (distintos del producto en estudio) cuya administración haya sido necesaria durante el estudio;

| 12) | una presentación objetiva de los resultados obtenidos que lleve a una conclusión sobre la seguridad y la eficacia del medicamento. |
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12)

una presentación objetiva de los resultados obtenidos que lleve a una conclusión sobre la seguridad y la eficacia del medicamento.

C.   ESTUDIOS DE CAMPO

Los datos relativos a los estudios de campo serán lo suficientemente detallados como para que pueda hacerse un juicio objetivo. Incluirán los siguientes aspectos:

| 1) | un resumen; |
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1)

un resumen;

| 2) | nombre, dirección, función y cualificación del investigador encargado; |
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2)

nombre, dirección, función y cualificación del investigador encargado;

| 3) | lugar y fecha de administración, código de identificación que pueda relacionarse con el nombre y dirección del propietario de los animales; |
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3)

lugar y fecha de administración, código de identificación que pueda relacionarse con el nombre y dirección del propietario de los animales;

| 4) | datos del protocolo de ensayo, con una descripción de los métodos, instrumentos y materiales utilizados, con aspectos como la vía de administración, el programa de administración, la dosis, las categorías de animales, la duración de la observación, la respuesta serológica y otros estudios realizados con los animales tras la administración; |
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4)

datos del protocolo de ensayo, con una descripción de los métodos, instrumentos y materiales utilizados, con aspectos como la vía de administración, el programa de administración, la dosis, las categorías de animales, la duración de la observación, la respuesta serológica y otros estudios realizados con los animales tras la administración;

| 5) | en caso de animales testigo, si han recibido un placebo o no han recibido tratamiento; |
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5)

en caso de animales testigo, si han recibido un placebo o no han recibido tratamiento;

| 6) | identificación de los animales tratados y de los animales testigo (colectiva o individual, según proceda), como especie, raza o linaje, edad, peso, sexo y estado fisiológico; |
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6)

identificación de los animales tratados y de los animales testigo (colectiva o individual, según proceda), como especie, raza o linaje, edad, peso, sexo y estado fisiológico;

| 7) | breve descripción del método de cría y alimentación, especificando la naturaleza y cantidad de cualquier aditivo de los piensos; |
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7)

breve descripción del método de cría y alimentación, especificando la naturaleza y cantidad de cualquier aditivo de los piensos;

| 8) | todos los datos relativos a las observaciones, producción de los animales y resultados (con medias y desviaciones estándar); se indicarán los datos individuales cuando los estudios y mediciones se hayan realizado individualmente; |
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8)

todos los datos relativos a las observaciones, producción de los animales y resultados (con medias y desviaciones estándar); se indicarán los datos individuales cuando los estudios y mediciones se hayan realizado individualmente;

| 9) | todas las observaciones y resultados de los estudios, tanto si han sido favorables como desfavorables, con una declaración completa de las observaciones y resultados de los estudios objetivas de actividad requeridas para evaluar el medicamento; habrá que especificar las técnicas utilizadas y explicar la significación de cualquier variación en los resultados; |
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9)

todas las observaciones y resultados de los estudios, tanto si han sido favorables como desfavorables, con una declaración completa de las observaciones y resultados de los estudios objetivas de actividad requeridas para evaluar el medicamento; habrá que especificar las técnicas utilizadas y explicar la significación de cualquier variación en los resultados;

| 10) | efectos en la producción de los animales; |
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10)

efectos en la producción de los animales;

| 11) | el número de animales retirados de los estudios antes de la terminación de estos y la causa de dicha retirada; |
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11)

el número de animales retirados de los estudios antes de la terminación de estos y la causa de dicha retirada;

| 12) | la naturaleza, frecuencia y duración de las reacciones adversas observadas; |
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12)

la naturaleza, frecuencia y duración de las reacciones adversas observadas;

| 13) | aparición y curso de cualquier enfermedad intercurrente; |
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13)

aparición y curso de cualquier enfermedad intercurrente;

| 14) | todos los datos sobre otros medicamentos veterinarios (distintos del producto en estudio) que se hayan administrado bien previamente o bien simultáneamente al producto en estudio, o durante el período de observación; datos de las posibles interacciones observadas; |
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14)

todos los datos sobre otros medicamentos veterinarios (distintos del producto en estudio) que se hayan administrado bien previamente o bien simultáneamente al producto en estudio, o durante el período de observación; datos de las posibles interacciones observadas;

| 15) | una presentación objetiva de los resultados obtenidos que lleve a una conclusión sobre la seguridad y la eficacia del medicamento. |
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15)

una presentación objetiva de los resultados obtenidos que lleve a una conclusión sobre la seguridad y la eficacia del medicamento.

PARTE 6:   BIBLIOGRAFÍA

Se presentarán una relación detallada y copias de las citas bibliográficas incluidas en el resumen mencionado en la parte 1.

TÍTULO III

REQUISITOS RELATIVOS A SOLICITUDES ESPECÍFICAS DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

1.   Medicamentos veterinarios genéricos

Las solicitudes basadas en el artículo 13 (medicamentos veterinarios genéricos) contendrán los datos mencionados en las partes 1 y 2 del título I del presente anexo, así como una evaluación del riesgo medioambiental y datos que demuestren que el medicamento tiene la misma composición cualitativa y cuantitativa en principios activos y la misma forma farmacéutica que el medicamento de referencia, junto con datos que demuestren la bioequivalencia con el medicamento de referencia. Si el medicamento veterinario de referencia es biológico, deberán cumplirse los requisitos de documentación indicados en la sección 2 para medicamentos veterinarios biológicos similares.

Los resúmenes exhaustivos y críticos de la seguridad y la eficacia de los medicamentos veterinarios genéricos se centrarán particularmente en los siguientes elementos:

| — | los motivos por los que se afirma la similaridad esencial, |
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—

los motivos por los que se afirma la similaridad esencial,

| — | un resumen de las impurezas presentes en lotes de los principios activos y en el producto terminado (y, cuando proceda, los productos de descomposición que se forman en almacenamiento) tal como se propone para su comercialización, junto con una evaluación de las impurezas, |
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—

un resumen de las impurezas presentes en lotes de los principios activos y en el producto terminado (y, cuando proceda, los productos de descomposición que se forman en almacenamiento) tal como se propone para su comercialización, junto con una evaluación de las impurezas,

| — | una evaluación de los estudios de bioequivalencia o la justificación de su omisión, con referencia a directrices establecidas, |
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—

una evaluación de los estudios de bioequivalencia o la justificación de su omisión, con referencia a directrices establecidas,

| — | el solicitante presentará, en su caso, datos adicionales para demostrar la equivalencia de las propiedades de seguridad y eficacia de diversas sales, ésteres o derivados de un principio activo autorizado; esos datos deberán demostrar que no cambian las propiedades farmacocinéticas o farmacodinámicas de la fracción terapéutica ni la toxicidad de modo que pudieran alterarse las características de seguridad o eficacia. |
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—

el solicitante presentará, en su caso, datos adicionales para demostrar la equivalencia de las propiedades de seguridad y eficacia de diversas sales, ésteres o derivados de un principio activo autorizado; esos datos deberán demostrar que no cambian las propiedades farmacocinéticas o farmacodinámicas de la fracción terapéutica ni la toxicidad de modo que pudieran alterarse las características de seguridad o eficacia.

Cada afirmación que figure en el resumen de las características del producto sin conocerse o haberse deducido de las propiedades del medicamento o su categoría terapéutica deberá justificarse en los resúmenes clínicos o no clínicos apoyándose en datos bibliográficos o en estudios suplementarios.

Se dará la siguiente información adicional de los medicamentos veterinarios genéricos que vayan a administrarse por vía intramuscular, subcutánea o transdérmica:

| — | pruebas de la eliminación equivalente o diferente de los residuos del lugar de administración, que podrán consistir en estudios apropiados de eliminación de residuos, |
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—

pruebas de la eliminación equivalente o diferente de los residuos del lugar de administración, que podrán consistir en estudios apropiados de eliminación de residuos,

| — | pruebas de la tolerancia por el animal de destino en el lugar de administración, que podrán consistir en estudios apropiados de tolerancia. |
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—

pruebas de la tolerancia por el animal de destino en el lugar de administración, que podrán consistir en estudios apropiados de tolerancia.

2.   Medicamentos veterinarios biológicos similares

De conformidad con el artículo 13, apartado 4, cuando un medicamento veterinario biológico que sea similar a un medicamento veterinario biológico de referencia no cumpla las condiciones de la definición de medicamentos genéricos, la información que debe suministrarse no se limitará a las partes 1 y 2 (datos farmacológicos, químicos y biológicos), complementados con datos de bioequivalencia y biodisponibilidad. En estos casos se presentarán datos adicionales, en especial sobre la seguridad y la eficacia del medicamento:

| — | el tipo y la cantidad de datos suplementarios (datos toxicológicos, otros estudios de seguridad y estudios clínicos pertinentes) se determinará en cada caso de conformidad con las directrices científicas en la materia, |
| --- | --- |

—

el tipo y la cantidad de datos suplementarios (datos toxicológicos, otros estudios de seguridad y estudios clínicos pertinentes) se determinará en cada caso de conformidad con las directrices científicas en la materia,

| — | dada la diversidad de medicamentos veterinarios biológicos, la autoridad competente determinará los estudios necesarios previstos en las partes 3 y 4, teniendo en cuenta las características específicas de cada medicamento veterinario biológico. |
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—

dada la diversidad de medicamentos veterinarios biológicos, la autoridad competente determinará los estudios necesarios previstos en las partes 3 y 4, teniendo en cuenta las características específicas de cada medicamento veterinario biológico.

Los principios generales que deben aplicarse se recogerán en la directriz que publicará la Agencia, teniendo en cuenta las características del medicamento veterinario biológico en cuestión. Si el medicamento veterinario biológico de referencia tiene más de una indicación, se justificarán o, si es preciso, se demostrarán por separado para cada una de las indicaciones alegadas la eficacia y la seguridad del medicamento veterinario biológico presuntamente similar.

3.   Uso veterinario bien establecido

Se aplicarán las siguientes normas específicas a los principios activos de medicamentos veterinarios que han tenido “un uso veterinario bien establecido” en el sentido del artículo 13 bis y presentan una eficacia reconocida y una seguridad aceptable.

El solicitante presentará las partes 1 y 2 tal como se especifica en el título I del presente anexo.

Para las partes 3 y 4, una bibliografía científica detallada abordará todos los aspectos de seguridad y eficacia.

Se aplicarán las siguientes normas específicas para demostrar el uso veterinario bien establecido:

| 3.1 | Para declarar un uso veterinario bien establecido de componentes de medicamentos veterinarios se estudiarán los siguientes factores:






  a) | el período durante el que se ha utilizado un principio activo; |
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3.1

Para declarar un uso veterinario bien establecido de componentes de medicamentos veterinarios se estudiarán los siguientes factores:

a)

el período durante el que se ha utilizado un principio activo;

| b) | los aspectos cuantitativos del empleo del mismo; |
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b)

los aspectos cuantitativos del empleo del mismo;

| c) | el grado de interés científico de su utilización (reflejado en la bibliografía científica); |
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c)

el grado de interés científico de su utilización (reflejado en la bibliografía científica);

| d) | la coherencia de las evaluaciones científicas. |
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d)

la coherencia de las evaluaciones científicas.

Pueden ser necesarios lapsos de tiempo diferentes para declarar un uso veterinario bien establecido de diversas sustancias. De todos modos, el lapso necesario para declarar que un componente de un medicamento tiene un uso veterinario bien establecido no podrá ser inferior a diez años, contados a partir de su primera utilización sistemática y documentada como medicamento veterinario en la Comunidad.

| 3.2 | La documentación presentada por el solicitante cubrirá todos los aspectos de la evaluación de seguridad y eficacia del medicamento para la indicación propuesta en las especies de destino por la vía de administración y en las dosis propuestas. Incluirá o hará referencia a un estudio de la bibliografía al respecto, como estudios previos y posteriores a la comercialización y bibliografía científica relativa a la experiencia, en forma de estudios epidemiológicos, en particular comparativos. Deberán comunicarse todos los datos existentes, tanto favorables como desfavorables. Respecto a las disposiciones sobre uso veterinario bien establecido, es particularmente necesario aclarar que la referencia bibliográfica a otras fuentes (estudios posteriores a la comercialización, estudios epidemiológicos, etc.), y no solo los datos de estudios y estudios, podrá considerarse prueba válida de la seguridad y la eficacia de un medicamento si una solicitud explica y justifica satisfactoriamente la utilización de estas fuentes de información. |
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3.2

La documentación presentada por el solicitante cubrirá todos los aspectos de la evaluación de seguridad y eficacia del medicamento para la indicación propuesta en las especies de destino por la vía de administración y en las dosis propuestas. Incluirá o hará referencia a un estudio de la bibliografía al respecto, como estudios previos y posteriores a la comercialización y bibliografía científica relativa a la experiencia, en forma de estudios epidemiológicos, en particular comparativos. Deberán comunicarse todos los datos existentes, tanto favorables como desfavorables. Respecto a las disposiciones sobre uso veterinario bien establecido, es particularmente necesario aclarar que la referencia bibliográfica a otras fuentes (estudios posteriores a la comercialización, estudios epidemiológicos, etc.), y no solo los datos de estudios y estudios, podrá considerarse prueba válida de la seguridad y la eficacia de un medicamento si una solicitud explica y justifica satisfactoriamente la utilización de estas fuentes de información.

| 3.3 | Se prestará especial atención a los datos que falten y se justificará por qué puede afirmarse la existencia de un nivel aceptable de seguridad o eficacia pese a la ausencia de determinados estudios. |
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3.3

Se prestará especial atención a los datos que falten y se justificará por qué puede afirmarse la existencia de un nivel aceptable de seguridad o eficacia pese a la ausencia de determinados estudios.

| 3.4 | Los resúmenes exhaustivos y críticos relativos a la seguridad y a la eficacia deben explicar la pertinencia de cualquier dato presentado referido a un producto distinto del que se pretende comercializar. Se deberá apreciar si el producto en estudio puede considerarse similar al producto cuya autorización de comercialización se ha solicitado, a pesar de las diferencias existentes. |
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3.4

Los resúmenes exhaustivos y críticos relativos a la seguridad y a la eficacia deben explicar la pertinencia de cualquier dato presentado referido a un producto distinto del que se pretende comercializar. Se deberá apreciar si el producto en estudio puede considerarse similar al producto cuya autorización de comercialización se ha solicitado, a pesar de las diferencias existentes.

| 3.5 | La experiencia posterior a la comercialización de otros productos que contengan los mismos componentes es muy importante, y los solicitantes deberán insistir especialmente en este aspecto. |
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3.5

La experiencia posterior a la comercialización de otros productos que contengan los mismos componentes es muy importante, y los solicitantes deberán insistir especialmente en este aspecto.

4.   Combinaciones de medicamentos veterinarios

Para las solicitudes basadas en el artículo 13 ter se presentará un expediente de las combinaciones de medicamentos veterinarios que contendrá las partes 1, 2, 3 y 4. No será necesario presentar estudios sobre la seguridad y eficacia de cada principio activo. Sin embargo, se podrá incluir información sobre cada sustancia en la solicitud de una combinación fija. La presentación de datos sobre cada principio activo, junto con los estudios requeridos de seguridad para el usuario, los de eliminación de residuos y los estudios clínicos con la combinación fija de medicamentos, podrán considerarse justificación suficiente para omitir datos sobre dicha combinación, por razones de bienestar animal y para evitar estudios innecesarios con animales, a menos que se sospeche una interacción con riesgo de toxicidad añadida. Si procede, se facilitará información sobre los lugares de fabricación y la evaluación de la seguridad de los agentes extraños.

5.   Solicitudes con consentimiento fundamentado

Las solicitudes basadas en el artículo 13 quater contendrán los datos mencionados en la parte 1 del título I del presente anexo, siempre que el titular de la autorización de comercialización del medicamento veterinario original haya dado al solicitante su consentimiento para que haga referencia al contenido de las partes 2, 3 y 4 del expediente de dicho medicamento. En este caso, no hay necesidad de presentar resúmenes exhaustivos y críticos de la calidad, la seguridad y la eficacia.

6.   Documentación para solicitudes de autorización en circunstancias excepcionales

Podrá concederse una autorización de comercialización supeditada al requisito de que el solicitante presente procedimientos específicos, en particular con respecto a la seguridad y la eficacia del medicamento veterinario, cuando, conforme a lo dispuesto en el artículo 26, apartado 3, de la presente Directiva, el solicitante pueda demostrar que no puede dar datos completos de la eficacia y la seguridad en condiciones normales de uso.

La determinación de requisitos esenciales para todas las solicitudes mencionadas en esta sección estará sujeta a directrices que publicará la Agencia.

7.   Solicitudes mixtas de autorización de comercialización

Las solicitudes mixtas de autorización de comercialización son aquellas en las cuales las partes 3 o 4 del expediente constan de estudios de seguridad y eficacia realizados por el solicitante junto con referencias bibliográficas. Las demás partes se ajustan a la estructura descrita en la parte 1 del título I del presente anexo. La autoridad competente decidirá si acepta el formato propuesto por el solicitante considerando individualmente cada caso.

TÍTULO IV

REQUISITOS RELATIVOS A SOLICITUDES DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN DE DETERMINADOS MEDICAMENTOS VETERINARIOS

En esta parte se establecen requisitos específicos para determinados medicamentos veterinarios relacionados con la naturaleza de los principios activos que contienen.

1.   MEDICAMENTOS VETERINARIOS INMUNOLÓGICOS

A.   ARCHIVO DE REFERENCIA DE ANTÍGENOS VACUNALES

No obstante lo dispuesto en el título II, parte 2, sección C, sobre principios activos, para medicamentos veterinarios inmunológicos particulares se introduce el concepto de “archivo de referencia de antígenos vacunales”.

A efectos del presente anexo, se entiende por “archivo de referencia de antígenos vacunales” una parte independiente del expediente de solicitud de autorización de comercialización de una vacuna, que contiene toda la información pertinente sobre la calidad de cada uno de los principios activos que forman parte de este medicamento veterinario. La parte independiente podrá ser común a una o varias vacunas monovalentes o combinadas que presente el mismo solicitante o titular de autorización de comercialización.

La Agencia publicará directrices científicas de presentación y evaluación de un archivo de referencia de antígenos vacunales. El procedimiento de presentación y evaluación de un archivo de referencia de antígenos vacunales se ajustará a la orientación publicada por la Comisión en las Normas aplicables a los medicamentos en la Unión Europea, volumen 6B, Nota a los solicitantes.

B.   EXPEDIENTE MULTICEPAS

No obstante lo dispuesto en el título II, parte 2, sección C, sobre principios activos, para determinados medicamentos veterinarios inmunológicos (fiebre aftosa, gripe aviar y fiebre catarral ovina) se introduce el concepto de presentación de un “expediente multicepas”.

Por “expediente multicepas” se entiende que un solo expediente contiene los datos pertinentes para una evaluación científica única y completa de las diversas opciones o combinaciones de cepas que permiten la autorización de vacunas contra virus antigénicamente variables.

La Agencia publicará directrices científicas de presentación y evaluación de un expediente multicepas. El procedimiento de presentación y evaluación de un expediente multicepas se ajustará a la orientación publicada por la Comisión en las Normas aplicables a los medicamentos en la Unión Europea, volumen 6B, Nota a los solicitantes.

2.   MEDICAMENTOS VETERINARIOS HOMEOPÁTICOS

En esta sección se establecen disposiciones específicas sobre la aplicación del título I, partes 2 y 3, a los medicamentos veterinarios homeopáticos según se definen en el artículo 1, apartado 8.

Parte 2

Lo dispuesto en la parte 2 se aplicará a los documentos presentados de conformidad con el artículo 18 en el registro simplificado de medicamentos veterinarios homeopáticos mencionado en el artículo 17, apartado 1, así como a los documentos para la autorización de otros medicamentos veterinarios homeopáticos a los que hace referencia el artículo 19, apartado 1, con las modificaciones que se exponen a continuación.

a)   Terminología

La denominación latina de la cepa homeopática descrita en el expediente de solicitud de autorización de comercialización deberá ser acorde con la denominación latina de la Farmacopea Europea o, en su ausencia, con la de una farmacopea oficial de un Estado miembro. Se indicarán, en su caso, los nombres tradicionales en cada Estado Miembro.

b)   Control de los materiales de partida

Los datos y documentos sobre todos los materiales de partida utilizados (desde las materias primas, pasando por los productos intermedios, hasta la dilución final que haya de incorporarse al medicamento homeopático final) que se adjunten a la solicitud se completarán con datos adicionales sobre la cepa homeopática.

Los requisitos generales de calidad se aplicarán a todos los materiales de partida y materias primas, así como a los pasos intermedios del proceso de fabricación, hasta la dilución final que haya de incorporarse al medicamento homeopático final. Cuando haya un componente tóxico, su presencia en la dilución final debe controlarse si es posible. No obstante, cuando esto no sea posible por lo elevado de la dilución, el componente tóxico deberá controlarse en una fase previa. Se describirá pormenorizadamente cada paso del proceso de fabricación, desde los materiales de partida hasta la dilución final que haya de incorporase al producto terminado.

Cuando se realicen diluciones, estos pasos de dilución se harán de acuerdo con los métodos de fabricación homeopática establecidos en la correspondiente monografía de la Farmacopea Europea o, en su defecto, de una farmacopea oficial de un Estado miembro.

c)   Pruebas de control del producto terminado

Los requisitos generales de calidad se aplicarán a los medicamentos veterinarios homeopáticos finales. Cualquier excepción habrá de ser debidamente justificada por el solicitante.

Se efectuará la identificación y determinación cuantitativa de todos los componentes pertinentes desde un punto de vista toxicológico. En caso de que pueda justificarse que no es posible la identificación o el ensayo de todos los componentes pertinentes desde un punto de vista toxicológico (por ejemplo, dada su dilución en el producto terminado), la calidad deberá demostrarse mediante la validación completa del proceso de fabricación y dilución.

d)   Estudios de estabilidad

Tendrá que demostrarse la estabilidad del producto terminado. Los datos de estabilidad de las cepas homeopáticas son generalmente transferibles a las diluciones o potenciaciones de las mismas. Si no es posible la identificación o determinación cuantitativa del principio activo dado el grado de dilución, podrán considerarse los datos de estabilidad de la forma farmacéutica.

Parte 3

Lo dispuesto en la parte 3 se aplicará al registro simplificado de medicamentos veterinarios homeopáticos mencionado en el artículo 17, apartado 1, de la presente Directiva, con la siguiente especificación, sin perjuicio de lo dispuesto en el Reglamento (CEE) no 2377/90 para sustancias incluidas en las cepas homeopáticas que vayan a administrarse a especies animales destinadas a la producción de alimentos.

Se justificará la ausencia de cualquier dato, como, por ejemplo, cómo se demuestra un grado aceptable de seguridad pese a la ausencia de determinados estudios.».

---

(1)  DO L 228 de 17.8.1991, p. 70.

1

(2)  DO L 50 de 20.2.2004, p. 44.

2

(3)  DO L 50 de 20.2.2004, p. 28.

3

(4)  DO L 358 de 18.12.1986, p. 1.

4

(5)  DO L 159 de 27.6.2003, p. 1.

5

(6)  DO L 159 de 27.6.2003, p. 24.

6

(7)  DO L 106 de 17.4.2001, p. 1.

7

(8)  DO L 136 de 30.4.2004, p. 1.

8

(9)  DO L 311 de 28.11.2001, p. 67.

9

(10)  DO L 11 de 14.1.1978, p. 18.

10

(11)  DO L 226 de 22.9.1995, p. 1.

11

(12)  DO C 24 de 28.1.2004, p. 6.

12

(13)  DO L 224 de 18.8.1990, p. 1.

13

(14)  DO L 325 de 12.12.2003, p. 31.

14

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| 14.2.2009 | ES | Diario Oficial de la Unión Europea | L 44/62 |
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14.2.2009

ES

Diario Oficial de la Unión Europea

L 44/62

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DIRECTIVA 2009/10/CE DE LA COMISIÓN

de 13 de febrero de 2009

que modifica la Directiva 2008/84/CE, por la que se establecen criterios específicos de pureza de los aditivos alimentarios distintos de los colorantes y edulcorantes

(Texto pertinente a efectos del EEE)

LA COMISIÓN DE LAS COMUNIDADES EUROPEAS,

Visto el Tratado constitutivo de la Comunidad Europea,

Vista la Directiva 89/107/CEE del Consejo, de 21 de diciembre de 1988, relativa a la aproximación de las legislaciones de los Estados miembros sobre los aditivos alimentarios autorizados en los productos alimenticios destinados al consumo humano (1), y, en particular, su artículo 3, apartado 3, letra a),

Previa consulta al Comité Científico de la Alimentación Humana (CCAH) y a la Autoridad Europea de Seguridad Alimentaria (EFSA),

Considerando lo siguiente:

| (1) | La Directiva 2008/84/CE de la Comisión, de 27 de agosto de 2008, por la que se establecen criterios específicos de pureza de los aditivos alimentarios distintos de los colorantes y edulcorantes (2), fija los criterios de pureza aplicables a los aditivos mencionados en la Directiva 95/2/CE del Parlamento Europeo y del Consejo, de 20 de febrero de 1995, relativa a aditivos alimentarios distintos de los colorantes y edulcorantes (3). |
| --- | --- |

(1)

La Directiva 2008/84/CE de la Comisión, de 27 de agosto de 2008, por la que se establecen criterios específicos de pureza de los aditivos alimentarios distintos de los colorantes y edulcorantes (2), fija los criterios de pureza aplicables a los aditivos mencionados en la Directiva 95/2/CE del Parlamento Europeo y del Consejo, de 20 de febrero de 1995, relativa a aditivos alimentarios distintos de los colorantes y edulcorantes (3).

| (2) | La Autoridad Europea de Seguridad Alimentaria (en lo sucesivo, «la EFSA») concluyó en su dictamen de 20 de octubre de 2006 (4) que la nisina obtenida por un proceso de producción modificado en el que se utiliza un medio azucarado es equivalente, por lo que respecta a la protección de la salud, a la obtenida por el proceso original con un medio lácteo. En función de este dictamen, deben modificarse las especificaciones existentes relativas al E 234 nisina con objeto de adaptar la definición y los criterios de pureza establecidos para ese aditivo. |
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(2)

La Autoridad Europea de Seguridad Alimentaria (en lo sucesivo, «la EFSA») concluyó en su dictamen de 20 de octubre de 2006 (4) que la nisina obtenida por un proceso de producción modificado en el que se utiliza un medio azucarado es equivalente, por lo que respecta a la protección de la salud, a la obtenida por el proceso original con un medio lácteo. En función de este dictamen, deben modificarse las especificaciones existentes relativas al E 234 nisina con objeto de adaptar la definición y los criterios de pureza establecidos para ese aditivo.

| (3) | El formaldehído se utiliza como conservante en la fabricación de ácido algínico, sales de alginato y ésteres de ácido algínico. Se ha informado de que puede haber residuos de formaldehído, en una proporción de hasta 50 mg/kg, en los aditivos gelificantes finales. A petición de la Comisión, la EFSA evaluó la inocuidad del uso de formaldehído como conservante en la fabricación y la preparación de aditivos alimentarios (5). En su dictamen de 30 de noviembre de 2006, la EFSA concluyó que no habría motivo de preocupación por lo que respecta a la inocuidad de la exposición estimada a aditivos gelificantes con un nivel de residuos de formaldehído de 50 mg/kg de aditivo. En consecuencia, deben modificarse los actuales criterios de pureza del E 400 ácido algínico, del E 401 alginato de sodio, del E 402 alginato de potasio, del E 403 alginato de amonio, del E 404 alginato de calcio y del E 405 alginato de propano-1,2-diol, de tal manera que el nivel máximo de formaldehído quede fijado en 50 mg/kg. |
| --- | --- |

(3)

El formaldehído se utiliza como conservante en la fabricación de ácido algínico, sales de alginato y ésteres de ácido algínico. Se ha informado de que puede haber residuos de formaldehído, en una proporción de hasta 50 mg/kg, en los aditivos gelificantes finales. A petición de la Comisión, la EFSA evaluó la inocuidad del uso de formaldehído como conservante en la fabricación y la preparación de aditivos alimentarios (5). En su dictamen de 30 de noviembre de 2006, la EFSA concluyó que no habría motivo de preocupación por lo que respecta a la inocuidad de la exposición estimada a aditivos gelificantes con un nivel de residuos de formaldehído de 50 mg/kg de aditivo. En consecuencia, deben modificarse los actuales criterios de pureza del E 400 ácido algínico, del E 401 alginato de sodio, del E 402 alginato de potasio, del E 403 alginato de amonio, del E 404 alginato de calcio y del E 405 alginato de propano-1,2-diol, de tal manera que el nivel máximo de formaldehído quede fijado en 50 mg/kg.

| (4) | El formaldehído no se utiliza actualmente en el procesamiento de algas marinas para la producción de E 407 carragenano y E 407a alga Eucheuma procesada. Sin embargo, puede aparecer de manera natural en algas marinas y, en consecuencia, encontrarse como impureza en el producto final. Por lo tanto, es preciso establecer un nivel máximo de presencia adventicia de la citada sustancia en estos aditivos alimentarios. |
| --- | --- |

(4)

El formaldehído no se utiliza actualmente en el procesamiento de algas marinas para la producción de E 407 carragenano y E 407a alga Eucheuma procesada. Sin embargo, puede aparecer de manera natural en algas marinas y, en consecuencia, encontrarse como impureza en el producto final. Por lo tanto, es preciso establecer un nivel máximo de presencia adventicia de la citada sustancia en estos aditivos alimentarios.

| (5) | La Directiva 95/2/CE autoriza el uso de goma guar como aditivo alimentario. Se utiliza, en particular, como espesante, emulgente y estabilizador. La Comisión recibió una solicitud para utilizar como aditivo alimentario goma guar parcialmente despolimerizada producida a partir de goma guar original mediante uno de los tres procesos de fabricación consistentes en tratamiento térmico, hidrólisis ácida u oxidación alcalina. La EFSA evaluó la inocuidad del uso de este aditivo y, en su dictamen de 4 de julio de 2007 (6), consideró que la goma guar parcialmente despolimerizada era muy similar a la goma original por lo que respecta a la composición del producto final. Concluyó asimismo que no había motivo de preocupación por la inocuidad del uso de goma guar parcialmente despolimerizada como espesante, emulgente o estabilizador. Sin embargo, en el mismo dictamen, la EFSA recomendó un ajuste de las especificaciones relativas al E 412 goma guar para tomar en consideración el aumento del nivel de sales y la posible presencia de subproductos no deseables que pudieran resultar del proceso de fabricación. De acuerdo con las recomendaciones de la EFSA, deben modificarse las especificaciones relativas a la goma guar. |
| --- | --- |

(5)

La Directiva 95/2/CE autoriza el uso de goma guar como aditivo alimentario. Se utiliza, en particular, como espesante, emulgente y estabilizador. La Comisión recibió una solicitud para utilizar como aditivo alimentario goma guar parcialmente despolimerizada producida a partir de goma guar original mediante uno de los tres procesos de fabricación consistentes en tratamiento térmico, hidrólisis ácida u oxidación alcalina. La EFSA evaluó la inocuidad del uso de este aditivo y, en su dictamen de 4 de julio de 2007 (6), consideró que la goma guar parcialmente despolimerizada era muy similar a la goma original por lo que respecta a la composición del producto final. Concluyó asimismo que no había motivo de preocupación por la inocuidad del uso de goma guar parcialmente despolimerizada como espesante, emulgente o estabilizador. Sin embargo, en el mismo dictamen, la EFSA recomendó un ajuste de las especificaciones relativas al E 412 goma guar para tomar en consideración el aumento del nivel de sales y la posible presencia de subproductos no deseables que pudieran resultar del proceso de fabricación. De acuerdo con las recomendaciones de la EFSA, deben modificarse las especificaciones relativas a la goma guar.

| (6) | Es preciso adoptar especificaciones sobre el E 504(i) carbonato de magnesio, cuyo uso como aditivo alimentario en productos alimenticios está autorizado con arreglo a la Directiva 95/2/CE. |
| --- | --- |

(6)

Es preciso adoptar especificaciones sobre el E 504(i) carbonato de magnesio, cuyo uso como aditivo alimentario en productos alimenticios está autorizado con arreglo a la Directiva 95/2/CE.

| (7) | Los datos facilitados por la European Lime Association (Asociación Europea de la Cal) indican que la fabricación de productos de cal a partir de las materias primas disponibles no permite cumplir los criterios de pureza en vigor establecidos para el E 526 hidróxido de calcio y el E 529 óxido de calcio, por lo que respecta al nivel de sales de magnesio y sales alcalinas. Teniendo en cuenta que no existe motivo de preocupación acerca de la inocuidad de las sales de magnesio y dadas las especificaciones establecidas en el Codex Alimentarius, elaboradas por el Comité Mixto FAO/OMS de Expertos en Aditivos Alimentarios (en lo sucesivo, el JECFA), procede ajustar los niveles de sales de magnesio y sales alcalinas para el E 526 hidróxido de calcio y el E 529 óxido de calcio a los valores más bajos que puedan conseguirse, los cuales son inferiores o iguales a los establecidos por el JECFA. |
| --- | --- |

(7)

Los datos facilitados por la European Lime Association (Asociación Europea de la Cal) indican que la fabricación de productos de cal a partir de las materias primas disponibles no permite cumplir los criterios de pureza en vigor establecidos para el E 526 hidróxido de calcio y el E 529 óxido de calcio, por lo que respecta al nivel de sales de magnesio y sales alcalinas. Teniendo en cuenta que no existe motivo de preocupación acerca de la inocuidad de las sales de magnesio y dadas las especificaciones establecidas en el Codex Alimentarius, elaboradas por el Comité Mixto FAO/OMS de Expertos en Aditivos Alimentarios (en lo sucesivo, el JECFA), procede ajustar los niveles de sales de magnesio y sales alcalinas para el E 526 hidróxido de calcio y el E 529 óxido de calcio a los valores más bajos que puedan conseguirse, los cuales son inferiores o iguales a los establecidos por el JECFA.

| (8) | Por otro lado, es necesario tener en cuenta las especificaciones establecidas en el Codex Alimentarius, elaboradas por el JECFA, en relación con el nivel de plomo para el E 526 hidróxido de calcio y el E 529 óxido de calcio. No obstante, debido al elevado nivel de plomo presente naturalmente en la materia prima (carbonato de calcio) extraída en algunos Estados miembros, de la que se derivan esos aditivos, parece difícil ajustar el nivel de plomo contenido en esos aditivos alimentarios al nivel máximo de plomo establecido por el JECFA. Por tanto, el actual nivel de plomo debe reducirse al umbral más bajo que pueda conseguirse. |
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(8)

Por otro lado, es necesario tener en cuenta las especificaciones establecidas en el Codex Alimentarius, elaboradas por el JECFA, en relación con el nivel de plomo para el E 526 hidróxido de calcio y el E 529 óxido de calcio. No obstante, debido al elevado nivel de plomo presente naturalmente en la materia prima (carbonato de calcio) extraída en algunos Estados miembros, de la que se derivan esos aditivos, parece difícil ajustar el nivel de plomo contenido en esos aditivos alimentarios al nivel máximo de plomo establecido por el JECFA. Por tanto, el actual nivel de plomo debe reducirse al umbral más bajo que pueda conseguirse.

| (9) | El E 901 cera de abejas está autorizado como aditivo alimentario en la Directiva 95/2/CE. La EFSA, en su dictamen de 27 de noviembre de 2007 (7), confirmó la inocuidad del uso de este aditivo alimentario. Sin embargo, indicó también que la presencia de plomo debía limitarse al nivel más bajo posible. Teniendo en cuenta las especificaciones revisadas sobre la cera de abejas establecidas en el Codex Alimentarius, elaboradas por el JECFA, procede modificar los criterios de pureza en vigor para el E 901 cera de abejas con objeto de disminuir el nivel máximo de plomo permitido. |
| --- | --- |

(9)

El E 901 cera de abejas está autorizado como aditivo alimentario en la Directiva 95/2/CE. La EFSA, en su dictamen de 27 de noviembre de 2007 (7), confirmó la inocuidad del uso de este aditivo alimentario. Sin embargo, indicó también que la presencia de plomo debía limitarse al nivel más bajo posible. Teniendo en cuenta las especificaciones revisadas sobre la cera de abejas establecidas en el Codex Alimentarius, elaboradas por el JECFA, procede modificar los criterios de pureza en vigor para el E 901 cera de abejas con objeto de disminuir el nivel máximo de plomo permitido.

| (10) | El Comité Científico de la Alimentación Humana (en lo sucesivo, «el CCAH») (8) evaluó conjuntamente las ceras muy refinadas derivadas de materia prima de hidrocarburo sintético (ceras sintéticas) y de materia prima a base de petróleo y, el 22 de septiembre de 1995, emitió un dictamen sobre los hidrocarburos minerales y sintéticos. El CCAH consideró que se habían presentado suficientes datos para establecer una ingesta diaria admisible (IDA) global para los dos tipos de ceras, a saber, las derivadas de materia prima basada en el petróleo y las derivadas de materia prima de hidrocarburo sintético. Cuando se establecieron los criterios de pureza para el E 905 cera microcristalina, las ceras de hidrocarburo sintético se omitieron y no se incluyeron en las especificaciones. La Comisión considera, pues, que es necesario modificar los criterios de pureza del E 905 cera microcristalina para que se apliquen también a las ceras derivadas de materia prima de hidrocarburo sintético. |
| --- | --- |

(10)

El Comité Científico de la Alimentación Humana (en lo sucesivo, «el CCAH») (8) evaluó conjuntamente las ceras muy refinadas derivadas de materia prima de hidrocarburo sintético (ceras sintéticas) y de materia prima a base de petróleo y, el 22 de septiembre de 1995, emitió un dictamen sobre los hidrocarburos minerales y sintéticos. El CCAH consideró que se habían presentado suficientes datos para establecer una ingesta diaria admisible (IDA) global para los dos tipos de ceras, a saber, las derivadas de materia prima basada en el petróleo y las derivadas de materia prima de hidrocarburo sintético. Cuando se establecieron los criterios de pureza para el E 905 cera microcristalina, las ceras de hidrocarburo sintético se omitieron y no se incluyeron en las especificaciones. La Comisión considera, pues, que es necesario modificar los criterios de pureza del E 905 cera microcristalina para que se apliquen también a las ceras derivadas de materia prima de hidrocarburo sintético.

| (11) | La legislación de la UE ya no autoriza el uso del E 230 (bifenilo) ni del E 233 (tiabendazol) como aditivos alimentarios. Estas sustancias fueron suprimidas por la Directiva 2003/114/CE y la Directiva 98/72/CE, respectivamente. Por tanto, es preciso actualizar en consecuencia el anexo I de la Directiva 2008/84/CE y suprimir las especificaciones relativas al E 230 y al E 233. |
| --- | --- |

(11)

La legislación de la UE ya no autoriza el uso del E 230 (bifenilo) ni del E 233 (tiabendazol) como aditivos alimentarios. Estas sustancias fueron suprimidas por la Directiva 2003/114/CE y la Directiva 98/72/CE, respectivamente. Por tanto, es preciso actualizar en consecuencia el anexo I de la Directiva 2008/84/CE y suprimir las especificaciones relativas al E 230 y al E 233.

| (12) | Es necesario tomar en consideración las especificaciones y las técnicas analíticas de los aditivos con arreglo a las disposiciones del Codex Alimentarius elaboradas por el JECFA. En particular, los criterios específicos de pureza deben adaptarse, en su caso, para tener en cuenta los límites aplicables a los distintos metales pesados de interés. |
| --- | --- |

(12)

Es necesario tomar en consideración las especificaciones y las técnicas analíticas de los aditivos con arreglo a las disposiciones del Codex Alimentarius elaboradas por el JECFA. En particular, los criterios específicos de pureza deben adaptarse, en su caso, para tener en cuenta los límites aplicables a los distintos metales pesados de interés.

| (13) | Por tanto, la Directiva 2008/84/CE debe modificarse en consecuencia. |
| --- | --- |

(13)

Por tanto, la Directiva 2008/84/CE debe modificarse en consecuencia.

| (14) | Las medidas previstas en la presente Directiva se ajustan al dictamen del Comité permanente de la cadena alimentaria y de sanidad animal. |
| --- | --- |

(14)

Las medidas previstas en la presente Directiva se ajustan al dictamen del Comité permanente de la cadena alimentaria y de sanidad animal.

HA ADOPTADO LA PRESENTE DIRECTIVA:

Artículo 1

El anexo I de la Directiva 2008/84/CE queda modificado con arreglo a lo dispuesto en el anexo de la presente Directiva.

Artículo 2

1.   Los Estados miembros pondrán en vigor las disposiciones legales, reglamentarias y administrativas necesarias para dar cumplimiento a lo establecido en la presente Directiva a más tardar el 13 de febrero de 2010. Comunicarán inmediatamente a la Comisión el texto de dichas disposiciones.

Cuando los Estados miembros adopten dichas disposiciones, estas harán referencia a la presente Directiva o irán acompañadas de dicha referencia en su publicación oficial. Los Estados miembros establecerán las modalidades de la mencionada referencia.

2.   Los Estados miembros comunicarán a la Comisión el texto de las disposiciones básicas de Derecho interno que adopten en el ámbito regulado por la presente Directiva.

Artículo 3

La presente Directiva entrará en vigor el vigésimo día siguiente al de su publicación en el Diario Oficial de la Unión Europea.

Artículo 4

Los destinatarios de la presente Directiva serán los Estados miembros.

Hecho en Bruselas, el 13 de febrero de 2009.

Por la Comisión

Androulla VASSILIOU

Miembro de la Comisión

---

(1)  DO L 40 de 11.2.1989, p. 27.

1

(2)  DO L 253 de 20.9.2008, p. 1.

2

(3)  DO L 61 de 18.3.1995, p. 1.

3

(4)  http://www.efsa.europa.eu/en/science/afc/afc_opinions/ej314b_nisin.html

4

(5)  Dictamen de la Comisión técnica científica de aditivos alimentarios, aromatizantes, auxiliares tecnológicos y materiales en contacto con los alimentos sobre una consulta de la Comisión relacionada con el uso de formaldehído como conservante en la fabricación y preparación de aditivos alimentarios. Consulta no EFSA Q-2005-032.

5

o

http://www.efsa.europa.eu/EFSA/efsa_locale-1178620753812_1178620766610.htm

(6)  Dictamen de la Comisión técnica científica de aditivos alimentarios, aromatizantes, auxiliares tecnológicos y materiales en contacto con los alimentos sobre una consulta de la Comisión relacionada con una solicitud sobre el uso de goma guar parcialmente despolimerizada como aditivo alimentario. Consulta no EFSA-Q-2006-122.

6

o

http://www.efsa.europa.eu/EFSA/efsa_locale-1178620753812_1178638739757.htm

(7)  Cera de abejas (E 901) como agente glaseante y soporte de aromas; Dictamen científico de la Comisión técnica de aditivos alimentarios, aromatizantes, auxiliares tecnológicos y materiales en contacto con los alimentos (AFC). Pregunta no EFSA-Q-2006-021.

7

o

http://www.efsa.europa.eu/EFSA/efsa_locale-1178620753812_1178672652158.htm

(8)  http://ec.europa.eu/food/fs/sc/scf/reports/scf_reports_37.pdf

8

---

ANEXO

El anexo I de la Directiva 2008/84/CE queda modificado como sigue:

| 1. | El texto relativo al E 234 nisina se sustituye por el texto siguiente:
  «E 234 NISINA







  Definición | La nisina consiste en varios polipéptidos estrechamente relacionados, producidos durante la fermentación de un medio lácteo o azucarado por determinadas cepas naturales de Lactococcus lactis subsp. lactis |
| --- | --- | --- |
| Einecs | 215-807-5 |
| Fórmula química | C143H230N42O37S7 |
| Peso molecular | 3 354,12 |
| Determinación | El concentrado de nisina contiene no menos de 900 unidades por mg en una mezcla de proteínas o sólidos fermentados no grasos de la leche con un contenido mínimo de cloruro sódico del 50 %. |
| Descripción | Polvo blanco |
| Pureza |
| Pérdida por desecación | No más del 3 % cuando se deseca hasta un peso constante a 102 oC-103 °C |
| Arsénico | No más de 1 mg/kg |
| Plomo | No más de 1mg/kg |
| Mercurio | No más de 1 mg/kg» |

1.

El texto relativo al E 234 nisina se sustituye por el texto siguiente:

«E 234 NISINA

Definición

La nisina consiste en varios polipéptidos estrechamente relacionados, producidos durante la fermentación de un medio lácteo o azucarado por determinadas cepas naturales de Lactococcus lactis subsp. lactis

Einecs

215-807-5

Fórmula química

C143H230N42O37S7

Peso molecular

3 354,12

Determinación

El concentrado de nisina contiene no menos de 900 unidades por mg en una mezcla de proteínas o sólidos fermentados no grasos de la leche con un contenido mínimo de cloruro sódico del 50 %.

Descripción

Polvo blanco

Pureza

Pérdida por desecación

No más del 3 % cuando se deseca hasta un peso constante a 102 oC-103 °C

Arsénico

No más de 1 mg/kg

Plomo

No más de 1mg/kg

Mercurio

No más de 1 mg/kg»

| 2. | El texto relativo al E 400 ácido algínico se sustituye por el texto siguiente:
  «E 400 ÁCIDO ALGÍNICO







  Definición | Glucuronoglucano lineal consistente esencialmente en unidades de ácido D-manurónico unidas por enlaces β-(1-4) y unidades de ácido L-gulurónico unidas por enlaces α-(1-4), en forma de anillo de piranosa. Hidrato de carbono coloidal hidrófilo procedente de cepas naturales de algunas especies de algas marinas pardas (Phaeophyceae), extraído por medio de álcali diluido. |
| --- | --- | --- |
| Einecs | 232-680-1 |
| Fórmula química | (C6H8O6)n |
| Peso molecular | 10 000-600 000 (media típica) |
| Determinación | La sustancia anhidra desprenderá no menos de un 20 % ni más de un 23 % de dióxido de carbono (CO2), lo que corresponde a no menos de un 91 % ni más de un 104,5 % de ácido algínico (C6H8O6)n (calculado a partir de un peso equivalente de 200). |
| Descripción | El ácido algínico se presenta en forma filamentosa, granosa, granulada y en polvo. Es de color blanco a marrón amarillento y casi inodoro. |
| Identificación |
| A. | Solubilidad |

2.

El texto relativo al E 400 ácido algínico se sustituye por el texto siguiente:

«E 400 ÁCIDO ALGÍNICO

Definición

Glucuronoglucano lineal consistente esencialmente en unidades de ácido D-manurónico unidas por enlaces β-(1-4) y unidades de ácido L-gulurónico unidas por enlaces α-(1-4), en forma de anillo de piranosa. Hidrato de carbono coloidal hidrófilo procedente de cepas naturales de algunas especies de algas marinas pardas (Phaeophyceae), extraído por medio de álcali diluido.

Einecs

232-680-1

Fórmula química

(C6H8O6)n

Peso molecular

10 000-600 000 (media típica)

Determinación

La sustancia anhidra desprenderá no menos de un 20 % ni más de un 23 % de dióxido de carbono (CO2), lo que corresponde a no menos de un 91 % ni más de un 104,5 % de ácido algínico (C6H8O6)n (calculado a partir de un peso equivalente de 200).

Descripción

El ácido algínico se presenta en forma filamentosa, granosa, granulada y en polvo. Es de color blanco a marrón amarillento y casi inodoro.

Identificación

A.

Solubilidad

Insoluble en agua y en disolventes orgánicos; se disuelve lentamente en soluciones de carbonato de sodio, hidróxido de sodio y fosfato trisódico.

| B. | Prueba de precipitación con cloruro cálcico |
| --- | --- |

B.

Prueba de precipitación con cloruro cálcico

A una solución al 0,5 % de la muestra en hidróxido de sodio 1 M se añade un quinto de su volumen de una solución de cloruro cálcico al 2,5 %. Se forma un precipitado gelatinoso voluminoso. Esta prueba permite distinguir el ácido algínico de la goma arábiga, la carboximetilcelulosa sódica, el carboximetilalmidón, el carragenano, la gelatina, la goma ghatti, la goma karaya, la goma garrofín, la metilcelulosa y la goma tragacanto.

| C. | Prueba de precipitación con sulfato amónico |
| --- | --- |

C.

Prueba de precipitación con sulfato amónico

A una solución al 0,5 % de la muestra en hidróxido de sodio 1 M se añade la mitad de su volumen de una solución saturada de sulfato amónico. No se forma ningún precipitado. Esta prueba permite distinguir el ácido algínico del agar, la carboximetilcelulosa sódica, el carragenano, la pectina desesterificada, la gelatina, la goma garrofín, la metilcelulosa y el almidón.

| D. | Reacción coloreada |
| --- | --- |

D.

Reacción coloreada

Se disuelven al máximo 0,01 g de la muestra agitándolos con 0,15 ml de hidróxido de sodio 0,1 N y se añade 1 ml de una solución ácida de sulfato férrico. En cinco minutos la mezcla se vuelve de color rojo cereza que finalmente se convierte en morado intenso.

Pureza

pH de una suspensión al 3 %

Entre 2,0 y 3,5

Pérdida por desecación

No más de 15 % (105 °C, 4 horas)

Cenizas sulfatadas

No más de 8 % en sustancia anhidra

Materia insoluble en hidróxido de sodio (solución 1 M)

No más de 2 % en sustancia anhidra

Formaldehído

No más de 50 mg/kg

Arsénico

No más de 3 mg/kg

Plomo

No más de 5 mg/kg

Mercurio

No más de 1 mg/kg

Cadmio

No más de 1 mg/kg

Recuento total en placa

No más de 5 000 colonias por gramo

Levaduras y mohos

No más de 500 colonias por gramo

E. coli

Ausencia en 5 g

Salmonella spp.

Ausencia en 10 g»

| 3. | El texto relativo al E 401 alginato de sodio se sustituye por el texto siguiente:
  «E 401 ALGINATO DE SODIO






  Definición |
| --- | --- |
| Denominación química | Sal sódica del ácido algínico |
| Fórmula química | (C6H7NaO6)n |
| Peso molecular | 10 000-600 000 (media típica) |
| Determinación | La sustancia anhidra desprenderá no menos de un 18 % ni más de un 21 % de dióxido de carbono, lo que corresponde a no menos de un 90,8 % ni más de un 106 % de alginato de sodio (calculado a partir de un peso equivalente de 222) |
| Descripción | Polvo fibroso o granulado, casi inodoro, de color blanco a amarillento |
| Identificación |
| Pruebas positivas de sodio y ácido algínico | |
| Pureza |
| Pérdida por desecación | No más de 15 % (105 °C, 4 horas) |
| Materia insoluble en agua | No más de 2 % en sustancia anhidra |
| Formaldehído | No más de 50 mg/kg |
| Arsénico | No más de 3 mg/kg |
| Plomo | No más de 5 mg/kg |
| Mercurio | No más de 1 mg/kg |
| Cadmio | No más de 1 mg/kg |
| Recuento total en placa | No más de 5 000 colonias por gramo |
| Levaduras y mohos | No más de 500 colonias por gramo |
| E. coli | Ausencia en 5 g |
| Salmonella spp. | Ausencia en 10 g» |

3.

El texto relativo al E 401 alginato de sodio se sustituye por el texto siguiente:

«E 401 ALGINATO DE SODIO

Definición

Denominación química

Sal sódica del ácido algínico

Fórmula química

(C6H7NaO6)n

Peso molecular

10 000-600 000 (media típica)

Determinación

La sustancia anhidra desprenderá no menos de un 18 % ni más de un 21 % de dióxido de carbono, lo que corresponde a no menos de un 90,8 % ni más de un 106 % de alginato de sodio (calculado a partir de un peso equivalente de 222)

Descripción

Polvo fibroso o granulado, casi inodoro, de color blanco a amarillento

Identificación

Pruebas positivas de sodio y ácido algínico

Pureza

Pérdida por desecación

No más de 15 % (105 °C, 4 horas)

Materia insoluble en agua

No más de 2 % en sustancia anhidra

Formaldehído

No más de 50 mg/kg

Arsénico

No más de 3 mg/kg

Plomo

No más de 5 mg/kg

Mercurio

No más de 1 mg/kg

Cadmio

No más de 1 mg/kg

Recuento total en placa

No más de 5 000 colonias por gramo

Levaduras y mohos

No más de 500 colonias por gramo

E. coli

Ausencia en 5 g

Salmonella spp.

Ausencia en 10 g»

| 4. | El texto relativo al E 402 alginato de potasio se sustituye por el texto siguiente:
  «E 402 ALGINATO DE POTASIO






  Definición |
| --- | --- |
| Denominación química | Sal potásica del ácido algínico |
| Fórmula química | (C6H7KO6)n |
| Peso molecular | 10 000-600 000 (media típica) |
| Determinación | La sustancia anhidra desprenderá no menos de un 16,5 % ni más de un 19,5 % de dióxido de carbono, lo que corresponde a no menos de un 89,2 % ni más de un 105,5 % de alginato de potasio (calculado a partir de un peso equivalente de 238). |
| Descripción | Polvo fibroso o granulado, casi inodoro, de color blanco a amarillento |
| Identificación |
| Pruebas positivas de potasio y ácido algínico | |
| Pureza |
| Pérdida por desecación | No más de 15 % (105 °C, 4 horas) |
| Materia insoluble en agua | No más de 2 % en sustancia anhidra |
| Formaldehído | No más de 50 mg/kg |
| Arsénico | No más de 3 mg/kg |
| Plomo | No más de 5 mg/kg |
| Mercurio | No más de 1 mg/kg |
| Cadmio | No más de 1 mg/kg |
| Recuento total en placa | No más de 5 000 colonias por gramo |
| Levaduras y mohos | No más de 500 colonias por gramo |
| E. coli | Ausencia en 5 g |
| Salmonella spp. | Ausencia en 10 g» |

4.

El texto relativo al E 402 alginato de potasio se sustituye por el texto siguiente:

«E 402 ALGINATO DE POTASIO

Definición

Denominación química

Sal potásica del ácido algínico

Fórmula química

(C6H7KO6)n

Peso molecular

10 000-600 000 (media típica)

Determinación

La sustancia anhidra desprenderá no menos de un 16,5 % ni más de un 19,5 % de dióxido de carbono, lo que corresponde a no menos de un 89,2 % ni más de un 105,5 % de alginato de potasio (calculado a partir de un peso equivalente de 238).

Descripción

Polvo fibroso o granulado, casi inodoro, de color blanco a amarillento

Identificación

Pruebas positivas de potasio y ácido algínico

Pureza

Pérdida por desecación

No más de 15 % (105 °C, 4 horas)

Materia insoluble en agua

No más de 2 % en sustancia anhidra

Formaldehído

No más de 50 mg/kg

Arsénico

No más de 3 mg/kg

Plomo

No más de 5 mg/kg

Mercurio

No más de 1 mg/kg

Cadmio

No más de 1 mg/kg

Recuento total en placa

No más de 5 000 colonias por gramo

Levaduras y mohos

No más de 500 colonias por gramo

E. coli

Ausencia en 5 g

Salmonella spp.

Ausencia en 10 g»

| 5. | El texto relativo al E 403 alginato de amonio se sustituye por el texto siguiente:
  «E 403 ALGINATO DE AMONIO






  Definición |
| --- | --- |
| Denominación química | Sal amónica del ácido algínico |
| Fórmula química | (C6H11NO6)n |
| Peso molecular | 10 000-600 000 (media típica) |
| Determinación | La sustancia anhidra desprenderá no menos de un 18 % ni más de un 21 % de dióxido de carbono, lo que corresponde a no menos de un 88,7 % ni más de un 103,6 % de alginato de amonio (calculado a partir de un peso equivalente de 217). |
| Descripción | Polvo fibroso o granulado de color blanco a amarillento |
| Identificación |
| Pruebas positivas de amonio y ácido algínico | |
| Pureza |
| Pérdida por desecación | No más de 15 % (105 °C, 4 horas) |
| Cenizas sulfatadas | No más de 7 % on the dried basis |
| Materia insoluble en agua | No más de 2 % en sustancia anhidra |
| Formaldehído | No más de 50 mg/kg |
| Arsénico | No más de 3 mg/kg |
| Plomo | No más de 5 mg/kg |
| Mercurio | No más de 1 mg/kg |
| Cadmio | No más de 1 mg/kg |
| Recuento total en placa | No más de 5 000 colonias por gramo |
| Levaduras y mohos | No más de 500 colonias por gramo |
| E. coli | Ausencia en 5 g |
| Salmonella spp. | Ausencia en 10 g» |

5.

El texto relativo al E 403 alginato de amonio se sustituye por el texto siguiente:

«E 403 ALGINATO DE AMONIO

Definición

Denominación química

Sal amónica del ácido algínico

Fórmula química

(C6H11NO6)n

Peso molecular

10 000-600 000 (media típica)

Determinación

La sustancia anhidra desprenderá no menos de un 18 % ni más de un 21 % de dióxido de carbono, lo que corresponde a no menos de un 88,7 % ni más de un 103,6 % de alginato de amonio (calculado a partir de un peso equivalente de 217).

Descripción

Polvo fibroso o granulado de color blanco a amarillento

Identificación

Pruebas positivas de amonio y ácido algínico

Pureza

Pérdida por desecación

No más de 15 % (105 °C, 4 horas)

Cenizas sulfatadas

No más de 7 % on the dried basis

Materia insoluble en agua

No más de 2 % en sustancia anhidra

Formaldehído

No más de 50 mg/kg

Arsénico

No más de 3 mg/kg

Plomo

No más de 5 mg/kg

Mercurio

No más de 1 mg/kg

Cadmio

No más de 1 mg/kg

Recuento total en placa

No más de 5 000 colonias por gramo

Levaduras y mohos

No más de 500 colonias por gramo

E. coli

Ausencia en 5 g

Salmonella spp.

Ausencia en 10 g»

| 6. | El texto relativo al E 404 alginato de calcio se sustituye por el texto siguiente:
  «E 404 ALGINATO DE CALCIO






  Sinónimos | Sal cálcica de alginato |
| --- | --- | --- |
| Definición |
| Denominación química | Sal cálcica del ácido algínico |
| Fórmula química | (C6H7Ca1/2O6)n |
| Peso molecular | 10 000-600 000 (media típica) |
| Determinación | La sustancia anhidra desprenderá no menos de un 18 % ni más de un 21 % de dióxido de carbono, lo que corresponde a no menos de un 89,6 % ni más de un 104,5 % de alginato de calcio (calculado a partir de un peso equivalente de 219). |
| Descripción | Polvo fibroso o granulado, casi inodoro, de color blanco a amarillento |
| Identificación |
| Pruebas positivas de calcio y ácido algínico | |
| Pureza |
| Pérdida por desecación | No más de 15,0 % (105 °C, 4 horas) |
| Formaldehído | No más de 50 mg/kg |
| Arsénico | No más de 3 mg/kg |
| Plomo | No más de 5 mg/kg |
| Mercurio | No más de 1 mg/kg |
| Cadmio | No más de 1 mg/kg |
| Recuento total en placa | No más de 5 000 colonias por gramo |
| Levaduras y mohos | No más de 500 colonias por gramo |
| E. coli | Ausencia en 5 g |
| Salmonella spp. | Ausencia en 10 g» |

6.

El texto relativo al E 404 alginato de calcio se sustituye por el texto siguiente:

«E 404 ALGINATO DE CALCIO

Sinónimos

Sal cálcica de alginato

Definición

Denominación química

Sal cálcica del ácido algínico

Fórmula química

(C6H7Ca1/2O6)n

Peso molecular

10 000-600 000 (media típica)

Determinación

La sustancia anhidra desprenderá no menos de un 18 % ni más de un 21 % de dióxido de carbono, lo que corresponde a no menos de un 89,6 % ni más de un 104,5 % de alginato de calcio (calculado a partir de un peso equivalente de 219).

Descripción

Polvo fibroso o granulado, casi inodoro, de color blanco a amarillento

Identificación

Pruebas positivas de calcio y ácido algínico

Pureza

Pérdida por desecación

No más de 15,0 % (105 °C, 4 horas)

Formaldehído

No más de 50 mg/kg

Arsénico

No más de 3 mg/kg

Plomo

No más de 5 mg/kg

Mercurio

No más de 1 mg/kg

Cadmio

No más de 1 mg/kg

Recuento total en placa

No más de 5 000 colonias por gramo

Levaduras y mohos

No más de 500 colonias por gramo

E. coli

Ausencia en 5 g

Salmonella spp.

Ausencia en 10 g»

| 7. | El texto relativo al E 405 alginato de propano-1,2-diol se sustituye por el texto siguiente:
  «E 405 ALGINATO DE PROPANO-1,2-DIOL






  Sinónimos | Alginato de hidroxipropilo
  Éster de 1,2-propanodiol del ácido algínico
  Alginato de propilenglicol |
| --- | --- | --- |
| Definición |
| Denominación química | Éster de propano-1,2-diol del ácido algínico; la composición varía según el grado de esterificación y los porcentajes de grupos carboxilos libres y neutralizados en la molécula. |
| Fórmula química | (C9H14O7)n (esterificado) |
| Peso molecular | 10 000-600 000 (media típica) |
| Determinación | La sustancia anhidra desprenderá no menos de un 16 % ni más de un 20 % de dióxido de carbono (CO2). |
| Descripción | Polvo fibroso o granulado, casi inodoro, de color blanco a marrón amarillento |
| Identificación |
| Pruebas positivas de 1,2-propanodiol y ácido algínico previa hidrólisis | |
| Pureza |
| Pérdida por desecación | No más de 20 % (105 °C, 4 horas) |
| Contenido de propano-1,2-diol total | No menos del 15 % ni más del 45 % |
| Contenido de propano-1,2-diol libre | No más de 15 % |
| Materia insoluble en agua | No más de 2 % en sustancia anhidra |
| Formaldehído | No más de 50 mg/kg |
| Arsénico | No más de 3 mg/kg |
| Plomo | No más de 5 mg/kg |
| Mercurio | No más de 1 mg/kg |
| Cadmio | No más de 1 mg/kg |
| Recuento total en placa | No más de 5 000 colonias por gramo |
| Levaduras y mohos | No más de 500 colonias por gramo |
| E. coli | Ausencia en 5 g |
| Salmonella spp. | Ausencia en 10 g» |

7.

El texto relativo al E 405 alginato de propano-1,2-diol se sustituye por el texto siguiente:

«E 405 ALGINATO DE PROPANO-1,2-DIOL

Sinónimos

Alginato de hidroxipropilo

Éster de 1,2-propanodiol del ácido algínico

Alginato de propilenglicol

Definición

Denominación química

Éster de propano-1,2-diol del ácido algínico; la composición varía según el grado de esterificación y los porcentajes de grupos carboxilos libres y neutralizados en la molécula.

Fórmula química

(C9H14O7)n (esterificado)

Peso molecular

10 000-600 000 (media típica)

Determinación

La sustancia anhidra desprenderá no menos de un 16 % ni más de un 20 % de dióxido de carbono (CO2).

Descripción

Polvo fibroso o granulado, casi inodoro, de color blanco a marrón amarillento

Identificación

Pruebas positivas de 1,2-propanodiol y ácido algínico previa hidrólisis

Pureza

Pérdida por desecación

No más de 20 % (105 °C, 4 horas)

Contenido de propano-1,2-diol total

No menos del 15 % ni más del 45 %

Contenido de propano-1,2-diol libre

No más de 15 %

Materia insoluble en agua

No más de 2 % en sustancia anhidra

Formaldehído

No más de 50 mg/kg

Arsénico

No más de 3 mg/kg

Plomo

No más de 5 mg/kg

Mercurio

No más de 1 mg/kg

Cadmio

No más de 1 mg/kg

Recuento total en placa

No más de 5 000 colonias por gramo

Levaduras y mohos

No más de 500 colonias por gramo

E. coli

Ausencia en 5 g

Salmonella spp.

Ausencia en 10 g»

| 8. | El texto relativo al E 407 carragenano se sustituye por el texto siguiente:
  «E 407 CARRAGENANO







  Sinónimos | Los productos comerciales se venden con diversos nombres, como:
  Gelosa de musgo irlandés
  Eucheumana (de Eucheuma spp.)
  Iridoficana (de Iridaea spp.)
  Hipneana (de Hypnea spp.)
  Furcelaran o agar danés (de Furcellaria fastigiata)
  Carragenano (de Chondrus y Gigartina spp.) |
| --- | --- | --- |
| Definición | El carragenano se obtiene por extracción acuosa de las cepas naturales de las algas Gigartinaceae, Solieriaceae, Hypneaeceae y Furcellariaceae, familias de la clase Rhodophyceae (algas rojas). No se emplearán precipitantes orgánicos distintos del metanol, etanol y propano-2-ol. El carragenano se compone fundamentalmente de las sales de potasio, sodio, magnesio y calcio de ésteres sulfatados de polisacáridos, las cuales producen por hidrólisis galactosa y 3,6-anhidrogalactosa. El carragenano no se hidrolizará ni degradará mediante otro procedimiento químico. Puede contener formaldehído como impureza adventicia hasta un nivel máximo de 5 mg/kg. |
| Einecs | 232-524-2 |
| Descripción | Polvo de grueso a fino, entre amarillento e incoloro, prácticamente inodoro |
| Identificación |
| Pruebas positivas de galactosa, anhidrogalactosa y sulfatos | |
| Pureza |
| Contenido de metanol, etanol y propano-2-ol | No más del 0,1 % solo o combinado |
| Viscosidad de una solución al 1,5 % a 75 °C | No menos de 5 mPa.s |
| Pérdida por desecación | No más de 12 % (105 °C, 4 horas) |
| Sulfatos | No menos del 15 % ni más del 40 % en base seca (como SO4) |
| Cenizas | No menos del 15 % ni más del 40 % en base seca a 550 °C |
| Cenizas insolubles en ácido | No más del 1 % en base seca (insoluble en ácido clorhídrico al 10 %) |
| Materia insoluble en ácido | No más del 2 % en base seca (insoluble en ácido sulfúrico al 1 % v/v) |
| Carragenano de bajo peso molecular
  (fracción de peso molecular inferior a 50 kDa) | No más de 5 % |
| Arsénico | No más de 3 mg/kg |
| Plomo | No más de 5 mg/kg |
| Mercurio | No más de 1 mg/kg |
| Cadmio | No más de 2 mg/kg |
| Recuento total en placa | No más de 5 000 colonias por gramo |
| Levaduras y mohos | No más de 300 colonias por gramo |
| E. coli | Ausencia en 5 g |
| Salmonella spp. | Ausencia en 10 g» |

8.

El texto relativo al E 407 carragenano se sustituye por el texto siguiente:

«E 407 CARRAGENANO

Sinónimos

Los productos comerciales se venden con diversos nombres, como:

Gelosa de musgo irlandés

Eucheumana (de Eucheuma spp.)

Iridoficana (de Iridaea spp.)

Hipneana (de Hypnea spp.)

Furcelaran o agar danés (de Furcellaria fastigiata)

Carragenano (de Chondrus y Gigartina spp.)

Definición

El carragenano se obtiene por extracción acuosa de las cepas naturales de las algas Gigartinaceae, Solieriaceae, Hypneaeceae y Furcellariaceae, familias de la clase Rhodophyceae (algas rojas). No se emplearán precipitantes orgánicos distintos del metanol, etanol y propano-2-ol. El carragenano se compone fundamentalmente de las sales de potasio, sodio, magnesio y calcio de ésteres sulfatados de polisacáridos, las cuales producen por hidrólisis galactosa y 3,6-anhidrogalactosa. El carragenano no se hidrolizará ni degradará mediante otro procedimiento químico. Puede contener formaldehído como impureza adventicia hasta un nivel máximo de 5 mg/kg.

Einecs

232-524-2

Descripción

Polvo de grueso a fino, entre amarillento e incoloro, prácticamente inodoro

Identificación

Pruebas positivas de galactosa, anhidrogalactosa y sulfatos

Pureza

Contenido de metanol, etanol y propano-2-ol

No más del 0,1 % solo o combinado

Viscosidad de una solución al 1,5 % a 75 °C

No menos de 5 mPa.s

Pérdida por desecación

No más de 12 % (105 °C, 4 horas)

Sulfatos

No menos del 15 % ni más del 40 % en base seca (como SO4)

Cenizas

No menos del 15 % ni más del 40 % en base seca a 550 °C

Cenizas insolubles en ácido

No más del 1 % en base seca (insoluble en ácido clorhídrico al 10 %)

Materia insoluble en ácido

No más del 2 % en base seca (insoluble en ácido sulfúrico al 1 % v/v)

Carragenano de bajo peso molecular

(fracción de peso molecular inferior a 50 kDa)

No más de 5 %

Arsénico

No más de 3 mg/kg

Plomo

No más de 5 mg/kg

Mercurio

No más de 1 mg/kg

Cadmio

No más de 2 mg/kg

Recuento total en placa

No más de 5 000 colonias por gramo

Levaduras y mohos

No más de 300 colonias por gramo

E. coli

Ausencia en 5 g

Salmonella spp.

Ausencia en 10 g»

| 9. | El texto relativo al E 407a alga Euchema procesada se sustituye por el texto siguiente:
  «E 407a ALGA EUCHEUMA PROCESADA







  Sinónimos | PES (acrónimo de processed eucheuma seaweed) |
| --- | --- | --- |
| Definición | El alga Eucheuma procesada se obtiene por tratamiento alcalino (KOH) acuoso de cepas naturales de las algas Eucheuma cottonii y Eucheuma spinosum, de la clase Rhodophyceae (algas rojas) para eliminar impurezas, seguido de lavado con agua fresca y de secado para obtener el producto. Puede alcanzarse mayor grado de purificación mediante lavado con metanol, etanol o propano-2-ol y secado. El producto se compone fundamentalmente de la sal potásica de ésteres sulfatados de polisacáridos, la cual produce por hidrólisis galactosa y 3,6-anhidrogalactosa. También contiene, en menor cantidad, sales de sodio, magnesio y calcio de ésteres sulfatados de polisacáridos. Contiene asimismo hasta un 15 % de celulosa algal. El carragenano del alga Eucheuma procesada no se hidrolizará ni degradará mediante otro procedimiento químico. Puede contener formaldehído como impureza adventicia hasta un nivel máximo de 5 mg/kg. |
| Descripción | Polvo de grueso a fino, de color entre habano y amarillento, prácticamente inodoro |
| Identificación |
| A. | Pruebas positivas de galactosa, anhidrogalactosa y sulfatos |

9.

El texto relativo al E 407a alga Euchema procesada se sustituye por el texto siguiente:

«E 407a ALGA EUCHEUMA PROCESADA

Sinónimos

PES (acrónimo de processed eucheuma seaweed)

Definición

El alga Eucheuma procesada se obtiene por tratamiento alcalino (KOH) acuoso de cepas naturales de las algas Eucheuma cottonii y Eucheuma spinosum, de la clase Rhodophyceae (algas rojas) para eliminar impurezas, seguido de lavado con agua fresca y de secado para obtener el producto. Puede alcanzarse mayor grado de purificación mediante lavado con metanol, etanol o propano-2-ol y secado. El producto se compone fundamentalmente de la sal potásica de ésteres sulfatados de polisacáridos, la cual produce por hidrólisis galactosa y 3,6-anhidrogalactosa. También contiene, en menor cantidad, sales de sodio, magnesio y calcio de ésteres sulfatados de polisacáridos. Contiene asimismo hasta un 15 % de celulosa algal. El carragenano del alga Eucheuma procesada no se hidrolizará ni degradará mediante otro procedimiento químico. Puede contener formaldehído como impureza adventicia hasta un nivel máximo de 5 mg/kg.

Descripción

Polvo de grueso a fino, de color entre habano y amarillento, prácticamente inodoro

Identificación

A.

Pruebas positivas de galactosa, anhidrogalactosa y sulfatos

| B. | Solubilidad |
| --- | --- |

B.

Solubilidad

Forma en el agua suspensiones viscosas turbias. Es insoluble en etanol.

Pureza

Contenido de metanol, etanol y propano-2-ol

No más del 0,1 % solo o combinado

Viscosidad de una solución al 1,5 % a 75 °C

No menos de 5 mPa.s

Pérdida por desecación

No más de 12 % (105 °C, 4 horas)

Sulfatos

No menos del 15 % ni más del 40 % en base seca (como SO4)

Cenizas

No menos del 15 % ni más del 40 % en base seca a 550 °C

Cenizas insolubles en ácido

No más del 1 % en base seca (insoluble en ácido clorhídrico al 10 %)

Materia insoluble en ácido

No menos del 8 % ni más del 15 % en base seca (insoluble en ácido sulfúrico al 1 % v/v)

Carragenano de bajo peso molecular

(fracción de peso molecular inferior a 50 kDa)

No más de 5 %

Arsénico

No más de 3 mg/kg

Plomo

No más de 5 mg/kg

Mercurio

No más de 1 mg/kg

Cadmio

No más de 2 mg/kg

Recuento total en placa

No más de 5 000 colonias por gramo

Levaduras y mohos

No más de 300 colonias por gramo

E. coli

Ausencia en 5 g

Salmonella spp.

Ausencia en 10 g»

| 10. | El texto relativo al E 412 goma guar se sustituye por el texto siguiente:
  «E 412 GOMA GUAR







  Sinónimos | Goma cyamopsis
  Harina de guar |
| --- | --- | --- |
| Definición | La goma guar es el endospermo triturado de semillas de cepas naturales de la planta guar Cyamopsis tetragonolobus (L.) Taub. (familia Leguminosae). Consiste esencialmente en un polisacárido hidrocoloidal de peso molecular alto, compuesto de unidades de galactopiranosa y manopiranosa combinadas con enlaces glucosídicos, que, desde el punto de vista químico, puede describirse como galactomanano. La goma puede estar parcialmente hidrolizada, por tratamiento térmico, ácido suave o tratamiento oxidante alcalino para ajustar la viscosidad. |
| Einecs | 232-536-0 |
| Peso molecular | Consiste principalmente en un polisacárido hidrocoloidal de peso molecular elevado ( 50 000-8 000 000) |
| Determinación | Contenido en galactomanano no inferior al 75 % |
| Descripción | Polvo casi inodoro de color blanco a blanco amarillento |
| Identificación |
| A. | Pruebas positivas de galactosa y manosa |

10.

El texto relativo al E 412 goma guar se sustituye por el texto siguiente:

«E 412 GOMA GUAR

Sinónimos

Goma cyamopsis

Harina de guar

Definición

La goma guar es el endospermo triturado de semillas de cepas naturales de la planta guar Cyamopsis tetragonolobus (L.) Taub. (familia Leguminosae). Consiste esencialmente en un polisacárido hidrocoloidal de peso molecular alto, compuesto de unidades de galactopiranosa y manopiranosa combinadas con enlaces glucosídicos, que, desde el punto de vista químico, puede describirse como galactomanano. La goma puede estar parcialmente hidrolizada, por tratamiento térmico, ácido suave o tratamiento oxidante alcalino para ajustar la viscosidad.

Einecs

232-536-0

Peso molecular

Consiste principalmente en un polisacárido hidrocoloidal de peso molecular elevado ( 50 000-8 000 000)

Determinación

Contenido en galactomanano no inferior al 75 %

Descripción

Polvo casi inodoro de color blanco a blanco amarillento

Identificación

A.

Pruebas positivas de galactosa y manosa

| B. | Solubilidad |
| --- | --- |

B.

Solubilidad

Soluble en agua fría

Pureza

Pérdida por desecación

No más de 15 % (105 °C, 5 horas)

Cenizas

No más del 5,5 % a 800 °C

Materia insoluble en ácido

No más de 7 %

Proteínas (N × 6,25)

No más de 10 %

Almidón

No detectable con el siguiente método: a una solución al 10 % de la muestra se añaden unas gotas de solución yodada (no se forma ninguna coloración azul)

Peróxidos orgánicos

No más de 0,7 meq de oxígeno activo/kg de muestra

Furfural

No más de 1 mg/kg

Plomo

No más de 2 mg/kg

Arsénico

No más de 3 mg/kg

Mercurio

No más de 1 mg/kg

Cadmio

No más de 1 mg/kg»

| 11. | Después de la entrada E 503 (ii), se añade el siguiente texto relativo al E 504i:
  «E 504(i) CARBONATO DE MAGNESIO







  Sinónimos | Hidromagnesita |
| --- | --- | --- |
| Definición | Carbonato de magnesio hidratado básico, o carbonato de magnesio monohidratado, o una mezcla de ambos |
| Denominación química | Carbonato de magnesio |
| Fórmula química | MgCO3.nH2O |
| Einecs | 208-915-9 |
| Determinación | No menos de un 24 % ni más de un 26,4 % de Mg |
| Descripción | Masas blancas friables, ligeras e inodoras o polvo blanco grueso |
| Identificación |
| A. | Solubilidad |

11.

Después de la entrada E 503 (ii), se añade el siguiente texto relativo al E 504i:

«E 504(i) CARBONATO DE MAGNESIO

Sinónimos

Hidromagnesita

Definición

Carbonato de magnesio hidratado básico, o carbonato de magnesio monohidratado, o una mezcla de ambos

Denominación química

Carbonato de magnesio

Fórmula química

MgCO3.nH2O

Einecs

208-915-9

Determinación

No menos de un 24 % ni más de un 26,4 % de Mg

Descripción

Masas blancas friables, ligeras e inodoras o polvo blanco grueso

Identificación

A.

Solubilidad

Prácticamente insoluble en agua o en etanol

| B. | Pruebas positivas de magnesio y carbonato |
| --- | --- |

B.

Pruebas positivas de magnesio y carbonato

Pureza

Materia insoluble en ácido

No más de 0,05 %

Materia soluble en agua

No más de 1 %

Calcium

No más de 0,4 %

Arsénico

No más de 4 mg/kg

Plomo

No más de 2 mg/kg

Mercurio

No más de 1 mg/kg»

| 12. | El texto relativo al E 526 hidróxido cálcico se sustituye por el texto siguiente:
  «E 526 HIDRÓXIDO CÁLCICO







  Sinónimos | Cal apagada, cal hidratada |
| --- | --- | --- |
| Definición |
| Denominación química | Hidróxido de calcio |
| Einecs | 215-137-3 |
| Fórmula química | Ca(OH)2 |
| Peso molecular | 74,09 |
| Determinación | Contenido no inferior al 92 % |
| Descripción | Polvo blanco |
| Identificación |
| A. | Pruebas positivas de álcali y calcio |

12.

El texto relativo al E 526 hidróxido cálcico se sustituye por el texto siguiente:

«E 526 HIDRÓXIDO CÁLCICO

Sinónimos

Cal apagada, cal hidratada

Definición

Denominación química

Hidróxido de calcio

Einecs

215-137-3

Fórmula química

Ca(OH)2

Peso molecular

74,09

Determinación

Contenido no inferior al 92 %

Descripción

Polvo blanco

Identificación

A.

Pruebas positivas de álcali y calcio

| B. | Solubilidad |
| --- | --- |

B.

Solubilidad

Ligeramente soluble en agua. Insoluble en etanol. Soluble en glicerol.

Pureza

Cenizas insolubles en ácido

No más de 1,0 %

Sales de magnesio y sales alcalinas

No más de 2,7 %

Bario

No más de 300 mg/kg

Fluoruro

No más de 50 mg/kg

Arsénico

No más de 3 mg/kg

Plomo

No más de 6 mg/kg»

| 13. | El texto relativo al E 529 óxido cálcico se sustituye por el texto siguiente:
  «E 529 ÓXIDO DE CALCIO







  Sinónimos | Cal viva |
| --- | --- | --- |
| Definición | |
| Denominación química | Óxido de calcio |
| Einecs | 215-138-9 |
| Fórmula química | CaO |
| Peso molecular | 56,08 |
| Determinación | Contenido no inferior al 95 % en sustancia calcinada |
| Descripción | Masas duras de gránulos de color blanco o blanco grisáceo, o polvo entre blanco y gris, sin olor |
| Identificación |
| A. | Pruebas positivas de álcali y calcio |

13.

El texto relativo al E 529 óxido cálcico se sustituye por el texto siguiente:

«E 529 ÓXIDO DE CALCIO

Sinónimos

Cal viva

Definición

Denominación química

Óxido de calcio

Einecs

215-138-9

Fórmula química

CaO

Peso molecular

56,08

Determinación

Contenido no inferior al 95 % en sustancia calcinada

Descripción

Masas duras de gránulos de color blanco o blanco grisáceo, o polvo entre blanco y gris, sin olor

Identificación

A.

Pruebas positivas de álcali y calcio

| B. | Al humedecer la muestra con agua se genera calor |
| --- | --- |

B.

Al humedecer la muestra con agua se genera calor

| C. | Solubilidad |
| --- | --- |

C.

Solubilidad

Ligeramente soluble en agua. Insoluble en etanol. Soluble en glicerol.

Pureza

Pérdida por combustión

No más del 10 % (en torno a 800 °C hasta la obtención de un peso constante)

Materia insoluble en ácido

No más de 1 %

Bario

No más de 300 mg/kg

Sales de magnesio y sales alcalinas

No más de 3,6 %

Fluoruro

No más de 50 mg/kg

Arsénico

No más de 3 mg/kg

Plomo

No más de 7 mg/kg»

| 14. | El texto relativo al E 901 cera de abejas se sustituye por el texto siguiente:
  «E 901 CERA DE ABEJAS







  Sinónimos | Cera blanca, cera amarilla |
| --- | --- | --- |
| Definición | La cera de abejas amarilla es la que se obtiene fundiendo las paredes de los panales fabricados por la abeja melífera Apis mellifera L. con agua caliente y quitando los agentes foráneos.
  La cera de abejas blanca se obtiene blanqueando la cera de abejas amarilla. |
| Einecs | 232-383-7 (cera de abejas) |
| Descripción | Trozos o láminas de grano fino y de fractura no cristalina, de color blanco amarillento (tipo blanco) o entre amarillento y marrón grisáceo (tipo amarillo), con un olor agradable a miel |
| Identificación |
| A. | Intervalo de fusión |

14.

El texto relativo al E 901 cera de abejas se sustituye por el texto siguiente:

«E 901 CERA DE ABEJAS

Sinónimos

Cera blanca, cera amarilla

Definición

La cera de abejas amarilla es la que se obtiene fundiendo las paredes de los panales fabricados por la abeja melífera Apis mellifera L. con agua caliente y quitando los agentes foráneos.

La cera de abejas blanca se obtiene blanqueando la cera de abejas amarilla.

Einecs

232-383-7 (cera de abejas)

Descripción

Trozos o láminas de grano fino y de fractura no cristalina, de color blanco amarillento (tipo blanco) o entre amarillento y marrón grisáceo (tipo amarillo), con un olor agradable a miel

Identificación

A.

Intervalo de fusión

Entre 62 °C y 65 °C

| B. | Peso específico |
| --- | --- |

B.

Peso específico

Aproximadamente 0,96

| C. | Solubilidad |
| --- | --- |

C.

Solubilidad

Insoluble en agua

Escasamente soluble en alcohol

Muy soluble en cloroformo y éter

Pureza

Índice de acidez

No menos de 17 ni más de 24

Índice de saponificación

87-104

Índice de peróxido

No más de 5

Glicerol y otros polioles

No más del 0,5 % (expresado en glicerol)

Ceresina, parafinas y algunas otras ceras

Ausentes

Grasas, cera del Japón, colofonia y jabones

Ausentes

Arsénico

No más de 3 mg/kg

Plomo

No más de 2 mg/kg

Mercurio

No más de 1 mg/kg»

| 15. | El texto relativo al E 905 cera microcristalina se sustituye por el texto siguiente:
  «E 905 CERA MICROCRISTALINA







  Sinónimos | Cera de petróleo, cera de hidrocarburo, cera Fischer-Tropsch, cera sintética, parafina sintética |
| --- | --- | --- |
| Definición | Mezclas refinadas de hidrocarburos sólidos saturados, obtenidos a partir de petróleo o de materias primas sintéticas |
| Descripción | Cera inodora de color blanco a ámbar |
| Identificación |
| A. | Solubilidad |

15.

El texto relativo al E 905 cera microcristalina se sustituye por el texto siguiente:

«E 905 CERA MICROCRISTALINA

Sinónimos

Cera de petróleo, cera de hidrocarburo, cera Fischer-Tropsch, cera sintética, parafina sintética

Definición

Mezclas refinadas de hidrocarburos sólidos saturados, obtenidos a partir de petróleo o de materias primas sintéticas

Descripción

Cera inodora de color blanco a ámbar

Identificación

A.

Solubilidad

Insoluble en agua. Muy ligeramente soluble en etanol.

| B. | Índice de refracción |
| --- | --- |

B.

Índice de refracción

nD
  100 1,434-1,448

nD
  120 1,426-1,440

Pureza

Peso molecular

Por término medio, no menos de 500

Viscosidad

No menos de 1,1 × 10-5 m2 s-1 at 100 °C

Alternativa: no menos de 0,8 × 10-5 m2 s-1 a 120 °C, si es sólida a 100 °C

Residuo de combustión

No más de 0,1 % en peso

Número de carbonos en el punto de destilación del 5 %

No más del 5 % de moléculas con menos de 25 carbonos

Color

Supera el ensayo

Azufre

No más de 0,4 % en peso

Arsénico

No más de 3 mg/kg

Plomo

No más de 3 mg/kg

Compuestos aromáticos policíclicos

Los hidrocarburos aromáticos policíclicos, obtenidos por extracción con dimetil sulfóxido, se encontrarán en los siguientes límites de absorbancia de ultravioletas:

| Nm | Absorbancia máxima por cm de camino óptico |
| --- | --- |
| 280-289 | 0,15 |
| 290-299 | 0,12 |
| 300-359 | 0,08 |
| 360-400 | 0,02 |

Nm

Absorbancia máxima por cm de camino óptico

280-289

0,15

290-299

0,12

300-359

0,08

360-400

0,02

Alternativa, si sólida a 100 °C

Método basado en los compuestos aromáticos policíclicos de acuerdo con el Code of Federal Regulations 21 CFR, sec. 175.250;

Absorbancia a 290 nm en decahidronaftaleno a 88 °C: no superior a 0,01»

| 16. | Se suprime el texto relativo al E 230 y al E 233. |
| --- | --- |

16.

Se suprime el texto relativo al E 230 y al E 233.

---

II Actos adoptados en aplicación de los Tratados CE/Euratom cuya publicación no es obligatoria

DECISIONES

Comisión

| 14.2.2009 | ES | Diario Oficial de la Unión Europea | L 44/79 |
| --- | --- | --- | --- |

14.2.2009

ES

Diario Oficial de la Unión Europea

L 44/79

---

DECISIÓN DE LA COMISIÓN

de 13 de febrero de 2009

relativa a la contribución de la Comunidad a la financiación de un programa de lucha contra los organismos nocivos para los vegetales y productos vegetales en los departamentos franceses de ultramar en 2009

[notificada con el número C(2009) 801]

(El texto en lengua francesa es el único auténtico)

(2009/126/CE)

LA COMISIÓN DE LAS COMUNIDADES EUROPEAS,

Visto el Tratado constitutivo de la Comunidad Europea,

Visto el Reglamento (CE) no 247/2006 del Consejo, 30 de enero de 2006, por el que se establecen medidas específicas en el sector agrícola en favor de las regiones ultraperiféricas de la Unión (1), y, en particular, su artículo 17, apartado 3, primer párrafo, primera frase,

Considerando lo siguiente:

| (1) | Las condiciones de cultivo en los departamentos franceses de ultramar requieren medidas especiales en relación con las producciones agrícolas. Entre estas figuran costosas medidas fitosanitarias. |
| --- | --- |

(1)

Las condiciones de cultivo en los departamentos franceses de ultramar requieren medidas especiales en relación con las producciones agrícolas. Entre estas figuran costosas medidas fitosanitarias.

| (2) | La Decisión 2007/609/CE de la Comisión, de 10 de septiembre de 2007, relativa a la definición de las medidas que pueden beneficiarse de la financiación comunitaria dentro de los programas de control de los organismos nocivos para los vegetales o productos vegetales en los departamentos franceses de ultramar, Azores y Madeira (2), define las medidas que pueden beneficiarse de la financiación comunitaria dentro de los programas de lucha contra los organismos nocivos para los vegetales y productos vegetales en los departamentos franceses de ultramar, Azores y Madeira. |
| --- | --- |

(2)

La Decisión 2007/609/CE de la Comisión, de 10 de septiembre de 2007, relativa a la definición de las medidas que pueden beneficiarse de la financiación comunitaria dentro de los programas de control de los organismos nocivos para los vegetales o productos vegetales en los departamentos franceses de ultramar, Azores y Madeira (2), define las medidas que pueden beneficiarse de la financiación comunitaria dentro de los programas de lucha contra los organismos nocivos para los vegetales y productos vegetales en los departamentos franceses de ultramar, Azores y Madeira.

| (3) | Las autoridades francesas han presentado a la Comisión un programa para 2009 que prevé medidas fitosanitarias en los departamentos franceses de ultramar. Dicho programa especifica los objetivos, los resultados esperados, las medidas que deben llevarse a cabo y su duración y coste de cara a una posible participación financiera comunitaria. Las medidas previstas en el programa cumplen los requisitos de la Decisión 2007/609/CE. |
| --- | --- |

(3)

Las autoridades francesas han presentado a la Comisión un programa para 2009 que prevé medidas fitosanitarias en los departamentos franceses de ultramar. Dicho programa especifica los objetivos, los resultados esperados, las medidas que deben llevarse a cabo y su duración y coste de cara a una posible participación financiera comunitaria. Las medidas previstas en el programa cumplen los requisitos de la Decisión 2007/609/CE.

| (4) | De conformidad con lo dispuesto en el artículo 3, apartado 2, letra a), del Reglamento (CE) no 1290/2005 del Consejo, de 21 de junio de 2005, sobre la financiación de la política agrícola común (3), las medidas fitosanitarias deben financiarse mediante el Fondo Europeo Agrícola de Garantía. A efectos del control financiero de dichas medidas, son aplicables los artículos 9, 36 y 37 del citado Reglamento. |
| --- | --- |

(4)

De conformidad con lo dispuesto en el artículo 3, apartado 2, letra a), del Reglamento (CE) no 1290/2005 del Consejo, de 21 de junio de 2005, sobre la financiación de la política agrícola común (3), las medidas fitosanitarias deben financiarse mediante el Fondo Europeo Agrícola de Garantía. A efectos del control financiero de dichas medidas, son aplicables los artículos 9, 36 y 37 del citado Reglamento.

| (5) | Las medidas previstas en la presente Decisión se ajustan al dictamen del Comité fitosanitario permanente. |
| --- | --- |

(5)

Las medidas previstas en la presente Decisión se ajustan al dictamen del Comité fitosanitario permanente.

HA ADOPTADO LA PRESENTE DECISIÓN:

Artículo 1

Se concede una contribución financiera comunitaria a Francia en relación con el programa oficial de 2009 destinado al control de los organismos nocivos para los vegetales y los productos vegetales en los departamentos franceses de ultramar, según lo especificado en la parte A del anexo.

La contribución estará limitada al 60 % de los gastos subvencionables totales, según lo especificado en la parte B del anexo, y a un máximo de 246 660 EUR (sin IVA).

Artículo 2

1.   Se abonará un anticipo de 100 000 EUR en un plazo de 60 días tras la recepción de una solicitud de pago de Francia.

2.   El saldo de la contribución financiera se abonará con la condición de que se presente a la Comisión un informe de ejecución final sobre el programa en formato electrónico a más tardar el 15 de marzo de 2010.

Ese informe incluirá:

| a) | una evaluación técnica concisa del conjunto del programa en la que figure el grado de realización de los objetivos físicos y cualitativos y los avances obtenidos y una evaluación de las repercusiones fitosanitarias y económicas inmediatas, y |
| --- | --- |

a)

una evaluación técnica concisa del conjunto del programa en la que figure el grado de realización de los objetivos físicos y cualitativos y los avances obtenidos y una evaluación de las repercusiones fitosanitarias y económicas inmediatas, y

| b) | una declaración de los costes financieros con los gastos reales desglosados por subprograma y medida. |
| --- | --- |

b)

una declaración de los costes financieros con los gastos reales desglosados por subprograma y medida.

3.   Por lo que respecta al desglose presupuestario indicativo especificado en la parte B del anexo, Francia puede ajustar la financiación entre las diversas medidas dentro del mismo subprograma hasta un límite del 15 % de la contribución comunitaria a dicho subprograma, a condición de que no se supere el importe total de los costes subvencionables previstos en el programa ni se comprometan los principales objetivos del mismo.

Asimismo, Francia informará a la Comisión de cualquier ajuste que efectúe.

Artículo 3

La presente Decisión será aplicable a partir del 1 de enero de 2009.

Artículo 4

El destinatario de la presente Decisión será la República Francesa.

Hecho en Bruselas, el 13 de febrero de 2009.

Por la Comisión

Androulla VASSILIOU

Miembro de la Comisión

---

(1)  DO L 42 de 14.2.2006, p. 1.

1

(2)  DO L 242 de 15.9.2007, p. 20.

2

(3)  DO L 209 de 11.8.2005, p. 1.

3

---

ANEXO

PROGRAMA Y DESGLOSE PRESUPUESTARIO INDICATIVO PARA 2009

Parte A

PROGRAMA

El programa constará de cuatro subprogramas:

| 1) | subprograma interdepartamental:






  a) | medida 1.1: desarrollo de métodos de detección de organismos nocivos basados en la reacción en cadena de la polimerasa (PCR) cuantitativa; |
| --- | --- | --- |

1)

subprograma interdepartamental:

a)

medida 1.1: desarrollo de métodos de detección de organismos nocivos basados en la reacción en cadena de la polimerasa (PCR) cuantitativa;

| b) | medida 1.2: apoyo a la transferencia de material vegetal de cítricos. |
| --- | --- |

b)

medida 1.2: apoyo a la transferencia de material vegetal de cítricos.

| 2) | subprograma para el departamento de Martinica:






  a) | medida 2.1: estudios fitosanitarios y establecimiento de herramientas para la gestión integrada de asuntos fitosanitarios. |
| --- | --- | --- |

2)

subprograma para el departamento de Martinica:

a)

medida 2.1: estudios fitosanitarios y establecimiento de herramientas para la gestión integrada de asuntos fitosanitarios.

| 3) | subprograma para el departamento de Guayana Francesa:






  a) | medida 3.1: gestión de un sistema de alerta fitosanitaria agrícola para la producción de arroz. |
| --- | --- | --- |

3)

subprograma para el departamento de Guayana Francesa:

a)

medida 3.1: gestión de un sistema de alerta fitosanitaria agrícola para la producción de arroz.

| 4) | subprograma para el departamento de Guadalupe:






  a) | medida 4.1: gestión de una red de vigilancia de la mosca de la fruta; |
| --- | --- | --- |

4)

subprograma para el departamento de Guadalupe:

a)

medida 4.1: gestión de una red de vigilancia de la mosca de la fruta;

| b) | medida 4.2: gestión del riesgo de introducción de organismos nocivos por las actividades turísticas. |
| --- | --- |

b)

medida 4.2: gestión del riesgo de introducción de organismos nocivos por las actividades turísticas.

Parte B

DESGLOSE PRESUPUESTARIO INDICATIVO

| (en EUR con indicación de las diversas medidas que se prevén) |
| --- |
| Subprogramas | Naturaleza de la medida que debe realizarse
  (S: prestación de servicios; I: trabajo de investigación o de estudio) | Gasto subvencionable | Contribución nacional | Contribución CE |
| Subprograma inter-DOM |
| Medida 1.1 | Método de PCR cuantitativa (I) | 120 000 | 48 000 | 72 000 |
| Medida 1.2 | Investigación sobre material vegetal de cítricos | 50 000 | 20 000 | 30 000 |
| Subtotal | | 170 000 | 68 000 | 102 000 |
| Martinica |
| Medida 2.1 | Estudios fitosanitarios y nuevos métodos de control de organismos nocivos (S) | 95 600 | 38 240 | 57 360 |
| Subtotal | | 95 600 | 38 240 | 57 360 |
| Guayana Francesa |
| Medida 3.1 | Gestión de un sistema de alerta fitosanitaria agrícola (S) | 112 000 | 44 800 | 67 200 |
| Subtotal | | 112 000 | 44 800 | 67 200 |
| Guadalupe |
| Medida 4.1 | Gestión de una red de vigilancia de la mosca de la fruta (S) | 18 500 | 7 400 | 11 100 |
| Medida 4.2 | Acciones de comunicación al público sobre los riesgos de introducción de organismos nocivos (S) | 15 000 | 6 000 | 9 000 |
| Subtotal | | 33 500 | 13 400 | 20 100 |
| Total | | 411 100 | 164 440 | 246 660 |

(en EUR con indicación de las diversas medidas que se prevén)

Subprogramas

Naturaleza de la medida que debe realizarse

(S: prestación de servicios; I: trabajo de investigación o de estudio)

Gasto subvencionable

Contribución nacional

Contribución CE

Subprograma inter-DOM

Medida 1.1

Método de PCR cuantitativa (I)

120 000

48 000

72 000

Medida 1.2

Investigación sobre material vegetal de cítricos

50 000

20 000

30 000

Subtotal

170 000

68 000

102 000

Martinica

Medida 2.1

Estudios fitosanitarios y nuevos métodos de control de organismos nocivos (S)

95 600

38 240

57 360

Subtotal

95 600

38 240

57 360

Guayana Francesa

Medida 3.1

Gestión de un sistema de alerta fitosanitaria agrícola (S)

112 000

44 800

67 200

Subtotal

112 000

44 800

67 200

Guadalupe

Medida 4.1

Gestión de una red de vigilancia de la mosca de la fruta (S)

18 500

7 400

11 100

Medida 4.2

Acciones de comunicación al público sobre los riesgos de introducción de organismos nocivos (S)

15 000

6 000

9 000

Subtotal

33 500

13 400

20 100

Total

411 100

164 440

246 660

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14.2.2009

| 14.2.2009 | ES | Diario Oficial de la Unión Europea | L 44/s3 |
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ES

Diario Oficial de la Unión Europea

L 44/s3

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NOTA AL LECTOR

Las instituciones han decidido no mencionar en sus textos la última modificación de los actos citados.

Salvo indicación en contrario, se entenderá que los actos a los que se hace referencia en los textos aquí publicados son los actos en su versión actualmente en vigor.

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